(57)【要約】本発明は、抗凝固剤または生物学的に活性なその誘導体の気管内、気管支内または肺胞内投与による患者への気道経由の投与により、急性および慢性の血管外肺フィブリン沈着の局所治療方法および／または抗凝固剤の患者への全身投与に関連する所望でない作用を低減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者において気道内における、とりわけ肺胞スペースまたは気管支肺胞スペースにおける血管外フィブリン沈着を治療または予防する方法であって、患者にヒト活性化プロテインＣまたはその誘導体を気管内、気管支内または肺胞内投与による気道経由により投与することを含む方法。
【請求項２】
フィブリン沈着が炎症性肺疾患により引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
炎症性肺疾患が、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、肺炎、急性の気管支肺胞疾患、慢性の気管支肺胞疾患、線維化肺胞炎または気管支喘息よりなる群から選ばれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
炎症性肺疾患が、直接または間接の肺外傷、膵炎、吸引肺炎、敗血症、重篤な敗血症および／または敗血性ショックよりなる群から選ばれた状態に関係する、請求項１ないし３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
活性化プロテインＣが、活性化プロテインＣの溶液を用いた気管支肺胞洗浄により投与される、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
活性化プロテインＣが、活性化プロテインＣの溶液を用いたブラインド気管支洗浄により投与される、請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
活性化プロテインＣが、活性化プロテインＣの噴霧溶液の吸入を引き起こすことにより投与される、請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
活性化プロテインＣが、吸入粉末の形態の活性化プロテインＣの吸入を引き起こすことにより投与される、請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
活性化プロテインＣが、気管支鏡検査の際に活性化プロテインＣの直接投与により投与される、請求項１ないし８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ヒトが成人である、請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ヒトが子供である、請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＡＰＣが、１日当たり０.１μｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される、請求項１ないし１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
補助療法として、ヒト患者に抗凝固剤を全身的に投与することをさらに含む、請求項１ないし９のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ヒトが成人である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ヒトが子供である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器系のエアスペース（airspaces）、とりわけ、肺胞および／または細気管支における急性、再発性および慢性のフィブリン沈着を、子供および成人においてそのような沈着と関連する疾患において阻止する方法を提供する。これら疾患としては以下のものが挙げられる：炎症性肺疾患、例えば、急性肺障害（ＡＬＩ）（これは直接もしくは間接の肺外傷、例えば、人工呼吸器療法後（人工呼吸器誘発肺障害（ＶＩＬＩ））などと関連する）、自己免疫疾患などの炎症性状態、膵炎、吸引肺炎、毒性蒸気の吸引、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）（これはＡＬＩのより重篤な発現である）、感染症、例えば、敗血症、重篤な敗血症および敗血性ショック；いかなる原因であれ肺炎；急性および慢性の気管支肺胞疾患、線維化肺胞炎、細気管支炎、嚢胞性線維症および重篤な気道過度反応（hyperreactivity）を伴う疾患、例えば、気管支喘息および薬剤誘発肺不全、例えば、ブレオマイシンなどの化学療法後。本発明の方法において、活性化プロテインＣなどの抗凝固剤を、それらが血漿由来であるか組換えＤＮＡ法により製造したものであるかに拘わらず、気道経由の投与によって気管内、気管支内または肺胞スペースに投与する。これら方法は、臨床医学、とりわけ重篤または集中ケアの医学および呼吸器医学において有用である。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器系のエアスペース、とりわけ肺胞および気管支のエアスペース内のフィブリン沈着は、全身性の炎症状態、例えば、外傷、敗血症、重篤な敗血症および敗血性ショックの結果として起こるもの、薬剤により誘発されたＡＬＩ、ＡＲＤＳもしくは肺炎（例えば、メトトレキセート、ブレオマイシンまたはシロリムス（sirolimus）によるもの）（Amigues L, Klouche K, Massanet P, Gaillard N, Garrigue V, Beraud JJ, Mourad G. Sirolimus-associated acute respiratory distress syndrome in a renal transplant recipient. Transplant Proc. 2005;37:2830-1）および人工呼吸器誘発肺障害（ＶＩＬＩ）（MacIntyre NR. Current issues in mechanical ventilation for respiratory failure. Chest. 2005;128:561S-567S）および機械換気により二次的に起こる肺障害（The Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000;342:1301-1308）の頻繁な合併症である。
【０００３】
これら状態は血液凝固の全身的な活性化に導き、最終的には血管内および血管外空間内、すなわち、肺胞および気管支区画内でのフィブリンの沈着という結果となる。同時に、炎症性の活性化は、活性化された炎症性細胞からの腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１−ベータ（ＩＬ−１β）、インターロイキン６（ＩＬ−６）およびインターロイキン８（ＩＬ−８）などの炎症刺激性（pro-inflammatory）サイトカインの放出を引き起こす。血管内フィブリン沈着および肺のエアスペース内での炎症刺激性サイトカインの放出は、びまん性肺胞損傷および血漿タンパク質（血液凝固系の成分を含む）に富んだ浮腫液の肺胞内蓄積を伴う肺胞血管膜の透過性の増大、および界面活性物質産生の低減を特徴とする組織障害を引き起こす。その結果、フィブリンに富んだ硝子膜が肺胞管およびエアスペースに形成される。後期相では、好中球その他の炎症性細胞の大規模浸潤が起こり、浸出液の器質化および線維症がそれに続く。この病理学的進行は、Bellingan GJ, 2002: "The pathogenesis of ALI/ARDS", Thorax 57:540-546に記載および概説されている。この病理に対応する臨床状態はＡＬＩおよびＡＲＤＳと呼ばれ、両者の差違はＡＲＤＳの方がより重篤であって低酸素症がよりひどく、呼気酸素分圧（inspired oxygen fraction）に対する動脈分圧PO2の比（PaO2/FIO2）が≦200mmHgであることのみである。ＡＬＩおよびＡＲＤＳは、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）の一部であり、ＳＩＲＳは膵炎や直接または間接の肺外傷などの当然の（due）感染性もしくは非感染性の原因でありうる；ＳＩＲＳの原因が感染性である場合は敗血症と呼ばれ、これは臓器不全を伴うときは重篤な敗血症とされ、顕著な低血圧を伴うときは敗血性ショックとされる。
【０００４】
同様の病理的事象の進行は、ウイルス、細菌および真菌を含む様々な原因による肺炎、例えば、ニューモシスティスカリニ（ＰＣＰ）肺炎、細気管支炎（例えば、ウイルス性肺炎および／または肺の移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）により二次的に起こるもの）においても起こり、これもまた炎症性プロセスを蒙っている肺の領域における肺胞浸出およびフィブリン沈着に導く。
【０００５】
肺は敗血症においてフィブリン沈着を特に受けやすく、この現象を他の臓器よりも示す程度が大きいことが指摘されている（例えば、Levi Mら、2003: "Bronchoalveolar coagulation and fibrinolysis in endotoxemia and pneumonia", Crit Care Med 31:S238-S242）。多大な局所的フィブリン沈着は、血液凝固の局所的な活性化または局所的な生理制御系の動揺（perturbation of local physiologic regulatory systems）が関与しているかもしれないことを示唆している。気管支肺胞区画においては、肺胞マクロファージ細胞上および上皮上で局所的に発現された組織因子（ＴＦ）が血液凝固の開始において決定的役割を果たしていると思われるが、抗トロンビンおよびプロテインＣ系による生理的抗凝固は機能不全である。敗血症および非敗血症の両原因のＡＬＩ／ＡＲＤＳ患者ではプロテインＣ系が顕著に破壊されており、ＡＬＩ／ＡＲＤＳにおいてプロテインＣ経路に循環および肺胞内の両者での混乱の証拠が存在することが詳細に記載されている（Ware LBら、2003: "Protein C and thrombomodulin in human acute lung injury", Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 285:L514-L521）。
【０００６】
同時に、局所的な繊維素溶解の顕著な抑圧が存在する、すなわち、損傷を受けた肺では血液凝固が局所的にアップレギュレーションされているが、繊維素溶解活性は顕著に抑圧されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の目的は、気道中への局所投与によって関連する抗凝固剤または血液凝固の局所開始を阻止しうる薬剤を投与することで、血液凝固系の局所的な肺での活性化および抗凝固機構の局所的欠如に対処することによりＡＬＩ、ＡＲＤＳ、肺炎および炎症性肺疾患の治療を改善することである。このようにして、罹患した気道でこれら薬剤の局所的高濃度を達成することができ、同じ薬剤の全身（静脈内）投与によるよりも血管外フィブリン沈着を一層有効に抑制することができるが、全身的な副作用は回避ないし低減される。これら薬剤の気道内投与は、単独でまたは同じかまたは他の薬剤の静脈内投与の補助として与えることができる。血液凝固と炎症との間の「クロストーク（cross-talk）」のため、これら薬剤の気道投与はまた、局所的なトロンビン活性化を低減することにより、およびある場合には直接的な抗炎症作用により、局所的な肺の炎症を変調することが予期される。
【０００８】
本発明の一つの側面は、気道内、とりわけ肺胞または気管支肺胞スペース内での血管外フィブリン沈着に導く炎症性および／または感染性の肺状態を罹患するヒト患者において、そのようなフィブリン沈着を低減させる方法であって、血漿から精製したかまたは組換えＤＮＡ法により得た抗凝固剤の気道経由の投与を含む方法に関する。
【０００９】
本発明は、気道内、とりわけ肺胞または気管支肺胞エアスペース内での血管外フィブリン沈着を防ぎまたは低減するための精製したまたは濃縮したヒト活性化プロテインＣ（ＡＰＣ）またはその誘導体の成人および子供の両者を含むヒト患者への、適当な方法（気管内、気管支内または肺胞気管支内投与を含むがこれらに限られるものではない）による気道経由の投与に関する。そのようなフィブリン沈着は、急性の状態、再発の状態または慢性の状態から起こるものであり、以下を含むがこれらに限られるものではない様々な原因によるものである：外傷、直接または間接の炎症または感染症、気道および肺間隙中の薬剤誘発フィブリン沈着により、嚢胞性線維症などの先天性疾患、またはそのような可能な状態の組み合わせにより。例えば、本発明の方法は、様々な程度の敗血症患者の大部分において、重篤な肺炎、閉塞性細気管支炎患者においておよび線維化肺胞炎において生じるＡＬＩまたはＡＲＤＳに特徴的な肺胞のフィブリン沈着を治療するうえで有用であろう。
【００１０】
定義
親和性：レセプターとそのリガンドとの間、例えば、抗体と抗原との間の結合の強さ。
【００１１】
アミノ酸残基：そのアミノ酸が他のアミノ酸とペプチド（アミド）結合により結合しているポリペプチド鎖中に存在するそのアミノ酸の部分。本明細書に記載するアミノ酸残基は、好ましくは「Ｌ」異性体である。しかしながら、アミノ酸は、所望の機能特性がポリペプチドによって保持されている限り、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、ガンマ−アミノ酸、天然アミノ酸および合成アミノ酸などを包含する。さらに包含されるのは、修飾した天然または合成アミノ酸である。ＮＨ２は、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離のアミノ基をいう。ＣＯＯＨは、ポリペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離のカルボキシ基をいう。アミノ酸残基の標準ポリペプチド略語が本明細書では用いられる。
【００１２】
本明細書において式により表されるアミノ酸残基の配列はすべて、アミノ末端からカルボキシ末端への通常の方向において左から右への向きを有することに注意すべきである。さらに、アミノ酸残基配列の最初または終わりのダッシュは、１またはそれ以上のアミノ酸残基のさらなる配列へのペプチド結合またはアミノ末端基、例えばＮＨ２またはアセチルまたはカルボキシ末端基、例えばＣＯＯＨへの共有結合を示す。
【００１３】
修飾アミノ酸：その任意の基が化学的に修飾されたアミノ酸。とりわけ、アルファ−アミノ酸中のアルファ−炭素原子で化学的に修飾されたアミノ酸が好ましい。
【００１４】
ポリペプチド：ポリペプチドなる語は、アミノ酸残基を含む分子であって、隣接するアミノ酸残基間にアミド結合以外の結合を含まないものをいう。ペプチドの語はそれに準じて用いられる。
【００１５】
ＡＰＣ分子
本発明は、急性および血管外の肺フィブリン沈着の局所治療のための医薬の製造におけるＡＰＣ分子の使用に関する。「ＡＰＣ分子」なる語は、本明細書において、血液凝固因子ＶａおよびVIIIａに結合およびタンパク質分解的に破壊することができ、ＰＡＩ−１に結合および中和することができ、および／またはプロテインＣレセプター（内皮プロテインＣレセプター、ＥＰＣＲ）に特異的に結合することのできるあらゆる分子をいうものとして用いられる。本発明に用いるためにＡＰＣ分子の機能的活性をアッセイする方法としては、Gruber A, Griffin JH. Direct detection of activated protein C in blood from human subjects, Blood, 1992 May 1;79(9):2340-8, およびStrandberg K, Kjellberg M, Knebel R, Lilja H, Stenflo J., A sensitive immunochemical assay for measuring the concentration of the activated protein C-protein C inhibitor complex in plasma: use of a catcher antibody specific for the complexed/cleaved form of the inhibitor, Thromb Haemost., 2001;86(2):604-10に記載されているものが挙げられる。
【００１６】
本発明において使用するＡＰＣ分子は、天然ＡＰＣよりも活性が弱いかまたは活性が強くてよいことが理解されなければならない。
【００１７】
ＡＰＣは、ビタミンＫ依存性のセリンプロテイナーゼであって、プロテインＣの活性形である。ＡＰＣは、抗凝固および繊溶促進の両特性を有する。ヒトプロテインＣは４６１アミノ酸のポリペプチドであり、多くの翻訳後修飾を受けて活性化プロテインＣを生成する。これら修飾としては、（１）４２アミノ酸のシグナル配列の開裂；（２）２本鎖の不活性なチモーゲン（１５５アミノ酸残基の軽鎖がジスルフィド架橋により２６２アミノ酸残基の重鎖に結合したもの）を生成するリシンおよびアルギニン残基（１５６位および１５７位）の開裂；（３）アミノ末端側の４５残基（ｇｌａ−ドメイン）内に位置する９つのグルタミン酸残基のビタミンＫ依存性のカルボキシル化；および（４）４つの部位での炭水化物の付加（１つは軽鎖内で３つは重鎖内）。最後に、重鎖Ｎ末端のドデカペプチドが除去されて２本鎖チモーゲンが活性化される。
【００１８】
本発明はさらに、組換えまたは合成もしくはトランスジェニックにより製造したヒトＡＰＣポリペプチドの使用を包含する。それゆえ、一つの態様において、ＡＰＣ分子はＡＰＣのホモログである。
【００１９】
本発明に従って投与することを意図するヒト活性化プロテインＣは、天然に存在するヒト活性化プロテインＣ、または血漿からまたは組換えによりまたはトランスジェニックによりまたは合成により製造したかに拘わらず、生物学的に活性なそのアナログを包含する。組換え活性化プロテインＣは修飾（例えば、アミノ酸の置換および／または欠失および／または異種アミノ酸配列の付加）を導入してよく、その結果、生物学的活性の増大したアナログとなってよい。例えば、ＡＰＣは、真核細胞培養系（例えば、ヒト腎臓293, HEPG-2, LLC-MK2, CHOまたはAV12細胞）、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、またはインビトロ系を用いて製造できる。これらの系において、タンパク質を不活性な前駆体として製造することができ、これを精製後にトロンビン開裂により活性化し、投与用に製剤化する。あるいは、ＡＰＣはプロテインＣの活性化形の直接分泌により製造できる。
【００２０】
ＡＰＣを製造、精製、活性化、および製剤化する詳細は当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第6,156,734号（参照のためその全体を本明細書に引用する）に記載されている。また、これら方法に用いることのできるＡＰＣ遺伝子およびプラスミドは米国特許第4,981,952号；同第4,775,642号；および同第4,992,373号（参照のため本明細書に引用する）に記載されている。活性化プロテインＣはまた市販のものから得ることができる。例えば、本発明において用いることのできるＡＰＣの具体例は、Eli Lilly and CompanyによりXIGRIS(TM)（活性化組換えヒトプロテインＣ）の名で製造されている。
【００２１】
本発明の一つの好ましい態様において、ＡＰＣ分子はＡＰＣアナログである。「ＡＰＣアナログ」は、ＡＰＣに比べて１またはそれ以上の（２０またはそれ未満など、例えば、１７またはそれ未満、例えば、１５またはそれ未満、例えば、１３またはそれ未満、例えば、１１またはそれ未満、例えば、９またはそれ未満、例えば、７またはそれ未満、例えば、５またはそれ未満、例えば、３またはそれ未満、例えば、２またはそれ未満、例えば、１またはそれ未満）アミノ酸の置換、欠失、逆位、または付加を有する分子として定義され、Ｄ−アミノ酸形を含んでいてよい。
【００２２】
ＡＰＣアナログはまた、WO01/57193に記載されており、配列番号１において以下のアミノ酸置換の少なくとも２つを含むプロテインＣアナログから生成されるＡＰＣアナログ、および薬理学的に許容しうるその塩を包含する：１０位のHisがGlnで置換；１１位のSerがGlyで置換；１２位のSerがLysで置換；３２位のGlnがGluで置換；３３位のAsnがAspまたはPheで置換；および１９４位、１９５位、２２８位、２４９位、２５４位、３０２位、または３１６位のアミノ酸が、Ser、Ala、Thr、His、Lys、Leu、Arg、Asn、Asp、Glu、Gly、およびGlnよりなる群から選ばれたアミノ酸、またはそのアミド形。
【００２３】
本発明において用いる好ましいＡＰＣ分子はまた、元の配列に存在しない１またはそれ以上のアミノ酸が付加または欠失したＡＰＣのアナログ、およびその誘導体を包含する。そのようなアナログは、例えば、EP0946715に記載されており、これはプロテインＣのＧｌａドメインが他のビタミンＫ依存性ポリペプチド（例えば、因子ＶＩＩ、因子Ｘおよびプロトロンビン）のＧｌａドメインで置換されたものである。
【００２４】
本発明の一つの態様において、ＡＰＣアナログは、野生型タンパク質と比べて増大した抗凝固活性を示す。好ましい態様において、アナログは、その基質、例えば、ＦＶａおよびＦＶIIIａに対して野生型タンパク質よりも高い結合親和性を有する。さらに別の態様において、ＡＰＣアナログは、そのインヒビター、例えば、プロテインＣインヒビター、α−抗トリプシンまたはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１に対して野生型タンパク質よりも低い結合親和性を有する。本発明の一つの態様において、ＡＰＣアナログは、野生型タンパク質と比べて増大した繊溶促進活性を示す。好ましい態様において、アナログは、ＰＡＩ−１に対して野生型タンパク質よりも高い結合親和性を有する。別の態様において、ＡＰＣアナログはＰＡＩ−１を抑制することができる。さらなる態様において、修飾はＡＰＣアナログの安定化という結果となる。そのようなアナログは、例えば、特許出願WO99/20767およびWO03/073980（参照のためその全体を本明細書に引用する）に記載されている。ＡＰＣアナログは本発明に従って単独または他のＡＰＣアナログおよび／またはホモログおよび／または誘導体および／またはコンジュゲートと組み合わせて用いることができる。例えば、ＦＶａおよび／またはＦＶIIIａに対して高い結合親和性を有するＡＰＣアナログを、ＰＡＩ−１に選択的に結合および抑制できるＡＰＣホモログと組み合わせて用いることができる。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様において、ＡＰＣ分子はＡＰＣ誘導体である。「ＡＰＣ誘導体」は、ＡＰＣまたはＡＰＣアナログのアミノ酸配列を有するが、そのアミノ酸側鎖基、アルファ-炭素原子、末端アミノ基、または末端カルボン酸基の１またはそれ以上の化学的修飾をさらに含む分子として定義される。化学的修飾としては、これらに限られるものではないが、化学残基の付加、新たな結合の生成、および化学残基の除去が挙げられる。アミノ酸側鎖基の修飾としては、これらに限られるものではないが、リシンイプシロン-アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジン、またはリシンのN-アルキル化、グルタミン酸またはアスパラギン酸のカルボン酸基のアルキル化、およびグルタミンまたはアスパラギンの脱アミド化が挙げられる。末端アミノの修飾としては、これらに限られるものではないが、des-アミノ、N-低級アルキル、N-ジ-低級アルキル、およびN-アシル修飾が挙げられる。末端カルボキシ基の修飾としては、これらに限られるものではないが、アミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、および低級アルキルエステル修飾が挙げられる。低級アルキルはCl-C4アルキルである。さらに、１またはそれ以上の側鎖基、または末端基が、通常の知識を有するタンパク質化学者に知られた保護基で保護されていてよい。アミノ酸のアルファ-炭素は、モノ-またはジメチル化されていてよい。
【００２６】
ＡＰＣ分子のホモログ
本明細書において特定する配列の１またはそれ以上のホモログは、特定した該配列と比較して１またはそれ以上のアミノ酸が異なっていてよいが、同じ機能を奏することができるものである、すなわち、ホモログは前もって決定した配列の機能的等価物として考えることができる。
【００２７】
それゆえ、本発明の一つの好ましい態様において、ＡＰＣ分子は、本明細書に開示した分子のいずれかのホモログ、例えば、以下よりなる群から選ばれた分子のいずれかのホモログである：
・ＡＰＣ
・XIGRIS
・活性化ドロトレコギンアルファ（Drotrecogin alfa activated）
【００２８】
それゆえ、本発明の一つの好ましい態様において、ＡＰＣ分子は、本明細書に開示した分子のいずれか、例えば、以下よりなる群から選ばれた分子と比較して１またはそれ以上のアミノ酸の置換、逆位、付加または欠失を含むペプチドである：
・ＡＰＣ
・XIGRIS
・ドロトレコギンアルファ
【００２９】
一つの態様において、置換、欠失、または付加の数は、20アミノ酸またはそれ未満、例えば、15アミノ酸またはそれ未満、例えば、10アミノ酸またはそれ未満、例えば、9アミノ酸またはそれ未満、例えば、8アミノ酸またはそれ未満、例えば、7アミノ酸またはそれ未満、例えば、6アミノ酸またはそれ未満、例えば、5アミノ酸またはそれ未満、例えば、4アミノ酸またはそれ未満、例えば、3アミノ酸またはそれ未満、例えば、2アミノ酸またはそれ未満（例えば、1）、またはこれら量の間のいずれかの数字である。本発明の一つの側面において、置換は、１またはそれ以上の保存的置換、例えば、20またはそれ未満の保存的置換、例えば、18またはそれ未満、例えば、16またはそれ未満、例えば、14またはそれ未満、例えば、12またはそれ未満、例えば、10またはそれ未満、例えば、8またはそれ未満、例えば、6またはそれ未満、例えば、4またはそれ未満、例えば、3またはそれ未満、例えば、2またはそれ未満の保存的置換を含む。「保存的」置換は、アミノ酸の同じグループ（例えば、疎水性側鎖を有するアミノ酸、芳香族側鎖を有するアミノ酸、塩基性側鎖を有するアミノ酸、酸性側鎖を有するアミノ酸、ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸および非イオン化極性側鎖を有するアミノ酸）に属する他の関連するアミノ酸残基によるアミノ酸残基の置換を意味する。保存的置換の例としては、一つの疎水性残基（イソロイシン、バリン、ロイシンまたはメチオニンなど）の他の疎水性残基による置換、または一つの塩基性残基の他の塩基性残基による置換、例えば、アルギニンのリシンによる置換、または一つの酸性残基の他の酸性残基による置換、例えば、グルタミン酸のアスパラギン酸による置換、または一つの非イオン化極性残基の他の非イオン化極性残基による置換、例えば、グルタミンのアスパラギンによる置換などが挙げられる。下記表は、例示としてだが非限定的な保存的アミノ酸置換を列記したものである。
【００３０】
【表１】
2008543926.tif 000002
【００３１】
本発明の使用および方法に適した他のＡＰＣホモログは、本明細書に開示した分子のいずれか、例えば、以下よりなる群から選ばれた分子に対して、50パーセントを超える配列同一性、および好ましくは90パーセントを超える配列同一性（例えば、91%を超える配列同一性、例えば、92%を超える配列同一性、例えば、93%を超える配列同一性、例えば、94%を超える配列同一性、例えば、95%を超える配列同一性、例えば、96%を超える配列同一性、例えば、97%を超える配列同一性、例えば、98%を超える配列同一性、例えば、99%を超える配列同一性、例えば、99.5%を超える配列同一性）を有するペプチド配列である：
・ＡＰＣ
・XIGRIS
・ドロトレコギンアルファ
【００３２】
本明細書において、配列同一性は、当該技術分野でよく知られた標準アルゴリズムを用いて２分子間で行う比較をいう。本発明のために配列同一性を計算するのに好ましいアルゴリズムは、Smith-Watermanアルゴリズムであり、該アルゴリズムでは、参照配列を用いてポリペプチドホモログのパーセント同一性がその長さにわたって定められる。マッチ、ミスマッチ、および挿入または欠失のためのパラメーター値の選択は任意であるが、幾つかのパラメーター値は他のパラメーター値に比べて生物学的により実際的な結果を与えることがわかっている。Smith-Watermanアルゴリズムのパラメーター値の一つの好ましいセットは、「最大類似性セグメント（maximum similarity segments）」法に示されており、これはマッチングした残基に1、ミスマッチした残基に-1/3の値を用いるものである（残基は単一のヌクレオチドか単一のアミノ酸のいずれかである）（Waterman, Bull. Math. Biol. 46, 473-500 (1984)）。挿入および欠失（indels）（x）は、
xk=1+k/3
（式中、kは所定の挿入または欠失における残基の数である（同上））としてウエートを与えられる（weighted）。
【００３３】
例えば、18のアミノ酸置換と3アミノ酸の挿入を除いて42アミノ酸残基の配列と同一である配列は、下記式によって与えられるパーセント同一性を有するであろう：
[(1X42マッチ)-(1/3X18ミスマッチ)-(1+3/3挿入および欠失)]/42=81%同一性
【００３４】
本発明の一つの好ましい態様において、分子の末端の切断は配列同一性を計算する際に考慮に入れない（すなわち、一つの分子が他の分子よりも長いなら、これら分子の重複している長さのみを配列同一性の分析に用いる）；本発明の他の好ましい態様において、切断は欠失として数える。
【００３５】
ＡＰＣホモログはD-アミノ酸の形態を含んでいてよく、本明細書に開示した分子のいずれか、例えば、以下よりなる群から選ばれた分子と比較して、１またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位、または付加を有する分子であってよい：
・ＡＰＣ
・XIGRIS
・ドロトレコギンアルファ
【００３６】
本発明の一つの好ましい態様において、ＡＰＣ分子は、ＡＰＣと比較して、１またはそれ以上のアミノ酸の置換、逆位、付加または欠失を含むペプチドである。一つの態様において、置換、欠失、または付加の数は、20アミノ酸またはそれ未満、例えば、15アミノ酸またはそれ未満、例えば、10アミノ酸またはそれ未満、例えば、9アミノ酸またはそれ未満、例えば、8アミノ酸またはそれ未満、例えば、7アミノ酸またはそれ未満、例えば、6アミノ酸またはそれ未満、例えば、5アミノ酸またはそれ未満、例えば、4アミノ酸またはそれ未満、例えば、3アミノ酸またはそれ未満、例えば、2アミノ酸またはそれ未満（例えば、1）、またはこれら量の間のいずれかの数字である。本発明の一つの側面において、置換は、１またはそれ以上の保存的置換を含む。適当な保存的置換の例は上記に記載してある。
【００３７】
本発明の使用および方法に適した他のＡＰＣホモログは、（1）配列番号１および／または（2）それらの切断された配列に対して、50パーセントを超える配列同一性、好ましくは90パーセントを超える配列同一性（例えば、91%を超える配列同一性、例えば、92%を超える配列同一性、例えば、93%を超える配列同一性、例えば、94%を超える配列同一性、例えば、95%を超える配列同一性、例えば、96%を超える配列同一性、例えば、97%を超える配列同一性、例えば、98%を超える配列同一性、例えば、99%を超える配列同一性、例えば、99.5%を超える配列同一性）を有するプロテインＣ配列に由来するペプチド配列である。本明細書において、配列同一性は、当該技術分野でよく知られた標準アルゴリズムを用いて２分子間で行う比較をいう。本発明のために配列同一性を計算するのに好ましいアルゴリズムは、上記に記載したSmith-Watermanアルゴリズムである。
【００３８】
ＡＰＣホモログはまた、ヒトＡＰＣと比較して１またはそれ以上のアミノ酸の置換、欠失、逆位、または付加を有する分子であってよく、D-アミノ酸の形態を含んでいてよい。
【００３９】
本発明の他の態様において、配列番号1などの本明細書において前もって決定した配列の該ホモログは、以下のように定義することができる：
i）凝固因子ＶａおよびＶIIIａに対して選択的に結合することのできるアミノ酸配列を含むホモログ、および／または
ii）凝固因子ＶａおよびＶIIIａに対してヒトＡＰＣと実質的に同様または一層高い結合親和性を有するホモログ、および／または
iii）ＰＡＩ−１に選択的に結合および抑制することのできるアミノ酸配列を含むホモログ、および／または
iv）ＰＡＩ−１に対して実質的に同様または一層高い結合親和性を有するホモログ、および／または
v）内皮プロテインＣレセプター（ＥＣＰＣＲ）に対して実質的に同様または一層高い結合親和性を有するホモログ、および／または
vi）気道中に沈着後に実質的に同様の、一層高いまたは一層低い半減期を有するホモログ。
【００４０】
化学的に誘導体化したＡＰＣ分子
本発明において使用するのに適したＡＰＣ分子は、例えば、非天然アミノ酸残基（例えば、タウリン残基、ベータ-およびガンマ-アミノ酸残基およびD-アミノ酸残基）、Ｃ末端官能基の修飾、例えば、アミド、エステル、およびＣ末端ケトン修飾、およびＮ末端官能基の修飾、例えば、アシル化アミン、シッフ塩基、または例えばアミノ酸のピログルタミン酸に認められるような環化を有する、化学的に誘導体化または変化させたペプチドであってよいことが理解される。
【００４１】
ＡＰＣ分子コンジュゲート
本発明のＡＰＣ分子はまた、非ポリペプチド残基（例えば、ＰＥＧや糖残基など）で修飾して、例えばヒト血漿およびα１−抗トリプシンによる不活化に対する耐性の増大した、それゆえ増大したインビボ半減期を示すＡＰＣ化合物を生成してもよい。好ましい例としては、少なくとも１のさらなるインビボＮ−グリコシル化部位が導入されたプロテインＣコンジュゲートが挙げられる。適当な例は、米国特許第6,933,367号（「プロテインＣまたは活性化プロテインＣ様分子」）（参照のため本明細書に引用する）に記載されている。
【００４２】
それゆえ、本発明の一つの態様において、使用されるＡＰＣ分子はＮ−グリコシル化ＡＰＣポリペプチドまたはそのアナログである。
【００４３】
さらなる態様において、ＡＰＣ分子は、少なくとも１のＮ−グリコシル化部位が導入されている。
【００４４】
本発明の他の態様において、使用するＡＰＣ分子は、Ｎ−結合またはＯ−結合した脂肪酸をさらに含むＡＰＣポリペプチドまたはそのアナログである。
【００４５】
ＡＰＣ断片
一つの態様において、ＡＰＣ分子はＡＰＣ断片であってよい。断片は、ＡＰＣ、ＡＰＣホモログまたはＡＰＣ誘導体の一部である。断片の例としては、天然ＡＰＣペプチドのＥＧＦ様ドメイン１または２、またはセリンプロテアーゼドメインまたはＮ−末端もしくはＣ−末端もしくは両者の欠失が挙げられる。ＡＰＣの断片は、配列番号１からの少なくとも２０の連続したアミノ酸を含む。例えば、断片は、長さが２０アミノ酸またはそれを超える、例えば、２５アミノ酸またはそれを超える、例えば、３０アミノ酸またはそれを超える、例えば、５０アミノ酸またはそれを超える、例えば、１００アミノ酸またはそれを超える、例えば、１５０アミノ酸またはそれを超える、例えば、２００アミノ酸またはそれを超える、例えば、２５０アミノ酸またはそれを超える、例えば、３００アミノ酸またはそれを超える、例えば、３５０アミノ酸またはそれを超える、例えば、４００アミノ酸またはそれを超える、例えば、４５０アミノ酸またはそれを超える、例えば、４６０アミノ酸またはそれを超えるか、またはこれら量の間のいずれかの数字であるものであってよい。
【００４６】
気管内、気管支内または肺胞内投与
投与法としては、これらに限られるものではないが、液体として血液凝固因子を単独または複数溶解した生理学的に許容しうる組成物を用いた、スプレー、洗浄、吸入、フラッシング（flushing）または点滴注入が挙げられる。本明細書において用いる「気管内、気管支内または肺胞内投与」なる語は、安定化剤または他の賦形剤を用いまたは用いることなく、凝固因子の溶液の点滴注入によるか、粉末形状の凝固因子の投与によるか、またはエアゾル化または噴霧溶液または粉末またはゲルとして凝固因子の吸入によるかに拘わらず、凝固因子をそれぞれ気管、気管支または肺胞内に投与するような全ての形態の投与を包含する。
【００４７】
他の態様において、気管内、気管支内または肺胞内投与は、生成物の吸入を包含せず、凝固因子の溶液または凝固因子を含む粉末またはゲルの気管または下部気道への点滴注入または投与を包含する。
【００４８】
気管支内／肺胞内投与の方法としては、これらに限られるものではないが、洗浄溶液としてＡＰＣおよび／またはＡＰＣホモログおよび／または誘導体および／またはコンジュゲートを溶解した生理学的に許容しうる組成物を用いた、当業者によく知られた方法による気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）投与が挙げられ、あるいは実際上、賦形剤を用いまたは用いることなく抗凝固剤を乾燥形態で含む霧状粉末の使用、または気管支鏡検査の際に溶液または粉末またはゲルの抗凝固剤の直接投与を含む、他のいかなる有効な形態の気管支内投与によってもよい。気管内投与の方法としては、これらに限られるものではないが、溶解した活性化プロテインＣの同様の溶液を用いたブラインド気管洗浄（blind tracheal washing）、またはこの目的に適した噴霧装置の使用により得た溶解した活性化プロテインＣを含む霧状のエアゾル化液滴の吸入が挙げられる。
【００４９】
本発明は、ＡＬＩ、ＡＲＤＳ、肺炎及び気管支肺胞フィブリン沈着に関連する他の状態の治療方法に有用な新たな付加を提供する。さらに、抗凝固剤の気道経由の投与は、ＡＰＣ（その静脈内使用は脳出血を含む内部出血の有意の発生と関係している）などの抗凝固剤の全身投与による所望でない出血の副作用を回避することが期待される。同時に、気道経由の抗凝固剤の投与は、その全身投与と比較したときに、肺での血管外フィブリン沈着に対するその作用を強力にすることが期待される。ＡＰＣなどの抗凝固剤および抗炎症剤の全用量をエアスペース内で局所的にのみ用いることができるし、あるいは通常の静脈内経路と本発明の気道経路とに分けて全身治療の効果と局所的な肺治療の効果との最適のバランス、および例えば重篤な敗血症、敗血性ショックおよびＡＲＤＳの患者での薬剤副作用の発生の低減を得ることもできる。さらに、ＡＰＣの静脈内使用が有益である時間間隔（「機会のウインドウ（window of opportunity）」）は限られている。例えば、ＡＬＩやＡＲＤＳに見られるように、肺胞のフィブリン沈着によって支配される敗血症後の相あるいは後期ＡＲＤＳ相においてさえも薬剤を使用するときには、一層長い期間の薬剤応答が期待される。
【００５０】
本発明の好ましい態様は、適当な用量（例えば、２ｍｇ〜５ｍｇまたはそれ以上）のＡＰＣを溶解した洗浄液（例えば、２５ｍｌ〜１００ｍｌの等張食塩水）を用いた気管支肺胞洗浄による、ヒトＡＲＤＳ患者へのＡＰＣの局所的気管支内投与を含む。この投与を、ＡＬＩまたはＡＲＤＳの初期相かまたは後期相のいずれかの期間に応じて１日またはそれ以上の日数の間に間隔をあけて繰り返す。ＡＰＣの静脈内投与の適応症を満たす患者における補充的または併用治療として、ＡＰＣを静脈内注入により投与することもできる。
【００５１】
他の好ましい投与法としては、以下のデバイスを使用するものが挙げられる：
１．圧縮空気／酸素混合物を用いた加圧ネブライザー
２．超音波ネブライザー
３．電子マイクロポンプネブライザー（例えば、Aeroneb Professional Nebulizer）
４．用量計量（metered dose）吸入器（ＭＤＩ）
５．乾燥粉末吸入器システム（ＤＰＩ）
【００５２】
エアゾル剤は、機械換気の際の挿管患者での（ａ）フェースマスクまたは（ｂ）気管内チューブにより送達できる（デバイス１、２および３）。デバイス４および５もまた、患者がエアゾル剤デバイスを自ら作動できることを条件として、患者が補助なしに用いることができる。
【００５３】
ＡＰＣおよび／またはＡＰＣのホモログおよび／または誘導体を含む溶液の好ましい濃度は、溶液１ｍｌ当たり０.１μｇ〜１００００μｇの活性成分の範囲である。単量体の形態の成分を用いる場合、適当な濃度は、屡々、１ｍｌの溶液当たり０.１μｇ〜５０００μｇの範囲、例えば、１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜３０００μｇの範囲、およびとりわけ１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜１０００μｇ、例えば、１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜２５０μｇの範囲である。好ましい濃度は、１ｍｌの溶液当たり約０.１〜約５.０ｍｇ、好ましくは約０.３ｍｇ〜約３.０ｍｇ、例えば、約０.５〜約１.５ｍｇおよびとりわけ０.８〜１.０ｍｇの範囲である。多量体の形態の成分を用いる場合、適当な濃度は、屡々、１ｍｌの溶液当たり０.１μｇ〜１０００μｇの範囲、例えば、１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜７５０μｇの範囲、およびとりわけ１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜５００μｇ、例えば、１ｍｌの溶液当たり約０.１μｇ〜２５０μｇの範囲である。好ましい濃度は、１ｍｌの溶液当たり約０.１〜約５.０ｍｇ、好ましくは約０.３ｍｇ〜約３.０ｍｇ、例えば、約０.５〜約１.５ｍｇおよびとりわけ０.８〜１.０ｍｇの範囲である。
【００５４】
適応症
本発明の一つの側面は、気道中の血管外フィブリン沈着を治療または予防する方法に関する。それゆえ、本発明は、炎症性肺疾患によって引き起こされた血管外フィブリン沈着を罹患するかまたは罹患するリスクにある個体の治療に関する。
【００５５】
好ましい側面において、炎症性肺疾患は下記よりなる群から選ばれる：
・ＡＬＩ
・ＡＲＤＳ
・肺炎
・急性の気管支肺胞疾患
・慢性の気管支肺胞疾患
・線維化肺胞炎または
・気管支喘息
・肺胞炎
・細気管支炎
・器質化肺炎を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＰＡ）
・移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）
・ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）
・肺炎、例えば、吸引肺炎
・薬剤誘発肺炎（例えば、メトトレキセート、ブレオマイシンまたはシロリムスによる）
・線維化肺胞炎（急性または慢性）
・嚢胞性線維症
・特発性肺線維症
【００５６】
他の態様において、炎症性肺疾患は下記よりなる群から選ばれた状態と関係する：
・直接または間接の肺外傷
・膵炎
・吸引肺炎
・敗血症
・重篤な敗血症および／または
・敗血性ショック
・ニューモシスティスカリニ肺炎（ＰＣＰ）；補助の予防ないし先制療法として、またはＰＣＰにより誘発されたＰＣＰ顕現ＡＲＤＳ（PCP manifest ARDS）の治療として、すなわち、例えばトリメトプリムとともにスルファメトキサゾールを用いる抗ニューモシスティス抗生物質療法を伴うＰＣＰ相または顕現ＡＲＤＳの前または初期
【００５７】
医薬組成物
本発明において使用する医薬組成物または製剤は、薬理学的に許容しうる担体、好ましくは水性担体または希釈剤と組み合わせた、好ましくは水性担体または希釈剤に溶解した、ＡＰＣ調製物を含む。医薬組成物は、固体、液体、ゲルまたはエアゾルであってよい。様々な水性担体、例えば、０.９％食塩水、緩衝食塩水、生理学的に両立する緩衝液などを用いることができる。これら組成物は、当業者によく知られた常法により滅菌してよい。得られた水溶液は使用のためにパッケージングし、または無菌条件下で濾過および凍結乾燥してよく、凍結乾燥した製剤は投与前に滅菌水溶液中に溶解する。
【００５８】
組成物は、以下を含む（これらに限られるものではない）薬理学的に許容しうる補助物質またはアジュバントを含んでいてよい：ｐＨ調節および緩衝剤および／または張性調節剤、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなど。製剤は、薬理学的に許容しうる担体および賦形剤（ミクロスフェア、リポソーム、マイクロカプセル、ナノ粒子など）を含んでいてよい。通常のリポソームは、典型的にリン脂質（中性または負に荷電）および／またはコレステロールからなる。リポソームは、水性の区画を囲む脂質二重層に基づく小胞構造である。リポソームは、サイズ、脂質組成、表面電荷およびリン脂質二重層の数および流動性などの物理化学的性質が異なっていてよい。リポソーム形成に最も頻繁に使用される脂質は以下のものである：1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DLPC）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DMPC）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DPPC）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DSPC）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DOPC）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DMPE）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DPPE）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン（DOPE）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-リン酸（一ナトリウム塩）（DMPA）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-リン酸（一ナトリウム塩）（DPPA）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-リン酸（一ナトリウム塩）（DOPA）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（ナトリウム塩）（DMPG）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（ナトリウム塩）（DPPG）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-rac-(1-グリセロール)]（ナトリウム塩）（DOPG）、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン]（ナトリウム塩）（DMPS）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン)（ナトリウム塩）（DPPS）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-[ホスホ-L-セリン]（ナトリウム塩）（DOPS）、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-(グルタリル)（ナトリウム塩）および1,1',2,2'-テトラミリストイルカルジオリピン（アンモニウム塩）。他の脂質と組み合わせた、例えば、コレステロールおよび／またはホスファチジルコリンと組み合わせたDPPCからなる調合物が好ましい。
【００５９】
長期循環リポソームは、小胞壁の透過性が増大する体内部位で管外遊出できることを特徴とする。長期循環リポソームを生成するための最も普通の方法は、親水性ポリマーであるポリエチレングリコール（PEG）をリポソームの外表面に共有結合させることである。幾つかの好ましい脂質は、以下のものである：1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-2000]（アンモニウム塩）、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ(ポリエチレングリコール)-5000]（アンモニウム塩）、1,2-ジオレオイル-3-トリメチルアンモニウム-プロパン（塩酸塩）（DOTAP）。
【００６０】
リポソームに応用可能な脂質は、Avanti, Polar lipids, Inc, Alabaster, ALによって提供される。さらに、リポソーム懸濁液は、フリーラジカルおよび貯蔵時の脂質過酸化ダメージに対して脂質を保護する脂質保護剤を含んでいてよい。親油性のフリーラジカルクエンチ剤（quenchers）、例えば、アルファ-トコフェロール、および水溶性の鉄特異的キレート化剤、例えば、フェリオキシアニン（ferrioxianine）が好ましい。
【００６１】
例えば、Szokaら、Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980)、米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号および同第4,837,028号（これらすべてを参照のため本明細書に引用する）に記載されているように、様々な方法をリポソームの調製に利用することができる。他の方法は、不均一なサイズの多重ラメラ小胞を生成する。この方法では、小胞形成脂質を適当な有機溶媒または溶媒系に溶解し、真空下または不活性ガス下で乾燥させて薄い脂質フィルムを生成させる。所望ならフィルムを第三級ブタノールなどの適当な溶媒に再溶解し、ついで凍結乾燥してより均一な液体混合物（より容易に水和した粉末様形状である）を生成することができる。このフィルムを標的医薬（targeted drug）または標的成分（targeting component）で覆い、典型的に15-60分間攪拌して水和させる。得られる多重ラメラ小胞のサイズ分布は、脂質をより激しい攪拌条件で水和することにより、またはデオキシコール酸などの可溶化界面活性剤を添加することにより、より小さいサイズの方へシフトさせることができる。
【００６２】
ミセルは、水溶液中の界面活性剤（疎水性の部分および１またはそれ以上のイオン性その他の強い親水性基を含む分子）により生成される。
【００６３】
当業者によく知られた通常の界面活性剤を本発明のミセルに使用することができる。適当な界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクタオキシエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクトキシノール9およびPLURONIC F-127（Wyandotte Chemicals Corp.）が挙げられる。好ましい界面活性剤は、TWEEN-80、PLURONIC F-68、n-オクチル-ベータ-D-グルコピラノシドなどの静脈内注射に適合した非イオン性のポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレン界面活性剤である。さらに、リポソーム生成での使用に際して記載したものなどのリン脂質もミセル生成に使用することができる。
【００６４】
幾つかの場合において、その標的への活性物質の送達を促進する化合物を含むことが有利であろう。
【００６５】
投与計画
製剤は、投与剤型と適合した仕方で、および治療学的に有効な量にて投与する。投与すべき量は、治療すべき患者（例えば、患者の体重および年齢を含む）、治療すべき疾患および疾患のステージに依存する。適当な投与量の範囲は、体重１ｋｇ当たり、通常、投与当たり数１００μｇのオーダーの活性成分であり、好ましい範囲は体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜１００００μｇである。単量体の形態の化合物を用いる場合、適当な投与量は、屡々、体重１ｋｇ当たり０.１μｇ〜５０００μｇの範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜３０００μｇの範囲、およびとりわけ体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜１０００μｇの範囲である。多量体の形態の化合物を用いる場合、適当な投与量は、屡々、体重１ｋｇ当たり０.１μｇ〜１０００μｇの範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜７５０μｇの範囲、およびとりわけ体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜５００μｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり約０.１μｇ〜２５０μｇの範囲である。好ましい投与量は、体重１ｋｇ当たり約０.１〜約５.０ｍｇ、好ましくは約０.３ｍｇ〜約３.０ｍｇ、例えば、約０.５〜約１.５ｍｇおよびとりわけ０.８〜１.０ｍｇの範囲である。投与は１回行ってよく、または引き続いて投与を行っても良い。投与量はまた投与経路にも依存し、治療すべき患者の年齢、性別および体重によって様々であろう。多量体の形態の好ましい投与量は、７０ｋｇの体重当たり１ｍｇ〜７０ｍｇの範囲であろう。
【００６６】
適当な１日当たりの投与量の範囲は、体重１ｋｇ当たり、１日当たり、通常、投与当たり数１００μｇのオーダーの活性成分であり、好ましい範囲は体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜１００００μｇである。単量体の形態の化合物を用いる場合、適当な投与量は、屡々、体重１ｋｇ当たり、１日当たり０.１μｇ〜５０００μｇの範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜３０００μｇの範囲、およびとりわけ体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜１０００μｇの範囲である。多量体の形態の化合物を用いる場合、適当な投与量は、屡々、体重１ｋｇ当たり、１日当たり０.１μｇ〜１０００μｇの範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜７５０μｇの範囲、およびとりわけ体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜５００μｇ、例えば、体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１μｇ〜２５０μｇの範囲である。好ましい投与量は、体重１ｋｇ当たり、１日当たり約０.１〜約１００μｇ、好ましくは約０.１μｇ〜約５０μｇ、例えば、約０.３〜約３０μｇおよびとりわけ１.０〜１０μｇの範囲である。投与は１回行ってよく、または引き続いて投与を行っても良い。投与量はまた投与経路にも依存し、治療すべき患者の年齢、性別および体重によって様々であろう。多量体の形態の好ましい投与量は、７０ｋｇの体重当たり、１日当たり１ｍｇ〜７０ｍｇの範囲であろう。
【００６７】
医薬パッケージング
本発明において用いる化合物は、単回投与かまたは多回投与のいずれかで、単独または薬理学的に許容しうる担体または賦形剤と組み合わせて投与してよい。製剤は、当業者に知られた方法により単位投与剤型で都合よく提供されてよい。
【００６８】
本発明による化合物はキットにおいて提供されるのが好ましい。そのようなキットは、典型的に投与用剤型の活性化合物を含む。剤型は、患者に投与したときに所望の効果が得られるように十分な量の活性化合物を含む。
【００６９】
それゆえ、医薬パッケージングは、関連する投与計画に対応する所定量の単位投与剤型を含むのが好ましい。従って、一つの態様において、医薬パッケージングは、上記化合物または薬理学的に許容しうるその塩および薬理学的に許容しうる担体、ビヒクルおよび／または賦形剤を含有する医薬組成物を含み、該パッケージングは１〜７の単位投与剤型を含むことによって１またはそれ以上の日数の単位投与剤型を有するか、または７〜２１の単位投与剤型またはその倍数を含むことによって１週間の投与または数週間の投与のための単位投与剤型を有する。
【００７０】
単位投与剤型は上記のとおりであってよい。医薬パッケージングは、気管内投与、気管支内投与または肺胞内投与のためのいかなる適当な形態であってよい。好ましい態様において、パッケージングは、バイアル、アンプル、チューブ、ブリスターパック、カートリッジまたはカプセルの形態である。
【００７１】
医薬パッケージングが１を超える単位投与剤型を含むときは、医薬パッケージングは各投与を１の単位投与剤型のみに適合させる機構で提供するのが好ましい。
【００７２】
好ましくは、キットは、所望の効果を達成するための剤型の使用および所定の期間にわたって服用すべき剤型の量を示す使用説明書を含む。従って、一つの態様において、医薬パッケージングは医薬組成物を投与するための使用説明書を含む。
【００７３】
実施例
実施例１
６０歳の患者は、胸部Ｘ線撮影から判断して主として右肺に不透過性が局在する重篤なＡＲＤＳを罹患していた。２０ｍｌの通常の食塩水に溶解した単回投与量５ｍｇの活性化ドロトレコギンアルファ（Xigris）を用い、気管支鏡により気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を右下葉気管支にて行った。明らかな副作用はなく、気道からの出血も観察されなかった。翌日、ＢＡＬ処置を行った右下葉に不透過性の若干の透明化（clearing）が生じた。一方、単回投与量のＡＰＣはＰａＯ２／ＦｉＯ２比によりモニターしてガス交換を改善しなかった。
【００７４】
実施例２
Mb. Hodgkinを有する１１歳の少年は、最初、２００３年に化学療法で治療を受けた。２００５年に再発が記録され、その際、彼は放射線療法および自己骨髄移植（ＢＭＴ）で治療を受けた。ＩＣＵ入室の前に行った肺生検は以下を示した：移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の徴候なし。急性肺障害（ＡＬＩ）および敗血症による継続的な高熱のためのＢＭＴの９日後にＩＣＵに入室してリンパ腫浸潤なし。最初は経験による広域スペクトル抗生物質で治療。第４日目には高ＰＥＥＰにも拘わらずＰａＯ２／ＦｉＯ２比が＜２００で酸素容量がさらに低減した。胸部フィルムは、肺領域の４つのすべての四半分に局在する左右対称のびまん性の浸潤を示した。心エコー検査は、心シャントや弁不全を示さず、心筋機能は正常であった。他の臓器不全も検出されなかった。患者は重篤なＡＲＤＳを罹患し、唯一の臓器不全を有する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）は、カンジダ種、アスペルギルス、ウイルスまたは細菌なしであった。協会検査部（Institutional Review Board（ＩＲＢ））の決定に基づき、ネブライザー（AeronebR）による５ｍｇ×３の投与量での活性化プロテインＣ（活性化ドロトレコギンアルファ）を用いた吸入療法を開始した。既に１２時間後の３の投与の後には、胸部フィルム上の浸潤は明らかに低減した；同時に、動脈酸素飽和度は、ＦｉＯ２＝１.０の間に８５％から９５％に増大した。いずれの時点においても重篤な副作用、例えば、ＡＰＣ吸入の際またはＡＰＣ吸入の後の気道からの出血は認められなかった。ＡＰＣによる吸入療法の開始２４時間後に、患者は右心室の不全、すなわち、急性の肺性心による循環不全のために死去した。
【配列表】
2008543926000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月21日(2008.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008543926000001.app
【国際調査報告】
2008543926.tif 000005
2008543926.tif 000006
2008543926.tif 000007