(57)【要約】  気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、及び管理する方法を開示する。特定の方法は、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、単独で、又は第2活性剤及び/もしくは他の従来療法と組合せて、投与することを含む。本発明の方法における使用に適した医薬組成物、単一単位剤形、キットを開示する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道炎症を治療、予防、又は管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、気道炎症を治療し、予防し、又は管理する方法。
【請求項２】
治療的又は予防的有効量の少なくとも1種の第2活性剤を患者へ投与することを更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記第2活性剤が、抗生物質、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジンもしくはアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、又はテオフィリンもしくはその誘導体である、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記PDE4モジュレーターの立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記PDE4モジュレーターが、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンである、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記PDE4モジュレーターが、シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記PDE4モジュレーターが、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項7記載の方法。
【請求項９】
前記PDE4モジュレーターが、下記式(I)を有する、請求項１記載の方法：
【化１】
2008523102.tif 000044
(式中、nは、1、2、又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【化２】
2008523102.tif 000045
；
R8は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに、
R9は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【請求項１０】
前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
前記PDE4モジュレーターが、下記式(II)を有する、請求項1記載の方法：
【化３】
2008523102.tif 000046
(式中、R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであり、或いはR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換された、o-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4'は、水素原子、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；並びに
nは、0、1、又は2の値を有する。）。
【請求項１２】
前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記PDE4モジュレーターが、下記式(III)を有する、請求項1記載の方法：
【化４】
2008523102.tif 000047
(式中、*印で示される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるか；或いは、隣接炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか２つは、図示のフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5及びR6のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり；
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、又はR8及びR9の一方は、水素原子であり、かつ他方は、-COR10もしくは-SO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は、-0-、-S-又は-NH-である。)であり；並びに
R8'及びR9'のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、又はR8'及びR9'の一方は、水素原子であり、かつ他方は、-COR10'もしくは-SO2R10'であるか、又はR8'及びR9'は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、もしくは-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は、-0-、-S-又は-NH-である。)である。)。
【請求項１４】
前記PDE4モジュレーターが、鏡像異性的に純粋である、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
気道又は肺の疾患又は障害を治療、予防又は管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を、投与することを含む、気道又は肺の疾患又は障害を治療し、予防し又は管理する方法であって、ここで気道又は肺の疾患又は障害が、巨大気腫性嚢胞、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、可逆性閉塞性気道疾患、夜間喘息、運動誘発性気管支痙攣、又は間質性肺線維症である、前記方法。
【請求項１６】
気道又は肺の疾患又は障害を治療、予防又は管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体、及び第2活性剤或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体を投与することを含む、気道又は肺の疾患又は障害を治療し、予防し又は管理する方法であって；
ここで気道又は肺の疾患又は障害が、呼吸不全、成人呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、巨大気腫性嚢胞、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、可逆性閉塞性気道疾患、夜間喘息、運動誘発性気管支痙攣、又は間質性肺線維症であり；並びに
ここで第2活性剤が、抗生物質、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジンもしくはアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、又はテオフィリンもしくはその誘導体である、前記方法。
【請求項１７】
前記PDE4モジュレーターの立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は立体異性体と、及び1種以上の第2活性剤とを含む、医薬組成物であって、ここで第2活性剤が、抗生物質、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジンもしくはアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、又はテオフィリンもしくはその誘導体である、前記医薬組成物。
【請求項１９】
前記PDE4モジュレーターの立体異性体が、鏡像異性的に純粋である、請求項18記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.本発明の分野)
本発明は、PDE4モジュレーターを単独で又は気道炎症用の他の治療薬もしくは療法と組合せて投与することを含む、気道炎症を治療、予防、及び管理する方法に関するものである。また本発明は、医薬組成物及び投与方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
(2.本発明の背景）
(2.1. 気道炎症）
気道炎症は、オキシダント汚染、呼吸器系ウイルス、及び吸入抗原を含む、様々な要因により引き起こされ得る。これらの炎症性刺激は、次に気道過敏反応を誘導し、更に気道損傷及び炎症細胞の浸潤の形態学的証拠をもたらすことがある。Murray及びNadelの著書「呼吸器医薬のハンドブック（Textbook of Respiratory Medicine）」第2版、2004頁(1994)。気道炎症を引き起こす他の要因は、環境アレゲン、職業上の感作物質、ウイルスの呼吸器感染、及び喫煙を含む。
【０００３】
気道炎症は典型的には、組織リモデリングを開始する。例えばDunhillらの論文、Thorax., 24:176 (1969)参照。リモデリングは：上皮腐肉形成；粘膜への好酸球の顕著な浸潤；マスト細胞及びリンパ球の活性化；粘液腺の肥大；上皮の真の基底膜直下及び粘膜を通じた創傷-型コラ-ゲンの沈着；並びに、筋線維芽細胞数の増加に関連している。加えて、罹患した気道の血管の容積及び数が増加し、これはリモデリング過程に付随する血管新生を示している。Kuwanoらの論文、Am. Rev. Resp. Dis., 148:1220 (1993)。気道壁の全容積は典型的には、肥大性反応及び過形成性反応の両方の結果である、気道平滑筋の容積の増加(前記Kuwanoらの論文参照)に関連して増加する(Jamesらの論文、Am. Rev. Respir. Dis., 139:242 (1989)参照)。
【０００４】
気道炎症は、喘息、慢性閉塞性肺疾患("COPD")、間質性肺線維症(IPF)、及び成人呼吸窮迫症候群(ARDS)を含む、様々な気道又は肺の疾患及び障害に関連していると考えられている。例えばO'Byrneらの論文、Am. J. Respir. Crit. Care Med., 159:S41-S66 (1999)参照。気道炎症及びそれに関連した様々な気道及び肺の疾患の治療、予防及び管理のためのいくつかの方法が利用可能である。刺激の回避は、系統的同定及び各種の刺激への接触の最小化により実現される。しかし、可能性のある刺激を避けることは、実行不可能であることがあり、常に有用ではない。薬物治療も利用可能であるが、公知の抗炎症薬及び気管支拡張薬には多くの有害作用が関連している。従って、気道炎症並びに関連した疾患及び障害を有効かつ安全に治療する必要が依然存在する。
【０００５】
(2.2 PDE4モジュレーター)
PDE4モジュレーターと呼ばれる化合物が、合成され試験されている。これらの化合物は、TNF-α及びIL-12の生成を強力に阻害し、LPS誘発型IL1βに対して適度の阻害作用を示す(L.G.Corralらの論文、J.Immunol., 163:380-386 (1999)）。
【０００６】
PDE4は、ヒト骨髄系リンパ系細胞に見出される主なホスホジエステラーゼイソエンザイムのひとつである。この酵素は、遍在性セカンドメッセンジャーcAMPを分解しそれを低細胞内レベルで維持することによって細胞活性を調節する際に、決定的な部分を演ずる(同上)。PDE4活性の阻害は、cAMPレベルの増加をもたらし、それが、単球並びにリンパ球におけるTNF-α生成の阻害を含んだLPS誘導サイトカインの調節を引き起こす。
【発明の開示】
【０００７】
(3．本発明の要旨)
本発明は、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、又は管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物(例えば水和物)、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療し、予防し、又は管理する方法を包含する。
【０００８】
本発明の別の実施態様は、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、又は管理するために現在使用されている下記のような他の治療薬と組合せた1種以上のPDE4モジュレーターの使用を包含している：抗生物質、抗コリン作用薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジン及びアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、並びにテオフィリン及びその誘導体などであるが。これらに限定されない。
【０００９】
更に別の本発明の実施態様は、限定されないが酸素-投与及び禁煙などの気道炎症、並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、又は管理するために使用されている従来の療法と組合せた、1種以上のPDE4モジュレーターの使用を包含している。
本発明は更に、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを含む、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、又は管理するために使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
(4.本発明の詳細な説明)
本明細書において開示された化合物は、様々な種類の気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を効果的に治療、予防及び/又は管理するために、単独で又は他の薬剤と組合せて作用することができる。理論により限定されるものではないが、PDE4阻害剤は、T細胞、B細胞、NK細胞、好中球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、及びマスト細胞を含む様々な白血球における細胞内cAMPレベルを上昇することにより、抗炎症作用を発揮すると考えられる。PDE4は、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び神経細胞などの、非-白血球においても発現され、これらも炎症に貢献すると考えられている。
【００１１】
本発明のある化合物が作用すると考えられる独自の機構のために、これらは、例え全身投与された場合であっても、気道炎症の一部の薬理学的治療で典型的な有害作用を受けることなく、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防、又は管理することができると考えられる。本発明の方法を使用し回避又は最小化することができる有害作用は、振戦、神経過敏症、震え、眩暈及び食欲亢進、並びに心不整脈を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本発明の第一の実施態様は、気道炎症を治療、予防、及び管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む、気道炎症を治療、予防、及び管理する方法を包含している。本発明は更に、気道又は肺の疾患及び障害の特定の型の、治療、予防、及び管理を包含している。
【００１３】
理論により限定するものではないが、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害の治療に有用なある種のPDE4モジュレーター及び他の医薬品は、そのような疾患及び障害の治療、予防又は管理において、相補的又は相乗的方法で作用することができると考えられる。従って、本発明のひとつの実施態様は、気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患もしくは障害を治療、予防、又は管理する必要のある患者に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又はプロドラッグ、並びに治療的又は予防的有効量の第2活性剤を投与することを含む、気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患もしくは障害を治療、予防、又は管理する方法を包含している。
【００１４】
第2活性剤の例は、抗生物質、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジン及びアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、又はテオフィリンもしくはその誘導体などの、気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患及び障害を治療又は予防するために通常使用される治療薬、並びに例えば「医師用卓上参考書２００３（Physician 's Desk Reference 2003）」に認められる他の治療薬を含むが、これらに限定されるものではない。一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、別のPDE4モジュレーターと組合せることができる。
【００１５】
また、本発明は、1種以上のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグ、並びに第2活性剤を含有する、医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを包含している。例えばキットは、本発明の1種以上の化合物、及び抗生物質、抗コリン作用薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジン又はアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、又はタキキニンアンタゴニストを含んでよい。
【００１６】
特定のPDE4モジュレーターは、典型的には気道炎症及び他の気道又は肺の疾患又は障害の治療に使用される治療的物質の投与に関連した有害作用を軽減又は避けることができ、これによりより多量の治療的物質の患者への投与を可能にするか、及び/又は患者の服薬遵守を増大する。結果的に、本発明の別の実施態様は、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、それが必要な患者へ投与することを含む、気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患及び障害に罹患した患者における第2活性剤の投与に関連した有害作用を、逆行、軽減又は回避する方法を包含している。有害作用の例は、中枢神経系刺激作用及び望ましくない心作用、例えば、振戦、神経過敏症、震え、眩暈、食欲亢進、及び心不整脈などを含むが、これらに限定されるものではない。小児において、副作用は、興奮、神経過多及び運動過剰症を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書の別所において考察するように、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害は、例えば、酸素-投与及び禁煙により治療されてもよい。理論により限定されるものではないが、このような従来の療法とPDE4モジュレーターの併用は、従来の療法に関連した合併症を軽減するように独自の予想外の相乗作用を提供することができると考えられる。従って本発明は、従来の療法の前、間又は後に、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、患者(例えばヒト)へ投与することを含む、気道炎症及び他の気道又は肺の疾患又は障害を治療し、予防し又は管理する方法を包含している。
【００１８】
(4.1 定義)
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」は、他に特に指定しない限り、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る無毒の酸から調製された塩を意味する。適当な無毒の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸を含むが、これらに限定されない。特に好ましいのは、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸であり、最も特に好ましいのは、塩酸塩である。
【００１９】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、他に特に指定しない限り、非共有分子間力により結合された溶媒を化学量論的又は非-化学量論的な量を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、この溶媒和物は水和物である。
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、他に特に指定しない限り、生物学的条件(インビトロ又はインビボ)下で加水分解、酸化、又はそれ以外に反応し、本化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解可能な部分、例えば生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステル、生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル、生加水分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なリン酸アナログなどを含む化合物を含むが、これらに限定されるものではない。他のプロドラッグの例は、-NO、-NO2、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物である。プロドラッグは典型的には、「バーガーの医化学及び創薬（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）」、172-178, 949-982(Manfred E. Wolff編集, 第5版 1995)、及び「プロドラッグのデザイン（Design of Prodrugs）」(H. Bundgaard編集、Elselvier, ニューヨーク 1985)に記載されたもののような、周知の方法を使用し、調製することができる。
【００２０】
本明細書において使用される用語「生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステル」、「生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル」、「生加水分解可能なウレイド」及び「生加水分解可能なリン酸塩又はエステル」は、他に特に指定しない限り、それぞれ、以下のいずれかの化合物のカルバミン酸塩又はエステル、カルボン酸塩又はエステル、ウレイド、及びリン酸塩又はエステルを意味する：1)化合物の生物学的活性を妨害しないが、例えば取り込み、作用期間、もしくは作用開始などの、有利なインビボ特性をその化合物に与えることができる；又は、2)生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的活性化合物へ転換される。生加水分解可能なカルバミン酸塩の例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用される用語「立体異性体」は、他に特に指定しない限り、全ての鏡像異性的/立体異性的に純粋な及び鏡像異性的/立体異性的に豊富な本発明の化合物を包含している。
本明細書において使用される用語「立体異性的に純粋」又は「鏡像異性的に純粋」は、他に特に指定しない限り、化合物が、ひとつの立体異性体を含むこと、及びその対抗する立体異性体又は鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば化合物は、化合物が、80％、90％、もしくは95％以上の1種の立体異性体及び20％、10％、もしくは5％以下の対抗する立体異性体を含む場合に、立体異性的又は鏡像異性的に純粋である。場合によっては、本発明の化合物は、化合物がキラル中心に関して約80％ee(鏡像異性体過剰率)以上の場合、好ましくは特定のキラル中心に関して90％ee以上の場合、及びより好ましくは特定のキラル中心に関して95％eeである場合に、光学的に活性又は立体異性的/鏡像異性的に純粋 (すなわち実質的にR-型又は実質的にS-型)であると考えられる。
【００２２】
本明細書において使用される用語「立体異性的に豊富」又は「鏡像異性的に豊富」は、他に特に指定しない限り、ラセミ混合物に加え、本発明の立体異性体又は化合物の他の混合物(例えば、R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び70/30)を包含している。
【００２３】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、他に特に指定しない限り、疾患又は障害の重症度を軽減するか、或いは疾患又は障害の進行を遅延もしくは緩徐するような、患者が特定された疾患又は障害に罹患されている間に生じる働きを意図している。
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、他に特に指定しない限り、疾患又は障害を阻害又はその重症度を軽減するような、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に生じる働きを意図している。
【００２４】
本明細書において使用される用語「管理する」、「管理している」及び「管理」は、他に特に指定しない限り、既に疾患もしくは障害に罹患した患者において特定された疾患又は障害の再発を防止すること、並びに／又は疾患もしくは障害に罹患した患者が寛解である期間を延長することを包含している。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、発症及び／又は期間を変更すること、或いは患者が疾患又は障害に反応する方法を変更することを包含している。
【００２５】
本明細書において使用される用語化合物の「治療的有効量」は、他に特に指定しない限り、疾患又は状態の治療又は管理において治療的恩恵を提供するのに十分な量、或いは疾患又は状態に関連した1種以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、疾患又は状態の治療又は管理において治療的恩恵を提供するような、単独の又は他の療法と併用した、治療的物質の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全般的療法を改善する量、疾患又は状態の症状又は原因を軽減もしくは回避する量、或いは別の治療的物質の治療的効能を増強する量を包含し得る。
【００２６】
本明細書において使用される用語化合物の「予防的有効量」は、他に特に指定しない限り、疾患又は状態、或いは疾患又は状態に関連した1種以上の症状を予防するのに十分な量、又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的的有効量は、疾患の予防において予防的恩恵を提供するような、単独の又は他の療法と併用した、治療的物質の量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的予防を向上又は別の予防的物質の予防効能を増強する量を包含する。
【００２７】
(4.2 PDE4モジュレーター)
本発明で使用される化合物は、ラセミ体のPDE4モジュレーター、立体異性的に純粋なPDE4モジュレーター、及び立体異性的に豊富なPDE4モジュレーター、選択的サイトカイン阻害活性を有する立体異性的に且つ鏡像異性的に純粋な化合物、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、及びプロドラッグを含む。本発明で使用するのに好ましい化合物は、Celgene Corporation, NJの既知のPDE4モジュレーターである。
【００２８】
本明細書で使用する「PDE4モジュレーター」という用語は、他に特に指定しない限り、小分子薬物、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖、又はその他の巨大分子ではない小有機分子を包含する。好ましい化合物は、TNF-α生成を阻害する。また、化合物は、LPS誘導IL1β及びIL12に対して適度な阻害作用を有してもよい。本発明の化合物は、強力なPDE4阻害剤であることがより好ましい。
【００２９】
PDE4モジュレーターの特定の例には、米国特許第5605914号及び第5463063号に開示されている環状イミド；米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号のアリールアミド(例えば実施態様は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである）；米国特許第5703098号に開示されているイミド／アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)；米国特許第5658940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5'6'-ペトラヒドロフタルイムド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)；米国特許第6214857号及びWO99/06041に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸；米国特許第6011050号及び第6020358号に開示されている置換フェネチルスルホン；2003年12月29日出願の米国特許出願第10/748085号に開示されているフルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物；米国特許第6429221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)；米国特許第6326388号に開示されている置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)；米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)；WO01/34606及び米国特許第6667316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基により置換され、かつ4及び/又は5位で窒素含有基により置換された、イソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオン、例えば、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、シクロプロピル-N-{2-[1(S)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、及びシクロプロピル-N-{2-[1(R)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；WO01/45702及び米国特許第6699899号に開示されている、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ))が含まれるが、これらに限定されない。その他のPDE4モジュレーターには、その内容全体が引用により本明細書中に取り込まれている2003年3月5日出願の米国仮出願第60/452460号に開示されているジフェニルエチレン化合物が含まれる。その他のPDE4モジュレーターには、いずれも2004年7月28日出願の米国特許出願第10/900332号及び第10/900270号に開示されているイソインドリン化合物が含まれる。その他の特定のPDE4モジュレーターには、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、及びその立体異性体が含まれる。(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、WO03/080049に開示されている。本明細書で特定されたこれら特許及び特許出願のそれぞれの全体を、引用により本明細書中に取り込まれている。
【００３０】
追加のPDE4モジュレーターは、その典型的な実施態様に3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド及び3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロピオンアミドが含まれる、合成した化合物の族に属する。
【００３１】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、それぞれが引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5698579号、第5877200号、第6075041号、及び第6200987号と、WO95/01348に開示されている、非ポリペプチド環状アミドの種類に属する。代表的な環状アミドは、下記式の化合物を含む。
【００３２】
【化１】
2008523102.tif 000002
(式中、nは、1、2又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり；
【００３３】
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり、
【化２】
2008523102.tif 000003
；
R8は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；
R9は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３４】
この種類の特定の化合物には、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチル；及び
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸メチルである。
【００３５】
その他の代表的な環状アミドには、下記式の化合物が含まれる
【化３】
2008523102.tif 000004
(式中、Zは下記式の通りであり、
【化４】
2008523102.tif 000005
上式で、R1は、置換されていない、或いはフェニルで置換された、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロにより置換されたフェニルで置換された、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミジゾール、(iv)ナフタレン、(v)チオフェン、又は(vi)炭素原子が2〜6個の直鎖もしくは分枝状アルカンの2価の残基であり、前記残基の2価の結合は、ビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R2は、-CO-又は-SO2であり；
R3は、(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジル、(iii)ピロリル、(iv)イミダゾリル、(iv)ナフチル、(vi)チエニル、(vii)キノリル、(viii)フリル、又は(ix)インドリルであり；
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレオニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンゾイミドール-2-イル、ベンゾオキサゾール-2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルであり；かつ
nは、1、2又は3の値を有する。）。その他の代表的な環状アミドには、下記式の化合物が含まれる：
【００３６】
【化５】
2008523102.tif 000006
(式中、R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、或いは(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン2価の残基であり、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)R6が-SO2-である場合に水素原子、(ii)炭素原子1〜12個の直鎖、分枝、又は環状アルキル、(iii)ピリジル、(iv)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(v)炭素原子が1〜10個のアルキル、(vi)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vii)ナフチル、(viii)ベンジルオキシ、又は(ix)イミダゾール-４-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【００３７】
【化６】
2008523102.tif 000007
；
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8'は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；
R9'は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３８】
その他の代表的なイミドには、下記式の化合物が含まれる。
【化７】
2008523102.tif 000008
(式中、R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖、分枝、又は環状アルキル、(ii)ピリジル、(iii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(v)ナフチル、(vi)ベンジルオキシ、又は(vii)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジル、又は下記式の通りであり
【００３９】
【化８】
2008523102.tif 000009
；
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8'は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；
R9'は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００４０】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれているWO99/06041及び米国特許第6214857号に開示されている、イミド及びアミド置換アルカノヒドロキサム酸を含む。そのような化合物の例には、下記式の化合物と、プロトン化が可能な窒素原子を含有する前記化合物の酸付加塩とが含まれるが、これらに限定されない。
【化９】
2008523102.tif 000010
(式中、R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであり、或いはR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換された、o-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4'は、水素原子、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；
nは、0、1、又は2の値を有する。）。
【００４１】
本発明で使用される、追加の特定のPDE4モジュレーターには、下記の化合物が含まれるが、これらに限定されない：
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル) プロピオンアミド；及び
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオンアミドである。
【００４２】
本発明で使用される追加のPDE4モジュレーターは、オキソイソインジン基によりフェニル基上で置換された置換フェネチルスルホンを含む。そのような化合物の例には、下記式の化合物を含む、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6020358号に開示されたものが含まれるが、これらに限定されない。
【化１０】
2008523102.tif 000011
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であり；或いは、隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されるフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が18個までのシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはR8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COR10又は-SO2R10であり、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-0-、-S-又は-NH-であり；かつ
R8'及びR9'のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはR8'及びR9'の一方が水素原子であり他方が-COR10'又は-SO2R10'であり、或いはR8'及びR9'が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X2CH2CH2-であり、ここでX2は-0-、-S-、又は-NH-である。）。
【００４３】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとしたが、R7がNR8'R9'である場合にスルホンアミドも含まれることが理解されよう。
そのような化合物の特定の群は、YがC=O又はCH2のものである。
そのような化合物のさらなる特定の群は、R1、R2、R3及びR4のそれぞれが他のものとは独立に、水素原子、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるものであり、式中、R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に水素原子又はメチルであり、或いはR8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COCH3である。
【００４４】
特定の化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NH2であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NHCOCH3であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-N(CH3)2であり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
【００４５】
そのような化合物の更に好ましい群は、R1、R2、R3及びR4のひとつがメチルであり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
特定の化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつがフルオロであり、R1、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
【００４６】
特定の化合物は、R5及びR6のそれぞれが他方とは独立に、水素原子、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又はシクロヘキソキシであるものである。
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
特定の化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシであるものである。
特定の化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他方とは独立に、水素原子又はメチルであるものである。
特定の化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他方とは独立に水素原子又はメチルであるものである。
特定の化合物は、R7がメチルであるものである。
特定の化合物は、R7がNR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他方とは独立に水素原子又はメチルであるものである。
【００４７】
追加のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2003年12月29日出願の米国特許出願第10/748085号に開示された、フルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物を含む。代表的な化合物は、下記式のもの、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである：
【化１１】
2008523102.tif 000012
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、又はSO2であり；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-アルキル)又は-CNであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル又は-(C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、R1及びR2の少なくとも一方がCHF2であり；
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、又は置換ベンジルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立に-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、又は-アリールであり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、又は(C0-4-アルキル)-トリアゾリルであり、或いはX1、X2、X3及びX4の2つを一緒に接合させて、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を形成することができ(例えば、X1及びX2、X2及びX3、X3及びX4、X1及びX3、X2及びX4、又はX1及びX4は、芳香族であってもよい3、4、5、6、又は7員環を形成することができ、それによってイソインドリル環と共に2環式系を形成することができる。）；並びに
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェニル、ベンジル、又はアリールである。）。
【００４８】
追加のPDE4モジュレーターには、その全てが引用により本明細書中に取り込まれている、2003年3月19日出願の米国特許出願第10/392195号；2003年3月20日出願の国際特許出願番号PCT/US03/08737及びPCT/US03/08738；いずれも2003年1月7日出願の、G.Muller他の米国仮特許出願第60/438450号及び第60/438448号；2003年3月5日出願のG.Muller他の米国仮特許出願第60/452460号；及び2003年11月17日出願の米国特許出願第10/715184号に開示されている、鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。好ましい化合物には、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの鏡像異性体、及び3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの鏡像異性体が含まれる。
【００４９】
本発明で使用される好ましいPDE4モジュレーターは、Celgene Corp., Warren, NJから入手可能な3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミドである。3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する。
【化１２】
2008523102.tif 000013
【００５０】
その他の特定のPDE4モジュレーターには、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5728844号、第5728845号、第5968945号、第6180644号、及び第6518281号と、WO97/08143及びWO97/23457のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１３】
2008523102.tif 000014
(式中、R1及びR2の一方は、R3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が18個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はベンゾシクロアルキルであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、(iii)置換されていない、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、(iv)低級アルキルによる二置換ビニレン、又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、又はアリールであり；
Zは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、又は-OR9であり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、低級アルキル又はベンジルであり；かつ
nは、O、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５１】
別の実施態様では、R1及びR2の一方がR3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環状アルキルであり；
Xは、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価残基の2つの結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、
(ii)置換されていない、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル、
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、
(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；かつ
nは、O、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５２】
別の実施態様では、R1及びR2の一方が、R3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF2CO、F3CO、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が18個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、又は-N=であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキシで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、(iii)置換されていない、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、(iv)低級アルキルによる二置換のビニレン、又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が１から５個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が１から５個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、O、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５３】
その他の代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１４】
2008523102.tif 000015
(式中、Yは、-C≡N又はCO(CH2)mCH3であり；
mは、O、1、2、又は3であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価の残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、(iii)置換されていない、炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、又は(v)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖又は分枝状アルキル、(ii)炭素原子が1〜12個の環状又は2環式アルキル、(iii)ピリジル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は2環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は2環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は2環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(v)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vi)ナフチル、又は(vii)ベンジルオキシであり；nは、O、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５４】
別の実施態様では、特定のPDE4モジュレーターは、下記式のものである。
【化１５】
2008523102.tif 000016
(式中、R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、(ii)置換されていない、炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン、(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が4〜12個の環状又は2環式アルキル、(ii)ピリジル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は2環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は2環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は2環式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(v)ナフチル、又は(vii)ベンジルオキシであり；
Yは、COX、-C≡N、OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；かつ
nは、O、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５５】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5801195号、第5736570号、第6046221号、及び第6284780号の、アリールアミド(例えば、ある実施態様ではN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミドである)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１６】
2008523102.tif 000017
(式中、Arは、(i)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル、(ii)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル、(iii)フェニル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(v)複素環、又は(vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された複素環であり；
Rは、-H、炭素原子が1〜10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZであって、Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はNHR1であって、R1は、H又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；かつ
Yは、i)置換されていないフェニル又は複素環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換された、フェニル又は複素環、又はii)ナフチルである。）。化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【００５６】
【化１７】
2008523102.tif 000018
(式中、Arは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された、3,4-二置換フェニルであり；
Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子が1〜10個のアルキルアミノであり；かつ
Yは、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、又は(ii)ナフチルである。）。
【００５７】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5703098号に開示されている、イミド／アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式を有する。
【化１８】
2008523102.tif 000019
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル、(ii)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル、(iii)フェニル、又は(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル、炭素原子が5〜12個のビシクロアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ、炭素原子が5〜12個のビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアルコキシメチルであり；
R3は、(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、(iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、(v)置換されていない、炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、(vi)置換されていない、炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、(vii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたo-フェニレン、(viii)ナフチル、又は(ix)ピリジルであり；
R4は、-CX-、-CH2-又は-CH2CX-であり；
Xは、O又はSであり；かつ
nは、O、1、2、又は3である。）。
【００５８】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5658940号に開示されている、スクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5',6'-ペトラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル）を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化１９】
2008523102.tif 000020
(式中、R1は、-CH2-、-CH2CO-、又は-CO-であり；
R2及びR3は一緒になって、(i)置換されていないエチレン、或いは炭素原子が1〜10個のアルキル又はフェニルで置換されたエチレン、(ii)炭素原子が1〜10個のアルキル及びフェニルからなる群から、それぞれ他方とは独立に選択された2個の置換基で置換されたビニレン、(iii)置換されていない、炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、置換されていないカルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された、炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキルであり；
R4は、(i)炭素原子が4〜8個の直鎖状又は分枝状の非置換アルキル、(ii)置換されていない、炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個の分枝状、直鎖状、又は環状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ又はビシクロアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換されていないピリジン又はピロリジン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された、ピリジン又はピロリジンであり；かつ
R5は、-COX、-CN、-CH2COX、炭素原子が1〜5個のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2アリール、又は-CH2OHであり、
ここでXは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、
Rは低級アルキルであり；かつ
R6は、アルキル又はベンジルである。）。
【００５９】
その他の特定PDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6429221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式を有する。
【化２０】
2008523102.tif 000021
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル、(ii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iii)ベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたベンジル、又は(iv)-Y-Ph、ここでYが、炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキルであり、Phが、フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は、-H、炭素原子が1〜10個の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、複素環、-CH2-アリール、又は-CH2-複素環であり；
R3は、i)エチレン、ii)ビニレン、iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、iv)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、v)置換されていない、炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された、炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、vi)置換されていない、炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された、炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、又はvii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；かつ
R4は、-CX、又は-CH2-であり；
Xは、O又はSである。)。
【００６０】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6326388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインドリン-1,3-ジオン)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、及びプロトン化を受け易い窒素原子を含有する前記化合物の酸付加塩である。
【化２１】
2008523102.tif 000022
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素原子、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されるベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個の直鎖状又は分枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはR8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COR10又は-SO2R10であり、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、但しX1は、-0-、-S-、又は-NH-であり；
R10は、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、
但しR14及びR15は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり；かつ
R11及びR12は、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルである。）。
【００６１】
化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【化２２】
2008523102.tif 000023
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素原子、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
(ii)隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、これらが結合される図示のベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
(i)R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、又は
(ii)R8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COR10又は-SO2R10であり、ここでR10は、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、NR11R12、又はCH2NR14R15であり、R11及びR12は、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、R14及びR15は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり；
(iii)R8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-0-、-S-、又は-NH-である。）。
【００６２】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5929117号、第6130226号、第6262101号、及び第6479554号に開示されている、置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化２３】
2008523102.tif 000024
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
R3は、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのシクロアルキル、炭素原子が10個までのアルコキシ、炭素原子が10個までのシクロアルコキシ、炭素原子が10個までのアルキリデンメチル、炭素原子が10個までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、又はメチレンジオキシからそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジン、置換ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン、(iii)置換されていない、炭素原子数が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニルからそれぞれ独立に選択された1以上の置換基で置換された、炭素原子数が4〜10個のシクロアルキルであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素原子であり、又はR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は水素原子又は低級アルキルであり；かつR7はアルキル又はベンジルである。）。化合物の特定の実施例は、下記式のものである。
【００６３】
【化２４】
2008523102.tif 000025
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり；
R3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された、ピロリジン、イミダゾール、又はチオフェンであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素原子であり、又はR4及びR5は、一緒になって炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は、水素原子又は低級アルキルであり；R7は、アルキル又はベンジルである。）。
【００６４】
特に好ましいニトリルは、下記式の化合物である。
【化２５】
2008523102.tif 000026
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は、炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、又は炭素原子が10個までのモノシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；かつ
R3は、(i)置換されていないフェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、又は炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルコキシ又はシクロアルコキシから、それぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチル、或いは(ii)置換されていない、炭素原子が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された、炭素原子が4〜10個のシクロアルキルである。）。
【００６５】
特に好ましいニトリルは、下記式のものである。
【化２６】
2008523102.tif 000027
【００６６】
その他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれているWO01/34606及び米国特許第6667316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基により置換され、かつ4位及び/又は5位で窒素含有基により置換されたイソインドリン-1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンを含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものであり、医薬として許容し得るその塩及び立体異性体を含む。
【化２７】
2008523102.tif 000028
(式中、X及びX'の一方は、=C=O又は=SO2であり、X及びX'の他方は、=C=O、=CH2、=SO2又は=CH2C=Oであり；
nは、1、2、又は3であり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C18)シクロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシ、又は(C3-C18)シクロアルキル-メトキシであり；
R3は、SO2-Y、COZ、CN又は(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで
Yは、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Zは、-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
R6は、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジル、又はフェニルであり、このそれぞれは、任意に、ハロ、アミノ、又は(C1-C4)アルキル-アミノで置換することができるものであり；
R7は、H又は(C1-C4)アルキルであり；
R4及びR5は一緒になって、-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、又は-N=CH-R8-を提供し；
R8は、CH2、O、NH、CH=CH、CH=N、又はN=CHであり、或いは
R4及びR5の一方がHであり、R4及びR5の他方がイミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、又は式(A)の構造であり、
【００６７】
【化２８】
2008523102.tif 000029
上式で、zは、0又は1であり；
R9は、H；ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、又は(C1-C4)ジアルキルアミノで任意に置換された(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、又は(C4-C6)シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；(C2-C5)アルコキシカルボニル；(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル；N-モルホリノカルボニル；カルバモイル；(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル；又は、メチルスルホニルであり；かつ
R10は、H、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、又は(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニルであり；又は
R9及びR10は一緒に、任意に、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンを提供し；又は
R4及びR5は、共に式(A)の構造である。）。
【００６８】
一実施態様では、(i)R3が、-SO2-Y、-COZ、又は-CNであり、(ii)R4又はR5の一方が、水素原子である場合、zは0ではない。別の実施態様では、R9及びR10は一緒になって、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された、-CH=CH-CH=CH、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンである。別の実施態様では、R4及びR5は共に、式(A)の構造である。
特定の化合物は、下記式のもの、及びその鏡像異性体である。
【化２９】
2008523102.tif 000030
【００６９】
更に特定の化合物は、下記式のものである：
【化３０】
2008523102.tif 000031
【００７０】
その他の例には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない：2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-6,8-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-2,6,8-トリオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロパ-1-エニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；4-(アミノメチル)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドール-4-イル}アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル] イソインドリン-1,3-ジオン；2-[lR-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロペンチル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；(3R)-3-[7-(アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(2-クロロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソペンチル] 1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン； 2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオン；及び医薬として許容し得るそれらの塩、溶媒和物、及び立体異性体である。
【００７１】
更にその他の特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれているWO01/45702及び米国特許第6699899号に開示された、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のものである。
【化３１】
2008523102.tif 000032
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し、
R4は、水素原子又は-(C=O)-R12であり、
R1及びR12のそれぞれは、互いに独立に、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又はCHR*(CH2)nNR*R0であり、
ここでR*及びR0は、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾイルメチルであり、n=0、1、又は2であり；
R5は、C=O、CH2、CH2-CO-、又はSO2であり；
R6及びR7のそれぞれは、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキル、炭素原子が1〜6個のアルコキシ、炭素原子が3〜8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が18個までのビシクロアルキル、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-インダニルオキシ、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、又はC3-C10-アルキリデンメチルであり；
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、他のものとは独立に、
(i)水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ハロであり、又は
(ii)R8、R9、R10及びR11のひとつは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りのR8、R9、R10及びR11は水素原子であり、又は
(iii)R8及びR9が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素原子であり、又は
(iv)R10及びR11が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、又はジアルキルである場合、水素原子であり、又は
(v)R9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素原子である。）。
【００７２】
更に特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2004年3月12日出願の米国特許出願第10/798317号に開示された、7-アミド-イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグであり：
【化３２】
2008523102.tif 000033
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
Xは、Hであり；
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)-N(H)(OH)、又はCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、NR4R5、OH、又は0-(C1-8-アルキル)であり；
R4は、Hであり；
R5は、-OH、又は-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである。)；或いは下記式のもの、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである：
【化３３】
2008523102.tif 000034
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、又はSO2であり；
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、又は-CF3であり；
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジン又は(C0-4-アルキル)NSO2(C1-4-アルキル)であり；
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-CHR9-(C0-4-アルキル)-NR7R8であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロアルキルであり；
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、又はO-(C1-8-アルキル)であり；
R4及びR5は、独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、OH、又は-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アルキル)、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、フェニル、ベンジル、アリールであり、或いはこれらを接続する原子と一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
R9は、C1-4アルキル、(C0-4-アルキル)アリール、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-複素環である。）。別の実施態様では、Wは、下記式の通りである。
【化３４】
2008523102.tif 000035
【００７３】
別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである。
【化３５】
2008523102.tif 000036
(式中、R1、R2及びR3は、R1、R2及びR3の少なくともひとつがHではないことを条件に、独立に、H、又はC1-8-アルキルである。）。
【００７４】
更に特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2004年7月28日出願の米国特許出願第10/900332号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物と、医薬として許容し得るそのプロドラッグ、塩、溶媒和物、及び立体異性体を、下記の表1に列挙する。
【００７５】
【表１】
2008523102.tif 000037
2008523102.tif 000038
【００７６】
別の実施態様では、本発明は、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン及びその酸付加塩も包含する。特定の実施態様では、本発明は、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオンの塩酸塩を包含する。
【００７７】
更に特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2004年7月28日出願の米国特許出願第10/900270号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、プロドラッグ、及び立体異性体である。
【化３６】
2008523102.tif 000039
【００７８】
更に特定のPDE4モジュレーターは、いずれも引用により本明細書中に取り込まれている2003年3月12日出願の米国仮出願第60/454149号と、その米国本出願、即ち米国出願第10/798372号としてManらにより2004年3月12日に出願された「N-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物及びその医薬としての使用」という名称の出願とに開示されている、N-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、クラスレート、又はプロドラッグである：
【００７９】
【化３７】
2008523102.tif 000040
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、又は(C1-8-アルキル)シクロアルキルであり；
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4又はOR5であり；
Z2は、H又はC(O)R5であり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-トリアゾリル又は(C0-4-アルキル)-複素環であり；
R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
R6及びR7は、独立に、H又はC1-6-アルキルであり；
R8及びR9は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4Rs)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル(piperidinyl）、ピペリジニル(piperizinyl）、ピロリジニル、モルホリノ、又はC3-7-ヘテロシクロアルキルである。）。
【００８０】
更に特定のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2004年3月5日出願の米国特許出願第10/794931号に開示されている、ジフェニルエチレン化合物を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物である：
【化３８】
2008523102.tif 000041
(式中、R1は、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり；
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、-OH、-C(0)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2であり；
R5は、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、或いは置換又は非置換アルケニルであり；
Xは、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ピリジン、置換又は非置換ピロリジン、置換又は非置換イミジゾール、置換又は非置換ナフタレン、置換又は非置換チオフェン、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルであり；
R10は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルである。）。別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、及び医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又は水和物である：
【００８１】
【化３９】
2008523102.tif 000042
(式中、R1及びR2は、独立に、-H、-CN、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルケニル、置換又は非置換アルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)-N(R9)2、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換複素環であり；
Ra、Rb、Rc及びRdは、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R1O)2、-C(O)N(R1O)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R1O)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R1O)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2-であり、或いはR3は、Ra又はR4のいずれかと一緒になって、-0-C(R16R17)O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(0)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R1O)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R6は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R7は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R8は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(0)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり、或いはR8は、Rc又はR7のいずれかと一緒になって、-0-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2-O-を形成し；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
R10は、その出現のたびに独立に、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換低級ヒドロキシアルキルであり、或いは、R10とそこに結合する窒素は、置換又は非置換複素環を形成し、或いはR10は、適切な場合-Hであり；かつ
R16 及びR17は、その出現のたびに独立に、-H又はハロゲンである。）。
【００８２】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、それぞれが下記の構造を有する2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン及びシクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、又はプロドラッグである：
【化４０】
2008523102.tif 000043
別の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。
【００８３】
本発明の化合物は、市場で購入することができ、或いは本明細書で開示した特許又は特許文献に記載される方法に従って調製することができる。更に、光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成有機化学技法を使用して、非対称に合成するか又は分割することができる。
【００８４】
様々なPDE4モジュレーターは、ひとつ以上のキラル中心を含み、鏡像異性体のラセミ混合物又はジアステレオマ-の混合物として存在することができる。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な形のものの使用、並びにこれらの形の混合物の使用を包含する。例えば、等量の又は等量ではないPDE4モジュレーターの鏡像異性体を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用してよい。本明細書に開示された特定の化合物の、精製された(R)又は(S)鏡像異性体は、その他方の鏡像異性体を実質的に含まない状態で使用することができる。
【００８５】
示される構造と、その構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造により重きを置くことに留意すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又はその構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００８６】
(4.3 第2活性剤)
第2活性成分又は活性剤を、PDE4モジュレーターと共に、本発明の方法及び組成物において使用することができる。好ましい実施態様において、第2活性剤は、気道炎症を緩和するか、炎症反応を阻害するか、又は患者の症状緩和(comfort)を確実にすることが可能である。本明細書に説明された第二活性成分は、市販されているか、又は当該技術分野において公知の従来の方法を使用し生成することができる。
【００８７】
第2活性剤の例は、抗生物質、抗コリン作用薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗酸化剤、鎮咳薬、β2-アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、コルチコステロイド、免疫調節薬、免疫抑制薬、ロイコトリエン阻害剤、モノクローナル抗体、粘液溶解薬、筋弛緩薬、PDE4阻害剤、カリウムチャネルオープナー、プロスタグランジン及びアナログ、知覚神経ペプチド放出阻害剤、タキキニンアンタゴニスト、並びにテオフィリン及びその誘導体、及び気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患及び障害の治療に使用される他の治療薬、並びに医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、及びそれらの薬理学的活性代謝産物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
抗生物質は、気道炎症又は他の気道もしくは肺の疾患もしくは障害が、微生物感染により引き起こされる場合に使用することができる。抗生物質の例は、アンホテリシンB、アンピシリン、セフリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、ダプリン、エリスロマイシン、エタンブトール、フルコナゾール、ゲンタマイシン、イソニアジド、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミノサイクリン、ノルフロキサシン、ペニシリン、ペンタミジン、ピラジナミド、リバビリン、リファンピン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、トリメトプリム、及びバンコマイシンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
抗コリン作用薬の例は、アニソトロピン、アトロピン、クリンジニウム、シクロペントレート、グリコピロレート、ヘキソシクリウム、ホマトロピン、イプラトロピウム、イソプロパミド、メトスコポラミン、メタンテリン、ピレンゼピン、プロパンテリン、スコポラミン、テレンゼピン、チオロピウム(tioropium)及びトロピカミドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
抗ヒスタミン薬の例は、エタノールアミン、例えばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、及びカルビノキサミン；エチレンジアミン、例えばピリラミン及びトリペレナミン；アルキルアミン、例えばクロロフェニラミン及びブロムフェニラミン；ピペラジン、例えばヒドロキシジン、シクリジン、及びメクリジン；フェノチアジン、例えばプロメタジン；並びに、ピペリジン、例えばテルフェナジン及びアステミゾ-ルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及びcox-2阻害剤のような抗炎症薬は、典型的には、プロスタグランジン合成に寄与するシクロオキシゲナーゼ活性を低下することにより、炎症反応を阻害する。抗炎症薬の例は、アセチルサリチル酸(アスピリン)、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標))、ケトプロフェン(Oruvail(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)、Naprelan(登録商標)、Naprosyn(登録商標))、ケトロラック(Acular(登録商標))、及び他の公知の従来の医薬品を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、「医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）」, 1990, 1910-1914及び2891頁(57版、2003年)；「非処方薬及び栄養補助食品の医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements）」, 511, 667及び773頁(23版、2002年)。
【００９２】
鎮咳薬の例は、ベンゾナテート、カラミフェン、カルベタペンタン、クロロフェジアノール(chlophedianol)、デキストロメトロファン、ジフェンヒドラミン、グラウシン、レボプロキシフェン、ノスカピン、及びフォルコダインを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
β2-アゴニストの例は、アルブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、ドブタミン、エピネフリン、フォルモテロ-ル、イブテロール、イソエタリン、イソプロテレノール、マブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、ソテレノール、及びテルブタリンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９４】
カルシウムチャネル遮断薬の例は、ジチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、及びベラパミルを含むが、これらに限定されるものではない。
コルチコステロイドの例は、アルドステロン、ブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、11-デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、プレドニソロン、及びトリアムシノロン、並びにシンビコート(登録商標)(フォルモテロール及びブデソニド)及びセレタイド(登録商標)又はAdvair(登録商標)(サルメテロール及びフルチカゾン)などの組合せ薬を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
ロイコトリエン阻害剤の例は、1-(((R)-(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテート、ドセベノン、ICI-D2318、MK-591、MK-886、モンテルカスト、ピリポスト(piripost)、プランルカスト、ナトリウム-1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エチニル)フェニル-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、ジレウトン、及びザフィルルカストを含むが、これらに限定されるものではない。
筋弛緩薬の例は、カリソプロドール、シクロベンザプリン、及びメタキサロンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
(4.4 治療及び管理方法)
本発明の方法は、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を予防し、治療し、及び/又は管理する方法を包含する。他の気道又は肺の疾患又は障害の例は、呼吸不全；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性気道障害、例えばこれらに限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患及び巨大気腫性嚢胞；急性気管支炎；慢性気管支炎；肺気腫；可逆性閉塞性気道疾患；夜間喘息；運動誘発性気管支痙攣；及び、間質性肺線維症を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
ひとつの実施態様において、気道又は肺の疾患又は障害は、呼吸不全ではない。別の実施態様において、気道又は肺の疾患又は障害は、呼吸窮迫症候群ではない。別の実施態様において、気道又は肺の疾患又は障害は、喘息ではない。別の実施態様において、気道又は肺の疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患ではない、別の実施態様において、気道又は肺の疾患又は障害は、呼吸不全、成人呼吸窮迫症候群、喘息、又は慢性閉塞性肺疾患ではない。
【００９８】
本発明は更に、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害の治療歴があるが、標準療法に十分に反応しなかったかもしくは無反応であった患者、更にはそのような疾患及び障害の治療歴のない患者における、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害の治療及び管理の方法を包含する。気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害のある患者は、不均一な臨床の症状発現を有し、臨床の転帰は変動するので、患者へ与えられた治療又は管理は、その患者の予後に応じて変動してよい。熟練した医師は、個々の患者を治療するために効果的に使用することができる特定の二次的作用物質及び療法の型を、過度の実験を行うことなく、容易に決定することができるであろう。
【００９９】
本発明に包含された方法は、1種以上のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害に罹患した又は罹患する可能性のある患者(例えばヒト）に投与することを含む。
【０１００】
本発明のひとつの実施態様において、PDE4モジュレーターは、経口及び単回又は分割された日用量約1mg〜約10,000mgの量で投与される。より具体的には、日用量は、1日2回、それぞれ均等に分けられた投薬量で投与される。具体的には、日用量範囲は、1日当たり約1mg〜約5,000mgであるべきであり、より具体的には、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約100mg〜約1,200mg、又は1日当たり約25mg〜約2,500mgである。患者の管理の際、本療法は、おそらく約1mg〜約2,500mgというより低い用量で開始すべきであり、必要な場合には、1日当たり約200mg〜約5,000mgまで、患者の全体的な反応に応じて単回用量として又は分割用量として増やすべきである。特定の実施態様では、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、好ましくは2回に分けた用量として1日当たり約400、800、1,200、2,500、5,000又は10,000mgの量で投与することができる。特定の実施態様において、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、1日置きに1日当たり約400〜約1,200mg/日の量で、又は他の切分された用法(syncopated regimen)で投与することができる。別の実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの立体異性体を、単回又は2回に分けた用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与することができる。別の実施態様において、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はその立体異性体を、単回又は2回に分けた用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与することができる。
【０１０１】
本発明のひとつの実施態様において、PDE4モジュレーターは、吸入により、単回又は分割日用量で、約1mg〜約10,000mgの量で投与される。より具体的には、日用量は、1日2回、それぞれ均等に分けられた投薬量で投与される。具体的には、日用量範囲は、1日当たり約1mg〜約5,000mgであるべきであり、より具体的には、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約100mg〜約1,200mg、又は1日当たり約25mg〜約2,500mgである。患者の管理の際、本療法は、おそらく約1mg〜約2,500mgというより低い用量で開始すべきであり、必要な場合には、1日当たり約200mg〜約5,000mgまで、患者の全体的な反応に応じて単回用量として又は分割用量として増やすべきである。特定の実施態様では、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、好ましくは2回に分けた用量として1日当たり約400、800、1,200、2,500、5,000又は10,000mgの量で投与することができる。特定の実施態様において、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、1日置きに1日当たり約400〜約1,200mg/日の量で、又は他の切分された用法で投与することができる。別の実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの立体異性体を、単回又は2回に分けた用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与することができる。別の実施態様において、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はその立体異性体を、単回又は2回に分けた用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与することができる。
【０１０２】
ひとつの実施態様において、本発明は、有効量のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、それを必要とする患者へ投与することを含む、気道炎症を治療、予防及び/又は管理する方法を包含している。
別の実施態様において、本発明は、有効量のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、それを必要とする患者へ投与することを含む、気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防及び/又は管理する方法を包含している。ある実施態様において、疾患又は障害は、喘息である。別の実施態様において、疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患である。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、巨大気腫性嚢胞、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、可逆性閉塞性気道疾患、夜間喘息、運動誘発性気管支痙攣及び/又は間質性肺線維症を治療、予防、及び/又は管理するために、患者へ、1種以上のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを投与することを含む。
【０１０４】
別の実施態様において、本発明は、有効量のPDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、それを必要とする患者へ投与することを含む、サイトカインに関連した気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害を治療、予防及び/又は管理する方法に関する。ひとつの実施態様において、サイトカイン活性又はサイトカイン産生の阻害は、気道炎症の治療、予防、及び/又は管理を生じる。別の実施態様において、サイトカインは、TNF-αである。別の実施態様において、サイトカインに関連した気道又は肺の疾患又は障害は、喘息である。別の実施態様において、サイトカインに関連した気道又は肺の疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患である。
【０１０５】
(4.4.1第2活性剤との併用療法)
本発明の特定の方法は、PDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグと、第2活性剤又は活性成分とを組合せて投与することを含む。PDE4モジュレーターの例は、本明細書に開示され(例えば、セクション4.2を参照）、第2活性剤の例も、本明細書に開示される(例えば、セクション4.3を参照）。
【０１０６】
患者へのPDE4モジュレーター及び第2活性剤の投与は、同じか又は異なる投与経路によって、同時に又は順次行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路が適切か否かは、活性剤そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）及び治療される疾患に応じて異なる。PDE4モジュレーターに好ましい投与経路は、経口である。本発明の第2活性剤又は成分に関して好ましい投与経路は、当業者に公知のものである。例えば「医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）」, 594-597頁(57版、2003年)参照のこと。
【０１０７】
ひとつの実施態様において、第2活性剤は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、粘膜内、又は経皮的に、1日1回又は2回、約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg、又は約25〜約250mgの量で投与される。
第2活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理される疾患又は障害のタイプ、その疾患又は障害の重症度及び段階、患者に同時に投与されるPDE4モジュレーター及びいずれかの任意の追加の活性剤の量に応じて異なることになる。第2活性剤の常用量で、出発することができる。例えば「医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）」, (57版、2003年)参照。
【０１０８】
ひとつの実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへ、PDE4モジュレーターが、他の薬剤と一緒に作用し、それらがそれ以外で投与される場合よりも増大した恩恵を提供することができるような、順番及び時間間隔内で投与される。例えば第2活性剤は、同時又は異なる時点でいずれかの順番で順次投与することができるが；しかし同時に投与されない場合は、これらは、望ましい治療的又は予防的作用を提供するように、十分に近い時点で投与されなければならない。ひとつの実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、重複した時間にそれらの作用を発揮する。各第2活性剤は、個別に、いずれか適当な形で、及びいずれか適当な経路により、投与することができる。他の実施態様において、PDE4モジュレーターは、第2活性剤投与の前、同時又は後に投与される。
【０１０９】
様々な実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、約1時間未満間を空けて、約1時間間を空けて、約1時間〜約2時間間を空けて、約2時間〜約3時間間を空けて、約3時間〜約4時間間を空けて、約4時間〜約5時間間を空けて、約5時間〜約6時間間を空けて、約6時間〜約7時間間を空けて、約7時間〜約8時間間を空けて、約8時間〜約9時間間を空けて、約9時間〜約10時間間を空けて、約10時間〜約11時間間を空けて、約11時間〜約12時間間を空けて、24時間を超えず間を空けて、48時間を超えず間を空けて投与される。別の実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、同時に投与される。
【０１１０】
別の実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、約2〜4日間間を空けて、約4〜6日間間を空けて、約1週間間を空けて、約1〜2週間間を空けて、又は2週間を超えず間を空けて投与される。
ある実施態様において、PDE4モジュレーター及び任意に第2活性剤は、患者へ循環投与される。循環療法は、ある期間の第一の薬剤の投与、それに続くある期間の第二の薬剤及び/又は第三の薬剤の投与、並びにこの順次投与の反復に関連している。循環療法は、1種以上の療法に対する耐性の発生を低下し、このひとつの療法の副作用を回避もしくは軽減し、及び/又は治療効率を改善することができる。
【０１１１】
ある実施態様において、PDE4モジュレーター及び任意に第2活性剤は、約3週間未満のサイクルで、約2週間毎に1回、約10日毎に1回又は約毎週1回で投与される。1サイクルは、毎サイクル約90分間、毎サイクル約1時間、毎サイクル約45分間にわたる注入による、PDE4モジュレーター及び任意に第2活性剤の投与を含む。各サイクルは、少なくとも1週間の休薬、少なくとも2週間の休薬、少なくとも3週間の休薬を含むことができる。投与されるサイクルの数は、約1〜約12サイクル、より典型的には約2〜約10サイクル、及びより典型的には約2〜約8サイクルである。
【０１１２】
更に別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、連続注入又は長い休薬期間を伴わない反復投与のいずれかにより、メトロノーム式投与方法で投与される。このようなメトロノーム式投与は、休薬期間を伴わない一定間隔での投薬が関連することができる。典型的にはPDE4モジュレーターは、より低い用量で使用される。このような投与方法は、比較的低用量の長期間にわたる慢性的毎日投与を包含している。好ましい実施態様において、より低用量の使用は、毒性副作用を最小化し、及び休薬期間を排除することができる。ある実施態様において、PDE4モジュレーターは、約24時間から約2日まで、約1週間まで、約2週間まで、約3週間まで、約1ヶ月まで、約2ヶ月まで、約3ヶ月まで、約4ヶ月まで、約5ヶ月まで、約6ヶ月までの範囲の、慢性的低用量又は連続注入により送達される。このような投与方法の計画は、当業者により最適化され得る。
【０１１３】
別の実施態様において、治療コースは、患者へ並行して投与され、すなわち第2活性剤の個別用量は、PDE4モジュレーターが第2活性剤と共に作用することができる時間間隔内で個別に投与される。例えば、ひとつの成分は1週間に1回で、2週間毎に1回又は3週間毎に1回投与される他の成分と組合せて投与することができる。別の表現をすると、この投与方法は、治療薬が同時又は同日内に投与されない場合であっても、並行して実行される。
【０１１４】
第2活性剤は、PDE4モジュレーターと、相加的に又はより好ましくは相乗的に作用することができる。ひとつの実施態様において、PDE4モジュレーターは、同一医薬組成物中で1種以上の第2活性剤と並行して投与される。別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、個別の医薬組成物中で1種以上の第2活性剤と並行して投与される。更に別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、第2活性剤の投与前に又は引き続き投与される。本発明は、PDE4モジュレーター及び第2活性剤の同一又は異なる投与経路、例えば経口及び非経口による投与を企図している。ある実施態様において、PDE4モジュレーターが、非限定的に毒性を含む有害副作用を生じる可能性がある第2活性剤と並行して投与される場合、第2活性剤は有利なことに、その有害副作用が誘発される閾値を下回る投与量で投与することができる。
【０１１５】
(4.4.2他の従来型管理技術の使用)
本発明は、他の従来型技術と組合せた(例えば、前、同時又は後)、PDE4モジュレーター、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグを投与することを含む、気道炎症並びに他の気道又は肺の疾患及び障害の治療、予防及び/又は管理の方法を包含している。他の従来型技術の例は、酸素-投与及び禁煙を含むが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
PDE4モジュレーター及び他の従来型技術の併用は、ある患者には予想外に有効である独自の治療計画を提供することがある。理論により限定されるものではないが、PDE4モジュレーターは、他の従来型技術と並行して与えられる場合には、相加的又は相乗的作用を提供することができると考えられる。
【０１１７】
(4.5 医薬組成物及び単一単位剤形)
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本発明の医薬組成物及び剤形は、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は、更に、１種以上の賦形剤を含むことができる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種以上の追加の活性剤を含むこともできる。その結果、本発明の医薬組成物及び剤形は、本明細書に開示される活性剤を含む(例えば、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグ、及び第2活性剤）。任意の追加の活性剤の例を、本明細書に開示する(例えば、セクション4.3を参照）。
【０１１９】
本発明の単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜(例えば鼻、舌下、膣、頬、又は直腸）、又は非経口(例えば皮下、静脈内、ボ-ラス注入、筋肉内、又は動脈内）、経皮又は皮下投与に適切である。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟質で弾性あるゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トロ-チ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；散剤；エアロゾル(例えば鼻スプレー又は吸入器)；ゲル；懸濁液(例えば水性又は非水性の液体懸濁液、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン）、溶液、エリキシルを含めた、患者への経口又は経粘膜投与に適切な液体剤形；患者への非経口投与に適切な液体剤形；及び患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供するために、溶かして元に戻すことのできる滅菌固形分(例えば結晶質又は非晶質固形分)が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本発明の剤形の組成物、形状、及びタイプは、典型的な場合、それらの用途に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢性治療で使用される剤形が含むよりも多くの量の、1種以上の活性剤を含有することができる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形が含むよりも少ない量の、1種以上の活性剤を含有することができる。本発明によって包含される特定の剤形が互いに異なることになる、これら及びその他の方法は、当業者に容易に明らかにされよう。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照のこと。
【０１２１】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の当業者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に組み込まれるのに適切か否かは、剤形を患者に投与する方法も含むがこれに限定することのない、当技術分野で周知の様々な要因に左右される。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有することができる。特定の賦形剤が適切か否かも、剤形中の特定の活性剤に左右される可能性がある。例えば、一部の活性剤の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝されたときに、加速される可能性がある。第1級又は第2級アミンを含む活性剤は、そのような加速される分解を特に受け易い。その結果、本発明は、ラクトース或いはその他の単糖類又は二糖類を含有するにしても僅かしか含有しない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で使用する「ラクトースを含まない」という用語は、例えあるにしても存在するラクトースの量が、活性剤の分解速度を実質的に増大させるのに不十分であることを意味する。
【０１２２】
本発明のラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり且つ例えばU.S.Pharmacopeia(USP)25-NF20(2002)に列挙される賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組成物は、活性剤、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬品として適合性があり且つ医薬として許容し得る量で含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性剤、微結晶質セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２３】
本発明は更に、活性剤を含んだ無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは水が、一部の化合物の分解を促進させる可能性があるからである。例えば水の添加(例えば5％）は、経時的な製剤の保存寿命や安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレ-トする手段として、製薬の分野で広く認められる。例えば、Jens T. Carstensen, 「薬剤安定性：原理及び慣例（Drug Stability: Principles & Practice）」, 第2版, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照のこと。実際に、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速させる。従って、水が製剤に及ぼす影響は、製剤の製造、取扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び/又は湿度に普通に触れるので、非常に著しいものになる可能性がある。
【０１２４】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の成分と、低水分又は低湿度条件を使用して、調製することができる。ラクトースと、第1級又は第2級アミンを含んだ少なくとも1種の活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵中に水分及び/又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水であることが好ましい。
【０１２５】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し保存すべきである。従って無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例には、密封状態に封止された箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明は更に、活性成分が分解することになる速度を低下させる1種以上の化合物を含んだ医薬組成物及び剤形を包含する。そのような化合物を、本明細書では「安定剤」と呼び、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び特定のタイプは、患者に投与される経路などであるがこれに限定することのない要因に応じて、異なる可能性がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、約1〜約10,000mgの量で含む。典型的な剤形は、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグを、約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000又は10,000mg含む。特定の実施態様では、好ましい剤形は、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドを、約400、800又は1,200mgの量で含む。典型的剤形は、第2活性剤を、例えば約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg、又は約25〜約250mgの量で含む。当然ながら、第2活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療され又は管理される疾患又は障害のタイプ、及びPDE4モジュレーターの量と、患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤に応じて変化することになる。
【０１２８】
(4.5.1 経口剤形)
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例えば風味付きシロップ)などであるがこれらに限定することのない、個別の剤形として存在することができる。そのような剤形は、所定量の活性剤を含有し、当業者に周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照のこと。
【０１２９】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技法に従い、少なくとも1種の賦形剤と完全な混合物として活性成分を組み合わせることにより調製される。賦形剤は、投与に望まれる調製形態に応じて、広く様々な形をとることができる。例えば、経口用液体又はエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例には、デンプン、砂糖、微結晶質セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
投与が容易であるので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形であり、その場合固形賦形剤が使用される。一部の実施態様において、この剤形は、唾液との接触後迅速に溶解する、速溶経口錠剤又はフィルムであることができる。このような剤形は、小児及び高齢者に特に有用であり、そのような剤形の製造法は、当該技術分野において周知である。
【０１３１】
望ましいならば、剤形を、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。このような剤形は、任意の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一に且つ完全に混合し、次いで必要な場合には生成物を所望の形に成形することによって調製される。
【０１３２】
例えば錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒などの易流動性形態の任意に賦形剤と混合した活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成型することにより作製することができる。
【０１３３】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コ-ンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末化トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えばNo.2208、2906、2910）、微結晶質セルロース、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
適切な形の微結晶質セルロースには、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook、PAから入手可能）として販売される材料、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶質セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標）及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０１３５】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例には、タルク、炭酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤及び充填剤は、典型的な場合、医薬組成物又は剤形の約50〜約99質量％で存在する。
【０１３６】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物中に使用される。非常に多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、非常に少量を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、活性成分の放出を不利益に変化させるように多過ぎもせず、且つ少な過ぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者なら容易に理解される。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15質量％、好ましくは崩壊剤を約1〜約5質量％含む。
【０１３７】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶質セルロース、クロスカルメロースセルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、α化デンプン、その他のデンプン、クレイ、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑沢剤には、例えば、サイロイドシリカゲル(Baltimore、MDのW.R.Grace Co.により製造されたAEROSIL 200）、合成シリカの凝結エアロゾル(Plano、TXのDegssa Co.により販売されている）、CAB-O-SIL(Boston、MAのCabot Co.により販売された発熱原性二酸化ケイ素生成物）、及びこれらの混合物が含まれる。使用するなら、滑沢剤は、典型的な場合、この滑沢剤が組み込まれる医薬組成物又は剤形の約1質量％未満の量で使用する。
本発明の好ましい固体経口剤形は、PDE4モジュレーター、無水ラクトース、微結晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１３９】
(4.5.2 遅延放出剤形)
本発明の活性剤は、制御された放出手段によって、又は当業者に周知の送達機器によって、投与することができる。その例には、それぞれが引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第3845770号、第3916899号、第3536809号、第3598123号、及び第4008719号、第5674533号、第5059595号、第5591767号、第5120548号、第5073543号、第5639476号、第5354556号、及び第5733566号に記載されているものが含まれるが、これらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロフィールが得られるように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマ-マトリックス、ゲル、透過性の膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球、又はこれらの組合せを使用して、１種以上の活性剤の遅く又は制御された放出もたらすのに使用することができる。本明細書に記載されたものも含め、当業者に知られている適切な放出制御製剤は、本発明の活性剤と共に使用するために容易に選択することができる。従って本発明は、放出制御に適合させた錠剤やカプセル、ゲルカップ、及びカプレットなどであるがこれらに限定することのない、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。
【０１４０】
全ての放出制御医薬品には、非制御型の対応品によって実現されるよりも、薬物療法を改善するという共通の目標がある。理想的な場合、最適に設計された放出制御製剤の医療での使用は、最小限の時間で状態を治療し又は制御するために用いられる最小限の薬物によって特徴付けられる。放出制御製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、及び患者の服薬遵守の増加が含まれる。更に放出制御製剤は、作用の開始時又は例えば薬物の血中濃度などのその他の特徴に、影響を及ぼすのに使用することができ、従って副(有害）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１４１】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分）を最初に放出し、このレベルの治療又は予防効果が維持される別の量の薬物を、長時間にわたって徐々に且つ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持するために、該薬物は、身体から代謝され排出される薬物の量に取って代わるような速度で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、pH、温度、酵素、水、又はその他の生理的条件、又は化合物を含めるがこれらに限定することのない様々な条件によって、刺激を受けることができる。
【０１４２】
(4.5.3 非経口剤形)
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボ-ラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むがこれらに限定することのない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの投与は、典型的な場合、汚染物質に対する患者の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は、滅菌され又は患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例には、注入の用意が整った溶液、医薬として許容し得る注入用ビヒクルに溶解し又は懸濁させる用意が整った乾燥生成物、注入の用意が整った懸濁剤、及び乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
本発明の非経口剤形をもたらすのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。その例には、注射用水(米薬局方)；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書に開示される活性剤の１種以上の溶解度を増加させる化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体を、PDE4モジュレーター及びその誘導体の溶解度を増加させるのに使用することができる。例えば、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5134127号を参照のこと。
【０１４５】
(4.5.4 局所及び粘膜剤形)
本発明の局所及び粘膜剤形には、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に知られるその他の形が含まれるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）」, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)； 及び「医薬剤形の導入（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュとして又は経口ゲルとして配合することができる。
【０１４６】
適切な賦形剤(例えば担体及び希釈剤)と、本発明に包含される局所及び粘膜剤形を提供するのに使用することができるその他の材料は、製薬分野の当業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が施用される特定の組織に応じて異なる。その点を心に留めて、局所賦形剤には、無毒性で医薬として許容し得る溶液、エマルジョン、又はゲルを形成するために、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。加湿剤又は湿潤剤も、望むなら医薬組成物及び剤形に添加することができる。そのような追加の薬剤の例は、当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Science）」, 第16版及び第18版, Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)を参照のこと。
【０１４７】
医薬組成物又は剤形のpHも、1種以上の活性成分の送達が改善されるように調節することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達を改善することができる。ステアレート（ステアリン酸塩又はエステル）などの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、送達が改善されるように1種以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもできる。この点に関し、ステアレートは、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、更に送達強化剤又は浸透強化剤としての役割を果たすことができる。活性成分の、種々の塩、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質を更に調節することができる。
【０１４８】
(4.5.5 キット)
典型的には、本発明の活性成分は、投与と同時に又は投与と同じ経路で患者に投与しないことが好ましい。従って本発明は、医療施術者が使用するときに、患者への適切な量の活性成分の投与を簡単にすることができるキットを包含する。
【０１４９】
本発明の典型的なキットは、PDE4モジュレーター、或いは医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、立体異性体、又はプロドラッグの剤形を含む。本発明により包含されるキットは、更に、追加の活性剤又はそれらの組合せを含むことができる。追加の活性剤の例には、抗うつ薬、抗痙攣薬、高血圧治療薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋弛緩薬、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、コルチコステロイド、高圧酸素、又は他の本明細書に開示されるもの(例えば、セクション4.3を参照）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のキットは、更に、活性成分の投与に使用される機器を含むことができる。そのような機器の例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５０】
本発明のキットは、更に、１種以上の活性成分の投与に使用することができる、医薬として許容し得るビヒクルを含むことができる。例えば活性成分を、非経口投与のために溶かして元に戻さなければならない固体形態で提供する場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない滅菌溶液が形成されるように、活性成分を溶解することができる適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例には、注射用水(米薬局方)；塩化ナトリウム注入液、リンガー液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンガー液などであるがこれらに限定することのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定することのない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定することのない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１５１】
(5. 実施例)
下記実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明のある態様を例示するものである。
(5.1 薬理学的研究)
気道炎症は、炎症反応により始まり、TNF-αなどの炎症性サイトカインの利用可能性により持続される。TNF-αは、気道炎症において病理学的役割を果たし得る。PDE4モジュレーターにより発揮される生物学的作用のひとつは典型的には、TNF-α合成の低下である。
【０１５２】
本発明の好ましい化合物は、強力なPDE4阻害剤である。PDE4は、ヒト骨髄系及びリンパ系細胞において認められる主要なホスホジエステラーゼソ酵素のひとつである。この酵素は、偏在性セカンドメッセンジャーcAMPの分解及びその細胞内レベルを低く維持することにより、細胞活性の調節において、重要な役割を果たす。PDE4活性の阻害は、上昇したcAMPレベルを生じ、LPS誘導したサイトカインの変調につながり、これは単球に加えリンパ球におけるTNF-α産生の阻害、T細胞におけるIL-2、IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-13の阻害、B細胞IgE産生、マスト細胞ヒスタミン放出又はmac-1発現、好中球の走化性及び内皮細胞への接着、内皮細胞一酸化窒素産生、並びに平滑筋収縮を含む。
【０１５３】
特定の実施態様では、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン又はシクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドの薬理学的性質は、インビトロ試験によって特徴付けられる。試験では、化合物が様々なサイトカインの生成に及ぼす影響ついて試験をする。この化合物による、ヒトPBMC及びヒト全血のLPS-刺激の後のTNF-αの生成阻害について、インビトロで調査する。TNF-αの生成阻害に対するこれらの化合物のIC50を、測定する。(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン又はシクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドの薬理学的作用は、炎症サイトカインの生成の阻害剤としてのそれらの作用に由来し得る。
【０１５４】
(5.2 患者における臨床試験)
(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンなどの本発明のPDE4モジュレーターを、気道炎症患者に、400〜1,200mg/日の量で3〜6ヶ月間投与する。
【０１５５】
本明細書に記載した本発明の実施態様は、本発明の範囲の単なるサンプリングである。
本明細書に列記された特許、特許出願及び特許文献は全て、それらの全体が本明細書に参照として組入れられている。更に本明細書の任意の参考文献の引用及び確定は、そのような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることを承認するものではない。本発明の完全な範囲は、添付の特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解される。
【国際調査報告】
2008523102.tif 000048
2008523102.tif 000049
2008523102.tif 000050
2008523102.tif 000051