(57)【要約】浮腫非誘発性PPARγ調節物質またはフェノキシ酢酸誘導体を用いて被験体における浮腫、炎症障害、前炎症状態を処置もしくは予防する、またはCRPレベルを低下させる、化合物、組成物、および方法が提供される。方法は、前炎症状態に関するマーカー（CRP、IL-6）の上昇を有する被験体の処置においても有用である。2008533206.tif 000075
2008533206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における炎症を処置または予防するための方法。
【請求項２】
被験体が、浮腫を引き起こすPPARγ調節物質の投与に禁忌を示す状態を有する、請求項1記載の方法。
【請求項３】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項1記載の方法。
【請求項４】
被験体が心機能不全を有する、請求項1記載の方法。
【請求項５】
投与が長期的である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
被験体がヒトである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
浮腫を引き起こす物質が禁忌である適応を有する被験体を最初に同定する段階を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
調節物質が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
2008533206.tif 000068
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。
【請求項９】
調節物質が式IIの化合物である、請求項1記載の方法：
2008533206.tif 000069
式中、
Xはそれぞれ独立してハロゲンであり、
R2は、一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4、-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14；
2008533206.tif 000070
からなる群より選択されるメンバーであり、mは0〜2であり、oおよびqは0〜5であり、 p は1〜5であり、sは1〜3であり、tは1〜5であり、uは0〜1であり、vは1〜3であり、およびwは1〜(2v + 1)であり；R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4であり；R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルであり；R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基であり；R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐アルキレンまたはアルキリデンであり；R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルであり；R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルであり；R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよく；R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキル基であり；ならびにR13およびR14が、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
2008533206.tif 000071
であり；R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、ここでC1-C5アルキルは以下の置換基によって置換されてもよく：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル；R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルであり；R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルであり；R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基である。
【請求項１０】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法：
2008533206.tif 000072
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートからなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OH、およびSO2Rnからなる群より選択され、式中Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字qは0〜2の整数であり；
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【請求項１１】
調節物質が、以下の式を有する化合物ならびにその全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグである、請求項1記載の方法：
2008533206.tif 000073
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；Rmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と任意で一緒に、5員環または6員環を形成し；
R1およびR3のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、任意で一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり；
Qは、CHまたはNであり；
下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに
下付文字pは0〜2の整数である。
【請求項１２】
調節物質が以下からなる群より選択される式を有する、請求項1記載の方法：
2008533206.tif 000074
【請求項１３】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、上昇したCRPレベルを有することが既知であるヒト被験体を処置する方法。
【請求項１４】
被験体が浮腫または過剰な体液貯留を有する、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
上昇したCRPレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項13記載の方法。
【請求項１６】
投与が長期的である、請求項13記載の方法。
【請求項１７】
治療的有効量が経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量が経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項13記載の方法。
【請求項１９】
患者から血液試料を得て、その中の前炎症状態マーカーのレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における脳血管または心血管障害を処置または予防する方法。
【請求項２０】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
患者が浮腫を有する、請求項19記載の方法。
【請求項２３】
投与する段階が長期的である、請求項19記載の方法。
【請求項２４】
患者が高血糖症または2型糖尿病をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２５】
患者が代謝症候群をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２６】
患者がインスリン抵抗性をさらに有する、請求項19記載の方法。
【請求項２７】
心血管障害が高血圧症、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２８】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項２９】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項19記載の方法。
【請求項３０】
以下の段階を含む、それを必要とする被験体におけるCRPレベルを低下させる方法であって：
被験体から体液試料を得て、その中のCRPレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの浮腫非誘発性PPARγ調節物質の治療的有効量を投与する段階、
ここで、CRPレベルが低下する、方法。
【請求項３１】
被験体が肥満で高血圧症であり、年齢50歳を超えている、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
治療的有効量が、経口経路によって100〜800 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
治療的有効量が、経口経路によって約200 mg〜約600 mg/日である、請求項30記載の方法。
【請求項３４】
体液が血液である、請求項30記載の方法。
【請求項３５】
患者が浮腫を有するか否かを評価する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、PPARγ調節物質により治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項３６】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIからなる群より選択されるPPARγ調節化合物の有効量を患者に投与する段階を含む、浮腫を有する患者、または浮腫および代謝障害を有するリスクを有する患者、もしくは浮腫および心血管障害を有するリスクを有する患者を処置するための方法。
【請求項３７】
心血管障害が高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
代謝障害がインスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞卵巣疾患、もしくは「前糖尿病」、または任意の程度のインスリン抵抗性を特徴とする任意の状態である、請求項36記載の方法。
【請求項３９】
患者が浮腫を有するか否かを第一に評価する段階、および次いで
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階
を含む、浮腫を有し、かつPPARγ調節物質による治療を必要とする患者を処置する方法。
【請求項４０】
第一のPPARγ調節物質の投与を中止する段階、および式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である第二のPPARγ調節物質を投与する段階を含む、第一のPPARγ調節物質によって処置した場合に体重増加または浮腫を経験した患者を処置する方法。
【請求項４１】
第一のPPARγ調節物質がトログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンである、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
患者からの血液試料を得て、その中の前炎症状態のマーカーレベルを決定する段階、および
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階
を含む、ヒト患者における代謝障害を処置または予防する方法。
【請求項４３】
マーカーがhsCRPまたはIL-6である、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
マーカーがhsCRPであって、決定されたレベルが少なくとも3 mg/lである、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
患者が浮腫を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
投与する段階が長期的である、請求項42記載の方法。
【請求項４７】
患者が高血糖症または2型糖尿病を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
被験体が代謝症候群を有する、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
被験体がインスリン抵抗性を有する、請求項42記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
連邦政府助成研究および開発下でなされた発明に対する権利に関する声明
適用なし
【０００２】
「配列表」、表、またはコンパクトディスクで提出された付表を列挙するコンピュータープログラムに対する参照
本出願は、35 U.S.C.§112(e)の下で、そのそれぞれの開示が本開示と相反しない程度に全ての目的に関してその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2005年3月21日に提出された米国特許仮出願第60/663,977号および2005年3月22日に提出された米国特許仮出願第60/664,515号の恩典を主張する。本出願は、主題物質において、参照により本明細書に組み入れられる、2006年3月21日に提出された（代理人整理番号 016325-020210PC）「Methods for Avoiding Edema in the Treatment or Prevention of PPARγ-Responsive Diseases, including Cancer」と題する、本出願と同じ発明者および譲渡のPCT出願に関する。
【０００３】
発明の背景
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、核内受容体スーパーファミリー転写因子のメンバーであり、これはリガンド依存的転写活性化および抑制を媒介する大きい多様な群のタンパク質である。それらは、脂質代謝を調節するタンパク質の発現の制御において役割を果たしている。さらに、PPARは、脂肪酸および脂肪酸代謝によって活性化される。三つのPPARサブタイプが単離されている：PPARα、PPARβ（δまたはNUC1とも呼ばれる）、およびPPARγ。それぞれの受容体は、PPAR反応要素（PPRE）と呼ばれるDNA配列要素に結合することによって異なる遺伝子発現パターンを示す。さらに、それぞれの受容体は、構造的に多様な化合物による活性化に差を示す。今日まで、PPREは、そのPPARを示唆する脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサーにおいて同定されている。
【０００４】
PPARαは、肝臓、心臓、腎臓、筋肉、褐色脂肪組織、および腸管において見いだされており、脂肪酸のβ-酸化の刺激に関係している。PPARαはまた、齧歯類およびヒトにおけるコレステロールレベルの制御にも関係している。フィブレートは、脂質障害の処置において有効な弱いPPARαアゴニストである。ヒトにおいてそれらは、血漿トリグリセリドおよびLDLコレステロールを低下させることが示されている。さらに、PPARαアゴニストはまた、肥満で糖尿病の齧歯類において、糖尿病を予防して、インスリン感受性を改善し、脂肪蓄積を低減させることが報告されている（Koh, E. H. et al. Diabetes 52:2331-2337 (2003)；およびGuerre-Millo, M. et al. J. Biol. Chem. 275: 16638-16642 (2000)を参照されたい）。
【０００５】
PPARβは、至る所で発現されている。PPARβの活性化は、齧歯類およびサルにおいてHDLレベルを増加させる（Oliver, W.R. et al. PNAS 98:5306-5311 (2001)；およびLeibowitz, M.D. et al. FEBS Letters 473:333-336 (2000)を参照されたい）。その上最近、PPARβは、骨格筋細胞において脂質異化およびエネルギーアンカップリングの重要な調節物質であることが示されている（Dressel, U. et al. Mol Endocrinol. 17: 2477-2493 (2003)）。齧歯類において、PPARβが活性化されると、骨格筋および脂肪組織における脂肪酸のβ-酸化を誘導して、食事誘発性の肥満および糖尿病に対して保護する（Wang, Y. X. et al. Cell 113:159-170 (2003)；およびTanaka et al. PNAS 100:15924-15929 (2003)を参照されたい）。ヒトマクロファージにおいて、PPARβの活性化はまた、逆コレステロール輸送体ATP-結合カセットA1を増加させて、アポリポタンパク質A1-特異的コレステロール流出を誘発する（Oliver, W.R. et al. PNAS 98:5306-5311 (2001)を参照されたい）。
【０００６】
PPARγは、脂肪組織において最も豊富に発現され、脂肪細胞の分化を誘導する。チアゾリジンジオン（TZD）クラスの薬剤、すなわちトログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンは、PPARγの強力かつ選択的活性化剤である。ヒトにおいて、これらの薬剤はインスリン作用を増加させて、血清グルコースを低減させ、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘導し、2型糖尿病患者における血清トリグリセリドレベルの低減に対して小さいが有意な効果を有する。残念なことに、そのようなPPARγに基づく治療は、望ましくない体重増加および浮腫に関連している。これらの物質はまた、ヒトまたは動物モデルにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの調節に関係している（たとえば、米国特許第5,859,501号およびPCT公開国際公開公報第97/28149号および第99/04815号を参照されたい）。代謝の調節におけるPPARsの役割は多くの概説の主題となっている（Spiegelman, Diabetes, , Vol. 47, pp. 507-514 (1998)；Schoonjans, et al., Curr. Opin. Lipidol. 8, 159-166(1997)；Brun, et al., Curr. Opin. Lipidol. 8: 212-218 (1997)を参照されたい）。
【０００７】
PPARγ受容体は、脂肪組織以外の他の多くの組織において見いだされる。PPARγ調節物質は、心血管疾患、炎症、および癌を含む他の多くの疾患において有益な効果を有しうる（Schoonjans etal, Curr. Opin. Lipidol. 8, 159-166 (1997)；Ricote, et al., Nature 391: 79-82 (1998)；Mueller, et al., Mol. Cell 1: 465-470 (1998)）。しかし、PPARγを活性化する化合物は多くの例において、体液貯留、体重増加、末梢の浮腫、肺腑種、およびうっ血性心不全のような有害な副作用に関連する可能性がある。米国特許出願公開第20050020654号は、その臨床での使用をそうでなければ制限しうるこれらの副作用を回避するために有用であるとして、アンジオテンシンII 1型受容体に拮抗して、同様にPPARγを活性化する化合物を記述している。
【０００８】
より最近、インスリン抵抗性、2型糖尿病、肥満、および高尿酸血症の処置において特に有用であるハロフェン酸の（-）異性体およびその誘導体（それぞれがLuskeyらに対する米国特許第6,646,004号；第6,624,194号；第6,613,802号；および6,262,118号、ならびにZhaoらに対する米国特許出願公開第20040029933号を参照されたい）がまた、COX-1阻害、グルコース低下、およびチトクロームP450 2C9の阻害に関してその（+）異性体より予想外に有利な特性を有する選択的な部分的PPARγアゴニストであることも報告されている。今では驚くべきことに、これらの化合物が浮腫を引き起こさず、同様に炎症を低減させ、浮腫を有する患者または浮腫の有害な健康効果を経験するであろう患者における炎症および望ましくない心血管転帰の処置および予防において有用であることが見いだされている。
【発明の開示】
【０００９】
発明の簡単な概要
一つの局面において、本発明は、3-トリハロメチルフェノキシ4-ハロフェニル酢酸（たとえば、(-)ハロフェン酸または(-)(3-トリフルオロメチルフェノキシ)(4-クロロフェニル)酢酸（たとえば、(-)ハロフェン酸））、その誘導体、類似体、およびプロドラッグが、PPARγの部分的アゴニストとして有用であるが、浮腫を引き起こさないという知見に関する。特に、本発明は、浮腫非誘発性（edema-sparing）PPARγ調節物質として用いるための、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIの化合物を提供する。これらの化合物は、その浮腫誘発能により他のPPARγ調節物質が禁忌である状態または被験体を処置するために特に有用である。したがって、本発明は、これらの他のPPARγ調節物質が浮腫を引き起こしうるために、その状態が他のPPARγ調節物質（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）による処置にとって不適となる被験体または状態を処置するために、これらの浮腫非誘発性PPARγ調節物質（すなわち、式 I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIの化合物）を用いることに基づく薬学的組成物および処置法を提供する。たとえば、本発明の浮腫非誘発性PPARγ調節物質は、C-反応性タンパク質レベルの上昇に関連した前炎症状態を長期的に処置するために有用である。C-反応性タンパク質レベルが上昇した被験体は、脳血管および心血管イベント血栓塞栓症、心筋梗塞（MI）および脳血管発作（CVA）のリスクが増加している。浮腫を引き起こすPPARγ調節物質を用いることは、処置される状態そのものを薬物誘発性の浮腫が悪化させうることから、C-反応性タンパク質レベルが上昇した被験体には禁忌である。そのような状態には、浮腫を併発したまたは浮腫によって悪化した心疾患または心血管疾患を含む任意の疾患が含まれると考えられる。したがって、いくつかの態様において、状態は、冠動脈疾患、心機能不全、高血圧症、心筋梗塞、心不全、およびうっ血性心不全となりうる。さらなる態様において、状態は静脈鬱血、アンギナ、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、低ナトリウム血症、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、脳浮腫、脳虚血、卒中、および血栓症でありうる。
【００１０】
いくつかの態様において、方法は、本発明に従う浮腫非誘発性PPARγ調節物質を投与することによって、それを必要とする被験体における炎症を低減させる、またはC-反応性タンパク質レベルを低下させる方法を提供する。他の態様において、本発明は、浮腫非誘発性PPARγ調節物質を投与することによって、上昇したC-反応性タンパク質レベルを有する被験体を処置する。したがって、いくつかの態様において、本発明は、C-反応性タンパク質レベルの上昇、または前炎症状態に関するもう一つのマーカー（たとえば、E-セレクチン、P-セレクチン、細胞内接着分子-1、血管細胞接着分子-1のような可溶性の接着分子；インターロイキン-1β、-6、-8、および-10ならびに腫瘍壊死因子-αのようなサイトカイン；ならびにフィブリノーゲン）レベルの上昇に関して被験体を試験する段階、および上昇したC-反応性タンパク質またはマーカーレベルを有する被験体に、浮腫非誘発性PPARγ調節物質を投与する段階によって、心血管または脳血管事象のリスクの増加に関連した前炎症状態の被験体を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、PPARγ調節物質による治療によって浮腫が起こり、代わりの治療として浮腫非誘発性PPARγ調節物質が投与される、状態または被験体を処置する方法を提供する。
【００１１】
いくつかの局面において、本発明はまた、式 I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIを有する浮腫非誘発性PPARγ調節化合物の有効量を患者に投与することによって、浮腫を有するかまたは浮腫のリスクが増加している、および代謝または心血管障害を有する患者を処置するための組成物および方法を提供する。いくつかの態様において、心血管状態は、高血圧症、卒中、心臓または脳の梗塞、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、およびうっ血性心不全からなる群より選択される。被験体は末梢浮腫または肺浮腫を有してもよい。代謝障害はインスリン抵抗性、代謝症候群、シンドロームX、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣疾患、もしくは「前糖尿病」、または任意の程度のインスリン抵抗性を特徴とする任意の状態となりうる。浮腫は、腎疾患のために二次的に生じてもよい。被験体は左側または右側心不全を有する、または有したことがある。浮腫は、第二の治療物質の投与によって引き起こされてもよい。浮腫のリスクは、浮腫の既往によって、または浮腫を引き起こすことができる薬物の同時投与によって証明されてもよい。他の態様において、方法は、患者が浮腫を有するか否かを評価する段階、および式 I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物を投与する段階を含んでもよい。
【００１２】
他の局面において、本発明は、第一のPPARγ調節物質の投与を中止する段階、および式 I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である第二のPPARγ調節物質を投与する段階を含む、第一のPPARγ調節物質によって処置した場合に体重増加または浮腫を経験した患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、第一のPPARγ調節物質は、トログリタゾン、ピオグリタゾン、またはロシグリタゾンである。
【００１３】
本発明は、3-トリハロメチルフェノキシ4-ハロフェニル酢酸（たとえば、(-)ハロフェン酸または(-)(3-トリフルオロメチルフェノキシ)(4-クロロフェニル)酢酸（たとえば、(-)ハロフェン酸））、その誘導体およびプロドラッグが、PPARγの部分的アゴニストとして有用であるが、抗浮腫物質または浮腫非誘発性PPARγ調節物質としても有用であるという驚くべき知見に関する。したがって、第一の局面において、本発明は、フェノキシ酢酸化合物類似体またはそのプロドラッグをそれを必要とする被験体に投与することによって、健康に及ぼす浮腫の有害な効果を含む浮腫を回避しながら、同時に起こる炎症を有する患者における心血管および脳血管リスクを低減させる方法を提供する。一つの態様において、フェノキシ酢酸化合物は、式Iの化合物の（-）異性体、またはその薬学的に許容される塩である：
2008533206.tif 000003
式中、Rは、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば、OCH2CH3）、ヘテロアルコキシ（たとえば、OCH2CH2OCH2CH3）、アリールオキシ（たとえば、OC6H5）、ヘテロアリールオキシ(たとえば、OC5H4N）、低級アラルコキシ、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルコキシ、低級アルカンアミド低級アルコキシ、ベンズアミド-低級アルコキシ、ウレイド-低級アルコキシ、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ハロフェノキシ置換低級アルコキシ、カルバモイル置換フェノキシ、カルボニル-低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキルアミノ、ハロ置換低級アルキルアミノ、ヒドロキシ置換低級アルキルアミノ、低級アルカノイルオキシ置換低級アルキルアミノ、ウレイド、アリールスルホンアミド（たとえば、NHTs）、アルキルスルホンアミド（たとえば、NHMs）、および低級アルコキシカルボニルアミノからなる群より選択されるメンバーであり；ならびにそれぞれのXは独立してハロゲンである。上記の式の特に好ましい化合物は、そのような化合物の主題物質に関して参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,646,004号；第6,624,194号；第6,613,802号；第6,262,118号において記述されている。特に好ましい化合物は、被験体に投与した場合に（-）ハロフェン酸を放出する（-）ハロフェン酸のプロドラッグである。
【００１４】
もう一つの態様において、フェノキシ酢酸化合物は、式IIの化合物の（-）異性体である：
2008533206.tif 000004
式中、R2はアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、フェニル-低級アルキル、低級アルカンアミド-低級アルキル、ベンズアミド-低級アルキル、ジ-低級アルキルアミノ-低級アルキル、ウレイド-低級アルキル、N'-低級アルキル-ウレイド-低級アルキル、カルバモイル-低級アルキル、ハロフェノキシ置換低級アルキル、およびカルバモイル置換フェニルからなる群より選択されるメンバーである。特に好ましいR2は、インビボでまたは被験体に投与した場合に容易に加水分解を受けるものである。
【００１５】
R2基にはまた、以下が含まれうるがこれらに限定されるわけではない：一つまたは複数のハロゲン原子によって置換されてもよいC1-C5アルキル、C1-C8-環状アルキル、C2-C5アルケニル、およびC2-C5アルキニル基；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル、ナフチル、およびピリジル基；-(CHR3)R4；-R7OR3；-R7O2CR8NR3R4、-(CH2)oCH(R3)(CH2)qO2CR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COR9；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4CONR3R4；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4COOR10；-(CH2)oCH(R3)(CH2)qNR4SO2R11；-(CHR3)pCO2R12；-(CHR3)pNR3R4；-(CHR3)SCONR13R14、
2008533206.tif 000005
。下付文字m、o、q、s、t、u、vおよびwは、以下の整数である：mは0〜2である；oおよびqは0〜5である； p は1〜5である；sは1〜3である；tは1〜5である；uは0〜1である；vは1〜3である；およびwは1〜(2v + 1)である。R3およびR4は、独立してH、C1-C5アルキル、フェニルまたはベンジルである。R5は、H、C1-C5アルキル、またはNR3R4である。R6はハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、インドキシル、インドリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、または1-ピラゾリルである。R7は、ハロ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アシル、アリール、アロイル、アラルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、およびアリールカルボニルオキシから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8飽和または不飽和の、直鎖、分岐、または環状アルキレンまたはアルキリデン基である。R8は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシル、チオール、メチルチオール、カルボキシルおよびフェニルから選択される一つまたは複数の基によって置換されてもよい、C1-C8直鎖または分岐のアルキレンまたはアルキリデンである。R9およびR10は独立して、アリールが、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニルまたはナフチルであり、およびヘテロアリールがハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいピリジルである、C1-C5アルコキシアリールおよびヘテロアリールからなる一つまたは複数の基によって置換されてもよい、H、C1-C5アルキルである。R11は、メチル、またはメチルおよび/または-NO2によって置換されてもよいフェニルである。R12は、H、C1-C5アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、またはピリジルであり、ここでC1-C5アルキル、フェニル、ナフチル、ベンジル、およびピリジルがハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。R13およびR14は独立して、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、-CH2NR3R4、OOCR18、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、またはシクロアルキルであり、ならびにR13およびR14は、-(CHR3)CONR13R14として含まれる場合、NR13R14は
2008533206.tif 000006
である。R15は、CvFwまたはC1-C5アルキルであり、C1-C5アルキルは、以下の置換基によって置換されてもよい：C1-C5アルコキシ；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいフェニル；ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよいベンジル。R16は、H、C1-C5アルキル、またはベンジルである。R17は、C1-C5アルキル、C3-C8環状アルキル、フェニルまたはベンジルである。R18は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-NO2、-S(O)m(C1-C5アルキル)、-OH、-NR3R4、-CO2R5、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR3R4、および-CvFwからなる群より選択される一つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、H、アルキル、アリール、アラルキルまたはシクロアルキル基である。上記の式の特に好ましい化合物、およびそのような化合物を作製する方法は、参照により本明細書に組み入れられる、および特にそのような主題物質に関して組み入れられる、米国特許出願公開第20030220399号において教示される。
【００１６】
例示的態様において、本発明に従って投与される化合物は、式IIIの化合物である、(-)2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)アセテート（すなわち、(-)ハロフェナート）である：
2008533206.tif 000007
いくつかの態様において、式IIIの化合物は、ハロフェナートの(-)立体異性体を含み、その(+)立体異性体を実質的に含まない組成物の形で投与される。
【００１７】
なおもう一つの態様において、浮腫非誘発性化合物は、式IVの化合物である：
2008533206.tif 000008
式中、文字Xは、O、S、SO、SO2、およびNRから選択され、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbは、Hおよび(C1-C8)アルキルから独立して選択され；文字Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、またはカルボン酸サロゲートを表し、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReから選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルから独立して選択されるか、またはRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、任意で一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OHおよびSO2Rnから選択され、Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アラルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノから選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と、任意で一緒に、5員環または6員環を形成する。
【００１８】
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhから独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよいヘテロアリール部分を表し、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルから独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；下付文字qは0〜2の整数である。
【００１９】
多様なヘテロアリール基が所望の活性を有する化合物を提供する。特に、ヘテロアリール基は、単環または縮合二環ヘテロアリール基となりうる。より詳しくは、適した単環式ヘテロアリール基の一つの群を図1Aにおいて提供する。この図において、環から伸びている線は化合物の残りの部分に対する結合点を示し、環上の任意の利用可能な価数を通して生成されうる。ヘテロアリール基の他の例を図1Bに提供し、これは化合物の残りの部分に対する結合がいずれかの環において利用可能な価数を通して起こりうる、好ましい縮合二環ヘテロアリール基を図示する。
【００２０】
式IVaおよびIVbに戻ると、下付文字mおよびpは、そのそれぞれの環における置換基の存在を示し、存在するそれぞれの置換基は同じとなりうるか、または他の任意の置換基と異なりうる。より詳しくは、下付文字mは0〜4の整数であり、下付文字pは0〜3の整数である、より好ましくは、下付文字mは0〜3の整数であり、下付文字pは0〜3の整数である。さらにより好ましくは、下付文字mは0〜2の整数であり、下付文字pは0〜2の整数である。最も好ましくは下付文字mは0、1、または2であり、下付文字pは1または2である。
【００２１】
R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkから独立して選択される置換基を表し、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルから独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環または6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数である。下付文字mは0〜4の整数であり、下付文字pは0〜3の整数である。
【００２２】
記号R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アラルキル、および(C1-C4)アルケン-Zであり、Zは先に定義したとおりである。
【００２３】
一つの態様において、化合物は以下の式Vの化合物である：
2008533206.tif 000009
これには、ラセミ体またはそのいずれかの異性体の実質的に精製された組成物が含まれる：
2008533206.tif 000010
【００２４】
もう一つの組の態様において、本発明に従って用いるための浮腫非誘発性PPARγ調節物質は、式VIの化合物、またはその薬学的に許容される塩である：
2008533206.tif 000011
式中、文字Xは、O、S、SO、SO2、CHRおよびNRからなる群より選択されるメンバーを表し、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択され；文字Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーを表し、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と一緒に、5員環または6員環を形成し；記号R1およびR3のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーを表し、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、および(C1-C8)ハロアルキルを含む(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；記号R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーを表し；文字Qは、CHまたはNを表し；下付文字mは0〜3の整数であり；および下付文字pは0〜2の整数である。
【００２５】
式1においてXとして提供された連結に戻ると、好ましい基は、O、SおよびNRである。一つの群の態様において、XはOである。もう一つの群の態様において、XはNRであり、好ましくはRはHまたは(C1-C4)アルキルである。
【００２６】
好ましいYの基には、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHOおよびCONRcRmが含まれ、CH2ORc、CO2Rc、およびテトラゾールがさらに好ましい。最も好ましい態様は、YがCH2ORc、またはCO2Rcである態様である。
【００２７】
R1およびR3の好ましい基は、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、NRjCORk、ェニル、S(O)r-フェニル、およびS(O)rRjである。R1およびR3の特に好ましい基は、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、O-フェニル、NRjCORk、およびS(O)rRjである。R1およびR3のなおさらに好ましい基は、F、Cl、(C1-C4)アルキル、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3、およびOC6H4 CF3である。
【００２８】
置換基R2は、好ましくはHまたは(C1-C4)アルキルであり、より好ましくはHまたはCH3である。最も好ましい態様において、R2はHである。
【００２９】
文字Qは好ましくはCHである。
【００３０】
下付文字mは好ましくは0〜2である。一つの群の態様において、mは0である。もう一つの群の態様において、mは1である。なおもう一つの群の態様において、mは2である。
【００３１】
下付文字pは0〜2である。一つの群の態様においてpは0である。もう一つの群の態様においてpは1である。なおもう一つの群の態様においてpは2である。
【００３２】
上記の群の態様において、特定の組み合わせも同様に好ましい。最初にQがCHである態様に戻ると、Xは好ましくはO、S、またはNRである。さらに好ましいのは、YがCO2Rcである態様である。さらに一層好ましいのは、mが0〜2であってpが0〜1である態様である。QがCHであり、XがO、SまたはNRであって、YがCO2Rcであり、mが0〜2であり、およびpが0〜1である態様の群において、記号R1は好ましくはハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、または(C1-C8)ハロアルキルを表すであろう。QがCHであり、Xが、O、S、またはNRであり、YがCO2Rcであり、mが0〜2であり、およびpは0〜1である群の態様に戻ると、記号R3は、好ましくはハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、または(C1-C8)ハロアルキルを表すであろう。二つのR3基が存在する態様において、それぞれのR3基は、提供されたリストから独立して選択されると理解される。R1およびR3が上記の式Iに従うその完全な範囲で提供される態様を含む、これらの群のそれぞれの態様に関して、記号Rcは好ましくは、H、(C1-C8)アルキル、または(C1-C8)アルキレンZである。さらに好ましいのは、R2がHまたはCH3である態様である。
【００３３】
特に好ましい態様である一つの群において、QはCHであり、XはOおよびNRからなる群より選択され；YはCH2ORcおよびCO2Rcからなる群より選択され；下付文字mは0〜2であり、下付文字pは0〜1であり；それぞれのR1はハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルコキシからなる群より選択され；それぞれのR3は、ハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルコキシからなる群より選択され；ならびにR2はHまたはCH3である。上記の態様の選択された基は、（i）XがOであって、YがCO2Rcである；（ii）XがOであって、YがCH2ORcである；（iii）XがNHであって、YがCO2Rcである；（iv）XがNHであって、YがCH2ORcである、態様である。これらの群のそれぞれに関してさらに一層好ましい態様は、R1およびR3がF、Cl、(C1-C4)アルキル、CF3、NHCOCF3、NO2、SCH3、およびOC6H4CF3から選択される態様である。
【００３４】
式VIの化合物は、その全内容物がそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる、PCT出願公開番号WO/2005/080340号および米国特許出願公開第20050222213号において開示される化合物に対応し、特にその中で開示されているPPARγ調節物質ならびにそれを作製および用いる方法に関して対応する。
【００３５】
式VIの化合物には、以下の化合物が含まれる：
2008533206.tif 000012
2008533206.tif 000013
【００３６】
一つの態様において、化合物は、薬学的に許容される塩と、特にインビボで容易に加水分解されて式VIIの化合物を放出するそのエステルプロドラッグを含むそのプロドラッグとを含む、式VIIの化合物である：
2008533206.tif 000014
式VIIの化合物は、ラセミ化合物、またはその反対のエナンチオマーを実質的に含まない組成物に存在するいずれかのエナンチオマーとして用いてもよい。
【００３７】
式I、II、III、IVaまたはIVb、V、VI、およびVIIの化合物は、本発明に従って投与される化合物である。これらの化合物には、その全ての塩、多形、溶媒和化合物、および立体異性体、ならびに特にその薬学的に許容される塩が含まれる。なおさらに、本発明には、上記の式の一つの異性体（たとえば、一つのキラル中心を有する化合物の一つのエナンチオマー）である化合物と共にそのプロドラッグ型が含まれる。図VIの例としての化合物には以下が含まれる：
2008533206.tif 000015
【００３８】
上記の化合物は、浮腫および他の浮腫様疾患を回避するために、炎症ならびに心血管および脳血管リスクの増加の処置において多くの治療適用を有する。いくつかの態様において、たとえば、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、インスリン抵抗性、代謝症候群、2型糖尿病、冠動脈疾患、過剰な体液貯留を伴うまたは伴わない脳血管疾患、末梢浮腫、および肺浮腫から選択される一つまたは複数の状態を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、浮腫によって悪化すると考えられる一つまたは複数の状態（たとえば、うっ血性心不全、高血圧症、アンギナ、心機能不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、低ナトリウム血症、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、脳浮腫、脳虚血、卒中、および血栓症）を処置または予防するための方法を提供する。いくつかのさらなる態様において、被験体は浮腫を有するか、または有したことがある。
【００３９】
いくつかの態様において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物を、それを必要とする被験体に投与することによって、高血圧症、静脈うっ滞、アンギナ、うっ血性心不全、心機能不全、冠血管痙攣、心虚血、肝硬変、低ナトリウム血症、腎血管痙攣、腎不全、糖尿病性腎症、脳浮腫、脳虚血、卒中、および血栓症から選択される一つまたは複数の状態を処置するための方法を提供する。なおさらなる態様において、被験体は浮腫を有するか、または浮腫を有したことがある。一つの態様において、被験体は、左心不全を有するかまたは有したことがある。もう一つの態様において、被験体は右心不全を有するかまたは有したことがある。
【００４０】
いくつかの態様において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、ネフローゼ症候群、慢性腎疾患、または腎不全を処置するための方法を提供する。なおさらなる態様において、被験体は、毒素（たとえば、環境汚染、重金属）に対する曝露のために二次的に生じたか、または本発明に従って投与された薬物以外の治療薬による処置の副作用のために二次的に生じた腎毒症を有してもよい。
【００４１】
なおもう一つの態様において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、代謝または心血管障害を有する被験体における末梢浮腫、腹水、心臓肥大、過剰な体液貯留、または肺浮腫を予防するための方法を提供する。さらなる態様において、浮腫は、インスリンもしくはインスリン感作剤またはもう一つの抗糖尿病剤を被験体に投与することによって引き起こされなかった、または悪化しなかった。もう一つの態様において、浮腫は、インスリンもしくはインスリン感作剤、またはもう一つの抗糖尿病剤を被験体に投与することによって引き起こされた、または悪化した。
【００４２】
もう一つの局面において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物の有効量をそれを必要とする被験体に投与する段階を含む、浮腫、上昇したCRPレベル、または前炎症状態を有する被験体における心血管状態を処置する、またはそのリスクを低減させるための方法を提供する。さらなる態様において、心血管状態は、高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、および心不全、特にうっ血性心不全からなる群より選択される。いくつかの他のさらなる態様において、被験体は、末梢浮腫または肺浮腫を有するか、または有したことがある。上記のさらなる態様において、被験体は肥満または体重超過である。なお他のさらなる態様において、被験体は高血圧症または心筋梗塞を有する、または有したことがある。他の態様において、被験体は中枢神経系または脳の梗塞を有したことがある。上記のさらなる態様において、被験体は肥満かつ高血圧症を有し、年齢が50歳を超えていてもよい。
【００４３】
さらにもう一つの局面において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物を、浮腫を有し、化合物の投与を必要とする被験体に投与することによって、インスリン抵抗性、代謝症候群、シンドロームX、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣疾患、または「前糖尿病」を予防または処置するための方法を提供する。一つの態様において、被験体はまた、腹水を有するか、または過剰な体液貯留を有し、浮腫非誘発性PPARγ調節物質を用いることによって特に恩恵を受けると考えられる。
【００４４】
さらにもう一つの局面において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのいずれか一つの化合物をそれを必要とする被験体に投与することによって、上昇したCRPタンパク質レベルまたは前炎症状態を有する被験体を処置するための方法、および被験体におけるインスリン抵抗性、代謝症候群、シンドロームX、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣疾患、または「前糖尿病」を予防または処置する方法を提供する。一つの態様において、被験体はまた、腹水を有するか、または過剰な体液貯留を有し、抗浮腫インスリン感作剤を用いることによって特に恩恵を受けると考えられる。
【００４５】
上記の態様および局面のそれぞれにおいて、化合物は、式I、II、III、IVa、IVb、およびV、VI、またはVIIの化合物の任意のステレオエナンチオマーでありうる。
【００４６】
もう一つの局面において、本発明は、浮腫および上記の状態の一つまたは複数を有する患者を処置するために有用であるPPARγの調節物質を提供する。いくつかの態様において、本発明に従って用いられる化合物は、PPARγの部分的アゴニストである。関連する態様において、化合物は、PPARγの部分的アゴニストであって、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である。さらなる態様において、化合物は、完全なPPARγアゴニストとしてのアゴニスト活性の50％、25％、もしくは10％未満を有するか、または完全なPPARγアゴニストのアゴニスト活性の50％、75％、または90％までに拮抗できる部分的PPARγアゴニストである。
【００４７】
もう一つの局面において、理論に拘束されることを意図せずに、本発明は、PPARγ調節活性に関してまず化合物をスクリーニングする段階、および適した動物モデルまたは臨床試験においてその抗浮腫活性、または浮腫を引き起こす活性の欠如に関してさらに試験するためにPPARγの部分的アゴニストとしての挙動を示す化合物を選択する段階によって、本発明に従って用いるための化合物を同定する方法を提供する。関連する態様において、化合物は、PPARγの部分的アゴニストであって、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物である。さらなる態様において、化合物は、完全なPPARγアゴニストとしてのアゴニスト活性の50％、25％、もしくは10％未満を有するか、または完全なPPARγアゴニストのアゴニスト活性の50％、75％、もしくは90％までに拮抗できる部分的PPARγアゴニストである。ハロフェン酸および式Vの化合物はいずれも、部分的PPARγアゴニストである。他の態様において、化合物を、適した動物または臨床モデルにおいて抗浮腫活性に関して直接スクリーニングすることができる。
【００４８】
もう一つの局面において、本発明は有益な血行力学的効果を提供する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、収縮期圧および拡張期圧を低下させる方法および心後負荷を低減させる方法を提供する。さらに、本発明は、血管内容積および心前負荷を低減させる方法を提供する。他の態様において、本発明は、心拍数を増加させることなく、心拍出量を増加させる、および/または腎血流を増加させる手段を提供する。さらに、本発明は、血行力学を改善することによって、心血管死亡率を低減させる方法を提供する。これらの効果は、PPARγ部分的アゴニストおよび式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療量を投与することによって達成されうる。
【００４９】
他の局面において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物が、体重増加、脂肪量の増加、体液貯留の増加、または心重量の増加を引き起こさないという発見に関する。この局面において、本発明は、体重増加、脂肪量の増加、体液貯留、または心重量の増加によって悪化するであろう代謝障害を含む、上記の任意の状態を処置するために、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIのPPARγ部分的アゴニストを提供する。
【００５０】
いくつかの態様において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における炎症を処置または予防するための方法を提供する。これらの態様において、被験体は、浮腫または過剰な体液貯留を引き起こす物質の投与が禁忌である状態を有してもよい。状態は、心機能不全であってもよく、投与は長期的であってもよい。被験体は最初に、浮腫を引き起こす物質が禁忌である徴候を有すると同定されてもよい。
【００５１】
さらなる態様において、本発明は、前炎症状態を同定する段階、次に式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を被験体に投与する段階によって、上昇したCRPレベルを有するヒト被験体における前炎症状態を処置または予防する方法を提供する。被験体は、浮腫または過剰な体液貯留を有してもよい。投与は長期的であってもよい。
【００５２】
なおもう一つの態様において、本発明は、患者から血液または血漿試料を得て、その中の前炎症状態のマーカーレベルを決定する段階、および式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階によって、ヒト被験体における代謝障害または心血管障害を処置または予防する方法を提供する。マーカーは、hsCRP、IL-6、または他の炎症マーカー（たとえば、E-セレクチン、P-セレクチン、細胞内接着分子-1、または血管細胞接着分子-1のような可溶性接着分子；インターロイキン-1β、-6、-8、および-10ならびに腫瘍壊死因子-αのようなサイトカイン；またはフィブリノーゲンのような急性期反応物質）でありうる。被験体は浮腫を有してもよい。投与する段階および/または障害は長期的でありうる。代謝障害は高血糖症、インスリン抵抗性、または2型糖尿病、シンドロームX、または高尿酸血症でありうる。心血管障害は、高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、肺動脈塞栓症、脳梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、またはうっ血性心不全でありうる。
【００５３】
なおもう一つの態様において、本発明は、患者から組織試料を得て、その中のhsCRPレベルを決定する段階、および式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を投与する段階によって、被験体におけるhsCRPレベルを低下させる方法を提供する。被験体は肥満で高血圧症であって、年齢が50歳を超えていてもよい。
【００５４】
上記の任意のいくつかの態様において、有害な脳血管または心血管イベントに関する態様に特に関連して、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、一般的にスタチンと呼ばれる物質も同様に被験体に投与される。適したスタチンには、アトルバスタチン（Lipitor）、シンバスタチン（Zocor）、プラバスタチン（Pravachol）、ロバスタチン（Mevacor）、フルバスタチン（Lescol）、およびロスバスタチン（Crestor）が含まれる。これらのスタチンは、個別に、または本発明に従って用いられる浮腫非誘発性PPARγ調節物質と共に投与されてもよい。物質は、同時に調剤されてもよく、または個々に調剤されてもよい。
【００５５】
発明の詳細な説明
本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIの化合物が、浮腫の回避または予防においてそれらを治療的に有用にする浮腫特性を有するという驚くべき知見に関する。これらの化合物はPPARγ部分的アゴニストとなり得て、理論によって拘束されることを意図しないが、その抗浮腫特性は、その特定のPPARγ調節活性に由来する可能性があると考えられる。このように、本発明は、浮腫を有する患者、または浮腫を有さないがその基礎疾患が浮腫によって悪化するであろう患者における心血管および脳血管リスクを低減させるための化合物、組成物、および方法を提供する。上記の化合物は、インスリン抵抗性、シンドロームX、NIDDM、アテローム性動脈硬化症、および高尿酸血症を処置するために有用であることが教示される。これらの知見はさらに、本発明に従うこれらの物質による治療にとって特に有用な亜集団が、浮腫も有するか、または浮腫の誘導を回避すべき、インスリン抵抗性、シンドロームX、NIDDM、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、および/または高尿酸血症を有する被験体であることを示唆している。他の異なる態様において、本発明は、被験体が浮腫を有するが、インスリン抵抗性、シンドロームX、NIDDM、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、および/または高尿酸血漿の一つまたは複数を有さない亜集団の処置を提供する。
【００５６】
略語および定義
本明細書において用いられる略語は特に明記していなければ慣例的である。
【００５７】
本発明の実践は、特に明記していなければ、当業者の範囲内である化学、生化学、分子生物学、細胞生物学、遺伝子学、免疫学および薬理学に関する通常の方法を用いる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。たとえば、Gennaro, A. R., ed. (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.；Hardman, J. G., Limbird, L. E., and Gilman, A. G., eds. (2001) The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill Co.；Colowick, S. et al., eds., Methods In Enzymology, Academic Press, Inc.；Weir, D. M., and Blackwell, C. C, eds. (1986)Handbook of Experimental Immunology, VoIs. I-IV, Blackwell Scientific Publications；Maniatis, T. et al., eds. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Vols. I-III, Cold Spring Harbor Laboratory Press；Ausubel, F. M. et al., eds. (1999) Short Protocols in Molecular Biology, 4th edition, John Wiley & Sons；Ream et al., eds. (1998) Molecular Biology Techniques: An Intensive Laboratory Course, Academic Press；Newton, C. R., and Graham, A., eds. (1997) PCR (Introduction to Biotechniques Series), 2nd ed., Springer Verlagを参照されたい。
【００５８】
特に明記していなければ、本明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は以下に与えられる意味を有する。
【００５９】
ここで、本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形「一つの（a）」、「一つの（an）」、および「その（the）」には、本文が明らかにそうでないことを明記している場合を除き、複数形への言及が含まれることに注意されたい。
【００６０】
「浮腫」という用語は、間隙体液容積の増加を指す。典型的に、数リットルの増加が起こって初めて異常が明らかとなる可能性がある。このように、数キログラムの体重増加が識別できる可能性がある。浮腫という用語には、全身水腫、著しい全身性浮腫、腹水、および水胸が含まれる。この用語には、肺浮腫および末梢浮腫の双方が含まれ、塩および水の有害な腎貯留に関連している。浮腫は、原発性心疾患（たとえば、右または左心不全）、腎疾患によって引き起こされることがあり、または薬物療法の副作用である可能性がある。浮腫はまた、肥満、体液過負荷状態、電解質不均衡、肝疾患、火傷、感染症、免疫反応、および敗血症によっても起こりうる。浮腫の症状には、貯留体液による体重増加、うっ血性心不全、高血圧症、局所虚血、高アルブミン血症、高ナトリウム血症、局所静脈うっ滞、および局所リンパ管うっ滞が含まれうる。浮腫には、下肢の浮腫が含まれ、静脈うっ滞および/またはリンパ浮腫と共に起こりうる。腫脹した下肢は、浮腫の徴候となりうる。浮腫はしばしば加圧後の皮膚の「へこみ」が持続的な陥凹状態であることによって臨床的に認められる。
【００６１】
「浮腫非誘発性PPARγ調節物質」、または「本発明に従う浮腫非誘発性PPARγ調節物質」という用語は互換的に、PPARγの部分的アゴニストであって、治療的有効量を投与した場合に臨床的に有意な浮腫を引き起こさない、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIの化合物を指す。
【００６２】
C-反応性タンパク質（CRP）は、全身炎症に関する周知のマーカーである。CRPは既に、急性炎症に関する非常に感度の高い、しかし非特異的マーカーとして知られている。CRPは、肝臓において産生され、急性の外傷または手術および感染症の後数時間以内に非常に高レベルまで上昇しうる。1000 mg/Lもの高レベルは重度外傷に起因する可能性がある。現在では、CRPはまた、不安定アテローム斑のマーカーでもあると考えられることは公知である。かなり低いレベルのCRPが冠動脈の梗塞および他の動脈血栓症を予測する。たとえば、C-反応性タンパク質（CRP）のような炎症マーカーの循環中のレベルは、心血管イベントのリスクを有する個体において上昇することが、研究により示されている（Ridker, P. Ann. Intern. Med. 130:933-937 (1999)およびAHA/CDC Scientific Statement: Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease, Circulation 107: 499 511 (2003)を参照されたい）。実際に、いくつかの大規模プロスペクティブ疫学的試験から、血漿CRPレベルが、既知の心血管疾患を有さない個体における心筋梗塞、卒中、末梢動脈疾患、および血管死のリスクの、強い独立した予測因子であることが示されている。
【００６３】
「上昇したC-反応性タンパク質レベル」という用語は、血液または血漿のC-反応性タンパク質レベルを指し、これは冠動脈血栓症のリスクの増加に関連する前炎症状態を示す。C-反応性タンパク質レベルの上昇は典型的に、正常範囲を超えるレベルであり、血液または血漿1 l中3、4、6、8、または10 mgとなりうる。2〜10 mg/lおよびそれより上のレベルは、心筋梗塞のような心血管イベントによる死亡のリスクの増加に関連している。疫学的研究は、低グレード炎症と血管リスクの関連を証明しているが、CRP試験の有用性は、リスク群に対するCRP値の区分に依存するように思われる。Ridker, P. Circulation. 103:1813-1818 (2001)およびAHA/CDC Scientific Statement: Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease, Circulation 107: 499 511 (2003)を参照されたい。したがって、一つの態様において、C-反応性タンパク質レベルの上昇は、一般的な成人集団におけるCRPレベルの上位第二、第三、または第四四分位において見いだされるレベルを指す。もう一つの態様において、上昇したリスクは、一般または参照成人集団（たとえば、人種、年齢、または性別を一致させた）における参照CRPレベルの上位3分の1、4分の1、または5分の1によって定義される。
【００６４】
高感受性イムノアッセイは、hsCRPアッセイを意味する。これらのアッセイは、10 mg/L未満のCRPレベルを測定する。これらのレベルにおいて、慢性の低グレード炎症を示す状態の測定が今では可能である。そのような方法を用いて、CDC（米国疾病予防管理センター（Centers for Disease Control and Prevention））は、健康な人の正常参照範囲として0.08〜3.1 mg/Lを決定した。米国心臓協会（American Heart Association）および米国疾病管理センター（Centers for Disease Control）は、三つのそのようなリスク群を定義した：低リスク＜1.0平均リスク1.0〜3.0および高リスク＞3.0 mg/l。（AHA/CDC Scientific Statement: Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease, Circulation 107: 499 511 (2003)を参照されたい）。したがって、一つの態様において、「上昇したCRPレベル」は、高感受性イムノアッセイを用いて決定した場合に3 mg/l、4 mg/l、もしくは6 mg/l過剰な血液レベルを指し、または任意の代用方法論によって測定した場合に同等のレベルを指す。
【００６５】
CRPを測定する方法は当技術分野において周知である（たとえば、CRPレベルの測定法およびその臨床的重要性を特に参照する、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,040,147号を参照されたい）。好ましくは、CRPレベルは安定なベースライン値が決定されることを保証するために約2週間あけて2回測定されている。典型的に、10 mg/lを超える値は、急性外傷または感染症を示唆しており、この値を破棄して2週間後に再度値を得る。
【００６６】
CRPを測定する方法は当業者に公知である。たとえば、Shapiro D et al., Clin Chim Acta 180(3):285-92 (1989)およびPrice CP et al, Clin Chem Lab Med 37(2): 109-13 (1999)を参照されたい。
【００６７】
健康状態に関連して用いる場合、「慢性的（chronic）」という用語は、一生持続する、または無限の長さ、通常、1ヶ月もしくは数ヶ月持続する可能性がある長期持続状態を示す。薬剤の投与に関して用いる場合、「長期的（chronic）」、「長期的に（chronically）」等の用語は、無限期間の場合、通常少なくとも1ヶ月またはそれより長い期間持続する投与を指す。
【００６８】
もう一つの局面において、本発明は、PPARγの浮腫非誘発性調節物質の治療的有効量を被験体に投与する段階を含む、炎症、免疫障害、I型過敏症、喘息、またはアレルギーを有するかまたは有することに対して感受性を有する被験体を処置するための方法に向けられる。一つの態様において、被験体はTH2型サイトカインの増加、肺気道炎症、好酸球浸潤、肺における粘液産生、気道の過敏反応性（AHR）および血清IgEレベルの上昇からなる群より選択される一つまたは複数の症状を有する。上記の態様のそれぞれにおいて、フェノキシ酢酸PPARγ調節物質は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIIの任意の一つの化合物でありうる。いくつかの態様において、化合物は式IIIまたはVの化合物である。いくつかのさらなる態様において、化合物は式IIのフェノキシ酢酸化合物の(-)異性体である。上記の任意の態様において、被験体は、浮腫を有する、浮腫を発症するリスクが増加している、浮腫を引き起こす物質を投与されている、または浮腫によって悪化するであろう状態を有する、被験体である。
【００６９】
「心血管疾患」という用語には、心不全、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および血栓症が含まれる。「心不全」には、うっ血性心不全、拡張期機能障害を伴う心不全、収縮期機能障害を伴う心不全、心肥大に関連した心不全、ならびに化学物質誘発心筋症、先天性心筋症、および虚血性心疾患または心筋梗塞に関連した心筋症の結果として発症する心不全が含まれる。もう一つの局面において、本発明は、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIからなる群より選択される化合物の有効量を被験体に投与する段階を含む、被験体における心血管状態を処置する、またはそのリスクを低減させる方法を提供する。一つの態様において、心血管状態は、高血圧症、卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管アテローム性動脈硬化症、またはうっ血性心不全となりうる。さらなる態様において、被験体は肥満である。他の態様において、被験体は高血圧症を有するかまたは有したことがある。なお他の態様において、被験体は中枢神経系もしくは脳の梗塞、または心筋梗塞を有したことがある。なお他の態様において、被験体は末梢浮腫、肺浮腫、腹水、または水胸を有するかまたは有したことがある。いくつかの態様において、被験体は肥満で高血圧症であって、年齢50歳を超えている。なお他の態様において、被験体はインスリン抵抗性、代謝症候群、シンドロームX、空腹時血糖障害、耐糖能障害、多嚢胞卵巣疾患、もしくは「前糖尿病」、または任意の程度のインスリン抵抗性を特徴とする任意の状態を有する。
【００７０】
「高血圧症」という用語には、一般的に境界型高血圧症（血圧が120/80〜140/90）、および軽度高血圧症（収縮期/拡張期圧が140-159/90-99より大きい血圧）、ならびに高い拡張期圧（たとえば、160より高い）またはより高い収縮期圧（たとえば、100または120より高い）（mmHgで測定した場合）を有するより重症型の高血圧症が含まれる。
【００７１】
「アルキル」は、接頭辞に示される炭素原子数を有する直鎖状の飽和の一価炭化水素ラジカル、または分岐の飽和の一価炭化水素ラジカルを指す。たとえば、(C1-C6)アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、tert-ブチル、ペンチル等が含まれることを意味する。本明細書における定義のそれぞれに関して（たとえば、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アラルキルオキシ）、アルキル部分での主鎖炭素原子の数を示すために接頭辞が含まれない場合、ラジカルまたはその部分は、6個またはそれより少ない主鎖炭素原子を有する。
【００７２】
「アルキレン」は、接頭辞に示される炭素原子数を有する直鎖状の飽和の二価炭化水素ラジカル、または分岐の飽和の二価炭化水素ラジカルを指す。たとえば、(C1-C6)アルキレンには、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレン等が含まれることを意味する。
【００７３】
「アルケニル」は、接頭辞に示される炭素原子数を有し、少なくとも一つの二重結合を含むが、三重結合を含まない直鎖状の一価炭化水素ラジカル、または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。たとえば、(C2-C6)アルケニルには、エテニル、プロペニル、1,3-ブタジエニル等が含まれることを意味する。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含み、接頭辞に示される炭素原子数を有する直鎖状の一価炭化水素ラジカル、または分岐の一価炭化水素ラジカルを指す。「アルキニル」という用語にはまた、一つの三重結合と一つの二重結合とを有するアルキル基が含まれることを意味する。たとえば、(C2-C6)アルキニルには、エチニル、プロピニル等が含まれることを意味する。
【００７５】
「アルコキシ」、「アリールオキシ」、または「アラルキルオキシ」は、Rがそれぞれ、本明細書において定義されるようにアルキル、アリール、またはアリールアルキルであるラジカル-ORを指し、たとえば、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ等を指す。
【００７６】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、Rが本明細書において定義されるヘテロアラルキルであるラジカル-ORを指し、たとえばピリジン-2-イルメチルオキシ等を指す。
【００７７】
「アリール」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、COR（式中Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、-(CR'R")n-COOR（式中、nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して、水素またはアルキルであり、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または-(CR'R")n-CONRxRy（式中、nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、ならびにRxおよびRyは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルから独立して選択される）から選択される置換基1〜4個、好ましくは置換基1個、2個、または3個によって独立して置換される環原子6〜10個の一価の単環式または二環式芳香族炭化水素ラジカルを指す。より具体的には、アリールという用語には、フェニル、ビフェニル、1-ナフチル、および2-ナフチル、ならびにその置換型が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００７８】
「アラルキル」または「アリール(C1-Cx)アルキル」は、Rxがアルキレン基（8個またはそれより少ない主鎖炭素原子を有する）であり、Ryが先に定義されたアリール基である、ラジカル-RxRyを指す。このように、「アラルキル」は、たとえば、ベンジル、フェニルエチル、3-(4-ニトロフェニル)-2-メチルブチル等のような基を指す。同様に、「アラルケニル」は、Rxがアルケニレン基（一つまたは二つの二重結合を有するアルキレン基）であり、Ryが先に定義されたアリール基である、ラジカル-RxRyを意味し、たとえばスチリル、3-フェニル-2-プロペニル等を意味する。
【００７９】
「アリールヘテロアルキル」は、Rxがヘテロアルキレン基であり、Ryが先に定義されたアリール基であるラジカル-RxRyを指し、たとえば2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-2-フェニル-エチル等を指す。
【００８０】
「シクロアルキル」は、環炭素3〜7個の一価の環状炭化水素ラジカルを指す。シクロアルキル基は、一つの二重結合を有してもよく、同様にアルキル、任意で置換されたたフェニル、または-C(O)Rz（式中、Rzは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、または任意で置換されたフェニルである）から選択される置換基1、2、または3個によって独立して置換されてもよい。より具体的には、シクロアルキルという用語には、たとえばシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニルシクロヘキシル、4-カルボキシシクロヘキシル、2-カルボキサミドシクロヘキセニル、2-ジメチルアミノカルボニル-シクロヘキシル等が含まれる。
【００８１】
「シクロアルキル-アルキル」は、Rxがアルキレン基であり、Ryが先に定義されたシクロアルキル基である、ラジカル-RxRyを意味し、たとえばシクロプロピルメチル、シクロヘキセニルプロピル、3-シクロヘキシル-2-メチルプロピル等を意味する。炭素原子数を示す接頭辞（たとえば、C4-C10）は、シクロアルキル部分とアルキル部分の双方からの炭素原子の総数を指す。
【００８２】
「ハロアルキル」は、一つまたは複数の同じまたは異なるハロ原子によって置換されたアルキル基、たとえば、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等を指し、さらに、全ての水素原子がフッ素原子に置換されているペルフルオロアルキルのようなアルキル基が含まれる。置換基を記述するために用いられる接頭辞「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、-F、-Cl、-Br、および-Iを指す。
【００８３】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルラジカルの結合点がヘテロアルキルラジカルの炭素原子であることを理解して、シアノ、-ORw、-NRxRy、および-S(O)nRz（式中nは0〜2の整数である）から独立して選択される置換基1個、2個、または3個を有する、本明細書において定義されたアルキルラジカルを意味する。Rwは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、またはモノもしくはジ-アルキルカルバモイルである。Rxは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、またはアラルキルである。Ryは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルボキサミド、モノもしくはジ-アルキルカルバモイル、またはアルキルスルホニルである。Rzは、水素（n＝0の条件で）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである。代表的な例には、たとえば2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、ベンジルオキシメチル、2-シアノエチル、および2-メチルスルホニル-エチルが含まれる。上記のそれぞれに関して、Rw、Rx、Ry、およびRzは、アミノ、フッ素、アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、OH、またはアルコキシによってさらに置換されうる。さらに、炭素原子の数を示す接頭辞（たとえば、C1-C10）は、シアノ、-ORw、-NRxRy、および-S(O)nRz部分を除くヘテロアルキル基の部分における炭素原子の総数を指す。
【００８４】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香環上であることを理解して、N、O、またはSから選択される環ヘテロ原子1、2、または3個を含み、残りの環原子がCである少なくとも一つの芳香環を有する、環原子5〜12個の一価の単環式、または二環式ラジカルを意味する。ヘテロアリール環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-COR（Rは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、-(CR'R")n-COOR（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または-(CR'R")n-CONRxRy（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、RxおよびRyは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される置換基1〜4個によって、好ましくは置換基1または2個によって独立して置換されてもよい。より具体的には、ヘテロアリールという用語には、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、またはベンゾチエニル、およびその誘導体が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【００８５】
「ヘテロアラルキル」は、Rxがアルキレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロアリール基であるラジカル-RxRyを意味し、たとえばピリジン-3-イルメチル、3-(ベンゾフラン-2-イル)プロピル等を意味する。
【００８６】
「ヘテロアラルケニル」は、Rxがアルケニレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロアリール基であるラジカル-RxRyを意味し、たとえば3-(ピリジン-3-イル)プロペン-2-イル等を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクリル」または「シクロへテロアルキル」は、環原子の1個または2個が、O、NR（Rは独立して水素またはアルキルである）、またはS(O)n（nは0〜2の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がCであり、C原子の1個または2個はカルボニル基によって置換されてもよい、環原子3〜8個の飽和または不飽和非芳香族環状ラジカルを意味する。ヘテロシクリル環は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-COR（Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、-(CR'R")n-COOR（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または-(CR'R")n-CONRxRy（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、RxおよびRyは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される置換基1、2、または3個によって独立して置換されてもよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジノ、N-メチルピロリジン-3-イル、3-ピロリジノ、2-ピロリドン-1-イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、ピロリジニルおよびその誘導体が含まれるがこれらに限定されるわけではない。炭素原子数を示す接頭辞（たとえば、C3-C10）は、ヘテロ原子数を除く、シクロへテロアルキルまたはヘテロシクリル基の部分における炭素原子の総数を指す。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルキル」または「シクロへテロアルキル-アルキル」は、Rxがアルキレン基であり、Ryが本明細書において定義されたヘテロシクリル基であるラジカル-RxRyを意味し、たとえばテトラヒドロピラン-2-イルメチル、4-メチルピペラジン-1-イルエチル、3-ピペリジニルメチル等を意味する。
【００８９】
「ヘテロ置換シクロアルキル」は、水素原子1、2、または3個が、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、または-SOnR（nは0〜2の整数であり、nが0である場合、Rは水素またはアルキルであり、nが1または2である場合、Rはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルである）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されるシクロアルキル基を意味する。例には、4-ヒドロキシシクロヘキシル、2-アミノシクロヘキシル等が含まれる。
【００９０】
「ヘテロアルキレン」は、Rw、Rx、Ry、およびRzが、ヘテロアルキルラジカルに関して本明細書において定義されたとおりである、-ORw、-NRxRy、および-S(O)nRz（nは0〜2の整数である）から独立して選択される置換基1、2、または3個を有する、炭素原子１〜6個の直鎖状飽和二価炭化水素ラジカル、または炭素原子3〜6個の分岐飽和炭化水素ラジカルを指す。例には、2-ヒドロキシエタン-1,2-ジイル、2-ヒドロキシプロパン-1,3-ジイル等が含まれる。
【００９１】
「ヘテロアルキル置換シクロアルキル」は、ヘテロアルキル基が炭素-炭素結合を通してシクロアルキル基に結合することを理解して、水素原子1、2、または3個がヘテロアルキル基によって独立して置換される、シクロアルキル基を意味する。例には、1-ヒドロキシメチル-シクロペント-1-イル、2-ヒドロキシメチル-シクロヘクス-2-イル等が含まれる。
【００９２】
「ヘテロアルキル置換ヘテロシクリル」は、ヘテロアルキル基が炭素-炭素結合を通してヘテロシクリル基に結合することを理解して、水素原子1、2、または3個がヘテロアルキル基によって独立して置換される、ヘテロシクリル基を意味する。例には、4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル等が含まれる。
【００９３】
「任意で置換されたフェニル」は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ-アルキルアミノ、ジ-アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、-COR（Rは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、-(CR'R")n-COOR（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、Rは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル-アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または-(CR'R")n-CONRxRy（nは0〜5の整数であり、R'およびR"は独立して水素またはアルキルであり、RxおよびRyは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される置換基1〜4個、好ましくは1または2個によって独立して置換されてもよいフェニル環を意味する。
【００９４】
上記の定義のそれぞれに関して、「ジ-アルキルアミノ」という用語は、同じまたは異なりうる二つのアルキル基を有するアミノ部分を指す。
【００９５】
本明細書において用いられるように、「カルボン酸サロゲート」という用語は、カルボン酸部分に関するサロゲートとして用いられる部分を指す。そのような基は一般的に当業者に公知である（たとえば、THE PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY; Wermuth, C.G., ed., Academic Press, New York, 1996, page 203を参照されたい）。適した等配電子体またはサロゲートには、Rが、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジハロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、またはその部分に対して全体的な酸性特徴を提供する他の基でありうる、-C(O)NHSO2R；スルホン酸；スルフィン酸；ホスホン酸；ホスフィン酸；活性化スルホンアミド（たとえば、Xがアシル基またはアリール基のような、アルキル基と比較して電子吸引基である、-SO2NHX）；活性化カルボキサミド（たとえば、-C(O)NHCN）；ヒドロキサム酸（-C(O)NHOH）；酸性複素環または置換複素環（たとえば、テトラゾール、トリアゾール、ヒドロキシピラゾール、ヒドロキシオキサゾール、ヒドロキシチアジアゾール）；および酸性アルコール（たとえば、-C(CF3)2OHまたは-CH(CF3)OH）が含まれる。
【００９６】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、またはその原子の空間的配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。その空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重なり合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。たとえば化合物が不斉中心を有する場合、これは異なる四つの基に結合し、一対のエナンチオマーが生じうる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的立体配置を特徴とすることができ、CahnとPrelogのR-およびS-配列規則によって記述され、または分子が偏光平面を回転させる方法を特徴とすることができ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ(+)または(-)異性体）として表される。キラル化合物はいずれかの個々のエナンチオマーとして、またはその混合物として存在しうる。エナンチオマーを等しい比率で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９７】
本発明の化合物は、それらが一つもしくは複数の不斉中心を有する、または非対称な置換を有する二重結合を有する場合、立体異性型で存在する可能性があり、したがって個々の立体異性体として、または混合物として産生されうる。特に明記していなければ、本発明の化合物には、個々の全ての立体異性体と共に混合物が含まれると意図される。立体化学の決定法および立体異性体の分離法は当技術分野で周知である（ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の第4章における考察を参照されたい）。
【００９８】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、以下が含まれる：
（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸によって形成された酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸によって形成された酸付加塩；または
（2）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換された場合に、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合した場合に形成された塩。
【００９９】
「プロドラッグ」は、活性な親薬物を放出する任意の化合物を意味する。
【０１００】
「保護基」は、分子における反応基に結合した場合に、その反応性をマスク、低減、または防止する原子群を指す。保護基の例は、T. W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 2nd ed. 1991)およびHarrison and Harrison et al, COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)において見いだされうる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、tert-ブトキシカルボニル（Boc）、トリメチルシリル（TMS）、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル（SES）、トリチルおよび置換トリチル基、アルコキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル（NVOC）等が含まれる。代表的なヒドロキシ保護基には、ベンジルおよびトリチルエーテルのようなアシル化またはアルキル化された保護基と共に、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれる。
【０１０１】
次に、本発明の組成物に目を向けると、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という用語は、一般的に安全で、非毒性である薬学的組成物を調製するために有用である担体または賦形剤を意味し、これには獣医学での使用と共にヒトの薬学的使用にとって許容される担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される担体または賦形剤」には、一つおよび一つより多いそのような担体または賦形剤の双方が含まれる。
【０１０２】
本発明の方法を参照して、以下の用語は記述の意味と共に用いられる。
【０１０３】
疾患を「処置する」または「処置」という用語には、以下が含まれる：
（1）疾患を予防する、すなわち疾患に曝露されるもしくは素因を有する可能性があるが、まだ疾患の症状を経験していないもしくは示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を発症させないこと、
（2）疾患を阻害する、すなわち疾患もしくはその臨床症状の発症を停止もしくは低減させること、または
（3）疾患を軽減させる、すなわち疾患もしくはその臨床症状の抑制を引き起こすこと。
【０１０４】
「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学反応を誘発するであろう本発明の化合物の量を意味する。「治療的有効量」には、疾患を処置するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対するそのような処置を行うために十分である化合物の量が含まれる。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
【０１０５】
「哺乳動物」という用語には、ヒト、家畜動物（たとえば、イヌまたはネコ）、農場の動物（ウシ、ウマ、またはブタ）、サル、ウサギ、マウス、および実験動物が含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０６】
「インスリン抵抗性」という用語は、一般的にグルコース代謝の障害として定義されうる。より具体的には、インスリン抵抗性は、予想される生物効果より低い効果を生じる、広い濃度範囲に及ぶインスリンがその生物作用を発揮する能力の減少として定義されうる。（たとえば、Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9: 387-406およびFlier, J. Ann Rev. Med. (1983) 34: 145-60を参照されたい）。インスリン抵抗性の人は、グルコースを適切に代謝する能力が減少しており、インスリン治療に対して、あったとしても、ほとんど反応しない。インスリン抵抗性の発現には、グルコース取り込みの不十分なインスリン活性化、筋肉における酸化および貯蔵、脂肪組織における脂肪分解の不適当なインスリン抑制、ならびに肝臓におけるグルコース産生および分布の不適当なインスリン抑制が含まれる。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、耐糖能障害（IGT）、妊娠性糖尿病、高血圧症、肥満、アテローム性動脈硬化症、および他の多様な障害を引き起こしうる、または関与しうる。最終的にインスリン抵抗性の人は、糖尿病状態に達する点まで進行しうる。インスリン抵抗性とグルコース不耐性、血漿トリグリセリドの増加、および高密度リポタンパク質コレステロール濃度の減少との関連、高血圧症、高尿酸血症、より小さいより密度の高い低密度リポタンパク質粒子、ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1のより高い循環中のレベルは、「シンドロームX」（たとえば、Reaven, G. M., Physiol. Rev. (1995) 75: 473-486）またはより最近では「代謝症候群」と呼ばれている。
【０１０７】
「真性糖尿病」または「糖尿病」という用語は、それによって体における適当な血糖レベルを維持することができなくなるグルコースの産生および利用の代謝的欠損を一般的に特徴とする疾患または状態を意味する。これらの欠損の結果は、「高血糖症」と呼ばれる血糖値の上昇である。糖尿病の二つの主要な型は、1型糖尿病および2型糖尿病である。先に記述したように、1型糖尿病は一般的に、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的な欠乏の結果である。2型糖尿病はしばしば、インスリンの正常または上昇したレベルの場合に起こり、組織がインスリンに対して適切に反応できないことが原因となりうる。ほとんどの2型糖尿病患者はインスリン抵抗性であり、インスリン分泌が、末梢組織のインスリンに対する反応の抵抗性を代償できないという点において、インスリンの相対的欠乏を有する。さらに、多くの2型糖尿病患者は肥満である。グルコース恒常性の他のタイプの障害には、正常なグルコース恒常性と糖尿病の中間の代謝段階である耐糖能障害、および1型または2型糖尿病の既往を有さない女性における妊娠時のグルコース不耐性である妊娠性真性糖尿病が含まれる。
【０１０８】
「アテローム性動脈硬化症」という用語は、関連する医学分野において診療する医師によって認識および理解される血管疾患および状態を含む。アテローム性動脈硬化性心血管疾患、冠血管心疾患（冠動脈疾患、または虚血性心疾患としても知られる）、脳血管疾患および末梢血管疾患は全て、アテローム性動脈硬化症の臨床症状であり、したがって「アテローム性動脈硬化症」および「アテローム性動脈硬化疾患」という用語に含まれる。
【０１０９】
「調節する」という用語は、機能または状態の処置、予防、抑制、強化、または誘導を指す。
【０１１０】
「肥満である」および「肥満」という用語は、世界保険機構の肥満指数（BMI）に従って、男性に関して27.8 kg/m2より大きい、および女性に関して27.3 kg/m2より大きい場合（BMIは体重（kg）/身長（m2））を指す。肥満は、糖尿病および高脂血症を含む多様な医学的状態に連結している。肥満はまた、2型糖尿病発症の公知の危険因子でもある（たとえば、Barrett-Conner, E., Epidemol. Rev. (1989) 11 : 172-181；およびKnowler, et al.,Am. J. Clin. Nutr. (1991)53:1543-1551を参照されたい）。
【０１１１】
化合物のエナンチオマー純度に関して「実質的に含まない」という用語は、化合物または組成物が、その他の異性体と比較して化合物の明記された異性体の実質的により大きい比率を含むことを意味する。好ましい態様において、化合物または組成物は、明記された異性体を重量で少なくとも90％および他の異性体を重量で10％またはそれより少なく有する。より好ましい態様において、化合物または組成物は、明記された異性体を重量で少なくとも99％および他の異性体を重量で1％またはそれより少なく有する。最も好ましい態様において、化合物または組成物は、明記された異性体を重量で99％、99.5％、または99.9％より多く含む。これらの百分率は、組成物におけるハロフェナートの全量に基づいている。
【０１１２】
たとえば、「(+)異性体を実質的に含まない」(-)異性体の組成物は、組成物が(+)異性体と比較して化合物の(-)異性体の実質的に大きい比率を有する。好ましい態様において、化合物組成物は、(-)異性体が重量で少なくとも90％であり、(+)異性体は重量で10％またはそれより少ない。より好ましい態様において、(-)化合物は(-)異性体が重量で少なくとも99％であり、(+)異性体は重量で1％またはそれより少ない。最も好ましい態様において、(-)異性体は、(+)異性体と比較して(-)異性体が重量で99％、99.5％、または99.9％より多い。したがってこれらの割合は、組成物における化合物の全量に基づく。式I〜IIIの化合物に関して、(-)エナンチオマーが好ましいが、いずれもPPARγ部分的アゴニストとして活性である。
【０１１３】
チトクロームP450酵素の阻害によって媒介される薬物代謝の変化は、患者において深刻な有害効果を促進する可能性が非常に高い。そのような効果はこれまで、ラセミ体のハロフェナートによって処置した患者において認められた。最近、ラセミ体ハロフェン酸は、特異的薬物の代謝において有意な役割を果たすことが知られている酵素であるチトクロームP450 2C9を阻害することが見いだされた。この阻害によって、抗凝固剤、抗炎症剤、およびこの酵素によって代謝される他の薬物との薬物相互作用をともなう重要な問題が起こりうる。しかし、全く驚くべきことに、チトクロームP450 2C9を阻害できないことにおいて、ハロフェン酸のエナンチオマーのあいだに実質的な差が認められ、(-)エナンチオマーは約20倍活性が弱いのに対し、(+)エナンチオマーはかなり強力であった。このように、ハロフェン酸およびその誘導体の(-)エナンチオマーを用いると、この酵素の阻害を回避でき、ハロフェン酸またはその誘導体のラセミ混合物に関してこれまで観察された薬物代謝に及ぼす有害効果を回避することができる。さらに、式I、II、またはIIIのハロフェン酸およびその誘導体の(-)異性体は、ハロフェン酸およびその誘導体の(+)異性体と比較して、胃の不調を引き起こす能力を低減させる、シクロオキシゲナーゼ-1（COX-1）の阻害に関連して優れた特性を有する。これらの特性はまた、ハロフェナートにも拡大し、本発明においてハロフェナートの(-)異性体をハロフェナートの(+)異性体より好ましくする役割を果たす。
【０１１４】
「エナンチオマー過剰率」または「ee」という用語は、それらがいずれも同じ現象の測定であるという点において「光学純度」という用語に関連する。eeの値は、0〜100の数であり、0はラセミ体であり、100は純粋な一つのエナンチオマーである。98％光学的に純粋であると呼ばれる化合物は、96％eeと記述されうる。いくつかの態様において、(-)ハロフェナートはee少なくとも90％、95％、98％、99％、99.5％、または99.9％である。光学純度のそのようなレベルを達成するための方法を実施例に開示する。
【０１１５】
「PPARγ」は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ファミリーのメンバーである。PPARγは、PPARγ1およびPPARγ2のような受容体の変種を含む。これらの二つのイソ型は、一次RNA転写物の選択的スプライシングを反映する異なるN-末端アミノ酸配列を有する（Tontonoz, P. et al, Genes & Dev. 8:1224-34 (1994)；Zhu et al. J. Biol. Chem. 268: 26817-20 (1993)を参照されたい）。
【０１１６】
「PPARγアゴニスト」は、PPARγに結合して、PPARγ受容体の転写活性を活性化または増強する物質である。特定の態様において、アゴニストは、受容体に関する天然のリガンドを模倣することによってPPARγ転写複合体による転写の活性化を誘導する可能性がある。
【０１１７】
「PPARγ部分的アゴニスト」は、PPARγに結合して、PPARγ受容体の転写活性を活性化または増強する物質である。しかし、「部分的アゴニスト」はまた、何らかのアンタゴニスト活性を有し、完全なPPARγアゴニストのアゴニスト活性に拮抗することができる。部分的アゴニストは、その上限においても、ロシグリタゾンまたはピオグリタゾンのような完全なPPARγアゴニストによって得ることができる活性化より少ないPPARγ受容体の完全な活性化を提供する用量反応曲線を特徴とする。好ましい態様において、本発明に従って用いられる化合物は、選択的な部分的PPARγアゴニストである。
【０１１８】
「選択的」または「特異的」PPARγリガンド、調節物質、アゴニスト、または部分的アゴニストは、PPARα、PPARβ、およびPPARδと比較してPPARγと選択的に相互作用するアゴニストである（たとえば、他のPPAR受容体のこれらを認識可能に活性化しない、結合しない、または阻害しない濃度レベルでPPARγ受容体を活性化、結合、または阻害することができる）。
【０１１９】
本発明に従って用いられる化合物
本発明に従って用いられる化合物には、上記の式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、およびVIの化合物が含まれる。
【０１２０】
多数の例示的な態様が存在する。
【０１２１】
態様1．
以下からなる群より選択される式を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩：
2008533206.tif 000016
式中、
Xは、O、S、SO、SO2、およびNRから選択され、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルから独立して選択され；
Yは、CH2ORc、CO2Rc、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、CH(=NORc)、およびカルボン酸サロゲートを表し、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、OHおよびSO2Rnからなる群より選択され、Rnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と一緒に、5員環または6員環を形成し；
HArは、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、(C1-C8)ハロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、NRgRh、S(O)qRg、SO2NRgRh、NRgCONRhRi、NRgCORh、NRgCOORh、およびCONRgRhから独立して選択される1〜3個の置換基によって置換されてもよいヘテロアリール部分であり、式中、Rg、Rh、およびRiはそれぞれ、H、および(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRg、Rh、およびRiの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；下付文字qは0〜2の整数であり；
それぞれのR1およびR3は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)ハロアルキルからなる群より独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；
R2は、H、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C4)アルケン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、Zは先に定義したとおりであり；
下付文字mは0〜4の整数であり；
下付文字pは0〜3の整数である。
【０１２２】
態様2．
YがCH2ORc、CO2Rc、テトラゾル-5-イル、CONHSO2Rn、およびCHOからなる群より選択される、態様1の化合物。
【０１２３】
態様3．
YがCH2ORc、テトラゾル-5-イル、CONHSO2Rn、およびCO2Rcからなる群より選択される、態様1の化合物。
【０１２４】
態様4．
HArが縮合二環式ヘテロアリール部分であって、HAr基のそれぞれが、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、アリール、アリールオキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRh、からなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、態様3の化合物。
【０１２５】
態様5．
XがO、S、およびNHからなる群より選択される、態様4の化合物。
【０１２６】
態様6．
R2がH、CH3、およびCF3からなる群より選択される、態様5の化合物。
【０１２７】
態様7．
HArがXを有する環の2-または3-位に結合し、以下からなる群より選択される、態様6の化合物：
2008533206.tif 000017
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよく、波状の線がHArのいずれかの環における任意の利用可能な環メンバーとの結合を通してXを有する環に対する結合点を示す。
【０１２８】
態様8．
下付文字mが0〜2であって、それぞれのR3が、存在する場合、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択される、態様7の化合物。
【０１２９】
態様9．
pが0〜2の整数であって、それぞれのR1が、存在する場合、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択される、態様8の化合物。
【０１３０】
態様10．
mが0〜2の整数であって、それぞれのR3が、存在する場合、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択され、pが0〜2の整数であり、ならびにそれぞれのR1が、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択される、態様9の化合物。
【０１３１】
態様11．
以下からなる群より選択される式を有する、態様7の化合物：
2008533206.tif 000018
式中、下付文字mは0〜2の整数であり、下付文字pは0〜2の整数であり、R1およびR3はそれぞれ、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択され、ならびにRnは、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より選択される。
【０１３２】
態様12．
HArが以下からなる群より選択される、態様11の化合物：
2008533206.tif 000019
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい。
【０１３３】
態様13．
HArが以下からなる群より選択される、態様12の化合物：
2008533206.tif 000020
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rc、CORc、およびCONRcRdからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい。
【０１３４】
態様14．
HArが2-ベンズオキサゾリルであり；R2がHまたはCH3であり；下付文字mが0または1であり；pが1または2であり；ならびにR1およびR3がそれぞれ、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される、態様13の化合物。
【０１３５】
態様15．
HArが2-ベンゾチアゾリルであり；R2がHまたはCH3であり；下付き文字mが0または1であって、pが1または2であり；ならびにR1およびR3がそれぞれ、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRh、からなる群より独立して選択される、態様13記載の化合物。
【０１３６】
態様16．
HArが2-ベンゾトリアゾリルであり；R2がHまたはCH3であり；下付き文字mが0または1であって、pが1または2であり；ならびにR1およびR3がそれぞれ、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される、態様13記載の化合物。
【０１３７】
態様17．
HArが単環式ヘテロアリール部分であって、HAr基のそれぞれがハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい、態様3記載の化合物。
【０１３８】
態様18．
XがO、S、およびNHからなる群より選択される、態様17の化合物。
【０１３９】
態様19．
R2がH、CH3、およびCF3からなる群より選択される、態様18の化合物。
【０１４０】
態様20．
HArがXを有するフェニル環の2-または3-位に結合して、以下からなる群より選択される、態様19の化合物：
2008533206.tif 000021
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよく、波線はXを有する環への結合を示す。
【０１４１】
態様21．
mが0〜2であって、ならびに存在する場合、それぞれのR3が、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択される、態様20記載の化合物。
【０１４２】
態様22．
pが0〜2であって、存在する場合、それぞれのR1が、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択される、態様21の化合物。
【０１４３】
態様23．
mが0〜2の整数であって、ならびにそれぞれのR3が、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択され；pが0〜2の整数であり、それぞれのR1が、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、およびシアノからなる群より独立して選択される、態様22の化合物。
【０１４４】
態様24．
以下からなる群より選択される式を有する、態様20の化合物：
2008533206.tif 000022
式中、mは0〜2の整数であって、pは0〜2の整数であり、R1およびR3がそれぞれ、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、およびS(O)r-フェニルからなる群より独立して選択され、ならびにRnが、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(C1-C8)アルコキシ、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロアルキルアミノ、およびジ(ハロアルキル)アミノからなる群より独立して選択される。
【０１４５】
態様25．
HArが、以下からなる群より選択される、態様24の化合物：
2008533206.tif 000023
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜3個によって置換されてもよい。
【０１４６】
態様26．
HArが以下からなる群より選択される、態様24の化合物：
2008533206.tif 000024
式中、HAr基のそれぞれは、ハロゲン、(C1-C4)アルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、アリール(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ニトロ、シアノ、CO2Rg、CORg、およびCONRgRhからなる群より独立して選択される置換基1〜2個によって置換されてもよい。
【０１４７】
態様27．
mが0〜2の整数であって、pが0〜2の整数であり、R1およびR3がそれぞれ、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、NO2、およびフェニルからなる群より独立して選択される、態様26の化合物。
【０１４８】
態様28．
HArが、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、およびフェニルからなる群より選択される置換基1〜2個によって置換されてもよい、置換されてもよい2-、4-、または5-チアゾリルであり、R2がHまたはCH3であって；下付文字mが0または1であり、pが1または2であって、ならびにR1およびR3がそれぞれ、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、NO2、およびフェニルからなる群より独立して選択される、態様27の化合物。
【０１４９】
態様29．
HArが、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、およびフェニルからなる群より選択される置換基1〜2個によって置換されてもよい、置換されてもよい1-、3-、4-、または5-ピラゾリルからなる群より選択され、R2がHまたはCH3であって；下付文字mが0または1であり、pが1または2であって、ならびにR1およびR3がそれぞれ、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、NO2、およびフェニルからなる群より独立して選択される、態様27の化合物。
【０１５０】
態様30．
HArが、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、およびフェニルからなる群より選択される置換基1〜2個によって置換されてもよい、置換されてもよい2-、4-、または5-オキサゾリルであり、R2がHまたはCH3であって；下付文字mが0または1であり、pが1または2であって、ならびにR1およびR3がそれぞれ、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、NO2、およびフェニルからなる群より独立して選択される、態様27の化合物。
【０１５１】
態様31．
HArが、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、およびフェニルからなる群より選択される置換基1〜2個によって置換されてもよい、置換されてもよい1,2,3-トリアゾル-2-イルであり、R2がHまたはCH3であって；下付文字mが0または1であり、pが1または2であって、ならびにR1およびR3がそれぞれ、F、Cl、Br、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)ハロアルキル、O(C1-C4)ハロアルキル、CN、NO2、およびフェニルからなる群より独立して選択される、態様27の化合物。
【０１５２】
上記の化合物を作製する方法は、本出願と同じ譲受人に譲渡され、その全内容物が参照により本発明に組み入れられる、米国特許出願第20040029933号において教示される。本参考文献はまた、式Vの代表的な化合物の活性に関するインビボ生物学的データを表す。参照により本明細書に組み入れられる、PCT出願公開番号WO 03/080545号も同様に参照されたい。
【０１５３】
いくつかの態様において、化合物は以下の式の一つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物である：
2008533206.tif 000025
。好ましくは、式I、II、IIIに従う化合物は(-)異性体である。そのような化合物を作製する方法は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願第20030220399号において教示される。α-(フェノキシ)フェニル酢酸誘導体を分解する方法は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第20050033084号において教示される。
【０１５４】
もう一つの態様において、化合物は、インビボで加水分解されて、対応する化合物もしくは酸、または以下の式の化合物の治療的有効量を生じる、上記の化合物の任意のプロドラッグである：
2008533206.tif 000026
。いくつかの態様において、80％、90％、95％、または99％より多いプロドラッグがインビボで加水分解によって酸に変換される。
【０１５５】
他の態様において、化合物は、その全ての薬学的に許容される塩およびプロドラッグを含む、以下の式の化合物であり：
2008533206.tif 000027
式中、Xは、O、S、SO、SO2、CHR、およびNRから選択されるメンバーであり、式中RはH、(C1-C8)アルキル、CORa、COORaおよびCONRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より独立して選択される；Yは、CH2ORc、CO2Rc、テトラゾール、CHO、CONRcRm、CH(=NRc)、およびCH(=NORc)からなる群より選択されるメンバーであり、式中Rcは、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)アルケニル、(C3-C8)アルキニル、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、アリール、アリール(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択されるメンバーであり、式中Zは、CORd、COORd、NRdRe、NRdCONReRf、NRdCORe、NRdCOORe、およびCONRdReからなる群より選択され、式中、Rd、Re、およびRfはそれぞれ、H、(C1-C8)アルキル、およびフェニルから独立して選択されるか、または任意でRd、Re、およびRfの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し；ならびにRmは、H、(C1-C8)アルキル、アリール、およびOHからなる群より選択され、RmおよびRcは、それぞれが結合する窒素原子と一緒に、5員環または6員環を形成し；それぞれのR1およびR3は、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C8)アルコキシ、(C3-C7)シクロアルキル、(C4-C8)シクロアルキル-アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)ヘテロアルキル、(C2-C5)ヘテロシクリル、ヘテロ置換(C3-C7)シクロアルキル、ヘテロアルキル置換(C3-C7)シクロアルキル、O(C1-C8)ハロアルキル、ニトロ、シアノ、フェニル、O-フェニル、NRj-フェニル、S(O)r-フェニル、CORj、COORj、NRjRk、S(O)rRj、SO2NRjRk、NRjCONRkRl、NRjCORk、NRjCOORk、およびCONRjRkからなる群より独立して選択されるメンバーであり、式中、フェニル環は置換されてもよく、Rj、Rk、およびRlはそれぞれ、Hおよび(C1-C8)アルキルから独立して選択されるか、または任意でRj、Rk、およびRlの二つは、同じ窒素原子に結合した場合に、一緒に5員環もしくは6員環を形成し、下付文字rは、0〜2の整数であり；R2は、Hおよび(C1-C8)アルキルからなる群より選択されるメンバーであり：QはCNまたはHであり；下付文字mは0〜3の整数であり；ならびに下付文字pは0〜2の整数である。
【０１５６】
上記の特定の態様において、QはCHである。他の態様において、XはO、SおよびNRからなる群より選択される。なお他の態様において、Yは、CO2Rcである。上記のいくつかの態様において、mは0〜2であり、下付文字pは0〜1であり、任意でさらにそれぞれのR3は、ハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、および(C1-C8)ハロアルコキシからなる群より選択される。上記の任意の他の態様において、R1は、ハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、および(C1-C8)ハロアルコキシからなる群より選択される。上記の任意のなお他の態様において、Rcは、H、(C1-C8)アルキル、および(C1-C8)アルキレン-Zからなる群より選択され、任意でさらに、R2はHまたはCH3である。
【０１５７】
上記の式のなおもう一つの態様において、QはCHであり；XはOおよびNRからなる群より選択され；YはCH2ORcおよびCO2Rcからなる群より選択され；下付文字mは0〜2であり、および下付文字pは0〜1であり；それぞれのR1は、ハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)アルコキシからなる群より選択され；それぞれのR3は、ハロゲン、ニトロ、(C1-C8)アルキルおよび(C1-C8)アルコキシからなる群より選択され；ならびにR2は、HまたはCH3である。なおさらなる態様において、XはOであり、YはCO2Rcである。なお他の態様において、XはOであり、YはCH2ORcである。さらにもう一つの態様において、XはNHであり、YはCO2Rcである。もう一つの態様において、XはNHであり、YはCH2ORcである。
【０１５８】
ハロフェナートの作製法
本発明の化合物を作製するための例示的プロセスを、一般的にスキーム1および2において描写する。
スキーム1：
2008533206.tif 000028
スキーム2：
2008533206.tif 000029
【０１５９】
スキーム1に従って、置換フェニルアセトニトリルは、置換フェニル酢酸に変換される。置換フェニル酢酸は、活性化酸誘導体（たとえば、酸塩化物）に変換された後、α-炭素でのハロゲン化およびアルコールによるエステル化を受ける。ハロゲン化エステルを、置換フェノール（たとえば、3-トリフルオロメチルフェノール）によって処置すると、アリールエーテルを生じ、これを加水分解するとカルボン酸誘導体を形成する。誘導体化された酸は、活性化酸誘導体に変換され、その後求核試薬（たとえば、N-アセチルエタノールアミン）によって処置すると、所望の産物が与えられる。
【０１６０】
スキーム2に従って、置換フェニル酢酸は、活性化酸誘導体（たとえば、酸塩化物）に変換された後、α-炭素でハロゲン化を受ける。分子の活性化酸部分を、求核試薬（たとえば、N-アセチルエタノールアミン）と反応させて、保護された酸を提供する。ハロゲン化された保護された酸を置換フェノール（たとえば、3-トリフルオロメチルフェノール）によって処置すると、所望の産物を生じる。
【０１６１】
本発明の化合物の立体異性体は、可能であればプロセスにおけるその単一のエナンチオマー型で反応物質、試薬、もしくは触媒を用いることによって、または前記および実施例において論じられた通常の方法で立体異性体の混合物を分解することによって、調製することができる。好ましい方法のいくつかには、微生物分解、キラル酸またはキラル塩基によって形成されたジアステレオマーの塩の分解、およびキラル支持体を用いるクロマトグラフィーを用いることが含まれる。同様に、特にハロフェナートを含むそのような化合物の作製および分解法に関連して、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2005年2月10日に公表された米国特許出願公開第20050033084号を参照されたい。同様に、それぞれ、Luskeyらに対する、およびその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,646,004号；第6,624,194号；第6,613,802号；および第6,262,118号を参照されたい。本発明の化合物の合成を実施例においてさらに記述する。
【０１６２】
(3-トリハロメチルフェノキシ)(4-ハロフェニル)酢酸誘導体のラセミ混合物の化学合成も同様に、その教示が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第3,517,050号において記述される方法によって行うことができる。個々のエナンチオマーは、当業者に公知であって当業者によって用いられる通常の手段を用いて、エナンチオマーのラセミ混合物の分解によって得ることができる。たとえば、Jaques, J., et al, in ENANTIOMERS, RACEMATES, AND RESOLUTIONS, John Wiley and Sons, New York (1981)を参照されたい。単純結晶化およびクロマトグラフィー分解が含まれるがこれらに限定されるわけではない、当業者に公知の他の標準的な分解法も同様に用いることができる（たとえば、STEREOCHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS (1962) E. L. Eliel, McGraw Hill；Lochmuller, J. Chromatography (1975) 113, 283-302を参照されたい）。さらに、本発明の化合物、すなわち光学的に純粋な異性体は、酵素的生物触媒分解によってラセミ混合物から調製することができる。酵素的生物触媒分解は一般的に既に記述されている（たとえば、その開示が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,057,427号および第5,077,217号を参照されたい）。エナンチオマーを得る他の一般的方法には、立体特異的合成が含まれる（たとえば、Li, A. J. et al., Pharm. Sci (1997) 86: 1073-1077を参照されたい）。
【０１６３】
抗浮腫活性をスクリーニングするための方法
抗浮腫活性または浮腫を引き起こす活性の欠如を評価するための方法は、当業者に公知である。浮腫は、浮腫を発症する被験体の数によって、または浮腫の重症度によって評価することができる。浮腫の改善は、試験化合物を投与した被験体をプラセボ群と比較することによって評価することができる。浮腫は、トレーザーまたはMRI画像を用いることによって、間質液容積を測定することによって評価することができる。浮腫は、尿量を含む体液バランスを評価することによって、間接的にモニターすることができる。関係する水の密度および容積を考慮して、浮腫は体重変化に従うことよって評価することができる。臨床的に、浮腫は血圧もしくは四肢の周囲（たとえば、腫脹の程度および腫脹の比例面積）、または皮膚に圧をかけた場合の「へこみ」の重症度および程度を評価することによって間接的にモニターしてもよい。肺の浮腫は、呼吸困難および不快感に関する患者の報告、または肺における体液の蓄積および腫脹の証拠となる徴候に関する胸部の聴診によって評価することができる。
【０１６４】
同様に、腎機能、心機能、高血圧症等を評価するための方法は当業者に周知である。
【０１６５】
本発明に従って用いられる化合物の抗高脂血症、抗高血糖症、および抗高尿酸血症活性をスクリーニングする方法
上記で引用した血液脂質、グルコース、および尿酸に及ぼす活性に関して化合物をスクリーニングする方法は、当業者に周知である。血液脂質、グルコースレベル、および尿酸レベルをモニターする方法は一般的に、医学および獣医学の技術分野において用いられる。それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第20030220399号および第20040029933号、ならびに米国特許第6,646,004号；第6,624,194号；第6,613,802号；および第6,262,118号は、フェノキシ酢酸に対するそのような方法の応用を例示する。これらのアッセイはまた、本発明に従って用いられる薬理学的に許容される化合物に関してスクリーニングするために有用となる可能性がある。
【０１６６】
PPARγ部分的アゴニズムについてのスクリーニング法
任意で、本発明に従って用いられる可能性がある物質は最初に、PPARγに対するその結合能に従ってスクリーニングすることができる。PPARγに特異的に結合する化合物をそのように最初に同定することは、たとえば電気泳動移動度シフトアッセイおよび競合的結合アッセイのような、当技術分野で公知の任意の手段によって行うことができる。当業者は、部分的アゴニズムを含む、PPARγ活性について化合物をスクリーニングする方法を容易に承知している。たとえば、そのような方法論に関して参照により本明細書に組み入れられる、欧州特許出願公開第1469071号、第1288303号、第1267171号、欧州特許第1016714号、米国特許出願公開第20040077659号、第20040010119号、第20020119499号、第20020031539号、および第20030039980号；ならびに米国特許第6815168号、第6200802号、第6689574号、第6365361号、および第6365361号を参照されたい。好ましくは、哺乳動物のPPARサブタイプ（たとえば、ラット、マウス、ハムスター、ウサギ、霊長類、モルモット）を用いる。より好ましくは、ヒトPPARサブタイプを用いる。
【０１６７】
電気泳動移動度シフトアッセイを用いて、試験化合物がPPARγに結合するか否か、およびその電気泳動移動度に影響を及ぼすか否かを決定することができる（Forman, et al. (1997) PNAS 94:4312およびKliewer, et al. (1994) PNAS 91 :7355）。電気泳動移動度シフトアッセイは、標識ヌクレオチド配列の存在下でPPAR-RXRを試験化合物と共にインキュベートする段階を含む。標識は当業者に公知であり、これにはたとえば、放射活性同位元素および蛍光標識または化学発光標識のような非放射活性標識が含まれる。核酸分子を標識するために用いることができる蛍光分子には、たとえばフルオレセインイソチオシアネートおよびペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。蛍光標識ならびに化学的DNAおよびRNA蛍光標識法が、最近、概説されている（Proudnikov et al., 1996, Nucleic Acids Res. 24:4535-42）。
【０１６８】
PPARサブタイプに対して特異的なモノクローナル抗体を用いて、改変電気泳動移動度シフトアッセイにおいてPPARγ特異的結合化合物を同定することができる。精製PPARβ、PPARα、またはPPARγを、RXRの存在下で適当量の試験化合物と共にインキュベートすることができる。これらのアッセイに関して、試験化合物を標識する必要はない。PPARサブタイプ特異的モノクローナル抗体を、PPAR-RXR-試験化合物混合物と共にインキュベートしてもよい。たとえば、PPARに結合する試験化合物は、ゲルにおいてPPAR-RXR複合体のスーパーシフトを誘導し（Forman, et al. (1997), PNAS 94:4312）、これはウェスタンブロット（イムノブロット）を用いて抗PPARモノクローナル抗体によって検出することができる。
【０１６９】
電気泳動移動度シフトアッセイのほかに、競合的結合アッセイを用いてPPCRγ特異的結合化合物を同定することができる。競合アッセイにおいて、PPARγに対する試験化合物の結合は、それらがPPARγから置換した（競合的に除去した）リガンドの量を測定することによって決定することができる。精製PPARサブタイプ受容体を、それぞれのPPARサブタイプに対して特異的な標識リガンドの存在下で、様々な量の試験化合物と共にインキュベートすることができる。たとえば、GW 2433およびL-783483をPPARβと共に用いることができる；GW 2331は、PPARαと共に用いることができ；ならびにロシグリタゾン、AD-5075、およびSB-236636はPPARγと共に用いることができる。それぞれのPPARサブタイプに関する試験化合物の特異性は、試験化合物と共にインキュベートした後にそれぞれのPPARに結合したままである標識リガンドの量を検出することによって決定することができる。標識については先に論じた。
【０１７０】
化合物がPPARγを活性化する能力は、当技術分野で公知の任意の手段を用いて測定することができる。PPARγは、PPARγ-RXRヘテロ二量体形成を誘導することによって作用すると考えられている。次に、PPARγ-RXRへテロ二量体は対応する結合モチーフを含むDNA配列に結合して、PPAR標的遺伝子を活性化する。好ましくは、PPARγ活性化剤は、基礎レベルよりPPARγを少なくとも5〜10倍、より好ましくは10〜100倍、より好ましくは100〜500倍、好ましくは500〜100倍、最も好ましくは1000倍大きく活性化する。PPARγは細胞にトランスフェクトされうる。トランスフェクトした細胞を候補化合物に曝露することができる。当技術分野において公知の任意の手段を用いて、PPARγが、たとえばレポーター遺伝子発現および細胞増殖レベルを測定することによるように、候補化合物によって活性化されるか否かを決定することができる。
【０１７１】
外来ヌクレオチド配列を宿主細胞に導入するための周知の任意の技法を用いて、PPARγを細胞にトランスフェクトしてもよい。トランスフェクション法はまた、米国特許第5,616,745号、第5,792,6512号、第5,965,404号、および第6,051,429号、ならびにCurrent Protocols in Molecular Biology, Ausubel, et al., ed. (2001)においても記述されている。PPARγを発現することができる宿主細胞に少なくとも一つの遺伝子を首尾よく導入することができる、特定の遺伝子操作技法を用いることが必要である。発現ベクターを細胞に導入した後、トランスフェクト細胞を、PPARγの発現にとって都合のよい条件で培養することができる。
【０１７２】
PPARγの結合物質であると同定された化合物に反応するレポーター遺伝子の発現もまた、PPARγ活性化を測定するために用いてよい。PPARγはたとえば、ルシフェラーゼ、β-ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、蛍光緑色タンパク質、またはクロラムフェニコール-アセチルトランスフェラーゼのような、当技術分野で公知のレポーター遺伝子と同時トランスフェクトしてもよい。トランスフェクトされた細胞を、陽性対照としてロシグリタゾンと共に適当な濃度の候補化合物に曝露することができる。レポーター遺伝子発現は、PPARγに結合してこれを活性化する化合物によって誘導される。このように、レポーター遺伝子発現を誘導する化合物は、PPARγの活性化物質として同定することができる（Forman, et al. (1997) PNAS 94:4312）。好ましくは、化合物はレポーター遺伝子発現を、陰性対照より少なくとも5〜10倍、より好ましくは10〜100倍、より好ましくは100〜500倍、より好ましくは500〜1000倍、最も好ましくは1000倍高いレベルで誘導する。
【０１７３】
疾患および状態を処置する薬学的組成物および方法
本発明に従って、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物の治療的有効量を、浮腫ならびに先に記述した様々な他の状態および疾患を処置または予防するために有用な薬学的組成物を調製するために用いることができる。
【０１７４】
本発明の組成物には、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、もしくはVIIの化合物、その薬学的に許容される塩、またはその加水分解可能な前駆体が含まれうる。一般的に、化合物を、治療的有効量で、適した担体または賦形剤と共に混合する。「治療的有効用量」もしくは「治療的有効量」、または互換的に「薬理学的に許容される用量」、もしくは「薬理学的に許容される量」とは、所望の結果を得るために、たとえば浮腫の症状または合併症を緩和するために、本発明の化合物および薬学的に許容される担体の十分量が存在することを意味する。
【０１７５】
本発明の方法において用いられる式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物は、治療的投与のために多様な製剤に組み入れることができる。より詳しくは、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物は、適当な薬学的に許容される担体または希釈剤と共に薬学的組成物に調剤することができ、および錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、糖衣錠、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾルのような、固体、半固体、液体、またはガス様形状の調製物に調剤することができる。そのため、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸内、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内投与を含む様々な方法で行うことができる。その上、化合物は、デポーまたは徐放性製剤において全身投与よりむしろ局所的に投与することができる。さらに、化合物はリポソーム中で投与することができる
【０１７６】
式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に調剤されて錠剤に圧縮されうるか、または簡便な経口投与のためのエリキシル剤もしくは溶液として調剤されうる、または筋肉内もしくは静脈内経路によって投与されうる。化合物は、経皮投与されてもよく、徐放性投与剤形等として調剤されてもよい。式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物は、単独で投与するか、互いに併用して投与することができ、またはそれらは被験体の特定の状態の処置において有用な他の公知の化合物と併用して用いることができる。いくつかの態様において、化合物は、処置被験体において浮腫を引き起こす、または浮腫に原因として関連することが公知である物質と共に、処置される被験体に同時投与される。
【０１７７】
本発明において用いるために適した製剤は、参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.）において見いだされる。その上、薬物送達法の簡単な概説については、参照により本明細書に組み入れられる、Langer, Science (1990) 249:1527-1533を参照されたい。本明細書において記述される薬学的組成物は、当業者に公知の方法で、すなわち通常の混合、溶解、顆粒形成、糖衣錠の作製、すりつぶし、乳化、封入、捕獲、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。以下の方法および賦形剤は単なる例に過ぎず、決して限定的ではない。
【０１７８】
注射に関して、化合物は、それらを水性溶媒、または植物油もしくは他の類似の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルのような非水性溶媒において、望ましければ溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤、および保存剤のような通常の添加剤と共に、それらを溶解、懸濁、または乳化させることによって調製物に調剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液に、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液のような、生理的に適合性の緩衝液において調剤することができる。経皮投与の場合、浸透される障壁に対して適当な浸透剤を製剤において用いる。そのような浸透剤は、一般的に当技術分野において公知である。
【０１７９】
経口投与の場合、式I、II、III、IVa、IVb、V、VI、またはVIIの化合物は、当技術分野において周知である薬学的に許容される担体と併用することによって容易に調剤されうる。そのような担体によって、化合物を、処置される被験体による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、親油性および親水性懸濁剤、液体、ゲル、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等として調剤することができる。経口で使用するための薬学的調製物は、化合物を固体賦形剤と混合することによって、得られた混合物を任意ですりつぶすことによって、および錠剤または糖衣錠のコアを得るために、適した補助剤を加えた後に顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。適した賦形剤は、特に、乳糖、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖のような増量剤；たとえばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン（PVP）のようなセルロース調製物である。望ましければ、クロスリンクポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような、崩壊剤を加えることができる。
【０１８０】
糖衣錠のコアは、適したコーティングと共に提供される。そのために、濃縮糖溶液を用いることができ、これは任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含みうる。活性化合物の用量の異なる組み合わせを同定または特徴付けするために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに加えることができる。
【０１８１】
経口で用いることができる薬学的調製物には、ゼラチン製の押し出しカプセル剤と共にゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤でできた軟密封カプセルが含まれる。押し出し式のカプセルは、乳糖のような増量剤、デンプンのような結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、任意で安定化剤と混合して活性成分を含みうる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適した液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定化剤を用いることができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適した用量でなければならない。たとえば、これらの用量は経口投与によって100〜800 mg/日、または約200 mg〜400 mgである。
【０１８２】
口腔内投与の場合、組成物は、通常の方法で調剤された錠剤またはロゼンジの剤形をとりうる。
【０１８３】
吸入投与の場合、本発明に従って用いられる化合物は、適した噴射剤、たとえばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適したガスを用いることによって加圧パックもしくはネブライザーから、または噴射剤を含まない乾燥粉末インへラーからのエアロゾルスプレーの形状で簡便に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、定用量を送達するための弁を提供することによって決定されうる。インヘラーまたは吸入器において用いるための、化合物と乳糖またはデンプンのような適した粉末基剤との粉末混合物を含む、たとえばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを調剤することができる。
【０１８４】
化合物は、注射による、たとえばボーラス注射または持続的注入による非経口投与のために調剤することができる。注射用製剤は、単位投与剤形、たとえば保存剤を添加したアンプルまたは多用量容器の形状を呈することができる。組成物は、油性または水性媒体における懸濁液、溶液、または乳剤のような形状をとることができ、懸濁剤、安定化剤、および/または分散剤のような調剤物質を含みうる。
【０１８５】
非経口投与のための薬学的製剤には、水溶性型の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適当な油性注射用懸濁液として調製されうる。適した親油性溶媒または媒体には、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪酸エステル、トリグリセリド、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含みうる。任意で、懸濁液はまた、適した安定化剤、または高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる物質を含みうる。または、活性成分は適した媒体、たとえば滅菌発熱物質不含水によって使用前に溶解するための粉末型となりうる。
【０１８６】
化合物はまた、その全てが体温で融解するが室温では固化している、カカオバター、カーボワックス、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドのような通常の坐剤基剤を含む、坐剤または浣腸のような直腸組成物に調剤することができる。
【０１８７】
既に記述された製剤のほかに、化合物はまた、デポー調製物として調剤することができる。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（たとえば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。このように、たとえば、化合物は、適したポリマーもしくは疎水性材料（たとえば、許容される油における乳剤として）、イオン交換樹脂、または溶解度の低い誘導体として、たとえば溶解度の低い塩と共に調剤されうる。
【０１８８】
または、疎水性の薬学的化合物のための他の送達系を用いることができる。リポソームおよび乳剤は疎水性薬物のための送達媒体または担体の周知の例である。本発明において好ましい態様において、長時間持続型の、すなわちステルス型リポソームを用いることができる。そのようなリポソームは一般的に、Woodleらの米国特許第5,013,556号において記述されている。本発明の化合物はまた、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；および第4,008,719号において記述されているような、徐放性手段および/または送達装置によって投与することができる。
【０１８９】
ジメチルスルホキシド（DMSO）のような特定の有機溶媒も同様に用いることができるが、通常、より毒性が大きいという犠牲を払う。さらに、化合物は、治療物質を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスのような徐放系を用いて送達することができる。様々なタイプの徐放性材料が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を数時間から100日を超えるまで放出することができる。
【０１９０】
薬学的組成物はまた、適した固体またはゲル相担体もしくは賦形剤を含みうる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれるがこれらに限定されるわけではない。
【０１９１】
本発明において用いるために適した薬学的組成物には、活性成分が治療的有効量で含まれる組成物が含まれる。投与される組成物の量は、当然、処置される被験体、被験体の体重、苦痛の重症度、投与方法、および処方する医師の判断に依存する。有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力範囲である。
【０１９２】
本発明の方法において用いられる任意の化合物に関して、治療的有効量は、細胞培養アッセイまたは動物モデルから最初に推定することができる。
【０１９３】
その上、本明細書において記述される化合物の毒性および治療的有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的技法によって、たとえばLD50（集団の50％に対して致死的である用量）およびED50（集団の50％において治療的に有効である用量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果の用量比は治療指数であり、LD50とED50の比として表記されうる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトにおいて用いるために毒性でない用量範囲を処方するために用いることができる。そのような化合物の用量は、好ましくはほとんどまたは全く毒性を示さないED50が含まれる循環中の濃度範囲内に存在する。用量は、用いる投与剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変化しうる。正確な処方、投与経路、および用量は、患者の状態を診る個々の医師によって選択されうる（たとえば、Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1を参照されたい）。
【０１９４】
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成できる活性化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法に応じて変化する。しかし、一般的な指針として、本発明の化合物の適した単位用量は、たとえば好ましくは活性化合物100 mg〜約3000 mgを含みうる。好ましい単位用量は100 mg〜約1000 mgである。より好ましい単位用量は100〜約600 mgである。そのような単位用量は、1日1回より多く、たとえば1日2、3、4、5、または6回投与されうるが、好ましくは1日1回または2回であり、体重70 kgの成人の総1日量は投与あたり0.1〜約250 mg/kg被験体の体重の範囲である。好ましい用量は、投与あたり被験体の体重1 kgあたり5〜約250 mgであり、そのような治療は数週間から数ヶ月、場合によっては数年持続しうる。より好ましい用量は2 mg/kg〜約10 mg/kgである。しかし、任意の特定の患者の特異的用量レベルは、当業者に十分に理解されるように、用いる特異的化合物の活性；処置される個体の年齢、体重、全身健康、性別、および食事；投与時間および経路；排泄速度；これまで投与されている他の薬物；ならびに治療を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に依存すると理解される。
【０１９５】
典型的な用量は、1日に10〜約1500 mg錠を1回服用すること、1日に複数回服用すること、または比例して活性成分の高い含有量を含む持続放出型のカプセルまたは錠剤を1日1回服用することとなりうる。いくつかの態様において、用量は50〜800 mg、もしくは200〜600 mg錠を1日1回服用、または1日複数回服用となりえて、または比例して活性成分の高い含有量を含む持続放出型のカプセルまたは錠剤1個を1日1回服用することとなりうる。持続放出効果は、異なるpH値で溶解するカプセル材料、浸透圧によってゆっくり放出するカプセル、または任意の他の公知の徐放性手段によって得ることができる。
【０１９６】
場合によっては、当業者に明らかであるように、これらの範囲の外側の用量を用いることが必要となりうる。さらに、臨床医または処置医は、個々の患者の反応と共に治療をどのようにおよびいつ中断、調節、または終了するかを知るであろうことに注意されたい。
【０１９７】
先に提供した組成物に関して、当業者は、それぞれにおいて用いるための好ましい化合物が、好ましい上記の化合物であり、特に図2、3、4A、4B、5A、5B、および5Cにおける式IIaからIIat、IIIaからIIItの式において提供される化合物であることを理解する。組成物、方法、およびキットにとってなおさらに好ましい化合物は、以下の実施例において提供される化合物である。
【０１９８】
実施例1
本実施例は、メチルブロモ-(4-クロロフェニル)-アセテートの調製に関する：
2008533206.tif 000030
【０１９９】
スキーム1に記載した最初の化合物、すなわち4-クロロフェニル酢酸は、販売元数社（たとえば、AldrichおよびFluka）から容易に入手可能である。
【０２００】
磁気撹拌子、ポット温度制御装置、および滴下漏斗を備えた5 LのMortonリアクターに、ガス洗浄器を通して排出口を取り付け、p-クロロフェニル酢酸（720 gm、4.2 mol）およびSOCl2（390 ml、630 gm、5.3 mol）を加えた。反応物を撹拌して加熱し、55℃±5℃で1時間維持した。臭素（220 ml、670 gm、5.3 mol）を20分かけて加えて、55℃±5℃で16時間撹拌した。温度を80℃に7時間上昇させた後、氷水浴において9℃に冷却した。メタノール（2.0 L、1.6 kg、49.4 mol）を注意深く加えた。溶媒を除去すると重量1.28 kgの二つの液体が得られた。これらを水0.84 Lおよびエーテル2.1 Lの混合物に溶解して、分離した。有機相を25％（w:w）NaCl水溶液0.78 Lによって1回洗浄して、MgSO4 0.13 kgによって乾燥させた。これをWhatman 1番濾紙によって濾過して、溶媒を除去するとオレンジ色の液体0.985 kgが得られた。プロトンNMRにより、これが80％産物および19％非臭素化エステルであることが示された。HPLCは、82％産物および18％非臭素化エステルを示した。HPLCを、250×4.6 mmおよび粒子径5μmのZorbax SB-C8カラムにおいて30℃で行った。移動相は60：40（v:v）アセトニトリル：0.1％H3PO4で1.5 ml/分であった。検出は210 nmであった。注入試料1 μlを、濃度10 mg/mlでアセトニトリルに溶解した。産物の保持時間は5.0分であり、非臭素化エステルの保持時間は3.8分であった。この粗産物を真空蒸留によって精製すると、96％純粋な産物が収率84％で得られた。産物のプロトンNMR（CDCl3、300 MHz）により、3.79 (s, 3H)、5.32 (s, IH)、および7.20-7.55 (m, 4H) ppmでのシフトが示された。
【０２０１】
実施例2
本実施例は、メチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテートの調製に関する：
2008533206.tif 000031
【０２０２】
この段階は、一つの例外；対応するメチルエステルの生成を防止するためにt-ブトキシドカリウムを、メトキシドナトリウムの代わりに用いたことを除き、米国特許第3,517,050号における同じ段階と類似であった。上から吊した撹拌子、ポット温度検出器、および滴下漏斗を備えた5 LのMortonリアクターに、窒素雰囲気下でメチルブロモ-(4-クロロフェニル)-アセテート（830 gm、3.0 mol）およびTHF（600 ml）を加えた。リアクターを氷水浴において14℃±3℃に冷却した後、1.0 M t-ブトキシドカリウムのTHF溶液（3.1 L、3.1 mol）においてトリフルオロメチル-m-クレゾール（530 gm、3.3 mol）の同様に冷却した溶液を加えた。反応は、発熱反応で進行し、典型的な温度上昇は25℃を超えて、温度15℃±2℃を維持するように添加を調節して、室温で2時間撹拌した。HPLCは、250×4.6 mmおよび粒子径5μmのZorbax SB-C8カラムにおいて30℃で行った。移動相は60：40（v:v）アセトニトリル：0.1％H3PO4で1.5 ml/分であった。検出は210 nmであった。注入試料1 μlを、濃度10 mg/mlでアセトニトリルに溶解した。産物の保持時間は9.6分であり、開始材料のエステルは5.0分で溶出し、フェノールは3.0分、および非臭素化エステルは3.8 分で溶出した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去すると、黄色のスラッシュが得られ、これを水4.0 Lおよびエーテル12.0 Lの混合物に溶解した。混合物を分離して、有機相を5％（w:w）NaOH水溶液1.6 Lによって1回洗浄した後、水1.6 Lによって洗浄し、最後に、25％（w:w）NaCl水溶液1.6 Lによって洗浄した。有機相をMgSO4 0.32 kgによって乾燥させて、Whatman 1番濾紙によって濾過した。溶媒を除去すると、湿った乳白色の結晶1.0 kgが得られた。これをメチルシクロヘキサン1.0 Lに75℃で溶解した後20℃に冷却することによって、ロータリーエバポレーターにおいて再結晶させた。結晶をWhatman 1番濾紙によって濾過して、冷（15℃）メチルシクロヘキサン0.25 Lによって3回洗浄した。湿潤産物（0.97 kg）を終夜乾燥させて、98％純粋な産物0.81 kgを得たが、これは収率79％に対応する。産物のプロトンNMR（CDCl3、300 MHz）は、3.75 (s, 3H)、5.63 (s, 1H)、および7.05-7.55 (m, 8H)でのシフトを示す。
【０２０３】
実施例3
本実施例は4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-酢酸の調製に関する：
2008533206.tif 000032
【０２０４】
磁気撹拌子、ポット温度制御装置、還流濃縮器を備えた12-L Mortonリアクターに、窒素雰囲気下でメチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテート（810 gm、2.3 mol）および無水エタノール（5.8 L）を加えて、撹拌しながら57℃に加熱して、固体を溶解した。KOH（520 gm、9.3 mol）の水溶液0.98 Lを加えた。溶液を30分間還流して、溶媒をロータリーエバポレーターによって除去すると、ほぼ無色の液体二つの混合物2.03 kgが得られた。これらを水（16 L）に溶解して、中性Norit 16 gmによって処置した後、Whatman 1番濾紙の上に載せた滴虫類を含む土を通して濾過した。3 M HCl（8.25 mol）を全体で2.75 L加えることによって、濾液のpHを最初の範囲13から1〜2の範囲まで低下させた。最初の酸2.30 Lおよびエーテル（7 L）を加えた後に形成された非常に粘着性の固体をこの時点で加えた。二層を分離して、有機相をMgSO4（230 gm）によって乾燥させて、Whatman 1番濾紙によって濾過した。溶媒を除去すると水-白色シロップ0.85 kgが得られた。次に、メチルシクロヘキサン（800 ml）を加えて、ゆっくり回転させながら18℃に冷却することによって、材料をロータリーエバポレーターにおいて再結晶させた。温度を5℃に低下させて、結晶を濾取して、冷（0℃）メチルシクロヘキサン0.10 Lによって5回洗浄すると、湿潤結晶0.59 kgが得られた。湿潤結晶を乾燥させると産物0.48 kg（収率62％）が得られ、プロトンNMRにおいてp-クロロフェニル酢酸は検出されなかった。産物のプロトンNMR（CDCl3、300 MHz）は、5.65 (s, 1H)、7.02-7.58 (m, 8H)、および10.6 (s, 1H)でのシフトを示した。
【０２０５】
実施例4
本実施例は、4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-酢酸の分解されたエナンチオマーの調製に関する：
2008533206.tif 000033
【０２０６】
上から吊した撹拌子を備えた12-Lの上部が開いたMortonリアクターに、4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-酢酸（350 gm、1.06 mol）およびイソプロパノール（4.0 L）を加えて、65℃±3℃に加熱した。(-)シンコニジン（300 mg、1.02 mol）のイソプロパノール（2.0 L）中でのスラリーを加えて、イソプロパノールさらに0.8 Lを加えてリアクター内の全ての固体をすすいだ。温度を65℃から56℃に低下させると、透明なオレンジ色の溶液が最終的に形成され、混合物を55℃±5℃で2時間維持した。微細結晶をWhatman 1番濾紙によって濾取して、温（55℃）イソプロパノール0.7 Lによって1回洗浄した。結晶を、室温で5 LPM窒素流下の12.6-L真空乾燥器において16時間乾燥させた。乾燥固体の重量は0.37 kgであり、(+)エナンチオマーのエナンチオマー過剰率（ee）は80％であった。エナンチオマー過剰率は250×4.6 mm R,R-WhelkO-1カラムを用いるHPLCによって室温で決定した。注入試料は試料の2 mg/mlエタノール溶液20μlであった。カラムを95：5：0.4ヘキサン：イソプロパノール：酢酸によって流速1 ml/分で溶出した。検出は210 nmであった。(+)エナンチオマーは7〜8分で溶出し、(-)エナンチオマーは11〜13分で溶出した。母液を第二収量に滴下してほぼ直ちに濾過して洗浄し、乾燥させると、(-)-エナンチオマーの90％eeを有する塩0.06 kgが与えられた。同様に、重量それぞれ0.03 kg、0.03 kg、および0.7 kgの第三、第四、および第五収量を得た；(-)エナンチオマー過剰率はそれぞれ、88％、89％、および92％であった。
【０２０７】
粗(+)塩（320 gm）をエタノール（5.9 L）メタノール（1.2 L）混合物から再結晶させた。混合物を上から吊した撹拌子によって撹拌しながら加熱して溶解し、室温まで16時間冷却して濾過して5：1（v:v）エタノール:メタノール0.20 Lによって2回洗浄した。結晶を乾燥させて、ee 97％を有する(+)エナンチオマー0.24 kgを得た。これはこの異性体の80％回収に対応する。分解した塩を、上から吊した撹拌子によって撹拌しながらエーテル（6.5 L）および水（4.0 L）の混合物に浮遊させた。pH指示片によって測定して、水（2.5 L）中の濃H2SO4水溶液（0.13 L）によってpHを0〜1に低下させた。相を分離して、有機相を水6.5 Lによって2回洗浄した。エーテル（1.9 L）を加えて、有機相を水6.5 Lによってさらにもう一度洗浄した。最終的な分離後、25％（w:w）NaCl水溶液0.1 Lを加えて、いかなるわずかな乳濁も透明にした。産物をMgSO4 0.19 kgによって乾燥させて濾過し、溶媒を除去すると、水-白色シロップ0.13 kgが得られ、これは冷却すると固化する。これは産物の97％回収に対応し、これは(+)エナンチオマーの95％eeを有した。[αD]＋5.814°（メチルアルコールにおいてc.＝0.069）。
【０２０８】
合わせた粗(-)塩（200 gm）をイソプロパノール（3.1 L）から再結晶させた。混合物を加熱してほぼ全ての固体を溶解し、高速濾過して不溶性固体を除去した。次に、混合物を撹拌しながら室温まで16時間冷却して、濾過して洗浄し、乾燥させると、ee 97％を有する(-)エナンチオマー0.16 kgが得られた。これはこの異性体の49％回収に対応する。酸の(-)エナンチオマーを、(+)酸に関して先に記述された方法と同じ方法で単離した。分解された塩をエーテルおよび水に懸濁して、濃H2SO4によってpHを低下させ、産物を有機相において抽出した。
【０２０９】
実施例5
本実施例は、ハロフェナートのいずれかの異性体を作製する段階に関する。
【０２１０】
A．(-)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセチルクロリドの調製：
2008533206.tif 000034
磁気撹拌子、Claissenアダプター、ポット温度計およびガス洗浄器に接続した還流濃縮器を備えた2-Lの蒸発フラスコに、(-)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-酢酸（97％純度に基づいて143 g、0.42モル）およびCHCl3（170 ml）を加えて、溶解させるために沸騰するまで加熱した。SOCl2（38 ml、62.1 gm、0.52モル）を加えた。混合物を4.5時間加熱還流（68℃、最終）した後、揮発物質を除去すると、黄色の混濁した液体151 g（見かけの収量103％）が得られた。材料を、さらに精製せずに次の段階に用いた。
【０２１１】
B．(+)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセチルクロリドの調製：
2008533206.tif 000035
磁気撹拌子、Claissenアダプター、ポット温度計およびガス洗浄器に接続した還流濃縮器を備えた3-Lの蒸発フラスコに、(+)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-酢酸（131 g、0.37モル）およびCHCl3（152 ml）を加えて、溶解させるために沸騰するまで加熱した。SOCl2（35 ml、56.5 g、0.48モル）を加えた。混合物を4時間加熱還流（70℃、最終）した後、揮発物質を除去すると、液体139 gが得られた。材料を、さらに精製せずに次の段階に用いた。
【０２１２】
実施例6
本実施例はハロフェナートの(+)および(-)異性体の作製をさらに図示する。
【０２１３】
A．(-)-2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテートの調製：
2008533206.tif 000036
磁気撹拌子、ポット温度計を備えた3-L丸底フラスコに、窒素雰囲気下で氷水浴において、DMF（420 ml）、ピリジン（37 ml、36 g、0.46モル）、およびN-アセトエタノールアミン（39 ml、43 g、0.42モル）を加えた。混合物を0℃〜5℃に冷却して、ポット温度を13℃未満に維持するために、粗(-)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセチルクロリド（先の段階の100％収率に基づいて151 gm、0.42モル）のエーテル（170 ml）溶液を40分間かけて加えた。混合物を室温で16時間撹拌して水（960 ml）の後酢酸エチル（630 ml）を加えることによって溶解した。水の付加は、発熱反応によって進行し、温度を24℃から34℃に上昇させた。酢酸エチルの付加は温度を30℃に低下させた。相を分離して、水相を酢酸エチル（125 ml）によって1回抽出した。合わせた有機相を7％（w:w）NaHCO3水溶液（125 ml）によって1回抽出し、水60 mlによって5回抽出して、25％（w:w）NaCl水溶液60 mlによって2回抽出した。産物をMgSO4（42 g）によって乾燥させて、Whatman 1番濾紙によって濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去すると、黄色のシロップ160 gが得られ、これは、87％産物、8％EtOAc、4％非臭素化アミド、および1％DMFを示すプロトンNMRに基づき、収率80％に対応した。このシロップを室温でMTBE（225 ml）に溶解して、冷（-15℃）85％ヘキサン（400 ml）を撹拌しながら加えた。二つの液体が形成されて結晶化し、次に混合物は固体を形成した。固体の塊をWhatman 1番濾紙を適合させたブフナー漏斗に掻き取って詰め、1：1（v:v）MTBE：ヘキサン100 mlによって3回洗浄すると、湿潤産物312 gが得られ、これを乾燥させると127 gmとなり、収率73％に対応した。
【０２１４】
B．(+)2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテートの調製：
2008533206.tif 000037
磁気撹拌子、ポット温度計を備えた3-L丸底フラスコに、窒素雰囲気下で氷水浴において、DMF（365 ml）、ピリジン（33 ml、32.3 g、0.41モル）、およびN-アセトエタノールアミン（34 ml、38.1 g、0.37モル）を加えた。混合物を0℃〜5℃に冷却して、粗(+)4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセチルクロリド（先の段階の100％収率に基づいて139 gm、0.37モル）のエーテル（155 ml）溶液を、ポット温度を13℃未満に維持するために25分間かけて加えた。混合物を室温で40時間撹拌して水（850 ml）の後酢酸エチル（550 ml）を加えることによって溶解した。水の付加は、発熱反応によって進行し、温度を24℃から34℃に上昇させた。酢酸エチルの付加は温度を30℃に低下させた。層を分離して、水相を酢酸エチル（110 ml）によって1回抽出した。合わせた有機相を、水55 mlによって2回抽出して、25％（w:w）NaCl水溶液55 mlによって5回抽出し、産物をMgSO4 30 gによって乾燥させて、Whatman 1番濾紙によって濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去すると、黄色の液体168 gが得られ、これは、79％産物、9％EtOAc、8％非臭素化アミド、および4％DMFを示すプロトンNMRに基づいて、収率86％に対応した。この産物を800 mlのビーカー中で室温でMTBE（200 ml）に溶解して、-15℃で1.4時間冷却し、85％ヘキサン200 mlを加えて、1時間冷却して結晶化した。固体の塊をWhatman 1番濾紙を適合させたブフナー漏斗に掻き取って詰め、1：1（v:v）MTBE：ヘキサン（100 ml）によって1回洗浄すると、湿潤産物201 gmが得られた。産物を窒素流で乾燥させて、上から吊した撹拌子を用いて85％ヘキサン（700 ml）によって粉砕した。材料を濾過して乾燥させ、産物87 gmを得た。[α]D＋2.769°（メチルアルコールにおいてc.＝0.048）。[α]D−2.716°（メチルアルコールにおいてc.＝0.049）。(+)および(-)エナンチオマーも同様に、室温で250×4.6 mm R,R-WhelkO-1カラムを用いるHPLCによって分析した。注入した試料は試料の2 mg/mlエタノール溶液の20 μlであった。カラムを60：40イソプロパノール：ヘキサンによって流速1 ml/分で溶出した。検出は220 nmであった。(+)エナンチオマーは5.0〜5.2分で溶出し、(-)エナンチオマーは5.7〜5.9 分で溶出した。
【０２１５】
実施例7
本実施例は、(-)2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテート（(-)ハロフェナート）の調製を記述する。
2008533206.tif 000038
【０２１６】
4-クロロフェノキシ酢酸を1,2-ジクロロエタンと混合して、得られた溶液を45℃に加熱した。塩化チオニルを反応混合物に加え、これを60℃で18時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、N-アセチルエタノールアミンのジクロロメタン溶液に徐々に加えた。30分間撹拌した後、炭酸カリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液によって反応を停止させた。有機相を水によって洗浄して硫酸マグネシウムによって乾燥させて、濾過した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去すると、N-アセチルアミノエチル2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)アセテートが油として提供された。
2008533206.tif 000039
【０２１７】
3-ヒドロキシベンゾトリフルオリドを水酸化カリウムのイソプロパノール溶液に加えた。N-アセチルアミノエチル2-ブロモ-2-(4-クロロフェニル)アセテートのイソプロパノール溶液をイソプロパノール/フェノキシド溶液に加えて、室温で4時間撹拌した。イソプロパノールを真空蒸留によって除去し、得られたスラッシュを酢酸エチルに溶解して、水によって2回、および塩水によって1回洗浄した。硫酸マグネシウムによって乾燥させて濾過した後、溶媒を除去すると、粗産物が油として得られた。粗産物を温トルエン/ヘキサン（1：1 v:v）に溶解して0〜10℃に冷却すると、産物が結晶化した。濾過ケークをトルエン/ヘキサン（1：1 v:v）によって洗浄した後、50℃で真空乾燥させた。単離した固体を温1：6（v/v）イソプロパノール：ヘキサンに溶解した。冷却後、純粋なラセミ2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテートが結晶固体として形成された。固体を濾取して、濾過ケークを1：6（v/v）イソプロパノール：ヘキサンによって洗浄して50℃で真空乾燥させた。
【０２１８】
ラセミ化合物を20％イソプロパノール（IPA）および80％ヘキサンの溶液に2.5％（wt/wt）で溶解した。得られた溶液を、＞98％eeの抽出物が除去されうるまで、Whelk-O,R,Rキラル静止相（CSP）に連続的に通過させた。溶媒を減圧下で抽出物から蒸発させると、(-)2-アセトアミドエチル4-クロロフェニル-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-アセテートを提供した（The Simulated Moving Bed resolutionは、Universal Pharm Technologies LLC of 70 Flagship Drive, North Andover, MA 01845が実施した）。
【０２１９】
実施例8
実施例8は、PPARγに及ぼすハロフェン酸またはハロフェナートの(-)異性体の部分的アゴニズムを図示する（図6を参照されたい）。試験化合物は、PPARγ発現の数倍の誘導能を示したが、ロシグリタゾンのアゴニスト活性に有意に拮抗した。
【０２２０】
実施例9
実施例9は、インスリンによるコントロールが不適切な2型糖尿病に関する二つの無作為二重盲検プラセボ対照多施設試験の結果を表す。第一の試験には、患者217人が含まれ、プラセボ、(+)異性体を実質的に含まない(-)ハロフェナート組成物の200および400 mg用量群に割付された。第二の試験は、実質的に同一の全体的デザインに従い、プラセボ、および(+)異性体を実質的に含まない(-)ハロフェナート組成物の600 mg用量群に無作為化された患者100人が含まれた。いずれの試験も期間は約4ヶ月であり、安定化/ならし期間は2〜4週間、処置期間は3ヶ月間であった。エンドポイントには、空腹時血漿グルコース（FPG）、HbA1c、体重、および浮腫の発生率が含まれた。
【０２２１】
以下に示すように、第一の試験における様々な実験およびプラセボ群は、類似の人口統計学およびベースライン特徴を有した。
2008533206.tif 000040
【０２２２】
以下に示すように、第二の試験における実験群およびプラセボ群も同様に、類似の人口統計学およびベースライン特徴を有した。
2008533206.tif 000041
【０２２３】
以下に示すように、第一の試験群における実験群およびプラセボ群は、試験の間に類似の傾向を有した。
2008533206.tif 000042
【０２２４】
以下に示すように、第二の試験群における実験群およびプラセボ群も同様に、試験の間に類似の傾向を有した。
2008533206.tif 000043
【０２２５】
図7は、用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【０２２６】
図8は、用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群におけるHbA1cレベルによって判断した場合に血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【０２２７】
図9は、用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群における浮腫形成を防止したことを示す。
【０２２８】
図10は、用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群において体重増加を誘発しなかったことを示す。
【０２２９】
図11は、用量600 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【０２３０】
図12は、用量600 mgの試験化合物が、実験群におけるHbA1cレベルによって判断した場合に、血漿グルコースレベルを基準値から実質的に低下させたこと、しかしプラセボ群が同等の反応を示したことを示す。患者の43％が登録したこの試験における臨床施設10カ所のうち2カ所（施設60＆70）は、そのベースライン用量の中間作用型インスリンのほかにスライディングスケールの短時間作用型インスリンをその全ての患者に投与したことによって、実質的にプロトコールに違反したと決定された。このことは、プラセボ群でHbA1cが低下したのに対しFPG群では低下しなかった理由を説明する。最も統計学的に厳格で保守的なアプローチは、これらの違反施設の双方を分析から除外することであり、その結果、以下に示すようにHbA1cおよびFPGの双方に関して処置群のあいだで分離の改善が認められた。したがって、これらの分析は、優先権仮出願において示されたデータに対する施設60および70の影響を扱う。
【０２３１】
図13は、施設60および70を除外した分析において、HbA1cレベルによって判断した場合に、用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群における血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。したがって、これらの分析は、優先権仮出願において示されたデータに及ぼす施設60および70の影響を扱う。
【０２３２】
図14は、施設60および70を除外した場合、用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを、第一の試験における400 mg用量よりさらに大きい程度まで低下させたことを示す。したがって、これらの分析は優先権仮出願において示されたデータに及ぼす施設60および70の影響を扱う。
【０２３３】
図15は、施設60および70を第一の試験の分析から除外した場合に、プラセボ反応は減弱され、用量200および400 mgの試験化合物は、HbA1cレベルによって判断すると、プラセボ群と比較して実験群における血漿グルコースレベルを当初の分析の場合より一層大きい程度まで低下させたことを示す（図8）。
【０２３４】
図16は、施設60および70を最初の試験の分析から除外した場合に、プラセボ反応は減弱され、用量200および400 mgの試験化合物は、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを当初の分析の場合より一層大きい程度まで低下させたことを示す（図7）。
【０２３５】
図17は、双方の試験から合わせたプラセボ群と比較した場合に、試験化合物が、実験群における浮腫形成の発生率を200〜600 mgの用量範囲にわたって増加しなかったことを示す。これらの結果は施設60および70を除外しても、変化しなかった。
【０２３６】
図18は、用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群において体重増加を誘発しなかったことを示す。この結果は、施設60および70を除外しても変化しなかった。
【０２３７】
さらなる分析は、メタグリサセン（metaglisasen）がHDL/コレステロールプロフィールに対して中性の効果を有し、上部GI管、肝臓、血液、または腎臓に関する選択されたパラメータに対して過剰な有害事象に関連しないことを示した（データは示していない）。
【０２３８】
他の分析は、メタグリダセンが、同様にグリブリドを投与されている患者における血液中グルコースレベルを実質的に低下させうることを示した（図19を参照されたい）。さらに、メタグリダセンはまた、hsCRPレベルも低下させることができた（図20を参照されたい）。さらなる結果は、メタグリダセンが血清トリグリセリドを実質的に低下させることを示した（データは示していない）。
【０２３９】
異なる動物試験（たとえば、サルおよびイヌ）の結果は、メタグリダセンが治療的に関連する用量で心重量または体液蓄積の増加を引き起こさないことを見いだした（データは示していない）。
【０２４０】
実施例10
本実施例は、特徴付けデータおよび開始材料源を調製するために用いられる方法に対する参照と共に、さらなるプロドラッグ化合物の構造を提供する。そのような化合物を作成する方法は、PCT国際特許出願公開WO/2002/044113に記述される方法によって、当業者に公知である。
【０２４１】
例示的化合物、試薬およびカップリング法の出典
2008533206.tif 000044
2008533206.tif 000045
2008533206.tif 000046
2008533206.tif 000047
2008533206.tif 000048
2008533206.tif 000049
【０２４２】
実施例11
本実施例は、(-)-CPTAのプロドラッグエステルのキラル分析のための方法論および条件を例示する。
【０２４３】
プロドラッグエステルのキラル中心は、酸のカルボニルに隣接することから、エステルを分析して、光学中心がカップリングの際にラセミ化されていないことを確認した。MBX102およびMBX102酸はいずれも、順相キラルカラムにおいて分解されるが、そのようなカラムにおいてエナンチオマーエステルが相対的に保持されていることを確認するには、関係する全ての化合物に関する双方のエナンチオマーの標準物質が必要となるであろう。または、エステルは公知の酸に加水分解されて、エナンチオマー酸の比を分析することができるが、これらの条件ではある程度のラセミ化が起こりううる。逆相キラルカラムは、LC-MS系とのインターフェース連結能を提供し、エナンチオマーは異なる標準物質がなくとも正の同定を行うことができるであろう。陰イオンの選択イオンモニタリング（SIM）条件では、LC-MSは、UV検出より一桁感度がよいのみならずかなりより特異的であると期待されるであろう。キラルカラム-LC-MSの応用は、このシリーズの化合物の光学純度の特徴を調べる優れた方法であることが証明された。定量限界は、代わりの光学異性体に関して設定された2.5％限界より十分に下であることが示されており、きわめて低い検出レベルはシリーズの分離においてより柔軟性を与えると共に、ほとんどの場合において、ラセミ化材料を産生する必要なく、エナンチオマー対の相対的保持を確立する。
【０２４４】
合成されたプロドラッグエステルのエナンチオマーは、以下に記載されるカラムおよび溶媒系の一つを用いて良好に分離される。ほとんどのエナンチオマーは、逆相ES-OVMカラムを用いて、検出器として質量分析計を用いて分離された。これは分子種および同位元素比のさらなる確認を与えることから、好ましい技術である。逆相カラムにおいて分離されなかったエナンチオマー対の場合、順相の系を用いて試料の一部を部分的にラセミ化してエナンチオマーの保持時間を確立した。
【０２４５】
分析条件に関する記述：
逆相分離：
カラム：マッチしたプレカラムを有するShinwa Chemicals Ultron ES-OVM 4.6×150mm（パーツ番号712111630）。Mac Mod Analyticalから入手可能。
溶媒：「A」アセトニトリル、エタノール、またはメタノール。「B」酢酸によってpHを4.6に調節した20ミリモルNH4 OCOCH3（酢酸アンモニウム）を含む水。
溶媒流：示されるように1 ml/分イソクラティック。
検出器：220もしくは270 nmでのまたは明記された方法開発のUV。陰イオンエレクトロスプレー、二つのイオンM-H-および塩素37同位元素（M+1-）のモニタリングを用いるLC-MS。
質量分析計：エレクトロスプレー源を有するWaters / Micromass ZMDベンチトップLC-MS。
HPLC：Agilent 1050または表示がある場合はShimadzu LC-10。
ソフトウェア：方法の開発のためのHP 3396インテグレータおよび定量のためのMicromass MassLynx V3.4。
【０２４６】
方法の開発：
ほとんどのプロドラッグエステルは、pH 4.6の酢酸アンモニウム緩衝液によって10〜40％アセトニトリル水溶液を用いて分離された。遊離の酸が、粗またはラセミ化試料に混入した。酸の保持時間はpH依存的であったが、エステルのクロマトグラフィーは一般的に、pHに対して感受性ではなかった。保持時間およびピークの形状は、濃度および注入溶媒によって影響を受け、試料は、最善の結果を得るために最小濃度およびカラム溶媒混合物を用いて注入した。所望のエナンチオマーはあまり保持されず、保持時間は約5分であり、第二のエナンチオマーはその1〜3分後に溶出され、ほとんどの場合において完全に分離された。場合によっては、主エナンチオマーから何らかのピークの尾を認めた。アセトニトリルは、主成分に関して約5分という保持時間を生じるように、または最大のピークのシャープさを有する最大のピーク分離を得るように調節された。10分より長く保持されたピークは幅が広すぎて、第二のエナンチオマーを2％より低いレベルで正確に定量できない傾向を認めた。
【０２４７】
検出限界：
試料1061-18-05（ベンジルエステル、分子量420）をラセミ化材料と混合すると、望ましくないエナンチオマーを予想濃度2.47％で生じた。試料をLC-MS（419および421でイオンをモニタリング）によって繰り返し分析すると、10.9％RSDで第二のエナンチオマーの平均で2.6％回収を得た。図18を参照されたい。
【０２４８】
順相での分離：
カラム： 分析カラム：Peek Scientific Cyanoプレカラムを有するRegis (S,S) WHELK-O 4.6×250mm（パーツ番号DC5-CN）。調整カラム：Cyanoプレカラムを有するRegis (S,S) WHELK-O 20×250mm。
溶媒：「A」10％溶媒Bのヘキサン溶液。
「B」酢酸アンモニウムまたは表記の場合トリエチルアミンによって緩衝液にしたイソプロパノール（IPA）、エタノール、または酢酸エチル。
溶媒流：表記のように1.2、1.5、または25 ml/分イソクラティック。
検出器：270 nmまたは明記されたとおりの方法開発のためのUV。
HPLC： Agilent 1050, Gilson 321、または表記の場合はShimadzu LC-10。
ソフトウェア：Gilson Unipoint, HP 3396 Integrator、または表記の場合はMicromass MassLynx V 3.4。
【０２４９】
方法の開発：
ほとんどのプロドラッグエステルは、改変剤を用いなくとも10〜40％アルコールのヘキサン溶液を用いて分離された。所望のエナンチオマーはあまり保持されなかった。第一のエナンチオマーに関して保持時間約5分であり、第二のエナンチオマーはその1〜3分後に溶出して、完全な分離を認めた。塩基性アミン基を有する化合物は、ピークの形状を鋭くするために改変剤として酢酸アンモニウム（0.2％）を必要とした。トリエチルアミンを試みたが、これは改変剤として有効ではなかった。IPAは通常試みる第一の溶媒であったが、分離が完全でない場合、エタノールまたは酢酸エチルを用いた。可能であれば逆相クロマトグラフィーを用いて、各化合物に関するエナンチオマー過剰率を測定したが、いくつかの場合において、分離は順相を用いた場合に限って可能であった。これらの場合において、データは、他の分析と一致するように、the MicroMass MassLynxソフトウェアを用いて収集および統合した（図19）。
【０２５０】
実施例12
本実施例は、生理的条件でCPTAの(S)-エナンチオマーの様々なプロドラッグエステルの血漿加水分解を例示する。加水分解をHPLCによってモニターして分析した。加水分解産物を真正(-)CPTAと比較することによって同定し、加水分解速度を計算した。
2008533206.tif 000050
【０２５１】
ヒト血漿（ヘパリン加、プール）を、Golden West Biololgicals Inc., USAから得た；血漿のインキュベーションは、Water Bath Shaker（New Brunswick Scientific, Inc.）において実施した；試料の分析は、Agilent HPLC 1100システムを用いて実施した。
【０２５２】
一般的な加水分解技法：
100％DMSOにおいて31.25または62.5 mMプロドラッグ保存溶液を調製する。31.25または62.5 mMプロドラッグ保存溶液4μLを、微量遠心チューブにおいて血漿1.0 mLに加えて、血漿濃度を125または250μMとして、軽く混合した。少量の50μLを微量遠心バイアル15個に移した。試料3個を直ちに-80℃のフリーザーに移し（0時点）、残りの試料を37℃の水浴シェーカーにおいてインキュベートした。試料3個を、30分、2、7、および24時間で採取して、分析するまで-80℃で保存した。MBX-化合物の相対濃度をHPLC法によって決定した。十分なデータポイントが存在する場合、WinNonlinソフトウェアを用いて加水分解速度を計算することができる。表10は、いくつかのプロドラッグエステルの血漿半減期の要約を提供し、図20A〜20Gはそれらのプロドラッグエステルの加水分解曲線を図示する。
HPLC：Agilent HPLC 1100システム
カラム：Phenomenex Luna C 18(2) 5u 150×2 mmロット番号105554-2
Phenomenex Luna C 18(2) 5u 250×4.6 mmロット番号103992-8
溶媒の流速：0.25または1 ml/分。
注入容積：20または40μl。
分析時間：7〜15分。
溶媒の組成：45〜76％ACN/0.1％TFA水溶液（V/V）。
検出：220 nmでダイオードアレイUV-可視光検出器（Diode Array UV- Visible Detector）
【０２５３】
（表１０）(-)CPTAプロドラッグの血漿半減期
2008533206.tif 000051
【０２５４】
実施例13
本実施例は、本発明に従って用いるための例示的ベンゾオキサゾール類似体およびそのインビボでの活性を記載する。
【０２５５】
（表１）2-ベンゾオキサゾール類似体
2008533206.tif 000052
【０２５６】
インビボ活性
化合物の抗糖尿病活性をC57BL/6j ob/obマウスモデルにおいて評価した。
【０２５７】
雄性の7〜9週齢のC57BL/6J ob/obマウスをThe Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME, USA）から購入した。動物を、温度22±3℃および相対湿度50±20％の標準的な飼育条件で収容して（マウス4〜5匹/ケージ）、Purina齧歯類固形飼料および水を自由に与えて維持した。処置の前に各動物の尾静脈から血液を採取した。非空腹時血漿グルコースレベルが250〜500 mg/dlのマウスを使用した。各処置群は、マウス8〜10匹からなり、平均グルコースレベルが、試験開始時に各群で等しくなるように分配した。マウスに、経口針によって溶媒および5〜125 mg/kgの用量範囲の試験化合物の一つまたは複数の用量を1日1回1〜4日間投与した。化合物は、5％（v/v）ジメチルスルホキシド（DMSO）、1％（v/v）Tween 80（登録商標）および0.9％（w/v）メチルセルロースを含む液体製剤で送達した。投与容積は10 ml/kgであった。血液試料を各投与後6時間目に採取して、血漿グルコースに関して分析した。飼料の摂取量および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度は、市販のグルコースオキシダーゼ法（Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA）を用いて比色法によって決定した。群のあいだの有意差（薬物関連群を溶媒処置群と比較）をStudentの対応のないt-検定を用いて評価した。
【０２５８】
以下の表は、本発明の選択された化合物の抗糖尿病効果を要約して、その相対効力を提供する。用量≧125 mg/kgでグルコースの低下に関して有効である化合物に効力+を割付する；用量＞25 mg/kgであるが＜125 mg/kgでグルコースの低下に関して有効である化合物に効力++を割付する；用量＜25 mg/kgでグルコース低下に関して有効である化合物に効力+++を割付する。たとえば、25 mg/kgで動物のグルコースレベルを400 mg/dL（媒体群値）から250 mg/dLに低下させる化合物には効力+++が割付される。
選択された化合物の効力
2008533206.tif 000053
【０２５９】
実施例14
本実施例は、(±)ハロフェナート類似体および(-)ハロフェナート類似体のグルコース低下活性に関する。
【０２６０】
雄性の8〜9週齢のC57BL/6J ob/obマウスをThe Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME, USA）から購入した。動物を、温度22±3℃および相対湿度50±20％の標準的な飼育条件で収容して（マウス4〜5匹/ケージ）、Purina齧歯類固形飼料および水を自由に与えて維持した。処置の前に各動物の尾静脈から血液を採取した。非空腹時血漿グルコースレベルが250〜500 mg/dlのマウスを使用した。各処置群は、マウス8〜10匹からなり、平均グルコースレベルが、試験開始時に各群で等しくなるように分配した。マウスに、経口針によって溶媒、(-)ハロフェン酸、(±)類似体14、29、33、34、35、36、37、もしくは38 を125 mg/kgで、または(-)類似体29、36、37、もしくは38を150 mg/kgで1日1回1〜3日間投与した。化合物は、5％（v/v）ジメチルスルホキシド（DMSO）、1％（v/v）Tween 80および0.9％（w/v）メチルセルロースを含む液体製剤で送達した。投与容積は10 ml/kgであった。血液試料を各投与後6時間目に採取して、血漿グルコースに関して分析した。飼料の摂取量および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度は、市販のグルコースオキシダーゼ法（Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA）を用いて比色法によって決定した。群のあいだの有意差（薬物関連を溶媒処置と比較）をStudentの対応のないt-検定を用いて評価した。
【０２６１】
以下の表に図示するように、化合物を異なる5実験において評価した。(-)ハロフェン酸の1回投与は、6時間で血漿グルコース濃度を有意に低減させた。類似体14は、6、30、および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。類似体33は、6および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。類似体29および38は、6、30、および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。類似体35および36は、30および54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。類似体37は54時間で血漿グルコース濃度を有意に低下させた。1回投与した(-)類似体29、36、37、および38は6時間で血漿グルコース濃度を有意に低減させた。化合物の処置は、動物の飼料摂取量および体重に影響を及ぼさなかった。
2008533206.tif 000054
【０２６２】
（表１）(±)および(-)ハロフェナート類似体。式IIを参照して記述された化合物。
2008533206.tif 000055
【０２６３】
（表２）(±)および(-)ハロフェナート類似体のグルコース低下活性
2008533206.tif 000056
【０２６４】
実施例15
2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸の調製
2008533206.tif 000057
エステル80（3.01 g、7.69 mmol）の無水THF（30 ml）溶液にNaH（油において60％、0.80 g、0.020 mol）を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した後、ヨードメタン（2.5 ml、0.040 mol）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和NH4Clによって停止させて、EtOAcに希釈して、希塩酸水溶液および塩水によって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させ、真空で乾燥させて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5：95 EtOAc：ヘキサン）によって精製すると、エステル119（3.18 g、87％）が無色の液体として与えられた。
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エステル119（1.03 g、2.17 mmol）のTHF/H2O（15 mL/5 mL）溶液に室温で水酸化リチウム1水和物（0.95 g、0.022 mol）を加えた。得られた溶液を室温で1時間還流して、室温まで冷却し、1 N HCl水溶液によって反応を停止させてEtOAcによって抽出した。有機層を塩水によって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させて、真空で濃縮すると酸120（0.93 g、96％）が淡黄色の液体として与えられた。
【０２６５】
上記の技法を用いて、80の代わりに適当なα-フェノキシフェニル酢酸エステルを用いることによって、以下の化合物、2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸、121；2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシ)-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸、122が得られた。
2008533206.tif 000059
【０２６６】
実施例16
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸2-アセチルアミノ-エチルエステル、136の調製
2008533206.tif 000060
酸39（25.8 g、0.071 mol）の無水1,2-ジクロロエタン（380 ml）におけるスラリーに、塩化チオニル（16.0 mL、0.21 mol）を加えた後、得られた混合物を2時間還流した。混合物を室温まで冷却した後、曇った混合物が透明になるまで無水THF（150 mL）によって希釈した後、N-アセチルエタノールアミン（39.12 g、0.38 mol）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応を飽和NaHCO3によって注意深く停止させて、EtOAcによって希釈して、水によって洗浄した。有機層を塩水によって洗浄して、Na2SO4によって乾燥させ、真空で濃縮して残渣をiPrOH/ヘキサン（11 mL/31.5 mL）から再結晶させると、純粋な産物136（22.78 g、71％）が乳白色の固体として与えられた。
2008533206.tif 000061
【０２６７】
上記の技法を用いるが、異なるカルボン酸および/または異なるアルコールを用いて、136に対して類似の対応するエステルを得た。
【０２６８】
実施例17
(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸2-モルホリン-4-イルエチルエステル、137の調製
2008533206.tif 000062
実施例4において記述されたように調製された(3-トリフルオロメチル-フェニル)-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-酢酸（0.05 mol）100を、実施例6の技法を用いて酸塩化物に変換した。酸塩化物（0.01 mol）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶解して、N,N-ジメチルアニリン（2 mL）およびモルホリノエタノール（2 mL）を加えた。反応の進行はTLCによってモニターした。反応が終了した後、水およびエーテルを加えた。有機層を希塩酸によって洗浄して乾燥および濃縮した。残渣のクロマトグラフィーを行うと、表題の化合物137が与えられた。
【０２６９】
上記の技法を用いるが、異なるカルボン酸および/または異なるアルコールを用いて、137と類似の対応するエステルを得ることができる。
【０２７０】
実施例18
(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸、39のエナンチオマーの調製
2008533206.tif 000063
光学的に純粋な(-)-39塩を、ラセミ酸39の塩のEtOAc/ヘキサンにおける(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール（0.55等量）による75℃から室温までの連続的再結晶による古典的分解によって得た。回収した第一の結晶は(-)-39塩を与えた。残りの母液の連続再結晶により、もう一つの光学的に純粋な(+)-39塩が与えられた。双方の塩をEtOAcにおいて1 N HClによって酸性化すると、光学的に純粋な(-)-39および(+)-39がそれぞれ、白色固体として得られた。(+)-39[α]25λ＝+74.6（c＝0.55、CH3OH）および(-)-39[α]25λ＝-74.8（c＝0.89、CH3OH）。エナンチオマーのキラルHPLC分析は、移動相において溶解した試料の約0.5 mg/mL溶液10 μLを 25 cm×4.6 mm Regis Technologies (R,R) Whelk-O 1 5μmカラムに注入することによって、(1.5/98.5/0.05) iPrOH/ヘキサン/TFAの流速1.5 mL/分でλ＝220 nmで行った。これらの条件において、(+)-エナンチオマーは6.6分で溶出し、(-)-エナンチオマーは8.8分（おおよその保持時間）で溶出した。
【０２７１】
実施例19
エステル化化合物の調製
2008533206.tif 000064
水酸化カリウム（2.6 g、0.046モル）をアルゴン下で50〜60℃に加熱することによってイソプロパノール（40 mL）に溶解した。溶液を氷浴において0〜10℃に冷却した。これに3-トリフルオロメチルフェノール（6.5 mL（8.7 g）、0.053モル）を加えると内部温度は10〜20℃に上昇した。(2-アセトアミドエチル)-4-トリフルオロメチルフェニルブロモアセテート73（16.2 g、0.044モル）をイソプロパノール12 mLに溶解して0〜10℃に冷却した。次に、フェノキシド溶液をブロモエステルに加えると、内部温度は5〜15℃に上昇した。得られた混合物を冷浴で4時間撹拌した。水12 mLにおいてクエン酸（1.6 g、0.0084モル）を加えた。混合物を濾過して白色の臭化カリウムを除去し、ケークをイソプロパノール（20 mL）によって洗浄した。イソプロパノールをロータリーエバポレートして残渣を酢酸エチル（72 mL）に溶解して、水（24 mL）によって抽出した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムによって乾燥して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルによって洗浄した。ロータリーエバポレーションの後、粗産物を得た。これをエチルエーテル：ヘキサン（1：1）に溶解して、ヘキサンによって希釈すると、いくつかの材料が油状となった。混合物を氷浴において2〜5℃に冷却すると、白色固体が一度に形成され、これを濾取してエチルエーテル：ヘキサン（1：1）によって洗浄して、真空乾燥させると142が与えられた。
【０２７２】
上記の技法を用いるが、適当なフェノールおよびブロモエステルを73の代わりに用いることによって、以下の化合物：143〜147を得た。
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【０２７３】
実施例20
インビボ活性
化合物の抗糖尿病活性をC57BL/6j ob/obマウスモデルにおいて評価した。
【０２７４】
A．材料および方法
雄性、7〜9週齢のC57BL/6J ob/obマウスをThe Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME, USA）から購入した。動物を、温度22±3℃および相対湿度50±20％の標準的な飼育条件で収容して（マウス4〜5匹/ケージ）、Purina齧歯類固形飼料および水を自由に与えて維持した。処置の前に各動物の尾静脈から血液を採取した。非空腹時血漿グルコースレベルが250〜500 mg/dlのマウスを使用した。各処置群は、マウス8〜10匹からなり、平均グルコースレベルが、試験開始時に各群で等しくなるように分配した。マウスに、経口針によって溶媒および5〜125 mg/kgの用量範囲の用量の試験化合物の一つまたは複数の用量を1日1回1〜4日間投与した。化合物は、5％（v/v）ジメチルスルホキシド（DMSO）、1％（v/v）Tween 80（登録商標）および0.9％（w/v）メチルセルロースを含む液体製剤で送達した。投与容積は10 ml/kgであった。血液試料を各投与後6時間目に採取して、血漿グルコースに関して分析した。飼料の摂取量および体重を毎日測定した。血漿グルコース濃度は、市販のグルコースオキシダーゼ法（Sigma Chemical Co, St. Louis, MO, USA）を用いて比色法によって決定した。群のあいだの有意差（薬物関連群を溶媒処置群と比較）をStudentの対応のないt-検定を用いて評価した。
【０２７５】
B．結果
表1は、本発明のいくつかの選択された化合物の相対効力を提供する。用量≦125 mg/kgでグルコースの低下に関して有効である化合物に効力++を割付する；グルコースの低下に関してあまり有効ではないが、典型的に複数回投与、または＞125 mg/kgの上昇した用量で活性を示す化合物に効力+を割付する。
【０２７６】
（表１）本発明の化合物の効力
2008533206.tif 000066
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【０２７７】
本明細書において引用したそれぞれの刊行物、特許出願、および他の参考文献は、それらが本開示と相反しない程度にその全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。特に、本明細書において引用した刊行物は、本発明と結びつけて用いられる可能性がある、刊行物において報告された方法論、試薬、およびツールを記述および開示する目的で、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。本発明におけるいかなる開示も、先行発明に基づいてそのような開示の日付を早める権利が本発明者にはないと自認したと解釈されるべきではない。
【０２７８】
前述の本発明は、理解を明快にする目的で図示および実施例によっていくぶん詳細に記述してきたが、特定の変更および改変を本発明に行ってもよく、それらも添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲に含まれることは、本発明の教示に照らして当業者に容易に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２７９】
【図１】式Iの化合物において有用な多様なヘテロアリール基（HAr）を図示する。図1Aは、選択された単環式ヘテロアリール基を提供し、図1Bは選択された縮合二環式ヘテロアリール基を提供する。基のそれぞれは、同じかまたは異なりうるR4置換基によって置換されてもよい。
【図２】HArがベンズオキサゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、およびベンズイミダゾル-2-イルである、本発明の化合物の好ましい準一般的な式のファミリーを図示する。
【図３】HArが縮合二環式ヘテロアリール基である、本発明の化合物の好ましい準一般的な式のもう一つのファミリーを図示する。
【図４】HArがベンズオキサゾル-2-イル、ベンゾチアゾル-2-イル、およびベンズトリアゾル-2-イルである、本発明の化合物の好ましい準一般的な式のなおもう一つのファミリーを図示する（図4Aを参照されたい）。図4BはCO2Rcの代わりにカルボン酸サロゲートを有する他の好ましい化合物を図示する。
【図５】HArがオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびトリアゾリルから選択される単環式ヘテロアリール基である、本発明の化合物の好ましい準一般的な式のなおもう一つのファミリーを図示する（図5Aおよび5Bを参照されたい）。図5Cは、CO2Rcの代わりにカルボン酸サロゲートを有する他の好ましい化合物を図示する。
【図６】(+)異性体（MBX-102）を実質的に含まず、加水分解されて、PPARγ受容体の部分的アゴニストとして作用する(-)ハロフェン酸を放出することができる、(-)ハロフェン酸または(-)ハロフェナート組成物の活性を図示する。
【図７】用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【図８】用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群におけるHbA1cレベルによって判断した場合に血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【図９】用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群において浮腫形成を防止したことを示す。
【図１０】用量200および400 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群において体重増加を誘発しなかったことを示す。
【図１１】用量600 mgの試験化合物が、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【図１２】用量600 mgの試験化合物が、実験群におけるHbA1cレベルによって判断した場合に、血漿グルコースレベルをベースラインから実質的に低下させたこと、しかしプラセボ群が同等の反応を示したことを示す。患者の43％が登録したこの試験における臨床施設10カ所のうち2カ所（施設60＆70）は、そのベースライン用量である中間作用型インスリンのほかにスライディングスケールの短時間作用型インスリンをその患者の全員に投与したことによって、実質的にプロトコールに違反したと決定された。このことは、プラセボ群でHbA1cが低下したのに対しFPG群では低下しなかった理由を説明する。最も統計学的に厳格で保守的なアプローチは、これらの違反施設の双方を分析から除外することであり、その結果、以下に示すようにHbA1cおよびFPGの双方に関して処置群のあいだで分離の改善が認められた。
【図１３】施設60および70を除外した分析において、HbA1cレベルによって判断した場合に、用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群における血漿グルコースレベルを低下させたことを示す。
【図１４】施設60および70を除外した場合、用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを、第一の試験における400 mg用量よりさらに大きい程度まで低下させたことを示す。
【図１５】施設60および70を最初の試験の分析から除外した場合に、プラセボ反応は減弱され、用量200および400 mgの試験化合物は、HbA1cレベルによって判断すると、プラセボ群と比較して実験群における血漿グルコースレベルを当初の分析の場合より一層大きい程度まで低下させたことを示す（図8）。
【図１６】施設60および70を第一の試験の分析から除外した場合に、プラセボ反応は減弱され、用量200および400 mgの試験化合物は、プラセボ群と比較して実験群における空腹時血漿グルコースレベルを当初の分析の場合より一層大きい程度まで低下させたことを示す（図7）。
【図１７】双方の試験から合わせたプラセボ群と比較した場合に、試験化合物が、実験群における浮腫形成の発生率を200〜600 mgの用量範囲にわたって増加させなかったことを示す。これらの結果は施設60および70を除外しても変化しなかった。
【図１８】用量600 mgの試験化合物がプラセボ群と比較して実験群において体重増加を誘発しなかったことを示す。この結果は施設60および70を除外しても変化しなかった。
【図１９】試験化合物メタグリダセン（(+)異性体を実質的に含まない(-)ハロフェナートの組成物）を14日間処置した後の、グリブリドも投与したヒト被験体における空腹時血漿グルコースレベルに及ぼす効果を示す。結果を、ピオグリタゾン（Actos）30 mgを14日間処置した後の、他者の研究と対比させる。
【図２０】メタグリダセンを14日間処置した場合のヒト患者におけるhsCRPに及ぼす用量依存的効果を示す。ピオグリタゾン（Actos）に関するデータは、参照により本明細書に組み入れられる、Goldberg RB et al, Diabetes Care 28(7): 1547-54 (2005)から得ている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
2008533206.tif 000080
【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2008533206.tif 000082
【図５Ｂ】
2008533206.tif 000083
【図５Ｃ】
2008533206.tif 000084
【図６】
2008533206.tif 000085
【図７】
2008533206.tif 000086
【図８】
2008533206.tif 000087
【図９】
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【図１０】
2008533206.tif 000089
【図１１】
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【図１２】
2008533206.tif 000091
【図１３】
2008533206.tif 000092
【図１４】
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【図１５】
2008533206.tif 000094
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
2008533206.tif 000100