(57)【要約】【化１】2008543762.tif 000233  本発明は式Ｉのアミノキノリンおよびアミノキナゾリン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、Ｑ、ｐ、ｑおよびＸは本明細書に定義するとおりである）、そのような化合物のプロテイン  チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢのインヒビターとしての使用、細胞または個体中のＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少または阻害するためのそのような化合物の使用、ならびに個体のＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する細胞増殖性疾患および／または障害を防止または処置するそのような化合物の使用を対象とする。さらに本発明は、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物、および癌および他の細胞増殖性障害のような状態を処置する方法を対象とする。
2008543762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008543762.tif 000199
［式中、
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮ、Ｃ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは：シクロアルキル、９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール、もしくは９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロシクリルであるか、またはＲ３が存在する場合、フェニルもしくはヘテロアリールであるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２は以下の
【化２】
2008543762.tif 000200
［式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって、場合に
よりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される］
から独立して選択され；
Ｒ３は場合により存在する１個もしくは複数個の置換基であり、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択され；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、および立体化学異性体。
【請求項２】
ＲｗおよびＲｘが水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または場合により一緒になって
【化３】
2008543762.tif 000201
からなる群から選択される５〜７員の環を形成することができる請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
存在する場合、フェニルまたはヘテロアリールであるが、ただしＢはチアジアジニルではなく；そしてＲ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個もしくは複数個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルではなく；そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個もしくは複数個の置換基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが直接結合、Ｏ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａがアルコキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり；そして
Ｒｂｂが水素、ハロゲンまたはアルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ１およびＲ２が以下の
【化４】
2008543762.tif 000202
｛式中、ｎは１、２または３であり；
ＹがＯであり；
Ｒａがアルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり、
Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたは−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基である｝から独立して選択され；そして
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１または２であり；
ＱがＮＨ、Ｏまたは直接結合であり；
ＸがＮであり；
ＺがＮＨであり；
Ｂがフェニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２が以下の
【化５】
2008543762.tif 000203
［Ｒａがアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリルまたは−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒｂｂが水素またはアルコキシである］
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）またはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である、
の請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化６】
2008543762.tif 000204
【化７】
2008543762.tif 000205
【化８】
2008543762.tif 000206
からなる群から選択される化合物。
【請求項９】
【化９】
2008543762.tif 000207
【化１０】
2008543762.tif 000208
からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
式Ｉ
【化１１】
2008543762.tif 000209
［式中、
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮ、Ｃ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールから選択されるか、またはＲ３が存在する場合、フェニルまたはヘテロアリールであるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そして他は以下の
【化１２】
2008543762.tif 000210
［式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって
【化１３】
2008543762.tif 000211
からなる群から選択される５〜７員の環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される］
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個もしくは複数個の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、および立体化学異性体。
【請求項１１】
請求項１ないし１０に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬として使用するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
細胞増殖性障害を処置する薬物を製造するための請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
細胞を請求項１ないし１０の化合物と接触させる工程を含んでなる、細胞中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を下げる方法。
【請求項１５】
細胞を請求項１ないし１０の化合物と接触させる工程を含んでなる、細胞中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１６】
細胞を請求項１ないし１０の化合物と接触させる工程を含んでなる、細胞中のＴｒｋＢ
のキナーゼ活性を下げる方法。
【請求項１７】
細胞を請求項１ないし１０の化合物と接触させる工程を含んでなる、細胞中のＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１ないし１０の化合物を個体に投与する工程を含んでなる、個体中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を下げる方法。
【請求項１９】
請求項１ないし１０の化合物を個体に投与する工程を含んでなる、個体中のＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２０】
請求項１ないし１０の化合物を個体に投与する工程を含んでなる、個体中のＴｒｋＢのキナーゼ活性を下げる方法。
【請求項２１】
請求項１ないし１０の化合物を個体に投与する工程を含んでなる、個体中のＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項２２】
個体においてＦＬＴ３に関連する障害を防止する方法であって、請求項１ないし１０の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、予防に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２３】
個体においてＴｒｋＢに関連する障害を防止する方法であって、請求項１ないし１０の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、予防に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２４】
個体においてＦＬＴ３に関連する障害を処置する方法であって、請求項１ないし１０の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、治療に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２５】
個体においてＴｒｋＢに関連する障害を処置する方法であって、請求項１ないし１０の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる、治療に有効な量の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる上記方法。
【請求項２６】
さらに化学療法剤を投与することを含んでなる請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
さらに遺伝子治療を施すことを含んでなる請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
さらに免疫療法を施すことを含んでなる請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
さらに放射線療法を施すこと含んでなる請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
さらに化学療法剤を投与することを含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
さらに遺伝子治療を施すことを含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項３２】
さらに免疫療法を施すことを含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
さらに放射線療法を施すことを含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
さらに化学療法剤を投与することを含んでなる請求項２４に記載の方法。
【請求項３５】
さらに遺伝子治療を施すことを含んでなる請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
さらに免疫療法を施すことを含んでなる請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
さらに放射線療法を施すことを含んでなる請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
さらに化学療法剤を投与することを含んでなる請求項２５に記載の方法。
【請求項３９】
さらに遺伝子治療を施すことを含んでなる請求項２５に記載の方法。
【請求項４０】
さらに免疫療法を施すことを含んでなる請求項２５に記載の方法。
【請求項４１】
さらに放射線療法を施すことを含んでなる請求項２５に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１ないし１０に記載の化合物を治療に有効な量で管内医用デバイスから放出することによる制御型デリバリーを含んでなる、細胞増殖性障害の処置法。
【請求項４３】
請求項１ないし１０に記載の化合物を治療に有効な量で管内医用デバイスから放出することによる制御型デリバリーを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する障害の処置法。
【請求項４４】
請求項１ないし１０に記載の化合物を治療に有効な量で管内医用デバイスから放出することによる制御型デリバリーを含んでなる、ＴｒｋＢに関連する障害の処置法。
【請求項４５】
上記管内医用デバイスがステントを含んでなる請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
上記管内医用デバイスがステントを含んでなる請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
上記管内医用デバイスがステントを含んでなる請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
有効量の、標的化作用剤にコンジュゲートされた請求項１ないし１０に記載の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４９】
治療に有効な量の、標的化作用剤にコンジュゲートされた請求項１ないし１０に記載の化合物を個体に投与することを含んでなる、細胞増殖性障害の処置法。
【請求項５０】
治療に有効な量の、標的化作用剤にコンジュゲートされた請求項１ないし１０に記載の化合物を個体に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する障害の処置法。
【請求項５１】
治療に有効な量の、標的化作用剤にコンジュゲートされた請求項１ないし１０に記載の化合物を個体に投与することを含んでなる、ＴｒｋＢに関連する障害の処置法。
【請求項５２】
化合物療法剤および請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物の組み合わせ。
【請求項５３】
ＱがＯであり、そしてＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である請求項１の化合物の製造方法であって、該方法が式ＩＶの化合物
【化１４】
2008543762.tif 000212
を、式Ｖの化合物
【化１５】
2008543762.tif 000213
と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５４】
ＱがＯであり、そしてＺがＣＨ２である請求項１の化合物の製造方法であって、該方法が式ＩＶの化合物
【化１６】
2008543762.tif 000214
を、式Ｒ３ＢＺＣＯ２Ｈの化合物
【化１７】
2008543762.tif 000215
と、カップリング剤を用いて反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５５】
ＱがＯであり、そしてＺがＮＨである請求項１の化合物の製造方法であって、該方法が式ＩＶの化合物
【化１８】
2008543762.tif 000216
を、式Ｒ３ＢＣＮＯの化合物
【化１９】
2008543762.tif 000217
と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５６】
ＱがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＺがＣＨ２である請求項１の化合物の製造方法であって、該方法が式ＩＸの化合物
【化２０】
2008543762.tif 000218
を、式Ｒ３ＢＺＣＯ２Ｈの化合物
【化２１】
2008543762.tif 000219
と、カップリング剤を用いて反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５７】
ＱがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が式ＩＸの化合物
【化２２】
2008543762.tif 000220
を、式Ｖの化合物
【化２３】
2008543762.tif 000221
［式中、ＬＧは脱離基である］
と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５８】
Ｑが直接結合であり、そしてＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＩの化合物
【化２４】
2008543762.tif 000222
を、式Ｒ３ＢＺＨの化合物
【化２５】
2008543762.tif 000223
と、カップリング剤の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項５９】
Ｒ１が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａの請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＶＩＩの化合物
【化２６】
2008543762.tif 000224
を、以下の式
【化２７】
2008543762.tif 000225
の化合物と、パラジウム触媒および銅触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項６０】
Ｒ１が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａである請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＶＩＩの化合物
【化２８】
2008543762.tif 000226
を、式ＸＸ
【化２９】
2008543762.tif 000227
の化合物と、パラジウム触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項６１】
Ｒ１がフェニルまたはヘテロアリールである請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＶＩＩの化合物
【化３０】
2008543762.tif 000228
を、式ＡｒＢ（ＯＲ）２の化合物［式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールを含んでなり、そしてＲはＨまたはアルキルを含んでなる］と、パラジウム触媒の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項６２】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＱがＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＯであり、そしてＺがＣＨ２である請求項１に記載の化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＸＶの化合物
【化３１】
2008543762.tif 000229
を、式Ｒ３ＢＺＣＯ２Ｈの化合物
【化３２】
2008543762.tif 000230
と、カップリング剤を用いて反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項６３】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＱがＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＯであり、そしてＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法が式ＸＸＶの化合物
【化３３】
2008543762.tif 000231
を、式Ｖの化合物
【化３４】
2008543762.tif 000232
［式中、ＬＧは脱離基である］
と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる上記方法。
【請求項６４】
請求項５３ないし６３に記載の方法により作成された生成物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との関係
本出願は、２００５年６月１０日に出願された特許文献１、および２００６年５月１６日に出願された特許文献２の優先権を主張し、その全開示は引用により全部、本明細書に編入する。
【０００２】
技術分野
本発明はプロテインチロシンキナーゼモジュレーターとして機能する新規化合物に関する。より詳細には本発明はＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢのインヒビターとして機能する新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明はＦＬＴ３およびＴｒｋＢを含むチロシンキナーゼのインヒビターとしてキノリンおよびキナゾリンに関する。キナゾリンは有用な治療的特性が報告されてきた：特許文献３および特許文献４は心刺激物としてキナゾリンを記載し、そして特許文献５は低血圧および気管支拡張活性を持つキナゾリンを開示する。強心性キナゾリンも報告され、非特許文献１を参照にされたい。キノリンはＦＬＴ３の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）の阻害に用途を有することが報告され（特許文献６を参照にされたい）、そして貧血および脳卒中の処置に、ならびに様々な他の状態には特許文献７および特許文献８：および特許文献９および特許文献１０を参照にされたい。また特許文献１１（肥満の処置に置換３，５−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール−４−オン）；特許文献１２（プリン受容体アンタゴニストとしての４−キノリンメタノール誘導体）；特許文献１３（置換２−アリール−４−アミノ−キナゾリン）；特許文献１４（ピペリジン誘導体）：特許文献１５（キノリンピペラジンおよびキノリンピペリジン誘導体および混合５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用）；特許文献１６（ピペリジニルピリミジン腫瘍壊死因子インヒビター）；特許文献１７（腫瘍壊死因子のインヒビターとして有用なピペリジニルピリミジン誘導体）；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；特許文献１８（神経変性疾患、脳傷害および大脳虚血の処置に（トリアゾリルピペラジニル）イソキノリン）；および特許文献１９（アドレナリン作用性１Ｃ受容体アンタゴニストとしてのキナゾリン誘導体）も留意されたい。
【０００４】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰの末端ホスフェートの、タンパク質のチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基の水酸基への転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分である。すなわちプロテインキナーゼ機能を阻害する化合物は、プロテインキナーゼ活性化の生理学的結末を評価するための貴重な道具である。哺乳動物における正常または変異体プロテインキナーゼの過剰発現または不適切な発現は、広範囲な研究の話題であり、そして糖尿病、新脈管形成、乾癬、再狭窄、眼の疾患、統合失調症、慢性関節リウマチ、アテローム硬化症、心血管疾患および癌を含む多くの疾患の発症に重要な役割を果たして来た。キナーゼインヒビターの強心性の利益も研究された。まとめると、プロテインキナーゼのインヒビターは、ヒトおよび動物疾患の処置に特定の用途を有する。
【０００５】
Ｔｒｋファミリー受容体チロシンキナーゼ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣは、ペプチドホルモンのニューロトロフィンファミリーの生物学的作用を媒介するシグナル受容体である。この成長因子のファミリーには、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳−由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および２つのニューロトロフィン（ＮＴ）、ＮＴ−３およびＮＴ−４がある。ＴｒｋＢはＢＤＮＦおよびＮＴ−４の両方に受容体として働く。ＢＤＮＦは増殖、分化および網膜細胞およびグリア細胞のような正常な神経成分の生存を促進する。
【０００６】
最近、ＴｒｋＢの活性化が足場非依存性細胞死の有力かつ特異的サプレッサーであることが報告された（アノイキス：ａｎｏｉｋｉｓ）（非特許文献７）。足場非依存性細胞の生存は、腫瘍細胞が全身の循環を通って移動し、そして遠い臓器で成長することを可能とする。この転移プロセスは癌処置の失敗、そして癌における致死率の原因の理由となることが多い。他の研究（非特許文献８）もＴｒｋＢのＢＤＮＦアゴニズムはシスプラチンが誘導する細胞死を遮断できることを示唆した。一緒に考えると、これらの結果はＴｒｋＢのモジュレーションが良性および悪性の増殖疾患、特に腫瘍疾患の処置に魅力的な標的であることを示唆している。
【０００７】
ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、多数の造血系統の発達に影響を及ぼすサイトカインの１つである。これらの効果はＦＬＴ３ＬのＦＬＴ３受容体への結合を介して起こり、これらは胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１とも呼ばれ、造血幹および前駆細胞上に発現する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中の細胞の増殖、分化およびアポトーシスに重要な役割を果たす膜結合ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は主に初期骨髄性およびリンパ性前駆細胞により発現される。非特許文献９参照。ｆｌｔ３リガンドを欠くマウスは造血が欠損し、造血前駆細胞、樹状細胞及びナチュラルキラー細胞に影響を及ぼす；非特許文献１０、「ＦＬＴ３：受容体およびリガンド」を参照にされたい。
【０００８】
ＦＬＴ３に対するリガンドは、骨髄間質細胞および他の細胞により発現され、そして他の成長因子と相乗して幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【０００９】
造血障害はこれらの系の前悪性障害であり、そして例えば血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管性骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生がある骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群がある。非特許文献１１、「造血性悪性疾患におけるＦＬＴ３の役割」：非特許文献１２、「正常な造血および血液疾患におけるチロシンキナーゼ発癌遺伝子」を参照にされたい。
【００１０】
血液の悪性疾患は、身体の血液形成および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄では、ＦＬＴ３発現は初期前駆細胞に限られ、血液の悪性疾患では、ＦＬＴ３は高レベルで発現されるか、またはＦＬＴ３の突然変異がＦＬＴ３受容体および下流分子経路、恐らくＲａｓ活性化の制御されていない誘導を引き起こす。血液の悪性疾患には白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統の骨髄形成異常があるＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄性肉腫がある。非特許文献１３、「Ｆｌｔ３突然変異および白血病」を参照されたい。骨髄性肉腫もＦＬＴ３変異を伴う。非特許文献１４、「骨髄性肉腫におけるＦＬＴ３突然変異」を参照にされたい。
【００１１】
ＦＬＴ３の突然変異は、急性骨髄性白血病患者の約３０％、および急性リンパ性白血病または骨髄形成異常症候群の少数の患者で検出された。ＦＬＴ３の突然変異を有する患者は、良くない予後となる傾向があり、寛解時間および疾患のない生存が減少する。ＦＬＴ３の突然変異には２つのタイプの活性化が知られている。１つは受容体の膜近傍領域での
４〜４０アミノ酸の重複（ＩＴＤ突然変異）（患者の２５〜３０％）、およびもう１つはキナーゼドメイン中の点突然変異である（患者の５〜７％）。突然変異は受容体の膜近傍ドメイン内のアミノ酸の小さい直列の重複が関与することが最も多く、そしてチロシンキナーゼ活性を生じる。マウス骨髄細胞の変異体ＦＬＴ３受容体の発現は、致死的な骨髄増殖症候群をもたらし、そして予備実験（非特許文献１５）は、変異体ＦＬＴ３が他の白血病発癌遺伝子と協同してより積極的な表現型を付与することを示唆している。
【００１２】
まとめると、これらの結果は個々のキナーゼＦＬＴ３の特異的インヒビターが、造血障害および血液悪性疾患の処置に魅力的な標的を提示することを示唆している。
【００１３】
当該技術分野で知られているＦＬＴ３キナーゼインヒビターには、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）に認可されたＣＥＰ７０１としても知られている正式にはＫＴ−５５５５、協和発酵（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ））；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン）；ＣＨＩＲ−２５８（カイロン社：Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（イムクローンシステム社：ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ１４５６４（メルクバイオサイエンス：Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  英国）がある。Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（ＰＫＣ４１２、ノバリティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ）としても知られている）；ＭＬＮ６０８（ミレニウム：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  米国）；ＭＬＮ−５１８（正式にはＣＴ５３５１８、ＣＯＲセラピューティックス社（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）、ミレニウムファルマシューティカル社：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．に認可）；ＭＬＮ−６０８（ミレニウムファルマシューティカル社）；ＳＵ−１１２４８（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）米国）；ＳＵ−１１６５７（ファイザー米国）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ−５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（セラバンス社：Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（セラバンス社）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（ベルテックスファルマシューティカル（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）米国、ノバルティス（スイス）、メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ）米国に認可）；およびＸＬ９９９（エグゼリキシス：Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）。以下の国際特許出願および米国特許出願は、ＦＬＴ３のモジュレーターを含め、さらなるキナーゼモジュレーターを開示する：特許文献２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５および３６。
【００１４】
また非特許文献１６、「ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビターは、ＦＬＴ３の内部直列重複突然変異を持つ急性骨髄性白血病芽細胞に対して選択的に細胞傷害性である」；非特許文献１７、チロシンキナーゼインヒビターの使用によるＦＬＴ３−媒介型の形質転換の阻害；特許文献１８、単一製剤ＣＥＰ−７０１、新規ＦＬＴ３インヒビターは、再発性または難治性急性骨髄性白血病の患者において生物学的および臨床的活性を示す；非特許文献１９、ＭＬＮ５１８、二重ＦＬＴ３およびＫＩＴインヒビターの正常および悪性造血に及ぼす効果；非特許文献２０、ＳＵ５４１６およびＳＵ５６１４は野生型および変異体ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する；非特許文献２１、ＳＵ１１２４８は、インビトロおよびインビボで有力な活性を有する新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビターである；非特許文献２２、ＡＭＬにおけるＰＫＣ４１２ＦＬＴ３インヒビター療法：フェイズＩＩ試験の結果；非特許文献２３、ＧＴＰ−１４５６４の選択的細胞傷害メカニズム、構成的に活性なＦｍｓ−様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）を発現している白血病細胞における新規チロシンキナーゼインヒビター；非特許文献２４、新規ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビター；非特許文献２５、低分子ＦＬＴ３チロシンキナーゼインヒビターも参照にされたい。
【参考文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許仮出願第６０／６８９，３８２号明細書
【特許文献２】米国特許仮出願第６０／７４７，３２１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，００１，４２２号明細書（ＤＥ２５３０８９４）
【特許文献４】米国特許第４，５４２，１３２号明細書（ＥＰ１３５３１８）
【特許文献５】米国特許第３，５１７，００５号明細書
【特許文献６】国際公開第２００４０３９７８２号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，３００，５１５号明細書（ＥＰ４９７３０３）
【特許文献８】米国特許第５，８６６，５６２号明細書
【特許文献９】国際公開第２００４／００２９６０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００２／０８８１０７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００４０５８７２７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００００１３６８１号パンフレット
【特許文献１３】ドイツ国特許第１９７５６３８８号明細書（ＵＳ６６１３７７２）
【特許文献１４】日本国特許第５９０７６０８２号明細書
【特許文献１５】国際公開第１９９９０３１０８６号パンフレット
【特許文献１６】米国特許第５９４８７８６号明細書
【特許文献１７】国際公開第１９９７０３８９９２号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００２０６９９７２号パンフレット
【特許文献１９】英国特許第２２９５３８７号明細書
【特許文献２０】国際公開第２００２０３２８６１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００２０９２５９９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００３０３５００９号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００３０２４９３１号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００３０３７３４７号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００３０５７６９０号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００３０９９７７１号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００４００５２８１号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００４０１６５９７号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００４０１８４１９号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００４０３９７８２号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００４０４３３８９号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２００４０４６１２０号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２００４０５８７４９号パンフレット
【特許文献３４】国際公開第２００４０５８７４９号パンフレット
【特許文献３５】国際公開第２００３０２４９６９号パンフレット
【特許文献３６】米国特許出願第２００４００４９０３２号明細書
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，（１９９０）３８（１１），３０１４−１９
【非特許文献２】Ｉｖａｎ，Ｍａｒｉｕｓ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ，（２００３）７８（４），４１６−４１９，
【非特許文献３】Ｓａｄｙｋｏｖ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ，（１９８５）（４），５６３，
【非特許文献４】Ｅｒｚｈａｎｏｖ，Ｋ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，（１９８９）２５（８），１７２９−３２
【非特許文献５】Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｎｏｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００），１０（１２），１３１７−１３２０；
【非特許文献６】Ｔａｋａｉ，Ｈａｒｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，（１９８６）３４（５），１９０７−１６
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ，２００４Ａｕｇ  ２６：４３０（７００３）：９７３−４；１０３４−４０
【非特許文献８】Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２００３Ａｐｒ  １０；１９３（１）：１０９−１４，
【非特許文献９】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．Ｊｕｎ  ２０００：９５：３４８９−３４９７
【非特許文献１０】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ，Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ２２（２）：７１−３，２００４
【非特許文献１１】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ，Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５，２００３
【非特許文献１２】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３，２００２
【非特許文献１３】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ，ｅｔ  ａｌ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８，２００３
【非特許文献１４】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００４  Ｓｅｐ．１２６（６）：７８５−９１
【非特許文献１５】Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２
【非特許文献１６】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）：８８５−７，２００１
【非特許文献１７】Ｔｓｅ  ＫＦ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００１  Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献１８】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００４；１０３；３６６９−３６７６
【非特許文献１９】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ  ２００４：［印刷に先行するＥｐｕｂ］
【非特許文献２０】Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ  ２００２；１００：２９４１−２９４
【非特許文献２１】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００３；１０１：３５９７−３６０５
【非特許文献２２】Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４：８３  Ｓｕｐｐｌ；１：Ｓ８９−９０
【非特許文献２３】Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ａｕｇ２９：２７８（３５）：３２８９２−８
【非特許文献２４】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献２４】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３
【発明の開示】
【００１６】
発明の要約
本発明はタンパク質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢのインヒビターとしての新規アミノピリミジン（式Ｉの化合物）、ならびにそのような化合物の細胞または個体におけるＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少または阻害するための使用、ならびに個体におけるＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する細胞増殖性障害および／または疾患を防止または処置するためのそのような化合物の使用を提供する。
【００１７】
本発明の具体的説明は、式Ｉの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる
製薬学的組成物である。本発明の別の具体的説明は、式Ｉの任意の化合物および製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、以下の本発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるだろう。
【００１９】
発明の詳細な説明
定義
本明細書において用いる場合、以下の用語は下記の意味を有するものとする（追加の定義は、本明細書を通して必要な場合に提供される）：
「アルケニル」という用語は、単独でもしくは置換基の一部として使用される場合であっても、例えば「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素−炭素−二重結合を有する一部不飽和の分枝もしくは直鎖の一価の炭化水素基を指し、これによる二重結合は、元のアルキル分子の隣接する２個の各炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導され、そして基は１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。原子はシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）の立体配座のいずれかで二重結合のまわりに配置され得る。典型的なアルケニル基には、限定するわけではないがエテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル等がある。例にはＣ２−８アルケニルまたはＣ２−４アルケニル基がある。
【００２０】
「Ｃａ−ｂ」（ここで、ａおよびｂは炭素原子の指定された数を指す整数である）という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基を指すか、あるいはアルキルがａからｂ個の炭素原子を含む接頭辞根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として表示される基のアルキル部分をさす。例えば、Ｃ１−４は１、２、３もしくは４個の炭素原子を含有する基を表す。
【００２１】
「アルキル」という用語は、単独でもしくは置換基の一部として使用される場合でも、飽和の分枝もしくは直鎖状の一価の炭化水素基を指し、ここで基は単一の炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される。特に示さない限り（例えばそのような「末端炭素原子」のような用語の限定を使用することにより）、置換基の変動性は任意の炭素鎖原子上に置くことができる。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが包含されるが、これらに限定されるものではない。例にはＣ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基がある。
【００２２】
「アルキルアミノ」という用語は、ブチルアミンのようなアルキルアミンの窒素から１個の水素原子の除去により形成される基を指し、そして「ジアルキルアミノ」という用語は、ジブチルアミンのような二級アミンの窒素から１個の水素原子の除去により形成される基を指す。両方の場合で、分子の残りへの結合点は窒素原子であることが期待される。
【００２３】
「アルキニル」という用語は、単独でもしくは置換基の一部として使用される場合でも、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の分枝もしくは直鎖の一価を炭化水素基を指し、これによる三重結合は元のアルキル分子の隣接する２個の各炭素原子から２個の水素原子の除去により誘導され、そして基は１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含む。例にはＣ２−８アルキニルまたはＣ２−４アルキニル基がある。
【００２４】
「アルコキシ」という用語は、元のアルカン、アルケンまたはアルキン上の水酸化物の酸素置換基からの水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的に不飽和の分枝もしくは直鎖の一価の炭化水素アルコール基を指す。特定の飽和レベルを意図する場合、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」という命名は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義と合致して使用される。例にはＣ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ基がある。
【００２５】
「アルコキシエーテル」という用語は、ヒドロキシエーテル上の水酸化物の酸素置換基から水素原子の除去により誘導される飽和分枝もしくは直鎖の一価の炭化水素アルコール基を指す。例には１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタンおよび１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基がある。
【００２６】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を含むＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルがある。分子の残りへの結合点はアルキル基となることを意図している。
【００２７】
「芳香族」という用語は、不飽和の共役π電子系を有する環式炭化水素環系を指す。
【００２８】
「アリール」という用語は、環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される芳香族環式炭化水素環基をさす。典型的なアリール基には、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなどが包含される。
【００２９】
「アリールアミノ」という用語は、フェニルのようなアリール基で置換されたアンモニアのようなアミノ基を指す。残りの分子への結合点は窒素原子を介することが期待される。  「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、環の１つがフェニルであり、そしてもう１つがシクロアルキルもしくはシクロアルケニル環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ縮合シクロアルキル基には、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテニル等がある。ベンゾ縮合シクロアルキル環系は、アリール基の部分集合である。
【００３０】
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、環の１つがフェニルであり、そしてもう１つがヘテロアリール環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル等がある。ベンゾ縮合ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基の部分集合である。
【００３１】
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」という用語は、環の１つがフェニルであり、そしてもう１つがヘテロシクリル環である二環式縮合環系基を指す。典型的なベンゾ縮合ヘテロシクリル基には、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル等がある。
【００３２】
「カルボキシアルキル」という用語は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアルキル化カルボキシ基を指し、ここで分子の残りへの結合点は、カルボニル基である。
【００３３】
「環式ヘテロジオニル」という用語は、２個のカルボニル置換基を持つヘテロ環式化合物を指す。例にはチアゾリジニルジオン、オキサゾリジニルジオンおよびピロリジニルジオンがある。
【００３４】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素環系から１個の水素原子の除去により誘導される部分的に不飽和のシクロアルキ
ル基を指す。例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニルおよび１，２，５，６−シクロオクタジエニルがある。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、１つの環の炭素原子から１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的に不飽和の単環式もしくは二環式炭化水素環基を指す。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがある。さらなる例にはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニルおよび２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルがある。
【００３６】
「縮合環系」という用語は、２個の隣接する原子が２つの環式部分のそれぞれに存在する二環式分子を指す。ヘテロ原子は場合により存在することができる。例にはベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンがある。
【００３７】
環系の接頭語として使用される「ヘテロ」という用語は、少なくとも１個の環の炭素原子の、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰから独立して選択される１もしくは複数の原子による置き換えを指す。例には、１、２、３もしくは４個の環員が窒素原子である環；あるいは０、１、２もしくは３個の環員が窒素原子であり、そして１個の員が酸素または硫黄原子である環がある。
【００３８】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはフリルメチルおよびピリジルプロピルがある。分子の残りへの結合点はアルキル基であることを意図する。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香族環系の１個の環炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される基を指す。典型的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等がある。
【００４０】
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」という用語は、二環式縮合環系基を指し、ここで環の１つがシクロアルキルであり、そしてもう１つがヘテロアリールである。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基には、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル等がある。
【００４１】
「ヘテロシクリル」という用語は、１個の炭素または窒素環原子から１個の水素原子の除去により誘導される飽和もしくは部分的に不飽和の単環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基には、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル等がある。
【００４２】
「スクアリール（ｓｑｕａｒｙｌ）」という用語は、シクロブテニル１，２ジオン基を
指す。
【００４３】
「置換された」という用語は、１もしくは複数の水素原子が１もしくは複数の官能基部分に置き換えられた中心（ｃｏｒｅ）分子に関わる。置換は中心分子に限らず、置換基でも起こることができ、これにより置換基は連結基になる。
【００４４】
「独立して選択される」という用語は、置換基の群から選択される１もしくは複数の置換基を指し、ここで置換基は同じでも異なってもよい。
【００４５】
本発明の開示で使用する置換基の命名法は：
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
のように、最初に結合点を有する原子、続いて左から右へ末端鎖の原子に向かう連結基の原子を実質的に示すことにより、あるいは例えば：
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
のように、最初に末端鎖の原子、続いて結合点を有する原子に向けて連結基の原子を実質的に示すことにより誘導され、これらのいずれも式：
【００４６】
【化１】
2008543762.tif 000003
【００４７】
の基をさす。
【００４８】
置換基から環系に向かって引かれた線は、結合が任意の適切な環原子に結合してよいことを示す。
【００４９】
任意の可変基（例えばＲ４）が式Ｉの態様で１より多く存在する場合、各々の定義は独立していることを意図する。
【００５０】
「含んでなる」、「含む」および「含有する」という用語は、本明細書では開放型の非限定的意味で使用されている。
【００５１】
命名法
示す場合を除いて、化合物の名前は有機化学の命名法（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ（ペルガモン出版（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード、１９７９、著作権１９７９ＩＵＰＡＣ）、および有機化合物のＩＵＰＡＣ命名法ガイド（Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（１９９３年推薦）（ブラックウェルサイエンティフィック出版（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９３、著作権１９９３ＩＵＰＡＣ）のような標準的なＩＵＰＡＣ命名法の参考書により；あるいはＡｕｔｏｎｏｍ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍにより市販されているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（商標）オフィススイートで提供される命名法ソフトウェアの銘柄）；およびＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ（商標）（アドバンスト  ケミストリー  ディベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）、オンタリオ州、トロントにより販売されている市販の命名ソフトウェアの銘柄）のような市販のソフトウェアパッケージにより、当業者において周知である命名法に従って命名された。
【００５２】
略号
本明細書で使用するように、以下の略号は以下の意味を有することを意図している（さらなる略号は、明細書中、必要に応じて提供される）：
Ｂｏｃ                  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルフォキシド
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ                エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）    液体クロマトグラフィー／質量分析（エレクトロスプレーイオ
ン化法）
ＭｅＯＨ                メチルアルコール
ＮＭＭ                  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰＳ                    ポリスチレン
ＲＴ                    室温
ＮａＨＭＤＳ            ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００５３】
式Ｉ
本発明は、式Ｉ：
【００５４】
【化２】
2008543762.tif 000004
【００５５】
［式中、
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは：シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニル、シク
ロヘキサニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである）、９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで該９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールは好ましくはベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾ［ｂ］チオフェニルである）、または９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロシクリル（ここで該９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロシクリルは、好ましくは２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、イソクロマニル、２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、そして最も好ましくは２，３−ジヒドロ−インドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである）、あるいはＲ３が存在する場合、フェニルまたはヘテロアリールであるが、ただしＢはチアジアジニルでなく（ここで該ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択され；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００５６】
【化３】
2008543762.tif 000005
【００５７】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはピラジニルである））、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１、１−ジオキシド、モルホリニルまたはピペラジニルであり）、スクアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはピラジニルである）またはヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１、１−ジオキシド、モルホリニルまたはピペラジニルである）であり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここで該アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、またはヘテロアラルキル（ここで該ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである）から独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；好ましくは：
【００５８】
【化４】
2008543762.tif 000006
【００５９】
からなる群から選択され；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここで該シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、フェニル、アラルキル（ここで該アラキルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラルキル（ここで該ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択される｝、
から独立して選択され；
Ｒ３は１もくしは複数の置換基であり、場合により存在し、そしてアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル（ここで該シクロアルキルは好ましくはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール（ここで該ヘテロアリールは好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシドまたはピロリル−Ｎ−オキシドであり、そして最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリルまたはピラジニルである）、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル（ここで該ヘテロシクリルは好ましくは、アゼペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、モルホリニルまたはピペラジニルテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロイミダゾリルであり）、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
の化合物、およびそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、および立体化学異性体を含んでなる。
【００６０】
これから使用するように、用語「式Ｉの化合物」は、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る塩、および立体異性体も含むことを意味する。
式Ｉの態様
本発明の１つの態様では、Ｎ−オキシドが場合により１もしくは複数のＮ−１もしくはＮ−３（ＸがＮである場合）上に存在してもよい（環の番号については以下の図１を参照されたい）。
【００６１】
【化５】
2008543762.tif 000007
【００６２】
本発明の好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール、またはＲ３が存在する場合、フェニルまたはヘテロアリールであるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００６３】
【化６】
2008543762.tif 000008
【００６４】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、
−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００６５】
本発明の他の好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００６６】
【化７】
2008543762.tif 000009
【００６７】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリール、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アルコキシ、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロア
ルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００６８】
本発明のさらに他の好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００６９】
【化８】
2008543762.tif 000010
【００７０】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場
合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００７１】
本発明の特に好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００７２】
【化９】
2008543762.tif 000011
【００７３】
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＹはＯであり；
Ｒａはアルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲンまたはアルコキシであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、または−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシまたはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である。
【００７４】
本発明の最も特に好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮであり；
ＺはＮＨであり；
Ｂはフェニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２は以下の：
【００７５】
【化１０】
2008543762.tif 000012
【００７６】
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＹはＯであり；
Ｒａはアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、または−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒｂｂは水素またはアルコキシであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、または−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）またはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である。
【００７７】
本発明の好適な態様には、１もしくは複数の以下の限定が存在する式Ｉの化合物も含む：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは９〜１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール、あるいはＲ３が存在する場合、フェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そしてもう１つは以下の：
【００７８】
【化１１】
2008543762.tif 000013
【００７９】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲＷＲＸまたは−ＳＯ２ＮＲＷＲＸであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００８０】
本発明の他の好適な態様には、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物を含む：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでな
く；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そしてもう１つは以下の：
【００８１】
【化１２】
2008543762.tif 000014
【００８２】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、フェノキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよい環式ヘテロジオニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、スクアリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲＷＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００８３】
本発明のさらに他の好適な態様には、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物を含む：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロゲンではなく；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そしてもう１つは以下の：
【００８４】
【化１３】
2008543762.tif 000015
【００８５】
｛式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｙは直接結合、Ｏ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり；
Ｒａはアルコキシ、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいオキサゾリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいピペリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−Ｎ（ＲＷ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、Ｒ４で場合により置換されてもよいシクロアルキル、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、Ｒ４で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、アルコキシエーテル、−Ｏ（シクロアルキル）、Ｒ４で場合により置換されてもよいフェノキシ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の置換基であり；ここでＲ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される。
【００８６】
本発明の特に好適な態様は、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物である：
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはヘテロアリールから選択されるが、ただしＢはチアジアジニルでなく；
ＸはＮまたはＣ−ＣＮまたはＣＨであるが、ただしＲｂｂはヘテロアリールまたはハロ
ゲンではなく；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そしてもう１つは以下の：
【００８７】
【化１４】
2008543762.tif 000016
【００８８】
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＹはＯであり；
Ｒａはアルコキシ、ヒドロキシル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲＷＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（ＲＷ）（Ｒｘ）、−ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたは−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である。
【００８９】
本発明の最も特別に好適な態様には、以下の１もしくは複数の限定が存在する式Ｉの化合物も含む：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮであり：
ＺはＮＨであり；
Ｂはフェニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つはＨであり、そしてもう１つは以下の：
【００９０】
【化１５】
2008543762.tif 000017
｛式中、
ｎは１、２または３であり；
ＹはＯであり；
Ｒａはアルコキシ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｒ５で場合により置換されてもよいピロリジノニル、Ｒ５で場合により置換されてもよいヘテロシクリルまたは−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；
Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたは−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルまたはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、あるいはＲｗおよびＲｘは場合により一緒になって場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ、ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有する５〜７員環を形成することができ；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される｝
から独立して選択され；そして
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）またはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である。
【００９１】
製薬学的に許容され得る塩
本発明の化合物は、製薬学的に許容し得る塩の形態で存在することができる。
【００９２】
薬剤における使用では、本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容し得る塩」を指す。ＦＤＡに認可された製薬学的に許容し得る塩形態（参考．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には、製薬学的に許容し得る酸性／陰イオン性もしくは塩基性／陽イオン性塩が包含されている。
【００９３】
製薬学的に許容し得る酸性／陰イオン性塩には、限定するわけではないが酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、ｄ−ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、硫酸プロピオン酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グリセプト酸塩（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオダイドが包含される。有機もしくは無機酸にはまた、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸もしくはトリフルオロ酢酸も包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００９４】
製薬学的に許容し得る塩基性／陽イオン性塩には、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンもしくは「ＴＲＩＳ」としても知られている）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサン酸塩（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）もしくは亜鉛が包含され、そしてこれらに限定されるものではない。
【００９５】
プロドラッグ
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグはインビボで活性化合物に容易に転換される化合物の機能的誘導体である。すなわち本発明の処置法において「投与する」という用語は、具体的に開示された化合物、または特定の本化合物について具体的に開示されていなくても本発明の範囲内に明らかに包含される化合物またはプロドラッグで本明細書に記載する症候群、障害または疾患を処置し、軽減し、または防止するための手段を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えば「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ）」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、エルセビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５に記載されている。
【００９６】
立体化学異性体
当業者は式Ｉの化合物が１もしくは複数の不斉炭素原子をそれらの構造中に有することができると認識するだろう。本発明はその範囲内に本化合物の単一のエナンチオマー形、ラセミ混合物および１つのエナンチオマーが過剰に存在するエナンチオマーの混合物を含む。
【００９７】
本明細書で使用する「単一のエナンチオマー」という用語は、式Ｉの化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンまたは生理学的に機能的な誘導体が有することができるすべての可能なホモキラル形と定義する。
【００９８】
立体化学的に純粋な異性体は、技術的に知られている原理を応用することにより得られる。ジアステレオマーは分別晶出およびクロマトグラフィー技術のような物理的分離法により分離することができ、そしてエナンチオマーはジアステレオマー塩と光学的に活性な酸もしくは塩基との選択的結晶化により、またはキラルクロマトグラフィーにより互いに分離することができる。純粋な立体異性体は、適切な立体化学的に純粋な出発材料から合成することにより、あるいは立体選択的反応を使用して調製することができる。
【００９９】
用語「異性体」は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質は同じ数および種類の原子を有するが、構造が異なる。構造的差異は構成（幾何異性体）、または偏光面を回転する能力（エナンチオマー）であることができる。
【０１００】
「立体異性体」という用語は、空間におけるそれら原子の配置が異なる同一構成の異性体を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは立体異性体の例である。
【０１０１】
「キラル」という用語は、その鏡像と重ねることを不可能とする分子の構造的特徴を指す。
【０１０２】
「エナンチオマー」という用語は、互いに鏡像であり、そして重なることができない１対の分子種を指す。
【０１０３】
「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【０１０４】
記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラルな炭素原子（１もしくは複数）のまわりの置換基の立体配座を表す。
【０１０５】
「ラセミ」または「ラセミ混合物」とは、等モル量の２つのエナンチオマー種からなる
組成物を指し、ここで組成物は光学活性を欠く。
【０１０６】
「ホモキラル」という用語は、エナンチオマー的に純粋な状態を指す。
【０１０７】
「光学活性」という用語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度を指す。
【０１０８】
「幾何異性体」という用語は、置換基の原子の方向が炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋化二環式系との関係で異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側上の置換基の原子（Ｈ以外）は、ＥまたはＺの立体配座であることができる。“Ｅ”（反対側）の立体配座では、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係で反対側にあり；
“Ｚ”（同側）の立体配座では、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係で同側の方向にある。炭素環式環に結合した置換基の原子（水素以外）は、シスまたはトランスの立体配座であることができる。「シス」の立体配座では、置換基は環の面との関係で同側上にあり、「トランス」の立体配座では、置換基は環の面との関係で反対側上にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と表される。
【０１０９】
本発明の化合物を調製するために使用する種々な置換基の立体異性体、幾何異性体およびそれらの混合物は市販されているか、市販されている出発材料から合成的に調製できるか、または異性体混合物として調製することができ、そして次いで当業者に周知な技術を使用して異性体として分割することができると理解されている。
【０１１０】
異性体の表記である“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”、“Ｚ”、“シス”および“トランス”は、中心分子に対して示す原子の立体配座（１もしくは複数）を示すために本明細書で記載するように使用され、そして文献に定められているように使用されることを意図している（基本的な立体化学に関するＩＵＰＡＣの推奨：ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第Ｅ章），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）。
【０１１１】
本発明の化合物は個々の異性体として異性体特異的な合成により調製することができるか、または異性体の混合物から分割される。通例の分割技術には、光学的に活性な塩を使用した異性体対の各異性体の遊離塩基の形成（続いて分別晶出および遊離塩基の再生）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドの形成（続いてクロマトグラフィー分離およびキラル補助剤の除去）、または出発材料または最終生成物のいずれかの混合物の調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを使用した分割を含む。      
【０１１２】
多形
さらに本発明の化合物は、１もしくは複数の多形もしくは無定形結晶形を有することができ、そしてそのまま本発明の範囲に包含されることを意図している。さらに幾つかの化合物は、水との（すなわち水和物）または通例の有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそれらも本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【０１１３】
Ｎ−オキシド
式Ｉの化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するための周知の手順に従い、対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−酸化反応は、一般に式Ｉの出発材料を適切な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適切な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機ペルオキシドは例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔブチルヒドロ−ペルオキシドのようなペルオキシ酸を含んでなることができる。適切な溶媒は例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
【０１１４】
互変異性体形
式Ｉの化合物の幾つかは、それらの互変異性体形で存在することもできる。そのような形態は本出願では明確に示さないが、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【０１１５】
本発明の化合物の調製
本発明の化合物の調製工程中に、任意の関心のある分子の感受性または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましいかもしれない。これは保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ），Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、ウィリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９に記載されているような通例の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られている方法を使用して通例の後段階で除去することができる。
【０１１６】
一般的反応スキーム
【０１１７】
【化１６】
2008543762.tif 000018
【０１１８】
式Ｉの化合物は、当業者に知られている方法により調製することができる。以下の反応スキームは本発明の例を表すことを意味するだけであり、そして本発明をどのようにも限定することを意味していない。
【０１１９】
ＱがＯであり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉで定義した通りである式Ｉの化合物は、スキーム１に具体的に説明する一般的合成経路により概説するように合成され得る。適切な４−クロロキナゾリンまたはキノリンＩＩを適切なヒドロキシ環式アミンＩＩＩを用いて、イソプロパノールのような溶媒中で５０℃〜１５０℃の温度での処理することにより中間体ＩＶを提供することができる。中間体ＩＶを水素化ナトリウムのような塩基を用いてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で処理し、続いて適切なアシル化基Ｖの付加は（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＬＧはクロライド、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールであることができるか、あるいはＺがＣＨ２である場合、適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈを用いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような標準的なカップリング試薬を用いたカップリングを介して）、最終生成物Ｉを提供することができる。４−クロロキナゾリンまたはキノリンＩＩは市販されているか、またはスキーム６または７に概説するように調製することができる；ヒドロキシ環式アミンＩＩＩは市販されており、あるいは既知の方法から誘導される（ＪＯＣ，１９６１，２６，１５１９；ＥＰ３１４３６２）。アシル化試薬Ｖは市販されているか、またはスキーム１に具体的に説明するように調製することができる。適切なＲ３ＢＺＨ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）の、トリエ
チルアミンのような塩基の存在下でのカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートのような適切なアシル化剤を用いた処理でＶを提供することができる。多くのＲ３ＢＺＨ試薬が市販されているか、または多くの既知の方法（例えばＴｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，２４１１−２４１４）により調製することができる。
【０１２０】
【化１７】
2008543762.tif 000019
【０１２１】
あるいは式Ｉの化合物（式中、ＱはＯであり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉで定義した通りである）は、スキーム２に具体的に説明する一般的合成経路に概説されるように合成することができる。スキーム１に記載したように調製したアルコール中間体ＩＶの、カルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（ここでＬＧはクロライド、イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシである）のようなアシル化剤を用いた処理は、アシル化中間体ＶＩを提供することができる。続いてＶＩの適切なＲ３ＢＺＨ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）を用いた処理により最終生成物Ｉを提供することができる。アシル化試薬は市販されており、一方、多くのＲ３ＢＺＨ試薬は市販されているか、または多くの既知の方法により調製することができる（例えばＴｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，２４１１−２４１４）。
【０１２２】
【化１８】
2008543762.tif 000020
【０１２３】
ＱがＯであり、ＺがＮＨであり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉに定義するような式Ｉの化合物を調製するための別の方法は、スキーム３で具体的に説明される。スキーム１に記載したように調製されたアルコール中間体ＩＶの、適切なイソシアネートを用いたトリエチルアミンのような塩基の存在下での処置は、最終生成物Ｉを提供することができる。イソシアネートは市販されているか、または既知の方法（Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，１９８５，５０，５８７９−５８８１）により調製することができる。
【０１２４】
【化１９】
2008543762.tif 000021
【０１２５】
ＱがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉで定義したような式Ｉの化合物を調製する方法は、スキーム４に具体的に説明する一般的合成経路により概説される。適切なクロロキナゾリンまたはキノリンＩＩの、Ｎ−保護アミノ環式アミンＶＩＩ（ここでＰＧは当業者に知られているアミノ保護基である）を用いたイソプロパノールのような溶媒中で５０℃〜１５０℃の温度での処理により、中間体ＶＩＩＩを提供することができる。アミノ保護基（ＰＧ）の当該技術分野で知られている標準的条件下での脱保護は、化合物ＩＸを提供することができ、これは次いで適切な試薬Ｖ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＬＧはクロライド、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールであることができる）でアシル化されることができるか、あるいはＺがＣＨ２である場合、適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈを用い、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）もしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような標準試薬を使用したカップリングを介するアシル化は、最終生成物Ｉを提供する。４−クロロキナゾリンまたはキノリンＩＩは市販されているか、またはスキーム６または７に概説するように調製することができ：アミノ環式アミンは市販されているか、または既知の方法から誘導され（米国特許第４８２２８９５号明細書；欧州特許第４０１６２３号明細書）；そしてＲ３アシル
化試薬Ｖは市販されているか、またはスキーム１に概説されているように調製することができる。さらに式Ｉの化合物（ＺがＮＨである）は、適切なイソシアネートで中間体ＩＸを処理することにより得ることができる。
【０１２６】
【化２０】
2008543762.tif 000022
【０１２７】
Ｑが直接結合であり、ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉで定義したような式Ｉの化合物を調製する方法は、スキーム５に具体的に説明する一般的合成経路により概説される。適切な４−クロロキナゾリンまたはキノリンＩＩの、環式アミノエステルＸを用いたイソプロパノールのような溶媒中での５０℃〜１５０℃の温度での処理、続いてエステル官能性の塩基性加水分解により、中間体ＸＩを提供することができる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）もしくはカルボニルジイミダゾールのような標準的カップリング試薬を用いた適切なＲ３ＢＺＨ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）のＸＩへのカップリングにより、最終生成物Ｉを提供することができる。
【０１２８】
【化２１】
2008543762.tif 000023
【０１２９】
クロロキナゾリンＩＩはスキーム６に具体的に説明する反応配列により調製することができる。対応するアントラニル酸ＸＩＩから出発して、エタノールのような溶媒中、ホルムアミジンのような試薬を用いた処理は、キナゾロンＸＩＩＩを提供することができる。引き続きＸＩＩＩをジクロロメタンのような溶媒中で塩化オキサリルまたは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のオキシ三塩化リンのような塩化剤で処理することにより、所望するクロロキナゾリンＩＩを提供することができる。アントラニル酸は市販されているか、または既知の方法（国際公開第０９７２８１１８号パンフレット）書により調製することができる。
【０１３０】
【化２２】
2008543762.tif 000024
【０１３１】
適切な４−クロロ−３−シアノキノリンＩＩの調製は、スキーム７に具体的に説明する反応配列により調製することができる。アニリンＸＩＶから出発して、シアノエステルＸＶを用いてトルエンのような溶媒中、１００℃〜１５０℃の温度で処理し、続いて１，２−ジクロロベンゼンのような溶媒中で２００℃〜２５０℃の温度でさらに加熱することによりキノロンＸＶＩを提供することができる。引き続きＸＶＩをジクロロエタンのような溶媒中、オキシ三塩化リンまたはＤＭＦ中の塩化オキサリルのような塩化剤を用いて処理することにより、所望のクロロキノリンＩＩを提供することができる。出発のアニリンは市販されているか、または多くの既知の方法（例えばＴｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３６，２４１１−２４１４）により調製することができる。
【０１３２】
【化２３】
2008543762.tif 000025
【０１３３】
Ｒ１が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３が式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物は、スキーム８に概説する配列により調製することができる。スキーム１−５に概説した方法により調製した適切な６−ヨードヘテロ芳香族ＸＶＩＩを、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドのようなパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）のような銅触媒、ジエチルアミンのような塩基、およびジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下、２５℃〜１５０℃の温度で適切なアルキニルアルコールを用いた処理により、アルキニルアルコールＸＶＩＩＩを提供することができる。アルコールＸＶＩＩＩの当業者に知られているメシレートのような適切な脱離基への転換、続いて適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコールまたはチオールでのＳＮ２置換反応により、最終生成物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核基がチオールである場合、チオールのさらなる酸化により対応するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核基がアミノである場合、適切なアシル化またはスルホン化剤を用いた窒素のアシル化は、対応するアミド、カルバメート、ウレアおよびスルホンアミドを提供することができる。所望するＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは対応するヒドロキシル基から誘導することができる。当該技術分野で既知の条件下でのヒドロキシル基の酸への酸化、続いてエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。Ｒ２が−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物は適切な７−ヨードアリール中間体を用いて同じ反応配列を利用して、調製することができた。
【０１３４】
【化２４】
2008543762.tif 000026
【０１３５】
Ｒ１が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３が式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物は、スキーム９に概説する配列により調製することができる。スキーム１−５に概説した方法により調製した適切な６−ヨードヘテロ芳香族ＸＶＩＩを、適切なビニルスタンナンＸＸを用いてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドのようなパラジウム触媒、およびジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下、２５℃〜１５０℃の温度で処理することにより、アルケニルアルコールＸＸＩを提供することができる。アルコールＸＸＩの当業者に知られているメシレートのような適切な脱離基への転換、続いて適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミドまたはチオールでのＳＮ２置換反応により、最終生成物Ｉを提供することができる。Ｒａ求核基がチオールである場合、チオールのさらなる酸化により対応するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核基がアミノである場合、適切なアシル化またはスルホン化剤を用いた窒素のアシル化は、対応するアミド、カルバメート、ウレアおよびスルホンアミドを提供することができる。所望するＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは対応するヒドロキシル基から誘導することができる。ヒドロキシル基の酸への当該技術分野で既知の条件下での酸化、続いてエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。式Ｉの対応するシスオレフィン異性体は、適切なシスビニルスタンナン試薬を使用して同じ方法により調製することができる。既知の条件下でのオレフィン部分の還元により、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）ｎＲａである飽和化合物を提供することができる。Ｒ２が−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物は、適切な７−ヨードキナゾリンまたはキノリンを用いて同じ反応配列を利用して調製することができた。
【０１３６】
【化２５】
2008543762.tif 000027
【０１３７】
Ｒ１がフェニルまたはヘテロアリールであり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｑ、Ｒ２およびＲ３が式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物は、スキーム１０に概説するように調製することができる。スキーム１−５に記載したように調製できる化合物ＸＶＩＩを、適切なアリール硼酸またはアリール硼酸エステル、ＡｒＢ（ＯＲ）２（ここでＲはＨまたはアルキルである）を用いて、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライドのようなパラジウム触媒の存在下、トルエンのような溶媒中で、５０℃〜２００℃の温度で処理することにより、最終化合物Ｉを提供することができる。硼酸／硼酸エステルは市販されているか、または既知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２００３，４，４６９−４８３；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，１４３５−１４３７）により調製される。Ｒ２がフェニルまたはヘテロアリールである化合物は適切な７−ヨードキナゾリンまたはキノリンを用いて同じ反応配列を利用して調製することができた。
【０１３８】
【化２６】
2008543762.tif 000028
【０１３９】
Ｒ２が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａであり、ＱがＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＯであり、そしてｎ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３が式Ｉに定義した通りである式Ｉの化合物は、スキーム１１に概説する配列により調製することができる。スキーム１または４に記載したように調製できる化合物ＸＸＩＩＩを、水酸化鉄またはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基を用いて、適切なＲａ（ＣＨ２）ｎＹＨの存在下で、ＴＨＦのような溶媒中、２５℃〜１５０℃の温度で処理することにより、置換ＸＸＩＶを提供することができる。標準的条件下で当業者に知られているアミンまたはアルコール保護基の脱保護により、中間体ＸＸＶを提供することができる。ＸＸＶのジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、適切な試薬Ｖ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてＬＧはクロライド、イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシのような適切な脱離基である）によるアシル化、あるいはＺがＣＨ２の場合は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような標準的なカップリング試薬を用いた適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈでのカップリングを介して、最終生成物Ｉを提供することができる。Ｒ１が−Ｙ（ＣＨ２）ｎＲａである化合物は、適切な６−ハロゲン化置換キナゾリンまたはキノリンを用いて同じ反応配列を利用して調製することができた。
【０１４０】
【化２７】
2008543762.tif 000029
【０１４１】
あるいはＱがＯ、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉで定義したような式Ｉの化合物は、スキーム１２に具体的に説明する一般的合成経路により概説されるように合成することができる。適切なＮ−保護環式アミンＸＸＶＩ（ここでＰＧは当業者に知られているアミノ保護基である）のアシル化剤Ｖ（ここでＬＧはクロライド、イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであることができる）での処理により、アシル化中間体ＸＸＶＩＩを提供することができる。ＸＸＶＩＩのアミノ保護基（ＰＧ）の当該技術分野で知られている標準的条件下での脱保護、続いて適切なクロロキナゾリンまたはキノリンＩＩを用いてイソプロパノールのような溶媒中で５０℃〜１５０℃の温度で処理することにより、最終生成物Ｉを提供することができる。
【０１４２】
【化２８】
2008543762.tif 000030
【０１４３】
あるいはＱが直接結合であり、ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）であり、そしてｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が式Ｉで定義したような式Ｉの化合物は、スキーム１３に具体的に説明する一般的合成経路により概説されるように合成され得る。適切なＮ−保護環式アミノ酸ＸＸＶＩＩＩ（ここでＰＧは当業者に知られているアミノ保護基である）の適切なＲ３ＢＺＨ（ここでＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）を用いた、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ）もしくはカルボニルジイミダゾールのような標準試薬を使用したカップリングにより、アシル化中間体ＸＸＩＸを提供することができる。ＸＸＩＸのアミノ保護基の当該技術分野で知られている標準条件下での脱保護、続いて適切なクロロキナゾリンもしくはキノリンＩＩを用いたイソプロパノールのような溶媒中での５０℃〜１５０℃の温度での処理により、最終生成物Ｉを提供することができる。
【０１４４】
【化２９】
2008543762.tif 000031
【０１４５】
代表的化合物
前記方法により合成される本発明の代表的化合物を以下に提示する。具体的化合物の合成例は、これから提示する。好適な化合物は５、１２、１４、１７、６４、６６、７０、７１、７４および７５番であり；特に好適な化合物は６６、７０、７１、７４および７５番である。
【０１４６】
【表１】
2008543762.tif 000032
【０１４７】
【表２】
2008543762.tif 000033
【０１４８】
【表３】
2008543762.tif 000034
【０１４９】
【表４】
2008543762.tif 000035
【０１５０】
【表５】
2008543762.tif 000036
【０１５１】
【表６】
2008543762.tif 000037
【０１５２】
【表７】
2008543762.tif 000038
【０１５３】
【表８】
2008543762.tif 000039
【０１５４】
【表９】
2008543762.tif 000040
【０１５５】
【表１０】
2008543762.tif 000041
【０１５６】
【表１１】
2008543762.tif 000042
【０１５７】
【表１２】
2008543762.tif 000043
【０１５８】
【表１３】
2008543762.tif 000044
【０１５９】
【表１４】
2008543762.tif 000045
【０１６０】
【表１５】
2008543762.tif 000046
【０１６１】
【表１６】
2008543762.tif 000047
【０１６２】
【表１７】
2008543762.tif 000048
【０１６３】
【表１８】
2008543762.tif 000049
【０１６４】
【表１９】
2008543762.tif 000050
【実施例】
【０１６５】
実施例１
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  １）
【０１６６】
【化３０】
2008543762.tif 000051
【０１６７】
バイアルに、実施例３ａで調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール（２９ｍｇ，０．１ミリモル）、４−イソプロピルフェニルイソシアネート（２０ｍｇ，０．１２ミリモル）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、内容物を水性処理にかけ、そしてＴＬＣ精製により所望の生成物を６５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８８（分割，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２、測定値４５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例２
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ２）
【０１６９】
【化３１】
2008543762.tif 000052
【０１７０】
ａ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
【０１７１】
【化３２】
2008543762.tif 000053
【０１７２】
４−イソプロピルアニリン（３．０２  ｇ，２２．３ミリモル）の溶液（４０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのピリジン中）に、４−ニトロフェニクロロホルメート（４．０９ｇ，２０．３ミリモル）を、簡単に氷浴冷却し撹拌しながら３０秒間にわたり滴下した。室温で１時間撹拌した後、均一溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．６ＭＨＣｌ（１×２５０ｍＬ）、０．０２５ＭＨＣｌ（１×４００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、そして１  Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して表題化合物を明るい桃色の固体として得た（５．８０ｇ，９５％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３００．１、測定値６０１．３（２ＭＨ）＋。
【０１７３】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル
【０１７４】
【化３３】
2008543762.tif 000054
【０１７５】
ラセミ３−ピロリジノール（１４１ｍｇ，１．６２ミリモル）、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッドプロダクツ社（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ））（３７２ｍｇ，１．６５ミリモル）、およびＤＩＥＡ（３００μＬ，１．８２ミリモル）の混合物にＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）を加え、そして混合物を２０分間、１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、前段階で記載したように調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（６４６ｍｇ，２．１５ミリモル）を加え、そして粗反応物を１００℃で１分間撹拌して物質を溶解した。次いで反応物を氷浴上で冷却し、ＮａＨ（５７ｍｇ，２．４ミリモル）を１回で加え、そして反応混合物はバルクのＨ２放出が終わるまで氷浴上で１〜２分間撹拌し、この時点の後、反応物を２０分間、８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶液を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（９ｍＬ）と振盪し、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（１：２→１：４のヘキサン／アセトン）で精製した後、表題化合物（４４６ｍｇ，６２％）を得た。この物質を熱ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）から再結晶して表題化合物をオフホワイト色のバラ状で得た（３６３ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８６（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３６．２，測定値４３７．３（ＭＨ）＋．Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４に関する分析：Ｃ，６６．０４；Ｈ，６．４７；Ｎ，１２．８４．測定値：Ｃ，６５．８４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１２．８６．
【０１７６】
実施例３
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  ３）
【０１７７】
【化３４】
2008543762.tif 000055
【０１７８】
ａ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
【０１７９】
【化３５】
2008543762.tif 000056
【０１８０】
４−ヒドロキシピペリジン（４０．４ｍｇ，０．４００ミリモル）の溶液（１ｍＬのイソプロパノール中）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（８９．９ｍｇ，０．４０１ミリモル）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮して表題化合物を固体として得た（６０ｍｇ，５２％）。
【０１８１】
ｂ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル
【０１８２】
【化３６】
2008543762.tif 000057
【０１８３】
バイアルに、本質的に実施例３ａで調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール（２９ｍｇ，０．１ミリモル）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（２４ｍｇ，０．１２ミリモル）、トリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２ミリモル）およびジクロロエタン（１ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、４−イソプロポキシアニリン（１８ｍｇ，０．１２ミリモル）を加えた。内容物を６０℃で１２時間撹拌し、そして水性処理にかけ、そしてＴＬＣ精製により所望の生成物を４５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４８（分割，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６６．２，測定値４６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８４】
実施例４
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イルメチル  エステル（化合物番号  ４）
【０１８５】
【化３７】
2008543762.tif 000058
【０１８６】
ラセミピペリジン−３−メタノールおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、それぞれラセミ３−ピロリジノールおよび４−クロロキノリンの代わりに使用することを除き、実施例３４に記載するように調製した。また４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに使用し、ＮａＨＭＤＳを省略し、ジオキサンをＴＨＦの代わりに使用し、そして混合物を１００℃で３時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；１−２％メタノール（ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で、１７．１ｍｇ（３５  ％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イルメチル  エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｂｓ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．９２（ｍ，８Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６４．２，測定値４６５．３（ＭＨ）＋．
【０１８７】
実施例５
２−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（化合物番号  ５）
【０１８８】
【化３８】
2008543762.tif 000059
【０１８９】
４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７３ｍｇ，０．３ミリモル）の溶液（無水  ＤＣＭ中）に、ＰＳ−カルボジイミド（０．４ミリモル）を加え、そして混合物を室温で１５分間振盪した。次いで４−イソプロピルアニリン（２７ｍｇ，０．２ミリモル）を混合物に加え、そしてこれを室温で一晩振盪した。次いでこれを濾過し、そして樹脂をＤＣＭで２回洗浄し、そして濾液を合わせ、そして洗浄液を真空下で濃縮して粗４−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５ａ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１９０】
粗５ａ（０．２ミリモル）を２ｍＬの３Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。次いでこれを真空下で濃縮して粗Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（５ｂ）をＨＣｌ塩として得、これをそのまま次の工程に使用した。
【０１９１】
５ｂ（０．１ミリモル）の溶液（無水イソプロパノール中）に、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２３ｍｇ，０．１ミリモル）、続いてＤＩＥＡ（３５  μＬ，０．２ミリモル）を加え、そして混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を調製用ＴＬＣ（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、１６．４ｍｇ（３７％）の純粋な２−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｄ，６Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４８．３，測定値４４９．３（ＭＨ）＋．
【０１９２】
実施例６
２−［１１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（化合物番号  ６）
【０１９３】
【化３９】
2008543762.tif 000060
【０１９４】
ラセミ３−カルボキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４−カルボキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに使用することを除き、実施例５に記載したように調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル；１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、１５．３ｍｇ（３５％）の純粋な２−［１１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミドを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，８Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３４．２，測定値４３５．３（ＭＨ）＋．
【０１９５】
実施例７
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ７）
【０１９６】
【化４０】
2008543762.tif 000061
【０１９７】
実施例３５ｂで記載するように調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ，０．０８ミリモル）、およびトリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＣＭ中）に、４−イソプロピルフェニルイソシアネート（３５ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして標準的な処理および調製したＴＬＣ精製にかけて、所望の生成物を得た（２１ｍｇ，６２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９０（ｍ，１０Ｈ），２．８８（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４３５．２，測定値４３６．２（ＭＨ）＋．
【０１９８】
実施例８
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ８）
【０１９９】
【化４１】
2008543762.tif 000062
【０２００】
実施例３５ｂに記載するように調製された１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩を使用して、実施例２９の合成に関する手順に従う。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４５１．２，測定値４５２．２（ＭＨ）＋．
【０２０１】
実施例９
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イルメチル  エステル（化合物番号  ９）
【０２０２】
【化４２】
2008543762.tif 000063
【０２０３】
ラセミピペリジン−２−メタノールおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンをそれぞれラセミ３−ピロリジノールおよび４−クロロキノリンの代わりに使用することを除き、実施例３４に記載するように調製した。また４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに使用し、ＮａＨＭＤＳを省略し、ジオキサンをＴＨＦの代わりに使用し、そして混合物を１００℃で３時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、５．２  ｍｇ（１２  ％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−２−イルメチル  エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，６Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），４．０８−３．８４（ｍ，８Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２，測定値４５１．３（ＭＨ）＋．
【０２０４】
実施例１０
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピペリジ
ン−４−イル  エステル（化合物番号  １０）
【０２０５】
【化４３】
2008543762.tif 000064
【０２０６】
４−ヒドロキシピペリジンをピロリジン−３−オールの代わりに使用することを除き、実施例３４に記載するように調製した。調製用ＴＬＣ（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により８．８ｍｇ（２３％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルエステルを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３８９．２，測定値３９０．３（ＭＨ）＋．
【０２０７】
実施例１１
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  １１）
【０２０８】
【化４４】
2008543762.tif 000065
【０２０９】
ａ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール
【０２１０】
【化４５】
2008543762.tif 000066
【０２１１】
４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（９６．５ｍｇ，０．４３ミリモル）の溶液（２ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中）に、４−ヒドロキシピペリジン（５６．５ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。混合物を９５℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。１４時間後、沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，４８．２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２８９．１；測定値２９０．２（ＭＨ＋）．
【０２１２】
ｂ．２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０２１３】
【化４６】
2008543762.tif 000067
【０２１４】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ，４５．０ミリモル）およびシクロブタノール（３．４０ｇ，４７．２ミリモル）の混合物（３０ｍＬのＴＨＦ中）を０℃で激しく撹拌しながらＮａＨ（１．１８ｇ，４６．７ミリモル）を大気中、３回に分けて１０〜２０秒にわたり加えた（注意：大量のガスの発生）。反応残渣をさらなるＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、続いて正のアルゴン圧下で氷浴中、さらに１〜２分間撹拌した。次いで氷浴を取り除き、そして茶色い均一溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下、８０℃で濃縮し、０．７５ＭＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＣＭ（１×１００ｍＬ，１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）に溶解し、そして減圧下、６０℃で濃縮して、表題化合物を静置させると結晶化する濃い暗茶色の油として得た（７．０１ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４および０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
ｃ．６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０２１６】
【化４７】
2008543762.tif 000068
【０２１７】
１０重量／重量％のＰｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を含有するフラスコに穏やかにアルゴンを流しながら、ゆっくりとＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をフラスコの側面伝いに加え、続いて前段階で調製した２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ，２５ミリモルｌ）溶液（３０ｍＬのＭｅＯＨ中）の〜５ｍＬ部分を加えた（注意：空気の存在下で揮発性有機物質のＰｄ／Ｃへの大規模な添加は出火の恐れがある）。次いでフラスコは１回、空気を抜き、そしてＨ２バルーン圧下で室温にて２時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、そして透明な琥珀色の濾過を濃縮し、トルエンに溶解して（２×５０ｍＬ）、残るＭｅＯＨを除去し、そして減圧下で濃縮して粗表題化合物をかすかにトルエンの臭いがする半透明の暗茶色の油として得た（４．４１ｇ，“１０８％”粗収率）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１および２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値１６４．１，測定値１６５．２（ＭＨ＋）．
【０２１８】
ｄ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０２１９】
【化４８】
2008543762.tif 000069
【０２２０】
前段階で調製した６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ，２５ミリモルと想定）、およびＣａＣＯ３（３．２５ｇ，３２．５ミリモル）（１０ミクロン粉末）の混合物を、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５４ｇ，２７．５ミリモル）の均一溶液（２８ｍＬのトルエン中）で室温にて１回に処理し、そして室温（反応は自然と暖まった）で２時間撹拌した。次いで反応混合物を直接フラッシュシリカカラムに乗せて（９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、５．６５  ｇの物質を得、これをさらに熱トルエンでトリチュレートして精製し（１×２００  ｍＬ）、表題化合物を得た（４．４５ｇ，５４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値  ３２９．１，測定値  ３３０．１（ＭＨ＋）．
【０２２１】
ｅ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル
【０２２２】
【化４９】
2008543762.tif 000070
【０２２３】
実施例１１ａで調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−オール（３０．７ｍｇ，０．１１ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、６０％ＮａＨ（１０ｍｇ）、続いて前段階で調製した（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３５ｍｇ，０．１１ミリモル）を加えた。混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を調製用ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をベージュ色の固体（１７．８ｍｇ，３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１および０．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６４−２．００（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７９．２，測定値４８０．２（ＭＨ＋）．
【０２２４】
実施例１２
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  １２）
【０２２５】
【化５０】
2008543762.tif 000071
【０２２６】
ａ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オール
【０２２７】
【化５１】
2008543762.tif 000072
３−ピロリジノールを使用して実施例１１ａに記載したように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２７４．１，測定値２７５．２（ＭＨ＋）．
【０２２８】
ｂ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル
密閉した試験管に４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（０．３０  ｇ，１．３４ミリモル）、エチルイソニペコテート（０．２３６ｇ，１．５ミリモル）および２−プロパノール（５ｍＬ）を入れた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、内容物を水に注ぎ、水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮してエステルの純粋な生成物を得、これをケン化して所望する酸を９０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）．
【０２２９】
ｂ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
【０２３０】
【化５２】
2008543762.tif 000073
【０２３１】
前段階で調製した１−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１ミリモル）、および４−イソプロピルアニリン（１５ｍｇ，０．１１ミリモル）の混合物（１ｍＬのＤＭＦ中）に、ＥＤＣ（３０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（２ｍｇ）およびトリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２ミリモル）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、内容物を水性処理にかけ、そしてＴＬＣ精製により所望の生成物を８２％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８９（分割，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３４．２，測定値４３５．５（ＭＨ＋）．
【０２３２】
実施例１４
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−［６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イルエステル（化合物番号  １４）
【０２３３】
【化５３】
2008543762.tif 000074
【０２３４】
実施例１１ｅに記載した手順を利用して、１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６０および３．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６５．２，測定値４６６．２（ＭＨ＋）．
【０２３５】
実施例１３
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（化合物番号  １３）
【０２３６】
【化５４】
2008543762.tif 000075
【０２３７】
ａ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【０２３８】
【化５５】
2008543762.tif 000076
【０２３９】
【化５６】
2008543762.tif 000077
【０２４０】
実施例２０に記載のように調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（６３  ｍｇ，１２５マイクロモル）、ＣｕＩ（１．７ｍｇ，８．９マイクロモル）、トランス−ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］２（３．０ｍｇ，４．３マイクロモル）、プロパルギルアルコール（１９．２μＬ、３２５マイクロモル）およびジエチルアミン（８００μＬ）の混合物に、アルゴン流を〜１５秒間流し、そして直ちに密閉し、そして室温にてアルゴン下で２時間撹拌した。生じた半透明の明るい琥珀色溶液を室温で減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）と０．７５  Ｍ  ＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）との間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（１：９  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。表題化合物を黄色みがかった固体として得た（４０．２ｍｇ，７５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，３Ｈ），２．８６（７重項，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３０．２，測定値４３１．２（ＭＨ）＋．
【０２４１】
実施例１５
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  １５）
【０２４２】
【化５７】
2008543762.tif 000078
【０２４３】
ピロリジノールを使用して本質的に実施例３ａに記載したように調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−オールを使用して、実施例３ｂの合成に関する手順に従う。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４７（ｍ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４５２．２，測定値４５３．５（ＭＨ）＋．
【０２４４】
実施例１６
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−キナゾリン−４−イル−ピロリジン−３−イル）ウレア（化合物番号  １６）
【０２４５】
【化５８】
2008543762.tif 000079
【０２４６】
４−クロロキナゾリン（３０．０ｍｇ，１８２マイクロモル）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（３２．８ｍｇ，１７６マイクロモル）、ＤＩＥＡ（３３μＬ、２００マイクロモル）、およびＤＭＳＯ（１２１μＬ）の混合物を１００℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＦＡ（２７０μＬ、３．６ミリモル）を生じた均一な黄色い溶液に加え、そして溶液を１００℃で５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、そして２．５ＭＮａＯＨ（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、そして濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）に溶解し、そして実施例２ａで調製したような（４−イソプロピルフェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル（６２．５ｍｇ，２０８マイクロモル）を加えた。反応物を１００℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、２ＭＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）と振盪し、そしてＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、そして残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（３：４ヘキサン／アセトン→３：４トルエン／アセトン）、表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た（２６．２ｍｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．８３（７重項，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３７５．２，測定値３７６．３（ＭＨ）＋．
【０２４７】
実施例１７
（４−イソプロピル−フェニル）−３−カルバミン酸  １−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  １７）
【０２４８】
【化５９】
2008543762.tif 000080
【０２４９】
メタンスルホン酸  ３−｛４−［３−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル  エステル
【０２５０】
【化６０】
2008543762.tif 000081
【０２５１】
実施例１４で調製したような（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［６−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル  エステル（３２．２ｍｇ，７４．９マイクロモル）の溶液（ＤＣＭ、５００μＬおよびＴＥＡ、１２．５μＬ、８９．９マイクロモル中）は、メタンスルホニルクロライド（６．４μＬ、８２．４マイクロモル）を、撹拌しながら〜５秒間にわたり室温で滴下して処理した。均一な黄色い溶液を室温で３５分間撹拌し、次いで精製のために直接シリカのフラッシュカラムに乗せて（１：９  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題化合物をオフホワイト色の泡沫として得た（３０．９ｍｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５６−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．８６（７重項，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５０８．２，測定値５０９．２（ＭＨ）＋。
【０２５２】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−３−カルバミン酸  １−［６−（３−ジエチルアミノ−プロパ−１−イニル）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル  エステル
【０２５３】
【化６１】
2008543762.tif 000082
【０２５４】
前段階で調製したメタンスルホン酸  ３−｛４−［３−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイルオキシ）−ピロリジン−１−イル］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル  エステル（３０．９ｍｇ，６０．８マイクロモル）の溶液（１００μＬのＣＨ３ＣＮ中）を、ジエチルアミン（１３．９μＬ、１３４マイクロモル）で迅速に１回で室
温にて撹拌しながら処理した。室温にて２０分間撹拌した後、不透明な黄色い反応スラリーを直接、フラッシュクロマトグラフィーのカラムに乗せて（３：５  ヘキサン／アセトン）、表題化合物（３．７ｍｇ，１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．８６（７重項，１Ｈ），２．６５（ｑ，４Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．１４（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４８５．３，測定値４８６．３（ＭＨ）＋．
【０２５５】
実施例１８
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  １８）
【０２５６】
【化６２】
2008543762.tif 000083
【０２５７】
ａ．Ｃ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
【０２５８】
【化６３】
2008543762.tif 000084
【０２５９】
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（４−ピペリジンイルメチル）カルバメート（１４５ｍｇ，０．６７８ミリモル）の溶液（２ｍＬのイソプロパノール中）を、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（１５２ｍｇ，０．６７９ミリモル）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そして有機層中に生じた沈殿を濾過して粗固体を得た。粗固体にＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して表題化合物を固体（１０２ｍｇ，５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３０２．２，測定値３０３．３［Ｍ＋１］＋．
【０２６０】
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル
メチル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
【０２６１】
【化６４】
2008543762.tif 000085
【０２６２】
前段階で調製したＣ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（４７．９ｍｇ，０．１５９ミリモル）の溶液（１ｍＬのアセトニトリル中）を、実施例２ａで調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン  酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（４７．６ｍｇ，０．１５９ミリモル）で処理した。１００℃で２時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して粗固体を得た。調製用  ＴＬＣ（１：９  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製で、表題化合物を黄色い固体として得た（１９．３ｍｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６３．３，測定値４６４．３［Ｍ＋１］＋．
【０２６３】
実施例１９
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレア（化合物番号  １９）
【０２６４】
【化６５】
2008543762.tif 000086
【０２６５】
ａ．［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン  トリフルオロ酢酸塩
【０２６６】
【化６６】
2008543762.tif 000087
【０２６７】
本質的に実施例３５ａに記載されるように調製した［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２００ｍｇ，０．５４ミリモル）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）に、ＮａＨ（９０％，３０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、ジメチルスルフェート（１０１ｍｇ，０．８０ミリモル）を加えた。内容物を室温で２時間撹拌し、そして８０℃にさらに３時間撹拌した。通常の処理およびシリカゲルカラムの精製でＮ−Ｂｏｃ保護生成物（１５２ｍｇ，７３％）を得、これを５０％  ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５  ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶液を蒸発させて表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）遊離塩基の理論値２８８．２，測定値２８９．３（ＭＨ）＋．
【０２６８】
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−メチル−ウレア
【０２６９】
【化６７】
2008543762.tif 000088
【０２７０】
前段階で調製した［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミントリフルオロ酢酸塩を使用して、実施例７の合成に関する手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．０４（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１０Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４４９．２，測定値４５０．２（ＭＨ）＋．
【０２７１】
実施例２０
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ２０）
【０２７２】
【化６８】
2008543762.tif 000089
【０２７３】
１．２当量のニトロフェニルカルバメートおよび１．２当量のＮａＨを使用することを除き、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（国際公開第２００４０４６１０１パンフレット）を使用して、本質的に実施例２ｂに記載されているように調製した。フラッシュクロ
マトグラフィー（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を明黄色の固体として得た（７０．７ｍｇ，６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．００（ｍ，４Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５０２．１，測定値５０３．１（ＭＨ）＋．
【０２７４】
実施例２１
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（化合物番号  ２１）
【０２７５】
【化６９】
2008543762.tif 000090
【０２７６】
ａ．［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７７】
【化７０】
2008543762.tif 000091
【０２７８】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（４４．８ｍｇ，０．２０ミリモル）の溶液に、４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−ピペリジン（４３．９ｍｇ，０．２２ミリモル）、続いてＤＩＥＡ（５１．４ｍｇ，０．４ミリモル）を加えた。混合物を撹拌しながら１００℃で加熱した。１時間撹拌した後、均一溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４上）、そして濃縮して表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３８８．２，測定値３８９．３（ＭＨ＋）．
【０２７９】
ｂ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩
【０２８０】
【化７１】
2008543762.tif 000092
【０２８１】
前段階で調製したＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し続け、減圧下で濃縮して表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２１ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：遊離塩基の理論値２８８．２，測定値２８９．２（ＭＨ＋）．
【０２８２】
ｃ．Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
【０２８３】
【化７２】
2008543762.tif 000093
【０２８４】
前段階で調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミントリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ，０．０５２ミリモル）および（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸（１０．１ｍｇ，０．０５２ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、ＨＯＢＴ（１０．３ｍｇ，０．０６７ミリモル）、続いてＨＢＴＵ（２５．４ｍｇ，０．０６７ミリモル）およびＤＩＥＡ（３３．３ｍｇ，０．２６ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で１４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出として４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して白色固体として表題化合物を得た（１５．５ｍｇ，６７．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６５および２．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４８．３，測定値４４９．２（ＭＨ＋）．
【０２８５】
実施例２２
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル  エステル（化合物番号  ２２）
【０２８６】
【化７３】
2008543762.tif 000094
【０２８７】
ａ．４−（イミダゾール−１−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８８】
【化７４】
2008543762.tif 000095
【０２８９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４５ｍｇ，０．８９４ミリモル）溶液に、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９２ｍｇ，０．８９４ミリモル）を加えた。０℃で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、粗固体を得た。調製用ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を固体として得た（１６７ｍｇ，６１％）。
【０２９０】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ピペリジン−４−イルメチル  エステル
【０２９１】
【化７５】
2008543762.tif 000096
【０２９２】
前段階で調製したＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（イミダゾール−１−カルボニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１６７ｍｇ，０．
５４０ミリモル）溶液に、４−イソプロピルアニリン（０．７５ｍＬ，５．６１ミリモル）を加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、さらに４−イソプロピルアニリン（０．７５ｍＬ，５．６１ミリモル）の一部を加え、そして８０℃で２２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、そして生じた沈殿を濾過して粗固体を得た。粗固体にＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、そして３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（７０ｍｇ，４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２７６．２，測定値３１８．２［Ｍ＋４１＋１］＋．
【０２９３】
ｃ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル  エステル
【０２９４】
【化７６】
2008543762.tif 000097
【０２９５】
前段階で調製したイソプロパノール（１ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ピペリジン−４−イルメチル  エステル（３８．９ｍｇ，０．１４１ミリモル）溶液を、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（３１．６ｍｇ，０．１４１ミリモル）で処理した。１００℃で５時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒をロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）により蒸発させて粗固体を得た。シリカゲルカラムによる精製（３：７  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を固体として得た（１．５ｍｇ，２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｓ，ＮＨ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６４．２，測定値４６５．４［Ｍ＋１］＋．
【０２９６】
実施例２３
１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（化合物番号  ２３）
【０２９７】
【化７７】
2008543762.tif 000098
【０２９８】
４−イソプロポキシアニリンを使用して、実施例１３ｂの合成に関する手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（分割，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２，測定値４５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
実施例２４
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−キナゾリン−４−イル−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ２４）
【０３００】
【化７８】
2008543762.tif 000099
【０３０１】
ａ．４−クロロ−キナゾリン
【０３０２】
【化７９】
2008543762.tif 000100
【０３０３】
４−ヒドロキシキナゾリン（２．５６ｇ，１７．５ミリモル）およびＰＯＣｌ３（８．０ｍＬ，８８ミリモル）の混合物を１４０℃（油浴中）で１０分間撹拌した。次いで均一な明るい琥珀色の溶液を室温に冷却した後、減圧下、７０℃で濃縮した。半透明の残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、そして均一な黄色い溶液を氷と１  Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ｐＨ〜６（ペーパー）（〜２０ｍＬ水性層）で分配した。有機層を２回乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、０．２２ミクロンのフィルターを通して濾過し、そして減圧下で濃縮して（浴＜４０℃）、表題化合物を黄色い固体として得た（２．５３ｇ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０３０４】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−キナゾリン−４−イル−ピロリジン−３−イル  エステル
【０３０５】
【化８０】
2008543762.tif 000101
【０３０６】
〜１．５当量のＮａＨをカルバメート形成工程に使用し、この２回目の工程を１００℃で２０分間行うことを除いて、前段階で記載したように調製した４−クロロキナゾリンを使用して、本質的に実施例２ｂに記載したように調製した。フラッシュクロマトグラフィー（６：５  ヘキサン／アセトン）により表題化合物を半透明の白色フィルムとして得た（１３．５ｍｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（７重項，１Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３７６．２，測定値３７７．３（ＭＨ）＋．
【０３０７】
実施例２５
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−アゼチジン−３−イルメチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ２５）
【０３０８】
【化８１】
2008543762.tif 000102
【０３０９】
ａ．Ｃ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メチルアミン
【０３１０】
【化８２】
2008543762.tif 000103
【０３１１】
イソプロパノール（１ｍＬ）中のアゼチジン−３−イルメチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７６．２ｍｇ，０．４０９ミリモル）溶液を、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（８９．６ｍｇ，０．４００ミリモル）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒を真空下で除去して粗固体を得た。粗固体にＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して表題化合物を固体として得た（４２ｍｇ，３８％）．
【０３１２】
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−アゼチジン−３−イルメチル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア
【０３１３】
【化８３】
2008543762.tif 000104
【０３１４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２０．６ｍｇ，０．１２７ミリモル）溶液に、４−イソプロポキシアニリン（１９．４ｍｇ，０．１２８ミリモル）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、前段階で調製したＣ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−アゼチジン−３−イル］−メチルアミン（３５．２ｍｇ，０．１２８ミリモル）を加え、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣによる精製（１：９ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、表題化合物を茶色い固体として得た（１８．１ｍｇ，３１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５１．２，測定値４５２．２［Ｍ＋１］＋．
【０３１５】
実施例２６
１−［１−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ２６）
【０３１６】
【化８４】
2008543762.tif 000105
【０３１７】
ａ．２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−アクリル酸  エチル  エステル
【０３１８】
【化８５】
2008543762.tif 000106
【０３１９】
トルエン（５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシアニリン（１５３ｍｇ，１ミリモル）溶液に、エチル（エトキシメチレン）シアノアセテート（１６９ｍｇ，１ミリモル）を加えた。溶液を１００℃で１時間撹拌し、次いで１２５℃で１５分間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、そして有機層中に生じた沈殿を濾過した。固体をヘキサンで洗浄して表題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，ＮＨ），１．３７（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２７６．１，測定値２７７．１［Ｍ＋１］＋．
【０３２０】
ｂ．６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
【０３２１】
【化８６】
2008543762.tif 000107
【０３２２】
前段階で調製した２−シアノ−３−（３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−アクリル酸  エチル  エステル（１７６ｍｇ，０．６３８ミリモル）、および１，２−ジクロロベンゼン（３ｍＬ）の混合物を、２５０℃で１時間、マイクロ波照射にかけた。次いで反応物を室温に冷却し、ヘキサンを混合物に加え、そして有機層中に生じた沈殿を濾過した。固体をヘキサン（２ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて表題化合物を固体（２０．８ｍｇ，１４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２３０．１，測定値２３１．１［Ｍ＋１］＋．
【０３２３】
ｃ．４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
【０３２４】
【化８７】
2008543762.tif 000108
【０３２５】
前段階で調製した６，７−ジメトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル，およびオキシ塩化リンの混合物を、１５０℃で一晩撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、そしてオキシ塩化リンを真空下で除去して原油を得た。この油をエチルエーテルと氷水の間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た。４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルもＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３２４４，２０００に記載されている方法により調製できる。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．００（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２４８．０，測定値２９０．１［Ｍ＋４１＋１］＋．
【０３２６】
ｄ．４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル
【０３２７】
【化８８】
2008543762.tif 000109
【０３２８】
前段階で調製したイソプロパノール（１ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（１２５ｍｇ，０．５０２ミリモル）溶液を、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３．５ｍｇ，０．５０２ミリモル）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗固体を得た。次いでＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして１時間撹拌し、ＴＦＡを減圧下で濃縮し、そしてＣＨＣｌ３（１ｍＬ）を氷と加えた。水性Ｋ２ＣＯ３をｐＨ１０まで滴下した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（１１０ｍｇ，７４％）。
【０３２９】
ｅ．１−［１−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア
【０３３０】
【化８９】
2008543762.tif 000110
【０３３１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７．０ｍｇ，０．１６６ミリモル）溶液に、前段階で調製した４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（４９．６ｍｇ，０．１６６ミリモル）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、４−イソプロピルアニリン（２２．５ｍｇ，０．１６６ミリモル）を加え、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣによる精製（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で、表題化合物を明るい茶色の固体（１３．４ｍｇ，１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．０３（ｍ，６Ｈ），５．９９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．８８（ｍ，８Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５９．２，測定値４６０．２［Ｍ＋１］＋．
【０３３２】
実施例２７
（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−ウレア（化合物番号  ２７）
【０３３３】
【化９０】
2008543762.tif 000111
【０３３４】
ラセミピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１０２ｍｇ，０．５５  ミリモル）、４−クロロキノリン（シグマ−アルドチッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）社）（８２ｍｇ，０．５  ミリモル）の混合物に、イソプロパノール（２．５  ｍＬ）を加え、そして混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。残渣を水性Ｋ２ＣＯ３とＤＣＭとの間に分配した。有機層を抜き出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、１５５ｍｇ（１００％）の粗（１−キノリン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７ａ）を得、これはそのまま次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３１４（ＭＨ）＋．
粗２７ａ（７８ｍｇ，０．２５ミリモル）を５ｍＬの５０％ＴＦＡ／ＤＣＭに懸濁し、そして室温で１時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を無水エーテ
ルで洗浄し、そして洗浄物を捨てた。これをさらに２回繰り返し、そして残る固体を真空下で乾燥させて、９７ｍｇ（９０％）の粗１−キノリン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン（２７ｂ）を黄色い半固体として得、これをそのまま次の工程に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４（ＭＨ）＋．
粗２７ｂ（２２ｍｇ，０．０５ミリモル）を無水ＴＨＦに溶解し、そしてトリエチルアミン（２０ｍｇ，０．２ミリモル）を加え、続いて実施例２ａに記載したように調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ，０．１ミリモル）を加え、そして混合物を７０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を水性Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を抜き出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１−２％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  続いて  ９０：９：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）により精製して、１０ｍｇ（５４％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−ウレアを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０７−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．６６−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．７４（７重項，１Ｈ），２．３４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３７４．２，測定値３７５．２（ＭＨ）＋．
【０３３５】
実施例２８
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ２８）
【０３３６】
【化９１】
2008543762.tif 000112
【０３３７】
ラセミピペリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、それぞれラセミピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルおよび４−クロロキノリンの代わりに使用することを除き、実施例２７に記載したように調製した。また４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルの代わりに、ジオキサンをＴＨＦの代わりに使用し、そして混合物を１００℃で３時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で（シリカゲル；２−３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、３０ｍｇ（６７％）の純粋な１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレアを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００−３．７８（ｍ，９Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４９．２，測定値４５０．４（ＭＨ）＋．
【０３３８】
実施例２９
１−［１−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ２９）
【０３３９】
【化９２】
2008543762.tif 000113
【０３４０】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９．０ｍｇ，０．１７９  ミリモル）溶液に、実施例２６ｄで調製した４−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルｌ（５３．３ｍｇ，０．１７９ミリモル）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、４−イソプロポキシアニリン（２７．０ｍｇ，０．１７９ミリモル）を加え、そして室温で一晩撹拌した。次いで反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で、表題化合物を明茶色の固体として得た（１３．９ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，ＮＨ），４．５６（ｂｒｓ，ＮＨ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７５．２，測定値４７６．２［Ｍ＋１］＋．
【０３４１】
実施例３０
１（−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（化合物番号  ３０）
【０３４２】
【化９３】
2008543762.tif 000114
【０３４３】
３−イソプロポキシアニリンを使用して、実施例１３ｂの合成に関する手順に従う。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（分割，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２，測定値４５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
実施例３１
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］  エステル（化合物番号  ３１）
【０３４５】
【化９４】
2008543762.tif 000115
【０３４６】
ラセミピペリジン−３−オール（１５ｍｇ，０．１１５  ミリモル）および４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（２３ｍｇ，０．１  ミリモル）を無水ジオキサンに溶解した。ＰＳ−ＮＭＭ（アルゴナウト（Ａｒｇｏｎａｕｔ）社）（１００ｍｇ，０．３  ミリモル）を加え、そして混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いでＰＳ−イソシアネート（アルゴナウト社）（１００ｍｇ，０．３  ミリモル）を加え、そして混合物を室温で３時間振盪した。次いでこれを濾過し、そして残渣をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液に、４−イソプロピルフェニルイソシアネート（０．１５  ミリモル）を加え、そして混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０−１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３１ｍｇ（７０％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イル］エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．００（ｍ，５Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８０（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２，測定値４５１．４（ＭＨ）＋．
【０３４７】
実施例３２
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ３２）
【０３４８】
【化９５】
2008543762.tif 000116
【０３４９】
ａ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０３５０】
【化９６】
2008543762.tif 000117
【０３５１】
水および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３による洗浄を省くことを除き、４−イソプロポキシアニリンを使用して本質的に実施例２ａについて記載したように調製した。表題化合物を明るい紫−白色の固体（１６．６４ｇ，９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（７重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３１６．１，測定値６３３．２（２ＭＨ）＋．
【０３５２】
ｂ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル
【０３５３】
【化９７】
2008543762.tif 000118
【０３５４】
ＳｎＡｒ反応を１００℃で３０分間行い、そしてカルバメート形成工程で全〜２−２，５当量のＮａＨを２部で加え、この第２工程を８０℃で３０分間行うことを除いて、実施例２６ｃに記載のように調製した４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル、および上記のように調製した（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルを使用して、本質的に実施例２ｂに記載したように調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得た（４．６ｍｇ，８．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３５（ｓ，１Ｈ），７．３２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．４６−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７６．２，測定値４７７．３（ＭＨ）＋．
【０３５５】
実施例３３
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−２−イルメチル  エステル（化合物番号  ３３）
【０３５６】
【化９８】
2008543762.tif 000119
【０３５７】
ラセミ  ピペリジン−２−メタノールおよび４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを、それぞれラセミ  ３−ピロリジノールおよび４−クロロキノリンに代えて使用することを除き、実施例３４に記載のように調製した。また４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルに代えて使用し、ＮａＨＭＤＳを省き、ジオキサンをＴＨＦの代わりに使用し、そして混合物を１００℃で３時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製で、３．４ｍｇ（８％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−２−イルメチル  エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６４．２，測定値４６５．３（ＭＨ）＋．
【０３５８】
実施例３４
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ３４）
【０３５９】
【化９９】
2008543762.tif 000120
【０３６０】
ラセミ  ３−ピロリジノール（４８ｍｇ，０．５５ミリモル）および４−クロロキノリン（８２ｍｇ，０．５ミリモル）の混合物にイソプロパノール（２．５ｍＬ）を加え、そして混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、これを真空下で濃縮した。残渣を水性Ｋ２ＣＯ３とＤＣＭとの間に分配した。有機層を引き出し、水そしてブラインで洗浄した。これを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して１０５ｍｇ（１００％）の粗１−キノリン−４−イル−ピロリジン−３−オール（３４ａ）を得、これをそのまま次の工程で使用した。
【０３６１】
粗３４ａ（１１ｍｇ，０．０５ミリモル）を無水ＴＨＦに溶解し、そして室温で撹拌しながら１．０ＭのＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ（０．１ｍＬ，０．１ミリモル）中）をそれ
に加え、続いて実施例２ａに記載のように調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３０ｍｇ，０．１ミリモル）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで８０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、そして残渣を水性Ｋ２ＣＯ３とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を引き出し、水そしてブラインで洗浄した。次いでこれを無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得、これを調製用ＴＬＣにより精製し（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、６．９ｍｇ（３７％）の純粋な（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３７５．２，測定値３７６．２（ＭＨ）＋．
【０３６２】
実施例３５
Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド（化合物番号  ３５）
【０３６３】
【化１００】
2008543762.tif 000121
【０３６４】
ａ．［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０３６５】
【化１０１】
2008543762.tif 000122
【０３６６】
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（４８．５ｍｇ，０．２２ミリモル）溶液に、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（４４．２ｍｇ，０．２４ミリモル）、続いてＤＩＥＡ（５５．８ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。混合物を撹拌しながら１００℃に加熱した。１時間撹拌した後、均一溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４上）、そして濃縮して表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５ａｎｄ３．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３７４．２，測定値３７５．３（ＭＨ＋）．
【０３６７】
ｂ．１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩
【０３６８】
【化１０２】
2008543762.tif 000123
【０３６９】
前段階で調製した［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３８ｍｇ，０．１０ミリモル）を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、溶液を蒸発させて表題化合物を半固体として得た（４８ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：遊離塩基の理論値２７４．１，測定値２７５．２（ＭＨ＋）．
【０３７０】
ｃ．Ｎ−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−２−（４−イソプロピル−フェニル）−アセトアミド
【０３７１】
【化１０３】
2008543762.tif 000124
【０３７２】
前段階で調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ，０．１０ミリモル）、および（４−イソプロピル−フェニル）−酢酸（１８ｍｇ，０．１０ミリモル）の混合物（無水ＴＨＦ、２ｍＬ中）に、ＨＯＢＴ（２０ｍｇ，０．１３ミリモル）、続いてＨＢＴＵ（４９．３ｍｇ，０．１３ミリモル）およびＤＩＥＡ（６４．６ｍｇ，０．５０ミリモル）を加えた。懸濁液を室温で１４時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製して（溶出液として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ，９２％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３４．２，測定値４３５．３（ＭＨ＋）．
【０３７３】
実施例３６
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１−メチル−ウレア（化合物番号  ３６）
【０３７４】
【化１０４】
2008543762.tif 000125
【０３７５】
実施例１９ａに記載したように調製した１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−メチルアミン  トリフルオロ酢酸塩を使用して、実施例２９の合成に関する手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）理論値４６５．２，測定値４６６．２（ＭＨ）＋．
【０３７６】
実施例３７
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ３７）
【０３７７】
【化１０５】
2008543762.tif 000126
【０３７８】
ＳＮＡｒ反応を１００℃で３０分間行い、そしてカルバメート形成工程で全部で〜２−２．５当量のＮａＨを２部に分けて加え、そしてこの２回目の工程を８０℃で３０分間行うことを除いて、実施例２６ｃで調製した４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリルを使用して、本質的に実施例２ｂに記載したように調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を得た（２．２  ｍｇ，３．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６０．２，測定値４６１．３（ＭＨ）＋．
【０３７９】
実施例３８
（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−ウレア（化合物番号  ３８）
【０３８０】
【化１０６】
2008543762.tif 000127
【０３８１】
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルに代えて、実施例３２ａで記載のように調製した（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルを使用してすることを除いて、実施例２７に記載のように調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により（シリカゲル；１−２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、続いて９０：９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３）、１０．４ｍｇ（５３％）の純粋な（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル−ウレアを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｄｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４（ｍ，３Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，６Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３９０．２，測定値３９１．２（ＭＨ）＋．
【０３８２】
実施例３９
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ３９）
【０３８３】
【化１０７】
2008543762.tif 000128
【０３８４】
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルの代わりに、実施例３２ａに記載したように調製した（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルを使用することを除き、実施例３４に記載のように調製した。調製用ＴＬＣによる精製で（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、５．７ｍｇ（３０％）の純粋な（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３９１．２，測定値３９２．２（ＭＨ）＋．
【０３８５】
実施例４０
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  ４０）
【０３８６】
【化１０８】
2008543762.tif 000129
【０３８７】
〜１．５当量のＮａＨを使用することを除き、４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３２４４，２０００）、実施例３２ａで調製した（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルおよび４−ヒドロキシピペリジン（Ａｃｒｏｓ，１％水未満，Ｋ．Ｆ．）を使用して、本質的に実施例３４に記載のように調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を黄色いフィルムとして得た（１１．４  ｍｇ，１０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４９０．２，測定値４９１．３（ＭＨ）＋．
【０３８８】
実施例４１
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  ４１）
【０３８９】
【化１０９】
2008543762.tif 000130
【０３９０】
４−ヒドロキシピペリジンをピロリジン−３−オールの代わりに使用することを除いて、実施例３９に記載のように調製した。調製用ＴＬＣによる精製で（シリカゲル；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１ｍｇ（５％）の純粋な（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５−８．６３（ｍ，１Ｈ），８．１３−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８４（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２−３．６（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４０５．２，測定値４０６．２（ＭＨ）＋．
【０３９１】
実施例４２
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  ４２）
【０３９２】
【化１１０】
2008543762.tif 000131
【０３９３】
ａ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ピペリジン−４−イル  エステル
【０３９４】
【化１１１】
2008543762.tif 000132
【０３９５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０４ｍｇ，１．８８
ミリモル）溶液に、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（３５０ｍｇ，１．７４ミリモル）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、４−イソプロピルアニリン（２５１ｍｇ，１．８６  ミリモル）を加え、そして室温で撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して粗固体を得た。粗固体にＴＦＡ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、そして３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た（１１３ｍｇ，２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値２６２．２，測定値２６３．２［Ｍ＋１］＋．
【０３９６】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  １−（３−シアノ−６，７−ジメトキシ−キノリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル
【０３９７】
【化１１２】
2008543762.tif 000133
【０３９８】
前段階で調製したイソプロパノール（１ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸  ピペリジン−４−イル  エステル（４４ｍｇ，０．１６８ミリモル）溶液を、実施例２６ｃで調製した４−クロロ−６，７−ジメトキシ−キノリン−３−カルボニトリル（４２ｍｇ，０．１６９ミリモル）で処理した。１００℃で一晩撹拌した後、反応物を室温に冷却し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。調製用ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を明黄色の固体として得た（４．７ｍｇ，５．９％）．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，ＮＨ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７４．２，測定値４７５．３［Ｍ＋１］＋．
【０３９９】
実施例番号４３
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ４３）
【０４００】
【化１１３】
2008543762.tif 000134
【０４０１】
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル；塩酸塩
【０４０２】
【化１１４】
2008543762.tif 000135
【０４０３】
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニル  クロロホルメート（７９８ｍｇ，３．９６ミリモル）溶液を、ＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の撹拌した４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（６７５ｍｇ，３．７９ミリモル）溶液に、室温で大気中、〜１０秒間にわたりシリンジで迅速に加え、即座に濃い灰色の沈殿が生じた。反応物を即座にキャップし、そして室温で３０分間撹拌し（自然にバイアルが暖まった）、そして次いで濾過した。灰色のフィルターケーキを乾燥ＴＨＦ下で洗浄し（２×１０ｍＬ）、高吸引下で８０℃にて乾燥させて表題化合物を灰色粉末として得た（１．３６１ｇ，９５％）。一部をＣＤＣｌ３と水性０．５  Ｍ  クエン酸三ナトリウムとの間に分配して、ＣＤＣｌ３−可溶性の遊離塩基を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０４０４】
ｂ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４０５】
【化１１５】
2008543762.tif 000136
【０４０６】
ＴＥＡ（３．０３３ｇ，３０．０ミリモル）を、水（１００ｍＬ）中の（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル塩酸塩（１０．８１ｇ，２８．４８ミリモル）（実施例４３ａ）の撹拌混合物に、室温で１〜２分間にわたり蒸気として迅速に加えた。スラリーを５分間撹拌し、そして濾過した。くすんだオリーブ色のフィルターケーキを室温で水中（５０ｍＬ）にて５分間撹拌し、次いで濾過して残存ＴＥＡ：ＨＣｌを除いた。次いでフィルターケーキを２回（１×５０ｍＬ、１×３０ｍＬ）撹拌し、そして濾過した。次いでフィルターケーキを一部、沸騰ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そして濁った「溶液」をセライトのパッドから熱いまま濾過した。生じた透明な黄色い濾液を室温に冷却し、この時点で表題化合物は溶液から遊離塩基として結晶化した。結晶を濾過し、洗浄し（１×３０ｍＬエーテル）、風乾させて表題化合物を黄色い針状物として得た（５．３６ｇ，５０％）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）．
【０４０７】
ｃ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア
【０４０８】
【化１１６】
2008543762.tif 000137
【０４０９】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例４３ｂ）を使用して、本質的に実施例５０ｂに記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７８．２，測定値４７９．１（ＭＨ）＋．
【０４１０】
実施例番号４４
１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア（化合物番号  ４４）
【０４１１】
【化１１７】
2008543762.tif 000138
【０４１２】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例１１ｄ）を使用して、本質的に実施例５０ｂに記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６４．２，測定値４６５．１（ＭＨ）＋．
【０４１３】
実施例番号４５
１−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア（化合物番号  ４５）
【０４１４】
【化１１８】
2008543762.tif 000139
【０４１５】
ａ．２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０４１６】
【化１１９】
2008543762.tif 000140
【０４１７】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０１ｇ，４４．４ミリモル）およびシクロペンタノール（３．９ｇ，４５．３  ミリモル）の溶液に、氷浴を用いて０℃に冷却しながら〜３０秒間にわたり撹拌しながら水素化ナトリウム（１．３  ｇ，５４．２ミリモル）を数部に分けて加えた。０℃で５分間撹拌した後、氷浴を取り除き、そして反応物を室温で３時間撹拌した。これを次いで真空下で濃縮し、そして残渣をＤＣＭに溶解し、そして１Ｍ  ＮａＨＣＯ３で徹底的に洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１  ヘキサン：酢酸エチル）による精製で、純粋な２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．４ｇ，４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．
【０４１８】
ｂ．６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０４１９】
【化１２０】
2008543762.tif 000141
【０４２０】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．３０９９ｇ，１．４９ミリモル）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、そして水素雰囲気下で一晩、撹拌し続けた。これをセライトのパットを通して濾過し、そして濾液を蒸発させて所望生成物を茶色い油として得た（２４８ｍｇ，９４％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ１７８．２３について算出された、測定値［Ｍ＋４１＋１］＋２２０．０．
【０４２１】
ｃ．（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４２２】
【化１２１】
2008543762.tif 000142
【０４２３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２４８ｇ，１．３９  ミリモル）の溶液に、４−ニトロフェニル  クロロホルメート（０．２８０ｇ，１．３９ミリモル）を数部に分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、重沈殿物が有機層に形成した。有機層を濾過して、表題化合物を明るいピンク色の固体として得た（０．３６８ｇ，７７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
【０４２４】
ｄ．１−（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア
【０４２５】
【化１２２】
2008543762.tif 000143
【０４２６】
（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例４５ｃ）を使用して、本質的に実施例５０ｂに記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７８．２，測定値４７９．１（ＭＨ）＋．
【０４２７】
実施例番号４６
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ウレア（化合物番号  ４６）
【０４２８】
【化１２３】
2008543762.tif 000144
【０４２９】
ａ．（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル；塩酸塩
【０４３０】
【化１２４】
2008543762.tif 000145
【０４３１】
６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルアミン（国際公開第００２０４８１５２  Ａ２号パンフレット）を使用して、本質的に（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル；塩酸塩（実施例４３ａ）について記載したように調製した。ＣＤＣｌ３と水性０．５  Ｍ  クエン酸三ナトリウムとの間に分配してＣＤＣｌ３−可溶性の遊離塩基を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３２８．１，測定値３２９．０（ＭＨ）＋．
【０４３２】
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ウレア
【０４３３】
【化１２５】
2008543762.tif 000146
【０４３４】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド：Ｏａｋｗｏｏｄ）および（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル；塩酸塩（実施例  ４６ａ）を使用して、本質的に実施例１６に記載したように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載するようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６３．２，測定値４６４．１（ＭＨ）＋．
【０４３５】
実施例番号４７
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ４７）
【０４３６】
【化１２６】
2008543762.tif 000147
【０４３７】
ａ．（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４３８】
【化１２７】
2008543762.tif 000148
【０４３９】
トルエン（７．４ｍＬ）中の４−ニトロフェニル  クロロホルメート（１．４９ｇ，７．３９  ミリモル）溶液を、４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン（１．００  ｇ，５．６８  ミリモル）（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）およびＣａＣＯ３（７３９  ｍｇ，７．３９  ミリモル）（１０μｍ粉末）の混合物に１回で加えた。混合物を室温で５分間振盪し（自然に暖まった）、そして生じた濃厚な緑色の不透明スラリーをさらにトルエン（７．４  ｍＬ）で希釈し、そして室温で１時間撹拌した。粗反応物を２．５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで前平衡化したシリカのフラッシュカラムに乗せ、そして２．５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物を灰色粉末として得た（１．４２ｇ，７３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３４１．１，測定値３４２．２（ＭＨ）＋．
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
【０４４０】
【化１２８】
2008543762.tif 000149
【０４４１】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）および（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例４７ａ）を使用して、本質的に実施例１６について記載したように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載するようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７６．３，測定値４７７．１（ＭＨ）＋．
【０４４２】
実施例番号４８
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア（化合物番号  ４８）
【０４４３】
【化１２９】
2008543762.tif 000150
【０４４４】
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５５ｍｇ，１４７マイクロモル）（実施例３５ａ）、ＤＭＳＯ（１１２μＬ）およびＴＦＡ（２２５μＬ，３ミリモル）の溶液を１００℃で５分間撹拌した。生じた均一な黄色い溶液を２．５  Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１×２ｍＬ）との間に分配した。有機層を濃縮し（事前の乾燥剤での処理無し）て、粗アミン中間体を黄色い油として得た。ＤＣＭ（３００μＬ）を加え、続いて４−クロロフェニルイソシアネート（２５ｍｇ，１６０マイクロモル）を加え、そして均一溶液を室温で一晩撹拌し、この時点で濃い白色スラリーが生じた。反応物を２  Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）との間に分配し、そして水性層を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をＣ１８逆相ＨＰＬＣ（本質的に実施例５０ｂに記載するような条件）により精製した。引き続き、重炭酸固体相の抽出カートリッジを通して、表題化合物｛３．２  ｍｇ、［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルから５％｝を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４２７．１，測定値４２８．０（ＭＨ）＋．
【０４４５】
実施例番号４９
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ４９）
【０４４６】
【化１３０】
2008543762.tif 000151
【０４４７】
ａ．（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル塩酸塩
【０４４８】
【化１３１】
2008543762.tif 000152
【０４４９】
７０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４．９ｇ（３０．４  ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンの撹拌溶液に、室温で６．４ｇ（３２  ミリモル）の４−ニトロフェニル  クロロホルメート溶液（１６ｍＬの無水ＴＨＦ中）を滴下した。添加が完了した後、混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。沈殿を最初に無水ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）で、次いで無水ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥させて１０ｇのオフホワイト色の固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋．
ｂ．１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア
【０４５０】
【化１３２】
2008543762.tif 000153
【０４５１】
２．２当量（４２ｍｇ，４２０マイクロモル）のＴＥＡを使用したことを除き、（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル塩酸塩を使用して、本質的に実施例５０ｂに記載するように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６２．２，測定値４６３．１（ＭＨ）＋．
【０４５２】
実施例番号  ５０
１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア（化合物番号  ５０）
【０４５３】
【化１３３】
2008543762.tif 000154
【０４５４】
ａ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４５５】
【化１３４】
2008543762.tif 000155
【０４５６】
４−シクロヘキシルアニリンを４−イソプロピルアニリンの代わりに使用することを除き、本質的に実施例２ａに記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．８２（１１Ｈ）．
【０４５７】
ｂ．１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾ
リン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア
【０４５８】
【化１３５】
2008543762.tif 000156
【０４５９】
［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５６ｍｇ，１５０マイクロモル）（実施例３５ａ）、ＤＭＳＯ（１１２μＬ）およびＴＦＡ（２２５μＬ、３ミリモル）の溶液を１００℃で５分間撹拌した。生じた均一な黄色い溶液を２．５ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１×２ｍＬ）の間に分配した。有機層を濃縮して（乾燥剤を用いた事前の処理は無い）、粗アミン中間体を黄色い油として得た。これを直ちにＣＨ３ＣＮ（１１２μＬ）およびＴＥＡ（３０μＬ、２２５マイクロモル）に取り、そして（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（６４ｍｇ，１９０マイクロモル）で処理した。混合物を１００℃で２０分間撹拌し、室温に冷却し、そして２ＭＫ２ＣＯ３（２ｍＬ）とＤＣＭ（２×２ｍＬ）の間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をＣ１８逆相ＨＰＬＣ（水性  ０．１％  ＴＦＡ、ＣＨ３ＣＮ／０．１％  ＴＦＡの直線上昇勾配で）により精製し、続いて重炭酸固相抽出カートリッジを通し、そして凍結乾燥させて表題化合物を白色の綿毛状固体として得た｛１６．４ｍｇ，［１−（６，７−ジメトキ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルからの２３％｝  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４２−１．１７（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７５．３，測定値４７６．１（ＭＨ）＋．
【０４６０】
実施例番号５１
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−フェノキシ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ５１）
【０４６１】
【化１３６】
2008543762.tif 000157
【０４６２】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３４ｍｇ，１５０マイクロモル）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（２８ｍｇ，１５０マイクロモル）、ＤＩＥＡ（２８μＬ，１７０マイクロモル）、およびＤＭＳＯ（１００μＬ）の混合物を１００℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、ＴＦＡ（２３０μＬ、３．１ミリモル）を生じた均一な黄色い溶液に加え、そして溶液を１００℃で５分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）に希釈し、そして２．５ＭＮａＯＨ（１×２ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、そして濃縮し、ＤＣＭ（３００μＬ）に溶解し、そして４−フェノキシフェニルイソシアネート（３４ｍｇ，１６２マイクロモル）で室温にて処理した。室温で一晩撹拌した後、混合物を処理し、そして表題化合物を実施例４８に記載したように精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４８５．２，測定値４８６．１（ＭＨ）＋．
【０４６３】
実施例番号５２
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ５２）
【０４６４】
【化１３７】
2008543762.tif 000158
【０４６５】
４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートを使用して、本質的に実施例５１に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４３６．２，測定値４３７．１（ＭＨ）＋．
【０４６６】
実施例番号５３
１−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア（化合物番号  ５３）
【０４６７】
【化１３８】
2008543762.tif 000159
【０４６８】
ａ．（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル
【０４６９】
【化１３９】
2008543762.tif 000160
【０４７０】
４−フルオロニトロベンゼンを２−クロロ−５−ニトロピリジンの代わりに使用して、本質的に実施例４５ａ−ｃに記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０４７１】
ｂ．１−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−ウレア
【０４７２】
【化１４０】
2008543762.tif 000161
【０４７３】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）および（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例５３ａ）を使用して、ニトロフェニルカルバメート反応物をＣＨ３ＣＮ中、１００℃の代わりにＣＨＣｌ３中、８０℃でを加熱することにより、本質的に実施例１６に記載されているように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載されているようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．５２（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７７．２，測定値４７８．１（ＭＨ）＋．
【０４７４】
実施例番号５４
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル  エステル（化合物番号  ５４）
【０４７５】
【化１４１】
2008543762.tif 000162
【０４７６】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（３５ｍｇ，１６０マイクロモル）、３−ピロリジノール（１４ｍｇ，１６０マイクロモル）、ＤＭＳＯ（１００μＬ）、およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、１７０マイクロモル）の混合物を１００℃で５分間撹拌した。生じた均一溶液を室温に冷却し、そして次いで１．０７  Ｍ  ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（３０６μＬ、３２７マイクロモル）で処理し、そしてさらに室温で１分間撹拌した。次いで（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（６４ｍｇ，１９０マイクロモル）（実施例５３ａ）を１回で加え、そして生じた半透明の黄色い「溶液」を室温で１５分間撹拌した。次いで反応物を処理し、そして実施例４８に記載されているように精製して、表題化合物（１３．９ｍｇ、４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンからの１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５４（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７８．２，測定値４７９．１（ＭＨ）＋．
【０４７７】
実施例番号５５
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル  エステル（化合物番号  ５５）
【０４７８】
【化１４２】
2008543762.tif 000163
【０４７９】
４−ヒドロキシピペリジンを３−ピロリジノールの代わりに使用して、本質的に実施例５４に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，８Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４９２．２，測定値４９３．１（ＭＨ）＋．
【０４８０】
実施例番号５６
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イルメチル  エステル（化合物番号  ５６）
【０４８１】
【化１４３】
2008543762.tif 000164
【０４８２】
４−ピペリジンメタノールを３−ピロリジノールの代わりに使用して、本質的に実施例５４に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７３（ｍ，７Ｈ），１．６７−１．５２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５０６．２，測定値５０７．１（ＭＨ）＋．
【０４８３】
実施例番号５７
（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  １−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−３−イルメチル  エステル（化合物番号  ５７）
【０４８４】
【化１４４】
2008543762.tif 000165
【０４８５】
３−ピペリジンメタノールを３−ピロリジノールの代わりに使用して、本質的に実施例５４に記載したように調製した。ＨＰＬＣ精製後、表題化合物をさらにシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（９：２  ＥｔＯＡｃ／アセトン溶出液）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７１（ｍ，９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５０６．２，測定値５０７．３（ＭＨ）＋．
【０４８６】
実施例番号５８
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−
３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ５８）
【０４８７】
【化１４５】
2008543762.tif 000166
【０４８８】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＣＩ  アメリカ：Ａｍｅｒｉｃａ）および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例３２ａ）を使用して、本質的に実施例１６に記載のように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載のようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６５．２，測定値４６６．１（ＭＨ）＋．
【０４８９】
実施例番号５９
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ５９）
【０４９０】
【化１４６】
2008543762.tif 000167
【０４９１】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＴＣＩ  アメリカ）および（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル（実施例４３ｂ）を使用して、本質的に実施例１６に記載のように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載のようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５  ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４９２．２，測定値４９３．１（ＭＨ）＋．
【０４９２】
実施例番号６０
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ６０）
【０４９３】
【化１４７】
2008543762.tif 000168
【０４９４】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＴＣＩ  アメリカ）および（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル塩酸塩（実施例  ４９ａ）を使用して、本質的に実施例１６に記載のように調製した。実施例５０ｂに本質的に記載のようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７６．２，測定値４７７．１（ＭＨ）＋．
【０４９５】
実施例番号６１
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア（化合物番号  ６１）
【０４９６】
【化１４８】
2008543762.tif 000169
【０４９７】
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＴＣＩ  アメリカ）および４−クロロフェニルイソシアネートを使用して、本質的に実施例５１に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ
８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４１．２，測定値４４２．１（ＭＨ）＋．
【０４９８】
実施例番号６２
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア（化合物番号  ６２）
【０４９９】
【化１４９】
2008543762.tif 000170
【０５００】
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＴＣＩ  アメリカ）および４−（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネートを使用して、本質的に実施例５１に記載したように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），５．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４５０．２，測定値４５１．２（ＭＨ）＋．
【０５０１】
実施例番号６３
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−キナゾリン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−ウレア（化合物番号  ６３）
【０５０２】
【化１５０】
2008543762.tif 000171
【０５０３】
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンの代わりに使用して、本質的に実施例１６に記
載したように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載したようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３８９．２，測定値３９０．２（ＭＨ）＋．
【０５０４】
実施例番号６４
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−［１−（６−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア（化合物番号  ６４）
【０５０５】
【化１５１】
2008543762.tif 000172
【０５０６】
４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（国際公開第２００１０３２６３２  Ａ２号、同第９６０９２９４  Ａ１号パンフレット）、およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを使用して、本質的に実施例１６に記載のように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載したようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．ｌ８（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４１９．２，測定値４２０．２（ＭＨ）＋．
【０５０７】
実施例番号６５
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−［１−（７−メトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア（化合物番号  ６５）
【０５０８】
【化１５２】
2008543762.tif 000173
【０５０９】
メタノールを１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの代わりに使用して、本質的に実施例７４ｂに記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８９（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４１９．２，測定値４２０．２（ＭＨ）＋．
【０５１０】
実施例番号６６
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ６６）
【０５１１】
【化１５３】
2008543762.tif 000174
【０５１２】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンおよびピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを使用して、本質的に実施例１６に記載したように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載したようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４９．２，測定値４５０．１（ＭＨ）＋．
【０５１３】
実施例番号６７
１−（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−３−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア（化合物番号  ６７）
【０５１４】
【化１５４】
2008543762.tif 000175
【０５１５】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルおよび（４−シクロペンチルオキシ−フェニル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステルを使用して、本質的に実施例１６に記載したように調製した。本質的に実施例５０ｂに記載したようにＨＰＬＣにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，９５：５ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４９１．２，測定値４９２．１（ＭＨ）＋．
【０５１６】
実施例番号６８
１−［１−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−ウレア（化合物番号  ６８）
【０５１７】
【化１５５】
2008543762.tif 000176
【０５１８】
４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（オークウッド）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（ＴＣＩ  アメリカ）および（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸  ４−ニトロ−フェニル  エステル；塩酸塩（実施例４６ａ）を使用して、本質的に実施例１６に記載したように調製した。粗最終反応混合物の濾過による精製で、純粋な表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た（３６．１ｍｇ，４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンからの５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４７７．２，測定値４７８．２（ＭＨ）＋．
【０５１９】
実施例番号６９
１−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ６９）
【０５２０】
【化１５６】
2008543762.tif 000177
【０５２１】
実施例７０のＨＰＬＣ精製中、それからの分離画分中に表題化合物を単離した（実施例７０ｂを参照にされたい）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（７重項，１Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値３９３．２，測定値３９４．２（ＭＨ）＋．
【０５２２】
実施例番号７０
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ウレア（化合物番号  ７０）
【０５２３】
【化１５７】
2008543762.tif 000178
【０５２４】
ａ．［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０５２５】
【化１５８】
2008543762.tif 000179
【０５２６】
バイアルに４−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン（２．００ｇ，１１．０  ミリモル）（国際公開第９６０９２９４  Ａ１号パンフレット）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．０５ｇ，１１．０ミリモル）、ＤＭＳＯ（２．６４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ，１２．０  ミリモル）を素早く連続して入れた。混合物を「室温」で２０分間撹拌し、その間、反応は自然に暖まり、そして均一な赤みがかった茶色い溶液になった。次いで反応物を１００℃で２．５分間撹拌して反応を完了した。溶液を水（２０ｍＬ）と振盪してＤＭＳＯを水性相に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を４  Ｍ  ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機相にＮａ２ＳＯ４を加えた時、表題化合物が沈殿し始めた。これを濾過により集め（湿潤乾燥剤から容易にデカントされた）、乾燥し、そして粉末化して、表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た（１．４２ｇ，３９％）。
【０５２７】
ｂ．１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピロリジン−３−イル）−ウレア
【０５２８】
【化１５９】
2008543762.tif 000180
【０５２９】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（５０．８  ｍｇ，３９４  マイクロモル）、ＫＯｔＢｕ（４１ｍｇ，３６６マイクロモル）、ＤＭＳＯ（３００μＬ）および［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ，３１０マイクロモル）の混合物を１００℃で２０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応物を水（４ｍＬ）と９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨとの間に分配した（２×４ｍＬ）。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣（１０４ｍｇ粗ＳＮＡｒ生成物）をＴＦＡ（１８２μＬ，２．４ミリモル）およびＣＨＣｌ３（１８０μＬ）に取り、そして密閉バイアル中で１００℃にて１０分間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、そして２．５ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）と９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨとの間に分配した（２×４ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣（９１ｍｇの粗アミン）をＣＨＣｌ３（６００μＬ）、ＴＥＡ（４１μＬ，２９４マイクロモル）、および（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（８８ｍｇ，２９３マイクロモル）に取り、そして１００℃で１０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を２．５ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１×４ｍＬ，１×２ｍＬ）で分配し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を９０：１０：１容量／容量のＭｅＯＨ／水／ＴＦＡに溶解し、そしてＣ１８逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ→上昇ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＴＦＡは重炭酸固相抽出カートリッジを通して除去し、そして生成物はさらにシリカのフラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶出液）により精製して、表題化合物｛５．６ｍｇ，［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからの３．６％｝を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５０２．３，測定値５０３．２（ＭＨ）＋．
【０５３０】
実施例番号７１
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−｛１−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ウレア（化合物番号  ７１）
【０５３１】
【化１６０】
2008543762.tif 000181
【０５３２】
２−メトキシエタノールを１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの代わりに使用して、本質的に実施例７０ｂに記載のように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８５（７重項，１Ｈ），２．２９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４４９．２，測定値４５０．１（ＭＨ）＋．
【０５３３】
実施例番号７２
１−［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合物番号  ７２）
【０５３４】
【化１６１】
2008543762.tif 000182
【０５３５】
実施例７５のＨＰＬＣ精製中、それからの分離画分中に表題化合物を単離した（実施例７５を参照にされたい）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８９（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４０７．２，測定値４０８．２（ＭＨ）＋．
【０５３６】
実施例番号７３
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−｛１−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル｝−ウレア（化合物番号  ７３）
【０５３７】
【化１６２】
2008543762.tif 000183
【０５３８】
２−メトキシエタノールを１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの代わりに使用して、本質的に実施例７４ｂに記載するように調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８９（７重項，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値４６３．３，測定値４６４．２（ＭＨ）＋．
【０５３９】
実施例番号７４
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−ウレア（化合物番号  ７４）
【０５４０】
【化１６３】
2008543762.tif 000184
【０５４１】
ａ．［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
【０５４２】
【化１６４】
2008543762.tif 000185
【０５４３】
１００℃で２．５分間撹拌した後に、均一溶液を室温で５時間撹拌したことを除き、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルをピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの代わりに使用して、本質的に実施例７０ａに記載したように調製した。また、水性処理により表題化合物は沈殿した固体というよりむしろ琥珀色の油として得られた（２．８ｇ，８４％）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０５４４】
ｂ．１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−｛７−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−ウレア
【０５４５】
【化１６５】
2008543762.tif 000186
【０５４６】
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オン（５１  ｍｇ，４００  マイクロモル）、ＫＯｔＢｕ（４１ｍｇ，３７０  マイクロモル）、ＤＭＳＯ（１５０  μＬ）および［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１１０ｍｇ，３１０  マイクロモル）の混合物を、１００℃で４０分間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで反応物を水（４ｍＬ）と９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）の間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。残渣（粗ＳＮＡｒ生成物）をＴＦＡ（１８０μＬ，２．４ミリモル）およびＣＨＣｌ３（１８０μＬ）に取り、そして密閉バイアル中で１００℃にて１０分間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、そして２．５ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）と９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×４ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣（粗アミン）をＤＣＭ（６００μＬ）、ＴＥＡ（４１μＬ，２９０マイクロモル）、および（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（８８ｍｇ，２９０マイクロモル）に取り、そして４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を２．５ＭＮａＯＨ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１×４ｍＬ，１×２ｍＬ）で分配し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣を９０：１０：１容量／容量のＭｅＯＨ／水／ＴＦＡに溶解し、そしてＣ１８逆相ＨＰＬＣ（水／ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ→上昇ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ）により精製した。ＴＦＡは重炭酸固相抽出カートリッジを通して除去して表題化合物｛１０．８ｍｇ，［１−（７−フルオロ−キナゾリン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからの７％｝を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８９（７重項，１Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５１６．３，測定値５１７．２（ＭＨ）＋．
【０５４７】
実施例番号７５
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−｛７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キナゾリン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−ウレア（化合物番号  ７５）
【０５４８】
【化１６６】
2008543762.tif 000187
【０５４９】
３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オールを１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの代わりに使用して、本質的に実施例７４ｂに記載のように調製した１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．７０−２．３２（ｍ，１０Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：理論値５４５．３，測定値５４６．３（ＭＨ）＋．
【０５５０】
生物学的活性
以下の代表的アッセイは、本発明の範囲内の化合物の生物学的活性の測定に行った。それらは非限定的様式で本発明を具体的に説明するために与えられる。
【０５５１】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３リン酸化の阻害は、ＦＬＴ３活性に依存的なＦＬＴ３酵素および細胞プロセスの特異的阻害を例示する。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害は、本発明の範囲内の化合物のＦＬＴ３およびＴｒｋＢ非依存的細胞傷害性の試験として使用する。本明細書中のすべての例は、ＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ−３依存的細胞応答の有意かつ特異的阻害を表し、そしてまた酵素活性アッセイにおける
ＴｒｋＢキナーゼの特異的阻害も表すと予想される。本発明の化合物はまた細胞透過性である。
【０５５２】
ＦＬＴ３蛍光分極化キナーゼアッセイ
ＦＬＴ３アッセイは、インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により供給されるパンベーラ（Ｐａｎｖｅｒａ）ホスホ−チロシンキナーゼキット（緑）に含まれるフルオレセイン−標識ホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を利用する。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化する時、フルオレセイン−標識ホスホペプチドは抗−ホスホチロシン抗体からリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより置き換わり、これによりＦＰ値が減少した。ＦＬＴ３キナーゼ反応は、以下の条件下で室温で３０分間、インキュベーションされた：１０ｎＭ  ＦＬＴ３  ５７１−９９３、２０ｕｇ／ｍＬ  ポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０ｕＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中の１％化合物。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止される。フルオレセイン−標識ホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体が加えられ、そして室温で３０分間インキュベーションされる。
【０５５３】
すべてのデータ点は、３種のサンプルの平均である。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、シグモイド用量−応答（可変傾斜）式で非線形回帰適合を用いて、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して行った。キナーゼ阻害のＩＣ５０は、ＤＭＳＯ賦形剤対照に比べてキナーゼ活性の５０％阻害をもたらす化合物の用量を表す。
ＴｒｋＢ蛍光分極化キナーゼアッセイ（ＴｒｋＢ  ＩＣ５０データ）
また本発明の化合物は、ＴｒｋＢの特異的インヒビターである。ＴｒｋＢインヒビターとして使用するために好適な式Ｉの化合物の選択は、以下の様式で行った。ＴｒｋＢアッセイは、インビトロジェンにより供給されるパンベーラ（Ｐａｎｖｅｒａ）ホスホ−チロシンキナーゼキット（緑）に含まれるフルオレセイン−標識ホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を利用した。ＴｒｋＢがポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化した時、フルオレセイン−標識ホスホペプチドは抗−ホスホチロシン抗体からリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒにより置き換わり、これによりＦＰ値が減少した。ＴｒｋＢキナーゼ反応は、以下の条件下で室温で３０分間、インキュベーションされた：５０ｎＭ  ＴｒｋＢ（アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）カタログ＃１４−５０７Ｍ）、２０ｕｇ／ｍＬ  ポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０ｕＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中の１％化合物。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加により停止された。フルオレセイン−標識ホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体が加えられ、そして室温で３０分間インキュベーションされた。データ点は、３種のサンプルの平均であった。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、シグモイド用量−応答（可変傾斜）式で非線形回帰適合を用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して行った。キナーゼ阻害のＩＣ５０は、ＤＭＳＯ賦形剤対照に比べてキナーゼ活性の５０％阻害をもたらす化合物の用量を表す。
【０５５４】
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞の成長阻害
ＦＬＴ３特異的成長阻害は、白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）で測定した。ＭＶ４−１１細胞は、ＭＬＬ遺伝子の再配列を生じ、そしてＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を含む１１ｑ２３トランスロケーションがある小児期急性骨髄単球性白血病患者に由来する（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）。ＭＶ４−１１細胞は活性なＦＬＴ３ＩＴＤ無しには成長および生存することができない。
【０５５５】
ＩＬ−３依存的なマウスｂ−細胞リンパ腫細胞株Ｂａｆ３は対照として使用して、本発明の化合物による非特異的な成長阻害を測定することにより、本発明の化合物の選択性を確認した。
【０５５６】
試験化合物による増殖阻害を測定するために、ルシフェラーゼに基づくＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（プロメガ：Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した。細胞はｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、１０％ＦＢＳおよびＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞用にそれぞれ１ｎｇ／ｍｌのＧＭ−ＣＳＦまたは１ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３を含有する１００ｕｌのＲＰＭＩ培地中、ウェルあたり１０，０００個の細胞でまく。
【０５５７】
化合物の希釈または０．１％ＤＭＳＯ（賦形剤対照）を細胞に加え、そして細胞は標準的な細胞成長条件（３７℃、５％ＣＯ２）で７２時間、成長させる。全細胞成長は、３日の全細胞数（７２時間の成長および／または化合物処理）に対して０日の細胞数の発光カウント（相対的な光単位、ＲＬＵ）における差異として定量する。成長の１００パーセント阻害は、０日の読み取りに等しいＲＬＵシグナルと定める。ゼロパーセント阻害は、成長３日目のＤＭＳＯ賦形剤対照に関するＲＬＣと定める。すべてのデータ点は、３つのサンプルの平均である。成長阻害に関するＩＣ５０は、３日目のＤＭＳＯ賦形剤対照での全細胞成長に５０％阻害をもたらす化合物の用量を表す。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、シグモイド用量−応答（可変傾斜）式で非線形回帰適合を用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して行った。
【０５５８】
ＭＶ−４１１細胞は、ＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、したがって成長はＦＬＴ３活性に全面的に依存している。ＭＶ４−１１細胞に対する強い活性は、本発明の所望する品質になると想定される。対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３により駆動され、そしてこれらの細胞は試験化合物に対して非特異的な毒性対照として使用される。本発明におけるすべての化合物例は、３ｕＭ用量で＜５０％阻害を示し（データは含まず）、化合物が細胞傷害性ではなく、そしてＦＬＴ３に関する良好な選択性を有することを示唆する。
【０５５９】
細胞に基づくＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴ３受容体を過剰に発現している細胞を、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ博士（オレゴン  ヘルス  アンド  サイエンス  大学：Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から得た。Ｂａｆ３  ＦＬＴ３細胞株は、野生型ＦＬＴ３での元のＢａｆ３細胞（成長がサイトカインＩＬ−３依存的なマウスＢ細胞リンパ腫株）の安定なトランスフェクションにより作成された。細胞はそれらがＩＬ−３の不存在下およびＦＬＴ３リガンドの存在下で成長する能力について選択される。
【０５６０】
Ｂａｆ３細胞は、１０％ＦＣＳ、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐおよび１０ｎｇ／ｍｌのＦＬＴリガンドを含むＲＰＭＩ１６４０中で、３７℃で５％ＣＯ２の下、維持された。野生型ＦＬＴ３受容体活性およびリン酸化の直接的阻害を測定するために、サンドイッチＥＬＩＳＡ法が、他のＲＴＫ（３，４）について開発されたように開発された。２００ｕｌのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１×１０６／ｍｌ）を、化合物またはＤＭＳＯ賦形剤とのインキュベーションの１時間前に、０．５％血清および０．０１ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３を含むＲＰＭＩ１６４０中、９６ウェル皿に１６時間まいた。細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄシステム  Ｃａｔ＃３０８−ＦＫ）で３７℃で１０分間処理した。細胞をペレットとし、洗浄し、そしてホスファターゼ（シグマＣａｔ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼインヒビター（シグマＣａｔ＃Ｐ８３４０）を補充した１００ｕｌのＨＮＴＧバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｎａピロリン酸塩）で溶解した。ライゼートは４℃にて１０００ｘｇで５分間の遠心により清澄化した。細胞ライゼートは、５０ｎｇ／ウェルの抗−ＦＬＴ３抗体（サンタクルズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）Ｃａｔ＃ｓｃ−４８０）を被覆した白色壁の９６ウェルマイクロタイター（コースター（Ｃｏｓｔａｒ）＃９０１８）プレートに移し、そしてＳｅａＢｌｏｃｋ試薬（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）Ｃａｔ＃３７５２７）でブロックした。ライゼートは４℃で２時間インキュベーションされた。プレートは２００ｕｌ／ウェルＰＢＳ／０．１％ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次いでプレートを１：８０００希釈のＨＲＰ−結合抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０、アップステートバイオテクノロジーＣａｔ＃１６−１０５）と室温で１時間インキュベーションする。プレートは２００ｕｌ／ウェルＰＢＳ／０．１％ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ試薬（ピアスＣａｔ＃３７０７０）でのシグナル検出は、製造元の使用説明に従いＢｅｒｔｈｏｌｄマイクロプレートルミノメーターで行った。すべてのデーター点は３つのサンプルの平均である。０．１％ＤＭＳＯ対照の存在下でＦｌｔリガンドが刺激したＦＬＴ３のリン酸化の全相対的光単位（ＲＬＵ）を０％阻害と定め、そして１００％阻害は基準状態でのライゼートの全ＲＬＵであった。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、シグモイド用量−応答（可変傾斜）式で非線形回帰適合を用いてＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して行った。
【０５６１】
生物学的手法の参考文献  
１．Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．白血病−リンパ腫の細胞株ファクトブック（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ）．アカデミック出版（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ）：サンディエゴ，カリフォルニア州，２０００．
２．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．急性骨髄性白血病細胞株におけるＦＬＴ３突然変異（ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ）．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３  Ｊａｎ；１７：１２０−１２４．
３．Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．高処理量キナーゼ受容体活性化酵素結合免疫吸着アッセイを用いたヘレグリン誘導型のＥｒｂＢ２リン酸化の分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４．Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ
ＡＣ．コロニー刺激因子−１受容体チロシンキナーゼインヒビターの検出のための定量的な高処理量の細胞に基づく酵素結合免疫吸着アッセイの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
【０５６２】
生物学的データ
ＦＬＴ３に関する生物学的データ
本発明の代表的化合物の活性は、以下の表に提示する。すべての活性はμＭであり、そして以下の不確実性を有する：ＦＬＴ３キナーゼ：±１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：±２０％。
【０５６３】
【表２０】
2008543762.tif 000188
【０５６４】
【表２１】
2008543762.tif 000189
【０５６５】
【表２２】
2008543762.tif 000190
【０５６６】
【表２３】
2008543762.tif 000191
【０５６７】
【表２４】
2008543762.tif 000192
【０５６８】
【表２５】
2008543762.tif 000193
【０５６９】
【表２６】
2008543762.tif 000194
【０５７０】
ＴｒｋＢに関する生物学的データ
本発明の代表的化合物の活性は、以下の表に提示する。すべての活性はμＭであり、そして以下の不確実性を有する：ＴｒｋＢ  ＩＣ５０：＋１０％。
【０５７１】
【表２７】
2008543762.tif 000195
【０５７２】
【表２８】
2008543762.tif 000196
【０５７３】
【表２９】
2008543762.tif 000197
【０５７４】
【表３０】
2008543762.tif 000198
【０５７５】
処置／防止の方法
本発明の別の観点では、本発明の化合物を細胞または個体のＦｌｔ３活性および／またはＴｒｋＢ活性を含むチロシンキナーゼ活性を阻害するために、またはＦｌｔ３活性および／またはＴｒｋＢ活性を含むキナーゼ活性を減らすために、あるいは個体のＦＬＴ３活性および／またはＴｒｋＢ活性または発現に関連する疾患を処置するために使用することができる。
【０５７６】
この観点の態様では、本発明は細胞中のＦＬＴ３活性および／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少させるか、または阻害する方法を提供し、この方法は細胞を式Ｉの化合物と
接触させる工程を含んでなる。また本発明は個体のＦＬＴ３活性および／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を減少させるか、または阻害する方法も提供し、この方法は式Ｉの化合物を個体に投与する工程を含んでなる。さらに本発明は細胞における細胞増殖を阻害する方法を提供し、この方法は細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含んでなる。
【０５７７】
細胞または個体のＦＬＴ３またはＴｒｋＢのキナーゼ活性は、本明細書に記載するＦＬＴ３キナーゼアッセイ、および本明細書に記載するＴｒｋＢキナーゼアッセイのような当該技術分野で周知な手順により測定することができる。
【０５７８】
「個体」という用語は、本明細書において用いる場合、処置、観察もしくは実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０５７９】
「接触させる」という用語は、本明細書において用いる場合、化合物が細胞により取り込まれるようにする細胞への化合物の添加を指す。
【０５８０】
この観点に対する別の態様では、本発明は細胞増殖性障害またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する障害を発症する危険性がある（もしくは発症が疑われる）個体を処置する予防的および治療的方法の両方を提供する。
【０５８１】
一例では、本発明は個体の細胞増殖性障害またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する障害を防止する方法を提供し、この方法は個体に式Ｉの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる予防に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。該予防薬の投与は、疾患または障害が防止されるか、あるいはその進行が遅れるように、細胞増殖性障害またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する障害に特徴的な症状の発現前に行うことができる。
【０５８２】
別の例では、本発明は個体の細胞増殖性障害またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する障害を処置する方法を提供し、この方法は個体に式Ｉの化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる治療に有効な量の製薬学的組成物を投与することを含んでなる。該治療薬の投与は、該治療薬が細胞増殖障害またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連する障害を補償するための治療として役立つように、障害に特徴的な症状の発現と同時に行うことができる。
【０５８３】
「予防的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められる個体における疾患の発症を抑制し、または遅らせる活性化合物もしくは製薬学的作用剤の量を指す。
【０５８４】
「治療的に有効な量」という用語は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医、医師もしくは他の臨床医により求められる個体における生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的作用剤の量を指し、この応答には処置する疾患または障害の症状の緩和を含む。
【０５８５】
本製薬学的組成物に関して治療的に、または予防的に有効な用量を決定するための方法は当該技術分野では既知である。
【０５８６】
本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、ならびに特定の成分を特定の量との組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【０５８７】
本明細書で使用する用語「ＦＬＴ３に関連する障害」または「ＦＬＴ３受容体に関連す
る障害」、あるいは「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連する障害」は、ＦＬＴ３活性に伴うまたは関わる疾患、例えばＦＬＴ３活性の過剰活性、およびこれら疾患を伴う状態を含む。用語「ＦＬＴ３活性の過剰活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞でのＦＬＴ３発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３発現；３）望ましくない細胞増殖を導くＦＬＴ３発現の上昇；あるいは４）ＦＬＴ３の構成的活性化を導く突然変異のいずれかを指す。「ＦＬＴ３に関連する障害」の例には、異常に高い量のＦＬＴ３またはＦＬＴ３の突然変異によるＦＬＴ３の過剰な刺激から生じる障害、あるいは異常に高い量のＦＬＴ３またはＦＬＴ３の突然変異による異常に高い量のＦＬＴ３活性から生じる障害を指す。ＦＬＴ３の過剰活性は、以下に列挙する細胞増殖性障害、新生物障害および癌を含む多くの疾患の病因と関わってきたことが知られている。
【０５８８】
用語「細胞増殖性障害」とは、多細胞生物における細胞の１もしくは複数のサブセットの望ましくない細胞増殖を指し、多細胞生物に有害（すなわち不快または期待寿命の低下）となる。細胞増殖性障害は、動物およびヒトの様々な種類で生じる恐れがある。例えば本明細書で使用する「細胞増殖性障害」には、新生物および他の細胞増殖性障害を含む。
【０５８９】
本明細書で使用するように、「新生物障害」とは異常または非制御な細胞の成長から生じる腫瘍を指す。新生物障害の例には限定するわけではないが、骨髄増殖障害、例えば血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管性骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生がある骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および赤血球増加症（ＰＶ）、血球減少症および前悪性骨髄異形成症候群のような造血障害；神経膠腫癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌のような癌、および骨髄形成異常症候群、多発性ミエローマ、白血病およびリンパ腫瘍のような血液の悪性疾患を含む。血液の悪性疾患の例には例えば白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統の骨髄形成異常があるＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）を含む。
【０５９０】
他の細胞増殖性障害の例には、限定するわけではないがアテローム硬化症（Ｌｉｂｂｙ
Ｐ，２００３，“アテローム硬化症の脈管生物学：総説および技術状況（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ）”，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ９１（３Ａ）：３Ａ−６Ａ）移植が誘導する血管症（Ｈｅｌｉｓｃｈ  Ａ，Ｓｃｈａｐｅｒ  Ｗ．２００３，動脈新生：副行動脈の発生および成長（Ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ）．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０（１）：８３−９７），黄斑変性（Ｈｏｌｚ  ＦＧ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，”高齢の黄斑疾患における損傷の病因（Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）”，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３７（３）：５０４−１０）、  新脈管内膜過形成および再狭窄（Ｓｃｈｉｅｌｅ  ＴＭ  ｅｔ．ａｌ．，２００４，”脈管再狭窄−治療の努力（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  −  ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ）．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２）、肺線維症（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ  ＶＪ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，”突発性肺線維症：薬理学で新興する概念（Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ），Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（８）：１６７１−８６）、糸球体腎炎（Ｃｙｂｕｌｓｋｙ  ＡＶ，２０００，”増殖性糸球体腎炎における増殖因子の経路（Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）”，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ”９（３）：２１７−２３）、糸球体硬化症（Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，”巣状糸球体硬化症における傷害および進行の分子学的基礎（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）”Ｎｅｐｈｒｏｎ  ８２（４）：２８９−９９）、腎形成異常および腎線維症（Ｗｏｏｌｆ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，”ヒト腎形成異常において展開している概念（Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）”，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（４）：９９８−１００７）、糖尿病網膜症（Ｇｒａｎｔ  ＭＢ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，”糖尿病網膜の病因における増殖因子の役割（Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）”、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １３（１０）：１２７５−９３）および慢性関節リウマチ（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＳＥ，Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ＧＳ，２００４，慢性関節リウマチ：滑液炎症の調節（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｏｖｉ���ｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ），Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３６（３）：３７２−８）がある。
【０５９１】
本明細書で使用する用語「ＴｒｋＢに関連する障害」または「ＴｒｋＢ受容体に関連する障害」、あるいは「ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼに関連する障害」は、ＴｒｋＢ活性に伴うまたは関わる疾患、例えばＴｒｋＢの過剰活性、およびこれら疾患を伴う状態を含む。用語「ＴｒｋＢの過剰活性」は、１）通常はＴｒｋＢを発現しない細胞でのＴｒｋＢ発現；２）通常はＴｒｋＢを発現しない細胞によるＴｒｋＢ発現；３）望ましくない細胞増殖を導くＴｒｋＢ発現の上昇；あるいは４）接着非依存的細胞の生存を導くＴｒｋＢ発現の上昇；５）ＴｒｋＢの構成的活性化を導く突然変異のいずれかを指す。「ＴｒｋＢに関連する障害」の例には、１）異常に高い量のＴｒｋＢまたはＴｒｋＢの突然変異によるＴｒｋＢの過剰な刺激から生じる障害、あるいは２）異常に高い量のＴｒｋＢまたはＴｒｋＢの突然変異による異常に高い量のＴｒｋＢ活性から生じる障害を含む。
【０５９２】
ＴｒｋＢに関連する障害には、限定するわけではないが神経芽腫、ウィルムス腫瘍、胸部、結腸、前立腺および肺のような癌を含む。例えば  Ｂｒｏｄｅｕｒ  ＧＭ，（２００３）”神経芽腫：臨床的謎に対する生物学的洞察（Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｎｉｇｍａ）．”Ｎａｔ  ＲｅｖＣａｎｃｅｒ；３（３）：２０３−１６；Ｅｇｇｅｒｌ  Ａ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）”ニューロトロフィン受容体ＴｒｋＢの発現は、ウィルムス腫瘍において望ましくない結果と関連する（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  Ｗｉｌｍｓ’ｔｕｍｏｒ）”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１９（３）：６８９−９６；Ｄｅｓｃａｍｐｓ  Ｓ  ｅｔ．ａｌ．（２００１）”神経成長因子は、２つの異なるシグナル経路を介してヒト乳癌細胞の増殖および生存を刺激する（Ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ）．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１７８６４−７０；Ｂａｒｄｅｌｌｉ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．（２００３）”結腸直腸癌におけるチロシンキナーゼの突然変異的分析（Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎｏｍｅ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒｓ）．”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３００（５６２１）：９４９；Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ  ＡＴ  ｅｔ．ａｌ．（２０００）”前立腺のＴｒｋ阻害療法に関する合理的基礎（Ｒａｔｉｏｎａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ）．”Ｐｒｏｓｔａｔｅ  ４５（２）：１４０−８．１９（３）：６８９−９６；  Ｒｉｃｃｉ  ｅｔ．ａｌ．，（２００１）”ヒト肺癌におけるニュートロフィンおよびニュートロフィン受容体（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）．”Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２５（４）：４３９−４６を参照にされたい。
【０５９３】
この観点のさらなる態様では、本発明は個体の細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関する疾患の発生を処置または抑制するための組み合わせ療法を包含する。この組み合わせ療法は、個体に治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物、および化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を含む１もしくは複数の他の抗−細胞増殖療法を投与することを含んでなる。
【０５９４】
本発明の一態様では、本発明の化合物を化学療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用するような「化学療法」は、化学療法剤が関与する治療を指す。本明細書に開示する組み合わせ処置法では多様な化学療法剤を用いることができる。例として意図する化学療法剤には、限定するわけではないが：白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；カンポテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ジェムシタビン、カペシタビン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼインヒビター（例えばアナストロゾール、レトロゾール、エグゼメスタン；抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルベストラント）、抗葉酸塩（例えばプレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ））；ハイポメチル化（ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ）剤（例えばアザシチジン）；生物製剤（例えばジェムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、ペルツヅマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、トラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ベバシヅマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えばコンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼインヒビター（例えばカンプトテシン）がある。さらに有用な作用剤には、許容され得る化学療法剤に対して抵抗性の腫瘍細胞に化学感受性を樹立し、そして薬剤−感受性の悪性疾患におけるそのような化合物の効力を高めるために、抗腫瘍剤と組み合わせて有用となることが見いだされたカルシウムアンタゴニストであるベラパミルを含む。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，カルシウムチャンネル遮断剤であるベラパミルおよび癌の化学療法、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照にされたい。加えてさらに新興の化学療法剤が本発明の化合物と組み合わせて有用になると予想される。
【０５９５】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用する「放射線療法」は、それを必要としている個体を放射線に被爆させることを含んで成る療法を指す。そのような療法は当業者に公知である。放射線療法の適切
なスキームは臨床治療で既に用いられているスキームに類似し、ここで放射線療法は単独で、または他の化学治療薬と組み合わせて用いられる。
【０５９６】
本発明の別の態様では、本発明の化合物を遺伝子療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用する「遺伝子療法」は、腫瘍の発生に関与する特定の遺伝子を標的にする療法を指す。可能な遺伝子療法には、欠陥のある癌抑制遺伝子の回復、増殖因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡでの細胞の形質導入もしくはトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる「自殺遺伝子」のようなＲＮＡに基づく方法が含まれる。
【０５９７】
本発明の他の態様では、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用する「免疫療法」は、腫瘍の発育に関与する特定のタンパク質をそのようなタンパク質に特異的な抗体を用いて標的にする療法を指す。例えば血管内皮増殖因子に対するモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
【０５９８】
本発明の化合物に加えて２番目の薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）を用いる場合、その２種類の薬剤を同時（個別の又は単位として用いる組成物として）にか、いずれの順序であれ逐次的にか、ほぼ同時にか、あるいは個別の投与計画で投与してもよい。後者の場合、２種類の化合物は一定期間内に、そして有利なもしくは相乗効果が達成されることを確実にするために十分な量および様式で投与される。好適な方法および投与順序および各々の投薬量および組み合わせた各化合物の処方は、本発明の化合物と一緒に投与される特定の化学療法剤、それらの投与経路、処置する特定の腫瘍、および処置する特定のホストに依存する。
【０５９９】
当業者が理解しているように、化学療法剤が単独または他の化学療法剤と組み合わせて投与される場合に、化学療法剤の適切な用量は一般に臨床治療で既に用いられている用量に等しいかまたはそれ以下である。
【０６００】
投与の最適な方法および順序および投薬用量および処方は、通常の方法および本明細書に設定する情報の観点を使用して、当業者により容易に決定され得る。
【０６０１】
単なる例として、白金化合物は処置の過程で体表面積あたり１〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２で、特にシスプラチンに関しては約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてカルボプラチンには約３００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、それは静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入を介して送達されなければならない。
【０６０２】
単なる例として、タキサン化合物は処置の過程で体表面積あたり５０〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２で、特にパクリタキセルに関しては約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてドセタキセルには約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０６０３】
単なる例として、カンプトテシン化合物は処置の過程で体表面積あたり０．１〜４００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２で、特にイリノテカンに関しては約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてトポテカンには約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与される。
【０６０４】
単なる例として、ビンカアルカロイド化合物は処置の過程で体表面積あたり２〜３０ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、特にビンブラスチンに関しては約３〜１２ｍ
ｇ／ｍ２の用量で、ビンクリスチンには約１〜２ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてビノレルビンに関しては約１０〜３０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６０５】
単なる例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は体表面積あたり２００〜２５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与され得る。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は通常、２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与を介して使用される。ジェムシタビンは処置の過程で約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され、そしてカペシタビンは約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６０６】
単なる例として、アルキル化剤は処置の過程で体表面積あたり１００〜５００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドに関しては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の用量で、クロラムブシルに関しては約０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、カルムスチンに関しては１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてロムスチンに関しては約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６０７】
単なる例として、ポドフィロトキシン誘導体は処置の過程で体表面積あたり３０〜３００ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にエトポシドに関しては約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてテニポシドに関しては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６０８】
単なる例として、アントラサイクリン誘導体は処置の過程で体表面積あたり１０〜７５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２、特にドキソルビシンに関しては約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の用量で、ダウノルビシンに関しては約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の用量で、そしてイダルビシンに関しては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６０９】
単なる例として、抗エストロゲンン化合物は、特定の作用剤および処置する状態に依存して毎日約１〜１００ｍｇの用量で有利に投与され得る。タモキシフェンは５〜５０ｍｇ、好ましくは１日に２回を１０〜２０ｍｇの用量で経口的に有利に投与され、この治療は治療効果が達成され、そして維持されるために十分な時間続く。トレミフェンは、１日に１回、約６０ｍｇの用量で経口的に有利に投与され、この治療は治療効果が達成され、そして維持されるために十分な時間続く。アナストロゾールは１日に１回、約１ｍｇの用量で経口的に有利に投与される。ドロロキシフェンは１日に１回、約２０−１００ｍｇの用量で経口的に有利に投与される。ラロキシフェンは１日に１回、約６０ｍｇの用量で経口的に有利に投与される。エグゼメスタンは１日に１回、約２５ｍｇの用量で経口的に有利に投与される。
【０６１０】
単なる例として、生物製剤は体表面積あたり約１〜５ｍｇ／平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の用量で有利に投与されることができるか、あるいは異なる場合は、当該技術分野で知られている。例えばトラスヅマブは処置の過程で１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２の用量で有利に投与され得る。
【０６１１】
投薬用量は例えば処置の過程につき１、２回またはそれ以上投与されてよく、これは例えば７日、１４日、２１日もしくは２８日毎に繰り返すことができる。
【０６１２】
本発明の化合物は個体に全身的、例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮または非経口などで投与可能である。また本発明の化合物を個体に局所的に投与することも可能である。局所的送達系の非限定例には管腔内医療用具（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ  ｍｅｄｉ
ｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ）の使用が含まれ、そのような管腔内医療用具には血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステント（ｓｔｅｎｔｓ）およびエンドルミナルペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  ｐａｖｉｎｇ）が含まれる。更に、標的部位で化合物の高い局所的濃度を達成するために、本発明の化合物を標的化作用剤（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせた状態で個体に投与することも可能である。加えて本発明の化合物は、医薬（ｄｒｕｇｓ）または作用剤と標的組織が数時間から数週間の範囲の期間にわたり接触した状態のままであるようにする目的で本化合物を瞬時放出またはゆっくりと放出するように配合することも可能である。
【０６１３】
また本発明は、式Ｉの化合物を薬学的に許容され得る担体と一緒に含んで成る薬剤組成物も提供する。薬剤組成物は本化合物を約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇ含有することができ、しかも選択した投与様式に適した任意の形態に構築することができる。
【０６１４】
「製薬学的に許容され得る」という句は、動物または適宜ヒトに投与した時に副作用もアレルギー反応も他の不利な反応ももたらさない分子構成要素および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明の範囲内に含まれ、そして「製薬学的に許容され得る」製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ）には、臨床および／または獣医学的使用の両方に適した製剤も含む。
【０６１５】
「担体」には必要な不活性製薬学的賦形剤が含まれ、それには限定するわけではないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、保存剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々が瞬時放出、時限放出および徐放性製剤を含む）、顆粒および粉末、ならびに液状形態、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有用な形態には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０６１６】
また本発明の薬剤組成物には、本発明の化合物をゆっくりと放出させるために適した薬剤組成物も含まれる。組成物は遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）用担体（典型的には高分子量担体）および本発明の化合物を含有する。
【０６１７】
遅延放出用の生分解性担体は当該技術分野で周知である。それらは活性化合物（１もしくは複数）を中に補足し、そして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくり分解／溶解することで体液の中で分解／溶解し、そしてその中の活性化合物（１もしくは複数）を放出する粒子を形成し得る材料である。粒子は好ましくはナノ粒子（即ち直径約１から５００ｎｍ、好適には直径約５０−２００ｎｍの範囲、そして最も好適には直径が約１００ｎｍ）である。
【０６１８】
また本発明は、本発明の薬剤組成物を製造する方法も提供する。通常の薬剤配合技術に従い、有効成分として式Ｉの化合物を、製薬学的担体と一緒に完全に混合するが、この担体は、投与に望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内などに応じて幅広く多様な形態を取ることができる。本組成物を経口投薬剤形として製造する時、任意の通常の製薬学的媒体を使用することができる。すなわち例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口用液体調製物については、適切な担体および添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤などが含まれ；例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの経口用固体調製物には、適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位剤形を表し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体が用いられる。所望により、錠剤に糖衣または腸溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｅｄ）を標準的技術を用いて施してもよい。非経口の場合、担体は一般に無菌水を含んで成るが、例えば溶解性の補助または保存のような目的で他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能な懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いることができる。遅延放出物用の調製では、遅延放出用担体、典型的には高分子量担体、および本発明の化合物を最初に有機溶媒に溶解または分散させる。次いで得られた有機溶液を水溶液に加えて水中油型のエマルジョンを得る。好ましくは、水溶液は表面活性剤（１もしくは複数）を含む。その後、その水中油型のエマルジョンから有機溶媒を蒸発させて、遅延放出用担体および本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁液を得る。
【０６１９】
本明細書の製薬学的組成物は、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注入、茶サジ一杯等につき、有効成分を上に記述したような有効用量を送達するために必要な量で含有する。本明細書に示す製薬学的組成物は、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注入、座薬、茶サジ一杯等あたり、１日につき約０．０１ｍｇから２００ｍｇ／ｋｇ（体重）を含む。好ましくはこの範囲は１日につき約０．０３から約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、最も好適には約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。本化合物を１日あたり１から５回の処方で投与してもよい。しかしながら、投薬用量は患者の要求、治療すべき状態の重篤度および用いるべき化合物に応じて変わるであろう。毎日の投与または周期的投与後の投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も可能である。
【０６２０】
これらの組成物は好ましくは、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは通気による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの単位投与剤形である。別法として、組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用デポ（ｄｅｐｏｔ）調製物を提供するために適しているかもしれない。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはガム、および他の製薬学的希釈剤、例えば水等と混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容され得る塩の均一な混合物を含有する固体状の前駆製剤組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。このような前駆製剤組成物が均一であると述べる場合、これはこの組成物が等しく有効な投薬剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分できるように有効成分が組成物全体にわたり均一に分散していることを意味する。次いで、このような固体状の前製剤組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する上記種類の単位投薬剤形にする。作用が長期にわたる利点を与える剤形を提供するために、新規組成物の錠剤またはピルにコーティングを施すか、または他の様式で配合することができる。例えば錠剤またはピルは内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んでなることができ、その後者が前者の上を覆う。この２成分を腸溶性層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）（これは胃中で起こる崩壊に抵抗して上記内部の成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか、あるいは放出が遅れるようにする働きをする）で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層またはコーティングにはいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）、例えばシェラック、アセチルアルコール（ａｃｅｔｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）および酢酸セルロースなどのような材料が含まれる。
【０６２１】
式Ｉの化合物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油性懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液、ならびにエリキシルおよび同様な製薬学的賦形剤を含む。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合
成および天然のガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入っている液状形態には、合成および天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させることも可能である。非経口投与の場合、無菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる時には、一般に適切な保存剤を含む等浸透圧性調剤を用いる。
【０６２２】
式Ｉの化合物は有利に１日１回の用量での投与でよいか、あるいは１日当たりの投薬量全部を１日あたり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。更に、本発明の化合物は、適切な鼻内賦形剤を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか、あるいは当業者に良く知られた経皮皮膚パッチを介して投与することもできる。経皮的送達系の状態で投与されるために、勿論、そのような用量の投与は投薬計画全体にわたり断続的ではなくむしろ連続的となる。
【０６２３】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性医薬成分を経口で無毒の製薬学的に許容され得る不活性な担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と合わせることができる。さらに所望するか、または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に包含することもできる。適切な結合剤には限定するわけではないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ガム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には限定するわけでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【０６２４】
本発明の生成物の１日当たりの投薬用量はヒト成人あたり１から５０００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲にわたり変動することができる。経口投与には、組成物は好ましくは、治療を受ける患者に対して症状により投薬量を調整して、有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供される。医薬の有効量は通常、１日あたり約０．０１ｍｇ／１ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の投薬レベルで供給される。より詳細には、この範囲は１日あたり約０．０３〜約１５ｍｇ／ｋｇ（体重）、そしてさらに詳細には１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）である。本発明の化合物は、１日当たり４回またはそれ以上の回数、好適には１日あたり１から２回の処方で投与することができる。
【０６２５】
当業者は投与すべき最適な投薬用量を容易に決定することができ、そしてこれは使用する特定の化合物、投与様式、調製物の濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、投与様式および病気の状態の進行に依存して変動するであろう。加えて年齢、体重、食事および投与時期を含め、処置される特定の患者に関連した要因により投薬量を調整する必要が生じるだろう。
【０６２６】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞などの形態で投与することも可能である。リポソームは種々の脂質を用いて形成することができるが、そのような脂質には限定するわけでないが、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンおよびステアリルアミン等、天然脂質、例えばトリグリセリド等、およびこれらの組み合わせが含まれる。それらにコレステロールを含有させてもよく、またはコレステロールを含まなくてももよい。
【０６２７】
本発明の化合物をまた局所的に投与することも可能である。任意の送達デバイス、例えば血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよびエンドルミナルペービングなどを用いることができる。そのようなデバイス用の送達系は、アドミニスター（ａｄｍｉｎｉｓｔｏｒ）により制御された速度で本化合物を送達する局所注入用カテーテルを含んで成ることができる。
【０６２８】
本発明は、管腔内医療デバイス、好適にはステントおよび治療投薬量の本発明の化合物を含んで成る医薬送達デバイスを提供する。
【０６２９】
用語「ステント」は、カテーテルによって送り込み可能な任意のデバイスを指す。ステントは外科的外傷により起こる身体的異常、例えば血管組織が望ましくなく内側に増殖することなどによる血管閉塞を防止する目的で日常的に用いられる。これは、しばしば、閉塞を軽減するように導管の内腔内側に放置したままにするに適した膨張する格子型の管構造を有する。そのようなステントは内腔壁に接触する表面と内腔に露出する表面を有する。その内腔壁に接触する表面は管の外側表面であり、そして内腔に露出する表面は管の内側表面である。このようなステントはポリマー、金属またはポリマーと金属製でよく、しかも場合により生分解性であることができる。
【０６３０】
通常は、ステントを膨張していない形態で内腔の中に挿入した後、自発的に、または２番目のデバイスを用いてその場で膨張させる。膨張させる典型的な方法は、血管の壁構成要素と結合している障害物を切り取って崩壊させかつ拡大した内腔を得るために、カテーテルに取り付けておいた血管形成術用バルーンを介して、これを狭窄した血管または体通路の中で膨張させる。米国特許第６，７７６，７９６号明細書（Ｆａｌｏｔｉｃｏ  ｅｔ．ａｌ．）に記載されているような自己膨張性ステントを用いることも可能である。炎症および増殖を防止する医薬、作用剤または化合物とステントを組み合わせて、血管形成術後の再狭窄を最も有効に治療することが可能になる。
【０６３１】
本発明の化合物は、多くの様式で、そして多くを生物適合性材料を用いてステントの中に包含させるか、またはそれに固定させることができる。１つの例示的態様では、化合物をポリマーマトリックス、例えばポリマー性ポリピロール等に直接取り込ませた、続いてステントの外面に被覆する。化合物はポリマーを介して拡散によりマトリックスから溶出する。ステントおよびステントを医薬で被覆する方法は、当該技術分野で詳細に検討されている。別の例示的な態様では、ステントは最初に化合物、エチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタアクリレートの溶液を含んで成る基底層（ｂａｓｅ  ｌａｙｅｒ）で被覆される。次いで、ステントはさらにポリブチルメタアクリレートのみを含んで成る外側層で被覆される。外側層は化合物があまりにも急速に溶出して周辺組織の中に入り込むことがないようにする拡散バリヤーとして作用する。外側層、即ちトップコートの厚みにより、化合物がマトリックスから溶出する速度が決まる。ステントおよびコーティング方法は、国際公開第９６３２９０７号パンフレット、米国特許出願号２００２／００１６６２５およびこれに開示されている文献の中に詳細に考察されている。
【０６３２】
本発明の化合物および生物適合性材料／ポリマーの溶液を多くの方法でステントの中または上に包含させることができる。例えば、溶液を前記ステントの上に噴霧することができ、またはステントを溶液の中に浸漬してもよい。好適な態様では、溶液をステント上に噴霧し、次いで乾燥させる。別の典型的な態様では、溶液を電気的にある極性に帯電させ、そしてステントを電気的に反対の極性に帯電させる。このようにして溶液とステントが互いに引き合うようにする。この種の噴霧方法を用いると、廃棄物が減少し、しかも被膜の厚みに関してより高い制御を達成することが可能になる。好ましくは化合物を、１つの組織と接触させるステントの外側表面のみに固着させる。しかしながら、ある種の化合物では、ステント全体を被覆してもよい。ステントに適用する化合物の用量と、医薬の放出を制御するポリマーとの組み合わせが医薬の効力に重要となる。化合物は好ましくはステントの上に少なくとも３日間から約６カ月、より好適には７日から３０日の期間にわたり留まる。
【０６３３】
多くの非侵食性で生物適合性のポリマーを本発明の化合物と一緒に用いることができる。ステントが異なる場合には異なるポリマーを用いることできることを注目することは重要である。例えば、上述したエチレン−コ−ビニルアセテートおよびポリブチルメタアクリレートマトリックスはステンレス鋼製ステントの場合にうまく働く。他のポリマーは、ステントが他の材料で作られている場合により効果的に使用でき、それらには、超弾性を示す材料、例えばニッケルとチタンの合金などが含まれる。
【０６３４】
再狭窄症は、冠状血管形成術後の有意な罹病率および死亡率の原因である。再狭窄症は弾性反動、塞栓形成、内膜過形成および細胞外マトリックスの再構築を含む４つのプロセスの組み合わせを介して起こる。幾つかの増殖因子が、これらのプロセスの一部で役割を果たし、再狭窄症を導くことが最近、確認された（Ｓｃｈｉｅｌｅ  ＴＭ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，「脈管再狭窄症−治療への努力（Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｕ）」Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２を参照にされたい）。中でも注目するのは、ＴｒｋＢリガンドＢＤＮＦおよびニュートロフィンならびにＴｒｋＢが、血管平滑筋細胞および内皮細胞で発現される点である（Ｒｉｃｃｉ  Ａ，ｅｔ．ａｌ．２００３「ヒト肺動脈におけるニューロトロフィンおよびニューロトロフィン受容体（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ）」  Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｒｅｓ．３７（５）：３５５−６３を参照にされたい；またＫｉｍ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，２００４「脳由来内皮細胞中の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および神経成長因子（ＮＧＦ）のパラクリンおよびオートクリン機能（Ｐａｒａｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ａｕｔｏｃｒｉｎｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＮＧＦ）ｉｎ  ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９（３２）：３３５３８−４６）。さらにＴｒｋＢはアノイキスを防ぎ、そして細胞の生存を延ばす能力から、末梢の新脈管形成および内膜過形成にも役割を果たしているかもしれない（Ｄｏｕｍａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，２００４，「ニューロトルフィン受容体ＴｒｋＢによるアノイキイスおよび転移の誘導の抑制（Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｏｉｋｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｅｕｔｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＴｒｋＢ）」，Ｎａｔｕｒｅ，４３０（７００３）：１０３４−９を参照にされたい）。したがって被覆したステントを使用した冠状新脈管形成中および後のＴｒｋＢの阻害は、価値ある治療法を提示する。
【０６３５】
したがって本発明は、再狭窄、内膜過形成または炎症を含む血管壁内のＴｒｋＢに関連した障害を治療する方法も提供し、この方法は、ステントのような管腔内医療デバイスから本発明の化合物を治療に有効な量で放出させることによる制御送達を含んで成る。
【０６３６】
ステントを体の内腔の中に導入する方法は周知であり、そして好適にはカテーテルを用いて、本発明の化合物で被覆したステントを導入する。当業者が理解しているように、方法はステントの移植場所に基づき幾分多様である。ステントを結腸に移植する場合にはステントを担持しているバルーンカテーテルを結腸の動脈の中に挿入しそしてステントを所望部位に配置する。バルーンを膨らませることで前記ステントを膨張させる。ステントが膨張するにつれてステントは内腔壁に接触する。いったんステントの位置が定まれば、バ
ルーンをしぼませ、そして取り出す。ステントは内腔に接触している表面が本化合物を担持して正しい場所に留まり、それは内腔壁表面に直接接触している状態である。ステント移植は必要に応じて抗凝固治療により達成することもできる。
【０６３７】
化合物を本発明のステントを用いて送達するための最適な条件は、使用する様々な局所的送達系、ならびに使用する化合物の特性および濃度に依存して変動する可能性がある。至適化可能な条件には、例えば本化合物の濃度、送達容量、送達速度、血管壁の浸透の深さ、近位膨張圧力（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｉｎｆｌａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、穿孔の量および大きさ、および医薬送達用カテーテルバルーンの適合（ｆｉｔ）などが含まれる。例えば平滑筋細胞の増殖能力または血管抵抗または内腔直径の変化により測定した時に再狭窄による有意な動脈遮断が起こらないように、損傷部位での平滑筋細胞の増殖が抑制されるような条件に至適化してもよい。最適な条件は動物モデル研究で得たデータを基にしてコンピューターによる日常的方法を用いて決定することができる。
【０６３８】
本発明の化合物を投与するための別の代替方法は、化合物を標的作用剤（これはコンジュゲートをその意図する作用部位、即ち血管内皮細胞または腫瘍細胞に向かわせる）とコンジュゲートさせることにより可能である。抗体および抗体ではない標的作用剤の両方を用いることができる。標的作用剤とその相当する結合パートナーとの間での特異的な相互作用から、本発明の化合物をその標的部位または標的部位付近の所の局所的濃度が高くなるように投与することができ、従って標的部位での障害をより効率的に処置する。
【０６３９】
抗体である標的作用剤には、腫瘍細胞、腫瘍脈管系または腫瘍基質の標的可能または到達可能成分と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが含まれる。腫瘍細胞、腫瘍脈管系または腫瘍基質の「標的可能または到達可能成分」は、好適には表面に発現するか、表面の到達可能または表面に局在する成分である。また抗体である標的作用剤には、壊死した腫瘍細胞から放出される細胞内成分と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントも含まれる。好ましくはそのような抗体は、誘発されて透過性を示すようになり得る細胞または実質的に全部の腫瘍および正常細胞の幽霊細胞の中には存在するが、哺乳動物の生きている正常な細胞の外側には存在しないか、または到達不能である不溶な細胞内抗原（１もしくは複数）と結合するモノクローナル抗体またはこれの抗原結合フラグメントである。
【０６４０】
本明細書で用いる用語「抗体」は、幅広い意味で任意の免疫学的結合剤、例えばＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２、一価フラグメント、例えばＦａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂ、ならびに人工抗体、例えば組換え抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体等を指すことを意図する。このような抗体はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれであってもよいが、モノクローナルが好適である。実質的に全ての種類の充実性腫瘍の細胞表面に免疫学的特異性を示すことが当該技術分野で知られている抗体は極めて広範囲に渡る（例えばＴｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌへの米国特許第５，８５５，８６６号の中の充実性腫瘍に対するモノクローナル抗体に関するまとめの表を参照にされたい）。腫瘍に対する抗体を生産し、そして単離する方法は当業者には周知である（Ｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第５，８５５，８６６号およびＴｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ．への米国特許第６，３４２，２１９号を参照にされたい）。
【０６４１】
治療薬部分（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｍｏｉｅｔｙ）を抗体にコンジュゲートさせる技術は周知である。（例えばＲｅｉｓｆｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（編集）のＭｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙの２４３−５６頁、Ａｍｏｎ  ｅｔ．ａｌ．「癌治療における薬剤のイムノターゲッティングのためのモノクローナル抗体（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（編集）のＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）の中の６２３−５３頁、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．「薬剤送達のための抗体（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｐｉｎｃｈｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．（編集）のＭｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓの中の４７５−５０６頁、Ｔｈｏｒｐｅ、「癌治療における細胞傷害性剤の抗体担体：総説（Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ）」（１９８５）を参照にされたい）。また、抗体ではない標的作用剤に本発明の化合物を結合させようとする時にも同様な技術を適用することができる。当業者は、抗体ではない標的作用剤、例えば低分子、オリゴペプチド、多糖または他のポリアニオン性化合物などとのコンジュゲートを形成させる方法を知っているか、または測定することができるであろう。
【０６４２】
本発明の化合物を標的作用剤と連結するために、血液中で正当に安定な任意の連結部分も使用可能であるが、生物学的に放出可能な結合および／または選択的に開裂し得るスペーサーもしくはリンカーが好適である。「生物学的に放出可能な結合」および「選択的に開裂し得るスペーサーまたはリンカー」は、それでも循環中に正当な安定性を示すが、特定の条件下、即ち特定の環境内または特定の作用剤と接触した時のみに、またはそのような時に優先的に放出可能であるか、開裂し得るかまたは加水分解を起こすことができる。そのような結合には、例えば米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号明細書に記述されているような二硫化物（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）および三硫化物（ｔｒｉｓｕｌｆｉｄｅ）結合、および酸に不安定な結合、ならびに米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号明細書に記述されているような酵素に感受性の結合が含まれ、それにはペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステルおよびグリコシドが含まれる。そのような選択的放出の設計は、化合物が結合体から意図した標的部位での徐放性を助長することを特徴とする。
【０６４３】
本発明は、標的作用剤とコンジュゲートした有効量の本発明の化合物および製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０６４４】
本発明はさらに、ＦＬＴ３および／またはＴｒｋＢに関連した障害、特に腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は標的作用剤とコンジュゲートした式Ｉの化合物を治療に有な効量で個体に投与することを含んで成る。
【０６４５】
抗体または増殖因子のようなタンパク質、または多糖を標的作用剤として用いる場合、それらは好ましくは注射可能組成物の形態で投与される。注射可能抗体溶液は静脈、動脈または髄液の中に２分から約４５分、好適には１０から２０分かけて投与する。特定の場合では、腫瘍が皮膚の特定の領域および／または特定の体空洞部に近い領域に限定されている場合には、皮膚内および腔内投与が有利である。加えて腫瘍が脳の中に存在する場合には鞘内投与も使用可能である。
【０６４６】
標的薬と結合した本発明の化合物の治療に有効な用量は個人、病気の種類、病気の状態、投与方法および他の臨床変数に依存する。動物モデルから得たデータを用いて、有効な用量を容易に決定することができる。臨床環境に移す前に。適切な治療的用量を至適化するために、充実性腫瘍を持つ実験動物がしばしば用いられる。そのようなモデルは有効な抗癌方策を予測する時に非常に信頼できることが知られている。例えば、毒性が最小限であるような有益な抗腫瘍効果を与える治療剤の有効範囲を決定するために、臨床前試験で充実性腫瘍を持つマウスが幅広く用いられている。
【０６４７】
前述の明細書には具体的説明の目的で提供した実施例を用いて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は添付する請求の範囲およびこれらの等価物の範囲内に入るような通常の変形、適応形および／または修飾形の全部を包含すると理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008543762.tif 000234
2008543762.tif 000235
2008543762.tif 000236