(57)【要約】式（Ｉ）の新規化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が開示されており、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＸは、本明細書中で定義したとおりである。式（Ｉ）の化合物を含有住め医薬組成物もまた、開示されている。認知症または神経変性疾患を治療する方法もまた開示されており、該方法は、このような治療を必要とする患者に、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物と以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物との組み合わせを投与する工程を包含する：式（Ｉ）のもの以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤および抗−アミロイド抗体。
2008508289.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008508289.tif 000086
ここで、Ｒ１は、
【化２】
2008508289.tif 000087
である；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−またはヘテロシクリレン環である；
Ｒ３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ４は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、水素、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ６およびＲ７が、−ＯＨ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシであるとき、Ｒ６およびＲ７は、環窒素に隣接した環炭素に結合されない；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９または−ＣＮである；但し、Ｙが＝Ｏであるとき、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９または−ＣＮではあり得ない；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ５）またはＮＨである；
Ｙは、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）である；
ｍは、１、２または３である；
ｎは、０、１、２または３である；そして
ｏは、０、１、２または３である；
ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；そして
ここで、各アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシは、必要に応じて、１個〜４個の部分で置換されており、該部分は、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されが、但し、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、＝Ｏで置換できる、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化３】
2008508289.tif 000088
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
【化４】
2008508289.tif 000089
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
【化５】
2008508289.tif 000090
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化６】
2008508289.tif 000091
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヘテロシクリレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化７】
2008508289.tif 000092
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、プロピルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが、２であり、そしてｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８が、
【化８】
2008508289.tif 000093
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化９】
2008508289.tif 000094
である；
Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−またはヘテロシクリレンである；
Ｒ３が、アリーレンである；
Ｒ４が、アリーレンまたはヘテロシクリレンである；
Ｒ５が、アルキルである；
Ｒ７が、水素である；
Ｒ８が、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９である；
ｍが、２である；
ｎが、１である；
Ｘが、Ｏである；
そして
Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、
【化１０】
2008508289.tif 000095
である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、
【化１１】
2008508289.tif 000096
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、アリーレンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が、
【化１２】
2008508289.tif 000097
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、ヘテロシクリレン、または＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、
【化１３】
2008508289.tif 000098
である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５が、プロピルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が、
【化１４】
2008508289.tif 000099
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項３２】
以下の立体化学構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化１５】
2008508289.tif 000100
【請求項３３】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１６】
2008508289.tif 000101
【請求項３４】
精製した形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
単離した形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
【請求項３７】
神経組織内、その上または周りにおけるβ−アミロイドプラークの形成、あるいは形成および堆積を阻止する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３８】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
アルツハイマー病が、治療される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
薬学的に有効なな担体中にて、請求項１に記載の化合物の有効量と、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量とを含有する、医薬組成物。
【請求項４１】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、コリンエステラーゼ阻害剤の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４２】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、アセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラーゼである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、抗炎症性化合物の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
前記抗炎症性化合物が、非ステロイド抗炎症薬である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記非ステロイド抗炎症薬が、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブまたはロフェコキシブである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、γ−セクレターゼ阻害剤の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤化合物が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストの有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニストが、メマンチンである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
認知症または神経変性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、抗−アミロイド抗体の有効量と併用して、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、置換大環状ＢＡＣＥ−１阻害剤、該化合物を含有する医薬組成物、およびアルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の神経変性疾患であり、これは、最終的に、致命的である。疾患の進行は、記憶、推理、見当識および判断に関連した認知機能が徐々に喪失されることを伴う。この疾患が進行するにつれて、錯乱、憂鬱および攻撃を含めた挙動の変化もまた、顕れる。認知および挙動の機能障害は、海馬および大脳皮質における神経細胞機能の変化および神経細胞の喪失が原因であると考えられている。現在利用できるＡＤの治療は、対症的であり、それらは、認知および挙動障害を改善するものの、疾患の進行を阻止しない。従って、ＡＤの治療には、疾患の進行を停止するという現在対処されていない医学的な要求がある。
【０００３】
ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）の堆積および細胞内神経原線維変化（これは、異常なリン酸化タンパク質ｔａｕから構成される）である。ＡＤに罹った人は、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域にて、特徴的なＡβの堆積を示す。Ａβは、認知および挙動の衰退に関連した神経細胞の喪失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基から構成されるＡβペプチドからなり、これらは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングから誘導される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性により処理される。Ａβペプチドは、ＡβのＮ−末端に対応する位置にて、β−セクレターゼにより、または、Ｃ−末端にて、γ−セクレターゼ活性により、ＡＰＰの開裂から生じる。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼ活性により開裂され、その結果、溶解性ＡＰＰとして知られている分泌された非アミロイド形成断片が生じる。
【０００４】
ＢＡＣＥ−１として知られているアスパルチルプロテアーゼは、ＡβのＮ−末端に対応する位置でのＡＰＰの開裂の原因となるβ−セクレターゼ活性として、同定されている。
【０００５】
蓄積された生化学的および遺伝的な証拠により、ＡＤの病因論におけるＡβの中心的な役割が裏付けられている。例えば、Ａβは、インビトロで、また、齧歯類の脳に注射したとき、神経細胞に毒性であることが明らかとなっている。さらに、早期発症型ＡＤにおける遺伝形態は、ＡＰＰの明確な突然変異またはプレセニリンが存在していることが知られている。これらの突然変異は、Ａβの産生を高め、そしてＡＤの原因となると考えられている。
【０００６】
Ａβペプチドがリザルトβ−セクレターゼ活性として形成されるので、ＢＡＣＥ−１酵素を阻害すると、Ａβペプチドの形成を阻止するはずである。それゆえ、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤ、およびＡβプラークの堆積により引き起こされる他の神経変性疾患を治療する治療的アプローチである。
【０００７】
置換アミンＢＡＣＥ−１阻害剤は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６で開示されている。（１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−複素環）エチル部分を含むレニン阻害剤は、特許文献７で開示されている。特許文献８は、４個の疎水性部分から構成される機能的に記述されたＢＡＣＥ阻害剤だけでなく、複素環またはヘテロアリール部分を好ましくは含む一連の化合物を開示している。
【０００８】
特許文献９および特許文献１０は、アルツハイマー病の治療で有用な大員環およびそれらを調製する方法を開示している。
【特許文献１】国際公開第０４／０４３９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０２５０５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０２５０６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０２５１２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０２５１８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０２５２０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第８９／０３８４２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０８８１０１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／１００８５６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２／１００３９９号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、以下の構造式を有する化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物に関する：
【００１０】
【化１７】
2008508289.tif 000003
ここで、Ｒ１は、
【００１１】
【化１８】
2008508289.tif 000004
である；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−またはヘテロシクリレン環である；
Ｒ３は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ４は、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンまたはシクロアルキレンである；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、別個に、水素、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシから選択されるが、但し、Ｒ６およびＲ７が、−ＯＨ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシおよびアルコキシであるとき、Ｒ６およびＲ７は、環窒素に隣接した環炭素に結合されない；
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９または−ＣＮである；但し、Ｙが＝Ｏであるとき、Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９または−ＣＮではあり得ない；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニルまたは−Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）である；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択される；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素と一緒になって、３員〜７員ヘテロシクリル環を形成する；
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニルまたはアルキニルである；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ５）またはＮＨである；
Ｙは、＝Ｏまたは（Ｈ，Ｈ）である；
ｍは、１、２または３である；
ｎは、０、１、２または３である；そして
ｏは、０、１、２または３である；
ここで、各アルキルは、必要に応じて、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される；そして
ここで、各アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリレン、シクロアルキレン、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシまたはヘテロアラルコキシは、必要に応じて、１個〜４個の部分で置換されており、該部分は、−ＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択されが、但し、シクロアルキレンおよびヘテロシクリレンは、＝Ｏで置換できる。
【００１２】
式Ｉで表わされる化合物は、アルツハイマー病の予防および治療に有用なβセクレターゼ阻害剤である。
【００１３】
他の局面では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。
【００１４】
他の局面では、本発明は、ＢＡＣＥ−１を阻害する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。また、神経組織（例えば、脳）内、神経組織上またはその周りでのβ−アミロイドプラークの形成、または形成および堆積を阻止する方法も請求されており、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１５】
さらに具体的には、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。さらに、本発明は、アルツハイマー病を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１６】
他の局面では、本発明は、認知症または神経変性疾患を治療する方法を包含し、該方法は、このような治療を必要としている患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物と、以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物とを投与する工程を包含する：式Ｉの阻害剤以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤および抗−アミロイド抗体。
【００１７】
最後の局面では、本発明は、単一パッケージ内の別個の容器にて併用する医薬組成物を含むキットに関し、ここで、一方の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの阻害剤以外の少なくとも１種のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤および／または抗−アミロイド抗体を含み、合わせた量は、認知症または神経変性疾患を治療する有効量である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（詳細な説明）
上記式Ｉを参照して、本発明の好ましい化合物は、以下の原子の空間的配置を備えたものである：
【００１９】
【化１９】
2008508289.tif 000005
式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ１は、
【００２０】
【化２０】
2008508289.tif 000006
である。
【００２１】
Ｒ２は、好ましくは、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−であり、ここで、Ｒ４は、好ましくは、アリーレンであり、そしてＲ５は、好ましくは、アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４は、フェニレンであり、そしてＲ５は、プロピルである。好ましい実施態様では、Ｒ４は、
【００２２】
【化２１】
2008508289.tif 000007
である。
【００２３】
あるいは、Ｒ２は、ヘテロシクリレンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の構造を有する＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである：
【００２４】
【化２２】
2008508289.tif 000008
Ｒ３は、好ましくは、アリーレンであり、さらに好ましくは、Ｒ３は、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである。さらにより好ましくは、Ｒ３は、
【００２５】
【化２３】
2008508289.tif 000009
である。
【００２６】
好ましくは、ｍは、２であり、そしてｎは、１である。
【００２７】
Ｒ７は、好ましくは、水素である。
【００２８】
Ｒ８は、好ましくは、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９であるか、あるいは、さらに好ましくは、Ｒ８は、
【００２９】
【化２４】
2008508289.tif 000010
または
【００３０】
【化２５】
2008508289.tif 000011
である。
【００３１】
好ましくは、Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｏである。
【００３２】
式Ｉの化合物の好ましい実施態様では、Ｒ１は、
【００３３】
【化２６】
2008508289.tif 000012
である；
Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ４−またはヘテロシクリレンである；
Ｒ３は、アリーレンである；
Ｒ４は、アリーレンまたはヘテロシクリレンである；
Ｒ５は、アルキルである；
Ｒ７は、水素である；
Ｒ８は、アラルキルまたは−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９である；
ｍは、２である；
ｎは、１である；
Ｘは、Ｏである；
そして
Ｙは、Ｏである。
【００３４】
上記好ましい実施態様では、Ｒ３は、好ましくは、フェニレンまたはハロ置換フェニレンである。具体的には、Ｒ３は、
【００３５】
【化２７】
2008508289.tif 000013
である。
【００３６】
上記好ましい実施態様では、Ｒ４は、好ましくは、アリーレンであり、具体的には、Ｒ４は、
【００３７】
【化２８】
2008508289.tif 000014
である。
【００３８】
あるいは、Ｒ２は、ヘテロシクリレンであり、さらに好ましくは、Ｒ２は、以下の構造を有する＝Ｏで置換したヘテロシクリレンである：
【００３９】
【化２９】
2008508289.tif 000015
上記好ましい実施態様では、Ｒ８は、
【００４０】
【化３０】
2008508289.tif 000016
である。
【００４１】
特に明記しない限り、本明細書および請求の範囲を通じて、以下の定義を適用する。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」、「シクロアルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００４２】
上記に使用される場合、および本明細書全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００４３】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００４４】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００４５】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。
【００４６】
「アルキレン」とは、上で定義されたアルキル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００４７】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルケニル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルケニル」との用語は、このアルケニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４８】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００４９】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５０】
「アリーレン」とは、上で定義されたアリール基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。アリーレンの非限定的な例としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリーレン」とは、上で定義されたヘテロアリール基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。ヘテロアリーレンの非限定的な例には、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレンおよびピリミジニレンが挙げられる。
【００５３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００５４】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００５５】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【００５６】
「シクロアルキレン」とは、上で定義されたシクロアルキル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。シクロアルキレンの非限定的な例としては、シクロブチレンおよびシクロプロピレンが挙げられる。
【００５７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
【００５８】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００５９】
【化３１】
2008508289.tif 000017
「ヘテロシクリル」とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約４個〜約７個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロシクリレン」とは、上で定義されたヘテロシクリル基からの水素原子を除去することにより得られる二官能性基を意味する。ヘテロシクリレンの非限定的な例には、ピペリジレン、ピロリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、チオゾリジニレン、１，４−ジオキサニレン、テトラヒドロフラニレンおよびテトラヒドロチオフェニレンが挙げられる。
【００６１】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在せず、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子にも、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【００６２】
【化３２】
2008508289.tif 000018
例えば、以下の部分のような互変異性体は、本発明の特定の実施態様において、等価であると考えられることもまた、注目すべきである：
【００６３】
【化３３−１】
2008508289.tif 000019
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００６４】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６５】
「ヘテロアラルキルチオ」とは、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアラルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルチオは、低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００６６】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含有する。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【００６７】
「ヘテロアリールアルキニル」とは、ヘテロアリール−アルキニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキニルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルキニルは、低級アルキニル基を含有する。その親部分への結合は、アルキニルを介している。
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００６９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００７０】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００７１】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００７２】
「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ−アルキル基を意味し、ここで、このアルコキシ基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、エトキシエチル、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【００７３】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００７４】
「アラルコキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルコキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００７５】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、このアルキル基およびヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、ヘテロアリールを介している。
【００７６】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００７７】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００７８】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００７９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８０】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８１】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【００８２】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００８３】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００８４】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここで、このシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８５】
「ヘテロアラルコキシ」とは、ヘテロアラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロアラルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【００８６】
「ヘテロアリールスルホニル」とは、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【００８７】
「ヘテロアリールチオ」とは、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、イオウを介している。
【００８８】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリルおよびアルキルは、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００８９】
「置換した」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【００９０】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【００９１】
化合物内の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関連して、特に定義しない限り、「１個またはそれ以上」および「少なくとも１個」との用語は、化学的に許容されるできるだけ多くの部分が存在できることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知見の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法に関連して、１〜３種（好ましくは、１種）の式Ｉの化合物は、同時に、投与できる。
【００９２】
結合としての波線、
【００９３】
【化３３−２】
2008508289.tif 000020
は、一般に、可能な立体異性体（これは、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体配置を含む）の混合物またはいずれかを示す。例えば、
【００９４】
【化３４】
2008508289.tif 000021
は、
【００９５】
【化３５】
2008508289.tif 000022
の両方を含むことを意味する。
【００９６】
環系に引かれた線、例えば、
【００９７】
【化３６】
2008508289.tif 000023
は、指定した線（結合）が置換可能環炭素原子のいずれかに結合され得ることを示す。
【００９８】
当該技術分野で周知のように、特定の原子から引かれた結合であって、その結合の末端では部分が描写されていない結合は、特に明記しない限り、その結合をスイして原子に結合されたメチル基を示す。例えば、
【００９９】
【化３７】
2008508289.tif 000024
は、
【０１００】
【化３８】
2008508289.tif 000025
を表わす。
【０１０１】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１０２】
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１０３】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から分かる。
【０１０４】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１０５】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１０６】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらの両方の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で提供されている。
【０１０７】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、塩を形成でき、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１０９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１１０】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど）が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１１１】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１１２】
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１１３】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１１４】
式Ｉで表わされる化合物は、アルツハイマー病の予防および治療な有用なβ−セクレターゼ阻害剤である。
【０１１５】
本発明の１局面は、ＢＡＣＥ−１（アスパルチルプロテアーゼ）により媒介または増悪される疾患または病気に罹っている哺乳動物（例えば、ヒト）に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与することにより、該哺乳動物を治療する方法である。
【０１１６】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＢＡＣＥ−１を阻害するのに有効な（それにより、適当な患者において、所望の治療効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１１７】
好ましい投薬量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。特に好ましい投薬量は、約０．０１〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である。
【０１１８】
本発明のさらに別の局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１１９】
本発明のさらなる局面は、認知症または神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法であって、該方法は、哺乳動物に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【０１２０】
本発明はまた、医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１２１】
本発明はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するための医薬組成物に関し、これは、式Ｉの少なくとも１種の化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の有効治療量と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する。
【０１２２】
組み合わせ局面には、式Ｉのもの以外のいずれかのβ−セクレターゼ阻害剤の使用が考慮さげる；β−セクレターゼ阻害剤の活性は、下記の手順により、決定できる。有用なβ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ  ０２／０２５０５、ＷＯ  ０２／０２５０６、ＷＯ  ０２／０２５１２、ＷＯ  ０２／０２５１８、ＷＯ  ０２／０２５２０およびＷＯ  ０２／０８８１０１で開示されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明のさらに他の局面は、式Ｉの化合物あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、下記の他の化合物との組み合わせである。
【０１２４】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、コリンエステラーゼ阻害剤である。
【０１２５】
この組み合わせで使用するコリンエステラーゼ阻害剤には、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が挙げられる。コリンエステラーゼ阻害剤の例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンが挙げられる。
【０１２６】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、抗−アミロイド抗体である。
抗アミロイド抗体は、例えば、Ｈｏｃｋら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８（２００２），ｐ．１２７０−１２７５で記載されている。
【０１２７】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、抗炎症性化合物である。抗炎症性化合物の例には、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ、Ｃａｔａｆｌａｍ）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ、Ａｄｖｉｌ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ、Ｏｒｕｖａｉｌ）、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ、Ａｌｌｅｖｅ）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）およびロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤である。本発明の組み合わせで使用されるγ−セクレターゼ阻害剤は、当該技術分野で公知の手順により、決定できる。典型的なγ−セクレターゼ阻害剤には、ＷＯ  ０３／０１３５２７、ＵＳ  ６，６８３，０９１、ＷＯ  ０３／０６６５９２、ＵＳＳＮ  １０／６６３、０４２（これは、２００３年９月１６日に出願された）、ＷＯ  ００／２４７６７１、ＷＯ  ００／０５０３９１、ＷＯ  ００／００７９９５およびＷＯ  ０３／０１８５４３で記載されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬化合物である。式Ｉの化合物と併用するＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬には、「スタイン（ｓｔａｉｎｓ）」（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。
【０１３０】
従って、本発明には、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療する方法が含まれ、該方法は、哺乳動物（例えば、女性または男性）に、以下を投与する工程を包含する：
ａ．一定量の第一化合物であって、該第一化合物は、式Ｉの化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である；および
ｂ．一定量の第二化合物であって、該第二化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）である。
【０１３１】
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。
【０１３２】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。
【０１３３】
使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。
【０１３４】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３５】
これらの組み合わせの化合物（式Ｉのもの以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、スタチン薬剤、コリンエステラーゼ阻害剤など）および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。
【０１３６】
本発明で記述した化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。
【０１３７】
座剤を調製するためには、低溶融性ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が、まず、溶融され、その活性成分は、攪拌または類似の混合により、その中で均一に分散される。溶融した均一混合物は、次いで、好都合な大きさにした鋳型に鋳込まれ、冷却され、それにより、固化する。
【０１３８】
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０１３９】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体）と組み合わせられ得る。
【０１４０】
また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１４２】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０１４３】
好ましくは、この医薬製剤は、単位剤形である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する単位用量に細分される。
【０１４４】
認知障害または神経変性障害を治療するために、式Ｉの化合物を、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体と併用するとき、これらの活性化合物は、同時または順次に共投与され得るか、または薬学的に受容可能な担体中にて式Ｉの化合物と他の薬剤の１種とを含有する医薬組成物が投与できる。この組み合わせの成分は、任意の通常の経口または非経口剤形（例えば、カプセル剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液、溶液、座剤、鼻内スプレーなど）で、個々に、または一緒に、投与できる。式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体の投薬量は、公開された資料から決定でき、そして０．００１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇの範囲であり得る。
【０１４５】
式Ｉの化合物と、式Ｉの化合物以外のβ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩レセプタアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤または抗−アミロイド抗体との別個の医薬組成物を投与するとき、それらは、単一パッケージを含むキットにて提供でき、１つの容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、式Ｉの化合物を含み、そして別の容器は、薬学的に受容可能な担体中にて、他の薬剤を含み、式Ｉの化合物および他の薬剤は、その組み合わせが治療上有効であるような量で、存在している。キットは、例えば、これらの成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形であるとき、有利である。
【０１４６】
本発明はまた、多剤組成物、キットおよび方法を包含し、例えば、式Ｉの化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤および非ステロイド性抗炎症薬と併用して、投与できる。
【０１４７】
式Ｉの化合物は、下記の調製および実施例において、以下の反応スキームで示すような溶液相合成または固相合成のいずれかを使用して、当業者に公知のプロセスより生成できるが、当業者は、他の手順もまた適当であり得ることを認識する。
【０１４８】
以下のスキームおよび実施例において、次の略語を使用する：
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ：
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣまたはＥＤＣｌ
室温：ＲＴ
時間：ｈ
分間：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
酢酸：ＡｃＯＨ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
塩化第三級ジメチルシリル：ＴＢＳＣｌ
第三級ジメチルシリル：ＴＢＳ
トリフェニルホスフィン：ＰＰｈ３
アゾジカルボン酸ジイソプロピル：ＤＩＡＤ
臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル：ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ
第三級ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ
パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
トリフェニルホスフィン：ＰＰｈ３
フッ化テトラブチルアンモニウム：ＴＢＡＦ
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ、ＮＥｔ３またはＴＥＡ
水素化ホウ素リチウム：ＬｉＢＨ４
臭化ベンジル：ＢｎＢｒ
二炭酸ジ−第三級ブチル：（Ｂｏｃ）２Ｏ
４−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ
ブチルリチウム：ＢｕＬｉ
塩化ベンジル：ＢｎＣｌ
塩化オキサリル：（ＣＯＣｌ）２
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
核磁気共鳴：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
ジイソプロピルアミン：ＤＩＰＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
塩化ピバロイル；ＰｉｖＣｌ。
【０１４９】
（一般スキーム）
【０１５０】
【化３９】
2008508289.tif 000026
【実施例】
【０１５１】
（調製実施例１）
【０１５２】
【化４０】
2008508289.tif 000027
氷水浴中の４−クロロ−１−ブタノール（４９．５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）に、プロピルアミン（１５０ｍｌ、１．８２ｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そして６４時間撹拌した。次いで、この混合物を５時間還流し、そして減圧下にて蒸発させた。残渣をエーテル（３×２５０ｍｌ）と４０％ＮａＯＨ水溶液（４００ｍｌ）．合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）の間で分配し、濃縮し、そして蒸留して、生成物（１４．８７ｇ、２５％）を得た。
【０１５３】
【数１】
2008508289.tif 000028
（工程２）
【０１５４】
【化４１】
2008508289.tif 000029
工程１の生成物（８．６５５ｇ、６６．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（２０．１２ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１３．５０ｇ、１９８．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１６時間撹拌した。その混合物を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてＤＭＦ（２０ｍｌ）に吸収させた。得られた溶液に、ＨＯＢｔ（１０．７３ｇ、７９．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１５．３８ｇ、８０．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、ＮＥｔ３またはＴＥＡ）（２９．０ｍｌ、２０８ｍｍｏｌ）、およびイソフタル酸モノ−メチル（１０．２３ｇ、５６．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、ＲＴで、３日間撹拌し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）の間で分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜３％）で精製して、生成物（８．８２９ｇ、３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程３）
【０１５５】
【化４２】
2008508289.tif 000030
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の工程２の生成物（８．８２９ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．０２１ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、１６時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして残渣をＤＭＦ（８０ｍｌ）に吸収させた。得られた溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（４．２３３ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９７４ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）およびＬ−チロシンメチルエステル（４．２３５ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、１６時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜３．５％）で精製して、生成物（７．８４ｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程４）
【０１５６】
【化４３】
2008508289.tif 000031
工程３の生成物（３．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（９．２ｍｌ）中の１Ｍ  ＴＢＡＦを加え、その混合物を、ＲＴで、４．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜４％）で精製して、生成物（２．４０ｇ、８６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程５）
【０１５７】
【化４４】
2008508289.tif 000032
ベンゼン（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１９ｍｌ）中の工程４の生成物（１．２２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（９９５μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、２２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜２％）で精製して、生成物（０．５８３ｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程６）
【０１５８】
【化４５】
2008508289.tif 000033
工程５の生成物（５８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、ＴＨＦ（３．３ｍｌ）中の２Ｍ水素化ホウ素リチウムを加えた。その混合物を、この氷水浴中にて、１０分間、次いで、ＲＴで、４時間撹拌した。この反応を水（１ｍｌ）および５％クエン酸（５ｍｌ）でクエンチした。この混合物を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜５％）で精製して、生成物（５０２ｍｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程７）
【０１５９】
【化４６】
2008508289.tif 000034
ピペラジノン（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、この氷水浴中にて、１時間、そしてＲＴで、４．５時間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）、５％クエン酸（２００ｍｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（１８．０ｇ、９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程８）
【０１６０】
【化４７】
2008508289.tif 000035
工程７の生成物（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、水素化ナトリウム（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および塩化ベンジル（６．６０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、４．５時間撹拌した。この反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で希釈し、そして水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｌ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜５％）で精製して、生成物（１０．７ｇ、７４％）を得た。
【０１６１】
【数２】
2008508289.tif 000036
（工程９）
【０１６２】
【化４８】
2008508289.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程６の生成物（１２３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（２５６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗アルデヒドを得た。
【０１６３】
工程８の生成物（２６１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、２Ｍ  ＬＤＡ（０．４５ｍｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、その混合物を、このドライアイス−アセトン浴中にて、２時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（１００ｍｇ、４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
（工程１０）
【０１６５】
【化４９】
2008508289.tif 000038
工程９の生成物（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の１５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、ＲＴで、７５分間撹拌した。その混合物を濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、以下を得た：画分Ａ（１５ｍｇ、１８％）。
【０１６６】
【数３】
2008508289.tif 000039
画分Ｂ（１８ｍｇ、２１％）。
【０１６７】
【数４】
2008508289.tif 000040
（調製実施例２）
【０１６８】
【化５０】
2008508289.tif 000041
（工程１）
【０１６９】
【化５１】
2008508289.tif 000042
氷水浴中にて、アリルアミン（４５．７ｇ、０．８００ｍｏｌ）にｎ−ブロモプロパン（２４．６ｇ、０．２００ｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、３日間撹拌した。この混合物を蒸留して、固形物を得、その５ｇをＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、イソフタル酸モノ−メチル（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．７０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（３．８３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、ＲＴで、１６時間撹拌し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（２．２０ｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程２）
【０１７０】
【化５２】
2008508289.tif 000043
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）および１Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍｌ）中の工程１の生成物（２．２０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）とエーテル（２×１００ｍｌ）の間で分配した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（２．１０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（工程３）
【０１７２】
【化５３】
2008508289.tif 000044
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−セリンメチルエステル（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）氷冷溶液に、イミダゾール（９．２６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７．５６ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、２０時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよび炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（１６．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１７３】
（工程４）
【０１７４】
【化５４】
2008508289.tif 000045
工程３の生成物（１６．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ（３７．１ｍｌ）中の２Ｍ水素化ホウ素リチウムをゆっくりと加えた。その混合物を、ＲＴで、２．５時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、生成物（１４．５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（工程５）
【０１７６】
【化５５】
2008508289.tif 000046
トリフェニルホスフィン（１３．９５ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）氷冷溶液に、ＤＩＡＤ（１０．７６ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌し、そして１５分間にわたって、工程４の生成物（８．２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加えた。この添加が完了した後、氷水浴を取り除き、その混合物をＲＴで、２日間撹拌した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５％）で精製して、生成物（３．７５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
（工程６）
【０１７８】
【化５６】
2008508289.tif 000047
６０％ＮａＨ（６．４０ｇ、０．１６０ｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４００ｍｌ）懸濁液に、アリルアルコール（８．９０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を、ＲＴで、１時間撹拌した。３，５−ジフルオロブロモベンゼン（３０．０ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を加え、この混合物を、ＲＴで、２４時間撹拌した。この反応物を水（１．５ｌ）でクエンチし、そしてエーテル（４×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製して、生成物（１４．３ｇ、４０％）を得た。
【０１７９】
【数５】
2008508289.tif 000048
（工程７）
【０１８０】
【化５７】
2008508289.tif 000049
火炎乾燥フラスコにマグネシウムターニング（２９２ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、工程６の生成物（２．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液の３分の１を加えた。この反応をジブロモエタン（５０μｌ）で開始し、次いで、工程６の生成物の残りの溶液をゆっくりと加えた。その混合物を、ＲＴで、３０分間撹拌し、そして−４０℃で、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に加えた。この混合物を、４０℃で、３０分間撹拌し、そして工程５の生成物（１．２０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、４０℃で、１時間、次いで、ＲＴで、３日間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５％）で精製して、生成物（１．００ｇ、５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
（工程８）
【０１８２】
【化５８】
2008508289.tif 000050
工程７の生成物（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ）溶液を、ＲＴで、２０時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）と５Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（２０ｍｌ）の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮して、生成物（３４５ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
（工程９）
【０１８４】
【化５９】
2008508289.tif 000051
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の工程８の生成物（４４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、工程２の生成物（５３９ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４４２ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（６２７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、３日間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨの間で分配した。有機層を５％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）溶液を、ＲＴで、４時間撹拌した。その混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜２．５％）で精製して、生成物（４０５ｍｇ、４５％）を得た。
【０１８５】
【数６】
2008508289.tif 000052
（工程１０）
【０１８６】
【化６０】
2008508289.tif 000053
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の工程９の生成物（４００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）および第二世代グラッブ触媒（２ｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｕｂｂｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ）（３７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、２．５時間、次いで、ＲＴで、１６時間加熱した。この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ０〜２．５％）で精製して、生成物（３４０ｍｇ、９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程１１）
【０１８７】
【化６１】
2008508289.tif 000054
工程１０の生成物（３４０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、１８時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、そしてさらに精製することなく、使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中のこの物質（１２９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（５１０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、２時間撹拌した。この反応物を１Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、粗アルデヒドを得た。
【０１８８】
調製実施例１、工程８の生成物（２６１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、２Ｍ  ＬＤＡ（０．４５ｍｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、この混合物を、このドライアイス−アセトン浴中にて、１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍｌ）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（１２０ｍｇ、５６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（工程１２）
【０１９０】
【化６２】
2008508289.tif 000055
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）およびＴＦＡ（２ｍｌ）中の工程１１の生成物（１２０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、以下を得た：
画分Ａ（２２ｍｇ、２１％）。
【０１９１】
【数７】
2008508289.tif 000056
画分Ｂ（１７ｍｇ、１６％）。
【０１９２】
【数８】
2008508289.tif 000057
画分Ｃ（１２ｍｇ、１２％）。
【０１９３】
【数９】
2008508289.tif 000058
（調製実施例３）
【０１９４】
【化６３】
2008508289.tif 000059
無水トルエン（１００ｍｌ）中のイタコン酸（１３．０ｇ、１００．０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（５．７１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中にて、１２５℃で、１６時間加熱した。この混合物をＲＴまで冷却した後、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４００ｍｌ）を加え、そして水層をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。この水層を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、そしてエーテル（１０×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして凍結乾燥して、淡黄色固形物（９．６０ｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程２）
【０１９５】
【化６４】
2008508289.tif 000060
工程１の生成物（８．６０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．４ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に、−４５℃で、塩化ピバロイル（６．４５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−４５℃で、１時間撹拌し、次いで、塩化リチウム（４．７５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（９．０２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に注いだ。得られた混合物を、ＲＴで、１６時間撹拌し、そして濃縮して、濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍｌ）に溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（７．２０ｇ、４３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
（工程３）
【０１９７】
【化６５】
2008508289.tif 000061
工程２の生成物（２．６３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（８ｍｌ）溶液に、氷水浴中にて、３０％過酸化水素（４ｍｌ）および水酸化リチウム（０．６７２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、７時間撹拌した。１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）の間で分配した。水層を、０℃で、ｐＨ２まで酸性化し、そしてエーテル（５×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（１．００ｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程４）
【０１９８】
【化６６】
2008508289.tif 000062
調製実施例２、工程８（３．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．３９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）および水（９０ｍｌ）溶液を７０℃まで加熱した。臭化ベンジル（３．４２ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７０℃で、２．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを除去し、そして残渣をエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物（４．４０ｇ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程５）
【０１９９】
【化６７】
2008508289.tif 000063
塩化オキサリル（７６２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ＤＭＳＯ（９３８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程４の生成物（２．０３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を加え、その混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（２．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加え、２分後、この冷却浴を取り外した。この混合物を３０分間撹拌し、そして水（５０ｍｌ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加え、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、アルデヒドを得、これは、さらに精製しなかった。
【０２００】
ジイソプロピルアミン（６６７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ドライアイス−アセトン浴中にて、ヘキサン（４．１３ｍｌ、６．６１ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍブチルリチウムを加えた。５分後、その混合物を、氷水浴に入れ、そして２０分間撹拌した。この溶液を、このドライアイス−アセトン浴中にて、再度冷却し、そして調製実施例１、工程８の生成物（１．７４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。その混合物を１時間撹拌した。上記アルデヒドのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、その混合物をＲＴまでゆっくりと温め、そして１６時間撹拌した。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）でクエンチし、そしてエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（勾配  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜４０％）で精製して、生成物（１．２０ｇ、３５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（工程６）
【０２０２】
【化６８】
2008508289.tif 000064
工程５の生成物（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液をＮ２で脱気した。無水炭酸カリウム（５９４ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、ＲＴで、５時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）に溶解し、そして５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、生成物（９８０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（工程７）
【０２０４】
【化６９】
2008508289.tif 000065
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の工程６の生成物（９８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９８０ｍｇ）およびＡｃＯＨ（１ｍｌ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮して、生成物（６８２ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（工程８）
【０２０６】
【化７０】
2008508289.tif 000066
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の工程７の生成物（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、工程３の生成物（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、２２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（６６ｍｇ、７６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程９）
【０２０７】
【化７１】
2008508289.tif 000067
アセトン（４ｍｌ）中の工程８の生成物（６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで、１８時間撹拌した。この混合物を５％クエン酸とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）の間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（４０ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６６５（Ｍ＋Ｈ）＋
（工程１０）
【０２０８】
【化７２】
2008508289.tif 000068
工程９の生成物（４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に第二世代グラッブ触媒（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（３０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（工程１１）
【０２１０】
【化７３】
2008508289.tif 000069
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の工程１０の生成物（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、７５分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、濃縮し、生成物（３０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（工程１２）
【０２１２】
【化７４】
2008508289.tif 000070
工程１１の生成物（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２０ｍｇ、７９％）を得た。
【０２１３】
【数１０】
2008508289.tif 000071
（調製実施例４）
【０２１４】
【化７５】
2008508289.tif 000072
調製実施例３の工程７の生成物（２３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、前の工程からの粗生成物）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＲＴで、ＴＨＦ中の２Ｍボラン−ジメチルスルフィド２．０ｍｌを加えた。その混合物を、６０〜７０℃で、一晩加熱した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を加えた後、この混合物を、７０℃で、さらに２時間加熱した。ＲＴまで冷却し、そして回転乾燥機（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）にて、乾燥状態まで濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を追加し、そして乾燥状態まで濃縮した。生成物を、次の工程で、さらに精製することなく、直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（工程２）
【０２１６】
【化７６】
2008508289.tif 000073
調製実施例３の工程３の生成物（１０２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１．５時間撹拌した。次いで、工程１の生成物（粗製物、約０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を加え、続いて、トリエチルアミン（２４０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、ＲＴで、２２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加え、この混合物を４５分間撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、５％クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＩＳＣＯ（ＣＨ２Ｃｌ２で１０分間、０〜２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で３５分間溶出）で精製して、生成物（９０ｍｇ、３段階で２９％）を得た。
【０２１７】
【数１１】
2008508289.tif 000074
（工程３）
【０２１８】
【化７７】
2008508289.tif 000075
アセトン（５ｍｌ）中の工程３の生成物（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および臭化アリル（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０〜７０℃で、１８時間加熱した。ＲＴまで冷却し、濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２７ｍｇ、６３％）を得た。
【０２１９】
【数１２】
2008508289.tif 000076
（工程４）
【０２２０】
【化７８】
2008508289.tif 000077
工程３の生成物（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）溶液に第二世代グラッブ触媒（７．８ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＮ２で５分間脱気し、そして１時間にわたって、４０〜５０℃まで加熱した。この混合物を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（５２ｍｇ、９１％）を得た。
【０２２１】
【数１３】
2008508289.tif 000078
（工程５）
【０２２２】
【化７９】
2008508289.tif 000079
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）および酢酸（０．４ｍｌ）中の工程４の生成物（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５２ｍｇ）の混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下にて、９０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、そして濃縮して、生成物（３３ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（工程６）
【０２２４】
【化８０】
2008508289.tif 000080
工程５の生成物（３３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）氷冷溶液に、トリエチルアミン（２０ｍｇ）を加え、続いて、塩化ｍ−トルエンスルホニルのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、１時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶液を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２７ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（工程７）
【０２２６】
【化８１】
2008508289.tif 000081
工程６の生成物（２７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液を、ＲＴで、１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＰＴＬＣ（５％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ−９５％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、生成物（２３ｍｇ、９４％）を得た。
【０２２７】
【数１４】
2008508289.tif 000082
（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１の予想される可溶性形態（アミノ酸１〜４５４に対応する、ｓＢＡＣＥ１）を、アドバンテージ（ａｄｖａｎｔａｇｅ）−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いてＰＣＲによって完全長ＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の完全長ヒトＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ）から得た。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌ  フラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端にして、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ  Ｉ部位中へサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えｂａｃｍｉｄを、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中の転位によって得た。続いて、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ  ｂａｃｍｉｄ構築物を、組換えバキュロウイルスを得るために、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてｓｆ９細胞中にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＳＦ  ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。５ｍｌのより高い力価のプラーク数の精製されたｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを、７２時間、１Ｌの対数増殖期のｓｆ９細胞に感染させるために使用した。インタクトな細胞を、３０００×ｇにて１５分間、遠心分離によってペレットにした。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含む上清を、回収して、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）で５０％ｖ／ｖに希釈した。希釈した培地を、Ｑ−セファロースカラム上に負荷した。このＱ−セファロースカラムを、緩衝液Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。
【０２２８】
タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出させた。Ｑ−セファロースカラムから得たタンパク質のピークをプールして、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に負荷した。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．０）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで、結合タンパク質を、緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）を用いて溶出させた。Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）によって決定される場合のピークタンパク質画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ  ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮した。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびＣｏｍｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ染色によってアッセイした場合、約９０％であると評価した。Ｎ−末端配列は、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％より多くが、プロドメインを含んでいることを示し；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１といわれる。
【０２２９】
（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭ  ＥｕＫ−ビオチン標識されたＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭの未標識のＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭ  ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ（ｐＨ５．０）、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｒａｄｅ）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、プレインキュベートした。反応を、５μｌアリコート中の基質を添加することによって開始して、結果として２５μｌの全容積を得た。３０℃で３時間の反応後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．００１％  Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合される架橋したアロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウェル）を含む同体積の２倍の停止緩衝液を添加することによって終了させた。プレートを簡単に振盪し、次いで１２００×ｇで１０秒間、回転させて、インキュベーション前にプレートの底に全ての液体をペレットにした。ＨＴＲＦ測定を、３３７ｎＭのレーザー光線を用いてＰａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーで行い、サンプルを励起させ、続いて、５０μｓ遅らせて、４００μｓについて６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両方の放射の同時測定を行った。
【０２３０】
阻害剤（／）についてのＩＣ５０決定を、酵素および基質の種々の濃度／および固定した濃度の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で除算された６６５ｎｍにおける相対蛍光の変化の割合（６６５／６２０の比）を測定することによって決定した。このデータの非線形回帰分析を、可変勾配を可能にする４つのパラメーター論理式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアを用いて行った。Ｙ＝底部（Ｂｏｔｔｏｍ）＋（頂部（Ｔｏｐ）−底部（Ｂｏｔｔｏｍ））／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）*Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは、比の変化の割合であり、Ｙは、底部で出発し、頂部までいき、Ｓ字形になる。
【０２３１】
本発明の化合物は、約１００〜約１０，０００ｎＭ、好ましくは、約１００〜約１０００ｎＭ、より好ましくは、約１００〜約５００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する。好ましい立体化学の化合物は、約２〜約５００ｎＭ、好ましくは、約２〜約１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
【０２３２】
以下の式の化合物
【０２３３】
【化８２】
2008508289.tif 000083
は、４ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０２３４】
以下の表は、以下の化合物についてのＩＣ５０分類を示す。
【０２３５】
２〜１０００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は、Ａクラスの化合物である。
【０２３６】
１０００〜１００００ｎＭのＩＣ５０を有する化合物は、Ｂクラスの化合物である。
【０２３７】
１００００ｎＭを超えるＩＣ５０を有する化合物は、Ｃクラスの化合物である。
【０２３８】
【化８３】
2008508289.tif 000084
【０２３９】
【化８４】
2008508289.tif 000085
本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。
【国際調査報告】
2008508289.tif 000102
2008508289.tif 000103