(57)【要約】  本発明は、１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体、そして特に１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３、およびその医薬的使用を開示する。この化合物は、未分化細胞の増殖を抑えて単球へとそれらの分化を誘導する上で著明な活性を示し、したがって抗癌剤として、また皮膚疾患  例えば乾癬、ならびに皮膚の状態  例えばしわ、皮膚のたるみ、乾燥肌および不十分な皮脂の分泌の治療のための使用を明示する。この化合物はまた、ヒトにおける自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに腎性骨異栄養症および肥満を治療するために使用してよい。この化合物はまた、この化合物を骨粗しょう症、骨軟化症、腎性骨異栄養症、および副甲状腺機能低下症の治療および予防のための治療薬とする、有意な血漿カルシウム上昇活性を有する。【選択図】図１
2008520704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008520704.tif 000029
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化２】
2008520704.tif 000030
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化３】
2008520704.tif 000031
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する化合物。
【請求項２】
Ｙ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１、Ｙ２およびＲ５が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載した化合物の少なくとも１つの有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項６】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．０１μｇから約１０００μｇを包含する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．１μｇから約５００μｇを包含する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
以下の式：
【化４】
2008520704.tif 000032
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基より選択される]
を有する化合物。  
【請求項９】
Ｙ２が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ１が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ１およびＹ２が双方ともｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項８に記載した化合物の少なくとも１つの有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１３】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．０１μｇから約１０００μｇを包含する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．１μｇから約５００μｇを包含する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
以下の式：
【化５】
2008520704.tif 000033
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３。
【請求項１６】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、医薬的に受容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【請求項１７】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．０１μｇから約１０００μｇを包含する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前期有効量が、組成物１グラム当たり約０．１μｇから約５００μｇを包含する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
以下の式：
【化６】
2008520704.tif 000034
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化７】
2008520704.tif 000035
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化８】
2008520704.tif 000036
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、乾癬の被験者に投与することを包含する、乾癬を治療する方法。
【請求項２０】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ビタミンＤ類似体を局所投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
以下の式：
【化９】
2008520704.tif 000037
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、乾癬の被験者に投与することを包含する、乾癬を治療する方法。
【請求項２６】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を局所投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
以下の式：
【化１０】
2008520704.tif 000038
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化１１】
2008520704.tif 000039
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化１２】
2008520704.tif 000040
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌または前立腺癌から成る群より選択される疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項３２】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
以下の式：
【化１３】
2008520704.tif 000041
を有する１７(Ｅ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌または前立腺癌から成る群より選択される疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項３７】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
以下の式：
【化１４】
2008520704.tif 000042
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化１５】
2008520704.tif 000043
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化１６】
2008520704.tif 000044
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、多発性硬化症、ループス、糖尿病、宿主対移植片の拒絶、および臓器移植の拒絶から成る群より選択される自己免疫疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項４２】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
以下の式：
【化１７】
2008520704.tif 000045
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、多発性硬化症、ループス、糖尿病、宿主対移植片の拒絶、および臓器移植の拒絶から成る群より選択される自己免疫疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項４７】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５１】
以下の式：
【化１８】
2008520704.tif 000046
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化１９】
2008520704.tif 000047
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化２０】
2008520704.tif 000048
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患から成る群より選択される炎症性疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項５２】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５６】
以下の式：
【化２１】
2008520704.tif 000049
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患から成る群より選択される炎症性疾患の被験者に投与することを包含する、前記疾患を治療する方法。
【請求項５７】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
以下の式：
【化２２】
2008520704.tif 000050
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化２３】
2008520704.tif 000051
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化２４】
2008520704.tif 000052
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、しわ、適度の皮膚の固さの欠如、適度の皮膚の水和作用の欠如、および不十分な皮脂の分泌から成る群より選択される皮膚の状態の被験者に投与することを包含する、前記の皮膚の状態を治療する方法。
【請求項６２】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
ビタミンＤ類似体を局所投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６７】
以下の式：
【化２５】
2008520704.tif 000053
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、しわ、適度の皮膚の固さの欠如、適度の皮膚の水和作用の欠如、および不十分な皮脂の分泌から成る群より選択される皮膚の状態の被験者に投与することを包含する、前記の皮膚の状態を治療する方法。
【請求項６８】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を局所投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
以下の式：
【化２６】
2008520704.tif 000054
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化２７】
2008520704.tif 000055
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化２８】
2008520704.tif 000056
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、腎性骨異栄養症の被験者に投与することを包含する、腎性骨異栄養症を治療する方法。
【請求項７４】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
以下の式：
【化２９】
2008520704.tif 000057
を有する１７(Ｅ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、腎性骨異栄養症の被験者に投与することを包含する、腎性骨異栄養症を治療する方法。
【請求項７９】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
以下の式：
【化３０】
2008520704.tif 000058
[式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基は以下の構造
【化３１】
2008520704.tif 000059
により表わされる側鎖を表し、ここで側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【化３２】
2008520704.tif 000060
より選択され、ここでｍおよびｎは独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、またはここで２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい]
を有する１７(２０)−デヒドロビタミンＤ類似体の有効量を、動物の肥満を治療もしくは予防する、動物における肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減することを必要とする動物に投与することを包含する、それらの方法。
【請求項８４】
ビタミンＤ類似体を経口投与する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
ビタミンＤ類似体を非経口投与する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
ビタミンＤ類似体を経皮投与する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
ビタミンＤ類似体を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
動物がヒトである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
動物が家庭の動物である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９０】
動物が農耕動物である、請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
以下の式：
【化３３】
2008520704.tif 000061
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の有効量を、動物の肥満を治療もしくは予防する、動物における肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減することを必要とする動物に投与することを包含する、それらの方法。
【請求項９２】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経口投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を非経口投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９４】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を経皮投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９５】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３を約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日の投与量で投与する、請求項９１に記載の方法。
【請求項９６】
動物がヒトである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９７】
動物が家庭の動物である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９８】
動物が農耕動物である、請求項９１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はビタミンＤ化合物、そして特に１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体、およびそれらの医薬的使用、そして殊に１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、その生物学的活性、およびその医薬的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然ホルモンである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、およびエルゴステロール系のその類似体、すなわち１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２は、動物およびヒトにおけるカルシウムホメオスタシスの高い効力のある調節物質であることが知られており、そして細胞の分化におけるそれらの活性もまた確立されている、Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987)。１α−ヒドロキシビタミンＤ３、１α−ヒドロキシビタミンＤ２、様々な側鎖の相同体化ビタミン類、およびフッ化類似体を含む、これらの代謝物の多くの構造類似体が調製され、検査されてきた。これら化合物のいくつかは、細胞分化およびカルシウム調節における活性の興味深い分離を示す。活性におけるこの差異は、多様な疾患、例えば腎性骨異栄養症、ビタミンＤ抵抗性くる病、骨粗しょう症、乾癬、およびある種の悪性腫瘍の治療に有用であると思われる。
【０００３】
ビタミンＤ類似体のもう１つのクラス、すなわちいわゆる１９−ノル−ビタミンＤ化合物は、ビタミンＤ系の典型的なＡ環の環外のメチレン基（炭素１９）を２つの水素原子により置き換えることを特徴とする。そのような１９−ノル−類似体（例えば１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３）の生物学的検査から、細胞分化を誘導する上での高い効力、および非常に低いカルシウム動員活性を有する選択的活性プロフィール明らかになった。したがってこれら化合物は潜在的に、悪性腫瘍の治療、または様々な皮膚障害の治療のための治療物質として有用である。そのような１９−ノル−ビタミンＤ類似体の２つの異なる合成法が記載されている（Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett.32, 7663 (1991), およびDeLuca et al.,米国特許第５，０８６，１９１号）。
【０００４】
米国特許第４，６６６，６３４号において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の２β−ヒドロキシおよびアルコキシ（例えばＥＤ−７１）の類似体が、中外グループにより骨粗しょう症用の有望な薬剤として、また抗腫瘍薬として記載され、検討された。Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989)もまた参照のこと。１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の他の２−置換化（ヒドロキシアルキル基による、例えばＥＤ−１２０、およびフッ化アルキル基による）Ａ環類似体もまた調製され、検査された（Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994)、およびJ. Org. Chem. 60, 4617 (1995)）。
【０００５】
１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノル−ビタミンＤ３の２−置換化類似体、すなわちヒドロキシ基またはアルコキシ基により２位で（DeLuca et al., 米国特許第５，５３６，７１３号）、２−アルキル基により（DeLuca et al., 米国特許第５，９４５，４１０号）、そして２−アルキリデン基により（DeLuca et al., 米国特許第５，８４３，９２８号）置換された化合物もまた合成されており、これら化合物も興味深いそして選択的な活性プロフィールを示す。これら試験はすべて、ビタミンＤ受容体の結合部位は合成ビタミンＤ類似体のＣ−２の異なる置換基に適応できることを指摘している。
【０００６】
薬理学的に重要なビタミンＤ化合物の１９−ノルのクラスを探求する継続的な努力において、炭素２（Ｃ−２）のメチレン置換基、炭素１（Ｃ−１）のヒドロキシル基、および炭素２０（Ｃ−２０）に結合した短縮された側鎖の存在を特徴とする類似体もまた合成され、検査された。１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−プレグナカルシフェロールは米国特許６，５６６，３５２号に記載され、一方１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ホモプレグナカルシフェロールは米国特許６，５７９，８６１号に記載され、そして１α−ヒドロキシ−２−メチレン−１９−ノル−ビスホモプレグナカルシフェロールは米国特許６，６２７，６２２号に記載されている。これら化合物の３つはすべて１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、ビタミンＤ受容体への相対的に高い結合活性、および相対的に高い細胞分化活性を有するが、血漿カルシウム上昇活性は例えあったとしてもほとんど有していない。それらの生物学的活性がこれらの化合物を、’３５２号、’８６１号および ’６２２号の特許に記載されているような、多様な医薬的使用のための優れた候補物質としている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
本発明は１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体およびそれらの医薬的使用、そしてより特定すれば１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３、それらの生物学的活性、およびこれら化合物に関する様々な医薬的使用、に対して向けられるものである。
【０００８】
構造的にはこれらの１７，２０(Ｚ)−デヒドロ−ビタミンＤ類似体は、以下に示した一般式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2008520704.tif 000003
【００１０】
を特徴とする。式中、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、各々水素およびヒドロキシを保護する基から成る群より選択され、式中、Ｒ１１およびＲ１２は各々水素、または共同してメチレン基であり、式中、Ｒ６およびＲ７は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、またはＲ６およびＲ７は共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表してよい、またはＲ６およびＲ７は共同して＝ＣＲ８Ｒ９基を表してよく、ここでＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシから成る群より選択される、もしくはＲ８およびＲ９は共同して、ｘが２から５の整数である(ＣＨ２)ｘ−基を表してよく、そして式中、Ｒ基はビタミンＤタイプの化合物として公知の典型的な側鎖のいずれかを表す。
【００１１】
より特定すればＲは、１から３５の炭素の飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを表すことができ、これは直鎖、分枝鎖、または環式であってよく、そして１つまたはそれより多くの付加的な置換基、例えばヒドロキシ基もしくは保護されたヒドロキシ基、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ、または他のヘテロ原子の基を含有してよい。このタイプの好ましい側鎖を以下の構造
【００１２】
【化２】
2008520704.tif 000004
【００１３】
により表す。ここで、側鎖および１７−エン二重結合はＺ立体配置にあり、そしてここで上の側鎖構造中のＺはＹ、−ＯＹ、−ＣＨ２ＯＹ、−Ｃ≡ＣＹ、および−ＣＨ＝ＣＨＹより選択され、ここで側鎖中の二重結合はシスまたはトランスの幾何学を有してよく、そしてここでＹは水素、メチル、−ＣＯＲ５および以下の構造のラジカル：
【００１４】
【化３】
2008520704.tif 000005
【００１５】
より選択され、ここでｍおよびｎは、独立して０から５の整数を表し、ここでＲ１は水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、およびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して重水素、重陽子アルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチルおよびＣ１−５アルキルより選択され、このＣ１−５アルキルは直鎖でも分枝鎖でもよく、また所望によりヒドロキシ置換基または保護されたヒドロキシ置換基を有してよく、そしてここでＲ１およびＲ２は共同して、オキソ基、またはｋが整数である一般式ＣｋＨ２ｋ−を有するアルキリデン基、＝ＣＲ２Ｒ３基、またはｐが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｐ−基を表し、そしてここでＲ３およびＲ４は共同して、オキソ基、またはｑが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｑ−基を表し、そしてここでＲ５は水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、またはＣ１−５アルキルを表し、そしてここで側鎖の２０位、２２位、もしくは２３位のＣＨ−基のいずれかは窒素原子で置き換えられてよい、または２０位、２２位、および２３位の−ＣＨ(ＣＨ３)−基、− (ＣＨ２)ｍ−基、−ＣＲ１Ｒ２−基もしくは− (ＣＨ２)ｎ−基のいずれかは各々、酸素原子もしくはイオウ原子で置き換えられてよい。
【００１６】
好ましい類似体は、以下の式Ｉａ：
【００１７】
【化４】
2008520704.tif 000006
【００１８】
を有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３である。
【００１９】
式Ｉ、殊に式Ｉａの上の化合物は、所望のそして高度に有利な生物学的活性のパターンを示す。これらの化合物は１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の値と比較して、ビタミンＤ受容体への相対的に高い結合、ならびに相対的に高い腸のカルシウム輸送活性
を特徴とし、そしてそれらはまた１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、骨からカルシウムを動員するそれらの活性における相対的に高い活性を示す。これ故にこれらの化合物は、相対的に高い血漿カルシウム上昇活性を有すると特徴付けることができる。腸のカルシウム輸送活性およびカルシウム動員活性におけるこれらの優先的な活性は、代謝性骨疾患の治療および予防のためのこれらの化合物のin vivo投与を可能にする。腸のカルシウム輸送におけるそして骨におけるこれらの優先的な血漿カルシウム上昇活性のため、これらの化合物は、骨粗しょう症、殊に低回転型骨粗しょう症、ステロイド誘発性骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症、または閉経後骨粗しょう症、ならびに骨軟化症および腎性骨異栄養症のような疾患の治療および予防のための、好ましい治療薬と言えよう。相対的に高い血漿カルシウム活性を有し、同時に細胞分化において非常に活性であるこれらの誘導体はまた、それらが血中カルシウムレベルを上昇させるのに有効であるため、副甲状腺機能低下症を治療するための治療薬として有用であると予想される。
【００２０】
本発明の化合物Ｉ、そして特にＩａはまた、免疫系の不均衡を特徴とするヒトの障害の治療および予防に、例えば、多発性硬化症、ループス、糖尿病、宿主対移植片の拒絶、および臓器移植の拒絶を含む自己免疫疾患において；ならびに加えて炎症性疾患、例えば関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患  例えばセリアック病、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に、殊に適することが発見された。ざ瘡、脱毛症、および高血圧は、本発明の化合物で治療してよいその他の状態である。
【００２１】
上の化合物Ｉ、そして特にＩａはまた、相対的に高い細胞分化活性を特徴とする。したがってこれらの化合物はまた、乾癬の治療のため、または抗癌剤として、殊に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対する治療薬を提供する。加えてそれらの相対的に高い細胞分化活性故に、これらの化合物は、しわ、適度の皮膚の水和作用の欠如、すなわち乾燥肌、適度の皮膚の固さの欠如、すなわち皮膚のたるみ、および不十分な皮脂の分泌を含む、様々な皮膚の状態の治療のための治療薬を提供する。したがってこれらの化合物の使用は、結果として皮膚の潤いをもたらすだけでなく、皮膚のバリアー機能もまた改善する。
【００２２】
式Ｉ、そして特に式Ｉａの本発明の化合物はまた、動物の被験者における肥満を予防もしくは治療する、肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減する上で有用である。そのため一部の態様において、動物の被験者における肥満を予防もしくは治療する、肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減する方法は、１つもしくはそれより多くの式Ｉの化合物、そして特に式Ｉａの化合物の有効量、または１つもしくはそれより多くの当該化合物を含む医薬組成物の有効量を、動物の被験者に投与することを含む。１つもしくはそれより多くの当該化合物、または当該医薬組成物の被験者への投与は、動物の被験者における脂肪細胞の分化を阻害し、遺伝子の転写を阻害し、そして/または体脂肪を低減する。
【００２３】
１つまたはそれより多くの当該化合物は、上記の疾患および障害を治療または予防するための組成物中に、約０．０１μｇ/組成物ｇから約１０００μｇ/組成物ｇ、好ましくは約０．１μｇ/組成物ｇから約５００μｇ/組成物ｇの量で存在してよく、そして局所、経皮、経口、経直腸、経鼻、舌下、または非経口により、約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日、好ましくは約０．１μｇ/日から約５００μｇ/日の投与量で投与してよい。
【００２４】
（図面の簡単な説明）
図１−５は、天然ホルモンである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（本明細書において以下“１，２５(ＯＨ)２Ｄ３”という）と比較しての、１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（本明細書において以下“ＶＩＴ−ＩＩＩ”という）の様々な生物学的活性を示す。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
構造Ｉを有する１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体の調製は、通常の一般的な方法、すなわち二環式 Windaus-Grundmann タイプのケトンＩＩをアリルのホスフィン酸化物ＩＩＩと共に、対応する１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体ＩＶに縮合し、続いてＣ−１およびＣ−３を脱保護してＩを提供することにより、達成することができる：
【００２６】
【化５】
2008520704.tif 000007
【００２７】
構造ＩＩＩおよびＩＶにおいて、Ｙ１基およびＹ２基はヒドロキシを保護する基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルであるが、感受性があるかもしれない、または縮合反応を妨害するいかなる官能基も、当該技術分野において周知であるように適切に保護されることもまた理解されよう。上に示したプロセスは収束的合成の概念の適用を表しているが、この概念がビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されてきた [例えばLythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48. 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., 米国特許第５，０８６，１９１号；DeLuca et al., 米国特許第５，５３６，７１３号]。
【００２８】
一般構造ＩＩのヒドリンダノンは公知ではない。これらは本明細書のスキームに示した方法により調製することができる（化合物ＶＩＴ−ＩＩＩの調製を参照のこと）。
【００２９】
一般構造ＩＩＩの必要とするホスフィン酸化物の調製に関しては、Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)、およびDeLuca et al., 米国特許第５，０８６，１９１号により記載されているように、市販の(ＩＲ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ)−（−）−キナ酸から容易に得られるメチルキニケート誘導体から出発する合成経路が開発されている。
【００３０】
化合物ＩおよびＩａの合成の全体のプロセスは、”2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds”という表題の米国特許第５，８４３，９２８号においてより完全に説明、および記載されており、同文献の明細書を特に本明細書において参照として援用する。
【００３１】
特に好ましい１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体は、Ａ環上の炭素−２がアルキリデン基もしくはアルキル基で置換されている一般式Ｉにより包括的に含まれる化合物であり、または（炭素−２で置換されているか、または炭素−２で置換されていないかのいずれにせよ）加水分解性の徐放性化合物である。
【００３２】
２−アルキリデン化合物
構造的にはこれらの２−アルキリデン類似体は、以下に示した一般式Ｖ：
【００３３】
【化６】
2008520704.tif 000008
【００３４】
を特徴とし、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１1、Ｒ１２およびＺは本明細書において先に定義したとおりであり、そしてＲ８およびＲ９は同一でも異なっていてもよく、各々水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから成る群より選択される、または共同して、ｘが２から５の整数である−(ＣＨ２)ｘ−基を表す。
【００３５】
２−アルキル化合物
構造的にはこれら２−アルキル類似体は、以下に示した一般式ＶＩ：
【００３６】
【化７】
2008520704.tif 000009
【００３７】
を特徴とし、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１1、Ｒ１２およびＺは本明細書において先に定義したとおりであり、そしてＲ１０はアルキル、ヒドロキシアルキルおよびフルオロアルキルから成る群より選択される。
【００３８】
徐放性化合物
in vivoにおいて所望のそして高度に有利な生物学的活性パターン、すなわちより緩やかな活性の開始およびより長期的な活性期間を示す、修飾されたビタミンＤ化合物もまた、本明細書において使用してよい。
【００３９】
構造的には、これらの所望の生物学的特質を有する修飾されたビタミンＤ化合物のカギとなる特徴は、それらが１７，２０(Ｚ)−デヒドロビタミンＤ類似体の誘導体であり、この類似体において加水分解性の基を炭素２５のヒドロキシ基に、そして所望により分子中に存在するいずれかの他のヒドロキシ基に結合していることである。結合した基の様々な構造因子−−例えばタイプ、サイズ、構造の複雑さ−−に依存して、これら誘導体は、in vivoで異なる速度で活性な１７，２０(Ｚ)−デヒドロ−ビタミンＤ類似体に加水分解され、したがって体内において生物学的に活性なビタミンＤ化合物の“徐放性”を提供する。
【００４０】
そのような化合物の “徐放性”というin vivoの活性プロフィールはもちろん、誘導体の混合物の使用、または非誘導体化ビタミンＤ化合物と合わせての１つもしくはそれより多くのビタミンＤ誘導体から成る混合物の使用により、さらに調節することができる。
【００４１】
上に同定したビタミン誘導体の決定的な構造の特徴は、分子の炭素２５のヒドロキシ基に結合した加水分解性の基の存在であることを強調することは重要である。その位置の加水分解性の基の存在が、結果として得られる誘導体に、上述の望ましい“徐放性”という生物学的活性プロフィールを与える。分子内に生じる他のヒドロキシ官能基（例えば炭素１または３のヒドロキシ官能基）は、フリーのヒドロキシ基として存在してもよいし、またはそれらの１つもしくはそれより多くがまた加水分解性の基により誘導体化されてもよい。
【００４２】
上述の誘導体中に存在する“加水分解性の基”は、好ましくはアシル基、すなわちＱ１ＣＯ−タイプの基であり、ここでＱ１は水素、または直鎖、環式、分枝鎖、飽和もしくは不飽和であってよい１から１８の炭素の炭化水素ラジカルを表す。したがって例えば炭化水素ラジカルは、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、または１つもしくはそれより多くの二重結合を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基であってよい、あるいは所望により置換されたシクロアルキル基もしくはシクロアルケニル基、または芳香族の基、例えば置換されたもしくは置換されていないフェニル、ベンジルもしくはナフチルであってもよい。特に好ましいアシル基はアルカノイル基またはアルケノイル基であり、そのうちのいくつかの典型的な例はホルミル、アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル、イソブチリル、２−ブテノイル、パルミトイル、またはオレオイルである。加水分解性の基のもう１つの適切なタイプは、ヒドロカルビルオキシカルボニル基、すなわちＱ２−Ｏ−ＣＯ−タイプの基であり、ここでＱ２は上に定義したようなＣ１からＣ１８の炭化水素ラジカルである。そのような炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、プロピル、およびより高い分子量の直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルおよびアルケニルラジカル、ならびに芳香族炭化水素ラジカル、例えばフェニルまたはベンゾイルである。
【００４３】
これらの修飾されたビタミンＤ化合物は、in vivo で投与後の一定時間にわたり活性な類似体に加水分解されることができ、結果的に活性な類似体のin vivoの利用能を制御し、それによりin vivoのそれらの活性プロフィールもまた調節する。“活性プロフィール”という用語は、ビタミンＤ化合物の生物学的応答の時間経過をいう。個々の修飾された化合物、またはそのような化合物の混合物を、応答の所望の時間経過を“微調整”するように投与することができる。
【００４４】
本明細書において使用する場合“修飾されたビタミンＤ化合物”という用語は、そのような化合物中に存在する１つまたはそれより多くのヒドロキシ官能基が、加水分解性の基による誘導体化により修飾されている、あらゆるビタミンＤ化合物を包括的に含む。“加水分解性の基”は、フリーのヒドロキシ官能基を再び生成するようにin vivoで加水分解されることのできる、ヒドロキシを修飾する基である。
【００４５】
本開示の文脈において加水分解性の基という用語は、好ましくはアシル基およびヒドロカルビルオキシカルボニル基、すなわち各々Ｑ１ＣＯ−タイプ、およびＱ２−Ｏ−ＣＯ−タイプの基を含み、ここでＱ１およびＱ２は先に定義した意味を有する。
【００４６】
構造的には、包括的に含まれる修飾されたビタミンＤ化合物は以下に示した式ＶＩＩ：
【００４７】
【化８】
2008520704.tif 000010
【００４８】
により表してよく、式中、側鎖のＲ５が−ＯＹ３であり、そしてＹ３が本明細書において先に定義したようなアシル基またはヒドロカルビルオキシカルボニル基であることを除き、
Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１1、Ｒ１２、Ｒ６、Ｒ７およびＺは式Ｉに関して本明細書において先に定義したとおりである。
【００４９】
そのような修飾されたビタミンＤ化合物のいくつかの特定の例は、２−置換誘導体、例えば：
１，３，２５−トリアセテート、ここでＹ１＝Ｙ２＝Ｙ３であって、ＣＨ３ＣＯである；
１，３，２５−トリヘキサノエート、ここでＹ１＝Ｙ２＝Ｙ３であって、ＣＨ３(ＣＨ２)４ＣＯである；
１，３，２５−トリノナノエート、ここでＹ１＝Ｙ２＝Ｙ３であって、ＣＨ３(ＣＨ２)７ＣＯである；そして
２５−アセテート、ここでＹ１＝Ｙ２であって、Ｈであり、そしてＹ３はＣＨ３ＣＯである、
を含む。
【００５０】
これらの化合物は公知の方法により調製することができる。例えば１９９９年３月２７日に公開されたＷＯ９７/１１０５３、および本明細書の先の記載を参照のこと。
【００５１】
１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３（本明細書においてＶＩＴ−ＩＩＩという）を合成し、検査した。構造的にはこの１９−ノル類似体は、本明細書において先に説明した一般式Ｉａにより特徴づけられる。
【００５２】
構造Ｉａを有する１７(Ｚ)−１α，２５−ジヒドロキシ−１７(２０)−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノル−ビタミンＤ３の調製は、二環式 Windaus-Grundmann タイプのケトンＩＩａをアリルのホスフィン酸化物ＩＩＩａと共に、対応する１７(２０)−デヒドロ−ビタミンＤ類似体ＩＶａに縮合し、続いてＣ−１およびＣ−３の脱保護によりＩａを提供することにより達成することができる：
【００５３】
【化９】
2008520704.tif 000011
【００５４】
構造ＩＩＩａおよびＩＶａにおいて、Ｙ１基およびＹ２基はヒドロキシを保護する基、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルであるが、感受性があるかもしれない、または縮合反応を妨害するいかなる官能基も、当該技術分野で公知であるように適切に保護されることもまた理解されよう。上に示したプロセスは収束的合成の概念の特定の適用を表しているが、この概念は本明細書において先に言及したものであり、ビタミンＤ化合物の調製のために有効に適用されてきた。
【００５５】
一般構造ＩＩａのヒドリンダノンは公知ではない。この化合物は本明細書のスキームに示した方法により調製することができる（化合物ＶＩＴ−ＩＩＩの調製を参照のこと）。
【００５６】
本明細書および本請求書において使用する場合、“ヒドロキシを保護する基”という用語は、ヒドロキシ官能基の一時的保護のために通常使用されるあらゆる基、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基またはアルキルアリールシリル基（本明細書において以後、簡単に“シリル”基という）、およびアルコキシアルキル基を示す。アルコキシカルボニル保護基は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−群、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアリルオキシカルボニルである。“アシル”という用語は、１から６の炭素のアルカノイル基をその異性体の形すべてにおいて、または１から６の炭素のカルボキシアルカノイル基  例えばオキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基、または芳香族アシル基  例えばベンゾイル基、もしくはハロ、ニトロもしくはアルキルで置換されたベンゾイル基を示す。“アルキル”という言葉は、本明細書または本請求書で使用する場合、１から１０の炭素の直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルをその異性体の形すべてにおいて表示する。“アルコキシ”は、酸素の結合したあらゆるアルキルラジカル、すなわちアルキル−Ｏ−基をいう。アルコキシアルキル保護基は、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルの群である。好ましいシリル−保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル、および類似のアルキル化シリルラジカルである。“アリール”という用語は、フェニル基、またはアルキル、ニトロもしくはハロで置換されたフェニル基を特定する。
【００５７】
“保護されたヒドロキシ”基は、ヒドロキシ官能基の一時的または永久的保護のために通常使用される上の基のいずれか、例えば先に定義したようなシリル基、アルコキシアルキル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基、により誘導体化または保護されたヒドロキシ基である。“ヒドロキシアルキル”、“重陽子アルキル”および“フルオロアルキル”という用語は、１つまたはそれより多くのヒドロキシ基、重陽子基またはフルオロ基により置換されたアルキルラジカルをいう。“アルキリデン”は、一般式ＣｋＨ２ｋ−（ｋは整数である）を有するラジカルをいう。
【００５８】
より特定するには、化合物ＶＩＴ−ＩＩＩの調製の詳細な説明に関する本明細書の以下の記述ならびにスキームを参照としなければならない。
【００５９】
（合成）
Ｄｅｓ−Ａ，Ｂ−２３，２４−ジノルコラン−８β，２２−ジオール（２）。炎で乾燥させた(flame dried)１０００ｍＬ二又フラスコに、エルゴカルシフェロール１（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却した。この溶液に、溶液が濃青色を発色しそれが持続するまで、Ｏ３を泡立たせながら通した（約１時間）。この溶液を青色が消えるまでＯ２で処理した（１５分）。その後ＮａＢＨ４（１．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後２回目のＮａＢＨ４（１．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を放置して室温まで温めた。その後３回目のＮａＢＨ４（１．５ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩攪拌した。この反応を水（５０ｍＬ）を加えることにより停止させた。メタノールを真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％  酢酸エチル/ヘキサン）による精製により、２．１８ｇ（１０．３ｍｍｏｌ、８１％）のジオール２を白色固体として得た。
【００６０】
【化１０】
2008520704.tif 000012
【００６１】
Ｃ１３Ｈ２２Ｏ［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋として算出した精密質量：１９４．１６７１、実測値：１９４．１６６５。
【００６２】
Ｄｅｓ−Ａ，Ｂ−２２−(ｐ−トルエンスルホニルオキシ)−２３，２４−ジノルコラン−８β−オル（３）。無水ピリジン（１２ｍＬ）中のジオール２（１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液を−２５℃に冷却し、予め冷却しておいた無水ピリジン（２ｍＬ）中の塩化トシル（１．０８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。反応混合液をその温度で４時間攪拌し、放置して０℃まで温め、その温度でさらに２０時間攪拌した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ４溶液（３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル/ヘキサン）による精製により、１．７ｇ（４．６４ｍｍｏｌ、９８％）のヒドロキシルトシレート３を得た。
【００６３】
【化１１】
2008520704.tif 000013
【００６４】
Ｃ２０Ｈ３０ＳＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ＋）として算出した精密質量：３８９．１７６３、実測値：３８９．１７６８。
【００６５】
Ｄｅｓ−Ａ，Ｂ−８β−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−２２−(ｐ−トルエンスルホニルオキシ)−２３，２４−ジノルコラン（４）。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヒドロキシトシレート３（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の０℃冷却溶液に、２，６−ルチジン（０．５８０ｍＬ、０．５２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＯＴｆ（１．１３ｍＬ、１．３０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、１．９４ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、９９％）の４を得た。
【００６６】
【化１２】
2008520704.tif 000014
【００６７】
Ｄｅｓ−Ａ，Ｂ−８β−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−２３，２４−ジノルコラン−２２−アル（５）。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４（１．９ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で加えた。混合液をアルゴン下で１５分間１５０℃に加熱し、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２％酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、０．９３ｇ（２．８７ｍｍｏｌ、７６％）のアルデヒド５を得た。
【００６８】
【化１３】
2008520704.tif 000015
【００６９】
Ｄｅｓ−Ａ，Ｂ−８β−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−プレグナン−２０−オン（６）。炎で乾燥させたフラスコにｔ−ＢｕＯＫ（１．５５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および無水ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液にＯ２を泡立たせながら１５分間通した。無水ｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のアルデヒド５（０．９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合液に加え、さらに１０分間Ｏ２を泡立たせながらこの溶液に通した。この反応を水（１５ｍＬ）で停止させ、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％  酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、０．６１ｇ（１．９７ｍｍｏｌ、７１％）のケトン６を得た。
【００７０】
【化１４】
2008520704.tif 000016
【００７１】
５−ブロモ−２−メチル−ペンタノール（８）。無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のエチル−４−ブロモルチレート７（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の−２０℃冷却溶液に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（１７．１ｍＬ、６．１１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で３０分にわたり加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えてこの反応混合液を加水分解し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えて、形成された無機塩を溶解させた。水相をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣl溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０/８０  酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、３．１ｇ（１７．１ｍｍｏｌ、６７％）の第三級アルコール８を得た。
【００７２】
【化１５】
2008520704.tif 000017
【００７３】
５−ブロモ−２メチル−２[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ペンタン（９）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のアルコール８（３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の−５０℃冷却溶液に、２，６−ルチジン（２．３２ｍＬ、２．１３ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＳＯＴｆ（４．５７ｍＬ、５．２６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％酢酸エチル/ヘキサン）により精製して、３．９ｇ（１３．２ｍｍｏｌ、８０％）の９を得た。
【００７４】
【化１６】
2008520704.tif 000018
【００７５】
デス−Ａ，Ｂ−コレスト−１７（２０）−デヒドロ−８β，２５−ジオール（１５ａおよび１５ｂ）：
無水エーテル（２０ｍＬ、触媒量のヨウ素を含有する）中の５−ブロモ−２メチル−２[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−ペンタン９（２．８４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の粉末マグネシウム（０．２３ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ときどき３５℃まで温めて、滴下させながら加えた。グリニャール試薬の生成が完了した後、混合液を室温で１時間、そして４０℃で１時間攪拌した。その後この溶液を０℃に冷却し、無水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中のケトン６（０．６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下させながら加えた。反応混合液を室温で３時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で加水分解した。有機相を分離し、水相から酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより０．９５ｇ（９４％）のアルコール混合物１０を得た。オキシ塩化リン（３ｍＬ）を、無水ピリジン（２０ｍＬ）中のアルコール混合物１０（０．９５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で滴下させながら加えた。反応混合液を室温で一晩攪拌し、氷水に注ぎ、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＣｕＳＯ４溶液（３０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。粗混合物のカラムクロマトグラフィーにより、０．７２ｇ（７８％）のオレフィン１１ａ、１１ｂ、１２ａ、１２ｂ、１３の混合物を得た。このオレフィン混合物をさらに精製せずにメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ｐ−ＴＳＡ）（０．１００ｇ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で３日間攪拌した[さらなる量のｐ−ＴＳＡを連続して加えた（１００ｍｇ、２４時間；７５ｍｇ、３６時間；５０ｍｇ、４８時間）]。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＣＯ３）、および蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー上で精製し、０．２８４ｇ（７９％）のオレフィンアルコール１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６の混合物を得た。このオレフィンアルコールをＨＰＬＣで分離した。
【００７６】
１７（Ｅ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１７（２０）−デヒドロ−８β，２５−ジオール（１５ａ）。オレフィンアルコールを、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍ  zorbax-silカラム、４ｍｌ/分）上でＩＰＡ/ヘキサン（４/９６）溶媒系を用いて分離した。精製ジオール１７−２０Ｅ  １５ａ、７０ｍｇ（２５０μｍｏｌ、２５％）をＲｖ＝５０ｍＬで溶出した。
【００７７】
【化１７】
2008520704.tif 000019
【００７８】
Ｃ１８Ｈ３２Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］＋として算出した精密質量：３０３．２３００、実測値：３０３．２２９７。
【００７９】
１７（Ｅ）−２５−(トリエチルシリルオキシ)−デス−Ａ，Ｂ−コレスタン−１７（２０）−デヒドロ−８−オン（１７ａ）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール１５ａ（２０ｍｇ、７１μｍｏｌ）の溶液に、ＰＤＣ（４０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を３時間アルゴン雰囲気下で攪拌した後、この溶液を酢酸エチルを用いてセライトのパッドに通した。濾液を濃縮し、Sep-Pakカートリッジにのせ、酢酸エチル/ヘキサン（２０/８０）で溶出し、１７ｍｇ（６１．１μｍｏｌ、８６％）のケトンを無色油状物質として得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のケトン（１７ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）の−５０℃冷却溶液に、２，６−ルチジン（９μＬ、７．８６ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）、続いてＴＥＳＯＴｆ（１７μＬ、１９．４ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、水（５ｍＬ）を加えた。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。ケトンを、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、４ｍｌ/分）上で１０％酢酸エチル/ヘキサン溶媒系を用いて精製した。精製ケトン１７ａ、１４．４ｍｇ（３６．７μｍｏｌ、６０％）を、Ｒｖ＝２０ｍＬで無色油状物質として溶出した。
【００８０】
【化１８】
2008520704.tif 000020
【００８１】
Ｃ２４Ｈ４４Ｏ２Ｓｉ[Ｍ＋Ｎａ］＋として算出した精密質量：４１５．３００８、実測値：４１５．３０１６。
【００８２】
１７（Ｅ）−１α，２５ジヒドロキシ−１７（２０）−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（２０ａ）。２５℃の無水ＴＨＦ（５００μＬ）中のホスフィンオキシド１８（０．０５１ｇ、８７．６μｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン/エーテル（７０/３０）中のＰｈＬi  １．２Ｍ（８０μＬ、８．１ｍｇ、９６．４μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながらゆっくり加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合液をその温度で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１００μＬ）中のケトン１７ａ（１４ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）の予め冷却（−７８℃）しておいた溶液をゆっくり加えた。混合液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で３時間、そして０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発させた。残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、１％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、１９−ノルの保護されたビタミン誘導体１９ａを得た（８ｍｇの未反応のケトン１７ａを回収した）。保護されたビタミンを、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、４ｍｌ/分）により、ヘキサン/ＩＰＡ（９９．９５/０．０５）溶媒系を用いてさらに精製した。精製化合物１９ａ、７．７ｍｇ（１０．２μｍｏｌ、２９％）を、Ｒｖ＝２０ｍＬで無色油状物質として溶出した。
【００８３】
【化１９】
2008520704.tif 000021
【００８４】
Ｃ４５Ｈ８４Ｏ３Ｓｉ３[Ｍ＋Ｎａ］＋として算出した精密質量：７７９．５６２６、実測値：７７９．５６４８。
保護されたビタミン１９ａ（７．７ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００μＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（０．１０２ｍＬ、２６．７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）で処理し、室温、暗所で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、３０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、脱保護されたビタミン２０ａを得た。このビタミンを、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、３ｍｌ/分）により、溶媒系としてヘキサン/ＩＰＡ（９０/１０）を用いてさらに精製した。精製ビタミン２０ａ、２．９ｍｇ（７μｍｏｌ、６９％）をＲｖ＝４２ｍＬで白色固体として集めた：
【００８５】
【化２０】
2008520704.tif 000022
【００８６】
１７（Ｚ）−デス−Ａ，Ｂ−コレスト−１７（２０）−デヒドロ−８β，２５−ジオール（１５ｂ）。オレフィンアルコールを、ＨＰＬＣ（９．４ｍｍ×２５ｃｍ  zorbax-silカラム、４ｍｌ/分）上でＩＰＡ/ヘキサン（５/９５）溶媒系を用いて分離した。ジオール１７−２０Ｚ  １５ｂおよびジオール２０−２１  １６を、Ｒｖ＝４５ｍＬで一緒に溶出した。このアルコールを一緒に酸化した。
【００８７】
１７（Ｚ）−２５−(トリエチルシリルオキシ)−デス−Ａ，Ｂ−コレスト−１７（２０）−デヒドロ−８−オン（１７ｂ）。無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアルコール１５ｂおよび１６（３４ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＰＤＣ（５５ｍｇ、１４５．７μｍｏｌ）を室温で加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で３時間攪拌した後、この溶液を酢酸エチルを用いてセライトのパッドに通した。濾液を濃縮し、Sep-Pakカートリッジにのせ、酢酸エチル/ヘキサン（２０/８０）で溶出し、ケトン１７ｂおよび１６ｂの混合物３０．２ｍｇ（１０８．６μｍｏｌ、８９％）を無色油状物質として得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のケトン３０．２ｍｇ（３０．２ｍｇ、１０８．６μｍｏｌ）の−５０℃冷却溶液に、２，６−ルチジン（１６μＬ、１３．９ｍｇ、１３０．３μｍｏｌ）、続いてＴＥＳＯＴｆ（３０μＬ、３４．５ｍｇ、１３０．３μｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。残渣を、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、４ｍｌ/分）により、酢酸エチル/ヘキサン（５/９５）溶媒系を用いて精製した。精製ケトン１７ｂ、７．７ｍｇ（１９．６μｍｏｌ、１８％）を、Ｒｖ＝３４ｍＬで無色油状物質として溶出した。
【００８８】
【化２１】
2008520704.tif 000023
【００８９】
１７（Ｚ）−１α，２５ジヒドロキシ−１７（２０）−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３（２０ｂ）。２５℃の無水ＴＨＦ（７５０μＬ）中のホスフィンオキシド１０（６２ｍｇ、１０６．５μｍｏｌ）の溶液に、Ｄｉ−ｎ−ブチルエーテル中のＰｈＬi  １．８Ｍ（５９μＬ、８．９ｍｇ、１０６．５μｍｏｌ）を、アルゴン下で攪拌しながらゆっくり加えた。溶液は濃いオレンジ色に変わった。混合液をその温度で２０分間攪拌し、−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１００μＬ）中のケトン１７ｂ（７．７ｍｇ、１９．６μｍｏｌ）の予め冷却（−７８℃）しておいた溶液をゆっくり加えた。混合液をアルゴン雰囲気下、−７８℃で３時間、そして０℃で１８時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、および蒸発させた。残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、１％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、１９−ノルの保護されたビタミン誘導体を得た。このビタミンを、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、４ｍｌ/分）により、ヘキサン/ＩＰＡ（９９．９５：０．０５）溶媒系を用いてさらに精製した。精製化合物１９ｂ、１２．８ｍｇ（１６．９μｍｏｌ、８６％）を、Ｒｖ＝１９ｍＬで無色油状物質として溶出した。
【００９０】
【化２２】
2008520704.tif 000024
【００９１】
Ｃ４５Ｈ８４Ｏ３Ｓｉ３[Ｍ＋Ｎａ］＋として算出した精密質量：７７９．５６２６、実測値：７７９．５６４７。
保護されたビタミン１９ｂ（１２．８ｍｇ、１６．９μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５００μＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１７０μＬ、４４．２ｍｇ、１６９μｍｏｌ）で処理し、室温、暗所で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をSep-Pakカートリッジにのせ、３０％酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、脱保護されたビタミンを得た。このビタミンを、ＨＰＬＣ（９．４−ｍｍ×２５−ｃｍ  Zorbax-Silカラム、４ｍｌ/分）により、溶媒系としてヘキサン/ＩＰＡ（８５/１５）を用いてさらに精製した。精製ビタミン２０ｂ、４．３ｍｇ（１０．３μｍｏｌ、６２％）をＲｖ＝３３ｍＬで溶出した。
【００９２】
【化２３】
2008520704.tif 000025
【００９３】
Ｃ２７Ｈ４２Ｏ３[Ｍ＋Ｎａ］＋として算出した精密質量：４３７．３０３２、実測値：４３７．３０２６。
【００９４】
（スキーム）
【００９５】
【化２４】
2008520704.tif 000026
【００９６】
【化２５】
2008520704.tif 000027
【００９７】
【化２６】
2008520704.tif 000028
【００９８】
（１７(Ｚ)−１α，２５ジヒドロキシ−１７（２０）−デヒドロ−２−メチレン−１９−ノルビタミンＤ３の生物学的活性）
２位へのメチレン基の導入、１７位および２０位間の二重結合の導入、および１α，２５−ジヒドロキシ−１９−ノルビタミンＤ３の側鎖をそのＺ立体配置で位置を定めることは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と比較して、完全長リコンビナントラットビタミンＤ受容体への結合にほとんどまたは全く影響を与えなかった。化合物ＶＩＴ−ＩＩＩは、スタンダードの１，２５−(ＯＨ)２Ｄ３と比較して、同程度に十分に受容体に結合した（図１）。これらの結果から、化合物ＶＩＴ−ＩＩＩは均等の生物学的活性を有するものと予想してよいだろう。しかし驚くことに化合物ＶＩＴ−ＩＩＩは独特の生物学的活性を有する高い選択性の類似体である。
【００９９】
図５は、ＶＩＴ−ＩＩＩが腸のカルシウム輸送を刺激する上で、天然のホルモンである１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（１，２５(ＯＨ)２Ｄ３）の値と比較して、相対的に高い活性を有することを示す。
【０１００】
図４は、ＶＩＴ−ＩＩＩが１，２５(ＯＨ)２Ｄ３と比較して、相対的に高い骨カルシウム動員活性を有することを実証する。
【０１０１】
図４−５はしたがって、ＶＩＴ−ＩＩＩは相対的に高い血漿カルシウム上昇活性を有すると特徴づけてよいことを示す。腸のカルシウム輸送およびカルシウム動員活性におけるこれらの優先的な活性は、代謝性骨疾患の治療および予防のためのこれらの化合物in vivo投与を可能にする。腸のカルシウム輸送におけるそして骨におけるそれらの優先的な血漿カルシウム上昇活性のため、これらの化合物は、骨粗しょう症、殊に低回転型骨粗しょう症、ステロイド誘発性骨粗しょう症、老人性骨粗しょう症、または閉経後骨粗しょう症、ならびに骨軟化症および腎性骨異栄養症のような疾患の治療および予防のための、好ましい治療薬と言えよう。
【０１０２】
図２は、ＶＩＴ−ＩＩＩはＨＬ−６０細胞の分化において１，２５(ＯＨ)２Ｄ３と同程度の効力があり、そのためこの化合物が乾癬および癌の治療のための、殊に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対する優れた候補物質となることを示す。加えてその相対的に高い細胞分化活性により、この化合物はしわ、適度の皮膚の水和作用の欠如、すなわち乾燥肌、適度の皮膚の固さの欠如、すなわち皮膚のたるみ、および不十分な皮脂の分泌を含む様々な皮膚の状態の治療のための治療物質を提供する。したがってこの化合物の使用は、結果として皮膚の潤いをもたらすだけでなく、皮膚のバリアー機能もまた改善する。
【０１０３】
図３は、化合物ＶＩＴ−ＩＩＩが骨細胞において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３とほぼ等しい転写活性を有することを示す。この結果は図２の細胞分化活性と共に、ＶＩＴ−ＩＩＩは細胞の分化を引き起こし、細胞の増殖を抑制する上での直接的な細胞の活性を有するため、この化合物は乾癬に非常に有効であろうと示唆する。これらのデータはまた、ＶＩＴ−ＩＩＩが抗癌剤として、殊に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対して、ならびに肥満を治療および/または予防するための治療薬として、有意な活性を有すると思われることを指摘する。
【０１０４】
ＨＬ−６０の分化におけるＶＩＴ−ＩＩＩの強い活性は、この化合物が副甲状腺の増殖を抑制する上でまたプレプロ副甲状腺遺伝子の抑制において活性であるだろうと示唆する。相対的に高い血漿カルシウム上昇活性を有するこの類似体はまた、この類似体が血中カルシウムレベルを上昇させるのに有効であるため、副甲状腺機能低下症を治療するための治療薬として有用であると予想される。
【０１０５】
（実験方法）
本発明の化合物は以下の方法を用いて調製し、試験した。
【０１０６】
ビタミンＤ受容体への結合
検査材料
タンパク質原料
完全長リコンビナントラット受容体は、大腸菌ＢＬ２1（ＤＥ３）Codon Plus RIL細胞中で発現させ、２つの異なるカラムクロマトグラフィーシステムを用いて均一となるように精製した。第一のシステムはこのタンパク質のＣ末端ヒスチジンタグを利用するニッケルアフィニティー樹脂であった。この樹脂から溶出したタンパク質を、イオン交換クロマトグラフィー（S-Sepharose Fast Flow）を用いてさらに精製した。精製タンパク質のアリコートを液体窒素中で急速凍結し、使用まで−８０℃で保存した。結合アッセイで使用するために、このタンパク質を０．１％ Chaps界面活性剤を含むＴＥＤＫ５０（５０ｍＭ  Tris、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ）中に希釈した。受容体タンパク質およびリガンドの濃度は、添加した放射標識リガンドの多くても２０％が受容体に結合するように、最適化した。
【０１０７】
試験薬剤
未標識リガンドをエタノールに溶かし、ＵＶ分光測定を用いて濃度を決定した（１，２５(ＯＨ)２Ｄ３：モル吸光係数＝１８，２００およびλｍａｘ＝２６５ｎｍ）。放射標識リガンド（３Ｈ−１，２５(ＯＨ)２Ｄ３、〜１５９Ｃｉ/ｍｍｏｌ）を、最終濃度１ｎＭにてエタノールに加えた。
【０１０８】
アッセイの条件
放射標識および未標識のリガンドを、最終エタノール濃度１０％以下にて１００ｍｃｌの希釈タンパク質に加え、混合し、結合平衡に達するように氷上で一晩インキュベーションした。翌日、１００ｍｃｌのヒドロキシルアパタイトのスラリー（５０％）を各試験官に加え、１０分毎に３０分間混合した。ヒドロキシルアパタイトを遠心して集めた後、０．５％Triron X-100を含有するTris-ＥＤＴＡバッファー（５０ｍＭ  Tris、１．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で３回洗浄した。最後の洗浄の後ペレットを、４ｍｌのBiosafe IIシンチレーションカクテルを含有するシンチレーションバイアルに移し、混合し、シンチレーションカウンターに設置した。結合の総計を、放射標識リガンドのみを含有する試験管から決定した。
【０１０９】
ＨＬ−６０の分化
検査材料
試験薬剤
試験薬剤をエタノールに溶かし、ＵＶ分光測定を用いて濃度を決定した。細胞培養液中に存在する最終エタノール濃度（０．２％以下）を変化させずに薬剤濃度の範囲を検査することができるように段階希釈を調製した。
【０１１０】
細胞
ヒト前骨髄球性白血病（ＨＬ６０）細胞は、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で成長させた。この細胞は、５％ＣＯ２の存在下、３７℃でインキュベーションした。
【０１１１】
アッセイ条件
ＨＬ６０細胞は、１．２×１０５細胞/ｍｌでプレーティングした。プレーティング後１８時間で、細胞をデュープリケートで薬剤により処理した。４日後細胞を集め、ニトロブルーテトラゾリウム還元アッセイを行った（Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149: 969-974）。分化した細胞のパーセントを総計２００細胞をカウントすることにより決定し、細胞内のブラックブルーのホルマザン沈着を含有する数を記録した。単球細胞への分化の検証は、貪食細胞の活性を測定することにより決定した（データは示さない）。
【０１１２】
in vitro 転写アッセイ
転写活性は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に２４−ヒドロキシラーゼ（２４Ohase）遺伝子プロモーターを用いて、安定してトランスフェクトされたＲＯＳ  １７/２．８（骨）細胞において測定した（Arbour et al., 1998）。細胞に一定範囲の用量を与えた。投与後１６時間で細胞を集め、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ活性を測定した。ＲＬＵ＝相対ルシフェラーゼユニット。
【０１１３】
最終エタノール濃度を等しく維持するように、同一ウェルに１，２５(ＯＨ)２Ｄ３および化合物を組み合わせたものを加えることにより、拮抗作用を検査した。
【０１１４】
腸のカルシウム輸送および骨カルシウム動員
オス離乳期Sprague-Dawley ラットに、Diet １１ (Suda et al, J. Nutr. 100: 1049, 1970)（０．４７％Ｃａ）＋ビタミンＡＥＫを１週間、続いてDiet １１（０．０２％Ｃａ）＋ビタミンＡＥＫを３週間与えておいた。その後ラットは、０．４７％Ｃａを含有する同じ食餌を１週間、続いて０．０２％Ｃａを含有する同じ食餌を２週間にスイッチした。０．０２％カルシウム食の最終週の間に薬剤投与を開始した。４回の連続腹腔内投与を、およそ２４時間間隔で行った。最後の投与後２４時間で、切断した頚部から血液を採集し、骨カルシウム動員の測定として、血清カルシウム濃度を原子吸光光度計により決定した。小腸の反転嚢の方法を用いての腸のカルシウム輸送分析用に、腸の最初の１０ｃｍもまた採取した。
【０１１５】
１，２５(ＯＨ)２Ｄ３および化合物を組み合わせたものを動物に同時に投与することより、拮抗作用を検査した。
【０１１６】
（データの解釈）
ＶＤＲへの結合、ＨＬ６０細胞の分化、および転写活性。ＶＩＴ−ＩＩＩ（Ｋｉ＝５．０×１０−１１Ｍ）は、完全長リコンビナントラットビタミンＤ受容体への結合に関して、[３Ｈ]−１，２５(ＯＨ)２Ｄ３と競合するその活性において、天然ホルモン１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（Ｋｉ＝４．９×１０−１１Ｍ）と同等である（図１）。ＶＩＴ−ＩＩＩ（ＥＣ５０＝３．７×１０−１０Ｍ）はまた、ＨＬ６０の分化を促進するその能力（有効性または効力）において、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ＥＣ５０＝１．３×１０−９Ｍ）と比較して、有意により高かった（図２を参照のこと）。また化合物ＶＩＴ−ＩＩＩ（ＥＣ５０＝４．４×１０−１２Ｍ）は、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（ＥＣ５０＝２．９×１０−１０Ｍ）より、骨細胞におけるより大きな転写活性を有する（図３を参照のこと）。これらの結果は、ＶＩＴ−ＩＩＩが細胞の分化を引き起こす上で、そして細胞の増殖を抑制する上での直接的な細胞の活性を有するため、この化合物は乾癬において非常に有効であろうと示唆する。これらのデータはまた、ＶＩＴ−ＩＩＩが抗癌剤として、殊に白血病、大腸癌、乳癌、皮膚癌および前立腺癌に対して、ならびに皮膚の状態、例えば乾燥肌（皮膚の水和作用の欠如）、過度の皮膚のたるみ（不十分な皮膚の固さ）、不十分な皮脂の分泌、およびしわに対して、有意な活性を有するだろうと指摘する。この化合物はまた、二次性副甲状腺機能亢進症を抑制する上でも非常に活性であると予想されるだろう。
【０１１７】
ビタミンＤ欠損動物における骨からのカルシウム動員および腸のカルシウム吸収。低カルシウム食（０．０２％）のビタミンＤ欠損ラットを使用して、腸および骨におけるＶＩＴ−ＩＩＩおよび１，２５(ＯＨ)２Ｄ３の活性を検査した。予想されるように、天然ホルモン（１，２５(ＯＨ)２Ｄ３）は、検査した投与量で血清カルシウムレベルを上昇させた（図４）。図４はまた、ＶＩＴ−ＩＩＩが１，２５(ＯＨ)２Ｄ３に比して、骨からのカルシウムの動員における有意により高い活性を有することを示す。２６０ｐｍｏｌ/日、４連続日のＶＩＴ−ＩＩＩ投与は、骨カルシウムの有意な動員をもたらし、そして２３４０ｐｍｏｌ/日、次に７０２０ｐｍｏｌ/日へのＶＩＴ−ＩＩＩの量の増加はまた効果を増大させ、１，２５(ＯＨ)２Ｄ３で認められた効果を十分に上回る血清カルシウムレベルの累進的な増加を提供した。
【０１１８】
腸のカルシウム輸送は、小腸の反転嚢の方法を用いて同一群の動物において評価した（図５）。これらの結果は、２６０ｐｍｏｌ/日の用量での２５(ＯＨ)２Ｄ３と比較して、化合物ＶＩＴ−ＩＩＩは２６０ｐｍｏｌ/日、２３４０ｐｍｏｌ/日、または７０２０ｐｍｏｌ/日で投与した時に、腸のカルシウム輸送活性の有意な増大を促進することを示す。したがってＶＩＴ−ＩＩＩは、検査した用量で有意な腸のカルシウム輸送活性を有すると結論してよい。
【０１１９】
これらの結果は、ＶＩＴ−ＩＩＩが本明細書において記載したようなヒトの数多くの治療のための優れた候補物質であり、そしてこの化合物はいくつかの状況、例えば腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症の抑制、自己免疫疾患、癌、および乾癬において特に有用であると思われることを示す。ＶＩＴ−ＩＩＩは以下の理由から乾癬を治療するための優れた候補物質である：（１）この化合物は有意なＶＤＲ結合活性、転写活性、および細胞分化活性を有する；（２）この化合物は１，２５(ＯＨ)２Ｄ３とは異なり、高カルシウム血症傾向がない；および（３）この化合物は容易に合成できる。ＶＩＴ−ＩＩＩはビタミンＤ受容体への有意な結合活性を有するが、血中の血清カルシウムを上昇させる能力はほとんどないため、この化合物はまた、腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に特に有用である。
【０１２０】
これらのデータはまた、本発明の化合物ＶＩＴ−ＩＩＩが免疫系の不均衡を特徴とするヒトの障害の治療および予防に、例えば、多発性硬化症、ループス、糖尿病、宿主対移植片の拒絶、および臓器移植の拒絶を含む自己免疫疾患において；そして加えて炎症性疾患、例えば関節リウマチ、喘息、ならびに炎症性腸疾患  例えばセリアック病、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療として、殊に適すると思われることを指摘する。ざ瘡、脱毛症、および高血圧は、本発明の化合物ＶＩＴ−ＩＩＩで治療してよいその他の状態である。
【０１２１】
式Ｉ、そして特に式Ｉａの本発明の化合物はまた、動物の被験者における肥満を予防もしくは治療する、肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減する上で有用である。そのため一部の態様において、動物の被験者における肥満を予防もしくは治療する、肥満細胞の分化を阻害する、ＳＣＤ−１遺伝子の転写を阻害する、および/または体脂肪を低減する方法は、１つもしくはそれより多くの式Ｉの化合物の有効量、または１つもしくはそれより多くの当該化合物を含む医薬組成物の有効量を、動物の被験者に投与することを含む。１つもしくはそれより多くの当該化合物、または当該医薬組成物の被験者への投与は、動物の被験者における脂肪細胞の分化を阻害し、遺伝子の転写を阻害し、そして/または体脂肪を低減する。動物は、ヒト、家庭の動物、例えばイヌもしくはネコ、または農耕動物、殊にヒトの消費用食肉を提供するもの、例えばニワトリ、シチメンチョウ、キジもしくはウズラのような家禽、ならびにウシ、ヒツジ、ヤギ、またはブタといった動物であってよい。
【０１２２】
予防および/または治療を目的として、式ＩおよびＩａにより定義された本発明の化合物は、当該技術分野において公知の従来の方法に従って、無害な溶媒中の溶液として、または適切な溶媒または担体中のエマルジョン、懸濁液もしくは分散液として、または固体担体と共にピル、錠剤もしくはカプセルとして、医薬的適用のために製剤化してよい。そのようなあらゆる製剤はまた、他の医薬的に受容可能なそして非毒性の賦形剤、例えば安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、または乳化剤、または調味剤を含有してよい。
【０１２３】
式Ｉの化合物、そして特に式ＩａのＶＩＴ-IIIは、経口、局所、非経口、経直腸、経鼻、舌下、または経皮により投与してよい。当該化合物は、適切な滅菌溶液の注射によりもしくは静脈内注入により、または消化管を介しての液体もしくは固体の用量の形で、またはクリーム、軟膏、パッチ、もしくは経皮塗布に適する類似のビヒクルの形で、有利なように投与する。化合物Ｉ、特にＶＩＴ−ＩＩＩの１日当たり０．０１μｇから１０００μｇの用量、好ましくは１日当たり約０．１μｇから約５００μｇが、予防および/または治療の目的として適当であり、そのような用量は当該技術分野においてよく理解されているように、治療する疾患、その重症度、および被験者の応答に従って調整される。当該化合物は作用の特定性を示すため、各化合物は、種々の程度の骨ミネラル動員およびカルシウム輸送の刺激が有利であることが見出される状況において、単剤でまたは別の活性なビタミンＤ化合物−−例えば１α−ヒドロキシビタミンＤ２もしくはＤ３、または１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３−−の段階的用量と合わせて、適切に投与してよい。
【０１２４】
上述の治療に使用するための組成物は、活性成分として上の式ＩおよびＩａにより定義されたような化合物Ｉ、特にＶＩＴ−ＩＩＩの有効量、および適切な担体を包含する。本発明に従って使用するためのそのような化合物の有効量は、組成物１グラム当たり約０．０１μｇから約１０００μｇ、好ましくは組成物１グラム当たり約０．１μｇから約５００μｇであり、そして局所、経皮、経口、経直腸、経鼻、舌下、または非経口により、約０．０１μｇ/日から約１０００μｇ/日、そして好ましくは約０．１μｇ/日から約５００μｇ/日の投与量で投与してよい。
【０１２５】
化合物Ｉ、特にＶＩＴ−ＩＩＩは、クリーム、ローション、軟膏、局所用パッチ、ピル、カプセルもしくは錠剤、座剤、エアゾールとして、または医薬的に無害で受容可能な溶媒もしくはオイル中の溶液、エマルジョン、分散液もしくは懸濁液としての液体の形で製剤化してよく、そしてそのような調製剤は、他の医薬的に無害または有益な成分、例えば安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色剤、結合剤または調味剤を、付加的に含有してよい。
【０１２６】
化合物Ｉ、特にＶＩＴ−ＩＩＩは、前骨髄球の正常なマクロファージへの分化をもたらすための十分量で、有利なように投与してよい。上に記載したような投与量は適切であるが、提示した量は、当該技術分野において十分に理解されているように疾患の重症度、ならびに被験者の状態および応答に従って調整されるものとすることは理解されよう。
【０１２７】
そのため本発明の製剤は、医薬的に受容可能な担体そして所望により他の治療成分と共に活性成分を包含する。担体は、製剤の他の成分と矛盾しないという意味で“受容可能”でなければならず、またそのレシピエントに有害であってはならない。
【０１２８】
経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、サシェ、錠剤もしくはロゼンジとして個別のユニットの形であってよく、各々は活性成分の予め決定された量を；粉末もしくは顆粒の形；水溶性の液体もしくは非水溶性の液体中の溶液もしくは懸濁液の形；または水中油滴型エマルジョンもしくは油中水滴型エマルジョンの形、で含有する。
【０１２９】
直腸投与用製剤は、活性成分および担体  例えばココアバターを組み込む座剤の形で、または浣腸剤の形であってよい。
【０１３０】
非経口投与に適する製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張である活性成分の滅菌した油性または水性の調製剤を、使い勝手のいいように包含する。
【０１３１】
局所投与に適する製剤は、液体もしくは半液体の調製剤  例えばリニメント剤、ローション、塗布剤、水中油滴型もしくは油中水滴型エマルジョン  例えばクリーム、軟膏もしくはペースト；または溶液もしくは懸濁液  例えばドロップを；またはスプレーとして含む。
【０１３２】
経鼻投与用に、粉末の吸入、スプレー缶、ネブライザーもしくはアトマイザーで調剤される、自己噴霧（self-propelling）製剤またはスプレー製剤、を使用することができる。この製剤は調剤する際、好ましくは１０から１００μの範囲の粒度を有する。
【０１３３】
製剤は使い勝手のいいように投与量ユニットの形で提示してよく、薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製してよい。“投与量ユニット”という用語により、１単位、すなわち活性成分それ自体、または固体もしくは液体の医薬用希釈剤もしくは担体と活性成分との混合物、のいずれかを包含する、物理学的および化学的に安定なユニット用量として患者に投与することのできる単一の用量を意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１３４】
【図１】図１は、完全長リコンビナントラットビタミンＤ受容体に対して、[３Ｈ]−１，２５(ＯＨ)２Ｄ３と共に結合を競合する、ＶＩＴ−ＩＩＩおよび１，２５(ＯＨ)２Ｄ３の相対的活性を示すグラフである；
【図２】図２は、ＶＩＴ−ＩＩＩおよび１，２５(ＯＨ)２Ｄ３の濃度の関数として、ＨＬ−６０細胞の分化のパーセントを示すグラフである；
【図３】図３は、ＶＩＴ−ＩＩＩと比較した、１，２５(ＯＨ)２Ｄ３のin vitro転写活性を示すグラフである；
【図４】図４は、ＶＩＴ−ＩＩＩと比較した、１，２５(ＯＨ)２Ｄ３の骨カルシウム動員活性を示す棒グラフである；そして
【図５】図５は、ＶＩＴ−ＩＩＩと比較した、１，２５(ＯＨ)２Ｄ３の腸のカルシウム輸送活性を示す棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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