(57)【要約】本発明は、薬物送達材料を製造するためのプロセスに関し、そのプロセスは、少なくとも一つの生物学的及び／又は治療学的に活性な物質をシェル内にカプセル化する工程；そのカプセル化された活性物質をゾルと合わせる工程；および結果として生じたその組合せ混合物を固体または半固体の薬物送達材料に変換する工程；を含む。本発明は、更に、そのようなプロセスにより製造可能な薬物送達材料、ならびにそのような薬物送達材料を包含した医療用インプラントを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達材料を製造するためのプロセスであって、前記プロセスが、次の工程：
ａ）少なくとも一つの生物学的及び／又は治療学的に活性な物質をシェル内にカプセル化する工程；
ｂ）前記カプセル化された活性物質をゾルと合わせる工程；および
ｃ）結果として生じた前記組合せ混合物を固体または半固体の薬物送達材料に変換する工程；
を含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記生物学的及び／又は治療学的に活性な物質が、ポリマーシェル内にカプセル化される、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記ゾルが、水の存在下における加水分解性のゾル／ゲルプロセスを用いることにより形成される、請求項１または２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ゾルが、水の不在下における非加水分解性のゾル／ゲルプロセスを用いることにより形成される、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記活性物質が、ヒトまたは動物の生体における直接的もしくは間接的な治療学的効果、生理学的効果及び／又は薬理学的効果をもたらすことができる治療学的に活性な物質である、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記活性物質が、医薬、薬物、プロドラッグ、または少なくとも一つのターゲティング基を含む薬物もしくはプロドラッグである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記活性物質が、ポリ（メタ）アクリラート、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、不飽和ポリエステル、飽和ポリエステル、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレン、アルキド樹脂、エポキシポリマー、エポキシ樹脂、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、ポリエステルアミドイミド、ポリウレタン、ポリカルボナート、ポリスチレン、ポリフェノール、ポリビニルエステル、ポリシリコーン、ポリアセタール、セルロースアセタート、ポリビニルクロリド、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポリスルホン、ポリフェニルスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリケトン、ポリエーテルケトン、ポリベンズイミダゾール、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンズチアゾール、ポリフルオロカーボン、ポリフェニレンエーテル、ポリアリラート、シアナトエステルポリマー、またはいずれかの前述のもののコポリマーのうちの少なくとも一つから選択されるポリマー材料中にカプセル化される、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ポリマー材料が、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリドおよびポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）またはポリメチルメタクリラート（ＰＭＭＡ）のうちの少なくとも一つから選択される、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記カプセル化が、分散重合、懸濁重合もしくはエマルジョン重合、または酵素的重合もしくはラジカル重合の技術により提供される、請求項７または８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記活性物質が、前記重合反応の開始前または開始中に前記重合混合物に加えられる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記活性物質が、有機材料の複数のシェルまたは層内にカプセル化される、請求項７から１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記カプセル化された活性物質が、適切なリンカー基を用いる官能基化により、またはゾル／ゲル形成成分と反応することができる被覆物により、化学的に改変される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ゾルが、アルコキシド、金属アルコキシド、金属オキシド、金属酢酸塩、金属硝酸塩および金属塩化物を含む群より選択されるゾル／ゲル形成成分を用いることにより調製され、前記金属が、ケイ素、アルミニウム、ホウ素、マグネシウム、ジルコニウム、チタン、アルカリ金属、アルカリ土類金属、または遷移金属、白金、モリブデン、イリジウム、タンタル、ビスマス、タングステン、バナジウム、コバルト、ハフニウム、ニオブ、クロム、マンガン、レニウム、鉄、金、銀、銅、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、ランタンおよびランタニドのうちの少なくとも一つを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記ゾル／ゲル形成成分が、シリコンアルコキシド、例えばテトラアルコキシシラン、およびそのオリゴマー形態；アルキルアルコキシシラン；アリールトリアルコキシシラン；アミノアルキルアルコキシシラン、アルケニルアルコキシシラン；ビスフェノール−Ａ−グリシジルシラン；（メタ）アクリルシラン、エポキシシラン；フルオロアルキルアルコキシシラン；ならびに前述のもののあらゆる混合物を含む群より選択される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記ゾルが有機溶媒の存在下において形成され、前記ゾルの前記有機溶媒含有量が約０．１％から９０％、好ましくは約１％から９０％、より好ましくは約５％から９０％、最も好ましくは約２０％から７０％である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
更なる添加剤が前記カプセル化された活性物質に、前記ゾルに、またはそれらの組合せ混合物に加えられ、前記添加剤が、生物学的もしくは治療学的に活性な更なる化合物、充填剤、界面活性剤、酸もしくは塩基、架橋剤、孔形成剤、可塑剤、滑沢剤、難燃剤、ガラスもしくはグラスファイバー、カーボンファイバー、コットン、織物、金属粉末、金属化合物、シリコン、シリコンオキシド、ゼオライト、チタンオキシド、ジルコニウムオキシド、アルミニウムオキシド、アルミニウムシリケート、タルカム、グラファイト、すす、フィロシリケート、または乾燥調節用の化学的な添加剤、例えばグリセロール、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯのうちの少なくとも一つを含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記カプセル化された活性物質と前記ゾルとの前記組合せ混合物の固体または半固体の材料への前記変換が、前記ゾルの加水分解、エージング、架橋及び／又は乾燥により実施される、請求項１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記乾燥が、必要によって減圧下または真空下での、約−２００℃から１００℃の範囲における熱的な処理により得られる、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
少なくとも一つの架橋剤を前記カプセル化された活性物質に、前記ゾルに、またはその組み合わせ混合物に加える工程をさらに含み、前記架橋剤が、イソシアナート、シラン、（メタ）アクリラート、２−ヒドロキシエチルメタクリラート、プロピルトリメトキシシラン、３−（トリメチルシリル）プロピルメタクリラート、イソホロンジイソシアナート、ＨＭＤＩ、ジエチレントリアミノイソシアナート、１，６−ジイソシアナト−ヘキサンのうちの少なくとも一つを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
少なくとも一つの充填剤を前記カプセル化された活性物質に、前記ゾルに、またはその組み合わせ混合物に加える工程をさらに含み、前記充填剤が前記ゾル／ゲルの他の成分と反応する能力を有していない、請求項１から１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記充填剤がポリマーでカプセル化されたフラーレンである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記固体の薬物送達材料から前記充填剤を少なくとも部分的に取り除く工程をさらに含む、請求項２０または２１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２３】
被覆物の形態で、またはバルク材料として、請求項１から２２のいずれか一項に記載のプロセスにより得ることができる、固体または半固体の薬物送達材料。
【請求項２４】
前記材料が生理液に溶解性であり、及び／又は生理液の存在下において生体内分解特性を有している、請求項２３に記載の材料。
【請求項２５】
請求項２３または２４のいずれか一項に記載の薬物送達材料を含むインプラント。
【請求項２６】
ヒトまたは動物の体内に挿入されたときに、前記生物学的に活性な化合物の持続放出を提供する、請求項２５に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、薬物送達材料に関し、その薬物送達材料は、特にはインプラントにおいて使用するための、シェル内にカプセル化され、且つ、ゾル／ゲル技術により調製されたマトリックス中に組み込まれている、生物学的または治療学的に活性な化合物を含む。詳細には、本発明は、活性物質の制御放出を提供し、必要によっては制御可能に溶解性または生体内分解性であり得る、薬物送達材料に関する。更には、本発明は、そのような送達材料を製造するためのプロセスに関し、そのプロセスは、少なくとも一つの生物学的または治療学的に活性な物質をシェル内にカプセル化する工程、およびそのカプセル化された活性化合物をゾルと合わせる工程、続いて、結果として生じたその組合せ混合物（combination）を本発明の薬物送達材料に変換する工程を含む。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトまたは動物の体内に移植される材料は、望ましくない副作用、例えば不耐性（intolerance）反応などをもたらす化学的及び／又は物理的な刺激による炎症性の組織応答または免疫反応などを回避するため、特定の生化学的特性を備えていなければならない。インプラント材料は、生体適合性で且つ無毒でなければならず、また、多種多様の異なる目的に役立つものでなければならず、そのためには、広範囲にわたる様々な特性が必要となる。医療用インプラントで使用されるインプラント材料、例えば外科用及び／又は整形外科用のネジ、プレート、関節プロテーゼ、人工心臓弁、脈管プロテーゼ、ステント、ならびに皮下または筋肉内に移植可能な活性物質のデポー製剤などで使用されるインプラント材料は、組織の支持が必要とされる場合、例えばステントまたは骨インプラントの場合などでは、充分な機械的強度を有する生体適合性材料を必要とし、その一方で、幾つかの場合におけるインプラント材料は、生物活性特性、例えば周囲の組織がそのインプラントと共に界面結合を形成し得るような生物活性特性などを有していることが必要である。移植可能な活性物質のデポー製剤の場合には、しばしば、使用される材料は、生理液の存在下において溶解性であるか、または生体内においてゆっくりとした分解性であることが好ましい。
【０００３】
材料の固有の特性を変え得る充分な可能性をもたらすインプラント材料を見出すための幾つかの取り組みの中で、例えば、ゾル／ゲルプロセス技術により製造された生物活性ガラスまたはガラスセラミックは、サポートインプラントおよび薬物送達デポー製剤、ならびに荷重負荷状況（load-bearing situation）における合成移植片材料の製造に適した材料であることが判明した。生物活性ガラスおよびガラスセラミックは、それらの特定の組成に依存して、体液に晒されたときに表面腐食反応を受けることがあり、更には、生理液の存在下において充分に生体内分解性または溶解性である材料を生成することさえあり得る。
【０００４】
例えば、国際特許出願ＷＯ第９６／０３１１７号は、生物学的に活性な分子の制御放出を提供するシリカベースのガラスを含む担体、およびそのような担体の調製方法を記載している。そこで開示されている担体は、ゾル／ゲル誘導（derived）プロセスを用いて調製され、そして、生物学的に活性な分子、即ち、例えば抗生物質またはタンパク質などを、この製造プロセスの間に、そのガラスのマトリックス中に組み入れることができる。この先行技術における生物活性分子の放出速度は、水分の含有量、酸の付加、エージングおよび乾燥時間を変えることによってそのゾル／ゲルガラスの微細孔度（micro-porosity）を制御することにより制御される。このような生物活性ゾル／ゲル誘導ガラスの微細孔度が調節可能であるため、次いでこの活性物質の制御放出が達成される。
【０００５】
しかし、ＷＯ第９６／０３１１７号で記載されている材料の欠点は、活性物質の放出を遅延させることはできるが、この活性物質の放出は幾分非特異的に起こり、また、活性物質の実際の放出速度も大きな変動を呈することであり、この変動は、幾つかの物質の場合、重度の副作用をもたらし得る。
【０００６】
欧州特許出願ＥＰ第０  ６８０  ７５３  Ａ２号は、ゾル／ゲル誘導シリカ材料を記載しており、このシリカ材料は、生物学的に活性な物質、例えば治療学的に活性な物質などを含んでおり、ここで、その活性物質の放出速度は、浸透促進剤、例えばポリエチレングリコールもしくはソルビトールなどの付加により、または他の改変剤、例えば膨潤プロセスによって溶解を助長することにより、もしくはマトリックスの浸透性を改変するために拡散を抑制することにより、活性物質の放出を促進する改変剤などの付加により制御される。活性物質の放出速度をより正確に調節するために使用されるそのような改変剤は、例えば水溶性物質、例えば体液中におけるそれらの物質の溶解度のためマトリックスからの放出速度を加速させる糖または有機酸の塩であり、これらの物質が溶解され、これにより、ゾル／ゲル生成（produced）マトリックスの浸透性が高められる。ＥＰ第０  ６８０  ７５３号において述べられている、体液の存在下においてマトリックスの浸透性を高めるための付加的な改変剤は、ポリアニオン系化合物、例えばポリスチレンスルホン酸の塩、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース、デキストランスルファートまたはセルローススルファートなどである。ＥＰ第０  ６８０  ７５３号のすべての実施形態において、それらの放出改変剤は、活性物質の放出を加速させる改変剤である。ＥＰ第０  ６８０  ７５３号の教示の主な欠点は、そのような多成分系はかなり複雑であって、コストが嵩み、また、浸透助剤および改変剤を使用して活性物質の放出速度を再現性良く調節するのが非常に難しいことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上述の観点において、特にはインプラントまたは被覆インプラントを製造するための、被覆物またはバルク材料として製造され得る生体適合性薬物送達材料であって、そこに組み込まれた活性物質の個別的に調節可能な制御放出を信頼性高く再現可能に提供することができる生体適合性薬物送達材料に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
従って、本発明の一つの目的は、低コストで且つ容易に製造可能な薬物送達材料を提供することである。本発明の更なる目的は、そこに組み込まれている活性物質の制御された再現可能な放出を可能にする薬物送達材料を提供することである。本発明の更なる目的は、医療用インプラントの製造に適した制御放出送給材料を提供することである。本発明の更なる目的は、医療用インプラント、例えば大動脈弁またはステントなどのコーティングに使用することができる制御放出薬物送達材料を提供することである。本発明の尚も更なる目的は、活性物質とゾル／ゲル材料との有害な相互作用を回避し、その活性物質を不活性化することなく、ゾル／ゲルマトリックスに組み入れられるべき敏感な薬物の使用を可能にするプロセスを提供することである。
【０００９】
上述の目的は、固体の薬物送達材料を提供する本発明により解決され、その送達材料は、シェル内にカプセル化された生物学的または治療学的に活性な物質を含み、更に、シェル内にカプセル化されたそれらの活性物質はゾル／ゲルマトリックスに組み込まれている。
【００１０】
一つの更なる態様においては、本発明は、薬物送達材料を製造するためのプロセスに関し、そのプロセスは、少なくとも一つの生物学的及び／又は治療学的に活性な物質をシェル内にカプセル化する工程、そのカプセル化された活性化合物をゾルと合わせる工程、および結果として生じたその組合せ混合物を固体または半固体の材料に変換する工程を含む。
【００１１】
一つの他の態様においては、本発明は、薬物送達材料を製造するためのプロセスおよび結果として生じたその材料自体に関し、そこでは、その生物学的または治療学的に活性な化合物が、先ず、ゾルと混ぜ合わされる前に、ポリマーシェル内にカプセル化される。
【００１２】
好ましくは、上述の生物学的または治療学的に活性な化合物は、ヒトまたは動物の生体に直接的または間接的な治療学的効果、生理学的効果及び／又は薬理学的効果を提供することができる治療薬である。
【００１３】
医薬、薬物、プロドラッグ、ターゲティング基（targeting groups）などが特に好ましい。特に好ましいものは、一つまたはそれ以上のターゲティング基を含む活性物質である。
【００１４】
本発明の材料を調製するために使用されるゾルは、加水分解性または非加水分解性のゾル／ゲルプロセスで形成することができる。活性物質をポリマーシェル内にカプセル化する場合には、生体吸収性ポリマーおよびバイオポリマーが特に好ましい。
【００１５】
本発明の特に好ましい典型的実施形態においては、本発明により製造される材料は、生理液に溶解性であり、またはそのような流体の存在下において生体内分解性特性を有している。特に好ましい本発明の材料は、ヒトまたは動物の体内に挿入されたときに、活性物質の持続放出または制御放出を提供する材料である。
【００１６】
ステントまたは他の医療用インプラントのコーティングにおける本発明の薬物送達材料の使用は、本発明の一つの特に好ましい態様である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
ゾル／ゲル技術は、低温において高度に生体適合性の材料を製造することを可能にし、幾つかの場合においては生体内分解性でさえあり得る材料の製造を可能にする。本発明において、ゾル／ゲル誘導材料は薬物送達材料またはコーティングに適したマトリックスを形成し、また、ゾル／ゲル誘導マトリックスとその内部に組み込まれたポリマーをカプセル化した薬物との組合せ混合物が、広範囲にわたる様々な生物医学的用途に対して最適化可能な放出特性を備えた制御放出材料を提供することが見出されている。
【００１８】
ゾル／ゲルプロセス技術は、種々の異なるタイプの網状組織を構築するために広く適用されている。ゾルまたはゲルの形成下におけるそれらの成分の連結は、幾つかの方法で行うことができ、例えば先行技術において原理的は公知のような加水分解性または非加水分解性のゾル／ゲルプロセッシングなどにより行うことができる。本発明は、ゾル／ゲル技術を利用して薬物送達材料を製造する。ゾル／ゲルプロセッシングによるエアロゲル（aereogel）またはキセロゲルなどの材料の製造は、何年も前から知られている。
【００１９】
「ゾル」は液体中におけるコロイド粒子の分散であり、「ゲル」という用語は、マイクロメートルオーダー以下の寸法の細孔と典型的には平均長さが１マイクロメートルより大きいポリマー鎖との相互に接続された剛性網状組織を意味する。例えば、ゾル／ゲルプロセスは、前駆体、例えばゾル／ゲル形成成分をゾルに混合する工程、更なる添加剤または材料を加える工程、その混合物を型枠に流し込む工程もしくはそのゾルを基体上に被覆物の形態で適用する工程、その混合物をゲル化する工程であって、これにより、それらのコロイド粒子が相互に結合されて多孔性の三次元網状組織になるゲル化工程、強度を高めるべくそのゲルをエージングする工程；そのゲルを、液体から乾燥させることにより及び／又はその細孔網状組織の脱水もしくは化学的安定化により、固体材料に変換する工程、および一連の物理的特性を備えた構造物を生成すべく、その材料の密度を高める工程を含み得る。このようなプロセスは、例えばHangeおよびWestによるThe Sol/Gel-Process, 90 Chem. Ref. 33 (1990)に記載されている。
【００２０】
本明細書において使用する場合、「ゾル／ゲル」という用語はゾルまたはゲルのいずれかを意味し得る。ゾルは、上で述べられているようにして、例えばエージング、硬化、ｐＨの上昇、溶媒の蒸発またはあらゆる他の従来の方法によりゲルに変換することができる。
【００２１】
半固体という用語は、ゲル様の稠度を有している材料、即ち、室温においては実質的に寸法的に安定しているが、典型的には残留する溶媒の含有量に依存して、特定の弾力性および柔軟性を有している材料を示す。
【００２２】
本発明の薬物送達材料は、例えばゾル及び／又はゲルから低温において容易に、且つ、再現可能に処理することができるという有利な特性を呈する。特に、本発明のプロセスにより調製されたゾル／ゲルおよび組合せ混合物は、殆どすべてのタイプの基体を多孔性または非多孔性の薬物送達フィルム被覆物でコーティングするのに適している。本発明のプロセスにより、被覆物ならびに成形されたバルク薬物送達材料を得ることができる。
【００２３】
本発明のプロセスによれば、第一工程において、生物学的または治療学的に活性な物質がポリマー材料内にカプセル化される。
【００２４】
（活性物質）
本発明において使用され得る活性物質は、好ましくは、生物学的及び／又は治療学的に活性な物質であり、ここでは、それらの物質を一般的に「活性物質」または「活性化合物」と呼ぶ。
【００２５】
カプセル化し、且つ、本薬物送達材料に組み入れるのに適した活性物質は、好ましくは、ヒトまたは動物の生体に直接的または間接的な治療学的効果、生理学的効果及び／又は薬理学的効果をもたらすことができる、治療学的に活性な物質であり得る。
【００２６】
本発明の一つの代替的な典型的実施形態においては、本活性物質は、農業目的用の化合物、例えば肥料、殺虫剤、殺菌剤、除草剤、殺藻剤などであってもよい。
【００２７】
しかし、薬物送達材料を製造するための治療学的または薬剤学的に活性な物質が好ましい。この治療学的に活性な物質は、あらゆる従来の医薬、薬物、プロドラッグであってよく、またはターゲティング基もしくはターゲティング基を含む薬物またはプロドラッグでさえあってよい。
【００２８】
これらの活性物質は、本発明において使用するため、結晶性、多形性もしくは不定形の形態であってよく、またはあらゆるそれらの形態の組合せであってよい。適切な治療学的活性物質は、酵素阻害剤、ホルモン、サイトカイン、成長因子、受容体リガンド、抗体、抗原、鉄結合性物質、例えばクラウンエーテルおよびキレート化化合物など、実質的に相補的な核酸、核酸結合性タンパク質（転写因子を含む）およびトキシンなどを含む群より選択されてよい。活性物質の例は、例えば、サイトカイン、例えばエリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、インターロイキン（ＩＬ−１からＩＬ−１７を含む）、インスリン、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βを含む）、ヒト成長ホルモン、トランスフェリン、低密度リポタンパク質、高密度リポタンパク質、レプチン、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、毛様体神経栄養因子、プロラクチン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、カルシトニン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、コルチゾール、エストラジオール、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、プロゲステロン、テストステロン、トキシン（リシンを含む）、ならびに更なる活性物質、例えばPhysician's Desk Reference、58th Edition、Medical Economics Data Production Company、Montvale、N.J.、2004およびMerck Index、13the Edition（特にTher-1頁からTher-29頁）（これらの参考文献はすべて、参照により本明細書に組み入れられる）に含まれている活性物質などである。
【００２９】
本発明の一つの好ましい典型的実施形態においては、その治療学的に活性な物質は、腫瘍学的疾患および細胞変化または組織変化を治療するための薬物の群より選択される。適切な治療薬は例えば抗腫瘍薬であり、そのような抗腫瘍薬は、アルキル化剤、例えばアルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファンなど、アジリジン、例えばベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン（carboquone）、メツレデパ（meturedepa）、ウレデパ（uredepa）など；エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えばアルトレタミン（altretamine）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミンなど；いわゆるナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン（chlornaphazine）、シクロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベムビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロフォスファミド（trofosfamide）、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素化合物、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテンムスチン（fotenmustine）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブラニトール（mitobranitol）、ミトラクトール（mitolactol）；ピポブロマン；ドキソルビシンおよびｃｉｓ−プラチナならびにそれの誘導体など、および前述のいずれかのもののの組合せ混合物及び／又は誘導体を含む。
【００３０】
本発明の一つの更なる典型的な実施形態においては、その治療学的に活性な物質は、抗ウイルス薬および抗菌薬を含む群より選択されてよく、例えばアクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（anthramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、ククチノマイシン（cuctinomycin）、カルビシン（carubicin）、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、ダクチノマイシン（ductinomycin）、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキシン（oxn）−１−ノリオイシン（norieucin）、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミコフェノールゾイレ（mycophenolsaure）、モガルマイシン（mogalumycin）、オリボマイシン（olivomycin）、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン（porfiromycin）、プロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（tubercidin）、ウベニメクス、ジノスタチン（zinostatin）、ゾルビシン、アミノグリコシドもしくはポリエンまたはマクロライド系抗生物質（macrolid-antibiotics）など、および前述のいずれかの組合せ混合物及び／又は誘導体を含む群より選択されてよい。
【００３１】
本発明の一つの更なる典型的な実施形態においては、その治療学的に活性な物質は、放射線増感剤、ステロイド系もしくは非ステロイド系の抗炎症薬、または血管形成に関する物質、例えばエンドスタチン、アンギオスタチン、インターフェロン、血小板因子４（ＰＦ４）、トロンボスポンジン、形質転換成長因子β、メタロプロテアーゼ−１、メタロプロテアーゼ−２およびメタロプロテアーゼ−３の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２およびＴＩＭＰ−３）、ＴＮＰ−４７０、マリマスタット（marimastat）、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＯＬ−３、ＡＧ３３４０、サリドマイド、スクアラミン、コンブレスタスタチン（combrestastatin）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＩＦＮ−［α］、ＥＭＤ１２１９７４、ＣＡＩ、ＩＬ−１２およびＩＭ８６２など、ならびに前述のいずれかの組合せ混合物及び／又は誘導体から選択されてよい。
【００３２】
本発明の一つの更なる典型的な実施形態においては、その治療学的に活性な物質は、例えば遺伝子治療効果またはアンチセンス効果を提供するために、核酸を含む群より選択することができ、ここで、核酸という用語は、少なくとも二個のヌクレオチドが共有結合により相互に結合されているオリゴヌクレオチドも含む。核酸は好ましくはホスホジエステル結合を含み、これは、種々の異なる骨格を有する類似体をも含む。類似体は、例えば、以下のような骨格を含むことができる：ホスホルアミド（Beaucageら、Tetrahedron 49 (10): 1925 (1993)およびそこで引用されている参考文献；Letsinger,  J. Org. Chem. 35: 3800 (1970)；Sprinzlら、Eur. J. Biochem. 81: 579 (1977)；Letsingerら、Nucl. Acids Res. 14: 3487 (1986)；Sawaiら、Chem. Lett. 805 (1984)、Letsingerら、J. Am. Chem. Soc. 110: 4470 (1988)；およびPauwelsら、Chemica Scripta 26: 141 91986）；ホスホロチオアート（Magら、Nucleic Acids Res. 19: 1437 (1991)；および米国特許第５，６４４，０４８号）、ホスホロジチオアート（Briuら、J. Am. Chem. Soc. 111: 2321 (1989)）、Ｏ−メチルホスホロアミジト化合物（methylphosphoroamidit-compound）（EcksteinのOligonucleotides and Analogues: A Practical Approach、Oxford University Pressを参照のこと）、ならびにペプチド−核酸−骨格およびそれらの化合物（Egholm、J. Am. Chem. Soc. 114: 1895 (1992)；Meierら、Chem. Int. Ed. Engl. 31: 1008 (1992)；Nielsen、Nature、365: 566 (1993)；Carlssonら、Nature 380: 207 (1996)を参照のこと）（ここで、これらの参考文献は、参照により本明細書に組み入れられる）。更なる類似体は、イオン性骨格を有する類似体（DenpcyらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 6097 (1995)参照）、または非イオン性骨格を有する類似体（米国特許第５，３８６，０２３号、第５，６３７，６８４号、第５，６０２，２４０号、第５，２１６，１４１号および第４，４６９，８６３号；KiedrowshiらのAngew. Chem. Intl. Ed. English 30: 423 (1991)；LetsingerらのJ. Am. Chem. Soc. 110: 4470 (1988)；LetsingerらのNucleoside & Nucleotide 13: 1597 (1994)；第２章および第３章、ASC Symposium Series 580、「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、Ed. Y. S. SanghuiおよびP. Dan Cook；MesmaekerらのBioorganic & Medicinal Chem. Lett. 4: 395 (1994)；JeffsらのJ. Biomolecular NMR 34: 17 (1994)；Tetrahedron Lett. 37: 743 (1996)を参照のこと）、および非リボース骨格を有する類似体（米国特許第５，２３５，０３３号および第５，０３４，５０６号、ならびにASC Symposium Series 580の第６章および第７章、「Carbohydrate Modifications in Antisense Research」、Ed. Y. S. SanghuiおよびP. Dan Cookに記載されている化合物を含む）である。また、一つもしくはそれ以上の炭素環式糖を有する核酸も本発明において使用するための核酸として適しており、このような核酸については、JenkinsらのChemical Society Review (1995)、169頁から176頁、およびRawlsのC & E News、1997年6月2日、36頁にも記載されているおり、これらの参考文献は、これをもって、参照により本明細書に組み入れられる。先行技術において公知の核酸および核酸類似体の選択に加え、天然に存在する核酸および核酸類似体のあらゆる混合物、または核酸類似体のあらゆる混合物も使用することができる。
【００３３】
本発明の一つの更なる典型的な実施形態においては、その治療学的に活性な物質は、金属イオン錯体、例えば参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴＵＳ９５／１６３７７号、ＰＣＴ ＵＳ９５／１６３７７号、ＰＣＴ ＵＳ９６／１９９００号、ＰＣＴ ＵＳ９６／１５５２７号に記載されている金属イオン錯体から選択されてよく、これらの特許においては、そのような物質は、それらの物質の標的分子、好ましくはタンパク質、例えば酵素などの生物活性を低減または不活性化する。
【００３４】
また、好ましい治療学的活性物質は、抗移動剤（anti-migratory agent）、抗増殖剤または免疫抑制剤、抗炎症薬または再内皮化剤（re-endotheliating agent）であってもよく、例えばエベロリムス、タクロリムス、シロリムス、マイコフェノラート−モフェチル（mycofenolate-mofetil）、ラパマイシン、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、アンギオペプチン（angiopeptin）、バチマステート（batimastate）、エストラジオール、ＶＥＧＦ、スタチンなど、ならびにそれらの化合物の誘導体および類似体であってよい。
【００３５】
更に好ましいものは、以下から選択される活性物質または活性物質の組み合わせである：ヘパリン、合成ヘパリン類似体（例えばフォンダパリヌクス）、ヒルジン、アンチトロンビンＩＩＩ、ドロトレコジン（drotrecogin）α；繊維素溶解薬、例えばアルテプラーゼ、プラスミン、リソキナーゼ（lysokinases）、第ＸＩＩａ因子、プロウロキナーゼ、ウロキナーゼ、アニストレプラーゼ（anistreplase）、ストレプトキナーゼなど；血小板凝集阻害薬、例えばアセチルサリチル酸［アスピリン］、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ、デキストランなど；コルチコステロイド、例えばアルクロメタゾン、アムシノニド、増強（augmented）ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、クロベタゾール、クロコルトロン（clocortolone）、デソニド、デソキシメタゾン（desoximetasone）、デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノニド、フルランドレノリド（flurandrenolide）、フルニソリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール（halobetasol）、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなど；いわゆる非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナマート（meclofenamate）、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート（salsalate）、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブなど；細胞増殖抑制剤、例えばアルカロイドおよびポドフィルムトキシンなど、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンなど；アルキル化剤、例えばニトロソ尿素、窒素欠失（lost）類似体など；細胞毒性抗生物質、例えばダウノルビシン、ドキソルビシンおよび他のアントラサイクリン系抗生物質ならびに関連物質、ブレオマイシン、マイトマイシンなど；代謝拮抗物質、例えば葉酸類似体、プリン類似体またはピリミジン類似体など；パクリタキセル、ドセタキセル、シロリムス；白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンまたはオキサリプラチンなど；アムサクリン、イリノテカン、イマチニブ、トポテカン、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、ヒドロキシカルバミド、ミルテホシン（miltefosine）、ペントスタチン、ポルフィマー（porfimer）、アルデスロイキン、ベキサロテン、トレチノイン；抗アンドロゲン剤および抗エストロゲン剤；不整脈治療剤（antiarrythmics）、特にクラスＩの不整脈治療剤、例えばキニジン型の不整脈治療剤など、例えばキニジン、ジソピラミド、アジマリン、プラジュマリウム（prajmalium）ビタルトラート、デタジュミウム（detajmium）ビタルトラート；リドカイン型の不整脈治療剤、例えばリドカイン、メキシレチン、フェニトイン、トカイニド；クラスＩｃの不整脈治療剤、例えばプロパフェノン、フレカイニド（アセタート）；クラスＩＩの不整脈治療剤β受容体遮断薬、例えばメトプロロール、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、オクスプレノロールなど；クラスＩＩＩの不整脈治���剤、例えばアミオダロン、ソタロールなど；クラスＩＶの不整脈治療剤、例えばジルチアゼム、ベラパミル、ガロパミル（gallopamil）など；他の不整脈治療剤、例えばアデノシン、オルシプレナリン、イプラトロピウムブロミドなど；心筋における血管形成を刺激するための物質、例えば血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）、非ウイルス性ＤＮＡ、ウイルス性ＤＮＡ、内皮成長因子：ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、ＴＧＦなど；抗生物質、モノクローナル抗体、アンチカリン（anticalins）；幹細胞、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）；ジギタリス配糖体、例えばアセチルジゴキシン／メチルジゴキシン（metildigoxin）、ジギトキシン、ジゴキシンなど；強心配糖体、例えばウアバイン、プロスシラリジンなど；抗高血圧薬、例えばＣＮＳ活性抗アドレナリン作動物質など、例えばメチルドパ、イミダゾリン受容体作動薬；ジヒドロピリジン型のカルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン、ニトレンジピンなど；ＡＣＥ阻害剤：キナプリラート（quinaprilate）、シラザプリル、モエキシプリル（moexipril）、トランドラプリル、スピラプリル（spirapril）、イミダプリル、トランドラプリル；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬：カンデサルタンシレキセチル（candesartancilexetil）、バルサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル（olmesartanmedoxomil）、エプロサルタン；末梢活性α受容体遮断薬、例えばプラゾシン、ウラピジル、ドキサゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、インドラミンなど；血管拡張剤、例えばジヒドララジン（dihydralazine）、ジイソプロピルアミンジクロルアセタート、ミノキシジル、ニトロプルシドナトリウムなど；他の高血圧治療薬、例えばインダパミド、コ−デルゴクリン（co-dergocrine）メシラート、ジヒドロエルゴトキシンメタンスルホナート、シクレタニン（cicletanin）、ボセンタン、フルドロコルチゾンなど；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばミルリノン、エノキシモン（enoximon）および抗低血圧薬など、例えば特にアドレナリン作動性物質およびドーパミン作動性物質など、例えばドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルフェネフリン（norfenefrine）、ノルエピネフリン、オキシロフリン（oxilofrine）、ドーパミン、ミドドリン、フォレドリン（pholedrine）、アメジニウムメチル（amediniummetil）など；および部分的なアドレナリン受容体作動薬、例えばジヒドロエルゴタミンなど；フィブロネクチン、ポリリシン、エチレンビニルアセタート、炎症性サイトカイン、例えば：ＴＧＦβ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、ＴＮＦα、ＮＧＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−６、成長ホルモンなど；更には粘着性物質、例えばシアノアクリラート、ベリリウム、シリカなど；および成長因子、例えばエリスロポエチンなど、ホルモン、例えばコルチコトロピン、ゴナドトロピン、ソマトロピン、甲状腺刺激ホルモン、デスモプレシン、テルリプレシン（terlipressin）、ピクシトシン（pxytocin）、セトロレリクス、コルチコレリン（corticorelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）、トリプトレリン（triptorelin）、ゴナドレリン、ガニレリクス（ganirelix）、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなど、更には調節ペプチド、例えばソマトスタチン、オ��トレオチドなど；骨および軟骨の刺激ペプチド、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、例えば組換えＢＭＰ、例えば組換えヒトＢＭＰ−２（ｒｈＢＭＰ−２）など、ビスホスホナート（例えばリセドロナート（risedronate）、パミドロナート（pamidronate）、イバンドロナート（ibandronate）、ゾレドロン酸（tiludronic acid）、クロドロン酸、エチドロン酸、アレンドロン酸、チルドロン酸）、フルオリド、例えば二ナトリウムフルオロホスファート、ナトリウムフルオリドなど；カルシトニン、ジヒドロタキスチロール（dihydrotachystyrol）；成長因子およびサイトカイン、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子−ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、形質転換成長因子−ａ（ＴＧＦ−ａ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インスリン様成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）、腫瘍壊死因子−ｂ（ＴＮＦ−ｂ）、インターフェロン−ｇ（ＩＮＦ−ｇ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）など；単球走化性タンパク質、線維芽細胞刺激因子１、ヒスタミン、フィブリンまたはフィブリノーゲン、エンドセリン−１、アンギオテンシンＩＩ、コラーゲン、ブロモクリプチン、メチセルジド、メトトレキサート、カーボンテトラクロリド、チオアセトアミドおよびエタノール；更には銀（イオン）、チタンジオキシド、抗生物質および抗感染症薬、例えば特にβ−ラクタム抗生物質など、例えばβ−ラクタマーゼ感受性ペニシリン、例えばベンジルペニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキシメチルペニシリン（ペニシリンＶ）など；βラクタマーゼ耐性ペニシリン、例えばアミノペニシリンなど、例えばアモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン；アシルアミノペニシリン、例えばメズロシリン、ピペラシリンなど；カルボキシペニシリン、セファロスポリン、例えばセファゾリン、セフロキシム（cefuroxim）、セフォキシチン、セフォチアム、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、ロラカルベフ（loracarbef）、セフィキシム、セフロキシマキセチル（cefuroximaxetil）、セフチブテン、セフポドキシムプロキセチル、セフポドキシムプロキセチルなど；アズトレオナム、エルタペネム、メロペネム；β−ラクタマーゼ阻害剤、例えばスルバクタム、スタミシリントシラート（sultamicillintosylate）など；テトラサイクリン系化合物、例えばドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリンなど；アミノグリコシド、例えばゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、フラマイセチン（framycetin）、スペクチノマイシンなど；マクロライド系抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、ジョサマイシンなど；リンコサミド（lincosamide）、例えばクリンダマイシン、リンコマイシンなど；ジャイレース阻害剤、例えばフルオロキノロンなど、例えばシプロフ��キサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、ガチフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン；キノロン、例えばピペミド酸など；スルホンアミド、トリメトプリム、スルファジアジン、スルファレン（sulfalene）；グリコペプチド系抗生物質、例えばバンコマイシン、テイコプラニンなど；ポリペプチド系抗生物質、例えばポリミキシンなど、例えばコリスチン、ポリミキシン−ｂ、ニトロイミダゾール誘導体、例えばメトロニダゾール、チニダゾール；アミノキノロン、例えばクロロキン、メフロキン、ヒドロキシクロロキンなど；ビグアニド、例えばプログアニルなど；キニンアルカロイド（quinine alkaloid）およびジアミノピリミジン、例えばピリメタミンなど；アンフェニコール、例えばクロラムフェニコールなど；リファブチン、ダプソン、フシジン酸、ホスホマイシン、ニフラテル（nifuratel）、テリスロマイシン、フサフンギン（fusafungin）、ホスホマイシン、ペンタミジンジイセチオナート、リファムピシン（rifampicin）、タウロリジン（taurolidin）、アトバコン、リネゾリド；ウイルス抑制剤（virus static）、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ファムシクロビル、フォスカルネット、イノシン−（ジメプラノール（dimepranol）−４−アセトアミドベンゾアート）、バルガンシクロビル、バラシクロビル、シドホビル（cidofovir）、ブリブジン（brivudin）など；抗レトロウイルス活性成分（ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤および誘導体）、例えばラミブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ジドブジン、テノホビル、スタブジン、アバカビルなど；非ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤：アンプレナビル、インジナビル、サキナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル；アマンタジン、リバビリン、ザナミビル、オセルタミビルまたはラミブジン、ならびにこれらのあらゆる組合せ混合物および混合物。
【００３６】
（カプセル化）
上述のような活性物質は、本発明のプロセスの第一工程において、ポリマーシェル、または小胞、リポソームもしくはミセルなどにカプセル化される。ポリマー内への活性物質のこのカプセル化は、当分野において公知の様々な重合技術により達成することができ、例えば分散重合、懸濁重合またはエマルジョン重合などにより達成することができる。好ましいカプセル化ポリマーは、本明細書の以降の箇所で更に説明されているようなバイオポリマー、またはアクリルポリマー、例えばポリメチルメタクリラート（ＰＭＭＡ）など、もしくは他のラテックス形成ポリマーである。
【００３７】
結果として得られた、上述の活性物質を含有しているこれらのポリマーカプセルは、必要により更に改変されてよく、例えばこれらのカプセルを架橋することにより及び／又は幾つかのポリマーシェルで更にカプセル化することにより改変されてよい。必要な場合、これらのポリマーを改変する技術は、当業者に周知であり、本発明のプロセスにおいて使用されることとなる個々の組成の要件に依存して使用することができる。カプセル化された活性物質の使用は凝集を防ぎ、そして、これらのカプセル化された活性物質は、凝塊を形成することなく、ゾル／ゲルプロセスで一様に分配することができる。
【００３８】
活性物質のカプセル化は、使用される個々の材料に依存して、共有結合によりカプセル化された活性物質または共有結合以外の方法でカプセル化された活性物質をもたらすことができる。ゾルと合わせる場合、これらのカプセル化された活性物質は、ポリマー球、特にミクロスフェアの形態で、または分散粒子、懸濁粒子もしくは乳化（emulgated）粒子の形態で、またはカプセルの形態で提供することができる。それらのカプセル化された活性物質、分散液、懸濁液またはエマルジョン、特に好ましくはミニエマルジョンを提供または製造するのに適した従来の方法を利用することができる。適切なカプセル化方法は、例えば以下に記載されている：オーストラリア公開公報第９１６９５０１号、欧州特許公開公報第１２０５４９２号、同第１４０１８７８号、同第１３５２９１５号および同第１２４０２１５号、米国特許第６３８０２８１号、米国特許公開公報第２００４１９２８３８号、カナダ特許公開公報第１３３６２１８号、中国特許公開公報第１２６２６９２Ｔ号、英国特許公開公報第９４９７２２号、およびドイツ特許公開公報第１００３７６５６号；ならびにS.Kirsch、K. Landfester、O. ShafferおよびM. S. El-Aasserの「Particle morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/(poly(methyl methacrylate) composite latex particles investigated by TEM and NMR」、Acta Polymerica 1999、50、347-362；K. Landfester、N. Bechthold、S. ForsterおよびM. Antoniettiの「Evidence for the preservation of the particle identity in miniemulsion polymerization」、Macromol. Rapid Commun. 1999、20、81-84；K. Landfester、N. Bechthold、F. TiarksおよびM. Antoniettiの「Miniemulsion polymerization with cationic and nonionic surfactants: A very efficient use of surfactants for heterophase polymerization」、Macromolecules 1999、32、2679-2683；K. Landfester、N. Bechthold、F. TiarksおよびM. Antoniettiの「Formulation and stability mechanisms of polymerizable miniemulsions」、Macromolecules 1999、32、5222-5228；G. Baskar、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「Comb-like polymers with octadecyl side chain and carboxyl functional sites: Scope for efficient use in miniemulsion polymerization」、Macromolecules 2000、33、9228-9232；N. Bechthold、F. Tiarks、M. Willert、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「Miniemulsion polymerization: Applications and new materials」、Macromol. Symp. 2000、151、549-555；N. BechtholdおよびK. Landfester：「Kinetics of miniemulsion polymerization as revealed by calorimetry」、Macromolecules 2000、33、4682-4689；B. M. Budhlall、K. Landfester、D. Nagy、E. D. Sudol、V. L. Dimonie、D. Sagl、A. KleinおよびM. S. El-Aasserの「Characterization of partially hydrolyzed poly(vinyl alckhol). I. Sequence distribution via H-1 and C-13-NMR and a reversed-phased gradient elution HPLC technique」、Macromol. Symp. 2000、155、63-84；D. Columbie、K. Landfester, E. D. SudolおよびM. S. El-Aasserの「Competitive adsorption of the anionic surfactant Triton X-405 on PS latex particles」、Langmuir 2000、16、7905-7913；S. Kirsch、A. Pfau、K. Landfester、O. ShafferおよびM. S. El-Aasserの「Particle Morphology of carboxylated poly-(n-butyl acrylate)/poly(methyl methacrylate) composite latex particles」、Macromol. Symp. 2000、151、413-418；K. Landfester、F. Tiarks、H.-P. HentzeおよびM. Antoniettiの「Polyaddition in miniemulsions: A new route to polymer dispersions」、Macromol. Chem. Phys. 2000、201、1-5；K. Landfesterの「Recent developments in miniemulsions−Formation and stability mechanisms」、Macromol. Symp. 2000、150、171-178；K. Landfester、M. WillertおよびM. Antoniettiの「Preparation of polymer particles in non-aqueous direct and inverse miniemulsions���、Macromolecules 2000、33、2370-2376；K. LandfesterおよびM. 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Texter編集；Marcel Dekker, Inc.、New York、2001、pp471-499；K. Landfesterの「Polyreactions in miniemulsions」、Macromol. Rapid Comm. 2001、896-936；K. Landfesterの「The generation of nanoparticles in miniemulsion」、Adv. Mater. 2001、10,765-768；K. Landfesterの「Chemie−Rezeptionsgeschichte」、Der Neue Pauly−Enzyklopadie der Antik、Verlag J. B. Metzler、Stuttgart、2001、vol. 15；B. z. Putlitz、K. Landfester、H. FischerおよびM. Antoniettiの「The generation of「armored latexes」and hollow inorganic shells made of clay sheets by templating cationic miniemulsions and latexes」、Adv. Mater. 2001、13、500-503；F. Tiarks、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「Preparation of polymeric nanocapsules by miniemulsion polymerization」、Langmuir 2001、17、908-917；F. Tiarks、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「Encapusulation of carbon black by miniemulsion polymerization」、Macromol. Chem. Phys. 2001、202、51-60；F. Tiarks、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「One-step preparation of polyurethane dispersions by miniemulsion polyaddition」、J. Polym. Sci. Polym. Chem. Ed. 2001、39、2520-2524；F. Tiarks、K. LandfesterおよびM. Antoniettiの「Silica nanoparticles as surfactants and fillers for latexes made by miniemulsion polymerization」、Langmuir 2001、17、5775-5780。
【００３９】
これらのカプセル化された活性物質は、好ましくは、約１ｎｍから５００ｎｍのサイズで製造することができ、または約５ｎｍから５μｍのサイズを有する微小粒子の形態で製造することができる。活性物質は、更に、適切なポリマーのミニエマルジョンまたはマイクロエマルジョンにおいてカプセル化されてよい。ミニエマルジョンまたはマイクロエマルジョンという用語は、水性相、油性相および一つまたはそれ以上の表面活性物質を含む分散液として理解することができる。このようなエマルジョンは、適切なオイル、水、一つまたは複数の界面活性剤、必要により一つまたは複数の界面活性共力剤（co-surfactants）および一つまたは複数の疎水性物質を含んでいてよい。ミニエマルジョンは、容易に重合され得る、界面活性剤により安定化されたモノマー、オリゴマーまたは他のプレポリマー反応物の水性エマルジョンを含んでいてよく、ここで、これらの乳化された（emulgated）液滴の粒径は、約１０ｎｍから５００ｎｍの間、またはそれ以上である。
【００４０】
更に、カプセル化された活性物質のミニエマルジョンは、非水性媒質、例えばホルムアミド、グリコールまたは非極性溶媒から作製することもできる。原則として、プレポリマー反応物は、熱硬化性樹脂、熱可塑性プラスチック、プラスチック、合成ゴム、押し出し可能なポリマー、射出成形ポリマー、成形可能なポリマーなど、またはそれらの混合物（そこからポリ（メタ）アクリル酸を使用することができるプレポリマー反応物を含む）から選択することができる。
【００４１】
活性物質をカプセル化するのに適したポリマーの例は、これらに限定するものではないが、脂肪族または芳香族のポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソブテン、ポリペンテンなど；ポリブタジエン；ポリビニル化合物、例えばポリビニルクロリドまたはポリビニルアルコール、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリメチルメタクリラート（ＰＭＭＡ）、ポリアクリロシアノアクリラートなど；ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン；のホモポリマーまたはコポリマーを含むことができ、特に好ましいポリマーは、シクロデキストリンおよびシクロデキストリンの誘導体または同様な担体系を除き、バイオポリマー、例えばコラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ヒアルロン酸、デンプン、セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースフタラートなど；カゼイン、デキストラン、ポリサッカリド、フィブリノーゲン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコリド）、ポリグリコリド、ポリヒドロキシブチラート、ポリアルキルカルボナート、ポリオルトエステル、ポリエステル、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリジオキサノン、ポリエチレンテレフタラート、ポリマレアート酸（polymaleate acid）、ポリタルトロン酸（polytartronic acid）、ポリ無水物、ポリホスファゼン、ポリアミノ酸；ポリエチレンビニルアセタート、シリコン；ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステル尿素）、ポリエーテル、例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、プルロニック（pluronics）、ポリテトラメチレングリコールなど；ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアセタートフタラート）、セラック、およびこれらのホモポリマーまたはコポリマーの組合せ混合物である。
【００４２】
使用され得る更なるカプセル化材料は、ポリ（メタ）アクリラート、不飽和ポリエステル、飽和ポリエステル、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブチレンなど、アルキド樹脂、エポキシポリマー、エポキシ樹脂、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミド、ポリエステルアミドイミド、ポリウレタン、ポリカルボナート、ポリスチレン、ポリフェノール、ポリビニルエステル、ポリシリコーン、ポリアセタール、セルロースアセタート、ポリビニルクロリド、ポリビニルアセタート、ポリビニルアルコール、ポリスルホン、ポリフェニルスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリケトン、ポリエーテルケトン、ポリベンズイミダゾール、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンズチアゾール、ポリフルオロカーボン、ポリフェニレンエーテル、ポリアリラート（polyarylate）、シアナトエステル−ポリマー、および前述のものの任意の混合物またはコポリマーが好ましい。
【００４３】
本発明の特定の典型的な実施形態においては、活性物質をカプセル化するためのポリマーは、モノ（メタ）アクリラート−ベース、ジ（メタ）アクリラート−ベース、トリ（メタ）アクリラート−ベース、テトラアクリラート−ベースおよびペンタアクリラート−ベースのポリ（メタ）アクリラートから選択されてよい。適切なモノ（メタ）アクリラートの例は、ヒドロキシエチルアクリラート、ヒドロキシエチルメタクリラート、ヒドロキシプロピルメタクリラート、ヒドロキシプロピルアクリラート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルアクリラート、３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、２，２−ジメチルヒドロキシプロピルアクリラート、５−ヒドロキシペンチルアクリラート、ジエチレングリコールモノアクリラート、トリメチロールプロパンモノアクリラート、ペンタエリトリトールモノアクリラート、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアクリラート、５−ヒドロキシペンチルメタクリラート、ジエチレングリコールモノメタクリラート、トリメチロールプロパンモノメタクリラート、ペンタエリトリトールモノメタクリラート、ヒドロキシ−メチル化Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチロールメタクリルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチロールアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチロール−アクリルアミド、Ｎ−エタノール−アクリルアミド、Ｎ−プロパノールアクリルアミド、Ｎ−メチロールアクリルアミド、グリシジルアクリラート、およびグリシジルメタクリラート、メチルアクリラート、エチルアクリラート、プロピルアクリラート、ブチルアクリラート、アミルアクリラート、エチルヘキシルアクリラート、オクチルアクリラート、ｔ−オクチルアクリラート、２−メトキシエチルアクリラート、２−ブトキシエチルアクリラート、２−フェノキシエチルアクリラート、クロロエチルアクリラート、シアノエチルアクリラート、ジメチルアミノエチルアクリラート、ベンジルアクリラート、メトキシベンジルアクリラート、フルフリルアクリラート、テトラヒドロフルフリルアクリラートおよびフェニルアクリラートであり；ジ（メタ）アクリラートは、２，２−ビス（４−メタクリルオキシフェニル）プロパン、１，２−ブタンジオール−ジアクリラート、１，４−ブタンジオール−ジアクリラート、１，４−ブタンジオール−ジメタクリラート、１，４−シクロ−ヘキサンジオール−ジメタクリラート、１，１０−デカンジオール−ジメタクリラート、ジエチレン−グリコール−ジアクリラート、ジプロピレングリコール−ジアクリラート、ジメチルプロパンジオール−ジメタクリラート、トリエチレングリコール−ジメタクリラート、テトラエチレングリコール−ジメタクリラート、１，６−ヘキサンジオール−ジアクリラート、ネオペンチルグリコール−ジアクリラート、ポリエチレングリコール−ジメタクリラート、トリプロピレングリコール−ジアクリラート、２，２−ビス［４−（アクリルオキシエトキシ）フェニル］プロパン、２，２−ビス［４−（２−ヒドロキシ−３−メタクリルオキシプロポキシ）フェニル］プロパン、ビス（２−メタクリルオキシエチル）Ｎ，Ｎ−１，９−ノニレン−ビスカルバマート、１，４−シクロヘキサンジメタノール−ジメタクリラート、およびジアクリルウレタンオリゴマーから選択されてよく；トリ（メタ）アクリラートは、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌラート−トリメタクリラート、トリス（２−ヒドロキシエチル）イソシアヌラート−トリアクリラート、トリメチロールプロパン−トリメタクリラート、トリメチロールプロパン−トリアクリラートまたはペンタエリトリトール−トリアクリラートから選択されてよく；テトラ（メタ）アクリラートは、ペンタエリトリトール−テトラアクリラート、ジ−トリメチロプロパン−テトラアクリラート、またはエトキシル化ペンタエリトリトール−テトラアクリラートから選択されてよく；適切なペンタ（メタ）アクリラートは、ジペンタエリトリトール−ペンタアクリラートまたはペンタアクリラートエステルから選択されてよく；ならびにこれらのポリマーの混合物、コポリマーおよびあらゆる組合せ混合物を選択することができる。
【００４４】
医学的用途においては、好ましくは、バイオポリマーまたはアクリル系ポリマーが活性物質をカプセル化するためのポリマーとして選択されてよい。農業または他の非医学的用途においては、好ましくは、アクリル系のポリマー、デンプンをベースとしたポリマーまたはセルロース由来のポリマーが活性物質をカプセル化するためのポリマーとして選択されてよい。
【００４５】
カプセル化ポリマー反応物は、重合可能なモノマー、オリゴマーもしくはエラストマー、例えばポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリ（スチレン−ブタジエン−スチレン）、ポリウレタン、ポリクロロプレンなど、天然ゴム（rubber）材料、ゴム、例えばアラビアゴム、ローカストビーンガム、カラヤゴムなど、またはシリコン、および前述のいずれかの混合物、コポリマーもしくは組合せ混合物から選択されてよい。活性物質は、単独の弾性ポリマー中にカプセル化されてよく、または熱可塑性ポリマーと弾性ポリマーとの混合物中にカプセル化することもでき、または熱可塑性ポリマーシェルと弾性ポリマーシェルとの間で交互する一連のシェル／層中にカプセル化されてもよい。
【００４６】
活性物質をカプセル化するための重合反応は、あらゆる適切な従来の重合反応であってよく、例えば、重縮合反応を含め、ラジカル重合もしくは非ラジカル重合、または酵素的もしくは非酵素的な重合であってよい。使用されるエマルジョン、分散液または懸濁液は、水性系、非水性系、極性系または非極性系の形態であってよい。適切な界面活性剤を加えることにより、乳化（emulgated）液滴または分散液滴の量およびサイズを要求に応じて調節することができる。
【００４７】
これらの界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性イオン性もしくは非イオン性の界面活性剤であってよく、またはそれらのあらゆる組合せ混合物であってよい。好ましいアニオン界面活性剤は、これらに限定するものではないが、セッケン、アルキルベンゾールスルホナート、アルカンスルホナート、オレフィンスルホナート、アルキエーテルスルホナート、グリセリンエーテルスルホナート、α−メチルエステルスルホナート、スルホン化脂肪酸、アルキルスルファート、脂肪アルコールエーテルスルファート、グリセリンエーテルスルファート、脂肪酸エーテルスルファート、ヒドロキシル混合エーテルスルファート、モノグリセリド（エーテル）スルファート、脂肪酸アミド（エーテル）スルファート、モノ−アルキルスルホスクシナートおよびジ−アルキルスルホスクシナート、モノ−アルキルスルホスクシナマートおよびジアルキルスルホスクシナマート、スルホトリグリセリド、アミドセッケン（amidsoaps）、エーテルカルボン酸およびそれらの塩、脂肪酸イソチオナート、脂肪酸アルコシナート（fatty acid arcosinate）、脂肪酸タウリド（fatty acid tauride）、Ｎ−アシルアミノ酸、例えばアシルラクチラート（acyllactylate）、アシルタルトラート（acyltartrate）、アシルグルタマートおよびアシルアスパラートなど、アルキルオリゴグルコシドスルファート、タンパク質脂肪酸凝縮物（condensates）（小麦をベースとした植物由来の生成物を含む）；およびアルキ（エーテル）ホスファートを含むことができる。
【００４８】
本発明の特定の実施形態におけるカプセル化反応に適したカチオン界面活性剤は、第四級アンモニウム化合物、例えばジメチルジステアリルアンモニウムクロリドなど、Ｓｔｅｐａｎｔｅｘ（登録商標）ＶＬ  ９０（Ｓｔｅｐａｎ）、エステルクォート（esterquarts）、特に四級化された脂肪酸トリアルカノールアミンエステル塩、長鎖一級アミンの塩、四級アンモニウム化合物、例えばヘキサデシルトリメチル−アンモニウムクロリド（ＣＴＭＡ−Ｃｌ）など、Ｄｅｈｙｑｕａｒｔ（登録商標）Ａ（セトリモニウムクロリド、Ｃｏｇｎｉｓ）、またはＤｅｈｙｑｕａｒｔ（登録商標）ＬＤＢ  ５０（ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｃｏｇｎｉｓ）の群より選択されてよい。
【００４９】
更に特別に好ましい界面活性剤は、レシチン、ポロキサマー、即ち、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロックコポリマー、例えばｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名（ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８ＮＦを含む）でＢＡＳＦ  Ｃｏ．から入手可能な界面活性剤、アルコールエトキシラートをベースとしたＴＷＥＥＮ（登録商標）シリーズの界面活性剤（Ｓｉｇｍａ  ＡｌｄｒｉｃｈまたはＫｒａｃｋｅｌｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．から入手可能）などであり得る。
【００５０】
活性物質は、重合反応の開始前または開始中に加えることができ、また、適切な溶媒中または溶媒混合物中における活性物質の分散液、エマルジョン、懸濁液、または固溶体もしくは溶液として、またはそれらのあらゆる混合物として提供されてよい。カプセル化プロセスは、必要により開始剤、スターターまたは触媒の使用を伴って、重合反応を必要とすることがあり、そこでは、ポリマーカプセル、スフェロイドまたは液滴内における重合により生成されたポリマー内への活性物質のインサイチューカプセル化がもたらされる。このようなカプセル化混合物中における活性物質の固形成分含有量は、ポリマーカプセル、スフェロイドまたは液滴内における固形成分含有量がこれらのポリマー粒子内において約１０重量％から約８０重量％の活性物質であるように選択されよい。
【００５１】
必要により、活性物質は、固体形態または液体形態のいずれかにおいて、重合反応の完了後に加えられてもよい。このような場合、活性物質は、共有結合または共有結合以外の方法によりポリマースフェロイドまたは液滴に結合することができる化合物から選択される。好ましくは、ポリマーの液滴サイズおよび活性物質の固形成分含有量は、活性物質の固形成分含有量が、カプセル化された活性物質の合計重量を参照し、約５重量％から約９０重量％の範囲であるように選択される。
【００５２】
一つの好ましい実施形態においては、重合中の上述の活性物質のインサイチューカプセル化は、最初の重合／カプセル化工程の完了後、更なるモノマー、オリゴマーまたはプレポリマー物質を加えることにより少なくとも一回繰り返されてよい。このような少なくとも一回の繰り返し工程を行うことにより、多層被覆ポリマーカプセルを製造することができる。また、ポリマースフェロイドまたは液滴に結合された活性物質は、その後、それらの活性物質にポリマーカプセルを上塗りすべくモノマー、オリゴマーまたはプレポリマーの反応物を加えることによりカプセル化することもできる。このような方法の工程の繰り返しは、活性物質を含む多層ポリマーカプセルをもたらす。
【００５３】
これらのあらゆるカプセル化工程は相互に組み合わせられてよい。一つの特に好ましい実施形態においては、ポリマーでカプセル化された活性物質が放出改変剤で更に被覆される。
【００５４】
本発明の更なる典型的な実施形態においては、ポリマーでカプセル化された活性物質は、小胞、リポソームもしくはミセル、または上塗り層内に更にカプセル化することができる。この目的に適した界面活性剤は、上に記載されている界面活性剤、および疎水性基を有する化合物を含み、そのような疎水性基を有する化合物は、炭化水素残基またはケイ素残基、例えばポリシロキサン鎖、炭化水素をベースとしたモノマー、オリゴマーおよびポリマー、または脂質もしくはリン脂質、またはこれらのあらゆる組合せを含むことができ、特にグリセリルエステル、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリメタクリラート、ポリビニルブチルエーテル、ポリスチレン、ポリシクロペンタジエニル−メチルノルボルネン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、またはあらゆる他のタイプの界面活性剤を含むことができる。
【００５５】
更に、ポリマーシェルに依存して、ポリマーでカプセル化された活性物質を小胞および上塗り層などにカプセル化するための界面活性剤は、親水性界面活性剤もしくは親水性残基を有する界面活性剤、または親水性ポリマー、例えばポリスチレンスルホン酸、ポリ−Ｎ−アルキルビニルピリジニウム−ハロゲニド、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアミノ酸、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリビニルエーテル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリサッカリド、例えばアガロース、デキストラン、デンプン、セルロース、アミラーゼ、アミロペクチン、または適切な分子量を有するポリエチレングリコールもしくはポリエチレンイミンなどから選択することができる。また、疎水性もしくは親水性のポリマー材料または脂質ポリマー化合物からの混合物も、ポリマーでカプセル化された活性物質を小胞内にカプセル化するため、またはポリマーカプセル化活性物質を更に上塗りするために使用することができる。
【００５６】
更に、カプセル化された活性物質は、適切なリンカー基を用いる官能基化により、またはゾル／ゲル形成成分と反応することができる被覆物により、化学的に改変されてよい。例えば、それらの活性物質はオルガノシラン化合物または有機官能性シランで官能基化されてよい。ポリマーカプセル化活性物質を改変するためのそのような化合物については、以下のゾル／ゲル成分セクションで更に説明されている。
【００５７】
分散形態または懸濁形態におけるカプセル化された活性物質の粒径および粒径分布は、典型的には、仕上げられたカプセル化活性物質粒子の粒径および粒径分布と一致しており、また、これらの活性物質の粒径および粒径分布は、例えば製造された本薬物送達材料の放出特性に多大な影響力を有している。これらのカプセル化された活性物質は、動的光散乱法により、それらの粒径および単分散性に関して特徴付けすることができる。
【００５８】
（ゾル／ゲル形成成分）
これらのポリマーでカプセル化された活性物質は、その後固体または半固体の薬物送達材料に変換される前に、ゾルと混ぜ合わされてよい。
【００５９】
本発明のこのプロセスにおいて利用されるゾルは、あらゆるタイプのゾル／ゲル形成成分から従来の仕方で調製することができる。当業者であれば、製造されるべき材料の所望の特性および要件に依存して、専門的な知識に基づき、これらのポリマーでカプセル化された活性物質と合わせるのに適した成分／ゾルを選択することができよう。
【００６０】
このようなゾル／ゲル形成成分は、様々な金属、例えばケイ素、アルミニウム、ホウ素、マグネシウム、ジルコニウム、チタン、アルカリ金属、アルカリ土類金属または遷移金属のアルコキシド、オキシド、酢酸塩および硝酸塩から選択されてよく、また、白金、モリブデン、イリジウム、タンタル、ビスマス、タングステン、バナジウム、コバルト、ハフニウム、ニオブ、クロム、マンガン、レニウム、鉄、金、銀、銅、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、ランタンおよびランタニド、ならびにそれらの組合せ混合物から選択されてもよい。
【００６１】
本発明の幾つかの典型的な実施形態においては、ゾル／ゲル形成成分は、上で挙げられている金属の金属酸化物、金属炭化物、金属窒化物、メタルオキシニトリド、メタルカルボニトリド、メタルオキシカルビド、メタルオキシニトリドおよびメタルオキシカルボニトリド、またはそれらのあらゆる組合せ混合物から選択することができる。コロイド粒子の形態であってよいこれらの化合物は、酸素含有化合物、例えばアルコキシドと反応させてゾル／ゲルを形成することができ、または、コロイド形態でない場合には、充填剤として加えることもできる。
【００６２】
本発明の他の典型的な実施形態においては、これらのゾルは、アルコキシド、金属アルコキシド、コロイド粒子、特には金属酸化物などから選択される少なくとも一つのゾル／ゲル形成成分から誘導されてよい。ゾル／ゲル形成成分として使用され得る金属アルコキシドは、様々な用途において使用され得る従来の化合物であってよい。これらの化合物は一般式Ｍ（ＯＲ）ｘを有しており、式中のＭは、例えば水の存在下において加水分解および重合し得る金属アルコキシドからのあらゆる金属である。Ｒは１個から３０個の炭素原子のアルキルラジカルであり、このアルキルラジカルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、また、ｘはその金属イオンの価数に等しい値を有している。金属アルコキシド、例えばＳｉ（ＯＲ）４、Ｔｉ（ＯＲ）４、Ａｌ（ＯＲ）３、Ｚｒ（ＯＲ）３およびＳｎ（ＯＲ）４などを使用することができる。詳細には、Ｒは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルラジカルであってよい。適切な金属アルコキシドの更なる例は、Ｔｉ（イソプロポキシ）４、Ａｌ（イソプロポキシ）３、Ａｌ（ｓｅｃ−ブトキシ）３、Ｚｒ（ｎ−ブトキシ）４およびＺｒ（ｎ−プロポキシ）４を含むことができる。
【００６３】
ゾルは、ケイ素アルコキシド、例えばテトラアルコキシシランなどから作製することができ、ここで、そのアルコキシは分枝鎖状または直鎖状であってよく、また、１個から２５個の炭素原子を含んでいてよく、例えばテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）またはテトラ−ｎ−プロポキシシラン、更にはそれらのオリゴマーの形態であってよい。また、アルキルアルコキシシランも適しており、ここで、アルコキシは上で定められている通りのものであり、また、アルキルは、約１個から２５個の炭素原子を有する置換型もしくは非置換型の分枝鎖状もしくは直鎖状のアルキルであってよく、例えばメチルトリメトキシシラン（ＭＴＭＯＳ）、メチルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、メチルトリプロポキシシラン、メチルトリブトキシシラン、プロピルトリメトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、イソブチルトリエトキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能）、メタクリルオキシデシルトリメトキシシラン（ＭＤＴＭＳ）；アリールトリアルコキシシラン、例えばフェニルトリメトキシシラン（ＰＴＭＯＳ）およびフェニルトリエトキシシラン（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから商業的に入手可能）など；フェニルトリプロポキシシラン、およびフェニルトリブトキシシラン、フェニル−トリ−（３−グリシジルオキシ）−シラン−オキシド（ＴＧＰＳＯ）、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピル−トリエトキシシラン、２−アミノエチル−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、三アミノ官能性（triaminofunctional）プロピルトリメトキシシラン（Ｄｙｎａｓｙｌａｎ（登録商標）ＴＲＩＡＭＯ、Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）、Ｎ−（ｎ−ブチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン、３−アミノプロピルメチル−ジエトキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルトリメトキシシラン、３−グリシジルオキシプロピルトリエトキシ−シラン、ビニル−トリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリメトキシ−シラン、ビスフェノール−Ａ−グリシジルシラン；（メタ）アクリルシラン、フェニルシラン、オリゴマーまたはポリマーのシラン、エポキシシラン；フルオロアルキルシラン、例えば部分的または完全にフッ素化された、約１個から２０個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のフルオロアルキル残基を有するフルオロアルキルトリメトキシシランおよびフルオロアルキルトリエトキシシランなど、例えばトリデカフルオロ−１，１，２，２−テトラヒドロオクチルトリエトキシシランおよび改変された反応性フルオロアルキルシロキサン（Ｄｙｎａｓｙｌａｎ（登録商標）Ｆ８８００およびＦ８８１５の商品名でＤｅｇｕｓｓａ  ＡＧから入手可能）；更には前述のもののあらゆる混合物；であってよい。このようなゾルは、乾燥させることにより、固形の多孔質エーロゲルに容易に変換することができる。
【００６４】
本発明の別の典型的な実施形態においては、ゾルは、炭素をベースとしたナノ粒子および有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えばそれらの金属のホルミアート（formiate）、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フタラル酸塩（phtalate）、ステアリン酸塩、フェノラート、スルホン酸塩、およびアミン、更には酸、例えば亜リン酸など、ペントキシド、ホスファート、または有機リン化合物、例えばアルキルホスホン酸などから調製することができる。例えば生体内分解性または溶解性の薬物送達材料のためのゾルを形成するために使用され得る更なる物質は、エタノールまたはエタンジオール中におけるゾルとして酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、亜リン酸、Ｐ２Ｏ５、更には亜リン酸トリエチルから作製されたゾルを含み、これにより、生理学的に許容可能な有機成分または無機成分から生物分解性の複合材料を調製することができる。例えば、化学量論的なＣａ／Ｐ−比を変えることにより、そのような複合材料の変性速度（degeneration rate）を調節することができる。ＣａとＰとのモル比は約０．１から１０であってよく、好ましくは約１から３であってよい。
【００６５】
本発明の幾つかの典型的な実施形態においては、これらのゾルは、好ましくは、水性溶媒を含め、極性溶媒または非極性溶媒中における溶液、分散液または懸濁液中の炭素をベースとしたナノ粒子を含み得るコロイド溶液、更には前駆体としてのカチオン的またはアニオン的に重合可能なポリマー、例えばアルギナートから調製することができる。適切な凝固剤、例えば無機もしくは有機の酸または塩基（酢酸塩および二酢酸塩を含む）を加えることにより、炭素を含有する複合材料を沈殿またはゲル形成により製造することができる。必要により、結果として得られる薬物送達材料の特性を調節するため、更なる添加剤を加えることができる。
【００６６】
また、これらのゾルで使用されるゾル／ゲル成分は、コロイド状の金属酸化物も含んでいてよく、好ましくは、それらを他のゾル／ゲル成分およびポリマーカプセル化活性物質と合わせることができるだけの充分な長い期間にわたって安定しているコロイド状金属酸化物を含むことができる。このようなコロイド状金属酸化物は、これらに限定するものではないが、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＭｇＯ、ＺｒＯ２、ＴｉＯ２、ＳｎＯ２、ＺｒＳｉＯ４、Ｂ２Ｏ３、Ｌａ２Ｏ３、Ｓｂ２Ｏ５およびＺｒＯ（ＮＯ３）２を含むことができる。好ましくはＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、ＺｒＳｉＯ４およびＺｒＯ２を選択することができる。少なくとも一つのゾル／ゲル形成成分の更なる例は、アルミニウムヒドロキシドゾルまたはアルミニウムヒドロキシドゲル、アルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブチラート、ＡｌＯＯＨ−ゲルなどを含む。
【００６７】
これらのうち幾つかのコロイドゾルは、ゾルの形態において酸性であり得、従って、加水分解中に使用されるときに、その加水分解媒質に付加的な酸を加える必要がない場合がある。これらのコロイドゾルも様々な方法で調製することができる。例えば約５ｎｍから１５０ｎｍの範囲の粒径を有するチタニアゾルは、チタンテトラクロリドの酸加水分解により、水和ＴｉＯ２を酒石酸で解膠することにより、およびアンモニア洗浄Ｔｉ（ＳＯ４）２を塩酸で解膠することにより調製することができる。このようなプロセスは、例えばWeiserによる「Inorganic Colloidal Chemistry」、Vol. 2、p. 281 (1935)で説明されている。ゾルに汚染物質が混入するのを排除するため、これらの金属のアルキルオルトエステルは、水混和性溶媒の存在下において、約１から３の酸性ＰＨ範囲で加水分解されてよく、ここで、このコロイドは、その分散系に約０．１重量パーセントから１０重量パーセントの量で存在している。
【００６８】
本発明の幾つかの典型的な実施形態においては、ゾルは、ゾル／ゲル形成成分、例えば上で言及されているような金属の金属ハロゲン化物などでできていてよく、それらの金属ハロゲン化物が酸素官能基化されているポリマーカプセル化活性物質と反応し、所望のゾルを形成する。この場合においては、それらのゾル／ゲル形成成分は、酸素含有化合物、例えばアルコキシド、エーテル、アルコールまたはアセタートなどであってよく、これらの酸素含有化合物は適切に官能基化されているポリマーカプセル化活性物質と反応することができる。しかし、通常、それらのカプセル化された活性物質は、適切な混合方法、例えば攪拌、振盪、押し出しなどにより、ゾル中に分散させることができる。
【００６９】
ゾルが加水分解性のゾル／ゲル−プロセスにより形成されるときには、加えられる水とゾル／ゲル形成成分とのモル比、例えばアルコキシド、オキシド、アセタート、ニトリドまたはそれらの組合せ混合物などとのモル比は、約０．００１から１００の範囲であってよく、好ましくは約０．１から８０、より好ましくは約０．２から３０の範囲であってよい。
【００７０】
本発明の例証的実施形態において使用することができる一つの典型的な加水分解性のゾル／ゲルプロセッシング手順では、それらのゾル／ゲル成分は、水の存在下において（必要により化学的に改変されている）カプセル化された活性物質と混合される。必要により、以降の箇所でもっと詳しく説明されているように、更なる溶媒もしくはそれらの混合物、及び／又は更なる添加剤が加えられてよく、例えば界面活性剤および充填剤などが加えられてよい。その溶媒は、ｐＨ値およびイオン強度などを調節するため、塩および緩衝剤、例えばＰＢＳ緩衝剤などを含んでいてよい。更なる添加剤、例えば架橋剤などが加えられてよく、更には、ゾルの加水分解速度を制御するため、または架橋速度を制御するための触媒が加えられてもよい。そのような触媒についても、以降の箇所で更に詳しく説明されている。このようなプロセッシングは、通常のゾル／ゲルプロセッシングと同様である。
【００７１】
非加水分解性のゾルも上で説明されているのと同様にして製造することができるが、本質的に水の不在下において製造されることが多い。
【００７２】
ゾルが非加水分解性のゾル／ゲル−プロセスにより形成される場合、またはリンカーを用いてそれらの成分を化学的に結合させることにより形成される場合、そのハロゲン化物と酸素含有化合物とのモル比は約０．００１から１００の範囲であってよく、好ましくは約０．１から１４０、更に一層好ましくは約０．１から１００、特に好ましくは約０．２から８０の範囲であってよい。
【００７３】
非加水分解性のゾル／ゲルプロセスにおいては、金属アルコキシドおよびカルボン酸ならびにそれらの誘導体またはカルボン酸官能基化ポリマーカプセル化活性物質の使用も適切であり得る。適切なカルボン酸は、酢酸、アセト酢酸、ギ酸、マレイン酸、クロトン酸、コハク酸、それらの酸の無水物およびエステルなどを含む。
【００７４】
水の不在下における非加水分解性のゾル／ゲルプロセッシングは、アルキルシランまたは金属アルコキシドを無水の有機酸、酸無水物または酸のエステルなどと反応させることにより達成することができる。酸および酸の誘導体は、ゾル／ゲル成分として適切であり得、及び／又はカプセル化された活性物質を改変／官能基化するのに適切であり得る。
【００７５】
本発明の特定の典型的な実施形態では、そのゾルは、無水性のゾル／ゲルプロセッシングにおいて少なくとも一つのゾル／ゲル形成成分から形成されてもよく、それらの反応物は、無水の有機酸、酸無水物または酸のエステル、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、コハク酸、マレイン酸、クロトン酸、アクリル酸、メタクリル酸、部分的または完全にフッ素化されたカルボン酸、それらの無水物およびエステル、例えばメチルエステルまたはエチルエステル、ならびに前述のもののあらゆる混合物などから選択することができる。しばしば、無水アルコールと合わせて酸無水物を使用するのが好適であり、この場合、これらの成分のモル比が、使用されたアルキルシランのケイ素原子における残留アセトキシ基の量を決定する。
【００７６】
典型的には、結果として得られるゾルまたはゾルとカプセル化された活性物質との組合せ混合物に望まれる架橋の程度に従って、特に加水分解性のゾル／ゲルプロセスにおいては、酸性触媒または塩基性触媒のいずれかを適用することができる。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、更には希フッ化水素酸を含む。適切な塩基は、例えばナトリウムヒドロキシド、アンモニアおよびカルボナート、更には有機アミンを含む。非加水分解性のゾル／ゲルプロセスにおける適切な触媒は、無水ハロゲン化物化合物、例えばＢＣｌ３、ＮＨ３、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ３またはそれらの混合物を含む。
【００７７】
本発明の加水分解性ゾル／ゲルプロセッシング工程における加水分解に影響を及ぼすために、水混和性溶媒、例えば水混和性アルコールまたはそれらのアルコールの混合物などを含め、溶媒の付加を使用することができる。アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールおよび低めの分子量のエーテルアルコール、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルなどを使用することができる。少量の非水混和性溶媒、例えばトルエンなども有利に使用することができる。これらの溶媒は、ポリマーカプセル化反応、例えば上で説明されているポリマーカプセル化反応などにおいて使用することもできる。
【００７８】
（添加剤）
本発明の特定の典型的な実施形態においては、ゾルまたは組合せ混合物の網状組織は、そのゾルに、カプセル化された活性物質に、または組合せ混合物に少なくとも一つの架橋剤を加えることにより更に改変されてよい。その架橋剤は、例えばイソシアナート、シラン、ジオール、ジカルボン酸、（メタ）アクリラート、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリラート、プロピルトリメトキシシラン、３−（トリメチルシリル）プロピルメタクリラート、イソホロンジイソシアナート、ポリオール、グリセリンなどを含むことができる。生体適合性架橋剤、例えばグリセリン、ジエチレントリアミノイソシアナートおよび１，６−ジイソシアナトヘキサンなどを好適に使用することができる。
【００７９】
望ましい場合には、充填剤を用いて細孔のサイズおよび多孔性の程度を改変することができる。幾つかの好ましい充填剤は、無機金属塩、例えばアルカリ金属及び／又はアルカリ土類金属の塩など、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、ハロゲン化物、硫化物、酸化物、更にはそれらの塩の混合物を含む。更なる適切な充填剤は、有機金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属及び／又は遷移金属の塩、例えばホルミアート（formiate）、酢酸塩、プロピオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩（phtalate）、ステアリン酸塩、フェノラート、スルホン酸塩、およびアミン、更にはこれらの混合物などを含む。
【００８０】
好ましくは、結果として得られる複合材料の多孔性は、処理プロセス、例えばドイツ特許公開公報ＤＥ１０３  ３５  １３１号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ０４／０００７７号に記載されている処理プロセスなどにより生じさせることができる。
【００８１】
更なる添加剤は、例えば乾燥制御用の化学的な添加剤、例えばグリセロール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど、またはそれらのゾルからゲルおよび固体または半固体の材料への変換を制御するのに適していると考えられるあらゆる他の適切な高沸点液体または粘性液体などを含むことができる。
【００８２】
使用し得る溶媒、例えば充填剤を除去するために使用することができる溶媒は、例えば（熱）水、ならびに希釈もしくは濃縮された無機または有機の酸および塩基などを含む。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、更には希フッ化水素酸を含む。適切な塩基は、例えばナトリウムヒドロキシド、アンモニア、カルボナート、更には有機アミンを含む。適切な有機酸は、例えばギ酸、酢酸、トリクロロメタン酸、トリフルオロメタン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、およびそれらの酸の混合物を含む。
【００８３】
本発明の代表的な実施形態では、本発明において記載されているプロセスにより製造可能な薬物送達材料から作製される被覆物は、適切な一つの溶媒または溶媒混合物中における本組合せ混合物の液体溶液もしくは分散液もしくは懸濁液として適用されてよく、その後、この溶媒の乾燥／蒸発工程が実施される。適切な溶媒は、例えばメタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブトキシジグリコール、ブトキシエタノール、ブトキシイソプロパノール、ブトキシプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ブチレングリコール、ブチルオクタノール、ジエチレングリコール、ジメトキシジグリコール、ジメチルエーテル、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エトキシエタノール、エチルヘキサンジオール、グリコール、ヘキサンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ヘキシルアルコール、ヘキシレングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシジグリコール、メトキシエタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、メトキシＰＥＧ−１０、メチラール、メチルヘキシルエーテル、メチルプロパンジオール、ネオペンチルグリコール、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−６−メチルエーテル、ペンチレングリコール、ＰＰＧ−７、ＰＰＧ−２−ブテト（buteth）−３、ＰＰＧ−２ブチルエーテル、ＰＰＢ−３ブチルエーテル、ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−３メチルエーテル、ＰＰＧ−２プロピルエーテル、プロパンジオール、プロピレングリコール、プロピレングリコールブチルエーテル、プロピレングリコールプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トリメチルヘキサノール、フェノール、ベンゼン、トルエン、キシレン；更には水を含み、前述のどれもが分散剤、界面活性剤または他の添加剤と混合されていてよく、また、上で挙げられている物質の混合物も含む。
【００８４】
上文および下文において述べられているあらゆる溶媒は、上で概略的に述べられている如く、ゾル／ゲルプロセス自体またはカプセル化プロセスにおいて使用することもできる。また、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ジプロピレングリコールメチルエーテルおよびブトキシイソプロパノール（１，２−プロピレングリコール−ｎ−ブチルエーテル）、テトラヒドロフラン、フェノール、ベンゼン、トルエン、およびキシレンの群より選択される一つまたは複数の有機溶媒も含んでいてよく、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール及び／又はジプロピレングリコールメチルエーテルを含んでいてよい。
【００８５】
充填剤は、その性状および溶媒による処理の時間に依存して、結果として生じる薬物送達材料から部分的または完全に取り除くことができる。ときとして、充填剤の完全な除去が好適である場合がある。
【００８６】
（変換）
本発明によるプロセスで形成されたゾルおよびカプセル化活性物質の組合せ混合物は、固体または半固体の薬物送達材料に変換することができる。本組合せ混合物からゲルへの変換、好ましくはエーロゲルまたはキセロゲルへの変換は、例えばエージング、硬化、ｐＨの上昇、溶媒の蒸発、またはあらゆる他の従来の方法により達成することができる。本組合せ混合物は、特に、使用されるそれらの材料がガラス状のポリマー複合材料、エーロゲルまたはキセロゲルをもたらす場合に、好ましくは室温でそのような材料に変換することができる。
【００８７】
この変換工程は、本組合せ混合物またはその混合物から誘導されたゲルを乾燥させることにより果たすことができる。本発明の典型的な実施形態においては、この乾燥工程は、約−２００Ｃから＋２００Ｃの範囲でそのゾル／組合せ混合物またはゲルを熱処理する工程を含み、好ましくは約−１００℃から１００℃の範囲、より好ましくは−５０℃から１００℃の範囲、約０℃から９０℃の範囲、最も好ましくは約１０℃から８０℃の範囲またはほぼ室温で熱処理する工程を含む。また、乾燥もしくはエージングは、減圧下または真空下において上述のいずれの温度で実施されてもよい。
【００８８】
本ゾル／組合せ混合物から固体または半固体材料への変換は、様々な条件下で行うことができる。この変換は、種々の異なる雰囲気下で行うことができ、例えば不活性雰囲気、例えば窒素、ＳＦ６、もしくは希ガス、例えばアルゴンなど、またはそれらのあらゆる混合物などの下で行うことができ、または酸化性雰囲気、例えば標準空気（normal air）、酸素、一酸化炭素、二酸化炭素もしくは窒素酸化物などの下で行うことができる。更に、不活性雰囲気が反応性のガスと混ぜ合わされてよく、例えば水素、アンモニア、Ｃ１−Ｃ６飽和脂肪族炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパンおよびブタンなど、ならびにそれらの混合物または他の酸化性ガスと混ぜ合わされてよい。
【００８９】
本発明の典型的な実施形態では、本発明によるプロセスのいずれかの工程において使用される雰囲気は、酸素を実質的に含んでおらず、特に酸素感受性成分が使用されている場合、例えば非加水分解性ゾル中において有機金属化合物または特定のアルコキシドが使用されている場合には、酸素を実質的に含んでいない。酸素の含有量は、好ましくは約１０ｐｐｍ未満であってよく、より好ましくは約１ｐｐｍ未満である。
【００９０】
本発明の更なる典型的な実施形態においては、本薬物送達材料を形成するために高圧が適用されてよい。その変換工程は、超臨界条件下における乾燥により行うことができ、例えば超臨界的な二酸化炭素下での乾燥により行うことができ、これにより、多孔性の程度の高いエーロゲル材料を生じさせることができる。本ゾル／ゲルを薬物送達材料に変換するために減圧または真空を適用することもできる。
【００９１】
適切な条件、例えば温度、雰囲気及び／又は圧力などは、最終的な材料の望ましい特性およびその材料を形成するために使用される成分に依存して適用することができる。
【００９２】
添加剤、充填剤または官能性材料を組み入れることにより、製造される材料の特性は、制御された仕方で影響及び／又は改変され得る。例えば、無機ナノ粒子またはナノ複合材料、例えば層状シリケートなどを組み入れることにより、本材料の表面特性を親水性または疎水性にすることができる。
【００９３】
カプセル化された活性物質を含む被覆物またはバルク材料は、基体への適用前もしくは適用後のいずれかに、または成形もしくは形成される前か後のいずれかに、結果として生じる材料への変換前または変換後に、フォールディング、エンボシング、パンチング、圧縮、押し出し、ギャザリング、射出成形などにより、適切な仕方で加工または構造化されてよい。このようにして、規則的または不規則なタイプの特定の構造を、本薬物送達材料で製造された活性物質含有被覆物に組み込むことができる。
【００９４】
本組合せ混合物材料は、従来の技術により更に処理されてよく、例えばそれらの材料を用いて成形パッド（molded paddings）などを構築することができ、またはそれらの材料を用いて任意の基体上へ被覆物を形成することもできる。成形パッドは、ほとんどのあらゆる望ましい形態で製造することができる。これらの成形パッドは、パイプ、ビード成形品（bead-mouldings）、プレート、ブロック、直方体、立方体、球もしくは中空球、またはあらゆる他の三次元構造の形態であってよく、例えば長めの形状、円形、ポリエーテル形（polyether-shaped）、例えば三角形、棒形、プレート形、四面体、ピラミッド形、八面体、十二面体、二十面体、菱形、プリズム形、または丸い形状、例えばボール形、回転楕円体、円筒形、レンズ形、リング型、ハニカム形などであってよい。
【００９５】
本材料は、あらゆる適切な従来の技術（これらに限定するものではないが、鋳造法、例えば砂型鋳造、シェルモールド法、フルモールド法、ダイキャスティング、遠心鋳造などを含む）を適用することにより、または加圧成形、焼結、射出成形、圧縮成形、ブロー成形、押し出し、カレンダー加工、融接、加圧溶接、ロクロ操作（jiggering）、スリップキャスト法、乾式プレス、乾燥、焼成、フィラメントワインディング、引き抜き成形（pultrusion）、ラミネーション、オートクレーブ、硬化または編み組みにより、所望の形態にすることができる。
【００９６】
ゾル／組合せ混合物から形成される被覆物は、液体、またはどろどろした形態もしくは糊状の形態において、例えば塗布、備え付け（furnishing）、位相反転、分散、噴霧もしくは融解コーティング、押し出し、スリップキャスティングおよび浸漬などにより適用されてよく、またはホットメルトとして適用されてよい。本組合せ混合物が固体または半固体の状態であるときには、例えば粉末コーティング、フレーム溶射および焼結などにより、適切な基体上に被覆物として適用することができる。浸漬、噴霧、スピンコーティング、インクジェット印刷、タンポンおよびマイクロドロップコーティングまたは３Ｄ印刷なども使用することができる。
【００９７】
組合せ混合物のゾルまたはゲルは、あらゆる適切な従来の技術により処理することができる。好ましい技術は、フォールディング、スタンピング、パンチング、印刷、押し出し、ダイキャスティング、射出成形およびリーピング（reaping）などを含むことができる。また、被覆物は、移行（transfer）プロセスによっても得ることができ、そこでは、組合せ混合物のゲルがラミネーションとして基体に適用される。これらの被覆された基体を硬化させることができ、その後、その被覆物を、熱的に処理すべく、基体から剥がすことができる。基体の被覆物は、適切な印刷手順を用いることにより、例えばグラビア印刷、スクレーピングまたはブレード印刷、噴霧法、サーマルラミネーションまたはウェットインウェットラミネーションにより提供することができる。より一様でより厚い被覆物を提供するため、及び／又は活性物質の正確な投与を制御するため、複数の薄層を連続的に適用することもできる。
【００９８】
上述の移し換え手順を適用することにより、種々の異なる材料の層及び／又は順序の異なる複数の層を用いて多層勾配（gradient）フィルムを形成することもできる。これらの多層被覆物から複合材料への変換は、勾配材料を提供することができ、そこでは、その材料の密度、放出特性及び／又は活性物質の濃度が場所毎に変わっていてよい。この場合、活性物質の非線形的な放出プロフィールを達成することができ、これは、特定の薬物及び／又は用途にとって望ましいものと考えられる。
【００９９】
本発明の別の典型的な実施形態においては、本発明による組合せ混合物は、適切な従来の技術により、例えばボールミルまたはローラーミルなどで摩砕することにより、乾燥もしくは熱的に処理されてよく、また、コミューテッド（commuted）されてよい。このコミューテッド材料は、種々の異なる粒子（grainings）の粉末、フラットブランク、ロッド、球および中空球などとして使用することができ、また、様々な形態の顆粒または押し出し物を形成すべく、従来の技術により更に処理することができる。
【０１００】
付加的なプロセッシングの選択肢としては、これらに限定するものではないが、他の従来技術、例えば噴霧熱分解法および沈殿法などによる粉末の形成、および紡績技術、例えばゲル紡績法などによる繊維の形成を挙げることができる。
【０１０１】
また、多孔性および孔径も、単にゾル中の成分を変えることにより及び／又はカプセル化される活性物質の粒径を変えることにより、広い範囲にわたって変えることができ、これは、放出特性を制御するために利用することができる。使用される活性物質に依存して、それらの活性物質のインビボ及び／又はインビトロにおける放出は、そのゾル／ゲルマトリックスの適切な孔径を調節することにより制御することができる。
【０１０２】
更に、成分およびプロセッシング条件を適切に選択することにより、生体内分解性の被覆物、または溶解性である被覆物および材料、あるいは生理液の存在下において基体から剥がし取ることができる被覆物および材料を製造することができる。例えば、薬物送達材料を含む被覆物は、冠状動脈用のインプラント、例えばステントなどとして使用することができ、ここで、その被覆物は、必要により、活性物質のほかに、カプセル化されているマーカーもしくはカプセル化されていないマーカー、例えば信号伝達特性を有し、従って、物理的、化学的または生物学的な検出方法、例えばＸ線、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、コンピューター断層撮影法、シンチグラフィー、単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、超音波および高周波（ＲＦ）などにより検出可能な信号を生成することができる金属化合物などを更に含んでいる。マーカーとして使用される金属化合物も、活性物質と共に、または活性物質とは別に、ポリマーシェル内にカプセル化されていてよく、これにより、同じく金属であり得るインプラント材料との干渉を防ぐことができ、このような干渉は、しばしば、電食または関連する問題をもたらし得る。
【０１０３】
被覆インプラントは薬剤送達被覆物と共に製造されてよく、この場合、その被覆物はインプラント上に恒久的に留まる。本発明の一つの典型的な実施形態においては、被覆物は、移植後、生理学的条件下において、ステントからゆっくりと、または急速に溶解もしくは剥離されてよく、これにより、活性物質の制御放出がもたらされる。これに加え、カプセル化材料を適切に選択すると、例えば、水、溶媒または生理液の存在下において、ゆっくりと放出する溶解性または膨潤性のカプセル化材料を使用することにより、活性物質の放出を更に改変することができる。
【０１０４】
本薬物送達材料から生じるシェル内にカプセル化された活性物質の放出速度を改変するために更に可能なことは、例えば充填剤の組み込み、例えば細孔原性（porogenous）充填剤および親水性または疎水性の充填剤などを組み入れることであり、これらの充填剤は、溶媒、例えば水または生理液などの存在下において、カプセル化された活性物質の溶出速度に及ぼす影響力を有している。また、このような充填剤または表面活性物質を組み入れた場合、カプセル化された活性物質とゾル／ゲルマトリックスとの間の界面における表面張力を改変することができ、これも、活性物質の放出速度に直接的に影響を及ぼし得る。
【０１０５】
活性物質は、カプセル／ポリマーシェル全体を溶出または放出することにより本薬物送達材料から溶出されてよく、この場合、カプセル／ポリマーシェルはその後に溶解もしくは分解されることとなり、または、カプセル化された活性物質のシェルがゾル／ゲルマトリックス中に既に存在している生理液または溶媒の影響の下で分解されてもよく、この場合には、活性物質が本薬物送達材料から直接的に放出されることとなる。
【０１０６】
本薬物送達材料の具体的な利点、特に、活性物質が、カプセル化されることなく、単にゾル／ゲルマトリックス中に分散されているだけの先行技術による薬剤送達システムと比べたときの具体的な利点は、以下の通りである：
【０１０７】
活性物質をカプセル化することにより、それらの活性物質を実質的に不活性な環境下に分離することが可能となり得、従って、ゾル／ゲル材料との相互作用、またはゾル／ゲルプロセスの間に使用される物質、例えば溶媒および塩などとの相互作用を回避することができる。このような相互作用は、活性物質が敏感な場合、分解反応を引き起こし、活性物質の不活性化をもたらすことさえあり得、例えばタンパク質がゾル／ゲル成分により変性する可能性がある。これは、本発明の如く、それらのタンパク質をポリマーまたは界面活性剤のシェル内にカプセル化することにより、効果的に回避することができる。また、ゾル／ゲル成分との多環式（polycyclic）活性物質の中間体の形成も本発明のカプセル化工程により回避することができる。
【０１０８】
更に、本発明のプロセスの場合、本発明の材料から生じる活性物質の放出動態を、使用されるゾル／ゲル材料に関係なく、単に、カプセル化材料およびカプセル化シェルの厚みを適切に選択し、且つ、カプセル化ポリマーおよびそのポリマーの特徴的な特性などを適切に選択するだけで調節することができる。親水性または疎水性のカプセル化ポリマーを選択することにより、放出特性に適切な影響を及ぼすことができ、また、放出が行われる媒質に適合化させることもできる。また、カプセル化材料としての架橋ポリマーまたは分岐ポリマーの側鎖の個数も、放出動態に及ぼす直接的な影響力を有することができる。
【０１０９】
本薬物送達材料の更なる利点、特に被覆物として使用されたときの更なる利点は、ゾル／ゲル材料から得られる組合せ混合物、特に生体内分解性または生物分解性の組合せ混合物は、充填剤の組み込みと同時にカプセル化された活性物質の組み込みも可能であり、これにより、本発明の薬物送達材料の放出速度および放出動態を個々に調節できる新しい可能性がもたらされることである。
【０１１０】
更に、本薬物送達材料を製造するための方法は、ポリマーカプセル内における活性物質の調合をゾル／ゲルマトリックスの調合とは別個に行うことができるため、先行技術による方法と比べたときに、簡単化されており、再現性も良好になっている。本発明の吸収性インプラント材料またはその材料で製造された被覆物の場合には特別な利点が存在し、活性物質の放出動態は、インプラントまたはインプラントの被覆物自体の分解動態と切り離されている。この利点は、本薬物送達材料の基体または担体がインビボにおいて比較的速く吸収され（例えば、幾つかのマグネシウム合金または亜鉛合金で起こる場合など）、その薬剤の作用が、それぞれ、異なる放出動態または放出プロフィールに従う必要がある場合に特に関連性がある。この場合において、本発明は、一つの典型的な実施形態では、複合された第一担体／第二担体のメカニズムを含んでいる。即ち、本薬物送達材料で使用されるゾル／ゲルマトリックスが第一担体（カプセル化された活性物質を運ぶ）であり、そして、カプセル化された活性物質を担持しているシェル／カプセルが第二担体であり、この第二担体が活性物質自体の放出を制御する。
【０１１１】
本発明の更なる利点は、本発明の材料を含むインプラントが生物体の特定のコンパートメント（例えば、管腔内冠状動脈ステント（endoluminal coronary stent）の場合における血管内腔）にのみ到達し得る場合であっても、本発明の材料の第二担体、即ち、ポリマーカプセル化活性物質が別のコンパートメント（例えば血管外腔）への生理学的な経路を提供し得ることである。後者は、インプラントが配置されるコンパートメント内において薬物自体が一次的に富化されない場合（例えば、活性物質としての親水性タンパク質が血管内腔から局所的な周囲の血管外腔へ運ばれる場合がこれに該当する）の局所的な薬剤送達用途において特に望ましい。
【０１１２】
本薬物送達材料は、特定的には、医療用インプラント、例えば腐食性材料からなる冠状動脈ステント、例えばマグネシウム合金または亜鉛合金でからなるインプラント、生物腐食性材料もしくは分解性材料でできた骨移植片、または他のステントなどの製造またはコーティングに使用することができる。本薬物送達材料を、器官または組織を置換するための医療用インプラント、例えば骨移植片およびプロテーゼなどを製造するために使用することが特に有利であり、そこでは、それらのインプラントは、部分的または全体的に本薬物送達材料から製造される。
【実施例】
【０１１３】
次に、本発明を以下の非限定的な実施例により更に説明する。これらの実施例における分析およびパラメーターの決定は以下の方法により行った：
【０１１４】
粒径は、ＴＯＴ法（遷移時間）、Ｘ線粉末回折法、またはＴＥＭ（透過電子顕微鏡法）によりＣＩＳ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｎｋｅｒｓｍｉｄ）で測定した際の平均粒径として与えられている。懸濁液、エマルジョンまたは分散液中における平均粒度は、動的光散乱法により決定した。材料の平均孔径はＳＥＭ（走査電子顕微鏡）により決定した。多孔度および比表面積は、ＢＥＴ法により、Ｎ２またはＨ吸収法によって決定した。
【０１１５】
（実施例１  コーティング）
２０ｍｇのポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）および２ｍｇのパクリタキセルを３ｍｌのアセトンに加えた。結果として得られた溶液を、０．０５ＭのＰＢＳ緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水）中における０．１％のポロキサマー１８８界面活性剤（ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、ＢＡＳＦ  Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．、ＵＳから入手可能）の攪拌（４００ｒｐｍ）溶液に１０ｍｌ／分の一定の流量で加え、結果として生じたコロイド状懸濁液を僅かな減圧下において更に３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。この後、得られた混合物を真空下で１４時間乾燥させた。結果として生じた、カプセル化されたパクリタキセルを含むナノ粒子は、１４０ｎｍから１７０ｎｍの平均粒径を有していた。
【０１１６】
３００ｇの脱イオン水中における３００ｇｍのテトラエチルオルトシランＴＥＯＳ（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）および触媒としての１ｇの１ＮＨＣｌを、均質なゾルを生成するため、ガラス製の容器内において室温で３０分間攪拌した。５ｍｌのこのゾルを、１ｍｌ当たり５ｍｇの上で生成されたカプセルの２ｍｌの懸濁液（エタノール中）と合わせ、０．１ｗｔ．％のレシチンを界面活性剤として加えた。この懸濁液を室温で６時間攪拌し、その後、Ｆｏｒｔｉｍｅｄｉｘ  Ｃｏ．から入手した商業的に入手可能な冠状動脈ステント（ＫＡＯＮ  １８．５ｍｍ）に噴霧した。噴霧された層を室温で２時間乾燥させ、その層はゲル様の半固体の稠度を有していた。結果として得られた層の厚みは約３μｍであった。
【０１１７】
上で説明されているようにしてコーティングされた３つの冠状動脈ステントを４ｍｌのＰＢＳ緩衝液中において３７．５℃で３０日間、振盪（７５ｒｐｍ）しながらＥｐｐｅｎｄｏｒｆ−ｃｕｐ内でインキュベートした。その際、上清緩衝溶液を１日に１回取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。取り出した上清溶液において、放出されたパクリタキセルの量をＨＰＬＣにより測定した。この被覆物中に存在していたパクリタキセルの総量のうち、１日後には約３０％、５日後には約５０％、３０日後には約７０％の合計量が放出された。
【０１１８】
（実施例２）
この実施例では、カプセル化されたパクリタキセルを実施例１において上で概要説明されている通りの手順により調製した。
【０１１９】
３００ｇのテトラメチルオルトシラン（ＴＭＯＳ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧ）を３００ｇの脱イオン水と合わせ、界面活性剤としての３ｇのＴＷＥＥＮ（登録商標）２０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから入手）および触媒としての１ｍｌの１ＮＨＣｌを加え、その混合物を、均質なゾルを生成するため、ガラス製容器中において室温で３０分間攪拌した。５ｍｌのこのゾルおよび１ｍｌ当たり５ｍｇのカプセル化されたパクリタキセルの２ｍｌの懸濁液（エタノール中）を合わせ、室温で６時間攪拌し、その後、２ｍｌ用のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ−ｃｕｐ内において室温で５日間エージングした。この後、その材料を真空下で乾燥させた。そのようにして得られたエーロゲルは、牛乳のような外観の回転楕円体状粉末の形態を有していた。これらのエーロゲルは、生物分解特性を有しており、制御された仕方でパクリタキセルを放出した。その制御された仕方での放出は以下のようにして測定した。これらのエーロゲル粒子を、３７．５℃において３０日間、７５ｒｐｍで振盪しながら、４ｍｌのＰＢＳ緩衝液中においてインキュベートした。１．２ｍｌの体積のエーロゲル粒子を使用した。この緩衝液の上清を毎日取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。放出されたパクリタキセルの量は、ＨＰＬＣにより、上述の上清で測定された。パクリタキセルの平均放出速度は、１日当たりの合計量が約６ｗｔ．％から約８ｗｔ．％で比較的一定であった。
【０１２０】
（実施例３）
カプセル化されたパクリタキセルを実施例１により調製した。マグネシウムアセタートテトラヒドラート（Ｍｇ（ＣＨ３ＣＯＯ）２＊４Ｈ２Ｏ）の１００ｍｌの２０ｗｔ．％溶液（エタノール中）および１０ｍｌの１０％硝酸から均質なゾルを調製し、室温で３時間攪拌した。このゾルに４ｍｌのテトラエチルオルトシランＴＥＯＳ（Degussa AGから入手）を加え、得られた混合物を室温で更に２時間攪拌（２０ｒｐｍ）した。５ｍｌのこのゾルを１ｍｌ当たり５ｍｇのカプセル化されたパクリタキセルの２ｍｌの懸濁液（エタノール中）と合わせ、界面活性剤として０．１ｗｔ．％のレシチンを加え、得られた組合せ混合物を室温で６時間攪拌し、その後、商業的に入手可能なＦｏｒｔｉｍｅｄｉｘ  Ｃｏ．の冠状動脈ステント（ＫＡＯＮ１８．５ｍｍ）に噴霧した。この均質な層を熱気流中において約４０℃で１０分間乾燥させた。
【０１２１】
これらの被覆された冠状動脈ステントを、３７．５℃において３０日間、７５ｒｐｍで振盪しながら、４ｍｌのＰＢＳ緩衝液中においてＥｐｐｅｎｄｏｒｆ−ｃｕｐ内でインキュベートした。この緩衝液の上清を毎日取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。この上清中における放出されたパクリタキセルの量をＨＰＬＣにより測定した。第一日後には１０ｗｔ．％のパクリタキセルが放出され、５日後には１５％が放出され、３０日後には合計量の４０％のパクリタキセルが放出された。
【０１２２】
（実施例４）
カプセル化されたパクリタキセルを実施例１で説明されている通りにして調製した。室温において、マグネシウムアセタートテトラヒドラートおよび１００ｍｌの２０ｗｔ．％溶液（エタノール中）および１０ｍｌの１０％硝酸から均質なゾルを調製し、３時間攪拌した。４ｍｌのＴＥＯＳ（Ｄｅｇｕｓｓａ  ＡＧから入手）を加え、得られた混合物を室温において更に２時間攪拌（２０ｒｐｍ）した。そのようにして得られた５ｍｌのゲルを、１ｍｌ当たり５ｍｇのパクリタキセルカプセルの２ｍｌの懸濁液（エタノール中）、ならびに、それぞれ界面活性剤または充填剤としての、２ｗｔ．％のレシチンおよび５ｗｔ．％のポリエチレングリコールＰＥＧ４００と合わせた。得られた組合せ混合物を室温で６時間攪拌し、２ｍｌ用のＥｐｐｅｎｄｏｒｆ−ｃｕｐ内において５日間エージングした。その後、その材料を真空下で乾燥させた。このようにして得られたゲルは、牛乳のような外観を有する回転楕円体状の粒子の形態を有していた。これらのエーロゲルは、生物分解特性および制御放出特性を有していた。放出速度は、これらのエーロゲルを、３７．５℃において３０日間、７５ｒｐｍで振盪しながら、４ｍｌのＰＢＳ緩衝液中においてインキュベートすることにより測定した。この緩衝液の上清を毎日取り出し、新鮮な緩衝液と交換した。この上清中に放出されたパクリタキセルの量をＨＰＬＣにより測定した。この実施例におけるパクリタキセルの平均放出速度は、常に、１日当たり合計量の約２％であった。
【０１２３】
このように、本発明の幾つかの典型的な実施形態について詳細に説明してきたが、上で記載されている本発明が、上の説明において記載されている特定の詳細事項に限定されるものではなく、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、多くの明らかな変形態様が可能であることを理解すべきである。本発明の実施形態は、ここで開示されており、または詳細な説明から明らかであり、かつ、詳細な説明に包含されている。例証のために与えられているこの詳細な説明は、本発明をここで記載されている特定の実施形態のみに限定することを意図したものではない。
【０１２４】
前述の出願書類およびそれらの出願書類中またはそれらの遂行（prosecution）中で引用されているすべての文書（「出願書類引用文書」）、ならびにそれらの出願書類引用文書で引用または参照されているすべての文書、ならびに本明細書で引用または参照されているすべての文書、参考文献および刊行物（「本明細書引用文書」）、ならびに、本明細書で言及されているあらゆる製品に関する任意の製造業者の指示書、説明書、製品仕様書および製品シートとともに、本明細書で引用されているあらゆる文書中で引用または参照されているすべての文書、または参照により本明細書に組み入れられる文書中で引用または参照されているすべての文書は、これをもって、参照により本明細書に組み入れられ、本発明の実践において使用されてよい。この出願におけるあらゆる文書の引用または同定は、そのような文書が本発明に対する先行技術として利用可能であることを認めたものではない。この開示における、特に特許請求の範囲における、「含む(comprises)」、「含んだ(comprised)」、「含んでいる(comprising)」などの用語は、最も広い可能な意味を有することができる；例えば、それらの用語は「包含する（includes）」、「包含した（included）」、「包含している（including）」などを意味することができる；そして、「本質的に〜からなっている（consisting essentially of）」および「本質的に〜からなる（consists essentially of）」などの用語も最も広い可能な意味を有することができ、例えば、それらの用語は、構成要素を明示的に列挙しないが、但し、先行技術において見出されている構成要素、または本発明の基本的な特徴または新規な特徴に影響を及ぼす構成要素は除外される。本発明を以下の特許請求の範囲により更に説明する。
【国際調査報告】
2008528660.tif 000002
2008528660.tif 000003
2008528660.tif 000004