(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式（Ｉ）2008533147.tif 000122（式中の可変項Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである。）の化合物。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこのような疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
2008533147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008533147.tif 000091
（式中、
Ｚは、
【化２】
2008533147.tif 000092
および
【化３】
2008533147.tif 000093
から選択され；
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｂは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から独立して選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から独立して選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環である。）を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であるか、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である。）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化４】
2008533147.tif 000094
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化５】
2008533147.tif 000095
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化６】
2008533147.tif 000096
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化７】
2008533147.tif 000097
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化８】
2008533147.tif 000098
を有する、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項７】
【化９】
2008533147.tif 000099
（式中、
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、および
から独立して選択され；
Ｚは、
【化１０】
2008533147.tif 000100
から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項８】
【化１１】
2008533147.tif 000101
である、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項９】
【化１２】
2008533147.tif 000102
である、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１０】
【化１３】
2008533147.tif 000103
である、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１１】
【化１４】
2008533147.tif 000104
である、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１２】
【化１５】
2008533147.tif 000105
である、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１３】
【化１６】
2008533147.tif 000106
（式中、
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。］
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。］
から選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環である。）を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｗは、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；
Ｚは、
【表１】
2008533147.tif 000107
から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている。）を形成し；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１４】
【化１７】
2008533147.tif 000108
である、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１５】
【化１８】
2008533147.tif 000109
である、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１６】
【化１９】
2008533147.tif 000110
である、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１７】
【化２０】
2008533147.tif 000111
である、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１８】
【化２１】
2008533147.tif 000112
である、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１９】
式：
【化２２】
2008533147.tif 000113
（式中、
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。］
から選択され；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。］
から選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｒ６は、Ｈ、ならびに
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；
Ｚは、
【表２】
2008533147.tif 000114
から選択され；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０から２である。）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項２０】
【表３】
2008533147.tif 000115
2008533147.tif 000116
2008533147.tif 000117
2008533147.tif 000118
2008533147.tif 000119
2008533147.tif 000120
2008533147.tif 000121
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項２１】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、または頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛のリスクの低減を、このような必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【請求項２４】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項２５】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項２６】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項２７】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項２８】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項２９】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項３０】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、このような治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬からなる群より選択される第二の薬剤の治療有効量と
の共投与を含む、方法。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
β遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と、
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量と
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張を含む幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含む幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
【０００２】
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
【０００４】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。このような疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９６ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するための方法、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物およびこれらを使用する治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ：
【０００７】
【化２３】
2008533147.tif 000003
（式中の可変項Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである。）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関係するこのような疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２４】
2008533147.tif 000004
（式中、
Ｚは、
【００１０】
【化２５】
2008533147.tif 000005
および
【００１１】
【化２６】
2008533147.tif 000006
から選択され；
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｂは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］、
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ＳＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から独立して選択され、
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、
から独立して選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル（これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。）から独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている環である。）を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であるか、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である。）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー、
を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ：
【００１３】
【化２７】
2008533147.tif 000007
（式中、
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｒ１、ＷおよびＺは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂ：
【００１５】
【化２８】
2008533147.tif 000008
（式中、
Ａは、ＮおよびＣ（Ｒ２）から独立して選択され；
Ｒ１、Ｒ２、ＷおよびＺは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｃ：
【００１７】
【化２９】
2008533147.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、およびＺは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｄ：
【００１９】
【化３０】
2008533147.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＺは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００２０】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｅ：
【００２１】
【化３１】
2008533147.tif 000011
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＺは、式Ｉにおいて定義したとおりである。）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００２２】
本発明のさらなる実施形態は、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から各々独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から各々独立して選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４、および
から独立して選択され；
Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯまたはＮＲ５であり、およびＶが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
【００２３】
【化３２】
2008533147.tif 000012
を形成し、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、次の構造：
【００２４】
【化３３】
2008533147.tif 000013
を形成し、または
Ｊが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
【００２５】
【化３４】
2008533147.tif 000014
を形成し、または
Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１であるとき、次の構造：
【００２６】
【化３５】
2008533147.tif 000015
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
【００２７】
【化３６】
2008533147.tif 000016
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
【００２８】
【化３７】
2008533147.tif 000017
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
【００２９】
【化３８】
2008533147.tif 000018
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
【００３０】
【化３９】
2008533147.tif 000019
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２であるとき、次の構造：
【００３１】
【化４０】
2008533147.tif 000020
を形成し、
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から独立して選択され；
Ｔが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００３２】
本発明のなお、さらなる実施形態は、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［これは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される。］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［これらは、非置換であるか、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
ｄ）ヘテロアリール（これは、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。）、
ｅ）複素環（これは、非置換であるか、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される。）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４]、および
２）アリールまたはヘテロアリール、[これらは、非置換であるか、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される。］
から選択され；
この場合、隣接した原子上の、Ｒ１とＲ２または任意の２つの独立したＲ２は、場合により一緒になって、Ｃ５−７シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールから選択される環を形成し、この場合の環は、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［これらは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている。］から独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合により一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換であるか、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［これらは、非置換であるか、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から独立して選択され；
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から独立して選択され、
次の構造：
【００３３】
【化４１】
2008533147.tif 000021
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または
次の構造：
【００３４】
【化４２】
2008533147.tif 000022
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、または
次の構造：
【００３５】
【化４３】
2008533147.tif 000023
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、または
次の構造：
【００３６】
【化４４】
2008533147.tif 000024
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
【００３７】
【化４５】
2008533147.tif 000025
のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
【００３８】
【化４６】
2008533147.tif 000026
のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００３９】
【化４７】
2008533147.tif 000027
のうちの１つを形成するように、Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００４０】
【化４８】
2008533147.tif 000028
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
【００４１】
【化４９】
2008533147.tif 000029
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４２】
【化５０】
2008533147.tif 000030
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４３】
【化５１】
2008533147.tif 000031
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｏ）−であり、または
次の構造：
【００４４】
【化５２】
2008533147.tif 000032
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４５】
【化５３】
2008533147.tif 000033
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｎ−であり、または
次の構造：
【００４６】
【化５４】
2008533147.tif 000034
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４７】
【化５５】
2008533147.tif 000035
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４８】
【化５６】
2008533147.tif 000036
のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
【００４９】
【化５７】
2008533147.tif 000037
のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００５０】
【化５８】
2008533147.tif 000038
を形成するように、Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
【００５１】
【化５９】
2008533147.tif 000039
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
【００５２】
【化６０】
2008533147.tif 000040
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している原子とが場合により一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（これは、非置換であるか、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている。）を形成し；
ｐが、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ｉａ−ＩｂのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００５３】
上で述べた構造またはサブ構造の１つ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこのような可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。例えば、Ｒ２は、式Ｉ中に４回示されており、式Ｉ中の各Ｒ２は、独立して、Ｒ２で定義される構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造について各Ｒ２が同じでなければならない構造およびサブ構造に限定されない。１つの構造またはサブ構造において複数回出現する任意の可変項に関しても同じことが言える。
【００５４】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形を包含ものとする。
【００５５】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００５６】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００５７】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とを結合させてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当分野において周知である。
【００５８】
または、当分野では周知の方法による光学的に純粋な出発原料または構造がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００５９】
当業者には理解されるように、Ｒ１０およびＲ１１置換基のすべてが、環構造を形成することができるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００６０】
また、当業者にま理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００６１】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００６２】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、水素原子がさらなる炭素−炭素二重結合により置換されることがある、指示されている炭素原子数の線状または分枝状構造およびこれらの組み合わせを意味する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００６３】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、指示されている炭素原子数の線状または分枝状構造およびこれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルは、線状または分枝状配置の２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ２−６アルキニルとしては、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。
【００６４】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００６５】
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このような複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、および、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあるか、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。このようなヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００６８】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００６９】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００７０】
一定の事例に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素原子の数に置き換えて定義している。例えば、可変項「ｐ」は、時折次のように定義する。「ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基について０から２ｑ＋１である」。置換基が、「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素があるときには、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７個のフッ素がある。
【００７１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解される。
【００７２】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００７３】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこのような拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００７４】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００７５】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００７６】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこのような疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００７７】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００７８】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００７９】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した。
【００８０】
天然受容体結合アッセイ：本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。ＰｒｉｓｍおよびＫｉを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【００８１】
天然受容体機能アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５×１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に約１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【００８２】
組換え受容体：Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプシンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地＋３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【００８３】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した。
【００８４】
【数１】
2008533147.tif 000041
式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ  ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ  ｍａｘ  −  Ｙ  ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ  ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【００８５】
組換え受容体機能アッセイ：完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に約１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【００８６】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【００８７】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【００８８】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つ以上に関するリスクの低減に有用である。頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【００８９】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００９０】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００９１】
本発明の化合物は、１つ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。このような他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００９２】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５−ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【００９３】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【００９４】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００９５】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。
【００９６】
加えて、本化合物は、β−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【００９７】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【００９８】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【００９９】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０１００】
本発明の化合物の他の活性成分に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であるが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１０１】
このような併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【０１０２】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来の非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０１０３】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【０１０４】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があるか、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【０１０５】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【０１０７】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【０１０８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、流動パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【０１１０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。このような調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【０１１１】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【０１１２】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。このような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１１３】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【０１１４】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【０１１５】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇである（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる。）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【０１１６】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える。）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１１７】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存することは、理解される。
【０１１８】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【０１１９】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来の合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。中間体および最終化合物の合成は、図式１から１２に記載するように行うことができる。
【０１２０】
反応図式
２，３−ジアミノピリジン１などのジアミノ複素環を２などのケトンで還元的にアルキル化して、モノアルキル化生成物３を得ることができる（図式１）。カルボニルジイミダゾールでの閉環により、イミダゾロン４を得る。標準条件下での最終的な脱保護により、中間体５を得る。
【０１２１】
【化６１】
2008533147.tif 000042
【０１２２】
スピロアザオキシインドール例を使用するスピロラクタム中間体の代表的な合成を図式２に示す。７−アザインドール６は、図式２に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、過臭化臭化水素酸ピリジンで７を処理することによりジブロモアザオキシインドール８を生じさせ、これを亜鉛との反応により対応するアザオキシインドール９に還元することができる。ＤＭＦ中、炭酸セシウムを使用して、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンでの９のアルキル化を行って、スピロアザオキシインドール１０を得る。標準条件下でのＳＥＭ保護基の除去、続く四酸化オスミウムを触媒として使用するジヒドロキシル化によって、ジオール中間体１２を生じさせる。ジオールの過ヨウ素酸酸化切断、続く二重還元アミノ化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２６，４２０５−４２０８）により、スピロピペリジン１３を得る。図式２に示す方法論は、９などのアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された様々な複素環構造に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１２３】
【化６２】
2008533147.tif 000043
【０１２４】
トリアゾリノンは、図式３に従って調製することができる。例えば、４−ピペリジノン１４をカルバゼートで還元的にアミノ化することができ、これにより、ヒドラゾン１５の還元後、モノアルキル化生成物１６を得る。脱保護してヒドラジン１７を得、１８などのカルバミン酸ベンゾチオイルを用いて縮合／閉環することにより、トリアゾリノン１９を得る。標準条件下での最終的な脱保護により、生成物２０を得る。
【０１２５】
【化６３】
2008533147.tif 000044
【０１２６】
中間体２６は、図式４に図示するＴａｋａｉらにより説明された一般的な方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，１１１６−１１２８）に従って、調製することができる。
【０１２７】
【化６４】
2008533147.tif 000045
【０１２８】
類似の合成戦略を用いて、図式５に示す式３４の関連ベンゾジアゼピノンを構成することができる。出発アルコール２７は、市販されており、または当業者には公知の手順に従って調製することができる。標準条件、例えばトリフェニルホスフィンおよび臭素、を用いてアルコール２７をハロゲン化物に転化させて、臭化物２８を調製することができる。このハロゲン化物をアジド求核試薬で置換し、このアジド２９を標準条件下で還元して、第一アミン３０を得る。このアミンを、適切に保護された４−ピペリジノンで還元的にアルキル化して、化合物３１を得ることができる。様々な条件を用いてこのニトロ基の還元を容易に遂行し、ならびにカルボニルジイミダゾールを用いて後続の環化を達成して、環状尿素３３を得ることができる。その後、脱保護によりアミン３４を遊離させる。
【０１２９】
【化６５】
2008533147.tif 000046
【０１３０】
キノリン３９は、２−クロロキノリンおよびリチウムジイソプロピルアミドから誘導されるアニオンとピペリドン３６との反応により調製することができる（図式６）。塩酸水溶液を用いて、第三アルコールの除去とクロロキノリンの加水分解を同時に遂行する。接触水素化によりこのピペリジンＮ−ベンジル保護基を除去することによって、前の段階で形成されたオレフィンも還元し、この結果、アミン３９を得る。
【０１３１】
【化６６】
2008533147.tif 000047
【０１３２】
スピロピリドベンズオキサジノンの合成は、図式７に従って遂行することができる。２−アミノ−６−クロロピリジン４０は、ヘキサメチルジシラジドおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチルの作用のもとでこのＢｏｃ誘導体として保護することができる。Ｄａｖｉｅｓの条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，１７２１−１７２４）下でのオルトメタレーション、および結果として生じるアニオンのＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノンへの付加により、インサイチュー環化後、生成物４３を得る。標準的な水素化分解条件下での最終的な脱保護および脱塩素により、中間体４４を得る。
【０１３３】
【化６７】
2008533147.tif 000048
【０１３４】
図式８では、４−ケトピペリジン４２のＷｉｔｔｉｇ反応により、α，β−不飽和エステル４５を得る。得られた生成物は、塩基性条件下で、このβ，γ−不飽和エステル４６に異性体化することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４４０１−４４０４）。トリメチルアルミニウムにより媒介される２−アミノ−３−ブロモピリジンでのアミド化、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルでのその後のアミドアルキル化により、生成物４８を得る。パラジウムにより媒介される重要なスピロ環化は、Ｈｅｃｋ反応のＦｕ修飾（Ｊ．Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，６９８９−７０００）によって行うことができる。標準条件下で二重結合還元と同時に二段階脱保護を行うことにより、所望のスピロナフチリジノン５０を得る。
【０１３５】
【化６８】
2008533147.tif 000049
【０１３６】
アミノ−ピリジノンは、図式９に概要を示すとおり調製する。市販のヒドロキシピリジン５１を、様々な求電子試薬と炭酸セシウムを使用して、選択的にＮ−アルキル化することができる。塩化スズ（ＩＩ）でのニトロ基の還元により、第一アミン５３を得る。アミンの活性化（この場合はクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルでのアミノ化）および望ましい置換ピペリジンとのカップリングにより尿素の形成を遂行して、５４を得ることができる。種々のアリール、ヘテロアリールおよびアルキル基とのパラジウム媒介交差カップリングにより、置換ピリジノン５５を得る。
【０１３７】
【化６９】
2008533147.tif 000050
【０１３８】
アセチル連結ピリジノンは、図１０に示すとおり調製する。市販の３−メチル−２−ピリジノンを、様々な求電子試薬と炭酸セシウムを使用して、選択的にＮ−アルキル化することができる。光が無い状態でのＮＢＳでの処理により、モノブロモピリジン５８を生じさせる。ＡＩＢＮの存在下でのＮＢＳでのさらなる処理により、二臭素化生成物５９を得る。シアン化ナトリウムでの還元、その後の酸水解の後、標準条件下で酸６１を様々な置換ピペリジンと結合させて、アミド６２を得る。種々のアリール、ヘテロアリールおよびアルキル基とのパラジウム媒介交差カップリングにより、置換ピリジノン６３を得る。
【０１３９】
【化７０】
2008533147.tif 000051
【０１４０】
ピラジノンは、図式１１に示すとおり調製する。塩化アシル６４にトリフルオロエチルアミンとアミノアルコール６６を逐次的に付加させてジアミン６７を得た後、デス・マーチン・ペルヨージナン試薬で酸化および環化を遂行する。酸を触媒とするアルコール６８の消去、オキシ臭化リン（ＩＩＩ）でのその後の処理により、ブロモピラジノン７０を生じさせる。ベンジルアミンでの臭化物の置換、その後の脱保護により、アミン７２を得、これを標準条件下でピペリジン５と結合させて、ピラジノン７３を得ることができる。
【０１４１】
【化７１】
2008533147.tif 000052
【０１４２】
中間体および実施例
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１４３】
【化７２】
2008533147.tif 000053
【０１４４】
二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１４５】
段階Ａ．  ２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（７５ｍＬ）中の２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、さらに２．５時間後に再び添加した。この反応物を一晩攪拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３から５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（４．４４ｇ）。ＭＳ２９３（Ｍ＋１）  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，ＩＨ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４６】
段階Ｂ．  ２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。このアセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．２から２．５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（１．０９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δ  ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１４７】
中間体Ｃ．  二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、エーテル中２Ｎのエン酸の溶液（８ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（０．９２ｇ）。ＭＳ２１９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４８】
【化７３】
2008533147.tif 000054
【０１４９】
塩化４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル
ホスゲン（トルエン中２０重量％；１．８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の二塩化−２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．５０ｍＬ、４．２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を濾過して、表題化合物を固体として得た（４８ｍｇ）。ＭＳ２８１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ  １１．５８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
【化７４】
2008533147.tif 000055
【０１５１】
塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１５２】
段階Ａ．  ４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３日間攪拌した。この反応物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）とで分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、表題化合物を黄褐色のゴムとして得た。ＭＳ２９４（Ｍ＋１）
【０１５３】
段階Ｂ．  ７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａからの粗生成物、４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン、を２日間、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中、カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とともに還流させ、冷却し、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル（２５から５０ｍＬ）に溶解し、４収量で、表題化合物を白色の結晶質固体として得た（１．３ｇ）。ＭＳ３２０（Ｍ＋１）
【０１５４】
段階Ｃ．  塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｎの塩化水素中の７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間、激しく攪拌した。この反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ２２０（Ｍ＋１）
【０１５５】
【化７５】
2008533147.tif 000056
【０１５６】
４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１５７】
段階Ａ．  Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化トリメチルアセチル（１．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を放置して室温に温めた。４時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１．３４ｇ）。ＭＳ１９７．３（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階Ｂ．  Ｎ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．３４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３１ｍＬの１．７Ｍ溶液、２０．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３時間後、アジ化４−ドデシルベンゼンスルホニル（３．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を放置して室温に温めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を２回の逐次的シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、５％→４２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．２７５ｇ）。ＭＳ２３４．０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階Ｃ．  ３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミン
３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た（１８０ｍｇ）。ＭＳ１５４．２（Ｍ＋１）。
【０１６０】
段階Ｄ．  ５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１１．５ｇ）で処理した。１時間後、この混合物を濾過し、さらなるテトラヒドロフランですすぎ、濃縮した。この残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージし、炭素担持１０％パラジウム（０．１５ｇ）を添加した。水素（１気圧）を導入し、反応が完了するまでこの反応物を攪拌した。触媒を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（１．１８ｇ）。ＭＳ１２８．０（Ｍ＋１）
【０１６１】
段階Ｅ．  ４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（１．１８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＩ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１．８５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、５％→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；その後、Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））により精製して、表題化合物を得た（０．７３ｇ）。ＭＳ３１１．２（Ｍ＋１）。
【０１６２】
段階Ｆ．  ４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（約２時間）攪拌し、その後、真空下で溶媒を蒸発させた。この残留物を水で稀釈し、ジクロロメタンで抽出し（３×）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後、濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１％から１０％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（０．３０９ｇ）。ＭＳ３３７．２（Ｍ＋１）。
【０１６３】
段階Ｇ．  ４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で稀釈し、１，４−ジオキサン中１Ｎの塩酸の溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。濃縮により表題化合物を得た（３０２ｍｇ）。ＭＳ２３７．２（Ｍ＋１）  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０１６４】
【化７６】
2008533147.tif 000057
【０１６５】
塩酸３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
この表題化合物は、Ｈ．ＴａｋａｉらがＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８５，３３（３）１１１６−１１２８において説明した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２，４  Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
【化７７】
2008533147.tif 000058
【０１６７】
塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１６８】
段階Ａ．  ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
エタノール（２５０ｍＬ）中の１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］−４−ピペリドン（１６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔ−ブチル（７．２５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。この溶液を冷却し、濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）の添加により、表題化合物を白色の沈殿として生じさせた（２１．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ）、３．４−３．７（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２−  ２．１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｂ．  ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
酢酸（１５０ｍＬ）中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ装置で２時間、４５ｐｓｉの水素下で酸化白金（１．０ｇ）とともに振盪させた。この溶液を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０１７０】
段階Ｃ．  ４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を単離し、併せて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（３．０１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０−３．５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
段階Ｄ．  ４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル・トリフルオロ酢酸塩（２．９５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の中で、エチルＮ−ベンゾチオイルカルバメート（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１（６）９６２−９６５の手順により調製したもの）とともに２時間還流させた。この反応物を冷却し、濃縮し、その後、加熱しながらアセトニトリルに溶解した。冷却すると白色の固体が結晶化し、これによって表題化合物を得た（２．０６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．９４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）。
【０１７２】
段階Ｅ．  塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を白色の固体として得た（０．９５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７３】
【化７８】
2008533147.tif 000059
【０１７４】
塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
【０１７５】
段階Ａ．  ２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、０．１５０ｍｏｌ）および四臭化炭素（４９．５ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（４００ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の溶液に、順次添加した。この反応物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた。塩化メチレン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチルで処理し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンをろ過により除去した。（シリカゲル、ヘキサン中０から１０％酢酸エチルの濃度勾配溶出）によるフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、表題化合物を生じさせた（２７．９ｇ）。
【０１７６】
段階Ｂ．  ２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
水（６０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２２．８ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を４時間還流させ、冷却し、塩化メチレンと水とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（２２．８ｇ）。
【０１７７】
段階Ｃ．  ２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３１．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５００ｍＬ）中の２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応が完了するまで室温でこの反応物を攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を１００℃で１時間、酢酸（１００ｍＬ）および４８％臭化水素で処理した。この反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。水層を５％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（８．０ｇ）。ＭＳ１６７（Ｍ＋１）。
【０１７８】
段階Ｄ．  ４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸の添加によりｐＨ５にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間攪拌した。真空下でメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（１９．２７ｇ）。ＭＳ３５０（Ｍ＋１）。
【０１７９】
段階Ｅ．  ４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび炭素担持１０％パラジウム（１．９ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）中、１気圧の水素のもとで一晩攪拌した。この溶液から触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を得た（１７．２ｇ）。ＭＳ３２０（Ｍ＋１）
【０１８０】
段階Ｆ．  ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
カルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を酢酸エチルで稀釈し、水で抽出し、その後、飽和ブラインで抽出した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から３０％酢酸エチルの濃度勾配溶出）により精製した。表題化合物を暗色の固体として得た（４．８ｇ）。
【０１８１】
段階Ｇ．  塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和させた。この反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。第二の収量のために酢酸エチル濾液を濃縮した。表題化合物を固体として得た（２．９４ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔｔ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
【化７９】
2008533147.tif 000060
【０１８３】
３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
【０１８４】
段階Ａ．  ３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３８．２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−クロロキノリン（１０．００ｇ、６１．１ｍｏｌ）の溶液を注射器により添加した。１時間後、１−ベンジル−４−ピペリジノンの溶液（１１．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４０分間、−７８℃で攪拌し、その後、放置して室温に温めた。この反応物を−２０℃に冷却し、水で反応を停止させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン中０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）により、表題化合物、１１．３ｇを得た。ＭＳ３５３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｂ．  ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を６Ｎの塩酸中で８時間還流させた。この溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を回収し、乾燥させて、表題化合物、７．９ｇを得た。ＭＳ３１７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Δｖ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
段階Ｃ．  ３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
メタノール（５００ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、炭素担持１０％パラジウム（１．２ｇ）を添加した。この反応物を１気圧の水素下に置き、５．５時間、５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、セライトに通して濾過した。濃縮により、表題化合物、２．７ｇを得た。ＭＳ２２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，δ３．１７ピークとオーバーラップ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｄｑ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８７】
【化８０】
2008533147.tif 000061
【０１８８】
１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１８９】
段階Ａ．  ４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２．５ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（６００ｍｇ）。
【０１９０】
段階Ｂ．  ４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
シアン化カリウム（３１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中の４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その後、酢酸を添加して反応のｐＨを４から５に調整し、この混合物を４０℃で加熱した。１６時間後、この反応物を周囲温度に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））により精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。
【０１９１】
段階Ｃ．  １−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ１８４．０４（Ｍ＋１）。
【０１９２】
【化８１】
2008533147.tif 000062
【０１９３】
塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン
塩酸４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンは、ＵＳ６，３４４，４４９  Ｂ１に記載されている手順に従って調製した。
【０１９４】
【化８２】
2008533147.tif 000063
【０１９５】
二塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１９６】
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。その後、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１９７】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながら濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１９８】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出しながらシリカゲルのプラグに通して濾過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１９９】
段階Ｄ．  スピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を４５℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した（２×）。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）。
【０２００】
段階Ｅ．  ３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のトリメチルアミン−Ｎ−オキシド・二水和物（４０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とスピロ［シクロペント−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５％の溶液２５ｕＬ）を添加した。２４時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、５から２０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た（０．６３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋１）。
【０２０１】
段階Ｆ．  ２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３：１のエタノール：水（１６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム（２００ｍｇ、２０％）を添加し、この反応物を５０ｐｓｉで水素化した。２４時間後、２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに２４時間継続した。この反応混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で稀釈し、エーテルで抽出した（３×）。併せた有機層を水で洗浄し（３×）、乾燥させ、濃縮した。０から１０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４８９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
段階Ｇ．  塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎの塩酸の溶液（７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（４０４ｍｇ）。ＭＳ２０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒｄｄ，２Ｈ）、２．３５（ｂｒｄｄｄ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）。
【０２０３】
【化８３】
2008533147.tif 000064
【０２０４】
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２０５】
段階Ａ．  （６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（５．２４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、８９．８ｍＬ、８９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．８０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２４時間後、この混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（２×）。併せた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、２０から１００％ジクロロメタン：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７．７３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０２０６】
段階Ｂ．  ７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．３３５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．１５ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。３０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３００ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。１時間後、この反応物を−５０℃に温め、２時間攪拌し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．４５９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。この反応物を放置して周囲温度に温め、その後２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、２５から５０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．１６０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
段階Ｃ．  スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（１．８５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３×）、その後、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．０７ｇ）。ＭＳ２２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
【化８４】
2008533147.tif 000065
【０２０９】
１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
【０２１０】
段階Ａ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ベンゼン（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（５．０ｇ、２１．４ｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４８時間加熱した。この反応物を濃縮し、エーテルで稀釈し、沈殿を濾過して除去し、すすいだ液を濃縮した。２０から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５．２５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２１１】
段階Ｂ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２５ｇ、１８．１ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（２．７１ｍＬ、１８．１ｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌した。３日後、この反応物を水で稀釈し、エーテルで抽出した（４×）。有機洗液を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。５から３０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２１２】
段階Ｃ．  ４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、２．０５ｍＬ、４．１０ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．７９ｇ、２．７３ｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．５２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。３０分後、この反応物を４８時間、５５℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加することにより反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（４×）。併せた有機層を１Ｎの酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５０から１００％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋１）。
【０２１３】
段階Ｄ．  ４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１１７ｍｇ、４．８８ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．９１ｇ、４．４３ｍｏｌ）の溶液に１０分かけて少しずつ添加した。０．５時間後、反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．８６１ｍＬ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４時間後、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．４５ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩放置して室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４０から７０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．５１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
段階Ｅ．  ２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−メチルジクロロヘキシルアミン（０．０４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応物を５０℃に加熱した。９０分後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。５０℃でさらに３０分後、この反応混合物を水で稀釈し、エーテルで抽出した（３×）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
段階Ｆ．  １Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で稀釈し、エチレンジアミン（７２０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、層を分離した。水性相をさらなる分のジクロロメタンで抽出し（２×）、有機層を併せ、乾燥させ、濃縮した。炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のこの物質の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３×）、その後、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ）。ＭＳ２１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，２Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【実施例】
【０２１６】
（実施例１）
【０２１７】
【化８５】
2008533147.tif 000066
【０２１８】
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２１９】
段階Ａ．  ５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
炭酸セシウム（４４．６ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（２０．０ｇ、９１．３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１９．４ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を水で反応停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ２３３．１（Ｍ）。
【０２２０】
段階Ｂ．  ３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（５３．３ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を、８０℃で酢酸エチル（４００ｍＬ）中の５−ブロモ−１−メチル−３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１．０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×）、併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＳ２０３．１（Ｍ）。
【０２２１】
段階Ｃ．  Ｎ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホスゲン（トルエン中２０重量％；１６．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６２μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を順次添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、この反応混合物を濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（２６ｍｇ）。ＭＳ４４７．１（Ｍ）。
【０２２２】
段階Ｄ．  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、３，３’，３’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）・三ナトリウム塩（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（６５．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を８０℃に加熱した。１８時間後、この反応混合物を濾過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（５２ｍｇ）。ＭＳ４４５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２２３】
本質的には、実施例１の調製について略述した手順に従って、表１の実施例を調製した。
【０２２４】
【化８６】
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【０２２５】
【表４】
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【０２２６】
（実施例９０）
【０２２７】
【化８７】
2008533147.tif 000082
【０２２８】
１−（１−｛［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【０２２９】
段階Ａ．  ３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
炭酸セシウム（１１．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．８１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（９．８１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、水を添加した。この混合物をエーテルで抽出し（３×）、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→２５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３．７３ｇ）。ＭＳ１９２．３（Ｍ＋１）。
【０２３０】
段階Ｂ．  ５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中の３−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．８２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を（Ａｌ箔で覆った）暗所で８５℃に加熱した。２時間後、この反応物を暗所から取り出し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２４ｍｇ）を添加した。８５℃で２４時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２．８９ｇ）。ＭＳ３４９．９（Ｍ＋１）。
【０２３１】
段階Ｃ．  ［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトニトリル
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．４０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１．４８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１５分かけて少しずつ添加した。１時間後、この反応物を濃縮乾固させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出（３×）し、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（０．７４０ｇ）。ＭＳ２９６．９（Ｍ＋１）。
【０２３２】
段階Ｄ．  ［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸
［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセトニトリル（２２３ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、８５℃に加熱した。２４時間後、この反応物を酢酸エチルで抽出し（５×）、併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．２３１ｇ）。ＭＳ３１６．０（Ｍ＋１）。
【０２３３】
段階Ｅ．  １−（１−｛［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
トリエチルアミンン（４１０μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］酢酸（２３１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２３６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２４時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出（３×）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（０．１９２ｇ）。ＭＳ５１６．０（Ｍ＋１）。
【０２３４】
段階Ｆ．  １−（１−｛［２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の１−（１−｛［５−ブロモ−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カルシウム（４５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８５℃に加熱した。２４時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出（３×）した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［９９％→８５％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ５１２．１８６１（Ｍ＋１）。
【０２３５】
本質的には、実施例９０の調製について略述した手順に従って、表２の実施例を調製した。
【０２３６】
【化８８】
2008533147.tif 000083
【０２３７】
【表５】
2008533147.tif 000084
2008533147.tif 000085
【０２３８】
（実施例１０３）
【０２３９】
【化８９】
2008533147.tif 000086
【０２４０】
１−｛［５−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
本質的には、実施例９０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ５３３．１５８６（Ｍ＋１）。
【０２４１】
（実施例１０４）
【０２４２】
【化９０】
2008533147.tif 000087
【０２４３】
Ｎ−［６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０２４４】
段階Ａ：６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル
炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，３３０３−３３１２）（５８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（０．１９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２×）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２５８ｍｇ）。ＭＳ４０９．０（Ｍ＋１）。
【０２４５】
段階Ｂ：３−アミノ−６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
炭素担持１０％パラジウム（８０ｍｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３×）、その後、水素（５０ｐｓｉ）を詰め戻した。５時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ２７４．９（Ｍ＋１）。
【０２４６】
段階Ｃ：Ｎ−［６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（９μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のアミノ−６−（２−クロロフェニル）−１−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０．５時間後、塩化４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジニウム（２０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、この混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製、その後の逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ５４４．２（Ｍ＋１）。
【０２４７】
（実施例１０５）
【０２４８】
【化９１】
2008533147.tif 000088
【０２４９】
Ｎ−［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１０４の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ５１０．２（Ｍ＋１）。
【０２５０】
（実施例１０６）
【０２５１】
【化９２】
2008533147.tif 000089
【０２５２】
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−［３−オキソ−６−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
図式１２に概要を示した経路に従って当業者が調製した。ＭＳ５７４．１８２９（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例１０７）
【０２５４】
【化９３】
2008533147.tif 000090
【０２５５】
Ｎ−［２−（２−メトキシエチル）−３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピラジン−４−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
図式１２に概要を示した経路に従って当業者が調製した。ＭＳ４９０（Ｍ＋１）。
【０２５６】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解される。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または製薬用担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこのような予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、このような特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【国際調査報告】
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