(57)【要約】  本発明は、一般式（I）の非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーター類、それらの生成方法、医薬剤の生成のためへのプロゲステロン受容体モジュレーターの使用、及びそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血及び月経困難症の治療及び予防のために、及びホルモン依存性腫瘍の治療及び予防のために、並びに女性の出産調節への使用及びホルモン置換治療のために適切である。2008543911.tif 000159
2008543911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I：
【化１】
2008543911.tif 000077
[式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、直鎖又は非直鎖、枝分かれした又は枝分なしのC1-C5-アルキル基を意味し、また前記鎖のC原子と共に、合計３−７員を有する環を形成し；
R3は、基C≡C1-Raを意味し、ここで
Raは、水素、又は任意にKにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はへテロシクロアルキル、又は任意にLにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるアリール又はヘテロアリールを意味し、
Kは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-S-Rb、 SO2NRbRd、 -C(O)-NRcRd、 -OC(O)-NRcRd、又は任意にMにより、 １又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される-C=NORb -NRcRd又はC3-C10-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は任意にLにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
Lは、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C6-ペルフルオロアルキル、C1-C6-ペルフルオロアルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、(CH2)p-C3-C10-シクロアルキル、 (CH2)p-ヘテロシクロアルキル、 (CH2)pCN、 (CH2)pHal、 (CH2)pNO2、 (CH2)p-C6-C12-アリール、 (CH2)p- ヘテロアリール、 -(CH2)pPO3(Rb)2、 -(CH2)pNRcRd、 -(CH2)pNReCORb、 -(CH2)pNReCSRb、 -(CH2)pNReS(O)Rb、 -(CH2)pNReS(O)2Rb、 -(CH2)pNReCONRcRd、 -(CH2)pNReCOORb、 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd、 -(CH2)pNReCSNRcRd、 -(CH2)pNReS(O)NRcRd、 -(CH2)PNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、 -(CH2)pCSRb、 -(CH2)pS(O)Rb、 -(CH2)pS(O)(NH)Rb、 -(CH2)pS(O)2Rb、 -(CH2)pS(O)2NRcRd、 -(CH2)pSO2ORb、 -(CH2)pCO2Rb、 -(CH2)pC0NRcRd、 -(CH2)pCSNRcRd、 -(CH2)pORb、 -(CH2)pSRb、 -(CH2)pCRb(OH)-Rc、 -(CH2)p-C=NORb、 -O-(CH2)n-O-、 -O-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH- 又は-(CH2)n+2-を意味し、ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は、隣接する環−炭素原子に直接的に結合され、
Mは、C1-C6-アルキル、又は基-CORb、 CO2Rb、 -O-Rbもしくは -NRcRdを意味し、ここで、
Rbは、水素、又はC1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C12-アリールもしくはC1-C3-ペルフルオロアルキルを意味し、そして
Rc及びRdは、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C12-アリール、C(O)Rb又はヒドロキシ基を意味し、ここで
Rcがヒドロキシ基である場合、Rdはわずか１つの水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はC6-C12-アリールであり得、そして逆もまた同じであり、そして
Rcは、水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はC6-C12-アリールを意味し、そして
ｐは、０〜６の数であり得；あるいは
R3は、基C=C-RgRhであり、ここで、
Rg及びRhは、お互い独立して、水素、又は任意に１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、Xにより置換されるC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC2-C8-アルキニルであり、ここでXは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、-C(O)Rb、 CO2Rb、 -O-Rb、 -C(O)-NRcRd、-NRcRdであり、そしてRb、 Rc及びRdに関しては、すでに上記で言及された意味を有し；そして
R4a及びR4bは、お互い独立して、水素原子、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニルを意味し、又は前記環炭素原子と共に、３〜６員の環を形成し；
Aは、単環式又は二環式、炭素環式又は複素環式芳香族環を意味し、それらは１又は複数の位置で、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C3-アルキニル、C1-C6-ペルフルオロアルキル、C1-C6-ペルフルオロアルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、(CH2)p-C3-C10-シクロアルキル、 (CH2)p-ヘテロシクロアルキル、 (CH2)pCN、 (CH2)pHal、 (CH2)pNO2、 (CH2)p-C6-C12-アリール、 (CH2)p- ヘテロアリール、 -(CH2)pPO3(Rb)2、 -(CH2)pNRcRd、 -(CH2)pNReCORb、 -(CH2)pNReCSRb、 -(CH2)pNReS(O)Rb、 -(CH2)pNReS(O)2Rb、 -(CH2)pNReCONRcRd、 -(CH2)pNReCOORb、 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd、 -(CH2)pNReCSNRcRd、 -(CH2)pNReS(O)NRcRd、 -(CH2)PNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、 -(CH2)pCSRb、 -(CH2)pS(O)Rb、 -(CH2)pS(O)(NH)Rb、 -(CH2)pS(O)2Rb、 -(CH2)pS(O)2NRcRd、 -(CH2)pSO2ORb、 -(CH2)pCO2Rb、 -(CH2)pC0NRcRd、 -(CH2)pCSNRcRd、 -(CH2)pORb、 -(CH2)pSRb、 -(CH2)pCRb(OH)-Rc、 -(CH2)p-C=NORb、 -O-(CH2)n-O-、 -O-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH- 又は-(CH2)n+2-により任意に置換され得、ここでnは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は、隣接する環−炭素原子に直接的に結合され；あるいは
Aは、基-CO2Rb, C(O)NRcRd, CORbを意味し；あるいは
Aは、アルケニル基-CR5=CR6R7を意味し、ここで、
R5、 R6及びR7は、同じであっても又は異なっても良く、そしてお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子、アリール基、又は置換されていないか又は部分的にもしくは完全に弗素化されたC1-C5-アルキル基を意味し；あるいは
Aは、アルキル基-C≡CR5を意味し、R5に関しては、上記に引用される意味を有し；そして
Bは、カルボニル基又はCH2基を意味する]
で表される化合物類、及び医薬的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
R1及びR2が、水素原子、メチル基又はエチル基を意味する請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が好ましくは、鎖のC原子と共に、合計３〜７個の結合を有する環を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R3が、アルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、シクロアルキルアルキニル又はヘテロシクロアルキルアルキニルを意味する請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3が、ビニル, エチニル, プロピニル, ブチニル, ペンチニル, ヘキシニル, ヘプチニル, オクチニル, ヒドロキシプロピニル, ヒドロキシブチニル, 3-ヒドロキシ-3-メチルブチニル, ヒドロキシペンチニル, カルボキシプロピニル, t- ブチルカルボキシプロピニル, フェニルエチニル, (ヒドロキシフェニル)エチニル, (メトキシフェニル)エチニル, (ジメチルアミノフェニル)エチニル, (メチルフェニル)エチニル, (シアノフェニル)エチニル, (トリフルオロメチル)エチニル, (ジフェニル)エチニル, (ニトロフェニル)エチニル, (tert-ブチルフェニル)エチニル, (アセチルフェニル)エチニル, (アセトキシフェニル)エチニル, (カルボキシフェニル)エチニル又はベンジルエチニル基を意味する請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Aが、芳香族環である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Aが、フェニル又はナフチル基である請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Aが、置換されていないフェニル基、又は任意には、１もしくは複数の位置で置換されるフェニル基である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記フェニル基が、１又は２個のハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基により置換される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記ハロゲン原子が、塩素及び/又は弗素である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Aが、-0-(CH2)n-O-又は-O-(CH2)n-CH2-により置換されたフェニル環であり、ここで前記それぞれの直接的隣接の環−炭素原子が結合される請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R4a及びR4bが、お互い独立して、個々の場合、水素原子である請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物類、すなわち下記式及び表により表される化合物類：
【表１】
2008543911.tif 000078
【表２】
2008543911.tif 000079
【表３】
2008543911.tif 000080
【表４】
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【表５】
2008543911.tif 000082
【表６】
2008543911.tif 000083
【表７】
2008543911.tif 000084
【表８】
2008543911.tif 000085
【表９】
2008543911.tif 000086
【表１０】
2008543911.tif 000087
【表１１】
2008543911.tif 000088
【表１２】
2008543911.tif 000089
【表１３】
2008543911.tif 000090
【表１４】
2008543911.tif 000091
【表１５】
2008543911.tif 000092
【表１６】
2008543911.tif 000093
【表１７】
2008543911.tif 000094
【表１８】
2008543911.tif 000095
【表１９】
2008543911.tif 000096
【表２０】
2008543911.tif 000097
【表２１】
2008543911.tif 000098
【表２２】
2008543911.tif 000099
【表２３】
2008543911.tif 000100
【表２４】
2008543911.tif 000101
【表２５】
2008543911.tif 000102
【表２６】
2008543911.tif 000103
【表２７】
2008543911.tif 000104
【表２８】
2008543911.tif 000105
【表２９】
2008543911.tif 000106
【表３０】
2008543911.tif 000107
【表３１】
2008543911.tif 000108
【表３２】
2008543911.tif 000109
【表３３】
2008543911.tif 000110
【表３４】
2008543911.tif 000111
【表３５】
2008543911.tif 000112
【表３６】
2008543911.tif 000113
【表３７】
2008543911.tif 000114
【表３８】
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【表３９】
2008543911.tif 000116
【表４０】
2008543911.tif 000117
【表４１】
2008543911.tif 000118
【表４２】
2008543911.tif 000119
【表４３】
2008543911.tif 000120
【表４４】
2008543911.tif 000121
【表４５】
2008543911.tif 000122
【表４６】
2008543911.tif 000123
【表４７】
2008543911.tif 000124
【表４８】
2008543911.tif 000125
【表４９】
2008543911.tif 000126
【表５０】
2008543911.tif 000127
【表５１】
2008543911.tif 000128
【表５２】
2008543911.tif 000129
【表５３】
2008543911.tif 000130
【表５４】
2008543911.tif 000131
【表５５】
2008543911.tif 000132
【表５６】
2008543911.tif 000133
【表５７】
2008543911.tif 000134
【表５８】
2008543911.tif 000135
【表５９】
2008543911.tif 000136
【表６０】
2008543911.tif 000137
【表６１】
2008543911.tif 000138
【表６２】
2008543911.tif 000139
【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
2008543911.tif 000152
【表７６】
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【表７７】
2008543911.tif 000154
【表７８】
2008543911.tif 000155
【表７９】
2008543911.tif 000156
【表８０】
2008543911.tif 000157
【表８１】
2008543911.tif 000158
【請求項１４】
少なくとも１つの請求項１〜13のいずれか１項記載の一般式Iの化合物及び任意には、少なくとも１つの追加の活性成分、並びに医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記追加の活性成分が、SERM（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、アロマターゼインヒビター、抗エストロゲン又はプロスタグランジンである請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が、タモキシフェン、5-(4-｛5-[(RS)-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]-ペンチルオキシ｝フェニル)-6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプテン-2-オール、 ICI 182 780 (7α-[9-(4,4,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-l,3,5(10)-トリエン-3,17-β-ジオール)、1lβ-フルオロ-7α-[5-(メチル｛3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル｝アミノ)ペンチル]エストラ- 1,3,5(10)-トリエン-3 , 17β-ジオール、1 lβ-フルオロ-7α- ｛5-[メチル(7,7,8,8,9,9, 10,10,10- ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル｝ エストラ- 1,3,5(10)-トリエン-3 , 17β-ジオール、1 lβ-フルオロ- 17α- メチル-7α- ｛5-[メチル(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル｝ エストラ- 1 ,3 ,5(10)-トリエン- 3,17β-ジオール、クロミフェン、ラロキシフェン、ファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール又はアタメスタンであり得る請求項14記載の組成物。
【請求項１７】
医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血及び月経困難症の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ホルモン−依存性腫瘍の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
乳癌の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
子宮内膜症の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
卵巣癌の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
前立腺癌の治療及び予防のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
女性のホルモン置換療法のための医薬剤の製造のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
女性の出産調節のためへの請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーター類、それらの生成方法、医薬剤の生成のためへのプロゲステロン受容体モジュレーターの使用、及びそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】
ステロイドホルモンプロゲステロンは、決定的手段で女性の生殖工程を調節する。周期の間及び妊娠において、プロゲステロンは、卵巣又は胎盤から多量に分泌される。エストロゲンとの反応により、プロゲステロンは、月経周期において子宮粘膜（子宮内膜）の周期的変化を生成する。排卵の後、高められたプロゲステロンレベルの影響下で、子宮粘膜は、胚（末文化胚芽細胞）の着床を可能にする状態に転換される。妊娠において、プロゲステロンは、子宮筋層の弛緩を調節し、そして脱落膜組織の機能を保持する。
【０００３】
さらに、プロゲステロンが子宮組織におけるエストロゲン介在性有糸分裂の抑制により子宮内膜増殖を阻害することは知られている（K. Chwalisz, R. M. Brenner, U. Fuhrmann, H. Hess-Stumpp, W. Elger, Steroids 65, 2000, 741-751）。
【０００４】
プロゲステロン及びプロゲステロン受容体の重要な役割はまた、病態生理学的工程において知られている。プロゲステロン受容体は、子宮内膜症の病巣において、また子宮、乳房及びCNSの腫瘍において検出される。さらに、子宮平滑筋腫がプロゲステロン依存性状態で増殖することは知られている。
【０００５】
生殖器官の組織及び他の組織におけるプロゲステロンの作用は、細胞効果を担当できるプロゲステロン受容体との相互作用により行われる。
【０００６】
プロゲステロン受容体モジュレーターは、純粋なアゴニストであるか、又はプロゲステロンの作用を一部又は完全に阻害する。結果的に、物質は純粋なアゴニスト、部分的アゴニスト（SPRMS）及び純粋なアンタゴニストとして定義される。
【０００７】
プロゲステロン受容体の作用に影響を与えるプロゲステロン受容体モジュレーターの能力によれば、それらの化合物は、婦人科及び腫瘍学的徴候、及び産科学及び出産調節のための治療剤として相当の能力を有する。
【０００８】
純粋なプロゲステロン受容体アンタゴニストは、プロゲステロン受容体におけるプロゲステロンの作用を完全に阻害する。それらは抗排卵性質、及び十分な萎縮まで子宮内膜におけるエストロゲン効果を阻害する能力を有する。従って、それらは、着床を妨げるために、女性生殖工程において、例えば後−排卵において；プロスタグランジン又はオキシトシンに対する子宮の反応性を高めるために、又は頸の開口及び硬化（“成熟”）を確保するために、及び分娩のために高く調製される子宮筋層を製造するために、妊娠において介入するために特に適切である。
【０００９】
プロゲステロン受容体を供給される子宮内膜症又は腫瘍組織の病巣においては、疾病工程の好都合な影響が、純粋なプロゲステロン受容体アンタゴニストの適用の後、予測される。次に、病理学的状態、例えば子宮内膜症又は子宮平滑筋腫についての特定の利点が、さらに、排卵の阻害がプロゲステロン受容体アンタゴニストにより達成され得る場合、得られる。排卵が阻害される場合、卵巣ホルモン生成の一部及び従って、この部分による刺激的効果はまた、病理学的に変更された組織のためでもある。
【００１０】
種々の程度のプロゲステロン受容体−アンタゴニスト活性を有する多数の類似体に続いて、最初に記載されたプロゲステロン受容体アンタゴニストRU486（また、ミフェプリストン）が存在する。プロゲステロン受容体−アンタゴニスト作用の他に、RU486はまた、抗グルチココルチコイド作用を示すが、後に合成された化合物は、プロゲステロン受容体アンタゴニストよりも一層の選択的作用により主として区別される。
【００１１】
文献から、作用の良好な解離により、RU486に関する抗グルココルチコイド作用に対してプロゲステロン−受容体−アンタゴニスト作用とは区別されるステロイド化合物、例えばオナプリストン又はリロプリストンの他に、プロゲステロン受容体に対するアンタゴニスト作用が試験される種々の非ステロイド構造体がまた知られている（また、S. A. Leonhardt and D. P. Edwards, Exp. Biol. Med. 227: 969-980 (2002) and R. Winneker, A. Fensome, J. E. Wrobel, Z. Zhang, P. Zhang, Seminars in Reproductive Medicine, Volume 23: 46-57 (2005)を参照のこと）。しかしながら、これまで知られている化合物は、既知ステロイド構造体に比べて、わずかに適度なアンタゴニスト活性を有する。最も効果的な非ステロイド化合物は、RU486の活性の10％のインビトロ活性を有するものとして記載されている。
【００１２】
抗グルココルチコイド活性は、プロゲステロン受容体の阻害が治療の主な焦点である治療用途のためには好都合でない。抗グルココルチコイド活性は、治療的に必要な投与の場合、所望しない副作用を引起す。これは、治療的に有用な用量の適用を妨げるか、又は処置の終結を導く。
【００１３】
従って抗グルココルチコイド性質の部分的又は完全な低下は、プロゲステロン受容体アンタゴニストによる治療のためには、特に数週間又は数ヶ月続く処理を必要とするそれらの徴候のためには重要な必要条件である。
【００１４】
純粋なアンタゴニストに比べて、プロゲステロン受容体一部アゴニスト（SPRMs）は、異なっていることが強く断言され得る残留アゴニスト性質を示す。これは、それらの物質が特定の機能システムにおいてプロゲステロン受容体の実質的なアンタゴニスト作用を示す事実を導く（D. DeManno, W. Elger, R. Garg, R. Lee, B. Schneider, H. Hess-Stumpp, G. Schuber, K. Chwalisz, Steroids 68, 2003, 1019-1032）。そのような器官−特異的及び解離された作用は、記載される徴候のための治療的使用できる作用であり得る。
【００１５】
従って、利用できる追加の非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーターを製造することが、本発明の目的である。それらの化合物は、低められた抗グルココルチコイド作用を有するべきであり、そして従って、婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血及び月経困難症の治療及び予防のために適切である。さらに、本発明の化合物は、ホルモン依存性腫瘍、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌及び前立腺癌の治療及び予防のために適切である。さらに、前記化合物は、女性の出産調節への使用のために及び女性のホルモン置換療法のために適切である。
【００１６】
前記目的は、下記一般式I：
【化１】
2008543911.tif 000003
【００１７】
[式中、R1及びR2は、お互い独立して、水素原子、直鎖又は非直鎖、枝分かれした又は枝分なしのC1-C5-アルキル基を意味し、また前記鎖のC原子と共に、合計３−７個の員を有する環を形成し；
R3は、基C≡C1-Raを意味し、ここで
Raは、水素、又は任意にKにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はへテロシクロアルキル、又は任意にLにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるアリール又はヘテロアリールを意味し、
【００１８】
Kは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、-C(O)Rb、CO2Rb、-O-Rb、-S-Rb、 SO2NRbRd、 -C(O)-NRcRd、 -OC(O)-NRcRd、又は任意にMにより、 １又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換される-C=NORb -NRcRd又はC3-C10-シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又は任意にLにより、１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって置換されるアリール又はヘテロアリールであり、
【００１９】
Lは、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C8-アルキニル、C1-C6-ペルフルオロアルキル、C1-C6-ペルフルオロアルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、(CH2)p-C3-C10-シクロアルキル、 (CH2)p-ヘテロシクロアルキル、 (CH2)pCN、 (CH2)pHal、 (CH2)pNO2、 (CH2)p-C6-C12-アリール、 (CH2)p- ヘテロアリール、 -(CH2)pPO3(Rb)2、 -(CH2)pNRcRd、 -(CH2)pNReCORb、 -(CH2)pNReCSRb、 -(CH2)pNReS(O)Rb、 -(CH2)pNReS(O)2Rb、 -(CH2)pNReCONRcRd、 -(CH2)pNReCOORb、 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd、 -(CH2)pNReCSNRcRd、 -(CH2)pNReS(O)NRcRd、 -(CH2)PNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、 -(CH2)pCSRb、 -(CH2)pS(O)Rb、 -(CH2)pS(O)(NH)Rb、 -(CH2)pS(O)2Rb、 -(CH2)pS(O)2NRcRd、 -(CH2)pSO2ORb、 -(CH2)pCO2Rb、 -(CH2)pC0NRcRd、 -(CH2)pCSNRcRd、 -(CH2)pORb、 -(CH2)pSRb、 -(CH2)pCRb(OH)-Rc、 -(CH2)p-C=NORb、 -O-(CH2)n-O-、 -O-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH- 又は-(CH2)n+2-を意味し、ここで、nは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は、隣接する環−炭素原子に直接的に結合され、
【００２０】
Mは、C1-C6-アルキル、又は基-CORb、 CO2Rb、 -O-Rbもしくは -NRcRdを意味し、ここで、
Rbは、水素、又はC1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C12-アリールもしくはC1-C3-ペルフルオロアルキルを意味し、そして
Rc及びRdは、お互い独立して、水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル、C6-C12-アリール、C(O)Rb又はヒドロキシ基を意味し、
【００２１】
ここで
Rcがヒドロキシ基である場合、Rdはわずか１つの水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はC6-C12-アリールであり得、そして逆もまた同じであり、そして
Rcは、水素、C1-C6−アルキル、C2-C8−アルケニル、C2-C8−アルキニル、C3-C10-シクロアルキル又はC6-C12-アリールを意味し、そして
ｐは、０〜６の数であり得；あるいは
【００２２】
R3は、基C=C-RgRhであり、これにより、
Rg及びRhは、お互い独立して、水素、又は任意に１又は複数の位置で、同じ手段で又は異なって、Xにより置換されるC1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル又はC2-C8-アルキニルであり、ここでXは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、-C(O)Rb、 CO2Rb、 -O-Rb、 -C(O)-NRcRd、-NRcRdであり、そしてRb、 Rc及びRdに関しては、すでに上記で言及された意味を有し；そして
【００２３】
R4a及びR4bは、お互い独立して、水素原子、C1-C4-アルキル、C2-C4-アルケニルを意味し、又は前記環炭素原子と共に、３〜６員の環を形成し；
【００２４】
Aは、単環式又は二環式、炭素環式又は複素環式芳香族環を意味し、それらは１又は複数の位置で、C1-C8-アルキル、C2-C8-アルケニル、C2-C3-アルキニル、C1-C6-ペルフルオロアルキル、C1-C6-ペルフルオロアルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ-C1-C6-アルコキシ、(CH2)p-C3-C10-シクロアルキル、 (CH2)p-ヘテロシクロアルキル、 (CH2)pCN、 (CH2)pHal、 (CH2)pNO2、 (CH2)p-C6-C12-アリール、 (CH2)p- ヘテロアリール、 -(CH2)pPO3(Rb)2、 -(CH2)pNRcRd、 -(CH2)pNReCORb、 -(CH2)pNReCSRb、 -(CH2)pNReS(O)Rb、 -(CH2)pNReS(O)2Rb、 -(CH2)pNReCONRcRd、 -(CH2)pNReCOORb、 -(CH2)pNReC(NH)NRcRd、 -(CH2)pNReCSNRcRd、 -(CH2)pNReS(O)NRcRd、 -(CH2)PNReS(O)2NRcRd、-(CH2)pCORb、 -(CH2)pCSRb、 -(CH2)pS(O)Rb、 -(CH2)pS(O)(NH)Rb、 -(CH2)pS(O)2Rb、 -(CH2)pS(O)2NRcRd、 -(CH2)pSO2ORb、 -(CH2)pCO2Rb、 -(CH2)pC0NRcRd、 -(CH2)pCSNRcRd、 -(CH2)pORb、 -(CH2)pSRb、 -(CH2)pCRb(OH)-Rc、 -(CH2)p-C=NORb、 -O-(CH2)n-O-、 -O-(CH2)n-CH2-、 -0-CH=CH- 又は-(CH2)n+2-により任意に置換され得、それによりnは１又は２であり、そして末端酸素原子及び/又は炭素原子は、隣接する環−炭素原子に直接的に結合され；あるいは
【００２５】
Aは、基-CO2Rb, C(O)NRcRd, CORbを意味し、又は
Aは、アルケニル基-CR5=CR6R7を意味し、ここで、
R5、 R6及びR7は、同じであっても又は異なっても良く、そしてお互い独立して、水素原子、ハロゲン原子、アリール基又は置換されていないか又は一部又は完全に弗素化されたC1-C5-アルキル基を意味し；あるいは
【００２６】
Aは、アルキル基-C≡CR5を意味し、R5に関しては、上記に引用される意味を有し、そして
Bは、カルボニル基又はCH2基を意味する]で表される非ステロイド化合物類、及び医薬的に許容できるそれらの塩の調製により、本発明に従って達成される。
【００２７】
本発明の一般式Iの化合物は、不斉中心の存在のために、異なった立体異性体として存在することができる。ラセミ体及び別々に存在する立体異性体の両者は、本発明の対象の一部である。
【００２８】
さらに、本発明は、医薬活性成分としての新規化合物類、それらの生成、それらの治療適用、及び前記新規物質を含む医薬分散形を包含する。
本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的許容できる塩類は、婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血及び月経困難症の治療及び予防のための医薬剤の製造のために使用され得る。さらに、本発明の化合物は、ホルモン依存性腫瘍、例えば乳癌、前立腺癌及び子宮内膜癌の処理及び予防のために使用され得る。
【００２９】
本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩類は、女性の出産調節又は女性のホルモン置換療法への使用のために適切である。
さらに、一般式（I）の化合物類の生成方法もまた、本発明の対象である。置換基R3は、有機金属化合物、例えばリチウムアルキニレン又はマグネシウムハロアルキニレンの選択的付加反応により、ケト基に導入される。これは、直接的に又は追加の修飾を実施した後、本発明の一般式（I）の化合物類をもたらす：
【００３０】
【化２】
2008543911.tif 000004
【００３１】
本発明の化合物類の生成は、公開されたWO2003/75915号及びWO98/54159号明細書に記載される、有機金属化合物のケトアミドへの選択的付加により実施される。前記有機金属化合物は例えば、リチウムアルキニル化合物又はマグネシウムハロアルキニル化合物であり得る。後者の化合物は、例えばその対応するアルキンと、ブチルリチウム又はグリニャール化合物との反応により生成される。これに類似して、前記対応する有機金属アルケニル化合物もまた生成され得る。アミドカルボニル又はフタリドに比較して、ケト基の反応性は、この場合、有意に高く、その結果、反応条件の適切な選択により、選択的付加が達成される。他方では、R3として導入されるアルキニル又はアルケニル基はまた、後で、さらに修飾され得る。それらの修飾に関しては、当業者に知られている反応、例えば酸化、還元、置換、アルキル化又はパラジウム−触媒された反応が適切である。任意には、存在する保護基は、適切な時点で分解される。
【００３２】
本発明の一般式Iの非ステロイド化合物は、プロゲステロン受容体に対して強いアンタゴニスト又は強く部分的アゴニスト作用を有する。それらは、それらの結合強度に関して、プロゲステロン受容体及びグルココルチコイド受容体に対する作用の強い解離を示す。既知のプロゲステロン受容体アンタゴニスト、例えばMifepristone（RU486）は、プロゲステロン受容体に対する所望する高い結合親和性の他に、グルココルチコイド受容体に対する高い親和性を示すが、本発明の化合物は、同時に存在する高いプロゲステロン受容体親和性と共に、非常に低いグルココルチコイド受容体結合により区別される。
【００３３】
基として定義される本発明の一般式Iの化合物の置換基は、個々の場合、下記意味を有する：
C1-C5−、C1-C6-又はC1-C8-アルキル基は、直鎖又は非直鎖、枝分かれ鎖又は枝なし鎖のアルキル基として定義される。この場合、例えば、これは、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−、イソ−、tert−ブチル、n−ペンチル、２，２−ジメチルプロピル、３−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル基である。
【００３４】
Raに関しては、この場合、メチル、エチル、n−プロピル又はn−ブチル基、及びn−ペンチル基が好ましい。
R1及びR2に関しては、メチル又はエチルが好ましい。
本発明によれば、水素が、R4a及びR4bのために好ましい。
【００３５】
アルケニルは、直鎖又は非直鎖、枝分かれ鎖又は枝なし鎖のアルケニル基として定義される。本発明に関しては、C2-C8-アルケニル基は、例えば次の通りに定義される：ビニル、アリル、３−ブテン−１−イル−又は２，３−ジメチル−２−プロペニル。芳香族化合物AがC2-C8-アルケニル基により置換される場合、これは好ましくは、ビニル基である。
【００３６】
アルキニルは、直鎖又は非直鎖、枝分かれ鎖又は枝なし鎖のアルキニル基として定義される。例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル又はオクチニル基、好ましくはエチニル又はプロピニル基が、C2-C8-アルキニル基を表す。
C3-C10-シクロルキルに関しては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン及びシクロヘキサンが言及され得る。シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが好ましい。
【００３７】
Ra、 K又はLに関しては、ヘテロシクロアルキルが、３〜８員のヘテロシクロアルキル基として定義される。ヘテロシクロアルキルの例は、モリホリン、テトラヒドロフラン、ピラン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキシラン、オキセタン、アジリジン、ジオキソラン及びジオキサンである。この場合、結合の点に関してのへテロ原子の位置は、いずれかの化学的に可能な位置であり得る。
【００３８】
例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ又は２−メトキシエトキシは、C1-C6-アルコキシル-C1-C6-アルコキシ基を表すことができる。
本発明に関しては、基ORbは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、n−プロピル、イソ−プロポキシ、n−、イソ−又はtert-ブトキシ基、又は２，２−ジメチルプロポキシ又は３−メチルブトキシ基である。ヒドロキシ、メトキシ及びエトキシが好ましい。
【００３９】
部分的に又は完全に弗素化されたC1-C5-アルキル基に関しては、上記に言及された過弗素化されたアルキル基が考慮される。後者のうち、主にトリフルオロメチル基又はペンタフルオロエチル基、及び部分的に弗素化されたアルキル基、例えば５，５，４，４−ペンタフルオロペンチル基又は５，５，５，４，４，３，３−ヘプタフルオロペンチル基が好ましい。
【００４０】
弗素、塩素、臭素又はヨウ素原子は、ハロゲン原子を表すことができる。弗素、塩素又は臭素が好ましい。
R1及びR2が、鎖のC原子と共に、３〜７員の環を形成する場合、これは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環である。シクロプロピル環及びシクロペンチル環が好ましい。
【００４１】
いくつかの位置で置換され得る、単環式又は二環式炭素環式芳香族環Aは、炭素環式又は複素環式アリール基である。
最初の場合、それは例えばフェニル又はナフチル基、好ましくはフェニル基である。
複素環式基として、例えば単環式複素環式基、例えばチェニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリル、又はテトラゾリル基、及び特に、ヘテロ原子の位置に対するすべての可能な異性体が使用され得る。
【００４２】
R3に関しては、アリール基は任意に置換されたフェニル、１−又は２−ナフチル基であり、これにより、前記フェニル基が好ましい、ヘテロアリール基の例は、２−、３−又は４−ピリジニル基、２−又は３−フリル基、２−又は３−チエニル基、２−又は３−ピロリル基、２−、４−又は５−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−、４−又は５−ピリミジニル基、又は３−又は４−ピリダジニル基である。
【００４３】
(CH2)p基に関するpは、０〜６、好ましくは０〜２の数であり得る。“基”とは、本発明によれば、(CH2)pに関して表されるすべての官能基として定義される。
一般式I（B＝-CH2-）の化合物が塩として存在する場合、これは例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酒石酸、クエン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩又は安息香酸塩の形で存在することができる。
【００４４】
本発明の化合物がラセミ混合物として存在する場合、それらは、当業者に知られているラセミ体分離方法に従って、純粋な光学的活性形に分離され得る。例えば、ラセミ混合物は、工学的活性キャリヤー材料（CHIRALPAK AD（商標））に基づくクロマトグラフィー処理により、純粋な異性体に分離され得る。光学的活性酸により、一般式のラセミ化合物における遊離ヒドロキシ基をエステル化し、そして分別された結晶化により、又はクロマトグラフィー処理により得られるジアステレオマーエステルを分離し、そして光学的純粋な異性体を形成するために、個々の場合、前記分離されたエステルを鹸化することもまた可能である。光学的活性酸として、例えばマンデル酸、樟脳スルホン酸又は酒石酸が使用され得る。
下記に言及される化合物及びその使用が、本発明に従って好ましい：
【００４５】
【表１】
2008543911.tif 000005
【００４６】
【表２】
2008543911.tif 000006
【００４７】
【表３】
2008543911.tif 000007
【００４８】
【表４】
2008543911.tif 000008
【００４９】
【表５】
2008543911.tif 000009
【００５０】
【表６】
2008543911.tif 000010
【００５１】
【表７】
2008543911.tif 000011
【００５２】
【表８】
2008543911.tif 000012
【００５３】
【表９】
2008543911.tif 000013
【００５４】
【表１０】
2008543911.tif 000014
【００５５】
【表１１】
2008543911.tif 000015
【００５６】
【表１２】
2008543911.tif 000016
【００５７】
【表１３】
2008543911.tif 000017
【００５８】
【表１４】
2008543911.tif 000018
【００５９】
【表１５】
2008543911.tif 000019
【００６０】
【表１６】
2008543911.tif 000020
【００６１】
【表１７】
2008543911.tif 000021
【００６２】
【表１８】
2008543911.tif 000022
【００６３】
【表１９】
2008543911.tif 000023
【００６４】
【表２０】
2008543911.tif 000024
【００６５】
【表２１】
2008543911.tif 000025
【００６６】
【表２２】
2008543911.tif 000026
【００６７】
【表２３】
2008543911.tif 000027
【００６８】
【表２４】
2008543911.tif 000028
【００６９】
【表２５】
2008543911.tif 000029
【００７０】
【表２６】
2008543911.tif 000030
【００７１】
【表２７】
2008543911.tif 000031
【００７２】
【表２８】
2008543911.tif 000032
【００７３】
【表２９】
2008543911.tif 000033
【００７４】
【表３０】
2008543911.tif 000034
【００７５】
【表３１】
2008543911.tif 000035
【００７６】
【表３２】
2008543911.tif 000036
【００７７】
【表３３】
2008543911.tif 000037
【００７８】
【表３４】
2008543911.tif 000038
【００７９】
【表３５】
2008543911.tif 000039
【００８０】
【表３６】
2008543911.tif 000040
【００８１】
【表３７】
2008543911.tif 000041
【００８２】
【表３８】
2008543911.tif 000042
【００８３】
【表３９】
2008543911.tif 000043
【００８４】
【表４０】
2008543911.tif 000044
【００８５】
【表４１】
2008543911.tif 000045
【００８６】
【表４２】
2008543911.tif 000046
【００８７】
【表４３】
2008543911.tif 000047
【００８８】
【表４４】
2008543911.tif 000048
【００８９】
【表４５】
2008543911.tif 000049
【００９０】
【表４６】
2008543911.tif 000050
【００９１】
【表４７】
2008543911.tif 000051
【００９２】
【表４８】
2008543911.tif 000052
【００９３】
【表４９】
2008543911.tif 000053
【００９４】
【表５０】
2008543911.tif 000054
【００９５】
【表５１】
2008543911.tif 000055
【００９６】
【表５２】
2008543911.tif 000056
【００９７】
【表５３】
2008543911.tif 000057
【００９８】
【表５４】
2008543911.tif 000058
【００９９】
本発明の化合物の生物学的特徴化：
プロゲステロン受容体モジュレーターの同定を、当業者に知られている単純な方法、試験プログラムを用いて実施することができる。このためには、例えば試験される化合物を、プロゲステロン受容体のための試験システムにおいてゲスタゲンと共にインキュベートし、そしてそれを、この試験システムにおけるプロゲステロン介在性作用がモジュレーターの存在下で変更されるかどうかを試験することができる。
【０１００】
本発明に一般式Iの物質を、次のモデルにおいて試験した：
プロゲステロン受容体結合試験：
受容体結合親和性の測定：
受容体結合親和性を、特異的に結合する3H−ラベルされたホルモン（トレーサー）、及び動物標的器官からのサイトゾルにおける受容体に対して試験される化合物の競争結合により決定した。この場合、受容体飽和及び反応平衡化が調べられた。
【０１０１】
トレーサー、及び高まる濃度の試験される化合物（競争体）を、受容体含有サイトゾル画分と共に、０〜４℃で18時間にわたって、同時インキュベートした。炭素−デキストラン懸濁液による末結合トレーサーの分離の後、受容体−結合されたトレーサー部分を個々の濃度について測定し、そしてIC50を、その濃度順序から決定した。対照物質及び試験される化合物のIC50値の比率として（×100％）として相対的モル結合親和性（RBA）を計算した（対照物質のRBA＝100％）。
【０１０２】
受容体タイプに関しては、次のインキュベーション条件を選択した：
プロゲステロン受容体：
TED緩衝液（20mモルのトリス/HCl、pH7.4；1mモルのエチレンジアミン四酢酸、2mモルのジチオトレイトール）において均質化された、エストラジオール−感作されたウサギの子宮サイトゾル、及び250mモルのサッカロースを-30℃で貯蔵した。トレーサー：3H-ORG2058, 5nモル；対照物質：プロゲステロン。
【０１０３】
グルココルチコイド受容体：
副腎摘出されたラットの胸腺サイトゾルを-30℃で貯蔵した；緩衝液：TED。トレーサー：3H-デキサメタゾン、20nモル；対照物質：テキサメタゾン。
プロゲステロン受容体に対する本発明の一般式（I）の化合物の相対的受容体結合親和性（RBA値）は、プロゲステロンに対して23〜100％である。グルココルチコイド受容体に対しては、RBA値は、デキッサメタゾンに対して３〜30％の範囲である。
【０１０４】
従って、本発明の化合物は、プロゲステロン受容体に対して高い親和性を有するが、しかしグルココルチコイド受容体に対する親和性は低い。
プロゲステロン受容体PR−Bの拮抗性：
トランス活性化アッセイを、WO02/054064号に記載のようにして行う。
【０１０５】
プロゲステロン受容体PR-Bの作用性：
トランス活性化アッセイを、Fuhrmannなど. (Fuhrmann ,U.; Hess-Stump, H.; Cleve, A.; Neef, G.; Schwede, W.; Hoffmann, J.; Fritzemeier, K.-H., Chwalisz, K.; Journal of Medicinal Chem., 43, 26, 2000, 5010- 5016に記載のようにして行う。
【０１０６】
【表５５】
2008543911.tif 000059
【０１０７】
用量：
本発明に従っての使用のために、プロゲステロン受容体モジュレーターを、経口、腸内、非経口又は経皮投与することができる。
一般的に満足する結果が、毎日の用量が1μg〜500mgの本発明の化合物を含む場合、上記に言及された徴候の処理において予測され得る。
【０１０８】
子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血の処理のための、及び出産調節への使用のための、並びにホルモン置換療法のためのヒトにおける本発明の化合物の適切な用量は、患者の年齢及び構成に依存して、１日当たり50μg〜500mgであり、それにより、必要な毎日の用量が１又は複数回、投与され得る。
乳癌の処理に関しては、本発明の化合物についての用量範囲は、１日あたり10mg〜100mgである。
【０１０９】
新規化合物に基づく医薬製剤の配合は、通常、生薬に使用され、そして所望する投与形に転換される、ビークル、充填剤、分解に影響を与える物質、結合剤、保湿剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、風味補正剤、顔料、等と共に加工される活性成分により、当業界において知られている手段で実施される。この場合、Remington's Pharmaceutical Science, 15<th> Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照のこと。
【０１１０】
経口投与に関しては、特に錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、ロゼンジ、懸濁液、エマルジョン又は溶液が適切である。
非経口投与に関しては、注射用及び注入用製剤が可能である。
関節内注射に関しては、相応じて調製された結晶性懸濁液が使用され得る。
筋肉内注射に関しては、水性及び油性注射溶液又は懸濁液及び対応するデポット製剤が使用され得る。
【０１１１】
直腸投与に関しては、新規化合物は、全身性及び局部治療のために坐薬、カプセル、溶液（例えば、浣腸の形）、及び軟膏の形で使用され得る。
さらに、膣適用のための剤もまた、製剤として言及され得る。
新規化合物の肺投与に関しては、その新規化合物は、エアロゾル及び吸入剤の形で使用され得る。
【０１１２】
経皮投与に関しては、パッチが可能であり、又は局部適用に関しては、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、ペースト、粉末、ミルク及びチンキ剤での配合物が可能である。一般式Iの化合物の用量は、適切な薬理学的作用を達成するために、それらの製剤において0.01〜20％であるべきである。
【０１１３】
対応する錠剤は、例えば活性成分と、既知アジュバント、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、爆発剤、例えばトウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば澱粉又はゼラチン、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又はデポット効果を達成するための剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することにより得られる。錠剤はまた、いくつかの層から成ることができる。
【０１１４】
従って、被覆された錠剤は、錠剤に類似して生成されたコアーを、通常、錠剤被覆に使用される剤、例えばポリビニルピロリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン、又は糖により被覆することにより生成され得る。この場合、被覆された錠剤シェルはまた、いくつかの層から成り、これにより、錠剤において上記で言及されたアジュバントが使用され得る。
【０１１５】
本発明の一般式Iの化合物の溶液又は懸濁液は、追加の味覚改質剤、例えばサッカリン、シクラメート又は糖、及び風味物質、例えばバニラ又は有機抽出物を含むことができる。さらに、それらは、懸濁アジュバント、例えばナトリウム、カルボキシメチルセルロース又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエートを含むことができる。
【０１１６】
一般式Iの化合物を含むことがカプセルは、一般式Iの化合物を、不活性ビークル、例えばラクトース又はソルビトールと共に混合し、そしてゼラチンカプセルに封入することにより生成され得る。
適切な坐薬は、例えばこの目的のために供給されるビークル、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール、又はそれらの誘導体と共に混合することにより生成され得る。
【０１１７】
本発明の一般式（I）の化合物類又は医薬的に許容できるそれらの塩は、医薬剤の生成のために、特に婦人科疾患、例えば子宮内膜症、子宮平滑筋腫、機能不全出血及び月経困難症の治療及び予防のために、それらのアンタゴニスト、又は部分的アゴニスト作用に基づいて使用され得る。さらに、それらは、ホルモン不規則性を中和するために、月経を誘発するために、及び単独で又はプロスタグランジン及び/又はオキシトシンと組合して、出産を誘発するために使用され得る。
【０１１８】
さらに、本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、女性の避妊のための製剤の生成のために適切である（また、WO93/23020号、WO93/21927号を参照のこと。）
さらに、本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、女性のホルモン置換療法のために、単独で又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）と組合して使用され得る。
【０１１９】
さらに、上記化合物は、ホルモン依存性腫瘍における抗増殖作用を発揮する。従って、それらは、ホルモン依存性癌、例えば乳癌、前立腺癌又は子宮内膜癌の治療のために適切である。
本発明の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩は、一次治療及び二次治療、特にタモキシフェン不全の後、ホルモン依存性癌の処理のために使用され得る。
【０１２０】
アンタゴニスト又は部分的アゴニスト作用を有する本発明の一般式（I）の化合物類又はそれらの医薬的に許容できる塩がまた、ホルモン依存性腫瘍を処理するための医薬製剤の生成のために、抗エストロゲン作用（エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアロマターゼインヒビター）を有する化合物、又は選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM）と組合して使用され得る。子宮内膜症又は子宮の平滑筋腫の処理に関しては、本発明の化合物はまた、SERM又は抗エストロゲン（エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアロマターゼインヒビター）と組合しても使用され得る。ホルモン依存性腫瘍の処理においては、プロゲステロン受容体モジュレーター及び抗エストロゲン（エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアロマターゼインヒビター）又はSERMは、同時に又は連続的投与のために供給され得る。連続投与においては、好ましくは、最初に抗エストロゲン（エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアロマターゼインヒビター）又はSERMが投与され、そして次にプロゲステロン受容体モジュレーターが投与される。
【０１２１】
この場合、本発明の非ステロイド性プロゲステロン受容体モジュレーターとの組合せにおいては、例えば次の抗エストロゲン（エストロゲン受容体アンタゴニスト又はアロマターゼインヒビター）又はSERMが考慮される：
【０１２２】
タモキシフェン、5-(4-｛5-[(RS)-(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル]-ペンチルオキシ｝フェニル)-6-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-ベンゾシクロヘプタン-2-オール(WO 00/03979号)、 ICI 182 780 (7α-[9-(4,4,5,5-ペンタフルオロペンチルスルフィニル)ノニル]エストラ-l,3,5(10)-トリエン-3,17-β-ジオール)、1lβ-フルオロ-7α-[5-(メチル｛3-[(4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルファニル]プロピル｝アミノ)ペンチル]エストラ- 1,3,5(10)-トリエン-3 , 17β-ジオール(WO98/07740号)、1 lβ-フルオロ-7α- ｛5-[メチル(7,7,8,8,9,9, 10,10,10- ノナフルオロデシル)アミノ]ペンチル｝ エストラ- 1,3,5(10)-トリエン-3 , 17β-ジオール(WO 99/33855号)、1 lβ-フルオロ- 17α- メチル-7α- ｛5-[メチル(8,8,9,9,9-ペンタフルオロノニル)アミノ]ペンチル｝ エストラ- 1 ,3 ,5(10)-トリエン- 3,17β-ジオール(WO 03/045972号)、クロミフェン、ラロキシフェン及び他の抗エストロゲン活性化合物、及びアロマターゼインヒビター、例えばファドロゾール、ホルメスタン、レトロゾール、アナストロゾール又はアタメスタン。
【０１２３】
最終的に、本発明はまた、医薬剤の生成のための、一般式Iの化合物、及び任意には、抗エストロゲン又はSERMの使用にも関する。
本発明はまた、医薬的に適合できるアジュバント及び/又はビークルを伴わないで又はそれらを伴って、任意には、医薬的に/薬理学的に適合できる塩の形で、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１２４】
それらの医薬組成物及び医薬剤は、経口、直腸、膣、皮下、経皮、静脈内又は筋肉内投与のために供給され得る。通常使用されるビークル及び/又は希釈剤の他に、それらは少なくとも１つの本発明の化合物を含む。
本発明の医薬剤は、通常使用される固体又は液体ビークル又は希釈剤、及び適切な用量による所望する投与型に対応する、通常使用される医薬−技術的アジュバントにより、既知手段で生成される。好ましい製剤は、経口投与のために適切である分散形で存在する。そのような分散形は例えば、錠剤、フィルム錠剤、被覆された錠剤、カプセル、ピル、粉末、溶液又は懸濁液、またはデポット形である。
【０１２５】
少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物は好ましくは、経口投与される。
非経口製剤、例えば注射溶液もまた考慮される。
さらに、例えば坐薬及び膣適用のための剤がまた、製剤として言及され得る。
次の例は、本発明の対象のより詳細な説明のために使用され、本発明を制限するものではない。
【０１２６】
出発化合物５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリドの生成は、WO2003/75915号に記載され、そして４−｛３−[１−フェニル−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝フタリドの生成は、WO98/54159号に記載されている。
【実施例】
【０１２７】
rac−５−｛２−エチニル−２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−プロピオニルアミノ｝フタリド １：
【化３】
2008543911.tif 000060
【０１２８】
臭化エチニルマグネシウム（6ml、テトラヒドロフラン中、0.5M）を、THF（4ml）中、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリド（632mg）から成る、氷冷却された溶液に添加した。アルゴン下での前記反応溶液を、３時間以内に室温にした。次に、その反応混合物を、氷冷却された、飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。それを酢酸エチルにより抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。得られる粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。2.2gの生成物を得た。
【０１２９】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (IH), 0.92-1.10 (2H), 2.37 (IH), 2.56 (IH), 2.59 (IH), 3.10 (IH), 5.28 (2H), 7.02 (IH), 7.31 (IH), 7.37 (IH), 7.58 (IH), 7.86 (IH), 7.94 (1H), 8.70 (1H)。
【０１３０】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−プロピニル−プロピオニルアミノ｝フタリド ２：
【化４】
2008543911.tif 000061
【０１３１】
例１に類似して、145mgの生成物を、１−プロピニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中、0.5M溶液2ml）及び210mgの６−[４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソバレロイルアミノ]−４−メチル−２，３−ベンゾキサジン−１−オンから得た。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.86 (IH), 0.90-1.05 (3H), 1.72 (3H), 2.35 (IH), 2.49 (IH), 2.96 (IH), 5.27 (2H), 7.03 (IH), 7.30 (IH), 7.36 (IH), 7.58 (IH), 7.85 (IH), 7.98 (IH), 8.73 (IH)。
【０１３２】
(＋)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−フェニル−プロピオニルアミノ｝フタリド 3a及び
(−)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（フェニルエチニル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 3b：
【化５】
2008543911.tif 000062
【０１３３】
n−ブチルリチウム（625μl、ヘキサン中、1.6M）を-78℃で、テトラヒドロフラン中、110μlのフェニルアセチレンの溶液に添加した。撹拌を、この温度で30分間、続け、そして次に、5mlのテトラヒドロフラン中、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリドの溶液を滴下した。次に、それを約３時間にわたって23℃にし、そして次に、さらに10時間、撹拌した。次に、その反応混合物を、氷冷却された、飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。それを酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理した。次に、得られるラセミ混合物を、分離用キラルHPLC（Chiralpak ADカラム、250×10mm）により、鏡像異性体3a（46mg）及び3b（47mg）に分離した。
3a及び3b：
【０１３４】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.88 (IH), 0.95-1.11 (3H), 2.46 (IH), 2.65 (IH), 3.10 (IH), 5.27 (2H), 7.00 (IH), 7.24-7.42 (7H), 7.61 (IH), 7.84 (IH), 7.98 (IH), 8.80 (1H)。
3a : [α]D20: + 12.9°(CHCl3, 1.06 g/100 ml; λ=589 nM)
3b : [α]D20: - 14.4°(CHCl3, 1.03 glOO ml; λ=589 nM)
【０１３５】
例３に類似して、化合物４及び５を、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリド及びそれぞれのリチウムアリールアセチリドから生成した。
【０１３６】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−トリフルオロメチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 4：
【化６】
2008543911.tif 000063
【０１３７】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.92 (IH), 0.99-1.16 (3H), 2.55 (IH), 2.68 (IH), 3.27 (IH), 5.30 (2H), 7.03 (IH), 7.30-7.52 (4H), 7.55-7.62 (2H), 6.67 (IH), 7.99 (IH), 8.03 (IH), 8.84 (IH)。
【０１３８】
(＋)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−トリフルオロメチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 4a、及び
(−)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−トリフルオロメチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 4b：
例４に記載されるラセミ混合物（150mg）を、分離用キラルHPLC（カラムChiralpak AD 250×10mm）により、鏡像異性体4a（51mg）及び4b（62mg）に分離した。
4a : [α]D20: + 6.3°(CHCl3, 1.07 g/100 ml; λ=589 nM)
4b : [α]D20: - 5.3°(CHCl3, 1.09 glOO ml; λ=589 nM)
【０１３９】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−メチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 5：
【化７】
2008543911.tif 000064
【０１４０】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (IH), 0.93-1.15 (3H), 2.38 (3H), 2.45 (IH), 2.66 (IH), 3.11 (IH), 5.25 (2H), 6.99 (IH), 7.10 (2H), 7.18-7.38 (4H), 7.61 (IH), 7.86 (IH), 8.00 (IH), 8.80 (IH)。
【０１４１】
(＋)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−メチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 5a、及び
(−)−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−メチルフェニル）エチニル]プロピオニルアミノ｝フタリド 5b：
例５に記載されるラセミ混合物（109mg）を、分離用キラルHPLC（カラムChiralpak AD 250×10mm）により、鏡像異性体5a（41mg）及び5b（28mg）に分離した。
5a : [α]D20: +14.8°(CHCl3, 1.07 g/100 ml; λ=589 nM)
5b : [α]D20: -16.3°(CHCl3, 1.13 glOO ml; λ=589 nM)
【０１４２】
rac−５−｛2−[（４−アセトキシフェニル）エチニル]−２−ヒドロキシ−３−[1−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−プロピオニルアミノ｝フタリド ６：
【化８】
2008543911.tif 000065
【０１４３】
THF（5ml）及びトリエチルアミン（5ml）中、例１に記載される化合物（104mg）、ヨウ化銅（8.9mg）、４−ヨードフェニルアセテート（92mg）、酢酸パラジウム（5.3mg）の懸濁液を、アルゴン下で25℃で、超音波槽において１時間、反応せしめた。次に、それを飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。それを酢酸エチルにより抽出し、そして水及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄した。組合された有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上での粗生成物のカラムクロマトグラフィー処理の後、55mgの生成物を得た。    
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.88 (IH), 0.95-1.10 (3H), 2.29 (3H), 2.45 (IH), 2.63 (IH), 3.17 (IH), 5.29 (2H), 6.97-7 '.07 (3H), 7.28-7.37 (4H), 7.60 (IH), 7.84 (IH), 7.98 (IH), 8.80 (IH)。
【０１４４】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−２−[（４−ヒドロキシフェニル）エチニル]−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−プロピオニルアミノ｝フタリド ７：
【化９】
2008543911.tif 000066
【０１４５】
5mlのメタノール中、６下に記載される化合物（45mg）の溶液を、炭酸水素ナトリウム（130mg）と共に混合した。撹拌を、23℃で２時間以上続けた。次に、その反応混合物を、酢酸エチルにより希釈した。次に、それを飽和塩化ナトリウム溶液により２度、洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、その粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製した。38mgの生成物を得た。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 300 MHz): 0.87 (IH), 0.92-1.1 1 (3H), 2.43 (IH), 2.64 (IH), 3.11 (IH), 5.27 (2H), 5.67 (IH), 6.73 (2H), 6.98 (IH), 7.14 (2H), 7.28-7.38 (2H), 7.60 (IH), 7.85 (IH), 7.97 (IH), 8.84 (IH)。
【０１４６】
rac−５−｛２− [（４−カルボキシフェニル）エチニル]−２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−プロピオニルアミノ｝フタリド ８：
【化１０】
2008543911.tif 000067
【０１４７】
例６に類似して、化合物８を、例１下で記載された化合物及び４−ヨード安息香酸から生成した。
1H-NMR (ppm, CDCl3/MeOD (5%), 400 MHz): 0.82 (IH), 0.89-1.05 (3H), 2.37 (IH), 2.65 (IH), 5.24 (2H), 6.97 (IH), 7.35 (IH), 7.44 (2H), 7.50-7.65 (2H), 7.72 (IH), 7.80 (IH), 7.92 (2H)。
【０１４８】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（ペンチン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド ９：
【化１１】
2008543911.tif 000068
【０１４９】
THF（9ml）中、１−ペンチン（0.94ml）から成る溶液を、nBuLi（0.6ml、ヘキサン中、1.6M）と共に-78℃で混合した。それを-78℃で30分間、撹拌し、そして次に、3mlのテトラヒドロフラン中、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリドの溶液を添加した。次に、それを約３時間にわたって23℃にし、そして次に、さらに10時間、撹拌した。次に、その反応混合物を、氷冷却された、飽和塩化アンモニウム溶液中に注いだ。それを酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理した。130mgの生成物を得た。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82 (IH), 0.92-1.07 (6H), 1.45 (2H), 2.08 (2H), 2.30 (IH), 2.53 (IH), 2.83 (IH), 5.27 (2H), 7.02 (IH), 7.29 (IH), 7.36 (IH), 7.57 (IH), 7.84 (IH), 7.96 (IH), 8.72 (IH)。
【０１５０】
(＋)−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（ペンチン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 9a、及び
(−)−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（ペンチン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 9b
例９に記載されるラセミ混合物（120mg）を、分離用キラルHPLC（カラムChiralpak AD 250×10mm）により、鏡像異性体9a（46mg）及び9b（47mg）に分離した。
9a : [α]D20: +10.9°(CHCl3, 1.01 g/100 ml; λ=589 nM)
9b : [α]D20: -10.6°(CHCl3, 1.08 glOO ml; λ=589 nM)
【０１５１】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（ヘキシン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 10：
【化１２】
2008543911.tif 000069
【０１５２】
化合物10を、例９に類似して合成した。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.80-1.06 (7H), 1.30-1.50 (2H), 1.59 (2H), 2.10 (2H), 2.30 (IH), 2.52 (IH), 2.82 (IH), 5.28 (2H), 7.02 (IH), 7.30 (IH), 7.36 (IH), 7.57 (IH), 7.84 (IH), 7.95 (IH), 8.72 (IH)。
【０１５３】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−ヒドロキシ）ブチン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 11：
【化１３】
2008543911.tif 000070
【０１５４】
段階A：例９下に記載される方法に類似して、テトラヒドロフラン中、４−（tert−ブチルジメチルシリルオキソ）ブト−１−イン（175mg）、nBuLi（0.59ml、ヘキサン中、1.6M）、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリド（200mg）の反応により、164mgの生成物を得た。
【０１５５】
段階B：段階A下で得られた生成物（160mg）を、5mlのテトラヒドロフランに溶解した。0℃で、テトラヒドロフラン中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１M溶液270μlを添加し、そして0℃で１時間、及び23℃でさらに２時間、撹拌した。次に、その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。それを酢酸エチルにより数度、抽出した。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー処理の後、77mgの生成物を得た。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (IH), 0.90-1.03 (3H), 2.20-2.40 (3H), 2.50 (IH), 3.39 (IH), 3.68 (2H), 5.25 (2H), 7.01 (IH), 7.32 (2H), 7.57 (IH), 7.82 (IH), 7.93 (IH), 8.91 (IH)。
【０１５６】
例11に類似して、化合物12及び13を、５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリドから生成した：
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（５−ヒドロキシ）ペンチン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 12：
【０１５７】
【化１４】
2008543911.tif 000071
【０１５８】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.83 (IH), 0.90-1.03 (3H), 1.70 (2H), 2.24 (2H), 2.33 (IH), 2.50 (IH), 3.09 (IH), 3.71 (2H), 5.26 (2H), 7.02 (IH), 7.35 (2H), 7.57 (IH), 7.83 (IH), 7.97 (IH), 8.82 (IH)。
【０１５９】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（３−ヒドロキシ）プロピン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 13：
【化１５】
2008543911.tif 000072
【０１６０】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.84 (IH), 0.90-1.03 (3H), 2.37 (IH), 2.52 (IH), 3.25 (IH), 4.17 (2H), 5.27 (2H), 7.02 (IH), 7.30-7.40 (2H), 7.58 (IH), 7.83 (IH), 7.91 (IH), 8.77 (IH)。
【０１６１】
(＋)−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（３−ヒドロキシ）プロピン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 13a、及び
(−)−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（３−ヒドロキシ）プロピン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 13b
例13に記載されるラセミ混合物（80mg）を、分離用キラルHPLC（カラムChiralpak AD 250×10mm）により、鏡像異性体13a（35mg）及び13b（37mg）に分離した。
13a : [α]D20: +28.3°(CHCl3, 1.01 g/100 ml; λ=589 nM)
13b : [α]D20: -29.3°(CHCl3, 1.08 glOO ml; λ=589 nM)
【０１６２】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３− [１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−[（４−ヒドロキシ−３−メチル）ブチン−１−イル]−プロピオニルアミノ｝フタリド 14：
【化１６】
2008543911.tif 000073
【０１６３】
段階A：例11に類似して、300mgの５−｛３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−オキシプロピオニルアミノ｝−フタリド及び282mgのtert−ブチル−（１，１−ジメチルプロプ−２−イニル−オキシ）−ジメチルシランを反応せしめた。15mgの生成物Aを得た。
段階B：A下で得られた化合物70mgを、1mlのジクロロメタンに溶解した。640μlのトリフルオロ酢酸（ジクロロメタン中、20％）を0℃で添加し、そしてそれを、0℃で3.5時間、撹拌した。次に、それを真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。27mgの生成物を得た。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.82 (IH), 0.90-1.00 (2H), 1.04 (IH), 1.47 (6H), 2.28 (IH), 2.58 (IH), 3.08 (IH), 5.27 (2H), 7.03 (IH), 7.30 (IH), 7.36 (IH), 7.59 (IH), 7.83 (IH), 7.91 (IH), 8.78 (IH)。
【０１６４】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（２−（tert−ブチルカルボニル）エチン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 15：
【化１７】
2008543911.tif 000074
【０１６５】
化合物15を、例９に類似して生成した。
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.87 (IH), 0.93-1.05 (3H), 1.46 (9H), 2.42 (IH), 2.59 (IH), 3.39 (IH), 5.28 (2H), 7.03 (IH), 7.30-7.42 (2H), 7.57 (IH), 7.85 (IH), 7.92 (IH), 8.68 (IH)。
【０１６６】
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−シクロプロピル]−２−（２−カルボキシエチン−１−イル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 16：
【化１８】
2008543911.tif 000075
【０１６７】
例15下に記載される化合物50mgを、5mlのジクロロメタンに溶解した。100μlのトリフルオロ酢酸を添加し、そしてそれを、23℃で12時間以上、撹拌した。次に、それを、真空下で乾燥状態に蒸発し、そして残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。36mgの生成物を得た。
1H-NMR (ppm, DMSO-D6, 300 MHz): 0.48 (IH), 0.78 (IH), 0.86 (IH), 1.09 (IH), 1.73 (IH), 2.89 (IH), 5.27 (2H), 6.62 (IH), 7.13 (IH), 7.31 (IH), 7.41 (IH), 7.53 (IH), 7.62 (IH), 7.68 (IH), 9.85 (IH)。
【０１６８】
例３に類似して、化合物17を、５−｛３−[１−フェニル−シクロプロピル]−２−オキソプロピオアミノ｝フタリドから生成した：
rac−５−｛２−ヒドロキシ−３−[１−フェニル−シクロプロピル]−２−（フェニル−エチニル）−プロピオニルアミノ｝フタリド 17：
【化１９】
2008543911.tif 000076
【０１６９】
1H-NMR (ppm, CDCl3, 400 MHz): 0.78 (IH), 0.90 (IH), 1.10-1.21 (2H), 2.38 (IH), 2.72 (IH), 2.77 (IH), 5.28 (2H), 7.18 (IH), 7.25-7.42 (6H), 7.41-7.52 (4H), 7.82 (IH), 8.06 (IH), 8.79 (IH)。
【国際調査報告】
2008543911.tif 000160
2008543911.tif 000161