(57)【要約】  本発明は、哺乳動物において追加の治療薬の併用により癌を治療する方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療において有用なキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、（ｉ）治療有効量の次式１の化合物
【化１】
2008542354.tif 000030
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は、ｔが２〜５の整数である場合、炭素−炭素の二重または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のＲ３基は、１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、Ｒ９への結合点は、Ｒ９基の炭素原子を介するものであり、各ｋは１〜３の整数であり、各ｔは０〜５の整数であり、各ｍは０〜３の整数であり、
各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｔは０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ６およびＲ７基のアルキル、アリール、および複素環の部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ６およびＲ７またはＲ６ａおよびＲ７は、（同じ窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による相互接続を介して互いに近接する２個の別の窒素原子を含めて）窒素原子に結合しているとき、一緒になって、４〜１０員複素環を形成することができ、その複素環は、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７が結合している窒素に加え、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子は、互いに直接に結合しておらず、
各Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）［ｊは０〜２の整数である］、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｊは、０、１、または２であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立に０〜５の整数であり、前述のＲ８基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは、０〜５の整数であり、
Ｒ９は、非芳香族の単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、０〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］、および−ＮＲ１−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｒ１１がオキソ（＝Ｏ）でないことを除いては、Ｒ８の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロであり、ｊは、０〜２の整数であり、
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ１５基のアリールおよび複素環部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ１６およびＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり、
Ｒ１８は、ＮおよびＯ原子ならびにＳ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］に結合していない各炭素がＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ハロゲノ、ＳＯ、およびＳＯ２基、ならびにＮ、Ｏ、およびＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい。］と
（ｉｉ）ある量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む方法。
【請求項２】
追加の治療薬が、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
追加の治療薬が、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ＣＰ−５４７６３２、ＣＰ−７５１８７１、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ−６７５２０６）、酢酸シプロテロン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン（経口またはＩＶ）、イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン（ｎｉｌｕｔａｍｉｎｅ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、ＰＲＯＭＵＮＥ（商標）（ＣＰ−７９０９、ＰＦ−３５１２６７６）、ＳＵ−１１２４８、タモキシフェン、およびビノレルビン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
式１の化合物が、
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−尿素、
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式１の化合物がＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式１の化合物を、経口的、頬側、舌下、経膣的、十二指腸内、非経口的、局所的、または直腸に投与する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
癌が、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せからなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
癌が、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
（ｉ）治療有効量の次式１の化合物
【化２】
2008542354.tif 000031
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ［式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は、ｔが２〜５の整数である場合、炭素−炭素の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のＲ３基は、１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、Ｒ９への結合点は、Ｒ９基の炭素原子を介するものであり、各は１〜３の整数であり、各ｔは０〜５の整数であり、各ｍは０〜３の整数であり、
各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｔは、０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ６およびＲ７基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ６およびＲ７またはＲ６ａおよびＲ７は、（同じ窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）または−ＳＯ２−による相互接続によって互いに近接する２個の別の窒素原子を含めて）窒素原子に結合しているとき、一緒になって、４〜１０員複素環を形成することができ、その複素環は、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７が結合している窒素に加え、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子は、互いに直接に結合しておらず、
各Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）［ｊは０〜２の整数である］、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｊは、０、１、または２であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立に０〜５の整数であり、前述のＲ８基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは、０〜５の整数であり、
Ｒ９は、非芳香族ｎ単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、０〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］、および−ＮＲ１−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｒ１１がオキソ（＝Ｏ）でないことを除いては、Ｒ８の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロであり、ｊは、０〜２の整数であり、
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ１５基のアリールおよび複素環部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ１６およびＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり、
Ｒ１８は、ＮおよびＯ原子ならびにＳ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］に結合していない各炭素がＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基、またはＮ、ＯもしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい。］と、
（ｉｉ）ある量の追加の治療薬とを含む組成物。
【請求項１０】
追加の治療薬が、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
追加の治療薬が、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ＣＰ−５４７６３２、ＣＰ−７５１８７１、チシリムマブ（ＣＰ−６７５２０６）、酢酸シプロテロン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン（経口またはＩＶ）、イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、ＰＲＯＭＵＮＥ（商標）（ＣＰ−７９０９、ＰＦ−３５１２６７６）、ＳＵ−１１２４８、タモキシフェン、およびビノレルビン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
式１の化合物が、
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−尿素、
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
式１の化合物がＥ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドである、請求項９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるｅｒｂＢ２阻害剤と抗体の併用による癌治療の方法に関する。より詳細には、本発明は、ｅｒｂＢ２リガンドをｅｒｂＢ抗体と組み合わせて投与することによる癌の治療方法に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける異常細胞増殖の治療において有用なキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
２００３年１１月６日出願の米国仮出願第６０／５１７６３６号を参照されたい。２００４年３月３日出願の米国仮出願第６０／５４９６００号も参照されたい。２００１年６月１８日出願の米国特許第６８９０９２４号も参照されたい。これらの出願のそれぞれの開示を参照により本明細書に援用する。
【０００３】
細胞は、そのＤＮＡの一部分が癌遺伝子（すなわち、活性化すると悪性腫瘍細胞の生成をもたらす遺伝子）にトランスフォーメーションすることによって癌性になり得ることが知られている。多くの癌遺伝子は、細胞のトランスフォーメーションを引き起こし得るタンパク質、すなわち異常なチロシンキナーゼをコードする。あるいは、正常な腫瘍原性チロシンキナーゼの過剰発現が、時に悪性の表現型となる増殖性の障害をもたらす場合もある。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞膜に全面に広がる酵素であり、上皮成長因子（ＥＧＦ）などの成長因子のための細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびキナーゼとして機能して、タンパク質中の特定のチロシン残基をリン酸化し、したがって細胞増殖に影響を及ぼす細胞内部分を有する。ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーは、４種のメンバー、すなわちＥＧＦＲ（ＨＥＲＩ、ｅｒｂＢ１）、ＨＥＲ２（ｃ−ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ２、ｎｅｕ）、ＨＥＲ３（ｅｒｂＢ３）、およびＨＥＲ４（ｅｒｂＢ４）を擁する。ＥｒｂＢ受容体は、一般に２つの経路を通して信号を伝達する。このようなキナーゼは、乳癌、大腸、直腸、または胃の消化器癌、白血病、ならびに卵巣、気管支、または膵臓の癌などの一般的なヒト癌において頻繁にかつ異常に発現することが知られている。チロシンキナーゼ活性を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）が、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、乳房、頭頸部、食道、婦人科系、および甲状腺の腫瘍などの多くのヒト癌において突然変異し、かつ／または過剰発現していることもわかっている。
【０００５】
したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類癌細胞の増殖の選択的抑制剤として有用であると認識されている。たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤であるエルブスタチンは、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ）を発現するヒト乳癌細胞を移植された無胸腺症ヌードマウスでの増殖を選択的に衰えさせるが、ＥＧＦ受容体を発現しない別の癌の増殖には影響を及ぼさない。
【０００６】
癌治療において有用な特定の化合物は、その開示の全体が本明細書に援用されるＷＯ０１／９８２７７で開示されている。スチレン誘導体などの他の様々な化合物は、チロシンキナーゼ阻害性の性質を有することがわかっている。より最近では、５件の欧州特許公開、すなわち、ＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）は、特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体が、そのチロシンキナーゼ阻害性の性質の結果として生じる抗癌特性を有するとしている。また、国際特許出願ＷＯ９２／２０６４２（１９９２年１１月２６日公開）は、異常細胞増殖の抑制において有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、特定のビス−単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願ＷＯ９６／１６９６０（１９９６年６月６日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／３００３４（１９９７年８月２１日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、およびＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）は、同じ目的に有用なチロシンキナーゼ阻害剤として置換二環式ヘテロ芳香族誘導体にも言及している。抗癌化合物に言及している他の特許出願は、共にその全体が参照により本明細書に援用される、米国特許出願第０９／４８８３５０号（２０００年１月２０日出願）および同第０９／４８８３７８号（２０００年１月２０日出願）である。
【０００７】
ｅｒｂＢ２に対する抗体は、既知のものであり、治療上有用である。米国特許第５７２５８５６号は、一部には、ｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）受容体の細胞外ドメインに結合する抗体を投与することによる治療を対象としている。米国特許第５６７７１７１号は、ＨＥＲ２受容体を結合するモノクローナル抗体を対象としている。米国特許第５７２０９５４号は、細胞傷害性の因子とＨＥＲ２受容体に対する抗体の使用による治療を対象としている。米国特許第５７７０１９５号は、腫瘍細胞の増殖の抑制を対象としている。米国特許第６１６５４６４号は、ＨＥＲ２受容体を結合する、単離されたヒト抗体を対象としている。米国特許第６３８７３７１号は、抗体と癌細胞増殖を抑制する因子とを投与することによる癌の治療方法を対象としている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、癌などの異常細胞増殖を有する哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、（ｉ）治療有効量の次式１の化合物
【０００９】
【化１】
2008542354.tif 000002
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、［式中、
ｍは、０〜３の整数であり、
ｐは、０〜４の整数であり、
各Ｒ１およびＲ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のＲ３基の−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ−部分は、ｔが２〜５の整数である場合、炭素−炭素の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、上で言及したオプションの任意の縮合環を含む前述のＲ３基は、１〜５個のＲ８基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３、または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、Ｒ９への結合点は、Ｒ９基の炭素原子を介するものであり、各ｋは１〜３の整数であり、各ｔは０〜５の整数であり、各ｍは０〜３の整数であり、
各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ１、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７からそれぞれ独立に選択され、
各Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｔは、０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ６およびＲ７基のアルキル、アリール、および複素環部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１Ｒ２、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはＲ６およびＲ７またはＲ６ａおよびＲ７は、（同じ窒素原子、またはたとえば−Ｃ（Ｏ）もしくは−ＳＯ２−による相互接続を介して互いに近接する２個の別の窒素原子を含めて）窒素原子に結合しているとき、一緒になって、４〜１０員の複素環を形成することができ、その複素環は、前記Ｒ６、Ｒ６ａ、およびＲ７が結合している窒素に加え、Ｎ、Ｎ（Ｒ１）、Ｏ、およびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ部分を含んでもよく、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子、またはＯ原子とＳ原子は、互いに直接に結合しておらず、
各Ｒ８は、オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ１、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）［ｊは０〜２の整数である］、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＣ（Ｏ）（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔＯ（ＣＲ１Ｒ２）ｑ（４〜１０員複素環）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択され、ｊは、０、１、または２であり、ｑおよびｔは、それぞれ独立に０〜５の整数であり、前述のＲ８基の複素環部分の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ８基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、および複素環の部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、および−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ｔは、０〜５の整数であり、
Ｒ９は、非芳香族の単環式の環、縮合しもしくは架橋された二環式の環、またはスピロ環式の環であり、前記環は、０〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］、および−ＮＲ１−からそれぞれ独立に選択されるヘテロ部分で置換されていてもよい３〜１２個の炭素原子を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｏ原子とＳ（Ｏ）ｊ部分、Ｎ原子とＳ原子、またはＮ原子とＯ原子は、前記環内で互いに直接に結合しておらず、前記環の炭素原子は、１または２個のＲ８基で置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、Ｒ１１がオキソ（＝Ｏ）でないことを除いては、Ｒ８の定義で示した置換基からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１２は、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ６ａＲ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロであり、ｊは、０〜２の整数であり、
Ｒ１３は、−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ７、または−ＣＯ２Ｒ１５であり、
Ｒ１５は、Ｒ１８、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員の複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、複素環基の１または２個の環炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）部分で置換されていてもよく、前述のＲ１５基のアリールおよび複素環部分は、１〜３個のＲ８置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および−ＣＨ２ＯＨからそれぞれ独立に選択され、あるいはＲ１６およびＲ１７は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり、
Ｒ１８は、ＮおよびＯ原子ならびにＳ（Ｏ）ｊ［ｊは０〜２の整数である］に結合していない各炭素がＲ１２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
またハロゲノ、ＳＯもしくはＳＯ２基、またはＮ、Ｏ、もしくはＳ原子に結合していないＣＨ３（メチル）、ＣＨ２（メチレン）、またはＣＨ（メチン）基を含む上述の置換基のいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、および−ＮＲ１Ｒ２から選択される基で置換されていてもよい。］と、
（ｉｉ）治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む方法を含む。
【００１０】
本発明の具体的な実施形態では、Ｒ３は、−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔは、０〜５の整数であり、前記複素環基は、ベンゼン環またはＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基に縮合していてもよく、前述のＲ３基は、上で言及した任意のオプションの縮合環を含めて、１〜３個のＲ８基で置換されていてもよい。
【００１１】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ３が−（ＣＲ１Ｒ２）ｔ（４〜１０員複素環）であり、ｔが０〜５の整数であり、前述のＲ３基が１〜３個のＲ８基で置換されていてもよいものが含まれる。
【００１２】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ３が次式
【００１３】
【化２】
2008542354.tif 000003
から選択され、前述のＲ３基が１〜３個のＲ８基で置換されていてもよいものが含まれる。
【００１４】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ３が、１〜３個のＲ８基で置換されていてもよいピリジン−３−イルであるものが含まれる。
【００１５】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍが０〜３の整数であり、ｔが０〜５の整数であるものが含まれる。
【００１６】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔＲ９であり、ｍが０〜３の整数であり、ｔが０〜５の整数であり、Ｒ９が、それぞれが１または２個のＲ８基で置換されていてもよい３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニルから選択されるものが含まれる。
【００１７】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍが０〜３の整数であり、ｔが０〜５の整数であるものが含まれる。
【００１８】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｔ−Ｒ９であり、ｍが０〜３の整数であり、ｔが０〜５の整数であり、Ｒ９が、（１または２個のＲ８基で置換されていてもよい）３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニルから選択されるものが含まれる。
【００１９】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋが１〜３の整数であり、ｍが０〜３の整数であるものが含まれる。
【００２０】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋが１〜３の整数であり、ｍが０〜３の整数であり、Ｒ１３が−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、およびＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択されるものが含まれる。
【００２１】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋが１〜３の整数であり、ｍが０〜３の整数であるものが含まれる。
【００２２】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋが１〜３の整数であり、ｍが０〜３の整数であり、Ｒ１３が−ＮＲ１Ｒ１４であり、Ｒ１４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ７から選択されるものが含まれる。
【００２３】
式１の化合物の他の具体的な実施形態には、Ｒ４が−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３または−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−Ｃ＝Ｃ−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｋＲ１３であり、ｋが１〜３の整数であり、ｍが０〜３の整数であり、Ｒ１３が−ＮＲ１Ｒ１４または−ＯＲ１４であり、Ｒ１４がＲ１５であり、Ｒ１５がＲ１８であり、Ｒ１８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、またはハロで置換されていてもよいものが含まれる。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明の方法は、ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現させる癌の治療を含む。詳細な実施形態では、ｅｒｂＢ２の発現量は、０（正常）から＋１→＋２→＋３の範囲をとる４段階の値の尺度で＋２または＋３である。＋３の値は、悪性度の高い腫瘍と関連付けられる。
【００２５】
本発明の方法およびキットの具体的な好ましい化合物には、以下の化合物の１種または複数を含むものが含まれる。すなわち、
（±）−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
（±）−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−３−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン、
２−メトキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−メトキシ−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
Ｅ−２−エトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド、
１−エチル−３−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−尿素、
ピペラジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
（±）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド、
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−メタンスルホンアミド、
イソキサゾール−５−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド、
１−（１，１−ジメチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−エチル−尿素、
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、および溶媒和物。
【００２６】
本発明は、本発明の併用、すなわち、式Ｉの化合物と、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および生物学的応答調節物質からなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬との併用も提供する。
【００２７】
一実施形態では、追加の治療薬は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ＣＰ−５４７６３２、ＣＰ−７５１８７１、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）（ＣＰ−６７５２０６）、酢酸シプロテロン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン（経口のまたはＩＶ）、イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン（ｎｉｌｕｔａｍｉｎｅ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、ＰＲＯＭＵＮＥ（商標）（ＣＰ−７９０９、ＰＦ−３５１２６７６）、ＳＵ−１１２４８、タモキシフェン、およびビノレルビンからなる群から選択される。
【００２８】
詳細な実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、パクリタキセル、エキセメスタン、タモキシフェン、およびこれらの組合せから選択される１種または複数の薬剤を含む併用を提供する。
【００２９】
本発明の方法は、ヒトを含む哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療に有効な量の上で規定したような式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。この方法の一実施形態では、異常細胞増殖は、その限りでないが、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せを含む癌である。前記方法の別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含むがこの限りでない良性の増殖性疾患である。
【００３０】
別の態様では、本発明の方法は、その組合せがどちらかのみの場合と比べて相乗的である、上記ステップ（ｉ）と上記ステップ（ｉｉ）の組合せを対象とする。組合せは、超相加的であることが好ましい。
【００３１】
本発明はまた、上で規定した式１の薬剤と、少なくとも１種の追加の治療薬との同時投与についての説明書とを含む、異常細胞増殖治療のためのキットに関する。詳細な態様では、説明書は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの投与を明細に述べるものである。前記キットの一実施形態では、前記異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せを含むがこの限りでない癌である。前記キットの別の実施形態では、前記異常細胞増殖は、乾癬、前立腺肥大、または再狭窄を含むがこの限りでない良性の増殖性疾患である。
【００３２】
式１の化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子などのＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することのできる薬剤や、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子または抗体、たとえばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコの）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤などのシグナル伝達阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【００３３】
ＥＧＦＲ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５７４７４９８号（１９９８年５月５日発行）に記載されている。ＥＧＦＲを阻害する薬剤には、モノクローナル抗体のＣ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、米ニューヨーク州ニューヨーク）、化合物のＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．米ニュージャージー州Ａｎｎａｎｄａｌｅ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、米ニュージャージー州Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ）、ＶＲＣＴＣ−３１０（Ｖｅｎｔｅｃｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）およびＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ）が含まれるがこの限りでない。
【００３４】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）や、モノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、米テキサス州Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ハーセプチン、２Ｃ４、およびペルツズマブが含まれる。そのような阻害剤には、それぞれその全体が参照により本明細書に援用されるＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５５８７４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５８７７３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれる。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、両方ともその全体が参照により本明細書に援用される、１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７３４６号にも記載されている。
【００３５】
「異常細胞増殖」とは、本明細書では別段の指定がない限り、通常の制御メカニズムの支配を受けない細胞増殖（たとえば、接触阻害の喪失）を指す。これには、（１）突然変異したチロシンキナーゼを発現させて、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
【００３６】
用語「治療する」とは、本明細書では別段の指定がない限り、この用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１種または複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では別段の指定がない限り、治療する行為を指すが、「治療する」は直前で定義したとおりである。
【００３７】
用語「ハロ」は、本明細書では別段の指定がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを含む。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【００３８】
用語「アルキル」は、本明細書では別段の指定がない限り、直鎖状、環状（単環式または多環式部分を含む）、または分枝状の部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。前記アルキル基が環状の部分を含むには、少なくとも３個の炭素原子を含んでいなければならないことは理解される。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書では別段の指定がない限り、（単環式または多環式を含む）環状部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。
【００４０】
用語「アルケニル」は、本明細書では別段の指定がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する上で定義したアルキル基を含む。
【００４１】
用語「アルキニル」は、本明細書では別段の指定がない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する上で定義したアルキル基を含む。
【００４２】
用語「アリール」は、本明細書では別段の指定がない限り、フェニルまたはナフチルなどの、芳香族炭化水素から１個の水素を除去して得られる有機の基を含む。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、本明細書では別段の指定がない限り、−Ｏ−アルキル基を含み、アルキルは上で定義したとおりである。
【００４４】
用語「４〜１０員複素環」は、本明細書では別段の指定がない限り、それぞれＯ、Ｓ、およびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子を含み、各複素環基がその環系中に４〜１０個の原子を有する芳香族および非芳香族の複素環基を含む。非芳香族複素環基には、その環系中に４個の原子しかもたない基が含まれるが、芳香族複素環基は、その環系中に少なくとも５個の原子をもたなければならない。複素環基には、ベンゾ縮合した環系および１個または複数のオキソ部分で置換されている環系が含まれる。４員複素環基の例は、（アゼチジンの誘導体である）アゼチジニルである。５員複素環基の例はチアゾリルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上で挙げた化合物から派生する前述の基は、それが考えられる場合ではＣ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でも、またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００４５】
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【００４６】
表現「薬学的に許容できる塩」は、本明細書では別段の指定がない限り、本発明の化合物中に存在する場合のある酸または塩基の基の塩を含む。性質が塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩の調製に使用することのできる酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩（ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート）］塩などの、薬理学的に許容できるアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本発明の化合物は、上述の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成することができる。
【００４７】
性質が酸性である本発明の化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、本発明の化合物のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩が含まれる。
【００４８】
本発明の化合物内に含まれる特定の官能基は、生物学的に等価性の基、すなわち、親基と同様の空間的または電子的な必要条件を有するが、異なるまたは改良された物理化学的性質または他の性質を示す基を代わりに用いることができる。適切な例は、当業者によく知られており、その限りでないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、第９６巻、３１４７〜３１７６ページおよびその中に引用されている参考文献に記載されている部分がこれに含まれる。
【００４９】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、したがって異なる鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体とそれらの混合物の使用、ならびにこれらを用いまたは含むことのあるすべての医薬組成物および治療方法に関する。式１の化合物は、互変異性体として存在する場合もある。本発明は、そのようなすべての互変異性体およびその混合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の対象物質には、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていること以外は式１で列挙したものと同一である、同位体標識された化合物、ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、およびプロドラッグも含まれる。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、ならびに前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された特定の本発明の化合物、たとえば３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ同位体、およびカーボン１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく検出性が高いために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性のために生じる特定の治療上の利点、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合があり、したがってある種の状況で好ましいこともある。同位体標識された本発明の式１の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識された試薬を用いることにより、以下のスキームおよび／または実施例、調製例で開示する手順を実施して調製することができる。
【００５１】
本発明は、式１の化合物のプロドラッグを含む医薬組成物、および式１の化合物のプロドラッグを投与することによる細菌感染の治療方法も含む。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ、またはカルボキシ基を有する式１の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（たとえば２、３、または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ、またはカルボン酸基にアミド結合またはエステル結合によって共有結合した化合物が含まれる。アミノ酸残基には、その限りでないが、一般に３文字記号によって示される２０種の自然に存在するアミノ酸が含まれ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン（ｉｓｏｄｅｍｏｓｉｎｅ）、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、およびメチオニンスルホンも含まれる。さらなる種類のプロドラッグも含まれる。たとえば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。遊離のヒドロキシ基は、その限りでないがヘミコハク酸、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、第１９巻、１１５ページで概略が述べられているように誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステル、および硫酸エステルも含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこれに限らない基で置換されていてもよいアルキルエステルである場合もあり、またはアシル基が上述のようなアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、１０ページに記載されている。遊離アミンは、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分はすべて、エーテル、アミン、およびカルボン酸官能基を含むがこの限りでない基を含むものでよい。
【００５２】
相乗作用および相乗的という用語は、２種以上のエフェクターまたは活性薬剤の組合せの効果が少なくとも相加的であることを意味する。相乗作用は、相加的より大きいことが好ましい。相乗作用は、超相加的であることがより好ましい。用語「相加的」は、２種以上のエフェクターまたは薬剤を組み合わせた結果が、各エフェクターまたは薬剤を合わせた和より大きい、好ましくは組合せの相加作用より少なくとも１０パーセント大きいことを意味するのに用いる。用語「超相加的」は、２種以上のエフェクターを組み合わせた結果が組合せの相加作用より少なくとも２５パーセント大きいことを意味するのに用いる。
【００５３】
「リガンド」は、特に、受容体に結合する小分子について述べるのに用いる。本発明において重要なクラスのリガンドは、上皮成長因子ファミリーの受容体に結合する式１のリガンドである。リガンドは、受容体機能の阻害剤になることもでき、活性化因子の作用のアンタゴニストとなることもできる。
【００５４】
当業界で一般的な特定の略語を自由に用いるが、文脈において理解される。それらには、薬動学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）、経口（ＰＯ）、１日１回（ＱＤ）、腹腔内（ＩＰ）、皮下（ＳＣ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ＰＫ分析における分析物の最大濃度（Ｃｍａｘ）、およびＰＫ分析における分析物の平均濃度（Ｃａｖｅ）がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
式１の化合物は、以下のスキームＩで概略を述べる合成スキームに従って調製することができる。
【００５６】
【化３】
2008542354.tif 000004
【００５７】
本発明の化合物を調製するために参照することのできる一般合成法は、米国特許第５７４７４９８号（１９９８年５月５日発行）、米国特許出願第０８／９５３０７８号（１９９７年１０月１７日出願）、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９６／４０１４２（１９９６年１２月１９日公開）、ＷＯ９６／０９２９４（１９９６年３月６日公開）、ＷＯ９７／０３０６９（１９９７年１月３０日公開）、ＷＯ９５／１９７７４（１９９５年７月２７日公開）、およびＷＯ９７／１３７７１（１９９７年４月１７日公開）で提供されている。追加の手順は、米国特許出願第０９／４８８３５０号（２０００年１月２０日出願）および同第０９／４８８３７８号（２０００年１月２０日出願）で言及されている。前述の特許および特許出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。ある種の出発材料は、当業者によく知られた方法に従って調製することができ、当業者によく知られた方法に従ってある種の合成の変更を行ってもよい。６−ヨードキナゾリノンを調製するための標準の手順は、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．、Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，Ｆ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｎ．Ｊ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、第５１巻、第５号、６１６ページに出ている。パラジウムによって触媒されるボロン酸カップリングは、Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．、Ｙａｎａｇｉ，Ｔ．、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９８１年、第１１巻、第７号、５１３ページに記載されている。パラジウムによって触媒されるＨｅｃｋカップリングは、Ｈｅｃｋら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９８２年、第２７巻、３４５ページまたはＣａｂｒｉら、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９５年、第２８巻、２ページに記載されている。パラジウムによって触媒される、末端アルキンをハロゲン化アリールに結合させる例については、Ｃａｓｔｒｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、第２８巻、３１３６ページまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７７年、７７７ページを参照されたい。末端アルキン合成は、以下の文献に記載されているように、適切に置換／保護されたアルデヒドを使用して実施することができる。Ｃｏｌｖｉｎ，Ｅ．Ｗ．Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９７７年、８６９ページ；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｊ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第４７巻、１０ページ、１９８２年；Ｈａｕｓｋｅ，Ｊ．Ｒ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第３３巻、第２６号、１９９２年、３７１５ページ；Ｏｈｉｒａ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第９巻、１９９２年、７２１ページ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．Ｊ．、Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１９巻、第４号、１９９７年、６９８ページ；またはＭａｒｓｈａｌｌ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６２巻、第１３号、１９９７年、４３１３ページ。
【００５８】
別法として、末端アルキンは、２段階の手順によって調製することもできる。まず、Ｎａｋａｔａｎｉ，Ｋ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４９巻、第９号、１９９３年、１９０１ページにあるように、ＴＭＳ（トリメチルシリル）アセチレンのリチウムアニオンを適切に置換／保護されたアルデヒドに付加する。次いで、Ｍａｌａｃｒｉａ，Ｍ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第３３巻、１９７７年、２８１３ページ、またはＷｈｉｔｅ，Ｊ．Ｄ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第３１巻、第１号、１９９０年、５９ページにあるように、後続の塩基による脱保護を使用して、中間体の末端アルキンを単離することができる。
【００５９】
その合成について特に上で述べていない出発材料は、市販されており、または当業者によく知られている方法を使用して調製することができる。
【００６０】
上記スキームで論述または例示される反応のそれぞれにおいて、別段の指定がない限り圧力は重大でない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般に許容され、周囲圧力、すなわち約１気圧が便宜上好ましい。
【００６１】
上記スキーム１に関して、式１の化合物は、Ｒ４およびＲ５が上で規定されている式Ｄの化合物と、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ１１が上で規定したとおりである式Ｅのアミンとを、無水溶媒中、特に、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）とｔ−ブタノール、およびフェノールから選択される溶媒または前述の溶媒の混合物中にて、約５０〜１５０℃の範囲内の温度で、１時間〜４８時間の範囲の時間をかけて結合させることにより調製できる。式Ｅのヘテロアリールオキシアニリンは、対応するニトロ中間体の還元などの、当業者に知られている方法によって調製することができる。芳香族ニトロ基の還元は、Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｋ．、Ｎｅｌｓｏｎ，Ｎ．Ａ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５４年、５１４９ページ；Ｙｕｓｔｅ，Ｒ．、Ｓａｌｄａｎａ，Ｍ、Ｗａｌｌｓ，Ｆ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８２年、第２３巻、第２号、１４７ページ、または上述のＷＯ９６／０９２９４で概略が述べられている方法によって実施することができる。適切なヘテロアリールオキシニトロベンゼン誘導体は、Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｃ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、第７巻、第１０号、１９９７年、１３４５ページ；Ｌｏｕｐｙ，Ａ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、第２０巻、第１８号、１９９０年、２８５５ページ；またはＢｒｕｎｅｌｌｅ，Ｄ．Ｊ．、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、第２５巻、第３２号、１９８４年、３３８３ページに記載されているように、ハロニトロベンゼン前駆体から、適切なアルコールを用いたハロゲン化物の求核置換によって調製することができる。Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキル基である式Ｅの化合物は、親アニリンとＲ１ＣＨ（Ｏ）の還元的アミノ化によって調製することができる。式Ｄの化合物は、Ｚ１が、ブロモ、ヨード、−Ｎ２、（−ＯＳＯ２ＣＦ３である）−ＯＴｆなどの活性化基、またはＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨなどの活性化基の前駆体である式Ｃの化合物を、末端アルキン、末端アルケン、ハロゲン化ビニル、ビニルスタンナン、ビニルボラン、アルキルボラン、またはアルキルもしくはアルケニル亜鉛試薬などの結合パートナーで処理することにより調製できる。式Ｃの化合物は、ハロゲン化された溶媒中で、式Ｂの化合物を、約６０℃〜１５０℃の範囲の温度で約２〜２４時間の範囲の時間をかけて、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ／ＤＭＦなどの塩素化試薬で処理することにより調製できる。式Ｂの化合物は、Ｚ１が上述のとおりであり、Ｚ２がＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＯＨである式Ａの化合物から、上述のＷＯ９５／１９７７４に記載されている１つまたは複数の手順に従って調製することができる。
【００６２】
任意の式１の化合物は、Ｒ４基に対する標準の操作によって別の式１の化合物に変換することができる。これらの方法は、当業者に知られており、ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、米ニューヨーク、１９９１年に概略が述べられている方法による保護基の除去、ｂ）脱離基（ハロゲン化物、メシラート、トシラートなど）を第一級または第二級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第二級または第三級アミン、チオエーテルまたはエーテルを生成するもの、ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ，Ｂら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、第１０巻、１１８９ページにあるように、カルバミン酸フェニル（または置換フェニル）を第一級または第二級アミンで処理して、対応する尿素を生成するもの、ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ，Ｓ．Ｅ．、Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２年）、第４７巻、４５９５〜４５９７ページ、またはｖａｎ  Ｂｅｎｔｈｅｍ，Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．、Ｍｉｃｈｅｌｓ，Ｊ．Ｊ．、Ｓｐｅｃｋａｍｐ，Ｗ．Ｎ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４年）、３６８〜３７０ページにあるように、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護された第一級アミンを、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）での処理によって還元して対応するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体にするもの、ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ，Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）、第２８巻、１２０１ページにあるように、アルキンを水素ガスおよびＰｄ触媒での処理によって還元して対応するＺ−アルケン誘導体にするもの、ｆ）第一級および第二級アミンをイソシアナート、酸塩化物（もしくは他の活性化型カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応する尿素、アミド、カルバマート、またはスルホンアミドを得るもの、ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を使用する第一級または第二級アミンの還元的アミノ化、ならびにｈ）アルコールをイソシアナート、酸塩化物（もしくは他の活性化型カルボン酸誘導体）、クロロギ酸アルキル／アリール、または塩化スルホニルで処理して、対応するカルバマート、エステル、カルボナート、またはスルホン酸エステルを得るものがそれに含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。ジアステレオ異性体混合物は、当業者に知られている方法、たとえばクロマトグラフィーまたは分別再結晶によって、その物理化学的な差異に基づきその個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえばアルコール）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離（たとえば加水分解）し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換することによって分離することができる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を含むそのようなすべての異性体を、本発明の一部として考える。
【００６４】
性質が塩基性である式１の化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な種類の異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容されなければならないが、実際には、最初に反応混合物から式１の化合物を薬学的に許容されない塩として単離し、次いで後者をアルカリ性試薬で処理して単に遊離塩基化合物に戻し、後に後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に等価な量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体の塩が容易に得られる。所望の酸の塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えて、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることもできる。
【００６５】
性質が酸性である式１の化合物は、薬理学的に許容できる様々なカチオンと塩基の塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩はすべて、従来の技術によって調製される。薬学的に許容できる本発明の塩基の塩を調製するのに試薬として使用される化学薬品の塩基は、酸性の式１の化合物と非毒性の塩基の塩を形成するものである。そのような非毒性の塩基の塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような薬理学的に許容できるカチオンの誘導体であるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容できる所望のカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることによって容易に調製できる。別法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を混ぜ合わせ、次いで得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥させることにより調製することもできる。どちらの場合でも、確実に反応を完了させ、所望の最終生成物の最大の収率を確保するために、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。本発明の単一化合物は、複数の酸性または塩基性部分を含む場合もあるので、本発明の化合物は、単一化合物中に一塩、二塩、または三塩を含むこともある。
【００６６】
本発明の方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に、（ｉ）治療有効量の上で規定した式１の化合物と（ｉｉ）治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時、またはその両方で投与することを含む、癌を有する哺乳動物の治療を含む。好ましい実施形態では、本発明の方法は、そのような治療を必要とする前記哺乳動物に（ｉ）治療有効量の上で規定した式１の化合物と（ｉｉ）治療有効量の追加の治療薬とを、いずれかの順序で逐次、同時に、またはその両方で投与することを含む、癌を有する哺乳動物の治療を含む。
【００６７】
癌は、固形癌である場合がある。ある特定の態様では、癌は固形腫瘍でなく、たとえば白血病またはリンパ腫を含む。本発明の方法を施与すると、固形癌の体積を減らすことができる。
【００６８】
追加の治療薬の量は、概ね１日１回または２回から３〜４週間に１回、１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量として投与することができる。追加の治療薬の量は、約２ｍｇ／ｋｇ／週未満で投与することができる。一態様では、追加の治療薬の量は、約０．６ｍｇ／ｋｇ／週で投与することができる。追加の薬剤は、少なくともおよそ週１回投与することができる。別の態様では、追加の薬剤は、およそ２週間に１回投与することができる。
【００６９】
たとえば、パクリタキセルは、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって、または１〜４週間毎に１回もしくは１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日経口的に、５〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、６〜２４時間の注入で１５〜４２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与することができる。
【００７０】
ドセタキセルは、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。たとえば、ドセタキセルは、３週間毎に６０〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で１時間かけてＩＶ投与することができる。
【００７１】
カルボプラチンは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、４週間毎の１日目に３６０ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入で投与することができる。あるいは、投与量は、当業者に知られているクレアチニンクリアランス（推定または実際）を使用して導かれる目標の曲線下面積２〜１０を実現するために、様々なものとなり得る。
【００７２】
シスプラチンは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、４週間毎に１回ＩＶ注入によって７５〜１００ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００７３】
現在Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．によって開発中であるＣＰ−７５１８７１は、１〜８週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。
【００７４】
現在Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．によって開発中であるＣＰ−６７５２０６（チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ））は、１〜８週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。
【００７５】
オキサリプラチンは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって５０〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、２週間毎に１回、１２０分間の８５ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入で投与することができる。
【００７６】
イリノテカンは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１００〜３００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、４週間にわたり週１回、９０分間のＩＶ注入によって１２５ｍｇ／ｍ２または１８０ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００７７】
現在Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発中であるイキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）は、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して５日間毎日、０．５〜２４時間時間のＩＶ注入によって５〜６５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。
【００７８】
５−フルオロウラシルは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して２〜７日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって、１〜１０００ｍｇ／ｍ２またはｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。たとえば、５−フルオロウラシルは、４日間続けての１日１回のＩＶ注入によって、１２ｍｇ／ｋｇの投与量で投与することができる。
【００７９】
ビノレルビンは、１〜４週間毎に１回、１〜１２０分間のＩＶ注入によって１０〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、毎週の投与で６〜１０分間かけて２５または３０ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００８０】
現在Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＰｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔによって開発中であるビンフルニンは、１〜４週間毎に１回または１〜４週間毎に繰り返して４〜８日間毎日、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって投与して１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。
【００８１】
ゲムシタビンは、１〜７週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって５００〜１０００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、最長で７週間にわたり週１回、３０分間かけての１０００ｍｇ／ｍ２のＩＶ注入で投与することができる。
【００８２】
ドキソルビシンは、１〜４週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１０〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、２１〜２８日毎に１回、４０〜７５ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００８３】
エピルビシンは、１〜４週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、３〜４週間毎に１回、１００〜１２０ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００８４】
ベバシズマブは、１〜２０ｍｇ／ｋｇの負荷量を課しまたは課さずに、１〜８週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって、１〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量で、たとえば、２週間毎に１回与えて５ｍｇ／ｋｇで投与することができる。
【００８５】
ゲフィチニブは、１日１〜２回、２５０〜１０００ｍｇの投与量で、たとえば２５０ｍｇの錠剤にして経口投与することができる。
【００８６】
エルロチニブは、１日１〜２回、１５０〜３００ｍｇの投与量で経口投与することができ、たとえば、１日量は１５０ｍｇである。
【００８７】
セツキシマブは、１００〜１０００ｍｇ／ｍ２の負荷量を課しまたは課さずに、１〜８週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１００〜６００ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、１２０分のＩＶ（最大注入速度５ｍＬ／分）として投与される初期の負荷量として４００ｍｇ／ｍ２、６０分間のＩＶ注入（最大注入速度５ｍＬ／分）による毎週の用量２５０ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【００８８】
現在Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによって開発中であるペルツズマブは、１００〜２０００ｍｇの負荷量を課しまたは課さずに、１〜８週間毎に１回、０．５〜２４時間のＩＶ注入によって１００〜２０００ｍｇの投与量で投与することができる。
【００８９】
エキセメスタンは、１日１回、２５〜５０ｍｇの投与量で、たとえば２５ｍｇの１日量で経口投与することができる。
【００９０】
レトロゾールは、１日１〜２回投与される２．５〜５ｍｇの投与量で、たとえば２．５ｍｇの１日量で経口投与することができる。
【００９１】
タモキシフェンは、１日１〜２回、２０〜１００ｍｇの投与量で、たとえば２０〜４０ｍｇの１日量で経口投与することができる。
【００９２】
ビカルタミドは、１日１〜２回、５０〜２００ｍｇの投与量で、たとえば５０ｍｇの１日量で経口投与することができる。
【００９３】
フルタミドは、１日１〜４回、１２５〜５００ｍｇの投与量で、たとえば、合計用量７５０ｍｇでは２５０ｍｇを８時間間隔で１日３回経口投与することができる。
【００９４】
ニルタミドは、１日１〜２回、１００〜６００ｍｇの投与量で、たとえば１日１回、３００ｍｇで経口投与することができる。
【００９５】
デキサメタゾンは、１日１〜４回、０．５〜１０ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【００９６】
ケトコナゾールは、１日１〜４回、１００〜４００ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【００９７】
現在Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．によって開発中であるＳＵ−１１２４８は、毎日１〜２回、または１〜４週間毎日１〜２回を投与した後に１〜４週間中断する繰返しによって、１〜１００ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【００９８】
ゴセレリンは、２１〜２８日毎に３．６ｍｇの投与量で皮下投与することができる。
【００９９】
ブセレリンは、８〜２４時間毎に１回、１００〜１０００ｍｃｇの投与量で鼻腔内または皮下に投与することができ、たとえば、７日間にわたり８時間間隔で１日３回、０．５ｍＬを皮下注射することができる。
【０１００】
ロイプロリドは、１〜１２０日毎に、１〜３０ｍｇの投与量で皮下または筋肉内に、たとえば、毎月７．５ｍｇを注射によって投与することができる。
【０１０１】
ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）は、１日１回または２回、１〜３ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【０１０２】
酢酸シプロテロンは、１日または１週間に１〜４回、１００〜３００ｍｇの投与量で経口的にまたは筋肉内注射によって投与することができる。
【０１０３】
ミトキサントロンは、１４〜２８日毎に、５〜６０分間のＩＶ注入によって１０〜１５ｍｇ／ｍ２の投与量で、たとえば、２１日毎に１２〜１４ｍｇ／ｍ２で投与することができる。
【０１０４】
ヒドロコルチゾンは、１日１回または２回、１〜１００ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【０１０５】
エストラムスチンは、１日１回または２回、１０〜２００ｍｇの投与量で経口投与することができ、たとえば、体重１ｋｇあたり１０〜１４ｍｇを３回分に分けて投与することができる。
【０１０６】
プレドニゾンは、１日１回または２回、１０〜２００ｍｇの投与量で経口投与することができる。
【０１０７】
本発明の方法は、癌が、ｅｒｂＢ遺伝子の増幅、ｅｒｂＢタンパク質の過剰発現、またはその両方を特徴とする場合に有用である。一態様では、ｅｒｂＢ遺伝子、ｅｒｂＢタンパク質、またはその両方がｅｒｂＢ２である。過剰発現は、＋２または＋３レベルを特徴とするものでよい。増幅または過剰発現のレベルを測定するには、当業界で標準のどの方法を使用してもよい。たとえば、増幅は、蛍光インサイツハイブリダイゼーション法（ＦＩＳＨ）によって測定することができる。有利な方法は、Ｃｏｕｓｓｅｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ第２３０巻、１１３２（１０３２）に記載されている。過剰発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって測定することができる。有利な方法は、これもＣｏｕｓｓｅｎｓら、前掲書に記載されている。別法として、ｅｒｂＢの過剰発現レベルは、ＩＨＣによる明確な測定値を使用しない、患者の病歴、身体的な診断、または他の診断要素に基づく臨床所見から推測される。
【０１０８】
本発明の方法の一態様では、式１の化合物を、少なくともほぼ毎日投与する。別の態様では、式１の化合物を、少なくともほぼ毎日２回投与する。式１の化合物の治療有効量は、約２５ｍｇ／ｋｇ／日でよい。別の態様では、式１の化合物の治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１０９】
式１の化合物は、経口的に、頬側に、舌下に、経膣的に、十二指腸内に、非経口的に、局所的に、または直腸に投与することができる。製剤は、特定の投与方式に適合させることが好ましい。抗体は、式１の化合物と実質的に同時に投与することができる。
【０１１０】
本発明の方法は、ヒトに適用可能である。非ヒトを治療することもできる。たとえば、哺乳動物はウマでもよい。
【０１１１】
本発明の方法は、雌の哺乳動物への施与に有用である。この方法は、雄にも有用である。哺乳動物は成体でよい。別の態様では、小児、児童、青年、または高齢者を本発明の方法で治療することができる。
【０１１２】
本発明の方法は、広範な種類の異常細胞増殖状態に適用可能である。一態様では、この方法およびキットは、癌に適用すると有利である。癌は、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述の癌の１種または複数の組合せからなる群から選択されるものでよい。他の癌も、本発明の方法による治療に感受性がある場合がある。一態様では、癌は、卵巣癌および乳癌からなる群から選択される。別の態様では、癌は乳癌である。
【０１１３】
本発明の方法は、たとえば、哺乳動物に一クールの化学療法剤を与えておき、または与えながらのアジュバント療法にも適用可能である。このような態様では、残存する癌は、微小残存病変でもよい。別の態様では、本発明の方法は、予防的な手段として適用することができる。したがって、たとえば、この方法は、測定可能な疾患が検出できない、癌が寛解状態にある哺乳動物に適用することができる。
【０１１４】
本発明の方法の一態様では、ｅｒｂＢタンパク質に対する抗体の量は、少なくとも治療的な相乗作用を生じるのに十分なものである。結果として、本発明の方法のステップの組合せは、いずれかのみと比較して改良された癌治療である。
【０１１５】
本発明は、（ａ）上述のような式１の薬剤と、（ｂ）（ａ）と共に包装される、追加の治療薬との同時期または逐次の投与についての説明書とを含む、癌治療のためのキットも含む。したがって、説明書は、投与方式を詳しく述べ、限定する場合がある。
【０１１６】
キットの一態様では、説明書は、５−フルオロウラシル、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブセレリン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ＣＰ−５４７６３２、ＣＰ−７５１８７１、ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ（ＣＰ−６７５２０６）、酢酸シプロテロン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エキセメスタン、フルタミド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロコルチゾン、イリノテカン（経口またはＩＶ）、イキサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイプロリド、ミトキサントロン、ニルタミン（ｎｉｌｕｔａｍｉｎｅ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペルツズマブ、プレドニゾン、ＰＲＯＭＵＮＥ（商標）（ＣＰ−７９０９、ＰＦ−３５１２６７６）、ＳＵ−１１２４８、タモキシフェン、およびビノレルビン、またはこれらの組合せの投与について明細に述べる。さらに、キットは、乾燥した状態で供給されるならば、追加の薬剤を再形成するための液体を含む場合がある。別の態様では、説明書は、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドの投与について詳細に述べる。さらに別の態様では、キットは、Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミドをさらに含む。
【０１１７】
本発明の化合物は、発癌性および発癌原性のタンパク質チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリー、特にｅｒｂＢ２の強力な阻害剤であり、したがってすべてが哺乳動物、特にヒトにおける（たとえば抗癌性の）抗増殖薬としての治療用途に適合している。特に、本発明の化合物は、腎臓、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、外陰、甲状腺、肝臓の癌、肉腫、膠芽細胞腫、頭頸部といった悪性および良性の腫瘍、ならびに皮膚の良性の過形成（たとえば乾癬）や前立腺の良性の過形成（たとえばＢＰＨ）などの他の過形成状態など、ヒトの様々な高増殖性障害の予防および治療において有用である。さらに、本発明の方法およびキットは、ある範囲の白血病およびリンパ系悪性病変に対しても有効ではないかと想定される。
【０１１８】
本発明の化合物は、様々なタンパク質チロシンキナーゼに関連する異常な発現、リガンド／受容体相互作用、または活性化もしくはシグナル伝達事象が関与する追加の障害の治療においても有用な場合がある。このような障害には、ｅｒｂＢチロシンキナーゼの異常な機能、発現、活性化、またはシグナル伝達が関与する、ニューロン性、膠細胞性、星状膠細胞性、視床下部および他の腺性、マクロファージ性、上皮性、間質性、および胞胚腔性のものを含めることができる。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物によって阻害される、特定済みおよびまだ未特定のチロシンキナーゼが関与する炎症性、血管原性、および免疫性の障害において治療的な効用を有する場合もある。
【０１１９】
式１の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は、以下の手順によって決定することができる。
【０１２０】
ｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼアッセイは、Ｓｃｈｒａｎｇら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第２１１巻、１９９３年、２３３〜２３９ページに以前から記載のものに類似している。Ｎｕｎｃ  ＭａｘｉＳｏｒｐ９６ウェルプレートを、ウェルあたり１００ｍＬの０．２５ｍｇ／ｍＬ  ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液）中Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ＰＧＴ）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、米ミズーリ州セントルイス）と共に３７℃で終夜インキュベートしてコートする。過剰なＰＧＴを吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液（０．１％ＰＢＳ中Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄する。キナーゼ反応は、１２５ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１ｍＭのＡＴＰ、０．４８ｍｇ／ｍＬ（２４ｎｇ／ウェル）のｃ−ｅｒｂＢ２細胞内ドメインを含む５０ｍＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）中で実施する。ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの細胞内ドメイン（アミノ酸６７４〜１２５５）は、バキュロウイルス中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させ、グルタチオンコートされたビーズに結合させ、それから溶離することにより精製する。化合物を含むＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加えて、最終ＤＭＳＯ濃度を約２．５％とする。ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を加えてリン酸化を開始し、一定に振盪しながら室温で６分間進行させた。反応混合物の吸引によってキナーゼ反応を終了し、その後洗浄緩衝液（上記を参照のこと）で洗浄する。ウェルあたり５０ｍＬのＨＲＰ−結合ＰＹ５４（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．、米ニューヨーク州ユニオンデール）抗ホスホチロシン抗体と共に２５分間インキュベートすることで、リン酸化されたＰＧＴを測定し、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ中３％のＢＳＡおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ２０）に入れて０．２ｍｇ／ｍＬに希釈する。抗体を吸引によって除去し、プレートを洗浄緩衝液で４回洗浄する。ＴＭＢ  Ｍｉｃｒｏｗｅｌｌペルオキシダーゼ基質（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ  ａｎｄ  Ｐｅｒｒｙ、米メリーランド州ゲイサーズバーグ）をウェルあたり５０ｍＬ加えて比色シグナルを発生させ、０．０９Ｍの硫酸をウェルあたり５０ｍＬ加えて停止する。４５０ｎｍで吸光度を測定してホスホチロシンを推定する。対照のシグナルは、ＰＧＴ基質なしのウェルでは本質的にバックグラウンドがないが、通常０．６〜１．２吸光度単位であり、１０分間はインキュベート時間に比例する。阻害剤なしのウェルを基準としたシグナルの減少によって阻害剤を確認し、５０％阻害に必要となる化合物の濃度に相当するＩＣ５０値を決定する。本明細書で例示する、式１に対応する化合物は、ｅｒｂＢ２キナーゼに対するＩＣ５０値が＜１０μＭである。
【０１２１】
式１の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの活性は、試験化合物による腫瘍成長抑制量を対照と比較することで決定できる。様々な化合物の腫瘍成長抑制効果は、Ｃｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．ら．、「Ｔｕｍｏｒ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｃａｎｃｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ａｓｓａｙｓ，ｗｉｔｈ  ａ  Ｎｏｔｅ  ｏｎ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、第３５巻、２４３４〜２４３９ページ（１９７５年）およびＣｏｒｂｅｔｔ  Ｔ．Ｈ．ら．、「Ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｃｏｌｏｎ−ｔｕｍｏｒ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．（第２部）、第５巻、１６９〜１８６ページ（１９７５年）の方法を若干変更したものに従って測定する。マトリゲル（ＰＢＳ中１：１）に懸濁させた５００万個の対数期培養腫瘍細胞（ＢＴ−４７４ヒト乳房腺癌）を皮下（ｓｃ）注射して、左側腹部に腫瘍を引き起こす。腫瘍が触診できるようになる（大きさ約１２０ｍｍ３）のに十分な時間が経過した後、試験動物（雌の無胸腺症マウス）を、媒体（０．５％のメチルセルロース１０ｍｌ／ｋｇを毎日経口、ＰＢＳ  ５ｍｌ／ｋｇを毎週２回腹腔内、またはこの両方）、試験化合物（０．５％のメチルセルロース中に１０〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で製剤された薬剤１８２、２５または５０ｍｇ／ｋｇを毎日経口）、ハーセプチン単独（０．１または０．３ｍｇ／ｋｇを毎週２回腹腔内）、または薬剤１８２とハーセプチン（表１）の両方で２８日間連続して処置した。抗腫瘍効果を判定するために、Ｇｅｒａｎ，Ｒ．Ｉ．ら．、「Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇａｉｎｓｔ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第３版、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．、第３巻、１〜１０４ページ（１９７２年）の方法に従い、Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて腫瘍の２本の直径をミリメートルで測定し、式：腫瘍サイズ（ｍｍ３）＝（長さ×［幅］２）／２を使用して腫瘍サイズ（ｍｍ３）を算出する。結果は、式：抑制（％）＝（ＴｕＷ対照−ＴｕＷ試験）／ＴｕＷ対照×１００％に従って抑制パーセントとして示す。腫瘍が移植される側腹部部位は、様々な化学療法剤に対して再現性のある用量／応答効果をもたらすので、この測定方法（腫瘍直径）は、腫瘍成長速度を評価するための信頼できる方法である。
【０１２２】
本発明の組合せの化合物（以下では「活性化合物」）の投与は、化合物の作用点への送達を可能にするどんな方法によって実施することもできる。それらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含む）非経口の注射、局所および直腸投与が含まれる。
【０１２３】
投与する活性小分子化合物（またはリガンド）の量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態、ならびに処方する医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効投与量は、１回で、または数回に分けて、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．２〜約２．５ｇ／日になるはずである。一部の例では、前述の範囲の下限より下まわる投与量レベルで十分になる場合もあり、他の場合では、さらに多い用量を、その日中に投与するために最初にいくつかの少ない用量に分けるという前提で、いかなる有害な副作用も引き起こすことなく使用することができる。
【０１２４】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液として経口投与に、無菌の溶液、懸濁液、もしくは乳濁液として非経口注射に、軟膏もしくはクリームとして局所投与に、または坐剤として直腸投与に適する形態でよい。医薬組成物は、正確な投与量の１回の投与に適する単位剤形にしてもよい。医薬組成物は、従来の医薬担体もしくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含む。さらに、医薬組成物は、他の医薬または薬剤、担体、佐剤などを含んでもよい。
【０１２５】
好例となる非経口投与形態には、活性化合物の無菌水溶液中、たとえばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の溶液または懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望ならば適切に緩衝剤処理してもよい。
【０１２６】
適切な医薬担体には、不活性希釈剤もしくは充填剤、水、ならびに様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含んでいてもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤と共に、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤を含む錠剤を使用することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤はしばしば、打錠する目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に使用してもよい。そのために好ましい材料には、ラクトース（乳糖）および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。経口投与に水性の懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤に加え、様々な甘味剤または着香剤、発色物質または色素、さらに所望ならば乳化剤または懸濁化剤と合わせることができる。
【０１２７】
様々な医薬組成物の調製方法と活性化合物の詳細な量は、当業者に知られており、または明白となろう。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米ペンシルヴェニア州Ｅａｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
【０１２８】
本発明はまた、哺乳動物における異常細胞増殖の治療方法であって、前記哺乳動物に、異常細胞増殖の治療において有効な量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、抗体、細胞毒（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ）、抗ホルモン剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。
【０１２９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物において血管形成に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害の治療において有効な量の上で規定した式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを、追加の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法に関する。そのような障害には、黒色腫などの癌性腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、増殖性糖尿病性網膜症に由来する網膜血管新生などの眼障害；関節リウマチ；骨粗鬆症、パジェット病、悪性病変の体液性高カルシウム血症、骨に転移性の腫瘍に由来する高カルシウム血症、グルココルチコイド治療によって誘発される骨粗鬆症などの骨減少障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ライム病ボレリア、エルシニア種、百日咳菌、およびＡ群ストレプトコッカス属から選択される微生物病原に関連するものを含むある種の微生物感染症が含まれる。
【０１３０】
本発明は、追加の治療薬と組み合わされた、式１の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、抗血管新生薬、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖薬から選択される１種または複数の物質とを、全体として前記異常細胞増殖の治療に有効な量で含む、哺乳動物において異常細胞増殖を治療する方法（およびそのための医薬組成物）に関する。
【０１３１】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生薬は、本明細書に記載の方法および医薬組成物において式１の化合物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（バルデコキシブ）、パラコキシブ（ｐａｒａｃｏｘｉｂ）、Ｖｉｏｘｘ（ロフェコキシブ）、およびＡｒｃｏｘｉａ（エトリコキシブ）が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開６０６０４６（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開９３１７８８（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許公開７８０３８６（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらの文献はすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。好ましいＭＭＰ−２阻害剤およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全くもたないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比較して、ＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて有用となるＭＭＰ阻害剤の一部の具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および以下のリストに挙げる化合物である。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロパン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）  １−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸  ヒドロキシアミド、
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロパン酸、
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロパン酸、
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロパン酸、
３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【０１３３】
ＶＥＧＦ阻害剤、たとえばＳＵ−１１２４８、ＳＵ−５４１６、およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）も、式１の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、たとえば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許５８３４５０４（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許５８８３１１３（１９９９年３月１６日発行）、米国特許５８８６０２０（１９９９年３月２３日発行）、米国特許５７９２７８３（１９９８年８月１１日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、これらの文献はすべて、その全体が参照により本明細書に援用される。一部の具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．、米ワシントン州カークランド）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、米カリフォルニア州サウスサンフランシスコの抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるＡｖａｓｔｉｎ、ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（米コロラド州ボールダー）およびＣｈｉｒｏｎ（米カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）の合成リボザイムであるアンジオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）である。
【０１３４】
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体のＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、米テキサス州Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）は、式１の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤には、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許５５８７４５８（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許５８７７３０５（１９９９年３月２日発行）に記載のものが含まれ、これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明において有用なｅｒｂＢ２受容体阻害剤は、両方ともその全体が参照により本明細書に援用される１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７３４１号および１９９９年１月２７日出願の米国仮出願第６０／１１７３４６号に記載されている。他のｅｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＴＡＫ−１６５（タケダ）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）が含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物と共に使用することのできる他の抗増殖薬としては、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤が挙げられ、以下の米国特許出願、すなわち０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）、および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）で開示および請求される化合物、ならびに以下の米国特許仮出願、すなわち６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）で開示および請求される化合物がこれらに含まれる。前述の特許出願および仮特許出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３６】
式１の化合物は、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体や、ＣＴＬＡ４をブロックすることのできる他の薬剤などの、抗腫瘍性の免疫応答を強化することのできる薬剤、および他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、たとえば前掲書の「Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ」の項で引用されている参考文献に記載のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖薬を含むがこの限りでない、異常細胞増殖または癌の治療において有用な他の薬剤と共に使用してもよい。本発明で使用することのできる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、その全体が参照により本明細書に援用される米国仮出願６０／１１３６４７（１９９８年１２月２３日出願）に記載のものが含まれる。
【０１３７】
式Ｉの化合物と追加の治療薬の組合せ（本明細書では「本発明の組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の組合せ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と呼ぶ）は、唯一の治療法として適用してもよいし、または１種または複数の他の抗腫瘍性の物質、たとえば、有糸分裂阻害剤、たとえばビンブラスチン；アルキル化剤、たとえばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、およびシクロホスファミド；抗代謝産物、たとえば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素、またはたとえば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸などの、欧州特許出願第２３９３６２号で開示されている好ましい抗代謝産物の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、たとえばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、たとえばインターフェロン；ならびに抗ホルモン剤、たとえば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤、またはたとえば、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲンから選択されるものを伴うものでもよい。
【０１３８】
本発明の組合せは、単独で使用しても、または様々な抗癌剤もしくは支持医療薬剤の１種または複数と組み合わせて使用してもよい。たとえば、本発明の組合せは、細胞傷害性薬剤、たとえば、カンプトセシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、パクリタキセル、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イマチニブメシラート（Ｇｌｅｅｖａｃ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、およびこれらの組合せからなる群から選択される１種または複数と共に使用することができる。本発明は、本発明の組合せを、ホルモン療法、たとえばエキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、Ｌｕｐｒｏｎ、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ、およびこれらの組合せと一緒に使用することも企図する。さらに、本発明は、抗ｅｒｂＢ２抗体と式Ｉの化合物の組合せを、１種または複数の支持医療製品、たとえば、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、Ｆｒａｇｍｉｎ、Ｐｒｏｃｒｉｔ、Ａｌｏｘｉ、Ｅｍｅｎｄ、またはこれらの組合せからなる群から選択される製品と共に提供する。このような合同の治療は、治療の個々の構成要素を同時期、逐次、または別々に投薬する方法によって実現することができる。
【０１３９】
本発明の組合せは、抗腫瘍薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗生物質、植物由来の抗腫瘍薬、カンプトセシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生物学的応答調節物質と共に使用することができる。これに関して、以下は、本発明の組合せと共に使用することのできる第二の薬剤の例の非限定的なリストである。
【０１４０】
アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、またはテモゾロミドが含まれるがこの限りでない。
代謝拮抗薬には、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、オクホスフ酸シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、またはフルダラビンが含まれるがこの限りでない。
抗生物質には、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマー、またはイダルビシンが含まれるがこの限りでない。
植物由来の抗腫瘍薬には、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｈｉｎｅ）、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、またはビノレルビンが含まれるがこの限りでない。
白金配位結合化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、またはオキサリプラチンが含まれるがこの限りでない。
カンプトセシン誘導体には、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、９−アミノカンプトセシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、およびトポテカンが含まれるがこの限りでない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、ＩｒｅｓｓａまたはＳＵ５４１６である。
抗体には、Ｉｒｅｓｓａ、Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ａｖａｓｔｉｎ、またはリツキシマブが含まれる。
インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、またはインターフェロンγ−ｎ１が含まれる。
生物学的応答調節物質は、生ける生物の防御機構または組織細胞の生存、増殖、分化などの生物学的な応答を変更して、それらが抗腫瘍作用をもつように方向づける薬剤である。このような薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、またはウベニメクスが含まれる。
他の抗腫瘍薬には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、またはトレチノインが含まれる。
【０１４１】
以下で提供する実施例、結果、および調製例は、本発明の方法、キット、および化合物、ならびに式１の化合物の調製方法をさらに説明および例示するものである。本発明の範囲は、以下の実施例、結果、および調製例の範囲によっていかようにも限定されないことを理解されたい。
【０１４２】
本発明の小分子リガンドは、以下の情報に従って調製することができる。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
【０１４３】
以下の調製例および実施例でＨＰＬＣクロマトグラフィーに言及する場合では、使用した一般条件は、別段の指定がない限り以下のとおりである。使用したカラムは、長さ１５０ｍｍおよび内径４．６ｍｍのＺＯＲＢＡＸ（商標）ＲＸＣ１８カラム（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ製）である。サンプルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ−１１００システムで実施する。１０分間かけて１００パーセントの酢酸アンモニウム／酢酸緩衝液（０．２Ｍ）から１００パーセントのアセトニトリルに変わる勾配溶媒法を使用する。次いで、システムは、１００パーセントのアセトニトリルで１．５分間、次いで１００パーセントの緩衝液で３分間の洗浄サイクルで進む。この期間の流速は、一定の３ｍＬ／分である。
【０１４４】
以下の実施例および調製例では、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「ＡＣ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥＴＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」とはブチルを意味する。
【０１４５】
方法Ａ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン（１）の合成：
４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル：４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（１．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（０．４７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、窒素中にて室温で２時間攪拌した。濃縮した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を褐色の油状物として得た。ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムによって精製すると、１．６３ｇ（９４％）の表題化合物が黄色の粘着性油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミン：４−（４−クロロ−キナゾリン−６−イルエチニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（１ｍＬ）およびジクロロエタン（１ｍＬ）中で混ぜ合わせ、密閉バイアルに入れて９０℃で２０分間加熱した。反応液を冷却し、ＨＣｌ（ガス）を５分間バブルした。次いでＥｔＯＡＣを加えると、黄色の沈殿が生じた。沈殿を収集し、乾燥させて、所望の生成物［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−（６−ピペリジン−４−イルエチニル−キナゾリン−４−イル）−アミンを黄色の固体（９６ｍｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０１（（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７５（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ１＝８．７，Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７）、８．１０（ｄｄ，Ｊ１＝Ｊ２＝８．７Ｈｚ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：Ｍ＋１、４３６．６。
【０１４７】
方法Ｂ：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（２）の合成：
２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−アセトアミド（３８５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（８５０ｍｇ、１当量）を無水ＴＨＦおよびジイソプロピルアミン（２９６ｍｇ、０．４１ｍＬ、１当量）に溶解させた。この混合物に、０．０４当量のヨウ化銅（２２ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ）を加えた。反応液を窒素雰囲気中にて室温で終夜（約２０時間）攪拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この溶液を分液ロートに移し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生成物を、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とし、Ｒｆ＝０．２５の画分ｓを収集するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］−アセトアミドが、オフホワイトの固体（４５４ｍｇ、５３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１２（２Ｈ，ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９１〜７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，６．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）。ｌｒｍｓ（Ｍ＋）：２９４．０、２９６．０、２９８．１。
【０１４８】
２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−プロパ−２−イニル］−アセトアミド（０．９０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（０．６１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／ＤＣＥ（５．０／５．０ｍＬ）中混合物を、窒素中で４０分間還流させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃに激しく攪拌しながら加えて、ＨＣｌ塩生成物を黄褐色の固体として沈殿させ、それを真空濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、さらに乾燥させて、１．２４ｇ（８２％）の２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２７（ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５８．０。
【０１４９】
方法Ｃ：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（３）の合成：
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド：２−クロロ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素中で１時間還流させた。濃縮した後、残渣をさらに乾燥させ、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌガスで３分間処理した。得られる溶液をＥｔＯＡｃに激しく攪拌しながら加えて、ＨＣｌ塩生成物を黄色の固体として沈殿させ、それを真空−濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃですすぎ、さらに乾燥させて、１１０ｍｇ（９９％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．８４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６７．３。
【０１５０】
方法Ｄ：１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−メチル−尿素（４）の合成：
方法Ｂによって調製した１−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−３−メチル−尿素：（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸フェニルエステル（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．０Ｍメタノール溶液、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で終夜攪拌した。減圧下で溶媒を除去し（ＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−８）、残渣をＭｅＯＨ（約１ｍＬ）に溶解し直した。ＨＣｌガスを溶液およびＥｔＯＡｃにバブルして、所望の生成物の沈殿を得た。濾過によって表題化合物（８０ｍｇ、収率９０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、４．１９（２Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋）：４７３．０、４７５．０、４７６．０。
【０１５１】
方法Ｅ：３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−エン−１−オール（５）の合成：
３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−エン−１−オール。０．５６ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イン−１−オール（方法Ｂによって調製したもの）を６ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶かした溶液に、１ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２．３５ｍｍｏｌ）の６５重量％トルエン溶液０．７３ｍＬを０℃で加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。０℃に冷却し直した後、追加の１ｍＬのＴＨＦ中のＲｅｄ−Ａｌ溶液０．７３ｍＬを加えた。室温で１時間攪拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液を滴下して混合物を失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾別し、蒸発にかけて、６５０ｍｇを得た。９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液として９０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、表題化合物２６８ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．７９（ｓ，１）、８．５７（ｍ，２）、８．３５（ｍ，２）、８．０１（ｍ，１）、７．８０（ｍ，３）、７．４１（ｍ，１）、７．２９（ｍ，１）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．６７（ｍ，１）、５．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１）、４．２３（ｍ，２）、２．２３（ｓ，３）。
【０１５２】
方法Ｆ：［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（６）の合成：
［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−［６−（３−モルホリン−４−イル−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン。０．０３５ｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）の３−｛４−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−エン−１−オールを０．５ｍＬの塩化メチレンおよび１ｍＬの二塩化エチレンに懸濁させた懸濁液に、１ｍＬの塩化チオニルを加えた。反応液を１００℃で１時間加熱し、溶媒を蒸発させて、［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン［ＭＳ：Ｍ＋４０３．１］を得、これをＴＨＦに溶解させ、次の反応でそのまま使用した。［６−（３−クロロ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンの溶液に、０．１０ｍＬのモルホリンおよび０．０４４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけて、５７ｍｇの材料を得た。生成物を、９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／濃水酸化アンモニウムを溶離液としながらシリカゲル分取プレートで精製して、２６ｍｇの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７１（ｓ，１）、８．３３（ｍ，２）、７．９４（ｓ，１）、７．８０（ｍ，２）、７．６９（ｓ，１）、７．５８（ｍ，１）、７．２０（ｍ，１）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１）、６．４６（ｍ，１）、３．７９（ｍ，４）、３．２６（ｍ，２）、２．６３（ｍ，４）、２．２５（ｓ，３）。
【０１５３】
方法Ｇ：Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド（７）の合成：
Ｅ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−Ａｌ、２４．２  ｍｍｏｌ）の６５重量％トルエン溶液を９０ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液７．５３ｍＬに、固体としての５．０ｇの（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを０℃で加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、１０％炭酸カリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、８０％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液としながら１１５ｇのシリカゲルで精製して、４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１）、８．２４（ｍ，１）、８．０３（ｍ，２）、７．７７〜７．６５（ｍ，３）、７．１３（ｍ，２）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．５４（ｄ，１）、６．３５（ｍ，１）、４．９（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）、２．５２（ｓ，３）、１．４６（ｓ，９）。
【０１５４】
Ｅ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン。４．４２ｇのＥ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２１ｍＬのテトラヒドロフランに溶かした溶液に、２１ｍＬの２Ｎ塩酸を加えた。混合物を６０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、１０％炭酸カリウム水溶液で塩基性にした。その水性混合物に塩化メチレンを加えると、固体が沈殿した。固体を濾別し、乾燥させて、２．９８ｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ８．６２（ｓ，１）、８．５３（ｍ，１）、８．２６（ｍ，２）、７．９９（ｍ，１）、７．８９（ｍ，１）、７．７７（ｍ，１）、７．３０（ｍ，３）、６．６７（ｍ，２）、３．４４（ｍ，２）、２．４７（ｓ，３）。
【０１５５】
Ｅ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド。１４．４ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸および４０．３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルカルボジイミドを２ｍＬの塩化メチレンに混ぜた混合物を１０分間攪拌し、１００．３ｍｇのＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミンで処理した。反応液を室温で終夜攪拌した。生成した沈殿を濾別し、６〜１０％のメタノール／クロロホルムを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて、１０６ｍｇの表題化合物を得た。融点２５４〜２５６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．８８（ｓ，１）、８．５８（ｓ，１）、８．４８（ｍ，１）、８．２０（ｍ，３）、７．９５（ｍ，１）、７．８３（ｍ，１）、７．７１（ｄ，Ｊ＝  ８．７Ｈｚ，１）、７．２４（ｍ，２）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１）、６．４８（ｍ，１）、３．９０（ｍ，２）。
【０１５６】
方法Ｈ：Ｅ−−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド（８）：
０．１２５ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って調製したもの）を１ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の攪拌溶液に、６０．３ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のＨｕｎｉｇ塩基を加えた後、４８．２ｕＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のクロロギ酸４−クロロフェニルを１ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を滴下した。反応液を３０分間攪拌し、減圧下で蒸発にかけた。残渣を２ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させ、１２３ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−（±）−２−（メトキシメチル）−ピロリジンを未希釈で加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を１０％炭酸カリウム中に入れて失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で数回、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、煮詰めて粗製材料を得た。この材料を、９６：４：０．１のクロロホルム：メタノール：水酸化アンモニウムを溶離液として使用しながら９０ｇのシリカゲルで精製して、７５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．８３（ｓ，１）、８．５６（ｓ，２）、８．２１（ｄ，１）、７．９５（ｄ，１）、７．８０（ｄ，１）、７．５０（ｄ，１）、７．２５（ｍ，２）、７．０１（ｄ，１）、６．６３（ｄ，１）、６．５３（ｍ，１）、３．９５（ｍ，２）、３．４０（ｄｄ，１）、３．２８（ｓ，３）、２．４９（ｓ，３）、２．２４（ｓ，３）、１．８５（ｍ，４）。
【０１５７】
方法Ｉ：Ｅ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド（９）：
０．１７０ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のＥ−［６−（３−アミノ−プロペニル）−キナゾリン−４−イル］−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミン（方法Ｇに従って調製したもの）を１ｍＬのジクロロメタンに溶かした０℃の溶液に、６５μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、６５μＬ（０．４５ｍｍｏｌ）の塩化２−アセトキシイソブチリルを１ｍＬのジクロロメタンに溶かした溶液を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌した。１０％炭酸カリウムを滴下して混合物を失活させた。水層をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。粗製材料を、９６：４：０．１のクロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウムを溶離液としながら９０ｇのシリカゲルで精製して、２−アセトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミドを得た。この材料を２ｍＬのメタノールに溶かした溶液を、４１ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを０．５ｍＬの水に溶かした溶液の滴下によって処理した。溶液を室温で１時間攪拌した。反応液を蒸発にかけ、残渣を水とクロロホルムとに分配した。水層をクロロホルムで２回抽出し、有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、１００ｍｇの表題化合物（４７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：δ９．７８（ｓ，１）、８．５０（ｓ，１）、８．４８（ｓ，１）、８．１５（ｄ，１）、７．９５（ｍ，２）、７．６５（ｍ，３）、７．２１（ｍ，２）、６．９６（ｄ，１）、６．５６（ｄｔ，１）、３．９２（ｔ，２）、２．４６（ｓ，３）、２．１。
【０１５８】
以下の実施例は、上述の方法を使用して調製した。
【０１５９】
【表１−１】
2008542354.tif 000005
【０１６０】
【表１−２】
2008542354.tif 000006
【０１６１】
【表１−３】
2008542354.tif 000007
【０１６２】
【表１−４】
2008542354.tif 000008
【０１６３】
【表１−５】
2008542354.tif 000009
【０１６４】
【表１−６】
2008542354.tif 000010
【０１６５】
【表１−７】
2008542354.tif 000011
【０１６６】
【表１−８】
2008542354.tif 000012
【０１６７】
【表１−９】
2008542354.tif 000013
【０１６８】
【表１−１０】
2008542354.tif 000014
【０１６９】
【表１−１１】
2008542354.tif 000015
【０１７０】
【表１−１２】
2008542354.tif 000016
【０１７１】
【表１−１３】
2008542354.tif 000017
【０１７２】
【表１−１４】
2008542354.tif 000018
【０１７３】
【表１−１５】
2008542354.tif 000019
【０１７４】
【表１−１６】
2008542354.tif 000020
【０１７５】
【表２−１】
2008542354.tif 000021
【０１７６】
【表２−２】
2008542354.tif 000022
【０１７７】
【表２−３】
2008542354.tif 000023
【０１７８】
【表２−４】
2008542354.tif 000024
【０１７９】
【表２−５】
2008542354.tif 000025
【０１８０】
【表２−６】
2008542354.tif 000026
【０１８１】
【表２−７】
2008542354.tif 000027
【０１８２】
【表２−８】
2008542354.tif 000028
【０１８３】
【表２−９】
2008542354.tif 000029
【０１８４】
方法ＡからＩおよび（当業界で知られている方法に従って調製される）適切な出発材料を利用して、本発明の一部である以下の化合物を調製することができる。
Ｚ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｅ−２−（２−フルオロ−エトキシ）−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アセトアミド
Ｚ−Ｎ−（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−２−フルオロ−アセトアミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−アセトアミド
Ｅ−２−メトキシ−Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−イソブチルアミド
１−エチル−３−（１−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イルエチニル｝−シクロプロピル）−尿素
１−エチル−３−［１−（２−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル］−尿素
３−メトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
Ｎ−（３−｛７−（２−メトキシ−エトキシ）−４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
Ｅ−１−メトキシ−シクロプロパンカルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｎ−（３−｛４−［３−メチル−４−（２−メチル−ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アセトアミド
（±）−Ｅ−１−（２−フルオロ−エチル）−３−（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−尿素
Ｅ−Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−ビニル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｅ−モルホリン−４−カルボン酸（３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
Ｎ−［１−（２−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−エチル）−シクロプロピル］−メタンスルホンアミド
（±）−Ｅ−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸（３−｛４−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−アリル）−アミド
（±）−エタンスルホン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
（±）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−｛４−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−キナゾリン−６−イル｝−プロパ−２−イニル）−アミド
ならびに前述の化合物の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびプロドラッグ。
【０１８５】
本発明は、本明細書に記載の具体的な実施形態によって範囲が限定されるものでない。実際に、本明細書に記載のものに加え、様々な本発明の変更形態が、先の記述および添付の図面から当業者に明白となろう。そのような変更形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。本明細書で引用したすべての特許、出願、公開、試験法、文献、および他の材料は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2008542354.tif 000032
2008542354.tif 000033
2008542354.tif 000034