(57)【要約】  本発明は、医薬の製造に使用される式（Ｉ）のジヒドロキナゾリン類の製造方法に関する。【化１】2008543797.tif 000065
2008543797.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008543797.tif 000043
［式中、
Ａｒはアリールを表し
｛ここで、アリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロからなる群から選択されるか
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から選択される）、
または、アリール上の置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、それらから独立して存在することもある第３の置換基は、上述の群から選択される｝、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表すか、
または、
ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３の１個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、他の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４は、水素またはアルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはアルキルを表すか、
または、
ピペラジン環中のラジカルＲ４およびＲ５は、正反対にある炭素原子に結合しており、１個または２個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
そして、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表す］
の化合物の製造方法であって、その製造方法は、式（ＩＩ）
【化２】
2008543797.tif 000044
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物のエステルの塩基または酸を使用する加水分解によるものであり、
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2008543797.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）
【化４】
2008543797.tif 000046
（式中、Ａｒ、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造することを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
式（Ｖ）
【化５】
2008543797.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンと、塩基の存在下で反応させることにより、請求項１で定義した式（ＩＩＩ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＶＩ）
【化６】
2008543797.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項２に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化７】
2008543797.tif 000049
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより、請求項２に記載の式（Ｖ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ）
【化８】
2008543797.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項２に記載の意味を有する）
の化合物を、第１段階で、式（ＩＸ）の化合物と、酢酸中、パラジウム触媒、酸化剤および酸の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化９】
2008543797.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項２に記載の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を得、第２段階で、塩基と反応させ、式（Ｖ）の化合物を得ることにより、請求項２に記載の式（Ｖ）の化合物を製造することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化１０】
2008543797.tif 000052
であり、
式（ＩＩ）の化合物が、
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化１１】
2008543797.tif 000053
であり、
式（ＩＩＩ）の化合物が、
メチル２−クロロ−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化１２】
2008543797.tif 000054
であり、
式（ＩＶ）の化合物が、
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
【化１３】
2008543797.tif 000055
であり、
式（Ｖ）の化合物が、
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化１４】
2008543797.tif 000056
であり、
式（ＶＩ）の化合物が、
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化１５】
2008543797.tif 000057
であり、
式（ＶＩＩ）の化合物が、
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化１６】
2008543797.tif 000058
であり、
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、
メチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］フェニル｝アクリレート
【化１７】
2008543797.tif 000059
であり、そして、
式（ＩＸ）の化合物が、
メチルアクリレート
【化１８】
2008543797.tif 000060
であることを特徴とする、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのエナンチオマーの分離および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートの単離の方法であって、該ラセミのエステルを、（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸と共に結晶化することを特徴とする、方法。
【請求項７】
メチル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロ−メチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）−オキシ］コハク酸塩。
【請求項８】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法であって、
第１段階で、該アルキルエステルを酸に加水分解し、
第２段階で、該酸を、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用してラセミ化し、そして、
第３段階で、該酸を再度反応させ、該アルキルエステルを得る、
ことを特徴とする、方法。
【請求項９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法であって、該アルキルエステルを、不活性溶媒中で塩基と反応させることを特徴とする方法。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
【化１９】
2008543797.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物。
【請求項１１】
該化合物が、メチル２−クロロ−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化２０】
2008543797.tif 000062
であることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｖ）
【化２１】
2008543797.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物。
【請求項１３】
化合物メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化２２】
2008543797.tif 000064
であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の製造に使用されるジヒドロキナゾリン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明に従う方法により製造される化合物は、ＷＯ０４／０７２０４８およびＷＯ０４／０９６７７８に記載のように、特にサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス剤としての使用に適する。
【０００３】
ジヒドロキナゾリン類の合成は、２−ハロゲノ置換アニリン（Ａ）から出発し、ヘック（Heck）カップリングを利用してそれを２−アミノ桂皮酸誘導体（Ｂ）に変換して実施するとそれらに記載されている。四塩化炭素中でのトリフェニルホスフィンとの反応により、ホスフィンイミド（Ｃ）を製造し、続いて、それをイソシアネートと反応させ、トリフェニルホスフィンオキシドを放出させ、カルボジイミド（Ｄ）を得る。カルボジイミド（Ｄ）のアミンとの反応により、ジヒドロキナゾリンメチルエステル（Ｅ）が得られ、それをキラル相のクロマトグラフィーによりエナンチオマーに分離する。続いて、ジヒドロキナゾリン酸（Ｆ１）への加水分解を標準条件下で実施する。以下のスキーム１および２は、合成を例示説明する。
【０００４】
スキーム１：
【化１】
2008543797.tif 000003
【０００５】
スキーム２：
【化２】
2008543797.tif 000004
【０００６】
上記の反応工程は、工業的規模で実施すると、明確なリスクを含み、副生成物および化学量論的な量の有機廃棄物が生じる。ホスフィンイミド（Ｃ）およびカルボジイミド（Ｄ）を使用して、連続反応の間に高度に反応的な官能性を有する中間体が生じ、それは、かなりの程度に副生成物を生成させる。副生成物は、非常に面倒なクロマトグラフィー的精製によって、または、面倒な抽出方法によってのみ、分離できる。
【０００７】
さらに、式（Ｃ）の化合物の式（Ｄ）の化合物をもたらす反応の間に、トリフェニルホスフィンオキシドが化学量論的な量で生じ、それは、面倒な方法でクロマトグラフィー的に所望の生成物から分離される。工業的規模の化合物の合成におけるクロマトグラフィーは、時間がかかり、労力負荷が高く、比較的大量の溶媒を消費するので、特に不利である。
【０００８】
式（Ｅ）の化合物のエナンチオマーの分離は、キラル相のクロマトグラフィーによる面倒な方法で実施され、不要のＲエナンチオマーが廃棄物として形成される。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）のジヒドロキナゾリン、特に（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を製造するための、先行技術から知られている上記の工程の不利益が回避され、望まれないＲエナンチオマーが廃棄物として形成されない、工業的に適用できる方法を利用可能にすることである。
【発明の開示】
【００１０】
この目的は、本発明によると以下の通りに達成される。以下のスキーム３および４は、個々の反応工程を例示説明する。
スキーム３：
【化３】
2008543797.tif 000005
【００１１】
スキーム４：
【化４】
2008543797.tif 000006
【００１２】
驚くべきことに、この度、本発明に従う方法により、即ち、２−ハロゲノ−置換アニリンのイソシアネートとの反応および続くアルキルアクリレート、好ましくはメチルアクリレートとのヘック反応により、式（Ｉ）の化合物を製造できること、および、かくして反応性中間体としてのホスフィンイミドおよびカルボジイミドまたは化学量論的な量のトリフェニルホスフィンオキシドの形成を回避できることが見出された。
【００１３】
加えて、驚くべきことに、中間体段階の化合物は結晶を形成し、クロマトグラフィーまたは抽出をせずに結晶化により精製でき、それによりこれらの工程の工業的適用が可能になることが見出された。
【００１４】
加えて、驚くべきことに、構造単位メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートは、オルト−パラ化（ortho-palladization）を利用して効率的に合成できることが見出された。ここで、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアを、メチルアクリレートおよび酸化剤と酸の存在下で反応させ、メチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリレートを得る。次いで、テトラヒドロキナゾリンへの閉環が塩基性反応条件下で続く。
【００１５】
加えて、驚くべきことに、アルキル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート、好ましくはメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートは、（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸との結晶化によりエナンチオマーに分離できることが見出された。
【００１６】
加えて、驚くべきことに、アルキル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート、好ましくはメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのＲエナンチオマーは、アルキルまたはメチルエステルを酸に加水分解した後、塩基性条件下でこれをラセミ化でき、再びエステル化した後、（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）−オキシ］コハク酸との結晶化により分離でき、それによりＳエナンチオマーの総収量が増加することが見出された。
【００１７】
詳しくは、本発明に従う式（Ｉ）
【化５】
2008543797.tif 000007
［式中、
Ａｒはアリールを表し
｛ここで、アリールは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、アルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロからなる群から選択されるか
（ここで、アルキルは、１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、置換基は、相互に独立して、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールからなる群から選択される）、
または、アリール上の置換基の２個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、それらから独立して存在することもある第３の置換基は、上述の群から選択される｝、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ３は、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表すか、
または、
ラジカルＲ１、Ｒ２およびＲ３の１個は、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表し、他の２個は、それらが結合している炭素と一体となって、１,３−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成しており、
Ｒ４は、水素またはアルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはアルキルを表すか、
または、
ピペラジン環中のラジカルＲ４およびＲ５は、正反対にある炭素原子に結合しており、１個または２個のメチル基により置換されていることもあるメチレン架橋を形成しており、
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表し、
そして、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表す］
の化合物の製造方法は、式（ＩＩ）
【化６】
2008543797.tif 000008
（式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物のエステルの塩基または酸による加水分解を含む。
【００１８】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化７】
2008543797.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＶ）
【化８】
2008543797.tif 000010
（式中、Ａｒ、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）
【化９】
2008543797.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リンと、塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
【００２０】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１０】
2008543797.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１１】
2008543797.tif 000013
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下で反応させることにより製造できる。
【００２１】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）の化合物は、それ自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００２２】
代替的方法では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2008543797.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１段階で、式（ＩＸ）の化合物と、酢酸中、パラジウム触媒、酸化剤および酸の存在下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化１３】
2008543797.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を得、第２段階で、塩基と反応させ、式（Ｖ）の化合物を得ることにより製造できる。
【００２３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、それ自体が当業者に知られているか、または、文献からわかる常套の方法により製造できる。
【００２４】
本発明の好ましい実施態様によると、この合成方法において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物中のラジカルＲ９は、メチルを表す。
【００２５】
加えて、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１４】
2008543797.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を含む。
Ｒ９がメチルを表す式（ＩＩＩ）の化合物が好ましい。
【００２６】
加えて、本発明は、式（Ｖ）
【化１５】
2008543797.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す）
の化合物を含む。
Ｒ９がメチルを表す式（Ｖ）の化合物が好ましい。
【００２７】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物である：
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化１６】
2008543797.tif 000018
【００２８】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＩＩ）の化合物は、以下の化合物である：
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化１７】
2008543797.tif 000019
【００２９】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物である：
メチル２−クロロ−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝−アセテート
【化１８】
2008543797.tif 000020
【００３０】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＩＶ）の化合物は、以下の化合物である：
１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
【化１９】
2008543797.tif 000021
【００３１】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（Ｖ）の化合物は、以下の化合物である：
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化２０】
2008543797.tif 000022
【００３２】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＶＩ）の化合物は、以下の化合物である：
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化２１】
2008543797.tif 000023
【００３３】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の化合物である：
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化２２】
2008543797.tif 000024
【００３４】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の化合物である：
メチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝アクリレート
【化２３】
2008543797.tif 000025
【００３５】
特に好ましい本発明の実施態様によると、式（ＩＸ）の化合物は、以下の化合物である：
メチルアクリレート
【化２４】
2008543797.tif 000026
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物へのエステルの加水分解は、式（ＩＩ）の化合物を、塩基と、不活性溶媒中、１８℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは１８ないし５０℃で、特に好ましくは２０ないし３０℃で、常圧で、例えば、０.５ないし１０時間、好ましくは１ないし５時間、反応させることにより実施する。
【００３７】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドなどのアルコキシドであり、塩基は、水性溶液中に存在していることもある。
【００３８】
不活性溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、水、または、溶媒の混合物である。
水およびジオキサン中の水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物へのエステルの加水分解は、式（ＩＩ）の化合物を、溶媒中の酸と、水の存在下、１８℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは１８ないし５０℃で、特に好ましくは２０ないし３０℃で、常圧で、例えば、０.５ないし４８時間、好ましくは５ないし２４時間、反応させることにより実施する。
【００４０】
溶媒中の酸は、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中の、塩酸、硫酸またはリン酸である。
ジオキサン中の塩酸が好ましい。
【００４１】
式（ＩＩＩ）の化合物および式（ＩＶ）の化合物からの塩基の存在下での式（ＩＩ）の化合物の合成は、不活性溶媒中、４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは溶媒の還流下で、常圧で、例えば、５ないし４８時間、好ましくは１０ないし２４時間実施する。
【００４２】
塩基は、例えば、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムなどの他の塩基である。
【００４３】
不活性溶媒は、例えば、クロロベンゼン、または、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。
ジオキサン中のＤＢＵが好ましい。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす式（Ｖ）の化合物の反応は、式（Ｖ）の化合物を、オキシ塩化リン、三塩化リンまたは五塩化リン（オキシ塩化リンが好ましい）と、塩基の存在下、不活性溶媒中、４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは溶媒の還流下で、常圧で、例えば、５ないし４８時間、好ましくは１０ないし２４時間反応させることにより実施する。
【００４５】
塩基は、例えば、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン類、または、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミドなどのアミド類、または、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの他の塩基である。
【００４６】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエンまたはクロロベンゼンなどの炭化水素である。
クロロベンゼン中のＤＢＵが好ましい。
【００４７】
式（Ｖ）の化合物をもたらす式（ＶＩ）の化合物の反応は、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、パラジウム触媒および塩基の存在下、不活性溶媒中、４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは溶媒の還流下で、常圧で、例えば、５ないし４８時間、好ましくは１０ないし２４時間反応させることにより実施する。
【００４８】
パラジウム触媒は、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリス（ｏ−トリル）ホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロリドであるか、または、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムもしくはパラジウム（ＩＩ）アセテートおよび配位子、例えば、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、トリフェニルホスフィンもしくはジフェニルホスフィノフェロセンから製造されるパラジウム触媒である。
【００４９】
塩基は、例えば、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００５０】
不活性溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、イソブチロニトリル、アセトニトリル、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒である。
【００５１】
イソブチロニトリル中の、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウムおよびトリス（ｏ−トリル）ホスフィンから製造されるパラジウム触媒並びにトリエチルアミンが好ましい。
【００５２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらす式（ＶＩＩ）の化合物の反応は、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、酢酸中、パラジウム触媒、酸化剤および酸の存在下、０℃ないし５０℃の温度範囲で、好ましくは室温で、常圧で、例えば、５ないし４８時間、好ましくは１０ないし２４時間反応させることにより実施する。
【００５３】
パラジウム触媒は、例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナト、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはテトラクロロパラジウム酸ナトリウムなどのパラジウム塩である；酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
【００５４】
酸化剤は、例えば、ｐ−ベンゾキノン、または、例えば、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドまたはナトリウムペルボレートなどのペルオキシド類、または、三酸化硫黄ピリジン錯体、二酸化マンガン、２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ペルオキソ二硫酸ナトリウムまたはオレウム（発煙硫酸）である；ｐ−ベンゾキノン、ペルオキソ二硫酸ナトリウムまたはオレウム（発煙硫酸）が好ましく、オレウムが特に好ましい。
【００５５】
酸は、例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸または置換ベンゼンスルホン酸、例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼン−スルホン酸または４−ニトロベンゼンスルホン酸、または、オレウムの形態の濃硫酸である；トリフルオロメタンスルホン酸またはオレウムの形態の硫酸が好ましく、オレウムが特に好ましい。
【００５６】
式（Ｖ）の化合物をもたらす式（ＶＩＩＩ）の化合物の反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩基と、不活性溶媒中、４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは溶媒の還流下で、常圧で、例えば、１ないし４８時間、好ましくは２ないし１４時間反応させることにより実施する。
【００５７】
塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである；炭酸カリウムまたはＤＢＵが好ましい。
【００５８】
不活性溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、アセトンもしくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのケトン類、または、イソブチロニトリル、アセトニトリル、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンもしくはテトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド（スルホラン）などの他の溶媒である；アセトンが好ましい。
【００５９】
加えて、本発明は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのエナンチオマーの分離および（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートの単離の方法を含み、これらは、ラセミのエステルを（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸を用いて結晶化することを特徴とする。結晶化は、０ないし２５℃の温度範囲で、酢酸エチル中で実施する。Ｓエナンチオマーの塩が溶液から最初に沈殿する。
【００６０】
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのエナンチオマーの分離およびメチル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートの単離の方法が好ましく、これらは、ラセミのエステルを（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸を用いて結晶化することを特徴とする。結晶化は、０ないし２５℃の温度範囲で、酢酸エチル中で実施する。Ｓエナンチオマーの塩が溶液から最初に沈殿する。
【００６１】
加えて、本発明は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸塩を含む。
【００６２】
加えて、本発明は、メチル（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート−（２Ｓ,３Ｓ）−２,３ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸塩を含む。
【００６３】
加えて、本発明は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法を含み、これは、
第１段階で、該アルキルエステルを酸に加水分解し、
第２段階で、該酸を、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用してラセミ化し、そして、
第３段階で、該酸を再度反応させ、アルキルエステルを得る、
ことを特徴とする。
【００６４】
メチル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法が好ましく、これは、
第１段階で、該メチルエステルを酸に加水分解し、
第２段階で、該酸を、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用してラセミ化し、そして、
第３段階で、該酸を再度反応させ、メチルエステルを得る、
ことを特徴とする。
【００６５】
第１段階の酸または塩基を使用する加水分解は、式（Ｉ）の化合物をもたらす式（ＩＩ）の化合物のエステルの加水分解と同じ反応条件下で実施する。
【００６６】
第２段階のラセミ化は、その酸を、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドと共に、好ましくは少なくとも２当量の塩基を使用し、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを場合によりアルコール性溶液中で用い、還流下の溶媒中、常圧で、例えば３６ないし７２時間、好ましくは５０ないし７０時間加熱することにより実施する。
【００６７】
溶媒は、例えば、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、イソブチロニトリル、アセトニトリルもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である；アセトニトリルが好ましい。
【００６８】
第３段階のエステル化は、例えば、酸をメタノールまたは他のアルコール中の硫酸と、還流下、常圧で、例えば、１２ないし４８時間、好ましくは２０ないし３０時間反応させることにより実施する。
【００６９】
加えて、本発明は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法を含み、これは、該アルキルエステルを、不活性溶媒中で塩基と反応させることを特徴とする。
【００７０】
メチル（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのラセミ化の方法が好ましく、これは、該メチルエステルを、不活性溶媒中で塩基と反応させることを特徴とする。
【００７１】
この反応は、４０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、好ましくは溶媒の還流下で、常圧で、例えば、５ないし４８時間、好ましくは１２ないし２４時間実施する。
【００７２】
塩基は、例えば、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンなどの有機窒素塩基である；ＤＢＵが好ましい。
【００７３】
不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、イソブチロニトリルなどの他の溶媒である；イソブチロニトリルが好ましい。
【００７４】
本発明に従う方法に関して記載する化合物は、それらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物の形態で存在することもできる。
【００７５】
本発明に従う方法に関して記載する化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明に従う方法は、これらのエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物の製造および使用も含む。立体異性的に均一な成分は、このタイプのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーから、当業者に知られている方法で単離できる。
【００７６】
本発明に従う方法に関して記載する化合物は、それらの構造次第で、それらの互変異性体の形態で存在することもできる。
【００７７】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明に従う方法で使用および製造する化合物の生理的に許容し得る塩である。
【００７８】
本発明に従う方法で使用および製造する化合物の生理的に許容し得る塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００７９】
本発明に従う方法で使用および製造する化合物の生理的に許容し得る塩は、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）および、アンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００８０】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明に従う方法で使用および製造される化合物の形態と指定される。水和物は、配位が水と起こる溶媒和物の特別な形態である。
【００８１】
本発明に関して、ラセミ様とは、化合物がエナンチオマー的に純粋な形態で存在しない、即ち、化合物が（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーの混合物として存在することを意味する。ここで、（Ｓ）エナンチオマーの（Ｒ）エナンチオマーに対する比は変動し得る。１：１の（Ｓ）エナンチオマーと（Ｒ）エナンチオマーの混合物が好ましい。
【００８２】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノスルホニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、通常１個ないし６個（「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」）、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００８３】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００８４】
アルキルアミノは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルまたはアルキル置換基毎に各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００８５】
アルキルチオは、例えば、そして好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００８６】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルおよびｎ−ヘキシルカルボニルを表す。
【００８７】
アルキルスルホニルは、例えば、そして好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００８８】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００８９】
アルキルアミノスルホニルは、１個または２個の（相互に独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノスルホニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル、ｎ−ペンチルアミノスルホニル、ｎ−ヘキシルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノスルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ−スルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノスルホニルおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノスルホニルを表す。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノスルホニルは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニルラジカルまたはアルキル置換基毎に各々１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノスルホニルラジカルを表す。
【００９０】
アリールは、通常６個ないし１０個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族性炭素環式ラジカル；例えば、そして好ましくは、フェニルおよびナフチルを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００９１】
本発明を、非限定的な好ましい実施例および比較例を利用して、下記に説明する。断りのない限り、全ての量的データは重量パーセントに関するものである。
【実施例】
【００９２】
実施例
略号索引：
【表１】
2008543797.tif 000027
【００９３】
一般方法ＨＰＬＣ：
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：多重波長検出を有する HP 1050；カラム：Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：（ＫＨ２ＰＯ４１.０ｇ＋Ｈ３ＰＯ４１.０ｍｌ）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ、２５分８０％Ｂ、３５分８０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００９４】
方法２（ＨＰＬＣ）：装置：可変波長検出を有する HP 1050；カラム：Chiral AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−へプタン＋０.２％ジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０.２％ジエチルアミン；グラジエント：０分１２.５％Ｂ、３０分１２.５％Ｂ；流速：１ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
Ｓエナンチオマーには正のｅ.ｅ.値が示され、Ｒエナンチオマーには負の値が示される。
【００９５】
方法３（ＨＰＬＣ）：装置：可変波長検出を有する HP 1050；カラム：キラル AD-H, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ｎ−へプタン＋０.２％ジエチルアミン、溶離剤Ｂ：イソプロパノール＋０.２％ジエチルアミン；グラジエント：０分２５％Ｂ、１５分２５％Ｂ；流速：１ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２５０ｎｍ。
Ｓエナンチオマーには正のｅ.ｅ.値が示され、Ｒエナンチオマーには負の値が示される。
【００９６】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置：可変波長検出を有する HP 1100；カラム：Phenomenex-Prodigy C8, 150 mm x 3 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：（ＫＨ２ＰＯ４１.３６ｇ＋８５％強度Ｈ３ＰＯ４１.１５ｇ）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分１０％Ｂ、２０分８０％Ｂ、３０分８０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
示す収量は、含量に関して補正していない。
【００９７】
スキーム５：
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸の合成
【化２５】
2008543797.tif 000028
【００９８】
実施例１
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化２６】
2008543797.tif 000029
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（２７４.３ｇ）を、アセトニトリル（１ｌ）に溶解し、次いで、２−ブロモ−６−フルオロアニリン（２００ｇ）を添加し、アセトニトリル（５０ｍｌ）ですすぐ。得られる透明な溶液を還流（約８５℃）下で３８時間撹拌し、次いで真空で、４０℃で、粘稠な流体に濃縮する。これを吸引濾過し、アセトニトリル（２６０ｍｌ、０−５℃に冷却）で洗浄し、終夜４５℃でＶＤＯ中にて、窒素を通気しながら乾燥する。全部で４２４.３ｇのＮ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアを固体として得る。これは、理論値の９９.２％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 8.93 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, 3J = 2,3, 2H), 7.55 (d, 2J = 7.7, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, 2J = 8.5, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm; 
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４０９［（Ｍ＋Ｈ）＋,１００％］；
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝２２.４および３０.６分
【００９９】
実施例２
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（代替的合成法）
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１.１９ｋｇ）を約３５℃で溶融し、アセトニトリル（４.２ｌ）に溶解し、次いで２−ブロモ−６−フルオロアニリン（８７０ｇ）を添加し、アセトニトリル（３８０ｍｌ）ですすぐ。得られる透明な溶液を７４−８８℃で４５時間撹拌し、次いで真空で（２００ｍｂａｒ）、５０℃で濃縮し、粘稠な流体を得る（留出量４.４ｌ）。これを室温でジイソプロピルエーテル（１.５ｌ）を用いて希釈し、吸引濾過し、ジイソプロピルエーテル（１.１５ｌ）で洗浄し、４５℃で、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら、恒量まで乾燥する（２４時間）。全部で１.６３ｋｇのＮ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアを固体として得る。これは、理論値の８７.５％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝２２.６および３０.８分
【０１００】
実施例３
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化２７】
2008543797.tif 000030
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（３００ｇ）を、イソブチロニトリル（１.２ｌ）に窒素雰囲気下で懸濁し、次いでトリエチルアミン（２１０ｍｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（７.５ｇ）、トリス−（ｏ−トリル）ホスフィン（１８.０ｇ）およびメチルアクリレート（２１０ｍｌ）をこの順で添加する。得られる懸濁液を還流下（約１０２℃）で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水（１.２ｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで吸引濾過し、水／メタノール（１：１、３００ｍｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄する。残渣を終夜４５℃でＶＤＯ中にて窒素を通気しながら乾燥する。全部で２０８ｇのメチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを固体として得る。これは、理論値の６８.５％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.73 (s, 1H), 7.72 (d, 2J = 7.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 2J = 9.3, 1H), 7.15 (dd, 2J = 9.6, 2J = 8.6, 1H), 7.01 (d, 2J = 7.3, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.16 (t, 2J = 5.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, 2J = 15.4, 2J = 5.8, 1H) , 2.62 (dd, 2J = 15.4, 2J = 6.3, 1H) ppm; 
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１３［（Ｍ＋Ｈ）＋,１００％］,８２５［（２Ｍ＋Ｈ）＋,１４％］；
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１９.３分；Ｐｄ（ＩＣＰ）：１６０００ｐｐｍ.
【０１０１】
実施例４
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（代替的合成法）
Ｎ−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（２.５ｋｇ）を窒素雰囲気下でイソブチロニトリルに懸濁し（９ｌ）、次いでトリエチルアミン（１.３１ｋｇ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（６４.９ｇ）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１４９ｇ）およびメチルアクリレート（１.５９ｋｇ）をこの順で添加する。得られる懸濁液を９０−１００℃で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却する。水（９ｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで固体を吸引濾過し、水／メタノール（１：１、２.５ｌ）およびアセトニトリル（８５０ｍｌ）で洗浄する。残渣を終夜４５℃でＶＤＯ中にて、恒量まで（２１時間）、窒素を通気しながら乾燥する。全部で１.９０ｋｇのメチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを固体として得る。これは、理論値の７４.９％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１９.４分
【０１０２】
実施例５
メチル｛２−クロロ−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート／塩素化
【化２８】
2008543797.tif 000031
クロロベンゼン１４.８ｌ中のメチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート２.８４ｋｇの溶液を還流に加熱し、水が分離しなくなるまで溶媒を留去する。混合物を１２０℃に冷却する。オキシ塩化リン３.１７ｋｇを１０分間かけて添加し、続いてさらに１０分間の内にＤＢＵ２.１０ｋｇを添加する。混合物を還流で９時間加熱する。
【０１０３】
後処理に、それを４０℃に冷却し、終夜撹拌し、容器の内容物を、事前に４０℃に調節しておいた水１１.４ｌに添加する。添加の間に、内部温度４０−４５℃を維持すべきである。混合物を室温に冷却させ、ジクロロメタン１１.４ｌを添加し、Seitz フィルタープレートを通して混合物を濾過し、相を分離する。有機相を、水１１.４ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１１.４ｌ、そして再度水１１.４ｌで洗浄する。有機相を真空でロータリーエバポレーター中にて濃縮し、残る残渣（２.９０ｋｇ）をさらに処理せずに次の段階に用いる。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.93-7.82 (m, 2H), 7.38 (d, 2J = 8.9, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.45 and 5.29 (m and t, 2J = 5.4, 1H), 3.91 and 3.84 (2s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.0-2.6 (m, 2H) ppm; 
ＭＳ（ＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝４３１［（Ｍ＋Ｈ）＋,１００％］；
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝２３.５分；典型的なＰｄ値（ＩＣＰ）：１７０ｐｐｍ.
【０１０４】
実施例６
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート／アミノ化
【化２９】
2008543797.tif 000032
メチル｛２−クロロ−８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（５２.５ｇ）を１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、３−メトキシフェニルピペラジン（２５.８ｇ）およびＤＢＵ（２０.４ｇ）を室温で添加すると、温度は上昇する。混合物を還流下で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈し、相を分離する。有機相を０.２Ｎ塩酸（３回１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。全部で６２.５ｇのメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを泡状固体として得る。これを粗生成物としてさらに精製せずに反応させる。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.６分
【０１０５】
実施例７
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート／ワンポット塩素化＋アミノ化
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（５０.０ｇ）を、先ず、クロロベンゼン（３００ｍｌ）に導入し、次いでクロロベンゼンを部分的に留去する（５０ｍｌ）。混合物を１２０℃に冷却し、ＤＢＵ（３６.９ｇ）を添加し、次いでオキシ塩化リン（３３.４ｍｌ）を１２０−１２８℃で１０分間かけて量り入れる。混合物を還流（約１３０℃）下で９時間撹拌する。続いて、それを４０℃に冷却し、ゆっくりと水（２００ｍｌ）で４０−４５℃にて処理し、室温に冷却し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、撹拌しながら抽出し、次いで相を分離する。有機相を水（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）および再度水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、次いで５０℃で高真空中にて乾燥する。残渣（４８.１ｇ）をクロロベンゼン（２０ｍｌ）に溶解し、次いで溶液を１,４−ジオキサン（８０ｍｌ）で希釈し、３−メトキシフェニルピペラジン（２３.６ｇ）およびＤＢＵ（１８.７ｇ）を室温で添加すると、温度は上昇する。混合物を還流下で２２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で希釈し、相を分離する。有機相を０.２Ｎ塩酸（３回、１００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。全部で５５.６ｇのメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを凝固した泡状物として得、それをさらに精製せずに粗生成物として反応させる。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.２分
【０１０６】
実施例８
（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／ラセミ体の加水分解
【化３０】
2008543797.tif 000033
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（６４ｇ）を、１,４−ジオキサン（４５０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３２５ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、次いでいくらかの溶媒を、３０℃で、真空で留去する（４００ｍｌ）。続いて、トルエン（３００ｍｌ）を添加し、相を分離する。水相をトルエンで洗浄し（２回１５０ｍｌ）、次いで合わせた有機相を再度１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた水相のｐＨを２Ｎ塩酸（約１５０ｍｌ）で７.５に調節し、次いでＭＩＢＫ（１５０ｍｌ）を添加する。相を分離し、水相をＭＩＢＫ（１５０ｍｌ）で再度抽出し、次いで合わせたＭＩＢＫ相を硫酸ナトリウムで乾燥し、４５℃で濃縮する。全部で６４ｇの（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を定量的収量で無定形固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１４.９分
【０１０７】
スキーム６：
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートのエナンチオマーの分離
【化３１】
2008543797.tif 000034
【０１０８】
実施例９
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１−塩）／結晶化
【化３２】
2008543797.tif 000035
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（６２.５ｇ、粗生成物）を、酢酸エチル（４９５ｍｌ）に溶解し、濾過する。（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸（４２.０ｇ）を濾液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］−コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（１６５ｍｇ）を播き、室温で３日間撹拌し、続いて０−３℃に冷却し、さらに３時間撹拌する。懸濁液を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル（０−１０℃、３５ｍｌ）で洗浄する。結晶を、４０℃で、１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして全部で３７.１ｇの塩を固体として得る。これは、ラセミ体を基準として３段階（塩素化、アミノ化および結晶化）を通しての理論値の３０.４％に、または、得られるＳエナンチオマーを基準として６０.８％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.90 (d, 2J = 7.8, 4H), 7.56 (d, 2J = 8.3, 1H), 7.40 (d, 2J = 7.8, 4H), 7.28-7.05 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.45 (d, 2J = 8.3, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.94 (m, 1H), 4.03 (q, 2J = 7.1, 2H), 3.83 (brs, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.47-3.36 (m, 8H および 水, 2H), 2.98-2.81 (m. 5H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.18 (t, 2J = 7.2, 3H) ppm; 
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.６および１８.５分
【０１０９】
実施例１０
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）／再結晶
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（３６.８ｇ）を、酢酸エチル（３７０ｍｌ）に懸濁し、還流（７７℃）に加熱することにより溶解する。混合物をゆっくりと室温に冷却する。この過程で、自然晶出が起こる。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、続いて０−５℃に冷却し、さらに３時間撹拌する。懸濁液を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル（０−１０℃、２回、１５ｍｌ）で洗浄する。結晶を、４５℃で、１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして全部で３３.６ｇの塩を固体として得る。これは、理論値の９１.３％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.９および１８.８分；
ＨＰＬＣ（方法３）：９９.９％ｅ.ｅ.
【０１１０】
実施例１１
（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸
【化３３】
2008543797.tif 000036
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（１０.１ｇ、１４ｐｐｍのＰｄを含有する）を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で両相が透明になるまで震盪する。相を分離し、有機相をロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を１,４−ジオキサン（１００ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３１.２ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌する。続いて、１Ｎ塩酸（約１７ｍｌ）を使用してｐＨを７.５に調節し、ＭＩＢＫ（８０ｍｌ）を添加し、次いで、１Ｎ塩酸（約２ｍｌ）を使用してｐＨを７.０に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、濃縮し、次いで、エタノール（４０ｍｌ）に再度溶解し、濃縮し、５０℃で高真空中にて乾燥する。凝固した泡状物を４５℃で１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で５.０５ｇの（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を無定形固体として得、これは、理論値の８５.０％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 7.53 (d, 2J = 8.4, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.22 (d, 2J = 8.5, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.45 (dd, 2J = 8.2, 3J = 1.8, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 4.87 (t, 2J = 7.3, 1H), 3.79 (brs, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.50-3.38 (m, 4H), 2.96-2.75 (m, 5H), 2.45-2.40 (m, 1H) ppm; 
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｎｅｇ.）：ｍ／ｚ＝５７１［（Ｍ−Ｈ）,１００％］；
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１５.１分；
ＨＰＬＣ（方法２）：９９.８％ｅ.ｅ.；Ｐｄ（ＩＣＰ）：＜１ｐｐｍ
【０１１１】
実施例１２
（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）／母液からのＲ異性体の結晶化
【化３４】
2008543797.tif 000037
２７９ｇの規模の（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）の結晶化からの母液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１.５ｌ）と共に震盪し、相を分離し、有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１.５ｌ）と共に震盪する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣（１８８.４ｇ）を酢酸エチル（１.５７ｌ）に溶解し、次いで（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸（１２１.７ｇ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。続いて、それに（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（０.３８ｇ）を播き、室温で１８時間撹拌し、続いて０−３℃に冷却し、さらに３時間撹拌する。懸濁液を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル（０−１０℃、５００ｍｌ）で洗浄する。結晶を４０℃で１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして全部で１６０ｇの塩を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.６および１８.５分；
ＨＰＬＣ（方法３）：−９９.０％ｅ.ｅ.
【０１１２】
実施例１３
（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／Ｒ異性体の製造
【化３５】
2008543797.tif 000038
（２Ｒ,３Ｒ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（１７０ｇ）を酢酸エチル（８５０ｍｌ）に懸濁し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（８５０ｍｌ）と共に、両相が透明になるまで（約５分間）震盪する。相を分離し、有機相の溶媒を、常圧で１,４−ジオキサンにより９９℃までの最終温度で置き換える（全部で２.５５ｌの溶媒を留去し、１,４−ジオキサン２.５５ｌを少しずつ用いる）。混合物を室温に冷却し、室温で１８時間、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５２５ｍｌ）と共に撹拌する。続いて、濃塩酸（約３５ｍｌ）を使用してｐＨを７.５に調節し、ＭＩＢＫ（８５０ｍｌ）を添加し、次いで、濃塩酸（約１０ｍｌ）を使用してｐＨを７.０に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をエタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、濃縮し、次いで再度エタノール（３５０ｍｌ）に溶解し、５０℃で濃縮する。かくして、全部で９１.６ｇの（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を無定形固体として得る。これは、理論値の９１.６％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１４.８分
【０１１３】
実施例１４
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／Ｒエナンチオマーのラセミ化
（Ｒ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸（５０ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０％強度、メタノール中、３２.４ｍｌ）で処理し、次いで、還流下で６０時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を真空で２分の１に濃縮し、次いで、塩酸（２０％強度、約２０ｍｌ）を使用してそれをｐＨ７.５に調節し、ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）を添加し、塩酸（２０％強度）を使用してそれをｐＨ７に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、泡状固体を得る。残渣をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、濃縮し、次いで再度エタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、濃縮する。かくして、全部で５４.２ｇの（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を定量的収量で無定形固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１４.９分；
ＨＰＬＣ（方法４）：８０.８重量％
【０１１４】
実施例１５
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート／ラセミ体のエステル化
（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸（５４ｇ）を、メタノール（５４０ｇ）に溶解し、次いで、濃硫酸（７.８５ｍｌ）を添加する。混合物を還流下で２６時間撹拌し、次いで冷却し、真空で元の体積の約３分の１に濃縮する。水（１５０ｍｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍｌ）を添加し、次いで相を分離する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し（２回、１４０ｍｌ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、泡状残渣を得る。これをエタノール（１５０ｍｌずつ）に２回続けて溶解し、濃縮し、続いて、１８時間、真空中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして、全部で４１.６ｇのメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを無定形固体として得る。これは、理論値の７５.２％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.８分；
ＨＰＬＣ（方法４）：８５.３重量％；
ＨＰＬＣ（方法３）：−８.５％ｅ.ｅ.
【０１１５】
実施例１６
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）／エステル化ラセミ体の結晶化
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（４１.０ｇ）を酢酸エチル（２８７ｍｌ）に懸濁し、次いで（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸（２７.５ｇ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでそれに（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（０.０８ｇ）を播く。懸濁液を室温で１６時間撹拌し、続いて０−５℃に冷却し、さらに３時間撹拌し、次いで吸引濾過し、冷たい酢酸エチルで洗浄する（０−１０℃、４回、１６ｍｌ）。結晶を４５℃で１８時間、ＶＤＯ中で、窒素を通気しながら乾燥する。かくして全部で２５.４ｇの塩を固体として得る。これは、理論値の３７.４％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.９および１８.８分；
ＨＰＬＣ（方法４）：９９.５重量％；
ＨＰＬＣ（方法３）：９９.３％ｅ.ｅ.
【０１１６】
実施例１７
（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／結晶体の加水分解
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（２５.１ｇ）を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）と共に、両相が透明になるまで震盪する。相を分離し、有機相をロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を１,４−ジオキサン（２５０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７７.４ｍｌ）中に溶解し、室温で１８時間撹拌する。続いて、１Ｎ塩酸（約５０ｍｌ）を使用してｐＨを７.５に調節し、ＭＩＢＫ（２４０ｍｌ）を添加し、次いで、１Ｎ塩酸（約１５ｍｌ）を使用してｐＨを７.０に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣をエタノール（９０ｍｌ）に溶解し、濃縮し、次いで再度エタノール（９０ｍｌ）に溶解し、濃縮する。凝固した泡状物を４５℃で１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして、全部で１２ｇの（Ｓ）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を無定形固体として得る。これは、理論値の８１.２％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１５.１分；
ＨＰＬＣ（方法２）：９７.５％ｅ.ｅ.；Ｐｄ（ＩＣＰ）：＜２０ｐｐｍ
【０１１７】
ラセミ化の代替的方法：
実施例１８
（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／結晶化後の母液から濃縮したＲ異性体の加水分解
２０７ｇの規模の（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）の結晶化からの母液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）と共に震盪し、相を分離し、有機相を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）と共に震盪する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、泡状固体を得る。これを１,４−ジオキサン（１.６ｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１.０４ｌ）に溶解し、室温で１８時間撹拌し、次いでトルエン（１.５ｌ）を添加し、相を分離する。塩酸（２０％強度、約１５５ｍｌ）を使用して水相をｐＨ１４からｐＨ８に調節し、次いでＭＩＢＫ（１.２５ｌ）を添加し、塩酸（２０％強度、約２５ｍｌ）を使用して混合物をｐＨ７に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、泡状固体を得る。これを４５℃で１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。かくして全部で１５０ｇの｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を無定形固体として、（Ｒ／Ｓ）混合物として得る。
ＨＰＬＣ（方法２）：１４.６％ｅ.ｅ.
【０１１８】
実施例１９
（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸／ラセミ化
｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸（１５０ｇ、１４.６％ｅ.ｅ.のＲ／Ｓ混合物）を、アセトニトリル（１.５ｌ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０％強度、メタノール中、９７.２ｍｌ）で処理し、次いで還流下で７７時間撹拌する。室温に冷却後、混合物を真空で２分の１に濃縮し、次いで、塩酸（２０％強度、約８０ｍｌ）を使用してそれをｐＨ１３からｐＨ７.５に調節し、ＭＩＢＫ（０.６ｌ）を添加し、塩酸（２０％強度、約３ｍｌ）を使用してそれをｐＨ７に再調節する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、泡状固体を得る。残渣をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、次いで再度エタノール（５００ｍｌ）に溶解し、濃縮し、次いで１８時間４５℃で、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で１４８ｇの（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸を無定形固体として得る。これは、理論値の９８.７％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法２）：１.５％ｅ.ｅ.
【０１１９】
実施例２０
メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（エステル化）
（±）−｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝酢酸（１４８ｇ）を、メタノール（１４８０ｇ）に溶解し、次いで、濃硫酸（２１.５ｍｌ）を添加する。混合物を還流下で６時間撹拌し、次いで、冷却し、元の体積の約３分の１に真空中で濃縮する。水（４００ｍｌ）およびジクロロメタン（４００ｍｌ）を添加し、次いで、相を分離する。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し（２回、３７５ｍｌ、水３００ｍｌで希釈）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、泡状残渣を得る。これを２回続けてエタノール（４００ｍｌずつ）に溶解し、濃縮し、続いて真空で１８時間、窒素を通気しながら乾燥する。かくして、全部で１２４ｇのメチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを無定形固体として得る。これは、理論値の８１.９％に相当する。
ＨＰＬＣ（方法１）：ＲＴ＝１６.９分；
【０１２０】
実施例２１
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）／エステル化したラセミ体の結晶化
（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（１２３ｇ、−１４.４％ｅ.ｅ.）を、酢酸エチル（８６１ｍｌ）に懸濁し、濾過し、次いで（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸（８２.５ｇ）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、それに（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（０.２４ｇ）を播く。懸濁液を室温で４日間撹拌し、続いて約６００ｍｌに濃縮し、再度（２Ｓ,３Ｓ）−２,３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］コハク酸−メチル｛８−フルオロ−２−［４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３,４−ジヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート（１：１塩）（０.２４ｇ）を播く。懸濁液を室温で１週間撹拌し、０−５℃に冷却し、さらに３時間撹拌し、次いで、固体を吸引濾過し、冷たい酢酸エチル（０−１０℃、４ｘ４０ｍｌ）で洗浄する。結晶を４５℃で１８時間、ＶＤＯ中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で１１.８ｇの塩を固体として得る。これは、理論値の５.８％に相当する。
【０１２１】
スキーム７：
【化３６】
2008543797.tif 000039
【０１２２】
実施例２２
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア
【化３７】
2008543797.tif 000040
２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１０５７.８ｇ）を、アセトニトリル（４２４０ｍｌ）に溶解し、次いで、２−フルオロアニリン（５４０.８ｇ）をそこに添加し、混合物をアセトニトリル（５０ｍｌ）ですすぐ。得られる透明な溶液を還流（約８２℃）下で４時間撹拌し、次いで、約７８℃で播晶し、約１５分撹拌する。懸濁液を０℃に冷却し、生成物を吸引濾過し、アセトニトリル（９５０ｍｌ、０−５℃に冷却したもの）で洗浄する。生成物を終夜４５℃で、真空乾燥オーブン中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で１３８０.８ｇのＮ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレアを固体として得る。これは、理論値の８６.４％に相当する。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ = 9.36 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (d, 1.7Hz, 1H), 8.17 (t, 8.2Hz, 1H), 7.33 (d, 8.5Hz, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (t, 7.6Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H) ppm; 
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋,１００％］；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４８.７分
装置: 多重波長検出を有するHP 1100；カラム：Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：（ＫＨ２ＰＯ４１.３６ｇ＋Ｈ３ＰＯ４０.７ｍｌ）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２０％Ｂ、４０分４５％Ｂ、５０分８０％Ｂ、６５分８０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２３】
実施例２３
メチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝アクリレート
【化３８】
2008543797.tif 000041
Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ'−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ウレア（０.２２５ｋｇ）を酢酸（６.７５ｌ）に溶解し、酢酸パラジウム（３０.３ｇ）で処理する。次いで、６５％強度オレウム（２４７.５ｇ）を量り入れ、続いてメチルアクリレート（９０ｇ）を添加する。溶液を室温で終夜撹拌する。続いて、酢酸（３７４０ｇ）を３０℃および約３０ｍｂａｒで留去する。懸濁液を水（２.２５ｌ）で処理し、約１時間撹拌する。生成物を吸引濾過し、水（０.５ｌ）で２回洗浄し、５０℃で終夜、真空乾燥オーブン中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で２１０.３ｇのメチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］フェニル｝アクリレートを固体として得る。これは、理論値の７２.２％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, 1.7Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.22 (d, 8.6Hz, 1H), 6.70 (d, 16Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm;
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４２９.９［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］；４１２.９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４６.４分
装置：多重波長検出を有する HP 1100; カラム: Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：（ＫＨ２ＰＯ４１.３６ｇ＋Ｈ３ＰＯ４０.７ｍｌ）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２０％Ｂ、４０分４５％Ｂ、５０分８０％Ｂ、６５分８０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２４】
実施例２４
メチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテート
【化３９】
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メチル（２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−２−［（｛［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−フェニル｝アクリレート（５０ｇ）を、アセトン（１.２ｌ）に懸濁し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（３.７ｇ）で処理する。懸濁液を還流（約５６℃）に温め、４時間撹拌する。得られる透明な溶液を、珪藻土（５ｇ）を通して温かいまま濾過する。珪藻土を温かいアセトン（１００ｍｌ）ですすぐ。続いて、アセトン（５５０ｇ）を留去する。得られる懸濁液を３時間かけて０℃に冷却し、撹拌する。生成物を吸引濾過し、冷たいアセトン（５０ｍｌ）で２回洗浄し、４５℃で、終夜、真空乾燥オーブン中、窒素を通気しながら乾燥する。全部で４４.５ｇのメチル｛８−フルオロ−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキナゾリン−４−イル｝アセテートを固体として得る。これは、理論値の８９％に相当する。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 9.73 (s, 1H), 7.72 (d, 2J = 7.3, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, 2J = 9.3, 1H), 7.15 (dd, 2J = 9.6, 2J = 8.6, 1H), 7.01 (d, 2J = 7.3, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 5.16 (t, 2J = 5.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.81 (dd, 2J = 15.4, 2J = 5.8, 1H) , 2.62 (dd, 2J = 15.4, 2J = 6.3, 1H) ppm; 
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ−ｐｏｓ.）：ｍ／ｚ＝４１３［（Ｍ＋Ｈ）＋,１００％］,８２５［（２Ｍ＋Ｈ）＋,１４％］；
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３７.１分
装置：多重波長検出を有する HP 1100；カラム：Phenomenex-Prodigy ODS (3) 100A, 150 mm x 3 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：（ＫＨ２ＰＯ４１.３６ｇ＋Ｈ３ＰＯ４０.７ｍｌ）／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２０％Ｂ、４０分４５％Ｂ、５０分８０％Ｂ、６５分８０％Ｂ；流速：０.５ｍｌ／分；温度：５５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【国際調査報告】
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