(57)【要約】  本発明は、特殊な溶媒系におけるハロゲン化アリール又はアリールオキシスルホニル化合物とアミンとの間のＰｄ触媒を使用するＣ−Ｎ結合形成の新規方法及びＣ−Ｎ結合形成のためのこれら溶媒系の使用に関係する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008520613.tif 000008
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールカルボニル、−ＣＯＯＲ７、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＲＸ（式中、ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ、ＮＲＹＲＺ又はＮＨｅｔであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、ＮＨｅｔはＣＯ基に窒素原子を介して結合した任意に置換された４−から６−員へテロシクロアルキル基である）であり、
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
Ｒ７は、任意に置換されたアリールオキシアリール、アルカノイルオキシアルキル又はアロイルオキシアルキルであり、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、好ましくはフッ素、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＯＲＸ（式中、ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ又はＮＲＹＲＺであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルである）であり、
ＢはＣＨ又はＮであり、
ｎは０又は１から５の整数である］
の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化２】
2008520613.tif 000009
［式中、
Ａは、ハロゲン又は−ＯＲ６（式中、Ｒ６は任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルスルホニル又は任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールスルホニルである）であり、
Ｒ、Ｂ及びｎはそれぞれ一般式（Ｉ）で定義されている通りである］
の化合物と、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2008520613.tif 000010
［式中
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ３からＲ５、Ｚ、Ｙ及びＺはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義された通りである］
の化合物とを、少なくとも一つのパラジウム前駆体、少なくとも一つのリガンド及び少なくとも一つの塩基を含む触媒系の存在下、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも２つの溶媒を含む溶媒系の中で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記溶媒系が、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トリ−ｎ−ブチルアミン及び水から選択される少なくとも２つの溶媒を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒系が、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される２つよりも多い溶媒を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒系が、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及び水を含むことを特徴とする請求項１から３の何れか１つに記載の方法。
【請求項５】
使用される前記パラジウム前駆体が、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体、塩化パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトナートパラジウム（ＩＩ）又は硝酸パラジウム（ＩＩ）であることを特徴とする請求項１から４の何れか１つに記載の方法。
【請求項６】
使用される前記リガンドが、単座及び二座（ｍｏｎｏ−ａｎｄ  ｂｉｄｅｎｔａｔｅ）のリン化合物であることを特徴とする請求項１から５の何れか１つに記載の方法。
【請求項７】
使用される前記リガンドが、置換ビフェニル基を持つ単座ホスフィンであることを特徴とする請求項１から５の何れか１つに記載の方法。
【請求項８】
使用される前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、又はアルカリ金属のＣ１−Ｃ１８−アルコキシドであることを特徴とする請求項１から７の何れか１つに記載の方法。
【請求項９】
３−（３−メチルフェニルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−ニトリルを製造するための請求項１から８の何れか１つに記載の方法。
【請求項１０】
Ｃ−Ｎ結合形成のための、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも２つの溶媒を含む溶媒系の使用。
【請求項１１】
請求項１から８の何れか１つに従って一般式（Ｉ）の化合物を製造するための置換ビフェニル基を持つ単座ホスフィンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特殊な溶媒系においてＰｄ触媒によりアリールハロゲン化物又はアリールオキシスルホニル化合物とアミンとの間のＣ−Ｎ結合を形成するための新規方法、及びＣ−Ｎ結合を形成するためのこれらの溶媒系の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｂｕｃｈｗａｌｄ及びＨａｒｔｗｉｇの研究により確立されたパラジウム化合物で触媒される、アリールハロゲン化物とアミンとの間のＣ−Ｎ結合の形成は、農薬及び医薬産業における使用を含む応用分野での使用が見られる製品及び特殊化合物の製造のための出発原料の工業的合成において非常に大きな意義を有している。
【０００３】
技術自体は多数の特許及び総説に要約されている。
【０００４】
例えば、Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１２５−１４６及びＭｕｃｉ，Ａ．Ｒ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．２００２，２１９，１３１−２０９などの総説の中でＢｕｃｈｗａｌｄは、アリールハロゲン化物のパラジウム触媒によるアミノ化について報告している。塩基性ビフェニル構造に基づく単座ビス−アルキル−置換ホスフィンは、遷移金属触媒による結合形成の触媒に適するリガンドであることがしばしば認められていると述べている。
【０００５】
同様にＨａｒｔｗｉｇは、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ａｒｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，１０７−１６８及びＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍｕ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１，１０５１−１０９６などのいくつかの総説において、パラジウム触媒によるＣ−Ｎ結合形成の分野における技術水準について報告している。
【０００６】
さらに、Ｂｕｃｈｗａｌｄは、いくつかの特許の中でビフェニルに基づくリガンド系の使用を報告している。ＷＯ−Ａ２０００／００２８８７及びＵＳ−Ａ  ６，３０７，０８７は、パラジウム複合体を使用するアミンと芳香族化合物の反応によるアリールアミン化合物の製造を特許請求している。
【０００７】
より新しいビフェニルに基づくリガンド、特に２，４，６−トリイソプロピルー２’−ビスシクロヘキシルホスフィノビフェニルは、ＢｕｃｈｗａｌｄによりＸ．Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｗ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ，ｚｉｍ，Ｌ．Ｊｉａｎｇ，Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６６５３−６６５５及びＥ．Ｒ．Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ｂｌａｃｋｍｏｎｄ，Ｓ．Ｌ．Ｂｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１３９７８−１３９８０に記述されている。
【０００８】
ｔｅｒｔ−ブタノール又は水のような極性溶媒の添加が、Ｒ．Ａ．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｃａｒｏｎ，Ｒ．Ｅ．ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｐ．Ａｒｐｉｎ，Ｎ．Ｍ．Ｄｏ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，１１，１７２７−１７３１，Ｍ．Ｈ．Ａｌｉ，Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２５６０−２５６５，Ｒ．Ｋｕｗａｎｏ，Ｍ．Ｕｔｓｕｎｏｍｉｙａ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６４７９−６４８６，Ｊ．Ｙｉｎ，Ｍ．Ｍ．Ｚｈａｏ，Ｍ．Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ＭｃＮａｍａｒａ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，２０，３４８１−３４８４及びＳ．Ｒ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，６９７７−６９８５の中に記述されている。
【０００９】
記述された多くの反応において、基本的問題の一つは、触媒反応を完全に停止させ得るような反応過程の間における基質の変換の減速である。これについての潜在的理由として、触媒系の活性の減少、及び塩基又は基質表面へ反応生成物が吸着することにより利用可能な基質又は塩基が減損することが議論されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、上述した不完全な変換の欠点が改善されるか又は少なくとも明らかに減少する、Ｃ−Ｎ結合の形成方法に対するニーズは未だ存在する。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、既知の方法に比較して基質の変換が増加するＣ−Ｎ結合の形成方法を見出すことである。特に、アリールハロゲン化物又はアリールオキシスルホニル化合物とアミンとの反応のための当該方法を見出すことも目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くことに、そのような変換の増加は、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも２つ、好ましくは２つより多い溶媒を含む特殊な溶媒系の使用により達成されることが見出された。このような２つ又は好ましくは２つより多い溶媒の組合せによる、基質として使用したアミンの変換の増加は今日まで文献に記述されていない。
【００１３】
したがって、本発明は、Ｃ−Ｎ結合を形成するための、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも２つ、好ましくは２つより多い溶媒を含む溶媒系の使用を提供する。
【００１４】
エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも３つ又はそれ以上の溶媒を含む溶媒系を使用することは特に好ましい。好ましい態様においては、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される４つの溶媒を含む溶媒系が使用される。
【００１５】
本発明の関連において適する溶媒の例を以下に列記する。適するエーテルは、例えば、ジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロピルｔ−ブチルエーテル、ジアリールエーテル又はポリエーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）であり、「ポリ」は２以上の意味で理解される。適する環状エーテルは、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（メチル−ＴＨＦ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）又はジオキサンである。適する３級アミンは、例えば、トリアルキルアミン、トリアリールアミン又は混合脂肪族−芳香族３級アミンであり、例えばトリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン（ＴＢＡ）又はトリフェニルアミンがある。適する芳香族炭化水素は、例えば、トルエン、キシレン、アニソール、ベラトロール、ベンゼン又はクロロベンゼンである。適するアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−又はｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、ｎ−，ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−アミルアルコールである。
【００１６】
特定の溶媒は、いずれかの混合比で溶媒系の中に存在することができる。好ましくは、水は、必要があれば、溶媒系の中に２０容量％以下、好ましくは５容量％以下、より好ましくは３容量％以下の量で存在する。エーテルは、必要であれば、溶媒系の中に５０容量％以下、好ましくは３０容量％以下、より好ましくは２５容量％以下の量で存在する。環状エーテルは、必要があれば、溶媒系の中に好ましくは７５容量％以下、好ましくは５０容量％以下、より好ましくは２５容量％以下の量で存在する。３級アミンは、必要があれば、溶媒系の中に好ましくは９５容量％以下、好ましくは８５容量％以下、より好ましくは７５容量％以下の量で存在する。芳香族炭化水素は、必要があれば、溶媒系の中に９５容量％以下、好ましくは８５容量％以下、より好ましくは７５容量％以下の量で存在する。アルコールは、必要があれば、溶媒系の中に７５容量％以下好ましくは５０容量％以下、より好ましくは２５容量％以下の量で存在する。溶媒系の中のそれぞれの溶媒の比率は合計して１００容量％になる。
【００１７】
好ましい態様は、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン及び水から選択される少なくとも２つの溶媒を含む溶媒系の使用である。この溶媒系において、１．５容量％以下の水、１５容量％以下のテトラヒドロフラン、２５容量％以下の１，２−ジメトキシエタン及び合計した比率が１００容量％になるようなトリ−ｎ−ブチルアミンを使用することが特に好ましい。このような比率の特に好ましい例は、トリ−ｎ−ブチルアミン：１，２−ジメトキシエタン：テトラヒドロフラン：水の容量が７１：１８：１９：１％となる容量比である。特により好ましい比率は、トリ−ｎ−ブチルアミン：１，２−ジメトキシエタン：テトラヒドロフラン：水の容量が７０：１８：１１：１％となる容量比である。
【００１８】
上述した溶媒系は、アリールハロゲン化物又はアリールオキシスルホニル化合物がアミンと反応するＰｄ触媒によるＣ−Ｎ結合の形成に特に適している。特に一般式（ＩＩ）
【化１】
2008520613.tif 000002
［式中、
Ｒは、それぞれ独立してＨ，任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、好ましくはフッ素、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＯＲＸ（ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ又はＮＲＹＲＺであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルである）であり、
ｎは、０又は１から５の整数であり、
Ａは、ハロゲン又は−ＯＲ６（そのＲ６は任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルスルホニル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル又は任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールスルホニル、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリールスルホニルである）であり、
Ｂは、ＣＨ又はＮである］
の化合物は、一般式（ＩＩＩ）
【化２】
2008520613.tif 000003
［式中
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールカルボニル、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリールカルボニル、−ＣＯＯＲ７、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＲＸ（ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ又はＮＲＹＲＺ又はＮＨｅｔであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、ＮＨｅｔはＣＯ基に窒素原子を介して結合した任意に置換された４−から６−員へテロシクロアルキル基である）であり、
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
Ｒ７は、任意に置換されたアリールオキシアリール、アルカノイルオキシアルキル又はアロイルオキシアルキルである］
の化合物と結合して、一般式（Ｉ）
【化３】
2008520613.tif 000004
［式中のＲ１、Ｒ３からＲ５、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ一般式（ＩＩＩ）において、Ｂ、Ｒ及びｎは、一般式（ＩＩ）において定義した通りである］
の化合物を与える。
【００１９】
したがって本発明は、さらに、
一般式（Ｉ）
【化４】
2008520613.tif 000005
［式中、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ２であり、
ＹはＯ又はＳであり、
ＺはＮ又はＣＨであり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールカルボニル、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリールカルボニル、−ＣＯＯＲ７、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＯＲＸ（ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ、ＮＲＹＲＺ又はＮＨｅｔであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、ＮＨｅｔはＣＯ基に窒素原子を介して結合した任意に置換された４−から６−員へテロシクロアルキル基である）であり、
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
Ｒ７は、任意に置換されたアリールオキシアリール、アルカノイルオキシアルキル又はアロイルオキシアルキルであり、
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキル、ハロゲン、好ましくはフッ素、擬ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２又はＣＯＲＸ（ＲＸはＯＨ、ＯＲＹ又はＮＲＹＲＺであり、そのＲＹ及びＲＺはそれぞれ独立して任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルである）であり、
ＢはＣＨ又はＮであり、
ｎは０又は１から５の整数である］
の化合物の製造方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化５】
2008520613.tif 000006
［式中、
Ａは、ハロゲン又は−ＯＲ６（Ｒ６は任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキルスルホニル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニル又は任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールスルホニル、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリールスルホニルである）であり、
Ｒ、Ｂ及びｎは、それぞれ一般式（Ｉ）において定義されている通りである］
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2008520613.tif 000007
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ１８−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリール、好ましくはＣ６−Ｃ２４−アリール、又は任意に置換されたＣ５−Ｃ１８−アリールアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ３からＲ５、Ｘ、Ｙ及びＺは、それぞれ一般式（Ｉ）において定義された通りである］
の化合物と、少なくとも一つのパラジウム前駆体、少なくとも一つのリガンド及び少なくとも一つの塩基を含む触媒系の存在下、エーテル、環状エーテル、３級アミン、芳香族炭化水素、アルコール及び水から選択される少なくとも２つ、好ましくは２つより多い溶媒を含む溶媒系において反応させる、方法を提供する。
【００２０】
溶媒系の組成の好ましい範囲については、既に詳細に上述した範囲が同様に（ａｎａｌｏｇｏｕｓｌｙ）適用される。
【００２１】
アルキル又はアルコキシは、それぞれ独立して、直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルキル又はアルコキシ基である。これは、アリールアルキル基の非芳香基部分及びより複雑な基、たとえばアルキルカルボニル又はアルキルスルホニル基のアルキル又はアルコキシの部分にも適用される。
【００２２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、又は１−エチル−２−メチルプロピルであり、Ｃ１−Ｃ１８−アルキルは、例えば、ｎ−へプチル、ｎ−オクチル、ピナコイル、アダマンチル、メンチル異性体、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル又はステアリルである。
【００２３】
Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシは、例えば、上記のアルキル基に対応するアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。
【００２４】
アリールは、それぞれの場合に独立して、４から２４個の骨格炭素原子を持つ芳香族基であり、環当たり骨格炭素原子の０、１、２又は３個が、但し分子全体として骨格炭素の少なくとも１個が窒素、硫黄又は酸素のグループから選択されるヘテロ原子で置換されてもよいが、好ましくは６から２４個の骨格炭素原子を有する炭素環芳香族基である。これはアリールアルキル基の芳香族部分及びより複雑な基、例えば、アリールカルボニル又はアリールスルホニル基のアリール部分にも適用される。
【００２５】
Ｃ６−Ｃ２４−アリールの例は、フェニル、ｏ−，ｐ−，ｍ−トリル、２，６−ジフルオロフェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル又はフルオレニルであり；環当たり骨格炭素原子の０、１、２又は３個、但し分子全体としては骨格炭素の少なくとも１個が窒素、硫黄又は酸素のグループから選択されるヘテロ原子で置換されてもよい複素芳香族Ｃ４−Ｃ２４−アリールの例は、ピリジル、ピリジル  Ｎ−オキシド、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダゾリル、キノリール、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル又はジベンゾフラニルである。
【００２６】
アリールアルキルは、それぞれの場合に独立して、上記に定義したようなアリール基により１個、複数又は完全に置換されている上記に定義したような直鎖、環状、分枝又は非分枝のアルキル基である。
【００２７】
Ｃ５−Ｃ１８−アリールアルキルは、例えば、ベンジル又は（Ｒ）−又は（Ｓ）−１−フェニルエチルである。
【００２８】
本明細書で使用される際、用語「アリールカルボニル」は、式−ＣＯ−アリールの基であり、そのアリールは本明細書で定義された通りである。
【００２９】
本明細書で使用される際、用語「アルキルカルボニル」は、式−ＣＯ−アルキルの基であり、そのアルキルは本明細書で定義された通りである。
【００３０】
用語「アリールオキシアルキル」は、末端の水素原子がアリール−Ｏ−基（アリール基は本明細書で定義された通りである）で置換されている、本明細書で定義された直鎖又は分枝アルキル基を示すことを意図している。
【００３１】
用語「アルカノイルオキシアルキル」は、末端の水素原子がアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（アルキル基は本明細書で定義された通りである）で置換されている、本明細書で定義された直鎖又は分枝アルキル基のことである。
【００３２】
用語「アロイルオキシアルキル」は、末端の水素原子がアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基（アリール基は本明細書で定義された通りである）で置換されている、本明細書で定義された直鎖又は分枝アルキル基のことである。
【００３３】
用語「複素シクロアルキル基」は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ又は２つの複素原子を含む、任意に置換された非芳香族性の４から６−員飽和単環性炭化水素環系のことである。
【００３４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり得る。
【００３５】
本明細書で使用される際、用語、擬ハロゲンは、３以下の原子を含む小型の１価陰性電荷の基を示す。擬ハロゲンの例は、シアニド、シアナート又はチオシアナートである。
【００３６】
本明細書で使用される際、用語「パラジウム前駆体」は、適当なリガンド及び塩基と組み合わせて触媒系を生成することができるパラジウム源を示す。
【００３７】
Ａ基について、任意に置換されたＣ４−Ｃ２４−アリールスルホニルは、好ましくは、トリフルオロメタンスルホニル（トリフル酸）又はｐ−トルエンスルホニルである。
【００３８】
本発明の関連において、一般的に、又は好ましい領域内において特定された、すなわち、特定の領域と好ましい領域との間でも、上記及び以下に示す全ての基の定義、パラメーター及び説明は必要があれば組み合わせることができる。
【００３９】
本発明の関連において、「任意に置換されている」は、上記に規定したＡ、Ｒ、Ｒ１からＲ６、及びＲＸからＲＺの定義に含まれる基に言及する場合は、これらの基は１以上の同じか又は異なる置換基を任意に持つことができることを意味する。
【００４０】
Ａ、Ｒ、Ｒ１からＲ６、及びＲＸからＲＺの定義に含まれる基に含まれ得る置換基は、多数の有機性の基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、シクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１８−ハロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ１８−パーフルオロアルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１８−ハロアルキル、特に部分フルオロ化又はパーフルオロ化Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、ジ置換アミン、ジ置換ホスフィン、エーテル、チオエーテル、ジスルフィド、スルホオキシド、スルホン酸、スルホン酸塩、アルデヒド、ケト、カルボン酸エステル、塩化カルボニル、炭酸塩、カルボン酸塩、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ１８−アルキルシラン、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシシラン又はカルボキサミド基を含む。
【００４１】
好んで使用されるパラジウム前駆体は、酢酸パラジウム（ＩＩ），トリスジベンジリデンアセトン−パラジウム（０）、塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナト又は硝酸パラジウム（ＩＩ）である。特に好ましいのは、トリスジベンジリデンアセトン−パラジウム（０）である。
【００４２】
好ましいリガンドは、単座及び二座リン化合物、より好ましいのは置換ビフェニル基を持つ単座ホスフィンである。特別に好ましいのは、２，４，６−トリイソプロピル２’−ビスシクロヘキシルホスフィノビフェニルである。
【００４３】
使用される塩基は、好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩、例えばリン酸カリウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸セシウム、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、又はアルカリ金属のＣ１−Ｃ１８−アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−アミラートである。
【００４４】
保護的ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴン雰囲気の下で本発明の方法を実施することは、有利である可能性はあるが、必ずしも必要ではない。
【００４５】
本発明による方法は、標準圧、加圧又は減圧、例えば０．５から５０バールにおいて実施することができる。一般的に、標準圧において実施される。
【００４６】
一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物の反応は好ましくは５０℃から１４０℃の温度、より好ましくは８５℃から１３０℃、最も好ましくは９０℃から１２０℃において行われる。この温度における反応時間は、好ましくは数時間、より好ましくは０．２から３６時間、最も好ましいのは１から２４時間である。
【００４７】
一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物、及び触媒系及び溶媒系の個々の成分は、どのような順序でも混合することができる。これは、個々のケースで、次のように行うことができる。即ち、一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒系の一部に、例えば定量的比率で予め混合するか又は溶媒成分の一部に予め混合し、それと別に溶媒系の残りの部分又は残りの成分に触媒を混合し、その後に混合するような方法で行うことができる。この場合に、触媒が一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物の溶液中に加えられてもよいし、またその逆でもよい。
【００４８】
本発明の方法は、例えば、次のようにして実行することができる。即ち、必要があれば反応温度より低温において、好ましくは室温において、任意に脱気して、初めに一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を溶媒系又は溶媒系の一部に初期充填し（ｉｎｉｔｉａｌｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ）、次いで必要があれば反応温度より低い温度、好ましくは室温において、必要があれば溶媒系の残りの部分中に、必要があれば脱気及び攪拌して、任意の順序で混合されたパラジウム前駆体、リガンド及び塩基成分を含む触媒系を、最初に化合物を入れた溶液に加え、その後反応混合物を必要な反応温度にして適切な反応時間反応させるようにして実行できる。反応生成物は、冷却の前又は後に、例えば濾過により反応溶液から除去することができる。必要があれば、１又はそれ以上の慣例の精製ステップを引続き行う。触媒システムのリサイクルは可能である。
【００４９】
本発明の方法は、連続的に或いは非連続的、例えばバッチ方式のいずれかで行うことができる。
【００５０】
本発明の方法は、例えば、医薬、農薬又は特殊化学製品の活性成分の製造のための重要な出発原料である一般式（Ｉ）の化合物の製造に非常に適している。本発明の方法は、既知方法に比較して増加した変換率で一般式（Ｉ）の化合物の製造を可能にする。
【００５１】
本発明は、さらに一般式（Ｉ）の化合物を製造するための置換ビフェニル基を持つ単座ホスフィンの使用を提供する。
【００５２】
好ましい態様において、使用されるリガンドは２，４，６−トリイソプロピル−２’−ビシクロヘキシルホスフィノビフェニルである。
【００５３】
本発明の方法は、医薬の活性成分、例えば、次の国際特許出願ＷＯ  ２００４／０００８４６、ＷＯ  ２００４／１１３３４７及び／又はＷＯ  ２００４／１１３３４９のいずれかに記載された医薬活性成分の合成に有用な合成中間体の製造に特に適すると思われる。
【００５４】
特に、本発明の方法は３−（３−メチルフェニルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−ニトリルの製造に適している。
【００５５】
実施例
２００．０ｇ（７４８ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−ニトリル、２５２３ｍｌのトリ−ｎ−ブチルアミン、６３１ｍｌの１，２−ジメトキシエタン、１５４．０ｇの３−ブロモトルエン（９０１ｍｍｏｌ）、２３９．０ｇ（１１２７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム及び３１．７ｍｌの水を最初に充填し、アルゴンの排出及び通気（ｅｖａｃｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｅｒａｔｉｏｎ）を３回行って、循環による（ｂｙ  ａ  ｃｙｃｌｅ）脱気を行った。最初に充填した容器とは別に、３００ｍｌのテトラヒドロフランを上記の方法により脱気し、この溶媒に１３．７４ｇ（１５ｍｍｏｌ）のトリスジベンジリデンアセトンパラジウム（０）を加えた。この懸濁液を再度脱気し、次いで２５℃で５分間攪拌した。次いで、１４．３１ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリイソプロピル−２’−ビシクロヘキシルホスフィノビフェニルを加えて、この懸濁液を２５℃で１０分間攪拌した。この攪拌した懸濁液をカニューレを介して反応混合物中に導入し、容器を８８ｍｌの脱気テトラヒドロフランで洗った。この混合物を攪拌しつつ、内温９６℃に加熱し、この温度で１６時間攪拌した。次いで反応混合物を２５℃に冷却し、Ｇ３フィルターを通して濾過した。濾取した固体を、１９２２ｍｌの水に７５．１ｇのエチレンジアミン四酢酸２ナトリウム塩を加えた溶液に加え、２５℃で２時間攪拌した。懸濁をＧ３フィルターを通して吸引濾取し、３００ｍｌのメタノールで２回洗った。このようにして得た濾過ケーキを５０℃、２００ミリバールで１０時間乾燥した。２３２．７ｇ（理論量の８７％、ＧＣ：９７．８面積％）の３−（３−メチルフェニルアミノ）−６−オキソ−７−フェニル−６，７−ジヒドロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−ニトリルを得た。
【国際調査報告】
2008520613.tif 000011
2008520613.tif 000012
2008520613.tif 000013
2008520613.tif 000014