(57)【要約】  内耳人工聴力インプラントなどの埋め込み可能装置および被埋め込み者の神経網にニューロン発火閾値を低減する刺激を送出する方法が提供される。装置は、刺激信号を生成する刺激器デバイス、および、刺激信号を受信し、信号に応答して被埋め込み者の神経網に刺激を送出する電極アレイを備える。被埋め込み者に送出される刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するために、神経網内における、自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする、かつ／または、制御する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
被埋め込み者に電気刺激を送出する埋め込み可能装置であって、
刺激信号を生成する刺激器と、
前記刺激信号を受信し、前記信号に応答して前記被埋め込み者に前記刺激を送出する少なくとも１つの電極部材とを備え、
前記刺激は、ニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するための自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする埋め込み可能装置。
【請求項２】
前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、前記被埋め込み者の認識閾値を超えない大きさを有する、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３】
前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、前記被埋め込み者の精神物理的閾値を超えない大きさを有する、請求項２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４】
被埋め込み者の聴覚系に刺激を送出する、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項５】
前記刺激は、前記被埋め込み者の蝸牛、下丘、視床下核（ＳＴＮ）、淡蒼球（ＧＰｉ）、および／または、視床に送出される、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項６】
前記被埋め込み者の前記聴覚認識閾値、または前記被埋め込み者の前記聴覚認識閾値を超える大きさを有する聴覚情報伝達刺激を前記被埋め込み者の前記聴覚系に送出するようにもなっている人工装具のコンポーネントである、請求項５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項７】
前記人工装具は、内耳人工聴力インプラントである、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項８】
前記人工装具は補聴器である、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項９】
前記人工装具は、前記被埋め込み者の蝸牛内に埋め込み可能であり、かつ、前記被埋め込み者の前記蝸牛に、ニューロン発火閾値を低減する刺激および聴覚情報伝達刺激の両方を送出するようになっている電極アレイを含む、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１０】
前記人工装具は、前記被埋め込み者の前記聴覚系に対して、ニューロン発火閾値を低減する刺激を送出する第１電極アレイ、および、聴覚情報伝達刺激を送出する第２電極アレイを備える、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１１】
前記第１電極アレイは、前記第２電極アレイのロケーションと異なるロケーションの神経網内に挿入可能である、請求項１０に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１２】
前記第１と前記第２の両方の電極アレイは、複数の電極が上に搭載されている細長いキャリア部材を備える、請求項１０に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１３】
前記刺激器は、電気リード線によって前記細長いキャリア部材のそれぞれに電気接続され、前記リード線は、それぞれの細長い部材の各電極から延びる１つまたは複数のワイヤを含む、請求項１２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１４】
前記人工装具は、埋め込み可能装置と協働して働く外部コンポーネントを含み、前記外部コンポーネントは、
音を検出し、前記検出された音を表す音響信号を出力するマイクロフォンと、
前記マイクロフォンから前記音響信号を受信し、前記信号を、前記検出された音を表す刺激信号に変換するプロセッサと、を備え、
前記刺激信号は、さらに、前記刺激器に送出される、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１５】
前記外部コンポーネントは、前記刺激器の出力を制御するコントローラを備える、請求項１４に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１６】
前記外部コンポーネントは、電力源をさらに備える、請求項１４に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１７】
被埋め込み者の蝸牛にニューロン発火閾値を低減する刺激を送出し、前記被埋め込み者の前記蝸牛に聴覚情報伝達刺激を送出するようになっている内耳人工聴力インプラントと協働して働く、請求項５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１８】
外部コンポーネントと協働して働き、前記外部コンポーネントは、前記刺激器からの前記ニューロン発火閾値を低減する刺激の出力を制御するコントローラを備える、請求項５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項１９】
前記外部コンポーネントは、電力源をさらに備える、請求項１８に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２０】
前記刺激器は、前記被埋め込み者内に全体が埋め込み可能であるハウジング内に収容される、請求項５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２１】
前記ハウジングは、ニューロン発火閾値を低減する刺激を送出するのに少なくとも十分な電力を装置に提供する電力源をさらに収容する、請求項２０に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの電極部材は、前記被埋め込み者の前記聴覚系内に埋め込み可能である電極アレイの一部である、請求項３に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２３】
前記電極アレイは、複数の電極が上に搭載されている細長い電極キャリア部材を備える、請求項２２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２４】
前記刺激器は、電気リード線によって前記細長い部材に電気接続され、前記リード線は、前記細長い部材上に搭載された前記アレイの各電極から延びる１つまたは複数のワイヤを含む、請求項２３に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２５】
装置が聴覚情報伝達刺激を送出していないときを監視するよう適合される、請求項６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２６】
装置によって聴覚情報伝達刺激が送出されないことを監視することに基づいて、ニューロン発火閾値を低減する刺激の送出を開始する、請求項２５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２７】
最後の聴覚情報伝達刺激を送出してから所定期間が経過するまで、ニューロン発火閾値を低減する刺激の送出の開始を遅延させる、請求項２６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２８】
前記被埋め込み者の聴覚系に対する聴覚情報伝達刺激の送出を開始することによって、ニューロン発火閾値を低減する刺激の送出を一時休止する、請求項２５に記載の埋め込み可能装置。
【請求項２９】
電極部材のアレイをさらに備え、前記アレイは、前記電極部材が上に搭載されている細長い電極キャリア部材を備える、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３０】
前記キャリア部材は、前記聴覚系への埋め込み時に、発火閾値に直接的にまたは間接的に影響を及ぼす作用物質を含有するコーティングを有する、請求項２９に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３１】
前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、アクティブ刺激の期間（ｔ１）と無刺激の期間（ｔ２）を含むデューティ・サイクルで送出される、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３２】
前記アクティブ刺激の期間（ｔ１）は、前記無刺激の期間（ｔ２）と比較して比較的短い期間である、請求項３１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３３】
ｔ１：ｔ２は、約０．１：２以下である、請求項３２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３４】
ｔ１は、約０．００１秒〜約１００秒の範囲にある、請求項３３に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３５】
前記アクティブ刺激の期間は、一連の個々の刺激を含む、請求項３１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３６】
少なくとも２つの電極部材を有し、前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、前記少なくとも２つの電極部材によって、同時にまたは順次に送出される、請求項３１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３７】
少なくとも２つの電極部材を有し、それぞれのアクティブ電極についての、前記デューティ・サイクルの前記アクティブな部分は同時に起こる、請求項３１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３８】
少なくとも２つの電極部材を有し、任意所与の時間に、１つの刺激電極だけがアクティブである、請求項３１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項３９】
それぞれのデューティ・サイクルの前記アクティブな部分は、前記少なくとも２つの電極部材によって順次に送出される、請求項３８に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４０】
電極部材についての前記デューティ・サイクルの前記アクティブな部分の始まりは、少なくとも１つの隣接する電極部材の前記デューティ・サイクルの開始に対して遅延して、しかし、前記少なくとも１つの隣接する電極部材の前記デューティ・サイクルの前記アクティブな部分が終了する前に起こる、請求項３６に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４１】
ある使用期間にわたって聴覚情報伝達刺激を送出する前記電極部材の１つまたは複数の活動を測定する、請求項３２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４２】
各電極部材によって送出された前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、前記期間にわたって、その電極について求められた活動の測度に応じて変わる、請求項４１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４３】
前記ニューロン発火閾値を低減する刺激の前記送出は、所定期間にわたる任意特定の電極部材からの送出された全体の刺激が、他の電極部材から受信された刺激に実質的に等しいか、または、同じであるように変えられる、請求項４２に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４４】
前記刺激器デバイスはプロセッサを備え、前記プロセッサは、ソフトウェアの形態で前記プロセッサ上に記憶された命令のセットを処理する、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４５】
前記自然に発生する作用物質は、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４／５、ＮＴ−６、ＬＩＦ、ＧＤＮＦ、ＦＧＦ、ＣＮＴＦ、およびＩＧＦ−Ｉからなる群から選択される広い範囲の１つまたは複数の神経栄養因子またはニューロトロフィンからの１つまたは複数の自然に発生するイオンまたは分子を含み、これは細胞内Ｃａ２＋を含むことがある、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４６】
前記自然に発生する作用物質は、らせん神経節細胞の生存を増加させる神経栄養因子からなる、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４７】
前記刺激は、前記少なくとも１つの電極部材の方へのらせん神経節細胞の成長を誘発する、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４８】
前記刺激は、５ｋＨｚ未満、好ましくは、１ｋＨｚ未満、好ましくは、５００Ｈｚ未満の周波数で送出される、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項４９】
前記刺激は、約５０Ｈｚ未満の周波数で送出される、請求項１に記載の埋め込み可能装置。
【請求項５０】
被埋め込み者の神経網に刺激を送出する方法であって、
前記被埋め込み者に前記刺激を送出するのに適した位置に少なくとも１つの電極部材を位置決めすることと、
刺激信号を生成することと、
前記少なくとも１つの電極部材に前記信号を送信することと、
前記信号に応答して前記刺激を送出することと、を含み、
前記刺激は、前記被埋め込み者の認識閾値を超えない大きさを有するニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するために、前記神経網内における、自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする方法。
【請求項５１】
前記刺激は、所定所望の様式で、前記神経網の機能を変更する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記刺激は、前記被埋め込み者の聴覚系に送出される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記少なくとも１つの電極部材は、前記被埋め込み者の蝸牛内に位置決めされる、請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記少なくとも１つの電極部材は、前記被埋め込み者の蝸牛にニューロン発火閾値を低減する刺激および聴覚情報伝達刺激を送出するようになっている、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記自然に発生する作用物質は、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４／５、ＮＴ−６、ＬＩＦ、ＧＤＮＦ、ＦＧＦ、ＣＮＴＦ、およびＩＧＦ−Ｉからなる群から選択される１つまたは複数の神経栄養因子またはニューロトロフィンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経網に１つまたは複数の神経栄養因子またはニューロトロフィンを送出するステップをさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５７】
前記１つまたは複数の神経栄養因子またはニューロトロフィンは、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４／５、ＮＴ−６、ＬＩＦ、ＧＤＮＦ、ＦＧＦ、ＣＮＴＦ、およびＩＧＦ−Ｉからなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
被埋め込み者内に埋め込まれた人工インプラントの効力を改善する方法であって、
刺激信号を生成することと、
前記信号に応答して、前記被埋め込み者に刺激を送出するために位置決めされた少なくとも１つの電極部材に前記信号を送信することと、
前記信号に応答して前記刺激を送出することと、を含み、
前記刺激は、前記被埋め込み者の認識閾値を超えない大きさを有するニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、前記ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するために、したがって、前記人工インプラントの電力消費を低減するために、前記神経網内における、自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする方法。
【請求項５９】
前記刺激は、前記被埋め込み者の聴覚系に送出される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記少なくとも１つの電極部材は、前記被埋め込み者の蝸牛内に位置決めされる、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの電極部材は、前記被埋め込み者の蝸牛に、ニューロン発火閾値を低減する刺激および聴覚情報伝達刺激を送出するよう適合される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記自然に発生する作用物質は、ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４／５、ＮＴ−６、ＬＩＦ、ＧＤＮＦ、ＦＧＦ、ＣＮＴＦ、およびＩＧＦ−Ｉからなる群から選択される１つまたは複数の神経栄養因子またはニューロトロフィンを含む、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被埋め込み者に電気的刺激を与えるための埋め込み装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、その全体の内容および開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００５年１月２８日に出願された、「Ａ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅ」という名称の米国特許出願第１１／０４５，６２４号に対する優先権を主張する。
【０００３】
種々の医療状況について個人に電気刺激治療を提供するための、埋め込み可能医療デバイスの使用が、近年広まってきた。これは、こうしたデバイスが提供する利点および利益が、より広く認識され、市民全体を通して受け入れられるようになるにつれて起こった。
【０００４】
電気刺激治療は、体内の種々のロケーションに電気刺激を送出する（伝達する）ために、また、種々の目的で使用されることができる。たとえば、機能電気刺激（ＦＥＳ）システムは、受容者の一定のニューロンに電気パルスを送出して、その受容者の四肢の制御された運動を引き起こすために使用されてもよい。
【０００５】
さらなるタイプの医療デバイスは、埋め込み可能聴力人工装具システム（ＩＨＰＳ）である。ＩＨＰＳは、深刻な感覚神経性難聴（突発性難聴）から強い感覚神経性難聴を病む個人に聴力の利益を提供することができる。感覚神経性難聴は、音響信号を神経インパルスに変換する蝸牛内の毛細胞がないか、または、破壊されたことに起因する。ＩＨＰＳは、聴覚神経線維に電気刺激を送出することによって蝸牛毛細胞を本質的にシミュレートする。これによって、脳が、自然の聴力感覚を真似る聴力感覚を認識する。
【０００６】
上述したＩＨＰＳなどの電気刺激システムが、最小の電力を消費することが一般に望ましい。低電力消費は、コンポーネントの小型化および電池寿命の長期化をもたらす。
【０００７】
ＩＨＰＳの場合、より効率的なスピーチ符号化戦略の開発によって電力消費を減らす試みが行われてきた。他の提案は、蝸牛内のニューロンの近くに刺激電極を位置決めすることを含んだ。これらの方法が使用され、その首尾はいろいろであった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
既存の配置構成を改良することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の第１の幅広い態様によれば、被埋め込み者（インプランティー）に電気刺激を送出する埋め込み可能装置が提供される。装置は、刺激信号を生成する刺激器と、刺激信号を受信し、前記信号に応答して被埋め込み者に刺激を送出する少なくとも１つの電極部材とを備え、刺激は、ニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するための自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする。
【００１０】
本発明の第２の幅広い態様によれば、被埋め込み者の神経網に刺激を送出する方法が提供され、方法は、前記被埋め込み者に前記刺激を送出するのに適した位置に少なくとも１つの電極部材を位置決めすること、刺激信号を生成すること、前記少なくとも１つの電極部材に前記信号を送信すること、および、前記信号に応答して前記刺激を送出することを含み、前記刺激は、被埋め込み者の認識閾値を超えない大きさ（マグニチュード）を有するニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するために、神経網内における、自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする。
【００１１】
本発明の第３の幅広い態様によれば、被埋め込み者内に埋め込まれた人工インプラントの効力を改善する方法が提供され、方法は、刺激信号を生成すること、前記信号に応答して被埋め込み者に刺激を送出するために位置決めされた少なくとも１つの電極部材に前記信号を送信すること、および、前記信号に応答して前記刺激を送出することを含み、前記刺激は、被埋め込み者の認識閾値を超えない大きさを有するニューロン発火閾値を低減する刺激を含み、ニューロン発火閾値を低減する刺激は、ニューロンの発火閾値を低減するために、したがって、前記人工インプラントの電力消費を低減するために、神経網内における、自然に発生する作用物質の生成および／または放出を容易にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の実施形態を詳細を説明する前に、蝸牛内埋め込み可能聴力人工装具システム（ＩＨＰＳ）の全体の動作を手短に概説することが好都合である。
【００１３】
ＩＨＰＳは、蝸牛内の毛細胞をバイパスし、聴覚神経線維に電気刺激を送出し、それにより、脳が、自然の聴力感覚を真似る聴力感覚を認識することを可能にする。いろいろなＩＨＰＳが、米国特許第４，５３２，９３０号、第６，５３７，２００号、第６，５６５，５０３号、第６，５７５，８９４号、および第６，６９７，６７４号に記載され、これらの全体の内容および開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
図１は、本発明の実施形態を実施するのに適した、ＩＨＰＳおよび臨床コンピュータの絵入り図である。図１に示す配置構成では、ＩＨＰＳ１は、通常、リード線１６を介してアンテナ送信機コイル１７に接続される外部スピーチ・プロセッサ・ユニット１５を備える。外部スピーチ・プロセッサ・ユニット１５は、マイクロフォン、スピーチ処理を実施する電子機器、および充電式または非充電式電池などの電力源を含む。
【００１５】
この例では、スピーチ・プロセッサ・ユニット１５は、外耳１８の背後にピッタリ収まるように構成される。あるいは、スピーチ・プロセッサ・ユニット１５は、ポケット、ベルトポーチ、またはハーネス内など、体に装着することができる。同様に、マイクロフォンは、スピーチ・プロセッサ・ユニット１５と別々に設けられ、代わりに、たとえば、衣服ラペル上に搭載されてもよい。
【００１６】
ＩＨＰＳ１は、さらに、リード線２１を介して電極アレイ２３に接続される埋め込み可能受信機／刺激器ユニット（ＲＳＵ）１９を含む。リード線２１は、アレイ２３の各電極２０から受信機／刺激器ユニット１９に延び、それにより、別個のチャネルを形成する個々のワイヤを含む。
【００１７】
ＲＳＵ１９は、側頭骨の凹所内に埋め込まれ、送信機コイル１７から電力およびデータを受信する受信機アンテナ・コイルを含む。
【００１８】
動作時、スピーチ・プロセッサ・ユニット１５内の電子機器は、マイクロフォンによって検出された音を符号化された信号に変換する。外部アンテナ・コイル１７は、電力と共に、符号化された信号を、無線周波数（ＲＦ）リンク１７Ａを介して受信機／刺激器ユニット１９に送信する。
【００１９】
アンテナ受信機コイルは、ＲＳＵ１９が刺激信号を処理し、電極アレイ２３に出力するために、符号化された信号および電力を受信する。
【００２０】
埋め込まれると、ＩＨＰＳのインプラント・アセンブリ３０は、通常、受容者の特定のニーズに合うようにピッタリ収まる／調整される。電気刺激のダイナミック・レンジは、比較的狭く、受容者と電極にわたって変わるため、各受容者について電気刺激の特性を個々に調整する必要性が存在する。各電極について有用なレンジを確立するために、行動的測定を使用することができ、こうしたパラメータは、連続的な使用のために、受容者のスピーチ・プロセッサ・ユニット１５内に記憶されることができる。この手法は、「マッピング」と呼ばれることが多く、蝸牛に送出される電流の大きさを測定し、制御するプロセスに一般に与えられる用語である。
【００２１】
マッピング手法は、インプラント・アセンブリ３０の外科的埋め込み直後に、臨床コンピュータ３１上で通常実施される。臨床コンピュータ３１は、スクリーン３２、キーボード３３、およびマウス３４を含む汎用独立型パーソナル・コンピュータである。コンピュータ３１は、たとえば、コンパクト・ディスク（ＣＤ）３５またはメモリ・スティック３６などの媒体からコピーされたソフトウェア・プログラムをメモリ内にロードされる。ソフトウェア・プログラムは、通信リンク１５Ａを介してスピーチ・プロセッサ１５に接続されるときに、臨床医が、適当なインタフェースを使用して試験を実施することを可能にするための、臨床コンピュータ３１上のプロセッサによって実行される命令を含む。
【００２２】
本発明の例示的な実施形態が、ここで、説明される。図２０を参照すると、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の急性的外因性投与が、モルモットのニューロンの発火閾値を低減する可能性があることを、本発明者は発見し立証した。発火閾値のこの低下は、神経生理学的技法を使用して測定された。しかし、発火閾値の低下は、同様に、行動的技法を使用して測定されてもよいことが理解されるであろう。これらの実験のさらなる詳細は、以下で述べられる。
【００２３】
らせん神経節細胞の発火閾値を低減する方法のこの発見は、刺激されるニューロンの発火閾値の低下により、少ない電力を消費する、改良され、より効率的な電気刺激システムの開発を、次にもたらした。
【００２４】
本開示による電気刺激デバイスは、実施例１を参照して後で詳細に述べられるように、先に述べた実験で使用された条件と類似の条件を作ることによって、刺激されるニューロンの発火閾値の低下を容易にする。特に、実験条件は、電気刺激システムの外因性手段および／または内因性手段によって複製される。閾値の低下を達成するのに必要とされるＢＤＮＦレベルの調整は、本明細書に述べるフィードバック・システムによって、１つの配置構成において使用可能にされる。
【００２５】
図９は、本発明の一実施形態による例示的なインプラントの略図である。図９に示すインプラント・アセンブリ３０は、図１を参照して先に述べたＲＳＵ１９を備える。ＲＳＵ１９のハウジングは、部分Ａと部分Ｂとを含む。部分Ａは、ＩＨＰＳが、従来の方法に従って聴覚情報伝達刺激を送出することを可能にする回路を含む。部分Ｂは、ＩＨＰＳが、本発明の教示に従ってパターン化された閾値低減電気刺激を送出することを可能にする回路を含む。
【００２６】
パターン化された電気刺激と感覚ニューロンによる外因性脳由来神経栄養因子（ＥＢＤＮＦ）の放出との間の関係は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ａｃｔｉｖｉｔｙ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｂｒａｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｒｏｍ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  Ｄｅｔｅｃｔｅｄ  ｂｙ  ＥＬＩＳＡ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ」Ｂａｌｋｏｗｉｅｃ  Ａ．およびＫａｔｚ  Ｄ．Ｍ．において説明される。
【００２７】
図１１は、本発明の一実施形態による例示的な刺激システムの機能ブロック図である。図１１を参照すると、ＩＨＰＳ１の主要機能ブロックは、マイクロフォン１１０、アナログ・フロント・エンド１１１、アナログ・デジタル変換器（ＡＤＣ）１１２、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）１１３、送信機コイル１７に接続された刺激器１１４を含む。送信機コイル１７は、先に紹介したように、ＲＦリンク１７Ａを介してインプラント・アセンブリ３０と通信する。
【００２８】
動作時、ＤＳＰブロック１１３は、マイクロフォン１１０から信号を受信し、この信号をインプラント３０によって送出される聴覚情報伝達刺激を表すデータ信号に変換する。ＤＳＰブロック１１３は、データ信号を出力し、データ信号は、次いで、刺激器ブロック１１４に入力される。刺激器ブロック１１４は、データ信号をＲＦ信号に変換し、ＲＦ信号は、次いで、送信機コイル１７を介して、インプラント３０に送信され、復号される。
【００２９】
図１１Ａは、図１１に示す刺激システムのある部分１１５の機能ブロック図である。この例では、刺激器ブロック１１４は、コマンドのスクリプト１１７を連続して処理することによって動作する。典型的なコマンドは、ＤＳＰブロック１１３から信号出力１１８を取り出すコマンド、および、必要な刺激データをインプラント３０に送るコマンドを含む。例示的なスクリプトは、リスト１に提示される。リスト１のスクリプトは、音処理戦略用のものであり、聴覚情報伝達刺激は、マイクロフォン入力サンプルの各ブロックについて、電極アレイ内の２２個の電極のうちの８個の電極上に送出され、これは、「８最大マップ（８−ｍａｘｉｍａ  ｍａｐ）」として知られる。各刺激について詳述されたタイミング情報は、１つの刺激の開始から次の刺激の開始までの時間または刺激期間を記述する。ここで述べる刺激は、電荷平衡２相刺激であるため、存在する場合、各刺激についての位相幅と位相間隙は、処理戦略にとって適切であるように選択される。
【表１】
2008528190.tif 000002
【００３０】
さらに、一部の実施形態では、ＩＨＰＳ１は、刺激されるニューロンの発火閾値を低減するために、パターン化した電気刺激を送出する。この閾値を低減するパターン化された刺激は、自分自身で、または、処理された音響信号刺激と同時に送出されることができることが想定される。両方のタイプの刺激は、刺激器ブロック１１４によって使用されるスクリプトの変更を通してＩＨＰＳ１によって達成されることができ、閾値を低減する刺激の振幅は、好ましくは、被埋め込み者の行動的認識閾値より低い。閾値を低減する刺激だけの送出は、有利には、受容者の最初の「スイッチオン」の前に、かつ／または、受容者が、処理された音響信号を聞いていないとき、すなわち、典型的には受容者が寝ているときに送出されることができ、こうしたスクリプトの例はリスト２に提供される。
【表２】
2008528190.tif 000003
【００３１】
一方、閾値低減パターン化刺激が、処理された音響信号刺激と同時に送出される場合、変更されたスクリプトの例が、リスト３に提供される。ここで、同じ処理された音響信号刺激は、送出されると共に、閾値低減パターン化電気刺激にインタリーブされる。やはり、示すタイミング情報は、各刺激の期間を表す。閾値低減パターン化電気刺激は、通常、聴覚情報伝達刺激と比較して、存在する場合、異なる位相幅と位相間隙を使用し、該システムは、時間オーバラップ位相を有する刺激を異なる電極に送出する能力を有する。
【表３】
2008528190.tif 000004
【００３２】
培養した細胞からのＢＤＮＦの放出は、パターン化電気刺激の一定のパラメータと相互に関係付けられることができる。５秒ごとに、２０Ｈｚで、５０個の２５ｍｓｅｃの２相矩形パルスでパターン化電界刺激を加えて、ＫＣＩを増加した連続脱分極に３０分間暴露した培養物と比較して、細胞外ＢＤＮＦレベルが２０倍増加したことを、ＢａｌｋｏｗｅｉｃおよびＫａｔｚ（先の参照により組み込まれる）は発見した。さらに、ＢＤＮＦ放出の大きさが刺激パターンに依存すること、および、特に、高周波バーストが最も効果的であり、したがって、ＢＤＮＦ放出についての最適刺激プロファイルは、他の向神経活性ペプチドのプロファイルに似ることを、ＢａｌｋｏｗｅｉｃおよびＫａｔｚは発見した。
【００３３】
そのため、ＩＨＰＳ１用の閾値低減パターン化電気刺激についての開始点は、２０秒ごとに送出される２秒の５０Ｈｚ刺激バーストからなる。閾値低減パターン化電気刺激について要求される正確なパラメータは、実施されるスピーチ符号化戦略を含む個々の状況に依存することが理解されるであろう。好ましくは、閾値を低減する刺激の振幅は、受容者または被埋め込み者の行動的閾値より小さい。
【００３４】
閾値低減パターン化電気刺激のパラメータまたは特性は、刺激閾値のどれだけの低減が望まれるかと、個々のインプラント受容者についての両方に応じて変わる可能性がある。本明細書で述べるシステムの実施形態は、これらの因子に合うように、閾値低減パターン化電気刺激の特性を精密チューニングする機能を提供する。
【００３５】
有利には、閾値低減パターン化電気刺激の特性を調整するために、神経生理学的反応フィードバック・ループを設けることができる。しかし、他の配置構成では、行動的反応が、付加的にまたは別法として、閾値低減パターン化電気刺激の特性を監視し調整するために測定されることができる。
【００３６】
再び図１１Ａを参照すると、逆テレメトリ経路１１６は、ＲＦリンク１７Ａを介してインプラント３０から神経反応測定を受信するように構成される。神経反応測定は、本質的に、精神物理的であり、インプラント電極のいずれか１つまたは複数に電気刺激を加えることに応答して、聴覚神経から記録される。この技法の例は、本出願の譲受人に譲渡され、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０２１８８５に記載される。
【００３７】
測定される逆テレメトリ信号１１６は、フィードバック処理ブロック１２０によって処理され、結果得られるフィードバック／エラー信号は、コマンドのスクリプト１１７に対する調整を行うために、経路１１９を通じて送信される。
【００３８】
再び図１１Ａを参照すると、刺激されるニューロンの一時的な刺激閾値レベルを測定することができ、したがって、加えられるパターン化された閾値を低減する刺激の有効性が判定される。
【００３９】
行動的刺激閾値レベルと、加えられる一時的な試験信号に応答して記憶される神経信号の存在との間に相関が存在する。従来のアプリケーションでは、この現象は、インプラントが最初にプログラムされるときに、音処理戦略の閾値（Ｔ）レベルと快適（Ｃ）レベルをマッピングするために使用される。この相関は、図２２を参照して説明されることができ、ＮＲＴ閾値レベルは、高いが、全体的に、行動的Ｔレベルと同様のパターンに追従することが見てわかる。
【００４０】
好ましくは、加えられるパターン化された閾値を低減する刺激は、精神物理的に測定された閾値より小さい。しかし、他の配置構成では、パターン化された閾値を低減する刺激は、認識閾値の行動的測定より小さい可能性がある。この関係は、図２２に示され、精神物理的測度は、行動的測度より小さいことが明らかである。
【００４１】
有利には、閾値低減パターン化電気刺激の送出を調整するために、フィードフォワード処理ブロック１２１は、スピーチ・プロセッサ・ユニット１５内に存在するフィードフォワード経路の一部として設けることができる。このフィードフォワード経路は、既知の期間の間に送出される全体の、または、部分的な刺激を基準にすると、適当な計算モデルによって、聴覚系の知られている行動に基づいて、閾値を低減する刺激の調整を可能にする。こうした計算モデルの例は、「制御用アルゴリズム」の例を参照して以下に述べられる。
【００４２】
刺激閾値が求められると、この情報は、次いで、必要に応じて刺激を変えるための刺激パラメータを調整するのに使用される。刺激閾値の所望の変化を達成するために、閾値低減パターン化電気刺激の特性だけが変更されるか、または、別法として、刺激パターン全体の特性が変えられる。刺激閾値の好ましい変化は、可能な限りの最低閾値への低減であり、その目的は、システムによって消費される電力の低減である。しかし、たとえば、１つの特定のセットのニューロンに送出されるように刺激を局在化するために、望ましいと思われる他のタイプの変化が存在する。
【００４３】
アレイの各電極によって送出される閾値低減パターン化電気刺激は、先行する期間にわたってその電極について求められる活動の測度に応じて変わってもよい。所定の期間にわたって任意特定の電極から聴覚線維によって受信された全体の刺激が、アレイ内の他の電極からの刺激を受信する他の聴覚線維に実質的に等しくなるように、この変更が行われる。
【００４４】
閾値低減パターン化電気刺激についての多数の処理形態が想定される。
【００４５】
図３は、時間を関数とするパターン化電気刺激の例示的な図である。図３を参照すると、ライン５１は、聴覚刺激用刺激が送出されていないことを示す。平行して、定期的に発生する閾値を低減する刺激５３は、蝸牛に送出されることができる。
【００４６】
図４は、時間を関数とするパターン化電気刺激の別の例示的な図である。図４を参照すると、閾値低減パターン化電気刺激は、アクティブ刺激の期間（ｔ１）と無刺激の期間（ｔ２）を含むデューティ・サイクルで送出される。２つの刺激の間の総期間（ｔ１＋ｔ２）は、刺激の基本単位であるデューティ・サイクル（ＤＣ）を規定する。デューティ・サイクルは、それぞれの個々のチャネルについて、シーケンスｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２などで繰り返されてもよい。
【００４７】
デューティ・サイクルの間に休止が設けられてもよい。休止の長さは可変であってよい。たとえば、多数のデューティ・サイクルが、先に述べたシーケンス（ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２）で適用されてもよい。次いで、こうした複数のサイクルの各グループは、休止（非活動期間）ｔ３によって分離されてもよい。たとえば、（ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２）−ｔ３−（ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２）−ｔ３−（ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２）−ｔ３−（ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２、ｔ１−ｔ２）である。
【００４８】
存在する場合、聴覚刺激に加えて、アクティブ刺激時間（ｔ１）、無刺激の時間（ｔ２）、およびデューティ・サイクル間の休止（ｔ３）の考えられる各組合せは、コマンドのスクリプト１１７の適当な変更によって達成される。３つの時間ｔ１、ｔ２、およびｔ３から間接的に導出される、コマンド・スクリプト１１７内のパラメータが存在してもよく、これらの値の計算は、スクリプト作成時に実施される。
【００４９】
閾値を低減する刺激は、特別なチューニング曲線の急峻化を提供し、かつ／または、ＩＨＰＳの受容者において広いダイナミック・レンジを提供することができる。しかし、処理形態の効力は、難聴の期間；遺伝学的、感染性、耳毒性薬物誘導性、解剖学的構造、たとえば、先天異常の蝸牛、などの難聴の原因；らせん神経節細胞の形態；残留聴力；周波数部位局在機構；薬理学的、化学的、放射的などのような、難聴の前後に使用される他の処理；外リンパの流量；送出される作用物質の拡散特性；鼓室階の回りにおける線維組織の存在などの、１つまたは複数の因子に依存してもよいことが理解されるべきである。
【００５０】
パターン化電気刺激の送出は、すくなくともある期間にわたる薬物（複数可）の送出と一致してもよい。刺激と薬物の送出が、行われ、かつ、時間に特異的であってよく、たとえば、１つのタイプの薬物および／または刺激が、蝸牛の基底部分に加えられ、別のタイプの薬物および／または刺激が、蝸牛の先端部分に加えられる。
【００５１】
２つ以上の作用物質が投与される場合、全ての薬物の投与は、（１）ターゲット器官に沿って均一であってよく、あるいは、（２）少なくとも１つの薬物が、好ましくは、ターゲット器官の１つの部分、たとえば、蝸牛の先端部分に投与され、別の薬物が、好ましくは、ターゲット器官の別の部分、たとえば、蝸牛の基底部分に投与されるように、行われ、かつ／または、時間特異的であってよい。薬物の投与は、同時に、または、異なる時間に起こってもよい。
【００５２】
聴覚系に送出される作用物質は、聴覚系に作用する所望の作用物質であってよく、または、聴覚系に作用する所望の作用物質用の前駆物質であってよいことが理解されるべきである。所望の作用物質用の前駆物質は、所望の作用物質の形態をとるために、化学的、物理的、または生物学的変化を受ける所望の作用物質の形態と類似の形態であってよく、または、その作用が、所望の作用物質の形成を引き起こす作用物質であってよい（たとえば、遺伝子自体は所望の作用物質ではないが、遺伝子の活性化が所望の作用物質を生成する、たとえば、ＢＤＮＦ遺伝子は所望の作用物質ではないが、その作用がＢＤＮＦの産生と分泌を制御するような遺伝子注入）。
【００５３】
２つ以上の作用物質が、聴覚系に送出されてもよいことも理解されるべきである。作用物質は、所定の様式で、同時に、または、順次に送出されてもよい。
【００５４】
アレイのキャリア部材は、ニューロンの発火閾値を、直接的にまたは間接的に低減することが可能な作用物質を含有する緩徐放出フィルムをコーティングされてもよい。細胞反応を始動するために、神経栄養因子または他の因子の初期投与量が要求されてもよく、細胞反応は、次いで、パターン化電気刺激によって維持されてもよい。さらに、または、代わりに、キャリア部材を使用して、神経栄養因子を、キャリア部材の埋め込み部位に送出してもよい。この点において、インプラントは、流体リザーバ、および、神経栄養因子をキャリア部材から蝸牛内に圧送するようになっているポンプを備えてもよい。薬物を投与するようになっているシステムの例は、それぞれが本出願の譲受人に譲渡され、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０３／０７２１９３およびＷＯ０４／０５００５６に記載される。
【００５５】
アルゴリズムは、付加的に、または、別法として、２つ以上の入力を有して、パターン化電気刺激の送出を制御するのに使用することができる。たとえば、１つの入力は、装置の所望のパラメータを設定するためのプログラミング・システムであることができる。別の入力は、特別な関数（Ｗａ，Ｗｐ，Ｗｔ，Ｐａ，Ｐｐ，Ｐｔ）の結果に依存してもよく、指標ａは、聴覚刺激を指し、ｐは、可塑性刺激を指し、ｔは、閾値刺激を指す。
【００５６】
パターン化電気刺激の送出を制御するのに使用されるアルゴリズムはまた、装置によって受信されるフィードバック、たとえば、聴覚情報伝達刺激が送出されたかどうか、および、聴覚情報伝達刺激の最後の送出から経過した時間に依存することができる。刺激のタイプはまた、１日にわたるなど、所定期間にわたって提供される全体の刺激レベルに依存してもよい。
【００５７】
刺激用電極アレイは、好ましくは、複数の電極を含み、それぞれの電極は、刺激される蝸牛の組織に対して少し異なった位置を有する。パターン化電気刺激は、アレイの、単一刺激用チャネル、いくつかの刺激用チャネル、または、全ての刺激用チャネルに加えられてもよい。さらに、複数の刺激用電極に加えられるとき、パターン化電気刺激は、デューティ・サイクルのアクティブ部分に対して同時か、順次のいずれかで加えられてもよい。
【００５８】
同時モードでは、電極の全てではない場合、複数の電極が、同時にアクティブ化され、デューティ・サイクルのアクティブ部分が、全ての、または、一部のアクティブ・チャネルに適用される。すなわち、各アクティブ電極についてデューティ・サイクルのアクティブ部分が、（図５に示すように）同時に発生する。
【００５９】
別の配置構成では、刺激が、順次モードで、全てでない場合複数の刺激用電極に加えられる場合、１つの刺激用電極についてのデューティ・サイクルのアクティブ部分は、全ての他の電極がデューティ・サイクルの非アクティブ部分内にあるときに起こるため、任意所与の時間に、図６に示すように、１つの刺激用電極だけが、アクティブである。
【００６０】
さらに、刺激は、半順次モードで、全てでない場合複数の刺激用電極に加えられてもよく、半順次モードでは、一部または全ての刺激用電極についてのデューティ・サイクルのアクティブ部分の始まりは、時間的にシフトし、それにより、図７に示すように、１つの電極からの刺激は、他の刺激用電極に対してある遅延を持って、しかし、デューティ・サイクルのアクティブ部分が終了する前に起こる。
【００６１】
さらに、閾値低減パターン化電気刺激は、上記モードの組合せであってよい。
【００６２】
ＩＨＰＳ１は、ニューロンの発火閾値を低減する刺激を送出する第１電極アレイ、および、聴覚情報伝達刺激を送出する第２電極アレイを備えてもよい。この点において、第１電極アレイは、第２電極アレイのロケーションと異なるロケーションで神経網内に挿入可能であってよい。
【００６３】
別の例では、図８に示すように、複数のデューティ・サイクルが、アレイの別の刺激用電極に適用される前に、１つの刺激用電極を通して送出される、閾値を低減する刺激が、順次に加えられてもよい。
【００６４】
刺激は、睡眠などの定期的に起こる活動および／または水泳などのスポーツ活動中に、インプラントが通常使用中でないときに送出されてもよい。装置は、１日などのある期間にわたって聴覚情報伝達刺激を送出する刺激用電極の１つまたは複数の活動を測定する。たとえば、装置は、先に述べたフィードフォワード・タイプ・システム内への入力として使用される、刺激の頻度もしくは刺激電流、および／または、同様に先に述べたフィードバック・タイプ・システム内への入力として使用される、各刺激用電極についての神経反応を測定してもよい。この場合、装置は、電極のそれぞれによって示される、その日の内の異なる活動レベルを測定するため、蝸牛に沿って配置する聴覚線維の活動および／または活動間の差の測度を提供してもよい。
【００６５】
内耳人工聴力インプラントの成功裏の使用は、内耳人工聴力インプラント受容者が、インプラントによって提示される電気信号を意味のある音として解釈することを学ぶ慣らしプロセスに関連する。別法として、または、付加的に、パターン化電気刺激は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１０／４９４，９９５号に開示されるように、受容者の神経系の可塑性を改善するか、または、維持するようになっていることができる。
【００６６】
一実施形態では、パターン化電気刺激の送出を制御するのに使用されるアルゴリズムは、２つのモード、すなわち、一時的モードと長期継続的モードで機能してもよい。一時的モードでは、閾値を低減する刺激は、内耳人工聴力インプラントがアクティブである時間の長さと比較して、短い期間にわたって聴覚系に送出されてもよい。長期継続的モードでは、閾値を低減する刺激は、内耳人工聴力インプラントがアクティブである時間の長さと同じか、または、匹敵する期間にわたって提示されてもよい。
【００６７】
蝸牛内電極アレイに配置される多くの電極のそれぞれは、個々のＣＩ受容者に対してチューニングされ、それ自身の行動的なＴおよびＣレベルを有する。たとえば、閾値を低減する刺激によって引き起こされる発火閾値の減少は、受容者についてのＴレベルの減少をもたらすことになる。さらに、精神物理的Ｔレベルは、先に述べたように、ＮＲＴ測定を通して得ることもできる。したがって、ニューロンの発火閾値を減少させるために、閾値を超えない刺激を加えるという作用は、Ｔレベルの変化によって示されることができる。
【００６８】
単に、閾値を超えない刺激−閾値を低減する刺激の処理の前にＴレベルを測定し、処理後にＴレベルと比較することができる。しかし、この文脈内では、Ｔ（およびＣ）レベルは、いずれかの方向に経時的に変化してもよいことが留意されるべきである。明らかな処理を施さない状態で、Ｔレベルが振動する一定の値の範囲が存在する。
【００６９】
ＮＲＴは、さらに、蝸牛内での電気的に誘発された神経興奮の空間的広がりを測定することによって、電気刺激についての選択性を判定するのに使用することができる。この方法は、２つの電極上でマスカー・パルスおよびプローブ・パルスに関与する。プローブ位置（電極）は固定であり、マスカー位置は、電極アレイにわたって変わる。反応振幅は、マスカー興奮領域とプローブ興奮領域とのオーバラップに依存する。オーバラップは、刺激電流レベル、刺激モード、神経線維に対する電極アレイの配置、および生存するらせん神経節細胞の量に依存すると予想される。
【００７０】
第３の方法は、ＮＲＴとして同様のマスカー−プローブ原理に従う精神物理的フォワード・マスキングを使用することである。マスカーは、所定位置に固定され、電流レベルおよびプローブが、アレイに沿って移動する。別の主要な差は、それが、客観的な測度ではなくて、ＣＩ受容者の認識フィードバックによることである。
【００７１】
あるいは、制御用アルゴリズムが使用されてもよい。ここで、聴覚情報伝達刺激を送出する任意の刺激用電極Ｎｉについて、対応する重み付き関数Ｗａｉは、
Ｗａｉ＝Σ（Ｔａｉ＊Ｅａｉ＊Ｎａｉ）、ａｉ＝１，２，…，ｎ      （１）
で計算されてもよく、ここで、
ｎは、刺激用電極の総数であり、
Ｎａｉは、重みが、それについて計算される刺激用電極であり、
Ｔａｉは、刺激時間であり、
Ｅａｉは、刺激振幅であり、
Ｎａｉは、特定の電極についての寄与因子であり、Ｎ１は、最も強い寄与を有し、Ｎ１からより遠くに位置決めされる電極は、寄与が減少するが、必ずしも均一に減少しない。
【００７２】
閾値を低減する刺激についての重み付き関数Ｗｔｉは、
Ｗｔｉ＝Σ（Ｔｔｉ＊Ｅｔｉ＊Ｎｔｉ）、ｔｉ＝１，２，…，ｎ      （２）
で計算されてもよく、ここで、
ｎは、刺激用電極の総数であり、
Ｎｔｉは、重みが、それについて計算される刺激用電極であり、
Ｔｔｉは、刺激時間であり、
Ｅｔｉは、刺激振幅であり、
Ｎｔｉは、特定の電極についての寄与因子であり、Ｎ１は、最も強い寄与を有し、Ｎ１からより遠くに位置決めされる電極は、寄与が減少するが、必ずしも均一に減少しない。
【００７３】
同様に、可塑性情報伝達刺激についての重み付き関数Ｗｐｉは、
Ｗｐｉ＝Σ（Ｔｐｉ＊Ｅｐｉ＊Ｎｐｉ）、ｐｉ＝１，２，…，ｎ      （３）
で計算されてもよく、ここで、
ｎは、刺激用電極の総数であり、
Ｎｐｉは、重みが、それについて計算される刺激用電極であり、
Ｔｐｉは、刺激時間であり、
Ｅｐｉは、刺激振幅であり、
Ｎｐｉは、特定の電極についての寄与因子であり、Ｎ１は、最も強い寄与を有し、Ｎ１からより遠くに位置決めされる電極は、寄与が減少するが、必ずしも均一に減少しない。
【００７４】
こうして、直接刺激ならびに隣接する刺激用電極によって送出される刺激の作用が考慮される。
【００７５】
それぞれの特定の刺激用電極が閾値を低減する刺激を送出する聴覚情報伝達確率（Ｐａｉ）は、聴覚情報伝達刺激の重み（Ｗａｉ）の関数として表すことができる。
Ｐａｉ＝ｆ（Ｗａｉ）
【００７６】
聴覚情報伝達刺激の重みおよび閾値を低減する刺激を送出する確率に関連するこの関数は複雑である。
【００７７】
それぞれの特定の刺激用電極が可塑性情報伝達刺激を送出する可塑性情報伝達確率（Ｐｐｉ）は、可塑性情報伝達刺激の重み（Ｗｐｉ）の関数である。
Ｐｐｉ＝ｆ（Ｗｐｉ）
【００７８】
さらに、それぞれの特定の刺激用電極が閾値を低減する刺激を送出する閾値低減確率（Ｐｔｉ）は、閾値を低減する刺激の重み（Ｐｔｉ）の関数である。
Ｐｔｉ＝ｆ（Ｐｔｉ）
【００７９】
それぞれの特定の刺激用電極が閾値を低減する刺激を送出する総合確率は、聴覚情報伝達刺激、可塑性情報伝達刺激、閾値を低減する刺激の重みの関数である。
Ｐ＝ｆ（Ｐａ，Ｐｐ，Ｐｔ）
【００８０】
別の配置構成では、聴覚情報伝達刺激、可塑性情報伝達刺激、および閾値を低減する刺激は、いっせいに、または、組み合わせて送出されてもよい。あるいは、聴覚情報伝達刺激は、閾値を低減する刺激にスーパーインポーズされる。
【００８１】
別の例では、システムは、電極の活動を監視し、上記式と同様に、聴覚情報伝達刺激の重みを求める。閾値を低減する刺激を送出する刺激用電極の確率は、聴覚情報伝達刺激の重みと可塑性情報伝達刺激の重みに逆比例してもよい。結果として、ニューロンが、アクティブでない（発火しない）状態で費やす期間が長ければ長いほど、刺激電極が聴覚系に閾値を低減する刺激を送出する確率、すなわち
Ｐｘｉ＝ｆ（１／Ｗｉ）、Ｗｘｉ＝ｆ（ｔｘｉ）
によって示す確率が高くなる。ここで、
Ｐｘｉは、聴覚情報伝達刺激の非アクティブの期間に関連する、閾値を低減する刺激を送出する確率であり、
Ｗｘｉは、聴覚情報伝達刺激の重みであり、聴覚情報伝達刺激のない期間ｔｘｉに比例する。
【００８２】
一例では、神経反応テレメトリ（ＮＲＴ）は、刺激用信号に対する反応として神経活動を測定する関数ｆを作るのに使用され、その後、装置に対する入力として提供されてもよい。
【００８３】
全体として、閾値を低減する刺激が、予め決まっていない状況における、閾値を低減する刺激の確率は、インプラントと組織の活動に関連付けられる複合的な関数として表されてもよい。組織に提示される電気刺激は、（ｉ）聴覚情報を運ぶ聴覚情報伝達刺激、（ｉｉ）可塑性情報を運ぶ可塑性情報伝達刺激、または（ｉｉｉ）閾値低減情報を運ぶ閾値情報伝達刺激であってよい。
【００８４】
活動はそれぞれ、（ｉ）インプラントによって提示される電気刺激、（ｉｉ）ＮＲＴによって測定される組織反応、または、（ｉｉｉ）ｅＡＢＲによって測定される組織反応として測定されてもよい。
【００８５】
確率は、複合的な関数である。
Ｐ＝ｆΣｃｉ＊ΣＰｉ
ここで、ｃ、Ｐは、
【数１】
2008528190.tif 000005
の通りに、指標ａ、ｐ、ｔを有し、
ここで、
ｃは、確率のそれぞれについての寄与係数であり、
指標ａは、聴覚情報伝達刺激に関連し、
指標ｐは、可塑性情報伝達刺激に関連し、
指標ｔは、閾値を低減する刺激に関連する。
【００８６】
以下の指標は、特定の可変トラッキング関数（ＶＴＦ）から受信した入力に従って適用される。
ＰＩＶＴＦは、可塑性情報伝達ＶＴＦに関連し、
ＮＲＴ  ＰＩＶＴＦは、ＮＲＴベースの可塑性情報伝達ＶＴＦに関連し、
ｅＡＢＲ  ＰＩＶＴＦは、ｅＡＢＲベースの可塑性情報伝達ＶＴＦに関連し、
ＴＩＶＴＦは、閾値情報伝達ＶＴＦに関連し、
ＮＲＴ  ＴＩＶＴＦは、ＮＲＴベースの閾値情報伝達ＶＴＦに関連し、
ｅＡＢＲ  ＴＩＶＴＦは、ｅＡＢＲベースの閾値情報伝達ＶＴＦに関連する。
【表４】
2008528190.tif 000006
【００８７】
本出願人は、閾値を超えない振幅でのパターン化電気刺激と閾値の低減との間の関係は、以下の通りであると仮定する。閾値を超えない電気刺激は、生化学的カスケードまたはプロセスの変化を引き起こす。これは、ニューロン膜の２つの面のイオン濃度をもたらす。これは、次に、ニューロンの発火閾値の変化をもたらす。
【００８８】
より詳細には、閾値を超えないパターン化電気刺激は、細胞内へのＣａ２＋イオンの流入（ｉｎｆｌｕｘ）に影響を及ぼすことが示唆される。次に、膜にわたるイオン濃度の変化によって、膜電位が減少する。この現象は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｋ．Ｋｉｍｕｒａ等著「Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＣ１２  ｃｅｌｌｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ  ６３，１９９８，ｐｐ５５〜６５において対処される。
【００８９】
閾値を低減する刺激の送出によってニューロンから放出される神経栄養因子は、らせん神経節細胞の生存も増加させる神経栄養因子であることができる。こうした細胞は、被埋め込み者がＩＨＰＳを成功裏に使用する場合に機能する必要がある。
【００９０】
電気刺激は、たとえば、細胞内貯蔵部から細胞内カルシウム・イオン（Ｃａ２＋）を放出すること、細胞膜にわたるイオン輸送を制御するイオン選択性チャネルの伝導性の変化、神経伝達物質としてのニューロトロフィンの働き、イオン・チャネル、神経栄養受容体などの活動に影響を及ぼす細胞（ニューロン）膜の変化による、いくつかの様式で細胞内生化学的プロセスに影響を及ぼす場合がある。
【００９１】
本発明の教示に従って構成されたＩＨＰＳは、特に、ニューロンの発火閾値を低減するように、ニューロンからの神経栄養因子および／または他の因子の内因性分泌を誘発するために、パターン化電気刺激を送出することが可能であることが、本明細書に行われる説明に基づいて当業者に明らかになるはずである。これらの自然に発生する物質は、神経栄養受容体を活性化させる能力を有する。たとえば、アデノシンは、神経栄養受容体を活性化させることが知られている。
【００９２】
生成される、かつ／または、放出される自然に発生する作用物質は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＮＴ−３（ニューロトロフィン−３）、ＮＴ−４／５（ニューロトロフィン−４／５）、ＮＴ−６（ニューロトロフィン−６）、ＬＩＦ（白血病阻害因子）、ＧＤＮＦ（グリア細胞株由来神経栄養因子）、ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、およびＩＧＦ−Ｉ（インスリン様成長因子−Ｉ）などの１つまたは複数の神経栄養因子（またはニューロトロフィン）であってよい。
【００９３】
神経栄養因子は、ｔｒｋ受容体およびｐ７５と呼ばれる糖蛋白などの神経栄養受容体に結合することによって、ニューロンに対する作用を生成する。受容体は、血漿膜におよぶ。受容体分子の細胞外部分は、ニューロトロフィンについての結合部位を含む。受容体の細胞内部分は、酵素活性構造要素、すなわち、チロシンキナーゼを特徴とする。それぞれ、優先的に、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、およびＮＴ−４／５とＮＴ−３に結合する、ｔｒｋＡ、ｔｒｋＢ、およびｔｒｋＣと呼ばれる３つの知られているｔｒｋタンパク質が存在する。ニューロトロフィンが、合成され、そのｍＲＮＡに正比例して、体幹の小胞内にパッケージされること、および、ニューロトロフィンが、次いで、局所分泌のために、シナプス前部軸索終末かシナプス後部樹状突起のいずれかに輸送されることが一般に考えられる。分泌されたニューロトロフィンは、シナプス前部膜およびシナプス後部膜内で、ｔｒｋ受容体に結合し、ｔｒｋ受容体を活性化させる。ニューロトロフィンＮＴ−３はまた、ｔｒｋＢに結合するが、ｔｒｋＣよりも特異性が少ない。ｔｒｋ受容体に対するニューロトロフィンの結合は、受容体チロシンのリン酸化をもたらす。リン酸化プロセスは、細胞機能を制御する分子カスケードまたは経路の活性化をトリガーする。同時に、受容体ｐ７５に対するニューロトロフィンの結合は、非特異的である。それ自体では、受容体は、ニューロトロフィンの作用を媒介することができないが、その存在は、一定の細胞機能、とりわけ、アポトーシスにとって必要とされる。
【００９４】
神経栄養因子は、細胞成長、細胞アポトーシス（プログラムされた死）、および種々の細胞小器官の機能などの多数の必須の細胞プロセスにおいて重要な要素である。これに加えて、神経栄養因子は、ニューロン内で特異的な機能を有する、すなわち、膜電位を決定するイオン・チャネルの機能を制御し、膜電位は、細胞の神経発火特性、シナプスの確立および維持などを制御する。
【００９５】
シナプス後部細胞によって分泌されたニューロトロフィンは、分泌部位に近い細胞表面に結合する傾向があるため、非常に局在化する可能性がある。シナプス活動に応答して分泌された内因性ニューロトロフィンは、既存のシナプスの維持または新しいシナプスが接触の形成をもたらす形態変化を誘発する。
【００９６】
信号がないとき、シナプス接触がはずれ、特定の神経経路が切れる。ニューロトロフィンのシナプスの作用は、２つのモードからなる。安静「許可」モードでは、ニューロトロフィンは、閾値を超えずかつ低周波数のシナプス活動によってトリガーされた構成的分泌または調節された分泌を通して低レベルで分泌される。この許可モードは、長期の増大を生成する能力を含む、シナプス機能の栄養調節を提供する。アクティブな「教育的」モードでは、神経栄養因子は、強いシナプス活動に対する高いレベルの反応として分泌され、シナプス後部細胞質内での一過性の高レベルカルシウム濃度をもたらす。
【００９７】
代替の配置構成では、刺激器デバイスは、被埋め込み者内に全体が埋め込み可能であるハウジング内に収容されてもよい。この場合、ハウジングは、さらに、ニューロンの発火閾値を低減するための刺激を送出するのに少なくとも十分な電力を装置に提供する電力源を収容する。
【００９８】
図２、２ａ、および２ｂは、被埋め込み者の体に装着するか、または、外部に保持されるコンポーネントに依存することなく、少なくともある期間の間、動作することが可能である全体が埋め込み可能なＩＨＰＳ受信機／刺激器パッケージの異なる図である。全体が埋め込み可能な人口装具聴力システムの構造および機能の例は、その全体の内容および開示が参照により組み込まれる、米国出願第１０／２９７，８７０号および国際出願第ＰＣＴ／ＡＵ０１／００７６９号に記載される。
【００９９】
インプラント４０は、インプラントを受け取る被埋め込み者の耳に隣接する側頭骨内に形成された凹所内に埋め込まれるようになっている。インプラント４０は、図１に示す受信機／刺激器ユニット２２が埋め込まれてもよい様式と同じ様式で埋め込まれてもよい。
【０１００】
インプラント４０は、インプラント４０の重要な電子回路４４を収容する生体適合性でかつ密閉したチタン・ハウジング４１を備える。ハウジング４１内には、マイクロフォン４２および充電式電池４３も収容される。埋め込みの前に、ハウジング４１は、インプラントをさらに保護するのに役立つシリコーンまたはパリレンの層をコーティングされる。こうしたコーティングは、当技術分野でよく知られており、本出願ではさらに説明されないであろう。
【０１０１】
この特定の実施形態では、マイクロフォン４２は、ハウジング４１の埋め込み後に外側に面するハウジングの表面４５の一面に、その振動板が隣接するように搭載される。図示されたマイクロフォン４２は、単一キャビティ・マイクロフォンであるが、同等のまたは同じ機能を実施することができる、指向性２重キャビティ・マイクロフォンなどの他のマイクロフォンが、このシステムで採用されることができることが想定される。
【０１０２】
本発明のインプラント４０と共に使用される電極アレイは、図示されないが、図１に示すアレイ２３と同じか、または、類似であることができる。しかし、インプラント４０は、刺激に必要とされる電流を減らすために、コルチコステロイドと共に輪郭アレイを使用することが好ましい。
【０１０３】
充電式電池４３は、ハウジング４１内に収容されたマイクロフォン４２および電子回路４４用の電力を提供する。多くのタイプの電池を使用することができ、好ましい選択は、リチウム・イオン電池である。
【０１０４】
本出願について選択される電池のタイプは、当業者に理解されると思われるシステム要件に大幅に依存する。
【０１０５】
示す実施形態では、電池４３は、ハウジング４１から取り外し可能でない。他の実施形態では、ハウジング４１は、外科的にハウジング４１にアクセスすることによって、電池４３の取り外しを可能にするように変更することができることが理解されるであろう。
【０１０６】
インプラント４０は、電池４３が再充電されている間に、動作することが可能である。再充電プロセスに関するさらなる説明は、以下で行われる。電池をパッケージ全体から絶縁させるために、断熱性でかつ電気絶縁性の材料が、電池４３と周囲のハウジング４１との間に設けられる。
【０１０７】
インプラント４０は、ケーシング４１の外部に取り付けられるアンテナ・コイル４６を含む。図示されたコイル４６は、３巻き電気絶縁プラチナ・ワイヤ・アンテナ・コイルである。図示されたアンテナ・コイル４６の電気絶縁は、柔軟シリコーン成形品４８によって提供される。アンテナ・コイル４６は、図２に見ることができるように、ハウジング４１から外に延びる。
【０１０８】
図示されたアンテナ・コイル４６は、中心に配置された希土類永久磁石４７の周りに配設され、希土類永久磁石４７は、アンテナ・コイル４６を囲む柔軟シリコーン成形品４８によってアンテナ・コイル４６の中心に保持される。磁石４７を設けることは、図１に示す外部コイル１７などの外部コイル・ユニットと、埋め込まれたコイル４６とを磁界引力によって位置合わせするのに役立ち、それにより、システムが、従来の蝸牛インプラント・システムとして使用されることを可能にする。磁石４７は、好ましくは、被埋め込み者が、必要である場合、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）スキャニングを受けることを可能にするために、外科的に取り外すことができる。
【０１０９】
コイル４６とハウジング４１内のコンポーネントとの電気接続は、２つの密閉でかつ絶縁性のセラミック・フィードスルーによって行われる。コイル４６は、インプラント４０と外部デバイス（以下で述べる）との間で双方向データ伝送を可能にする無線周波数（ＲＦ）リンクの役目を果たす。コイル４６はまた、電力受信機の役目を果たすため、ＲＦリンクを通して電池４３を誘導的に充電する手段を提供する。
【０１１０】
ハウジング内の回路４４は、好ましくは、ハウジング４１内への回路の容易な配設を可能にするために、可撓性回路基板上に搭載される。回路４４は、単一集積回路内に組み込まれたスピーチ・プロセッサと刺激プロセッサを含む。
【０１１１】
別の例では、刺激は、たとえば、聴覚脳幹インプラント（ＡＢＩ）またはＰＡＢＩ電極を介して蝸牛神経核（ＣＮ）に送出される。
【０１１２】
図１０は、閾値を低減する刺激をＣＮへ送出するようになっている代替の装置１００の略図である。装置１００は、刺激器デバイス用のハウジング１０１およびハウジング１０１から延びる電極アレイ１０２を有する。図示されるように、電極アレイ１０２は、複数の電極１０３を備えてもよい。この例示的な実施形態では、刺激は、下丘に送出されてもよい。たとえば、装置１００は、適切な刺激を加えるために、刺激用電極が下丘に隣接して位置決めされる、中脳インプラント（ＭＢＩ）を備えてもよい。
【０１１３】
代替の配置構成では、刺激は、骨内膜電極アレイを介して蝸牛に送出される。一般に、骨内膜電極アレイは、蝸牛内の鼓室階ではなく、むしろ自然な間隙内に挿入され、蝸牛の流体力学的性質が維持されることを可能にする。骨内膜電極アレイの例は、参照により本明細書に組み込まれる、ＷＯ０２／０８０８１７に記載される。
【０１１４】
代替の実施形態では、装置は、聴力人工装具が中耳インプラントである、被埋め込み者の聴覚系に刺激を送出するようになっていてもよい。
【０１１５】
上記説明は、閾値を低減する刺激を送出するために、改良型内耳人工聴力インプラントの使用を説明することに集中したが、こうした刺激は、内耳人工聴力インプラントと共に、または、その代わりに埋め込まれるデバイスを使用して送出されてもよいことが理解されるべきである。さらに、装置は、内耳人工聴力インプラントを受け取らない受容者の蝸牛へパターン化電気刺激を送出するために設置されてもよい。たとえば、閾値を低減する刺激の送出は、中耳インプラントまたは補聴器の使用と共に実施されてもよい。
【０１１６】
パターン化電気刺激の送出は、装置が、聴覚情報伝達刺激を送出できないか、または、送出しないときに時々起こってもよい。たとえば、閾値を低減する刺激の送出は、被埋め込み者が、寝ており、聴覚情報伝達刺激の送出装置を使用していないときに起こってもよい。図３を参照すると、聴覚刺激用刺激（ライン５１）は、蝸牛に送出されず、その時、定期的に発生する閾値を低減する刺激５３が、蝸牛に送出される。
【０１１７】
埋め込み可能ユニット内に収容される電子機器は、デバイスの全体の動作を制御するクロックを備える。このクロックは、所定の刺激パターンが、それによって発生してもよいタイミングを制御してもよい。このクロックは、受容者が、寝ているか、または、聴覚情報伝達刺激を受けていないときに、受容者または被埋め込み者が、閾値を低減する刺激を受けるように、「リアルタイム」に動作するようにプログラム可能であってもよい。
【０１１８】
視覚系に関する問題に対処するために、刺激は、視力喪失を病む患者の網膜または視覚皮質に送出されてもよい。この点において、網膜および視覚皮質インプラントは、視覚的に損傷を受けた人のためにこうした刺激を加える最も一般的に調査された２つのデバイスである。この構成では、装置は、視覚系に対するニューロンの発火閾値を低減するか、または、可塑性情報伝達刺激を提供するために、パターン化電気刺激を送出するだけであるようになっていてもよい。同様に、装置が、視覚系に刺激を送出するときに、パターン化電気刺激は、被埋め込み者の視覚認識閾値より小さい大きさを有してもよい。
【０１１９】
さらに、刺激は、被埋め込み者の視床下核（ＳＴＮ）、淡蒼球（ＧＰｉ）、および／または、視床に送出されてもよい。こうした刺激は、深部脳刺激によって投与されてもよい。
【０１２０】
パターン化電気刺激と、中枢ニューロンによる内因性脳由来神経栄養因子（ＥＢＤＮＦ）の放出との間の関係は、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｎａｔｉｖｅ  Ｂｒａｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｒｏｍ  Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  Ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ  ２２，２００２，ｐｐ１０３９９〜４０７，Ｂａｌｋｏｗｅｉｃ  ＡおよびＫａｔｚ  Ｄ．Ｍ．に説明される。
【実施例１】
【０１２１】
難聴のモルモットの閾値を調節するための、ＢＤＮＦの急速投与の能力を実証するために、動物モデルが確立された。
【０１２２】
モルモットは、聴覚系の機能ならびに機能不全を研究するための広く使用される動物モデルである。実施例で使用されるモルモットは、耳毒性薬物の投与によって難聴になった。これらの薬物は、毛細胞を破壊する能力を有し、感覚神経性難聴をもたらす。
【０１２３】
典型的な実験セットアップは、動物の内耳刺激器の埋め込み、および、蝸牛内電極アレイによって送出される電気刺激に応じた聴覚脳幹反応（ＡＢＲ）の測定を含む。電極アレイは、蝸牛内に埋め込まれ、刺激を供給する外部刺激器に接続された。モルモットの頭蓋および首に位置決めされた電極を使用して、ｅＡＢＲ記録が、別個の記録システムによって行われた。記録は、蝸牛から離れ、かつ、脳の近くに位置決めされた、別個の対の電極（一方の電極は頭蓋上に、他の電極は首にある）によって行われた。しばしば、電気刺激によって誘発されたＡＢＲは、電気的誘発聴覚脳幹反応（ｅＡＢＲ）とも呼ばれる。
【０１２４】
蝸牛内電極アレイによって送出される電気刺激の範囲は、通常、１００μｓ２相パルスとして送出される５０〜２０００μＡであった。聴覚脳幹反応は、μＶで測定され、典型的なｅＡＢＲ反応は、マイクロＶ以下から数十μＶの広い範囲を有する。
【０１２５】
典型的なｅＡＢＲは、非常に複雑な形状を有し、図１２に示す脳幹の種々の部分の活動に相当するいくつかのピークを特徴とする。
【０１２６】
図１３を参照すると、本実施例は、特注モルモット蝸牛内電極アレイを使用し、電極アレイは、リード・ワイヤ１３０４に接続された３つの刺激用電極１３０２およびアレイのシリコーン本体内に位置決めされた１つまたは２つの送出チューブ１３０６を特徴とした。チューブは、アレイのまさに先端まで突出するため、作用物質の送出は、アレイの先端１３０８のまさに端で起こる。対向端では、チューブは、所望の溶液を含む独立したシリンジに接続される。各シリンジについての送出流量は、マイクロポンプによって制御され、マイクロポンプは、ｎＬ／分〜μＬ／秒の量を非常に精密に送出する。
【０１２７】
本実施例は、人工外リンパ（ＲＡＰ）、および、自然に発生する分子、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の溶液を使用した。人工外リンパは、自然に発生する外リンパを真似るために使用される。それは、両者が、同じ化学内容物を有するからである。そのため、人工外リンパは、コントロールとして使用され、閾値を変えるべきではない。
【０１２８】
実験的な人工外リンパ（ＲＡＰ）、および、ＢＤＮＦがその中で溶解されたＲＡＰ溶液から生成されるＢＤＮＦの溶液の内容物は、テーブル１に示される。
【表５】
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【０１２９】
本実施例で述べる実験的作業の場合、２つの薬物送出チャネルを有する電極アレイを埋め込むためのロケーションとして、モルモットの左耳が使用された。
【０１３０】
一部の実験では、右耳は、３つの電極を持ち、薬物送出チャネルを持たないことを特徴とする「通常の」動物電極アレイを埋め込まれた。手術および埋め込みは、左耳について正確に実施された。その意図は、左耳で灌流した種々の生化学作用物質がその聴覚系の反応に及ぼす影響が、それを基準にして測定することができるコントロールとして右耳を使用することであった。
【０１３１】
問題がなかった右耳からの反応は、自然ノイズの限度内で比較的一定であることが仮定された。右耳からの記録は、左耳からよりも散発的に行われた。実際に、予測によれば、実験の最中の右耳からのｅＡＢＲ反応は、非常に安定しており、観測された変動は、左耳の種々の作用物質の灌流に関連しなかった。
【０１３２】
被識別手法が、８匹の動物に適用された。３匹は人工外リンパ（ＲＡＰ）を用いて灌流され、５匹はＢＤＮＦを用いて灌流された。
【表６】
2008528190.tif 000008
【０１３３】
ｅＡＢＲ反応の、閾値についての記録された反応を含む実験結果は、以下のテーブル２に示される。
【表７】
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【０１３４】
最初に、作用物質の灌流がない状態で、埋め込まれた、通常左の耳について、安定なｅＡＢＲ閾値が記録された。安定した記録は、図１５および図１６に示すように、少なくとも１時間にわたって得られた。図１５は、絶対値を示し、図１６は、正規化値を示す。
【０１３５】
次いで、モルモットは、ＲＡＰを注入され、ｅＡＢＲ閾値は、１時間の期間にわたって測定された。ｅＡＢＲの変化は観測されず、ＲＡＰが、神経反応に影響を及ぼさなかったことが示された。これは、図１７に要約されており、ＲＡＰの灌流の前後のｅＡＢＲについての正規化された値が比較される。
【０１３６】
ＢＤＮＦによって灌流された動物は、ＢＤＮＦの灌流に続いて直ぐに、左耳について閾値の明らかな減少を示し、最小値は灌流の３０分以内に得られた。さらなる灌流は閾値を下げなかった。閾値は、ほぼ半分になった。同時に、右耳についての閾値は、安定のままであり、左耳における作用物質溶液の灌流によって影響を受けなかった。
【０１３７】
典型的な反応は、図１８に示される。図１８は、システムにおける、ＢＤＮＦの注入前のｅＡＢＲ反応を示し、ＢＤＮＦ後の反応は、３０分の間、灌流された。閾値の変化は明らかである。灌流前の閾値は３００μＡであった。ＢＤＮＦ溶液が導入されるとすぐに、閾値は、低下し始め、３０分後にその最小値１５０μＡに達した。そのとき、図１８において、記録が行われた。
【０１３８】
閾値の経時的な変化が、図１８および図１９に示される。安定したｅＡＢＲ閾値の読み取り値は、ＢＤＮＦの灌流の前に得られた。ＢＤＮＦの灌流直後に、ｅＡＢＲ閾値のかなりの減少が観測された。同時に、右耳において記録された閾値は、その値を維持した。図１８は絶対値を示し、図１９は、ｅＡＢＲ閾値についての正規化された値を示す。
【０１３９】
要約結果は、図２０に提供されており、左耳内への化学的作用物質の注入の前も注入中も、正規化されたｅＡＢＲ閾値は、右耳において安定のままであったことを示す。左耳では、ｅＡＢＲ閾値は、ＢＤＮＦの付加直後に急速に減少した。
【０１４０】
これらの実験結果を際立たせる特徴を指摘することが重要である。これらを比較するために、Ｔａｋａｙｕｋｉ  Ｓｈｉｎｏｈａｒａ等著「Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅａｆｅｎｅｄ  ａｎｉｍａｌｓ」Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ５，２００２，Ｖｏｌ．９９，Ｎｏ．３，ｐｐ．１６５７〜１６６０およびＲ．Ｋ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ等著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｔｔｅｒｎｅｄ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｅａｆｅｎｅｄ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ」ＮＩＨ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  Ｒｅｐｏｒｔ，ＮＩＨ−Ｎ０１−ＤＣ−０−２１０９，Ｊｕｌｙ  １〜Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ３０，２００２が参照される。参考文献は共に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
ＢＤＮＦの注入は、１つの実験では、難聴の２８日後に開始した。実験を開始する前に、モルモットが、短い期間難聴になった場合、他の実験が行われた。たとえば、Ｓｈｅｐｈｅｒｄによれば５日、Ｓｈｉｎｏｈａｒａによれば０日である（図２１を参照されたい）。そのため、本出願人の実験では、毛細胞の破壊に続くらせん神経節細胞の喪失がかなり大きくなる場合、比較的長い期間が存在した。
【０１４２】
さらに、本出願人は、短期間後に、１時間未満、典型的には、ＢＤＮＦの注入後数分のオーダで反応を観測した。Ｓｈｅｐｈｅｒｄおよび同僚等の研究は、２回だけ、始まり（時刻０）と終わり（第２８日）にｅＡＢＲ反応を測定しており、したがって、彼らは、ｅＡＢＲ閾値に及ぼすＢＤＮＦの急速な作用を調べることを予想していなかったことが示唆される。
【０１４３】
作用物質（ＢＤＮＦ）の濃度は、３つの場合全てにおいて同程度であった。差をもたらすものは、他の２つの研究所の結果に比べて、著しく、すなわち、２桁高い注入レートである。１時間にわたって、本出願人は、３μｇのＢＤＮＦを注入し、Ｓｈｅｐｈｅｒｄおよび同僚等は、０．０８μｇ（本発明の実施形態によって注入した総量の〜２．７％）を注入し、Ｓｈｉｎｏｈａｒａおよび同僚等は、０．０５μｇ（本発明の実施形態の総量の１．７％）を注入した。これらの結果は図２１に要約されている。
【０１４４】
広い範囲に説明された本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施形態で示す本発明に対して、多数の変形および／または変更が行われてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。したがって、本実施形態は、全ての点において、例示的であり、制限的ではないと考えられるべきである。
【０１４５】
たとえば、本装置の適用は、聴覚系に限定されず、自然の機能の欠如または異常機能によって引き起こされる他の状況を処理するのに、成功裏に使用されてもよい。たとえば、脊髄損傷、視覚障害、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマ病などの感覚神経異常および運動神経異常はまた、本明細書で説明されたデバイスを用いて処理されてもよい。脊髄損傷を受けた患者の処理の場合、刺激は、患者の脊髄に沿う種々のロケーションに送出されることができる。機能的電気刺激デバイスの例は、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ０２／０１３６９４に記載される。
【０１４６】
本出願に引用される、文書、特許、定期刊行論文、および他の資料は全て、参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】本発明の実施形態を実施するのに適した、埋め込み可能聴力人工装具システム（ＩＨＰＳ）および臨床コンピュータの絵入り図である。
【図２】本発明の実施形態を実施するのに適した、ＩＨＰＳ用の埋め込み可能ハウジングも平面図である。
【図２Ａ】図２に示すハウジングのラインＡ−Ａを通る、図２のハウジングの断面図である。
【図２Ｂ】図２に示すハウジングのラインＢ−Ｂを通る、図２のハウジングのさらなる断面図である。
【図３】時間を関数とするパターン化電気刺激の例示的な図である。
【図４】時間を関数とするパターン化電気刺激の別の例示的な図である。
【図５】時間を関数とする、複数のチャネルにわたるパターン化電気刺激の別の例示的な図である。
【図６】時間を関数とする、複数のチャネルにわたるパターン化電気刺激の別の例示的な図である。
【図７】時間を関数とする、複数のチャネルにわたるパターン化電気刺激の別の例示的な図である。
【図８】時間を関数とする、複数のチャネルにわたるパターン化電気刺激の別の例示的な図である。
【図９】本発明の一実施形態によるインプラントの別の例の略図である。
【図１０】本発明の一実施形態による別のインプラントの略図である。
【図１１】本発明の一実施形態による例示的な刺激システムの機能ブロック図である。
【図１１Ａ】図１１に示す刺激システムのある部分の機能ブロック図である。
【図１２】難聴のモルモットの蝸牛から記録された典型的なｅＡＢＲを示す図である。
【図１３】マイクロ・チューブ・アセンブリに接続された２つの独立の外部ポンプによって鼓室階に薬理学的作用物質を送出するモルモット電極アレイの略図である。
【図１４Ａ】本発明の一実施形態による、ＢＤＮＦ溶液を用いた灌流前のｅＡＢＲ反応を示す図である。
【図１４Ｂ】本発明の一実施形態による、ＢＤＮＦ溶液を用いた灌流後のｅＡＢＲ反応を示す図である。
【図１５】絶対ｅＡＢＲ閾値に関連する、本発明の実施形態によって得られる結果を示すグラフである。
【図１６】正規化されたｅＡＢＲ閾値に関連する、本発明の実施形態によって得られる結果を示すグラフである。
【図１７】ＲＡＰの灌流の前後における正規化されたｅＡＢＲ値の比較結果を示すグラフである。
【図１８】ＢＤＮＦを用いた灌流の前後の絶対ｅＡＢＲ閾値の比較結果を示すグラフである。
【図１９】ＢＤＮＦを用いた灌流の前後の絶対ｅＡＢＲ閾値の比較結果を示すグラフである。
【図２０】ＢＤＮＦを用いた灌流の前後の正規化されたｅＡＢＲ閾値の比較結果を示すグラフである。
【図２１】本発明の一実施形態によって達成された比較実験結果を示す表である。
【図２２】本発明の一実施形態による、閾値レベルの精神物理的測度と閾値レベルの行動的測度との比較を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１１Ａ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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