(57)【要約】  チプラナビルとダルナビルとの共投与によるHIV感染症の治療方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
チプラナビルとダルナビルとの共投与を含む、HIV感染症の改良された治療方法。
【請求項２】
HIV感染症の治療用の薬剤を製造するための、チプラナビルとダルナビルとの組み合わせの使用。
【請求項３】
HIV感染症の治療用の薬剤を製造するための、ダルナビルと組み合わせてのチプラナビルの使用。
【請求項４】
HIV感染症の治療用の薬剤を製造するための、チプラナビルと組み合わせてのダルナビルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
1. 技術分野
本発明は、チプラナビルとダルナビルを共投与することによるHIV感染症の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
2. 背景情報
チプラナビル (PNU 140690としても知られる) は、HIV感染症の治療に有用な非ペプチド性HIV プロテアーゼ阻害剤である。チプラナビルは下記構造式：
【０００３】
2008520672.tif 000002
【０００４】
を有し、以下の化学名により知られる:
2-ピリジンスルホンアミド, N-[3-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-
(好ましいCA索引名)
2-ピリジンスルホンアミド, N-[3-[1-[5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(2-フェニルエチル)-6-プロピル-2H-ピラン-3-イル]プロピル]フェニル]-5-(トリフルオロメチル)-, [R-(R*,R*)]-
(他のCA索引名)
3'-[(1R)-1-[(6R)-5,6-ジヒドロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニルエチル-6-プロピル-2H-ピラン-3イル]プロピル]-5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジンスルホンアニリド
(USP Dictionary of USAN and International Drug Names, 2004年版)。
【０００５】
チプラナビルの合成法およびそれをHIV感染症の治療に使用する様式は、米国特許第5,852,195号および公開された国際出願WO9530670に記載されている。
ダルナビル（TMC-114 および UIC-94017としても知られる）は、それ自体が公知のHIV プロテアーゼ阻害剤であり、HIV感染症の治療に有用である。ダルナビルの化学構造は
【０００６】
2008520672.tif 000003
【０００７】
であり、その化学名はカルバミン酸, [(1S,2R)-3-[[(4-アミノフェニル)スルホニル](2-メチルプロピル)アミノ]-2-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)プロピル]-, (3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル エステル (9CI) (CA索引名)である。ダルナビルの合成法およびそれをHIV感染症の治療に使用する様式は、公開された国際出願WO 9967254に記載されている。
リトナビルはHIVプロテアーゼ阻害剤である。それは化学的には ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-メチル-N-((2-イソプロピル-4-チアゾリ)メチル)アミノ)カルボニル)バリニル)アミノ)-2-(N-((5-チアゾリ)メトキシカルボニル) アミノ)-1,6-ジフェニル-3-ヒドロキシヘキサン)である。それは以下の構造式を有する。
【０００８】
2008520672.tif 000004
【０００９】
リトナビルは現在、アボットラボラトリーズ社のみによりノービア（登録商標）カプセル剤および経口液剤として市販されている。リトナビルの合成法は、米国特許第5,541,206号および特許付与された欧州特許 EP 0 674 513 B1により記載されている。リトナビルは、シトクロム P450 モノオキシゲナーゼ (以下、“CYP”と表す)の既知の阻害剤である。よって、その目的では認可されていないものの、リトナビルはCYPにより代謝される他の薬剤の薬物動態を改善するために使用することができる。そのような使用は米国特許第6,037,157号および対応のWO9701349に記載されている。チプラナビルの薬物動態を改善する目的におけるリトナビルの使用は、米国特許第6,147,095号および対応のWO0025784に記載されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明は、HIV感染症、特にHIV-1による感染症を治療するための改良された方法を提供し、前記方法ではチプラナビルとダルナビルとが共投与される。本発明はさらに、チプラナビルとダルナビルの両方を単一の製剤に含む医薬組成物をも包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明によれば、HIV感染症、特にHIV-1による感染症を患う患者は、チプラナビルとダルナビルとの共投与（任意でさらに付加的な抗ウィルス剤との共投与であってもよい）によりそのような感染症が治療される。
本発明の実施を目的として、チプラナビルとダルナビルは、個別の製剤で共投与してもよいし、あるいはそれらを単一の製剤に組み合わせて、この手段により同時に投与してもよい。
好ましくは、本発明において、チプラナビルは、ダルナビルとだけではなく、シトクロム P450 モノオキシゲナーゼ(以下、“CYP”と表す)の阻害剤とも一緒に共投与される。投与されるCYP阻害剤の量は、CYPによるチプラナビルの代謝を阻害し、それによりチプラナビルの治療上有効な血中濃度の達成を促進するために十分な量でなければならない。この目的のために好ましいCYP阻害剤はリトナビルであり、これは米国特許第6,147,095号および対応のWO0025784により説明される様式で使用し得る。
本発明はまた、単一の製剤としてチプラナビルとダルナビルの両方を含む医薬組成物（任意でさらにCYP阻害剤、好ましくはリトナビルと組み合わされていてもよい）を包含する。本発明はさらに、少なくとも２つの製剤（一方がチプラナビルを含み、他方がダルナビルを含む）を含むパーツのキットを包含し、ここで前記キットは任意でさらにCYP阻害剤、好ましくはリトナビルを含む第３の製剤を含んでもよい。
【００１２】
当業者は、チプラナビル、ダルナビルおよびCYP阻害剤（特にリトナビル）を適切な医薬製剤に調合する方法を知る。前記製剤の例として、錠剤またはカプセル剤などの経口製剤、あるいは、滅菌溶液剤などの非経口製剤が挙げられる。
チプラナビルについては、最も簡便で、従って最も好ましい投与経路は経口経路である。チプラナビルの経口投与に適した製剤はそれ自体公知であり、米国特許第5,852,195号および公開された国際出願WO9530670に記載されている。軟ゼラチンカプセル剤用の例示的な充填調合物は、米国特許第6,231,887号、WO9906024、WO9906043およびWO9906044により記載されている。
チプラナビルが経口投与される場合、有効量は体重１kg、１日当たり約0.1 mg〜100 mgである。成人については、チプラナビルの好ましい経口投与量は、500 mg（200 mg 低量 リトナビルと共投与される）を１日２回である。市販のリトナビル、例えばノービア（登録商標）の製品名でアボットラボラトリーズ社により販売されるものを使用し得る。
【００１３】
ダルナビルについては、最も簡便で、従って最も好ましい投与経路は経口投与である。ダルナビルの経口投与に適した製剤はそれ自体公知であり、公開された国際出願WO 9967254に記載されている。この薬剤による臨床的検討は、Koh et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, October 2003, Vol. 47, No. 10, p. 3123-3129により記載されている。一般に、本発明を実施する目的のために、ダルナビルの有効量は300〜600 mgであり、それは適切な量のCYP阻害剤（例えば100mgのリトナビル）により増強され、それらは共に１日に２回投与される。
チプラナビルと同様に、ダルナビルは、薬剤の薬物動態を改善する目的で、WO03049746により記載された様式でリトナビルなどのCYP阻害剤と共投与されることが好ましい。したがって、本発明の内容において、リトナビルなどのCYP阻害剤の共投与はチプラナビルとダルナビルの両方の薬物動態を改善するために作用する。
チプラナビル（共投与されたリトナビルなどのCYP阻害剤と一緒に存在する）およびダルナビル、並びにいかなる追加的に共投与された抗ウィルス剤の正確な投与経路、投与量、または投与間隔は当業者が容易に決定することが可能であり、また、治療される患者に固有の年齢、体重、一般健康状態または他の臨床症状に依存する。
【００１４】
あるいは、本発明によるチプラナビル、CYP阻害剤およびダルナビルの共投与は、付加的な抗ウィルス剤のさらなる共投与を伴ってもよい。その他の抗ウィルス性化合物は、例えば：ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えばジドブジン(3'-アジド-3'-デオキシチミジン, AZT)、ジダノシン(ジデオキシイノシン; ddI)、ザルシタビン(ジデオキシシチジン, ddC)またはラミブジン(3'-チア-2'-3'-ジデオキシシチジン, 3TC)など）; 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えばスラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、エファビレンツ、デキストラン(硫酸デキストラン)、ホスカルネット-ナトリウム(ホスホノギ酸三ナトリウム)、ネビラピン(11-シクロプロピル-5,11-ジヒドロ-4-メチル-6H-ジピリド[3,- 2-b: 2', 3'-e][1,4]ジアゼピン-6-オン)、タクリン(テトラヒドロアミノアクリジン)など）; TIBO (テトラヒドロ-イミダゾ[4,5,1-jk][1,4]-ベンゾジアゼピン-2(1H)-オンおよびチオン)-型の化合物（例えば(S)-8-クロロ-4,5,6,7-テトラヒドロ-5- -メチル-6-(3-メチル-2-ブテニル)イミダゾ-[4,5,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオン）; アルファ-APA (アルファ-アニリノ フェニル アセトアミド) 型の化合物（例えばアルファ-[(2-ニトロ-フェニル)アミノ]-2,6-ジクロロベンゼン-アセトアミドなど）; TAT-阻害剤（例えばRO-5-3335など）; プロテアーゼ阻害剤（例えばインジナビル、サキノビル(saquinovir)、ABT-378など）; または免疫調製剤（例えばレバミゾールなど）のような既知の抗ウィルス性化合物であり得る。
【国際調査報告】
2008520672.tif 000005
2008520672.tif 000006
2008520672.tif 000007