(57)【要約】本明細書において、サーチュイン（例えばＳＩＲＴ１またはＳｉｒ２など）の活性またはレベルをモジュレートすることにより、紅潮および／または体重増加を、処置するか、そして／または予防するための組成物、ならびにその使用を、提供する。例示的な実施形態としては、薬物誘発性体重増加および／または薬物誘発性紅潮に対して反対作用を行なうための、サーチュイン活性化化合物を含有する組成物、およびその使用が、挙げられる。
2008528510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のサーチュイン活性化化合物を、その必要がある被験体に投与することを含む、薬物誘発性体重増加を処置または予防する方法。
【請求項２】
前記体重増加が糖尿病処置薬の投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記糖尿病処置薬が、以下：スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチナイド、ナテグリニド、レパグリニドまたはインスリンの少なくとも１種類である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記体重増加が抗鬱薬の投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記抗鬱薬が、以下：三環系抗鬱薬、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチンまたはミルタザピンの少なくとも１種類である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記体重増加がステロイドまたはホルモンの投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記体重増加がβ遮断薬の投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記体重増加がα遮断薬の投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記体重増加が避妊薬の投与と関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記サーチュイン活性化化合物が、式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６からなる群より選択される式を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記サーチュイン活性化化合物が、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物および少なくとも１種類の体重増加を誘発する薬物を含む組成物。
【請求項１４】
治療有効量のサーチュイン活性化化合物を、その必要がある被験体に投与することを含む、紅潮を処置または予防する方法。
【請求項１５】
前記紅潮が薬物誘発性紅潮である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記紅潮が化学療法薬の投与と関連している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記紅潮がニコチン酸の投与と関連している、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記サーチュイン活性化化合物が、式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６からなる群より選択される式を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記サーチュイン活性化化合物が、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記被験体がヒトである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６４５，９６２号（２００５年１月２１日出願）および同第６０／６４５，９１６号（２００５年１月２０日出願出願）に対する優先権を主張し、これらの米国出願は、本明細書によってその全体が参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
遺伝子のサイレント情報調節因子（Ｓｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）（ＳＩＲ）ファミリーは、古細菌から種々の真核生物までの範囲にわたる生物体のゲノム内に存在する高度に保存された遺伝子群を表す（非特許文献１）。コードされたＳＩＲタンパク質は、ジーンサイレンシングの調節からＤＮＡ修復までの多様なプロセスに関与している。ＳＩＲ２遺伝子ファミリーの構成員にコードされるタンパク質は、２５０個のアミノ酸コアドメインにおいて高度な配列保存を示す。このファミリーの充分キャラクタライズされた遺伝子はＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  ＳＩＲ２であり、これは、酵母交配型、テロメア位置効果および細胞加齢を特定する情報を含むＨＭ遺伝子座のサイレンシングに関与している（非特許文献２；Ｇｕａｒｅｎｔｅ，１９９９；Ｓｈｏｒｅ，２０００）。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストン脱アセチル化酵素のファミリーに属する（非特許文献３；Ｓｈｏｒｅ，２０００に概説）。Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍのＳｉｒ２ホモログであるＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとしての機能を果たす（ＴｓａｎｇおよびＥｓｃａｌａｎｔｅ−Ｓｅｍｅｒｅｎａ，１９９８）。
【０００３】
Ｓｉｒ２タンパク質は、脱アセチル化酵素であり、ＮＡＤを補因子として利用する（非特許文献４；非特許文献５；Ｍｏａｚｅｄ，２００１；Ｔａｎｎｅｒら，２０００；ＴａｎｎｙおよびＭｏａｚｅｄ，２００１）。他の脱アセチル化酵素と異なり、これらの多くは、ジーンサイレンシングに関与しており、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に対して非感受性である（非特許文献４；非特許文献５；Ｌａｎｄｒｙら，２０００ａ）。
【０００４】
Ｓｉｒ２によるアセチル−リシンの脱アセチル化は、ＮＡＤの加水分解と密接にカップリングしており、ニコチンアミドおよび新規なアセチル−ＡＤＰリボース化合物（１−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース）を生成させる（Ｔａｎｎｅｒら，２０００；Ｌａｎｄｒｙら，２０００ｂ；ＴａｎｎｙおよびＭｏａｚｅｄ，２００１）。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素活性は、その生物学的役割を酵母内での細胞性代謝と関連させ得るその機能に不可欠である（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；Ｌｉｎら，２０００）。哺乳動物のＳｉｒ２ホモログは、ＮＡＤ依存性ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する（非特許文献４；非特許文献５）。Ｓｉｒ２媒介性機能に関する情報のほとんどは、酵母での研究に由来するものである（Ｇａｒｔｅｎｂｅｒｇ，２０００；Ｇｏｔｔｓｃｈｌｉｎｇ，２０００）。
【０００５】
生化学研究により、Ｓｉｒ２は、ヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端テイルを容易に脱アセチル化し、１−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースおよびニコチンアミドの形成をもたらし得ることが示されている。さらなるＳＩＲ２コピーを有する系統は、ｒＤＮＡサイレンシングの増大および３０％長い寿命を示す。最近、さらなるｓｉｒ−２．１（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＳＩＲ２ホモログ）コピーは、該生物体において寿命を大きく延長させることが示された。これは、加齢のＳＩＲ２依存性調節経路が、進化において早期に生成され、充分保存されることを示唆する。また、酵母の寿命も後生動物と同様、カロリー制限と似た介入によって延長される。グルコース応答性ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’−一リン酸塩）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる変異により、野生型細胞において寿命が延長されるが、変異型ｓｉｒ２系統では延長されず、これは、ＳＩＲ２が、カロリー制限経路の重要な下流成分であることを示す。
【０００６】
最近、ＳＩＲタンパク質の小分子活性化剤および阻害剤がいくつか報告され（例えば、特許文献１および特許文献２ならびに特許文献３および特許文献４を参照）、このような化合物の使用がいくつか特定されている。例えば、ＳＩＲタンパク質の小分子活性化剤は、酵母細胞および培養ヒト細胞において寿命を延長させること、ならびにヒト細胞においてＳＩＲタンパク質活性を活性化することが示された（前掲）。さらに、小分子ＳＩＲ活性化剤は、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒにおいて、カロリー制限を模倣し、寿命を延長させることが示された（前掲）。したがって、ＳＩＲタンパク質の活性化剤は、真核生物細胞におけるカロリー制限の効果の模倣、および加齢関連疾患、例えば、脳卒中、心血管疾患、関節炎、高血圧またはアルツハイマー病などの処置に有用であり得る（前掲）。さらに、ＳＩＲタンパク質の小分子活性化剤であるレスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノールおよびケルセチンは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて脂肪動員を促進させること、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて脂肪蓄積を抑制すること、哺乳動物細胞において脂肪動員を刺激すること、および哺乳動物細胞において脂肪生成を阻害することが示された（例えば、特許文献５および特許文献６参照）。同様に、ＳＩＲタンパク質の阻害剤であるニコチンアミドは、脂肪蓄積を促進させることが示された（前掲）。さらに、レスベラトロールは、インスリン抵抗性細胞においてインスリン感受性を少なくとも一部回復させることが示された（前掲）。したがって、ＳＩＲタンパク質の活性化剤はまた、インスリン抵抗性障害の処置または予防に有用でもあり得、減量または体重増加の抑制と関連する使用が提案されている（前掲）。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６に示された方法および結果のある特定の詳細事項を、ＳＩＲの活性化剤および阻害剤の構造および活性のためのさらなる補足として、およびその例示のため、本開示の図面および実験セクションに示す。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／０１３６５３７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００９６２５６号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／００２５５５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／００２６７２号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０１７１０２７号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０６５６６７号パンフレット
【非特許文献１】Ｆｒｙｅ，Ｒ．Ａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｉｍｍｕｎ，２０００年，第２７３号，ｐ．７９３−８
【非特許文献２】Ｋａｅｂｅｒｌｅｉｎら，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ，１９９９年，第１３号，ｐ．２５７０−８０
【非特許文献３】Ｇｕａｒｅｎｔｅ，Ｌ．＆Ｋｅｎｙｏｎ，Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ，２０００年，第４０８号，ｐ．２５５−６２
【非特許文献４】Ｉｍａｉら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００年，第４０３号，ｐ．７９５−８００
【非特許文献５】Ｓｍｉｔｈら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，２０００年，第９７号，ｐ．６６５８−６３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（概要）
一態様において、本発明は、紅潮および／またはのぼせを処置または予防するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を、その必要がある被験体に投与することを含んでよい。一実施形態において、紅潮は、閉経期と関連し得る。かかる実施形態において、被験体は、閉経期または閉経後の女性であり得る。別の実施形態において、紅潮は、薬物誘発性紅潮であり得る。一実施形態において、紅潮は、ラロキシフェンの投与と関連し得る。別の実施形態において、紅潮は、抗鬱薬または抗精神病剤の投与と関連する。かかる実施形態において、抗鬱薬または抗精神病剤は、以下：セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ２受容体拮抗剤、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン作用性受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗剤、ＮＫ−１受容体拮抗剤、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗剤、Ｄ４受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤、ＣＲＦ拮抗剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または鎮静催眠薬の１種類以上であり得る。紅潮を誘発し得る例示的なセロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、フルオキセチノイド（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｏｉｄ）、ネファゾドノイド（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｏｉｄ）、デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンが挙げられる。紅潮を誘発し得る例示的な鎮静催眠薬としては、例えば、ベンゾジアゼピン、ゾルピデムまたはバルビツール酸系が挙げられる。紅潮を誘発し得る例示的な５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤としては、例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンまたはイプサピロンが挙げられる。紅潮を誘発し得る例示的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、例えば、第３級アミン三環系（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンもしくはトリミプラミン）または第２級アミン三環系（例えば、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンもしくはプロトリプチリン）が挙げられる。紅潮を誘発し得る例示的なモノアミンオキシダーゼ阻害剤としては、例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンまたはモクロベマイドが挙げられる。別の実施形態において、紅潮は、化学療法薬、例えば、シクロホスファミドまたはタモキシフェンなどの投与と関連し得る。別の実施形態において、紅潮は、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピンなどの投与と関連し得る。別の実施形態において、紅潮は、ニコチン酸の投与と関連し得る。別の実施形態において、紅潮は、抗生物質、例えば、レボフロキサシンなどの投与と関連し得る。紅潮を処置および／または予防するために投与され得る例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンが挙げられる。紅潮を処置および／または予防するために投与され得る他の例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、式１〜２５、３０、３２〜６５または６９〜７６の化合物が挙げられる。例示的な実施形態において、被験体はヒトである。
【０００８】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物および少なくとも１種類の紅潮を誘発する薬物を含む組成物を提供する。例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール、ケルセチンまたは式１〜２５、３０、３２〜６５もしくは６９〜７６の化合物が挙げられる。かかる組成物に使用され得る他のサーチュイン活性化化合物としては、例えば、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンが挙げられる。ある特定の実施形態において、紅潮を誘発する薬物は、以下：ニコチン酸、ラロキシフェン、抗鬱薬、抗精神病薬、化学療法薬（例えば、シクロホスファミドもしくはタモキシフェン）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン）、または抗生物質（例えば、レボフロキサシン）の少なくとも１種類である。紅潮を誘発し得る例示的な抗鬱薬としては、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチノイド、ネファゾドノイド、ドロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンもしくはセルトラリン）、５ＨＴ２受容体拮抗剤、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、第３級アミン三環系（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンもしくはトリミプラミンなど）または第２級アミン三環系（例えば、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンもしくはプロトリプチリンなど））、α−アドレナリン作用性受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗剤、ＮＫ−１受容体拮抗剤、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗剤、Ｄ４受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンもしくはイプサピロン）、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤、ＣＲＦ拮抗剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンもしくはモクロベマイド）、または鎮静催眠薬（例えば、ベンゾジアゼピン、ゾルピデムもしくはバルビツール酸系）が挙げられる。例示的な一実施形態において、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物および治療有効量の少なくとも１種類の紅潮を誘発する薬物を含むものであり得る。
【０００９】
別の態様において、本発明は、薬物誘発性体重増加を処置または予防するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物を、その必要がある被験体に投与することを含み得る。例示的な体重増加を誘発し得る薬物としては、例えば、抗糖尿病剤、抗鬱薬、ステロイド、ホルモン、β遮断薬、α遮断薬および避妊薬が挙げられる。例示的な一実施形態において、体重増加は、糖尿病処置薬、例えば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチナイド、ナテグリニド、レパグリニドまたはインスリンなどの投与と関連する。別の実施形態において、体重増加は、抗鬱薬、例えば、三環系抗鬱薬、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチンまたはミルタザピンなどの投与と関連する。別の実施形態において、体重増加は、ステロイドまたはホルモンの投与と関連する。別の実施形態において、体重増加は、β遮断薬の投与と関連する。別の実施形態において、体重増加は、α遮断薬の投与と関連する。別の実施形態において、体重増加は、避妊薬の投与と関連する。薬物誘発性体重増加を処置および／または予防するために投与され得る例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンが挙げられる。薬物誘発性体重増加を処置および／または予防するために投与され得る他の例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、式１〜２５、３０、３２〜６５または６９〜７６の化合物が挙げられる。例示的な一実施形態において、被験体はヒトである。
【００１０】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物および少なくとも１種類の体重増加を誘発する薬物を含む組成物を提供する。例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノール、ケルセチンまたは式１〜２５、３０、３２〜６５もしくは６９〜７６の化合物が挙げられる。ある特定の実施形態において、体重増加を誘発する薬物は、以下：抗糖尿病薬（例えば、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、メグリチナイド、ナテグリニド、レパグリニドもしくはインスリン）、抗鬱薬（例えば、三環系抗鬱薬、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチンもしくはミルタザピン）、ステロイド、ホルモン、β遮断薬、α遮断薬または避妊薬の少なくとも１種類である。例示的な一実施形態において、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物および治療有効量の少なくとも１種類の体重増加を誘発する薬物を含み得る。
【００１１】
別の態様において、本発明は、例えば、サーチュイン活性化化合物をニコチン酸との組み合わせで使用し、サーチュインタンパク質のレベルまたは活性を増大させるための方法、細胞の寿命を増大させるための方法、ならびに多種多様な疾患および障害（例えば、加齢もしくはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または紅潮などと関連する疾患もしくは障害が挙げられる）処置および／または予防するための方法を提供する。該方法は、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含み得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、併用療法の一部として、種々の疾患（例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレスなどが挙げられる）の処置または予防のための１種類以上の治療剤とともに投与され得る。例示的な一実施形態において、被験体はヒトである。
【００１２】
一実施形態において、本発明は、細胞を、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物と接触させることを含む、真核生物細胞の生存を促進させるための方法を提供する。ある特定の実施形態において、該組成物は、該細胞内のＳＩＲＴ１タンパク質、例えば、哺乳動物ＳＩＲＴ１またはヒトＳＩＲＴ１のレベルまたは活性の少なくとも一方を増大させる。ある特定の実施形態において、該組成物は、該細胞の寿命を増大させる。ある特定の実施形態において、該組成物は、ストレス、例えば、熱ショック、浸透ストレス、ＤＮＡ損傷、不充分な塩レベル、不充分な窒素レベルまたは不充分な栄養レベルなどに抵抗する該細胞の能力を増大させる。ある特定の実施形態において、該組成物は、該細胞に対する栄養制限の効果を模倣する。ある特定の実施形態において、該組成物は、ＳＩＲＴ１タンパク質の脱アセチル化酵素活性を増大させる。ある特定の実施形態において、真核生物細胞は哺乳動物細胞である。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、被験体において細胞死または加齢と関連する疾患または障害を処置または予防する方法を提供する。ある特定の実施形態において、加齢関連疾患は、脳卒中、心血管疾患、関節炎、高血圧またはアルツハイマー病である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、被験体においてインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を処置もしくは予防するための方法、またはインスリン感受性を増大させるための方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、被験体の体重を減少させるため、または被験体において体重増加を抑制するための方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、前駆脂肪細胞を、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物と接触させることを含む、前駆脂肪細胞の分化を抑制するための方法を提供する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を投与することを含む、被験体の寿命を延長させるための方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、被験体において神経変性障害を処置または予防する方法を提供する。例示的な神経変性障害としては、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）およびフリードライヒ失調症が挙げられる。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む、被験体において血液凝固障害を処置または予防する方法を提供する。例示的な血液凝固障害としては、例えば、血栓塞栓症、深静脈血栓症、肺動脈塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、流産、アンチトロンビンＩＩＩ欠損と関連する栓友病、プロテインＣ欠損、プロテインＳ欠損、活性化されプロテインＣに対する抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線維素溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、播種性血管内凝固症候群、脳卒中、虚血性組織損傷、心虚血、心臓の再灌流傷害、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎、薬物誘発性血小板減少症、および治療的血餅溶解または血管形成術もしくは外科処置などの手順の間またはその後の再閉塞が挙げられる。
【００２０】
別の態様において、本発明は、少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物、ニコチン酸および種々の疾患（例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレスなどが挙げられる）の処置または予防に有用な治療剤を含む医薬組成物を提供する。例示的な一実施形態において、該組成物は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含み得る。例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６からなる群より選択される式を有する化合物が挙げられる。他のサーチュイン活性化化合物としては、レスベラトロール、フィセチン、ブテイン、ピセアタンノールまたはケルセチンが挙げられる。ある特定の実施形態において、ニコチン酸は、以下のニコチン酸同等物：ニコチニルアルコールの酒石酸エステル、ｄ−ヘキサニコチン酸グルシトール、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロールまたはｄ，１−α−トコフェリルニコチン酸塩の１種類以上であり得る。ある特定の実施形態において、該組成物は徐放性製剤である。別の実施形態において、本発明は、治療有効量のレスベラトロールおよびニコチン酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む組成物を提供する。
【００２１】
別の態様において、紅潮を処置または予防するための医薬の製造のためのサーチュイン活性化化合物の使用が提供される。
【００２２】
別の態様において、薬物誘発性体重増加を処置または予防するための医薬の製造のためのサーチュイン活性化化合物の使用が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
（詳細な説明）
１．定義
本明細書で用いる場合、以下の用語および語句は、以下に示す意味を有するものとする。特に記載のない限り、本明細書で用いるすべての科学技術用語は、当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２４】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈において、そうでないと明白に記載されていない限り、複数に対する言及を含む。
【００２５】
用語「薬剤」は、本明細書において、化合物、化合物の混合物、生体高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその部分、例えばペプチドなど）、または生物学的材料、例えば、細菌、植物、真菌もしくは動物（特に、哺乳動物）の細胞もしくは組織などから作製された抽出物を表すために用いる。かかる薬剤の活性により、被験体において局所または全身に作用する生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質（単一もしくは複数）である「治療剤」として適したものとなり得る。
【００２６】
化合物に言及する場合の用語「生物学的利用可能な」は当該技術分野で明確に理解されており、投与される化合物またはその量の一部が、投与された被験体または患者に吸収され、取り込まれ、あるいは生理学的に利用可能となることが許容される化合物の形態をいう。
【００２７】
「サーチュインの生物学的に活性な部分」は、サーチュインタンパク質の生物学的活性（例えば、脱アセチル化する能力など）を有する部分をいう。サーチュインの生物学的に活性な部分は、サーチュインのコアドメインを含み得る。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を有し、ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを含むＳＩＲＴ１の生物学的に活性な部分としては、限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２にコードされている）が挙げられ得る。したがって、この領域はコアドメインと呼ばれることがある。ＳＩＲＴ１の他の生物学的に活性な部分（これも、コアドメインと呼ばれることもある）としては、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２６１〜４４７あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８ヌクレオチド８３４〜１３９４にコードされている）；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２４２〜４９３あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２にコードされている）；またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸２５４〜４９５あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８にコードされている）が挙げられる。
【００２８】
用語「愛玩動物」は、ネコおよびイヌをいう。本明細書で用いる場合、用語「イヌ（１匹または複数）」は、イヌ科（ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）の種（これには、多数の異なる血統がある）の任意の構成員を表す。用語「ネコ（１匹または複数）」は、イエネコを含むネコ科動物およびネコ科の他の構成員、ネコ属をいう。
【００２９】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的で開いた意義（ｏｐｅｎ  ｓｅｎｓｅ）で用い、さらなる要素が含まれ得ることを意味する。
【００３０】
用語「保存された残基」は、ある特定の共通の特性を有する一群のアミノ酸の構成員であるアミノ酸をいう。用語「保存的アミノ酸置換」は、かかる群の１つの同じ群の異なるアミノ酸によるアミノ酸の置換（概念的またはその他）をいう。個々のアミノ酸間の共通の特性を規定する機能的な方法は、同種生物体の対応するタンパク質間でアミノ酸変化の標準化した頻度を解析することである（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．Ｅ．およびＲ．Ｈ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。かかる解析によれば、ある群内のアミノ酸が互いに、選択的に交換されており、したがって、タンパク質構造全体に対するその影響が互いに非常に類似しているアミノ酸の群が規定され得る（Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．Ｅ．およびＲ．Ｈ．Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）。この様式で規定される一組のアミノ酸群の一例としては、（ｉ）ＧｌｕおよびＡｓｐ、Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる電荷を有する群、（ｉｉ）Ｌｙｓ、ＡｒｇおよびＨｉｓからなる正の電荷を有する群、（ｉｉｉ）ＧｌｕおよびＡｓｐからなる正の電荷を有する群、（ｉｖ）Ｐｈｅ、ＴｙｒおよびＴｒｐからなる芳香族群、（ｖ）ＨｉｓおよびＴｒｐからなる窒素環群、（ｖｉ）Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅからなる大きな脂肪族無極性群、（ｖｉｉ）ＭｅｔおよびＣｙｓからなるやや極性群、（ｖｉｉｉ）Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＧｌｎおよびＰｒｏからなる小さな残基群、（ｉｘ）Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅｔおよびＣｙｓからなる脂肪族群、ならびに（ｘ）ＳｅｒおよびＴｈｒからなる小さなヒドロキシル群が挙げられる。
【００３１】
「糖尿病」は、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期高血糖状態または耐糖能の低下により生じる慢性の全身性代謝異常をいう。「糖尿病」は、該疾患のＩ型およびＩＩ型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭ）形態の両方を包含する。糖尿病の危険因子としては、以下の因子：ウエストラインが男性で４０インチ超または女性で３５インチ、血圧が１３０／８５ｍｍＨｇ以上、トリグリセリドが１５０ｍｇ／ｄｌより上、空腹時の血糖値が１００ｍｇ／ｄｌより高いか、または高密度リポタンパク質が男性で４０ｍｇ／ｄｌ未満もしくは女性で５０ｍｇ／ｄｌ未満が挙げられる。
【００３２】
サーチュインの「直接的活性化剤」はサーチュインに結合することによってこれを活性化する分子である。
【００３３】
用語「ＥＤ５０」は当該技術分野で明確に理解されている。ある特定の実施形態において、ＥＤ５０は、最大の応答もしくは効果の５０％をもたらす薬物の用量、あるいはまた、試験被験体もしくは調製物の５０％において所定の応答をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は当該技術分野で明確に理解されている。ある特定の実施形態において、ＬＤ５０は、試験被験体の５０％において致死性である薬物の用量を意味する。用語「治療指数」は、当該技術分野で明確に理解されている用語であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０で規定される薬物の治療指数をいう。
【００３４】
用語「高インスリン血症」は、血中インスリンレベルが正常より高い個体の状態をいう。
【００３５】
用語「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「限定されないが、・・・が挙げられる」を意味するために用いる。「挙げられる」および「限定されないが、・・・が挙げられる」は互換的に使用している。
【００３６】
用語「インスリン抵抗性」は、正常な量のインスリンが、インスリン抵抗性を有しない被験体の生物学的応答と比べ、正常以下の生物学的応答をもたらす状態をいう。
【００３７】
「インスリン抵抗性障害」は、本明細書で記載する場合、インスリン抵抗性によって引き起こされるか、またはこれが一因となっている任意の疾患または状態をいう。例としては、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、高脂血症、脂質代謝異常、アテローム硬化性疾患、例えば、脳卒中、冠状動脈疾患または心筋梗塞、高血糖症、高インスリン血症および／または高プロインスリン血症、グルコース寛容減損、インスリン放出遅滞、糖尿病合併症、例えば、冠動脈心臓疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、痴呆における認知機能、網膜障害、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、ある種の癌（例えば、子宮内膜、乳房、前立腺および結腸）、妊娠合併症、女性の不充分な生殖上の健康（例えば、月経不順、不妊、不規則な排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、リポジストロフィ、コレステロール関連障害、例えば、胆石、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｉｔｉｓ）および胆石症、痛風、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸困難、変形性関節症、ならびに骨量減少、例えば骨粗鬆症の予防および処置が挙げられる。
【００３８】
用語「家畜動物」は、飼養化四足獣をいい、食肉および種々の副製品のために飼育されているもの、例えば、ウシ系動物（例えば、畜牛およびウシ属の他の構成員）、ブタ系動物（例えば、飼養ブタおよびブタ属の他の構成員）、ヒツジ系動物（例えば、ヒツジおよびヒツジ属の他の構成員）、飼養ヤギおよびヤギ属の他の構成員、特定の仕事、例えば、役畜としての使用のために飼育されている飼養化四足獣、例えば、ウマ系動物（例えば、飼養ウマおよびウマ科、ウマ属の他の構成員）が挙げられる。
【００３９】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野において知られており、例示的な哺乳動物としては、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタなど）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。
【００４０】
化合物に言及する場合の用語「天然に存在する形態」は、自然状態で見られ得る形態（例えば、組成物）である化合物を意味する。例えば、レスベラトロールは赤ワイン中に見られ得るため、これは、天然に存在する形態で赤ワイン中に存在する。例えば、化合物が、自然界で該化合物とともに見られるその他の分子の少なくとも一部から精製および分離されている場合、該化合物は、天然に存在する形態ではない。「天然に存在する化合物」は、自然界に見られ得る化合物、すなわち、人間によって設計されたものではない化合物をいう。天然に存在する化合物は、人間によって、または自然によって作製されたものであり得る。
【００４１】
「天然に存在する化合物」は、自然界に見られ得る化合物、すなわち、人間によって設計されたものではない化合物をいう。天然に存在する化合物は、人間によって、または自然によって作製されたものであり得る。例えば、レスベラトロールは、天然に存在する化合物である。「天然に存在しない化合物」は、自然界に存在することが知られていないか、または自然界に存在しない化合物である。
【００４２】
「肥満」個体または肥満に苦しむ個体は、一般的に、少なくとも２５またはそれより大きいボディマス指数（ＢＭＩ）を有する個体である。肥満は、インスリン抵抗性と関連するもの、または関連しないものであり得る。
【００４３】
用語「非経口投与」および「非経口で投与される」は当該技術分野で明確に理解されており、経腸的および経表面的投与以外の、通常注射による投与様式をいい、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管経由、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、および基質内への注射および輸液が挙げられる。
【００４４】
「患者」、「被験体」、「個体」または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。
【００４５】
用語「同一割合」は、２つのアミノ酸配列間または２つのヌクレオチド配列間の配列同一性をいう。同一性は、各々、比較の目的でアラインメントさせてもよい配列の各位置を比較することにより決定され得る。比較対象の配列の対応する位置が同じ塩基またはアミノ酸で占められている場合、該分子は該位置において同一であり、対応する部位が同じまたは類似のアミノ酸残基（例えば、立体構造的および／または電子的性質が類似する）で占められている場合、該分子は、該位置において相同（類似する）と呼ばれ得る。相同性、類似性または同一性のパーセントでの表示は、比較対象の配列が共有する位置における同一または類似のアミノ酸の数の関数を示す。相同性、類似性または同一性のパーセントでの表示は、比較対象の配列が共有する位置における同一または類似のアミノ酸の数の関数を示す。種々のアラインメントアルゴリズムおよび／またはプログラムが使用され得、ＦＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴまたはＥＮＴＲＥＺが挙げられる。ＦＡＳＴＡおよびＢＬＡＳＴは、ＧＣＧ配列解析パッケージ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ．）の一部として入手可能であり、例えば、デフォルト設定を伴って使用され得る。ＥＮＴＲＥＺは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤから入手可能である。一実施形態において、２つの配列の同一性割合は、ＧＣＧプログラムによって、ギャップウェイトを１として、例えば、各アミノ酸ギャップが２つの配列間に単一のアミノ酸またはヌクレオチドミスマッチがあるものと仮定してウェイト付け（ｗｅｉｇｈｔ）て決定され得る。
【００４６】
アラインメントの他の手法は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第２６６巻：Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９６），編集Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（Ｈａｒｃｏｕｒｔ  Ｂｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡの一部門）に記載されている。好ましくは、配列内のギャップが許容されるアラインメントプログラムを用いて配列をアラインメントする。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎは、配列アラインメントにおけるギャップが許容されるアルゴリズムの一類型である。Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７０：１７３−１８７（１９９７）を参照のこと。また、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈのアラインメント法を用いるＧＡＰプログラムを、配列のアラインメントに用いてもよい。択一的な検索ストラテジーは、ＭＰＳＲＣＨソフトウエアを使用するものであり、ＭＡＳＰＡＲコンピュータ上で実行する。ＭＰＳＲＣＨではＳｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムを用い、大規模並列処理コンピュータにおいて配列をスコアリングする。このアプローチにより、間隔関連マッチング（ｄｉｓｔａｎｔｌｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｔｃｈ）の収集（ｐｉｃｋ  ｕｐ）能が改善され、小ギャップおよびヌクレオチド配列エラーに特に寛容性となる。核酸にコードされたアミノ酸配列を用い、タンパク質とＤＮＡとの両方のデータベースを検索することができる。
【００４７】
用語「薬学的に許容され得る担体」は、当該技術分野で明確に理解されており、任意の主題の組成物またはその成分をある１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に運搬または輸送することに関与する、薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル、例えば、液状もしくは固形の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料をいう。各担体は、主題の組成物およびその成分と適合性であり、患者に対して有害でないという意味で「許容され得る」ものでなければならない。薬学的に許容され得る担体をして供され得る材料の一部の例としては、（１）糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなど；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用ワックスなど；（９）油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油など；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコールなど；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；など（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なしの水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤に用いられる他の無毒性の適合可能な物質が挙げられる。
【００４８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、当該技術分野で明確に理解されており、化合物の比較的無毒性の無機および有機酸付加塩をいい、例えば、本明細書に記載の組成物に含まれるものが挙げられる。
【００４９】
用語「ポリヌクレオチド」および「核酸」は互換的に使用している。これらは、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態であって、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはその類縁体のいずれかをいう。ポリヌクレオチドは、任意の３次元構造を有し得、既知または未知の任意の機能を果たし得る。以下：遺伝子または遺伝子断片のコード領域もまたは非コード領域、連鎖解析から規定される遺伝子座（１つまたは複数）、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、転移ＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組換えポリヌクレオチド、分枝ポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の単離されたＤＮＡ、任意の配列の単離されたＲＮＡ、核酸プローブおよびプライマーは、ポリヌクレオチドの非限定的な例である。ポリヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド、例えば、メチル化されたヌクレオチドおよびヌクレオチド類縁体などを含み得る。ヌクレオチド構造に対する修飾は、存在する場合は、該ポリマーの合成前または後に付与され得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって分断されていてもよい。ポリヌクレオチドは、例えば、標識成分とのコンジュゲーションなどによってさらに修飾されたものであってもよい。用語「組換え」ポリヌクレオチドは、自然界に存在しないか、または天然にない配置で別のポリヌクレオチドに連結されているかのいずれかであるゲノム、ｃＤＮＡ、反合成または合成起源のポリヌクレオチドを意味する。
【００５０】
用語「予防的」または「治療的」処置は、当該技術分野で明確に理解されており、宿主への薬物の投与をいう。好ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の好ましくない状況）の臨床徴候の前に投与される場合、処置は予防的である、すなわち、宿主を好ましくない状態の発現から保護し、一方、好ましくない状態の徴候後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既に存在する好ましくない状態またはこれによる副作用を減退、改善または維持することが意図される）。
【００５１】
用語「保護基」は、当該技術分野で明確に理解されており、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基をいう。かかる保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれ、アルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学反応の分野は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に概説されている。
【００５２】
「サーチュイン活性化化合物」、「活性化化合物」または「サーチュイン活性化剤」は、サーチュインタンパク質を活性化するか、またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を刺激もしくは増大させる化合物をいう。ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６の群から選択される式を有し得る。
【００５３】
「サーチュイン活性化」は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を、好ましくは、少なくとも約１０％、５０％、１００％またはそれより大きく増大させることをいう。「サーチュインタンパク質を活性化すること」とは、活性化されたサーチュインタンパク質、すなわち、その生物学的活性の少なくとも１つを、少なくとも約１０％、５０％、２倍またはそれより大きい活性の増加を伴って発揮することができるサーチュインタンパク質を生成させる作用をいう。サーチュインタンパク質の生物学的活性としては、脱アセチル化（例えば、ヒストンおよびｐ５３の）；寿命の延長；ゲノムの安定性の増大；転写のサイレンシング；および母細胞癌と娘細胞癌との間での酸化タンパク質の分離の制御が挙げられる。
【００５４】
「サーチュインタンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素タンパク質ファミリー構成員、または好ましくは、ｓｉｒ２ファミリーをいい、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が挙げられる。他のファミリー構成員としては、「ＨＳＴ遺伝子」と呼ばれる４種類のさらなる酵母Ｓｉｒ２様遺伝子（ｈｏｍｏｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｓｉｒ  ｔｗｏ）（Ｓｉｒ２のホモログ）ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５種類の他のヒトホモログｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７（Ｂｒａｃｈｍａｎｎら（１９９５）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．９：２８８８  ａｎｄ  Ｆｒｙｅら（１９９９）ＢＢＲＣ  ２６０：２７３）が挙げられる。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２よりもＳＩＲＴ１、すなわちｈＳＩＲＴ１および／またはＳｉｒ２と、より多くの類似性を共有するもの、例えば、ＳＩＲＴ１に存在するがＳＩＲＴ２に存在しないＮ末端配列の少なくとも一部分を有する構成員など（例えば、ＳＩＲＴ３が有する）である。
【００５５】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」は、サーチュイン脱アセチル化酵素のｓｉｒ２ファミリーの構成員をいう。一実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質としては、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ  Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、およびヒトＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、またはＡＦ０８３１０７）タンパク質、ならびにその同等物および断片が挙げられる。別の実施形態において、ＳＩＲＴ１タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示すアミノ酸配列からなるか、または本質的にアミノ酸配列からなる配列を含むポリペプチドが挙げられる。ＳＩＲＴ１タンパク質としては、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示すアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５に示すアミノ酸配列であって、１〜約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５またはそれより多くの保存的アミノ酸置換を有する配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列の全部または一部を含むポリペプチド、ならびにその機能性断片が挙げられる。また、本発明のポリペプチドには、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９またはＰ５３６８５のホモログ（例えば、オルソログおよびパラログ）、バリアントまたは断片も含まれる。
【００５６】
用語「実質的に相同な」は、アミノ酸配列に関して用いる場合、配列が互いに実質的に同一であるかまたは類似しており、コンホメーションの相同性、したがって、有用な程度に１つ以上の生物学的（例えば、免疫学的）活性の保持をもたらす配列をいう。該用語は、配列の共通の進化を暗に意味することは意図されない。
【００５７】
用語「合成の」は当該技術分野で明確に理解されており、インビトロでの化学的または酵素的合成による作製をいう。
【００５８】
用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」は当該技術分野で明確に理解されており、主題の組成物、治療剤または他の材料を、直接中枢神経系内に行なう以外で、患者の系に侵入させ、したがって、代謝および他の同様のプロセスに供されるように投与することをいう。
【００５９】
用語「治療剤」は当該技術分野で明確に理解されており、被験体において局所または全身に作用する生物学的、生理学的または薬理学的に活性な物質である任意の化学的部分をいう。該用語はまた、疾患の診断、治癒、軽減、処置もしくは予防における使用、または動物もしくはヒトにおける望ましい身体的もしくは精神的発達および／または状態の増強における使用が意図される任意の物質も意味する。
【００６０】
用語「治療効果」は当該技術分野で明確に理解されており、薬理学的に活性な物質によってもたらされる動物、特に哺乳動物、より特別にはヒトにおける局所性または全身性効果をいう。語句「治療有効量」は、任意の処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で、いくらかの所望の局所または全身性効果をもたらす、かかる物質の量を意味する。かかる物質の治療有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与様式などに応じて異なり、当業者によって容易に決定され得る。例えば、本明細書に記載のある特定の組成物は、かかる処置に適用可能な妥当な便益／リスク比で所望の効果をもたらすのに充分な量で投与され得る。
【００６１】
「転写調節配列」は、本明細書全体を通して、開始シグナル、エンハンサーおよびプロモーターなどの、これらが作動可能に連結されるタンパク質コード配列の転写を誘導または制御するＤＮＡ配列をいうために用いる総称である。好ましい実施形態において、組換え遺伝子のうちの１つの転写は、発現が意図される細胞型において組換え遺伝子の発現を制御するプロモーター配列（または他の転写調節配列）の制御下にある。また、組換え遺伝子は、本明細書において上記の天然に存在する形態の遺伝子の転写を制御する配列と同じか、または異なる、転写調節配列の制御下にあり得ることは理解されよう。
【００６２】
ある状態または疾患を「処置すること」とは、該状態または疾患の少なくとも１種類の症状を治癒することならびに改善することをいう。
【００６３】
「ベクター」は、挿入された核酸分子を宿主細胞内および／または宿主細胞間に移送する自己複製性核酸分子である。該用語には、細胞内への核酸分子の挿入に対して主に機能を果たすベクター、核酸の複製に対して主に機能を果たすベクターの複製、ならびにＤＮＡまたはＲＮＡの転写および／または翻訳に対して機能を果たす発現ベクターが含まれる。また、上記の１つより多くの機能を提供するベクターも含まれる。本明細書で用いる場合、「発現ベクター」は、適切な宿主細胞に導入されると、ポリペプチド（１つまたは複数）に転写および翻訳され得るポリヌクレオチドと規定する。「発現系」は、通常、所望の発現産物をもたらすための機能を果たし得る発現ベクターを含む適当な宿主細胞を内包する。
【００６４】
用語「シス」は当該技術分野で明確に理解されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、該原子または基が二重結合の同じ側に存在する配置をいう。シス立体配置は、多くの場合、（Ｚ）立体配置と表示される。
【００６５】
用語「トランス」は当該技術分野で明確に理解されており、二重結合の周りの２つの原子または基が、該原子または基が、二重結合の反対側に存在する配置をいう。トランス立体配置は、多くの場合、（Ｅ）立体配置と表示される。
【００６６】
用語「共有結合」は当該技術分野で明確に理解されており、電子が２つの原子の両方の核に静電気的に結合され、核間の電子密度増加の正味効果によって核間反発力が相殺されている２つの原子間の結合をいう。共有結合という用語は、結合が金属イオンとのものである場合の配位結合を含む。
【００６７】
用語「メソ化合物」は当該技術分野で明確に理解されており、少なくとも２つのキラル中心を有するが、対称面または対称点によりアキラルである化合物をいう。
【００６８】
用語「キラル」は当該技術分野で明確に理解されており、鏡像パートナーと重ね合わせられない性質を有する分子をいい、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子をいう。「プロキラル分子」は、特定のプロセスにおいてキラル分子に変換される可能性を有する分子である。
【００６９】
用語「立体異性体」は当該技術分野で明確に理解されており、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物をいう。特に、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。他方、「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子は互いに鏡像でない立体異性体をいう。
【００７０】
さらにまた、「立体選択的プロセス」は、反応生成物の特定の立体異性体を、該生成物の他の可能な立体異性体よりも優先して生成させるものである。「エナンチオ選択的プロセス」は、反応生成物の２つの可能なエナンチオマーの一方の生成に有利なものである。
【００７１】
用語「レギオ異性体」は当該技術分野で明確に理解されており、同じ分子式を有するが、原子の連結が異なる化合物をいう。したがって、「レジオ選択的プロセス」は、他のレギオ異性体に対して特定のレギオ異性体の生成に有利なものであり、例えば、該反応は、ある特定のレギオ異性体の収率において統計学的に有意な増加をもたらすものである。
【００７２】
用語「エピマー」は当該技術分野で明確に理解されており、同一の化学的構成を有し、１つより多くの立体中心を含むが、この立体中心の１つだけにおいて立体配置が異なる分子をいう。
【００７３】
用語「構造活性相関」または「（ＳＡＲ）」は当該技術分野で明確に理解されており、薬物または他の化合物の分子構造の改変により、その生物学的活性、例えば、受容体、酵素、核酸または他の標的などとの相互作用が改変される様式をいう。
【００７４】
用語「脂肪族」は当該技術分野で明確に理解されており、直鎖、分枝鎖、環状のアルカン、アルケンまたはアルキンをいう。ある特定の実施形態において、本発明の化合物内の脂肪族基は、直鎖または分枝鎖であり、１〜約２０個の炭素原子を有する。
【００７５】
用語「アルキル」は当該技術分野で明確に理解されており、飽和脂肪族基、例えば、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、約３０個以下（例えば、直鎖ではＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ３０）、あるいはまた約２０個以下の炭素原子をその主鎖内に有する。同じく、シクロアルキルは、約３〜約１０個の炭素原子をその環構造内に有し、あるいはまた約５、６または７個の炭素を環構造内に有する。また、用語「アルキル」は、ハロ置換されたアルキルも含めて規定する。
【００７６】
用語「アラルキル」は当該技術分野で明確に理解されており、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基をいう。
【００７７】
用語「アルケニル」および「アルキニル」は当該技術分野で明確に理解されており、鎖長および可能な置換が上記のアルキルと類似するが、それぞれ、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基をいう。
【００７８】
炭素数について特に記載のない限り、「低級アルキル」は、上記のアルキル基であるが、１〜約１０個の炭素、あるいはまた、１〜約６個の炭素原子をその主鎖構造内に有するものをいう。同じく、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００７９】
用語「ヘテロ原子」は当該技術分野で明確に理解されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンが挙げられる。
【００８０】
用語「アリール」は当該技術分野で明確に理解されており、５、６および７員の単環式芳香族基をいい、０〜４個のヘテロ原子を含有するものであってもよく、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどが挙げられる。また、環構造内にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香族環は、環の１つ以上の位置が、上記の置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換され得る。また、用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共有された２つ以上の環（この環は「縮合環」である）を有する多環系を含み、この場合、環の少なくとも１つが芳香族であり、その他の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る。
【００８１】
用語オルト、メタおよびパラは当該技術分野で明確に理解されており、それぞれ、１，２−，１，３−および１，４−二置換ベンゼンをいう。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンとは、同義である。
【００８２】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式基」は当該技術分野で明確に理解されており、３〜約１０員環構造、あるいはまた３〜約７員環であって、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含むものをいう。また、複素環は多環であり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、１つ以上の位置が、上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてよい。
【００８３】
用語「多環系（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式基」は当該技術分野で明確に理解されており、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいい、例えば、該環は「縮合環」である。非隣接原子を介して連結された環は、「橋絡」環と呼ばれる。多環の環の各々は、上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ５などで置換されていてよい。
【００８４】
用語「炭素環」は当該技術分野で明確に理解されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環をいう。
【００８５】
用語「ニトロ」は当該技術分野で明確に理解されており、−ＮＯ２をいい、用語「ハロゲン」は当該技術分野で明確に理解されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉをいい、用語「スルフヒドリル」は当該技術分野で明確に理解されており、−ＳＨをいい、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味し、用語「スルホニル」は当該技術分野で明確に理解されており、−ＳＯ２−をいう。「ハライド」は、ハロゲンの対応するアニオンを示し、「プソイドハライド」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」の５６０に示された定義を有する。
【００８６】
用語「アミン」および「アミノ」は当該技術分野で明確に理解されており、非置換および置換の両方のアミン、例えば、一般式：
【００８７】
【化１】
2008528510.tif 000003
（式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、またはＲ５０およびＲ５１は、一緒になってこれらが結合しているＮ原子とともに、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表し；ならびにｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数である）
で表され得る部分をいう。ある特定の実施形態において、Ｒ５０またはＲ５１の一方だけが、カルボニルであり得、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１および窒素が一緒にイミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１（ならびに任意選択でＲ５２）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、上記のアミン基であって、置換もしくは非置換のアルキルが結合されたものを含む、すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも一方はアルキル基である。
【００８８】
用語「アシルアミノ」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【００８９】
【化２】
2008528510.tif 000004
（式中、Ｒ５０は、上記規定のとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニルまたは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は、上記規定のとおりである）を表す）
で表され得る部分をいう。
【００９０】
用語「アミド」は、アミノ置換されたカルボニルとして当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【００９１】
【化３】
2008528510.tif 000005
（式中、Ｒ５０およびＲ５１は上記規定のとおりである）
で表され得る部分が挙げられる。アミドのある特定の実施形態には、不安定であり得るイミドは含まれ得ない。
【００９２】
用語「アルキルチオ」は、上記規定のアルキル基であって、イオウラジカルが結合されたものをいう。ある特定の実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニルおよび−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記規定のとおりである）の１つで表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオなどが挙げられる。
【００９３】
用語「カルボニル」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【００９４】
【化４】
2008528510.tif 000006
（式中、Ｘ５０は結合であるか、または酸素もしくはイオウを表し、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１もしくは薬学的に許容され得る塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニルもしくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記規定のとおりである）を表す）で表され得る部分などが挙げられる。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、該式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記規定のとおりである場合、該部分を本明細書においてカルボキシル基といい、特に、Ｒ５５が水素である場合、該式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、該式は、「ホルメート」を表す。一般に、上記式の酸素原子がイオウで置き換えられている場合、該式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５またはＲ５６が水素でない場合、該式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５が水素である場合、該式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５６が水素である場合、該式は「チオールホルメート」を表す。他方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００９５】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は当該技術分野で明確に理解されており、上記のアルキル基であって、酸素ラジカルが結合されたものをいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合された２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、またはこれと似ており、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍおよびＲ６１は上記規定のとおりである）の１つで表されるものであり得る。
【００９６】
用語「スルホン酸塩」は当該技術分野で明確に理解されており、
一般式：
【００９７】
【化５】
2008528510.tif 000007
（式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）
で表され得る部分をいう。
【００９８】
用語「硫酸（またはサルフェート）」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【００９９】
【化６】
2008528510.tif 000008
（式中、Ｒ５７は上記規定のとおりである）
で表され得る部分が挙げられる。
【０１００】
用語「スルホンアミド」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【０１０１】
【化７】
2008528510.tif 000009
（式中、Ｒ５０およびＲ５６は、上記規定のとおりである）
で表され得る部分が挙げられる。
【０１０２】
用語「スルファモイル」は当該技術分野で明確に理解されており、
一般式：
【０１０３】
【化８】
2008528510.tif 000010
（式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記規定のとおりである）
で表され得る部分をいう。
【０１０４】
用語「スルホニル」は当該技術分野で明確に理解されており、
一般式：
【０１０５】
【化９】
2008528510.tif 000011
（式中、Ｒ５８は、以下：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの１つである）
で表され得る部分をいう。
【０１０６】
用語「スルホキシド」は当該技術分野で明確に理解されており、
一般式：
【０１０７】
【化１０】
2008528510.tif 000012
（式中、Ｒ５８は、上記規定のとおりである）
で表され得る部分をいう。
【０１０８】
用語「ホスホリル」は当該技術分野で明確に理解されており、一般に、式：
【０１０９】
【化１１】
2008528510.tif 000013
（式中、Ｑ５０は、ＳまたはＯを表し、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す）
で表され得る。例えばアルキルを置換するために使用する場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【０１１０】
【化１２】
2008528510.tif 000014
（式中、Ｑ５０およびＲ５９は、各々独立して、上記規定のとおりであり、Ｑ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す）
で表され得る。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【０１１１】
用語「ホスホロアミダイト」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【０１１２】
【化１３】
2008528510.tif 000015
（式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記規定のとおりである）
で表され得る。
【０１１３】
用語「ホスホンアミダイト」は当該技術分野で明確に理解されており、一般式：
【０１１４】
【化１４】
2008528510.tif 000016
（式中、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９は、上記規定のとおりであり、Ｒ６０は、
低級アルキルまたはアリールを表す）
で表され得る。
【０１１５】
同様の置換が、アルケニルおよびアルキニル基に対して行なわれ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換されたアルケニルまたはアルキニルが生成され得る。各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造において１回より多く存在する場合、同じ構造における他の箇所でのその定義とは独立していることを意図する。
【０１１６】
用語「セレノアルキル」は当該技術分野で明確に理解されており、置換されたセレノ基が結合されているアルキル基をいう。例示的な「セレノエーテル」は、アルキルが置換されていてもよく、−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニルおよび−Ｓｅ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍおよびＲ６１は上記規定のとおりである）の１つから選択される。
【０１１７】
用語トリフリル、トシル、メシルおよびノナフリルは当該技術分野で明確に理解されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニルおよびノナフルオロブタンスルホニル基をいう。用語トリフレート、トシレート、メシレートおよびノナフレートは当該技術分野で明確に理解されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステルおよびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基ならびに該基を含有する分子をいう。
【０１１８】
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、ＴｓおよびＭｓは、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者によって用いられる略語のより包括的な一覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の創刊号に見られ、この一覧は、典型的には、標準的な略語の一覧（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ）と題する表に示されている。
【０１１９】
本明細書に記載の組成物に含まれるある特定の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在し得る。さらに、化合物はまた、光学的に活性でもあり得る。かかるすべての化合物、例えば、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびに他のその混合物が本明細書において想定される。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在していてもよい。かかるすべての異性体ならびにその混合物は、本明細書に包含される。
【０１２０】
例えば、化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、これは、不斉合成によって、またはキラル補助剤による誘導体化によって調製され得、この場合、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいはまた、分子が塩基性官能基（アミノなど）または酸性官能基（カルボキシルなど）を含む場合、適切な光学的に活性な酸または塩基とともにジアステレオマーの塩を形成させた後、このようにして形成されたジアステレオマーを、当該技術分野においてよく知られた分別結晶またはクロマトグラフィー手段によって分離し、続いて、純粋なエナンチオマーを回収する。
【０１２１】
「置換」または「・・・で置換された」には、かかる置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、および該置換により、安定な化合物がもたらされる（例えば、転位、環化、脱離もしくは他の反応などによって自発的に変換を受けない）ことが黙示されることは、理解されよう。
【０１２２】
用語「置換された」はまた、有機化合物の許容され得るあらゆる置換基を含むことが想定される。広い態様において、許容され得る置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書において上記に記載のものが挙げられる。許容され得る置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、同じであっても異なっていてもよい。窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または本明細書に記載の有機化合物の許容され得る任意の置換基（該ヘテロ原子の原子価を満足する）を有し得る。化合物は、該有機化合物の許容され得る置換基に、なんら限定されないものとする。
【０１２３】
化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第６７版，１９８６−８７の内表紙のＣＡＳ方式の元素周期表に従って特定される。
【０１２４】
用語「保護基」は当該技術分野で明確に理解されており、潜在的に反応性の官能基を望ましくない化学的変換から保護する一時的な置換基をいう。かかる保護基の例としては、それぞれ、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基化学反応の分野は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）に概説されている。
【０１２５】
用語「ヒドロキシル保護基」は当該技術分野で明確に理解されており、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｚｙｌ）基を、合成手順の間の望ましくない反応から保護することが意図される基をいい、当該技術分野で知られた例えば、ベンジルまたは他の適当なエステルもしくはエーテル基が挙げられる。
【０１２６】
用語「カルボキシル保護基」は当該技術分野で明確に理解されており、カルボン酸基、例えば、アミノ酸もしくはペプチドまたは酸性もしくはヒドロキシルアゼピン環置換基のＣ末端などを、合成手順の間の望ましくない反応から保護することが意図される基をいい、含む。カルボキシル基の保護基の例には、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリジルメチルエステルなどが含まれる。
【０１２７】
用語「アミノ保護基」は当該技術分野で明確に理解されており、アミノ基が一部の他の官能基上で行なわれる反応に関与するのを抑制するが、所望の場合にはアミンから除去され得る基をいう。かかる基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓの第７章、ならびにＢａｒｔｏｎによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第２章（ＭｃＯｍｉｅ編集．，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７３）に論考されている。好適な基の例としては、アシル保護基、例えば、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジルなど、および置換されたベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよびトリフェニルメチル；式−ＣＯＯＲのもの（式中、Ｒとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジルおよび２，４−ジクロロベンジルなどの基が挙げられる）；アシル基および置換されたアシル、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルおよびｐ−メトキシベンゾイル；ならびにメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチルおよびｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルなどの他の基が挙げられる。好ましいアミノ保護基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒｌ］またはＳｉＲｌ３（式中、ＲｌはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロメチルまたは２−ハロ置換（Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ）である）、芳香族ウレタン保護基、例えば、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）；ならびに脂肪族ウレタン保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）である。
【０１２８】
各表現、例えば、低級アルキル、ｍ、ｎ、ｐなどの定義は、任意の構造において１回より多く存在する場合、同じ構造における他の箇所でのその定義とは独立しているものとする。
【０１２９】
用語「電子求引基」は当該技術分野で明確に理解されており、置換基が隣接原子から価電子を引き付ける傾向をいい、すなわち、該置換基は、隣接原子に対して電気的陰性である。電子求引能力のレベルの定量化は、ハメットのシグマ定数によって示される。このよく知られた定数は、多くの参考文献、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２５１−５９（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７７）に記載されている。ハメット定数の値は、一般的に、電子供与基では負（ＮＨ２ではσ（Ｐ）＝−０．６６）であり、電子吸引基では正（ニトロ基ではσ（Ｐ）＝０．７８）であり、σ（Ｐ）はパラ置換を示す。例示的な電子求引基としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。例示的な電子供与基としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
２．例示的なサーチュイン活性化化合物
一実施形態において、例示的なサーチュイン活性化化合物は、Ｈｏｗｉｔｚら（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ４２５：１９１に記載されたものであり、例えば、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）、ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）、ピセアタンノール（３，５，３’，４’−テトラヒドロキシ−トランス−スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’−テトラヒドロキシ（ｈｙｄｄｒｏｘｙ）フラボン）、ケルセチン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）、デオキシラポンチン（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；トランス−スチルベン；ラポンチン（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；シス−スチルベン；ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）；３，４，２’４’６’−ペンタヒドロキシカルコン；カルコン；７，８，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；３，６，２’，３’−テトラヒドロキシフラボン；４’−ヒドロキシフラボン；５，４’−ジヒドロキシフラボン；５，７−ジヒドロキシフラボン；モリン（３，５，７，２’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）；フラボン；５−ヒドロキシフラボン；（−）−エピカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−ガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）（＋）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ルテオリン（５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）；３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン；ケンフェロール（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；６−ヒドロキシアピゲニン（５，６，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；スクテラレイン）；アピゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；３，６，２’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，４’−ジヒドロキシフラボン；ダイドゼイン（７，４’−ジヒドロキシイソフラボン）；ゲニステイン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；ナリンゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン；フラバノン；塩化ペラルゴニジン（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラビリウム塩化物）；ヒノキチオール（ｂ−ツジャプリシン；２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン）；Ｌ−（＋）−エルゴチオネン（（Ｓ）−ａ−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−エタナミニウム内部塩）；コーヒー酸フェニルエステル；ＭＣＩ−１８６（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−アセト酢酸・Η２Ｏ）；アンブロキソール（トランス−４−（２−���ミノ−３，５−ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン・ＨＣｌ；およびＵ−８３８３６Ｅ（（−）−２−（（４−（２，６−ジ−１−ピロリジニル−４−ピリミジニル）−１−ピペロザイニル（ｐｉｐｅｒｚａｉｎｙｌ））メチル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール−２ＨＣｌ）が挙げられる。これらの類縁体および誘導体もまた使用され得る。
【０１３０】
他のサーチュイン活性化化合物は、下記の式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６いずれかを有し得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式１：
【０１３１】
【化１５】
2008528510.tif 000017
（式中、各存在について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ａ−Ｂは、二価のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジン基を表し；ならびに
ｎは０または１である）
のスチルベンまたはカルコン化合物である。
【０１３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニルである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂが−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、該方法は、式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨであるものを含む。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ’２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；ならびにＲ’３がＯＣＨ３である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；ならびにＲ’３がＯＣＨ３である。
【０１３３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（トランススチルベン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（カルコン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（レスベラトロール）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ピセアタンノール）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ブテイン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２およびＲ’２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ラポンチン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；ならびにＲｈ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（デオキシラポンチン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ａ−Ｂが−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ＮＤＧＡ）。
【０１３４】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式２：
【０１３５】
【化１６】
2008528510.tif 000018
（式中、各存在について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；ならびに
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す）
のフラバノン化合物である。
【０１３６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがともにＣＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＭがＨ２である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＺがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ”がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ”がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ”がアルコキシカルボニルである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が
【０１３７】
【化１７】
2008528510.tif 000019
である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ”がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ”がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ”がＯＨである。
【０１３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺおよびＯ；Ｒ”がＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである（フラバノン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺおよびＯ；Ｒ”がＨであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ナリンゲニン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺおよびＯ；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺおよびＯ；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（エピカテキン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺおよびＯ；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである（ガロカテキン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式２の化合物であって、その付随する定義のうちＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺおよびＯ；Ｒ”が
【０１３９】
【化１８】
2008528510.tif 000020
であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ”がＯＨである；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである（エピガロカテキンガレート）。
【０１４０】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３：
【０１４１】
【化１９】
2008528510.tif 000021
（式中、各存在について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；ならびに
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す）
のイソフラバノン化合物である。
【０１４２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４：
【０１４３】
【化２０】
2008528510.tif 000022
（式中、各存在について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５，は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；ならびに
Ｘは、ＣＲ”またはＮを表す（式中、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルである）
のフラボン化合物である。
【０１４４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＲである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＺがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ”がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ”がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ’１およびＲ’２がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。
【０１４５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨである；ＺがＯであり；ＭがＯであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（フラボン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（フィセチン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである（５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ルテオリン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ケルセチン）。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’２がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４；Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４の化合物であって、その付随する定義のうちＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。
【０１４６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５：
【０１４７】
【化２１】
2008528510.tif 000023
（式中、各存在について独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；ならびに
Ｙは、ＣＲ”またはＮを表す（式中、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表す）
のイソフラボン化合物である。
【０１４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＹがＣＲ”である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＹがＣＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＺがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。
【０１４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５の化合物であって、その付随する定義のうちＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。
【０１５０】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６：
【０１５１】
【化２２】
2008528510.tif 000024
（式中、各存在について独立して、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ’６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアラルキルを表し；ならびに
Ａ−は、以下：Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−から選択されるアニオンを表す）
のアントシアニジン化合物である。
【０１５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−がＣｌ−である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＯＨである。
【０１５３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５およびＲ’６がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３およびＲ’４がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’５およびＲ’６がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６の化合物であって、その付随する定義のうちＡ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５がＯＨであり；ならびにＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２およびＲ’６がＨである。
【０１５４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式７：
【０１５５】
【化２３】
2008528510.tif 000025
（式中、各存在について独立して、
Ｍは、存在しないかまたはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒａは、Ｈを表すか、またはＲａの２つの例が結合を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルを表し；ならびに
ｎは０または１である）
で表されるスチルベン、カルコンまたはフラボン化合物である。
【０１５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＭが存在しない。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲａがＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯであり、２つのＲａが結合を形成している。
【０１５７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ４がＯＨである。
【０１５８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される活性化化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；ＭがＯであり；２つのＲａが結合を形成し；Ｒ５がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。
【０１５９】
他のサーチュイン活性化化合物としては、以下に示す式８〜２５および３０からなる群より選択される式を有する化合物が挙げられる。
【０１６０】
【化２４】
2008528510.tif 000026
【０１６１】
【化２５】
2008528510.tif 000027
Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル．アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ−アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ”１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ａ−Ｂ＝エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキルエーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、ヒドラジン
Ｘ＝ＣＲ、Ｎ
Ｙ＝ＣＲ、Ｎ
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、ＮＲ
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
【０１６２】
【化２６】
2008528510.tif 000028
（式中、各存在について独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアラルキル；および
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリールまたはカルボキシ）
【０１６３】
【化２７】
2008528510.tif 000029
（式中、各存在について独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアラルキル）
【０１６４】
【化２８】
2008528510.tif 000030
（式中、各存在について独立して、
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシ；および
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアラルキル）
【０１６５】
【化２９】
2008528510.tif 000031
（式中、各存在について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；ならびに
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）
【０１６６】
【化３０】
2008528510.tif 000032
（式中、各存在について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｗは、ＣＲまたはＮを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；
Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を表し；ならびに
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）
【０１６７】
【化３１】
2008528510.tif 000033
（式中、各存在について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；ならびに
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）
【０１６８】
【化３２】
2008528510.tif 000034
（式中、各存在について独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲまたはＳを表す；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し；ならびに
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキルまたはカルボキシを表す）
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３０：
【０１６９】
【化３３】
2008528510.tif 000035
（式中、各存在について独立して、
Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシル基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、カルボキシル、アジド、エーテルを表すか、または任意の２つの隣接するＲまたはＲ’基が一緒になって縮合ベンゼンまたはシクロヘキシル基を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し；ならびに
Ａ−Ｂは、エチレン、エテニレンまたはイミン基を表し；
ただし、Ａ−Ｂがエテニレンである場合、ＤはフェニルでありＲ’３がＨであり：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ３はＯＨでなく；ならびにＲ１、Ｒ３およびＲ５がＨである場合、Ｒ２およびＲ４はＯＭｅでなく；ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５がＨである場合、Ｒ３はＯＭｅでないものとする）
で表されるスチルベン、カルコンまたはフラボン化合物である。
【０１７０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＤがフェニル基である。
【０１７１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンまたはイミン基である。
【０１７２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレン基である。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＯＨである。
【０１７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＯＨである。
【０１７４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ２およびＲ４がＯＨである。
【０１７５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＤがフェニル基であり；およびＡ−Ｂがエテニレン基である。
【０１７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＤがフェニル基であり；Ａ−Ｂがエテニレン基であり；ならびにＲ２およびＲ４がＯＨである。
【０１７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣｌである。
【０１７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＨである。
【０１７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＨである。
【０１８０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣＨ２ＣＨ３である。
【０１８１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＦである。
【０１８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＭｅである。
【０１８３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がアジドである。
【０１８４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＳＭｅである。
【０１８５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＮＯ２である。
【０１８６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＭｅである。
【０１８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’２がＯＨである；ならびにＲ’３がＯＭｅである。
【０１８９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２がＯＨであり；Ｒ４がカルボキシルであり；ならびにＲ’３がＯＨである。
【０１９０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がカルボキシルである。
【０１９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３およびＲ’４が一緒になって縮合ベンゼン環を形成している。
【０１９２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；ならびにＲ４がＯＨである。
【０１９３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＣＨ２ＯＣＨ３であり；ならびにＲ’３がＳＭｅである。
【０１９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がカルボキシルである。
【０１９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがシクロヘキシル環であり；ならびにＲ２およびＲ４がＯＨである。
【０１９６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；ならびにＲ３およびＲ４がＯＭｅである。
【０１９７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３０で表される化合物であって、その付随する定義のうちＡ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；ならびにＲ’３がＯＨである。
【０１９８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３２：
【０１９９】
【化３４】
2008528510.tif 000036
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
Ｒ１およびＲ２は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）
の化合物である。
【０２００】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０２０１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が３−ヒドロキシフェニルである。
【０２０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がメチルである。
【０２０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が３−ヒドロキシフェニルである。
【０２０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が３−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ２がメチルである。
【０２０５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３３：
【０２０６】
【化３５】
2008528510.tif 000037
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＮＲである）
の化合物である。
【０２０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがアルキニルである。
【０２０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が２，６−ジクロロフェニルである。
【０２０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がメチルである。
【０２１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＯである。
【０２１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルである。
【０２１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２がメチルである。
【０２１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、ＬがＯである。
【０２１４】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３４：
【０２１５】
【化３６】
2008528510.tif 000038
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
ｎは、０〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０２１６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルである。
【０２１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＨである。
【０２１８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＨである。
【０２１９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０２２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨである。
【０２２１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０２２２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｎが１である。
【０２２３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３５：
【０２２４】
【化３７】
2008528510.tif 000039
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；
ｎは、０〜５（両端を含む）整数であり；ならびに
ｏは、０〜２（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０２２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルである。
【０２２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がピリジンである。
【０２２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＳである。
【０２２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０２２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０２３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちｏが０である。
【０２３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルであり、Ｒ１がピリジンである。
【０２３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳである。
【０２３３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０である。
【０２３４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０であり、ｎが１である。
【０２３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｏが０である。
【０２３６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３６：
【０２３７】
【化３８】
2008528510.tif 000040
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２またはＳＯ２であり；ならびに
Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ１、ＳまたはＣ（Ｒ）２である）
の化合物である。
【０２３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０２３９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が４−クロロフェニルである。
【０２４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２が４−クロロフェニルである。
【０２４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＨである。
【０２４２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＨである。
【０２４３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳＯ２である。
【０２４４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＮＨである。
【０２４５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０２４６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルである。
【０２４７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルである。
【０２４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨである。
【０２４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである。
【０２５０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２である。
【０２５１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２であり、Ｌ２がＮＨである。
【０２５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３６の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２であり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＯである。
【０２５３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３７：
【０２５４】
【化３９】
2008528510.tif 000041
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；ならびに
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０２５５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルである。
【０２５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０２５７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が３−フルオロフェニルである。
【０２５８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＨである。
【０２５９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３が４−クロロフェニルである。
【０２６０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＯである。
【０２６１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１である。
【０２６２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルである。
【０２６３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨである。
【０２６４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が４−クロロフェニルである。
【０２６５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３８：
【０２６６】
【化４０】
2008528510.tif 000042
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびにＬ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲまたはＳである）
の化合物である。
【０２６７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−メトキシフェニルである。
【０２６８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が４−ｔ−ブチルフェニルである。
【０２６９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＮＨである。
【０２７０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０２７１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルである。
【０２７２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１がＮＨである。
【０２７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３８の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０２７４】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式３９：
【０２７５】
【化４１】
2008528510.tif 000043
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；ならびに
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０２７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルである。
【０２７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０２７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０２７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０２８０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＮＨである。
【０２８１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１である。
【０２８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０２８３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１がＳである。
【０２８４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式３９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨである。
【０２８５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４０：
【０２８６】
【化４２】
2008528510.tif 000044
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；ならびに
ｎは、０〜３（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０２８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０２８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がパーフルオロフェニルである。
【０２８９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＨである。
【０２９０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＨである。
【０２９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＯである。
【０２９２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０２９３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０２９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルである。
【０２９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨである。
【０２９６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである。
【０２９７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯである。
【０２９８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０２９９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がパーフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯであり、ｎが０である。
【０３００】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４１：
【０３０１】
【化４３】
2008528510.tif 000045
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ２またはＳであり；ならびに
ｍおよびｎは、０〜８（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０３０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がシアノである。
【０３０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がエチルである。
【０３０５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０３０６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０３０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０３０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０３０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノである。
【０３１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルである。
【０３１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０である。
【０３１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳである。
【０３１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯである。
【０３１４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０３１５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４２：
【０３１６】
【化４４】
2008528510.tif 000046
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；
ｍは、０〜６（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｎは、０〜８（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０３１８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がメチルである。
【０３１９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣＦ３であり、ｍが１である。
【０３２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３が４−メチルフェニルである。
【０３２１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０３２２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０３２３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＮＲ１である。
【０３２４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ４がＮＲ１である。
【０３２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルである。
【０３２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１である。
【０３２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１である；ならびにＲ３が４−メチルフェニルである。
【０３２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；ならびにＬ１がＳである。
【０３２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯである。
【０３３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり；ならびにＬ３がＮＲ１である。
【０３３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり；Ｌ３がＮＲ１であり、Ｌ４がＮＲ１である。
【０３３２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４３：
【０３３３】
【化４５】
2008528510.tif 000047
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ２またはＳである）
の化合物である。
【０３３４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノである。
【０３３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＮＨ２である。
【０３３６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２が４−ブロモフェニルである。
【０３３７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
【０３３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＯである。
【０３３９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＮＲ２である。
【０３４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０３４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルである。
【０３４２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
【０３４３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１がＯである。
【０３４４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＮＲ２である。
【０３４５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４４：
【０３４６】
【化４６】
2008528510.tif 000048
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；ならびに
ｎは、０〜５（両端を含む）整数である）
の化合物である。
【０３４７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０３４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＮＲである。
【０３５０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＳである。
【０３５１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＮＲである。
【０３５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２である。
【０３５３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３５４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲである。
【０３５５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳである。
【０３５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＮＲである。
【０３５７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４４の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＮＲであり、ｎが２である。
【０３５８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４５：
【０３５９】
【化４７】
2008528510.tif 000049
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ１またはＳであり；ならびに
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３６０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０３６１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が２−テトラヒドロフラニルメチルである。
【０３６２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
【０３６３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０３６４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＮＲ１である。
【０３６５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルである。
【０３６６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
【０３６７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１がＳである。
【０３６８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４５の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＲ１である。
【０３６９】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４６：
【０３７０】
【化４８】
2008528510.tif 000050
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ４またはＳであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数であり；
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；
ｏは、０〜４（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｐは、０〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３７１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０３７２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０３７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＣｌである。
【０３７４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｏが１である。
【０３７５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣｌである。
【０３７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｐが３である。
【０３７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＯＨまたはＩである。
【０３７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、ｍが１である。
【０３７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１である。
【０３８０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌである。
【０３８１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｐが３である。
【０３８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｐが３であり、Ｒ２がＯＨまたはＩである。
【０３８３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４７：
【０３８４】
【化４９】
2008528510.tif 000051
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ４またはＳであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
ｍおよびｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３８５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２である。
【０３８６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｍが２である。
【０３８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３８９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＯである。
【０３９０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０３９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３９２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２である。
【０３９３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルであり、Ｌ１がＯである。
【０３９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０３９６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４８：
【０３９７】
【化５０】
2008528510.tif 000052
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ７またはＳであり、ならびに
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０３９８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０３９９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルである。
【０４００】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４０１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がメチルである。
【０４０５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ６がメチルである。
【０４０６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０４０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０４０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＳである。
【０４０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＳである。
【０４１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルである。
【０４１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４１４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４１５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルである。
【０４１６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルである。
【０４１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０４１８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳである。
【０４１９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０４２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４８の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
【０４２１】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式４９：
【０４２２】
【化５１】
2008528510.tif 000053
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ６またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０４２３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０４２４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルである。
【０４２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がメチルである。
【０４２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がメチルである。
【０４２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０４３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０４３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＳである。
【０４３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＳである。
【０４３３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルである。
【０４３４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０４３６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルである。
【０４３７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルである。
【０４３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０４３９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳである。
【０４４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳである。
【０４４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０４４２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０４４３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式４９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
【０４４４】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５０：
【０４４５】
【化５２】
2008528510.tif 000054
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ３またはＳであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜５（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０４４６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０４４７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＯ２Ｅｔである。
【０４４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０４４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がシアノである。
【０４５０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０４５１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＳである。
【０４５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔである。
【０４５３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０である。
【０４５４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノである。
【０４５５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｌ１がＳである。
【０４５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５１：
【０４５７】
【化５３】
2008528510.tif 000055
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍは、０〜２（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０４５８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２である。
【０４５９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０４６０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｍが２である。
【０４６１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がフェニルである。
【０４６２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０４６３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍが２である。
【０４６４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がフェニルである。
【０４６５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０４６６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＦである。
【０４６７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１が４−メチルフェニルである。
【０４６８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＦである。
【０４６９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＦであり、ｍが２である。
【０４７０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＦであり、ｍが２であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである。
【０４７１】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５２：
【０４７２】
【化５４】
2008528510.tif 000056
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；
ｎおよびｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍおよびｏは、０〜２（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０４７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０４７４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０４７５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＩである。
【０４７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がアルキニレンである。
【０４７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０４７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＯＨである。
【０４７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
【０４８０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちｏが１である。
【０４８１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。
【０４８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちｐが０である。
【０４８３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＮＨである。
【０４８４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０４８５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０４８６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１である。
【０４８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩである。
【０４８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンである。
【０４８９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１である。
【０４９０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨである。
【０４９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
【０４９２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１である。
【０４９３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨである。
【０４９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０である。
【０４９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨである。
【０４９６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０４９７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０４９８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５３：
【０４９９】
【化５５】
2008528510.tif 000057
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、Ｏ、ＮＲ６もしくはＳであり；
Ｒ６は、（ｉｓ  ａｎｄ）Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
ｎは、０〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０５００】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルである。
【０５０１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がｔ−ブチルである。
【０５０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＯ−ｔ−ブチルである。
【０５０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がｔ−ブチルである。
【０５０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０５０５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０５０６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＮＨである。
【０５０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０５０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０５０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＬ４がＮＨである。
【０５１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０５１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルである。
【０５１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルである。
【０５１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルである。
【０５１４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０５１５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０５１６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨである。
【０５１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０５１８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０５１９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯであり、Ｌ４がＮＨである。
【０５２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯであり、Ｌ４がＮＨであり、ｎが１である。
【０５２１】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５４：
【０５２２】
【化５６】
2008528510.tif 000058
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲまたはＳであり；
ｎおよびｏは、０〜４（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０５２３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルである。
【０５２４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がエチルである。
【０５２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０５２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＨである。
【０５２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちｏが０である。
【０５２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＣｌである。
【０５２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ６がＨである。
【０５３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ７がメチルである。
【０５３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＮＨである。
【０５３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０５３３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルである。
【０５３４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０である。
【０５３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨである。
【０５３６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０である。
【０５３７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌである。
【０５３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨである。
【０５３９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである。
【０５４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、ＬがＮＨである。
【０５４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、ＬがＮＨであり、ｎが１である。
【０５４２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５５：
【０５４３】
【化５７】
2008528510.tif 000059
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、Ｏ、ＮＲまたはＳである）
の化合物である。
【０５４４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０５４５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＨである。
【０５４６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＯＥｔである。
【０５４７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がメチルである。
【０５４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＨである。
【０５４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＨである。
【０５５０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＳである。
【０５５１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＮＨである。
【０５５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＮＨである。
【０５５３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ４がＳである。
【０５５４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨである。
【０５５５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔである。
【０５５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルである。
【０５５７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである。
【０５５８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである。
【０５５９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳである。
【０５６０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨである。
【０５６１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＮＨである。
【０５６２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＮＨであり、Ｌ４がＳである。
【０５６３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５６：
【０５６４】
【化５８】
2008528510.tif 000060
（式中、各存在について独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ２またはＳであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍは、０〜５（両端を含む）整数である）
の化合物である。
【０５６５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。
【０５６６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０５６７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＮＨである。
【０５６８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＳである。
【０５６９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＳである。
【０５７０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０であり、ｎが０である。
【０５７１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨである。
【０５７２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＳである。
【０５７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５６の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５７：
【０５７４】
【化５９】
2008528510.tif 000061
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ａは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであり；
ｎは、０〜８（両端を含む）の整数であり；
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；
ｏは、０〜６（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｐは、０〜４（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０５７５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２である。
【０５７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨまたはメチルである。
【０５７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０５７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がメチルである。
【０５７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｏが１である。
【０５８０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５８１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｐが２である。
【０５８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＣＯ２Ｈである。
【０５８３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちＡがアルケニレンである。
【０５８４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルである。
【０５８５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１である。
【０５８６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルである。
【０５８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１である。
【０５８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５８９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２である。
【０５９０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２であり、Ｒ３がＣＯ２Ｈである。
【０５９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５７の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２であり、Ｒ３がＣＯ２Ｈであり、Ａがアルケニレンである。
【０５９２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５８：
【０５９３】
【化６０】
2008528510.tif 000062
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ１０またはＳであり；ならびに
Ｒ１０は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである）
の化合物である。
【０５９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨである。
【０５９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＣＨ２ＯＨである。
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＯＨである。
【０５９６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がメチルである。
【０５９７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＯＨである。
【０５９８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。
【０５９９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ６がＯＨである。
【０６００】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ７がＯＨである。
【０６０１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ８がＯＨである。
【０６０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲ９がメチルである。
【０６０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＯである。
【０６０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０６０５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０６０６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである。
【０６０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨである。
【０６０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルである。
【０６０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨである。
【０６１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである。
【０６１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０６１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０６１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨである。
【０６１４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルである。
【０６１５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯである。
【０６１６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０６１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５８の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０６１８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式５９：
【０６１９】
【化６１】
2008528510.tif 000063
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、ＳまたはＳｅであり；ならびに
ｎおよびｍは、０〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０６２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０６２１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＨである。
【０６２２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＨである。
【０６２３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＨである。
【０６２４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＳｅである。
【０６２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０６２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０６２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨである。
【０６２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０６２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである。
【０６３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅである。
【０６３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅであり、ｎが１である。
【０６３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式５９の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅであり、ｎが１であり、ｍが１である。
【０６３３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６０：
【０６３４】
【化６２】
2008528510.tif 000064
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ３、ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４（両端を含む）の整数であり；ならびに
ｍは、１〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０６３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。
【０６３６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌである。
【０６３７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＮＨ２である。
【０６３８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣＯ２Ｈである。
【０６３９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＳＯ２である。
【０６４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０６４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣｌである。
【０６４２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０６４３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０６４４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、ＬがＳＯ２である。
【０６４５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６０の化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、ＬがＳＯ２であり、ｍが１である。
【０６４６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６１：
【０６４７】
【化６３】
2008528510.tif 000065
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
ｎおよびｍは、０〜５（両端を含む）の整数である）
の化合物である。
【０６４８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２である。
【０６４９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちＲが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシである。
【０６５０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＨである。
【０６５１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＨである。
【０６５２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｍが０である。
【０６５３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｍが１である。
【０６５４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３が４−ヒドロキシである。
【０６５５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３が４−メトキシである。
【０６５６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシである。
【０６５７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨである。
【０６５８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０６５９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが０である。
【０６６０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１である。
【０６６１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１であり、Ｒ３が４−ヒドロキシである。
【０６６２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６１の化合物であって、その付随する定義のうちｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１であり、Ｒ３が４−メトキシである。
【０６６３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６２：
【０６６４】
【化６４】
2008528510.tif 000066
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ７またはＳであり；ならびに
Ｒ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである）
の化合物である。
【０６６５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨである。
【０６６６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＯＨである。
【０６６７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣＨ２ＯＨである。
【０６６８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＯＨである。
【０６６９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＯＨである。
【０６７０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。
【０６７１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲ６がＣＨ２ＯＨである。
【０６７２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＬがＯである。
【０６７３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨである。
【０６７４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨである。
【０６７５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨである。
【０６７６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨである。
【０６７７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである。
【０６７８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである。
【０６７９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６２の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、ＬがＯである。
【０６８０】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６３：
【０６８１】
【化６５】
2008528510.tif 000067
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである）
の化合物である。
【０６８２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＯ２Ｈである。
【０６８３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がエチルである。
【０６８４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６８５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ１がエチルである。
【０６８６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６８７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がエチルであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６８８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６３の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６８９】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６４：
【０６９０】
【化６６】
2008528510.tif 000068
（式中、各存在について独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ８またはＳであり；ならびに
Ｒ８は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルである）
の化合物である。
【０６９１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌである。
【０６９２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨである。
【０６９３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がＯＨである。
【０６９４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０６９５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＯＨである。
【０６９６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６９７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。
【０６９８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ６がＯＨである。
【０６９９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲ７がＯＨである。
【０７００】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＣＨ２である。
【０７０１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０７０２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＬ３がＯである。
【０７０３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨである。
【０７０４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０７０５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨである。
【０７０６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７０７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨである。
【０７０８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０７０９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０７１０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２である。
【０７１１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯである。
【０７１２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０７１３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨである。
【０７１４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０７１５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨである。
【０７１６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７１７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨである。
【０７１８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０７１９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０７２０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２である。
【０７２１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯである。
【０７２２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６４の化合物であって、その付随する定義のうちＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０７２３】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６５：
【０７２４】
【化６７】
2008528510.tif 000069
（式中、各存在について独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハライド、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルであり；ならびに
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲまたはＳである）
の化合物である。
【０７２５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルである。
【０７２６】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ１がメチルである。
【０７２７】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ２がＣＯ２Ｈである。
【０７２８】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲ３がＦである。
【０７２９】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ１がＯである。
【０７３０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＬ２がＯである。
【０７３１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、Ｒ１がメチルである。
【０７３２】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０７３３】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦである。
【０７３４】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦであり、Ｌ１がＯである。
【０７３５】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式６５の化合物であって、その付随する定義のうちＲがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０７３６】
例示的なサーチュイン活性化化合物は、対照速度（ｃｏｎｔｒｏｌ  ｒａｔｅ）に対して１より大きい比を有する添付の表に挙げたものである。式８の好ましい化合物はジピリダモールであり、式１２の好ましい化合物はヒノキチオールであり、式１３の好ましい化合物は、Ｌ−（＋）−エルゴチオネンであり、式１９の好ましい化合物はコーヒー酸フェノールエステルであり、式２０の好ましい化合物はＭＣＩ−１８６であり、式２１の好ましい化合物はＨＢＥＤである（別表６）。サーチュイン活性化化合物はまた、表２１の化合物の酸化された形態であってもよい。
【０７３７】
また、式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６のサーチュイン活性化化合物の薬学的に許容され得る付加塩および複合体も含まれる。該化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、特に記載のない限り、該化合物は、本明細書において単一の立体異性体、または立体異性体のラセミ混合物であり得ることが想定される。
【０７３８】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式７：
【０７３９】
【化６８】
2008528510.tif 000070
（式中、各存在について独立して、
Ｍは、存在しないかまたはＯであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハライド、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２またはカルボキシルを表し；
Ｒ３は、Ｈを表すか、またはＲａの２つの実例が結合を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキルまたはアリールを表し；ならびに
ｎは０または１である）
で表されるスチルベン、カルコンまたはフラボン化合物である。
【０７４０】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが０である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが１である。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＭが存在しない。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲａがＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＭがＯであり、２つのＲａが結合を形成している。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ５がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちＲ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。
【０７４１】
さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが０であり；Ｍが存在せず；Ｒ３がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１、Ｒ３およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；Ｍが存在せず；Ｒ３がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式７で表される化合物であって、その付随する定義のうちｎが１であり；ＭがＯであり；２つのＲａが結合を形成し；Ｒ５がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである。
【０７４２】
別の実施形態において、例示的なサーチュイン活性化化合物は、イソニコチンアミド類縁体、例えば、米国特許第５，９８５，８４８号；同第６，０６６，７２２号；同第６，２２８，８４７号；同第６，４９２，３４７号；同第６，８０３，４５５号；ならびに米国特許公開公報第２００１／００１９８２３号；同第２００２／００６１８９８号；同第２００２／０１３２７８３号；同第２００３／０１４９２６１号；同第２００３／０２２９０３３号；同第２００３／００９６８３０号；同第２００４／００５３９４４号；同第２００４／０１１０７７２号；および同第２００４／０１８１０６３号（これらの開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されたイソニコチンアミド類縁体などである。例示的な一実施形態（ｅｍｏｂｉｄｍｅｎｔ）において、サーチュイン活性化化合物は、下記の式６９〜７２のいずれかを有するイソニコチンアミド類縁体であり得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６９：
【０７４３】
【化６９】
2008528510.tif 000071
式中、Ａは、窒素、酸素またはイオウが連結されたアリール、アルキル、環状または複素環式基であるイソニコチンアミド類縁体化合物である。このように記載されるＡ部分は、任意選択で脱離基特性を有する。本明細書に包含される実施形態において、Ａは、電子寄与（ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ）部分でさらに置換されたものである。ＢおよびＣはともに水素であるか、またはＢもしくはＣの一方が、ハロゲン、アミノもしくはチオール基であり、ＢもしくはＣの他方が水素であり；Ｄは、第１級アルコール、水素、またはホスホジエステルまたは炭素、窒素もしくはイオウ置換ホスホジエステル結合を介してリン酸基、ホスホリル基、ピロリン酸基もしくはアデノシン一リン酸に、またはホスホジエステルまたは炭素、窒素もしくはイオウ置換ピロホスホジエステル結合を介してアデノシン二リン酸に連結された酸素、窒素、炭素もしくはイオウである。
【０７４４】
一例において、Ａは、置換Ｎ連結アリールもしくは複素環式基、式−Ｏ−Ｙを有するＯ連結アリールもしくは複素環式基、または式−Ｏ−Ｙを有するＳ連結アリールもしくは複素環式基であり；ＢおよびＣはともに、水素であるか、またはＢまたはＣの一方がハロゲン、アミノまたはチオール基であり、ＢまたはＣの他方が水素であり；ならびにＤは、第１級アルコールまたは水素である。Ａの非限定的な好ましい例を以下に示す（式中、各ＲはＨまたは電子寄与部分であり、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ１であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリール、アミノ、ＮＨＺ’であり、式中Ｚ’はアルキルまたはアリールまたはＮＨＺ’Ｚ”であり、式中、Ｚ’およびＺ”は独立して、アルキルまたはアリールである）。
【０７４５】
Ａの例としては、下記のｉ〜ｘｉｖが挙げられる。
【０７４６】
【化７０】
2008528510.tif 000072
（式中、Ｙ＝脱離基機能と一致する基）
Ｙの例としては、限定されないが、下記のｘｖ〜ｘｘｖｉｉが挙げられる。
【０７４７】
【化７１】
2008528510.tif 000073
（式中、ｉ〜ｘｘｖｉｉでは、Ｘは、ハロゲン、チオールもしくは置換されたチオール、アミノもしくは置換されたアミノ、酸素もしくは置換された酸素またはアリールもしくはアルキル基または複素環である）
ある特定の実施形態において、Ａは、置換されたニコチンアミド基（上記ｉ、式中、ＺがＨである）、置換されたピラゾロ基（上記ｖｉｉ）または置換された３−カルボキサミド−イミダゾロ基（上記ｘ、式中、ＺがＨである）である。さらに、ＢおよびＣは、ともに水素であり得るか、またはＢまたはＣの一方がハロゲン、アミノもしくはチオール基であり、ＢまたはＣの他方が水素であり；ならびにＤは第１級アルコールまたは水素である。
【０７４８】
他の実施形態において、ＢまたはＣの他方が水素である場合、ＢまたはＣの一方はハロゲン、アミノまたはチオール基であり得る。さらにまた、Ｄは、水素、またはホスホジエステルまたは炭素、窒素もしくはイオウ置換ホスホジエステル結合を介してリン酸基、ホスホリル基、ピロリン酸基またはアデノシン一リン酸に、またはホスホジエステルまたは炭素、窒素もしくはイオウ置換ピロホスホジエステル結合を介してアデノシン二リン酸に連結された酸素、窒素、炭素もしくはイオウであり得る。また、アデノシン一リン酸またはアデノシン二リン酸の類縁体を、アデノシン一リン酸またはアデノシン二リン酸基と置き換えてもよい。
【０７４９】
ある一部の実施形態において、Ａは、２つ以上の電子寄与部分を有する。
【０７５０】
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、下記の式７０、７１または７２のイソニコチンアミド類縁体化合物である。
【０７５１】
【化７２】
2008528510.tif 000074
（式中、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリール、アミノ、ＮＨＺ’であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリールまたはＮＨＺ’Ｚ”であり、式中、Ｚ’およびＺ”は独立して、アルキルまたはアリールであり；ＥおよびＦは独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、アリールまたはＣ３〜Ｃ１０アルキルである、ただし、好ましくは、ＥまたはＦの一方がＨである場合、ＥまたはＦの他方はＨでないものとする）
【０７５２】
【化７３】
2008528510.tif 000075
（式中、Ｇ、ＪまたはＫはＣＯＮＨＺであり、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリール、アミノ、ＮＨＺ’であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリールまたはＮＨＺ’Ｚ”であり、式中、Ｚ’およびＺ”は独立して、アルキルまたはアリールであり、Ｇ、ＪおよびＫの他の２つは独立して、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３である）
【０７５３】
【化７４】
2008528510.tif 000076
（式中、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ１であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリール、アミノ、ＮＨＺ’であり、式中、Ｚ’はアルキルまたはアリールまたはＮＨＺ’Ｚ”であり、式中、Ｚ’およびＺ”は独立して、アルキルまたはアリールであり；ならびにＬは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３である）
例示的な一実施形態において、該化合物は上記の式７０であって、式中、ＥおよびＦが独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＯＨである。ただし、好ましくは、ＥまたはＦの一方がＨである場合、ＥまたはＦの他方はＨでないものとする。
【０７５４】
別の例示的な実施形態において、該化合物は、β−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボース、β−Ｄ−１’−５−メチル−ニコ−チンアミド−２’−デオキシリボフラノシド、β−１’−４，５−ジメチル−ニコチンアミド−２’−デ−オキシリボースまたはβ−Ｄ−１’−４，５−ジメチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボフラノシドである。
【０７５５】
また別の実施形態において、該化合物は、β−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボースである。
【０７５６】
なんら特定の機構に拘束されないが、Ａ上の電子寄与部分が本発明の化合物を、該化合物の残部より加水分解に対して感受性が低くなるように安定化させると考えられる。この改善された化学的安定性により、加水分解による分解に対する抵抗性により生体の系内で、より長期間の作用に利用可能となるため、該化合物の価値が改善される。当業者には、この安定化機能を果たすことが期待され得る多くの電子寄与部分が構想され得よう。好適な電子寄与部分の非限定的な例は、メチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ、ＮＭｅ２、ヒドロキシル、ＣＭｅ３、アリールおよびアルキル基である。好ましくは、電子寄与部分は、メチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ基である。最も好ましい実施形態において、電子寄与部分はメチル基である。
【０７５７】
式６９〜７２の化合物は、遊離形態および塩形態において両方で有用である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、無機または有機酸から誘導される無毒性の塩に適用されることが意図され、例えば、以下の酸：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸から誘導される塩が挙げられる。
【０７５８】
また、本明細書において開示された阻害剤化合物の互変異性体、薬学的に許容され得る塩、エステルおよびプロドラッグである式６９〜７２の化合物が提供される。
【０７５９】
式６９〜７２の化合物の生物学的利用可能性は、プロドラッグ形態への変換によって増強され得る。かかるプロドラッグは、非変換化合物と比べて改善された親油性を有するものであり得、これは、増強され膜透過性をもたらし得る。特に有用なプロドラッグの一形態は、エステル誘導体である。その有用性は、遍在性細胞内リパーゼが、エステル基の加水分解を触媒する作用、該活性化合物をその作用部位またはその付近に放出する作用の１つ以上に依存する。プロドラッグの一形態において、該化合物内の１つ以上のヒドロキシ基をＯ−アシル化し、アシル化誘導体を作製してもよい。
【０７６０】
また、式６９〜７２の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態を作製してもよい。これは、５−リン酸エステルのアニオン性の性質により、細胞膜を通るその能力が制限され得るため、特に有用であり得る。好都合には、かかる５−リン酸エステル誘導体は、非荷電性ビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に変換され得る。かかるプロドラッグの有用性は、遍在性細胞内リパーゼが、エステル基の加水分解を触媒する作用、ホルムアルデヒド分子および本発明の化合物をその作用部位またはその付近に放出する作用の１つ以上に依存する。リン酸化され炭水化物誘導体のかかるアシルオキシメチルエステルプロドラッグ形態の有用性の具体例および一般的な作製方法は記載されている（Ｋａｎｇら，１９９８；Ｊｉａｎｇら，１９９８；Ｌｉら，１９９７；Ｋｒｕｐｐａら，１９９７）。
【０７６１】
別の実施形態において、例示的なサーチュイン活性化化合物は、Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体であり、２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースおよび３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースならびにその類縁体が挙げられる。例示的なＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体は、例えば、米国特許公開公報第２００４／００５３９４４号；同第２００２／００６１８９８号；および同第２００３／０１４９２６１（これらの開示は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。例示的な一実施形態（ｅｍｏｂｉｄｍｅｎｔ）において、サーチュイン活性化化合物は、下記式７３〜７６のいずれかを有するＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体であり得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式７３：
【０７６２】
【化７５】
2008528510.tif 000077
（式中：
Ａは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲ（式中、Ｒは、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルおよびアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２およびＳＲ３から選択され（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である））から選択され；
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｈおよびハロゲン（式中、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である）から選択され；
Ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｈ、ハロゲンおよびＳＣＨ３（式中、Ｒ５は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基である）から選択され；
ＸおよびＹは独立して、Ｈ、ＯＨおよびハロゲンから選択され、ただし、ＸおよびＹの一方がヒドロキシまたはハロゲンである場合、他方は水素であり；
ＺがＯＨであるか、またはＸがヒドロキシである場合、Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱおよびＯＱ（式中、Ｑは、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルもしくはアリール基である）から選択され；ならびに
Ｗは、ＯＨまたはＨであり、ただし、ＷがＯＨである場合、ＡはＣＲ（式中Ｒは、上記規定のとおりである）である）
のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体化合物；またはその互変異性体；またはその薬学的に許容され得る塩；またはそのエステル；またはそのプロドラッグである。
【０７６３】
ある特定の実施形態において、ＢがＮＨＲ４であり、および／またはＤがＮＨＲ５である場合、Ｒ４および／またはＲ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０７６４】
他の実施形態において、１種類以上のハロゲンが存在する場合、これらは、塩素およびフッ素から選択される。
【０７６５】
別の実施形態において、ＺがＳＱまたはＯＱである場合、ＱはＣ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニルである。
【０７６６】
例示的な一実施形態において、ＤはＨであるか、またはＤがＨ以外である場合、ＢはＯＨである。
【０７６７】
別の実施形態において、ＢはＯＨであり、ＤはＨ、ＯＨまたはＮＨ２であり、ＸはＯＨまたはＨであり、ＹはＨであり、最も好ましくは、ＯＨ、Ｈまたはメチルチオ、特にＯＨであるＺを伴う。
【０７６８】
ある特定の実施形態において、ＷはＯＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＲ（式中、Ｒはメチルまたはハロゲン、好ましくはフッ素である）である。
【０７６９】
他の実施形態において、ＷはＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＨである。
【０７７０】
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式７４：
【０７７１】
【化７６】
2008528510.tif 000078
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、最初に示した式（７３）の化合物について規定のとおりであり；Ｅは、ＣＯ２Ｈまたは対応する塩形態、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲ２から選択され；ならびにＧは、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲまたはＮＨＣＳＮＨＲから選択される）
のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体化合物；またはその互変異性体、またはその薬学的に許容され得る塩、またはそのエステル、またはそのプロドラッグである。
【０７７２】
ある特定の実施形態において、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２である。
【０７７３】
他の実施形態において、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２であり、ＸはＯＨまたはＨであり、Ｈであり、最も好ましくは、ＯＨ、Ｈまたはメチルチオ、特にＯＨであるＺを伴う。
【０７７４】
例示的なサーチュイン活性化化合物としては、以下：
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ（ｅｒｔｈｒｏ）−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（Ｓ−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリトロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
が挙げられる。
【０７７５】
また他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式７５および７６のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類縁体化合物、その互変異性体および薬学的に許容され得る塩である。
【０７７６】
【化７７】
2008528510.tif 000079
式（７５）または式（７６）の化合物生物学的利用可能性は、プロドラッグ形態への変換によって増強され得る。かかるプロドラッグは、式（７５）または式（７６）の化合物と比べて改善された親油性を有するものであり得、これは、増強され膜透過性をもたらし得る。特に有用なプロドラッグの一形態は、エステル誘導体である。その有用性は、遍在性細胞内リパーゼが、これらのエステル基（１つまたは複数）の加水分解を触媒する作用、式（７５）および式（７６）の化合物をその作用部位またはその付近に放出する作用の１つ以上に依存する。
【０７７７】
プロドラッグの一形態において、式（７５）または式（７６）の化合物内の１つ以上のヒドロキシ基をＯ−アシル化し、例えば、５−Ｏ−酪酸エステルまたは２，３−ジ−Ｏ−酪酸エステル誘導体を作製してもよい。
【０７７８】
また、式（７５）または式（７６）の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態を作製してもよく、これは、５−リン酸エステルのアニオン性の性質により、細胞膜を通るその能力が制限され得るため、特に有用であり得る。好都合には、かかる５−リン酸エステル誘導体は、非荷電性ビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に変換され得る。かかるプロドラッグの有用性は、遍在性細胞内リパーゼが、これらのエステル基（１つまたは複数）の加水分解を触媒する作用、ホルムアルデヒド分子および式（７５）または式（７６）の化合物をその作用部位またはその付近に放出する作用の１つ以上に依存する。
【０７７９】
例示的な一実施形態において、２’−ＡＡＤＰＲまたは３’−ＡＡＤＰＲの類縁体は、エステラーゼ攻撃に供されるエステル酸素原子のためのよく知られた置換基の使用によって、エステラーゼの作用に対して増大した安定性を有するように設計される。２’−ＡＡＤＰＲおよび３’−ＡＡＤＰＲ内のエステラーゼ不安定性酸素原子は、アセテート基をリボースと連結させるエステル酸素、および２つのリン原子間のエステル酸素であることは理解されよう。当該技術分野において理解されているように、ＣＦ２、ＮＨまたはＳによるこれらのエステル酸素原子のいずれかまたは両方の置換により、エステラーゼの作用に対する抵抗性の増大により実質的により安定な２’−ＡＡＤＰＲまたは３’−ＡＡＤＰＲ類縁体が提供されることが予測され得る。
【０７８０】
したがって、一部のある実施形態において、本発明は、細胞内で増大された安定性を示す類縁体２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースまたは３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースに関する。この好ましい類縁体は、アセチルエステル酸素または２つのリン原子間の酸素の代わりにＣＦ２、ＮＨまたはＳを含む。最も好ましい置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅ）はＣＦ２である。アセチルエステル酸素の置換えは、特に好ましい。他の好ましい実施形態では、エステル酸素および２つのリン原子間の酸素の両方を、独立して、ＣＦ２、ＮＨまたはＳで置換する。
【０７８１】
また、本明細書に記載するサーチュイン活性化合物の薬学的に許容され得る付加塩および複合体も含まれる。該化合物が１つ以上のキラル中心を有し得る場合、特に記載のない限り、該化合物は、本明細書において単一の立体異性体、または立体異性体のラセミ混合物であり得ることが想定される。
【０７８２】
サーチュイン活性化化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）両方の異性体が本明細書において想定される。該化合物が、互変異性体形態、例えばケト−エノール互変異性体、例えば、
【０７８３】
【化７８】
2008528510.tif 000080
などで存在し得る場合、各互変異性体形態は、平衡状態で存在していようと、一方の形態がＲ’による適切な置換によって拘束されていようと、本明細書に示す方法に含まれることが想定される。任意の１箇所の存在における任意の置換基の意味は、任意の他の存在におけるその意味または任意の他の置換基の意味とは独立している。
【０７８４】
また、本明細書に示す方法には、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物のプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、活性親薬物をインビボで放出する任意の共有結合された担体であるとみなされる。
【０７８５】
本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物の類縁体および誘導体はまた、サーチュインタンパク質ファミリーの構成員を活性化するために使用され得る。例えば、誘導体または類縁体は、該化合物をより安定にするもの、または細胞膜を横切る能力、または食作用もしくはピノサイトーシスを受ける能力を改善するものであり得る。例示的な誘導体としては、グリコシル化された誘導体が挙げられ、例えば、米国特許第６，３６１，８１５号にレスベラトロールについて記載されている。レスベラトロールの他の誘導体としては、シス−およびトランス−レスベラトロール、ならびに例えば、グルコシドを形成するための糖とのそのコンジュゲート（例えば、米国特許第６，４１４，０３７号参照）が挙げられる。グルコシドポリダチン（ピセイドまたはレスベラトロール３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドという）もまた使用され得る。化合物をコンジュゲートさせ得る糖類としては、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。グリコシル化スチルベンは、Ｒｅｇｅｖ−Ｓｈｏｓｈａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．（４／１６／０３にＢＪ２００３０１４１として発行）にさらに記載されている。本明細書に記載の化合物の他の誘導体は、エステル、アミドおよびプロドラッグである。レスベラトロールのエステルは、例えば、米国特許第６，５７２，８８２号に記載されている。レスベラトロールおよびその誘導体は、当該技術分野において、例えば、米国特許第６，４１４，０３７号；同第６，３６１，８１５号；同第６，２７０，７８０号；同第６，５７２，８８２号；およびＢｒａｎｄｏｌｉｎｉら（２００２）Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ．Ｃｈｅｍ．５０：７４０７に記載されたようにして調製され得る。ヒドロキシフラボンの誘導体は、例えば、米国特許第４，５９１，６００号に記載されている。また、レスベラトロールおよび他の活性化化合物は、例えば、Ｓｉｇｍａ製の市販品として入手可能である。
【０７８６】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物が天然に存在する場合、これは、使用前にその天然環境から少なくとも部分的に単離されたものであり得る。例えば、植物ポリフェノールは、植物から単離され、本明細書に記載の方法における使用の前に一部または有意に精製され得る。活性化化合物はまた、合成により調製され得、この場合、天然では会合している他の化合物を含まなくてよい。例示的な実施形態において、活性化組成物は、天然では会合している化合物の約５０％、１０％、１％、０．１％、１０−２％または１０−３％未満を含むか、または活性化化合物がこれと会合している。
【０７８７】
ある特定の実施形態において、ある特定の生物学的機能（例えば、紅潮および／または体重増加の低減）は、サーチュイン活性化化合物によってモジュレートされ、この場合、サーチュイン活性化化合物という用語は、１種類以上の特定の化合物を含まないことを条件とする。例えば、ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の発現および／または活性のレベルを増大させることができる任意の化合物であり得、この場合、該化合物は、レスベラトロール、フラボンまたは本明細書に具体的に示した任意の他の化合物ではないことを条件とする。例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は式１〜２５、３０、３２〜６５および６９〜７６いずれか１つの化合物であり得、この場合、該化合物は、レスベラトロール、フラボンまたは本明細書に具体的に示した任意の他の化合物ではないことを条件とする。ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、式６９〜７２のいずれか１つ、式７３〜７６のいずれか１つ、または式６９〜７６のいずれか１つの化合物を含まない。
【０７８８】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュイン（例えば、ＳＩＲＴ１）の脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、ＰＩ３−キナーゼを阻害する、アルドレダクターゼ（ａｌｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を阻害する、および／またはチロシンプロテインキナーゼを阻害する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、アルドレダクターゼおよび／またはチロシンプロテインキナーゼ１種類以上の阻害のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。ＰＩ３−キナーゼ活性、アルドースレダクターゼ活性およびチロシンキナーゼ活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、かかるアッセイを行なうためのキットは市販品として購入され得る。例えば、ＰＩ３−キナーゼアッセイについては米国特許公開公報第２００３／０１５８２１２号；アルドースレダクターゼアッセイについては米国特許公開公報第２００２／２０１４３０１７号を参照のこと。チロシンキナーゼアッセイキットは、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；ワールドワイドウェブにおけるｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；ワールドワイドウェブにおけるｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ；ワールドワイドウェブにおけるｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）から市販品として購入され得る。
【０７８９】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性をトランス活性化する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性をトランス活性化するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性のトランス活性化をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｐａｉら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：２８９−９３（２００２）およびＶａｃｃａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０：５３１０−５３１７（２０００）を参照のこと。
【０７９０】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、冠状動脈拡張を引き起こす実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、冠状動脈拡張のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。血管拡張をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国特許公開公報第２００４／０２３６１５３号を参照のこと。
【０７９１】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、実質的な鎮痙活性をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、鎮痙効果（例えば、胃腸の筋肉に対して）のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。鎮痙活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国特許公開公報第２００４／０２４８９８７号を参照のこと。
【０７９２】
ある特定の実施形態において、主題のサーチュイン活性化剤は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、肝臓シトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ）を阻害する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、Ｐ４５０  １Ｂ１の阻害のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。シトクロムＰ４５０活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、かかるアッセイを行なうためのキットは市販品として購入され得る。例えば、米国特許第６，４２０，１３１号および同第６，３３５，４２８号ならびにＰｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；ワールドワイドウェブにおけるｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）を参照のこと。
【０７９３】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、核性因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）を阻害する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ＮＦ−κＢの阻害のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。ＮＦ−κＢ活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、かかるアッセイを行なうためのキットは市販品として購入され得る（例えば、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ；ワールドワイドウェブにおけるｏｘｆｏｒｄｂｉｏｍｅｄ．ｃｏｍ）から）。
【０７９４】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩまたはＨＤＡＣ  ＩおよびＩＩを阻害する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害のためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩ活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、かかるアッセイを行なうためのキットは市販品として購入され得る。例えば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ；ワールドワイドウェブにおけるｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ，ＮＪ；ワールドワイドウェブにおけるｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照のこと。
【０７９５】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ヒトＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、下等真核生物、特に酵母またはヒト病原体においてＳＩＲＴ１オルソログを活性化する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、酵母Ｓｉｒ２（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅなど）を活性化するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、ヒトＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。
【０７９６】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、１種類以上のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種類以上などを活性化する能力を有し得る。他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ヒトＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、他のサーチュインタンパク質ホモログ、例えば、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種類以上などを活性化する実質的な能力をなんら有しない。例えば、サーチュイン活性化化合物は、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６またはＳＩＲＴ７の１種類以上を活性化するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、ヒトＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５Ｏを有するように選択される。
【０７９７】
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するのに有効な（例えば、インビボで）濃度において、プロテインキナーゼを阻害し；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼをリン酸化し；シクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−２など）の触媒活性もしくは転写活性を阻害し；一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）を阻害すし；またはＩ型コラーゲンへの血小板粘着を阻害する実質的な能力をなんら有しない。例えば、好ましい実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、これらの活性のいずれかを発揮させるためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍小さい、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍または１０００倍も小さい、サーチュイン脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有するように選択される。プロテインキナーゼ活性、シクロオキシゲナーゼ活性、一酸化窒素シンターゼ活性および血小板粘着活性をアッセイするための方法は、当該技術分野でよく知られており、かかるアッセイを行なうためのキットは市販品として購入され得る。例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ；ワールドワイドウェブにおけるｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ；ワールドワイドウェブにおけるｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）；プロテインキナーゼアッセイキットについては、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ；ワールドワイドウェブにおけるｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）またはＡｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ（Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ；ワールドワイドウェブにおけるアッセイｄｅｓｉｇｎｓ．ｃｏｍ）；シクロオキシゲナーゼアッセイキットについては、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ；ワールドワイドウェブにおけるａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）；一酸化窒素シンターゼアッセイキットについては、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ；ワールドワイドウェブにおけるａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；ワールドワイドウェブにおけるｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）；ならびに血小板粘着アッセイについては、米国特許第５，３２１，０１０号；同第６，８４９，２９０号；および同第６，７７４，１０７号を参照のこと。
【０７９８】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、当該技術分野で知られた任意の標準的なアッセイによって測定したとき、有意なまたは検出可能な抗酸化活性を有さない。例えば、サーチュイン活性化化合物は、Ｏ２ラジカルなどのフリーラジカルを有意にスカベンジしない。サーチュイン活性化化合物は、別のサーチュイン活性化化合物、例えばレスベラトロールと比べ、約２、３、５、１０、３０または１００倍低い抗酸化活性を有し得る。
【０７９９】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍまたはそれ未満のサーチュインに対する結合親和性を有し得る。サーチュイン活性化化合物は、サーチュインのその基質またはＮＡＤ＋に対するＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍低下させ得る。サーチュイン活性化化合物は、サーチュインのＶｍａｘを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させ得る。サーチュインのＶｍａｘを増加させ得る例示的なサーチュイン活性化化合物としては、例えば、イソニコチンアミドの類縁体、例えば、式６９〜７２の化合物など、および／またはＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースの類縁体、例えば、式７３〜７６の化合物などが挙げられる。サーチュイン活性化化合物は、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭもしくは約１０〜１００μＭのサーチュインの脱アセチル化酵素活性を活性化するためのＥＣ５０を有し得る。サーチュイン活性化化合物は、実施例に記載した無細胞アッセイまたは細胞系アッセイにおいて測定したとき、サーチュインの脱アセチル化酵素活性を少なくとも約５、１０、２０、３０、５０または１００倍活性化させ得る。サーチュイン活性化化合物は、同じ濃度のレスベラトロールまたは他の本明細書に記載の化合物と比べ、少なくとも１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍または１００倍大きいＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素活性の誘導を引き起こし得る。サーチュイン活性化化合物はまた、ＳＩＲＴ１を活性化するためのＥＣ５０より、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍大きいＳＩＲＴ５を活性化するためのＥＣ５０を有し得る。
【０８００】
例示的な一実施形態において、本明細書に記載の方法および組成物は、（ｉ）サーチュインのその基質またはＮＡＤ＋に対するＫｍを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍低下させる少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物、および（ｉｉ）サーチュインのＶｍａｘを少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させる少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を含む併用療法を含み得る。一実施形態において、併用療法は、（ｉ）式１〜２５、３０および３２〜６５の少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物、ならびに（ｉｉ）式６９〜７６の少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を含み得る。
【０８０１】
サーチュイン活性化化合物は、細胞の細胞質膜を横切ることができる。例えば、サーチュイン活性化化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％または９５％の細胞透過性を有し得る。
【０８０２】
本明細書に記載のサーチュイン活性化（ａｃｔｉｖａｉｎｇ）化合物はまた、以下の特性：該化合物は、細胞または被験体に対して本質的に無毒性であり得；該化合物は、２０００ａｍｕ以下、１０００ａｍｕ以下の有機分子または小分子であり得；化合物は、標準大気圧条件下で少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間または１年の半減期を有し得；該化合物は、溶液中で少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間または１年の半減期を有し得；化合物は、溶液中で、レスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍または１００倍安定であり得；化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進し得；化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進し得；化合物は、一般的なターンオーバー速度を増加させ、ＴＮＦ誘導アポトーシスに対する細胞の感受性を増強させ得る、のうちの１つ以上を有し得る。
【０８０３】
３．例示的な使用
一態様において、サーチュイン活性化化合物は、ある障害の症状である紅潮（例えば、ほてり、赤み、掻痒および／または刺痛）および／またはのぼせの発生および／または重篤度を処置および／または予防するために使用され得る。例えば、主題の方法は、癌患者において紅潮および／またはのぼせの発生および／または重篤度を低下させるために、単独または他の薬剤との組み合わせでサーチュイン活性化化合物を使用することを含む。他の実施形態において、該方法は、閉経期および閉経後の女性において、紅潮および／またはのぼせの発生および／または重篤度を低下させるためのサーチュイン活性化化合物の使用を提供する。
【０８０４】
別の態様において、サーチュイン活性化化合物は、別の薬物治療の副作用である紅潮および／またはのぼせ（例えば、薬物誘発性紅潮）の発生または重篤度を低下させるための治療法として使用され得る。ある特定の実施形態において、薬物誘発性紅潮を処置および／または予防するための方法は、少なくとも１種類の紅潮誘発性化合物および少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を含む製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の実施形態において、薬物誘発性紅潮を処置するための方法は、紅潮を誘発する１種類以上の化合物および１種類以上のサーチュイン活性化化合物を別々に投与することを含み、例えば、この場合、サーチュイン活性化化合物および紅潮誘発性薬剤は、同じ組成物中に製剤化されていない。個別の製剤を用いる場合、サーチュイン活性化化合物は、（１）紅潮誘発性薬剤の投与と同時、（２）紅潮誘発性薬剤とともに断続的に、（３）紅潮誘発性薬剤の投与に対して時差的、（４）紅潮誘発性薬剤の投与前、（５）紅潮誘発性薬剤の投与後、および（６）これらの種々の組合せで投与され得る。例示的な紅潮誘発性薬剤としては、例えば、ナイアシン、ファロキシフェン（ｆａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、抗鬱薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャンネル遮断薬および抗生物質が挙げられる。
【０８０５】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、血管拡張薬または抗高脂血症剤（例えば、抗コレステロール血症剤および脂好性剤）の紅潮副作用を低減させるために使用され得る。例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ナイアシンの投与と関連している紅潮を低減させるために使用され得る。
【０８０６】
ニコチン酸、３−ピリジンカルボン酸またはナイアシンは、例えば、Ｎｉｃｏｌａｒ（登録商標）、ＳｌｏＮｉａｃｉｎ（登録商標）、Ｎｉｃｏｂｉｄ（登録商標）およびＴｉｍｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｎｉａｃｉｎ（登録商標）の商標名で市販されている抗高脂血症剤である。ニコチン酸は、高脂血症性障害、例えば、高脂血症、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化などの処置において長年使用されている。この化合物は、これまでヒトの身体において、総コレステロール、低密度リポタンパク質、すなわち「ＬＤＬコレステロール」、トリグリセリドおよびアポリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））を低下させるが、望ましい高密度リポタンパク質、すなわち「ＨＤＬ  コレステロール」は増加させるという有益な効果を示すことが知られている。
【０８０７】
典型的な用量は、１日あたり約１グラム〜約３グラムの範囲である。ニコチン酸は、通常、選択される投薬形態に応じて、１日２〜４回食後に投与される。ニコチン酸は、現在、市販品として２つの投薬形態で入手可能である。一方の投薬形態のは即時または高速放出錠剤であり、これは、１日あたり３または４回投与されるのがよい。即時放出（「ＩＲ」）ニコチン酸製剤は、一般的に、ほぼすべてのそのニコチン酸を、摂取後約３０〜６０分以内に放出する。他方の投薬形態は、徐放性形態であり、これは、１日２〜４回の投与に適している。ＩＲ製剤とは対照的に、徐放性（「ＳＲ」）ニコチン酸製剤は、治療的レベルのニコチン酸を、摂取後長期間（例えば、１２または２４時間）にわたって維持するため、有意な量の薬物が特定の時間間隔で血流中に吸収されるように放出されるように設計される。
【０８０８】
本明細書で用いる場合、用語「ニコチン酸」は、ニコチン酸、またはニコチン酸そのもの以外であって、身体によってニコチン酸に代謝され、したがってニコチン酸と本質的に同じ効果をもたらす化合物を包含することが意図される。ニコチン酸と同様の効果をもたらす例示的な化合物としては、例えば、ニコチニルアルコールの酒石酸エステル、ｄ−グルシトールのヘキサニコチン酸エステル、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロールおよびｄ，ｌ−α−トコフェリルニコチン酸が挙げられる。かかる化合物の各々を、本明細書において集合的に「ニコチン酸」とよぶ。
【０８０９】
別の実施形態において、本発明は、紅潮副作用が低減した、高脂血症を処置および／または予防するための方法を提供する。該方法は、治療有効量のニコチン酸およびサーチュイン活性化化合物を、その必要がある被験体に、紅潮を低減させるのに充分な量で投与する工程を含む。例示的な一実施形態において、ニコチン酸および／またはサーチュイン活性化化合物は、夜間に投与され得る。
【０８１０】
例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、併用療法の一部として、徐放性ニコチン酸、例えばナイアシンとともに投与され得る。徐放性ナイアシンの例としては、例えば、Ｎｉａｓｐａｎ（登録商標）およびＡｄｖｉｃｏｒ（登録商標）ならびに米国特許第６，７４６，６９１号；同第６，６７６，９６７号；同第６，８１８，２２９号；および同第６，４０６，７１５号に記載されたものが挙げられる。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ニコチン酸とともに徐放性製剤の一部として製剤化され得る。あるいはまた、サーチュイン活性化化合物は、ニコチン酸とは別々に、任意選択で徐放性製剤として投与され得る。
【０８１１】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、ラロキシフェンの紅潮副作用を低減させるために使用され得る。ラロキシフェンは、身体内のある特定の場所でエストロゲンと同様の作用をするが、ホルモンではない。これは、閉経期に達した女性における骨粗鬆症の予防を補助する。骨粗鬆症は、骨を徐々に細く脆くし、骨折し易くする。エビスタは、閉経期に伴って起こる骨量減少を遅延させ、骨粗鬆症による脊椎骨折のリスクを低下させる。ラロキシフェンの一般的な副作用はのぼせ（発汗および紅潮）である。これは、既に閉経期によるのぼせを有する女性にとって不快であり得る。
【０８１２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、抗鬱薬または抗精神病剤の紅潮副作用を低減させるために使用され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤、５ＨＴ２受容体拮抗剤、抗痙攣薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、α−アドレナリン作用性受容体拮抗薬、ＮＫ−３拮抗剤、ＮＫ−１受容体拮抗剤、ＰＤＥ４阻害剤、神経ペプチドＹ５受容体拮抗剤、Ｄ４受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤、５ＨＴ１Ｄ受容体拮抗剤、ＣＲＦ拮抗剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤または鎮静催眠薬と組み合わせて使用（別々または一緒に投与）され得る。
【０８１３】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）による処置の一部として使用され得る。ある特定の好ましい実施形態において、ＳＲＩは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、フルオキセチノイド（フルオキセチン、ノルフルオキセチン）またはネファゾドノイド（ネファゾドン、ヒドロキシネファゾドン、オキソネファゾドン）などである。他の例示的なＳＳＲＩとしては、ドロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、シタロプラム、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンが挙げられる。ＳＴＡＣはまた、鎮静催眠薬、例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、クロバザム、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムなど）、ゾルピデム、ならびにバルビツール酸系からなる群より選択されるものなどによる処置の一部として使用され得る。さらに他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、５−ＨＴ１Ａ受容体部分作用薬、例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンからなる群より選択されるものなどによる処置の一部として使用され得る。サーチュイン活性化化合物はまた、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、第３級アミン三環系および第２級アミン三環系から選択されるものなどによる処置の一部として使用され得る。例示的な第３級アミン三環系としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミンが挙げられる。例示的な第２級アミン三環系としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリンが挙げられる。ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリンおよびモクロベマイドなどによる処置の一部として使用され得る。
【０８１４】
さらに別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、化学療法薬、例えば、シクロホスファミドまたはタモキシフェンなどの紅潮副作用を低減させるために使用され得る。
【０８１５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、アムロジピンなどの紅潮副作用を低減させるために使用され得る。
【０８１６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、抗生物質の紅潮副作用を低減させるために使用され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物は、レボフロキサシンと組み合わせて使用され得る。レボフロキサシンは、感染性細菌によって引き起こされる洞、皮膚、肺、耳、気道、骨および関節の感染症を処置するために使用される。レボフロキサシンはまた、尿路感染症（例えば、他の抗生物質に対して抵抗のもの、ならびに前立腺炎）を処置するために高頻度で使用される。レボフロキサシンは、大腸菌、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉおよび赤痢菌によって引き起こされる感染性の下痢の処置に有効である。レボフロキサシンはまた、種々の産科感染症、例えば乳腺炎を処置するために使用され得る。
【０８１７】
別の態様において、サーチュイン活性化化合物は、別の薬物治療の副作用である体重増加（例えば、薬物誘発性体重増加）の発生または重篤度を低下させるための治療法として使用され得る。ある特定の実施形態において、薬物誘発性体重増加を処置および／または予防するための方法は、少なくとも１種類の体重増加誘発性化合物および少なくとも１種類のサーチュイン活性化化合物を含む製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の実施形態において、薬物誘発性体重増加を処置するための方法は、体重増加を誘発する１種類以上の化合物および１種類以上のサーチュイン活性化化合物を別々に投与することを含み、例えば、この場合、サーチュイン活性化化合物および体重増加誘発性薬剤は、同じ組成物中に製剤化されていない。個別の製剤を用いる場合、サーチュイン活性化化合物は、（１）体重増加誘発性薬剤の投与と同時、（２）体重増加誘発性薬剤とともに断続的に、（３）体重増加誘発性薬剤の投与に対して時差的、（４）体重増加誘発性薬剤の投与前、（５）体重増加誘発性薬剤の投与後、および（６）これらの種々の組合せで投与され得る。例示的な体重増加誘発性薬剤としては、例えば、抗糖尿病剤、抗鬱薬、ステロイド、ホルモン、β遮断薬、α遮断薬および避妊薬が挙げられる。
【０８１８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、薬物誘発性体重増加を低減させるために投与され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物は、併用療法として、食欲を刺激し得るか、または体重増加（特に、水分貯留以外の要因による体重増加）を引き起こし得る投薬とともに投与され得る。体重増加を引き起こし得る投薬の例としては、例えば、糖尿病処置薬、例えば、スルホニル尿素系（グリピジドおよびグリブリドなど）、チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）、メグリチナイド、ナテグリニド、レパグリニド、スルホニル尿素薬ならびにインスリンなど；抗鬱薬、例えば、三環系抗鬱薬（アミトリプチリンおよびイミプラミンなど）、不可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ブプロピオン、パロキセチンならびにミルタザピンなど；ステロイド、例えば、プレドニゾンなど；ホルモン療法剤；炭酸リチウム；バルプロ酸；カルバマゼピン；クロルプロマジン；チオチキセン；β遮断薬（プロプラノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏ）など）；α遮断薬（クロニジン、プラゾシンおよびテラゾシンなど）；ならびに避妊薬、例えば、経口避妊薬（避妊用ピル）またはエストロゲンおよび／またはプロゲステロンを含有する他の避妊薬（Ｄｅｐｏ−Ｐｒｏｖｅｒａ、Ｎｏｒｐｌａｎｔ、Ｏｒｔｈｏ）、テストステロンまたはメゲストロールが挙げられる。別の例示的な実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、禁煙プログラムの一部として体重増加を抑制するため、または既に増えた体重を減少させるために投与され得る。
【０８１９】
ある特定の実施形態において、紅潮および／または薬物誘発性体重増加を低減、予防または処置するための方法はまた、ヒト細胞内のサーチュイン（ＳＩＲＴ１など）または他の生物体内のサーチュインのいずれかのホモログのタンパク質レベルを増大させることを含み得る。タンパク質レベルの増大は、細胞内にサーチュインをコードする核酸の１つ以上のコピーを導入することにより達成され得る。例えば、ＳＩＲＴ１のレベルは、哺乳動物細胞において、哺乳動物細胞内に、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０に示されるアミノ酸配列を有するＳＩＲＴ１をコードする核酸を導入することにより増大され得る。該核酸は、ＳＩＲＴ１核酸の発現を調節するプロモーターの制御下であり得る。あるいはまた、該核酸は、細胞においてゲノム内のプロモーターの下流の位置に導入され得る。このような方法を用いてタンパク質のレベルを増大させるための方法は、当該技術分野でよく知られている。
【０８２０】
サーチュインのタンパク質レベルを増大させるために細胞内に導入される核酸は、サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）の配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であるタンパク質をコードし得る。例えば、該タンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１核酸配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８）と、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり得る。該核酸はまた、好ましくはストリンジェントハイブリダイゼーション条件下で、野生型サーチュイン、例えば、ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８）をコードする核酸とハイブリダイズする核酸であり得る。ストリンジェントハイブリダイゼーション条件は、ハイブリダイゼーションおよび０．２×ＳＳＣ中６５℃での洗浄を含み得る。野生型サーチュインタンパク質を異なるタンパク質、例えば、野生型サーチュインの断片であるタンパク質などをコードする核酸を使用する場合、該タンパク質は、好ましくは生物学的に活性である、例えば、脱アセチル化することができる。細胞内で、サーチュインの生物学的に活性な一部分を発現させることだけが必要である。例えば、野生型ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）と異なるタンパク質は、好ましくはそのコア構造を含む。コア構造は、場合によっては、ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）のアミノ酸６２〜２９３（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７〜９３２にコードされている）を指し、これは、ＮＡＤ結合ドメインならびに基質結合ドメインを含む。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）のアミノ酸２６１〜４４７あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４〜１３９４にコードされている）；ＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）アミノ酸２４２〜４９３あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７〜１５３２にコードされている）；またはＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０）のアミノ酸２５４〜４９５あたり（これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３〜１５３８にコードされている）を指すこともある。タンパク質が生物学的機能（例えば、脱アセチル化能力）を保持しているか否かは、当該技術分野で知られた方法に従って判定され得る。
【０８２１】
また、サーチュインタンパク質レベルを増大させるための方法には、サーチュインをコードする遺伝子の転写を刺激するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化させるための方法、および当該技術分野において知られた他の方法も含まれる。
【０８２２】
別の態様において、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルまたは活性を増大させるため、細胞の寿命を増大させるため、ならびに多種多様な疾患および障害、例えば、加齢もしくはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌および／または紅潮などと関連する疾患または障害などを処置および／または予防するための、ニコチン酸との組み合わせでのサーチュイン活性化化合物の使用を提供する。以下にさらに記載するように、該方法は、治療有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を、その必要がある被験体に投与することを含む。例示的な一実施形態において、該方法は、医薬的有効量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を含む組成物を、その必要がある被験体に投与することを含む。上記のように、用語「ニコチン酸」は、ニコチン酸、またはニコチン酸そのもの以外であって、身体によってニコチン酸に代謝され、したがってニコチン酸と本質的に同じ効果をもたらす化合物を包含することが意図される。ニコチン酸と同様の効果をもたらす例示的な化合物としては、例えば、ニコチニルアルコールの酒石酸エステル、ｄ−ヘキサニコチン酸グルシトール、ニコチン酸アルミニウム、ニセリトロールおよびｄ，ｌ−α−トコフェリルニコチン酸が挙げられる。
【０８２３】
また別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、併用療法の一部として、種々の疾患、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固、炎症、紅潮、肥満、加齢、ストレスなどの処置または予防のための１種類以上の治療剤とともに投与され得る。種々の実施形態において、サーチュイン活性化化合物、ニコチン酸およびさらなる治療剤を含む併用療法は、（１）サーチュイン活性化化合物、ニコチン酸および１種類以上の治療剤を含む医薬組成物；ならびに（２）サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸と１種類以上の治療剤との共投与（この場合、サーチュイン活性化化合物／ニコチン（ｎｉｃｔｏｎｉｃ）酸および該治療剤は、同じ組成物中に製剤化されていない）を指すものであり得る。個別の製剤を用いる場合、サーチュイン活性化化合物／ニコチン酸は、別の治療剤の投与と同時、断続的、時差的、その前、その後またはこれらの組合せで投与され得る。例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物および／またはニコチン酸は、徐放により投与され得る。
【０８２４】
一実施形態において、本発明は、細胞をサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸と接触させることにより、細胞の寿命を延長させる、細胞の増殖能力を伸ばす、細胞の加齢を遅滞させる、細胞の生存を促進する、細胞における細胞老化を遅延させる、カロリー制限の効果を模倣する、ストレスに対する細胞の抵抗性を増大させる、または細胞のアポトーシスを抑制するための方法を提供する。
【０８２５】
本明細書に記載の方法は、細胞、特に一次細胞（すなわち、生物体、例えば、ヒトから得られた細胞）が、細胞培養において生存状態が維持され得る時間量を増大させるために使用され得る。また、胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにこれらから分化した細胞を、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処理し、細胞またはその子孫を、培養状態でより長期間維持してもよい。また、かかる細胞は、例えば、エキソビボ修飾後、被験体内への移植のために使用され得る。
【０８２６】
一実施形態において、長期間保存されることが意図される細胞が、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処理され得る。細胞は、懸濁状態（例えば、血液細胞、血清、生物学的成長培地など）または組織もしくは器官内であり得る。例えば、個体から輸血の目的で採取した血液が、血液細胞を長期間保存するためにサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処理され得る。さらに、法医学的な目的に使用される血液もまた、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物を用いて保存され得る。その寿命を延長するため、またはアポトーシスに対する保護のために処理され得る他の細胞としては、消費のための細胞、例えば、非ヒト哺乳動物由来の細胞（例えば、食肉など）または植物細胞（例えば、野菜など）が挙げられる。
【０８２７】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、発生および／または成長過程を、例えば、改変、遅延または加速させるために、哺乳動物、植物、昆虫または微生物の発生期および成長期に適用され得る。
【０８２８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、移植または細胞療法に有用な細胞、例えば、充実性組織移植片、移植臓器、細胞懸濁物、幹細胞、骨髄細胞などを処理するために使用され得る。細胞または組織は、自己移植片、同種移植片、同族移植片または異種移植であり得る。細胞または組織はサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で、被験体内への投与／移植前、投与／移植と同時および／または投与／移植後に処理され得る。細胞または組織は、ドナー個体から細胞を採取する前、ドナー個体から細胞もしくは組織を採取した後エキソビボで、またはレシピエントへの移植後に処理され得る。例えば、ドナーまたはレシピエント個体は、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で全身処理されてもよく、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で局所処理された細胞／組織のサブセットを有していてもよい。ある特定の実施形態において、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個体）は、移植片の生存を延長させるのに有用な別の治療剤、例えば、免疫抑制剤、サイトカイン、血管形成因子などでさらに処理され得る。
【０８２９】
また他の実施形態において、細胞は、例えば、その寿命を増大させるため、またはアポトーシスを抑制するために、インビボでサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸により処理され得る。例えば、皮膚は、皮膚または上皮細胞をサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処理することにより、加齢（例えば、しわの発生、弾力性の喪失など）から保護され得る。例示的な一実施形態において、皮膚を、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を含む医薬用または化粧用組成物と接触させる。本明細書に記載の方法に従って処理され得る例示的な皮膚罹病状態または皮膚状態としては、炎症、日焼けによる損傷または自然な加齢と関連するか、またはこれらによって引き起こされる障害または疾患が挙げられる。例えば、該組成物には、接触皮膚炎（例えば、刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、光線性角化症、角質化障害（例えば、湿疹）、表皮水疱症疾患（例えば、天疱瘡（ｐｅｎｆｉｇｕｓ））、剥脱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、紅斑（例えば、多形性紅斑および結節性紅斑）、日光または他の光源によって引き起こされる損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、皮膚癌ならびに自然な加齢の影響の予防または処置における有用性が見出される。別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、治癒を促進させるための創傷および／または火傷、例えば、１、２または３度の火傷および／または熱、化学薬品もしくは電気による火傷などの処置のために使用され得る。該製剤は、経表面的に皮膚または粘膜組織に、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ゲル、溶液などとして（本明細書においてさらに記載する）、所望の結果をもたらすのに有効な投薬レジメンの状況において投与され得る。
【０８３０】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を含む経表面的製剤はまた、予防用、例えば、化学予防用組成物として使用され得る。化学予防的方法において使用される場合、感染性皮膚を、特定の個体においてなんらかの状態が現れる前に処理する。
【０８３１】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、被験体に対して局所または全身に送達され得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、注射、経表面的製剤などによって、被験体の組織または器官に対して局所に送達される。
【０８３２】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、被験体において細胞老化によって誘発されるか、または悪化する疾患または状態を処置または予防するため；例えば、老化の開始後、被験体の老化の速度を減少させるための方法；被験体の寿命延長するための方法；寿命に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法；細胞の増殖能力に関連する疾患または状態を処置または予防するための方法；および細胞損傷または細胞死に起因する疾患または状態を処置または予防するための方法に使用され得る。ある特定の実施形態において、該方法は、被験体の寿命を縮小させる疾患の発生速度を減少させることにより作用しない。ある特定の実施形態において、該方法は、癌などの疾患によって引き起こされる致死性を低下させることにより作用しない。
【０８３３】
また別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は被験体に対して、一般的に、その細胞の寿命を増大させるため、およびその細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護するために投与され得る。被験体をサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処置することは、被験体を、ホルメシス、すなわち、生物体に有益であり、その寿命を延長し得る軽度のストレスに供することに似ていると考えられる。
【０８３４】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は被験体に対して、加齢および加齢関連の影響または疾患、例えば、脳卒中、心臓疾患、心不全、関節炎、高血圧およびアルツハイマー病などを予防するために投与され得る。処置され得る他の状態としては、例えば、眼の加齢に伴う眼障害、例えば、白内障、緑内障および黄斑変性症などが挙げられる。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、被験体に対して、疾患、例えば、細胞死と関連する慢性疾患の処置のため、細胞を細胞死から保護するために投与され得る。例示的な疾患としては、神経細胞死または筋細胞死と関連するもの、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｎｉｏｔｒｏｐｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）および筋ジストロフィ；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；脳の変性に関連する疾患、例えば、クロイツフェルト−ヤーコプ病、色素性網膜炎および小脳変性など；骨髄異形成、例えば、無形成貧血など；虚血性疾患、例えば、心筋梗塞および脳卒中など；肝臓疾患、例えば、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎など；関節疾患、例えば、変形性関節症など；アテローム性動脈硬化；脱毛症；ＵＶ光による皮膚に対する損傷；扁平苔癬；皮膚の萎縮；白内障；ならびに移植片拒絶などが挙げられる。
【０８３５】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物はまた、ニコチン酸との組み合わせで、虚血および／または再灌流傷害を伴う疾患または障害を患う被験体に投与され得る。例示的な虚血性疾患および障害としては、例えば、虚血性脳卒中、虚血性組織損傷、例えば、器官の虚血性障害、心虚血、心臓の再灌流傷害および器官移植（例えば、腎臓、心臓および肝臓）または心肺バイパス外科処置に起因する合併症などの障害が挙げられる。
【０８３６】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、急性疾患、例えば器官または組織に対する損傷に苦しむ被験体、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞を患う被験体または脊髄損傷に苦しむ被験体に投与され得る。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、アルコール肝臓を修復するために使用され得る。
【０８３７】
別の実施形態において、本発明は、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を、その必要がある被験体に投与することによる、心血管疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。
【０８３８】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を用いて処置または予防され得る心血管疾患としては、心筋症または心筋炎；例えば、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症、虚血性心筋症および高血圧性心筋症などが挙げられる。また、本明細書に記載の方法を用いて処置可能または予防可能であるのは、主要血管（大血管疾患）、例えば、大動脈、冠状動脈、頚動脈、脳血管の動脈、腎動脈、腸管動脈、大腿動脈および膝窩動脈などのアテローム性障害である。処置または予防され得る他の血管疾患としては、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経の脈管、心臓細動脈、ならびに目、腎臓、心臓ならびに中枢神経系および末梢神経系の関連する毛細血管床と関連するものが挙げられる。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、個体の血漿中ＨＤＬレベルを増大させるために使用され得る。
【０８３９】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で処理され得るまた他の障害としては、再狭窄（例えば、冠動脈インターベンション後）ならびに高密度および低密度コレステロールの異常レベルに関連する障害が挙げられる。
【０８４０】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、別の心血管作動薬、例えば、抗凝血剤、抗不整脈剤、抗高血圧性薬剤、カルシウムチャンネル遮断薬、心筋保護（ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ）溶液、強心剤、線維素溶解性薬剤、硬化溶液、血管収縮剤、血管拡張剤、一酸化窒素供与体、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチンまたはナトリウム利尿（ｎａｔｕｒｉｕｒｅｔｉｃ）薬剤などとの併用療法の一部として投与され得る。
【０８４１】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、最近、ある線量の放射線を受けたか、またはおそらく受けた被験体に投与され得る。一実施形態において、該線量の放射線は、仕事関連または医療処置、例えば、原子力発電所内での作業、航空機の飛行、Ｘ線、ＣＡＴスキャンまたは医療用イメージングのための放射線染料の投与の一部として受けたものであり；かかる実施形態において、該化合物は、予防的手段として投与される。別の実施形態において、放射線曝露は、例えば、産業事故、テロ行為または放射性材料を伴う戦争行為の結果として無意識に受けたものである。かかる場合において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、好ましくは、アポトーシスおよび後の急性放射線症候群の発症を抑制するため、曝露後できるだけ早期に投与される。
【０８４２】
少なくとも、ある特定濃度のサーチュイン活性化化合物が細胞内でｐ５３の脱アセチル化を抑制し、それにより、細胞内でアポトーシスを誘発し得るという知見に基づき、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、ある種の細胞のアポトーシスが所望される状態の被験体に投与（ａｄｍｉｎｉｓｔ）され得る。例えば、癌が処置または予防され得る。例示的な癌は、脳および腎臓のもの；ホルモン依存性癌、例えば、乳癌、前立腺癌、精巣癌および卵巣癌など；リンパ腫ならびに白血病である。充実性腫瘍を伴う癌では、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、腫瘍内に直接投与され得る。血液細胞の癌、例えば白血病は、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸を血流中または骨髄内に投与することにより処置され得る。良性細胞の増殖（例えば、いぼ）もまた処置され得る。処置され得る他の疾患としては、自己免疫細胞が除去されるべきである自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症および関節炎が挙げられる。ウイルス感染症、例えば、ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルスならびにＨＴＬＶ−Ｉ関連の悪性および良性障害などもまた、該化合物の投与によって処置され得る。あるいはまた、細胞を被験体から採取し、エキソビボで処理して特定の望ましくない細胞（例えば、癌細胞）を除去し、同じまたは異なる被験体に投与して戻してもよい。
【０８４３】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、別の化学療法薬との併用療法の一部として投与され得る。
【０８４４】
ある特定の態様において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）または末梢神経系（ＰＮＳ）に対する外傷性または機械性損傷に苦しむ患者を処置するために使用され得る。神経変性疾患は、典型的には、ヒトの脳の質量および容積の減少を伴い、これは、健常人のものよりもずっとより顕著であり、加齢に起因し得る脳細胞の萎縮および／または死によるものであり得る。神経変性疾患は、長期間の正常な脳機能の後、特定の脳領域での進行性の変性（例えば、神経細胞の機能不全および死）により、徐々に進展する。脳変性の実際の開始は、臨床的に発現するまでに何年もかかり得る。神経変性疾患の例としては、限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンティングトン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリグ病）、びまん性レヴィー小体病、舞踏病有棘赤血球増加症、原発性側索硬化症、およびフリートライヒ運動失調が挙げられる。サーチュイン活性化化合物をニコチン酸との組み合わせで使用して処置され得るニューロン疾患または障害の他の例を以下に記載する。
【０８４５】
テイ−サックス病およびザントホフ病は、リソソームβ−ヘキソサミニダーゼの欠乏によって引き起こされる糖脂質蓄積病である（Ｇｒａｖｅｌら，Ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｓｃｒｉｖｅｒら編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２８３９−２８７９，１９９５）。両障害では、ＧＭ２ガングリオシドおよび関連するβ−ヘキソサミニダーゼの糖脂質基質が神経系内に蓄積し、急性神経変性の誘因となる。最も重篤な形態では、症状の発現は早期幼児期に始まる。次いで、急激な神経変性過程が続いて起こり、罹患した幼児は、運動機能不全、発作、視力障害および聴覚障害を示す。通常、２〜５歳で死亡する。アポトーシス機構によるニューロン減少が示されている（Ｈｕａｎｇら，Ｈｕｍ．ＭｏＩ．Ｇｅｎｅｔ．６：１８７９−１８８５，１９９７）。
【０８４６】
アポトーシスが、免疫系においてＡＩＤＳの病因にある役割を果たしていることはよく知られている。しかしながら、ＨＩＶ−Ｉはまた、神経疾患も誘発する。Ｓｈｉら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９８：１９７９−１９９０，１９９６）は、ＣＮＳのＨＩＶ−Ｉ感染によって誘発されるアポトーシスを、インビトロモデルおよびＡＩＤＳ患者由来の脳組織において調べ、脳初代培養物のＨＩＶ−Ｉ感染により、ニューロンおよび星状細胞においてインビトロでアポトーシスが誘発されることを見出した。ニューロンおよび星状細胞のアポトーシスはまた、１０例／１１例のＡＩＤＳ患者由来の脳組織においても検出され、そのうち、５例／５例の患者がＨＩＶ−Ｉ痴呆であり、４例／５例が痴呆でない患者であった。
【０８４７】
また、ニューロン減少は、プリオン疾患、例えば、ヒトのクロイツフェルト−ヤーコプ病、畜牛のＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギのスクラピー病、およびネコのネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）の顕著な特徴である。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、これらのプリオン（ｐｒｉｏｒ）疾患によるニューロン減少を処置または予防するのに有用であり得る。
【０８４８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、軸索障害を伴う任意の疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。遠位軸索障害は、末梢神経系（ＰＮＳ）ニューロンのなんらかの代謝性または毒性錯乱に起因する末梢神経障害の一類型である。これは、代謝性または毒性の錯乱に対する最も一般的な神経の応答であり、したがって、代謝性疾患、例えば、糖尿病、腎不全、欠損症候群（栄養失調およびアルコール中毒など）、または毒素もしくは薬物の影響によって引き起こされ得る。遠位軸索障害の最も一般的な原因は糖尿病であり、最も一般的な遠位軸索障害は、糖尿病性神経障害である。通常、軸索の最も遠位部分がまず変性し、軸索の萎縮がゆっくりと神経の細胞体に向かって進行する。有害な刺激が除かれたら再生は起こり得るが、刺激の持続期間および重篤度に応じて予後は低下する。遠位軸策障害を有する人は、通常、対称性の靴下・手袋型感覚運動障害（ｓｔｏｃｋｉｎｇ−ｇｌｏｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｉ−ｍｏｔｏｒ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を示す。深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能もまた、罹患領域において失われるか、または減退する。
【０８４９】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に伴う神経病性障害である。このような状態は、通常、神経に供給された小血管（神経の脈管）が関与する糖尿病性微小血管の損傷の結果生じる。糖尿病性神経障害に伴い得る比較的よく見られる状態としては、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛多発神経障害；自律神経障害；および胸腹神経障害が挙げられる。糖尿病性神経障害の臨床徴候としては、例えば、感覚運動多発神経障害、例えば、しびれ、感覚低下、知覚不全および夜間痛など；自律神経障害、例えば、胃内容物排出の遅延または胃不全麻痺など；ならびに脳神経障害、例えば、眼球運動（第三）神経障害または胸神経もしくは腰部脊髄神経の単神経障害などが挙げられる。
【０８５０】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経に対する損傷の医学用語であり、神経の疾患または全身性疾病の副作用のいずれかによって引き起こされ得る。末梢神経障害は、その発現症状および起源が種々であり、神経または神経筋接合部が冒され得る。末梢神経障害の主な原因としては、発作、栄養不足およびＨＩＶが挙げられるが、おそらく糖尿病が最大の原因である。また、１箇所の位置にあまりに長い間留まることによる機械的圧力、腫瘍、神経内出血、放射線、低温または有毒物質などの極端な条件への身体の曝露によっても末梢神経障害が引き起こされ得る。
【０８５１】
例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば、再発性ＭＳおよび単一症状ＭＳ、ならびに他の脱髄性状態、例えば、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）またはそれに伴う症状などを処置または予防するために使用され得る。
【０８５２】
また別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、神経に対する外傷、例えば、疾患、損傷（例えば、外科的介入）による外傷、または環境性外傷（例えば、神経毒、アルコール中毒など）を処置するために使用され得る。
【０８５３】
ニコチン酸との組合せでのサーチュイン活性化化合物はまた、以下に記載するものなどの種々のＰＮＳ障害の症状を予防、処置および緩和するのに有用であり得る。ＰＮＳは、ＣＮＳに通じているか、ＣＮＳから分岐している神経から構成されている。末梢神経は、身体内の多様な機能群を例えば、感覚、運動および自律機能を司る。個体が末梢神経障害を有する場合、ＰＮＳの神経が損傷されている。神経損傷は、いくつかの原因、例えば、疾患、身体の損傷、中毒または栄養失調などにより生じ得る。これらの因子により、求心性神経または遠心性神経のいずれかが冒され得る。損傷の原因に応じて、神経細胞軸索、その保護的ミエリン鞘または両方が損傷または破壊され得る。
【０８５４】
用語「末梢神経障害」は、脳および脊髄の外側の神経、すなわち末梢神経が損傷された広範な障害を包含する。末梢神経障害はまた、末梢神経炎を指すものであり得、または多くの神経が関与する場合は、多発神経障害または多発神経炎という用語が使用され得る。
【０８５５】
末梢神経障害は、広く知られた障害であり、潜在的原因がたくさんある。このような原因のあるものは一般的であり（例えば、糖尿病など）、あるものは、極めて稀である（アクリルアミド中毒および特定の遺伝性障害など）。末梢神経障害の最も一般的に広く知られた原因は、らい病である。らい病は、細菌（らい菌）によって引き起こされ、これは、罹患した人の末梢神経を攻撃する。
【０８５６】
米国では、らい病は極めて稀であり、糖尿病が最も一般的に知られた末梢神経障害の原因である。欧米では１７００万人より多くの人が糖尿病関連多発神経障害を有すると推定されている。多くの神経障害は特発性であり、既知原因は見出され得ない。米国において遺伝性末梢神経障害で最も一般的なものはシャルコー−マリー−ツース病であり、およそ１２５，０００人が罹患している。
【０８５７】
よく知られた別の末梢神経障害はギヤン−バレー症候群であり、これは、ウイルス性の疾病（例えば、サイトメガロウイルス、エプスタイン−バーウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）など）または細菌感染（例えば、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）およびライム病に伴う合併症に起因する。全世界での発症率は、年間で１００，０００人あたりおよそ１．７例である。他のよく知られた末梢神経障害の原因としては、慢性アルコール中毒、水痘−帯状疱疹ウイルス感染、ボツリヌス中毒および灰白髄炎が挙げられる。末梢神経障害は、初期症状として発現され得るか、または別の疾患によるものであり得る。例えば、末梢神経障害は、アミロイド神経障害、ある種の癌または遺伝性神経病性障害などの疾患の唯一の症状である。かかる疾患により、ＰＮＳおよびＣＮＳならびに他の身体組織が冒され得る。
【０８５８】
ニコチン酸との組合せでサーチュイン活性化化合物により処置可能な他のＰＮＳ疾患としては、腕神経叢ニューロパシー（腕神経叢の頚部および第１胸部根（ｆｉｒｓｔ  ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｒｏｏｔ）、神経幹、索（ｃｏｒｄ）、および末梢神経成分の疾患が挙げられる。臨床徴候としては、限局性痛覚、感覚異常；筋衰弱および上肢の感覚低下が挙げられる。このような障害は、外傷、例えば、分娩外傷；胸郭出口症候群；新生物、神経炎、放射線療法と関連するものなどの状態（Ａｄａｍｓら，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，第６版，ｐｐ１３５１−２を参照）；糖尿病性神経障害（真性糖尿病に伴う末梢、自律および脳神経障害）であり得る。これらの状態は、通常、神経に供給された小血管（神経の脈管）が関与する糖尿病性微小血管の損傷の結果生じる。糖尿病性神経障害に伴い得る比較的よく見られる状態としては、第三神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛多発神経障害；自律神経障害；および胸腹神経障害（Ａｄａｍｓら，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，第６版，ｐ１３２５参照）；単神経障害（びまん性末梢神経機能不全の徴候に対して孤立性、または釣り合いを失った単一の末梢神経が関与する疾患または外傷が挙げられる。多発性単神経炎は、多数の孤立性（ｉｓｏｌａｔｅｄ）の神経損傷を特徴とする状態をいう。単神経障害は、多種多様な原因、例えば、虚血；外傷性損傷；圧迫；結合組織病；蓄積外傷疾患などの状態；神経痛（末梢または脳神経の体系（ｃｏｕｒｓｅ）または分布に沿って起こる激痛またはうずく痛み）；末梢神経系新生物（末梢神経組織から生じる新生物）の結果、生じ得る。これには、神経線維腫；神経鞘腫；顆粒細胞腫；および悪性末梢神経鞘腫瘍が含まれる。ＤｅＶｉｔａ  Ｊｒら，Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第５版，ｐｐｌ７５０−１参照）；神経圧迫症候群（内因または外因による神経または神経根の機械的圧迫。これらは、例えば、ミエリン鞘機能不全または軸索消失により、神経インパルスに対して伝導ブロックをもたらし得る。神経および神経鞘損傷は、虚血；炎症；または直接的な機械的影響；神経炎（末梢神経もしくは脳神経の炎症を示す一般用語）によって引き起こされ得る。臨床徴候としては、痛覚；感覚異常；不全麻痺；または知覚過敏（ｈｙｐｅｒｔｈｅｓｉａ）；多発神経障害（多数の末梢神経の疾患）が挙げられ得る。種々の形態は、罹患神経の型（例えば、感覚、運動または自律神経）、神経損傷の分布（例えば、遠位対近位）、主な罹患神経成分（例えば、脱髄性対軸索性）、病因または遺伝パターンによって分類される。
【０８５９】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、神経変性障害またはこのような状態と関連する続発性状態を処置または予防するのに有用な別の治療剤との併用療法の一部として投与され得る。したがって、複合薬レジメンは、サーチュイン活性化化合物、ニコチン酸および１種類以上の抗神経変性剤を含むものであり得る。ニューロン疾患または障害を処置または予防するための例示的な治療剤としては、例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ；ドパミン作動薬；アデノシンＡ２Ａ受容体拮抗剤；ＣＯＭＴ阻害剤；ＭＡＯ阻害剤；ＮＯＳ阻害剤；ナトリウムチャネル拮抗剤；選択的Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗剤；ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体拮抗剤；カルシウムチャンネル拮抗剤；ＧＡＢＡ−Ａ受容体作動薬；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡＰキナーゼまたはｃ−ｊｕｎ−Ｎ末端キナーゼの阻害剤；ＴＰＡ；ＮＤＡ拮抗剤；β−インターフェロン；増殖因子；グルタミン酸阻害剤；および／または細胞療法の一部としてのものが挙げられる。
【０８６０】
他の態様において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、血液凝固障害（または止血障害）を処置または予防するために使用され得る。本明細書において互換的に用いられる用語「止血」、「血液凝固」および「血液凝固」は、出血の制御、例えば、血管収縮および凝固の生理学的特性をいう。血液凝固は、損傷、炎症、疾患、先天的欠陥、機能不全または他の破壊後の哺乳動物の血液循環の完全性の維持を補助する。凝血の開始後、血液凝固は、ある種の血漿プロ酵素のその酵素形態への逐次的活性化により進行する（例えば、Ｃｏｌｅｍａｎ、Ｒ．Ｗ．ら（編）Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８７）を参照のこと）。このような血漿糖タンパク質、例えば、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＶＩＩ因子およびプロトロンビンは、セリンプロテアーゼのチモーゲンである。これらの血液凝固酵素のほとんどは、生理学的規模において、膜表面でタンパク質補因子（例えば、第ＶＩＩＩ因子および第Ｖ因子など）との複合体に組織化された場合のみ有効である。他の血液因子は、血餅形成をモジュレートし、局在させるか、または血餅を溶解させるものである。活性化されたプロテインＣは、凝血促進成分を不活化させる特異的酵素である。カルシウムイオンは、該成分の反応の多くに関与している。血液凝固は、固有の経路（この場合、タンパク質成分のすべてが血液中に存在する）、または外因性経路（この場合、細胞膜タンパク質組織因子が重要な役割を果たす）のいずれかに従う。血餅形成は、フィブリノゲンがトロンビンによって切断され、フィブリンが形成された場合に起こる。血餅は、活性化された血小板およびフィブリンで構成されている。
【０８６１】
さらに、血餅の形成は、損傷の場合の出血を制限するだけでなく（止血）、重要な動脈または静脈の閉塞によって、アテローム硬化性疾患の状況では重篤な器官の損傷および死がもたらされ得る。したがって、血栓症は、誤った時点および場所における血餅形成である。これは、循環血液タンパク質（凝固因子）、血液細胞（特に、血小板）および損傷血管壁の要素間の複雑で規制された生化学的反応のカスケードを伴う。
【０８６２】
したがって、本発明は、血液凝固障害、例えば、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による肢部の喪失または肺動脈塞栓症などを予防または処置するために、血餅形成の阻害を目的とする抗凝固処置および抗血栓処置を提供する。
【０８６３】
本明細書において互換的に用いる「止血をモジュレートすること、またはモジュレーション」および「止血を調節すること、または調節」は、止血の誘導（例えば、刺激または増大）、ならびに止血の阻害（例えば、低下または減少）を含む。
【０８６４】
本発明の一態様において、本発明は、ニコチン酸との組合せでサーチュイン活性化化合物を投与することにより、被験体において止血を低下または減少させるための方法を提供する。本明細書に開示した組成物および方法は、血栓性障害の処置または予防に有用である。本明細書で用いる場合、用語「血栓性障害」は、過度もしくは不要な凝固もしくは止血活性、または凝固能亢進状態を特徴とする任意の障害または状態を含む。血栓性障害としては、血小板粘着および血栓形成を伴う疾患または障害が挙げられる。血栓を形成する傾向の増大、例えば、血栓の数の増大、早期の血栓症、血栓症に対する家族性傾向、および異例な部位における血栓症として発現され得る。血栓性障害の例としては、限定されないが、血栓塞栓症、深静脈血栓症、肺動脈塞栓症、脳卒中、心筋梗塞、流産、アンチトロンビンＩＩＩ欠損と関連する栓友病、プロテインＣ欠損、プロテインＳ欠損、活性化されプロテインＣに対する抵抗性、異常フィブリノゲン血症、線維素溶解性障害、ホモシスチン尿症、妊娠、炎症性障害、骨髄増殖性障害、動脈硬化、狭心症、例えば、不安定狭心症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、癌転移、鎌状赤血球症、糸球体腎炎および薬物誘発性血小板減少症（例えば、ヘパリン誘発性血小板減少症など）が挙げられる。また、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、血栓性事象を予防するため、または治療的血餅溶解または血管形成術もしくは外科処置などの手順の間またはその後の再閉塞を予防するために投与され得る。
【０８６５】
一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、血液凝固障害またはこのような状態と関連する続発性状態の処置または予防に有用な別の治療剤との併用療法の一部として投与され得る。したがって、複合薬レジメンは、サーチュイン活性化化合物、ニコチン酸および１種類以上の抗凝固剤または抗血栓症剤を含むものであり得る。例示的な抗凝固剤または抗血栓症剤としては、例えば、アスピリン、ヘパリン、およびＶｉｔ  Ｋ依存性因子を阻害する経口ワルファリン、第Ｘ因子および第ＩＩ因子を阻害する低分子量ヘパリン、トロンビン阻害剤、血小板ＧＰ  ＩＩｂＩＩＩａ受容体の阻害剤、組織因子（ＴＦ）の阻害剤、ヒトフォン・ヴィレブランド因子の阻害剤、止血に関与している（特に、凝固カスケードにおいて）１種類以上の因子の阻害剤が挙げられる。また、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、血栓溶解剤、例えば、ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼ、レプチラーゼ、ＴＮＫ−ｔ−ＰＡおよびスタフィロキナーゼなどと組合せ得る。
【０８６６】
別の態様において、ニコチン酸との組合せでのサーチュイン活性化化合物は、被験体において体重増加または肥満を処置または予防するために使用され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、例えば、遺伝性肥満、食事性肥満、ホルモン関連肥満、薬物投与と関連する肥満を処置または予防するため、被験体の体重を減少させるため、または被験体において体重増加（例えば、薬物誘発性体重増加）を低減もしくは抑制するために使用され得る。かかる処置を必要とする被験体は、肥満である、おそらく肥満になる、太り過ぎ、またはおそらく太り過ぎになる被験体であり得る。おそらく肥満または太り過ぎになる被験体は、例えば、家族歴、遺伝的特徴、食事、活動レベル、治療薬摂取またはこれらの種々の組合せに基づいて特定され得る。
【０８６７】
また他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、被験体において体重減少を促進させることにより処置または予防され得る種々の他の疾患および状態に苦しむ被験体に投与され得る。かかる疾患としては、例えば、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈心臓疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸困難、ある種の癌（子宮内膜、乳房、前立腺および結腸）、妊娠合併症、女性の不充分な生殖上の健康（例えば、月経不順、不妊、不規則な排卵）、膀胱制御困難（例えば、緊張性尿失禁）；尿酸腎結石症；精神的障害（例えば、鬱病、摂食障害、身体イメージの崩壊および低い自己評価など）が挙げられる。Ｓｔｕｎｋａｒｄ  ＡＪ，Ｗａｄｄｅｎ  ＴＡ．（編）Ｏｂｅｓｉｔｙ：ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ，第２版．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９３。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に応答したリポジストロフィまたはインスリン抵抗性を発現し得る。
【０８６８】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、脂肪生成または脂肪細胞分化を、インビトロであろうとインビボであろうと抑制するために使用され得る。特に、高循環レベルのインスリンおよび／またはインスリン様増殖因子（ＩＧＦ）１が、前駆脂肪細胞を漸増させて脂肪細胞に分化させることが抑制される。かかる方法は、肥満を処置または予防するために使用され得る。
【０８６９】
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、食欲の低下および／または満腹感の増大により、体重減少を引き起こすか、または体重増加回避するために使用され得る。かかる処置を必要とする被験体は、太り過ぎ、肥満である被験体、またはおそらく太り過ぎ、もしくは肥満になる被験体であり得る。該方法は、毎日または１日おき、または週１回、ある用量を、例えば丸剤の形態で被験体に投与することを含み得る。用量は、「食欲低下用量」であり得る。
【０８７０】
該方法は、被験体の体重および／または、例えば脂肪組織におけるサーチュインの活性化レベルをモニタリングすることをさらに含み得る。
【０８７１】
例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、体重増加または肥満を処置または予防するための併用療法として投与され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、１種類以上の抗肥満剤と組み合わせて投与され得る。例示的な抗肥満剤としては、例えば、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェンテルミン、コレシストキニン−Ａ作動薬、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミンなど）、交感神経様作用剤、セロトニン作動剤（例えば、デキスフェンフルラミンもしくはフェンフルラミンなど）、ドパミン作動薬（例えば、ブロモクリプチンなど）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体作動薬または模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン類縁体、カンナビノイド受容体拮抗剤、メラニン凝集ホルモン拮抗剤、ＯＢタンパク質（レプチン）、レプチン類縁体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗剤またはＧＩリパーゼ阻害剤もしくは減少剤（ｄｅｃｒｅａｓｅｒ）（例えば、オーリスタットなど）が挙げられる。他の食欲抑制剤としては、ボンベシン作動薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体作動薬および拮抗剤、オレキシン受容体拮抗剤、ウロコルチン結合タンパク質拮抗剤、グルカゴン様ペプチド−１受容体（例えば、エキセンディンなど）および毛様体神経栄養因子（例えば、アクソカインなど）の作動薬が挙げられる。
【０８７２】
別の態様において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、代謝性障害、例えば、インスリン抵抗性、プレ糖尿病性状態、ＩＩ型糖尿病および／またはその合併症などを処置または予防するために使用され得る。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸の投与により、被験体においてインスリン感受性が増大および／またはインスリンレベルが減少され得る。かかる処置を必要とする被験体は、インスリン抵抗性もしくはＩＩ型糖尿病の他の前兆症状を有する被験体、ＩＩ型糖尿病を有する被験体、、またはおそらく任意のこれらの状態を発現する被験体であり得る。例えば、被験体は、インスリン抵抗性を有する被験体、例えば、高循環レベルのインスリンおよび／または関連状態、例えば、高脂血症、脂質生成不全（ｄｙｓｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ）、高コレステロール血症、グルコース寛容減損、高血中ブドウ糖レベル、Ｘ症候群の他の徴候、高血圧症、アテローム性動脈硬化およびリポジストロフィを有する被験体であり得る。
【０８７３】
例示的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、代謝性障害を処置または予防するための併用療法として投与され得る。例えば、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、１種類以上の抗糖尿病剤と組み合わせて投与され得る。例示的な抗糖尿病剤としては、例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、ジペプチジルプロテアーゼ阻害剤、インスリン（例えば、経口用の生物学的利用可能なインスリン調製物）、インスリン模倣薬、メトホルミン、アクラボス、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体−γ（ＰＰＡＲ−γ）リガンド、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾンまたはＧＷ−１９２９など、スルホニル尿素、グリパジド（ｇｌｉｐａｚｉｄｅ）、グリブリドまたはクロルプロパミドが挙げられ、ここで、第１および第２の化合物の量が治療効果をもたらす。他の化合物抗糖尿病剤としてはグルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリン、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、メグリチミド（ｍｅｇｌｉｔｉｍｉｄｅ）およびαＰ２阻害剤が挙げられる。例示的な一実施形態において、抗糖尿病剤は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶまたはＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、ＬＡＦ２３７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）（ＮＶＰ  ＤＰＰ７２８；１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）またはＭＫ−０４３０１（Ｍｅｒｃｋ製）などであり得る（例えば、Ｈｕｇｈｅｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８：１１５９７−６０３（１９９９）参照）。
【０８７４】
他の態様において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、炎症と関連する疾患または障害を処置または予防するために使用され得る。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、炎症の発生の前、発生時または発生後に投与され得る。予防的に用いる場合、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、好ましくは、任意の炎症性応答または症状の前に提供される。サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸の投与により、炎症性応答または症状が予防または減弱され得る。
【０８７５】
例示的な炎症性状態としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、脊椎性関節症（ｓｐｏｎｄｏｕｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性真性糖尿病もしくは若年発症糖尿病）、月経痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ）（急性もしくは慢性）、多臓器機能障害症候群（例えば、敗血症もしくは外傷に続発性）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパスもしくは腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、脈管炎、熱傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群および／またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症性状態としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、じんま疹、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、乾癬および急性炎症性成分による皮膚病が挙げられる。
【０８７６】
別の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、アレルギーおよび呼吸器病、例えば、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素毒性、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、および任意の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置または予防するために使用され得る。該化合物は、慢性肝炎感染、例えば、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を処置するために使用され得る。
【０８７７】
さらに、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患と関連する炎症、例えば、器官−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶、内毒素性ショック、セプシス、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アディソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）およびグレーヴズ病などを処置するために使用され得る。
【０８７８】
ある特定の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、炎症を処置または予防するのに有用な他の化合物と組み合わせて摂取され得る。例示的な抗炎症性薬剤としては、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６α−メチルプレドニゾン、トリアムシノロン、ベータメタゾンもしくはデキサメタゾン）、非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤＳ（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクもしくはニメスリド）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラストもしくはロリプラム）、または抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンもしくはジフェンヒドラミン）が挙げられる。
【０８７９】
ニコチン酸との組合せでのサーチュイン活性化化合物は、ウイルス性感染症（例えば、インフルエンザ、ヘルペスまたはパピローマウイルスによる感染症など）を処置または予防するため、または抗真菌剤として使用され得る。
【０８８０】
本明細書に記載のようにして処置され得る被験体としては、真核生物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類、マウスおよびラットなどが挙げられる。処理され得る細胞としては、真核生物細胞、例えば、上記の被験体由来のもの、または植物細胞、酵母細胞および原核生物細胞、例えば、細菌細胞が挙げられる。例えば、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は家畜用動物に対し、飼育条件に対してより長期間耐えられる能力を改善するために投与され得る。
【０８８１】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、植物において寿命、ストレス抵抗性およびアポトーシスに対する抵抗性を増大させるために使用され得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、植物に対して例えば定期的に、または真菌に対して適用される。別の実施形態において、植物は、化合物をもたらすように遺伝的に修飾されたものである。別の実施形態において、植物および果実はサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸で、輸送中での損傷に対する抵抗性を増大させるために収穫および輸送前に処理される。また、植物の種子を、例えば保存するためにサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸と接触させてもよい。
【０８８２】
他の実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、酵母細胞において寿命をモジュレートするために使用され得る。酵母細胞の寿命を延長させることが望まれ得る状況としては、酵母が用いられる任意のプロセス、例えば、ビール、ヨーグルトおよびベーカリー製品、例えばパンの製造が挙げられる。寿命が延長された酵母の使用により、酵母の使用量が少なくなり得るか、または酵母をより長期間活性にし得る。また、タンパク質を組換えにより作製するために使用される酵母または他の哺乳動物細胞も、本明細書に記載のようにして処置され得る。
【０８８３】
サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、昆虫において寿命、ストレス抵抗性およびアポトーシスに対する抵抗性を増大させるために使用され得る。この実施形態では、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、有用な昆虫、例えば、ハチおよび植物の受粉に関与している他の昆虫に適用され得る。具体的な一実施形態において、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、ハチミツの製造に関与しているハチに適用され得る。一般的に、本明細書に記載の方法は、商業的重要性を有し得る任意の生物体（例えば、真核生物）に適用され得る。例えば、該方法は、魚（水産養殖）ならびに鳥類（例えば、ニワトリおよび家禽）に適用され得る。
【０８８４】
高用量のサーチュイン活性化化合物およびニコチン酸はまた、発生中でのサイレンス遺伝子の調節およびアポトーシスの調節を妨げることにより、殺虫剤として使用され得る。この実施形態では、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は植物に、該化合物が昆虫の幼虫に対して生物学的利用可能であるが植物に対してはそうでないことを確実にする、当該技術分野において知られた方法を用いて適用され得る。
【０８８５】
少なくとも、生殖と長寿性との連関に鑑みると（ＬｏｎｇｏおよびＦｉｎｃｈ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２）、サーチュイン活性化化合物およびニコチン酸は、生物体（例えば、昆虫、動物および微生物など）の生殖に影響を及ぼすために適用され得る。
【０８８６】
４．アッセイ
ある特定の態様において、本発明は、紅潮および／または薬物誘発性体重増加を処置および／または予防するための化合物（薬剤）を同定するためのスクリーニング方法を提供する。主題のスクリーニング方法によって同定された候補化合物は、被験体、例えば、その必要がある被験体に投与され得る。かかる処置を必要とする被験体は、紅潮および／または薬物誘発性体重増加に苦しむ被験体、あるいはこれらを有する被験体、あるいは、例えば家族歴、年齢、処方された薬剤などから、おそらくこれらの状態を有することが予測される被験体であり得る。例示的な薬剤は、本明細書に記載されたものである。
【０８８７】
サーチュイン（ＳＩＲＴ１など）の活性に対する該化合物の効果は、例えば、Ｈｏｗｉｔｚら（前掲）記載のようにして、または以下のようにして測定され得る。例えば、サーチュインタンパク質を化合物とインビトロで、例えば、溶液中または細胞内で接触させ得る。一実施形態において、サーチュインタンパク質を化合物と溶液中で接触させ、サーチュインの活性（例えば、ヒストン、ｐ５３などのタンパク質またはその一部を脱アセチル化する能力）を測定する。一般的に、サーチュインは、その生物学的活性の少なくとも１つ（例えば、脱アセチル化活性）が、化合物の存在下においてその不在下よりも高い場合、該化合物によって活性化されている。活性化は、少なくとも約１０％、３０％、５０％、１００％（すなわち、２倍）、３、１０、３０または１００倍であり得る。
【０８８８】
サーチュインの活性化は、例えば、サーチュインまたはサーチュインを含有する細胞もしくは細胞抽出物を、脱アセチル化標的、例えば、ヒストン、ｐ５３タンパク質またはその一部と接触させ、脱アセチル化標的のアセチル化レベル測定することにより測定され得る。試験対象のサーチュインとともにインキュベートされた標的のアセチル化レベルが、対照サーチュインのアセチル化レベルと比べて高いことは、試験対象のサーチュインが活性化されていることを示す。対照サーチュインは、サーチュイン−活性化または−阻害化合物と接触させていない、組換えにより作製されたサーチュインであり得る。
【０８８９】
被験体が紅潮または薬物誘発性体重増加を有するか、または発現する可能性を測定するためのアッセイは、当該技術分野でよく知られている。例えば、かかるアッセイは、被験体において、サーチュイン（例えば、ＳＩＲＴ１など）の活性または発現（例えば、ｍＲＮＡ、プレ−ｍＲＮＡまたはタンパク質）のレベルを測定することを含むものであり得る。被験体においてサーチュインの活性または発現のレベルが低いことは、被験体が、紅潮もしくは薬物誘発性体重増加またはその続発性状態を発現したか、またはおそらく発現することを示すと思われる。あるいはまた、被験体においてサーチュインの活性または発現のレベルが高いことは、被験体が、紅潮または薬物誘発性体重増加の発現から保護されているか、おそらく保護されていることを示すと思われる。他のアッセイとしては、サーチュインの活性または発現レベルの測定が挙げられる。
【０８９０】
ある特定の実施形態において、該方法は、例えば、Ｈｏｗｉｔｚら（前掲）に記載のような、サーチュインを試験薬剤と接触させることおよびサーチュイン（例えば、ＳＩＲＴ１）の活性に対する試験薬剤の効果を測定することを含むものであり得る。また、該方法の第１工程は、サーチュインを含む細胞を試験薬剤と接触させること、およびサーチュインの活性または発現レベルに対する試験薬剤の効果を測定することを含み得る。サーチュインの発現レベルは、サーチュインのｍＲＮＡ、プレ−ｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを測定することにより測定され得る。該方法の他の工程は、薬剤を、動物モデルにおいて紅潮または薬物誘発性体重増加について試験することを含み得る。かかる動物モデルは、当該技術分野でよく知られている。スクリーニング方法は、薬剤の毒性または有害効果を測定する工程をさらに含み得る。
５．医薬用製剤
サーチュイン活性化化合物を含む医薬組成物は、従来の様式で、１種類以上の生理学的に許容され得る担体または賦形剤を用いて製剤化され得る。したがって、サーチュイン活性化化合物ならびにその生理学的に許容され得る塩および溶媒和物は、例えば、注射、吸入もしくは吹入（口または鼻のいずれかにより）による投与、または経口、口腔内、非経口もしくは経直腸投与用に製剤化され得る。一実施形態において、サーチュイン活性化化合物は、標的細胞、例えば、ニューロン性細胞または血液細胞部位に局所投与される。
【０８９１】
例示的な一実施形態において、医薬組成物は、１種類以上のサーチュイン活性化化合物および紅潮を誘発する１種類以上の化合物を含む。紅潮を誘発する例示的な化合物としては、例えば、ナイアシン、ファロキシフェン、抗鬱薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャンネル遮断薬および抗生物質が挙げられる。別の実施形態において、医薬組成物は、１種類以上のサーチュイン活性化化合物および体重増加を誘発する１種類以上の化合物を含む。体重増加を誘発する例示的な化合物としては、例えば、抗糖尿病剤、抗鬱薬、ステロイド、ホルモン、β遮断薬、α遮断薬および避妊薬が挙げられる。
【０８９２】
サーチュイン活性化化合物は、種々の投与負荷、例えば、全身性および経表面的または限局的投与のために製剤化され得る。手法および製剤は、一般的に、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを見るとよい。全身投与には、注射が好ましく、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下である。注射用では、サーチュイン活性化化合物は、液状溶液、好ましくは、生理学的適合性バッファー（例えば、ハンクス溶液またはリンゲル溶液）中に製剤化され得る。また、サーチュイン活性化化合物は、固形形態に製剤化され、使用直前に再溶解または懸濁され得る。凍結乾燥形態もまた含まれる。
【０８９３】
経口投与用では、医薬組成物には、例えば、薬学的に許容され得る賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、イモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコーレート）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などを用いて慣用的な手段によって調製される錠剤、ロゼンジ剤またはカプセル剤の形態が採用され得る。錠剤は、当該技術分野でよく知られた方法によってコーティングしてもよい。経口投与用の液状調製物では、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の形態が採用され得るか、あるいは、使用前に水または他の適当なビヒクルとともに構成するための乾燥品として提示され得る。かかる液状調製物は、慣用的な手段により、薬学的に許容され得る添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、分別（ａｔｉｏｎｄ）油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別（ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）植物油）；および保存料（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などを用いて調製され得る。また、該調製物には、適宜、緩衝塩、フレーバー剤、着色剤および甘味剤を含めてもよい。経口投与用の調製物は、該活性化合物の制御放出がもたらされるように適当に製剤化され得る。
【０８９４】
ポリフェノール（例えば、レスベラトロールなど）は、特に、液状または半固形形態では、酸化され、サーチュイン刺激活性が損なわれ得る。ポリフェノール含有化合物の酸化を抑制し、サーチュイン刺激活性を保持するため、該化合物は、窒素雰囲気中で保存され得るか、または酸素を排除する型のカプセルおよび／またはホイルパッケージ（例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（商標））内に封入され得る。
【０８９５】
吸入による投与用では、サーチュイン活性化化合物は、適当なスプレー用高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴う、加圧パックまたはネブライザーからのエーロゾルスプレー提示の形態で、簡便に送達され得る。加圧エーロゾルの場合、投薬形態は、定量を送達するための弁を設けることにより決定され得る。吸入器または吸入器における使用のための、該化合物と適当な粉末基剤（例えば、ラクトースまたはデンプンなど）との粉末ミックスを含む、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。
【０８９６】
サーチュイン活性化化合物は、注射、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位投薬形態、例えば、アンプルまたは反復投与用容器で提示され得、保存料が添加されている。該組成物には、懸濁液、溶液または油性もしくは水性ビヒクル中エマルジョンなどの形態が採用され得、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤用剤が含まれ得る。あるいはまた、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌パイロジェンフリー水）とともに構成するための粉末形態であり得る。
【０８９７】
サーチュイン活性化化合物はまた、経直腸組成物、例えば、坐剤または停留注腸剤などに製剤化され得、例えば、慣用的な坐剤基剤（例えば、ココアバターまたは他のグリセリド類など）を含有する。
【０８９８】
先に記載した製剤に加え、サーチュイン活性化化合物はまた、デポ調製物として製剤化され得る。かかる長期作用性製剤は、埋入（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、サーチュイン活性化化合物は、適当な高分子材料もしくは疎水性材料（例えば、許容され得る油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて製剤化され得るか、またはやや溶けにくい誘導体として（例えば、やや溶けにくい塩として）製剤化され得る。また、制御放出形式には、パッチも含まれる。
【０８９９】
医薬組成物（化粧用調製物を含む）は、重量基準で約０．００００１〜１００％、例えば、０．００１〜１０％または０．１％〜５％の１種類以上の本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物を含むものであり得る。例示的な一実施形態において、医薬組成物は、重量基準で約０．００００１〜１００％、例えば、０．００１〜１０％または０．１％〜５％の紅潮を誘発する１種類以上の化合物または体重増加を誘発する１種類以上の化合物をさらに含み得る。
【０９００】
一実施形態において、本明細書に記載のサーチュイン活性化化合物は、一般的に経表面的薬物投与に適した経表面的担体を含有し、当該技術分野で知られた任意のかかる材料を含む経表面的製剤に組み込まれる。経表面的担体は、該組成物が所望の形態、例えば、軟膏、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルジョン剤、ゲル剤、油状物、液剤などとして提供されるように選択され得、天然起源もしくは合成起源のいずれかの材料で構成され得る。選択される担体は、活性剤または経表面的製剤の他の成分に有害な影響を及ぼさないことが好ましい。本明細書において使用され得る適当な経表面的担体の例としては、水、アルコールおよび他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ワックスなどが挙げられる。
【０９０１】
製剤は、無色無臭の軟膏、ローション剤、クリーム剤、マイクロエマルジョン剤およびゲル剤であり得る。
【０９０２】
サーチュイン活性化化合物は、一般的に半固形調製物であり、典型的にはワセリンまたは他の石油誘導体を基剤とする軟膏に組み込まれ得る。使用される具体的な軟膏基材は、当業者に認識されようが、最適な薬物送達を提供するもの、好ましくは、さらに他の所望される特性（例えば、皮膚軟化性など）も提供するものである。他の担体またはビヒクルと同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性であるのがよい。先のセクションで挙げたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されているように、軟膏基剤は４つの類型：油性基剤；乳化性基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤に分類され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固形炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られ、水分をほとんど、または全く含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。例示的な水溶性軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製されるものである。これらについても、さらなる情報についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前掲）を参照されたい。
【０９０３】
サーチュイン活性化化合物はローション剤に組み込まれ得、これは、一般的には、摩擦なしで皮膚表面に適用される調製物であり、典型的には液状、または固形粒子（例えば、活性剤）を水またはアルコール基剤中に存在させた半液状調製物である。ローション剤は、通常、固形物の懸濁液であるが、水中油型の液状油性エマルジョンを含んでもよい。ローション剤は、組成物がより流動性で適用し易いため、広い体表面積の処置に好ましい製剤である。一般的に、ローション剤中の不溶物は微細化されていることが必要である。ローション剤は、典型的には、活性剤を局在化させ、皮膚との接触を保持するのに有用なより良好な分散液ならびに化合物をもたらす懸濁剤、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを含有する。本発明の方法と共に使用のための例示的なローション製剤は、親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコールを含有するもの、例えば、Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から商標ＡｑｕａｐｈｏｒＲＴＭで入手され得るものである。
【０９０４】
サーチュイン活性化化合物はクリーム剤に組み込まれ得、これは、一般的に、水中油型または油中水型いずれかの粘性液状または半固形のエマルジョンである。クリーム剤の基剤は水洗性であり、油相、乳化剤および水相を含むものである。油相は、一般的に、ワセリンおよび脂肪族アルコール（例えば、セチルまたはステアリルアルコールなど）で構成され、水相は、通常（必ずしもそうでないが）、油相よりも容量が大きく、一般的に、湿潤剤（加湿剤）を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ（前掲）に説明されているように、一般的に、ノニオン系、アニオン系、カチオン系または両性界面活性剤である。
【０９０５】
サーチュイン活性化化合物はマイクロエマルジョン剤に組み込まれ得、これは、一般的に、２種類の非混和性の液体（例えば、油と水など）の熱力学的に安定で等方的に透明な分散液である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １９９２），第９巻）。マイクロエマルジョン剤の調製には、界面活性剤（乳化剤）、補助（ｃｏ−）界面活性剤（補助乳化剤）、油相および水相が必要である。好適な界面活性剤としては、エマルジョンの調製に有用な任意の界面活性剤、例えば、クリーム剤の調製に典型的に使用される乳化剤が挙げられる。補助界面活性剤（または「補助乳化剤」）は、一般的に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪族アルコールの群から選択される。好ましい乳化剤／補助乳化剤の組合せは、一般的に（必ずしもそうでないが）、モノステアリン酸グリセリルと酒石酸ポリオキシエチレン；ポリエチレングリコールとエチレングリコールパルミトステアリン酸エステル（ｐａｌｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）；ならびにカプリリン酸（ｃａｐｒｉｌｉｃ）およびカプリン酸（ｃａｐｒｉｃ）トリグリセリドとオレイルマクロゴールグリセリド（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）からなる群より選択される。水相は、水だけでなく、典型的には、バッファー、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００やＰＥＧ４００）および／またはグリセロールなども含有し、一方、油相は、一般的に、例えば、脂肪酸エステル、改質植物油、シリコーン油、モノ−、ジ−およびトリグリセリドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジエステル（例えば、オレイルマクロゴールグリセリド）などを含む。
【０９０６】
サーチュイン活性化化合物はゲル製剤に組み込まれ得、これは、一般的に、小無機粒子から構成される懸濁液（２相系）または担体液全体に実質的に均一に分散された大有機分子（単一相ゲル）のいずれかからなる半固形系である。単一相ゲルは、例えば、活性剤、担体液および適当なゲル化剤、例えば、トラガカント（２〜５％で）、アルギン酸ナトリウム（２〜１０％で）、ゼラチン（２〜１５％で）、メチルセルロース（３〜５％で）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（２〜５％で）、カルボマー（０．３〜５％で）またはポリビニルアルコール（１０〜２０％で）などを一緒に合わせ、特徴的な半固形生成物が生成されるまで混合することにより作製され得る。他の適当なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびゼラチンが挙げられる。ゲルには、一般的に担体水溶液が用いられるが、アルコールおよび油もまた、担体液として使用され得る。
【０９０７】
当業者に知られた種々の添加剤を製剤（例えば、経表面的製剤など）に含め得る。添加剤の例としては、限定されないが、可溶化剤、皮膚浸透剤、乳濁剤、保存料（例えば、抗酸化剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に、ノニオン系および両性界面活性剤）、乳化剤、エモリエント剤、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、着色剤、香料などが挙げられる。可溶化剤および／または皮膚浸透剤を、乳化剤、エモリエント剤および保存料とともに含めることは特に好ましい。最適な経表面的製剤は、およそ２ｗｔ％〜６０ｗｔ％、好ましくは２ｗｔ％〜５０ｗｔ％の可溶化剤および／または皮膚浸透剤；２ｗｔ％〜５０ｗｔ％、好ましくは２ｗｔ％〜２０ｗｔ％の乳化剤；２ｗｔ％〜２０ｗｔ％のエモリエント剤；および０．０１〜０．２ｗｔ％の保存料を、該製剤の残部を構成する活性剤および担体（例えば、水）とともに含む。
【０９０８】
皮膚浸透剤は、治療的レベルの活性剤の通過を助長し、無傷の皮膚の妥当な大きさの面積全体に通過させる機能を果たす。好適な向上剤は当該技術分野でよく知られており、例えば、低級アルカノール、例えば、メタノール、エタノールおよび２−プロパノールなど；アルキルメチルスルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）およびテトラデシルメチルスルホキシドなど；ピロリドン、例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびＮ−（−ヒドロキシエチル）ピロリドンなど；尿素；Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド；Ｃ２〜Ｃ６アルカンジオール；種々雑多な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびテトラヒドロフルフリルアルコールなど；ならびに１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に、１−ｎ−ドデシルシクロ（ｃｙｃｌ）アザシクロヘプタン−２−オン（ラウロカプラム；Ｗｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｐｏｒａｔｅｄ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ）製の商標ＡｚｏｎｅＲＴＭで入手可能）が挙げられる。
【０９０９】
可溶化剤の例としては、限定されないが、以下：親水性エーテル、例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール、ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＲＴＭとして市販）およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（ＳｏｆｔｃｕｔｏｌＲＴＭとして市販）など；ポリエチレンヒマシ油誘導体、例えば、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０水素添加ヒマシ油など；ポリエチレングリコール、特に、低分子量ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００など、ならびにポリエチレングリコール誘導体、例えば、ＰＥＧ−８カプリル／カプリングリセリド（ＬａｂｒａｓｏｌＲＴＭとして市販）など；アルキルメチルスルホキシド、例えば、ＤＭＳＯなど；ピロリドン、例えば、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドンなど；ならびにＤＭＡが挙げられる。また、多くの可溶化剤が吸収向上剤としての機能を果たし得る。単一の可溶化剤を製剤に組み込んでもよく、可溶化剤の混合物を組み込んでもよい。
【０９１０】
好適な乳化剤および補助乳化剤としては、限定されないが、マイクロエマルジョン製剤に関して記載した乳化剤および補助乳化剤が挙げられる。エモリエント剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ミリスチン酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオン酸エステルなどが挙げられる。
【０９１１】
また、他の活性剤、例えば、抗炎症性薬剤、鎮痛薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン類、抗酸化剤、ならびにサンスクリーン剤に一般に見られる日焼け止め、例えば、限定されないが、アントラニレート、ベンゾフェノン系（特に、ベンゾフェノン−３）、樟脳誘導体、シンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、およびサリチレート（例えば、オクチルサリチレート）を製剤に含めてもよい。
【０９１２】
ある特定の経表面的製剤では、活性剤は、製剤のおよそ０．２５ｗｔ％〜７５ｗｔ％の範囲、好ましくは製剤のおよそ０．２５ｗｔ％〜３０ｗｔ％の範囲、より好ましくは製剤のおよそ０．５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の範囲、最も好ましくは製剤のおよそ１．０ｗｔ％〜１０ｗｔ％の範囲の量で存在する。
【０９１３】
経表面的皮膚処置組成物は、その粘性および消費者に意図される用途に適した適当な容器内にパッケージングされ得る。例えば、ローション剤またはクリーム剤は、ボトルもしくはボール回転式アプリケータ、またはスプレー用高圧ガス駆動式エーロゾルデバイス、または指操作に適したポンプを取り付けた容器内にパッケージングされ得る。該組成物がクリーム剤の場合、単に、非変形可能なボトルまたは搾り出し容器（例えば、チューブもしくは蓋付き瓶）内に保存され得る。また、該組成物は、米国特許第５，０６３，５０７号に記載のようなカプセル剤に内包させてもよい。したがって、本明細書に規定されたような化粧用として許容され得る組成物を入れた閉鎖容器もまた提供される。
【０９１４】
択一的な実施形態において、医薬製剤は、経口または非経口投与のために提供され、この場合、製剤は、上記のようなサーチュイン活性化化合物含有マイクロエマルジョンを含み得、特に経口または非経口薬物投与に適した択一的な薬学的に許容され得る担体、ビヒクル、添加剤などを含有し得る。あるいはまた、サーチュイン活性化化合物含有マイクロエマルジョンは、修正なしで実質的に上記のようにして、経口または非経口投与され得る。
【０９１５】
サーチュイン活性化化合物の投与後に、被験体において因子（ｆａｃｔｏｒ）の測定、例えば、サーチュインの活性の測定を行なってもよい。例示的な実施形態において、細胞は、被験体への活性化化合物または阻害化合物の投与後の被験体から、例えば、生検で入手することにより採取され、サーチュインの活性またはサーチュイン発現レベルを生検において測定する。あるいはまた、バイオマーカー、例えば血漿バイオマーカーを追跡してもよい。細胞は、被験体の任意の細胞であり得るが、活性化化合物が局所投与される場合では、細胞は、好ましくは、投与部位付近に位置する細胞である。例えば、細胞は、ニューロン細胞または血液細胞であり得る。
【０９１６】
サーチュインまたは細胞内のサーチュインのタンパク質レベルを低下（ｒｅｄｕｃｅｄ）させる分子をコードする核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ）の導入および発現は、発現ベクターを用いて行なわれ得る。例示的な発現ベクターとしては、アデノウイルス系ベクターまたはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）が挙げられる。これらおよび他のベクター、ならびに標的細胞を感染させるための方法は、当該技術分野でよく知られている。あるいはまた、核酸は細胞内に、リポソームまたは類似の手法を用いても導入され得る。
６．キット
また、本明細書において、キット、例えば、治療目的のためのキット、例えば、紅潮もしくは薬物誘発性体重増加またはその続発性状態を処置または予防するためのキットが提供される。キットは、サーチュインタンパク質活性またはレベルをモジュレートする１種類以上の薬剤、例えばサーチュイン活性化化合物（例えば、本明細書に記載されたものなど）、および任意選択で細胞を該薬剤と接触させるためのデバイスを含み得る。デバイスとしては、シリンジ、ステントおよび化合物を被験体に導入するため、または化合物を被験体の皮膚に適用するための他のデバイスが挙げられる。
【０９１７】
さらに、キットはまた、例えば、組織試料内の因子、例えば、上記のサーチュインの活性タンパク質などを測定するための成分を含み得る。
【０９１８】
他のキットとしては、紅潮または薬物誘発性体重増加またはその続発性状態を有するか、または発現する可能性を診断するためのキットが挙げられる。キットは、サーチュインの活性およびまたは発現レベルを測定するための薬剤を含み得る。
【０９１９】
スクリーニングアッセイのためのキットもまた提供される。例示的なキットは、スクリーニングアッセイを行なうための１種類以上の薬剤、例えば、サーチュインもしくは生物学的に活性なその部分、またはそれを含む細胞もしくは細胞抽出物を含む。任意の該キットはまた、使用のための使用説明書を備えていてもよい。
【０９２０】
本発明の記載を以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は、なんら限定するものと解釈されるべきでない。ここに挙げたすべての参考文献（例えば、本出願書類の至るところで挙げた参考資料文献、発行特許、特許公開公報およびＧｅｎＢａｎｋ受託番号）の内容は、引用により本明細書に明白に組み込まれる。
【０９２１】
本発明の方法の実施には、特に記載のない限り、当業者の技量範囲内である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡおよび免疫学の慣用的な手法が用いられる。かかる手法は、文献に充分に説明されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版，Ｓａｍｂｒｏｏｋ編、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ：１９８９）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，第ＩおよびＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編，１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編，１９８４）；Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編  １９８４）；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編  １９８４）；Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｏｆ  Ａｎｉｍａｌ  細胞（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７）；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６）；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；専門書、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｈ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編，１９８７，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第１５４および１５５巻（Ｗｕら編），Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｗａｌｋｅｒ編，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８７）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  Ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第Ｉ〜ＩＶ巻（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋウェル編，１９８６）；Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ，（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８６）を参照のこと。
【実施例】
【０９２２】
実施例１：ＳＩＲＴ１の小分子活性化剤
ＳＩＲＴ１活性モジュレートする化合物を同定するため、いくつかの小分子ライブラリーを、９６ウェルプレート２６内での蛍光脱アセチル化アッセイを用いてスクリーニングした。アッセイに用いた基質は、インビボでのＳＩＲＴ１の既知標的２０，２１，２７であるｐ５３−Ｋ３８２アセチル化部位を含む配列を主体とする蛍光発生性ペプチドであった。この基質は、他の既知ＨＤＡＣ標的を主体とする種々の他の蛍光発生性ペプチド基質と比べて好ましかった（図５）。小分子ライブラリーは、ニコチンアミドの類縁体、ε−アセチルリシン、ＮＡＤ＋、ヌクレオチド、ヌクレオチド類縁体およびプリン作動性リガンドを含んだ。初期スクリーニングから、いくつかのサーチュイン阻害剤が見出された（別表７）。しかしながら、最も著しい結果は、２つの化合物、ケルセチンおよびピセアタンノールの同定であり、これらはＳＩＲＴ１活性を、それぞれ５倍および８倍刺激した（表１）。ケルセチンおよびピセアタンノールはともに、以前に、プロテインキナーゼ阻害剤と同定されていた２８，２９。
【０９２３】
２つの活性化化合物の構造の比較により、構造活性相関の可能性が示された。ピセアタンノールは、連結エチレン部に対して互いにトランスである２つのフェニル基を含む。ピセアタンノールのトランス−スチルベン環構造は、ケルセチンのフラボノイドＡおよびＢ環に対して重ね合わせることができ、Ｃ環のエーテル酸素および炭素−２は、ピセアタンノールのエチレン炭素と整列している（表１の構造を参照）。さらに、ケルセチンの５、７、３’および４’ヒドロキシル基の位置は、それぞれ、ピセアタンノールの３、５、３’および４’ヒドロキシルと整列している。
【０９２４】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ７およびＣ．ｅｌｅｇａｎｓ１９において示されたサーチュイン活性の長寿性向上効果を考慮すると、当然、ＳＩＲＴ１を刺激する化合物間での構造活性相関をさらに調べることが重要であった。ケルセチンおよびピセアタンノールはともにポリフェノールであり、これは、フラボン、スチルベン、フラバノン、イソフラボン、カテキン（フラバン−３−オール）、カルコン、タンニンおよびアントシアニジン植物の二次代謝産物の多様性のある大きな一群の構成員である３０，３１。長寿性向上効果の潜在性に関して注目すべきポリフェノールとしては、赤ワインに見られるスチルベンであるレスベラトロール、および緑茶に含まれるエピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）が挙げられる。両者は、疫学的および機械的調査に基づき、癌の化学予防効果および心臓保護効果３０，３２を奏することが示されている。したがって、レスベラトロール、ＥＧＣＧおよび上記のいくつかのポリフェノール類のさらなる代表的な物質を含めた二次スクリーニングを行なった。スクリーニングでは、非常に多くのヒドロキシル位バリアントがこの群内で入手可能である３１ため、フラボンを重要視した。このスクリーニングの結果を別表１〜６にまとめる。表中、１より大きい「対照速度に対する比」は、かかるレートを有する化合物が、試験したサーチュインの活性化剤であることこと意味し、１より小さい数は、化合物が阻害剤であることを示す。
【０９２５】
さらなる強力なＳＩＲＴ１活性化剤が、スチルベン、カルコンおよびフラボンにおいて見出された（表１、別表１および２）。６種類の最も活性なフラボンは、３’および４’ヒドロキシルを有した（別表２）が、全体的に最も活性な化合物であるレスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシスチルベン）は、ピセアタンノールよりも活性であり、その違いは、さらなる３’−ヒドロキシルだけである（表１）ことに注目されたい。活性に対する４’−ヒドロキシルの重要性は、１２種類の最も刺激性のフラボンの各々がこの特徴を共有している（別表１および２）という事実によって強調される。
【０９２６】
全部ではないが、多くの最も活性な化合物は、環（Ａ環）の２つのメタ位にヒドロキシルを含み（例えば、５，７−ジヒドロキシル化フラボン）、４’または３‘，４’パターンを有するものに対してトランスである（Ｂ環、表１、別表１および２を参照）。トランスフェニル環が潜在的に同一平面上である配置は、２，３二重結合のないカテキンおよびフラバノンが、種々の刺激性フラボンと同等のヒドロキシル化パターンを有するにもかかわらず弱い活性を有するため（別表２および３を４および５と比較）、活性に重要であり得る。イソフラボンゲニステインにおける活性の不在は、刺激性化合物であるアピゲニンおよびレスベラトロールと同等の様式でヒドロキシル化されているが（別表１、２および４参照）、トランスに位置すること、およびヒドロキシル化された環の間隔が開いていることが、活性に強く寄与するという見解と一致する。
【０９２７】
ポリフェノールの生物学的効果は、多くの場合、抗酸化活性、金属イオンキレート化活性および／またはフリーラジカルスカベンジング活性３０，３２によるものである。ＳＩＲＴ１の明白なポリフェノール刺激が単に酸化的および／または金属イオン誘発性損傷の修復を表し得る可能性は、組換えタンパク質の調製中に生じた。結果の２つの特徴は、これがそうである場合に対して議論される。第１に、種々のフリーラジカル保護化合物（例えば、抗酸化剤、キレート化剤およびラジカルスカベンジャーなど）は、ＳＩＲＴ１を刺激することができなかった（別表６参照）。第２に、同等な抗酸化能力の種々のポリフェノール間で、多様なＳＩＲＴ１刺激活性（例えば、別表１、２および５のレスベラトロール、ケルセチンおよびエピカテキンを比較、参照３３）が観察された。
実施例２：ＳＩＲＴ１反応速度論に対するレスベラトロールの効果
詳細な酵素反応速度論の調査を、最も強力な活性化剤レスベラトロールを用いて行なった。ポリフェノールスクリーニングアッセイ（２５μＭ  ＮＡＤ＋、２５μＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド）条件下で行なった用量応答実験により、活性化効果により該速度が約１１μＭで２倍になり、１００μＭレスベラトロールで本質的に飽和状態となったことが示された（図１ａ）。１００μＭレスベラトロールの存在下または不在下での初期の酵素反応速度を、高ＮＡＤ＋（３ｍＭ  ＮＡＤ＋、図１ｂ）でのアセチル−ペプチド濃度の関数として、または高アセチル−ペプチド（１ｍＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド、図１ｃ）でのＮＡＤ＋濃度の関数としてのいずれかで測定した。レスベラトロールは、２つのＶｍａｘ測定値に対して有意な効果を有しなかったが（図１ｂ、１ｃ）、２つの見かけ上のＫｍに対しては著しい効果を有した。アセチル化ペプチドＫｍに対するその効果は特に顕著であり、３５倍減少に相当した（図１ｂ）。レスベラトロールはまた、ＮＡＤ＋のＫｍを５倍より大きく低下させた（図１ｃ）。レスベラトロールはＫｍに対してのみ作用するため、「Ｋ系」型３４のアロステリックエフェクターに分類され得る。これは、律速酵素反応段階ではなく、酵素の基質結合親和性のみが改変されたことを示唆し得る。
【０９２８】
以前のＳＩＲＴ１およびＳｉｒ２の反応速度論解析２６および酵母寿命延長におけるＳｉｒ２’の役割の遺伝学的解析６，３５では、ニコチンアミド（サーチュイン反応の生成物）がサーチュイン活性の生理学的に重要な阻害剤と示唆されていた。したがって、ニコチンアミド阻害に対するレスベラトロールの効果を試験した。図１ｂおよび１ｃのものと同様の実験において、５０μＭのニコチンアミドの存在下での反応速度定数を、種々のＮＡＤ＋濃度またはｐ５３−３８２アセチル化ペプチド濃度のいずれかで測定した（図１ｄ）。ニコチンアミドは、レスベラトロールとは対照的に、ＳＩＲＴ１  Ｖｍａｘに影響を及ぼす（レスベラトロールの不在下での３０％および３６％のＶｍａｘ低下、図１ｄに注目、および参考文献２６参照）。５０μＭのニコチンアミドの存在下では、レスベラトロールは、ＳＩＲＴ１の反応速度論に対して複雑な濃度依存性効果を有するようである（図１ｄ）。ＮＡＤ＋見かけ上のＫｍおよびアセチル化基質は、実際には、ニコチンアミドが存在する場合、５μＭのレスベラトロールによってもたらされるようである。２０および１００μＭにおいて、５０μＭのニコチンアミドの存在下では、レスベラトロールは、ニコチンアミド誘発性Ｖｍａｘ減少を逆転させることなく、ＮＡＤ＋およびアセチル化ペプチド両方のＫｍを低下させる。サーチュインはニコチンアミドに、ＮＡＤ＋のニコチンアミド部分と相互作用する「Ｂ」部位とは異なる「Ｃポケット」として知られる第の部位に結合し得ると提案されている２６。この潜在的な複雑性に鑑み、ニコチンアミドとポリフェノールとの効果の間の相互作用を充分に解明するためには、構造的／結晶学的情報に補足されるさらなる反応速度論試験が、おそらく必要である。
実施例３：化合物の活性化により酵母寿命が延長される
これらの化合物がサーチュインをインビボで刺激し得るか否かを調べるため、Ｓｉｒ２の上流調節因子および下流標的が比較的よく理解された生物体であるＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅを使用した。Ｓｉｒ２脱アセチル化速度のレスベラトロール用量応答試験（図２ａ）により、実際に、レスベラトロールがＳｉｒ２をインビトロで刺激し、活性化剤の最適な濃度は２〜５μＭであることが示された。活性化のレベルはＳＩＲＴ１よりもいくぶん低く、ＳＩＲＴ１とは異なり、阻害は、約１００μＭより高い濃度で見られた。
【０９２９】
レスベラトロールならびにスチルベン、フラボンおよびカルコンファミリーを代表する他の４種類の強力なサーチュイン活性化剤を、その酵母寿命に対する効果について試験した。酵母細胞壁またはプラズマ細胞膜ならびに培地中での該化合物の低速酸化が疑われることによる潜在的な障害により、インビトロでの最適レスベラトロール濃度よりもやや高い濃度（１０μＭ）を選択した。図２ｂに示されるように、ケルセチンおよびピセアタンノールは、寿命に対して有意な効果を有さなかった。対照的に、ブテイン、フィセチンおよびレスベラトロールは、平均寿命を、それぞれ３１、５５および７０％増大させ、３種類ともすべて、最大寿命を有意に増大させた（図２ｃ）。１０μＭより高いレスベラトロールの濃度では、さらなる寿命の利点はもたらされず、前処理した幼若細胞の寿命に対する該化合物の持続性効果はなかった（図２ｄ、データ示さず）。
【０９３０】
続く酵母遺伝学的実験には、最も強力なＳＩＲＴ１活性化剤であり、最大寿命延長をもたらしたという理由で、レスベラトロールを用いた。酵母におけるＣＲの一形態であるグルコース制限により、長寿レスベラトロール処理細胞の有意な延長はもたらされず（図３ａ）、これは、レスベラトロールが、おそらくＣＲと同じ経路を介して作用することを示す。これと一致して、レスベラトロールは、ｓｉｒ２ヌル変異型の寿命に対する効果を有さなかった（図３ｂ）。レスベラトロールは高濃度で殺真菌特性を有することが報告されていること３６、および軽度のストレスはＰＮＣ１を活性化することにより酵母寿命を延長し得ること６を考慮すると、レスベラトロールが、Ｓｉｒ２に直接作用するのではなくＰＮＣ１を誘導することにより寿命を延長していることはもっともらしく思われた。しかしながら、レスベラトロールは、ｐｎｃ１ヌル変異型の寿命を、ほぼ野生型細胞と同程度に延長した（図３ｂ）。これらのデータを合わせると、レスベラトロールは、ＰＮＣ１の下流で作用し、その効果のためにＳＩＲ２を必要とすることが示される。したがって、これらの観察結果の最も単純な説明は、レスベラトロールが、Ｓｉｒ２活性を直接刺激することにより寿命を増大させるということである。
【０９３１】
酵母加齢の主な原因は、反復性のｒＤＮＡ遺伝子座の固有の不安定性が原因であると考えられる２，５，３７〜３９。ｒＤＮＡ反復配列間の相同組換えにより、染色体外環状形態のｒＤＮＡ（ＥＲＣ）が生成され得、これは、古い細胞内で毒性レベルに達するまで複製される。Ｓｉｒ２は、ｒＤＮＡの複製フォーク障壁における組換えを抑制することにより寿命を延長させると考えられる４０。レスベラトロールで観察された寿命延長と一致して、この化合物は、ｒＤＮＡ組換えの頻度を約６０％まで（図３ｃ）、ＳＩＲ２依存的に（図３ｄ）低下させた。Ｓｉｒ２阻害剤ニコチンアミドの存在下ではまた、組換えもレスベラトロールによって減少され（図３ｃ）、反応速度論データと一致した（図１ｄ参照）。興味深いことに、レスベラトロールおよび他のサーチュイン活性化剤は、ｒＤＮＡサイレンシングに対してわずかな効果しか有さないことがわかった（図３ｅおよびｆ）。これらの種々の化合物がどのようにしてｒＤＮＡ安定性およびサイレンシングに差異的に影響を及ぼし得るのかを解明するための研究は進行中である。
【０９３２】
Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅにおける寿命の別の測定は、代謝的に活性だが栄養不足状態において細胞が生存し得る時間の長さである。このような条件での加齢（すなわち、経年的（ｃｈｒｏｎｏｌｏｇｉｃａｌ）加齢）は、主に、酸化的損傷によるものである４１。レスベラトロール（１０μＭまたは１００μＭ）は、経年的寿命を延長することができず（表示せず）、これは、レスベラトロールのサーチュイン刺激効果がその抗酸化剤活性よりも、インビボでより関連性があり得ることを示す３０，３１。
実施例４：ヒト細胞における活性化剤の効果
これらの化合物がヒトＳＩＲＴ１をインビボで刺激し得るか否かを試験するため、細胞内脱アセチル化酵素アッセイを使用した。アッセイ手順の概略を図４ａに示す。細胞を、蛍光発生性ε−アセチル−リシン基質「Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ」（ＦｄＬ）を含有する培地を用いてインキュベートする。この基質は、アセチル化されている場合は中性であるが、脱アセチル化されると正の電荷を有し、細胞内に蓄積される（図６ａ参照）。細胞の溶解および非細胞透過性「顕色剤」試薬の添加により、フルオロフォアが、脱アセチル化された基質分子から特異的的に放出される（図４ａ、方法参照）。粘着的に増殖したＨｅＬａ細胞により、このアッセイで生成されたシグナルの５〜１０％は、クラスＩおよびＩＩ  ＨＤＡＣの強力な阻害剤であるがサーチュイン（クラスＩＩＩ）に対してはそうでない４２１μＭのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）に対して非感受性である（図６ｂおよび６ｃ）。
【０９３３】
選択した一群のＳＩＲＴ１刺激性および非刺激性ポリフェノールを、このＴＳＡ非感受性シグナルに対するその効果について試験した（図４ｂ）。各化合物の存在下での細胞内脱アセチル化シグナル（ｙ軸、図４ｂ）を、インビトロでのＳＩＲＴ１のその刺激倍数（ｘ軸、図４ｂ、別表１〜３のデータ）に対してプロットした。該化合物のほとんどで、インビトロ活性は、おおよそ細胞シグナルに対応した。インビトロ活性をほとんど又は全くもたない化合物は、陰性対照周辺でクラスター化した（Ａ群、図４ｂ）。強いインビトロ活性化剤の別の群は、低活性クラスターから両軸方向において明白に離れている（Ｂ群、図４ｂ）。注目に値する離れた物質は、インビトロでのＳＩＲＴ１の強力な活性化剤であるブテインであり、細胞シグナルに対する効果は有さなかった。これらの化合物間で、直接的なサーチュイン刺激とは関連しない特性、例えば、細胞透過性および代謝速度などにおけるばらつきの可能性を考慮すると、これらのデータは、ある種のポリフェノールが、天然サーチュインをインビボで活性化し得るという見解と一致する。
【０９３４】
インビボでのＳＩＲＴ１の既知標的の１つは、ｐ５３のリシン３８２である。ＳＩＲＴ１によるこの残基の脱アセチル化により、ｐ５３の活性および半減期が減少する２０，２１，２７。Ｋ３８２のアセチル化状態を追跡するため、全細胞ライセートのウエスタンブロットにおいてアセチル化形態のＫ３８２（Ａｃ−Ｋ３８２）を認識するウサギポリクローナル抗体を作製した。対照として、シグナルは、電離放射線に曝露した細胞由来の抽出物において特異的に検出されことが示されたが（図４ｃ）、ｐ５３を欠く細胞由来の抽出物またはアルギニンがリシン３８２で置換された場合（データ示さず）では検出されなかった。Ｕ２ＯＳ骨肉種細胞を、４時間レスベラトロール（０．５および５０μＭ）で前処理し、ＵＶ放射線に曝露した。未処理細胞と比べ、Ａｃ−Ｋ３８２のレベルにおける著しい減少が、０．５μＭレスベラトロールの存在下で一貫して観察された（図４ｄ）。より高濃度のレスベラトロール（＞５０μＭ）では、効果は逆転し（図４ｄ、データ示さず）、かかる濃度でのｐ５３活性の増大という先の報告と一致した４３。低濃度のレスベラトロールがｐ５３の脱アセチル化を促進する能力は、ドミナントネガティブＳＩＲＴ１対立遺伝子（Ｈ３６３Ｙ）を発現する細胞において減退し（図４ｅ）、これは、ＳＩＲＴ１がこの効果に必要であることを示す。レスベラトロールのこの二相性用量応答は、細胞生存に対するレスベラトロールの効果に関する文献における両断論理３０，４３，４４の説明となり得る。
【０９３５】
したがって、最初の既知類型の小分子サーチュイン活性化剤が見出され、これらはすべて、植物ポリフェノールである。これらの化合物は、サーチュイン活性をインビトロで劇的に刺激し得、インビボでのサーチュイン活性の増大と一致する効果を促進し得る。ヒト細胞では、レスベラトロールは、Ｋ３８２のＳＩＲＴ１媒介性ｐ５３脱アセチル化を促進する。酵母では、寿命に対するレスベラトロールの効果は、任意の長寿性促進性遺伝子操作６と同程度に大きく、Ｓｉｒ２の直接的活性化と納得いくように関連付けらる。寿命と、サイレンシングではなくｒＤＮＡ組換えとの相関性は、酵母加齢が遺伝子機能不全４５ではなくＤＮＡ不安定性２，５，３７〜３９によるものであるという一連の証拠に付加される。
【０９３６】
これほど多くの植物代謝産物による酵母およびヒトサーチュインの活性化は、どのようにして説明され得るだろうか？サーチュインは、多様な真核生物、例えば、真菌、原生動物、後生動物および植物４６，４７に見出されており、おそらく生活史の早期に進化している１。植物は、脱水、栄養不足、ＵＶ放射線および病原体などのストレスに応答して種々のポリフェノール（例えば、レスベラトロールなど）を産生することが知られている４８，４９。したがって、これらの化合物が、サーチュイン媒介性植物ストレス応答を調節するために合成され得ることは、もっともらしい。これは、最近見出された環境性ストレスと酵母におけるＳｉｒ２活性間の関係と一致し得る６。おそらく、これらの化合物は、アヘン剤／エンドルフィン、カンナビノール／エンドカンナビノイドおよびエストロゲン様活性を有する種々のポリフェノール３０，３１の場合のように、内在性活性化剤を模倣するため、真菌および動物由来のサーチュインに対して刺激活性を有する。あるいはまた、動物および新規のサーチュインは、環境および／または食糧供給の悪化の有用なインジケータであるため、これらの植物代謝産物に応答する能力を保持または発現した可能性がある。
実施例５：実施例１〜４の材料および方法
化合物ライブラリーおよび脱アセチル化アッセイ
Ｈｉｓ６タグ化組換えＳＩＲＴ１およびＧＳＴタグ化組換えＳｉｒ２を、既報２６の通りに調製した。０．１〜１μｇのＳＩＲＴ１および１．５μｇのＳｉｒ２を、既報２６の通りに、脱アセチル化アッセイ（５０μｌ全反応液中）ごとに使用した。ＳＩＲＴ１アッセイおよびＳｉｒ２のためのある種のアッセイでは、ＦｄＬではなくｐ５３−３８２アセチル化基質（「Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１」、ＢＩＯＭＯＬ）を用いた。
【０９３７】
テーマの（ｔｈｅｍｅｄ）化合物ライブラリー（ＢＩＯＭＯＬ）を、１次および２次スクリーニングに使用した。ほとんどのポリフェノール化合物は、アッセイの日に、１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。水溶性化合物および陰性対照では、１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯをアッセイに加えた。インビトロ蛍光アッセイの結果を、白色１／２容量９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６９３）において、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ（商標）ＩＩ蛍光プレートリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，励起３６０ｎｍ、発光４６０ｎｍ、ゲイン＝８５）を用いて読取りを行なった。ＨｅＬａ細胞を増殖させ、細胞脱アセチル化アッセイを行ない、上記のようにして読取りを行なったが、全容量９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３５９５）において行なった。特に記載のない限り、すべての初期速度測定値は、最初に存在した基質の５％以下が脱アセチル化された単一のインキュベーション時間を用いて得た３回以上の反復実験の平均とした。正味の蛍光増加の計算には、Ｓｉｒ２の場合では該酵素を反応から除くことにより、ＳＩＲＴ１の場合では、阻害剤（２００μＭのスラミンまたは１ｍＭのニコチンアミド）を反応に、アセチル化された基質の前に添加することにより得られるブランク値の減算を含めた。いくつかのポリフェノールは、アッセイにおいて生成された蛍光を一部消光し、ＦｄＬ脱アセチル化標準（ＢＩＯＭＯＬ、カタログ番号ＫＩ−１４２）の３μＭ急増（ｓｐｉｋｅ）による蛍光増加を測定することにより補正因子を得た。すべてのエラーバーは、平均の標準誤差を表す。
培地および菌株
すべての酵母株は、特に記載がある場合以外は、３０℃で、完全酵母抽出物／バクトペプトン、２．０％（ｗ／ｖ）グルコース（ＹＰＤ）培地中で成長させた。カロリー制限を０．５％グルコースにおいて誘発した。合成完全（ＳＣ）培地は、１．６７％酵母窒素塩基、２％グルコース、４０ｍｇ／リットルの各栄養素要求性マーカーからなるものであった。ＳＩＲ２を、記載５のようにして、さらなるコピーに組込み、破壊した。他の菌株は別途記載２６されている。細胞内脱アセチル化アッセイには、ＨｅＬａ  Ｓ３細胞を用いた。Ｕ２ＯＳ骨肉種およびヒト胚性腎（ＨＥＫ２９３）細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を１．０％グルタミンおよび１．０％ペニシリン／ストレプトマイシンとともに含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で接着的に培養した。ドミナントネガティブＳＩＲＴ１  Ｈ３６３Ｙを過剰発現するＨＥＫ２９３は、Ｒ．Ｆｒｙｅ氏（ピッツバーグ大学）から贈与されたものであった。
寿命測定
寿命の測定は、ＰＳＹ３１６ＡＴ  ＭＡＴαを用いて既報３５の通りに行なった。寿命解析用のすべての化合物を９５％エタノールに溶解し、プレートを乾燥させ、２４時間以内に使用した。寿命解析の前に、細胞を、そのそれぞれの培地において少なくとも１５時間、予備インキュベートした。新たなプレートに移した後、細胞を、顕微操作する前に、培地上で最低４時間平衡化させた。各実験につき少なくとも３０個の細胞を調べ、各実験は、少なくとも２回行なった。寿命の差の統計学的有意性を、ウイルコクソンの順位和検定を用いて決定した。差は、信頼性が９５％より高い場合、有意であるという。
サイレンシングおよび組換えアッセイ
ＵＲＡ３レポーターを用いたリボソームＤＮＡサイレンシングアッセイを、既報２６の通りに行なった。リボソームＤＮＡ組換え頻度を、既報３５の通りに、Ｗ３０３ＡＲ細胞３７を少量のアデニン／ヒスチジンを含むＹＰＤ培地上にプレーティングし、半分赤くなった部分のコロニーの割合を、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅソフトウエアを用いて計測することにより測定した。各実験につき少なくとも６０００個の細胞を解析し、すべての実験を３連で行なった。すべての菌株を、プレーティング前に、１５時間、関連する化合物とともに予備増殖させた。
タンパク質およびウエスタン解析
組換えＳｉｒ２−ＧＳＴを、超音波処理２６を用いてライセートを調製したこと以外は、既報の通りに大腸菌で発現させ、精製した。大腸菌由来の組換えＳＩＲＴ１を既報２６の通りに調製した。ｐ５３−ＡｃＫ３８２に対するポリクローナル抗血清を、アセチル化ペプチド抗原を用い、以下の変形を伴って既報２０の通りに生成させた。抗Ａｃ−Ｋ３８２抗体は、非アセチル化ｐ５３−Ｋ３８２ペプチドを用いてアフィニティ精製し、ＰＢＳ中に−７０℃で保存し、アセチル化ｐ５３ペプチドを認識したが、非アセチル化ｐ５３ペプチドは認識しなかった。抗アセチル化Ｋ３８２または抗アクチン（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）抗体を用いたウエスタンハイブリダイゼーションを、抗体希釈度１：１０００で行なった。ポリクローナルｐ５３抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．）を用いたハイブリダイゼーションでは、１：５００の抗体希釈度を用いた。全細胞抽出物を、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、１％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよび抗プロテアーゼカクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有するバッファー中で細胞を溶解させることにより調製した。
【０９３８】
（実施例１〜４および背景に関する参考文献）
【０９３９】
【化７９】
2008528510.tif 000081
【０９４０】
【化８０】
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実施例６：サーチュイン活性化ドメインのそのＮ末端への局在化
酵母Ｓｉｒ２およびヒトＳＩＲＴ１は、非常に相同的であり、ヒトＳＩＲＴ２とは、ＳＩＲＴ２には存在しないＮ末端ドメインが付加されていることが異なる。レスベラトロールの効果を、ヒト組換えＳＩＲＴ２において以下のようにしてアッセイした。ヒト組換えＳＩＲＴ２を１．２５μｇ／ウェルの濃度で、２５μＭのＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ２（ＢＩＯＭＯＬカタログ番号ＫＩ−１７９）および２５μＭ  ＮＡＤ＋とともに２０分間３７℃で、上記のようにしてインキュベートした。結果（図７に示す）は、ＳＩＲＴ１とは対照的に、レスベラトロール濃度の増大によりＳＩＲＴ２活性が減少することを示す。したがって、ＳＩＲＴ１とＳＩＲＴ２との構造の違い、すなわちＮ末端ドメインの不在（図８参照）に基づき、ＳＩＲＴ１およびＳｉｒ２のＮ末端ドメインは、本明細書に記載の化合物による活性化に必要であると考えられる。特に、おそらく、本明細書に記載の活性化剤化合物はサーチュインのＮ末端部分と相互作用する。該化合物の作用に必要であるＳＩＲＴ１のＮ末端部分は、アミノ酸１あたりからアミノ酸１７６あたりであり、Ｓｉｒ２のＮ末端部分はアミノ酸１あたりからアミノ酸１７５あたりである。
実施例７：レスベラトロールは、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの寿命を延長させる
５０匹のＣ．ｅｌｅｇａｎｓ虫（Ｎ２系統）を、１００μＭレスベラトロールの存在下または不在下で１７日間成長させた。第１７日目、レスベラトロールなしの対照群では５匹の虫が生存していたが、レスベラトロールで処理した群では１７匹の虫が生存していた。したがって、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの成長培地中におけるレスベラトロールの存在は、その寿命を延長させる。
実施例８：サーチュインのさらなる活性化剤の同定
実施例１に記載したスクリーニングアッセイを用い、さらに５種類のサーチュイン活性化剤が同定された。これらを別表８に示す。
実施例９：サーチュインの阻害剤の同定
実施例１に記載したスクリーニングアッセイを用い、さらに阻害剤が同定された。これらを添付の別表８に示す。これらは、１未満の対照速度比を有する化合物に相当する。
実施例１０：サーチュインのさらなる活性化剤および阻害剤の同定
サーチュインのさらなる活性化剤および阻害剤を同定し、表９〜１３に示す。これらの表において、「ＳＥ」は、平均の標準誤差を表し、Ｎは、対照速度に対する比の平均および標準誤差を計算するために用いた反復実験の数である。
【０９４１】
「対照速度に対する比」の計算に用いたすべてのＳＩＲＴ１レート測定値は、２５μＭ  ＮＡＤ＋および２５μＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド基質を用いて得、（ｗｅｒｅ）上記およびＫ．Ｔ．Ｈｏｗｉｔｚら  Ｎａｔｕｒｅ（２００３）４２５：１９１に記載のようにして行なった。すべての比率データは、対照反応における全脱アセチル化が０．２５〜１．２５μＭのペプチドまたはアセチル化ペプチドの初期濃度の１〜５％である実験から計算した。
【０９４２】
ＳＩＲＴ１レート測定値から誘導される安定性測定値（ｔ１／２）の測定を、２５μＭではなく５μＭのｐ５３−３８２アセチル化ペプチド基質を用いたこと以外は、上記のものと同様にして行なった。熟成ストック溶液で希釈した化合物を用いて得られた刺激倍数（対照に対する比）を、固形の該化合物から新たに調製したストック溶液での同一の希釈度と比較した。「ｔ１／２」は、熟成溶液の化合物のＳＩＲＴ１刺激倍数が、新たに調製した溶液で得られるものの２分の１になるのに要する時間と規定する。レスベラトロール、ＢＭＬ−２１２およびＢＭＬ−２２１のエタノールストック液を２．５ｍＭで調製し、該化合物を５０μＭの終濃度でアッセイした。レスベラトロールのストック水は１００μＭとし、アッセイは１０μＭで行なった。ストック液は、窒素雰囲気下、室温でガラスバイアル内での保存によって熟成させた。
【０９４３】
寿命に対する一部のこれらの化合物の効果を、酵母およびＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて上記のようにして調べた。結果を以下の表１９に示す。
【０９４４】
【化８１】
2008528510.tif 000083
ａ．２％（ｗ／ｖ）グルコース標準酵母完全培地（ＹＰＤ）を用いて標準的な条件下で調べた複製寿命
ｂ．Ｎ２の虫で大腸菌を食糧として用いて標準的な条件下で行なった寿命アッセイ
ＮＤ．測定せず
結果は、レスベラトロールが、酵母およびＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて寿命を有意に延長させることを示す。ＢＭＬ−２３３は、サーチュインの強い活性化剤であることが示されたため（上記参照）、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓで得られた結果は、該化合物が該細胞に対して毒性であることを示し得る。
【０９４５】
特定の構造に限定されることを望まないが、以下の構造／活性関連性が存在すると思われる。これらの新しい類縁体によるＳＩＲＴ１活性化の結果により、該活性化合物の２つの環の間および環内での平面性または少なくとも平面性の潜在性の重要性が確認された。２つの環の間のエチレン官能性の二重結合の還元により、本質的に、活性が破壊される（レスベラトロール、表Ａおよびジヒドロレスベラトロール、表Ｅを比較）。シクロヘキシル基によるフェニル部の置き換えは、ＳＩＲＴ１刺激活性に対してほぼ決定的である（ピノシルビン、表９およびＢＭＬ−２２４、表１２を比較）。アミド結合は、部分二重結合特性を有すると考えられる。しかしながら、カルボキサミドによるエチレン官能性の置き換えによって活性が破壊された（ピノシルビン、表９とＢＭＬ−２１９、表１３とを比較）。この効果は、一部、カルボニル酸素が２つの環を互いにトランスに位置させるコンホメーションであるに違いないと想定される配置によるものであり得ることが考えられ得る。そうであれば、アミド窒素とカルボニルの位置が反対である化合物は、より大きな活性を有することが予測され得る。
【０９４６】
類縁体のうち１２種類において、レスベラトロールの４’−ヒドロキシを種々の官能基で置き換えた（表９および１０、表１１のＢＭＬ−２２１、表１２のＢＭＬ−２２２参照）。試行試験した置き換えは、いずれもＳＩＲＴ１刺激活性の実質的な増加をもたらさなかったが、このパラメータは、一般に、この位置での置換に著しく耐性であった。小さな基（ピノシルビンのＨ−、ＢＭＬ−２１７のＣｌ−、ＢＭＬ−２２８の−ＣＨ３）は、最も活性を減少させなかった。非分枝鎖（ＢＭＬ−２２５のエチル、ＢＭＬ−２３２のアジド、ＢＭＬ−２３０の−ＳＣＨ３）および疎水性官能基に対する酵素のスチルベン結合／活性化部位の優先性の証拠がいくつかある（ＢＭＬ−２３１のイソプロピルとＢＭＬ−２２１のアセトキシ、ＢＭＬ−２２２のアセトアミドとを比較）。レスベラトロールに対する溶解安定性は、これについてこれまでに試験された２つの４’−置換基（アセトキシ、ＢＭＬ−２２１）の一方によって強く増大された。
【０９４７】
レスベラトロールは、現在、ＳＩＲＴ１の最も強力な既知活性化剤の１つである。上記の類縁体の集合、特に、４’位における置換を可能にする群は、改善された薬理学的特性を有する新たなＳＩＲＴ１リガンドの設計の情報提供において有益であり得る。この点に関して重要であり得るパラメータの１つは、安定性である。４’置換類縁体の１つであるＢＭＬ−２２１は、レスベラトロールと比べ、溶解安定性において非常に大きな改善を示し、インビトロＳＩＲＴ１活性化能力は減弱されているが、レスベラトロールの生物学的活性の多くを保持していおる（寿命データを参照）。レスベラトロールの４’−ヒドロキシルは、レスベラトロールのフリーラジカルスカベンジング反応性に対して第１に重要であると考えられる（Ｓ．Ｓｔｏｊａｎｏｖｉｃら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００１  ３９１  ７９）。４’−置換類縁体のほとんどは、溶解安定性についてまだ試験していないが、レスベラトロールの溶解における不安定性がレドックス反応性によるものであれば、その他の類縁体の多くもまた、改善された安定性を示すことが予測され得る。
【０９４８】
４’−置換類縁体で得られた結果は、ＳＩＲＴ１結合親和性の増大を模索しながら探求する有望な経路を示し得る。例えば、４’−エチル化合物（ＢＭＬ−２２５）の有効性は、レスベラトロールの４’末端に対応するＳＩＲＴ１部位における狭くて疎水性の接合性ポケットの存在を示し得る。いくつかの一連の新たな４’−置換類縁体を計画し、最も単純なものは、種々の長さの直鎖脂肪族基を含むものである。
実施例１１：表９〜１３の化合物の合成方法
ほとんどのレスベラトロール類縁体は、１対の中間体、ホスホン酸ベンジルおよびアルデヒドから同じ一般手順によって合成した。これらの中間体の合成または供給源をセクションＩＩに記載する。セクションＩＩＩ．には、最終化合物を、いずれかのホスホン酸ベンジル／アルデヒドペアから合成するための手順を記載する。カップリング反応（セクションＩＩＩ．Ａ．）の後、中間体がメトキシメチル（セクションＩＩＩ．Ｂ．）を含むものであったか、メトキシ（セクションＩＩＩ．Ｃ．）保護基を含むものであったかに応じて２つの脱保護反応の一方を行なう。セクションＩＶは表１４〜１８に対応し、これは、具体的な最終化合物の合成に用いた具体的なホスホン酸ベンジルおよびアルデヒドの一覧である。レスベラトロール、３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−トランス−スチルベン、ラポンチンアグリコン、ＢＭＬ−２２７、ＢＭＬ−２２１、ジヒドロレスベラトロール、ＢＭＬ−２１９の７種類の化合物は、一般手順によって合成せず、表中のその記入事項（ｅｎｔｒｙ）の横に「Ｎ／Ａ」を示す。レスベラトロールはＢＩＯＭＯＬ製であり、残りの化合物の合成はセクションＶに記載する。
ＩＩ．合成中間体
Ａ．ホスホン酸ベンジル（合成したもの）
ジエチル４−アセトアミドホスホン酸ベンジルの合成：ジエチル４−アミノホスホン酸ベンジルを含む１：１塩化メチレン／ピリジンに、触媒性ＤＭＡＰおよび無水酢酸（１．１当量）を添加した。３時間後、反応物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
【０９４９】
ジエチル４−メチルチオホスホン酸ベンジルの合成：塩化４−メチルチオベンジルを
亜リン酸トリエチル（溶媒として）とともに１２０℃で一晩加熱した。過剰の亜リン酸トリエチルを高真空下で留去し、加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
【０９５０】
３，５−ジメトキシベンジルホスホン酸ジエチルの合成：臭化３−５−ジメトキシベンジルから。４−メチルチオベンジルホスホン酸ジエチルの合成を参照のこと。
【０９５１】
４−フルオロベンジルホスホン酸ジエチルの合成：４−フルオロベンジルホスホン酸エステルから。４−メチルチオベンジルホスホン酸ジエチルの合成を参照のこと。
【０９５２】
４−アジドベンジルホスホン酸ジエチルの合成：ジエチル４−アミノベンジルホスホン酸を含むアセトニトリル（２．５ｍＬ）に０℃で、６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。亜硝酸ナトリウム（１．１２当量）を含む水（１ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。アジ化ナトリウム（８当量）を含む水（１ｍＬ）を滴下し（起泡下）、溶液を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
Ｂ．アルデヒド（合成したもの）
３，５−ジメトキシメトキシベンズアルデヒドの合成：３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドを含むＤＭＦに０℃で、水素化ナトリウム（２．２当量）を添加した。反応液を３０分間０℃で攪拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．２当量）をニートで添加し、滴下し、反応液を室温まで１．５時間かけて昇温させた。反応混合物ジエチルエーテルで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
Ｃ．購入した中間体：上記のもの以外、すべての合成中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
ＩＩＩ．レスベラトロール類縁体の合成の一般手順
Ａ．ホスホン酸ベンジル／アルデヒドカップリング手順
適切なホスホン酸ベンジル（１．２当量）を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に室温で、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を添加した。この溶液を室温でおよそ４５分間攪拌した。次いで、適切なアルデヒド（１当量）を添加した（ニートまたはジメチルホルムアミドの溶液で）。次いで、得られた溶液を一晩室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて反応の終了を調べた。反応が完了していない場合、終了するまで溶液を４５〜５０℃で加熱した。反応混合物水に注入し、酢酸エチルで抽出した（２×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
Ｂ．メトキシメチルレスベラトロール類縁体の脱保護の一般手順
適切なメトキシメチルスチルベン誘導体を含むメタノールに、２滴の濃ＨＣｌを添加した。得られた溶液一晩５０℃で加熱した。反応が終了したら、溶液を蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
Ｃ．メトキシレスベラトロール類縁体の脱保護の一般手順
適切なメトキシスチルベン誘導体を含む塩化メチレンに、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．９５当量／メトキシ基）を添加した。反応液を０℃まで冷却し、三塩化ホウ素（塩化メチレン中１Ｍ；２当量／メトキシ基）を滴下した。三塩化ホウ素の添加後、冷却浴を除き、反応液を、終了（ＴＬＣによって表示される）まで室温で攪拌させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応液を１時間激しく攪拌した。反応を冷１Ｍ  ＨＣｌに注入し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
Ｖ．特別な合成
ＢＭＬ−２１９（Ｎ−（３，５−ジヒドロキシフェニル）ベンズアミド）の合成：塩化ベンゾイル（１当量）を含む乾燥塩化メチレンに室温で、トリエチルアミン（１．５当量）および触媒性量のＤＭＡＰを添加した後、３，５−ジメトキシアニリン（１当量）を添加した。反応液を一晩室温で攪拌させた。終了したら、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によりメトキシスチルベン誘導体を得た。メトキシスチルベンを含む乾燥塩化メチレンに０℃で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３．９５当量）を添加した後、三塩化ホウ素（４当量；塩化メチレン中１Ｍ）を添加した。反応が終了したら（ＴＬＣ）、飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を１時間激しく攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
【０９５３】
ＢＭＬ−２２０（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン）の合成：ラポンチンを含むメタノールに触媒性ｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応液を一晩還流させた。反応が終了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
【０９５４】
ＢＭＬ−２３３（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン）の合成：デオキシラポンチンを含むメタノールに触媒性ｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応液を一晩還流させた。反応が終了したら（ＴＬＣ）、反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により所望の生成物を得た。
【０９５５】
ＢＭＬ−２２１および２２７（４’および３モノアセチルレスベラトロール）の合成：レスベラトロールを含むテトラヒドロフランに室温で、ピリジン（１当量）を添加した後、無水酢酸（１当量）を添加した。４８時間攪拌後、さらに０．２５当量の無水酢酸を添加した後、２４時間攪拌した。反応液を塩化メチレン（反応は終了していなかった）で希釈し、冷０．５Ｍ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、４’−および３−アセチルレスベラトロールの混合物を得た。分取用ＨＰＬＣにより両方のモノアセチルレスベラトロールを得た。
【０９５６】
ジヒドロレスベラトロールの合成：Ｐａｒｒ振動とう装置内で、レスベラトロールを含むアルゴンパージした酢酸エチルに１０％パラジウム担持炭素（１０ｗｔ％）を添加した。混合物を、水素雰囲気下で（３０ｐｓｉ）５時間振とうした。セライトパッドを通す濾過により、所望の材料を得た。
実施例１２：レスベラトロールおよびＢＭＬ−２３０によるＳＩＲＴ１脱アセチル化の用量応答解析
活性化剤濃度の関数としてのＳＩＲＴ１初期速度を、２５μＭの各ＮＡＤ＋およびｐ５３−３８２アセチル化ペプチドで２０分間のインキュベーションを伴って測定した。ＢＭＬ−２３０およびレスベラトロールに対するＳＩＲＴ１の用量応答のプロットは、ＢＭＬ−２３０刺激活性は、試験したすべてび濃度においてレスベラトロールによる刺激活性を超えることを示す（図９ａ）。これは、ＢＭＬ−２３０に対するＳＩＲＴ１のより大きな結合親和性、ＳＩＲＴ１／ＢＭＬ−２３０複合体のより大きな活性またはこの２つのなんらかの組合せによるものであり得る。レスベラトロール刺激酵素のレートに対するＢＭＬ−２３０刺激酵素反応速度の比プロットは、結合親和性の増大は、ＢＭＬ−２３０の活性の改善に寄与しないことを示す（図９ｂ）。結合プロセスおよび活性化プロセスの単純な２状態モデルは、観察された速度（ｖ）が非リガンドおよびリガンド酵素の部分寄与の合計であると仮定しており、式中、ｖｏは非刺激の速度であり、ｖｊは結合リガンド−１（Ｌ１）を有する酵素の速度であり、ＫＬ１は、酵素／リガンド−１複合体の解離定数である。
【０９５７】
ｖ＝ｖｏ（１−［Ｌ１］／（ＫＬ１＋［Ｌ１］））＋Ｖ１（［Ｌ１］／ＫＬ１＋［Ｌ１］）
同様の等式、図９の条件を考慮すると置換［Ｌ］＝［Ｌ１］＝［Ｌ２］を含む等式がリガンド−２について作製され得、２つの速度の比（Ｒ）が計算され得る。２つのリガンド解離定数が等しい（ＫＬ１＝ＫＬ２＝ＫＬ）場合、この比は、
Ｒ＝（ｖ０ＫＬ＋Ｖ１［Ｌ］）／（Ｖ０ＫＬ＋ｖ２［Ｌ］）
となり得ることが示され得、
もし、ＫＬ１≠ＫＬ２の場合、この比は代わりに、
Ｒ＝（ｖ１［Ｌ］２＋（ｖｏＫＬ１＋ｖ１ＫＬ２）［Ｌ］＋ｖ０ＫＬ１ＫＬ２）／（Ｖ２［Ｌ］２＋（ｖ０ＫＬ２＋ｖ２ＫＬ１）［Ｌ］＋Ｖ０ＫＬ１ＫＬ２）
となり得る。最初の場合、Ｒ対［Ｌ］のプロットは、［Ｌ］が増加するにつれて単調にｖ１／ｖ２に近づく単純な双曲線となり得る。図９ｂのような第２の場合では、プロットは、より高い［Ｌ］値でｖ１／ｖ２に近づく前に最大を通過し得る。図９ｂのデータは、ｖ１／ｖ２（純粋なＳＩＲＴ１／ＢＭＬ−２３０の速度で除算した純粋なＳＩＲＴ１／レスベラトロールの速度）が、約１．４であること（５００μＭでのＲ）、およびＳＩＲＴ１／ＢＭＬ−２３０複合体は、実際に、ＳＩＲＴ１／レスベラトロールよりも小さい解離定数を有する（ＫＬ１＜ＫＬ２）ことを示唆し得る。
【０９５８】
レスベラトロールを薬理学的薬剤として使用することにおける難点の１つは、経口投与した場合に達成および維持され得るアグリコン形態の血清濃度比較的低いことである（＜＜１μＭ；例えば、Ｄ．Ｍ  Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３  ３６  ７９を参照）。合成誘導体のＳＩＲＴ１結合親和性を増大させると、薬物のこの側面は改善される。上記（ｓｅｓｔ）のように、レスベラトロール４’−ヒドロキシルの種々の置き換え、例えば、ピノシルビンのＨ−またはＢＭＬ−２１７のＣｌ−は、ＳＩＲＴ１活性化効果を有意に減弱させなかった。ＢＭＬ−２３０で得られた結果は、該部位の修飾によって実際に、ＳＩＲＴ１／活性化剤結合親和性を増大させることが可能であることを示す。したがって、ＢＭＬ−２３０の４’−チオメチルは、関連誘導体（例えば、４’−チオエチルなど）の合成によるＳＩＲＴ１結合親和性のさらなる改善の模索における新たな出発点を表す。
実施例１３：生存率
ヒト２９３を、標準的な条件下で対象増殖期まで増殖させ、ある用量の化合物（５０マイクロモル）に９６時間に供した。各時点の生細胞の数を、コールターカウンターを用いて計測した。
表２４：２９３細胞の生存の統計学：
【０９５９】
【化８２】
2008528510.tif 000084
結果は、チオメチル（ＢＭＬ−２３０）が、２９３細胞に対する最も毒性が低いことを示す。
実施例１４：サーチュイン活性化剤はカロリー制限を模倣し、後生動物において加齢を遅延させる。
【０９６０】
カロリー制限（ＣＲ）は、数多くの種において寿命を延長させる。出芽中の酵母Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅでは、この効果にはＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素のサーチュインファミリーの構成員であるＳｉｒ２１が必要とされる２，３。サーチュイン活性化化合物（ＳＴＡＣ）は、ヒト細胞の生存を促進させ、酵母の複製寿命を延長４させ得る。ここに、レスベラトロールおよび他のＳＴＡＣがＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ由来のサーチュインを活性化し、これらの動物の寿命を、繁殖力を低下させることなく２９％まで延長させることを示す。寿命延長は、機能性Ｓｉｒ２に依存し、栄養が制限された場合は観察されない。これらのデータを合わせると、ＳＴＡＣは、ＣＲと関連する機構によって後生動物加齢を遅滞させることが示される。
【０９６１】
Ｓｉｒ２様タンパク質（サーチュイン）は、大腸菌からヒトまで保存されたＮＡＤ＋依存性脱アセチル化酵素のファミリーの１つであり５〜９（図１０ａ）、モデル生物体において、ジーンサイレンシング、ＤＮＡ修復、ｒＤＮＡ組換えおよび加齢に重要な役割を果たす２，１０〜１２。食事が制限された場合（カロリー制限、ＣＲ）、寿命は多様な種において延長され、これは、加齢の栄養調節のための保存された機構が存在することを示す１３〜１７。出芽中の酵母では、この遺伝子のさらなるコピーにより、見かけ上のＣＲの模倣によって寿命が３０％延長される１，１８。酵母およびヒトサーチュインの触媒活性を刺激し、酵母の複製寿命細胞を６０％まで延長させる一群の化合物（ＳＴＡＣ）が、最近、報告された４。
【０９６２】
ＳＴＡＣが多細胞動物由来のサーチュインを活性化し得るか否かを確立するため、細胞系脱アセチル化アッセイを、Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  Ｓ２細胞用に開発した。ポリフェノールＳＴＡＣいくつかの類型、例えば、カルコン、フラボンおよびスチルベンは、脱アセチル化速度をＮＡＤ＋依存的に増大させた（図１０ｂ）。この活性がＳｉｒ２ホモログの直接的な刺激によるものであるか否かを調べるため、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの組換えＳＩＲ−２．１およびＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒのｄＳｉｒ２を精製し、インビトロ酵素的活性に対する種々のＳＴＡＣの効果を調べた（図１０ｃ、ｄ）。用量依存的に、レスベラトロールは脱アセチル化を、ＳＩＲ−２．１では２．５倍まで（図１０ｅ）およびｄＳｉｒ２では２．４倍まで（図１０ｆ）刺激した。酵母およびヒトＳｉｒ２酵素で先に観察されたように、レスベラトロールは、補助基質ＮＡＤ＋に対するＳＩＲ−２．１のＫｍを低下させた（図１０ｇ）。
【０９６３】
レスベラトロールは酵母の複製寿命有意に延長させ得るため４、ＳＴＡＣが、後生動物Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓおよびＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒにおいてもまた寿命を延長させ得るか否かを調べた。野生型の虫を、成虫期に達した直後に、０または１００μＭのレスベラトロールを入れたプレートに移した。寿命は、加熱殺菌または生きた大腸菌のいずれかを食糧供給として使用し、生殖可能に１５％まで延長され（それぞれ、図１１ａ、ｃ）、死亡率は全成虫期にわたって減少した（図１４）。寿命延長が機能性ＳＩＲ−２．１に依存するか否かを試験するため、ｓｉｒ−２．１ヌル変異型を構築した。この系統の寿命は、野生型Ｎ２対照よりも感知できるほど短くなかった。レスベラトロールで処理した成虫は、未処理の虫と比べて有意な寿命延長を示さなかった（図１１ｂ、ｄ）。レスベラトロール処理と関連する繁殖力の低減は認められなかった（図１１ｅ）。レスベラトロールが動物の減食を引き起こし、それによりＣＲ効果を間接的に誘発している可能性を葉所するため、Ｌ４幼虫および成虫両方の摂食率を、レスベラトロールありまたはなしで測定したが、差は見られなかった（図１１ｆ）。
【０９６４】
また、ＳＴＡＣが、Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒの寿命を延長させ得るか否かを、標準的な実験用野生型系統Ｃａｎｔｏｎ−Ｓおよび通常のハエ培養条件（バイアル）、ならびにｙｗ表示野生型系統およびデモグラフィ培養条件（ケージ）（表２０）を用いて試験した。雄および雌における個々の試験全体で、寿命は、フィセチンで２３％まで、レスベラトロールで２９％まで延長された（図１２ａ、ｃ、ｅ）。長寿性の増大は、第４０目前は死亡率の低減と関連していた（図１４）。食事制限により、寿命は、雌で４０％および雄で１４％増大され（試行試験全体の平均）、このような条件下では、レスベラトロールもフィセチンも長寿性さらに増大せず（図１２ｂ、ｄ、ｆ）、これは、レスベラトロールが、ＣＲと関連する機構により寿命を延長させることを示す。
【０９６５】
驚くべきことに、Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒの長寿性を延長させる食事操作は、典型的には、繁殖力を低下させるが１９，２０、長寿性延長用量のレスベラトロールは、産卵を中等度に増大させ（１０μＭレスベラトロール：６９．８卵／５日、ｓ．ｅ．＝２．２；対照：５９．９卵／５日、ｓ．ｅ．＝２．２；ｔ＝３．１７，Ｐ＝０．００１７）、特に、成虫期の早期にそうであった（図１２ｇ）。産卵の増加は、Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒにおけるレスベラトロールの寿命延長効果が、食嫌いまたは食欲不振によって誘発されるＣＲによるものでなかったことを示す。これと一致して、レスベラトロール摂取ハエでは、食物摂取の低減はみられなかった（図１２ｈ）。さらにまた、レスベラトロール摂取ハエは、第３日から、レスベラトロール摂取雌が、対照摂取雌よりも有意に多くの産卵状態である間を除き、正常体重を維持した（図１２ｉ）。
【０９６６】
レスベラトロールがハエ寿命をＳｉｒ２依存的に延長させるか否かを調べるため、ｄＳｉｒ２量の漸増を伴って、一連のｄＳｉｒ２対立遺伝子を解析した。独立して誘導したｄＳｉｒ２の対立遺伝子間の交雑由来の成虫子孫を試験した。レスベラトロールは、機能性ｄＳｉｒ２が完全に欠失したハエ（ｄＳｉｒ２４．５／ｄＳｉｒ２５．２６）（図１３ａ、ｂ）またはｄＳｉｒ２が大幅に減少しているハエ（ｄＳｉｒ２１７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７１）（図１３ｃ、ｄ）の寿命を延長させることができなかった。レスベラトロールは、長寿性を、低次形態のｄＳｉｒ２対立遺伝子についてホモ接合性ハエにおいて、少量だが統計学的に有意な量で増大させ（ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７）（表２０、試行試験６）、１コピーの低次形態の対立遺伝子および１コピーの野生型ｄＳｉｒ２を有するハエにおいて寿命を１７％まで寿命を増大させた（Ｃａｎｔｏｎ−Ｓ／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７）（表２０、試行試験７）。これらのデータは、レスベラトロールがハエ寿命を延長させる能力が機能性Ｓｉｒ２を必要とすることを示す。
【０９６７】
以前に、ＳＴＡＣが、ＣＲを模倣することにより複製性酵母細胞を寿命の延長させることが報告された４。酵母では、経年的および生殖的加齢は、複製寿命の測定において切り離すことができない。ここに、ＳＴＡＣが、ともに成虫として主に非分裂性（有糸分裂後）細胞で構成され、その体細胞の加齢および生殖的加齢が老化の非依存的な尺度であるＣ．ｅｌｅｇａｎｓおよびＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒの寿命を延長させ得ることを示す。両方の種において、レスベラトロールは寿命をＳｉｒ２依存的に増大させ、少なくともこのハエでは、この作用は、ＣＲと共通する経路により機能を果たすようである。
【０９６８】
レスベラトロールが明白な生殖の犠牲なしで長寿性を増大させ得るという観察結果は、老化の進化論の普及している概念と反対である。しかしながら、ＳＴＡＣは、なんかの環境条件下２１，２２または適応性を決定する形質のネットワークに作用する選択状況下２３，２４で、なお、妥協点必要とし得る。植物は、ストレスおよび栄養制限に応答してレスベラトロールなどのＳＴＡＣを合成し２５、おそらく、自身のサーチュイン経路を活性化する４。これらの分子は、消費者に対する植物防御機構としての機能を果たすため、または後生動物において内在性活性化剤に対して先祖代々オーソロガスであるため、動物サーチュインを活性化し得る。あるいはまた、動物は、植物ストレス分子を、環境または食糧供給の低下に準備するための手掛りとしてを用い得る４。サーチュイン活性化剤の適応的意義、内在性機能および進化起源を理解することにより、長寿性調節の潜在的なメカニズムへのさらなる洞察がもたらされる。ＣＲの健康上の有益性を提供する介入の開発が補助される。
実施例１５：実施例１４の材料および方法
サーチュイン精製
Ｈｉｓ６タグ化組換えＳＩＲ−２．１およびｄＳｉｒ２を、ｐＥＴ２８ａ−ｓｉｒ−２．１またはｐＲＳＥＴｃ−ｄＳｉｒ２いずれかのプラスミドを保有する大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐｌｙｓＳ細胞から精製した。細胞を、ｐＥＴ２８ａ−ｓｉｒ−２．１ではカナマイシン（５０μｇ／ｍＬ）またはｐＲＳＥＴｃ−ｄＳｉｒ２ではアンピリシン（１００μｇ／ｍｌ）およびクロラムフェニコール（２５μｇ／ｍｌ）を含有するＬＢ培地中で、３０℃（ｄＳｉｒ２）または３７℃（ＳＩＲ−２．１）で０．６〜０．８のＯＤ６００まで増殖させた。ＩＰＴＧ（１ｍＭ）の添加後、フラスコを１６℃に２０時間シフトさせた。細胞ペレットを３００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．５ｍＭ  ＰＭＳＦおよびＥＤＴＡ無含有プロテアーゼ阻害剤錠剤を含有する冷ＰＢＳバッファーに再懸濁し、超音波処理によって溶解させた。Ｎｉ２＋−ＮＴＡビーズを清澄化した抽出物に添加し、１〜３時間後、カラム上に負荷し、バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．Ｃｌ  ｐＨ７．４、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭイミダゾール）で洗浄し、次いで、６００ｍＭイミダゾールを含有する同じバッファーで溶出した。
脱アセチル化アッセイ
各脱アセチル化アッセイにつき０．１〜１μｇのＳＩＲ−２．１および１μｇのｄＳｉｒ２を、変形を伴って既報の通りに使用した（ＳＩＲ−２．１：２００μＭ  ＮＡＤ＋、１０μＭ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ；ｄＳｉｒ２：２５μＭ  ＮＡＤ＋、１０μＭ  ＦｄＬ）２６。アッセイに日に、ＳＴＡＣを１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。インビトロ蛍光アッセイの結果を、９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ  ３６９３）内で、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、３６０ｎｍで励起、４５０ｎｍで発光）を用いて読取りを行なった。Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓ２細胞をウシ胎児血清を含むＳｃｈｎｅｉｄｅｒ培地中にて２３〜２８℃で増殖させ、９×１０４細胞／ウェルで播種し、一晩増殖させ、次いで、１μＭ  ＴＳＡ、５００μＭポリフェノールおよび２００μＭ  ＦｄＬに２時間曝露した。全細胞由来のライセートによるＦｄＬの脱アセチル化を記載４のようにして測定した。特に記載のない限り、すべての初期速度測定値は、最初に存在した基質の５％以下が脱アセチル化された単一のインキュベーション時間を用いて得た３回以上の反復実験の平均とした。
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの培地、系統、寿命および摂食アッセイ
Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｎ２（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｅｎｔｅｒ）を、野生型系統として用いた。ｓｉｒ−２．１変異型系統は、ＶＣ１９９（ｓｉｒ−２．１（ｏｋ４３４））をＮ２に４回戻し交配させることにより作製した。培養物は、標準的なＮＧＭ培地上で増殖させ、大腸菌系統ＯＰ５０で維持した。寿命アッセイのため、同調動物を処理プレートに、幼若成虫のとき（孵化の２日後、アッセイの第０日）に移し、アッセイの最初の６〜８日間、２日ごとに新たな処理プレートに移した。処理プレートは、生殖抑制剤ＦＵｄＲ（Ｓｉｇｍａ；１００ｍｇ／Ｌ）を含み、注入前に寒天に直接（生存ＯＰ５０試行試験のため）、またはＰＢＳ中で希釈して乾燥プレートの表面に表示された終濃度まで添加するか（死滅ＯＰ５０試行試験のため）のいずれかで添加したレスベラトロールまたは溶媒（ＤＭＳＯ、これは寿命に影響を及ぼさない）を含有する標準的なＮＧＭ培地とした。いくつかの寿命試行試験では、加熱殺菌ＯＰ５０を食糧源として用いた。ＯＰ５０培養物を６５℃まで３０分間加熱し、次いでペレット化し、１０ｍＭ  ＭｇＳＯ４を補給したＳ  Ｂａｓａｌ中に１／１０容量で再懸濁した。すべてのアッセイにおいて、白金ピックで静かに触ることにより、虫を毎日、死亡率についてモニターした。アッセイは２４℃で行なった。
【０９６９】
虫の摂食率をアッセイするため、表示された段階の虫を処理プレート（ｎｏ  ＦＵｄＲ）上に４〜５時間置き、次いで、Ｐｉｘｅｌｉｎｋ  ＰＬ−６６２カメラを用いて１分間ビデオ撮影した。フレーム速度を下げ、咽頭のポンピング速度を計測した。繁殖力をアッセイするため、卵を抱えた雌雄同体（５匹／プレート、通常または処理プレート上で同調Ｌ１から生育させたもの）に、そのそれぞれの培地で５時間産卵させ、卵の総数を計測した。
Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ培地、系統、摂食アッセイおよび寿命アッセイ
生存アッセイを、成虫Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒを用いて、２つの研究室で独立して行なった。第１の研究室では、すべての試行試験でｙｗ表示野生型系統を使用した。幼虫を標準的なコーンミール−糖−酵母（ＣＳＹ）寒天飼料（コーンミール５％、スクロース１０．５％、ＳＡＦ酵母２％および寒天０．７％）上で生育させた。新たに孵化した成虫を、ＩＬデモグラフィケージ内におよそ７５匹の雄および７５匹の雌で入れた。各試行実験では、各処理群において３〜４連ＩＬデモグラフィケージを使用した。２日ごとに、死亡したハエを除き、記録し、食糧用バイアルを補充した。食糧用バイアルには、コーンミール−糖−酵母飼料を２％重量または３％重量いずれかのＳＡＦ酵母とともに入れた。試験化合物を含む１００μｌのＥｔＯＨ（または対照ではブランクＥｔＯＨ）を、成虫用食糧培地の融液アリコートと混合し、０、１０または１００μＭ終濃度にした。新たなストック溶液および成虫用培地を、毎週調製した。第２の研究室では、寿命試行試験は、野生型系統Ｃａｎｔｏｎ−Ｓ、ｄＳｉｒ２４．５およびｄＳｉｒ２５．２６（Ｓ．Ｓｍｏｌｉｋ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｒｅｇｏｎ）、ｄＳｉｒ２１７（Ｓ．Ａｓｔｒｏｍ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｗｅｄｅｎ）、ならびにｄＳｉｒ２ＫＧ０００８７１（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓｔｏｃｋ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｂｌｏｏｍｉｎｇｔｏｎ，ＩＮ）を用いて行なった。すべての試験のための幼虫は、標準的なコーンミール−糖−酵母飼料上で生育させた。新たに孵化した成虫を、５ｍｌの１５％糖−酵母飼料（１５％ＳＹ）または５％糖−酵母（５％ＳＹ）飼料（１５％ＳＹ：１５％酵母、１５％スクロース、２％寒天；５％ＳＹ：５％酵母、５％スクロース、２％寒天、参考文献２０のとおり）を入れたプラスチックシェルバイアル内でインキュベートした。試行試験において、約２０匹の雄を約２０匹の雌ともに１０個バイアル／処理群の各々に入れた。２日ごとにハエを新たなバイアルに移し、死亡したハエを計測した。レスベラトロールを含むＥｔＯＨ（または対照ではＥｔＯＨ単独）を培地に、その調製中、６５℃まで激しく混合した後、添加した。最終化合物濃度は０、１０、１００または２００μＭであった。新たなストック溶液および成虫用培地を、毎週調製した。
【０９７０】
摂食率を、ｙｗ雌において、作物充填（ｃｒｏｐ−ｆｉｌｌｉｎｇ）アッセイを用いて測定した。雌を一晩、水とともに保持し、食品色素（ＦＤＡ  Ｂｌｕｅ  １）および０、１０または１００μＭのレスベラトロールをＥｔＯＨとともに含有する２％ＣＳＹ飼料に入れた。作物中の色素標識された食糧の存在を、一組２０匹の雌において５分間隔で５回わたって記録した。体質量の測定のため、各々野生型ＣＳ−５ハエである２０匹の雄および２０匹の雌を入れた１０個のバイアルを、ＥｔＯＨまたはレスベラトロール含有ＥｔＯＨ（１０μＭ）を含む１５％ＳＹ飼料上に維持した。雄および雌は、毎日重量測定した。
【０９７１】
（実施例１４および１５のための参考文献）
【０９７２】
【化８３】
2008528510.tif 000085
【０９７３】
【化８４】
2008528510.tif 000086
【０９７４】
【化８５】
2008528510.tif 000087
実施例１６：サーチュインの（ｏｒ）さらなる活性化剤および阻害剤の同定
以下の高処理量スクリーニングプロトコルを用いて、さらなる小分子サーチュイン活性化剤および阻害剤をＩＣＣＢライブラリーから同定した。
【０９７５】
以下のウェルを、対照反応：ａ）酵素含有；ＤＭＳＯブランク、ｂ）酵素含有；レスベラトロール（５０μＭ）含有を陽性対照とした。反応混合物は、（最終）：０．５単位／反応ＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素（ＢＩＯＭＯＬ）；２００μＭＮＡＤ＋；５μＭ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ−ＳＩＲＴ１基質（ＢＩＯＭＯＬ）；バッファー（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｃｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）を含むものである。また、化合物を含む各ウェルが対応する「酵素なし対照」ウェルを有するようにするため、酵素を含まない反応混合物を作製した。反応は、黒色３８４ウェルプレート（ＮＵＮＣ）内で、２５μｌ／ウェルの最終容量でで行なった。
【０９７６】
反応は、プレート内のアリコート（または「酵素なし対照」プレートでは基質のみ）を採取する直前に酵素と基質を反応混合物に合わせることにより開始させた。Ｂｉｏｔｅｋ  μＦｉｌｌ（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、混合物のアリコートをプレートに採取した。対照混合物は、指定されたウェルに手作業で添加した。ライブラリー化合物を所望の濃度で、ピントランスファー（ｐｉｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）によって、「酵素あり」および「酵素なし」の両方のプレートに添加した。化合物は、少なくとも３連で（酵あり素反応では２連、酵素対照ではなし）、おおよそ５０μＭの終濃度で添加した。プレートを３７℃で３０〜６０分間インキュベートした。次いで、２５μｌの１×顕色剤ＩＩ（ＢＩＯＭＯＬ）＋２ｍＭニコチンアミドを、すべてのウェルに添加し、反応を停止させた。反応を少なくとも３０分間３７℃で放置し、シグナルを顕色させた。プレートを、マイクロプレート読取蛍光光度計（３５０〜３８０ｎｍの範囲の波長での励起、および４４０〜４６０ｎｍの範囲の発光の検出が可能）で読み取りを行なった。０．１秒／ウェルの読取り時間を使用した。
【０９７７】
以下の陽性対照：レスベラトロール、レスベラトロール４”−メチルエーテル（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシ−トランス−スチルベン（本明細書においてＢＭＬ−２３３ともいう、表１０に記載）、およびピノシルビンを使用し、これらは、それぞれ、ＳＩＲＴ１を２．２倍、２．１倍および３．２８倍活性化した。活性化剤を表２１に示し、阻害剤を表２２に示す。
実施例１７：レスベラトロールは脂肪動員を促進する
この実施例は、サーチュイン、レスベラトロールを活性化する化合物が、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて脂肪蓄積を低減することにより脂肪代謝を刺激することを示す。
【０９７８】
野生型Ｎ２  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫を、ＯＰ５０細菌において生育させ、一晩、ビヒクル（０．１％エタノール）単独または１０、５０または１００μＭのレスベラトロール（エタノール中）に曝露した。脂肪蓄積を、以下にさらに記載およびＡｓｈｒａｆｉ  Ｋ，ら  Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：２６８−２７（２００３）に記載のようにしてナイルレッド染色を用いて可視化した。
【０９７９】
結果（図３７に示す）は、１００Μｍでのレスベラトロール処理が、脂肪蓄積の９０％低減をもたらしたことを示す。同様に、１０μＭまたは５０μＭのレスベラトロールの存在下での虫のインキュベーションにより、脂肪蓄積の著しい減少が示された。脂肪蓄積の減少は、ＡＭＰＫおよび脂肪酸酸化の既知の活性化剤であるＡＩＣＡＲでの処理の場合と同等またはより顕著である。
【０９８０】
レスベラトロールによって活性化されるＳｉｒ２．１は、転写因子ＤＡＦ−１６を介して作用し、酵母において寿命を延長させる（ＴｉｓｓｅｎｂａｕｍおよびＧｕａｒｅｎｔｅ（２００１）Ｎａｔｕｒｅ４１０：２２７）。野生型Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓと同様に、インスリンシグナル伝達に欠陥を有するＤＡＦ−１６変異型虫（ｍｇＤｆ４７）では（Ｗｏｌｋｏｗ，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９０：１４７，２０００）、レスベラトロールは脂肪動員を刺激し、脂肪蓄積を減少させる（図３８）。これは、成虫における脂肪代謝に対するレスベラトロールシグナル伝達は、ＤＡＦ−１６に非依存的な経路を介して起こることを示す。
【０９８１】
したがって、レスベラトロール類型のサーチュインタンパク質を刺激する化合物は、野生型および変異型両方のＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて脂肪動員を促進させ得る。
実施例１８：ニコチンアミドを促進する脂肪蓄積
サーチュインタンパク質の刺激因子が脂肪蓄積を低減させるならば、サーチュインタンパク質の阻害剤（例えば、ニコチンアミドなど）は、脂肪蓄積を増加させるはずである。
【０９８２】
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫を、０、１または１０ｍＭのニコチンアミドの存在下で一晩インキュベートし、ナイルレッドで上記のようにして染色した。結果（図３９に示す）は、該虫が、脂肪蓄積のニコチンアミド濃度依存的増加を示したことを示す。
実施例１９：Ｓｉｒ２は、レスベラトロール媒介性脂肪動員に必要である
脂肪代謝におけるＳｉｒ２．１の役割が、Ｓｉｒ２．１が不活化されたＲＮＡであるＣ．ｅｌｅｇａｎｓ虫において示された。幼若成虫をＲＮＡｉベクター単独またはＳｉｒ２．１  ＲＮＡｉ（Ｒ１１Ａ８．４）をコードするベクターを保有する細菌の存在下で、以下に記載のようにして、成虫期まで生育させた。これらの虫を、以下に記載のようにして、レスベラトロールの存在下または不在下で生育させ、ナイルレッドで染色した。結果（図４に示す）は、Ｓｉｒ２．１  ＲＮＡｉを保有する細菌の存在下で培養した虫が、レスベラトロール誘発性脂肪動員を示さなかったことを示す。これらの結果により、Ｓｉｒ２が、レスベラトロールの脂肪動員効果の媒介に必要であることがさらに確認される。
実施例２０：ＡＭＰＫは、レスベラトロール媒介性脂肪動員に必要である
上記において、Ｓｉｒ２は、脂肪動員に対するレスベラトロールの効果の媒介に必要であることが示された。この実施例では、ＡＭＰＫもまた、この効果媒介に必要であることを示す。ＡＭＰＫは、細胞代謝、グルコース取込みおよび脂肪酸酸化の多様な側面を調節する。インスリン感受性を改善する多くの治療剤およびホルモン、例えば、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−β−Ｄ−リボフラノシド（ＡＩＣＡＲ）およびメトホルミン（循環インスリンレベルを減少させる）は、グルコース取込みおよび脂肪酸酸化に対するＡＭＰＫシグナル伝達を活性化することが知られている。哺乳動物においては、ＡＭＰＫは、脂肪酸酸化を、アセチルｃｏＡカルボキシラーゼのリン酸化／不活性化、マロニルｃｏＡによる最終生成物阻害に起因するカルニチン−パルミトイルトランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）およびカルニチンオクタノイルトランスフェラーゼ（ＣＯＴ）の放出、ならびに酸化されるミトコンドリアへの脂肪酸の輸送を伴う一連の複雑な工程によって刺激することにより脂肪代謝を調節する。
【０９８３】
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓデータベースを調べることにより、哺乳動物ＡＭＰＫ、ＴＯＣｌ．８およびＰａｒ２．３；ＣＰＴ−Ｉのホモログをコードする５つの遺伝子およびＣＯＴのホモログをコードする１つの遺伝子と高度に関連する２つの遺伝子産物を見出すことに至った。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫を、ＲＮＡｉベクター単独、またはＣＯＴのＣ．ｅｌｅｇａｎｓホモログであるＴＯＣ１．８またはＦ４１Ｅ７．３に対する干渉性ＲＮＡを保有する細菌とともに、ＡＩＣＡＲの存在下または不在下でインキュベートした。脂肪蓄積を、以下に記載のようにしてナイルレッドで可視化した。結果は、ＴＯＣ１．８またはＣＯＴのＲＮＡ不活性化により、ＡＩＣＡＲ刺激性脂肪動員が阻害されることを示す。したがって、脂肪酸酸化に対するＡＩＣＡＲ／ＡＭＰＫシグナル伝達は、虫および哺乳動物細胞において保存されている。
【０９８４】
次いで、ＴＯＣ１．８およびＣＯＴ不活性化の効果を、レスベラトロールとともにインキュベートしたＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおいて調べた。Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫は、ＲＮＡｉベクター単独またはＴＯＣ１．８もしくはＣＯＴ干渉性ＲＮＡをコードするベクターを保有する細菌とともに、レスベラトロールの存在下または不在下で、インキュベートした。脂肪蓄積を、以下に記載のようにしてナイルレッドで可視化した。
【０９８５】
結果を図４１ＡおよびＢに示す。ＲＮＡｉベクター単独の存在下では、レスベラトロールは、正常な虫の脂肪含有量を７５％低減させる（図４１Ａ、パネルａ）。しかしながら、哺乳動物ＡＭＰＫまたはＦ４１Ｅ７．３のホモログ、哺乳動物ＣＯＴのホモログであるＴＯＣ１．８のＲＮＡ不活性化により、レスベラトロール刺激性脂肪動員はブロックされた（図４１Ａのパネルｂおよびｃ参照）。したがって、ＡＭＰＫは、レスベラトロール誘発性脂肪動員に必要である。したがって、レスベラトロールは、直接的ＡＭＰＫ活性化剤であるＡＩＣＡＲと同様、虫において脂肪代謝に対するＡＭＰＫシグナル伝達カスケードを刺激すると思われる。対照的に、長寿性に対するインスリンシグナル伝達の下流の転写因子であるＤＡＦ−１６のＲＮＡ不活性化、または変異によるＤＡＦ−１６の不活性化は、レスベラトロール刺激性脂肪動員に対する効果を有さなかった（図４１Ａのパネルｄ参照）。
【０９８６】
したがって、ＡＭＰＫおよびＣＯＴのＲＮＡ不活性化によるレスベラトロール効果の阻害は、脂肪の動員に脂肪酸酸化に対するＡＭＰＫシグナル伝達カスケードの活性化が必要とされることを示す。
実施例２１：ＡＩＣＡＲおよびレスベラトロールはＡＭＰＫおよびＡＣＣのリン酸化を刺激する
ＡＭＰＫおよびＣＯＴのＲＮＡ不活性化により、レスベラトロールおよびＡＩＣＡＲが虫において脂肪を動員させる効果は、脂肪酸酸化に対するＡＭＰＫシグナル伝達カスケードの活性化に依存することが示された。ＡＭＰＫ活性化の直接的な証拠を得るため、レスベラトロール刺激細胞が、それぞれ、ＡＭＰＫの活性化およびＡＣＣの不活性化と相関する修飾である、ＡＭＰＫのトレオニン残基１７２におけるリン酸化の増大、またはセリン７９におけるアセチルｃｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のリン酸化の増大を示すか否かを調べた。
【０９８７】
ＣＨＯ−ＨＩＲ哺乳動物細胞をＰＢＳ中で洗浄し、５００μＭ  ＡＩＣＡＲ（陽性対照）または１２．５μＭ、２５μＭもしくは５０μＭレスベラトロールでの処理の前に、血清無含有ＤＭＥＭ中で一晩インキュベートした。細胞を３０分間後に回収し、ライセートを直接ＳＤＳ中で煮沸し、部位特異的抗体を用いたウエスタン解析に供した。Ｔｈｒ１７２におけるＡＭＰＫのリン酸化は、該キナーゼの活性化を示す。活性ＡＭＰＫは、セリン７９におけるＡＣＣをリン酸化および不活化させる。
【０９８８】
結果（図４２を示す）は、トレオニン１７２におけるＡＭＰＫのリン酸化およびセリン７９におけるＡＣＣのリン酸化を示す。したがって、ＡＩＣＡＲと同様、レスベラトロールは、ＡＭＰＫおよびＡＣＣのリン酸化を刺激する。したがって、レスベラトロールが脂肪生成組織から脂肪を動員する能力は、少なくとも一部は、脂肪酸酸化に対するＡＭＰＫの活性化シグナル伝達によるものである。
【０９８９】
また、ＣＨＯ細胞も、上記のようにして、５００μＭ  ＡＩＣＡＲ（陽性対照）、ＤＭＳＯ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、２５μＭまたは５０μＭレスベラトロールで処理し、ウエスタンブロット解析に供した。ウエスタンブロットをストリッピングし、リン酸化された（活性）ＡＭＰＫ、全ＡＭＰＫ、リン酸化されたアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）（これは、ＡＭＰＫの下流標的である）、およびチューブリン（これは、負荷対照とする）について再検索した。図４３は、漸増濃度のレスベラトロールでのＣＨＯ細胞におけるＡＭＰＫの活性化を示す。
【０９９０】
また、ＡＣＣのリン酸化（これは、ＡＭＰＫ活性を反映する）が、エタノールまたはレスベラトロールのいずれかで処理した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞で観察された。３Ｔ３−Ｌ１細胞をエタノールまたはレスベラトロールのいずれかとともにインキュベートし、次いで、親３Ｔ３線維芽細胞株から脂肪細胞に分化するように誘発した６日後または１０日後のいずれかに回収した。図４４は、レスベラトロールが第６日および第１０日の両方においてＡＣＣのリン酸化を刺激したことを示す。ＡＣＣはまた、細胞を、回収する前に血清無含有培地中で一晩インキュベートした場合、リン酸化された（「ＳＦ」と表示したレーン）。第６日でのＳＩＲＴ１ブロットにおけるさらなるバンドの理由は、不明であるが、ＳＩＲＴ１の修飾形態であり得る。チューブリンを負荷対照とした。
【０９９１】
同様の結果が、ＨＥＰ３Ｂヒトヘパトーマ細胞でも観察された。この場合、ＡＣＣのリン酸化は、ＳＩＲＴ１が過剰発現された（ｗｅｒｅ）細胞（図４５、４つの右レーン参照）ＳＩＲＴ１がノックダウンされた細胞（図４５、左レーン）において測定した。ＡＣＣのリン酸化は影響を受けず、これは、レスベラトロールがこの場合、ＳＩＲＴ１を介して作用しているのでないかもしれないことを示す。チューブリンを負荷対照とした。
【０９９２】
レスベラトロールがＳＩＲＴ１を介して作用しているのか否かをさらに調べるため、３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞を、対照（ＧＦＰ）レトロウイルス、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ１  ｓｉＲＮＡまたはＳＩＲＴ１ドミナントネガティブ（ΔＨＹ）に感染させた。細胞をＡＩＣＡＲ、エタノールまたはレスベラトロールで処理した。上記のように、細胞を回収し、ライセートを、部位特異的抗体を用いるウエスタンブロット解析用に調製した。図４６は、ＡＣＣおよびＡＭＰＫのリン酸化を示し、これは、ＡＭＰＫ活性を反映する。各々の総タンパク質もまた示す。また、負荷対照であるＧＡＰＤＨおよびチューブリンが極めて低レベルでこれらの細胞内で発現されているが、未分化３Ｔ３細胞の存在を反映しているがけかもしれないことに注目されたい。図４６はまた、別途用量応答曲線を右端に示す。
【０９９３】
同様の結果が、マウス胚性線維芽（ＭＥＦ）においても観察された。図４７は、レスベラトロールが、既知のＡＭＰＫキナーゼＬＫＢ１の不在下でもなお効果を有することを示す。左パネルの細胞を、回収する前に血清なしで一晩インキュベートし、右側の細胞は、血清無含有条件下でインキュベートしなかった。負荷はＬＫＢ１−／−細胞では低かったが、レスベラトロールは、なお、ＡＭＰＫおよびＡＣＣ両方のリン酸化の上方調節を引き起こす。チューブリンを負荷対照とした。
実施例２２：レスベラトロールは、脂肪動員を刺激し、哺乳動物細胞における脂肪生成を阻害する
レスベラトロールが、生理学的に関連する細胞において脂肪代謝に影響を及ぼすという証拠を得るため、３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３の細胞分化ならびに脂肪含有量に対する漸増濃度のレスベラトロールの効果を調べた。３Ｔ３−Ｌ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞をコンフルエントまで増殖させ、２日間パックイン（ｐａｃｋ  ｉｎ）させ、この時点で、ビヒクル（エタノール単独）または０、１２．５および２５μＭの濃度のレスベラトロールの存在下でのイソブチルメチルキサンチン、デキサメタゾンおよびインスリンの添加によって分化を開始させた。１０日間の分化後、脂肪含有量を、Ｏｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色によって以下に記載のようにして評価した。結果（図４８に示す）は、２５μＭ以上の濃度のレスベラトロールが３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞内の細胞脂肪の量を低減させたことを示す。ＮＩＨ３Ｔ３細胞における結果により、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓで得られた結果が確認される。結果は、レスベラトロールが脂肪生成（または脂肪細胞分化）を阻害することを示す。
【０９９４】
ＡＩＣＡＲは、ＡＭＰＫシグナル伝達を刺激し、３Ｔ３細胞における脂肪生成を阻害する。レスベラトロールの効果が、分化の阻害であるのか、３Ｔ３細胞からの脂肪の動員であるのかを識別するため、レスベラトロールが、ＰＰＡＲ−γなどの脂肪生成転写調節因子の発現を阻害するか否かを調べた。レスベラトロールに曝露した細胞は、脂肪細胞への細胞の分化に典型的に付随するＰＰＡＲ−γＲＮＡの増加を示さないことがわかった。これは、レスベラトロールが脂肪細胞への細胞の分化を阻害することを示す。これはまた、レスベラトロールがＰＰＡＲ−γ活性または発現を阻害することも示し得る。
【０９９５】
３Ｔ３前駆脂肪細胞／脂肪細胞を、ｐＭＸ単独またはＰＰＡＲ−γをコードするｐＭＸに感染させ、３Ｔ３細胞分化に対するレスベラトロールの効果を調べた。３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞をＧＦＰまたはＰＰＡＲ−γを発現するプラスミドに感染させ、コンフルエンスまで増殖させた。細胞を脂肪細胞に、以下に記載のようにして、ビヒクル（エタノール）中０μＭ、２５μＭまたは５０μＭレスベラトロールの存在下で分化させた。８日間の分化後、細胞を固定し、Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏで染色した。予測したとおり、ＰＰＡＲ−γの過剰発現により、一部、レスベラトロールによる３Ｔ３前駆脂肪細胞分化の阻害が無効とされた（図４９）。この観察結果は、レスベラトロールが、ＰＰＡＲ−γ活性化脂肪細胞分化を阻害することを示す。
【０９９６】
ｓｉｒ２のレスベラトロール活性化により哺乳動物細胞における脂肪動員または分化の阻害が促進され得るか否かをさらに調べるため、増殖中の細胞を、野生型ＳＩＲＴ１またはＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素欠損形態に感染させた。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ＧＦＰ、ＳＩＲＴ１またはＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素欠損形態（ＳＩＲＴ１ΔＨＹ）（Ｖａｚｉｒｉら（２００１）Ｃｅｌｌ  １０７：１４９に記載）をコードするウイルスの存在下で増殖させた。細胞を脂肪細胞に、ビヒクル（エタノール）中０μＭ、１２．５μＭまたは２５μＭのレスベラトロールの存在下で分化させた。８日間の分化後、細胞を固定し、Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏで染色した。結果（図５０に示す）は、野生型ＳＩＲＴ１を過剰発現する３Ｔ３細胞が、ＧＦＰをコードするウイルスに感染させた細胞（陰性対照）と比べて、脂肪含有量の減少を示すが、ＳＩＲＴ１の脱アセチル化酵素欠損形態を過剰発現する３Ｔ３細胞は、脂肪含有量の増加を示すことを示す。これらの結果により、虫において見られた効果、すなわち、レスベラトロールによるＳＩＲＴ活性化は、脂肪含有量を減少させるようであり、ニコチンアミドによるＳＩＲＴ１不活性化は脂肪含有量を増加させるようであることが確認される。したがって、サーチュインは、脂肪細胞分化および含量の調節に直接的な役割を果たすようである。
【０９９７】
ＳＩＲＴ１過剰発現で見られたＯｉｌ  Ｒｅｄ  Ｏ染色の減少は、細胞をレスベラトロールで刺激した場合に見られたレベルに近づく。この観察結果により、ＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素欠損変異型がレスベラトロールの効果を逆転させ得るかどうかという疑問が生じた。ＳＩＲＴ１脱アセチル化酵素欠損変異体において、通常レスベラトロールによって誘発される脂肪含有量の減少が、実際に一部されることがわかった。
【０９９８】
したがって、これらの結果は、脂肪蓄積の低減に加え、レスベラトロールが、脂肪生成を阻害すること、およびこの阻害はまた、少なくとも一部Ｓｉｒ２によって媒介されることを示す。
実施例２３：実施例３〜６の材料および方法
系統
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ系統は、特に記載する以外は記載のようにして２５℃で維持した（Ｂｒｅｎｎｅｒ（１９７４）Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７７：７１）。野生型参照系統はＮ２  Ｂｒｉｓｔｏｌとし、変異型系統は、ｓｉｒ−２．１（ｏｋ４３４）、Ｔ０１Ｃ８．１（ｏｋ５２４）およびｄａｆ−１６（ｍｇＤｆ４７）とした。Ｄａｆ−１６（ｍｇＤｆ４７）は、Ｒｕｖｋｕｎ研究室，ＭＧＨから入手した。他のすべての系統は、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃ．Ｅｌｅｇａｎｓ  Ｇｅｎｅ  Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ）から入手した。
増殖条件およびレスベラトロール曝露
同調させた空腹のＬ１虫をナイルレッドの存在下で生育させた。系統を、ＮＧＭプレート上で２５℃にておよそ４８時間、幼若成虫期に達するまで生育させた。次いで、２０〜３０匹の幼若成虫をＭ９バッファーで２回洗浄し、ＯＰ５０またはＬ４４４０  ＲＮＡｉ対照ベクターを保有するＨＴＴ５大腸菌のいずれかを入れた新たなＮＧＭ／ナイルレッド実験プレートに移した。脂肪動員に対するニコチンアミドとレスベラトロールの効果を比較する実験では、ＯＰ５０プレートをビヒクル単独もしくはニコチンアミド（ＰＢＳ中）、またはビヒクル単独およびレスベラトロール（エタノールまたはＤＭＳＯ中）でコーティングした。
【０９９９】
ＲＮＡｉプレートにＬ４４４０  ＲＮＡｉベクター対照または特異的ＲＮＡｉクローンＴ０１Ｃ８．１，ＡＭＰＫ；Ｒ１１Ａ８．４，ｓｉｒ−２．１；もしくはＦ４１Ｅ７．６ＣＯＴのいずれかを保有するＨＴＴ５大腸菌を、１００μＭレスベラトロールの存在下または不在下で播種した。幼若成虫を適切なベクター、ナイルレッド染料および薬物を入れたプレートに移し、次いで、２５℃で維持した。ナイルレッド染色を、レスベラトロール処理の２４時間後にＵＶ顕微鏡によって評価した。
レスベラトロール／ニコチンアミド希釈度
レスベラトロール（Ｉｎｄｏｆｍｅ＃０２４９６４）をエタノールまたはＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭストック溶液とした。ＯＰ５０または細菌（ＨＴ１１５）を発現するＲＮＡｉのいずれかを入れた６０ｍｍ  ＮＧＭ寒天皿に、レスベラトロールを、１０μｍ、５０μｍおよび１００μＭの終濃度まで添加した。また、ナイルレッドをプレートに、０．０５μｇ／ｍｌの終濃度まで添加した。ニコチンアミド（Ｓｕｐｅｌｃｏ＃４７８６５−Ｕ）を、ナイルレッドを含有するＰＢＳ中で希釈し、ＯＰ５０を入れた６０ｍＭ皿に、１ｍＭ、１０ｍＭまたは１００ｍＭの終濃度まで添加した。
脂肪染色
ナイルレッド：ナイルレッド粉末（Ｓｉｇｍａ＃Ｎ−３０１３）をアセトンに５００μｇ／ｍｌで溶解し、適切な薬物を含む１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に希釈し、事前にＯＰ５０またはＲＮＡｉ細菌を播種しておいたネマトーダ生育培地（ＮＧＭ）プレートの表面に、０．０５μｇ／ｍｌの終濃度で適用した。脂肪含有量を、蛍光顕微鏡検査によってモニターおよび記録した。
蛍光顕微鏡検査および画像取得
ナイルレッド染色は、ＣＹ３フィルター（発光５３５〜６８５ｎｍ）を取り付けたＮｉｋｏｎ  ＴＥ２０００Ｓ顕微鏡を使用することによって可視化した。画像は、Ｎｉｋｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅに取り付けたＳＰＯＴ  ＲＴモノクロデジタルカメラを用いて取得し、ＳＰＯＴ  ＲＴソフトウエアｖ３．５を使用した。すべてのナイルレッド画像は、同一の設定および露光時間を用いて取得し、次いで、赤パレットに変更した。フィーディング（ｆｅｅｄｉｎｇ）ＲＮＡｉ
ＲＮＡｉベクターＬ４４４０を保有するＨＴ１１５大腸菌を、維持フィーディングに使用した。実験ＲＮＡｉクローンを含む細菌を、５０μｇ／ｍｌのアンピリシンを含有する１０ｍｌのＬｕｒｉａブイヨン培地中で１８時間培養した。３５０μｌの各培養物を、ＮＧＭ寒天、６ｍＭ  ＩＰＴＧおよび２５μｇ／ｍｌのカルベニシリンを入れた６０ｍｍ皿にスポッティングした。一晩インキュベーション（室温で）後、ナイルレッドを各皿の上面に０．０５μｇ／ｍｌの終濃度まで、図の説明に表示した実験化合物とともに添加した。ナイルレッド染色を、２４時間後にＵＶ顕微鏡によって評価した。試験したＲＮＡｉクローンの各バッチには、Ｌ４４４０（ベクター単独）を含めた。大部分の動物がある表現型を示した場合のみ、その表現型を割り当てた。すべての表現型は、少なくとも３回のさらなる試験サイクルによって確認した。
細胞培養およびＯｉｌ  ｒｅｄ  Ｏ染色
３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞は、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ血清中に維持した。３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞分化は、既報のようにして行なった（ＭａｃＤｏｕｇａｌｄ，  Ｏ．Ａ．およびＬａｎｅ，Ｍ．Ｄ．（１９９５）．Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６４，３４５−３７３）。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、脂肪細胞を形成するように、３Ｔ３−Ｌ１細胞と同じ条件下で誘導したが、細胞がコンフルエンスに達した後、インスリン、デキサメタゾンおよびイソブチルメチルキサンチン（１０％ウシ胎児血清中）での６日間の処理を伴った。Ｏｉｌ  Ｒｅｄ−Ｏでの脂肪細胞の染色および定量化を、既報のようにして行なった（Ｒａｍｉｒｅｚ−Ｚａｃａｒｉａｓ  ＪＬ，Ｃａｓｔｒｏ−Ｍｕｎｏｚｌｅｄｏ  Ｆ，Ｋｕｒｉ−Ｈａｒｃｕｃｈ  Ｗ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９２  ９７（６）：４９３−７）。
レトロウイルス作製および感染
哺乳動物レトロウイルス発現ベクターｐＭＸ（Ｔｏｎｔｏｎｏｚら（１９９４）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８：１２２４に記載、Ｇａｒｙ  Ｎｏｌａｎ氏によって提供）を用いて、完全長マウスＰＰＡＲγ２（Ｔｏｎｔｏｎｏｚら（前掲））、ヒトＳＩＲＴ１、ヒトＳＩＲＴ１ΔＨＹ（Ｖａｚｉｒｉら（前掲））およびｅＧＦＰを構築し、発現させた。組換えレトロウイルスは、Ｐｈｏｅｎｉｘエコトロピックパック加齢細胞（Ｔｏｎｔｏｎｏｚら（前掲）に記載、Ｇａｒｙ  Ｎｏｌａｎ氏によって提供）内へのレトロウイルス構築物のリン酸カルシウムトランスフェクションによって作製し、これを、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清中に維持した。培地を翌日交換し、ウイルス液上清みを、パック加齢細胞のトランスフェクションの４８時間後および７２時間後の２回回収した。ウイルス液上清みを０．２μＭシリンジフィルターに通し、コンフルエント前の３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞に、ポリブチレンの添加後、６μｇ／ｍｌの終濃度まで適用した。培地を翌日交換し、脂肪細胞への分化前に、細胞をコンフルエンスまで増殖させた。
実施例２４：さらなるサーチュイン活性化剤は、脂肪動員を刺激する
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫を、１００μＭのＳＩＲＴ１活性化剤であるブテイン、フィセチン、ピセアタンノールおよびケルセチンの存在下または不在下でインキュベートした。虫の脂肪含有量を上記のようにして測定した。結果（図５１に示す）は、これらのＳＩＲＴ１活性化剤がレスベラトロールと同様の効果を有する、すなわち、脂肪動員を刺激することを示した。さらにまた、図５２および５３に示されるように、ケルセチンおよびフィセチンは、１０μＭという低濃度でも脂肪蓄積を低減させる。
【１０００】
実施例２５：Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓにおける脂肪蓄積に対するレスベラトロール類縁体の効果
Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ虫を、１００μＭ  ３，５−ジヒドロキシ−４’−チオメチル−トランス−スチルベンの不在下（１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）または存在下で、２４時間インキュベートした。３，５−ジヒドロキシ−４’−チオメチル−トランス−スチルベンによる脂肪染色の有意な低減が観察された（図５４）。また、Ｌ１の動物も、１００μＭレスベラトロールまたは１００μＭシス−スチルベンの不在下（２．５％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）または存在下で４８時間インキュベートした。レスベラトロールによる脂肪染色の有意な低減が観察される。虫の脂肪染色に対する有意な効果は、対照と比べ、シス−スチルベンでは観察されない（図５５）。脂肪蓄積を、親油性染料であるナイルレッドで、Ａｓｈｒａｆｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ４２１：２６８−２７（２００３）に記載のようにして可視化した。
実施例２６：インスリン抵抗性であるＴＮＦ−α処理脂肪細胞に対するレスベラトロールの効果
この実施例は、レスベラトロールが、脂肪細胞のインスリン感受性を追加刺激することを示す。Ｋａｂａｙａｍａら、Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １５：２１−２９（２００５）およびＷｕら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３：１５１−８（１９９９）に記載のようにして、脂肪細胞をＴＮＦ−αで処理し、インスリン抵抗性を誘導した。陽性対照ロシグリタゾン（ｒｏｚｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）での処理により、放射性グルコースの取込みが増大し、ＴＮＦ−α処理脂肪細胞のインスリン感受性の増大を示す。図５６に示すように、５μＭまたは１５μＭレスベラトロールでの処理は、処理細胞において、ＴＮＦ−α処理脂肪細胞のインスリン感受性の回復を一部低下させた。図５６の矢印は、増大され放射性グルコース取込みの所望の効果を示す。
実施例２７：レスベラトロールは、他のＡＭＰＫ活性化剤と同様、脂肪生成細胞における脂肪酸酸化を刺激し得る
インスリンは、脂肪として余分なエネルギーの保存の促進を担う主要なホルモンである。脂肪生成能を有する細胞では、インスリンシグナル伝達により脂肪蓄積が促進される。脂肪蓄積が過度になった場合、このプロセスを脂質生成不全という。脂質生成不全は、インスリン抵抗性ならびに循環インスリンおよびトリグリセリドレベルの進行性の増加、高血圧症の蛍光、ならびにメタボリックシンドロームに特徴的なアテローム性動脈硬化と関連している（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｄ．ら  Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９６７：１９−２７（２００２））。インスリン感作因子、例えば、ＡＩＣＡＲ（５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミド−１−β−Ｄ−リボフラノシド）およびメトホルミンなどは、ＡＭＰキナーゼを活性化し、脂肪を非脂肪細胞から代謝し、それによりインスリン抵抗性および血清脂質レベルを低下させる（Ｌｉｎ，Ｈ．Ｚ．，ら  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，  ２０００．６（９）：９９８−１００３；Ｂｅｒｇｅｒｏｎ、Ｒ．，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００１）５０（５）：１０７６−８２）。ワインに含まれるポリフェノール系化合物は血清脂質レベルおよびアテローム硬化性プラークを低減させるという多くの証拠が存在している（Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｅ．，ら、Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ（２００４）７９（１）：５４−６１）。レスベラトロールがＡＭＰキナーゼを活性化するという観察結果は、この薬物が、ＡＩＣＡＲおよびメトホルミンと同様、脂質生成不全の低減およびインスリン感受性の増大に有効であり得ることを示した。
【１００１】
多くの報告によって、ＡＩＣＡＲおよびメトホルミンがＡＭＰＫを活性化し、これにより、アセチルｃｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）をリン酸化し、阻害することが示されている。（Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．，ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ（１９９９）２４（１）：２２−５；Ｋｅｍｐ，Ｂ．Ｅ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ（２００３）３１（Ｐｔ１）：１６２−８；Ｖｉｏｌｌｅｔ，Ｂ．，ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００３）１１１（１）：９１−８；Ｖｉｏｌｌｅｔ，Ｂ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ（２００３）３１（Ｐｔ１）：２１６−９；Ｒｕｄｅｒｍａｎ，Ｎ．Ｂ．，ら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（１９９９）２７６（１Ｐｔ１）：Ｅ１−Ｅ１８；Ｍｕ，Ｊ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ（２００３）３１（Ｐｔ１）：２３６−４１；およびＺｈｏｕ，Ｇ．，ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ（２００１）１０８（８）：１１６７−７４に概説）。ＡＣＣの不活性化は、新たな脂肪生合成の阻害と、マロニルｃｏＡによる最終生成物阻害に起因する脂肪酸トランスフェラーゼカルニチン−パルミトイル（ｐａｌｍａｔｏｙｌ）トランスフェラーゼ−１（ＣＰＴ−１）およびカルニチンオクタノイルトランスフェラーゼ（ＣＯＴ）の放出との二重効果を有する（Ｍｏｒｉｌｌａｓ，Ｍ．，ら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ（２０００）４６６（１）：ｐ．１８３−６）。その結果、新たな脂肪生合成の減少および脂肪酸酸化ＦＡＯの増大がもたらされ、細胞脂肪含有量の減少という結果を伴う。
【１００２】
レスベラトロールがＡＭＰキナーゼおよびＡＣＣのリン酸化を増大させることが示されたため（図４３参照）、レスベラトロールが２つのヘパトーマ細胞株においてパルミテートからのＣＯ２生成を刺激することが確認された（表２３）。ＣＯ２生成の３〜６倍の増加は、ＡＩＣＡＲによりなされた刺激を反映する。まとめると、このデータは、レスベラトロールが、脂肪生成酵素ＡＣＣに対するＡＭＰＫシグナル伝達を活性化し、マロニルｃｏＡの生成を低下させることにより脂肪動員を刺激し得ることを示す。後者の事象は、新たな脂肪生合成への基質の流動を阻害し、脂肪酸酸化を刺激する。
表２３：レスベラトロールは、他のＡＭＰＫ活性化剤と同様、脂肪酸酸化を刺激し得る。ヘパトーマ細胞内の１４Ｃ−パルミテートの酸化を、ビヒクル対照（適宜１％ＤＭＳＯまたはＨ２Ｏ）、レスベラトロール（１０μＭ、１％ＤＭＳＯ中）、ＡＩＣＡＲ（５００μＭ、Ｈ２Ｏ中）またはメトホルミン（１ｍＭ、Ｈ２Ｏ中）により、方法の項目に記載のようにして４時間刺激した。ＣＯ２生成に対するレスベラトロールの効果の倍数を示す。
【１００３】
【化８６】
2008528510.tif 000088
方法：
酸溶解性生成物への１４Ｃ−パルミテートの酸化（Ｈ４ＩＩＥＣ３細胞から変形（Ｗｉｔｔｅｒｓ，Ｌ．Ａ．およびＢ．Ｅ．Ｋｅｍｐ，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９２）２６７（５）：２８６４−７）およびＨｅｐＧ２細胞を、上記のようにして維持した。細胞（１０６細胞／Ｔ２５）は、実験の１日前にＴ２５フラスコ内に播種した。実験の日、細胞をアッセイバッファー（１１４ｍＭ  ＮａＣｌ、４．７ｍＭ  ＫＣＬ、１．２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１１ｍＭグルコース）で洗浄した後、ビヒクルまたはレスベラトロール（１０μＭ）またはＡＩＣＡＲ（５００μＭ）の存在下で１４Ｃ−パルミテート（０．４μＣｉ／ｍｌ）により４時間標識した。
【１００４】
インキュベーションの最後に、各Ｔ２５フラスコのキャップをストッパーおよび２５０μｌの２Ｎ  ＮａＯＨを浸した１’×１．５”Ｗｈａｔｍａｎ濾紙と交換した。各フラスコに２ｍｌの６Ｎ  ＨＣＬを注入し、水平な位置に１０分間置き、一晩放置した。翌朝、１ｍｌのＨ２Ｏおよび６１μｌのＮａＯＨをガラスシンチレーションバイアルに添加し、濾紙を各Ｔ２５フラスコから、そのそれぞれのバイアルに移した。１０ｍｌのＡｑｕａｓｏｌを各バイアルに添加し、２時間放置した後、バイアルをボルテックスに供してＮａＨ１４ＣＯ２を溶解させ、シンチレーションカウンターで計測した。結果をｎｍｏｌ／ｈ／１０６細胞で表示し、効果倍数として示す。１４ＣＯ２生成は、０．３〜１．８ｎｍｏｌ／ｈ／１０６細胞の範囲であった。実験は３回繰り返した。
【１００５】
（均等物）
本発明は、とりわけ、サーチュイン活性化化合物およびその使用方法を提供する。主題の発明の具体的な実施形態について論考したが、本明細書の上記の記載は例示的であって、限定的でない。本明細書を読めば、本発明の多くの変形例が当業者に自明となろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、均等物のその完全な範囲、本明細書、かかる変形例とともに参照することによって決定されるべきである。
【１００６】
（引用による組み込み）
本明細書に挙げたすべての刊行物および特許（以下に記載のものを含む）は、引用により、その全体が、個々の各刊行物または特許が引用により組み込まれて具体的かつ個々に示されているかのように本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本出願書類（本明細書における任意の定義を含む）が支配する。
【１００７】
また、引用によりその全体が本明細書に組み込まれるのは、公共データベース、例えば、Ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＴＩＧＲ）（ｗｗｗ．ｔｉｇｒ．ｏｒｇ）および／またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）によって維持されたものへのエントリーと関連する受託番号を示した任意のポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列である。
【１００８】
また、引用により本明細書に組み込まれるのは、以下のもの：ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００５／００２６７２；２００５／００２５５５；および２００４／０１６７２６；ならびに米国特許第６，７４６，６９１号である。
【図面の簡単な説明】
【１００９】
【図１】図１は、組換えヒトＳＩＲＴ１の反応速度論に対するレスベラトロールの効果を示す。ａ、２５μＭ  ＮＡＤ＋、２５μＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチドにおけるＳＩＲＴ１触媒反応速度のレスベラトロール用量応答。相対初期速度は、各々、０、５、１０および２０分間の脱アセチル化において得られたデータを用いて蛍光（任意蛍光単位、ＡＦＵ）対時間のプロットの傾きから誘導された２つの測定値の平均である。ｂ、１００μＭレスベラトロールの存在下（Δ）または不在下（ν）でのｐ５３−３８２アセチル化ペプチド濃度の関数としての３ｍＭ  ＮＡＤ＋でのＳＩＲＴ１初期速度。線図は、ミカエリス−メンテンの式に対する非線形最小二乗フィットを表す。速度定数：Ｋｍ（対照、ν）＝６４μＭ、Ｋｎ、（＋レスベラトロール、Δ）＝１．８μＭ；Ｖｍａｘ（対照、ν）＝１１０７ＡＦＵ／分、Ｖｍａｘ（＋レスベラトロール、Δ）＝９２６ＡＦＵ／分。ｃ、１００μＭレスベラトロールの存在下（Δ）または不在下（ν）でのＮＡＤ＋濃度の関数としての１ｍＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチドにおけるＳＩＲＴ１初期速度。線図は、ミカエリス−メンテンの式に対する非線形最小二乗フィットを表す。速度定数：Ｋｍ（対照、ν）＝５５８μＭ、Ｋｍ（＋レスベラトロール、Δ）＝１０１μＭ；Ｖｍａｘ（対照、ν）＝１８６３ＡＦＵ／分、Ｖｍａｘ（＋レスベラトロール、Δ）＝１７４９ＡＦＵ／分。ｄ、ＳＩＲＴ１のニコチンアミド阻害に対するレスベラトロールの効果。速度定数は、対照（ニコチンアミドなし、レスベラトロールなし）のものに対して相対的に示し、２つの測定値の平均を表す。エラーバーは平均の標準誤差である。各実験において変わり得る基質（Ｎ＝ＮＡＤ＋、Ｐ＝ｐ５３アセチル化ペプチド）、ニコチンアミド（＋／−）の存在／不在およびレスベラトロール濃度（μＭ）を各Ｋｍ−Ｖｍａｘ対のバーの下に示す。
【図２】図２は、Ｓｉｒ２およびＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ寿命に対するポリフェノールの効果を示す。ａ、レスベラトロール濃度の関数としての組換えＧＳＴ−Ｓｉｒ２の脱アセチル化初期速度。速度は、表示したレスベラトロール濃度において、１００μＭ「Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ」アセチル化リシン基質（ＦｄＬ）＋３ｍＭ  ＮＡＤ＋（Δ）または２００μＭ  ｐ５３−３８２アセチル化ペプチド基質＋２００μＭ  ＮＡＤ＋（ν）のいずれかを用いて測定した。ｂ、寿命の解析は、特に記載のない限り、個々の酵母細胞を記載３７のようにして、１０μＭの各化合物を含む完全２％グルコース培地において顕微操作することにより測定した。平均寿命は、野生型で２２．９世代、ケルセチンで２３．４；ピセアタンノールで２４．０。ｃ、平均寿命は、野生型で２２．９世代；フィセチンで３０．０；ブテインで３５．５；レスベラトロールで３６．８。ｄ、平均寿命は、未処理野生型で２１．０世代；１０μＭレスベラトロールで増殖、３５．７；１００μＭで２９．４；５００μＭで２９．３。
【図３】図３は、レスベラトロールが、ＣＲを模倣し、ｒＤＮＡ組換えを抑制することにより寿命を延長させることを示す。酵母の寿命は図２のように測定された。ａ、平均寿命は、未処理野生型（ｗｔ）で１９．０世代；野生型＋レスベラトロール（ｗｔ＋Ｒ）で３７．８；グルコース制限＋レスベラトロール（ＣＲ＋Ｒ）で３９．９。ｂ、平均寿命は、野生型ｓｉｒ２Δで９．９；ｓｉｒ２Δ＋レスベラトロールで１０．０；ｐｎｃｌΔで１９．２；ｐｎｃｌΔ＋レスベラトロールで３３．１。ｃ、レスベラトロールは、ニコチンアミド（ＮＡＭ）の存在下および不在下でリボソームＤＮＡ組換えの頻度を抑制する。頻度は、ｒＤＮＡ遺伝子座（ＲＤＮ１）からのＡＤＥ２マーカー遺伝子の消失によって測定した。ｄ、レスベラトロールは、ｓｉｒ２系統においてｒＤＮＡ組換えを抑制しない。ｅ、レスベラトロールおよび他のサーチュイン活性化剤は、２ｘＳＩＲ２系統と比べ、ｒＤＮＡサイレンシングを有意に増加させない。前処理細胞（ＲＤＮ１：：ＵＲＡ３）を回収し、１０倍連続希釈物として、ＳＣまたは５−フルオロオクタン（ｒｏｔｉｃ）酸（５−ＦＯＡ）を含むＳＣのいずれかにスポットした。このアッセイでは、ｒＤＮＡサイレンシングの増大により、５−ＦＯＡ培地上での生存の増大がもたらされる。ｆ、ＦＯＡ上の生存細胞の数／プレーティング総数を計測することによるｒＤＮＡサイレンシングに対するレスベラトロールの効果の定量化。
【図４】図４は、レスベラトロールおよび他のポリフェノールが、ヒト細胞においてＳＩＲＴ１活性を刺激することを示す。ａ、蛍光発生物質、細胞透過性基質、ＦｄＬ（‘Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ’、ＢＩＯＭＯＬ）を用いる、細胞内脱アセチル化酵素活性のアッセイ方法。ＦｄＬ（２００μＭ）を成長培地に添加し、細胞を１〜３時間インキュベートし、ＦｄＬ細胞内に侵入させ、リシン脱アセチル化生成物（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）細胞内に蓄積させる。細胞を１μＭ  ＴＳＡ、１ｍＭニコチンアミドの存在下、デタージェントで溶解する。非細胞透過性顕色剤（ＢＩＯＭＯＬ）の添加により、フルオロフォアが特異的にｄｅＡｃ−ＦｄＬから放出される。ｂ、ＳＩＲＴ１活性化ポリフェノールは、ＨｅＬａ  Ｓ３細胞によるＴＳＡ−非感受性ＦｄＬ脱アセチル化を刺激し得る。細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で接着的に成長させ、２００μＭ  ＦｄＬ、１μＭ  ＴＳＡおよびいずれかのビヒクル（０．５％最終ＤＭＳＯ、対照）または５００μＭの表示した化合物で１時間処理した。次いで、ｄｅＡｃ−ＦｄＬの細胞内蓄積を、ａ．に記載のようにして簡単に測定した。各化合物（６連の平均）での細胞内ｄｅＡｃ−ＦｄＬレベルを、インビトロＳＩＲＴ１  ポリフェノールスクリーニングで得られた対照速度に対する比に対してプロットする（表１、別表１および３）参照。ｃ、≧９０％コンフルエンスまでＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で成長させたＵ２ＯＳ骨肉種細胞を、０または１０グレイのγ放射線（ＩＲ）に曝露した。全細胞ライセートを、照射４時間後に調製した。表示した抗体を用いてウエスタンブロットによって検索した。ｄ、上記のようにして培養したＵ２ＯＳ細胞を、表示した量のレスベラトロールまたは０．５％ＤＭＳＯブランクで４時間前処理した後、細胞を０または５０Ｊ／ｃｍ２のＵＶ放射線に曝露した。ｃ．のようにしてライセートを、調製し、ウエスタンブロットによって解析した。ｅ、野生型ＳＩＲＴ１またはドミナントネガティブＳＩＲＴ１−Ｈ３６３Ｙ（ＳＩＲＴ１−ＨＹ）タンパク質を発現するヒト胚性腎細胞（ＨＥＫ  ２９３）を上記のようにして培養し、表示した量のレスベラトロールまたは０．５％ＤＭＳＯブランクで４時間前処理し、上記のようにして５０Ｊ／ｃｍ２のＵＶ放射線に曝露した。上記のようにしてライセートを調製し、解析した。
【図５】図５は、細胞内脱アセチル化活性が細胞透過性蛍光発生性ＨＤＡＣおよびサーチュイン基質により測定され得ることを示す。ＨｅＬａ  Ｓ３細胞をコンフルエンスまで、ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ中で増殖させ、次いで、２００μＭ  ＦｄＬを含有する新たな培地とともに、表示した時間、３７℃でインキュベートした。脱アセチル化された基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）細胞内および培地レベルを製造業者の使用説明書に従って測定した（ＨＤＡＣ  アッセイｋｉｔ、ＢＩＯＭＯＬ）。すべてのデータ点は、２つの測定値の平均を表す。ａ、１μＭ  トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）の存在下（Δ）または不在下（ν）での細胞内（［ｄｅＡｃ−ＦｄＬ］濃度の、培地（［ｄｅＡｃ−ＦｄＬ］０）に対する濃度比。ｂ、１μＭ  ＴＳＡ存在下（Δ）または不在下（ν）での脱アセチル化された基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）全蓄積。ｃ、１μＭ  ＴＳＡの存在下（Δ）または不在下（ν）での脱アセチル化された基質（ｄｅＡｃ−ＦｄＬ）の細胞内蓄積。
【図６】図６は、脱アセチル化部位が組換えＳＩＲＴ１に優先的であることを示す。脱アセチル化の初期速度を、短鎖のヒトヒストンＨ３、Ｈ４およびｐ５３配列に基づき、一連の蛍光発生性アセチル化ペプチド基質について測定した。（棒グラフの下の基質名および一文字ペプチド配列キーを参照のこと）。組換えヒトＳＩＲＴ１（１μｇ、ＢＩＯＭＯＬ）を、１０分間、３７℃で、２５μＭの表示した蛍光発生性アセチル化ペプチド基質および５００μＭ  ＮＡＤ＋とともにインキュベートした。反応は、１ｍＭ  ニコチンアミドの添加によって停止させ、脱アセチル化依存性蛍光シグナルを測定した。
【図７】図７は、レスベラトロール濃度の関数としてのＳＩＲＴ２活性を示すグラフである。
【図８】図８は、ｈＳＩＲＴ２、ｈＳＩＲＴ１およびＳ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ  Ｓｉｒ２のアミノ酸配列のアラインメントを示す。
【図９】図９Ａは、ＳＩＲＴ１触媒反応速度のレスベラトロールおよびＢＭＬ−２３０用量応答を示す。図９Ｂは、活性化剤濃度の関数としての、レスベラトロール−活性化ＳＩＲＴ１レートに対するＢＭＬ−２３０−活性化ＳＩＲＴ１レートの比率を示す（比率は、データ図９Ａのから計算した）。
【図１０】図１０は、後生動物サーチュインに対するポリフェノール系ＳＴＡＣの効果を示す。ａ、保存された領域を示すために整列させたヒト、酵母、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓおよびＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ由来のＳｉｒ２ポリペプチドの概略。ＮＡＤ結合ポケット（灰）および基質結合性溝（黒）を構成するアミノ酸を示す。パーセントは、ＳＩＲＴ１に対する相同性を示す。ｂ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓ２細胞における、ＮＡＤ＋依存性、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）−非感受性脱アセチル化酵素活性に対するポリフェノール系ＳＴＡＣ（５００μＭ）の効果。ｃ、ＳＴＡＣ（１０μＭ）による組換えＳＩＲ−２．１の刺激倍数。ｄ、ＳＴＡＣ（１０μＭ）による組換えｄＳｉｒ２の刺激倍数。平均は、少なくとも３回の測定値の平均（＋／−標準誤差）である。ｅ、レスベラトロールによるＣ．ｅｌｅｇａｎｓ  ＳＩＲ−２．１の用量依存性活性化。速度は、蛍光生成アセチル化リシン基質（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ）を用いて測定した。ｆ、レスベラトロールによるＤｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｄＳｉｒ２の用量依存性活性化。ｇ、１００μＭレスベラトロールの存在下または不在下での、ＮＡＤ＋濃度の関数としての１０μＭ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  ＬｙｓにおけるＳＩＲ−２．１初期速度。ＡＦＵ、任意蛍光単位。
【図１１】図１１は、レスベラトロールにおけるＣ．ｅｌｅｇａｎｓ生存を示す。ａ、１００μＭレスベラトロールで処理し、加熱殺菌ＯＰ５０大腸菌を摂食させた成虫野生型Ｎ２  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの生存性。対照に対する平均寿命（三角、ｎ＝４７）は、１００μＭレスベラトロール（四角、ｎ＝４６）によって１４．５％増大した（Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ検定、Ｐ＜．０００１）。ｂ、レスベラトロールで処理し、加熱殺菌ＯＰ５０を摂食させたｓｉｒ−２．１変異体の生存性。ｓｉｒ−２．１動物の成虫寿命は、Ｎ２対照有意に異ならず（Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ、Ｐ＝．６８）、ｓｉｒ−２．１変異型動物に対する１００□Ｍレスベラトロールの寿命に対する効果は統計学的に有意でなかった（５．２％延長、Ｌｏｇ−Ｒａｎｋ  Ｐ＝．０５８；ｎ＝６０対照、５８処理）。ｃ、生存ＯＰ５０を摂食させた１００μＭレスベラトロールにおける野生型Ｎ２  Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓの生存性（１２．６％延長、Ｐ＜．０００１；ｎ＝４７対照、６７処理）。ｄ、生存ＯＰ５０を摂食させた１００μＭレスベラトロールにおけるｓｉｒ−２．１変異体の生存性（３．３％延長、Ｐ＝０．８１；ｎ＝５７対照、５１処理）。ｅ、１００μＭレスベラトロールで処理した成虫雌雄同体の繁殖力。対照：１０６卵／５  虫／５時間（ｓ．ｄ．１０．０）；レスベラトロール処理：９９卵／５  虫／５時間（ｓ．ｄ．１３．０）。ｆ、１００μＭレスベラトロールで処理したＬ４幼虫および成虫雌雄同体の摂食率。生存ＯＰ５０でのＬ４：対照３１０±１０．２ポンプ／分、レスベラトロール３１５±９．８；殺菌ＯＰ５０における成虫：対照２２８±２６．２、レスベラトロール２８３±３１．９；生存ＯＰ５０における成虫：対照３８３±１６．０、レスベラトロール３８３±２２．７。
【図１２】図１２は、レスベラトロールまたはフィセチンを与えた成虫での野生型雌Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ生存を示す。ａ、１５％ＳＹ培地におけるＣａｎｔｏｎ−Ｓ、ｂ、レスベラトロールを２つの濃度で含む５％ＳＹ培地におけるＣａｎｔｏｎ−Ｓ、ｃ、３％ＣＳＹ培地における系統ｙｗ、ｄ、レスベラトロールを２つの濃度で含む２％ＣＳＹ培地における系統ｙｗ、ｅ、１００μＭレスベラトロールまたはフィセチンを含む３％ＣＳＹ培地における系統ｙｗ、ｆ、１００μＭレスベラトロールまたはフィセチンを含む２％ＣＳＹ培地における系統ｙｗ。この図、雄およびさらなる試行試験の寿命の表の統計学を表２０に示す。ｇ、平均の毎日の繁殖力／雌（ｓ．ｅ．）は、０または１０μＭレスベラトロールを含む１５％ＳＹ培地におけるＣａｎｔｏｎ−Ｓで５日以上の間隔と推定された。ｈ、作物充填アッセイにおけるレスベラトロールあり及びなしの飼料を摂食させたｙｗ雌の割合（ｓ．ｅ．）。ｉ、レスベラトロール（ｌ０μＭ）ありおよびなしの飼料を摂食させたＣａｎｔｏｎ−Ｓの雄および雌の平均（ｓ．ｅ．）体質量。
【図１３】図１３は、レスベラトロール（１００μＭ）を摂食させた場合のｄＳｉｒ２変異型対立遺伝子を有するＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ成虫の生存性を示す。機能損失遺伝子型ｄＳｉｒｌ４．５／ｄＳｉｒ２５．２６を有する雌（ａ）および雄（ｂ）。強い低次形態の遺伝子型ｄＳｉｒ２１７／ｄＳｉｒ２ＫＧ００８７１を有する雌（ｃ）および雄（ｄ）。
【図１４】図１４は、対照およびレスベラトロール処理成虫の死亡率を示す。死亡率は、ｌｎ（−ｌｎ（ｐｘ））で概算し、式中、ｐｘは、第ｘ日から第ｘ＋１日の生存可能性である。ａ、加熱殺菌ＯＰ５０大腸菌におけるＣ．ｅｌｅｇａｎｓ野生型Ｎ２ｂ、生存ＯＰ５０大腸菌におけるＣ．ｅｌｅｇａｎｓ野生型Ｎ２。ａおよびｂでは、死亡率を、観察された日だけ死亡率をプロットする。ｃ、１５％ＳＹ飼料における有効用量のレスベラトロールでの試行試験１のＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ野生型雌、ｄ、１５％ＳＹ飼料における有効用量のレスベラトロールでの試行試験１のＤ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ野生型雄。ｃおよびｄでは、死亡率を、ｐｘの３日間連続の平均をプロットする。
【図１５】図１５は、１００μＭ  植物ポリフェノールによるＳＩＲＴ１触媒反応速度の刺激を示す（表１）。
【図１６】図１６は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭ  スチルベンおよびカルコンの効果を示す（別表１）。
【図１７】図１７は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭフラボンの効果を示す（別表２）。
【図１８】図１８は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭフラボンの効果を示す（別表３）。
【図１９】図１９は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭイソフラボン、フラバノンおよびアントシアニジンの効果を示す（別表４）。
【図２０】図２０は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭカテキン（フラバン−３−オール）の効果を示す（別表５）。
【図２１】図２１は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭフリーラジカル保護化合物の効果を示す（別表６）。
【図２２】図２２は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００Μｍの種々雑多な化合物の効果を示す（別表７）。
【図２３】図２３は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの種々の調節因子の効果を示す（別表８）。
【図２４】図２４は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの新たなレスベラトロール類縁体の効果を示す（表９）。
【図２５】図２５は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの新たなレスベラトロール類縁体の効果を示す（表１０）。
【図２６】図２６は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの新たなレスベラトロール類縁体の効果を示す（表１１）。
【図２７】図２７は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの新たなレスベラトロール類縁体の効果を示す（表１２）。
【図２８】図２８は、ＳＩＲＴ１触媒反応速度に対する１００μＭの新たなレスベラトロール類縁体の効果を示す（表１３）。
【図２９】図２９は、レスベラトロール類縁体合成合成中間体を示す（表１４）。
【図３０】図３０は、レスベラトロール類縁体合成合成中間体を示す（表１５）。
【図３１】図３１は、レスベラトロール類縁体合成合成中間体を示す（表１６）。
【図３２】図３２は、レスベラトロール類縁体合成合成中間体を示す（表１７）。
【図３３】図３３は、レスベラトロール類縁体合成合成中間体を示す（表１８）。
【図３４】図３４は、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒに対するレスベラトロールの効果を示す（表２０）。
【図３５Ａ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｂ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｃ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｄ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｅ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｆ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３５Ｇ】図３５Ａ〜Ｇは、サーチュイン活性化剤、およびＳＩＲＴ１の活性化倍数を示す（表２１）。
【図３６】図３６は、サーチュイン阻害剤、およびＳＩＲＴ１の阻害倍数を示す（表２２）。
【図３７】図３７は、ナイルレッド染色の減少によって示される脂肪動員を誘導する種々の濃度のサーチュイン活性化化合物レスベラトロールの効果を示す一連の顕微鏡写真である。
【図３８】図３８は、インスリンシグナル伝達が破壊された変異型虫において脂肪動員を誘導するレスベラトロールの効果を示す一連の顕微鏡写真である。
【図３９】図３９は、脂肪蓄積に対するサーチュイン疎外化合物ニコチンアミドの効果を示す一連の顕微鏡写真である。Ａ．レスベラトロールは、野生型動物において脂肪動員を刺激する。ビヒクル単独、または１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭレスベラトロール（ビヒクル中）の存在下で成長させた虫を、ナイルレッドで染色した。Ｂ．ニコチンアミドは、野生型動物において脂肪蓄積を促進する。ＰＢＳ単独、１ｍＭ、５ｍＭおよび１０ｍＭ  ニコチンアミドの存在下でのナイルレッド染色を示す。Ｃ．下側パネル、レスベラトロールおよびニコチンアミドは、脂肪含有量に対して反対の効果を有する。脂肪蓄積に対するビヒクル単独、レスベラトロール（２５μＭ）、ニコチンアミド（５ｍＭ）またはレスベラトロール２５μＭおよびニコチンアミド５ｍＭの組合せの効果（ナイルレッド染色によって評価した）。
【図４０】図４０ａ〜ｂは、Ｓｉｒ２．１  ＲＮＡｉで処理し、または処理せず、レスベラトロールの存在下または不在下でインキュベートしたＣ．ｅｌｅｇａｎｓ野生型の脂肪含有量を示す一連の顕微鏡写真である。
【図４１】図４１Ａａ〜ｄは、レスベラトロールの存在下または非存在下で、空ＲＮＡｉベクター（パネルａ）；ＡＭＰＫ  ＲＮＡｉ（パネルｂ）；ＣＯＴ  ＲＮＡｉ（パネルｃ）およびＤＡＦ−１６  ＲＮＡｉとともにインキュベートしＣ．ｅｌｅｇａｎｓの一連の顕微鏡写真を表す。図４１Ｂは、図４１Ａに示したＣ．ｅｌｅｇａｎｓにおけるナイルレッド染色の量を表す。
【図４２】図４２は、５００μＭ  ＡＩＣＡＲ、ビヒクル２（ＤＭＳＯ）、１２．５μＭ、２５μＭまたは５０μＭレスベラトロールの存在下または不在下（対照）でインキュベートし、ＡＭＰＫ、ＡＣＣまたはチューブリンの存在について染色したＣ．ｅｌｅｇａｎｓ由来タンパク質のウエスタンブロットを示す。
【図４３】図４３は、５００μＭ  ＡＩＣＡＲ、ＤＭＳＯ、１００ｎＭ、５００ｎＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、２５μＭまたは５０μＭレスベラトロールの存在下または不在下（対照）でインキュベートし、Ｐ−ＡＣＣ、Ｐ−ＡＭＰＫ、ＡＭＰＫまたはチューブリンの存在について染色したタンパク質のウエスタンブロットを示す。
【図４４】図４４は、エタノールまたはレスベラトロールのいずれかで処理し、Ｐ−ＡＣＣ、ＳＩＲＴ１またはチューブリンの存在について染色した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＡＣＣのリン酸化を示すウエスタンブロットである。「ＳＦ」と表示したレーンでは、回収前に、細胞を血清無含有培地中に一晩放置した。
【図４５】図４５は、エタノールまたはレスベラトロールのいずれかで処理し、Ｐ−ＡＣＣ、ＳＩＲＴ１またはチューブリンの存在について染色したＨＥＰ３Ｂヒトヘパトーマ細胞におけるＡＣＣのリン酸化を示すウエスタンブロットである。左のレーンでは、ＳＩＲＴ１はノックアウトされた。右の４つのレーンでは、ＳＩＲＴ１が過剰発現された。
【図４６】図４６は、対照（ＧＦＰ）レトロウイルス、ＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ１、ｓｉＲＮＡまたはＳＩＲＴ１  ドミナントネガティブ（ΔＨＹ）のいずれかに感染させた３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞由来のタンパク質ウエスタンブロットである。細胞を、ＡＩＣＡＲ、エタノールまたはレスベラトロールの存在下でインキュベートし、Ｐ−ＡＣＣ、ＡＣＣ、ＳＩＲＴ１、Ｐ−ＡＭＰＫ、ＡＭＰＫ、チューブリンまたはＧＡＰＤＨの存在について染色した。用量応答曲線を、ブロットの右端に示す。
【図４７】図４７は、ＡＭＰＫキナーゼ、ＬＫＢ１の存在下または不在下でのレスベラトロールの効果を示すウエスタンブロットである。マウス胚性線維芽を、ＡＩＣＡＲ、エタノール、５０、１００、２００μＭのレスベラトロールの存在下でインキュベートした。ブロットを、Ｐ−ＡＣＣ、Ｐ−ＡＭＰＫ、ＡＭＰＫまたはチューブリンの存在について染色し、左側に示す。
【図４８】図４８は、レスベラトロールが、哺乳動物の脂肪生成中に脂質蓄積を阻害することを示す。Ａ．３Ｔ３−Ｌ１およびＮＩＨ３Ｔ３細胞を２５μＭ、１２．５μＭまたは０μＭレスベラトロール（ビヒクル（エタノール）中）の存在下で脂肪細胞に分化させた。１０日間の分化後、細胞を固定し、Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏで染色した。Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏを染色された細胞から週出し、５２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより定量化した。Ｂ．Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏの定量化を、０μＭ  レスベラトロールで処理した３Ｔ３−Ｌ１試料に対する変化倍数として示す。
【図４９】図４９は、レスベラトロールが、脂肪生成を阻害すること、およびこれが、ＰＰＡＲγによって低減されることことを示す。ＰＰＡＲγ発現における著しい減少が、レスベラトロール処理３Ｔ３−Ｌ１細胞において検出された。個別の実験において、３Ｔ３−Ｌ１細胞を、ＧｆｐまたはＰＰＡＲ−ガンマをコードするウイルスおよび２５μＭ、１２．５μＭまたは０μＭレスベラトロール（ビヒクル（エタノール）中）の存在下で成長させた。８日間の分化後、細胞を固定し、Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏで染色した。
【図５０】図５０は、レスベラトロールが、脂質蓄積を阻害すること、脱アセチル化酵素欠損ＳＩＲＴ１によって部分的に補助されるを示す。ＮＩＨ３Ｔ３細胞を、ｇｆｐをコードするウイルス、ＳＩＲＴ１またはデアセチラーゼ欠損ＳＩＲＴ１の存在下で成長させた。細胞を脂肪細胞に、２５μＭ、１２．５μＭまたは０μＭレスベラトロール（ビヒクル（エタノール）中）の存在下で分化させた。８日間の分化後、細胞を固定し、Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏで染色した。Ｏｉｌ  ｒｅｄ  Ｏを染色された細胞から週出し、定量化した。
【図５１】図５１は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ脂肪蓄積に対するポリフェノールの効果を示す。Ｌ１のＣ．ｅｌｅｇａｎｓを、ナイルレッド染料およびビヒクル（Ａ、２０％  ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、ＰＢＳバッファー中）または１００μＭレスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセアタンノールまたはケルセチンに４８時間曝露した。各画像において頭部を下に向けて配置する。
【図５２】図５２は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ脂肪蓄積に対するケルセチンの効果を示す。Ｌ１のＣ．ｅｌｅｇａｎｓを、ナイルレッドおよびビヒクル（２０％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）または１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭのケルセチンに４８時間曝露した。各画像において頭部を下に向けて配置する。
【図５３】図５３は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ脂肪蓄積に対するフィセチンの効果を示す。Ｌ１段階のＣ．ｅｌｅｇａｎｓを、ナイルレッドおよびビヒクル（Ａ、２０％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ）または１０μＭ、５０μＭおよび１００μＭのフィセチンに４８時間曝露した。各画像において頭部を下に向けて配置する。
【図５４】図５４は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ脂肪蓄積に対する３，５−ジヒドロキシ−４’−チオメチル−トランス−スチルベンの効果を示す。Ｌ１の動物をナイルレッド染料および（Ａ）１％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯまたは（Ｂ）１００μＭ  ３，５−ジヒドロキシ−４’−チオメチル−トランス−スチルベンで２４時間処理した。各画像において頭部を下に向けて配置する。
【図５５】図５５は、Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ脂肪蓄積に対するレスベラトロールとシス−スチルベン（レスベラトロール類縁体）の効果を比較する。Ｌ１の動物をナイルレッド染料および（Ａ）２．５％ｖ／ｖ  ＤＭＳＯ、（Ｂ）１００μＭレスベラトロールまたは（Ｃ）シス−スチルベンに４８時間曝露した。各画像において頭部を下に向けて配置する。
【図５６】図５６は、インスリン抵抗性であるＴＮＦ−α処理脂肪細胞に対するレスベラトロールの効果を示す。レーン１、処理なし；レーン２、ＴＮＦ−α処理；レーン３、ＴＮＦ−α＋４μＭロシグリタゾン（陽性対照）；レーン４、ＴＮＦ−α＋５μＭレスベラトロール；およびレーン５、ＴＮＦ−α＋１５μＭレスベラトロール。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３５Ｆ】
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【図３５Ｇ】
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【図３６】
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【図３７】
2008528510.tif 000131
【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
2008528510.tif 000140
【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
2008528510.tif 000144
【図５１】
2008528510.tif 000145
【図５２】
2008528510.tif 000146
【図５３】
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【図５４】
2008528510.tif 000148
【図５５】
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【図５６】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年10月17日(2007.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2008528510000001.app
【国際調査報告】
2008528510.tif 000151
2008528510.tif 000152
2008528510.tif 000153
2008528510.tif 000154
2008528510.tif 000155
2008528510.tif 000156
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