(57)【要約】  本発明は、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬と組み合せてジピリダモールを患者に投与することを含む血栓塞栓性障害を治療および予防する方法、その処置方法に適している医薬組成物、ならびに、その医薬組成物を製造するためのジピリダモールの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
血栓塞栓性障害から選択された適応症を治療および/または予防する方法であって、
ジピリダモール（DIP）の治療上有効な量を、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬の治療上の有効量と組み合せて、前記適応症の治療および予防を必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
抗血栓薬が、以下の化合物、それらの立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、立体異性体の混合物、例えばラセミ体、プロドラッグ、薬理学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、およびそれらの物理的改変体、例えば多形体、からなる群より選択される、請求項１記載の方法：
(1) １-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-Ｎ-（２-ピリジル）-Ｎ-（２-ヒドロキシカルボニルエチル）-アミド、
(2) ダビガトラン  エテキシラート（１-メチル-２-［Ｎ-［４-（Ｎ-ｎ-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-Ｎ-（２-ピリジル）-Ｎ-（２-エトキシカルボニル-エチル）-アミド）；
(3) １-メチル-２-［４-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-フェニルアミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-（Ｎ-２-ピリジル-Ｎ-２-エトキシカルボニルエチル）-アミド
(4) １-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５イル-カルボン酸-Ｎ-フェニル-Ｎ-（２-ヒドロキシカルボニルエチル）-アミド
(5) ４-｛３-［２，５-ジメチル-４-（Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ）-フェニル］-プロパルギルアミノ｝-ベンズアミジン
(6) ４-｛３-［２，５-ジメチル-４-（Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ）-フェニル］-プロパルギルアミノ｝-ベンズアミジン
(7) メラガトラン
(8) キシメラガトラン
(8a) アルガトロバン
(8b) ビバルジン
(8c) SSR-182289A
(9) ラサクサバン（ＤＰＣ-９０６）
(10) ５-クロロ-Ｎ-［（（５Ｓ）-２-オキソ-３-［４-（３-オキソ-４-モルホリニル）フェニル］-１，３-オキサゾリジン-５-イル）メチル］-２-チオフェンカルボキシアミド（ベイ-５９-７９３９）
(10a) １-（４-メトキシフェニル）-７-オキソ-６-［４-（２-オキソピペリジン-１-イル）フェニル］-４，５，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［３，４-ｃ］ピリジン-３-カルボン酸アミド（INN名：Ａｐｉｘａｂａｎ）
(11) -（インドール-６-カルボニル-Ｄ-フェニルグリシニル）-４-（１-メチル-ピペラジン-４イル）ピペラジン（ＬＹ-５１７７１７）
(12) ２-（５-カルバミミドイル-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-アセトアミド
(13) ２-（３-カルバミミドイル-フェニル）-Ｎ-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-イソブチルアミド
(14) ２-（５-カルバミミドイル-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-フェニル］-プロピオンアミド
(15) ２-（３-カルバミミドイル-フェニル）-Ｎ-［３-ブロモ-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-３-（ピリジン-４-イル）-プロピオンアミド
(16) Ｎ-（５-カルバミミドイル-２-ヒドロキシベンジル）-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(17) エチル２-（３-カルボミミドイル-フェニル）-２-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンゾイルアミノ］-アセテート
(18) （１）Ｎ-（５-アミジノ-２-ヒドロキシベンジル）-３-トリフルオロメチル-４-（３-アミノメチル-１，４，５，６テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-１-イル）-ベンズアミド
(19) ６）Ｎ-［１-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-フェニル）-エチル］-３-トリフロロメチル-４-（４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンズイミダゾール-１-イル）-ベンズアミド
(20) Ｎ-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-ベンジル）-３-トリフルオロメチル-４-（３-メチル-１，４，５，６-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-１-イル）-ベンズアミド
(21) ２-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［３-トリフルオロメチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-３-フェニル-プロピオンアミド
(22) ４-ヒドロキシ-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(23) ４-ヒドロキシ-３-｛［７-メトキシ-６-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-イソキノリン-１-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(24) ４-ヒドロキシ-３-｛２-フェニル-１-［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イルアミノ］-エチル｝-ベンズアミジン
(25) ４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(26) ４-ヒドロキシ-３-｛［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(27) エチル３-（３-アミジノ-フェニル）-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノ｝-プロピオン酸
(28) ３-（３-アミジノ-フェニル）-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノ｝-プロピオン酸
(29) Ｎ-ベンゾイル-４-ヒドロキシ-３-｛［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(30) Ｎ-ヒドロキシ-４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(31) Ｎ-アセトキシメトキシカルボニル-４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン
(32) １-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-５-［Ｎ-（ヒドロキシカルボニルメチル）-キノリン-８-スルホニルアミノ］-ベンズイミダゾール
(33) （Ｒ）２-（４-アミジノフェニルアミノメチル）-１-メチル-５-［１-（カルボキシメチルアミノ）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール
(34) ２-（４-アミジノフェニルアミノメチル）-１-メチル-５-［１-（カルボキシメチルアミノメチル）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール
(35) （Ｒ）-２-［４-（Ｎ-フェニルカルボニルアミジノ）-フェニルアミノメチル］-１-メチル-５［１-（ｎ-プロピルオキシルカルボニルメチルアミノ）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール
(36) ３-｛［６-（Ｎ-アセチル-Ｎ-シクロペンチルアミノ）-７-メチル-イソキノリン-１-イル］アミノメチル｝-４-ヒドロキシ-ベンズアミジン
(37) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチル-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(38) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-エチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(39) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-クロロ-４-（２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(40) ３-クロロ-Ｎ-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル-メチル）-４-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(41) Ｎ-［１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(42) Ｎ-［（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(43) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチル-ブチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(44) （Ｓ）-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）］エチル-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(45) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-クロロ-４-［（２R／Ｓ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(46) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-（Ｎ-ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル-アミノメチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(47) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(48) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(49) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(50) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルホニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(51) Ｎ-［（１Ｓ）-５-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ペンチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(52) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-フェニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(53) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(54) Ｎ-［（１Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニル-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(55) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(56) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシエチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(57) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(58) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メトキシ-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(59) Ｎ-［（１Ｒ）-２-（Ｃ-ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル-メチルオキシ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチルｌ-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(60) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(61) Ｎ-［（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(62) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(63) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルホニルアミノ-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(64) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［３-（２-クロロ-エチル）-ウレイド］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(65) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(66) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(67) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルファニル）-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(68) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルホニル）-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(69) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(70) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-（メチルスルホニルアミノ-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(71) （１Ｒ）-３-ブロモ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシエチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(72) （１Ｒ）-３-メチル-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(73) （１Ｒ）-３-クロロ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(74) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（３Ｒ，Ｓ）-３-ジメチルアミノ-ピロリジン-１-イル］-カルボニル-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(75) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-ヒドロキシメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(76) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｓ）-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(77) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（２-メチル-２，６-ジアザ-スピロ［３．４］オクト-６-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(78) Ｎ-｛（１Ｓ）-３-［（１Ｒ）-２-（アミノカルボニル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(79) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(80) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（３Ｒ，Ｓ）-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル）-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(81) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１，１-ジオキソ-１-チオモルホリン-４-イル-カルボニル］-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(82) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（４-メチル-３-１-オキソ-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(83) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(84) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(85) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(86) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(87) ３-メチル-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(88) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(89) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(90) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ，Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-メトキシメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(91) ３-クロロ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-（３，４，５，６-テトラヒドロ-２Ｈ-［２，３］-ビピリジニル-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(92) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(93) Ｎ-［（１Ｓ）-１，３-ビス-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(94) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２R／Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(95) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニルアミノ-プロピル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(96) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(97) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(98) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(99) ４-（Ｎ-アセチル-Ｎ-シクロペンチル-アミノ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メチルスルファニル-エチル］-３-メチル-ベンズアミド
(100) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-（ピロリジン-１-イル-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(101) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(102) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-エトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(103) Ｎ-［（１Ｒ）-２-アリルオキシ-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(104) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-プロピ-２-ニルオキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(105) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(106) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(107) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(108) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(109) ３-メチル-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(110) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(111) ６-クロロ-４-［１-（Ｓ） - （５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル） -エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(112) ６-クロロ-４-［１-（Ｓ） - （５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル） -エチルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(113) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(114) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(115) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(116) ４-［（１R／Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キノリン
(117) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(118) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(119) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(120) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(121) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(122) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(123) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ベンジルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(124) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(125) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(126) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メトキシ-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(127) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(128) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(129) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルフィニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(130) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(131) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-（ピペラジン-３-オン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(132) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-1-イル-カルボニル］-キナゾリン
(133) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．-ブチルオキシカルビオニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(134) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(135) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（チアゾリジン-３-イル-カルボニル）-キナゾリン
(136) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-エトキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(137) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(138) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(139) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルフィニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(140) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(141) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(142) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-エトキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(143) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(144) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(145) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(146) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(147) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ジエチルアミノカルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(148) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-メチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-アミノ］-カルボニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジンン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(149) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［４-メチル-ピペラジン-１-イル］-カルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(150) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｃ-ピペリジン-４-イル-メチルアミノ）-カルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(151) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-アミノ）-カルボニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(152) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(153) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(154) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(155) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-１-オキシ-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(156) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２Ｓ）-２-（ピロリジン-１-イル-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(157) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２R／Ｓ）-２-アミノメチル-チアゾリジニル-カルボニル］-キナゾリン
(158) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-（メタンスルホニル-アミノメチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(159) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-１-イル）-カルボニル-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(160) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ベンジルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(161) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（Ｎ-メチル-Ｎ-フェネチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(162) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ヒドロキシエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(163) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（Ｃ-ピリジン-３-イル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(164) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（１-オキサ-３，８-ジアザ-スピロ［４．５］デカン-２-オン-８-イル）-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(165) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（モルホリン-４-イル-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イルカルボニル）-キナゾリン
(166) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｃ-シクロヘキシル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(167) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メトキシエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(168) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ジメチルアミノエチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(169) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（シクロプロピルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(170) ６-クロロ-４-｛（１R／Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（２R／Ｓ）-テトラヒドロフラン-２-イル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(171) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ジメチルアミノプロピル-アミノ-カルボニル）-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(172) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（アミノエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(173) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（２，２，２-トリフルオロエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(174) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-（２-ジメチルアミノ-エチル）-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル］-プロピルアミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(175) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ピペリジン-２-イル-アミノカルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(176) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（テトラヒドロピラン-４-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(177) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル-カルボニル）-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(178) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（ピリジン-４-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジンン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(179) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-メチルアミノカルボニルメチル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(180) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-（２-（１Ｈ）-イミダゾール-４-イル）-エチル）-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(181) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１-チアゾリジン-３-イル-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(182) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(183) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(184) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（シクロペンチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(185) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ピペリジン-４-イル-アミノカルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(186) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（ピリジン-２-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(187) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(188) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（５，６，７，８-テトラヒドロ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン-４-イル）-キナゾリン
(189) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１，１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-プロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(190) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニルアミノ-プロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(191) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルファニル）-プロピルアミノ］-６-メトキシ-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(192) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メトキシ-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(193) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(194) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(195) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メチル-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(196) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(197) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(198) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（６，７，８，９-テトラヒドロ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-４-イル）-キナゾリン
(199) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［２-（ピリジン-４-イル-アミノ）-エチルアミノ-カルボニル］-プロピルアミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(200) ４-［（１Ｓ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-クロロ-７-（２，５-ジヒドロピロリル-カルボニル）-キナゾリンおよび
(201) ４-［（１Ｓ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-クロロ-７-（２，５-ジヒドロピロリル-カルボニル）-キナゾリン。
【請求項３】
適応症が、以下の治療または予防が必要な患者における以下の治療または予防から選ばれる、請求項１又は２記載の方法：
(a) 急性心筋梗塞症の治療または予防；心筋再梗塞の予防
(b) 心筋虚血症（狭心症、虚血性心疾患、虚血性を病因とする胸部痛）、虚血性心疾患、または急性冠動脈症候群の治療または予防；冠状動脈疾患の二次予防；急性心筋梗塞症後の再発性虚血事象の治療および予防；以前の心筋梗塞に続いて起こる左室血栓形成の予防
(c) 虚血性脳卒中によるＴＩＡ（一過性脳虚血発作または急性脳血管性症候群）の治療または予防；または、二次的虚血性脳卒中の予防、
(d) （慢性的）心房性細動の治療および合併症予防、例えば心房性細動における脳卒中予防、
(d) 心血管死に対する危険性の減少、
(e) 虚血性末梢性循環障害、末梢血管疾患、または末梢性微小循環障害（例えばレーノー病、耳鳴り、または突然の聴力喪失）の治療または予防、
(f) 肺高血圧または肺動脈塞栓症の治療または予防、
(g) 血栓塞栓症の治療または予防；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の急性期治療、および長期的二次予防；整形外科的大手術（例えば腰または膝の置換）後の静脈血栓塞栓症の予防、
(h) 全血管における動脈血栓症、末梢動脈閉塞、網膜脈管障害、カテーテル血栓閉塞カテーテル血栓再閉塞、または播種性血管内凝固症候群
(i) 血栓形成の危険性が本発明の方法によって低減される、血管内処置、動脈内ラインまたは静脈内ライン、装置、特に血流にさらされている装置、例えばステント、人工心臓弁、フィルタなどの移植、による血栓塞栓性障害または合併症の予防、
(k) 代用血管、例えば合成代用血管の狭窄の予防；脈管ステント狭窄の予防；冠動脈ステント狭窄、頸動脈ステント狭窄または周辺ステント狭窄の予防；血液透析を行っている患者に使用される合成移植片における狭窄の予防；短絡狭窄症の予防；血管形成手術（例えばバルーン血管形成術、ＰＴ（Ｃ）Ａ）後の再狭窄の予防；バイパス形成手術後の再閉塞の予防。
【請求項４】
更に、アセチルサリチル酸（ASA）、クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択される血小板凝集阻害剤が投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
DIPまたはその医薬として許容される塩の治療上有効な量と、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬の治療上有効な量とを含み、任意成分としての１以上の賦形剤または担体を一緒に含んでいてもよい医薬組成物。
【請求項６】
抗血栓薬が、請求項２に列挙される化合物（１）〜（２０１）より選択される、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ASA、クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択される血小板凝集阻害剤の治療上有効な量を更に含む、請求項５または６記載の医薬組成物。
【請求項８】
血栓塞栓性障害から選択される適応症を治療および／または予防するためのヒトまたは非ヒト動物の身体の治療用医薬組成物を製造するための、ジピリダモールまたはその医薬として許容される塩の、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬と組み合せての使用。
【請求項９】
抗血栓薬が、請求項２に列挙された化合物（１）〜（２０１）から選択される、請求項８の使用。
【請求項１０】
適応症が、請求項３に列挙された適応症から選択される、請求項８または９記載の使用。
【請求項１１】
医薬組成物が、ASA、クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択された血小板凝集阻害剤を更に含む、請求項８〜１０のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血栓塞栓性障害を治療及び予防するための方法に関し、前記方法は、ジピリダモール（DIP）の治療上有効な量を、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン/Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬の治療上有効な量と組み合せて、血栓塞栓症障害の治療または予防が必要な患者に投与することを含む。本発明は更に、DIPをトロンビン阻害剤およびＸａ因子阻害剤から選択される抗血栓薬と一緒に含んでいる対応の医薬組成物、その製造、同様に、血栓塞栓性疾患の治療用または予防用の医薬組成物を製造するためのトロンビン阻害剤およびＸａ因子阻害剤から選択される抗血栓薬と組み合せてのDIPの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジピリダモール｛２，６-ビス（ジエタノールアミノ）-４，８-ジピペリジノ-ピリミド［５，４-ｄ］ピリミジン｝、密接に関連した置換ピリミド-ピリミジンおよびそれらの調製法は、例えば米国特許3,031,450に記載されている。更に関連する置換ピリミド-ピリミジン（特に、化合物モピダモール｛２，６-ビス(ジエタノールアミノ)-４-ピペリジノピリミド［５，４-ｄ］ピリミジン｝）およびそれらの調製法は例えばGB 1,051,218に記載されている。ジピリダモールは、１９６０年代初期に、冠動脈血管拡張薬として導入された。ジピリダモールは、アデノシン取り込みの阻害のために、血小板凝集阻害特性を有することも良く知られている。さらに、ウサギモデルの脳の動脈循環の研究においてジピリダモールは、血栓形成を減らすことが示された。これらの研究は、抗血栓薬剤としてのジピリダモールの使用につながった；それは、すぐに脳卒中防止、冠動脈バイパスおよび弁置換手術の開通性の維持、および冠動脈血管形成術に先立つ処置のような応用に対しての治療の選択肢となった。
【０００３】
さらに、ヨーロッパ脳卒中防止研究２(ESPS-2; J Neurol Sci. 1996; 143: 1-13; Neurology 1998; 51: 17-19)はジピリダモール単独による治療は脳卒中の危険性の減少において、低用量アスピリンと同程度効果的であり、ジピリダモールおよびアスピリンを用いての複合治療は、アスピリン単独の場合より、二倍以上効果的であることを明らかにした。
ジピリダモールは、複数のメカニズムによって、血栓症を阻害するようである。初期の研究により、ジピリダモールはアデノシンの取り込みを阻害することが示され、強力な内因性の抗血栓症化合物であることが見いだされた。ジピリダモールは、cAMPホスホジエステラーゼを阻害し、細胞内c-AMPを増加させることも示された。
血管の複雑な生理学を反映している実験室モデルによって、脈管構造は受動的な導管ではなく、チェックアンドバランスの非常に複雑なシステムを通して血液と深く相互作用して脈管の偶発症候後の完全性を保護していることを示すことができた。従って、内皮は、凝集の有力な阻害剤であるプロスタサイクリンを生成する。正常な内皮は血栓形成性ではなく、血小板の付着を阻止する。種々の刺激因子が血管内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）の放出を促進し、血小板粘着および凝集を阻害する。同時に、cGMPの細胞内増加は、ニトロ化合物の投与に伴う平滑筋細胞の緩和に関与することが示された。このように、内皮は、２つの別々のメカニズム、一つはプロスタサイクリンおよびc-AMPによって媒介されるもの、もう一つはEDRRおよびc-GMPによって媒介されるメカミズムによって、血栓形成を阻害することができる。ジピリダモールは、そのアデノシン-節約効果に加えて血管壁のこれらの抗血栓メカニズムのどちらも強化するようである。ジピリダモールは、cAMPの細胞内濃度を増加させることによって、プロスタサイクリン生成を刺激し、cGMPを増加させることによって抗血栓性一酸化窒素系を強力に増強する。
【０００４】
ジピリダモールは高度に親油性であり、抗酸化特性も有し(Free Radic. Biol. Med. 1995; 18: 239-247)、このことはその抗血栓効果に寄与するであろう。低密度リポタンパク質は、酸化されるとマクロファージ上のスカベンジャー受容体によって認識されるようになり、このことはアテローム性動脈硬化の発症において必要な段階であると想定されている(Ann. Rev. Med. 1992; 43: 219-25)。
ジピリダモールによるフリーラジカル形成の阻害は、実験的肝臓線維形成において、フィブリン形成を阻害することが分かっており(Hepatology 1996; 24: 855-864)、アミノヌクレオシド腎症を有する実験動物において、活性酸素およびタンパク尿症を抑制することが分かっている(Eur. J. Clin. Invest. 1998; 28: 877-883; Renal Physiol. 1984; 7: 218-226)。ヒトの非腫瘍性肺組織において、肥質過酸化の阻害も観察されている(Gen. Pharmacol. 1996; 27: 855-859)。
WO01/30353において、フィブリン依存微小循環障害、例えば、代謝病、炎症反応または自己免疫疾患によって生じる微小循環障害、さらには増加した細胞分断化に関係した末梢性微小循環障害または微小循環障害はジピリダモールによって治療できることが開示されている。
さらに、WO 02/085331にはNO依存の微小循環障害は、フリーラジカルスカベンジャーとしての活性のためジピリダモールによって治療されうることが記載されている。
WO 02/34248は、血管壁の細胞または血液細胞中のcGMP合成を増加させる薬剤およびcGMP分解を阻害する薬剤の同時投与、例えばスタチンおよびジピリダモールの同時投与によって血液の組織灌流を増加させる方法が開示されている。
【０００５】
トロンビンは、血栓塞栓性障害の主な誘因のうちの１つである。トロンビンは凝固カスケードにおいて、凝血因子ＶおよびＸによってその前駆体であるプロトロンビンから形成される。トロンビンは、そのフィブリン形成能力の他に、血小板およびトロンビン形成のプロセスに関連する他の細胞の表面上のトロンビン受容体と結合することによって血小板を直接的に活性化する。トロンビンは、血管壁細胞の表面上にあるトロンビン受容体と反応し、血管壁細胞の増殖および遊走を刺激することも記載されている。これまでのところ、合成トロンビン阻害剤によるトロンビンの直接阻害または凝血因子Ｘ若しくは凝固カスケード中の諸因子の組み合わせを遮断することによる間接阻害が血栓塞栓症発病、血管壁血栓症または再狭窄を防ぐための適切な方法であった。
さらに、腫瘍転移の塞栓性定着は凝固活性と関係があった。
トロンビンの効果は、、低流量の静脈系または急激な内腔狭小化に続く渦もしくは壁運動が不規則で心房または心室のその部分の中に少ししか流れないか全く流れない心室の特定の部分のような局所的な循環流におけるような、ゆっくりした血流の領域において最も明らかである。そのような状態は、従来、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ（Hirulog）、または最近開発されたポリグリカンのような、凝固カスケードの阻害剤、または直接トロンビン阻害剤、またはトロンビン受容体拮抗剤によって治療される。
【０００６】
ASAによって、または血小板表面上の適切なADP受容体へのADP結合を介して阻害される、アラキドン酸経路などによる血小板活性化の初期起動後、続いて起こる形態変化および外膜の変化はいわゆるプロ・トロンビナーゼ複合体と呼ばれるものの結合にとって都合のよい条件を生み出していることが仮定され、テストされた。凝固因子５Ａ、１０Ａおよびプロ・トロンビナーゼから構成されているプロ・トロンビナーゼ複合体はカルシウムイオンによって負に荷電したリン脂質に架橋され、それによりトロンビンの形成が加速される。トロンビン形成のこの加速は、Hemkerら(Fibrinolysis, International Journal of Fibrinolysis and Thrombolysis, Abstracts of the Eleventh International Congress of Thrombosis: Ljubljana 1990, Volume 4, Supplement 1, abstract No. 182; Thromb Haemost 62 (1), 1989 abstract No. 1211)によって観察されており、この文献には、ひとたび、プロトロンビナーゼ複合体が形成され、撹乱された膜上の負に荷電したリン脂質に結合すると、トロンビン形成に関するKm値が19.000倍を越えて増加することが記載されている。細胞外膜の変化は、プロトロンビナーゼ複合体の表面への結合の増加を生じさせ、それによって、トロンビン形成を増加させ、この形成の増加は、ADP受容体ブロックの阻害または血小板におけるアラキドン酸経路の調節によっても調節されないことが仮定されている。初期の実験において、プロトロンビナーゼ複合体の負に荷電したリン脂質への結合はアネキシンＶによって阻止できることが示された。アネキシンＶの負に荷電したリン脂質への結合はプロトロンビナーゼ複合体の結合を阻害し、それにより細胞表面上におけるトロンビン形成の促進を阻害する。トロンビン自体は血小板凝集の最も強い誘発因子である。
【発明の開示】
【０００７】
（本発明の概要）
驚くべきことに、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬と組み合わせたDIPは、血栓塞栓性および脈管障害の治療および／または予防のために、有効的に使うことができることが見いだされた。
DIPは、従来は血小板阻害剤とみなされている。しかしながら、抗凝血薬療法と（ASAのような）血小板阻害剤の組み合わせは、静脈血栓の治療において抗凝血治療単独に対していかなる顕著に利点も示されてこなかった。本発明による複合治療によって提供される利点は、部分的には、現在市場に出されている他の全ての抗血小板薬に見られるような、血小板凝集の従来型の阻害とは著しく異なるという、DIPの特異な特性に起因している。
代謝または酸化的ストレスに伴う細胞アポトーシス過程および血小板の活性化過程において、外側の細胞膜の非対称に歪みが生じる。アネキシンＶの結合の増加により、生理的条件下では細胞外膜の細胞内部分に向いている負に荷電したリン脂質が外膜上に露出するようになる。外膜の非対称性におけるこれらの撹乱は電離放射線への露出後の細胞または膜小胞においても観察されている。文献中に、微小胞（膜顆粒）が電離放射線にさらされた場合に凝固カスケードが著しく加速されることがあり、それによって二重層の非対称が変化し、負に荷電されたホスホリピドを原形質にさらすことが示されている。酸化的または代謝ストレスへの強い曝露に続く膜撹乱はトロンビン、したがってフィブリンのの局所的な形成を加速する。
【０００８】
細胞をDIPとインキュベーションすると、例えばASAまたはクロピドグレル抵抗性などの抗血小板療法抵抗性の患者においてプレインキュベーションした場合に比較して、アネキシンＶ結合部が顕著に減少する。アネキシンＶ結合部形成の低下は、トロンビンの過剰な形成を低下させ、ASAまたはクロピドグレルのような血小板凝集の通常の阻害剤に対する血小板の非感受性を生じさせる。仮説として、DIPの抗酸化性は、酸化的および代謝ストレスの細胞外膜に対する衝撃を減少させ、それによりアネキシンＶ結合部の形成を減少させると仮定することができるかもしれない。さらに、ASAまたはクロピドグレル治療に抵抗性の患者は遺伝的または（例えば食事性で獲得された）後天的な、細胞外膜の非対称の不安定性を示すのかもしれない。
DIPは、活性血小板の表面へのアネキシンＶの結合を減少させることが示された。これは、DIPの抗酸化特性および、細胞外膜に結合することによって、酸化的または代謝ストレスに続く膜非対称性の局所的な歪曲を予防する、ということにより説明されうる。これらのストレス状態は、低流量状態およびゆっくりした静脈血流（slow venous blood flow）のような顕著な低酸素条件下でかなり発生し易いと考えられ、このことはゆっくりと流れている低酸素条件静脈系においてフィブリンが増加する傾向を説明するものである。一方、動脈樹および高い流速の下でさえ、DIPによる予備処置は、フィブリンの局所的な形成を著しく減少させる。この阻害は、血管形成術後の実験動物へのヘパリンによる完全用量投与抗凝血薬療法による阻害のレベルを上回る。
【０００９】
このように、DIPによってもたらされる外膜の安定化、したがって血栓促進性（負に荷電したホスホリピド）膜表面のより少ない露出は、本発明による組み合わせにおいて、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤によってもたらされるフィブリン形成の阻害レベルを顕著に増強する。
１つの観点から見ると、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物の身体、好ましくは哺乳類の身体の治療方法、血栓塞栓性障害または血漿中のトロンビンの全体的なまたは局所的な上昇、または低血流部位におけるトロンビンの局所化された上昇を伴うまたはそれによって特徴づけられる医学的症状またはトロンビン形成を上昇させる他の疾患を治療および／または予防する方法を提供する。前記方法は、DIPまたは、その医薬として許容される塩類の治療上有効な量を、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ阻害剤、およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選ばれる抗血栓薬の治療上有効な量と組み合せて、必要とする患者に投与することを含む。本発明の方法はまた、アセチルサリチル酸（ASA）、クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択される、血小板凝集阻害剤の適用と組み合せることもできる。
【００１０】
更なる観点から見ると、本発明は、DIPの治療上有効な量またはその医薬として許容される塩、および、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬の治療上有効な量を、場合により１以上の賦形剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。本発明の更なる実施態様において、前記医薬組成物は、さらにASA、クロピドグレル、およびチクロピジン、およびその医薬として許容される塩類から選択される血小板凝集阻害剤の治療上有効な量を含み、ASAが好ましい。
なお更なる観点から見ると、本発明は、DIPまたはその医薬として許容される塩の、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬との組み合わせの、ヒトまたは非ヒト動物の身体、好ましくは哺乳類の身体の治療用、血栓塞栓性障害または血栓塞栓性障害または血漿中のトロンビンの全体的なまたは局所的な上昇、または低血流部位におけるトロンビンの局所化された上昇を伴うまたはそれによって特徴づけられる医学的症状またはトロンビン形成を上昇させる他の障害の治療および／予防用の医薬組成物の製造のための使用を提供する。本発明の更なる実施態様において、調製される前記医薬組成物は、さらに、ASA、クロピドグレル、およびチクロピジン、およびその医薬として許容される塩から選択される血小板凝集阻害剤の治療上有効な量を含み、ASAが好ましい。
【００１１】
（本発明の詳細な説明）
本発明によって治療し得る血栓塞栓性障害とは、上昇したトロンビン形成またはトロンビン受容体発現を伴うまたはそれらによって特徴づけられる障害または医学的症状、または、上昇したトロンビン血漿レベルもしくは上昇したトロンビン受容体発現が疾患の病因または進行に寄与している症状を意味する。これは、たとえば、上昇したトロンビン活性が凝血塊形成の増加を生じさせ、それによりその部位において静脈または動脈の血管を閉塞させている、または、遠隔の小さなおよび大きな血管の除去および塞栓形成によって血管を閉塞させている障害、あるいは、血管壁細胞の増殖および／または遊走のようなトロンビン媒介性の血管壁変化による脈管症候群、損傷または疾患、アテローム硬化型損傷または関節炎病症、または狭窄の発生を生じさせている障害のケースである。
上昇したトロンビン活性が、静脈並びに動脈および微小循環性障害に関する科学文献においていくつかの血栓塞栓性障害と関連して報告されている。
DIPと抗凝血剤、たとえば抗血栓薬との組み合せの合理性は、明らかに、適応症の治療または予防の、成功的な達成にあり、通常、例えば一次的または二次的な心臓血管事象、または虚血性脳卒中に対する危険性を低下させるために心臓血管疾患の危険性のある患者の既知の予防療法に使用される。一般に、基礎をなす基本的な抗血栓薬治療は、フィブリン形成の抑制によって正の方向に影響され得る、したがって、患部組織または器官の血液供給、特に微小循環の血液供給を改善し得るいかなる適応症に対するものであっても良い。
【００１２】
本発明の治療方法は、必要としている患者において、以下に適用することができる：
(a) 急性心筋梗塞症の治療または予防；心筋再梗塞の予防、
(b) 心筋虚血症（狭心症、虚血性心疾患、虚血性を病因とする胸部痛）、虚血性心疾患、または急性冠動脈症候群の治療または予防；冠状動脈疾患の二次予防；急性心筋梗塞症後の再発性虚血事象の治療および予防；以前の心筋梗塞に続いて起こる左室血栓形成の予防
(c) 虚血性脳卒中によるＴＩＡ（一過性脳虚血発作または急性脳血管性症候群）の治療または予防；または、二次的虚血性脳卒中の予防、
(d) （慢性的）心房性細動の治療および合併症予防、例えば心房性細動における脳卒中予防、
(d) 心血管死に対する危険性の減少、
(e) 虚血性末梢性循環障害、末梢血管疾患、または末梢性微小循環障害（例えばレーノー病、耳鳴り、または突然の聴力喪失）の治療または予防
(g) 血栓塞栓症の治療または予防；深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の急性期治療、および長期的二次予防；整形外科的大手術（例えば腰または膝の置換）後の静脈血栓塞栓症の予防、
(h) 全血管における動脈血栓症、末梢動脈閉塞、網膜脈管障害、カテーテル血栓閉塞カテーテル血栓再閉塞、または播種性血管内凝固症候群
(i) 血栓形成の危険性が本発明の方法によって低減される、血管内処置、動脈内ラインまたは静脈内ライン、装置、特に血流にさらされている装置、例えばステント、人工心臓弁、フィルタなどの移植、による血栓塞栓性障害または合併症の予防、
(k) 代用血管、例えば合成代用血管の狭窄の予防；脈管ステント狭窄の予防；冠動脈ステント狭窄、頸動脈ステント狭窄または周辺ステント狭窄の予防；血液透析を行っている患者に使用される合成移植片における狭窄の予防；短絡狭窄症の予防；血管形成手術（例えばバルーン血管形成術、ＰＴ（Ｃ）Ａ）後の再狭窄の予防；バイパス形成手術後の再閉塞の予防。
【００１３】
本明細書において、「予防」という表現は、本明細書において述べた症状が生じる危険性が減少されること、特に、前記症状に対する危険性が高い患者、例えば、すでに、１回目の心臓血管事象を起こした人、糖尿病がある、肥満している、および、高血圧性の、または大量喫煙者の患者である場合のように、心血管事象あるいは脳卒中の危険性の高い患者において本明細書において述べた症状が生じる危険性が減少されるという意味に理解されるべきである。「治療」という表現は、明らかな形で１以上の前記症状をすでに発症させたことがある患者の医学療法的な治療を意味し、症状およびその重篤さに応じて、特定の徴候の症状を軽くするための対処療法、および症状を逆転させる若しくは部分的に逆転させるため、あるいは、可能な限り適応症の進行を遅延させるための原因療法を含む。
本発明の方法は、直接トロンビン阻害剤、Ｘａ因子阻害剤、およびトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤から選択される抗血栓薬による基本的な治療および前記基本療法の効力を改善するためのDIPによる並行治療を含む、併用療法として表される。本併用療法は、抗血栓薬およびDIPによるいかなる並行治療レジメンをも含むことが意図され、DIPまたは前記抗血栓薬を逐次的療法としてまず投与してもよく、両薬剤を同時に投与しても良い。
【００１４】
本発明の方法で使用される抗血栓薬は、全て本技術分野において既知であり、例えば以下のような直接トロンビン阻害剤、
(1) 以下の構造を有する、１-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-Ｎ-（２-ピリジル）-Ｎ-（２-ヒドロキシカルボニルエチル）-アミド（WO 98/37075に記載されている）
2008517974.tif 000002
、その下記プロドラッグ：
(2) 以下の構造を有する、ダビガトラン  エテキシラート(dabigatran etexilate)（１-メチル-２-［Ｎ-［４-（Ｎ-ｎ-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-Ｎ-（２-ピリジル）-Ｎ-（２-エトキシカルボニル-エチル）-アミド）（同様にWO 98/37075に記載されている）
2008517974.tif 000003
(3) １-メチル-２-［４-（Ｎ-ヒドロキシアミジノ）-フェニルアミノメチル］-ベンズイミダゾール-５-イル-カルボン酸-（Ｎ-２-ピリジル-Ｎ-２-エトキシカルボニルエチル）-アミド（WO 04/014894に記載されている）
(4) １-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-ベンズイミダゾール-５イル-カルボン酸-Ｎ-フェニル-Ｎ-（２-ヒドロキシカルボニルエチル）-アミド(WO 98/37075)
(5) ４-｛３-［２，５-ジメチル-４-（Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ヒドロキシカルボニルメチルアミノカルボニル-アミノ）-フェニル］-プロパルギルアミノ｝-ベンズアミジン(DE 199 48 101)
(6) ４-｛３-［２，５-ジメチル-４-（Ｎ-イソプロピル-Ｎ-ヒドロキシカルボニルメチルカルボニル-アミノ）-フェニル］-プロパルギルアミノ｝-ベンズアミジン(DE 199 48 101)
【００１５】
(7) メラガトラン（D. Gustafsson, et al., The Direct Thrombin Inhibitor Melagatran and its Oral Prodrug H 376/95: Intestinal Absorption Properties, Biochemical and Pharmacodynamic Effects, Thromb. Res. 2001, Vol 101(3), 171-181）
2008517974.tif 000004
、その経口で有効な下記プロドラッグ：
(8) キシメラガトラン
（H-376/95; J. I. Weitz, J. Hirsch; New Anticoagulant Drugs, Chest, 2001, Vol. 119, No.1 Suppl., 95S-107S）
2008517974.tif 000005
(8a) アルガトロバン、
(8b) ビバルジン、
(8c) ＳＳＲ-１８２２８９Ａ
（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003 Feb;304(2):567-74）、
【００１６】
以下のようなＸａ因子阻害剤
(9) ラザクサバン（DPC-906; Curr Hematol Rep. 2004 Sep; 3(5): 357-62）
(10) ５-クロロ-Ｎ-［（（５Ｓ）-２-オキソ-３-［４-（３-オキソ-４-モルホリニル）フェニル］-１，３-オキサゾリジン-５-イル）メチル］-２-チオフェンカルボキシアミド（BAY-59-7939, WO 04/60887）
(10a) １-（４-メトキシフェニル）-７-オキソ-６-［４-（２-オキソピペリジン-１-イル）フェニル］-４，５，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-ピラゾロ［３，４-ｃ］ピリジン-３-カルボン酸アミド（INN名：Ａｐｉｘａｂａｎ）
(11) -（インドール-６-カルボニル-Ｄ-フェニルグリシニル）-４-（１-メチル-ピペリジン-４-イル）ピペラジン（LY-517717, WO02/100847）
(12) ２-（５-カルバミミドイル-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-アセトアミド(WO 03/037220)
(13) ２-（３-カルバミミドイル-フェニル）-Ｎ-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-イソブチルアミド(WO 02/062748)
(14) ２-（５-カルバミミドイルｌ-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-フェニル］-プロピオンアミド(WO 02/062748)
(15) ２-（３-カルバミミドイル-フェニル）-Ｎ-［３-ブロモ-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-３-（ピリジン-４-イル）-プロピオンアミド(WO 02/062748)
(16) Ｎ-（５-カルバミミドイル-２-ヒドロキシ-ベンジル）-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド(WO 02/062778)
【００１７】
(17) エチル２-（３-カルバミミドイル-フェニル）-２-［３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンゾイルアミノ］-アセテート(WO 02/062778)
(18) （１）Ｎ-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-ベンジル）-３-トリフルオロメチル-４-（３-アミノメチル-１，４，５，６-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-１-イル）-ベンズアミド(WO 02/072558)
(19) ６）Ｎ-［１-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-フェニル）-エチル］-３-トリフルオロメチル-４-（４，５，６，７-テトラヒドロ-ベンズイミダゾール-１-イル）-ベンズアミド(WO 02/072558)
(20) Ｎ-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-ベンジル）-３-トリフルオロメチル-４-（３-メチル-１，４，５，６-テトラヒドロ-シクロペンタピラゾール-１-イル）-ベンズアミド(WO 02/072558)
(21) ２-（５-アミジノ-２-ヒドロキシ-フェニル）-Ｎ-［３-トリフルオロメチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-フェニル］-３-フェニル-プロピオンアミド(WO 04/013115)
(22) ４-ヒドロキシ-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(23) ４-ヒドロキシ-３-｛［７-メトキシ-６-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-イソキノリン-１-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(24) ４-ヒドロキシ-３-｛２-フェニル-１-［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イルアミノ］-エチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(25) ４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
【００１８】
(26) ４-ヒドロキシ-３-｛［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(27) エチル３-（３-アミジノ-フェニル）-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノ｝-プロピオン酸(WO 2004/080970)
(28) ３-（３-アミジノ-フェニル）-３-｛［６-クロロ-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノ｝-プロピオン酸(WO 2004/080970)
(29) Ｎ-ベンゾイル-４-ヒドロキシ-３-｛［７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(30) Ｎ-ヒドロキシ-４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
(31) Ｎ-アセトキシメトキシカルボニル-４-ヒドロキシ-３-｛［６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン-４-イル］アミノメチル｝-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
【００１９】
、以下のようなトロンビン／Ｘａ因子複合阻害剤
(32) １-メチル-２-［Ｎ-（４-アミジノフェニル）-アミノメチル］-５-［Ｎ-（ヒドロキシカルボニルメチル）-キノリン-８-スルホニルアミノ］-ベンズイミダゾール（US-6121308）
(33) （Ｒ）２-（４-アミジノフェニルアミノメチル）-１-メチル-５-［１-（カルボキシメチルアミノ）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール(WO 00/01704)
(34) ２-（４-アミジノフェニルアミノメチル）-１-メチル-５-［１-（カルボキシメチルアミノメチル）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール(WO 01/47896)
(35) （Ｒ）-２-［４-（Ｎ-フェニルカルボニルアミジノ）-フェニルアミノメチル］-１-メチル-５［１-（ｎ-プロピルオキシカルボニルメチルアミノ）-１-（ピロリジノカルボニル）-エチル］-ベンズイミダゾール(WO 01/47896)
(36) ３-｛［６-（Ｎ-アセチル-Ｎ-シクロペンチルアミノ）-７-メチル-イソキノリン-１-イル］アミノメチル｝-４-ヒドロキシ-ベンズアミジン(WO 2004/080970)
【００２０】
（以下の化合物は、WO 2004/056784において開示されている）
(37) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチル-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(38) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-エチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(39) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-クロロ-４-（２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(40) ３-クロロ-Ｎ-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル-メチル）-４-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(41) Ｎ-［１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(42) Ｎ-［（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(43) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチル-ブチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(44) （Ｓ）-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）］エチル-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２１】
(45) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-クロロ-４-［（２R／Ｓ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(46) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-（Ｎ-ｔｅｒｔ．-ブトキシカルボニル-アミノメチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(47) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(48) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(49) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(50) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルホニル-プロピル］-３-クロロ-４-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(51) Ｎ-［（１Ｓ）-５-（ベンジルオキシカルボニルアミノ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ペンチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２２】
(52) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-フェニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(53) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(54) Ｎ-［（１Ｓ）-３-ベンジルオキシカルボニル-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(55) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(56) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(57) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(58) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メトキシ-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(59) Ｎ-［（１Ｒ）-２-（Ｃ-ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル-メチルオキシ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(60) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２３】
(61) Ｎ-［（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(62) Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-フェニル-メチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(63) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルホニルアミノ-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(64) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［３-（２-クロロ-エチル）-ウレイド］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(65) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(66) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(67) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルファニル）-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(68) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルホニル）-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(69) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルフィニル-プロピル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２４】
(70) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-（メチルスルホニルアミノ-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(71) （１Ｒ）-３-ブロモ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(72) （１Ｒ）-３-メチル-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(73) （１Ｒ）-３-クロロ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(74) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（３Ｒ，Ｓ）-３-ジメチルアミノ-ピロリジン-１-イル］-カルボニル-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(75) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(76) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｓ）-２-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(77) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（２-メチル-２，６-ジアザ-スピロ［３．４］オクト-６-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(78) Ｎ-｛（１Ｓ）-３-［（１Ｒ）-２-（アミノカルボニル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２５】
(79) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(80) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（３Ｒ，Ｓ）-ヒドロキシメチル-ピロリジン-１-イル）-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(81) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１，１-ジオキソ-４-チオモルホリン-４-イル-カルボニル］-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(82) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（４-メチル-３-１-オキソ-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(83) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(84) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(85) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(86) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(87) ３-メチル-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２６】
(88) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(89) Ｎ-｛（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-プロピル｝-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(90) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ，Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-メトキシメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(91) ３-クロロ-Ｎ-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-（３，４，５，６-テトラヒドロ-２Ｈ-［２，３］-ビピリジニル-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(92) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(93) Ｎ-［（１Ｓ）-１，３-ビス-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(94) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２R／Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(95) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニルアミノ-プロピル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
【００２７】
(96) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(97) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(98) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(99) ４-（Ｎ-アセチル-Ｎ-シクロペンチル-アミノ）-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メチルスルファニル-エチル］-３-メチル-ベンズアミド
(100) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-［（２Ｒ）-２-（ピロリジン-１-イル-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-ベンズアミド
(101) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(102) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-エトキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(103) Ｎ-［（１Ｒ）-２-アリルオキシ-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-メチル-ベンズアミド
(104) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-プロピ-２-ニルオキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
【００２８】
(105) Ｎ-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-プロピル］-３-メチル-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(106) Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-３-トリフルオロメチル-ベンズアミド
(107) ３-クロロ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（２，５-ジヒドロ-ピロール-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(108) ３-ブロモ-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
(109) ３-メチル-Ｎ-［（１Ｒ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチル］-４-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-ベンズアミド
（以下の化合物は、ＷＯ  ２００４-０５８７４３において開示されている）
(110) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(111) ６-クロロ-４-［１-（Ｓ） - （５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）  -エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(112) ６-クロロ-４-［１-（Ｓ） - （５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル） -エチルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(113) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(114) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
【００２９】
(115) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(116) ４-［（１R／Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キノリン
(117) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（３-オキソ-１-ピペラジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(118) ４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キノリン
(119) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(120) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(121) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(122) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(123) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ベンジルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(124) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(125) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３０】
(126) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メトキシ-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(127) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(128) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(129) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルフィニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(130) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ベンジルオキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(131) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-ヒドロキシ-エチルアミノ］-７-（ピペラジン-３-オン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(132) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-［（２Ｓ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(133) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-ｔｅｒｔ．-ブチルオキシカルボニル-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
【００３１】
(134) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(135) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（チアゾリジン-３-イル-カルボニル）-キナゾリン
(136) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-エトキシカルボニルプロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(137) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(138) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-メチル-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(139) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルフィニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(140) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３２】
(141) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(142) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-エトキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(143) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(144) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-ブチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(145) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メチルスルファニル-プロピルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(146) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(147) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ジエチルアミノカルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(148) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-メチル-Ｎ-ピペリジン-４-イル-アミノ］-カルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３３】
(149) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［４-メチル-ピペラジン-１-イル］-カルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(150) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｃ-ピペリジン-４-イル-メチルアミノ）-カルボニル-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(151) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ベンジル-Ｎ-メチル-アミノ）-カルボニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(152) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(153) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-アリルオキシカルボニルプロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(154) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(155) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-１-オキシ-７-［（２Ｒ）-２-アミノメチル-１-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(156) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２Ｓ）-２-（ピロリジン-１-イル-メチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
【００３４】
(157) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-［（２R／Ｓ）-２-アミノメチル-チアゾリジニル-カルボニル］-キナゾリン
(158) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニル-プロピルアミノ］-７-［（２Ｒ）-２-（メタンスルホニル-アミノメチル）-ピロリジン-１-イル-カルボニル］-キナゾリン
(159) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン-１-イル）-カルボニル-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(160) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ベンジルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(161) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（Ｎ-メチル-Ｎ-フェネチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(162) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ヒドロキシエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(163) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（Ｃ-ピリジン-１-イル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(164) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［（１-オキサ-３，８-ジアザ-スピロ［４．５］デカン-２-オン-８-イル）-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(165) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（モルホリン-４-イル-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３５】
(166) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｃ-シクロヘキシル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(167) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メトキシエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(168) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ジメチルアミノエチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(169) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（シクロプロピルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(170) ６-クロロ-４-｛（１Ｒ／Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（２Ｒ／Ｓ）-テトラヒドロフラン-２-イル-メチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(171) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（ジメチルアミノプロピルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(172) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（アミノエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(173) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（２，２，２-トリフルオロエチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３６】
(174) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-（２-ジメチルアミノ-エチル）-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(175) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ピペリジン-２-イル-アミノカルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イルカルボニル）-キナゾリン
(176) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（テトラヒドロピラン-４-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(177) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（４-ヒドロキシピペリジン-１-イル-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(178) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（ピリジン-４-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(179) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-メチルアミノカルボニルメチル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(180) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｎ-（２-（１Ｈ）-イミダゾール-４-イル）-エチル）-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(181) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１-チアゾリジン-３-イル-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３７】
(182) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(183) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｎ-メチル-アミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(184) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（シクロペンチルアミノ-カルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(185) ６-クロロ-４-［１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（Ｎ-ピペリジン-４-イル-アミノカルボニル）-プロピル-アミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(186) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［Ｃ-（ピリジン-２-イル）-メチルアミノ-カルボニル］-プロピル-アミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(187) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-ヒドロキシカルボニル-プロピルアミノ］-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(188) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（５，６，７，８-テトラヒドロ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン-４-イル）-キナゾリン
(189) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（１，１-ジオキソ-イソチアゾリジン-２-イル）-プロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(190) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-メタンスルホニルアミノ-プロピル-アミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(191) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-（メチルスルファニル）-プロピルアミノ］-６-メトキシ-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(192) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メトキシ-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
【００３８】
(193) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(194) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メチル-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(195) ４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-メチル-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(196) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（２，５-ジヒドロピロール-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(197) ６-ブロモ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-７-（チアゾリジニル-カルボニル）-キナゾリン
(198) ６-クロロ-４-［（１Ｓ）-１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-７-（６，７，８，９-テトラヒドロ-［１，２，４］トリアゾロ［４，３-ａ］ピリジン-４-イル）-キナゾリン
(199) ６-クロロ-４-｛１-（５-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-３-［２-（ピリジン-４-イル-アミノ）-エチルアミノ-カルボニル］-プロピルアミノ｝-７-（ピロリジン-１-イル-カルボニル）-キナゾリン
(200) ４-［（１Ｓ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-２-メトキシ-エチルアミノ］-６-クロロ-７-（２，５-ジヒドロピロリル-カルボニル）-キナゾリン、および、
(201) ４-［（１Ｓ）-１-（５-ブロモ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル）-エチルアミノ］-６-クロロ-７-（２，５-ジヒドロピロリル-カルボニル）-キナゾリン、
それらの立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマー、立体異性体の混合物、例えばラセミ体、プロドラッグ、薬理学的に許容される塩類、溶媒和物、例えば水和物、およびそれらの物理的改変体(physical modification)、例えば多形体、を含む。
【００３９】
上述する薬物のプロドラッグは、in vivoで切断されうる１以上の基、特に、in vivoでカルボキシ基へ変換されうる基、または/および、イミノまたはアミノ基からin vivoで切断されうる基を含んでいるような誘導体である。in vivoで切断されうる２つの基を含んでいる化合物は、いわゆる二重プロドラッグである。in vivoでカルボキシ基へ変換されうる基、およびin vivoでイミノまたはアミノ基から切断されうる基は、例えばWO 98/37075（参照により本明細書に組み込まれるものとする）および具体的な抗血栓薬に関連してこれまで引用してきた他の国際公開刊行物においても開示されている。
本発明の治療および／または予防の方法によれば、ジピリダモールの約０．２〜５μｇ／Ｌ、好ましくは約０．４〜５μｇ／Ｌ、特に約０．５〜２μｇ／Ｌ、または特に約０．８〜１．５のμｇ／Ｌの血漿レベルを維持することが有利である。これは、市場で販売されている即時的(instant)経口ジピリダモール抑制剤または非経口的製剤のいずれか（好まれている抑制製剤は、例えば商標名ペルサンティナ(登録商標)の下で利用可能なもの）を使用することで、または、低用量ASAを用いる併用療法については、商標名アササンティナ(登録商標)またはアグレノクサ(登録商標)の下で利用可能なそれらの製剤を使用することで達成されうる。Dipyridamol retard formulations are also disclosed in,ジピリダモール抑制製剤は、EP A 0032562においても開示されており、即時的製剤(instant formulation)は、EP A 0068191において開示されており、また、ジピリダモールとASAとの組合せは、EP A 0257344において開示されている（これらの文献は、参照により本明細書に含まれるものとする）。モピダモールの場合も、経口抑制剤（即時的）、または非経口的製剤、例えば、GB 1,051,218またはEP A 0,108,898において開示される好まれる抑制製剤を使うことができる（それらの文献は参照により本明細書に含まれるものとする）。
【００４０】
ジピリダモールは、1日の適用量として２５〜１０００ｍｇ、好ましくは５０〜９００ｍｇ、より好ましくは１００〜４８０ｍｇ、最も好ましくは１５０〜４００ｍｇが経口投与されうる。長期的治療のためには、例えば５０〜５００ｍｇ、好ましくは２００〜４００ｍｇの用量のジピリダモール抑制剤または他の即時放出製剤の反復投与（1日につき３または４回）を行うことは有利である。非経口投与のためには、ジピリダモールは、体重１キログラムあたり０．５〜５ｍｇ、好ましくは体重１キログラムあたり１〜３．５ｍｇの投与量を２４時間の間に、（０．２ｍｇ／分以下の）ゆっくりな静脈内注射として与えられうる。
抗血栓薬は、通常の用量範囲に従って、または、好ましくは、その常用量より少ない用量で投与されてもよい。それは、抗血栓薬が、単独で与えられる場合にはフィブリン形成を効果的に防止しないが、本発明のDIP治療との組み合せでは防止する用量でありうる。DIPと組み合せての抗血栓薬についての投与量は、最も低い用量がおよそ１／５０であり、通常は、通常推奨される投与量の最高１／１まで、例えば、１／２０〜１／２、好ましくは１／１０〜１／２、好ましくは１／５〜１／２が推奨されている。坑血栓剤について通常推奨される用量は、以下の通りである：
静脈内投与（ゆっくり投与されるのが好ましい）、または、皮下投与：０．００１〜３．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重、1日につき１回または２回；
経口投与：０．０３〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、１日あたり１〜４回。
【００４１】
例えば、（１）〜（２０１）の抗血栓薬について通常推奨されている用量は、Rote Listea 2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany、またはPhysician's Desk Reference, 58 edition(2004)において開示されている用量であってもよく、例えば、例示的に、メラガトランについては皮下に１日あたり３ｍｇ／０．３ｍｌ、キシメガトランについては２４ｍｇを経口で1日につき２回、Ａｐｉｘａｂａｎ（アピクサバン）については２．５〜１２５ｍｇを経口で1日につき１または２回であってもよく、（８ａ）アルガトロバンについて通常推奨される用量は静脈内注射で０．１〜２．８のμｇ／ｋｇ／分、例えば、約０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５μｇ／ｋｇ／分であってもよく（Ann. Pharmacother. 2005, Aug. 30と比較）、（８ｂ）ビバルジンについて通常推奨される用量は静脈内注射で０．１〜２．８μｇ／ｋｇ／分、好ましくは１．７５〜２．２ｍｇ／ｋｇ／ｈ、例えば約０．２、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５μｇ／ｋｇ／分であってもよい（Annals of Thoracic Surgery 2004, 77 (925-931)と比較）。
製剤および投与量：任意成分としての血小板凝集阻害薬／ASA
ASAに関しては、市場で販売されている経口製剤のいずれでも使用できる(Rote Listea2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, GermanyまたはPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004を参照のこと)。この成分の薬物は、１日の適用量として１０〜１０００ｍｇ、好ましくは２５〜４００ｍｇ、例えば１００〜３００ｍｇ、もっとも好ましくは３０〜７５ｍｇ、例えば２５ｍｇを１日２回で経口的に投与されうる。
製剤および投与量：任意成分としての血小板凝血阻害剤／クロピドグレル
クロピドグレルの適切な経口製剤は、Rote Listea2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, GermanyまたはPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004において開示されており、クロピドグレルを２５ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは７５ｍｇ〜３７５ｍｇ、最も好ましくは７５ｍｇ〜１５０ｍｇ含有することができる。例えば、使用される前記製剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇのクロピドグレルを含有することができる。経口投与は、１日１回の用量で、または２、３若しくは４回に分割した用量で行ってもよい。１日１回の投与が、好ましい。クロピドグレルは、商標名プラビックス(登録商標)およびイスカバー(登録商標)の下で、市場で販売されている。
【００４２】
製剤および投与量：任意成分としての血小板凝集阻害剤／チクロピジン
チクロピジンの適切な経口製剤は、Rote Listea2004, Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany, またはPhysician's Desk Reference, 58 edition, 2004において開示されており、チクロピジンを２５ｍｇ〜６００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜４００ｍｇ、最も好ましくは２００ｍｇ〜３００ｍｇ含有することができる。例えば、前記製剤は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇのチクロピジンを含むことができる。経口投与は、１日に１回の用量で、または２、３若しくは４回に分割した用量で行ってもよい。１日１回の投与が、好ましい。
本発明の医薬組成物は、ジピリダモールまたはその医薬として許容される塩を、これまでに言及した化合物（１）〜（２０１）から選択される抗血栓薬と一緒に含むことを意味し、また、任意で１以上の賦形剤または補助化合物を含むことができる。更なる態様において、本発明の医薬の組合せは、アセチルサリチル酸（ASA）、クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択される血小板凝集阻害剤（中でもASAが好ましい）を付加的に含むことができる。医薬組成物は、これまでに記載の用量の投与に適しているのが好ましい。
本発明の医薬組成物は、一緒に１つの製剤として有効成分を含む一定用量の組合せ、および、有効成分をそれぞれ別々の容器で、好ましくは１つのパッケージで含む構成要素のキットを含むことを意味している。医薬組成物は、同時投与、別々の投与、または逐次的な投与に適しうる。
【００４３】
例えば、本発明の医薬組成物は、ジピリダモールまたはその医薬として許容される塩と、化合物（１）〜（２０１）から選択される第２の有効成分およびそれらの生理的に許容される塩類とを含み、任意成分として１以上の賦形剤または担体を共に含んでいてもよい。
さらなる態様において、本発明の医薬組成物は、ジピリダモールまたはその医薬として許容される塩と、化合物（１）〜（２０１）から選択される第２の有効成分およびそれらの生理的に許容される塩類と、アセチルサリチル酸（ASA）クロピドグレル、チクロピジン、およびそれらの医薬として許容される塩から選択される血小板凝集阻害剤とを、任意で１以上の賦形剤または担体と共に含む。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分は、１以上の不活性な通常の担体および／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、ブドウ糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビット、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは脂肪物質、例えば硬い脂肪、またはそれらの適切な混合物を用いて調剤されて、通常のガレノス製剤、例えば、未被覆錠剤、被覆錠剤、カプセル、粉、懸濁剤または坐薬を生成してもよい。
（１）〜（２０１）の化合物の適切な処方は、先行技術文献、例えば、これまでで化合物のリストに引用した参考文献に記載されている。
【国際調査報告】
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