(57)【要約】  本発明は、新規なカリウムチャネル調節剤、及び医薬組成物の調製におけるこれらの使用に関する。さらに、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害、具体的には呼吸器疾患、てんかん、けいれん、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、過敏性腸症候群、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、外傷性脳損傷、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧、アブサンス発作、筋緊張性ジストロフィー、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、免疫抑制又は痛みの、治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその医薬として許容できる塩、
【化１】
2008533087.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｙは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよく；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す］。
【請求項２】
ｎが、０、１、２又は３である、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項１又は２に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項４】
ｎが０であり；
ＸがＮＲ’を表し；
Ｒ’が、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル又はフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｙが、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよく；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、請求項１から４までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項６】
Ｙが、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表す、請求項５に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｙが、フェニル、ナフチル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルから選択される、単環式若しくは多環式の炭素環基；又はピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリルから選択される、単環式若しくは多環式の複素環基を表し；このフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい、請求項５に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項８】
Ｙが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルから選択される、単環式又は多環式の炭素環基を表し、この炭素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよい、請求項５に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項９】
Ｙが、複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよい、請求項５に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す、請求項１から９までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、水素又はアルキルを表し；Ｒ３が水素を表す、請求項１０に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１２】
ｎが０であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し；
Ｙが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキルを表し；
Ｒ１及びＲ２が、メチル又はイソプロピルを表し；
Ｒ３が水素を表す、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１３】
ｎが、０又は１であり；
ＸがＮＨを表し；
Ｙが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表し；
Ｒ１及びＲ２が、メチル又はイソプロピルを表し；
Ｒ３が水素を表す、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１４】
ｎが０であり；
ＸがＮＲ’を表し；
Ｒ’が、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環又はモルホリニル環を形成し；
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表し；
Ｒ３が水素を表す、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１５】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−プロピルアミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−エチルアミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ジエチル−アミン；
ブチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
アリル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロプロピル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロペンチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロヘプチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロオクチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
ベンジル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｐ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｍ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｏ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ナフタレン−２−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｓ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−２−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−キノリン−８−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン；
ビフェニル−４−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；又は
シクロヘキシル−（２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
又はこれらの医薬として許容できる塩である、請求項１に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体。
【請求項１６】
医薬として許容できる少なくとも１種の担体又は希釈剤と共に、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体、又はその医薬として許容できる付加塩、又はこのプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ヒトを含む哺乳類の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネルの活性に関連する疾患、障害又は状態の、治療、予防又は緩和用の薬物を製造するための、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体の使用。
【請求項１８】
カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、気分障害、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は痛みである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害が、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）又は痛みである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
カリウムチャネルの活性が、呼吸器疾患、具体的には喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の、治療、予防又は緩和方法であって、これを必要とする、ヒトを含むかかる動物の生体に、請求項１から１５までのいずれか一項に記載のピラゾリル−キナゾリン誘導体の治療有効量を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なカリウムチャネル調節剤、及び医薬組成物の調製におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害、具体的には呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、気分障害、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は痛みの、治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
イオンチャネルは、細胞膜の向こう側へ無機イオンを輸送するのを触媒する膜貫通タンパクである。イオンチャネルは、活動電位の発生及びタイミング、シナプス伝達、ホルモン分泌、筋収縮などの多様なプロセスに関与する。
【０００４】
哺乳類細胞はすべて、これらの細胞膜中にカリウム（Ｋ＋）チャネルを発現し、該チャネルは膜電位の調節において主要な役割を果たす。神経細胞及び筋細胞において、これらは活動電位の頻度及び形、神経伝達物質の放出並びに気管支拡張及び血管拡張の程度を調節する。
【０００５】
分子の観点からすると、Ｋ＋チャネルは、イオンチャネルのうちで最も大きく、最も多様なグループに相当する。概観としては、これらは５つの大きな亜科に分けることができる。すなわち、電位活性型Ｋ＋チャネル（Ｋｖ）、ＱＴ延長関連Ｋ＋チャネル（ＫｖＬＱＴ）、内向き整流（ＫＩＲ）、２ポアＫ＋チャネル（ＫＴＰ）及びカルシウム活性型Ｋ＋チャネル（Ｋｃａ）である。
【０００６】
最後のグループであるＣａ２＋活性型Ｋ＋チャネルは、３つの明確な亜型、すなわちＳＫチャネル、ＩＫチャネル及びＢＫチャネルからなる。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫは、単一チャネルコンダクタンス（小、中及び大コンダクタンスＫチャネル）を指す。ＳＫ、ＩＫ及びＢＫチャネルは、例えば電圧感受性及びカルシウム感受性、薬理学、分布並びに機能の点で相違を示す。
【０００７】
ＳＫチャネルは多くの中枢ニューロン及び神経節に存在し、ここでの主要な機能は、長い連続的なてんかん誘発活性が生じるのを防止するために、１つ又は複数の活動電位に続いて神経細胞を過分極化することである。ＳＫチャネルはまた、骨格筋、腺細胞、肝細胞及びＴ−リンパ球を含む複数の末梢細胞中に存在する。正常な骨格筋中のＳＫチャネルの意義は明らかではないが、この数が脱神経筋中で著しく増加し、筋緊張性ジストロフィー患者の筋中でＳＫチャネルが多数見られることから、疾患の病因に何らかの役割を果たしているものと示唆される。
【０００８】
複数の研究によると、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患及び鼻漏、けいれん、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、過敏性腸症候群、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、外傷性脳損傷、精神障害、不安、うつ病、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、片頭痛、不整脈、高血圧、アブサンス発作、筋緊張性ジストロフィー、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌並びに免疫抑制を含む複数の疾患の治療において、Ｋ＋チャネルが治療の標的である可能性があることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＳＫチャネル又はＳＫチャネルの亜型を選択的に調節することができる新規化合物の提供に属する。
【００１０】
さらに、本発明は、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、気分障害、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は痛みなどの疾患又は状態を含む、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の、治療又は緩和に有用な医薬組成物を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、この第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化１】
2008533087.tif 000002
の新規なピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその医薬として許容できる塩を提供する。
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｙは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよく；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す。］
【００１２】
他の態様では、本発明の化合物の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
さらなる態様では、本発明は、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害の、治療用又は緩和用の薬物を製造するための本発明の化合物の使用、及びカリウムチャネルの調節に反応する障害又は状態の、治療方法又は緩和方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
カリウムチャネル調節剤
この第１の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2008533087.tif 000003
によって表される新規なピラゾリル−キナゾリン誘導体、
異性体若しくはその異性体の混合物、そのＮ−オキシド又はその医薬として許容できる塩を提供する。
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、
Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｙは、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよく；
又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｙは、Ｒ’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す。］
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが、０、１、２又は３である式Ｉの化合物である。
【００１６】
より好ましい実施形態では、ｎは、０、１又は２である。
【００１７】
さらにより好ましい実施形態では、ｎは、０又は１である。
【００１８】
最も好ましい実施形態では、ｎは０である。
【００１９】
他の好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル若しくはシクロアルキル−アルキルを表し；又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００２０】
より好ましい実施形態では、ＸはＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す。
【００２１】
さらにより好ましい実施形態では、ＸはＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素又はアルキルを表す。
【００２２】
さらに一層好ましい実施形態では、ＸはＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表す。
【００２３】
その上より好ましい実施形態では、ＸはＮＨを表す。
【００２４】
他の好ましい実施形態では、ｎは０であり；ＸはＮＲ’を表し；Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル又はフェニルで場合によって置換されていてもよい。
【００２５】
より好ましい実施形態では、ｎは０であり；ＸはＮＲ’を表し；Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環又はモルホリニル環を形成する。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、ｎは０であり；ＸはＮＲ’を表し；Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になってピペリジニル環を形成する。
【００２７】
第３に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、Ｙが、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、アルケニル、又は単環式若しくは多環式の、炭素環基若しくは複素環基を表し、この炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよく；又はｎが０であり、ＸがＮＲ’である場合、Ｙが、Ｒ’と一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって複素環を形成し、この複素環はアルキル若しくはフェニルで場合によって置換されていてもよい、式Ｉの化合物である。
【００２８】
より好ましい実施形態では、Ｙは、アルキル、アルケニル又はシクロアルキルを表す。
【００２９】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルアリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。
【００３０】
さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、エチル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルを表す。
【００３１】
その上より好ましい実施形態では、Ｙは、アルキルで場合によって置換されているシクロアルキルを表す。
【００３２】
その上さらに好ましい実施形態では、Ｙは、アルキルで場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。
【００３３】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルで場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。
【００３４】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、アルキルで置換されているシクロヘキシルを表す。
【００３５】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルで置換されているシクロヘキシルを表す。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフチル若しくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルから選択される、単環式若しくは多環式の炭素環基を表し；又はピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリルから選択される、単環式若しくは多環式の複素環基を表し；フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００３７】
より好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル又はピロリルを表し；フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００３８】
さらにより好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チエン−１−イル、チエン−２−イル、ピロール−１−イル又はピロール−２−イルを表し；フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ及びアミノからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００３９】
さらに一層好ましい実施形態では、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００４０】
その上より好ましい実施形態では、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル及びピロリル基は、メチル、エチル、プロピル、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メトキシ又はエトキシからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００４１】
さらに好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルから選択される、単環式又は多環式の炭素環基を表し、この炭素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００４２】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルを表し、炭素環基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００４３】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル及びインダニルを表し、炭素環基は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されていてもよい。
【００４４】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表す。
【００４５】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルで場合によって置換されているフェニルを表す。
【００４６】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、フェニル又はモルホリニルで場合によって置換されているフェニルを表す。
【００４７】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、複素環基を表し、炭素環基又は複素環基は、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノからなる群から選択される置換基で１回又は複数回、場合によって置換されていてもよい。
【００４８】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｙは、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、インドリル又はキノリニルを表す。
【００４９】
最も好ましい実施形態では、Ｙは、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、インドリル又はキノリニルを表す。
【００５０】
第４に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、アミノ−アルキル、アルキル−アミノ、アルキル−アミノ−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシ−アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ及びアミノを表す、式Ｉの化合物である。
【００５１】
第５に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−カルボニル、シアノ、ニトロ又はアミノを表す、式Ｉの化合物である。
【００５２】
より好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを表す。
【００５３】
さらにより好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素又はアルキルを表す。
【００５４】
さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表す。
【００５５】
その上より好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素又はアルキルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００５６】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、アルキルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００５７】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００５８】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００５９】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、イソプロピルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００６０】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１はメチルを表し；Ｒ２及びＲ３は、水素を表す。
【００６１】
その上さらに一層好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素を表す。
【００６２】
第６に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが０であり；Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し；Ｙが、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキルを表し；Ｒ１及びＲ２が、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３が水素を表す、式Ｉの化合物である。
【００６３】
より好ましい実施形態では、ｎは０であり；ＸはＮＨを表し；Ｙは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルインダニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、インドリル又はキノリニルを表し；Ｒ１及びＲ２は、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００６４】
第７に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが０であり；ＸがＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し；Ｙが、アルキル（エチル、プロピル、ブチル）、シクロアルキル（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル）、シクロアルキル−アルキル又はアルケニル（アリル）、ピペリジニル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ又はトリフルオロメチルで１回又は２回、場合によって置換されていてもよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表す、式Ｉの化合物である。
【００６５】
第８に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが、０又は１であり；ＸがＮＨを表し；Ｙが、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表し；Ｒ１及びＲ２が、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３が水素を表す、式Ｉの化合物である。
【００６６】
より好ましい実施形態では、ｎは０であり；ＸはＮＨを表し；Ｙは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表し；Ｒ１及びＲ２は、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００６７】
さらにより好ましい実施形態では、ｎは１であり；ＸはＮＨを表し；Ｙは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、フェニル及びモルホリニルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表し；Ｒ１及びＲ２は、メチル又はイソプロピルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００６８】
さらに一層好ましい実施形態では、ｎは１であり；ＸはＮＨを表し；Ｙは、ハロ又はハロアルキルからなる群から選択される置換基で１回又は２回、場合によって置換されているフェニルを表し；Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し；Ｒ３は水素を表す。
【００６９】
第９に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが０であり；ＸがＮＲ’を表し；Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環又はピペリジニル環を形成し；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表す、式Ｉの化合物である。
【００７０】
第１０に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが０であり；ＸがＮＲ’を表し；Ｒ’は、Ｙと一緒になって、及びそれらに結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環又はモルホリニル環を形成し；Ｒ１及びＲ２が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表し；Ｒ３が水素を表す、式Ｉの化合物である。
【００７１】
第１１に好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、ｎが１であり；ＸがＮＲ’を表し；ここで、Ｒ’は、水素、メチル、エチル又はプロピルを表し；Ｙが、フラニル、チエニル又はフェニルを表し、フェニルは、ハロ又はトリフルオロメチルで１回又は２回、場合によって置換されていてもよく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立して、メチル、エチル又はプロピルを表す、式Ｉの化合物である。
【００７２】
最も好ましい実施形態では、本発明のピラゾリル−キナゾリン誘導体は、
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−プロピルアミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−エチルアミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ジエチル−アミン；
ブチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
アリル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロプロピル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロペンチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロヘプチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
シクロオクチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピペリジン−４−イル−アミン；
ベンジル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フラン−２−イルメチル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｐ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｍ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｏ−トリル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ナフタレン−２−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
Ｓ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−２−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン；
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン；
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−キノリン−８−イル−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン；
ビフェニル−４−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン；又は
シクロヘキシル−（２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン；
又はこれらの医薬として許容できる塩である。
【００７３】
本明細書に記載されている実施形態のうち、２つ以上のいずれの組合せも本発明の範囲内にあると考えられる。
【００７４】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。したがって、トリハロメチル基は、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基及び類似のトリハロ置換メチル基を表す。
【００７５】
本発明の文脈において、ハロアルキル基は、本明細書において定義されるアルキル基を意味し、アルキル基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルキル基は、トリハロメチルを含み、好ましくはトリフルオロメチルである。
【００７６】
本発明の文脈において、アルキル基は、直鎖又は分枝の１価の飽和炭化水素鎖を意味する。該炭化水素鎖は、好ましくは１から１８個までの炭素原子を含み（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは１から６個までの炭素原子を含み（Ｃ１〜６−アルキル；低級アルキル）、これにはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ターシャリーペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルが含まれる。好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜４−アルキル基を表し、これにはブチル、イソブチル、セカンダリーブチル及びターシャリーブチルが含まれる。本発明の好ましい実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜３−アルキル基を表し、具体的にはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってもよい。
【００７７】
本発明の文脈において、アルケニル基は、１個又は複数の二重結合を含む炭素鎖を意味し、これにはジ−エン、トリ−エン及びポリ−エンが含まれる。好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、２から８個までの炭素原子を含み（Ｃ２〜８−アルケニル）、より好ましくは２から６個までの炭素原子を含み（Ｃ２〜６−アルケニル）、これには少なくとも１個の二重結合が含まれる。最も好ましい実施形態では、本発明のアルケニル基は、エテニル、すなわち１−若しくは２−プロペニル；１−、２−若しくは３−ブテニル、又は１，３−ブテニル；１−、２−、３−、４−若しくは５−ヘキセニル、又は１，３−ヘキセニル、又は１，３，５−ヘキセニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−若しくは７−オクテニル、又は１，３−オクテニル、又は１，３，５−オクテニル、又は１，３，５，７−オクテニルである。
【００７８】
本発明の文脈において、シクロアルキル基は、好ましくは３から１０個までの炭素原子を含み（Ｃ３〜１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個までの炭素原子を含む（Ｃ３〜８−シクロアルキル）環状アルキル基を意味し、これにはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
【００７９】
本発明の文脈において、シクロアルキル−アルキル基は、上記定義のシクロアルキル基を意味し、シクロアルキル基は同様に上記定義のアルキル基上で置換されている。本発明の好ましいシクロアルキル−アルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロプロピルエチルが含まれる。
【００８０】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここでアルキルは上記定義の通りである。
【００８１】
本発明の文脈において、ハロアルコキシ基は、本明細書において定義されるアルコキシ基を意味し、アルコキシ基は、ハロで１回又は複数回置換されている。本発明の好ましいハロアルコキシ基には、トリハロメトキシ好ましくはトリフルオロメトキシが含まれる。
【００８２】
本発明の文脈において、アミノ基は、プライマリー（−ＮＨ２）、セカンダリー（−ＮＨ−アルキル）又はターシャリー（−Ｎ（アルキル）２）であってもよく、すなわちアミノ基は、上記定義のアルキル基で１回又は２回置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の文脈において、単環式又は多環式の炭素環基は、単環式又は多環式の炭化水素基を意味し、この基は、具体的には芳香族炭化水素基、すなわち単環式若しくは多環式のアリール基、又は飽和炭化水素基若しくは部分的に飽和した炭化水素基であってもよい。好ましい炭素多環式基は、２環式の炭素環基である。
【００８４】
本発明の文脈において、単環式又は多環式の炭素環基は、単環式又は多環式の炭化水素基を意味する。本発明の好ましい炭素環基の例には、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、アントラセニル及びフルオレニルが含まれる。本発明の最も好ましい炭素環基には、フェニル、ナフチル及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが含まれる。
【００８５】
本発明の文脈において、単環式又は多環式の複素環基は、単環式又は多環式の基を意味し、この基は、この環状構造において１個又は複数のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロ原子には、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）及び硫黄（Ｓ）が含まれる。環状構造の１つ又は複数は、具体的には飽和又は部分的に飽和した芳香族（すなわち、ヘテロアリール）であってもよい。本発明の好ましい複素単環式基には、５−及び６−員の複素単環式基が含まれる。本発明の好ましい複素多環式基は、２環式の複素環基である。
【００８６】
本発明の好ましい複素単環式基の例には、ピロリジニル、具体的にはピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イル；ピペリジニル、具体的にはピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イル；フラニル、具体的にはフラン−２−イル及びフラン−３−イル；チエニル、具体的にはチエン−２−イル及びチエン−３−イル；並びにピロリル、具体的にはピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルが含まれる。
【００８７】
異性体
本発明の化合物が、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（シス−トランス異性体）などの異なった立体異性の形で存在し得ることは、当業者によって認識されるであろう。本発明には、かかるすべての異性体、及びラセミ混合物を含めたこれらの任意の混合物が含まれる。
【００８８】
ラセミ体は、知られている方法及び技術によって光学対掌体に分割することができる。エナンチオマー化合物（エナンチオマー中間体を含む）を分離する１つの方法は、光学活性なアミンを使用すること、及び分割されたジアステレオマー塩を酸で処理することによって遊離させることである。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するための他の方法は、光学活性な基質上でのクロマトグラフィーに基づいている。したがって、本発明のラセミ化合物は、例えば、Ｄ−又はＬ−の塩（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）の分別結晶によって、光学対掌体に分割することができる。
【００８９】
本発明の化合物はまた、以下による分割も可能である。すなわち、（＋）若しくは（−）フェニルアラニン、（＋）若しくは（−）フェニルグリシン、（＋）若しくは（−）カンファン酸由来などの光学活性な活性カルボン酸と本発明の化合物との反応により、ジアステレオマーのアミドを形成させることによる分割、又は、光学活性なクロロギ酸塩などと本発明の化合物との反応により、ジアステレオマーのカルバミン酸塩を形成させることによる分割などである。
【００９０】
光学異性体を分割するためのさらなる方法が、当技術分野において知られている。かかる方法には、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓによって、「エナンチオマー、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）に記載されたものが含まれる。
【００９１】
光学活性な化合物はまた、光学活性な出発物質又は中間体から調製することができる。
【００９２】
医薬として許容できる塩
本発明の化合物は、目的とする投与に適した任意の形態で提供され得る。適当な形態には、本発明の化合物の、医薬として（すなわち生理的に）許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形態が含まれる。
【００９３】
医薬として許容できる付加塩の例には、限定するものではなく、非毒性の無機酸及び有機酸の付加塩が含まれる。例えば、塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、硫酸由来の硫酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、琥珀酸由来の琥珀酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられる。かかる塩は、当技術分野においてよく知られ、且つ記載されている手法で形成することができる。
【００９４】
シュウ酸などの、医薬として許容できないと考えられ得るような他の酸は、本発明の化合物及びその医薬として許容できる酸付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に役立つ可能性がある。
【００９５】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。
【００９６】
本発明の文脈において、Ｎを含む化合物の「オニウム塩」はまた、医薬として許容できる塩として企図されている。好ましい「オニウム塩」には、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、水、エタノールなどの医薬として許容できる溶媒と共に、溶解性又は不溶解性の形態で提供されることが可能である。溶解性の形態はまた、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物などの水和物の形態を含む。一般的に、溶解性の形態は、本発明において不溶解性の形態と同等であると考えられる。
【００９８】
調製方法
本発明の化合物は、従来の化学合成法、例えば実施例に記載されている方法によって調製することができる。本明細書に記載されている工程のための出発物質は、知られているか、又は市販の薬品から従来の方法によって容易に調製することができる。
【００９９】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技術、例えば、抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって単離することができる。
【０１００】
生物活性
本発明の化合物をｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験に供し、カリウムチャネル調節剤として特に有用であることを見い出している。より具体的には、本発明の化合物は、ＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルを選択的に調節することができる。
【０１０１】
したがって、他の態様では、本発明は薬物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。かかる薬物は、カリウムチャネル、具体的にはＳＫチャネル、より具体的にはＳＫ１、ＳＫ２及び／又はＳＫ３チャネルの活性に関連する疾患又は障害の、治療又は緩和に有用である可能性がある。
【０１０２】
好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、てんかん、けいれん、発作、アブサンス発作、血管けいれん、冠動脈けいれん、腎障害、多発性嚢胞腎、膀胱けいれん、尿失禁、膀胱排出障害、勃起不全、胃腸障害、分泌性下痢、虚血、脳虚血、虚血性心疾患、狭心症、冠動脈性心疾患、運動失調、外傷性脳損傷、パーキンソン病、双極性障害、精神障害、統合失調症、不安、うつ病、気分障害、痴呆、記憶障害及び注意欠陥障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）、月経困難、ナルコレプシー、レイノー病、間欠性跛行、シェーグレン症候群、不整脈、高血圧、筋緊張性ジストロフィー、痙縮、口腔乾燥、ＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、早産、脱毛症、癌、過敏性腸症候群、免疫抑制、片頭痛又は痛みである。
【０１０３】
より好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、尿失禁、勃起不全、不安、てんかん、精神障害、統合失調症、筋萎縮性側索硬化（ＡＬＳ）又は痛みである。
【０１０４】
他の好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、具体的には喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【０１０５】
第３に好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、尿失禁である。
【０１０６】
第４に好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、てんかん、発作、アブサンス発作又はけいれんである。
【０１０７】
第５に好ましい実施形態では、カリウムチャネルの活性に関連する疾患又は障害は、呼吸器疾患、具体的には喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は鼻漏である。
【０１０８】
被験化合物はすべて、マイクロモル及びマイクロモル未満の範囲、すなわち１μＭ未満から１００μＭを超える範囲で生物活性を示した。本発明の好ましい化合物は、マイクロモル未満及びマイクロモルの範囲、すなわち０．１μＭ未満から約１０μＭまでの範囲で、本明細書に記載の通りに測定された生物活性を示す。
【０１０９】
医薬組成物
本発明のさらに他の態様では、本発明の化合物の治療有効量を含む新規医薬組成物を提供する。
【０１１０】
治療に使用するための本発明の化合物は、未改変の化合物の形態で投与され得るが、該活性成分を、場合によって生理的に許容できる塩の形態で、医薬組成物中に１種又は複数種の補助剤、賦形剤、担体及び／又は希釈剤と共に導入することが好ましい。
【０１１１】
好ましい実施形態では、本発明は、したがって医薬として許容できる１種又は複数種の担体、及び場合によって他の治療成分及び／又は予防成分と共に、本発明の化合物、又はその医薬として許容できる塩若しくは誘導体を含む医薬組成物を提供する。該担体（１種又は複数種）は、製剤の他の成分と化学反応を起こさない、且つこれを投与された者に有害でないという意味で「許容できる」必要がある。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、気管支、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、経膣又は非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、大脳内、眼内の注射若しくは注入を含む）投与に適したもの、或いは、粉末剤及び液体エアゾール剤の投与を含む吸入若しくは通気、又は持続放出性製剤に適した形態にあるものであってもよい。持続放出性製剤の適当な例には、本発明の化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透性基質が含まれる。この基質は、成形品、例えばフィルム又はマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１１３】
したがって、本発明の化合物は、従来の補助剤、担体又は希釈剤と共に、医薬組成物及びこれらの単位調剤の形態中に入れることが可能である。かかる形態には、固体、及び特に錠剤、増量剤入りカプセル剤、粉末剤及びペレット剤、並びに液剤、特に水溶液又は非水溶液、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、並びに同化合物入りカプセル剤、経口用のすべて、直腸投与用坐剤、並びに非経口用の無菌注射用溶液が含まれる。かかる医薬組成物及びこれらの単位剤形は、従来の成分を従来の割合で含むことができ、さらなる活性化合物又は成分を含んでも含まなくてもよく、かかる単位剤形は、使用されるように意図された１日投与量の範囲に相当する、任意の適当な有効量の活性成分を含むことができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、幅広い種類の経口及び非経口の単位剤形で投与されることが可能である。以下の単位剤形が、活性成分として、本発明の化合物か、又は本発明の化合物の医薬として許容できる塩のいずれかを含み得ることは、当業者には明らかであろう。
【０１１５】
医薬組成物を本発明の化合物から調製するためには、医薬として許容できる担体は、固体又は液体のいずれかの可能性がある。固形製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は１種又は複数種の物質であることが可能であり、かかる物質はまた、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材としての働きをすることができる。
【０１１６】
粉末剤において、該担体は、微粉化した固体であり、微粉化した活性成分との混合物の状態にある。
【０１１７】
錠剤において、該活性成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する該担体と混合され、所望の形状及び大きさで圧縮されている。
【０１１８】
該粉末剤及び錠剤は、５又は１０％から約７０％の活性化合物を含むことが好ましい。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。「製剤」という用語は、カプセルを提供する担体として、カプセル化材を有する活性化合物の製剤を含むことを意味する。かかるカプセル中、活性成分は、複数の担体の有無にかかわらず、１つの担体に取り囲まれているので、かかるカプセルは該活性成分と関連している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として用いることができる。
【０１１９】
坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ワックスを最初に融解させ、その中に撹拌などによって活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を手頃な大きさの金型へ注入し、冷却することにより固める。
【０１２０】
経膣投与に適した組成物は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であると知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、軟膏、フォーム又はスプレーとして提示することができる。
【０１２１】
液体製剤には、液剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水又はプロピレングリコール水溶液などが含まれる。例として、注射用液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。
【０１２２】
したがって、本発明による化合物は、非経口投与用（例として注射、例えばボーラス注射又は持続注入などによる投与用）に調剤することができ、アンプル剤、プレフィルドシリンジ、少容量注入、又は追加の保存剤を有する多回投与用容器での単位剤形で提示することができる。該組成物は、懸濁剤、液剤、又は油性若しくは水溶性の溶媒中での乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含んでもよい。また、活性成分は、粉末の形態であってもよい。かかる粉末は、無菌固体を無菌単離すること、又は溶液から凍結乾燥することによって得られ、使用前に、適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成することを目的としている。
【０１２３】
経口用に適した水溶性液剤は、所望の通り、活性成分を水に溶解させること、並びに適当な着色剤、着香剤、安定化剤及び増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０１２４】
経口用に適した水溶性懸濁剤は、粘性材料を用いて、微粉化した活性成分を水に分散させることによって調製することができる。かかる粘性材料には、天然若しくは合成のゴム糊、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又は他のよく知られている懸濁化剤などが挙げられる。
【０１２５】
使用直前に、経口投与用の液体剤形に変換されるように意図された固形製剤も含まれる。かかる液体剤形には、液剤、懸濁剤及び乳剤が含まれる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【０１２６】
表皮への局所投与用に、本発明による化合物を、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮貼付剤として調剤することが可能である。軟膏及びクリームは、例えば、水溶性又は油性の基剤を用い、適当な増粘剤及び／又はゲル化剤を追加して調剤され得る。ローションは、水溶性又は油性の基剤を用いて調剤することができ、通常、１種又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤をも含むものである。
【０１２７】
口内の局所投与に適した組成物には、通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカントなどの香味を添えた基剤中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアなどの不活性な基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適当な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１２８】
液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えばスポイト、ピペット又は噴霧器を用いた方法によって、鼻腔に直接塗布される。該組成物は、単回投与又は多回投与用の剤形で提供され得る。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が液剤又は懸濁剤の所定の適切な量を投与することによって実現することができる。噴霧器の場合には、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプを用いて実現することができる。
【０１２９】
呼吸器管への投与もまた、エアゾール剤を用いて実現することができ、かかるエアゾール剤では、該活性成分が適当な噴射剤を有する加圧型容器の状態で提供される。かかる噴射剤には、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンなどのクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素又は他の適当な気体などが挙げられる。好都合なことに、該エアゾール剤は、レシチンなどの界面活性剤を含むことも可能である。１回分の薬剤は、定量噴霧式バルブを備えることによって制御され得る。
【０１３０】
別の方法として、活性成分を、乾燥粉末の形態、例えば、該化合物を、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基材中に混合した粉末の形態で提供することが可能である。好都合なことに、該粉末の担体は鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、例えば、ゼラチンなどのカプセル若しくは薬包、又は該粉末が吸入器を用いることで投与され得るブリスターパックなどの単位剤形で提示することができる。
【０１３１】
呼吸器管への投与を目的とした、経鼻投与の組成物を含む組成物において、該化合物は通常粒径が小さく、例えば５ミクロン以下の位数である。かかる粒径は、当技術分野において知られている方法、例えば微粉化によって得ることが可能である。
【０１３２】
所望の場合には、該活性成分が持続放出されるように構成された組成物を使用してもよい。
【０１３３】
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。かかる形態において、該製剤は、適切な分量の活性成分を含む単位剤形に細分される。該単位剤形は、別個の分量の製剤を含む包装である、包装された製剤、例えば包装された錠剤、包装されたカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などである。同様に、該単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤そのものであってもよく、又は包装された形態で、これらのうちのいずれかを適切に組み合わせることもできる。
【０１３４】
経口投与用の錠剤又はカプセル剤、並びに静脈内投与及び持続注入用の液剤は、好ましい組成物である。
【０１３５】
製剤及び投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）の最新版において見い出すことができる。
【０１３６】
治療有効量は、症状又は状態を改善する活性成分の量を指す。治療効果及び毒性、例えばＥＤ５０及びＬＤ５０は、細胞培養又は実験動物を用いる標準的な薬理学的手法によって測定され得る。治療効果と毒性作用との間の用量比は治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比によって表すことができる。治療指数の大きい医薬組成物が好ましい。
【０１３７】
言うまでもなく、投与量は、投与経路、剤形及び処方計画のみならず、治療されている個々の年齢、体重及び病状、並びに所望の結果に合わせて慎重に調節される必要があり、当然ながら、正確な投与量が医師によって決定されるべきである。
【０１３８】
実際の投与量は、治療されている疾患の性質及び重症度並びに投与経路によって決まり、且つ医師の自由裁量の範囲内にあり、且つ所望の治療効果を生み出すために、本発明の詳細に合わせて投与量を漸増することによって変更され得る。しかし、個々の投与量につき約０．１ｍｇから約５００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇまで、最も好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇまでの活性成分を含む医薬組成物が、治療上の処置に適していると現在では考えられている。
【０１３９】
該活性成分は、１日に１回又は数回投与されてもよい。場合によっては、満足のいく結果を、静脈内投与にて０．１μｇ／ｋｇ、及び経口投与にて１μｇ／ｋｇと少ない投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、静脈内投与にて約１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口投与にて１００ｍｇ／ｋｇであると現在では考えられている。好ましい範囲は、静脈内投与にて約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、及び経口投与にて約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日までである。
【０１４０】
治療方法
他の態様では、本発明は、ヒトを含む動物の生体の疾患又は障害又は状態であり、カリウムチャネル、具体的にはＳＫチャネルの調節に反応する疾患、障害又は状態の、予防、治療又は緩和方法であって、これを必要とする、ヒトを含むかかる動物の生体に、本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
本発明に従って企図される好ましい適応症は上記のものである。
【０１４２】
適当な投与量範囲は、０．１から１０００ｍｇ／日、１０から５００ｍｇ／日、及び特に３０から１００ｍｇ／日であり、従来通り、この投与量範囲は、的確な投与方法、投与される形態、投与が指導される適応症、関係被験者及び関係被験者の体重、並びにその上、主治医又は担当獣医の優先選択及び経験によって決まると現在では考えられている。
【０１４３】
場合によっては、満足のいく結果を、静脈内投与にて０．００５ｍｇ／ｋｇ、及び経口投与にて０．０１ｍｇ／ｋｇと少ない投与量で得ることができる。投与量範囲の上限は、静脈内投与にて約１０ｍｇ／ｋｇ、及び経口投与にて約１００ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、静脈内投与にて約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまで、及び経口投与にて約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。
【実施例】
【０１４４】
本発明は、以下の実施例を参照してさらに説明されるが、かかる実施例は、請求された本発明の範囲に何らかの限定をするためのものではない。
【０１４５】
（実施例１）
調製例
方法Ａ
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−プロピルアミン、塩酸塩（化合物Ａ１）
２，４−ジクロロキナゾリン（６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした。プロピルアミン（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。濾過して濾液を蒸発させ、黄色固体を得た。この黄色固体を酢酸エチルに溶かし、水で３回洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、蒸発させることにより、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−プロピルアミンを黄色固体として得た。
【０１４６】
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−プロピルアミン（４５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７．５ｍＬ）に溶かし、３，５−ジメチルピラゾール（２１５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロウェーブオーブン中で１７０℃にて２０分間熱した。濾過して、［２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−プロピルアミン、塩酸塩（２９０ｍｇ、５１％）を淡赤色結晶化合物として得た。融点２０８℃。
【０１４７】
以下の化合物を類似の方法で調製する。
【０１４８】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−エチルアミン、塩酸塩（化合物Ａ２）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、エチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２８６℃。
【０１４９】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ジエチル−アミン、塩酸塩（化合物Ａ３）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ジエチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１５６．３℃。
【０１５０】
ブチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ４）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ブチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点９８．４℃。
【０１５１】
アリル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ５）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、アリルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１１〜２１２℃。
【０１５２】
シクロプロピル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ６）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロプロピルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２５４℃。
【０１５３】
シクロペンチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ７）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロペンチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２６３．２℃。
【０１５４】
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ８）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１３７．６〜１４２．７℃。
【０１５５】
シクロヘプチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ９）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘプチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２０７℃。
【０１５６】
シクロオクチル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１０）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロオクチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１１℃。
【０１５７】
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−４−ピペリジン−１−イル−キナゾリン、塩酸塩（化合物Ａ１１）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ピペリジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１５７℃。
【０１５８】
ベンジル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１２）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ベンジルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１６０．２℃。
【０１５９】
（４−クロロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１３）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−クロロベンジルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４．１３１９Ｄａ．Ｃａｌｃ．３６４．１３２８９８Ｄａ．
【０１６０】
（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１４）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３，４−ジフルオロベンジルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１６５℃。
【０１６１】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１５）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２２１℃。
【０１６２】
Ｓ−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１６）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、Ｓ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１４℃。
【０１６３】
シクロヘキシル−［２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１７）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び３−メチルピラゾールから調製した。融点２６９〜２７４．３℃。
【０１６４】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１８）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３−アミノペンタン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点９６．４℃。
【０１６５】
［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン、塩酸塩（化合物Ａ１９）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−メチルシクロヘキシルアミン及び３，５−ジイソプロピルピラゾールから調製した。融点１３４．６℃。
【０１６６】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−メチル−シクロヘキシル）−アミン、塩酸塩（化合物Ａ２０）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−メチルシクロヘキシルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点８０．４〜８１．６℃。
【０１６７】
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ２１）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２５３〜２５５℃。
【０１６８】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン、塩酸塩（化合物Ａ２２）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−アミノテトラヒドロプラン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２６９〜２７２．３℃。
【０１６９】
シクロヘキシル−［２−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン、塩酸塩（化合物Ａ２３）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及び３，５−ジイソプロピルピラゾールから、塩基としてトリエチルアミンの代わりに水素化ナトリウムを用いて調製した。融点８３．４〜８５．３℃。
【０１７０】
４−シクロヘキシルスルファニル−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン、塩酸塩（化合物Ａ２４）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキサニルチオール及び３，５−ジメチルピラゾールから、塩基としてトリエチルアミンの代わりに水素化ナトリウムを用いて調製した。融点９２．７〜９４．１℃。
【０１７１】
４−シクロヘキシルオキシ−２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン、塩酸塩（化合物Ａ２５）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキサノール及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１５２．９〜１５３．５℃。
【０１７２】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−インダン−２−イル−アミン、塩酸塩（化合物Ａ２６）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、２−アミノインダン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１２〜２１５℃。
【０１７３】
シクロヘキシル−（２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−イル）−アミン（化合物Ａ２７）
方法Ａに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、シクロヘキシルアミン及びピラゾールから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは２９４．１７３Ｄａ．Ｃａｌｃ．２９４．１７１８７Ｄａ，ｄｅｖ．３．８ｐｐｍを示す。
【０１７４】
方法Ｂ
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル−アミン（化合物Ｂ１）
２，４−ジクロロキナゾリン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶かした。アニリン（２６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封バイアル中で、砂浴上、６０℃にて１２時間振盪した。濾過して濾液を蒸発させ、黄色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン）によって、（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−プロピルアミン（３５０ｍｇ、５５％）を得た。
【０１７５】
（２−クロロ−キナゾリン−４−イル）−フェニルアミン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶かし、３，５−ジメチルピラゾール（１４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密封管中で１３０℃にて１２時間熱した。この混合物を濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−フェニル−アミン（１５０ｍｇ、４９％）を得た。融点２６２．４〜２６５．３℃。
【０１７６】
以下の化合物を類似の方法で調製した。
【０１７７】
（４−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ２）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−クロロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２０９．３〜２１１．２℃。
【０１７８】
（３−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ３）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３−クロロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２５９．１〜２６２．４℃。
【０１７９】
（２−クロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ４）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、２−クロロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１０．４〜２１７．１℃。
【０１８０】
（３，４−ジクロロ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ５）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３，４−ジ−クロロアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２２３．９〜２２６．５℃。
【０１８１】
（４−ブロモ−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ６）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−ブロモアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１１６．２〜１６８．３℃。
【０１８２】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物Ｂ７）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−トリフルオロメチルアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１８．８〜２２０．１℃。
【０１８３】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン（化合物Ｂ８）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ｍ−アニシジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１９３．１〜１９４．７℃。
【０１８４】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｐ−トリル−アミン（化合物Ｂ９）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ｐ−トルイジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１０．４〜２１６．２℃。
【０１８５】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｍ−トリル−アミン（化合物Ｂ１０）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ｍ−トルイジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２４９．２〜２５０．４℃。
【０１８６】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ｏ−トリル−アミン（化合物Ｂ１１）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、ｏ−トルイジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２４０．１〜２４４．４℃。
【０１８７】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ナフタレン−２−イル−アミン（化合物Ｂ１２）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、２−ナフチルアミン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２１３．３〜２１５．６℃。
【０１８８】
ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ１３）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３，４−（メチレンジオキシ）アニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋についてＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳは３６０．１４８Ｄａ．Ｃａｌｃ．３６０．１４６０５Ｄａ，ｄｅｖ．５．４ｐｐｍを示す。
【０１８９】
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ１４）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３，５−ビス（トリフルオロメチルメチル）アニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１６９．２〜１７２．４℃。
【０１９０】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミン（化合物Ｂ１５）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、Ｎ−（４−アミノフェニル）−モルホリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２６８．２〜２７０．４℃。
【０１９１】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−キノリン−８−イル−アミン（化合物Ｂ１６）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、８−アミノキノリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１８３．５〜１８４．８℃。
【０１９２】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（４−ヨード−フェニル）−アミン（化合物Ｂ１７）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−ヨードアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２２６．５〜２２９．１℃。
【０１９３】
ビフェニル−４−イル−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物Ｂ１８）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、４−アミノビフェニル及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２６７．５〜２７０．３℃。
【０１９４】
２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（化合物Ｂ１９）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、３−トリフルオロメチルアニリン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２３３．１〜２３９．６℃。
【０１９５】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−２−イル−アミン（化合物Ｂ２０）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、２−アミノピリジン及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点１２６．１〜１２６．８℃。
【０１９６】
［２−（３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−（１Ｈ−インドール−７−イル）−アミン、塩酸塩（化合物Ｂ２１）
方法Ｂに従って、２，４−ジクロロキナゾリン、６−アミノインドール及び３，５−ジメチルピラゾールから調製した。融点２９８．５〜３０３．４℃。
【０１９７】
（実施例２）
生物活性
この実施例は、本発明の代表的な化合物（化合物Ａ８）の生物活性を実証するものである。小コンダクタンスＣａ２＋活性型Ｋ＋チャネル（ＳＫチャネル、亜型３）を通過するイオン電流を、パッチクランプ法のホールセル型を使用して記録する。
【０１９８】
小コンダクタンスＣａ２＋活性型Ｋ＋チャネルである亜型３（ＳＫ３）をヒト骨格筋からクローン化し、ＨＥＫ２９３細胞に安定発現させた。
【０１９９】
ＨＥＫ２９３細胞におけるＳＫ３の安定発現
ヒトＳＫ３（ｈＳＫ３）を、ｐｃＤＮＡ３（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）由来の特注作製されたベクターである、発現ベクターｐＮＳ３ｎにサブクローンし、プラスミドコンストラクトｐＮＳ３＿ｈＳＫ３を得た。ＨＥＫ２９３組織培養細胞を、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で、５％ＣＯ２中３７℃にて培養した。Ｔ２５細胞培養フラスコで密集度５０％に培養した細胞を、リポフェクタミン（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して２．５μｇのｐＮＳ３＿ｈＳＫ３でトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を、０．２５ｍｇ／ｍｌゼオシンを補充した培地で選択した。単一クローンを選別し、凍結用に十分な細胞が得られるまで選択培地で増殖させた。その後、細胞を選択剤の非存在下に通常の培地中で培養した。機能性ｈＳＫ３チャネルの発現がパッチクランプ測定値によって証明された。
【０２００】
ホールセル記録法
数種のパッチクランプ配置のうちの１つで実験を行う。カバースリップ上で培養した細胞を、ＩＭＴ−２顕微鏡に取り付けられた１５μｌ灌流チャンバー（流速１ｍｌ／分まで）中に置く。アースしたファラデーケージ中の振動のないテーブル上に顕微鏡を置く。すべての実験を室温（２０〜２２℃）で行う。ＥＰＣ−９パッチクランプアンプ（ＨＥＫＡ−ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、ランブレヒト、ドイツ）を、ＩＴＣ１６インターフェースを介してマッキントッシュのコンピュータに接続する。データをハードディスクに直接保存し、ＩＧＯＲソフトウェア（ＷａｖｅＭｅｔｒｉｃｓ、レイクオスウェゴ、オレゴン州、米国）によって分析する。
【０２０１】
パッチクランプ法のホールセル型を適用する。手短に記載すると、遠隔制御装置を使用して、ホウケイ酸塩ピペットの先端（抵抗２〜４ＭΩ）を細胞膜上に静かに置く。軽く吸引してギガシール（ピペットの抵抗が１ＧΩを超えて増加する）を形成し、次いでピペット下の細胞膜をさらに強力に吸引することにより破裂させる。細胞の静電容量を電子工学的に補正し、ピペットと細胞内部との間の抵抗（直列抵抗、Ｒｓ）を測定して補正する。通常、細胞の静電容量は（細胞の大きさに依存して）５〜２０ｐＦまでの範囲であり、直列抵抗は３〜６ＭΩの範囲内にある。Ｒｓ及び静電容量の補正は実験中に（各刺激の前に）更新する。Ｒｓ値のドリフトを伴うすべての実験を排除する。リークサブトラクションは行われない。
【０２０２】
溶液
細胞外液（バス溶液）は、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、０．１ｍＭ  ＣａＣｌ２、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＨＣｌを用いてｐＨ＝７．４）を含む。試験化合物を濃縮ストック溶液からＤＭＳＯに１０００倍に溶解し、次いで細胞外液で希釈する。
【０２０３】
細胞内液（ピペット内溶液）は以下の組成を有する：１０５ｍＭ  ＫＣｌ、４５ｍＭ  ＫＯＨ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．２１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７．６３ｍＭ  ＣａＣｌ２及び１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＨＣｌを用いてｐＨ＝７．２）。この溶液中のＣａ２＋の計算遊離濃度は３００ｎＭ、Ｍｇ２＋の計算遊離濃度は１ｍＭである。
【０２０４】
定量化
ホールセル型を確立した後、−８０ｍＶの固定電位から電圧ランプ（普通は−１２０〜＋３０ｍＶ）を５秒毎に細胞に適用する。安定な基準電流が１００〜５００秒間内に得られ、次いで試験化合物を含む細胞外液に変えることによって化合物を添加する。天然のＨＥＫ２９３細胞において、微小の内因性電流（２〜１０ｎＡのＳＫ３電流に比べて３０ｍＶで＜２００ｐＡ）をこれらの条件下で活性化する。
【０２０５】
−２０ｍＶでの基準電流の変化を算出することによって、活性化合物を定量する。化合物が存在しない場合の電流を１００％に設定する。活性剤は１００を超える値を有し、２００％の値は２倍の電流を示す。これに反して、５０％の値は化合物が基準電流をこの半分の値に減少させていることを示す。
【０２０６】
活性剤に関してＳＣ１００値を推定することができる。ＳＣ１００値は基準電流を１００％増加させるのに必要な刺激濃度と定義される。本発明の化合物Ａ８について測定したＳＣ１００値は０．０３５μＭであったことから、この強いＳＫ３活性の特性を示している。
【国際調査報告】
2008533087.tif 000005
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