(57)【要約】  本発明は、改善された活性を有する、一般式（Ｉ）で示される新規な抗生物質マクロライド化合物：かかる抗生物質を含有する医薬、並びに感染性疾患、炎症性疾患及びヒトホスホジエステラーゼの阻害により改善し得る、ヒトの疾患又は障害の治療のための、かかる抗生物質の使用に関する。
2008530035.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2008530035.tif 000037
（式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる９個までの原子を有する直鎖状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子がＯ若しくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ2基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく；
Ｑは、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり；
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
で示される抗生物質マクロライド化合物、並びにその薬学的に許容される酸付加塩、又はインビボで切断可能なエステル。
【請求項２】
Ｙが、Ｓ又はＳＯ2である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、Ｓである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）mＯＣＨ2、（ＣＨ2）2ＮＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ及び（ＣＨ2）PＣＯＷであり、ここでｎ及びｐは、１〜３であり、ｍは、０〜３であり、かつＷは、存在しないか又はＯ若しくはＮＨである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、Ｓであり、Ｘが、エチル、プロピル、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＳＯ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＣＯＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ2Ｃ≡Ｃからなる群より選択され；
ここで上記の式中、Ｒは、水素又はメチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、エチル又はプロピルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、水素、アルキル又は以下の式：
【化２】
2008530035.tif 000038
（式中、
【化３】
2008530035.tif 000039
は、フェニル環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環であり、ここでｘは、５又は６であり、Ｒ２及びＲ３は、水素、アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又はアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上記に特定した置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ２及びＲ３の両方が、環：
【化４】
2008530035.tif 000040
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５〜６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環を形成してもよく、ここでｘは、５又は６であり、Ｑは、全体で、Ｒ２及びＲ３に定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよい）で示される基である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、下記：
【化５】
2008530035.tif 000041
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、下記：
【化６】
2008530035.tif 000042
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、以下の基：
【化７】
2008530035.tif 000043
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、以下の基：
【化８】
2008530035.tif 000044
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、以下の基：
【化９】
2008530035.tif 000045
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、以下の基：
【化１０】
2008530035.tif 000046
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、以下の基：
【化１１】
2008530035.tif 000047
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬。
【請求項１６】
感染性疾患の予防又は治療のための、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
炎症性疾患の予防又は治療のための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１８】
ヒトホスホジエステラーゼ３及び／又はヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善し得る障害の治療のための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１９】
内科的治療における使用、特に感染性及び／又は炎症性疾患の予防又は治療のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
治療を必要とする対象の感染性疾患の治療又は予防方法であって、前記感染性疾患の予防又は治療に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、前記対象に投与する、方法。
【請求項２１】
治療を必要とする対象の炎症性疾患又は障害の治療又は予防方法であって、前記炎症性疾患又は障害の予防又は治療に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、前記対象に投与する、方法。
【請求項２２】
ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４及び／又はヒトホスホジエステラーゼ３の阻害により改善し得る疾患又は障害に罹患したヒトの治療方法であって、前記疾患又は障害の改善に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、前記ヒトに投与する、方法。
【請求項２３】
前記疾患又は障害が、炎症性疾患又は障害である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
治療を必要とするヒトのざ瘡の治療又は予防方法であって、ざ瘡の予防又は治療に有効な量の、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物を、前記ヒトに投与する、方法。
【請求項２５】
感染性疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
炎症性疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４及び／又はヒトホスホジエステラーゼ３の阻害により改善し得る疾患又は障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ざ瘡の治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１２】
2008530035.tif 000048
で示されるクラリスロマイシンを、それ自体公知の方法で、
式ＩＶ：
【化１３】
2008530035.tif 000049
（式中、Ｒｐ1及びＲｐ2の各々は、ヒドロキシル保護基である）で示される化合物に変換し、
ｂ）前記式ＩＶの化合物を、それ自体公知の方法で、
式ＶＩ：
【化１４】
2008530035.tif 000050
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりであるか、又は式−Ｓ−Ｒｐ3基であり、ここでＲｐ3は、硫黄保護基であり、かつＲｐ1及びＲｐ2は、上記した意味を有する）で示される化合物に変換し、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、
式ＶＩＩ：
【化１５】
2008530035.tif 000051
（式中、Ｒ１並びにＲｐ1及びＲｐ2は、上記した意味を有する）で示される化合物を形成し、そして
ヒドロキシル保護基Ｒｐ1及びＲｐ2を同時に、又は連続的に除去して、式Ｉの化合物を形成することを含み、
ただし、Ｒ１がＳ−Ｒｐ3の場合、ヒドロキシル保護基Ｒｐ1及びＲｐ2を除去する前に、式ＶＩＩの化合物を、モレキュラーシーブの存在下、
式ＩＸ：
【化１６】
2008530035.tif 000052
（式中、Ｒｐ4は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルであるか、又は３−ニトロ−２−ピリジニルである）で示されるジスルフィド誘導体に変換し、
該化合物を、溶媒、特にアセトン、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦ水溶液中、還元剤、特にトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンで処理し、
式Ｘ：
【化１７】
2008530035.tif 000053
（式中、Ｒｐ1及びＲｐ2は、上記した意味を有する）で示される化合物を得て、
次に、該化合物を、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇ（式中、Ｑ及びＸは、請求項１に定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基であるか、又はＸがカルボニル若しくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である）で示される化合物と反応させて、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりである）で示される化合物を得ることを条件とする、方法。
【請求項３０】
ヒトホスホジエステラーゼ、特に、ヒトホスホジエステラーゼ４及び／又はヒトホスホジエステラーゼ３の阻害により改善し得る疾患又は障害に罹患したヒトの治療方法であって、前記疾患又は障害の改善に有効な量のマクロライド誘導体を、前記ヒトに投与する、方法。
【請求項３１】
前記マクロライド誘導体が、エリスロマイシン誘導体である、請求項３０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性が改善された新規なマクロライド抗生物質、かかる抗生物質を含有する医薬、並びに感染性疾患及び炎症性疾患の治療のためのかかる抗生物質の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
マクロライドは、有効で、安全な種類の抗生物質である。通常使用されているマクロライドは、エリスロマイシン、第二世代薬クラリスロマイシン及びアジスロマイシンである。より最近には、マクロライド耐性菌に対して改善された活性を示す、ケトライドと称される３−ケトマクロライドが開発されている。
【０００３】
マクロライド環に縮合した５員のラクトン環を有するケトライドは、ＷＯ０２／１６３８０、ＷＯ０３／０７２５８８、ＷＯ０２／５００９１、ＷＯ０２／５００９２、ＷＯ０３／０２４９８６及びＵＳ２００４／００３８９１５に開示されている。マクロライド環に縮合した５員ラクトンと、マクロライド環に結合したクラジノース糖を有するマクロライドは、ＷＯ０３／０４２２２８及びＷＯ０３／００４５０９に開示されている。しかしながら、ＷＯ０３／０４２２２８において、クラジノース糖の置換は、以後記載する化合物の置換とは異なり、またＷＯ０３／００４５０９においては、５員ラクトン環に硫黄原子は全く結合していない。
【０００４】
更に、マクロライドは、抗炎症活性を有することが報告されており、最近、この抗炎症活性の治療的可能性における興味が増している（例、Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41 , Suppl. B, 37-46）。
【０００５】
本発明は、改善された生物学的特性を有する、以下の一般式Ｉ：
【０００６】
【化１８】
2008530035.tif 000003
【０００７】
（式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり；
Ｘは、結合、又はＣ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる９個までの原子を有する直鎖状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子が、Ｏ若しくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ2基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく；
Ｑは、水素、アルキル、ヘテロシクリル又はアリールであり；
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示し、即ち、ジアステレオマー混合物及び個々の立体異性（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）形態を含む）で示される新規なマクロライド抗生物質、並びにその薬学的に許容される酸付加塩、又はそのインビボで切断可能なエステルを提供する。
【０００８】
上記に定義した化合物は、新規であり、グラム陽性生物及び選択されたグラム陰性生物に対する強力な抗菌特性を有する。したがって、該化合物は、例えばブドウ球菌（staphylococci）、連鎖球菌（streptococci）、肺炎球菌（pneumococci）及びプロピオン酸菌属(propionibacteria)等のグラム陽性病原菌、並びに例えばインフルエンザ菌（H. influenza）等の数種のグラム陰性株に対する薬剤として有用であり、エリスロマイシン、クリンダマイシン及びテトラサイクリンに耐性のものを含む感受性微生物を原因とする感染症の治療又は予防のためのヒト又は獣医用薬剤に使用し得る。
【０００９】
その抗菌特性に加えて、該化合物は、強力な抗炎症特性を有し、炎症の治療又は予防のためのヒト又は獣医用薬剤に使用し得る。
【００１０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。このような基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。これらのアルキル基は更に、例えば、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ3〜Ｃ7シクロアルキルオキシ若しくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えば上記に定義したハロゲン、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又は以下に定義するアリール若しくはヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００１２】
用語「アリール」は、１個以上の、好ましくは６員の芳香核を有し、かつ６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。例としては、特に、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルがある。これらの基は、更に、例えば、上記に定義したようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ3〜Ｃ7シクロアルキルオキシ若しくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えば上記に定義したハロゲン、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又は本明細書で定義したアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上記に特定した置換基で置換されていてもよい）から選択される１、２、３、４若しくは５個の置換基で置換されていてもよい。置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。アリール基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよく、また本発明の範囲内に包含される。例えば、ジメトキシ−フェニルは、両方のメトキシ置換基が、フェニル環の２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位、３，５位及び３，６位に結合し得ることを意味する。
【００１３】
置換されたアリール環の例は、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル、３−シクロプロピルメチルオキシ−４−ジフルオロメチルオキシ−フェニル、ｐ−ジメチルアミノ−フェニル、ｐ−シアノ−フェニル、５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル、２，４−ジメトキシフェニル、２′−メトキシ−１，１′−ビフェニル、３，４−ジメチルフェニル及び１，４−ジフルオロフェニルである。
【００１４】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、酸素、窒素及び／又は硫黄からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、不飽和又は飽和の、非置換又は置換された５〜１０員の（単環又は二環）複素環系を指す。代表的な複素環置換基は、例えば、以下の基を含むが、これらに限定されるものではない：
ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例は１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；チエニル、フリル（２−フラニル若しくは３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロ−チオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、１，６，３，４−ジオキサジチオパニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、又はキノリニルのような縮合複素環系、例はキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例は２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例は９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、６−キノキサリニル、２−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イル。
【００１５】
ヘテロシクリル基は、更に、１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、例えば、上記に定義したようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ3〜Ｃ7シクロアルキルオキシ若しくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えば上記に定義したハロゲン、例えばトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又は本明細書に定義したアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上記に特定した置換基で置換されていてもよい）を含む。ヘテロシクリル基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよく、また本発明の範囲内に包含される。例えば、ジメチルピリジルは、両方のメチル置換基が、化学的に可能な位置にてピリジルに結合し得ることを意味する。例えば、両方のメチル置換基は、３，４位、４，５位、５，６位、３，５位、３，６位及び４，６位で２−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，４位、２，５位、２，６位、４，５位、４，６位及び５，６位で３−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，３位、２，５位、２，６位及び３，５位で４−ピリジルに結合し得る。
【００１６】
置換されたヘテロシクリル基の例は、５−（２−ピリジニル）チエン−２−イル、２，４，６−トリメトキシ−３−ピリジニル、５−メチル−３−イソオキサゾリル、５−シアノピリジン−２−イル；６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−ピリジニル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ピリジニル、６−ブロモ−２−メチル−キナゾリン−４−イルである。
【００１７】
ヘテロシクリル基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルキコシ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールであり、ここでアルキル、アルキコシ及びアリールは、上記に定義したとおりである。
【００１８】
置換された複素環の好ましい例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−１−イル、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル−１−イル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン−１−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イルである。
【００１９】
組み合わせにおいて、「ヘテロシクリルアルキル」及び「アラルキル」の構成要素、「ヘテロシクリル」、「アラ」（アリール）及び「アルキル」は、上記に示した意味を有する。
【００２０】
本発明の特定の実施態様において、Ｑは、水素、若しくは上記に定義したアルキル、又は以下の式：
【００２１】
【化１９】
2008530035.tif 000004
【００２２】
（式中、
下記：
【００２３】
【化２０】
2008530035.tif 000005
【００２４】
は、フェニル環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環であり、ここでｘは、５又は６であり、Ｒ２及びＲ３は、水素、上記に定義したようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ又はｎ−ブトキシのようなＣ1〜Ｃ4アルコキシ、シクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ3〜Ｃ7シクロアルキルオキシ若しくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、上記に定義したハロゲン、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又は本明細書で定義したアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、若しくはアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上記に特定した置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ２及びＲ３の両方が、環：
【００２５】
【化２１】
2008530035.tif 000006
【００２６】
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５〜６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環を形成してもよく、ここでｘは、５又は６であり、残基Ｑは、全体で、Ｒ２及びＲ３に関して上記に定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよい）で示される基であり得る。
【００２７】
特に好ましいＱ基は、例えば、下記：
【００２８】
【化２２】
2008530035.tif 000007
【００２９】
である。
【００３０】
記号Ｘは、結合を表し；即ち「不在」であるか、又は、９個までの原子を有し、かつ上記に定義した直鎖状基であるスペーサである。９個までの原子を有する直鎖状基は、更なる水素原子を有し、メチレン基であるＣ原子を飽和するか、又はアミノ基であるＮ原子を飽和することができる。このスペーサは、２〜５個の原子からなることが好ましい。
【００３１】
好ましいＸ基は：
（ＣＨ2）n、（ＣＨ2）mＯＣＨ2、（ＣＨ2）2ＮＣＨ3（ＣＨ2）2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ及び（ＣＨ2）pＣＯＷであり、
ここでｎ及びｐは、１〜３であり、ｍは、０〜３であり、Ｗは存在しないか、又はＯ若しくはＮＨである。
【００３２】
特に好ましいＸ基は、エチル及びプロピルである。
【００３３】
好ましいＹ基は：
Ｓ、ＳＯ2；特にＳである。
【００３４】
ＹとＸの組み合わせは：
Ｙ＝Ｓに関しては、Ｘは、エチル、プロピル、ＣＨ2ＣＯ、ＣＨ2ＣＯＣＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＣＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＳＯ2、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲＣＯＯ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＲＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ2Ｃ≡Ｃであり；
上記の式において、Ｒは、水素又はメチルである。
【００３５】
好ましいＲ１基は：
【００３６】
【化２３】
2008530035.tif 000008
【００３７】
である。
【００３８】
以下のＲ１基：
【００３９】
【化２４】
2008530035.tif 000009
【００４０】
もまた好ましい。
【００４１】
一般式Ｉにて＊で示される２個のキラル中心に関して、これら中心の好ましい立体配置は、３Ｓ，４Ｒである。
【００４２】
好ましい式Ｉの化合物を、以下の表１に列挙する：
【００４３】
式Ｉ：
【００４４】
【化２５】
2008530035.tif 000010
【００４５】
【表１】
2008530035.tif 000011
2008530035.tif 000012
2008530035.tif 000013
2008530035.tif 000014
2008530035.tif 000015
【００４６】
実施例１、４、１１、１３及び１６の化合物が、特に好ましい。
【００４７】
所望であれば、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される酸付加塩に変換し得る。塩の形成は、それ自体公知であり、また任意の当業者に馴染みのある方法により、室温で実施される。無機酸を用いた塩だけでなく、有機酸を用いた塩も考慮し得る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、そのような塩の例である。
【００４８】
更に、該化合物を、インビボで切断可能なエステル、例えば糖部分の２′−ヒドロキシ基を含むエステルに変換し得、そのようなエステルは、例えば酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。これらのエステルは、当該技術分野にて周知の方法にしたがって、例えば適切な無水物との反応により調製し得る。
【００４９】
本発明の化合物、及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩、又はインビボで切断可能なそれらのエステルは、抗菌剤及び抗炎症性の治療薬として有用である。式Ｉの化合物は、例えば黄色ブドウ球菌及び肺炎連鎖球菌株等の、選択された病原菌に対する卓越した抗菌活性を有している。したがって、これらは、感染性疾患、特に例えば敗血症、皮膚及び軟組織感染症、外傷、外科手術若しくは異物の挿入後の深部感染症、心内膜炎、肺炎、関節炎、滑液包炎並びに骨髄炎等のブドウ球菌を原因とする感染症；又は例えば敗血症、皮膚及び軟組織感染症、外傷、外科手術若しくは異物の挿入後の深部感染症、心内膜炎、扁桃咽喉炎、肺炎、気管支肺炎、気管支炎、耳炎、副鼻腔炎及び猩紅熱等の連鎖球菌を原因とする感染症の治療のための医薬として使用され得る。
【００５０】
更に、式Ｉの化合物は、例えばPropionibacterium acnes及びPropionibacterium granulosum株等の、選択された細菌に対する卓越した抗菌活性を有している。したがって、これらは、ざ瘡の治療のための医薬として使用され得る。
【００５１】
更に、式Ｉの化合物は、例えばMoraxella catarrhalis、Haemophilus spp.、Neisseria spp.、 Legionella spp.、Mycoplasma spp. 、Ureaplasma urealyticum、Rickettsia spp. 、Bartonella spp. 、Coxiella burnetti、Chlamydia spp.又はMycobacterium spp.、Nocardia spp.及びActinomyces sppの感受性株等の微生物を原因とする感染症の治療のための医薬として使用され得る。
【００５２】
抗菌活性に加えて、式Ｉの化合物は、抗炎症活性を有し、例えばびまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、酒さ、関節炎及び炎症性ざ瘡等の疾患の治療に該化合物を特に有用にする。本発明の化合物はまた、乾癬の治療にも有用である。
【００５３】
好中性顆粒球は、炎症過程のキーとなる要素である。好中球は、炎症部位に移動し、活性化されて、例えばエラスターゼのようなタンパク質分解酵素を含む有毒な生成物を放出し得る。好中球応答の開始は、細菌産物、血小板活性化因子、ロイコトリエンＢ４及びインターロイキン８を含む化学誘引物質のための細胞表面受容体により仲介される。エラスターゼは、活性化好中球の主な分泌生成物であり、炎症性疾患における組織破壊の主な寄与体である。エラスターゼ分泌の抑制に基づいた数種のバイオアッセイが記載されており、抗炎症性生成物の検出に使用されている（Johansson, S., Goransson, U., Luijendik T., Backlund, A., Claeson P., Bohlin L. (2002) J. Nat. Prod. 65: 32-41）。以下に例示するように（実施例３５）、この試験は、本発明の化合物の、好中性顆粒球に対する調節作用を示すために使用される。好中球は、細菌産物Ｎ−ホルミルメチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）及びサイトカラシンＢ、分泌刺激因子の添加により活性化される。分泌されるエラスターゼの量は、エラスターゼの発色性基質スクシニル−アラニル−アラニル−バリル−ニトロアニリド（ＳＡＡＶＮＡ）との反応を測定することにより決定され、該基質は、エラスターゼによる切断後に４−ニトロアニリンを生成する。この反応は、４０５ｎｍにおける吸収の変化を測定することにより追跡される。
【００５４】
非嫌気性生物に関するＭＩＣ値は、ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standard. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 51 1 ed. Approved standard M7-A6. NCCLS, Wayne, Pennsylvania, 2003)にしたがって、ＣＡＭＨＢ（ＢＢＬ）を使用したブロス微量希釈法により得た。９６ウェルマイクロタイタープレート内に分配する前に、薬物をＤＭＳＯに溶解した；アッセイウェル内のＤＭＳＯ濃度は、２％（ｖ／ｖ）を決して越えなかった。ＣＡＭＨＢは、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）の培養のために、ウマ溶血液の代わりに５％（ｖ／ｖ）ウマ血清（Sigma, cat. no. H-1270）で補充され、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）の培養のために、ヘモフィルス属（Haemophilus）試験用培養液及び添加剤の代わりに、５％（ｖ／ｖ）Ｆｉｌｄｅｓ濃縮(BBL, cat. no. 220810)上清で補充された(Pankuch GA, Hoellman DB, Lin G, Bajaksouzian S, Jacobs MR, Appelbaum PC)。インフルエンザ菌及びMoraxella catarrhalisに対するＨＭＲ３６４７の活性を、ＭＩＣ測定及び時間−殺菌アッセイにより、５個の薬剤の活性と比較した。（Antimicrob. Agents Chemother. 1998 Nov; 42(1 1): 3032-4)。最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μg/ml）として表した活性を以下の表３に示し、試験に使用した微生物を以下の表２に列挙する。
【００５５】
プロピオン酸菌株に関するＭＩＣ値は、ＮＣＣＬＳガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for anti-microbial susceptibility testing of anaerobic bacteria, 5th ed.; approved standard. NCCLS publication no. M11-A5. NCCLS, Wayne, Pennsylvania, 2001)にしたがって、ＷＣＢ(Anaerobe Broth MIC, Difco)を使用したブロス微量希釈法により得た。嫌気雰囲気発生器（anaerobic atmosphere generator）(BioMerieux, cat. no. 96 124)及び乾燥嫌気指示ストリップ（Dry Anaerobic Indicator Strip）(BBL, cat. no. 271051)を装着した７−Ｌ  ＧＥＮｂｏｘ嫌気培養ジャー(BioMerieux, cat. no. 96 128)内に、マイクロタイタープレートを載置した。
【００５６】
これらの条件下で、２．５時間までにＯ2濃度＜０．１％、２４時間までにＣＯ2濃度＞１５％を達成した。３５〜３７℃で４８時間インキュベートした後、ＭＩＣ値を読み取った（表３）。
【００５７】
【表２】
2008530035.tif 000016
【００５８】
【表３】
2008530035.tif 000017
【００５９】
本発明の化合物はまた、炎症過程に関与することが明らかとなっているヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、詳細にはＰＤＥ３及び特にＰＤＥ４に対して、相当の阻害活性を示すことが見出されている（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167 or Giembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238を参照）。このことを、エリスロマイシン誘導体のようなマクロライド誘導体に関して初めて、以下の実施例３６及び実施例３７にて示す。したがって、ヒトホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ３及び４の阻害により改善又は軽減し得る、（上記に言及した炎症性疾患を含む）ヒトの疾患及び障害の治療のためのこれらマクロライド誘導体化合物、特に本発明による化合物の使用は、本発明の更なる局面である。
【００６０】
本発明による化合物は、医薬として使用し得る。該化合物は、良好な経口吸収特性を有している。したがって、本発明の更なる実施態様は、感染性疾患の治療及び予防のための、例えば経腸（経口）投与用の医薬製剤形態の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩又はそれらのインビボで切断可能なエステルを含有する医薬である。本発明による製品は、例えば、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形として経口的に、又は例えば坐薬の剤形として直腸経由で、又は例えば注入により非経口的に、又は経鼻的に、又は吸入若しくは経皮的に、又は例えば局所投与により局所的に投与され得る。化合物は、局所的又は経口的に投与されることが好ましい。
【００６１】
これら化合物を含有する医薬組成物は、当業者に馴染みのある従来の手順を用いて、例えば成分を、適切な、無毒の、不活性な、治療的に適合性の固体又は液体担体材料、及び、所望であれば、通常の医薬補助剤と組み合わせて剤形にすることにより調製し得る。
【００６２】
化合物は、最終的に、適切な経口、非経口又は局所剤形の組成物に具体化されることが想定される。本発明の組成物は、場合による成分として、医薬製剤の製造において通常使用されている任意の様々な補助剤を含有し得る。したがって、例えば本発明の組成物を所望の経口剤形に処方する際には、場合による成分として、例えば微晶質セルロース、リン酸カルシウム又はラクトース等の充填剤；例えば澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドン等の錠剤崩壊剤；及び例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤を使用し得る。しかしながら、本明細書に挙げた場合による成分は、例としてのみ示され、本発明は、これらの使用に限定されないことを十分理解する必要がある。本発明の実施の際には、当該技術分野にて周知の他のこのような補助剤を使用してもよい。
【００６３】
そのような担体材料としては、無機担体材料のみでなく、有機担体材料も適切である。したがって、錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤及び硬カプセル剤のために、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用し得る。軟カプセル剤のための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオール（活性物質の性質に応じて）である。液剤及びシロップ剤の調製のための適切な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐薬のための適切な担体材料は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００６４】
医薬補助剤としては、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が想定される。
【００６５】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩又はそれらのインビボで切断可能なエステルは、非経口投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、例えば水又は等張の通常の塩溶液等の慣習的な薬剤により希釈される凍結乾燥物（lyophilisate）又は乾燥粉末として、注射用製剤に形成される。
【００６６】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩又はそれらのインビボで切断可能なエステルは、局所投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、軟膏、クリーム又はジェルのような製剤に形成される。
【００６７】
ヒト及びヒトではない哺乳動物の感染性疾患及び／又は炎症性疾患の予防及び治療のために、一日当たり約１０〜約２０００mg、特に約５０〜約１０００mgの用量が一般的であり、当業者は、用量が、哺乳動物の年齢及び病状、並びに予防又は治療すべき疾患の種類に依存するであろうことを理解している。一日用量は、一回量で投与しても、又は数回の用量に分割してもよい。平均約１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの一回量を想定し得る。
【００６８】
公知の化合物から、式Ｉの最終生成物に至る反応工程は、以下のスキーム１〜３にしたがって実施される。
【００６９】
【化２６】
2008530035.tif 000018
【００７０】
本発明の化合物は、クラリスロマイシンから出発して調製し得る。Ｒｐ1及びＲｐ2が、Ｈ、アセチル、ベンゾイル又は任意の他の適切なヒドロキシル保護基である式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の調製は、当該技術分野にて周知の方法で調製し得る（スキーム１）。Ｒｐ1及びＲｐ2が上記に定義したとおりである式ＩＩの化合物を得るために、市販されているクラリスロマイシンの２′−及び４″−ヒドロキシル基を、例えば、Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345及びKashimura et al., J. Antibiotics, 2001 , 54, 664-678に記載されている適切な酸無水物又は酸塩化物との反応により、連続的に又は同時に保護し得る。次に、式ＩＩの化合物を、例えば、Baker el al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345に記載されている方法と同様の方法で、式ＩＶの化合物に変換し得る。
【００７１】
式ＩＶの化合物の１２位のヒドロキシ基を、２−クロロ酢酸、ＤＣＣ及びＤＭＡＰで、又は例えば塩化メチレン等の塩素化溶媒中、２−クロロ無水酢酸、ピリジン、ＤＭＡＰで処理してエステル化する。次に、中間体Ｖを、アセトン中、例えばＤＢＵ等の塩基の存在下、適切な求核試薬Ｒ１Ｈで処理して、式ＶＩの化合物を得る（ここで、Ｒ１、Ｒｐ1及びＲｐ2は、上記に定義したとおりである）。Ｒ１の性質に応じて、式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物を、例えば塩化メチレン等の塩素化溶媒中、適切なカルボン酸（Ｒ１ＣＨ2ＣＯＯＨ）、ＤＣＣ及びＤＭＡＰと反応させて、式ＶＩの化合物を得ることによっても合成し得る。式ＶＩの化合物を、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、例えばＮａＨ又はカリウムtert-ブトキシド若しくはＬＤＡ等のアルカリ金属塩基で処理して、式ＶＩＩの化合物を、様々な比のジアステレオ異性体混合物として得る（スキーム１）。
【００７２】
Ｒ１、Ｒｐ1及びＲｐ2が、上記に定義したとおりである式ＶＩＩの化合物を、２０〜６０℃の範囲の温度で、２〜５日間、メタノールにより２′位にて脱保護して、式ＶＩＩＩの化合物を得る（スキーム２）。４″−ヒドロキシル基は、化合物を、還流しているメタノール中のＤＢＵで３〜１２時間処理して（J. Antibiotics, 2001 , 54(8), 664）、又はメタノール／ジクロロメタン中、硝酸グアニジン／グアニジニウムで処理して（Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627）、又はメタノール中の炭酸カリウムで、又はメタノール中のＭｅＯＮａの混合物で、好ましくは還流しているメタノール中のＤＢＵで、５〜７時間処理することにより脱保護されて、式ＶＩＩＩの化合物を得る。
【００７３】
代替的に、４″−ヒドロキシル基を脱保護するための上述した方法の一つを用いて、式ＶＩＩの化合物を２′−及び４″位で同時に脱保護して、式Ｉの化合物を得る（スキーム２）。
【００７４】
【化２７】
2008530035.tif 000019
【００７５】
Ｒ１がＳ−Ｒｐ3であり、Ｒｐ3が硫黄保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル又は４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルの場合、ＷＯ０３／０７２５８８に記載されている方法と同様の方法で、中間体ＶＩＩａを、モレキュラーシーブの存在下、ジスルフィド誘導体ＩＸに変換し、ここでＲｐ1及びＲｐ2は、上記に定義したとおりであり、Ｒｐ4は、例えば３−ニトロ−２−ピリジニル又はメチルである。
【００７６】
式ＩＸの化合物を、例えばアセトン水溶液、ジメチルホルムアミド水溶液、ジオキサン水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液、好ましくはジメチルホルムアミド水溶液のような溶媒中、０〜６０℃、好ましくは室温で、トリアルキルホスフィン（好ましくはトリブチルホスフィン）又はトリアリールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）のような還元剤で１分間〜１時間、好ましくは１５分間処理して、化合物Ｘを得る。化合物Ｘを、好ましくは単離せずに、同一の溶媒系内で、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇの化合物で直接処理して式ＶＩＩの化合物を得、ここでＱ及びＸは、以前に定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであるか、又はＸがカルボニル若しくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である。反応は、例えば炭酸アルカリ金属若しくは炭酸水素等の塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン若しくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、０〜５０℃間の温度、好ましくは２０℃で実施することが好ましい。反応混合物に触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを加えると有利であり得る。
【００７７】
【化２８】
2008530035.tif 000020
【００７８】
以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供され、本発明の範囲をいずれかに限定するものとして解釈するべきではない。
【００７９】
一般的な注釈：ＭＳスペクトルは、（Ａ）Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱシステム、及び（Ｂ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｃａｐ−ＬＣを搭載したＱ−Ｔｏｆ−Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＧ）を用いて測定した。正確な質量測定のために、ナノロックマス（ｎａｎｏ  ｌｏｃｋ  ｍａｓｓ）ＥＳＩ源を使用した。正確な質量は、４桁の十進数字で提供される。最終生成物のＨＰＬＣ精製は、以下のシステムを用いて行った：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、５０×２０mm；プレカラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、１０×２０mm；流速：３０ml／分；注入：５００μl；検出：ＥＬＳＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：線形１０〜９５％アセトニトリル、４分にて。略語：ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデカン；ＤＣＭは、ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＥＤＣ・ＨＣｌは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；ｍＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸；ＫＯｔＢｕは、カリウムtert-ブチラート；ＭＳは、質量分析；ＮＭＲは、核磁気共鳴；ＩＳＰは、イオンスプレー。
【００８０】
実施例１
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−３−［［２−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオ］−１１−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−９−［［３，４，６−トリデオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−フロ［２，３−ｃ］オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン（Ｉ−１）、Ｒ１が［２−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオである式Ｉの化合物の調製。
【００８１】
Ａ］２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（ＩＩ−１）（Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式ＩＩの化合物）の調製
【００８２】
クラリスロマイシン２５ｇ（３３．４mmol）及びＤＭＡＰ１．６３ｇ（１３．４mmol）のＤＣＭ５０mlの溶液に、無水酢酸１１ml（１１７mmol）を一回で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、十分な０．２Ｎ  ＮａＯＨ中に注いで、ｐΗ値８〜９を得た後、抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を熱酢酸エチルから結晶化させて、無色結晶２４．３ｇ（８７％）を与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：８３２．５［ＭＨ］+。
【００８３】
Ｂ］２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ，１１，１２カルボナート（ＩＩＩ−１）（Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式ＩＩＩの化合物）の調製
【００８４】
２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ  ２４．３ｇ（２９．２mmol）をアルゴン下にて−４５℃でＴＨＦ５００mlに溶解し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液２９．２ml（２９．２mmol）で一滴ずつ、１５分間かけて処理した。２０分後、−４５℃にて、カルボニルジイミダゾール１６．２４ｇ（１００．１mmol）を３部にて５分間かけて加えた。反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌した後、１５分間で０℃に暖め、０℃で２．５時間保持した。
【００８５】
反応混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及び水（１：１）で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％アンモニア水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、無色固体２３．５７ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：８５８．６［ＭＨ］+。
【００８６】
Ｃ］２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（ＩＶ−１）（Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式ＩＶの化合物）の調製
【００８７】
トルエン５００mlに溶解した、２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ，１１，１２カルボナート２３．５ｇ（２７．４７mmol）及びＤＢＵ１０．２５ml（６８．７mmol）を、還流温度で１．５時間加熱し、室温に冷却し、０．５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、無色固体１８．４３ｇ（８６％）を与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：８１４．５［ＭＨ］+。
【００８８】
Ｄ］１０，１１−ジデヒドロ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ，２′，４″−ジアセテート−１２−（クロロアセテート）（Ｖ−Ｉ）（Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式Ｖの化合物）の調製
【００８９】
２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−１０，１１−ジデヒドロ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ  ６４．０ｇ（７８．６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン３．８４ｇ（３１．４mmol）及びピリジン１２．５ｇのジクロロメタン６００ml中の溶液に、無水クロロ酢酸（１５７．３mmol）２６．９ｇのジクロロメタン２５０ml中の溶液を、窒素下で２時間かけて滴加した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｎ  ＮａＯＨ中に注いで、ｐＨ値８〜９を得、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水、０．５Ｎ  ＮａＨ2ＰＯ4で２回、水及びブラインで２回、連続して洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させ粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテルを加え、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過して、表題の化合物（５７．５ｇ、８２％）を薄茶色固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９０．３［Ｍ］+。
【００９０】
Ｅ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式ＶＩの化合物）（ＶＩ−１）の調製
【００９１】
実施例１の工程Ｄの化合物９．７９ｇ（１０．９９mmol）をアルゴン下でアセトン３７０mlに溶解し、ＤＢＵ１．７３ml（１１．５４mmol）、ヨウ化ナトリウム８２．４mg（０．５５mmol）及び（６−アミノ−９Ｈ−プリン）−１−エタンチオール２．４３ｇ（１２．４mmol）（ＷＯ０２１６３８０）を加えた。反応混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を５％ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3  ９８：２：０．０１→９０：１０：０．０１）で精製して、薄茶色泡状体６．８５ｇ（５９．４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０５０．４［ＭＨ］+；５２６．４［ＭＨ２］++）。
【００９２】
Ｆ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がアセチルである、式ＶＩＩの化合物）（ＶＩＩ−１）の調製
【００９３】
実施例１の工程Ｅの化合物６．８９ｇ（６．５７mmol）を、アルゴン下でＤＭＦ４０mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム０．３７ｇ（５５〜６５％；８．５４mmol）を加えて、混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。すぐに、０．５Ｎ  ＫＨ２ＰＯ4水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ3水溶液１５０mlで２回、ブライン１５０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物７．０５ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０５０．３［ＭＨ］+；５２６．２［ＭＨ２］++）。
【００９４】
Ｇ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオである式Ｉの化合物）（Ｉ−１）の調製
【００９５】
実施例１の工程Ｆの粗化合物７．０ｇ（６．５mmol）をメタノール２００mlに溶解し、ＤＢＵ４．９９ml（３３．４mmol）を加えた。混合物をアルゴン下で７時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層を５％ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3  ９５：５：０．０１→８５：１５：０．０１）で精製して、表題の化合物４．５０ｇ（６９．９％）を、単一のジアステレオ異性体として、無色固体として得た。
【００９６】
【表４】
2008530035.tif 000021
【００９７】
実施例２
Ｒ１が［２−［［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メトキシ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−２）の調製
【００９８】
Ａ］酢酸２−［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ］−エチルエステルの調製
【００９９】
アルゴン下で０℃に保持した３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．０ｇ（８．３９mmol）のＤＭＦ２０ml中の溶液に、カリウムtert-ブトキシド０．９４ｇ（８．３９mmol）を加えた。溶液を室温に暖め、１時間後、（２−アセトキシエトキシ）メチルブロミド１．７４ｇ（８．８mmol）のＤＭＦ５ml中の溶液を、３０分間かけて滴加した。反応物を室温で２０時間撹拌した後、氷水７５mlに注いだ。混合物を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５及び９／１）で精製して、所望の生成物０．８１ｇ（４１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２３６．２［ＭＨ］+。
【０１００】
Ｂ］２−［（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ］−エタノールの調製
【０１０１】
酢酸２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エチルエステル０．７９ｇ（３．３６mmol）をメタノール１０mlに溶解し、ナトリウムメトキシド１０mg（１．８５mmol）を加えた。混合物を、室温で３時間撹拌した。橙色混合物を真空中で濃縮して、粗生成物０．６４ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）：１９３．２、１６３．２、１４８．２、１３３．２。
【０１０２】
Ｃ］３−（２−クロロ−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
【０１０３】
アルゴン下で保持した２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エタノール０．６３ｇ（３．２６mmol）及びトリフェニルホスフィン１．７１ｇ（６．５２mmol）の１０mlピリジン懸濁液に、ＣＣｌ４０．３２ml（３．３２mmol）を１０分間かけて滴加した。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯΗ  ９／１）で精製し、ジエチルエーテルで粉砕して、茶色固体０．７ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．１［ＭＨ］+。
【０１０４】
Ｄ］チオ酢酸，Ｓ−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］エステルの調製
【０１０５】
３−（２−クロロ−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．７ｇ（３．３mmol）及びチオ酢酸カリウム３７８mg（３．３mmol）の１５mlアセトン懸濁液を、１２時加熱還流した。橙色懸濁液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１０％、ＤＣＭ中メタノール）で精製して、所望の生成物３８０mg（４６％）を得た。
【０１０６】
【表５】
2008530035.tif 000022
【０１０７】
Ｅ］２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エタンチオール
【０１０８】
チオ酢酸，Ｓ−［２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エチル］エステル３７０mg（１．４７mmol）を、脱気したメタノール１０mlに溶解し、アルゴン下で保持した。アンモニアを溶液中に５分間バブリングし、内部温度を４０℃に上昇させた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌し、濃縮して、６０℃で真空乾燥して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１０．２［ＭＨ］+
【０１０９】
２−（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）−エタンチオール及びＶ−１から出発して、実施例１の工程Ｅ〜Ｇにしたがって、表題の化合物Ｉ−２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９７８．５２３８。
【０１１０】
実施例３
Ｒ１が［３−［キノリン−６−イル］プロピル］チオである式Ｉの化合物（Ｉ−３）の調製
【０１１１】
Ａ］６−（３−クロロ−プロピル）−キノリンの調製
【０１１２】
３−キノリン−６−イル−プロパン−１−オール０．５２ｇ（２．７７mmol）を塩化チオニル５．５mlに溶解し、５０分間で７０℃に加熱した。水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、茶色油状物０．４１ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０６．２［ＭＨ］+
【０１１３】
Ｂ］チオ酢酸Ｓ−（３−キノリン−６−イル−プロピル）エステルの調製
【０１１４】
６−（３−クロロ−プロピル）−キノリン０．４１ｇ（２．０mmol）及びチオ酢酸カリウム２８７mg（２．５mmol）のアセトン８ml中の溶液を、８時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜２％、ＤＣＭ中メタノール）で精製して、暗橙色油状物３５３mg（７１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：２４６．３［ＭＨ］+
【０１１５】
Ｃ］３−キノリン−６−イル−プロパン−１−チオールの調製
【０１１６】
チオ酢酸Ｓ−（３−キノリン−６−イル−プロピル）エステル４５０mg（１．８３mmol）を、脱気したメタノール１５mlに溶解し、アルゴン下で保持した。アンモニアを溶液中に５分間バブリングし、内部温度を４０℃に上昇させた。得られた溶液を室温で６０分間撹拌し、濃縮し、６０℃で真空乾燥して、所望の生成物２８８mg（７７％）を得た。
【０１１７】
【表６】
2008530035.tif 000023
【０１１８】
３−キノリン−６−イル−プロパン−１−チオール及びＶ−１から出発して、実施例１の工程Ｅ〜Ｇにしたがって、表題の化合物Ｉ−３を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９７２．５３８８。
【０１１９】
実施例４
（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１１−［［２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ−ヘキソピラノシル］オキシ］−１５−エチルデカヒドロ−８−メトキシ−４，６，８，１０，１２，１５ａ−ヘキサメチル−３−［［２−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］チオ］−９−［［３，４，６−トリ−デオキシ−３−（ジメチルアミノ）−β−Ｄ−キシロ−ヘキソピラノシル］オキシ］−２Ｈ−フロ［２．３−ｃ］オキサシクロテトラデシン−２，５，１３（３Ｈ，６Ｈ）−トリオン（Ｉ−４）、Ｒ１が［２−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］チオである、式Ｉの化合物の調製
【０１２０】
Ａ］３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
【０１２１】
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン６．５ｇ（５４．５６mmol）をアルゴン下で、ＤＭＦ１００mlに溶解し、氷浴内で０℃に冷却した。水素化ナトリウム４．６ｇ（１０９．１mmol）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１−ブロモ−２−クロロエタン９ml（１０９．１mmol）のＤＭＦ３０ml中の溶液を１時間で加えて、溶液を室温で２０時間撹拌した。茶色溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を一緒にして、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させて、黄色油状物を得与えた。油状物を３回温かいヘプタン５０mlと共に撹拌した。ヘプタンをデカントし、樹状画分（tree  fraction）をプールして、蒸発させて薄黄色結晶２．０８ｇを得た。
【０１２２】
【表７】
2008530035.tif 000024
【０１２３】
Ｂ］Ｒｐ3が（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素である、式ＶＩＩａの化合物（ＶＩＩａ−４）の調製
【０１２４】
化合物Ｉ−１０  ２．０ｇ（２．１６mmol）をＤＣＭ５０mlに溶解し、無水酢酸０．２２ml（２．４mmol）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄茶色泡状体２．１７ｇを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：９６７．３［ＭＨ］+。
【０１２５】
Ｃ］Ｒｐ4がメチルであり、Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素である、式ＩＸの化合物（ＩＸ−４）の調製
【０１２６】
実施例４、工程Ｂの生成物２．１７ｇ（２．２５mmol）を、ＤＣＭ５０mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。混合物にジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボラート８８０mg（４．４９mmol）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％）２０ml及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄茶色泡状体１．６２ｇを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：８９３．１［ＭＨ］+。
【０１２７】
Ｄ］Ｒ１が［２−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］チオであり、Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素である、式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩ−４）の調製
【０１２８】
実施例４の工程Ｃの生成物０．６０ｇ（０．０７mmol）をＤＭＦ１ml及び水１滴に溶解した溶液に、トリブチルホスフィン１７μl（０．０７mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、溶液に３−（２−クロロエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１２．２mg（０．０７mmol）、ＤＢＵ（０．０７mmol）１０μl及び幾分かのヨウ化ナトリウムを加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（３％）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物１５０mgを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：９９２．３（［ＭＨ］+；４９７．１（［ＭＨ２］++）。
【０１２９】
Ｅ］Ｒ１が［２−［３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−４）の調製
【０１３０】
実施例４の工程Ｄの粗生成物（１５０mg）を、メタノール３mlに溶解し、室温で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をΗＰＬＣで精製して、所望の生成物２２．２mg（３５％）を、単一のジアステレオ異性体として、白色固体として得た。
【０１３１】
【表８】
2008530035.tif 000025
【０１３２】
実施例５
Ａ］６−（３−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンの調製
【０１３３】
フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン４．０ｇ（２７mmol）のクロロホルム１０ml中の懸濁液に、３−アミノプロパノール２．０３ｇ（２７mmol）のクロロホルム７ml中の溶液を加えて、混合物を３０分間加熱還流した。すぐに、溶媒をゆっくりと蒸発させ、真空を維持しながら、混合物を徐々に１５０〜１６０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、茶色粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １５：１）で精製して、所望の生成物３．９ｇ（７０％）を白色粉末として得た。
【０１３４】
【表９】
2008530035.tif 000026
【０１３５】
Ｂ］６−（３−ブロモプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオンの調製
【０１３６】
６−（３−ヒドロキシプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン０．８１３ｇ（３．９４mmol）のアセトニトリル１０ml中の溶液に、ＰＢｒ３０．８５４ｇ（３．１５mmol）を滴加して、混合物を２時間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残留物に冷水６mlを加えた。沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物０．７１ｇ（７１％）を薄黄色粉末として得た。
【０１３７】
【表１０】
2008530035.tif 000027
【０１３８】
６−（３−ブロモプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Η）−ジオン及びＩＸ−４（Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素であり、Ｒｐ4がメチルである式ＩＸの化合物）から出発して、実施例４の工程Ｄ〜Ｅにしたがって、表題の化合物Ｉ−５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９９１．５０５１。
【０１３９】
実施例６
Ｒ１が［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］チオである式Ｉの化合物（Ｉ−６）の調製
【０１４０】
Ａ］２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミドの調製
【０１４１】
２−（アミノメチル）ピリジン０．５ｇ（４．６mmol）のアセトン１０ml中の溶液に、０℃で炭酸カリウム１．２７ｇ（９．２mmol）及び２−クロロアセチルクロリド０．５７ｇ（５．１mmol）を加えた。出発物質が全く残留しなくなるまで、反応物を０℃で撹拌した後、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（飽和）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を直接、次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：１８５．２１（［ＭＨ］+）。
【０１４２】
Ｂ］Ｒ１が［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］チオであり、Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素である、式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩ−６）の調製
【０１４３】
実施例４の工程Ｃの生成物０．５０ｇ（０．０６mmol）をＤＭＦ１０ml及び水１滴に溶解した溶液に、トリブチルホスフィン２７．７μl（０．１１mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ＤＭＦ１mlに溶解した２−クロロ−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−アセトアミド１０．３mg（０．０６mmol）、ＤＢＵ８．４μl（０．０６mmol）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを、溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り上げた。有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（５％）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3  ９８：２：０．０１）で精製して、所望の生成物３６mgを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９９５．３１（［ＭＨ］+）。
【０１４４】
Ｃ］Ｒ１が［２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］−２−オキソエチル］チオである式Ｉの化合物の調製
【０１４５】
化合物ＶＩＩ−６  ３４mg（０．０３mmol）をメタノール１０mlに溶解し、室温で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１６mg（４９％）を、単一のジアステレオ異性体として、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９５１．５１０１。
【０１４６】
実施例７
Ｒ１が［３−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル］スルホニルである式Ｉの化合物（Ｉ−７）の調製
【０１４７】
Ｉ−１６（Ｒ１が［３−［６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル］プロピル］チオ）である式Ｉの化合物）６７mg（０．０７mmol）の２mlＤＣＭ中の溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム４０mg（０．４８mmol）及びｍＣＰＢＡ５９mg（０．２４mmol）を加えた。混合物を０℃で２時間、５〜１０℃で３時間撹拌して、ピロ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％）５mlを加えて、室温で更に１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物８mgを、単一のジアステレオ異性体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：１０１２．４（［ＭＨ］+；５０７．１（［ＭＨ２］++）
【０１４８】
実施例８
Ｒ１が［２−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］エチル］チオである式Ｉの化合物（Ｉ−８）の調製
【０１４９】
Ａ］Ｒ１が（２−アミノエチル）チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がベンゾイルである、式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩ−８）の調製
【０１５０】
アルゴン下で−１０℃に保持した、Ｒ１が［２−［［（１，１ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がベンゾイルである、式ＶＩＩの化合物（ＷＯ０３０７２５８８）１．０ｇ（０．８７mmol）のＤＣＭ５０ml中の溶液に、２，６−ルチジン１．５１ml（１２．９mmol）及びトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホナート１．５６ml（８．６５mmol）を加え、混合物を−１０℃から０℃へと２時間撹拌した。溶液をＫ２ＣＯ３水溶液（５％）中に注ぎ、層を分離した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＴＨＦ２０mlに０℃で溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１Ｍ）１．３mlを加えた。得られた混合物を室温に暖めた。２４時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を精製せずに、次の工程に使用した。
【０１５１】
Ｂ］Ｒ１が［２−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がベンゾイルである、式ＶＩＩの化合物の調製
【０１５２】
ニコチン酸１１．５mg（０．０９mmol）、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート４６．６mg（０．０９mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン４３．８μl（０．２６mmol）のＴＨＦ１０ml中の溶液を、室温で１５分間撹拌した。実施例８の工程Ａの生成物９０mg（０．０９mmol）のＴＨＦ５ml中の溶液を混合物に加え、反応物を室温で週末に亘り撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、第一カラム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９８：２、第二カラムＤＣＭ：アセトン９：１）で精製して、所望の生成物７７mg（７７％）を非晶質固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：５８１．６（［ＭＨ２］++）。
【０１５３】
Ｃ］Ｒ１が［２−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−８）の調製
【０１５４】
実施例８の工程Ｂの生成物７７mg（０．０７mmol）及びＤＢＵ４９μl（０．３３mmol）のメタノール１０ml中の溶液を、５日間７５℃に加熱した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１６mg（２５％）を、単一のジアステレオ異性体として、白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９５３．３（［ＭＨ］+；４７７．６（［ＭＨ２］++）。
【０１５５】
実施例９
Ｒ１が［２−［（１Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−９）の調製
【０１５６】
Ａ］Ｒ１が［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物
【０１５７】
Ｒ１が［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ2がベンゾイルである式ＶＩＩの化合物（ＷＯ０３０７２５８８）０．５ｇ（０．４３mmol）及びＤＢＵ０．３２ml（２．１６mmol）のメタノール１０ml中の溶液を、５日間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を直接、次の工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：９４８．５（［ＭＨ］+）。
【０１５８】
Ｂ］Ｒ１が（２−アミノエチル）チオである式Ｉの化合物の調製
【０１５９】
実施例８の工程Ａに記載した手順にしたがって、実施例９の工程Ａの生成物から、所望の生成物を得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。
【０１６０】
Ｃ］Ｒ１が［２−［（１Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−９）の調製
【０１６１】
実施例９の工程Ｂの粗生成物３５０mgのアセトニトリル１５ml中の溶液に、トリエチルアミン６９μl及び６−クロロプリン７０mgを加えた。混合物を４日間加熱還流した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を単一のジアステレオマーとして得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：９６６．６（［ＭＨ］+；４８４．１（［ＭＨ２］++）。      
【０１６２】
表４に列挙した以下の生成物は、上述した実施例にしたがって調製した：
【０１６３】
【表１１】
2008530035.tif 000028
【０１６４】
実施例３２
Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−３２）の調製
【０１６５】
Ａ］６−アミノ−８−ブロモ−９−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリンの調製
【０１６６】
６−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン１０ｇ（５５．８mmol）の、０．５Ｍ  ＣＨ3ＣＯＯＮａ／ＣＨ3ＣＯＯＨ緩衝液（ｐＨ４）２００ml中の溶液に、臭素４mlを加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。沈殿を単離して、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて、所望の生成物６．１３ｇ（４３％）を得た。
【０１６７】
Ｂ］６−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリンの調製
【０１６８】
６−アミノ−８−ブロモ−９−（２−ヒドロキシエチル）−９Ｈ−プリン０．３８７ｇ（１．５mmol）及び３−ピコリルアミン０．４５６ｇ（４．２mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、１５０℃に加熱した。反応が完了した後（〜５時間）、反応混合物を水で希釈して、生成物を沈殿させた。沈殿を単離して、水及びジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物０．３７２ｇ（８７％）を得た。
【０１６９】
Ｂ］６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリンの調製
【０１７０】
６−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）−８−［（３−ピリジニル−メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン３５０mg（１．２２mmol）及び塩化チオニル２mlの混合物を、５０℃で撹拌した。反応の完了後（〜３時間）、混合物を真空中で濃縮し、続いて水で希釈し、ｐΗをアンモニアでｐΗ７に調整した。沈殿を単離して、水、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物１９７mg（５３％）を得た。
【０１７１】
【表１２】
2008530035.tif 000029
【０１７２】
６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−［（３−ピリジニル−メチル）アミノ］−９Ｈ−プリン及びＩＸ−４（Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素であり、Ｒｐ4がメチルである式ＩＸの化合物）から出発して、実施例４の工程Ｄ〜Ｅにしたがって、表題の化合物Ｉ−３２を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：１０７０．５７０１。
【０１７３】
実施例３３
Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−３３）の調製
【０１７４】
Ａ］（２−クロロエチル）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アミンの調製
【０１７５】
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシアニリン（J. Org. Chem. 2005, 70, 1050)２．１５ｇ（１０．４mmol）のメタノール１００ml中の溶液に、クロロアセトアルデヒド溶液（水中５５％）２．０ｇ（１４．１mmol）、ＮａＢＨ3ＣＮ３．９ｇ（６２．６mmol）及び酢酸０．５mlを加えた。反応物を１５℃で一夜撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン１２０ml中に取り上げ、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１００：１、次いで１５：１）で精製して、所望の生成物１．７８ｇ（６３．５％）を黄色油状物として得た。
【０１７６】
【表１３】
2008530035.tif 000030
【０１７７】
（２−クロロエチル）（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アミン及びＩＸ−４（Ｒｐ1がアセチルであり、Ｒｐ2が水素であり、Ｒｐ4がメチルである式ＩＸの化合物）から出発して、実施例４の工程Ｄ〜Ｅにしたがって、表題の化合物Ｉ−３３を調製した。
【０１７８】
実施例３４
Ｒ１が［２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］チオである、式Ｉの化合物（Ｉ−３４）の調製
【０１７９】
Ｂ］Ｒ１が［２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］エチル］チオであり、Ｒｐ1及びＲｐ２がベンゾイルである、式ＶＩＩの化合物の調製
【０１８０】
実施例８の工程Ａの生成物１６３mg（０．１５mmol）の、メタノール３ml中の溶液に、４−ピリジンカルバルデヒド０．０１４６ml（０．１５mmol）、酢酸０．０４４２ml及びＮａＢＨ3ＣＮ  ７．８mgを加えた。混合物を室温で一夜撹拌した後、次いで酢酸エチル３０mlで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ3  １００：０：０．０１→９６：４：０．０１）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０１８１】
実施例３４の工程Ａの生成物から出発して、実施例８の工程Ｃにしたがって表題の化合物Ｉ−３４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：９３７．５３００。
【０１８２】
実施例３５
好中球エラスターゼ産生の調節
Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅカラムにヘパリン添加全血を適用して、遠心分離により顆粒球を収集することによって、ヒト好中球を単離した。以後、試験化合物と称する本発明の化合物（式Ｉの化合物）の活性を、試験化合物（５０μM）を２．５％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン及び０．８mM  ＳＡＡＶＮＡを含有する標準的なリン酸緩衝生理食塩水中で、サイトカラシンＢ（５mg／Ｌ）及び約１０６の好中球と混合することにより確立した。反応混合物の全容積は、０．８mlであり、特定した濃度は、混合物中の最終濃度である。３７℃／５％ＣＯ2で１０分間インキュベートした後、ｆＭＬＰ（０．１μM）を加えて反応を開始させ、混合物を３７℃／５％ＣＯ2で３０分間インキュベートした後、４０５ｎｍにおける吸収を測定する。３人の異なるドナーからの血液由来の好中球製剤を、並行して使用した。全サンプルを２回測定した。結果を、好中球の活性の抑制％として、以下の表５に示す。
【０１８３】
【表１４】
2008530035.tif 000031
【０１８４】
実施例３６
ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害
ヒト血小板からホスホジエステラーゼ３を単離した（Weishaar, R.E., Burrows, S.D., Kobylarz, D. C, Quade, M.M. and Evans, D. B. (1986), Biochem. Pharmacol., 35. : 787）。４０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、３mM  ＭｇＣｌ2、１mM  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、２００mM  ＮＨ4Ｃｌ、０．１μM  ｃＡＭＰ及び０．１μCi［3Ｈ］ｃＡＭＰを含有する緩衝液に、試験化合物、参照化合物又は水（対照）を加える。
【０１８５】
その後、酵素（最終量は、単離の効率に依存する）を加えて反応を開始させ、混合物を３０℃で３０分間インキュベートする。基礎的な対照測定のために、反応混合物から酵素を除外する。インキュベーションの後、プレートを６０℃で３分間加熱して反応を停止させ、その後ＳＰＡビーズを加える。２２℃での振とう下で２０分後、シンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、［3Ｈ］５′ＡＭＰ量を定量化する。データを使用してＩＣ50値を計算し、表６に纏めた。
【０１８６】
【表１５】
2008530035.tif 000032
【０１８７】
実施例３７
ホスホジエステラーゼ４（ＴＤＥ４）の阻害
ヒト単球（Ｕ−９３７細胞）からホスホジエステラーゼ４を単離した（Torphy, T.J., Zhou, H.L. and Cieslinski, L.B. (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther., 263 : 1195）。４０mM  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、３mM  ＭｇＣｌ2、１mM  ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、２００mM  ＮＨ4Ｃｌ、１μM  ｃＡＭＰ及び０．１μCi［3Ｈ］ｃＡＭＰを含有する緩衝液に、試験化合物、参照化合物又は水（対照）を加える。
【０１８８】
その後、酵素（最終量は、単離の効率に依存する）を加えて反応を開始させ、混合物を３０℃で３０分間インキュベートする。基礎的な対照測定のために、反応混合物から酵素を除外する。インキュベーションの後、プレートを６０℃で３分間加熱して反応を停止させ、その後ＳＰＡビーズを加える。２２℃での振とう下で２０分後、シンチレーション計数器（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ，Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて［3Ｈ］５′ＡＭＰ量を定量化する。データを使用してＩＣ50値を計算し、表７に纏めた。
【０１８９】
【表１６】
2008530035.tif 000033
【０１９０】
実施例Ａ
以下の組成のクリーム（ｏ／ｗ）を、通常の方法で製造した：
【０１９１】
【表１７】
2008530035.tif 000034
【０１９２】
実施例Ｂ
以下の組成の軟膏（ｗ／ｏ）を、通常の方法で製造した：
【０１９３】
【表１８】
2008530035.tif 000035
【０１９４】
実施例Ｃ
以下の組成のエタノールゲルを、当業者に馴染みのある手順を用いて製造した：
【０１９５】
【表１９】
2008530035.tif 000036
【国際調査報告】
2008530035.tif 000054
2008530035.tif 000055
2008530035.tif 000056