(57)【要約】  埋め込み可能な装置は、投与期間の実質的な期間をとおして治療的血液又は血漿値のインターフェロンを維持する及び達成するために１ｎｇ／日〜６００μｇ／日の治療的に有効な速度でインターフェロンの連続的なデリバリーを提供するのに十分な量でインターフェロンの懸濁物を含むリザーヴァーを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与期間の実質的な期間をとおして治療的な血液又は血漿値のインターフェロンを維持する及び達成するために、１ｎｇ／日〜６００μｇ／日の治療的に有効な割合でインターフェロンの連続的なデリバリーを提供するために十分な量のインターフェロンの懸濁調合物を含むリザーヴァー：
を含む、埋め込み可能な装置。
【請求項２】
上記リザーヴァーは０．５〜２．５ｍｇのインターフェロンを含む、請求項１に記載の埋め込み可能なデリバリー装置。
【請求項３】
１μｇ／日〜１００μｇ／日の治療的に有効な速度でインターフェロンの連続的なデリバリーを提供する、請求項１に記載の埋め込み可能なデリバリー装置。
【請求項４】
１０μｇ／日〜５０μｇ／日の治療的に有効な速度でインターフェロンの連続的なデリバリーを提供する、請求項１に記載の埋め込み可能なデリバリー装置。
【請求項５】
上記懸濁調合物は、少なくとも１の重合体及び少なくとも１の溶媒を含む非水性、単相媒体を含み、上記媒体は粘性流体特性を示す、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項６】
上記溶媒は乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、及び安息香酸ベンジルから成る群から選ばれる、請求項５に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項７】
上記重合体はピロリドンから成る群から選ばれる、請求項５に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項８】
上記インターフェロンは上記媒体中に分散される粒子調合物中に含まれ、上記粒子調合物は炭水化物、抗酸化剤、及びアミノ酸から成る群から選ばれる１以上の安定化剤を含む安定化成分を含む、請求項５に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項９】
上記粒子調合物は場合により緩衝液を含む、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１０】
存在するとき上記緩衝液の濃度は５ｍＭ〜５０ｍＭの範囲内である、請求項９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１１】
存在するとき上記緩衝液のｐＨは５．０〜８．０の範囲内である、請求項９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１２】
上記緩衝液対上記インターフェロンの重量比率は０〜３の範囲内である、請求項９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１３】
上記インターフェロンはインターフェロンオメガである、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１４】
上記安定化剤はスクロース及びメチオニンであり、及び上記緩衝液はクエン酸塩である、請求項１３に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１５】
上記重合体はピロリドンであり、及び上記溶媒は安息香酸ベンジルである、請求項１４に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１６】
上記媒体は６０重量％超の量で上記懸濁調合物中に存在する、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１７】
上記粒子調合物は０．０１〜４０重量％の範囲内で上記懸濁調合物中に存在する、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１８】
上記インターフェロンは０．１〜９９．９重量％に及ぶ量で上記粒子調合物中に存在する、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１９】
それぞれの安定化剤対上記インターフェロンの重量比率は０．１〜９９．９の範囲内である、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２０】
それぞれの安定化剤対上記インターフェロンの重量比率は０．５超である、請求項１９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２１】
上記粒子調合物及び媒体のうちの少なくとも１中に組み込まれる界面活性剤をさらに含む、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２２】
上記粒子調合物及び媒体のうちの少なくとも１中に組み込まれる保存剤をさらに含む、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２３】
上記インターフェロンはＩ型及びＩＩ型インターフェロンから成る群から選ばれる、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２４】
上記懸濁調合物は１：２：１：１．５−２．５  インターフェロン：炭水化物：抗酸化剤及び／又はアミノ酸：緩衝液を含む、請求項９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２５】
上記インターフェロンはインターフェロンオメガであり、上記炭水化物はスクロースであり、上記抗酸化剤及び／又はアミノ酸はメチオニンであり、及び上記緩衝液はクエン酸塩である、請求項２４に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２６】
上記懸濁調合物は１：２：１：０  インターフェロン：炭水化物：抗酸化剤及び／又はアミノ酸：緩衝液を含む、請求項９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２７】
上記粒子調合物はスプレイ乾燥される、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２８】
上記粒子調合物は凍結乾燥される、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項２９】
デリバリー開口部を有する浸透ポンプである、請求項８に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３０】
上記粒子調合物の粒子は上記デリバリー開口部をとおるデリバリーのための大きさにされる、請求項２９に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３１】
上記粒子調合物は５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項３０に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３２】
上記粒子調合物は１０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項３０に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３３】
上記粒子調合物は７μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項３０に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３４】
請求項１に記載の装置を患者内に埋め込むことを含む、インターフェロン応答障害の治療方法。
【請求項３５】
上記障害はＣ型肝炎ウイルス障害である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
請求項２５に記載の装置を患者内に埋め込むことを含む、インターフェロン応答障害の治療方法。
【請求項３７】
上記障害はＣ型肝炎ウイルス障害である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は長期にわたる制御された速度でのインターフェロンのデリバリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
インターフェロンは、ウイルス、細菌、寄生生物又は他の抗原への暴露の如きさまざまな刺激に応答して細胞により生成される糖タンパク質サイトカインの一群である。インターフェロンは抗ウイルス、免疫調節、及び抗増殖活性を有する。インターフェロンはＩ型又はＩＩ型として分類される。Ｉ型として分類されるインターフェロンはインターフェロンＩ型又はα−β受容体と呼ばれる通常の受容体に結合し、及びウイルス又はインターフェロン誘発因子に応答して白血球、線維芽細胞又はリンパ芽球により生成される。インターフェロンＩ型はインターフェロンアルファ（ＩＦＮ−α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ−β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ−ω）を含むが、ＩＦＮ−ωはヒトＩＦＮ−α（約６０％）及びヒトＩＦＮ−β（約２９％）に対して限られたホモロジーを有する。ＩＩ型として分類されるインターフェロンはＴ−リンパ球により生成される。インターフェロンＩＩ型はインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含む。インターフェロンはウイルス性肝炎、多発性硬化症、及びいくつかの癌の治療のために使用される。ＩＦＮ−ωは特にＢ型及びＣ型肝炎集団の治療のために指示されてきた。注入可能な形態のＩＦＮ−ωは現在Ｃ型肝炎のフェーズＩＩ臨床試験にある。この注入可能な形態は溶液ベースであり、及び維持されたデリバリーのために調合されていない。
【０００３】
介入なしに長期にわたり制御された様式で患者にインターフェロンをデリバリーすることに対する興味がある。例えば、ＩＦＮ−ωの維持されたデリバリーは多数のボーラス注入のピーク血漿値関連効果の減少又は消去によりＩＦＮ−ωの治療効果を改善することができ、それにより疲労及びインフルエンザ様の症状の如き体系的な副作用を最小限にする可能性がある。介入なしの有益な剤の維持されたデリバリーは埋め込み可能な薬物デリバリー装置、例えば、浸透性の、機械の又は電気機械のポンプインプラント、及び貯蔵物注入により提供されうる。埋め込み可能な薬物デリバリー装置はいくつかの理由のために魅力的である。例えば、埋め込み可能な薬物デリバリー装置は何週間か、何ヶ月間か又は１年間の期間にわたり治療的用量の薬物を提供するよう設計されうる。貯蔵物注入は典型的に何週間かの期間にわたり治療的用量を提供する。一旦患者に挿入された埋め込み可能な薬物デリバリー装置は患者により容易にいじられない。したがって、患者コンプライアンスは一般的に確約される。
【０００４】
インターフェロンの維持されたデリバリーはインターフェロンが上記埋め込み可能なデリバリー薬物装置の使用寿命にわたり、高温、例えば、３７℃又はそれ以上で実質的に安定である調合物内に含まれることを必要とする。インターフェロンは生体分子物質、特にタンパク質である。一般的に述べると、長期間、例えば、何週間か、何ヶ月間か又は１年間高温で安定であるタンパク質調合物は設計することが困難である。タンパク質は水性環境において本来活性である。それゆえ、タンパク質を水溶液として調合することは便利であろう。残念ながら、タンパク質は典型的に長期間水性調合物中でわずかにのみ安定である。このことについての１の理由は、タンパク質が（通常加水分解による）脱アミド化、酸化、ヂスルフィド交換、及びラセミ化の如きいくつかの機構を介して分解しうること、及び水は多くのこれらの分解経路において反応体であることである。水はまた可塑剤としてもはたらき、及びタンパク質分子の変性及び／又は凝集を促進する。
【０００５】
水性タンパク質調合物は凍結−乾燥又は凍結乾燥、スプレイ乾燥、及び脱水の如き技術を用いて粒子に減少されうる。そのような粒子タンパク質調合物は環境温度及び高温でさえも時間にわたり増大した安定性を示しうる。しかしながら、制御された流速で埋め込み可能な薬物デリバリー装置から粒子調合物をデリバリーすることの挑戦がある。埋め込み可能な薬物デリバリー装置からの粒子タンパク質調合物のデリバリーを許容するために、非水性流動可能媒体中に粒子タンパク質調合物を懸濁させることが示唆されている。好適な媒体は典型的に高い粘性、例えば、１ｋＰ又はそれ以上を有するので、上記粒子は所望の期間上記懸濁物中に均一に分散されうる。
【０００６】
上記から、所望の期間貯蔵及びデリバリー条件で安定である及び埋め込み可能な薬物デリバリー装置を介してデリバリー可能であるインターフェロンの調合物についての要求が存在し続けている。
【発明の開示】
【０００７】
発明の要約
１の局面において、本発明は少なくとも１の重合体及び少なくとも１の溶媒を含む非水性、単相媒体を含むインターフェロンの懸濁調合物に関し、上記媒体は粘性流体特性を示し、及び粒子調合物中に含まれるインターフェロンが上記媒体中に分散される。上記粒子調合物は炭水化物、抗酸化剤、及びアミノ酸から成る群から選ばれる１以上の安定化剤を含む安定化成分を含む。上記懸濁調合物は、上記インターフェロンの１０％未満しか加速貯蔵条件下で３ヶ月間にわたり分解しない点で特徴付けられる。
他の局面において、本発明は上記に示される懸濁調合物を患者に投与することを含むインターフェロン応答障害の治療方法に関する。
本発明の他の特徴及び利点は以下の記載から明らかであろう。
【０００８】
発明の詳細な説明
本発明はここで、付属の図面において例示されるように、いくつかの好ましい態様について詳細に示されるであろう。以下の記載において、多くの特定の詳細は本発明の完全な理解を提供するために示される。しかしながら、本発明はいくつかの又は全てのこれらの特定の詳細なしに実施されうることが当業者に明らかであろう。他の場合において、周知の特徴及び／又はプロセス段階は本発明を不必要に不明確にしないために詳細に示されていない。本発明の特徴及び利点は以下の図面及び議論に関してよりよく理解されうる。
【０００９】
本発明は、維持されるデリバリーシステム、例えば、埋め込み可能な薬物デリバリー装置及び貯蔵物注入を介してデリバリー可能なインターフェロンの懸濁調合物を調製するために使用されうるインターフェロンの粒子調合物を提供する。本発明に係る粒子調合物中に含まれうるインターフェロンはインターフェロンＩ型受容体（α−β受容体）又はインターフェロンＩＩ型受容体を活性化しうる組換え分子でありうる。これらの組換え分子は天然ヒトＩ型又はＩＩ型インターフェロンに対する配列ホモロジーを含みうる又は含まない。本発明の態様にしたがうインターフェロンは組換えヒトインターフェロンの生理活性を有するタンパク質、インターフェロンアナログ、インターフェロンイソ型、インターフェロンミメティックス、インターフェロン断片、ハイブリッドインターフェロンタンパク質、上記の融合タンパク質オリゴマー及びマルチマー、上記のホモログ、上記のグリコシル化パターン変形、上記の突然変異タンパク質、及び上記に列挙されるマイナー改変を含むインターフェロン分子から成る群から選ばれうる。本発明にしたがうインターフェロンは合成又は製造の方法により限定されない、及び（ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡから生成されるかに関わらず）組換え、合成、トランスジェニック、及び遺伝子活性化法により合成される又は製造されるものを含む。インターフェロンの特定の例は、非限定的に、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、及びＩＦＮ−γを含む。
【００１０】
本発明に係る粒子調合物は好ましくはデリバリー温度で少なくとも１ヶ月間、より好ましくは少なくとも３ヶ月間、最も好ましくは少なくとも６ヶ月間化学的に及び物理的に安定である。上記デリバリー温度は正常な体温、例えば、３７℃又は正常な体温よりわずかに高温、例えば、４０℃でありうる。本発明に係る粒子調合物は好ましくは貯蔵温度で少なくとも３ヶ月間、より好ましくは少なくとも６ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１２ヶ月間化学的に及び物理的に安定である。上記貯蔵温度は冷蔵温度、例えば、約５℃又は室温、例えば、約２５℃でありうる。上記用語「化学的に安定」は、（通常加水分解による）脱アミド化又は酸化の如き化学経路により生成される許容される割合の分解生成物が形成されることを意味する。例えば、３５％未満の、好ましくは約２０％又はそれ以下の分解生成物しかデリバリー温度で３ヵ月後、好ましくは６ヵ月後及び貯蔵温度で６ヶ月後、好ましくは１２ヵ月後に形成されない場合、調合物は化学的に安定であると考えられうる。上記用語「物理的に安定」は、許容される割合の凝集物（例えば、二量体及び他のより高度な分子量生成物）が形成されることを意味する。例えば、１０％未満の、好ましくは３％又はそれ以下の、より好ましくは１％未満の凝集物しかデリバリー温度で３ヵ月後、好ましくは６ヵ月後、及び貯蔵温度で６ヵ月後、好ましくは１２ヵ月後に形成されない場合、調合物は物理的に安定であると考えられうる。
【００１１】
好ましくは、本発明に係る粒子調合物はスプレイ乾燥、凍結乾燥、脱水、凍結−乾燥、製粉、粒状化、超音波滴創造、結晶化、及び沈殿の如きプロセスを用いて粒子に形成されることができる。好ましくは、上記粒子はデリバリー装置からの一定の及び均一な速度の放出を確実にするために形及び大きさにおいて均一である。好ましくは、上記粒子はそれらが埋め込み可能な薬物デリバリー装置を介してデリバリーされうるような大きさに作られる。例えば、デリバリー開口部を有する典型的な浸透ポンプインプラントにおいて、上記粒子のサイズは上記デリバリー開口部の直径の３０％又はそれ以下、好ましくは２０％又はそれ以下、より好ましくは１０％又はそれ以下であるべきである。懸濁媒体中に組み込まれるとき上記粒子がデリバリー温度で３ヶ月以内に沈殿しないこともまた所望される。一般的に述べると、より小さな粒子はより大きな粒子より粘性懸濁媒体中でより低い沈殿速度を有する傾向がある。それゆえ、ミクロン−〜ナノ−サイズの粒子は典型的に好ましい。例えば、０．１〜０．５ｍｍの範囲のデリバリー開口部直径を有する浸透ポンプインプラントについて、粒子サイズは好ましくは５０μｍ未満、より好ましくは１０μｍ未満、最も好ましくは３〜７μｍの範囲内である。
【００１２】
本発明は上記に示される多くの又は全ての特性を有するインターフェロンの粒子調合物を提供する。例えば、本発明の態様にしたがう粒子調合物は４０℃で少なくとも６ヶ月間及び５℃及び２５℃で少なくとも１２ヶ月間化学的に及び物理的に安定である。私たちは、本発明の態様にしたがう粒子調合物は高い収率で、例えば、５０％超で、典型的に５０μｍ未満の平均粒子サイズ及び典型的に５重量％未満の水分含有量で、スプレイ乾燥により調製されうることを発見した。本発明の態様にしたがう粒子調合物はまた、凍結乾燥、凍結−乾燥、製粉、粒状化、超音波滴創造、結晶化、沈殿、及び脱水の如き、成分の混合物から粒子を形成するための本分野において使用可能な他の好適なプロセスにより調製されうる。本発明の態様にしたがう粒子調合物は好ましくは、典型的に５重量％未満の低い水分含有量を有する。
【００１３】
１の態様において、粒子調合物は上記に示されるインターフェロン、１以上の安定化剤、及び場合により緩衝液を含む。上記安定化剤は炭水化物、抗酸化剤及び／又はアミノ酸でありうる。上記粒子調合物中の安定化剤及び緩衝液の量は上記安定化剤及び緩衝液の活性及び上記調合物の所望される特性に実験的に基づいて決定されうる。炭水化物、抗酸化剤、アミノ酸、及び緩衝液の値は一般的に本発明にしたがう粒子調合物を作出することにおける全ての関心事である。典型的に、上記調合物中の炭水化物の量は凝集の関係により決定される。一般的に、上記炭水化物の値は、インターフェロンに結合されない過剰の炭水化物のために水の存在下で結晶成長を促進することを避けるために高すぎないべきである。典型的に、上記調合物中の抗酸化剤の量は酸化の関係により決定される一方で、上記調合物中のアミノ酸の量は酸化の関係及び／又はスプレイ乾燥中の粒子の形成能力により決定される。典型的に、上記調合物中の緩衝液の量は前−プロセッシングの関係、安定性の関係、及びスプレイ乾燥中の粒子の形成能力により決定される。全ての賦形剤が可溶化されるとき、緩衝液はプロセッシング、例えば、溶液調製及びスプレイ乾燥中にインターフェロンを安定化させるために必要とされうる。しかしながら、緩衝液の量を決定することにおいて注意が払われるべきである。多すぎる緩衝液は水の存在下で、結晶化を引き起こしうる緩衝系を生成しうる。
【００１４】
上記粒子調合物中に含まれうる炭水化物の例は、非限定的に、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、及びソルボースの如き単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースの如き二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、及びデンプンの如き多糖類、及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ピラノシルソルビトール、及びミオイノシトールの如きアルヂトール（非環式ポリオール）を含む。好ましい炭水化物はスクロース、トレハロース、マンニトール、及びデキストランの如き非還元糖を含む。
【００１５】
上記粒子調合物中に含まれうる抗酸化剤の例は、非限定的に、メチオニン、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、カタラーゼ、プラチナ、エチレンヂアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、システイン、チオグリセロール、チオグリコール酸、チオソルビトール、ブチル化ヒドロキサニソール、ブチル化ヒドロキシルトルエン、及びプロピル没食子酸塩を含む。
【００１６】
上記粒子調合物中に含まれうるアミノ酸の例は、非限定的に、アルギニン、メチオニン、グリシン、ヒスチヂン、アラニン、Ｌ−ロイシン、グルタミン酸、イソ−ロイシン、Ｌ−トレオニン、２−フェニルアラニン、ヴァリン、ノルヴァリン、プラリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、アスパラギン、システイン、チロシン、リジン、及びノルロイシンを含む。好ましいアミノ酸は容易に酸化するもの、例えば、システイン、メチオニン、及びトリプトファンを含む。
【００１７】
上記粒子調合物中に含まれうる緩衝液の例は、非限定的に、クエン酸塩、ヒスチヂン、琥珀酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、トリス、酢酸塩、炭水化物、及びｇｌｙ−ｇｌｙを含む。好ましい緩衝液はクエン酸塩、ヒスチヂン、琥珀酸塩、及びトリスを含む。
【００１８】
上記粒子調合物は界面活性剤、嵩高剤、及び塩の如き他の賦形剤を含みうる。界面活性剤の例は、非限定的に、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）Ｆ６８、及びドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。嵩高剤の例は、非限定的に、マンニトール及びグリシンを含む。塩の例は、非限定的に、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及び塩化マグネシウムを含む。
【００１９】
以下の表１は本発明に係る粒子調合物構成成分範囲の例を示す。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
粒子インターフェロン調合物の１の特に有用な例は１：２：１：１．５−２．５  インターフェロン：炭水化物：抗酸化剤及び／又はアミノ酸：緩衝液を含む。上記用語「抗酸化剤及び／又はアミノ酸」は抗酸化剤単独又はアミノ酸単独又は抗酸化剤及びアミノ酸の組み合わせをいう。他の例においては、インターフェロンの粒子調合物  １：２：１：１．５−２．５  ＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩が調製された。
【００２２】
以前に示されるように、本発明に係る粒子調合物はスプレイ乾燥、凍結乾燥、脱水の如き既知の技術又は成分の混合物から粒子を形成するための本分野において使用可能な他の技術により調製されうる。典型的なスプレイ乾燥プロセスは冷蔵〜室温で維持されうるサンプルチャンバー中にタンパク質及び安定化賦形剤を含むスプレイ溶液をロードすることを含む。冷蔵は一般的にタンパク質の安定化を促進する。フィードポンプはその後上記スプレイ溶液をノズル霧吹き器中にスプレイする。同時に、噴霧された気体（典型的に、空気、窒素又は不活性気体）は上記ノズル霧吹き器の出口に向けられ、上記スプレイ溶液からの滴の霧を形成する。滴の霧は即座に乾燥チャンバー中で乾燥気体と接触される。上記乾燥気体は上記滴から溶媒を除去し、及び上記粒子を回収チャンバーへ運ぶ。スプレイ乾燥において、収率に影響しうる因子は、非限定的に、スプレイドライヤーへの粒子の接着を促進しうる粒子上の局在化チャージ、及び粒子を回収することを困難にしうる粒子の空気力学を含む。一般的に、スプレイ乾燥プロセスの収率は一部には粒子調合物に因る。以下に示されるであろうように、本発明に係る粒子調合物は有効にスプレイ乾燥されうる。
【００２３】
１の態様において、スプレイ乾燥された粒子はＩＦＮ−ω、スクロース（炭水化物）、メチオニン（アミノ酸）、及びクエン酸塩（緩衝液）を含むスプレイ溶液から形成された。好ましい態様において、ＩＦＮ−ω、スクロース、メチオニン、及びクエン酸塩は１：２：１：１．５−２．５（ＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）の割合で溶液中に存在する。図１は１：２：１：２．１５の割合でＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩を有するスプレイ溶液から形成されるスプレイ乾燥された粒子についてのＳＥＭ像を示す。平均粒子サイズは４−５μｍである。上記粒子は曲がった又はレーズン様の形態を有する。図２は１：２：１：２．１５の割合でＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩を有するスプレイ溶液についての４の異なるスプレイ乾燥ランの粒子サイズ分布を示す。図２は、本発明に係るＩＦＮ−ω調合物は狭い粒子サイズ分布プロファイルで再現可能にスプレイ乾燥されうることを示す。
【００２４】
表２は本発明に係るさまざまなスプレイ乾燥調合物についての収率データを示す。結果は６０％超の収率が本発明に係るＩＦＮ−ω粒子調合物で達成可能であることを示す。表２において、「バッチサイズ」はスプレイ乾燥溶液中の出発固体材料（ｇ）であり、及び「収率」はスプレイ乾燥後に捕えられたパーセント固体材料である。
【００２５】
【表２】
2008528698.tif 000004
【００２６】
以下の例は本発明をさらに例示する。これらの例は本明細書中に別段のように示されるように本発明を限定するとは意図されない。
【００２７】
以下の例において、安定性サンプルを逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いてスプレイ乾燥前及び後に評価した。ＲＰ−ＨＰＬＣはＩＦＮ−ωの化学的安定性をモニターするために使用される。主要なＩＦＮ−ω化学分解生成物（酸化された及び脱アミド化された形態）を５５℃に維持された逆相Ｚｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ−Ｃ８カラムを用いて天然形から分離した。タンパク質ピークを２２０ｎｍでＵＶによりモニターした。移動相は溶媒Ａ：水中の０．１％トリフルオロ酢酸、及び溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．０８％トリフルオロ酢酸での勾配溶離を含み、及び１．２ｍＬ／分の流速でポンプ注入される。比較の目的のために、安定性サンプルをまたＳｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（サイズ除外クロマトグラフィー）（ＳＥＣ）を用いて単量体について評価した。
【００２８】
上記安定性サンプルを長期貯蔵及び加速貯蔵条件下で評価した。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ヒト使用用医薬の登録のための技術的必要条件の協調に関する国際会議）  Ｑ１Ａ（Ｒ２）ガイドラインにしたがって、長期安定性条件は一般的な場合については１２ヶ月間２５℃±２℃／６０％  ＲＨ±５％  ＲＨ、及び冷蔵庫内での貯蔵が意図される薬物物質については１２ヶ月間５℃±３℃である。加速貯蔵条件は一般的な場合については４０℃±２℃／７５％  ＲＨ±５％  ＲＨ、及び冷蔵庫内での貯蔵が意図される薬物物質については６ヶ月間２５℃±２℃／６０％  ＲＨ±５％  ＲＨである。
【００２９】
本発明の態様にしたがう粒子ＩＦＮ−ω調合物は加速貯蔵条件（例えば、４０℃±２℃／７５％  ＲＨ±５％  ＲＨ）で３ヶ月後又は長期貯蔵条件（例えば、２５℃±２℃／６０％  ＲＨ±５％  ＲＨ）で６ヶ月後、７％未満の酸化値、７％未満の脱アミド化値、及び３％未満の二量体値しか有しないことが所望される。これらの好ましい酸化及び脱アミド化上限はフェーズＩ及び／又はＩＩ臨床試験中に注入されたＩＦＮ−ωの最も高い投与量に関連した不純物値に基づく。所望の二量体上限は他のタンパク質に関連した許容可能な二量体値に基づく。加速貯蔵の６ヶ月後の総凝集は好ましくは１０％未満、より好ましくは８％未満、最も好ましくは５％未満である。
【実施例】
【００３０】
実施例１
ＩＦＮ−ωの大量の溶液を約５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する冷凍溶液として得た。上記ＩＦＮ−ω溶液を２５ｍＭクエン酸溶液（ｐＨ６．０）に対して透析した。クエン酸溶液中のスクロース及びメチオニンを透析されたＩＦＮ−ωに添加し、１：２：１：１．７７の割合の最終ＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩を作出した。上記溶液を上記に示されるようにスプレイ乾燥した。平均粒子サイズは４−５μｍであった。上記スプレイ溶液及びスプレイ乾燥粒子をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。図３のはじめの２の棒はこの実施例のスプレイ溶液及びスプレイ乾燥粒子についての主要なパーセントピークを示す。主要なパーセントピークは単量体形であり及びどんな形態にも化学的に分解されていないように見える、検出されたＩＦＮ−ωのフラクションをいう。
【００３１】
実施例２
ＩＦＮ−ωの大量の溶液を約５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する冷凍溶液として得た。上記ＩＦＮ−ω溶液を２５ｍＭクエン酸溶液（ｐＨ６．０）に対して透析した。クエン酸溶液中のスクロース及びメチオニンを透析されたＩＦＮ−ωに添加し、１：２：１：２．１５の割合の最終ＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩を作出した。上記溶液を上記に示されるようにスプレイ乾燥した。平均粒子サイズは４−５μｍであった。上記スプレイ溶液及びスプレイ乾燥粒子をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。図３の２番目の２の棒はこの実施例のスプレイ溶液及びスプレイ乾燥粒子についての主要なパーセントピークを示す。
【００３２】
実施例３
ＩＦＮ−ωの大量の溶液を約５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する冷凍溶液として得た。上記ＩＦＮ−ω溶液を２５ｍＭクエン酸溶液（ｐＨ６．０）に対して透析した。クエン酸溶液中のスクロース及びメチオニンを透析されたＩＦＮ−ωに添加し、３．３ｍｇ／ｍＬのＩＦＮ−ω濃度で１：２：１：２．２の割合の最終ＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩を作出した。上記溶液を上記に示されるようにスプレイ乾燥した。上記スプレイ乾燥粒子を貯蔵中のさまざまな時点でＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣを用いて評価した。結果は以下の表３及び４中に示される。
【００３３】
【表３】
2008528698.tif 000005
【００３４】
【表４】
2008528698.tif 000006
【００３５】
表３は、単量体及び主要なピークが試験された安定性温度及び時間にわたりそれぞれ、９９．８％及び８６．５％超であったことを示す。表３は、タンパク質含有量が時間にわたり比較的安定であることを示す。表４は、二量体、酸化、及び脱アミド化値が試験された安定性温度及び時間にわたりそれぞれ、０．２％、２．９％、及び２％未満であったことを示す。比較の目的のために、バルクＩＦＮ−ωははじめに約１．５％酸化値、１．５％脱アミド化値、及び０％二量体値を有した。表４はまた、加速貯蔵の６ヶ月後（調合物Ｅ）の総凝集は５％未満であることを示す。
【００３６】
実施例４
凍結乾燥ＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：０の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩、２０ｍＭクエン酸塩、ｐＨ６．０）を長期及び加速貯蔵条件下でさまざまな時点でＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。結果は表５中に示される。結果は、ＩＦＮ−ωは長期及び加速貯蔵条件で２４週間後でさえも安定なままであったことを示す。
【００３７】
【表５】
2008528698.tif 000007
【００３８】
本発明はまた維持される放出システム、例えば、埋め込み可能な薬物デリバリー装置及び貯蔵物注入を介してデリバリー可能であるインターフェロンの懸濁調合物をも提供する。上記懸濁調合物は媒体中に懸濁された上記に示されるインターフェロンの粒子調合物を含む。本発明の態様にしたがう媒体は、生物適合性及び非水性である単相物質を提供するよう共に混合された、少なくとも１の重合体及び１の溶媒を含む。本発明に係る懸濁調合物は高温で安定であり、及び長期にわたり維持される放出システムを介してデリバリー可能である。
【００３９】
本発明の態様にしたがう媒体中で使用される重合体及び溶媒は、例えば、ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー（ＤＳＣ）により決定されるように、全体をとおして物理的に及び化学的に均質である均一な系を提供するよう選択される。生物適合性媒体を達成するために、本発明にしたがう媒体中で使用される重合体及び溶媒は、生ずる媒体が生物環境に応答して時間にわたり分解する又は崩壊するように、選択され及び混合される。生物環境内での媒体の崩壊は酵素活性、酸化、還元、加水分解（例えば、タンパク質分解）、置換又は可溶化による溶解、エマルジョン又はミセル形成の如き、１以上の物理的又は化学的プロセスにより起こりうる。本発明に係る媒体が生物環境内で崩壊された後、上記媒体の成分はその後体及び周りの組織により吸収される又はそうでなければ消散される。
【００４０】
１の態様において、上記媒体は、単相であり、生物適合性であり、有益な剤の懸濁物を作出する及び維持するために好適であり、及び有益な剤の安定な調合物を提供することができる媒体を提供するよう医薬として許容される溶媒と混合されうる医薬として許容される重合体を含む。上記重合体は生分解性又は非生分解性でありうる。好ましくは、上記重合体はいくらかは水中に可溶性である。上記媒体の形成において有用な重合体の例は、非限定的に、ピロリドン、例えば、２，０００〜１，０００，０００の分子量を有するポリヴィニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−共−グリコリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）１０５の如き（高温、例えば、３７℃で高い粘性を示す）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、及び酢酸ヴィニルの如き不飽和アルコールのエステル又はエーテルを含む。所望の場合、１超の異なる重合体又は単一の重合体のグレードが本発明にしたがう媒体を達成するために使用されうる。
【００４１】
１の態様において、上記媒体は、単相であり、生物適合性であり、有益な剤の懸濁物を作出する及び維持するために好適であり、及び有益な剤の安定な調合物を提供することができる媒体を提供するよう医薬として許容される重合体と混合されうる医薬として許容される溶媒を含む。上記溶媒は水溶性でありうる又は水溶性でない。本発明にしたがう媒体を提供するために使用されうる溶媒の例は、非限定的に、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、ベンジルアルコール（ＢＡ）、乳酸ラウリル（ＬＬ）、ＣＥＲＡＰＨＹＬ（商標）３１（Ｃ３１）、ラウリルアルコール（ＬＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧｓ）、グリコフラール（ＧＦ）、ヴィタミンＥ、及びＤＭＳＯを含む。所望の場合、２以上の溶媒は本発明にしたがう媒体を提供するために使用されうる。特に、２以上の溶媒は選択された有益な剤の安定な調合物の生成を促進する媒体を提供するために必要とされうる。
【００４２】
本発明にしたがう媒体中に含まれる重合体（単数又は複数）及び溶媒（単数又は複数）の量は所望のパフォーマンス特性を有する媒体を提供するよう変化されうる。一般的に述べると、本発明にしたがう媒体は約４０％〜８０％（ｗ／ｗ）の重合体（単数又は複数）及び約２０％〜６０％（ｗ／ｗ）の溶媒（単数又は複数）を含むであろう。本発明にしたがう媒体の現在好ましい態様は以下の割合：約２５％溶媒及び約７５％重合体；約３０％溶媒及び約７０％重合体；約３５％溶媒及び約６５％重合体；約４０％溶媒及び約６０％重合体；約４５％溶媒及び約５５％重合体；及び約５０％溶媒及び約５０％重合体（全ての割合はｗ／ｗの割合で与えられる）で混合される重合体（単数又は複数）及び溶媒（単数又は複数）から形成される媒体を含む。
【００４３】
上記媒体はまた１以上の界面活性剤をも含みうる。例えば、界面活性剤は、一旦上記懸濁調合物が使用環境にデリバリーされたら、上記媒体中に懸濁される有益な剤の放出を促進するよう上記媒体中に含まれうる。あるいは、界面活性剤は上記媒体中に懸濁される有益な剤の安定性を維持することを助けるために上記媒体中に含まれうる。上記媒体中で使用されうる界面活性剤の例は、非限定的に、モノラウリン酸グリセロールの如き多水酸基アルコールのエステル、エトキシル化キャスター油、ポリソルベート、乳酸ミリスチルの如き飽和アルコールのエステル又はエーテル、ＣＥＲＡＰＨＹＬ（商標）５０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、ＴＷＥＥＮｓ、ＳＰＡＮｓ、カプリル酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−８カプリル酸カプリン酸グリセリド、オレイン酸ポリグリセリル−６、ヂオクチルナトリウム、スルフォ琥珀酸塩、及びヴィタミンＥ  ＴＰＧＳを含む。含まれる場合、界面活性剤（単数又は複数）は典型的に上記媒体の約２０％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１０％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは５％（ｗ／ｗ）未満しか占めないであろう。
【００４４】
上記媒体はまた１以上の保存剤をも含みうる。上記媒体中で使用されうる保存剤は、例えば、抗酸化剤及び抗菌剤を含む。可能性として有用な抗酸化剤の例は、非限定的に、トコフェロール（ヴィタミンＥ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、及び没食子酸プロピルを含む。１以上の保存剤が上記媒体中に組み込まれる場合、使用される量は適用、使用される保存剤、及び所望の結果に因り変化するであろう。一般的に、保存剤は所望の保存効果を達成するために十分な量でのみ含まれる。
【００４５】
本発明にしたがう媒体はニュートン又は非ニュートン物質でありうる、及び上記媒体の粘性は変化するであろう。それぞれの態様において、しかしながら、本発明にしたがう媒体は事前に決定された期間にわたりインターフェロンの選択された粒子調合物の所望の懸濁物を維持することができ、それにより所望の速度でインターフェロンの制御されたデリバリーを提供するよう調整された懸濁調合物の作出を促進する粘性を提供するよう調合される。それゆえ、本発明にしたがう媒体の粘性は、他の因子の中で特に、所望の適用、上記媒体中に含まれる予定の乾燥粒子調合物の大きさ及び型、及び必要とされる媒体ローディングに因り変化するであろう。本発明にしたがう媒体の粘性は、所望のように、上記媒体中に含まれる溶媒及び重合体材料の型又は相対量を変えることにより変化されうる。１の態様において、本発明に係る媒体は粘性媒体として調合され、上記媒体は約１ｋＰ〜１０，０００ｋＰの範囲内の粘性を有する。本発明に係る媒体が粘性媒体として調合される場合、上記媒体の粘性は好ましくは約１０ｋＰ〜２５０ｋＰに及ぶ。
【００４６】
本発明にしたがう媒体は好ましくは水の添加なしに所望の成分を混合することにより製造される。一般的に、本発明にしたがう媒体は乾燥箱中で又は他の乾燥条件下で乾燥（例えば、粉末化又は低水分含有量）成分を混合し、及びそれらを高温、好ましくは約４０℃〜７０℃で配合してそれらを液化させ、及び単相を形成させることにより調製されうる。上記媒体が界面活性剤を含む場合、上記媒体の溶媒部分は好ましくは所望の重合体材料が配合のために添加される前に高温で界面活性剤と混合される。上記成分の配合はデュアルヘリックスブレードミキサーの如き好適な設備を用いて達成されうる、及び配合は好ましくは上記乾燥成分から生成される閉じ込められた気泡を除去するために真空下で完了される。一旦上記媒体成分の液体溶液が達成されたら、上記液体媒体は室温まで冷却されうる。所望の場合、上記液体媒体は冷却させるために配合装置から除去されうる。ディファレンシャルスキャニングカロリメトリーは、上記媒体中に含まれる構成成分が単相物質が形成されるよう混合されていることを実証するために使用されうる。上記媒体の最終水分含有量は好ましくは５ｗｔ％未満である。
【００４７】
媒体は時間にわたるインターフェロンの投与を許容するさまざまな量のインターフェロンをロードされうる。懸濁調合物中に含まれるインターフェロンの量は、他の因子の中で特に、インターフェロンの強さ、所望の治療期間、及び所望のインターフェロン放出速度に因る。典型的に、インターフェロンの粒子調合物は本発明にしたがう懸濁調合物の約０．１％〜５０％（ｗ／ｗ）を占め、上記媒体は約５０％〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占める。好ましい態様において、本発明にしたがう懸濁調合物は約０．１％〜３０％（ｗ／ｗ）の粒子調合物を含む。より好ましい態様においては、本発明にしたがう懸濁調合物は１％〜２０％（ｗ／ｗ）の粒子調合物を含む。
【００４８】
上記に示される粒子調合物は混合、配合又は粒子調合物の所望の分布を有する懸濁調合物を提供する他の分散技術を用いて上記に示される媒体中に分散されうる。好ましくは、上記粒子調合物は水の添加を必要としないプロセスを用いて上記媒体中に分散される。例えば、上記粒子調合物は、媒体を乾燥条件下で上記粒子調合物と混合し、及び上記媒体中の粒子調合物の所望の分散が達成されるまで高温、好ましくは約４０℃〜７０℃で真空下で上記材料を配合することにより本発明にしたがう媒体中に分散されうる。上記粒子調合物及び上記媒体は上記媒体を配合するために使用されるのと同じ装置及び技術を用いて配合されうる。特に、デュアルヘリックスブレード又は同様のミキサーの如きミキサーは本発明にしたがう懸濁調合物を達成するよう上記粒子調合物及び媒体を配合するために使用されうる。高温での配合後、生ずる懸濁調合物は室温まで冷却される。調製後、上記懸濁調合物は所望されない水分の組み込みを避けるために乾燥容器内に密閉されうる。
【００４９】
本発明に係る懸濁調合物は高温で維持されるとき安定であり、及び上記調合物がデリバリーされるデリバリー装置のデリバリー通路の部分的な又は完全な閉塞の可能性を最小限にするようはたらく。好ましい態様においては、本発明に係る懸濁調合物はそれがデリバリー温度で少なくとも３ヶ月間及び貯蔵温度で少なくとも６ヶ月間化学的に及び物理的に安定なままであるように調合される。上記デリバリー温度は正常な体温、例えば、３７℃又は正常な体温よりわずかに高い温度、例えば、４０℃でありうる。上記貯蔵温度は冷蔵温度、例えば、約５℃又は室温、例えば、約２５℃でありうる。上記用語「化学的に安定」は、（通常加水分解による）脱アミド化又は酸化の如き化学経路により生成される許容される割合の分解生成物が形成されることを意味する。例えば、懸濁調合物は、３５％未満、好ましくは約２０％又はそれ以下、及び最も好ましくは１０％未満の崩壊生成物しかデリバリー温度で３ヵ月後、及び貯蔵温度で６ヶ月後に形成されない場合、化学的に安定であると考えられうる。上記用語「物理的に安定」は、許容される割合の凝集物（例えば、二量体及び他のより高度な分子量生成物）が形成されることを意味する。例えば、懸濁調合物は、１５％未満、好ましくは１０％又はそれ以下、より好ましくは３％未満の凝集物しかデリバリー温度で３ヵ月後、及び貯蔵温度で６ヶ月後に形成されない場合、物理的に安定であると考えられうる。
【００５０】
好ましい態様において、インターフェロンは本発明に係る媒体中への懸濁後４０℃で少なくとも３ヶ月間化学的に安定で及び生理活性である。上記用語「生理活性」は、インターフェロンが臨床的有効性又は活性を示すｉｎ  ｖｉｔｒｏ技術により定義される生物学的活性を有することを意味する。細胞に基づいた分析は、インターフェロンが生理活性である、すなわち、特定の型のウイルスを殺す能力を有することを示すために使用されうる。好ましい態様においては、可溶性インターフェロンは標的レベルでデリバリー装置を出る調合物から放出される。ポンプインプラントについて、ポンピングの失敗は操作中にほとんど起こらない、及びインプラントは上記懸濁調合物中の最小限の気泡を伴って無菌状態で製造されうる。好ましい態様においては、悪い毒性反応は上記懸濁調合物から検出されない。
【００５１】
本発明の態様にしたがう懸濁調合物は埋め込み可能な薬物デリバリー装置からのデリバリーのために調合されうる。上記埋め込み可能な薬物デリバリー装置は患者内への埋め込み後に維持される期間にわたり制御された速度で流動可能な調合物をデリバリーすることができるいかなる装置によっても実施されうる。好適な埋め込み可能な薬物デリバリー装置の１の例はＡＬＺＡコーポレーションにより開発されたＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如き浸透ポンプインプラントである。非浸透ポンプインプラントもまた使用されうる。上記懸濁調合物は、デリバリーされるべきインターフェロン及び上記懸濁調合物をデリバリーするために使用される埋め込み可能な薬物デリバリー装置に因り、５ｍｌ／日までの流速でのデリバリーのために調合されうる。インターフェロンが低い流速を提供するよう設計された浸透ポンプインプラントからデリバリーされる場合、上記調合物は好ましくは０．２５〜５μＬ／日のデリバリーのために、より好ましくは０．５〜２．０μＬ／日のデリバリーのために、及び最も好ましくは１．０〜１．５μＬ／日のデリバリーのために調合される。１の態様において、本発明の態様にしたがう懸濁調合物は１ヶ月間にわたり、好ましくは３ヶ月間にわたり、より好ましくは６ヶ月間にわたり、さらにより好ましくは９ヶ月間にわたり、及び最も好ましくは1年にわたり１ｎｇ／日〜６００μｇ／日の範囲内で埋め込まれた装置からインターフェロンをデリバリーするよう調合される。
【００５２】
１の態様において、インターフェロンの懸濁調合物は上記に示される懸濁媒体中に上記に示されるインターフェロンの粒子調合物を分散させることにより形成される。以下の表６は埋め込み可能な薬物デリバリー装置を介した維持されるデリバリーのためのインターフェロンの懸濁調合物の投与量の例を示す。好ましい態様においては、埋め込み可能な薬物デリバリー装置は０．２５〜５μＬ／日、より好ましくは０．５〜２．０μＬ／日、最も好ましくは１．０〜１．５μＬ／日の範囲内のデリバリー速度での維持されるデリバリーのために０．５〜２．５ｍｇのＩＦＮ、例えば、ＩＦＮ−ωを含む。
【００５３】
【表６】
2008528698.tif 000008
【００５４】
以下の安定性の実施例は例示の目的のために示され、及び本明細書中に別段のように示されるように本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
研究は、生物適合性で、単相で、及び非水性である媒体中に懸濁されたＩＦＮ−ωの粒子調合物の安定性を評価するために行われた。上記サンプルをＳｉｚｅ  Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（サイズ除外クロマトグラフィー）（ＳＥＣ）及び逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を用いて分析した。分析のために、ＩＦＮ−ωを５０：５０（ｖ／ｖ）の塩化メチレン：アセトンを用いて懸濁物から抽出する。上記溶媒は上記懸濁物中の媒体を溶解し、及びタンパク質を沈殿する。同じ溶媒混合物での何回かの洗浄後、上記タンパク質沈殿物を乾燥し、及びその後分析のために水中に再構成する。ＩＦＮ−ωの単量体及び凝集化形をＴＳＫ  Ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００カラムを用いてＳＥＣ法により分離し、及び２２０ｎｍでのＵＶ検出で検出した。ＩＦＮ−ωの純度及び同一性をＺｏｒｂａｘ  ３００ＳＢ−Ｃ８  ＲＰ−ＨＰＬＣカラム上での、酸性ｐＨでのＲＰ−ＨＰＬＣにより及び２２０ｎｍでのＵＶ検出で決定した。
【００５５】
実施例５
ＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）を約１０％（ｗ／ｗ）の標的粒子ローディングでＬＡ／ＰＶＰ媒体中に懸濁した。ＩＦＮ−ω粒子調合物の平均粒子サイズは４〜５μｍであった。ＡＬＺＡコーポレーションにより開発されたＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如きいくつかの浸透ポンプインプラントのリザーヴァーをそれぞれ約１５０〜μＬの懸濁物で満たした。開口部（例えば、拡散調節器）を有する蓋をそれぞれのリザーヴァーの開いたほうの末端に付け、及び上記インプラントを４０℃で２４週間までの貯蔵のために栓をされ及び曲げられたガラスバイアル中に入れた。サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣを用いて開始時、１、２、３及び６ヶ月で抽出し及び分析した。図４は時間の機能としての主要なパーセントピークを示す。主要なパーセントピークは単量体形であり及びいかなる形態にも化学的に分解されていないように見える、検出されたＩＦＮ−ωの画分をいう。結果は、ＬＡ／ＰＶＰ媒体中に懸濁されたＩＦＮ−ωは４０℃で４週間まで安定であることを示す。比較の目的のために、図４はまた媒体を伴わないＩＦＮ−ω粒子調合物についての主要なパーセントピークをも示す。
【００５６】
実施例６
ＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）を約１０％（ｗ／ｗ）の標的粒子ローディングでＣＥＲＡＰＨＹＬ（商標）３１／ＰＶＰ媒体中に懸濁した。ＡＬＺＡコーポレーションにより開発されたＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如きいくつかの浸透ポンプインプラントのリザーヴァーを約１５０μＬの上記懸濁物で満たし、及び４０℃で３ヶ月間貯蔵した。上記サンプルを開始時、１ヶ月、２ヶ月、及び３ヶ月で抽出し、及び分析した。図５はＳＥＣにより計測される単量体値及びＲＰ−ＨＰＬＣにより計測される純度値を示す。図５中に示されるように、上記懸濁物は４０℃で３ヶ月間にわたり比較的安定であった。
【００５７】
実施例７
ＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如き浸透ポンプインプラントのリザーヴァーに約１５０μＬの実施例６中に示される懸濁物をロードし、及び５℃で６ヶ月間（貯蔵条件）貯蔵した。図６は安定性結果を示す。結果は、Ｃｅｒａｐｈｙｌ（商標）３１／ＰＶＰ媒体中に懸濁されたＩＦＮ−ωは５℃で６ヶ月間貯蔵されるとき安定であることを示す。６ヶ月で、酸化からのパーセント崩壊生成物は２％未満であり、脱アミド化は約２％であり、他の関連するタンパク質は９％未満であり、及び二量体は０．５％未満であった。脱アミド化からのパーセント崩壊生成物及び二量体におけるわずかな増大が貯蔵条件下で観察された一方で、酸化からのパーセント崩壊生成物は実質的に変わらないままであった。酸化、脱アミド化、他の関連するタンパク質、及び二量体からのパーセント崩壊生成物は、上記懸濁物は貯蔵条件下で６ヶ月間比較的安定であったことを示す。
【００５８】
実施例８
ＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）を約１０％（ｗ／ｗ）の標的粒子ローディングでＢＢ／ＰＶＰ媒体中に懸濁した。ＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如きいくつかの浸透ポンプインプラントのリザーヴァーをそれぞれ約１５０μＬの上記懸濁物で満たした。上記インプラントのいくつかを４０℃で１６１日間貯蔵した一方で、その他を５℃で１６１日間貯蔵した。サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣを用いて開始時、１及び６ヶ月の日に抽出し、及び分析した。安定性の結果は図７中に示される。６ヶ月までの相対的安定性は図７中に示される。
【００５９】
実施例９
ＩＦＮ−ωの粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）を約１０％（ｗ／ｗ）の標的粒子ローディングでＬＬ／ＰＶＰ媒体中に懸濁した。ＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如きいくつかの浸透ポンプインプラントのリザーヴァーを約１５０μＬの上記懸濁物で満たし、及び５℃、２５℃又は４０℃で１８０日間又は１２ヶ月間貯蔵した。サンプルをＳＥＣ又はＲＰ−ＨＰＬＣを用いて開始時から１８０日又は１２ヶ月の間のさまざまな時点で抽出し、及び分析した。図８Ａは４０℃で６ヶ月間の貯蔵後のＬＬ／ＰＶＰ媒体中のＩＦＮ−ω粒子調合物の安定性を示す。図８Ｂは４０℃で６ヶ月間の上記懸濁調合物の貯蔵後の二量体、酸化、脱アミド化、及び他の関連するタンパク質からのパーセント崩壊生成物を示す。図８Ｃは４０℃で６ヶ月間の貯蔵後のＬＬ／ＰＶＰ媒体中のタンパク質含有量安定性を示す。
【００６０】
以下の放出速度実施例は例示の目的のために示され、及び本明細書中に別段のように示されるように本発明を限定するものとは解釈されるべきではない。
研究は埋め込み可能なデリバリー装置を用いて本発明の態様にしたがう懸濁調合物の放出速度を評価するために行われた。使用のために選択される埋め込み可能なデリバリー装置はＡｌｚａコーポレーションにより開発されたＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如き浸透ポンプである。上記浸透ポンプは開口末端を有する、チタンでできたシリンダーを含む。拡散調節器は上記シリンダーの第一の末端に取り付けられ、及び半浸透膜は上記シリンダーの第二の末端に取り付けられる。上記拡散調節器は上記シリンダーの内部から外部への流体のデリバリーを許容するデリバリー導管を有する。上記デリバリー導管は形が一直線又はらせん形でありうる。上記半浸透膜は上記シリンダーの外部及び内部の間の流体−浸透バリアを形成する。上記シリンダー内のピストンは浸透剤を含む第一の区画、及び薬物リザーヴァーとしてはたらく第二の区画を定義する。
【００６１】
研究のために、ＤＵＲＯＳ（商標）ポンプの如きいくつかの浸透ポンプの薬物リザーヴァーを１５０−μＬの懸濁調合物で満たした。上記浸透ポンプの膜末端を３ｍＬのリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で満たした栓をされたガラスバイアルに入れ、及び上記浸透ポンプの拡散調節器末端を２．５〜３ｍＬの放出速度媒体（０．１４Ｍ  ＮａＣｌ及び０．２％ナトリウムアジドを伴うｐＨ６．０のクエン酸緩衝液）で満たしたガラスバイアルに入れた。上記システムを、拡散調節器側を下にして、蓋をした試験管に入れ、及び３７℃の水槽中に部分的に浸した。特定の時点で、上記ガラスバイアルを拡散調節器末端で、２．５〜３ｍＬの放出速度媒体（０．１４Ｍ  ＮａＣｌ及び０．２％ナトリウムアジドを伴うｐＨ６．０のクエン酸緩衝液）で満たした新しいガラスバイアルに置き換えた。サンプルを上記浸透ポンプの拡散調節器末端から回収し、及びＲＰ−ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００６２】
実施例１０
いくつかの浸透ポンプの薬物リザーヴァーを約１５０μＬの実施例５中で調製される懸濁調合物、すなわち、ＬＡ／ＰＶＰ中に懸濁されたＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）で満たした。０．２５ｍｍ及び０．３８ｍｍの直径及び１．５ｍｍの長さを有する一直線のデリバリー導管を有する拡散調節器を使用した。図９は３７℃で９０日までの１日当たりの放出速度を示す。上記放出速度データは、上記システムは３７℃で９０日まで２２μｇ／日の標的速度に近い速度でＩＦＮ−ωをデリバリーすることを示す。
【００６３】
実施例１１
いくつかの浸透ポンプの薬物リザーヴァーを約１５０μＬの実施例６中で調製される懸濁調合物、すなわち、ＬＬ／ＰＶＰ中に懸濁されたＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）で満たした。らせん形デリバリー導管を有する拡散調節器を使用した。図１０は３７℃で１１０日までの１日当たりの放出速度を示す。上記放出速度データは、上記システムは３７℃で少なくとも９５日目をとおして２２μｇ／日の標的速度に近い速度でＩＦＮ−ωをデリバリーすることを示す。
【００６４】
実施例１２
いくつかの浸透ポンプの薬物リザーヴァーを約１５０μＬの実施例５中で調製される懸濁調合物、すなわち、ＢＢ／ＰＶＰ中に懸濁されたＩＦＮ−ω粒子調合物（１：２：１：２．１５の割合のＩＦＮ−ω：スクロース：メチオニン：クエン酸塩）で満たした。らせん形デリバリー導管を有する拡散調節器を使用した。この実施例における標的用量は２５μｇ／日であった。図１１は３７℃で９０日までの１日当たりの放出速度を示す。上記結果は、上記システムは９０日目をとおして標的速度に近い速度でＩＦＮ−ωをデリバリーすることを示す。
【００６５】
本発明は限られた数の態様について示されているが、この開示の利益を有する当業者は、本明細書中に開示される本発明の範囲から離れない他の態様が考案されうることを理解するであろう。したがって、本発明の範囲は付属の請求項によってのみ限定されるべきである。
【００６６】
本発明の上記に再引用される特徴及び利点が詳細に理解されうるために、上記に簡単に要約される本発明のさらなる特定の記載は付属の図面中に示されるその態様に関して示されうる。しかしながら、付属の図面は本発明の典型的な態様を例示するのみであり、及びそれゆえ本発明が他の等しく有効な態様を許容しうるために、その範囲の限定と考えられるべきでないことが留意されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１はスプレイ乾燥された粒子のスキャニング電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【図２】図２は粒子調合物のスプレイ溶液からの４の異なるスプレイ乾燥ランについての粒子サイズ分布を示す。
【図３】図３はスプレイ乾燥前及び後のＩＦＮ−ωの粒子調合物についての逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）により計測されるＩＦＮ−ωの主要なピークの割合を示す。
【図４】図４はＬＡ／ＰＶＰ媒体中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についてのＲＰ−ＨＰＬＣにより計測される主要なピークを示す。
【図５】図５はＣＥＲＡＰＨＹＬ（商標）３１／ＰＶＰ媒体中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についてのさまざまな時点での単量体及び純度値を示す。
【図６】図６はＣＥＲＡＰＨＹＬ（商標）３１／ＰＶＰ媒体中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についての安定性の結果を示す。
【図７】図７はＢＢ／ＰＶＰ媒体中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についての安定性の結果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは４０℃で６ヶ月貯蔵後のＬＬ／ＰＶＰ媒体中のＩＦＮ−ωの安定性を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは４０℃で６ヶ月貯蔵後のＬＬ／ＰＶＰ媒体中での分解に対するＩＦＮ−ωの安定性を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは４０℃で６ヶ月貯蔵後のＬＬ／ＰＶＰ媒体中でのタンパク質含有量安定性を示す。
【図９】図９は浸透ポンプからのＬＡ／ＰＶＰ中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についての放出速度を示す。
【図１０】図１０は浸透ポンプからのＬＬ／ＰＶＰ中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についての放出速度を示す。
【図１１】図１１は浸透ポンプからのＢＢ／ＰＶＰ中に懸濁されるＩＦＮ−ω粒子調合物についての放出速度を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年10月4日(2007.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターフェロンの懸濁調合物を含むリザーヴァーを含み、上記懸濁調合物は
少なくとも１の重合体及び少なくとも１の溶媒を含む非水性、単相媒体であって、粘性流体特性を示す媒体、及び
上記媒体中に分散される粒子調合物であって、インターフェロン及び炭水化物、抗酸化剤、及びアミノ酸から成る群から選ばれる１以上の安定化剤を含む安定化成分を含む粒子調合物
を含み；
ここで、上記懸濁調合物は（ｉ）上記インターフェロンの１０％未満しか加速貯蔵条件下で３ヶ月間にわたり分解しない点において特徴付けられ、及び（ｉｉ）投与期間をとおして治療的な血液又は血漿値のインターフェロンを維持する及び達成するために１ｎｇ／日〜６００μｇ／日の治療的に有効な速度でインターフェロンの継続的なデリバリーを提供するのに十分な量で存在する、
埋め込み可能な装置。
【請求項２】
上記インターフェロンはインターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンオメガ及びインターフェロンガンマから成る群から選ばれる、請求項１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項３】
上記溶媒は乳酸ラウリル、ラウリルアルコール、及び安息香酸ベンジルから成る群から選ばれる、請求項１又は２に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項４】
上記重合体はピロリドンから成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項５】
上記炭水化物はスクロースであり、上記抗酸化剤はアミノ酸はメチオニンであり、及び上記緩衝液はクエン酸塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項６】
上記粒子調合物は１：２：１：１．５−２．５  インターフェロン：炭水化物：抗酸化剤：緩衝液を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項７】
上記インターフェロンはインターフェロンオメガであり、上記炭水化物はスクロースであり、上記抗酸化剤はメチオニンであり、及び上記緩衝液はクエン酸塩である、請求項６に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項８】
上記重合体はピロリドンであり、及び上記溶媒は安息香酸ベンジルである、請求項１〜７のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項９】
上記粒子調合物は０．０１〜４０重量％の範囲内で上記懸濁調合物中に存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１０】
上記粒子調合物はスプレイ乾燥される、請求項１〜９のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１１】
浸透ポンプ及びデリバリー・オリフィスを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１２】
上記粒子調合物の粒子は上記デリバリー・オリフィスをとおってデリバリーのための大きさにされる、請求項１１に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１３】
上記粒子調合物は５０μｍ未満の平均粒子直径を有する、請求項１２に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１４】
上記リザーヴァーが上記インターフェロン０．５〜２．５ｍｇを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の埋め込み可能な装置。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の装置を患者内に埋め込むことを含む患者におけるインターフェロン応答障害の治療方法における使用のための、インターフェロンの懸濁物を含む埋め込み可能な装置。
【請求項１６】
いずれかの前記請求項中に示される方法にしたがう、インターフェロン応答障害の治療用医薬の製造におけるインターフェロンの懸濁物を含む埋め込み可能な装置の使用。
【請求項１７】
少なくとも１の重合体及び少なくとも１の溶媒を含む非水性、単相媒体であって、粘性流体特性を示す媒体、及び
上記媒体中に分散される粒子調合物であって、インターフェロン及び炭水化物、抗酸化剤、及びアミノ酸から成る群から選ばれる１以上の安定化剤を含む安定化成分を含む粒子調合物
を含む懸濁調合物であって；
（ｉ）上記インターフェロンの１０％未満しか加速貯蔵条件下で３ヶ月間にわたり分解しない点で特徴付けられる、懸濁調合物。
【請求項１８】
上記粒子調合物が、上記懸濁調合物の約０．１〜５０％（ｗ／ｗ）を占め、かつ、上記媒体が約５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を占める、請求項１７に記載の懸濁調合物。
【国際調査報告】
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