(57)【要約】スタチン（例えば、シンバスタチン）のようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと、ｐＦｏｘインヒビター（例えば、トリメタジジン）との組合せは、末期合併症（例えば、急性環状症候群（ＡＣＳ）および慢性アンギナ（特にＩＩ型糖尿病））の処置に特に有利である。この組合せ治療はまた、慢性心不全（ＣＨＦ）および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の処置および／または予防に有用である。ＮＯ産生が増大した一酸化窒素（ＮＯ）機構とｐＦｏｘ阻害との組合せは、アンギナの影響および原因の両方を同時に処置する。１以上の血糖降下化合物、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターもまた、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターとの組合せで（特にＩＩ型糖尿病において）グルコースレベルを制御するため、および内皮機能不全を処置するために用いられ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
内皮機能不全を処置する必要のある患者の内皮機能不全を処置するための方法であって、内皮機能不全の少なくとも１つの症状を緩和するに有効な量の、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターとの組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター（「ｅＮＯＳアゴニスト」）を提供する工程、または一酸化窒素アゴニスト活性、一酸化窒素生成活性もしくは一酸化窒素シンターゼアップレギュレート活性を有する、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくはｐＦｏｘインヒビターを選択する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ｐＦｏｘインヒビターが、ラノラジン、トリメタジジン、マレイン酸ペルヘキシリン、およびミルドロネートからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、１と３との間の別個の用量の、５ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量のスタチンであり、前記ｐＦｏｘインヒビターは、５ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間、より好ましくは１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、最も好ましくは６０ｍｇ／日と９０ｍｇ／日との間の用量で投与されるトリメタジジンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ｐＦｏｘインヒビターは、１日２回の４５ｍｇの用量の持続投薬処方物もしくは長期投薬処方物において、または１日３回の２０ｍｇの用量の迅速放出処方物において投与されるトリメタジジンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター、アンジオテンシンレセプターブロッカーおよびＡＣＥインヒビターの組合せを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
構成的ＮＯシンターゼの活性化を誘導する誘導性一酸化窒素シンターゼのインヒビターと組合せを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターを投与する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記アゴニストまたはアップレギュレーターが、アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＢＲ）およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベーター、ならびにシロスタゾールからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
ビグアニド、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、またはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される１以上の経口血糖降下化合物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて投与して、グルコースレベルを制御し、内皮機能を処置する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組合せが、前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターとの別個の投与形態と、組合せ効果を生じるそれぞれの投与についての指示のパッケージである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターが、持続放出処方物中にあり、前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、即時放出処方物中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターまたは前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが即時放出処方物中にあり、そして他のものが、遅延放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの両方が、即時放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組合せが、臨床結果、合計死亡率、心血管死亡率の低減、ステント手術、バイパス手術もしくは入院の低減によって測定した場合にアンギナ、跛行、無症候性虚血、またはそれらの均等物の軽減を提供するに有効な組合せ投与量において投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
急性冠状症候群（ＡＣＳ）の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
心筋梗塞（ＭＩ）、発作または脳血管発作（ＣＶＡ）の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
無症候性心筋虚血の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記患者が糖尿病を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
慢性心不全（ＣＨＦ）の処置および／または予防のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および跛行の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
無症候性虚血、虚血、再灌流障害または虚血事前条件付けの誘導の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
冠動脈および心筋不全、腸間膜虚血、肺高血圧、および勃起機能不全（ＥＤ）の処置のための、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
非血行力学相互作用を生じる一酸化窒素生成剤とｐＦｏｘインヒビターとの組合せが投与されて、心筋による酸素利用が改善される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
メタボリックシンドロームまたは糖尿病と内皮機能不全とを処置する必要のある患者のメタボリックシンドロームまたは糖尿病と内皮機能不全とを処置する方法であって、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビター、１以上の血糖降下化合物、プロテインキナーゼＣインヒビター、およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される２以上の化合物の組合せを投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記組合せが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビター、および１以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組合せが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記組合せが、部分的脂肪酸酸化インヒビターと、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む請求項２８に記載の方法であって、該ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、スタチンである、方法。
【請求項３３】
ｐＦｏｘインヒビターを含む請求項２８に記載の方法であって、該ｐＦｏｘインヒビターが、ラノラジンおよびトリメタジジンからなる群より選択される、方法。
【請求項３４】
経口血糖降下化合物を含む請求項２８に記載の方法であって、該経口血糖降下化合物が、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターからなる化合物の群より選択される、方法。
【請求項３５】
前記ビグアニドがメトホルミンであり；前記チアゾリジンジオンが、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾンおよびＲ４８３からなる群より選択され；前記α−グルコシダーゼインヒビターが、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選択され；前記インスリン分泌促進物質が、クロルプロパミド、トラジミド、トルブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリピジドＧＩＴＳ、グリブリド、微粉化グリブリド、グリメピリド、ＡＧ−ＥＥ  ６２３  ＺＷ、ナテグリニド、メグリチニド、およびレパグリニドからなる群より選択され；前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターが、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジン、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＴＳＬ−２２５、ＦＥ−９９９０１１、ＧＷ−２２９Ａ、８１５５４１、ＭＫ−４３１およびＰＴ−１００からなる群より選択され；そして前記プロテインキナーゼＣインヒビターがＬＹ３３３５３１である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組合せが、前記化合物のうちの２つ以上についての別個の投与形態を伴うパッケージである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
即時放出処方物または持続放出処方物中にｐＦｏｘインヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび１以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
１と３との間の別個の用量の５〜８０ｍｇ／日の用量のスタチンであるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、５〜１０００ｍｇ／日の用量で投与されるｐＦｏｘインヒビタートリメタジジン、０．５〜４ｍｇ／日の用量で投与されるグリメピリド；５〜２０ｍｇ／日の用量で投与されるグリピジド；１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の用量で投与されるロサグリタゾン；２５０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与されるメトホルミン；２．５ｍｇ／日グリパジド／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリパジド／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量で投与されるグリピジドとメトホルミンとの組合せ；１．２５ｍｇ／日グリブリド／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリブリド／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量で投与されるグリブリドとメトホルミンとの組合せ；および１ｍｇ／日ロシグリタゾン／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜８ｍｇ／日ロシグリタゾン／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量で投与されるロサグリタゾンとメトホルミンとの組合せからなる群より選択される経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者が、冠動脈疾患を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者が、アテローム硬化性脈管疾患を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が、腹部肥満；血圧上昇；粥腫形成性異常脂肪血症（高トリグリセリド、低ＨＤＬ、および小さな高密度ＬＤＬ）；空腹時グルコース減損またはグルコース不耐性；炎症促進状態；血栓促進状態からなる群より選択されるメタボリックシンドロームについての３つ以上の危険因子を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者がうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および跛行を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれかに記載の方法において使用するための、処方物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐＦｏｘ−ＨＭＧ  ＣｏＡ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」との発明の名称の、２００５年３月１１日に出願した、Ｗａｙｎｅ  Ｋａｅｓｅｍｅｙｅｒによる米国仮出願第６０／６６０，６２５号および「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」との発明の名称の、２００５年４月２７日に出願した、Ｗａｙｎｅ  Ｋａｅｓｅｍｅｙｅｒによる米国仮出願第６０／６７５，１１８号に対する米国特許法第１１９条の下の利益に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は一般に、（特に、部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビター（例えば、トリメタジジン）、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（「スタチン」）、１以上の経口血糖降下化合物、プロテインキナーゼＣインヒビター、およびアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターの組合せの使用による）内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病の処置の分野にある。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
冠状脈管系および末梢脈管系のアテローム性動脈硬化症は、世界中での心血管疾患による死亡の主要な原因である。動脈壁におけるコレステロール沈着は、病因にとって主要なものである。早発性冠状心疾患の高血圧、タバコの喫煙、左心室肥大、肥満および家族歴は、冠状脈管疾患の発症に対する他の独立危険因子と確認された。
【０００４】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（「ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター（すなわち「スタチン」）は、高コレステロールの処置に革命をもたらした。研究により、大部分のスタチンが主な冠動脈事象の危険性を３０％低下させ、より高いベースラインリスクを有する患者において、より大きな絶対的な有益性を生じることが証明された。スタチンは、コレステロールを直接低下させること以外に多くの活性を有する。その多くはまだほとんど理解されていないが、その大部分は、内皮由来の酸化窒素産生のアップレギュレーションを伴う。コレステロール低下剤を用いて処置された、一次予防プログラムおよび二次予防プログラムにおける患者のほぼ３分の１は、目標ＬＤＬレベルに到達することができない。スタチン処置にもかかわらず臨床試験において観察される残りの心血管罹患率も存在する。非特許文献１を参照のこと。したがって、新規でかつより有効な薬剤についての必要性が残っている。
【０００５】
かなりの割合の患者は、高コレステロール血症および高血圧症の両方に罹患しており、これらの２つは、冠状脈管疾患の増加に関連した周知の、そしておそらく関連した、危険因子である（同書）。予備研究により、患者がアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびカルシウムチャネルブロッカーを用いた抗高血圧治療をしているか否かにかかわらず、スタチンが血圧を低下させ得ることが示された（同書）。その効果は、内皮の機能および／またはレンニン−アンギオテンシンシステムに対するスタチンの作用に関連すると考えられる。スタチンを用いた処置が内皮の一酸化窒素シンターゼ活性を向上させ得、かつ心筋梗塞サイズを低減し得るといういくつかの証拠が存在する。
【０００６】
非特許文献２は、シンバスタチンおよびプラヴィックス（ｐｌａｖｉｘ）によって処置されている一群の患者にトリメタジジンを投与することによる、アンギナおよび跛行を有する患者の処置を記載する。トリメタジジン群において、アンギナの４６．７％の改善および跛行の３３．８％の改善が存在し、これらは両方とも、コントロール（シンバスタチンおよびプラヴィックスを受け取り、かつプラセボで処置された患者）と比較して有意であった。
【０００７】
糖尿病もまた、冠状脈管疾患の発症の主要な危険因子と確認された。糖尿病とは、複数の原因因子に由来して、血漿グルコースまたは高血糖の上昇したレベルによって特徴づけられる疾患プロセスをいう。糖尿病はグルコース代謝およびホメオスタシスの障害と主に考えられていたにもかかわらず、糖尿病は、より最近は、炭水化物代謝の異常、脂肪蓄積の異常、脂質代謝の異常およびタンパク質生化学の異常を含め、ある種の代謝性障害と考えられておいる。糖尿病は骨格筋グルコース取り込みが損なわれた疾患として一般に特徴付けられているが、糖尿病もまた肝機能、筋肉機能、脂肪機能および脈管機能に悪影響を与える。最大の死亡率の危険を表し得るのは、この最後の影響である。糖尿病は、多種多様な代謝異常強襲によって脈管機能に有害な環境を作る。
【非特許文献１】Ｃａｔｉａｎｅｏら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．１４（１１）：１５５９−１５８６（２００４）
【非特許文献２】Ｓｙｒｋｉｎら、Ｋａｒｄｉｏｌｏｇｉａ  ７：４９−５２（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、内皮機能不全を含めた、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症および他の障害の処置に役立つ処方物を提供することである。
【０００９】
本発明の目的はまた、内皮機能不全を含めた障害に至る糖尿病の処置用の処方物を提供することでもある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な要旨）
スタチン（例えば、シンバスタチン）のようなＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとトリメタジジン（「シメタジジン（Ｓｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ）」）のようなｐＦｏｘインヒビターとの組合せは、（特にＩＩ型糖尿病患者における）末期合併症（例えば、急性冠状症候群（ＡＣＳ）および慢性アンギナ）の処置のために特に有利である。組合せ治療はまた、慢性心不全（ＣＨＦ）および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の処置および／または予防にも役立つ。一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターもまた投与されてもよく、またはこのような活性を有するｐＦＯＸインヒビターもしくはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターもまた投与されてもよい。ｐＦｏｘ阻害と、ＮＯ産生の増加をもたらす一酸化窒素（ＮＯ）機構との組合せは、アンギナの影響および原因の両方を同時に処置する。一つ以上の経口的な血糖降下化合物（例えば、ビグアニド、インスリン増感物質（例えば、チアゾリジンジオン）、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質およびジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビターおよびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビター）もまた、グルコースレベルを制御して、内皮機能不全を処置するために、（特にＩＩ型糖尿病患者において）ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて用いられ得る。これらの薬物は、組合せて（例えば、単一の錠剤）または別々の剤形において、同時にまたは逐次に投与されて与えられ得る。好ましい形態では、このスタチンは、２つの別々の用量において、５ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量において与えられ、そして、ｐＦｏｘインヒビターは、１日３回２０ｍｇまたは１日２回３５ｍｇの用量で持続投与処方物または拡大投与処方物において投与される。経口血糖降下化合物であるＰＫＣインヒビターまたはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターの用量は、使用する薬物の種類によって変化する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
組合せ治療は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン）と組み合わせてトリメタジジンまたは他のｐＦｏｘインヒビターを用いた処置の利益を提供するように設計されている。ビグアニド、インスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質を含めた一つ以上の経口血糖降下化合物もまた、糖尿病および内皮機能不全の処置のためにＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて用いられ得る。さらに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（これは、血糖降下化合物でもある）、プロテインキナーゼＣインヒビター、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターまたは選択的なρ−キナーゼインヒビターは、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
【００１２】
図１に示すように、先行技術の処置は、侵襲性のＣＡＢＧもしくはＰＣＩおよびステント、または硝酸塩、β遮断剤およびカルシウムアンタゴニスト（遮断剤）の組合せのいずれかである。本明細書において記載されている処置は、多くのより非侵襲的な選択肢を提供し、そしてこれらは、先行技術の処置よりも侵襲性が低い。スタチンは、硝酸塩耐性およびＱＴｃを減少させると共に、心筋酸素消費量を減少させる。トリメタジジンまたは他のｐＦＯＸインヒビターは、遊離脂肪酸からグルコースへと基質利用を変えて、心筋酸素消費量の減少とともにＡＴＰの増加をもたらす。これにより、ＱＴｃが減少し、（ｅＮＯＳを活性化する）ＨＤＬが増加し、それにより、心筋酸素消費量がさらに減少する。
【００１３】
（Ｉ．処方物）
処方物は、単一の処方物の、または、二個以上の薬物を提供するパッケージの薬物からなり得る。スタチン、ｐＦｏｘインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、プロテインキナーゼＣインヒビター、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターおよび選択的ρ−キナーゼインヒビターについての薬学的に有効な用量は、心血管疾患および／または糖尿病の危険性または罹患率の望ましい低下を提供するのに十分な用量である。最も好ましくは、有効量は、酸素の流れを増加させて（虚血を減らし）、アンギナを緩和すると同時に、その個体の初期レベル、全般的健康状態、心血管疾患についての家族歴、年齢、体重などを考慮して、受容者の全血もしくは血清コレステロールレベル（特にＬＤＬレベル）を低下させるかまたはこれらのレベルを問題の個体について合理的な濃度範囲内に維持する量である。経口血糖降下化合物についての薬学的に有効な用量は、糖尿病患者において適切な血中グルコースコントロールを提供するのに十分な用量である。
【００１４】
（Ａ．ｐＦｏｘインヒビター）
「ｐＦｏｘインヒビター」は、阻害される酵素に関係なく、心筋基質利用を、遊離脂肪酸からグルコースへとシフトさせる任意の化合物である。ｐＦｏｘインヒビター（最も好ましくはＱＴ間隔を延長しないもの）は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（一般に「スタチン」と呼ばれる）および必要に応じて経口血糖降下化合物と組み合わせて用いられ得る。ｐＦｏｘインヒビターとＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとの組合せは、一酸化窒素経路による内皮機能不全を逆転させることおよび虚血を減らすことによりアンギナを緩和して長期間の結果を改善することの両方の二重の機構を有する。
【００１５】
ピペラジン誘導体ラノラジンおよびトリメタジジンは、その作用機構が脂肪酸酸化から離れてグルコース酸化に好都合なものへのＡＴＰ生産のシフトを含むｐＦｏｘインヒビターの例である。脂肪酸酸化の阻害は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害の減少およびグルコース酸化の増加をもたらす。所定量のＡＴＰをリン酸化するために必要な酸素量は、炭水化物酸化中よりも、脂肪酸酸化中の方が大きい。従って、グルコース酸化の増加は、組織の作業能力を減少させることなく、酸素要求量を減らす。トリメタジジンはまた、以下であることが示された：（１）ストレプトキナーゼおよび静脈内トリメタジジン点滴を用いて処置される急性心筋梗塞症の過程で血漿Ｃ反応性タンパク質のレベルを低下させる（Ｂｌａｈａら、Ａｃｔａ  Ｍｅｄｉｃａ、４４（４）、１３５−４０（２００１）；（２）止血パラメータおよび生化学パラメータの改良により、循環欠損を有する患者において有益な効果を有する（Ｄｅｍｉｄｏｖａら、Ｔｅｒ．Ａｒｋｈ、７０（６）、４１−４４（１９９８）；ならびに（３）左心室機能の顕著な改善により、拡張型心筋症を有する患者において機能的な改善を誘導する（Ｂａｒｓｏｔｔｉら、Ｈｅａｒｔ、９１（２）、１６１−１６５（２００５）。臨床結果はまた、炎症応答がトリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔｚｉｄｉｎｅ）を用いて処置された患者において制限されたことを示唆する（Ｂａｒｏｓｔｔｉら）。ラノラジンおよびトリメタジジンの構造を以下に示す：
【００１６】
【化１】
2008533044.tif 000002
ラノラジンおよびトリメタジジンは、それぞれ、米国特許第４，５６７，２６４号および同第４，６６３，３２５号に記載されている。ラノラジンはＱＴ間隔延長を引き起こし、肝臓においてＣＹＰ３Ａ４システムを介して代謝を受けて、ＱＴ間隔延長をさらに悪化させる薬物間相互作用をする傾向があるので、ラノラジンは好ましくない。他の適切なｐＦＯＸインヒビターとしては、マレイン酸ペルヘキシリンおよびミルドロネート（ｍｉｌｄｒｏｎａｔｅ）が挙げられる。マレイン酸ペルヘキシリンおよびミルドロネートの構造を以下に示す。
【００１７】
【化２】
2008533044.tif 000003
マレイン酸ペルヘキシリンは、抗狭心症剤である。抗狭心症剤としてのその作用機構は、ヒトにおいては完全には解明されていない；しかしながら、インビトロでの研究は、ペルヘキシリンによって、付随したグルコース利用増加およびその結果の酸素節約効果とともに（例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１：ＣＰＴ−１の阻害によって）心筋の脂肪酸異化の阻害が引き起こされることを示唆する。これは、２つの結果を有するようである：
（ｉ）心筋の効率の上昇、および
（ｉｉ）虚血中の心筋機能の欠陥の可能性の低下。
【００１８】
ＣＰＴ−１の阻害は、ペルヘキシリンの抗虚血性効果に寄与するようである。動物での研究は、組織の顕著な結合程度に部分的に依存して、心筋に対するこの薬の直接作用を示す。インビトロでの研究は、全ての平滑筋に対するペルヘキシリンの非特異的低下効果を示す。これはまた、イヌの心筋においてプルキンエ線維の自発的分極を阻害して、ナトリウムおよびカリウムコンダクタンスを低下させる。ペルヘキシリンの投与量範囲は代表的に、毎日１００ｍｇ〜３００ｍｇである；しかしながら、４００ｍｇ／日の投与量が必要とされてもよい。マレイン酸ペルヘキシリンは、１００ｍｇの錠剤において市販されている。
【００１９】
ミルドロネートは、心筋のエネルギー代謝を調節することによって、虚血中の心機能を改善する。生化学的証拠および薬理学的証拠はミルドロネートの作用機構がカルニチン濃度に対する調節作用に基づき、それによってミルドロネート処置は虚血条件下で心筋のエネルギー代謝を脂肪酸酸化からより好ましいグルコース酸化へとシフトさせることを示唆する（Ｄａｍｂｒｏｖａら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．１２、Ｎｏ．６（２００２））。ミルドロネートについての投与量範囲は代表的に、分割用量で、毎日５００ｍｇと１０００ｍｇとの間である。ミルドロネートは、２５０ｍｇのカプセルおよび５００ｍｇのカプセル、ならびに１０％の注射可能溶液およびシロップ剤で市販される。
【００２０】
（Ｂ．スタチン）
使用のために利用できかつ承認された多くのスタチンが存在する。これらとしては以下が挙げられる：メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン（ｄｉｈｙｄｒｏｃｏｍｐａｃｔｉｎ）、フラバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、カルバスタチン（ｃａｒｖａｓｔａｔｉｎ）、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ベバスタチン（ｂｅｖａｓｔａｔｉｎ）、セフバスタチン（ｃｅｆｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）およびグレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）。好適なスタチンとしては、プラバスタチン、トルバスタチン（ｔｏｒｖａｓｔａｉｎ）、フラバスタチン、ロバスタチンおよびメタスタチンが挙げられる。スタチン化合物は、当該分野で公知のレジメンおよび投与量で投与される。例えば、Ｂａｙｅｒ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＢａｙｃｏｌＴＭとして販売されるセルビスタチン（Ｃｅｒｖｉｓｔａｔｉｎ）は、夕方に１日１回服用される（重大な腎不全を有する患者については０．２ｍｇ／日の開始用量）は、夕方に１日１回０．３ｍｇの推奨された投与量を有する。Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＬｅｓｃｏｌＴＭとして販売されるフルバスタチンナトリウムは、２０ｍｇ〜８０ｍｇ（好ましくは大多数の患者については２０ｍｇ／日と４０ｍｇ／日との間）の１日経口投与量の範囲が推薦される。２０ｍｇ〜４０ｍｇの１日用量は好ましくは、就寝時に一回１日服用される。８０ｍｇの一日用量は、一日２回の４０ｍｇ用量として処方され、そして４０ｍｇの１日用量がＬＤＬレベルを満足に低下させるには不適切である個体についてのみ推奨される。Ｐａｒｋｅ  ＤａｖｉｓによってＬｉｐｉｔｏｒＴＭとして提供されるアトルバスタチンは、１日１回１０ｍｇの推奨開始１日用量を有し、１日用量範囲全体は１０ｍｇ〜８０ｍｇである。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．によって市販されるシンバスタチンは、夕方に１日１回２０ｍｇの開始用量で投与されてもよく、またはＬＤＬレベルの適度な減少のみを必要とする個体については、１日当たり１０ｍｇの用量が投与されてもよい。１回の夕方の用量として服用される推奨１日投与量範囲全体は、５ｍｇ〜８０ｍｇである。Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂによってＰｒａｖａｃｈｏｌＴＭとして販売されるプラバスタチンナトリウムは、就寝時に毎日一回用量で服用される１０ｍｇ／日または２０ｍｇ／日の推奨開始用量を有し、最終的な一日範囲全体は１０ｍｇ〜４０ｍｇである。Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．によってＭｅｖａｃｏｒＴＭとして販売されるロバスタチンは、夕食とともに服用される２０ｍｇ／日の推奨１日開始投与量を有する。推奨される最終１日投与量範囲は、一回用量または分割用量で１０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日である。
【００２１】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターは、肝臓におけるリポタンパク質クリアランスレセプターをアップレギュレートすることによって血中コレステロールレベルを低下させることが示されている（ＢｒｏｗｎおよびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ、（１９８６）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２、３４−４７）。心臓保護研究およびＡ−Ｚ試験に基づいて、好適なシンバスタチン用量は、合計４０ｍｇ／日であるべきである。これは、例えば、ＢＩＤ投与のための３５ｍｇの新たなトリメタジジンＭＲと組み合わせた２０ｍｇのシンバスタチンの即時放出として処方されてもよく、またはこれは、ＴＩＤ投与のための１３．３３ｍｇのシンバスタチン／２０ｍｇの即時放出トリメタジジンであってもよい。２００４年４月において、米国食品医薬品局は、コレステロールレベルにかかわりなく既存の冠状心臓疾患および糖尿病を処置するためのシンバスタチンの使用を承認した。これは、試験において個体のコレステロールレベルに関係なく利益を示した７年間の２２，０００の患者の研究である心臓保護研究の結果に基づいた。ＰＲＯＶＥ−ＩＴ試験では、コレステロール低下とは無関係であると考えられていた８０ｍｇ／日のアトルバスタチンを用いた最初の３０日間において、急性冠状症候群の処置においていくらかの利益が見られた。
【００２２】
（Ｃ．一酸化窒素アゴニスト／一酸化窒素生成剤／一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター）
１つの実施形態において、一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターは、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターと組み合わせて与えられる。好適な一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターとしては、アンギオテンシンＩＩレセプター遮断剤（ＡＲＢ）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベータおよびシロスタゾールが挙げられる。
【００２３】
アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（または遮断剤）は、アンジオテンシンＩＩ（１型レセプター）について選択的である。アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストの例は、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ；Ｃｏｚａａｒ）（５０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ；Ｄｉｏｖａｎ）（８０ｍｇ〜３２０ｍｇ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ；Ａｖａｐｒｏ）（７５ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ；Ａｔａｃａｎｄ）（８ｍｇ／日〜６４ｍｇ／日）およびテルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ；Ｍｉｃａｒｄｉｓ）（４０ｍｇ／日〜１６０ｍｇ／日）である。現在調査中の他のアンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニストとしては、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）およびゾラルサルタン（ｚｏｌａｒｓａｒｔａｎ）が挙げられる。
【００２４】
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、小動脈の壁において一酸化窒素を生成する。推奨される１日用量を伴う適切なアンギオテンシン変換酵素インヒビターとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ；１０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ；２５ｍｇ／日〜４５０ｍｇ／日）、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、ヅイナプリル（ｄｕｉｎａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ；５ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日）、エナラプリラート、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ；１０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リジノプリル（１０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日）、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ；７．５ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペントプリル（ｐｅｎｔｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ；４ｍｇ／日〜１６ｍｇ／日）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ；１０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ；２．５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日）、レンチプリル（ｒｅｎｔｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ；１ｍｇ／日〜８ｍｇ／日）およびゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）。アンギオテンシン変換酵素インヒビターは、例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（第９版）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、１９９５およびＭｅｒｃｋ  ＩｎｄｅｘのＣＤ−ＲＯＭ版（第１２版）のような文献において、より完全に記載されている。
【００２５】
ｅＮＯＳ発現をアップレギュレートし、そして／またはｅＮＯＳ活性を上昇させることが公知の多くの化合物が存在する。これらは、米国特許公開第２００４０２５４２３８号および米国特許第６，４２５，８８１号に記載されており、これらとしては、アセチルコリン、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、フェロジピン、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ニフェジピン、ジルチアゼム、レスベリトロール（ｒｅｓｖｅｒｉｔｒｏｌ）、サポグレレート（ｓａｐｏｇｒｅｌａｔｅ）、キナプリルおよびネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）が挙げられる。ネビボロールとｐＦｏｘインヒビター（例えば、トリメタジジン（ｔｒｉｍｅｔａｚａｄｉｎｅ））との組合せは、アンギナおよび高血圧の処置のために有益であるはずである。スタチンはまた、ｅＮＯＳの既知のアクチベータでもある。例えば、高密度リポタンパク質（「ＨＤＬ」）は、ＳＲ−ＢＩに結合することによってｅＮＯＳ活性の強力な刺激を引き起こす。スタチン（例えば、シンバスタチンおよびアトルバスタチン）は、ＨＤＬ濃度を上昇させる（アトルバスタチンは、シンバスタチンよりもさらに上昇させる）。ＮＯドナーの混合物もまたまた、アルギニンと組み合わせたｅＮＯＳアゴニストとしてニトログリセリンを記載する米国特許第５，５４３，４３０号にて説明したようにこの効果を有する。
【００２６】
ヒトにおいて、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）は、インスリン作用についての重要な標的組織（例えば、脂肪組織、骨格筋および肝臓）において見出される。ＰＰＡＲγ核レセプターの活性化は、グルコースの産生、輸送および利用の制御に関与するインスリン応答性遺伝子の転写を調節する。さらに、ＰＰＡＲγ応答性遺伝子はまた、脂肪酸代謝の調節にも関与する。適切なペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベーターとしては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ（ＰＰＡＲ−γ）に結合する因子が挙げられる。このような化合物の例としては、チアゾリジンジオン、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ；Ａｖａｎｄｉａ）およびピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）（これらは、以下に記載される）が挙げられる。
【００２７】
シロスタゾール（６−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（間欠性跛行のための処置）は、ＰＬＥＴＡＬＴＭとしてＯｔｓｕｋａ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売される。間欠性跛行は、脚に血液を供給する動脈が狭くなることによって引き起こされる状態である。充分ではない酸素を含む血液が活動中の脚の筋肉に到達するので、間欠性跛行を有する患者は、歩く際に痛みを発症する。シロスタゾールは、動脈を拡張し、それによって、脚への血液および酸素の流れを改善することによって間欠性跛行の痛みを和らげる。シロスタゾールおよびその代謝産物の一部はサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼＩＩＩインヒビター（ＰＤＥ  ＩＩＩインヒビター）であり、ホスホジエステラーゼ活性を阻害し、ｃＡＭＰ分解を抑制し、その結果、血小板および血管におけるｃＡＭＰの増加をもたらし、血小板凝集および血管拡張の阻害に至る。シロスタゾールは、トロンビン、ＡＤＰ、コラーゲン、アラキドン酸、エピネフリンおよび剪断応力を含めた様々な刺激によって誘導される血小板凝集を可逆的に阻害する。この薬物は、１００ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量で慣用的に用いられる。
【００２８】
（Ｄ．経口血糖降下化合物）
ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターまたはプロテインキナーゼＣインヒビターを含めた１以上の経口血糖降下化合物は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、ｐＦｏｘインヒビターおよび／またはＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
【００２９】
（１．ビグアニド）
用いられ得るビグアニドとしては、メトホルミンおよびフェンホルミンが挙げられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第６，６９３，０９４号において当該分野で十分に記載されている。メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミジクジアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃｄｉａｍｉｄｅ）；１，１−ジメチルビグアニド；Ｎ，Ｎ−ジメチルビグアニド；Ｎ，Ｎ−ジメチルジグアニド；Ｎ’−メトホルミン）は、肝臓によるグルコース産生を減少させ、そしてグルコースの腸管吸収を減少させることによって作用する抗糖尿病剤である。メトホルミンはまた、身体のどこかの組織のインスリン感受性を改善する（末梢グルコース取り込みおよび利用を増加させる）と考えられている。メトホルミンは、グルコース寛容減損（ＩＧＴ）被験体および２型糖尿病被験体における耐糖能を改善して、食前および食後の血漿グルコースを低下させる。メトホルミンは、一般に、インスリンがない場合には効果的ではない。Ｂａｉｌｅｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：７５５−７２（１９９２）。メトホルミン（ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＴＭ）は通常、メトホルミンＨＣｌとして投与される。メトホルミンはまた、長期放出処方物（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲＴＭ）においても入手可能である。メトホルミンの用量範囲は、１０ｍｇ／日〜２５５０ｍｇ／日の間であり、好ましくは２５０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の間にある。
【００３０】
（２．インスリン増感物質）
（ａ．チアゾリジンジオン）
用いられ得るチアゾリジンジオンとしては、トログリタゾン（ＲｅｚｕｌｉｎＴＭ）、ロシグリタゾン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによってＡｖａｎｄｉａＴＭとして販売される）、ピオグリタゾン（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙによってＡｃｔｏｓＴＭとして販売される）、シグリタゾン、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．によって製造される）およびピオグリタゾンが挙げられる。
【００３１】
このような化合物は、例えば、米国特許第５，２２３，５２２号、同第５，１３２，３１７号、同第５，１２０，７５４号、同第５，０６１，７１７号、同第４，８９７，４０５号、同第４，８７３，２５５号、同第４，６８７，７７７号、同第４，５７２，９１２号、同第４，２８７，２００号および同第５，００２，９５３号；ならびにＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２：８５−１０１（１９９６）に記載されているとおり、周知である。チアゾリジンジオンは、筋肉および脂肪組織の両方においてインスリン感受性を強化することによって、そしてより小さい程度に、肝臓のグルコース産生を阻害することによって、作用する。チアゾリジンジオンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ−γ（ＰＰＡＲγ）を結合して活性化させることによって、この作用を媒介する。有効用量としては、トログリタゾン（１０ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日）、ロシグリタゾン（１ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日）およびピオグリタゾン（１５ｍｇ／日〜４５ｍｇ／日）が挙げられる。グリタゾン（Ｒ４８３）を用いた第ＩＩ相試験は完了しており、ＨｂＡ１ｃの有意な用量依存的減少が示されている。Ｒ４８３は、５ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日の用量で試験された。
【００３２】
（３．α−グルコシダーゼインヒビター）
α−グルコシダーゼインヒビターは、炭水化物を代謝するα−グルコシダーゼを競争的に阻害することによって炭水化物吸収を遅延させ、そして食後の高血糖を減らす。Ｃｌｉｓｓｏｄら、Ｄｒｕｇｓ  ３５：２１４−２３（１９８８）。グルコースにおけるこの減少によって、インスリン産生がより規則になることが可能であり、そしてその結果、ＨｂＡ１ｃレベルと同様に、インスリンの血清中濃度が減少する。
【００３３】
様々なグルコシダーゼインヒビターは、当該分野において当業者に公知であり、米国特許第６，８２１，９７７号および同第６，６９９，９０４号に記載されている。好適なグルコシダーゼインヒビターとしては、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｈｉｎｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｅ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）が挙げられる。それらに関連するグルコシダーゼインヒビター、アカルボースおよび様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ、米国特許第４，０６２，９５０号および同第４，１７４，４３９号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるアジポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号に記載されている。それらに関連するグルコシダーゼインヒビターであるボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール）および様々なＮ置換偽アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるミグリトール（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−ピペリジントリオール）およびそれに関連する様々な３，４，５−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるエミグリタート（エチルｐ−［２−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］−ベンゾエート）、それに関連した様々な誘導体およびその薬学的に受容可能な酸付加塩は、米国特許番号５，１９２，７７２に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるＭＤＬ−２５６３７（２，６−ジデオキシ−７−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノ−シル−２，６−イミノ−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グルコ−ヘプチトール）、それに関連する様々なホモ二糖およびその薬学的に受容可能な酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるカミグリボース（メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−α−Ｄ−グルコピラノシドセスキ水和物）、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン（ｄｅｏｘｙ−ｎｏｊｉｒｉｍｙｃｉｎ）誘導体、その様々な薬学的に受容可能な塩およびそれらの調製のための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号および同第５，５０４，０７８号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるサルボスタチンおよびそれに関連する様々な偽サッカライドは、米国特許第５，０９１，５２４号に記載されている。α−グルコシダーゼインヒビターの１日用量は、通常、０．１ｍｇ〜４００ｍｇであり、好ましくは０．６ｍｇ〜３００ｍｇである。アカルボースおよびミグリトールの両方の有効投与量は、約２５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲にある。
【００３４】
（４．インスリン分泌促進物質）
（ａ．スルホニル尿素）
スルホニル尿素は、例えば、米国特許第３，４５４，６３５号、同第３，６６９，９６６号、同第２，９６８，１５８号、同第３，５０１，４９５号、同第３，７０８，４８６号、同第３，６６８，２１５号、同第３，６５４，３５７号および同第３，０９７，２４２号において記載されたように、当該分野において周知であるクラスの化合物である。これらの化合物は一般に、膵臓からのインスリンの放出を増やすことによって血漿グルコースを低下させることによって作用する。それらの作用は、膵臓β細胞上の特異的スルホニル尿素レセプター（ＡＴＰ感受性Ｋ＋チャネル）に結合して閉じることによって開始される。この閉鎖はＫ＋の流入を減少させ、そして膜分極および電位依存性Ｃａ２＋チャネルの活性化をもたらす。その結果として生じるβ細胞へのＣａ２＋の流入増加は、細胞表面へのインスリンのトランスロケーションおよびエキソサイトーシスによるその押し出しを起こさせる細胞骨格系を活性化する。
【００３５】
スルホニル尿素（括弧において示される代表的な１日投与量を伴う）の例としては、アセトヘキサミド（約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲）、クロルプロパミド（約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲）、トラジミド（ｔｏｌａｚｉｍｉｄｅ）（約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲）、トルブタミド（約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲）、グリクラジド（約８０ｍｇ〜約３２０ｍｇの範囲）、グリピジド（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＴＭ）（約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲）、グリピジド胃腸治療システム（ＧＩＴＳ）（長期放出）（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＴＭ）（約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲）、グリブリド（約１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲）、微粉砕グリブリド（約０．７５ｍｇ〜約１２ｍｇの範囲）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）（約０．５ｍｇ〜約８ｍｇの範囲）、およびＡＧ−ＥＥ  ６２３  ＺＷ。好ましい実施形態において、スルホニル尿素は、０．５ｍｇ〜４ｍｇの１日投与量範囲のグリメピリドである。
【００３６】
（ｂ．非スルホニル尿素）
適切な非スルホニル尿素は、米国特許第６，６５２，８３８号、同第６，７３４，１７５号および同第６，８３０，７５９号に記載されており、そしてこれらとしては、以下が挙げられる：Ｄ−フェニルアラニン誘導体（例えば、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ；Ｎ−［［４−（１−メチルエチル）シクロヘキシル］カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン））およびメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）（例えば、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ））を含む。ナテグリニドは、インスリン産生を刺激するように機能する、速効性の抗糖尿病剤である。メグリチニドは、インスリン分泌能力を有する、非スルホニル尿素の血糖降下剤である。例えば、レパグリニドは、膵臓β細胞上のＡＴＰ感受性カリウムチャネルと結合することによりインスリン分泌を増加させるようである。レパグリニドについて、有効な１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１６ｍｇの範囲内であり得る。
【００３７】
（５．ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター）
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）インヒビターは、２型糖尿病の処置のための潜在的薬物である。ＤＰＰ−ＩＶの阻害がグルコース耐性を改良するという最初の着想は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）がプロテアーゼＤＰＰ−ＩＶによって迅速に切断されて不活性化されるという観察に基づいた（Ｈｏｌｓｔ  ＪＪおよびＤｅａｃｏｎ  ＣＦ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１６６３−１６７０（１９９８））。このタンパク分解性不活化の阻害はＧＬＰ−１の作用を延長すべきであり、ＧＬＰ−１は食後に腸のＬ細胞から遊離されて、インスリン分泌を増加させ（「インクレチン」の着想）、改善されたグルコース耐性をもたらす。ＧＬＰ−１もまた、１型糖尿病を有する被験体および２型糖尿病を有する被験体において食後および絶食時の血糖を減少させることが示された（Ａｈｒｅ’ｎ  Ｂ．ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２０：６４２−６５１（１９９８））。
【００３８】
糖尿病の処置にこのアプローチを使用する可能性は、ＤＰＰ  ＩＶ欠損マウス（Ｍａｒｇｕｅｔら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９７：６８７４−６８７９（２０００））およびラット（Ｎａｇａｋｕｒａ  Ｔら，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２８４：５０１−５０６（２００１））が、増加したインスリン分泌およびグルコース耐性を呈することを示す研究において例示される。さらに、糖尿病性動物モデルにおいて、改善されたグルコース耐性および経口グルコースに対するインスリン応答が、いくつかの異なるＤＰＰ  ＩＶインヒビターによって示されている（Ｐｅｄｅｒｓｏｎら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：１２５３−１２５８１（１９９８））。
【００３９】
別の実施形態では、ＤＰＰ−ＩＶインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて使用される。好適なＤＰＰ  ＩＶインヒビターとしては、以下が挙げられる：Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジドを含め、米国特許第６，６８３，０８０号、同第６，８６１，４４０号、同第６，５００，８０４号および米国特許公開第２００４０２２４８７５号に記載されている化合物；ならびにそれらの塩またはバリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［｛５−シアノピリジン−２−イル｝アミノ］エチル］アミノ］−アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）ＬＡＦ−２３７（１−［（３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ）−−アセチル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル））；ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラ−ヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、ＦＥ−９９９０１１（［（２Ｓ）−１−（［２’Ｓ］−２’−アミノ−３，３’−ジメチル−ブタノイル）−ピロリジン−２−カルボニトリル］）、ＧＷ−２２９Ａ、８１５５４１、ＭＫ−４３１またはＰＴ−１００（Ｐｏｉｎｔ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）。ＤＰ−１４インヒビターは、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは１日あたり１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）の投与量で与えられ得る。ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８についての好適な１日投与量は、１００ｍｇ／日〜３００ｍｇ／日である。
【００４０】
（６．経口血糖降下化合物の組合せ）
別の実施形態では、一つより多くの経口的な血糖降下化合物は、ｐＦｏｘインヒビターおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組合せて用いられる。利用可能な経口血糖降下剤のうちのいくつかは組み合わせて研究されており、単独療法と比較してさらに血糖コントロールを改善することが示されている（Ｒｉｄｄｌｅ  Ｍ．Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １０８（ｓｕｐｐｌ  ６ａ）：１５Ｓ−２２Ｓ（２０００））。単独療法について同様に、第２の薬剤の選択は、個々の特徴に基づくべきである。薬剤の合理的な組合せとしては以下が挙げられる：スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とα−グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素とチアゾリジンジオン、メトホルミンとレパグリニド、ビグアニドとα−グルコシダーゼインヒビター、メトホルミンとチアゾリジンジオン、チアゾリジンジオンとＤＰ  ＩＶインヒビター、およびメトホルミンとＤＰ  ＩＶインヒビター。例えば、メトホルミンおよびロシグリタゾンを含んでいる経口薬は、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＩｎｃによってＡｖａｎｄａｍｅｔＴＭとして販売されている（好適な用量範囲は、１ｍｇ／日ロシグリタゾン／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜８ｍｇ／日ロシグリタゾン／２，０００ｍｇ／日メトホルミン）。グリブリドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬（ＧｌｕｃｏｖａｎｃｅＴＭ）（好適な用量範囲は、１．２５ｍｇ／日グリブリド／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリブリド／２，０００ｍｇ／日メトホルミン）ならびにグリピジドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬（ＭｅｔａｇｌｉｐＴＭ）（好適な用量範囲は、２．５ｍｇ／日グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリパジド／２，０００ｍｇ／日メトホルミン）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって販売されている。
【００４１】
場合によっては、３つの経口血糖降下化合物（例えば、スルホニル尿素、メトホルミン、チアゾリジンジオンまたはスルホニル尿素、メトホルミン、α−グルコシダーゼインヒビター）が組み合わされ得る。
【００４２】
（Ｅ．プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター）
最近の研究により、高血糖によって開始されるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の活性化および上昇したジアシルグリセロール（ＤＡＧ）レベルが、網膜組織、腎臓組織、および心血管組織における多くの脈管異常と関係していることが示された（Ｋｏｙａ，Ｄ．およびＫｉｎｇ，Ｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７：８５９−８６６（１９９８））。様々なＰＫＣイソ型の中でも、β−イソ型およびδ−イソ型は、糖尿病の動物の脈管系において優先して活性化されるようである（Ｉｎｏｇｕｃｈｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：１１０５９−１１０６３（１９９２）；Ｉｓｈｉｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７２８−７３１（１９９６））が、他のＰＫＣイソ型もまた、腎糸球体および網膜において増加する。グルコースによって誘発されるＰＫＣ活性化は、細胞外マトリックスおよびサイトカインの生産を増加させること；収縮性、透過性および脈管細胞増殖を強化すること；細胞質ゾルホスホリパーゼＡ２の活性化を誘導すること；ならびにＮａ＋−Ｋａ＋−ＡＴＰａｓｅを阻害することが示されている。ＰＫＣ−βイソ型に特異的なインヒビターの合成および特徴付けにより、脈管細胞に対して血糖上昇効果を伝達する際のＰＫＣ活性化の役割が確認され、そしてＰＫＣ活性化が糖尿病動物における異常な網膜血行力学および腎臓血行力学の原因であり得るというインビボでの証拠が提供された（Ｉｓｈｉｉら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７２：７２８−７３１（１９９６））。心筋においてＰＫＣ−βイソ型を過剰発現させているトランスジェニックマウスは、心肥大および心不全を発症した。このことは、ＰＫＣ−βイソ型活性化が脈管機能不全を引き起こし得るという仮説をさらに支持した（Ｂｏｗｍａｎら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１００（９）：２１８９−２１９５（１９９７））。
【００４３】
別の実施形態では、ＰＫＣのインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて用いられる。ＰＫＣインヒビターおよびそれらの調製のための方法は、当該分野で容易に入手可能である。例えば、種々の種類のＰＫＣインヒビターおよびそれらの調製は、以下に記載されている：米国特許第５，６２１，１０１号；同第５，６２１，０９８号；同第５，６１６，５７７号；同第５，５７８，５９０号；同第５，５４５，６３６号；同第５，４９１，２４２号；同第５，４８８，１６７号；同第５，４８１，００３号；同第５，４６１，１４６号；同第５，２７０，３１０号；同第５，２１６，０１４号；同第５，２０４，３７０号；同第５，１４１，９５７号；同第４，９９０，５１９号；および同第４，９３７，２３２号。ＰＫＣインヒビターの例としては、以下が挙げられる：ＡＧ  ４９０、ＰＤ９８０５９、ＰＫＣ−α／β偽基質ペプチド、スタウロスポリンＲｏ−３１−７５４９、Ｒｏ−３１−８２２０、Ｒｏ−３１−８４２５、Ｒｏ−３２−０４３２、Ｈ−７、サンギバマイシン（ｓａｎｇｉｖａｍｙｃｉｎ）；カルホスチンＣ（ｃａｌｐｈｏｓｔｉｎ  Ｃ）、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、Ｄ−エリトロスフィンゴシン、ケレリトリン塩化物（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メリチン；塩化デクアリニウム（ｄｅｑｕａｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、Ｇｏ６９７６、Ｇｏ６９８３；Ｇｏ７８７４、硫酸ポリミキシンＢ；カルジオトキシン、エラグ酸、ＨＢＤＤＥ、ｌ−Ｏ−ヘキサデシル−２−Ｏ−メチル−ｒａｃ−グリセロール、ハイパーシン（ｈｙｐｅｒｃｉｎ）、Ｋ−２５２、ＮＧＩＣ−Ｊ、フロレチン、ピセアタンオール（ｐｉｃｅａｔａｎｎｏｌ）、クエン酸タモキシフェン、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）およびブリオスタチン１。好ましい実施形態において、インヒビターは、ＰＫＣのβ−イソ型および／またはδ−イソ型を選択的に阻害する。好適な低分子ＰＫＣ−βインヒビターとしては、ＬＹ３３３５３１（ＲｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎＴＭとしてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙによって開発される）が挙げられる。３２ｍｇ／日を受けとる患者の研究によるこの化合物を用いた最近のデータは、Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎが斑中心を含む糖尿病性黄斑浮腫の進行を低下させる可能性を有し得ることを示唆する。
【００４４】
（Ｆ．アセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビター）
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、脂肪酸生合成における律速反応を触媒する（Ｋｉｍ，Ｋ．Ｈ．（１９９７）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．１７，７７−９９；Ｍｕｎｄａｙ，Ｍ．Ｒ．およびＨｅｍｉｎｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．（１９９９）Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．３９，２０５−２３４）。人間を含めた動物において、大部分の細胞において発現される２つのイソ型のアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１（Ｍｒ約２６５，０００）およびＡＣＣ２（Ｍｒ約２８０，０００））が存在る。これらは、２つの別々の遺伝子によってコードされており、異なった組織配布を示す。ＡＣＣ１およびＡＣＣ２は両方とも、マロニルＣｏＡを生成し、マロニルＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ−１）のフィードバック阻害によってミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害し（ＭｃＧａｒｒｙ，Ｊ．Ｄ．、Ｗｏｅｌｔｊｅ，Ｋ．Ｆ．、Ｋｕｗａｊｉｍａ，Ｍ．およびＦｏｓｔｅｒ，Ｄ．Ｗ．（１９８９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｖｓ．５，２７１−２８４、ならびにＭｃＧａｒｒｙ，Ｊ．Ｄ．およびＢｒｏｗｎ，Ｎ．Ｆ．（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４４，１−１４）、したがって、肝臓および骨格筋における炭水化物利用と脂肪酸利用との間でのスイッチを制御する際、ならびに肝臓、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン感受性を調節する際の両方において重要な役割を果たす（ＭｃＧａｒｒｙ，Ｊ．Ｄ．、Ｗｏｅｌｔｊｅ，Ｋ．Ｆ．、Ｋｕｗａｊｉｍａ，Ｍ．、およびＦｏｓｔｅｒ，Ｄ．Ｗ．（１９８９）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｒｅｖｓ．５，２７１−２８４；ＭｃＧａｒｒｙ，Ｊ．Ｄ．およびＢｒｏｗｎ，Ｎ．Ｆ．（１９９７）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４４，１−１４）。マロニルＣｏＡはまた、膵臓からのインスリン分泌の制御の際に重要な調節の役割を果たし得る（Ｃｈｅｎ，Ｓ．、Ｏｇａｗａ，Ａ．、Ｏｈｎｅｄａ，Ｍ．、Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．、Ｆｏｓｔｅｒ，Ｄ．Ｗ．およびＪ．Ｄ．ＭｃＧａｒｒｙ（１９９４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３，８７８−８８３）。
【００４５】
従って、脂肪酸合成の阻害に加えて、ＡＣＣ阻害によるマロニルＣｏＡレベルの低下下は、肝臓によるＴＧリッチリポタンパク質（超低密度リポタンパク質）の分泌を低下させ得る、脂肪酸利用を増やすための機構を提供し得、膵臓によるインスリン分泌を変更し得、そして肝臓、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン感受性を改善し得る。さらに、脂肪酸利用を増加させることによって、およびデノボの脂肪酸合成の増加を防止することによって、ＡＣＣインヒビターの長期投与もまた、低脂肪食を消費する肥満被験体における肝臓および脂肪組織からＴＧ貯蔵を減少させて、体脂肪の選択的減少をもたらし得る。
【００４６】
それゆえ、ＡＣＣインヒビターは、メタボリックシンドロームに関連する複数の危険因子を効果的にかつ同時に処置し得、そして肥満、高血圧、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症に関連した心血管罹病率および死亡率の予防および処置に対して重要な影響を有し得る。別の実施形態では、ＡＣＣインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび／またはｐＦｏｘインヒビターと組み合わせて用いられる。適切なアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターの例は、米国特許第６，７３４，３３７号および同第６，４８５，９４１号において、ならびにＨａｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ、Ｖｏｌ．２７８、Ｉｓｓｕｅ  ３９、３７０９９−３７１１１（２００３）において記載されている。これらは、アイソザイム非選択的ＡＣＣインヒビターであるＣＰ−６４０１８６およびＣＰ−６１０４３１のような化合物を含む。
【００４７】
（Ｇ．ρ−キナーゼインヒビター）
ρ−キナーゼの活性の上昇は、血管平滑筋の過剰収縮（ｈｙｐｅｒｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）を引き起こし、多様な心血管疾患（例えば、冠動脈痙攣）において病原的役割を果たすことが暗示されている。血管痙攣性アンギナは、冠動脈痙攣によって引き起こされるアンギナの一形態である。ρ−キナーゼを阻害する化合物は、この形態のアンギナを処置するために用いられ得る。好適な化合物としては、選択的ρ−キナーゼインヒビターであるファスジル（ｆａｓｕｄｉｌ）が挙げられる。
【００４８】
（Ｈ．処方物）
好ましくは、これらの化合物は、経口投与される。経口投与のために、これらの化合物（特に、それらの酸付加塩）は、従来法によって、通常の薬物添加物と一緒に適切な量の顆粒または粉末を含んでいる、錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセルへと形成される。活性化合物を含んでいる経口処方物は、従来使用される任意の経口形態であり得、このような形態としては、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、菓子錠剤および経口用の液体、懸濁液または溶液が挙げられる。経口処方物は、活性な化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延放出処方物または時限放出処方物を利用し得る。
【００４９】
薬物の処方は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９７５）、ならびにＬｉｂｅｒｍａ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９８０）において考察されている。活性な化合物（またはその薬学的に受容可能な塩）は、医薬品組成物の形態で投与され得、ここで、活性な化合物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈液と混合または混和される。医薬品組成物は、薬学的に用いられ得る調製物への活性な化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の生理的に受容可能なキャリアを使用して、従来の様式で処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
【００５０】
（１．キャリア、賦形剤および希釈剤）
薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子に存在する、必要に応じた薬学的に受容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤（「充填剤」とも呼ばれる）は、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実用的なサイズが提供されるように固体投与形態のかさを増すために代表的に必要とされる。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解された澱粉、α化澱粉、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミウニムマグネシウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
結合剤は、固体投与処方物に粘着特性を付与するために用いられ、それゆえ、錠剤またはビーズまたは顆粒が投与形態の形成後に完全なままであることを確実にする。好適な結合剤材料としては、澱粉、α化澱粉、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント）、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含む）およびベーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、ならびに合成ポリマー（例え、ばアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために用いられる。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
崩壊剤は、投与後の投薬形態の崩壊または「破壊」を促進するために用いられ、崩壊剤としては、一般に、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、α化澱粉、粘土、セルロース、アルギニン（ａｌｇｉｎｉｎ）、ガムまたは架橋ポリマー（例えば、架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．からのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
安定剤は、例えば、酸化的反応を含めた薬物の分解反応を阻害するかまたは遅延させるために用いられる。
【００５５】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の界面活性剤であり得る。好適なアニオン界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含んでいるものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム（例えば、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート）；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート（例えば、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート）；ジアルキルナトリウムスルホスクシネート（例えば、ナトリウムビス−（２−エチルチオキシル）−スルホスクシネート）；およびアルキルスルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミドおよびポリオキシエチレン水素添加獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンフォアセテート（ｍｙｒｉｓｔｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【００５６】
所望の場合、錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子はまた、少量の無毒性補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、色素、ｐＨ緩衝剤または保存剤）を含み得る。
【００５７】
一定量の親水性特徴を提供するのに十分なブレンディングまたは共重合は、材料の湿潤性を改善するために役立ち得る。例えば、約５％〜約２０％のモノマーは、親水性モノマーであり得る。親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））は、この目的のために共通して用いられる。また適切であるのは、疎水性ポリマー（例えば、ポリエステルおよびポリイミド）である。異なる薬物放出プロフィールおよび機械強度を有する組成物を達成するためにこれらのポリマーがポリ無水物とブレンドされ得ることは当業者に公知である。好ましくは、このポリマーは、生体腐蝕性（ｂｉｏｅｒｏｄａｂｌｅ）であり、好適な分子量は、１０００ｋＤａ〜１５，０００ｋＤａに及び、そして最も好ましくは２０００ｋＤａ〜５０００のＤａに及ぶ。
【００５８】
これらの化合物は、薬学的に処方される他の薬剤の一部として複合体化され得る。医薬品組成物は、例えば、以下の薬学的に受容可能な賦形剤を用いて従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る：例えば結合剤（例えば、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、澱粉およびエチルセルロース）；充填剤（例えば、トウモロコシ澱粉、ゼラチン、ラクトース、アカシア、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウムまたはアルギネート）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカ）；ならびに崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸）。水溶性の場合、このような処方された複合体は、その後、適切な緩衝液（例えば、リン酸緩衝生理食塩水または他の生理的に適合性の溶液）中で処方され得る。あるいは、得られる複合体が水性溶媒においては難溶性を有する場合、これは、非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮＴＭまたはポリエチレングリコール）を用いて処方され得る。このように、これらの化合物およびそれらの生理的に受容可能な溶媒和物は、投与のために処方され得る。
【００５９】
水または他の水性ビヒクルにおいて調製される経口投与のための液状処方物は、様々な懸濁剤（例えば、メチルセルロース、アルギネート、トラガカント、ペクチン、ケルギン（ｋｅｌｇｉｎ）、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール）を含み得る。液状処方物としてはまた、活性な化合物と共に、湿潤剤、甘味料および着色および着香料を含有する、液剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。様々な液状処方物および粉末状処方物は、患者による吸入のための従来法によって調製され得る。
【００６０】
（２．改変された放出の処方物）
遅延放出組成物および長期放出組成物が調製され得る。遅延放出／長期放出の医薬品組成物は、薬学的に受容可能なイオン交換樹脂を用いて薬物を複合体化し、そしてこのような複合体をコーティングすることによって得られ得る。このような処方物は、胃液中へのそのコア複合体からのこの薬物の拡散を制御するバリアとして作用する物質で被覆される。必要に応じて、この処方物は、胃内で薬物用量の１０％未満を放出する最終的な投薬形態を得るために、胃の酸環境においては不溶性であってかつ下部胃腸管の塩基性環境においては可溶性であるポリマーの被膜で被覆される。適切なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー（例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商用名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されるメタクリレート樹脂、ゼイン、セラックおよび多糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
投薬形態において用いられ得る律速ポリマーの例は、５ｃｐ、５０ｃｐ、１００ｃｐまたは４０００ｃｐのいずれかの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、または異なる粘度のもののブレンド、エチルセルロース、メタクリル酸メチル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａによって供給される）である。胃で可溶なポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００）または腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５Ｄ、Ｌ１００およびＳ１００）は、ｐＨ依存性の放出反応速度を達成するために、律速ポリマーと混合され得る。他の親水性ポリマー（例えば、アルギネート、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）は、律速ポリマーとして用いられ得る。
【００６２】
さらに、コーティング材料は、従来のキャリア（例えば、可塑剤、顔料、着色剤、流動補助剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、安定化剤、孔形成剤および界面活性剤）を含み得る。
【００６３】
薬物は、必要に応じて、粒径を小さくして溶解度を向上させるために、ポリマー中にカプセル化されてもよく、または分子的に分散されてもよい。ポリマーとしては、ポリエステル（例えば、ポリ（乳酸）すなわちＰ（ＬＡ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリドすなわちＰ（ＬＧＡ）、ポリヒドロキシ酪酸ポリβ−リンゴ酸）；ポリ無水物（例えば、ポリ（アジピン酸）無水物すなわちＰ（ＡＡ）、ポリ（フマル酸−ｃｏ−セバシン酸）無水物すなわちＰ（ＦＡ：ＳＡ）ポリ（セバシン酸）無水物すなわちＰ（ＳＡ）；セルロースポリマー（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースなど）；アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  １００、ＲＬ  １００、Ｅ１００  ＰＯ、Ｌ１００−５５、Ｌ１００、Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａによって頒布される）または医薬品目的でのカプセル化のために通常用いられ、当業者に公知の他のポリマーが挙げられ得る。
【００６４】
坐剤処方物は、坐薬の融点を変更するためのワックスの添加を含むかまたは含まない、伝統的な材料（カカオ脂が挙げられる）およびグリセリンから作製され得る。水溶性坐剤基剤（例えば、様々な分子量のポリエチレングリコール）もまた、用いられ得る。
【００６５】
あるいは、これらの化合物は、リポソームまたはミクロスフィア（または微粒子）中で投与され得る。患者への投与用のリポソームおよびミクロスフィアを調製するための方法は、当業者に公知である。米国特許第４，７８９，７３４号は、生体物質をリポソームにカプセル化するための方法を記載する。本質的に、この材料は、水溶液中に溶解され、必要であれば界面活性剤とともに適切なリン脂質および脂質が添加され、そして必要に応じて、この材料は透析または超音波破砕される。既知の方法の概説は、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ、第１４章．「Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ｐｐ．２８７−３４１（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９７９）によるものである。ポリマーまたはタンパク質から形成されるミクロスフィアは、当業者に周知であり、そして胃腸管を通って血流へと直接入るために調整され得る。あるいは、この化合物は、数日間から数ヶ月間にわたる一定期間に及ぶ徐放のために移植される、ミクロスフィアまたはミクロスフィアの複合物に組み込まれ得る。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号、同第４，９２５，６７３号および同第３，６２５，２１４号を参照のこと。
【００６６】
（ＩＩ．処置すべき状態）
ｐＦｏｘインヒビター（例えば、トリメタジジン（「Ｓｉｍｅｔａｚｉｄｉｎｅ」））と組み合わせたＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、スタチン（例えば「シンバスタチン」））の組合せは、（特に糖尿病患者における）急性冠状症候群（ＡＣＳ）および慢性アンギナの処置のために有益である。ＨＤＬはｅＮＯＳを活性化し、そしてシンバスタチンおよびアトルバスタチンは両方ともＨＤＬを増加させ、アトルバスタチンは、シンバスタチンよりもさらに増加させる。トリメタジジンはまたＨＤＬを上昇させ、そしてｅＮＯＳアゴニストならびにｐＦＯＸインヒビターであることによって治療的であり得る。したがって、急性冠状症候群の処置の利益の一部は、ＣＲＰの低下である。
【００６７】
この組合せは、糖尿病患者および非糖尿病患者におけるこれらの状態の処置に役立つ。糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）を有する患者において、ｐＦｏｘインヒビターおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターへの、一つ以上の経口的な血糖降下化合物の添加は、グルコースレベルの制御に特に有利である。これらの組合せはまた、β遮断剤を服用できない患者（例えば、洞不全症候群（遅い心臓のリズム）を患っている患者および他の伝導系障害を患っている患者、ならびに喘息および気管支痙攣を付随する慢性閉塞性肺疾患を患っている患者）を処置するために用いられ得る。
【００６８】
糖尿病は通常、骨格筋のグルコース取り込みが損なわれた疾患として特徴付けられるが、糖尿病はまた、肝機能、筋肉機能、脂肪機能および脈管機能に悪影響を与える。最も大きな死亡率の危険性を表し得るのは、その最後の影響である。糖尿病は、多種多様な代謝異常の急襲を通して脈管機能に有害な環境をつくる。
【００６９】
各々異なる病因を有する、２つの臨床形態の糖尿病が存在する：１型（インスリン依存性糖尿病）および２型（非インスリン依存性糖尿病）。後者は、すべての糖尿病患者のうちの９０％を占める。Ｉ型糖尿病（ＩＤＤＭ）は、インスリン（グルコース利用を調節するホルモン）の絶対的な欠乏の結果である。ＩＩ型の非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコース代謝および脂質代謝に対するインスリン刺激効果またはインスリン調節効果への顕著な抵抗性に起因する。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに、脂肪組織における脂肪分解の不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
【００７０】
過去１０年にわたって、ＩＩ型真性糖尿病は、米国および世界において流行というレベルに達した。すべてのＩＩ型糖尿病患者のうちの半分には冠動脈疾患の証拠があり、そして糖尿病関連の入院許可の大多数は、アテローム性動脈硬化症の脈管疾患についてである。糖尿病は、発作、心臓発作および切断の頻度を２〜４倍増加させ、これらの患者を危険な状態に置く。
【００７１】
組合せ治療もまた、根底にあるインスリン抵抗性から生じる、一まとまりの主要でかつ顕現性の心血管危険因子である、メタボリックシンドロームの処置および／または予防に役立つ。メタボリックシンドロームは、アテローム性動脈硬化症脈管疾患（ＡＳＣＶＤ）およびＩＩ型糖尿病の両方の一般的な前兆である。メタボリックシンドロームは、肥満、身体の活動不足および粥腫形成性食事からおそらく発症するが、遺伝的素因も貢献し得る。これらの要因は、インスリン抵抗性をもたらし、これが次に、主要でかつ顕現性の危険因子の代表的なセットに寄与する：腹部肥満；血圧上昇；粥腫形成性脂質異常血症（ａｔｈｅｒｏｇｅｎｉｃ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）（高トリグリセリド、低ＨＤＬおよび小さな高密度ＬＤＬ）；絶食時グルコース減損またはグルコース不耐性；炎症促進状態（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔａｔｅ）；ならびに血栓促進状態（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｓｔａｔｅ）。定義上、これらの危険因子のうちの３つ以上は、メタボリックシンドロームを構成する。
【００７２】
組合せ治療もまた、慢性心不全（ＣＨＦ）および末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の処置および／または予防に役立つ。処置されるべき患者は、現行のコレステロール低下に対する不適切な応答および低血圧のための薬物療法によって特徴づけられる患者である。トリメタジジンは、ＱＴ間隔を延長せず、かつ（特に、わずかに低い血圧を有する患者において）アンギナの制御に非常に効果的であるので、トリメタジジンは特に好ましい。ＱＴｃが自然な不安定狭心症および心筋梗塞歴の一部であって、突然死の素因を与える限り、これらの状態と関連した危険性をさらに悪化させることのない薬剤を使用することは望ましい。
【００７３】
処置についての別の好適な状態は、慢性難治性（手術不可能な）アンギナである。この状態は、心筋に血液を供給するより細い血管を含んでおり、時々微小血管血管障害と呼ばれている。これは、糖尿病を有する個体において代表的に見られる。これは、関与する脈管のサイズが小さいので、機械的血管再生法（例えば、血管形成術およびステント手術またはバイパス手術）による処置に一般には応答しない。
【００７４】
急性冠状症候群は、心筋への血流の妨害を伴う。遮断が十分に長く持続する場合、心筋の領域は死に、これは、心臓発作または心筋梗塞として通常知られる状態である。急性冠状症候群についての処置の目的は、心筋を生きたままに保ち、悪い結果（例えば、心臓発作または死亡）を防止することである。
【００７５】
この組合せは、内皮由来の一酸化窒素産生（「ＥＤＮＯ」）の増加およびｐＦｏｘ抑制という２つの機構を含む。処置の目的は、虚血および再灌流障害を減らして、虚血性プレコンディショニングを促進し、そして効力を強化するために種々の機構を使用して、虚血から生じる組織損傷を減らすこと（例えば、組織の損傷を実質的に予防し、そして／または組織保護を実質的に誘導すること）である。非血行力学的相乗作用的相互作用をもたらす一酸化窒素生成剤と代謝モジュレーター／ｐＦｏｘｉとの組合せは、心筋による酸素利用を改善する。処置され得る好適な虚血組織としては、心血管組織に加えて、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、末梢脈管系、腸組織および尿生殖器組織が挙げられる。
【００７６】
処方物の有効量は、アンギナ、跛行、無症候性虚血および／またはそれらの均等物の軽減を提供する量である。臨床結果の減少および終点としては、合計死亡率および心血管死亡率、ステント術およびバイパス手術のような手順の必要性、ならびに入院が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７７】
スタチンは好ましくは、２つまたは３つの別々の用量での、５ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量において与えられる。好ましい実施形態では、ｐＦｏｘインヒビターは、５ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間の、より好ましくは１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間の、最も好ましくは６０ｍｇ／日と９０ｍｇ／日との間の投与量において投与される。より好ましい実施形態では、ｐＦｏｘインヒビタートリメタジジンは、４５ｍｇが１日２回の用量の持続投薬処方物もしくは長期投薬処方物において、または２０ｍｇが１日３回の用量の即時放出処方物において投与される。
【００７８】
適切な組合せの例としては、以下が挙げられる：１日３回与えられる２０ｍｇのトリメタジジンを伴う１３．３３ｍｇのシンバスタチン；１日２回与えられる４５ｍｇの長期放出トリメタジジンを伴う２０ｍｇのシンバスタチン；１日３回与えられる２０ｍｇのトリメタジジンを伴う２６．６６ｍｇのアトルバスタチン；１日２回与えられる４５ｍｇの長期放出トリメタジジンを有する４０ｍｇのアトルバスタチン；１日２回与えられる（２錠）２５０ｍｇのミルドロネートを伴うｌ０ｍｇのシンバスタチン；１日１回（１錠）の２５０ｍｇのミルドロネートを伴う２０ｍｇのシンバスタチン；および１日２回与えられる（１〜２錠）２５０ｍｇのミルドロネートを伴う２０ｍｇのアトルバスタチン。スタチン−ミルドロネートの組合せは、静脈内投与され得、そしてこれは、スタチン（例えば、静脈内のプラバスタチン）と組合せて、急性冠状症候群の処置に役立ち得る。
【００７９】
スタチンがシンバスタチンである場合、最も好適な投与レジメは、４５ｍｇのトリメタジジンの長期放出と組み合わされ、１日２回投与される、単一の錠剤またはカプセル中の２０ｍｇのシンバスタチンである。スタチンがアトルバスタチンである場合、最も好適なレジメは、４５ｍｇのトリメタジジンの長期放出と組み合わされ、１日２回投与される、単一の錠剤またはカプセル中の４０ｍｇのアトルバスタチンである。
【００８０】
経口血糖降下剤がｐＦｏｘインヒビターとＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターとの組合せに加えられる場合、好適な薬物および用量としては、以下が挙げられる：０．５ｍｇ／日〜４ｍｇ／日の用量で投与される、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）；５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日の用量で投与される、グリピジド；１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の用量で投与される、ロサグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；２５０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、メトホルミン；２．５ｍｇ／日のグリパジド／２５０ｍｇ／日のメトホルミン〜１０ｍｇ／日のグリパジド／２，０００ｍｇ／日のメトホルミンの用量で投与される、グリピジドとメトホルミンとの組合せ；１．２５ｍｇ／日のグリブリド／２５０ｍｇ／日のメトホルミン〜１０ｍｇ／日のグリブリド／２，０００ｍｇ／日のメトホルミンの用量で投与されるグリブリドとメトホルミンとの組合せ；および１ｍｇ／日のロシグリタゾン／２５０ｍｇ／日のメトホルミン〜８ｍｇ／日のロシグリタゾン／２，０００ｍｇ／日のメトホルミンの用量で投与される、ロシグリタゾンとメトホルミンとの組合せ。別の実施形態では、非血行力学相互作用を生じる一酸化窒素生成剤とｐＦｏｘインヒビターとの組合せは、心筋によって酸素利用を改善するために投与される。
【００８１】
構成要素のうちの一つ以上は、持続放出処方物または即時放出処方物において提供されう、ここで、一方は持続放出であって他方が即時放出であるか、または全てが持続放出処方物、遅延放出処方物または即時放出処方物であってもよい。これらの処方物は、所望の組合せの投与についての指示書と組み合わせて、一緒に、または、別々に包装され得る。
【００８２】
記載されている方法が記載された特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されないことが理解される。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書において用いられる用語が、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図していないこともまた理解されるべきである。他に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての専門用語および科学用語は、記載されている発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
【００８３】
当業者は、慣用実験に過ぎない物を用いて、本明細書において記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するかまたは確認し得る。このような均等物は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、侵襲性の程度に基づいてグラフで示した、本明細書において記載されている処置に対する、先行技術の処置の図である。ＰＣＩは、経皮的冠状介入であり；ＣＡＢＧは、冠動脈バイパス移植であり；ＨＲは、心拍数であり；ＭＶＯ２は、心筋酸素消費量であり；ＱＴＣは、心拍数について補正したＥＫＧ  ＱＴ間隔であり；ＦＦＡは、遊離脂肪酸であり；ＡＴＰは、アデノシン三リン酸であり；ＨＤＬは、高密度リポタンパク質であり；そして、ＣＲＰは、Ｃ反応性タンパク質である。
【図１】
2008533044.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月13日(2007.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内皮機能不全を処置する必要のある患者の内皮機能不全を処置するための、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、ＨＤＬのレベルを上昇させる化合物または一酸化窒素アゴニストのアゴニストと部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターとの組合せであって、該組合せは、内皮機能不全の少なくとも１つの症状を緩和するに有効な量で存在する、組合せ。
【請求項２】
一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター（「ｅＮＯＳアゴニスト」）、または一酸化窒素アゴニスト活性、一酸化窒素生成活性もしくは一酸化窒素シンターゼアップレギュレート活性を有する、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターもしくはｐＦｏｘインヒビターを選択する工程をさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターがスタチンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項４】
前記ｐＦｏｘインヒビターが、ラノラジン、トリメタジジン、マレイン酸ペルヘキシリン、およびミルドロネートからなる群より選択される、請求項１に記載の組合せ。
【請求項５】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、１と３との間の別個の用量の、５ｍｇ／日と８０ｍｇ／日との間の用量のスタチンであり、前記ｐＦｏｘインヒビターは、５ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間、より好ましくは１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、最も好ましくは６０ｍｇ／日と９０ｍｇ／日との間の用量のトリメタジジンである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項６】
前記ｐＦｏｘインヒビターは、１日２回の４５ｍｇの用量の持続投薬処方物もしくは長期投薬処方物中の、または１日３回の２０ｍｇの用量の迅速放出処方物中のトリメタジジンである、請求項５に記載の組合せ。
【請求項７】
一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター、アンジオテンシンレセプターブロッカーおよびＡＣＥインヒビターの組合せをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項８】
構成的ＮＯシンターゼの活性化を誘導する誘導性一酸化窒素シンターゼのインヒビターと組合せをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項９】
一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記アゴニストまたはアップレギュレーターが、アンジオテンシンＩＩレセプターブロッカー（ＡＢＲ）およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベーター、ならびにシロスタゾールからなる群より選択される、請求項２に記載の組合せ。
【請求項１１】
グルコースレベルを制御し、内皮機能を処置するための、ビグアニド、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）インヒビター、またはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される１以上の経口血糖降下化合物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよびｐＦｏｘインヒビターと組み合わせてさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記組合せが、前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターとの別個の投与形態と、組合せ効果を生じるそれぞれの投与についての指示のパッケージである、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１３】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターが、持続放出処方物中にあり、前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、即時放出処方物中にある、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１４】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターまたは前記ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが即時放出処方物中にあり、そして他のものが、遅延放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１５】
前記部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビターおよびＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターの両方が、即時放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１６】
前記組合せが、臨床結果、合計死亡率、心血管死亡率の低減、ステント手術、バイパス手術もしくは入院の低減によって測定した場合にアンギナ、跛行、無症候性虚血、またはそれらの均等物の軽減を提供するに有効な組合せ投与量において存在する、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１７】
急性冠状症候群（ＡＣＳ）の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１８】
心筋梗塞（ＭＩ）、発作または脳血管発作（ＣＶＡ）の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項１９】
慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２０】
無症候性心筋虚血の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２１】
前記患者が糖尿病を有する、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２２】
慢性心不全（ＣＨＦ）の処置および／または予防のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２３】
末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および跛行の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２４】
一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２５】
無症候性虚血、虚血、再灌流障害または虚血事前条件付けの誘導の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２６】
冠動脈および心筋不全、腸間膜虚血、肺高血圧、および勃起機能不全（ＥＤ）の処置のための、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２７】
心筋による酸素利用を改善するための、非血行力学相互作用を生じる一酸化窒素生成剤とｐＦｏｘインヒビターとの組合せをさらに含む、請求項１に記載の組合せ。
【請求項２８】
メタボリックシンドローム、高血糖または糖尿病と内皮機能不全とを処置する必要のある患者のメタボリックシンドローム、高血糖または糖尿病と内皮機能不全とを処置するための、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビター、１以上の血糖降下化合物、プロテインキナーゼＣインヒビター、およびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される２以上の化合物の組合せ。
【請求項２９】
前記組合せが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化（「ｐＦｏｘ」）インヒビター、および１以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３０】
前記組合せが、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターと、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３１】
前記組合せが、部分的脂肪酸酸化インヒビターと、プロテインキナーゼＣインヒビターおよびアセチルＣｏＡカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３２】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む請求項２８に記載の組合せであって、該ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターが、スタチンである、組合せ。
【請求項３３】
ｐＦｏｘインヒビターを含む請求項２８に記載の組合せであって、該ｐＦｏｘインヒビターが、ラノラジンおよびトリメタジジンからなる群より選択される、組合せ。
【請求項３４】
経口血糖降下化合物を含む請求項２８に記載の組合せであって、該経口血糖降下化合物が、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターからなる化合物の群より選択される、組合せ。
【請求項３５】
前記ビグアニドがメトホルミンであり；前記チアゾリジンジオンが、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾンおよびＲ４８３からなる群より選択され；前記α−グルコシダーゼインヒビターが、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Ｑおよびサルボスタチンからなる群より選択され；前記インスリン分泌促進物質が、クロルプロパミド、トラジミド、トルブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリピジドＧＩＴＳ、グリブリド、微粉化グリブリド、グリメピリド、ＡＧ−ＥＥ  ６２３  ＺＷ、ナテグリニド、メグリチニド、およびレパグリニドからなる群より選択され；前記ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビターが、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジド、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジン、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７、ＴＳＬ−２２５、ＦＥ−９９９０１１、ＧＷ−２２９Ａ、８１５５４１、ＭＫ−４３１およびＰＴ−１００からなる群より選択され；そして前記プロテインキナーゼＣインヒビターがＬＹ３３３５３１である、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３６】
前記組合せが、前記化合物のうちの２つ以上についての別個の投与形態を伴うパッケージである、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３７】
即時放出処方物または持続放出処方物中にｐＦｏｘインヒビター、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビターおよび１以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３８】
１と３との間の別個の用量の５〜８０ｍｇ／日の用量のスタチンであるＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼインヒビター、５〜１０００ｍｇ／日の用量のｐＦｏｘインヒビタートリメタジジン、０．５〜４ｍｇ／日の用量のグリメピリド；５〜２０ｍｇ／日の用量のグリピジド；１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日の用量のロサグリタゾン；２５０〜２０００ｍｇ／日の用量のメトホルミン；２．５ｍｇ／日グリパジド／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリパジド／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量のグリピジドとメトホルミンとの組合せ；１．２５ｍｇ／日グリブリド／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜１０ｍｇ／日グリブリド／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量のグリブリドとメトホルミンとの組合せ；および１ｍｇ／日ロシグリタゾン／２５０ｍｇ／日メトホルミン〜８ｍｇ／日ロシグリタゾン／２，０００ｍｇ／日メトホルミンの用量のロサグリタゾンとメトホルミンとの組合せからなる群より選択される経口血糖降下化合物を含む、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項３９】
前記糖尿病がＩＩ型糖尿病である、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４０】
前記患者が、冠動脈疾患を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４１】
前記患者が、アテローム硬化性脈管疾患を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４２】
前記患者が、腹部肥満；血圧上昇；粥腫形成性異常脂肪血症（高トリグリセリド、低ＨＤＬ、および小さな高密度ＬＤＬ）；空腹時グルコース減損またはグルコース不耐性；炎症促進状態；血栓促進状態からなる群より選択されるメタボリックシンドロームについての３つ以上の危険因子を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４３】
前記患者が、慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４４】
前記患者がうっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【請求項４５】
前記患者が、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）および跛行を有する、請求項２８に記載の組合せ。
【国際調査報告】
2008533044.tif 000005
2008533044.tif 000006