(57)【要約】  ヒドロコドンビタルトレートと組み合わせて又はそれに対する置換物としての鎮痛剤として有用な、ヒドロコドンビタルトレート形態が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIII、IX、Ｘ及び非晶質形態よりなる群から選択されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項２】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表１】
2008533049.tif 000007
によって特徴づけられる請求項１の形態II。
【請求項３】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表２】
2008533049.tif 000008
によって特徴づけられる請求項１の形態III。
【請求項４】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表３】
2008533049.tif 000009
によって特徴づけられる請求項１の形態IV。
【請求項５】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表４】
2008533049.tif 000010
によって特徴づけられる請求項１の形態Ｖ。
【請求項６】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表５】
2008533049.tif 000011
によって特徴づけられる請求項１の形態VI。
【請求項７】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表６】
2008533049.tif 000012
によって特徴づけられる請求項１の形態VII。
【請求項８】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表７】
2008533049.tif 000013
によって特徴づけられる請求項１の形態VIII。
【請求項９】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表８】
2008533049.tif 000014
によって特徴づけられる請求項１の形態IX。
【請求項１０】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度（Ｉ／Ｉ０）
【表９】
2008533049.tif 000015
によって特徴づけられる請求項１の形態Ｘ。
【請求項１１】
７．２８〜３０．７６のＸＲＰＤ°２θの単一の広いピークによって特徴づけられる請求項１の非晶質形態。
【請求項１２】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；１０．３９、１７．１３、１８．３２、２０．８６、２１．３７、２３．０１、３０．２４及び３３．５５によって特徴づけられる請求項１の形態II。
【請求項１３】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；４．８６、６．７４、８．８２、１０．４０、２６．７６及び３６．４０によって特徴づけられる請求項１の形態III。
【請求項１４】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；７．５４、１１．２１、１９．２１、２２．８０及び２５．０２によって特徴づけられる請求項１の形態IV。
【請求項１５】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；６．５７、１２．１６、１４．５４及び２０．７６によって特徴づけられる請求項１の形態Ｖ。
【請求項１６】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；１２．５４、１２．９２、１８．０１、２６．１５、２８．９１及び３２．７４によって特徴づけられる請求項１の形態VI。
【請求項１７】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；１３．０８、２１．６４、２１．９８及び２８．７０によって特徴づけられる請求項１の形態VII。
【請求項１８】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；７．３５、１４．７０、２５．５０及び２６．５４によって特徴づけられる請求項１の形態VIII。
【請求項１９】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；８．２１、１２．６６、１７．７８、１９．７４及び２２．２２によって特徴づけられる請求項１の形態IX。
【請求項２０】
以下のＸＲＰＤ°２θピーク；８．７５、１０．５６、１８．０７及び２２．８７によって特徴づけられる請求項１の形態Ｘ。
【請求項２１】
９０〜１００％（重量／重量）純粋である請求項１の形態。
【請求項２２】
９５〜１００％純粋である請求項２１の形態。
【請求項２３】
９８〜１００％純粋である請求項２２の形態。
【請求項２４】
９：１（ｖ／ｖ）の水：エタノールミックス中にヒドロコドンビタルトレートを溶解し、溶液を濾過し、そして混合物を蓋をせずに放置し蒸発乾固して形態IIを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項２５】
ヒドロコドンビタルトレートを水中に溶解し、溶液を濾過し、そしてアセトンを添加し、４Ｃに４日間冷却し、次に１日間かけて−２０Ｃまで低下させ、そして形成される固体を真空濾過して形態IIIを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項２６】
水中にヒドロコドンビタルトレートを溶解し、ナイロンシリンジフィルターを通して溶液を濾過し、混合物を蓋をせずに放置し蒸発乾固し、そして真空乾燥して形態IVを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態を製造する方法。
【請求項２７】
水中にヒドロコドンビタルトレートを溶解し、ナイロンシリンジフィルターを通して溶液を濾過し、そして濾液にアセトンを添加し、そして次に混合物をマイナス２０度Ｃで冷凍庫中に５日間置き、そして真空濾過により固体を回収して形態Ｖを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項２８】
６０度Ｃでテトラヒドロフラン中にヒドロコドンビタルトレートを溶解し、温かいうちに溶液を濾過し、室温に冷却し、次に４度Ｃに３日間冷却し、次にマイナス２０度Ｃに８日間冷却し、固体を真空濾過により回収し、そして真空乾燥して形態VIを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項２９】
ヒドロコドンビタルトレートをメタノールに溶解し、溶液をナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、混合物をマイナス２０度Ｃに９日間冷却し、そして固体を濾去し、次に濾液にエチルエーテルを添加し、そして生成する混合物をマイナス２０度Ｃに３９日間冷却し、固体を濾過して形態VIIを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項３０】
ヒドロコドンビタルトレートをアセトニトリルに溶解し、溶液をナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、そして混合物を緩く蓋をして放置し蒸発乾固させて形態VIIIを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項３１】
ヒドロコドンビタルトレートを６０度Ｃでテトラヒドロフランに溶解し、ドライアイスとアセトン混合物の温度に急冷し、マイナス２０の温度で２６日間維持し、次に固体を濾
去し、蓋をせずに放置して蒸発乾固して形態IXを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項３２】
ヒドロコドンビタルトレートをアセトニトリルに溶解し、溶液をナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、そして混合物を５個のピンホールを含有するフォイルの蓋の下で放置し蒸発乾固させて形態Ｘを生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項３３】
ヒドロコドンビタルトレートを５：１のテトラヒドロフラン／水（ｖ／ｖ）混合物中に溶解し、溶液をナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、そして混合物を蓋をせずに放置して蒸発乾固させて非晶質形態を生成せしめることを含んでなる、請求項１のヒドロコドンビタルトレートの形態の製造方法。
【請求項３４】
請求項２４の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項３５】
請求項２５の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項３６】
請求項２６の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項３７】
請求項２７の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項３８】
請求項２８の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項３９】
請求項２９の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項４０】
請求項３０の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項４１】
請求項３１の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項４２】
請求項３２の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項４３】
請求項３３の方法により製造されるヒドロコドンビタルトレートの形態。
【請求項４４】
場合によりヒドロコドンビタルトレートと組み合わせた治療的に有効な量の１種又はそれ以上の請求項１の形態及び製薬学的に許容できるそれらのための担体を含んでなる組成物。
【請求項４５】
場合によりヒドロコドンビタルトレートと組み合わせて、治療的に有効な量の１種又はそれ以上の請求項１の形態をヒトに投与することを含んでなる、鎮痛効果を必要とするヒトに鎮痛効果を提供する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒドロコドン（４，５ａ−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン・タルトレート（１：１）水和物（２：５）、ジヒドロコデイノン）は、コデインに構造的に関連した半合成オピオイドであり、オピエート様効果をもたらすのにモルフィネとほぼ同等な効果をもつ。それはまたヒドロコドンビタルトレートとしても知られている。ヒドロコドンビタルトレートは鎮咳剤及び、軽度から中程度の疼痛制御のための有効な鎮痛剤として周知である。そのもっとも通常の製品形態において、ヒドロコドンビタルトレートはアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン及び抗ヒスタミン剤と組み合わせられる。それは錠剤、カプセル及び液体形態で市販されている。ヒスタミンビタルトレートはＶｉｃｏｄｉｎ（Ｒ）、Ｌｏｒｔａｂ（Ｒ）、Ｖｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（Ｒ）、Ｔｕｓｓｉｏｎｅｘ（Ｒ）、Ｈｙｃｏｍｉｎｅ（Ｒ）及び多数の他の製品として入手できる。薬剤はもっともしばしば、典型的には５、７．５及び１０ｍｇの投与剤形で経口投与される。
【発明の開示】
【０００２】
発明の要旨
本発明はヒスタミンビタルトレートの１０種の新規形態に関する。これらは本明細書では形態II〜Ｘ及び非晶質形態として識別される。ヒドロコドンビタルトレートの知られた形態は、以後、ヒドロコドンビタルトレート形態Ｉと称する。
【０００３】
詳細な記述
すべての１０形態がヒドロコドンビタルトレート（ヒドロコドンビタルトレート形態Ｉ）から直接に又は間接的に誘導され、°２θに関して表わされるそれらのＸ線パワー回折ＸＲＰＤ像及びＸ線回折ピークの相対強度によりもっとも明白な、物理的データにより特徴を示される。
【０００４】
本発明の１つの局面はヒドロコドンビタルトレートの新規形態である。本発明のもう１つの局面はこれらの新規形態を製造する方法である。ヒドロコドンビタルトレートのこれらの新規形態はその薬理学的効果のためにヒドロコドンビタルトレートの代わりに又はそれと組み合わせて使用することができる。新規形態は純粋な形態として生成し、使用することができるか、あるいは形態は他の新規形態及び／又はヒドロコドンビタルトレート形態Ｉと組み合わせて生成、使用することができる。本発明のもう１つの局面は、場合によりヒドロコドンビタルトレート形態Ｉと組み合わせた、治療的に有効な量の１種又はそれ以上のこれらの新規形態並びに製薬学的に許容できるそれらのための担体を含んでなる組成物である。もう１つの局面は、場合によりヒドロコドンビタルトレートと組み合わせた、治療的に有効な量の１種又はそれ以上の本発明の新規形態を哺乳動物に投与することを含んでなる、治療を要する哺乳動物、好ましくはヒトに治療的（例えば、鎮痛）効果を与える方法である。ヒドロコドンビタルトレート、その治療的使用及び投与範囲、投与方法等はすべて当該技術分野で周知である。
【０００５】
純粋により、本発明の各形態が本発明の各形態が約９０〜１００％、好ましくは９５〜１００％、より好ましくは９８〜１００％（重量／重量）純粋である、例えば、他のヒドロコドンビタルトレート形態、溶媒及び／又は他の望ましくない非ヒドロコドンビタルトレート不純物を含有しないことを意味する。本発明の好ましい形態は他のヒドロコドンビタルトレート形態を含有しない、好ましくは９８〜１００％含有しないものである。
【０００６】
本発明の１つの態様は実施例中に引用されるような方法により製造されるヒドロコドン
ビタルトレートの形態である。本発明のもう１つの態様は以下に示されるＸ線パワー回折像により識別されるヒドロコドンビタルトレートの形態である。
【０００７】
表Ｉ及びIIは各ヒドロコドンビタルトレート形態のＸ線パワー回折像の大きなピークを要約している。各ピークの相対強度（Ｒ．Ｉ．）（Ｉ／Ｉ０≧１０）が示され、ここでＲ．Ｉ．は１００％と指定される最大ピークに比較した各ピークの高さの比率である。
【０００８】
データは４０ｋＶ及び４０ｍＡに設定された、微細焦点Ｘ線管を備えた、Ｃｕ  Ｋα光線を使用する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｖ  ４．１  Ｘ線パワー回折測定装置を使用して作製された。発散及び散乱スリットは１°に設定され、受光（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）スリットは０．１５ｍｍに設定された。回折光線はＮａＩシンチレーション検出計により検出された。２．５〜４０°２θで、３°／分（０．４秒／０．０２°工程）においてシータ−２シータ連続スキャンを使用した。
【０００９】
表Ｉ及びII
ヒドロコドンＸＲＰＤ°２θピーク及び相対強度
【００１０】
【表１】
2008533049.tif 000002
【００１１】
【表２】
2008533049.tif 000003
【００１２】
表IIIは固有の（±０．２０°２θ以内に他の形態と共有されないピーク）各ヒドロコドンビタルトレート形態のＸ線パワー回折像のピーク及び／又は各形態に固有なセットを構成する４種の更なる強力なピークを要約する。
【００１３】
【表３】
2008533049.tif 000004
【００１４】
表IVはＳｈｉｍａｄｚｕ  ｖ  ４．１  Ｘ線パワー回折測定装置により作製された非晶質ヒドロコドンビタルトレート形態のＸ線パワー回折像のピークを要約する。
【００１５】
【表４】
2008533049.tif 000005
【００１６】
本発明の形態は表Ｖにおけるような他の物理的特性により更に規定することができる。
【００１７】
【表５】
2008533049.tif 000006
【００１８】
当業者は「高熱台融解」温度をいかに測定するかを知っているであろう。端的には、高熱台融解は、ガラスの顕微鏡台上に化合物の試料を置いて、化合物の融解が認められるまで台の温度を緩徐に上昇させることにより決定される。
【００１９】
本明細書で使用される用語「ヒドロコドンビタルトレート」は単独で、修飾語なしで使用される時は、ヒドロコドンビタルトレートの既知の形態又は形態Ｉを表わす。
【００２０】
本発明は更に、例を示すことを意図され、限定する意図はない、以下の実施例を参照して規定される。
【実施例１】
【００２１】
形態IIの調製
７５５ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを１３ｍＬの９：１（ｖ／ｖ）の水：エタノール中に溶解した。２ｍＬの溶液を０．２−μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、蓋をせずにヒュームフード中に入れて蒸発乾固させると主題の形態を生成した。
【実施例２】
【００２２】
形態IIIの調製
１０００ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを１７ｍＬの水中に溶解した。〜２ｍＬの溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、濾液に１６ｍＬのアセトンを添加した。溶液を〜４℃で冷蔵庫に４日間置き、次に冷凍庫（−２０℃）に１日間入れた。形成される固体を真空濾過すると主題の形態を与えた。
【実施例３】
【００２３】
形態IVの調製
１０００ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを１７ｍＬの水中に溶解した。２ｍＬの溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、蓋をせずにヒュームフード中に入れて蒸発乾固させ、４日間真空乾燥すると主題の形態を生成した。
【実施例４】
【００２４】
形態Ｖの調製
３３８ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを７．５ｍＬの水中に溶解した。溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、アセトン（７２．５ｍＬ）を濾液に添加した。溶液をカバーをして冷凍庫（−２０℃）に５日間置いた。次に主題の形態を真空濾過により回収した。
【実施例５】
【００２５】
形態VIの調製
８０ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを６０℃で２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。溶液を温かい間に濾過し、放置して室温に緩徐に冷却した。数時間の冷却後に、試料を冷蔵庫（４℃）に３日間、そして冷凍庫（−２０℃）に８日間置いた。形成された固体を真空濾過により回収し、真空乾燥すると主題の形態が生成した。
【実施例６】
【００２６】
形態VIIの調製
８１ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを１３ｍＬのメタノールに溶解し、０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。溶液を冷凍庫（−２０℃）に９日間置き、形成された固体を真空濾過により濾去した。７ｍＬの冷却エチルエーテルを濾過溶液に添加し、カバーをし、冷凍庫（−２０℃）中に３９日間戻した。形成された固体を真空濾過すると主題の形態が生成した。
【実施例７】
【００２７】
形態VIIIの調製
９５ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。５ｍＬの溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し，ヒュームフード中に緩く蓋をして放置して乾燥させると主題の形態が生成した。
【実施例８】
【００２８】
形態IXの調製
８０２ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを２００ｍＬのテトラヒドロフラン中に６０℃で溶解した。溶液の半分を前以て温めたビーカー中に注入し、次にドライアイス／アセトン浴中に入れた。次にビーカーをカバーし、冷凍庫（−２０℃）中に２６日間置いた。形成された固体を真空濾過により濾去した。濾液をヒュームフード中で蓋をせずに放置して乾燥すると主題の形態が生成した。
【実施例９】
【００２９】
形態Ｘの調製
１０４ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを２０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。溶液を０．２μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、５個のピンホールを含有するフォイルの蓋でカバーし、ヒュームフード中に放置して乾燥すると主題の形態が生成した。
【実施例１０】
【００３０】
非晶質形態の調製
４３ｍｇのヒドロコドンビタルトレートを１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの水に溶解した。溶液の半分を０．２−マイクロメーターのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、溶液をカバーをせずに放置蒸発させると（１日後に完全に蒸発した）主題の形態が生成した。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態ＩのＸ線パワー回折像である。
【図２】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態IIのＸ線パワー回折像である。
【図３】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態IIIのＸ線パワー回折像である。
【図４】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態IVのＸ線パワー回折像である。
【図５】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態ＶのＸ線パワー回折像である。
【図６】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態VIのＸ線パワー回折像である。
【図７】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態VIIのＸ線パワー回折像である。
【図８】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態VIIIのＸ線パワー回折像である。
【図９】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態IXのＸ線パワー回折像である。
【図１０】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレート形態ＸのＸ線パワー回折像である。
【図１１】°２θに関して表わされるヒドロコドンビタルトレートの非晶質形態のＸ線パワー回折像である。
【国際調査報告】
2008533049.tif 000016
2008533049.tif 000017
2008533049.tif 000018
2008533049.tif 000019
2008533049.tif 000020