(57)【要約】  本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物、それらの医薬として許容される塩、鏡像異性型、ジアステレオマー及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに病気、例えば癌の抑制又は予防における上記の化合物の使用である。
2008533181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008533181.tif 000057
｛式中、
Ｒ1は、水素；
アルキル、アルケニル又はアルキニルであり
（ここで、当該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、任意に、ニトロ、シアノ又は−Ｙ−Ｒ4により１又は複数回置換される）；
Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ4は、アルキル（ここで、当該アルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2により１又は複数回置換される）； 
アリール（ここで、当該アリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシにより１又は複数回置換される）；
ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリールは、任意に、アルキルにより１又は複数回置換される）；
シクロアルキル；又は
ヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、水素又はアルキルであり；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキル環を形成し；
Ｘは、単結合、−ＣＨ2−又は−Ｃ（アルキル）2−であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；
ｎは、０、１又は２である｝
及び、その全ての医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ａ環が、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環であり、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は、水素又はアルキルであり
（ここで、当該アルキルは、任意に、−Ｙ−Ｒ4により１回置換される）；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ4は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、アルキルであり；
Ｒ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は、水素又はアルキルであり
（ここで、当該アルキルは、任意に、−Ｙ−Ｒ4により１回置換される）；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ4は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、アルキルであり；
Ｒ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、５〜７員炭化水素環である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下のものから成る群から選択される、請求項５に記載の化合物：
７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５，７，７−トリメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−５−プロピル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
５，７，７−トリエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン。
【請求項７】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができ）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下のものから成る群から選択される、請求項７に記載の化合物：
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリジン−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−ベンジル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（１,４,６,７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−シクロプロパンカルボニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−イソプロピル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
３−（５−エチル−７,７−ジメチル−６−オキソ−３,５,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２,６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
３−（５−イソプロピル−７,７−ジメチル−６−オキソ−３,５,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２,６−ジエチル−フェニル）−アミド；及び
５−イソプロピル−７,７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン。
【請求項９】
以下の段階、
ａ）式ＩＩの化合物を
【化２】
2008533181.tif 000058
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１において上記で与えた意味を有する｝
式ＩＩＩの化合物と反応させて
【化３】
2008533181.tif 000059
｛式中、Ａ環は、請求項１において上記で与えた意味を有し、Ｚは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｈ、−ＯＭｅ又はヒドロキシベンゾトリアゾールである｝
式Ｉの化合物を得ること
【化４】
2008533181.tif 000060
ｂ）式Ｉの化合物を単離すること；及び
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物を、その医薬として許容される塩に変換すること、
を含んで成る、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法。
【請求項１０】
医薬として許容される賦形剤と共に、請求項１〜８に記載の１つ以上の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
腫瘍成長の阻害のための、請求項１〜８に記載の１つ以上の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍成長の阻害のための、対応する薬剤を製造するための、請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
抗増殖剤としての、請求項１〜８に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の三環式アゾール誘導体、それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物及びそれらの製造、並びに医薬活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、タンパク質にリン酸基を付加することにより、多くの異なるシグナル伝達プロセスを制御する（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．，Ｃｅｌｌ ５０（１９８７）８２３−８２９）；特に、セリン／スレオニンキナーゼは、セリン又はスレオニン残基のアルコール部分においてタンパク質をリン酸化する。セリン／スレオニンキナーゼファミリーは、細胞成長、移動、分化、遺伝子発現、筋収縮、グルコース代謝、細胞タンパク質合成、及び細胞周期の調節を制御する。
【０００３】
Ａｕｒｏｒａキナーゼは、必須の有糸分裂イベントの完了に必須であるタンパク質リン酸化イベントにおいて重要な役割を果たすと考えられているセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、３つの重要なメンバーから構成される：ＡｕｒｏｒａＡ、Ｂ及びＣ（それぞれ、Ａｕｒｏｒａ−２、Ａｕｒｏｒｏａ−１及びＡｕｒｏｒａ−３としても知られている）。Ａｕｒｏｒａ−１及びＡｕｒｏｒａ−２は、ＳｕｇｅｎのＵＳ６，２０７，４０１及び関連特許及び特許出願（例えば、ＥＰ０８６８５１９及びＥＰ１０５１５００）に記載されている。
【０００４】
Ａｕｒｏｒａ Ａに関しては、それが新規の癌原遺伝子であるという多くの証拠が存在する。大部分のヒト腫瘍細胞株、並びに原発性結腸直腸、乳腺及び他の腫瘍において、Ａｕｒｏｒａ Ａ遺伝子は増幅し、転写物／タンパク質は高度に発現する。Ａｕｒｏｒａ Ａの過剰発現は、中心体の増幅及び異数性における顕著な増大により示される遺伝的不安定性をもたらし、Ｒａｔ１線維芽細胞及びマウスＮＩＨ３Ｔ３細胞をインビトロにおいて癌化することが示された。Ａｕｒｏｒａ Ａを形質転換したＮＩＨ３Ｔ３細胞は、ヌードマウス中で腫瘍として成長する（Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｐｌｏｗｍａｎ，Ｇ．Ｄ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９（１９９９）  ４５４−４５９；Ｇｉｅｔ，Ｒ．，ａｎｄ  Ｐｒｉｇｅｎｔ，Ｃ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  ＳｃＬ  １１２（１９９９）３５９１−３６０１；Ｎｉｇｇ，Ｅ．Ａ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．ＭｏＬ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２（２００１）２１−３２；Ａｄａｍｓ，Ｒ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１（２００１）４９−５４）。更に、Ａｕｒｏｒａ Ａの増幅は、異数性及び積極的な臨床的挙動に関連し（Ｓｅｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４（２００２）１３２０−１３２９）、その遺伝子座の増幅は、リンパ節転移陰性乳癌を有する患者の予後不良と相互に関連がある（Ｉｓｏｌａ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １４７（１９９５）９０５−９１１）。これらの原因に関して、Ａｕｒｏｒａ Ａの過剰発現が、染色体分離及び有糸分裂チェックポイント制御に関連することにより、癌表現型に寄与することが提案されている。
【０００５】
Ａｕｒｏｒａ Ａ転写物が減少したヒト腫瘍細胞株は、有糸分裂を停止させる。従って、選択的な阻害剤によるＡｕｒｏｒａキナーゼの特異的な阻害は、抑制されない増殖を止め、有糸分裂チェックポイントの制御を回復し、腫瘍細胞のアポトーシスをもたらすことが認識される。その結果、異種移植モデルにおいては、Ａｕｒｏｒａ阻害剤は、腫瘍成長を遅らせ、後退を誘導する（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０（２００４）２６２−２６７）。
【０００６】
タンパク質キナーゼに対する低分子量阻害剤は、当業界において広く知られている。Ａｕｒｏｒａ阻害に関して、このような阻害剤は、すなわち、以下の特許及び特許出願において特許請求されているキナゾリン誘導体に基づいている：ＷＯ００／４４７２８；ＷＯ００／４７２１２；ＷＯ０１／２１５９４；ＷＯ０１／２１５９５；ＷＯ０１／２１５９６；ＷＯ０１／２１５９７；ＷＯ０１／７７０８５；ＷＯ０１／５５１１６；ＷＯ９５／１９１６９；ＷＯ９５／２３１４１；ＷＯ９７／４２１８７；ＷＯ９９／０６３９６；以下の特許及び特許出願において特許請求されているピラゾール及びトリアゾール誘導体：ＷＯ０２／２２６０１；ＷＯ０２／２２６０２；ＷＯ０２／２２６０３；ＷＯ０２／２２６０４；ＷＯ０２／２２６０５；ＷＯ０２／２２６０６；ＷＯ０２／２２６０７；ＷＯ０２／２２６０８；ＷＯ０２／５００６５；ＷＯ０２／５００６６；ＷＯ０２／０５７２５９；ＷＯ０２／０５９１１２；ＷＯ０２／０５９１１１；ＷＯ０２／０６２７８９；ＷＯ０２／０６６４６１；ＷＯ０２／０６８４１５；ピリミジン誘導体：ＷＯ０３／０７７９２１；ＷＯ０３／０７８４２３；ＷＯ０３／０７８４２６；ＷＯ０３／０７８４２７；ＷＯ０４／０００８３３又はイミダゾール、オキサゾール及びチアゾール誘導体：ＷＯ０２／９６９０５；ＷＯ０４／００５２８３。
【０００７】
ＪＰ０３／２３１６８７は、ニュートロフィン阻害剤及び鎮痛剤としての縮合ピラゾール誘導体に関する。ＷＯ０３／０３５０６５は、キナーゼ阻害剤としての、特にキナーゼインサートドメイン含有受容体（ＫＤＲ）チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）及び誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）に対する阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体に関する。ＷＯ２００５／００７６５３は、キナーゼ阻害剤としての、特に免疫グロブリン及びＥＧＦ（上皮成長因子）リピート２（Ｔｉｅ２）を有するチロシンキナーゼ及びＫＤＲチロシンキナーゼに対する阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンに関する。
【０００８】
いくつかの関連する三環式化合物は、ＵＳ４，８３５，２８０Ａ及びＵＳ４，９５４，４９８Ａから、赤血球集合の阻害剤として知られている。また、Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７；ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｓａａｌ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１４８１−１４９１；ＵＳ４，６６６，９２３Ａ；ＵＳ４，６９５，５６７Ａ及びＵＳ４，８６３，９４５Ａは、赤血球集合阻害剤としての関連するトリサイクル（ｔｒｉｃｙｃｌｅ）について記載する。ＵＳ５，１２１，１８６Ａは、心不全、高血圧症及び他の疾患の処置のための関連するトリサイクルについて記載する。ＷＯ２００５／１１１０４０は、抗増殖剤としてのチューブリン阻害活性を有するピロロベンズイミダゾロンについて記載する。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明は、一般式Ｉの三環式アゾール誘導体
【化１】
2008533181.tif 000003
｛式中、
Ｒ1は、水素；
アルキル、アルケニル又はアルキニルであり
（ここで、当該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、任意に、ニトロ、シアノ又は−Ｙ−Ｒ4により１又は複数回置換される）；
Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ4は、アルキル（ここで、当該アルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2により１又は複数回置換される）； 
アリール（ここで、当該アリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシにより１又は複数回置換される）；
ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリールは、任意に、アルキルにより１又は複数回置換される）；
シクロアルキル；又は
ヘテロシクリルであり；
Ｒ2は、水素又はアルキルであり；
Ｒ3は、水素又はアルキルであり；
或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキル環を形成し；
Ｘは、単結合、−ＣＨ2−又は−Ｃ（アルキル）2−であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；
ｎは、０、１又は２である｝
及び、その全ての医薬として許容される塩に関する。
【００１０】
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ阻害剤としての活性を示す。多くの疾患は、タンパク質キナーゼに介在される事象により引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患、神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病又はホルモン関連疾患が挙げられる。従って、治療剤として効果的なタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけるために、医薬品化学において多くの努力がなされてきた。
【００１１】
本発明の化合物は、具体的には、Ａｕｒｏｒａファミリーキナーゼ阻害剤、特にＡｕｒｏｒａ Ａキナーゼ阻害剤としての活性を示し、その結果、当該キナーゼに介在される疾患の処置に有用であり得る。Ａｕｒｏｒａ Ａの阻害は、細胞周期のＧ２期における細胞周期停止を引き起こし、腫瘍細胞株において抗増殖効果を発揮する。これは、Ａｕｒｏｒａ Ａ阻害剤が、すなわち過剰増殖疾患、例えば癌、特に結腸直腸、乳腺、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置に有用であり得ることを示唆する。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））の処置が含まれる。
【００１２】
本発明の対象は、式Ｉの化合物及びそれらの互変異性体、医薬として許容される塩、鏡像異性型、ジアステレオマー及びラセミ体、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用、上記化合物の調製、それらを含む薬剤及びそれらの製造、並びに病気、特に上記の病気及び疾患、例えば腫瘍又は癌（例えば、結腸直腸、乳腺、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫）の処置、抑制又は予防或いは対応する薬剤の製造における上記の化合物の使用である。
【００１３】
発明の詳細な説明
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
【００１４】
本明細書中で用いる場合、用語「アルケニル」は、１つの二重結合を含み、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルケニル基」の例は、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル及び５−ヘキセニルである。
【００１５】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキニル」は、１つの三重結合を含み、２〜６個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を意味する。このような「アルキニル基」の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル及び５−ヘキシニルである。
【００１６】
本明細書中で用いる場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基（ここで、アルキルは上記で規定される）を意味する。
【００１７】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキルアミノ」は、アルキル−ＮＨ−基（ここで、アルキルは上記で規定される）を意味する。
【００１８】
本明細書中で用いる場合、用語「ジアルキルアミノ」は、（アルキル）2Ｎ−基（ここで、アルキルは上記で規定される）を意味する。
【００１９】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル、アルケニル、アルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、任意に、ニトロ、シアノ又は−Ｙ−Ｒ4により１又は複数回置換される）；」は、任意に、ニトロ、シアノ又は−Ｙ−Ｒ4により１〜３回、好ましくは１〜２回、特に１回置換された上記のアルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する。
【００２０】
本明細書中で用いる場合、用語「アルキル（ここで、当該アルキルは、任意に、１又は複数回置換される）」は、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により、１〜６回、好ましくは１〜３回置換された、或いは任意に、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2により１〜３回、好ましくは１〜２回置換された上記のアルキルを意味する。このような任意に置換されたアルキル基の例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシ、２−ヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−ブチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２，３−ジヒドロキシ−ブチル、１，２，３−トリヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−ペンチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、４−メトキシ−ブチル、２−メトキシ−ブチル、２−エトキシ−プロピル、３−プロポキシ−ブチル、２，３−ジメトキシ−プロピル、２−エトキシ−３−メトキシ−プロピル、２，３−ジエトキシ−ブチル、１，２，３−トリメトキシ−プロピル、２−メトキシ−ペンチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル、２−（２−エトキシ−エトキシ）−エチル、２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エチル、３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロピル、３−（１−メトキシ−エトキシ）−プロピル、４−（２−エトキシ−エトキシ）−ブチル、２−アミノ−ブチル、２−アミノ−エチル、２−アミノ−プロピル、３−アミノ−プロピル、３−アミノ−ブチル、２，３−ジアミノ−プロピル、２−メチルアミノ−ブチル、２−エチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−プロピル、３−ジエチルアミノ−プロピル、３−アミノ−ブチル、２，３−ジアミノ−プロピル、好ましくは、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシである。
【００２１】
本明細書中で用いる場合、用語「ここで、当該アリールは、任意に、１又は複数回置換される」は、Ｒ4中のアリール基が、任意に、１〜５回、好ましくは１〜３回、特に１〜２回置換されることを意味する。
【００２２】
本明細書中で用いる場合、用語「ここで、当該ヘテロアリールは、任意に、１又は複数回置換される」は、Ｒ4中のヘテロアリール基が、任意に、可能であれば１〜２回、好ましくは１回置換されることを意味する。
【００２３】
本明細書中で用いる場合、用語「ここで、当該Ａ環は、任意に、１又は複数回置換されることができる」は、環が、任意に、可能であれば１〜３回、好ましくは１〜２回置換されることを意味する。
【００２４】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン化アルキル」は、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により１又は複数回置換された上記のアルキル基を意味する。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなど、特にトリフルオロメチルである。
【００２５】
本明細書中で用いる場合、用語「ハロゲン化アルコキシ」は、ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素により１又は複数回置換された上記のアルコキシ基を意味する。例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなど、特にトリフルオロメトキシである。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素及び塩素を意味する。
【００２７】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個、好ましくは３〜６個の環原子を有する単環飽和炭化水素環を意味する。このような飽和炭素環基は、任意に、１又は複数回、好ましくはアルキルにより１〜３回、特に１〜２回置換されることができる。好ましくは、このような飽和炭素環基は、非置換である。このような飽和炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、３−メチル−シクロペンチル、３，３−ジメチル−シクロヘキシル、３−メチル−シクロヘキシル、２−メチル−シクロヘキシル、好ましくはシクロプロピルである。
【００２８】
Ｒ2及びＲ3が結合する炭素原子と一緒に、Ｒ2及びＲ3により形成されるシクロアルキル環は、好ましくはシクロペンチル、又はシクロヘキシル環、特にシクロペンチル環である。
【００２９】
Ａ環の置換基の定義におけるシクロアルキル環は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチル環、特にシクロプロピル環である。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、５〜６個の環原子を有する飽和単環を意味する。このような飽和複素環基は、任意に、ａ）アルキル、好ましくはメチルにより、ｂ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、好ましくはアセチルにより、ｃ）オキソにより、或いはｄ）−Ｓ（Ｏ）2−アルキルにより、１又は複数回、好ましくは１又は２回置換されることができる。好ましい置換基は、ａ）アルキル又はｂ）−Ｃ（Ｏ）−アルキルである。このような飽和複素環基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−アセチル−ピペラジニル、ピペラジン−２−オン、ピペリジルなど、好ましくはモルホリノ（４−モルホリニル）が挙げられる。
【００３１】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を有する単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなアリール基の例は、フェニル及びナフチル、好ましくはフェニルである。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される最大で３個、好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、５〜１０個、好ましくは５〜６個の環原子を有する単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニルなど、特にピリジルが挙げられる。
【００３３】
Ｒ1は、水素、アルキル、アルケニル又はアルキニル（ここで、当該アルキル、アルケニル又はアルキニルは、任意に、ニトロ、シアノ又は−Ｙ−Ｒ4により、１又は複数回置換される）である。
【００３４】
Ｙは、単結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（アルキル）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｐ（Ｏ）（アルキル）−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｏ−又は−Ｓ−、好ましくは単結合である。
【００３５】
Ｒ4は、アルキル（ここで、当該アルキルは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2により、１又は複数回置換される）；アリール（ここで、当該アリールは、任意に、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はハロゲン化（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシにより、１又は複数回置換される）；ヘテロアリール（ここで、当該ヘテロアリールは、任意に、アルキルにより１又は複数回置換される）；シクロアルキル；又はヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ4は、ヘテロシクリル、特にモルホリノである。
【００３６】
Ｒ2は、水素又はアルキル、好ましくはアルキルであり；Ｒ3は、水素又はアルキル、好ましくはアルキルであり；或いは、Ｒ2及びＲ3は、それらが結合する炭素原子と一緒に、（Ｃ5−Ｃ6）シクロアルキル環を形成する。好ましくは、Ｒ2及びＲ3は、両方ともアルキルである。
【００３７】
Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、又は−Ｃ（アルキル）2−、好ましくは単結合である。
【００３８】
Ａ環は、任意に、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個、好ましくは１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環である。Ａ環が、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される２個のヘテロ原子を含む場合、当該へテロ原子は隣接しない。当該Ａ環は、任意に、可能であれば、アルキルにより、１又は複数回、好ましくは１〜３回、特に１〜２回置換されることができる。このようなＡ環の例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチル−シクロペンチル、メチル−シクロヘキシル、１，１−ジメチル−シクロヘキシル、１，３−ジメチル−シクロヘキシル、１，４−ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラン、ピロリジン、Ｎ−メチル−ピロリジン、Ｎ−エチル−ピロリジン、Ｎ−イソプロピル−ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、［１，３］ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、Ｎ−メチル−ピペリジン、Ｎ−エチル−ピペリジン、Ｎ−イソプロピル−ピペリジン、テトラヒドロチオピラン、アゼパン、［１，３］ジオキサン、［１，３］ジオキセパン及び［１，４］ジチエパン、好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン及びテトラヒドロチオピランが挙げられる。
【００３９】
Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、又は−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）により１回置換されることができる。この窒素含有Ａ環は、好ましくは−ＣＨ2−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン（好ましくは、フッ素）により１又は２回置換される）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール（好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン（好ましくは、フッ素）により１又は２回置換される）より置換される。このような置換窒素含有Ａ環の例としては、例えばＮ−ベンジル−ピロリジン、Ｎ−アセチル−ピロリジン、Ｎ−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン、Ｎ−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン、Ｎ−［（２，６−ジエチル−フェニル）−アミノカルボニル］−ピペリジン、Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−ピペリジンなどが挙げられる。
【００４０】
ｎは、０、１又は２、好ましくは０又は１である。
【００４１】
Ａ環とピラゾールとの縮合により形成されるこの環系は、８〜１０員、好ましくは８〜９員二環系（２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール又は互変異性型２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール又は互変異性型４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール又は互変異性型１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール）であり、ここで、Ａ環の１又は２個、好ましくは１個の炭素原子（架橋原子を除く）は、任意に、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択されるヘテロ原子により置換されることができる。Ａ環の２個の炭素原子が、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択されるヘテロ原子により置換される場合、当該へテロ原子は隣接しない。
【００４２】
Ａ環のピラゾールとの縮合により形成されるこのような環系の例としては、２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、２，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタピラゾール、２，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール、２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピラゾール、２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール、２Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラゾール、２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール、２，４，５，７−テトラヒドロ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、２，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、２，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール、２，４，５，７−テトラヒドロ−チオピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール、２，４−ジヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピラゾール、２，７−ジヒドロ−４，６−ジオキサ−１，２−ジアザ−インデン、４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６，８−ジオキサ−１，２−ジアザ−アズレン及び６，７−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−４，８−ジチア−１，２−ジアザ−アズレン、好ましくは２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール、２，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール、２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン及び２，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾールが挙げられる。
【００４３】
Ｙが−ＮＨ−又はＮ（アルキル）−であり、Ｒ4がアルキルである場合、当該アルキルは置換されたものであり、当該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。
【００４４】
Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ4がアルキルである場合、当該アルキルは置換されたものであり、当該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2から選択される。
【００４５】
本明細書中で用いる場合、質量分析法（ＭＳ）との関連で、用語「ＡＰＩ＋」は、ポジティブ大気圧イオン化モードを指す。
【００４６】
本明細書中で用いる場合、核磁気共鳴（ＮＭＲ）との関連で、用語「Ｄ6−ＤＭＳＯ」は、重水素化ジメチルスルホキシドを指す。
【００４７】
式Ｉの化合物は、異なる互変異性型、及び様々なそれらの混合物で存在することができる。式Ｉの化合物の全ての互変異性型及びそれらの混合物は、本発明の対象である。例えば、式Ｉの三環系のイミダゾール部分は、以下で示される２つの互変異性型で存在することができる：
【化２】
2008533181.tif 000004
【００４８】
また、例えば式Ｉのピラゾール環は、以下に示す２つの互変異性型を形成することができる：
【化３】
2008533181.tif 000005
【００４９】
本発明の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環である
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）｝。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、水素又はアルキルであり
（ここで、当該アルキルは、任意に、−Ｙ−Ｒ4により１回置換される）；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ4は、ヘテロシクリル、好ましくはモルホリノであり；
Ｒ2は、アルキルであり；
Ｒ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である｝。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲンにより１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である｝。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環である（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）｝。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環である（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）｝。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ4は、ヘテロシクリルである｝。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ4は、ヘテロシクリルであり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環である（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）｝。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｘは、単結合である｝。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を任意に含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員飽和環である（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができる）｝。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ａ環は、５〜７員飽和炭化水素環である｝。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、５〜７員、好ましくは５〜６員飽和炭化水素環である｝。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1は、水素又はアルキルであり
（ここで、当該アルキルは、任意に、−Ｙ−Ｒ4により１回置換される）；
Ｙは、単結合であり；
Ｒ4は、ヘテロシクリル、好ましくはモルホリノであり；
Ｒ2は、アルキルであり；
Ｒ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、５〜７員、好ましくは５〜６員炭化水素環である｝。
【００６１】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択されることができる：
７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５，７，７−トリメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−５−プロピル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；及び
５，７，７−トリエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり
（ここで、当該Ａ環は、任意に、アルキルにより１又は複数回置換されることができ）、
当該Ａ環が１個の窒素を含む場合は、当該窒素は、任意に、
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）により１回置換されることができ；且つ
ｎは、０又は１である｝。
【００６３】
このような化合物は、例えば以下のものから成る群から選択されることができる：
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（１,４,６,７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−ベンジル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］−ピリジン−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−ベンジル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−（１,４,６,７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（５−シクロプロパンカルボニル−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３,４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
５−エチル−７,７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
２−（４,６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−イソプロピル−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
３−（５−エチル−７,７−ジメチル−６−オキソ−３,５,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２,６−ジエチル−フェニル）−アミド；
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−７,７−ジメチル−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン；
３−（５−イソプロピル−７,７−ジメチル−６−オキソ−３,５,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２,６−ジエチル−フェニル）−アミド；及び
５−イソプロピル−７,７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１,４,５,６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５,７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、酸素、窒素又は硫黄から独立に選択される１個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環である｝。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、１個の窒素を含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり、
ここで、当該窒素は
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−ヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシにより１又は２回置換される）により１回置換され；且つ
ｎは、０、１又は２である｝。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉの化合物である
｛式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、アルキルであり；
Ｘは、単結合であり；且つ
Ａ環は、１個の窒素を含み、残りの環原子は炭素原子である５〜７員、好ましくは５〜６員飽和環であり、
ここで、当該窒素は
−ＣＨ2−フェニル、
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−モルホリノ
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）n−チエニル、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、アルキルにより１又は２回置換される）、又は
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（ここで、当該フェニルは、任意に、ハロゲン、好ましくはフッ素により１又は２回置換される）により１回置換され；且つ
ｎは、０又は１である｝。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、以下の段階を含んで成る、式Ｉの化合物の調製のための方法である
ａ）式ＩＩの化合物を
【化４】
2008533181.tif 000006
｛式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して上記で与えた意味を有する｝
式ＩＩＩの化合物と反応させて
【化５】
2008533181.tif 000007
｛式中、Ａ環は、式Ｉに対して上記で与えた意味を有し、Ｚは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｈ、−ＯＭｅ又はヒドロキシベンゾトリアゾールである｝
式Ｉの化合物を得ること
【化６】
2008533181.tif 000008
ｂ）式Ｉの化合物を単離すること；及び
ｃ）必要であれば、式Ｉの化合物を、その医薬として許容される塩に変換すること。
【００６８】
本発明の対象である式Ｉの三環式化合物、又はその医薬として許容される塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用可能であることが知られた任意の方法により調製することができる。式Ｉの化合物、又はその医薬として許容される塩を調製するのに用いる場合、このような方法は、以下の代表的なスキーム１〜３及び実施例により説明される（そこでは、別段断りのない限り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ及びＡ環は、式Ｉに対して上記で与えた意味を有する）。必要な出発物質は市販されているか、或いは、それらは、有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例の中に、又はスキーム１〜３に関して以下で引用する文献に記載されている。或いは、必要な出発物質は、説明されるものと類似の方法により得ることができ、これは有機化学者の通常の技術の範囲内である。
【００６９】
式Ｉの三環式縮合イミダゾール環は、文献に記載の方法と同様に、異なる合成経路により形成することができる（Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７；ＵＳ４，６９５，５６７Ａ）。
【００７０】
式Ｉの化合物の調製のための１つの経路（スキーム１）は、式ＩＩのジアミンから出発し、これは、カルボン酸（Ｚが−ＯＨである式ＩＩＩの化合物）、酸塩化物（Ｚが−Ｃｌである、式ＩＩＩの化合物）、アルデヒド（Ｚが−Ｈである式ＩＩＩの化合物）、メチルカルボン酸塩（Ｚが−ＯＭｅである式ＩＩＩの化合物）、又は活性化エステル（Ａが例えばヒドロキシベンゾトリアゾールである式ＩＩＩの化合物）と反応させることができる。詳細な手順に関しては、Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７及びＵＳ４，６９５，５６７Ａを参照のこと。
【化７】
2008533181.tif 000009
【００７１】
スキーム１において、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは、式Ｉに対して上記で与えた意味を有し、Ｚは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｈ、−ＯＭｅ又は、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールである。
【００７２】
式ＩＩのジアミン又はその前駆体の合成は、Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７）；ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｓａａｌ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２（１９８９）１４８１−１４９１）；ＵＳ４，６６６，９２３Ａ、ＵＳ  ４，６９５，５６７Ａ、ＵＳ  ４，８６３，９４５Ａ及びＵＳ４，９８５，４４８Ａに記載されている。例えば、式ＩＩのジアミン（式中、Ａは単結合である）はＩＩａと命名され、スキーム２ａに示されるように、ＵＳ４，６６６，９２３Ａ、ＤＥ３４１０１６８及びＭｅｒｔｅｎｓ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７）に従って合成することができる。
【化８】
2008533181.tif 000010
【００７３】
スキーム２ａにおいて、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、式Ｉに対して上記で与えた意味を有し、Ｌは、脱離基、例えばヨウ素、臭素、塩素、トリフレートなどを表す。
【００７４】
代わりの方法において、式ＩＩａのジアミンは、スキーム２ｂに示すように、式ＩＩｂ（Ａが単結合であり、Ｒ1が水素である、化合物ＩＩ）のジアミンのアルキル化により得ることができる。
【化９】
2008533181.tif 000011
【００７５】
式ＩＩｂのジアミンは、段階５の省略下でスキーム１に従って合成することができる。
【００７６】
スキーム１における式ＩＩＩのアネレート化（ａｎｎｅｌａｔｅ）ピラゾールは市販されているか、或いは、それらは、「Ｚ」及び「Ａ環」の性質に従って、異なる合成経路により調製することができる。「Ｚ」が水素である場合、対応するアネレート化ピラゾール３−カルボン酸は、ＩＩＩａと命名され、例えば以下のスキーム３に示されるように製造することができる。
【化１０】
2008533181.tif 000012
【００７７】
スキーム３において、Ａは、式Ｉに対して上記で与えた意味を有する。α−メチレン基を有する様々な環式カルボニル化合物は、シュウ酸ジエチルにより混合Ｃｌａｉｓｅｎ縮合を受ける。得られたα、γ−ジケトエステルは、ヒドラジンと縮合させ、アネレート化ピラゾールを得ることができる。エステル官能基の加水分解後に、所望のアネレート化ピラゾール３−カルボン酸ＩＩＩａが得られる（例えば、ｖａｎ  Ｈｅｒｋ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２００３）３９４５−３９５１を参照のこと）。
【００７８】
Ｚが−ＯＥｔであり、Ａが１個の窒素原子（ここで、当該窒素は、メチルにより置換される）を含む５〜７員飽和環である式ＩＩＩの化合物（特に、４−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル、４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル及び４−メチル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，４−トリアザ−アズレン−３−カルボン酸エチルエステル）の調製は、Ｍｏｈｒｌｅ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１９（１９８６）３５９１−３５９９に記載されており、ジアゾ酢酸エステルとの反応により対応するラクタムアセタールから出発する。
【００７９】
基Ｒ1上の特定の置換基は、上記の合成順序の条件に対して不活性ではあり得ず、当業界で知られた標準的な保護基による保護を必要とし得る。例えば、アミノ又はヒドロキシル基は、アセチル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル誘導体として保護されることができる。或いは、いくつかの置換基は、反応順序の終わりに、他のものから得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は、基Ｒ1上にニトロ、エトキシカルボニル、スルホン酸置換基を有するように合成することができ、この置換基は、最終的に、標準的な方法により、アミノ−、アルキルアミノ−、ジアルキルアミノ−、アシルアミノ−、アルキルスルホニルアミノ−、アリールスルホニルアミノ置換基、又はカルボキサミド置換基、又はスルホンアミド置換基へと変換される。
【００８０】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩及び治療上不活性な担体を含む薬剤は、本発明の対象であり、それらの生成のための方法のように、それは、本発明の１つ以上の化合物及び／又は医薬として許容される塩、及び必要であれば１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と一緒に生薬投与形態にすることを含んで成る。
【００８１】
本発明によると、本発明の化合物及びその医薬として許容される塩は、病気の抑制又は予防に有用である。それらのＡｕｒｏｒａチロシンキナーゼ阻害及びそれらの抗増殖活性に基づいて、当該化合物は、ヒト又は動物における癌などの疾患の処置、及び対応する薬剤の製造に有用である。用量は、様々な因子、例えば投与方法、種、年齢及び／又は個々の健康状態に依存する。
【００８２】
本発明の実施態様は、医薬として許容される賦形剤と共に、１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、Ａｕｒｏｒａファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾患の処置のための、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８４】
本発明の別の実施態様は、腫瘍成長の阻害のための、１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８５】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸、乳腺、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））の処置のための、医薬として許容されるアジュバントと共に、活性成分として１つ以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、Ａｕｒｏｒａファミリーチロシンキナーゼの不適切な活性化により介在される疾患の処置のための薬剤の製造のための、式Ｉの１つ以上の化合物の使用である。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、腫瘍成長の阻害のための対応する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００８９】
本発明の別の実施態様は、結腸直腸、乳腺、肺、前立腺、膵臓、胃、膀胱、卵巣、黒色腫、神経芽細胞腫、頸部、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）又は腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、白血病又はリンパ腫の処置のための対応する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））の処置のための薬剤の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、Ａｕｒｏｒａ Ａチロシンキナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、抗増殖剤としての式Ｉの化合物の使用である。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、癌の処置のための１つ以上の式Ｉの化合物の使用である。
【００９４】
本発明の化合物は、それらの医薬として許容される塩の形態で存在することができる。用語「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、適切な無毒性の有機酸又は無機酸から形成される従来の酸付加塩を指す。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸から得られるもの、及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸から得られるものなどが挙げられる。医薬化合物（すなわち、薬剤）の塩への化学的修飾は、化合物の改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための、医薬化学者に周知の方法である。例えば、Ｂａｓｔｉｎ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４（２０００）４２７−４３５）を参照のこと。
【００９５】
式Ｉの化合物は、１つ又はいくつかののキラル中心を含むことができ、その結果、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。ラセミ酸塩は、既知の方法に従って、鏡像異性体に分離することができる。例えば、結晶化により分離することのできるジアステレオマー塩は、光学活性酸、例えばＤ−又はＬ−カンファースルホン酸を用いた反応によりラセミ混合物から形成される。或いは、鏡像異性体の分離は、市販されているキラルＨＰＬＣ−相（ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー）上のクロマトグラフィーを用いることにより達成することもできる。
【００９６】
薬理活性
式Ｉの化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、有益な薬理特性を有する。当該化合物は、Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーの阻害剤としての活性を示し、抗増殖活性を示すことも見出された。その結果、本発明の化合物は、Ａｕｒｏｒａファミリー、好ましくはＡｕｒｏｒａ Ａのキナーゼの既知の過剰発現による病気の治療及び／又は予防において、特に上記の病気の治療及び／又は予防において有用である。Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーの阻害剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的試験により実証される：
【００９７】
Ａｕｒｏｒａ Ａの阻害剤に関するＩＣ50の測定
試験の原理
Ａｕｒｏｒａ Ａは、紡錘体集合及び染色体分離に関連する、セリンスレオニンキナーゼである。
【００９８】
この試験は、基質（ＧＳＴ−ヒストン Ｈ３）が試験プレートに結合し、キナーゼによりリン酸化される、典型的なＥＬＩＳＡ型試験である。リン酸化は、マウス抗ホスホペプチドｍＡｂ及びＨＲＰ標識抗マウスｐＡｂにより検出される。この試験は、ＩＣ50測定に有効である。
【００９９】
キナーゼ活性は、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）により測定した：Ｍａｘｉｓｏｒｐ３８４ウエルプレート（Ｎｕｎｃ）を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼのＮ末端に融合したヒストンＨ３の１〜１５残基を含んで成る、組み換え融合タンパク質で被覆した。その後、プレートを、リン酸緩衝化生理食塩水中の１ｍｇ／ｍＬのＩ−ブロック（Ｔｒｏｐｉｘ  カタログ＃Ｔ２０１５−カゼインの高度精製形態）の溶液でブロックした。適切な量の変異体Ａｕｒｏｒａ Ａキナーゼを、試験化合物及び３０μＭのＡＴＰと混合することにより、ＥＬＩＳＡプレートのウエル中で、キナーゼ反応を実施した。反応緩衝液は、１μｇ／ｍＬのＩ−ブロックを加えた１０×キナーゼ緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｎｇａｌｉｎｇ  カタログ＃９８０２）であった。反応は、２５ｍＭのＥＤＴＡの添加により４０分後に止めた。洗浄後、抗−リン−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）６Ｇ３ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  カタログ＃９７０６）及びヒツジ抗マウスｐＡｂ−ＨＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  カタログ＃ＮＡ９３１Ｖ）の添加、その後の、ＴＭＢ（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ＆Ｐｅｒｒｙ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）を用いた発色により、基質のリン酸化を検出した。吸収の読み取り後、非線形曲線適合（ＸＬｆｉｔ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））を用いて、ＩＣ50値を計算した。結果を表１に示す。
【０１００】
【表１】
2008533181.tif 000013
【０１０１】
抗増殖活性
本化合物の抗増殖剤としての活性を、以下の生物学的試験により実証する。
【０１０２】
ＨＣＴ１１６細胞におけるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試験
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、存在するＡＴＰ（これは、代謝的に活性な細胞の存在を示す）の定量に基づいた、培養下の生存細胞の数を決定する同質的な方法である。
【０１０３】
ＨＣＴ１１６細胞（ヒト大腸癌、ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）を、ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＮｏ．６１８７０−０１０）、２．５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、ＳｉｇｍａカタログＮｏ．Ｆ４１３５（ＦＢＳ））；１００ユニット／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（＝ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ  カタログＮｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。試験のために、同一の培地中に、細胞を、１ウエルあたり１０００個の細胞で、３８４ウエルプレートに播種した。次の日に、試験化合物を、３０μＭ〜０．００１５μＭの範囲の様々な濃度（１０の濃度、１：３）で添加した。５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試験を、製造者の使用説明書に従って実施した（Ｐｒｏｍｅｇａからの、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存性試験）。概要：細胞プレートを、約３０分間で室温まで平衡化し、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を添加した。内容物を、１５分間慎重に混合し、細胞溶解を誘導した。４５分後に、発光シグナルを、Ｖｉｃｔｏｒ２で測定した（走査型マルチウエル分光光度計、Ｗａｌｌａｃ）。
【０１０４】
詳細：
１日目：
−培地：ＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＮｏ．６１８７０）、５％のＦＣＳ（ＳｉｇｍａカタログＮｏ．Ｆ４１３５）、Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＮｏ．１５１４０）を含むＲＰＭＩ １６４０。
−ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ−Ｎｏ．ＣＣｌ−２４７）：３８４ウエルプレートの１ウエルあたりの６０μｌ中に１０００個の細胞（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０９８、μＣｌｅａｒ−ｐｌａｔｅ ｗｈｉｔｅ）
−播種後に、３７℃、５％のＣＯ2で２４時間プレートをインキュベートする
【０１０５】
２日目：誘導（化合物で処理、１０の濃度）：
最も高い濃度として３０μＭの最終濃度を得るために、３．５μｌの１０ｍＭの化合物ストック溶液を、１６３μｌの培地に直接添加した。その後、以下の段階ｅ）の希釈手順を続けた。
【０１０６】
２番目に高い濃度から最も低い濃度を得るために、１：３の希釈段階による連続希釈を、以下に記載の手順（ａ−ｅ）に従って続けた：
ａ）２番目に高い濃度に関して、１０μｌの１０ｍＭの化合物のストック溶液を、２０μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に添加
ｂ）このＤＭＳＯ希釈列において希釈 ８ｘ １：３（常に、１０μｌから２０μｌのＤＭＳＯ）（３３３３，３μＭから０．５１μＭの濃度の９個のウエルが得られる）
ｃ）各濃度に希釈 １：４７，６（３，５μｌの化合物を１６３μｌの培地に希釈）
ｅ）細胞プレート中で、全ての濃度の１０μｌを６０μｌの培地に添加
ＤＭＳＯの最終濃度が得られる：全てのウエルにおいて０．３％
そして、３０μＭから０．００１５μＭの範囲の、化合物の１０の最終濃度が得られる。
−各化合物を、３重に試験する。
−３７℃、５％のＣＯ2で１２０時間（５日間）インキュベートする。
【０１０７】
分析：
１ウエルあたり、３０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａから購入した、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質（凍結乾燥）から調製）を添加する、
−室温で１５分間振盪する
−振盪せずに、室温で更に４５分間インキュベートする
【０１０８】
測定：
−Ｖｉｃｔｏｒ２ 走査型マルチウエル分光光度計（Ｗａｌｌａｃ）、発光モード（０．５秒／リード、４７７ｎｍ）
−非線形曲線適合（ＸＬｆｉｔ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ））を用いてＩＣ５０を測定する
【０１０９】
全ての化合物で、ＨＣＴ １１６細胞生存性の顕著な阻害が検出された。これは表２に示す化合物により例証される。
【０１１０】
【表２】
2008533181.tif 000014
【０１１１】
本発明の化合物及びそれらの医薬として許容される塩は、薬剤として、例えば医薬組成物の形態で用いることができる。当該医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、投与は、経直腸的、例えば坐剤の形態で、或いは経皮的、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。
【０１１２】
上記の医薬組成物は、本発明の化合物を、医薬として不活性な無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル用のそのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを用いることができる。ソフトゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質に依存して、ソフトゼラチンカプセルの場合は、通常担体は必要とされない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１３】
医薬組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１１４】
医薬組成物は、例えば以下のものを含んでなる：
ａ）錠剤製剤（湿式造粒法）：
【表３】
2008533181.tif 000015
【０１１５】
製造手順：
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．顆粒を適切な製粉装置に通過させる。
４．項目５を添加し、３分間混合する；適切なプレス上で圧縮する。
【０１１６】
ｂ）カプセル製剤：
【表４】
2008533181.tif 000016
【０１１７】
製造手順：
１．適切な混合器中で項目１、２及び３を、３０分間混合する。
２．項目４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセル中に充填する。
【０１１８】
ｃ）マイクロ懸濁液
１．４．０ｇのガラスビーズを特注のチューブＧＬ２５，４ｃｍに量り取る（ビーズは、チューブの半分を満たす）。
２．５０ｍｇの化合物を添加し、へらで分散させ、ボルテックスする。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（重量 ビーズ：ゼラチン溶液＝２：１）を添加し、ボルテックスする。
４．キャップし、光保護のためアルミニウムホイル中に包む。
５．製粉のため、カウンターバランスを用意する。
６．Ｒｅｔｓｃｈ製粉器中で、４時間、２０／ｓで製粉する（いくつかの物質に関しては、３０／ｓで最大２４時間）。
７．受容バイアルに結合したフィルターホルダー上のフィルター（１００μｍ）の２層を用いた、４００ｇでの２分間の遠心分離により、ビーズから懸濁液を抽出する。
８．抽出物をメスシリンダーに移す。
９．最終体積に到達するか又は抽出物が透明になるまで、少量（ここでは、１ｍｌ段階）での洗浄を繰り返す。
１０．ゼラチンで最終体積まで充填し、均質化する。
【０１１９】
以下の実施例及び引用文献は、本発明の理解を助けるために提供され、その真の範囲は、添付の特許請求の範囲において示される。本発明の精神から逸脱することなく、説明される手順において変更が可能であることが理解される。
【実施例】
【０１２０】
実験手順：
Ａ：出発物質
Ａ１．５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ｉ）１−エチル−３，３−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５ｍｌ）中の３，３−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウムで処理した。得られた懸濁液を、１時間６０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のブロモエタン（２．１７ｍＬ、３．１７ｇ、２９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温まで冷却し、１時間撹拌した。溶媒の除去後、混合物を水（１００ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（１：３）による溶出により、５．９４ｇ（８７％）の黄色の固体を得た。
【０１２１】
ＭＳ：Ｍ＝２３５．３（ＥＳＩ＋）
【化１１】
2008533181.tif 000017
【０１２２】
ｉｉ）６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
メタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１、８０ｍｌ）中の１−エチル−３，３−ジメチル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．９ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％、１．２ｇ）を添加し、混合物を４時間室温で水素化した。ろ過及び溶媒の蒸発後に、５．０５ｇ（９８％）の６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを、白色の固体として単離した。
【０１２３】
ＭＳ：Ｍ＝２０５．０（ＡＰＩ＋）
【化１２】
2008533181.tif 000018
【０１２４】
ｉｉｉ）Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミド
無水酢酸（８０ｍｌ）中の６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５．０５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を氷水（１５０ｍｌ）に注ぎ、室温まで温め、再び２時間撹拌した。酢酸エチル（３×１００ｍｌ）による抽出後、混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３×１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後に、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製し、淡黄色の固体として５．６ｇ（９１％）のＮ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミドを得た。
【０１２５】
ＭＳ：Ｍ＝２４７．１（ＡＰＩ＋）
【化１３】
2008533181.tif 000019
【０１２６】
ｉｖ）Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミド
無水酢酸（７０ｍｌ）中のＮ−（１−エチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミド（５．６ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１００％、１．９６ｇ、１．２９ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、氷水（１５０ｍｌ）に注いだ。４時間の撹拌の後、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。混合した有機層を、水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン  １：１）により精製し、黄色の固体として５．２ｇ（７８％）のＮ−（１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミドを得た。
【０１２７】
ＭＳ：Ｍ＝２９２．０（ＡＰＩ＋）
【化１４】
2008533181.tif 000020
【０１２８】
ｖ）６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ｎ−（１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アセトアミド（５．２ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍｌ）中に溶解した。塩酸（２５％、８ｍｌ、８１．４４ｍｍｏｌ）の添加後に、混合物を還流下で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後水（８０ｍｌ）で急冷した。吸引により黄色の沈殿を単離し、エタノール／水（１：１）で洗った。固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体として４．１５ｇ（９３％）の６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。
【０１２９】
ＭＳ：Ｍ＝２５０．０（ＡＰＩ＋）
【化１５】
2008533181.tif 000021
【０１３０】
ｖｉ）５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
エタノール（８０ｍｌ）中の６−アミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４．１５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ2（０．４ｇ）を添加し、混合物を室温で３．５時間水素化した。ろ過及び溶媒の蒸発後、オレンジ色の固体として、３．２５ｇ（８９％）の５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを単離した。
【０１３１】
ＭＳ：Ｍ＝２２０．０（ＡＰＩ＋）
【化１６】
2008533181.tif 000022
【０１３２】
Ａ２．５，６−ジアミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）に関して説明したのと同様の６段階合成において、５，６−ジアミノ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを調製した。
【０１３３】
ＭＳ：Ｍ＝２０６．１（ＡＰＩ＋）
【化１７】
2008533181.tif 000023
【０１３４】
Ａ３．５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）に関して説明したのと同様の６段階合成において、５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１−プロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを調製した。
【０１３５】
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（ＡＰＩ＋）
【化１８】
2008533181.tif 000024
【０１３６】
Ａ４．５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）に関して説明したのと同様の６段階合成において、５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを調製した。
【０１３７】
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（ＡＰＩ＋）
【化１９】
2008533181.tif 000025
【０１３８】
Ａ５．５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）に関して説明したのと同様の６段階合成において、５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを調製した。
【０１３９】
ＭＳ：Ｍ＝３１９．１（ＡＰＩ＋）
【化２０】
2008533181.tif 000026
【０１４０】
Ａ６．５，６−ジアミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ｉ）３，３−ジエチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
濃縮硫酸（５０ｍｌ）中の３，３−ジエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０．０ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ、Ｍｅｒｔｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０（１９８７）１２７９−１２８７）の溶液に、０℃で、硝酸（６５％、５．１２ｇ、３．６３ｍｌ、５２．８４ｍｍｏｌ）及び濃縮硫酸（１０ｍｌ）の混合物をゆっくりと添加した。室温で２時間後、混合物を氷水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗い、乾燥させて、１１．７ｇの３，３−ジエチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４９．９５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３５．１（ＥＳＩ＋）
【０１４１】
ｉｉ）３，３−ジエチル−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍｌ）中の３，３−ジエチル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１１．７ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１．５５８ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を、６０℃で１時間撹拌した。２−ヨード−プロパン（４．９９ｍｌ、８．４９ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を６０℃で更に３時間保持し、氷水に注いで室温まで冷却した。沈殿をろ過し、水で洗い、乾燥させて、１２．６ｇの３，３−ジエチル−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（４５．６０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７７．１（ＥＳＩ＋）
【０１４２】
ｉｉｉ）５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
メタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１、８０ｍｌ）中の３，３−ジエチル−１−イソプロピル−５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２．６ｇ、４５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％、１．２ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間水素化した。触媒のろ過後、溶媒を蒸発させ、残渣をイソ−ヘキサンでトリチュレートして、９．７ｇの５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３９．３７ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４７．１（ＥＳＩ＋）
【０１４３】
ｉｖ）Ｎ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド
無水酢酸（５７ｍｌ）中の５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９．７ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、室温まで温め、再び２時間撹拌した。酢酸エチルによる抽出後、混合した有機層をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）及び塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をイソ−ヘキサンでトリチュレートし、１０．４ｇのＮ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド（３６．０６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８９．２（ＥＳＩ＋）
【０１４４】
ｖ）Ｎ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド
濃縮硫酸（５０ｍｌ）中のＮ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド（１０．４ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で硝酸（６５％、３．８４ｇ、２．７２ｍｌ、３９．６７ｍｍｏｌ） 及び濃縮硫酸（１０ｍｌ）の混合物をゆっくりと添加した。室温で２時間後、混合物を氷水に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗い、乾燥させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（イソへキサン／酢酸エチル  １：１）により精製し、所望されないＮ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド（５．５ｇ）に加えて、２．２ｇのＮ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド（６．６０ｍｍｏｌ、１８％）が得られた。
ＭＳ：Ｍ＝３３２．２（ＥＳＩ−）
【０１４５】
ｖｉ）５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Ｎ−（３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−アセトアミド（２．２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）に溶解した。塩酸（２５％、３．２ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を還流下で３時間加熱した。ほとんどの溶媒を蒸発させ、水を添加した。混合物を、ＮａＯＨ水溶液の添加により弱くアルカリ化した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１．９ｇの５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６．５２ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２９０．１（ＥＳＩ−）
【０１４６】
ｖｉｉ）５，６−ジアミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
メタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１、８０ｍｌ）中の５−アミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−６−ニトロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％、１．２ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間水素化した。ろ過後、溶媒を蒸発させ、残渣をイソ−ヘキサンでトリチュレートし、１．７ｇの５，６−ジアミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６．５０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０１４７】
ＭＳ：Ｍ＝２６２．３（ＥＳＩ＋）
【化２１】
2008533181.tif 000027
【０１４８】
Ａ７．５，６−ジアミノ−１，３，３−トリエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
５，６−ジアミノ−３，３−ジエチル−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ６）に関して説明したのと同様の７段階合成において、５，６−ジアミノ−１，３，３−トリエチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを調製した。
【０１４９】
ＭＳ：Ｍ＝２４８．１（ＡＰＩ＋）
【化２２】
2008533181.tif 000028
【０１５０】
Ａ８．５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
ｉ）（１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
ナトリウム（１．３４０ｇ、５８．２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、氷冷エタノール（５０ｍｌ）に添加した。０℃で１５時間後、溶液を−１０℃に冷却し、シュウ酸ジエチルエステル（７．７２２ｇ、５２．８４ｍｍｏｌ）を液滴により添加した。その後、エタノール（３０ｍｌ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（９．９９５ｇ、５２．８１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間以内に添加した。反応混合物を室温まで温め、５時間後溶媒を蒸発させて、粗（１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１７．０７ｇ）を得た。これを、更に精製せずに、次の反応に用いた。
ＭＳ：Ｍ＝２９０．１（ＥＳＩ＋）
【０１５１】
ｉｉ）５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
０℃の酢酸（６０ｍｌ）中の（１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（１７．０７ｇ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．９５９ｇ、５９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。還流下で６時間１２０℃まで加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）で処理した。有機相を、ｐＨ７〜８まで、飽和重炭酸塩水溶液で洗った。混合した水相を、酢酸エチルで２回再抽出し、混合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０．５％のトリエチルアミン）にかけて、３．００ｇの５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１０．５１ｍｍｏｌ、１７．８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８６．１（ＡＰＩ＋）
【０１５２】
Ａ９．５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
ｉ）（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル
Ａ８に関して説明したのと同様の方法において、ｉ）（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを、１−ベンジル−３−ピロリジノンから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２７６．１（ＡＰＩ＋）
【０１５３】
ｉｉ）５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ８に関して記載したものと同様の方法において、ｉｉ）５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、（１−ベンジル−４−オキソ−ピロリジン−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．０（ＡＰＩ＋）
【０１５４】
Ａ１０．１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：２、６０ｍｌ）中の５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ９、２．７４ｇ、１０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％、０．５５ｇ）を添加し、混合物を室温、４４ｍｂａｒで４．５時間水素化した。触媒のろ過後に、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから再結晶させて、１．５０ｇの１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（８．２７８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．２（ＥＳＩ＋）
【０１５５】
Ａ１１．５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
ｉ）５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（３ｍｌ）中のｌ，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１０、２００ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２２３．４ｍｇ、３０８μｌ、２．２０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中の１，３−ジエチル−２−イソシアナト−ベンゼン（１９３．４ｍｇ、１９１μｌ、１．１０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１時間後、混合物を水（４０ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２：１）により精製し、３０４ｍｇの５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．８５３ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５７．２（ＥＳＩ＋）
【０１５６】
ｉｉ）５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２４５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、還流下で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、２２５ｍｇの５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（０．６８５ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２９．１（ＥＳＩ＋）
【０１５７】
Ａ１２．５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の調製
ｉ）５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１０、１００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニル塩化物（６３．５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１７８．３ｍｇ、２４０μｌ、１．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、混合物をＮａＯＨ（２Ｎ、０．５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）で急冷した。水相を酢酸エチルで抽出し、混合した有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、９８ｍｇの５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．３９３ｍｍｏｌ、７１％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．０（ＡＰＩ＋）
【０１５８】
ｉｉ）５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ１１に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を、５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。
【０１５９】
Ａ１３．５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
ｉ）５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ１２に関して説明したものと同様の方法において、ｉ）５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ１０）及びチオフェン−２−イル−アセチル塩化物から調製した。
ＭＳ：Ｍ＝３０６．２（ＡＰＩ＋）
【０１６０】
ｉｉ）５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ１１に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を、５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２７８．１（ＥＳＩ＋）
【０１６１】
Ａ１４．５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
ｉ）５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ１２に関して説明したものと同様の方法において、ｉ）５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａｌ０）及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物から調製した。
ＭＳ：Ｍ＝３４０．０（ＥＳＩ＋）
【０１６２】
ｉｉ）５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ１１に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を、５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝３１０．０（ＥＳＩ−）
【０１６３】
Ａ１５．１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
ｉ）オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Ａ８に関して説明したものと同様の方法において、ｉ）オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−酢酸エチルエステルを、テトラヒドロ−チオピラン−４−オンから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２１５．０（ＡＰＩ−）
【０１６４】
ｉｉ）１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ８に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−酢酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２１３．１（ＥＳＩ＋）
【０１６５】
ｉｉｉ）１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ１１に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を、１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝１８３．１（ＥＳＩ−）
【０１６６】
Ａ１５．４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
ｉ）オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステル
Ａ８に関して説明したものと同様の方法において、ｉ）オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステルを、ジヒドロ−チオフェン−３−オンから調製した。
【０１６７】
ｉｉ）４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Ａ８に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、オキソ−（４−オキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−酢酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．０（ＡＰＩ＋）
【０１６８】
ｉｉｉ）４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
Ａ１１に関して説明したものと同様の方法において、ｉｉ）４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製した。
ＭＳ：Ｍ＝１７１．０（ＡＰＩ＋）
【０１６９】
最終生成物
実施例１
７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
５，６−ジアミノ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及び１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−カルボン酸（１１４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（５．１０ｇ、５３．１２ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（１９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と共に混合し、窒素下、１５０℃で６時間撹拌した。混合物を氷水（２５ｍｌ）で急冷し、得られた溶液を、アンモニア水溶液を添加することによりｐＨ７〜８に調節して、その後酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で２回抽出した。混合した有機相を水（５０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬクロマトグラフィーにより精製した。３７ｍｇ（１６％）の薄茶色の固体を得た。
【０１７０】
ＭＳ：Ｍ＝３０８．１（ＡＰＩ＋）
【化２３】
2008533181.tif 000029
【０１７１】
実施例２
５，７，７−トリメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５，７，７−トリメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１７２】
ＭＳ：Ｍ＝３２２．０（ＡＰＩ＋）
【化２４】
2008533181.tif 000030
【０１７３】
実施例３
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１７４】
ＭＳ：Ｍ＝３３６．２（ＡＰＩ＋）
【化２５】
2008533181.tif 000031
【０１７５】
実施例４
７，７−ジメチル−５−プロピル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、７，７−ジメチル−５−プロピル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１７６】
ＭＳ：Ｍ＝３５０．１（ＡＰＩ＋）
【化２６】
2008533181.tif 000032
【０１７７】
実施例５
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１７８】
ＭＳ：Ｍ＝３５０．１（ＡＰＩ＋）
【化２７】
2008533181.tif 000033
【０１７９】
実施例６
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１８０】
ＭＳ：Ｍ＝４３５．２（ＡＰＩ＋）
【化２８】
2008533181.tif 000034
【０１８１】
実施例７
７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１８２】
ＭＳ：Ｍ＝３２２．０（ＡＰＩ＋）
【化２９】
2008533181.tif 000035
【０１８３】
実施例８
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１８４】
ＭＳ：Ｍ＝３５０．１（ＡＰＩ＋）
【化３０】
2008533181.tif 000036
【０１８５】
実施例９
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１８６】
ＭＳ：Ｍ＝３６４．１（ＡＰＩ＋）
【化３１】
2008533181.tif 000037
【０１８７】
実施例１０
７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１８８】
ＭＳ：Ｍ＝４４９．１（ＡＰＩ＋）
【化３２】
2008533181.tif 000038
【０１８９】
実施例１１
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、７，７−ジメチル−５−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１９０】
ＭＳ：Ｍ＝３５２．１（ＡＰＩ＋）
【化３３】
2008533181.tif 000039
【０１９１】
実施例１２
５，７，７−トリエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１に関して説明したものと同様の方法において、５，７，７−トリエチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、適切な出発物質から調製した。
【０１９２】
ＭＳ：Ｍ＝３７８．３（ＥＳＩ＋）
【化３４】
2008533181.tif 000040
【０１９３】
実施例１３
２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１、１．１０９ｇ、５．０５７ｍｍｏｌ）、及び５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ８、１．４４ｇ、５．０４６ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（１６．８２ｇ、１１７．６ｍｍｏｌ）及び五酸化リン（４．３０５ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）と共に混合し、窒素下、１５０℃で１２時間撹拌した。混合物を、氷水（７０ｍｌ）で急冷し、得られた溶液を、アンモニア水溶液を添加することによりｐＨ７〜８に調整した。冷蔵庫において３時間後に、沈殿をろ過し、ＨＰＬクロマトグラフィーにより精製して、５８０ｍｇの２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（１．３１６ｍｍｏｌ、２６％）を得た。
【０１９４】
ＭＳ：Ｍ＝４４１．１（ＡＰＩ＋）
【化３５】
2008533181.tif 000041
【０１９５】
実施例１４
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
メタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：３、１２ｍｌ）中の２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（実施例１３、７６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、木炭上のパラジウム（１０％、３０ｍｇ）を添加し、混合物を、室温、３２ｍｂａｒで４時間水素化した。触媒のろ過後、溶媒を蒸発させて、３９．３ｍｇの５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（０．１１２ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
【０１９６】
ＭＳ：Ｍ＝３５１．１（ＡＰＩ＋）
【化３６】
2008533181.tif 000042
【０１９７】
実施例１５
５−エチル−２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
窒素雰囲気下の完全なＤＭＦ（１ｍｌ）中の（４−フルオロ−フェニル）−酢酸（２４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後に、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（実施例１４、５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、２時間撹拌を続けた。反応混合物を水で処理し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機相を重炭酸塩溶液で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬクロマトグラフィーにより精製し、３１．２ｍｇの５−エチル−２−｛５−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（０．０５７ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０１９８】
ＭＳ：Ｍ＝４８７．０（ＡＰＩ＋）
【化３７】
2008533181.tif 000043
【０１９９】
実施例１６
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１５に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（実施例１４）及び４−フルオロ−安息香酸から調製した。 
【０２００】
ＭＳ：Ｍ＝４７１．２（ＡＰＩ−）
【化３８】
2008533181.tif 000044
【０２０１】
実施例１７
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
０℃の完全なＴＨＦ（１ｍｌ）中の５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（実施例１４、６０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、４−フルオロ−ベンゼンスルホニル塩化物（３７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５５．１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間後に、溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬクロマトグラフィーにより精製して、３４ｍｇの５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（０．０５９８ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
【０２０２】
ＭＳ：Ｍ＝５０８．２（ＡＰＩ−）
【化３９】
2008533181.tif 000045
【０２０３】
実施例１８
５−エチル−７，７−ジメチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１７に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−７，７−ジメチル−２−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン（実施例１４）及びモルホリン−４−カルボニル塩化物から調製した。
【０２０４】
ＭＳ：Ｍ＝４６２．２（ＡＰＩ−）
【化４０】
2008533181.tif 000046
【０２０５】
実施例１９
２−（５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例１３に関して説明したものと同様の方法において、２−（５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）及び５−ベンジル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（Ａ９）から調製した。
【０２０６】
ＭＳ：Ｍ＝４２７．４（ＥＳＩ＋）
【化４１】
2008533181.tif 000047
【０２０７】
実施例２０
３−（５−エチル−７，７−ジメチル−６−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
窒素雰囲気下の完全なＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１１、２３０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２８．７ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１２．６ｍｇ、２９３μｌ、２．１０１ｍｍｏｌ）及びＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６１．１ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１、１５３．６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１８時間撹拌を続けた。ほとんどのＤＭＦを蒸発させ、反応混合物を水で処理した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、混合した有機相の溶媒を蒸発させた。残渣を、エタノール（７ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（３２％、４ｍｌ）で処理し、還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をアンモニア（２５％）でアルカリ化した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機相を塩水で洗い、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製し、１６３ｍｇの３−（５−エチル−７，７−ジメチル−６−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド（０．３１９ｍｍｏｌ、４５％）を得た。
【０２０８】
ＭＳ：Ｍ＝５１２．３（ＥＳＩ＋）
【化４２】
2008533181.tif 000048
【０２０９】
実施例２１
３−（５−イソプロピル−７，７−ジメチル−６−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミド
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、３−（５−イソプロピル−７，７−ジメチル−６−オキソ−３，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−２−イル）−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸（２，６−ジエチル−フェニル）−アミドを、５−（２，６−ジエチル−フェニルカルバモイル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１１）及び５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ４）から調製した。
【０２１０】
ＭＳ：Ｍ＝５２６．２（ＥＳＩ＋）
【化４３】
2008533181.tif 000049
【０２１１】
実施例２２
２−（５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、２−（５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−シクロプロパンカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１２）及び５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）から調製した。
【０２１２】
ＭＳ：Ｍ＝４０５．２（ＡＰＩ＋）
【化４４】
2008533181.tif 000050
【０２１３】
実施例２３
５−エチル−７，７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−７，７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１３）及び５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）から調製した。
【０２１４】
ＭＳ：Ｍ＝４６１．１（ＥＳＩ＋）
【化４５】
2008533181.tif 000051
【０２１５】
実施例２４
５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５）７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、５−イソプロピル−７，７−ジメチル−２−［５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−（２−チオフェン−２−イル−アセチル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１３）及び５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ４）から調製した。
【０２１６】
ＭＳ：Ｍ＝４７５．１（ＥＳＩ＋）
【化４６】
2008533181.tif 000052
【０２１７】
実施例２５
５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−２−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１４）及び５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）から調製した。
【０２１８】
ＭＳ：Ｍ＝４９５．２（ＥＳＩ＋）
【化４７】
2008533181.tif 000053
【０２１９】
実施例２６
５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、５−エチル−７，７−ジメチル−２−（１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、１，４，６，７−テトラヒドロ−チオピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１５）及び５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）から調製した。
【０２２０】
ＭＳ：Ｍ＝３６８．３（ＥＳＩ＋）
【化４８】
2008533181.tif 000054
【０２２１】
実施例２７
２−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、２−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−エチル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１５）及び５，６−ジアミノ−１−エチル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ１）から調製した。
【０２２２】
ＭＳ：Ｍ＝３５４．２（ＥＳＩ＋）
【化４９】
2008533181.tif 000055
【０２２３】
実施例２８
２−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−イソプロピル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オン
実施例２０に関して説明したものと同様の方法において、２−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−イソプロピル−７，７−ジメチル−５，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］インドール−６−オンを、４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（Ａ１５）及び５，６−ジアミノ−１−イソプロピル−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（Ａ４）から調製した。
【０２２４】
ＭＳ：Ｍ＝３６８．１（ＥＳＩ＋）
【化５０】
2008533181.tif 000056
【国際調査報告】
2008533181.tif 000061
2008533181.tif 000062
2008533181.tif 000063