(57)【要約】式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、ＣＢ１レセプターにより媒介される疾患または状態（例えば、メタボリックシンドロームおよび肥満、神経炎症障害、認知障害および精神病、嗜癖（例えば、禁煙）、胃腸障害、ならびに心血管状態）を治療する際に有用である。本発明の選択的ＣＢ１レセプターは、式（Ｉ）の構造を有するピペラジン誘導体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルある。2008521910.tif 000477
2008521910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2008521910.tif 000408
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ２の該アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、Ｈ、アルキル、非置換アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該アリール、ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンジルのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｙ２の該アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、
ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ３）２）Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
ここで、Ｒ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンジル、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｙ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４】
Ａｒ２が、２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５】
Ａｒ２が、２位および４位で２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項６】
Ａｒ１が、４位で１個のＹ１基で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項７】
Ａｒ２が、２位および４位で２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項８】
Ａｒ２が、ピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
Ａｒ２が、２個のＹ１基で別個に置換されたピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１０】
Ａｒ２が、以下：
【化２】
2008521910.tif 000409
である、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１１】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１２】
ｎが、０である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１３】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−ＮＨ−である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１４】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１または２である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１５】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１６】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１８】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１９】
ｍが、１である；
Ａが、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である；そして
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２０】
ｍが、１である；
Ａが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑが、１、２または３である；そして
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２１】
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＸの該アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが、１または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが、０である；
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２４】
ｍおよびｎの両方が、１である；そして
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
ｍおよびｎの両方が、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２６】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここで、ｓが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２７】
Ｘが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２８】
Ｘが、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２９】
Ｘが、ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３０】
Ｘが、アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３１】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３３】
ｍおよびｎの両方が、１である；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である；そして
Ｂが、−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３４】
次式（ＩＡ）：
【化３】
2008521910.tif 000410
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３５】
次式（ＩＢ）：
【化４】
2008521910.tif 000411
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３６】
次式（ＩＣ）：
【化５】
2008521910.tif 000412
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３７】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３８】
ｎが、０である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３９】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４０】
ｍが、１である；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４１】
ｎが、０である、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４２】
ｎが、１である；
そしてＢが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４３】
以下：
【化６】
2008521910.tif 000413
【化７】
2008521910.tif 000414
【化８】
2008521910.tif 000415
【化９】
2008521910.tif 000416
【化１０】
2008521910.tif 000417
【化１１】
2008521910.tif 000418
【化１２】
2008521910.tif 000419
【化１３】
2008521910.tif 000420
【化１４】
2008521910.tif 000421
【化１５】
2008521910.tif 000422
【化１６】
2008521910.tif 000423
【化１７】
2008521910.tif 000424
【化１８】
2008521910.tif 000425
【化１９】
2008521910.tif 000426
【化２０】
2008521910.tif 000427
【化２１】
2008521910.tif 000428
【化２２】
2008521910.tif 000429
【化２３】
2008521910.tif 000430
【化２４】
2008521910.tif 000431
【化２５】
2008521910.tif 000432
【化２６】
2008521910.tif 000433
【化２７】
2008521910.tif 000434
【化２８】
2008521910.tif 000435
【化２９】
2008521910.tif 000436
【化３０】
2008521910.tif 000437
【化３１】
2008521910.tif 000438
【化３２】
2008521910.tif 000439
【化３３】
2008521910.tif 000440
【化３４】
2008521910.tif 000441
【化３５】
2008521910.tif 000442
【化３６】
2008521910.tif 000443
【化３７】
2008521910.tif 000444
【化３８】
2008521910.tif 000445
【化３９】
2008521910.tif 000446
【化４０】
2008521910.tif 000447
【化４１】
2008521910.tif 000448
【化４２】
2008521910.tif 000449
【化４３】
2008521910.tif 000450
【化４４】
2008521910.tif 000451
【化４５】
2008521910.tif 000452
【化４６】
2008521910.tif 000453
【化４７】
2008521910.tif 000454
【化４８】
2008521910.tif 000455
【化４９】
2008521910.tif 000456
【化５０】
2008521910.tif 000457
【化５１】
2008521910.tif 000458
【化５２】
2008521910.tif 000459
【化５３】
2008521910.tif 000460
【化５４】
2008521910.tif 000461
【化５５】
2008521910.tif 000462
【化５６】
2008521910.tif 000463
【化５７】
2008521910.tif 000464
【化５８】
2008521910.tif 000465
【化５９】
2008521910.tif 000466
【化６０】
2008521910.tif 000467
【化６１】
2008521910.tif 000468
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４４】
以下：
【化６２】
2008521910.tif 000469
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４５】
以下の式：
【化６３】
2008521910.tif 000470
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４６】
以下の式：
【化６４】
2008521910.tif 000471
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４７】
以下：
【化６５】
2008521910.tif 000472
【化６６】
2008521910.tif 000473
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４８】
以下の式：
【化６７】
2008521910.tif 000474
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４９】
以下の式：
【化６８】
2008521910.tif 000475
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５０】
以下の式：
【化６９】
2008521910.tif 000476
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５１】
精製した形態の請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項５３】
それを必要とする患者におけるメタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態からなる群から選択される状態または疾患を治療、低下または改善する方法であって、該患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
前記状態または疾患が、肥満である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
それを必要とする患者におけるメタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態からなる群から選択される状態または疾患を治療、低下または改善する方法であって、該患者に、請求項５２に記載の組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５６】
前記状態または疾患が、肥満である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種のコレステロール低下化合物とを含有する、組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、エゼチミベである、請求項５９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
ＣＢ１レセプターは、脳における最も豊富な神経調節レセプター（ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の１つであり、海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節において高レベルで発現される（例えば、Ｗｉｌｓｏｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，ｖｏｌ．２９６，６７８−６８２）。選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（例えば、リモナバント（例えば、米国特許第６，４３２，９８４号）のようなピラゾール誘導体）が、以下の種々の状態を処置するために使用され得る：例えば、肥満およびメタボリックシンドローム（例えば、Ｂｅｎｓａｉｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３  ｖｏｌ．６３，ｎｏ．４，ｐｐ。９０８−９１４；Ｔｒｉｌｌｏｕら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４５−Ｒ３５３；Ｋｉｒｋｈａｍ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４３−Ｒ３４４）、神経炎症障害（例えば、Ａｄａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００２，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１０，１４７５−１４８９；米国特許第６，６４２，２５８号）、認知障害および精神病（Ａｄａｍら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２００２，ｖｏｌ．１２，１４７５−１４８９）、嗜癖（例えば、禁煙；米国特許出願公開第２００３／００８７９３３号）、胃腸障害（例えば、Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，ｖｏｌ．４７，６２７−６４３）ならびに心血管状態（例えば、Ｐｏｒｔｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００１  ｖｏｌ．９０，４５−６０；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅａｒｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，２００４，１９−２４頁）。
【０００２】
しかし、副作用がより少なくかつ改善された効力を有する改良されたカンナビノイド因子（特に、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト）の必要性が依然として存在する。したがって、ＣＢ１レセプターによって媒介される疾患または状態の処置に有用な置換ピペラジンを提供することが、本発明の目的である。
【０００３】
特許文献１、特許文献２および特許文献３は、早期陣痛の処置、陣痛の停止および月経困難症に有用なＮ−アリールピペラジン化合物を記載する。しかし、これらの特許文献で例示されたＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【０００４】
特許文献４および特許文献５は、神経学的疾患に関連する神経細胞の損傷を処置または予防するための、環化アミノ酸誘導体を記載する。しかし、これらの特許文献で例示された３−アリールピペラジン２−オンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【０００５】
特許文献６は、薬理学的スクリーング手順において有用な放射標識された置換ピペラジン（標識されたＮ−アリールピペラジンが挙げられる）を記載する。しかし、この特許文献で例示されたＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【０００６】
特許文献７は、血小板へのフィブリノーゲンの結合を阻害するため、および血小板の凝集を阻害するためのフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして有用な、Ｎ−アリールピペラジンを記載する。しかし、この特許文献で例示されたＮ−アリールピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【０００７】
特許文献８は、状態または障害を処置するのに有用なコリンアナログを記載する。しかし、例示された唯一の置換ピペラジン誘導体は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−（２−ピリジルメチル）−ピペラジンである。
【０００８】
特許文献９、特許文献１０および特許文献１１は、ビス（２−ヒドロキシエチル）アリールアミンとアミン（例えば、アニリン）とを反応させることによって調製された、Ｎ，Ｎ’−ジアリールピペラジン（すなわち、１，４−ジアリールピペラジン）を記載する。しかし、１，２−二置換ピペラジンは例示されていない。
【０００９】
特許文献１２は、タキキニン媒介性疾患（例えば、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、痰など）を処置するためのタキキニンアンタゴニストとして、種々の１，２，４−三置換ピペラジン誘導体を記載する。しかし、この特許文献で例示された１，２，４−三置換ピペラジン誘導体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【００１０】
特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５および特許文献１６は、活性因子の皮膚への浸透を増強するための、アザシクロヘキサン（例えば、Ｎ−アシルピペラジンおよびＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジン）を含む組成物を記載する。しかし、これらの特許文献で例示されたＮ−アシルピペラジンまたはＮ，Ｎ’−ジアシルピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【００１１】
特許文献１７は、ムスカリン性アセチルコリンレセプターに対して選択的でありかつアルツハイマー病のような疾患を処置するのに有用な、化合物（Ｎ，Ｎ’−二置換ピペラジンが挙げられる）を記載する。しかし、この特許文献で例示されたＮ，Ｎ’−二置換ピペラジンのうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【００１２】
特許文献１８は、種々の生物学的に活性なピペラジン誘導体を記載する。しかし、この特許文献で例示されたピペラジン誘導体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【００１３】
非特許文献１は、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチルジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジン［１，２−ａ］アゼピンの合成を記載する。しかし、この非特許文献で記載されたピペラジン中間体のうち、ピペラジン環の１位および２位の両方にアリールおよび／またはヘテロアリール置換基を有するものはない。
【特許文献１】国際公開第９５／２５４４３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第５，４６４，７８８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７５６，５０４号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／０２３７２号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３／０１８６９６０号明細書
【特許文献６】国際公開第９６／０１６５６号パンフレット
【特許文献７】米国特許第５，７８０，４８０号明細書
【特許文献８】国際公開第０３／００８５５９号パンフレット
【特許文献９】特許第３−２００７５８号明細書
【特許文献１０】特許第４−２６６８３号明細書
【特許文献１１】特許第４−３６４１７５号明細書
【特許文献１２】国際公開第９７／２２５９７号パンフレット
【特許文献１３】欧州特許第０２６８２２２号明細書
【特許文献１４】国際公開第８８／０１１３１号パンフレット
【特許文献１５】米国特許第４，９１７，８９６号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，０７３，５４４号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，５２８，５２９号明細書
【特許文献１８】ＮＬ  ６６０３２５６号明細書
【非特許文献１】Ｗｉｋｓｔｒｏｅｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３２８０−３２８５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
その多くの実施態様において、本発明は、種々の状態を治療するためのＣＢ１レセプターアンタゴニストとしての新規種類の置換ピペラジン化合物を提供し、これらの状態には、メタボリックシンドローム（例えば、肥満、ウエスト周囲（ｗａｉｓｔ  ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｃｅ）、脂質プロフィール（ｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｆｉｌｅ）、およびインシュリン感受性）、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動（ａｄｉｉｃｔｇｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）、胃腸障害、および心血管状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本発明の選択的ＣＢ１レセプターは、式（Ｉ）の構造を有するピペラジン誘導体、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルある：
【００１６】
【化７０】
2008521910.tif 000003
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ２の該アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、非置換アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該アリール、ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンジルのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｙ２の該アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。
【００１７】
別の実施態様では、本発明はまた、上式（Ｉ）の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する組成物を提供する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明はまた、少なくとも１種のコレステロール低下化合物と併用して、式（Ｉ）の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含有する組成物を提供する。
【００１９】
さらに別の実施態様では、本発明はまた、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与することにより、メタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態を治療、低下または改善する方法を提供する。
【００２０】
さらに別の実施態様では、本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、および少なくとも１種のコレステロール低下化合物の組み合わせを含有する組成物の有効量を投与することにより、脈管の状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、脈管炎症、メタボリックシンドローム、卒中、糖尿病、肥満を治療するか、および／またはステロールのレベルを低下させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（発明の詳細な説明）
本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、哺乳動物ＣＢ１レセプター（好ましくは、ヒトＣＢ１レセプター）、およびそれらの変種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。哺乳動物ＣＢ１レセプターには、また、齧歯類、霊長類、および他の哺乳動物種で見られるＣＢ１レセプターが挙げられる。
【００２２】
一実施態様では、本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、約４００ｎＭまたはそれより良好、あるいは約２００ｎＭまたはそれより良好、あるいは約１００ｎＭまたはそれより良好、あるいは約１０ｎＭまたはそれより良好な結合親和性（Ｋｉ（ＣＢ１）、これは、本明細書中で記述されているように、測定した）でＣＢ１レセプターに結合する選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。
【００２３】
一実施態様では、本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、約１：２またはそれより良好、あるいは約１：１０またはそれより良好、あるいは約１：２５またはそれより良好、あるいは約１：５０またはそれより良好、あるいは約１：７５またはそれより良好、あるいは約１：９０またはそれより良好のＣＢ１レセプター親和性とＣＢ２レセプター親和性との比（Ｋｉ（ＣＢ１）：（Ｋｉ（ＣＢ２）、これは、本明細書中で記述されているように、測定した）を有する選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。これらの範囲は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む。
【００２４】
それゆえ、一実施態様では、本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストは、少なくとも４００ｎＭまたはそれ以下のＣＢ１レセプターに対する親和性（これは、本明細書中で記述されているように、測定した）、および少なくとも１：２またはそれより良好のＣＢ１：ＣＢ２レセプター親和性（すなわち、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））を有する。別の実施態様では、ＣＢ１レセプター親和性は、約２００ｎＭまたはそれ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：１０またはそれより良好である。別の実施態様では、ＣＢ１親和性は、約１００ｎＭまたはそれ以下、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：２５またはそれより良好である。別の実施態様では、ＣＢ１親和性は、約１０ｎＭまたはそれ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：７５またはそれより良好である。別の実施態様では、ＣＢ１親和性は、約１０ｎＭまたはそれ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：９０またはそれより良好である。これらの範囲は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む。
【００２５】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを提供し、ここで、種々の置換基（すなわち、Ｘ、Ａｒ１、Ａｒ２など）は、本明細書中で定義したとおりである。
【００２６】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、
ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ３）２）Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
ここで、Ｒ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンジル、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｙ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。
【００２７】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールである。
【００２８】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールであり、ｍは、１である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２９】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールであり、ｍは、１である；ｎは、０である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３０】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールであり、ｍは、１である；ｎは、１である；Ｂは、−ＮＨ−である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３１】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールであり、ｍは、１である；ｎは、１である；Ｂは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｒであり、ここで、ｒは、１または２である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３２】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールであり、ｍは、１である；ｎは、１である；Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここで、ｒは、１または２である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３３】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、１である；そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００３４】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、１である；ｎは、０である；そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００３５】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、１である；ｎは、１である；Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−である；そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００３６】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、１である；Ａは、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である；そしてｎは、０である。
【００３７】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、１である；Ａは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１、２または３である；そしてｎは、０である。
【００３８】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＸの該アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；ｍは、１である；Ａは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１、２または３である；そしてｎは、０である。
【００３９】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＸの該アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；ｍは、１である；Ａは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１または２；そしてｎは、０である。
【００４０】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍは、０である；Ｂは、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒであり、ここで、ｒは、１、２または３である；そしてＡは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑは、１、２または３である。
【００４１】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍおよびｎの両方は、１である；Ｂは、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒであり、ここで、ｒは、１、２または３である；そしてｎは、１である。
【００４２】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍおよびｎの両方は、０である。
【００４３】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここで、ｓは、０、１または２である。
【００４４】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、ヘテロアリールである。
【００４５】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、シクロアルキルである。
【００４６】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、ヘテロシクロアルキルである。
【００４７】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、アルキルである。
【００４８】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、Ｘは、−Ｎ（Ｒ４）２である。
【００４９】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍおよびｎの両方は、１である；Ｂは、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒであり、ここで、ｒは、１、２または３である；そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５０】
本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの別の実施態様では、ｍおよびｎの両方は、１である；Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である；そしてＢは、−ＮＨ−である。
【００５１】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、次式（ＩＡ）を有する：
【００５２】
【化７１】
2008521910.tif 000004
。
【００５３】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、次式（ＩＢ）を有する：
【００５４】
【化７２】
2008521910.tif 000005
。
【００５５】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、次式（ＩＣ）を有する：
【００５６】
【化７３】
2008521910.tif 000006
。
【００５７】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５８】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、ｎは、０であり、そしてＡは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５９】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＢは、−Ｎ（Ｒ２）−である。
【００６０】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６１】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、ｎは、０であり、そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６２】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上式（ＩＣ）を有し、ここで、ｍは、１であり、ｎは、１であり、Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−であり、そしてＡは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６３】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、以下からなる群から選択される：
【００６４】
【化７４】
2008521910.tif 000007
【００６５】
【化７５】
2008521910.tif 000008
当業者は、上で示した化合物が、ステレオジェニック中心を有することを認識する。それゆえ、上で示した化合物は、全ての可能な立体異性体を含む。
【００６６】
さらに別の実施態様では、本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、以下からなる群から選択される：
【００６７】
【化７６】
2008521910.tif 000009
当業者は、上で示した化合物が、ステレオジェニック中心を有することを認識する。それゆえ、上で示した化合物は、全ての可能な立体異性体を含む。
【００６８】
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている。Ａｒ１および／またはＡｒ２の前記アリールの非限定的な例には、例えば、フェニル、ナフチル、ピリジル（例えば、２−、３−、および４−ピリジル）、キノリルなどが挙げられ、これらは、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個または４個）のＹ１基（これは、本明細書中で定義した）で置換されている。
【００６９】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である。Ａが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であるときのＡの非限定的な例には、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−などが挙げられる。Ａが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−であるときのＡの非限定的な例には、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＣ（ＣＨ３）３）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−フェニル）などが挙げられる。
【００７０】
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは、１または２である。Ｂが−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であるときのＢの非限定的な例には、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−などが挙げられる。Ｂが−Ｎ（Ｒ２）−であるときのＢの非限定的な例には、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アリール）−が挙げられ、ここで、「アルキル」および「アリール」との用語は、上で定義したとおりである。
【００７１】
Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２である。ＸがアルキルであるときのＸの非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｘが−Ｓ−アルキルであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチル、−Ｓ−（ｎ−プロピル）、−Ｓ−（イソ−プロピル）、−Ｓ−（ｎ−ブチル）、−Ｓ−（イソ−ブチル）、−Ｓ−（第二級ブチル）、−Ｓ−（第三級ブチル）、−Ｓ−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ−（イソ−ペンチル）、−Ｓ−（ネオ−ペンチル）、−Ｓ−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ−（イソ−ヘキシル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アルキルであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−メチル、−Ｓ（Ｏ）２−エチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−プロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソ−プロピル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソ−ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（第二級ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（第三級ブチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ネオ−ペンチル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ｎ−ヘキシル）、−Ｓ（Ｏ）２−（イソ−ヘキシル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘプチル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．１］へプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．１．１］へプテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［２．２．２］オクテニル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ビシクロ［３．２．１］オクテニル）などが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−アリールであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−ピリジル、−Ｓ（Ｏ）２−アザインドリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンゾイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−ベンゾフラニル、−Ｓ（Ｏ）２−フラニル、−Ｓ（Ｏ）２−インドリルなどが挙げられる。ＸがシクロアルキルであるときのＸの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］へプテニル、ビシクロ［３．１．１］へプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合シクロアルキルであるときのＸの非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルであるときのＸの非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チオフェニルなどが挙げられる。Ｘがベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルであるときのＸの非限定的な例には、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルなどが挙げられる。ＸがヘテロシクロアルキルであるときのＸの非限定的な例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールであるとき、Ｘの非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−アリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−アリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−アリールが挙げられ、ここで、「アリール」には、例えば、上で列挙したアリール基が挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールであるとき、Ｘの非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝ＣＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（フェニル）＝Ｃ（ＣＨ３）−ヘテロアリールが挙げられ、ここで、「ヘテロアリール」には、例えば、上で列挙したヘテロアリール基が挙げられる。Ｘが−ＯＲ２であるとき、Ｒ２は、本明細書中で定義したとおりである。それゆえ、Ｘには、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（この場合、「アルキル」との用語は、上で定義したとおりである）、および−Ｏ−アリール（この場合、「アリール」との用語は、上で定義したとおりである）が挙げられる。Ｘが−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルであるとき、Ｘの非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＳ）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。Ｘが−Ｓ−アリールであるときのＸの非限定的な例には、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｎ（Ｒ４）２であるときのＸの非限定的な例には、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）アルキル、および−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）アルキルが挙げられ、この場合、「アルキル」および「アリール」との用語は、上で定義したとおりである。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールであるときのＸの非限定的な例には、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｒ２）２−ヘテロアリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−ヘテロアリールが挙げられ、この場合、Ｒ２および「ヘテロアリール」との用語は、本明細書中で定義したとおりであり、そして「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（フェニル）−、−ＣＨ（フェニル）−などが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであるときのＸの非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（メチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（エチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−プロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソ−プロピル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（第二級ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（第三級ブチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ｎ−ペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（イソ−ペンチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ネオ−ペンチル）などが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−アリールであるときのＸの非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであるときのＸの非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ピリジル、−Ｃ（Ｏ）−アザインドリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンゾイミダゾリル、−Ｃ（Ｏ）−ベンゾチオフェニル、−Ｃ（Ｏ）−フラニル、−Ｃ（Ｏ）−フラザニル、−Ｃ（Ｏ）−インドリル、−Ｃ（Ｏ）−イソキノリルなどが挙げられる。Ｘが−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールであるとき、それらの「アルキル」部分および「アリール」部分には、別個に、本明細書中で記述したアルキル基およびアリール基を挙げることができる。同様に、Ｘが−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールであるとき、該Ｒ２基および「アリール」部分は、本明細書中で定義したとおりである。Ｘが−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであるときのＸの非限定的な例には、アリール、−Ｃ（Ｒ２）２−アリール、−（Ｃ（Ｒ２）２）２−アリールが挙げられ、この場合、Ｒ２および「アリール」との用語は、本明細書中で定義したとおりであり、そして「−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−」は、上で定義したとおりである。Ｘの前記ヘテロアリール、前記−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、前記−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−Ｓ−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、前記−Ｓ（Ｏ）２
−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、前記−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、前記−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、この場合、Ｙ１は、本明細書中で記述したとおりであり、そしてＸの前記シクロアルキル、前記−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、前記ヘテロシクロアルキル、前記ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および前記ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されており、この場合、Ｙ２は、本明細書中で定義したとおりである。
【００７２】
各Ｒ１は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択される。Ｒ１がアルキルであるときのＲ１の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ１がハロアルキルであるときのＲ１の非限定的な例には、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｒ１がアルキレン−Ｎ３またはアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルであるとき、それらのアルキレン部分には、本明細書中で記述したアルキレン基のいずれか（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−など）を挙げることができる。同様に、アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの「アルキル」部分には、本明細書中で記述した任意のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなど）を挙げることができる。Ｒ１が−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２であるときのＲ１の非限定的な例には、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ５）２などが挙げられ、ここで、各Ｒ５は、別個に、本明細書中で記述したように定義される。例えば、Ｒ１の−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２の「−Ｎ（Ｒ５）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨなどであり得る。Ｒ１が−アルキレン−ＯＲ２であるときのＲ１の非限定的な例には、−ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２、−ＣＨ（ＯＲ２）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ２が挙げられ、ここで、Ｒ２は、本明細書中で定義したとおりである。例えば、Ｒ１の前記−アルキレン−ＯＲ２の「−ＯＲ２」部分は、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルであり得る。あるいは、同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、例えば、以下で示すように、カルボニル基を形成できる：
【００７３】
【化７７】
2008521910.tif 000010
。
【００７４】
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、アルキル、またはアリールである。Ｒ２がアルキルであるときのＲ２の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ２がアリールであるときのＲ２の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、ここで、該アリールは、非置換であり得るか、あるいは上で定義したような１個またはそれ以上のＹ１基で置換され得る。
【００７５】
各Ｒ３は、Ｈ、アルキル、非置換アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ３がアルキルであるときのＲ３の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ３がアリールであるときのＲ３の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、ここで、該アリールは、非置換であり得るか、あるいは上で定義したような１個またはそれ以上のＹ１基で置換され得る。Ｒ３が−ＯＲ２であるときのＲ３の非限定的な例には、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−フェニルなどが挙げられる。Ｒ３が−アルキレン−Ｏ−アルキルであるときのＲ３の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。Ｒ３が−アルキレン−ＯＨであるときのＲ３の非限定的な例には、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。
【００７６】
各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択される。Ｒ４がアルキルであるときのＲ４の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ４がアリールであるときのＲ４の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、ここで、該アリールは、非置換であり得るか、あるいは上で定義したような１個またはそれ以上のＹ１基で置換され得る。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであるときのＲ４の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アルキルであるときのＲ４の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）−アリールであるときのＲ４の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている。Ｒ４が−Ｓ（Ｏ）２アリールであるときのＲ４の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている。
【００７７】
各Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択される。Ｒ５がアルキルであるときのＲ５の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｒ５がアリールであるときのＲ５の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、ここで、該アリールは、非置換であり得るか、あるいは本明細書中で定義したような１個またはそれ以上のＺ基で置換され得る。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルであるときのＲ５の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルであるときのＲ５の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−デカリルなどが挙げられる。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であるときのＲ５の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２が挙げられ、ここで、「アリール」および「アルキル」との用語は、上で定義したとおりであり、そして該「アリール」は、非置換であり得るか、あるいは上で定義したような１個またはそれ以上のＹ１基で置換され得る。Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）−アルキルであるときのＲ５の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｒ５が−アルキレン−ＯＨであるときのＲ５の非限定的な例には、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２アリールであるときのＲ５の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている。
【００７８】
各Ｙ１は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択される。Ｙ１がアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが挙げられる。Ｙ１がシクロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロシクロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロシクロアルケニルであるときのＹ１の非限定的な例には、２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルなどが挙げられる。Ｙ１がハロであるときのＹ１の非限定的な例には、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。Ｙ１がハロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１がアリールであるときのＹ１の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１がヘテロアリールであるときのＹ１の非限定的な例には、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、フラザニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピロリル、キノキサリニル、チオフェニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、インダゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、テトラゾリル、ピラゾリルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アリールであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−アリールであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ（Ｏ）２−アリールであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＣＮであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−ＣＮなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨであるときのＹ１の非限定的な例には、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−アリールであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−アルキルが挙げられ、ここで、「アルキル」および「アリール」との用語は、上で定義したとおりである。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２であるときのＹ１の非限定的な例には、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ（アリール）２、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ（アリール）Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−ハロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨＦ２、−Ｏ−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｏ−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ１が−Ｓ−ハロアルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨＦ２、−Ｓ−ＣＨ２Ｆ、−Ｓ−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｓ−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｓ−ＣＣｌ３などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−ＯＨであるときのＹ１の非限定的な例には、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３などが挙げられる。Ｙ１が−Ｏ−アルキレン−アリールであるときのＹ１の非限定的な例には、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＯＣ（ＣＨ３）２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルなどが挙げられる。Ｙ１が−Ｎ（Ｒ５）２であるときのＹ１の非限定的な例には、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨなどが挙げられる。Ｙ１基のいずれかのアリールまたはヘテロアリール部分は、非置換であり得るか、あるいは本明細書中で定義したような１個またはそれ以上のＺ基で置換され得る。
【００７９】
各Ｙ２は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択される。Ｙ２がアルキルであるときのＹ２の非限定的な例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ２がアリールであるときのＹ２の非限定的な例には、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。Ｙ２が−アルキレン−アリールであるときのＹ２の非限定的な例には、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−フェニル、−Ｃ（ＣＨ３）２−フェニル、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−フェニルなどが挙げられる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキルであるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＳ）２などが挙げられる。Ｙ２が−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルであるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｓ（Ｏ）２−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロブチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロペンチル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロヘキシル、−Ｓ（Ｏ）２−ノルボルニル、−Ｓ（Ｏ）２−アダマンチルなどが挙げられる。Ｙ２が−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２であるときのＹ２の非限定的な例には、−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２が挙げられ、これには、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）２などが挙げられ、ここで、各Ｒ２は、別個に、本明細書中で記述したように定義される。例えば、Ｙ２の−アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２の「−Ｎ（Ｒ２）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）などであり得る。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２であるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）２などが挙げられ、ここで、各Ｒ４は、別個に、本明細書中で記述したように定義される。例えば、Ｙ２の−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２の「−Ｎ（Ｒ４）２」部分は、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ３などであり得る。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルであるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２などが挙げられる。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−アリールであるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−ナフチルなどが挙げられ、これらは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＺ基で置換されている。Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルであるときのＹ２の非限定的な例には、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨＦ２、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＣｌ３などが挙げられる。
【００８０】
各Ｚは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される。「アルキル」、「ハロ」、「ハロアルキル」、および「−Ｏ−アルキル」は、上で定義したとおりである。
【００８１】
本明細書全体を通して上記に使用される場合、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００８２】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００８３】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８４】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。一実施態様では、アルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施態様では、アルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルまたはデシルが挙げられる。
【００８５】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二価基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。「低級アルキレン」とは、その鎖の中に、約１個〜６個の炭素原子を有するアルキレンを意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。
【００８６】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施態様では、アルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する。別の実施態様では、アルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００８７】
「アルケニレン」とは、上で定義されたアルケニル基から水素原子を除去することにより得られる二価基を意味する。
【００８８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施態様では、アルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する。別の実施態様では、アルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８９】
「アリール」（これは、時には、「ａｒ」または「Ａｒ」と略される）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、または約６個〜約１０個の炭素原子を含有する芳香族の一環式または多環式の環系を意味する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが挙げられる。
【００９０】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基を意味し、ここで、アリールは、上で定義されており、このアリールオキシ基、エーテル酸素を介して、親部分に結合されている。
【００９１】
「アリーレン」とは、上で定義されたアリール基から水素原子を除去することにより得られる二価アリール基を意味する。アリーレンの非限定的な例としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンが挙げられる。
【００９２】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、または約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。一実施態様では、ヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００９３】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１３個の炭素原子、または約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００９４】
「シクロアルキレン」とは、上で定義されたシクロアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二価基シクロアルキル基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例には、以下が挙げられる：
【００９５】
【化７８】
2008521910.tif 000011
。
【００９６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、または約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。一実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルキル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００９７】
「ヘテロシクロアルケニル」とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、または約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。ヘテロシクロアルケニルは、少なくとも１個の二重結合を有し、ここで、該二重結合は、２個の環炭素原子の間、環炭素原子と環ヘテロ原子との間（例えば、環炭素原子と環窒素原子との間）、または２個の環ヘテロ原子の間（例えば、２個の環窒素原子の間）にあり得る。もし、その環内に２個より多い二重結合が存在しているなら、各二重結合は、別個に、本明細書中で記述したように定義される。別の実施態様では、ヘテロシクロアルケニルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルケニル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである。このヘテロシクロアルケニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、チアゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル、２，３−ジヒドロ−フラン、２，５−ジヒドロ−フランなどが挙げられる。
【００９８】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル」とは、１個またはそれ以上のフェニル環が縮合されて、その結果、各フェニル環がシクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有するヘテロシクロアルケニル（これは、上で定義した）を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例には、４Ｈ−クロメン、クロメン−４−オン、１Ｈ−イソクロメンなどがある。
【００９９】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」とは、１個またはそれ以上のフェニル環が縮合されて、その結果、各フェニル環がシクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有するシクロアルキル（これは、上で定義した）を意味する。ベンゾ縮合シクロアルキルの非限定的な例には、インダニルおよびテトラヒドロナフチル：
【０１００】
【化７９】
2008521910.tif 000012
があり、そしてジベンゾ縮合シクロアルキルには、フルオレニル：
【０１０１】
【化８０】
2008521910.tif 000013
およびアセナフテニル：
【０１０２】
【化８１】
2008521910.tif 000014
がある。
【０１０３】
「ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル」とは、１個またはそれ以上のフェニル環が縮合されて、その結果、各フェニル環がヘテロシクロアルキル環と２個の環炭素原子を共有するヘテロシクロアルキルを意味する。ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルがある。
【０１０４】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、また約５個〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。一実施態様では、シクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これは、同一または異なり得、そして上で定義したとおりである）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【０１０５】
「ハロ」（あるいは「ハロゲノ」または「ハロゲン」）とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【０１０６】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１個またはそれ以上の水素原子をハロ基（これは、上で定義した）で置き換えたアルキル（これは、上で定義した）を意味する。
【０１０７】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系（これは、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える）に結合された置換基を意味する。環系置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で記述したように定義される。
【０１０８】
「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【０１０９】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。
【０１１０】
本明細書中で使用するとき、「別個に」との用語は、親部分を１個またはそれ以上の置換基で置換することに関連して、その親部分が、個々にまたは組み合わせて、いずれかで、列挙された置換基のいずれかで置換され得ることを意味しねそして任意数の化学的に可能な置換基が使用され得る。非限定的な例として、１個またはそれ以上のアルキルまたはハロ置換基で別個に置換されたフェニルには、クロロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、トリル、キシリル、２−クロロ−３−メチルフェニル、２，３−ジクロロ−４−メチルフェニルなどを挙げることができる。
【０１１１】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１１２】
結合としての波線、
【０１１３】
【化８１Ａ】
2008521910.tif 000015
は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【０１１４】
【化８２】
2008521910.tif 000016
は、
【０１１５】
【化８３】
2008521910.tif 000017
の両方を含むことを意味する。
【０１１６】
さらに、キラル中心（ステレオジェニック中心）の立体配置が明白には表示されていないとき、個々の可能な異性体の混合物またはいずれかが考慮される。それゆえ、例えば、
【０１１７】
【化８４】
2008521910.tif 000018
は、
【０１１８】
【化８５】
2008521910.tif 000019
を含むことを意味する。
【０１１９】
環系に引かれた線、例えば、
【０１２０】
【化８６】
2008521910.tif 000020
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【０１２１】
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合をスイして原子に結合されたメチル基を示す。例えば、
【０１２２】
【化８７】
2008521910.tif 000021
は、
【０１２３】
【化８８】
2008521910.tif 000022
を表す。
【０１２４】
本明細書中の教本、スキーム、実施例、構造式および任意の表における満たされていない原子価を有する任意の炭素またはヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１２５】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１２６】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１２７】
ある化合物についての「単離した」または「単離形態」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形態」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１２８】
ある化合物中の官能基が「保護（された）」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形態であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から分かる。
【０１２９】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が、任意の成分または任意の式（例えば、式Ｉ）において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１３０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３１】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１３２】
本発明の１種またはそれ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在し得るか、または必要に応じて、溶媒和物に変換され得る。溶媒和物の調製は、一般に、公知である。それゆえ、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、水に由来するだけでなく、酢酸エチル中の抗真菌フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの類似の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；ａｎｄ  Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）により記載されている。典型的で非限定的な方法は、外界温度よりも高い温度で本発明の化合物を所望量の所望溶媒（有機溶媒または水またはそれらの混合物）に溶解する工程、およびこの溶液を十分な速度で冷却して結晶（これらは、次いで、標準的な方法で単離される）を形成する工程を包含する。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）により、溶媒和物（または水和物）として、これらの結晶中での溶媒（または水）の存在が明らかとなる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、塩を形成し、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式（Ｉ）の化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分（例えば、ピペラジン（これに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。塩基性（または酸性）医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｍａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；ａｎｄ  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’Ｉ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１３４】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１３５】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１３６】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形態で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１３８】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０１４０】
さらに別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物を提供する。
【０１４１】
「薬学的組成物」との用語はまた、バルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含すると解釈され、これらは、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に、１種より多い（例えば、２種）の薬学的に受容可能な薬剤（例えば、本発明の化合物）と、追加薬剤（これは、本明細書中で記述された追加薬剤の一覧表から選択される）とから構成される。このバルク組成物および各個々の投薬単位は、定量の前述の「１種またはそれ以上の薬学的に活性な薬剤」を含有できる。「バルク組成物」とは、個々の投薬単位にはまだ形成されていない物質である。例証的な投薬単位には、経口投薬単位（例えば、錠剤、丸薬など）がある。同様に、本発明の薬学的組成物を投与することにより患者を治療する本明細書中で記述された方法はまた、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含すると解釈される。
【０１４２】
単位剤形には、錠剤、丸薬、カプセル剤、徐放丸薬、徐放錠剤、徐放カプセル剤、散剤、顆粒、あるいは溶液形態または混合物（すなわち、エリキシル剤、チンキ、シロップ、乳濁液、懸濁液）を挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、式（Ｉ）の１種またはそれ以上の化合物、あるいはそれらの塩または溶媒和物は、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な液状キャリア（例えば、エタノール、グリセロール、または水）、および／または１種またはそれ以上の固形結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、および／または天然または合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなど）、および／または崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香味料、増粘剤、着色剤、乳化剤などと混ぜ合わされ得るが、これらに限定されない。それに加えて、これらの単位剤形には、薬学的に受容可能な潤滑剤（例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、および塩化ナトリウム）、ならびに崩壊剤（例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、およびキサンタンガム）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０１４３】
賦形剤または添加剤の量は、治療組成物または治療配合物の全重量の約０．１〜約９０重量パーセントの範囲であり得る。当業者なら、キャリア、賦形剤および添加剤（もし存在するなら）の量を変えることができることを理解する。
【０１４４】
別の実施態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態からなる群から選択される疾患または状態を治療、低下または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与する工程を包含する。
【０１４５】
さらに別の実施態様では、本発明は、それを必要とする患者における肥満を治療、低下または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量を投与する工程を包含する。
【０１４６】
さらに別の実施態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態を治療、低下または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１４７】
さらに別の実施態様では、本発明は、それを必要とする患者における肥満を治療、低下または改善する方法を提供し、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物の有効量を投与する工程を包含する。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物は、メタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動（例えば、禁煙）、胃腸障害、および心血管状態（例えば、高いコレステロール値およびトリグリセリド値）を治療、低下または改善するためのＣＢ１レセプターアンタゴニストとして、有用であり得る。本発明の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、上で列挙した１種またはそれ以上の状態または疾患を治療する際に有用であり得ると考えられる。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満を治療する際に有用である。
【０１４９】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＢ１レセプターをアンタゴナイズするのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１５０】
式（Ｉ）の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルは、特定の状態を処置するために、治療的に有効な量かつ様式で投与され得る。哺乳動物患者または被験体に投与される式（Ｉ）の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル）の日用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（ここで、単位ｍｇ／ｋｇは、上記患者の体重１ｋｇあたりの式（Ｉ）の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物の量をいう）、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【０１５１】
あるいは、上記日用量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。式（Ｉ）の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物あるいはその塩、溶媒和物またはエステルの単回投与は有効であり得るが、複数回投与もまた行われ得る。しかし、正確な用量は、担当医によって容易に決定され得、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答のような因子に依存する。
【０１５２】
本発明の治療組成物は、任意の従来の投薬形態（好ましくは、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤または液剤のような経口投薬形態）で投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬学的に受容可能かつ慣習的な技術を用いて調製され得る。
【０１５３】
なおさらに別の実施態様では、本発明は、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、（ｂ）少なくとも１種のコレステロール低下化合物とを含有する組成物を提供する。
【０１５４】
以下を含有する治療併用もまた提供される：（ａ）第１の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および（ｂ）第２の量の少なくとも１種のコレステロール低下化合物。ここで、上記第１の量および第２の量はともに、脈管の状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームの処置または予防、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための治療有効量を含む。
【０１５５】
脈管の状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームの処置または予防、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための、治療有効量の上記化合物または治療併用と、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する薬学的組成物もまた、提供される。
【０１５６】
なおさらに別の実施態様では、本発明の組成物および治療併用は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤とを含有する。
【０１５７】
本発明のなおさらに別の実施態様では、以下を含有する治療併用が提供される：（ａ）第１の量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および（ｂ）第２の量の少なくとも１種のコレステロール低下化合物。ここで、上記第１の量および第２の量はともに、脈管の状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームの処置または予防、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための治療有効量を含む。
【０１５８】
なおさらに別の実施態様では、本発明は、脈管の状態、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームのうちの１つ以上の処置または予防、あるいは被験体の血漿中のステロール濃度を低下させるための薬学的組成物を提供し、その薬学的組成物は、以下：（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと；（ｂ）コレステロール低下化合物と；（ｃ）薬学的に受容可能なキャリアとを含有する。
【０１５９】
「治療併用」または「併用療法」との用語は、本明細書中で使用するとき、状態（例えば、高脂血症のような脈管の状態（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症））、脈管炎症、メタボリックシンドローム、卒中、糖尿病、肥満の予防もしくは治療、および／または血漿もしくは組織におけるステロールレベルを低下させるために、２種またはそれ以上の治療剤（例えば、本発明の式（Ｉ）に従う化合物、およびコレステロール低下化合物（例えば、１種以上の置換アゼチジノンまたは１種以上の置換β−ラクタム））を投与することを意味する。「脈管（の）」との用語は、本明細書中で使用するとき、心血管、脳血管およびそれらの組み合わせを含む。本発明の組成物、併用および治療は、これらの化合物と、被験体（哺乳動物またはヒトあるいは他の動物）の体内（例えば、血漿、肝臓、小腸または脳（例えば、海馬、皮質、小脳および脳幹神経節））の作用部位との接触をもたらす任意の適切な手段によって、投与される。そのような投与としては、これらの治療剤の実質的に同時様式（例えば、固定比の活性成分を有する単一錠剤もしくはカプセル剤、または複数の、各治療剤について別々のカプセル剤）での同時投与が挙げられる。また、そのような投与としては、各々の型の治療剤の連続的な様式での投与が挙げられる。いずれの場合でも、併用療法を用いる治療は、上記状態の治療において有益な効果を提供する。本明細書で開示される併用療法の潜在的な利点は、上記状態の治療に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全体的な総量の減少であり得る。治療剤の併用を用いることによって、個々の化合物の副作用が、単独療法と比べて減少し得、患者のコンプラアンスを改善し得る。また、治療剤は、より広い範囲の称賛の（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）効果または称賛の作用様式を提供するように選択され得る。
【０１６０】
上で議論されるように、本発明の薬学的組成物および治療併用は、以下：（ａ）１種以上の本発明の式（Ｉ）に従う化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと；（ｂ）１種以上のコレステロール低下化合物とを含有する。本発明において有用なコレステロール低下化合物の非限定的なリストとしては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤化合物（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタノエートナトリウム）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔらＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、Ｎｅｇｍａ  Ｋｏｗａ（Ｊａｐａｎ）のＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤（例えば、ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸））；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミンヒドロクロリド））；ステロール（例えば、コレステロール）生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５）；ニコチン酸誘導体（例えば、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造（酸の形態、塩、エステル、双性イオンおよび互変異性体を含む）を含む化合物（例えば、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド）））；クロフィブレート；ゲムフィブラゾール；胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン（胆汁酸に結合可能な四級アンモニウム陽イオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポル（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー（例えば、Ｐａｒｍａｃｉａから入手可能なＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤））、コレセベラムヒドロクロリド（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能なＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンと架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドとアルキル化されたポリ（アリルアミンヒドロクロリド）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性四級化ポリスチレン、サポニンならびにそれらの混合物））；無機コレステロール金属イオン封鎖剤（例えば、サリチル酸ビスマスとモンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤）；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（または頂部（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）（例えば、ベンゾチエピン（例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ００／３８７２７（これは、参考として本明細書に援用される）に開示されるような２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物））；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤（例えば、アバシミベ（［［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル］スルファミン酸、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル）（以前は、ＣＩ−１０１１として知られていた）、Ｈｌ−００４、レシミビド（Ｄｕｐ−１２８）およびＣｌ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）、ならびにＰ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（これは、参考として本明細書に援用される）に記載される化合物）；コレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤（例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号（これらは、参考として本明細書に援用される）に開示されるもの）；プロブコールまたはその誘導体（例えば、ＡＧＩ−１０６７、および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号（参考として本明細書に援用される）に開示される他の誘導体）；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化因子（例えば、Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２（参考として本明細書に援用される）に記載されるＨＯＥ−４０２（ＬＤＬレセプター活性を直接刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体））；オメガ３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油；天然の水溶性繊維（例えば、車前子、寒天、オーツおよびペクチン）；植物性スタノールおよび／または植物性スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）；ニコチン酸レセプターアゴニスト（例えば、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａレセプター（このレセプターは、ＵＳ  ２００４／０１４２３７７、ＵＳ  ２００５／０００４１７８、ＵＳ２００５／０１５４０２９、ＵＳ  ６９０２９０２、ＷＯ  ２００４／０７１３７８、ＷＯ  ２００４／０７１３９４、ＷＯ０１／７７３２０、ＵＳ  ２００３／０１３９３４３、ＷＯ  ０１／９４３８５、ＷＯ  ��００４／０８３３８８、ＵＳ  ２００４／２５４２２４、ＵＳ  ２００４／０２５４２２４、ＵＳ  ２００３／０１０９６７３およびＷＯ９８／５６８２０に記載されている）のアゴニスト）（例えば、ＷＯ  ２００４／０３３４３１、ＷＯ  ２００５／０１１６７７、ＷＯ  ２００５／０５１９３７、ＵＳ  ２００５／０１８７２８０、ＵＳ  ２００５／０１８７２６３、ＷＯ  ２００５／０７７９５０、ＷＯ  ２００５／０１６８６７、およびＷＯ２００５／０１６８７０に記載されるもの）；ならびに以下で詳細に議論される置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤、が挙げられる。
【０１６１】
「ステロール吸収阻害剤」との用語は、本明細書中で使用されるとき、哺乳動物またはヒトに治療的に有効な（ステロールおよび／または５α−スタノール吸収を阻害する）量で投与された場合に、１種以上のステロール（コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、コレスタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、ならびに／またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない）の吸収を阻害し得る化合物を意味する。
【０１６２】
（式（ＩＩ）の置換アゼチジノン）
一実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩ）で表されるか、あるいは式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【０１６３】
【化８９】
2008521910.tif 000023
ここで、上記式（ＩＩ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ−低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；ｒは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択される；但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐがであり、そしてｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から選択される；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【０１６４】
好ましくは、Ｒ４は、１個〜３個の別個に選択された置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１個〜３個の別個に選択された置換基である。
【０１６５】
本発明の治療組成物または治療併用で有用な特定の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の全ての異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【０１６６】
当業者は、式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物の一部について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きい薬理活性を示し得ることを理解する。
【０１６７】
式（ＩＩ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニル（好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【０１６８】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【０１６９】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、さらに好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒが、それぞれ、０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である式（ＩＩ）の化合物は、好ましい。
【０１７０】
また、式（ＩＩ）の好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。さらに好ましい化合物では、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、ｐは、２であり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【０１７１】
また、さらに好ましい式（ＩＩ）の化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、ｍは、２であり、Ｘは、−ＣＨ２であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【０１７２】
式（ＩＩ）の好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４、さらに好ましくは、３である。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、そしてｐは、２であるか、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。
【０１７３】
（式（ＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
好ましい実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な式（ＩＩ）の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩＩ）（エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））で表されるか、または式（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物である：
【０１７４】
【化９０】
2008521910.tif 000024
式（ＩＩＩ）の化合物は、無水形態または水和形態であり得る。エゼチミベ化合物を含有する生成物は、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミベ処方として、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている。
【０１７５】
式（ＩＩ）の化合物は、当業者に周知の種々の方法（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第５，８４６，９６６号、第６，２０７，８２２号、第６，６２７，７５７号、第６，０９３，８１２号、第５，３０６，８１７号、第５，５６１，２２７号、第５，６８８，７８５号および第５，６８８，７８７号（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）および以下の実施例で開示された方法）により、調製できる。
【０１７６】
（式（ＩＶ）の置換アゼチジノン）
本発明の組成物、治療併用および方法で有用な別の代替的な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＶ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物またはそれらのエステルである：
【０１７７】
【化９１】
2008521910.tif 000025
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【０１７８】
式（ＩＶ）の化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１７９】
（式（Ｖ）の置換アゼチジノン）
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式（Ｖ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０１８０】
【化９２】
2008521910.tif 000026
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位環炭素と共にスピロ基
【０１８１】
【化９３】
2008521910.tif 000027
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【０１８２】
【化９４】
2008521910.tif 000028
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；
そしてＱが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【０１８３】
【化９５】
2008521910.tif 000029
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、別個に、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏまたは
【０１８４】
【化９６】
2008521910.tif 000030
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【０１８５】
【化９７】
2008521910.tif 000031
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１８６】
式（Ｖ）の化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１８７】
（式（ＶＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０１８８】
【化９８】
2008521910.tif 000032
ここで、上記式（ＶＩ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、別個に、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１個〜５個の置換基である。
【０１８９】
式（ＶＩ）の化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１９０】
（式（ＶＩＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩＩ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０１９１】
【化９９】
2008521910.tif 000033
ここで、
Ｒ１は、
【０１９２】
【化１００】
2008521910.tif 000034
である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【０１９３】
【化１００Ａ】
2008521910.tif 000035
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１９４】
【化１０１】
2008521910.tif 000036
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【０１９５】
【化１０２】
2008521910.tif 000037
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１９６】
【化１０３】
2008521910.tif 000038
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１９７】
式（ＶＩＩ）の化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１９８】
（式（ＶＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩＩＩＡ）および式（ＶＩＩＩＢ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【０１９９】
【化１０４】
2008521910.tif 000039
ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【０２００】
【化１０５】
2008521910.tif 000040
である；
Ｂ’は、
【０２０１】
【化１０６】
2008521910.tif 000041
である；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【０２０２】
【化１０７】
2008521910.tif 000042
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１個〜３個の基である；あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【０２０３】
（式（ＩＸ）のステロール吸収阻害剤）
別の実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＩＸ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０２０４】
【化１０８】
2008521910.tif 000043
ここで、上記式（ＩＸ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
【０２０５】
【化１０９】
2008521910.tif 000044
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；または
Ｒ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位環炭素と共にスピロ基
【０２０６】
【化１１０】
2008521910.tif 000045
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【０２０７】
【化１１１】
2008521910.tif 000046
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、または
Ｒ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【０２０８】
【化１１２】
2008521910.tif 000047
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、別個に、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【０２０９】
【化１１３】
2008521910.tif 000048
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１個〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０２１０】
式（ＩＸ）の化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，７５６，４７０号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０２１１】
（式（Ｘ）の置換アゼチジノン）
別の実施態様では、本発明の組成物および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（Ｘ）で表されるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【０２１２】
【化１１４】
2008521910.tif 000049
ここで、式（Ｘ）では：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択される；
Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【０２１３】
【化１１５】
2008521910.tif 000050
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、別個に、Ｒ３２−置換−Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、別個に、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；または
Ｒ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ｇ１は、別個に、以下の構造により表される：
【０２１４】
【化１１６】
2008521910.tif 000051
ここで、Ｒ３３は、別個に、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０２１５】
【化１１７】
2008521910.tif 000052
からなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、別個に、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択される；
Ｒ３５は、別個に、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択される；
Ｒ３６は、別個に、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｇ２は、以下の構造により表される：
【０２１６】
【化１１８】
2008521910.tif 000053
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ２６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
但し、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではない；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｌは、以下からなる群から選択される：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒであって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；そして
ｆ）
【０２１７】
【化１１９】
2008521910.tif 000054
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−からなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ別個に、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；または
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；
ｔは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ別個に、０〜４から選択される；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、それぞれ別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、１〜６である）であるか、あるいはアゼチジノンの３位の環炭素と共に、以下のスピロ基を形成する：
【０２１８】
【化１２０】
2008521910.tif 000055
ここで、Ｒ１２は、
【０２１９】
【化１２１】
2008521910.tif 000056
である；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、それぞれ別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；
そしてＱが結合であり、そしてＬが、
【０２２０】
【化１２２】
2008521910.tif 000057
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０２２１】
本発明の方法および併用ならびにこのような化合物を製造する方法で有用な式（Ｘ）の化合物の例は、米国特許出願番号第１０／１６６，９４２号（これは、２００２年６月１１日に出願され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０２２２】
（式（ＸＩ）〜（ＸＩＩＩ）の置換アゼチジノン）
本発明の有用な置換アゼチジノンの一例には、式（ＸＩ）で表されるものがある：
【０２２３】
【化１２３】
2008521910.tif 000058
ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである。
【０２２４】
さらに好ましい化合物には、式（ＸＩＩ）で表されるものがある：
【０２２５】
【化１２４】
2008521910.tif 000059
。
【０２２６】
別の有用な化合物は、式（ＸＩＩＩ）で表される：
【０２２７】
【化１２５】
2008521910.tif 000060
。
【０２２８】
他の有用な置換アゼチジノン化合物には、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号で開示されたもの）、４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカン酸エチル（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７で開示されたもの）、ジフェニルアゼチジノンおよび誘導体（これらは、  ｄｉｓｃｌｏｓｅｄ  ｉｎ  米国特許公報第２００２／００３９７７４号、第２００２／０１２８２５２号、第２００２／０１２８２５３号および第２００２／０１３７６８９号、第２００４／０６３９２９号、ＷＯ  ２００２／０６６４６４、米国特許第６，４９８，１５６号および第６，７０３，３８６号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている）が挙げられる。
【０２２９】
本発明の組成物、治療併用および方法で有用な他のステロール吸収阻害剤は、ＷＯ  ２００４／００５２４７、ＷＯ  ２００４／０００８０３、ＷＯ  ２００４／０００８０４、ＷＯ  ２００４／０００８０５、ＷＯ  ０２５００２７、公開された米国特許出願２００２／０１３７６８９で記載されており、Ｌ．Ｋｖａｅｒｎφら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４６５３−４６５６で記載された化合物があり、これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。Ｋｖａｅｒｎｏらの例証的な化合物は、以下である：
【０２３０】
【化１２６】
2008521910.tif 000061
式ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物は、公知方法により調製でき、これらには、上述の方法、および、例えば、以下で述べられた方法が挙げられる：ＷＯ  ９３／０２０４８、米国特許第５，３０６，８１７号および第５，５６１，２２７号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が、ヘテロ原子で中断されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載している；ＷＯ  ９４／１７０３８および米国特許第５，６９８，５４８（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、Ｑがスピロ環式（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）基である化合物の調製を記載している）；ＷＯ  ９５／０８５３２、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号、および米国再発行特許第３７，７２１号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載している）；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載している）；および米国特許出願番号第０８／４６３，６１９号（これは、１９９５年６月５日に出願され、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０〜２−基によりアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載している）。上記特許および刊行物の各々の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０２３１】
被験体に投与されるステロール吸収阻害剤の１日用量は、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約１０ｍｇ／日であり、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０２３２】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０２３３】
本発明の別の実施態様では、上記組成物または治療併用は、以下で述べる１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下化合物と併用して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物を含有する。
【０２３４】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜３回に分割した用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３５】
別の代替実施態様では、本発明の組成物、治療併用および方法は、さらに、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、１種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）とを含有でき、これらは、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、上述の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０２３６】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプター（これは、血漿に由来のＬＤＬに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす）の合成を促進できる。
【０２３７】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全１日用量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約５０グラム／日、好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲であり得る。
【０２３８】
代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル、と、１種またはそれ以上のＩＢＡＴ阻害剤とを含有できる。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低くできる。一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２３９】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体とを含有できる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適当なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン伸長放出錠剤）があり、これらは、Ｋｏｓから入手できる。
【０２４０】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４１】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、１種またはそれ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤とを含有でき、これは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くできる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４２】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、１種またはそれ以上のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（「ＣＥＴＰ」）阻害剤とを含有できる。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ内のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または移動に関与している。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、それらと共にまたは組み合わせて同時投与できる。
【０２４３】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０２４４】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、プロブコールまたはその誘導体とを含有でき、これらは、ＬＤＬのレベルを低くできる。
【０２４５】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４６】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤とを含有できる。
【０２４７】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２４８】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、魚油とを含有できる。一般に、魚油またはＯｍｅｇａ  ３脂肪酸の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０２４９】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、水溶性天然繊維（例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くできる。一般に、水溶性天然繊維の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５０】
別の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）とを含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くできる。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステルの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．５〜約２０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５１】
他の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）とを含有できる。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０２５２】
他の代替実施態様では、本発明の組成物または治療は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、単球およびマクロファージ阻害剤（例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化した環を備えたチロキシン化合物））、遺伝子療法および組換えタンパク質（例えば、組換えａｐｏ  Ｅ）の使用とを含有できる。一般に、これらの薬剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５３】
また、本発明では、ホルモン補充剤および組成物をさらに含有する組成物または治療併用も有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、その薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【０２５４】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ（例えば、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−、（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組合せ；これは、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの商品名で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手できる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５５】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約０．０１ｍｇから８ｍｇまで、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せには、以下が挙げられる：
（ａ）９種のエストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウムが挙げられる；これらは、Ｃｅｎｅｓｔｉｎの商品名で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できる；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；これは、Ｅｓｔｉｎｙｌの商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手できる；
（ｃ）エステル化エストロゲン組合せ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）；これらは、Ｅｓｔｒａｔａｂの商品名でＳｏｌｖａｙから入手でき、また、Ｍｅｎｅｓｔの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手できる；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロン硫酸）；これは、Ｏｇｅｎの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの商品名で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手できる；および
（ｅ）共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエクイリン）；これは、Ｐｒｅｍａｒｉｎの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手できる。
【０２５６】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般に、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ；これは、Ａｃｔｉｖｅｌｌａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手できる；
（ｂ）レベノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゲオン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ａｌｅｓｓｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手でき、また、Ｎｏｒｄｅｔｔｅの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手でき、また、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｄｅｍｕｌｅｎの商品名で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手でき、また、Ｚｏｖｉａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｄ）デソゲストレル（１３−メチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｅｔｔｅの商品名で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手できる；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの商品名で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手でき、また、ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そしてＯｖｃｏｎの商品名で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手できる；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３β−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ；これは、ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｌｅｎの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；および
（ｊ）共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグノ−４−エン−３）の組合せ；これは、ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる。
【０２５７】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン（これは、Ａｙｇｅｓｔｉｎの商品名で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｎｏｒの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、また、Ｎｏｒ−ＱＤの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；ノルゲストレル（これは、Ｏｖｒｅｔｔｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；微粉プロゲステロン（プレグノ−４−オン−３，２０−ジオン）（これは、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの商品名で、Ｓｏｌｖａｙから入手できる）；およびメドロキシプロゲステロンアセテート（これは、Ｐｒｏｖｅｒａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手できる）が挙げられる。
【０２５８】
別の代替実施態様では、本発明の組成物、治療併用または方法は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、１種またはそれ以上の肥満抑制薬とを含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジン酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α−遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベニド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質の代謝を増大する化合物（例えば、エポジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜約１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２５９】
本発明の組成物、治療併用または方法は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム（例えば、上記ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物）および脂質調節剤とは化学的に異なる１種またはそれ以上の血液調整剤とを含有でき、例えば、それらは、上述のステロール吸収阻害剤または脂質調節剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる原子配置を有するか、または異なる数の１種またはそれ以上の原子を有する。有用な血液調整剤には、抗凝血薬（例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓薬（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレンフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックス）；フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チノフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステロール、エポプロステロールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロフェン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファジリン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；ヘモレオロジック剤（ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝血防止剤；ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１’−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物ＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセ���ート）；Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本発明の組成物、治療併用または方法は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム（例えば、上記ＩＩ〜ＸＩＩＩの化合物）および脂質調節剤とは化学的に異なる１種またはそれ以上の心血管剤とを含有でき、それらは、このステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲレセプター活性化剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる配列の原子または異なる数の１個またはそれ以上の原子を有する。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォスダジル）；アドレナリン作動薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロル、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン刺激薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ベリンドブリルエルブミン）；血圧降下薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキソゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、���ルベジロール、マレイン酸シネパジド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トリフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物）。
【０２６１】
本発明の組成物、治療併用または方法は、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、１種またはそれ以上の抗糖尿病薬とを含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らし食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、リパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メフォルミンおよびブホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、ある種のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０２６２】
本発明の組成物および治療併用では、上記薬理剤または治療剤のいずれか２種、３種、４種またはそれ以上の混合物が使用できる。
【０２６３】
本発明は、活性成分（ここで、その活性成分は、別々に投与され得る）の組合せで処理することにより、上述の病気を治療することに関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形態で組み合わせることに関する。すなわち、２個の別々のユニット（上記のように、式（Ｉ）の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを含有する薬学的組成物および少なくとも１種のステロール低下化合物を含有する別の薬学的組成物）を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含有する。このキット形態は、これらの別々の成分を異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【０２６４】
さらに別の実施態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、脈管の状態、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、シトステロール血症、脈管炎症、卒中、糖尿病、および心血管状態からなる群から選択される疾患または状態を治療、低下または改善するか、および／またはステロールのレベルを低下させる方法を提供し、該方法は、該患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量と、１種またはそれ以上のコレステロール低下化合物とを投与する工程を包含する。
【０２６５】
式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種のコレステロール低下化合物とを含有する治療組成物および治療併用は、哺乳動物における腸でのコレステロールの吸収を阻止でき、例えば、脈管の状態（アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症）、卒中、肥満を治療および／または予防する際に、また、哺乳動物におけるコレステロールの血漿レベルを低下させる際に、有用であり得る。
【０２６６】
本発明の他の実施態様では、本発明の組成物および治療併用は、ステロールまたは５α−スタノールの吸収を阻害できるか、または以下からなる群から選択される少なくとも１種のステロールの血漿濃度を低くできる：植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）および／または５α−ステロール（例えば、コレスタノール、５α−カンペステロール、５α−シトステロール）、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１種のコレステロール低下化合物（例えば、上記ステロール吸収阻害剤）を含有する少なくとも１種の治療組成物または治療併用の有効量を投与することにより、低下できる。このステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲であり得る。全血液コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページ（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０２６７】
本発明の治療はまた、血管内におけるプラーク堆積物の大きさまたは存在を減らすことができる。このプラークの容量は、（ＩＶＵＳ）を使用して測定でき、ここで、極めて小さい超音波プローブは、当業者に周知の様式で、動脈に挿入されて、アテローム硬化型プラークを直接撮像して、その大きさを測定する。
【実施例】
【０２６８】
（実施例１、２、４、６、７、９、１９および１０の調製）
（スキーム１）
【０２６９】
【化１２７】
2008521910.tif 000062
（スキーム２）
【０２７０】
【化１２８】
2008521910.tif 000063
工程１：
ニートな２−（４−クロロフェニル）オキシランｉ（１０．１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルエタノールアミン（７．３６ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３０℃まで温め、そして１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し（およそ２１℃）、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で直接精製して、ジオールｉｉ（１３．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７１】
工程２：
ジオールｉｉ（１３．１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１１０ｍｌ）溶液に、０℃で、２０分間にわたって、ＳＯＣｌ２（５７ｍｌ）のＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）溶液を滴下した。このＳＯＣｌ２溶液の添加が完了した後、その反応混合物を還流状態まで温め、そして３．５時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液と共に激しく攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、ｉｉｉ（１４．２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を得た。塩化物ｉｉｉを直接使用するか、そのＨＣｌ塩に変換した。塩化物ｉｉｉをＣＨ２Ｃｌ２に溶解することにより、そして過剰の２Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加えることにより、塩化物ｉｉｉのＨＣｌ塩を調製した。この混合物を５分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去して、固形物として、塩化物ｉｉｉのＨＣｌ塩を得た。
【０２７２】
工程３：
ｉｉｉ（３．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（４０ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロアニリン（５．９７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、ピペラジン実施例２（２．９２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２７３】
工程４：
ピペラジン実施例２（２．９２ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２７ｍｌ）溶液に、室温で、Ｐｒｏｔｏｎ−Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン；Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（０．５２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（２．３５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして２１時間撹拌した。このジクロロエタンを真空中で除去し、次いで、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして７時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加え、その混合物を激しく攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、ピペラジン実施例１（２．１１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７４】
工程５：
ピペラジン実施例１（０．１３５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．３ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．０５２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで、その溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、過剰のＰＳ−ＴｓＯＨ樹脂に吸着させた。２時間後、この樹脂を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。次いで、この樹脂を、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨと共に、１時間撹拌し、濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、実施例１９（０．０８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７５】
工程６：
ピペラジン実施例１（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に、室温で、ＴＥＡ（すなわち、トリエチルアミン）（０．０９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および塩化ベンゼンスルホニル（０．０５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１２時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートＴＬＣ（すなわち、薄層クロマトグラフィー）（２０００μｍ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、スルホンアミド実施例６（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７６】
工程７：
ピペラジン実施例１（０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．７ｍｌ）溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゾイル（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴をゆっくりと室温まで温め、その反応混合物を２０時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、アミド実施例４（０．１３ｇ、０．２９ｇ）を得た。
【０２７７】
工程８：
ピペラジン実施例１（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、イソシアン酸シクロヘキシル（０．０８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして１７時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、その溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートＴＬＣ（２０００μｍ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、尿素実施例７（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７８】
工程９：
ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍｌ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を還流状態まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、フェニルオキシム（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を得た。このフェニルオキシムをＤＭＦ（すなわち、ジメチルホルムアミド）（５５ｍｌ）に吸収させ、そして室温で、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．４３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２３時間撹拌し、次いで、水を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、塩化ベンゾヒドロキシモイルを得、これを、直接使用した。
【０２７９】
ピペラジン実施例１（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、室温で、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）および上記のように調製した塩化ベンゾヒドロキシモイル（０．２８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。次いで、この溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミドキシム実施例９（０．４４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８０】
工程１０：
アミドキシム実施例９（０．０７４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．００３ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で、１８時間撹拌し、次いで、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取プレートＴＬＣ（２０００μｍ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｏ−メチルアミドキシム実施例１０（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
【０２８１】
（実施例３の調製）
【０２８２】
【化１２９】
2008521910.tif 000064
工程７（上記）において、塩化ベンゾイルに代えて、塩化アセチルを使用したこと以外は、実施例４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１から、実施例３を調製した。
【０２８３】
（実施例５の調製）
【０２８４】
【化１３０】
2008521910.tif 000065
工程６（上記）において、塩化ベンゼンスルホニルに代えて、塩化メタンスルホニルを使用したこと以外は、実施例６を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１から、実施例５を調製した。
【０２８５】
（実施例８の調製）
【０２８６】
【化１３１】
2008521910.tif 000066
工程８（上記）において、イソシアン酸シクロヘキシルに代えて、イソシアン酸フェニルを使用したこと以外は、実施例７を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１から、実施例８を調製した。
【０２８７】
（実施例１１の調製）
【０２８８】
【化１３２】
2008521910.tif 000067
スキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１から、実施例１１を調製した。
【０２８９】
（実施例１２の調製）
【０２９０】
【化１３３】
2008521910.tif 000068
スキーム１、工程３（上記）において、ｉｉｉに代えて、ｉｉｉのＨＣｌ塩を使用し、２，４−ジクロロアニリンに代えて、２−クロロアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、そしてスキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１２を調製した。
【０２９１】
（実施例１３の調製）
【０２９２】
【化１３４】
2008521910.tif 000069
スキーム１、工程３（上記）において、ｉｉｉに代えて、ｉｉｉのＨＣｌ塩を使用し、２，４−ジクロロアニリンに代えて、３−クロロアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、そしてスキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１３を調製した。
【０２９３】
（実施例１４の調製）
【０２９４】
【化１３５】
2008521910.tif 000070
スキーム１、工程３（上記）において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−クロロアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩを加え、そしてスキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１４を調製した。
【０２９５】
（実施例１５の調製）
【０２９６】
【化１３６】
2008521910.tif 000071
スキーム１、工程３（上記）において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、そしてスキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１５を調製した。
【０２９７】
（実施例１６の調製）
【０２９８】
【化１３７】
2008521910.tif 000072
スキーム１、工程３（上記）において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、２，４−ジメトキシアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、そしてスキーム２、工程５（上記）において、ベンズアルデヒドに代えて、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１６を調製した。
【０２９９】
（実施例１７の調製）
【０３００】
【化１３８】
2008521910.tif 000073
スキーム１、工程３（上記）において、ｉｉｉに代えて、ｉｉｉのＨＣｌ塩を使用し、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−クロロアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、そしてＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えたこと以外は、実施例４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１７を調製した。
【０３０１】
（実施例１８の調製）
【０３０２】
【化１３９】
2008521910.tif 000074
スキーム１、工程３（上記）において、ｉｉｉに代えて、ｉｉｉのＨＣｌ塩を使用し、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−クロロアニリンを使用し、プロピオニトリルに代えて、アセトニトリルを使用し、ＮａＩ（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加え、そして工程７（上記）において、塩化ベンゾイルに代えて、塩化３，４−ジフルオロベンゾイルを使用したこと以外は、実施例４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例１８を調製した。
【０３０３】
（実施例２０〜１１０の調製）
【０３０４】
【化１４０】
2008521910.tif 000075
【０３０５】
【化１４１】
2008521910.tif 000076
【０３０６】
【化１４２】
2008521910.tif 000077
【０３０７】
【化１４３】
2008521910.tif 000078
【０３０８】
【化１４４】
2008521910.tif 000079
パラレル合成アプローチを使用して、以下の方法により、実施例２０〜１１０を調製した。
【０３０９】
（スキーム３）
【０３１０】
【化１４５】
2008521910.tif 000080
ピペラジン実施例１（これは、上記のようにして、調製した）（０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＭｅ４Ｎ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．１１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、１％酢酸／ジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液（１００ｍｌ）に溶解した。得られた混合物のアリコート（１ｍｌ）を、ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６個のウェルに加えた。次いで、ＴＥＣＡＮ液体ハンドラーを経由して、これらのウェルの各々に、９６種の異なるアルデヒドまたはケトン（これらは、以下の表Ｉで示す）（１．０Ｍ  ＭｅＣＮ溶液、１５０μｌ）を加えた。
【０３１１】
（表Ｉ：使用したアルデヒド／ケトン）
【０３１２】
【化１４６】
2008521910.tif 000081
【０３１３】
【化１４７】
2008521910.tif 000082
【０３１４】
【化１４８】
2008521910.tif 000083
【０３１５】
【化１４９】
2008521910.tif 000084
【０３１６】
【化１５０】
2008521910.tif 000085
【０３１７】
【化１５１】
2008521910.tif 000086
【０３１８】
【化１５２】
2008521910.tif 000087
【０３１９】
【化１５３】
2008521910.tif 000088
。
【０３２０】
次いで、このプレートを密封し、そして室温で、３日間振盪した。次いで、このプレートの各ウェルに、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（すなわち、トルエンスルホン酸基で官能化された微細多孔性樹脂；これは、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）（１００ｍｇ）を加えた。次いで、このプレートを再密封し、そして２時間振盪した。このプレートの底部を開き、そして９６ウェルプレートの対応する２ｍＬウェルにて、各ウェルからの濾液を集めた。各ウェルにある樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄し、続いて、ＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。次いで、このプレートの底部を再密封し、そして各ウェルに、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）のアリコートを加えて、このＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂に結合された粗生成物を除去した。このプレートを密封し、そして２時間振盪した。このプレートの底部を開き、そして各ウェルからの濾液を、９６ウェルプレートの対応する２ｍＬウェルにて集めた。各ウェルにある樹脂をＭｅＯＨ（１×）で洗浄した。各ウェルからのアリコートを、ＬＣ／ＭＳ分析のために取り出した。ＴＥＣＡＮ液体ハンドラーを使用して、各ウェルからの残留している溶液を、９６個の対応する２−ドラムバーコードバイアルに移した。次いで、ＳＰＥＥＤＶＡＣコンセントレーターを使用して、これらのバイアルの各々から溶媒を除去して、粗生成物Ｉを得た。
【０３２１】
ＬＣ／ＭＳ分析により、殆どの粗生成物Ｉは、出発ピペラジン実施例１の１０〜４０％を含有していることが明らかとなった。また、ＴＬＣ（すなわち、薄層クロマトグラフィー）分析により、この濾液には、所望生成物が存在していることが判明した。次いで、これらの濾液を、ＴＥＣＡＮ液体ハンドラーにより、９６個の対応するＢＯＨＤＡＮ  ＭＩＮＩＢＬＯＣＫカートリッジ（これらは、およそ１００ｍｇのＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を含有する）に移した。これらのカートリッジを密封し、そして２０時間振盪した。次いで、真空中にて、各カートリッジから溶媒を除去し、この樹脂を、各カートリッジにて、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＭｅＯＨ（３×、１．５ｍｌ）で洗浄した。次いで、各カートリッジにある樹脂に、３．５Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１）溶液（１．５ｍｌ）を加えて、このＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂に結合された粗生成物を除去した。これらのカートリッジを密封し、そして２０時間振盪した。各カートリッジからの溶媒を濾過により集め、そして各カートリッジにある樹脂を、８時間にわたって、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）で処理した。濾過により溶媒を除去し、そして９６個の対応する２−ドラムバーコードバイアルにおいて、濾液を合わせた。各バイアルからのアリコートをＬＣ／ＭＳで分析し、そして各バイアルからの残留している溶媒を真空中で除去して、粗生成物ＩＩを得た。
【０３２２】
生成物ＩからのＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を、このプレートからのＭｅＯＨと共に、手動で、ＢＯＨＤＡＮ  ＭＩＮＩＢＬＯＣＫの９６個の対応するカートリッジに移した。次いで、各カートリッジからの溶媒を濾過により除去し、そして各カートリッジにある樹脂を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の３．５Ｎ  ＮＨ３（１：１、１８時間、１．５ｍｌ）で処理した。各カートリッジからの濾液を集め、そして各カートリッジにある樹脂を、再度、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の３．５Ｎ  ＮＨ３（１：１、８時間、１．５ｍｌ）で処理した。これらの濾液を対応する生成物Ｉと合わせ、そして合わせた各濾液からのアリコートをＬＣ／ＭＳ分析にかけた。各試料からの溶媒を真空中で除去して、生成物ＩＩＩを得た。
【０３２３】
もし、ＬＣ／ＭＳ分析により、生成物ＩＩに十分に量の所望生成物が存在していることが判明したなら、生成物ＩＩＩに、生成物ＩＩを加えた。合わせた生成物を、ＤＣＥ／ＭｅＣＮ（すなわち、ジクロロエタン／アセトニトリル、１：１、３ｍｌ）と共に、９６個の対応するＢＯＨＤＡＮ  ＭＩＮＩＢＬＯＣＫカートリッジ（これは、ＰＳ−ＮＣＯ樹脂（イソシアネート基で官能化されたポリスチレン；Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）（６当量）を含有する）に移した。これらのカートリッジに蓋をし、そして３日間振盪した。生成物を個々のバイアルに濾過し、この樹脂をＤＣＥ／ＭｅＣＮ（１：１、２×、０．５ｍｌ）で洗浄した。各バイアルからのアリコートを、ＬＣ／ＭＳ分析のために取り出し、そしてＳＰＥＥＤＶＡＣコンセントレーターを使用して、残留している溶媒を除去して、所望生成物である実施例２０〜１１０を得た。
【０３２４】
（実施例１１１〜１５４および１７１の調製）
【０３２５】
【化１５４】
2008521910.tif 000089
【０３２６】
【化１５５】
2008521910.tif 000090
【０３２７】
【化１５６】
2008521910.tif 000091
以下のパラレル合成方法を使用して、実施例１１１〜１５４および１７１を調製した。
【０３２８】
（スキーム４）
【０３２９】
【化１５７】
2008521910.tif 000092
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの４８個のウェルに、ピペラジン実施例１（１ｍｌ、０．０２３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：アセトニトリル（１：１）ストック溶液を加えた。このプレートに、ジクロロメタン（０．１４ｍｌ、０．０７ｍｍｏｌ）中の個々の各イソシアネート（ＲＮＣＯ）（表ＩＩ、以下）の０．５Ｍストック溶液を加え、次いで、これを、密封し、そして２５℃で、２０時間振盪した。次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、第二マイクロタイタープレート（これは、ＰＳ−イソシアネート樹脂（すなわち、イソシアネート基で官能化されたポリスチレン樹脂、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）（０．０４６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（すなわち、トリス−（２−アミノエチル）アミン基で官能化されたポリスチレン樹脂、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から市販されている）（０．０４２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有する）に濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（アセトニトリル）（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、このプレートを取り外し、底部プレートを密封し、次いで、２５℃で、１６時間振盪した。次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、９６ウェル収集プレートに濾過した。上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、そして上部プレートを取り外した。この収集プレートで得られた溶液をバイアルに移し、そしてＳＰＥＥＤＶＡＣを使用して、真空中で溶媒を除去した。得られた試料をＬＣ／ＭＳで評価し、＞７０％純粋であるものを上で列挙している。
【０３３０】
（表ＩＩ：使用したイソシアネート）
【０３３１】
【化１５８】
2008521910.tif 000093
【０３３２】
【化１５９】
2008521910.tif 000094
【０３３３】
【化１６０】
2008521910.tif 000095
【０３３４】
【化１６１】
2008521910.tif 000096
【０３３５】
【化１６２】
2008521910.tif 000097
【０３３６】
【化１６３】
2008521910.tif 000098
。
【０３３７】
（実施例１５５〜１７０および１７２〜２３３の調製）
【０３３８】
【化１６４】
2008521910.tif 000099
【０３３９】
【化１６５】
2008521910.tif 000100
【０３４０】
【化１６６】
2008521910.tif 000101
【０３４１】
【化１６７】
2008521910.tif 000102
【０３４２】
【化１６８】
2008521910.tif 000103
以下のパラレル合成方法を使用して、実施例１５５〜１７０および１７２〜２３３を調製した。
【０３４３】
（スキーム５）
【０３４４】
【化１６９】
2008521910.tif 000104
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの９６個のウェルに、ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（すなわち、ＥＤＣ−１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドで官能化したポリスチレン−Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから市販されている）（０．０８２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペラジン実施例１（０．０２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（すなわち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．０３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：２）ストック溶液（１ｍｌ）を加えた。これらのウェルに、個々の酸（ＲＣＯＯＨ）（表ＩＩＩ、以下）（０．０４２ｍｌ、０．０４２ｍｍｏｌ）の各々の１Ｍストック溶液を加え、次いで、これを、密封し、そして２５℃で、１８時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、第二マイクロタイタープレート（これは、ＰＳ−イソシアネート樹脂（３当量、０．０７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（８当量、０．１７ｍｍｏｌ）を含有する）に濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（アセトニトリル）（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した後、このプレートを取り外し、底部マイクロタイタープレートを密封し、次いで、２５℃で、１６時間振盪した。次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、９６ウェル収集プレートに濾過した。上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄し、そしてプレートを取り外した。この収集プレートで得られた溶液をバイアルに移し、そしてＳＰＥＥＤＶＡＣを使用して、真空中で溶媒を除去した。得られた試料をＬＣ／ＭＳで評価し、＞７０％純粋であるものを上で示している。
【０３４５】
（表ＩＩＩ：実施例１５５〜１７０および１７２〜２３３を調製するのに使用されるカルボン酸）
【０３４６】
【化１７０】
2008521910.tif 000105
【０３４７】
【化１７１】
2008521910.tif 000106
【０３４８】
【化１７２】
2008521910.tif 000107
【０３４９】
【化１７３】
2008521910.tif 000108
【０３５０】
【化１７４】
2008521910.tif 000109
【０３５１】
【化１７５】
2008521910.tif 000110
【０３５２】
【化１７６】
2008521910.tif 000111
【０３５３】
【化１７７】
2008521910.tif 000112
【０３５４】
【化１７８】
2008521910.tif 000113
【０３５５】
【化１７９】
2008521910.tif 000114
。
【０３５６】
（実施例２３４〜２４６の調製）
（スキーム６）
【０３５７】
【化１８０】
2008521910.tif 000115
工程１：
【０３５８】
【化１８１】
2008521910.tif 000116
エタノールアミン（３ｇ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７ｇ）およびＭｇＳＯ４（１５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で撹拌した（４時間）。その溶液を濾過し、そして濃縮し、それにより、濃厚油状物として、このイミンを得た。このイミンをＭｅＯＨに吸収させ、そして０℃まで冷却した。０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ）を少しずつ加えた。ＮａＢＨ４を加えた後、その反応物を２５℃まで温め、そして０．５時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。この混合物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残渣をＥｔ２Ｏで抽出した。水層を０℃まで冷却し、そしてＮａＯＨペレットを加えることにより、塩基性にした（ｐＨ＝１１〜１２）。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、濃厚油状物として、アミノ−アルコール（６．５ｇ、７０％）を得た。
【０３５９】
工程２：
【０３６０】
【化１８２】
2008521910.tif 000117
アミノ−アルコール（３９０ｍｇ）、ブロモ−ケトン（５００ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３８０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして２５℃で撹拌した（１９時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、６１０ｍｇ（９０％）のケト−アルコールが得られた。
【０３６１】
工程３：
【０３６２】
【化１８３】
2008521910.tif 000118
このケト−アルコール（６１０ｍｇ）をＭｅＯＨに吸収させた。水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ）を加え、その溶液を２５℃で撹拌した（２０時間）。この溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、そして濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。その混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、無色油状物として、５４０ｍｇ（８８％）のジオールを得た。
【０３６３】
工程４：
【０３６４】
【化１８４】
2008521910.tif 000119
このジオール（５４０ｍｇ）およびＳＯＣｌ２（４９３ｍｇ）をＤＣＥに吸収させ、そして４時間還流した（８５℃）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、ジ−クロロ−アミンを得た。この物質を、何らさらに精製することなく、使用した。
【０３６５】
工程５：
【０３６６】
【化１８５】
2008521910.tif 000120
このジクロロ−アミン（２００ｍｇ）および２，４−ジクロロアニリン（２６９ｍｇ）をＥｔＣＮ（すなわち、プロピオニトリル）に吸収させ、そして１１０℃で加熱した（１８時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、２４ｍｇ（１０％）の実施例２３４が得られた。
【０３６７】
表ＩＶで概説した適切な試薬を使用して、スキーム６で記述された手順と同じ手順に従って、以下の実施例を調製した。表ＩＶのブロモケトンは、例えば、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＡｃｒｏｓから市販されている。
【０３６８】
（表ＩＶ）
【０３６９】
【化１８６】
2008521910.tif 000121
【０３７０】
【化１８７】
2008521910.tif 000122
【０３７１】
【化１８８】
2008521910.tif 000123
。
【０３７２】
（実施例２４７の調製）
（スキーム７）
【０３７３】
【化１８９】
2008521910.tif 000124
工程１：
【０３７４】
【化１９０】
2008521910.tif 000125
このアルデヒド（２ｇ）およびＣＨ２Ｉ２（１．８ｍｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に吸収させ、そして０℃まで冷却した。その反応物に、メチルリチウム−ＬｉＢｒ錯体（１．５Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液２０ｍＬ）を滴下した。その混合物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、２５℃で、１時間撹拌した。この混合物を氷に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物として、エポキシド（２．２ｇ、１００％）が得られた。
【０３７５】
工程２：
【０３７６】
【化１９１】
2008521910.tif 000126
このエポキシド（２．４ｇ）およびアミノ−アルコール（２．９７ｇ）を、１００℃（１８時間）で、そのまま加熱した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３／１のＣＨ２Ｃｌ２／アセトン、ＳｉＯ２）で精製して、異性体の混合物として、３ｇ（５８％）のジオールを得た。
【０３７７】
工程３：
【０３７８】
【化１９２】
2008521910.tif 000127
ジオール（２５０ｍｇ）およびＳＯＣｌ２（０．２ｍｌ）の混合物をＤＣＥに吸収させ、そして７０℃で加熱した（４５分間）。その溶液を冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、１８７ｍｇ（６７％）のジクロロ−アミンを得た。この物質を、何らさらに精製することなく、使用した。
【０３７９】
工程４：
【０３８０】
【化１９３】
2008521910.tif 000128
このジクロロ−アミン（１８７ｍｇ）、２，４−ジクロロアニリン（２４２ｍｇ）およびＮａＩ（５０ｍｇ）をＥｔＣＮに吸収させ、そして１００℃で加熱した（１９時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この物質は、所望生成物および非環化中間体を含有していた。残渣をＥｔＣＮに吸収させ、そしてＮａＩ（５０ｍｇ）を加えた。その溶液を１００℃で加熱した（１８時間）。この溶液を、以前のようにして、ワークアップした。薄層分取クロマトグラフィー（９／１ヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）で精製すると、黄色油状物として、４７ｍｇ（２０％）の実施例２４７が得られた。
【０３８１】
（実施例２４８の調製）
【０３８２】
【化１９４】
2008521910.tif 000129
スキーム７（上記）の工程２において、ピリジルエポキシドに代えて、３−クロロスチレンオキシド（これは、工程１、スキーム７のように調製した）を使用したこと以外は、実施例２４７を調製するのに使用した方法と類似の様式で、ピペラジン実施例２４８を調製した。
【０３８３】
（実施例２４９の調製）
（スキーム８）
【０３８４】
【化１９５】
2008521910.tif 000130
ＮＨピペラジン実施例１（１００ｍｇ）、Ｐｈ３Ｂｉ（３８５ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０６ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２ｍｌ）をトルエンに吸収させ、そして１１５℃で加熱した（１８時間）。その溶液を濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（１０／１ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）で精製すると、白色固形物として、７８ｍｇ（６４％）の実施例２４９が得られた。
【０３８５】
（実施例２５０の調製）
（スキーム９）
【０３８６】
【化１９６】
2008521910.tif 000131
ＮＨピペラジン実施例１（５４０ｍｇ）および無水イサト酸（４１０ｍｇ）を、２５℃で撹拌した（１８時間）。さらに多くの無水イサト酸（４００ｍｇ）を加え、その混合物を６０℃で撹拌した（１８時間）。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、白色固形物として、２６８ｍｇ（３７％）の実施例２５０が得られた。
【０３８７】
（実施例２５１〜２５３の調製）
（スキーム１０）
【０３８８】
【化１９７】
2008521910.tif 000132
ＮＨピペラジン実施例１（２２０ｍｇ）、ＥＤＣ（すなわち、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（２４５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（すなわち、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）（１７２ｍｇ）、酸（１０８ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２０６ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして２５℃で撹拌した（１８時間）。その溶液をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、固形物が得られた。この固形物をＥｔ２Ｏで倍散した。白色固形物を集め、そして乾燥して、１２５ｍｇ（４２％）の実施例２５１を得た。
【０３８９】
スキーム１０で記述した手順に従って、適切な試薬を使用して、以下の実施例を調製した。ＷＯ  ００／６６５５８または米国特許第６，３９１，８６５号（これらの両方の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている）で記載された方法により、表Ｖのカルボン酸を調製した。
【０３９０】
（表Ｖ）
【０３９１】
【化１９８】
2008521910.tif 000133
。
【０３９２】
（実施例２５４の調製）
（スキーム１１）
【０３９３】
【化１９９】
2008521910.tif 000134
スキーム８において上で記述した手順を使用して、実施例２５１から、実施例２５４を調製した。
【０３９４】
（実施例２５５の調製）
（スキーム１２）
【０３９５】
【化２００】
2008521910.tif 000135
実施例２５１（４０ｍｇ）を、２５℃で、ＴＨＦに吸収させた。ＮａＨ（６０重量％オイル分散液１５ｍｇ）を加えた。１０〜１５分後、臭化ベンジル（３０ｍｇ）を加え、その溶液を２５℃で撹拌した（１８時間）。この溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）でで精製すると、油状物として、１４ｍｇ（２９％）のＮ−ベンジル類似物実施例２５５が得られた。
【０３９６】
（実施例２５６の調製）
（スキーム１３）
【０３９７】
【化２０１】
2008521910.tif 000136
工程１：
【０３９８】
【化２０２】
2008521910.tif 000137
アセト酢酸エチル（７．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（７．１ｇ、５８ｍｍｏｌ）、およびＭｇＳＯ４（５ｇ）をベンゼンに吸収させ、そして２５℃で、２４時間撹拌した。濾過し濃縮すると、オキシムが得られた。
【０３９９】
工程２：
【０４００】
【化２０３】
2008521910.tif 000138
このオキシム（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に吸収させ、そして０℃まで冷却した。その溶液に、０℃で、ＳｎＣｌ４（４．３ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）を滴下した。この溶液を、０℃で、１時間撹拌した。この溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、無色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、４１５ｍｇ（３５％）のエナミドが得られた。
【０４０１】
工程３：
【０４０２】
【化２０４】
2008521910.tif 000139
このエナミド（４１５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４００ｍｇ）をピリジンに吸収させた。その混合物を、１００℃で、４時間加熱した。この溶液を冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、褐色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（９／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、３３０ｍｇ（８０％）のピラゾールが得られた。
【０４０３】
工程４：
【０４０４】
【化２０５】
2008521910.tif 000140
このエステル（５４５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）をジオキサン／ＥｔＯＨに吸収させた。その溶液を、７５℃で、２４時間加熱した。この溶液を濃縮した。この溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（ｐＨ＝２〜３）で酸性化した。得られた白色沈殿物を集め、そして高真空下にて乾燥した。白色粉末（３１４ｍｇ、６４％）として、この酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、δ  ２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、５Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１３Ｈ１５Ｏ３Ｎ（ＭＨ＋）についての計算値  ２４７．１０８３；実測値：２４７．１０８９。
【０４０５】
工程５：
【０４０６】
【化２０６】
2008521910.tif 000141
。
【０４０７】
（実施例２５７〜２６２の調製）
（スキーム１４）
【０４０８】
【化２０７】
2008521910.tif 000142
工程１：
【０４０９】
【化２０８】
2008521910.tif 000143
４−クロロ−ケイ皮酸（３０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１８．３ｇ）を、０℃で、ＴＨＦ（３００ｍｌ）に吸収させた。０℃で、クロロギ酸エチル（１７．３ｍｌ）を滴下した。そのスラリーを、０℃で、１時間撹拌した。濾過によりＥｔ３ＮＨＣｌを除去し、そして濾液を冷水に直接濾過した。この濾液を冷ＴＨＦで洗浄した。その溶液を氷浴に入れ、そしてＮａＢＨ４（１３．２ｇ）を少しずつ加えた（気体の発生を伴う）。この氷浴を取り外し、そして得られた溶液を、２５℃で撹拌した（１６時間）。その反応を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。ジエチルエーテルを加え、その混合物を、２５℃で、３時間撹拌した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、２３．５グラム（収率８５％）のアルコールが得られ、これは、ゆっくりと固化した。
【０４１０】
工程２：
【０４１１】
【化２０９】
2008521910.tif 000144
このアルコール（２３．５ｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１７．８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に吸収させ、そして０℃まで冷却した（機械攪拌機）。０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（すなわち、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）（３８グラム）を少しずつ加えた。その混合物を２５℃まで温め、その温度で、１６時間撹拌した。この溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、１６．５グラム（６４％）のラセミエポキシドが得られた。
【０４１２】
工程３：
【０４１３】
【化２１０】
2008521910.tif 000145
−２０℃で、水素化ナトリウム（４．３ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。エポキシ−アルコール（１６．５ｇ）を加え、その反応混合物を、−２０℃で、０．５時間撹拌した。−２０℃で、ヨードメタン（１９ｇ）を加え、そして得られた反応混合物を、その温度で、４０分間撹拌した。この反応混合物を２５℃まで温め、その温度で、３時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび水の混合物に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過すると、メチルエーテル（１４．６ｇ、８２％）が得られた。この物質を、何らさらに精製することなく、使用した。
【０４１４】
工程４：
【０４１５】
【化２１１】
2008521910.tif 000146
このメチルエーテル（１４．６ｇ）およびＮ−メチル−エタノールアミン（５．５ｇ）を、そのまま加熱した（１３０℃、２４時間）。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＡｃに次いで、ＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、粘稠な油状物として、ジオール（１５ｇ、７５％）が得られた。
【０４１６】
工程５：
【０４１７】
【化２１２】
2008521910.tif 000147
このジオール（７ｇ）およびＳＯＣｌ２（４．７ｍｌ）をＤＣＥ（５０ｍｌ）に吸収させ、そして１００℃まで加熱した（３時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でゆっくりとクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、ジ−クロロアミン（７．２ｇ、９１％）を得た。この物質を、何らさらに精製することなく、使用した。
【０４１８】
工程６：
【０４１９】
【化２１３】
2008521910.tif 000148
このジクロロ−アミン（７．２ｇ）および２，４−ジクロロアニリン（１１．５ｇ）を、プロピオニトリル中にて、加熱した（１００℃、２４時間）。溶液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨに次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトン、ＳｉＯ２）で２回精製すると、濃厚油状物として、シスおよびトランスピペラジン、実施例２５７および２５８（８．０５グラム、８５％、１０／１のシス／トランス比）が得られ、これは、放置すると、固化した．
工程７：
【０４２０】
【化２１４】
2008521910.tif 000149
シス−Ｎ−メチルピペラジン実施例２５７（２ｇ）、プロトンスポンジ（すなわち、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン）（０．３２ｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（１．４ｇ）を、ＤＣＥ中にて、加熱した（９０℃、２０時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに吸収させ、そして還流状態で、７時間加熱した。この溶液を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、黄色油状物として、ＮＨピペラジン実施例２５９（１．３ｇ、６７％）が得られた。
【０４２１】
工程８：
【０４２２】
【化２１５】
2008521910.tif 000150
ＮＨ−ピペラジン実施例２５９（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（３４ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。ＭｅＳＯ２Ｃｌ（３５ｍｇ）を加え、その溶液を２５℃で撹拌した（１６時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、黄色油状物として、スルホンアミド実施例２６０（７７ｍｇ、６４％）が得られた。
【０４２３】
適切な試薬（表ＶＩ）を使用して、スキーム１４における工程８に従って、以下の実施例を調製した。
【０４２４】
（表ＶＩ）
【０４２５】
【化２１６】
2008521910.tif 000151
【０４２６】
【化２１７】
2008521910.tif 000152
。
【０４２７】
（実施例２６３〜２６６の調製）
スキーム１５で示すように、スキーム１４で記述した手順と類似の手順を使用して、実施例２６３〜２６６を調製した。
【０４２８】
（スキーム１５）
【０４２９】
【化２１８】
2008521910.tif 000153
スキーム１４の工程８で概説した手順に従って、スキーム１５で示した適切な塩化スルホニルおよびピペラジン実施例２６４から、表ＶＩＩで示した実施例を調製した。
【０４３０】
（表ＶＩＩ）
【０４３１】
【化２１９】
2008521910.tif 000154
。
【０４３２】
（実施例２６７〜２７０の調製）
（スキーム１６）
【０４３３】
【化２２０】
2008521910.tif 000155
ＮＨ−ピペラジン実施例２５９（１００ｍｇ）、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４０ｍｇ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１１０ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、２５℃で、撹拌した（１６時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、４４ｍｇ（３３％）の実施例２６７が得られた。
【０４３４】
スキーム１６で記述した手順と同じ手順に従って、適切なアルデヒドから、以下の実施例を調製した。
【０４３５】
（表ＶＩＩＩ）
【０４３６】
【化２２１】
2008521910.tif 000156
スキーム１５のピペラジン実施例２６４およびスキーム１６の手順を使用して、以下の実施例を調製した。適切な試薬は、以下で列挙されている（表ＩＸ）。
【０４３７】
（表ＩＸ）
【０４３８】
【化２２２】
2008521910.tif 000157
。
【０４３９】
（実施例２７１〜２７２の調製）
（スキーム１７）
【０４４０】
【化２２３】
2008521910.tif 000158
ＮＨ−ピペラジン実施例２５９（１００ｍｇ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（６９ｍｇ）、ｉＰｒＮＥｔ（６７ｍｇ）および酸（４８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。その溶液を、２５℃で撹拌した（１６時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、アミド実施例２７１（２０ｍｇ、１４％）が得られた。
【０４４１】
スキーム１５で示したピペラジン実施例２６４を使用して、スキーム１７で記述した手順に従って、以下の実施例を調製した。適切な試薬は、以下で列挙されている（表Ｘ）。
【０４４２】
（表Ｘ）
【０４４３】
【化２２４】
2008521910.tif 000159
。
【０４４４】
（実施例２７３〜２７４の調製）
（スキーム１８）
【０４４５】
【化２２５】
2008521910.tif 000160
工程１：
スキーム１４、工程７で先に記述したようにして、トランス−ピペラジン実施例２５８をＮＨピペラジン実施例２７３に変換した。
【０４４６】
工程２：
スキーム１６で記述した手順に従って、ＮＨピペラジン実施例２７３と４−シアノベンズアルデヒドとを反応させて、実施例２７４を得た。
【０４４７】
（実施例２７５の調製）
（スキーム１９）
【０４４８】
【化２２６】
2008521910.tif 000161
対応するシス異性体について記述した手順（スキーム１７）を使用して、実施例２７５を調製した。
【０４４９】
（実施例２７６〜２７７の調製）
（スキーム２０）
【０４５０】
【化２２７】
2008521910.tif 000162
工程１：
ＮＨ−ピペラジン実施例２６４（１０８ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。三臭化ホウ素（０．１３ｍｌ）を加え、そして得られた溶液を、２５℃で撹拌した（１６時間）。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗生成物である実施例２７６を、何らさらに精製することなく、使用した。
【０４５１】
工程２：
上記手順（スキーム１８）に従って、アミノ−アルコール実施例２７６（４６０ｍｇ）と４−メトキシベンズアルデヒドとを反応させて、実施例２７７を得た。
【０４５２】
（実施例２７８の調製）
（スキーム２１）
【０４５３】
【化２２８】
2008521910.tif 000163
Ｎ−ベンジルピペラジン実施例２７７（１６０ｍｇ）およびＮａＨ（４６ｍｇ、６０重量％オイル分散液）をＤＭＦに吸収させた。次いで、４−フルオロ−シアノベンゼン（１００ｍｇ）を加え、そして得られた溶液を２５℃で撹拌した（４時間）。その反応物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（５／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、４ｍｇ（２％）のエーテル実施例２７８が得られた。
【０４５４】
（実施例２７９〜２８０の調製）
（スキーム２２）
【０４５５】
【化２２９】
2008521910.tif 000164
工程１：
【０４５６】
【化２３０】
2008521910.tif 000165
ピペラジン実施例２５７（１．３ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。三臭化ホウ素（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液１７ｍＬ）を加え、その溶液を、２５℃で撹拌した（１６時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＥｔＯＡｃ）で精製すると、臭化物（１．１ｇ、７０％）が得られた。
【０４５７】
工程２：
【０４５８】
【化２３１】
2008521910.tif 000166
この臭化物（１．２ｇ）およびＮａＮ３（３４０ｍｇ）をＤＭＳＯに吸収させ、そして２５℃で撹拌した（７２時間）。その溶液をＥｔ２Ｏと水の間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、アジド（１ｇ、９４％）を得た。
【０４５９】
工程３：
【０４６０】
【化２３２】
2008521910.tif 000167
このアジド（５００ｍｇ）およびＰＰｈ３（６４０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に吸収させ、そして還流状態で（６５℃）、２時間加熱した。水（４ｍｌ）を加え、その混合物を４０℃撹拌した（１６時間）。この混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ中の４％の７Ｎ  ＮＨ３、ＳｉＯ２）で精製すると、アミン実施例２８０（３４０ｍｇ、８８％）が得られた。
【０４６１】
（実施例２８１〜２８２の調製）
（スキーム２３）
【０４６２】
【化２３３】
2008521910.tif 000168
アミン実施例２８０（１６０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（９５ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。塩化シクロプロピルスルホニル（８８ｍｇ）を加え、その溶液を、２５℃で撹拌した（１６時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の８％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、１３８ｍｇ（６８％）の実施例２８１が得られた。
【０４６３】
【化２３４】
2008521910.tif 000169
塩化ベンゼンスルホニルを使用して、先に記述した手順（スキーム２３）に従って、実施例２８２を調製した。
【０４６４】
（実施例２８３〜２８８の調製）
（スキーム２４）
【０４６５】
【化２３５】
2008521910.tif 000170
工程１：
【０４６６】
【化２３６】
2008521910.tif 000171
１−アミノ−２−イソプロパノール（２ｇ）、ベンズアルデヒド（２．７ｍｌ）およびＭｇＳＯ４（８ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃撹拌した（１６時間）。その混合物を濾過し、そして濃縮すると、固形物として、イミンが得られた。このイミンをＭｅＯＨに吸収させ、そしてＮａＢＨ４（１ｇ）を少しずつ加えた。この溶液を２５℃で撹拌した（３時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）の間で分配した。酸性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を冷却し（０℃）、そしてＮａＯＨペレットを加えることにより、塩基性にした（ｐＨ＝１１〜１２）。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、濃厚油状物（３．８４ｇ、８７％）として、アミノ−アルコールが得られた。
【０４６７】
工程２：
【０４６８】
【化２３７】
2008521910.tif 000172
（＋／−）−４−クロロ−スチレンオキシド（２．８ｍｌ）およびこのアミノ−アルコール（３．８ｇ）を、１３０℃で、そのまま加熱すると（１８時間）、濃厚粘性物質として、ジオールが得られた。このジオールを、何らさらに精製することなく、工程３で使用した。
【０４６９】
工程３：
【０４７０】
【化２３８】
2008521910.tif 000173
工程２から得た粗ジオール（２３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（すなわち、ジクロロエタン）に吸収させた。塩化チオニル（４．３ｍｌ）を加え、その溶液を、還流状態で、加熱した（８５℃、３．５時間）。この溶液を冷却し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮すると、濃厚粘性物質として、ジクロロ−アミンが得られた。この物質を、何らさらに精製することなく、工程４で使用した。
【０４７１】
工程４：
【０４７２】
【化２３９】
2008521910.tif 000174
このジクロロ−アミン（７．９ｇ）および４−クロロアニリン（１．２ｇ）をＥｔＣＮに吸収させ、そして１１０℃で加熱した（１９時間）。その溶液を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）で精製すると、異性体の混合物として、１．２ｇ（３５％）のピペラジン実施例２８３が得られた。
【０４７３】
工程５：
【０４７４】
【化２４０】
2008521910.tif 000175
ピペラジン実施例２８３（１ｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（０．３ｍｌ）をＤＣＥに吸収させ、そして加熱した（８５℃、１８時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに吸収させ、そして還流状態で加熱した（８０℃、３．５時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、１００ｍｇの２，５−シス異性体実施例２８４および５０ｍｇの２，６−トランス異性体実施例２８５が得られた。
【０４７５】
工程６：
【０４７６】
【化２４１】
2008521910.tif 000176
２，５−シス−ＮＨピペラジン実施例２８４（１００ｍｇ）、４−シアノベンズアルデヒド（４８ｍｇ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１２７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で撹拌した（１９時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、４９ｍｇ（３７％）の実施例２８６が得られた。同じ手順に従って、２，６−トランス−ＮＨピペラジン実施例２８５を実施例２８７に変換した。
【０４７７】
【化２４２】
2008521910.tif 000177
スキーム２４の工程４において、４−シアノ−アニリンを使用して、実施例２８７について記述した条件に従って、実施例２８８を調製した。
【０４７８】
（実施例２８９〜２９４の調製）
（スキーム２５）
【０４７９】
【化２４３】
2008521910.tif 000178
工程１：
【０４８０】
【化２４４】
2008521910.tif 000179
スキーム２０から得たアミノ−アルコール実施例２７６（４００ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１７０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。クロロギ酸エチル（１３０ｍｇ）を加え、その溶液を、２５℃で、３０分間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、カーバメート実施例２８９が得られた。
【０４８１】
工程２：
【０４８２】
【化２４５】
2008521910.tif 000180
カーバメート実施例２８９およびＥｔ３Ｎ（４当量）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。２５℃で、塩化メタンスルホニル（４当量）を加えた。その溶液を、２５℃で、１５分間撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、メシレート実施例２９０が得られ、これを、さらに精製することなく、工程３で使用した。
【０４８３】
工程３：
【０４８４】
【化２４６】
2008521910.tif 000181
上で得たメシレート実施例２９０およびアジ化ナトリウム（１３０ｍｇ）をアセトンに吸収させ、そして還流状態で加熱した（６０℃、１８時間）。さらに多くのアジ化ナトリウム（５００ｍｇ）を加え、その反応物を、さらに１８時間（６０℃）加熱した。この溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物（３２０ｍｇ．アミノ−アルコールからの収率６４％）として、アジド実施例２９１が得られた。
【０４８５】
工程４：
【０４８６】
【化２４７】
2008521910.tif 000182
アジド実施例２９１（３２０ｍｇ）およびＰＰｈ３（２２０ｍｇ）をＴＨＦに吸収させ、そして６５℃で加熱した（５時間）。水（２ｍｌ）を加え、その溶液を還流状態で加熱した（６５℃、１８時間）。この溶液を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、粗アミンが得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、２１０ｍｇ（７０％）のアミン実施例２９２が得られた。
【０４８７】
【化２４８】
2008521910.tif 000183
スキーム２５から得たメシレート実施例２９０（３００ｍｇ）およびＮａＣＮ（４３ｍｇ）をＤＭＦに吸収させ、そして９０℃で加熱した（１８時間）。その溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、白色固形物として、シアノ−カーバメート実施例２９３（１３０ｍｇ、５０％）が得られた。
【０４８８】
【化２４９】
2008521910.tif 000184
シアノ−カーバメート実施例２９３（１２０ｍｇ）をＴＨＦに吸収させた。ボラン−ＴＨＦ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液０．５ｍｌ）を加え、その溶液を還流状態まで加熱した（７０℃、５時間）。その反応物にＢＨ３（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２．２ｍｌ）を追加し、この反応物を還流状態で加熱した（７０℃、１８時間）。この溶液を冷却し、そして１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。この溶液を２５℃で撹拌し（２０分間）、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１５％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、黄色油状物として、１００ｍｇ（８３％）のアミンが得られた。
【０４８９】
（実施例２９５〜３０１の調製）
（スキーム２６）
【０４９０】
【化２５０】
2008521910.tif 000185
工程１：
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）に、エタノールアミン（６．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（３２ｇ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌した。この反応物を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に吸収させ、０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ４を加えた。冷却浴を室温まで温めつつ、この反応混合物を２時間撹拌した。次いで、その反応物を真空中で濃縮し、そして３Ｎ  ＨＣｌを加えた。この混合物をエーテルで抽出した。次いで、水層を３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアミノ−アルコール（１４．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９１】
工程２：
工程１から得たアミノ−アルコール（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）に、４−クロロスチレンオキシド（５．０ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その純粋な反応混合物を１３０℃まで温め、２０時間撹拌し、室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、対応するアミノ−ジオール（１２．６ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９２】
工程３：
ＣＨＣｌ３（１２２ｍｌ）中の工程２で調製したアミノ−ジオール（１２．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＳＯＣｌ２（６１ｍｌ）を滴下した。添加後、その反応混合物を還流状態まで温め、そして２時間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３と共に激しく攪拌した。有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この有機層を濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、対応するアミノ−二塩化物（１０．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を得た。
【０４９３】
工程４：
スキーム１における工程３の手順に従って、２，４−ジクロロアニリンに代えて、表ＸＩで列挙されたアニリンを使用して、所望のジアリールピペラジン化合物を得た。
【０４９４】
（表ＸＩ）
【０４９５】
【化２５１】
2008521910.tif 000186
【０４９６】
【化２５２】
2008521910.tif 000187
。
【０４９７】
（実施例３０２の調製）
（スキーム２７）
【０４９８】
【化２５３】
2008521910.tif 000188
実施例３０８を調製するのに使用した工程１、スキーム２９の手順を使用して、実施例３０２を調製した。
【０４９９】
（実施例３０３〜３０４の調製）
（スキーム２８）
【０５００】
【化２５４】
2008521910.tif 000189
工程１：
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（２３３ｇ、１０００ｍｍｏｌ）に、０℃で、滴下漏斗を通って、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。２５分間にわたって、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、３００ｍｌ、６００ｍｌ）をゆっくりと加えた。その反応物を、室温で、２時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨ（２００ｍｌ）をゆっくりと加えた（気体の発生を伴う）。得られた溶液を真空中で濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５Ｌ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、油状物として、ブロモ−アルコールｉｉを得、これは、放置すると、固化した（２３７ｇ）。
【０５０１】
【化２５５】
2008521910.tif 000190
工程２：
工程２から得たブロモ−アルコールｉｉ（２３７ｇ、１０００ｍｍｏｌ）をトルエン（３．５Ｌ）に溶解し、そして３Ｎ  ＮａＯＨ（３．５Ｌ）を加えた。その反応物を、室温で、３時間激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮して、エポキシドｉｉｉ（１５４ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を得た。このエポキシドのｅｅ（すなわち、鏡像異性過剰）は、ＨＰＬＣ［Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ−Ｏ−１、９９．７５：０．２５のヘキサン／ＩＰＡ、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、異性体Ａの保持時間１０．５分間、異性体Ｂ（主要）１４．１分間）］により、＞９６％ｅｅであることが分かった。
【０５０２】
【化２５６】
2008521910.tif 000191
工程３：
工程２で調製したエポキシドｉｉｉ（１０２ｇ、６６２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（８３ｇ、９３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をそのまま（すなわち、溶媒なしで）１００℃まで加熱し、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮して、過剰のアミンを除去し、それにより、レギオ異性開環生成物の混合物（約１２：１）（１５４ｇ、９６％）として、アミノ−アルコールｉｖを得た。
【０５０３】
【化２５７】
2008521910.tif 000192
工程４：
ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）中の工程３で調製したアミノ−アルコールｉｖ（１０１ｇ、４１６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（すなわち、トリエチルアミン）（１４５ｍｌ、１０４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（５２．４ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、塩化メタンスルホニル（４ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、２，４−ジクロロアニリン（６７．５ｇ、４１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流状態まで温めた。還流している混合物を２０時間撹拌し、そして室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を加え、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、蒼白色油状物として、ｖ（１６７ｇ）を得、これを、次の合成工程で、直接使用した。このプロセスは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １０（１９９９）２６５５−２６６３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載されているように、立体配置の保持を伴うと予想される。
【０５０４】
【化２５８】
2008521910.tif 000193
工程５：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）中のｖ（１６７ｇ、４３３ｍｍｏｌ）に、０℃で、３０分間にわたって、ＢＢｒ３（１６４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間撹拌し、次いで、室温で、さらに３．５時間撹拌した。その反応混合物からの気体の発生と共に、飽和ＮａＨＣＯ３（３．５Ｌ）をゆっくりと加えた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミノ−アルコールｖｉ（９０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０５０５】
【化２５９】
2008521910.tif 000194
工程６：
ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中の工程５で調製したアミノ−アルコールｖｉ（９０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）に、０℃で、ピリジン（４０ｍｌ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化チオニル（５３ｍｌ、７２０ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り外し、その反応物を、室温で、４時間撹拌し、次いで、加熱なしで、真空中で濃縮した。その試料をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に吸収させ、そして０℃まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）を慎重に加えた（気体の発生を伴う）。ＥｔＯＡｃ層を水（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４／ＮａＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮し、褐色油状物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、淡褐色油状物（８４ｇ、８９％）として、クロロ−アミンｖｉｉを得た。
【０５０６】
【化２６０】
2008521910.tif 000195
工程７：
ＴＨＦ（１Ｌ）中の工程６で調製したクロロ−アミンｖｉｉ（８４ｇ、２１４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６０％鉱油分散液）（２１．１４ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして４時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、氷／水混合物１Ｌを加えた（気体の発生）。ＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）を加え、その反応混合物を撹拌した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２層を合わせ、そして水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。この反応混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、鉱油が混入した褐色油状物（８３ｇ）として、実施例３０３を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０５０７】
【化２６１】
2008521910.tif 000196
工程８：
ＤＣＥ（０．８Ｌ）中のＮ−メチルピペラジン実施例３０３（８３ｇ）に、室温で、プロトンスポンジ（９．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸１−クロロエチル（４６．３ｍｌ、４２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を還流状態まで温め、そして３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。ＭｅＯＨ（１Ｌ）を加え、その反応混合物を還流状態まで温めた。この反応混合物を、還流状態で、１．５時間撹拌し、そして室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）を加え、その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。次いで、この反応混合物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２に次いで、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ピペラジン実施例３０４（６０ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を得た。そのｅｅは、ＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム、９４：６のヘキサン／イソプロピルアルコール、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ−異性体Ａの保持時間８．４分間、異性体Ｂ  １０．９分間）により、９８％ｅｅであると判明した。
【０５０８】
（実施例３０５の調製）
【０５０９】
【化２６２】
2008521910.tif 000197
工程４において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを使用したこと以外は、実施例３０４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、ピペラジン実施例３０５を調製した。
【０５１０】
（実施例３０６の調製）
【０５１１】
【化２６３】
2008521910.tif 000198
工程４において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルを使用したこと以外は、実施例３０４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、ピペラジン実施例３０６を調製した。
【０５１２】
（実施例３０７〜３０９の調製）
（スキーム２９）
【０５１３】
【化２６４】
2008521910.tif 000199
工程１：
工程において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルを使用したこと以外は、実施例３０３を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、Ｎ−メチルピペラジン実施例３０７を調製した。ＤＭＦ（１４ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジン実施例３０７（２．７０ｇ、７ｍｍｏｌ）をＣｕＣＮ（１．８８ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を還流状態まで温め、そして４８時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃを加え、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨの９：１溶液を加えた。その混合物を１５分間激しく攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層（ＭｇＳＯ４）を乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、Ｎ−メチルピペラジン実施例３０８（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０５１４】
工程２：
スキーム２８の工程８のように、Ｎ−メチルピペラジン実施例３０８を脱メチル化して、実施例３０９を形成した。
【０５１５】
（実施例３１０の調製）
【０５１６】
【化２６５】
2008521910.tif 000200
工程４において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、２−アミノ−５−クロロベンゾニトリルを使用したこと以外は、スキーム２８の実施例３０４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、４−クロロ−２−シアノピペラジン実施例３１０を調製した。
【０５１７】
（実施例３１１の調製）
（スキーム３０）
【０５１８】
【化２６６】
2008521910.tif 000201
エナンチオに富んだ（ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）ピペラジン実施例３０４（５００ｍｇ）、６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３２６ｍｇ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（３７１ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、３７６ｍｇ（５０％）のブロモ−ピリジン実施例３１１が得られた。
【０５１９】
（実施例３１２〜３１３の調製）
（スキーム３１）
【０５２０】
【化２６７】
2008521910.tif 000202
ブロモ−ピリジン実施例３１１（８０ｍｇ）およびモルホリン（０．３ｍｌ）を、１００℃で加熱した（１８時間）。その溶液を冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、５４ｍｇ（６５％）の実施例３１２が得られた。
【０５２１】
類似の様式で、実施例３１１とエタノール−アミンとを反応させると、無色油状物として、実施例３１３が得られた。
【０５２２】
（実施例３１４および３１５の調製）
（スキーム３２）
【０５２３】
【化２６７Ａ】
2008521910.tif 000203
ブロモ−ピリジン（８５ｍｇ）実施例３１１、ラセミ−ＢＩＮＡＰ（すなわち、２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル；４０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５ｍｇ）およびＮａＯｔＢｕ（１００ｍｇ）をイソ−プロピルアミンに吸収させ、そして１００℃で、封管中にて、加熱した（１８時間）。その溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、そしてセライトで濾過した。濃縮すると、粗生成物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、４０ｍｇ（４８％）の実施例３１４が得られた。
【０５２４】
類似の様式で、実施例３１１とイソ−ブチルアミンとを反応させると、油状物として、実施例３１５が得られた。
【０５２５】
（実施例３１６の調製）
（スキーム３３）
【０５２６】
【化２６８】
2008521910.tif 000204
工程１：
【０５２７】
【化２６８Ａ】
2008521910.tif 000205
この５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．０ｇ）をＭｅＯＨに吸収させ、そして０℃まで冷却した。０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ）を少しずつ加えた。その溶液を２５℃まで温め、その温度で、１．５時間攪拌した。この溶液を濃縮し、そして残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした。この溶液を、２５℃で、０．５時間攪拌した。この溶液を、固形Ｋ２ＣＯ３を加えることによって、塩基性にした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、白色固形物として、（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノールを得た。
【０５２８】
工程２：
【０５２９】
【化２６９】
2008521910.tif 000206
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ）、ＮａＣＮ（５２１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１２ｍｇ）およびＣｕＩ（２００ｍｇ）を、脱気したＥｔＣＮに吸収させ、そして１１０℃で加熱した（４時間）。その溶液をＥｔＯＡｃと１０％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、白色固形物として、３４１ｍｇ（４８％）の（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−メタノールが得られた。
【０５３０】
工程３：
【０５３１】
【化２７０】
2008521910.tif 000207
（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（０．１ｍｌ）を加え、その溶液を、０℃で、２時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物として、メシレートが得られた。このメシレートを、さらに精製することなく、工程４で使用した。
【０５３２】
工程４：
【０５３３】
【化２７１】
2008521910.tif 000208
このメシレート（０．７５ｍｍｏｌ）、エナンチオに富んだピペラジン実施例３０４（１５０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして還流状態で加熱した（９５℃、１．５時間）。この溶液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると白色固形物として、１５５ｍｇ（７７％）の実施例３１６が得られた。
【０５３４】
（実施例３１７の調製）
（スキーム３４）
【０５３５】
【化２７２】
2008521910.tif 000209
実施例３０４に代えて、シアノ−ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、スキーム３３、工程４（上記）で記述した手順に従って、実施例３１７を調製した。
【０５３６】
（実施例３１８の調製）
（スキーム３５）
【０５３７】
【化２７３】
2008521910.tif 000210
６−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒドに代えて、５−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドを使用したこと以外は、スキーム３０で記述した手順に従って、実施例３１８を調製した。
【０５３８】
（実施例３１９および３２０の調製）
（スキーム３６）
【０５３９】
【化２７４】
2008521910.tif 000211
（Ｒ）−スチレンオキシド（０．１ｍｌ）およびエナンチオに富んだピペラジン実施例３０４（２００ｍｇ）を、９５℃で、そのまま加熱した（４時間）。残渣を薄層分取クロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製して、無色油状物として、１４１ｍｇ（４８％）の実施例３１９および４７ｍｇ（１６％）の実施例３２０を得た。
【０５４０】
（実施例３２１および３２２の調製）
（スキーム３７）
【０５４１】
【化２７５】
2008521910.tif 000212
スキーム３６の手順に従って、（Ｓ）−スチレンオキシドおよびピペラジン実施例３０４から、実施例３２１および実施例３２２を得た。
【０５４２】
（実施例３２３〜３３５の調製）
（スキーム３８）
【０５４３】
【化２７６】
2008521910.tif 000213
工程１：
【０５４４】
【化２７７】
2008521910.tif 000214
４−（２−ヒドロキシエチル）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（４８０ｍｇ）を、２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。塩化メタンスルホニル（４７０ｍｇ）を加え、その溶液を、２５℃で攪拌した（０．５時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られたメシレートを、さらに精製することなく、工程２で使用した。
【０５４５】
工程２：
【０５４６】
【化２７８】
2008521910.tif 000215
工程１で調製したメシレート（６３ｍｇ）、ピペラジン実施例３０４（８０ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（９７ｍｇ）、およびＮａＩ（４０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして還流状態で加熱した（９０℃、１８時間）。その溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の７％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、１００ｍｇ（９０％）の実施例３２３が得られた。
【０５４７】
適切なアルコールおよびピペラジン（表ＸＩＩ）を使用して、類似の様式で、以下の実施例を調製した。
【０５４８】
（表ＸＩＩ）
【０５４９】
【化２７９】
2008521910.tif 000216
【０５５０】
【化２８０】
2008521910.tif 000217
【０５５１】
【化２８１】
2008521910.tif 000218
。
【０５５２】
（実施例３３６の調製）
（スキーム３９）
【０５５３】
【化２８２】
2008521910.tif 000219
アルコール実施例３２１（９０ｍｇ）をＴＨＦに吸収させた。水素化ナトリウム（６０重量％オイル分散液１００ｍｇ）を加えた。２５℃で１０〜１５分間攪拌した後、ヨードメタン（０．０５ｍｌ）を加えた。その混合物を２５℃で攪拌した（２時間）。この溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、８９ｍｇ（９８％）の実施例３３６が得られた。
【０５５４】
（実施例３３７の調製）
（スキーム４０）
【０５５５】
【化２８３】
2008521910.tif 000220
スキーム３９で記述した手順と類似の手順を使用して、実施例３１９を実施例３３７に変換した。
【０５５６】
（実施例３３８〜３３９の調製）
（スキーム４１）
【０５５７】
【化２８４】
2008521910.tif 000221
工程１：
【０５５８】
【化２８５】
2008521910.tif 000222
ピペラジン実施例３０４（３００ｍｇ）、カルボン酸（１６０ｍｇ）、ＥＤＣ（２１１ｍｇ）、ＨＯＢＴ（１４９ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２ｍｌ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして６５℃で加熱した（１８時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、２２３ｍｇ（５２％）のアミド実施例３３８が得られた。
【０５５９】
工程２：
【０５６０】
【化２８６】
2008521910.tif 000223
アミド実施例３３８（２２３ｍｇ）およびＢＨ３−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＢＨ３、３ｍｌ）をＴＨＦに吸収させ、そして還流状態で加熱した（６５〜７０℃、１８時間）。その溶液を冷却し、そしてＭｅＯＨ（２〜３ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（３０〜４０ｍｌ）でクエンチした。この溶液を、２５℃で、２時間攪拌した。この溶液を冷却し、そしてＮａＯＨペレットで塩基性にした（ｐＨ＝１０〜１２）。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（６／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、１３３ｍｇ（６１％）の実施例３３９が得られた。
【０５６１】
（実施例３４０〜３４１の調製）
（スキーム４２）
【０５６２】
【化２８７】
2008521910.tif 000224
スキーム４１で概説した手順を使用して、スキーム４２で示したように、適切なピペラジンおよび酸から、実施例３４０および３４１を調製した。
【０５６３】
（実施例３４２〜３４３の調製）
（スキーム４３）
【０５６４】
【化２８８】
2008521910.tif 000225
工程１：
【０５６５】
【化２８９】
2008521910.tif 000226
２−フェニル−プロパン−１−オール（５００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして０℃まで冷却した。０℃で、塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ）を加え、その反応物を２５℃まで温めた（３時間）。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物として、対応するメシレートが得られ、これを、さらに精製することなく、工程２で使用した。
【０５６６】
工程２：
【０５６７】
【化２９０】
2008521910.tif 000227
工程１で調製したメシレート（７９８ｍｇ）、Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）、Ｈ５ＩＯ６（２１２ｍｇ）、およびＩ２（４３６ｍｇ）を氷酢酸に吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その反応混合物を、７０℃で、３時間加熱した。この溶液を冷却し、そして３Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。この混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で処理して、Ｉ２の色を脱色した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、黄色油状物として、８００ｍｇ（６３％）のヨウ化物が得られた。
【０５６８】
工程３：
【０５６９】
【化２９１】
2008521910.tif 000228
工程２で調製したヨウ化物（３９４ｍｇ）、ピペラジン実施例３０４（２００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ）、およびＮａＩ（４４ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして加熱した（８５〜９０℃、１８時間）。その反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（８／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色発泡体として、１１８ｍｇ（１７％）のヨード−ピペラジン実施例３４２が得られた。
【０５７０】
工程４：
【０５７１】
【化２９２】
2008521910.tif 000229
工程３で調製したヨード−ピペラジン実施例３４２（１１８ｍｇ）、ＮａＣＮ（２０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ）、およびＣｕＩ（８ｍｇ）を、脱気したＥｔＣＮに吸収させ、そして１０５℃で、１時間加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。分取薄層クロマトグラフィー（６／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、５８ｍｇ（５９％）の実施例３４３が得られた。
【０５７２】
（実施例３４４〜３４６の調製）
（スキーム４４）
【０５７３】
【化２９３】
2008521910.tif 000230
工程１：
【０５７４】
【化２９４】
2008521910.tif 000231
ピペリジン−４−イル−メタノール（５ｇ）、ｐ−アニスアルデヒド（６．３ｍｌ）およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を０℃まで冷却し、そしてＮａＯＨペレットを加えることにより、塩基性にした（ｐＨ＝１０〜１２）。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、ＰＭＢアルコール（６．３５ｇ、６２％）を得た。
【０５７５】
工程２：
【０５７６】
【化２９５】
2008521910.tif 000232
ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に吸収させ、そして−４０℃まで冷却した（ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）。その溶液に、−４０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の塩化オキサリル（３．１ｍｌ）を滴下した。この溶液を、−４０℃で、３０分間攪拌した。この溶液に、−４０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程１で調製したＰＭＢアルコール（６．３５ｇ）を加えた。得られた溶液を、−４０℃で、３０分間攪拌した。この溶液に、−４０℃で、トリエチルアミン（１１．３ｍｌ）を加え、得られたスラリーを２５℃まで温め、その温度で、１．５時間攪拌した。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、アルデヒドを得、これを、さらに精製することなく、工程３で使用した。
【０５７７】
工程３：
【０５７８】
【化２９６】
2008521910.tif 000233
ピペラジン実施例３０４（５００ｍｇ）、工程２で調製したアルデヒド（４４０ｍｇ）、およびＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、６４０ｍｇ（７８％）の実施例３４４が得られた。
【０５７９】
工程４：
【０５８０】
【化２９７】
2008521910.tif 000234
実施例３４４（６４０ｍｇ）および工程４で上で示したクロロ−ホルメート（０．２ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨに吸収させ、そして還流状態で加熱した（６５℃、２．５時間）。この溶液を濃縮し、そして残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）とＥｔ２Ｏの間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を冷却し（０℃）、そしてＮａＯＨペレットを加えることにより、塩基性にした（ｐＨ＝１０−１２）。その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物として、実施例３４５（３６７ｍｇ、７４％）が得られた。
【０５８１】
工程５：
【０５８２】
【化２９８】
2008521910.tif 000235
実施例３４５（７０ｍｇ）、ＣＮＢｒ（３．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液０．２ｍｌ）、およびＫ２ＣＯ３（６６ｍｇ）をＣＨ３ＣＮに吸収させ、そして２５℃で攪拌した（４時間）。その溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、実施例３４６（２５ｍｇ、３４％）が得られた。
【０５８３】
（実施例３４７の調製）
（スキーム４５）
【０５８４】
【化２９９】
2008521910.tif 000236
実施例３４５（７０ｍｇ）およびスキーム１６で上で示したクロロ−ホルメート（０．３ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。その混合物を２５℃で攪拌した（４時間）。この混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、実施例３４７（６３ｍｇ、７５％）が得られた。
【０５８５】
（実施例３４８の調製）
（スキーム４６）
【０５８６】
【化３００】
2008521910.tif 000237
スキーム４６で示した適切なピペリジンおよび酸を使用して、スキーム４１の工程１で概説した手順に従って、実施例３４５を実施例３４８に変換した。
【０５８７】
（実施例３４９の調製）
（スキーム４７）
【０５８８】
【化３０１】
2008521910.tif 000238
スキーム４７で示した適切なピペリジンおよびアルデヒドを使用して、スキーム４４の工程３で概説した手順に従って、実施例３４５を実施例３４９に変換した。
【０５８９】
（実施例３５０の調製）
（スキーム４８）
【０５９０】
【化３０２】
2008521910.tif 000239
スキーム４８で示した適切なピペリジンおよび塩化スルホニルを使用して、スキーム１４の工程８で概説した手順に従って、実施例３４５を実施例３５０に変換した。
【０５９１】
（実施例３５１の調製）
（スキーム４９）
【０５９２】
【化３０３】
2008521910.tif 000240
実施例３４５（４５ｍｇ）および酸塩化物（０．０５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。その混合物を２５℃で攪拌した（３時間）。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、クロロ−アミドを得た。このクロロ−アミドをＤＭＦに吸収させ、そしてＴＨＦ溶液中の２．０Ｍ  Ｍｅ２ＮＨ（２０ｍＬ）を加えた。その溶液を、封管中にて加熱した（７５℃、６６時間）。この溶液を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。薄層分取クロマトグラフィー（２０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、１８ｍｇ（３４％）の実施例３５１が得られた。
【０５９３】
（実施例３５２〜３５４の調製）
（スキーム５０）
【０５９４】
【化３０４】
2008521910.tif 000241
工程１：
【０５９５】
【化３０５】
2008521910.tif 000242
スキーム４３の工程１で概説した手順に従って、スキーム５０で上で示したＮ−Ｂｏｃアルコールをメシレートに変換した。
【０５９６】
工程２：
【０５９７】
【化３０６】
2008521910.tif 000243
適切な試薬を使用して、スキーム４３の工程３で概説した手順に従って、実施例３５２を調製した。
【０５９８】
工程３：
【０５９９】
【化３０７】
2008521910.tif 000244
実施例３５２（７５０ｍｇ）および４Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）をＭｅＯＨに吸収させ、そして２５℃で攪拌した（１８時間）。その溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、そして１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物として、実施例３５３が得られた。
【０６００】
工程４：
【０６０１】
【化３０８】
2008521910.tif 000245
適切な試薬を使用して、スキーム４３の工程１で概説した手順を使用して、実施例３５３を実施例３５４に変換した。
【０６０２】
（実施例３５５の調製）
（スキーム５１）
【０６０３】
【化３０９】
2008521910.tif 000246
適切な試薬を使用して、スキーム４６で概説した手順を使用して、実施例３５３を実施例３５５に変換した。
【０６０４】
（実施例３５６の調製）
（スキーム５２）
【０６０５】
【化３１０】
2008521910.tif 000247
適切な試薬を使用して、スキーム４５で概説した手順を使用して、実施例３５３を実施例３５６に変換した。
【０６０６】
（実施例３５７の調製）
（スキーム５３）
【０６０７】
【化３１１】
2008521910.tif 000248
適切な試薬を使用して、スキーム４４の工程１で概説した手順を使用して、実施例３５３を実施例３５７に変換した。
【０６０８】
（実施例３５８の調製）
（スキーム５４）
【０６０９】
【化３１２】
2008521910.tif 000249
ピペラジン実施例３０４のＭｅＣＮ（３ｍｌ）溶液に、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１６０ｕＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＯＨの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３５８（９９ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６１０】
（実施例３５９の調製）
【０６１１】
【化３１３】
2008521910.tif 000250
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて、２−アミノニコチン酸を実施例１とカップリングしたこと以外は、実施例３５８を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３５９を調製した。
【０６１２】
（実施例３６０の調製）
【０６１３】
【化３１４】
2008521910.tif 000251
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて、２−アミノ−３−メチル安息香酸を実施例１とカップリングしたこと以外は、実施例３５９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３６０を調製した。
【０６１４】
（実施例３６１の調製）
【０６１５】
【化３１５】
2008521910.tif 000252
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて、２−アミノ−３−クロロ安息香酸を実施例１とカップリングしたこと以外は、実施例３５９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３６１を調製した。
【０６１６】
（実施例３６２の調製）
【０６１７】
【化３１６】
2008521910.tif 000253
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸を実施例１とカップリングしたこと以外は、実施例３５９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３６２を調製した。
【０６１８】
（実施例３６３の調製）
【０６１９】
【化３１７】
2008521910.tif 000254
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸に代えて、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸を実施例１とカップリングしたこと以外は、実施例３５９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３６３を調製した。
【０６２０】
（実施例３６４の調製）
（スキーム５５）
【０６２１】
【化３１８】
2008521910.tif 000255
工程１：
実施例１（３０５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）溶液に、ｐ−アニスアルデヒド（１３４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および酢酸（５９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００：０〜６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）で精製して、実施例４６（１８０ｍｇ）を得た。
【０６２２】
工程２：
実施例４６（１６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のトリホスゲン（３３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、２時間攪拌した。次いで、この溶液を真空中で濃縮して、粗塩化カルバモイルを得、これを、精製することなく、工程３で使用した。
【０６２３】
工程３：
工程２で調製した塩化カルバモイル（０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、１−アミノピペリジン（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、実施例３６４（３８ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６２４】
（実施例３６５の調製）
【０６２５】
【化３１９】
2008521910.tif 000256
工程３（上記）において、１−アミノピペリジンに代えて、Ｎ−メチルアニリンを使用したこと以外は、実施例３６４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、塩化カルバモイルｉ（スキーム５５、工程２）から、実施例３６５を調製した。
【０６２６】
（実施例３６６の調製）
【０６２７】
【化３２０】
2008521910.tif 000257
工程３（上記）において、１−アミノピペリジンに代えて、ジエチルアミンを使用したこと以外は、実施例３６４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、塩化カルバモイルｉ（スキーム５５、工程２）から、実施例３６６を調製した。
【０６２８】
（実施例３６７の調製）
【０６２９】
【化３２１】
2008521910.tif 000258
工程３（上記）において、１−アミノピペリジンに代えて、ピペリジンを使用したこと以外は、実施例３６４を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、塩化カルバモイルｉ（スキーム５５、工程２）から、実施例３６７を調製した。
【０６３０】
（実施例３６８の調製）
（スキーム５６）
【０６３１】
【化３２２】
2008521910.tif 000259
工程１：
塩ｉ（Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ  ６８，（２００３）１１５−１１９の方法；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）（２３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）溶液に、ピペリジン（３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この溶液をの濃縮し、そして粗生成物を、ＥｔＯＡｃを使用してＳｉＯ２プラグで濾過することにより精製した。濾液を濃縮して、白色結晶性固形物として、ｉｉ（８８ｍｇ）を得た。
【０６３２】
工程２：
ｉｉ（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、０℃で、トリフリック酸メチル（６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、２時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、ｉｉｉを得た。
【０６３３】
工程３：
ｉｉｉ（０．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍｌ）溶液に、実施例１（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００：０〜８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）で精製して、透明油状物として、実施例３６８（１５０ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６３４】
（実施例３６９の調製）
【０６３５】
【化３２３】
2008521910.tif 000260
工程１（上記）において、ピペリジンに代えて、テトラヒドロキノリンを使用したこと以外は、実施例３６８を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、ｉ（スキーム５６、上記）から、実施例３６９を調製した。
【０６３６】
（実施例３７０〜３７１の調製）
（スキーム５７）
【０６３７】
【化３２４】
2008521910.tif 000261
工程１：
塩ｉ（５５５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液に、実施例１（３４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００：０〜１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）で精製して、白色結晶性固形物として、実施例３７０（２５２ｍｇ）を得た。
【０６３８】
工程２：
実施例３７０（２５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液に、０℃で、トリフリック酸メチル（８９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、２時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、ｉｉを得た。
【０６３９】
工程３：
ｉｉ（０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍｌ）溶液に、アミノシクロヘキサン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、透明油状物として、実施例３７１（４５ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６４０】
（実施例３７２の調製）
【０６４１】
【化３２５】
2008521910.tif 000262
工程３（上記）において、アミノシクロヘキサンに代えて、４−シアノアニリンを使用したこと以外は、実施例３７１を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３７２を調製した。
【０６４２】
（実施例３７３の調製）
（スキーム５７）
【０６４３】
【化３２６】
2008521910.tif 000263
実施例１（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル（３２ｍｇ、０．２３ｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、一晩撹拌した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、実施例３７３（６６ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６４４】
（実施例３７４〜３７５の調製）
（スキーム５９）
【０６４５】
【化３２７】
2008521910.tif 000264
工程１：
２，４−ジクロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ジヨードメタン（４．５９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を０℃まで冷却し、そしてブチルリチウム−臭化リチウム錯体（Ｅｔ２Ｏ中で１．５Ｍ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、０℃で、１時間攪拌し、室温まで温め、さらに１時間攪拌した。この反応物に、氷をゆっくりと加えた。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、橙色油状物として、ｉ（２．１ｇ）を得、これを、精製することなく、工程２で使用した。
【０６４６】
工程２：
ｉｉ（これは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９２）２８８−２９２の方法により調製した；この内容は、本明細書中で参考として援用されている）（１．５５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｉ（１．５ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この純粋な混合物を、１６時間にわたって、１３０℃まで加熱して。ｉｉｉ（３．０ｇ）を得、これを、精製することなく、工程３で使用した。
【０６４７】
工程３：
ｉｉｉ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１．１６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。その反応をＮａＨＣＯ３（水溶液）でゆっくりとクエンチした。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ｉｖ（１．６４ｇ）を得、これを、精製することなく、工程４で使用した。
【０６４８】
工程４：
ｉｖ（１．６４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（２０ｍｌ）溶液に、４−クロロアニリン（１．４９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を還流状態まで一晩加熱した。この溶液をＮａＨＣＯ３（水溶液）とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１００：０〜９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）で精製して、実施例３７４（２６５ｍｇ）を得、そして分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；９：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）でさらに精製した後、実施例３７５（６０ｍｇ）を得た。これらの生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、それらのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、これらの塩を得た。
【０６４９】
（実施例３７６〜３７７の調製）
（スキーム６０）
【０６５０】
【化３２８】
2008521910.tif 000265
工程１：
実施例３７５（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍｌ）溶液に、１−クロロクロロギ酸エチル（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、１時間にわたって、還流状態まで加熱した。１−クロロクロロギ酸エチル（８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を追加し、この溶液を、さらに８時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を濃縮した。粗生成物に、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を、１．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この溶液を濃縮した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  １：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３７６（１７ｍｇ）を得た。
【０６５１】
工程２：
実施例３７６（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）溶液に、４−シアノベンズアルデヒド（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３７７を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６５２】
（実施例３７８の調製）
【０６５３】
【化３２９】
2008521910.tif 000266
出発物質として、実施例３７５に代えて、実施例３７４を使用したこと以外は、実施例３７７を調製するのに使用した手順と同じ手順を使用して、実施例３７８を調製した。
【０６５４】
（実施例３７９の調製）
（スキーム６１）
【０６５５】
【化３３０】
2008521910.tif 000267
実施例３７４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温まで温め、そして３時間攪拌した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２  ４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３７９を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩（９ｍｇ）を得た。
【０６５６】
（実施例３８０の調製）
【０６５７】
【化３３１】
2008521910.tif 000268
工程１：
スキーム６０において実施例３７６を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、実施例３７４を第二級アミンに変換した。
【０６５８】
工程２：
スキーム５４において実施例３５８を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、工程１で調製した第二級アミンを３−クロロフェニル酢酸と反応させた。
【０６５９】
（実施例３８１の調製）
【０６６０】
【化３３２】
2008521910.tif 000269
実施例３７４に代えて、実施例３７６を使用したこと以外は、実施例３８０を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、実施例３８１を調製した。
【０６６１】
（実施例３８２の調製）
（スキーム６２）
【０６６２】
【化３３３】
2008521910.tif 000270
工程１：
ｉ（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、４−クロロスチレンエポキシドを加えた。その純粋な混合物を、１８時間にわたって、１３０℃まで加熱して、ジオールｉｉを得、これを、精製することなく、使用した。
【０６６３】
工程２：
ｉｉ（７１０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（６０３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、３時間にわたって、還流状態まで加熱した。その溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。この混合物を、１０分間激しく攪拌した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、ｉｖを得、これを、精製することなく、工程３で使用した。
【０６６４】
工程３：
二塩化物ｉｖ（３．０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（２０ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロアニリン（４８６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、１６時間にわたって、１００℃まで加熱した。溶液を室温まで冷却し、そして濃縮した。
【０６６５】
粗製物質を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、オイル中で６０％）を加えた。その混合物を、１６時間にわたって、還流状態まで加熱した。ＮａＨ（６０ｍｇ、オイル中で６０％）を追加し、その混合物を、さらに２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。水をゆっくりと加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例３８２（３６５ｍｇ）を得た。この生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することに続いて２Ｎ  ＨＣｌ（エーテル中）を加えることにより、そのＨＣｌ塩に変換した。次いで、溶媒を除去して、この塩を得た。
【０６６６】
（実施例３８３の調製）
【０６６７】
【化３３４】
2008521910.tif 000271
出発物質として、実施例３７５に代えて、実施例３７４を使用したこと以外は、実施例３７７を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、実施例３８３を調製した。
【０６６８】
（実施例３８５の調製）
【０６６９】
【化３３５】
2008521910.tif 000272
実施例３８０を調製するのに使用した条件と同じ条件を使用して、実施例３８５を調製した。
【０６７０】
（実施例３８６〜３８８の調製）
（スキーム６３）
【０６７１】
【化３３６】
2008521910.tif 000273
実施例３７４について上記の手順と類似の手順（工程１、２、３および４）を使用して、Ｎ−メチルピペラジン実施例３８６を調製した。実施例３７９を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、Ｎ−メチルピペラジン実施例３８６から、アルコール実施例３８７を調製した。
【０６７２】
アルコール実施例３８７（３０ｍｇ）をＤＭＦに吸収させた。水素化ナトリウム（６０重量％オイル分散液１２ｍｇ）を加えた。４−フルオロベンゾニトリル（３５ｍｇ）を加え、その溶液を２５℃で攪拌した（１８時間）。この溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製すると、油状物として、２１ｍｇ（４５％）の実施例３８８が得られた。
【０６７３】
（実施例３８９の調製）
（スキーム６４）
【０６７４】
【化３３７】
2008521910.tif 000274
工程１：
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（０．１３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。エタノール（２ｍｌ）を滴下した。得られた反応混合物を、室温で、２０時間攪拌した。１Ｎ  ＮａＯＨを加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するベンジルアルコール（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７５】
工程２：
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の工程１で調製したベンジルアルコール（０．８６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣＮ（１．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで温め、そして２０時間攪拌した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃを加え、続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ余駅を加えた。この混合物を１０分間激しく攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６７６】
工程３：
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の工程２で調製した４−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ベンゾニトリル（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、室温で、デス−マーチンペルヨージナン（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。得られた白色沈殿物を濾過して除き、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、対応するアルデヒド（０．３２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７７】
工程４：
ＤＣＥ（１ｍｌ）中の工程３で調製したアルデヒド（０．０７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、ピペラジン実施例３０４（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例３８９（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。
【０６７８】
（実施例３９０の調製）
【０６７９】
【化３３８】
2008521910.tif 000275
工程４において、ピペラジン実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、スキーム６４において実施例３８９を調製するのに使用した様式て類似の様式で、実施例３９０を調製した。
【０６８０】
（実施例３９１、３９１ａおよび３９１ｂの調製）
（スキーム６５）
【０６８１】
【化３３９】
2008521910.tif 000276
工程１：
ＭｅＯＨ（５５ｍｌ）中の４−アセチルシアノベンゼン（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。冷却浴を温めつつ、その反応物を３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８２】
工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中の工程１で調製したアルコール（２．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（２．１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．８７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を温めつつ、その混合物を２０時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するメシレート（２．８８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８３】
工程３：
アセトニトリル（１３ｍｌ）中の工程２で調製したメシレート（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、ピペラジン実施例３０４（１．３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして２０時間攪拌し、室温まで冷却し、続いて、水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマーの１：１混合物として、実施例３９１（１．４４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８４】
工程４：
分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５×５０ｃｍ、３％ＩＰＡ／ヘキサン、４８ｍｌ／分、２５４ｎｍ）により、実施例３９１のジアステレオマーの混合物を分離して、速く溶離する立体異性体と遅く溶離する立体異性体とを得た。
【０６８５】
（実施例３９２ａおよび３９２ｂの調製）
【０６８６】
【化３４０】
2008521910.tif 000277
工程３において、実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、スキーム６５（上記）における実施例３９１ａおよび３９１ｂを調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３９２ａおよび３９２ｂを調製した。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５×５０ｃｍ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン、４８ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により、実施例３９２ａおよび３９２ｂを分離した。
【０６８７】
あるいは、以下の方法により、実施例３９２ａを調製した：
（スキーム６６）
【０６８８】
【化３４１】
2008521910.tif 000278
工程１：
ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の４−アセチルベンゾニトリル（３．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）に、−１８℃（ＣＯ２／エチレングリコール浴）で、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中で１Ｍ、２．１ｍｌ）を加え、続いて、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、７．２ｍｌ）を加えた（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９３，９３，７６３−７８４で記載されたキラル還元手順に従う）。１８時間攪拌しつつ、冷却浴を終了させた。ＭｅＯＨ（約１０ｍｌ）を加え（気体の発生を伴う）、そして１５分間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃに吸収させた。次いで、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、対応するキラルアルコール（１．８５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０６８９】
工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）中の工程１で調製したアルコール（０．７０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（トリエチルアミン；０．７２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして  真空中で濃縮して、対応するキラルメシレート（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０６９０】
工程３：
ピペラジン実施例３０５（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍｌ）溶液に、工程２で調製したメシレート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして３６時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、約１０：１の比（これは、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ−実施例３９２ａの保持時間＝１２．０分間；実施例３９２ｂの保持時間＝１３．８分間）で決定した）で、実施例３９２ａおよび実施例３９２ｂの混合物（１．０ｇ）を得た。分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により、実施例３９２ａから、実施例３９２ｂを分離して、実施例３９２ａ（０．６８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９１】
（実施例３９３ａおよび３９３ｂの調製）
【０６９２】
【化３４２】
2008521910.tif 000279
工程３において、実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３１０を使用したこと以外は、スキーム６５（上記）において実施例３９１ａおよび３９１ｂを調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３９３ａおよび３９３ｂを調製した。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５×５０ｃｍ、２５％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により、実施例３９３ａおよび３９３ｂを分離した。
【０６９３】
（実施例３９４ａおよび３９４ｂの調製）
【０６９４】
【化３４３】
2008521910.tif 000280
工程３において、実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０６を使用したこと以外は、スキーム６５（上記）において実施例３９１ａおよび３９１ｂを調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３９４ａおよび３９４ｂを調製した。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５×５０ｃｍ、５％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により、実施例３９４ａおよび３９４ｂを分離した。
【０６９５】
（実施例３９５の調製）
（スキーム６７）
【０６９６】
【化３４４】
2008521910.tif 000281
工程１：
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５．９ｍｌ）を加えた。その反応混合物を４０分間攪拌した。水を加え、次いで、２５％クエン酸ナトリウム水溶液を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、対応するアルコール（０．８１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６９７】
工程２：
ＤＭＦ（１４ｍｌ）中の工程１で調製したアルコール（０．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣＮ（１．１６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１５０℃まで温め、１８時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ／飽和ＮＨ４ＯＨ（９：１）溶液を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、対応するニトリル（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）が得られた。スキーム６５の工程２および３において上記の手順により、このニトリルを実施例３９５に変換した。
【０６９８】
（実施例３９６の調製）
【０６９９】
【化３４５】
2008521910.tif 000282
工程１において、臭化エチルマグネシウムに代えて、塩化プロピルマグネシウムを使用したこと以外は、スキーム６７の手順を使用して、プロピルピペラジン実施例３９６を調製した。
【０７００】
（実施例３９７の調製）
（スキーム６８）
【０７０１】
【化３４６】
2008521910.tif 000283
工程１：
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４−クロマノン（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）に、ＮａＢＨ４（０．５１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコール（１．０１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０２】
工程２：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の工程１で調製したアルコール（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（１．５３ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（０．６８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する塩化物（１．２３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０３】
工程３：
アセトニトリル（１ｍｌ）中のピペラジン実施例３０４（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、工程２で調製した塩化物（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｋ２ＣＯ３（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を還流状態まで温め、そして２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃを加えた。この混合物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（２０００μｍ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例３９７（０．８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【０７０４】
（実施例３９８の調製）
（スキーム６９）
【０７０５】
【化３４７】
2008521910.tif 000284
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のピペラジン実施例３０４（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、２−ブロモアセトフェノン（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、７５分間攪拌し、そして水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例３９８（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７０６】
（実施例３９９の調製）
【０７０７】
【化３４８】
2008521910.tif 000285
２−ブロモアセトフェノンに代えて、２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンを使用したこと以外は、スキーム６９において実施例３９８を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例３９９を調製した。
【０７０８】
（実施例４００の調製）
【０７０９】
【化３４９】
2008521910.tif 000286
キラルピペラジン実施例３０４に代えて、ラセミピペラジン実施例１を使用したこと以外は、スキーム６９において実施例３９８を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例４００を調製した。
【０７１０】
（実施例４０１〜４１０の調製）
（スキーム７０）
【０７１１】
【化３５０】
2008521910.tif 000287
工程１：
アセトニトリル（５ｍｌ）中の２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−エタノール（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノン（０．７６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間攪拌し、そして真空中で濃縮した。その濃縮物に水を加え、これを、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、２−［（３，４−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノン（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０７１２】
工程２：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−［（３，４−ジフルオロベンジル）−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エタノン（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を室温まで温め、そして２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、ジオール（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７１３】
工程３：
ＣＨＣｌ３（１６ｍｌ）中の工程２で調製したジオール（０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化チオニル（４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、還流状態まで温め、そして２時間攪拌した。この反応物を室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と共に、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する二塩化物（０．７４ｇ）を得た。
【０７１４】
工程４：
プロピオニトリル（１．５ｍｌ）中の工程３で調製した二塩化物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして２０時間攪拌した。次いで、この反応物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣を分取シリカＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例４０１（０．５ｇ）を得た。
【０７１５】
スキーム７０で記述した一般手順を使用して、適切なブロモケトンおよび置換アニリンから、表ＸＩＩＩで以下で列挙した実施例４０２〜４１０を調製した。
【０７１６】
（表ＸＩＩＩ）
【０７１７】
【化３５１】
2008521910.tif 000288
【０７１８】
【化３５２】
2008521910.tif 000289
。
【０７１９】
（実施例４１１の調製）
【０７２０】
【化３５３】
2008521910.tif 000290
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のピペラジン実施例４０５（０．１２５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、−７８℃で、三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、０．３ｍｌ）を加えた。反応容器から冷却浴を取り外し、その反応混合物を３０分間攪拌した。三臭化ホウ素（０．６ｍｌ）を追加し、この反応物を、室温で、２０時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして冷飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注いだ。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をエーテルで倍散して、実施例４１１（０．０３６ｇ）を得た。
【０７２１】
（実施例４１２〜４１５の調製）
（スキーム７１）
【０７２２】
【化３５４】
2008521910.tif 000291
工程１：
アセトニトリル（７ｍｌ）中のブロモケトン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に、２−（メチルアミノ）エタノール（０．３ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに吸収させ、次いで、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、アミノアルコール（０．８５ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、工程２で使用した。
【０７２３】
工程２：
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の工程１で調製したアミノアルコール（０．８３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．１８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応混合物を、２０時間攪拌しつつ、室温まで温めた。この反応物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するジオール（０．８ｇ）を得た。
【０７２４】
工程３：
ジクロロエタン（２４ｍｌ）中の工程２で調製したジオール（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、０℃で、塩化チオニル（６ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、次いで、２時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）と共に、激しく攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を濾過し、そして真空中で濃縮して、対応する二塩化物（０．７４ｇ）を得た。
【０７２５】
工程４：
プロピオニトリル（２ｍｌ）中の工程３で調製した二塩化物（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に、２，４−ジクロロアニリン（０．３２ｇ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして２０時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させた。次いで、この反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、残渣を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、実施例４１２（０．２４ｇ）を得た。
【０７２６】
工程５：
ジクロロエタン（２ｍｌ）中のピペラジン実施例４１２（０．２４ｇ）に、プロトンスポンジ（０．０４ｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（０．１３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に吸収させた。その溶液を還流状態まで温め、そして３時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、ピペラジン実施例４１３（０．２ｇ）を得た。
【０７２７】
工程１において表ＸＩＶで列挙したα−ブロモケトンを使用して、上記スキーム７１のようにして、以下のピペラジンを調製した。
【０７２８】
（表ＸＩＶ）
【０７２９】
【化３５５】
2008521910.tif 000292
【０７３０】
【化３５６】
2008521910.tif 000293
。
【０７３１】
（実施例４１６の調製）
【０７３２】
【化３５７】
2008521910.tif 000294
工程３において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを使用したこと以外は、スキーム１において実施例１を調製するのに使用した様式と類似の様式で、このピペラジン実施例を調製した。
【０７３３】
（実施例４１７の調製）
【０７３４】
【化３５８】
2008521910.tif 000295
工程１において、２−（４−クロロフェニル）オキシランに代えて、２−（２，４−ジクロロフェニル）オキシラン（これは、スキーム７の工程１において、２，４−ジクロロベンズアルデヒドから調製した）を使用し、そして工程３において、２，４−ジクロロアニリンに代えて、４−クロロアニリンを使用したこと以外は、スキーム１において実施例１と同じ様式で、ピペラジン実施例４１７を調製した。
【０７３５】
（実施例４１８の調製）
【０７３６】
【化３５９】
2008521910.tif 000296
実施例１に代えて、ピペラジン実施例４１７を使用したこと以外は、スキーム２において実施例４と同じ様式で、実施例４１８を調製した。
【０７３７】
（実施例４１９の調製）
【０７３８】
【化３６０】
2008521910.tif 000297
塩化ベンゾイルに代えて、塩化２−メトキシベンゾイルを使用したこと以外は、スキーム２において実施例４と同じ様式で、実施例４１９を調製した。
【０７３９】
（実施例４２０の調製）
【０７４０】
【化３６１】
2008521910.tif 000298
実施例１に代えて、ピペラジン実施例３０４を使用し、そして塩化ベンゾイルに代えて、塩化２−メトキシベンゾイルを使用したこと以外は、スキーム２において実施例４と同じ様式で、実施例４２０を調製した。
【０７４１】
（実施例４２１〜４２４の調製）
（スキーム７２）
【０７４２】
【化３６２】
2008521910.tif 000299
工程１：
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のピペラジン実施例１（０．３１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）に、０℃で、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１．５ｍｌ）を加えた。次いで、水（０．９ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応容器から冷却浴を取り外した。その反応混合物を１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を３Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機層を、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、実施例４２１（０．３１ｇ、０８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０７４３】
工程２：
ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中のピペラジン実施例４２１（０．３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）に、水（１．４ｍｌ）を加えた。亜鉛末（０．０６２ｇ）を一度に加えた。次いで、ＴＨＦ（１ｍｌ）を加え、その反応混合物を５０℃まで温めた。１時間後、亜鉛末（０．３ｇ）を追加した。この反応混合物を、還流状態で、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。ＥｔＯＡｃを加え、その混合物を、３Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、実施例４２２（０．１７ｇ）を得た。
【０７４４】
工程３：
ジクロロエタン（１ｍｌ）中のアミノピペラジン実施例４２２（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２を加え、次いで、これを、飽和ＮａＨＣＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。次いで、この混合物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして有機層を真空中で濃縮した。濃縮物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例４２３（０．０７ｇ）を得た。
【０７４５】
工程４：
ジクロロエタン（１ｍｌ）中のピペラジン実施例４２２（０．０７４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化ベンゼンスルホニル（０．０４ｇ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして有機層を真空中で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２）（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、実施例４２４（０．０５ｇ）が得られた。
【０７４６】
（実施例４２５の調製）
（スキーム７３）
【０７４７】
【化３６３】
2008521910.tif 000300
出発物質として、実施例１に代えて、実施例３０４を使用し、そして塩化ベンゾイルに代えて、クロロギ酸フェニルを使用したこと以外は、スキーム２において実施例４と同じ様式で、カーバメート実施例４２５を調製した。
【０７４８】
（実施例４２６の調製）
【０７４９】
【化３６４】
2008521910.tif 000301
工程１において、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンに代えて、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用したこと以外は、スキーム２８においてキラルピペラジン実施例３０４と同じ様式で、ピペラジン実施例４２６を調製した。
【０７５０】
（実施例４２７〜４２８の調製）
（スキーム７４）
【０７５１】
【化３６５】
2008521910.tif 000302
工程１：
Ｌａｎｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４，４７，６２７−６４３（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）の方法に従って、このアリールスルホニルジチオイミドカルボン酸メチルエステルを調製した。プロピオニトリル（４ｍｌ）中のジチオイミド（０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．４３ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）およびピペラジン実施例１（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、２０時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、そして真空中で濃縮した。残渣である実施例４２７を、さらに精製することなく、工程２で使用した。
【０７５２】
工程２：
実施例４２７をＭｅＯＨ（７ｍｌ）に吸収させ、そしてＭｅＮＨ２（４０％水溶液、１．５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、そして不溶性沈殿物を濾過して除いた。濾液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例４２８（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
【０７５３】
（実施例４２９〜４９４の調製）
（スキーム７５）
【０７５４】
【化３６６】
2008521910.tif 000303
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの７２個のウェルに、ポリスチレンＤＩＥＡ樹脂（４７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ピペラジン実施例１（０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：２）ストック溶液（１ｍｌ）を加えた。次いで、これらのウェルに、個々の塩化スルホニル（Ｒ１〜６０ＳＯ２Ｃｌ）（０．１３５ｍｌ、０．０６７ｍｍｏｌ）の各々の０．５Ｍストック溶液を加え、次いで、これを、密封し、そして２５℃で、２０時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、第二マイクロタイタープレート（これは、ポリスチレンイソシアネート樹脂（３当量、０．１３５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリサミン樹脂（６当量、０．２７ｍｍｏｌ）を含有する）に濾過した。上部プレートをＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）で洗浄した後、このプレートを取り外し、底部マイクロタイタープレートを密封し、そして２５℃で、１６時間振盪した。次いで、これらの溶液を、ポリプロピレンフリットに通して、９６ウェル収集プレートに濾過した。次いで、上部プレートのウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄し、そのプレートを取り外した。次いで、この収集プレートで得られた溶液をバイアルに移し、そしてＳＰＥＥＤＶＡＣによって、真空中で溶媒を除去して、表ＸＶで以下で示すスルホンアミドを得た。
【０７５５】
（表ＸＶ）
【０７５６】
【化３６７】
2008521910.tif 000304
【０７５７】
【化３６８】
2008521910.tif 000305
【０７５８】
【化３６９】
2008521910.tif 000306
【０７５９】
【化３７０】
2008521910.tif 000307
【０７６０】
【化３７１】
2008521910.tif 000308
【０７６１】
【化３７２】
2008521910.tif 000309
【０７６２】
【化３７３】
2008521910.tif 000310
【０７６３】
【化３７４】
2008521910.tif 000311
【０７６４】
【化３７５】
2008521910.tif 000312
【０７６５】
【化３７６】
2008521910.tif 000313
【０７６６】
【化３７７】
2008521910.tif 000314
【０７６７】
【化３７８】
2008521910.tif 000315
【０７６８】
【化３７９】
2008521910.tif 000316
【０７６９】
【化３８０】
2008521910.tif 000317
【０７７０】
【化３８１】
2008521910.tif 000318
。
【０７７１】
（実施例４９５〜４９７の調製）
以下の表ＸＶＩで示した適切なピペラジンとアルデヒドとの反応（例えば、スキーム６４の工程４の方法による）により、実施例４９５〜４９７を調製した。これらのピペラジンは、例えば、スキーム７１で記述した方法により、調製した。
【０７７２】
（表ＸＶＩ）
【０７７３】
【化３８２】
2008521910.tif 000319
。
【０７７４】
（実施例４９８〜５１３の調製）
以下の表ＸＶＩＩで示した適切なピペラジンとアルデヒドとの反応（例えば、スキーム６４の工程４の方法による）により、実施例４９８〜５１３を調製した。これらのピペラジンは、例えば、スキーム２８で記述した方法により、調製した。
【０７７５】
（表ＸＶＩＩ）
【０７７６】
【化３８３】
2008521910.tif 000320
【０７７７】
【化３８４】
2008521910.tif 000321
。
【０７７８】
（実施例５１４〜５３０の調製）
以下の表ＸＶＩＩＩで示した適切なピペラジンとカルボン酸との反応（例えば、スキーム１７の方法）により、実施例５１４〜５３０を調製した。
【０７７９】
（表ＸＶＩＩＩ）
【０７８０】
【化３８５】
2008521910.tif 000322
【０７８１】
【化３８６】
2008521910.tif 000323
【０７８２】
【化３８７】
2008521910.tif 000324
。
【０７８３】
（実施例５３１〜５７０の調製）
以下の表ＸＩＸで示した適切なピペラジン（例えば、実施例３０４または４２６）とカルボン酸との反応（例えば、スキーム１７の方法による）により、実施例５３１〜５７０を調製した。
【０７８４】
（表ＸＩＸ）
【０７８５】
【化３８８】
2008521910.tif 000325
【０７８６】
【化３８９】
2008521910.tif 000326
【０７８７】
【化３９０】
2008521910.tif 000327
【０７８８】
【化３９１】
2008521910.tif 000328
【０７８９】
【化３９２】
2008521910.tif 000329
【０７９０】
【化３９３】
2008521910.tif 000330
【０７９１】
【化３９４】
2008521910.tif 000331
。
【０７９２】
（実施例５７１の調製）
【０７９３】
【化３９５】
2008521910.tif 000332
実施例７、スキーム１を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、イソシアン酸フェニルと実施例１との反応により、実施例５７１を調製した。
【０７９４】
（実施例５７２〜６８５の調製）
スキーム５の手順を使用して、ピペラジン実施例１と表ＸＸで示したカルボン酸との反応により、実施例５７２〜６８５を調製した。
【０７９５】
（表ＸＸ）
【０７９６】
【化３９６】
2008521910.tif 000333
【０７９７】
【化３９７】
2008521910.tif 000334
【０７９８】
【化３９８】
2008521910.tif 000335
【０７９９】
【化３９９】
2008521910.tif 000336
【０８００】
【化４００】
2008521910.tif 000337
【０８０１】
【化４０１】
2008521910.tif 000338
【０８０２】
【化４０２】
2008521910.tif 000339
【０８０３】
【化４０３】
2008521910.tif 000340
【０８０４】
【化４０４】
2008521910.tif 000341
【０８０５】
【化４０５】
2008521910.tif 000342
【０８０６】
【化４０６】
2008521910.tif 000343
【０８０７】
【化４０７】
2008521910.tif 000344
【０８０８】
【化４０８】
2008521910.tif 000345
【０８０９】
【化４０９】
2008521910.tif 000346
【０８１０】
【化４１０】
2008521910.tif 000347
【０８１１】
【化４１１】
2008521910.tif 000348
【０８１２】
【化４１２】
2008521910.tif 000349
【０８１３】
【化４１３】
2008521910.tif 000350
【０８１４】
【化４１４】
2008521910.tif 000351
【０８１５】
【化４１５】
2008521910.tif 000352
【０８１６】
【化４１６】
2008521910.tif 000353
【０８１７】
【化４１７】
2008521910.tif 000354
【０８１８】
【化４１８】
2008521910.tif 000355
【０８１９】
【化４１９】
2008521910.tif 000356
【０８２０】
【化４２０】
2008521910.tif 000357
【０８２１】
【化４２１】
2008521910.tif 000358
【０８２２】
【化４２２】
2008521910.tif 000359
。
【０８２３】
（実施例６８６〜７６６の調製）
スキーム５の手順を使用して、ピペラジン実施例３０４と表ＸＸＩで示したカルボン酸との反応により、実施例６８６〜７６６を調製した。３時間振盪しつつ、予め秤量したバイアルにおいて、９５％ＭｅＯＨ／５％（９５％ＴＦＡ／５％Ｈ２Ｏ）溶液にて、加水分解により、対応するＢｏｃカーバメートから、実施例７３５、７３７、７３９、７４１、７４３、７４５、７４７、７４９、７５１、７５３、７５５、７５７、７５９、７６１、７６３および７６５を調製した。ＳｐｅｅｄＶａｃを使用して、真空中で溶媒を除去した。メタノールおよび２Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを加え、そして試料を３時間振盪した。ＳｐｅｅｄＶａｃにて、真空中で溶媒を除去し、そして生成物をそのＨＣｌ塩として単離した。
【０８２４】
（表ＸＸＩ）
【０８２５】
【化４２３】
2008521910.tif 000360
【０８２６】
【化４２４】
2008521910.tif 000361
【０８２７】
【化４２５】
2008521910.tif 000362
【０８２８】
【化４２６】
2008521910.tif 000363
【０８２９】
【化４２７】
2008521910.tif 000364
【０８３０】
【化４２８】
2008521910.tif 000365
【０８３１】
【化４２９】
2008521910.tif 000366
【０８３２】
【化４３０】
2008521910.tif 000367
【０８３３】
【化４３１】
2008521910.tif 000368
【０８３４】
【化４３２】
2008521910.tif 000369
【０８３５】
【化４３３】
2008521910.tif 000370
【０８３６】
【化４３４】
2008521910.tif 000371
【０８３７】
【化４３５】
2008521910.tif 000372
【０８３８】
【化４３６】
2008521910.tif 000373
【０８３９】
【化４３７】
2008521910.tif 000374
【０８４０】
【化４３８】
2008521910.tif 000375
【０８４１】
【化４３９】
2008521910.tif 000376
【０８４２】
【化４４０】
2008521910.tif 000377
【０８４３】
【化４４１】
2008521910.tif 000378
【０８４４】
【化４４２】
2008521910.tif 000379
【０８４５】
【化４４３】
2008521910.tif 000380
。
【０８４６】
（実施例７６８の調製）
【０８４７】
【化４４４】
2008521910.tif 000381
実施例１に代えて、実施例３０４を使用し、そしてベンズアルデヒドに代えて、４−シアノベンズアルデヒドを使用したこと以外は、スキーム１の方法により、実施例７６８を調製した。
【０８４８】
（実施例７６９の調製）
（スキーム７４）
【０８４９】
【化４４５】
2008521910.tif 000382
エチレンジアミン（１５μＬ）中のピペラジン実施例７６８（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）（１．２ｍｇ）を加えた。その混合物を１００℃まで温め、そして２０時間攪拌した。追加量のエチレンジアミン（０．２ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）（１ｍｇ）を加え、この混合物を、１００℃で、４日間撹拌した。次いで、エチレンジアミン（０．２ｍｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸イットリウム（ＩＩＩ）（１ｍｇ）を追加し、その混合物を、１００℃で、さらに２４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例７６９（０．０２２ｇ）を得た。
【０８５０】
（実施例７７０の調製）
（スキーム７６）
【０８５１】
【化４４６】
2008521910.tif 000383
工程１：
ＤＭＦ（２．２ｍｌ）中のピペラジン実施例７６８（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、マイクロ波反応器にて、ＮａＮ３（０．１７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物に蓋をし、そしてマイクロ波反応器にて、２０Ｗで、照射した。反応温度は、約２２０℃に達した。その反応物を２５分間照射し、そして室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、実施例７７０（０．０３５ｇ）を得た。
【０８５２】
（実施例７７１〜７７３の調製）
（スキーム７７）
【０８５３】
【化４４７】
2008521910.tif 000384
工程１：
第三級ブチルアルコール／水（１：１）（７８ｍｌ）中のＡＤミックスα（これは、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）（１０．８ｇ）に、０℃で、４−シアノスチレン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を終了させつつ、その反応物を２０時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そして固形亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）を加えた。その混合物を、１時間撹拌尾しつつ、室温まで温めた。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、対応するジオール（１．２４ｇ）を得た。
【０８５４】
工程２：
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の工程１で調製したジオール（０．６２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に、０℃で、イミダゾール（０．６５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（すなわち、塩化第三級ブチルジメチルシリル）（０．６９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温まで温めつつ、４時間撹拌した。この反応混合物をブラインに注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、第三級ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ）を得た。
【０８５５】
工程３：
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中の工程２で調製した第三級ブチルジメチルシリルエーテル（０．６７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＴＥＡ（すなわち、トリエチルアミン）（０．５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．２２ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を加えた。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、メチルスルホニルエステル（０．８７ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、工程４で直接使用した。
【０８５６】
工程４：
アセトニトリル（３ｍｌ）中の工程３で調製したメチルスルホニルエステル（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）に、ピペラジン実施例３０４（０．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃを加えた。その混合物を、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例７７１（０．４０ｇ）を得た。
【０８５７】
工程５：
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例７７１（０．４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）に、０℃で、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．７４ｍｌ）を加えた。その反応物を、室温まで温めつつ、２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、この混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例７７２（０．３１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
【０８５８】
工程６：
ＴＨＦ中の実施例７７２（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、室温で、ＮａＨ（１５ｍｇ）（６０％鉱油分散液）を加え、続いて、ヨウ化メチル（０．０２４ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、室温で、２０時間攪拌した。水をゆっくりと加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例７７３（０．１４ｇ）を得た。
【０８５９】
（実施例７７４の調製）
【０８６０】
【化４４８】
2008521910.tif 000385
スキーム７７の工程４において、実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、実施例７７２を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例７７４を調製した。
【０８６１】
（実施例７７５の調製）
【０８６２】
【化４４９】
2008521910.tif 000386
スキーム７７の工程４において、実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、実施例７７３を調製するのに使用した手順と類似の手順を使用して、実施例７７５を調製した。
【０８６３】
（実施例７７６ａおよび７７６ｂの調製）
（スキーム７８）
【０８６４】
【化４５０】
2008521910.tif 000387
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の実施例３９９（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＮａＢＨ４（０．０１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた（気体の発生を伴う）。反応容器から冷却浴を取り外し、その反応混合物を４５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。水を加え、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ジアステレオマーの混合物（０．８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）として、対応するアルコールを得た。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、８５％ヘキサン／ＩＰＡ、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ）により、これらのジアステレオマーを分離して、実施例７７６ａおよび７７６ｂを得た。
【０８６５】
あるいは、以下の方法により、実施例７７６ａを調製した：
（スキーム７９）
【０８６６】
【化４５１】
2008521910.tif 000388
工程１：
ＴＨＦ（４．５ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）に、０℃で、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中で１Ｍ、０．８９ｍｌ）を加え、続いて、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、１．３ｍｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、７５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（約５ｍｌ）を加え（気体の発生を伴う）、この混合物を１５分間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＣＵ）、濾過し、そして真空中で濃縮して、対応するアルコールを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０８６７】
工程２：
工程１で調製したアルコールをトルエン（４０ｍｌ）に吸収させた。１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、エポキシド（０．５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０８６８】
工程３：
ピペラジン実施例３０４（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、工程２で調製したエポキシド（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、１００℃で、１８時間にわたって、そのまま（溶媒なしで）加熱した。この反応物を室温まで冷却し、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、残渣（０．１４ｇ）を得、これを、キラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  ８５％ヘキサン／ＩＰＡ、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ］でさらに精製して、実施例７７６ａ（０．１３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。
【０８６９】
（実施例７７７の調製）
【０８７０】
【化４５２】
2008521910.tif 000389
スキーム７８で記述したように、水素化ホウ素ナトリウムとの反応により、ケトン実施例７８０から、実施例７７７を調製した。
【０８７１】
（実施例７７８の調製）
（スキーム８０）
【０８７２】
【化４５３】
2008521910.tif 000390
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のピペラジン実施例３０４（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．１２ｇ、０、８８ｍｍｏｌ）および４−［２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキサラン−２−イル］ベンゾニトリル（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ヨウ化ナトリウム（０．０２５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１５０℃まで温め、そして４日間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして水を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブライン、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、ケタール実施例７７８（０．１０ｇ）を得た。
【０８７３】
（実施例７７９の調製）
【０８７４】
【化４５４】
2008521910.tif 000391
２−ブロモアセトフェノンに代えて、２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタン−１−オン臭化水素酸塩を使用したこと以外は、スキーム６９における実施例３９８と同じ様式で、実施例７７９を調製した。
【０８７５】
（実施例７８０の調製）
【０８７６】
【化４５５】
2008521910.tif 000392
２−ブロモアセトフェノンに代えて、２−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノンを使用したこと以外は、スキーム６９における実施例３９８と同じ様式で、実施例７８０を調製した。
【０８７７】
（実施例７８１の調製）
【０８７８】
【化４５６】
2008521910.tif 000393
実施例３０４に代えて、ピペラジン実施例３０５を使用したこと以外は、実施例３９９と同じ様式で、ケトン実施例７８１を調製した。
【０８７９】
（実施例７８１ａおよび実施例７８１ｂの調製）
（スキーム８１）
【０８８０】
【化４５７】
2008521910.tif 000394
スキーム７８において実施例３９９の還元について記述した手順を使用して、実施例７８１をＮａＢＨ４で還元して、ジアステレオマーの混合物（７８１ａおよび７８１ｂ）を得、これらを、キラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ］で分離した。
【０８８１】
（実施例７８２〜７８６の調製）
以下の表ＸＸＩＩで示した適切なピペラジンおよびアルコールを使用して、ひの方法に従って、実施例７８２〜７８６を調製した。
【０８８２】
（表ＸＸＩＩ）
【０８８３】
【化４５８】
2008521910.tif 000395
【０８８４】
【化４５９】
2008521910.tif 000396
。
【０８８５】
（実施例７８７〜７９２の調製）
スキーム４１で概説した手順を使用して、以下の表ＸＸＩＩＩで示したピペラジン実施例３０４およびカルボン酸から、このアミドおよびアミン実施例７８７〜７９２を調製した。
【０８８６】
（表ＸＸＩＩＩ）
【０８８７】
【化４６０】
2008521910.tif 000397
【０８８８】
【化４６１】
2008521910.tif 000398
。
【０８８９】
（実施例７９３の調製）
（スキーム８２）
【０８９０】
【化４６２】
2008521910.tif 000399
２−クロロ−５−シアノ−ピリジン（５６ｍｇ）、ピペラジン実施例３０４（１２５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）に吸収させ、そして１２０℃で、１８時間加熱した。その反応混合物を、１５０℃で、５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色油状物が得られた。薄層分取クロマトグラフィー（１．２／１のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、ＳｉＯ２）で精製すると、無色油状物として、１１０ｍｇ（６３％）の実施例７９３が得られた。
【０８９１】
（実施例７９４の調製）
（スキーム８３）
【０８９２】
【化４６３】
2008521910.tif 000400
２−クロロ−５−シアノ−ピリジンに代えて、４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して、スキーム８２で上で概説した手順に従って、実施例７９４を調製した。
【０８９３】
（実施例７９５〜７９６の調製）
（スキーム８４）
【０８９４】
【化４６４】
2008521910.tif 000401
スキーム８４（上記）で示したような２−（４−クロロフェニル）オキシランおよび２−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを使用して、スキーム７の工程２、３および４で概説した手順に従って、実施例７９５を調製した。スキーム２４の工程５および６で概説した手順を使用して、実施例７９５から、実施例７９６を調製した。
【０８９５】
（実施例７９７、７９７ａおよび７９７ｂの調製）
（スキーム８５）
【０８９６】
【化４６５】
2008521910.tif 000402
４−クロマノンに代えて、７−シアノ−４−クロマノンを使用したこと以外は、スキーム６８における実施例３９７と同じ様式で、実施例７９７を調製した。キラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、１０％ＩＰＡ／ヘキサン、４０ｍＬ／分、２５４ｎｍ］により、実施例７９７のジアステレオマーの１：１混合物を分離して、速く溶離する異性体と遅く溶離する異性体とを得た。
【０８９７】
（実施例７９８、７９８ａおよび７９８ｂの調製）
（スキーム８６）
【０８９８】
【化４６６】
2008521910.tif 000403
工程１において、４−クロマノンに代えて、７−シアノ−４−クロマノンを使用し、そして工程３において、実施例３０４に代えて、実施例３０９を使用したこと以外は、スキーム６８における実施例３９７と同じ様式で、実施例７９８を調製した。キラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０％ＩＰＡ／ヘキサン、４５ｍｌ／分、２５４ｎｍ］により、実施例７９８のジアステレオマーの１：１混合物を分離して、速く溶離する異性体と遅く溶離する異性体とを得た。
【０８９９】
（実施例７９９、７９９ａおよび７９９ｂの調製）
（スキーム８７）
【０９００】
【化４６７】
2008521910.tif 000404
工程３において、実施例３０４に代えて、実施例３０９を使用したこと以外は、スキーム６５における実施例３９１と同じ様式で、実施例７９９を調製した。キラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２５％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ］により、実施例７９９のジアステレオマーの１：１混合物を分離して、速く溶離する異性体と遅く溶離する異性体とを得た。
【０９０１】
（実施例８００の調製）
（スキーム８８）
【０９０２】
【化４６８】
2008521910.tif 000405
工程１：
工程１において、２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノンに代えて、２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンを使用し、そして（Ｒ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジンに代えて、（Ｓ）−ＣＢＳ−オキサザボロリジンを使用したこと以外は、スキーム２８におけるｉｉｉと同じ様式で、エポキシドｉを調製した。エポキシドｉ（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ピペラジン実施例３０６（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と共に、１００℃で、１８時間にわたって、そのまま（溶媒なしで）加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。残渣（これは、少量の少ない方のジアステレオマーを含有する）をキラル分取ＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、２０％ＩＰＡ／ヘキサン、５０ｍＬ／分、２５４ｎｍ］で精製して、実施例８００（０．１１ｇ）を得た。
【０９０３】
（実施例８０１の調製）
【０９０４】
【化４６９】
2008521910.tif 000406
スキーム８８において、実施例３０６に代えて、実施例３０５を使用したこと以外は、実施例８００と同じ様式で、実施例８０１を調製した。
【０９０５】
（実施例８０２、８０２ａおよび８０２ｂの調製）
（スキーム８９）
【０９０６】
【化４７０】
2008521910.tif 000407
２−ブロモアセトフェノンに代えて、２−ブロモ−４’−シアノアセトフェノンを使用したこと以外は、スキーム６９における実施例３９８と同じ様式で、ケトン実施例８０２を調製した。実施例３９９に代えて、実施例８０２を使用したこと以外は、スキーム７８における実施例７７６ａおよび実施例７７６ｂと同じ様式で、実施例８０２ａおよび実施例８０２ｂを調製した。
【０９０７】
（カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ親和性を評価するための方法）
カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２親和性についての競合結合アッセイを、各レセプターサブタイプ（８μｇ  ｐｒｏ）を発現する細胞から調製された商業的に購入した膜を、０．５ｎＭ  ３Ｈ−ＣＰ５５，９４０（非選択的カンナビノイドアゴニスト）とともに、緩衝液Ａ（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０．１３％  ＢＳＡ）中の０．０００１〜３μＭの範囲の薬物の濃度でインキュベートすることによって実施した。非特異的結合を、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０の存在下で規定した。飽和研究のために、０．１〜５ｎＭの範囲の３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の濃度を、膜とともに、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０の存在下および非存在下でインキュベートした。アッセイを、１．５時間のインキュベーションの後、０．３％  ポリエチレンアミン処理したＧＦ／ＣフィルタープレートでＢＲＡＮＤＥＬ細胞収集器を用いて迅速に濾過することによって、終了した。そのプレートを乾燥させ、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴシンチレーションカクテルを添加し、その後、結合した放射能をＴＯＰＣＯＵＮＴシンチレーションカウンターを用いて定量した。
【０９０８】
ＣＢ１およびＣＢ２レセプターにおける３Ｈ−ＣＰ５５，９４０の解離定数（Ｋｄ）を、放射性リガンドの各濃度での特異的結合をプロットすることによって決定し、非線形回帰によって分析した。競合研究のために、３Ｈ−ＣＰ５５，９４０結合の５０パーセントを阻害する各薬物の濃度（ＩＣ５０）を、放射性リガンド置換曲線の非線形回帰分析によって決定した。親和性定数（Ｋｉ）を、ＩＣ５０／１＋［リガンド濃度／Ｋｄ］として規定されるＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（１９７３）によって導かれた式を用いて計算した。
【０９０９】
（ＧＴＰγＳ結合プロトコル）
化合物が細胞内の二次メッセンジャーを活性化する機能的効力を、ＧＴＰγＳ結合アッセイを利用して決定した。グアニンヌクレオチドを、アゴニストによる結合および活性化の後、細胞の原形質膜内でリン酸化した。グアニン三リン酸（ＧＴＰ）の放射標識誘導体を使用する。なぜなら、このグアニン三リン酸（ＧＴＰ）の放射標識誘導体は、脱リン酸化され得ず、したがって、アゴニスト結合の後に蓄積するからである。この系にアンタゴニストが同時に存在すると、アゴニスト濃度曲線が右にシフトし、アンタゴニストの濃度が増加することによりアゴニストの用量応答曲線を大きく右方向にシフトさせる。
【０９１０】
商業的に購入した膜を、１０ｍＭ  ＧＤＰとインキュベートして、アゴニストの存在下で十分な基質をリン酸化させた。次いで、その膜を、漸増濃度の試験化合物と３０分間プレインキュベートして、それらがリン酸化のみを刺激し得るかどうかを決定した。次いで、漸増濃度の非選択的カンナビノイドアゴニストのＷＩＮ５５，１２２を、各濃度の試験化合物の存在下または非存在下で添加した。次いで、そのアッセイを室温で１時間インキュベートした。アッセイを競合するために、３５Ｓ−ＧＴＰγＳを添加し、そのアッセイをさらに３０分間インキュベートした。アッセイを、１０ｍＭリン酸ナトリウム処理したＧＦ／ＣフィルタープレートでＢｒａｎｄｅｌ細胞収集器を用いて迅速に濾過することによって終了させた。そのプレート乾燥させ、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーションカクテルを添加し、その後、結合した放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて定量した。
【０９１１】
試験化合物の非存在下および存在下で、アゴニストＷＩＮ５５，１２２の濃度の関数として３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の刺激をプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いる非線形回帰分析によってＥＣ５０を決定した。試験化合物の存在下でのＷＩＮ５５，１２２の用量応答曲線における右方向シフトのＳｃｈｉｌｄ分析を、用量比の対数に負号をつけたものに対して試験化合物の濃度をプロットすることによって、決定した［１−（ＥＣ５０  アゴニスト＋試験化合物／アゴニスト単独のＥＣ５０）］。線形回帰分析によりＫｂが得られ、これは、一次方程式のＸ切片と規定される。
【０９１２】
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。メチル−４−（クロロホルミル）ブチレート（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍＬ）中の溶液として、１時間にわたって滴下し、この反応物を２２℃まで温めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍＬ）を添加し、層を分離し、有機層をＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順に洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して部分的結晶の生成物を得た。
【０９１３】
工程２）：０℃でＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中のＴｉＣｌ４（１８．２ｍＬ、０．１６５ｍｏｌ）の溶液に、イソプロポキシドチタン（１６．５ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を添加した。１５分後、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液として添加した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その反応混合物を−２０℃に冷却し、４−ベンジルオキシベンジリデン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を固体として添加した。その反応混合物を、−２０℃で４時間激しく攪拌し、次いで酢酸をＣＨ２Ｃｌ２中の溶液として１５分にわたって滴下し、その反応混合物を０℃に温め、Ｈ２ＳＯ４（２Ｎ）を添加した。その反応混合物を、さらに１時間攪拌し、層を分離し、水で洗浄し、分離し、有機層を乾燥させた。その粗生成物を、エタノール／水から結晶化させて、純粋な中間体を得た。
【０９１４】
工程３）：５０℃でトルエン（１００ｍＬ）中の工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、固体ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃でさらに３時間攪拌した。その反応混合物を２２℃に冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。その反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０９１５】
工程４）：ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）中の工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、２２℃で１時間攪拌し、次いでさらにＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。合計で２時間後、ＨＣｌ（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機層を真空中で乾燥、濃縮した。２２℃でＣＨ２Ｃｌ２中の得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｌＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（０．２９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間攪拌した。その溶媒を真空中で除去した。
【０９１６】
工程５）：４℃で、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した４−フルオロフェニル塩化亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の十分に攪拌した懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として添加した。その反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで２２℃で０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３についての計算値＝４０８．１４２９、実測値  ４０８．１４１１。
【０９１７】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロレ（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を−２０℃に冷却した。５分後、ボロヒドリド−ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０．５時間にわたって滴下した。合計で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨを添加し、その後、ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−[３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル]−４（Ｓ）−[４−（フェニルメトキシ）フェニル]−２−アゼチジノン（化合物６−１）を油状物として得た。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６８。Ｊ＝２．３Ｈｚ。ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０９１８】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−[１，２−ｃ][１，３．２]オキサザボロレの使用により、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）を得る。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６９。Ｊ＝２．３Ｈｚ。ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０９１９】
エタノール（２ｍＬ）中の化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、その反応混合物をＨ２気体の圧力（６０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。  Ｍｐ  １６４〜１６６℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。[α]２５Ｄ＝−２８．１°（ｃ３、ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３について計算した元素分析：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値  Ｃ  ７０．２５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．５４。
【０９２０】
化合物６Ｂ−１を同様に処理して、化合物６Ｂを得る。Ｍｐ  １２９．５〜１３２．５℃；ＣＩ（Ｍ＋Ｈ）４１０。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３について計算した元素分析：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値  Ｃ  ７０．３０；Ｈ  ５．１４；Ｎ  ３．５２。
【０９２１】
工程６’（代替的）：エタノール（２ｍＬ）中の工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、  １０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を添加し、その反応物をＨ２気体の圧力（６０ｐｓｉ）下で１６時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月31日(2007.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2008521910.tif 000478
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、アルキル、−Ｓ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールのヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｓ−アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンゾ縮合シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合シクロアルキルのシクロアルキル部分、該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルのヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニルのヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、アルキル、ハロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−アルキレン−ＯＲ２、アルキレン−Ｎ３、−アルキレン−ＣＮ、およびアルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、アルキル、またはアリールであり、ここで、Ｒ２の該アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、Ｈ、アルキル、非置換アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリール、−ＯＲ２、−アルキレン−Ｏ−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該アリール、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、別個に、Ｈ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、および−アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハロ、ハロアルキル、ベンジル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−Ｏ−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−ハロアルキル、−アルキレン−ＯＨ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキレン−アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該アリール、ヘテロアリール、該−Ｏ−アリールのアリール部分、該−Ｓ−アリールのアリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−アリールのアリール部分、該ベンジルのアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分、および該−Ｏ−アルキレン−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、アルキル、ハロアルキル、アリール、−アルキレン−アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、および−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｙ２の該アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−アリールのアリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
シクロアルキル、ベンゾ縮合シクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルであって、ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、
ここで、該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールは、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
ｎおよびｍは、別個に、０または１である；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−からなる群から選択され、ここで、ｑは、１、２または３である；
Ｂは、−Ｎ（Ｒ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、および−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−からなる群から選択され、ここで、
ｒは、１または２であるが、
但し、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であるとき、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−である；
Ｘは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−ＯＲ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｎ＝Ｏ、−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、ここで、ｓは、０、１または２であり、
ここで、Ｘの該−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリールの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール部分、該−（Ｃ（Ｒ３）２）Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｃ（Ｎ（Ｒ２）２）＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルのベンゾ部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルのベンゾ部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルのベンゾ部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されており、そして
Ｘの該（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、該ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルの（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル部分、該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル部分、および該ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニルの（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ２基で置換されている；
各Ｒ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ５）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ３、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；あるいは
同じ環炭素原子に結合された２個のＲ１基は、カルボニル基を形成する；
ｐは、０、１、２、３または４である；
各Ｒ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、
ここで、Ｒ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１で置換されている；
各Ｒ３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、１個またはそれ以上のＹ１基で置換された（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＯＲ２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択される；
各Ｒ４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている；
各Ｒ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨからなる群から選択され、
ここで、Ｒ５の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺ基で置換されている；
各Ｙ１は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ベンジル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され、
ここで、Ｙ１の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、該（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、該−Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、該ベンジル、該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分、および該−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ１基は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；
各Ｙ２は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｙ２の該（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび該−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール部分は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＺで置換されている；あるいは
２個のＹ２基は、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を形成する；あるいは
（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ベンゾ縮合（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルケニル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル環の同じ環炭素原子に結合された該Ｙ２置換基の２個は、それらが結合する環炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；そして
各Ｚは、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−ＣＮからなる群から選択される、
化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３】
Ａｒ１およびＡｒ２が、別個に、１個またはそれ以上のＹ１基で置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４】
Ａｒ２が、２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５】
Ａｒ２が、２位および４位で２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項６】
Ａｒ１が、４位で１個のＹ１基で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項７】
Ａｒ２が、２位および４位で２個のＹ１基で別個に置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項８】
Ａｒ２が、ピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項９】
Ａｒ２が、２個のＹ１基で別個に置換されたピリジルである、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１０】
Ａｒ２が、以下：
【化２】
2008521910.tif 000479
である、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１１】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１２】
ｎが、０である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１３】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−ＮＨ−である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１４】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１または２である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１５】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１６】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１８】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項１９】
ｍが、１である；
Ａが、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２）−である；そして
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２０】
ｍが、１である；
Ａが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｑ−であり、ここで、ｑが、１、２または３である；そして
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２１】
Ｘが、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＸの該アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のＹ１基で置換されている、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ｑが、１または２である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｍが、０である；
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２４】
ｍおよびｎの両方が、１である；そして
Ｂが、−（Ｃ（Ｒ３）２）ｒ−であり、ここで、ｒが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２５】
ｍおよびｎの両方が、０である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２６】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ２）２）ｓ−アリールであり、ここで、ｓが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２７】
Ｘが、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２８】
Ｘが、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２９】
Ｘが、ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３０】
Ｘが、アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３１】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ４）２である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３２】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２４に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３３】
ｍおよびｎの両方が、１である；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である；そして
Ｂが、−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３４】
次式（ＩＡ）：
【化３】
2008521910.tif 000480
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３５】
次式（ＩＢ）：
【化４】
2008521910.tif 000481
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３６】
次式（ＩＣ）：
【化５】
2008521910.tif 000482
を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３７】
ｍが、１である；そして
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３８】
ｎが、０である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３９】
ｎが、１である；そして
Ｂが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項３７に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４０】
ｍが、１である；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項３６に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４１】
ｎが、０である、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４２】
ｎが、１である；
そしてＢが、−Ｎ（Ｒ２）−である、請求項４０に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４３】
以下：
【化６】
2008521910.tif 000483
【化７】
2008521910.tif 000484
【化８】
2008521910.tif 000485
【化９】
2008521910.tif 000486
【化１０】
2008521910.tif 000487
【化１１】
2008521910.tif 000488
【化１２】
2008521910.tif 000489
【化１３】
2008521910.tif 000490
【化１４】
2008521910.tif 000491
【化１５】
2008521910.tif 000492
【化１６】
2008521910.tif 000493
【化１７】
2008521910.tif 000494
【化１８】
2008521910.tif 000495
【化１９】
2008521910.tif 000496
【化２０】
2008521910.tif 000497
【化２１】
2008521910.tif 000498
【化２２】
2008521910.tif 000499
【化２３】
2008521910.tif 000500
【化２４】
2008521910.tif 000501
【化２５】
2008521910.tif 000502
【化２６】
2008521910.tif 000503
【化２７】
2008521910.tif 000504
【化２８】
2008521910.tif 000505
【化２９】
2008521910.tif 000506
【化３０】
2008521910.tif 000507
【化３１】
2008521910.tif 000508
【化３２】
2008521910.tif 000509
【化３３】
2008521910.tif 000510
【化３４】
2008521910.tif 000511
【化３５】
2008521910.tif 000512
【化３６】
2008521910.tif 000513
【化３７】
2008521910.tif 000514
【化３８】
2008521910.tif 000515
【化３９】
2008521910.tif 000516
【化４０】
2008521910.tif 000517
【化４１】
2008521910.tif 000518
【化４２】
2008521910.tif 000519
【化４３】
2008521910.tif 000520
【化４４】
2008521910.tif 000521
【化４５】
2008521910.tif 000522
【化４６】
2008521910.tif 000523
【化４７】
2008521910.tif 000524
【化４８】
2008521910.tif 000525
【化４９】
2008521910.tif 000526
【化５０】
2008521910.tif 000527
【化５１】
2008521910.tif 000528
【化５２】
2008521910.tif 000529
【化５３】
2008521910.tif 000530
【化５４】
2008521910.tif 000531
【化５５】
2008521910.tif 000532
【化５６】
2008521910.tif 000533
【化５７】
2008521910.tif 000534
【化５８】
2008521910.tif 000535
【化５９】
2008521910.tif 000536
【化６０】
2008521910.tif 000537
【化６１】
2008521910.tif 000538
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４４】
以下：
【化６２】
2008521910.tif 000539
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４５】
以下の式：
【化６３】
2008521910.tif 000540
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４６】
以下の式：
【化６４】
2008521910.tif 000541
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４７】
以下：
【化６５】
2008521910.tif 000542
【化６６】
2008521910.tif 000543
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４８】
以下の式：
【化６７】
2008521910.tif 000544
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４９】
以下の式：
【化６８】
2008521910.tif 000545
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５０】
以下の式：
【化６９】
2008521910.tif 000546
の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５１】
精製した形態の請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項５２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、組成物。
【請求項５３】
メタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態からなる群から選択される状態または疾患を治療、低下または改善するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルの有効量を含有する、組成物。
【請求項５４】
前記状態または疾患が、肥満である、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
メタボリックシンドローム、肥満、ウエスト周囲、脂質プロフィール、インシュリン感受性、神経炎症障害、認知障害、精神病、常習性行動、胃腸障害、および心血管状態からなる群から選択される状態または疾患を治療、低下または改善するための組成物であって、請求項５２に記載の組成物の有効量を含有する、組成物。
【請求項５６】
前記状態または疾患が、肥満である、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
請求項１に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルと、少なくとも１種のコレステロール低下化合物とを含有する、組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤である、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１種のコレステロール低下化合物が、エゼチミベである、請求項５９に記載の組成物。
【国際調査報告】
2008521910.tif 000547
2008521910.tif 000548
2008521910.tif 000549
2008521910.tif 000550