(57)【要約】本明細書中に開示される本発明は、必要に応じて、従来の調味料（例えば、グルタミン酸一ナトリウムまたは公知の天然および人工の甘味料）の存在下、またはそれらとの混合物において、食品、飲料および他の食料品または経口投与される医薬品もしくは医薬組成物において使用するために、好ましくは約１００ｐｐｍ以下程度の濃度で、食料品または飲料または医薬組成物と接触される場合、薬味（「旨味」）改変剤または甘味改変剤、薬味剤または甘味剤および薬味向上剤または甘味向上剤として作用することができる天然に存在しないアミド化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
食料品または医薬品の甘味を増加する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程；および
ｂ）芳香族アミド化合物またはヘテロ環式芳香族アミド化合物を少なくとも約０．００１ｐｐｍ含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、該食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの該アミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ここで、該アミド化合物は、以下の構造を有する：
【化１】
2008530020.tif 000383
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｍは、１、２または３であり；
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ２は、以下の構造を有するラジカルであり：
【化２】
2008530020.tif 000384
ここで、Ｒ２は、示される光学配置を鏡像体過剰で含み、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、該Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合され得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、そして
ここで、該改変食料品または改変医薬品はさらに、少なくとも甘味調味料量の、１つ以上の天然、半合成もしくは合成の甘味調味料またはそれらの混合物を含む、
方法。
【請求項２】
前記Ｒ２ラジカルが、示される光学配置を少なくとも９０％の鏡像体過剰率で有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
各Ｒ１’および各Ｒ２’が、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ａが、フェニル環である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ａラジカルが、以下の式：
【化３】
2008530020.tif 000385
の１つを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｍが、１または２であり、各Ｒ１’が、独立して、水素基、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記Ａラジカルが、以下の構造を有する、請求項１に記載の方法であって：
【化４】
2008530020.tif 000386
ここで、Ｒ１’が、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびハロゲンであり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、方法。
【請求項８】
Ｒ１’が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１’が、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３基、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎプロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ＣＨ２ＯＣＨ３基、ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ２ＮＨ２基、ＣＨ２ＮＨＣＨ３基またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記アミド化合物が、以下の式：
（Ｒ）−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−プロピルイソオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−ブチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４カルボキサミド；
（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド；または
（Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
の１つを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記天然、半合成または合成の甘味調味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記改変食料品または改変医薬品が、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断したとき、前記アミド化合物を含まないコントロール食料品またはコントロール医薬品よりも甘い味を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記改変食料品または改変医薬品が、菓子類、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘味スナックおよび薬味スナック、スナックバー、代替食品、インスタント食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、ベビーフードおよびスプレッドからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記改変食料品または改変医薬品が、１つ以上の肉、鶏肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記改変食料品または改変医薬品が、冷凍食品、未調理食品または完全調理食品もしくは部分調理食品である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記改変食料品または改変医薬品が、スープ、脱水スープもしくは濃縮スープまたは乾燥スープである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記改変食料品または改変医薬品が、スナック食品である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記改変食料品または改変医薬品が、調理補助品、食事問題解決製品、食事向上品、調味料または調味料ブレンドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記改変食料品または改変医薬品が、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、氷菓、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、果物の缶詰または果物のソースである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記改変食料品または改変医薬品が、飲料、飲料混合物または濃縮飲料である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記改変食料品または改変医薬品が、炭酸飲料またはジュースである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記改変食料品または改変医薬品が、アルコール飲料である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記改変食料品または改変医薬品が、口腔衛生製品である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミド化合物が、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍの濃度で前記改変食料品または改変医薬品中に存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記改変食料品または改変医薬品が、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断したとき、前記化合物を含まないコントロール食料品またはコントロール医薬品よりも甘い味を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記アミド化合物の、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３レセプターを結合することに対するＥＣ５０が、約２μＭ未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載のプロセスによって製造される食料品または医薬品。
【請求項２８】
食料品または医薬品の甘味を向上する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程；および
ｂ）少なくとも約０．０１ｐｐｍの尿素化合物を含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、該食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの該尿素化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ｃ）ここで、該改変食料品または改変医薬品は、公知の天然甘味料または人工甘味料をさらに含み、
ここで、該尿素化合物は、以下の構造を有する：
【化５】
2008530020.tif 000387
ここで、ｍは、１、２または３であり、各Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択されるか、または２つのＲ１’基が一緒になって、メチレンジオキシ環を形成する方法。
【請求項２９】
前記尿素化合物が、以下の式：
【化６】
2008530020.tif 000388
を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ２’が、メチルまたはメトキシである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アニリンラジカルが、以下の式を有する、請求項２８に記載の方法であって：
【化７】
2008530020.tif 000389
ここで、Ｒ１’、Ｒ１’’およびＲ１’’’が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択される、
方法。
【請求項３２】
前記アニリンラジカルが、以下の式を有する、請求項２８に記載の方法であって：
【化８】
2008530020.tif 000390
ここで、Ｒ１’およびＲ１’’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択される、
方法。
【請求項３３】
前記Ｒ１’基が一緒になって、以下の式：
【化９】
2008530020.tif 000391
を有する、メチレンジオキシ環ラジカルを形成する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記尿素化合物が、前記改変食料品または改変医薬品の約０．１ｐｐｍ〜約１００ｐｐｍを含み、該改変食料品または改変医薬品は、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断したとき、該尿素化合物を含まないコントロール食料品またはコントロール医薬品よりも甘い味を有する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記天然、半合成または合成の甘味調味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームまたはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記改変食料品または改変医薬品が、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断したとき、前記アミド化合物を含まないコントロール食料品またはコントロール医薬品よりも甘い味を有する、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記改変食料品または改変医薬品が、菓子類、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘味スナックおよび薬味スナック、スナックバー、代替食品、インスタント食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、ベビーフードおよびスプレッドからなる群から選択される、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記改変食料品または改変医薬品が、１つ以上の肉、鶏肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記改変食料品または改変医薬品が、冷凍食品、未調理食品または完全調理食品もしくは部分調理食品である、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記改変食料品または改変医薬品が、スープ、脱水スープもしくは濃縮スープまたは乾燥スープである、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記改変食料品または改変医薬品が、スナック食品である、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記改変食料品または改変医薬品が、調理補助品、食事問題解決製品、食事向上品、調味料または調味料ブレンドである、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記改変食料品または改変医薬品が、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、氷菓、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、果物の缶詰または果物のソースである、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記改変食料品または改変医薬品が、飲料、飲料混合物または濃縮飲料である、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記改変食料品または改変医薬品が、炭酸飲料またはジュースである、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記改変食料品または改変医薬品が、アルコール飲料である、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記改変食料品または改変医薬品が、口腔衛生製品である、請求項２８〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
請求項２８〜４７のいずれか１項に記載のプロセスによって製造される食料品または医薬品。
【請求項４９】
以下の化合物：
３−エチル−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンズアミド；
５−エチル−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−４−（メトキシメチル）フラン−２−カルボキサミド；
３，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３−（メチルチオ）ベンズアミド；または
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−カルボキサミド；
もしくはそれらの食用に受容可能な塩またはそれらの混合物の１つ以上を約０．００１ｐｐｍより多く含む食用組成物。
【請求項５０】
以下の化合物：
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチルベンズアミド；
２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ベンズアミド
２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド；
もしくはそれらの食用に受容可能な塩またはそれらの混合物の１つ以上を約０．００１ｐｐｍより多く含む食用組成物。
【請求項５１】
食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体および少なくとも約０．０００１ｐｐｍの以下の構造を有するアミド化合物を含む食用組成物または医薬組成物であって：
【化１０】
2008530020.tif 000392
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｍは、１、２または３であり；
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ２は、以下の構造を有するラジカルであり：
【化１１】
2008530020.tif 000393
ここで、Ｒ２は、示される光学配置を鏡像体過剰で含み、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族のいずれかの環に結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択されるか；またはそれらの食用に受容可能な塩であり；ここで、該改変食料品または改変医薬品は、少なくとも甘味調味料量の、１つ以上の天然、半合成もしくは合成の甘味調味料またはそれらの混合物をさらに含む、
組成物。
【請求項５２】
少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体および少なくとも約０．００１ｐｐｍの以下の式を有する少なくとも１つの尿素化合物を含む改変食料品または改変医薬品であって：
【化１２】
2008530020.tif 000394
ここで、ｍは、１、２または３であり、各Ｒ１’およびＲ２’が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択されるか、または２つのＲ１’基が一緒になって、メチレンジオキシ環を形成するか：またはそれらの食用に受容可能な塩である、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５３】
少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体および少なくとも約０．００１ｐｐｍの以下の構造を有する少なくとも１つの化合物を含む改変食料品または改変医薬品であって：
【化１３】
2008530020.tif 000395
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、酸素、窒素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含むように改変されたテトラヒドロナフタレンまたはインダン環を含む、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５４】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化１４】
2008530020.tif 000396
ここで、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５５】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造の１つを有する：
【化１５】
2008530020.tif 000397
ここで、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５６】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化１６】
2008530020.tif 000398
ここで、ｎは、０、１、２または３であり；Ｘｈは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲｈであり、ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得；そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５７】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化１７】
2008530020.tif 000399
ここで、ｎは、０、１、２または３であり；ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルであり；そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５８】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化１８】
2008530020.tif 000400
ここで、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項５９】
請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品であって、ここで、Ｒ２は、以下の構造を有する：
【化１９】
2008530020.tif 000401
ここで、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、
改変食料品または改変医薬品。
【請求項６０】
前記Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルが、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項５４〜５９の各々に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６１】
Ａが、フェニル環である、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６２】
前記Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルが、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項５３に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６３】
前記Ａラジカルが、以下の式
【化２０】
2008530020.tif 000402
【化２１】
2008530020.tif 000403
の１つを有する、請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６４】
前記Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルが、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、請求項６３に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６５】
前記改変食料品または改変医薬品が、少なくとも甘味調味料量の、１つ以上の天然、半合成もしくは合成の甘味調味料またはそれらの混合物をさらに含む、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６６】
前記天然、半合成または合成の甘味調味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームまたはそれらの混合物を含む、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６７】
前記改変食料品または改変医薬品が、１つ以上の肉、鶏肉、魚、野菜、穀物または果物を含む、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６８】
前記改変食料品または改変医薬品が、冷凍食品、未調理食品または完全調理食品もしくは部分調理食品である、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項６９】
前記改変食料品または改変医薬品が、スープ、脱水スープもしくは濃縮スープまたは乾燥スープである、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７０】
前記改変食料品または改変医薬品が、スナック食品である、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７１】
前記改変食料品または改変医薬品が、調理補助品、食事問題解決製品、食事向上品、調味料または調味料ブレンドである、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７２】
前記改変食料品または改変医薬品が、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、氷菓、プディング、ジャム、ゼリー、サラダドレッシング、香辛料、シリアル、果物の缶詰または果物のソースである、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７３】
前記改変食料品または改変医薬品が、飲料、飲料混合物または濃縮飲料である、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７４】
前記改変食料品または改変医薬品が、炭酸飲料またはジュースである、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７５】
前記改変食料品または改変医薬品が、アルコール飲料である、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【請求項７６】
前記改変食料品または改変医薬品が、口腔衛生製品である、請求項５３〜６４のいずれか１項に記載の改変食料品または改変医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国特許出願第１１／０５１，５６７号（２００５年２月４日出願）の優先権を主張し、この米国出願の開示全体は、本明細書中で全ての目的のために参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、食品、飲料および他の食料品もしくは経口投与される医薬品または医薬組成物のための風味改変剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）または味覚改変剤（例えば、香味料または調味料）および風味向上剤または味覚向上剤（さらに特定すると、薬味（ｓａｖｏｒｙ）（「旨味」）改変剤または甘味改変剤、薬味剤または甘味剤および薬味向上剤または甘味向上剤）に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
何世紀にもわたって、食料（食用）品、飲料および／または経口投与される医薬組成物には、それらの味を向上させるために、種々の天然および非天然の組成物ならびに／または化合物が添加されている。「味覚」の基本形が少数にすぎないことは長く知られているものの、味覚を知覚する生物学的および生化学的な基本原理は、十分理解されておらず、ほとんどの味覚向上剤または味覚改変剤は、大部分は、簡単な試行錯誤法により、発見されてきた。
【０００４】
最近では、有用な天然調味料（例えば、甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ある種の公知の天然のテルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料））を同定することが著しく進歩している。例えば、非特許文献１（これは、通常の天然甘味料（例えば、スクロース、フルクトースなど）よりもずっと甘みが強い天然物質が発見されたと述べている）を参照のこと。同様に、最近では、新規の人工甘味料（例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなど）を同定および商品化することが進歩している非特許文献２を参照のこと）。上で確認した２つの参考文献の全開示内容は、少なくとも一部が、公知の甘味料に関する当業者の知見を記述する目的で、本明細書中で参考として援用される。
【０００５】
しかしながら、当該技術分野では、改良された新しい調味料が必要とされている。例えば、公知の基本的な５つの味覚の１つには、グルタミン酸一ナトリウム（「ＭＳＧ」）の「薬味」または「旨味」がある。ＭＳＧは、一部の人々には有害な反応を生じることが知られているが、ＭＳＧの人工代替物を同定することは、ほとんど進歩していない。少数の天然に存在する物質は、薬味調味料としてのＭＳＧの有効性を高めるか、または向上させることができるということが公知であり、その結果、所定の味付け用途には、これまでよりも少ないＭＳＧしか必要とされなくなる。例えば、天然に存在するヌクレオチド化合物であるイノシン一リン酸（ＩＭＰ）またはグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）は、ＭＳＧの薬味に対して相乗効果を有することが知られているが、ＩＭＰおよびＧＭＰは、天然源から単離し精製すること、また、合成することが非常に困難かつ高価であり、それゆえ、食品または医薬組成物におけるほとんどの商業上の要求に対して、限られた実用用途しかない。薬味の味物質としてＭＳＧの代替となるために、ＭＳＧ自体の薬味風味を与え得る新規味物質化合物またはＭＳＧ向上剤としてＩＭＰまたはＧＭＰの代替となるために、ＭＳＧの有効性を高める新規化合物があれば、非常に価値の高いものとなる。
【０００６】
同様に、いずれかの新しい「高強度」甘味料（すなわち、それらは、スクロースの何倍も甘い）が発見されると、価値があり、また、公知の天然または人工の甘味料の甘みを著しく高める任意の化合物となり、より少ないカロリーまたはノンカロリーの甘味料が必要とされ得るので、非常に有用性および価値が高まる。
【０００７】
近年では、バイオテクノロジー一般およびその基礎となる味覚知覚に関する生物学的および生化学的な現象をよく理解することが実質的に著しく進歩している。例えば、最近では、哺乳動物において、味覚の知覚に関与している味覚レセプタータンパク質が同定されている。特に、味覚の知覚に関与していると考えられる２つの異なるファミリーのＧタンパク質結合レセプター（Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒ）が同定されている（例えば、非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；特許文献１、特許文献２ならびに特許文献３、特許文献４および特許文献５および特許文献６を参照のこと）。すぐ上に引用した論文、特許出願および登録特許の全開示内容は、全ての目的（Ｔ２ＲおよびＴ１Ｒ哺乳動物味覚レセプタータンパク質の同定および構造ならびに細胞株においてこれらのレセプターを人工的に発現する方法および得られた細胞株を潜在的な「薬味」または「甘味」調味料としての化合物をスクリーニングするために使用する方法の開示を含む）について、本明細書中で参考として援用される。
【０００８】
このＴ２Ｒファミリーは、苦味の知覚に関与している２５個の遺伝子のファミリーを含む一方で、Ｔ１Ｒ類には、３つのメンバーであるＴ１Ｒ１、Ｔ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３だけが含まれる。（非特許文献７を参照のこと）。最近では、特許文献４および／または特許文献５において、ある種のＴ１Ｒメンバーが、適当な哺乳動物細胞株で共発現されるとき、機能的味覚レセプターを形成するように会合することが開示された。特に、適当な宿主細胞でのＴ１Ｒ１およびＴ１Ｒ３の共発現により、機能的Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味（「旨味」）レセプターが生じ、これは、薬味味覚刺激（グルタミン酸一ナトリウムを含む）に対して応答することが見出された。同様に、適当な宿主細胞でのＴ１Ｒ２およびＴ１Ｒ３の共発現により、機能的Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘味」レセプターが生じ、これは、天然に存在する甘味料および人工甘味料を含む異なる味覚刺激に応答することが見出された（非特許文献７（前出）を参照のこと）。上で引用した参考文献はまた、標的化合物の存在下での蛍光イメージングによりＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプター活性またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプター活性を測定するアッセイおよび／またはハイスループットスクリーニングも開示した。本発明者らは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「薬味」味覚レセプターまたはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘味」味覚レセプターの活性を調節する始めの「リード」化合物を同定するために、上記アッセイおよび／またはハイスループットスクリーニング方法を使用し、次いで、下記の種々の発明に到達するために、長期間にわたる複雑で反復したプロセスの研究、評価および最適化に着手した。
【特許文献１】米国特許第６，４６２，１４８号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／０６２５４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／６３１６６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０６４６３１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／００１８７６号パンフレット
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３／０２３２４０７号明細書
【非特許文献１】Ｋｉｎｇｈｏｒｎら，「Ｎｏｎｃａｒｉｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ」，Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ  １８（５）３４７−３６０，１９９８
【非特許文献２】Ａｇｅｒら，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，１８０２−１８１７
【非特許文献３】Ｎｅｌｓｏｎら，Ｃｅｌｌ（２００１）１０６（３）：３８１−３９０
【非特許文献４】Ａｄｌｅｒら，Ｃｅｌｌ（２０００）１００（６）：６９３−７０２
【非特許文献５】Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒら，Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１
【非特許文献６】Ｍａｔｓｕｎａｍｉら，Ｎｕｍｂｅｒ（２０００）４０４：６０１−６０４
【非特許文献７】Ｌｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（２００２）９９：４９６２−４９６６
【非特許文献８】Ｍｏｎｔｍａｙｅｕｒら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）４（Ｓ）：４９２−４９８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、多くの局面を有し、それらの全ては、以下の式（Ｉ）に示される一般的な構造を有する特定の天然に存在しないアミド化合物および／またはアミド誘導体化合物を使用する方法またはそれらを含む組成物に関する：
【００１０】
【化２２】
2008530020.tif 000002
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以下でさらに詳述するように、独立して、種々の様式でさらに定義され得、そして定義される。式（Ｉ）のアミド化合物の全ての実施形態において、Ｒ１基は、少なくとも３個の炭素原子を含む有機残基であり、以下でさらに詳述するように、これには、そのＲ１基の大きさおよび／または化学特性に関する種々の代替的な制限がある。全てではないが多くの実施形態において、式（Ｉ）のアミド化合物は、「第一級」アミドであり、すなわち、Ｒ２およびＲ３の一方は、少なくとも３個の炭素原子を含む有機基であるのに対して、Ｒ２およびＲ３の他方は、水素である。
【００１１】
式（Ｉ）のアミド化合物はまた、以下でさらに記述するように、特定のサブクラスのアミド誘導体または特定のクラスのアミドに関連した誘導体（例えば、尿素、ウレタン、オキサルアミド、アクリルアミドなど）を含む。
【００１２】
式（Ｉ）のアミド化合物のいくつかは、様々な目的で従来技術において公知の方法によって、以前から合成されてきた。にもかかわらず、本明細書中で開示される式（Ｉ）のアミド化合物の多くは、以前に全く合成されていない新規化合物である。にもかかわらず、本発明者らの知識に対して、このようなアミドが、薬味調味料もしくは甘味調味料または薬味向上剤もしくは甘味向上剤として、食用組成物中に非常に低い濃度で利用することができることは、これまでは認識されていなかった。
【００１３】
予想外なことに、本発明者らは、式（Ｉ）の「アミド」化合物の亜属および種の多くが、マイクロモル濃度の程度またはそれより低い濃度という比較的な低濃度で、インビトロにおいて、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「薬味」（「旨味」）レセプターまたはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味レセプターの一方または両方に結合するか、そして／またはそれを活性化することが以下で示されていることを示す。これらのアミド化合物はまた、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実際のヒト味覚試験により確認されたように、動物またはヒトにおいて、インビボで、薬味レセプターまたは甘味レセプターと同様に相互作用すると考えられている。
【００１４】
従って、本明細書中の以下でさらに記載される式（Ｉ）の「アミド」化合物の亜属および種のほとんどまたはすべては、有用かつ驚くべき低い濃度で、薬味調味料もしくは甘味調味料として、または薬味向上剤もしくは甘味向上剤として、食用組成物中で使用できる。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の薬味または甘味を調節する方法に関し、該方法は、以下の工程を包含する：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程；および
ｂ）改変食料品または改変医薬品を形成するために、その食料品もしくは医薬品または１つ以上のそれらの前駆体を、少なくとも薬味調節量または甘味調節量の少なくとも１つの天然に存在しないアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩と混ぜ合わせる工程；
ここで、そのアミド化合物は、以下に示される式（Ｉ）の化合物のいずれかの範囲内であるか、または以下でさらに説明される化合物または種化合物の様々な亜種のいずれかであり：
【００１５】
【化２３】
2008530020.tif 000003
ここで、Ｒ１は、少なくとも３個の炭素原子および必要に応じて、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから独立して、選択される１つ以上のヘテロ原子を有する有機残基または炭化水素残基を含み；そして
ここで、必要に応じてＲ２およびＲ３の一方は、Ｈであり、ここで、Ｒ２およびＲ３の他方の少なくとも１つは、少なくとも３個の炭素原子および必要に応じて、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから選択される１つ以上のヘテロ原子を独立して、有する有機残基または炭化水素残基を含む。
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基の化学的特性および物理的特性に関する別の任意の限定は、以下で記載する。
【００１７】
本発明はまた、上述の方法および／またはプロセスによって製造される食料品または医薬品および式（Ｉ）のアミド化合物を含む、食料品もしくは医薬品または組成物あるいはそれらの前駆体に関する。それらとしては、食品、飲料、医薬品および経口投与を意図されている組成物ならびにそれらの前駆体が挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００１８】
多くの実施形態において、１つ以上の式（Ｉ）のアミド化合物はさらに同定され、説明され、そして／または本明細書中で特許請求されるか、またはそれらの食用に受容可能な塩は、混合物中でか、または他の公知の薬味化合物または甘味化合物と組み合わせてか、またはヒトまたは動物消費用の食用食料品、飲料および医薬組成物中で風味向上剤として使用され得る。
【００１９】
いくつかの実施形態において、単独で食味したときは、ほとんどか、またはおそらくまったく甘味もしくは薬味の風味を有しない式（Ｉ）のアミド化合物は、食用組成物もしくは医薬組成物またはそれらの前駆体中の他の薬味料または甘味料の有効性をかなり顕著に高めるために、非常に低い濃度で使用され得る。本明細書中に記載される本発明はまた、風味調節量の、本明細書中に開示される１つ以上のアミド化合物を含む、風味改変食料品または風味改変医薬品に関する。
【００２０】
式（Ｉ）のアミド化合物および／またはそのアミド化合物の様々な亜種の多くは、ＭＳＧと一緒か、または単独で使用されるとき、驚くべき低濃度でインビトロにおける応答およびヒトにおける薬味知覚を増大させるか、または調節する。本発明のアミド化合物の多くは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターアゴニストであり、従って、食用組成物中、ＭＳＧの存在下または非存在下から独立して、それら単独でヒトでの薬味知覚をマイクロモル濃度以下程度というという驚くべき低濃度で誘発できる。さらに、式（Ｉ）のアミド化合物の多くは、他の天然薬味調味料および合成薬味調味料（例えば、ＭＳＧ）を向上、増強、調節または誘発できる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの使用の関連する実施形態において、式（Ｉ）のアミド化合物のいくつかは、マイクロモル濃度以下の濃度において強力なＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプターアゴニストであるが、多くの場合では、他の甘味料の存在から独立して、ヒトにおいては甘味知覚を独立して、誘発しない。換言すれば、式（Ｉ）のアミド化合物のいくつかは、他の甘味料から独立した甘味味物質である場合、ヒトによって知覚されない。にもかかわらず、これらの式（Ｉ）の化合物と同じアミド化合物の多くは、他の天然甘味調味料、半合成甘味調味料または合成甘味調味料（例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、特定の公知天然テルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームなど、またはそれらの混合物）の甘味のヒトにおける知覚を強く向上、増強、調節または誘発できる。
【００２２】
予想外なことに、式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、関連した生物学的味覚レセプタータンパク質が著しく異なっていると考えられるとしても、食用組成物または医薬組成物の甘味および薬味の両方を生成または向上できるアミド化合物の間には、著しい構造上の類似性および／または重なり合いが存在していることも発見された。さらに予想外なことに、本明細書中で開示される式（Ｉ）の化合物の少なくとも一部は、食料品または医薬品の甘味および薬味の両方を誘発または向上できることが発見された。従って、いくつかの局面において、本発明は、公知の天然甘味料または合成甘味料の風味を調節（例えば、誘発、向上または増強）する式（Ｉ）の化合物またはその種々の亜属および種化合物に関する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、新規の化合物、調味料、風味向上剤、風味改変化合物および／または式（Ｉ）の化合物を含む組成物ならびにその種々の亜属および種化合物に関する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）または合成薬味調味料の風味を調節（例えば、誘発、向上または増強）する式（Ｉ）の化合物またはその種々の亜属および種化合物に関する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはそれらの食用または薬学的に受容可能な塩を含むヒトまたは動物の消費に適当な食用組成物もしくは医薬組成物またはそれらの前駆体に関する。これらの組成物には、好ましくは、食料品（例えば、食品または飲料）、経口投与を意図された医薬品または医薬組成物および口腔衛生製品ならびに添加剤（これらの製品に加えたとき、特に、それらの薬味および／または甘味を向上する（高める）ことにより、それらの風味または味を調節するもの）が挙げられる。
【００２６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の範囲内のアミド化合物の新規な属および種ならびに誘導体、調味料、食料品もしくは医薬品または医薬組成物（同じものを含む薬味調味料または甘味調味料および風味向上剤を含む）に関する。
【００２７】
前述の記述は、単に、本発明の特定の局面を要約しており、いずれの様式でも、本発明を限定するつもりはなく、また、限定すると解釈されるべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明の種々の実施形態の以下の詳細な説明および本明細書中に含まれる実施例および化学図面および表および先の記述および以下の記述を参照することにより、さらに容易に理解できる。本発明の化合物、組成物および／または方法を開示し記載する前に、特許請求の範囲で特に明記しない限り、本発明は、特定の食品または食品調製方法、特定の食料品または薬学的キャリアもしくは薬学的処方物または本発明の化合物を食料品もしくは経口投与を意図された医薬品または医薬組成物に調合する特定の様式には限定されないことは、関連分野の当業者がよく知っているので、このようなものは、当然、変更することができることが理解されるはずである。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけであり、限定するとは解釈されないことが理解されるはずである。
（定義）
本明細書中で使用されるとき、用語「医薬品」とは、薬効を有するか医薬的に活性な物質を含む摂取可能で非毒性の物質である固形組成物および液状組成物の両方（例えば、咳止めシロップ、咳止めドロップ、アスピリンおよび咀嚼錠剤）を含む。
【００２９】
口腔衛生製品は、歯磨き粉またはうがい薬などの固体および液体を含む。
【００３０】
「食用、生物学的または医薬的に受容可能なキャリアまたは賦形剤」とは、本発明の化合物の生物学的有効性を最大にするように、本発明の化合物を分散／希釈形態で投与するために、本発明の化合物の所望の剤形を調製するのに使用される固体または液体の媒体および／または組成物である。食用、生物学的または医薬的に受容可能なキャリアには、多くの通常の食品成分（例えば、中性、酸性または塩基性のｐＨの水、果実ジュースまたは野菜ジュース、酢、マリネ液、ビール、ワイン、天然の水／脂肪乳濁液（例えば、乳または濃縮乳）、食用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールの低分子量オリゴマー、脂肪酸のグリセリルエステルおよびこのような疎水性物質の水性媒体の分散物または乳濁液、塩（例えば、塩化ナトリウム）、小麦粉、溶媒（例えば、エタノール）、固形食用希釈剤（例えば、植物性粉末または穀粉）または他の液状ビヒクル；分散助剤または懸濁助剤；界面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤、防腐剤；固形バインダー；潤滑剤など）が挙げられる。
【００３１】
本明細書中の「風味」とは、被験体における味および／または匂いの知覚のことをいい、これには、甘味、酸味、塩味、苦味、旨味などが挙げられる。この被験体は、ヒトまたは動物であり得る。
【００３２】
本明細書中の「調味料」とは、動物またはヒトにおける風味または味覚を誘発する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００３３】
本明細書中の「風味改変剤」とは、動物またはヒトにおける天然調味料または合成調味料の味および／または匂いを調節（向上または増強および誘発を含む）する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００３４】
本明細書中の「風味向上剤」とは、天然調味料または合成調味料の味または匂いを向上させる化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００３５】
本明細書中の「薬味」とは、動物またはヒトにおけるＭＳＧ（グルタミン酸一ナトリウム）により代表的に誘発される薬味「旨味」のことをいう。
【００３６】
本明細書中の「薬味調味料」、「薬味化合物」または「薬味レセプター活性化化合物」とは、被験体において検出可能な薬味を誘発する化合物または生物学的に受容可能な塩（例えば、ＭＳＧ（グルタミン酸一ナトリウム））またはインビトロでＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターを活性化する化合物のことをいう。この被験体は、ヒトまたは動物であり得る。
【００３７】
本明細書中の「甘味調味料」、「甘味化合物」または「甘味レセプター活性化化合物」とは、被験体において検出可能な甘味を誘発する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩、例えば、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然の糖類ベースの甘味料または本明細書中でさらに述べるような公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなど）またはインビトロでＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプターを活性化する化合物のことをいう。この被験体は、ヒトまたは動物であり得る。
【００３８】
本明細書中の「薬味改変剤」とは、動物またはヒトおいて天然薬味調味料または合成薬味調味料（例えば、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ））の薬味を調節（向上または増強、誘発および遮断を含む）する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００３９】
本明細書中の「甘味改変剤」とは、動物またはヒトおいて天然または合成の甘味調味料（例えば、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖類ベースの甘味料または公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなど））の甘味を調節（向上または増強、誘発および遮断を含む）する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００４０】
本明細書中の「薬味向上剤」とは、動物またはヒトおいて天然薬味調味料または合成薬味調味料（例えば、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ））の薬味を向上または増強する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００４１】
本明細書中の「甘味向上剤」とは、動物またはヒトおいて天然甘味調味料または合成甘味調味料（例えば、本明細書中でさらに述べるような、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖類ベースの甘味料または公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなど））の甘味を向上または増強する化合物またはそれらの生物学的に受容可能な塩のことをいう。
【００４２】
本明細書中の「旨味レセプター活性化化合物」とは、旨味レセプター（例えば、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプター）を活性化する化合物のことをいう。
【００４３】
本明細書中の「甘味レセプター活性化化合物」とは、甘味レセプター（例えば、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプター）を活性化する化合物のことをいう。
【００４４】
本明細書中の「旨味レセプター調節化合物」とは、旨味レセプターを調節（活性化、向上または遮断）する化合物のことをいう。
【００４５】
本明細書中の「甘味レセプター調節化合物」とは、甘味レセプターを調節（活性化、向上または遮断）する化合物のことをいう。
【００４６】
本明細書中の「旨味レセプター向上化合物」とは、天然または合成の旨味レセプター活性化化合物（例えば、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ））の効果を向上または増強する化合物のことをいう。
【００４７】
本明細書中の「甘味レセプター向上化合物」とは、天然または合成の甘味レセプター活性化化合物（例えば、本明細書中でさらに述べるような、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖類ベースの甘味料または公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなど））の効果を向上または増強する化合物のことをいう。
【００４８】
本明細書中の「薬味調味料量」とは、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物あるいはそれらの前駆体において薬味を誘発するのに十分な化合物（式（Ｉ）の化合物ならびにＭＳＧなどの公知の薬味調味料を含む）の量のことをいう。式（Ｉ）の化合物のかなり広い範囲の薬味調味料量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るか、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の薬味調味料量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００４９】
本明細書中の「甘味調味料量」とは、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物あるいはそれらの前駆体において甘味を誘発するのに十分な化合物（式（Ｉ）の化合物ならびに公知の甘味料を含む）の量のことをいう。式（Ｉ）の化合物についてのかなり広い範囲の甘味調味料量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るか、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の甘味調味料量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５０】
本明細書中の「薬味調節量」とは、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物あるいはそれらの前駆体における薬味を変更する（増大または低減のいずれか）のに十分であってヒト被験体が十分に知覚する式（Ｉ）の化合物の量のことをいう。かなり広い範囲の薬味調節量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の薬味調節量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５１】
本明細書中の「甘味調節量」とは、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物あるいはそれらの前駆体における甘味を変更する（増大または低減のいずれか）のに十分であってヒト被験体が十分に知覚する式（Ｉ）の化合物の量のことをいう。かなり広い範囲の甘味調節量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るか、または、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の甘味調節量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５２】
本明細書中の「薬味向上量」とは、天然調味料または合成調味料（例えば、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ））の両方が食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物に存在する場合、それらの味を向上させるのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。かなり広い範囲の薬味向上量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るかまたは約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の薬味向上量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５３】
本明細書中の「甘味向上量」とは、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物における天然または合成の調味料（例えば、本明細書中でさらに述べるような、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖類ベースの甘味料または公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなど））の味を向上させるのに十分な式（Ｉ）の化合物の量のことをいう。かなり広い範囲の甘味向上量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るか、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の甘味向上量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５４】
本明細書中の「旨味レセプター調節量」とは、旨味レセプターを調節（活性化、向上または遮断）するのに十分な化合物の量のことをいう。好ましい範囲の旨味レセプター調節量は、１ｐＭ〜１００ｍＭ、最も好ましくは、１ｎＭ〜１００μＭ、最も好ましくは、１ｎＭ〜３０μＭである。かなり広い範囲の旨味風味向上量は、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであり得るか、または約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍという狭い範囲であり得る。代替範囲の旨味風味向上量は、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍまたは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍであり得る。
【００５５】
「Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプター調節量または活性化量」とは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターを調節または活性化するのに十分な化合物の量である。これらの量は、好ましくは、旨味レセプター調節量と同じである。
【００５６】
「旨味レセプター」とは、薬味化合物によって調節できる味覚レセプターである。好ましくは、旨味レセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターであり、より好ましくは、旨味レセプターは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターである。
【００５７】
本発明の化合物は、旨味レセプターを調節し、好ましくは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターのアゴニストである。このレセプターのアゴニストは、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を有する。多くの場合、このレセプターに対するこの化合物のこのアゴニスト効果はまた、味覚試験において、知覚された薬味を生じる。従って、このような本発明の化合物は、例えば、食料品の一部では容認されないＭＳＧの代用品として役立つことが望ましい。
【００５８】
さらに、このアゴニスト効果はまた、本発明の化合物を別の薬味剤（例えば、ＭＳＧ）と混ぜ合わせたときに起こる、相乗的な薬味効果の原因である。好都合には、ＭＳＧの薬味を強化するために、ヌクレオチドであるＩＭＰまたはＧＭＰがＭＳＧに加えられ、その結果、ＭＳＧ単独と比較して、同じ薬味を生じるのに、比較的少ないＭＳＧしか必要としない。従って、薬味化合物単独またはＭＳＧ単独と比較して、同じ薬味を生じるのに必要な薬味化合物（例えば、ＭＳＧ）の量を減少させるか、除去するのと同時に、本発明の化合物を別の薬味調味料（例えば、ＭＳＧ）と混ぜ合わせると、有利なことに、風味向上剤として、高価なヌクレオチド（例えば、ＩＭＰ）を加える必要がなくなることが望ましい。
【００５９】
本明細書中の「甘味レセプター調節量」とは、甘味レセプターを調節（活性化、向上または遮断）するのに十分な化合物の量のことをいう。好ましい範囲の甘味レセプター調節量は、１ｐＭ〜１００ｍＭ、最も好ましくは、１ｎＭ〜１００μＭ、最も好ましくは、１ｎＭ〜３０μＭである。
【００６０】
「Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプター調節量またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプター活性化量」とは、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプターを調節または活性化するのに十分な化合物の量である。これらの量は、好ましくは、甘味レセプター調節量と同じである。
【００６１】
「甘味レセプター」とは、甘味化合物により調節できる味覚レセプターである。好ましくは、甘味レセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターであり、より好ましくは、甘味レセプターは、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプターである。
【００６２】
式（Ｉ）の多くの化合物は、甘味レセプターを調節でき、好ましくは、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３レセプターのアゴニストである。このレセプターのアゴニストは、Ｇタンパク質シグナル伝達カスケードを活性化する効果を有する。多くの場合、このレセプターに対するこの化合物のアゴニスト効果はまた、味覚試験において、知覚される甘味を生じる。従って、このような本発明の化合物は、本明細書中でさらに述べるように、スクロース、フルクトース、グルコースおよび他の公知の天然糖類ベースの甘味料または公知の人工甘味料（例えば、サッカリン、シクラメート、アスパルテームなどまたはそれらの混合物））の代用物として役立つことが望ましい。
【００６３】
「相乗効果」とは、個々の化合物に関連する味覚効果または風味関連効果の合計と比較して、薬味化合物および／または甘味化合物またはレセプター活性化化合物の組み合わせの向上した薬味および／または甘味に関する。薬味向上剤化合物の場合、ＭＳＧの有効性に対する相乗効果は、２．０以上、または好ましくは、５．０以上、または１０．０以上、または１５．０以上のＥＣ５０比（これは、以下で定義する）を有する式（Ｉ）の化合物について、指定され得る。甘味向上についてのＥＣ５０アッセイは、いまだ開発されていないが、薬味および甘味の両方の向上剤化合物の場合、相乗効果は、本明細書中の他の箇所で記載しているように、ヒト味覚試験により確認できる。
【００６４】
本明細書中に記載される化合物が１個以上のキラル中心を含むとき、このようなキラル中心の空間的配置は、独立して、Ｒ立体配置もしくはＳ立体配置または２つの混合物であり得る。これらのキラル中心は、さらに、ＲもしくはＳまたはＲ、Ｓまたはｄ、Ｄ、ｌ、Ｌもしくはｄ、ｌ、Ｄ、Ｌとして、命名できる。それに対応して、本発明のアミド化合物は、光学活性な形態で存在できる場合、実際には、エナンチオマーのラセミ混合物の形態もしくは実質的に単離し精製された形態での別個のエナンチオマーのいずれかの形態または任意の相対割合のエナンチオマーを含む混合物として、存在できる。
【００６５】
本明細書中で記載される化合物に関して、記載された用語のいずれかに加えられる接尾辞「エン」とは、その置換基が、この化合物の他の２つの部分に結合していることを意味する。例えば、「アルキレン」とは、（ＣＨ２）ｎであり、「アルケニレン」とは、二重結合を含むこのような部分であり、そして「アルキニレン」は、三重結合を含むこのような部分である。
【００６６】
本明細書中で使用されるとき、「炭化水素残基」とは、炭素原子および水素原子だけを含むそれより大きい化学化合物内の化学亜群またはラジカルを意味する。炭化水素残基は、脂肪族または芳香族、直鎖、環状、分枝、飽和または不飽和であり得る。多くの実施形態において、炭化水素残基は、制限された次元の大きさおよび分子量であり、１〜１８個の炭素原子、１〜１６個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００６７】
炭化水素残基は、「置換」と記載されるとき、その置換基残基の炭素原子および水素原子の上に、１つ以上の独立して、選択される、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ）またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）または１つ以上の、ヘテロ原子を含む置換基（ＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＯ３Ｈなど）を含むか、またはそれらで置換されている。置換炭化水素残基はまた、カルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基などを含みうるか、または炭化水素残基の「骨格」に挿入されたヘテロ原子を含み得る。
【００６８】
本明細書中で使用されるとき、「無機」基または「無機」残基とは、炭素を含まないが、好ましくはＨ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、１つ以上のハロゲンまたはアルカリ金属イオンもしくはアルカリ土類金属イオンからなる群から独立して、選択される１つ以上の原子を含む周期表からの他のヘテロ原子を含む１〜１６個の原子を有する、本明細書中で開示または特許請求される有機分子上の中性、陽イオン性または陰イオン性のラジカル置換基のことをいう。無機ラジカルの例としては、Ｈ、Ｎａ＋、Ｃａ＋＋およびＫ＋、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−、ＰＯ３Ｈ、ＰＯ３−、ＮＯ、ＮＯ２またはＮＨ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖および分枝鎖ならびに環状の一価置換基を含み、これらは、それぞれ、飽和、少なくとも１個の二重結合で不飽和および少なくとも１個の三重結合で不飽和である。
【００７０】
「アルキル」とは、直鎖状炭素鎖または分枝炭素鎖を有する非環式炭化水素化合物の構造から水素を除去することにより、そして水素原子を別の原子または有機置換基もしくは無機置換基で置換することにより、アルカンから概念的に形成され得る炭化水素基のことをいう。本発明のいくつかの実施形態において、これらのアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシルなど）である。本発明の多くの実施形態は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔ−ブチル基を含む「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基（あるいは、「低級アルキル」基と呼ばれる）を含む。本発明の好ましいアルキル基のいくつかは、３個以上の炭素原子、好ましくは、３個〜１６個の炭素原子、４個〜１４個の炭素原子または６個〜１２個の炭素原子を有する。
【００７１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基または炭化水素残基を意味する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、「Ｃ２〜Ｃ７アルケニル」（例えば、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニルならびに直鎖および分枝鎖のジエンおよびトリエン）である。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４個の炭素原子に限定される。
【００７２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む炭化水素残基を意味する。好ましいアルキニル基は、「Ｃ２〜Ｃ７アルキニル」、例えば、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニルならびにエン−インを含む、直鎖および分枝鎖のジ−インおよびトリ−インである。
【００７３】
用語「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」および「置換アルキレン」は、上で記載したようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルキレン基またはラジカルが、１個以上および好ましくは１個または２個の有機または無機の置換基またはラジカル（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、オキソ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ナフチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、グアニジノ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、イミダゾリル、インドリル、ピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、シアノ、メチルスルホニルアミノ、チオール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げられ得る）で置換された１つ以上の水素原子を有したことを意味する。この置換アルキル基は、同じかまたは異なる置換基で１回以上および好ましくは１回または２回置換され得る。本発明の多くの実施形態において、置換基の好ましい基としては、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。置換基について上で列挙したものを含む本発明の多くの実施形態において、置換基のなおもより好ましい基としては、ヒドロキシ基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）基、メトキシ基、エトキシ基およびトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
【００７４】
上記の置換アルキル基の例としては、２−オキソ−プロパ−１−イル、３−オキソ−ブタ−１−イル、シアノメチル、ニトロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロピラニルオキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノプロピル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−ブロモエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１−ヨードエチル、２−ヨードエチル、１−クロロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、１−ブロモプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、ｎ−ベンゾイル−２−アミノエチル、ｎ−アセチル−２−アミノエチル、ｎ−ベンゾイル−１−アミノエチル、Ｎ−アセチル−１−アミノエチルなどが挙げられる。
【００７５】
置換アルケニル基の例としては、スチレニル、３−クロロ−プロペン−１−イル、３−クロロ−ブテン−１−イル、３−メトキシ−プロペン−２−イル、３−フェニル−ブテン−２−イル、１−シアノ−ブテン−３−イルなどが挙げられる。その幾何異性は、重要ではなく、所与の置換された二重結合についてのすべての幾何異性体が含まれ得る。
【００７６】
置換アルキニル基の例としては、フェニルアセチレン−１−イル、１−フェニル−２−プロピン−１−イルなどが挙げられる。
【００７７】
ハロアルキルは、置換アルキル基または置換アルキル残基であり、ここで、対応するアルキル基の１つ以上の水素は、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されている。好ましいハロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有し得る。好ましいハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル基およびペンタフルオロエチル基が挙げられる。
【００７８】
ハロアルコキシ基とは、アルコキシ基のＲ基由来の１つ以上の水素が、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）である、アルコキシ基またはアルコキシ残基である。
好ましいハロアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有し得る。好ましいハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｏｘｙ）基およびペンタフルオロエトキシ基が挙げられる。
【００７９】
用語「オキソ」とは、炭素原子が、その炭素原子に二重結合している酸素原子で置換されているさらに２個の炭素原子に結合することによってケトンラジカルまたはケトン残基を形成していることを意味する。
【００８０】
「アルコキシ」または「アルコキシル」とは、−ＯＲラジカルまたは−ＯＲ基のことをいい、ここで、Ｒは、アルキルラジカルである。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜Ｃ８であり得、そして他の実施形態においては、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基であり得る。ここで、Ｒは、低級アルキル（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基および類似のアルコキシ基）である。用語「置換アルコキシ」とは、Ｒ基が、置換アルキル基または置換アルキル残基であることを意味する。置換アルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基およびアルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ポリオキソエチレン基、ポリオキソプロピレン基および類似の基）が挙げられる。
【００８１】
「アルコキシアルキル」とは、−Ｒ−Ｏ−Ｒ’基または−Ｒ−Ｏ−Ｒ’ラジカルのことをいい、ここで、ＲおよびＲ’は、アルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキシアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８であり得、そして他の実施形態においては、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。多くの実施形態において、ＲおよびＲ’の両方が、低級アルキル（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基および類似のアルコキシ基）である。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル基、エトキシエチル基、メトキシプロピル基およびメトキシブチル基および類似の基が挙げられる。
【００８２】
「ヒドロキシアルキル」とは、−Ｒ−ＯＨ基または−Ｒ−ＯＨラジカルのことをいい、ここで、Ｒは、アルキル基である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキル（ｈｙｄｏｘｙａｌｋｙｌ）基は、Ｃ１〜Ｃ８であり得、そして他の実施形態においては、Ｃ１〜Ｃ４であり得る。多くの実施形態において、Ｒは、低級アルキルである。アルコキシアルキル基の例としては、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基および類似の基が挙げられる。
【００８３】
「アシルオキシ」とは、ＲＣＯ２−エステル基のことをいい、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキル、置換アリールまたは置換ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）基またはラジカルであり、ここで、Ｒラジカルは、１〜７個または１〜４個の炭素原子を含む。多くの実施形態において、Ｒは、アルキルラジカルであり、そしてこのようなアシルオキシラジカルの例としては、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００８４】
本明細書中で使用されるとき、「アシル」とは、カルボニル基を介してさらなる有機残基に結合することにより、ケトンラジカルまたはケトン基を形成する、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびこれらに関連するヘテロ形態の定義を含む。好ましいアシル基は、「Ｃ１〜Ｃ７アシル」（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど）である。より好ましいアシル基は、アセチルおよびベンゾイルである。
【００８５】
用語「置換アシル」とは、Ｒ基が、１個以上のおよび好ましくは１個または２個の、ハロゲン基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルキル基、シクロアルキル基、ナフチル基、アミノ基、（一置換）アミノ基、（二置換）アミノ基、グアニジノ基、複素環式基、置換複素環式基、イミダゾリル基、インドリル基、ピロリジニル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキサミド基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基、シアノ基、メチルスルホニルアミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基で置換されているアシル基を意味する。置換アシル基は、同じか、または異なる置換基で１回以上、好ましくは１回または２回置換され得る。
【００８６】
Ｃ１〜Ｃ７置換アシル基の例としては、４−フェニルブチロイル、３−フェニルブチロイル、３フェニルプロパノイル、２−シクロヘキサニルアセチル、シクロヘキサンカルボニル、２−フラノイルおよび３ジメチルアミノベンゾイルが挙げられる。
【００８７】
シクロアルキル残基またはシクロアルキル基は、環状の一環式または二環式の炭化水素化合物に構造的に関連し、ここで、１つ以上の水素原子は、有機または無機の置換基で置換されている。本発明のシクロアルキルは、少なくとも３〜１２個またはより好ましくは３〜８個の環炭素原子、またはより好ましくは４〜６個の環炭素原子を含む。このようなシクロアルキル（ｃｙｃｌａｌｋｙｌ）残基の例としては、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環および飽和二環式または縮合多環式のシクロアルカン（例えば、デカリン基、多環式のノルボルニル基またはアダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）基）などが挙げられる。
【００８８】
好ましいシクロアルキル基としては、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」（例えば、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシクロヘプチル環）が挙げられる。同様に、用語「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」は、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシクロヘプチル環を含む。
【００８９】
「置換シクロアルキル」とは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、オキソ（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、フェニルチオ、フェニルスルホキシド、フェニルスルホニル、アミノから選択される、１〜４個または好ましくは１個または２個の置換基で置換されている、上で定義したようなシクロアルキル環を意味する。置換シクロアルキル基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２、３または４個の置換基を有し得る。
【００９０】
用語「シクロアルキレン」とは、シクロアルキルラジカルが、２つの別個の追加基を２箇所で共に連結して結合された上で定義したようなシクロアルキルであることを意味する。同様に、用語「置換シクロアルキレン」とは、シクロアルキルラジカルが、２つの別個の追加基を２箇所で共に連結して結合され、そしてさらに少なくとも１個の追加置換基を有するシクロアルキレンを意味する。
【００９１】
用語「シクロアルケニル」とは、好ましくは１−シクロペンテニル環、２−シクロペンテニル環もしくは３−シクロペンテニル環、１−シクロヘキセニル環、２−シクロヘキセニル環、３−シクロヘキセニル環もしくは４−シクロヘキセニル環または１−シクロヘプテニル環、２−シクロヘプテニル環、３−シクロヘプテニル環、４−シクロヘプテニル環もしくは５−シクロヘプテニル環を示し、一方、用語「置換シクロアルケニル」とは、置換基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、トリフルオロメチル、カルボキシ、アルコキシカルボニルオキソ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、フェニル、置換フェニル、アミノまたは保護アミノで置換されている、上記のシクロアルケニル環を意味する。
【００９２】
用語「シクロアルケニレン」は、シクロアルケニルラジカルが、２個の別個の追加基を２箇所で共に連結して結合されている上で定義したようなシクロアルケニル環である。同様に、用語「置換シクロアルケニレン」とは、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル基、オキソ基、（一置換）アミノ基，（二置換）アミノ基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルチオ基、フェニルスルホキシド基、フェニルスルホニル基、アミノ基または置換アミノ基でさらに置換されているシクロアルケニレンを意味する。
【００９３】
用語「ヘテロ環」または「複素環」とは、環に挿入されている１〜５個の環ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄および／または窒素）も含む環内に結合されている１つ以上の炭素原子を有する必要に応じて置換されている３〜８員の環を意味する。これらの複素環は、飽和、不飽和または部分不飽和であり得るが、好ましくは飽和である。「アミノ置換複素環」とは、いずれか１つの上記の複素環が、少なくとも１個のアミノ基で置換されていることを意味する。好ましい不飽和複素環としては、フラニル環、チオフラニル環、ピロリル環、ピリジル環、ピリミジル環、ピラジニル環、ベンゾオキサゾール環、ベンズチアゾール環、キノリンイル環および類似の芳香族ヘテロ環が挙げられる。好ましい飽和複素環としては、ピペリジル環、アジリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、テトラヒドロフラノ環、ピロリル環およびテトラヒドロチオフェンイル環が挙げられる。
【００９４】
用語「置換ヘテロ環」または「置換複素環」とは、上記の複素環が、同じか、または異なる、例えば、１以上のおよび好ましくは１個または２個の置換基で置換されていることを意味する。その置換基は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシ−アルキルアミノ、一置換）アミノ、（二置換）アミノカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ基であり得るか、またはベンゾ環などの縮合環で置換され得る。置換ヘテロ環式基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２、３または４個の置換基を有し得る。
【００９５】
「アリール」基とは、少なくとも１個の６員の芳香族「ベンゼン」環を含む、単環式、結合した二環式または縮合二環式のラジカルまたは基のことをいう。アリール基は、好ましくは、６〜１２個の環炭素原子を含み、そしてそれらの例としては、フェニル基、ビフェニル基、ナフチルインダニル基およびテトラヒドロナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）基が挙げられる。アリール基は、様々な有機および／または無機の置換基で必要に応じて置換され得る。ここで、そのすべての置換基と組み合わされる置換アリール基は、６〜１８個または好ましくは合計６〜１６個の炭素原子を含む。好ましい任意の置換基としては、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基から選択される１、２、３または４個の置換基が挙げられる。
【００９６】
用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロ環式のアリール誘導体を意味し、これは、好ましくは、不飽和複素環および複素共役環に挿入された、独立して、酸素、硫黄および／または窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５員または６員の共役環系および芳香族環系を含む。ヘテロアリール基としては、単環式の複素環式芳香族部分、連結二環式の複素環式芳香族部分または縮合二環式の複素環式芳香族部分が挙げられる。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チオフラニル、オキサゾロイル、イソオキサゾリル、フタルイミド、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリルまたはフランもしくはチオフランが挙げられ、これらは、フェニル環、ピリジル環またはピロリル環ならびに類似の不飽和芳香族複素環および共役芳香族複素環に直接結合している。環系全体にわたって、電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環式、連結二環式または縮合二環式のヘテロアリール環系が、この定義に含まれる。代表的には、芳香族複素環系は、３〜１２個の環炭素原子および独立して、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個の環ヘテロ原子を含む。
【００９７】
用語「置換ヘテロアリール」とは、上記のヘテロアリールが、例えば、同じか、または異なる、１以上のおよび好ましくは１個または２個の置換基で置換されていることを意味し、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ＞カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ−（フェニルスルホニル）アミノ基であり得る。置換ヘテロアリール基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２、３または４個の置換基を有し得る。
【００９８】
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素鎖を介して別の残基に結合された芳香族およびヘテロ芳香族系のことをいい、この炭素鎖としては、置換または非置換で飽和または不飽和の炭素鎖（典型的には、１〜６Ｃ）が挙げられる。これらの炭素鎖としては、カルボニル基もまた挙げられ得、それにより、アシル部分のような置換基を提供できるようになる。好ましくは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルは、任意の位置においてアリール基、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールで置換されたアルキル基である。好ましい基としては、また、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ｎ−ブチル、３−フェニル−ｎ−アミル、３−フェニル−２−ブチル、２−ピリジニルメチル、２−（２−ピリジニル）エチルなどが挙げられる。
【００９９】
用語「置換アリールアルキル」とは、アルキル部分において、１個以上の基および好ましくは１個または２個の基で置換されたアリールアルキル基を意味し、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、（一置換）アミノ基、（二置換）アミノ基、グアニジノ基、複素環式基、置換複素環式基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル基、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキサミド基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド基、シアノ基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択され；そして／または生じたビフェニル基について、フェニル基は、１個以上の置換基および好ましくは１個または２個の置換基で置換され得、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ、環状Ｃ２〜Ｃ７アルキレンまたは置換フェニル基もしくは非置換フェニル基から選択される。置換アルキル基または置換フェニル基は、同じか、または異なり得る１個以上の置換基および好ましくは１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０１００】
用語「置換アリールアルキル」の例としては、基（例えば、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキシフェニル）エチル、４−（２，６−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−ヘキシル、２−（５−シアノ−３−メトキシフェニル）−ｎ−ペンチル、３−（２，６−ジメチルフェニル）プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ−ｎ−ヘキシル、５−（４−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）−ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イルなど）が挙げられる。
用語「アリールアルキレン」とは、アリールアルキルラジカルが、２つの別個の追加基を２箇所で共に連結して結合されている、上で定義したようなアリールアルキルのことを示す。この定義としては、次式の基：−フェニル−アルキル−およびアルキル−フェニル−アルキル−を含む。フェニル環上の置換は、１，２か、１，３か、または１，４であり得る。用語「置換アリールアルキレン」は、フェニル環またはアルキル基上において、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホキシド基、Ｃ１〜Ｃ４置換アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ−アルキル基、オキソ基、（一置換）アミノ基、（二置換）アミノ基、トリフルオロメチル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルチオ基、フェニルスルホキシド基、フェニルスルホニル基、アミノ基または保護アミノ基でさらに置換されている、上で定義したようなアリールアルキレンである。
【０１０１】
用語「置換フェニル」とは、１個以上の部分および好ましくは１個または２個の部分で置換されたフェニル基のことを示し、その部分は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたは置換フェニルもしくは非置換フェニルからなる基から選択される部分であり、その結果、例えば、ビフェニルが生じる。置換フェニル基の多くの実施形態において、置換シクロアルキル基は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２、３または４個の置換基を有し得る。
【０１０２】
用語「フェノキシ」とは、酸素原子に結合したフェニルを意味する。用語「置換フェノキシ」とは、１以上の部分および好ましくは１個または２個の部分で置換されているフェノキシ基のことを示し、その部分は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７置換アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ，（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノおよびＮ−フェニルスルホニル）アミノからなる群から選択される。
【０１０３】
用語「置換フェニルアルコキシ」とは、そのアルキル部分が、１個以上の基および好ましくは１個または２個の基で置換されているフェニルアルコキシ基を意味し、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ基、保護ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、（一置換）アミノ基、（二置換）アミノ基、グアニジノ基、複素環式基、置換複素環式基、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ基、アルコキシ−アルキル基、Ｃ１〜Ｃ７アシル基、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ基、ニトロ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、カルボキサミド基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６ジアルキル）カルボキサミド基、シアノ基、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル）アミノ基、チオール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基から選択され；そして／または生じたビフェニル基について、フェニル基は、１個以上の置換基および好ましくは１個または２個の置換基で置換され得、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたは置換フェニル基もしくは非置換フェニル基から選択される。その置換アルキル基または置換フェニル基は、同じか、または異なり得る１個以上の置換基および好ましくは１個または２個の置換基で置換され得る。
【０１０４】
用語「置換ナフチル」とは、同じ環または異なる環のいずれかにおいて１個以上の部分および好ましくは１個または２個の部分で置換されているナフチル基のことを示し、その部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノまたはＮ（フェニルスルホニル）アミノからなる基から選択される。
【０１０５】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ原子、クロロ原子、ブロモ原子またはヨード原子のことをいう。１つ以上のハロゲンが存在し得、それは、同じであっても、異なっていてもよい。好ましいハロゲンは、クロロおよびフルオロである。置換基としてハロゲン原子を有する本発明の化合物の多くは、関連する味覚レセプターに結合するのに効果が高いが、インビボで動物に投与されるとき、一部の場合において、このようなハロゲン化有機化合物は、望ましくない毒学的特性を有し得る。それゆえ、式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、ハロゲン原子（フルオロ原子またはクロロ原子を含む）が、置換基の候補として列挙されている場合、本明細書によって明らかに企図される置換基の代替基および好ましい基には、ハロゲン基を含まない。
【０１０６】
用語「（一置換）アミノ」とは、アミノ（ＮＨＲ）基のことをいい、ここで、Ｒ基は、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７置換アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル、Ｃ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルおよび複素環からなる群から選択される。（一置換）アミノは、用語「保護（一置換）アミノ」によって包含されるようなアミノ保護基をさらに有し得る。
【０１０７】
用語「（二置換）アミノ」とは、独立して、フェニル、Ｃ６〜Ｃ１０置換フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキルおよびＣ７〜Ｃ１２置換フェニルアルキルからなる群から選択される、２個の置換基を有するアミノ基（ＮＲ２）のことをいう。その２個の置換基は、同じであっても、異なっていてもよい。
【０１０８】
用語「アミノ保護基」とは、本明細書中で使用されるとき、アミノ官能性を遮断または保護するために通常使用されるアミノ基の置換基のことをいい、このとき、その分子の他の官能基は反応する。用語「保護（一置換）アミノ」とは、アミノ保護基が一置換アミノ窒素原子上に存在することを意味する。さらに、用語「保護カルボキサミド」とは、アミノ保護基がカルボキサミド窒素上に存在することを意味する。同様に、用語「保護Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド」は、アミノ保護基がカルボキサミド窒素上に存在することを意味する。
【０１０９】
用語「アルキルチオ」とは、−ＳＲ基のことをいい、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ７有機基またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環式基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび類似の基）である。
【０１１０】
用語「アルキルスルホキシド」とは、−ＳＯ２Ｒ基のことを示し、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ７有機基またはＣ１〜Ｃ４有機基、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環式基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオおよび類似の基（例えば、メチルスルホキシド、エチルスルホキシド、ｎ−プロピルスルホキシド、イソプロピルスルホキシド、ｎ−ブチルスルホキシド、ｓｅｃ−ブチルスルホキシド）など）である。
【０１１１】
用語「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基のことを示し、ここで、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ７有機基またはＣ１〜Ｃ４有機基であり、その基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどの基が挙げられる。
【０１１２】
用語「フェニルチオ」、「フェニルスルホキシド」および「フェニルスルホニル」とは、スルホキシド（−Ｓ（Ｏ）−Ｒ）またはスルホン（−ＳＯ２Ｒ）のことを示し、ここで、Ｒ基は、フェニル基である。用語「置換フェニルチオ」、「置換フェニルスルホキシド」および「置換フェニルスルホニル」とは、これらの基のフェニルが、「置換フェニル」に関連して上で記載したように置換され得ることを意味する。
【０１１３】
用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル（ｃａｒｏｂｏｎｙｌ）基（−Ｃ（Ｏ）−ＯＲに結合した「アルコキシ」基のことを意味し、ここで、Ｒは、アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。用語「置換アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に結合した置換アルコキシを意味し、アルコキシは、置換アルキルに関連して、上で記載したように、置換され得る。
【０１１４】
用語「フェニレン」とは、フェニルラジカルが、２個の別個の追加基を２箇所で共に連結して結合されている、フェニル基を意味する。「フェニレン」の例としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンが挙げられる。
【０１１５】
用語「置換アルキレン」とは、アルキルラジカルが、２個の別個の追加基を２箇所で共に連結して結合されており、さらに追加置換基を有するアルキル基を意味する。「置換アルキレン」の例としては、アミノメチレン、１−（アミノ）−１，２−エチル、２−（アミノ）−１，２−エチル、１−（アセトアミド）−１，２−エチル、２−（アセトアミド）−１，２−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−エチル、１−（アミノ）−１，３−プロピルが挙げられる。
【０１１６】
用語「置換フェニレン」とは、「置換フェニル」に関連して上で記載したように置換されているフェニルラジカルが、２個の別個の追加基を２箇所で共に連結して結合されているフェニル基を意味する。
【０１１７】
用語「環状アルキレン」、「置換環状アルキレン」、「環状ヘテロアルキレン」および「置換環状ヘテロアルキレン」とは、フェニルラジカルに結合（ｐｂｏｎｄ）（「縮合」）した環状の基またはラジカルのことを定義し、その結果、縮合二環式環の基またはラジカルが生じる。環状アルキレンまたはヘテロアルキレン（ｈｅｔｅｒａｌｋｙｌｅｎｅ）環の非縮合メンバーは、１個もしくは２個の二重結合を含み得るか、または飽和であることが多い。さらに、環状アルキレンまたはヘテロアルキレン環の非縮合メンバーは、１個または２個の酸素、窒素もしくは硫黄原子またはＮＨ基、ＮＲ基、Ｓ（Ｏ）基またはＳＯ２基（Ｒは、低級アルキル基である）で置換される、１個または２個のメチレン基またはメチン基を有し得る。
【０１１８】
環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、好ましくは、以下の部分：ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、オキソ、保護オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホキシド、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ハロ、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、ヒドロキシメチルまたは保護ヒドロキシメチルからなる群から選択される、同じか、または異なる置換基で１回または２回置換され得る。ベンゼンラジカルに縮合した環状アルキレンまたはヘテロアルキレン基は、２〜１０の環員を含み得るが、好ましくは３〜６員を含む。飽和環状アルキレン基の例は、２，３−ジヒドロ−インダニル環系およびテトラリン環系である。その環状基が、不飽和であるとき、例としては、ナフチル環またはインドリル基もしくはインドリルラジカルが挙げられる。１個の窒素原子および１つ以上の二重結合、好ましくは１個または２個の二重結合を各々含む縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルがピリジル、ピラニル、ピロリル、ピリジニル、ジヒドロピロリルまたはジヒドロピリジニル基またはラジカルに縮合している場合である。１個の酸素原子および１個または２個の二重結合を各々含む縮合環状基の例は、フラニル（ｆｕｒｎａｎｙｌ）環、ピラニル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環に縮合しているベンゼンラジカル環によって説明される。各々、１個の硫黄原子を有し、そして１個または２個の二重結合を含む縮合環状基の例は、ベンゼンラジカルが、チエニル環、チオピラニル環、ジヒドロチエニル環またはジヒドロチオピラニル環に縮合している場合である。硫黄および窒素から選択される２個のヘテロ原子ならびに１個または２個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼンラジカル環が、チアゾリル環、イソチアゾリル環、ジヒドロチアゾリル環またはジヒドロイソチアゾリル環に縮合している場合である。酸素および窒素から選択される２個のヘテロ原子ならびに１個または２個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼン環が、オキサゾリル環、イソオキサゾリル環、ジヒドロオキサゾリル環またはジヒドロイソオキサゾリル環に縮合している場合である。２個の窒素ヘテロ原子および１個または２個の二重結合を含む環状基の例は、ベンゼン環が、ピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロピラゾリルまたはジヒドロイミダゾリル環またはピラジニルに縮合している場合に生じる。
【０１１９】
用語「カルバモイル」とは、有機イソシアネート化合物Ｒ１−ＮＣＯとアルコールＲ２−ＯＨとの反応によって得られることが多い、構造Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２を有するカルバメート化合物から得られる、カルバメート基またはカルバメートラジカルのことをいい、ここで、Ｒ１およびＲ２ラジカルの性質は、さらにその状況によって定義される。
【０１２０】
本発明の化合物の１つ以上は、塩として存在し得る。用語「塩」とは、カルボキシレート陰イオンおよびアミン窒素とともに形成するそれらの塩を包含し、そして以下で述べられる、有機陰イオンおよび無機陰イオンならびに有機陽イオンおよび無機陽イオンとともに形成される塩を含む。さらに、この用語は、塩基性基（例えば、窒素含有ヘテロ環またはアミノ基）および有機酸または無機酸による、標準的な酸−塩基反応によって形成される塩を含む。このような酸としては、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸および類似の酸が挙げられる。
【０１２１】
用語「有機陽イオンまたは無機陽イオン」とは、カルボン酸塩のカルボン酸陰イオンに対する正電荷の対イオンのことをいう。無機の正に帯電した対イオンとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど）ならびに他の二価および三価の金属陽イオン（例えば、バリウム、アルミニウムなど）ならびにアンモニウム（ＮＨ４）＋陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。有機陽イオンとしては、第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミン（例えば、トリメチルアミン、シクロヘキシルアミン）；および有機陽イオン（例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムおよび類似の陽イオンの酸処理またはアルキル化から誘導されるアンモニウム陽イオンが挙げられる。例えば、本明細書中に参考として援用される“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９を参照のこと。他の陽イオンは、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンのプロトン化された形態ならびに塩基性アミノ酸（例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニン）のプロトン化された形態を含む上記の用語によって包含される。さらに、カルボン酸およびアミノ基によって形成される本化合物の任意の双性イオンの形態が、この用語によって呼ばれる。例えば、Ｒ２またはＲ３が、（第４級アンモニウム）メチル基で置換されている場合に、カルボン酸陰イオンに対する陽イオンは、存在し得る。カルボン酸陰イオンに対する好ましい陽イオンは、ナトリウム陽イオンである。
【０１２２】
本発明の化合物はまた、溶媒和化合物および水和物として存在し得る。従って、これらの化合物は、例えば、水和水または母液溶媒の分子の１つ、多数もしくはその任意の画分で結晶化され得る。このような化合物の溶媒和化合物および水和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１２３】
用語「アミノ酸」とは、２０個の天然に存在するアミノ酸のいずれか１つまたは天然に存在するアミノ酸のいずれか１つのＤ型を含む。さらに、用語「アミノ酸」はまた、Ｄ−アミノ酸に加えて、天然に存在するアミノ酸と等しい機能を有する他の天然に存在しないアミノ酸を含む。このような天然に存在しないアミノ酸としては、例えば、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、Ｌ−ナフトアラニン（ｎａｐｈｔｈａｌａｎｉｎｅ）またはＤ−ナフトアラニン、オルニチン（「Ｏｒｎ」）、ホモアルギニン（ホモＡｒｇ）およびペプチド分野において周知の他のもの、例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ，“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”１ｓｔ  ａｎｄ  ２ｎｄ  ｒｅｖｉｓｅｄ  ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８４  ａｎｄ  １９９３およびＳｔｅｗａｒｔ  ａｎｄ  Ｙｏｕｎｇ，“Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ  ｅｄ．，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ，１９８４（この両方は、本明細書中に参考として援用される）に記載されているものが挙げられる。アミノ酸およびアミノ酸アナログは、商業的に購入することができるか（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）または当該分野で公知の方法を用いて合成することができる。
【０１２４】
「アミノ酸側鎖」とは、上記の「アミノ酸」に由来する任意の側鎖のことをいう。
【０１２５】
本明細書中の「置換」とは、置換された部分、例えば、炭化水素（例えば、置換アルキルまたは置換ベンジル）のことをいい、ここで、少なくとも１つのエレメントまたはラジカル、例えば、水素が、別のもので置換されている、例えば、クロロベンジルの場合のように、水素が、ハロゲンで置換されていることをいう。
【０１２６】
化学種の残基とは、本明細書および最後にある特許請求の範囲において使用されるとき、構造的な断片または部分のことをいい、その構造的な断片または部分が、化学種から実際に得られるか否かとは関係なく、特定の反応スキームまたはそれに続く処方物または化学生成物において生じた化学種の生成物である。それゆえ、ポリエステルにおけるエチレングリコール残基とは、エチレングリコールがポリエステルを調製するために使用されるか否かとは関係なく、ポリエステルにおける１つ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−繰り返し単位のことをいう。
【０１２７】
用語「有機残基」または「有機基」とは、炭素含有残基または炭素含有基、すなわち少なくとも１個の炭素原子を含む残基と定義する。有機残基は、様々なヘテロ原子を含み得るか、または酸素、窒素、硫黄、リンなどを含むヘテロ原子を介して別の分子に結合し得る。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキル、一置換アミノまたは二置換アミノ、アミド基、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６，アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず：ここで、Ｒ６は、アルキルである。有機基または有機残基の種のより詳細な例としては、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基または残基が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基（ｒｅｓｉｄｅ）は、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【０１２８】
用語、化合物の「有効量」とは、本明細書中で使用されるとき、所望の生物学的機能（例えば、遺伝子発現、タンパク質機能またはより詳細には、動物またはヒトにおける旨味または甘味のいずれかの知覚の誘発）の所望の調節を提供するのに十分である、組成物中の１つ以上の化合物の十分な量のことを意味する。以下で指摘するように、必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な状態、食用組成物の特定の独自性および処方などに依存して、被験体ごとに変化し得る。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適切な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
【０１２９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に文脈で明らかに指示がない限り、複数の指示物を含むことに注目しなければならない。それゆえ、例えば、「芳香族化合物（ａｎ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」の対象物は、芳香族化合物の混合物を含む。
【０１３０】
範囲については、「約」ある特定の値および／または「約」別の特定の値として本明細書中において表わされることが多い。このような範囲が表わされるとき、別の実施形態は、ある特定の値からおよび／または他の特定の値までを包含する。同様に、値が、先行詞である「約」を使用することにより、概算値として表わされるとき、その特定の値は、別の実施形態を形成することが理解されうる。さらに、これらの範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、また、他の終点とは独立して、の両方において、重要であることが理解され得る。
【０１３１】
「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象または状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、そしてこの記載が、前記事象または状況が起こる場合および前記事象または状況が起こらない場合を含むことを意味する。例えば、句「必要に応じて置換される低級アルキル」とは、その低級アルキル基が置換されていても、置換されていなくてもよいこと、そしてその記載は、非置換低級アルキルおよび置換が存在する低級アルキルの両方を含むことを意味する。
【０１３２】
（本発明のアミド化合物）
本発明の化合物は、全て、有機（炭素を含む）化合物であり、これらのすべては、その中に少なくとも１個の「アミド」基を有し、以下の一般構造を有し、これは、以下で示す式（Ｉ）を有するアミド化合物と本明細書中で以下呼ぶ：
【０１３３】
【化２４】
2008530020.tif 000004
。
【０１３４】
式（Ｉ）のアミド化合物は、生体系または食品において天然に存在することが知られているアミド化合物（例えば、ペプチド、タンパク質、核酸、ある種のアミノ糖および／もしくはアミノ多糖、糖ペプチドもしくは糖タンパク質または類似のもの）を含まない。出願人は、式（Ｉ）の化合物が、最新のバイオテクノロジーの１つ以上の方法を利用して、それらの特定の形態またはペプチドもしくはタンパク質を改変した「プロドラッグ」形態のいずれかで、ヒトによって、おそらく、意図的に調製できる可能性を排除しないが、本発明の式（Ｉ）のアミド化合物は、人造で人工の合成アミド化合物である。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物の種々の実施態様について、Ｒ１基、Ｒ２基およびＲ３基は、式（Ｉ）の化合物の相当数の亜属および／または種を形成および／または含むために、さらに詳述するように、種々の様式で、独立して、さらに定義できるか定義され、そして／または限定できるか限定される。これによって、本明細書中に記載される式（Ｉ）の化合物の亜属および／または種のいずれかが、本明細書中の他の箇所で記載されるプロセスおよび／もしくは方法あるいは食料品もしくは医薬品またはそれらの前駆体を調製する際に当業者に明らかなこのような他の任意のプロセスにより、それらの特定の形態または食用に受容可能な塩のいずれかで、食料品もしくは医薬品またはそれらの前駆体と有効量で混合され得ることにより、薬味および／もしくは甘味の改変食料品または改変医薬品あるいはそれらの前駆体を形成することが特に企図される。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、１つ以上のヘテロ原子を含み得る炭化水素残基または無機残基であり、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈまたは１つ以上のヘテロ原子を含み得る炭化水素残基であり；より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｒ４ＮＲ５Ｒ６、−Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＳＯＲ５、−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および−Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６または必要に応じて置換されているそれらの基からなる群から選択され、そして、好ましくはＲ２またはＲ３の一方は、Ｈであり；ここで、各Ｒ４は、独立して、１つ以上のヘテロ原子を含み得る炭化水素残基であり、好ましくは、独立して、小さい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキレンから選択され；そして各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたは１つ以上のヘテロ原子を含み得る炭化水素残基であり、好ましくは、独立して、小さい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシアルキルから選択される。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ１は、少なくとも３個の炭素原子および必要に応じて、独立して、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから選択される１〜２０、１５、１０、８、７、６または５個のヘテロ原子を有する有機に基づく残基または炭化水素に基づく残基を含む。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は、必要に応じてＨであり、そしてＲ２およびＲ３の一方または両方が、少なくとも３個の炭素原子および必要に応じて、独立して、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから選択される１〜１０個のヘテロ原子を有する、有機に基づく残基または炭化水素に基づく残基を含む。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物は、多くの生物学的分子と比較して、比較的「小さい分子」であり、そして絶対的な物理的サイズ、分子量および物理的特性のすべてにおいて種々の制限を有し得ることが多く、その結果、それらは、水性媒質に少なくともいくらか可溶であり得、そして関連するヘテロ二量体のＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３味覚レセプターまたはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３味覚レセプター（共通のＴ１Ｒ３タンパク質サブユニットを共有する）に効率的に結合するのに適切な大きさである。
【０１４０】
いずれの理論によっても拘束するつもりはないが、ＭＳＧは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「薬味」味覚レセプターのＴ１Ｒ１サブユニットに結合し、そしていくつかの公知の甘味料は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味レセプターのＴ１Ｒ２サブユニットに結合すると考えられている。従って、式（Ｉ）のアミド化合物が多くの重複している物理的および化学的な特徴を共有でき、時には、これらの薬味レセプターおよび甘味レセプターの一方または両方のいずれかに結合できるという本発明者の予想外かつ驚くべき発見は、おそらく、後から考えると、化学／生化学／生物学的な見地から、合理的および／または道理的である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物のほとんどの実施形態において、式（Ｉ）の薬味アミドおよび／または甘味アミドに関する重複している物理的および化学的な特性および／または物理的／化学的な制限の一例として、式（Ｉ）の化合物の分子量は、約８００グラム／モル未満であるべきであるか、またはさらに関連した実施形態においては、約７００グラム／モル、約６００グラム／モル、約５００グラム／モル、約４５０グラム／モル、約４００グラム／モル、約３５０グラム／モルまたは約３００グラム／モル以下であるべきである。
【０１４２】
同様に、式（Ｉ）の化合物は、好ましい範囲の分子量（例えば、約１７５〜約５００グラム／モル、約２００〜約４５０グラム／モル、約２２５〜約４００グラム／モル、約２５０〜約３５０グラム／モル）を有し得る。
【０１４３】
関連した一連の実施形態において、Ｒ１は、３〜１６個の炭素原子または４〜１４個の炭素原子または５〜１２個の炭素原子および０個、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、フッ素または塩素から選択され、そして／またはＲ２またはＲ３の少なくとも一方は、３〜１６個の炭素原子および０個、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、フッ素または塩素から選択されるか；または、好ましくは、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、４〜１４個の炭素原子および０個、１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、フッ素から選択されるか；または、さらにより好ましくは、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、５〜１２個の炭素原子および０個、１個、２個または３個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素および硫黄から選択される。
【０１４４】
上記の一般的な物理的および化学的な特性および／または制限（これらは、式（Ｉ）の甘味化合物および薬味化合物の種々の亜属により共有され得る）に加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、以下でさらに説明するように、より詳細に定義可能な化学構造の特徴または化学基または化学残基を共有し得る。
【０１４５】
例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５ならびに１、２、３または４個のカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基またはハロゲン基を含むそれらの必要に応じて置換されている誘導体からなる群から選択され得、ここで、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１〜Ｃ６炭化水素残基である。
【０１４６】
式（Ｉ）のアミド化合物のさらに関連する実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリール基および１、２、３または４個のカルボニル、アミノ基、ヒドロキシルまたは塩素もしくはフッ素基を含む必要に応じて置換されているそれらの誘導体からなる群から選択され得る。すぐ上で言及した実施形態の両方において、代替および好ましいセットの任意の置換基は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ置換基から選択される置換基であり得る。
【０１４７】
（Ｒ２および／またはＲ３基）
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方が、水素であり、そして他方のＲ２またはＲ３基は、有機残基または有機基である。それゆえ、「Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方が．．．．」という本明細書中の以下の記載は、Ｒ２およびＲ３の一方が、水素であり、そしてＲ２およびＲ３の他方は、以下に記載される構造を有するという１つの実施形態ならびにＲ２およびＲ３の両方が、記載される構造を有するという別の実施形態を企図していると理解されるべきである。
【０１４８】
多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方が、（ａ）アミド窒素原子および（ｂ）他の有機残基由来の２個のさらなる炭素原子の両方に直接結合している炭素原子を有する分枝鎖または環状の有機残基であり、それは、さらなる水素原子および１０個までの任意のさらなる炭素原子ならびに必要に応じて、独立して、酸素、窒素、硫黄、フッ素および塩素から選択される０〜５個のヘテロ原子を含む分枝鎖または環状の有機残基である。このような分枝状のＲ２基およびＲ３基は、次式を有する有機ラジカルを含む：
【０１４９】
【化２５】
2008530020.tif 000005
ここで、ｎａおよびｎｂは、独立して、１、２および３から選択され、そして各Ｒ２ａ置換残基またはＲ２ｂ置換残基は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたは独立して、酸素、窒素、硫黄およびハロゲンから選択される０〜５個のヘテロ原子を必要に応じて有する炭素含有残基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂは、独立した置換基であるが、他の実施形態において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂラジカルの１つ以上は、ともに結合して環構造を形成し得る。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかのこのような実施形態において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は、５〜１２個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルラジカルであるか、またはＲ２およびＲ３の少なくとも一方は、５〜１２個の環炭素原子を含む、シクロアルキル環またはシクロアルケニル環である。Ｒ２およびＲ３のこのような実施形態において、分枝鎖アルキルラジカルまたはシクロアルキル環もしくはシクロアルケニル環は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、１、２、３または４個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０１５１】
式（Ｉ）のアミド化合物の他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一方は、以下の構造を有する「ベンジル」ラジカルである。
【０１５２】
【化２６】
2008530020.tif 000006
ここで、Ａｒは、芳香族環または芳香族複素環（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニル、ピロリルまたは類似の芳香族環系）であり、ｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され、そして各Ｒ２ａ置換基は、独立して、アルキル基、アルコキシ−アルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、シクロアルキル基、−Ｒ４ＯＨ基、−Ｒ４ＯＲ５基、−Ｒ４ＣＮ基、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ基、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５基、−Ｒ４ＣＯＲ５基、−Ｒ４ＳＲ５基および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５基からなる群から選択され得る。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、Ｃ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキルである。多くのこのような実施形態において、Ｒ２またはＲ３の他方は、水素である。これらのＣ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキルは、薬味アミド化合物および甘味アミド化合物の両方について非常に有効なＲ２基であることが見出されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ４〜Ｃ８分枝鎖アルキルである。このような分枝鎖アルキルの例としては、以下の構造が挙げられる。
【０１５４】
【化２７】
2008530020.tif 000007
さらなる実施形態において、分枝鎖アルキルは、アルキル鎖であり得るものに挿入されて、１個または２個のヘテロ原子（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）を必要に応じて含み得ることによって、それぞれ、アミン、エーテルおよび／もしくはチオエーテル、スルホキシドまたはスルホンを形成するか、あるいは独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、そのアルキル鎖に結合している１個または２個のヘテロ原子の置換基を形成する。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸低級アルキルエステルである。好ましくは、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、α−置換カルボン酸低級アルキル（特に、メチル）エステルである。いくつかのこのような好ましい実施形態において、α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸エステル残基は、天然に存在するα−アミノ酸および必要に応じて活性なα−アミノ酸もしくはそれらのエステルまたはその反対のエナンチオマーに対応する。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基で必要に応じて置換されている。関連する実施形態において、アリール環またはヘテロアリール環についての置換基は、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され：そしてＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、アリール環またはヘテロアリール環は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【０１５７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、チオフラニル環またはピロリル環である。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、独立して、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている、３〜１０個の環炭素原子を有する、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは飽和複素環である。いくつかのさらなる実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されている、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル環またはピペリジル環である。
【０１５９】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲン基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているシクロヘキシル環であり、そしてＲ２またはＲ３の他方は、水素である。例えば、いくつかのこのような実施形態において、Ｒ３は、水素であり、かつＲ２は、以下の構造の１つを有し得る：
【０１６０】
【化２８】
2008530020.tif 000008
ここで、Ｒ２’およびＲ２’’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択されるか、または好ましくはメチル基である。このようなメチル置換シクロヘキシル環の例は、以下の式を有する。
【０１６１】
【化２９】
2008530020.tif 000009
式（Ｉ）の化合物の多くの実施形態において、特に、他の甘味料に対する向上剤の活性またはＭＳＧなどの薬味化合物に対する向上剤の活性を有する化合物において、Ｒ３は水素であり、かつＲ２は、それらに縮合したフェニル環を有するシクロペンチル環またはシクロヘキシル環、すなわち以下の構造を有する、１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環ラジカルまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環ラジカルである：
【０１６２】
【化３０】
2008530020.tif 000010
ここで、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、芳香族環または非芳香族環のいずれかに結合し得る。他の実施形態において、各Ｒ２’は、以下に示すような芳香族環に結合している：
【０１６３】
【化３１】
2008530020.tif 000011
以下に示される、テトラヒドロナフタレニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ）およびインダニル実施形態において、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され得る。代替であるが、関連する実施形態において、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンからなる群から選択され得、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。いくつかの好ましい実施形態において、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され得る。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、特定の好ましい置換パターンを有する、１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）環である。特に、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、以下の式の１つを有するシクロヘキシル環である：
【０１６５】
【化３２】
2008530020.tif 000012
ここで、各Ｒ２’は、独立して、上記の基から選択され得る。同様に、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、以下の構造の１つを含み得る：
【０１６６】
【化３３】
2008530020.tif 000013
いくつかの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、以下に示すようなラセミまたは必要に応じて活性な形態の非置換１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環である：
【０１６７】
【化３４】
2008530020.tif 000014
同様に、インダニル系において、Ｒ２は、以下の構造を有し得るか
【０１６８】
【化３５】
2008530020.tif 000015
またはＲ２’置換基は、以下に示すような芳香族の環に結合し得るか、
【０１６９】
【化３６】
2008530020.tif 000016
またはより特定の実施形態において、Ｒ２は、以下に示す例示的な構造の１つを有し得る；
【０１７０】
【化３７】
2008530020.tif 000017
【０１７１】
【化３８】
2008530020.tif 000018
本発明のアミド化合物のいくつかの実施形態において、上記のＲ２基のテトラヒドロナフタレンおよびインダン環系は、新しいＲ２基を形成するために、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子の基を二環式環系に含むように改変され得ることによって、テトラヒドロナフタレンおよびインダン環系の新規のヘテロ環式および二環式のアナログを形成する。例えば、テトラヒドロナフタレニル基の芳香族の環の１つに対して窒素原子を置換することができることにより、以下に示される構造を有する、新規のテトラヒドロキノリニルラジカルまたはテトラヒドロイソキノリニルラジカルを形成する：
【０１７２】
【化３９】
2008530020.tif 000019
ここで、Ｒ２’基は、芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そしてテトラヒドロナフタレニル基に関連して上記の任意の様式で定義され得る。少なくとも１個のさらなる窒素原子が同様に挿入され得ることにより、以下の例示的なＲ２基などのさらなるヘテロアリール基および異性体のヘテロアリール基を形成することは、当業者には明らかである：
【０１７３】
【化４０】
2008530020.tif 000020
上記のインダニルＲ２基は、１つ以上の窒素原子で同様に改変され得ることにより、例えば、以下の構造などのさらなる二環式のヘテロアリールＲ２基を形成する：
【０１７４】
【化４１】
2008530020.tif 000021
さらに、１つ以上のヘテロ原子またはヘテロ原子の基は、上記のテトラヒドロナフタレニル基またはインダニル基のシクロペンチル基またはシクロヘキシル基に挿入され得ることにより、さらなる縮合二環式のヘテロアリールを形成する。それらとしては、以下に列挙される例示的な構造が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１７５】
【化４２】
2008530020.tif 000022
ここで、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、上記の任意の様式で定義され得、そしてＸｈは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲｈであり、ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルである。このようなＲ２基の例を以下に列挙する：
【０１７６】
【化４３】
2008530020.tif 000023
【０１７７】
【化４４】
2008530020.tif 000024
光学的異性および／またはジアステレオ異性が、上記のＲ２基の不飽和の５員環および６員環上および本明細書中で開示される多くの他のＲ１、Ｒ２およびＲ３基において、生じ得ることならびに異なる光学異性体（エナンチオマー）および／またはジアステレオマーが、関連する甘味味覚レセプターおよび薬味味覚レセプターに関して異なる生物学的活性を有し得ることは、当業者によって理解され得る。特定のＲ２基のジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）またはエナンチオマーが生物学的に有用である可能性が最も高いという予測が困難であり得、そして１つの特定の異性体が１つの環系に対してより有用であるという知見は、別々に置換されている基の類似の異性体が、同様に有用であり得ると必ずしも意味し得ない。
【０１７８】
にもかかわらず、出願人は、多くの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、鏡像異性の過剰量で以下の図面で説明される絶対的で光学的な配置を含むとき、Ｒ２が、置換されているか、または置換されていない、テトラヒドロナフタレニル、インダニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロナフタレニルまたは上で開示された関連するヘテロ環式のアナログを含む場合に、式（Ｉ）の化合物が甘味向上剤として特に有用であると見出した：
【０１７９】
【化４５】
2008530020.tif 000025
光学活性な化合物についての命名法のカーン‐インゴルド‐プレローグシステムのもとで「Ｒ」または「Ｓ」のいずれかとして特定の化合物を命名することは、正確な性質および置換基の数に依存し得るが、すぐ上の図面に示される二環式のＲ２リガンドおよび絶対的な光学配置を有する式（Ｉ）の化合物は、代表的には、上に示される光学活性な炭素における「Ｒ」であり、それらの化合物は、通常Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味レセプターに対して優位な結合を与えることを当業者は認識する。しかしながら、反対の「Ｓ」異性体は、代表的には、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味レセプターの結合に対しておよび／または甘味向上剤化合物として、代表的には低いが、いくらかの活性を有することに注意されるべきである。
【０１８０】
出願人は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味レセプターが、反対の「Ｓ」配置、すなわち、上で示したＲ２基を有する式（Ｉ）の化合物をさらに強く結合する著しい傾向を示すことが多いことも見出した：
【０１８１】
【化４６】
2008530020.tif 000026
さらに、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味レセプターは、上で示したＲ２基を含む化合物の「Ｓ」異性体の著しい優先傾向を示すことが多いが、「Ｒ」異性体は、ＭＳＧに対する薬味味物質または薬味向上剤化合物としての生物学的活性が低下するにもかかわらず、重要性を保持し得る。以下のデータの表から、反対のエナンチオマーがＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味レセプターへの結合についての関連するデータの例が提供され、この点について説明する。
【０１８２】
【表１】
2008530020.tif 000027
本出願の明細書、特許請求の範囲および／または図面が、すぐ上の記載および図面によって示されるように、化合物が、光学活性な形態で存在することを示唆されるとき、式（Ｉ）の示される化合物は、少なくとも少しの鏡像体過剰で存在する（すなわち、その分子の約５０％以上が示された光学配置を有する）と理解されるべきである。さらなる実施形態は、好ましくは、少なくとも７５％または９０％または９５％または９８％または９９％または９９．５％という鏡像体過剰率で示された異性体を含む。所与の化合物について、２つのエナンチオマー間の生物学的活性の差、製造コストの差および／または毒性についての任意の差に依存して、所与の化合物のエナンチオマーのラセミ混合物またはエナンチオマーの少しまたは大きく鏡像体過剰である混合物をヒト消費用に製造および販売することは有利であり得る。
【０１８３】
以下に開示されるような式（Ｖ）の薬味オキサルアミド化合物を含む式（Ｉ）のアミド化合物の他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は水素であり、そしてＲ２およびＲ３の他方は、以下の構造を有するアルキレン置換ピリジニルラジカルである：
【０１８４】
【化４７】
2008530020.tif 000028
ここで、ｐは、１または２であり；ｎは、０、１または２であり、そしてＲ２’は、上で定義された置換基のいずれかであり得る。
【０１８５】
式（Ｉ）のアミド化合物の他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３基は、水素ではなく、ともに連結して、必要に応じて置換されているヘテロ環式のアミン環を形成し、その例を以下に示す：
【０１８６】
【化４８】
2008530020.tif 000029
そして、ｎは、０、１または２であり、Ｒ２’は、上で定義された置換基のいずれかであり得る。以下でさらに記載するように、尿素は、好ましくはＲ２／Ｒ３基のこのような環状の実施形態を有し得る式（Ｉ）のアミド化合物の亜属であり、そしてこのような化合物は、甘味向上剤化合物および／または味物質として特に有用である。
【０１８７】
（アリールまたはヘテロアリールＲ１基を含むアミド化合物）
アミド化合物の好ましい亜属における薬味レセプターアゴニスト活性および甘味レセプターアゴニスト活性の一方または両方を有する式（Ｉ）のアミド化合物の多くの好ましい亜属において、Ｒ１は、必要に応じて置換されているアリール基またはヘテロアリール基である。より詳細には、以下の式（ＩＩ）を有する式（Ｉ）のアミド化合物の多くの亜属が存在する：
【０１８８】
【化４９】
2008530020.tif 000030
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を含み、ｍは、０、１、２、３または４である。
【０１８９】
式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）のこのような化合物において、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシルラジカル、ＮＨ２ラジカル、ＳＨラジカル、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され得る。関連する実施形態において、各Ｒ１’は、独立して、アルキル、アルコキシ、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６，ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；そしてＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物のいくつかの関連するが代替の実施形態において、各Ｒ１’および／または各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンからなる群から選択され得、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）の化合物の多くの好ましい実施形態において、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。式（ＩＩ）のこのような化合物において、Ｒ２は、上で企図された構造または類似のもののうち任意のものであり得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）のＡ基は、アリール環を含む。すなわちＡ基は、その構造のどこかに少なくとも１つの６員の芳香族のフェニル環を含む。このアリールとしては、少なくともベンゼン環およびナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）環が挙げられる。それは、少なくとも１、２または３個のＲ１’置換基でさらに置換されていなくてもよいが、多くの実施形態において、置換されており、その置換基は、上で列挙した代替物のいずれかによって定義され得る。このような実施形態において、ベンゼニル環およびナフタレニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ）環は、アミド化合物のカルボニル炭素原子に直接結合され得るが、必ずしもその必要はない。
【０１９１】
式（ＩＩ）の化合物の多くの実施形態において、Ａ基は、以下に示される式を有するベンズアミド化合物を形成するために、アミド基のカルボニル炭素原子に直接結合しているフェニル環であり、Ｒ３は、Ｈである：
【０１９２】
【化５０】
2008530020.tif 000031
式（ＩＩ）のこのような化合物において、Ｒ２は、上で企図された構造または類似の構造のいずれかであり得る。分枝鎖アルキルを有するこのような化合物において、Ｒ２基は、好ましい薬味味物質および／または薬味向上剤である。必要に応じて置換されているテトラヒドロナフタレン、インダニルまたは上で開示された構造的に関連するヘテロ環状Ｒ２のいずれかを有するこのような化合物は、非常に有効な甘味向上剤化合物である。
【０１９３】
Ａがベンゼニル環である化合物のいくつかの好ましい実施形態において、１個または２個のＲ１’置換基は、以下の好ましい亜属（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）によって例示されるように、フェニル環上でともに結合して、飽和アルキレンジオキシ環を形成し得る：
【０１９４】
【化５１】
2008530020.tif 000032
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素または低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素またはメチルであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂの両方が、水素である。式（ＩＩ）のアミド化合物の多くの実施形態において、Ａは、ヘテロアリール環であり、代表的には、単環式または縮合二環式のヘテロアリール環である。その縮合二環式のヘテロアリールは、以下のベンゾフラン（式ＩＩｃ）およびベンゾチオフラン（式ＩＩｄ）によって代表される：
【０１９５】
【化５２】
2008530020.tif 000033
ここで、ｍは、０、１、２または３であり、各Ｒ１’は、フェニル環またはヘテロアリール環のいずれかに結合され得、そして各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【０１９６】
Ａ基としての縮合二環式のヘテロアリールのさらなる例は、以下のベンゾオキサゾール化合物（式ＩＩｅ）および（式ＩＩｆ）に代表される：
【０１９７】
【化５３】
2008530020.tif 000034
ここで、Ｒ１ａまたはＲ１ｂは、独立して、水素または低級アルキルである。
【０１９８】
式（ＩＩ）のアミド化合物の多くの実施形態において、Ａは、単環式のヘテロアリール環である。式（ＩＩ）におけるＡ基として使用され得る単環式のヘテロアリールアミド化合物は、以下の構造によって代表される：
【０１９９】
【化５４】
2008530020.tif 000035
【０２００】
【化５５】
2008530020.tif 000036
ここで、ｍは、０、１、２または３である。式（ＩＩ）のこのような化合物において、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され得る。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの関連するが、代替の実施形態において、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンからなる群から選択され得、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。多くの好ましい実施形態において、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。式（ＩＩ）のこのような化合物において、Ｒ２は、上で企図された構造または類似の構造のいずれかであり得る。
【０２０１】
単環式のヘテロアリールアミド化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ａは、式（Ｉｌｇ）、（ＩＩｈ）および（ＩＩｉ）を有する化合物を形成するために、置換フラン、チオフランまたはオキサゾール環である：
【０２０２】
【化５６】
2008530020.tif 000037
【０２０３】
【化５７】
2008530020.tif 000038
ここで、ｍは、０、１、２または３である。いくつかのこのような実施形態において、ｍは、１または２であり、各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され得る。
【０２０４】
すぐ上に記載した式（ＩＩ）の様々な亜属の化合物の多くの実施形態において、Ｒ２またはＲ３の少なくとも一方は、Ｃ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキル；α−置換カルボン酸またはα−置換カルボン酸低級アルキルエステル；ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基で必要に応じて置換されている５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環；１、２または３個のメチル基で必要に応じて置換されているシクロヘキシルであり得る。
【０２０５】
Ｒ１’がＣ１〜Ｃ８有機ラジカル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（直鎖または分枝鎖）、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アミノ−アルキルまたは５員または６員の芳香族の環を有するＣ１〜Ｃ８の必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリール）であるとき、式（ＩＩｉ）のイソオキサゾール化合物は、甘味向上剤化合物として予想外にも優れている。なおもさらなる実施形態において、イソオキサゾール環のＲ１’基は、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、１−メチル−プロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメトキシ基、ＣＨ２ＯＣＨ３基、ＣＨ２ＯＨ基、ＣＨ２ＮＨ２基、ＣＨ２ＮＨＣＨ３基またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２基である。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩｉ）のイソオキサゾール化合物は、１−（１，２，３，４）テトラヒドロナフタレン環、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン環または以下に示される式の１つを有する、それらのヘテロ環式のアナログ化合物の１つであるＲ２基を含む：
【０２０７】
【化５８】
2008530020.tif 000039
ここで、式（Ｉ）の一般的なアミド化合物に関して本明細書の上で記載したように、ｎは、０、１、２または３であり、好ましくは１または２であり、各Ｒ２’は、芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合され得、そして独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。甘味向上剤としてのそれらの適用において、代表的には、以下に説明するように、上で説明された二環式のＲ２基を含む式（Ｉｌａ〜ｉ）の化合物が、少なくとも鏡像異性の過剰量の「Ｒ」光学配置を含むことが好ましい。
【０２０８】
【化５９】
2008530020.tif 000040
対照的に、上記のものなどの二環式のＲ２基を有する式（Ｉｌａ〜ｉ）を有する化合物が、「旨味」味物質またはＭＳＧの旨味を増大させるための物質として使用されるとき、以下に例示するような、反対の「Ｓ」配置を含む二環式のインダニルまたはテトラヒドロナフチニル（ｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）Ｒ２基を使用することは、有益であり得ることが見出されている：
【０２０９】
【化６０】
2008530020.tif 000041
すぐ上で記載した式（ＩＩ）の芳香族またはヘテロ芳香族のアミド化合物の亜属は、アミド化合物のマイクロモル濃度以下程度という非常に低濃度でＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味（「旨味」）味覚レセプターおよび／またはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３甘味レセプターの多くの優秀なアゴニストを含み、そしてヒトにおける薬味旨味の注目すべき感覚を誘発し得、そして／もしくはＭＳＧの薬味旨味の向上剤として作用し得るか、または種々の公知の甘味料、特に糖類ベースの甘味料の有効性を著しく増大し得る。
【０２１０】
従って、本明細書中の別の箇所で記載されるように、味覚を改変された食用組成物または医薬組成物を精製するために、多岐にわたる食料品および／もしくは食用組成物またはそれらの前駆体と接触させるとき、式（ＩＩ）の芳香族またはヘテロ環式芳香族アミド化合物の多くは、薬味調味料もしくは甘味調味料または薬味向上剤もしくは甘味向上剤として利用され得る。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物の別の亜属において、アミド化合物は、式（ＩＩＩ）を有する：
【０２１２】
【化６１】
2008530020.tif 000042
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を含み；ｍは、０、１、２、３または４であり；各Ｒ１’は、独立して、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ヒドロキシアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＨ、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｂは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；ｍ’は、０、１、２、３または４であり；Ｒ２’は、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＣＯ２Ｒ６、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され：そしてＲ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２１３】
式（ＩＩＩ）の化合物において、任意のＲ１’およびＲ２’置換基はまた、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され得る。
【０２１４】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ａ環およびＢ環の両方は、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を含む。Ａ環について、フェニルならびに単環式および二環式のヘテロアリールを含む式（ＩＩ）の化合物について上で列挙したＡ環のさまざまな実施形態のいずれかが、適当であり得る。いくつかの二環式の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物のＡ環は、以下の構造を有する：
【０２１５】
【化６２】
2008530020.tif 000043
ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素または低級アルキルである。
【０２１６】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｂ環は、代表的には、必要に応じて置換されている単環式の５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、チオフラニル、ピロリルおよび類似の単環）である。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ここで、Ｂは、フェニルであり、すなわち、アミド化合物は、化合物亜属（ＩｌＩａ）について以下に示すように、置換アニリン前駆体から容易に誘導される：
【０２１７】
【化６３】
2008530020.tif 000044
式（ＩｌＩａ）の多くのアニリン誘導体化合物は、これまで合成されてきたようだが、このような化合物は、ミリモル濃度以下またはマイクロモル濃度程度の濃度で非常に有効な旨味および／または甘味化合物として使用され得ることは、これまで当該分野で知られていないと考えられる。例えば、表１のＡ１の化合物を参照のこと。
【０２１８】
尿素化合物
式（Ｉ）のアミド化合物の別の亜属において、アミド化合物は、式（ＩＶ）を有する尿素化合物である：
【０２１９】
【化６４】
2008530020.tif 000045
ここで、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、１つ以上のヘテロ原子または無機残基を含み得る、炭化水素残基であり、好ましくは、独立して、アリールアルケニル基、ヘテロアリールアルケニル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、アルキル基、アルコキシ−アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基から選択され、それらの各々は、必要に応じて置換され得るか、またはＲ７またはＲ８の一方は、Ｈであり得、そしてＨであることが多い。当業者が理解するように、これらの尿素化合物は、式（Ｉ）のアミド化合物の亜属であり、ここで、Ｒ７およびＲ８ならびにそれらに結合する窒素原子は、有機残基である式（Ｉ）のＲ１基と等しく、Ｒ９は、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）のＲ２および／またはＲ３ラジカルと等しい。
【０２２０】
式（ＩＶ）の尿素化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、ヘテロ環式環またはヘテロアリール環を形成する。その環は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、５、６または７個の環原子を有する。このような尿素化合物の例は、式（ＩＶａ）および式（ＩＶｂ）を有し得る：
【０２２１】
【化６５】
2008530020.tif 000046
ここで、ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり、各Ｒ１’およびＲ２’は、式（Ｉ）の化合物について本明細書の上で記載した任意の様式で定義され得る。多くの実施形態において、Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され得る。いくつかの実施形態において、ｎは、０である。
【０２２２】
しかしながら、上で示された式（ＩＶａ）の尿素化合物の特定の実施形態（それはジヒドロインドール環を含む）は、ｍが、１、２または３であり、ジヒドロインドール環に対して１個または２個の小さいＲ２’置換基が、一定の好ましい幾何で配置される場合に、公知の甘味料の甘味の向上剤として特に有効であることが予想外にも発見された。従って、いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＶａ）の尿素化合物は、以下に示される構造を有する：
【０２２３】
【化６６】
2008530020.tif 000047
ここで、ｍは、１、２または３であり、各Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択され得るか、または２個のＲ１’基が一緒になって、メチレンジオキシ環を形成する。これらの化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２’は、メチルまたはメトキシである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、ジヒドロインドール尿素化合物のアニリンラジカルは、以下の構造を有する：
【０２２５】
【化６７】
2008530020.tif 000048
ここで、Ｒ１’、Ｒ１’’およびＲ１’’’は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択される（Ｒ１’、Ｒ１’’およびＲ１’’’の少なくとも１つが、水素でない場合）。好ましくは、アニリンラジカルは、以下の式を有する：
【０２２６】
【化６８】
2008530020.tif 000049
ここで、Ｒ１’およびＲ１’’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから選択される。一定の他の好ましい実施形態において、アニリンラジカルは、以下の式を有する：
【０２２７】
【化６９】
2008530020.tif 000050
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９ならびにＲ７およびＲ８の一方は、独立して、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、それらの炭素含有基の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【０２２８】
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９ならびにＲ７およびＲ８の一方は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環およびヘテロアリールから選択され、それらの各々は、独立して、酸素、窒素、硫黄、塩素およびフッ素から選択される、１〜５個のヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい。
【０２２９】
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９ならびにＲ７およびＲ８の一方は、独立して、アルキル、フェニル、シクロヘキシルまたはピリジルから選択され、それらの各々は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、１〜４個の置換基を必要に応じて含んでいてもよい。
【０２３０】
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は、複素環式芳香族の式の１つを有する：
【０２３１】
【化７０】
2008530020.tif 000051
【０２３２】
【化７１】
2008530020.tif 000052
ここで、ｍは、０，１、２または３であり、各Ｒ１’は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される。このような実施形態において、Ｒ９は、好ましくは、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され得る、Ｃ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルである。式（ＩＩ）のアミド化合物は、周知および／または商業的に容易に入手可能なアリールまたはヘテロアリールのカルボン酸前駆体から容易に合成され得る。
【０２３３】
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ７およびＲ８の少なくとも一方は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル環である。このような実施形態において、Ｒ９は、好ましくは、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換され得る、Ｃ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルである。
【０２３４】
式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９はＣ３〜Ｃ１０分枝鎖アルキルである。式（ＩＶ）の尿素化合物のさらなる実施形態において、Ｒ９は以下の構造を有する：
【０２３５】
【化７２】
2008530020.tif 000053
ここで、Ｂは、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、チオフラニル環、ピロール環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはピペリジル環であり、ｍは、０、１、２または３であり、そして各Ｒ２’は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され、そしてＲ９ａは、１〜１２個の炭素原子を含む、アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルキル、−Ｒ４ＯＨ、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＣＮ、−Ｒ４ＣＯ２Ｈ、−Ｒ４ＣＯ２Ｒ５、−Ｒ４ＣＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５および−Ｒ４ＳＯ２Ｒ５からなる群から選択される。
【０２３６】
式（ＩＶ）の尿素化合物の一定の亜属は、ＭＳＧの予想外に有効な旨味味物質および／または旨味向上剤であることも発見されている。それに関連する尿素化合物は、以下に示す式（Ｉｖｃ）を有する：
【０２３７】
【化７３】
2008530020.tif 000054
ここで、
ｉ）Ｒ７は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル環であるか、またはその置換基の２つが、メチレンジオキシ環を形成する場合、および
ｉｉ）Ｒ９は、分枝鎖アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルから選択されるＣ３〜Ｃ１０ラジカルであり、ここで、そのＣ３〜Ｃ１０ラジカルは、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１、２または３個の置換基を必要に応じて含む。
【０２３８】
式（ＩＶｃ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、以下の構造の１つを有する：
【０２３９】
【化７４】
2008530020.tif 000055
ここで、Ｒ９’およびＲ９’’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され、そして好ましくはＲ９’およびＲ９’’は、メチルである。
【０２４０】
式（ＩＶｃ）の旨味尿素の他の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ４〜Ｃ８分枝鎖アルキルであり、例えば、以下の構造を含み得る：
【０２４１】
【化７５】
2008530020.tif 000056
式（ＩＶｃ）の旨味尿素のさらなる実施形態において、Ｒ９は、以下の構造の１つを有する：
【０２４２】
【化７６】
2008530020.tif 000057
式（ＩＶｃ）の旨味尿素のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下の構造を有する：
【０２４３】
【化７７】
2008530020.tif 000058
【０２４４】
【化７８】
2008530020.tif 000059
ここで、Ｒ７’およびＲ７’’は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され、そして好ましい実施形態において、Ｒ７は、以下の構造の１つを有する：
【０２４５】
【化７９】
2008530020.tif 000060
オキサルアミド化合物
式（Ｉ）のアミド化合物の別の亜属において、アミド化合物は、式（Ｖ）を有するオキサルアミド化合物である：
【０２４６】
【化８０】
2008530020.tif 000061
ここで、Ｒ１０およびＲ３０は、１つ以上のヘテロ原子を含み得る、各々独立して、選択された炭化水素残基であるか、または好ましくは、Ｒ１０およびＲ３０は、独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ環−アルキルまたはそれらの必要に応じて置換されている基からなる群から選択され、そして
Ｒ２０およびＲ４０は、各々独立して、Ｈまたは１つ以上のヘテロ原子を含み得る炭化水素残基であり；好ましくは、Ｒ２０およびＲ４０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルまたはそれらの必要に応じて置換されている基である。より好ましくは、Ｒ２０およびＲ４０は、Ｈである。さらに、Ｒ１０およびＲ３０について、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、０、１、２、３または４個の任意の置換基が存在し得る。
【０２４７】
式（Ｖ）のオキサルアミド化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１０およびＲ３０は、少なくとも３個の炭素原子および独立して、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから選択される、必要に応じて１〜１０個のヘテロ原子を有する、独立して、選択された炭化水素残基であり、ここで、Ｒ２０およびＲ４０は、独立して、水素ならびに少なくとも３個の炭素原子および独立して、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたはリンから選択される、必要に応じて１〜１０個のヘテロ原子を有する炭化水素残基から選択される。
【０２４８】
式（Ｖ）のオキサルアミド化合物の多くの好ましい実施形態において、Ｒ２０およびＲ４０は、水素である。このような実施形態において、Ｒ１０およびＲ３０は、独立して、５〜１５個の炭素原子を含む、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル−アルキルおよびヘテロ環アルキルからなる群から選択され得、ここで、Ｒ１０およびＲ３０の各々は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１〜４個の置換基を必要に応じて含み得る。
【０２４９】
式（Ｖ）のオキサルアミド化合物の多くの実施形態において、オキサルアミド化合物は、式（Ｖａ）を有する：
【０２５０】
【化８１】
2008530020.tif 000062
ここで、ＡおよびＢは、独立して、５〜１２個の環原子を含む、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロ環であり；ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３または４〜８であり；Ｒ２０およびＲ４０は、水素であり、Ｒ５０は、水素または１〜４個の炭素原子を含むアルキル残基もしくは置換アルキル残基であり；Ｒ６０は、存在しないか、またはＣ１〜Ｃ５アルキレンもしくはＣ１〜Ｃ５置換アルキレンであり；Ｒ７０およびＲ８０は、独立して、水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＳＲ９、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルケニルから選択される。
【０２５１】
式（Ｖａ）のオキサルアミド化合物の好ましい実施形態において、Ｒ６０は、−ＣＨ２ＣＨ２基であり、ＡおよびＢは、独立して、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、チオフラニル環およびピロリル環から選択され、そしてＲ７０およびＲ８０は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される。
【０２５２】
式（Ｖａ）のオキサルアミド化合物のいくつかの実施形態において、ＡおよびＢは、独立して、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、ベンゾフラニル環、ピロール環、ベンゾチオフェン環、ピペリジル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシクロヘプチル環であり；ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；Ｒ２０およびＲ４０は、水素であり；Ｒ５０は、水素またはメチルであり；Ｒ６０は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレンまたは好ましくはＣ２アルキレンであり；Ｒ７０およびＲ８０は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される。
【０２５３】
式（Ｖ）のオキサルアミド化合物の多くの実施形態において、オキサルアミド化合物は、式（Ｖｂ）を有する：
【０２５４】
【化８２】
2008530020.tif 000063
ここで、Ａは、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、ピロール環、ピペリジル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシクロヘプチル環であり；ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；Ｒ５０は、水素またはメチルであり；Ｐは、１または２であり；そしてＲ７０およびＲ８０は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるか、またはＲ７０の２つが一緒になって、メチレンジオキシ環を形成する。式（Ｖｂ）のオキサルアミド化合物のいくつかの実施形態において、ピリジル−Ｒ８０ラジカルは、以下の構造を有する：
【０２５５】
【化８３】
2008530020.tif 000064
式（Ｖ）のアミド化合物の一定の好ましい実施形態において、オキサルアミド化合物は、式（Ｖｃ）を有する：
【０２５６】
【化８４】
2008530020.tif 000065
ここで、Ａｒ１は、５〜１２個の炭素原子を含む、置換アリール環または置換ヘテロアリール環であり；Ｒ５０は、水素またはメチルであり；ｎは、０、１、２または３であり；各Ｒ８０は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。式（Ｖｃ）のオキサルアミド化合物のいくつかの実施形態において、Ａｒ１は、２−一置換フェニル、３−一置換フェニルまたは４−一置換フェニル、２，４−二置換フェニル、２，３−二置換フェニル、２，５−二置換フェニル、２，６−二置換フェニル、３，５−二置換フェニルまたは３，６−二置換フェニル、３−アルキル−４−置換フェニル、三置換フェニルであり、ここで、これらの置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択されるか、または隣接する２個の置換基が一緒になって、フェニル環上でメチレンジオキシ環を形成する。式（Ｖｃ）のオキサルアミド化合物のいくつかの実施形態において、Ａｒ１は５〜１２個の炭素原子を含む置換ヘテロアリール環であり、ここで、その置換基は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。
【０２５７】
式（Ｖ）のアミド化合物の一定の好ましい実施形態において、オキサルアミド化合物は、式（Ｖｄ）を有する：
【０２５８】
【化８５】
2008530020.tif 000066
ここで、Ａは、５〜１２個の炭素原子を含む、置換アリール環または置換ヘテロアリール環であり；Ｒ５０は、水素またはメチルであり；ｎは、０、１、２または３であり；各Ｒ８０は、独立して、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。好ましくは、Ａは、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される、１、３または３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、フェニル環、ピリジル環、フラニル環、ピロール環、ピペリジル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環またはシクロヘプチル環である。
【０２５９】
式（Ｖ）のアミド化合物の一定の好ましい実施形態において、オキサルアミド化合物は、式（Ｖｅ）を有する：
【０２６０】
【化８６】
2008530020.tif 000067
ここで、ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；Ｒ７０およびＲ８０は、独立して、水素、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＳＲ９、ハロゲン、ＣＮ，ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ９、ＣＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＳＯＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロ環からなる群から選択され；そしてＲ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルケニル基から選択される。好ましくは、Ｒ７０およびＲ８０は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。
【０２６１】
好ましくは、式（Ｖｅ）のオキサルアミド化合物のピリジル−Ｒ８０ラジカルは、以下の構造を有する：
【０２６２】
【化８７】
2008530020.tif 000068
。
【０２６３】
本明細書の以下に添付される実施例の検討によって記載され得るように、式（Ｖａ）〜（Ｖｅ）のオキサルアミド化合物は、マイクロモル濃度以下程度という非常に低い濃度におけるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３薬味（「旨味」）味覚レセプターの優れたアゴニストであり、ヒトにおいて薬味旨味の顕著な感覚を誘発し、そして／またはＭＳＧの薬味旨味の向上剤として作用し得る。従って、本明細書中の別の箇所で記載されるように、多岐にわたる食料品および／もしくは食用組成物またはそれらの前駆体と接触させるとき、式（Ｖｃ）、（Ｖｄ）および（Ｖｅ）のオキサルアミド化合物は、薬味調味料または薬味風味向上剤として利用することができる。
【０２６４】
アクリルアミド化合物
式（Ｉ）のアミド化合物の別の亜属において、アミド化合物は、式（ＶＩ）を有するアクリルアミド化合物である：
【０２６５】
【化８８】
2008530020.tif 000069
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；各Ｒ１’は、独立して、アルキル、アルコキシル、アルコキシ−アルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＲ６、ハロゲン、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、そしてＲ２は、式（Ｉ）のアミドに関して本明細書中、上で記載されたＲ２の様々な実施形態のいずれかであり得る。
【０２６６】
式（ＶＩ）のアクリルアミド化合物のいくつかにおいて、Ａは、フェニル環であり、ｍは、１、２、３または４であるか、または好ましくは、ｍは、１または２であり、そしてＲ１’は、独立して、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯ２ＣＨ３基、ＳＥｔ基、ＳＣＨ３基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択され得る。式（ＶＩ）のアクリルアミド化合物のいくつかにおいて、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１０アルキルまたはα−置換カルボン酸低級アルキルエステルである。
【０２６７】
食用または薬学的に受容可能な化合物
式（Ｉ）のアミド化合物またはその様々な列挙された亜属の多くは、酸性基または塩基性基を含むので、それらが調合される食用組成物または医薬組成物の酸性または塩基性の特徴（「ｐＨ」）に依存して、塩（それらは、好ましくは、食用として受容可能な塩（すなわち、一般に安全と認められているか、またはＧＲＡＳであると明示されている）または薬学的に受容可能な塩（それらの多くが米国連邦食品医薬品局によって承認されている）である）として存在し得る。
【０２６８】
酸性基（例えば、カルボン酸）を有する式（Ｉ）のアミド化合物は、（中性に近い生理学的ｐＨにおいて）陰イオン性のカルボン酸塩の形態で溶液中に存在する傾向にあるので、好ましい実施形態において、会合した食用および／または薬学的に受容可能な陽イオンを有する。それらの陽イオンの多くは、当業者に公知である。このような食用および／または薬学的に受容可能な陽イオンとしては、アルカリ金属陽イオン（リチウム陽イオン、ナトリウム陽イオンおよびカリウム陽イオン）、アルカリ土類金属陽イオン（マグネシウム、カルシウムなど）またはアンモニウム（ＮＨ４）＋または（Ｒ−ＮＨ３）＋陽イオンなどの有機的に置換されたアンモニウム陽イオンが挙げられる。
【０２６９】
塩基性置換基（例えば、アミノ基または窒素含有ヘテロ環式基）を有する式（Ｉ）のアミド化合物は、（中性に近い生理学的ｐＨまたは多くの食品に一般的な酸性ｐＨにおいて）陽イオン性アンモニウム基の形態で溶液中に存在する傾向があるので、好ましい実施形態において、会合した食用および／または薬学的に受容可能な陰イオンを有し、その陰イオンの多くは、当業者に公知である。このような食用および／または薬学的に受容可能な陰イオン性の基としては、種々のカルボン酸（酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、脂肪酸の陰イオン性の塩など）、ハロゲン化物（特にフルオリドまたはクロリド）硝酸塩などの陰イオン性の形態が挙げられる。
【０２７０】
式（Ｉ）のアミド化合物およびその様々な亜属は、好ましくは、食用に受容可能、すなわち、食品または飲料における消費に適しているとみなされるべきであり、また、薬学的に受容可能であるべきである。風味剤化合物が、食用に受容可能であることを証明する代表的な方法は、その化合物をＦｌａｖｏｒ  ａｎｄ  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの専門委員会によって試験および／または評価してもらい、そして、「安全として一般に認識される（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ）」（「ＧＲＡＳ」）と宣言されることである。風味剤化合物のＦＥＭＡ／ＧＲＡＳ評価プロセスは、複雑であるが、Ｓｍｉｔｈらによって「ＧＲＡＳ  Ｆｌａｖｏｒｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ２１」（Ｆｏｏｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、５７（５）、４６−５９頁（２００３年５月））という表題の論文（その全体の内容が本明細書において参考として援用される）において述べられているように、食料品分野の当業者に周知である。
【０２７１】
ＦＥＭＡ／ＧＲＡＳプロセスにおいて評価されるとき、新規の風味剤化合物は、代表的には、少なくとも９０日間に亘って、１００倍の濃度もしくは１０００倍の濃度または認可を考慮される特定のカテゴリの食品における、その化合物の最大許容濃度よりも高い濃度で、実験用のラットに与えられた場合の、そのようなラットに対する任意の有害な毒性作用について試験される。例えば、本発明のアミド化合物のこのような試験は、このアミド化合物とラットの餌とを混ぜ合わせる工程、それを実験用のラットに（例えば、Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳＢＲラットに、約１００ミリグラム／キログラム体重／日の濃度で９０日間）与える工程、次いでこのラットを屠殺し、種々の医学的試験手順によって評価することにより、式（Ｉ）のアミド化合物がラットに対して有害な毒性作用を引き起こさないことを示す工程を包含し得る。
【０２７２】
薬味向上剤または甘味向上剤としての本発明の化合物
式（Ｉ）のアミド化合物ならびにその様々な亜属および種の化合物は、上記のように、食料品または医薬品のための薬味または甘味の風味剤化合物または風味改変剤であると意図される。本明細書における教示および実施例から明らかであるように、式（Ｉ）の化合物の多くは、少なくとも比較的高いアミド化合物濃度において、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「薬味」レセプターまたはｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターのアゴニストである。したがって、式（Ｉ）の化合物の多くは、少なくとも比較的高濃度で、薬味または甘味の風味剤または風味向上剤として、それら自体で、有用性を有し得る。
【０２７３】
にもかかわらず、費用および高濃度レベルでの式（Ｉ）の化合物の投与による任意の望ましくない健康への副作用の両方を最小限にするために、できる限り少量のこのような人工風味剤を使用することが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物の中で最良かつ最も有効なアミド化合物を同定するために、低濃度レベルにおける味覚レセプターアゴニストとしてのその有効性について、式（Ｉ）の化合物を試験することが望まれる。ＷＯ０３／００１８７６および米国特許公開番号ＵＳ２００３−０２３２４０７Ａ１に開示されるように、そして本明細書において以下に記載されるように、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３「薬味」レセプターおよびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターに対する化合物のアゴニスト活性を測定するための実験手順が存在する。このような測定法は、代表的には、「ＥＣ５０」（すなわち、化合物が、関連するレセプター活性の５０％の活性を引き起こす濃度）を測定する。
【０２７４】
好ましくは、薬味改変剤である式（Ｉ）のアミド化合物は、約１０μＭ未満のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３レセプターについてのＥＣ５０を有する。より好ましくは、このようなアミド化合物は、約５μＭ、約３μＭ、約２μＭ、約１μＭまたは約０．５μＭ未満のｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３レセプターについてのＥＣ５０を有する。
【０２７５】
好ましくは、甘味改変剤または甘味向上剤である式（Ｉ）のアミド化合物は、約１０μＭ未満のｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３レセプターについてのＥＣ５０を有する。より好ましくは、このようなアミド化合物は、約５μＭ、約３μＭ、約２μＭ、約１μＭまたは約０．５μＭ未満のｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３レセプターについてのＥＣ５０を有する。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のアミド化合物は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３レセプターに対するグルタミン酸一ナトリウムのアゴニスト活性の薬味改変剤または薬味向上剤である。本明細書の以下において、いわゆるＥＣ５０比についてのアッセイ方法（すなわち、式（Ｉ）の化合物をＭＳＧを含む水に溶解し、そのアミド化合物が利用可能なｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３レセプターの５０％を活性化するのに必要なＭＳＧの量を低下させる程度を測定することについて）が記載される。好ましくは、式（Ｉ）のアミド化合物は、約１μＭのアミド化合物を含む水溶液に溶解された場合、ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株で発現される少なくとも５０％までのｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３レセプターに対する、観察されるグルタミン酸一ナトリウムのＥＣ５０を低下し得る。すなわち、アミド化合物は、少なくとも２．０または好ましくは３．０、５．０または７．０のＥＣ５０比を有する。
【０２７７】
甘味向上剤についての特定のＥＣ５０比アッセイは開発されていないが、式（Ｉ）のアミド化合物、そしてより具体的には式（ＩＩ）のアミドの多くが、公知の甘味料（例えば、スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然のテルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロース、アリテームまたはエリスリトール）の、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３レセプターへの結合を調節し得ることが考えられる。このような甘味向上特性についての適切なアッセイは、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３レセプターを発現する適切な細胞株を用いることによって、当業者によって容易に開発され得る。
【０２７８】
上記で同定されたアッセイは、薬味および／または甘味の改変剤特性または向上剤特性に対して最も強力な式（Ｉ）のアミド化合物を同定するのに有用である。このようなアッセイの結果は、動物およびヒトにおける実際の薬味または甘味の知覚とよく相関すると考えられるが、最終的にこのアッセイの結果は、少なくとも最も強力な式（Ｉ）の化合物について、ヒト味覚試験によって確認され得る。このようなヒト味覚試験実験は、コントロール水溶液と比較して、水性溶液中の候補化合物を食味することによって、または実際の食品組成物中の本発明のアミドを食味することによって、良好に定量および制御され得る。
【０２７９】
従って、食用組成物または医薬組成物におけるＭＳＧの旨味の薬味改変剤もしくは薬味剤または薬味向上剤の最も強力なものを同定するために、薬味を改変する量のアミド化合物を含む水溶液は、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断するような薬味を有するべきである。
【０２８０】
これに対応して、式（Ｉ）のより強力な薬味向上剤を同定するために、薬味を改変する量の式（Ｉ）のアミド化合物および１２ｍＭのグルタミン酸一ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断する場合、１２ｍＭのグルタミン酸一ナトリウムを含むコントロール水溶液と比較して高い薬味を有する。好ましくは、より強力な薬味向上剤を同定するために、薬味を改変する量（好ましくは約３０ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約５ｐｐｍもしくは約２ｐｐｍ）の式（Ｉ）のアミド化合物および１２ｍＭのグルタミン酸一ナトリウムを含む水溶液は、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断する場合、１２ｍＭのグルタミン酸一ナトリウムおよび１００μＭのイノシン一リン酸を含むコントロール水溶液と比較して高い薬味を有する。
【０２８１】
同様のヒト味覚試験手順は、どの式（Ｉ）の化合物がより有効な甘味剤または甘味向上剤であるかを同定するために使用され得る。好ましい式（Ｉ）の甘味改変剤は、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断するように、改変食料品または改変医薬品が、アミド化合物を含まないコントロール食料品またはコントロール医薬品よりも甘い味を有する場合に同定され得る。
【０２８２】
甘味をつける量の公知の甘味料（スクロース、フルクトース、グルコース、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、公知の天然のテルペノイド、フラボノイドまたはタンパク質甘味料、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−Ｋ、シクラメート、スクラロースおよびアリテームからなる群から選択される）および甘味を改変する量のアミド化合物（好ましくは約３０ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ、約５ｐｐｍまたは約２ｐｐｍ）を含む水溶液が、少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断するように甘味をつける量の公知の甘味料を含むコントロール水溶液よりも甘い味を有するとき、好ましい式（Ｉ）の甘味向上剤が、同定され得る。このような味覚試験実験においては、スクロースが、好ましくは約６グラム／１００ミリリットルの濃度で存在するか、グルコースとフルクトースとの５０：５０混合物が、好ましくは約６グラム／１００ミリリットルの濃度で存在するか、アスパルテームが、好ましくは約１．６ｍＭの濃度で存在するか、アセスルファム−Ｋが、好ましくは約１．５ｍＭの濃度で存在するか、シクラメートが好ましくは約１０ｍＭの濃度で存在するか、スクラロースが、好ましくは約０．４ｍＭの濃度で存在するか、または、アリテームが、好ましくは約０．２ｍＭの濃度で存在する。
（食用組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用）
風味剤、風味改変剤、調味料、風味向上剤、薬味（「旨味」）調味料および／または風味向上剤、式（Ｉ）の化合物およびその様々な亜属ならびに化合物の種は、食品、飲料および医薬組成物への用途を有し、ここで、薬味化合物または甘味化合物は、従来から利用されてきたものである。これらの組成物は、ヒトおよび動物の消費のための組成物を含む。これらは、農耕用動物、ペットおよび動物園の動物によって消費されるための食品を含む。
【０２８３】
食用組成物（すなわち、食べられる食品もしくは飲料またはそれらの前駆体もしくは風味改変剤）を調製および販売する当業者は、多岐にわたるクラス、サブクラスおよび種の食用組成物をよく知っており、そして当該分野で周知かつ認識された用語を使用して、これらの食用組成物を称する一方、種々のこれらの組成物を調製および販売するよう努力する。当該分野のこのような用語のリストは、以下に列挙され、式（Ｉ）の化合物の種々の亜属および種が、単独またはそれらすべての合理的な組み合わせもしくは混合物において、以下に列挙される食用組成物の薬味および／または甘味を改変または向上させるために使用され得ることが、本明細書によって具体的に企図される：
１つ以上の菓子類、チョコレート菓子、タブレット、カウントライン（ｃｏｕｎｔｌｉｎｅ）、袋入りセルフライン（ｓｅｌｆｌｉｎｅ）／ソフトライン（ｓｏｆｔｌｉｎｅ）、箱入り詰め合わせ、標準的な箱入り詰め合わせ、ねじり包装ミニチュア、季節的なチョコレート、おもちゃ付きチョコレート、アルフォーレス、他のチョコレート菓子、ミント、標準的ミント、パワーミント、飴玉（ｂｏｉｌｅｄ  ｓｗｅｅｔ）、ペーストリー、ガム、ゼリーおよびチュー（ｃｈｅｗ）、タフィー、キャラメルおよびヌガー、薬用菓子、ロリポップ、甘草入りキャンディ、他の砂糖菓子、ガム、チューインガム、砂糖入りガム、砂糖なしガム、機能的ガム、風船ガム、パン、包装された／工場製のパン、非包装／職人製のパン、ペーストリー、ケーキ、包装された／工場製のケーキ、非包装／職人製のケーキ、クッキー、チョコレートコートコーティングされたビスケット、サンドビスケット、充填ビスケット、薬味ビスケットおよび薬味クラッカー、パン代替物、朝食シリアル、ｒｔｅシリアル、家族用朝食シリアル、フレーク、ミューズリ、他のｒｔｅシリアル、子供用朝食シリアル、ホットシリアル、アイスクリーム、インパルス（ｉｍｐｕｌｓｅ）アイスクリーム、個包装の乳製品アイスクリーム、個包装の氷菓、マルチパック乳製品アイスクリーム、マルチパック氷菓、持ち帰りアイスクリーム、持ち帰り乳製品アイスクリーム、アイスクリームデザート、バルクアイスクリーム、持ち帰り氷菓、フローズンヨーグルト、職人製アイスクリーム、乳製品、乳、新鮮／低温殺菌乳、全脂肪新鮮／低温殺菌乳、半脱脂新鮮／低温殺菌乳、長期保存／超高温殺菌乳、全脂肪長期保存／超高温殺菌乳、半脱脂長期保存／超高温殺菌乳、無脂肪長期保存／超高温殺菌乳、ヤギ乳、濃縮（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ／ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）乳、プレーン濃縮乳、風味付濃縮乳、機能性濃縮乳および他の濃縮乳、風味付濃縮乳飲料、乳製品のみの風味付乳飲料、果実ジュース入り調味乳飲料、豆乳、酸乳飲料、発酵乳飲料、コーヒーミルク（ｃｏｆｆｅｅ  ｗｈｉｔｅｎｅｒ）、粉乳、風味付粉乳飲料、クリーム、チーズ、プロセスチーズ、延ばせられるプロセスチーズ、延ばせられないプロセスチーズ、非加工チーズ、延ばせられる非加工チーズ、延ばせられない非加工チーズ、硬質チーズ、包装された硬質チーズ、非包装硬質チーズ、ヨーグルト、プレーン／ナチュラルヨーグルト、風味付ヨーグルト、果実ヨーグルト、共生細菌ヨーグルト、飲用ヨーグルト、通常の飲用ヨーグルト、共生細菌飲用ヨーグルト、冷蔵および保存安定デザート、乳製品ベースのデザート、ダイズベースのデザート、冷蔵スナック、フロマージュフレおよびクワルク、プレーンのフロマージュフレおよびクワルク、風味付のフロマージュフレおよびクワルク、薬味付のフロマージュフレおよびクワルク、甘味スナックおよび薬味スナック、果実スナック、チップス／クリスプ、押出しスナック、トルティーヤ／コーンチップス、ポップコーン、プレッツェル、ナッツ、他の甘味スナックおよび薬味スナック、スナックバー、グラノーラバー、朝食バー、エネルギーバー、果実バー、他のスナックバー、食物代替製品、痩身用製品、回復期用飲料、インスタント食品��缶詰インスタント食品、冷凍インスタント食品、乾燥インスタント食品、冷蔵インスタント食品、ディナーミックス、冷凍ピザ、冷蔵ピザ、スープ、缶詰スープ、脱水スープ、インスタントスープ、冷蔵スープ、超高温殺菌スープ、冷凍スープ、パスタ、缶詰パスタ、乾燥パスタ、冷蔵／生パスタ、麺、プレーンな麺、インスタント麺、カップ／ボール入りインスタント麺、袋入りインスタント麺、冷蔵麺、スナック麺、缶詰食品、缶詰肉および缶詰肉製品、缶詰魚／水産物、缶詰野菜、缶詰トマト、缶詰豆、缶詰果物、缶詰インスタント食品、缶詰スープ、缶詰パスタ、他の缶詰食品、冷凍食品、冷凍加工赤肉、冷凍加工鶏肉、冷凍加工魚／水産物、冷凍加工野菜、冷凍肉代替物、冷凍ポテト、オーブンで焼いたポテトチップス、他のオーブンで焼いたポテト製品、オーブンで焼いていない冷凍ポテト、冷凍ベーカリー製品、冷凍デザート、冷凍インスタント食品、冷凍ピザ、冷凍スープ、冷凍麺、他の冷凍食品、乾燥食品、デザートミックス、乾燥インスタント食品、脱水スープ、インスタントスープ、乾燥パスタ、プレーン麺、インスタント麺、カップ／ボール入りインスタント麺、袋入りインスタント麺、冷蔵食品、冷蔵加工肉、冷蔵魚／水産物製品、冷蔵加工魚、冷蔵のコートされた魚、冷蔵燻製魚、冷蔵ランチキット、冷蔵インスタント食品、冷蔵ピザ、冷蔵スープ、冷蔵／生パスタ、冷蔵麺、油脂、オリーブオイル、野菜油および種油、調理用油脂、バター、マーガリン、延ばせられる油脂、延ばせられる機能性油脂、ソース、ドレッシングおよび香辛料、トマトペーストおよびピューレ、ブイヨン／固形スープ、固形スープ、グレービー顆粒、液体ストックおよびフォンデュ、ハーブおよびスパイス、発酵ソース、ダイズベースのソース、パスタソース、湿性ソース、乾燥ソース／粉末ミックス、ケチャップ、マヨネーズ、通常のマヨネーズ、マスタード、サラダドレッシング、通常のサラダドレッシング、低脂肪サラダドレッシング、ビネグレットソース、ディップ、酢漬け製品、他のソース、ドレッシングおよび香辛料、ベビーフード、乳調製物、標準的乳調製物、後続（ｆｏｌｌｏｗ−ｏｎ）乳調製物、幼児用乳調製物、低アレルギー性乳調製物、調製ベビーフード、乾燥ベビーフード、他のベビーフード、スプレッド、ジャムおよび保存食品、蜂蜜、チョコレートスプレッド、ナッツベースのスプレッドならびに酵母ベースのスプレッド。
【０２８４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の食用組成物の亜属の１つ以上の薬味または甘味を改変または向上するために使用され得る：菓子類、ベーカリー製品、アイスクリーム、乳製品、甘味スナックおよび薬味スナック、スナックバー、代替食品、インスタント食品、スープ、パスタ、麺類、缶詰食品、冷凍食品、乾燥食品、冷蔵食品、油脂、ベビーフードまたはスプレッドまたはそれらの混合物。
【０２８５】
一般に、所望の風味および食味特性（例えば、「薬味」または「甘味」の食味特性）を有する組成物を製造するために、十分な量の、本明細書で上に記載された式（Ｉ）の範囲の少なくとも１つの化合物またはその様々の亜属を含む、摂取可能な組成物が製造される。
【０２８６】
代表的には、少なくとも薬味調節量、甘味調節量、調味料量または甘味調味料量、薬味向上量、甘味向上量の式（Ｉ）の化合物の１つ以上が、必要に応じて、ＭＳＧなどの公知の薬味剤または公知の甘味料の存在下で、食料品または医薬品に添加されて、その結果、薬味または甘味を改変された食料品または医薬品は、アミド化合物なしで調製された食料品または医薬品と比較して、一般には、ヒトまたは動物が判断した場合、または処方物試験において、本明細書の別の箇所に記載される手順を介して少なくとも８人のヒト味覚試験者のパネルの過半数が判断した場合、高い薬味および／または甘味を有する。
【０２８７】
食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物の風味を調節または改善するのに必要とされる薬味調味料または甘味調味料の濃度は、多くの変化するもの（特定の型の摂取可能な組成物を含む）、どのような公知の薬味調味料または甘味調味料が存在するのか、またそれらの濃度ならびにそのような薬味化合物に対する特定の化合物の効果に依存して、当然変化し得る。上記のように、式（Ｉ）の化合物の重要な用途は、薬味または他の天然薬味味物質もしくは合成薬味味物質（例えば、ＭＳＧ）の他の食味特性を調節（向上または阻害を含む）することである。代表的には、広範であるが低い濃度範囲の式（Ｉ）のアミド化合物が必要とされる（すなわち、約０．００１ｐｐｍ〜１００ｐｐｍまたはより狭い代替的範囲、約０．１ｐｐｍ〜約１０ｐｐｍ、約０．０１ｐｐｍ〜約３０ｐｐｍ、約０．０５ｐｐｍ〜約１５ｐｐｍ、約０．１ｐｐｍ〜約５ｐｐｍもしくは約０．１ｐｐｍ〜約３ｐｐｍ）。多くの実施形態において、ＭＳＧは、少なくとも約１０ｐｐｍまたは好ましくは１００ｐｐｍもしくは１０００ｐｐｍの濃度で存在し得る。
【０２８８】
本発明に記載の化合物が組み込まれ得る食品および飲料の例は、例として、湿性スープカテゴリー、脱水および調理された食品カテゴリー、飲料カテゴリー、冷凍食品カテゴリー、スナック食品カテゴリーおよび調味料または調味料ブレンドを含んだ。
【０２８９】
「湿性スープカテゴリー」とは、濃度または容器に関係なく、湿性／液体スープ（冷凍スープを含む）を意味する。この定義の目的として、スープとは、肉、鶏肉、魚、野菜、穀物、果物および他の成分から調製され、これらの成分の一部または全てを目に見える片として含み得る液体中で調理された食品を意味する。これは、澄んだ（ブロスとしての）または濃い（チャウダーとしての）、滑らかな、ピューレ状もしくは塊の、給仕できるよう準備された、半濃縮もしくは濃縮状であり得、そして食事の前菜または主菜として、または食事間の（飲料のように一口で飲まれる）スナックとして、温めてまたは冷たくして給仕され得る。スープは、他の食事要素を調製するための成分として使用され得、そしてブロス（コンソメ）からソース（クリームまたはチーズベースのスープ）の範囲であり得る。
【０２９０】
「脱水および調理された食品カテゴリー」とは、以下を意味する：（ｉ）調理補助製品（例えば：粉末、顆粒、ペースト、濃縮液製品（濃縮ブイヨン、ブイヨンおよび圧縮キューブのようなブイヨン様製品、タブレットまたは粉末もしくは顆粒形態を含む））、これらは最終産物として別個に販売されるか、または製品、ソースおよび調理ミックス中の成分として（技術に関係なく）販売される；（ｉｉ）食物溶液製品（例えば：脱水スープおよび凍結乾燥スープ（脱水スープミックス、脱水インスタントスープ、脱水された調理用に準備されたスープを含む）、脱水または常温調製の出来合いの料理、食物および単独で給仕される前菜（パスタ、ポテトおよび米料理を含む）；ならびに（ｉｉｉ）食物に添える製品（例えば：香辛料、マリネ、サラダドレッシング、サラダトッピング、ディップ、パン粉づけ、バターミックス、保存安定のスプレッド、バーベキューソース、液体調理ミックス、濃縮物、ソースもしくはソースミックス（サラダ用調理ミックスを含む）、最終製品としてもしくは製品中の成分としての、脱水液体もしくは凍結された固体）。
【０２９１】
「飲料カテゴリー」とは、飲料、飲料ミックスおよび濃縮物を意味する（アルコール性および非アルコール性の飲用に準備された飲料および乾燥粉末飲料が挙げられるが、これらに限定されない）。
【０２９２】
本発明に記載の化合物が組み込まれ得る食品および飲料の他の例としては、例として、炭酸飲料および非炭酸飲料（例えば、ソーダ、果実ジュースまたは野菜ジュース）、アルコール性飲料および非アルコール性飲料、菓子製品（例えば、ケーキ、クッキー、パイ、キャンディー、チューインガム、ゼラチン、アイスクリーム、氷菓、プディング、ジャム、ゼリー）、サラダドレッシングおよび他の香辛料、シリアルおよび他の朝食用食品、缶詰果物および果実ソースなどが挙げられる。
【０２９３】
さらに、対象化合物は、食品および飲料に添加される風味調製品において使用され得る。好ましい場合において、その組成物は、別の風味改変剤または味覚改変剤（例えば、薬味味物質）を含む。
【０２９４】
食用組成物または医薬組成物の味覚を改変する方法
多くの実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の薬味または甘味を調節する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも薬味調節量もしくは甘味調節量の少なくとも１つの天然に存在しないアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ここで、そのアミド化合物は、以下の式を有する：
【０２９５】
【化８９】
2008530020.tif 000070
本明細書中において、そのアミド化合物は、式（Ｉ）のアミドであるか、または本明細書中に記載されるその様々な化合物の亜属もしくは種のいずれかであり、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書の上で記載された多くの様式で定義され得る。このような方法の例としては、以下に例示される方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
いくつかの例示的な実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を向上する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも甘味調節量の、少なくとも１つの天然に存在しないアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ここで、そのアミド化合物は、以下の構造を有する
【０２９７】
【化９０】
2008530020.tif 000071
ここで、Ａは、３〜１２個の環原子を有する、アリール環またはヘテロアリール環であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；各Ｒ１’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンからなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；Ｒ２は、以下の式を有する
【０２９８】
【化９１】
2008530020.tif 000072
ここで、ｎは、０，１、２または３であり、各Ｒ２’は、芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【０２９９】
関連するが、新規の実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を向上する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）アミド化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍを含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの芳香族またはヘテロ芳香族のアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ここで、そのアミド化合物は、以下の構造を有する：
【０３００】
【化９２】
2008530020.tif 000073
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；ｍは、１、２または３であり；
Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択され；
Ｒ２は、以下の構造を有するラジカルであり
【０３０１】
【化９３】
2008530020.tif 000074
ここで、Ｒ２は、示される光学配置を鏡像体過剰で含み、ｎは、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、そして
ここで、改変食料品または改変医薬品は、さらに少なくとも甘味調味料量の１つ以上の天然、半合成または合成の甘味調味料またはそれらの混合物を含む。
【０３０２】
このような方法において、Ｒ２は、好ましくは以下の構造の１つを有する：
【０３０３】
【化９４】
2008530020.tif 000075
【０３０４】
【化９５】
2008530020.tif 000076
ここで、各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される。さらに、このような方法において、Ａ基は、好ましくは、フェニル基であるか、または以下の式を有する：
【０３０５】
【化９６】
2008530020.tif 000077
ここで、Ｒ１’は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンであり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。なおもさらなる実施形態において、イソオキサゾール環のＲ１’は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３０６】
さらなる実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を増大する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）アミド化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍを含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つのヘテロ芳香族のアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程
；
ここで、そのアミド化合物は、以下の構造を有する：
【０３０７】
【化９７】
2008530020.tif 000078
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８有機ラジカルからなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の構造を有する、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルラジカルである
【０３０８】
【化９８】
2008530020.tif 000079
ここで、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される。
【０３０９】
このような方法において、ここで、Ｒ２は、好ましくは、以下の構造を有するラジカルであり得る：
【０３１０】
【化９９】
2008530020.tif 000080
ここで、Ｒ２ラジカルは、示される光学配置として鏡像体過剰で存在する。
【０３１１】
なおもさらなる実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を増大する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）アミド化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍを含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの芳香族もしくはヘテロ芳香族のアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ここで、そのアミド化合物は、以下の構造を有する
【０３１２】
【化１００】
2008530020.tif 000081
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒ１’は、独立して、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の構造を有する二環式ヘテロ環式ラジカルであり
【０３１３】
【化１０１】
2008530020.tif 000082
ここで、ｎは、０、１、２または３であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そして各Ｒ２’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択され、そしてＸｈは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨまたはＮＲｈであり、ここで、Ｒｈは、Ｃ１〜Ｃ４有機ラジカルである。
【０３１４】
このような実施形態において、Ｒ２は、好ましくは以下の式を有し得る：
【０３１５】
【化１０２】
2008530020.tif 000083
ここで、各Ｒ２’は、Ｒ２ラジカルのフェニル環に結合し、ｎは、０、１または２であり、そして各Ｒ２’は、独立して、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、そしてそのＲ２リガンドは、好ましくは以下の特に列挙されるＲ２ラジカルによって例示されるような「Ｒ」配置の鏡像体過剰で存在し得る：
【０３１６】
【化１０３】
2008530020.tif 000084
さらに、このような実施形態において、Ａ基は、好ましくはフェニル基であるか、または以下の式を有する：
【０３１７】
【化１０４】
2008530020.tif 000085
ここで、Ｒ１’は、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロキシ−アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ６、ＮＲ６２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨＯ、ＣＯＲ６、ＳＨ、ＳＲ６およびハロゲンであり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。なおもさらなる実施形態において、イソオキサゾール環のＲ１’は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＥｔ、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、１−メチル−プロピル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０３１８】
さらなる実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の甘味を向上する方法を提供し、その方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）尿素化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍを含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの尿素化合物またはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程；
ｃ）ここで、その改変食料品または改変医薬品は、公知の天然甘味料または人工甘味料をさらに含み、
ここで、尿素化合物は、以下の式を有する：
【０３１９】
【化１０５】
2008530020.tif 000086
ここで、ｍは、１、２または３であり、そして各Ｒ１’およびＲ２’は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＥｔ、ＳＣＨ３、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択されるか、または２個のＲ１’基が一緒になって、メチレンジオキシ環を形成する。
【０３２０】
さらになる実施形態において、本発明は、ｈ食料品または医薬品の薬味を向上する方法に関し、その方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程および
ｂ）改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの芳香族もしくはヘテロ芳香族のアミド化合物またはそれらの食用に受容可能な塩の少なくとも約０．００１ｐｐｍとを混ぜ合わせる工程および
ｃ）ここで、その改変食料品または改変医薬品は、人工的に加えられたグルタミン酸一ナトリウムを必要に応じて含み；
ここで、その芳香族またはヘテロ芳香族のアミド化合物は、以下の構造を有する
【０３２１】
【化１０６】
2008530020.tif 000087
ここで、Ａは、５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
各Ｒ１’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ８有機ラジカルまたは単環式のアリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ２は、以下の構造を有する１−インダニルラジカルであり：
【０３２２】
【化１０７】
2008530020.tif 000088
ここで、ｎは、１または２であり、各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族または非芳香族の環のいずれかに結合し得、そしてＲ２’は、独立して、水素、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＳＨ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４有機ラジカルからなる群から選択される。
【０３２３】
このような実施形態において、Ｒ２は、以下の構造を有する光学活性な１−インダニルラジカルである
【０３２４】
【化１０８】
2008530020.tif 000089
ここで、Ｒ２は、示される光学配置を鏡像体過剰で含み、そして各Ｒ２’は、Ｒ２の芳香族環に結合している。
【０３２５】
このような実施形態において、ｎは、好ましくは１であり、そして／またはＲ２’は、好ましくは、水素、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される。このような実施形態において、Ａ基は、以下の特定の構造によって例示されるように、好ましくはフェニルである：
【０３２６】
【化１０９】
2008530020.tif 000090
なおもさらなる実施形態において、本発明は、食料品または医薬品の薬味を向上する方法に関し、この方法は、以下の工程を含む：
ａ）少なくとも１つの食料品またはそれらの１つ以上の前駆体を提供する工程；および
ｂ）尿素化合物の少なくとも約０．００１ｐｐｍを含む改変食料品または改変医薬品を形成するために、食料品もしくは医薬品またはそれらの１つ以上の前駆体と、少なくとも１つの尿素化合物もしくはそれらの食用に受容可能な塩とを混ぜ合わせる工程および
ｃ）ここで、その改変食料品または改変医薬品は、人工的に加えられるグルタミン酸一ナトリウムを必要に応じてさらに含み；
ここで、その尿素化合物は、以下の構造を有する：
【０３２７】
【化１１０】
2008530020.tif 000091
そしてここで、
ｉ）Ｒ７は、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される、１、２または３個の置換基で必要に応じて置換されているフェニル環であるか、またはその置換基の２つが、メチレンジオキシ環を形成し、そして
ｉｉ）Ｒ９は、分枝鎖のアルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルから選択されるＣ３〜Ｃ１０ラジカルであり、ここで、そのＣ３〜Ｃ１０ラジカルは、独立して、ヒドロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ＮＨ２基、ＮＨＣＨ３基、Ｎ（ＣＨ３）２基、ＣＯＯＣＨ３基、ＳＣＨ３基、ＳＥｔ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基およびトリフルオロメトキシ基から選択される１、２または３個の置換基を必要に応じて含む。
【０３２８】
本発明はまた、上で開示されたプロセスによって製造される改変食料品または改変医薬品に関する。
【０３２９】
本発明はまた、当業者に周知の食料品または医薬品を製造するための同様のプロセスに関する。式（Ｉ）のアミド化合物およびその様々な亜属は、世界中の調理師、食品の調製者または食料品または医薬品の生産者に公知の無数の様式のいずれかで、食料品もしくは医薬品またはそれらの前駆体と混ぜ合わされ得るか、またはそれらに適用され得る。例えば、式（Ｉ）のアミド化合物は、多くの食用に受容可能な液体、固体または他のキャリア（例えば、中性、酸性または塩基性のｐＨの水、果汁または野菜ジュース、酢、マリネ、ビール、ワイン、天然水／脂肪乳濁液（例えば、乳または濃縮乳）、食用油およびショートニング、脂肪酸、プロピレングリコールなどの特定の低分子量オリゴマー、脂肪酸などのグリセリルエステルおよびこのような疎水性物質の水性媒体における分散体または乳濁液、塩（例えば、塩化ナトリウム）、植物粉、溶媒（例えば、エタノール）、固形食用希釈剤（例えば、植物性粉末または穀粉など）の１つに溶解または分散でき、次いで、これらの食料品または医薬品の前駆体と配合できるか、または食料品または医薬品に直接適用できる。
【０３３０】
式（Ｉ）のアミド化合物の製造
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）のアミド化合物およびそれらの合成前駆体の様々な構造上の亜属および種（特に、有機カルボン酸および安息香酸、イソシアネートおよび様々なアミン、アニリン、アミノ酸など））を調製する際に使用される出発物質は、公知化合物であることが多いか、または文献の公知の方法によって製造されるか、当業者に周知の種々の業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  ＵＳＡおよびその子会社であるＦｌｕｋａおよびＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎの種々の他の世界中の事務所）および他の周知の業者（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  ＰＡ、ＣｈｅｍＤｉｖ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  ｏｆ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，Ａｓｉｎｅｘ  ｏｆ  Ｍｏｓｃｏｗ  Ｒｕｓｓｉａ，ＳＰＥＣＳ／ＢＩＯＳＰＥＣＳ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｗａｌｌ  Ｅｎｇｌａｎｄ，Ａｃｒｏｓ，ＴｉｍＴｅｃ  ｏｆ  Ｒｕｓｓｉａ、Ｃｏｍｇｅｎｅｘ  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ＣＡおよびＡＳＤＩ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｗａｒｋ  Ｄｅｌａｗａｒｅ）から市販されていることが多い。
【０３３１】
本明細書中で特許請求した化合物に関連した前駆体および官能性を調製する方法が、一般に、文献で記載されていることは当業者に明らかである。その文献および本開示を示された当業者は、必要な出発物質および／または特許請求された化合物のいずれかを調製するのに必要な能力を有している。以下で列挙される実施例のいくつかにおいて、出発物質は、容易には入手できないので、合成され、それゆえ、これらの出発物質の合成が例示されている。
【０３３２】
有機化学の当業者は、さらなる指示なしで、操作を容易に実行できると認められており、すなわち、これらの操作を実行することは、当業者の範囲および慣行に十分入る。それらには、カルボニル化合物をそれらの対応するアルコールに還元すること、酸化、アシル化、芳香族の置換、求電子性および求核性の両方、エーテル化、エステル化、けん化、ニトロ化、水素化、還元アミノ化などが挙げられる。これらの操作は、標準的な教本（例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（３ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｆｅｉｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｉｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙなど）で論述されており、それらの全開示内容は、有機化合物を合成する方法に関する教示の全てについて、本明細書中で参考として援用される。
【０３３３】
当業者は、特定の反応が、分子内の他の官能基をマスクまたは保護したとき、最もよく実行され、それにより、いずれかの望ましくない副反応を回避するか、そして／またはその反応の収率を高めることを容易に理解する。しばしば、当業者は、このような高い収率を達成するために、または望ましくない反応を回避するために、保護基を利用する。これらの反応は、文献で見られ、また、当業者の範囲内である。これらの操作の多くの例は、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆Ｓｏｎｓ（１９９９）に見ることができる。
【０３３４】
以下の省略形は、示される意味を有する：
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＣｌ３＝クロロホルム
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＳＩＭＳ＝エレクトロンスプレー質量分析
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エチルアルコール
Ｆｍｏｃ＝Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル−
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾチアゾール
ＭｅＯＨ＝メチルアルコール
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
Ｐｈ＝フェニル
ｒ．ｔ．＝室温
ＳＰＯＳ＝固相有機合成
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
アルキル基の省略形
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｔ−Ｂｕ＝第三級ブチル
ｓ−Ｂｕ＝第二級ブチル
ｎ−Ｐｅｎ＝ノルマルペンチル
ｉ−Ｐｅｎ＝イソペンチル
ｎ−Ｈｅｘ＝ノルマルヘキシル
ｉ−Ｈｅｘ＝イソヘキシル
ポリマー支持試薬の省略形
ＰＳ−トリスアミン＝トリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレン
ＰＳ−ＮＣＯ＝メチルイソシアネートポリスチレン
ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２＝トルエンスルホニルヒドラゾンポリスチレン
合成方法
以下のスキームおよび実施例は、読者への指針のために提供されており、本明細書中で開示されるアミド化合物を製造するための種々の方法を示す。これらの開示された方法は、例示するだけであって、限定ではなく、当該分野で公知である他の方法の多くが、本発明の様々な実施形態のアミド化合物を調製するために使用され得ることを、当業者には明らかである。このような方法には、具体的には、固相ベースの化学反応（組み合わせ化学反応を含む）が挙げられる。
アミドは、しばしば、脱水剤、カップリング剤および／または適切な触媒の存在下で、カルボン酸および／またはそれらの誘導体（例えば、エステル、酸ハロゲン化物など）と第１級アミンまたは第２級アミンとの縮合によって調製されることが多い。数多くの適当な出発物質（例えば、第１級アミンおよび第２級アミンおよびカルボン酸ならびにそれらの誘導体）は、文献において公知の方法によって容易に合成され得るか、または容易に商業的に入手可能である。いくつかの場合において、一定のアミンまたはカルボン酸の出発物質の合成の方法を、以下に示す。
【０３３５】
スキーム１ａ
【０３３６】
【化１１１】
2008530020.tif 000092
スキーム１ａに示されるように、例えば、カップリング試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩）および塩基の存在下で、アミド誘導体（Ｉ）は、酸誘導体（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）とのカップリングから調製され得る。方法Ａでは、ポリマー支持（ＰＳ）カルボジイミドが使用される。方法Ｂは、非ポリマー支持カルボジイミドを使用する。
【０３３７】
スキーム１ｂ−アミドを調製する代替方法
【０３３８】
【化１１２】
2008530020.tif 000093
スキーム１ｂに示されるように、アミド誘導体（Ｉ）は、塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、エステルまたは無水物（ＩＶ）とアミン（ＩＩＩ）とのカップリングから代替的に調製される。
【０３３９】
スキーム１ｃ−組み合わせアレイを介したアミドの合成
組み合わせアレイでアミドを合成するために、以下の手順を、使用し、また使用できる。
システム溶媒としてアセトニトリルを使用する。
アミンを秤り、８ｍＬバイアルに入れる。
Ｔｅｃａｎを使用して、アミンを１００ｍＭまでＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（１：２，トラフから）に溶解する。
酸を秤り、８ｍＬバイアルに入れる。
Ｔｅｃａｎを使用して、酸を１１０ｍＭまでＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ（１：２，トラフから）に溶解する。
Ｐｅｌｉ１４００  Ｃａｓｅ  ＴｉｔｅｒプレートＩＩを使用して、３０ｍｇのＰＳ−カルボジイミド樹脂で１．２ｍＬのＧｒｅｉｎｅｒプレートを前処理する。合成用のシステム溶媒としてアセトニトリルを使用する。
２００ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、１当量）のアミンを合成プレートの各ウェルに加える。
２００ｍＬ（２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の酸を合成プレートの各ウェルに加える。
１１０ｍＬ（２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＨＯＢｔ（ＤＭＦ中で０．２０Ｍ）を合成プレートの各ウェルに８チャンネルピペットにより加える。
プレートをキャップマットで密封し、室温にて一晩、振盪（通常の速度）する。
２０ｍｇ／ウェルのＰＳ−トリスアミン樹脂をその合成プレートにＴｉｔｅｒプレートローダーシン−Ｉを使用して装填する。樹脂量をその装填に基づいて調節する。
２００ｍＬのＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮをプレートに加える。
プレートを箔で密封し、室温にて、一晩振盪（速い速度）する。
貯蔵プレートに移すためのシステム溶媒としてメタノールを使用する。
１５０ｍＬを貯蔵プレートに移し、次いで１５０ｍＬのメタノールで２回洗浄する（５分間ゆっくりと振盪する）。各ウェルに頂部から移動を実施する（針の高さ−２）。
Ｇｅｎｅｖａｃにおいてプレートを乾燥させる。
分析用プレートを作製し（理論値２．５ｍＭ）、解析に供する。
解析結果に基づいて希釈プレートを作製する。
【０３４０】
スキーム１ｃ．オキサルアミドの調製
【０３４１】
【化１１３】
2008530020.tif 000094
一般的な手順として、ある１つのアミンを、有機溶媒（例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランおよびジメチルホルムアミド）中の第３級アミンの存在下で、室温にて、０．５〜２時間エチルオキサリルクロリドと反応させる。次いで第２のアミンを加え、そしてその懸濁液を、油浴を使用して一晩８０℃に加熱するか、またはマイクロ波反応器中で、５分間、１６０℃に加熱する。その反応混合物を、分取ＨＰＬＣまたは水性精密検査（ｗｏｒｋ−ｕｐ）に供し得、そして粗生成物を、代表的には、再結晶法、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは当業者に周知の他の方法によって容易に精製し得ることにより、純粋なオキサルアミドを得る。以下で報告される収率は、最適化されなかった。
【０３４２】
スキーム１ｄ．尿素の調製
【０３４３】
【化１１４】
2008530020.tif 000095
スキーム２
【０３４４】
【化１１５】
2008530020.tif 000096
スキーム２では、ピラジン誘導体（ＶＩＩＩ）の調製についての方法を記載する。例えば、塩基の存在下で加熱条件下での置換または非置換の２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｖ）と２，３−ジオン（ＶＩ）との反応により、酸性化後、置換ピラジン−２−カルボン酸（ＶＩＩ）が得られる。その酸は、様々なアミン（ＩＩＩ）と縮合することにより、スキーム１ａに示される条件を使用して、所望のアミド（ＸＩＩＩ）が生成される。
【０３４５】
スキーム３
【０３４６】
【化１１６】
2008530020.tif 000097
スキーム３では、ベンゾフラン誘導体（ＸＩＩ）の調製の方法を記載する。例えば、塩基の存在下、加熱条件下での、２−ヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＸ）と２−ブロモ−マロン酸ジエチルエステル（Ｘ）との反応により、置換ベンゾフラン−２−カルボン酸（ＸＩ）が得られる。その酸は、様々なアミン（ＩＩＩ）と縮合することにより、スキーム１ａに示される条件を使用して、所望のアミド（ＸＩＩ）が生成される。
【０３４７】
スキーム４
【０３４８】
【化１１７】
2008530020.tif 000098
スキーム４では、アルコキシアルキルアミド（ＸＸ）の調製の方法を記載する。１つの方法において、無水フタル酸（ＸＩＩＩ）を、アミノアルコール（ＸＩＶ）とともに加熱して、そのアルコール（ＸＶ）を得て、次いで、それを塩基の存在下でアルキルハロゲン化物（ＸＶＩ）と反応させることにより、そのアルコキシ（ＸＶＩＩ）が生成される。そのフタルイミド（ＸＶＩＩ）をヒドラジンで処理することより、所望のアミン（ＸＶＩＩＩ）が生成され、それをスキーム１ａに記載されたようにさらに酸（ＩＩ）と縮合することにより、アルコキシアルキルアミド（ＸＸ）が得られる。あるいは、スキーム１ａに記載される方法を使用して、酸（ＩＩ）をアミノアルコール（ＸＩＶ）と縮合することにより、そのアルコール（ＸＩＸ）が得られ、それを、さらにアルキル化することにより、（ＸＸ）が得られる。
【０３４９】
スキーム５
【０３５０】
【化１１８】
2008530020.tif 000099
スキーム５では、アミド−アミド（ＸＸＩＶ）の調製の方法を記載する。アルキルハロゲン化物（ＩＶ）を、スキーム１ｂに記載されたようにアミノ酸（ＸＸＩ）で処理することにより、対応する酸（ＸＸＩＩ）が得られ、それを、スキーム１ａに記載されたようにアミン（ＸＸＩＩＩ）とさらに縮合することにより、そのアミドアミド誘導体（ＸＸＩＶ）が得られる。
【０３５１】
スキーム６
【０３５２】
【化１１９】
2008530020.tif 000100
スキーム６では、ベンゾオキサゾール（ＸＸＶＩＩＩ）の調製の方法を記載する。
アミノフェノール（ＸＸＶ）を、文献（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８（１９８５）１２５５を参照のこと）に記載された方法および／または実施例３９〜４７に列挙される方法を用いて、種々の試薬と縮合することにより、多岐にわたる置換基Ｘ９を有するベンゾオキサゾール（ＸＸＶＩ）を形成することができる。次いで、ベンゾオキサゾール中間体（ＸＸＶＩ）を、スキーム１ａに記載された方法を使用して、アミン（Ｖ）と縮合することにより、そのアミド（ＸＸＶＩＩ）が得られる。あるいは、そのアミド（ＸＸＶＩＩ）を、アミノフェノール（ＸＸＶ）をアミン（Ｖ）と第１の縮合を行うことにより調製して、アミノフェノール中間体（ＸＸＶＩＩＩ）を得て、それを上で記載された様々な方法を使用して、さらにベンゾオキサゾール（ＸＸＶＩＩ）に変換する。
【０３５３】
式（Ｉ）のアミドのＲ１基の適当な前駆体である多岐にわたるカルボン酸誘導体および式（Ｉ）の化合物の様々な亜属は、従来技術において公知の方法または方法の即時の適用によって容易に入手可能であるか、または商業的に入手可能である。特に、式（ＩＩ）の化合物の前駆体である、置換アリールカルボン酸化合物または置換ヘテロアリールカルボン酸化合物は、商業的または周知の合成方法の使用を介して容易に入手可能であることが多い。同様に、式（Ｉ）のアミド化合物の適当な前駆体である多くのアミン化合物は、商業的または公知の合成の方法を介して容易に入手可能である。にもかかわらず、Ｒ１基およびＲ２基の一定の出発構成要素前駆体を合成するための方法を、以下のスキームおよび／または実施例に開示する。
【０３５４】
スキーム７：置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンのラセミ体の調製
【０３５５】
【化１２０】
2008530020.tif 000101
スキーム７に示されるように、ラセミの１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（ＸＸＸＩＩ）は、置換３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（ここで、独立して、選択されたＲ置換基は、いずれかの環上に存在し得る）をヒドロキシルアミンで処置することによって、そのオキシム（ＸＸＸＩＩ）に変換することにより容易に調製することができる。ＭｅＯＨ−ＮＨ３中のＲａ／Ｎｉの存在下におけるオキシムの水素化または様々な公知の還元剤との還元によって、ラセミの置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン誘導体（ＸＸＸＩＩ）が容易に得られる。ラセミの置換インダノンは、上で示したものと類似した反応順序によって容易に生成される。
【０３５６】
スキーム８：置換３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製
【０３５７】
【化１２１】
2008530020.tif 000102
多くの置換ジヒドロナフタレオン（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅｏｎｅ）は、容易に商業的に入手可能であるか、または上で説明したような従来の多くの方法を使用して調製され得る。
【０３５８】
スキーム９：置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンのエナンチオ選択的な調製
【０３５９】
【化１２２】
2008530020.tif 000103
スキーム９に記載されるように、キラルな置換１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン誘導体（ＳエナンチオマーまたはＲエナンチオマー）は、不斉合成を用いて（ＸＸＸ）などのジヒドロナフタレニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ）ケトンから調製することができる（Ｓｔａｌｋｅｒ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，４８３７−４８４９を参照のこと）。ケトン（ＸＸＸ）は、それぞれＳ−フェニルグリシノールまたはＲ−フェニルグリシノールと縮合することによりキラルなイミン（ＶａまたはＶｂ）に変換される。次いでそのイミンは、水素化ホウ素ナトリウムを用いてアミンにエナンチオ選択的に還元され、続いて、キラル補助剤の酸化的開裂により、９９％以上の鏡像体過剰率で説明された光学配置のアミンが得られる。
【０３６０】
スキーム１０：置換イソインドリンの調製：
【０３６１】
【化１２３】
2008530020.tif 000104
スキーム１０では、置換イソインドリン（ＸＸＸＶ）を置換無水フタル酸から無水フタル酸を濃縮アンモニア溶液で処理することにより調製し、置換フタルイミドを得て（Ｎｏｙｅｓ，Ｗ．Ａ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｐ．Ｋ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．、Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１，４５７を参照のこと）、続いてそのフタルイミドをボランメチルスルフィド錯体を用いて還元する（Ｇａｗｌｅｙ，Ｒ．Ｅ．、Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｌ．，Ａｎｋｌｅｋａｒ，Ｔ．Ｖ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，５３８１を参照のこと）方法を記載する。
【０３６２】
スキーム１１：置換キノリンおよび置換イソキノリンの調製
【０３６３】
【化１２４】
2008530020.tif 000105
種々の置換へテロ芳香族のテトラリンは、ピリジンカルボン酸（ＸＸＸＶａ〜ｃ）から合成することができる。ＨＯＢｔおよびＥＤＣＩの存在下で、そのカルボン酸をジエチルアミンと反応させることにより、ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡおよびＭｅＩで処理されるとき、そのアミドにオルトメチル化を起こす活性化された芳香族アミドが得られる（Ｄａｔｅ，Ｍ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．；Ｆｕｒｕｋａｗａ，Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９０，３８，９０２−９０６を参照のこと）。次いで、そのメチル化されたジエチルアミドは、ｓ−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡおよびエトキシジメチルビニルシランで処理することにより、所望のジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンまたはジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オンに環化され得る。そのケトンが所望のキノリン−８−アミンもしくはイソキノリン−５−アミンのラセミ体または鏡像異性的に純粋なキノリン−８−アミンもしくはイソキノリン−５−アミン（ＸＶａ〜ｃ）に変換することは、スキーム６または９に記載されているように達成され得る。
【０３６４】
スキーム１２：非置換テトラヒドロキノリンおよび非置換テトラヒドロイソキノリンの合成
【０３６５】
【化１２５】
2008530020.tif 000106
非置換テトラヒドロキノリンおよび非置換テトラヒドロイソキノリンは、ＭｃＥａｃｈｅｒｎおよび共同研究者（Ｓｋｕｐｉｎｓｋａ，Ｋ．Ａ．；ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｓｋｅｒｌｊ，Ｒ．Ｔ．；Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，７８９０−７８９３を参照のこと）に記載されているように、アミノ置換キノリン前駆体またはアミノ置換イソキノリン前駆体から出発して、合成することができる。そのアミノキノリンまたはアミノイソキノリンのアセチル化、それに続くＡｄａｍの触媒の存在下でのそのシクロヘキシル環の水素化、それに続く脱アセチル化により、Ｒ異性体のみのエナンチオ選択的アセチル化を介して、ＥｔＯＡｃの存在下で、ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｔｉｃａリパーゼ（ＣＡＬＢ）を用いて分離され得るラセミのアミノ−シクロヘキサンが得られる。Ｓ−アミンからのＲ−アセトアミドの分離に次いで、脱アセチル化により、所望の鏡像異性的に純粋なＳ−アミンが得られ、そしてそのＲ−アミンは、そのＲ−アセトアミドの加水分解によって得られる（Ｓｋｕｐｉｎｓｋａ，Ｋ．Ａ．；ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｂａｉｒｄ，Ｉ．Ｒ．；Ｓｋｅｒｌｊ，Ｒ．Ｔ．；Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，３５４６−３５５１を参照のこと）。
【０３６６】
スキーム１３：Ｒ２の置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン前駆体および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−アミン前駆体の合成
【０３６７】
【化１２６】
2008530020.tif 000107
【０３６８】
【化１２７】
2008530020.tif 000108
Ｒ２の１，２，３，４−テトラテトラヒドロキノリン−４−アミン前駆体および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−アミン前駆体の合成は、アニリン（ＸＸＸＸａ）またはチオフェノール（ＸＸＸＸｂ）のアクリル酸へのマイケル付加反応を介して達成され得て（Ａｈｎ，Ｙ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，３１４２−３１５０を参照のこと）、それに続いて、ポリリン酸（ＰＰＡ）を用いて環化することにより、環化されたヘテロ環式ケトン（ＸＸＸＸＩａおよびＸＸＸＸＩｂ）が得られる（Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｒ．Ｉ；Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．；Ｃａｆｅｒｒｏ，Ｔ．Ｒ．；Ｒｉｎｇｇｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｄ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．Ｗ．；Ｈａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．；Ａｒｉｅｎｔｉ，Ｋ．Ｌ．；Ｍａｒｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｂ．；Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｌ．；Ｆａｒｍｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｋ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，１３３５−１３４０およびＫｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｈ．；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｓ．；Ｍｕｎｅｃｈｉｋａ，Ｙ．；Ｉｗａｍｕｒａ，Ｔ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓｈ．−Ｉ；Ｋａｔａｏｋａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，４８５２−４８６１を参照のこと）。窒素アミノケトン（ＸＸＸＸＩａ）のアルキル化により、Ｎ−アルキル化ケトン（ＸＸＶ）が得られ、そして所望のアミン（ＸＸＩＶａ、ＸＸＩＶｂおよびＸＸＶＩ）は、スキーム７の方法によって、またはスキーム９で説明された方法をエナンチオ選択的に使用することによりラセミ混合物中に得られる。２，３−ジヒドロチオクロメン−４−オン（ＸＸＸＸＩｂ）の、そのスルホキシドへの酸化は、限定された量のジメチルジオキシランで処理することにより達成され得るが、過剰量の酸化剤による処理では、そのスルホンの形態が生じる（Ｐａｔｏｎａｙ，Ｔ．；Ａｄａｍ，Ｗ．；Ｌｅｖａｉ，Ａ．；Ｋｏｖｅｒ，Ｐ．；Ｎｅｍｅｔｈ，Ｍ．；Ｐ，Ｅ．−Ｍ．；Ｐｅｔｅｒｓ，Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２２７５−２２８０を参照のこと）。所望の鏡像異性的に純粋なアミン（ＸＸＩＸおよびＸＸＸ）は、スキーム９に概要を述べたように合成することができる。
【０３６９】
本開示、教示、上で引用された論文および参考文献（これらのすべてが、本明細書中で参考として援用される）を考慮して、合成有機化学分野の当業者は、文献および本開示に与えられた方法によって必要な化合物および／または特許請求された化合物を調製する能力を完全に備えている。
【０３７０】
本発明の化合物の生物学的活性の測定
細胞に基づく技術およびアッセイ（例えば、ＷＯ０２／０６４６３１およびＷＯ０３／００１８７６ならびに米国特許公開ＵＳ２００３−０２３２４０７Ａ１）の両方を、適切な細胞株において発現されたＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３「薬味」味覚レセプターまたはＴ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３「甘味」味覚レセプターに対するアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性について、多岐にわたるクラスの化合物を初めにスクリーニングするために使用した。一旦、このような細胞株におけるアミド化合物について最初の「当たり」が得られた場合、同じアッセイ、また特定の細胞および／またはレセプターに基づくアッセイを、ＭＳＧの薬味または公知の甘味料（例えば、スクロース、フルクトース）の甘味を増大させる、式（Ｉ）の化合物の能力を測定するために分析ツールとして使用し、そして高いレベルで最適化されたレベルの望ましい生物学的活性を有する化合物の種および属を設計、試験および同定するために、非常に関心のある化合物の随時行われるヒト味覚試験と組み合わせて、アミド化合物の構造的な改変体を合成および試験する相互作用的な（ｉｎｔｅｒａｔｉｖｅ）プロセスを導く経験的なデータを提供するために使用した。
【０３７１】
本発明の多くの実施形態は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３（好ましくはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３）薬味レセプター（旨味レセプター）の活性を、単独またはｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を活性化する別の化合物（例えば、ＭＳＧ）と組み合わせて調節（増加または減少）する特定の化合物および特定のクラスの式（Ｉ）のアミド化合物の同定に関する。特に、多くの実施形態において、本発明は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３（ヒト旨味レセプター）の活性をインビトロおよび／またはインビボにおいて調節する式（Ｉ）のアミドに関する。別の局面において、本発明は、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物に添加されるとき、単独または別の化合物もしくは風味剤と組み合わせて、ヒトの薬味（旨味）の知覚を調節する化合物に関する。
【０３７２】
本発明の多くの実施形態は、Ｔ１Ｒ２／Ｔ１Ｒ３（好ましくは、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３）甘味レセプターの活性を（単独またはｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３を活性化するか、もしくは別の方法で甘味を誘発する別の化合物（例えば、スクロース、グルコース、フルクトースなど）と組み合わせて）調節（増加または減少）する式（Ｉ）のアミド化合物のクラスおよび／または種の同定に関する。特に、本発明は、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（ヒト甘味レセプター）の活性をインビトロおよび／またはインビボにおいて調節する式（Ｉ）のアミドに関する。別の局面において、本発明は、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物に添加されるとき、単独または別の化合物もしくは風味剤組成物と組み合わせて、ヒトの甘味の知覚を調節する化合物に関する。
【０３７３】
本発明のいくつかの実施形態において、食料品もしくは医薬品または食用組成物もしくは医薬組成物に添加されるとき、単独または別の化合物または風味剤組成物と組み合わせて、式（Ｉ）のアミド化合物の少なくともいくつかが、ヒトの旨味および甘味の両方の知覚を調節し得ることが、非常に予想外にも発見されてきた。
【０３７４】
インビトロにおけるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプター活性化アッセイ
薬味アゴニスト活性および薬味向上剤活性（二重活性）を有する化合物を含む新規の薬味調味料および薬味向上剤を同定するために、式（Ｉ）の化合物を、化合物用量反応アッセイおよび増大アッセイを含む、第１のアッセイおよび第２のアッセイにおいてスクリーニングした。旨味を調節する潜在能力についての第１のアッセイにおいて、それ自体だけで薬味調味料であり得るか、またはＭＳＧの風味向上剤であり得る式（Ｉ）のアミド化合物が、同定され、それらの活性の点数は、最大ＭＳＧ強度の割合（％）として与えられる。化合物用量反応において、ＥＣ５０を、薬味アゴニストまたは薬味向上剤としてのその化合物の作用強度を反映するために算出する。
【０３７５】
誘導プロモーター（ＷＯ０３／００１８７６Ａ２を参照のこと）下でＧα１５およびｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株誘導体（例えば、Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０００）１００：７０３−７１１を参照のこと）を、薬味味覚特性を有する化合物を同定するために使用した。
【０３７６】
本明細書中に網羅される化合物を、まず初めに、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株に対するそれらの活性に基づいて選択した。活性は、ＦＬＩＰＲ装置（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に基づく自動蛍光イメージングアッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイと命名）を用いて測定する。ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１０％の透析したウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１００単位／ｍｌのペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）および６０ｐＭのミフェプリストン（ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の発現を誘導するため（ＷＯ０３／００１８７６  Ａ２を参照のこと））を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を含む培地中の１つのクローン由来の細胞（クローンＩ−１７と命名）を、３８４ウェルプレートに（約４８，０００細胞／ウェルで）播いた。Ｉ−１７細胞を、３７℃で４８時間生育した。次いでＩ−１７細胞に、リン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中、４μＭのカルシウム色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を室温にて１．５時間ロードした。２５μｌのＤ−ＰＢＳに置換した後、所望の最終レベルの２倍に相当する濃度で様々な刺激物を補充した２５μｌのＤ−ＰＢＳを加えることにより、ＦＬＩＰＲ装置中、かつ室温にて刺激を実施した。刺激前に測定された基準蛍光強度に正規化した後、レセプター活性を、（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放射で）最大蛍光増加を測定することにより、定量化した。
【０３７７】
用量反応解析について、刺激は、１．５ｎＭ〜３０μＭの範囲に及ぶ１０個の異なる濃度において２つ組で行った。活性を、最大レセプター反応を誘発する濃度である６０ｍＭのグルタミン酸一ナトリウムで得られる反応に対して正規化した。ＥＣ５０（レセプターの活性化の５０％を引き起こす化合物の濃度）を、Ｈｉｌｌ傾き、底部漸近線および頂部漸近線が変動してもよい場合は、非線形回帰アルゴリズムを用いて決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）などの非線形回帰解析用の市販のソフトウェアを使用して用量反応データを解析したとき、同一の結果が得られた。
【０３７８】
様々な刺激に応答する細胞に対するｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３の依存性を決定するために、選択された化合物を、ミフェプリストンでレセプター発現を誘導されていないＩ−１７細胞（非誘導Ｉ−１７細胞と命名）において同様の解析に供した。非誘導Ｉ−１７細胞は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、グルタミン酸一ナトリウムまたは他の薬味味覚物質に対していかなる機能的な応答も示さない。化合物を、１０μＭまたは用量反応解析において使用される最大刺激の３倍で非誘導旨味細胞に提示させた。本明細書中で網羅される化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて非誘導旨味細胞を使用したとき、いかなる機能的応答も示さない。
【０３７９】
本発明のいくつかの局面において、約１０ｍＭ未満のＥＣ５０は、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３活性を誘導し、そして薬味アゴニストであると考えられる化合物であることを示している。好ましくは、薬味アゴニストは、約１ｍＭ未満のＥＣ５０値を有し得；そしてより好ましくは、約２０μＭ、１５μＭ、１０μＭ、５μＭ、３μＭ、２μＭ、１μＭ、０．８μＭまたは０．５μＭ未満のＥＣ５０値を有し得る。
【０３８０】
旨味味覚向上活性アッセイ実験において、どれくらい効果的に本発明のアミド化合物が、試験溶液中の薬味風味剤（代表的には、ＭＳＧ）を向上させるかという「ＥＣ５０比」測定がもたらされる。一連の用量反応の測定は、ＭＳＧのみを含む溶液中で実施され、次いで、第２の用量反応は、ＭＳＧと所定の量の式（Ｉ）の候補化合物とを組み合わせて、同時に実施される。
【０３８１】
このアッセイにおいて、グルタミン酸一ナトリウムは、試験化合物の固定された濃度の存在下または非存在下、２つ組で、濃度を上げながら（１２μＭ〜８１ｍＭの範囲）実施される。代表的な試験される化合物濃度は、３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭおよび０．０３μＭであった。レセプターを向上させる際の式（Ｉ）の化合物の相対有効性は、グルタミン酸一ナトリウムに対するＥＣ５０におけるシフトの大きさを算出することにより決定した。向上は、試験化合物の非存在下で決定されたグルタミン酸ナトリウムのＥＣ５０に対する比（ＥＣ５０Ｒ）として定義された。ＥＣ５０Ｒ＞２．０を示す化合物が、向上剤と見なされた。増大は、試験化合物の存在下で決定されたグルタミン酸一ナトリウムのＥＣ５０を試験化合物の非存在下で決定されたグルタミン酸一ナトリウムのＥＣ５０で割ったグルタミン酸一ナトリウムのＥＣ５０に対応する比（ＥＣ５０Ｒ）として定義した。２．０より大きいＥＣ５０Ｒを示す化合物を、向上剤と考えた。
【０３８２】
別の述べ方をすると、ＭＳＧと比較されるときの「ＥＣ５０比」は、以下の定義に基づいて算出される：
ＭＳＧに対するＥＣ５０比＝ＥＣ５０（ＭＳＧ）／ＥＣ５０（ＭＳＧ＋［化合物］）
ここで、「［化合物］」とは、ＭＳＧ用量反応を誘発（または増大または増強）するために使用される式（Ｉ）の化合物の濃度のことをいう。
【０３８３】
測定されたＥＣ５０比が、いくらかその化合物自体の濃度に依存し得ることに注意するべきである。好ましい薬味向上剤は、使用された化合物の低濃度においてＭＳＧに対して高いＥＣ５０比を有し得る。好ましくは、旨味増大を測定するＥＣ５０比実験は、約１０μＭから約０．１μＭまたは好ましくは、１．０μＭもしくは３．０μＭにおける式（Ｉ）の化合物の濃度で実施される。
【０３８４】
１より大きいＥＣ５０比は、ｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３活性を調節（増強）し、そして薬味向上剤である化合物であることを示す。より好ましくは、式（Ｉ）の薬味味覚向上剤化合物は、少なくとも１．２、１．５、２．０、３．０、４．０、５．０、８．０もしくは１０．０またはそれ以上のＥＣ５０比の値を有する。
【０３８５】
１つの局面において、特定の化合物の薬味調節の程度は、インビトロにおけるＴ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３のＭＳＧ活性化に対するその作用に基づいて評価される。同様のアッセイは、Ｔ１Ｒ１／Ｔ１Ｒ３レセプターを活性化すると知られている他の化合物を使用して設計され得ることが予測される。
【０３８６】
上記の式に従って評価されるそれらのＥＣ５０比に基づいてｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３を調節すると示されている特定の化合物および一般的なクラスの化合物は、本発明の詳細な説明、実施例および特許請求の範囲で明らかにされている。
【０３８７】
式（Ｉ）の旨味／薬味化合物のヒト味覚試験に用いられる手順を、本明細書中、以下に記載する。甘味レセプターアゴニズムおよび／またはヒトにおける甘味知覚についての式（Ｉ）の化合物の活性に匹敵するＥＣ５０アッセイもまた、本明細書中、以下に記載する。
【０３８８】
インビトロにおけるｈＴｌＲ２／ｈＴｌＲ３甘味レセプター活性化アッセイ：
Ｇα１５およびｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３（Ｌｉ，Ｘ．，Ｓｔａｓｚｅｗｓｋｉ，Ｌ．，Ｘｕ，Ｈ．，Ｄｕｒｉｃｋ，Ｋ．，Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．，Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ２００２，９９，４６９２−４６９６．）国際特許公開ＷＯ０３／００１８７６  Ａ２も参照のこと）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株誘導体（Ｃｈａｎｄｒａｓｈｅｋａｒ，Ｊ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｈｏｏｎ，Ｍ．Ａ．，Ａｄｌｅｒ，Ｅ．，Ｆｅｎｇ，Ｌ．，Ｇｕｏ，Ｗ．，Ｚｕｋｅｒ、Ｃ．Ｓ．，Ｒｙｂａ，ＮＪ．Ｃｅｌｌ，２０００，１００，７０３−７１１．）を、甘味向上特性を有する化合物を同定するために使用した。
【０３８９】
本明細書中に網羅される化合物を、ｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３−ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞株（Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．前出）に対するそれらの活性に基づいてはじめに選択した。活性を、ＦＬＩＰＲ装置（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）における自動蛍光イメージングアッセイ（ＦＬＩＰＲアッセイと命名）を用いて決定した。ＤＭＥＭ低グルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１０％の透析されたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）（Ｌｉ，ｅｔ  ａｌ．前出）国際公開番号ＷＯ０３／００１８７６  Ａ２も参照のこと）を含む培地中の、１つのクローン由来の細胞（Ｓ−９細胞と命名）を（約５０，０００細胞／ウェルで）３８４ウェルプレートにまいた。Ｓ−９細胞を、３７℃で２４時間生育した。次いでＳ−９細胞に、リン酸緩衝食塩水（Ｄ−ＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、４μＭのカルシウム色素Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を室温にて１時間ロードした。２５μｌのＤ−ＰＢＳに置換した後、所望の最終レベルの２倍に相当する濃度で様々な刺激物を補充した２５μｌのＤ−ＰＢＳを加えることにより、ＦＬＩＰＲ装置中、かつ室温にて刺激を実施した。刺激前に測定された基準蛍光強度に正規化した後、レセプター活性を、（４８０ｎｍ励起および５３５ｎｍ放射で）最大蛍光増加を測定することにより、定量化した。
【０３９０】
用量反応解析について、刺激は、６０ｎＭ〜３０μＭの範囲に及ぶ１０個の異なる濃度において２つ組で行った。活性を、最大レセプター反応を誘発する濃度である４００ｍＭのＤ−フルクトースで得られる反応に対して正規化した。ＥＣ５０を、Ｈｉｌｌ傾き、底部漸近線および頂部漸近線が変動してもよい場合は、非線形回帰アルゴリズム（Ｓｅｎｏｍｙｘ，Ｉｎｃ．ソフトウェアを使用して）を用いて決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）などの非線形回帰解析用の市販のソフトウェアを使用して用量反応データを解析したとき、同一の結果が得られた。
【０３９１】
様々な刺激に対する細胞応答についてのｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３の依存性を決定するために、選択された化合物を、（ヒト甘味レセプターを発現していない）ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞において同様の解析に供した。ＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞は、Ｄ−フルクトースまたは他の任意の公知の甘味料についてのＦＬＩＰＲアッセイにおいていかなる機能的な応答も示さない。同様に、本明細書中で網羅される化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＨＥＫ２９３−Ｇα１５細胞を使用するとき、いかなる機能的な応答も誘導しない。
【実施例】
【０３９２】
以下の実施例は、本発明の種々の例示的な実施形態を説明するためのもであって、いかなるの様式においても限定すると意図されない。
【０３９３】
明細書の目的で、以下の実施例１〜１７４および対応する表Ａ〜Ｅに個々に開示される化合物を、その実施例の番号によって呼ぶことがある。例えば、すぐ下に示されるように、実施例１は、特定の化合物（Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５カルボキサミド）の合成およびその生物学的有効性の実験アッセイの結果を開示し、その化合物は、化合物１と本明細書中で呼ばれるか、呼ばれることがある。同様に、表Ａで示される第１の化合物は、本明細書の別の箇所で化合物Ａ１と呼ばれることがある。
【０３９４】
実施例１  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０３９５】
【化１２８】
2008530020.tif 000109
ヘプタン−４−アミン（８．０６ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１５．３ｍＬ，１０８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１３５ｍＬ）の溶液に、０℃にてジクロロメタン（１３５ｍＬ）に溶解したベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリド（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、その残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。その有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液、１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、ブライン、で連続して洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃおよびヘキサン中で再結晶させることにより、６．９ｇのＮ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（４８．３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，６Ｈ），１．３８（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，ｄ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４）。
【０３９６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０が、０．２μＭであり、その化合物が０．０３μＭで存在しているとき、６．９２のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０３９７】
実施例２  Ｎ−（２−メチルヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０３９８】
【化１２９】
2008530020.tif 000110
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドおよび２−メチルヘプタン−４−アミン（実施例２ａ）を使用して実施例１と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，９Ｈ）；１．３８（ｍ，５Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（２７８，Ｍ＋Ｈ）。
ａ．２−メチルヘプタン−４−アミンの調製：
２−メチルヘプタン−４−オン（４．２４ｇ，３３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（２５．５０ｇ，３３０．７１ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（２．０８ｇ，３３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温にて約２４時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を水で希釈し、１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、そしてエーテルで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、３．３ｇの２−メチルヘプタン−４−アミンを得た（７７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１３０）。
【０３９９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２２μＭであった。
【０４００】
実施例３  Ｎ−（２−メチルヘキサン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４０１】
【化１３０】
2008530020.tif 000111
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドおよび２−メチルヘキサン−３−アミンを使用して、実施例１と同様の様式で調製した（実施例３ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｍ，３Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；５．６７（ｄ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４）。
ａ．２−メチルヘキサン−３−アミンを、実施例２ａに記載した手順と同じ手順を使用して、２−メチルヘキサン−３−オンから出発して調製した。収率：４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｄ，３Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）；１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，１Ｈ）；２．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１１６）。
【０４０２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６１μＭであった。
【０４０３】
実施例４  Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４０４】
【化１３１】
2008530020.tif 000112
２，３−ジメチルシクロヘキサンアミン（２０μｍｏｌ）およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（１．１当量）を各々アセトニトリル／ジクロロメタン（２００μＬ，２：１）に溶解した。ＰＳ−カルボジイミド樹脂（２当量）を１．２ｍＬの９６ウェルＧｒｅｉｎｅｒプレートに装填し、続いてアミンおよび酸溶液を加えた。ヒドロキシベンゾチアゾール（１．１当量）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、反応ウェルに加えた。その反応物を一晩、室温にて振盪した。一旦、この反応が完結してから、ＰＳ−トリスアミン樹脂（１．５当量）をその反応混合物に加え、その溶液を一晩、室温にて振盪させた。アセトニトリル（２００ｍＬ）を反応ウェルに加え、そして上部の透明な溶液を新しいプレートに移した。その溶液を蒸発させることにより、Ｎ−（２，３−ジメチルシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７６．２０）。
【０４０５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４５μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、８．４のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４０６】
実施例５  Ｎ−（５−メチルヘキサン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４０７】
【化１３２】
2008530020.tif 000113
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドおよび５−メチルヘキサン−３−アミンを使用して、実施例１と同様の様式で調製した（実施例５ａ）。収率：４８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．３７（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；５．６１（ｄ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４）。
ａ．２−メチルヘキサン−３−アミンを実施例２ａに記載した手順と同じ手順を使用して、５−メチルヘキサン−３−オンから出発して、調製した。収率：５４％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１１６）。
【０４０８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５７μＭであった。
【０４０９】
実施例６  （Ｒ）−メチル２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート
【０４１０】
【化１３３】
2008530020.tif 000114
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドおよびＤ−ロイシンメチルエステルヒドロクロリドを使用して実施例１と同様の様式で調製した。収率：８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｍ，６Ｈ）；１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ）；１．７１−１．７６（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；６．０３（ｓ，２Ｈ）；６．３８（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９４）．ｍ．ｐ：８９−９０ｏＣ。
【０４１１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３４μＭであり、その化合物が０．１μＭで存在しているとき、４．９のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４１２】
実施例７  Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４１３】
【化１３４】
2008530020.tif 000115
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９６．６）．
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７１μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、７．８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４１４】
実施例８  （Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４１５】
【化１３５】
2008530020.tif 000116
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および（Ｒ）−アミノロイシノールを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６６．１）。
【０４１６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、９μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、２のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４１７】
実施例９  （Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【０４１８】
【化１３６】
2008530020.tif 000117
（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチルおよびペンタン−２−アミン（実施例９ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：５５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｍ，６Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．５５（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｍ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；６．１３（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０）。
ａ．（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−アミン
（Ｒ）−２−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例９ｂ）（３．８７ｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に、水和ヒドラジン（０．８６６ｍＬ，１７．８１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を約３時間、４５℃まで温めた。その混合物を２ＮのＨＣｌで酸性化し、４５℃で３０分間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。その残渣を２ＮのＮａＯＨに溶解し、エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、１．５１ｇの（Ｒ）−１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−アミンを得た。収率７７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｍ，６Ｈ）；１．１７（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｓ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，１Ｈ）；３．０２（ｍ，１Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
ｂ．（Ｒ）−２−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例９ｃ）（５．８８ｇ，２３．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびヘキサメチル−ホスホルアミド（３０ｍＬ）に溶解し、そしてその溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．１５ｇ，２８．６５ｍｍｏｌ）を加え、１０分後にヨードメタン（７．４３ｍｌ，１１９．３５ｍｍｏｌ）を滴加し、そしてその溶液をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。その反応混合物を氷／水に注ぎこみ、ＥｔＯＡＣで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡＣ）で精製することにより、３．９２ｇの  （Ｒ）−２−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン（ｉｓｏｉｎｄｏｉｎｅ）−１，３−ジオンを得た（６３％）。
【０４２０】
ｃ．  （Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：
無水フタル酸（１０．３０ｇ，６９．５５ｍｍｏｌ）およびＤ−ロイシノール（８．１５ｇ，６９．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合し、その反応混合物を８５℃に加熱し、そして１８時間還流した。室温に冷却した後、水を加え、その溶液をＥｔＯＡＣで抽出し、その抽出物を１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過し、そして蒸発させることにより、８．１ｇの（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た（４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，６Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０４２１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．５μＭであった。
【０４２２】
実施例１０  （Ｒ）−メチル２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−３−メチルブタノエート
【０４２３】
【化１３７】
2008530020.tif 000118
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および  （Ｒ）−メチル２−アミノ−３−メチルブタノエートを使用して、実施例４と同様の様式で調製した。収率：５０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ；２８０．１）。
【０４２４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１６μＭであった。
【０４２５】
実施例１１  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンチル二水素ホスフェート
【０４２６】
【化１３８】
2008530020.tif 000119
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（実施例１１ａ）（０．５７ｍｍｏｌ，１５１ｍｇ）を無水アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、そして１ｍＬの０．４５Ｍの、テトラゾールのアセトニトリル溶液を窒素下で加え、５分間撹拌した。次いで、０．６２７（１．１当量、２０７μｌ）のジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイトを窒素下で滴加した。その混合物を１時間撹拌した。その溶媒を蒸発させ、そして粗中間体をＤＣＭに溶解し、２％炭酸カリウムおよびブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その物質を乾燥し、５ｍＬのｔｅｒｔ．ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中、４Ｍ溶液）で３０分間酸化した。その溶媒を蒸発させ、そのジベンジルエステル中間体を精製した（分取ＴＬＣ）。そのベンジル基をトリフルオロ酢酸（９５％ＴＦＡおよび５％水の混合物、３ｍＬ，１．５時間、室温）を使用して加水分解した。最終生成物を乾燥することにより、６９ｍｇ（３５％）の純粋物質を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８−０．９０（ｔ，６Ｈ），１．２３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．６６−６．６７（ｄ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｂ，２Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ）；３１Ｐ：δ０．５１（ｓ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３４６．０）。
【０４２７】
ａ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドをピペロニル酸および２−アミノ−４−メチル−ペンタン−１−オールから実施例４と同様の様式で調製した。
【０４２８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１０．９μＭであった。
【０４２９】
実施例１２  Ｎ−（ヘキサン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【０４３０】
【化１３９】
2008530020.tif 000120
４−メトキシ−３−メチル安息香酸およびヘキサン−３−アミン（実施例２８ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５０）。
【０４３１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１２μＭであった。
実施例１３  （Ｒ）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４３２】
【化１４０】
2008530020.tif 000121
（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１３ａ）（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびジメチルアミン（メタノール中２Ｍ，３６μｌ，２当量）の溶液を、ＨＯＢｔ（２６ｍｇ，１当量）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドハイドロクロライド（４４ｍｇ，１．２当量）の存在下で室温にて一晩縮合した。その反応混合物を蒸発させ、その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、４８．６ｍｇの生成物を得た（８４％）。その物質をさらにＲＰＨＰＬＣを使用して精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９４（ｄ，３Ｈ），１．０３−１．０５（ｄ，３Ｈ），１．４８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），５．１７−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８２（ｄ，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，１Ｈ），７．２９−３．３０（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ；３０７．２）。
【０４３３】
ａ．（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリドおよびＤ−ロイシンを使用して実施例１と同様の様式で調製した。収率：５５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０．２）。
【０４３４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０６μＭであった。
【０４３５】
実施例１４  ２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）ペンチルアセテート
【０４３６】
【化１４１】
2008530020.tif 000122
Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（実施例１４ａ）（５９．８ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリエチルアミン（１６６ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。アセチル無水物（１１２．５ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物をアルゴン下、外界温度で一晩撹拌した。その溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過に続いて溶媒を減圧下で除去することにより、５０．８ｍｇの２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）ペンチルアセテートを得た（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．２９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９４）。
【０４３７】
ａ．Ｎ−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドをベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および２−アミノペンタン−１−オールを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：７６％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５２）。
【０４３８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１１．９μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、４．１のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４３９】
実施例１５  （Ｒ）−Ｎ−（４−メチル−１−オキソ−１−（２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）ペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４４０】
【化１４２】
2008530020.tif 000123
２−（３−ピリジル）エチルアミンおよび（Ｒ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１３ａ）を使用して実施例１３と同様の様式で調製した。（ＭＳ  Ｍ＋３８４．２）．
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．７μＭであった。
【０４４１】
実施例１６  Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４４２】
【化１４３】
2008530020.tif 000124
Ｒ／Ｓプロピノール（ｐｒｏｐｉｎｏｌ）および（Ｒ）−２（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−６−カルボキサミド）−４−メチルペンタン酸（実施例１３ａ）を使用して実施例１３と同様の様式で調製した。（ＭＳ  Ｍ＋３６３．２）。
【０４４３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３μＭであった。
【０４４４】
実施例１７  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４４５】
【化１４４】
2008530020.tif 000125
６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７８．６７）。
【０４４６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１１μＭであった。
【０４４７】
実施例１８  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４４８】
【化１４５】
2008530020.tif 000126
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド（実施例１８ａ）（０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．６ｍＬ）に溶解した。Ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３当量）をその反応物に加え、続いてアセトアルデヒド（２当量）を加えた。その反応物をマイクロ波（１８０Ｃ，３００Ｗ）を使用して実施し、１０分間行った。その溶媒を蒸発させた。その残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてＨＰＬＣで精製した。収率２０％，ＭＳ（Ｍ＋Ｈ  ２７８．１０）。
【０４４９】
ａ．Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミドを３，４−ジヒドロキシ安息香酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：２５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５２．１）。
【０４５０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１μＭであり、その化合物が０．０３μＭで存在しているとき、３．６８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４５１】
実施例１９  エチル２−（５−（ヘプタン−４−イルカルバモイル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イル）アセテート
【０４５２】
【化１４６】
2008530020.tif 000127
Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３，４−ジヒドロキシベンズアミド（実施例１８ａ）（０．２９ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）を６当量過剰（２４２ｍｇ）の炭酸カリウムとともに乾燥アセトンに溶解し、次いで１．２当量過剰（３６μｌ）のプロピン酸エチルエステルを加え、そして混合物を２４時間還流した。その溶媒を蒸発させ、固体をジクロロメタンに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３および水で抽出した。その粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製することにより、７２ｍｇの所望の生成物を得た（７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９４（ｔ，６Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４１（４Ｈ），２．９７−２．９８（ｄ，２Ｈ），３．７０−３．７４（ｄｄ，２Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２−４．２４（ｍ，３Ｈ），５．６１−５．６４（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．６０（ｔ，１Ｈ），６．７９−６．８１（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．８５（ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３５０．１）。
【０４５３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１４μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、２．５のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４５４】
実施例２０  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４５５】
【化１４７】
2008530020.tif 000128
ナトリウム２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレートおよび４−ヘプチルアミン（実施例２０ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率３０％。１Ｈ  ＮＭＲ：δ０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝１７Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２）。
【０４５６】
ａ．ナトリウム２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレートおよび４−ヘプチルアミン：エチル２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート（実施例２０ｂ）（４６１ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）および１．０ＮのＮａＯＨ水溶液（４．１６ｍＬ）中で２０時間、室温にて撹拌した。その溶媒を減圧下で除去することにより、所望の生成物を得た（４４９ｍｇ）。（Ｍ−Ｈ，１９３）。
【０４５７】
ｂ．エチル２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシレート：
エチル３，４−ジヒドロキシベンゾエート（９１０．９ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（１．２３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のトルエン溶液と混合した。その混合物をディーン−スタークトラップを使用して２０時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水およびブラインで連続して洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン：酢酸エチル、９０：１０〜７５：２５の勾配を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製することにより、白色粉末（５３９．ｌｍｇ，４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６９（ｓ，６Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（ｄ，１ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０４５８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．７μＭであった。
【０４５９】
実施例２１  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４６０】
【化１４８】
2008530020.tif 000129
２−イソプロピルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：３４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９１）。
【０４６１】
ａ．２−イソプロピルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸：３，４−ジヒドロ安息香酸（１５４．１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびイソブチルアルデヒド（１８２μｌ，２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で混合し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。その混合物を１８０℃にて、２７５の出力設定で１０分間、マイクロ波に供した。その溶液を濾過し、そして蒸発させることにより、１００ｍｇの所望の生成物を得た（４８％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ，２０７）。
【０４６２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１１．５μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、２．２のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４６３】
実施例２２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０４６４】
【化１４９】
2008530020.tif 000130
２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール５−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。（Ｍ＋Ｈ，３００．２）。
【０４６５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．５１μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、２．８７のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４６６】
実施例２３  ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０４６７】
【化１５０】
2008530020.tif 000131
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７８．２）。
【０４６８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４９μＭであった。
【０４６９】
実施例２４  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１．４］ジオキセピン−７−カルボキサミド
【０４７０】
【化１５１】
2008530020.tif 000132
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２．２）。
【０４７１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６．４μＭであった。
【０４７２】
実施例２５  ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−プロピルブチル）アミド
【０４７３】
【化１５２】
2008530020.tif 000133
ベンゾフラン−２−カルボニルクロリドおよびヘプタン−４−アミンを使用して実施例１と同様の様式で調製した。収率：７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９４Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６０）。
【０４７４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８８μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、２．６のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０４７５】
実施例２６  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０４７６】
【化１５３】
2008530020.tif 000134
５−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２６ａ）およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｍ，１０Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７４）。
【０４７７】
ａ．５−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸：２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（５４４．２ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をジエチルブロモマロネート（１ｍＬ，６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）とメチルエチルケトン（５ｍＬ）中で混合して、その混合物を一晩加熱還流した。その溶媒をロータリーエバポレーターで除去することにより、粗油状物を得た。次いでその油状物を水酸化カリウムの１０％エタノール溶液（１０ｍＬ）に加え、４５分間加熱還流した。その溶媒を減圧下で除去し、次いでその残渣を２．０ＮのＨ２ＳＯ４溶液で処理した。次いでその遊離酸を大量の酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを除去することにより、５６６ｍｇの５−メチル−２カルボキシベンゾフラン（８０％）を帯黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４４（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０４７８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９４μＭであった。
【０４７９】
実施例２７  （Ｒ）−メチル４−メチル−２−（５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド）ペンタノエート
【０４８０】
【化１５４】
2008530020.tif 000135
５−メチルベンゾフラン−カルボン酸（実施例２６ａ）およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ），７．４０（ｍ，２Ｈ）．７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．ＭＳ３０４（Ｍ＋Ｈ，３０４）。
【０４８１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１１μＭであった。
【０４８２】
実施例２８  Ｎ−（ヘキサン−３−イル）−５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０４８３】
【化１５５】
2008530020.tif 000136
５−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（実施例２６ａ）およびヘキサン−３−アミン（実施例２８ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．６８（ｍ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６０）。
【０４８４】
ａ．ヘキサン−３−アミンを実施例２ａに記載した手順と同じ手順を使用して、ヘキサン−３−オンから出発して、調製した。収率：５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，６Ｈ）；１．３６−１．５８（ｍ，６Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：（１０２，Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７４μＭであった。
【０４８６】
実施例２９  Ｎ−（ヘキサン−３−イル）−５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０４８７】
【化１５６】
2008530020.tif 000137
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸およびヘキサン−３−アミン（実施例２８ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：３２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｍ，６Ｈ）；１．４０−１．６７（ｍ，６Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（２７６，Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４μＭであった。
【０４８９】
実施例３０  （Ｒ）−メチル３−シクロヘキシル−２−（５−メトキシベンゾフラン−２−カルボキサミド）プロパノエート
【０４９０】
【化１５７】
2008530020.tif 000138
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸および  （Ｒ）−メチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノエートを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６０．３）。
【０４９１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１４μＭであった。
【０４９２】
実施例３１  ５−メトキシ−Ｎ−（５−メチルヘキサン−３−イル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０４９３】
【化１５８】
2008530020.tif 000139
５−メトキシベンゾフラン−２−カルボン酸および５−メチルヘキサン−３−アミン（実施例５ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：６７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｍ，９Ｈ）；１．３９−１．５２（ｍ，３Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｄ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（２９０，Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０４μＭであった。
【０４９５】
実施例３２  （Ｒ）−メチル４−クロロ−２−（５−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド）ペンタノエートの調製
【０４９６】
【化１５９】
2008530020.tif 000140
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２４）。
【０４９７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８２μＭであった。
【０４９８】
実施例３３  （Ｒ）−メチル４−メチル−２−（３−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド）ペンタノエート
【０４９９】
【化１６０】
2008530020.tif 000141
３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０４）。
【０５００】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１８μＭであった。
【０５０１】
実施例３４  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０５０２】
【化１６１】
2008530020.tif 000142
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７６）。
【０５０３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２１μＭであった。
【０５０４】
実施例３５  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５０５】
【化１６２】
2008530020.tif 000143
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５９）。
【０５０６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６．８μＭであった。
【０５０７】
実施例３６  （Ｒ）−メチル４−メチル−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド）ペンタノエート
【０５０８】
【化１６３】
2008530020.tif 000144
５−メチル−１Ｈ−インドール−カルボン酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．７８４（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，Ｊ＝１．５５Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ）．．ＭＳ（ＭＨ＋，３０３）。
【０５０９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６．６μＭであった。
【０５１０】
実施例３７  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
【０５１１】
【化１６４】
2008530020.tif 000145
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７３）。
【０５１２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．７９μＭであった。
【０５１３】
実施例３８  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０５１４】
【化１６５】
2008530020.tif 000146
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：８０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６０）。
【０５１５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１８．６μＭであった。
【０５１６】
実施例３９  ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピルブチル）アミド
【０５１７】
【化１６６】
2008530020.tif 000147
ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（実施例３９ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩＭＳ：２６１（Ｍ＋Ｈ）。
ａ．ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸：３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルメート（５ｍＬ）の混合物を２時間アルゴン下で６５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮することにより、白色固体として生成物を得た（７８ｍｇ，１５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１６４）。
【０５１８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．９１μＭであった。
【０５１９】
実施例４０  ２−メチル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５２０】
【化１６７】
2008530020.tif 000148
２−メチルベンゾオキサゾール−５カルボン酸（実施例４０）および４−ヘプチルアミンから出発して、実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１ＨｆｏｒＮＨ）４．１０−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋１）：２７５．２。
【０５２１】
ａ．２−メチルベンゾオキサゾール−５−カルボン酸：３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸（１．５ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトアセテート（１５ｍＬ，過剰量）の混合物を５時間、アルゴン下で６５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮することにより、生成物を黄色固体として得た（１．４ｇ，８０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋１）：１７８．１０。
【０５２２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３３μＭであった。
【０５２３】
実施例４１  ２−エチル−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５２４】
【化１６８】
2008530020.tif 000149
３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４１ａ）およびトリメチルオルトプロピレートの混合物を５時間、Ｎ２下で６５℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、および真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣを介してシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中、３％ＭｅＯＨ）で精製することにより、生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ，７３％）：融点１０７〜１０８℃；ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋ｌ）：２８９．１０。
【０５２５】
ａ．３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミドを３−アミノ−４−ヒドロキシ安息香酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ）；１．２６−１．５１（ｍ，８Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；６．７４（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：（２５１，Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６８μＭであった。
【０５２７】
実施例４２  ２−メトキシ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５２８】
【化１６９】
2008530020.tif 000150
３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４ａａ）およびテトラメチルオルトカルボネートを使用して実施例４１と同様の様式で調製した。収率：６０％。融点１３７〜１３８℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９１．１０）。
【０５２９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６９μＭであった。
【０５３０】
実施例４３  ２−エトキシ−ベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５３１】
【化１７０】
2008530020.tif 000151
３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４１ａ）およびテトラエトキシメタンを使用して実施例４１と同様の様式で調製した：融点１２８〜１２９℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０５．１）。
【０５３２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５μＭであった。
【０５３３】
実施例４４  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）２−（メチルチオ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド
【０５３４】
【化１７１】
2008530020.tif 000152
０℃にてＮ−（ヘプタン−４−イル）−２−（メルカプト）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例４４ａ）（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（２９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（２９ｍｇ，０．２０）を加えた。得られた反応混合物を一晩８０℃に加熱した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮し、ＰＴＬＣ（ヘキサン中、１５％ＥｔＯＡｃ）を介して精製することにより、生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ，９６％）：融点１１３〜１１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１．３８−１．５５（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋）：３０７．２。
【０５３５】
ａ．Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−（メルカプト）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルボキサミド：３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４１ａ）（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液にＫＳＣＳＯＥｔ（１６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩８０℃に加熱した。その溶媒  を減圧下で除去し、その残渣を水に溶解した。得られた混合物をＨＯＡｃでｐＨ約５に酸性化し、次いで濾過した。その残渣を水で洗浄することにより、生成物を白色固体として得た（１６０ｍｇ，５５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９３．１）。
【０５３６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．１μＭであった。
【０５３７】
実施例４５  クロロメチルベンゾオキサゾール−５−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）アミド
【０５３８】
【化１７２】
2008530020.tif 000153
３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４１ａ）およびトリメチルクロロ−オルトアセテートを使用して実施例４１と同様の様式で調製した。収率：６５％。融点１０８．５〜１０９℃。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０９．０５）．
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２３μＭであった。
【０５３９】
実施例４６  ２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５４０】
【化１７３】
2008530020.tif 000154
２−メチルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（実施例４６ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率５０％：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１，１７８．１０）。
【０５４１】
ａ．２−メチルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸を４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸から実施例４０ａと同様の様式で調製した（５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１７８．１０）。
【０５４２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．１μＭであった。
【０５４３】
実施例４７  ２−クロロメチル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１−プロピル−ブチル）−アミド
【０５４４】
【化１７４】
2008530020.tif 000155
３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド（実施例４７ａ）およびトリメチルクロロ−オルトアセテートを使用して実施例４１と同様の様式で調製した。生成物を白色固体として得た（４５ｍｇ，７３％）：融点１３７．０〜１３７．５℃；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０９．０５）。
【０５４５】
ａ．３−アミノ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミドを４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸から実施例４１ａと同様の様式で調製した。収率：５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ，６Ｈ）；１．４１（ｍ，６Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；４．１３（ｍ，１Ｈ）；５．８１（ｄ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：（２５１，Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４５μＭであった。
【０５４７】
実施例４８  ４−メチル−３−メチルスルファニル−Ｎ−（１−プロピルブチル）ベンズアミド
【０５４８】
【化１７５】
2008530020.tif 000156
４−メチル−３−（メチルチオ）安息香酸（実施例４８ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４０−１．４１（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０）。
【０５４９】
ａ．４−メチル−３−（メチルチオ）安息香酸：３−アミノ−４−メチル安息香酸を氷水（５５ｍＬ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（８．５６ｍＬ）をゆっくり加えた。亜硝酸ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ中２．４ｇ）を１５分間に亘ってその懸濁液に加え、その混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、酢酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ中、９．３１ｇ）を滴加した。その反応を４５分間進めた。重い橙色の沈殿物を得た。その沈殿物を濾過し、少量の氷冷水で洗浄した。その固体をキサントゲン酸カリウム（１１．９３ｇ）および炭酸カリウム（８．２２ｇ）の２５０ｍＬの水溶液と混合した。その反応容器を、予め７０℃に加熱した油浴に置き、その混合物を２５分間撹拌した。赤みを帯びた溶液を油浴から取り出し、１５分間か、または温度が３０℃に達するまで撹拌した。水酸化ナトリウム（０．７８２ｇ）を加え、溶解するまで撹拌した。硫酸ジメチル（５．７０ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間、室温にて撹拌し、次いで、短く還流した。溶媒を減圧下で除去することにより、橙色固体を得た。その固体を２．０ＮのＨ２ＳＯ４溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その抽出物を水で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去することにより、赤みがかった粗固体を得た。その固体をシリカゲルに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜５０％酢酸エチルの勾配）で精製することにより、４−メチル−３−（メチルチオ）安息香酸を淡黄色粉末（２ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０５５０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２１μＭであった。
【０５５１】
実施例４９  （Ｒ）−メチル４−メチル−２−（４−メチル−３−（メチルチオ）ベンズアミド）ペンタノエート
【０５５２】
【化１７６】
2008530020.tif 000157
３−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸（実施例４８ａ）およびＤロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１０）。
【０５５３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１μＭであった。
【０５５４】
実施例５０  （Ｒ）−メチル４−メチル−２−（４−（メチルチオ）ベンズアミド）ペンタノエート
【０５５５】
【化１７７】
2008530020.tif 000158
４−（メチルチオ）安息香酸およびＤロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９６）。
【０５５６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１６μＭであった。
【０５５７】
実施例５１  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３−メチル−４−（メチルチオ）ベンズアミド
【０５５８】
【化１７８】
2008530020.tif 000159
３−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸（実施例５１ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ）；１．３７−１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．５６（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；５．７３（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（２８０，Ｍ＋Ｈ）ｍ．ｐ：１２９−１３１ｏＣ。
【０５５９】
ａ．３−メチル−４−（メチルチオ）安息香酸を実施例４８ａに記載した手順と同じ手順を使用して３−アミノ−４−メチル安息香酸から出発して調製した。収率３０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３６（ｓ，３Ｈ）；２．５３（ｓ，３Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）。
【０５６０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１２μＭであった。
【０５６１】
実施例５２  ４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（２−メチルヘプタン−４−イル）ベンズアミド
【０５６２】
【化１７９】
2008530020.tif 000160
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および２−メチル−４−ヘプタンアミン（実施例２ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，９Ｈ）；１．３９（ｍ，５Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６７（ｍ，１Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；５．６４（ｄ，１Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（２７８，Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１μＭであった。
【０５６４】
実施例５３  ４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−３−イル）ベンズアミド
【０５６５】
【化１８０】
2008530020.tif 000161
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および５−メチルヘキサン−３−アミン（実施例５ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（２６４，Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０９μＭであった。
【０５６７】
実施例５４  ４−メトキシ−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）ブチル）−３−メチルベンズアミド
【０５６８】
【化１８１】
2008530020.tif 000162
３−メチル−４−メトキシ−安息香酸および１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−アミン（実施例５４ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，３Ｈ）；１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；５．１１（ｍ，１Ｈ）；６．１４（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ）．７．２８（ｄ，２Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（３２８，Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
ａ．１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−アミンを１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オンから実施例２ａに記載したとおりに調製した。収率９０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１８０）。
【０５７０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．１４μＭであった。
【０５７１】
実施例５５  （Ｒ）−４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１，２．４−オキサジアゾール−５−イル）ブチル）ベンズアミド
【０５７２】
【化１８２】
2008530020.tif 000163
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および３−メチル−１−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ブチルアミン（実施例５５ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１８）。
【０５７３】
ａ．（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ブタン−１−アミン：Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２３ｇ，１ｍｍｏｌ）をＮ−ヒドロキシアセトアミジン（７４ｍｇ，１当量）およびＤＩＣ（１５５μｌ，１当量）のジオキサン溶液（２ｍＬ）で室温にて一晩処理した。ＤＩＣの別の部分（１当量）を加え、その反応混合物を４時間にわたって１１０℃に加熱した。溶媒を除去した後、残渣を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で１時間処理し、次いで溶媒を蒸発させた。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ移動相および調節剤としてギ酸）で精製することにより、７５ｍｇのそのアミンを得た（収率４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９５（ｄ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂ，２Ｈ，ＮＨ２），４．６５（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１７０）。
【０５７４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５．４μＭであった。
【０５７５】
実施例５６  ４−エトキシ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３−メチルベンズアミド
【０５７６】
【化１８３】
2008530020.tif 000164
４−エトキシ−３−メチル安息香酸（実施例５６ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ）；１．３７−１．４５（ｍ，６Ｈ）；１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｑ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．６７（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（２７８，Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
ａ．４−エトキシ−３−メチル安息香酸：４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（１０ｇ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、続いて炭酸ナトリウム（３当量）を加えた。ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解したヨウ化エチル（３当量）をその反応混合物に滴加し、その溶液を一晩撹拌した。その反応が完了した後、その溶媒を蒸発させた。その残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。その有機層を分離し、蒸発させた。その残渣を２００ｍＬのメタノール／水（３：１）に溶解した。水酸化リチウム（３当量）を加え、一晩撹拌した。加水分解の完了後、その溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル／ヘキサン混合物を使用して結晶化することにより、８．２ｇの４−エトキシ−３−メチル安息香酸を得た。収率：７０％，ＭＳ（Ｍ−Ｈ，１７９．２０）。
【０５７８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１７μＭであった。
【０５７９】
実施例５７  ４−エトキシ−Ｎ−（１−メトキシペンタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０５８０】
【化１８４】
2008530020.tif 000165
４−エトキシ−３−メチル安息香酸（実施例５６ａ）および１−メトキシペンタン−２−アミン（実施例５７ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：３３％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０．１）。
【０５８１】
ａ．１−メトキシペンタン−２−アミンを２−（１−メトキシペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例５７ｂ）から実施例９ａと同様の様式で調製した。収率６７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．２４−１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｓ，２Ｈ）；２．９４（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｔ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０５８２】
ｂ．２−（１−メトキシペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（実施例５７ｃ）から実施例９ｂと同様の様式で調製した。収率：８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１（ｔ，３Ｈ）；１．３２（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｔ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０５８３】
ｃ．２−（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンをイソベンゾフラン−１，３−ジオンおよび２−アミノペンタン−１−オールを使用して実施例９ｃと同様の様式で調製した。収率６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，３Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；４．０６（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０５８４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６９μＭであった。
【０５８５】
実施例５８  ４−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−ベンズアミド
【０５８６】
【化１８５】
2008530020.tif 000166
４−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５０．２）。
【０５８７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９２μＭであった。
【０５８８】
実施例５９  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンズアミド
【０５８９】
【化１８６】
2008530020.tif 000167
水酸化カリウム（４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱した。４−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−ベンズアミド（実施例５８）（１ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、続いてクロロエタノール（３ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を一晩、８０℃にて撹拌した。その反応混合物を濃縮し、そして５％クエン酸に溶解した。その混合物を１時間撹拌した。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチルを水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。その有機層を濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製することにより、３９％のＮ−（ヘプタン−４−イル）−４−（２−メトキシエトキシ）−３−メチルベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０８．２５）。
【０５９０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２１μＭであった。
【０５９１】
実施例６０  （Ｒ）−メチル２−（３−フルオロ−４−メトキシベンズアミド）−４−メチルペンタノエート
【０５９２】
【化１８７】
2008530020.tif 000168
３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９８）。
【０５９３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３μＭであった。
【０５９４】
実施例６１  ３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ベンズアミド
【０５９５】
【化１８８】
2008530020.tif 000169
３−ペンチルアミンおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率４０％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５６．２０）。
【０５９６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５６μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、６．２８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０５９７】
実施例６２  （Ｒ）−メチル２−（３−クロロ−４−メトキシベンズアミド）−４−メチルペンタノエート
【０５９８】
【化１８９】
2008530020.tif 000170
３−クロロ−４−メトキシ安息香酸およびＤ−ロイシンメチルエステルハイドロクロライドを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１４．１０）。
【０５９９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０８μＭであり、その化合物が０．０１μＭで存在しているとき、１３．１８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０６００】
実施例６３  （Ｒ）−３−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド
【０６０１】
【化１９０】
2008530020.tif 000171
（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンおよび３−クロロ−４−メトキシ安息香酸を使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９０．０）。
【０６０２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．５μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、２．７のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０６０３】
実施例６４  ４−クロロ−３−メチル−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−ベンズアミド
【０６０４】
【化１９１】
2008530020.tif 000172
４−クロロ−３−メチル安息香酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６８）。
【０６０５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８μＭであった。
【０６０６】
実施例６５  ３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−ベンズアミド
【０６０７】
【化１９２】
2008530020.tif 000173
３，４ジメトキシ安息香酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７９．３７）。
【０６０８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３６μＭであった。
【０６０９】
実施例６６  （Ｒ）−メチル２−（４−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−４−メチルペンタノエート
【０６１０】
【化１９３】
2008530020.tif 000174
４−フルオロ−３−メチル安息香酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８２）。
【０６１１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３２μＭであった。
【０６１２】
実施例６７  ４−メトキシ−３，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルヘプタン−４−イル）ベンズアミド
【０６１３】
【化１９４】
2008530020.tif 000175
４−メトキシ−３，５−ジメチル安息香酸および２−メチルヘプタン−４−アミン（実施例２ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２．２）。
【０６１４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８５μＭであった。
【０６１５】
実施例６８  ３，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルヘキサン−３−イル）ベンズアミド
【０６１６】
【化１９５】
2008530020.tif 000176
３，４−ジメチル安息香酸およびヘキサン−３−アミン（実施例３ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．３９（ｍ，３Ｈ）；１．５６（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；５．７６（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（２４８，Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１１μＭであった。
【０６１８】
実施例６９  ３，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチルヘプタン−４−イル）ベンズアミド
【０６１９】
【化１９６】
2008530020.tif 000177
３，４−ジメチル安息香酸および２メチルヘプタン−４−アミン（実施例２ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．４０（ｍ，５Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６８（ｍ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（２６２，Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１３μＭであった。
【０６２１】
実施例７０  ３，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチルヘキサン−３−イル）ベンズアミド
【０６２２】
【化１９７】
2008530020.tif 000178
３，４−ジメチル安息香酸および５−メチルヘキサン−３−アミン（実施例５ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｍ，９Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；１．４６（ｍ，１Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（２４８，Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１７μＭであった。
【０６２４】
実施例７１  （Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミド
【０６２５】
【化１９８】
2008530020.tif 000179
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミド（１．５９ｇ，６．３９ｍｍｏｌ）（実施例７１ａ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に粉末化ＮａＯＨ（２８１ｍｇ，７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を０℃にて２時間撹拌した。ヨードメタン（１当量、６．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に１時間に亘って滴加した。温度を０℃に維持し、その混合物を１時間撹拌した。その反応物を３００ｍＬの水を加えることによりクエンチした。その水層をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル；５〜２０％勾配）で精製することにより、１．２３ｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミドを得た（７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４−０．９７（ｔ，６Ｈ），１．４１−１．４７（Ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，６Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．２３−６．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１７（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４．３）。
【０６２６】
ａ．  （Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミドを３，４−ジメチル安息香酸を使用し、そして（Ｒ）アミノロイシノールとともに実施例４と同様の様式で調製した。収率：７５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５０．３）。
【０６２７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２μＭであった。
【０６２８】
実施例７２  （Ｒ）−Ｎ−（１−（メトキシメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミド
【０６２９】
【化１９９】
2008530020.tif 000180
乾燥ＤＭＦに溶解した（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミド（実施例７１ａ）（０．２４ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬ）に０℃にて粉末化ＮａＯＨ（０．３６ｍｍｏｌ，１４．５ｍｇ，１．５当量）を加え、その混合物を１時間、０℃で撹拌した。次いでクロロ−メトキシ−メタン（１９．３μｌ，１当量）を加え、その反応物を０℃で１時間撹拌した。その反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物を分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、３７．７ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（１−（メトキシメトキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミドを得た（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９８−１．００（ｔ，６Ｈ），１．４９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３３（ｄ，６Ｈ），３．３８−３．３９（ｔ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｄｄｄ，２Ｈ），４．４１−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．６９（ｄｄ，２Ｈ），６．３７−６．３９（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓｂ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９４．３）。
【０６３０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０６μＭであった。
【０６３１】
実施例７３  Ｎ−（１−メトキシメチル−２−メチル−プロピル）−３，４−ジメチル−ベンズアミド
【０６３２】
【化２００】
2008530020.tif 000181
Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミド（実施例７３ａ）およびヨウ化メチルを使用して実施例７１と同様の様式で調製した。収率８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７−１．００（ｄｔ，６Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．６０−３．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．３３（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｄ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．５６−７．５７（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５０）。
【０６３３】
ａ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−３，４−ジメチルベンズアミドを３，４−ジメトキシ安息香酸および２−アミノ−３−メチルブタン−１−オールを使用して実施例７１ａと同様の様式で調製した。収率７５％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２３６．２）。
【０６３４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８７μＭであった。
【０６３５】
実施例７４  （Ｒ）−メチル２−（２−メトキシ−４−（メチルチオ）ベンズアミド）−４−メチルペンタノエート
【０６３６】
【化２０１】
2008530020.tif 000182
２−メトキシ−４−（メチルチオ）安息香酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２６）。
【０６３７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１５．８μＭであった。
【０６３８】
実施例７５  Ｎ−（２−メチルヘプタン−４−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０６３９】
【化２０２】
2008530020.tif 000183
３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸および５−メチルヘキサン−３−アミン（実施例５ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｍ，９Ｈ）；１．３３（ｔ，２Ｈ）；１．４３（ｍ，１Ｈ）；１．５８−１．６７（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｄ，１Ｈ）；６．２５（ｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（２７６，Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２４μＭであった。
【０６４１】
実施例７６  Ｎ−（１−エチル−プロピル）−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド
【０６４２】
【化２０３】
2008530020.tif 000184
Ｎ−（１−エチル−プロピル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリルアミド（実施例７６ａ）（０．４４ｍｍｏｌ，１０３ｍｇ）をＫＯＨ（０．７ｍｍｏｌ，３７ｍｇ）とともに無水エタノールに溶解した。その混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いで２−クロロ−エタノール（１．７６ｍｍｏｌ，１１８μｌ）を滴加し、その混合物を一晩還流した。蒸発後、その粗生成物をジクロロメタンに溶解し、水および５％クエン酸で洗浄した。その有機相を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製することにより、７３ｍｇの所望の生成物を得た（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２−０．９５（ｔ，６Ｈ），１．２５（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１１（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．３０（ｄ，１Ｈ），６．２６−６．２９（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．９０（ｄ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７８．１）。
【０６４３】
ａ．Ｎ−（１−エチル−プロピル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリルアミドを４−ヒドロキシ−桂皮酸および３−ペンチルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２３４．１０）。
【０６４４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５．８μＭであった。
【０６４５】
実施例７７  （Ｅ）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド
【０６４６】
【化２０４】
2008530020.tif 000185
（Ｅ）−３−（チオフェン−２−イル）アクリル酸および４−ヘプチルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５２）。
【０６４７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４４μＭであった。
【０６４８】
実施例７８  （Ｒ，Ｅ）−メチル４−メチル−２−オクト−２−エンアミドペンタノエート
【０６４９】
【化２０５】
2008530020.tif 000186
（Ｅ）−オクト−２−エン酸（ｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）およびＤ−ロイシンメチルエステルから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７０）。
【０６５０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９２μＭであった。
【０６５１】
実施例７９  ３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（３−メチル−１−プロピル−ブチル）−アクリルアミド
【０６５２】
【化２０６】
2008530020.tif 000187
３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸および３−メチル−１−プロピル−ブチルアミン（実施例２ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：６５％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−０．９５（ｍ，９Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｄ，１Ｈ），６．２２−６．２６（ｄ，１Ｈ），６．８６−６．８９（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９０．１）。
【０６５３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．８４μＭであった。
【０６５４】
実施例８０  Ｎ−（１−メトキシメチル−３−メチル−ブチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド
【０６５５】
【化２０７】
2008530020.tif 000188
３−（４−メトキシフェニル）−アクリル酸およびＤ−ロイシノールから実施例７１に記載した様式と同じ様式を使用して調製した。収率：４１％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９６（ｔ，６Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６６（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７１（ｄ，１Ｈ），６．２４−６．２７（ｄ，１Ｈ），６．８７−６．８９（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２．１）。
【０６５６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９０μＭであった。
【０６５７】
実施例８１  Ｎ−（１−ベンジル−２−ヒドロキシ−エチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−アクリルアミド
【０６５８】
【化２０８】
2008530020.tif 000189
３−（４−メトキシ−フェニル）アクリル酸およびＤ−フェニルアラニノールから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１２．３）。
【０６５９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１μＭであった。
【０６６０】
実施例８２  ３−（４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−プロピル）−アクリルアミド
【０６６１】
【化２０９】
2008530020.tif 000190
３−（４−エトキシ−フェニル）−アクリル酸および３−ペンチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６２．２）。
【０６６２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．３５μＭであった。
【０６６３】
実施例８３  ４−メチル−２−（３−チオフェン−２−イル−アクリロイルアミノ）−ペンタン酸メチルエステル
【０６６４】
【化２１０】
2008530020.tif 000191
３−チオフェン−２−イルアクリル酸およびＤ−ロイシンメチルエステルから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８２．２）。
【０６６５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５９μＭであった。
【０６６６】
実施例８４  ４−メチル−ペント−２−エン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【０６６７】
【化２１１】
2008530020.tif 000192
４−メチル−ペント−２−エン酸および１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４４．２）。
【０６６８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．５μＭであった。
【０６６９】
実施例８５  ３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−アクリルアミド
【０６７０】
【化２１２】
2008530020.tif 000193
３−（２−フルオロ−フェニル）アクリル酸および４−ヘプチルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６４．２）。
【０６７１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１６μＭであった。
【０６７２】
実施例８６  ３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−アクリルアミド
【０６７３】
【化２１３】
2008530020.tif 000194
３−（２−メトキシ−フェニル）アクリル酸および４−ヘプチルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７６．２）。
【０６７４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９０μＭであった。
【０６７５】
実施例８７  ３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−プロピル−ブチル）−アクリルアミド
【０６７６】
【化２１４】
2008530020.tif 000195
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−アクリル酸および４−ヘプチルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０６．２）。
【０６７７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９７μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、２．４のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０６７８】
実施例８９  ３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−シクロヘキシル）−アクリルアミド
【０６７９】
【化２１５】
2008530020.tif 000196
３−（２−メトキシ−フェニル）アクリル酸および２−メチル−シクロヘキシルアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７４．２）。
【０６８０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．４μＭであった。
【０６８１】
実施例９０  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンゾフラン−５−カルボキサミド
【０６８２】
【化２１６】
2008530020.tif 000197
ベンゾフラン−５−カルボン酸およびヘプタン−４−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率４１％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６０．２）。
【０６８３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１９μＭであった。
【０６８４】
実施例９１  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−５，６−ジメチルピコリンアミド
【０６８５】
【化２１７】
2008530020.tif 000198
５，６−ジメチルピコリン酸（実施例９１ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９４（ｔ，６Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．９４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４９．１）。
【０６８６】
ａ．５，６−ジメチルピコリン酸：５，６−ジメチルピコリノニトリル（実施例９１ｂ）を濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で一晩還流した。その溶媒を蒸発させ、その固体残渣をＥｔＯＨで数回同時蒸発させた。乾燥することにより、４５３ｍｇの５，６−ジメチルピコリン酸（８０％）を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１５２．１）。
【０６８７】
ｂ．５，６−ジメチルピコリノニトリル：２，３−ルチジン（１３．２５ｍｍｏｌ）を１８ｍＬの氷酢酸および６ｍＬの過酸化水素とともに一晩還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を水と２回同時蒸発させ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、そしてクロロホルムで抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、１．４５ｇの結晶性生成物を得た。その生成物（６１５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をトリメチルシランカルボニトリル（５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）と室温にて５分間反応させ、続いてジメチルカルバモイルクロリド（５ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温にて３日間撹拌した。その反応混合物を１０％炭酸カリウム（１０ｍＬ）で処理し、その有機層を分離し、そしてその水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、４９５ｍｇの５，６−ジメチルピコリノニトリル（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ：δ１９．７１，２２．８０，１１７．８７，１２６．３６，１３０．６０，１３６．５８，１３７．６６，１５９．８４）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１３３．１）。
【０６８８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．８μＭであった。
【０６８９】
実施例９２  ４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）ベンズアミド
【０６９０】
【化２１８】
2008530020.tif 000199
４−ジエチルアミノ安息香酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。（３１％％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ），１．１８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．２６Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９１）。
【０６９１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、７．６μＭであった。
【０６９２】
実施例９３  （Ｒ）−メチル２−（２，６−ジメトキシイソニコチンアミド）−４−メチルペンタノエート
【０６９３】
【化２１９】
2008530020.tif 000200
２，６−ジメトキシ−イソニコチン酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），１．４１−１．５８（ｍ，８Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．４７（ｍ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ；３１１）。
【０６９４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．９１μＭであった。
【０６９５】
実施例９４  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−６−メトキシニコチンアミド
【０６９６】
【化２２０】
2008530020.tif 000201
６−メトキシニコチン酸ナトリウム（実施例９４ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：４４％。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５１）。
【０６９７】
ａ．６−メトキシニコチン酸メチル（２．０９７ｇ，１２．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ，２５ｍＬ）をその溶液に加え、その混合物を室温にて一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で除去することにより、２．２ｇの６−メトキシニコチン酸ナトリウムを得た。
【０６９８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．６６μＭであった。
【０６９９】
実施例９５  ５，６−ジメチルピラジン−２−カルボン酸（１−プロピルブチル）アミド
【０７００】
【化２２１】
2008530020.tif 000202
５，６−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸（実施例９５ａ）および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９４（ｔ，６Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６０（ｄ，６Ｈ），４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５３（ｄ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５０）。
【０７０１】
ａ．５，６−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸：２，３−ジアミノプロピオン酸（１．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にブタン−２，３−ジオン（７２８μｌ；１１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１．４ｇ；５６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間還流し、次いで１時間に亘って空気を泡立たせながら室温に冷却した。その白色沈殿物を濾過し、そしてそのゼラチン状の生成物を真空下で濃縮した。その粗生成物をジクロロメタンに溶解し、１０％クエン酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その溶媒を減圧下で除去することにより、５，６−ジメチル−ピラジン−２−カルボン酸を揮発性固体として得た。その化合物を次の工程で使用した。
【０７０２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０１μＭであった。
実施例９６  ２−クロロ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−６−メチルニコチンアミド
【０７０３】
【化２２２】
2008530020.tif 000203
２−クロロ−６−メチルニコチン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６９）。
【０７０４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．９μＭであった。
【０７０５】
実施例９７  ２−シアノ−Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−４−メトキシベンズアミド
【０７０６】
【化２２３】
2008530020.tif 000204
２−シアノ−４−メトキシ安息香酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７５）。
【０７０７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．３９μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、４．５２のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７０８】
実施例９８  （Ｒ）−メチル２−（２，３−ジメチルフラン−５−カルボキサミド）−４−メチルペンタノエート
【０７０９】
【化２２４】
2008530020.tif 000205
４，５−ジメチル−フラン−２−カルボン酸およびＤ−ロイシンメチルエステルを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率：２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｔ，６Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６８）。
【０７１０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５９μＭであった。
【０７１１】
実施例９９  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７１２】
【化２２５】
2008530020.tif 000206
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２３８）。
【０７１３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、７．８μＭであった。
【０７１４】
実施例１００  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
【０７１５】
【化２２６】
2008530020.tif 000207
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４１）。
【０７１６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、７．２μＭであった。
【０７１７】
実施例１０１  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）キノリン−６−カルボキサミド
【０７１８】
【化２２７】
2008530020.tif 000208
キノリン−６−カルボン酸および４−ヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７１．２）。
【０７１９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．２μＭであった。
【０７２０】
実施例１０２  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）キノリン−３−カルボキサミド
【０７２１】
【化２２８】
2008530020.tif 000209
キノリン−３−カルボン酸およびヘプチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７１．２）。
【０７２２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１５．８μＭであった。
【０７２３】
実施例１０３  Ｎ−（ヘプタン−４−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド
【０７２４】
【化２２９】
2008530020.tif 000210
イソキノリン−１−カルボン酸およびヘプタアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ），１．４２−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ，Ｍ＋）：２７１．２。
【０７２５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１４．２μＭであった。
【０７２６】
実施例１０４  ４−メトキシ−Ｎ−（１−メトキシメチル−３−メチル−ブチル）−３−メチル−ベンズアミド
【０７２７】
【化２３０】
2008530020.tif 000211
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸およびＤ−ロイシノールから実施例７１に記載の様式と同様の様式で調製した。収率：８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９４-０．９７（ｔ，６Ｈ），１．４２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．１４−６．１６（ｄ，１Ｈ），６．８２−６．８４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０．３）。
【０７２８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２４μＭであった。
【０７２９】
実施例１０５  Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）チオフェン−２−カルボキサミド
【０７３０】
【化２３１】
2008530020.tif 000212
チオフェン−２−カルボン酸および（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０３）。
【０７３１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．４μＭであった。
【０７３２】
実施例１０６  Ｎ−（２−（フラン−２−イルメチルチオ）エチル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【０７３３】
【化２３２】
2008530020.tif 000213
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および２−（フラン−２−イルメチルチオ）エタンアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。収率５８％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），３．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４９Ｈｚ，Ｊ＝２．６７Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０４Ｈｚ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ），６．４６（ｍ，１Ｈ，ｂｒｏａｄ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０６）。
【０７３４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５．６μＭであった。
【０７３５】
実施例１０７  チオフェン−３−カルボン酸４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド
【０７３６】
【化２３３】
2008530020.tif 000214
チオフェン−３−カルボン酸および４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０２．０）。
【０７３７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．２μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、８．５のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７３８】
実施例１０８  ３−メチル−チオフェン−１−カルボン酸２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【０７３９】
【化２３４】
2008530020.tif 000215
３−メチル−チオフェン−２−カルボン酸および２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９２．２）。
【０７４０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５．６μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、５．８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７４１】
実施例１０９  ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【０７４２】
【化２３５】
2008530020.tif 000216
５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２カルボン酸および２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３５５．２）。
【０７４３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．８６μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、８のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７４４】
実施例１１０  ２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ２，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
【０７４５】
【化２３６】
2008530020.tif 000217
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７６．２）。
【０７４６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６μＭであり、その化合物が３μＭで存在しているとき、７．９のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７４７】
実施例１１１  ４−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
【０７４８】
【化２３７】
2008530020.tif 000218
４−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸および１−メチル−３−フェニル−プロピルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８４．２）。
【０７４９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．７μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、７のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７５０】
実施例１１２  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［２−（４−エチル−フェニル）−エチル］−アミド
【０７５１】
【化２３８】
2008530020.tif 000219
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および２−（４−エチル−フェニル）−エチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９８．２）。
【０７５２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．８６μＭであった。
【０７５３】
実施例１１３  ４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（１−フェニル−ブチル）−ベンズアミド
【０７５４】
【化２３９】
2008530020.tif 000220
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸および１−フェニル−ブチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９８．２）。
【０７５５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．５μＭであった。
【０７５６】
実施例１１４  ４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イル−ブチル）−ベンズアミド
【０７５７】
【化２４０】
2008530020.tif 000221
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸および１−ピリジン−２−イル−ブチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９２（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．３（ｍ，２Ｈ，１．８５−１．９（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．２５−５．３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８２（ｄ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６−７．７（ｍ，３Ｈ），８．６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９９．１）。
【０７５８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．５４μＭであった。
【０７５９】
実施例１１５  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸［１−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−アミド
【０７６０】
【化２４１】
2008530020.tif 000222
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸および１−（４−メトキシ−フェニル）−ブチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９５（ｔ，３Ｈ），１．３０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．０８−５．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），６．１０−６．１２（ｄ，１Ｈ），６．７９−６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６，８８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２８．１）。
【０７６１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．１２μＭであった。
【０７６２】
実施例１１６  ４−エトキシ−Ｎ−［１−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−３−メチル−ベンズアミド
【０７６３】
【化２４２】
2008530020.tif 000223
４−エトキシ−３−メチル−安息香酸および１−（４−メトキシ−フェニル）−ブチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９６（ｔ，３Ｈ），１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．４５（ｔ，３Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．０８（ｑ，２Ｈ），５．１０−５．１２（ｄ，１Ｈ），６．１２−６．１４（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３４２．１）。
【０７６４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．９μＭであった。
【０７６５】
実施例１１７  ４−メトキシ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（４−メトキシ−フェニル）−エチル）−３−メチル−ベンズアミド
【０７６６】
【化２４３】
2008530020.tif 000224
４−メトキシ−３−メチル−安息香酸および１−（Ｒ）−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３００．１）。
【０７６７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．８μＭであった。
【０７６８】
実施例１１８  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸インダン−１−イルアミド
【０７６９】
【化２４４】
2008530020.tif 000225
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸およびインダン−１−イルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８２．２）。
【０７７０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．２μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、５．３３のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７７１】
実施例１１９  ４−メトキシ−３−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ベンズアミド
【０７７２】
【化２４５】
2008530020.tif 000226
４−メトキシ−３メチル安息香酸およびペンタン−３−アミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２３６）。
【０７７３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４μＭであった。
【０７７４】
実施例１２０  ３−メチル−Ｎ−（ｐ−トリルエチル）フラン−２−カルボキサミド
【０７７５】
【化２４６】
2008530020.tif 000227
３−メチルフラン−２−カルボン酸および２−ｐ−トリルエタンアミンから実施例４に記載の様式と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４４）。
【０７７６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、３．３のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７７７】
実施例１２１  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
【０７７８】
【化２４７】
2008530020.tif 000228
１−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）エタノンおよび２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３３７．２）。
【０７７９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．６６μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、１１のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０７８０】
実施例１２１−１  （Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシ−３−メチルベンズアミド
【０７８１】
【化２４８】
2008530020.tif 000229
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンを使用して実施例４と同様の様式で調製した。収率６３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．５３−５．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．９８−６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．５４−８．５５（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８２）。
【０７８２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０８μＭであった。
【０７８３】
実施例１２１−２  （Ｒ／Ｓ）−４−メトキシ−Ｎ−（５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−メチルベンズアミド
【０７８４】
【化２４９】
2008530020.tif 000230
４−メトキシ−３−メチル安息香酸および５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（実施例１２１−２ａ）を使用して実施例４と同様の様式で調製した（４７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１２）。
【０７８５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０８μＭであった。
【０７８６】
実施例１２１−２ａ：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン
５−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミンＨＣｌ（７３０ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌに加えた。その混合物を７０℃に温め、酢酸ナトリウム（１．４ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の、７ｍＬのＨ２Ｏ、１４ｍＬのＭｅＯＨ、３ｍＬのＴＨＦの溶液を加えた。７０℃で１．５時間撹拌した後、１０ｍｌのＨ２Ｏを加えることにより、沈殿物を生成させ、その懸濁液を２時間撹拌した。その沈殿物を濾過により回収することにより、５−メトキシ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシムをほぼ定量で得て、さらなる精製をせずに次の工程で使用した。そのオキシム（０．５ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、触媒量のラネーニッケルおよび２５ｍＬのアンモニアのＭｅＯＨ溶液（７Ｎ）を加えた。その反応物をＨ２下、室温で一晩撹拌した。そのスラリーをセライトで濾過し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、粗表題アミンを得た（収率４５％）。その粗アミンをさらなる精製をせずに使用した。
【０７８７】
さらなる「アミド」化合物が、合成され、実験的に試験され、そして、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとして比較的高レベルの有効性を有することが見出された。その試験結果を下記の表Ａに示す。
【０７８８】
【表２】
2008530020.tif 000231
【０７８９】
【表３】
2008530020.tif 000232
【０７９０】
【表４】
2008530020.tif 000233
【０７９１】
【表５】
2008530020.tif 000234
【０７９２】
【表６】
2008530020.tif 000235
【０７９３】
【表７】
2008530020.tif 000236
【０７９４】
【表８】
2008530020.tif 000237
【０７９５】
【表９】
2008530020.tif 000238
【０７９６】
【表１０】
2008530020.tif 000239
【０７９７】
【表１１】
2008530020.tif 000240
【０７９８】
【表１２】
2008530020.tif 000241
【０７９９】
【表１３】
2008530020.tif 000242
【０８００】
【表１４】
2008530020.tif 000243
【０８０１】
【表１５】
2008530020.tif 000244
【０８０２】
【表１６】
2008530020.tif 000245
【０８０３】
【表１７】
2008530020.tif 000246
【０８０４】
【表１８】
2008530020.tif 000247
【０８０５】
【表１９】
2008530020.tif 000248
【０８０６】
【表２０】
2008530020.tif 000249
【０８０７】
【表２１】
2008530020.tif 000250
【０８０８】
【表２２】
2008530020.tif 000251
【０８０９】
【表２３】
2008530020.tif 000252
【０８１０】
【表２４】
2008530020.tif 000253
【０８１１】
【表２５】
2008530020.tif 000254
【０８１２】
【表２６】
2008530020.tif 000255
【０８１３】
【表２７】
2008530020.tif 000256
【０８１４】
【表２８】
2008530020.tif 000257
【０８１５】
【表２９】
2008530020.tif 000258
【０８１６】
【表３０】
2008530020.tif 000259
【０８１７】
【表３１】
2008530020.tif 000260
【０８１８】
【表３２】
2008530020.tif 000261
本明細書中の別の箇所で説明される「オキサルアミド」化合物の亜属内に入る式（Ｉ）の多くのアミド化合物がまた、合成され、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとしての有効性について実験的に試験された。
【０８１９】
実施例１２２  オキサルアミドの調製についての一般的な手順Ａ
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミドの合成
【０８２０】
【化２５０】
2008530020.tif 000262
２−メトキシベンジルアミン（５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２当量）と無水ジオキサン中で混合した。エチルオキサリルクロリド（１当量）を加え、そしてその混合物を室温にて０．５〜２時間振盪した。次いで２−（２−ピリジニル）エチルアミン（１当量）を加え、その懸濁液を一晩８０℃に加熱した。その溶液を濃縮し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させることにより、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した粗生成物を表題化合物として得た：収率７０％、融点１１８〜１１９℃；ｍ／ｅ＝３１４［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６３（ｍ，１Ｈ）。
【０８２１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３４μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、１８．８５のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０８２２】
実施例１２３  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８２３】
【化２５１】
2008530020.tif 000263
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した。収率７２％、融点１２３〜１２４℃；ｍ／ｅ＝３４４［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０２（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｄｄ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．３８（ｄ，２Ｈ）６．４０（ｄｄ，１Ｈ）；６．４４（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；８．１１（ｔ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：δ３６．９，３８．９，３９．４，５５．６，５５．６，９８．８，１０４．１，１１７．８，１２１．９，１２３．５，１３０．７，１３６．８，１４９．６，１５８．８，１５８．８，１５９．６，１６０．１，１６１．０。
【０８２４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０９μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、６．５１のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０８２５】
実施例１２４  Ｎ−（３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８２６】
【化２５２】
2008530020.tif 000264
（３−メチル−チオフェン−２−イル）メチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した。収率４０％；融点１２２〜１２４℃；ｍ／ｅ＝３０４［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｄｄ，２Ｈ），４．３７−４．３８（ｄ，２Ｈ），６．７９−６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７１（ｄｔ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８７−８．８９（ｔ，１Ｈ），９．２５−９．２８（ｔ，１Ｈ）。
【０８２７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３７μＭであった。
【０８２８】
実施例１２５  １つのオキサルアミドであるＮ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミドの合成についての一般的な手順Ｂ
【０８２９】
【化２５３】
2008530020.tif 000265
４−メチルベンジルアミン（１ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２当量）の存在下、アセトニトリル中で室温にて０．５〜１時間にわたってエチルオキサリルクロリド（１当量）と反応させた。次いで２−（２−ピリジニル）エチルアミン（１当量）を加え、その懸濁液をマイクロ波反応器中にて５分間１６０℃に加熱した。その反応混合物を分取ＨＰＬＣに供することにより、純粋表題オキサルアミドを得た：収率６０％；融点１５２〜１５４℃；ｍ／ｅ＝２９８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．７５（ｄｔ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），７．１０−７０１５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｂ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０８３０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４１μＭであった。
【０８３１】
実施例１２６  Ｎ−（２−メチル−４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８３２】
【化２５４】
2008530020.tif 000266
２−メチル−４−メトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した。収率５１％；融点１３３〜１３４℃；ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ）；３．７４−３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｄ，２Ｈ）；６．６９−６．７３（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｔ，１Ｈ）；７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０８３３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１１μＭであった。
【０８３４】
実施例１２７  Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ’−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−オキサルアミド
【０８３５】
【化２５５】
2008530020.tif 000267
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび３−（２−ピリジニル）プロピルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率６０％；ｍ／ｅ＝３５８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９９−２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ）；３．３６（ｄｄ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）４．６０（ｄ，２Ｈ）；６．４１−６．４５（ｍ，２Ｈ）；７．１０−７．１７（ｍ，３Ｈ）；７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｔ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ）。
【０８３６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．８４μＭであった。
【０８３７】
実施例１２８  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８３８】
【化２５６】
2008530020.tif 000268
４−メトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率５０％；融点１５６〜１５８℃；１Ｈ  ＮＭＲ：３．０５（ｔ，３Ｈ），３．７２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，３Ｈ），８．１５（ｂ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）。
【０８３９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７５μＭであった。
【０８４０】
実施例１２９  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８４１】
【化２５７】
2008530020.tif 000269
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（３−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン（実施例１２９ａ）を使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率１０％；ｍ／ｅ＝３５８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２８（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）。
【０８４２】
ａ．２−（３−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン：２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル実施例１２９ｂ）（９５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）を室温にて１ＭのＢＨ３・ＴＨＦ（２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）に滴加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中にて７分間１３０℃に加熱した。次いで、６ＮのＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を室温にて滴加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中にて４分間１２０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、そして１０ＮのＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。その水溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させた。その生成物をＣＨＣｌ３で抽出した（６×５ｍＬ）。その有機抽出物を乾燥し（１：１  Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することにより、油状物（８５ｍｇ，８６％）を得て、それを実施例８に直接使用した。ｍ／ｅ＝１３７［Ｍ＋１］。
【０８４３】
ｂ．２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル：Ｎ２下、−７８℃にて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ、７．９２ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）溶液に乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）を加え、続いてすぐに乾燥ＭｅＣＮ（１．１５ｍＬ，２１．７８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を５分間に亘って加えた。得られた反応混合物を−７８℃にて１時間連続的に撹拌した。次いで２−ブロモ−３−メチルピリジン（５１６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで室温に温め、そして水でクエンチした。その有機溶媒を真空中で蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、定量で生成物を得た：ｍ／ｅ＝１３３［Ｍ＋１］。
【０８４４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．６４μＭであった。
【０８４５】
実施例１３０  Ｎ−（２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８４６】
【化２５８】
2008530020.tif 000270
２，５−ジメチル−フラン−３−イルメチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した。収率５１％；融点１１２〜１１５℃；ｍ／ｅ＝３０２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９４（ｔ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｄｄ，２Ｈ），３．９８−３．９９（ｄ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｄｔ，１Ｈ），８，４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８１−８．８４（ｔ，１Ｈ），８．９７−９．００（ｔ，１Ｈ）。
【０８４７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０１μＭであった。
【０８４８】
実施例１３１  Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−オキサルアミド
【０８４９】
【化２５９】
2008530020.tif 000271
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２イルメチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した。収率２５％；融点１４７〜１４９℃；ｍ／ｅ＝３０１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１１（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５２（ｑ，２Ｈ），４．２４−４．２５（ｄ，２Ｈ），５．６４−５．６５（ｄ，１Ｈ），５．７９−５．６５（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｄｔ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８２−８．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０８５０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．３μＭであった。
【０８５１】
実施例１３２  Ｎ−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８５２】
【化２６０】
2008530020.tif 000272
（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタンアミン（実施例１３２ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率２０％。融点：１２８〜１３１℃；ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３３（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｔ，２Ｈ）；３．７３（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｄ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０８５３】
ａ．（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタンアミン：２−メトキシ−４−メチルベンズアミド（実施例１３２ｂ）（２００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）に１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（２．４ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくり加えた。得られた混合物をマイクロ波反応器中にて７分間１３０℃に加熱した。次いで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を室温にて滴加した。得られた混合物をマイクロ波反応器中にて４分間１２０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×３ｍＬ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、そして１０ＮのＮａＯＨ水溶液（０．８ｍＬ）を加えた。その水溶液をＫ２ＣＯ３で飽和させた。その生成物をＣＨＣｌ３（６×５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を乾燥し（１：１  Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することにより、１８０ｍｇの（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタンアミンを得て、それを実施例１１に直接使用した。
【０８５４】
ｂ．２−メトキシ−４−メチルベンズアミド：２−メトキシ−４−メチル安息香酸（５００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）を室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（５７７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾチアゾール（４０７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液２５ｍＬと混合し、５分間撹拌した。２Ｍのアンモニアのメタノール溶液（４．５ｍＬ，９．０３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて約５時間撹拌した。次いで、それをジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、４４０ｍｇの２−メトキシ−４−メチルベンズアミドを得た。収率８８％。
【０８５５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０４μＭであった。
【０８５６】
実施例１３３  Ｎ−（２，４−ジメチルベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８５７】
【化２６１】
2008530020.tif 000273
（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン（実施例１３３ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率６０％；融点１４８〜１４９℃；ｍ／ｅ＝３１２［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｄｄ，２Ｈ）；４．４３（ｄ，２Ｈ）；６．９９（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０８５８】
ａ．（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミン：水素化アルミニウムリチウムの１ＭのＴＨＦ溶液（１５．２ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を予め乾燥させたフラスコにアルゴン下、０℃で投入し；２，４−ジメチルベンゾニトリル（１．０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの無水エーテル溶液を滴加した。加えた後、その反応混合物をゆっくりと室温まで温め、そして３時間撹拌した。次いで、それを０℃に冷却し、無水硫酸ナトリウムを加え、１ｍｌの水を滴加した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、その不溶物を濾過し、その濾液を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、１．０３ｇの純粋（２，４−ジメチルフェニル）メタンアミンを定量で、精製せずに得た。
【０８５９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０７μＭであった。
【０８６０】
実施例１３４  Ｎ−（４−エトキシ−２−メトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８６１】
【化２６２】
2008530020.tif 000274
（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）メタンアミン（実施例１３４ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率１０％；融点１１７〜１１８℃；ｍ／ｅ＝３５８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４０（ｔ，３Ｈ）；３．０３（ｔ，２Ｈ）；３．７４（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｄｄ，２Ｈ）；４．３９（ｄ，２Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ）；６．４４（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０８６２】
ａ．（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）メタンアミン：４−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（実施例１３４ｂ）（８８０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの無水メタノール溶液に酢酸アンモニウム（７．５ｇ，９７．６０ｍｍｏｌ）およびシアノホウ水素化ナトリウム（６１３ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で約４時間撹拌した。次いでそれをロータリーエバポレーターで濃縮し、その残渣を水で希釈し、１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１）にかけることにより、１５０ｍｇの生成物を得た；収率１７％（この方法は、最適化されていなかった）。
【０８６３】
ｂ．４−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド：４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのアセトン溶液に炭酸カリウム（０．９１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．６ｍＬ，１９．７１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。アセトンをロータリーエバポレーターで除去し；その残渣を水および酢酸エチルで希釈し；酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）にかけることにより、９４３ｍｇの生成物を得た；収率８０％。
【０８６４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１μＭであった。
【０８６５】
実施例１３５  Ｎ−（４−メトキシ−３−メチルベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８６６】
【化２６３】
2008530020.tif 000275
（４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタンアミン（実施例１３５ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した。収率１２％；融点１４５〜１４７℃；ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ）；３．７６（ｄｄ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；４．３７（ｄ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０８６７】
ａ．４−メトキシ−３−メチルフェニル）メタンアミン：４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド、酢酸アンモニウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムのＭｅＯＨ溶液を使用して実施例１３４ａと同様の様式で調製した；収率２２％（１１０ｍｇ）。
【０８６８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０４μＭであった。
【０８６９】
実施例１３６  Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド：
【０８７０】
【化２６４】
2008530020.tif 000276
２−クロロフェニル）メタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率４５％；ｍ／ｅ＝３１８［Ｍ＋１］。
【０８７１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０１μＭであった。
【０８７２】
実施例１３７  Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８７３】
【化２６５】
2008530020.tif 000277
（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）メタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率５０％；ｍ／ｅ＝３４２［Ｍ＋１］。
【０８７４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３μＭであった。
【０８７５】
実施例１３８  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８７６】
【化２６６】
2008530020.tif 000278
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３５％；ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋１］。
【０８７７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５μＭであった。
【０８７８】
実施例１３９  Ｎ−（４−エチルベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８７９】
【化２６７】
2008530020.tif 000279
４−エチルベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３８％；ｍ／ｅ＝３１２［Ｍ＋１］。
【０８８０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７９μＭであった。
【０８８１】
実施例１４０  Ｎ−（ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８８２】
【化２６８】
2008530020.tif 000280
ベンゾフラン−５−イルメチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率６４％；ｍ／ｅ＝３２４［Ｍ＋１］。
【０８８３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．７８μＭであった。
【０８８４】
実施例１４１  Ｎ−（（４−メトキシカルボニルフェニル）メチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８８５】
【化２６９】
2008530020.tif 000281
４−メトキシカルボニルフェニルメチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率５２％；ｍ／ｅ＝３４２［Ｍ＋１］。
【０８８６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．６３μＭであった。
【０８８７】
実施例１４２  Ｎ−（（２−カルバモイルフェニル）メチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０８８８】
【化２７０】
2008530020.tif 000282
２−カルバモイルフェニルメチルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（２−ピリジニル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率４８％；ｍ／ｅ＝３４２［Ｍ＋１］。
【０８８９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、８．５μＭであった。
【０８９０】
実施例１４３  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル）オキサルアミド
【０８９１】
【化２７１】
2008530020.tif 000283
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イルアミン（実施例１４３ａ）を使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３４％；ｍ／ｅ＝３５７［Ｍ＋１］。
【０８９２】
ａ．１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イルアミン：２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（実施例１４３ｂ）を使用して実施例１２９ａと同様の様式で調製した；粗生成物を実施例１４３に直接使用した；収率５３％；ｍ／ｅ＝１３７［Ｍ＋１］。
【０８９３】
ｂ．２−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル：５ｍｍｏｌの２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリルを８ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、そして氷浴に置いた。カリウムｔ−ブトキシド（１当量）を加え、反応物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１当量）を５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、そして３０分間に亘ってゆっくり加えた。反応物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。酢酸エチル層を蒸発させ、生成物を分取ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した；収率７１％；ｍ／ｅ＝１３３［Ｍ＋１］。
【０８９４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４μＭであった。
【０８９５】
実施例１４４  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）プロピル）オキサルアミド
【０８９６】
【化２７２】
2008530020.tif 000284
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）プロピルアミン（実施例１４４ａ）を使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３５％；ｍ／ｅ＝３５７［Ｍ＋１］。
【０８９７】
ａ．２−（ピリジン−２−イル）プロピルアミン：１０ｍｍｏｌの２−メチルピリジンを無水ＴＨＦに溶解し、そして０℃にて不活性条件下で保持した。ブチルリチウム（１．２当量）を滴加し、そしてさらに１５分間、温度を室温に戻しながら０℃で撹拌した。室温にて１時間撹拌した後、その反応混合物を再度０℃に冷却し、アセトニトリル（２当量）を滴加した。反応物を室温にて一晩撹拌した。その反応物を０℃に冷却した後、３０ｍＬのメタノールをその反応混合物に加えた。水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を０℃にてゆっくりと少しずつ加えた。反応物をさらに温度が室温に戻るまで撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、そしてエーテルに溶解した。生成物を３Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出し、そして酸性の抽出物をエーテルで洗浄し、ＮａＯＨを用いて塩基性にした。生成物をエーテルで徹底的に抽出した。合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させることにより、十分な純粋生成物を得た；収率４７％；ｍ／ｅ＝１３７［Ｍ＋１］。
【０８９８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０７μＭであった。
【０８９９】
実施例１４５  Ｎ−（２−メトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９００】
【化２７３】
2008530020.tif 000285
２−メチルベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；ｍ／ｅ＝２９８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，２Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０９０１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５９μＭであった。
【０９０２】
実施例１４６  Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９０３】
【化２７４】
2008530020.tif 000286
２，３−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；ｍ／ｅ＝３４３［Ｍ＋１］。
【０９０４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６９μＭであった。
【０９０５】
実施例１４７  Ｎ−（２−（メチルチオ）ベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９０６】
【化２７５】
2008530020.tif 000287
２−メチルチオベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；ｍ／ｅ＝３３０［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），４．５５（ｄ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【０９０７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９６μＭであった。
【０９０８】
実施例１４８  Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９０９】
【化２７６】
2008530020.tif 000288
２−ヒドロキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；ｍ／ｅ＝３００［Ｍ＋１］。
【０９１０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、３．１１μＭであった。
【０９１１】
実施例１４９  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９１２】
【化２７７】
2008530020.tif 000289
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルアミン（実施例１４９ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率１２％；ｍ／ｅ＝３２８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４７（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），６．７４−６．７９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．７−７．８（ｍ，３Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０９１３】
ａ．ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルアミン：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒドおよび酢酸アンモニウムから実施例１３４ａと同様の様式で調製した。粗物質は、約２０％の生成物を含んでおり（ｍ／ｅ＝１５２．２［Ｍ＋１］）、実施例１４９に直接使用した。
【０９１４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１７μＭであった。
【０９１５】
実施例１５０  Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−１−イル）エチル）オキサルアミド
【０９１６】
【化２７８】
2008530020.tif 000290
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３２％；ｍ／ｅ＝２４０［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５６（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．４７−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８８−８．９０（ｔ，１Ｈ），９．２９−９．３１（ｔ，１Ｈ）。
【０９１７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７４μＭであった。
【０９１８】
実施例１５１  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９１９】
【化２７９】
2008530020.tif 000291
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３３％；ｍ／ｅ＝３４１［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．９５−２．９８（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７３（ｄ，２Ｈ），７．２２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｔ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｔ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｄｔ，１Ｈ），７．９５−７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｄ，１Ｈ），８．４９−８．５０（ｄ，１Ｈ），８．９６−８．９８（ｔ，１Ｈ），９．６７−９．７０（ｔ，１Ｈ）。
【０９２０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．４μＭであった。
【０９２１】
実施例１５２  Ｎ−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）−Ｎ２−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９２２】
【化２８０】
2008530020.tif 000292
（５−メチルフラン−２−イル）メタンアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率３８％；ｍ／ｅ＝２８８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２４（ｄ，２Ｈ），５．９６−５．９７（ｄ，１Ｈ），６．０６−６．０７（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｔ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８５−８．８７（ｔ，１Ｈ），９．０４−９．０７（ｔ，１Ｈ）。
【０９２３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．９μＭであった。
【０９２４】
実施例１５３  Ｎ−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９２５】
【化２８１】
2008530020.tif 000293
（２−メチルフラン−３−イル）メタンアミン（実施例１５３ａ）、エチルオキサリルクロリドおよび２−（ピリジン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２５と同様の様式で調製した；収率５０％；ｍ／ｅ＝２８８［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９４（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｑ，２Ｈ），４．０５−４．０６（ｄ，２Ｈ），６．３０−６．３１（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．７１（ｄｔ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．８３−８．８６（ｔ，１Ｈ），９．０４−９．０７（ｔ，１Ｈ）。
【０９２６】
ａ．（２−メチルフラン−３−イル）メタンアミン：１０ｍｍｏｌ（１．２５６ｍＬ）のメチル２−メチルフラン−３−カルボキシレートおよび３８．９ｍｍｏｌ（２．１ｇ）のＮａＯＭｅのホルムアミド溶液２０ｍＬを１００℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した（３回）。その抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、１．０５ｇ（８３％）の２−メチルフラン−３−カルボキサミドを油状物として得た（ｍ／ｅ＝１２６．２［Ｍ＋１］）。そのアミドを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてアルゴン下、０℃にて１５ｍＬのＴＨＦを含む１５ｍＬの１ＭのＬｉＡｌＨ４に滴加した。次いで、その混合物を６０℃で５時間撹拌した。冷却後、５０％ＴＨＦ水溶液（３０ｍＬ）をその混合物に５〜１０℃で加えた。生じた沈殿物を濾過により除去し、その濾過された溶液を乾燥し、濃縮することにより、油状生成物を得た（０．９３ｇ，８４％）。
【０９２７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．８２μＭであった。
【０９２８】
実施例１５４  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（４−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９２９】
【化２８２】
2008530020.tif 000294
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（４−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン（実施例１５４ａ）を使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率１１％；ｍ／ｅ＝３５８［Ｍ＋１］；融点１４４〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０９３０】
ａ．２−（４−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン：２−（４−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル（実施例１５４ｂ）を使用して実施例１２９と同様の様式で調製した；収率８３％；ｍ／ｅ＝１３７［Ｍ＋１］。
【０９３１】
ｂ．２−（４−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル：２−ブロモ−４−メチルピリジン、アセトニトリルおよびｎ−ＢｕＬｉを使用して実施例１２９ｂと同様の様式で調製した；収率８８％；ｍ／ｅ＝１３３［Ｍ＋１］。
【０９３２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．６４μＭであった。
【０９３３】
実施例１５５  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９３４】
【化２８３】
2008530020.tif 000295
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン（実施例１５５ａ）を使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率９％；ｍ／ｅ＝３５８［Ｍ＋１］；融点１２４〜１２５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ）。
【０９３５】
ａ．２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチルアミン：２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル（１５５ｂ）を使用して１２９ａと同様の様式で調製した；収率４０％；ｍ／ｅ＝１３７［Ｍ＋１］。
【０９３６】
ｂ．２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリル：２−ブロモ−５−メチルピリジン、アセトニトリルおよびｎ−ＢｕＬｉを使用して実施例１２９ｂと同様の様式で調製した；収率６８％；ｍ／ｅ＝１３３［Ｍ＋１］。
【０９３７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０７μＭであった。
【０９３８】
実施例１５６  Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ’−（２−（チオフェン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９３９】
【化２８４】
2008530020.tif 000296
２，４−ジメトキシベンジルアミン、エチルオキサリルクロリドおよび２−（チオフェン−２−イル）エチルアミンを使用して実施例１２２と同様の様式で調製した；収率７２％；ｍ／ｅ＝３４９［Ｍ＋１］；融点１４６〜１４７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０６（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０９４０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．８７μＭであった。
【０９４１】
実施例１５７  Ｎ１−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｎ２−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミド
【０９４２】
【化２８５】
2008530020.tif 000297
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．３３（３Ｈ，ｓ）；２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．８３（３Ｈ，ｓ）；４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；６．６８（１Ｈ，ｓ）；６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ）；７．８５（１Ｈ，ｂｒｔ）；８．０６（１Ｈ，ｂｒｔ）；８．３８（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０９４３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：１８．３，２１．８，３６．５，３９．１，３９．６，５５．５，１１１．５，１２１．３，１２２．３，１２３．０，１２９．９，１３１．３，１３７．４，１３９．６，１５０．０，１５５．７，１５７．７，１５９．７，１６０．１。
【０９４４】
基本的な解析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３．ｌ／４  Ｈ２Ｏについて算出した：Ｃ，６５．９７；Ｈ，６．８５；Ｎ，１２．１５。検出値：Ｃ，６６．１０；Ｈ，７．３４；Ｎ，１２．１７。ＭＳ（３４２，Ｍ＋ｌ）。白色粉末、融点＝１３３．５〜１３４℃
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０３μＭであった。
【０９４５】
その化合物を以下の線図に図示される反応順序により合成し、６つの合成工程の各々の詳細は、引き続き以下に記載する。
【０９４６】
【化２８６】
2008530020.tif 000298
工程１：２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２５ｇ，０．１６４ｍｏｌ）のアセトン溶液（３５０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（６８ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＩ（４１ｍＬ，０．６５６ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を４８時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、そしてその濾液を蒸発させることにより、粗メチル２−メトキシ−４−メチルベンゾエートを得た。ＫＯＨ（１１．３ｇ，１．２当量）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、その粗エステルを混合物に加え、そしてその溶液を４８時間加熱還流した。冷却後、その反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンとともに粉砕することにより、２０ｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸をクルーム色の固体として得た（８５％収率）。
【０９４７】
工程２：２−メトキシ−４−メチル安息香酸（２０ｇ，１２０．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．１ｇ，１２０．４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１６．３ｇ，１２０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１Ｌ）の混合物にＮＨ３（ＭｅＯＨ中、７Ｎ，５２ｍＬ，３当量）を滴加した。その反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させることにより、１６．５ｇの２−メトキシ−４−メチルベンズアミドを得た（８３％収率）。
【０９４８】
工程３：２−メトキシ−４−メチルベンズアミド（１４．５５ｇ，８８．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２２０ｍＬ，２．５当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴加した。次いでその反応混合物を一晩６０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ，３７ｍＬ）を慎重に加え、次いでその反応混合物を２時間７０℃に加熱した。冷却後、水を加え、得られた溶液をエーテルで洗浄した。その水層を０℃にてＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）で塩基性化し、Ｋ２ＣＯ３で飽和させ、次いで酢酸エチルで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、８．５ｇの（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタンアミンを得た。（６４％収率）。
【０９４９】
工程４：無水アセトニトリル（１０．１ｍＬ，１９１．８３ｍｍｏｌ，３．３当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，６９．８ｍＬ，１７４．３９ｍｍｏｌ，３当量）をＮ２雰囲気下、−７８℃で滴加した。得られた白色懸濁液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２−ブロモ−５−メチルピリジン（１０．０ｇ，５８．１３ｍｍｏｌ，１当量）の乾燥ＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を−７８℃で１時間保持し、次いでゆっくり室温まで温め、そしてさらに１時間撹拌した。氷／水を加え、層を分離させた。その有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、１８ｇの粗２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリルを得た。生成物が、非常に揮発性であるので、その生成物は、高真空で乾燥させず、いくらか溶媒が含まれた状態である。
【０９５０】
工程５：１８ｇの粗２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトニトリルの乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２３２ｍＬ，２３２．５ｍｍｏｌ，４当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。次いでその反応混合物を一晩６０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ，４０ｍＬ）を慎重に加え、次いでその反応混合物を２時間７０℃に加熱した。冷却後、水を加え、得られた溶液をエーテルで洗浄した。その水層を０℃にてＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ）で塩基性化し、そしてＫ２ＣＯ３で飽和させ、次いでエーテルで抽出した（５×１００ｍＬ）。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させることにより、７．６ｇの粗２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタンアミンを得た（９６％粗収率）。
【０９５１】
エーテルを蒸発させるとき、そのアミンの沸点が、おそらく約１００℃であるので、湯浴の温度は２５℃に維持した。
【０９５２】
工程６：２ｇの（２−メトキシ−４−メチルフェニル）メタンアミン（工程３の生成物）およびＥｔ３Ｎ（３．７ｍＬ，２当量）の乾燥ＣＨ３ＣＮ混合物（４５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で０℃に冷却し、そしてエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（１．４７ｍＬ，１当量）を滴加した。滴加が完了した後、その反応混合物を室温にて４時間撹拌し、そして２−（５−メチルピリジン−２−イル）エタンアミン（２．５２ｇ，１．４当量、工程５の生成物）を加えた。その反応物を２４時間加熱還流した。冷却後、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中２５〜３５％アセトン）にかけ、酢酸エチル／ヘキサンおよびエタノール／水から再結晶させることにより、６５０ｍｇのＮ１−（２−メトキシ−４−メチルベンジル）−Ｎ２−（２−（５−メチルピリジン−２−イル）エチル）オキサルアミドを得た（１５％）。
【０９５３】
さらなる「オキサルアミド」化合物を合成し、実験的に試験し、そしてＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとして比較的高レベルの有効性を有することが見出された。試験の結果を以下の表Ｂに示す。
【０９５４】
【表３３】
2008530020.tif 000299
式（ＩＶ）として本明細書中の別の箇所で説明される「尿素」化合物の亜属内に入れられる式（Ｉ）の多くのアミド化合物もまた合成し、そしてＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとしての有効性について実験的に試験した。
【０９５５】
実施例１５８  １−（４−クロロフェニル）−３−（ヘプタン−４−イル）尿素
【０９５６】
【化２８７】
2008530020.tif 000300
ヘプタン−４−アミン（０．１８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に１−クロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。その反応混合物を２時間撹拌した。白色固体が沈殿した。その反応混合物を濾過した。その固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することにより、１−（４−クロロフェニル）−３−（ヘプタン−４−イル）尿素（１８０ｍｇ，６７％）を白色固体として得た。融点：１３５〜１３６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ），１．４５（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｔ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６９）。
【０９５７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３７μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、４．９５のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０９５８】
実施例１５９  １−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−（ヘプタン−４−イル）尿素
【０９５９】
【化２８８】
2008530020.tif 000301
ヘプタン−４−アミンおよび１イソシアナト−２，４−ジメトキシベンゼンを使用して実施例１５８と同様の様式で調製した。収率：８８％。融点：１７２〜１７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，６Ｈ），１．４５（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９５）。
【０９６０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９８μＭであり、その化合物が０．３μＭで存在しているとき、７．６１のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０９６１】
実施例１６０  １−（４−エトキシフェニル）−３−（２−（ピリジル−２−イル）エチル）尿素
【０９６２】
【化２８９】
2008530020.tif 000302
２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよび１−エトキシ−４−イソシアナトベンゼンを使用して実施例１５８と同様の様式で調製した。収率：９５％。融点：１６３〜１６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｔ，３Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８６）。
【０９６３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．１μＭであり、その化合物が１μＭで存在しているとき、４．２のＥＣ５０比で、グルタミン酸一ナトリウムの有効性を高めた。
【０９６４】
実施例１６１  １−（４−イソプロピルフェニル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）尿素
【０９６５】
【化２９０】
2008530020.tif 000303
２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンおよび１−イソシアナト−４−イソプロピルベンゼンを使用して実施例１５８と同様の様式で調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％ＭｅＯＨからＣＨ２Ｃｌ２中の３％ＭｅＯＨ）で精製することにより、１−（４−イソプロピルフェニル）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）尿素を白色固体として得た（１３０ｍｇ，５０％）。融点：７２〜７３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ，６Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８４）。
【０９６６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９８μＭであった。
【０９６７】
さらなる「尿素」化合物を合成し、実験的に試験し、そしてＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとして比較的高レベルの有効性を有することが見出された。その試験の結果を以下の表Ｃに示す。
【０９６８】
【表３４】
2008530020.tif 000304
【０９６９】
【表３５】
2008530020.tif 000305
【０９７０】
【表３６】
2008530020.tif 000306
【０９７１】
【表３７】
2008530020.tif 000307
【０９７２】
【表３８】
2008530020.tif 000308
【０９７３】
【表３９】
2008530020.tif 000309
本明細書中の別の箇所で説明される「アクリルアミド」化合物の亜属に入れられる式（Ｉ）の多くのアミド化合物もまた合成し、そしてＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ１／ｈＴ１Ｒ３旨味レセプターのアクチベーターとしての有効性について実験的に試験した。その試験の結果を以下の表Ｄに示す。
【０９７４】
【表４０】
2008530020.tif 000310
【０９７５】
【表４１】
2008530020.tif 000311
【０９７６】
【表４２】
2008530020.tif 000312
ヒトパネリストを用いた旨味／薬味実験：
一般的なパネリストの選抜：味覚試験者の基本的なスクリーニング：パネリストの候補を、５つの基本的な味覚を代表する溶液の強度を順位付けして評定する能力について、試験した。パネリストは、以下の５つの化合物の各々の５つの異なる濃度の強度を順位付けして評定した：スクロース（甘味）、塩化ナトリウム（塩味）、クエン酸（酸味）、カフェイン（苦味）およびグルタミン酸一ナトリウム（薬味）。試験に参加するように選抜されるためには、パネリストは、妥当な数の誤りで、サンプルの強度を正しく順位付けして評定する必要があった。
【０９７７】
予備味覚試験：上記手順で選抜されたパネリストは、予備味覚試験の手順を実行するのに適格であると判断された。この予備味覚試験は、基本的な味覚および味覚外（ｏｆｆ−ｔａｓｔｅ）の強度について、新しい化合物を評価するのに使用した。小群のパネリスト（ｎ＝５）は、味覚の増大を評価するために、水および１２ｍＭのＭＳＧの溶液中にて、およそ５つの濃度の化合物（代表的には、半対数（ｈａｌｆ−１ｏｇ）サイクルで、１〜１００μＭの間の範囲、例えば、１、３、１０、３０および１００μＭ）を食味する。パネリストは、５つの基本的な味覚（甘味、塩味、酸味、苦味および薬味）だけでなく、味覚外（例えば、薬品、金属、硫黄）を、標識された等級尺度で評定する。サンプルは、室温で、１０ｍＬずつ供される。この試験の目的は、不快な味覚外が存在しない最も高い濃度を決定すること、および試験した濃度のいずれかで明らかな薬味または薬味の増大があるかどうかを判定することにある。
【０９７８】
その化合物が有効であり不快な味覚外がない場合、さらに大規模な研究において、熟練された（専門家パネル）が試験する。
【０９７９】
熟練パネリストの選択：予備味覚試験で試験した化合物をさらに評価するために、熟練した専門家パネリストを使用した。
【０９８０】
熟練パネル用のパネリストは、大きな群の認定味覚パネリストから選択した。パネリストは、さらに、ＭＳＧとＩＭＰとの組み合わせを使用する順位付け評定実験により、薬味について訓練を受けた。パネリストは、薬味溶液を用いる一連の順位付け試験、評定試験および参照との差の試験を完了した。順位付け試験および評定試験では、パネリストは、水における簡単なＭＳＧ濃度（０、６、１８、３６ｍＭ）およびより難しいＭＳＧ濃度（３、６、１２、１８ｍＭのＭＳＧ）を評価した。
【０９８１】
熟練パネルを使用した化合物の試験：熟練パネルによって試験された化合物を、参照実験との差について評価した。パネリストには、参照サンプル（１２ｍＭのＭＳＧ＋１００μＭのＩＭＰ）を与え、参照との薬味の差に関して、−５〜＋５の尺度でサンプルを評定するように依頼した（点数：−５＝参照よりもずっと少ない薬味；０＝参照と同程度の薬味；＋５＝参照よりもずっと強い薬味）。試験サンプルは、様々な量のＭＳＧ、ＩＭＰおよび化合物の溶液であった。代表的には、各セッションは、この参照サンプルと多数の試験サンプルとを比較する。試験は、代表的には、パネルの正確さを評価するために、様々な濃度のＭＳＧおよびＩＭＰを含む種々のサンプルだけでなく、参照だけの１つの盲検法のサンプルを含んでいた。これらの味覚試験の結果を表３に記載し、これは、本発明の化合物が、１００μＭのＩＭＰ＋ＭＳＧと比較したとき、３μＭ＋ＭＳＧで、薬味または薬味の増大をもたらすことが見出されたことを示している。化合物は、１２ｍＭのＭＳＧを含むか、または含まないサンプルにおいて、この参照に対して試験した。全てのサンプルは、室温で、１０ｍｌの容量で提供された。パネルの再現性を評価するために、試験された各化合物について、２つのセッションを行った。
【０９８２】
生成物のプロトタイプにおける味覚試験：上記と同様に行うことができた。
【０９８３】
【表４３】
2008530020.tif 000313
【０９８４】
【表４４】
2008530020.tif 000314
甘味アミド実施例
式（Ｉ）の多くのアミド化合物を合成し、そしてＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３「甘味」レセプターのアクチベーターとしての有効性について実験的に試験した。このような甘味化合物についての甘味ＥＣ５０測定に関する合成実施例および生物学的有効性試験を、以下に列挙する。さらに、式（Ｉ）の「甘味」アミドの多くはまた、旨味ＥＣ５０およびＥＣ５０比アッセイにおける活性についてスクリーニングされ、以下で説明するように、式（Ｉ）のアミドが化合物のいくつかは、食料品および医薬品ならびに組成物で使用する薬味向上剤および甘味向上剤として同時に作用する著しい活性および潜在性を有する。
【０９８５】
実施例１６２  ２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド
【０９８６】
【化２９１】
2008530020.tif 000315
２，３，５，６−テトラフルオロ−ｐ−トルイル酸（４．００ｇ，１９．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．１９ｇ，３８．４４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４．４２ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬの無水ＤＣＭおよび３０ｍＬの無水ＤＭＦ中で混合した。その混合物を０℃に冷却し、Ａｒ下で１５分間撹拌した。その混合物に２−メチルシクロヘキサンアミン（３．０５ｍＬ，２３．０６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をゆっくりと外界温度に温め、そして一晩撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去することにより、粗生成物を淡黄色固体として得た。再結晶させ（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）、そして真空中で乾燥させることにより、５．２３ｇの表題化合物を白色固体として得た（２つのジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の混合物、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５，１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０，６，６Ｈｚ，３Ｈ）１．１−２．１（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），３．７０，４．２９（ｍ，１Ｈ），５．６５，５．９２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（３０４．１，Ｍ＋Ｈ）．ｍ．ｐ．２０２−２０４°Ｃ。
【０９８７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３９μＭであった。
【０９８８】
実施例１６３  （Ｓ）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンズアミド
【０９８９】
【化２９２】
2008530020.tif 000316
（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンおよび２，３，５，６−テトラフルオロ−ｐ−トルイル酸を使用して実施例１６２と同様の様式で調製した（９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（３０４．１，Ｍ＋Ｈ）ｍ．ｐ．１４６−１４７°Ｃ。
【０９９０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６μＭであった。
【０９９１】
実施例１６４  Ｎ−シクロヘプチル−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルベンズアミド
【０９９２】
【化２９３】
2008530020.tif 000317
シクロヘプチルアミンおよび２，３，５，６−テトラフルオロ−ｐ−トルイル酸を使用して実施例１６２と同様の様式で調製した（９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｂｓ，１Ｈ）．ＭＳ（３０４．１，Ｍ＋Ｈ）ｍ．ｐ．１６４−１６５°Ｃ。
【０９９３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．８５μＭであった。
【０９９４】
実施例１６５  Ｎ−（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチルベンズアミド
【０９９５】
【化２９４】
2008530020.tif 000318
２，４−ジメチルペンタン−３−アミンおよび２，３，５，６−テトラフルオロ−ｐ−トルイル酸を使用して実施例１６２と同様の様式で調製した（９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｂｄ，１Ｈ）．ＭＳ（３０６．１，Ｍ＋Ｈ）ｍ．ｐ．１８４−１８７°Ｃ。
【０９９６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８１μＭであった。
【０９９７】
実施例１６６  Ｎ−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【０９９８】
【化２９５】
2008530020.tif 000319
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（８３ｍｇ，０．０．６７ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に５，７ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−アミン（実施例１６６ａ）（１３０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、その時点でその溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、１３４ｍｇのＮ−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（７０％）を白色泡沫状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６，１９．１，１９．６，２０．６，２５．８，２９．４，４６．９，１１５．４，１２６．４，１２９．１，１３２．６，１３４．１，１３５．８，１３６．６，１５８．５，１５９．６，１５９．９．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８５）．Ｍｐ５７−５８ｏＣ。
【０９９９】
ａ．５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン：触媒量のラネーニッケル（水中のスラリー）をアルゴン下、丸底フラスコ中にて乾燥ＭｅＯＨで洗浄した。洗浄したラネーニッケルのメタノールアンモニア溶液（２５ｍＬ，７Ｎ）に５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（実施例１６６ｂ）（４２０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ２のバルーン下で２０時間撹拌した。完了後、その反応物をセライトに通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡＣで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去することにより、３６０ｍｇの５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを得た（９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６６−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ）。
【１０００】
ｂ．５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシムの調製：７０℃にて、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２．０ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１．６ｇ，１９．７３ｍｍｏｌ）の水混合物１０ｍＬにＭｅＯＨ（１４ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および酢酸ナトリウム（２．５３ｇ，３０．８３ｍｍｏｌ，Ｈ２Ｏ中７ｍＬ）の溶液を加えた。撹拌を７０℃にて８５分間続け、その時点で、沈殿物を形成し、１０ｍＬの水を加えた。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。完了後、生成物を濾過で回収することにより、２．１２ｇの５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシムを得た（９８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１９０）。
【１００１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．７６μＭであった。
【１００２】
実施例１６７  ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１００３】
【化２９６】
2008530020.tif 000320
５−メトキシ−１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−１−アミン（実施例１６７ａ）を使用して実施例１６６と同様の様式で調製した。収率４０％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．３０Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３，１．３９Ｈｚ），９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），１３．８０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．５，２２．７，２８．９，４７．４，５５．３，１０８．６，１１５．８，１１８．７，１１９．８，１２１．１，１２５．９，１２６．２，１２６．４，１３３．８，１３７．３，１５６．７，１５６．８，１６８．７．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３３２）．Ｍｐ１７５−１７６ｏＣ。
【１００４】
ａ．５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン：５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを使用して実施例１６６ａと同様の様式で調製した。収率９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６３−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ）。
【１００５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２１μＭであった。
【１００６】
実施例１６８  ２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド
【１００７】
【化２９７】
2008530020.tif 000321
２，６−ジメチル安息香酸および２−メチルシクロヘキシルアミンを使用して実施例１６２と同様の様式で調製した。収率：５９％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８８−０．９４（３Ｈ，ｄｄ），１．１４−１．８９（９Ｈ，ｍ），２．２１−２．２２（６Ｈ，ｄ），３．３９−３，４５（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０３（２Ｈ，ｄ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｔ），８．１１−８．１３（１Ｈ，ｄ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４６．２）。
【１００８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．８８μＭであった。
【１００９】
実施例１６９  ４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド
【１０１０】
【化２９８】
2008530020.tif 000322
４−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸（実施例１６９ａ）および２−メチルシクロヘキシルアミンを使用して実施例１６６と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．８６−０．９２（３Ｈ，ｄｄ），１．００−１．８５（ｍ，９Ｈ），２．１８−２．１９（６Ｈ，ｄ），３．３３−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７２（３Ｈ，ｄ），６．５９（２Ｈ，ｓ），７．９８−８．０５（１Ｈ，ｍ）．ＭＳ（２７６．２，Ｍ＋Ｈ）。
【１０１１】
ａ．４−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸：２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（実施例１６９ｂ）（３．３８ｇ，１５．７９ｍｍｏｌ）をさらなる精製をせずに１００ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。その混合物を−７８℃に冷却し、そしてアルゴン下でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ溶液，９．９ｍＬ，１５，８ｍｍｏｌ）を１５分間に亘って滴加し、そしてその混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。次いでドライアイスの小片を加え、その混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで冷却物を除去し、そしてその混合物を二酸化炭素が発生し続ける限り撹拌した。次いで、混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、６ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。生成物である４−メトキシ−２，６−ジメチル安息香酸を白色固体として得た（２．７ｇ，９５％）。（Ｍ＋Ｈ，１８１）。
【１０１２】
ｂ．２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン：２０ｍｍｏｌの１−メトキシ−３，５−ジメチルベンゼン（２．８２ｍＬ）を１００ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解し、続いて２２ｍｍｏｌ（３．５６ｇ）のＮ−ブロモスクシンイミドに溶解した。その混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、その溶媒を減圧下で蒸発させ、そして固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより、２−ブロモ−５−メトキシ−１，３−ジメチルベンゼン（３．９ｇ，９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．４１（６Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｓ）。
【１０１３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．１μＭであった。
【１０１４】
実施例１７０  （Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フラン−３−カルボキサミド
【１０１５】
【化２９９】
2008530020.tif 000323
０℃にて、フラン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１９６ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（１６０μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、その反応物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させることにより、（Ｒ）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２，５ジヒドロフラン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８９（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９０，０．８６Ｈｚ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ），７．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２４２）。
【１０１６】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、６．６μＭであった。
【１０１７】
実施例１７１  （Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０１８】
【化３００】
2008530020.tif 000324
５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施例１７０と同様の様式で調製した。分取ＴＬＣ（５：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２５７）。
【１０１９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、８．１μＭであった。
【１０２０】
実施例１７２  Ｎ−（４−クロロ−２−メチルフェニル）イソインドリン−２−カルボキサミド
【１０２１】
【化３０１】
2008530020.tif 000325
イソインドリン（２３８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート（３３５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温にて加えた。次いでその反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてその残渣をエタノールからの再結晶で精製することにより、表題化合物（５４０ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７．７，５１．９，１２２．８，１２５．６，１２６．８，１２７．３，１２８．１，１２９．５，１３４．７，１３６．８，１５４．２；ＭＳ（ＭＨ＋，２８７）；以下についてのＥＡ計算値：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ：Ｃ，６７．０２；Ｈ，５．２７；Ｎ，９．７７；実測値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，５．４１；Ｎ，９．９２。
【１０２２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８９μＭであった。
【１０２３】
実施例１７３  Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）イソインドリン−２−カルボキサミド
【１０２４】
【化３０２】
2008530020.tif 000326
イソインドリン（５７６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）に４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアネート（８１５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温にて加えた。次いでその反応混合物を室温にて一晩撹拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：１）のクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物（１．１８ｇ，８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，４Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１８．２，５１．９，５５．１，１１０．９，１１５．１，１２２．８，１２７．２，１２７．８，１３０．６，１３５．１，１３７．０，１５４．９，１５６．５；ＭＳ（ＭＨ＋，２８３）；以下についてのＥＡ計算値：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７２．３２；Ｈ，６．４３；Ｎ，９．９２；実測値：Ｃ，７２．１６；Ｈ，６．８２；Ｎ，９．９８。
【１０２５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．５μＭであった。
【１０２６】
実施例１７４  Ｎ−（３，４−メチレンジオキシフェニル）イソインドリン−２−カルボキサミド
【１０２７】
【化３０３】
2008530020.tif 000327
３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（１５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（４ｍＬ）にフェニルクロロホルメート（０．１３８ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５３ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を室温で８時間撹拌した後、イソインドリン（０．１２３ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５３ｍＬ，１．０９ｍｍｏ）を加え、そしてその反応混合物を一晩撹拌した。次いでその溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン：１：３）のクロマトグラフィーにかけることにより、表題化合物（１８５ｍｇ，６０％）を白色固体として得た：融点：１６５〜１６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：４．８２（ｓ，４Ｈ）；５．９３（ｓ，２Ｈ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ）；７．１７（ｓ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，２８３）。
【１０２８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０５μＭであった。
【１０２９】
実施例１７５  ３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミド
【１０３０】
【化３０４】
2008530020.tif 000328
３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（０．５２ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液にＨＯＢｔ（１．１ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．８９６ｇ４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その透明の黄色溶液を０℃に冷却し、Ａｒ下で１５分間撹拌した。その溶液に（Ｒ）−１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（０．７３ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物をゆっくりと外界温度に温め、一晩撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、続いて水性抽出（ＮａＨＣＯ３、水、ブライン（５０ｍＬ）を行い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）にかけるより、表題化合物（６５０ｍｇ；６２．５％）を粘着性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８８（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．２２，２０．１５，２９．４１，３０．３５，４７．９３，１１６．７３，１２６．７２，１２７．８８，１２８．８８，１２９．６５，１３６．２５，１３８．００，１５８．４５，１６０．２８．ＥＳＩＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）以下についてのＥＡ計算値：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７０．２９；Ｈ，６．２９；Ｎ，１０．９３；実測値：Ｃ，７０．６１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１１．０９。
【１０３１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、５．８μＭであった。
【１０３２】
実施例１７６（Ｒ）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０３３】
【化３０５】
2008530020.tif 000329
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（４１．７ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（７１ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（５０ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で２０分間撹拌し、その時点で、（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（実施例ａ）（６５ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで連続して洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）にかけることにより、（Ｒ）−Ｎ−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド（５５ｍｇ，（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｂ）から５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ），９．２７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６，１９．１，１９．６，２０．６，２５．８，２９．４，４６．９，１１５．４，１２６．４，１２９．１，１３２．６，１３４．１，１３５．８，１３６．６，１５８．５，１５９．６，１５９．９．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８５）．Ｍｐ＝１２４−１２５０Ｃ。
【１０３４】
ａ．（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：室温にて、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−イルアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｂ）（１００ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＭｅＯＨ溶液にメチルアミン（１．４ｍＬ，ＭｅＯＨ中、２Ｍ溶液）および過ヨウ素酸（２００ｍｇ，０．８８０ｍｍｏｌ，２ｍＬＨ２Ｏ）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で、それをエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物に２ｍＬの２ＮのＨＣｌを加え、その二相性混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残存している水相をエーテルで洗浄し、０℃にて６ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、６５ｍｇの粗（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを得て、これをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０３５】
ｂ．（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールの調製：１５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した（Ｓ）−２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレンｌ（２Ｈ）−イリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｃ）（９０８ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に氷酢酸を加えた。その混合物を０℃に冷却し、その時点でＮａＢＨ４をゆっくり加えた。その反応物をＡｒ下、０℃で２時間撹拌し、その時点で１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加え、続いて１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（４×２０ｍＬ）およびブライン（１×）で連続して洗浄した。その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールを白色蝋様固体として得た（テトラロンから３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３２，１０．８４，６．４７Ｈｚ），２．５７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６３，８．９０，６．０１Ｈｚ），３．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７０，４．６５Ｈｚ），３．５０（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７０，４．２３Ｈｚ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２２，１．２２Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０８，１．２８Ｈｚ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９６）。
【１０３６】
ｃ．（Ｓ）−２−（５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンアミノ）−２−フェニルエタノールの調製：ディーン−スタークトラップおよび還流冷却器を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに５，７−ジメチルテトラロン（５４０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−フェニルグリシノール（４６８ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびキシレン（３０ｍＬ）を加えた。その反応物を８時間還流し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（５×）およびブライン（１×）で連続して洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０３７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５２μＭであった。
【１０３８】
実施例１７７  （Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０３９】
【化３０６】
2008530020.tif 000330
５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して、実施例１７６と同様の様式で調製した。アミドカップリングを３−クロロサリチル酸を使用して実施した。収率２７％全体。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．３０Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３，１．３９Ｈｚ），９．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），１３．８０（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．５，２２．７，２８．９，４７．４，５５．３，１０８．６，１１５．８，１１８．７，１１９．８，１２１．１，１２５．９，１２６．２，１２６．４，１３３．８，１３７．３，１５６．７，１５６．８，１６８．７．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３３２）．Ｍｐ１７５−１７６ｏＣ。
【１０４０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１８μＭであった。
【１０４１】
実施例１７８  ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メチル−１，２．３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０４２】
【化３０７】
2008530020.tif 000331
１ｍＬのＤＭＦに溶解した３−クロロサリチル酸（３３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）溶液に７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（実施例ａ）（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、その時点で、それを真空中で濃縮し、そして分取ＬＣＭＳで精製することにより、３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メチル−１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１６）。
【１０４３】
ａ．  ７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：触媒量のラネーニッケル（水中のスラリー）をアルゴン下、丸底フラスコ中にて乾燥ＭｅＯＨで洗浄した。洗浄されたラネーニッケルをエタノールアンモニア溶液（１５ｍＬ，７Ｎ）に７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンオキシム（実施例ｂ）（２１８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＨ２のバルーン下で２０時間撹拌した。完了後、その反応物をセライトに通して精製し、その濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去することにより、７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンを茶色シロップ状物として得て、それをさらなる精製をせずに次の工程で用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，１６１）。
【１０４４】
ｂ．７−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（１４８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）の、１．０８ｍＬのＨ２Ｏ、１．５２ｍＬのＭｅＯＨおよび３２０μＬのＴＨＦの溶液に、７６０μＬのＨ２Ｏに溶解した酢酸ナトリウム（２７４ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却、そして２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物を９６時間撹拌し、得られたシロップ状物から水をピペットで取り除き、そして残ったＨ２Ｏをトルエンとともに共沸することにより、茶色のシロップ状物を得て、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０４５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．４８μＭであった。
【１０４６】
実施例１７９  ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０４７】
【化３０８】
2008530020.tif 000332
２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して実施例１７８と同様の様式で調製することにより、異性体生成物の２つの混合物を得た（１７０ｍｇ，４９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１６）。混合物の融点１６１〜１６２℃。生成物Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４７，５．９０Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８，４．７７Ｈｚ），６．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．３８Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１７，１．４２Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ），１３．７０（ｓ，１Ｈ）．）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１７．０，２５．５，２８．４，３２．６，３９．０，４９．９，１１５．９，１１８．６，１２１．１，１２５．９，１２６．５，１２７．２，１２８．８，１２９．５，１３３．８，１３３．９，１３６．３，１３７．０，１５６．６，１６８．８．生成物Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６４（ｑｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４７，５．９０Ｈｚ），２．０９（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０８，４．７７Ｈｚ），６．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．３８Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１７，１．４２Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），１３．８５（ｓ，１Ｈ）．）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１９．０，２８．４，２９．７，３４．４，５４．２，１１５．７，１１８．８，１２１．２，１２５．９，１２６．０，１２６．７，１２７．２，１２８．６，１３３．９，１３６．６，１３７．０，１５６．９，１６９．６。
【１０４８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３８μＭであった。
【１０４９】
実施例１８０  ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０５０】
【化３０９】
2008530020.tif 000333
５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して実施例１７８と同様の様式で調製し、純粋エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ精製を使用して単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１８）。融点１４８〜１５１℃。
【１０５１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．１７μＭであった。
【１０５２】
実施例１８１  ３−クロロ−Ｎ−（５−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【１０５３】
【化３１０】
2008530020.tif 000334
５−エトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（実施例ａ）から出発して実施例１７８と同様の様式で調製した。アミドカップリングを３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），９．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０１）。
【１０５４】
ａ．５−エトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン１（２Ｈ）−オンの調製：５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（６００ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液１８ｍＬに、ヨウ化エチル（１．４８ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２０分間、マイクロ波反応器中にて１８０℃に加熱した。完了後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた赤色結晶をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、５−エトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを淡黄色固体として得た（４９０ｍｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），２．０１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．００Ｈｚ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２，０．８０Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７２，０．９６Ｈｚ）。
【１０５５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、４．５μＭであった。
【１０５６】
実施例１８２（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０５７】
【化３１１】
2008530020.tif 000335
５−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（Ｚｈａｎｇ，Ｘ．；Ｄｅ  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｅ，Ｍ．−Ｙ．；Ｄａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．；Ｓｈａｍｓ，Ｇ．；Ｌｅｉ，Ｌ．；Ｐａｔｉｌ，Ｐ．Ｎ．；Ｆｅｌｌｅｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．；Ｈｓｕ，Ｆ．−Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３０１４−３０２４）から出発して実施例１７８と同様の様式で調製した。アミドカップリングを３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施した。純粋エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ精製を使用して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２７１）。
【１０５８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、２．８０μＭであった。
【１０５９】
実施例１８３  （Ｒ）−３−クロロ−１−ヒドロキシ−Ｎ−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０６０】
【化３１２】
2008530020.tif 000336
６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して実施例１７８と同様の様式で調製した。その純粋エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ精製を使用して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６０，２．７８Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．３８Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１３，１．４３Ｈｚ），９．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），１３．８３（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２０．１，２９．１，２９．６，４６．９，５５．０，１１２．５，１１３．１，１１５．８，１１８．６，１２１．１，１２６．２，１２８．４，１２９．２，１３３．８，１３８．７，１５６．８，１５８．２，１６８．７．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３３２）．Ｍｐ１１１−１１３０Ｃ。
【１０６１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．８５μＭであった。
【１０６２】
実施例１８４  （Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０６３】
【化３１３】
2008530020.tif 000337
７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンから出発して、実施例１７８と同様の様式で調製した。その純粋エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ精製を使用して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４，２．７８Ｈｚ），６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８８，１．２８Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０１，２．６０Ｈｚ），９．３３（ｍ，１Ｈ），１３．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３３２）。
【１０６４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２６μＭであった。
【１０６５】
実施例１８５  （Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド
【１０６６】
【化３１４】
2008530020.tif 000338
２，３−ジヒドロクロメン−４−オンから出発して、実施例１７８と同様の様式で調製した。その純粋エナンチオマーをキラルＨＰＬＣ精製を使用して単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１２（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ），６．８９（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４９，０．７２Ｈｚ），７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ），９．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１３．６５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０４）。
【１０６７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０３μＭであった。
【１０６８】
実施例１８６  ３−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【１０６９】
【化３１５】
2008530020.tif 000339
５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（実施例ａ）から出発して、実施例１７８と同様の様式で調製することにより、２組のエナンチオマー混合物を得た。エナンチオマー組Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６９），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３４６）．ＥｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃｐａｉｒＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），９．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３４６）。
【１０７０】
ａ．  ５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの調製：７８℃にて、ＬＤＡ（２．８５ｍＬ，ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中、２．０Ｍ溶液）のＴＨＦ溶液２ｍＬに５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．００ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２ｍＬを加えた。その混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その時点で、ＭｅＩを滴加した。その反応物を１７時間に亘って室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。その懸濁液をＥｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（９：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）にかけることにより、５−メトキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを透明な油状物として得た（３７４ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３２，４．５０Ｈｚ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．６６，１１．３５，４．９２Ｈｚ），３．０８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．８０，４．３２Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０，０．７０Ｈｚ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６，０．７２Ｈｚ）。
【１０７１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５０μＭであった。
【１０７２】
実施例１８７  （Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３．，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０７３】
【化３１６】
2008530020.tif 000340
２ｍＬのＤＭＦに溶解した３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（実施例ａ）（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液に（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミン（実施例ｃ）（５３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌し、その時点で、それを真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（１０：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０１）。
【１０７４】
ａ．  ３−エチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の調製：エチル３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシレート（実施例ｂ）（４２２ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の１：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液２ｍＬにＮａＯＨ（１１０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２４時間室温で撹拌し、その時点で、それを１ＮのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡＣで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、白色固体を得て、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０７５】
ｂ．エチル３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートの調製：ＭｃＭｕｒｒｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７８１の方法によって調製された、エチル３−（ピロリジン−１−イル）アクリレート（２．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ）およびニトロプロパン（１．３８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３溶液１２ｍＬの溶液に、０℃にて、ＰＯＣｌ３（１．２１ｍＬ，１３．００ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬのＣＨＣｌ３溶液を３時間に亘って漏斗を用いて加えた。ＰＯＣｌ３混合物の添加が完了した後、その反応物を室温に温め、２０時間撹拌し、そしてＨ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＯＨおよびブラインで連続して洗浄した。生じた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１  Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ）にかけることにより、エチル３−エチルイソオキサゾール−４−カルボキシレートを白色固体として得た（１．４３ｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ），２．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．９，１４．０，１８．５，６０．５，７９．１，１６０．８，１６２．７，１６４．７，１６４．８。
【１０７６】
ｃ．（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの調製：０℃にて、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｄ）（３．２２ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ）の７０ｍＬのＭｅＯＨ溶液に、メチルアミン（７．５ｍＬ，Ｈ２Ｏ中、４０％溶液）および過ヨウ素酸（６．４ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ，５０ｍＬのＨ２Ｏ中）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で、それをエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物に３０ｍＬの２ＮのＨＣｌを加え、そしてその二相性混合物を３０分間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてその残りの水相をエーテルで洗浄し、０℃にて、６ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性化し、エーテルで抽出し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮することにより、１．７２ｇの粗（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４テトラヒドロナフタレン−１−アミンを得て（９０％）、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０７７】
ｄ．（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールの調製：Ａｒ下、０℃にて４０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解したＮａＢＨ４（７８１ｍｇ，２０．６３ｍｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（３．４８ｍＬ，６０．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を０℃で１５分間または気体の発生が完了するまで撹拌した。２５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した（Ｓ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンアミノ）−２−フェニルエタノール（実施例ｅ）（５．３ｇ，１７．９４ｍｍｏｌ）溶液をそのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３混合物に加え、そしてその反応物を０℃で３時間撹拌した。完了後、その反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ中、１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）にかけることにより、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−５，７−ジメチル１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミノ）−２−フェニルエタノールを白色蝋様固体として得た（３．２２ｇ，テトラロンから６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７３，７．９５Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７６，４．６７Ｈｚ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９５，４．６０Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２９８）。
【１０７８】
ｅ．（Ｓ）−２−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデンアミノ）−２−フェニルエタノールの調製：ディーン−スタークトラップおよび還流冷却器を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに５−メトキシテトラロン（３．７ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−フェニルグリシノール（３．１７ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびキシレン（４０ｍＬ）を投入した。その反応物を一晩還流し、室温に冷却し、トルエンで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、Ｈ２Ｏ（５×）およびブライン（１×）で連続して洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、そしてさらなる精製をせずに次の工程で用いた。
【１０７９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４０μＭであった。
【１０８０】
実施例１８８  （Ｒ）−３−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０８１】
【化３１７】
2008530020.tif 000341
３−プロピルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施例１８７と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），１．７４（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１５）。
【１０８２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．２４μＭであった。
【１０８３】
実施例１８９  （Ｒ）−３−ブチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０８４】
【化３１８】
2008530020.tif 000342
３−ブチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施例１８７と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），１．４０（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３２９）。
【１０８５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．３６μＭであった。
【１０８６】
実施例１９０  （Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド
【１０８７】
【化３１９】
2008530020.tif 000343
３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸を使用して実施例１８７と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８４（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８７）。
【１０８８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９５μＭであった。
【１０８９】
実施例１９１  （Ｓ）−４−アリル−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ベンズアミド
【１０９０】
【化３２０】
2008530020.tif 000344
Ｓｍｉｔｈ処理バイアル内に、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−アリル安息香酸（２３８ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２６０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ（２２５ｍｇ１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６０ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（２．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を投入した。その溶液に（Ｓ）−３メチルブタン−２−アミン（１６３．３μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてその溶液を、密封して、マイクロ波にかけた。マイクロ波内で加熱（１５０℃、固定された保持時間、５分）した後、その反応混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去することにより、粗生成物を淡黄色固体として得た。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させることにより、表題化合物を白色針状晶として得た（１０５ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（３０４．１，Ｍ＋Ｈ）。
【１０９１】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１４μＭであった。
【１０９２】
実施例１９２  （Ｓ）−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−プロピルベンズアミド
【１０９３】
【化３２１】
2008530020.tif 000345
Ｓｍｉｔｈ処理バイアル内に、（Ｓ）−４−アリル−２，３，５，６−テトラフルオロ−Ｎ−（３−メチルブタン２−イル）ベンズアミド（実施例１９１を参照のこと）（８０．３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、アンモニウムホルメート（８６ｍｇ，５当量）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，９．２ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を加えた。その溶液を密封し、マイクロ波にかけた。マイクロ波内で加熱（１４０℃、固定された保持時間、６分）した後、その反応混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、そして揮発性溶媒を真空中で除去することにより、粗生成物を淡黄色固体として得た（９３ｍｇ）。ＥｔＯＨ／水から再結晶させることにより、表題化合物を白色のさらさらの結晶として得た（４５ｍｇ，５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（３０６．３，Ｍ＋Ｈ）。
【１０９４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．１４μＭであった。
【１０９５】
実施例１９３  Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド
【１０９６】
【化３２２】
2008530020.tif 000346
２，６−ジフルオロ−４−ブロモフェニルイソシアネートおよび４−メチルイソインドリン（実施例１９３ａ）を使用して実施例１７２と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２５（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，３６９，３６７）。
【１０９７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．０２μＭであった。
【１０９８】
実施例１９３ａ：４−メチルイソインドリン：３−メチルフタルイミド（１．６１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ；実施例１９３ｂ）およびボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、２０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をアルゴン下で４８時間還流した。それを０℃に冷却した後、その反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で、次いで３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。次いでその溶液をさらに２時間還流し、氷浴を用いて再度０℃に冷却し、そして３ＮのＮａＯＨで中和した。その混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、固体ＮａＯＨで乾燥した。その溶媒を蒸発させることにより、粗４−メチルイソインドリンを茶色油状物として得て、さらなる精製をせずにその尿素合成に直接用いた。ＭＳ（ＭＨ＋，１３４）。
【１０９９】
実施例１９３ｂ：３−メチルフタルイミド：３−メチル無水フタル酸（３．２４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した粉末を濃縮アンモニア溶液（約２８％，１０ｍＬ）で処理した。その混合物が穏やかな融合の状態になるまで、２５０℃まで徐々に加熱した。すべての水がなくなるまで約１時間かかり、そしてその反応混合物の温度が２５０℃に達するまでさらに約１時間かかり、そしてその混合物は、均一な融解物となった。その熱い反応混合物を冷却し、凝固させることにより、３−メチルフタルイミドを、さらなる処理なしで実質的に純粋である灰色がかった白色の固体として得た。その分析サンプルを昇華によって精製することにより、３−メチルフタルイミドを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５９（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｂ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，１６２）。
【１１００】
実施例１９４  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−メチルフェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド
【１１０１】
【化３２３】
2008530020.tif 000347
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３．０Ｍ，０．１ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水ＺｎＣｌ２（６８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１ｍＬ）にゆっくり加えた。得られた白色スラリーを５０℃で３時間撹拌した。分離フラスコ内にて、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド（実施例１９２）（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）をアルゴン下においてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（９ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）で連続して処理した。５０℃で３時間撹拌したそのアルキル亜鉛スラリーを上記の溶液にゆっくり加えた。次いでその反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。それを室温に冷却した後、その反応物溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてメチレンクロリド（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させた後、その残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２：８）で精製することにより、表題化合物（２４ｍｇ，７９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，３０３）。
【１１０２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、．０６０μＭであった。
【１１０３】
実施例１９５  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド
【１１０４】
【化３２４】
2008530020.tif 000348
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド（実施例１９２）（２２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）をアルゴン下においてＣｕＢｒ（６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（ＭｅＯＨ中２５％溶液，５．０当量）で連続して処理した。次いでその反応混合物をアルゴン下、１１０℃で１時間撹拌した。それを室温に冷却した後、その反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させた後、その残渣を、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃで初めに溶出する、シリカのクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（７ｍｇ，３７％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，３１９）。
【１１０５】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、．０６７μＭであった。
【１１０６】
実施例１９６  Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−ニトロイソインドリン−２−カルボキサミド
【１１０７】
【化３２５】
2008530020.tif 000349
２，６−ジフルオロ−４−ブロモフェニルイソシアネートおよび４−ニトロイソインドリン（実施例１９６ａ）を使用して実施例１７２と同様の様式で調製した。ＭＳ（ＭＨ＋，３９８，４００）。
【１１０８】
実施例１９６ａ：４−ニトロイソインドリン：３−ニトロフタルイミド（１．９５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，２０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）をアルゴン下で４８時間還流した。それを０℃に冷却した後、その反応混合物を慎重にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いでその溶液をさらに３時間還流し、そして氷浴を用いて再度０℃に冷却し、そして濃アンモニア溶液で中和した。その混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を蒸発させることにより、粗４−ニトロイソインドリンを茶色油状物として得て、それをさらなる処理なしでその尿素合成に直接使用した。ＭＳ（ＭＨ＋，１６５）。
【１１０９】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０７μＭであった。
【１１１０】
実施例１９７  Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド
【１１１１】
【化３２６】
2008530020.tif 000350
２，６−ジフルオロ−４−ブロモフェニルイソシアネートおよび５−メチルイソインドリン（実施例１９７ａ）を使用して実施例１７２と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．３２（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｂ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，３６９，３６７）。
【１１１２】
実施例１９７ａ：５−メチルイソインドリン：４−メチルフタルイミド（１．６１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液，１５ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をアルゴン下で３日間還流した。それを０℃に冷却した後、その反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で、次いで３ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で慎重にクエンチした。次いでその溶液をさらに２時間還流し、そして氷浴を用いて再度０℃に冷却し、そして最後に３ＮのＮａＯＨで中和した。その反応混合物をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、固体ＮａＯＨで乾燥した。その溶媒を真空下で蒸発させることにより、粗５−メチルイソインドリンを茶色油状物として得て、それをさらなる精製をせずにその尿素合成に直接使用した。ＭＳ（ＭＨ＋，１３４）。
【１１１３】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．５２μＭであった。
【１１１４】
実施例１９８  ５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）イソインドリン−２−カルボキサミド
【１１１５】
【化３２７】
2008530020.tif 000351
２，６−ジフルオロ−４−ブロモフェニルイソシアネートおよび５−ブロモイソインドリン（実施例１９８ａ）を使用して実施例１７２と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．６９（ｂｓ，２Ｈ），４．７３（ｂｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，４３３，４３１，４３５）。
【１１１６】
実施例１９８ａ：５−ブロモイソインドリン：４−ブロモフタルイミドを使用して実施例１９２ａと同様の様式で調製した。ＭＳ（ＭＨ＋，１９８，２００）。
【１１１７】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．４２μＭであった。
【１１１８】
実施例１９９  Ｎ−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−４−メチルイソインドリン−２−カルボキサミド
【１１１９】
【化３２８】
2008530020.tif 000352
３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネートおよび４−メチルイソインドリン（実施例１９７ａ）を使用して実施例１７２と同様の様式で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２６（ｓ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＭＨ＋，２９７）。
【１１２０】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．９５μＭであった。
【１１２１】
実施例２００  （Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）ベンズアミド
【１１２２】
【化３２９】
2008530020.tif 000353
（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンおよび２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）安息香酸（実施例２００ａ）を使用して実施例１３と同様の様式で調製した。収率２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（ｓ，９Ｈ），１．０３−１．０５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．００（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２８０）。
【１１２３】
実施例２００ａ：２，６−ジメチル−４−（メチルチオ）安息香酸：＿３，５−ジメチルチオアニソール（６．６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの乾燥アセトニトリル溶液をＮ−ブロモスクシンイミド（６．６ｍｍｏｌ）と混合し、そして室温で一晩撹拌した。その溶媒を真空下で除去し、その固体残渣をヘキサンで処理した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、そしてヘキサン画分を合わせて、減圧下で濃縮することにより、黄色油状物を得た（９９％）。その粗臭化物を真空下で乾燥させ、次いで７５ｍＬの乾燥ＴＨＦで希釈した。その溶液をアルゴン下で−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（６．７ｍｍｏｌ）中２．５Ｍの溶液を３０分に亘って滴加した。次いでその混合物をさらに３０分間撹拌し、小片のドライアイスをその溶液に浸漬した。３０分後、その冷浴を取り外し、その混合物を室温に温め、そして２時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬの粉砕した氷に注ぎ、６ＮのＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、そしてブラインおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮することにより、白色固体を得た（９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄＭＳＯ）：δ２．２３（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），１３．０（ｂｓ，１Ｈ）。
【１１２４】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０２μＭであった。
【１１２５】
実施例２０１  ２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）−４−プロポキシベンズアミド
【１１２６】
【化３３０】
2008530020.tif 000354
４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド（実施例２０１ａ）（０．３８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＥｔＯＨの溶液および５０ｍｇのＫＯＨに溶解した。その混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いでヨウ化プロピル（１．５ｍｍｏｌ）を熱混合物に滴加した。その混合物を８０℃で一晩撹拌した。その溶媒を蒸発させ、そしてその物質をシリカゲルで精製した。収率５７％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９１−０．９７（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９０（ｔ，２Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），７．９８−８．００（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３０４）。
【１１２７】
実施例２０１ａ：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド：４−メトキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド（実施例６９）（３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解し、そしてアルゴン下で−７８℃に冷却した。ＢＢｒ３のＤＣＭ（３．３ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を滴加し、そして冷浴を取り外した。その混合物を室温で３４時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮することにより、生成物を白色泡沫物として得た（９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９０−０．９１（ｓ，３Ｈ），１．０３−１．０５（ｓ，３Ｈ），１．００−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．６２（ｄ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｄ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，２６２）。
【１１２８】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、０．６９μＭであった。
【１１２９】
実施例２０２  ４−（フラン−２−イル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミド
【１１３０】
【化３３１】
2008530020.tif 000355
３，５−ジメチル−４−（２−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（実施例２０２ａ）（０．２５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエン、２ｍＬのＥｔＯＨおよび１．５ｍＬの水に溶解した。フラン−２−イルボロン酸（０．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をアルゴンによって脱気した（２０分）。次いで触媒であるＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、そしてその混合物を８０℃で一晩還流した。その溶媒を蒸発させ、そしてその残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。その粗物質を分取ＴＬＣプレートで精製することにより、生成物を白色固体として得た（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．０４−１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１３−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４５（ｄ，１Ｈ），６．４６−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ，３１２）。
【１１３１】
実施例２０２ａ：３，５−ジメチル−４−（２−メチルシクロヘキシルカルバモイル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−Ｎ−（２メチルシクロヘキシル）ベンズアミド（実施例２００ａ）（７．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）にピリジン（９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、そしてトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（９．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。次いでその反応混合物を室温にゆっくり温め、そして一晩撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。その溶媒を減圧下で除去することにより、生成物を白色固体として得た（２０％）。
【１１３２】
その化合物の、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３甘味レセプターの活性化に対するＥＣ５０は、１．０２μＭであった。
【１１３３】
式（Ｉ）の多くのアミド化合物もまた合成し、ＨＥＫ２９３細胞株において発現されるｈＴ１Ｒ２／ｈＴ１Ｒ３「甘味」レセプターのアクチベーターとしての有効性について実験的に試験した。
【１１３４】
その試験結果を以下の表Ｅに示す。
【１１３５】
【表４５】
2008530020.tif 000356
【１１３６】
【表４６】
2008530020.tif 000357
【１１３７】
【表４７】
2008530020.tif 000358
【１１３８】
【表４８】
2008530020.tif 000359
【１１３９】
【表４９】
2008530020.tif 000360
【１１４０】
【表５０】
2008530020.tif 000361
【１１４１】
【表５１】
2008530020.tif 000362
【１１４２】
【表５２】
2008530020.tif 000363
【１１４３】
【表５３】
2008530020.tif 000364
【１１４４】
【表５４】
2008530020.tif 000365
【１１４５】
【表５５】
2008530020.tif 000366
【１１４６】
【表５６】
2008530020.tif 000367
【１１４７】
【表５７】
2008530020.tif 000368
【１１４８】
【表５８】
2008530020.tif 000369
【１１４９】
【表５９】
2008530020.tif 000370
【１１５０】
【表６０】
2008530020.tif 000371
【１１５１】
【表６１】
2008530020.tif 000372
【１１５２】
【表６２】
2008530020.tif 000373
【１１５３】
【表６３】
2008530020.tif 000374
【１１５４】
【表６４】
2008530020.tif 000375
【１１５５】
【表６５】
2008530020.tif 000376
【１１５６】
【表６６】
2008530020.tif 000377
【１１５７】
【表６７】
2008530020.tif 000378
【１１５８】
【表６８】
2008530020.tif 000379
ヒトパネリストを用いた甘味および甘味増大測定
目的：実験化合物の様々な味覚および味覚外の強度を調べること。望ましくない特徴または味覚外を誘発しない実験化合物の最大濃度を決定すること。
【１１５９】
概要：様々な濃度の実験化合物（１、３、１０および３０μＭ濃度；ならびに必要に応じて、５０μＭおよび／または１００μＭ濃度の実験化合物を含む、通常、水溶液）を、熟練されたヒト被験体が個別に食味し、いくつかの味の特性の強度について評定する。その実験化合物を「基本的な味物質」溶液に溶解した場合のものも、食味され得る。
【１１６０】
手順：適切な量の実験化合物を、原液の水溶液中のその化合物が最初に分散するのを助けるために利用される、代表的には０．１％エタノールを含む水に溶解した。適切な場合においては、実験化合物はまた、「基本的な味物質」（例えば、ｐＨ７．１またはｐＨ２．８における、４％スクロース、６％スクロース、６％フルクトース／グルコースまたは７％フルクトース／グルコース）の水溶液に溶解され得る。
【１１６１】
５人のヒト被験体が予備味覚試験に用いられた。この被験体は、望ましい味特性の味を判断する能力を有することが証明された被験体であり、０（かろうじて感知できる甘味）から１００（最も強いと想像できる甘味）までの標識された等級尺度（ＬＭＳ）を使用する訓練を受けている。被験体は、試験の少なくとも１時間前からは飲食（水を除く）を控える。味覚試験前に、被験体は、クラッカーを食べ、そして口内を清浄にするために４回水ですすぐ。
【１１６２】
水溶液を、１オンスのサンプルコップに１０ｍＬ容量で調合し、室温にて被験体に提供する。実験化合物の様々な濃度において、適切な基本的な味物質（例えば、代表的にはｐＨ７．１における、４％スクロース、６％フルクトースまたは６％フルクトース／グルコース）に溶解した実験化合物のサンプルもまた、被験体に提供される。被験体は、比較のために様々な濃度における基本的な味物質（例えば、代表的にはｐＨ７．１におけるスクロース、フルクトースまたはフルクトース／グルコース）の参照サンプルも試験する。
【１１６３】
被験体は、最低濃度から開始してその溶液を食味し、そして甘味、塩味、酸味、苦味、薬味（旨味）および他の味（味覚外）について、標識された等級尺度（ＬＭＳ）に基づいて以下の味特性の強度を評定する。被験体は、食味の間に３回水ですすぐ。特定の濃度が望ましくない特性または味覚外を誘発する場合、次に続くより高い濃度の食味は行わない。休憩後、被験体は、実験化合物を含まない基本的な味物質（例えば、代表的にはｐＨ７．１における、４％スクロース、６％フルクトースまたは６％フルクトース／グルコース）の溶液を食味する。次いで基本的な味物質に実験化合物を加えた溶液を、濃度が高くなっていく順序で食味する。基本的な味物質溶液は、必要であれば、基本的な味物質＋実験化合物溶液と比較するために再度食味することができる。パネリスト間の議論は認める。
【１１６４】
不愉快な特性または味覚外を誘発しない実験化合物の最大濃度は、特定の化合物が次の官能実験で食味される最高濃度である。予備試験の結果を確定するために、この試験を別の小群のパネリストによって反復してもよい。
【１１６５】
予備プロファイリング試験は、常に、新しい実験化合物について実施される最初の試験である。予備プロファイリング試験の結果によっては、実験化合物をさらに特徴付けるために、さらなるより定量的な試験が実施され得る。
【１１６６】
「参照との差」ヒト味覚試験の手順
目的：実験化合物の試験サンプルの強度が、甘さに関してどのように参照サンプルの強度と異なるのかを決定すること。統計的に有意なデータを得るために、この種の試験は、より大人数のパネル（代表的には１５〜２０人の被験体）が必要である。
【１１６７】
概要：１０人以上のパネリストの群が、溶液対を食味する。ここで、一方のサンプルは、「参照」（代表的には実験化合物を含まず、そしてそれは、認可された物質または一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）物質、すなわち、甘味料である）であり、そしてもう一方のサンプルは、「試験」（実験化合物を含んでいても、含んでいなくてもよい）である。被験体は、−５（参照よりもずっと少ない甘味）から＋５（参照よりもずっと強い甘味）の尺度に基づいて、基本的な特性について参照サンプルと比較した試験サンプルの強度の差を評定する。点数０は、試験サンプルが、参照と同程度の甘味であることを示唆する。
【１１６８】
手順：１０人以上の被験体を、「参照との差」試験に用いる。被験体は、予め基本的な特性の味に慣らされており、−５〜＋５の尺度を使用する訓練を受けている。被験体は、試験の少なくとも１時間前からは飲食（水を除く）を控える。被験体は、クラッカーを食べ、そして口内を清浄にするために４回水ですすぐ。
【１１６９】
試験溶液としては、水に溶解された実験化合物、実験化合物＋基本的な味物質（例えば、ｐＨ７．１またはｐＨ２．８における、４％スクロース、６％スクロース、６％フルクトース、６％フルクトース／グルコースまたは７％フルクトース／グルコース）および参照として一連の基本的な味物質のみの溶液が挙げられ得る。
【１１７０】
実験化合物を含まない基本的な味物質のサンプルは、パネルが正確に評定するか否かを判定するために使用される；すなわち、参照は、所定の試験日にどれくらい正確にパネルが評定するかを判定するために参照自体について試験される（盲検）。水溶液は、１オンスのサンプルコップに１０ｍｌの容量で調合され、室温で被験体に提供される。
【１１７１】
被験体は、始めに参照サンプルを食味し、次いですぐに試験サンプルを食味し、そして基本的な特性の強度の差を参照との差の尺度（−５〜＋５）に基づいて評定する。すべてのサンプルは、吐き出される。被験体は、サンプルを再度食味してもよいが、所定のサンプル量のみ使用することができる。被験体は、サンプル対の間に水で口を少なくとも２回すすがなければならない。食味されるサンプルによっては、サンプル対の間にクラッカーを食べることを求められる場合がある。
【１１７２】
各試験についての点数は、被験体間で平均をとり、そして標準誤差を算出する。盲検の参照試験の点数を用いて、パネルを正確に判定することができる。すべての試験において参照サンプルが同じである場合、ＡＮＯＶＡおよび多重比較検定（チューキーのＨＳＤ（Ｈｏｎｅｓｔｌｙ  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ）検定など）を、対間の差を判定するために使用することができる。同一の試験対が別のセッションで試験される場合、セッション間の評定に差があるかを否かを判定するために、スチューデントのｔ検定（対応のある、両側；α＝０．０５）を使用することができる。
【１１７３】
甘味の増大を測定するために数多くの様々な参照甘味料が利用される。例えば、（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）イソオキサゾール−４−カルボキサミドを試験するために、ヒト被験体が、甘味の知覚の少しの変化に最も敏感である場合、甘さの閾値（すなわち、２％スクロース）より高いレベルおよび甘味の知覚の領域内の甘さを有する、４％スクロースからなる参照サンプルを使用した。２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メチル−Ｎ−（２−メチルシクロヘキシル）ベンズアミドを試験するために、５０：５０混合のフルクトース：グルコースを、飲料製品に通常利用される、高フルクトースコーンシロップ溶液をより良好にモデル化するために使用した。６％フルクトース／グルコース混合物は、パネリストが甘味の知覚の少しの変化に最も敏感である領域内である６％スクロースとほぼ同程度の甘味であることが証明された。ｐＨ７．１における６％フルクトース／グルコースの最初の研究の後、この研究は、コーラ飲料、すなわちより高い濃度の甘味料かつより低いｐＨにより類似した製品プロトタイプにおける、その化合物の成績を評価することに移る。
【１１７４】
炭酸飲料の組成物をモデル化することを意図した、水性組成物中の本発明の甘いアミド化合物のヒト味覚試験の結果のいくつかを、以下の表Ｆに示す。
【１１７５】
【表６９】
2008530020.tif 000380
実施例２０３  エタノール原液を使用したスープ調製物
本発明の化合物を、２００検査済みエタノール（２００  ｐｒｏｏｆ  ｅｔｈａｎｏｌ）を用いてスープにおける所望の濃度である１０００×に希釈した。その化合物を超音波処理し、（安定である場合）確実にエタノールに完全に溶解するために加熱し得る。ブイヨンベース由来のスープは、ガラスまたは陶器製のボール内にて５００ｍＬの熱水に６ｇの野菜ブイヨンベースを加えることにより調製した。その水は、８０℃に加熱されている。溶解したブイヨン中のＭＳＧの濃度は、２．２ｇ／Ｌであり、ＩＭＰを加えなかった。ブイヨンベースを溶解した後、エタノール原液をスープベースに加える。５００ｍＬのスープについて、０．５ｍＬの１０００×エタノール原液を最終エタノール濃度が０．１％となるように加える。エタノールがスープの味を妨害するとき、その化合物が可溶である場合には、より高い濃度のエタノール原液が調製され得る。
【１１７６】
実施例２０４  チップ調製物
本発明の化合物の塩混合物を、チップにｗ／ｗで加えられた１．４％の塩混合物が所望の濃度の化合物を生じるように塩と混合することによって調製する。チップ上で化合物が最終濃度１ｐｐｍとなるように、７ｍｇの化合物を１０ｇの塩と混合する。その化合物を、乳鉢および乳棒を使用して塩とともにすりつぶし、そしてその化合物および塩をよく混合する。チップを、ブレンダーを使用することによって均一な小片に砕く。各々９８．６ｇのチップに対して、塩混合物を１．４ｇ量り分ける。始めにチップ片をマイクロ波内で５０秒間または温まるまで加熱する。その片を大きいアルミニウム箔上に広げる。その塩混合物をそのチップの上に均等に広げる。次いでそのチップをプラスチックバッグに入れ、すべての塩が同様にそのバッグ内に入ることを確認する。次いで塩混合物およびチップを振盪し、塩がチップ上に均等に広がっていることを確認する。
【１１７７】
実施例２０５  クッキー調製物
本発明の化合物を、２００検査済みエタノールを使用して最終生成物において所望の濃度である１０００×に希釈する。その化合物を超音波処理し、そして（安定である場合）確実にエタノールに完全に溶解するために加熱し得る。次いで本発明の化合物を含む溶液を他の液体材料（すなわち、水、液状卵および香味料）と十分に混ざるまで混合する。その混合物をレシチンなどの乾燥乳化剤と混ぜ合わし、さらにショートニングと混ぜ合わせる。そのショートニングを十分混合された乾燥成分（すなわち、穀粉、砂糖、塩、ココア）と混ぜ合わせる。生地を天板上に分け、所望の温度で焼きあがるまで焼く。
【１１７８】
実施例２０６  ジュース調製物
本発明の化合物を、２００検査済みエタノールを使用してジュースにおいて所望の濃度である１０００×に希釈する。その化合物をさらに「鍵」となる天然および／または人工風味のアルコール成分と混ぜ合わせる。その重要な風味を、ジュース濃縮物の一部と混ぜ合わせて、均質であることを確認する。ジュース濃縮物の残りは、水で希釈し、混合する。甘味料（例えば、ＨＦＣＳ（高フルクトースコーンシロップ）、アスパルテームまたはスクラロース）を混合し、混ぜ合わせる。風味／化合物の一部を最終工程として混合し、混ぜ合わせる。
【１１７９】
実施例２０７  香辛料入りのトマトジュースまたはブラッディ・マリー混合物
本発明の化合物を乾燥材料として、必要に応じてグルタミン酸一ナトリウムを含み得る香辛料混合物に加え、そして徹底的に混ぜ合わせる。香辛料混合物を、一部のトマトペーストに分散し、混ぜ合わし、そしてその混ぜ合わされたペーストをさらに残りのペーストと混ぜ合わせる。次いでそのペーストを水で希釈し、香辛料入りのトマトジュースまたはブラッディ・マリー混合物を調製し、必要に応じて高温で短時間処理してもよい。
【１１８０】
実施例２０８  低濃度ナトリウムのトマトジュースのヒト味覚試験
低濃度のナトリウムトマトジュース（いくらかのグルタミン酸一ナトリウムを天然に含む）の薬味を増大する本発明の化合物の能力を評価するために、ヒト味覚試験を実施した。
【１１８１】
サンプル調製手順
予め調製された低濃度ナトリウムトマトジュース原液（ｐＨ４．２、８０〜１００ｍｇＮａ／８オンス，１６ｍＭの天然に存在するＭＳＧ）を９０％（容量）、選択された最終レベルの最終的なジュースのナトリウムを生成するように調合された原液を５％（容量）および本発明の化合物の原液を５％（容量）含むように味覚試験用の最終的なトマトジュースサンプルを調製した。本発明の選択されたオキサルアミド化合物をＬＳＢ（低濃度リン酸ナトリウム緩衝液）に溶解することにより、最終的なトマトジュース中の所望の最終濃度の２０倍の原液を得た。所望の最終ナトリウム濃度の最終的なトマトジュースは、ほとんどの実験で７３．６ｍＭ（ジュース８オンス中４００ｍｇのナトリウム）であるので、ＮａＣｌの原液を、１．４８ＭのＮａＣｌで調製した。原液のｐＨを、１Ｍのクエン酸溶液を用いて４．２に調節し、そして確実に追加の化合物が完全に溶解させるために原液を超音波処理した。味覚試験用のトマトジュースサンプルの１，０００ｍＬの最終サンプルを生成するために、５０ｍＬの試験化合物原液および５０ｍＬの塩化ナトリウムを９００ｍＬの予め調製された低濃度ナトリウムトマトジュース原液に加えた。
【１１８２】
ヒト味覚試験
１６人のヒト被験体を味覚試験に用いた。その被験体は、試験の少なくとも１時間前からは飲食（水を除く）を控える。被験体は、試験が始まる前に、クラッカーを食べ、そして口内を清浄にするために水ですすぐ。１５ｍＬのサンプルを２オンスのカップで室温にて提供された。パネリストは、サンプル間において水ですすぎ、そして次のサンプルに移る前に、すべての味覚を除去するためにクラッカーを食べることを奨励した。サンプルを各味覚セッション内で無作為化され、均衡された順序（異なる混合番号）で提示した。２組のセッションにおいて、パネリストに、旨味（薬味レベル）を評価するよう依頼し、統一されていない尺度（０〜１０点）に基づいてサンプルについて批評させた。味覚セッション間に５分間の休憩を設け、２日間に亘って合計４つのセッションを行った。試験サンプルを以下に示す。
【１１８３】
【表７０】
2008530020.tif 000381
点数を、パネリスト間およびセッション間で平均をとり、二元ＡＮＯＶＡ（因子：パネリストおよびサンプル）およびダンカンの多重比較検定（α＝０．０５）を使用して評価することにより、強度評定における有意差を判定した。結果を以下にまとめる。
【１１８４】
【表７１】
2008530020.tif 000382
様々な改変および変形が、本発明の範囲または精神から逸脱することなく本発明においてなされうることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書中に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。詳述および実施例は、例示のみとして考えられ、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されることが意図される。
【国際調査報告】
2008530020.tif 000404
2008530020.tif 000405
2008530020.tif 000406
2008530020.tif 000407
2008530020.tif 000408
2008530020.tif 000409
2008530020.tif 000410
2008530020.tif 000411
2008530020.tif 000412
2008530020.tif 000413