(57)【要約】  一定の式（Ｉ）で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸが明細書中に示される意味を有する化合物は、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘導活性を有する新規の効果的な化合物である。
2008528551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008528551.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシである］で示される化合物及び塩、立体異性体並びにこれらの化合物の立体異性体の塩。
【請求項２】
式Ｉ*
【化２】
2008528551.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルである］で示される、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項３】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル又はフッ素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項４】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル又はフッ素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項５】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項６】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項７】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項８】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２が、メトキシであり、かつ
Ｒ３が、メトキシであるか、又は
Ｒ２が、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ３が、塩素又はフッ素であるか
のいずれかであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項９】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２が、メチルであり、
Ｒ３が、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘが、ＮＨであり、かつ
Ｒ５が、水素、メチル、塩素又はフッ素であるか、又は
Ｒ２が、メトキシであり、
Ｒ３が、メトキシであり、
Ｒ４が、水素であり、
Ｘが、ＮＨであり、かつ
Ｒ５が、メチル、塩素又はフッ素であるか
のいずれかである、請求項１記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項１０】
請求項２で定義される式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ２、Ｒ３及びＸは、以下のいずれかの意味：
【表１】
2008528551.tif 000015
を有する、請求項１から９までのいずれか１項記載の化合物並びにこれらの化合物の塩。
【請求項１１】
式Ｉで示され、以下の
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，４，１０−テトラヒドロ−３ａＨ−９−チア−２，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン、及び
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，７−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
から選択される、請求項１記載の化合物又はそれらの塩。
【請求項１２】
疾病の治療で使用するための、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に慣用の医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物を、（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌の治療用の医薬組成物を製造するにあたり用いる使用。
【請求項１５】
哺乳動物における、（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、請求項１から１１までのいずれか１項記載の種以上の化合物の治療学的に有効かつ許容可能な量を、それを必要とする前記の哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から１１までのいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物である第一の有効成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される少なくとも１種の抗癌剤である第二の有効成分とを有する組合せ物であって、療法、例えば良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌の療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物。
【請求項１７】
患者において、過剰増殖性の疾病及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新生物、例えば癌を治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする前記患者に、請求項１から１１までのいずれか１項記載の化合物である第一の有効化合物の量と、少なくとも１種の第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的又は時間的にずらして投与することを含み、その際、前記第二の有効化合物が、化学療法的抗癌剤及び標的特異的抗癌剤からなる群から選択される抗癌剤であり、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が、治療効果をもたらす方法。
【請求項１８】
請求項１６又は１７記載の組合せ物又は方法であって、前記化学療法的抗癌剤が、（ｉ）シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソウレアを含むアルキル化剤／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド類を含む有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレルビン、タキサン類、例えばパクリタキセル、ドセタキセル及び類似体並びにその製剤及びコンジュゲート、及びエポチロン類、例えばエポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯ；（ｉｖ）アントラサイクリン類を含むトポイソメラーゼインヒビター、例えばドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体、例えばイリノテカン又はテポテカン；（ｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン／シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジンアンタゴニスト；（ｖｉ）６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリンアンタゴニスト；及び（ｖｉｉ）メトトレキセート及びペメトレキセドを含む葉酸アンタゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項１９】
請求項１６、１７又は１８に記載の組合せ物又は方法であって、前記の標的特異的抗癌剤が、（ｉ）イマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ及びＯＳＩ−７７４／エルロチニブを含むキナーゼインヒビター；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテゾニブを含むプロテアソームインヒビター；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩を含むヒストンデアセチラーゼインヒビター；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を含むヒートショックタンパク質９０インヒビター；（ｖ）コンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００を含む血管標的剤（ＶＡＴ）及びＶＥＧＦ抗体を含む抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ及びＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツツマブ、トシツマブ、セツキシマブ及びベバシツマブを含むモノクローナル抗体並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、ゲムツツマブ オゾガマイシン又はイブリツモマブ チウキセタン及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチド系治療薬；（ｖｉｉｉ）プロムン（登録商標）を含むＴｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、イミキモッド（アルダラ（登録商標））及びイサトリビン及びその類似体を含むＴＬＲ７アゴニスト又はレシキモッドを含むＴＬＲ７／８アゴニスト並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性のＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター（ｘ）抗エストロゲン類を含むホルモン療法剤、例えばタモキシフェン又はラロキシフェン、抗アンドロゲン類、例えばフルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類似体、例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン及びアロマターゼインヒビター；ブレオマイシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むレチノイド類；２−デオキシシチジン誘導体デシタビン及び５−アザシチジンを含むＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター；アラノシン；サイトカイン、例えばインターロイキン−２；インターフェロンα２及びインターフェロン−γを含むインターフェロン；及びＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含むデス受容体アゴニストから選択される組合せ物又は方法。
【請求項２０】
請求項１４から１７までのいずれか１項に記載の使用、方法又は組合せ物であって、前記の癌が、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の癌、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の癌；遺伝性癌、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍；白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性のリンパ芽球性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患からなる群から選択される使用、方法又は組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞周期依存性の抗増殖性活性及びアポトーシス誘導活性を示し、かつ医薬組成物の製造のために医薬品産業において使用することができる、インドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジンに関する。また本発明は、これらの誘導体を、過剰増殖性疾患、特にヒトの癌の治療のために用いる使用に関する。
【０００２】
公知の背景技術
癌化学療法は、アルキル化剤であるシクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標））、腫瘍に選択的に活性化されたオキサザホスホリンプロドラッグで確立された。シクロホスファミドのようなアルキル化剤の標的はＤＮＡであり、そして増殖の制御が不能でありかつ高い分裂指数を有する癌細胞を選択的に死滅させるという概念は非常に好結果をもたらすことが判明した。標準的な癌化学療法薬は、基本的な細胞プロセスと分子とを標的とすることによってプログラムされた細胞死（"アポトーシス"）の誘導により癌細胞を死滅させる。これらの基本的な細胞プロセスと分子には、ＲＮＡ／ＤＮＡ（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類似体及びトポイソメラーゼインヒビター）、物質代謝（これらの種類の薬剤はアンチメタボライトと呼ばれ、例は葉酸、プリンとピリミジンのアンタゴニストである）並びに必須成分としてαβ−チューブリンヘテロダイマーを有する有糸分裂紡錘体装置（これらの薬剤は、安定化及び脱安定化をするチューブリンインヒビターに分類され、例はタキソール／パクリタキセル（登録商標）、ドセタキセル／タキソテレ（登録商標）及びビンカアルカロイドである）が含まれる。アポトーシス促進性の抗癌剤のサブグループは、選択的に有糸分裂段階の細胞を標的とする。一般に、これらの剤は、非分裂細胞、つまり細胞分裂周期のＧ０期、Ｇ１期又はＧ２期で停止した細胞においてはアポトーシスを誘導しない。それに対して、有糸分裂段階（細胞分裂周期のＭ期）にある分裂細胞は、前記のサブグループの剤によるアポトーシスの誘導によって効果的に死滅する。従って、前記の抗癌剤のサブグループ又はクラスは、細胞周期特異的又は細胞周期依存性として説明されている。知名度が高い例としてタキソール（パクリタキセル（登録商標））が挙げられるチューブリンインヒビターは、前記の細胞周期特異的なアポトーシス誘導性の抗癌剤のクラスに属する。
【０００３】
ＥＰ３５７１２２号は、とりわけ細胞分裂抑制化合物として、インドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジンの誘導体を含んでいる。
【０００４】
国際出願ＷＯ９６３２００３号及びＷＯ０２２８８６５号では、インドロピリジン誘導体は、ＰＤＥ阻害活性に関して記載されている。
【０００５】
Ｈｏｔｈａ他著の文献Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１５，２４８１−２４８４において、インドロピリジン化合物ＨＲ２２Ｃ１６は、Ｅｇ５を標的とすることによる細胞分裂のインヒビターとして記載されている。
【０００６】
米国出願ＵＳ２００５／０００４１５６号では、インドロピリジン誘導体、特にモナストロリン（ｍｏｎａｓｔｒｏｌｉｎｅ）誘導体が、Ｅｇ５インヒビターとして記載されている。
【０００７】
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５）６０９４−６１１１において、テトラヒドロ−β−カルボリンがＥｇ５インヒビターとして記載されている。
【０００８】
国際出願ＷＯ２００４／００４６５２号では、とりわけトランス−１０−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−３ａ，４，９，１０−テトラヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−１，３−ジオンは、キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）との結晶化された複合体で記載されている。
【０００９】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．５９，ｎｏ．６，１９９４，ｐ．１５８３−１５８５及びＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，ｖｏｌ．４２，ｎｏ．１０，１９９４，ｐ．２１０８−２１１２において、テトラヒドロ−β−カルボリン−３−カルボン酸とイソシアネート及びイソチオシアネートとの反応が記載されている。
【００１０】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２１，２００３，ｐ．４５２５−４５３２において、インドロピリジン誘導体が、ＰＤＥ５阻害活性に関して記載されている。
【００１１】
国際出願ＷＯ２００５／０８９７５２号は、ＶＥＧＦ産生のインヒビターとして四環式のカルボリン誘導体を記載している。
【００１２】
発明の開示
ここで、意図して選択されたインドロピリジン誘導体、ベンゾフラノピリジン誘導体及びベンゾチエノピリジン誘導体は、以下に詳細に記載されるが、これらは前記に個別列挙された化合物とは異なり、そして意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。このように例えば、本発明による化合物は、強力であり、かつ細胞性の（過剰）増殖の非常に効果的なインヒビター及び／又は癌細胞におけるアポトーシスの細胞周期特異的なインデューサーである。従って、予期せぬことに、これらの化合物は、アポトーシス、特に癌におけるアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖疾病及び／又は疾患を治療するのに有用となりうる。細胞周期特異的な作用様式を有することによって、これらの誘導体は、ＤＮＡ複製のような基本的な細胞プロセスを標的とするか又はＤＮＡのような基本的な細胞分子と干渉する標準的な化学療法薬と比較してより高い治療指数を有することが望ましい。
【００１３】
こうして例えば、本発明による化合物は、標的癌療法において有用であることが期待される。
【００１４】
このように本発明は、式Ｉ
【化１】
2008528551.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、エトキシ又はメトキシである］で示される化合物及び塩、立体異性体並びにこれらの化合物の立体異性体の塩に関する。
【００１５】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、ヨウ素又は、特に臭素、又は殊に塩素又はフッ素である。
【００１６】
本発明による化合物についての適当な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される薬理学的に認容性の無機及び有機の酸及び塩基のそれが特に挙げられる。これらの好適なものは、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との、一方では、水不溶性の酸付加塩、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００１７】
他方で、置換によっては塩基との塩も適当である。塩基との塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、この場合にも塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００１８】
本発明による化合物の工業的規模での製造の間に、例えばプロセス生成物として得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００１９】
専門知識によれば、本発明による式Ｉの化合物並びにそれらの塩は、例えば結晶形で単離された場合に、種々の量の溶剤を含有してよい。従って本発明の範囲内では、本発明による式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた本発明による式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物が包含される。
【００２０】
式Ｉの化合物の置換基Ｒ５は、その骨格の５位又は７位で結合されていてよい。一実施態様では、Ｒ５は、水素とは異なり、かつ５位で結合されており、もう一つの実施態様では、Ｒ５は、水素とは異なり、かつ骨格の７位で結合されており、かつ更なるもう一つの実施態様では、Ｒ５は水素である。
【００２１】
式Ｉの化合物は３ａ位及び１０位にキラル中心を有するキラル化合物である。
【００２２】
【化２】
2008528551.tif 000004
【００２３】
本発明は、全ての考えられる立体異性体、例えばジアステレオマー及びエナンチオマーを、実質的に純粋形で並びに任意の混合比で、例えばラセミ体並びにそれらの塩を包含している。
【００２４】
それにより、式Ｉで示される化合物であって、３ａ位及び１０位に対して、式Ｉ*に示されるのと同じ立体配置を有する化合物が好ましい。
【００２５】
【化３】
2008528551.tif 000005
【００２６】
式Ｉ*の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則による立体配置は、３ａ位においてＳであり、かつ１０位においてＲである。
【００２７】
更に、また挙げられるべき式Ｉの化合物は、３ａ位及び１０位に関して、式Ｉ**、Ｉ***又は式Ｉ****：
【化４】
2008528551.tif 000006
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００２８】
式Ｉ**の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則による立体配置は、３ａ位においてＲであり、かつ１０位においてＲである。
【００２９】
式Ｉ***の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則による立体配置は、３ａ位においてＲであり、かつ１０位においてＳである。
【００３０】
式Ｉ****の化合物において、カーン・インゴールド・プレログ則による立体配置は、３ａ位においてＳであり、かつ１０位においてＳである。
【００３１】
一般に、本発明のエナンチオマー的に純粋な化合物は、当該技術分野で知られる方法に従って、例えば不斉合成を介して、例えば好適なジアステレオ異性化合物の製造と分離とによって又はキラルシントン又はキラル試薬を用いることによって；キラル分離カラム上でのクロマトグラフィー分離によって；ラセミ化合物と光学活性の酸又は塩基との塩の形成と、それに引き続く塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離によって；キラル補助試薬を用いた誘導体化と、それに引き続くジアステレオマー分離及びキラル補助基の除去によって；又は好適な溶剤からの（分別）結晶化によって製造することができる。
【００３２】
有利には、エナンチオマー的に純粋な化合物は、公知のエナンチオマー的に純粋な出発化合物から出発して、公知法（例えばクロマトグラフィー分離又は結晶化）又は好適なキラル分離カラム上での相応のラセミ体のクロマトグラフィー分割によって分離できるジアステレオマー中間体の合成を介して得ることができる。
【００３３】
式Ｉ*を有するエナンチオマー及びそれらの塩は、本発明の好ましい部分である。
【００３４】
本発明の文脈では、過剰増殖及び類似の用語は、異常型／調節不全型の細胞増殖、つまり癌のような疾病の顕著な特徴を説明するために使用される。この過剰増殖は、各々の細胞における単細胞性又は多細胞性の／分子性の変化によってもたらされ、かつ生物全体に関しては、良性又は悪性の性質であってよい。細胞増殖の阻害及び類似の用語は、化合物の能力であってその化合物と接触した細胞の増殖を、その化合物と接触していない細胞と比較して遅延及び／又は死滅させる能力を示すために本願において使用される。この細胞増殖の最も好ましい阻害は１００％であり、これはつまり全ての細胞の増殖が停止し、かつ／又は細胞がプログラムされた細胞死を受けることを意味する。幾つかの有利な実施態様では、接触される細胞は、新生細胞である。新生細胞は、異常型の細胞増殖を伴う細胞として定義される。良性の新形成は、細胞の増殖であって、それが進行性で転移性の腫瘍をインビボで形成できないこととして説明される。それに対して、悪性の新形成は、細胞が種々異なる細胞性及び生化学的な異常性を有し、例えば腫瘍転移を形成しうることとして説明される。悪性の新生細胞の後天的な機能的な異常性（"癌の顕著な特徴"としても定義される）は、複製能力（"過剰増殖"）、増殖シグナル、抗増殖シグナルに対する感受性における自足、アポトーシスからの回避、持続的な血管形成及び組織侵襲及び転移である。
【００３５】
アポトーシスの誘導及び類似の用語は、接触した細胞においてプログラムされた細胞死が引き起こされる化合物を特定するのに本願において使用される。アポトーシスは、接触した細胞内での複雑な生化学的事象、例えばシステイン特異的プロテイナーゼ（"カスパーゼ"）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。該化合物と接触した細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と結びつかない。有利には、細胞増殖の阻害及び／又はアポトーシスの誘導は、異常型の細胞増殖（過剰増殖）を伴う細胞に特異的である。このように、異常型の細胞増殖を伴う細胞と比較すると、正常な増殖細胞又は停止細胞は、化合物の増殖阻害活性又はアポトーシス誘導活性に対して感受性が低いか又は更には非感受性である。最後に、細胞毒性とは、種々の機構、例えば細胞周期に依存して又は細胞周期に依存せずに、アポトーシス／プログラムされた細胞死の誘導によって細胞を死滅させる化合物を同定するために、より一般的な範囲で使用される。
【００３６】
細胞周期特異的及び類似の用語は、細胞周期の特定の段階を能動的に通過する連続的に増殖する細胞においてのみアポトーシスを誘導するが、停止した非分裂細胞には誘導しない化合物を同定するために本願において使用される。連続的に増殖する細胞は、癌のような疾病に典型的であり、かつ全ての細胞分裂周期の段階、つまりＧ（"間期"）１、Ｓ（"ＤＮＡ合成"）、Ｇ２及びＭ（"有糸分裂"）にある細胞によって特徴付けられる。
【００３７】
本発明によるより挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、塩素、フッ素又はトリフルオロメチルである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００３８】
本発明による更により挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００３９】
本発明による特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４０】
本発明によるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４１】
本発明による強調されるべき化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４２】
本発明の更なる一実施態様（実施態様ｘ）においては、本発明による化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩を含む。
【００４３】
本発明の実施態様ｘによるより挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４４】
本発明の実施態様ｘによる更により挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４５】
本発明の実施態様ｘによる特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２が、メトキシであり、かつ
Ｒ３が、メトキシであるか、又は
Ｒ２が、塩素又はフッ素であり、かつ
Ｒ３が、塩素又はフッ素であるか
のいずれかであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、酸素、硫黄又はＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４６】
本発明の実施態様ｘによるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４７】
本発明のなおも更なる一実施態様（実施態様ｙ）においては、本発明による化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ３は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、エチル、ハロゲン、エトキシ又はメトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩を含む。
【００４８】
本発明の実施態様ｙによるより挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００４９】
本発明の実施態様ｙによる更により挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５０】
本発明の実施態様ｙによる特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５１】
本発明の実施態様ｙによる特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５２】
本発明の実施態様ｙによる特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５３】
本発明の実施態様ｙによるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５４】
本発明の実施態様ｙによるより特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５５】
本発明の実施態様ｙによるより特に挙げるに値する更なる化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５６】
本発明のなおも更なる他の一実施態様（実施態様ｚ）においては、本発明による化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル、エチル又はシクロプロピルであり、
Ｒ２は、メチル又はエチルであり、
Ｒ３は、メチル、エチル、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、ハロゲン、エトキシ又はメトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩を含む。
【００５７】
本発明の実施態様ｚによるより挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチル又はエチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素、トリフルオロメチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、塩素、フッ素又はメトキシである、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５８】
本発明の実施態様ｚによる更により挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチル、塩素、フッ素又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００５９】
本発明の実施態様ｚによる特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル、塩素又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００６０】
本発明の実施態様ｚによるより特に挙げるに値する化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ｒ５は、水素、メチル又はフッ素である、化合物並びにこれらの化合物の塩である。
【００６１】
本発明による化合物の例としては、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、水素である、化合物及びそれらの塩を、以下に示される第１表におけるＸ、Ｒ２及びＲ３についての置換基の意味によって挙げることができる。
【００６２】
本発明による化合物の更なる例としては、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、骨格の５位に結合されており、かつフッ素である、化合物及びそれらの塩を、以下に示される第１表におけるＸ、Ｒ２及びＲ３についての置換基の意味によって挙げることができる。
【００６３】
本発明による化合物の更なる例としては、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、骨格の７位に結合されており、かつフッ素である、化合物及びそれらの塩を、以下に示される第１表におけるＸ、Ｒ２及びＲ３についての置換基の意味によって挙げることができる。
【００６４】
本発明による化合物の更なる例としては、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、かつ
Ｒ５は、骨格の５位に結合されており、かつメチルである、化合物及びそれらの塩を、以下に示される第１表におけるＸ、Ｒ２及びＲ３についての置換基の意味によって挙げることができる。
【００６５】
本発明による化合物の更なる例としては、式Ｉ*で示され、その式中、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、骨格の７位に結合されており、かつメチルである、化合物及びそれらの塩を、以下に示される第１表におけるＸ、Ｒ２及びＲ３についての置換基の意味によって挙げることができる。
【００６６】
第１表：
【表１】
2008528551.tif 000007
【００６７】
本発明による化合物の特定の例は、これらに制限されないが、
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，４，１０−テトラヒドロ−３ａＨ−９−チア−２，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン、及び
（３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，７−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
及びそれらの塩から選択される任意の化合物を含んでよい。
【００６８】
本発明による化合物のなかでも特に考慮される化合物は、式Ｉ*で示され、その式中、Ｘは、ＮＨである化合物を指す。
【００６９】
本発明による化合物のなかの特定のグループは、式Ｉ*で示され、その式中、Ｒ５が水素である化合物を指す。
【００７０】
本発明による化合物のなかのもう一つの特定のグループは、式Ｉ*で示され、その式中、ＸがＮＨであり、かつＲ５が水素である化合物を指す。
【００７１】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、本発明の範囲内で、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される式Ｉの化合物である：
本発明による式Ｉの化合物の特定の一実施態様（実施態様１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメチルである化合物を指す。
【００７２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がエチルである化合物を指す。
【００７３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｘが酸素である化合物を指す。
【００７４】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｘが硫黄である化合物を指す。
【００７５】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様５）は、式Ｉで示され、その式中、ＸがＮＨである化合物を指す。
【００７６】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメトキシ、塩素又はフッ素であり、かつＲ３がメトキシ、塩素又はフッ素である化合物を指す。
【００７７】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメトキシであり、かつＲ３がメトキシである化合物を指す。
【００７８】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様８）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がハロゲン、例えば塩素又はフッ素であり、かつＲ３がハロゲン、例えば塩素又はフッ素である化合物を指す。
【００７９】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が塩素であり、かつＲ３が塩素である化合物を指す。
【００８０】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がフッ素であり、かつＲ３がフッ素である化合物を指す。
【００８１】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１０）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメトキシである化合物を指す。
【００８２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３がメトキシである化合物を指す。
【００８３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がフッ素である化合物を指す。
【００８４】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１３）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３がフッ素である化合物を指す。
【００８５】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１４）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２が塩素である化合物を指す。
【００８６】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１５）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３が塩素である化合物を指す。
【００８７】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１６）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメチルである化合物を指す。
【００８８】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１７）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ３がメチルである化合物を指す。
【００８９】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１８）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメトキシである化合物を指す。
【００９０】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様１９）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ２がメチルであり、かつＲ３がメチルである化合物を指す。
【００９１】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２０）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５が水素である化合物を指す。
【００９２】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２１）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５がフッ素である化合物を指す。
【００９３】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２２）は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ５がメチルである化合物を指す。
【００９４】
本発明による式Ｉの化合物の特定のもう一つの実施態様（実施態様２３）は、前記の式Ｉ*からの化合物を指す。
【００９５】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様２４）は、式Ｉ*で示され、その式中、Ｒ４は水素であり、かつＲ２及びＸが前記に示した第１表に示される意味のいずれかを有する化合物を指す。
【００９６】
本発明による化合物のもう一つの特定の実施態様（実施態様２５）は、式Ｉ*で示され、その式中、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ２、Ｒ３及びＸが前記に示した第１表に示される意味のいずれかを有する化合物を指す。
【００９７】
本発明は、前に定義した特定の実施態様の任意の又は全ての可能な組み合わせ及び部分集合をも含むと解されるべきである。
【００９８】
本発明による化合物は、例えば以下のようにして、かつ以下に特記される反応工程に従って、又は特に以下の実施例に例として記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似に当業者に公知の製造手法又は合成ストラテジーに従って製造することができる。
【００９９】
以下の反応式１に概説される合成経路に示されるように、式ＩＶで示され、その式中、Ｘが前記の意味を有する化合物を、式ＩＩＩで示され、その式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が前記の意味を有するベンズアルデヒドとのＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応において縮合環化させて、式ＩＩａ及び／又は式ＩＩｂで示される相応の化合物が主に混合物として得られる。前記のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応は、当業者に公知のようにして、又は以下の実施例に記載されるようにして、有利には、触媒又は促進剤として適した酸（例えばトリフルオロ酢酸）の存在下で、好適な溶剤、例えばトルエン中で高められた温度で実施することができる。
【０１００】
式ＩＶで示され、その式中、Ｘ及びＲ５が前記の意味を有する化合物は、公知であるか、市販されているか（例えばその一定のトリプトファン誘導体）、又は公知の手法に従って製造することができ、又は以下に記載するように、例えば公知又は公知のように得られる相応の遊離酸化合物のエステル化によって入手することができる。このように例えば、（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンゾチオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルは、Ｄ−チオトリプトファンからエステル化反応によって得られる。前記のエステル化反応は、当業者に自体慣用のようにして、例えば好適な相応の活性化された形の酸、例えば相応の酸塩化物（塩化チオニル又はその同等物を用いて得ることができる）を介して、それを相応のアルコール、有利にはメタノールと反応させて実施することができる。Ｄ−チオトリプトファンは、公知であるか、又は公知のようにして得ることができる。
【０１０１】
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又は公知の手法によって、例えば好適な芳香族化合物のホルミル化によって、例えばヒドロキシメチル化によって、かつ引き続き酸化させてアルデヒドを得ることによって、又は好適な安息香酸誘導体を還元させてアルデヒドを得ることによって得ることができる。
【０１０２】
反応式１：
【化５】
2008528551.tif 000008
【０１０３】
式ＩＶの化合物は、前記のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応において、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な化合物として使用することができる。それに応じて、得られる混合物は、式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物を、ジアステレオマーとして又はジアステレオマー的ラセミ体として含有しうる。
【０１０４】
前記の混合物は、場合により当業者に自体慣用のようにして分離することができる、例えば式ＩＩａ及び式ＩＩｂのジアステレオマー化合物は、カラムクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１０５】
適宜、前記混合物を、後続工程において、更なるそれらのジアステレオ異性体の分離なくして使用することもできる。次いで、ジアステレオマーの分離を、以下の工程の１つに引き続き実施することができる。
【０１０６】
前記のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応により、式ＩＩａ又は式ＩＩｂで示され、その式中、１位及び３位の水素原子が、テトラヒドロピリジン環によって定義される平面の同じ側に位置する化合物を過剰に又はジアステレオ選択的に製造することが可能となる。
【０１０７】
式ＩＶの化合物を前記のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応においてラセミ混合物として使用する場合に、式ＩＩａ′及び式ＩＩｂ′のエナンチオマー化合物を含有するラセミ体を、前記反応から過剰に又は優勢的に得ることができる。
【０１０８】
【化６】
2008528551.tif 000009
【０１０９】
式ＩＶの化合物の好適な純粋なエナンチオマーから出発して、式ＩＩａ′又は式ＩＩｂ′（式ＩＶの出発化合物の立体配置に応じて）のいずれかで示される相応の化合物が優勢に得ることができる。従って、例えば（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンゾチオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを前記のＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応において使用する場合に、式ＩＩａ′で示され、その式中、ＸがＳであり、かつＲ５が水素である相応の化合物が優勢に得られる。
【０１１０】
式ＩＩａ′又は式ＩＩｂ′の化合物を、例えばエナンチオマー的に純粋な形で又はラセミ混合物として又はＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応において同時に生成する相応のジアステレオマーと一緒に、反応式２に示されるように式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓのイソチオシアネートとチオヒダントイン合成において反応させて、式Ｉ*（式ＩＩａ′の化合物から）又は式Ｉ***（式ＩＩｂ′の化合物から）の相応の所望のチオヒダントインを得ることができる。前記のチオヒダントイン合成は、当該技術分野で知られるようにして、又は以下の実施例に記載されるようにして、例えばマイクロ波の存在下で実施することができる。前記のチオヒダントイン合成で使用される反応条件下で、キラル炭素原子３ａの立体配置のエピマー化を得ることができる。
【０１１１】
反応式２：
【化７】
2008528551.tif 000010
【０１１２】
必要に応じて、式Ｉの化合物のキラル炭素原子３ａの立体配置を、好適な塩基、例えば炭酸カリウムを用いて、好適な溶剤、例えばアセトニトリル中で脱プロトン化／再プロトン化を介してエピマー化してもよい。
【０１１３】
式Ｉ*、式Ｉ**、式Ｉ***又は式Ｉ****の化合物がラセミ混合物として得られる場合に、相応のエナンチオマー的に純粋な化合物は、当該技術分野で知られる分離技術、例えば前記の技術によって達成することができる。
【０１１４】
場合により式Ｉの化合物をその塩に変換できるか、又は場合により式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【０１１５】
式ＩＶで示され、その式中、Ｘ及びＲ５が前記の意味を有する化合物は、反応式３に示されるようにして入手することができる。
【０１１６】
式ＩＸで示され、その式中、Ｘ及びＲ５が前記の意味を有し、かつ当該技術分野で知られ又は当該技術分野で公知の方法で入手できる化合物から出発して、式ＶＩＩＩで示される相応の９員の二環式誘導体は、当業者に自体慣用の環化反応によって得ることができる（例えばよく知られた置換チオフェノールから出発する置換ベンゾチオフェンの合成は、Ｔｓｕｒｉ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，２４４６−２４５５に記載されている）。式ＩＸの化合物の置換型に依存して、得られた位置異性体の分離が必要となることがある。
【０１１７】
式ＶＩＩで示される相応のクロロメチル誘導体は、当該技術分野で公知のクロロメチル化反応によって、例えばＥｆａｎｇｅ他著のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９８，４１，４４８６−４４９１に記載されるように、式ＶＩＩＩの化合物とホルムアルデヒド及びＨＣｌとを反応させることによって製造することができる。
【０１１８】
反応式３：
【化８】
2008528551.tif 000011
【０１１９】
式ＶＩＩの化合物を転化させて、式ＶＩの相応の化合物を得ることができ、それを鹸化及び脱カルボキシル化させて、式Ｖのアミノ酸を得ることができる。これらの方法は、当該技術分野から公知であり、例えばＲａｏ他著のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ＆Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９８７，２９，１１８−１２５に記載されており、又は前記方法は、当該技術分野で知られる方法と同様に又は類似にして実施することができる。
【０１２０】
式Ｖのアミノ酸は、当業者に自体慣習のようにして、式ＩＶの相応のエステル（例えばメチルエステル）誘導体に転化させることができる。
【０１２１】
本発明によるエナンチオマー的に純粋な出発化合物（例えばアミノ酸又はアミノ酸誘導体、特にトリプトファン）は、当該技術分野で知られる方法に従って、例えば前記の相応のラセミ体から得ることができる。従って、エナンチオマー的に純粋なアミノ酸又はアミノ酸誘導体（例えばエステル誘導体）は、例えば光学活性酸（例えば酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸又は同等のもの）によるラセミ化合物の塩形成と、それに引き続いて該塩の分割［例えば好適な溶剤からの（分別）結晶によって］、及び該塩からの所望の化合物の遊離によって；ラセミ化合物の速度論的光学分割、例えば酵素的ラセミ分割によって、例えば相応のラセミのアミノ酸エステルを、例えば好適なリパーゼを用いて酵素鹸化させる間に行うことによって；又は、例えばＳｃｈｏｅｌｌｋｏｐｆのビス−ラクチムエーテルキラル助剤を用いた立体選択的なアミノ酸合成によって；又はキラル分離カラム上でのラセミ化合物のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。
【０１２２】
このように、エナンチオマー的に純粋なトリプトファンは、例えば制限されることなくＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０（１９９９），６５７−６６０又はＣｈｉｒａｌｉｔｙ ８（１９９６）、４１８−４２２に記載されるようにして、又はそれと同様にもしくは類似にして得ることができる。
【０１２３】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【０１２４】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１２５】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【０１２６】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【０１２７】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、本発明による化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【０１２８】
また本発明は、本発明による化合物の合成に有用な中間体と方法とに関する。
【０１２９】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【０１３０】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない本発明による他の化合物は、同様に又は類似にして又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【０１３１】
本発明による式Ｉの化合物であって以下の実施例に最終化合物として挙げられる化合物並びにその塩、立体異性体及びそれらの立体異性体の塩は、本発明の有利な対象である。
【０１３２】
実施例において、ｍ．ｐ．は、融点を表し、ｈは、時間を表し、ｍｉｎは、分を表し、ｃｏｎｃ．は、濃縮を表し、ｃａｌｃ．は、計算値を表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ＥＦは、実験式を表し、ＭＳは、質量分光測定を表し、Ｍは、質量分光測定における分子イオンを表し、かつ他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【０１３３】
立体化学における通常の実施に従って、ＲＳ及びＳＲという記号はラセミ体の指定された各キラル中心の特定の立体配置を示すために使用される。より詳細には、例えば、用語"（３ａＳＲ，１０ＲＳ）"は、立体配置（３ａＳ，１０Ｒ）を有する一方のエナンチオマーと、立体配置（３ａＲ，１０Ｓ）を有するもう一方のエナンチオマーとを有するラセミ体を表す；これらのエナンチオマーのそれぞれは、純粋形で並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物において、本発明の一部であり、その際、立体配置（３ａＳ，１０Ｒ）を有する前記のエナンチオマーが、本発明の好ましい部分である。
【０１３４】
実施例
最終化合物
１．  （３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
２００ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物Ａ１）を５．００ｍｌのアセトン中に溶かした溶液に、３００．０ｍｇのメチルイソチオシアネートを添加する。該混合物を、マイクロ波反応器を用いて１５０℃に１５分間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解させる。その溶液を、水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル：２０：１）及びジイソプロピルエーテルからの結晶化の後に、１５１ｍｇ（６８％）の表題化合物が、無色の固体として得られる。
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ（４０７．４９）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４０８．１
【０１３５】
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように本願に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当なエステル化合物（化合物Ａ１）及び好適なイソチオシアネート誘導体から出発して、実施例１と同様の手順に従って以下の化合物を得ることができる。
【０１３６】
２．  （３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，４，１０−テトラヒドロ−３ａＨ−９−チア−２，１０ａ−ジアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点：２４７〜２４９℃
Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２（４２４．５４）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４２５．１
【０１３７】
３．  （３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点２７７℃
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ（４１６．３３）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４１６．０
【０１３８】
４．  （３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点：３０８〜３１０℃
ＥＦ：Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳ（３８３．４２）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３８４．１
【０１３９】
５．  （３ａＳ，１０Ｒ）−１０−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
３００ｍｇの（１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物Ａ２）を４．５０ｍｌのアセトン中に溶かした溶液に、２８０．０ｍｇのメチルイソチオシアネートを添加する。該混合物を、マイクロ波反応器を用いて１５０℃に１０分間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル中に溶解させる。その溶液を、水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン）を行った後で、３０５ｍｇの表題化合物が無色の固体として得られる。
ＥＦ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３ＯＳ（３７５．５０）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝３７６．１
融点２５２〜２５７℃
【０１４０】
以下に明示又は記載される又は当業者に公知のように以下に記載される実施例と同様又は類似の方法で製造できる適当な出発化合物から出発して、実施例５と同様の手順に従って以下の化合物が得られる。
【０１４１】
６．  （３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点：１９９〜２０２℃
Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓ（４２５．４９）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４２６．１
【０１４２】
７．  （３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，５−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点：２７９〜２９１℃
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４２１．５２）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４２２．０
【０１４３】
８．  （３ａＳＲ，１０ＲＳ）−１０−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，７−ジメチル−１−チオキソ−１，２，３ａ，４，９，１０−ヘキサヒドロ−２，９，１０ａ−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］フルオレン−３−オン
融点：２１６〜２１８℃
Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ（４２１．５２）；実測値：ＭＳ：ｍ／ｚ（ＭＨ+）＝４２２．１
【０１４４】
出発化合物
Ａ１．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
２．２０ｇのＤ−トリプトファンメチルエステルを２５ｍｌのジクロロメタン中に溶かした溶液に、１．８７ｇの３，５−ジメトキシベンゾアルデヒド及び４．６ｍｌのトリメチルオルトホルミエートを添加する。該溶液を、室温で一晩撹拌する。溶剤を減圧下で除去する。残留物を、４５ｍｌで溶解させ、そして０℃に冷却する。１．４０ｍｌのトリフルオロ酢酸を滴加する。０℃で９０分後に、該混合物を、更に４８時間室温で撹拌した。
【０１４５】
その溶液を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機層を、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶剤を減圧下で除去する。表題化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：３／７）によって単離する。１．０６ｇ（３４％）が、淡黄色の高度に粘性の油状物として得られる。
【０１４６】
Ａ２．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
２．４１ｇのＤ−トリプトファンメチルエステル、２．０３ｇの３，５−ジメチルベンゾアルデヒドの溶液に、室温で７．９３ｇのトリフルオロ酢酸を添加する。その溶液を４０℃に３時間にわたり加熱し、そして室温で一晩撹拌する。
【０１４７】
該反応混合物に水を添加し、そして該溶液を、炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することで塩基性にする。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶剤を減圧下で除去する。カラムクロマトグラフィーを行った後に、１．４９ｇの表題化合物が、油状物として得られる。
【０１４８】
好適な当該技術分野で公知の又は市販されている（チオ）トリプトファン誘導体及びベンゾアルデヒド誘導体から出発して、以下の更なる関連する、明示されていない出発化合物は、実施例Ａ１又はＡ２と同様又は類似の手順で得られる。
【０１４９】
Ａ３．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ４．  （１Ｒ，３Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−カルボン酸メチルエステル
Ｂ１．  Ｄ−トリプトファンメチルエステル
表題化合物は、Ｄ−トリプトファンをメタノール中で塩化チオニルを用いて標準的方法に従って得ることができる。
【０１５０】
産業上利用性
本発明による化合物は、産業上利用を可能にする有用な多岐に亘る薬理学的特性を有する。従って本発明による化合物は、ヒト医学及び獣医学における疾病の治療又は予防のための治療剤として使用できる。
【０１５１】
このように例えば、より実施態様的な詳細において、本発明による化合物は、強力であり、かつ細胞性の（過剰）増殖の非常に効果的な細胞周期特異的なインヒビター及び／又は癌細胞におけるアポトーシスのインデューサーである。従って、これらの化合物は、アポトーシス、特に癌におけるアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖疾病及び／又は疾患を治療するのに有用であると考えられる。
【０１５２】
更に、これらの化合物は、良性又は悪性の新形成の治療において有用でありうる。"新形成"は、異常細胞増殖及び／又は異常細胞生存及び／又は分化の妨害を示す細胞によって定義される。"良性の新形成"は、細胞の増殖であって、それが進行性で転移性の腫瘍をインビボで形成できないこととして説明される。反対に、"悪性の新形成"は、多細胞性かつ生化学的な異常性を有する細胞が、全身性疾病をもたらしうる、例えば離れた器官に腫瘍転移をもたらすこととして説明される。
【０１５３】
種々の疾病は、際限ない複製能力及び異常な細胞増殖（"過剰増殖"）並びにアポトーシスからの回避によって引き起こされる。これらの疾病は、例えば前立腺（"ＢＰＨ"）又は結腸上皮の発育不全のような良性の発育不全、乾癬、腎炎又は変形性関節症を含む。最も重要には、これらの疾病は、通常は癌として説明され、かつ別の器官又は組織に最終的に転移する腫瘍細胞によって特徴付けられる悪性新生物を含む。悪性の新生物は充実性及び血液学的腫瘍を含む。充実性腫瘍は、胸部、膀胱、骨、脳、中枢神経系及び末梢神経系、結腸、内分泌腺（例えば甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、肺、喉頭及び下咽頭の腫瘍、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟部組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び肛門の腫瘍によって例示される。悪性新生物は、網膜芽腫及びウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌を含む。更に、悪性新生物は、前記の器官における一次腫瘍と別の器官における相応の二次腫瘍（"腫瘍転移"）を含む。血液学的腫瘍は、白血病及びリンパ腫の進行性形及び無痛性形、すなわち非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性のリンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示される。また骨髄異形成症候群、形質細胞新生物、経産婦腫瘍性症状、未知の原発部位の癌並びにＡＩＤＳ関連悪性疾患が含まれる。
【０１５４】
癌疾患並びに悪性新形成は、離れた器官に転移を形成することを必ずしも必要としないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、その一次器官にそれらの攻撃的な増殖特性を通じて破壊的な作用を発揮する。これらは、組織及び器官の構造の破壊をもたらし、最終的に器官に割り当てられた機能の不全を引き起こすことがある。
【０１５５】
腫瘍細胞増殖は、通常の細胞挙動と器官機能をもたらすことがある。例えば新生血管の形成は血管新生として記載される過程であり、これは腫瘍又は腫瘍転移によって誘発される。本発明による化合物は、良性の細胞増殖又は腫瘍細胞増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連過程、例えば制限されないが、血管内皮細胞の非生理学的増殖による血管新生の治療のために産業上利用可能である。
【０１５６】
標準的な癌療法の屡々起こる不具合について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、種々の細胞性及び分子性の機構、例えば薬剤流出ポンプの過剰発現又は細胞標的タンパク質内の突然変異によって引き起こされる。本発明による化合物の産業上利用可能性は、患者の第一選択薬試験に制限されるものではない。規定の癌化学療法剤又は標的特異的抗癌剤（第二選択薬試験又は第三選択薬試験）に対する耐性を有する患者は、本発明による化合物での治療のために改めることができる。
【０１５７】
更に、本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、有糸分裂キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ／Ｅｇ５）を実質的に阻害せずに、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、特に癌に打ち勝つ効力である。
【０１５８】
本発明による幾つかの化合物において特に関心が持たれるのは、チューブリン重合をインビトロで脱安定化及び／又は阻害するその固有効力である。更に、チューブリンでの競合的なコルヒチン置換によって裏付けられる直接的なチューブリン結合は、本発明による幾つかの化合物について推測できる。これらの特性を満たす化合物は、細胞微小管の動的不安定性と干渉することができ、そして結果として、有糸分裂過程を不可逆的に妨げ、それは細胞性（過剰）増殖を制限又は停止させ、かつ最終的には細胞死をもたらしうる。
【０１５９】
本発明による化合物は、前記のような良性及び悪性の挙動の疾病、例えば良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために産業上利用可能である。
【０１６０】
本願に挙げられる特性、機能及び有用性の関連において、本発明による化合物は、それらと関連する有用かつ所望の効果、例えば低い毒性、優れた一般的な生物学的利用能（例えば良好な腸内吸収）、優れた治療ウィンドウ、重篤な副作用の不在及び／又はそれらの治療的かつ製剤的な適性に関連する更なる有用な効果の点で卓越していることが見込まれる。
【０１６１】
更に本発明は、アポトーシスの誘発に反応を示す（過剰）増殖性疾病及び／又は疾患に罹患するヒトを含む哺乳動物を治療するための方法において、それを必要とする前記哺乳動物に薬理学的に有効かつ治療学的に有効かつ認容性の量の本発明による化合物１種以上を投与することを含む方法を含む。
【０１６２】
更に本発明は、良性又は悪性の腫瘍疾患、例えば癌の治療においてアポトーシス及び／又は異常型の細胞増殖を調節するのに有用な方法において、かかる治療を必要とする被験体に、本発明による化合物の１種以上の薬理学的に有効かつ治療学的に有効かつ許容できる量を投与することを含む方法を含む。
【０１６３】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１６４】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性又は悪性挙動の（過剰）増殖疾病及び／又は哺乳動物におけるアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌の治療、予防又は改善において使用できる医薬品組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１６５】
更に本発明は、異常な細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患の治療、予防又は改善に使用できる医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１６６】
更に本発明は、本発明による化合物を、良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のための医薬組成物の製造のために用いる使用に関する。
【０１６７】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬品組成物に関する。
【０１６８】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を組み合わせることでなる医薬組成物に関する。
【０１６９】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物と製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０１７０】
更に、本発明は、本発明による化合物１種以上と、製剤学的に認容性の助剤、賦形剤及び／又はビヒクルとを含有する、例えば良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のための組合せ物に関する。
【０１７１】
更に本発明は、本発明による化合物と、製剤学的に認容性の賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを含有する、良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば前記の癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のための組合せ物に関する。
【０１７２】
更に本発明は、例えば過剰増殖性疾病、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患の治療、予防又は改善のための、本発明による化合物１種以上の治療学的に有効かつ認容性の量を必須とし、それと一緒に通常の製剤学的に認容性のビヒクル、希釈剤及び／又は賦形剤からなる組成物に関する。
【０１７３】
更に本発明は、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に反応を示す疾患、例えば前記の疾患、特に癌の治療、予防又は改善における使用のための、本発明による化合物に関する。
【０１７４】
更に本発明は、抗増殖活性及び／又はアポトーシス誘発活性を有する本発明による化合物に関する。
【０１７５】
更に本発明は、抗増殖活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０１７６】
更に本発明は、アポトーシス誘導活性を有する本発明による医薬組成物に関する。
【０１７７】
更に本発明は、前記の病気の治療又は予防のための医薬製品の製造における、１種以上の本発明による化合物を単独の有効成分として含有し、かつ製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する医薬品組成物の使用に関する。
【０１７８】
更に、本発明は、包装材料と、前記包装材料内に含まれる医薬品とを含む製品であって、該医薬品が、細胞性（過剰）増殖の阻害及び／又はアポトーシス誘導の阻害、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾患及び／又は疾病の改善に治療学的に有効であり、かつ該包装材料が、前記医薬品がアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾患及び／又は疾病を予防又は治療するのに有用であることを指示するラベル又は添付文書を内包し、かつ前記医薬品が、１種以上の本発明による化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。
【０１７９】
本発明による医薬組成物は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬品組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１８０】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、ビヒクル、賦形剤、希釈剤、担体又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１８１】
本発明による化合物、医薬組成物又は組合せ物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口及び静脈内の送達が好ましい。
【０１８２】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用できる。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１８３】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。本発明の化合物（＝有効化合物）の投与は、細胞（過剰）増殖のインヒビター又はアポトーシスのインデューサーについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。全身療法（経口）の場合の慣用の用量は、０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日であり、（静脈内で）０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／時間であってよい。もう一つの実施態様においては、全身療法の場合の慣用の用量は、経口で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、静脈内で０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間である。その都度必要とされる最適な投与計画及び投薬期間、特に有効化合物の用量及び投与様式の選択は、当業者によってその専門知識に基づいて決定することができる。
【０１８４】
治療されるべき又は予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤を場合により同時投与してよい。本願で使用される場合に、特定の疾病を治療又は予防するのに通常投与される付加的な治療的活性剤は、治療される疾病に好適であるとして知られている。
【０１８５】
例えば、本発明による化合物を、前記の疾病の治療に使用される１種以上の標準的な療法剤と組み合わせてもよい。特定の一実施態様においては、本発明による化合物を、１種以上の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば以下に記載される１種以上の化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤と組み合わせることができる。
【０１８６】
組み合わせ療法で頻繁に使用される公知の化学療法抗癌剤の例は、これらに制限されないが、（ｉ）アルキル化剤／カルバミル化剤、例えばシクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダーレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソウレア（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えばシスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類、例えばパクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））及び類似体並びにその新規の製剤及びコンジュゲート、エポチロン、例えばエポチロンＢ（パツピロン（登録商標））、アザエポチロン（イクサベピロン（登録商標））又はＺＫ−ＥＰＯ、全合成エポチロンＢ類似体；（ｉｖ）トポイソメラーゼインヒビター、例えばアントラサイクリン類（例えばドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標））、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド／エトポフォス（登録商標））及びカンプトテシン及びカンプトテシン類似体（例えばイリノテカン／カンプトサール（登録商標）又はテポテカン／ハイカムチン（登録商標））；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば６−メルカプトプリン（プリネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））及び最後に（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート（ファルミトレキセート（登録商標））又はペメトレキセド（アリムタ（登録商標））を含む。
【０１８７】
実験的及び標準的癌療法で使用される標的特異的抗癌剤クラスの例は、これらに制限されないが、（ｉ）キナーゼインヒビター、例えばイマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；（ｉｉ）プロテアソームインヒビター、例えばＰＳ−３４１／ボルテゾニブ（ベルカデ（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えばＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＬＡＱ−８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及び酪酸塩；（ｉｖ）ヒートショックタンパク質９０インヒビター、例えば１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；（ｖ）血管標的剤（ＶＡＴ）、例えばコンブレタスタチンＡ４リン酸又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００及び抗脈管形成剤、例えばＶＥＧＦ抗体、例えばベバシズマブ（アバスチン（登録商標））又はＫＤＲチロシンキナーゼインヒビター、例えばＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））又はリツキシマブ（マブテラ／リツキサン（登録商標））又はアレムツツマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））又はトシツマブ（ベキサール（登録商標））又はＣ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））又はアバシン（前記参照）並びに突然変異体及びモノクローナル抗体のコンジュゲート、例えばゲムツツマブ オゾガマイシン（ミロタルグ（登録商標））又はイブリツモマブ チウキセタン（ゼバリン（登録商標））及び抗体フラグメント；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチド系治療薬、例えばＧ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））；（ｖｉｉｉ）Ｔｏｌｌ様レセプター／ＴＬＲ９アゴニスト、例えばプロムン（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト、例えばイミキモッド（アルダラ（登録商標））又はイサトリビン及びその類似体、又はＴＬＲ７／８アゴニスト、例えばレシキモッド並びにＴＬＲ７／８アゴニストとしての免疫刺激性ＲＮＡ；（ｉｘ）プロテアーゼインヒビター（ｘ）ホルモン療法剤、例えば抗エストロゲン類（例えばタモキシフェン又はラロキシフェン）、抗アンドロゲン類（例えばフルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類似体（例えばロイプロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼインヒビターを含む。
【０１８８】
組合せ療法のために使用できる他の公知の標的特異的な抗癌剤は、ブレオマイシン、レチノイド類、例えばオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えば２−デオキシシチジン誘導体デシタビン（ドカゲン（登録商標））及び５−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン、例えばインターロイキン−２、インターフェロン、例えばインターフェロンα２又はインターフェロン−γ、デス受容体アゴニスト、例えばＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬアゴニスト及びＴＮＦ−Ｒアゴニストを含む。
【０１８９】
本発明による組合せ療法で有用といえる抗癌剤の例としては、これらに制限されないが、以下の任意の薬剤５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナステロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロロメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビツックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジェナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、レトロゾール、ロイプロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パツピロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トレイル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリンが挙げられる。
【０１９０】
本発明による化合物の組み合わせ相手として本願に上述した抗癌剤は、その製剤学的に認容性の誘導体、例えばその製剤学的に認容性の塩を含むことを意図する。
【０１９１】
当業者は、その専門知識に基づいて、同時投与される付加的な治療剤の種類、全日用量及び投与形を認識している。前記の全日用量は広い範囲で変更できる。
【０１９２】
本発明の実施において、本発明による化合物は、組合せ療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして（例えば組合せ単位投与形として、別々の単位投与形として、隣接した不連続な単位投与形として、固定組合せ物又は非固定組合せ物として、小分けキットとして又は混合物として）、１種以上の標準的な療法剤（化学療法薬及び／又は標的特異的な抗癌剤）、特に当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記のいずれかと一緒に投与してよい。
【０１９３】
この文脈で、更に、本発明は、本発明による化合物少なくとも１種である第一の有効成分と、当該技術分野で公知の少なくとも１種の抗癌剤、例えば本願で前記の抗癌剤１種以上である第二の有効成分とを含有し、療法において、例えば本願で述べた疾病のいずれかの療法において、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための組合せ物に関する。
【０１９４】
本発明による用語"組合せ物"は、固定組合せ物、非固定組合せ物又は小分けキットとして存在してよい。
【０１９５】
"固定組合せ物"は、前記の第一の有効成分と第二の有効成分とが１つの単位用量で又は単一物で一緒に存在する組合せ物として定義される。"固定組合せ物"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、例えば一製剤中に同時の投与のために混合物で存在する医薬組成物である。"固定組合せ物"のもう一つの例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが、混合されることなく１つの単位で存在する医薬品組合せ物である。
【０１９６】
"小分けキット"は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが１単位より多くで存在する組合せ物として定義される。"小分けキット"の一例は、前記の第一の有効成分と前記の第二の有効成分とが別々に存在する組合せ物である。小分けキットの成分は、別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして投与してよい。
【０１９７】
更に本発明は、少なくとも１種の本発明による化合物である第一の有効成分と、少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上である第二の有効成分、及び場合により製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する、療法において別々に、連続的に、同時に、併用して又は時間的にずらして使用するための医薬品組成物に関する。
【０１９８】
更に、本発明は、ａ）本発明による少なくとも１種の化合物と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物及びｂ）少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の１種以上の抗癌剤と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤との配合物を含有する組合せ製品に関する。
【０１９９】
更に本発明は、本発明による化合物である第一の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤；当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１つある第二の有効成分と製剤学的に認容性の担体又は希釈剤の調剤を含有する、療法において同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための小分けキットに関する。場合により、前記キットは、療法において、例えばアポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば癌、より厳密には前記の癌疾患のいずれかを治療するのに使用するための説明書を含む。
【０２００】
更に本発明は、本発明による少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の当該技術分野で知られる抗癌剤とを含有する、同時に、併用して、連続的に又は別々に投与するための組合せ調剤に関する。
【０２０１】
この関連で、本発明は更に、抗増殖特性及び／又はアポトーシス誘導特性を有する本発明による組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットに関する。
【０２０２】
加えて更に、本発明は、患者において、組合せ療法で、（過剰）増殖疾病及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患を治療する方法において、それを必要とする患者に、本願に記載される組合せ物、組成物、製剤、調剤又はキットを投与することを含む方法に関する。
【０２０３】
加えて更に、本発明は、患者において、（過剰）増殖疾病及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患を治療する方法において、組合せ療法において、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして、本発明による化合物及び製剤学的に認容性の担体又は希釈剤を含有する製剤学的に有効かつ治療学的に有効かつ認容性の量の医薬組成物及び製剤学的に有効かつ治療学的に有効かつ認容性の量の１種以上の当該技術分野で知られる抗癌剤、例えば前記の抗癌剤の１種以上をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０２０４】
更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、それを必要とする患者に、本発明による化合物である第一の有効化合物の量と、第二の有効化合物の量とを、別々に、同時に、併用して、連続的に又は時間的にずらして投与することを含み、前記の少なくとも１種の第二の有効化合物が、標準的な治療剤、特に少なくとも１種の当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば本願に挙げられる１種以上の前記の化学療法剤及び標的特異的抗癌剤であり、その際、第一の有効化合物の量と第二の有効化合物の量が治療効果をもたらす方法に関する。
【０２０５】
なおも更に加えて、本発明は、患者において、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、例えば良性又は悪性の新形成、例えば癌、特に本願に挙げられる癌疾病のいずれかを治療、予防又は改善するための方法において、本発明による組合せ物を投与することを含む方法に関する。
【０２０６】
加えて更に、本発明は、過剰増殖疾病、例えば癌及び／又はアポトーシスの誘発に反応を示す疾患、特に前記の疾病、例えば良性又は悪性の新形成を治療、予防又は改善するための医薬製品、例えば市販パッケージ又は医薬品の製造における、本発明による組成物、組合せ物、製剤、調剤又はキットの使用に関する。
【０２０７】
更に本発明は、１種以上の本発明による化合物を含有し、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２０８】
更に本発明は、唯一の有効成分としての１種以上の本発明による化合物を必須とし、それと一緒に、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものと同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２０９】
更に本発明は、１種以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、例えば前記の任意のものを含有し、それと一緒に、１種以上の本発明による化合物と同時に、併用して、連続的に又は別々に使用するための説明書を含有する市販パッケージに関する。
【０２１０】
本発明による組合せ療法の文脈で挙げられた組成物、組合せ物、調剤、製剤、キット又はパッケージは、また本発明による化合物１種以上及び／又は当業者に公知の挙げられる抗癌剤１種以上も含む。
【０２１１】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分は、組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するために後に一緒にされる別々の製剤（すなわち互いに独立している）として提供することができ、又は組合せ療法において、同時に、併用して、連続的に、別々に又は時間的にずらして使用するための組合せパッケージの別々のコンポーネントとして一緒に包装され一緒に存在することができる。
【０２１２】
本発明による組合せ物又は小分けキットの第一の有効成分と第二の有効成分の医薬製剤の型は同様であってよい、すなわち両方の成分は、別々の錠剤又はカプセル剤で製剤されているか、又は前記の医薬製剤の型は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合せることができる、例えば一方の有効成分を錠剤又はカプセル剤として製剤し、もう一方を、例えば静脈内投与用に製剤する。
【０２１３】
本発明による組合せ物、組成物又はキットの第一の有効成分と第二の有効成分の量は、一緒になって、アポトーシスの誘導に反応を示す（過剰）増殖性の疾病及び／又は疾患、特に本願に挙げられる疾病の１つ、例えば良性又は悪性の新生物、特に癌、例えば本願に挙げられる癌疾病のいずれかの治療、予防又は改善のために治療学的に有効な量を含む。
【０２１４】
更に、本発明による化合物は癌の術前又は術後の治療に使用することができる。
【０２１５】
更に加えて、本発明による化合物は放射線療法と組み合わせて使用することができる。
【０２１６】
本発明による組合せ物は、本発明による化合物と他の有効な抗癌剤との両者を固定組合せで含有する組成物（固定単位投与形）又は２種以上の有効成分を不連続な別々の投与形として含有する医薬品パッケージ（非固定組合せ物）を指すことができる。２種以上の有効成分を含有する医薬品パックの場合に、有効成分は、有利にはコンプライアンスの改善に適したブリスターカード中に入れられる。
【０２１７】
各ブリスターカードは、有利には一日の治療に摂取されるべき医薬品を含有する。それらの薬品が一日の異なる時点で摂取される場合には、これらの薬剤は、一日のなかでそれらが摂取される時間の種々の範囲に応じてブリスターカードの種々の区画に割り付けてよい。一日の特定の時点で一緒に摂取されるべき医薬品のためのブリスター空隙は一日の時間のそれぞれの範囲で調節される。一日の種々の時間は、もちろんまた明瞭に見えるようにブリスターに付けられる。またもちろん、例えば医薬品を摂取すべき期間を指示する、例えばそれらの時間を述べることも可能である。
【０２１８】
一日の区画は、ブリスターカードの１本の線に相当することがあり、そしてその際、一日の時間はこの列の時間的順序で確認される。
【０２１９】
一日の特定の時間で一緒に摂取せねばならない医薬品は、有利には距離を離さず、それらが容易にブリスターから押し出せ、そしてブリスターからその投与形を取り出すのを忘れないという趣旨で、ブリスターカードに適切な時間で一緒に配置される。
【０２２０】
生物学的調査
本願に記載の化合物の抗増殖活性／細胞毒性活性は、ＲＫＯ型ヒト結腸腺癌のサブクローン（Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９，２４２３−２４２９；２０００）において、Ａｌａｍａｒ社製のＢｌｕｅ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙアッセイ（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２６７，５４２１−５４２６，２０００に記載される）を用いて試験できる。化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの溶液として溶解させ、引き続き片対数段階で希釈する。ＤＭＳＯ希釈物を更に１：１００で、１０％の仔ウシ血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に希釈して、試験における最終濃度の２倍だけの最終濃度にする。ＲＫＯサブクローンを、９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり４０００細胞の密度で、ウェルあたり５０μｌの容量で播種した。播種２４時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈物それぞれ５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物希釈物を四重反復試験として試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを１％のＤＭＳＯを含有する５０μｌのＤＭＥＭ培地で満たす。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で７２時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートする。細胞の生存度を測定するために、１０μｌのアラマーブルー（バイオソース社）を添加し、そして５４４ｎｍの吸光及び５９０ｎｍの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定する。生存度は％値として表現する。高増殖活性／細胞毒性についての化合物の相応のＩＣ50値を濃度−効果曲線から決定する。
【０２２１】
細胞周期に特異的な作用様式を測定するために、ＲＫＯ型の結腸腺癌細胞のサブクローン（Ｓｃｈｍｉｄｔ他によってＯｎｃｏｇｅｎｅ １９，２４２３−２４２９；２０００に記載されるＲＫＯｐ２７又はＲＫＯｐ２１）を、９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり１６０００細胞の密度で、ウェルあたり５０μｌの容量で、１０μＭのポナステロンＡを含有する１０％ＰＣＳを有するＤＭＥＭ成長培地中で播種する。播種２４時間後に、ＤＭＥＭ培地中の化合物希釈物それぞれ５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物希釈物を四重反復試験として試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを１％のＤＭＳＯを含有する５０μｌのＤＭＥＭ培地で満たす。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で７２時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートする。細胞の生存度を測定するために、１０μｌのアラマーブルー（バイオソース社）を添加し、そして５４４ｎｍの吸光及び５９０ｎｍの発光で蛍光を測定する。細胞生存度の計算のために、未処理の細胞からの蛍光値を１００％の生存度に設定し、未処理の細胞の蛍光率を未処理の細胞の値について設定する。生存度は％値として表現する。インデューサーのポナステロンＡの不在下で発育した増殖細胞の生存度と、ポナステロンＡによって誘導された異所性ｐ２７Ｋｉｐ１の発現によって停止した細胞の生存度とを比較する。
【０２２２】
前記のアッセイで測定された抗増殖性／細胞毒性についての代表的なＩＣ50値は以下の表Ａからわかり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０２２３】
表Ａ
高増殖活性／細胞毒性
【表２】
2008528551.tif 000012
【０２２４】
アポトーシスの誘発は、細胞死検出ＥＬＩＳＡ（ロシュ・バイオケミカルズ社、マンハイム、ドイツ）を用いて測定できる。ＮＣＩ−Ｈ４６０型の非小細胞肺癌細胞を、９６ウェル平底プレート中に、１ウェルあたり１００００個の細胞の密度で、１ウェルあたり５０μｌのＲＰＭＩ培地（１０％仔ウシ血清を含有する）の容量で播種する。播種２４時間後に、ＲＰＭＩ培地中の化合物希釈物それぞれ５０μｌを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。各化合物の希釈物は少なくとも三重反復試験で試験する。未処理の対照細胞を含有するウェルを１％のＲＰＭＩを含有する５０μｌのＤＭＥＭ培地で満たす。次いでこれらの細胞を物質と一緒に３７℃で２４時間、５％の二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中でインキュベートする。アポトーシスの誘発についてのポジティブコントロールとして、細胞を５０μＭのシスプラチン（Ｇｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｉｒｃｈｚａｒｔｅｎ，ドイツ）で処理する。次いで培地を除去し、細胞を２００μｌの溶解バッファー中で溶解させる。製造元によって記載されるように遠心分離した後に、１０μｌの細胞溶解物をプロトコールに記載されるように処理する。アポトーシスの程度は以下のように計算する：５０μＭのシスプラチンで処理された細胞からの溶解物で得られた４０５ｎｍでの吸光度を１００ｃｐｕ（シスプラチン単位）として設定し、一方で４０５ｎｍでの吸光度０．０を０．０ｃｐｕとして設定した。アポトーシスの程度は、５０μＭのシスプラチンで処理された細胞から得られた溶解物で達成された１００ｃｐｕの値に対するｃｐｕとして表現される。
【０２２５】
本発明による化合物の効果を、更に以下の試験によって評価することができる：
微小管重合アッセイ
該アッセイは、Ｂｅｃｋｅｒｓ Ｔ．、Ｒｅｉｓｓｍａｎｎ Ｔ．、Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．、Ｂｕｒｇｅｒ Ａ．Ｍ．、Ｆｉｅｂｉｇ Ｈ．Ｈ．他著の２−Ａｒｏｙｌｉｎｄｏｌｅｓ，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｕｂｕｌｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２，６２，３１１３−３１１９に記載されるようにして実施される。Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／ＴＥＢＵによって提供されたウシ脳チューブリンヘテロダイマー（５μｇ／μｌ；５０μｇ／アッセイ）（ＭＡＰ−ｒｉｃｈ、オーダー番号ＭＬ−１１３Ｆ）を、１ｍＭのＧＴＰを含有するＰＥＭバッファー（ｐＨ６．６）中で全容量１００μｌで試験化合物と一緒に３７℃で１時間インキュベートする。ＧＴＰ／熱により誘導される微小管重合の濃度依存性阻害を、重合した微小管を０．１％のナフトールブルーブラック溶液で染色した後に可視化する。結合された色素の量を、光度計を用いて６００ｎｍの波長で測定する。重合の阻害は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて計算する。コルヒチン又はビンクリスチンを、ポジティブコントロールとして含める。
【０２２６】
コルヒチン競合アッセイ
該アッセイは、基本的にＴａｈｉｒ他著のＢｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２９，１５６ｆ、２０００に記載されるように実施する。簡潔には、６９μｌのＧ−ＰＥＧ（８０ｍＭのＰｉｐｅｓ（ｐＨ６．９）、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＧＴＡ、５％（容量／容量）のグリセロール）、１μｌの化合物又はＤＭＳＯ、１０μｌの3Ｈ−コルヒチン（ＮＥＮ ＃ＮＥＴ−１８９；Ｇ−ＰＥＭ中に溶解された８００ｎＭの未標識のコルヒチンで１：１３３で希釈）、１０μｌの１−ｍＭのＧＴＰ及び１０μｌのビオチニル化されたチューブリン（Ｔｅｂｕ−ｂｉｏ ＃Ｔ３３３；Ｇ−ＰＥＭ中に溶解されている）を含有する１００μｌの溶液を、３７℃で２時間インキュベートする。次いで、２０μｌのケイ酸イットリウムビーズ（アマシャム社 ＃ＲＰＮＱ００１２）を添加し、そして該混合物を５００ｒｐｍで３０分間振盪する。４５分間にわたりビーズを沈降させた後に、Ｗａｌｌａｃ社製ＴＲＩＬＵＸ １４５０型マイクロベータリーダを用いて測定する。化合物の代わりにＤＭＳＯと一緒にインキュベートされた試料の値を、１００％に設定し、そして競合物の値を、１００％コントロールの百分率として、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、背景のシンチレーションを減算した後に計算する（試料は、ビオチニル化されたチューブリンを含まないが、７９μｌのＧ−ＰＥＭを含有する）。
【国際調査報告】
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