(57)【要約】開示されるのは、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ、および種々の疾患状態について哺乳動物を処置することにおけるそれらの使用である。本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ、細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する、胃腸管障害、免疫学的障害、過敏症障害、神経学的障害、および心臓血管疾患などのような種々の疾患状態について哺乳動物を処置することにおけるそれらの使用に関する。本発明はまた、このような化合物の調製のための方法、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008543860.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって：
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｘは、水素またはメチルであり；そして
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、必要に応じて置換された低級アルキルであるか；またはＹは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素または低級アルキルである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、独立してエチルまたはｎ−プロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、３−（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、そしてＲ２がエチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）Ｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがメチルである請求項７に記載の化合物、すなわち、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルアセテート。
【請求項９】
Ｒがｎ−プロピルである請求項７に記載の化合物、すなわち、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート。
【請求項１０】
Ｒがｔ−ブチルである請求項７に記載の化合物、すなわち、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート。
【請求項１１】
Ｙが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素である請求項１１に記載の化合物、すなわち、リン酸二水素［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）メチル。
【請求項１３】
Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストでの処置により軽減可能である哺乳動物において疾患状態を処置するための方法であって、その必要のある哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の治療的に有効な用量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１４】
前記請求項１に記載の化合物が、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルアセテート、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート、およびリン酸二水素［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）メチルからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患状態が、アテローム性動脈硬化症、新脈管形成、糖尿病性網膜症、癌、慢性閉塞性肺疾患、および喘息から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患状態が、喘息である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患状態が、炎症性胃腸管障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記炎症性胃腸管障害が、下痢である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記疾患状態が、神経学的障害である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記神経学的障害が、老人痴呆、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ、細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する、胃腸管障害、免疫学的障害、過敏症障害、神経学的障害、および心臓血管疾患などのような種々の疾患状態について哺乳動物を処置することにおけるそれらの使用に関する。本発明はまた、このような化合物の調製のための方法、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
アデノシンは、そのすべてが重要な生理学的プロセスを調整するＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として知られるアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによってその生物学的効果を奏する天然に存在するヌクレオシドである。例えば、Ａ２Ａアデノシンレセプターは、冠状動脈血管拡張を調整し、Ａ２Ｂレセプターは、肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌に関係し（非特許文献１；非特許文献２を参照のこと）、そしてＡ３アデノシンレセプターは、細胞増殖プロセスを調整する。
【０００３】
アデノシンＡ２Ｂレセプターは遍在し、そして複数の生物学的活性を調節する。例えば、アデノシンは、内皮細胞上のＡ２Ｂレセプターに結合し、それによって新脈管形成を刺激する。アデノシンはまた、血管中の平滑筋細胞の成長を調節する。アデノシンは、肥満細胞上のＡ２Ｂレセプターを刺激し、それ故、タイプＩ過敏症反応を調整する。アデノシンはまた、腸におけるＡ２Ｂとの連結によって胃分泌活性を刺激する。
【０００４】
アデノシンの多くのこれらの生物学的効果は、正常組織恒常性を維持するために必要であるが、特定の生理学的変化の下では、その効果を調整することが所望される。例えば、Ａ２Ｂレセプターの結合は、内皮細胞の成長を促進することにより新脈管形成を刺激する。このような活性は、創傷を治癒することで必要であるが、内皮細胞の過剰増殖は、糖尿病性網膜症を促進する。また、血管中の所望されない増加が、新形成中に生じる。従って、内皮に中のＡ２Ｂレセプターへのアデノシンの結合の阻害は、過剰新脈管形成を解消または防ぎ、それ故、網膜症を防ぎ、そして腫瘍形成を阻害する。
【０００５】
Ａ２Ｂレセプターは、結腸中の腸上皮細胞の基底外側ドメインに見出され、そして適切なリガンドにより作用されるとき、塩化物分泌を増加するよう作用し、それ故、コレラおよびチフスのような感染性疾患の共通し、そして可能な致死的合併症である下痢を引き起す。Ａ２Ｂアンタゴニストは、それ故、腸の塩化物分泌をブロックするために用いられ得、そしてそれ故、下痢を含む炎症性胃腸管障害の処置に有用である。
【０００６】
インシュリンに対する不感受性は、糖尿病および肥満を増悪する。インシュリン感受性は、アデノシンのＡ２Ｂレセプターとの相互作用によって低減される。従って、糖尿病および肥満をもつ個体のアデノシンＡ２Ｂレセプターをブロックすることは、これら疾患をもつ患者に有益であり得る。
【０００７】
Ａ２Ｂレセプターで作用するアデノシンの別の有害な生物学的効果は、痴呆およびアルツハイマー病に関連するサイトカインである大脳ＩＬ−６の過剰刺激である。アデノシンのＡ２Ｂレセプターへの結合を阻害することは、それ故、ＩＬ−６によって生成されるこれらの神経学的障害を軽減する。
【０００８】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、枯草熱、およびアトピー湿疹のようなタイブＩ過敏症障害は、Ａ２Ｂレセプターへの肥満細胞結合によって刺激される。従って、このようなアデノシンレセプターをブロックすることは、このような障害に対して治療的利益を提供する。
【０００９】
喘息の処置で現在用いられているいくつかの化合物がある。例えば、テオフィリンは、たとえ、それが貧弱なアデノシンレセプターアンタゴニストであるとしても、有効な抗喘息薬剤である。しかし、それが有効であるために高い血漿レベルが必要である。さらに、テオフィリンは、実質的な副作用を有し、その大部分は、そのＣＮＳ作用に起因し、これは、喘息の処置に有益な効果を提供せず、そしてそれがすべてのアデノシンレセプターサブタイプを非特異的にブロックするという事実に起因する。
【００１０】
さらに、吸入されるアデノシン（またはアデノシン１リン酸）のようなアデノシン処置は、通常集団にはそうではないが、喘息患者において気管支収縮を誘発する。このプロセスは、肥満細胞活性化を含むことが知られ、それは、ヒスタミン、ＰＧＤ２−β−ヘキソサミニダーゼおよびトリプターゼを含む、肥満細胞メディエーターを放出する。この応答は、特異的ヒスタミンＨ１ブロッカーおよびクロモリンナトリウムによってブロックされる。従って、アデノシンが喘息患者からの肥満細胞と相互作用する様式には本質的な差異があり、そしてそれ故Ａ２Ｂアンタゴニストは、肥満細胞機能を調節することで、またはヒト肺細胞の活性化において特に有用である。
【００１１】
特許文献１は、Ａ２Ｂレセプターに活性かつ選択的である新規Ａ２Ｂアデノシンレセプターを開示している。上記特許出願に開示される好ましい化合物のカテゴリーは、それらにおいてキサンチン部分の７−位が置換されていないと同定された。このような化合物は、水性媒体に比較的不溶性であり、そして従来の薬学的賦形剤を用いて処方することは困難であり、そしてそれ故、哺乳動物、特にヒトにおいて評価を行うこれら化合物の再現性ある血漿レベルを提供する様式で処方することは困難である。本発明者らは、水性媒体および／または従来の薬学的賦形剤中により可溶性であり、そして驚くべきことに特許文献１の化合物のプロドラッグとして活性である化合物を発見した。
【非特許文献１】Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ２Ｂ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ  ４５：１９８
【非特許文献２】Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ  Ｓｃｉ  １９：１４８〜１５３
【特許文献１】米国特許第６，８２５，３４９号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
米国特許第６，８２５，３４９号は、新規Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストを記載している。この「３４９」特許の１つの実施形態は、以下の式によって表され：
【００１３】
【化２】
2008543860.tif 000002
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり；そして
Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルであり；そしてその薬学的に受容可能な塩である。
【００１４】
式Ａの範囲内の化合物の１つの好ましい実施形態は、キサンチン部分の７−位が置換されていないような；すなわち、Ｒ３が水素である化合物を含む。特に好ましいのは、Ｒ１およびＲ２が異なり、そして低級アルコールであり、そしてＲ４が、３−トリフルオロメチルフェニルである。しかし、これらの好ましい化合物は、水性媒体中で比較的不溶性であり、そして従来の薬学的賦形剤を用いて処方することは困難で、そしてそれ故、哺乳動物、特にヒトで評価を行う化合物の再現性のある血漿レベルを提供するような様式で処方することは潜在的に困難であることが見出された。式Ａの化合物の小サブセットがこれら好ましい化合物のプロドラッグとして挙動することが驚くべきことに発見された。これらの化合物は、Ｒ３が置換されたメチルである式Ａの化合物から選択され；特に、メチル上の置換がエステルまたはリン酸誘導体を提供するような化合物である。このような化合物は、水性媒体および／または従来の薬学的賦形剤に、式Ａの化合物（Ｒ３が水素であるような式Ａの化合物）より可溶性であり、そして活性成分のより高い血漿レベルを提供する。
【００１５】
従って、第１の局面では、本発明は、式：
【００１６】
【化３】
2008543860.tif 000003
を有する式Ｉのプロドラッグまたはその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、
Ｒ１およびＲ２は、独立して低級アルキルであり；
Ｒ４は、必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｘは、水素またはメチルであり；そして
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒは、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか；またはＹは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であって、ここで、Ｒ５は、水素または必要に応じてフェニルまたはヘテロアリールで置換された低級アルキルである。
【００１７】
式Ｉの化合物の１つの好ましいグループは、Ｒ１およびＲ２が、エチルまたはｎ−プロピルであり、特にＲ１がｎ−プロピルであり、そしてＲ２がエチルであるような化合物である。好ましくは、Ｒ４は、３−（トリフルオロメチル）フェニルであり、そしてＸは水素である。
【００１８】
１つの好ましいサブグループは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒであるような式Ｉの化合物を含み、特に、Ｒが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、またはｎ−ペンチルであるような化合物であり、より好ましくは、Ｒが、メチル、ｎ−プロピルまたはｔ−ブチルである。別の好ましいサブグループは、Ｙが−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、特にＲ５が水素であるような式Ｉの化合物を含む。
【００１９】
第２の局面では、本発明は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストでの処置によって軽減可能である哺乳動物における疾患状態、特に、アテローム性動脈硬化症、新脈管形成、糖尿病性網膜症、癌、慢性閉塞性肺疾患、または喘息、または下痢のような炎症性胃腸管障害、または老人痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病のような神経学的障害を処置するための、式Ｉの化合物を用いる方法に関する。
【００２０】
本発明の第３の局面は、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。
【００２１】
本発明の第４の局面は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００２２】
目下、好ましい化合物は：
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルアセテート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート；および
リン酸二水素［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）メチルである。
【００２３】
（定義および一般的パラメーター）
本明細書で用いられるとき、以下の用語および語句は、一般に、それらがその他で用いられる文脈の範囲を除いて、以下に提示される意味を有することが意図される。
【００２４】
用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の炭素原子を有する一価の基の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【００２５】
用語「置換アルキル」は以下をいう：
１）以下からなる群から選択される、１、２、３、４または５の置換基、好ましくは１〜３の置換基を有する上記で規定されたようなアルキル基：アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である；または
２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−から独立に選択される１〜１０の原子によって中断される上記で規定されるようなアルキル基、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される。すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲによってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である；または
３）上記で規定されるような両方の１、２、３、４または５の置換基を有し、そして上記で規定されるような１〜１０の原子によってまた中断される上記で規定されるようなアルキル基。
【００２６】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６の炭素原子を有する、一価の基の分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００２７】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて規定されたような、１〜５の置換基、好ましくは、１、２、または３の置換基を有する上記で規定されたような低級アルキルか、または置換アルキルについて規定されたような１、２、３、４、または５の原子によって中断される上記で規定されたような低級アルキルか、または上記で規定されるような両方の１、２、３、４または５の置換基を有し、そしてまた上記で規定されるような１、２、３、４、または５の原子によってまた中断される上記で規定されるようなアルキル基をいう。
【００２８】
用語「アルキレン」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の炭素原子、好ましくは１〜１０の炭素原子、より好ましくは１、２、３、４、５または６の炭素原子を有する二価の基の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【００２９】
用語「低級アルキレン」は、好ましくは１、２、３、４、５、または６の炭素原子を有する二価の基の分岐または非分岐飽和炭化水素鎖をいう。
【００３０】
用語「置換アルキレン」は以下をいう：
（１）以下からなる群から選択される、１、２、３、４または５の置換基を有する上記で規定されたようなアルケニル基：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である；または
（２）酸素、硫黄および−ＮＲａ−から独立に選択される１〜２０の原子によって中断される上記で規定されるようなアルキレン基、ここで、Ｒａは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびスルホニル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドから選択さる基から選択される；または
３）上記で規定されるような両方の１、２、３、４または５の置換基を有し、そして上記で規定されるような１〜２０の原子によってまた中断される上記で規定されるようなアルキレン基。
【００３１】
置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００３２】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでアリールおよびアルキレンは本明細書中で規定される。「必要に応じて置換されたアラルキル」は、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル，３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどによって例示される。
【００３３】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは必要に応じて置換されたアルキルもしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル；または必要に応じて置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中で規定されている。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されたアルキル−Ｏ−であり、そして例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。
【００３４】
用語「アルキルチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アルコキシについて規定されるようである。
【００３５】
用語「アルケニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子を、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有する１価の基の分岐または非分岐炭化水素基をいい、そして１〜６、好ましくは１つの二重結合（ビニル）を有する。好ましいアルケニル基は、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどを含む。アルケニルが窒素に付着される場合、上記の二重結合は、この窒素に対してαであるはずはない。
【００３６】
用語「低級アルケニル」は、２〜６の炭素原子を有する上記で規定されたようなアルケニルをいう。
【００３７】
用語「置換アルケニル」は、以下からなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、そして好ましくは１、２、または３の置換基を有する上記で規定されたようなアルケニル基をいう：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００３８】
用語「アルキニル」は、好ましくは２〜２０の炭素原子、より好ましくは２〜１０の炭素原子を、そしてなおより好ましくは２〜６の炭素原子を有する１価の基の分岐または非分岐炭化水素基をいい、そして少なくとも１つ、そして好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する。好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロプ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などを含む。アルキニルが窒素に付着される場合、上記の三重結合は、この窒素に対してαであるはずはない。
【００３９】
用語「置換アルキニル」は、以下からなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、そして好ましくは１、２、または３の置換基を有する上記で規定されたようなアルキニル基をいう：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１、２、または３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４０】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルであるか、両方のＲ基は連結されて、ヘテロサイクリック基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４１】
用語「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルである。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４２】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲによってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４３】
用語「アリール」は、単一の環（例えばフェニル）または複数の環（例えばビフェニル）、または複数の縮合（融合）環（例えばナフチルまたはアンスリル）を有する６〜２０の炭素原子の芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールは、フェニル、ナフチルなどを含む。
【００４４】
用語「アリーレン」は、上記で規定されたようなアリール基の二価の基をいう。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどのような基によって例示される。
【００４５】
アリールまたはアリーレン置換基の定義によってその他であることが拘束されなければ、このようなアリールまたはアリーレンは、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基によって置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４６】
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上記で規定されるようであり、そしてこれもまた上記で規定されるような置換アリール基を含む。用語「アリールチオ」は、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲはアリールについて規定されるようである。
【００４７】
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２をいう。
【００４８】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から独立に選択され、但し、両方のＲは水素ではなく、または基−Ｙ−Ｚであり、ここで、Ｙは必要に応じてアルキレンによって置換され、そしてＺはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００４９】
用語「カルボキシアルキル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で規定されるようであり、そして必要に応じてさらに、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、単一の環状の環または複数の縮合環を有する３〜２０の炭素原子の炭素環基をいう。このようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロオクチルなどのような単一の環構造、またはアダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３-トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル，（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）のような複数環構造、またはアリールが融合される炭素環状基、例えば、インダンなどを含む。
【００５１】
用語「置換シクロアルキル」は、以下からなる群から選択される１、２、３、４または５の置換基、そして好ましくは１、２、または３の置換基を有するシクロアルキル基をいう：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００５２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素をいう。
【００５３】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを示し、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテルサイクリル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５の炭素原子を、そして１、２、３または４の、少なくとも１つの環内に、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子有する芳香族環基（例えば、完全に不飽和）をいう。このようなヘテロアリール基は、単一環（例えばピリジルもしくはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例は、制限されないで、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、モフェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、およびヘテロアリール化合物を含むＮ−アルコキシ−窒素を含む。
【００５５】
用語「ヘテロアリーレン」は、上記で規定されるようなヘテロアリール基の二価の基をいう。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどのような基によって例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは：
【００５６】
【化４】
2008543860.tif 000004
であり、ここでＡは、付着の，４−ピラゾレンを表す。
【００５７】
ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン置換基の定義によってその他であることが拘束されなければ、このようなヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１〜５の置換基、好ましくは１〜３の置換基で置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオオルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００５８】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基をいい、ここで、ヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書で規定されるようである。「必要に応じて置換されたヘテロアラルキル」は、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合された必要に応じて置換されたヘテロアリール基をいう。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどによって例示される。
【００５９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００６０】
用語「ヘテロサイクリル」は、１〜４０の炭素原子、および窒素、硫黄、リン、および／または環内の酸素から選択される１〜１０のヘテロ原子、好ましくは１、２、３または４のヘテロ原子を有する単一環または複数の縮合環を有する一価の基の飽和または部分的に不飽和の基をいう。ヘテロ環基は、単一の環または複数の縮合環を有し得、そしてテトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどを含む。
【００６１】
ヘテロ環置換基の定義によってその他であることが拘束されなければ、このようなヘテロ環基は、必要に応じて、以下からなる群から選択される、１、２、３、４または５、そして好ましくは１、２または３の置換基で置換され得る：アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオオルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲから選択される１〜３の置換基によってさらに置換され得、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である。
【００６２】
用語「チオール」は、基−ＳＨをいう。
【００６３】
用語「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ置換アルキルをいう。
【００６４】
用語「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここで、このヘテロアリール基は、上記で規定されたようであり、これもまた上記で規定されたような必要に応じて置換されたヘテロアリール基を含む。
【００６５】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書で規定されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６６】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書で規定されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００６７】
用語「ケト」は、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。用語「チオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。用語「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００６８】
「随意」または「必要に応じて」は、次に説明される事象または状況が生じても、または生じなくても良く、しかも、この記載は、この事象または状況が起こる事例、およびそれが起こらない事例を含む。
【００６９】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、このような化合物のプロドラッグ、水和物および多形を包含することが意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の比対称中心を所有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして産生され得る。式Ｉの任意の所定の化合物中に存在する立体異性体の数は、存在する非対称中心の数に依存する（ｎが非対称中心の数である場合、２ｎの立体異性体がある）。個々の立体異性体は、合成の特定の適切なステージで中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分離することによって、または従来手段によって式Ｉの化合物の分離によって得られ得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらのすべては、その他であることが詳細に示されなければ、本明細書の構造によって描写されることが意図される。
【００７０】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００７１】
「立体異性体」は、原子が空間中に配列される方式のみが異なる異性体である。
【００７２】
「エナンチオマー」は、互いの重ね合わされない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切であれば、ラセミ混合物を指定するために用いられる。
【００７３】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
【００７４】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対立体配座が未知の分離された化合物は、それらがナトリウムＤラインの波長で偏光の平面を回転する方向に依存して（＋）または（−）に指定される（右旋性または左旋性）。
【００７５】
用語「治療的に有効な量」は、このような処置を必要とする哺乳動物に投与されるとき、以下に規定されるような処置を行うに十分である式Ｉの化合物の量をいう。この治療的に有効な量は、処置される被験体および疾患状態、この被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式などに依存して変動し、これは、当業者によって容易に決定され得る。
【００７６】
用語「処置」または「処置すること」は、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し：
（ｉ）疾患を防ぐこと、すなわち、この疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を抑えると；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと、を含む。
【００７７】
多くの事例において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基の存在のために、それに類似する酸および／または塩基の塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を保持し、そして生物学的でなく、またはそうでなければ所望されないのではない塩をいう。生物学的に受容可能な賦付加塩は、無機塩基または有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の塩は、例示のみによって、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩を含む。有機塩基由来の塩は、制限されないで、一級、二級および三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合ジ−およびトリ−アミンであって、ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基が異なり、そして、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環などからなる群から選択される混合ジ−およびトリ−アミンを含む。２または３の置換基が、アミノ窒素と一緒に、ヘテロ環またはヘテロアリール基を形成するアミンもまた含まれる。
【００７８】
適切なアミンの詳細な例は、例示のみによって、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、セオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどを含む。
【００７９】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩は、塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩を含む。有機酸由来の塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などの塩を含む。
【００８０】
本明細書で用いられるとき、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意またはすべての溶媒、分散媒体、被覆、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。このような媒体および試薬の薬学的に活性な物質のための使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または試薬が活性成分と適合しない範囲を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。補助の活性成分もまた、上記組成物に取り込まれ得る。
【００８１】
本明細書で用いられるとき、用語「プロドラッグ」は、Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストとして活性である化合物にインビボで代謝される化合物を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
（命名法）
本発明の化合物の命名および番号付けが、式Ｉの代表的化合物とともに説明され、ここでＲ１はｎ−プロピル、Ｒ２はエチル、Ｒ４は３−トリフルオロフェニル、Ｘは水素、そしてＹは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である：
【００８３】
【化５】
2008543860.tif 000005
これは：
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフロオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエートと命名される。
【００８４】
（合成反応パラメーター）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、メチレンクロライド（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む］。反対であることが特定されていなければ、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性な有機溶媒である。用語「ｑ．ｓ．」は、陳述された機能を達成するため、例えば、溶液を所望の容量（すなわち、１００％）にするために十分な量を添加することを意味する。
【００８５】
（式Ｉの化合物の合成）
Ｙが必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである式Ｉの化合物を調製する方法は、反応スキームＩに示される。
【００８６】
【化６】
2008543860.tif 000006
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４、ＸおよびＹは、上記で規定されるようである。
【００８７】
一般に、式（１）の化合物は、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、式ＹＯＣＨＸＣｌの化合物と反応される。この反応は、約３０〜８０℃、好ましくは約６０℃の温度で、塩基、好ましくは無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、約８〜２４時間の間実施される。この反応が実質的に終了するとき、式Ｉの産物は、従来手段、例えば、調製クロマトグラフィーによって単離される。
【００８８】
式（１）の化合物の出発物質は、米国特許第６，８２５，３４９号に記載されるような、もまたは米国特許出願番号第１０／７１９，１０２号、公開番号２００４０１７６３９９に記載されるような技法によって調製され得、これらの全体の内容は、本明細書によって参考として援用される。
【００８９】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）Ｒであって、Ｒがヘテロサイクルであるとき、式（２）の化合物（ＲＣ（Ｏ）ＯＣＨＸＣｌ）は、市販され入手可能であるか、または例としてピリジンを用いて以下に示すように調製され得る。
【００９０】
【化７】
2008543860.tif 000007
一般に、式（ａ）のカルボン酸は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、式（ｂ）のクロロメチル誘導体と、四級塩、例えば、硫酸テトラブチルアンモニウムの存在下で反応される。この反応は、約０℃の温度で、塩基、好ましくは無機塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下で実施され、次いで、室温で約２〜１０時間の反応が続く。この反応が実質的に終了するとき、産物であるクロロメチルピリジン−３−カルボキシレートは従来手段によって単離される。
【００９１】
カルバメート誘導体は、反応スキームＩＩ中に示されるように調製され得る。
【００９２】
【化８】
2008543860.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、上記で規定されるようであり、そしてＲａＲｂＮＨはアミンを表す。
【００９３】
一般に、式ＲａＲｂＮＨのアミンは、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、クロロメチルクロロホルメートと、約０℃の温度で、塩基、好ましくは無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下、約１時間の間反応される。次に、極性溶媒中の式（Ｉ）の化合物の溶液が０℃で添加され、そしてこの混合物を２４時間反応され、温度を室温まで上げる。この反応が、実質的に終了されるとき、式Ｉの産物は、従来手段、例えば調製クロマトグラフィーによって単離される。
【００９４】
式（１）の化合物のエーテル誘導体を調製するために、式（１）の化合物は、慣習的に適切なクロロメチルエーテルと反応される。
【００９５】
Ｙが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である式Ｉの化合物を調製するための方法は、反応スキームＩＩＩに示される。
【００９６】
【化９】
2008543860.tif 000009
（ステップ１）
一般に、式（２）の化合物は、式（１）の化合物と、極性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約３０〜９０℃の温度で、塩基、好ましくは無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、約４〜２４時間反応される。この反応が実質的に終了されるとき、式（３）の産物は、従来手段、例えば、調製クロマトグラフィーで単離および精製される。
【００９７】
（ステップ２）
式（３）の産物は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、またはそれに代わってギ酸のような弱酸を用い、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で従来式で脱保護される。この反応は、ほぼ室温で４〜２４時間の間実施される。この反応が実質的に終了されるとき、Ｙが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である式Ｉの産物は、従来手段、例えば、調製クロマトグラフィーで単離および精製される。
【００９８】
（式（２）の出発物質）
式（２）の化合物、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェートは、ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノ−１−オールから以下に示すように調製される。
【００９９】
【化１０】
2008543860.tif 000010
（ステップ１）
一般に、式（ａ）の化合物、ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノ−１−オールは、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウムと、温和な塩基、例えば、重炭酸カリウムの存在下、水性溶媒中で反応される。この反応は、最初、約０℃の温度で、そして次にほぼ室温で約１時間実施される。この反応が実質的に終了されるとき、式（ｂ）の産物、リン酸水素ジｔｅｒｔ−ブチル、従来手段、例えば、このように形成されたリン酸塩の酸性化および濾過によって単離される。
【０１００】
（ステップ２）
最初、（ｂ）のテトラメチルアンモニウム塩が、リン酸水素ジｔｅｒｔ−ブチルの、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドとの、不活性溶媒、例えば、アセトン中の約０℃の温度での反応によって調製される。このリン酸水素ジｔｅｒｔ−ブチルのテトラメチルアンモニウム塩は、従来手段、例えば、溶媒の除去によって単離される。
【０１０１】
リン酸水素ジｔｅｒｔ−ブチルのテトラアンモニウム塩は、次いで、ジハロメタン誘導体、例えば、ジブロモメタンまたはクロロヨードメタンと、不活性溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン中で反応される。この反応は、約６０〜９０℃の温度で実施される。この反応が実質的に終了されるとき、式（２）の産物は、従来手段で単離される。
【０１０２】
（有用性、試験および投与）
（一般的有用性）
式Ｉの化合物は、Ａ２Ｂアデノシンセレプターアンタゴニストの投与に応答する症状の処置のためにインビボで有効である。このような症状は、制限されないで、下痢、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病網膜症、癌、老人痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アトピー性湿疹、および枯草熱を含むタイプＩ過敏症反応の少なくとも１つを含む。
【０１０３】
（薬学的組成物）
式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。本発明は、従って、活性成分として、１つ以上の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに、不活性固形希釈剤および充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアの１つ以上を含む。式Ｉの化合物は、単独またはその他の治療薬剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、薬学分野で周知の様式で調製され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ  第１７版（１９８５）および「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ、編）を参照のこと）。
【０１０４】
（投与）
式Ｉの化合物は、例えば、参考として援用されたような特許および特許出願に記載されるような類似の有用性を有する薬剤の投与の任意の認可された様式によって、単独または複数の用量のいずれかで投与され得、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注入による、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、もしくは、例えば、ステントのような含浸または被覆デバイスを経由して、または動脈に挿入される円筒形ポリマーを含む。
【０１０５】
投与のための１つの様式は、非経口、特に注入による。本発明の新規組成物が、注入による投与のために取り込まれ得る形態は、水懸濁物または油懸濁物、またはエマルジョンを含み、ゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水性溶液、および類似の薬学的ビヒクルによる。生理食塩水中の水性溶液もまた、注入のために従来用いられているが、本発明の文脈ではそれほど好まれない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、サイクロデキストリン誘導体、および植物油もまた採用され得る。適正な流動率は、例えば、レシチンのような被覆の使用により、分散物の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０１０６】
滅菌注射用溶液は、式Ｉの化合物を、必要に応じて上記で列挙されたような種々のその他の成分とともに適切な溶媒中に必要な量で取り込むことにより、次いで、濾過滅菌により調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、基礎分散媒体および上記で列挙されたものからの必要なその他の成分を含む滅菌ビヒクル中に取り込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製の好ましい方法は、減圧乾燥および凍結乾燥技法であり、これらは、先に滅菌濾過されたそれの溶液から、活性成分プラス任意のさらなる所望の成分の粉末を生じる。
【０１０７】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性被覆錠剤などを経由し得る。式Ｉの少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を作製することで、上記活性成分は、通常、賦形剤によって希釈されるか、そして／または、カプセル、サシュ、ペーパーまたはその他のコンテナの形態であり得るようなキャリア内に封入される。賦形剤が希釈剤として供されるとき、それは、固体、半固体、または（上記のような）液体材料であり得、それは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、これら組成物は、錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、サシュ、カシュ剤、エリキシル、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体として、または液体媒体中の）エアロゾル、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル、滅菌用溶液、および滅菌梱包された粉末の形態であり得る。
【０１０８】
適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカンタ、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。上記処方物は、さらに：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味剤；および芳香剤をさらに含み得る。
【０１０９】
本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を採用することにより、患者への投与の後、上記活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムは、浸透性ポンプシステムおよびポリマー被覆リザーバーを含む溶解システムまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号で与えられる。本発明の方法における使用のための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続的注入を制御された量で提供するために用いられ得る。薬学的薬物の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続的、拍動性、または要求送達のために構築され得る。
【０１１０】
上記組成物は、好ましくは、単位投薬量形態で処方され得る。用語「単位投薬量形態」は、ヒト被験体およびその他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に別個の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）とともに、所望の治療効果を生成するために算出された所定量の活性物質を含む。式Ｉの化合物は、広範な投薬量範囲に亘って有効であり、そして、一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与には、各投薬量単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０〜７００ｍｇ、そして非経口投与には、好ましくは１０〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０〜２００ｍｇを含む。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、処置される症状、投与の選択される経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者症状の重篤度を含む当面関係する状況を考慮して医師によって決定され得ることが理解される。
【０１１１】
錠剤のような固形組成物を調製するためには、主体の活性成分は、薬学的賦形剤と混合され、本発明の化合物の均一混合物を含む固形の予備的処方物の組成物を形成する。これらの予備的処方物の組成物を均一として言及するとき、それは、活性成分が、その組成物が、錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく有効な単位投薬量形態に容易に分割され得るようにこの組成物全体で等しく分散されることを意味する。
【０１１２】
本発明の錠剤またはピルは、被覆またはそうでなければ調合されて持続作用の利点を提供する投薬量形態を提供し得るか、または胃の酸条件から保護し得る。例えば、この錠剤またはピルは、内部投薬量および外部投薬量成分を含み得、後者は、前者の上のエンベロプの形態であり得る。これら２つの成分は、胃における分解に抵抗し、そして内部成分が十二指腸中にインタクトで通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように供される腸溶性層によって分離され得る。種々の材料が、このような腸溶性層または腸溶性被覆のために用いられ得、このような材料は、多くのポリマー酸、およびポリマー酸の、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような材料との混合物を含む。
【０１１３】
吸入またはガス注入のための組成物は、薬学的に受容可能な水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物、および粉末中の溶液および懸濁物を含む。これら液体組成物または固形組成物は、前述に記載のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、これら組成物は、局所的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、顔マスクテント、もしくは間欠性陽圧呼吸機械に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末組成物は、適切な様式で上記処方物を送達するデバイスから、好ましくは経口的に、または鼻から投与され得る。
【０１１４】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含められる。本発明者によって発見された技法を表す、以下の実施例に開示される技法が、本発明の実施において良好に機能し、そしてそれ故、その実施のための好ましいモードを構成すると考えられ得ることは当業者によって認識される。しかし、当業者は、本開示を考慮して、多くの変更が、開示される詳細な実施形態でなされ得、そしてなお、本発明の思想および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果をなお得ることを認識する。
【実施例】
【０１１５】
（実施例１）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ｒ１がｎ−プロピル、Ｒ２がエチル、Ｒ４が３−トリフルオロメチルフェニル、Ｘが水素、そしてＹがｎ−ブタノイルである式Ｉの化合物の調製）
【０１１６】
【化１１】
2008543860.tif 000011
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、次いでクロロメチルブチレート（２３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。固形分を濾別し、そして溶媒を減圧下で濾液から除去した。残渣をシリカゲル上のクロマトグフィーにかけ、３０％エチルアセテート／ヘキサンで溶出し、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルブタノエート（１５０ｍｇ）を得た。
【０１１７】
【化１２】
2008543860.tif 000012
（Ｂ．式Ｉのその他の化合物の調製）
同様に、上記１Ａの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートをクロロメチル−２，２−ジメチルプロパノエートによって置換し、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル−２，２−ジメチルフプロパノエートを調製した。
【０１１８】
【化１３】
2008543860.tif 000013
同様に、上記１Ａの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートをクロロメチルアセテートによって置換し、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］アセテートを調製した。
【０１１９】
【化１４】
2008543860.tif 000014
同様に、上記１Ａの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートをクロロ（２Ｓ）−１−［ベンジルオキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボキシレートによって置換し、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル（２Ｓ）−１−［ベンジルオキシカルボニル］ピロリジン−２−カルボキシレートを調製した。この化合物のＮＭＲは、満足できた。
【０１２０】
（Ｃ．式Ｉのその他の化合物の調製）
同様に、上記１Ａの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートを式ＹＯＣＨＸＣｌのその他の化合物（ここで、ＸおよびＹは上記で規定されるようである）によって置換し、式Ｉの以下の化合物を調製する：
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２−プロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルベンゾエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル２−フェニルアセテート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］エチルブタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルプロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルペンタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルヘキサノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルオクタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−メチルブタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルシクロペンタンカルボキシレート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルシクロヘキサンカルボキシレート；
２−（｛［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］オキシカルボニル）酢酸；
３−（｛［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］オキシカルボニル）プロパン酸；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−メトキシプロパノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−ヒドロキシブタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−（オキシホスフィニルオキシホスフィニル）ブタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル３−［（オキシホスフィニルオキシホスフィニル）メトキシ］ブタノエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルベンゾエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル４−ピペラジニルベンゾエート；
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル４−モルホリン−４−イルベンゾエート；および
［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルピリジン−３−カルボキシレート。
【０１２１】
（実施例２）
（式（１）の化合物のカルバメート誘導体の調製）
（［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル４−メチルピペラジンカルボキシレートの調製
【０１２２】
【化１５】
2008543860.tif 000015
クロロメチルクロロフォルメート（０．３１９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（０．３１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中、０℃で、炭酸カリウム（１．３２５ｍｍｏｌ）の存在下で混合した。１時間後、予備冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンの溶液（０．２６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間攪拌し、温度を室温まで上昇させた。溶媒を減圧下で除去し、そして調製薄層クロマトグラフィープレートに付与し、５％メタノール／メチレンクロライドで溶出し、１５０ｍｇの［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチル４−メチルピペラジンカルボキシレートを提供した。
同様に、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）メトキシ｝−カルボキシアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］｛［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）メトキシ｝−Ｎ−メチルカルボキシアミド；および
Ｎ−［（（２Ｓ）−１−エチル（２−ピペリジル）メチル］｛［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メトキシ｝カルボキシアミド。
【０１２３】
（実施例３）
（式（１）の化合物のホスフェート誘導体の調製）
（リン酸二水素［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチルの調製）
【０１２４】
【化１６】
2008543860.tif 000016
（ステップ１  −  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（式（２））の調製
【０１２５】
【化１７】
2008543860.tif 000017
（ａ）ジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートの調製）
水（４ｍｌ）中のビス（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスフィノ−１−オール（０．７８ｇ、４ｍｍｏｌ）および重炭酸カリウム（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の０℃で攪拌された溶液に、過マンガン酸カリウムを（分割して）添加した（０．４４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）。この混合物を室温まで加温させ、そして１時間攪拌した。脱色性活性炭（６０ｍｇ）を次いで添加し、そしてこの混合物を６０℃で１５分間攪拌し、そして次に濾過した。このようにして得た固形分を水（３０ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を、さらに１００ｍｇの脱色性活性炭で２０分間６０℃で処理した。この混合物を濾過し、そして濾液を０℃まで冷却し、そして攪拌しながら濃縮塩酸（２ｍｌ）で注意深く酸性化した。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、ジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートを白色固体として提供した。
【０１２６】
（ジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートのテトラメチルアンモニウム塩の調製）
ステップａ）で得られたジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートの溶液をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、そして０℃まで冷却した。この溶液に、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの１０％溶液（２．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの均一溶液を減圧下で蒸発し固形分を提供し、これは、還流する１，２−ジメトキシエタンから結晶化され、白色固体として、ジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートを提供した。
【０１２７】
ステップｂで得られたジｔｅｒｔ−ブチル水素ホスフェートを、還流する１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中に溶解し、そしてクロロヨードメタン（３．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０分間還流した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣であるブチルクロロメチルホスフェートは、従ってさらなる精製なくして用いた。
【０１２８】
（ステップ２）
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオン（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして炭酸カリウム（０．４２ｇ、４ｍｍｏｌ）を、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルクロロメチルホスフェート（０．３４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして沈殿物を濾別し、エレルアセテートで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、調製薄層クロマトグラフィーによって精製し、４％メタノール／メチレンクロライドで溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチルメチルエチルホスフェート（０．２６ｇ）を無色の油として提供した。
【０１２９】
（ステップ３）
ｔｅｒｔ−ブチル［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチルメチルエチルホスフェート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、メチレンクロライド（６ｍｌ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして固形の白色残渣をエーテルで粉砕し、そして濾過によって集め、リン酸二水素［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）（１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル）］メチル（４１ｍｇ）を提供した。
【０１３０】
【化１８】
2008543860.tif 000018
（実施例４）
（式（１）の化合物の調製）
（Ｒ１がｎ−プロピル、Ｒ２がエチル、Ｒ４が３−トリフルオロメチルフェニル、Ｘが水素、そしてＹがｎ−ブタノイルである式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．ピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０１３１】
【化１９】
2008543860.tif 000019
ニコチン酸（２００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムサルフェート（５４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌｅ）を４ｍｌのジクロロメタンと４ｍｌの水との混合物中に溶解し、そして０℃まで冷却した。この攪拌された混合物に、１ｍｌのジクロロメタン中のクロロメチルクロロスルフォン（１６５μｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温まで加温させ、一晩攪拌した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で黄色の油に濃縮し、これは、ジクロロメタン中に溶解し、そしてシリカプラグを通して濾過した。減圧下の溶媒の除去は、クロロメチルピリジン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ）を提供した。
【０１３２】
（Ｂ．［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルピリジン−３−カルボキシレートの調製）
【０１３３】
【化２０】
2008543860.tif 000020
３−エチル−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２,６−ジオン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そして炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を、次にクロロメチルピリジン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）添加した。この混合物を６０℃で一晩攪拌し、固形物質を濾別し、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を薄層クロマトグラフィーによって精製し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶出し、［３−エチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−７−イル］メチルピリジン−３−カルボキシレート（６６ｍｇ）を提供した。
【０１３４】
生成物のＮＭＲは、満足するものであった。
【０１３５】
（実施例５）
以下の成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル） 
活性成分                                    ３０．０
スターチ                                    ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム                    ５．０
上記の成分を混合し、そしてハードゼラチンカプセルに充填する。
【０１３６】
（実施例６）
以下の成分を用いて錠剤処方物を調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤） 
活性成分                                    ２５．０
セルロース、微結晶                        ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素                      １０．０
ステアリン酸                                  ５．０
上記の成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。
【０１３７】
（実施例７）
乾燥粉末吸入器処方物を以下の成分を含んで調製する：
成分 重量％ 
活性成分                                      ５
ラクトース                                  ９５
上記活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０１３８】
（実施例８）
各々が３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤） 
活性成分                                            ３０．０ｍｇ
スターチ                                            ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース                                    ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン（滅菌水中１０％溶液として）      ４．０ｍｇ
カルボキシルメチルナトリウムスターチ                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                              ０．５ｍｇ
タルク                                                １．０ｍｇ
合計                                              １２０ｍｇ
活性成分、スターチおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し、これを次に１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。先にＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させたカルボキシメチルナトリウムスターチ、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを次いでこの顆粒に添加し、これを混合後、錠剤機械上で圧縮し、各々１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１３９】
（実施例９）
各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する：
成分 量 
活性成分                                  ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリドで              ２，０００ｍｇ
活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要な最小の熱を用いて先に溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでこの混合物を公称２．０ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、そして冷却する。
【０１４０】
（実施例１０）
各々が５．０ｍＬ用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む懸濁物を以下のように作製する：
成分 量 
活性成分                                          ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                                      ４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶セルロース（８９％）                        ５０．０ｍｇ
シュークロース                                    １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                                １０．０ｍｇ
フレーバーおよび着色剤                              ｑ．ｖ．
精製水で                                            ５．０ｍＬ
活性成分、シュークロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させ、そして次に、先に水中に作製された微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色剤を水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで十分な水を添加し、必要な容量にする。
【０１４１】
（実施例１１）
皮下処方物は以下のように調製され得る：
成分 量 
活性成分                                  ５．０ｍｇ
コーン油                                  １．０ｍＬ
（実施例１２）
注射用調製物は以下の組成を有して調製される：
成分 量 
活性成分                                  ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール、ＵＳＰ                      ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸、ＵＳＰ                        ｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）                          ｑ．ｓ．〜１．０
ｍｌ
窒素ガス，ＮＦ                            ｑ．ｓ．
（実施例１３）
局所調製物は以下の組成を有して調製される：
成分 グラム 
活性成分                                  ０．２〜１０
Ｓｐａｎ  ６０                                ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                              ２．０
鉱物油                                        ５．０
ワセリン                                      ０．１０
メチルパラベン                                ０．１５
プロピルパラベン                              ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）        ０．０１
水                                            ｑ．ｓ．〜１００
水を除く上記の成分のすべてを合わせ、そして攪拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、十分な量の水を６０℃で激しく攪拌しながら添加し、成分を乳化し、そして次に水をｑ．ｓ．１００ｇに添加する。
【０１４２】
（実施例１４）
（Ａ２Ｂアデノシンレセプターアッセイ）
（方法）
（Ａ２Ｂアデノシンレセプターに対する放射活性リガンド結合）
ヒトＡ２ＢアデノシンレセプターｃＤＮＡをＨＥＫ−２９３細胞（ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞と称される）中に安定にトランスフェクトする。ＨＥＫ−Ａ２Ｂ細胞の単層をＰＢＳで一度洗浄し、そして１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターを含む緩衝液中に収穫する。これらの細胞をポリトロン中で１分間セッティング４でホモゲナイズし、そして２９０００ｇで１５分間４℃で遠心分離する。細胞のペレットを、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼインヒビターを含む緩衝液で一回洗浄し、そして１０％シュークロースを補填した同じ緩衝液中に再懸濁する。凍結アリコートは−８０℃に維持する。競争アッセイは、１０ｎＭ  ３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ）を、１単位／ｍＬアデノシンデアミナーゼを補填したＴＥ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で種々の濃度の試験化合物および５０μｇ膜タンパク質と混合することによって開始される。これらアッセイは、９０分間インキュベートされ、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる濾過によって停止され、そして氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄する。非特異的結合は、１０μＭ  ＺＭ２１４３８５の存在下で決定される。化合物の親和性（すなわち、Ｋｉ値）は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて算出される。
【０１４３】
（その他のアデノシンレセプターに対する放射活性リガンドの結合）
ヒトＡ１、Ａ２Ａ、Ａ３アデノシンレセプターｃＤＮＡを、ＣＨＯまたはＨＥＫ−２９３細胞いずれか中に安定にトランスフェクトする（ＣＨＯ−Ａ１、ＨＥＫ−Ａ２Ａ、ＣＨＯ−Ａ３のように称される）。膜を、上記に記載されたのと同じプロトコールを用いてこれら細胞から調製する。競争アッセイは、０．５ｎＭ  ３Ｈ−ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１について）、２ｎＭ３Ｈ−ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）または０．１ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）を、１単位／ｍＬアデノシンデアミナーゼを補填したＴＥ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ１およびＨＥＫ−Ａ２Ａについて、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓおよび１ｍＭ  ＥＤＴＡ）またはＴＥＭ緩衝液（ＣＨＯ−Ａ３について、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０  ｍＭ  ＭｇＣｌ２）中、種々の濃度の試験化合物および個々の膜と混合することにより開始される。これらアッセイは、９０分間インキュベートされ、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いる濾過によって停止され、そして氷冷ＴＭ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で４回洗浄する。非特異的結合は、１μＭ  ＣＰＸ（ＣＨＯ−Ａ１）、１μＭ  ＺＭ２１４３８５（ＨＥＫ−Ａ２Ａ）および１μＭ  ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＨＯ−Ａ３）の存在下で決定される。化合物の親和性（すなわち、Ｋｉ値）は、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアを用いて算出される。
【０１４４】
（ｃＡＭＰ測定）
トランスフェクトされた細胞の単層を、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳ中に集める。細胞を一度ＤＭＥＭで洗浄し、そして１単位／ｍＬアデノシンデアミナーゼを含むＤＭＥＭ中に１００，０００〜５００，０００細胞／ｍｌの密度で再懸濁する。１００μｌの細胞懸濁物を、種々のアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含む２５μｌと混合し、そして反応を３７℃で１５分間維持する。１５分の終わりに、１２５μｌの０．２Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止する。細胞を１０分間１０００ｒｐｍで遠心分離する。１００μｌの上清液を取り出し、そしてアセチル化する。上清液中のｃＡＭＰの濃度を、Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎからの直接ｃＡＭＰを用いて測定する。
【０１４５】
Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシンレセプターは、ＧＳタンパク質にカップルされ、そしてそれ故（ＣＧＳ２１６８０のような）Ａ２Ａアデノシンレセプター、または（ＮＥＣＡのような）Ａ２Ｂアデノシンレセプターのアゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積を増加し、その一方、これらレセプターに対するアンタゴニストは、これらアゴニストにより誘導されるｃＡＭＰ蓄積における増加を防ぐ。Ａ１およびＡ３アデノシンレセプターは、Ｇｉタンパク質にカップルされ、そしてそれ故、（ＣＰＡのような）Ａ１アデノシンレセプターまたは（ＩＢ−ＭＥＣＡのような）Ａ３アデノシンレセプターは、フォスカリンにより誘導されるｃＡＭＰ蓄積における増加を阻害する。Ａ１およびＡ３レセプターに対するアンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積における阻害を防ぐ。
【０１４６】
（実施例１５）
（Ａ２Ｂアデノシンレセプタープロドラッグ対Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストの生体利用度の比較）
親Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストとその対応するプロドラッグの薬物動力学を比較するために以下の研究を行った。選択された親化合物は、Ｒ１がｎ−プロピル、Ｒ２がエチル、Ｒ３が水素、そしてＲ４が３−トリフルオロメチルフェニルである式Ａの化合物；すなわち、以下であった：
【０１４７】
【化２１】
2008543860.tif 000021
ここで、Ｚは水素（化合物１）である。
【０１４８】
比較のために選択されたプロドラッグは以下であった：
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３（化合物２）；
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｏ）ＣＨ３（化合物３）；
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（化合物４）；
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（化合物５）；
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（化合物６）；
ここで、Ｚは、
【０１４９】
【化２２】
2008543860.tif 000022
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（化合物１０）；
ここで、Ｚは、−ＣＨ２−ＯＣＨ３（化合物１１）および；
ここで、Ｚは、メチル（化合物１２）。
【０１５０】
これらの研究は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施された。これら試験化合物は、２および３０ｍｇ／ｋｇでの試験化合物の単回経口用量を用い、これらラットの群への胃管栄養法によって経口投与された。すべての経口用量は、ＤＭＳＯ／エタノール／ＰＥＧ３００／０．１％Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミン中の懸濁物として、または水中の０．５％メチルセルロース中の懸濁物としてのいずれかで調製された。血液サンプルは、各ラットから、投与量後、連続的に、０、５、１５、３０分に、そして次に１、１．５、２、４、６、８、および２４時間で得た。
【０１５１】
（血漿中の化合物１および対応するプロドラッグの濃度の決定）
ラット血漿中の化合物１および／または対応するプロドラッグの濃度は、ＨＰＬＣタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法によって決定された。簡単に述べれば、０．１ｍＬの血漿サンプルを、エチルに代えて３位で重水素化エチルを有する化合物１（内部標準、Ｉ．Ｓ．）の２５ｎｇを含む０．５ｍＬのアセトニトリル：メタノール（９：１、ｖ／ｖ）混合物で処理し、タンパク質を沈殿させた。混合物を、９６ウェルフィルターを通して濾過し、そして濾液を集め、そして９６ウェルプレートエバポレーターで乾燥するまで蒸発した。残渣をついで４００μＬの２０％メタノールで再構築し、そしてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。化合物１の定量は、複数反応モニタリング（ＭＲＭ）モードを用い、化合物１についてはｍ／ｚ  ４４７．１＞１５９．１における、そしてＩ．Ｓ．については４５２．１＞１５９．１における遷移をモニターする質量分光法によって達成した。このアッセイの定量限界は、経口用量サンプルの定量については０．３８ｎｇ／ｍＬであり、そして０．１ｍＬの血漿を用いる静脈内サンプルの分析の間は１０ｎｇ／ｍＬであった。
【０１５２】
（薬物動力学分析）
非区画薬物動力学パラメーターは、市販のプログラムＷｉｎＮｏｎＬｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ、Ｖｅｒｓｉｏｎ４．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いて決定した。検出のレベル未満の濃度は、平均および薬物動力学の算出にはゼロであると推定された。
【０１５３】
経口投与については、最大濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘ（Ｔｍａｘ）に到達する時間、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）および生体利用度が決定された。経口生体利用度は、個々の経口用量の用量調節されたＡＵＣ（０−∞）の比、ならびに０．１および０．５ｍｇ／ｋｇ静脈内用量の平均ＡＵＣ（０−∞）から決定された。
【０１５４】
結果は、表の形式で以下に提示される。この表は、ラットにおけるＤＭＳＯ／エタノール／ＰＥＧ３０００／０．１％Ｎ−メチル−Ｄ−グルコサミン中の懸濁物における試験化合物の懸濁物を用いることにより得られた結果を提供する。
【０１５５】
【化２３】
2008543860.tif 000023
投与がラットにおいて水中の０．５％メチルセルロース中の懸濁物中の３０ｍｇ／ｋｇで実施されたとき、化合物６は、１１，８００ｎｇ／時間／ｍｌの化合物１の用量調節されたＡＵＣ、および２８，７００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供した。化合物２は、８，３００ｎｇ／時間／ｍｌの化合物１の用量調節されたＡＵＣ、および１９，２００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供した。化合物１自体は、７００ｎｇ／時間／ｍｌの化合物１の用量調節されたＡＵＣ、および１，９００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを提供した。
【０１５６】
（結果）
上記の結果から、化合物２〜６は、経口投薬後、親のＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト（化合物１）が、親化合物（式１）自体の経口投薬により得られるよりかなり高い血漿レベルを提供する理想的な生体利用度プロフィールを有することが観察され得る。さらに、プロドラッグの痕跡は血漿中に観察されない。これは、親化合物（式１）自体の経口投薬により得られるのより低い親Ａ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニストの血漿レベルを提供する経口投薬後の親化合物６〜１１とは目立って対照的であり、そしてさらに、化合物６、８および１０〜１１は、血漿中で代謝されないで検出される。化合物５は、親のＡ２Ｂアデノシンレセプターアンタゴニスト（化合物１）とほぼ同じである生体利用度プロフィールを提供した。
【国際調査報告】
2008543860.tif 000025
2008543860.tif 000026
2008543860.tif 000027