(57)【要約】  本発明は呼吸器疾患の治療のためのMRP4インヒビターの使用、それらを含有する医薬組成物及びその調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患の治療用医薬組成物を調製するための一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1の使用。
【請求項２】
MRP 4インヒビター1が、N-アセチルジニトロフェニルシステイン(1.1)、cGMP(1.2)、胆汁酸塩(1.3)、ジクロフェナック(1.4)、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド(1.5)、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート(1.6)、ジラゼプ(1.7)、ジニトロフェニル-S-グルタチオン(1.8)、エストラジオール17-β-グルクロニド(1.9)、エストラジオール3,17-ジスルフェート(1.10)、エストラジオール3-グルクロニド(1.11)、エストラジオール3-スルフェート(1.12)、エストロン3-スルフェート(1.13)、フルルビプロフェン(1.14)、葉酸塩(1.15)、N5-ホルミルテトラヒドロホレート(1.16)、グリココレート(1.17)、グリコリソコール酸硫酸塩(1.18)、イブプロフェン(1.19)、インドメタシン(1.20)、インドプロフェン(1.21)、ケトプロフェン(1.22)、リソコール酸硫酸塩(1.23)、メトトレキセート(1.24)、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]プロパン酸(1.25)、α-ナフチル-β-D-グルクロニド(1.26)、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド(1.27)、プロベンシド(1.28)、PSC833(1.29)、シルデナフィル(1.30)、スルフィンピラゾン(1.31)、タウロケノデオキシコール酸塩(1.32)、タウロコール酸塩(1.33)、タウロデオキシコール酸塩(1.34)、タウロリソコール酸塩(1.35)、タウロリソコール酸硫酸塩(1.36)、トポテカン(1.37)、トレキンシン(1.38)及びザプリナスト(1.39)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
吸入に適した製剤の形であることを特徴とする一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1を含む薬剤。
【請求項４】
吸入用粉末、噴射剤駆動式定量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液を含む群より選ばれる調合薬であることを特徴とする、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
MRP 4インヒビター1が、N-アセチルジニトロフェニルシステイン(1.1)、cGMP(1.2)、胆汁酸塩(1.3)、ジクロフェナック(1.4)、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド(1.5)、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート(1.6)、ジラゼプ(1.7)、ジニトロフェニル-S-グルタチオン(1.8)、エストラジオール17-β-グルクロニド(1.9)、エストラジオール3,17-ジスルフェート(1.10)、エストラジオール3-グルクロニド(1.11)、エストラジオール3-スルフェート(1.12)、エストロン3-スルフェート(1.13)、フルルビプロフェン(1.14)、葉酸塩(1.15)、N5-ホルミルテトラヒドロホレート(1.16)、グリココレート(1.17)、グリコリソコール酸硫酸塩(1.18)、イブプロフェン(1.19)、インドメタシン(1.20)、インドプロフェン(1.21)、ケトプロフェン(1.22)、リソコール酸硫酸塩(1.23)、メトトレキセート(1.24)、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]プロパン酸(1.25)、α-ナフチル-β-D-グルクロニド(1.26)、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド(1.27)、プロベンシド(1.28)、PSC833(1.29)、シルデナフィル(1.30)、スルフィンピラゾン(1.31)、タウロケノデオキシコール酸塩(1.32)、タウロコール酸塩(1.33)、タウロデオキシコール酸塩(1.34)、タウロリソコール酸塩(1.35)、タウロリソコール酸硫酸塩(1.36)、トポテカン(1.37)、トレキンシン(1.38)及びザプリナスト(1.39)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、請求項3又は4に記載の薬剤。
【請求項６】
一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1に加えて、β模倣薬2a、抗コリン作用薬2b、PDEIV-インヒビター2c、ステロイド2d、及びLTD4拮抗薬2eからなる群より選ばれる第二有効成分を含み、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤を共に含んでもよい、請求項3〜5のいずれか1項に記載の薬剤。
【請求項７】
β模倣薬2aが、アルブテロール(2a.1)、バンブテロール(2a.2)、ビトルテロール(2a.3)、ブロキサテロール(2a.4)、カルブテロール(2a.5)、クレンブテロール(2a.6)、フェノテロール(2a.7)、ホルモテロール(2a.8)、ヘキソプレナリン(2a.9)、イブテロール(2a.10)、イソエタリン(2a.11)、イソプレナリン(2a.12)、レボサルブタモール(2a.13)、マブテロール(2a.14)、メルアドリン(2a.15)、メタプロテレノール(2a.16)、オルシプレナリン(2a.17)、ピルブテロール(2a.18)、プロカテロール(2a.19)、レプロテロール(2a.20)、TD 3327(2a.21)、リトドリン(2a.22)、サルメテロール(2a.23)、サルメファモール(2a.24)、ソテレノール(2a.25)、スルホンテロール(2a.26)、チアラミド(2a.27)、テルブタリン(2a.28)、トルブテロール(1.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 2a.30)、HOKU-81(2a.31)、KUL-1248(2a.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(2a.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(2a.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(３H)-ベンゾチアゾロン(2a.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(2a.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(2a.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(2a.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤。
【請求項８】
抗コリン作用薬(2b)が、チオトロピウム塩(2b.1)、オキシトロピウム塩(2b.2)、フルトロピウム塩(2b.3)、イプラトロピウム塩(2b.4)、グリコピロニウム塩(2b.5)、トロスピウム塩(2b.6)、下記式2b.7
【化１】
2008543806.tif 000021
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは、フッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンである)
の抗コリン作用薬、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形の抗コリン作用薬、及び下記式2b.8
【化２】
2008543806.tif 000022
(式中、Rはメチル(2b.8.1)か又はエチル(2b.8.2)であり、X - は上述の意味を有するのがよい)
の抗コリン作用薬、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形の抗コリン作用薬を含む群より選ばれる、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項９】
抗コリン作用薬(2b)が、下記式2b.9
【化３】
2008543806.tif 000023
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
【化４】
2008543806.tif 000024
X - は1個の負電荷を有するアニオンであり、
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルで置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)
の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項１０】
抗コリン作用薬(2b)が、下記式2b.10
【化５】
2008543806.tif 000025
(式中、A、X -、R1及びR2は請求項4に示された意味を有するのがよく、
R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい)。
の化合物より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物より選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項１１】
抗コリン作用薬(2b)が、下記式2b.11
【化６】
2008543806.tif 000026
(式中、A及びX - は請求項4に示された意味を有するのがよく;
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)
の化合物より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物より選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項１２】
抗コリン作用薬(2b)が、下記式2b.12
【化７】
2008543806.tif 000027
(式中、X - は請求項4に示された意味を有するのがよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-アルキル)、CH(C1-C4-アルキル)及び-C(C1-C4-アルキル)2の一つを示す)
の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項１３】
抗コリン作用薬(2b)が、下記式2b.13 
【化８】
2008543806.tif 000028
(式中、X - は請求項4に示される意味を有するのがよく、
A'は以下の基より選ばれる二重結合基であり、
【化９】
2008543806.tif 000029
R19はヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)
の抗コリン作用薬より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物より選ばれてもよい、請求項6に記載の薬剤併用薬。
【請求項１４】
PDE IV-インヒビター2cとして、エンプロフィリン(2c.1)、テオフィリン(2c.2)、ロフルミラスト(2c.3)、アリフロ(シロミラスト、2c.4))、CP-325,366(2c.5)、BY343(2c.6)、D-4396(Sch-351591、2c.7))、AWD-12-281(GW-842470、2c.8))、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(2c.9)、NCS-613(2c.10)、プマフェンチン(2c.11)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(2c.12)、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン(2c.13)、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン(2c.14)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](2c.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2c.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2c.17)、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(2c.18)、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(2c.19)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、2c.20)、CDP840(2c.21)、Bay-198004(2c.22)、D-4418(2c.23)、PD-168787(2c.24)、T-440(2c.25)、T-2585(2c.26)、アロフィリン(2c.27)、アチゾラム(2c.28)、V-11294A(2c.29)、Cl-1018(2c.30)、CDC-801(2c.31)、CDC-3052(2c.32)、D-22888(2c.33)、YM-58997(2c.34)、Z-15370(2c.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.37)、及びテトミラスト(2c.38)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を含む、請求項6に記載の薬剤。
【請求項１５】
ステロイド2dとして、プレドニゾロン(2d.1)、プレドニゾン(2d.2)、ブチキソコルチプロピオネート(2d.3)、RPR-106541(2d.4)、フルニソリド(2d.5)、ベクロメタソン(2d.6)、トリアムシノロン(2d.7)、ブデソニド(2d.8)、フルチカゾン(2d.9)、モメタゾン(2d.10)、シクレソニド(2d.11)、ロフレポニド(2d.12)、ST-126(2d.13)、デキサメタゾン(2d.14)、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.15)、(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.16)及びエチプレドノールジクロロアセテート(BNP-166、2d.17)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれる化合物を含む、請求項6に記載の薬剤。
【請求項１６】
LTD4拮抗薬2eとして、モンテルカスト(2e.1)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル))エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸(2e.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸(2e.3)、プランルカスト(2e.4)、ザフィルルカスト(2e.5)、[2-[[2-(4-tert-ブチル2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(2e.6)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)、VUF-5078(2e.10)、VUF-K-8707(2e.11)及びL-733321(2e.12)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を含む、請求項6に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患の治療のためのMRP4インヒビターの使用、それらを含有する医薬組成物及びその調製方法に関する。
【０００２】
本発明は、呼吸器疾患の治療用医薬組成物を調製するための一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1の使用に関する。用語MRP 4は、多剤耐性タンパク質4を意味する。本発明は、また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張及び心臓容積の増大)用、また、皮層刺激及び炎症の治療用のMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、限定的肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び肺水腫の全ての様態を含む群より選ばれる呼吸器疾患の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
更に他の好ましい態様において、本発明は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関し、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調するために用いることが特に好ましい。
他の好ましい態様において、本発明は、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連がある有害物質が引き金になる限定的肺疾患、例えば、石綿肺症又は珪肺症、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫及びリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる限定的肺疾患の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
【０００３】
他の好ましい態様において、本発明は、嚢胞性線維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
他の好ましい態様において、本発明は、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するためのMRP 4インヒビター1の治療的に有効な量の使用に関する。
喘息又はCOPDの治療用、特に喘息又はCOPDの一日一回の治療用医薬組成物を調製するためにMRP 4インヒビターを用いることが特に好ましい。
好ましいMRP 4インヒビター1は、1000μM未満、好ましくは20μM未満のMRP4に対するIC50値が特徴である。5μM未満のMRP4に対するIC50値が特徴であるMRP4インヒビター1が特に興味深い。上述の値は、説明の終わりに概説される実験プロトコールに従って求めることができる。
MRP4インヒビター1は、例えば、化合物N-アセチルジニトロフェニルシステイン(1.1)、cGMP(1.2)、胆汁酸塩(1.3)、ジクロフェナック(1.4)、デヒドロエピアンドロステロン3-グルクロニド(1.5)、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート(1.6)、ジラゼプ(1.7)、ジニトロフェニル-S-グルタチオン(1.8)、エストラジオール17-β-グルクロニド(1.9)、エストラジオール3,17-ジスルフェート(1.10)、エストラジオール3-グルクロニド(1.11)、エストラジオール3-スルフェート(1.12)、エストロン3-スルフェート(1.13)、フルルビプロフェン(1.14)、葉酸塩(1.15)、N5-ホルミルテトラヒドロホレート(1.16)、グリココレート(1.17)、グリコリソコール酸硫酸塩(1.18)、イブプロフェン(1.19)、インドメタシン(1.20)、インドプロフェン(1.21)、ケトプロフェン(1.22)、リソコール酸硫酸塩(1.23)、メトトレキセート(1.24)、MK571 ((E)-3-[[[3-[2-(7-クロロ-2-キノリニル)エテニル]フェニル]-[[3-ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル]チオ]メチル]チオ]プロパン酸(1.25)、α-ナフチル-β-D-グルクロニド(1.26)、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド(1.27)、プロベンシド(1.28)、PSC833(1.29)、シルデナフィル(1.30)、スルフィンピラゾン(1.31)、タウロケノデオキシコール酸塩(1.32)、タウロコール酸塩(1.33)、タウロデオキシコール酸塩(1.34)、タウロリソコール酸塩(1.35)、タウロリソコール酸硫酸塩(1.36)、トポテカン(1.37)、トレキンシン(1.38)及びザプリナスト(1.39)からなる群より選ばれるのがよく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
【０００４】
好ましくは、本発明は、呼吸器疾患の治療用医薬組成物調製のためのMRP 4インヒビター1の使用であって、1が、N-アセチルジニトロフェニルシステイン(1.1)、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート(1.6)、ジラゼプ(1.7)、ジニトロフェニル-S-グルタチオン(1.8)、エストラジオール3,17-ジスルフェート(1.10)、フルルビプロフェン(1.14)、グリココール酸塩(1.17)、グリコリソコール酸硫酸塩(1.18)、イブプロフェン(1.19)、インドメタシン(1.20)、インドプロフェン(1.21)、リソコール酸硫酸塩(1.23)、MK571(1.25)、PSC833(1.29)、シルデナフィル(1.30)、タウロケノデオキシコール酸塩(1.32)、タウロコール酸塩(1.33)、タウロリソコール酸塩(1.35)、タウロリソコール酸硫酸塩(1.36)、トレキンシン(1.38)、及びザプリナスト(1.39)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、前記使用に関する。
より好ましくは、本発明は、呼吸器疾患の治療用医薬組成物の調製のためのMRP 4インヒビター1の使用であって、1が、デヒドロエピアンドロステロン3-スルフェート(1.6)、エストラジオール3,17-ジスルフェート(1.10)、フルルビプロフェン(1.14)、インドメタシン(1.20)、インドプロフェン(1.21)、MK571(1.25)、タウロコール酸塩(1.33)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい、前記使用に関する。
1と薬理的に許容され得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エステル、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。本発明によれば、上述の酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
本発明の医薬組成物において、化合物1は、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で存在してもよい。エナンチオマーのラセミ体からの分離は、当該技術において既知の方法を用いて行うことができる(例えば、キラル相によるクロマトグラフィによって)。
【０００５】
本発明は、また、一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1に加えて、第二有効成分2を含有する薬剤併用薬に関する。好ましい実施態様において、本発明は、一つ以上、好ましくは一つのMRP 4インヒビター1に加えて、β模倣薬2a、抗コリン作用薬2b、PDEIV-インヒビター2c、ステロイド2d、及びLTD4拮抗薬2eからなる群より選ばれる第二有効成分を含有し、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい、薬剤併用薬に関する。
本出願の範囲内で、用語β模倣薬は、所望により、用語β2-作動薬で置き換えてもよい。本発明によれば、本発明の併用薬において好ましいβ2作動薬2aは、アルブテロール(2a.1)、バンブテロール(2a.2)、ビトルテロール(2a.3)、ブロキサテロール(2a.4)、カルブテロール(2a.5)、クレンブテロール(2a.6)、フェノテロール(2a.7)、ホルモテロール(2a.8)、ヘキソプレナリン(2a.9)、イブテロール(2a.10)、イソエタリン(2a.11)、イソプレナリン(2a.12)、レボサルブタモール(2a.13)、マブテロール(2a.14)、メルアドリン(2a.15)、メタプロテレノール(2a.16)、オルシプレナリン(2a.17)、ピルブテロール(2a.18)、プロカテロール(2a.19)、レプロテロール(2a.20)、TD 3327(2a.21)、リトドリン(2a.22)、サルメテロール(2a.23)、サルメファモール(2a.24)、ソテレノール(2a.25)、スルホンテロール(2a.26)、チアラミド(2a.27)、テルブタリン(2a.28)、トルブテロール(1.29)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 2a.30)、HOKU-81(2a.31)、KUL-1248(2a.32)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(2a.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(2a.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(３H)-ベンゾチアゾロン(2a.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(2a.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン(2a.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(2a.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
【０００６】
本発明によれば、本発明の併用薬においてより好ましいβ2作動薬2aは、バンブテロール(2a.2)、ビトルテロール(2a.3)、カルブテロール(12a.5)、クレンブテロール(2a.6)、フェノテロール(2a.7)、ホルモテロール(2a.8)、ヘキソプレナリン(2a.9)、イブテロール(2a.10)、ピルブテロール(2a.18)、プロカテロール(2a.19)、レプロテロール(2a.20)、TD 3327(2a.21)、サルメテロール(2a.23)、スルホンテロール(2a.26)、テルブタリン(2a.28)、トルブテロール(2a.29)(CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 2a.30))、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(2a.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(2a.34)、4-ヒドロキシ-7-[2-{[2-{[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-2(3H)-ベンゾチアゾロン(2a.35)、1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.36)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(2a.41)、5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-1(2a.42)、1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.43)、1-(4-エトキシカルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール(2a.44)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(2a.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。
【０００７】
より好ましくは、本発明の組成物の中で用いられるβ模倣薬2aは、フェノテロール(2a.7)、ホルモテロール(2a.8)、サルメテロール(2a.23)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール;( 2a.30)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(2a.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(2a.34)、1-[3-(4-メトキシベンジルアミノ)-4-ヒドロキシフェニル]-2-[4-(1-ベンズイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ]エタノール(2a.37)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.38)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.39)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-[3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ]エタノール(2a.40)、1-[2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル]-2-{4-[3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾル-3-イル]-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール(2a.41)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(2a.45)からなる群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩及び水和物の形で選ばれてもよい。上述のβ模倣薬の中で、化合物ホルモテロール(2a.8)、サルメテロール(2a.23)、CHF-4226(= TA 2005又はカルモテロール; 2a.30)、3-(4-{6-[2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド(2a.33)、5-[2-(5,6-ジエチルインダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン(1.34)、及びN-[2-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチルアミノ)フェニル]エチルアミノ}エチル)フェニル]ホルムアミド(2a.45)が特に好ましく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、及びそれらの水和物の形でもよい。
【０００８】
本発明のβ模倣薬2aの薬理的に許容され得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸、4-フェニルケイ皮酸、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸又はマレイン酸の塩より選ばれる医薬的に許容され得る塩である。所望により、上記の酸の混合物は、塩2aを調製するために用いてもよい。
本発明によれば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、マレイン酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれたβ模倣薬2aの塩が好ましい。塩酸塩、硫酸塩、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩及びキシナホ酸塩より選ばれるサルメテロールの2aの塩が特に好ましく、4-フェニルケイ皮酸塩、5-(2,4-ジフルオロフェニル)サリチル酸塩、特にキシナホ酸塩が特に重要である。塩酸塩、硫酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩より選ばれるホルモテロールの2aの塩が特に好ましく、塩酸塩、ヘミフマル酸塩及びフマル酸塩が特に好ましい。本発明によれば、フマル酸ホルモテロール二水和物又はヘミフマル酸ホルモテロール水和物が例外的に重要である。
用語β模倣薬2aについて述べることは、その関連したエナンチオマー又は混合物にもあてはまる。
本発明の医薬組成物において、化合物2aは、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそれらの混合物の形で存在することことができる。ラセミ体からエナンチオマーの分離は、当該技術において既知である方法を用いて行うことができる(例えば、キラル相によるクロマトグラフィによって)。化合物1がそれらのエナンチオマーの形で用いられる場合、C-OH基においてR構造のエナンチオマーを用いることが特に好ましい。化合物2aが二つのキラル炭素原子を有する場合には、好ましくそれらの純粋なジアステレオマーの形で、特にC-OH基にR構造を有するジアステレオマーの形で用いられる。一例は、R,R-ホルモテロールであるのがよい。
本発明の薬剤併用薬において、抗コリン作用薬2bは、好ましくは、チオトロピウム塩(2b.1)、オキシトロピウム塩(2b.2)、フルトロピウム塩(2b.3)、イプラトロピウム塩(2b.4)、グリコピロニウム塩(2b.5)、トロスピウム塩(2b.6)及び式2b.7〜2b.13の化合物より選ばれる。
【０００９】
上述の塩2b.1〜2b.6において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは薬理的に活性な成分である。上述のカチオンについてはっきり述べることは、符号2b.1'〜2b.6'によって示される。上述の塩2b.1〜2b.6についてそれぞれ述べることは、対応するカチオンチオトロピウム(2b.1')、オキシトロピウム(2b.2')、フルトロピウム(2b.3')、イプラトロピウム(2b.4')、グリコピロニウム(2b.5')及びトロスピウム(2b.6')にもあてはまることは当然である。
塩2b.1〜2b.6とは、本発明によれば、カチオンチオトロピウム(2b.1')、オキシトロピウム(2b.2')、フルトロピウム(2b.3')、イプラトロピウム(2b.4')、グリコピロニウム(2b.5')及びトロスピウム(2b.6')に加えて対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸を含有する化合物が含有することを意味し、対イオンとして、塩素、臭素、ヨウ素、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
トロスピウム塩(2b.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩2b.1〜2b.5の中で、メタンスルホン酸及び臭化物が特に重要である。チオトロピウム塩(2b.1)、オキシトロピウム塩(2b.2)又はイプラトロピウム塩(2b.4)を含有する薬剤併用が特に重要であり、本発明によればそれぞれの臭化物が特に重要である。臭化チオトロピウム(2b.1)が特に重要である。上述の塩は、所望により、それらの溶媒和物又は水和物の形で、好ましくはそれらの水和物の形で本発明の薬剤併用薬に存在してもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の薬剤併用は、好ましくは、これを国際出願公開第02/30928号から既知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で含有する。臭化チオトロピウムが本発明の薬剤併用薬において無水の形で用いられる場合には、国際出願公開第03/000265号から既知の結晶性無水の臭化チオトロピウムを用いることが好ましい。
上述の抗コリン作用薬は、所望により、キラル炭素中心を有してもよい。この場合、本発明の薬剤併用薬は、抗コリン作用薬をそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができ、例えば、R,R-グリコピロレート(2b.5)としてエナンチオマー的に純粋な抗コリン作用薬が用いられることが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬に含まれる抗コリン作用薬2bは、下記式2b.7の塩より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００１０】
【化１】
2008543806.tif 000002
【００１１】
(式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンである)。
好ましい薬剤併用薬は、式2b.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
好ましい薬剤併用薬は、式2b.7 (式中、X - は1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
特に好ましい薬剤併用薬は、臭化物の形で式2b.7の化合物を含有する。
下記式2b.7-enのエナンチオマーを含有する薬剤併用薬が特に重要である
【００１２】
【化２】
2008543806.tif 000003
【００１３】
(式中、X - は上述の意味を有するのがよい)。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬に含有する抗コリン作用薬2bは、下記式2b.8の塩より選ばれる
【００１４】
【化３】
2008543806.tif 000004
【００１５】
(式中、Rはメチル(2b.8.1)か又はエチル(2b.8.2)であり、X - は上述の意味を有するのがよい)。
代替実施態様において、式2b.8の化合物は、遊離塩基2b.8-baseの形で存在する
【００１６】
【化４】
2008543806.tif 000005
【００１７】
本発明の薬剤併用薬は、式2b.8(又は2b.8-base)の抗コリン作用薬をそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができる。好ましくは、式2b.8(又は2b.8-base)の抗コリン作用薬は、それらのR-エナンチオマーの形で存在する。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用に含まれる抗コリン作用薬2bは、下記式2b.9の化合物より選ばれる
【００１８】
【化５】
2008543806.tif 000006
【００１９】
(式中、Aは下記基より選ばれる二重結合基であり
【００２０】
【化６】
2008543806.tif 000007
【００２１】
X - は1個の負電荷を有する上述のアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオンの1つであり、
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、所望により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)。
式2b.9の化合物は、当該技術において既知である(国際出願第02/32899号)。
本発明の薬剤併用の範囲内で式2.9の好ましい化合物は、
X - が臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6が、同一でも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7が水素、メチル又はフッ素である、化合物である。
式2b.9(式中、Aは以下の基より選ばれる二重結合基である)の化合物を含有する薬剤併用薬が特に重要である。
【００２２】
【化７】
2008543806.tif 000008
【００２３】
式1の化合物に加えて以下の式2b.9の化合物の一つを含む薬剤併用が特に重要である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2b.9.1)、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2b.9.2)、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2b.9.3)、
- トロエノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2b.9.4)。
式2b.9の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で、また、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用に含まれる抗コリン作用薬2bは、下記式2b.10の化合物より選ばれる
【００２４】
【化８】
2008543806.tif 000009
【００２５】
(式中、A、X -、R1及びR2は上に示された意味を有するのがよく、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい)。
式2b.10の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第02/32898号)。
本発明の薬剤併用薬の範囲内で式2b.10の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり、
【００２６】
【化９】
2008543806.tif 000010
【００２７】
X - が臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でないのがよい、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2b.10の化合物の一つを含む薬剤併用が特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.1)、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.2)、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.3)、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.4)、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.5)、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2b.10.6)。
式2b.10の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で、また、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬に含まれる抗コリン作用薬2bは、式2b.11の化合物より選ばれる
【００２８】
【化１０】
2008543806.tif 000011
【００２９】
(式中、A及びX - は上に示された意味を有してもよく;
R15は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2b.11の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064419号)。
本発明の薬剤併用の範囲内で式2b.11の好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
【００３０】
【化１１】
2008543806.tif 000012
【００３１】
X - が塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R15がヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の薬剤併用の範囲内で式2b.11の特に好ましい化合物は、
Aが以下の基より選ばれる二重結合基であり;
【００３２】
【化１２】
2008543806.tif 000013
【００３３】
X - が臭素アニオンであり;
R15がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2b.11の化合物の一つを含む薬剤併用が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.1);
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.2);
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.3);
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.4);
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.5);
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12a.6)。
式2b.11の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で、また、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用に含まれる抗コリン作用薬2bは、下記式2b.12の化合物より選ばれる
【００３４】
【化１３】
2008543806.tif 000014
【００３５】
(式中、X - は上に示された意味を有するのがよく、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は二重結合基O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-アルキル)、CH(C1-C4-アルキル)及び-C(C1-C4-アルキル)2の一つを示す)。
式2b.12の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064418号)。
本発明の薬剤併用の範囲内で式2b.12の好ましい化合物は、
X - が塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-O、-S、-NH又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素であり;
R1"及びR2"が、同じでも異なってもよく、C1-C4-アルキルであり、これは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、
又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又はO、S、NH-及びCH2より選ばれる二重結合基を示す、化合物である。
【００３６】
本発明の薬剤併用薬の範囲内で、式2b.12の特に好ましい化合物は、
X - が塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、S又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は基-Oを示す、化合物である。
本発明の薬剤併用の範囲内で、式2b.12の特に好ましい他の化合物は、
X - が臭素イオンであり;
DとBが-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"がメチルであり、
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり、又は
RxとRx'とが一緒になって単結合又は-Oを示す、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2b.12の化合物の一つを含む薬剤併用が特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド(2b.12.1);
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド(2b.12.2);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12.3);
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12.4);
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12.5);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12.6);
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド(2b.12.7)。
式2b.12の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で、また、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬に含まれる抗コリン作用薬2bは、下記式2b.13の化合物より選ばれる
【００３７】
【化１４】
2008543806.tif 000015
【００３８】
(式中、X - は上に示される意味を有するのがよく、
A'は以下の基より選ばれる二重結合基であり、
【００３９】
【化１５】
2008543806.tif 000016
【００４０】
R19はヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、所望により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又は
R1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2b.13の化合物は、当該技術において既知である(国際出願公開第03/064417号)。
本発明の薬剤併用薬の範囲内で式2b.13の好ましい化合物は、
A'が以下の基より選ばれる二重結合基であり、
【００４１】
【化１６】
2008543806.tif 000017
【００４２】
X - が塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R19がヒドロキシ又はメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
R20、R21、R20'及びR21'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
本発明の薬剤併用薬の範囲内で式2b.13の特に好ましい化合物は、
A'が下記基より選ばれる二重結合基であり;
【００４３】
【化１７】
2008543806.tif 000018
【００４４】
X - が臭素アニオンであり;
R19がヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R3'及びR4'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2b.13の化合物の一つを含む薬剤併用が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.1);
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.2);
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.3);
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.4);
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.5);
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.6);
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2b.12c.7)。
式2b.13の化合物は、所望により、それらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で、また、所望により、それらの水和物及び/又は溶媒和物の形で存在してもよい。
本発明の範囲内で抗コリン作用薬2b'について述べることは、種々の塩の薬理的に活性カチオンについて述べることとするべきである。これらのカチオンは、チオトロピウム(2b.1')、オキシトロピウム(2b.2')、フルトロピウム(2b.3')、イプラトロピウム(2b.4')、グリコピロニウム(2b.5')、トロスピウム(2b.6')及び以下に示されるカチオンである:
【００４５】
【化１８】
2008543806.tif 000019
【００４６】
【化１９】
2008543806.tif 000020
【００４７】
本発明の薬剤併用におけるPDE IV-インヒビター2cは、好ましくは、エンプロフィリン(2c.1)、テオフィリン(2c.2)、ロフルミラスト(2c.3)、アリフロ(シロミラスト、2c.4))、CP-325,366(2c.5)、BY343(2c.6)、D-4396(Sch-351591、2c.7))、AWD-12-281(GW-842470、2c.8))、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(2c.9)、NCS-613(2c.10)、プマフェンチン(2c.11)、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド(2c.12)、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン(2c.13)、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン(2c.14)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](2c.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2c.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2c.17)、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(2c.18)、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]酢酸塩(2c.19)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、2c.20)、CDP840(2c.21)、Bay-198004(2c.22)、D-4418(2c.23)、PD-168787(2c.24)、T-440(2c.25)、T-2585(2c.26)、アロフィリン(2c.27)、アチゾラム(2c.28)、V-11294A(2c.29)、Cl-1018(2c.30)、CDC-801(2c.31)、CDC-3052(2c.32)、D-22888(2c.33)、YM-58997(2c.34)、Z-15370(2c.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.37)及びテトミラスト(2c.38)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００４８】
特に好ましい薬剤併用におけるPDE IV-インヒビター2cは、エンプロフィリン(2c.1)、ロフルミラスト(2c.3)、所望により、ロフルミラストN-オキシドの形でもよい、アリフロ(シロミラスト)(2c.4)、AWD-12-281(GW-842470)(2c.8)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(2c.9)、T-440(2c.25)、T-2585(2c.26)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](2c.15)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2c.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2c.17)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、2c.20)、PD-168787(2c.24)、アロフィリン(2c.27)、アチゾラム(2c.28)、V-11294A(2c.29)、Cl-1018(2c.30)、CDC-801(2c.31)、D-22888(2c.33)、YM-58997(2c.34)、Z-15370(2c.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.37)及びテトミラスト(2c.38)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい薬剤併用におけるPDE IV-インヒビター2cは、ロフルミラスト(2c.3)、アリフロ(シロミラスト)(2c.4)、AWD-12-281(GW-842470)(2c.8)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-ン(2c.16)、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2c.17)、4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-ヒドロキシエチル)-3-メチルピロリジン-1-カルボン酸メチルエステル(=IC 485、2c.20)、アロフィリン(2c.27)、アチゾラム(2c.28)、Z-15370(2c.35)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.36)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2c.37)、及びテトミラスト(2c.38)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよく、ロフルミラスト(2c.3)、Z-15370(2c.35)及びAWD-12-281(2c.8)が特に重要である。
化合物2cが、おそらく、形成することができる薬理的に許容され得る酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エステル、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
【００４９】
本発明の他の好ましい薬剤併用薬は、一つ以上、好ましくは一つの化合物1に加えて、一つ以上、好ましくは一つのステロイド2dを含有し、所望により医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
このような薬剤併用薬において、ステロイド2dは、好ましくは、プレドニゾロン(2d.1)、プレドニゾン(2d.2)、ブチキソコルチプロピオネート(2d.3)、RPR-106541(2d.4)、フルニソリド(2d.5)、ベクロメタソン(2d.6)、トリアムシノロン(2d.7)、ブデソニド(2d.8)、フルチカゾン(2d.9)、モメタゾン(2d.10)、シクレソニド(2d.11)、ロフレポニド(2d.12)、ST-126(2d.13)、デキサメタゾン(2d.14)、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.15)、(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.16)及びエチプレドノールジクロロアセテート(BNP-166、2d.17)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はそのジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及びその誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい薬剤併用薬において、ステロイド2dは、フルニソリド(2d.5)、ベクロメタソン(2d.6)、トリアムシノロン(2d.7)、ブデソニド(2d.8)、フルチカゾン(2d.9)、モメタゾン(2d.10)、シクレソニド(2d.11)、ロフレポニド(2d.12)、ST-126(2d.13)、デキサメタゾン(2d.14)、(S)-フルオロメチルl6α,9α-ジフルオロ-17β-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]−11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.15)、(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.16)及びエチプレドノールジクロロアセテート(2d.17)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００５０】
特に好ましい薬剤併用薬において、ステロイド2dは、ブデソニド(2d.8)、フルチカゾン(2d.9)、モメタゾン(2d.10)、シクレソニド(2d.11)、(S)-フルオロメチル6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオネート(2d.15)及びエチプレドノールジクロロアセテート(2d.17)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
ステロイド2dについて述べることは、存在することができるそれらの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイド2dの可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩であるのがよい。
本発明の他の好ましい薬剤併用薬は、追加の活性物質として、一つ以上、好ましくは一つの化合物1に加えて、一つ以上、好ましくは一つのLTD4拮抗薬2eを含有し、所望により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
このような薬剤併用薬において、LTD4拮抗薬2eは、好ましくは、モンテルカスト(2e.1)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル))エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸(2e.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)−3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸(2e.3)、プランルカスト(2e.4)、ザフィルルカスト(2e.5)、[2-[[2-(4-tert-ブチル2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]-フェニル]酢酸(2e.6)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)、VUF-5078(2e.10)、VUF-K-8707(2e.11)及びL-733321(2e.12)より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００５１】
好ましい薬剤併用薬において、LTD4拮抗薬2eは、モンテルカスト(2e.1)、プランルカスト(2e.4)、ザフィルルカスト(2e.5)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)、MEN-91507(LM-1507)(2e.9)、VUF-5078(2e.10)、VUF-K-8707(2e.11)及びL-733321(2e.12)を含む群より選ばれ、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい薬剤併用薬において、LTD4拮抗薬2eは、モンテルカスト(2e.1)、プランルカスト(2e.4)、ザフィルルカスト(2e.5)、MCC-847(ZD-3523)(2e.7)、MN-001(2e.8)及びMEN-91507(LM-1507)(2e.9)を含む群より選ばれ、モンテルカスト(2e.1)、プランルカスト(2e.4)及びザフィルルカスト(2e.5)が特に好ましく、所望により、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、所望により、それらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、所望により、それらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
化合物2eがおそらく形成することができる薬理的に許容され得る酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
化合物2eがおそらく形成することができる可能な塩及び誘導体の例としては、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩が挙げられる。
MRP 4インヒビター1に加えて二つの他の活性物質を含有する特に好ましい組合わせは、以下に示される活性物質併用薬より選ばれる。これらは、例えば、以下を含有することができる薬剤併用薬である:
A) 1MRP 4インヒビター1、抗コリン作用薬(2b)、PDEIVインヒビター(2c);
B) 1MRP 4インヒビター1、抗コリン作用薬(2b)、ステロイド(2d);
C) 1MRP 4インヒビター1、抗コリン作用薬(2b)、LTD4拮抗薬(2e);
D) 1MRP 4インヒビター1、抗コリン作用薬(2b)、β模倣薬(2a);
E) 1MRP 4インヒビター1、PDEIVインヒビター(2c)、ステロイド(2d);
F) 1MRP 4インヒビター1、PDEIVインヒビター(2c)、LTD4拮抗薬(2e);
G) 1MRP 4インヒビター1、PDEIVインヒビター(2c)、β模倣薬(2a);
H) 1MRP 4インヒビター1、ステロイド(2d)、LTD4拮抗薬(2e);
I) 1MRP 4インヒビター1、ステロイド(2d)、β模倣薬(2a);
J) 1MRP 4インヒビター1、LTD4拮抗薬(2e)、β模倣薬(2a)。
【００５２】
好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、β模倣薬2aとして、2a.8、2a.23、2a.30、2a.33、2a.34及び2a.45からなる群から選ばれた、より好ましくは2a.30、2a.33及び2a.34より選ばれた一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、抗コリン作用薬2bとして、2b.1、2b.4、2b.5、2b.7、2b.9.1、2b.9.2、2b.12b.1及び2b.12b.2からなる群より選ばれ、より好ましくは2b.1、2b.5、2b.7、2b.9.1及び2b.9.2より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、PDE IVインヒビター2cとして、2c.3、2c.8及び2c.35より選ばれる一つ以上、好ましくは一つの化合物を含有する。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、ステロイド2dとして、化合物2d.5、2d.6、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11、2d.12、2d.13、2d.14、2d.15、2d.16又は2d.17の一つを含有し、化合物2d.8、2d.9、2d.10、2d.11、2d.15又は2d.17の一つを含有する組合わせが本発明によれば特に重要である。
更に他の好ましい実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、化合物2eとして、化合物2e.1、2e.4、2e.5、2e.7、2e.8、2e.9、2e.10、2e.11又は2e.12の一つを含有し、化合物2e.1、2e.4、2e.5、2e.7、2e.8又は2e.9の一つを含有する組合わせが本発明によれば特に重要であり、化合物2e.1、2e.4又は2e.5の一つを含有する組合わせが例外的な重要性を有する。
特に明記しない限り、アルキル基は、炭素原子1〜4個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例としては、以下のもの: メチル、エチル、プロピル又はブチルが挙げられる。時には略号Me、Et、Prop又はBuが基メチル、エチル、プロピル又はブチルを示すために用いられる。特に明記しない限り、定義プロピル及びブチルには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
特に明記しない限り、シクロアルキル基は、炭素原子3〜6個を有する脂環基である。これらは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。シクロプロピルが本発明の範囲内で特に重要である。
特に明記しない限り、アルキレン基は、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンが挙げられる。
特に明記しない限り、アルキレン-ハロゲン基は、ハロゲンで一、二又は三置換、好ましくは二置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。従って、特に明記しない限り、アルキレン-OH基は、ヒドロキシで一、二又は三置換、好ましくは一置換されていてもよい炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋である。
【００５３】
特に明記しない限り、アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合されている炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基である。例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシが挙げられる。時には、略号MeO、EtO、PropO又はBuOが、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシを示すために用いられてもよい。特に明記しない限り、定義プロピルオキシ及びブチルオキシには、問題の基の全ての可能な異性体の形が包含される。従って、例えば、プロピルオキシには、n-プロピルオキシ及びイソプロピルオキシが含まれ、ブチルオキシには、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ及びtert-ブチルオキシ等が含まれる。時には、用語アルコキシは、本発明の範囲内でアルキルオキシの代わりに用いられてもよい。基メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ又はブチルオキシは、名称メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はブトキシで表されてもよい。
特に明記しない限り、アルキレン-アルキルオキシ基は、アルキルオキシ基で一、二又は三置換、好ましくは一置換される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖二重結合アルキル架橋を意味する。
特に明記しない限り、用語-O-COアルキル基は、エステル基によって結合される炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。アルキル基は、エステル基のカルボニル炭素に直接結合される。用語-O-CO-アルキルハロゲン基も同様に理解されなければならない。基-O-CO-CF3は、トリフルオロアセテートを示す。
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。特に明記しない限り、フッ素及び臭素が好ましいハロゲンである。基COは、カルボニル基を示す。
本発明の範囲内で成分1及び2の薬剤併用薬とは、単一製品又は製剤における活性物質の共投与又は個別製剤における活性物質の個別投与を意味する。活性物質を個別製剤で投与する場合、この個別投与は、同時に又は異なる時間に、即ち、連続して行うことができる。
一態様において、本発明は、1の治療的有効な量に加えて、所望により、2も加えてもよく、医薬的に許容され得る担体を含有する上述の薬剤併用薬に関する。一態様において、本発明は、1及び2の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有しない上述の医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明は、また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張及び心臓容積の増大)用だけでなく、皮層刺激及び炎症の治療用の一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、限定的肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び肺水腫の全ての様態を含む群より選ばれる呼吸器疾患を治療するための一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましくは、本発明の薬剤併用薬は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために上で指定したように用いられ、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調製するためにそれらを用いることが特に好ましい。
また、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連した有害物質が引き金になる限定的肺疾患、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫及びリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる限定的肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、嚢胞性線維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
【００５５】
また、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
また、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の薬剤併用薬を用いることが好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するために上で詳述した化合物を用いることが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の一日一回の治療用、特に喘息又はCOPDの一日一回の治療用医薬組成物を調製するための本発明の薬剤併用薬の上述の使用が特に重要である。
本発明は、また、上述の疾患の一つの治療用医薬組成物を調製するための活性物質2の治療的に有効な量と組合わせた活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
本発明は、また、上述の疾患の一つを治療する方法であって、活性物質1の治療的に有効な量が活性物質2の治療的に有効な量と組合わせて投与されることを特徴とする前記方法に関する。
本発明の範囲内で、例えば、1-10000μgの1が一回量につき投与される。好ましくは、各一回量が10-5000μg、好ましくは50-2500μg、特に好ましくは100-1000μgの1を含有するように1の量が投与される。例えば、本発明をそれに制限せずに、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの1を一回量につき投与することができる。1の酸付加塩が用いられる場合には、酸の選択によっては、用いられる塩の対応する量が上文に示される値から当業者によって簡単に算出することができる。
【００５６】
本発明をそれに制限せずに、2a.8の場合、本発明によれば1-50μg、好ましくは2- 25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、2a.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μg、フマル酸塩二水和物の場合には、特に好ましくは4-10μg、ヘミフマル酸塩一水和物の場合には、好ましくは2.5-5μgの化合物2a.8が一回量につき投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、2a.23の場合、本発明によれば、5-100μg、好ましくは10-75μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、2a.23を含有する本発明の医薬組成物は、30-60μgの化合物、好ましくはそのキシナホ酸塩の形で一回量につき投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、2a.30の場合、本発明によれば、1-50μg、好ましくは2-25μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、2a.8を含有する本発明の医薬組成物は、2-10μgが一回量で投与されるような量で投与される。
本発明をそれに制限せずに、2a.34の場合、本発明によれば、50-800μg、好ましくは75-700μgの用量範囲が好ましい。特に好ましくは、2a.34を含有する本発明の医薬組成物は、100-600μgが一回量で投与されるような量で投与される。
特に好ましくは、式1の化合物は、エナンチオマー的に純粋な化合物の形で、特に好ましくはそのR-エナンチオマーの形で上述の用量範囲で投与される。
式1の化合物が抗コリン作用薬2と共に投与される場合、用いられる抗コリン作用薬の量は、活性物質の選択によってかなり変動する。
本発明をそれに制限せずに、チオトロピウム2b.1'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が0.1-80μg、好ましくは0.5-60μg、特に好ましくは約1-50μgの2b.1'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2b.1'は、一回量で投与されるのがよい。塩2b.1又はそれぞれの場合に用いられるいずれの水和物又は溶媒和物の対応量も、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。例えば、本発明の好ましいチオトロピウム塩2b.1として臭化チオトロピウムが用いらる場合、上文に一例として指定されるように一回量につき投与される活性物質2b.1'の量は、一回量につき投与される以下の量の2b.1に対応する: 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2b.1。チオトロピウム2b.1'の場合、上で指定される用量は、一日一回又は二回投与されることが好ましく、本発明によれば一日一回の投与が特に好ましい。
【００５７】
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.2'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2b.2'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.2'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.2又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。オキシトロピウム2b.2'の場合、上で指定される用量は、一日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば一日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.3'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2b.3'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.3'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.3又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。フルトロピウム2b.3'の場合、上で指定される用量は、一日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば一日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.4'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2b.4'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.4'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.4又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。イプラトロピウム2b.4'の場合、上で指定される用量は、一日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日2〜3回、より好ましくは一日3回の投与が特に好ましい。
【００５８】
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.5'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2b.5'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.5'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.5又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。グリコピロニウム2b.5'の場合、上で指定される用量は、一日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.6'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1000-6500μg、好ましくは2000-6000μg、特に好ましくは3000-5500μg、特に好ましくは4000-5000μgの2b.6'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、又は5000μgの2b.6'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.6又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。トロスピウム2b.6'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.7'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が50-1000μg、好ましくは100-800μg、特に好ましくは200-700μg、特に好ましくは300-600の2b.7'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、又は600μgの2b.7'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.7又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2b.7'の場合、上で指定される用量は、一日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日1又は2回、より好ましくは一日1回の投与が特に好ましい。
【００５９】
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.9'及び2b.10'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5 - 300μg、特に好ましくは15-200μgの2b.9'又は2b.10'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.9'又は2b.10'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.9'又は2b.10'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2b.9'又は2b.10'の場合、上で指定される用量は、一日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日1又は2回、より好ましくは一日1回の投与が特に好ましい。
本発明をそれに制限せずに、カチオン2b.11'〜2b.13'の場合、抗コリン作用薬2bの量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは10-200μgの2b.11'、2b.12'又は2b.13'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をそれに制限せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2b.11'、2b.12'又は2b.13'が一回量につき投与されるのがよい。それぞれの場合に用いられる塩2b.11、2b.12又は2b.13又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2b.11、2b.12又は2b.13の場合、上で指定される用量は、一日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、一日1又は2回、より好ましくは一日1回の投与が特に好ましい。
【００６０】
本発明の併用において、PDE IV-インヒビター2cは、一回量につき1-1000μgの2cが投与されるような量で投与されることが好ましい。各々の一回量が10-5000μg、好ましくは50-2500μg、特に好ましくは100-1000μgの2cを含有するような量の2cが投与される。例えば、本発明をそれに制限せずに、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの2cが一回量につき投与されるのがよい。2cの酸付加塩が用いられる場合、用いられる塩の対応量は、酸の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
【００６１】
活性物質成分1は、それぞれの場合において吸入で又は経口、非経口又は他のある経路で、既知の方法で、不活性で非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤で投与することができる。
1と2の併用薬において、活性物質成分1と２は、-一緒に又は別々に-それぞれの場合において吸入で又は経口、非経口又は他のある経路で、既知の方法で、不活性で非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤で投与することができる。
化合物1(所望により2と組合わせてもよい)を投与するための適切な調合薬としては、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、散剤等が挙げられる。一つ又は複数の医薬的に活性な化合物は、全組成物の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲でなければならない。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよく、おそらく錠剤のための上述の賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニラ又はオレンジのエキスのような香味剤を含有することができる。また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、所望により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒が、所望により、溶媒和物質又は溶解助剤として用いられてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移される。
【００６２】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセルは、例えば、活性物質と不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールとを混合するとともにゼラチンカプセルにそれらを装填することによって調製することができる。適切な坐薬は、このために供給される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することによって製造することができる。用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィンのような医薬的に許容され得る有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口投与のために、錠剤が、上記の担体は別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することは当然のことである。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、打錠工程と同時に用いることができる。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
併用薬の場合には、成分1及び2は、また、別に投与することができる。2が2a及び2bより選ばれる場合には、1及び/又は他の成分2が他の投与の経路によって投与されるとしても、これらの成分2a及び2bは、好ましくは常に吸入によって投与される。例えば、成分2cは、不活性の非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いる、当該技術において慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤を用いて例えば、経口又は非経口経路によって投与することができる。
しかしながら、好ましい一実施態様において、本発明の薬剤併用薬は、活性物質1及び2を含有する単一調合薬によって又はそれぞれが吸入による投与に適する活性物質1及び2の一つだけを含有する個別調合薬によって吸入により投与される。
1のみを含むか又は所望により2とのその組合わせを含んでもよい吸入用調合薬としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられる。活性物質1を含有し、所望により2を含有してもよい本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内で用語噴射剤を含有しない吸入用溶液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の調合薬は、活性物質1及び所望により2を共に一つの製剤で一緒に又は二つの個別製剤で含有してもよい。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳細に記載される。
【００６３】
A)吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1及び所望により2だけで又は適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合して含有してもよい。活性物質が生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容され得る賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤と互いの混合物を用いることができる。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にそれらの成分を共に混合することによる、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1及び所望により2に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、米国特許出願第4570630号に記載される計量チャンバを用いて又はドイツ特許出願第36 25 685号に記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。1を含有する、所望により2を含有してもよい、所望により、生理的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい本発明の吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、欧州特許第237507号に開示される吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、1及び所望により2に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、国際出願公開第94/28958号に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
カプセルで本発明の医薬併用薬を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。
カプセルから粉末医薬組成物を吸入するこの吸入器(Handihaler(登録商標))は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい投与方法に従ってカプセルに充填する場合には、カプセルは、好ましくはそれぞれ1〜30mgを含有しなければならない。本発明によれば、それらは、上文の1及び2に指定された一回量に対する用量を一緒に又は別個に含有する。
【００６４】
B) 噴射剤ガス駆動式吸入エアゾール:
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1を含有し、所望により2を含有してもよい。1及び所望により2は、個別製剤で又は単一調合薬で存在してもよく、1及び所望により2を共に溶解するか、共に分散させるか又は一つの成分だけを溶解し、その他は分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はその混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びそれらの混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びそれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動式吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpＨ調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5質量％までの活性物質1を含有し、所望により2を含有してもよい。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5質量％、0.01〜3質量％、0.015〜2質量％、0.1〜2質量％、0.5〜2質量％又は0.5〜1質量％の活性物質1及び所望により2を含有してもよい。
活性物質1が分散された形で存在し、所望により2が存在してもよい場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上述の本発明の噴射剤駆動式吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動式エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備えるとともに適切な吸入器に用いることができ且つ本発明の上述の噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【００６５】
C) 噴射剤を含有しない溶液又は懸濁液:
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒、おそらく水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、エタノールと水との相対割合は制限されず、最大が70容量％まで、特に60容量％までのエタノールである。残りの容量は水を利用する。1を含有し、所望により2を含有してもよい溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpＨ2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pＨは無機酸又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。酸付加塩を既に形成された酸を活性物質の一つと用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質に加えて他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明による噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール - 特にイソプロピルアルコール、グリコール - 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した用語賦形剤や添加剤は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1つ又は複数の物質と配合され得る薬理的に許容され得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
【００６６】
好ましい賦形剤としては、pＨ、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上述の保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1及び所望により2の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内で好ましい吸入器は、エアゾールの吸入用部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、国際出願公開第91/14468号や国際出願公開第97/12687号(特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
【００６７】
MRP4インヒビターの同定のための実験法
以下の説明は、MRP4インヒビターのIC50値の分析のための一般的な方法を概説することである。しかしながら、前記IC50値の分析のための方法がすでに当該技術において既知であることは強調される。この点でこの説明の終わりに記載される参考文献[1]〜[7]が参照される。
1. MRP4 cDNAの発現
MRP4 cDNAは、挿入されたコード配列の転写及び翻訳に必要な要素を含有する発現ベクターに挿入される。以下のベクター/ホスト系が用いられる:
バキュロウィルス/Sf9昆虫細胞
HepB3、LLC-PK1、MDCKII、CHO、HEK293のようなレトロウイルス/哺乳動物細胞系
HepB3、LLC-PK1、MDCKII、CHO、HEK293のような発現ベクター/哺乳動物細胞系。
2. 細胞分析: cAMP分析
用いられる細胞系は、1に記載されるように内在性MRP4タンパク質を発現する細胞系(THP-1、U937、WI-38、WI-38(VA-13サブライン)、IMR-90、HEK-293)及び組換えMRP4タンパク質を発現する細胞系である。
細胞を試験化合物と前インキュベートし、続いて細胞cAMP生産を高めることが知られる化合物で刺激する。試験化合物について、細胞内cAMPレベルを増強し且つ細胞外cAMPレベルを低下させる能力をスクリーニングする。
3. 細胞分析: 蛍光分析
用いられる細胞系は、1と2に記載される細胞系である。細胞を試験化合物と前インキュベートする。続いて、MRP4の蛍光基体を細胞に添加する。化合物について、蛍光基体の細胞内蓄積を増強する能力をスクリーニングする。
4. 小胞輸送分析
膜小胞を、1及び2に記載される細胞系から調製する。膜小胞を、試験化合物と前インキュベートする。続いて、cAMP、ATP、及びATP再生系(クレアチンキナーゼ及びクレアチンリン酸)を膜小胞に添加する。
【００６８】
参考文献リスト
[1] Chen, Z. S., Lee, K., Walther, S., Raftogianis, R. B., Kuwano, M., Zeng, H., and Kruh, G. D. (2002) Cancer Res. 62, 3144-3150
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[3] Reid, G., Wielinga, P., Zelcer, N., de Haas, M., Van Deemter, L., Wijnholds, J., Balzarini, J., and Borst, P. (2003) Mol.Pharmacol 63, 1094-1103
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[5] Rius, M., Nies, A. T., Hummel-Eisenbeiss, J., Jedlitschky, G., and Keppler, D. (2003) Hepatology 38, 374-384
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【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】本発明の医薬併用薬をカプセルで用いるのに特に好ましい吸入器である。
【図１】
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【国際調査報告】
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