(57)【要約】  新規化合物、例えばＮ−置換ジアリールアミンアナログによってＰＤＥ４阻害が得られる。本発明の化合物は式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物であり、式中のＡ，Ｂ，Ｄ，Ｅ，Ｇ，Ｊ，Ｋ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３およびＲ２４はここに定義される。【化１】2008543781.tif 000029【化２】2008543781.tif 000030【化３】2008543781.tif 000031
2008543781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008543781.tif 000026
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物：
式中、
Ａ，ＢおよびＤは各自独立にＮまたはＣＲ５であり、そしてＡ，ＢおよびＤの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ２はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ３は部分不飽和炭素環−アルキル基であって、炭素環部分は炭素原子５ないし１４を有し、アルキル部分は炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルであり、部分不飽和炭素環−アルキルは未置換か、または炭素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはその組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはその組合せで１回以上置換され、
炭素原子７ないし１０を有するアリールアルキルであって、アリール部分が炭素原子６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素原子１ないし５の分岐または非分岐アルキルであり、アリールアルキル基は未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリクルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはその組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはその組合せで置換され、そしてアルキル部分において一以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−により置換され、および／または１以上の−ＣＨ２−が各自に任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、または
複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，Ｎ−Ｏ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がアルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはその組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはその組合せで１回以上置換され；
Ｒ４は炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシまたはその組合せによって１回以上置換され、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ８−Ｌ−，またはそれらの組合せで置換され、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ８−Ｌ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ６はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲンによって１回以上置換された炭素数１ないし４のアルキルであり；
Ｒ７はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし１２のアルキルであり、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、アリールアルキル基はアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
炭素数５ないし１４の部分不飽和炭素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ８はＨ、
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
アルキル部分が各自１ないし８の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
炭素環部分が５ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が１ないし５の炭素原子を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、炭素数１ないし４のアルキル、またはそれらの組合せで置換され、
炭素数４ないし１６のシクロアルキルアルキルであって、未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
少なくとも１の環原子はＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、または
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはそれらの組合せで置換され；
Ｌは、単結合、または炭素数１ないし８の二価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ９−，−ＳＯ２ＮＲ９−，−ＮＲ９ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ９ＣＯ−，ＣＯＮＲ９−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ９はＨ，または
炭素数１ないし８を有し、分岐または非分岐の未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアルキル、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３０，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルで置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、または
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され；そして
Ｒ１０はＨか、または炭素数１ないし４の分岐または非分岐未置換、またはハロゲンで１回以上置換されたアルキルであり；
もし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエチンチオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ただし、Ｒ３がピリジニルメチルであるときは、Ｒ４は未置換ピペリジニル、置換または未置換フェニル、またはシクロヘキシル以外であり、そして前記化合物は
４−〔〔〔５−メトキシ−６−〔〔テトラヒドロ−３−フラニル〕オキシ〕−２−ピリジニル〕（３−ピリジニルメチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペリジンカルボキシル酸１，２−ジメチルエチルエステル、
Ｎ−〔５−メトキシ−６−〔〔テトラヒドロ−３−フラニル〕オキシ〕−２−ピリジニル〕−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−３−ピリジンメタンアミン、
４−〔〔〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル〕〔５−ブロモ−４（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル〕アミノ〕−２−エチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１，５−ナフチドリン−１（２Ｈ）−カルボキシル酸エチルエステル、
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン、または
それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物でないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であって、各自未置換または置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、または炭素数１ないし４のアルコキシであり；そしてＲ４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であって、各自未置換または置換されている請求項１または２の化合物。
【請求項４】
ＢがＣＲ５である請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項５】
ＤがＣＲ５である請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ａ，ＢおよびＤの一つがＮであり、他がＣＲ５である請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項７】
Ａ，ＢおよびＤの一つがＮであり、他がＣＨである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が置換または未置換のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が置換または未置換のアリールまたは複素環基である請求項１ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が置換または未置換のアリールアルキルか、またはピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル基である請求項１ないし９のいずれかの化合物。
【請求項１１】
Ａ，ＢおよびＤの一つがＮであり、他がＣＲ５であり；Ｒ１がＯＲ６であり；Ｒ２がＯＲ７であり；Ｒ３がアリールアルキルか、またはピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル基であって、各自未置換かまたは置換され；Ｒ４は置換または未置換のアリールまたは複素環基であり；Ｒ６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；そしてＲ７がアルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または複素環基であり；そしてもしＲ３がピリジニルメチルであればその時Ｒ４はピペリジニルまたはアリールでない、請求項１の化合物。
【請求項１２】
４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
Ｎ−ベンジル−６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
Ｎ−（ブロモベンジル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；および
３−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；および
その薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、および薬学的に許容し得る塩の溶媒和物から選ばれた請求項１の化合物であって、もし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーのようなエナンチオマーの混合物の形か、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができる。
【請求項１３】
前記化合物は塩酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の形である請求項１２の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化２】
2008543781.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物：
式中、
ＥはＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１１はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ１６，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；
Ｒ１２はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ１６，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；
Ｒ１３は少なくとも１個のヘテロ原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和または部分飽和非芳香性複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアルコキシ、ジヒドロキシアルキルアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され；
Ｒ１４は炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、アミド、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ１８−Ｍ−，またはそれら組合せで１回以上の置換されたアリール、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ８−Ｌ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ６はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲンによって１回以上置換された炭素数１ないし４のアルキルであり；
Ｒ７はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし１２のアルキルであり、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、アリールアルキル基はアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
炭素数５ないし１４の部分不飽和炭素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ１８はＨ、
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
アルキル部分が各自１ないし８の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
炭素環部分が５ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が１ないし５の炭素原子を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、炭素数１ないし４のアルキル、またはそれらの組合せで置換され、
炭素数４ないし１６のシクロアルキルアルキルであって、未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
少なくとも１の環原子はＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、または
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはそれらの組合せで置換され；
Ｍは、単結合、または炭素数１ないし８の二価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ９−，−ＳＯ２ＮＲ９−，−ＮＲ９ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ９ＣＯ−，ＣＯＮＲ９−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ１９はＨ，または
炭素数１ないし８を有し、分岐または非分岐の未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアルキル、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３０，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルで置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、または
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され；そして
Ｒ２０はＨか、または炭素数１ないし４の分岐または非分岐未置換、またはハロゲンで１回以上置換されたアルキルであり；
もし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエチンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ただし、Ｒ１４がピリジニルメチルであるとき、Ｒ１３は未置換または置換ピペリジニル以外であり；
そして前記化合物は、
６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フラニルメチル）アミノ〕−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）ジオン、
Ｎ−〔（６−シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−２−ピリジニル〕−Ｎ−４−ピペリジニル−５−ピリミジンメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕ベンズアミド、
４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド、
４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−４−モルホリニル−４−モルホリンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−１−ピペリジニル−１−ピペリジンアミン、または
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、
またはそれらの薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物ではないことを条件とする。
【請求項１５】
Ｒ１７がＨ、未置換または置換アルキル、未置換または置換シクロアルキルアルキル、未置換または置換アリール、未置換または置換アリールアルキル、未置換または置換部分不飽和炭素環基、未置換または置換複素環基、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたヘテロアリール、または置換または未置換モルホリニル以外の複素環基である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基である請求項１４または１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１がＯＲ１６および／または式ＩＩ中のＲ１２がＯＲ１７である請求項１４ないし１６のいずれかの化合物。
【請求項１８】
ＥがＮまたはＣＨである請求項１４ないし１６のいずれかの化合物。
【請求項１９】
ＥがＮである請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１がハロゲンまたはＲ１６であり、そしてＲ１６が、アルキルまたはハロゲン化アルキルである請求項１４ないし１９のいずれかの化合物。
【請求項２１】
ＥがＮまたはＣＨであり；Ｒ１１がＯＲ１６であり；Ｒ１２がＯＲ１７であり、Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有し、そのうちの少なくとも１環原子が未置換または置換ピペリジニル、または未置換または置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は置換または未置換フェニル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２２】
ＥがＮであり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および／またはシアノで置換されたフェニルである、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２３】
ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４が未置換フェニル以外であり、そしてＲ１１がＯＲ１６であり、Ｒ１６がアルキルのとき、Ｒ１２はハロゲン以外であり、Ｒ１１がハロゲンのときＲ１２はアルキルまたはフッ素化アルキル以外であり、そしてＲ１１がアルキルのとき、Ｒ１２はアルキル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２４】
ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、そしてＲ１１がＯＲ１６であり、Ｒ１６がアルキルのとき、Ｒ１２はハロゲン以外であり、Ｒ１１がハロゲンのとき、Ｒ１２はアルキルまたはフッ素化アルキル以外であり、そしてＲ１１がアルキルのとき、Ｒ１２はアルキル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２５】
ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は未置換フェニル以外であり、そしてＲ１２がハロゲンのとき、Ｒ１１はＯＲ１６以外であり、Ｒ１２がアルキルまたはフッ素化アルキルのとき、Ｒ１１はハロゲン以外であり、そしてＲ１２がアルキルのとき、Ｒ１１はアルキル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２６】
ＥかＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、そしてＲ１２がハロゲンのとき、Ｒ１１はＯＲ１６以外であり、Ｒ１２がアルキルまたはフッ素化アルキルのとき、Ｒ１１はハロゲン以外であり、そしてＲ１２がアルキルのとき、Ｒ１１はアルキル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２７】
ＥがＮまたはＣＲ１５であり；Ｒ１１がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１６．ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１２がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１７，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０、またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有する置換または未置換完全と飽和複素環基であって、少なくとも１個の環原子が置換または未置換ピペリジニル、または置換または未置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ１１およびＲ１２の両方がアルキルであることはなく、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は未置換フェニル以外である、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２８】
ＥがＮまたはＣＲ１５であり；Ｒ１１がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１２がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１７，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有する置換または未置換完全飽和複素環基であって、少なくとも１個の環原子が置換または未置換ピペリジニルまたは置換または未置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；そしてＲ１１およびＲ１２の両方がアルキルであることはなく、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および／またはシアノで置換されたフェニルである、請求項１４または１５の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化３】
2008543781.tif 000028
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物：
式中、
Ｇ，ＪおよびＫは各自独立にＮまたはＣＲ２５であり；
Ｒ２１は炭素数１ないし４を有し、分岐または非分岐の未置換またはハロゲンで１回以上置換されたアルキルであり；
Ｒ２２は分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換された炭素数１ないし１２のアルキル、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、
アリール部分が炭素原子６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素原子１ないし５を有する分岐または非分岐アルキルであるアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上のーＣＨ２−が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、およびまたはアルキル部分が任意にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ２３は少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全または部分飽和非芳香性複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル−アルコキシ、ジヒドロキシアルキル−アルコキシ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され；
Ｒ２４は炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシまたはその組合せによって１回以上置換され、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサン酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）トラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ２６−Ｑ−，またはそれらの組合せで置換され、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ２６−Ｑ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され；
Ｒ２５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ２６はＨ、または未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはその組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
各アルキル部分が独立して炭素数１ないし８を有するアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、
炭素環部分が炭素数５ないし１４を有し、アルキル部分が炭素数１ないし５を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル、
炭素６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アリール部分が炭素数６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素数１ないし５を有する分岐または非分岐であり、アリールアルキル基はアリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキ、アルコキシカルボニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環アルキルであって、非置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし１４のアルキル、またはそれらの組合せで１回以上置換され；
Ｑは単結合か、または炭素数１ないし８の２価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ２７−，ＳＯ２ＮＲ２７−，−ＮＲ２７ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ２７ＣＯ−，−ＣＯＮＲ２７−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ２７はＨ，
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８の分岐または非分岐アルキル、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
もし化合物がキラリティーを示すならば、それらはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアススレオマーの形であることができ；
ただし、Ｒ１４がピリミジルメチルのとき、Ｒ１３は未置換または置換ピペリジニル以外であり、そして前記化合物は、
６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フラニルメチル）アミノ〕−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）ジオン、
Ｎ−〔６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−２−ピリジニル〕−Ｎ−４−ピペリジニル−５−ピリミジンメタンアミン、
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−２−アミン、または
その薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物でないことを条件とする。
【請求項３０】
Ｒ２２が未置換または置換アルキル、未置換または置換シクロアルキルアルキル、未置換または置換アリール、未置換または置換アリールアルキル、未置換または置換部分不飽和炭素環基、未置換または複素環基、または未置換または置換複素環アルキル基であり；
Ｒ２４が未置換または置換シクロアルキル、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール；未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたヘテロアリール、またはモルホリニル以外の置換または非置換複素環基である、請求項２９の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基である、請求項２９または３０の化合物。
【請求項３２】
Ｇ，ＪおよびＫの一つがＮであり、他がＣＲ２５である請求項２９ないし３１のいずれかの化合物。
【請求項３３】
Ｇ，ＪおよびＫの各自がＣＲ２５である請求項２９ないし３１のいずれかの化合物。
【請求項３４】
Ｒ２１がアルキル、またはハロゲン化アルキルである請求項２９ないし３３のいずれかの化合物。
【請求項３５】
Ｒ２２がアルキル、またはシクロアルキルアルキルである請求項２９ないし３４のいずれかの化合物。
【請求項３６】
Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニル、または置換または未置換ピロリジニルである請求項２９ないし３５のいずれかの化合物。
【請求項３７】
Ｒ２４が未置換フェニル、またはハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２および／またはシアノで置換されたフェニルである請求項２９ないし３６のいずれかの化合物。
【請求項３８】
Ｒ２６が各自未置換または置換メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである請求項３１の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２７がＨ、炭素数１ないし４のアルキル、またはアリールである請求項２９ないし３８のいずれかの化合物。
【請求項４０】
Ｒ２５がＨ，Ｆまたはメチルである請求項２９ないし３９のいずれかの化合物。
【請求項４１】
Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ２４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、ＧがＣＨのとき、ＫはＲ２５が炭素数１ないし４のアルコキシであるＣＲ２５以外であり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＲ２５が炭素数１ないし４のアルコキシであるＣＲ２５以外である請求項２９の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ２４はハロゲン、アルキルカルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミキ、ＣＯＮＨ２、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、ＧがＣＨのとき、ＫはＮか、またはＲ２５がＨ、ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５であり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＮか、またはＲ２５がＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５である、請求項２９の化合物。
【請求項４３】
Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミノ〕ベンゾニトリル；
４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミノ〕ベンズアミド；
４−〔〔（６−（シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（ピペリジン−４−イル）アミノ〕安息香酸；
６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−アミン；
６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−３−チエニルピリジン−２−アミン；
６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルピリジン−２−アミン；
Ｎ−（６−イソブトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼン−１，４−ジアミン；および
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル〕ピペリジン−４−アミン；
から選ばれた化合物；
およびその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、および薬学的に許容し得る塩の溶媒和物であって；
もし化合物がキラリティーを示すならば、それらはラセミ体またはステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができる。
【請求項４４】
前記化合物は、塩酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩の形にある請求項４３の化合物。
【請求項４５】
請求項１ないし４４のいずれかの化合物と、薬学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物。
【請求項４６】
前記組成物は前記化合物の０．１ないし５０ｍｇを含有する請求項４５の組成物。
【請求項４７】
前記組成物は、カルシウムチャンネルブロッカー、コリン作用薬、アデノシンレセプター変調剤、アムパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ変調剤、ｍＧｌｕＲ変調剤、コリンエステラーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、およびそれらの組合せから選ばれた追加の薬剤をさらに含んでいる請求項４５の組成物。
【請求項４８】
前記追加の剤はドネペジルである請求項４７の組成物。
【請求項４９】
認知の増強が望まれる患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量投与することを含む、そのような増強が望まれる患者の認知を増強する方法。
【請求項５０】
前記化合物は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される請求項４９の方法。
【請求項５１】
前記患者はヒトである請求項４９の方法。
【請求項５２】
認知障害または低下にかかっている患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量投与することを含む、前記患者を処置する方法。
【請求項５３】
前記患者はヒトである請求項５２の方法。
【請求項５４】
前記患者は記憶障害にかかっている請求項５２の方法。
【請求項５５】
前記化合物は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される請求項５３の方法。
【請求項５６】
前記患者は、アルツハイマー病、多発性硬化症、アミノラテロ硬化症、多発性全身萎縮症、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフエルト−ヤコブ病、ルーベンスタイン−タイビ症候群、うつ病、加令、脳外傷、発作、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳老化、糖尿病関連認知障害、麻酔剤の早期露出からの記憶障害、多硬塞痴呆症、ＨＩＶまたは心脈管病による記憶障害にかかっている、請求項５４の方法。
【請求項５７】
低下したｃＡＭＰレベルを含んでいる病気を有する患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、前記患者の処置方法。
【請求項５８】
患者においてＰＤＥ４酵素活性を阻害する方法であって、患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５９】
神経退化病による記憶障害にかかっている患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、前記患者を処置する方法。
【請求項６０】
急性神経退化障害による記憶障害にかかっている患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物を投与することを含む、前記患者を処置する方法。
【請求項６１】
アレルギーまたは炎症病にかかっている患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物を投与することを含む、前記患者を処置する方法。
【請求項６２】
精神分裂症、双極または躁うつ病、薬物中毒および／またはモルフィン依存症にかかっている患者を処置する方法であって、前記患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物を投与することを含む方法。
【請求項６３】
前記患者は精神分裂症にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６４】
前記患者は双極障害にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６５】
前記患者は躁うつ病にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６６】
前記患者は主要うつ病にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６７】
前記患者は薬物中毒にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６８】
前記患者はモルフィン依存症にかかっている請求項６２の方法。
【請求項６９】
ＰＤＥ４の上昇したレベルで特徴付けられ、うつ病の形の精神病にかかっている患者を処置する方法であって、前記患者へ請求項１ないし４４のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項７０】
前記患者は躁うつ病にかかっている請求項６９の方法。
【請求項７１】
前記患者は主要うつ病にかかっている請求項６９の方法。
【請求項７２】
前記患者は精神障害に伴ううつ病にかかっている請求項６９の方法。
【請求項７３】
前記患者は神経退化障害に伴ううつ病にかかっている請求項６９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはホスフオジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤の分野に関する。もっと詳しくは、本発明は、新規化合物、例えばＮ−置換ジアリールアミンアナログによる選択的ＰＤＥ４阻害、そのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む組成物、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サイクリックヌクレオチド特異性ホスフオジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、種々のサイクリックヌクレオシドモノホスフェート（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素のファミリーを代表する。これらのサイクリックヌクレオチドは細胞内の第２のメッセンジャーとして、そしてメッセンジャーとして作用し、種々のホルモンおよび神経伝達物質へ結合した細胞表面レセプターからインパルスを運搬する。ＰＤＥは細胞内のサイクリックヌクレオチドのレベルを調節し、そしてそのようなサイクリックモノヌクレオチドを分解し、それらのメッセンジャー役割の停止を生じさせることによってサイクリックヌクレオチドホメオスタシスを維持する。
【０００３】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解へ向ってのそれらの特異性、カルシウネ、カルモデュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対する感受性、および種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って１１のファミリーにグループ化することができる。例えば、ＰＤＥ１はＣａ２＋／カルモデュリンによって刺激され、ＰＤＥ２はｃＧＭＰ依存性であり、そして心臓および副腎に見出され、ＰＤＥ３はｃＧＭＰ依存性であり、そしてこの酵素の阻害は陽性の変力活性をつくり出す。ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異性であり、そしてその阻害は気道弛緩、抗炎症、増強された認知、および抗うつ活性を生ずる。ＰＤＥ５は脈管平滑筋中のｃＧＭＰ含量の調節において重要であるらしく、それ故ＰＤＥ５は多数の心脈管活性を持ち得る。ＰＤＥ類は独特の生化学的性質を有するので、それらは種々の異なる調節へ従うらしい。
【０００４】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数およびある種の薬物に対する感受性を含む種々の動力学的性質によって区別される。ＰＤＥ４ファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄと命名されたＺＰＤＥ４酵素の４種のイソフォームを生産する４種の遺伝子から構成される〔Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｅｉｏｎ，Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｒｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃＡＭＰ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｆｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ４）Ｓｕｂｔｙｐｅ  Ａ，Ｂ，Ｃ  ａｎｄ  Ｄ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，２３４，３２０−３２４（１９９７）〕。加えて各ＰＤＥ４イソフォームの種々のスプライス変種が同定された。
【０００５】
ＰＤＥ４イソエンザイムは細胞のサイトゾルに局在化され、そしてアデノシン５’−モノホスフェート（ＡＭＰ）への加水分解を触媒することによってｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症および記憶を含む、多数の生物学的プロセスにおいて重要である。ロリプラム、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０およびアリフロのようなＰＤＥ４イソエンザイムの阻害剤は強力な抗炎症剤であり、それ故喘息または関節炎のような炎症が問題である病気の処置において有用であり得る。さらにロリプラムは学習模範においてラットおよびマウスの認知パーフォーマンスを改善する。
【０００６】
【化１】
2008543781.tif 000003
【０００７】
ロリプラムのような化合物に加え、ペントキシフィリン、デンブフィリン、およびテオフィリンのようなキサンチン誘導体もＰＤＥ４を阻害し、そしてそれらの認知増強効果のために最近の多大の注目を受けている。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは多数の異なるホルモンおよび神経伝達物質に対する細胞応答を仲介する第２のメッセンジャーである。このように、ＰＤＥ阻害剤および発生した神経系および体内のどこかに存在するようなキー細胞中の細胞内ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの生じた増加から治療的に有意義な効果が生じ得る。
【０００８】
以前抗うつ剤として開発にあるロリプラムは、ＰＤＥ４を選択的に阻害し、そしてＰＤＥ酵素サブタイプの分類において標準剤になっている。ＰＤＥ４分野における初期研究はうつ病および炎症に集中され、そして後に痴呆のような適応症を含むように拡張された。Ｔｈｅ  ＰＤＥ  ＩＶ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｏｆ  Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒａｓｅｓ  Ｅｎｚｙｍｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ａ．Ｌｏｗｅ  ＩＩＩ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９２，１７（９）：７９９−８０７を見よ。ロリプラムおよび他の第１世代ＰＤＥ４阻害剤のさらなる臨床開発は、これら化合物の副作用プロファイルのために打ち切られた。霊長類における主な副作用は嘔吐であるが、げつ歯における主な副作用は精巣脱グラニュー化、脈管平滑筋の弱化、精神作用効果、増加した胃酸分泌、および胃侵食である。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、新規化合物、例えばＰＤＥ４酵素を阻害し、そして特にと改良された副作用プロファイルを持つ、例えば比較的非嘔吐性である（例えば前に論じた先行技術化合物に比較して）、ＰＤＥ４酵素を阻害する新規なＮ−置換ジアリールアミン化合物に関する。本発明の化合物は、同時に細胞、特に神経系の細胞への侵入を容易化する。
【００１０】
なおさらに、本発明はそのような活性および選択性を有する化合物の合成方法と、そして神経学的症候群、特に記憶障害、もっと特別には長期記憶障害を含む上昇した細胞内ＰＤＥ４レベルまたは低下したｃＡＭＰレベルを含む病的状態のためにＰＤＥ阻害、特にＰＤＥ４阻害を必要するヒトを含む患者、例えば哺乳類を、そのような記憶障害がＰＤＥ酵素による細胞内ｃＡＰＭレベルの異化代謝のためである場合に、またはそのような記憶障害がＰＤＥ４酵素活性を効果的に阻害することによって改善することができる場合に処置する方法（および対応する薬剤組成物）を提供する。
【００１１】
好ましい局面において、本発明の化合物は嘔吐を誘発しない投与量においてＰＤＥ４酵素によるそのような病気を改善する。
【００１２】
本発明は、
式Ｉ：
【化２】
2008543781.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物を提供する。
式中、
Ａ，ＢおよびＤは各自独立にＮまたはＣＲ５であり、そしてＡ，ＢおよびＤの少なくとも１つはＮであり；
Ｒ１はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル（例えばメチル、エチル）、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル（例えばＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＦ３）、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ２はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ３は部分不飽和炭素環−アルキル基であって、炭素環部分は炭素原子５ないし１４を有し、アルキル部分は炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルであり、部分不飽和炭素環−アルキルは未置換か、または炭素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはその組合せ（例えばシクロヘキシルメチル等）で１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはその組合せで１回以上置換され、
炭素原子７ないし１０を有するアリールアルキルであって、アリール部分が炭素原子６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素原子１ないし５の分岐または非分岐アルキルであり、アリールアルキル基は未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリクルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはその組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル（例えばメチル）またはその組合せで置換され、そしてアルキル部分において一以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−により置換され、および／または１以上の−ＣＨ２−が各自に任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フェネチル、メチルベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、または
複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和（例えばヘテロアリール）であって、少なくとも１個の環原子がＮ，Ｎ−Ｏ（すなわちＮ−オキシド），ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複数環−アルキルは複素環部分がアルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはその組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはその組合せ（例えばピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ジクロロピリジルメチル、チエニルメチル、チアゾリルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、ピペリジニルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、メチルイミダゾリルメチル、ピロリルメチル等）で１回以上置換され；
Ｒ４は炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシまたはその組合せ（例えばシクロペンチル）によって１回以上置換され、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）テトラゾール−５−イル（例えば２−（２−テトラヒドロピラニル）テトラゾール−５−イル）、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ（例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、Ｒ８−Ｌ−，またはそれらの組合せ（例えばフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェノール、ニトロフェニル、アミノフェニル等）で置換され、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えばＮ，ＯまたはＳ）である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ）、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ８−Ｌ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジル、イミダゾリル、チアゾリル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル（例えば任意に置換されたアセチルまたは任意に置換されたベンゾイル）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジル、ピロリニル等）、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピロリニルメチル等）；
Ｒ５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ６はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲンによって１回以上置換された炭素数１ないし４のアルキル（例えばＣＨ３，ＣＨＦ２，ＣＦ３等）であり；
Ｒ７はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし１２のアルキルであり、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され（例えばＣＨ３，ＣＨＦ２，ＣＦ３，メトキシエチル等）、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール（例えばメチルフェニル）、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、アリールアルキル基はアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、
炭素数５ないし１４の部分不飽和炭素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで置換され（例えばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、テトラヒドロナフテニル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば３−チエニル、３−テトラヒドロフラニル、３−ピロリル等）、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル等）；
Ｒ８はＨ、
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
アルキル部分が各自１ないし８の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ等）、
炭素環部分が５ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が１ないし５の炭素原子を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばシクロヘキセニルメチル等）、
炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、炭素数１ないし４のアルキル、またはそれらの組合せで置換され（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
炭素数４ないし１６のシクロアルキルアルキルであって、未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばシクロペンチル）、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば置換または未置換フェニルおよびナフチル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル等）、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、
少なくとも１の環原子はＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル等）、または
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはそれらの組合せで置換され（例えばピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル等）；
Ｌは、単結合、または炭素数１ないし８の二価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ９−，−ＳＯ２ＮＲ９−，−ＮＲ９ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ９ＣＯ−，ＣＯＮＲ９−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ９はＨ，または
炭素数１ないし８を有し、分岐または非分岐の未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアルキル、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３０，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルで置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、または
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され；そして
Ｒ１０はＨか、または炭素数１ないし４の分岐または非分岐未置換、またはハロゲンで１回以上置換されたアルキルである。
もし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエチンチオマーの混合物の形であることができ、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができる。
ただし、Ｒ３がピリジニルメチルであるときは、Ｒ４は未置換ピペリジニル、置換または未置換フェニル、またはシクロヘキシル以外であり、そして前記化合物は、
４−〔〔〔５−メトキシ−６−〔〔テトラヒドロ−３−フラニル〕オキシ〕−２−ピリジニル〕（３−ピリジニルメチル）アミノ〕メチル〕−１−ピペリジンカルボキシル酸１，２−ジメチルエチルエステル、
Ｎ−〔５−メトキシ−６−〔〔テトラヒドロ−３−フラニル〕オキシ〕−２−ピリジニル〕−Ｎ−（４−ピペリジニルメチル）−３−ピリジンメタンアミン、
４−〔〔〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕メチル〕〔５−ブロモ−４（フェニルメトキシ）−２−ピリミジニル〕アミノ〕−２−エチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１，５−ナフチドリン−１（２Ｈ）−カルボキシル酸エチルエステル、
５−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン、または
それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物でないことを条件とする。
本発明のさらなる局面によれば式Ｉ中、
Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；
Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルキルであり；そして
Ｒ４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であって、各自未置換または置換されている。
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、
Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０，またはＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、または炭素数１ないし４のアルコキシであり；そしてＲ４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基であって、各自未置換または置換されている。
【００１３】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＢがＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数と１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１４】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＢがＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキルであり；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１５】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＤがＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数と１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１６】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＤがＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキルであり；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１７】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、Ａ，ＢおよびＤの１つがＮ（例えばＡ＝Ｎ）であり、他がＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数と１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１８】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、Ａ，ＢおよびＤの１つがＮ（例えばＡ＝Ｎ）であり、他がＣＲ５であり；Ｒ１が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ６，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ２が炭素数１ないし４のアルキル、ＯＲ７，ＣＯＲ６，ＣＯＮＲ６Ｒ１０またはＮＲ６ＣＯＲ１０であり；Ｒ５がＨ，炭素数１ないし４のアルキル、または炭素数１ないし４のアルコキシ；そしてＲ４が各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００１９】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＢがＣＲ５である。
【００２０】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、ＤがＣＲ５である。
【００２１】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、Ａ，ＢおよびＤの１つがＮ（例えばＡ＝Ｎ）であり、他がＣＲ５である。
【００２２】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、Ａ，ＢおよびＤの１つがＮ（例えばＡ＝Ｎ）であり、他がＣＨである。
【００２３】
本発明のさらなる局面によれば、Ｒ４は各自未置換または置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基である。
【００２４】
本発明のさらなる局面によれば、Ｒ４は各自未置換または置換アリール（例えばフェニル）または複素環基（例えばピリジル）である。
【００２５】
本発明のさらなる局面によれば、Ｒ３は各自未置換または置換アリールアルキルまたはピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
本発明のさらなる局面によれば、Ｒ３は各自未置換または置換ベンジル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、またはピリジニルメチルである。
【００２７】
本発明のさらなる局面によれば、式Ｉ中、Ａ，ＢおよびＤの１つがＮであり（例えばＡ＝Ｎ）そして他がＣＲ５（例えばＣＨ）であり；Ｒ１がＯＲ６；Ｒ２がＯＲ７；Ｒ３が各自未置換または置換アリールアルキル、またはピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル（例えばベンジル、フルオロベンジル、ブロモベンジル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、ピリジニルメチル）；Ｒ４が各自未置換または置換アリール（フェニルおよびカルボキシフェニルのような）または複素環基（ピペリジニルのような）；
そしてＲ７がアルキル（メチル、エチル、イソプロピルのような）、ハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３，ＣＨＦ２）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルのような）、または複素環基（テトラヒドロフラニルのような）であり、ここでもしＲ３がピリミジルメチルであれば、Ｒ４はピペリジニルではなく、そして好ましくはＲ４はアリールである。
【００２８】
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、式Ｉの化合物は以下のサブ式から選ばれる。
Ｉａ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＨ、
Ｒ１はＲ６であって、Ｒ６はフッ化アルキル（例えばＣＦ３，ＣＨＦ２）、
Ｒ２はＯＲ７であって、Ｒ７はシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）、
Ｒ３はピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル（例えばチアゾリルメチル）、および
Ｒ４は置換または未置換アリール（例えばカルボキシフェニル）；
Ｉｂ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＨ、
Ｒ１はＲ６がフッ化アルキル（例えばＣＦ３，ＣＨＦ２）であるＯＲ６、
Ｒ２はＲ７がアルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル）であるＯＲ７、
Ｒ３はピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル（例えばオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、ピリミジニルメチル）、および
Ｒ４は未置換または置換アリール（例えばカルボキシフェニル）；
Ｉｃ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＨ、
Ｒ１はＲ６がアルキル（例えばメチル）であるＯＲ６、
Ｒ２はＲ７がシクロアルキルアルキル（例えばシクロプロピルメチル）であるＯＲ７、
Ｒ３はピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル（例えばチアゾリルメチル）、または未置換または置換アリールアルキル（例えばベンジル、ハロ置換ベンジル）、および
Ｒ４は未置換または置換アリール（例えばカルボキシフェニル）、または未置換または置換飽和または部分飽和複素環基（例えばピペリジニル）；
Ｉｄ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＨ、
Ｒ１はＲ６がアルキル（例えばメチル）であるＯＲ６、
Ｒ２はＲ７がシクロアルキル（例えばシクロペンチル）であるＯＲ７、
Ｒ３は未置換または置換アリールアルキル（例えばベンジル）、そして
Ｒ４は未置換または置換飽和または部分飽和複素環基（例えばピペリジニル）；
Ｉｅ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＲ５、
Ｒ１はＯＲ６、
Ｒ２はＯＲ７、
Ｒ３は未置換または置換アリールアルキル（例えばベンジル）、
Ｒ４は未置換または置換飽和または部分飽和複素環基（例えばピペリジニル）；
Ｉｆ：ＡはＮ、
ＢおよびＤはＣＨ、
Ｒ１はＲ６がアルキル（例えばメチル）であるＯＲ６、
Ｒ２はＲ７がアルキル（例えばエチル、イソプピル）であるＯＲ７、
Ｒ３はピリジニルメチル以外のヘテロアリールアルキル（例えばチアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、ピリミジニルメチル）、または未置換または置換アリールアルキル（例えばベンジル、ブロモベンジル、フルオロベンジルのようなハロゲン置換ベンジル）：
本発明のさらなる化合物および／または方法面によれば、式Ｉの化合物は以下の化合物から選ばれる。
１）  ４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
２）  ４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
３）  Ｎ−ベンジル−６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
４）  ６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
５）  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
６）  ４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
７）  ４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
８）  ４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
９）  ４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
１０）  ４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
１１）  ４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；
１２）  Ｎ−（ブロモベンジル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
１３）  ４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；および
１４）  ３−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸；および
その薬学的に許容し得る塩。
【００２９】
上にリストした化合物（遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形において）は溶媒和物（水和物のような）の形であることができる。
【００３０】
上にリストした化合物（遊離塩基または薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物の形において）は結晶多形の形にあることもできる。
【００３１】
さらに化合物がキラリティーを示すならば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、またはジアステレオマー混合物形に、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができる。
【００３２】
以下の表は、本発明に従った式Ｉのいくつかの化合物（化合物番号１〜１４）の構造を示す。
【００３３】
【表１】
2008543781.tif 000005
2008543781.tif 000006
2008543781.tif 000007
【００３４】
本発明は式ＩＩの化合物を含んでいる。
【００３５】
式ＩＩ：
【化３】
2008543781.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物：
式中、
ＥはＮまたはＣＲ１５であり；
Ｒ１１はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル（例えばメチル、エチル）、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル（例えばＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＦ３）、ＯＲ１６，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；
Ｒ１２はハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、ＯＲ１６，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；
Ｒ１３は少なくとも１個のヘテロ原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全飽和または部分飽和非芳香性複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキルアルコキシ、ジヒドロキシアルキルアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸（−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ）、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル（例えば任意に置換されたアセチル、任意に置換されたベンゾイル）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せ（例えばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）で１回以上置換され；
Ｒ１４は炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、アミド（例えばＣＯＮＨ２）、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）テトラゾール−５−イル（例えば２−（２−テトラヒドロピラニル）テトラゾール−５−イル）、ヒドロキシアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ（例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、Ｒ１８−Ｍ−，またはそれら組合せで１回以上の置換されたアリール（例えばフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノフェニル等）、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えばＮ，ＯまたはＳ）である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル）、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ８−Ｌ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、チアゾリル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル（例えば任意に置換されたアセチル、任意に置換されたベンゾイル）、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル等）、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和（例えばヘテロアリール）であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピロリニルメチル等）；
Ｒ１５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ１６はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲンによって１回以上置換された炭素数１ないし４のアルキル（例えばＣＨ３，ＣＨＦ２，ＣＦ３，メトキシエチル等）であり；
Ｒ１７はＨ、または分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし１２のアルキル（例えばＣＨ３，ＣＨＦ２，ＣＦ３、メトキシエチル等）であり、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル（例えばシクロペンチル）であり、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール（例えばメチルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル等）、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、アリールアルキル基はアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばフェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フエノキシエチル、フエノキシブチル、クロロフエノキシエチル、クロロフエノキシアミノエチル等）、
炭素数５ないし１４の部分不飽和炭素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで置換され（例えばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、テトラヒドロナフテニル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば３−チエニル、３−テトラヒドロフラニル、３−ピロリル等）、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル等）；
Ｒ１８はＨ、
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
アルキル部分が各自１ないし８の炭素原子を有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、
炭素環部分が５ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が１ないし５の炭素原子を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばシクロヘキセニルメチル等）、
炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、アルコキシ、炭素数１ないし４のアルキル、またはそれらの組合せで置換され（例えばシクロペンチル）、
炭素数４ないし１６のシクロアルキルアルキルであって、未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば置換または未置換フェニルおよびナフチル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル等）、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フエネチル、フェニルプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、
少なくとも１の環原子はＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、エチニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル等）、または
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルまたはそれらの組合せで置換され（例えばピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル等）；
Ｍは、単結合、または炭素数１ないし８の二価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ９−，−ＳＯ２ＮＲ９−，−ＮＲ９ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ９ＣＯ−，ＣＯＮＲ９−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ１９はＨ，または
炭素数１ないし８を有し、分岐または非分岐の未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアルキル、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３０，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキルで置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フエネチル、フエニルプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、または
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミキアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば置換または未置換フェニルおよびナフチル、メチルフェニル、クロロフェニルフルオロフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル等）；そして
Ｒ２０はＨか、または炭素数１ないし４の分岐または非分岐未置換、またはハロゲンで１回以上置換されたアルキルである。
もし化合物がキラリティーを示すならば、それはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエチンチオマーの混合物の形、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができ；
ただし、Ｒ１４がピリジニルメチルであるとき、Ｒ１３は未置換または置換ピペリジニル以外であり；
そして前記化合物は、
６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フラニルメチル）アミノ〕−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）ジオン、
Ｎ−〔（６−シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−２−ピリジニル〕−Ｎ−４−ピペリジニル−５−ピリミジンメタンアミン、
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕ベンズアミド、
４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ビス（１−メチルエチル）ベンズアミド、
４−〔（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−プロピル−４−ピペリジニル）アミノ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−４−モルホリニル−４−モルホリンアミド、
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−１−ピペリジニル−１−ピペリジンアミン、または
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、
またはそれらの薬学的に許容し得る塩、またはそれらの溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物ではないことを条件とする。
【００３６】
本発明のさらなる局面において、式ＩＩ中、
Ｒ１７がＨ、未置換または置換アルキル、未置換または置換シクロアルキルアルキル、未置換または置換アリール、未置換または置換アリールアルキル、未置換または置換部分不飽和炭素環基、未置換または置換複素環基、未置換または置換複素環アルキルであり、そしてＲ１４が未置換または置換シクロアルキル、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたヘテロアリール、または置換または未置換モルホリニル以外の複素環基である。
【００３７】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基である。
【００３８】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１１がＯＲ１６および／または式ＩＩ中のＲ１２がＯＲ１７である。
【００３９】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、ＥがＮまたはＣＨである。
【００４０】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、ＥがＮである。
【００４１】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１２は好ましくはハロゲン（ＦまたはＣｌのような）、または好ましくはＯＲ１７であり、Ｒ１７はアルキル（メチルエチル、イソプロピルのような）、シクロアルキル（シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルのような）、複素環基（テトラヒドロフラニルのような）、またはハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３，ＣＨＦ２）である。もっと好ましい具体例においては、式ＩＩ中、Ｒ１２はＯＲ１７であり、Ｒ１７はアルキル（メチル、エチル、イソプロピルのような）、シクロアルキル（シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、またはシクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルのような）、特にアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。
【００４２】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１３は好ましくは環原子の１つがＮ，ＯまたはＳである環原子５ないし１０、好ましくは５ないし８を有する未置換または置換完全飽和複素環基である。もっと好ましくは具体例においては、式ＩＩ中、Ｒ１３は環原子の１つがＮである５ないし１０の環原子、特に５ないし８の環原子を有する未置換または置換完全飽和複素環基（例えばピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル）、または未置換または置換ピロリジニル（例えばピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル）である。
【００４３】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１４は好ましくは置換または未置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基、特に置換または未置換シクロヘキシル、ピペリジニル、チエニルまたはフェニル、特にフェニルである。Ｒ１４がフェニルのとき、好ましくは置換基はハロゲン（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ）、アルキル（例えばメチル）、カルボキシ（例えば３−カルボキシ、４−カルボキシ）、アルコキシ（例えばメトキシ）、ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、アミド（例えばＣＯＮＨ２）、シアノおよび／またはＭ−Ｒ１８、特にハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、および／またはシアノ、特にハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および／またはシアノである。好ましくはフェニルは３および／または４位において置換される。
【００４４】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１４はＲ１８−Ｍによって少なくともモノ置換され、ここでＭは単結合、または炭素数１ないし８を有する２価脂肪族基であって、その中の少なくとも１つの−ＣＨ２−基は−ＳＯ２ＮＲ１９−，−ＮＲ１９−，ＮＲ１９ＣＯ−，−ＣＯＮＲ１９−，−ＣＯ２−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＨＣＯ−，−ＳＯ２−，または−ＮＲ１９ＳＯ２−（例えば置換は炭素原子を持たない２価基を生ずることができ、すなわち単一の−ＣＨ２−基の場合、それは例えば−ＳＯ２ＮＲ１９−または−ＮＲ１９ＳＯ２−によって置換され）。例えばＭは単結合、または１つの−ＣＨ２−基が−ＳＯ２ＮＲ１９−，−ＮＲ１９−，−ＣＯ２−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＨＣＯ−，ＳＯ２−または−ＮＲ１９ＳＯ２−によって置換された炭素数１なしい８を有する２価脂肪族基である。
【００４５】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１８は好ましくは未置換または置換メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。
【００４６】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１９はＨ、炭素数１ないし４のアルキル、またはアリールである。
【００４７】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１５は好ましくはＨ、Ｆまたはメチル、もっと好ましくはＨである。
【００４８】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１６はＣＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６またはＮＲ１６ＣＯＲ２０である。
【００４９】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩ中、Ｒ１２はＣＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６またはＮＲ１６ＣＯＲ２０である。
【００５０】
Ｒ１１がハロゲンまたはＲ１６であり、そしてＲ１６が、アルキルまたはハロゲン化アルキルである請求項１４ないし１９のいずれかの化合物。
【００５１】
ＥがＮまたはＣＨであり；Ｒ１１がＯＲ１６であり；Ｒ１２がＯＲ１７であり、Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有し、そのうちの少なくとも１環原子が未置換または置換ピペリジニル、または未置換または置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は置換または未置換フェニル以外である。
【００５２】
本発明のさらなる面によれば、ＥはＮであり、Ｒ１４はＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき未置換フェニル以外である。
【００５３】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮであり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および／またはシアノで置換されたフェニルである。
【００５４】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４が未置換フェニル以外であり、そしてＲ１１がＯＲ１６であり、Ｒ１６がアルキルのとき、Ｒ１２はハロゲン以外であり、Ｒ１１がハロゲンのときＲ１２はアルキルまたはフッ素化アルキル以外であり、そしてＲ１１がアルキルのとき、Ｒ１２はアルキル以外である。
【００５５】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、そしてＲ１１がＯＲ１６であり、Ｒ１６がアルキルのとき、Ｒ１２はハロゲン以外であり、Ｒ１１がハロゲンのとき、Ｒ１２はアルキルまたはフッ素化アルキル以外であり、そしてＲ１１がアルキルのとき、Ｒ１２はアルキル以外である。
【００５６】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は未置換フェニル以外であり、そしてＲ１２がハロゲンのとき、Ｒ１１はＯＲ１６以外であり、Ｒ１２がアルキルまたはフッ素化アルキルのとき、Ｒ１１はハロゲン以外であり、そしてＲ１２がアルキルのとき、Ｒ１１はアルキル以外である。
【００５７】
本発明のさらなる面によれば、ＥかＮまたはＣＲ１５であり、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、そしてＲ１２がハロゲンのとき、Ｒ１１はＯＲ１６以外であり、Ｒ１２がアルキルまたはフッ素化アルキルのとき、Ｒ１１はハロゲン以外であり、そしてＲ１２がアルキルのとき、Ｒ１１はアルキル以外である。
【００５８】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮまたはＣＲ１５であり；Ｒ１１がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１６．ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１２がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１７，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＲ１６Ｒ２０、またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有する置換または未置換完全と飽和複素環基であって、少なくとも１個の環原子が置換または未置換ピペリジニル、または置換または未置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；そしてＲ１１およびＲ１２の両方がアルキルであることはなく、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４は未置換フェニル以外である。
【００５９】
本発明のさらなる面によれば、ＥがＮまたはＣＲ１５であり；Ｒ１１がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１２がアルキル、ハロゲン化アルキル、ＯＲ１７，ＣＯＲ１６，ＣＯＮＨＲ１６Ｒ２０，またはＮＲ１６ＣＯＲ２０であり；Ｒ１３が環原子５ないし１０、特に５ないし８を有する置換または未置換完全飽和複素環基であって、少なくとも１個の環原子が置換または未置換ピペリジニルまたは置換または未置換ピロリジニルのようにＮであり；Ｒ１４が置換または未置換アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１６がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；Ｒ１７がアルキルまたはハロゲン化アルキルであり；そしてＲ１１およびＲ１２の両方がアルキルであることはなく、そしてＲ１３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ１４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、および／またはシアノで置換されたフェニルである。
【００６０】
本発明は、式ＩＩＩ：
【化４】
2008543781.tif 000009
の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物を含んでいる。
式中、
Ｇ，ＪおよびＫは各自独立にＮまたはＣＲ２５であり；
Ｒ２１は炭素数１ないし４を有し、分岐または非分岐の未置換またはハロゲンで１回以上置換されたアルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ＣＨＦ２，ＣＦ３等）であり；
Ｒ２２は分岐または非分岐の未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換された炭素数１ないし１２のアルキル（例えばＣＨ３，ＣＨＦ２，ＣＦ３，メトキシエチル等）、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル（例えばシクロプンチル）、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル（例えばシクロプンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
炭素数６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノまたはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール（例えばメチルブ、ニル、メトキシフェニル、クロロフェニル等）
アリール部分が炭素原子６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素原子１ないし５を有する分岐または非分岐アルキルであるアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、ＣＦ３，ＯＣＦ３，アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上のーＣＨ２−が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され、およびまたはアルキル部分が任意にハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで置換され（例えばフェニル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、クロロフェノキシアミノエチル等）、
炭素数５ないし１４の部分不飽和炭素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソまたはそれらの組合せで置換され（例えばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、インダニル、テトラヒドロナフテニル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えば３−チエニル、３−テトラヒドロフラニル、３−ピロリル等）、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環−アルキルであって、未置換か、または複素環部分がハロゲン、ＯＣＦ３，ヒドロキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピペラジニルエチル等）；
Ｒ２３は少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する完全または部分飽和非芳香性複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル−アルコキシ、ジヒドロキシアルキル−アルコキシ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル等）；
Ｒ２４は炭素数３ないし１０のシクロアルキルであって、未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシまたはその組合せによって１回以上置換され（例えばシクロペンチル）、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサン酸、ピロリル、テトラゾール−５−イル、２（複素環）トラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ２６−Ｑ−，またはそれらの組合せで置換され（例えばフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミドフェニル等）、
少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である５ないし１０の環原子を有するヘテロアリール基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、Ｒ２６−Ｑ−、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和または部分飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル等）、
未置換または置換複素環−アルキルであって、複素環部分は飽和、部分飽和または不飽和であって、少なくとも１個の環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有し、アルキル部分は分岐または非分岐の炭素数１ないし５のアルキルであり、複素環−アルキルは複素環部分がハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、オキソ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシシルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフニル、アルキルスルホニル、フェニルフルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、そしてアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−は任意に各自−ＣＨ＝ＣＨ２−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−は任意に各自−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばピリジルエチル、ピリジルプロピルメチルピペラジニルエチル、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、イミダゾリジニルメチル、ピロリニルメチル等）；
Ｒ２５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであり；
Ｒ２６はＨ、または未置換、またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはその組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８のアルキル、
各アルキル部分が独立して炭素数１ないし８を有するアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）、
炭素環部分が炭素数５ないし１４を有し、アルキル部分が炭素数１ないし５を有する部分不飽和炭素環−アルキルであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばシクロヘキセニルメチル等）、
炭素数３ないし１０の未置換か、またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のアルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキル（例えばシクロペンチル）、
炭素数４ないし１６の未置換か、またはシクロアルキル部分および／またはアルキル部分がハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたシクロアルキルアルキル（例えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル等）、
炭素６ないし１４の未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール（例えばフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミドフェニル等）、
アリール部分が炭素数６ないし１４の未置換または置換アリールアルキルであって、アリール部分が炭素数６ないし１４を有し、アルキル部分が炭素数１ないし５を有する分岐または非分岐であり、アリールアルキル基はアリール部分においてハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分において１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、
少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳ原子である５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキ、アルコキシカルボニル、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジル、チエニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、チアゾリル等）、
複素環部分が少なくとも１つの環原子がＮ，ＯまたはＳである５ないし１０の環原子を有する飽和、部分飽和または不飽和複素環基であり、アルキル部分が炭素数１ないし５の分岐または非分岐アルキルである複素環アルキルであって、非置換か、または複素環部分がハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ，ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで１回以上置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし１４のアルキル、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばピリジルメチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル等）；
Ｑは単結合か、または炭素数１ないし８の２価脂肪族基であって、１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，−ＮＲ２７−，ＳＯ２ＮＲ２７−，−ＮＲ２７ＳＯ２−，−ＣＯ−，−ＣＯ２−，−ＮＲ２７ＣＯ−，−ＣＯＮＲ２７−，−ＮＨＣＯＮＨ−，−ＯＣＯＮＨ−，−ＮＨＣＯＯ−，−ＳＣＯＮＨ−，−ＳＣＳＮＨ−，−ＮＨＣＳＮＨ−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，または−ＳＯ２ＮＨＣＯ−で置換され；そして
Ｒ２７はＨ，
未置換またはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、オキソ、またはそれらの組合せで１回以上置換された炭素数１ないし８の分岐または非分岐アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、
炭素数６ないし１４のアリールであって、未置換か、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トルフルオロメチル、アミノ、アミノメチル、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、テトラゾール−５−イル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組合せで１回以上置換され（例えばフェニル、メチルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、メトキシフェニル、ビニルフェニル、シアノフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチルフェニル、ジクロロフェニル、カルボキシフェニル、エトキシカルボニルフェニル、ジメチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、ニトロフェニル、アミノフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミドフェニル等）、
アリール部分が６ないし１４の炭素原子を有し、アルキル部分が分岐または非分岐で１ないし５の炭素原子を有する炭素数７ないし１９のアリールアルキルであって、未置換か、またはアリール部分がハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｏ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはそれらの組合せで置換され、および／またはアルキル部分がハロゲン、シアノ、炭素数１ないし４のアルキル、またはその組合せで置換され、そして１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基が各自任意に−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ＝Ｃ−で置換され、そして１以上の−ＣＨ２−基が各自任意に−Ｏ−または−ＮＨ−で置換され（例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、メチルベンジル、メトキシベンジル、トリフルオロメチルベンジル、メチレンジオキシベンジル等）、
もし化合物がキラリティーを示すならば、それらはラセミ体またはジアステレオマーの混合物のようなエナンチオマーの混合物、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアススレオマーの形であることができ；
ただし、Ｒ１４がピリミジルメチルのとき、Ｒ１３は未置換または置換ピペリジニル以外である。
【００６１】
前記化合物は、
６−〔（３，４−ジメトキシフェニル）（２−フラニルメチル）アミノ〕−１，２，４−トリアジン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）ジオン、
Ｎ−〔６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−２−ピリジニル〕−Ｎ−４−ピペリジニル−５−ピリミジンメタンアミン、
６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−２−アミン、または
その薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物でないことを条件とする。
【００６２】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２２が未置換または置換アルキル、未置換または置換シクロアルキルアルキル、未置換または置換アリール、未置換または置換アリールアルキル、未置換または置換部分不飽和炭素環基、未置換または複素環基、または未置換または置換複素環アルキル基であり；
Ｒ２４が未置換または置換シクロアルキル、未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３、アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたアリール；未置換またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリフルオロメチル、ＯＣＦ３，アミノ、アミノアルキル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサム酸、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、シアノ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、トリアルキルシリルオキシ、またはそれらの組合せで１回以上置換されたヘテロアリール、またはモルホリニル以外の置換または非置換複素環基である。
【００６３】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２４がシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環基である。
【００６４】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｇ，ＪおよびＫの一つがＮであり、他がＣＲ２５である。
【００６５】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｇ，ＪおよびＫの各自がＣＲ２５である。
【００６６】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２１がアルキル、またはハロゲン化アルキルである。
【００６７】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２２は好ましくはアルキル（メチル、エチル、プロピルのような）、シクロアルキル（シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような）、シクロアルキルアルキル（シクロプロピルメチルのような）、またはハロゲン化アルキル（例えばＣＦ３，ＤＨＦ２）である。最も好ましい具体例では、式ＩＩＩ中、Ｒ２２はアルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキル、特にアルキルまたはシクロアルキルアルキルである。
【００６８】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２３は好ましくは少なくとも環原子の１つがＮ，ＯまたはＳである環原子５ないし１０、好ましくは５ないし８を有する、置換または未置換完全飽和複素環基である。最も好ましき具体例では、式ＩＩＩ中、Ｒ２３は置換または未置換ピペリジニル（例えばピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル）、または置換または未置換ピロリジニル（例えばピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル）のような、少なくとも１つの環原子がＮである環原子５ないし１０を有する置換または未置換完全飽和複素環基である。
【００６９】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２４は好ましくは置換または未置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環基、特にシクロヘキシル、ピペリジニル、チエニルまたはフェニル、特にフェニルである。Ｒ２４がフェニルのとき、好ましい置換基はハロゲン（例えばクロロ、フルオロ、ブロモ）、アルキル（例えばメチル）、カルボキシ（例えば３−カルボキシまたは４−カルボキシ）、アルコキシ（例えばメトキシ）、ジアルキルアミノ（例えばメチルアミノ）、アミド（−ＣＯＮＨ２）、シアノおよび／またはＱ−Ｒ２６、特にハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、および／またはシアノ、特にハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および／またはシアノである。好ましくはフェニルは３および／または４位において置換される。
【００７０】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩＩ中、Ｒ２３はＲ２６−Ｑ−によって少なくともモノ置換され、ここでＱは単結合か、または炭素数１ないし８の２価脂肪族基であって、少なくとも１つの−ＣＨ２−は−ＳＯ２ＮＲ２７−，−ＮＲ２７−，−ＮＲ２７ＣＯ−，−ＣＯＮＲ２７−，−ＣＯ２−，−ＣＯＮＨＳＯ−，−ＳＯ２ＮＨＣＯ−，−ＳＯ２−，または−ＮＲ２７ＳＯ２−によって置換される。例えばこの置換は炭素原子を持たない２価脂肪族基を生ずることがあり、すなわち例えば−ＳＯ２ＮＲ２７−または−ＮＲ２７ＳＯ２−で置換された−ＣＨ２−の場合である。例えばＱは単結合、または−ＣＨ２−基が−ＳＯ２ＮＲ１９−，−ＣＯ２−，−ＣＯＮＨＳＯ２−，−ＳＯ２ＮＨＣＯ−，−ＳＯ２−、または−ＮＲ１９ＳＯ２−で置換された炭素数１ないし８の２価脂肪族基である。
【００７１】
本発明のさらなる面において、式ＩＩＩ中、Ｒ２６が各自未置換または置換メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。
【００７２】
本発明のさらなる面において、式ＩＩＩ中、Ｒ２７がＨ、炭素数１ないし４のアルキル、またはアリールである。
【００７３】
本発明のさらなる面において、式ＩＩＩ中、Ｒ２５がＨ，Ｆまたはメチルである。
【００７４】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ２４は未置換フェニル以外であり、ＧがＣＨのとき、ＫはＣＲ２５以外であり、ここでＲ２５は炭素数１ないし４のアルキコキシであり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＲ２５が炭素数１ないし４のＣＲ２５以外である。
【００７５】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ２４はハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯＮＨ２、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、ＧがＣＨのとき、ＫはＲ２５が炭素数１ないし４のアルコキシであるＣＲ２５以外であり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＲ２５が炭素数１ないし４のアルコキシであるＣＲ２５以外である請求項２９の化合物。
【００７６】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２３が置換または未置換ピペリジルのとき、Ｒ２４は未置換フェニル以外であり、ＧがＣＨのとき、ＫはＮか、またはＲ２５がＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５であり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＮか、またはＲ２５かＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５である。
【００７７】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２３が置換または未置換ピペリジニルのとき、Ｒ２４はハロゲン、アルキルカルボキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミキ、ＣＯＮＨ２、ニトロおよび／またはシアノで置換されたフェニルであり、ＧがＣＨのとき、ＫはＮか、またはＲ２５がＨ、ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５であり、そしてＫがＣＨのとき、ＧはＮか、またはＲ２５がＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキル、または炭素数１ないし４のハロゲン化アルコキシであるＣＲ２５である。
【００７８】
本発明のさらなる面によれば、Ｒ２４は置換アリールまたは置換または未置換ヘテロアリールである。
【００７９】
本発明のさらなる面によれば、ＧおよびＫは各自ＮかＣＲ２５であり、Ｒ２５はＨ，ハロゲン、炭素数１ないし４のアルキル、炭素数１ないし４のハロゲン化アルキルであり、そして式ＩＩＩ中、Ｒ２４はシクロアルキル、アリール、ピリミジル以外のヘテロアリール、または複素環基である。
【００８０】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物は以下の化合物から選ばれる。
【００８１】
１５）  Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
１６）  Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
１７）  ５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン；
１８）  ４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミノ〕ベンゾニトリル；
１９）  ４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミノ〕ベンズアミド；
２０）  ４−〔〔（６−（シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（ピペリジン−４−イル）アミノ〕安息香酸；
２１）  ６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−アミン；
２２）  ６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−３−チエニルピリジン−２−アミン；
２３）  ６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−（４−メチルフェニル）−Ｎ−ピロリジン−３−イルピリジン−２−アミン；
２４）  Ｎ−（６−イソブトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼン−１，４−ジアミン；および
２５）  Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル〕ピペリジン−４−アミン；
およびその薬学的に許容し得る塩、その溶媒和物、および薬学的に許容し得る塩の溶媒和物。
【００８２】
上にリストした化合物（遊離塩基または薬学的に許容し得る塩の形において）は溶媒和物（水和物のような）の形であることができる。
【００８３】
上にリストした化合物（遊離塩基または薬学的に許容し得る塩またはそれらの溶媒和物の形において）は結晶多形の形にあることもできる。
【００８４】
さらに化合物がキラリティーを示すならば、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、またはジアステレオマー混合物形に、または単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの形であることができる。
【００８５】
以下の表は、本発明に従った式ＩＩおよび／またはＩＩＩのいくつかの化合物（化合物番号１５〜２５）の構造を示す。
【００８６】
【表２】
2008543781.tif 000010
2008543781.tif 000011
2008543781.tif 000012
【００８７】
本発明のさらなる化合物および／または方法面において、化合物は、
２６）  ６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
から選ばれる。
【００８８】
本発明のさらなる面によれば、式ＩＶ，Ｖ，ＶＩ，ＶＩＩ，ＶＩＩＩおよびＩＸの新規化合物の属、薬学的に許容し得るそれらの塩または溶媒和物（例えば水和物）、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物が提供される。
【００８９】
【化５】
2008543781.tif 000013
【００９０】
式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉにおいて上で定義したとおりであり、Ｅ，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４は式ＩＩにおいて上で定義したとおりであり、Ｇ，Ｊ，Ｋ，Ｒ２１，Ｒ２２，Ｒ２３およびＲ２４は式ＩＩＩにおいて上で定義したとおりである。式ＩＶ−ＩＸの化合物はＰＤＥ４阻害活性を有するばかりでなく、Ｒ３およびＲ４の両方がＨ以外の式Ｉの化合物の製造、Ｒ１３およびＲ１４の両方がＨ以外の式ＩＩの化合物の製造、そしてＲ２３およびＲ２４の両方がＨ以外である式ＩＩＩの化合物の製造のための中間体として有用である。
加えて、式Ｉの他の好ましい化合物は式Ｘ，ＸＩ，ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物である。
【００９１】
【化６】
2008543781.tif 000014
【００９２】
式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は式Ｉにおいて定義したとおりである。
【００９３】
式Ｘにおいて、Ｘ，ＺおよびＷの１以上は置換された（例えばアルキルまたはハロゲン化アルキルにより）Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮであり、そして他は各自ＣＨ２である。好ましくは、ＸおよびＺがＣＨ２であり、ＷがＮＨである。また、Ｒ３は好ましくは置換または未置換アリールアルキル（例えばベンジル）である。好ましくはアリールアルキル置換基はハロゲン（例えばクルオロ、クロロ、ブロモ）、カルボキシ、シアノ、テトラゾールおよび／またはＬ−Ｒ８である。
【００９４】
式ＸＩ，ＸＩＩおよびＸＩＩＩにおいて、Ａ”，Ｂ”，Ｄ”およびＥ”の１つまたは２つはＮまたはＮ−Ｏであり、他は各自ＣＨであり、そしてＹはＳ，Ｏ，ＮＨまたは置換された（例えばアルキルまたはハロゲン化アルキルにより）Ｎ，好ましくはＳまたはＯである。また、Ｒ４は好ましくは置換または未置換フェニルである。好ましいフェニル置換基はカルボキシ、シアノ、テトラゾールおよび／またはＬ−Ｒ８である。
【００９５】
本発明の化合物は、患者、例えば哺乳類、特にヒトにおいてＰＤＥ４の活性を阻害または変調するのに有効である。これら化合物は神経学的活性を、特に長期間記憶を含む認知にそのような活性が影響する場合に発揮する。これら化合物は、低下したｃＡＭＰレベルが関与する病気を処置するのに有効であろう。これは限定でなく、炎症病を含む。これら化合物は抗うつ剤としても機能することができ、または精神分裂症の認知および陰性症状を処置するのに有用である。ＰＤＥ阻害活性、それにＰＤＥ４阻害活性の選択性およびＰＤＥ４イソザイムを阻害する選択性を決定するためのアッセイはこの分野で既知である。例えばその開示を参照としてここに取入れる米国特許Ｎｏ．６，１３６，８２１を見よ。
【００９６】
本発明のさらなる面によれば、ここに記載したＰＤＥ４阻害剤（例えば式Ｉ−ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤）の製造のための中間体として、および／または本出願内のＰＤＥ４阻害剤の放射標識アナログの合成のために有用な化合物が提供される。
【００９７】
このように、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が式Ｉについて前に定義したとおりであり、Ｒ１２，Ｒ１３およびＲ１４が式ＩＩについて前に定義したとおりであり、そしてＲ２２，Ｒ２３およびＲ２４が式ＩＩＩについて前に定義したとおりであり、そして式ＩにおいてＲ１がＯＲ６であり、そして式ＩＩにおいてＲ１１がＯＲ１６であるが、しかし式ＩにおいてＲ６、式ＩＩにおいてＲ１６、そしテ式ＩＩＩにおいてＲ２７がＨ，ｔ−ブチルジメチルシリル、または適当なフェノール保護基である、式Ｉ−ＩＩＩの化合物に相当する中間体化合物が提供される。好適なフェノール保護基は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，ｐｐ．２４６−２９３に記載されている。これらの中間体は、保護基を除去し、そしてＲ６がＨである得られた化合物を適当な放射標識剤と反応させることにより、Ｒ６，Ｒ１６および／またはＲ２１が３Ｈ３Ｃ−，１４ＣＨ３−または１１ＣＨ３−であるような放射標識化合物の合成に有用である。そのような放射標識化合物は、ＰＥＴ造影研究において動物内の化合物組織分布を決定するために、そしてインビボ、エクスビボ、およびインビトロ結合研究のために有用である。
【００９８】
また、Ｒ１，Ｒ３およびＲ４が式Ｉについて前に定義したとおりであり、Ｒ１１，Ｒ１３およびＲ１４が式ＩＩについて前に定義したとおりであり、そしてＲ２１，Ｒ２３およびＲ２４が式ＩＩＩについて定義したとおりであり、そして式ＩにおいてＲ２がＯＲ７であり、式ＩＩにおいてＲ１２がＯＲ１７であるが、しかし式ＩにおいてＲ７、式ＩＩにおいてＲ１７および式ＩＩＩにおいてＲ２２がｔ−ブチルジメチルシリル、または適当なフェノール保護基である、式Ｉ−ＩＩＩの化合物に相当とする中間体化合物が提供される。Ｒ７，Ｒ１７およびＲ２２がＨである化合物は、平行または組合せ化学使用のためのスキャフォールドとして有用である。さらにこれら化合物は３Ｈ，１４Ｃまたは１１Ｃのような放射標識の導入のためにも有用である。
【００９９】
ハロゲンはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを指す。好ましいハロゲンはＦおよびＣｌである。
【０１００】
基またはそれ自体置換基として、または基または置換基の一部として（例えばアルキルアミノ、トリアルキルシリルオキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル）としてのアルキルは、炭素数１ないし１２、好ましくは１ないし８、特に１ないし４を有する直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。適当なアルキル基は、限定でなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを含む。適当なアルキルの他の例は、限定でなく、１−，２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチル等を含む。
【０１０１】
置換アルキル基は、１以上の位置においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび／またはシアノで置換された上に記載したアルキル基である。ハロゲン、特にＦおよびＣｌが好ましい置換基である。
【０１０２】
アルコキシは、アルキル部分が上の議論に従ったアルキル−Ｏ、およびアルコキシアルコキシはアルキル−Ｏ−アルキル−Ｏ−を意味する。適当なアルコキシおよびアルコキシアルコキシ基は、限定でなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロプキシメトキシおよびメトキシエトキシを含む。好ましいアルコキシはメトキシおよびエトキシである。同様に、アルコキシカルボニルは、アルキル部分が上の議論に従ったアルキル−Ｏ−ＣＯ−を意味する。例は限定でなくメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルを含む。
【０１０３】
シクロアルキルは、炭素数３ないし１０、好ましくは３ないし８、特に３ないし６の単環、双環または三環非芳香族飽和炭化水素基を意味する。適当なシクロアルキル基は、限定でなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルポルニル、１−デカリン、アダマント−１−イルおよびアダマント−２−イルを含む。他の適当なシクロアルキル基は、限定でなく、スピロペンチル、ジシクロ〔２．１〕ペンチル、ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシル、スピロ〔２．４〕ヘプチル、スピロ〔２．５〕オクチル、ビシクロ〔５．１．０〕オクチル、スピロ〔２．０〕ノニル、ビシクロ〔２．２．０〕ヘキシル、スピロ〔３．３〕ヘプチル、ビシクロ〔４．２．０〕オクチル、およびスピロ〔３．５〕ノニルを含む。好ましくはシクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基は、例えば１以上のハロゲンおよび／またはアルキル基で置換されることができる。
【０１０４】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルおよびアルキル部分が上の議論に従うシクロアルキル−アルキル基を指す。好適な例は限定でなくシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルを含む。
【０１０５】
それ自体基または置換基としての、または基または置換基の一部としてのアリールは、炭素数６ないし１４、好ましくは６ないし１２、特に６ないし１０の芳香族炭素環基を指す。適当なアリール基は、限定でなく、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを含む。置換アリール基は、例えばハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、およびそれらの組合せで１回以上置換された上に記載したアリール基を含む。
【０１０６】
アリールアルキルは、アリールおよびアルキル部分が以前の議論に従うアリール−アルキル基を指す。適当な例は、限定でなく、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェニル、プロピル、フェニルブチル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルを含む。
【０１０７】
置換アリールアルキルは、アリール部分および／またはアルキル部分が上に与えた定義に従って置換されたシリールアルキル基を指す。
【０１０８】
ヘテロアリールは、１または２の環と、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子である合計環原子５ないし１０を持つ芳香性複素環基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基はＮ，ＯおよびＳから選ばれた１ないし３、特に１または２ヘテロ環原子を含んでいる。適当なヘテロアリール基は限定でなく、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾイル、オキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチルリジニル、およびベンゾオキサジニル、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、および１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニルを含む。
【０１０９】
置換ヘテロアリールは、例えばハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、カルボキシ、メチレン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノによって１以上の位置において置換された上に記載したヘテロアリール基を指す。
【０１１０】
複素環は、上で記載したヘテロアリール基と、そして好ましくはＮ，ＳおよびＯから選ばれた少なくとも１つのヘテロ環原子を含んでいる非芳香性環状基、例えば限定でなく、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ジチアリル、オキサチアリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサジアジニルおよびピロリジニルを含む。
【０１１１】
複素環アルキルは、複素環およびアルキル部分が以前の議論に従う複素環−アルキル基を指す。適当な例は限定でなく、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、ピリジニジルメチル、ピラジニルメチルおよびイソキノリニルメチルを含む。
【０１１２】
部分不飽和炭素環構造は、炭素数５ないし１４、好ましくは６ないし１０を含んでいる非芳香族単環または双環構造であって、環構造が少なくとも１つの−Ｃ＝Ｃ−結合を含んでいるものである。適当な例は限定でなく、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、テトラヒドロナフテニルおよびインダン−２−イルを含む。
【０１１３】
アルケニルは、１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−構造が−ＣＨ＝ＣＨ−によって置換されている炭素数２ないし１２の直鎖または分岐鎖脂肪族基を指す。適当なアルケニル基は限定でなく、エテニル、１−ペンテニル、２−メチルエテニル、１−ブテン、２−ブテン、１−ペンテニルおよび２−ペンテニルを含む。
【０１１４】
アルキニルは、１以上の−ＣＨ２ＣＨ２−構造が−ＣＨ＝ＣＨ−によって置換されている炭素数２ないし１２の直鎖または分岐鎖脂肪族基を指す。適当なアルキニル基は限定でなく、エチニル、プロピニル、１−ブチニルおよび２−ブチニルを含む。
【０１１５】
アシルは、アルキル部分がハロゲン、アルキル、アリールおよび／またはアルコキシで置換されることができる炭素数１ないし１３のアルカノイル、またはアリール部分が例えばハロゲン、アルキルおよび／またはアルコキシで置換されることができる炭素数７ないし１５のアロイル基を指す。適当なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルおよびベンゾイルを含む。
【０１１６】
アミドは、Ｒ’およびＲ”が各自独立にＨまたは炭素数１ないし４のアルキル、好ましくはＨである−ＣＯＮＲ’Ｒ”を指す。
【０１１７】
置換された基は好ましくは１ないし３の置換基、特に１または２の置換基を有する。
【０１１８】
本発明の追加の面は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物と、薬学的に許容し得る担体と、そして任意に後で論じる他の活性剤とを含む薬剤組成物；インビトロまたはインビボにおいて（動物、例えば動物モデルにおいて、またはヒトにおいて）、例えば慣用のアッセイまたはここに記載するアッセイによって決定されたＰＤＥ４酵素、特にアイソザイムを阻害する方法；神経学的症候群、例えば記憶そう失、特に長期間記憶そう失、認知障害または低下、記憶障害等を処置する方法；哺乳類、例えばヒト、例えばここで言及するものにおいてＰＤＥ４活性によって変調される病的状態を処置する方法を含んでいる。
【０１１９】
本発明の化合物は、慣用的に製造することができる。使用することができるいくつかのプロセスは以下に記載される。すべての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質から慣用的に製造することができる。
【０１２０】
以下に示した反応スキームは例証目的のみであって、本出願に記載された化合物の製造のために利用し得る合成方法の範囲を限定するものとして見るべきではない。この分野で標準と考えられる代りの方法、試薬、溶媒、塩基、酸等は、以下に記載される化合物の多数を製造するため、ここで述べたものに加えて使用することができるか、または置き換えることができることを注意せよ。
【０１２１】
【化７】
2008543781.tif 000015
【０１２２】
ＥがＮである化合物のため、出発物質２，３−ジエーテル−６−ヨードピリジン４は、商業的に入手し得る２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン１から３ステップ操作で製造することができる。このため選択的ヨード化（Ｉ２，Ｋ２ＣＯ３）続いてエーテル化は２−ブロモ−６−ヨードピリジン３を生成する（Ｋｏｃｈ，Ｖ．，Ｓｃｈｎａｔｔｅｒ，Ｓ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９０，４９７−４９８）。ナトリウムアルコキサイド（Ｒ７ＯＮａ）との反応は２，３−ジエーテル−６−ヨードピリジン４を提供する（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ，Ｂ．Ｔ．，Ｙａｈａｎｎｅｓ，Ｄ．，Ｂｕｎｄｅｓｍａｎｎ，Ｍ．Ｗ．，Ａｒｎｏｌｄ，Ｅ．Ｄ．，Ｏｒｙ．Ｌｅｔｔ，２０００，２（２６），４２０１−４２０４）。
【０１２３】
【化８】
2008543781.tif 000016
【０１２４】
出発アニリン８は、種々の２−アルキルオキシフェノール５から３ステップ操作で製造することができる。このためフェノール５はＫ２ＣＯ３のような塩基の存在下アルキルハライドとの反応を受け、置換ジエーテルベンゼン６を得る。ニトロ化反応はニトロカテコール７を生成し、これはその後Ｐｄ／Ｃ上の接触水素化によって還元され、対応するアニリン８を与える。
【０１２５】
【化９】
2008543781.tif 000017
【０１２６】
アニリン前駆体８とアルデヒド９の間の還元的アミノ化は、キー中間体１０を高収率で与える。代って、２級アミン１２がアミン１１とアルデヒド９の間の還元的アミノ化によって生成することができる。
【０１２７】
【化１０】
2008543781.tif 000018
【０１２８】
還元的アミノ化生成物１２と６−ヨードピリジン４の間、すなわちブロモ化合物４ａとアミン１２の間の、または還元的アミノ化生成物１０とアリール−またはヘテロアリールハライド１４の間のＢｕｃｈｗａｌｄ  Ｎ−アリール化は、それぞれ一般的タイプ１３，１３ｂおよび１５のキー標的および中間体を与える（Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．，Ｋａｗａｔｓｕｒａ，Ｍ．，Ｈａｕｃｋ，Ｓ．Ｉ．，Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｋ．Ｈ．，Ａｌｃａｚａｒ−Ｒｏｍａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，５５７５−５５８０）。Ｒ４’がＣＯ２ｔＢｕであるタイプ１６の化合物は、ＣＤＭ中２０％ＴＦＡ溶液中でかきまぜることにより、または塩基性加水分解（ＮａＯＨ，ＭｅＯＨ）によって対応する酸１７へ変換することができる。Ｒ４’がＴＨＰ保護テトラゾール１８である時は、ＴＨＰ基は３Ｎ  ＨＣｌで処理することによって除去され、タイプ１９のテトラゾール化合物を与える（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．４９−５４  ａｎｄ  ４０４−４０８）。
【０１２９】
【化１１】
2008543781.tif 000019
【０１３０】
Ｂｏｃ保護ピペリジン２０はＤＣＭ中２０％ＴＦＡでの処理により脱保護され、ピペリジンアナログ２１を与える。これらピペリジンは種々の酸クロライドおよびスルホニルクロライドとの反応を受け、２２のような標的を与える。
【０１３１】
【化１２】
2008543781.tif 000020
【０１３２】
代って、酸１７は種々のアミン化合物との反応を受け、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下スルホンアミドのカップリング反応によってスルホニルアミノカルボニル標的２３を生成する。
【０１３３】
これら合成操作の多くは後記実施においてもっと完全に記載される。
【０１３４】
当業者は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物および上に掲げた特定化合物の一部は異なる幾何異性体形で存在し得ることを認識するであろう。加えて、本発明の化合物の一部は一以上の不斉炭素原子を有し、そのため光学異性の形、およびラセミまたは非ラセミ混合物の形、そしてジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物の形で存在することができる。シス異性体、トランス異性体、ジアスキレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、および実質上純粋および純粋なエナンチオマーを含むこれらのすべての化合物は本発明の範囲内である。実質上純粋なエナンチオマーは、対応する反応のエナンチオマーを５％ｗ／ｗ以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下含有する。
【０１３５】
光学異性体は慣用のプロセスに従って、例えば光学活性酸または塩基を使用してジアステレオマー塩の生成または共有結合ジアステレオマーの生成によるラセミ混合物の分割によって得ることができる。適当な酸の例は酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトリル酒石酸およびカンファースルホン酸を含む。ジアステレオマーの混合物はそれらの個々のジアステレオマーへそれらの物理的および／または化学的相違に基いて当業者に良く知られた方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することができる。光学活性塩基または酸はその後分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体の分離のための異なるプロセスは、慣用の誘導体ありなしで、エナンチオマーの分離を最大化するように最適に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えばキラルＨＰＬＣカラム）の使用を含む。好適なキラルＨＰＬＣカラムはダイセルにより、中でもすべてルーチンに選ぶことができる例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪとして製造されている。誘導体化ありなしの酵素分割も有用である。式Ｉ−ＩＩＩの光学活性化合物は同様に光学活性出発物質を使用してキラル合成によって得ることができる。
【０１３６】
加えて、当業者は、化合物を富化したアイソトープ形、例えば２Ｈ，３Ｈ，１３Ｃおよび／または１４Ｃを富化して使用することができることを認識するであろう。
【０１３７】
本発明は、本発明の化合物のすべての薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグのような、ここに開示した化合物の有用な形にも関する。薬学的に許容し得る塩は、塩基として機能するメインの化合物を無機または有機酸と反応させることにより得られる塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸との塩を含む。薬学的に許容し得る塩は、メイン化合物が酸として機能し、そして例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびコリン塩を形成するように適当な塩基と反応させたものも含む。当業者は、クレームした化合物の酸付加塩は多数の公知方法のどれかを利用して適当な無機または有機酸と化合物との反応によって製造できることを認識するであろう。代って、アルカリまたはアルカリ土類金属塩は、例えば本発明の化合物を種々の公知方法を使用して適当な塩基と反応させることによって製造することができる。
【０１３８】
以下は、無機酸または有機酸との反応によって得ることができる非限定的な酸塩のさらなる例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ドジレート、メシレート、およびウンデカン酸塩。
【０１３９】
このように、適当な塩の例は塩酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩およびトリフルオロ酢酸塩を含む。
【０１４０】
好ましくは、生成した塩は、哺乳類例えばヒトのような患者への投与に対して薬学的に許容し得る。しかしながら化合物の薬学的に許容できない塩は、例えば化合物を塩として単離し、そして次にアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基化合物へ戻して変換するための中間体として適当である。遊離塩基は、もし望むならば、薬学的に許容し得る酸付加塩へ変換することができる。
【０１４１】
当業者は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の一部は異なる結晶多形で存在し得ることを認識するであろう。この分野で知られているように、多形は二以上の異なる結晶または多形スペシスとして化合物が結晶化する能力である。多形は、固相においてその化合物分子の少なくとも２種類の異なる配置または多形を持った化合物の固体結晶相である。どの与えられた化合物もの多形は同じ式または組成によって規定され、そして二つの異なる化合物の結晶構造として化学構造において独特である。
【０１４２】
当業者は、式Ｉ−ＩＩＩの化合物は異なる溶媒和物形で存在し得ることをさらに認識するであろう。本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化プロセスの間化合物分子の結晶格子構造中へ溶媒分子が取り込まれる時に生成し得る。例えばと、適当な溶媒和物は水和物、例えばモノ水和物、ジ水和物、セスキ水和物およびヘミ水和物を含む。
【０１４３】
本発明の化合物は単独で、または製剤の活性成分として投与することができる。このように本発明は、例えば一以上の薬学的に許容し得る担体を含んでいる、式Ｉ−ＩＩＩの化合物の薬学的組成物をも含んでいる。
【０１４４】
本発明に従った化合物を投与するのに滴下種々の製剤を製造するための操作を記載する多数の標準的参考文献が利用可能である。可能性ある製剤の例は、例えば、Ｈａｎｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｄｏｒｓ），Ｐｎｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏ１，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３に含まれている。
【０１４５】
それらの高いＰＤＥ４阻害活性に鑑み、本発明の化合物はＰＤＥ４阻害および／または認知の増強を必要または望んでいる患者へ投与することができる。投与は患者の必要性に従って、例えば経口、経鼻、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、胸骨内および注入）投与により、吸入、経直腸、経膣、局所、経皮および眼内投与によって達成することができる。
【０１４６】
本発明の化合物を投与するため種々の固形経口投与形を使用することができ、錠剤、ゼラチンカプセル、カプレット、顆粒、およびバルク粉末を含む。本発明の化合物は単独で、または種々の薬学的に許容し得る担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、乳糖、デンプン）、および懸濁剤、可溶解剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、喬味剤、滑沢剤等を含むこの分野で知られた補助剤と組合せて投与することができる。
【０１４７】
種々の液体投与形も本発明の化合物を投与するために使用することができ、水性および非水性溶液、エマルジョン、サスペンジョン、シロップおよびエリキサーを含む。そのような投与形は、水のようなこの分野で知られた適当な不活性希釈剤、そして保存剤、湿潤剤、甘味剤、喬味剤、そして本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤のような適当な補助剤を含むことができる。本発明の化合物は等張無菌溶液の形で、例えば静脈内注射することができる。他の製剤も可能である。
【０１４８】
本発明の化合物の経直腸投与のための坐剤は、化合物をココアバター、サルチル酸エステルおよびポリエチレングリコールのような適当な補助剤と混合することによって製造することができる。経膣投与のための製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームのような活性成分のほかにこの分野で知られた適当な担体を含む製剤の形であることができる。
【０１４９】
局所投与のための薬剤組成物は、皮膚、眼または鼻へ投与するのに適したクリーム、軟膏、リニメント、ローション、エマルジョン、サスペンジョン、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよびドロップの形であることができる。局所投与は経皮パッチのような手段による経皮投与をも含むことができる。
【０１５０】
吸入によって投与するのに適したエアロゾル製剤をつくることもできる。例えば、呼吸器官の障害を処置するため、本発明の化合物は粉末（例えばミクロナイズした）の形、またはアトマイズした溶液またはサスペンジョンの形で吸入によって投与することができる。エアロゾル製剤は加圧された許容し得る噴射剤中に収容することができる。
【０１５１】
本発明は、ＰＤＥ４酵素の阻害を含む処置方法をさらに含んでいる。このように本発明は、そのような阻害が記憶そう失、特に長期間記憶のそう失のような神経学的症候群を含む状態を緩和することができるような治療効果を有する場合に、動物、例えば哺乳類、特にヒトにおいてＰＤＥ４酵素を選択的に阻害する方法を含んでいる。そのような方法は、それを必要とする患者、特に哺乳類、もっと特別にはヒトへ、阻害量のここに記載した化合物単独または製剤の一部として投与することを含む。
【０１５２】
記憶障害の状態は新しい情報を学習する能力の障害および／または以前学習した情報を思い出すことの不可能によって示される。記憶障害は痴呆の第一次症状であり、そしてアルツハイマー病、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツヤコブ病、ＨＩＶ、心脈管病および頭部外傷および加令関連認知低下のような病気に伴う症状でもあり得る。
【０１５３】
痴呆は記憶そう失および記憶とは別の他の知的障害を含む病気である。本発明はすべての痴呆の形の記憶障害にかかっている患者を処置する方法を含んでいる。痴呆はそれらの原因に従って分類され、そして神経退化痴呆症（例えばアルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病）、脈管（例えば梗塞、出血、心不全）、混合脈管およびアルツハイマー、細菌髄膜炎、クロイツヤコブ病、多発性硬化症、外傷（例えばくも膜下出血または脳外傷）、感染（例えばＨＩＶ）、遺伝子（ダウン症候群）、毒性（例えば重金属、アルコール、ある種の薬物）、代謝（例えばビタミンＢ１２または葉酸不足）、ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神医学（例えばうつ病および精神分裂症）、および水頭症を含む。
【０１５４】
本発明は、中程度認知障害（ＭＣＩ）および加令関係認知低下を含む痴呆とは別の記憶障害を扱う方法を含む。本発明は病気の結果としての記憶障害を処置する方法を含む。他の応用において、本発明は一般的麻酔、化学療法、放射線治療、手術後トラウマ、および治療的介入から生じた記憶そう失を扱う方法を含んでいる。
【０１５５】
本発明の化合物は、精神分裂症、双極性または躁うつ病、メジ−うつ症、および薬物常習依存およびモルフィン依存を含む精神医学的状態を処置するために使用することができる。これら化合物は覚醒を増強し得る。ＰＤＥ４阻害剤はｃＡＭＰレベルを上昇させ、そしてニューロンがアポプトシスを受けるのを防止する。ＰＤＥ４阻害剤は抗炎症性であるとも知られている。抗アポトシスおよび抗炎症性の組合せはこれら化合物を発作、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、アミロ動脈硬化症（ＡＬＳ）および多発性全身萎縮症から生じた神経退化を処置するために有用とする。
【０１５６】
このように好ましい具体例によれば、本発明は、例えばアルツハイマー病、多発性硬化症、アミロ動脈硬化症（ＡＬＳ）、多形萎縮症（ＭＳＡ）、精神分裂症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツヤコブ病、ルーベンスタイン−タイイビ症候群（ＲＳＴＳ）、うつ症、加令、頭部外傷、発作、脊髄傷害、ＣＮＳ低酸素症、脳老衰、糖尿病関連認知障害、麻酔剤への早期露出からの記憶不足、多梗塞性痴呆による記憶障害、および急性神経病、それにＨＩＶおよび心脈管病を含む他の神経学的状態にかかっている患者を、式Ｉ−ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を投与することによって処置する方法を含んでいる。
【０１５７】
本発明の化合物は、精神分裂症のような低下したＮＭＤＡ機能によって特徴化される病的状態にかかっている患者を処置する方法においても使用することができる。化合物はＰＤＥ４の上昇したレベルによって特徴化される精神病、例えば躁うつ病、メジャーうつ病、および精神病学および神経学的障害に関連するうつ病のような種々の形のうつ病にかかっている患者を処置する方法においても使用することができる。
【０１５８】
本発明の化合物は、肥満にかかっている患者の処置方法、および神経再生または神経新生とのための処置方法においても使用することができる。
【０１５９】
病気または障害のための効果的な療法において治療化合物が投与される対象または患者は、好ましくはヒトであるが、しかし臨床試験またはスクリーニングまたは活性試験の文脈における実験動物を含む動物であることもできる。このように当業者には容易に理解し得るように、本発明の方法、化合物および組成物は任意の動物、特に哺乳類への投与に特に適しており、そして限定でなく、ヒト、イヌおよびネコのような家庭内動物、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびブタのような農場動物、野生動物（野生または動物園の）、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ等のような研究動物、ニワトリ、七面鳥、鳴き鳥、すなわち獣医学用途の鳥類を含む。
【０１６０】
既述したように、本発明の化合物は抗炎症活性を示す。その結果、本発明の化合物は種々のアレルギーおよび炎症病、特に低下したＣＡＭＰレベルおよび／または上昇したホスフォジエステル４レベルによって特徴付けられる病的状態の処置において有用である。このように、本発明のさらなる具体例に従い、式ＩまたはＩＩの化合物、または上でリストした化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の有効量を投与することを含む、アレルギー性および炎症性病的状態を処置する方法が提供される。そのような病的状態は、喘息、慢性気管支炎、慢性妨害呼吸器病（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季決結膜炎、好酸球性内芽腫、乾癬、炎症性関節炎、リュウマチ性関節炎、敗血症ショック、潰瘍性腸炎、クローン病、心筋層および脳の再灌流障害、慢性糸状球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸器窮迫症候群、のう胞性線維症、動脈再閉塞、動脈硬化、角膜炎、リュウマチ性脊髄炎、変形性関節症、真性糖尿病、塵肺症、慢性気道妨害病、慢性肺妨害病、毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器区域のそう痒、円形脱毛症、肥大性瘢痕、ジスコイド狼瘡エリセマトーシス、全身狼瘡エリセマトーシス、小胞および広域膿皮症、内因性および外因性座瘡、しゅさ性座瘡、ベージット病、アナフィラキシ一様紫斑腎炎、炎症性腸病、白血病、多発性硬化症、胃腸病、自家免疫病等を含む。
【０１６１】
喘息、慢性気管支炎、乾癬、アレルギー性鼻炎、および他の炎症病の処置のための、そして腫瘍ネクローシス因子を阻害するためのＰＤＥ４阻害剤はこの分野で知られている。例えば、ＷＯ９８／５８９０１，ＪＰ１１−１８９５７，ＪＰ１０−０７２４１５，ＷＯ９３／２５５１７，ＷＯ９４／１４７４２，ＵＳ５，８１４，６５１およびＵＳ５，９３５，９７８を見よ。これらの参考文献はＰＤＥ４阻害活性を決定するためのアッセイ、およびそのような化合物を合成する方法を記載する。これら文献の全体の開示をここに参照として取入れる。
【０１６２】
ＰＤＥ４阻害剤は骨そしょう症の防止または緩和のため、またはリュウマチ性関節炎（ＲＡ）を処置するため、コレステロールを動脈硬化部位から可動化することにより心脈管病の処置のため、移植後の間葉細胞増殖の長期間阻害のため、良性前立腺肥大に二次的な尿妨害の処置のため、大腸癌細胞の走化性の抑制および侵しゆうの減少のため、Ｂ細胞慢性リンパ細胞白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の処置のため、子宮収縮の阻害のため、肺血管虚血再灌流傷害（ＩＲ１）を処置するため、角質水和のため、ＩＲ−２Ｒ発現の阻害およびそれによる記憶Ｔ細胞へのＨＩＶ−１  ＤＮＡ核輸入をなくすため、グルコース誘発インスリン分泌の開始のため、大腸炎の防止および処置のため、およびマスト細胞脱粒化阻害のために使用することができる。
【０１６３】
本発明の化合物はアスベスト関連病または障害の処置の使用に適している。例えば、ＵＳ公開出願Ｎｏ．２００５／０１４２１０４を見よ。
【０１６４】
このように本発明のさらなる面によれば、本発明の化合物（例えば薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形の）の治療的に有効な量を哺乳類、例えばヒトのような患者へ投与することを含む、アスベスト関連病または障害を処置する方法が提供される。さらなる具体例によれば、本発明の化合物（例えば薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形の）の治療上有効量を哺乳類、例えばヒトのような患者へ投与することを含む、例えば、中皮腫、アスベスト症、胸膜滲出、胸膜プラック、胸膜石灰化、拡散性胸膜厚大、円形脱毛症、および気管支カルチノマを処置する方法が提供される。
【０１６５】
本発明の化合物は、限定でなく、他のＰＤＥ４阻害剤、抗癌剤、抗生物質、抗炎症剤、サイトカイン、ステロイド、免疫調節剤、免疫抑制剤、およびそれらの組合せを含む、アスベスト関連病または障害の処置のための他の既知の治療剤との組合せにおいて投与することもできる。加えて、本発明の化合物は、限定ではなく、化学療法、手術、放射線治療、光動力学治療およびそれらの組合せを含む、アスベスト関連病または障害を処置、防止または管理するために使用される慣用の治療法と組合せて使用することができる。
【０１６６】
アスベスト関連病または障害を処置するための一以上の追加の薬剤と組合せて使用する時、本発明の化合物は追加の剤の投与前、同時または投与後に投与することができる。アスベスト関連病または障害の処置のための一以上慣用の治療法と組合せて使用される時、本発明の化合物は慣用の治療前、同時または後で投与することができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、精神医学的障害の処置の使用にも適している。例えばＵ．Ｓ．公開出願Ｎｏ．２００６／０００９１１５を見よ。
【０１６８】
このように本発明のさらなる面によれば、本発明の化合物（例えば薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形の）の治療上有効量を哺乳類、例えばヒトのような患者へ投与することを含む、精神医学的障害を処置する方法が提供される。さらなる具体例によれば、本発明の化合物（例えば薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形の）の治療上有効量を哺乳類、例えばヒトのような患者へ投与することを含む、例えば恐怖および不安障害、およびムード障害（例えばセパニック障害、特異性恐怖症のような恐怖症、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、肥満強迫障害、およびＴｏｕｒｅｔｔｅ’ｓ症候群のような運動障害）を処置する方法が提供される。ここで意図される障害は、例えばＤＳＭ−ＩＶ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ  Ｍａｎｎｕａｌ；４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に規定されている。
【０１６９】
さらなる具体例によれば、精神療法と組合せて本発明の化合物（例えば薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形の）の治療上有効量を哺乳類、例えばヒトのような患者へ投与することを含む、精神医学的障害を処置する方法が提供される。この具体例方法は、コンビネーション治療プロトコールが１以上のセッションの精神医学療法と組合せて本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含んでいるコンビネーション治療プロトコールの１以上のセッションへ個人を服させることを含む。適当な精神医学療法は、露出に基く精神療法のような行動精神療法、認知トレーニングおよび精神力学的に配向した精神療法を含む認知精神療法（例えばＦｏａ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．，６１，（ｓｕｐｐｌ．５），４３−３８，２０００を見よ）を含む。露出に基く精神療法は、例えば系統的脱感作、フルツディング、内破療法、および消衰に基く療法を含む。そのような精神療法モーダリティーは精神医学の分野の当業者に良く知られている。
【０１７０】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物は単独の活性剤として、または認知障害の処置および／または精神病の処置に使用されるような１以上の他の薬剤、例えば他のＰＤＥ４阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、コリン作用性薬物、アデノシンレセプター変調剤、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ変調剤、ｍＧｌｕＲ変調剤、コリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミン、およびグランサナミン）、そして選択的セロトニン取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と併用して投与することができる。そのような組合せにおいて、各活性成分はそれらの通常の投与量範囲かまたは通常の投与量範囲より下に従って投与することができる。
【０１７１】
式Ｉ−ＩＩＩの化合物は単独の活性成分として、またはアレルギーおよび／または炎症状態の処置に使用される他の剤のような１以上の他の薬剤と併用して投与することができる。本発明の化合物と組合せて使用することができる。他の薬剤の例は、限定でなく、他のＰＤＥ４阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト（例えばジリユウトン、フェンリュウトン）、ＬＴＢ４，ＬＴＣ４，ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニスト（例えばオンタゾラスト、アブルカスト、プランルカスト、ベルルカスト、ザリフルカスト、モンテルカスト、ジリユウトン）を含むリユウコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、Ｈ１およびＨ２アンタゴニストを含むヒスタミンレセプターアンタゴニスト（例えばセチリジン、ロラチジン、デスロラチジン、フエキソフエナジン、アステミゾール、アゼラスチン、クロルフェニラミン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン）、血除去使用のためのα１およびα２アドレノセプターアゴニスト血管収縮剤交感神経作用剤（例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、塩酸ナファゾリン）、ムスカリンレセプター（Ｍ１，Ｍ２およびＭ３）アンタゴニスト（例えばイプラトロピウム塩すなわち、ブロマイド、チオトロピウム塩すなわちブロマイド、オキシトロピウム塩すなわちブロマイド、ペレンゾピンおよびモレンゼピン）、抗コリン作用剤、β１−β４（例えばβ２）アドレノセプターアゴニスト（例えばイソプレナリン、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール）、ＣＯＸ−１阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、亜酸化窒素ＮＳＡＩＤ、経口または吸入グルココルチコステロイド（例えばプレドニゾン、フレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトナイド、ベクロメタゾンジプロピオネート）、およびアデノシンＡ２ａレセプタアンタゴニストを含む。本発明の化合物と併用して使用できる適当な他の薬剤の例は、米国特許Ｎｏｓ．６，５５９，１６８および６，７５６，３９２に記載されている。そのような組合せにおいて、各活性成分はそれらの通常の投与量範囲に従って、またはその通常の投与範囲より以下で投与することができる。
【０１７２】
本発明の化合物の投与量は、処置すべき特定の症状、症状の重篤度、投与ルート、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル、薬物態学的プロファイル、有害な副作用の存在を含む種々のファクターに依存する。
【０１７３】
本発明の化合物は、典型的には上で述べた既知のＰＤＥ４阻害剤について慣用である投与レベルおよび態様で投与される。例えば、化合物は０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１−７０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルにおいて経口投与により単数または多数投与において投与することができる。単位投与は、例えば活性成分０．１−５０ｍｇを含有することができる。静脈内投与のため、化合物は例えば０．００１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１−１０ｍｇ／ｋｇ／日、特に０．０１−１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量レベルにおいて単数または多数投与において投与することができる。単位投与形は、例えば活性成分０．１−１０ｍｇを含有することができる。
【０１７４】
本発明操作の実施において、特定のバッファー、媒質、試薬、細胞、培養条件等への言及は限定を意図せず、議論が提供される特定の文脈において利益または価値があると当業者が認識するであろうすべての関連材料を含むように読むべきであることを理解すべきである。例えば一つの緩衝系または媒地を他のものに換え、そしてなお同じでなくても同様な効果を得ることがしばしば可能である。当業者は、不当な実験なしで、ここに開示した方法および操作の使用においてそれらの目的を最適に果すであろうそのような置換を行うことを可能とするシステムおよび方法の十分な知識を持っているであろう。
【０１７５】
今や本発明は以下の非限定的実施例によってさらに記載されるであろう。これら実施例の開示の適用において、本発明に従った開示された方法の他のそして異なる具体例が疑いなくそれ自体当業者へ示唆していることを明確に留意すべきである。
【０１７６】
以上および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で表され、そしてすべての部およびパーセントは重量による。
【実施例】
【０１７７】
実施例１
２−ブロモ−３−ヒドロ−６−ヨードピリジン
２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン１４ｇ（８０．５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３２２．３ｇ（１６３ｍｍｏｌ）との水１８０ｍｌ中の混合物へ、室温でＩ２２１．０ｇ（８２．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝６へ注意深く中和した。減圧濾過によって固体を集め、水（１００ｍｌ）、２Ｍ重亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗った。
【０１７８】
固体を乾燥し、褐色固体として２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン１６．１ｇを得た。
【０１７９】
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【０１８０】
実施例２Ａ
３５ｍｌ  ＤＭＦ中、２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン１６．１ｇと、Ｋ２ＣＯ３７．０ｇの混合物へ、ヨードメタン１１Ｍｌを添加し、混合物を１００℃へ２時間加熱した。混合物を冷却し、水１５０ｍｌを加え、そして固体を減圧濾過して集めた。固体を水で数回洗い、減圧乾燥し、２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン１５．７ｇを得た。
【０１８１】
2008543781.tif 000022
【０１８２】
実施例２Ｂ
２−ブロモ―３−ジフルオロメチル−６−ヨードピリジンＤＭＦ３００ｍｌ中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−ヨードピリジン５．０ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム７．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ０．７０ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。明るい茶色の溶液をかきまぜながら１６時間５５℃へ暖め、減圧濃縮し、水１５０ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ２×１５０ｍｌで抽出した。合併したＥｔＯＡｃ分画を濃縮し、粗生成物４．０ｇを得た。これをＳＯ２上へキサン中２％ＥｔＯＡｃから出発する勾配溶出を使用するクロマトグラフィーにより精製し、２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン３．４３ｇ（収率５９％）を淡黄色オイルとして得た。
【０１８３】
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【０１８４】
実施例３
２−シクロペンチルオキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ＤＭＦ８ｍｌのＮａＨ１．０ｇ（６０％鉱油分散液）へ、室温でシクロペンタノール２．２ｍｌを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン４９５ｇの溶液を加え、１００℃へ２時間加熱した。混合物を室温ヘ冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧濃縮した。残渣をヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃからの直線勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として２−シクロペントキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン４．０ｇを得た。
【０１８５】
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【０１８６】
上に記載したのと同様の態様で以下の化合物を製造した。
ａ）２−シクロブチルオキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｂ）２−シクロプロピルメトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｃ）２，３−ジメトキシ−６−ヨードピリジン
ｄ）２−シクロプロピルメチル−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン
ｅ）３−ジフルオロメトキシ−６−ヨード−２−メトキシピリジン
ｆ）２−エトキシ−６−ヨード−３−メトキシピリジン
ｇ）６−ヨード−２−（２−プロピル）オキシ−３−メトキシピリジン
ｈ）３−ジフルオロメトキシ−６−ヨード−２−（２−プロピル）オキシピリジン
ｉ）２−シクロブチルオキシ−３−ジフルオロメトキシ−６−ヨードピリジン
ｊ）６−ヨード−３−メトキシ−２−〔３Ｒ−テトラヒドロフラン−３−イル〕オキシピリジン
ｋ）６−ヨード−３−メトキシ−２−〔テトラヒドロフラン−３−イル〕オキシピリジン
ｌ）３−ジフルオロメトキシ−６−ヨード−２−エトキシピリジン
【０１８７】
実施例４
（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリジン−３−イルメチルアミン
エタノール（１００ｍｌ）中の３−ピリジンカルボキサアルデヒド（２．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）へ３−クロロ−４−メトキシアニリン（３．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレート（２．０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、０℃へ冷却し、ナトリウムボロハイドライド（０．８７ｇ，２３ｍｍｏｌ）を４時間にわたって少しずつ加えた。反応混合物をゆっくり室温へ暖め、１６時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発し、残りの反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を食塩水（５ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリジン−３−イルアミン２．２ｇを固体として得た。
【０１８８】
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【０１８９】
適切なアルデヒドとアミンを使用し、上に類似の態様で以下の化合物を製造した。安息香酸化合物は４−アミノ安息香酸ｔ−ブチルを使用して製造し、このエテルを後でＴＦＡで加水分解した。
ａ）３−フルオロ−４−ジフルオロメトキシ−Ｎ−（３−ビリジルメチル）アニリン
ｂ）４−〔（チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸
ｃ）４−〔（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸
ｄ）４−〔（ピリジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸
ｅ）ベンジル−ピペリジン−４−イル−アミン
ｆ）（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル−アミン
ｇ）（４−ブロモベンジル）ピペリジン−４−イル−アミン
【０１９０】
実施例５
（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン
３−クロロアニリン（１０ｍｌ）と、Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オンを塩化メチレン１００ｍｌと酢酸０．２５ｍｌに溶かし、反応混合物を７２時間攪拌した。希ＮａＯＨ溶液の添加によって反応を止め、生成する混合物を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、（３−クロロフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン３．７ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１２
【０１９１】
上の記載と同様な態様で以下の化合物を製造した。
ａ）（４−メトキシフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン
ｂ）（４−シアノフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン
ｃ）フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン
ｄ）４−（ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸
ｅ）４−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
ｆ）（４−トメチルフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン
ｇ）（４−ジメチルアミノフェニル）−ピペリジン−４−イル−アミン
ｈ）ピペリジン−４−イル−チオフェン−３−イル−アミン
ｉ）ピロリジン−３−イル−ｐ−トリル−アミン
【０１９２】
実施例６
１０）４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミン〕安息香酸
オーブン乾燥し、アルゴンでフラッシュした２５ｍｌフラスコへ、１−ジフルオロメトキシ−２−エトキシ−４−ヨードベンゼン２３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）と４〔（チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸ｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔＢｕ２０８ｍｇと、Ｐｄ２ｄｂａ３３５ｍｇと、そしてトルエン１０ｍｌを加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、セライトを通して濾過し、セライトプラッグをトルエンで数回洗い、減圧下５ｍｌへ濃縮し、シリカゲルカラムへ負荷した。生成物をヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃからの直線勾酸を用いて溶離し、４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｓ）＝４７９を得た。このエステルをジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ１０ｍｌに取り、一夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍｌと水５０ｍｌの間に分配した。水層を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ５〜６に調節し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、食塩で洗い、乾燥し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−〔〔５−（ジフルオロメトシキ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２２を得た。
【０１９３】
上の記載と同様な態様で以下の化合物を製造した。
９）４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（ピリミシン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１７
１）４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４８
２）４−〔〔６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２
６）４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシピリジン−２−イル〕（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｓ）＝４０６
７）４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−チアゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８６
８）４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７０
１３）４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１
１４）３−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１
１１）４−〔〔５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル〕（１，３−チアゾール−５−イルメチル〕安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８
【０１９４】
実施例７
５）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
オーブン乾燥し、アルゴンでフラッシュした２５ｍｌフラスコへ、４−（４−フルオロベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル２１０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と、４−ヨード−２−イソプロポキシ−１−メトキシベンゼン２００ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔＢｕ２０ｍｇと、Ｐｄ２ｄｂａ３３９ｍｇと、ヘキサン中１０％トリブチルホスフィン０．７ｍｌと、そしてトルエン７ｍｌを加えた。混合物を９０℃で２４時間攪拌し、冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ５５％からの直線勾配を用いてシリカゲルを通して溶出し、４−〔（４−オルオロベンジル）−（６−イソプロポキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７４を得た。このＢｏｃ−保護化合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／濃ＨＣｌ（３ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌ）中にトリ、６０℃へ１５分間加熱した。溶液を冷却し、イソプロパノール／ジエチルエーテルでこね、Ｎ−（４−アルオロベンジル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７４を得た。
【０１９５】
上で記載と同様な態様で以下の化合物を製造した。
３）Ｎ−ベンジル−６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８２
４）６−イソフロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピリジン−２−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６３
１２）Ｎ−（４−ブロモベンジル）−６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４７
２６）６−（シクロペンチルオキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８
【０１９６】
実施例８
１６）Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン
オーブン乾燥し、アルゴンでフラッシュした２５ｍｌフラスコへ、１−ジフルオロメトキシ−２−エトキシ−４−ヨードベンゼン２００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と、４−（３−クロロベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル２００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔＢｕ２１０ｍｇと、Ｐｄ２ｄｂａ３５２ｇと、ヘキサン中１０％トリブチルホスフィン０．６ｍｌと、そしてトルエン１５ｍｌを加えた。混合物を９０℃で１８時間攪拌し、冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃからの直線勾配を用いてシリカゲルを通して溶離し、４−〔（３−クロロフェニル）−（５−ジフルオロメトキシ−６−エトキシピリジン−２−イル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボキシル酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４９９を得た。このＢｏｃ−保護エステルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／濃ＨＣｌ（３ｍｌ／１ｍｌ／１ｍｌ）中へ取り、６０℃へ１５分間加熱した。溶液を冷却し、イソプロパノール／ジエチルエーテルでこね、Ｎ−（３−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−６−エトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３９８を２７ｍｇ得た。
【０１９７】
上と同様な態様で以下の化合物を製造した。
１５）Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−イソプロポキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３７６
１７）５−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３８０
１８）４−〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）（ピペリジン−４−イル）アミノ〕ベンゾニトリル、（Ｍ＋Ｈ）＝３５３
１９）４−〔〔（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル〕アミノ〕ベンズアミド、（Ｍ＋Ｈ）＝３７１
２０）４−〔〔６−（シクロヘキシルオキシ）−５−メトキシピリジン−２−イル〕（ピペリジン−４−イル〕安息香酸、（Ｍ＋Ｈ）＝４２６
２１）６−（シクロプロピルメトキシ）−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−ピペリジン−３−イルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３５４
２２）６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−３−チエニルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３３４
２３）６−エトキシ−５−メトキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルピリジン−２−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３２８
２４）Ｎ−（６−イソブトキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルベンゼン−１，４−ジアミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３９９
２５）Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ−〔４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル〕ピペリジン−４−アミン、（Ｍ＋Ｈ）＝３８３
【０１９８】
実施例９
タイプ４ホスフォジエステラーゼ阻害活性のインビトロ測定
ヒトＰＤＥ４は組換え酵素を発現するバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞から得た。ｈＰＤＥ−４Ｄ６をコードするｃＤＮＡがバキュロウイルスベクター中へサブクローンされた。
【０１９９】
昆虫細胞（Ｓｆ９）はバクロウイルスで感染され、そして細胞はタンパクが発現するまで培養された。酵素はＤＥＡＥイオン交換クロマトグラフィーを用いて部分的に精製された。この操作は他のＰＤＥ４酵素をコードするｃＤＮＡを用いてくり返すことができる。
【０２００】
アッセイ：
タイプ４ホスフォジエステラーゼはサイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）を５’−アデノシンモノホスフェート（５’−ＡＭＰ）へ変換する。ヌクレオシダーゼは５’−ＡＭＰをアデノシンへ変換する。それ故、ＰＤＥ４およびヌクレオシダーゼの組合せ活性はｃＡＭＰをアデノシンへ変換する。アデノシンはｃＡＭＰから中性アルミナカラムによって容易に分離される。ホスフォジエステラーゼ阻害剤はこのアッセイにおいてｃＡＭＰのアデノシンへの変換をブロックし、従ってＰＤＥ４阻害剤はアデノシンを減少させる。
【０２０１】
ｈＰＤＥ−４Ｄ６を発現する細胞リゼート（４０μｌ）はアッセイミックス５０μｌとして阻害剤１０μｌと混合され、そして室温で１２分間インキュベートされた。アッセイ成分の最終濃度は、酵素０．４μｇ，Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）１０ｍＭ、ＭｇＣｌ２１０ｍＭ，ｃＡＭＰ３μＭ，５’−ヌクレオチダーゼ０．００２Ｕ，そして〔３Ｈ〕ｃＡＭＰ３×１０４ｃｐｍであった。反応は沸とうした３ｍＮ  ＨＣｌ  １００μｌの添加によって停止された。反応混合物の７５ｍｌ部分標本が各ウエルからアルミナカラム（Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）へ移された。標識したアデノシンを２０００ｒｐｍで２分間遠心することによってＯｐｔｉＰｌａｔｅ中へ溶離され、シンチレイシヨン液１５０μｌ／ウエルがＯｐｔｉＰｌａｔｅへ加えられた。プレートはシールされ、約３０分間振とうされ、そして〔３Ｈ〕アデノシンのｃｐｍがＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｆｌｕｘを用いて決定された。
【０２０２】
すべてのテスト化合物は１００％ＤＭＳＯに溶かされ、そしてＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるようにアッセイ中へ希釈されたＤＭＳＯはこの濃度では酵素活性に影響しない。
【０２０３】
アデノシン濃度の減少はＰＤＥ活性の阻害の指標である。ｐＩＣ５０値は、０．１ｎＭから１０，０００Ｍの範囲の化合物の６ないし１２濃度をスクリーニングし、薬物濃度は３Ｈ−アデノシン濃度をプロットすることよって決定された。
【０２０４】
好ましい化合物のＩＣ５０値は１０００ｎＭ未満、特に１００ｎＭ未満であった。
【０２０５】
実施例１０（方法Ａ）
ラットにおける消極的回避、学習および記憶に対するインビボテスト
このテストは以前記載されたように実施された（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｔ．Ｃｒｉｓｓｍａ，Ａ．Ｍ．，Ｄｏｒａｉｒａｊ，Ｎ．Ｒ．，Ｃｈａｎｄｌｅｒ，Ｌ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，２３，１９８−２０４）。
【０２０６】
装置（モデルＥ１０−１６ＳＣ，Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ，ＰＡ）は二つのコンパーメント室からなり、照明コンパートメントはギロチンドアによって暗くしたコンパートメントへ接続されている。暗くしたコンパートメントの床はステンレス鋼の棒からなり、それを通ってコンスタントな電流源から電気的足ショックを加えることができる。すべての実験グループは、実験スタート前日に最初に装置に慣れさせた。トレーニングの間、ラット（重量２５０〜３５０ｇの雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｈａｒｌａｎ））は、閉じたギロチンドアの反対を向いている照明コンパートメントにドアが持ち上げられる１分前に入れられた。暗くしたコンパートメントへ入るため潜伏期間が記録された。ラットが暗くしたコンパートメントへ入った後、ドアが閉じられ、０．５ｍＡ電気ショックが３秒間投与された。２４時間後、ラットは、この保留テストスタート３０分前である、食塩水またテスト化合物（０．１ないし２．５ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．投与）の注射３０分前に、０．１ｍｇ／ｋｇ  ＭＫ−８０１または食塩水を投与された。ラットは再びギロチンドアを開いて照明コンパートメントへ入れられた。暗くしたコンパートメントへ入るための潜伏期間が１８０秒まで記録され、このとき試験は打ち切られた。
【０２０７】
すべてのデータは変動の分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析され、個々の比較はＫｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓテストを使用して行なわれた。ナイーブなラットは、照明コンパートメントから暗くしたコンパートメントへ横切るのに平均３０秒未満を要した。しかしながら、電気ショック露出２４時間後は、ビヒクルで前処置した大部分のラットは暗くしたコンパートメントへは入らず、平均潜伏期間は１７５秒へ上昇した（ｐ＜０．００１）。ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）での前処置は、ビヒクルと比較する時間からにこの潜伏期間を短縮した（ｐ＜０．００１）。ＭＫ−８０１の記憶力喪失効果は投与量依存態様で実際のテスト化合物によって統計的に有意に逆転される。
【０２０８】
実施例１１（方法Ｂ）
放射状アーム迷路課業、学習および記憶のためのインビボテスト
このテストは以前記載されたように実施された（（Ｚｈａｎｇ，Ｈ．Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，前出）。
【０２０９】
初期ハウジング５日後、ラット（雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｈａｒｌａｎ）、重量２５０〜３５０ｇ）は８アーム放射状迷路（各アームは６０×１０×１２ｃｍ高さ）：迷路は床から７０ｃｍ上へ高くされている）中へ２日間慣らすために入れられた。次にラットは個々に迷路のセンターへ５分間置かれ、食物ペレットを食物ウエルの近くへ置き、そして次に翌日アームの末端になるウエル中に個々に入れられ、１日２セッションが行われた。次に、４個のランダムに選ばれたアームが各自食事の１ペレットで給餌された。ラットは１５秒間センタープラットフォーム（直径２６ｃｍ）へ制限され、次に食物の全部を集めるか、または１０分経過するまでどちらか早い方へ迷路を通って自由に動くことが許容された。
【０２１０】
４パラメータが記録された。１）作業記憶エラー、すなわち同じトライアル中にすでに訪問した給餌アームへ侵入、２）参照記憶エラー、すなわち給餌されてないアームへの侵入、３）トータンアーム侵入、および４）テスト期間（秒）、すなわち迷路中のすべてのペレットを集めるのに消費した時間である。もし作業記憶エラーがゼロで、そして平均参照記憶エラーが５回の継続トライアル中１未満であれば、ラットは薬物テストを始め、ＭＫ−８０１または食塩水がテスト４５分前に与えられるビヒクルまたはテスト剤の１５分前に注射される。
【０２１１】
すべてのデータは変動の分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析され、個々との比較はＫｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓテストを使用して行なわれた。対照と比較して、ＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）は作業および参照記憶エラーの頻度を増加させた（ｐ＜０．０１）。ＭＫ−８０１の記憶喪出効果は作業記憶において実際のテスト化合物の投与によって投与量依存マナーで統計学的に有意な態様で逆転される。
【国際調査報告】
2008543781.tif 000032
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2008543781.tif 000034
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