(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−Ｉ）受容体拮抗薬及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害薬として有用な特定のヒドロピラノピロリジン化合物に関する。本発明は、さらにまた、それらの化合物を活性成分として含んでいる医薬製剤、並びに、嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安などの特定の疾患の治療における該化合物及びそれらの製剤の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008523147.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている）、
（３）シクロペンテノン（ここで、該シクロペンテノンは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはメチルで置換されている）、
（４）フラノン（ここで、該フラノンは、置換されていないか、又は、メチルで置換されている）、
（５）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（７）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（８）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ、及び
（３）メチル
からなる群から選択される］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
2008523147.tif 000041
で表される請求項１に記載の化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2008523147.tif 000042
で表される請求項１に記載の化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている）、
（３）シクロペント−２−エン−１−オン（ここで、該シクロペント−２−エン−１−オンは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはメチルで置換されている）、
（４）フラノン（ここで、該フラノンは、置換されていないか、又は、メチルで置換されている）、
（５）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（７）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、及び
（８）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）２−フェニルエチル、
（４）２−ヒドロキシエチル、
（５）シクロペント−２−エン−１−オン、
（６）５−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（７）４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（８）２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン、
（９）５−フラノン
（１０）アセチル、
（１１）アセトアミド、
（１２）メチル−アセトアミド、及び
（１３）ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがフッ素であり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがメチルであり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下の
【化４】
2008523147.tif 000043
2008523147.tif 000044
2008523147.tif 000045
2008523147.tif 000046
2008523147.tif 000047
からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩。
【請求項９】
以下の
【化５】
2008523147.tif 000048
2008523147.tif 000049
2008523147.tif 000050
2008523147.tif 000051
2008523147.tif 000052
2008523147.tif 000053
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化６】
2008523147.tif 000054
【表１】
2008523147.tif 000055
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化７】
2008523147.tif 000056
【表２】
2008523147.tif 000057
2008523147.tif 000058
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を含んでいる医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物においてサブスタンスＰの受容体部位でサブスタンスＰの効果に拮抗する又はニューロキニン−１受容体を遮断するための薬物を製造する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を製薬用の担体又は希釈剤と合すること含む、前記方法。
【請求項１４】
哺乳動物における過剰のタキキニン類に関連する生理的障害を治療するための薬物を製造する方法であって、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を製薬用の担体又は希釈剤と合すること含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然のウンデカペプチドである。タキキニンファミリーは、血管外平滑筋組織に対してそれらが迅速な収縮作用を有していることによって名付けられた。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰの他に、哺乳動物の既知タキキニン類には、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢなどが包含される。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに対する受容体は、それぞれ、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称される。
【０００２】
タキキニン拮抗薬（特に、サブスタンスＰ拮抗薬）は、過剰なタキキニン活性（特に、サブスタンスＰ活性）が存在していることを特徴とする臨床状態、例えば、中枢神経系の障害、侵害受容及び痛み、胃腸疾患、膀胱機能の障害、並びに、呼吸器疾患などの治療において有用である。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−Ｉ）受容体拮抗薬及びタキキニン（特に、サブスタンスＰ）の阻害薬として有用な特定のヒドロピラノピロール化合物に関する。本発明は、さらにまた、それらの化合物を活性成分として含んでいる医薬製剤、並びに、嘔吐、尿失禁、鬱病及び不安などの特定の疾患の治療における該化合物及びそれらの製剤の使用にも関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化８】
2008523147.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている）、
（３）シクロペンテノン（ここで、該シクロペンテノンは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはメチルで置換されている）、
（４）フラノン（ここで、該フラノンは、置換されていないか、又は、メチルで置換されている）、
（５）−（ＣＯ）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（７）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−６アルキル、及び
（８）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）
からなる群から選択され；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、
（１）水素、
（２）ハロ、及び
（３）メチル
からなる群から選択される］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００６】
本発明の一実施形態には、式（Ｉａ）：
【０００７】
【化９】
2008523147.tif 000003
［式中、Ｒ１並びにＸ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりである］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。
【０００８】
本発明の一実施形態には、式（Ｉｂ）：
【０００９】
【化１０】
2008523147.tif 000004
［式中、Ｒ１並びにＸ、Ｙ及びＺは、本明細書中で定義されているとおりである］
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。
【００１０】
本発明の一実施形態には、Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−３アルキル（ここで、該アルキルは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはフェニルで置換されている）、
（３）シクロペント−２−エン−１−オン（ここで、該シクロペント−２−エン−１−オンは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはメチルで置換されている）、
（４）フラノン（ここで、該フラノンは、置換されていないか、又は、メチルで置換されている）、
（５）−（ＣＯ）−Ｃ１−３アルキル、
（６）−（ＣＯ）−ＮＨ２、
（７）−（ＣＯ）−ＮＨＣ１−３アルキル、及び
（８）−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）（Ｃ１−３アルキル）
からなる群から選択される化合物が包含される。
【００１１】
この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ１が、
（１）水素、
（２）メチル、
（３）２−フェニルエチル、
（４）２−ヒドロキシエチル、
（５）シクロペント−２−エン−１−オン、
（６）５−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（７）４−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン、
（８）２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン、
（９）５−フラノン
（１０）アセチル、
（１１）アセトアミド、
（１２）メチル−アセトアミド、及び
（１３）ジメチル−アセトアミド
からなる群から選択される化合物を包含する。
【００１２】
この実施形態の範囲内において、本発明は、さらに、Ｒ１が水素である化合物を対象とする。
【００１３】
さらにまた、この実施形態の範囲内において、本発明は、さらに、Ｒ１がメチル、２−フェニルエチル又は２−ヒドロキシエチルである化合物も対象とする。
【００１４】
さらにまた、この実施形態の範囲内において、本発明は、さらに、Ｒ１が
【００１５】
【化１１】
2008523147.tif 000005
［ここで、これは、置換されていないか、又は、ヒドロキシル若しくはメチルで置換されている］
である化合物も対象とする。
【００１６】
さらにまた、この実施形態の範囲内において、本発明は、さらに、Ｒ１が
【００１７】
【化１２】
2008523147.tif 000006
［ここで、これは、置換されていないか、又は、メチルで置換されている］
である化合物も対象とする。
【００１８】
さらにまた、この実施形態の範囲内において、本発明は、さらに、Ｒ１がアセチル、アセトアミド、メチル−アセトアミド又はジメチル−アセトアミドである化合物も対象とする。
【００１９】
本発明の一実施形態には、Ｘ、Ｙ及びＺが水素である化合物が包含される。本発明の一実施形態には、Ｘがフッ素であり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である化合物が包含される。本発明の一実施形態には、Ｘが４−フルオロであり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である化合物が包含される。本発明の一実施形態には、Ｘがメチルであり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である化合物が包含される。本発明の一実施形態には、Ｘが２−メチルであり、Ｙが水素であり、及び、Ｚが水素である化合物が包含される。
【００２０】
本発明の特定の実施形態には、本明細書内の実施例の化合物からなる群から選択される化合物並びにその製薬上許容される塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。
【００２１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得る。従って、本発明の化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。当該分子上の種々の置換基の種類に応じて、さらなる不斉中心も存在し得る。そのような不斉中心はそれぞれ独立して２種類の光学異性体を生じさせる。可能な光学異性体並びに混合状態にあるジアステレオマー及び純粋な又は部分的に精製された化合物としてのジアステレオマーの全ては本発明の範囲内に包含されるものである。本発明は、それらの化合物のそのような全ての異性体形態を包含することを意図している。式（Ｉ）は、好ましい立体化学は示さずに、当該化合物類を表している。それらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法に適切な変更を加えることで、当技術分野で既知の方法で行うことができる。それらの絶対立体化学は、結晶性生成物又は結晶性中間体（これらは、必要な場合には、絶対配置が知られている不斉中心を含んでいる試薬で誘導体化する）のＸ線結晶学によって決定することができる。所望に応じ、当該化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。そのような分離は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後、標準的な方法（例えば、分別結晶又はクロマトグラフィーなど）により個々のジアステレオマーを分離させることにより、実施可能である。そのカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、そのジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は、当技術分野でよく知られた方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することもできる。あるいは、当技術分野でよく知られた方法で光学的に純粋な出発物質又は立体配置が知られている試薬を用いる立体選択的合成を行うことにより、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００２２】
本明細書中で論じられている化合物の命名に関しては、何種類かの許容される方法が存在する。
【００２３】
【化１３】
2008523147.tif 000007
【００２４】
例えば、上記化合物は、「（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）ｔ−ブチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボキシレート」又は「（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル」のいずれかとして命名することができる。このコア構造は、一般的に、オクタヒドロピラノピロール化合物、ヘキサヒドロピラノピロリジン化合物、ペルヒドロピラノピロール化合物、ヒドロピラノピロリジン化合物又はヒドロピラノピロール化合物と称することができる。
【００２５】
当業者には理解されるように、ハロ又はハロゲンは、本明細書で使用される場合、ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含することが意図されている。同様に、Ｃ１−６アルキルにおける場合のようなＣ１−６は、当該基が１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素を直線状又は分枝状の配置で有していることを識別するものであると定義され、その結果、Ｃ１−８アルキルは、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルなどを包含する。置換基で独立に置換されているということが示されている基は、複数のそのような置換基で独立に置換され得る。
【００２６】
用語「製薬上許容される塩」は、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが包含される。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態にある塩は、２種以上の結晶構造で存在することができ、また、水和物の形態であることもできる。製薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級のアミン類、天然の置換アミン類を包含する置換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される非毒性酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸などがある。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合、本発明化合物についての言及がその製薬上許容される塩も包含することが意図されていることは理解されるであろう。
【００２７】
本発明の例証は、実施例で開示されている化合物及び本明細書中で開示されている化合物の使用である。本発明の範囲内にある特定的な化合物としては、以下の実施例において開示されている化合物からなる群から選択される化合物並びにその製薬上許容される塩及びその個々のジアステレオマーなどを挙げることができる。
【００２８】
本発明の化合物は、タキキニン（特に、サブスタンスＰ）の過剰な活性の存在を特徴とする非常に多種多様な臨床状態の予防及び治療において有用である。例えば、タキキニン（特に、サブスタンスＰ）の過剰な活性は、中枢神経系のさまざまな障害に関与している。そのような障害としては、以下のものを挙げることができる：気分障害、例えば、鬱病又はより特定的には抑鬱性障害、例えば、単発性若しくは再発性の大鬱病性障害及び気分変調性障害、又は、双極性障害、例えば、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型及び循環病など；不安性障害、例えば、広場恐怖症を伴うか又はそれを伴わない恐慌性障害、恐慌性障害歴のない広場恐怖症、特異的恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害などのストレス障害、並びに、全般性不安障害など；精神分裂症及び他の精神病障害、例えば、分裂病様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期精神病障害、共有精神病障害、及び、妄想又は幻覚を伴う精神病障害など；譫妄（delerium）、痴呆、並びに、健忘性障害及び他の認識障害又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び、他の痴呆、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病若しくはクロイツフェルト−ヤコブ病に起因する痴呆又は複合的な病因による痴呆など；パーキンソン病及び他の錐体外路性運動障害、例えば、薬物誘発性運動障害、例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経弛緩薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性失調症、神経遮断薬誘発性急性静座不能、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬物誘発性姿勢振戦など；アルコール、アンフェタミン類（又は、アンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬及びエーロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬及び抗不安薬の使用によって生じる物質関連障害（ここで、物質関連障害としては、依存及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不安障害、性的機能障害及び睡眠障害などがある）；癲癇；ダウン症候群；脱髄疾患、例えば、ＭＳ及びＡＬＳ及び他の神経病理学的障害、例えば、末梢神経障害、例えば、糖尿病性神経障害及び化学療法誘発性神経障害、並びに、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛又は肋間神経痛及び他の神経痛など；及び、急性又は慢性の脳血管損傷（例えば、脳梗塞、クモ膜下出血又は脳浮腫など）に起因する脳血管障害。
【００２９】
タキキニン活性（特に、サブスタンスＰ活性）は、侵害受容及び痛みにも関与している。従って、本発明の化合物は、痛みが強い疾患及び状態の予防又は治療において有用である。そのような疾患及び状態としては、以下のものを挙げることができる：軟組織及び末梢の損傷、例えば、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格疼痛、特に、外傷後の筋骨格疼痛、脊椎痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び火傷など；深部痛及び内臓痛、例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口腔顔面痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科系疼痛、例えば、月経困難症、及び、陣痛など；神経及び神経根の損傷に関連する痛み、例えば、末梢神経障害に関連する痛み、例えば、神経絞扼及び腕神経叢捻除、切断術、末梢神経障害、疼痛性チック、非定型顔面痛、神経根損傷、及び、クモ膜炎など；癌に関連する痛み（これは、多くの場合、癌性疼痛と称される）；中枢神経系痛、例えば、脊髄又は脳幹の損傷に起因する痛みなど；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；及び、瘢痕痛。
【００３０】
タキキニン拮抗薬（特に、サブスタンスＰ拮抗薬）は、呼吸器系疾患、特に、過剰な粘液分泌に関連する呼吸器系疾患、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群及び気管支痙攣など；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症及び日焼けなど；アレルギー、例えば、湿疹及び鼻炎など；過敏障害、例えば、うるしかぶれなど；眼の疾患、例えば、結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖に関連する眼の状態、例えば、増殖性硝子体網膜症など；皮膚疾患、例えば、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及び他の湿疹様皮膚炎などの治療においても有用であり得る。タキキニン拮抗薬（特に、サブスタンスＰ拮抗薬）は、乳房腫瘍（breast tumour）、神経節芽細胞腫（neuroganglioblastomas）及び小細胞癌（例えば、小細胞肺癌）などのような新生物の治療にも有用であり得る。
【００３１】
タキキニン拮抗薬（特に、サブスタンスＰ拮抗薬）は、胃腸管の炎症性の障害及び疾患などの胃腸障害、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、及び、急性嘔吐、遅発性嘔吐又は期待性嘔吐などの嘔吐（例えば、化学療法、放射線、毒物、ウィルス若しくは細菌感染、妊娠、前庭障害（例えば、乗物酔い、目眩（vertigo）、目眩感（dizziness）及びメニエール病など）、手術、片頭痛、脳圧変動（variations in intercranial pressure）、胃食道逆流病、胃酸過多、食物若しくは飲料における過度の耽溺、胃酸過多症（acid stomach）、胸焼け（waterbrash）又は逆流、胸焼け（heartburn）（例えば、一時的胸焼け、夜間性胸焼け又は食事誘発性胸焼け）及び消化不良によって誘発される嘔吐）などの治療においても有用であり得る。
【００３２】
タキキニン拮抗薬（特に、サブスタンスＰ拮抗薬）は、ストレス関連の身体障害；反射性交感神経性ジストロフィー、例えば、肩手症候群など；有害免疫反応（例えば、移植組織の拒絶など）及び免疫の促進又は抑制に関連する障害（例えば、全身性エリテマトーデスなど）；サイトカイン化学療法に起因する血漿血管外遊出、膀胱機能の障害、例えば、膀胱炎、膀胱排尿筋反射亢進、頻尿及び尿失禁（ここで、これは、切迫尿失禁、尿意切迫及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱の予防又は治療を包含する）など；線維症及び膠原病、例えば、強皮症及び好酸球増加性肝蛭症など；血管拡張及び血管痙攣性疾患に起因する血流の障害、例えば、アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病など；並びに、上記の状態のいずれかが原因であるか又はそれに関連する疼痛若しくは侵害受容（特に、片頭痛における痛みの伝播）などの他のさまざまな状態の治療においても有用であり得る。本発明の化合物は、さらにまた、上記の状態の組合せの治療、特に、術後疼痛と術後の吐き気及び嘔吐の組合せの治療においても有用である。
【００３３】
本発明の化合物は、急性嘔吐、遅発性嘔吐又は期待性嘔吐などを包含する嘔吐（例えば、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛及び脳圧変動によって誘発される嘔吐など）の予防又は治療において特に有用である。例えば、本発明の化合物は、場合により別の制吐薬と組み合わせて、催嘔吐性が中度又は強い癌化学療法（例えば、高用量のシスプラチンなど）の初回クール及び反復クールに伴う急性及び遅発性の吐き気及び嘔吐の予防に有用である。とりわけ、本発明の化合物は、抗新生物剤（細胞毒物）（これは、癌の化学療法に通常使われる抗新生物剤（細胞毒物）を包含する）により誘発される嘔吐、及び、他の薬物（例えば、ロリプラム）により誘発される嘔吐の治療において有用である。そのような化学療法薬の例としては、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物類、アルキルスルホネート類、及び、アルキル化作用を有する他の化合物、例えば、ニトロソ尿素類、シスプラチン及びダカルバジンなど；代謝拮抗剤、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗薬など；有糸分裂阻害薬、例えば、ビンカアルカロイド類及びポドフィロトキシンの誘導体など；並びに、細胞毒性抗生物質などを挙げることができる。化学療法薬の特定例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔ（Ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ：  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，  Ｅｄｓ．  Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ  ｅｔ  ａｌ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  Ｆｌｏｒｉｄａ，  ＵＳＡ（１９９１），  ｐｐ．１７７−２０３（特に、ｐ．１８８））により記載されている。一般に使用される化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フッ化ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルなどがある（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  （１９８４），  ６８（１），  ｐｐ．１６３−１７２）。本発明のさらに別の態様は、哺乳動物において、時間生物学的（概日リズム移相）効果を達成し、概日リズム障害を軽減するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、哺乳動物における光の移相効果を遮断するための本発明の化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明はさらに、哺乳動物において、睡眠の質を向上若しくは改善するための、並びに、睡眠異常（sleep disorders）及び睡眠妨害（sleep disturbances）を予防及び治療するための、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の使用に関する。特に、本発明は、睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させることにより、睡眠の質を向上又は改善する方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における睡眠障害及び睡眠妨害を予防及び治療する方法も提供し、ここで、該方法は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩を投与することを含む。本発明は、睡眠障害、例えば、精神障害（特に、不安に関連した精神障害）の結果として精神生理学原因から生じ得る睡眠導入障害及び睡眠維持障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に、禁断症状の段階に際して）から生じ得る睡眠導入障害及び睡眠維持障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクロヌス、線維筋痛、筋肉痛、睡眠時無呼吸及び不穏下肢症候群、並びに、加齢において見られる非特異性ＲＥＭ障害などを治療するのに有用である。
【００３５】
本発明の特に好ましい実施形態は、嘔吐、尿失禁、鬱病又は不安の治療が必用な被験者（ヒト又は動物）に本発明の化合物を投与することによる、嘔吐、尿失禁、鬱病又は不安の治療である。
【００３６】
本発明は、哺乳動物においてサブスタンスＰの受容体部位でサブスタンスＰの効果に拮抗する又はニューロキニン−１受容体を遮断するための薬物を調製する方法に関し、ここで、該方法は、本発明の化合物を製薬用の担体又は希釈剤と合すること含む。本発明は、さらに、哺乳動物における過剰のタキキニン類に関連する生理的障害を治療するための薬物を調製する方法にも関し、ここで、該方法は、本発明の化合物を製薬用の担体又は希釈剤と合すること含む。
【００３７】
本発明は、さらにまた、過剰なタキキニン類（特に、サブスタンスＰ）に関連する生理的障害を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防が必用な患者に、タキキニンを減少させる量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む。本明細書で使用される場合、用語「治療（treatment）」又は「治療する（to treat）」は、上記疾患状態を患っているか又はその臨床指標を示している被験者（ヒト又は動物）において、その状態の症状又は根本原因を軽減、改善又は排除するために、本発明の化合物を投与することを意味する。用語「予防（prevention）」又は「予防する（to prevent）」は、上記疾患状態に対して感受性であるか又はその素因を有する被験者（ヒト又は動物）において、その状態のリスク又は発生の可能性を軽減、改善又は排除するために、本発明の化合物を投与することを意味する。
【００３８】
本発明の化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症疾患、痛み又は片頭痛及び喘息の治療が必用な哺乳動物におけるそのような治療において、タキキニン類（特に、サブスタンスＰ）に拮抗するのに有用である。この活性は、以下のアッセイによって示すことができる。
【００３９】
ＣＯＳにおける受容体発現：  クローン化ヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳで一時的に発現させるため、アンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ  ＳＫ＋からのヌクレオチド１９７３〜２９６４）をＳａｃＩＩ部位に挿入することによりｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から誘導した発現ベクターｐＣＤＭ９に、ヒトＮＫ１Ｒに対するｃＤＮＡをクローニングした。ＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ，  Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，  ＣＴ）を使用し、２６０Ｖ及び９５０μＦで、８００μＬのトランスフェクション緩衝液（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．４ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４、０．６ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４）中でエレクトロポレーションすることにより、２０μｇのプラスミドＤＮＡを１０００万個のＣＯＳ細胞へトランスフェクションした。該アッセイ前の３日間、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン及び９０％ＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，  ＮＹ）中で、３７℃、５％ＣＯ２中で、該細胞をインキュベーションした。
【００４０】
ＣＨＯにおける安定発現：  クローン化ヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞系を確立するため、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。ＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用し、３００Ｖ及び９５０μＦで、０．６２５ｍｇ／ｍＬのニシン精子ＤＮＡを補足した８００μＬのトランスフェクション緩衝液中でエレクトロポレーションすることにより、２０μｇのプラスミドＤＮＡをＣＨＯ細胞へトランスフェクションした。トランスフェクションした細胞を、コロニーが肉眼で認められるようになるまで、５％ＣＯ２中３７℃で、ＣＨＯ培地［１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン、２ｍＭ  グルタミン、１／５００ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ，  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）、０．７ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ＧＩＢＣＯ）］中でインキュベーションした。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多い細胞クローンを選択して、薬物スクリーニングなどの次の用途に供した。
【００４１】
ＣＯＳ又はＣＨＯを用いるアッセイプロトコール：  ＣＯＳ又はＣＨＯ細胞で発現させたヒトＮＫ１Ｒの結合アッセイは、未標識サブスタンスＰと競合する放射能標識リガンドとしての１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ，  ＤＵＰＯＮＴ（Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）製）又はヒトＮＫ１Ｒへ結合する他のリガンドの使用に基づく。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養を、非酵素液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＭＥＤＩＡ，  Ｌａｖａｌｌｅｔｔｅ，  ＮＪ）によって解離させ、２００μＬの細胞懸濁液から約１００００ｃｐｍの特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合（約５００００〜２０００００個の細胞）が生じるように、適切な容積の結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０４ｍｇ／ｍＬ  バシトラシン、０．００４ｍｇ／ｍＬ  ロイペプチン、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．０１ｍＭ  ホスホラミドン）に再懸濁させた。この結合アッセイでは、１．５〜２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ（２０μＬ）及び２０μＬの未標識サブスタンスＰ又は他の被験化合物を含んでいる管の中に、２００μＬの細胞を加えた。その管を緩やかに振盪しながら４℃又は室温で１時間インキュベーションした。０．１％ポリエチレンイミンで予め湿らせたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）によって、未結合放射能から結合放射能を分離した。そのフィルターを３ｍＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で３回洗浄し、その放射能をγ−カウンターで測定した。ＮＫ１ＲによるホスホリパーゼＣの活性化も、ＩＰ３の分解産物であるイノシトール一リン酸の蓄積を測定することにより、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞中で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、ウェル当たり２５００００個の細胞で１２ウェルプレートに播種する。ＣＨＯ培地中で４日間インキュベーションした後、細胞に、０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを、一晩インキュベーションすることにより負荷する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することにより、細胞外放射能を除去する。被験化合物を含んでいる又は含んでいないＬｉＣｌを０．１ｍＭの最終濃度でウェルに加えて、３７℃で１５分間インキュベーションを続ける。サブスタンスＰを０．３ｎＭの最終濃度でウェルに加えて、ヒトＮＫ１Ｒを活性化させる。３７℃で３０分間インキュベーションした後、培地を除去し、０．１Ｎ  ＨＣｌを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、１ｍＬのＤｏｗｅｘ  ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラムに負荷する。そのカラムを、０．１Ｎ  ギ酸で洗浄した後、０．０２５Ｍ  ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ  ギ酸で洗浄する。イノシトール一リン酸を、０．２Ｍ  ギ酸アンモニウム−０．１Ｎ  ギ酸で溶離させ、β−カウンターによって定量する。これらのアッセイによって、特に、本発明化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性を実証することができる。以下の実施例の化合物は、上述したアッセイにおいて、０．０５ｎＭ〜１０μＭの範囲で活性を示す。本発明化合物の活性は、「Ｌｅｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １０���，  ２６１−２６２  （１９９２）」に開示されているアッセイによっても実証することができる。
【００４２】
さらなる態様又は代替的な態様により、本発明は、体内のタキキニン又はサブスタンスＰの量を減らすことが必用な被験者に投与することができる組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、指定された成分を所定の量又は割合で含んでいる製品、及び、指定された量の指定された成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の製品を包含することが意図されている。この用語は、医薬組成物に関連して、１種類以上の活性成分及び不活性成分を含む任意の担体を含有する製品、並びに、何れか２種類以上のそれら成分の組合せ、複合体生成若しくは凝集から、又は、１種類以上のそれら成分の解離から、又は、１種類以上のそれら成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的に又は間接的に得られる全ての製品を包含することが意図されている。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化固体担体又は液体担体及び微粉化固体担体の両方と、均一且つ緊密に混合し、次いで、その生成物を、必要に応じて、所望の製剤に成形することによって調製する。該医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と製薬上許容される担体を混合することにより製造された全ての組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、当該製剤の残りの成分と適合性でなくてはならず、また、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００４４】
経口で用いることが意図されている医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製することが可能であり、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１種類以上の薬剤を含有させて、医薬として外観及び風味が良い調製物を提供することができる。錠剤には、錠剤の製造に適した製薬上許容される非毒性の賦形剤と混合した状態で活性成分を含有させる。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであり得る。錠剤には、コーティングを施さなくてもよいか、又は、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、長期間に亘る持続的な作用を提供するために、既知技術によってコーティングを施してもよい。経口で使用するための組成物は、さらにまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合されている硬質ゼラチンカプセルとしても供することができるか、又は、活性成分が水若しくは油性媒体（例えば、ラッカセイ油、液体パラフィン又はオリーブ油）と混合されている軟質ゼラチンカプセルとしても供することができる。水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混合した状態で含有している。油性懸濁液剤は、活性成分を適切な油の中に懸濁させることにより、製剤することができる。さらにまた、水中油滴型エマルションを用いることもできる。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散製粉末剤及び顆粒剤は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種類以上の保存薬と混合されている状態で活性成分を提供する。
【００４５】
本発明化合物の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であることができる。本発明の化合物は、さらにまた、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。局所用途のためには、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ジェリー剤、溶液剤又は懸濁液剤などを用いることができる。本発明の化合物は、さらにまた、吸入により投与するために製剤することもできる。本発明の化合物は、さらにまた、当技術分野では既知の方法による経皮パッチで投与することもできる。
【００４６】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位投与形態で提供することができ、また、調剤学の技術分野において周知であるいずれかの方法によって調製することができる。用語「単位投与形態」は、全ての活性成分及び不活性成分が適切な系内で組み合わされていて、患者又は患者に薬物を投与するヒトが、その中に全用量を含んでいる１つの容器又はパッケージを開けることができ、また、２つ以上の容器又はパッケージからの如何なる成分も一緒に混合する必要がない、単一用量を意味するものと理解される。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用の錠剤若しくはカプセル剤、注射用の１回用量バイアル、又は、直腸内投与用の坐剤である。単位投与形態のこのリストは、決して限定することを意図せず、単に調剤学の技術分野における単位投与形態の典型的な例を表すことを意図している。本発明の化合物を含有する組成物は、キットとして提供することも可能であり、その場合、２種類以上の成分（これらは、活性成分又は非活性成分、担体、希釈剤などであり得る）が、患者又は患者に薬物を投与するヒトが実際の投与形態を調製するための指示書と共に提供される。そのようなキットには、必要な全ての物質及び成分を含有させて提供し得るか、又は、それらには、患者又は患者に薬物を投与するヒトが独立に得なくてはならない物質又は成分を使用する又は作るための指示書を含ませ得る。
【００４７】
「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、当該製剤の残りの成分と適合性でなくてはならず、また、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００４８】
用語「（化合物の）投与」又は「（化合物を）投与する」は、本発明の化合物を、治療が必要な個体に、その個体の体の中に治療的に有用な形態及び治療的に有効な量で導入することができる形態で与えることを意味すると理解されるべきであり、ここで、そのような形態としては、限定するものではないが、経口投与形態、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤など；注射可能投与形態、例えば、ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなど；経皮投与形態、例えば、クリーム剤、ジェリー剤、散剤又はパッチ剤など；口腔内投与形態；吸入散剤、スプレー剤、懸濁液剤など；及び、直腸坐剤などを挙げることができる。用語「治療上有効量」は、適切な組成及び適切な投与形態中における、上記疾患状態を治療又は予防するのに充分な量の本発明の化合物を意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン阻害薬及びサブスタンスＰ阻害薬に対して補足的な効果を有する別の物質と組み合わせて投与することができる。従って、嘔吐の予防又は治療において、本発明の化合物は、他の抗嘔吐薬、特に、５ＨＴ３受容体拮抗薬（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン（palenosetron）及びザチセトロン（zatisetron）など）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾンなど）又はＧＡＢＡＢ受容体作働薬（例えば、バクロフェンなど）と併用することができる。同様に、片頭痛の予防又は治療において、本発明の化合物は、他の抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミン類又は５ＨＴ１作働薬（特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（zolmatriptan）又はリザトリプタン）と併用することができる。
【００５０】
鬱病又は不安の治療に関し、本発明の化合物を他の抗鬱薬又は抗不安薬（例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗抑鬱薬、ベンゾジアゼピン類、５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ａ部分的作動薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、並びに、それらの製薬上許容される塩など）と併用することが可能であることは理解されるであろう。肥満、神経性大食症及び強迫性摂食障害（compulsive eating disorders）などの摂食障害の治療又は予防に関し、本発明の化合物は、他の食欲抑制薬と併用することができる。痛み又は侵害受容又は炎症性疾患の治療又は予防に関し、本発明の化合物を、抗炎症薬若しくは鎮痛薬（例えば、オピエート作働薬など）、リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、５−リポキシゲナーゼの阻害薬など）、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬など）、インターロイキン阻害薬（例えば、インターロイキン−１阻害薬など）、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素の阻害薬若しくは一酸化窒素合成の阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬、又は、サイトカイン抑制性抗炎症薬と併用可能であることは理解されるであろう。
【００５１】
本明細書に記載されているいずれかの組み合わせを用いる場合、本発明の化合物と他の活性薬剤は、いずれも、合理的な期間内に患者に投与されることは理解されるであろう。それらの化合物は、同一の製薬上許容される担体中に存在させることが可能であり、従って、同時に投与することができる。それらは、同時に服用される別々の製薬用担体（例えば、慣習的な経口投与形態など）の中に存在させても良い。用語「組み合わせ」は、さらにまた、それら化合物を別個の投与形態中に入れて提供し、順次投与する場合も意味する。従って、一例として挙げると、１種類の活性成分を錠剤として投与することができ、次いで、合理的な時間内に、第２の活性成分を、経口投与形態（例えば、錠剤）又は急速溶解経口投与形態（fast-dissolving oral dosage form）として投与することができる。「急速溶解経口製剤（fast dissolving oral formulation）」は、患者の舌の上に置かれたときに、約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。「合理的な時間」は、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば、第一の活性成分を錠剤として提供する場合、次に、その１時間以内に、第２の活性成分を、同じ種類の投与形態又はその薬剤を効果的に送達する別の投与形態に入れて投与すべきである。
【００５２】
本発明の化合物は、当該治療を必要としている患者（ヒト及び動物）に、最適の医薬的効力を提供する投与量で投与することができる。いずれかの特定の用途で使用するのに必要な用量は、選択した特定の化合物又は組成物によってのみではなく、さらには、投与経路、治療対象の状態の性質、患者の年齢及び状態、併用薬剤又は患者が従う特殊な食事、及び、当業者には認識される他の因子によっても、患者ごとにさまざまであることは理解されるであろう。ここで、適切な投与量は、最終的には担当医の裁量である。
【００５３】
過剰のタキキニン類に関連する状態の治療において、本発明化合物又はその製薬上許容される塩の適切な投与量レベルは、１日当たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特には、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば、１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。その投与量範囲は、一般に、１日当たり患者１人あたり約０．５〜１０００ｍｇであり、それを、単回投与又は複数回投与で投与することができる。好ましくは、該投与量範囲は、１日当たり患者１人あたり約０．５ｍｇ〜５００ｍｇであり、さらに好ましくは、１日当たり患者１人あたり約０．５ｍｇ〜２００ｍｇであり、さらに好ましくは、１日当たり患者１人あたり約５ｍｇ〜５０ｍｇである。投与のための本発明化合物又はその製薬上許容される塩の具体的な投与量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇなどがある。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分を含む製剤、さらに好ましくは、約０．５ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分又は０．５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分又は１ｍｇ〜１００ｍｇの活性成分を含む製剤で提供することができる。過剰のタキキニン類を治療又は予防するための特定の医薬組成物には、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇの活性成分を含有させる。
【００５４】
本発明化合物を調製するための数種類の方法について、以下の実施例において例証する。出発物質及び必要な中間体は、一部の例では市販されており、又は、文献に記載されている手順に従って調製することができるか若しくは本明細書に例示したようにして調製することができる。全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚの磁場強度での計器による計測で得た。
【００５５】
以下の実施例は、さらに説明することのみを目的として提供されており、開示されている発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００５６】
【化１４】
2008523147.tif 000008
【００５７】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
段階Ａ：  ［２−（ベンジルオキシ）エチリデン］マロン酸ジメチル
隔膜、添加漏斗撹拌棒及び窒素注入口を備えた丸底フラスコの中に入れた１．３５Ｌのジクロロメタン中の７６ｍＬのマロン酸ジメチル（８８ｇ，０．６７ｍｏｌ）の溶液を氷浴中で２．５℃に冷却した。その冷却した溶液に、ジクロロメタン中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液０．６７Ｌ（０．６７ｍｏｌ）を添加漏斗で５ｍＬ／分の速度で添加した（僅かに発熱して３．５℃となった）。得られた混合物冷却しながら３０分間撹拌し、次いで、９３．５ｍＬ（１００グラム，０．６７ｍｏｌ）のベンジルオキシアセトアルデヒドをシリンジで添加した。その反応混合物を氷浴内で１０分間撹拌した後、１０７．６ｍＬのピリジン（１０５ｇ，１．３３ｍｏｌ）を滴下して加えた（僅かに発熱して４．５℃となった）。その反応物を一晩かけてゆっくりと室温まで昇温させた。その反応混合物を４ｋｇの氷の上に注ぎ、４ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗上で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を、シリカゲル（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  勾配溶離使用）で精製した。これにより標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５８（２，２Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。
【００５８】
段階Ｂ：  １−［（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン
１．９Ｌのトルエンに４−フルオロフェニル酢酸（２８０ｇ，１．８２ｍｏｌ）を懸濁させた後、１８５ｍＬの塩化チオニル（３０３ｇ，２．５４５ｍｏｌ）を注意深く添加した。その反応物を１０５℃に１６時間（一晩）加熱した。その反応物を室温まで冷却し、減圧下に揮発性成分を除去した。得られた粗酸塩化物を１．９ＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却し、０．７２Ｌのピペリジン（６１８ｇ，７．２７ｍｏｌ）を添加した。その反応容器を１８時間周囲温度まで昇温させた。その混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗上で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの混合物（０−７５％勾配溶離）で溶離させた。これにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００５９】
段階Ｃ：  ［１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］マロン酸ジメチル
実施例１段階Ｂからの中間体（３３０ｇ，１．５ｍｏｌ）を７．２ＬのＴＨＦに溶解させ、−７８℃に冷却した後、ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液１．８Ｌ（１．８ｍｏｌ）を滴下して加えた。その混合物を該温度で１．５時間維持した後、８００ｍＬのＴＨＦ中の実施例１段階Ａからの中間体（４３５．６ｇ，１．６５ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を−７８度で１時間維持した。その反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液２Ｌでクエンチし、室温まで昇温させた。その水性混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した（４×２Ｌ）。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をｔ−ブチルメチルエーテル／ジクロロメタンの混合物（０−７％勾配溶離）で溶離させるシリカゲルで精製して、標題化合物をシン異性体とアンチ異性体の混合物として得た。小規模クロマトグラフィーにおいて、カラムから最初に溶出した成分（Ａ）はアンチ異性体であると同定され、第二の成分（Ｂ）はシン異性体であった。
【００６０】
段階Ｄ：  ２−シン−［１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］プロパン−１，３−ジオール
実施例１段階Ｃからの中間体（４５０ｇ，９２９ｍｍｏｌ）を１０ＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（２０１．６ｇ，９．２９ｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、その反応物を周囲温度まで昇温させ、その温度で１６時間（一晩）維持した。その反応物を０℃に冷却し、別の５当量の水素化ホウ素リチウム（１００．８ｇ，４．６４５ｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、その反応物を周囲温度まで昇温させ、その温度で１６時間（一晩）維持した。その反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で注意深くクエンチし、１時間周囲温度に昇温させた。その水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２Ｌ）で抽出した。有機フラクションを合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、最初にＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの混合物（１０−９０％勾配溶離，８Ｌ）で溶離させ、次いで、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１６Ｌ）で溶離させた。これにより、極性が低い方のアンチ異性体（Ａ）及びシン標題化合物（Ｂ）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）シン化合物（Ｂ）：δ  ０．９０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．０５（Ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．００−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。
【００６１】
段階Ｅ：  ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
実施例１段階Ｄからのシン中間体（１５７ｇ，３６６ｍｍｏｌ）を４．７Ｌのトルエンに溶解させた後、メタンスルホン酸（５２．７ｇ，５４９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を周囲温度で１８時間維持した。その反応物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。静置後、粗残渣が沈殿した。次いで、その粗残渣をジエチルエーテルを用いて摩砕した。濾過により白色の沈澱物を集めて、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，６．０，１２．０，１２．０Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．５Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１１．０Ｈｚ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１１．０Ｈｚ），４．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，１１．５Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００６２】
段階Ｆ：  ラセミ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ及び２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
実施例１段階Ｅからの中間体（６．８５ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（トルエン中）を２０分間かけて滴下して加えた。その反応物を−７８℃で９０分間維持し、その後、ロッシェル塩の飽和水溶液を添加した。その反応混合物を周囲温度まで２時間昇温させた。セライト及び１Ｍ  ＨＣｌを添加し、さらに４５分間強く撹拌した後、その混合物をガラス漏斗で濾過した。その混合物をＤＣＭで２回抽出した。抽出物を合してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。これにより、ヘミアセタール生成物が低回収率で得られた。セライトと水層を合し、メタノール／ＥｔＯＡｃの１：１混合物を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。その混合物をガラス漏斗上で濾過し、減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。その溶液をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。これにより、最終生成物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１１Ｈｚ），２．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．０Ｈｚ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１１．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．５Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．１５−７．３５（ｍ，７Ｈ）ｐｐｍ。
【００６３】
段階Ｇ：  ラセミ−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロフェニル）−５−｛［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ４−ニトロ安息香酸塩
実施例１段階Ｆからの中間体（６．４４ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した後、ＤＭＡＰ（０．２３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．５３ｇ，７４．４ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゾイルクロリド（８．６３ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間経過した後、その反応混合物を周囲温度までさらに１時間昇温させた。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せ（１−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。
【００６４】
段階Ｈ：  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル  ４−ニトロ安息香酸塩
実施例１段階Ｇからの中間体（１０．９５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（４．３９ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）と合し、１７０ｍＬのＤＣＭに溶解させた。その容器を−２５℃に冷却した後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．４８ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を−２５℃で１時間維持した。その反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチし、得られた混合物を周囲温度まで昇温させた。その水性混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、トルエンで溶離させた。カラムから収集した最初の成分は不要なジアステレオマーであった。収集した第二の成分は所望のジアステレオマーであり、１Ｈ  ＮＭＲで測定して８５％純粋であった。その生成物を冷メタノールから再結晶させて、純粋な標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１２．０Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．５Ｈｚ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１０．０Ｈｚ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１  １．５Ｈｚ），４．２６−４．３６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１１．０Ｈｚ），４．９９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９２−７．０６（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００６５】
段階Ｉ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メタノール
実施例１段階Ｈからの中間体（４．５７ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をメタノール／エタノールの１：１混合物（６０ｍＬ）に溶解させた後、５Ｎ  ＮａＯＨ（１２．０ｍＬ）を添加した。その容器を４５℃に１時間加熱した。その反応混合物を周囲温度まで冷却し、４００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せ（１−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。これにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１，９０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９０−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
段階Ｊ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル］ジメタノール
実施例１段階Ｉからの中間体（３．０５ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を１．５０ｇの２０％水酸化パラジウムと合し、４０ｍＬのメタノールに懸濁させた。そのフラスコに三方コック及び水素を詰めてあるバルーンを取り付けた。その容器の排気及び水素によるパージを５回実施した。その混合物を１気圧の水素下で２時間維持した。その反応物をセライトのパッドで濾過し、大量のメタノールで濯ぎ洗いした。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せ（１−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。これにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１２．０Ｈｚ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ），３．４９−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６７】
段階Ｋ：  （３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１段階Ｊからの中間体（１．８２ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（０．１１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）と合し、３５ｍＬのＤＣＭに溶解させた。その反応容器を０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（１．４９ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．０５ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）を順次添加した。１０分間経過した後、その反応容器を周囲温度まで昇温させ、その温度で、１時間維持した。その反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチした。その水性混合物をＤＣＭで数回抽出した。有機抽出物を合して１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗ビス−メシラートを２０ｍＬのｎ−ブタノールに溶解させ、次いで、ベンジルアミン（１．５７ｇ，１４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を９５℃に４５分間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（３５−９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，９．５Ｈｚ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，１０．０Ｈｚ），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５６８。
【実施例２】
【００６８】
【化１５】
2008523147.tif 000009
【００６９】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（実施例１：１．６０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を０．７５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２と合し、Ｐａｒｒ装置中の３０ｍＬのエタノールに懸濁させた。その反応容器を４５ｐｓｉの水素下で４時間強く振盪した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、大量のメタノールで濯ぎ洗いした。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、メタノール／ＤＣＭの組合せ（１−１０％メタノール／ＤＣＭ直線勾配）で溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１１．０Ｈｚ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１０．５Ｈｚ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，１０．０Ｈｚ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．０Ｈｚ），４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５，９．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋４７８。
【実施例３】
【００７０】
【化１６】
2008523147.tif 000010
【００７１】
３−［（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（実施例２：６４６ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を１，３−シクロペンタンジオン（２００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（２６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）と合した。その試薬にトルエン（１５ｍＬ）を添加し、その容器を９５℃に１時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、１−５％直線勾配の（１０％ＮＨ４ＯＨ−メタノール）／ＤＣＭで溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２０−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．８０（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），４．７８−４．９２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０５，８．５Ｈｚ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５５８。
【実施例４】
【００７２】
【化１７】
2008523147.tif 000011
【００７３】
３−［（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］−５−ヒドロキシシクロペント−２−エン−１−オン
１．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２０ｍｇ（０．０３５９ｍｍｏｌ）の３−［（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン（実施例３）及び１９ｍｇ（０．０４３０ｍｍｏｌ）のＭｏＯＰＨの溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＬＤＡの２．０Ｍ溶液０．０４５ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。得られた残渣を、９５／５ＤＣＭ／（１０％ＮＨ４ＯＨ／メタノール）で溶離させる分取ＴＬＣで精製して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．６０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７４。
【実施例５】
【００７４】
【化１８】
2008523147.tif 000012
【００７５】
（Ａ）（３ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル  及び  （Ｂ）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル
実施例１の標題化合物である（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（７０ｍｇ，０．１２３４ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＯＨ）２（５０ｍｇ）及び炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．１８５１ｍｍｏｌ）と合した。その混合物を５ｍＬのメタノールに懸濁させた。そのフラスコに三方コックに接続した水素を詰めてあるバルーンを取り付けた。排気−水素充填のサイクルを数回実施した後、その反応混合物を１気圧の水素下で１時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで濯ぎ洗いし、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣を２枚の１０００ミクロンＰｒｅｐａｔｏｒｙシリカゲルプレート（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製した。これにより、カラムから溶出した最初の成分（５Ａ）及びカラムから溶出した二番目の成分（５Ｂ）が得られた。
実施例５Ａ：  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０−１．５２（ｍ，１２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９７（ｍ，１Ｈ），６．８０−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ−ｔ−ブチル）５２１。
実施例５Ｂ：  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８−１．４８（ｍ，１２Ｈ），１．９０−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９４−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【実施例６】
【００７６】
【化１９】
2008523147.tif 000013
【００７７】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１段階Ｄ〜Ｋについて記載されている一般的な手順に基づいて、実施例１段階Ｃからの量が少ない方のジアステレオマーを処理した。それにより、２種類のジアステレオマー生成物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５６８。
【実施例７】
【００７８】
【化２０】
2008523147.tif 000014
【００７９】
（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２について記載されている一般的な手順に基づいて、（３ａＳ，７Ｓ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（実施例６）を処理した。それにより、標題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋４７８。
【実施例８】
【００８０】
【化２１】
2008523147.tif 000015
【００８１】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１について記載されている一般的な手順に従い、３−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸を標題化合物に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１１．５Ｈｚ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．０８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，６．５Ｈｚ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋６４８。
【実施例９】
【００８２】
【化２２】
2008523147.tif 000016
【００８３】
（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
段階Ａ：  １−［（２−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン
実施例１段階Ｂについての手順に従い、２−メチルフェニル酢酸から標題化合物を調製した。、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４２−１．６２（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋２１８。
【００８４】
段階Ｂ：  ［（シン−ラセミ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］マロン酸ジメチル
１−［（２−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン（中間体段階Ａ，３０ｇ，１３８ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液１６６ｍＬ（１６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を同温度で１時間維持し、−７８℃に冷却した。約１００ｍＬのＴＨＦ中の実施例１段階Ａからの中間体（３７ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を−７８℃で１．２時間維持した。その反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で数回抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（８５／１５）で溶離させるシリカゲルで精製して、４４ｇの標題化合物をシン異性体とアンチ異性体の混合物として得た。
【００８５】
段階Ｃ：  ２−［（シン−ラセミ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］プロパン−１，３−ジオール
実施例１段階Ｄについて用いた条件に従い、段階Ｂからの中間体（２．０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を処理した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製した（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ：１−７５％勾配溶離で溶離）。これにより、カラムから溶出した最初の成分（Ａ）及びカラムから溶出した二番目の成分（Ｂ）が得られた。
【００８６】
段階Ｄ：  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（ヒドロキシメチル）−３−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
実施例９段階Ｃからの中間体成分（Ｂ）（３４７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）をＰＴＳＡ（２３３ｍｇ，１．２２ｍｏｌ）と合し、１５ｍＬのトルエンに溶解させ、密封管内で８０℃に４時間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製した（１−５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離）。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，９．５Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，６．５Ｈｚ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．３８−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．５８（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋３４１。
【００８７】
段階Ｅ：  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ及び３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（２−メチルフェニル）−５−｛［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ４−ニトロ安息香酸塩
実施例１段階Ｆについて用いた条件に従い、実施例９段階Ｄからの中間体を処理した。次いで、得られた粗物質を、実施例１段階Ｇで記載されている手順に従って処理した。それにより、標題化合物が得られた。
【００８８】
段階Ｆ：  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル  ４−ニトロ安息香酸塩
実施例１段階Ｈについて用いた条件に従い、実施例９段階Ｅからの中間体を処理した。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８８−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１０．０Ｈｚ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，１１．５Ｈｚ），４．２４−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．５Ｈｚ），４．９５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８３−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ），７．１２−７．３６（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．３６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【００８９】
段階Ｇ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メタノール
実施例１段階Ｉについて用いた条件に従い、実施例９段階Ｆからの中間体を処理した。それにより、標題化合物が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．８８−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
段階Ｈ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル］ジメタノール
実施例１段階Ｊについて用いた条件に従い、実施例９段階Ｇからの中間体を処理した。それにより、標題化合物が得られた。
【００９１】
段階Ｉ：  （３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１段階Ｋについて用いた条件に従い、実施例９段階Ｈからの中間体を処理した。それにより、標題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５６４。
【実施例１０】
【００９２】
【化２３】
2008523147.tif 000017
【００９３】
（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例２について用いた条件に従い、（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（実施例９）を処理した。それにより、標題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋４７４。
【実施例１１】
【００９４】
【化２４】
2008523147.tif 000018
【００９５】
３−［（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
実施例３について用いた手順に従い、実施例１０及びシクロペンタン−１，３−ジオンから、（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロールを調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５５４。
【実施例１２】
【００９６】
【化２５】
2008523147.tif 000019
【００９７】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
【００９８】
【化２６】
2008523147.tif 000020
【００９９】
段階Ａ：  ４−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（３．７６ｇ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０２ｇ）を含んでいる２Ｌ容のフラスコに、ヘキサン中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ３９６ｍＬを添加し、次いで、Ｎ２下、４００ｍＬのトルエンを添加した。その溶液を−１０℃に冷却し、酢酸ｔ−ブチル（４９ｍＬ）を添加した。その溶液を−１０℃で１０分間撹拌し、２−ブロモ−５−フルオロトルエンを添加した。その混合物を８０℃で１５分間加熱し、ＮＨ４Ｃｌ及びＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸ｔ−ブチル（２１．８５ｇ）を得た。
【０１００】
純粋な上記エステルを６０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、６滴のアニソール及び６０ｍＬのＣＦ３ＣＯ２Ｈを添加した。その溶液を室温で１６時間撹拌した。揮発性成分を除去し、残渣をトルエンに溶解させることにより３回脱水して、２０．０２ｇの標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０１】
段階Ｂ：  １−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン
実施例１段階Ｂと同様にして、４−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸から標題化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２８−１．６７（ｍ，６Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ  ｏｆ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０１０２】
段階Ｃ：  ［１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］マロン酸ジメチル
１−［（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセチル］ピペリジン（中間体段階Ｂ，１１．８８ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）を２９０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液６０．６ｍＬ（６０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を同温度で１時間維持し、−７８℃に冷却した。５０ｍＬのＴＨＦ中の実施例１段階Ａからの中間体（１６．０３ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。その反応混合物を−７８℃で１．２時間維持した。その反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。その水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で数回抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（１０−３０％勾配溶離）で溶離させるシリカゲルで精製して、標題化合物をシン異性体とアンチ異性体の混合物として得た。小規模クロマトグラフィーにおいて、カラムから最初に溶出した成分（Ａ）はアンチ異性体であると同定され、第二の成分（Ｂ）はシン異性体であった。
【０１０３】
段階Ｄ：  ２−シン−［１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル］プロパン−１，３−ジオール
段階Ｃからの中間体（２３．０１ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。水素化ホウ素リチウム（１５．０１ｇ，６９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で３０分間撹拌した後、その反応物を周囲温度まで昇温させ、その温度で７２時間維持した。その反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液で注意深くクエンチし、周囲温度まで１時間昇温させた。その水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、最初にＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンの混合物（７５％勾配溶離）で溶離させ、次いで、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離させた。これにより、極性が低い方のアンチ異性体（Ａ）及びシン標題化合物（Ｂ）が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋４４４。
【０１０４】
段階Ｅ：  ラセミ（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ及び３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
実施例１段階Ｄからのシン中間体（６．９２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのトルエン／ＣＨ２Ｃｌ２（３：ｌ）に溶解させ、メタンスルホン酸（１．４１ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を周囲温度で１６時間維持した。その反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０％を用いるシリカゲルで精製した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋３８１。
【０１０５】
段階Ｆ：  ラセミ−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ及び２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−｛［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル  ４−ニトロ安息香酸塩
段階Ｅからの中間体（３．７５，１０．５ｍｍｏｌ）を６６ｍＬのＤＣＭに溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（２６．１ｍＬ，トルエン中）を滴下して加えた。その反応物を−７８℃で６０分間維持し、０．２５ｍＬのＭｅＯＨでクエンチした。室温まで昇温させた後、その溶液をエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１，６００ｍＬ）で希釈し、固形のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４を添加した。１０分間経過した後、その混合物をガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮して、ラセミ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ及び２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オールを得た。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋３８３。
【０１０６】
そのラクトール中間体を８０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、０℃に冷却した後、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）及び４−ニトロベンゾイルクロリド（４．８３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間経過した後、その反応混合物さらに１時間周囲温度まで昇温させた。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せ（１−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。
【０１０７】
段階Ｇ：  ［（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エトキシ｝−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メチル  ４−ニトロ安息香酸塩
段階Ｆからの中間体（６．１７ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（２．５３ｇ，９．８３ｍｍｏｌ）と合し、１００ｍＬのＤＣＭに溶解させた。その容器を−２５℃まで冷却した後、三フッ化ホウ素エーテラート（０．２３ｍＬ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を−２５℃で１時間維持した。その反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチし、得られた混合物を周囲温度まで昇温させた。その水性混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ｔＢｕＯＭｅ／ヘキサン＝１０−１４％で溶離させた。カラムから収集した最初の成分は所望のジアステレオマーであった。（Ｍ＋Ｎａ）＋７７２。
【０１０８】
段階Ｈ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］メタノール
段階Ｇからの中間体（３．９８ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０．１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。その混合物を４５℃に１時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去した。得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの組合せ（１０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。これにより、標題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋６０１。
【０１０９】
段階Ｉ：  ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル］ジメタノール
段階Ｈからの中間体（２．８７ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）を０．５０ｇの炭素担持２０％水酸化パラジウムと合し、８０ｍＬのメタノールに懸濁させた。そのフラスコを、２３ｐｓｉの水素下で５０分間振盪した。その反応物をセライトのパッドで濾過し、大量のメタノールで濯ぎ洗いした。減圧下に揮発性成分を除去して、標題化合物を得た。
【０１１０】
段階Ｊ：  （３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
段階Ｉからの中間体（２．４４ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と合し、３８ｍＬのＤＣＭに溶解させた。その反応容器を０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（２．７２ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．９５ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。５分間経過した後、その反応容器を周囲温度まで昇温させ、その温度で０．５時間維持した。その反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加することによりクエンチした。その水性混合物をＤＣＭで数回抽出した。有機抽出物を合して１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ガラス漏斗で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗ビス−メシラートを５０ｍＬのｎ−ブタノールに溶解させ、次いで、ベンジルアミン（３．１９ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応容器を１００℃に３．５時間加熱した。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物（３５−９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配）で溶離させた。それにより、標題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５８２。
【実施例１３】
【０１１１】
【化２７】
2008523147.tif 000021
【０１１２】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−ベンジル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（実施例１：２．５１ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を０．５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃと合し、Ｐａｒｒ装置中の１００ｍＬのエタノールに懸濁させた。その反応容器を４５ｐｓｉの水素下で７時間強く振盪した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、大量のメタノールで濯ぎ洗いした。減圧下に揮発性成分を除去し、得られた粗残渣をシリカゲルで精製し、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１の組合せで溶離させた。ＭＳ：（ＭＨ）＋４９２。
【実施例１４】
【０１１３】
【化２８】
2008523147.tif 000022
【０１１４】
３−［（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
実施例３について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及びシクロペンタン−１，３−ジオンから、標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７２。
【実施例１５】
【０１１５】
【化２９】
2008523147.tif 000023
【０１１６】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
２ｍＬのトリフルオロ酢酸中の（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（５５．８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（５３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌した。揮発性成分を除去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
【実施例１６】
【０１１７】
【化３０】
2008523147.tif 000024
【０１１８】
３−［（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
実施例３について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及びシクロペンタン−１，３−ジオンから標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６９８。
【実施例１７】
【０１１９】
【化３１】
2008523147.tif 000025
【０１２０】
４−（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］フラン−２（５Ｈ）−オン
４ｍＬのＨＯＡｃ中の（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（８１．８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及びフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃の油浴中で１時間加熱した。次いで、２ｍＬのトルエンを添加し、その混合物を１２０℃でさらに２．５時間加熱した。揮発性成分を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７４。
【実施例１８】
【０１２１】
【化３２】
2008523147.tif 000026
【０１２２】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−イソプロピルオクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
ＤＣＭ中の（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（２９．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０４４ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）及びＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（６９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＨＯＡｃを添加し、室温で１６時間撹拌した。その混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３４。
【実施例１９】
【０１２３】
【化３３】
2008523147.tif 000027
【０１２４】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アセチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
２ｍＬのピリジン中の（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（２９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ）及び無水酢酸（０．０２８ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３４。
【実施例２０】
【０１２５】
【化３４】
2008523147.tif 000028
【０１２６】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アセチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１９について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及び無水酢酸から標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６６０。
【実施例２１】
【０１２７】
【化３５】
2008523147.tif 000029
【０１２８】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−メチルヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボキサミド
２．５ｍＬのＤＣＭ中の（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、３滴のイソシアン酸メチルを添加した。その溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性成分を除去し、得られた粗物質を逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ：（ＭＨ）＋５４９。
【実施例２２】
【０１２９】
【化３６】
2008523147.tif 000030
【０１３０】
３−［（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
実施例３について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及びシクロペンタン−１，３−ジオンから標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５５４。
【実施例２３】
【０１３１】
【化３７】
2008523147.tif 000031
【０１３２】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１５について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロールから標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６００。
【実施例２４】
【０１３３】
【化３８】
2008523147.tif 000032
【０１３４】
３−［（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
実施例３について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロールから標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６８０。
【実施例２５】
【０１３５】
【化３９】
2008523147.tif 000033
【０１３６】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アセチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１９について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及び無水酢酸から標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１６。
【実施例２６】
【０１３７】
【化４０】
2008523147.tif 000034
【０１３８】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アセチル−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１９について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（５−ヨード−２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール及び無水酢酸から標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋６４２。
【実施例２７】
【０１３９】
【化４１】
2008523147.tif 000035
【０１４０】
（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−Ｎ−メチル−７−（２−メチルフェニル）ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロール−２（３Ｈ）−カルボキサミド
実施例２１について用いた手順に従い、（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−７−（２−メチルフェニル）オクタヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピロールから標題化合物を調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３１。
【０１４１】
上記で記載した手順と本質的に類似した手順を用いるか、又は、当業者には既知の手順により、以下の実施例の化合物を調製した。
【０１４２】
【化４２】
2008523147.tif 000036
【０１４３】
【表３】
2008523147.tif 000037
【０１４４】
【化４３】
2008523147.tif 000038
【０１４５】
【表４】
2008523147.tif 000039
【０１４６】
本発明の特定の実施形態を参照しながら本発明について説明し、例証してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な適合、変化、変更、置換、削除又は付加が可能であるということは、当業者には理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008523147.tif 000059