(57)【要約】  ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬の薬物動態を改善するために、薬物治療を必要とする哺乳動物に該薬物または医薬として許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬として許容されるその塩との組合せを経口投与する段階を含む方法。
2008521934.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物治療を必要とする哺乳動物に当該薬物または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で投与する段階を含む、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬物の薬物動態の改善方法。
【請求項２】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式Ｉ： 
【化１】
2008521934.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（１０）ＨｅｔＢ
で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は−Ｃ１−６であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒に式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化２】
2008521934.tif 000038
の化合物となるように結合しており、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はアリールで置換されたＣ１−６アルキルであり、前記アリールは場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり、
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは１または２に等しい整数であり、
ＲＡのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＢのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、または、それらが結合した窒素と共に、ＲＣおよびＲＤに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１または２個のアルキル基で置換されており、
ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は場合によっては、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣＯ２ＲＡである１または２個の置換基で置換されており、
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−から７−員の飽和複素環であり、Ｓのおのおのは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、複素環は場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ１−４アルキルである１−３個の置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物が化合物Ａであるかまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが
【化３】
2008521934.tif 000039
である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項３に記載の方法。
【請求項７】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約５ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
併用投与される化合物Ａの１日用量が約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満である請求項３に記載の方法。
【請求項９】
疾患または状態の治療または予防に有効でありＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される医薬または医薬的に許容されるその塩と、アタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩とを含み、前記薬物とアタザナビルとのおのおのが前記薬物の治療効果または予防効果を与える量で使用される哺乳動物に経口投与するための医薬組合せ。
【請求項１０】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが請求項５に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが
【化４】
2008521934.tif 000040
である請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１４】
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１５】
組合せが医薬的に許容される担体をさらに含む単一医薬組成物である請求項９から１４のいずれか一項に記載の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼアイソフォーム１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）によって代謝される経口投与薬物の薬物動態を改善するために、薬物をアタザナビルと併用投与する方法を目的とする。本発明はまた、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療および予防、ＡＩＤＳの治療、予防および発症遅延のために、ＵＧＴ１Ａ１によって代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターをアタザナビルと併用して経口投与する方法を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）は、内因性化学物質および非生体内化学物質のグルクロニデーションを触媒する酵素ファミリーである。すなわち、ＵＧＴは、グルクロン酸基が補因子ウリジンジホスフェート−グルクロン酸から基質に転移することを触媒する。一般に転移は求核性Ｏ、ＮまたはＳヘテロ原子に対して生じる。基質はフェーズＩ反応（例えば、Ｐ４５０依存性酸化代謝）によって機能化された生体異物、ならびに、ビリルビン、ステロイドホルモンおよび甲状腺ホルモンのような内因性化合物を含む。グルクロニデーションは一般にはフェーズＩＩ代謝（Ｐ４５０依存性酸化代謝後に生じるフェーズ）と分類されるが、多くの化合物はグルクロニドを形成できる機能基をすでに所有しているので事前の酸化が不要である。グルクロニデーション産物は基質の分子量が小さいとき（約２５０グラム未満）は尿に排泄されるが、それ以上の大きさのグルクロニド化基質は胆汁に排泄される。
【０００３】
ＵＧＴは、薬物除去（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗ヒスタミン、抗精神病薬および抗欝薬）、ベンゾ（ア）ピレンのような環境汚染物質の解毒、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチンおよびレチノイドのホルモンレベルの調節、ヘム分解産物ビリルビンの除去、のようないくつかの重要な代謝機能に基幹的な役割を果たす。
【０００４】
ＵＧＴは、肝臓、腎臓、腸、皮膚、脳、脾臓および鼻腔粘膜のミクロソームに局在し、それらの場所で小胞体膜に対してシトクロムＰ４５０酵素およびフラビン−含有モノオキシゲナーゼと同じ側に存在し、したがって、フェーズＩ薬物代謝産物に接近するための理想的な位置に存在する。薬物代謝に関与するＵＧＴは２つの遺伝子ファミリーＵＧＴ１およびＵＧＴ２によってコードされている。多くの生体異物代謝を行うヒト肝臓で発現されるＵＧＴ１ファミリーの構成員はＵＧＴ１Ａ１、１Ａ３、１Ａ４、１Ａ６および１Ａ９である。ＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼアイソフォーム１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）はビリルビンのグルクロニデーションを触媒する。
【０００５】
ある種のＨＩＶインテグラーゼインヒビターを含むいくつかの経口投与薬はＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるが、これは薬物動態に逆効果となるので、そうでないときに必要または好適であるよりも頻繁なおよび／または多量の投与が必要になる。頻繁な投与（例えば１日に３回以上の投与）が必要なとき、患者は意図的にまたは不注意で薬物の用法を守れないことがある。また多量の投与は副作用および／または中毒作用の増加という結果につながる。このような薬物がＵＧＴ１Ａ１代謝作用を阻害する物質と共に投与されたときその薬物動態が改善されるので、薬物の投与頻度を削減できる。また、ＵＴＧ１Ａ１阻害物質との併用投与によって薬物動態の改善が得られるとより少ない用量で使用できるようになり、副作用および中毒作用が生じたりおよび／または重篤になったりする事態を減らしたり無くしたりできる。従って、ＵＧＴ１Ａ１によって代謝される薬物の薬物動態を改善できる化合物の発見が要望されている。
【０００６】
以下の参考文献は背景技術として重要である。
【０００７】
米国特許ＵＳ２００３／０２１５４６２Ａｌは、化合物をＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼインヒビターと併用投与することによってある種の経口投与医薬化合物の体内利用率を向上させる方法を開示している。
【０００８】
国際特許ＷＯ０３／３５０７６およびその対応米国特許ＵＳ２００５／００７５３５６のおのおのは、ある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼインヒビターとして開示しており、国際特許ＷＯ０３／３５０７７およびその対応米国特許ＵＳ２００５／００２５７７４のおのおのは、ある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−ｌ，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼインヒビターとして開示している。これらの参考文献のおのおのはまた、該文献に記載されたカルボキサミド化合物をＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種類または複数の薬剤と併用することを開示しており、適正薬物のリストにアタザナビルが含まれている。
【０００９】
国際特許ＷＯ２００４／０５８７５６はある種のヒドロキシ−テトラヒドロピリドピリミジノンカルボキサミドおよび近縁カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼインヒビターとして開示している。この参考文献はまた、該文献に記載のカルボキサミド化合物をＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種類または複数の薬剤と併用することを開示しており、適正薬剤は国際特許ＷＯ０２／３０９３０の表に挙げられた薬剤を含むと記載しており、この表にアタザナビルが含まれている。
【００１０】
国際特許ＷＯ２００５／０８７７６８はある種のヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物をＨＩＶインテグラーゼインヒビターとして開示している。この参考文献はまた、化合物をＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種類または複数の薬剤と併用することを開示しており、アタザナビルが適正薬剤に含まれると記載している。
【発明の開示】
【００１１】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物とアタザナビルとの併用投与が該薬物の薬物動態を改善できることが知見された。より特定的に本発明は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬の薬物動態を改善するために、薬物治療を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）に該薬物または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で経口投与する段階を含む方法を包含する。
【００１２】
本発明の種々の実施態様、その形態および特徴は以下の記載、実施例および特許請求の範囲により詳細に記載されているかまたはそれらの記載から明らかであろう。
【００１３】
本発明は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物とアタザナビルとの組合せを有効量で経口投与する段階を含む。薬物およびアタザナビルを別々にまたは一緒に投与できることは理解されよう。別々に投与する場合、それらは同時に投与されてもよくまたは異なる時期に（例えば、交互に）投与されてもよい。一緒に投与する場合、それらは一つにまたは個別に包装された別々の組成物として投与されてもよく、あるいは、単一組成物として投与されてもよい。
【００１４】
本発明に使用するための適当な薬物は、有意なＵＧＴ１Ａ１介在代謝作用を生じる化合物である。本文中の、“有意な”という用語は、経口投与された薬物の少なくとも約２０％がＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されることを意味する。本発明方法に使用するための特に適当な薬物は、経口投与後の主要代謝経路がＵＧＴ１Ａ１による直接代謝であるような薬物である。本文中の“直接代謝”という用語およびその変形（例えば、“直接代謝された”）は、代謝が薬物の直接グルクロニデーションを含むこと、すなわち、事前の薬物のフェーズＩ型酸化が本質的に存在しないこと、を意味する。
【００１５】
アタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２とも呼称される）はＨＩＶ感染の治療に有効なＨＩＶ−１プロテアーゼのアザペプチドインヒビターである。アタザナビルは構造式：
【００１６】
【化５】
2008521934.tif 000003
を有しており、その化学名は、［３Ｓ−（３Ｒ＊，８’Ｒ＊，９’Ｒ＊，１２Ｒ＊）］−３，１２−ビス（１，１−ジメチルエチル）−８−ヒドロキシ−４，１１−ジオキソ−９−（フェニルメチル）−６−［［４−（２−ピリジニル）フェニルメチル］２，５，６，１０，１３−ペンタアザテトラデカンジオイック］酸，ジメチルエステルである。硫酸アタザナビルはＨＩＶ感染の治療に使用することが認可されており、商品名ＲＥＹＡＴＡＺＴＭ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）としてカプセル形態で入手できる。アタザナビルは米国特許ＵＳ５８４９９１１に開示されており、硫酸アタザナビルは米国特許ＵＳ６０８７３８３に開示されている。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００４年版（ｐ．１０８２参照）は、アタザナビルがＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼアイソフォーム１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）のインヒビターであると記載している。
【００１７】
本文中で薬物の薬物動態（ＰＫ）の改善とは、薬物とアタザナビルとの併用投与の結果として以下のＰＫパラメーターの１つ以上がアタザナビル非存在下の薬物の投与によって得られた対応する値に比べて向上していることを意味する：最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最低血漿濃度（Ｃｍｉｎ）、血漿濃度対時間グラフの曲線下方面積（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、ここに“ｌａｓｔ”は最終標本採取時間、例えば、２４時間後を表す）によって測定した血流中の薬物の量、および、半減期（Ｔ１／２）。
【００１８】
薬物およびアタザナビルは医薬的に許容される塩の形態でおのおの独立にまた交互に投与できる。“医薬的に許容される塩”という用語は、親薬剤の有効性を有しており、生物学的または他の面の不都合がない（例えば、そのレシピエントに毒性でなくまたは他の面でも害がない）塩を意味する。適当な塩は酸付加塩であり、これらは例えば、親薬剤の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成し得る。薬物が酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を有しているならば、医薬的に許容されるその塩はアルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および、適当な有機配位子と共に形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩などである。アタザナビルの好ましい塩形態は米国特許ＵＳ６０８７３８３に開示された硫酸アタザナビルである。
【００１９】
異なる記述がない限り、本文中に示した薬物の量および／またはアタザナビルの量はそれらの遊離非塩形態の量を表す。
【００２０】
本発明に使用された組合せに関する“有効量”という用語は、研究者、内科医または他の臨床医が求める薬物に対する生物学的または医学的応答を誘発するために適当なＵＧＴ１Ａ１代謝薬物とアタザナビルとの併用投与量を表す。有効量は、“治療有効量”、すなわち、薬物によって治療される疾患または状態の症状を軽減する量のＵＧＴ１Ａ１代謝薬物とアタザナビルとの併用投与量を表す。有効量はまた、“予防有効量”、すなわち、薬物によって予防される疾患または状態の症状を予防する量のＵＧＴ１Ａ１代謝薬物とアタザナビルとの併用投与量を表す。本文中のこの用語はまた、酵素（例えば、ＨＩＶインテグラーゼ）を阻害し、これによって求める応答を誘発するために十分な有効化合物の量（すなわち、“阻害有効量”）を含意する。
【００２１】
本発明において、薬物とアタザナビルとは、薬物に対する所望の生物学的または医学的応答が得られる限り、いかなる割合で併用投与してもよい。例えば、薬物は、単独で投与されたときには所望の応答を得ることができないが（例えば、薬物のＰＫ値が不十分であったりおよび／または薬物の循環レベルが不十分なので薬効がほとんどまたは全く得られなかったりする）、アタザナビルとの併用投与の結果として所望の応答が得られるという量で併用投与できる。別の例では、薬物は、単独で投与されたときにも適正な応答を得ることができるが（例えば、薬効が得られるＰＫ値および／または循環レベル）、アタザナビルとの併用投与の結果として有効性が向上する（例えば、ＡＵＣ０−ｌａｓｔおよび／またはＣｍｉｎの向上のようなＰＫ値の向上または循環レベルの向上）という量で併用投与できる。
【００２２】
本発明の第一の実施態様は、原型として上記に定義（すなわち発明の開示の項に説明）したＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬のＰＫ改善方法である。該方法では、薬物の薬物動態がアタザナビル非存在下で投与された薬物の薬物動態に対して少なくとも約１０％改善（例えば、ＡＵＣ０−ｌａｓｔまたはＣｍｉｎまたはＣｍａｘまたはＴ１／２またはそれらの組合せの１０％改善）するために十分な量のアタザナビルを併用投与する。
【００２３】
本発明の第二の実施態様は、薬物による治療を必要とする哺乳動物がヒトであるような原型として上記に定義したまたは先行実施態様に説明したＰＫ改善方法である。
【００２４】
本発明の第三の実施態様は、薬物による治療を必要とする哺乳動物がヒトであり、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が、エゼチミベ、ラロキシフェン、エストラジオールおよび医薬的に許容されるそれらの塩から選択されるような原型として上記に定義したまたは第一実施態様に説明したＰＫ改善方法である。エゼチミベは、コレステロールの腸吸収を選択的に阻害し、ＺＥＴＩＡＴＭ錠剤（Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）の有効成分である。エゼチミベおよびシンバスタチンはＶＹＴＯＲＩＮＴＭ錠剤（Ｍｅｒｃｋ−Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能）の有効成分である。エゼチミベは、米国特許ＵＳ５８４６９６６および米国再発行特許ＵＳ  Ｒｅｉｓｓｕｅ３７７２１に開示されている。ラロキシフェンは選択的エストロゲン受容体モジュレーターである。ラロキシフェン塩酸塩は、閉経女性の骨粗鬆症の治療および予防に処方されるＥＶＩＳＴＡＲＴＭ錠剤（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙから入手可能）の有効成分である。ラロキシフェンは米国特許ＵＳ６４５８８１１に開示されている。エストラジオールは外陰および膣の萎縮症、骨粗鬆症および進行前立腺癌のような種々の疾患および状態を治療するために認可されたいくつかの製品中の有効成分である。
【００２５】
本発明の第四の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物がＨＩＶインテグラーゼインヒビターであるような原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に説明したＰＫ改善方法である。
【００２６】
本発明の第五の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式Ｉ：
【００２７】
【化６】
2008521934.tif 000004
の化合物または医薬的に許容されるその塩である原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に記載したＰＫ改善方法である。
【００２８】
式中の、
Ｒ１は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（１０）ＨｅｔＢ
で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は−Ｃ１−６であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒に式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【００２９】
【化７】
2008521934.tif 000005
の化合物となるように結合しており、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はアリール（例えばフェニル）で置換されたＣ１−６アルキルであり、このアリールは場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり、
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは１または２に等しい整数であり、
ＲＡのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＢのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、または、それらが結合した窒素と共に、ＲＣおよびＲＤに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１または２個のアルキル基で置換されており、
ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は場合によっては、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣＯ２ＲＡである１または２個の置換基で置換されており、
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−から７−員の飽和複素環であり、Ｓのおのおのは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、複素環は場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ１−４アルキルである１−３個の置換基で置換されている。
【００３０】
上記実施態様の１つの形態では、式Ｉの化合物中の、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がＣＨ２フェニルであり、このフェニルは、未置換であるかまたはおのおのが独立にブロモ、クロロ、フルオロ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１または２個の置換基で置換されており、その他のすべての選択要素は上記の定義通りである。この形態の１つの特徴によれば、Ｒ４が４−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、３−クロロ−４−フルオロベンジルまたは４−フルオロ−３−メチルベンジルである。この形態の別の特徴によれば、Ｒ４が４−フルオロベンジルである。
【００３１】
本文中に使用した“アルキル”という用語は、特定した範囲の炭素原子数をもつ直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。従って例えば“Ｃ１−６アルキル”（またはＣ１−Ｃ６アルキル）は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のいずれか、ならびに、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。別の例として、“Ｃ１−４アルキル”は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。
【００３２】
“アルキレン”という用語は、特定した範囲の炭素原子数をもつ直鎖状または分枝状アルキレン基（または“アルカンジイル”）を意味する。従って例えば“−Ｃ１−６アルキレン−”はＣ１−Ｃ６の直鎖状または分枝状アルキレンのいずれかを表す。本発明に関して特に重要なアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブクラスは、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−である。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も重要である。
【００３３】
“ハロゲン”（または、“ハロ”）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと表す）。
【００３４】
“ハロアルキル”という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換された上記に定義のアルキル基を表す。従って例えば“Ｃ１−６ハロアルキル”（または“Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル”）は、１つまたは複数のハロゲン置換基をもつ上記に定義のＣ１−Ｃ６の直鎖状または分枝状アルキル基を表す。“フルオロアルキル”という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定される以外は同様の意味を有している。適当なフルオロアルキルは、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３シリーズ（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、など）を含む。
【００３５】
“アリール”という用語は、（ｉ）フェニル、または、（ｉｉ）少なくとも１つの環が芳香環である９−または１０−員の二環式融合炭素環系を表す。アリールは典型的にはフェニルまたはナフチル、より典型的にはフェニルである。
【００３６】
“ＨｅｔＡ”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する置換または未置換の５−または６−員の芳香族複素環を表す。１つの実施態様で、ＨｅｔＡは、置換または未置換のピリジニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびオキサジアゾリルから成るグループから選択された芳香族複素環であり、１または２個の置換基で置換されている場合、置換基はおのおの独立に−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたは−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルである。安定な化合物が得られるならばＨｅｔＡがいずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子）で式Ｉの化合物の残部に結合できることは理解されよう。
【００３７】
“ＨｅｔＢ”という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有している置換または未置換の５−から７−員の飽和複素環を表す。１つの実施態様ではＨｅｔＢは、置換または未置換のピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジナニルおよびテトラヒドロピラニルから成るグループから選択された飽和複素環である。１または２個の置換基で置換されている場合、置換基はおのおの独立に、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。安定な化合物が得られるならばＨｅｔＢがいずれかの環原子（すなわち、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子）で式Ｉの化合物の残部に結合できることは理解されよう。別の実施態様ではＨｅｔＢは、
【００３８】
【化８】
2008521934.tif 000006
から成るグループから選択される。式中の＊は分子の残部への結合点を示す。
【００３９】
式Ｉの化合物において、ＲＣおよびＲＤはそれらが結合している窒素と共に、ＲＣおよびＲＤに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有している５−または６−員の飽和複素環を形成できる。この場合、Ｓが場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、飽和複素環が場合によっては１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい。１つの実施態様では、ＲＣおよびＲＤとそれらが結合した窒素とによって形成された飽和複素環は、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピペリジニル、Ｃ１−４アルキル（例えばメチル）で置換されるかまたは未置換の１−ピペラジニルおよび１−ピロリジニルから成るグループから選択される。
【００４０】
本発明に使用するための適当な化合物を図示および記述する式Ｉまたは他の式中に選択要素（例えば、ＲＡおよびＲＢ）が２回以上出現する場合、出現毎の選択要素の定義は他の出現の場合の該選択要素の定義から独立している。また、置換基および／または選択要素の組合せは、該組合せによって安定な化合物が得られる範囲まで許容できる。
【００４１】
“安定な”化合物は、調製および単離することができ、その構造および特性が本文に記載の目的で化合物を使用するために十分な時間的期間は本質的に変化しないで維持されているかまたは維持させることができる化合物である。
【００４２】
置換基および置換基パターンの選択次第では、塩として本発明に使用できる式Ｉの化合物のあるものは非対称中心を有することができ、立体異性体混合物または個々のジアステレオマーまたは鏡像異性体として生成し得る。これらの化合物のすべての異性体形態の塩は、個別であっても混合物であっても本発明の医薬組成物に使用できる。
【００４３】
式Ｉの化合物はまた、ケト−エノール互変異性によって互変異性体として存在できる。式Ｉのヒドロキシピリミジノン化合物のすべての互変異性体の塩は単独であっても混合物であっても本発明の医薬組成物に使用できる。
【００４４】
式Ｉに包含される化合物はＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。式ＩＩの化合物以外の代表的な式Ｉの化合物は国際特許ＷＯ０３／０３５０７７に開示されている。式ＩＩの化合物である代表的な式Ｉの化合物は国際特許ＷＯ２００４／０５８７５７およびＷＯ２００４／０５８７５６に開示されている。
【００４５】
本発明の第六の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物ＡがＮ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドであるような原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二実施態様に説明したＰＫ改善方法である。化合物Ａは以下の構造を有している：
【００４６】
【化９】
2008521934.tif 000007
【００４７】
国際公開ＷＯ０３／０３５０７７に開示されている化合物Ａは強力なＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。
【００４８】
第六の実施態様は以下の形態を含む。これらの形態のおのおのは第六実施態様の原型として定義したＰＫ改善方法である：
（１）併用投与される化合物Ａの１日用量は体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量は体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００４９】
（２）化合物Ａの１日投与量は体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、アタザナビルの１日投与量は体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５０】
（３）アタザナビルは、単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で投与される。
【００５１】
（４）併用投与される化合物Ａの１日用量は体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量は体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【００５２】
（５）併用投与される化合物Ａの１日用量は約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量は４００ｍｇ未満（例えば、約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）である。
【００５３】
（６）併用投与される化合物Ａの１日用量は約２００ｍｇ−約１２００ｍｇの範囲（例えば、約１００ｍｇ−約６００ｍｇを１日２回）であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量は４００ｍｇ未満（例えば、約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または、約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または、約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）である。
【００５４】
第六の実施態様の上述の形態では代替的に化合物Ａおよびアタザナビルのいずれか一方または双方を医薬的に許容されるその塩の形態で使用できることは理解されよう。これらの形態で化合物Ａおよびアタザナビルを示すとき、それらの量は非塩遊離フェノール形態の化合物Ａの量および非塩遊離塩基形態のアタザナビルの量を表す。
【００５５】
本発明の第七の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物がカリウム塩の形態の化合物Ａであるような原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に説明したＰＫ改善方法である。この実施態様の１つの形態は、第六の実施態様について上記に説明した形態（１）から（６）と同様の形態を含む。この実施態様およびその形態において、化合物Ａのカリウム塩は好ましくは化合物Ａの結晶質カリウム塩であり、より好ましくは化合物Ａの１形結晶質カリウム塩である。１形Ｋ塩は、Ｋα輻射（すなわち、輻射源がＣｕ  Ｋα１線とＫα２線との組合せ）を使用して得られたＸ線粉末回折パターンの特性が５．９、１２．５、２０．０、２０．６および２５．６度という２Θ値（すなわち、２Θ値の反射）を有している無水結晶質塩である。
【００５６】
本発明の第八の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式ＩＩＩ：
【００５７】
【化１０】
2008521934.tif 000008
のヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物または医薬的に許容されるその塩であるような原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に説明したＰＫ改善方法である。化合物ＩＩＩの式中、
環の結合
【００５８】
【化１１】
2008521934.tif 000009
は単結合または二重結合であり（例えば、単結合であり）、
Ｘ１およびＸ２はおのおの独立に、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）−ＣＮ、
（９）−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１１）−ＳＲａ
（１２）−Ｓ（Ｏ）Ｒａ
（１３）ＳＯ２Ｒａ、
（１４）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（１５）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（１７）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（１８）−ＨｅｔＫ、
（１９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫまたは
（２０）ＨｅｔＬであり、
ＨｅｔＫのおのおのは独立に、Ｃ４−５アザシクロアルキルまたはＣ３−４ジアザシクロアルキルであり、これらは未置換であるか、または、おのおのが独立にオキソまたはＣ１−６アルキルである１または２個の置換基で置換されており、ただし、ＨｅｔＫが−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残部に結合しているときはＨｅｔＫは環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しているという条件付であり、
ＨｅｔＬのおのおのは独立に、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有している５−または６−員の芳香族複素環であり、この芳香族複素環は、未置換であるか、または、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたはヒドロキシである１−４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｘ１およびＸ２がそれぞれフェニル環の隣り合う炭素上に存在して一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成しており、
Ｘ３は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、または、
（６）ハロゲンであり、
Ｒ７は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−ＣＯ２Ｒａ、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）２−３−ＯＲｂ、
（５）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（６）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、
（７）おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣＦ３である１−４個の置換基で置換されるかまたは未置換の−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）−ＨｅｔＫ、
（９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫ、
（１０）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＫ、
（１１）シクロアルキルが未置換であるかまたはおのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣＦ３である１−４個の置換基で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−（ＣＨ２）０−２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、または、
（１２）フェニルが未置換であるかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３またはハロゲンである１−４個の置換基で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−ＣＨ２−フェニル、
（１３）−ＨｅｔＬ、
（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＲＣ、または、
（１５）ハロゲンであり、
ＨｅｔＫは、１−４個のＮ原子、０−２個のＯ原子および０−２個のＳ原子から独立に選択された合計１−４個のヘテロ原子を含有している５−または６−員の飽和複素環であり、該複素環は、未置換であるか、または、おのおのが独立に（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１−４個の置換基、および、（ｉｉ）０−１個のＣ３−６シクロアルキルで置換されており、ただし、ＨｅｔＫが−Ｃ（＝Ｏ）−部分を介して化合物の残部に結合しているときはＨｅｔＫが環Ｎ原子を介して−Ｃ（＝Ｏ）−に結合しているという条件付であり、
ＨｅｔＬは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、該芳香族複素環は、未置換であるかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＨである１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ８は、
（１）−Ｈ、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）１−２−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）フェニルが未置換であるかまたはおのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルである１−４個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル、
（６）−（ＣＨ２）１−２−ＨｅｔＭであり、
ＨｅｔＭは１−２個のＮ原子、０−１個のＯ原子および０−１個のＳ原子から独立に選択された１または２個のヘテロ原子を含有している４−７員の飽和複素環であり、該複素環は環Ｎ原子を介して分子の残部に結合しており、該複素環は、未置換であるか、または、おのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１−４個の置換基で置換されており、
（７）未置換であるかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅである１−４個の置換基で置換されているフェニル、
（８）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有している５−または６−員の芳香族複素環であり、該芳香族複素環は未置換であるかまたはおのおのが独立に−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−ＯＨから選択された１−４個の置換基で置換されており、
（９）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂで置換されたＣ１−６アルキル、または、
（１０）−Ｃ１−６ハロアルキル、
であり、
Ｒａのおのおのは独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒｂのおのおのは独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒｃは
−ＣＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）ＲｂまたはＮ（Ｒａ）Ｒｂで置換された−Ｃ１−６ハロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅのおのおのは独立にＨまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、または、それらが結合したＮ原子と共に４−から７−員の飽和複素環を形成しており、この複素環は場合によってはＲｄおよびＲｅに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を含有しており、Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、この飽和複素環は未置換であるかまたはおのおのが独立にハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、、−Ｃ１−６ハロアルキル、、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、ＣＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである１−４個の置換基で置換されている。
【００５９】
本発明の第九の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式ＩＶ：
【００６０】
【化１２】
2008521934.tif 000010
のヒドロキシポリヒドロ−２，６−ナフチリジンジオン化合物または医薬的に許容されるその塩であるような原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に説明したＰＫ改善方法である。化合物ＩＶの式中、
Ｘ１は、（１）−Ｈ、（２）ブロモ、（３）クロロ、（４）フルオロまたは（５）メトキシであり、
Ｘ２は、（１）−Ｈ、（２）ブロモ、（３）クロロ、（４）フルオロ、（５）メトキシ、（６）−Ｃ１−４アルキル、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＦ３、（９）−ＣＮまたは（１０）−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、（５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）２−３−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（８）−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（９）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１０）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１１）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、（１２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫであり、ＨｅｔＫは
【００６１】
【化１３】
2008521934.tif 000011
であり、式中の＊は化合物の残部への結合点を表し、
（１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）０−ｌ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−（ＣＨ２）０−ｌ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−フェニル、または、（１６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−ＣＨ２−フェニルであり、
Ｒ８は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−４アルキル、（３）シクロプロピル、（４）シクロブチル、（５）−ＣＨ２−シクロプロピル、（６）−ＣＨ２−シクロブチルまたは（７）−ＣＨ２−フェニルである。
【００６２】
第九の実施態様の１つの形態では、Ｘ１がフルオロであり、Ｘ２が−Ｈまたはクロロであり、Ｒ７が、
（１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、または、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＫであり、ＨｅｔＫは、
【００６３】
【化１４】
2008521934.tif 000012
であり、式中の＊は化合物の残部への結合点を表し、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロプロピル、または、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−（ＣＨ２）０−１−シクロブチルであり、
Ｒ８はＣ１−４アルキルである。
【００６４】
本発明の第十の実施態様は、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が
【００６５】
【化１５】
2008521934.tif 000013
から成るグループおよび医薬的に許容されるその塩から選択される原型として上記に定義したまたは第一もしくは第二の実施態様に説明したＰＫ改善方法である。
【００６６】
第十の実施態様の１つの形態では、化合物が化合物Ｂである。第十の実施態様の別の形態では、化合物が化合物Ｃである。第十の実施態様のまた別の形態では、化合物が化合物Ｄである。
【００６７】
式ＩＩＩおよび式ＩＶに包含される化合物、および、化合物Ｂ、ＣおよびＤはＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。これらの化合物およびそれらの製造と使用に関しては国際特許ＷＯ２００５／０８７７６８に詳細に記載されている。
【００６８】
本発明はまた、薬物治療を必要とする哺乳動物に薬物または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で経口投与する段階を含むＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬の循環レベルの改善方法を含む。本文中の薬物の循環レベルの改善という表現は、全身循環中（例えばヒトの血流中）の薬物のレベルがアタザナビルの非存在下の薬物の投与によって得られた対応する値に比べて上昇することを意味する。この方法の実施態様は、以下の形態を含んでおり、おのおのがこの段落で定義した循環レベルの改善方法である。
（１）アタザナビルがアタザナビルの非存在下で投与された薬物の循環レベルに対して該薬物の循環レベルを少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される。
（２）薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである。
（３）薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトであり、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物がエゼチミベ、ラロキシフェン、エストラジオールおよび医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択される。
（４）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物がＨＩＶインテグラーゼインヒビターである。
（４ａ）方法は、薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである（４）に記載の方法である。
（４ｂ）方法は、アタザナビルがアタザナビルの非存在下で投与された薬物の循環レベルに対して該薬物の循環レベルを少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される（４）に記載の方法である。
（４ｃ）方法は、アタザナビルが単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される（４）に記載の方法である。
（４ｄ）方法は特徴（４ａ）および特徴（４ｂ）または（４ｃ）を含む（４）に記載の方法である。
（４ｅ）方法は特徴（４ａ）、（４ｂ）および（４ｃ）を含む（４）に記載の方法である。
（５）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が上記に定義した式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（５ａ）方法は、薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである（５）に記載の方法である。
（５ｂ）方法は、アタザナビルがアタザナビルの非存在下で投与された薬物の循環レベルに対して該薬物の循環レベルを少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される（５）に記載の方法である。
（５ｃ）方法は、アタザナビルが単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される（５）に記載の方法である。
（５ｄ）方法は特徴（５ａ）および特徴（５ｂ）または（５ｃ）を含む（５）に記載の方法である。
（５ｅ）方法は特徴（５ａ）、（５ｂ）および（５ｃ）を含む（５）に記載の方法である。
（６）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が上記に定義した化合物（Ａ）または医薬的に許容されるその塩である。
（６ａ）方法は、薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである（６）に記載の方法である。
（６ｂ）方法は、アタザナビルがアタザナビルの非存在下で投与された薬物の循環レベルに対して該薬物の循環レベルを少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される（６）に記載の方法である。
（６ｃ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇ（または約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲である（６）に記載の方法である。
（６ｄ）方法は、アタザナビルが、単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される（６）に記載の方法である。
（６ｅ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約５ｍｇ／ｋｇの範囲である（６）に記載の方法である。
（６ｆ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満（または約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）の範囲である（６）に記載の方法である。
（６ｇ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が約２００ｍｇ−約１２００ｍｇの範囲（例えば、約１００ｍｇ−約６００ｍｇを１日２回）であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満（または約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）の範囲である（６）に記載の方法である。
（６ｈ）方法は特徴（６ａ）および特徴（６ｂ）−（６ｇ）のいずれかを含む（６）に記載の方法である。
（７）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が化合物Ａのカリウム塩（好ましくは化合物Ａの結晶質カリウム塩、より好ましくは化合物Ａの１形結晶質カリウム塩）である。
（７ａ）−（７ｈ）各方法はおのおのが上記の特徴（６ａ）−（６ｈ）と同様の特徴をそれぞれ含む（７）に記載の方法である。
（８）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が上記に定義の式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（８ａ）−（８ｅ）各方法はおのおのが上記の特徴（５ａ）−（５ｅ）と同様の特徴をそれぞれ含む（８）に記載の方法である。
（９）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が上記に定義の式ＩＶの化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（９ａ）−（９ｅ）各方法はおのおのが上記の特徴（５ａ）−（５ｅ）と同様の特徴をそれぞれ含む（９）に記載の方法である。
（１０）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が、化合物Ｂ、化合物Ｃおよび化合物Ｄまたは医薬的に許容されるその塩から選択された化合物である。
（１０ａ）−（１０ｅ）各方法はおのおのが上記の特徴（５ａ）−（５ｅ）と同様の特徴をそれぞれ含む（１０）に記載の方法である。
【００６９】
本発明はまた、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する哺乳動物にＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で投与する段階を含むＨＩＶインテグラーゼの阻害方法を含む。この方法の実施態様を以下に挙げるが、これらの実施態様のおのおのは以下の特徴を含む上記ＨＩＶインテグラーゼ阻害方法である。
（１）アタザナビルは、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫをアタザナビルの非存在下で投与されたＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫに対して少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される。
（２）ＨＩＶインテグラーゼインヒビターによる治療を必要とする哺乳動物がヒトである。
（３）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが上記に定義の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（３ａ）方法は、薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである（３）に記載の方法である。
（３ｂ）方法は、アタザナビルがＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫをアタザナビルの非存在下で投与されたＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫに対して少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される（３）に記載の方法である。
（３ｃ）方法は、アタザナビルが単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される（３）に記載の方法である。
（３ｄ）方法は特徴（３ａ）および特徴（３ｂ）または（３ｃ）を含む（３）に記載の方法である。
（４）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが上記に定義の化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩である。
（４ａ）方法は、薬物治療を必要とする哺乳動物がヒトである（４）に記載の方法である。
（４ｂ）方法は、アタザナビルがＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫをアタザナビルの非存在下で投与されたＨＩＶインテグラーゼインヒビターのＰＫに対して少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される（４）に記載の方法である。
（４ｃ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇ（または約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇ）の範囲である（４）に記載の方法である。
（４ｄ）方法は、アタザナビルが単独で投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される（４）に記載の方法である。
（４ｅ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約５ｍｇ／ｋｇの範囲である（４）に記載の方法である。
（４ｆ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満（例えば約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）の範囲である（４）に記載の方法である。
（４ｇ）方法は、併用投与される化合物Ａの１日用量が約２００ｍｇ−約１２００ｍｇ（例えば約１００ｍｇ−約６００ｍｇを１日２回）の範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満（例えば約１００ｍｇ−約３５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２５０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ−約２００ｍｇ／日）の範囲である（４）に記載の方法である。
（４ｈ）方法が特徴（４ａ）および特徴（４ｂ）−（４ｇ）のいずれかを含む（４）に記載の方法である。
（５）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが化合物Ａのカリウム塩（好ましくは化合物Ａの結晶質カリウム塩、より好ましくは化合物Ａの１形結晶質カリウム塩）である。
（５ａ）−（５ｈ）各方法は、おのおのが上記の特徴（４ａ）−（４ｈ）と同様の特徴をそれぞれ含む（５）に記載の方法である。
（６）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが上記に定義の式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（６ａ）−（６ｄ）各方法は、おのおのが上記の特徴（３ａ）−（３ｄ）と同様の特徴をそれぞれ含む（６）に記載の方法である。
（７）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが上記に定義の式ＩＶの化合物または医薬的に許容されるその塩である。
（７ａ）−（７ｄ）各方法は、おのおのが上記の特徴（３ａ）−（３ｄ）と同様の特徴をそれぞれ含む（７）に記載の方法である。
（８）ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが化合物Ｂ、化合物Ｃおよび化合物Ｄまたは医薬的に許容されるその塩である。
（８ａ）−（８ｄ）各方法は、おのおのが上記の特徴（３ａ）−（３ｄ）と同様の特徴をそれぞれ含む（８）に記載の方法である。
【００７０】
本発明はまた、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療するため、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを予防するため、あるいは、ＡＩＤＳの発症を遅延させるために、かかる治療、予防または遅延を必要とする哺乳動物に、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で経口投与する段階を含む方法を含む。この方法の実施態様は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法に関して上記に説明した実施態様、（１）、（２）、（３）−（３ｄ）、（４）−（４ｈ）、（５）−（５ｈ）、（６）−（６ｄ）、（７）−（７ｄ）、（８）−（８ｄ）と同様の実施態様を含む。
【００７１】
本発明はまた、疾患または状態の治療または予防に有効でありＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される医薬または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩とを含み、該薬物とアタザナビルとのおのおのが薬物の治療効果または予防効果を与える量で使用されている哺乳動物に経口投与するための医薬組合せを含む。この組合せの実施態様を以下に挙げる。これらの実施態様のおのおのは以下の特徴を有している上記の組合せである。
（１）組合せを投与する哺乳動物がヒトである。
（２）アタザナビルは、アタザナビルの非存在下で投与された薬物の薬物動態に対して該薬物の薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される。
（３）組合せを投与する哺乳動物がヒトであり、薬物がエゼチミベ、ラロフェキシン、エストラジオールおよび医薬的に許容されるその塩から成るグループから選択される。
（４）組合せがさらに、医薬的に許容される担体を含む単一医薬組成物である。
（５）組合せが特徴（１）および特徴（２）および（４）のいずれかまたは双方を含む。
（６）組合せが特徴（２）および特徴（３）および（４）のいずれかまたは双方を含む。
（７）組合せが特徴（３）および（４）を含む。
【００７２】
本発明はまた、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩とを含み、ＨＩＶインテグラーゼインヒビターおよびアタザナビルのおのおのが、（ｉ）ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療、（ｉｉ）ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防、または、（ｉｉｉ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、に関するインテグラーゼインヒビターの効力を発揮させる量で使用される哺乳動物に経口投与するための医薬組合せを含む。この組合せの実施態様は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害方法に関して上述した実施態様（１）、（２）、（３）−（３ｄ）、（４）−（４ｈ）、（５）−（５ｈ）、（６）−（６ｄ）、（７）−（７ｄ）、（８）−（８ｄ）に記載の組合せを含む。この組合せの別の実施態様は、原型として定義したまたは上記実施態様のおのおのに説明した組合せを含み、これらの組合せは医薬的に許容される担体をさらに含む単一医薬組成物である。
【００７３】
本発明はまた、薬物治療を必要とする哺乳動物体内の該薬物の薬物動態（または循環レベル）を改善するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬または医薬的に許容されるその塩に組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。本発明はさらに、薬物治療を必要とする哺乳動物体内の該薬物の薬物動態（または循環レベル）を改善する医薬を製造するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬物または医薬的に許容されるその塩と組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。これらの使用の実施態様は対応する特許請求の範囲に記載の方法に関して上述した実施態様と同様である。
【００７４】
本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する哺乳動物のＨＩＶインテグラーゼを阻害するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与ＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩と組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。本発明はさらに、ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する哺乳動物のＨＩＶインテグラーゼを阻害する医薬を製造するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与ＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩と組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。これらの使用の実施態様は対応する特許請求の範囲に記載の方法に関して上述した実施態様と同様である。
【００７５】
本発明はまた、当該治療、予防または遅延を要する哺乳動物のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療するため、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを予防するためまたはＡＩＤＳを発症遅延するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与ＨＩＶインテグラーゼまたは医薬的に許容されるその塩と組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。本発明はさらに、当該治療、予防または遅延を要する哺乳動物のＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療用、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防用またはＡＩＤＳの発症遅延用医薬を製造するための、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与ＨＩＶインテグラーゼインヒビターまたは医薬的に許容されるその塩と組合せたアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩の使用を含む。これらの使用の実施態様は対応する特許請求の範囲に記載の方法に関して上述した実施態様と同様である。
【００７６】
アタザナビルとＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物との組合せは、単一組成物としてまたは個別の組成物として経口投与される。例えば、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤のような液体組成物を使用できる。これらの液体組成物は当業界で公知の技術に従って調製でき、水、グリコール、油、アルコールなどのような常用の媒体のいずれかを使用できる。例えば、粉末、顆粒、丸剤、カプセルおよび錠剤のような固体組成物も使用できる。固体組成物は、当業界で公知の技術に従って調製でき、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用できる。
【００７７】
ＵＧＴ１Ａ１代謝薬と併用してヒトまたは他の哺乳動物に投与するアタザナビルの１日用量は典型的には、アタザナビルの非存在下で投与された薬物の薬物動態に対して該薬物の薬物動態を少なくとも約１０％改善するために十分な量である。アタザナビルの適正経口用量を確定する指針は、米国特許ＵＳ５８４９９１１および認可薬物製品ＲＥＹＡＴＡＺＴＭ（硫酸アタザナビルカプセル；例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２００４年版，ｐｐ．１０８０−１０８８参照）のラベルに見出される。アタザナビルと併用投与されるＵＧＴ１Ａ１代謝薬の１日用量は、治療または予防の対象となる特定の疾患または状態に有効な量である。このような薬物の適正１日用量を確定する指針は当業界で公知である。多くの薬物に関する指針は例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの２００４年版に見出される。用量レベルはまた、患者文献、例えば、米国特許ＵＳＲＥ３７７２１およびＵＳ６４５８８１１にそれぞれ見出されるエゼチミベおよびラロキシフェンの用量レベルに関する情報に見出される。アタザナビルおよび薬物の個々の用量レベルは、（ｉ）併用投与される個々の薬物の活性、（ｉｉ）投与対象（ヒトまたは他の哺乳動物）の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事、（ｉｉｉ）経口投与の用法、（ｉｖ）排泄速度、および、（ｖ）治療される個々の疾患または状態の重篤度、のような多様な要因に従属する。平均的な当業者は、個々の投与対象（すなわち、ヒトまたは哺乳動物）の個々の疾患または状態を治療または予防するためのアタザナビルおよび薬物の適正経口用量を過重な実験を行うことなく決定できる。
【００７８】
式Ｉ、式ＩＩＩおよび式ＩＶに包含される化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の体重１ｋｇあたり約０．００１−約１０００ｍｇ／ｋｇの１日用量範囲で全量または分割量で投与できる。好ましい１日用量範囲は体重１ｋｇあたり約０．０１−約５００ｍｇ／ｋｇの一回投与または分割投与である。別の好ましい１日用量範囲は体重１ｋｇあたり約０．１−約１００ｍｇ／ｋｇの一回投与または分割投与である。式Ｉの化合物を含有している組成物は好適には経口投与錠剤またはカプセルの形態で提供され、これらの錠剤およびカプセルのおのおのは、約１−約１０００ｍｇの有効成分、特に、薬用量を治療対象患者の症状に応じて調節できるように１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００および１０００ｍｇの有効成分を含有している。もちろん、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は前段落に挙げた要因（ｉ）−（ｖ）のような多様な要因に従属する。
【００７９】
化合物Ａおよびアタザナビルの適正な合計１日用量を以下に示す。
【００８０】
【表１】
2008521934.tif 000014
【００８１】
化合物Ａは好ましくはカリウム塩（特に１形結晶質Ｋ塩）の形態で投与される。好ましい実施態様では、化合物Ａのカリウム塩が、化合物ＡのＫ塩とヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  ２９１０）とを含み錠剤に圧縮された医薬組成物として経口投与される。別の好ましい実施態様では、化合物Ａのカリウム塩が、化合物ＡのＫ塩とポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）およびラクトース（例えば含水ラクトース噴霧乾燥物）を含み錠剤に圧縮された医薬組成物として経口投与される。
【００８２】
そうでないことが明記されている場合を除いて、本文中に引用したすべての範囲は両端値を含む。例えば、“１−４個のヘテロ原子”を含むと記載した複素環は、環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含有できることを意味する。別の例として、体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物Ａの１日用量は、該用量を約５ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれらの中間の任意の値にできることを意味する。
【００８３】
本文中に以下の略号を使用した：
ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＡＲＣ＝ＡＩＤＳ関連症候群；Ｂｚ＝ベンゾイル；ＣＢｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＤＣ＝ジメチルアセチレンジカルボキシレート；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＳＣ＝示差走査熱量測定法：ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；Ｅｑ．＝当量；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＴＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＫＦ＝カールフィッシャーの水分滴定；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＬＣＡＰ＝ＬＣ面積パーセント；ＬＣＷＰ＝ＬＣ重量パーセント；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝マススペクトロスコピー；ＭＳＡ＝メタンスルホン酸；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔｉａｒｙブチルエーテル；ＭＷ＝分子量；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＫ＝薬物動態学；ＴＧ＝熱重量測定；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＵＤＰＧＳ＝ウリジン−５’−ジホスホノ−グルクロン酸；ＸＲＰＤ＝ｘ線粉末回折。
【００８４】
以下の実施例は本発明およびその実施を例示するだけである。実施例が本発明の範囲または要旨を限定すると解釈してはならない。実施例４および５の化合物Ｂは、米国特許ＵＳ２００３／０５５０７１に開示されている５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドである。
【００８５】
（実施例１）
化合物Ａおよびその結晶質カリウム塩の製造
段階１：ストレッカーのアミン形成
【００８６】
【化１６】
2008521934.tif 000015
【００８７】
【表２】
2008521934.tif 000016
【００８８】
アセトンシアノヒドリン（１１．５ｋｇ、１２．３Ｌ）を５−ガロン容のオートクレーブに充填し、容器を５ｐｓｉの窒素圧力下に維持した。オートクレーブを１０℃に冷却し、３０ｐｓｉに加圧したアンモニアガス（〜３．４４ｋｇ）を、ＧＣアッセイによって反応が完全変換（０．５％未満のａ）に達するまで容器に供給した。得られた懸濁液をポリジャッグ（ｐｏｌｙｊｕｇ）に移し、オートクレーブをＭＴＢＥ（約１７Ｌ）ですすいだ。次いで反応混合物およびすすぎ液を１００Ｌの抽出装置に充填し、次いでＭＴＢＥ（１５Ｌ）を充填し、混合物を撹拌し、慎重に層を分離した。水層をＭＴＢＥ（５Ｌ）で逆抽出し、層を慎重に分離した。有機層を集めてバッチ濃縮装置を備えた１００Ｌフラスコにインラインフィルターから充填し、バッチを約２０Ｌに濃縮して（１５−２０℃、低真空）余剰のアンモニアを完全に除去した。ＭＴＢＥ中の溶液としてＮＭＲで測定するとアミノニトリルが検定収率９７％（１１．１ｋｇ）で得られた。
【００８９】
段階２：ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護基の付加
【００９０】
【化１７】
2008521934.tif 000017
【００９１】
【表３】
2008521934.tif 000018
【００９２】
５Ｌ容の添加漏斗、熱電対および窒素導入口を含む見た目に清潔な１００Ｌフラスコに、シアノアミンｂの５９重量％ＭＴＢＥ溶液（４．４４アッセイｋｇ）を充填した。溶液をＭＴＢＥ（６２．５Ｌ）でさらに希釈して約１５ｍＬ／ｇの濃度にした。次に添加漏斗からベンジルクロロホーメート（１．２０当量、１０．４２ｋｇ、６１．１０ｍｏｌ）をバッチ温度が３５℃以下に維持されるような速度で１５分を要して充填した。次いで、バッチ温度を３５℃以下に維持しながら黄色スラリーにＤＩＥＡ（１．３当量、８．８８ｋｇ、６８．７０ｍｏｌ）を１．５時間で添加した。ＤＩＥＡの添加に伴ってスラリーは可溶性をある程度は増したが、撹拌を停止すると２つの相が観察された。反応混合物を２０−２５℃で１６時間熟成し、その後、ＤＩ水（２０Ｌ、４．５ｍＬ／ｇ）をバッチに充填した。次にバッチを１００Ｌ容の抽出装置に移し、相を分離した。次いで有機相を３×１０Ｌの水および１５Ｌのブラインで順次に洗浄した。有機相を１０μｍのインラインフィルターから１００Ｌ丸底フラスコに移し、その後、溶媒を９０：１０のヘプタン：ＭＴＢＥに交換した。溶媒交換中に結晶化が生じたので、得られた白色結晶質生成物を濾過し、３×５Ｌの９０：１０ヘプタン：ＭＴＢＥで洗浄した。合計１０．１ｋｇの生成物（収率８８％）が９９ＨＰＬＣ  Ａ％以上で得られた。３つのバッチで合計２６．７ｋｇの生成物が平均単離収率８６％で得られた。
【００９３】
段階３：アミドキシム形成
【００９４】
【化１８】
2008521934.tif 000019
【００９５】
【表４】
2008521934.tif 000020
【００９６】
ＩＰＡ（４０ｍＬ）中のアミノニトリル（１５ｇ）の溶液を撹拌しながら６０℃に加温し、この温度でＮＨ２ＯＨ水溶液（５．０５ｍＬ）を２０分を要して添加した。次いで透明な混合物を６０℃で３時間熟成すると、この温度で２時間後に生成物が溶液から晶出し始めた。次いでスラリーを０−５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を２０分で滴下した。０−５℃で２時間撹拌後、スラリーを濾過し、ケーキをＩＰＡの２０％ヘプタン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、真空下で室温の窒素流を用いて乾燥すると純粋なアミドオキシムが収率８８％で得られた。
【００９７】
段階４：ヒドロキシピリミジノンの形成
【００９８】
【化１９】
2008521934.tif 000021
【００９９】
【表５】
2008521934.tif 000022
【０１００】
メタノール（１２Ｌ）中のアミドキシム（２．９０ｋｇ）のスラリーにジメチルアセチレンジカルボキシレート（１．７７ｋｇ）を２０分で添加した。ゆるやかな発熱が続き、スラリーの温度は１５−２０分で２０℃から３０℃に上昇した。１．５時間後、ＨＰＬＣは、中間シス／トランスアダクトへの９５％以上の変換を示した。次いで溶媒を減圧下でキシレンに交換した（最高温度＝５０℃）。２倍容［２×７．５Ｌ］を加え、最終容量７．５Ｌに減量した。次に反応混合物を９０℃に加熱し、残留ＭｅＯＨを窒素流で掃出しながらこの温度で２時間維持した。次いで温度を１０℃ずつ上昇させながら３．５時間で１２５℃に上げ、この温度で２時間維持した。次に温度を最終的に１３５℃に上げ、５時間維持した。次いで反応混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）を添加した。３０分後、ＭＴＢＥ（９Ｌ）をゆっくりと添加してシードベッドを形成した。次にバッチを０℃で１４時間冷却し、次いでさらに−５℃に冷却して濾過前に１時間熟成した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（６Ｌ次いで４Ｌ；０℃に予冷）で置換洗浄し、窒素掃気下にフィルターポットで乾燥すると２．１７ｋｇ（５１．７％補正収率；９９．５重量％）が得られた。
【０１０１】
ＨＰＬＣ法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−８  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；１２分で４０％ＡＣＮ／６０％の０．１％Ｈ３ＰＯ４から９０％ＡＣＮ／１０％の０．１％Ｈ３ＰＯ４に交換し、３分間維持し、１分で４０％ＡＣＮに戻す。保持時間：アミドキシムｄ−２．４分、ＤＭＡＤ−６．７分、中間アダクト−８．４および８．６分（８．４分のピークのほうが迅速に環化する）、生成物ｅ−５．２６分、キシレン−１０．４−１０．７分近傍に複数ピーク。
【０１０２】
段階５：Ｎ−メチル化
【０１０３】
【化２０】
2008521934.tif 000023
【０１０４】
【表６】
2008521934.tif 000024
【０１０５】
ＤＭＳＯ（１６Ｌ）中のピリミジンジオールｅ（２ｋｇ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１１．９５ｋｇ）中のＭｇ（ＯＭｅ）２の溶液を添加し、その後、余剰のＭｅＯＨを真空下（３０ｍｍＨｇ）に４０℃で３０分蒸発させた。次いで混合物を２０℃に冷却し、その後ＭｅＩ（１．３８Ｌ）を添加し、混合物を密閉フラスコ中、圧力下に、２０−２５℃で２時間次いで６０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。次に混合物を２０℃に冷却し、その後、ＭｅＯＨ（１４Ｌ）を添加し、次いで２ＭのＨＣｌ（２０Ｌ）［発熱］を６０分でゆっくりと添加した。次に亜硫酸水素ナトリウム（５重量％、２Ｌ）を添加して余剰のＩ２を反応停止させると、溶液が白色に変色した。次に４０分を要して水（４０Ｌ）を加え、スラリーを氷浴に入れて４０分間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを先ず水（２０Ｌ）、次いでＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ９／１（３０Ｌ）で洗浄してＯ−メチル化副生物を除去した。ＨＰＬＣは、洗浄後のＯ−メチル化副生物が０．５Ａ％未満であることを示した。固体を減圧下、Ｎ２流を用いて室温で一夜乾燥すると、１．４９ｇのＮ−メチルピリミドン（７０％収率、出発材料および生成物の純度に補正）が得られた。
【０１０６】
段階６：アミン結合
【０１０７】
【化２１】
2008521934.tif 000025
【０１０８】
【表７】
2008521934.tif 000026
【０１０９】
４℃のＥｔＯＨ（１４Ｌ）中のＮ−メチル化ピリミジノンｆ（１．４ｋｇ）のスラリーに、４−フルオロベンジルアミン（１．０５ｋｇ）を１５分間でゆっくりと添加した。最初の１モル当量のアミンの添加中に９℃までの発熱が観察された。スラリーは極めて濃厚になり、力強い撹拌が必要であった。反応混合物を２時間で７２℃に加熱し、この温度で１時間４５分維持した。溶液は４５℃で極度に粘性になり、５０℃までわずかな発熱が観察され、その後スラリーはゆっくりと流動性になり（ｆｒｅｅｄ  ｕｐ）、７２℃で１時間後に均質になった。反応終了後のＨＰＬＣサンプルアッセイ（ＨＰＬＣ法は上記の段階４で使用したものと同じ）は、Ｎ−メチル化ピリミジノンが０．５Ａ％未満であることを示した。次に反応混合物を６０℃に冷却し、酢酸（０．５５Ｌ）を３０分で添加し、次いで水（６．７Ｌ）を３０分で添加し、次いでシード（３．０ｇ）を加えて結晶化を開始させた。６０℃で３０分後、追加量の水（７．３Ｌ）を３０分で添加し、反応混合物を一夜室温に放冷した。１３時間後、温度は２０℃であった。ここで反応混合物を濾過し、スラリーを５０％水／ＥｔＯＨ（２×４Ｌ）で洗浄した。固体を真空／Ｎ２流下、フィルターポットで一定重量まで乾燥すると、白色固体生成物が得られた（１．５９ｋｇ；９０％補正収率；９９％ＬＣＷＰおよび９９．７％ＬＣＡＰ、上記段階４で使用したものと同様のＨＰＬＣ法によって定量）。
【０１１０】
段階７：Ｃｂｚ−アミドの水素化
【０１１１】
【化２２】
2008521934.tif 000027
【０１１２】
【表８】
2008521934.tif 000028
【０１１３】
ステンレススチール水素化容器を以下に記載の反応条件下でＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ触媒およびＭＳＡでプレコンディショニングした。次にプレコンディショニングした容器でＣｂｚ−アミドｇ（１０ｇ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）でスラリー化した。室温のＭＳＡ（１．４５ｍＬ）を一回でスラリーに添加した。５％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ，５０％湿潤）も水素化容器に添加した。３回の連続真空／水素パージサイクルで容器に水素を充填し、その後、混合物を５０℃、４０ｐｓｉｇで３−４時間水素化した。水素化後、反応混合物に水（８ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌し、触媒を濾過し、４：１ＭｅＯＨ：水（２０ｍＬ）で洗浄した。１ＮのＮａＯＨ（２２．４ｍＬ）をゆっくりと添加することによって集めた濾液のｐＨを７−８．０に調整すると、固体が沈殿した。スラリーを０−５℃で４時間撹拌し、固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、収集し、真空下５０℃で乾燥した。生成物アミン（水和物として）は白色結晶質固体（７．７ｇ）として９６％の収率で得られた（ＫＦに補正）。８９％ＬＣＷＰ、９９．８％ＬＣＡＰ、ＫＦ＝１１重量％。
【０１１４】
ＨＰＬＣ法Ａ（生成物検定）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８；移動相：Ａ＝０．１％  Ｈ３ＰＯ４，Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ，０分（８０％Ａ／２０％Ｂ），２０分（２０％Ａ／８０％Ｂ），２５分（２０％Ａ／８０％Ｂ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；保持時間：デス−フルオロアミン副生物−５．５分、アミン生成物−５．８５分、トルエン−１６．５分、Ｃｂｚ−アミド−１６．８２分。
【０１１５】
ＨＰＬＣ法Ｂ（生成物純度）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ  ＹＭＣ−ｂａｓｉｃ；移動相：Ａ＝ｐＨ＝６．１に調整した２５ミリモルのＫＨ２ＰＯ４、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０分（９０％Ａ／１０％Ｂ），３０分（３０％Ａ／７０％Ｂ），３５分（３０％Ａ／７０％Ｂ）；流速：１ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：３０℃；保持時間：デス−フルオロアミン−９．１分、アミン−１０．１分、トルエン−２４．２分、Ｃｂｚアミド−２５．７分。
【０１１６】
段階８：オキサジアゾール結合
パートＡ  オキサジアゾールＫ塩の製造
【０１１７】
【化２３】
2008521934.tif 000029
【０１１８】
【表９】
2008521934.tif 000030
（注：代替手順を括弧内に示す。括弧内の記載に注釈がない限り、代替手順は本来手順と本質的に同じである）。
【０１１９】
エチルオキサリルクロリド（４．０１ｋｇ）を０℃のトルエン（３２Ｌ）中の５−メチルテトラゾール（２．５０ｋｇ）、トリエチルアミン（３．０３ｋｇ）の混合物に、温度が５℃以下に維持される速度でゆっくりと添加した。得られたスラリーを０−５℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン／ＨＣｌ塩を濾別した（注：代替手順では１時間の撹拌後、スラリーを６０−６５℃で１時間加熱してＮ２ガスを発生させ、次いで６０−６５℃で１時間熟成し、次いで２０−２５℃に冷却後にトリエチルアミン／ＨＣｌ塩を回収した）。固体を２７Ｌの低温トルエン（５℃）で洗浄した（注：上記の代替手順ではトルエンを低温にしなかった）。集めた濾液を０℃に維持し、高温トルエン溶液（５０℃、１５Ｌ）に４０−５０分を要してゆっくりと添加し（Ｎ２ガス発生）、次いで溶液を６０−６５℃で１時間熟成した。２０℃に冷却後、トルエン溶液を５Ｌの１０％ブラインで洗浄し（注：代替手順では、集めた濾液をブラインで洗浄するだけにした）、次いで溶媒をエタノールに交換した（８Ｌに減量し、次いで１７ＬのＥｔＯＨを添加し、次いで８Ｌに濃縮し、次いで３３ＬのＥｔＯＨを添加して最終容量４１Ｌに調整した）。エタノール溶液を１０℃に冷却し、ＫＯＨ水溶液（８．０Ｌ）を３０分で添加し、得られた濃厚なスラリーを室温で４０分間撹拌すると、この間にオキサジアゾールＫ塩が晶出した。固体を濾別し、１１ＬのＥｔＯＨで洗浄し、最後に１５ＬのＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空下、窒素流を用いて２０℃で一夜乾燥すると、４．４８ｋｇ（９０．８％）のＫ塩ｉが得られた。
【０１２０】
パートＢ：オキサジアゾール結合
【０１２１】
【化２４】
2008521934.tif 000031
【０１２２】
【表１０】
2008521934.tif 000032
（注：代替手順を括弧内に示す。括弧内の記載に注釈がない限り、代替手順は本来手順と本質的に同じである）。
【０１２３】
５００ｍＬの丸底フラスコにオキサジアゾールＫ塩ｉ（３３．８ｇ）、ＡＣＮ（２８０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３３ｍＬ）を強力に撹拌しながら順次に添加した。次に得られたスラリーを０−５℃に冷却し、オキサリルクロリド（２３．７ｇ）を、内部温度が５℃未満に維持されるように２０分を要して添加した。得られたアシルクロリド含有スラリーを次に１時間熟成した。
【０１２４】
２Ｌの丸底フラスコに遊離アミンｈ（３０ｇ）、ＴＨＦ（８２１ｍＬ）を順次に添加した。得られたスラリーを０−５℃に冷却し、その後ＮＭＭ（２１．５６ｇ）を添加し、このようにして得られたスラリーを低温で１０分間撹拌した。予め調製したアシルクロリド含有スラリーを遊離アミンスラリーに温度が５℃を超過しないように２０分を要してゆっくりと添加した。次にスラリーを０−５℃で１．５時間熟成した。この時点でＨＰＬＣはアミンｈがもはや存在しないことを示した（＜０．５％ＬＣＡＰ、１００％変換）。次に反応混合物にＮＨ４ＯＨ（水中に３０％）（６９ｍＬ）を３分間で添加して反応停止させた（代替手順では、ＮＨ４ＯＨの代わりにＫＯＨ水溶液を使用した）。得られた黄色スラリーを次に１０℃未満の温度でさらに１時間撹拌した。次に黄色スラリーをＨＣｌ（２Ｎ）（５００ｍＬ）でｐＨ２−３に酸性化した。得られた赤紫色の溶液にＩＰＡ（９２０ｍＬ）を添加した。低沸点有機溶媒を減圧下（４０ｔｏｒｒ）、室温で蒸発させて最終溶液容量１１００ｍＬとすると、この容量で結晶質化合物Ａが沈殿を開始した。次に水（４００ｍＬ）をこの新しいスラリーに１０分間で添加し、スラリーを室温で一夜熟成した（代替手順では、スラリーを０−１０℃に冷却し、次いで２時間熟成した）。熟成したスラリーを濾過し、得られた固体を水（１７０ｍＬ）で洗浄し、次いで低温ＭｅＯＨ（３００ｍＬ、氷浴で予め冷却）ですすぎ洗浄し、最後に水（７００ｍＬ）ですすぎ洗浄した（代替手順では、熟成スラリーの濾過によって得られた固体を水で２回洗浄した、すなわち、ＭｅＯＨを使用しなかった）。このようにして得られた固体を真空および窒素流下で一夜乾燥すると、３５．５ｇの化合物Ａが得られた（９１％収率）。（代替手順では化合物Ａを９５％の収率で提供した。）
【０１２５】
段階９：化合物Ａの結晶質カリウム塩の形成
アセトニトリル（５０ｍＬ）および無水化合物Ａ（５．８ｇ、９７．４重量％）を室温で、機械的撹拌器を備えまた窒素導入口（すなわち結晶化を窒素下で行った）を備えたジャケット付の１２５ｍＬ丸底フラスコに充填した。得られたスラリーを４５℃で固体が完全に溶解するまで撹拌した。化合物Ａの１形結晶質Ｋ塩をシードとして溶液に充填した（０．１８４ｇ、理論的Ｋ塩に対して３重量％）。バッチを４５℃に維持しながら３０％ｗ／ｖのＫＯＨ水溶液（０．９８当量、２．３３ｍＬ、０．０１２５モル）を以下の充填プロフィルで添加した：
０．４６６ｍＬを５時間で、０．０９３２ｍＬ／時（２０ｍｏｌ％）
１．８６４ｍＬを７時間で、０．２６６３ｍＬ／時（８０ｍｏｌ％）。
【０１２６】
得られたスラリーを２０℃に冷却し、母液中の化合物Ａの測定濃度が４ｇ／Ｌ未満になるまで２０℃で熟成した。バッチを濾過し、ケーキをＡＣＮ（３×１２ｍＬ）で洗浄し、熱重量分析によって測定したＡＣＮおよび水の存在量が１重量％未満になるまで少量の窒素掃引を用いた真空下に４５℃で乾燥した。ＨＰＬＣ分析によれば化合物ＡのＫ塩が＞９９％Ａで得られた。
【０１２７】
（実施例２）
化合物Ａの１形結晶質カリウム塩
パートＡ：調製
エタノール（１４７ｍＬ）、水（１４７ｍＬ）および化合物Ａ（９７．９ｇ、ＨＰＬＣ検定量）を、機械的撹拌器、添加漏斗、窒素導入口（すなわち、窒素下処理）および熱電対を備えた１Ｌ丸底フラスコに充填した。ＫＯＨ水溶液（４５％ｗ／ｗ、０．９８当量、１８．５ｍＬ、２１６ｍｍｏｌｅｓ）を２１℃で懸濁液に１０分間で添加した。得られた懸濁液を０．５時間撹拌すると固体の大部分が溶解した。その後、バッチを１μｍフィルターから、機械的撹拌器、添加漏斗、窒素導入口および熱電対を備えた５Ｌ丸底フラスコに直接濾過した。１Ｌフラスコを１：１（ｖ／ｖ）の水／ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を５Ｌの結晶化容器に濾過した。濾過した溶液に室温で化合物Ａの１形結晶質Ｋ塩をシードし、次いで１時間熟成して良好なシードベッドを形成させ、その後、懸濁液をＥｔＯＨ（１．５７Ｌ）によって２０℃で１．５時間希釈した。次にバッチを約４℃に冷却し、母液中の化合物Ａの測定濃度が４．７ｇ／Ｌになるまで熟成した。バッチを濾過し、結晶化容器を５０ｍＬのＥｔＯＨでフィルターにすすぎ、ケーキをＥｔＯＨ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、真空および窒素テント下でＮＭＲによるＥｔＯＨの存在量がカリウム塩に対して約０．４ｍｏｌ％になるまで乾燥した。化合物Ａのカリウム塩が８８％の収率（ＨＰＬＣ検定量９１．５ｇ、ＨＰＬＣ分析で９９面積％）。
【０１２８】
パートＢ：キャラクタリゼーション
パートＡに記載の手順で調製したＫ塩のＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末回折計で、約１２分間の２．５度から−４０度までの２Θの連続走査（すなわち、１段階０．０２度のサイズで４０秒／段階）、２ＲＰＳステージ回転および角走査軸を使用して作成した。銅Ｋ−アルファ１（Ｋα１）およびＫ−アルファ２（Ｋα２）輻射を光源として使用した。実験は周囲条件下で行った。ＸＲＰＤパターンの特性２Θ値(図１に示す)および対応するｄ−間隔を以下に示す：
【０１２９】
【表１１】
2008521934.tif 000033
【０１３０】
また、パートＡに記載の手順で調製したＫ塩をＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０示差走査熱量計に入れ、窒素雰囲気中、曲げ加工したピンホールアルミニウムパンで室温から３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線（図２に示す）は、約２３０．０Ｊ／ｇｍの融合熱に対応するピーク温度約２７９℃の急激な単一発熱を示した。発熱は溶融に起因すると考えられる。
【０１３１】
熱重量分析はＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＧＡ  ７で、窒素下、室温から約３５０℃まで１０℃／分の加熱速度で行った。ＴＧ曲線は２５０℃までの加熱中に０．３％の減量を示した。
【０１３２】
吸湿性データは、ＶＴＩ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＳＧＡ−Ｉで得られた。室温で５−９５％の相対湿度にし、段階あたり５％の相対湿度変化で元の値に戻すことによってデータを収集した。５分間で０．０１重量％の変化を平衡条件とし、最長平衡時間を１８０分とした。データは、材料が２５℃、９５％ＲＨで平衡しているときに１．８％の重量増があったことを示した。５％ＲＨに戻して平衡したとき、材料はほぼその乾燥重量に戻った。吸湿試験後の材料のＸＲＰＤ分析は、材料が相変化しなかったことを示した。
【０１３３】
また、パートＡに記載の手順で調製したＫ塩をＢｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７１６  ＤＭＳ  Ｔｉｔｒｉｎｏを使用するＨＣｌ滴定によって検定した。アッセイ結果は、塩がモノカリウム塩であることを示した。
【０１３４】
（実施例２−Ａ）
化合物Ａの１形結晶質カリウム塩
化合物Ａ（４００ｇ）を４リットルの６０：４０エタノール：アセトニトリルに４５℃で溶解し９５ｇ／Ｌの濃度の化合物Ａの溶液を調製した。エタノール（１２０１ｇ）を３００ｇのカリウムエトキシドの２４重量％エタノール溶液に加えて、ＫＯＥｔの４．８重量％エタノール溶液を調製した。化合物Ａの１形結晶質カリウム塩（７８ｇ）を１．０８リットルの７０：３０エタノール：アセトニトリルに加えてシードベッドを形成した。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  ＩＫＡ  Ｔ−５０ミキサーを１０，０００ｒｐｍで４５分間使用してシードベッドを湿式磨砕すると、粒子カウント数（ｌ−５００ｕｍ）は〜５０，０００に達し、Ｌａｓｅｎｔｅｃ  ＦＢＲＭ  Ｍｏｄｅｌ  Ｓ４００粒度分析装置で測定した平均粒度は１０ｕｍであった。
【０１３５】
ジャケット温度３５℃に設定した結晶化装置にシードスラリー（１．１６リットル）を充填した。次に結晶化装置のシードスラリーに４５℃の化合物Ａ溶液を充填した。化合物Ａ溶液とシードスラリーとを２５０ｒｐｍで撹拌しながらＫＯＥｔ溶液を結晶化装置の溶液−シードスラリーの表面上方に一定速度４．７ｍＬ／分で６時間４０分を要して充填した。結晶化装置のジャケット温度を最初の６時間は３５℃に設定し、次いで２０℃に変更してその間に残りの〜９％エトキシドを最後の４０分で充填した。バッチを２０℃で３０分間熟成し、濾過し、得られたフィルターケーキを２．８Ｌのエタノールで洗浄した。次に洗浄したケーキを窒素で１時間掃気し、真空オーブンに移して４５℃で一夜乾燥すると標題塩が得られた。
【０１３６】
（実施例３）
化合物Ａのカリウム塩を含有する圧縮錠剤の調製
パートＡ
【０１３７】
【表１２】
2008521934.tif 000034
【０１３８】
遊離フェノール基準で１００ｍｇの化合物Ａを含有している圧縮錠剤は、上の表に示した成分のうちで顆粒外ステアリン酸マグネシウム以外の全成分をブレンダー（ＴｕｒｂｕｌａＲＴＭタイプＴ２Ｆシェーカー−ミキサー、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で１０分間ブレンドすることによって調製した。ブレンドした材料の約１ｇの分量をベンチトッププレス（Ａｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｕｔｏ“Ｃ”，Ｃａｔａｌｏｇ  Ｎｏ．３８８８，Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，Ｉｎｄｉａｎａ）に入れ、１×０．５インチの長方形ツールをｌ２ＭＰａ（４ＫＮ）まで使用して成形体（またはスラグ）に圧縮した。次にスラグを１ｍｍ開孔の篩に通すことによって顆粒に粉砕した。顆粒を顆粒外ステアリン酸マグネシウムと共にＴｕｒｂｕｌａブレンダーで５分間ブレンドし、潤滑した顆粒を１３／３２インチの標準凹状円形ツールを備えたＡｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒプレスを使用して錠剤に圧縮した。
【０１３９】
パートＢ
【０１４０】
【表１３】
2008521934.tif 000035
【０１４１】
上の表に示した組成を有している圧縮錠剤をパートＡと同様の手順を使用して調製した。
【０１４２】
（実施例４）
化合物Ａのカリウム塩を含有する圧縮錠剤の調製
【０１４３】
【表１４】
2008521934.tif 000036
【０１４４】
遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含有している圧縮錠剤をローラ圧縮および錠剤圧縮の連続方法によって調製した。Ｎｏ．３０およびＮｏ．６０のメッシュサイズのスクリーンを順次用いてポロキサマー４０７、ステアリン酸マグネシウムおよびナトリウムステアリルフマレートを予め選別し、次いでＰａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ（ＰＫ）  Ｖ−ブレンダーで顆粒外ステアリン酸マグネシウム以外の他の成分全部と５分間ブレンドした。次に凝塊を破壊するためにブレンド材料をＮｏ．３５スクリーンメッシュで篩別し、篩別材料を同じＰＫブレンダーで約１５−２０分間さらにブレンドした。次にブレンドをＦｒｅｕｎｄ  Ｔｙｐｅ  ＴＦミニローラ圧縮装置でロール圧力４０Ｋｇｆ／ｃｍ２、ロール速度３ｒｐｍおよびスクリュー速度１０ｒｐｍでローラ圧縮した。得られたリボンを、円形インペラを備えたスクリーンサイズ３９Ｒ（すなわち、円形開孔サイズ０．０３９インチ；ほぼメッシュサイズＮｏ．２０）の小型Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを１７００ｒｐｍで作動させることによって粉砕した。得られた顆粒を次にＰＫブレンダーで０．５％の顆粒外ステアリン酸マグネシウムと５分間ブレンドして、最終ブレンドを調製した。次に、平滑な楕円形ツールを備えた回転錠剤プレスを使用し、ＫｅｙモデルＨＴ−３００硬度テスターで測定した錠剤硬度が１６−２０キロポンド（すなわち、１５６．９−１９６．１ニュートン）となるために必要な圧縮力で潤滑顆粒を錠剤に圧縮した。
【０１４５】
（実施例５）
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験
ヒト肝臓ミクロソームによる化合物Ａのグルクロニデーションを阻害するアタザナビルのＩＣ５０値を、ヒト肝臓ミクロソームのプール（Ｘｅｎｏｔｅｃｈ  ＬＬＣ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳから入手）を使用して定量した。０．１Ｍリン酸カリウムバッファ（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭ塩化マグネシウム、１０μｇ／ｍＬアラメチシンおよび１０ｍＭのＤ−サッカリン酸１，４−ラクトンから成るバッファ中のヒト肝臓ミクロソーム（１．０ｍｇ／ｍＬ）に化合物Ａを（カリウム塩として）加えた。化合物Ａと緩衝ミクロソーム（０．５ｍＬ）との混合物を化合物ＡのＫｍ（２００μＭ）でインキュベートした。インキュベートしたサンプルに濃度４ｍＭまでＵＤＰＧＡを加えてグルクロニデーション反応を開始させ、２５分後（３７℃）に、後のＬＣ／ＭＳ分析用の内部標準として１．５μＭの化合物Ｂを含有している２倍容（すなわち、１ｍＬ）のアセトニトリルを加えて反応を停止させた。次にサンプルのおのおのを遠心分離し、得られた上清をギ酸の０．１％水溶液で１：１に希釈し、１０μＬのアリコートをＬＣ／ＭＳに注入してグルクロニド形成量を定量した。０．１−５０μＭの範囲の濃度のアタザナビルを含有する化合物Ａの同様のサンプルを同様にして調製し、インキュベートし、試験した。
【０１４６】
ラット肝臓ミクロソームの存在下で化合物Ａのグルクロニデーションを阻害するアタザナビルのＩＣ５０値をヒト肝臓ミクロソームについて前段落に記載した手順と同様の手順を使用して定量した。
【０１４７】
ヒト肝臓ミクロソーム中の化合物Ａを阻害するアタザナビルのＩＣ５０は０．５μＭであることが判明した。アタザナビルはまた、ラット肝臓ミクロソームによる化合物Ａのグルクロニデーションを阻害することが知見された（５０μＭの濃度で４１％）。
【０１４８】
（実施例６）
ｉｎ  ｖｉｖｏラット試験
体重約３００グラムの雄のスプレーグ・ドーリーネズミ（４匹／グループ）のおのおのに、メチルセルロースの０．５％水溶液（対照グループ）または０．５％メチルセルロース中のアタザナビルを１日一回ずつ３日間経口投与した。アタザナビルの１日用量は５０ｍｇ／ｋｇであり、０．５％メチルセルロース中で５ｍＬ／ｋｇの量で投与した。４日目に対照ラットには１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを０．５％メチルセルロース中のカリウム塩の形態で投与し、処置グループにはアタザナビル次いで０．５％メチルセルロース中の化合物Ａを（カリウム塩として）１０ｍｇ／ｋｇの経口用量で投与した。４日目の投与の０、０．２５、０．５、１、２、４、６、８および２４時間後に処置グループおよび対照グループの全部のラットから血液サンプルを採取した。化合物Ａの血漿レベルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって以下の手順で定量した。
【０１４９】
ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ活性は化合物Ａのグルクロニド形成を測定することによって定量した。ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰｌ  １００勾配系で以下のパラメーターを使用して行った：カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８−２（２ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相＝ギ酸の０．１％水溶液（溶媒Ａ）およびギ酸の０．１％アセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）；流速＝０．２ｍＬ／分；手順＝１０％Ｂの初期溶媒組成を１０分間で８０％Ｂに増加させ、次いで溶媒Ｂを８０％の一定値で３分間維持し、６分で初期条件に戻す。ＨＰＬＣ系はＦｉｎｎｉｇａｎ  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍタンデム質量分析計にインターフェースした。質量スペクトル分析は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を陽イオンモードで使用して行った。イオン移動管の温度は３２０℃とし、ＥＳＩイオン化電圧はすべての分析中に４．４ｋＶに維持した。タンデム質量分析法（ＭＳ／ＭＳ）はｒｆ−ｏｎｌｙ八重極領域に入るイオンの衝突誘発解離（ＣＩＤ）に基づいて衝突ガスとしてアルゴンを圧力０．８ｍｔｏｒｒで使用して測定した。ＭＳ／ＭＳ分析には−２２ｅＶの衝突オフセットを使用した。使用したＣＩＤ遷移はｍ／ｚ＝６２１．１→４４５．１（化合物Ａグルクロニド）および４３１．２→３０６．１（化合物Ｂ）であった。
【０１５０】
４日目にアタザナビル（５０ｍｇ／ｋｇ）および化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与したラットのＣｍａｘおよびＡＵＣ値はそれぞれ、７．２±６．１μＭおよび９．９±３．７μＭ・時であった。化合物Ａ対照グループの対応する値はそれぞれ２．３±０．９μＭおよび２．９±０．９μＭ・時であった。従って、アタザナビルは化合物Ａの血漿レベルを約３倍に増加させた。
【０１５１】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｖｏヒト試験
プロトコルは、化合物Ａの単一用量に対して様々な用量のアタザナビルが与える影響を試験するために、有志の健康なヒト男性被験者に行った２期間、一定順序試験であった。期間１では、１２名の被験者に１００ｍｇの化合物Ａ（すなわち、実施例３のパートＢに記載の錠剤）（Ｎ＝１０）またはプラセーボ（Ｎ＝２）を一回経口投与した。期間２では、同じ１２名の被験者に４００ｍｇのアタザナビルをオープンラベル方式（カプセル）で１日一回ずつ９日間投与した。７日目に被験者にアタザナビルと共に単一経口用量の１００ｍｇの化合物Ａ（錠剤）またはプラセーボ（双方の試験期間でプラセーボは同じ被験者に投与）を投与した。すべての投与は、普通脂肪食の摂取後に行った。双方の期間で化合物Ａの投与７２時間後に血漿ＰＫサンプルを採取した。
【０１５２】
サンプルの調製および分析：９６ウェルの液液抽出を使用して血漿サンプルを抽出した。血漿抽出物をＡｃｅ  Ｃ１８（５０×３．０ｍｍ，３μｍ，チタンｒｉｔｓ）ＨＰＬＣカラムに注入し、アイソクラチック条件下で４２．５／５７．５（ｖ／ｖ％）０．ｌｍＭ  ＥＤＴＡを含む０．１％ギ酸／メタノールから成る移動相を流速０．５ｍＬ／分で使用して分析した。ＡＰＣＩインターフェースを使用してサンプル抽出物をイオン化し、ＭＲＭによって陽性イオン化モードでモニターした。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイのダイナミックレンジはヒト血漿の２００μＬアリコート基準で２−１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５３】
ＰＫ計算：最終検出可能濃度（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間プロットの曲線下方面積を非区画モデルおよびＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１のＬｉｎｅａｒ  Ｕｐ／Ｌｏｇ  Ｄｏｗｎ計算法で計算した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ４．１を使用してＣｍａｘ後のデータ点を二項指数方程式（ｂｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ａ＊ｅｘｐ（−αｔ）＋Ｂ＊ｅｘｐ（−βｔ））に適合させ、式：ＡＵＣ０−∞＝ＡＵＣ０−ｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／βに従ってＡＵＣ値を無限大に外挿した。ここに、Ｃｌａｓｔは最終検出可能濃度であり、βは上の二項指数方程式から得られる。観察された最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘ時間（Ｔｍａｘ）および投与１２時間後の血漿濃度（Ｃ１２時）を検分によって決定した。
【０１５４】
結果
アタザナビルの非存在下に比べて存在下では化合物Ａの血漿レベルが上昇していることが観察された。アタザナビルの存在下対非存在下の１２時間後濃度の幾何平均比（ＧＭＲ）は１．９６であった。アタザナビルの非存在下に比べて存在下では化合物ＡのＡＵＣおよびＣｍａｘの値も高いことが観察された［ＡＵＣ０−ｌａｓｔについてはＧＭＲ＝１．７３；ＣｍａｘについてはＧＭＲ＝１．５３］。またアタザナビルの非存在下に比べて存在下では化合物Ａのアルファフェーズ半減期がやや延長傾向であった（アタナザビル存在下の１．４時間に対して化合物Ａ単独の１．１時間）。
【０１５５】
上記の明細書は本発明の原理を開示しており、実施例は例示目的で示されているが、本発明の実施は、特許請求の範囲を逸脱しない通常の変更、応用および／または修正をすべて包含する。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＤＳＣ曲線である。
【図１】
2008521934.tif 000041
【図２】
2008521934.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月28日(2007.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物治療を必要とする哺乳動物に当該薬物または医薬的に許容されるその塩とアタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩との組合せを有効量で投与する段階を含む、ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される経口投与薬物の薬物動態の改善方法。
【請求項２】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される薬物が式Ｉ： 
【化１】
2008521934.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（１０）ＨｅｔＢ
で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は−Ｃ１−６であり、
あるいは、Ｒ１とＲ２とが一緒に式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【化２】
2008521934.tif 000044
の化合物となるように結合しており、
Ｒ３は−ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４はアリールで置換されたＣ１−６アルキルであり、前記アリールは場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＲＡ、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＣＯ２ＲＡ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２ＲＡ、−ＯＣＯ２ＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、−Ｃ１−４アルキル−Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、隣り合う２個の環炭素原子に結合したメチレンジオキシ、フェニルまたは−Ｃ１−４アルキル−フェニルである１−４個の置換基で置換されており、
Ｒ５は、
（１）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、
（４）Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ
（５）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２ＲＢ、
（６）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡ、または、
（９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＡであり、
Ｒ６は−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ｎは１または２に等しい整数であり、
ＲＡのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＢのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり、
ＲＣおよびＲＤのおのおのは独立に−Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであるか、または、それらが結合した窒素と共に、ＲＣおよびＲＤに結合した窒素に加えてＮ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を場合によっては含有する５−または６−員の飽和複素環を形成しており、Ｓは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、飽和複素環は場合によっては１または２個のアルキル基で置換されており、
ＨｅｔＡはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−または６−員の芳香族複素環であり、芳香族複素環は場合によっては、おのおのが独立に−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣＯ２ＲＡである１または２個の置換基で置換されており、
ＨｅｔＢはＮ、ＯおよびＳから独立に選択された１−４個のヘテロ原子を含有する５−から７−員の飽和複素環であり、Ｓのおのおのは場合によってはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化されており、複素環は場合によっては、おのおのが独立にハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＯＨ置換−Ｃ１−４アルキルである１−３個の置換基で置換されている］
の化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
薬物が化合物Ａであるかまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが
【化３】
2008521934.tif 000045
である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の方法。
【請求項６】
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項３に記載の方法。
【請求項７】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約５ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項３に記載の方法。
【請求項８】
併用投与される化合物Ａの１日用量が約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が４００ｍｇ未満である請求項３に記載の方法。
【請求項９】
疾患または状態の治療または予防に有効でありＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝される医薬または医薬的に許容されるその塩と、アタザナビルまたは医薬的に許容されるその塩とを含み、前記薬物とアタザナビルとのおのおのが前記薬物の治療効果または予防効果を与える量で使用される哺乳動物に経口投与するための医薬組合せ。
【請求項１０】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが請求項２に記載の式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩である請求項９に記載の組合せ。
【請求項１１】
ＵＧＴ１Ａ１によって直接代謝されるＨＩＶインテグラーゼインヒビターが化合物Ａまたは医薬的に許容されるその塩であり、化合物Ａが
【化４】
2008521934.tif 000046
である請求項１０に記載の組合せ。
【請求項１２】
アタザナビルが、アタザナビル非存在下で投与された化合物Ａの薬物動態に対して化合物Ａの薬物動態を少なくとも約１０％だけ改善するために十分な量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１３】
併用投与される化合物Ａの１日用量が体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、併用投与されるアタザナビルの１日用量が体重１ｋｇあたり約２ｍｇ／ｋｇ−約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１４】
アタザナビルは、単独投与されたときにＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療有効量よりも少ない量で併用投与される請求項１１に記載の組合せ。
【請求項１５】
組合せが医薬的に許容される担体をさらに含む単一医薬組成物である請求項９から１４のいずれか一項に記載の組合せ。
【国際調査報告】
2008521934.tif 000047
2008521934.tif 000048
2008521934.tif 000049
2008521934.tif 000050