(57)【要約】  アトルバスタチン・ヘミカルシウムの結晶形及びその製法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２．９、８．２５、８．９５及び１８．４±０．２５°（２θ）に最も強いピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項２】
最も強いピークが２．７−２．９、８．０−８．５、８．７−９．２及び１８．３−１８．６°（２θ）の範囲内にあることを特徴とする、請求項１に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項３】
更に、４．８５、５．７及び１９．９±０．２５°（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項４】
４．６−５．１、５．５−５．８及び１９．７−１９．９°（２θ）の範囲内にあるピークを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項５】
図１〜１１のいずれかに実質的に描かれているＸ線粉末回折パターンを更に特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項６】
重量当たり少なくとも約５０％の多形純度の組成で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項７】
重量当たり少なくとも約８０％の多形純度の組成で存在する、請求項６に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項８】
重量当たり少なくとも約９０％の多形純度の組成で存在する、請求項６に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムを調製する方法であって：
アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型を、エタノールと水を含んで成る混合物中でスラリー状にして、前記結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムを得ること、
を含んで成る方法。
【請求項１０】
アトルバスタチン・ヘミカルシウムを回収することを更に含んで成る、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型が、少なくとも約５分の期間エタノールと水の混合物中でスラリー状にされる、請求項９〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
エタノールが少なくとも約６０％の混合物を含んで成る、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
エタノールが少なくとも約７０％の混合物を含んで成る、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムを乾燥することを更に含んで成る、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムが２０℃〜約８０℃の温度で乾燥される、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムと少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤とを組み合わせることを含んで成る、医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
心臓血管疾患のリスクを軽減するのに使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム。
【請求項１９】
心臓血管疾患のリスクを軽減するのに使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年１２月１３日に出願した米国仮特許出願第６０／７４９，６０３号の利益を主張するものであり、この内容は引用により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、アトルバスタチン・ヘミカルシウムの新規結晶多形、前記結晶形の新規調製方法及び前記結晶形を含んで成る医薬組成物、に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
アトルバスタチン（〔Ｒ（Ｒ* ，Ｒ* ）〕−２−（４−フルオロフェニル）−Ｐ，６−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸）は、式（Ｉ）のラクトン形態で描かれているもの、及び式（ＩＩ）のそのカルシウム塩が当業界で周知であり、特に、米国特許第４，６８１，８９３号及び第５，２７３，９９５号に記載されており、これらは引用により本明細書中に組み入れられる。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
アトルバスタチン及びそのヘミカルシウム塩を調製するための方法は、米国特許出願公開公報第２００２／００９９２２４号；米国特許第５，２７３，９９５号；第５，２９８，６２７号；第５，０００３，０８０号；第５，０９７，０４５号；第５，１２４，４８２号；第５，１４９，８７３号；第５，２１６，１７４号；第５，２４５，０４７号；及び第５，２８０，１２６号；並びにBaumann, K.L.et al., Tet.Lett.1992 vol.33,pp.2283〜2284にも記載されており、それらは引用により本明細書に組み入れられる。
【０００６】
アトルバスタチンは、スタチンと称される薬物クラスのメンバーである。スタチン薬物は、心血管疾患の危険にある患者の血流における低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)粒子濃度を下げるための現在最も治療上有効な薬物である。血流中でのＬＤＬレベルが高いことは、冠動脈病変の形成と関連しており、これにより血流が妨げられて冠動脈が破裂すると、血栓症が促進されうる。Goodman及びGliman,Pharmacological Basis of Therapeutics 897(第9版,1996)。血漿ＬＤＬレベルを低下させることで、心臓血管疾患をともなう患者及び心臓血管疾患はないが高コレステロール血症を有する患者において臨床兆候のリスクを軽減することが示されている。Scandinavian Simvastatin Survival Study Group,1994；Lipid Riserch Clinics Program, 1984a,1984b。
【０００７】
スタチン系薬物の作用のメカニズムは、多少詳細に解明されている。それらは、肝臓におけるコレステロール及び他のステロールの合成を、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ酵素(「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ」)を完全に阻害することによって妨害すると考えられている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼは、ＨＭＧのメバロン酸塩への転換を触媒し、それはコレステロールの生合成の律速段階であり、従って、その阻害は肝臓におけるコレステロールの濃度を下げることにつながる。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）は、コレステロール及びトリグリセリドを肝臓から末梢細胞へと輸送するための生物学的ビヒクルである。ＶＬＤＬは、脂肪細胞において保存される又は筋肉によって酸化されうる脂肪酸を放出する末梢細胞で触媒作用を受ける。ＶＬＤＬは、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）に転換され、それはＬＤＬレセプターによって除去される、又はＬＤＬへと転換されるのいずれかである。コレステロールの生産の減少は、ＬＤＬレセプター数の増加及びIDLの代謝によるＬＤＬ粒子の生産の対応する減少をもたらす。
【０００８】
アトルバスタチン・ヘミカルシウム塩三水和物は、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）の名の下、Pfizer,Incによって市販されている。アトルバスタチンは、米国特許第4,681,893号で最初に公衆に開示され且つ特許出願された。式（ＩＩ）で荒さ割れたヘミカルシウム塩は米国特許第５，２７３，９９５号に開示されている。この第’９９５号特許は、ヘミカルシウム塩が、ナトリウム塩のＣａＣｌ2による転移から生ずる塩溶液からの結晶化及び酢酸エチルとヘキサンの５：３混合物からの再結晶化による更なる精製によって得られることを開示する。
【０００９】
様々な結晶形（多形）の発生は、いくつかの分子及び分子錯体の特性である。単一の分子、例えば、式(I)のアトルバスタチン 又は式(II)の塩錯体は、融点、Ｘ線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント及びＮＭＲスペクトルなど固有の物理特性を有する様々な固体を生じうる。多形の物理特性の違いは、バルク固体において隣接する分子の配向及び分子間相互作用からもたらされる。従って、多形は、同じ分子式を共有するが異なる有利及び／又は不利な物理特性を、多形ファミリーにおける他の形態に比較して、有する相異なる固体である。
【００１０】
医薬多形の最も重要な物理特性の一つは、水溶液中でのそれらの溶解度であり、特に患者の胃液におけるそれら溶解度である。例えば、胃腸管を介する吸収が遅い場合、それが有害な環境に集積することがないよう序々に溶かすために患者の胃又は腸における条件に対して不安定である薬物が所望される。他方、薬物の効果が薬物のピーク血流量、スタチン薬物により共有される特性と連動する場合、及び例えば薬物が迅速にGI系によって急速に吸収される場合、一層迅速に溶ける形態は、同程度の量の一層ゆっくり溶ける形態よりも効果が増大したことを示す傾向にある。
【００１１】
アトルバスタチン ヘミカルシウムの結晶形Ｉ型、ＩＩ型ＩＩＩ型及びＩＶ型はWarner-Lambertに与えられた米国特許第５，９５９，１５６号及び第６，１２１，４６１号の対象である。結晶アトルバスタチン ヘミカルシウムＶ型は、国際公開公報ＷＯ０１／３６３８４に開示されている。アトルバスタチン・ヘミカルシウムの他の結晶形は国際公開公報ＷＯ０２／４３７３２、ＷＯ０２／４１８３４及びＷＯ０３／０７０７０２において開示されている。
【００１２】
薬物の新規結晶質多形の発見によって、製剤科学者が標的放出プロファイル又は他の所望の特性を有する薬物の医薬剤形を設計するための物質のレパートリーが拡大する。
【００１３】
本発明の要約
１つの態様において、本発明は、２．９、８．２５、８．９５、１８．４±０．２５°（２θ）に最も強いピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムに関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、上記結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムの調製方法であって：
アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型を、エタノールと水を含んで成る混合物中でスラリー状にして、２．９、８．２５、８．９５、１８．４±０．２５°（２θ）に最も強いピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムを得ること、
を含んで成る方法、に関する。
【００１５】
更に別の態様において、本発明は、２．９、８．２５、８．９５、１８．４±０．２５°（２θ）に最も強いピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウム、及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、を含んで成る医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の詳細な説明
本発明は、固体結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムを提供する。当該結晶形はスラリー工程を用い工業規模で製造することができる。これを本明細書ではＴ１型と称する。
【００１７】
この結晶形は、２．９、８．２５、８．９５、１８．４±０．２５°（２θ）に最も強いピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とする。好ましくは、これらの最も強いピークは２．７−２．９、８．０−８．５、８．７−９．２及び１８．３−１８．６°（２θ）の範囲内にある。更に、４．８５、５．７及び１９．９±０．２５°（２θ）にピークを有する粉末ＸＲＤパターンを特徴とすることもある。好ましくは、当該ピークは、４．６−５．１、５．５−５．８及び１９．７−１９．９°（２θ）の範囲内にある。Ｔ１型は、実質的に図１〜１１のいずれかに描かれているＸ線粉末回折パターンを更に特徴とすることがある。
【００１８】
結晶形のＸ線粉末回折は、強度の異なる一連のピークからしばしば構成される。用語「最も強いピーク」とは、高さ（ベースラインからの距離を用いる）が最も高いピークを指す。
【００１９】
本発明は更に、アトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の調製方法を提供する。この方法は、アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型をエタノールと水の混合物中でスラリー状にすることを含んで成る。スラリーとは、不均質な混合物を指す。
【００２０】
好ましくは、前記エタノールは容積当たり約６０％〜約８５％のエタノール−水の混合物であって、スラリー工程に使用するものを含んで成る。更に好ましくは、前記エタノールは容積当たり約７０％〜約７５％のエタノール−水の混合物であって、スラリー工程に使用するものを含んで成る。
【００２１】
好ましくは、アトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型は、約１分〜約１５時間の期間スラリー状にされる。更に好ましくは、Ｖ型は約５分〜約３０分の期間スラリー状にされる。
【００２２】
スラリー工程は、好ましくは約２０℃〜約５０℃の温度で実施される。１つの態様において、当該スラリー工程は室温で実施される。
【００２３】
当該スラリー工程は、出発材料としてアトルバスタチン・ヘミカルシウムＶ型を使用する。この形態及びその調製に使用する方法は、国際公開公報ＷＯ０１／３６３８４において開示されている。この第３８４号特許によると、Ｖ型は約２１．９、２５．９、１１８．９、１２２．５、１２８．７、１６１．０及び１６７．１ｐｐｍに13Ｃ  ＮＭＲシグナルを有する。Ｖ型は、アトルバスタチンカルシウムを、テトラヒドロフラン及びヒドロキシ酸から成る群から選択される溶媒に溶解してアトルバスタチンカルシウム塩溶液を形成させ、そして水を当該アトルバスタチンカルシウム塩溶液に炭化することによって調製することができる。エタノール及びメタノールのような溶媒を使用することもできる。Ｖ型はまた、アトルバスタチンの金属塩、アンモニウム塩又はアルキルアンモニウム塩を溶媒に溶解させてアトルバスタチン塩溶液を形成させ、そして当該アトルバスタチン塩溶液とカルシウム塩とを接触させることによっても調製することができる。Ｖ型の調製及びキャラクタリゼーションに関する第’３８４公報の開示は引用により本明細書に組み入れられる。
【００２４】
得られた結晶形Ｔ１は、エタノールと水の混合物から種々の方法により回収することができる。１つの方法において、当該結晶形は濾過により回収される。当該結晶形は乾燥もされうる。好ましくは、当該結晶形は、約２０℃〜約８０℃の温度で乾燥される。１つの態様において、乾燥は約４０℃で実施される。乾燥工程はまた、周囲圧又は減圧で、例えば約１００ｍｍｈｇ未満で実施することもできる。１つの態様において、流動床乾燥機が使用される。
【００２５】
Ｔ１型は種々の結晶度で得られる。この結晶度は、粉末ＸＲＤピークの強度及び幅に影響を及ぼすことがある。
【００２６】
当業者は、特定の方法から得られた組成物が１００％多形として純粋ではないことがあることを理解するであろう。好ましくは、結晶アトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型は、重量当たり、少なくとも約５０％、更に好ましくは少なくとも約８０％、そして最も好ましくは少なくとも約９０％の多形純度を有する組成で存在する。純度は、当業界で知られている方法、例えば粉末Ｘ線回折によって決定することができる。
【００２７】
本発明は更に、アトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型及び少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、アトルバスタチン・ヘミカルシウムのＴ１型を含んで成る粉末、顆粒、凝集物及び他の固体組成物を含む。更に、本発明が意図するＴ１型の固体製剤は、更に希釈剤、例えばセルロース由来材料、例えば粉末セルロース、微結晶セルロース、超微粒セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩並びに他の置換及び未置換セルロース；デンプン；アルファ化デンプン；無機性希釈剤、例えば炭酸カルシウム及び二リン酸カルシウム及び医薬業界で知られている他の希釈剤を更に含んでもよい。更に他の適当な希釈剤として、ワックス、糖類及び糖アルコール、例えばマンニトール及びソルビトール、アクリレートポリマー及びコポリマー、並びにペクチン、デキストリン及びゼラチンが含まれる。
【００２９】
本発明が意図する更なる賦形剤には、結合剤、例えばアカシアゴム、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グルコース及び他の結合剤であって、湿式及び乾式顆粒化及び圧縮打錠工程で使用するものが含まれる。Ｔ１型アトルバスタチン・ヘミカルシウムの固体製剤中に更に存在しうる賦形剤には、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。更に、賦形剤には、錠剤化用潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム及びカルシウム並びにステアリルフマル酸ナトリウム；香味剤；甘味剤；保存剤；非経口（例えば、皮下、筋肉内、及び静脈内）、吸入及び眼内投与のための薬物、が含まれることがある。所定のあらゆる場合における最も適当な経路は、処置される症状の性質及び重篤度に依存し、本発明の最も好ましい経路は経口である。投与量は、便宜的に単位剤形で存在することがあり、医薬業界で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
【００３０】
剤形には、固体剤形、例えば錠剤、粉末、カプセル、座薬、サチェット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体懸濁液及びエリキシルが含まれる。このような記載は限定することを意図してはいないが、本発明は更に、アトルバスタチン・ヘミカルシウムの固体の形態を識別する特性が失われている真溶液に関するものであることを意図していない。しかしながら、かかる溶液を調製するための前記の新規の形態の使用（例えば、アトルバスタチンに加え、溶媒和物を、前記溶液に対し、溶媒和物との一定の比率で送達することを目的とする使用）は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００３１】
カプセル投与の場合、当然ながら、カプセル内に固体の組成物を含むこととなり、これは、ゼラチン又は他の常用のカプセル封入材料から成るであろう。錠剤及び粉末はコーティングされることがある。錠剤及び粉末は、腸溶性コーティングでコーティングされうる。腸溶性コーティングされた粉末の形態は、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸のコポリマー、メタクリル酸とメチルメタクリラートのコポリマー等の材料を含んで成るコーティングを有することがあり、所望により、それらは適当な可塑剤及び／又は増量剤と一緒に用いられてもよい。コート錠は、錠剤の表面上にコーティングを有していても、あるいは腸溶性コーティングを施した粉末又は顆粒を含んで成る錠剤であってもよい。
【００３２】
前記医薬組成物は、例えば、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約２．５ｍｇ〜約８０ｍｇのアトルバスタチン又はアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型を含みうる。好ましくは、当該組成物は約１０、２０、４０又は８０ｍｇのアトルバスタチン又はアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型を含む。当該組成物は、例えば１日１回又は複数回ヒトに投与されることがある。
【００３３】
好ましくは、アトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型を含んで成る前記医薬組成物は、ヒトの血流のＬＤＬ粒子濃度のレベルを低下させるために、そして／あるいは心臓血管疾患のリスクを軽減させるために、ヒトに対し投与される。
【００３４】
このように幾つかの好ましい態様に関して本発明を説明してきたが、その他の態様は、明細書を考慮することで当業者にとって自明であろう。本発明は更に、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に説明する以下の実施例を参照することで規定される。当業者にとっては、材料及び方法の双方に対しての多数の変更が、本発明の範囲を逸脱することなく実施されうることは自明であろう。
【実施例】
【００３５】
粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）解析は、固体検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折装置Ｘ’ＴＲＡ型上で実施された。銅放射（λ）＝１．５４１８Åを使用した。試料は、円形のゼロバックグラウンドクオーツプレートを伴う円形のアルミニウム製サンプルホルダーを用いて導入した。
【００３６】
実施例１：
エタノール（２ｇ）と水（０．８ｇ）の２．８ｇの混合物を乾燥アトルバスタチンＶ型（２０ｇ）上にスプレーし、得られた湿潤材料を約５分室温で混合し、そして真空オーブン内で４０℃で乾燥させることで、約２．９、４．６、５．５、８．３、９．０、１０．４、１１．８、１７．１及び１８．４°（２θ）にピークを有するＴ１型が生成した。
【００３７】
実施例２：
５０ｍｌの７４％エタノール（すなわち、２６％の水）を乾燥ＡＴＶのＶ型（１０ｇ）に添加し、得られたスラリー混合物を約３０分間攪拌した。濾過後、得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で乾燥させることで、約２．９、４．７、５．５、８．１、８．７及び１８．３°（２θ）にピークを有するＴ１型が生成した。
【００３８】
実施例３：
ステップ１：
１００ｍｌの７４％エタノールを乾燥ＡＴＶのＶ型（２０ｇ）に添加し、そして得られたスラリー混合物を約１２０分間室温で攪拌した。
【００３９】
ステップ２：
ステップ１で得られたスラリー混合物の半分を濾過し、そして得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で攪拌することで、約２．９、５．１、５．７、８．３、９．１及び１８．４°（２θ）にピークを有するＴ１型が生成した。
【００４０】
ステップ３：
残りの半分のスラリー混合物（ステップ１で得られたもの）を室温で１３時間攪拌した後濾過し、そして得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で攪拌することで、約２．８、５．０、５．７、８．３、８．８及び１８．３°（２θ）にピークを有するＴ１型が生成した。
【００４１】
実施例４：
ステップ１：
１５０ｍｌの７４％エタノールを乾燥ＡＴＶのＶ型（３０ｇ）に添加し、得られたスラリー混合物を室温で攪拌し、そして以下のサンプリングをそれぞれ１０、２０、３０分後に実施した。
【００４２】
ステップ２：
ステップ１で得られた生成物の最初の部分を室温で１０分間攪拌した後に濾過した。得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で攪拌することで、約２．７、４．３、５．１、７．０、８．０、８．７、１１．２、１２．１、１８．４及び１９．９°（２θ）（湿潤材料）にピークを有し、そして約２．８、５．０、５．７、８．３、９．０、１０．４及び１８．４°（２θ）（乾燥材料）にピークを有するＴ１型が生成する。
【００４３】
ステップ３：
ステップ１で得られた生成物の第二の部分を室温で２０分間攪拌した後に濾過した。得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で攪拌することで、約２．９、４．７、５．７、８．５、９．０、１２．０及び１８．５°（２θ）（湿潤材料）及び約２．９、５．１、５．８、８．５、９．２、１０．４及び１８．６°（２θ）（乾燥材料）にピークを有するＴ１型が生成する。
【００４４】
ステップ４：
ステップ１で得られた生成物の第三の部分を室温で３０分間攪拌した後に濾過した。得られた湿潤材料を真空オーブン内で４０℃で攪拌することで、約２．８、４．７、５．７、８．３、９．０、１０．５、１１．７及び１８．４°（２θ）（湿潤材料）及び約２．９、５．１、５．７、８．５、９．２、１０．４及び１８．５°（２θ）（乾燥材料）にピークを有するＴ１型が生成する。
【００４５】
実施例５：
１５０グラムのアトルバスタチンカルシウムＶ型をＤｉｏｓｎａ高せん断混合器に移し、そして材料を５分間混合した。２１グラムの顆粒化液体（２３．８％の精製水と７６．２％の９５％エタノールで構成したもの）をＤｉｏｓｎａ混合器に注いだ。アトルバスタチンと溶媒の組成物を６０秒間４６０ｒｐｍの混合速度と１５５０ｒｐｍのチョッパー速度で混合した。湿潤のアトルバスタチンカルシウムを、Ｇｌａｔｔ（登録商標）流動床乾燥機内で、重量当たり２．０％の乾燥減量に達するまで乾燥することで（吸気温度：４５℃）、約２．８、５．４、８．４、８．９及び１８．４°（２θ）にピークを有するＴ１型が生成した。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１は、実施例１から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図２】図２は、実施例２から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図３】図３は、実施例３から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図４】図４は、実施例３から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図５】図５は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図６】図６は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図７】図７は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図８】図８は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図９】図９は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図１０】図１０は、実施例４から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図１１】図１１は、実施例５から得たアトルバスタチン・ヘミカルシウムＴ１型の試料のＸ線回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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