(57)【要約】  本発明は、置換［（フェニルエタノイル）アミノ］ベンズアミドおよびその製造方法、および疾患、特に例えば、皮膚、気道および例えば、動脈硬化症および冠状動脈性心疾患のような心臓血管疾患のような炎症性疾患を処置および/または予防する薬剤の製造のための使用に関する。【化１】2008520605.tif 000082
2008520605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008520605.tif 000072
〈式中、
Ｙは、結合、メタンジイル、硫黄または酸素であり、
Ｒ１は、ビフェニル−４−イル（ここで、ビフェニル−４−イル中の１〜３個の炭素原子は窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
１,３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルであるか、
または、
式：
【化２】
2008520605.tif 000073
（ここで、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
５員環が２位を介して炭素原子に結合している場合は、フェニル環は４位または５位を介して結合しており、または、５員環が３位を介して炭素原子に結合している場合は、フェニル環は５位を介して結合している）
の基であるか、
または、
ナフタ−１−イルまたはナフタ−２−イル（ここで、ナフタ−１−イルおよびナフタ−２−イル中の１個の炭素原子は窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
式：
【化３】
2008520605.tif 000074
（ここで、Ｗは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は２、３、５または６位を介して炭素原子に結合している）
の基であるか、
または、
式：
【化４】
2008520605.tif 000075
（ここで、Ｕは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は２、３、５または６位を介して炭素原子に結合している）
の基であり
［ここで、Ｒ１ラジカルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、これらの置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または、５個までのフッ素によって置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、式：
【化５】
2008520605.tif 000076
｛ここで、＊は、Ｙへの結合部位であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノであり
［この中で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、これらの置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
または、
Ｒ４およびＲ５は、隣接する炭素原子に結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋を形成する｝
の基であるか、
または、
５員または６員のヘテロアリールである
［ここで、ヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここでこれらの置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される）］〉
の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
式：
【化６】
2008520605.tif 000077
｛式中、
Ｙは、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１は、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−３−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルおよび１−ベンゾフラン−３−イルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または、５個までのフッ素によって置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである
［この中で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］｝、
に該当する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｙが、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−３−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルおよび１−ベンゾフラン−３−イルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または、５個までのフッ素によって置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである
［この中で、シクロアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
ことを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、５−フェニルチエン−２−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−２−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イルおよびナフタ−２−イルは、１〜２個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、これらの置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、メトキシおよびエトキシから成る群より選択される）］であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素またはハロゲンである、
ことを特徴とする請求項２または請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式：
【化７】
2008520605.tif 000078
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、請求項１に示される意味を有する）
の化合物を、
式：
【化８】
2008520605.tif 000079
（式中、Ｒ１は、請求項１に示される意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式：
【化９】
2008520605.tif 000080
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に示される意味を有する）
の化合物を、
式：
【化１０】
2008520605.tif 000081
（式中、Ｙ、Ｒ３およびＲ７は、請求項１に示される意味を有し、そして、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素または臭素、またはヒドロキシである）
の化合物と反応させる、
を特徴とする製造方法。
【請求項６】
疾患の処置および/または予防のための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物と、少なくとも一つの不活性な、非毒性の薬学的に適切な補助剤を含んでなる薬剤。
【請求項８】
薬剤を製造するための請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
炎症性疾患の処置および/または予防のための請求項７に記載の薬剤。
【請求項１０】
有効な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の少なくとも一つの化合物または請求項７または請求項９に記載の薬剤を投与することによってヒトおよび動物の動脈硬化症を制御する方法。
【請求項１１】
心不全の処置および/または予防のためのインターロイキン−８受容体アンタゴニスト。
【請求項１２】
心不全を処置および/または予防する薬剤を製造するためのインターロイキン−８受容体アンタゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換［（フェニルエタノイル）アミノ］ベンズアミドおよびその製造方法、および疾患、特に例えば、皮膚、気道および例えば、動脈硬化症（arteriosclerosis）および冠状動脈性心疾患のような心臓血管疾患のような炎症性疾患を処置および/または予防する薬剤の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ０２/０７０４７１には、とりわけ、血栓症、炎症性疾患および動脈硬化症の処置のための、ファクターＸａおよびファクターＶＩＩａの阻害剤と構造的に類似の化合物が請求されている。
【０００３】
ＷＯ ９８/４７８８５には、中枢神経系疾患の処置のための、複合（combined）５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ１Ｂおよび５ＨＴ１Ｄ受容体アンタゴニストと構造的に類似の化合物が請求されている。
【０００４】
血管系の特定部位に白血球が誘引され、引き続いてその下にある損傷組織中に移動することによって、炎症の進展の基礎が形成される。白血球の表面の様々な種類の接着分子（セレクチン、ＩＣＡＭ、ＶＣＡＭ）の発現および上皮細胞の表面の特異的受容体に加えて、炎症部位に対する白血球の誘引に著しく重要であるのは化学走性の形成である。
【０００５】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、白血球を誘引する能力を有する炎症誘発性ケモカインに属する。様々な炎症性疾患におけるＩＬ−８の役割は、十分に説明されてきた。ＩＬ−８の生物学的効果は、標的細胞の細胞表面で、二つの特異的受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２に結合することによってもたらされる（Baggiolini M., Annu Rev Immunol 1997, 15, 675-705; Baggiolini M., J Int Med 2001, 250, 91-104）。
【０００６】
動脈硬化症の病理生理学における炎症構成成分は一般に認知されている。これによれば、炎症細胞（Ｔ細胞、単球、マクロファージ）および分泌されるメディエーター（サイトカイン、ケモカイン）によって同時に開始される（Libby P., Nature 2002, 420, 868-874; Boisvert W. A., Trends Cardiovasc Med 2004, 14, 7-18）。この炎症性血管損傷は、動脈壁における、移動してきた単球と病原性のリポタンパク質との反応を介して起こる。特に、酸化脂質の取り込みを介する、移動してきた単球からいわゆる“泡沫細胞”への進展は、プラークの進展および安定性において中核的に重要である。ケモカインの産生と効果は、プラークのこうした進展に広く関与している。特に、ＩＬ−８は、アテローム動脈硬化組織における、脂質を含んでいるマクロファージの蓄積の原因である（Boisvert W. A. et al, J Clin Invest 1998, 101, 353-363）。加えて、アテローム動脈硬化損傷では、ＩＬ−８およびその特異的受容体ＣＸＣＲ２の発現が増加する。
【０００７】
ＩＬ−８受容体アンタゴニストは、損傷部分のマクロファージの蓄積を阻止し、従って、アテローム動脈硬化症の処置に有用であろう。
【０００８】
更に、ＩＬ−８受容体アンタゴニストは、活性化された単球、マクロファージまたはリンパ球に関連する任意の疾患に使用することができるであろう。なぜなら、これらの細胞のすべてがこの受容体を発現するからである。
【発明の開示】
【０００９】
それ故、本発明の一つの目的は、ヒトおよび動物における炎症性疾患（特に、皮膚、気道および心臓血管疾患）の処置のための新規なＩＬ−８受容体アンタゴニストを提供することにある。
【００１０】
驚くべきことに、本願で述べる［（フェニルエタノイル）アミノ］ベンズアミドが、ＩＬ−８受容体アンタゴニストであることを見出した。
【００１１】
本発明は、式：
【化１】
2008520605.tif 000003
〈式中、
Ｙは、結合、メタンジイル、硫黄または酸素であり、
Ｒ１は、ビフェニル−４−イル（ここで、ビフェニル−４−イル中の１〜３個の炭素原子は窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
１,３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルであるか、
または、
式：
【化２】
2008520605.tif 000004
（ここで、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
５員環が２位を介して炭素原子に結合している場合は、フェニル環は４位または５位を介して結合し、または、５員環が３位を介して炭素原子に結合している場合はフェニル環が５位を介して結合する）
の基であるか、
または、ナフタ−１−イル（naphth-1-yl）またはナフタ−２−イル（naphth-2-yl）（ここで、ナフタ−１−イルおよびナフタ−２−イル中の１個の炭素原子は窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
式：
【化３】
2008520605.tif 000005
（ここで、Ｗは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は２、３、５または６位を介して炭素原子に結合している）
の基であるか、
または、
式：
【化４】
2008520605.tif 000006
（ここで、Ｕは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は２、３、５または６位を介して炭素原子に結合している）
の基であり
［ここで、Ｒ１ラジカルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）]、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または５個までのフッ素によって置換されていることもある（optionally up to pentafluoro-substituted）Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ７は、式：
【化５】
2008520605.tif 000007
｛ここで、＊は、Ｙへの結合部位であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノであり
［この中で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
または、
Ｒ４およびＲ５は、隣接する炭素原子に結合して、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−架橋を形成する｝
の基であるか、
または、
５員または６員のヘテロアリールである
［ここで、ヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここでこの置換基は、互いに独立してヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノから成る群より選択される］〉
の化合物並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００１２】
本発明による化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉ）の化合物およびその塩、溶媒和物、その塩の溶媒和物、および例示的実施形態として後述する化合物並びにその塩、溶媒和物、塩の溶媒和物（式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない限りにおいて）である。
【００１３】
本発明化合物は、その構造によっては、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在することができる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関連する。立体異性体的に均一な成分はエナンチマーおよび/またはジアステレオマーのこうした混合物から公知の方法で単離することができる。
【００１４】
本発明化合物が、互変異性体の形態で存在することができる場合は、本発明は、互変異性体形態のすべてを包含する。
【００１５】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、それ自体製薬的適用に適切でないが、例えば、本発明化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１６】
本発明化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１７】
本発明化合物の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩のような通例の塩基の塩も含まれる。
【００１８】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合（coordination）して、固体または液体状態の錯体を形成する本発明化合物の形態を指す。水和物は、配位結合が、水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。
【００１９】
本発明化合物の塩の遊離塩基は、例えば、水溶性塩基、例えば希水酸化ナトリウム溶液を加え、そして引き続いて、当業者に知られている方法によって溶媒を用いて抽出することによって得ることができる。
【００２０】
本発明では、置換基は別途指定されない限り次の意味を有する：
アルキル自体およびアルコキシ、アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアミノ中の“アルコ（alk）”および“アルキル（alkyl）”は、通例１〜６、好ましくは１〜４、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルラジカル、例証として且つ好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２１】
アルコキシは、例証として且つ好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２２】
アルキルアミノは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノラジカル、例証として且つ好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノとは、例えば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはそれぞれのアルキル置換基中に１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２３】
アルコキシカルボニルは、例証として且つ好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００２４】
アルキルアミノカルボニルは、一つまたは二つのアルキル置換基（互いに独立して選択される）を有するアルキルアミノカルボニルラジカルを表し、このアルキル置換基は、互いに独立して、通例、１〜６個、好ましくは１〜４個、特に好ましくは、１〜３個の炭素原子を有するアルキル置換基、例証として且つ好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノカルボニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノカルボニルとは、例えば、１〜３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルまたはそれぞれのアルキル置換基につき１〜３個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルを表す。
【００２５】
アルキルカルボニルは、例証として且つ好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−ヘキシルカルボニルを表す。
【００２６】
アルキルカルボニルアミノは、例証として且つ好ましくは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ペンチルカルボニルアミノおよびｎ−ヘキシルカルボニルアミノを表す。
【００２７】
シクロアルキルは、通例、３〜７個、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキルとしての例証として且つ好ましい言及は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを表す。
【００２８】
アリールは、通例、６〜１０個までの炭素原子を有する単環または二環の芳香族基、アリールとしての例証として且つ好ましい言及は、フェニルおよびナフチルを表す。
【００２９】
ヘテロアリールは、通例、５または６個の環原子（ring atoms）を有し、そしてＳ、ＯおよびＮの系列から４個まで、好ましくは２個までヘテロ原子（ここで窒素原子はまたＮ−オキシドを形成してもよい）を有する芳香族単環式ラジカル、例証として且つ好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルを表す。
【００３０】
ヘテロシクリルは、通例、５〜７個の環原子を有し、かつ３個まで、好ましくは、２個までのＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２の系列からのヘテロ原子および/またはヘテロ基（ここで窒素原子はまたＮ−オキシドを形成してもよい）を有する、好ましくは単環式ヘテロ環基を表す。このヘテロシクリル基は、飽和していることもできるし、または一部不飽和であってもよい。Ｏ、ＮおよびＳの系から二つまでのヘテロ原子を有する５員〜７員の単環式飽和ヘテロシクリル基が、好ましく、例証として且つ好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルである。
【００３１】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは、フッ素および塩素を表す。
【００３２】
本発明化合物中のラジカルが置換されている場合、このラジカルは、特に別途述べない限り、同一または異なって、１回またはそれ以上の回数、置換されていてもよい。３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換は、とりわけ特に好ましい。
【００３３】
式：
【化６】
2008520605.tif 000008
｛ここで、
Ｙは、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１は、ビフェニル−４−イル（ここで、ビフェニル−４−イル中の１〜３個の炭素原子は、窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
１,３−ベンゾジオキソール−５−イルまたは２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルであるか、
または式：
【化７】
2008520605.tif 000009
［ここで、Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
５員環が炭素原子に対して２の位置を介して結合している場合は、このフェニル環は４位または５位を介して結合するか、または、５員環が炭素原子に対して３の位置を介して結合している場合は、このフェニル環は５位を介して結合する］
の基であるか、
または、
ナフタ−１−イル（naphth-1-yl）またはナフタ−２−イル（naphth-2-yl）（ここで、ナフタ−１−イルおよびナフタ−２−イル中の１個の炭素原子は、窒素によって置き換えられていてもよい）であるか、
または、
式：
【化８】
2008520605.tif 000010
（式中、Ｗは、ＣまたはＮであり、
Ｖは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は、２、３、５または６位を介して炭素原子に結合している）
の基であるか、
または、
式：
【化９】
2008520605.tif 000011
（ここで、Ｕは、Ｎ、ＯまたはＳであり、
＊は、炭素原子への結合部位であり、そして、
この基は炭素原子に対して２、３、５または６位を介して結合している）
の基であり
［ここで、Ｒ１ラジカルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または、または５個までのフッ素によって置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノであり
［この中で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］｝、
に該当する式（Ｉａ）の化合物並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００３４】
式（Ｉ）において、
Ｙが、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル（naphth-1-yl）、ナフタ−２−イル（naphth-2-yl）、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−３−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルおよび１−ベンゾフラン−３−イルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい
（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または、５個までのフッ素によって置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、５員〜７員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、５員または６員のヘテロアリール、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである
［この中で、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
式（Ｉ）の化合物並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３５】
式（Ｉ）において、
Ｙが、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル（naphth-1-yl）、ナフタ−２−イル（naphth-2-yl）、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−３−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イル、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イル、５−フェニルチエン−２−イル、５−フェニルフラン−２−イル、ナフタ−１−イル（naphth-1-yl）、ナフタ−２−イル（naphth-2-yl）、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル、１−ベンゾチエン−５−イル、１−ベンゾチエン−６−イル、１−ベンゾフラン−２−イルおよび１−ベンゾフラン−３−イルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはペンタフルオロまで置換されていることもあるＣ１−Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである
［ここで、シクロアルキルは、１〜３個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノから成る群より選択される）］、
式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００３６】
式（Ｉ）において、
Ｙが、結合またはメタンジイルであり、
Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、５−フェニルチエン−２−イル、ナフタ−２−イル（naphth-2-yl）、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−２−イルであり
［ここで、ビフェニル−４−イルおよびナフタレン−２−イルは、１〜２個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、メトキシおよびエトキシから成る群より選択される）］、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ３が、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素またはハロゲンである、
式（Ｉ）の化合物並びにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物も優先される。
【００３７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｙが結合またはメタンジイルである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた優先される。
【００３８】
式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ１が、ビフェニル−４−イル、５−フェニルチエン−２−イル、ナフタ−２−イル（naphth-2-yl）、キノリン−６−イル、１−ベンゾチエン−２−イルまたは１−ベンゾフラン−２−イル［ここで、ビフェニル−４−イルおよびナフタレン−２−イルは、１〜２個の置換基によって置換されていてもよい（ここで、この置換基は、互いに独立して、フッ素、塩素、メトキシおよびエトキシから成る群より選択される）］である、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた優先される。
【００３９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ２が、水素である式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた優先される。
【００４０】
式（Ｉ）または（Ｉａ）において、Ｒ３が、メチル、エチルまたはイソプロピルである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物もまた優先される。
【００４１】
式（Ｉ）において、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が互いに独立して水素またはハロゲンである式（Ｉ）の化合物もまた優先される。
【００４２】
式（Ｉａ）において、Ｒ７が、トリアゾリル、チアゾリル、ピリジル、チエニルまたはフリルである式（Ｉａ）の化合物もまた優先される。
【００４３】
本発明は、更に
［Ａ］式：
【化１０】
2008520605.tif 000012
（式中、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、上記に示される意味を有する）
の化合物を、
式：
【化１１】
2008520605.tif 000013
（式中、Ｒ１は、上記に示される意味を有する）
の化合物と反応させるか、
または、
［Ｂ］式：
【化１２】
2008520605.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に示される意味を有する）
の化合物を、
式：
【化１３】
2008520605.tif 000015
（式中、Ｙ、Ｒ３およびＲ７は、上記に示される意味を有し、
Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素または臭素、またはヒドロキシである）
の化合物と反応させる、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関連する。
【００４４】
方法［Ａ］による反応は、通例、不活性溶媒中でSuzuki反応条件下、触媒の存在において、必要に応じて他の試薬の存在下で、好ましくは、大気圧下、室温〜１３０℃の温度範囲で行われる（S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath, Tetrahedron 2002, 58(48), 9633-9695およびN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95, 2457-2483)。
【００４５】
触媒の例は、Suzuki反応条件のための通例のパラジウム触媒であり、例えば、ジクロロメタンと、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの１,１'−ビス［（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム−ＩＩクロリド錯体（１：１）のような触媒が好ましい。
【００４６】
他の試薬の例は、酢酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムまたはナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムであり、さらなる好ましい試薬は、例えば、酢酸カリウムおよび/または炭酸ナトリウム水溶液である。
【００４７】
不活性溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、ベンゼン、キシレンまたはトルエンのような炭化水素類またはニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンのような他の溶媒があり、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは１,２−ジメトキシエタンのような溶媒が好ましい。
【００４８】
Ｘ１がハロゲンである場合、方法［Ｂ］による反応は、通例、不活性溶媒中で、塩基の存在下、好ましくは、０℃〜４０℃の温度範囲で大気圧下で行われる。
【００４９】
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒があり、テトラヒドロフランまたはメチレンクロリドが優先される。
【００５０】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムまたはカリウムメタノラート（sodium or potassium metahnolate）またはナトリウムまたはカリウムエタノラート（sodium or potassium ethanolate）、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはナトリウムアミド（sodamide）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類または水素化ナトリウム、ＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基があり、ジイソプロピルエチルアミンが優先される。
【００５１】
Ｘ１がヒドロキシである場合、方法［Ｂ］による反応は、通例、不活性溶媒中で、脱水剤の存在下、必要に応じ、塩基の存在下で、好ましくは、０℃〜室温の温度範囲で大気圧下で行われる。
【００５２】
これに関連して、適切な脱水剤の例は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（必要に応じ、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ）存在下で）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム  ３−スルファートのような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride）、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri（dimethylamino）phosphonium hexafluorophosphate）、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート（ＨＡＴＵ）、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、またはその混合物であり、塩基と一緒に用いる。縮合は、ＨＯＢｔおよびＥＤＣを用いて行うのが好ましい。
【００５３】
塩基の例は、例えば、炭酸または重炭酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基がある。縮合はジイソプロピルエチルアミンを用いて行うことが好ましい。
【００５４】
不活性溶媒の例としては、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼンのような炭化水素、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメチルリン酸トリアミドがある。この溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００５５】
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、公知であるか、またはしかるべき前駆体から公知の方法で合成することができる。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物は、公知であるか、または式：
【化１４】
2008520605.tif 000016
（式中、Ｒ２は、上記に示された意味を有する）
の化合物を方法［Ｂ］によって式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００５７】
この式（ＶＩ）の化合物は、公知か、または式：
【化１５】
2008520605.tif 000017
の化合物を、式：
【化１６】
2008520605.tif 000018
（式中、Ｒ２は、上記に示された意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素である）
の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００５８】
この反応は、通例、不活性溶媒中で、必要に応じて塩基の存在下で、必要に応じてヨウ化カリウムの存在下で、好ましくは、大気圧下、室温から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
【００５９】
不活性溶媒の例としては、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルのような他の溶媒があり、好ましくは、テトラヒドロフラン、メチレンクロリド、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたは１,２−ジメトキシエタンである。
【００６０】
塩基の例としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはナトリウムまたはカリウムメタノラート、またはナトリウムまたはカリウムエタノラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドのようなアミド類、またはブチルリチウムまたはフェニルリチウムのような有機金属化合物類または水素化ナトリウム、ＤＢＵのような他の塩基類があるが、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、ＤＢＵ、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
【００６１】
別の方法において、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）の化合物を式：
【化１７】
2008520605.tif 000019
（式中、Ｒ２は、上記に示された意味を有する）
の化合物と、還元的アミノ化の条件の下で反応させることによって製造することができる。
【００６２】
この反応は、通例、不活性溶媒中で、還元剤の存在下で、好ましくは、大気圧下−２０℃から溶媒の還流までの温度範囲で行われる。
【００６３】
不活性溶媒の例には、メチレンクロリド、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール類、またはアルコールと水の混合液があり、メタノールと水の混合液が優先される。
【００６４】
還元剤の例としては、ソディウムボロハイドライドドまたはトリアセトキシボロハイドライドがある。
【００６５】
式（ＩＶ）の化合物は公知であるかまたは式（ＶＩ）の化合物を方法［Ａ］によって式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって製造することができる。
【００６６】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物のアミド官能基は、必要に応じて、当業者に知られている条件下、最終段階で除去される樹脂支持体（polymeric support）（例えば、Ｒｉｎｋ  アミドレジン（Rink amide resin））または保護基（例えば、２,４−ジメトキシベンジル）によって、反応の間保護され、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６７】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、公知であるか、またはしかるべき前駆体から公知の方法によって合成することができる。
【００６８】
本発明化合物の調製は、次の合成スキームによって図示することができる。
【化１８】
2008520605.tif 000020
【００６９】
本発明化合物は、予測できない、価値のある範囲の薬理学的効果を示す。
それ故、これらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および/または予防のための薬剤としての使用に適している。
【００７０】
本発明化合物の薬剤活性は、ＩＬ−８受容体アンタゴニストとしてのこうした化合物の作用によって説明することができる。
【００７１】
本発明は、更に疾患、特に皮膚、気道および心臓血管疾患、特にアテローム動脈硬化症を処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明化合物は、皮膚疾患（例えば、乾癬、（アトピー性）皮膚炎、アクネ、湿疹）、気道疾患（例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、呼吸窮迫症候群）、心臓血管疾患（例えば、アテローム動脈硬化症、異脂肪血症、心筋梗塞、卒中、再狭窄、再灌流障害、血栓症、虚血、冠状動脈性心疾患、（肺）高血圧症、（左/右）心不全、不整脈、（安定/不安定）狭心症および感染症（例えば、変形体（plasmodia）を伴って、肝炎ウイルスおよびヘルペスウイルス）、および関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ）、骨粗しょう症、クローン病、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）、アルツハイマー病、敗血症、歯肉炎、ショック（例えば、敗血症ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌ショック）、腎不全、（グルメルロ（glumerulo））腎炎、副鼻腔炎、膵炎、髄膜炎、脳炎、移植片対宿主反応、多発性硬化症、酸素過剰誘導炎症、自己免疫疾患、痛風、アレルギー、線維症（例えば、肝臓線維症、肺線維症、嚢胞線維症）、浮腫形成、糖尿病、気腫および癌（例えば、肺がん、新生物）を含むＩＬ−８誘発炎症過程の処置および予防に適している。
【００７３】
本発明化合物は、こうした薬理学的特性に基づいて、単独で、および必要とされるならば、他の活性成分と一緒に、特に抗高脂血症、抗動脈硬化症、抗糖尿病、抗炎症または抗高血圧症活性成分と一緒に使用することもできる。その実例としては、例えば、例えば、シンバスタチン、プラバスタチンおよびアトルバスタチンのようなスタチン類のようなコレステロール合成阻害剤、例えば、プロブコール、ＡＧＩ１０６７およびＢｏ６５３のような抗酸化剤、ＰＰＡＲ調節剤、例えば、ジェムフィブロジルおよびフェノフィブレートのようなフィブラート剤、例えば、エゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、例えば、コレスチラミンおよびコレセベラムのような胆汁酸樹脂、アセチルＣｏＡアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、コレステロールエステルトランスプロテイン（ＣＥＴＰ）阻害剤、ミクロソーム転移タンパク質（ＭＴＰ）/アポリポタンパク質Ｂ分泌阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、ナイアシンおよびその遅効型形態、インシュリン（動物、ヒトまたは生物工学起源およびその混合物）、インシュリン増感剤、例えば、ジヒドロピリジン系、ジルチアゼム系およびベラパミル系のカルシウムチャンネル拮抗剤、例えば、カプトプリル、エナラプリル、ラミプリルおよびリシノプリルのようなＡＣＥ阻害剤、例えば、バルサルタン、ロサルタンおよびテルミサルタンのようなアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト、例えば、アテノロール、プロパノロール、ビソプロロールおよびメトプロロールのようなベータブロッカー、例えば、サイアザイド系、カリウム保持性利尿薬およびループ利尿薬、ジギタリスグリコシドのような利尿薬、例えば、イソソルビドモノ硝酸塩、イソソルビド二硝酸塩のような硝酸塩または一酸化窒素供与体、アスピリン、カリウムサプリメント、例えば、スルホニル尿素およびビグアニジンのような抗糖尿病剤、ＣＢ１アンタゴニスト、抗不整脈剤、および非ステロイド抗リウマチ薬がある。
【００７４】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための本発明化合物の使用に関する。
本発明は、更に、心不全の処置および/または予防のためのインターロイキン−８受容体アンタゴニストに関する。
本発明は、更に、心不全を処置および/または予防する薬剤を製造するためのインターロイキン−８受容体アンタゴニストの使用に関する。
本発明は、更に、治療的に有効な量の本発明化合物を用いることによる、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防方法に関する。
【００７５】
本発明化合物は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、例えば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳のルートのような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。
【００７６】
本発明化合物は、こうした投与ルートに適切な投与形態で投与することができる。
例えば、錠剤（被覆を施していない錠剤、または、例えば腸溶性被覆または不溶性であるか、遅延溶解であるか、および本発明化合物の放出を制御する被覆を施した錠剤）、口腔で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に従って機能を果たし、本発明化合物を急速および/または改変された方法で送達し、そして結晶および/または非晶および/または溶解形で本発明化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。
【００７７】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）して行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、または無菌散剤（sterile powders）の形態での注射および点滴製剤がある。
【００７８】
経口投与が好ましい。
他の投与ルートでは、例えば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤、スプレー；舌、舌下、または口内へ投与する錠剤、フィルム/オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振盪剤（shaking mixtures））、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions）、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントが適切である。
【００７９】
本発明化合物は、上述した投与形態に変換することができる。このためには、不活性な非毒性の薬学的に好適な補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および/または矯臭剤が含まれる。
【００８０】
本発明は、更に、通例、一つまたはそれ以上の不活性な、非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に、本発明の少なくとも一つの化合物を含んでなる薬剤に関し、そして上記に言及した目的のためのその使用に関する。
【００８１】
一般的に、有効な結果を達成するためには、２４時間毎に体重あたり約０.００１から１００ｍｇ/ｋｇを非経口投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の量は、２４時間毎に体重あたり、約０.０１から２５０ｍｇ/ｋｇである。皮膚投与の際は、２４時間毎に約０.１から１５０ｍｇ/ｋｇである。
【００８２】
しかしながら、必要に応じて、特に、体重、投与ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。従って、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【００８３】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量によるパーセンテージであり、部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。“ｗ/ｖ”という表現は、“重量/容積”を意味する。従って、例えば、“１０％ｗ/ｖ”は、次を意味する：１００ｍｌの溶液または懸濁液が１０ｇの物質を含んでいる。
【実施例】
【００８４】
Ａ）実施例
略語
【表１】
2008520605.tif 000021
【００８５】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法
方法１（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP1100；カラム：Kromasil RP-18、６０×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌ ＨＣｌＯ４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ、０.５分 ２％Ｂ、４.５分 ９０％Ｂ、６.５分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン；３０℃；ＵＶ検出器：２１０ｎｍ。
【００８６】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：ＨＰ １１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌ水＋０.５ｍｌ ５０％ギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌアセトニトリル＋０.５ｍｌ ５０％ギ酸；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器：Micromass TOF（LCT）; ＨＰＬＣ機器：２−カラム切り替え、Waters 2690 ;カラム：YMC-ODS-AQ、５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 ９５％Ａ→１.８分 ２５％Ａ→１.９分 １０％Ａ→２.０分 ５％Ａ→３.２分 ５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilentシリーズ1100付Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器：Waters ZQ 2000; ＨＰＬＣ機器：Agilent 1100、２−カラム切り替え、Autosampler:HTC PAL ;カラム：YMC-ODS-AQ、５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分 １００％Ａ−０.１分 ９５％Ａ−０.８分 ２５％Ａ−０.９分 ５％Ａ−１.８分 ５％Ａ−１.８１分 １００％Ａ−１.９分 １００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ機器タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ機器タイプ：Waters Alliance 2795;カラム：Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９１】
方法７（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：５ｍｌ ＨＣｌＯ４/ｌ水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ、０.５分 ２％Ｂ、４.５分 ９０％Ｂ、９分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン；３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９２】
一般的手順
一般的手順Ａ：ポリマー２の製造
ポリマーに結合した２−ヨード−５−ニトロベンズアミド（ポリマー１；実施例６Ａ）を溶媒としてのジオキサンと炭酸ナトリウム水溶液の２：１混合物中に添加する。１０当量のボロン酸と０.１当量のＰｄ触媒を加え、次にこの混合物をアルゴン下で８０℃で一晩撹拌する。デカンテーションに引き続いて、水で３回、ＤＭＦで３回、溶媒としてのＴＨＦとメタノール（５：１）の混合物中の０.１％強度ピロリジンチオカルバミン酸ナトリウム（sodium pyrrolidinethiocarbamate）で２回、次いでメタノールとＤＣＭそれぞれで３回、交互に洗浄する。引き続いて、このポリマーを真空中で乾燥する。
ＤＭＣ/ＴＦＡ １：１による試験除去により対応する一級（primary）ニトロベンズアミドが得られる。
【００９３】
一般的手順Ｂ：ポリマー３の製造
ポリマー２をＤＭＦ（６５当量）中の２モルの二塩化錫溶液と混和し、室温で一晩振盪する。デカンテーションに引き続いて、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭでそれぞれ３回洗浄し、次に真空中で乾燥する。
ＤＭＣ/ＴＦＡ １：１による試験除去により対応するアニリンが得られる。
【００９４】
一般的手順Ｃ：ポリマー４の製造
ポリマー３をＤＣＭ中に添加する。１０当量のＤＩＥＡおよび５当量のカルボニルクロリドを加え、次にこの混合物を一晩室温で振盪する。デカンテーションに引き続いて、ＤＭＦで３回、次いでメタノールとＤＣＭで交互に３回洗浄し、次にこのポリマーを真空中で乾燥する。ジオキサンとメタノール中の５当量の水酸化カリウムの２：１混合物を加え、この混合物を室温で一晩振盪する。このポリマーを濾別し、次にこのポリマーを水およびＤＭＦで３回、次にメタノールおよびＤＣＭで交互に３回洗浄する。次にこのポリマーを真空中で乾燥する。
【００９５】
一般的手順Ｄ：ポリマー４からの生成物の除去
ポリマー４を濃縮ＴＦＡと混和する。この混合物を１時間放置し、次にこのポリマーを濾別する。次いでこのポリマーをＴＦＡとＤＣＭの１：１混合物と混和し、次に再び１時間放置する。このポリマーを再度濾別し、このポリマーをＴＦＡとＤＣＭの１：１混合物で２回洗浄する。集められた濾液を真空中で蒸発させ、次にこのようにして得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
【００９６】
出発化合物
商業上入手可能でない２−（Ｈｅｔ）アリール酢酸は、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＴＳを用いてリチウム化（lithiation）し、引き続いてハロゲン化アルキルでアルキル化することによって合成することができる（Thompson, H.W.; Rashid, S.Y. J. Org. Chem.2002, 67, 2813-2825参照）。
【００９７】
実施例１Ａ
２−ヨード−５−ニトロ安息香酸
【化１９】
2008520605.tif 000022
製造する場合、例えば、N.G.Kundu, W.M. Khan, Tetrahedron 2000, 56(27), 4777-4792を対照する。
HPLC (方法 1): Rｔ = 3.85 分. 
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 8.02 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 13.95 (br. s, 1H).
【００９８】
実施例２Ａ
２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド
【化２０】
2008520605.tif 000023
２−ヨード−５−ニトロ安息香酸２９.３０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を溶媒としてのＤＣＭ２００ｍｌおよびＤＭＦ１ｍｌの混合液中で懸濁する。１９.０４ｇ（１５０ｍｍｏｌ、１.５当量）の塩化オキサリルをゆっくり室温で滴下する。次いでこの混合物を室温で２時間、そして３０℃で３０分間撹拌する。これに続いてロータリーエバポレーターで蒸発させ、次にその結果生じる粗生成物は次の段階で使用される。
【００９９】
実施例３Ａ
２−ヨード−５−ニトロベンズアミド
【化２１】
2008520605.tif 000024
実施例１Ａからの化合物５.０ｇ（１７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのジクロロメタン中で懸濁する。２.４４ｇ（２０.５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを加え、次にこの溶液を還流下で一晩（１６時間）加熱する。この反応混合物を濃縮し、残渣をトルエンで２回撹拌し、ロータリーエバポレーターで再び濃縮する。この残渣を３０ｍｌのジオキサン中で懸濁し、次に０℃に冷却しながら、ゆっくり水（５０ｍｌ）中の２５％強度アンモニアの溶液に滴下する。酸塩化物を添加後、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで暖め、次に更に３０分間撹拌する。分離した析出物を吸引濾別し、真空中で乾燥する。表題化合物５.０ｇ（理論量の１００％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 3.21 分, λmax = 196 nm および 300 nm
MS (DCI): m/z = 293 [M+H]＋.
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 8.19 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０１００】
実施例４Ａ
５−アミノ−２−ヨードベンズアミド
【化２２】
2008520605.tif 000025
塩化錫（ＩＩ）二水和物１５.１ｇ（６７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＭＦ中の実施例３Ａからの化合物４.９ｇ（１６.８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＦを真空中で除去する。残渣を１ｌの酢酸エチルと水の間で分配し、相分離させ、次に有機相を捨てる。水相を１０％強度水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、５００ｍｌの酢酸エチルで再び抽出する。生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過し、真空中で濃縮する。表題化合物３.９５ｇ（理論量の９０％）が得られるが、更に精製することなく次のステージで反応させる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 0.92 分
MS (ESI): m/z = 263 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 5.39 (s, 2H), 6.37 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.64 (s, 1H).
【０１０１】
実施例５Ａ
２−ヨード−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化２３】
2008520605.tif 000026
実施例４Ａからの化合物０.８２３ｇ（３.１４ｍｍｏｌ）を室温で１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、次に２−フェニルブチリルクロリド０.６８８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）およびピリジン０.２９８ｍｇ（３.７７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で繰り返して撹拌する。酢酸エチルを加え、この混合物を水で抽出する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒を除去する。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相 酢酸エチル：シクロヘキサン ２：１）によって精製する。生成物０.９４３ｇ（理論量の７２％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.15 分.
MS (DCI): m/z = 426.3 [M+H]＋.
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 0.85 (t, 3H), 1.70 および 1.96-2.13 (mｃ および m, AB シグナル, 2H), 3.55 (dd, 1H), 7.20-7.42 (m, 6H), 7.47 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
【０１０２】
実施例６Ａ
ポリマー結合２−ヨード−５−ニトロベンズアミド（ポリマー１）
４.０ｇ（３.０９２ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ、Rapp Polymer）をＤＭＦおよびピペリジン ４：１混合物 ２０ｍｌと混和する。この混合物を室温で３０分間振盪する。次いでこのポリマーをフリットで吸引濾別し、ＤＭＦで３回、次いでメタノールとＤＣＭで交互に３回洗浄し、真空中で乾燥する。このように保護基を除去したこのＲｉｎｋアミドポリマーはここで０.９３ｍｍｏｌ/ｇのローディング(loading)を有する。
この保護基を除去したこのＲｉｎｋアミドポリマーを２０ｍｌのＤＣＭおよび２.００ｇ（１.５５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＩＥＡ中で懸濁し、次いで（１.９３ｇ（６.１８ｍｍｏｌ、２当量）の２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド（実施例２Ａ）を加える。この混合物を室温で一晩振盪する。これに続いて、ＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭでそれぞれ３回洗浄する。この結果生じるポリマー１を真空中で乾燥する。
【０１０３】
実施例７Ａ
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド
【化２４】
2008520605.tif 000027
２−ヨード−５−ニトロベンズアミド（実施例３Ａ；６.５６ｇ）をジオキサン（１３０ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（６５ｍｌ）中に添加し、ベンゾチオフェン−２−ボロン酸(benzothiophen-2-boronic acid)（６.００ｇ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１.５８ｇ）を添加後、８０℃で一晩撹拌する。この反応混合物をキーゼルグール(kieselguhr)に通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機相を水（３回 １００ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー処理する（シクロヘキサン：酢酸エチル １０：１---＞純粋な酢酸エチル）。生成物フラクションをロータリーエバポレーターで濃縮してから、標的化合物をジエチルエーテル中で懸濁し、吸引濾別し、乾燥する。生成物４.７５ｇ（理論量の６４％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.15 分
MS (ESI): m/z = 297 [M-H]−
【０１０４】
実施例８Ａ
５−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ベンズアミド
【化２５】
2008520605.tif 000028
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−ニトロベンズアミド（４.７５ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に添加し、次に二酸化白金(platinum dioxide)（０.５７ｇ）を添加後大気圧下で一晩室温で水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通して濾過し、次にＴＨＦで洗浄し、次に有機相を濃縮する。この残渣をジエチルエーテルで撹拌し、次に結晶を吸引濾別する。これらをジエチルエーテルおよび少量のＤＣＭで洗浄し、乾燥する。収量 ２.３９ｇ（理論量の５６％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.91 分
MS (ESI): m/z = 269 [M+H]＋
【０１０５】
実施例９Ａ
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化２６】
2008520605.tif 000029
５−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ベンズアミド（実施例８Ａ,８８６ｍｇ）およびトリエチルアミン（６５０ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に０℃で添加し、次に２−ブロモブチリルブロミド（１０００ｍｇ）をゆっくり加える。この反応混合物を室温に暖め、次いで一晩撹拌する。続いてこの反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、次に５％強度硫酸水素カリウム溶液で洗浄し（２回 ５０ｍｌ）、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をシリカゲルクロマトグラフ処理する（溶出剤 シクロヘキサン−酢酸エチル １０：１から１：１）。該当するフラクションを濃縮した後、生成物６０７ｍｇ（理論量の４７％）が単離される。
LC/MS (方法 2): Ｒｔ = 2.33 分
MS (ESI): m/z = 417 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): = 10.62 (br s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 4.50 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 0.94 (t, 3H).
【０１０６】
代表的実施態様
実施例１
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化２７】
2008520605.tif 000030
１０ｍｌのジメトキシエタン中の実施例５Ａの化合物５００ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）、１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸２６２ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１.３４ｍｌ（２.７０ｍｍｏｌ、２Ｍ溶液(水中)）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド４２ｍｇ（０.０６１ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で３時間撹拌する。この溶液を室温まで冷却し、次いで５００ｍｌの酢酸エチルと水の間で分配し、次に水相を酢酸エチル２００ｍｌで２回抽出する。集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過し、濃縮する。この残渣をジメチルスルホキシド中に溶解し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣによってアセトニトリルと水で精製する。表題化合物１４６ｍｇ（理論量の２９％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.54 分
MS (ESI): m/z = 415 [M+H]＋ 
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.35 (s, 1H), 8.00-7.15 (m, 13H), 3.60 (m, 1H), 2.15-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１０７】
エナンチオマーは、キラル相に関する分取ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：４０ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ］によって分離される。
【０１０８】
分析ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］が、エナンチオマーの次の保持時間を与える。
（Ｓ）−エナンチオマー：１−１
Ｒｔ＝３.０３分
（Ｒ）−エナンチオマー：１−２
Ｒｔ＝４.０７分
【０１０９】
実施例２
２−（６−エトキシ−２−ナフチル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化２８】
2008520605.tif 000031
飽和炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌ、６−エトキシ−２−ナフタレンボロン酸４０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌ中の実施例５Ａの化合物５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル５０ｍｌを加えた後、水５０ｍｌで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒を除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する（溶出剤：アセトニトリル/水（０.１％ギ酸を含む）、グラジエント １０：９０→９５：５）。生成物２６ｍｇ（理論量の４４％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.85 分.
MS (DCI): m/z = 470.5 [M+NH４]＋.
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 0.89 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.72 および 2.00-2.18 (mｃ および m, AB シグナル, 2H), 3.58 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.19-7.44 (m, 8 H), 7.16 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 5H), 10.30 (s, 1H).
【０１１０】
実施例３
５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−２−（５−フェニル−２−チエニル）ベンズアミド
【化２９】
2008520605.tif 000032
飽和炭酸ナトリウム水溶液１.５ｍｌ、５−フェニル−２−チオフェンボロン酸３７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌ中の実施例５Ａの化合物５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）に加える。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、酢酸エチル５０ｍｌを加えた後、水５０ｍｌで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に減圧下で溶媒を除去する。この残渣を分取ＨＰＬＣ（溶出剤：アセトニトリル/水（０.１％ギ酸を含む）、グラジエント １０：９０→９５：５）によって精製する。生成物１８ｍｇ（理論量の３０％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.87 分.
MS (DCI): m/z = 458.4 [M+NH４]＋.
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 および 1.98-2.17 (mｃ および m, AB シグナル, 2H), 3.56 (dd, 1H), 7.17-7.52 (m, 12H), 7.61-7.72 (m, 4 H), 7.86 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
【０１１１】
実施例４
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３０】
2008520605.tif 000033
脱保護したＲｉｎｋアミド(deprotected Rink amide)１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで、１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸１５０.７ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド８４.６ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１１.９ｍｇ（２９.９μｍｏｌ；理論量の３２％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.17 分
MS (ESI pos): m/z = 399 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.88 (t, 3H), 1.72 および 2.01-2.14 (mｃ および m, AB シグナル, 2H), 3.59 (dd, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.21-7.43 (m, 7H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.71-7.84 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
【０１１２】
実施例５
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３１】
2008520605.tif 000034
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド(Fmoc-Rink amide)（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp Polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１,３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸３２０.４ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物３３.０ｍｇ（８２.１μｍｏｌ；理論量の４３％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Ｒｔ = 2.28 分
MS (ESI pos): m/z = 403 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 7.90-6.80 (m, 11H), 6.00 (s, 2H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.40-1.70 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１１３】
実施例６
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３２】
2008520605.tif 000035
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp Polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸３４３.６ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１８.０ｍｇ（４３.５μｍｏｌ；理論量の２３％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.50 分
MS (ESI pos): m/z = 415 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 8.10-7.20 (m, 13H), 5.35 (d, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.40-1.60 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
【０１１４】
実施例７
４−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化３３】
2008520605.tif 000036
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。次いでビフェニル−４−イルボロン酸３８２.１ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物３６.３ｍｇ（８３.６μｍｏｌ；理論量の４３％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Ｒｔ = 2.63 分
MS (ESI pos): m/z = 435 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 7.70-7.20 (m, 17H), 3.60 (t, 1H), 2.20-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１１５】
エナンチオマーは、キラル相に関する分取ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：４０ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ］によって分離される。
【０１１６】
分析ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］が、エナンチオマーの次の保持時間を与える。
（Ｓ）−エナンチオマー ７−１：
Ｒｔ＝７.６７分
（Ｒ）−エナンチオマー ７−２：
Ｒｔ＝５.５９分
【０１１７】
実施例８
３'−フルオロ−４−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化３４】
2008520605.tif 000037
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp Polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。次いで（２−フルオロビフェニル−４−イル）ボロン酸４１６.９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１０.０ｍｇ（２２.１μｍｏｌ；理論量の１１％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.69 分
MS (ESI pos): m/z = 453 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 7.90-7.15 (m, 16H), 5.50 (d, 2H), 3.40 (t, 1H), 2.40-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１１８】
実施例９
２−（２−ナフチル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３５】
2008520605.tif 000038
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp Polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。次いで２−ナフチルボロン酸３３２.０ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物４０.１ｍｇ（９８.３μｍｏｌ；理論量の５１％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Ｒｔ = 2.54 分
MS (ESI pos): m/z = 409 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.30 (s, 1H), 8.00-7.20 (m, 15H), 3.60 (t, 1H), 2.20-1.60 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１１９】
実施例１０
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３６】
2008520605.tif 000039
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸１６５.５ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物２３.０ｍｇ（５７.４μｍｏｌ；理論量の６２％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.16 分
MS (ESI pos): m/z = 401 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.42 (d, 3H), 3.87 (q, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 6H), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.70-7.77 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
【０１２０】
エナンチオマーは、キラル相に関する分取ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：４０ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ］によって分離される。
【０１２１】
分析ＨＰＬＣ［ＤＡＤ検出；カラム：ＫＢＤ ５３２６（ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に基づいて）、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ；溶出剤：酢酸エチル；流速：２ｍｌ/分；オーブン：２４℃；ＵＶ検出：２７０ｎｍ］が、エナンチオマーの次の保持時間を与える。
（Ｓ）−エナンチオマー １０−１：
Ｒｔ＝３.９４分
（Ｒ）−エナンチオマー １０−２：
Ｒｔ＝５.９５分
【０１２２】
実施例１１
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３７】
2008520605.tif 000040
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１−ベンゾフラン−２−イルボロン酸１５０.６ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１１.２ｍｇ（２９.１μｍｏｌ；理論量の３１％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.09 分
MS (ESI pos): m/z = 385 [M+H]＋
【０１２３】
実施例１２
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３８】
2008520605.tif 000041
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸１６５.５ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１７.２ｍｇ（４２.９μｍｏｌ；理論量の４６％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Ｒｔ = 2.08 分
MS (ESI pos): m/z = 401 [M+H]＋
【０１２４】
実施例１３
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］ベンズアミド
【化３９】
2008520605.tif 000042
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１,３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸１５４.４ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１.９ｍｇ（４.９μｍｏｌ；理論量の５％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 1.96 分
MS (ESI pos): m/z = 389 [M+H]＋
【０１２５】
実施例１４
４−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化４０】
2008520605.tif 000043
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いでビフェニル−４−イルボロン酸１８４.１ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物２６.４ｍｇ（６２.８μｍｏｌ；理論量の６８％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Ｒｔ = 2.20 分
MS (ESI pos): m/z = 421 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.43 (d, 3H), 3.87 (q, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 7H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.56-7.77 (m, 7H), 10.26 (s, 1H).
【０１２６】
実施例１５
３'−フルオロ−４−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化４１】
2008520605.tif 000044
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで（２−フルオロビフェニル−４−イル）ボロン酸２０１.０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−フェニルプロパノイルクロリド７８.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物８.０ｍｇ（１８.２μｍｏｌ；理論量の２０％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.20 分
MS (ESI pos): m/z = 439 [M+H]＋
【０１２７】
実施例１６
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化４２】
2008520605.tif 000045
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸１６５.５ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−ベンジルブチリルクロリド９１.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１２.１ｍｇ（２８.２μｍｏｌ；理論量の３０％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.18 分
MS (ESI pos): m/z = 429 [M+H]＋
【０１２８】
実施例１７
２−（１−ベンゾチエン−３−イル）−５−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化４３】
2008520605.tif 000046
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１−ベンゾチエン−３−イルボロン酸１６５.５ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−ベンジルブチリルクロリド９１.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１３.６ｍｇ（３１.７μｍｏｌ；理論量の３４％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ= 2.17 分
MS (ESI pos): m/z = 429 [M+H]＋
【０１２９】
実施例１８
２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化４４】
2008520605.tif 000047
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで１,３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸１５４.４ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−ベンジルブチリルクロリド９１.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物１４.９ｍｇ（３５.８μｍｏｌ；理論量の３８％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.02 分
MS (ESI pos): m/z = 417 [M+H]＋
【０１３０】
実施例１９
４−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化４５】
2008520605.tif 000048
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いでビフェニル−４−イルボロン酸１８４.１ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−ベンジルブチリルクロリド９１.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物４.８ｍｇ（１０.７μｍｏｌ；理論量の１２％）が得られる。
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.28 分
MS (ESI pos): m/z = 449 [M+H]＋
【０１３１】
実施例２０
４−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］−３'−フルオロ−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化４６】
2008520605.tif 000049
１００ｍｇ（９３μｍｏｌ）の脱保護Ｒｉｎｋアミドを２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド５４.５ｍｇ（１８６μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１（実施例６Ａ）を生成する。次いで（２−フルオロビフェニル−４−イル）ボロン酸２００.９ｍｇ（９３０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） １０.７ｍｇ（９.３μｍｏｌ）、２−ベンジルブチリルクロリド９１.１ｍｇ（４６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ １２０ｍｇ（９３０μｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物が得られる。
LC-MS (方法 5): Rｔ = 1.26 分
MS (ESI pos): m/z = 467 [M+H]＋
【０１３２】
実施例２１
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化４７】
2008520605.tif 000050
製造は、しかるべき出発化合物から実施例１の化合物の合成に準じて行われる。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 4.62 分.
MS (DCI): m/z = 463.1 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.68 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 7.30-7.56 (m, 9H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.88-7.98 (m, 2H), 10.41 (s, 1H).
【０１３３】
実施例２２
５−［（２−ベンジルブタノイル）アミノ］−２−キノリン−６−イルベンズアミド
【化４８】
2008520605.tif 000051
２５０ｍｇ（１９３μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド１１２.８ｍｇ（３８５μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。次いでキノリン−６−イルボロン酸３３３.９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ２２.３ｍｇ（１９.３μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド１７５.６ｍｇ（９６５μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ２４９ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物２６.０ｍｇ（６４.０μｍｏｌ；理論量の３２％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 1.85 分
MS (ESI pos): m/z = 410 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): 8.70-7.00 (m, 14H), 6.10 (d, 2H), 3.50 (t, 1H), 2.30-1.80 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【０１３４】
実施例２３
２−（７−メトキシ−２−ナフチル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化４９】
2008520605.tif 000052
実施例５Ａからの化合物５０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、実施例１の合成に準じて６−メトキシナフタレン−２−ボロン酸３７ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）と反応させる。生成物２７ｍｇ（理論量の４４％）が得られる。
HPLC (方法 7): Rｔ = 4.64 分
MS (DCI pos): m/z = 456.3 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.98 (t, 3H), 1.73 および 2.03-2.16 (mｃ および m, AB シグナル, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.17 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 4H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 3H), 10.28 (s, 1H).
【０１３５】
実施例２４
２−（１−ナフチル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化５０】
2008520605.tif 000053
５００ｍｇ（３８６μｍｏｌ）のＦｍｏｃ−Ｒｉｎｋアミド（０.７７ｍｍｏｌ/ｇ,Rapp Polymer）を２−ヨード−５−ニトロベンゾイルクロリド２２５.６ｍｇ（７７０μｍｏｌ）と反応させ、ポリマー１を生成する。次いで１−ナフチルボロン酸６６４.０ｍｇ（３.８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ４４.６ｍｇ（３８.６μｍｏｌ）、２−フェニルブチリルクロリド３５１.２ｍｇ（１.９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ４９８ｍｇ（３.８６ｍｍｏｌ）を使用して、一般的手順Ａ〜Ｄを用い、生成物６０.０ｍｇ（１４７.１μｍｏｌ；理論量の２９％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.52 分
MS (ESI pos): m/z = 409 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): 8.20-7.20 (m, 14H), 5.20 (s, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.40-1.80 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
【０１３６】
実施例２５
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イルチオ）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５１】
2008520605.tif 000054
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（実施例９Ａ；５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に添加し、次に３−メルカプト−１,２,４−トリアジン（１５ｍｇ）および炭酸セシウム（７８ｍｇ）を添加後、室温で一晩撹拌する。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）および０.５Ｎ塩酸（５０ｍｌ）と混和し、水相を酢酸エチルで抽出（２回 ５０ｍｌ）し、次に集められた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する（２回 １００ｍｌ）。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製する。表題化合物１４ｍｇ（理論量の２６％）が得られる。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 1.79 分
MS (ESI): m/z = 438 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.6 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95-7.36 (m, 10H), 4.32 (t, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.02 (t, 3H)
【０１３７】
実施例２６
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（１,３−チアゾール−２−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５２】
2008520605.tif 000055
２−（２−チアゾリル）プロピオン酸ナトリウム（１４８ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に添加し、次に２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−ブロモブタノイル）アミノ］ベンズアミド（実施例８Ａ；１７１ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２９１ｍｇ）および４−メチルモルホリン（１９４ｍｇ）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を濃縮し、次に残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物１０１ｍｇ（理論量の３６％）が単離される。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 2.01 分
MS (ESI): m/z = 422 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ =  10.7 (s, 1H), 7.95-7.36 (m, 11H), 4.19 (t, 1H), 2.1-1.94 (m, 2H), 0.94 (t, 3H).
【０１３８】
実施例２７
５−｛［２−（３−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝−２−キノリン−３−イルベンズアミド
【化５３】
2008520605.tif 000056
この化合物は、キノリン−３−ボロン酸と２−ヨード−５−［（２−（３−フルオロフェニル）ブタノイル）アミノ］ベンズアミドから、実施例１に準じて製造される（収量１３.７ｍｇ（理論量の２３％））。
【０１３９】
２−ヨード−５−［（２−（３−フルオロフェニル）ブタノイル）アミノ］ベンズアミドは、５−アミノ−２−ヨードベンズアミドおよび２−（３−フルオロフェニル）ブタン酸から、ＨＡＴＵと共に、標準的なアミドカップリング条件の下で製造される。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.08 分
MS (ESI): m/z = 428 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.32 (s, 1H), 7.83-6.68 (m, 14H), 5.05 (d, 1H), 3.58 (t, 1H), 2.07-1.72 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
【０１４０】
実施例２８
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−ピリジン−３−イルブタノイル）アミノ］ベンズアミド
【化５４】
2008520605.tif 000057
この表題化合物は、５−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ベンズアミドと２−（３−ピリジル）プロピオン酸から、実施例２６に準じて合成される。表題化合物６.８ｍｇ（理論量の８％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 1.73 分.
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87-7.04 (m, 11H), 3.95 (m, 1H), 2.16-1.84 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
【０１４１】
実施例２９
４−｛［２−（２−チエニル）ブタノイル］アミノ｝−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミド
【化５５】
2008520605.tif 000058
この化合物は、４−アミノ−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミドと２−（２−チエニル）プロピオン酸から、実施例１の方法に準じて収量２６％で製造される。
【０１４２】
４−アミノ−１,１'：４',１''−テルフェニル−２−カルボキサミドは、５−アミノ−２−（１−ベンゾチエン−２−イル）ベンズアミド（実施例７Ａおよび８Ａ）の製造に準じて製造される。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.73 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.64 分. 
MS (ESI pos): m/z = 441 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.39 (s, 1H), 7.73-6.98 (m, 17H), 3.93 (m, 1H), 2.06-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
【０１４３】
実施例３０
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（３−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５６】
2008520605.tif 000059
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物４３.１ｍｇ（理論量の５１％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.65 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.66 分. 
MS (DCI): m/z = 450 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.40 (s, 1H), 7.95-7.10 (m, 14H), 3.64 (m, 1H), 2.07-1.74 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
【０１４４】
ラセミ体は、分離されてエナンチオマーになる。
エナンチオマー ３０−１：
Ｒｔ＝３.２２分
エナンチオマー ３０−２：
Ｒｔ＝３.７８分
【０１４５】
実施例３１
２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−５−｛［２−（２−チエニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５７】
2008520605.tif 000060
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物２３.４ｍｇ（理論量の２４％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.52 分.
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.45 分. 
MS (ESI pos): m/z = 405 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.48 (s, 1H), 7.96-6.98 (m, 13H), 3.93 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
【０１４６】
実施例３２
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（２−フリル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５８】
2008520605.tif 000061
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物３４.０ｍｇ（理論量の４７％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.35 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.40 分. 
MS (ESI pos): m/z = 405 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.43 (s, 1H), 7.95-7.36 (m, 11H), 6.41-6.28 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
【０１４７】
実施例３３
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（３−チエニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化５９】
2008520605.tif 000062
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物３８.０ｍｇ（理論量の４８％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.47 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.46 分. 
MS (DCI): m/z = 438 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.35 (s, 1H), 7.95-7.14 (m, 13H),  3.71 (m, 1H), 2.04-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０１４８】
実施例３４
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化６０】
2008520605.tif 000063
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物２３.７ｍｇ（理論量の９８％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.19 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.27 分. 
MS (ESI pos): m/z = 430 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.94-6.71 (m, 14H),  3.46 (m, 1H), 2.01-1.65 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
【０１４９】
実施例３５
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化６１】
2008520605.tif 000064
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物１５.０ｍｇ（理論量の１７％）が得られる。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 2.25 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.63 分. 
MS (DCI): m/z = 490 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.29 (s, 1H), 7.96-6.81 (m, 13H), 4.21 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.01-1.66 (m, 2H), 0.86 (t, 3H).
【０１５０】
実施例３６
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化６２】
2008520605.tif 000065
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物１００.２ｍｇ（理論量の６４％）が得られる。
LC-MS (方法 6): Rｔ = 2.24 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.55 分. 
MS (DCI): m/z = 436 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.34 (s, 1H), 7.95-7.17 (m, 14H), 3.87 (q, 1H), 1.43 (d, 3H).
【０１５１】
実施例３７
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化６３】
2008520605.tif 000066
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物５０.３ｍｇ（理論量の６２％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.64 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.64 分. 
MS (DCI): m/z = 450 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.37 (s, 1H), 7.95-7.17 (m, 14H), 3.61 (m, 1H), 2.06-1.71 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
エナンチオマー分離により、ラセミ体２０ｍｇから８ｍｇのエナンチオマー ３７−２
が生じる。
【０１５２】
実施例３８
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（６−クロロピリジン−３−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化６４】
2008520605.tif 000067
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物１２６.８ｍｇ（理論量の７６％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.24 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.27 分. 
MS (DCI): m/z = 453 [M+NH４]＋
【０１５３】
実施例３９
２−（１−ベンゾチエン−５−イル）−５−［（２−フェニルブタノイル）アミノ］べンズアミド
【化６５】
2008520605.tif 000068
この化合物は、実施例１に準じてベンゾチオフェン−５−ボロン酸から製造される。表題化合物４４.２ｍｇ（理論量の８７％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.32 分.
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.68 分. 
MS (DCI): m/z = 432 [M+NH４]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.35 (s, 1H), 7.94-7.25 (m, 15H), 3.60 (m, 1H), 2.08-1.72 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
エナンチオマー分離により、ラセミ体１６０ｍｇから７７ｍｇのエナンチオマー ３９−２が生じる。
エナンチオマー３９−２
Ｒｔ＝５.６１分
【０１５４】
実施例４０
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（４−シアノフェニル）ブタノイル］アミノ｝べンズアミド
【化６６】
2008520605.tif 000069
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物２２.４ｍｇ（理論量の２７％）が得られる。
LC-MS (方法 2): Rｔ = 2.50 分. 
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.66 分. 
MS (ESI pos): m/z = 440 [M+H]＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.45 (s, 1H), 7.94-7.36 (m, 14H), 3.72 (m, 1H), 2.09-1.75 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
【０１５５】
実施例４１
２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−｛［２−（２−チエニル）ブタノイル］アミノ｝べンズアミド
【化６７】
2008520605.tif 000070
この化合物は、実施例２６に準じて製造される。表題化合物１２.０ｍｇ（理論量の１５％）が得られる。
LC-MS (方法 4): Rｔ = 2.46 分. 
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 10.46 (s, 1H), 7.95-6.98 (m, 13H), 3.93 (m, 1H), 2.05-1.78 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
ラセミ体は、分離されてエナンチオマーになる。
エナンチオマー ４１−１：
Ｒｔ＝３.８４分
エナンチオマー ４１−２：
Ｒｔ＝５.６１分
【０１５６】
Ｂ）生理活性の評価
本発明化合物の心臓血管疾患の処置への適合性を次のアッセイシステム中で示すことができる：
ＩＬ８Ｂ受容体アンタゴニストの高処理量スクリーニングのための機能的レポーターアッセイ
ミトコンドリア局在化エクオリンを有するＣＨＯ細胞に、ヒトＩＬ８Ｂ受容体およびＧ−アルファ−１６タンパク質を安定に形質移入する。ＩＬ８Ｂ受容体のＩＬ８による活性化または内因性Ｐ２Ｙ受容体のＡＴＰによる活性化は、Ｃａ２＋の放出を導く。こうした細胞内のＣａ２＋トランジェント（Ca2＋transient）は、ミトコンドリア局在化エクオリンを用いて生物発光によって検出できる。ＩＬ８によって誘発されるＣａ２＋トランジェントは、ＩＬ８受容体アンタゴニストによって阻害される。ＡＴＰによって誘発されるＣａ２＋トランジェントも阻害する物質は非特異的である。
【０１５７】
２０００個の細胞を、３８４ウェルマルチタイタープレートの各ウェルにつき１０％ＦＣＳを含む完全培地中２５μｌ中、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。培地を除去後、１１.８μＭセレンテラジンを含む２ｍＭ Ｃａ−タイロード（Ca-Tyrode）の溶液３０μｌを加え、この細胞を３７℃で５％ＣＯ２中で更に４時間インキュベートする。２ｍＭ Ｃａ−タイロード/０.１％ＢＳＡ中の試験薬物物質１０μｌを加え、次に細胞を室温で５分間インキュベートする。ＩＬ８Ｂ受容体を２ｍＭ Ｃａ−タイロード/０.１％ＢＳＡ中の０.７８−２.６ｎＭ ＩＬ８溶液２５μｌを加えることによって活性化させるか、または、内因性Ｐ２Ｙ受容体を２ｍＭ Ｃａ−タイロード中の７.８−２６μＭ ＡＴＰ溶液２５μｌを加えることによって活性化させる。この生物発光を同時に記録する。ＩＣ５０値をマルカート・レーベンベルグ・フィット（Marquardt-Levenberg fit）を用いて用量反応プロットから計算する（表Ａ）。
表Ａ
【表２】
2008520605.tif 000071
【０１５８】
初代ヒトＰＭＮＬを用いるＩＬ−８誘発ＲＯＳ（活性酸素種）アッセイ
ヒトＰＭＮＬをボランティア供給者からの新鮮な血液から単離する（Current Protocols in Immunology, Vol.I, Suppl. 1, Unit 7.23.1中に述べられているように）。この単離した細胞は、使用する前は、ＤＭＥＭ(ダルベッコ最小必須培地(Dulbecco's minimal essential medium))中に４−８℃で保存する。
【０１５９】
試験薬物物質、ルミノール（５０μＭ）、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（Horse Radish Peroxidase（ＨＲＰ；１ Ｕ/ｍｌ）および組み換えヒトＩＬ−８（１０−５０ｎＭ）をＰＭＮ細胞懸濁液を用いてインキュベートし、次に放出された発光を遅滞なくＲＬＵ（相対発光量（relative light units））としてルミノメーターで測定する。これは、ＩＬ−８によって誘発されたＲＯＳ発生の測定とみなされる。対応する曲線の下の面積は、試験薬物物質の阻害活性および最大阻害濃度の半分の濃度（half-maximum inhibitory concentration）を決定するために使用される。
【０１６０】
ＩＬ８ 結合親和性
細胞培養：ヒトＩＬ−８受容体Ｂを形質移入したＣＨＯ細胞を、１０％ ＦＣＳ、ペニシリン（１００ユニット/ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ/ｍｌ）および０.４ｍｇ/ｍｌのＧ４１８を含んでいるＤＭＥＭ培地中で培養する。
【０１６１】
膜調製：細胞を、トリプシンを用いてサブコンフルエントな状態で採取し、５００×ｇで５分間遠心分離する。この細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、次いで氷冷アッセイ緩衝液（一倍のプロテアーゼ阻害物質カクテル（＃1873580, Roche）を含んでいる（including once protease inhibitor cocktail）５０ｍＭ Tris-HCl、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、１１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ ７.４）中に加える。次いでこの細胞をポリトロンを使用して氷上で３０秒間ホモジナイズし、次に５００×ｇで４℃で１０分間遠心分離し、細胞核を取り除く。次いで上清を１０００００×ｇ（３０分、４℃）で遠心分離し、次に膜ペレットをアッセイ緩衝液中に再懸濁する。この膜調製物を−８０℃で凍結させ、タンパク質含量をＢＣＡアッセイ（Pierce）によって決定する。
【０１６２】
受容体結合：受容体膜（１μｇ）を、０.２ｎＭ １２５Ｉ標識ＩＬ８（Amersham）と共に、アッセイ緩衝液中、試験薬物物質の存在下および不存在下、室温で２時間インキュベートする。受容体結合ＩＬ８をＷＧＡ ＳＰＡ ビーズ（Amersham）を加えることによって Wallac のシンチレーションカンターで測定する。
【０１６３】
ＩＬ−８腹膜炎モデル（イン・ビボアッセイ）
ＩＬ−８に誘発される、好中球性顆粒細胞の血液からマウス腹膜中への移動を測定する。この目的のために、雌ＢＡＬＢ/ｃマウス（ｎ＝６−８）に、ヒト組み換えＩＬ−８［１０μｇ/ｋｇ、２５ｍｌ/ｋｇ］を腹腔内注入する。２時間後、この動物を殺し、次に腹腔をリンスし、流入する細胞を得る。流入した好中球性顆粒細胞を細胞表面抗原Ｌｙ−６Ｇに結合する蛍光標識抗体で標識化し、次にＦＡＣＳによって定量する。
【０１６４】
薬物物質は、ＩＬ−８刺激の３０分（経口）［１０、ｍｌ/ｋｇ］または１０分（ｉ.ｖ.）［５ｍｌ/ｋｇ］前に投与される。好中球の割合を、総細胞数中のパーセンテージとして、プラシーボで処置した非刺激対照群、ＩＬ−８刺激対照群および薬物物質で処置した動物について決定する。薬物物質投与によって引き起こされる阻害パーセンテージ、およびＩＬ−８誘発好中球移動の有意性（t テスト）は、ＩＬ−８によって処置された対照動物に比較して計算する。
【０１６５】
マウスにおけるアテローム動脈硬化症モデル（イン・ビボアッセイ）
ＩＬ−８受容体アンタゴニストの抗アテローム動脈硬化効果は、ＡｐｏＥノックアウトマウス（Reddick, R. L., et al., Arterioscler. Thromb. 1994, 14, 141-147）またはＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（Ishibashi, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA 1993, 91, 4431-4435）などの、研究で一般的に認められている動物モデルを用いることによって決定される。このモデルのすべてにおいて、アテローム動脈硬化を受けやすい組織における関連のあるマーカー遺伝子の遺伝子発現の変化を介して、短期間の検討（１−２ヶ月）で抗アテローム動脈硬化効果を間接的に決定するか、あるいは、組織学的な手法を使用して、長期的な検討（３−６ヶ月）でアテローム動脈硬化プラークの進展を直接的に決定する。
【０１６６】
ラットＨＦモデル（イン・ビボアッセイ）
雄ウィスターラット（３００ｇ；Harlan/Winkelmann）を、５％イソフルランで麻酔し、挿管し、次に２％イソフルラン、酸素、一酸化二窒素で、ベンチレーションポンプ（ugo basile 7025 rodent; ７ｍｌ/ストローク；１分当たり５０ストローク）を用いてベンチレーションする。胸郭を開き、心臓のＬＡＤ（左下行枝冠状動脈（left descending coronary artery））を糸（PROLENE 1 metric 5-0 ETHICON1H）で下を通して結紮する。動物を再び縫合して閉じ、傷の手当てをし、麻酔を終了する。ＩＬ−８受容体アンタゴニストを用いる経口処置をＬＡＤの遮断の１−２日後に開始する。
【０１６７】
ＩＬ−８受容体アンタゴニストを含む場合および含まない場合のラットおける心不全の進展を分析するために、ＥＣＧおよび心エコー検査器による検討を一定間隔で数週間あるいは数ヶ月にわたって行う。臨床的に認められた心不全進展の尺度であるバイオマーカー（例えば、ＢＮＰ）を測定するために、血液サンプルを定期的に採取する。検討の最後に、Ｍｉｌｌａｒ圧力カテーテル(pressure catheter)を用いて、心臓の収縮性を、イソフルラン麻酔（２％イソフルラン、酸素、一酸化二窒素）下の動物で、イン・ビボで決定し、次に心臓を取り出し、組織学的に特徴解析する。
【０１６８】
イン・ビボアッセイ系におけるさらなるＨＦは、文献によって知られている：Braun A. et al., Circ. Res., 90, 270-6(2002); Wang Q. -D. et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 50, 163-74(2004); Monnet E. et al., Ann. Thorac. Surg., 79, 1445-53(2005); Caligiuriet G. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 96, 6920-4(1999)。
【０１６９】
Ｃ）薬剤組成物の例示的態様
本発明物質は次の方法で薬剤製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、乳糖（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシ澱粉 ５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の５％強度ＰＶＰ溶液（ｍ/ｍ）で顆粒化する。顆粒を、乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマット：上記参照）。
【０１７０】
経口用懸濁剤：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、ロジゲル（Rhodigel）（キサンタンガム（FMC、USA))４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口用懸濁剤１０ｍｌは、本発明化合物１回分の投与量１００ｍｇに相当する。
製造：
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、実施例１の化合物を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に、膨潤するまで約６時間撹拌する。
【０１７１】
静脈内投与用液剤：
組成：
実施例１の化合物を１ｍｇ、１５ｇのポリエチレングリコール４００および２５０ｇの注射用水。
製造：
実施例１の化合物を水中のポリエチレングリコール４００と一緒に撹拌しながら溶解する。この溶液を濾過（ポア直径０.２２μｍ）によって滅菌し、無菌条件のもとで熱滅菌注射ボトルに分注する。これを注入栓および圧着キャップを用いて密封する。
【国際調査報告】
2008520605.tif 000083
2008520605.tif 000084
2008520605.tif 000085
2008520605.tif 000086
2008520605.tif 000087
2008520605.tif 000088
2008520605.tif 000089