(57)【要約】以下の化学式をもつ化合物であって、式中、Ｒ８は、イミダゾリルアルキル基が結合している環状部分または非環状部分を表し、Ｒ９は、カルバメート基、尿素基、アミド基、またはスルホンアミド基を表し、その他の置換基は本明細書に定義されているとおりのものである化合物が開示される。また、開示された化合物を用いて、癌を治療する方法、およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法も開示される。また、本発明は、有効量の化学式１．０の化合物を少なくとも１つ、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。2008523104.tif 000063
2008523104.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式１．０の化合物、または医薬上許容されるその塩であって、
【化１】
2008523104.tif 000054
式中、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの１つが、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残余のａ基、ｂ基、ｃ基、およびｄ基がＣＲ１またはＣＲ２を表すか、または、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのそれぞれが、ＣＲ１およびＣＲ２からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１および各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ただし、ｔは０、１、または２）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、各Ｒ７５が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から独立して選択される−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２（ただし、−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２中のＲ１１が−ＣＨ２−でない場合）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、任意にハロ、−ＯＲ１０、または−ＣＯ２Ｒ１０で置換されているアルケニル、およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ１およびＲ２の置換基を表すか、またはＲ３およびＲ４がともに、ベンゼン環への飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７縮合環（環ＩＩＩ）を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキル、またはアリールを表すが、ただし、該アルキルまたはアリールは、任意で、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、および−ＯＰＯ３Ｒ１０からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されているか、または、Ｒ５が、Ｒ６と結合して＝Ｏまたは＝Ｓを表すが、ただし、−ＯＲ１０基、−ＳＲ１０基、および−Ｎ（Ｒ１０）２基について、Ｒ１０がＨではなく；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ１１が、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘが、Ｎ、ＣＨ、またはＣを表すが、ＸがＣのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）が存在し、ＸがＣＨのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）は存在せず；
Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群より選択され；
Ｒ８が、以下の基：
【化２】
2008523104.tif 000055
からなる群より選択される複素環を表すか、または、
Ｒ８は、
【化３】
2008523104.tif 000056
を表すが、
上記Ｒ８複素環である２．０から７．０、および２．１から７．１が、
（ａ）アルキル；
（ｂ）置換基が、ハロ、アリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される置換アルキルであって、各Ｒ１５基が、同一であるかまたは異なっており、ただし、上記任意の置換基が、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子には結合しておらず、かつ、Ｒ１５が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、置換アルキル；
（ｃ）ヒドロキシル、ただし、該環の窒素原子、硫黄原子、または酸素原子に隣接する炭素原子がヒドロキシルで置換されていない、ヒドロキシル；
（ｄ）アルキルオキシ；および
（ｅ）アリールアルキルオキシ
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＮＲ１６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−を表し、ここで、Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アロイル、カルバモイル、カルボキサミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、およびアリールアルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
ｎが０から６であり；
Ｑが、−Ｏ−または−Ｎ−を表すが、ただし、Ｑは、２．１、３．１、４．１、５．１、６．１、および７．１のヘテロシクロアルキル環内のヘテロ原子に隣接しておらず；
Ｒ１０Ａが、Ｈ、Ｃ３からＣ４までのアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２が、
【化４】
2008523104.tif 000057
からなる群より選択され、式中Ｒ１７は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アリール、（４）アリールアルキル、（５）置換基が、ハロおよびＣＮからなる群より選択される置換アリールアルキル、（６）−Ｃ（アリール）３、（７）シクロアルキル、（８）置換アルキル（上記（ｂ）にて定義されたもの）、および（９）シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２Ａが、上記に規定された環９．０、９．１、および１１．０からなる群より選択され；
該イミダゾリル環９．０および９．１は１つまたは２つの置換基で任意に置換され、該イミダゾール環１０．０は１〜３個の置換基で任意に置換され、そして該ピリジル環９．１は１〜４個の置換基で任意に置換され、環９．０、９．１、１０．０、および１１．０に対する該任意の置換基が、該環の炭素原子に結合し、かつ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１９、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、置換アルキル（上記（ｂ）に定義される）、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはＮ（Ｒ１５）２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１５は、上記定義どおりであり；各Ｒ１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１９は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０からなる群より選択され、また、Ｒ２０は下記定義どおりであり；
それぞれのｎについて、Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、Ｆ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２（式中Ｒ１５は上記のように定義される）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より選択されるが、ただし、−ＯＲ１５基および−Ｎ（Ｒ１５）２基は、窒素原子に隣接している炭素原子には結合しておらず、また、各炭素上には単一の−ＯＨ基が存在することが可能であり；また、置換可能なＲ１３基およびＲ１４基が、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４が、各ｎについて、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３からＣ６までのシクロアルキル環を形成し；
Ｒ９が、以下；
【化５】
2008523104.tif 000058
から選択され
Ｒ２０が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ９が１２．０基または１６．０基の場合には、Ｒ２０はＨではなく；
Ｒ２０がＨでないときは、該Ｒ２０基が、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より選択される１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換され、式中、各Ｒ１５基が、同一であるかまたは異なっており、かつ、Ｒ１５が、上記定義どおりであるが、ただし、上記任意の置換基が、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子に結合しておらず；
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Ｒ２１がＨでないときは、該Ｒ２１基が、アルキルおよびアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；および、
Ｒ２２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
【化６】
2008523104.tif 000059
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択され；Ｒ５からＲ７がＨであり；ａがＮであって、残りのｂ置換基、ｃ置換基、およびｄ置換基が炭素であり；また、Ｚが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が、
【化７】
2008523104.tif 000060
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３およびＲ１４がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、および−ＮＲ１６−からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、１２．０基、１３．０基、および１５．０基からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択され；Ｒ５からＲ７がＨであり；ａがＮであって、残りのｂ置換基、ｃ置換基、およびｄ置換基が炭素であり；Ｚが−Ｏ−であり；また、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３およびＲ１４がＨである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、９．０、１２．０、１３．０、および１５．０からなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２０が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、１２．０および１３．０からなる群より選択され、１３．０のＲ２１がＨである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化８】
2008523104.tif 000061
【化９】
2008523104.tif 000062
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、異常な細胞増殖を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該癌が、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺濾胞腫瘍、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、使用。
【請求項１９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する薬剤を製造するための使用。
【請求項２０】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における腫瘍形成性突然変異の結果として、Ｒａｓタンパク質が活性化される、使用。
【請求項２１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線と同時または連続して用いられる、使用。
【請求項２２】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と同時または連続して用いられる、使用。
【請求項２３】
前記シグナル伝達阻害剤が、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、イムクローン（Ｉｍｃｌｏｎｅ）Ｃ２２５、アブジェニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）ＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる群より選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）タキサン類、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリベックからなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用される、使用。
【請求項２５】
２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
（ａ）前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金錯化合物がカルボプラチンであるか、
（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｃ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｄ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がカルボプラチンである、
請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
（ａ）２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、ここで、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が、抗体であるＥＧＦ阻害剤であるか、
（ｂ）２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、ここで、一方の抗腫瘍性薬剤が抗ヌクレオシド誘導体であり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群より選択される抗腫瘍性薬剤とともに使用される、使用。
【請求項２９】
前記抗腫瘍性薬剤が、ハーセプチン、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、およびＳＵ６６８８からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
（ａ）前記治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、前記薬剤が、タキサンおよび白金錯化合物からなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用されるか、
（ｂ）該治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、該薬剤が、タキサン、白金錯化合物、および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体からなる群より選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍性薬剤とともに使用されるか、
（ｃ）該治療される癌がＣＭＬであり、該薬剤が、グリーベックおよびインターフェロンとともに使用されるか、
（ｄ）、該治療される癌がＣＭＬであり、該薬剤が、グリーベックおよびペグ化インターフェロンとともに使用されるか、
（ｅ）該治療される癌がＡＭＬであり、該薬剤が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用されるか、
（ｆ）該治療される癌がＡＭＬであり、該薬剤が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンとともに使用されるか、
（ｇ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）とともに使用されるか、
（ｈ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、リツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用されるか、
（ｉ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）とともに使用されるか、
（ｊ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該薬剤が、プロテオソーム阻害剤とともに使用されるか、
（ｋ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該薬剤が、サリドマイドまたは関連イミドとともに使用される、
請求項２１記載の使用。
【請求項３１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、乳癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および（２）任意で、少なくとも１つの化学療法剤とともに使用される使用。
【請求項３２】
前記薬剤が、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
前記薬剤が、
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤；または
（ｃ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗エストロゲン剤；
（ｄ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの化学療法剤；
（ｅ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤；または
（ｆ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
（ａ）前記アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、およびフォルスメタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）からなる群より選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）からなる群より選択され；
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）およびロイプロエリン（Ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ）からなる群より選択され；および
（ｄ）前記化学療法剤が、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）からなる群より選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
前記薬剤が、
（ａ）アナストロゾール；または
（ｂ）レトロゾール；または
（ｃ）エキセメスタン；または
（ｄ）ファドロゾール；または
（ｅ）フォルスメタン；または
（ｆ）タモキシフェン；または
（ｇ）フルベストラント；または
（ｈ）ラロキシフェン；または
（ｉ）アコルビフェン；または
（ｊ）ゴセレリン；または
（ｋ）ロイプロレイン；または
（ｌ）アナストロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｍ）レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｎ）エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｏ）ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、ならびにアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｐ）フォルスメタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｑ）アナストロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｒ）レトロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｓ）エキセメスタン、およびタモキシフェン；または
（ｔ）ファドロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｕ）フォルスメタン、およびタモキシフェン；または
（ｖ）アナストロゾール、およびフルベストラント；または
（ｗ）レトロゾール、およびフルベストラント；または
（ｘ）エキセメスタン、およびフルベストラント；または
（ｙ）ファドロゾール、およびフルベストラント；または
（ｚ）フォルスメタン、およびフルベストラント
とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３６】
化学療法剤が使用され、該化学療法剤が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が、
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｃ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルスメタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）からなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｄ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
単離および精製された状態にある、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
特許文献１（１９９５年４月２０日公開）、特許文献２（１９９６年１０月１０日公開）、特許文献３（１９９８年９月１日発行）、特許文献４（２００１年４月１０日発行）、特許文献５（１９９８年１２月２３日公開）、特許文献６（２０００年６月２９日公開）、特許文献７（２００２年３月２６日発行）、特許文献８（２０００年６月２９日公開）、特許文献９（２００２年４月１６日発行）、および特許文献１０（２００５年５月２５日発行）は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有用な化合物を開示している。
【０００２】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらを癌治療に使用することへの現在の関心を考えれば、新規のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤は、当技術分野にとっては願ってもない貢献となろう。本発明は、そのような貢献を提供する。
【特許文献１】国際公開第９５／１０５１６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９６／３１４７８号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，８０１，１７５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２１４，８２７号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／５７９６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／３７４５８号パンフレット
【特許文献７】米国特許第６，３６２，１８８号明細書
【特許文献８】国際公開第００／３７４５９号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，３７２，７４７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，７４０，６６１号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の要旨）
本発明は、多くの実施態様において、新しい種類のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）阻害剤、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を１つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を１つ以上含む医薬製剤、および癌などの１つ以上の増殖性疾患を治療、予防、阻害、または改善する方法を提供する。
【０００４】
それゆえ、本発明は、以下の化学式１．０の化合物（ＦＰＴ）、または医薬上許容されるその塩を提供する。
【０００５】
【化１０】
2008523104.tif 000003
式中、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの１つは、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、また、残余のａ基、ｂ基、ｃ基、およびｄ基はＣＲ１もしくはＣＲ２を表すか、または、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのそれぞれが、ＣＲ１およびＣＲ２からなる群より独立して選択される；
各Ｒ１および各Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０（例えば、−ＯＣＨ３）、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０（例えば、−ＳＣＨ３および−ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ここで、ｔは０、１、または２である（例えば、−ＳＯＣＨ３および−ＳＯ２ＣＨ３））、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（例えば、−ＳＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３）、各Ｒ７５が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から独立して選択される−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２（ただし、−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２中のＲ１１が−ＣＨ２−でない場合）（例えば、−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）−ｔ−ブチルおよび−Ｓ（ＣＨ２）２ＮＨ２）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イルチオ（例えば、１−メチル−テトラゾール−５−イルチオなどのアルキル置換テトラゾール−５−イルチオ）、アルキニル、任意にハロ、−ＯＲ１０、または−ＣＯ２Ｒ１０で置換されているアルケニル、およびアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一であるか異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、任意のＲ１およびＲ２の置換基を表すか、またはＲ３およびＲ４がともにベンゼン環への飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７の縮合環（環ＩＩＩ）を表す；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキル、またはアリールを表し、このアルキルまたはアリールは、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、および−ＯＰＯ３Ｒ１０からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されているか、または、Ｒ５がＲ６と結合して＝Ｏまたは＝Ｓを表すが、ただし、−ＯＲ１０基、−ＳＲ１０基、および−Ｎ（Ｒ１０）２基については、Ｒ１０はＨではない；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を表す；
Ｒ１１は、アルキルまたはアリールを表す；
Ｘは、Ｎ、ＣＨ、またはＣであり、ＸがＣのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）が存在し、ＸがＣＨのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）は存在しない；
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群より選択される；
Ｒ８は、以下：
【０００６】
【化１１】
2008523104.tif 000004
からなる群より選択される複素環を表すか、あるいは、
Ｒ８は、
【０００７】
【化１２】
2008523104.tif 000005
を表し、
このＲ８複素環（２．０から７．０、および２．１から７．１）は、以下の（ａ）〜（ｅ）よりなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されている：
（ａ）アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）、
（ｂ）置換基が、ハロ、アリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される置換アルキルであって、ここで、各Ｒ１５基は、同一であるかまたは異なっており、ただし、上記任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子には結合しておらず、また、Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、
（ｃ）ヒドロキシル、ただし、環の窒素原子、硫黄原子、または酸素原子に隣接する炭素原子がヒドロキシルで置換されていない、
（ｄ）アルキルオキシ、および
（ｅ）アリールアルキルオキシ
（すなわち、上記複素環の各置換可能な炭素原子上の各置換可能なＨ原子が、上記で規定される（ａ）から（ｅ）より選択される置換基で任意に置換されている）；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＮＲ１６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−を表し、ここで、Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アロイル、カルバモイル、カルボキサミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、およびアリールアルキルスルホンアミドからなる群より選択される；
ｎは０から６（好ましくは１〜３）である；
Ｑは、−Ｏ−または−Ｎ−を表すが、ただし、Ｑは、２．１、３．１、４．１、５．１、６．１、および７．１のヘテロシクロアルキル環内のヘテロ原子に隣接していない；
Ｒ１０Ａは、Ｈ、Ｃ３からＣ４のアルキル（好ましくは、分枝鎖アルキル、最も好ましくは、Ｃ４からＣ７の分枝鎖アルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルアルキルからなる群より選択される；
Ｒ１２は、以下：
【０００８】
【化１３】
2008523104.tif 000006
からなる群より選択され（例えば、Ｒ１２は１０．０である）、
ここで、Ｒ１７は、以下からなる群より選択される：（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アリール、（４）アリールアルキル、（５）置換基が、ハロ（例えば、ＦおよびＣｌ）およびＣＮからなる群より選択される置換アリールアルキル、（６）−Ｃ（アリール）３（例えば−Ｃ（フェニル）３、すなわちトリチル）、（７）シクロアルキル、（８）置換アルキル（上記（ｂ）にて定義されたもの）、および（９）シクロアルキルアルキル；
Ｒ１２Ａは、上記の環９．０、９．１、および１１．０からなる群より選択される；
上記イミダゾリル環９．０および９．１は、１つまたは２つの置換基で任意に置換されており、上記イミダゾール環１０．０は、１〜３個の置換基で任意に置換されており、また、上記ピリジル環９．１は、１〜４個の置換基で任意に置換されており、ここで、環９．０、９．１、１０．０、および１１．０に対する上記任意の置換基は、上記環の炭素原子に結合しており、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１９、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル（例えば、１０．０における４−メチルなどのメチル）、置換アルキル（上記（ｂ）に定義されたとおり）、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、または−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より独立して選択され、ここでＲ１５は、上記で定義したとおりであり、各Ｒ１８は、Ｈおよびアルキル（好ましくは、−ＣＨ３）からなる群より独立して選択されるが、好ましくはＨであり；Ｒ１９は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０からなる群より選択され、また、Ｒ２０は下記に定義されたとおりである；
それぞれのｎについて、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｆ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２（ここで、Ｒ１５は上記定義どおり）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より独立して選択されるが、ただし、−ＯＲ１５基および−Ｎ（Ｒ１５）２基は、窒素原子に隣接している炭素原子には結合しておらず、また、各炭素上には単一の−ＯＨ基が存在することが可能である；また、置換可能なＲ１３基およびＲ１４基は、Ｆ、アルキル（メチル、エチル、イソプロピルなど）、シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択された１つ以上（すなわち、１〜３個）の置換基で任意に置換されている（すなわち、Ｒ１３基および／またはＲ１４基がＨでなければ、Ｒ１３基および／またはＲ１４基は置換されていなくてもよく、１〜３個の上記置換基で置換されていてもよい）；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、各ｎについて、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３からＣ６のシクロアルキル環を形成する；
Ｒ９は、以下：
【０００９】
【化１４】
2008523104.tif 000007
から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ９が１２．０基または１６．０基の場合には、Ｒ２０はＨではない；
Ｒ２０がＨ以外の場合には、このＲ２０基は、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より選択された１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換され、ここで、各Ｒ１５基は、同一であるかまたは異なっており、また、Ｒ１５は、上記で定義されたとおりであるが、ただし、上記任意の置換基は、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子には結合していない；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Ｒ２１がＨ以外の場合には、このＲ２１基は、アルキルおよびアリールからなる群より選択された１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換されている；また、
Ｒ２２は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルメチル、すなわち、
【００１０】
【化１５】
2008523104.tif 000008
）、ヘテロシクロアルキル、アリール（例えば、フェニル）、置換アリール（例えば、ＦまたはＣｌなど、置換基としてのハロ）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル）、置換アルキル（置換基は−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２などである）、および置換シクロアルキル（置換基は−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２などである）からなる群より選択される。
【００１１】
したがって、本発明の一つの実施態様において、Ｒ９は１２．０である。別の実施態様において、Ｒ９は１３．０である。別の実施態様において、Ｒ９は１４．０である。別の実施態様において、Ｒ９は１５．０である。別の実施態様において、Ｒ９は１６．０である。
【００１２】
また、本発明は、有効量の化学式１．０の化合物を少なくとも１つ、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１３】
また、本発明は、有効量の請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明の化合物は、（ｉ）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは阻害しない；（ｉｉ）ファルネシル受容体であるトランスフォーミングＲａｓの一つの形態によって誘導される表現型の変化を阻止するが、ゲラニルゲラニル受容体に操作されたトランスフォーミングＲａｓの一形態によって誘導されるものは阻止しない；（ｉｉｉ）ファルネシル受容体であるＲａｓの細胞内プロセッシングを阻止するが、ゲラニルゲラニル受容体に操作されたＲａｓのそれは阻害しない；そして（ｉｖ）トランスフォーミングＲａｓによって誘導された、培養物中の異常な細胞増殖を阻止する。
【００１５】
本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、および癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファネシル化を阻害する。したがって、本発明は、有効量の上記三環化合物を投与することによって、哺乳動物、特にヒトにおいてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（例えば、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ）を阻害する方法をさらに提供する。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するために、本発明の化合物を患者に投与することは、下記の癌を治療する上で有用である。
【００１６】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、形質転換細胞などの細胞の異常な増殖を阻害または治療する方法を提供する。細胞の異常増殖とは、正常の調節機構からは独立して細胞増殖すること（例えば、接触阻害の消失）を意味する。これは、以下の異常増殖を含む：（１）活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子における腫瘍形成性突然変異の結果、Ｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；および（３）異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。
【００１７】
また、本発明は、有効量の本発明の化合物を、このような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって、腫瘍増殖を阻害または治療する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の増殖を阻害または治療する方法を提供する。阻害または治療することができる腫瘍の例は、肺癌（例えば、肺腺癌）、膵臓癌（例えば、膵臓外分泌癌腫などの膵臓癌腫）、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺濾胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、および表皮癌、黒色腫、乳癌、および前立腺癌などであるが、これらに限定されない。
【００１８】
また、本発明は、良性および悪性両方の増殖性疾患を阻害または治療する方法であって、他の遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が異常に活性化される（すなわち、Ｒａｓ遺伝子自身は、変異によって腫瘍形成性形態に活性化されない）増殖性疾患を、このような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に有効量の本明細書記載の三環式化合物を投与することによって上記阻害または治療が達成される方法も提供すると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異または過剰発現によって活性化される腫瘍は、本明細書に記載された三環式化合物によって阻害または治療することができる。
【００１９】
本発明の方法において有用な本発明の化合物は、細胞の異常な増殖を阻害または治療する。理論に束縛されることを望まないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質のイソプレニル化を阻止することによって、ｒａｓ  ｐ２１などのＧ−タンパク質の機能を阻害することを介して機能することができ、それによって、腫瘍増殖および癌などの増殖性疾患の治療において有用なものとなると考えられる。理論に束縛されることを望まないが、これらの化合物は、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、ｒａｓ形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本明細書において使用される以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の定義に従って使用される。
【００２１】
ＭＨ＋は、質量スペクトルにおいて分子のイオンおよび分子の水素を意味し、
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、
ＢＯＣ−ＯＮは、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−イミダゾリジノンニトリルを意味し、
ＣＢＺは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（すなわち、ベンジルオキシカルボニル）を意味し、
ＣＢＺ−ＯＳＵＣは、ベンジルオキシカルボニル−Ｏ−スクシンイミドを意味し、
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンを意味し、
ＣＩＭＳは、化学イオン化質量スペクトルを意味し、
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートを意味し、
ＤＥＣは、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を表すＥＤＣを意味し、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、
Ｅｔは、エチルを意味し、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し、
ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水素化物を意味し、
ＩＰＡは、イソプロパノールを意味し、
ｉＰｒＯＨは、イソプロパノールを意味し、
ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウムを意味し、
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを意味し、
ＭＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸を意味し、
Ｍｅは、メチルを意味し、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、
ＭＳは、質量分析を意味し、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し、
Ｐｈは、フェニルを意味し、
Ｐｒは、プロピルを意味し、
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、
ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、
Ｔｒは、トリチルを意味する。
【００２２】
「抗癌剤」、「化学療法剤」、および「抗腫瘍性薬剤」は同じ意味をもち、これらの用語は、癌の治療に用いられる薬物（薬剤）を意味する。
【００２３】
「抗腫瘍性薬剤」は、癌に対して有効な化学療法剤を意味する。
【００２４】
「少なくとも１つ」は、１または１よりも多いことを意味し、例えば、１、２、もしくは３、または、１もしくは２、または１を意味する。
【００２５】
抗腫瘍性薬剤に関して「化合物」は、抗体である薬剤を含む。
【００２６】
「同時に」は、（１）時を違えず一斉に（例えば、同時に）、または（２）一般的な治療スケジュールの過程におけるさまざまな時にという意味である。
【００２７】
「連続的に」は、一方が他方に続くことを意味する。
【００２８】
「異なった抗腫瘍性薬剤」という語句において使われる「異なった」は、薬剤が同一の化合物でも構造物でもなく、好ましくは、「異なった抗腫瘍性薬剤」という語句において使われる「異なった」は、同一の種類の抗腫瘍性薬剤に由来するものではなく、例えば、１つの抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう１つの抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物であることを意味する。
【００２９】
「有効量」または「治療的に有効な量」は、癌を阻害または治療するのに有効であるか、またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有効である、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。例えば、（ａ）癌によって起こる１つ以上の症状の減少、緩和、または消失、（ｂ）腫瘍の大きさの減少、（ｃ）腫瘍の除去、および／または（ｄ）腫瘍の長期にわたる疾患の安定化（増殖停止）をもたらす化合物または組成物の量である。また、例えば、ＦＰＴ阻害剤の治療的に有効な量はファルネシル化の低下をもたらす量であり、ファルネシル化の低下は、当技術分野において周知の技術を用いて、プレラミン（Ｐｒｅｌａｍｉｎ）ＡおよびＨＤＪ−２（ＤＮＡＪ−２）などの薬力学的マーカーを解析して決定することができる。
【００３０】
「哺乳動物」は、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味し、
「１つ以上」は、少なくとも１つ、例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１を意味し、
「患者」は、ヒトおよび動物（好ましくは、ヒト）を含み、
「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によって、インビボで親化合物、すなわち化学式１．０の化合物、またはその塩および／または溶媒和物に急速に変換する化合物を意味する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において綿密な考察が記載されており、これらの両方が、参考として本明細書に援用される。本発明の範囲は、本発明の新規の化合物のプロドラッグを含む。
【００３１】
逐次的にとは（１）本方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル伝達阻害剤および／または放射線療法）を投与した後、その他の成分を投与することを意味するが、ここで、１つの成分を投与した後、次の成分を、最初の成分の実質的直後に投与するか、または、最初の成分後の有効時間後に、次の成分を投与することができ、有効時間とは、第１の成分を投与による最大限の利益を実現するために与えられる時間量のことである。
【００３２】
「溶媒和物」は、本発明の化合物が１つ以上の溶媒分子と物理的に結合することを意味する。この物理的結合は、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合および共有結合を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれると、単離することができるようになる。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含み、適当な溶媒和物の非限定的な例は、エタノール付加物（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール付加物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などであり、「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００３３】
「アシル」は、さまざまな基が下記に定義されているような基である、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（そして、下記に定義されているように、アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、およびシクロアルキニル部分は置換されていてもよい）。親部分（ｐａｒｅｎｔ  ｍｏｉｅｔｙ）への結合は、カルボニルを介している。好適なアシルは、低級アルキルを含んでいる。適当なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル、およびシクロヘキサノイルなどである。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、この鎖は直鎖でも分枝鎖でもよく、この基は約２個から約１５個の炭素原子を含む。好適なアルケニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖の中に約２個から約６個の炭素原子を含む。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなど、１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖の中に約２個から約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、この鎖は直鎖でも分枝していてもよい。「置換アルケニル」という用語は、アルケニル基が独立して選択された１個以上の置換基で置換されていることを意味し、そして、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルなどである。
【００３５】
「アルコキシ」は、下記に記載されるように、アルキル基が非置換であるか、または置換されているアルキル−Ｏ−基を意味する（すなわち、親部分への結合がエーテルの酸素を介している）。適当なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびヘプトキシなどである。
【００３６】
「アルコキシカルボニル」は、既述したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されているアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する（すなわち、親部分への結合がカルボニルを介している）。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルなどである。
【００３７】
「アルキル」（トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシなど、他の部分のアルキル部分を含む）は、直鎖でも分枝鎖でもよい脂肪族炭化水素基（鎖）であって、この基が、約１個から約２０個の炭素原子を鎖の中に含む基（鎖）を意味する。好適なアルキル基は、約１個から約１２個の炭素原子を鎖の中に含む。より好適なアルキル基は、約１個から約６個の炭素原子を鎖の中に含む。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなど、１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、鎖の中に約１個から約６個の炭素原子を含む基を意味し、この鎖は直鎖でも分枝していてもよい。「置換アルキル」という用語は、アルキル基が、独立して選択された１個以上の置換基であって、各置換基が、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、および−Ｓ（アルキル）からなる群より独立して選択される置換基によって置換されていることを意味する。適当なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、およびシクロプロピルメチルなどである。
【００３８】
「アルキルアリール」は、上記したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されており、かつ、アリール基が、下記に定義されているように非置換であるか、または置換されているアルキル−アリール−基を意味する（すなわち、親部分への結合がアリール基を介している）。好適なアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例は、ｏ−トリル、ｐ−トリル、およびキシリルなどである。
【００３９】
「アルキルヘテロアリール」は、上記したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されており、かつ、ヘテロアリール基が、下記に定義されるように、非置換であるか、または置換されているアルキル−ヘテロアリール−基を意味する（すなわち、親部分への結合がヘテロアリール基を介している）。
【００４０】
「アルキルスルフィニル」は、既述したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されているアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がスルフィニルを介している）。好適な基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
【００４１】
「アルキルスルホニル」は、既述したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されているアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がスルフォニルを介している）。好適な基は、アルキル基が低級アルキルである基である。
【００４２】
「アルキルチオ」は、既述したように、アルキル基が非置換であるか、または置換されているアルキル−Ｓ−基を意味する（すなわち、親部分への結合が硫黄を介している）。適当なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオ、およびヘプチルチオなどである。
【００４３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）であって、この鎖は直鎖でも分枝鎖でもよく、また、この基は約２個から約１５個の炭素原子を含む。好適なアルキニル基は、鎖の中に約２個から約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖の中に約２個から約４個の炭素原子を含む。分枝は、メチル、エチル、またはプロピルなど、１つ以上の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖の中に約２個から約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、この鎖は直鎖でも分枝していてもよい。適当なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルなどである。「置換アルキニル」という用語は、アルキニル基が、独立して選択された１個以上の置換基で置換されていることを意味し、各置換は、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択される。
【００４４】
「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
【００４５】
「アラルケニル」は、アリール基が既に定義されているように非置換であるかまたは置換されており、アルケニル基が既に定義されているように非置換であるかまたは置換されているアリール−アルケニル基を意味する（すなわち、親部分への結合がアルケニル基を介している）。好適なアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適当なアラルケニル基の非限定的な例は、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニル（２−ｎａｐｈｔｈｙｌｅｔｈｅｎｙｌ）である。
【００４６】
「アラルコキシカルボニル」は、既に定義されているように、アラルキル基が非置換であるか、または置換されているアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がカルボニルを介している）。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な一例はベンジルオキシカルボニルである。
【００４７】
「アラルキルオキシ」は、既に定義されているように、アラルキル基が非置換であるか、または置換されているアラルキル−Ｏ−基を意味する（すなわち、親部分への結合がエーテル酸素を介している）。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−もしくは２−ナフタレンメトキシなどである。
【００４８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールが、下記で定義されているように、非置換であるか、または置換されており、かつ、アルキルが、上記で定義したように、非置換であるか、または置換されているアリール−アルキル−基を意味する（すなわち、親部分への結合がアルキル基を介している）。好適なアラルキルは低級アラルキル基を含む。アラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルなどである。
【００４９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が、既に定義されているように非置換であるか、または置換されているアラルキル−Ｓ−基を意味する（すなわち、親部分への結合が硫黄を介している）。適当なアラルキルチオ基の非限定的な一例はベンジルチオである。
【００５０】
「アロイル」は、下記で定義されているように、アリールが非置換であるか、または置換されているアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し（すなわち、親部分への結合がカルボニルを介している）、適当な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ならびに２−ナフトイルなどである。
【００５１】
「アリール」（「ａｒ」と省略されることがある）は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個から約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環または多環の環系を意味する。アリール基は、任意には、独立して選択される１個以上の「環系置換基」（下記に定義される）によって置換することができる。適当なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルなどである。
【００５２】
「アリールアルキル」（または「アラルキル」）は、上記で定義されているように、アリールおよびアルキル基が非置換であるか、または置換されているアリール−アルキル−基を意味する（すなわち、親部分への結合がアルキル基を介している）。
【００５３】
「アリールオキシ」は、上記で定義されているように、アリール基が非置換であるか、または置換されているアリール−Ｏ−基を意味する（親部分への結合がエーテル酸素を介している）。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシなどがある。
【００５４】
「アリールオキシカルボニル」は、既に定義されているように、アリール基が非置換であるか、または置換されているアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がカルボニルを介している）。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどである。
【００５５】
「アリールスルフィニル」は、既に定義されているように、アリールが非置換であるか、または置換されているアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がスルフィニルを介している）。
【００５６】
「アリールスルホニル」は、既に定義されているように、アリールが非置換であるか、または置換されているアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する（すなわち、親部分への結合がスルフォニルを介している）。
【００５７】
「アリールチオ」は、既述したように、アリール基が非置換であるか、または置換されているアリール−Ｓ−基を意味する（すなわち、親部分への結合が硫黄を介している）。適当なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオなどである。
【００５８】
「シクロアルケニル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好適なシクロアルケニル環は約５個から約７個の環原子を含む。このシクロアルケニルは、任意には、独立して選択される「環系置換基」（下記で定義される）によって置換することができる。適当な単環のシクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどである。適当な多環のシクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００５９】
「シクロアルキル」は、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環または多環の環系を意味する。好適なシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含む。このシクロアルキルは、任意には、独立して選択される１つ以上の「環系置換基」（下記で定義される）で置換することができる。適当な単環のシクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。適当な多環のシクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどである。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は、上記で定義されているように、シクロアルキル基およびアルキル基が非置換であるか、または置換されているシクロアルキル−アルキル基を意味する（すなわち、親部分への結合がアルキル基を介している）。
【００６１】
「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨウ素基を意味する。好適なハロはフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００６２】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好適なハロゲンはフッ素、塩素、または臭素である。
【００６３】
「ハロアルキル」は、上記で定義されているように、アルキルを意味し、アルキル上にある１つ以上の水素原子が、上記で定義されているように、ハロ基によって置換されている。
【００６４】
「ヘテロアリール」は、１個以上の環原子が、単独または組み合わせた、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である、約５個から約１４個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含む、芳香族の単環または多環の環系を意味する。好適なヘテロアリールは、約５個から約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、独立して選択される１個以上の「環系置換基」（下記で定義される）によって任意に置換することができる。ヘテロアリールという名の語幹の前にある接頭語のアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、任意には、対応する窒素酸化物に酸化することができる。適当なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどである。
【００６５】
「ヘテロアラルキル」は、上記で定義したように、ヘテロアリールが非置換型であるか、または置換されており、かつ、アルキル基が、上記したように非置換であるか、または置換されているヘテロアリール−アルキル−基を意味する（すなわち、親部分への結合がアルキル基を介している）。好適なヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチル、およびキノリン−３−イルメチルなどである。
【００６６】
「ヘテロアラルキオチオ」は、ヘテロアラルキル基が、上記で定義されているように非置換であるか、または置換されているヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。
【００６７】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、へテロアリール基が、上記で定義されているように非置換であるか、または置換されているへテロアリール−ＳＯ−基を意味する。
【００６８】
「ヘテロアリールスルホニル」は、へテロアリールが、上記で定義されているように非置換であるか、または置換されているへテロアリール−ＳＯ２−基を意味する。
【００６９】
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール基が、上記で定義されているように非置換であるか、または置換されているヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
【００７０】
「ヘテロシクレニル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含む、非芳香族の単環または多環の環系であって、この環系内の原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立して選択される１つ以上のヘテロ原子）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系である。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在しない。好適なヘテロシクレニル環は約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前についた接頭辞ａｚａ、ｏｘａまたはｔｈｉａは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、任意には、１つ以上の独立して選択される「環系置換基」（下記で定義される）によって置換することができる。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、任意に酸化して、対応するＮ−オキシド，Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとすることができる。適当な単環のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどである。適当なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどである。適当な多環オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適当な単環チアヘテロシクレニル環の非限定的な例は、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどである。
【００７１】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは、約５個から約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環または多環の環系であって、この環系内の原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、単独または組み合わせて窒素原子、酸素原子、または硫黄原子である環系を意味する。この環系には隣接する酸素原子および／または硫黄原子が存在しない。好適なヘテロシクリルは約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前についた接頭辞ａｚａ、ｏｘａまたはｔｈｉａは、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリルは、任意には、１つ以上の独立して選択される「環系置換基」（下記で定義される）によって置換することができる。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、任意に酸化して、対応するＮ−オキシド，Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとすることができる。適当な単環のヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどである。
【００７２】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が上記で定義されているように置換されているか、非置換型であるＨＯ−アルキル基を意味する。好適なヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルを含む。
【００７３】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、それぞれ独立して、以下の基からなる群より選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルケニル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２、ここで、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される。また、「環系置換基」は、環系上の２つの隣接した炭素原子上にある２つの利用可能な水素（各炭素上に１個の水素）を同時に置換する単一部分も意味し、そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００７４】
【化１６】
2008523104.tif 000009
また、「環系置換基」は、３個から７個の環原子からなる環であって、１〜２個の環原子が、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、またはヘテロシクレニル環上にある２個の環水素原子を同時に置換することによって、そのアリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環、またはヘテロシクレニル環に結合しているヘテロ原子であってもよい環も意味する。非限定的な例としては、
【００７５】
【化１７】
2008523104.tif 000010
などが挙げられる。
【００７６】
本発明のヘテロシクリル環系を含むヘテロ原子には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接している炭素原子上にはヒドロキシル基が存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接している炭素原子上にはＮまたはＳ基が存在しないことに留意すべきである。
したがって、例えば、以下の環
【００７７】
【化１８】
2008523104.tif 000011
においては、２および５に示される炭素に直接結合している−ＯＨは存在しない。
【００７８】
また、例えば、以下の部分
【００７９】
【化１９】
2008523104.tif 000012
などの互変異性型は、本発明の一定の実施態様においては同等であるとみなされることにも留意しなければならない。
【００８０】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が、所定の群から選択されたものと置き換えられるが、ただし、それが存在する環境下でその指定原子の正常な価数を上回ることなく、かつ、置換の結果、安定した化合物が生じることを意味する。置換基および／または可変基（ｖａｒｉａｂｌｅ）を組み合わせることは、その組み合わせによって安定した化合物が生じる限り許容される。「安定した化合物」または「安定的構造物」は、反応混合物から有用な純度までの単離に耐え、かつ有効な治療剤に処方されるのに十分強固である化合物を意味する。
【００８１】
「任意に置換されている」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）によって任意に置換されることを意味する。
【００８２】
化合物について「精製された」、「精製型の」または「単離かつ精製された型の」という用語は、合成工程もしくは天然の由来源またはその組み合わせから単離された後の化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物について「精製された」、「精製型の」または「単離かつ精製された型の」という用語は、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている精製法から、本明細書に記載されているか、または当業者によく知られている標準的な解析法によって特徴を調べることが可能な純度で得られた後の該化合物の物理的状態を意味する。
【００８３】
また、「医薬組成物」という用語は、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されている付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤など、１つより多い（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬剤からなるバルク組成物および個別の投薬単位も含むように意図されている。バルク組成物および各個別の投薬単位は、一定量の上記「１つより多い薬学的に活性な薬剤」を含んでもよい。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位に形成されていない物質である。具体的な投薬単位は、錠剤、ピルなど、経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書記載の方法も、上記したバルク組成物および個別の投薬単位を投与することを包含することも意図される。
【００８４】
また、注目すべきは、本明細書の本文、図式、実施例および表の中にある原子価不足の任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有しているものとみなされる。
【００８５】
化合物中の官能基が「保護されている」と言われる場合、これは、その基が、この化合物を反応させた場合に、保護された部位で、好ましくない副反応が起こるのを妨げる修飾形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者によって認識されており、また、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照して認識できる。
【００８６】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ２など）が、任意の成分中、または化学式１．０の中に１回より多く現れる場合、各存在についての定義は、その他全ての存在についての定義とも無関係である。
【００８７】
本明細書において使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られるあらゆる生成物を包含することが意図される。
【００８８】
また、「医薬組成物」という用語は、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されている付加的薬剤のリストから選択される付加的薬剤など、１つより多い（例えば、２つ）薬学的に活性な薬剤からなるバルク組成物および個別の投薬単位の両方も含むように意図されている。バルク組成物および各個別の投薬単位は、一定量の上記「１つより多い薬学的に活性な薬剤」を含んでもよい。バルク組成物は、まだ個別の投薬単位に形成されていない物質である。具体的な投薬単位は、錠剤、ピルなど、経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書記載の方法も、上記したバルク組成物および個別の投薬単位を投与することを包含することも意図される。
【００８９】
三環の環系における位置は以下：
【００９０】
【化２０】
2008523104.tif 000013
である。
【００９１】
化学式１．０の化合物は、以下に示す２Ｒ異性体および２Ｓ異性体を含む（２Ｓが好ましい）：
【００９２】
【化２１】
2008523104.tif 000014
Ｒ１２またはＲ１２Ａ部分の任意の置換基の例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ２、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３などである。
【００９３】
Ｒ１７の例は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロヘキシル、−Ｃ（フェニル）３、Ｈ、メチルまたはエチルなどである。
【００９４】
Ｒ２０の例は、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、
【００９５】
【化２２】
2008523104.tif 000015
などである。
【００９６】
１２．０基のＲ２０の例は、ｔ−ブチル、エチル、ベンジル、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｐ−クロロフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルメチル、または
【００９７】
【化２３】
2008523104.tif 000016
などである。
【００９８】
１３．０のＲ２０およびＲ２１の例は、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、エチル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ２）２フェニル、および−ＣＨ３などである。
【００９９】
１４．０のＲ２０の例は、４−ピリジルＮＯ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ｔ−ブチル、Ｈ、プロピル、シクロヘキシルおよび
【０１００】
【化２４】
2008523104.tif 000017
などである。
【０１０１】
１５．０のＲ２２の例は、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、置換型フェニル（例えば、ＦまたはＣｌなどのハロ）、
【０１０２】
【化２５】
2008523104.tif 000018
などである。
【０１０３】
１６．０のＲ２０の例は、メチル、フェニル、イソプロピルおよびシクロヘキシルメチルなどである。
【０１０４】
Ｒ１３およびＲ１４の例は、Ｈ、Ｆ、フェニル、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、ベンジル、エチル、ｐ−クロロフェニル、および−ＯＨ（ただし、各炭素の上には１個のＯＨしか存在できない）などである。
【０１０５】
シクロプロピルは、Ｒ１３基およびＲ１４基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成している例である。
【０１０６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、好ましくは、Ｈおよびハロから選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌから選択される。化学式１．０の代表的な化合物は、トリハロ、ジハロ、およびモノハロによって置換された化合物であって、例えば、（１）３，８，１０−トリハロ、（２）３，７，８−トリハロ、（３）３，８−ジハロ、（４）８−ハロ、（５）１０−ハロ、および（６）３−ハロ（すなわち、ＩＩＩ環には置換基がない）で置換された化合物であって、各ハロがそれぞれ独立して選択される化合物である。化学式１．０の好適な化合物は、（１）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−１０−Ｂｒ置換化合物、（２）３−Ｂｒ−７−Ｂｒ−８−Ｃｌ−置換化合物、（３）３−Ｂｒ−８−Ｃｌ−置換化合物、（４）３−Ｃｌ−８−Ｃｌ−置換化合物、（５）３−Ｆ−８−Ｃｌ−置換化合物、（６）８−Ｃｌ−置換化合物、（７）１０−Ｃｌ−置換化合物、（８）３−Ｃｌ−置換化合物、（９）３−Ｂｒ−置換化合物、および（１０）３−Ｆ−置換化合物などである。
【０１０７】
置換基ａは、好ましくは、ＮまたはＮ＋Ｏ−であるが、Ｎが好ましい。
【０１０８】
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群より選択される。
【０１０９】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、好ましくはＨである。
【０１１０】
Ｘは、好ましくは、ＮまたはＣＨ（すなわち、任意の結合は存在しない）であり、より好ましくは、ＸはＮである。
【０１１１】
イミダゾール環８．０または９．０の炭素原子の１個以上が置換されている場合、置換基は通常、以下のものから選択される：−Ｎ（Ｒ１５）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１９、またはアルキル、例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｏ−シクロペンチル、エチル、イソプロピル、ＮＨ２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３。
【０１１２】
Ｒ１７は、好ましくはＨまたはアルキル、最も好ましくはＨ、メチル、またはエチルであり、より好ましくはメチルである。
【０１１３】
置換基１２．０中のＲ２０は、好ましくは、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピル、ネオペンチル、シクロヘキシル、またはシクロプロピルメチルである。
【０１１４】
置換基１３．０中のＲ２０は、好ましくは、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、ｔ−ブチル、イソプロピル、またはシクロヘキシルである。Ｒ２１は、好ましくは、Ｈまたはアルキルから選択され、最も好ましくは、Ｈ、メチル、またはイソプロピル、より好ましくは、Ｈである。
【０１１５】
置換基１４．０中のＲ２０は、好ましくは、シクロアルキルまたはアルキルから選択される。
【０１１６】
置換基１５．０中のＲ２２は、好ましくは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、
【０１１７】
【化２６】
2008523104.tif 000019
から選択され、最も好ましくは、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。
【０１１８】
置換基１６．０中のＲ２０は、好ましくは、アルキルまたはシクロアルキルアルキルから選択され、最も好ましくは、メチル、イソプロピルまたはシクロヘキシルメチル、であり、より好ましくは、メチルまたはイソプロピルであり、さらより好ましくは、メチルである。
【０１１９】
Ｒ１３およびＲ１４は、好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃ１からＣ４のアルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２（例えば、−ＣＯＮＨ２）、−ＯＲ１５（例えば、―ＯＨ）、アリール（例えば、フェニル）、またはアリールアルキル（例えば、ベンジル）から選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が一緒になってシクロアルキル環を形成する場合、この環は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。最も好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４はＨである。
【０１２０】
本発明の化合物について、ｎは、好ましくは１〜３、最も好ましくは１〜２である。
【０１２１】
Ｒ８が２．０環または７．０環である化合物について、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｒ１２置換基は、環窒素に対して２位、３位または４位に存在することができるが、ただし、ＹがＯ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である場合には、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｒ１２置換基は、４位には存在しない。好ましくは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｒ１２置換基は２位または３位に存在し、最も好ましくは、３位に存在する。より好ましくは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−Ｒ１２置換基は、ｎが２の場合は２位に、ｎが１の場合は３位に存在する。
【０１２２】
ＸがＮまたはＣＨである、化学式１．０の化合物は、Ｃ−１１位の結合に関して、Ｒ異性体およびＳ異性体を含む。
【０１２３】
【化２７】
2008523104.tif 000020
本発明の化合物は、２Ｓの立体配置を有する、Ｃ−１１におけるＲ異性体およびＳ異性体を含む。
【０１２４】
したがって、本発明の１つの実施態様は、化学式１．０Ａを有する、化学式１．０の化合物に関する。
【０１２５】
【化２８】
2008523104.tif 000021
本発明の別の実施態様は、化学式１．０Ｂを有する、化学式１．０の化合物に関する。
【０１２６】
【化２９】
2008523104.tif 000022
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ置換基、ｃ置換基およびｄ置換基が炭素であり、さらにＺが−Ｏ−である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ８が以下：
【０１２８】
【化３０】
2008523104.tif 000023
からなる群より選択される、化学式１．０の化合物に関する。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１３およびＲ１４がＨである化学式１．０の化合物に関する。
【０１３０】
本発明の別の実施態様は、Ｙが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）―、―Ｓ（Ｏ２）−からなる群より選択される化学式１．０の化合物に関する。
【０１３１】
本発明の別の実施態様は、Ｙが−Ｏ−である化学式１．０の化合物に関する。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、Ｙが−ＮＲ１６−である化学式１．０の化合物に関する。
【０１３３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が１２．０基である化学式１．０の化合物に関する。
【０１３４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が１３．０基である化学式１．０の化合物に関する。
【０１３５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ９が１５．０基である化学式１．０の化合物に関する。
【０１３６】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、残余のｂ置換基、ｃ置換基およびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、かつ、ＹがＣＨ２である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１３７】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨである、化学式１．０の化合物に関する。
【０１３８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、
Ｒ１２が９．０である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１３９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、
Ｒ９が１２．０である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１４０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、
Ｒ９が１３．０である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１４１】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、
Ｒ９が１５．０である、化学式１．０の化合物に関する。
【０１４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、Ｒ２０が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、化学式１．０の化合物に関する。
【０１４３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、ＦおよびＣｌからなる群より独立して選択され、Ｒ５からＲ７がＨであり、ａがＮであって、かつ残余のｂ、ｃおよびｄ置換基が炭素であり、Ｚが−Ｏ−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１３およびＲ１４がＨであり、Ｒ９が、１２．０および１３．０からなる群より選択され、１３．０のＲ２１がＨである、化学式１．０の化合物に関する。
【０１４４】
本発明の代表的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
【０１４５】
【化３１】
2008523104.tif 000024
【０１４６】
【化３２】
2008523104.tif 000025
このように、本発明の別の実施態様は、化合物１．１から１．１２（すなわち、実施例１から１２の最終化合物）に関する。
【０１４７】
本発明の別の実施態様は、化合物１．１から１．９（すなわち、実施例１から９の最終化合物）に関する。
【０１４８】
本発明の別の実施態様は、化合物１．１から１．６および１．８（すなわち、実施例１から６および８の最終化合物）に関する。
【０１４９】
本発明の別の実施態様は、化合物１．１から１．６（すなわち、実施例１から６の最終化合物）に関する。
【０１５０】
本発明の別の実施態様は、化合物１．２から１．６（すなわち、実施例２から６の最終化合物）に関する。
【０１５１】
本発明の別の実施態様は、化合物１．２から１．４および１．６（すなわち、実施例２から４および６の化合物）に関する。
【０１５２】
本発明の別の実施態様は化合物１．１に関する。
【０１５３】
本発明の別の実施態様は化合物１．２に関する。
【０１５４】
本発明の別の実施態様は化合物１．３に関する。
【０１５５】
本発明の別の実施態様は化合物１．４に関する。
【０１５６】
本発明の別の実施態様は化合物１．５に関する。
【０１５７】
本発明の別の実施態様は化合物１．６に関する。
【０１５８】
本発明の別の実施態様は化合物１．７に関する。
【０１５９】
本発明の別の実施態様は化合物１．８に関する。
【０１６０】
本発明の別の実施態様は化合物１．９に関する。
【０１６１】
本発明の別の実施態様は化合物１．１０に関する。
【０１６２】
本発明の別の実施態様は化合物１．１１に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施態様は化合物１．１２に関する。
【０１６４】
環系の中へ引かれた線は、表示された結合が、１つより多い環が存在する場合（例えば、環５．０）には、いずれかの環の置換可能な環炭素原子のいずれかに結合できることを示している。
【０１６５】
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も考えられる。「プロドラッグ」という用語は、本明細書においては、対象に投与されると、代謝または化学プロセスによる化学的変換を起こして、化学式１．０の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる薬剤前駆体である化合物を意味する。プロドラッグについての考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されており、どちらも参考として本明細書に援用される。
【０１６６】
化学式１．０の化合物は、本発明の範囲内にも含まれる塩を形成することができる。本明細書において化学式１．０の化合物と言う場合は、別段の記載がない限り、その塩も意味するものと理解される。本明細書においては、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸により形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基により形成される塩基性塩を意味する。さらに、化学式１．０の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボキシル酸であるが、これに限定されない）の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が生じる可能性があり、本明細書で使用される「塩」という用語の範囲内に含まれる。薬学的に許容されるもの（すなわち、無毒性で、生理学的に許容される塩）が好適である。化学式１．０の化合物の塩は、例えば、化学式１．０の化合物を、塩が沈殿する媒体など媒体の中、または水性媒体の中で、ある量、例えば等量の酸または塩基と反応させてから凍結乾燥させて生じさせることができる。塩基性（または酸性）の医薬化合物から薬学的に有用な塩を生じさせるのに適していると一般に考えられている酸（および塩基）が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９、Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）、およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で検討されている。これらの開示は参考として本明細書に援用される。
【０１６７】
酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載されているものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などである。
【０１６８】
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩など、アルミニウム塩、亜鉛塩、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって生じる）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基を有する塩基（例えば、有機アミン）、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸を有する塩などである。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤によって四級化されていてもよい。
【０１６９】
このような酸性および塩基性の塩は全て、本発明の範囲内にある薬学的に許容される塩であることが意図されており、また、酸性および塩基性の塩は全て、本発明の目的とする対応化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１７０】
また、本発明の１つ以上の化合物は溶媒和物として存在するか、または任意で溶媒和物に転換することができる。溶媒和物の調製は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中で、また水から、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物を調製することが記述されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などを同様に調製することが、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記述されている。典型的で非限定的な方法は、周囲温度よりも高い温度で、所望の量の所望の溶媒（有機性溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解させる工程、および、この溶液を、次いで標準的な方法によって単離される結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程を含む。例えば赤外線分光法などの分析技術によって、溶媒（または水）が結晶中に溶媒和物（水和物）として存在していることが示される。
【０１７１】
化学式１．０の化合物、およびその塩、溶媒和物、ならびにプロドラッグは、その互変異性型で（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）存在することも可能である。このような互変異性型はすべて、本発明の一部として、本明細書において想定されている。
【０１７２】
本発明の特定の化合物は、異なった異性体型（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体）で存在してもよい。本発明は、純粋な形態、および、ラセミ混合物などの混合物の両方である、このような異性体のすべてを想定している。また、エノール形も含まれる。
【０１７３】
鏡像異性型（不斉炭素がなくても存在しうる）、回転異性型、アトロプ異性型、およびジアステレオマー型など、さまざまな置換基上の不斉炭素によって存在しうる立体異性体など、本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（これら化合物の塩、溶媒和物ならびにプロドラッグ、およびプロドラッグの塩ならびに溶媒和物の立体異性体を含む）はすべて、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないことも可能であり、または、例えば、ラセミ化合物として、もしくは他の全ての立体異性体、または選択された他の立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されているＳ配置またはＲ配置をとることができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに等しく適用されることが意図される。
【０１７４】
また、本発明は、単離型および精製型の本発明の化合物を含む。
【０１７５】
化学式１．０の化合物の多型形態、ならびに化学式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０１７６】
本発明は、有効量（例えば、治療的に有効な量）の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）の投与することによって、形質転換細胞を含む細胞の異常増殖を阻害または治療する方法を提供する。細胞の異常増殖とは、正常な調節機構から独立して（例えば、接触阻害の消失）、細胞が増殖することを意味する。これは、以下の細胞の異常増殖を含む：（１）活性化されたＲａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果、Ｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞、および（３）Ｒａｓの異常活性化が起きるその他の増殖性疾患の良性または悪性の細胞。
【０１７７】
また、本発明は、有効量（例えば、治療的に有効な量）の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）、そのような治療を必要とする患者に投与することによって、腫瘍（すなわち、癌）の増殖を阻害または治療する方法を提供する。特に、本発明は、有効量（例えば、治療的に有効な量）の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）投与することによって、活性化されたＲａｓ発癌細胞を発現する腫瘍の増殖を阻害または治療する方法を提供する。
【０１７８】
また、本発明は、増殖性疾患、特に癌（すなわち、腫瘍）を治療する方法であって、有効量（例えば、治療的に有効な量）の本明細書記載の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を、有効量の少なくとも１つの抗癌剤（すなわち、化学療法剤）および／または放射線と併用して、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【０１７９】
抗癌剤（すなわち、化学療法剤）の例は、以下のものからなる群から選択される抗癌剤などである。（１）タキサン、（２）白金錯化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリン阻害剤である低分子、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）、（１８）サリドマイド（またはその関連イミド）、および（１９）グリーベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）。
【０１８０】
また、本発明は、増殖性疾患、特に癌（すなわち、腫瘍）を治療する方法であって、有効量（例えば、治療的に有効な量）の本発明の化合物の１つ以上（例えば、１つ）を、そのような治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、有効量の少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と併用して投与することを含む方法を提供する。
【０１８１】
阻害または治療することができる増殖性疾患（例えば腫瘍、すなわち癌）の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）；
（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵臓外分泌癌腫などの膵臓癌腫）；
（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの直腸結腸癌腫）；
（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬ、およびＣＭＭＬ）；
（Ｅ）甲状腺濾胞癌；
（Ｆ）骨髄異常形成症候群（ＭＤＳ）；
（Ｇ）膀胱癌腫；
（Ｈ）表皮癌腫；
（Ｉ）黒色腫；
（Ｊ）乳癌；
（Ｋ）前立腺癌；
（Ｌ）頭頸部癌（例えば；頭頸部の扁平上皮癌）；
（Ｍ）卵巣癌；
（Ｎ）脳腫瘍（例えば；神経膠腫）；
（Ｏ）間葉系起源の癌（例えば；線維肉腫および横紋筋肉腫）；
（Ｐ）肉腫；
（Ｑ）テトラカルシノーマ（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）；
（Ｒ）神経芽細胞腫；
（Ｓ）腎臓癌腫；
（Ｔ）肝臓癌；
（Ｕ）非ホジキンリンパ腫；
（Ｖ）多発性骨髄腫；および
（Ｗ）未分化甲状腺癌。
【０１８２】
例えば、本発明の実施態様は、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、大腸癌、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）投与することを含む方法を含む。
【０１８３】
また、例えば、本発明の実施態様は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、および骨髄性白血病（例えば、ＣＭＬおよびＡＭＬ）、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫からなる群から選択される癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）投与することを含む方法を含む。
【０１８４】
また、本発明は、癌の治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）、および以下のものからなる群から選択される、少なくとも２つの異なる抗腫瘍性薬剤を治療的に有効な量投与することを含む、患者において癌を治療する方法を提供する：（１）タキサン、（２）白金錯化合物、（３）抗体である上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリン阻害剤である低分子、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤、（１８）サリドマイド（またはその関連イミド）、および（１９）グリーベック。
【０１８５】
また、本発明は、癌の治療を必要とする患者に治療的に有効な量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）、ならびに（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）低分子であるＶＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される抗腫瘍性薬剤を投与することを含む、この患者において癌を治療する方法を提供する。放射線療法も、上記の併用療法とともに用いることがでる。すなわち、本発明の化合物と抗腫瘍性薬剤との組み合わせを用いる上記方法は、治療的に有効な量の放射線照射を含むこともできる。
【０１８６】
また、本発明は、治療を必要とする患者の白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法であって、その患者に治療的に有効な量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）と、（１）ＣＭＬを治療するにはグリーベックおよびインターフェロンと、（２）ＣＭＬを治療するにはグリーベックおよびペグ化インターフェロンと、（３）ＡＭＬを治療するには抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）と、または（４）ＡＭＬを治療するにはアンスラサイクリンと併用した抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）とを投与することを含む方法を提供する。
【０１８７】
また、本発明は、治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、該患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）と、（１）生物剤（例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ））、（２）生物剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ））、または（３）ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２のアンチセンス）を投与することを含む方法を提供する。
【０１８８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）と、（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍのＰＳ−３４１）、または（２）サリドマイド（またはその関連イミド）とを投与することを含む方法を提供する。
【０１８９】
また、本発明は癌を治療する方法であって、この治療は、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）（１）タキサン、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、（８）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤、および（１８）サリドマイド（またはその関連イミド）からなる群から選択される、少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤。
【０１９０】
また、本発明は癌を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）（１）タキサン、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、（８）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、もしくは（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、（１６）アントラサイクリン、および（１７）生物剤からなる群から選択される、少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤。
【０１９１】
また、本発明は癌を治療する方法であって、その治療は、そのような治療を必要とする患者に治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）（１）タキサン、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤、（８）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、および（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤からなる群から選択される、少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤。
【０１９２】
ＦＰＴ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）と併用して用いることができる抗腫瘍性薬剤は以下のものである：
（１）タキサン、例えばパクリタキセル（登録商標タキソール（ＴＡＸＯＬ））および／またはドセタキセル（登録商標タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）など；
（２）白金錯化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンなど；
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（登録商標ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、坑ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ヘルザイム（Ｈｅｒｚｙｍｅ）（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＲｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トランスツズマブ−メイタンシノイド複合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｎｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、およびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、およびメルバックスＩＩ（ＭｅｌｖａｘＩＩ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）；
（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、例えば、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（商標）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）など；
（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓのＫＤＲ  ＶＥＧＦ受容体２）など；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ５４１６ならびにＳＵ６６８８（どちらもＳｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．）など；
（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン、ＭＤＬ１０３，３２３、ならびにアコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）など；
（８）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビンまたはカペシタビンなど；
（９）エポチロン、例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにカンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など；
（１１）ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチン、およびビンブラスチン；ならびに
（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐ．３０５６−３０６１，２０００年８月を参照。この開示は参照されて本明細書に組み込まれる）など。好適な抗腫瘍性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、またはＳＵ６６８８から選択される。最も好適な抗腫瘍性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、またはハーセプチンから選択される。
【０１９３】
また、本発明は、癌を治療する方法であって、その治療は、そのような治療を必要としている患者に、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）以下のものからなる群から選択される、少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤：
（１）タキサン；
（２）白金錯化合物；
（３）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体；
（４）トポイソメラーゼ阻害剤；および
（５）ビンカアルカロイド。
【０１９４】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）パクリタキセル。
【０１９５】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）シスプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン。
【０１９６】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ゲムシタビン。
【０１９７】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、
（ｂ）カルボプラチン；および
（ｃ）ドセタキセル。
【０１９８】
また、本発明は、治療を必要とする患者において癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）以下のものからなる群から選択される抗腫瘍性薬剤：
（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤；
（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤；
（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤；および
（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。
【０１９９】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭頸部の扁平上皮癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）以下のものからなる群から選択される１つ以上の抗腫瘍性薬剤：
（１）タキサン；および
（２）白金錯化合物。
【０２００】
また、本発明は、治療を必要とする患者において頭頸部の扁平上皮癌を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）以下のものからなる群から選択される、少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤：
（１）タキサン；
（２）白金錯化合物；および
（３）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）。
【０２０１】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）グリーベック；および
（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン−Ａ）。
【０２０２】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）グリーベック；および
（ｃ）ペグ化インターフェロン（例えば、ペグ−イントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）、およびペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））。
【０２０３】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））。
【０２０４】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；および（ｂ）グリーベック。
【０２０５】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＣＭＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０６】
また、本発明は、治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））；および
（ｃ）アントラサイクリン。
【０２０７】
また、本発明は、治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；および
（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）。
【０２０８】
また、本発明は、治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）；および
（ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）。
【０２０９】
また、本発明は、治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物；
（ｂ）ジェナセンス（ＢＣＬ−２のアンチセンス）。
【０２１０】
また、本発明は、治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））。
【０２１１】
また、本発明は、治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）サリドマイドまたはその関連イミド。
【０２１２】
また、本発明は、治療を必要としている患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、その治療は、治療的に有効な量の以下のものを投与することを含む方法を提供する：
（ａ）１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および
（ｂ）サリドマイド。
【０２１３】
また、本発明は、本明細書記載の癌、特に上記のものを治療する方法であって、本発明の化合物、および抗腫瘍性薬剤を投与することに加え、治療サイクルの前、その間、またその後に、放射線療法も行われる方法を対象とする。
【０２１４】
また、本発明は、良性および悪性の増殖性疾患を阻害または治療する方法であって、他の遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果Ｒａｓタンパク質が異常に活性化される−すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は、発癌型への変異によって活性化されていない−増殖性疾患を、そのような治療を必要とする患者（例えば、ヒト）に有効量（例えば、治療的に有効な量）の本発明の化合物を１つ以上（例えば、１つ）投与することによって上記阻害または治療が行われる方法も提供すると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはＲａｓがチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異または過剰発現によって活性化されている腫瘍は、本明細書に記載された三環式化合物によって阻害または治療することが可能である。
【０２１５】
本発明の方法において有用な本発明の化合物は、細胞の異常増殖を阻害または治療する。理論に束縛されるわけではないが、これらの化合物は、Ｇ−タンパク質のイソプレニル化を阻止することによって、Ｒａｓ  ｐ２１などのＧ−タンパク質の機能を阻害することを介して機能することができ、それによって、腫瘍増殖および癌などの増殖性疾患の治療において有用なものとなると考えられる。理論に束縛されるわけではないが、これらの化合物は、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、ｒａｓ形質転換細胞に対して抗増殖活性を示すと考えられる。
【０２１６】
本発明に係る、増殖性疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および有効量の化学療法剤および／または放射線を、同時または連続的に投与することによって、このような治療を必要とする患者における、形質転換細胞を含む細胞の異常増殖を治療（阻害）する方法を含む。
【０２１７】
本発明の方法の他の実施態様は、（１）有効量の１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物および（２）有効量の少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤、微小管作用薬および／または放射線療法を、同時または連続的に投与することによって、このような治療を必要とする患者における腫瘍増殖を治療または阻害する方法を含む。例えば、これらの方法の１つの実施態様は、肺癌、前立腺癌、および骨髄性白血病からなる群から選択される癌を治療する方法を対象とする。
【０２１８】
また、本発明に係る、増殖性疾患を治療する方法は、良性および悪性の増殖性疾患を治療（阻害）する方法であって、他の遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果Ｒａｓタンパク質が異常に活性化される−すなわち、Ｒａｓ遺伝子自体は、発癌型への変異によって活性化されていない−増殖性疾患を治療（阻害）する方法を含む。この方法は、有効量の本発明の化合物、ならびに有効量の抗腫瘍性薬剤および／または放射線療法を、そのような治療を必要とする患者に同時または連続的に投与することを含む。治療することができる、このような増殖性疾患の例は、良性の増殖性疾患である神経線維腫症、またはチロシンキナーゼ癌遺伝子（例えば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、およびｆｙｎ）の変異または過剰発現によってｒａｓが活性化されている腫瘍などである。
【０２１９】
放射線療法については、γ線照射が好ましい。
【０２２０】
また、本発明に係る、増殖性疾患（癌、すなわち、腫瘍）を治療する方法は、有効量の本発明の化合物、および有効量のシグナル伝達阻害剤を少なくとも１つ、同時または連続的に投与することによって、そのような治療を必要とする患者における、形質転換細胞を含む細胞の異常増殖を治療（阻害）する方法を含む。
【０２２１】
典型的なシグナル伝達阻害剤は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ５７１（グリーベック）など；
（ｉｉ）上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）、および抗体（Ｉｍｃｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）；ならびに
（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、登録商標ハーセプチン（トランスツズマブ）など。
【０２２２】
本発明の治療法の実施態様は、癌を治療するために薬剤（化合物）を併用することを対象にする、すなわち、本発明は癌を治療するための併用療法を対象にする。当業者は、これらの薬剤は、通常、医薬組成物として個別に投与されると理解していることであろう。１つより多くの薬剤を含む医薬組成物を使用することは本発明の範囲に含まれる。
【０２２３】
抗腫瘍性薬剤は普通、熟練した臨床医が容易に利用できる投与形態で投与され、通常、正常な規定量（例えば、Ｐｈｉｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２によって刊行されており、この文献の開示内容は参照されて本明細書に組み込まれる）に規定されている量、または薬剤の使用に関する製造業者の説明書に規定されている量）で投与される。
【０２２４】
例えば、化学式１．０の化合物は、経口で（例えば、カプセルとして）投与することでき、抗腫瘍性薬剤は、静脈内に、通常はＩＶ溶液として投与することができる。１つより多くの薬剤を含む医薬組成物を使用することが本発明の範囲に含まれる。
【０２２５】
化学式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤を、治療的に有効な投与量で投与して臨床的に許容される結果、例えば、症状または腫瘍の減少または消失を得る。すなわち、化学式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤を、治療プロトコルの中で同時または連続的に投与することができる。抗腫瘍性薬剤の投与は、当技術分野において既知の治療プロトコルに従って行うことができる。
【０２２６】
化学式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤は、通常１週間から７週間継続し、一般的には６回から１２回反復される治療プロトコルの中で投与される。通常、治療プロトコルは１から４週間継続する。また、１から３週間の治療プロトコルを利用することもできる。１から２週間の治療プロトコルを利用することもできる。この治療プロトコルまたはサイクルの間、ＦＰＴ阻害剤は毎日日投与されるが、抗腫瘍性薬剤は週に１回以上投与される。通常、化学式１．０の化合物は毎日（すなわち、１日１回）、好ましくは１日２回投与することができ、抗腫瘍性薬剤は、週１回または３週間毎に１回投与することができる。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、登録商標タキソール）またはドセタキセル（例えば、登録商標タキソテール））は、週１回または３週間毎に１回投与することができる。
【０２２７】
しかし、当業者は、患者の必要に応じて、治療プロトコルを変えることが可能であることを理解しているはずである。したがって、本発明の方法において用いられる化合物（薬剤）を組み合わせたものを、上記の治療プロトコルを変更して投与することができる。例えば、化学式１．０の化合物は、治療サイクルの間、継続的にではなく断続的に投与することができる。したがって、例えば、治療サイクルの間、化学式１．０の化合物を１週間毎日投与した後、１週間中断することができ、このような投与を治療サイクルの間繰り返すことができる。あるいは、化学式１．０の化合物を２週間毎日投与した後、１週間中断することができ、このような投与を治療サイクルの間繰り返すことができる。したがって、化学式１．０の化合物を、サイクルの間１週間以上毎日投与した後、サイクルの間１週間以上中断することができ、このような投与パターンを治療サイクルの間繰り返すことができる。また、このような断続的治療は、１週間毎日というのではなく、日数に基づいて行うことも可能である。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与しないという、このパターンを治療プロトコルの間繰り返すことができる。化学式１．０の化合物が投与されない日数（または週数）は、化学式１．０の化合物が投与される日数（または週数）と同じである必要はない。通常、断続的投与プロトコルが使用される場合は、化学式１．０の化合物が投与される日数または週数は、化学式１．０の化合物が投与されない日数または週数に少なくとも等しいか、それよりも多くなる。
【０２２８】
抗腫瘍性薬剤は、ボーラス投与または持続注入によって投与することも可能であろう。抗腫瘍性薬剤は、治療サイクルの間、毎日から週１回、または２週間毎に１回、または３週間毎に１回、または４週間毎に１回投与することも可能であろう。１治療サイクルの間毎日投与する場合には、この治療サイクルの週数の間、この毎日投与を不連続にすることができる。例えば、１週間（または数日間）投与したら、１週間（または数日間）投与せずという、このパターンを治療サイクルの間繰り返すことができる。
【０２２９】
化学式１．０の化合物は、経口で、好ましくは固形投与形態、より好ましくはカプセルとして投与することができ、治療的に有効な１日の全投与量を、１日１〜４回、または１〜２回の分割用量で投与することができるが、通常は、治療的に有効な投与量を、１日に１回または２回、好ましくは１日２回投与する。化学式１．０の化合物の投与量の例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：約５０〜約４００ｍｇを１日１回、約５０〜約３００ｍｇを１日１回、約５０〜約３５０ｍｇを１日２回、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを１日２回投与するか、または約１００ｍｇを１日２回投与する。
【０２３０】
治療サイクルの完了後、患者が反応を示すか、または安定していれば、熟練した臨床医の判断に従って、治療サイクルを反復することができる。治療サイクルが完了したところで、患者は、化学式１．０の化合物を、この治療プロトコルにおいて投与された量と同じ投与量で続けることも可能であり、あるいは、投与量が１日２回２００ｍｇより少なかったならば、投与量を１日２回２００ｍｇに増やしてもよい。患者が快方に向かうか、それ以上投与に耐えられなくなるまで（この場合、投与量を減らすことができ、患者は引き続き低用量で継続することができる）、この維持用量を継続することができる。
【０２３１】
化学式１．０の化合物とともに使用される抗腫瘍性薬剤は、治療サイクルの間、正常な規定用量で投与される（すなわち、抗腫瘍性薬剤は、これらの薬剤を投与するための実施基準に従って投与される）。例えば、（ａ）タキサンについては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２、（ｂ）シスプラチンについては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２、（ｃ）カルボプラチンについては約２〜約８のＡＵＣ、（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤については約２〜約４ｍｇ／ｍ２、（ｅ）低分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２、（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤については約１〜約１０ｍｇ／ｍ２、（ｇ）低分子であるＶＥＧＦ阻害剤については約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２、（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ、（ｉ）坑腫瘍ヌクレオシドである５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、およびカペシタビンについては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、（ｊ）坑腫瘍ヌクレオシドであるシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については３〜４週間ごとに１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日を７〜１０日間、および耐性白血病ならびに耐性リンパ腫については高用量、すなわち、３〜４週間毎に４〜８回投与について、１２時間毎に１〜３ｍｇ／ｍ２を１時間、（ｋ）坑腫瘍ヌクレオシドであるフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については３〜４週間毎に１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日、（ｌ）坑腫瘍ヌクレオシドであるデシタビンについては最大８サイクルまでの間６週間毎に３０〜７５ｍｇ／ｍ２を３日間、（ｍ）坑腫瘍ヌクレオシドであるクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については３〜４週間毎に最大７日間まで持続注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｍ２／日、（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２、（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２、（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２、（ｑ）葉酸アンタゴニストであるメトトレキサート（ＭＴＸ）については、経口、ＩＶ、またはＩＭで３〜４週間毎に２０〜６０ｍｇ／ｍ２を、中間用量療法では３〜４週間毎に６０分以上８０〜２５０ｍｇ／ｍ２ＩＶを、また、高用量療法では３〜４週間毎にロイコボリンとともに２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２ＩＶで与える、（ｒ）葉酸アンタゴニストであるプレメトレキセド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ））については３週間毎に３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１日目に１０分間のＩＶ注入）、（ｓ）リボヌクレオチド還元酵素阻害剤であるヒドロキシウレア（ＨＵ）については２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数を減少させるのに必要とされる）、（ｔ）白金錯化合物であるオキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））については３〜４週間毎に５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌などの固形腫瘍に用いられる）、（ｕ）アントラサイクリンであるダウノルビシンについては３〜４週間毎に３〜５日間１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日をＩＶにより、（ｖ）アントラサイクリンであるドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ））については３〜４週間毎に１〜４日間にわたって５０〜１００ｍｇ／ｍ２をＩＶ持続注入により、または毎週１０〜４０ｍｇ／ｍ２をＩＶで、（ｗ）アントラサイクリンであるイダルビシンについては３〜４週間毎に１０〜２０分間にわたるＩＶ緩注入として毎日１０〜３０ｍｇ／ｍ２を１〜３日間、（ｘ）生物剤であるインターフェロン（イントロン−Ａ、ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ））については５００万〜２０００万ＩＵを週３回、（ｙ）生物剤であるペグ化インターフェロン（ペグイントロン、Ｐｅｇａｓｙｓ）については３〜４マイクログラム／ｋｇ／日を長期皮下投与で（再発または活性消失まで）、および（ｚ）生物剤であるリツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ））（非ホジキンリンパ腫に使用される抗体）については４〜８週間にわたって毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２をＩＶにより６ヶ月間。
【０２３２】
グリーベックは、経口で約２００〜約８００ｍｇ／日の量を使用することができる。
【０２３３】
サリドマイド（およびその関連イミド）は、経口で約２００〜約８００ｍｇ／日の量を使用することができ、再発または毒性出現まで持続的に投与または使用することができる。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，２００２年６月１５日参照。この開示内容は参照されて本明細書に組み込まれる。
【０２３４】
例えば、パクリタキセル（例えば、登録商標タキソール）は、週１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができるが、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２が好ましい。別の例において、パクリタキセル（例えば、登録商標タキソール）は、３週間毎に１回約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができるが、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２が好ましい。
【０２３５】
別の例において、ドセタキセル（例えば、登録商標タキソテール）は、週１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例において、ドセタキセル（例えば、登録商標タキソテール）は、３週間毎に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０２３６】
別の例において、シスプラチンは、週１回約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。別の例において、シスプラチンは、３週間毎に１回約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０２３７】
別の例において、カルボプラチンは、約２〜約３のＡＵＣになる量で週１回投与することができる。別の例において、カルボプラチンは、約５〜約８のＡＵＣになる量で３週間毎に１回投与することができる。
【０２３８】
化学式１．０の化合物と併用して用いることができる抗腫瘍性薬剤は以下のとおりである：
（１）タキサン、例えば、パクリタキセル（登録商標タキソール）および／またはドセタキセル（登録商標タキソテール）；
（２）白金錯化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンなど；
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２抗体（例えば、トランスツズマブ（登録商標ハーセプチン、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＩＭＣ−２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、坑ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、ヘルザイム（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＲｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ１０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トランスツズマブ−メイタンシノイド複合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、およびメルバックスＩＩ（ＭｅｌｖａｘＩＩ）（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）など；
（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、例えば、タルセバ（商標）（ＯＳＩ−７７４，ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、およびイレッサ（ＺＤ１８３９，Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）など；
（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓのＫＤＲ  ＶＥＧＦレセプター２）など；
（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８（どちらもＳｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．）など；
（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン、ＭＤＬ１０３，３２３、およびアコルビフェン（ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）など；
（８）坑腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、またはカペシタビンなど；
（９）エポチロン、例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ならびにカンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）など；
（１１）ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ，Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチン、およびビンブラスチン；ならびに
（１２）αＶβ３インテグリン阻害剤である抗体、例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐ．３０５６−３０６１，２０００年８月を参照。この開示内容は参照されて，本明細書に組み込まれる）など。
【０２３９】
１つの実施態様において、抗腫瘍性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６またはＳＵ６６８８からなる群から選択される。
【０２４０】
別の実施態様において、抗腫瘍性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、またはハーセプチンから選択される。
【０２４１】
通常、１つより多くの抗腫瘍性薬剤が本発明の方法において使用される場合には、抗腫瘍性薬剤は、その標準的な投与形態で、同じ日に同時または連続的に投与される。例えば、抗腫瘍性薬剤は通常、静脈内に、好ましくは、当技術分野において周知であるＩＶ溶液（例えば、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％ブドウ糖））を用いたＩＶ点滴によって投与される。
【０２４２】
２つ以上の抗腫瘍性薬剤が使用される場合、これらの抗腫瘍性薬剤は、通常、同じ日に投与されるが、しかし、当業者は、これらの抗腫瘍性薬剤を異なった日、および異なった週に投与できることを理解しているはずである。熟練した臨床医は、抗腫瘍性薬剤の製造業者の推奨投与スケジュールに従って、抗腫瘍性薬剤を投与することができ、また、患者の必要に応じて、例えば、治療に対する患者の反応に基づいて、このスケジュールを調整することができる。例えば、ゲムプラチンを、例えば、シスプラチンなどの白金錯化合物と併用して肺癌を治療する場合、ゲムシタビンおよびシスプラチンを治療サイクルの１日目という同じ日に投与してから、ゲムシタビンを８日目に単独で投与し、１５日目に再び単独で投与する。
【０２４３】
このように、本発明の１つの実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、タキサン、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。
【０２４４】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者に１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、タキサン、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む癌の治療法であって、この化学式１．０の化合物が毎日投与され、このタキサンが１サイクルあたり週１回投与され、この白金錯化合物が１サイクルあたり週１回投与される治療法を対象とする。１つの実施態様において、治療は１サイクルあたり１〜４週間行われる。
【０２４５】
本発明の別の実施態様は、そのような治療を必要とする患者に１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、タキサン、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む癌の治療法であって、この化学式１．０の化合物が毎日投与され、このタキサンが１サイクルあたり３週間に１回投与され、この白金錯化合物が１サイクルあたり３週間に１回投与される治療法を対象とする。１つの実施態様において、この治療は１サイクルあたり１〜３週間行われる。
【０２４６】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、このＦＰＴ阻害剤は毎日投与され、このパクリタキセルは１サイクルあたり週１回投与され、このカルボプラチンは１サイクルあたり週１回投与される。別の実施態様において、この治療は１サイクルあたり１〜４週間行われる。
【０２４７】
本発明の別の実施態様は，癌の治療法であって、そのような治療と必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、パクリタキセル、およびカルボプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において，この化学式１．０の化合物は毎日投与され、このパクリタキセルは１サイクル当り３週間に１回投与され、このカルボプラチンは１サイクル当り３週間に１回投与される。別の実施態様において、この治療は１サイクル当り１〜３週間にわたる。
【０２４８】
本発明のその他の実施態様は、癌の治療法であって、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、これらの方法において一緒に使用されるタキサンおよび白金錯化合物が、（１）ドセタキセル（登録商標タキソテール）およびシスプラチン、（２）パクリタキセルおよびシスプラチン、ならびに（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンであること以外は、上記の実施態様に記載されている方法と同じ方法を対象とする。本発明の方法の１つの実施態様において、シスプラチンは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２使われている。本発明の方法の１つの実施態様において、ドセタキセルは約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２使われている。
【０２４９】
別の実施態様において、本発明は癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、使用されるタキサンはパクリタキセルであり、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（例えば、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、また、１つの実施態様において、ハーセプチンが使用される。治療期間、ならびに化学式１．０の化合物およびタキサンの量および投与法は上記の実施態様記載の通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤は、１サイクル当り週１回投与され、また、１つの実施態様においては、タキサンと同じ日に投与され、別の実施態様においては、タキサンに続いて投与される。例えば、ハーセプチンを約３〜約５ｍｇ／ｍ２（好ましくは約４ｍｇ／ｍ２）の負荷量で投与してから、治療サイクルの残余期間（通常、サイクルは１〜４週）、１サイクル当り週１回約２ｍｇ／ｍ２の維持用量を投与する。１つの実施態様において、治療される癌は乳癌である。
【０２５０】
別の実施態様において、本発明は癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、以下のものを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする：
（１）１つ以上（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
（２）タキサン；および
（３）以下のものからなる群から選択される抗腫瘍性薬剤：
（ａ）低分子であるＥＧＦ阻害剤；
（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤；および
（ｃ）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。
１つの実施態様において、タキサンであるパクリタキセルまたはドセタキセルが使用される。別の実施態様において、抗腫瘍性薬剤が、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、またはＳＵ６６８８から選択される。治療期間、ならびに化学式１．０の化合物およびタキサンの量および投与法は上記の実施態様記載の通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は通常、１サイクル当り週１回投与される。低分子であるＥＧＦ阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤は通常、１サイクル当り週１回投与される。１つの実施態様において、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤はタキサンと同じ日に投与され、別の実施態様においては、タキサンに続いて投与される。低分子であるＥＧＦ阻害剤または低分子であるＶＥＧＦ阻害剤はタキサンと同じ日に投与され、この投与は、１つの実施態様において、タキサンと同時に行われる。ＥＧＦ阻害剤またはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は通常、約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与される。
【０２５１】
別の実施態様において、本発明は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。
【０２５２】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む治療法であって、本発明の化合物が毎日投与され、その抗腫瘍ヌクレオシド誘導体が１サイクル当り週１回投与され、かつ、その白金錯化合物が１サイクル当り週１回投与される治療法を対象とする。この治療は、１サイクル当り１〜４週間にわたることがあるが、１つの実施態様においては、１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５３】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、および白金錯化合物を治療的に有効な量投与することを含む治療法であって、本発明の化合物が毎日投与され、その抗腫瘍ヌクレオシド誘導体が１サイクル当り週１回投与され、かつ、その白金錯化合物が１サイクル当り３週間に１回投与される治療法を対象とする。この治療は、１サイクル当り１〜４週間にわたることがあるが、１つの実施態様においては、１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５４】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、本発明のこの化合物は毎日投与され、このゲムシタビンは１サイクル当り週１回投与され、かつ、このシスプラチンは１サイクル当り週１回投与される。１つの実施態様において、この治療は１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５５】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、ゲムシタビン、およびシスプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、本発明のこの化合物は毎日投与され、このゲムシタビンは１サイクル当り週１回投与され、かつ、このシスプラチンは１サイクル当り３週間に１回投与される。１つの実施態様において、この治療は１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５６】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、本発明のこの化合物は毎日投与され、このゲムシタビンは１サイクル当り週１回投与され、かつ、このカルボプラチンは１サイクル当り週１回投与される。１つの実施態様において、この治療は１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５７】
本発明の別の実施態様は、癌の治療法であって、そのような治療を必要とする患者に、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、ゲムシタビン、およびカルボプラチンを治療的に有効な量投与することを含む治療法を対象とする。１つの実施態様において、本発明のこの化合物は毎日投与され、このゲムシタビンは１サイクル当り週１回投与され、かつ、このカルボプラチンは１サイクル当り３週間に１回投与される。１つの実施態様において、この治療は１サイクル当り１〜７週間にわたる。
【０２５８】
ゲムシタビンを使用する上記の実施態様において、本発明の化合物および白金錯化合物が、タキサンを使用する上述の実施態様について記載したとおりに投与される。ゲムシタビンは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与される。このゲムシタビンは、１つの実施態様においては白金錯化合物と同じ日に投与され、別の実施態様においては白金錯化合物に続いて投与され、さらに、別の実施態様において、ゲムシタビンは白金錯化合物の後に投与される。
【０２５９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、１つ以上（例えば、１つ）の本発明の化合物、および以下のものから選択される抗腫瘍性薬剤を該患者に投与することを含む治療法を対象とする：（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤。これらはすべて上述されている。この治療は１サイクル当り１〜７週間にわたり、通常は１〜４週間にわたる。本発明の化合物は、本発明の他の実施態様について上述されているのと同じ方法で投与される。低分子抗腫瘍性薬剤は、通常毎日投与され、抗体抗腫瘍性薬剤は、通常１サイクル当り週１回投与される。これらの抗腫瘍性薬剤は、１つの実施態様において、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、またはＳＵ６６８８から選択される。
【０２６０】
本発明のその他の実施態様は、少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物と、乳癌治療のための薬剤を併用することを対象とする。すなわち、本発明は乳癌治療のための併用療法を対象とする。当業者は、化学式１．０の化合物および薬剤が通常は個別の医薬組成物として投与されることを理解しているはずである。１つより多くの薬剤を含む医薬組成物を使用することは、本発明の範囲に含まれる。
【０２６１】
このように、本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経期乳癌および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）を治療（または予防）する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ならびに以下のものからなる群：
（ａ）アロマターゼ阻害剤；
（ｂ）坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ；
から選択される、治療的に有効な量の少なくとも１つの坑ホルモン剤を投与すること、および
少なくとも１つの化学療法剤を投与することを任意で含む方法を対象とする。
【０２６２】
化学式１．０の化合物は、１つの実施態様において、経口投与され、別の実施態様においては、カプセル形態で投与される。
【０２６３】
アロマターゼ阻害剤の例は、アナストロゾール（例えば、アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ））、レトロゾール（例えば、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（アロマシン）、ファドロゾール、およびフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））を含むが、これらに限定されない。
【０２６４】
抗エストロゲン剤の例には、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ））、およびアコルビフェンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
ＬＨＲＨアナログの例は、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））、およびロイプロリド（例えば、リュープロン（Ｌｕｐｒｏｎ）またはリュープロン・デポ（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ）など、酢酸ロイプロリド）を含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
化学療法剤の例は、トラスツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、タルセバなどの塩酸エルロチニブ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン）、セツキシマブ（例えば、エルビタックス）、およびボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（例えば、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
好ましくは、１つより多くの坑ホルモン剤が使用される場合、それぞれの剤は異なったカテゴリーの剤から選択される。例えば、１つの剤はアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）であり、もう１つの剤は坑エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０２６８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および以下のものからなる群：
（ａ）アロマターゼ阻害剤；
（ｂ）坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
から選択される少なくとも１つの坑ホルモン剤を治療的に有効な量投与すること、および
少なくとも１つの化学療法剤を治療的に有効な量投与することを含む方法を対象とする。
【０２６９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および以下のものからなる群：
（ａ）アロマターゼ阻害剤；
（ｂ）坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ＬＨＲＨアナログ
から選択される少なくとも１つの坑ホルモン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および以下のものからなる群：
（ａ）アロマターゼ阻害剤；および
（ｂ）坑エストロゲン剤
から選択される少なくとも１つの坑ホルモン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および以下の群：
（ａ）アロマターゼ阻害剤；および
（ｂ）坑エストロゲン剤
から選択される少なくとも１つの坑ホルモン剤、および少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む治療法を対象とする。
【０２７３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、ならびに少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
以下の群から選択される、少なくとも１つの坑ホルモン剤：
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ゴセレリンならびにロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログを投与すること、および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される、有効な量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
以下の群から選択される、少なくとも１つの坑ホルモン剤：
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ゴセレリンならびにロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法を対象とする。
【０２７６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
以下の群から選択される、少なくとも１つの坑ホルモン剤：
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
以下の群から選択される、少なくとも１つの坑ホルモン剤：
（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与すること、および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される、有効な量の少なくとも１つの化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；および
アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールならびにフォルメスタンからなる群から選択される、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２７９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；および
アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールならびにフォルメスタンからなる群から選択される、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与すること、および
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される、少なくとも１つの化学療法剤を有効な量投与することを含む方法を対象とする。
【０２８０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
（ａ）少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
（ｂ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および
（ｃ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
（ａ）少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
（ｂ）少なくとも１つの坑エストロゲン剤；および
（ｃ）少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
（ａ）少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
（ｂ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールならびにフォルメスタンからなる群から選択される、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および
（ｃ）ゴセレリンならびにロイプロリドからなる群から選択される、少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の：
（ａ）少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物；
（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される、少なくとも１つの坑エストロゲン剤；および
（ｃ）ゴセレリンならびにロイプロリドからなる群から選択される、少なくとも１つのＬＨＲＨアナログを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびアナストロゾールを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびレトロゾールを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびエキセメスタンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびファドロゾールを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびフォルメスタンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２８９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびラロキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびアコルビフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびゴセレリンを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびロイプロリドを投与することを含む方法を対象とする。
【０２９５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２９６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２９７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２９８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０２９９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される坑エストロゲン剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３００】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０３０９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む方法を対象とする。
【０３１０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、タモキシフェン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フルベストラント、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ラロキシフェン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アコルビフェン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３１９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロレイン（Ｌｅｕｐｒｏｌｅｉｎ）、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３２９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３３０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３３１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法を対象とする。
【０３３２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０３３３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０３３４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ファドロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０３３５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、フォルメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与することを含む方法に関する。
【０３３６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３３７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３３８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびラロキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３３９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびアコルビフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３４０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３４１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３４２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびラロキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３４３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびアコルビフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３４４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３４５】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３４６】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０３４７】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびファドロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３４８】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ゴセレリン、およびフォルメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０３４９】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３５０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３５１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０３５２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびファドロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３５３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、ロイプロリド、およびフォルメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０３５４】
本発明の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびアナストロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３５５】
本発明の別の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびレトロゾールを投与することを含む方法に関する。
【０３５６】
本発明の別の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびエキセメスタンを投与することを含む方法に関する。
【０３５７】
本発明の別の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３５８】
本発明の別の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３５９】
本発明の別の好適な実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３６０】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３６１】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、およびフルベストラントを投与することを含む方法に関する。
【０３６２】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３６３】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３６４】
本発明の別の実施態様は、治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化学式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェンを投与することを含む方法に関する。
【０３６５】
本発明の他の実施態様は、化学療法剤がトラスツズマブである、乳癌を治療するための上記実施態様のいずれかに関する。
【０３６６】
本発明の他の実施態様は、方法が乳癌を治療する方法に係る、乳癌を治療するための上記実施態様のいずれかに関する。
【０３６７】
化学式１．０の化合物、抗ホルモン剤、および化学療法剤は、同時または連続的に投与することができる。
【０３６８】
抗ホルモン剤、および任意での化学療法剤は、当業者に周知されている（例えば、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、または刊行されている文献）、それらのプロトコル、投与量、および投薬形態に従って投与することができる。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリド、およびゴセレリンについては、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２００３，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｔｈｏｍａｓ  ＰＤＲ  ａｔ  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２を参照。この文献の開示内容は参考として本明細書に援用される。
【０３６９】
一般的に、乳癌を治療する方法を対象とする実施態様において、
化学式１．０の化合物は毎日（例えば、１日１回、および好ましくは１日２回）投与することができ、
アロマターゼ阻害剤は、使用するアロマターゼ阻害剤についての公知のプロトコルに従って投与することができ（例えば、１日当り１回）、
抗エストロゲン剤は、使用する抗エストロゲン剤についての公知のプロトコルに従って投与することができ（例えば、１日１回から１ヶ月１回）、
ＬＨＲＨアナログは、使用するＬＨＲＨアナログについての公知のプロトコルに従って投与することができ（例えば、１ヶ月１回から３ヶ月毎に１回）、また、
化学療法剤は、使用する化学療法剤についての公知のプロトコルに従って投与することができる（例えば、１日１回から１週１回）。
【０３７０】
放射線療法は、行われる場合、化学式１．０の化合物、抗ホルモン剤、および任意での化学療法剤を投与する前に、公知のプロトコルに従って行われる。
【０３７１】
乳癌を治療する方法による治療は継続的である（すなわち、その後継続的投薬計画が行われる）。この治療は、完全な反応があるか、または、（例えば、病気の進行が見られる場合）患者がその治療による恩恵を受けていないと熟練した臨床医が判断するまで続けられる。
【０３７２】
乳癌に対する継続的治療プロトコルは、熟練した臨床医の判断で、患者が、１つ以上の投与薬剤による断続的治療計画によって恩恵を受けるようならば、断続的治療計画に変更することができる。例えば、化学式１．０の化合物を、断続的治療計画を用いて投与し、その治療で使用するそれ以外の薬剤を本明細書に記載するように投与することもできる。化学式１．０の化合物の断続的治療プロトコルの一例は、化学式１．０の化合物で３週間治療し、その後１週間は化学式１．０の化合物なしで治療するというサイクルを繰り返すことである。
【０３７３】
乳癌治療によって完全な反応に至った後、本発明の方法に記載されている投薬法を用いて、化学式１．０の化合物による維持療法を続けることができる。また、維持療法は、本発明の方法に記載されている投薬法を用いた抗ホルモン剤の投与も含むことができる。維持療法は抗ホルモン剤だけでもよい。例えば、完全な反応に至った後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）を最長５年まで続けることができる。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェンは、完全な反応に至った後最長５年まで使用することが可能である。あるいは、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）を完全な反応に至った後最長５年まで使用し、その後アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタン）を最長５年間使用することも可能である。
【０３７４】
上記乳癌治療法に関する実施態様において、化学式１．０の化合物は、約１００ｍｇから約６００ｍｇという１日の総量で継続して投与される。通常、この量を、分割用量にして服用し、１つの実施態様では１日２回服用される。１つの実施態様において、化学式１．０の化合物は、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で１日に２回服用する。別の実施態様において、化学式１．０の化合物は、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で１日に２回服用する。例として、１回量当り１００ｍｇを１日２回服用される化学式１．０の化合物が含まれる。また、例として、１回量当り２００ｍｇを１日２回服用される化学式１．０の化合物が含まれる。
【０３７５】
アナストロゾールは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約０．５から約１０ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約１．０ｍｇの量で１日１回服用される。
【０３７６】
レトロゾールは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１．０から約１０ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２．５ｍｇの量で服用される。
【０３７７】
エキセメスタンは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１０から約５０ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２５ｍｇの量で服用される。
【０３７８】
ファドロゾールは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量あたり約０．５から約１０ｍｇの量で１日２回服用され、１つの実施態様では、１回量あたり約２．０ｍｇの量で服用される。
【０３７９】
フォルメスタンは、ｉ．ｍ．に投与され、１回量あたり約１００から約５００ｍｇの量で２週間毎に１回服用され、１つの実施態様では、１回量あたり約２５０ｍｇの量で服用される。
【０３８０】
タモキシフェンは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１０から約１００ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２０ｍｇの量で服用される。
【０３８１】
フルベストラントは、ｉ．ｍ．に投与され、１回量あたり約１００から約１０００ｍｇの量で１ヶ月に１回服用され、１つの実施態様では、１回量あたり約２５０ｍｇの量で服用される。
【０３８２】
ラロキシフェンは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１０から約１２０ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約６０ｍｇの量で服用される。
【０３８３】
アコルビフェンは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約５から約２０ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２０ｍｇの量で服用される。
【０３８４】
ゴセレリンは、ｓ．ｃ．に投与され、１回量当り約２から約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回、または３ヶ月毎に１回服用され、１つの実施態様において、１ヶ月に１回投与される場合には１回量当り約３．６ｍｇの量で服用され、別の実施態様において、３ヶ月毎に１回服用される場合には１回量当り約１０．８ｍｇの量で服用される。
【０３８５】
ロイプロリドは、ｓ．ｃ．に投与され、１回量当り約２から約２０ｍｇの量で１ヶ月に１回、または３ヶ月毎に１回服用され、１つの実施態様において、１ヶ月に１回投与される場合には１回量当り約３．７５ｍｇの量で服用され、別の実施態様において、３ヶ月毎に１回服用される場合には１回量当り約１１．２５ｍｇの量で服用される。
【０３８６】
トラスツズマブは、ｉ．ｖ．に投与され、１回量当り約２から約２０ｍｐｋの量で１週間に１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２ｍｐｋの量で服用される。トラスツズマブは、通常、１週間の投与量の通常２倍となる負荷量で初回投与される。したがって、例えば、４ｍｐｋの負荷量を投与した後、服用量は、１週間当り１回量当り２ｍｐｋになる。
【０３８７】
ゲフィチニブは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１００から約１０００ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約２５０ｍｇの量で服用される。
【０３８８】
エルロチニブは、ｐ．ｏ．で投与され、１回量当り約１００から約５００ｍｇの量で１日１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り約１５０ｍｇの量で服用される。
【０３８９】
ベバシズマブは、ｉ．ｖ．に投与され、１回量当り体重１キログラムにつき約２．５から約１５ｍｇの量で２週間に１回服用され、１つの実施態様では、１回量当り体重１キログラムにつき約１０ｍｇの量で服用される。
【０３９０】
セツキシマブは、ｉ．ｖ．に投与され、１平方メートル当りの１回量につき約２００から約５００ｍｇの量で１週間に１回服用され、１つの実施態様では、１平方メートル当りの１回量につき約２５０ｍｇの量で服用される。
【０３９１】
ボルテゾミブは、ｉ．ｖ．に投与され、１平方メートル当りの１回量につき約１．０から約２．５ｍｇの量で２週間は週に２回服用され、その後、残りの１０日間の休止期間続く（２１日間の治療サイクル）という治療サイクルを最大８回行い、１つの実施態様では、１平方メートル当りの１回量につき約１．３ｍｇの量で服用される。
【０３９２】
したがって、本発明の１つの実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）アナストロゾールを、１回量当り約０．５から約１０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９３】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）アナストロゾールを、１回量当り約１．０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９４】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）レトロゾールを、１回量当り約１．０から約１０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９５】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量を１日２回投与すること；および（ｂ）レトロゾールを、１回量当り約２．５ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９６】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）エキセメスタンを、１回量当り約１０から約５０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９７】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量を１日２回投与すること；および（ｂ）エキセメスタンを、１回量当り約２５ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０３９８】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）フルベストラントを、１回量当り約１００から約１０００ｍｇの量で、各用量を１ヶ月１回ｉ．ｍ．に投与することを含む。
【０３９９】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量を１日２回経口投与すること；および（ｂ）フルベストラントを、１回量当り約２５０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｉ．ｍ．に投与することを含む。
【０４００】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量を１日２回ｐ．ｏ．で投与すること；および（ｂ）タモキシフェンを、１回量当り約１０から約１００ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０４０１】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において、乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に、（ａ）少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を、１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量を１日２回投与すること；および（ｂ）タモキシフェンを、１回量当り約２０ｍｇの量で、各用量を１日１回ｐ．ｏ．で投与することを含む。
【０４０２】
本発明の他の実施態様において、治療を必要とする患者において乳癌を治療され、この治療は、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、またはエキセメスタンであり、好ましくはアナストロゾール）のうち１つ、および抗エストロゲン剤（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）のうち１つを投与することを含み、化学式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤、および抗エストロゲン剤は、上記した投薬量で投与される。
【０４０３】
したがって、例えば、本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約０．５から約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるアナストロゾール；および（ｃ）１回量当り約１００から約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．にて投与されるフルベストラント。
【０４０４】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるアナストロゾール；および（ｃ）１回量当り約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．にて投与されるフルベストラント。
【０４０５】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１．０から約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるレトロゾール；および（ｃ）１回量当り約１００から約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるフルベストラント。
【０４０６】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるレトロゾール；および（ｃ）１回量当り約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．にて投与されるフルベストラント。
【０４０７】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１０から約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるエキセメスタン；および（ｃ）１回量当り約１００から約１０００ｍｇの量で、各用量が１ヶ月１回投与されるフルベストラント。
【０４０８】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；および（ｂ）１回量当り約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるエキセメスタン；および（ｃ）１回量当り約２５０ｍｇの量で、各用量が１ヶ月に１回ｉ．ｍ．にて投与されるフルベストラント。
【０４０９】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約０．５から約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるアナストロゾール；および（ｃ）１回量当り約１０から約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１０】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１．０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるアナストロゾール；および（ｃ）１回量当り約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１１】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１．０から約１０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるレトロゾール；および（ｃ）１回量当り約１０から約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１２】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約２．５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるレトロゾール；および（ｃ）１回量当り約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１３】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；（ｂ）１回量当り約１０から約５０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるエキセメスタン；および（ｃ）１回量当り約１０から約１００ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１４】
本発明の別の実施態様では、治療を必要とする患者において乳癌が治療（または予防）され、この治療は、該患者に以下のものを投与することを含む：（ａ）１回量当り約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で、各用量が１日２回ｐ．ｏ．にて投与される、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）；および（ｂ）１回量当り約２５ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるエキセメスタン；および（ｃ）１回量当り約２０ｍｇの量で、各用量が１日１回ｐ．ｏ．にて投与されるタモキシフェン。
【０４１５】
当業者は、他の組み合わせの抗ホルモン剤を用いる場合、各抗ホルモン剤は、その各抗ホルモン剤について上記で特定した量で使用されることを理解する。
【０４１６】
乳癌治療の他の実施態様は、化学式１．０の化合物が１回量当り約１００ｍｇの量で１日に２回服用される、上記の乳癌治療法に関する。
【０４１７】
乳癌治療の他の実施態様は、化学式１．０の化合物が１回量当り約２００ｍｇの量で１日に２回服用される、上記の乳癌治療法に関する。
【０４１８】
乳癌治療の他の実施態様は、化学式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学療法剤を投与する上記の乳癌治療法に関する。これらの実施態様では、化学式１．０の化合物および抗ホルモン剤の投与量の範囲は、併用療法において上記した範囲の通りであり、または、化学式１．０の化合物および抗ホルモン剤の各々について上記した範囲の通りである。また、化学療法剤の投与量は、各化学療法剤について上記した投与量である。化学療法剤の投与量は当技術分野において周知である。
【０４１９】
本発明の他の実施態様は、化学式１．０の化合物、および少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０４２０】
本発明の他の実施態様は、化学式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０４２１】
本発明の他の実施態様は、化学式１．０の化合物、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０４２２】
当業者は、本発明の方法で用いる投与法での実際の投与量およびプロトコルは、熟練した臨床医の判断によって変動しうることを認識する。投与量およびプロトコルを変えるという決定は、熟練した臨床医が、患者の年齢、症状、およびサイズ、また、治療している癌の重篤度、および治療に対する患者の反応などの因子を考慮した後に行うことが可能である。
【０４２３】
抗ホルモン剤、任意での化学療法剤、および任意での放射線の具体的な選択は、担当医の診断、および患者の症状についての彼らの判断、および適当な治療プロトコルによって決まる。
【０４２４】
投与の順序、および、治療プロトコルの過程での抗ホルモン剤、任意での化学療法剤、および任意での放射線の投与を反復する回数は、治療している乳癌および患者の状態を評価した後、熟練した臨床医が適宜決めうることである。
【０４２５】
したがって、経験と知識によって、臨床医は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要に応じて、抗ホルモン剤、任意での化学療法剤、および任意での放射線を投与するための各プロトコルを変更することができる。このような変更はすべて本発明の範囲に含まれる。
【０４２６】
担当医は、投与した投与量で治療が有効か否かを判断するに際し、一般的な患者の健康、およびより明確な兆候、例えば、癌関連の諸症状（例えば、疼痛）の緩和、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害などを考慮する。腫瘍のサイズは、例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査という放射線学的研究法などの一般的な方法で測定することができ、継続的な測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延、さらには逆転しているか否かを判断することができる。痛みなどの疾患関連の諸症状の緩和、および全体的な症状の改善も、治療の有効性を判断するのを助けるために用いることができる。
【０４２７】
白金錯化合物が、少なくとも１つの他の抗腫瘍性薬剤に加えて使用され、これらの薬剤が継続的に投与されるという本発明の実施態様においては、白金錯化合物は、一般的に、抗腫瘍性薬剤を投与した後に投与される。
【０４２８】
本発明の他の実施態様は、上記の実施態様において化学式１．０の化合物および抗腫瘍性薬剤を投与することに加えて、治療的に有効な量の放射線を患者に投与することを含む。放射線は、当技術分野において周知されている技術およびプロトコルに従って投与される。
【０４２９】
本発明の別の実施態様は、静脈内投与するための少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。好ましくは、医薬上許容される担体は、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４３０】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）、ならびに静脈内投与するための少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。１つの実施態様において、医薬上許容される担体は、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４３１】
本発明の別の実施態様は、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）、ならびに静脈内投与するための少なくとも２つの異なった抗腫瘍性薬剤および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。１つの実施態様において、医薬上許容される担体は、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０４３２】
当業者は、本発明の方法で使用される化合物（薬剤）が、製造業者からの医薬組成物（投薬形態）となって熟練した臨床医に利用でき、それらの組成物の中で使用されることを理解できる。そのため、上記方法における化合物または化合物の種類を記載する代りに、具体的な化合物または化合物の種類を含む医薬組成物を記載することができる。例えば、治療を必要とする患者に治療的に有効な量の化学式１．０の化合物、タキサン、および白金錯化合物を投与することを含む、癌の治療法を対象とする実施態様は、その範囲内に、そのような治療を必要とする患者に、少なくとも１つの化学式１．０の化合物（通常１つ）を含む治療的に有効な量の医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物、および白金錯化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、癌の治療法を包含する。
【０４３３】
使用される実際の投与量は、患者の要件、および治療される症状の重篤度に応じて変えることができる。具体的な状況に合わせて適正な投与量を決定することは当該分野の範囲内である。
【０４３４】
本発明のＦＰＴ化合物および抗腫瘍性薬剤の投与量と投与頻度は、年齢、患者の状態および大きさ、ならびに治療している癌の重篤度などの因子を考慮した担当臨床医（医師）の判断に応じて調節される。
【０４３５】
抗腫瘍性薬剤は、当技術分野において周知されている治療プロトコルに従って投与することができる。新生物剤の投与を、治療している癌と、その新生物剤のその病気に対する公知の効果とに応じて変更できることは当業者にとって明白である。また、投与した治療薬の患者に対して示された効果、および投与された治療薬に対して観察された癌の反応を見て、熟練した臨床医の知識に従って、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与時間）を変えることができる。
【０４３６】
初回投与は、当技術分野において公知の確立されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与方式、および投与時間を熟練した臨床医が変更することも可能である。
【０４３７】
抗腫瘍性薬剤の具体的な選択は、担当医の診断、および患者の状態に関する彼らの判断、および適当な治療プロトコルに応じて決められる。
【０４３８】
治療プロトコルの過程での抗腫瘍性薬剤の投与の順序、および投与を反復する回数を決定することは、治療している乳癌および患者の状態を評価した後、熟練した臨床医が十分に理解している。
【０４３９】
したがって、経験と知識によって、臨床医は、治療が進むにつれて、個々の患者の必要に応じて、抗腫瘍性薬剤を投与するための各プロトコルを変更することができる。このような変更はすべて本発明の範囲に含まれる。
【０４４０】
担当医は、投与した投与量で治療が有効か否かを判断するに際し、一般的な患者の健康、およびより明確な兆候、例えば、癌関連の諸症状（例えば、痛み、咳（肺癌の場合））の緩和、および息切れ（肺癌の場合）、腫瘍増殖の阻害、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻害などを考慮する。腫瘍のサイズは、例えば、ＣＡＴ走査またはＭＲＩ走査という放射線学的研究法などの一般的な方法で測定することができ、継続的な測定を用いて、腫瘍の増殖が遅延、さらには逆転しているか否かを判断することができる。痛みなどの疾患関連の諸症状の緩和、および全体的な症状の改善も、治療の有効性を判断するのを助けるために用いることができる。
【０４４１】
化学療法剤
化学療法剤（抗腫瘍性薬剤／微小管作用薬）として使用できる化合物の種類には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）、ならびに合成剤があるが、これらに限定されるものではない。これらの種類に含まれる化合物の例を以下に示す。
【０４４２】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、およびトリアゼンを含む）：ウラシルマスタード、クロルメチン（Ｃｈｌｏｒｍｅｔｈｉｎｅ）、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ピポブロマン（Ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトゾシン（Ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、およびテモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）。
【０４４３】
代謝拮抗剤（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）：メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン（Ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）。
【０４４４】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン、およびエピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）など）：ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されており、下記の「微小管作用薬」と題した項により詳しい説明がある）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、およびテニポシド。
【０４４５】
ホルモンおよびステロイド（合成アナログを含む）：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックスなど。
【０４４６】
合成剤（白金配位錯体などの無機複合体など）：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、およびヘキサメチルメラミン。
【０４４７】
その他の化学療法剤は、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキシフェン（Ｒｅｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）。
【０４４８】
特に好適なものは、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチン、およびゲムシタビンから選択される抗腫瘍性薬剤である。もっとも好適には、抗腫瘍性薬剤は、ゲムシタビン、シスプラチン、およびカルボプラチンから選択される。
【０４４９】
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与する方法は、当業者によって知られている。さらに、それらの投与については、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与について、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２）に記載されおり、その開示内容が、参考として本明細書に援用される。
【０４５０】
微小管作用薬
本明細書において、微小管作用薬（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、またはパクリタキセル様化合物）は、微小管の形成および／または作用に影響を与えることによって細胞有糸分裂を阻害する、すなわち、抗有糸分裂作用を有する化合物である。このような薬剤には、例えば、微小管を安定させる薬剤、または微小管の形成を混乱させる薬剤などがありうる。
【０４５１】
本発明において有用な微小管作用薬は、当業者に周知されており、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ  １０）（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（登録商標タキソール（Ｔａｘｏｌ）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、およびディスコデルモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などであるが、これらに限定されない。このような薬剤の例も、科学文献および特許文献に記載されている。例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４；Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４；ＭｕｈＩｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６；Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２；Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５；Ｐａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２参照。
【０４５２】
特に好適な薬剤は、パクリタキセル様活性を有する化合物である。これらは、パクリタキセル、およびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）およびアナログを含むが、それらに限定されない。パクリタキセル、およびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は市販されている。さらに、パクリタキセル、およびその誘導体、およびアナログを製造する方法は当業者に公知である（例えば、米国特許番号：５，５６９，７２９；５，５６５，４７８；５，５３０，０２０；５，５２７，９２４；５，５０８，４４７；５，４８９，５８９；５，４８８，１１６；５，４８４，８０９；５，４７８，８５４；５，４７８，７３６；５，４７５，１２０；５，４６８，７６９；５，４６１，１６９；５，４４０，０５７；５，４２２，３６４；５，４１１，９８４；５，４０５，９７２；および５，２９６，５０６参照）。
【０４５３】
すなわち、本明細書において「パクリタキセル」という用語は、登録商標タキソール（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬剤を意味する。登録商標タキソールは、チューブリン成分を重合して、有糸分裂に適した構造に再構成することができない安定した微小管束になるのを促進することにより真核細胞の複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法剤の中で、パクリタキセルが興味の対象となったのは、卵巣腫瘍および乳腺腫瘍などの薬剤耐性腫瘍に対する臨床試験において有効性が高かったためである（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：  １７−２３，Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６，Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０４５４】
さらに別の微小管作用薬を、当技術分野において公知のアッセイの一つ、例えば、パクリタキセルアナログのチューブリン重合活性を測定する半自動式アッセイを、それらの化合物が、有糸分裂中の細胞を遮断する能力を測定する細胞アッセイと組み合わせたものなどを用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）。
【０４５５】
通常、被検化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させて、特に、有糸分裂事象の阻害によって細胞周期が中断するか否かを判定することによって測定される。このような阻害は、有糸分裂装置の破壊、例えば、正常な紡錘体形成を中断させることによってもたらされる。有糸分裂を妨害された細胞は、形態の変化によって特徴づけることができる（例えば、微小管の圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、染色体数の増加など）。
【０４５６】
チューブリン重合活性をもつ可能性がある化合物をインビトロでスクリーニングすることができる。例えば、化合物を、増殖阻害および／または細胞形態の変化、特に微小管の圧縮について、培養ＷＲ２１細胞（６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウス系統に由来する）に対してスクリーニングする。そして、ＷＲ２１腫瘍細胞をもつヌードマウスを用いて、陽性試験化合物のインビボでのスクリーニングを行うことができる。このスクリーニング法の詳しいプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．，４５（２）：１４５−１５０に記載されている。
【０４５７】
化合物の所望の活性をスクリーニングする別の方法を当業者は周知している。一般的には、そのようなアッセイは、微小管の集合および／または分離の測定法を含む。微小管の集合を測定する方法は、例えば、Ｇａｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８に記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号も、パクリタキセル様活性を有する化合物のインビトロおよびインビボにおけるアッセイを提供している。
【０４５８】
上記の微小管作用薬の安全かつ有効な投与法は、当業者に公知である。また、それらの投与法は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与法が、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（上記引用）に記載されている。
【０４５９】
本発明の化合物は、２００３年１０月２日公開の米国特許出願第２００３／０１８５８３１号に記載された方法に従って使用することができる。なお、この文献の開示内容は参照して本明細書に組み入れられる。
【０４６０】
本発明の化合物は、後述する方法、およびＷＯ９５／１０５１６（１９９５年４月２０日公開）、ＷＯ９６／３１４７８（１９９６年１０月１０日公開）、ＷＯ９７／２３４７８（１９９７年７月３日公開、また、１９９９年２月２３日発行の米国特許第５，８７４，４４２号も参照）、１９９８年２月１７日発行の米国特許第５，７１９，１４８号、ＷＯ９８／５７９６０（１９９８年１２月２３日公開）、米国特許第６，３６２，１８８号（２００２年３月２６日発行）、および米国特許第６，３７２，７４７号（２００２年４月１６日発行）に記載された方法に従って調製することができる。なお、これら各文献の開示内容は参照して本明細書に組み入れられる。
【０４６１】
本発明において有用な化合物を、以下の工程図および実施例に例示するが、これらの工程図および実施例は、本開示内容の範囲を制限するものと解してはならない。本発明の範囲に含まれる別の機構経路およびアナログ構造は、当業者には明らかであろう。
【０４６２】
本発明の化合物は、下記の反応図に従って調製することができる。
【０４６３】
カルボン酸メチルエステル（Ｅ）の合成は、Ｎ−ｃｂｚ、Ｎ−ｂｏｃピペラジンカルボン酸（Ａ）から始まる（米国特許第６，３６２，１８８  Ｂ１号）（スキーム１）。ＤＭＦ中でメチルヨウ化物および炭酸セシウムと反応させた後、Ｐｄ−Ｃで水素化すると、Ｃｂｚ基が選択的に除去され、得られたアミノ酸メチルエステルを所望の三環系塩化物と共役させた（スキーム２）（米国特許第６，２１４，８２７  Ｂ１号）。さまざまな官能基を含む化合物も調製することができる。ジステレオマー（ｄｉｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）は、一般的に、クロマトグラフィーなどの常法を用いて分離することができる（スキーム３）。ＭｅＯＨ中でエステルを水酸化リチウムで処理して調製したリチウム塩を、標準的な条件下（ＤＥＣ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ）で所望のアミンと共役させ（米国特許第６，３６２，１８８号および第６，３７２，７４７号に記載）、アミドを生じさせた（スキーム４）。あるいは、ピペラジンアミド（米国特許第６，３６２，１８８号に記載）を、所望の三環系塩化物（ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温、４８時間）で選択的にアルキル化することができる。この段階で、当業者にとって自明の条件下で遊離アミンをアシル化またはアミド化することができる。キラルＨＰＬＣ分離を用いて、Ｃ−１１ジステレオマーを分離することができる（スキーム５）。
【０４６４】
【化３３】
2008523104.tif 000026
【０４６５】
【化３４】
2008523104.tif 000027
【０４６６】
【化３５】
2008523104.tif 000028
【０４６７】
【化３６】
2008523104.tif 000029
本発明の化合物を以下の実施例に例示するが、本開示内容の範囲を限定するものと解してはならない。本発明の範囲に含まれる別の機構経路およびアナログ構造は、当業者には明らかであろう。
【実施例】
【０４６８】
調製例１
【０４６９】
【化３７】
2008523104.tif 000030
（２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］−４−［ベンジルオキシカルボニル］ピペラジン−２−カルボン酸（米国特許第６，３７２，７４７号の調製例４９参照）（２．９ｇｍ、７．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、メチルヨウ化物（１．５ｍＬ、２３．８１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７．７８ｇｍ、２３．８７ｍｍｏｌ）中、室温で３時間撹拌し、真空下で乾燥させた。残留物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。粗抽出物を、ヘキサン溶液中２０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用い、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製したところ、白い発泡体（１．９ｇｍ、收率６３％）（ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝３７９）が得られた。
【０４７０】
調製例２
【０４７１】
【化３８】
2008523104.tif 000031
調製例１の表題化合物（１．８５ｇｍ）を、水素化用容器の中でＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解した。この容器をＮ２でフラッシングし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３８ｇｍ、水で５０％重量にしたもの）を加えた。この混合液を５５ｐｓｉのＨ２で１８時間水素化した。反応が完了したところ（ＴＬＣ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、触媒を濾過除去し、濾過物を蒸発させて乾燥させて表題化合物を得た（１．３ｇｍ）。
【０４７２】
調製例３
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１−イル）−２（Ｒ）−（メトキシカルボニル）ピペラジンカルボン酸
【０４７３】
【化３９】
2008523104.tif 000032
三環系アルコール（Ｂｉｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２５２１，１９９８）（７．０１ｇｍ、２８．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｎ２雰囲気下で撹拌しながらＳＯＣｌ２（４ｍＬ）を加えた。４時間後、混合液を蒸発させてガム状物を得、ＥｔＯＡｃで抽出し、１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、泡状の固形物を得た。得られたクロロ−三環化合物を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、調製例２で得られた表題化合物（７．９４ｇｍ、２８．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、４−メチルモルホリン（１５．５４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えて、混合液をＮ２下室温で撹拌した。２４時間後、反応混合液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、ブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮して、表題化合物（９．５ｇ）を得た。
【０４７４】
調製例４および５
調製例３で得られた表題化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中１０％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによって各異性体−（Ｓ、１．７６ｇｍ）および（Ｒ、１．７３ｇｍ）に分離した。
【０４７５】
調製例４
【０４７６】
【化４０】
2008523104.tif 000033
（１１−（Ｓ）−異性体：［α］Ｄ２０℃＝＋８８．０°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中５．６４ｍｇ）；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７４。
【０４７７】
調製例５
【０４７８】
【化４１】
2008523104.tif 000034
（１１−（Ｒ）−異性体：［α］Ｄ２０℃＝−４４．６°（２．０ｍＬのＭｅＯＨ中３．８ｍｇ）；ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７４。
【０４７９】
調製例６
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｒ）−カルボニル−ピペラジンカルボン酸リチウム
【０４８０】
【化４２】
2008523104.tif 000035
調製例４で得られた表題化合物（１．１ｇｍ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＬｉＯＨ（４．６４ｍＬ）を加えて、６０℃で一晩加温した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて表題化合物を得た（０．８５３ｇｍ）。
【０４８１】
調製例７
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｒ）−カルボニル−ピペラジンカルボン酸リチウム
【０４８２】
【化４３】
2008523104.tif 000036
調製例６に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を、調製例５から得た物質を用いて調製した。
【０４８３】
調製例８
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４８４】
【化４４】
2008523104.tif 000037
１（３Ｒ）（３−ピペリジル）メチル）−４−メチルイミダゾール（米国特許第６，３６２，１８８号参照）を用いる以外は、実施例１に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を調製した。
【０４８５】
調製例９
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４８６】
【化４５】
2008523104.tif 000038
１（３Ｒ）（３−ピペリジル）メチル）−４−メチルイミダゾール（米国特許第６，３６２，１８８号参照）を用いる以外は、実施例１に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を調製した。
【０４８７】
調製例１０
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４８８】
【化４６】
2008523104.tif 000039
１（３Ｒ）（３−ピロリジニル）メチル）−４−メチルイミダゾール（米国特許第６，３６２，１８８号参照）を用いる以外は、調製例８に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を調製した。
【０４８９】
調製例１１
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４９０】
【化４７】
2008523104.tif 000040
１（３Ｒ）（３−ピロリジニル）メチル）−４−メチルイミダゾール（米国特許第６，３６２，１８８号参照）を用いる以外は、調製例９に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を調製した。
【０４９１】
調製例１２
シクロヘキシル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４９２】
【化４８】
2008523104.tif 000041
２（Ｒ）−２−（（３Ｓ）−３−（（４−メチルイミダゾール）メチル）カルボニル）ピペラジン（０．１３６ｇｍ、１ｅｑ）を、ＴＥＡ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のクロロ三環系化合物である調製例３（０．１２５ｇｍ、１ｅｑ）に加えた。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、その温度にて反応混合液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなくＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびＴＥＡ（５ｅｑ）に溶解し、クロロギ酸シクロヘキシル（０．１５２ｇｍ、２ｅｑ）を加えた。反応混合液を一晩室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濾過および濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中３％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶離剤として用いたフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た（０．１４ｇｍ、收率４６％）。
【０４９３】
実施例１
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｒ）−［［［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）プロピル］フェニルメチル］アミノ］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４９４】
【化４９】
2008523104.tif 000042
実施例６で得られた表題化合物（０．２５ｇｍ、．５３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（（４−メチルイミダゾール）ブチルベンジルアミン（米国特許第６，３７２，７４７号の調製例８５参照）（０．１２４ｇｍ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．１３３ｇｍ、０．６９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０９４ｇｍ、０．６９５ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２７ｇｍ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を沈殿がなくなるまでＨ２Ｏで希釈し、スラリーを濾過した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２×５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）溶液を溶離剤として用いたプレッププレート（ｐｒｅｐ  ｐｌａｔｅ）（４×２０×２０、１０００Ｍ）・クロマトグラフィーで精製して、黄色い発泡体（０．０５６ｇ）を得た。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６７２）、［α］Ｄ２０℃＝＋４８．７５°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１２．３ｍｇ）。
【０４９５】
実施例２
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｒ）−［［［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）プロピル］フェニルメチル］アミノ］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４９６】
【化５０】
2008523104.tif 000043
調製例７で得られた表題化合物を用いる以外は、実施例１に示した工程と本質的に同じ工程により、表題化合物を調製した。ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６７２）、［α］Ｄ２０℃＝−４１．２°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１３．６ｍｇ）。
【０４９７】
実施例３および４
調製例８で得られた表題化合物を、０．２％ＤＥＡ入りのヘキサン溶液中２０％のｉＰｒＯＨを溶離剤として用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムによる分取ＨＰＬＣによって、２Ｓおよび２Ｒの各異性体に分離した。
【０４９８】
実施例３（２Ｒ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０４９９】
【化５１】
2008523104.tif 000044
２−（Ｒ）−異性体：保持時間（分析）＝２８．５３４分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６２２）、［α］Ｄ２０℃＝＋８４．４８°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１２．３ｍｇ）。
【０５００】
実施例４（２Ｓ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｓ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５０１】
【化５２】
2008523104.tif 000045
２−（Ｓ）−異性体：保持時間（分析）＝１２．５８５分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６２２）、［α］Ｄ２０℃＝−２３．９３°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１３．３ｍｇ）。
【０５０２】
実施例５および６
調製例９で得られた表題化合物を、０．２％ＤＥＡ入りヘキサン溶液中２０％のｉＰｒＯＨを溶離剤として用いて、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムによる分取ＨＰＬＣによって２Ｓおよび２Ｒの各異性体に分離した。
【０５０３】
実施例５（２Ｒ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５０４】
【化５３】
2008523104.tif 000046
２−（Ｒ）−異性体：保持時間（分析）＝１２．１分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６２２）、［α］Ｄ２０℃＝＋２．４６°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中８．２ｍｇ）。
【０５０５】
実施例６（２Ｓ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｓ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５０６】
【化５４】
2008523104.tif 000047
２−（Ｓ）−異性体：保持時間（分析）＝２８．９分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６２２）、［α］Ｄ２０℃＝＋２．４６°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１９．３ｍｇ）。
【０５０７】
実施例７および８
調製例１０で得られた表題化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を溶離剤として用いたプレッププレート・クロマトグラフィーによって、２（Ｓ）および２（Ｒ）の各異性体に分離した。
【０５０８】
実施例７（２Ｒ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５０９】
【化５５】
2008523104.tif 000048
２−（Ｒ）−異性体：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６０８）、［α］Ｄ２０℃＝−７．２１°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中８．４ｍｇ）。
【０５１０】
実施例８（２Ｓ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｓ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５１１】
【化５６】
2008523104.tif 000049
２−（Ｒ）−異性体：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６０８）、［α］Ｄ２０℃＝＋６０．０６°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１０．８ｍｇ）。
【０５１２】
実施例９および１０
調製例１１で得られた表題化合物を、ＣＨ２Ｃｌ２溶液中８％（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）を溶離剤として用いたプレッププレート・クロマトグラフィーによって、２（Ｓ）および２（Ｒ）の各異性体に分離した。
【０５１３】
実施例９（２Ｒ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５１４】
【化５７】
2008523104.tif 000050
２−（Ｒ）−異性体：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６０８）、［α］Ｄ２０℃＝−３１．６７°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１２．４２ｍｇ）。
【０５１５】
実施例１０（２Ｓ異性体）
１，１−ジメチル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｓ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピロリジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５１６】
【化５８】
2008523104.tif 000051
２−（Ｒ）−異性体：ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６０８）、［α］Ｄ２０℃＝＋３１．６３°（２．０ｍＬ  ＭｅＯＨ中１０．０ｍｇ）。
【０５１７】
実施例１１および１２
調製例１２で得られた表題化合物を、０．２％ＤＥＡ入りヘキサン溶液中２０％のｉＰｒＯＨを溶離剤として用いたＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラムによる分取ＨＰＬＣによって１１Ｒおよび１１Ｓの各異性体に分離した。
【０５１８】
実施例１１（１１Ｒ異性体）
シクロヘキシル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５１９】
【化５９】
2008523104.tif 000052
１１−（Ｒ）−異性体：保持時間（分析）＝３１．０２１分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６４８。
【０５２０】
実施例１２（１１Ｓ異性体）
シクロヘキシル−４−（８−クロロ−５，１１−ジヒドロ−［１］ベンズオキセピノ［４，３−ｂ］ピリジン−１１（Ｓ）−イル）−２（Ｒ）−［［３（Ｓ）−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１イル）メチル］−１−ピペイジニル］カルボニル］−１−ピペラジンカルボン酸
【０５２１】
【化６０】
2008523104.tif 000053
１１−（Ｓ）−異性体：保持時間（分析）＝３８．８９１分間；ＦＡＢＭＳ：ＭＨ＋＝６４８。
【０５２２】
アッセイ
ＦＰＴ  ＩＣ５０アッセイ
［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸から、Ｈ−ｒａｓのＣ末端に由来するビオチン化ペプチド（ビオチン−ＣＶＬＳ）への［３Ｈ］ファルネシルの転移を測定してＦＰＴ活性を決定した。この反応混合液は全量１００μｌ中に以下のものを含む：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．７、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５μＭ  Ｚｎ＋＋、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ、０．０５μＭのペプチド、０．０３ｎＭの精製ヒトファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ、０．１８０μＭ［３Ｈ］ファルネシルピロリン酸、および表示された濃度の三環系化合物またはビヒクル対照。反応液をＶｏｒｔｅｍｐ振とうインキュベーター内で３７℃にて、４５ＲＰＭで６０分間インキュベートし、０．５％ＢＳＡおよび１．３ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンＳＰＡビーズを含む０．２５Ｍ  ＥＤＴＡ１５０μｌで停止させた。Ｗａｌｌａｃｈ１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。ビヒクル対照に対する阻害割合を計算した。
【０５２３】
さらなるアッセイ
本質的に上記した工程と同じ工程に従うが、Ｔ２４−ＢＡＧ細胞の代わりに別の指示腫瘍細胞株で代用して、さらなるアッセイを行うことができる。このアッセイは、活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＤＬＤ−１−ＢＡＧヒト結腸癌腫細胞、または活性化Ｋ−ｒａｓ遺伝子を発現するＳＷ６２０−ＢＡＧヒト結腸癌腫細胞のいずれかを用いて行うことができる。当技術分野において知られている別の腫瘍細胞株を用いて、別の種類の癌細胞に対する本発明の化合物の活性を明らかにすることもできる。
【０５２４】
軟寒天アッセイ
足場非依存性増殖は発癌性細胞株の特徴である。ヒト腫瘍細胞は、０．３％アガロース、および示された濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む増殖培地に懸濁することができる。この溶液を、同じ濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む０．６％アガロースで固めた増殖培地の上に最上層として重層することができる。最上層が固まったら、培養皿を５％ＣＯ２下３７℃で１０〜１６日間インキュベートしてコロニーを成長させることができる。インキュベートした後、寒天をＭＴＴ溶液（３−［３−４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍＬ）で覆ってコロニーを染色することができる。コロニー数を計測し、ＩＣ５０を決定することができる。
【０５２５】
実施例１から１２の最終化合物のＦＰＴ  ＩＣ５０は、０．１２ｎＭから＞１６ｎＭであった。実施例１から１０の最終化合物の軟寒天ＩＣ５０は、＜５ｎＭから＞５０ｎＭであった。
【０５２６】
実施例１から６、１１、および１２の最終化合物のＦＰＴ  ＩＣ５０は、０．１２ｎＭから３ｎＭであった。実施例１から６の最終化合物の軟寒天ＩＣ５０は、＜５ｎＭから２８ｎＭであった。
【０５２７】
実施例２から６、および１１の最終化合物のＦＰＴ  ＩＣ５０は、０．１２ｎＭから１ｎＭであった。実施例２から６の最終化合物の軟寒天ＩＣ５０は、＜５ｎＭであった。
【０５２８】
実施例１の化合物は、ＦＰＴ  ＩＣ５０が３．０ｎＭであり、軟寒天ＩＣ５０が２８．０ｎＭであった。
【０５２９】
実施例４の化合物は、ＦＰＴ  ＩＣ５０が０．１２ｎＭであり、軟寒天ＩＣ５０は＜５．０ｎＭであった。実施例１１の化合物は、ＦＰＴ  ＩＣ５０が０．１６ｎＭであった。
【０５３０】
本発明に記載されている化合物から薬学的組成物を調製するのに、不活性の医薬上許容される担体は固体でも液体でもよい。固体状の製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤などがある。散剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの有効成分から成ることが可能である。例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、またはラクトースなど、適当な固体担体が当技術分野において知られている。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適した投薬形態として使用することができる。医薬上許容される担体、およびさまざまな組成物を製造する方法の例が、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、この文献は、参考として本明細書に援用される。
【０５３１】
液状の製剤には、溶液、懸濁液、および乳化液などがある。一例として、水または水−プロピレングルコール溶液を非経口注射液に、あるいは、甘味剤および乳白剤を経口の溶液、懸濁液、および乳化液に加える。液状製剤には、経鼻投与用の溶液も含まれる。
【０５３２】
吸入に適したエアロゾル製剤には、溶液および粉末状固体があり、例えば窒素のような不活性の圧縮ガスなど、医薬上許容される担体と組み合わせることができる。
【０５３３】
また、使用直前に経口用または非経口用の液体状製剤に変換することが意図される固体状製剤も含まれる。この場合の液体状には、溶液、懸濁液、および乳化液が含まれる。
【０５３４】
本発明の化合物は、経皮的にも送達可能であろう。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳化液の形状をとることができ、この目的のために当該分野で慣用的であるようにマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチ中に含まれ得る。
【０５３５】
好ましくは、医薬組成物は単位投薬形態になっている。この形態では、製剤は、適量の有効成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含む適当なサイズの単位用量に分割されている。
【０５３６】
製剤の単位用量中の有効成分の量は、具体的な適用に応じて、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、そして最も好ましくは約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまで変えたり調整したりすることができる。
【０５３７】
実際に用いられる用量は、患者の必要性、および治療している症状の重篤度に応じて変えることができる。具体的な状況ごとに適正な投薬計画を決定するは当業者が適宜なしうることである。便宜上、一日分の全用量を小分けにして、一日の間に必要に応じて投与することも可能である。
【０５３８】
本発明の化合物および／またはその医薬上許容される塩を投与する量と頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、および治療する症状の重篤度などの因子を考慮して、担当医の判断によって調節される。一般的に推奨される一日の経口投与量は、約０．０４ｍｇ／日から約４００ｍｇ／日を２回から４回に分けた用量である。
【０５３９】
本発明を、上記特定の実施態様とともに説明してきたが、その多くの代替、変更および改変が当業者に明らかである。そのような代替、変更、および改変はすべて、本発明の精神と範囲にあることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月10日(2007.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式１．０の化合物、または医薬上許容されるその塩であって、
【化１】
2008523104.tif 000064
式中、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄの１つが、ＮまたはＮ＋Ｏ−を表し、残余のａ基、ｂ基、ｃ基、およびｄ基がＣＲ１またはＣＲ２を表すか、または、
ａ、ｂ、ｃ、およびｄのそれぞれが、ＣＲ１およびＣＲ２からなる群より独立して選択され；
各Ｒ１および各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＲ１０、−ＣＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１（ただし、ｔは０、１、または２）、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＮ、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−ＳＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、各Ｒ７５が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１から独立して選択される−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２（ただし、−ＳＲ１１Ｎ（Ｒ７５）２中のＲ１１が−ＣＨ２−でない場合）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、テトラゾール−５−イルチオ、置換テトラゾール−５−イルチオ、アルキニル、任意にハロ、−ＯＲ１０、または−ＣＯ２Ｒ１０で置換されているアルケニル、およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４が同一または異なっており、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒ１およびＲ２の置換基を表すか、またはＲ３およびＲ４がともに、ベンゼン環への飽和または不飽和のＣ５−Ｃ７縮合環（環ＩＩＩ）を表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ１０、アルキル、またはアリールを表すが、ただし、該アルキルまたはアリールは、任意で、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１１、−ＮＲ１０ＣＯＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１０、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１０、および−ＯＰＯ３Ｒ１０からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されているか、または、Ｒ５が、Ｒ６と結合して＝Ｏまたは＝Ｓを表すが、ただし、−ＯＲ１０基、−ＳＲ１０基、および−Ｎ（Ｒ１０）２基について、Ｒ１０がＨではなく；
Ｒ１０が、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ｒ１１が、アルキルまたはアリールを表し；
Ｘが、Ｎ、ＣＨ、またはＣを表すが、ＸがＣのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）が存在し、ＸがＣＨのときには、炭素原子１１への任意の結合（点線にて表示）は存在せず；
Ｚが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、および−Ｎ（Ｒ１０）−からなる群より選択され；
Ｒ８が、以下の基：
【化２】
2008523104.tif 000065
からなる群より選択される複素環を表すか、または、
Ｒ８は、
【化３】
2008523104.tif 000066
を表すが、
上記Ｒ８複素環である２．０から７．０、および２．１から７．１が、
（ａ）アルキル；
（ｂ）置換基が、ハロ、アリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）２、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択される置換アルキルであって、各Ｒ１５基が、同一であるかまたは異なっており、ただし、上記任意の置換基が、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子には結合しておらず、かつ、Ｒ１５が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、置換アルキル；
（ｃ）ヒドロキシル、ただし、該環の窒素原子、硫黄原子、または酸素原子に隣接する炭素原子がヒドロキシルで置換されていない、ヒドロキシル；
（ｄ）アルキルオキシ；および
（ｅ）アリールアルキルオキシ
からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって任意に置換されており；
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＮＲ１６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−を表し、ここで、Ｒ１６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アロイル、カルバモイル、カルボキサミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、およびアリールアルキルスルホンアミドからなる群より選択され；
ｎが０から６であり；
Ｑが、−Ｏ−または−Ｎ−を表すが、ただし、Ｑは、２．１、３．１、４．１、５．１、６．１、および７．１のヘテロシクロアルキル環内のヘテロ原子に隣接しておらず；
Ｒ１０Ａが、Ｈ、Ｃ３からＣ４までのアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、および置換シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２が、
【化４】
2008523104.tif 000067
からなる群より選択され、式中Ｒ１７は、（１）Ｈ、（２）アルキル、（３）アリール、（４）アリールアルキル、（５）置換基が、ハロおよびＣＮからなる群より選択される置換アリールアルキル、（６）−Ｃ（アリール）３、（７）シクロアルキル、（８）置換アルキル（上記（ｂ）にて定義されたもの）、および（９）シクロアルキルアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２Ａが、上記に規定された環９．０、９．１、および１１．０からなる群より選択され；
該イミダゾリル環９．０および９．１は１つまたは２つの置換基で任意に置換され、該イミダゾール環１０．０は１〜３個の置換基で任意に置換され、そして該ピリジル環９．１は１〜４個の置換基で任意に置換され、環９．０、９．１、１０．０、および１１．０に対する該任意の置換基が、該環の炭素原子に結合し、かつ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｒ１８）２ＯＲ１９、−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、置換アルキル（上記（ｂ）に定義される）、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはＮ（Ｒ１５）２からなる群より独立して選択され、ここで、Ｒ１５は、上記定義どおりであり；各Ｒ１８は、Ｈおよびアルキルからなる群より独立して選択され；Ｒ１９は、Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０からなる群より選択され、また、Ｒ２０は下記定義どおりであり；
それぞれのｎについて、Ｒ１３およびＲ１４が、Ｈ、Ｆ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−ＣＯＮ（Ｒ１５）２（式中Ｒ１５は上記のように定義される）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より選択されるが、ただし、−ＯＲ１５基および−Ｎ（Ｒ１５）２基は、窒素原子に隣接している炭素原子には結合しておらず、また、各炭素上には単一の−ＯＨ基が存在することが可能であり；また、置換可能なＲ１３基およびＲ１４基が、Ｆ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４が、各ｎについて、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ３からＣ６までのシクロアルキル環を形成し；
Ｒ９が、以下；
【化５】
2008523104.tif 000068
から選択され
Ｒ２０が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ９が１２．０基または１６．０基の場合には、Ｒ２０はＨではなく；
Ｒ２０がＨでないときは、該Ｒ２０基が、ハロ、アルキル、アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、−ＯＲ１５、および−Ｎ（Ｒ１５）２からなる群より選択される１つ以上（例えば、１〜３個）の置換基で任意に置換され、式中、各Ｒ１５基が、同一であるかまたは異なっており、かつ、Ｒ１５が、上記定義どおりであるが、ただし、上記任意の置換基が、酸素原子または窒素原子に隣接した炭素原子に結合しておらず；
Ｒ２１が、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Ｒ２１がＨでないときは、該Ｒ２１基が、アルキルおよびアリールからなる群より選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており；および、
Ｒ２２が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、および置換シクロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
【化６】
2008523104.tif 000069
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択され；Ｒ５からＲ７がＨであり；ａがＮであって、残りのｂ置換基、ｃ置換基、およびｄ置換基が炭素であり；また、Ｚが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が、
【化７】
2008523104.tif 000070
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３およびＲ１４がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−、および−ＮＲ１６−からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９が、１２．０基、１３．０基、および１５．０基からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１からＲ４が、Ｈ、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択され；Ｒ５からＲ７がＨであり；ａがＮであって、残りのｂ置換基、ｃ置換基、およびｄ置換基が炭素であり；Ｚが−Ｏ−であり；また、ＹがＣＨ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１３およびＲ１４がＨである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１２が、９．０、１２．０、１３．０、および１５．０からなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２０が、ｔ−ブチル、ｉ−プロピル、ネオペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が、１２．０および１３．０からなる群より選択され、１３．０のＲ２１がＨである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化８】
2008523104.tif 000071
【化９】
2008523104.tif 000072
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
有効量の少なくとも１つの請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、異常な細胞増殖を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療する薬剤を製造するための使用。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該癌が、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺濾胞腫瘍、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、使用。
【請求項１９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する薬剤を製造するための使用。
【請求項２０】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における腫瘍形成性突然変異の結果として、Ｒａｓタンパク質が活性化される、使用。
【請求項２１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線と同時または連続して用いられる、使用。
【請求項２２】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と同時または連続して用いられる、使用。
【請求項２３】
前記シグナル伝達阻害剤が、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、イムクローン（Ｉｍｃｌｏｎｅ）Ｃ２２５、アブジェニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）ＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる群より選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）タキサン類、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリベックからなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用される、使用。
【請求項２５】
２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
（ａ）前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金錯化合物がカルボプラチンであるか、
（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｃ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｄ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がカルボプラチンである、
請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
（ａ）２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、ここで、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が、抗体であるＥＧＦ阻害剤であるか、
（ｂ）２つの抗腫瘍性薬剤が使用され、ここで、一方の抗腫瘍性薬剤が抗ヌクレオシド誘導体であり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、請求項２４記載の使用。
【請求項２８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群より選択される抗腫瘍性薬剤とともに使用される、使用。
【請求項２９】
前記抗腫瘍性薬剤が、ハーセプチン、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、およびＳＵ６６８８からなる群より選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
（ａ）前記治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、前記薬剤が、タキサンおよび白金錯化合物からなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用されるか、
（ｂ）該治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、該薬剤が、タキサン、白金錯化合物、および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体からなる群より選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍性薬剤とともに使用されるか、
（ｃ）該治療される癌がＣＭＬであり、該薬剤が、グリーベックおよびインターフェロンとともに使用されるか、
（ｄ）、該治療される癌がＣＭＬであり、該薬剤が、グリーベックおよびペグ化インターフェロンとともに使用されるか、
（ｅ）該治療される癌がＡＭＬであり、該薬剤が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用されるか、
（ｆ）該治療される癌がＡＭＬであり、該薬剤が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンとともに使用されるか、
（ｇ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）とともに使用されるか、
（ｈ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、リツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用されるか、
（ｉ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該薬剤が、ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）とともに使用されるか、
（ｊ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該薬剤が、プロテオソーム阻害剤とともに使用されるか、
（ｋ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該薬剤が、サリドマイドまたは関連イミドとともに使用される、
請求項２１記載の使用。
【請求項３１】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の、乳癌を治療する薬剤を製造するための使用であって、該薬剤が、（１）（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および（２）任意で、少なくとも１つの化学療法剤とともに使用される使用。
【請求項３２】
前記薬剤が、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３３】
前記薬剤が、
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤；または
（ｃ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗エストロゲン剤；
（ｄ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの化学療法剤；
（ｅ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤；または
（ｆ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３４】
（ａ）前記アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、およびフォルスメタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）からなる群より選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）からなる群より選択され；
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）およびロイプロエリン（Ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ）からなる群より選択され；および
（ｄ）前記化学療法剤が、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）からなる群より選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３５】
前記薬剤が、
（ａ）アナストロゾール；または
（ｂ）レトロゾール；または
（ｃ）エキセメスタン；または
（ｄ）ファドロゾール；または
（ｅ）フォルスメタン；または
（ｆ）タモキシフェン；または
（ｇ）フルベストラント；または
（ｈ）ラロキシフェン；または
（ｉ）アコルビフェン；または
（ｊ）ゴセレリン；または
（ｋ）ロイプロレイン；または
（ｌ）アナストロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｍ）レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｎ）エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｏ）ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、ならびにアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｐ）フォルスメタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｑ）アナストロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｒ）レトロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｓ）エキセメスタン、およびタモキシフェン；または
（ｔ）ファドロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｕ）フォルスメタン、およびタモキシフェン；または
（ｖ）アナストロゾール、およびフルベストラント；または
（ｗ）レトロゾール、およびフルベストラント；または
（ｘ）エキセメスタン、およびフルベストラント；または
（ｙ）ファドロゾール、およびフルベストラント；または
（ｚ）フォルスメタン、およびフルベストラント
とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３６】
化学療法剤が使用され、該化学療法剤が、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される、請求項３１記載の使用。
【請求項３７】
前記薬剤が、
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｃ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルスメタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）からなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｄ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに使用される、請求項３１記載の使用。
【請求項３８】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの化学療法剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４１】
単離および精製された状態にある、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
異常な細胞増殖を治療する薬剤を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項４３】
癌を治療する薬剤を製造するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項４４】
活性化ｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項４５】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、該癌が、膵臓癌、肺癌、骨髄性白血病、甲状腺濾胞腫瘍、骨髄異形成症候群、頭頸部癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、神経膠腫、表皮癌、結腸癌、非ホジキンリンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群より選択される、組成物。
【請求項４６】
ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物。
【請求項４７】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、Ｒａｓ遺伝子以外の遺伝子における腫瘍形成性突然変異の結果として、Ｒａｓタンパク質が活性化される、組成物。
【請求項４８】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、少なくとも１つの化学療法剤および／または放射線と同時または連続して用いるのに適する、組成物。
【請求項４９】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と同時または連続して用いるのに適する、組成物。
【請求項５０】
前記シグナル伝達阻害剤が、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、ＯＳＩ−７７４、イムクローン（Ｉｍｃｌｏｎｅ）Ｃ２２５、アブジェニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）ＡＢＸ−ＥＧＦ、およびハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）からなる群より選択される、請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、（１）タキサン類、（２）白金錯化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）αＶβ３インテグリンの低分子阻害剤、（１４）葉酸アンタゴニスト、（１５）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１６）アントラサイクリン、（１７）生物剤、（１８）サリドマイド（または関連イミド）、および（１９）グリベックからなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用するのに適する、組成物。
【請求項５２】
２つの抗腫瘍性薬剤をさらに含み、ここで、一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、請求項５１記載の組成物。
【請求項５３】
（ａ）前記タキサンがパクリタキセルであり、前記白金錯化合物がカルボプラチンであるか、
（ｂ）該タキサンがパクリタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｃ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がシスプラチンであるか、
（ｄ）該タキサンがドセタキセルであり、該白金錯化合物がカルボプラチンである、
請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
（ａ）一方の抗腫瘍性薬剤がタキサンであり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が、抗体であるＥＧＦ阻害剤である、２つの抗腫瘍性薬剤、または
（ｂ）一方の抗腫瘍性薬剤が抗ヌクレオシド誘導体であり、もう一方の抗腫瘍性薬剤が白金錯化合物である、２つの抗腫瘍性薬剤、
をさらに含む、請求項５１記載の組成物。
【請求項５５】
癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）低分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（６）低分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群より選択される抗腫瘍性薬剤とともに使用するのに適する、組成物。
【請求項５６】
前記抗腫瘍性薬剤が、ハーセプチン、セツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、およびＳＵ６６８８からなる群より選択される、請求項５５記載の組成物。
【請求項５７】
（ａ）前記治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、前記組成物が、タキサンおよび白金錯化合物からなる群より選択される少なくとも１つの抗腫瘍性薬剤とともに使用するのに適するか、
（ｂ）該治療される癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、該組成物が、タキサン、白金錯化合物、および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体からなる群より選択される少なくとも２つの異なる抗腫瘍性薬剤とともに使用するのに適するか、
（ｃ）該治療される癌がＣＭＬであり、該組成物が、グリーベックおよびインターフェロンとともに使用するのに適するか、
（ｄ）、該治療される癌がＣＭＬであり、該組成物が、グリーベックおよびペグ化インターフェロンとともに使用するのに適するか、
（ｅ）該治療される癌がＡＭＬであり、該組成物が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用するのに適するか、
（ｆ）該治療される癌がＡＭＬであり、該組成物が、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体およびアントラサイクリンとともに使用するのに適するか、
（ｇ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該組成物が、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）とともに使用するのに適するか、
（ｈ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該組成物が、リツキシマブおよび抗腫瘍ヌクレオシド誘導体とともに使用するのに適するか、
（ｉ）該治療される癌が非ホジキンリンパ腫であり、該組成物が、ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）とともに使用するのに適するか、
（ｊ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該組成物が、プロテオソーム阻害剤とともに使用するのに適するか、
（ｋ）該治療される癌が多発性骨髄腫であり、該組成物が、サリドマイドまたは関連イミドとともに使用するのに適する、
請求項４８記載の組成物。
【請求項５８】
乳癌を治療するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物であって、（１）（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤；および（２）任意で、少なくとも１つの化学療法剤とともに使用するのに適する、組成物。
【請求項５９】
（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤、および（ｃ）ＬＨＲＨアナログからなる群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤とともに使用するのに適する、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤；または
（ｃ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの抗エストロゲン剤；
（ｄ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つの化学療法剤；
（ｅ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤；または
（ｆ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つの化学療法剤とともに使用するのに適する、請求項５８記載の組成物。
【請求項６１】
（ａ）前記アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、およびフォルスメタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）からなる群より選択され；
（ｂ）前記抗エストロゲン剤が、タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）からなる群より選択され；
（ｃ）前記ＬＨＲＨアナログが、ゴセレリン（Ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）およびロイプロエリン（Ｌｅｕｐｒｏｅｌｉｎ）からなる群より選択され；および
（ｄ）前記化学療法剤が、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）からなる群より選択される、請求項５８記載の組成物。
【請求項６２】
（ａ）アナストロゾール；または
（ｂ）レトロゾール；または
（ｃ）エキセメスタン；または
（ｄ）ファドロゾール；または
（ｅ）フォルスメタン；または
（ｆ）タモキシフェン；または
（ｇ）フルベストラント；または
（ｈ）ラロキシフェン；または
（ｉ）アコルビフェン；または
（ｊ）ゴセレリン；または
（ｋ）ロイプロレイン；または
（ｌ）アナストロゾール、ならびに、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｍ）レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｎ）エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｏ）ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、ならびにアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｐ）フォルスメタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される抗エストロゲン剤；または
（ｑ）アナストロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｒ）レトロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｓ）エキセメスタン、およびタモキシフェン；または
（ｔ）ファドロゾール、およびタモキシフェン；または
（ｕ）フォルスメタン、およびタモキシフェン；または
（ｖ）アナストロゾール、およびフルベストラント；または
（ｗ）レトロゾール、およびフルベストラント；または
（ｘ）エキセメスタン、およびフルベストラント；または
（ｙ）ファドロゾール、およびフルベストラント；または
（ｚ）フォルスメタン、およびフルベストラント
とともに使用するのに適する、請求項５８記載の組成物。
【請求項６３】
トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、およびボルテゾミブからなる群より選択される化学療法剤をさらに含む、請求項５８記載の組成物。
【請求項６４】
（ａ）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｂ）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｃ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、およびフォルスメタンからなる群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）からなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ；または
（ｄ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびアコルビフェンからなる群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン剤、ならびにゴセレリンおよびロイプロリドからなる群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨアナログ
とともに使用するのに適する、請求項５８記載の組成物。
【国際調査報告】
2008523104.tif 000073
2008523104.tif 000074
2008523104.tif 000075
2008523104.tif 000076