(57)【要約】  本発明は、一般式(Ｉ)  【化１】2008542410.tif 000010のアゾロピリジン−2−オン誘導体（明細書に記載した意味を有する）、その医薬上使用可能な塩、及び医薬物質としてのその使用に関する。
2008542410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008542410.tif 000007
［式中、
Ｘは、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、少なくとも１個そして多くとも２個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられており；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒは、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルメルカプト、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ2−Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ３、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、又は非置換の、若しくはモノ−若しくはポリ−Ｆ−置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシであり；
Ｒ１は、(Ｃ4−Ｃ16)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルメルカプト、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ2−Ｃ12)−アルキルアミノ、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和若しくは部分不飽和の４〜７員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の８〜１４員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−(Ｃ＝Ｒ４)−、−ＮＲ６−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−のシリーズからの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、但し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−のシリーズからの２個の単位は隣接し得ず；
Ｒ３は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、同一であるか又は異なり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、シクロプロピル、シクロプロピレンであり；
Ｒ６、Ｒ７は、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二
環である］
の化合物、その互変異性形及びその生理的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、１個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられており；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＲ３、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、又は非置換の、若しくはモノ−若しくはポリ−Ｆ−置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−(Ｃ＝Ｒ４)−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、但し、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの２個の単位は隣接し得ず；
Ｒ３が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同一であるか又は異なり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、シクロプロピル、シクロプロピレンであり；
Ｒ６、Ｒ７が、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｘが、５、６及び７位において同一であるか又は異なる＝Ｃ(−Ｒ−)−であり、４位において＝Ｎ−である、請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｘが、適切な場合は、４又は７位において、Ｒが水素である＝Ｃ(−Ｒ−)−であり、５又は６位において、Ｒが水素でない＝Ｃ(−Ｒ−)−である、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、(Ｃ1)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ６−のシリーズからの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、ここで、Ｒ４は請求項１又は２に定義の通りであり、そしてＲ６は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はシクロプロピルである、
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、−ＣＨ2−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、こ
こで、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素である、
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチルであり、ここで、ベンジル、シクロヘキシル、インダニル又はテトラヒドロナフチルは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素である、
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の１種又はそれ以上を含む医薬。
【請求項９】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１０】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
糖尿病及びそれに関連する続発症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
異脂肪血症及びその続発症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
メタボリック症候群に関連する身体状態の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
低下したＨＤＬレベルに関連する身体状態の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１５】
アテローム動脈硬化性障害の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１６】
インスリン抵抗性が関与する障害の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、少なくとも１種の他の活性成分と組み合わせた請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜７に記載の式Ｉの化合物を医薬に適する担体と混合し、そしてこの混合物を投与に適する形態に変換することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の１種又はそれ以上を含む医薬の製造方法。
【請求項１８】
式IIのアゾロピリジン−2−オン誘導体を
ａ）式IIIのカルバモイルクロリドでアシル化すること；
又は
ｂ）二段階で、最初にホスゲン又は同効物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート又は 4−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして第二段階で式IVのアミンと反応させる：
【化２】
2008542410.tif 000008
（式中の置換基は請求項１〜７のいずれかに記載の意味を有する）
ことを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項１９】
式IIのアゾロピリジン−2−オン誘導体を式Ｖ：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１のイソシアネートと反応させる：
【化３】
2008542410.tif 000009
ことを含む、Ｒ２が水素である請求項１〜７のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉのアゾロピリジン−2−オン誘導体、それらの医薬上有用な塩、及び医薬物質としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
類似構造の化合物は EP 1275653 に記載されている。しかしながら、これらは農薬及び殺菌剤として用いられる。
【０００３】
ホルモン感受性リパーゼに対して阻害効果を有する化合物は先行技術、例えばWO2004/035550、WO2005/073199又はWO03/051842に記載されている。
【０００４】
内皮リパーゼに対して阻害効果を有する化合物は先行技術、例えばWO2004/094394、WO2004/094393に記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ホルモン感受性リパーゼ又は内皮リパーゼに対して阻害効果を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一般式Ｉのアゾロピリジン−2−オン誘導体
【化１】
2008542410.tif 000003
（式中の意味は下記の通りである：
Ｘは、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、少なくとも１個及び多くとも２個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられており；
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒは、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ−(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルメルカプト、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ2−Ｃ12)−アルキルアミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、ＣＯＯＲ３、トリフルオロメチル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ペンタフルオロスルファニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、又は非置換の、若しくはモノ−若しくはポリ−Ｆ−置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシであり；
Ｒ１は、(Ｃ4−Ｃ16)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルメルカプト、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ2−Ｃ12)−アルキルアミノ、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和若しくは部分不飽和の４〜７員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の８〜１４員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−(Ｃ＝Ｒ４)−、−ＮＲ６−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−のシリーズからの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、但し、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−のシリーズからの２個の単位は隣接し得ず；
Ｒ３は、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、同一であるか又は異なり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、シクロプロピル、シクロプロピレンであり；
Ｒ６、Ｒ７は、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環である）；
上記化合物の互変異性形及びその生理的に許容される塩に関する。
【０００７】
好ましい式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、(Ｃ5−Ｃ16)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルメルカプト、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ2−Ｃ12)−アルキルアミノ、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニルで１回又はそれ以上置換されていてもよい、
化合物である。
【０００８】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｘが、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、１個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられており；
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＲ３、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、又は非置換の、若しくはモノ−若しくはポリ−Ｆ−置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−(Ｃ＝Ｒ４)−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、但し、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの２個の単位は隣接し得ず；
Ｒ３が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同一であるか又は異なり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、シクロプロピル、シクロプロピレンであり；
Ｒ６、Ｒ７が、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環である、
化合物である。
【０００９】
特に好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｘが、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、少なくとも１個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられており；
Ｙが、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、モノ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(Ｃ2−Ｃ8)−アルキルアミノカルボニル、ＣＯＯＲ３、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルカルボニル、ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｏ−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ６Ｒ７、又は非置換の、若しくはモノ−若しくはポリ−Ｆ−置換された(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルオキシであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ2)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルアミノ、トリフルオロメチルで１回又はそれ以上置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＣＲ４Ｒ５−、−(Ｃ＝Ｒ４)−、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、但し、−Ｏ−、−Ｓ−のシリーズからの２個の単位は隣接し得ず；
Ｒ３が、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ４、Ｒ５が、同一であるか又は異なり、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ３、シクロプロピル、シクロプロピレンであり；
Ｒ６、Ｒ７が、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、−(Ｃ6−Ｃ10)−アリール、(Ｃ3−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキレン−(Ｃ6−Ｃ10)−アリールである、
化合物である。
【００１０】
式Ｉの化合物のもう一つの特に好ましい実施形態において、
Ｒ６、Ｒ７は、同一であるか又は異なり、水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又は(Ｃ3−Ｃ6)−シクロアルキルである。
【００１１】
好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｘが、５、６及び７位において同一であるか又は異なる＝Ｃ(−Ｒ−)−であり、４位において＝Ｎ−である、
化合物である。
【００１２】
更なる好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｘが、適切な場合は、４又は７位において、Ｒ＝水素である＝Ｃ(−Ｒ−)−であり、５又は６位において、Ｒが水素でない＝Ｃ(−Ｒ−)−である、
化合物である。
【００１３】
実に特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−であり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素であり；又は
Ｒ１及びＲ２が、それらを有する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和の５〜６員環系を形成し、そのうち該環系の個々の構成員は、−ＣＨＲ４−、−ＮＲ６−のシリーズからの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられていてもよく、ここで、Ｒ４は上記定義の通りであり、そしてＲ６は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル又はシクロプロピルである、
化合物である。
【００１４】
式Ｉの化合物の一つの実施形態において、
Ｘは、同一であるか又は異なり、＝Ｃ(−Ｒ−)−又は＝Ｎ−であり、ここで、１個の＝Ｃ(−Ｒ−)−は＝Ｎ−で置き換えられている。
【００１５】
式Ｉの化合物の一つの実施形態において、
Ｙは、−Ｏ−である。
【００１６】
式Ｉの化合物の別の実施形態において、
Ｙは、−Ｓ−である。
【００１７】
式Ｉの化合物の格別な実施形態において、
Ｒ２は、水素である。
【００１８】
更なる実に特に好ましい式Ｉの化合物は、
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１が、(Ｃ7−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキレン−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素である、
化合物である。
【００１９】
更なる実に特に好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−(Ｃ5−Ｃ12)−ヘテロアリール、−ＣＨ2−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロアルキル、(Ｃ8−Ｃ14)−二環であり、ここで、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル又は二環は、ハロゲン、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ3)−アルキルオキシ又はトリフルオロメチルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素である、
化合物である。
【００２０】
更なる実に特に好ましい式Ｉの化合物はまた、
Ｙが、−Ｏ−であり；
Ｒが、同一であるか又は異なり、水素、ハロゲン又は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ１が、(Ｃ6−Ｃ12)−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2−(Ｃ4−Ｃ12)−シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチルであり、ここで、ベンジル、シクロヘキシル、インダニル又はテトラヒドロナフチルは、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素である、
化合物である。
【００２１】
本発明は、塩、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００２２】
置換基Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるアルキル及びアルキレン基は、直鎖状又は分枝状の何れであってもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は塩素である。アルキル及びアルキレン基は、好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２３】
アリールは、一つ又は複数の環中に６〜１０個の原子を含む、芳香族炭素環式の単環式又は二環式環系を意味する。
【００２４】
アリール基は、好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２５】
ヘテロアリールは、環系中の少なくとも１個の原子がＮ、Ｏ及びＳのシリーズからのヘテロ原子である、５〜１２個の環構成員を有する単環式又は二環式の芳香族環系である。
【００２６】
好適な「ヘテロアリール環」又は「ヘテロアリール基」は、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チオフェニルである。
【００２７】
好ましいヘテロアリール基は、チオフェニル、ピラゾリル及びピリジルである。ヘテロアリール環又はヘテロアリール基は、好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００２８】
シクロアルキル基は、１個又はそれ以上の環を含み、そして飽和又は部分不飽和（１個又は２個の二重結合を有する）の形態にあり、そして炭素原子だけから構成される環系である。
【００２９】
シクロアルキル基は、好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３０】
二環は、飽和又は部分不飽和形態にあり、そして炭素のほかに１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄等を含んでいてもよい、二環式の環系を意味する。この定義は、縮合したベンゼン核を含む環系をも包含する。挙げ得る例は、テトラヒドロナフチル、アルファ−若しくはベータ−テトラロン−、インダニル−又はインダン−1−オン−イル基である。好ましい二環式基は、式Icの基
【化２】
2008542410.tif 000004
であり、ここで、ｑ＝１又は２である。二環式基は、好適な基で１回又はそれ以上置換されていてもよい。
【００３１】
医薬上許容される塩は、それらの水における溶解度が最初の又は基本の化合物よりも大きいので、医学的応用に特に適している。これらの塩は医薬上許容される陰イオン又は陽イオンを有する必要がある。本発明の化合物の好適な医薬上許容される酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸の塩、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸等の塩である。好適な医薬上許容される塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）、及びアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム及びカルシウム塩）、並びにトロメタモール（2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リジン又はエチレンジアミンの塩である。
【００３２】
医薬上許容されない陰イオンとの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩等もまた、医薬上許容される塩を製造若しくは精製するための有用な中間体として、及び／又は非治療的な、例えばインビトロでの応用に使用するために、本発明の範囲内に同様に属する。
【００３３】
本明細書で用いられる「生理的に機能性の誘導体」という用語は、哺乳動物、例えばヒト等に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を（直接的又は間接的に）形成し得る、本発明の式Ｉの化合物のあらゆる生理的に許容される誘導体、例えばエステルを指す。
【００３４】
生理的に機能性の誘導体はまた、例えば H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994,
42, 57-61 に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。このようなプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグはそれら自体が活性であっても活性でなくてもよい。
【００３５】
本発明の化合物はまた、種々の多形形態で、例えば無定形及び結晶性の多形形態として存在することができる。本発明の化合物の全ての多形形態は本発明の範囲内に属し、そして本発明のもう一つの側面である。
【００３６】
「式Ｉの化合物」の全ての言及は、以下、上記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載したそれらの塩、溶媒和物及び生理的に機能性の誘導体を指す。
【００３７】
使用
本発明の一般式Ｉの化合物は、ホルモン感受性リパーゼ、ＨＳＬ、すなわち、インスリンにより阻害され、脂肪細胞中の脂肪の分解に関与し、従って脂肪成分の血流中への輸送に関与する、脂肪細胞中のアロステリック酵素に対して驚くべき阻害効果を有する。従ってこの酵素の阻害は、本発明の化合物のインスリン様効果に相当し、最終的に血液中の遊離脂肪酸及び血糖の低下をもたらす。従ってそれらは代謝異常のために、例えばインスリン非依存性糖尿病のため、糖尿病性症候群のため及び直接膵臓損傷のため等に用いることができる。
【００３８】
本発明の一般式Ｉの化合物、特にＲ２が水素である化合物は、内皮リパーゼ（ＥＬ）に対する阻害効果を更に有する。ＥＬのための好ましい基質はＨＤＬであり、これは抗アテローム性動脈硬化活性を有する。ＨＤＬレベルの低下はアテローム性動脈硬化症の進行及びその続発症、例えば冠状動脈性心疾患につながり、そして更にメタボリック症候群及びその続発性糖尿病の発症を助長する。従ってＥＬの阻害は、一般的にアテローム動脈硬化性障害の予防をもたらすはずであり、そして間接的には糖尿病の高い危険性を有する人々の発病の確率を低下させるはずである。
【００３９】
更に、本発明の一般式Ｉの化合物の阻害効果は、他のリパーゼと比べて選択的であることを見出した。
【００４０】
本発明の式Ｉの化合物はまた、トリグリセリドリパーゼに対して阻害効果を有することがある。
【００４１】
このタイプの化合物は、下記の治療及び／又は予防に特に適している：
１．−  脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害
２．−  筋細胞、脂肪細胞及び肝細胞のインスリン感受性の障害（インスリン抵抗性）
−  メタボリック症候群
３．糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を包含する。
これに関して特別な側面は、
−  高血糖症
−  インスリン抵抗性の改善
−  耐糖能の改善
−  膵臓β細胞の保護
−  大血管及び微小血管障害の予防
４．異脂肪血症（dyslipidemias）及びその続発症、例えば、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害等、特に下記要因の一つ又はそれ以上を特徴とするもの（しかし、それらに限定されない）：
−  高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後血漿トリグリセリド濃度
−  低いＨＤＬコレステロール濃度
−  低いアポＡリポタンパク質濃度
−  高いＬＤＬコレステロール濃度
−  小さく高比重のＬＤＬコレステロール粒子
−  高いアポＢリポタンパク質濃度
５．メタボリック症候群に関連することのある種々の他の身体状態、例えば：
−  肥満（過剰体重）、中心性肥満を包含する
−  血栓症、凝固亢進及び血栓症前の状態（動脈及び静脈）
−  高血圧
−  心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症等に続くもの（しかしこれらに限定されない）
６．例えば炎症反応又は細胞分化が関与することのある他の障害又は身体状態は、下記のものである：
−  アテローム性動脈硬化症、例えば、狭心症又は心筋梗塞を包含する冠状動脈硬化症、卒中等（しかしこれらに限定されない）
−  血管再狭窄又は再閉塞
−  慢性炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎等
−  膵臓炎
−  他の炎症性状態
−  網膜症
−  脂肪細胞腫
−  脂肪細胞癌、例えば、脂肪肉腫等
−  固形腫瘍及び新生物、例えば、消化管、肝臓、胆道及び膵臓の癌、内分泌腫瘍、肺、腎臓及び尿路、生殖管の癌、前立腺癌等（しかしこれらに限定されない）
−  急性及び慢性骨髄増殖性疾患及びリンパ腫
−  血管新生
−  神経変性疾患
−  アルツハイマー病
−  多発性硬化症
−  パーキンソン病
−  紅斑落屑性皮膚疾患、例えば、乾癬等
−  尋常性挫瘡
−  ＰＰＡＲにより調節される他の皮膚障害及び皮膚科学的状態
−  湿疹及び神経皮膚炎
−  皮膚炎、例えば、脂漏性皮膚炎又は光線皮膚炎等
−  角膜炎及び角化症、例えば、脂漏性角化症、老人性角化症、光線性角化症、光誘発角化症又は毛包性角化症等
−  ケロイド及びケロイド予防
−  いぼ、コンジローマ又は尖圭コンジローマを包含する
−  ヒト乳頭種ウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病性乳頭種等、ウイルス性いぼ、例えば、伝染性軟属腫、白板症等
−  丘疹性皮膚炎、例えば、扁平苔癬等
−  皮膚癌、例えば、基底細胞癌、黒色腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫等
−  限局性良性表皮性腫瘍、例えば、角皮症、表皮母斑等
−  凍瘡
−  高血圧
−  Ｘ症候群
−  多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）
−  喘息
−  骨関節炎
−  紅斑性狼瘡（ＬＥ）又は炎症性リウマチ障害、例えば、関節リウマチ等
−  脈管炎
−  消耗（悪液質）
−  痛風
−  虚血／再かん流症候群
−  急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）
【００４２】
製剤
所望の生物学的効果を達成するために必要な本発明の化合物の量は、多くの要因、例えば選択した特定の化合物、使用目的、投与方式及び患者の臨床状態に依存する。１日量は、一般に１日当たり及び体重１キログラム当たり0.3mg〜100mg（典型的には３mg〜50mg）の範囲、例えば３〜10mg／kg／日である。静脈内用量は、例えば0.3mg〜1.0mg／kgの範囲にあってよく、これは１キログラム当たり及び１分当たり10ng〜100ngの注入として好適に投与することができる。これらの目的に適する注入液剤は、例えば１ミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的には１ng〜10mgを含有することができる。単回投与剤は、例えば１mg〜10ｇの活性成分を含有することができる。従って、注射用アンプルは、例えば１mg〜100mgを含有することができ、そして経口投与し得る単回投与製剤、例えば錠剤又はカプセルは、例えば0.05〜1000mg、典型的には0.5〜600mgを含有することができる。上記の身体状態を治療するために、式Ｉの化合物は化合物それ自体として使用できるが、それらは好ましくは許容される担体との医薬組成物の形態にある。担体は当然のことながら、組成物の他の成分と適合性であり、かつ患者の健康に有害でないという意味で許容される必要がある。担体は固体若しくは液体又は両方であってよく、そして本化合物と共に単回投与剤として、例えば錠剤として好ましく製剤化され、それは0.05％〜95質量％ の活性成分を含有することができる。本発明の別の化合物を含めて他の医薬活性物質もまた存在させることができる。本発明の医薬組成物は、成分を薬理的に許容される担体及び／又は添加剤と混合することから本質的になる、公知の製薬方法の一つにより製造することができる。
【００４３】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔内（例えば舌下）及び非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内）投与に適するものであるが、最適な投与方式は、それぞれ個別の場合の治療すべき身体状態の性質及び重症度、並びにそれぞれの場合に用いられる式Ｉの化合物の性質に依存する。被覆製剤及び被覆徐放性製剤もまた、本発明の範囲内に属する。耐酸性及び耐胃液性製剤が好ましい。胃液に抵抗性の好適な被覆剤は酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、並びにメタクリル酸及びメタクリル酸メチルの陰イオン性ポリマーを含む。
【００４４】
経口投与に適する医薬調製物は、それぞれが規定量の式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠剤（suckable tablet）又は錠剤等；散剤若又は顆粒剤等；水性又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤等；又は水中油滴型若しくは油中水滴型エマルジョン剤等の形態にあってよい。これらの組成物は、既に述べたように、活性成分及び担体（これらは１種又はそれ以上の追加成分からなっていてもよい）を接触させる工程を含む任意の好適な製薬方法により製造することができる。組成物は、一般に活性成分を液状の及び／又は微粉化した固体の担体と一様かつ均一に混合し、その後、生成物を必要に応じて成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、必要に応じて１種又はそれ以上の追加成を含む本化合物の粉末又は顆粒を圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動性形態、例えば粉末又は顆粒の本化合物を、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性賦形剤及び／又は１種又はそれ以上の界面活性／分散剤と、好適な装置で混合し打錠することにより製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、かつ不活性液体希釈剤で湿らせた本化合物を、好適な装置で成型することにより製造することができる。
【００４５】
口腔内（舌下）投与に適する医薬組成物は、式Ｉの化合物を着香料、普通はショ糖及びアラビアゴム又はトラガントガムと共に含有するサッカブル錠剤、並びに不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセロール又は蔗糖及びアラビアゴム中に本化合物を含むパステル剤を包含する。
【００４６】
非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは式Ｉの化合物の滅菌水性調製物を包含し、これらは好ましくは意図されるレシピエントの血液と等張性である。これらの調製物は好ましくは静脈内投与できるが、投与は皮下、筋肉内又は皮内注射により行ってもよい。これらの調製物は、本化合物を水と混合し、そして得られた溶液を滅菌しかつ血液と等張性にすることにより好ましく製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に0.1〜５質量％の活性化合物を含有する。
【００４７】
直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単回投与坐剤の形態にある。これらは式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして得られた混合物を成形することにより製造される。
【００４８】
皮膚への局所使用に適する医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール及びこれらの物質の２種又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜２％の濃度で存在する。
【００４９】
経皮投与も可能である。経皮使用に適する医薬組成物は、患者の表皮との長期の密接な接触に適する単回投与パッチの形態にあってよい。このようなパッチは、好適には、接着剤に溶解及び／又は分散されたか又はポリマーに分散された活性成分を、必要に応じて緩衝化された水溶液中に含有する。好適な活性成分濃度は、約１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。活性成分を放出させるための特別の可能性は、例えば Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼによるものである。
【００５０】
Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、脂質代謝の障害に対する好ましい効果によって区別される。それらはＨＤＬ対ＬＤＬ比に有利な影響を及ぼし、そして脂質異常症及びメタボリック症候群並びにそれらの広範な続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、心不全、肥満及び糖尿病の予防及び治療に適している。
【００５１】
Ｒ１及びＲ２が環系を形成する式Ｉの化合物は、代謝障害に対する好ましい効果によって区別される。それらは脂質及び糖代謝に有利な影響を及ぼし、特にそれらはトリグリセリドレベルを低下させ、そしてII型糖尿病及びアテローム性動脈硬化症、並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適している。
【００５２】
他の医薬との併用
本発明の化合物は、単独で、又は例えば代謝障害若しくはそれにしばしば関連する障害に対して好ましい効果を有する１種若しくはそれ以上の他の薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような医薬の例は下記のものである：
１  血糖を低下させる医薬、抗糖尿病剤
２  異脂肪血症を治療するための活性成分
３  抗アテローム性動脈硬化剤
４  抗肥満剤
５  抗炎症活性成分
６  悪性腫瘍を治療するための活性成分
７  抗血栓性活性成分
８  高血圧を治療するための活性成分
９  心不全を治療するための活性成分、並びに
１０  糖尿病に起因するか又は糖尿病に関連する合併症を治療又は予防するための活性成分。
【００５３】
それらは、特に効果を相乗的に改善するために本発明の式Ｉの化合物と組み合わせることができる。活性成分組み合わせの投与は、患者に活性成分を別々に投与するか、又は一つの医薬調製物中に複数の活性成分が存在する組み合わせ製品の形態で投与するかの何れによっても行うことができる。
【００５４】
挙げることのできる例は、下記のものである：
抗糖尿病剤
好適な抗糖尿病剤は、例えば Rote Liste 2001, chapter12 又は USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2003 に記載されている。抗糖尿病剤は、全てのインスリン類及びインスリン誘導体、例えば Lantus(登録商標) (www.lantus.com 参照) 又は Apidra(登録商標)、及び他の速効性インスリン (US6,221,633 参照)、WO01/04146 に記載されたＧＬＰ−１受容体モジュレーター 又はそのほかに、例えば Novo Nordisk A/S の WO98/08871 に開示されたものを包含する。
【００５５】
経口的に有効な血糖降下活性成分は、好ましくは、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用するスルホニル尿素（例えば WO 97/26265 及び WO 99/03861に記載されたもの）、ビグアニド、メグリチニド、グルカゴン拮抗剤、経口ＧＬＰ−１作動剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、例えばＰＰＡＲ及びＰＸＲモジュレーター 、並びに例えば、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン等のような活性成分、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーター、例えばグルコシダーゼ阻害剤等、脂質代謝を変更して血中脂質組成の変化に導く化合物、食物摂取又は食物取り込みを減少させる化合物を包含する。
【００５６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、肝臓グルコース生成に影響を与える物質、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤 (WO01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188 参照) と組み合わせて投与される。
【００５８】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ−依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分、例えば、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド）又はグリニド（例えばレパグリニド）等と組み合わせて投与される。
【００５９】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミン等と組み合わせて投与される。
【００６０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲガンマ作動剤又はチアゾリジンジオン、例えばシグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又は Dr.Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に記載された化合物、特に 5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【００６１】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO98/19998、WO99/61431、WO99/67278、WO99/67279、WO01/72290、WO 02/38541、WO03/040174に記載されたＤＰＰＩＶ阻害剤、特にP93/01（1−シクロペンチル−3−メチル−1−オキソ−2−ペンタンアンモニウムクロリド）、P31/98、LAF237（1−[2−[3−ヒドロキシアダマンタ−1−イルアミノ)アセチル]ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル]、TS021（(2S, 4S)−4−フルオロ−1−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)アミノ]アセチル]ピロリジン−2−カルボニトリルモノベンゼンスルホネート）と組み合わせて投与される。
【００６２】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＳＧＬＴ−１及び／又は２に対して阻害効果を有する化合物、例えば WO2004/007517、WO2004/052902、WO2004/052903及びWO2005/121161に直接又は間接的に記載されたものと組み合わせて投与される。
【００６３】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボース等と組み合わせて投与される。
【００６４】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、上記化合物の２種以上と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等と組み合わせて投与される。
【００６５】
脂質モジュレーター
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン（ivastatin）、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンと組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤（例えばUS6,245,744、US 6,221,897、US 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774 参照）と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ポリマー胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン（cholestyramine）、コレセベラム等と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、例えば WO02/50027 に記載されたコレステロール再吸収阻害剤、又はエゼチミド、チクエシド、パマクエシドと組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＬＤＬ受容体インデューサー（例えば US6,342,512 参照）と組み合わせて投与される。
【００７０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤（例えば、イナゴマメ／Caromax(登録商標) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)参照）。Caromax は、Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main)からのイナゴマメ含有製品である。Caromax(登録商標)との組み合わせは、一つの調製物において、又は式Ｉの化合物及び Caromax(登録商標) の別々の投与により行うことができる。これに関して、Caromax(登録商標) はまた、食品の形態で、例えばベーカリー製品又はミューズリー・バーとして投与することができる。
【００７１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲアルファ作動剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、混合ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動剤、例えば、AZ242（テサグリタザル、(S)−3−(4−[2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)−2−エトキシプロピオン酸）、BMS 298585（N−[(4−メトキシフェノキシ)カルボニル]−N−[[4−[2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン）又は WO99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888 若しくは WO 00/64876 に記載されたもの等と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート等と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ニコチン酸又はナイアシンと組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばCP-529, 414（トルセトラピブ）と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド等と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リポタンパク質（ａ）拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
抗肥満剤
本発明の一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット等と組み合わせて投与される。
一つの実施形態において、更なる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
別の実施形態において、更なる活性成分は、シブトラミンである。
【００８４】
更なる実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴモジュレーター（“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa,A, etal., M.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558 参照）、ＮＰＹ拮抗剤、例えばナフタレン−1−スルホン酸｛4−[(4−アミノキナゾリン−2−イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド；塩酸塩(CGP 71683A)）、ＭＣ４作動剤（例えば 1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−カルボン酸[2−(3a−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]アミド; (WO01/91752)）、オレキシン拮抗剤（例えば 1−(2−メチルアゾロピリジン−6−イル)−3−[1,5]ナフチリジン−4−イル尿素；塩酸塩(SB-334867-A)）、Ｈ３作動剤（3−シクロヘキシル−1−(4,4−ジメチル−1,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロパン−1−オンシュウ酸塩(WO00/63208)）；ＴＮＦ作動剤、ＣＲＦ拮抗剤（例えば [2−メチル−9−(2,4,6−トリメチルフェニル)−9H−1,3,9−トリアザフルオレン−4−イル]ジプロピルアミン(WO00/66585)）、ＣＲＦ ＢＰ拮抗剤（例えばウロコルチン）、ウロコルチン作動剤、β３作動剤（例えば 1−(4−クロロ−3−メタンスルホニルメチルフェニル)−2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−6−イルオキシ)エチルアミノ]エタノール；塩酸塩(WO01/83451)）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）作動剤、ＣＣＫ−Ａ作動剤（例えば ｛2−[4−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−5−(2−シクロヘキシルエチル)チアゾール−2−イルカルバモイル]−5,7−ジメチルインドール−1−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩 (WO 99/15525)）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えばデクスフェンフルラミン）、混合セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物（例えば WO00/71549）、５ＨＴ作動剤、例えば 1−(3−エチルベンゾフラン−7−イル)ピペラジンシュウ酸塩（WO 01/09111）、ボンベシン作動剤、ガラニン拮抗剤、成長ホルモン（例えばヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（6−ベンジルオキシ−1−(2−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸第三級ブチルエステル(WO01/85695)）、ＴＲＨ作動剤（例えば EP 0 462 884 参照）、脱共役タンパク質２又は３モジュレーター、レプチン作動剤（例えば Lee,DanielW.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881 参照）、ＤＡ作動剤（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば  WO00/40569）、ＰＰＡＲモジュレーター（例えば WO00/78312）、ＲＸＲモジュレーター又はＴＲ−β作動剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
別の実施形態において、更なる活性成分は、カンナビノイド１受容体拮抗剤（例えば、リモナバン（rimonabant）、SR147778、又は例えば EP 0656354、WO 00/15609、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005/080343、WO2005/075450、WO2005/080357、WO2001/70700、WO2003/026647-48、WO2003/02776、WO2003/040107、WO2003/007887、WO2003/027069、US6,509,367、WO2001/32663、WO2003/086288、WO2003/087037、WO2004/048317、WO2004/058145、WO2003/084930、WO2003/084943、WO2004/058744、WO2004/013120、WO2004/029204、WO2004/035566、WO2004/058249、WO2004/058255、WO2004/058727、WO2004/069838、US2004/0214837、US2004/0214855、US2004/0214856、WO2004/096209、WO2004/096763、WO2004/096794、WO2005/000809、WO2004/099157、US2004/0266845、WO2004/110453、WO2004/108728、WO2004/000817、WO2005/000820、US2005/0009870、WO2005/00974、WO2004/111033-34、WO2004/11038-39、WO2005/016286、WO2005/007111、WO2005/007628、US2005/0054679、WO2005/027837、WO2005/028456、WO2005/063761-62、WO2005/061509、WO2005/077897 に記載されたもの）である。
【００８６】
本発明の一つの実施形態において、更なる活性成分は、レプチンである。
【００８７】
一つの実施形態において、更なる活性成分は、デクスアンフェタミン、アンフェタミン、マジンドール又はフェンテルミンである。
【００８８】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、冠循環及び脈管系に対して効果を有する医薬、例えば、ＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬、カルシウム拮抗剤、ベータ遮断剤等と組み合わせて投与される。
【００８９】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する医薬と組み合わせて投与される。
【００９０】
一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、がん治療及びがん予防のために用いられる医薬と組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の化合物と、上記化合物の１種又はそれ以上、及び場合により１種又はそれ以上の他の薬理活性物質との全ての好適な組み合わせは、本発明により与えられる保護範囲に属するものとされることがよく分かるだろう。
【００９２】
本発明の式Ｉの化合物の活性を下記の酵素アッセイ系で試験した：
１．ＨＳＬ阻害アッセイ
１．１．部分的に精製したＨＳＬの調製：
未処理の雄ラット（Wistar, 220−250ｇ）の精巣上体脂肪組織から、公表された方法（例えば S.Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G.Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H.Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 1976, 813-819）によるコラゲナーゼ処理によって、単離したラット脂肪細胞を得る。10匹のラットからの脂肪細胞を毎回50mlの均質化緩衝液 (25ml Tris／HCl, pH7.4, 0.25M ショ糖, １mM ETDA, １mM DTT, 10μg／ml ロイペプチン, 10μg／ml アンチパイン, 20μg／ml ペプスタチン) で浮遊させることにより３回洗浄し、最後に10mlの均質化緩衝液に溶解させる。脂肪細胞をテフロン張りガラス製ホモジナイザー (Braun-Melsungen) において、1500rpm 及び15℃での10ストロークにより均質化する。このホモジネートを遠心分離する (Sorvall SM24 チューブ, 5000rpm, 10分, ４℃)。一番上の脂肪層とペレットとの間のサブネイタント(subnatant) を除去し、遠心分離を繰り返す。それから得られたサブネイタントを再び遠心分離する (Sorvall SM24 チューブ, 20000rpm, 45分, ４℃)。サブネイタントを除去し、１ｇのヘパリン−セファロース (Pharmacia-Biotech, CL6B, 25mM Tris／HCl, pH7.4, 150mM NaClで５回洗浄) を加える。４℃で60分間のインキュベーション（15分間隔で振盪）の後、この混合物を遠心分離する (Sorvall SM24 チューブ, 3000rpm, 10分, ４℃)。上澄み液を氷酢酸の添加によりｐＨ5.2に調整し、４℃で30分間インキュベートする。沈殿を遠心分離 (Sorvall SS34, 12 000rpm, 10分, ４℃) により集め、2.5mlの20mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ7.0、1mM ＥＤＴＡ、65mM ＮａＣｌ、13％ ショ糖、１mM ＤＴＴ、10μg／ml ロイペプチン／ペプスタチン／アンチパインに懸濁させる。懸濁液を25mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ7.4、50％ グリセロール、１mM ＤＴＴ、10μg／ml ロイペプチン、ペプスタチン、アンチパインに対して４℃で一夜透析し、次いでヒドロキシアパタイトカラム上にローディングする (１mlの懸濁液当たり0.1ｇ, 10mM リン酸カリウム, pH7.0, 30％ グリセロール, １mM DTTで平衡化)。カラムを４容積の平衡化緩衝液で20〜30ml／hの流速で洗浄する。0.5M リン酸カリウムを含有する平衡化緩衝液の１容積でＨＳＬを溶離し、次いで透析し (上記参照)、 そして４℃での限外濾過 (Amicon Diaflo PM 10 Filter) により５〜10倍に濃縮する。この部分的に精製したＨＳＬは−70℃で４〜６週間保存することができる。
【００９３】
１．２．ＨＳＬ活性アッセイ：
基質を調製するために、25〜50μCiの [3H]トリオレオイルグリセロール (トルエン中)、6.8μmolの未標識トリオレオイルグリセロール及び0.6mgのリン脂質 (ホスファチジルコリン／ホスファチジルイノシトール 3：1 w/v) を混合し、Ｎ2で乾燥し、次いで ２mlの0.1M ＫＰｉ (pH7.0) に超音波処理 (Branson 250, マイクロチップ, 設定 12, ２×１分, １分間隔) により溶解させる。１mlのＫＰｉの添加及び新たな超音波処理 (氷上で ４×30秒, 30秒間隔) の後、１mlの20％ ＢＳＡ (KPi中) を加える (トリオレオイルグリセロールの最終濃度 1.7mM)。反応させるために、100μl の基質溶液を100μlのＨＳＬ溶液 (上記のように調製した HSL, 20mM KPi, pH7.0, １mM EDTA, １mM DTT, 0.02％ BSA, 20μg／ml ペプスタチン, 10μg／ml ロイペプチン中に希釈) にピペットで加え、37℃で30分間インキュベートする。3.25mlのメタノール／クロロホルム／ヘプタン (10：9：7) 及び1.05mlの0.1M Ｋ2ＣＯ3、0.1M ホウ酸 (pH10.5) を加えた後、よく混合し、最後に遠心分離する (800×ｇ, 20分)。相を分離した後、１当量の上相（１ml）を除去し、液体シンチレーション測定法により放射能を測定する。
【００９４】
１．３．ＨＳＬ阻害効果の評価：
物質を通常は四つの独立した混合物で試験する。試験物質によるＨＬＳ酵素活性の阻害を、阻害されていない対照の反応との比較により測定する。少なくとも１０種の試験物質濃度による阻害プロットからＩＣ50を計算する。データ分析のために GRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT ソフトウェアパッケージを用いる。
【００９５】
２．ＥＬ阻害アッセイ：
２．１．ＥＬの調製
ＥＬは、組換え細胞系（CHO, HEK293）により細胞培養培地（ならし培地）中に分泌タンパク質として高濃度に放出される。これを濃縮後に酵素溶液として用いる。
【００９６】
２．２．ＥＬ活性アッセイ
内皮リパーゼの酵素活性及び阻害剤の効果を特性決定するために、ホスホリパーゼ特異的基質 1,2−ビス(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（製造業者 Molecular Probes）を用いる。このリン脂質のＡ１エステル結合を酵素により加水分解すると、蛍光色素 Bodipy が遊離し、これは薄層クロマトグラフィーによる分離後にＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル 60, Merck）上で、又は蛍光の測定により反応容器中で直接に検出することができる。
【００９７】
100μg の 1,2−ビス(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（製造業者 Molecular Probes）、2.4mgのトリパルミチン（Sigma）及び7.9mgのＤＯＰ−コリン（1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン）を393μlのクロロホルムに溶解し、次いで157μlを新しい反応容器に移すことによって、基質溶液を調製する。溶剤を蒸発させた後、この脂質混合物を４mlの200mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、150mM 塩化ナトリウム、ｐＨ＝7.4に２回の音波処理により溶解する。その後の酵素反応を37℃で60分間行う。この目的のために、45μlの基質溶液を１μlの適切濃度の阻害剤（DMSOに溶解, 純DMSO溶液を対照として使用）及び５μlの酵素溶液（ならし培地）と共にインキュベートする。次いで ３μlのアッセイ混合物をＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル 60, Merck）上にローディングし、遊離した蛍光色素を検出のために溶離剤（ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸 [78：22：1]）で分離する。溶離液を蒸発させた後、プレートを蛍光スキャナーで読み取る。阻害されていない反応における蛍光色素の遊離量の増加は、酵素活性の尺度として観測すべきである。
【００９８】
２．３．ＥＬ阻害効果の評価：
使用した阻害剤濃度の関数として酵素活性を換算し、そして半値酵素活性が観測される酵素濃度をＩＣ50と呼ぶ。
【００９９】
２．４．更なるＥＬ阻害アッセイ：
内皮リパーゼの酵素活性及び阻害剤の効果を特性決定するために、ホスホリパーゼ特異的基質 1,2−ビス(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（製造業者 Molecular Probes）を用いる。このリン脂質のＡ１エステル結合を酵素により加水分解すると、蛍光色素 Bodipy が遊離し、これは薄層クロマトグラフィーによる分離後にＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル 60, Merck）上で、又は蛍光の測定により反応容器中で直接に検出することができる。
【０１００】
100μgの1,2−ビス(4,4−ジフルオロ−5,7−ジメチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン−3−ウンデカノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン（製造業者 Molecular Probes）を100μlのＤＭＳＯに溶解し、そして20mg／mlのＤＯＰ−コリン（1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン）を含む393μlのクロロホルム中の2.4mgのトリパルミチン（Sigma）に溶解させることによって、基質溶液を調製する。39.3μlのこの脂質混合物を新しい反応容器に移し、溶剤を蒸発除去する。この脂質混合物を４mlの200mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ、150mM 塩化ナトリウム、ｐＨ＝7.4に２回の音波処理により溶解する。その後の酵素反応を37℃で90分間行う。この目的のために、20μlの基質溶液を２μlの適切濃度の阻害剤（10％ DMSOに溶解, 10％ 濃度のDMSO溶液を対照として使用）及び２μlの酵素溶液（ならし培地）と共にインキュベートする。４μlのアッセイ混合物をＨＰＴＬＣプレート（シリカゲル 60, Merck）上にローディングし、遊離した蛍光色素を検出のために溶離剤（ジエチルエーテル：石油ベンジン：酢酸 [78：22：1]）で分離する。溶離液を蒸発させた後、プレートを蛍光スキャナーで読み取る。阻害されていない反応における蛍光色素の遊離量の増加は、酵素活性の尺度として観測すべきである。
【０１０１】
このアッセイにおいて、実施例の化合物は下記のＩＣ50値を示した：
【表１】
2008542410.tif 000005
【０１０２】
製造方法
本発明の一般式Ｉの化合物は、自体公知の方法により、例えば置換又は非置換のアゾロピリジン−2−オン誘導体IIをカルバモイルクロリドIIIでアシル化すること（方法Ａ）、又は二段階で、アゾロピリジン−2−オン誘導体IIをホスゲン若しくは同効物、例えばトリクロロメチルクロロカルボネート、ジトリクロロメチルカルボネート若しくは 4−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、そして生成したアゾロピリジン−2−オンカルボン酸誘導体を更にアミンIVと反応させること（方法Ｂ）により製造される。Ｒ２が水素である化合物のためには、アゾロピリジン−2−オン誘導体IIを適切なイソシアネートＶ  Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏと反応させることもできる。
【化３】
2008542410.tif 000006
【０１０３】
これらの反応において普通は酸が遊離するので、促進のために塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又はアルカリ金属炭酸塩を加えることが勧められる。これらの反応は広い温度範囲で行うことができる。通常は０℃〜使用溶媒の沸点で操作することが有利であることが分かった。用いられる溶媒の例は、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、ジオキサン、ジエチルエーテル又はピリジンである。無水条件を用いる場合には、非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ又はＤＭＦ中の強塩基、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム又はカリウム tert−ブトキシドが好適であることも分かった。
【０１０４】
出発化合物IIとして用いられるアゾロピリジン−2−オン誘導体又は対応するアザ−置換された誘導体は市販されているか、又は文献（例えば C. Flouzat, Y. Bresson, A. Mattio, J. Bonnet, G. Guillaumet J. Med. Chem 1993, 36, 497-503; F. Mutterer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K.Bowden, G.Crank, W.J.Ross, J. Chem. Soc. 1968, 172-185）から公知の方法により製造することができる。
【実施例】
【０１０５】
下記の詳細な実施例は本発明の説明に資するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１０６】
〔実施例１〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(2−メチルベンジル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) をＴＨＦ ５mlに溶解した。2−メチルベンジルイソシアネート 129.8mg (0.882mmol) を加えた後、70℃で５時間攪拌し、同量の 2−メチルベンジルイソシアネートを再び加え、70℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（PR18, アセトニトリル／水 0.1％ TFA）により精製した。収量: 55mg (26％), M+H+: 284.1。
【０１０７】
〔実施例２〕
6−ブロモ−2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(2−メチルベンジル)カルボキサミド
6−ブロモ−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.465mmol) を実施例１と同様にしてＴＨＦ中で 2−メチルベンジルイソシアネート 102.7mg (0.698mmol) と70℃で反応させた。収量: 13mg (8％), M+H+: 362.05。
【０１０８】
〔実施例３〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ヘキシルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.74mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートヘキサン 102.8mg (0.809mmol) と80℃で反応させた。収量: 77mg (40％), M+H+: 264.12。
【０１０９】
〔実施例４〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(3−メチルベンジル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 200mg (1.47mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートメチル−3−メチルベンゼン 324.3mg (2.2mmol) と80℃で反応させた。収量: 322mg (77％), M+H+: 284.1。
【０１１０】
〔実施例５〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(3,4−ジメチルベンジル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 200mg (1.47mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で3,4−ジメチルベンジルイソシアネート 284mg (1.76mmol) と80℃で反応させた。収量: 110mg (25％), M+H+: 298.1。
【０１１１】
〔実施例６〕
3−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol)、4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド 235mg (1.45mmol) 及びトリエチルアミン 101μl (2.18mmol) を、ピリジン ５ml中で室温で ３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ（PR18, アセトニトリル／水 0.1％ TFA）により精製した。収量：６mg (３％), M+H+: 262.12。
【０１１２】
〔実施例７〕
6−ブロモ−3−(4−メチルピペリジン−1−カルボニル)−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン
6−ブロモ−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.46mmol) を実施例６と同様にして4−メチルピペリジン−1−カルボニルクロリド 150mg (0.93mmol) と反応させた。収量: 78mg (50％), M+H+: 340.09。
【０１１３】
〔実施例８〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−フェネチルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 300mg (2.2mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で(2−イソシアネートエチル)ベンゼン 389mg (2.6mmol) と80℃で反応させた。収量: 436mg (70％), M+H+: 284.07。
【０１１４】
〔実施例９〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ヘプチルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 200mg (1.47mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートヘプタン 207mg (1.47mmol) と80℃で反応させた。収量: 416mg (10％), M+H+: 278.15。
【０１１５】
〔実施例１０〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ベンジルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートメチルベンゼン 117mg (0.88mmol) と80℃で反応させた。収量: 30mg (15％), M+H+: 270.11。
【０１１６】
〔実施例１１〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ブチルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 300mg (2.2mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートブタン 262mg (2.6mmol) と80℃で反応させた。収量: 91mg (18％), M+H+: 236.15。
【０１１７】
〔実施例１２〕
6−ブロモ−2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ベンジルカルボキサミド
6−ブロモ−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.46mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中でイソシアネートメチルベンゼン 74.3mg (0.56mmol) と80℃で反応させた。収量: 10mg (６％), M+H+: 348.10。
【０１１８】
〔実施例１３〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネート−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン 127mg (0.735mmol) と80℃で反応させた。収量: 29mg (13％), M+H+: 310.10。
【０１１９】
〔実施例１４〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(R)−インダン−1−イル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で(R)−1−イソシアネートインダン 140mg (0.88mmol) と60℃で反応させた。収量: 22mg (10％), M+H+: 296.14。
【０１２０】
〔実施例１５〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(S)−インダン−1−イル)カルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で(S)−1−イソシアネートインダン 140mg (0.88mmol) と60℃で反応させた。収量: ８mg (40％), M+H+: 296.14。
【０１２１】
〔実施例１６〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ドデシルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートドデカン 155.3mg (0.735mmol) と80℃で反応させた。収量: 33mg (13％), M+H+: 384.25。
【０１２２】
〔実施例１７〕
5−メチル−2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−(2−メチルベンジル)カルボキサミド
5−メチル−3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 150mg (1mmol) を実施例１と同様にしてトルエン中で1−イソシアネートメチル−2−メチルベンゼン 176mg (1.2mmol) 及びピリジン 100μlと115℃で反応させた。収量：３mg (１％), M+H+: 298.13。
【０１２３】
〔実施例１８〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−シクロヘキシルメチルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 100mg (0.735mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中でイソシアネートメチルシクロヘキサン 102mg (0.735mmol) と80℃で反応させた。収量: 43mg (21％), M+H+: 276.13。
【０１２４】
〔実施例１９〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−オクチルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 200mg (1.47mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートオクタン 273.7mg (1.76mmol) と80℃で反応させた。収量: 40mg (９％), M+H+: 292.10。
【０１２５】
〔実施例２０〕
2−オキソ−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−3−ノニルカルボキサミド
3H−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−オン 200mg (1.47mmol) を実施例１と同様にしてジオキサン中で1−イソシアネートノナン 298.4mg (1.76mmol) と80℃で反応させた。収量: 40mg (９％), M+H+: 306.20。
【国際調査報告】
2008542410.tif 000011
2008542410.tif 000012
2008542410.tif 000013
2008542410.tif 000014