(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ここでａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、ＷおよびＡは、本明細書中で定義される通りである。式Ｉの化合物は、ムスカリン性受容体アンタゴニストである。本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにそのような化合物を使用する方法を提供する。本発明は、ムスカリン性受容体アゴニスト活性または抗コリン作用性活性を有する新規のビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少なく、長期間作用すると考えられる。2008533028.tif 000076
2008533028.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008533028.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体であって、
ａは０、または１−５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、−および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋのそれぞれは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０、または１−４の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され；ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋのそれぞれは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し、ここでＷａは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０、または１−５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２つのＲ３基が結合して、（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ａは、
【化２】
2008533028.tif 000062
から選択され、
ここでｍは０または１であり；ｒは２、３または４であり；ｓは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、および（３−４Ｃ）シクロアルキルから選択され；そしてＡｒ１は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むフェニレン基または（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基を表し；ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換されており、ｑは０、または１−４の整数であり、各Ｒ５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは０、または１−３の整数であり；
ｄは０、または１−４の整数であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロまたは（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ７は、独立して、水素、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄから選択され、ここでＲ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｇから選択され；そしてＲｄは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｈ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｉＲ７ｊから選択され；ここで該（３−６Ｃ）シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の（１−６Ｃ）アルキルもしくは−ＮＲ７ｋＲ７ｌ基で置換されており、そしてＲ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、およびＲ７ｌのそれぞれは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ７ｃはＲ７ｄと一緒になって、３−７員の、必要に応じてヒドロキシルで置換された環を形成し；
ここでＲ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ａ−ｌにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１−５個のフルオロ置換基で置換されている；
化合物。
【請求項２】
ａ、ｂおよびｃがそれぞれ０をあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷがＯをあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが：
【化３】
2008533028.tif 000063
であり、ここでｍは０であり；ｓは０または２であり；ｔは１であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；そしてＡｒ１は（Ｒ５）ｑで置換されたフェニレン基をあらわし、ここでｑは０であるかまたはｑは１であり、そしてＲ５はハロであるか、または２，５−チエニレン、２，５−ピロリレン、および２，５−フリレンから選択される（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわす、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは
【化４】
2008533028.tif 000064
であり、ここでｍは０であり；ｒは３であり；そしてＲ４は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｄは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７は水素である、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は−ＯＨである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は−ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、ここでＲ７ｃは水素であり、そしてＲｄは、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、シクロプロピル、シクロペンチル、必要に応じてヒドロキシで置換されたフェニル、および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、ここでＲ７ｃはＲ７ｄと一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、または４−ヒドロキシピペリジンを形成する、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化５】
2008533028.tif 000065
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、以下：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−シクロプロピルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−シクロペンチルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ベンジルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（カルバモイルメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（メチル−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（メチル−｛４−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト、ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−４インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される薬剤の有効量をさらに含み、前記化合物と該薬剤とが一緒に、または別個に処方される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド性抗炎症剤を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
（ａ）式ＩＩ：
【化６】
2008533028.tif 000066
の化合物またはその塩と、式ＩＩＩ：
【化７】
2008533028.tif 000067
の化合物（Ｌ１は脱離基をあらわす）とを反応させる工程；あるいは
（ｂ）式ＩＶａ：
【化８】
2008533028.tif 000068
の化合物もしくはその反応性誘導体と、式Ｖａ’もしくはＶａ’’
【化９】
2008533028.tif 000069
の化合物とをカップリングさせる工程、または式ＩＶｂ：
【化１０】
2008533028.tif 000070
の化合物と、式Ｖｂ’もしくはＶｂ’’：
【化１１】
2008533028.tif 000071
の化合物もしくはその反応性誘導体とをカップリングさせる工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩ：
【化１２】
2008533028.tif 000072
の化合物（Ｌ５は脱離基をあらわす）と、式ＶＩＩ：
【化１３】
2008533028.tif 000073
の化合物とを反応させる工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ：
【化１４】
2008533028.tif 000074
の化合物（「Ａ」は、１つ少ない炭素（すなわち、ｍの代わりにｍ−１）を有する）とを、還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸ：
【化１５】
2008533028.tif 000075
の化合物（「Ａ」は１つ少ない炭素（すなわちｒの代わりにｒ−１、ｔの代わりにｔ−１）を有する）と、式ＶＩＩの化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；と
（ｆ）存在し得る任意の保護基を除去し、式Ｉの化合物を提供する工程と、
を包含する、プロセス。
【請求項２１】
前記プロセスが、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
請求項２０または２１に記載のプロセスによって調製された、産物。
【請求項２３】
ムスカリン性受容体を含む生物学的系またはサンプルの研究方法であって、
（ａ）該生物学的系またはサンプルと、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物とを接触させる工程；および
（ｂ）該生物学的系またはサンプルにおいて、該化合物によって引き起こされる効果を決定する工程、
を包含する、方法。
【請求項２４】
治療における使用のため、または医薬として使用するための、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
医薬の製造のための、請求項１−１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
前記医薬は、哺乳動物においてムスカリン性受容体と拮抗するためのものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬は、肺障害の処置のためのものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬は、気管支拡張を生じさせるためのものである、請求項２５に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬は、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置するためのものである、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ムスカリン性受容体アンタゴニストであるかまたは抗コリン作用性活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、このビフェニル化合物を含む薬学的組成物、このビフェニル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、および肺障害を処置するためにこのビフェニル化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（従来技術）
肺障害または呼吸器障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびぜんそくは、世界中で何百万人もの人々がかかる病気であり、この障害は罹患率および死亡率の主要因である。
【０００３】
ムスカリン性受容体アンタゴニストは気管支保護効果があることが知られており、そのため、この化合物は呼吸器障害（例えばＣＯＰＤおよびぜんそく）を処置するのに有用である。ムスカリン性受容体アンタゴニストは、このような障害を処置するのに使用される場合、典型的には吸入によって投与される。しかし、吸入によって投与されたとしても、顕著な量のムスカリン性受容体アンタゴニストが体循環で吸収されてしまい、全身性の副作用（例えば、口の乾き、散瞳および心血管系副作用）を生じることがよくある。
【０００４】
さらに、吸入されたムスカリン性受容体アンタゴニストの多くは比較的作用持続時間が短く、１日に数回投与することが必要である。このような１日に複数回投与する方法は不便であるだけではなく、頻繁な投薬スケジュールが必要であるということに対する患者のコンプライアンスのなさに起因して、処置が不十分になるという顕著なリスクが生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、新規ムスカリン性受容体アンタゴニストが必要とされている。特に、吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少ない新規ムスカリン性受容体アンタゴニストが必要とされている。さらに、長期間作用して１日に１回または１週間に１回の投与でよい吸入用ムスカリン性受容体アンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用（例えば口の渇きおよび便秘）を減らすかまたは排除しつつ、肺障害（例えば、ＣＯＰＤおよびぜんそく）の処置に特に有用であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリン性受容体アゴニスト活性または抗コリン作用性活性を有する新規のビフェニル化合物を提供する。本発明の化合物は、とりわけ吸入によって投与された場合に強い効力を有し、全身性の副作用が少なく、長期間作用すると考えられる。
【０００７】
本発明の１つの局面は、式Ｉ：
【０００８】
【化１６】
2008533028.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関し、
ここで、ａは０、または１−５の整数であり；
各Ｒ１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、−および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され；ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋのそれぞれは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｂは０、または１−４の整数であり；
各Ｒ２は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され；ここでＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋのそれぞれは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表し、ここでＷａは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
ｃは０、または１−５の整数であり；
各Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２つのＲ３基が結合して、（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成し；
Ａは、
【０００９】
【化１７】
2008533028.tif 000004
【００１０】
【化１８】
2008533028.tif 000005
から選択され、
ここでｍは０または１であり；ｒは２、３または４であり；ｓは０、１または２であり；ｔは０、１または２であり；Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、および（３−４Ｃ）シクロアルキルから選択され；そしてＡｒ１は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むフェニレン基または（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基を表し；ここで、該フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換されており、ｑは０、または１−４の整数であり、各Ｒ５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
ｎは０、または１−３の整数であり；
ｄは０、または１−４の整数であり；
各Ｒ６は、独立して、フルオロまたは（１−４Ｃ）アルキルを表し；
Ｒ７は、独立して、水素、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄから選択され、ここでＲ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｇから選択され；そしてＲｄは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｈ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｉＲ７ｊから選択され；ここで該（３−６Ｃ）シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２個の（１−６Ｃ）アルキルもしくは−ＮＲ７ｋＲ７ｌ基で置換されており、そしてＲ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、およびＲ７ｌのそれぞれは、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルであるか；あるいはＲ７ｃはＲ７ｄと一緒になって、３−７員の、必要に応じてヒドロキシルで置換された環を形成し；
ここでＲ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７ａ−ｌにおける各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１−５個のフルオロ置換基で置換されている。
【００１１】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。本発明のなお別の局面は、式Ｉの化合物を、１種以上の他の治療剤と組み合わせて含む組成物に関する。従って、１つの実施形態において、本発明は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体とを含む組成物、ならびに（ｂ）コルチコステロイドのような、ステロイド性抗炎症剤；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４インヒビター；またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤、を含む組成物に関し、ここで式Ｉの化合物とこの薬剤とは、一緒に処方されるか、または別個に処方される。この薬剤が別個に処方される場合、薬学的に受容可能なキャリアが含まれ得る。
【００１２】
本発明の化合物は、ムスカリン性受容体アンタゴニスト活性を有する。従って、式Ｉの化合物は、慢性閉塞性肺疾患および喘息のような肺障害を処置するために有用であることが期待される。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、肺障害を処置するための方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明のなお別の局面は、患者において気管支拡張を生じさせる方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この化合物は、吸入によって投与される。
【００１５】
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、この方法は、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を投与する工程を包含する。
【００１６】
本発明の別の局面は、哺乳動物においてムスカリン性受容体と拮抗するための方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
【００１７】
本発明の化合物はムスカリン性受容体アンタゴニスト活性を有するため、そのような化合物はまた、研究ツールとしても有用である。従って、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を、生体系またはサンプルを研究するための研究ツールとして使用する方法、またはムスカリン性受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を発見するための方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および立体異性体を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体に関する。従って、本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、このプロセスは、以下：
（ａ）  式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程；あるいは
（ｂ）式ＩＶａの化合物と、式Ｖａ’またはＶａ’’の化合物とをカップリングさせる工程、または式ＩＶｂの化合物と、式Ｖｂ’もしくは式Ｖｂ’’の化合物とをカップリングさせる工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩの化合物と、式ＶＩＩの化合物とを反応させる工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸの化合物と、式ＶＩＩの化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程、
を包含する。次いで、必要に応じて、任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を提供し；ここで式Ｉ−ＩＸの化合物が本明細書中で定義されている。
【００１９】
１つの実施形態において、上記プロセスはさらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される他のプロセス、および本明細書中に記載されるプロセスのいずれかによって調製された産物に関する。
【００２０】
本発明はまた、医薬として使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体に関する。
【００２１】
加えて、本発明は、医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体の使用に関し；特に、肺障害の処置のため、または哺乳動物においてムスカリン性受容体と拮抗するための医薬の製造のためである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの新規ビフェニル化合物およびこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、１つ以上の不斉中心を含有していてもよく、そのため、本発明は、他に言及されない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；いずれかの立体異性体が主成分の混合物などに関する。特定の立体異性体が本明細書に示されているかまたは記載されている場合、当業者は、他に言及されない限り、他の異性体が存在することによって組成物全体の所望な有用性が失われない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在してもよいことを理解する。
【００２３】
式Ｉの化合物は、いくつかの塩基性基（例えばアミノ基）も含有し、そのために、式Ｉの化合物は、遊離塩基または種々の塩形態で存在することができる。このようなあらゆる塩形態は、本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物またはその塩は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、適用可能な場合、他に言及されない限り、本発明の化合物のあらゆるシス−トランス異性体またはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体形態および位置異性体形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００２５】
式Ｉの化合物およびその合成に使用される化合物は、同位体標識された化合物、すなわち、１つ以上の原子で天然に最も多く存在する原子とは異なる原子量を有する原子を豊富に含む化合物を含んでもよい。式Ｉの化合物に組み込まれてもよい同位体の例としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用される本発明の化合物の命名法は本明細書の実施例に示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて誘導されている。例えば、ＷがＯである式Ｉの化合物は、典型的にはビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステル誘導体として命名されている。
【００２７】
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の態様および実施形態の代表的な例を与えるためのものである。これらの代表値は、この態様および実施形態をさらに定義し、説明するためのものであり、本発明の他の実施形態を排除するものでもなければ、本発明の範囲を限定するものでもない。この観点で、特定的に示されない限り、特定の値または置換基が好ましいという表現は本発明の他の値または置換基をいかなる様式でも排除することを目的とするものではない。
【００２８】
ａ値は、０、１、２、３、４または５であり；特に、０、１または２であり、なおより特には、０または１である。ｂ値は、０、１、２、３または４であり；特に、０、１または２であり、そしてなおより特には、０または１である。１つの実施形態において、ａは０である。別の実施形態において、ｂは０である。なお別の実施形態において、ａおよびｂの両方が０である。
【００２９】
存在する場合、各Ｒ１は、それが結合しているフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位に存在し得る。各Ｒ１は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉ、および−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され、その例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ１の具体的なものは、フルオロまたはクロロである。
【００３０】
存在する場合、各Ｒ２は、それが結合しているフェニル環の３位、４位、５位または６位に存在し得る（窒素原子に結合しているフェニレン環の炭素原子を１位とする）。各Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉ、および−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから独立して選択され、例としては、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ２の具体的なものは、フルオロまたはクロロである。
【００３１】
Ｒ１およびＲ２で使用される各Ｒ１ａー１ｋおよびＲ２ａ−２ｋ基は、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１−４Ｃ）アルキルであり、例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。一実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１−３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。さらに、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２およびＲ２ａ−２ｋ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、それぞれ１個〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。
【００３２】
ＷはＯまたはＮＷａであり得る。一般的に、ＷがＯをあらわす化合物は、特にムスカリン性受容体と高い親和性を示すことがわかっている。従って、本発明の特定の実施形態では、ＷはＯをあらわす。
【００３３】
ＷがＮＷａである場合、Ｗａは水素または（１−４Ｃ）アルキルであり、例としては、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。一実施形態では、Ｗａは水素または（１−３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、Ｗａは、水素、メチルまたはエチルであり、特に水素またはメチルである。なお別の実施形態では、Ｗａは水素である。
【００３４】
ｃ値は０、１、２、３、４または５であり；特に０、１または２であり、より具体的には０または１である。一実施形態では、ｃは０である。別の実施形態では、ｃは２である。
【００３５】
一実施形態では、各Ｒ３は、ピペリジン環の３位、４位または５位にある（ピペリジン環の窒素原子を１位とする）。特定の実施形態では、Ｒ３はピペリジン環の４位にある。別の実施形態では、Ｒ３はピペリジン環の１位、すなわちピペリジン環の窒素原子上にあり、四級アミン塩を形成する。各Ｒ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキルをあらわすか、または２つのＲ３基が結合して、（１−３Ｃ）アルキレン、（２−３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。さらに、Ｒ３中の各アルキル基は、１個〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換される。一実施形態では、各Ｒ３は、独立して、（１−３Ｃ）アルキルであり、別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
【００３６】
なお別の実施形態では、２個のＲ３基が結合して（１−３Ｃ）アルキレンまたは（２−３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位の２個のＲ３基が結合して、エチレン架橋を形成することができる（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）か；またはピペリジン環の１位および４位の２個のＲ３基が結合して、エチレン架橋を形成することができる（すなわち、ピペリジン環とＲ３基とが、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）。この実施形態では、本明細書に定義されるような他のＲ３基もまた、存在してもよい。
【００３７】
さらに別の実施形態では、２個のＲ３基が結合して、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位の２個のＲ３基が結合して３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン環を形成することができる。この実施形態では、本明細書に定義されるような他のＲ３基もまた、存在してもよい。
【００３８】
Ａは、
【００３９】
【化１９】
2008533028.tif 000006
から選択される。
【００４０】
ｍ値は、０または１である。一実施形態では、ｍは０である。
【００４１】
ｒ値は、２、３または４である。一実施形態では、ｒは３である。
【００４２】
ｓ値は、０、１または２である。一実施形態では、ｓは０である。別の実施形態では、ｓは２である。
【００４３】
ｔ値は、０、１または２である。ｔについての特定の値は、１である。
【００４４】
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−４Ｃ）シクロアルキルをあらわす。（１−４Ｃ）アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（３−４Ｃ）シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４は、水素または（１−３Ｃ）アルキルをあらわし、特に水素またはメチルをあらわす。
【００４５】
Ａｒ１は、フェニレン基、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基である。ｑ値は０、１、２、３または４であり、特に０、１、２または３である。一実施形態では、ｑは０、１または２である。従って、フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、非置換であっても（ｑは０である）、１〜４個のＲ５置換基で置換されていてもよく、この置換基は、ハロ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから独立して選択される。それに加えて、Ｒ５中の各アルキル基およびアルコキシ基は、１〜５個のフルオロ置換基で必要に応じて置換されている。Ａｒ１の結合点は、任意の可能な炭素環原子またはヘテロ環原子上にある。特定の実施形態では、Ａｒ１は、メタ位またはパラ位で結合しているフェニレン基である。
【００４６】
一実施形態では、Ａｒ１はフェン−１，３−イレンまたはフェン−１，４−イレンであり、ここで、このフェニレン基は置換されていないか、または１個、２個または３個のＲ５置換基で置換されている。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態におけるＡｒ１基の特定の例としては、２−フルオロフェン−１，４−イレン、３−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、３−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、３−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２，３−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，３−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、および２，５−ジブロモフェン−１，４−イレンが挙げられる。
【００４７】
別の実施形態では、Ａｒ１は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基であり；ここで、このヘテロアリーレン基は置換されていないか、または１個または２個のＲ５置換基で置換されている。代表的なヘテロアリーレン基としては、二価の種であるピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンが挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。このようなＡｒ１基のさらに具体的な例としては、２，５−フリレン、２，４−チエニレン、２，５−チエニレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレン、３，５−ピリジレンおよび２，５−ピロリレンが挙げられる。代表的なＲ５置換基としては、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換Ａｒ１基の具体的な例としては、３−フルオロ−２，５−チエニレン、３−クロロ−２，５−チエニレン、３−メチル−２，５−チエニレン、３−メトキシ−２，５−チエニレン、および３−メトキシ−６−クロロ−２，５−ピリジレンが挙げられる。
【００４８】
１つの特定の実施形態では、Ａｒ１は、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２，４−チエニレンまたは２，５−チエニレンをあらわし；ここで、このフェニレン基またはチエニレン基は、１個または２個のＲ５置換基で必要に応じて置換されている。別の実施形態では、Ａｒ１は、１個または２個のＲ５置換基で必要に応じて置換されたフェン−１，４−イレンまたは２，４−チエニレンである。
【００４９】
ｎ値は、０、１、２または３である。特定のｎ値は、１または２である。一実施形態において、ｎは２である。
【００５０】
ｄ値は、０、１、２、３、または４である。特定のｄ値は、０、１または２である。一実施形態において、ｄは０である。
【００５１】
各Ｒ６は、独立して、フルオロまたは（１−４Ｃ）アルキルをあらわし、この例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。さらに、Ｒ６における各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。一実施形態において、各Ｒ６は、独立して、フルオロまたは（１−３Ｃ）アルキルをあらわし、別の実施形態において、各Ｒ６は、独立して、フルオロ、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルから選択される。
【００５２】
Ｒ７は、水素、−ＯＨ、−（１−４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ａＲ７ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄ、および−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄから選択される。Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ７ｃは、独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、必要に応じてヒドロキシで置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｆＲ７ｇから選択される。Ｒｄは、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｈ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、必要に応じてヒドロキシで置換されたフェニル、および（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｉＲ７ｊから選択される。この（３−６Ｃ）シクロアルキル基は、置換されていないか、または１個または２個の（１−６Ｃ）アルキルまたは−ＮＲ７ｋＲ７ｌ基で置換されており、ここでＲ７ｅ、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈ、Ｒ７ｉ、Ｒ７ｊ、Ｒ７ｋ、およびＲ７ｌの各々は、独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルである。さらに、Ｒ７ａ−ｌにおけるアルキルおよびアルコキシ基の各々は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。一実施形態において、Ｒ７ｃは、Ｒ７ｄと一緒になって、必要に応じてヒドロキシルで置換された３−７員環を形成する。
【００５３】
１つの特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＨである。一実施形態において、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＨおよび−（ＣＨ２）２ＯＨのような、−（１−４Ｃ）アルキレンＯＨである。別の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、ここで例えば、Ｒ７ｃは水素であり、Ｒｄは：−（ＣＨ２）２ＯＨおよび−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような、（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｈ；シクロプロピルおよびシクロペンチルのような、（３−６Ｃ）シクロアルキル；ヒドロキシで必要に応じて置換されたフェニル；ならびに−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のような（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｉＲ７ｊから選択される。別の特定の実施形態において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、Ｒ７ｃはＲ７ｄと一緒になって、５−６員環を形成し、この環は、必要に応じて、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、および４−ヒドロキシピペリジンのようなヒドロキシルで置換されている。
【００５４】
式Ｉにおいて注意されるように、Ｒ７は、環における任意の炭素原子に位置し得る。例えば、ｎが２である場合、Ｒ７は、オルト位にも、メタ位にも、パラ位にも位置することができる。一実施形態において、Ｒ７は、メタ位またはパラ位に位置し；そして特定の実施形態においては、Ｒ７はパラ位に位置する。
【００５５】
目的の化合物の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが０である、式Ｉの化合物である。目的の化合物の別の群において、ＷはＯをあらわす。目的の化合物の別の群は、ｍが０に等しい。目的の化合物の別の群は、Ｒ４が水素またはメチルである、式Ｉの化合物である。目的の化合物の別の群において、Ａは：
【００５６】
【化２０】
2008533028.tif 000007
であり、ここで、ｍは０であり；ｓは０または２であり；ｔは１であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；そしてＡｒ１は、ｑが０であるかまたはｑが１であり、Ｒ５がハロである（Ｒ５）ｑで置換されたフェニレン基をあらわすか、または２，５−チエニレン、２，５−ピロリレン、および２，５−フリレンから選択される（３−５Ｃ）ヘテロアリーレン基をあらわす。目的の化合物の別の群において、Ａは：
【００５７】
【化２１】
2008533028.tif 000008
であり、ここで、ｍは０であり；ｒは３であり；そして、Ｒ４は、水素またはメチルである。目的の化合物の別の群は、ｎが１または２に等しい。目的の化合物の別の群は、ｄが０である。目的の化合物の別の群において、Ｒ７は、水素または−ＯＨである。目的の化合物の別の群は、Ｒ７が−ＣＨ２ＯＨまたは−（ＣＨ２）２ＯＨのような−（１−４Ｃ）アルキレンＯＨである式Ｉの化合物である。目的の化合物の別の群において、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、ここでＲ７ｃは水素であり、そしてＲｄは、−（ＣＨ２）２ＯＨおよび−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような（１−４Ｃ）アルキレンＯＲ７ｈ、シクロプロピルおよびシクロペンチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル、必要に応じてヒドロキシで置換されたフェニル、ならびに−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のような（１−４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＮＲ７ｉＲ７ｊから選択される。目的の化合物の別の群において、Ｒ７は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｃＲ７ｄであり、ここでＲ７ｃはＲ７ｄと一緒になって、５−６員環を形成し、この環は、必要に応じて、ピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、および４−ヒドロキシピペリジンのようなヒドロキシルで置換されている。上述のものの組み合わせもまた、目的のものである。例えば、目的の化合物の１つの群は、ａ、ｂ、およびｃは０であり；ＷはＯをあらわし；ｍは０であり；Ｒ４は水素またはメチルであり；ｎは１または２であり；そしてｄは０である、式Ｉの化合物である。
【００５８】
目的の化合物の別の群は、式Ｉａのものであり：
【００５９】
【化２２】
2008533028.tif 000009
ここで、ｄ、ｎ、Ｒ６、Ｒ７、およびＡは、上で定義された通りである。
【００６０】
目的の具体的な化合物としては：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（２−メトキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−シクロプロピルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−シクロペンチルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシベンジルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ベンジルカルバモイルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（カルバモイルメチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（メチル−｛４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（メチル−｛４−［４−（ピペリジンｅ−１−カルボニル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（５−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）フラン−２−カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［３−（４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）フェニル］プロピオニルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛５−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］ペンチルカルバモイル｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ペンチルカルバモイル］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
またはこれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が挙げられる。
【００６１】
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記載する場合、以下の用語は他に言及されない限り以下に示す意味を有する。
【００６２】
用語「アルキル」は、一価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキル基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基としては、一例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
【００６３】
用語「アルキレン」は、二価の飽和炭化水素基を意味し、直鎖であっても分枝であってもよい。他に定義されない限り、このアルキレン基は典型的には１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基としては、一例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
【００６４】
用語「アルコキシ」は、式（アルキル）−Ｏ−の一価の基を意味し、アルキルは上に定義されるとおりである。代表的なアルコキシ基としては、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００６５】
用語「アルケニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素二重結合を有する一価の飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルケニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基としては、一例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を意味する。
【００６６】
用語「アルキニル」は、直鎖であっても分枝であってもよく、少なくとも１個の、典型的には１個、２個、または３個の炭素−炭素三重結合を有する一価の不飽和炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このアルキニル基は典型的には２〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、一例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニルなどが挙げられる。用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を意味する。
【００６７】
用語「アリール」は、単環（すなわちフェニル）または縮合環（すなわちナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素を意味する。他に定義されない限り、このアリール基は典型的には６〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基としては、一例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。用語「アリーレン」は、二価のアリール基を意味する。
【００６８】
用語「アザシクロアルキル」は、１個の窒素原子を有する一価のヘテロ環式環、すなわち、１個の炭素原子が窒素原子に変わったシクロアルキルを意味する。他に定義されないかぎり、このアザシクロアルキル基は典型的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なアザシクロアルキルの例は、ピロリジニルおよびピペリジニル基である。用語「アザシクロアルキレン」は、二価のアザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表例は、ピロリジニレンおよびピペリジニレン基である。
【００６９】
用語「シクロアルキル」は、一価の飽和炭素環式炭化水素基を意味する。他に定義されない限り、このシクロアルキル基は典型的には３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基としては、一例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキル基を意味する。
【００７０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、単環または２個の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の芳香族基を意味する。他に定義されないかぎり、この基は典型的には５〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロアリール基としては、一例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基を意味する。
【００７２】
用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は、単環または複数の縮合環を有し、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１〜３個のヘテロ原子）を環に含有する一価の飽和または不飽和（芳香族ではない）基を意味する。他に定義されない限り、この基は典型的には２〜９個の炭素原子を含有する。代表的なヘテロ環基としては、一例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価の種が挙げられ、結合点は任意の可能な炭素環原子または窒素環原子上にある。用語「ヘテロシクレン」は、二価のヘテロシクリルまたはヘテロ環基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用される特定の用語に特定の数の炭素原子を入れようとする場合、炭素原子の数は用語の前に括弧書きで示される。例えば、用語「（１〜４Ｃ）アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００７４】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、患者（例えば哺乳動物）に投与するのに受容可能な塩（例えば、所与の投薬法で哺乳動物への安全性が受容可能なものである塩）を意味する。この塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基と、薬学的に受容可能な無機酸または有機酸とから誘導することができる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩としては、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）塩、マンガン（ｍａｎｇａｎｏｕｓ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩としては、一級アミン、二級アミンおよび三級アミンの塩が挙げられ、アミンとしては、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導される塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホン酸塩（ｘｉｎａｆｏｉｃ）などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、マレイン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩および酒石酸塩である。
【００７５】
用語「それらの塩」は、酸の水素がカチオン（例えば金属カチオンまたは有機カチオンなど）と交換されて形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は薬学的に受容可能な塩である。しかし、いくつかの塩（例えば、中間体化合物の塩）は患者に投与することを意図していないので、薬学的に受容可能な塩である必要はない。
【００７６】
用語「溶媒和物」は、１つ以上の溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）と１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集物を意味する。この溶媒和物は、典型的には、溶質および溶媒のモル比が実質的に固定した結晶性固体である。代表的な溶媒としては、一例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。
【００７７】
用語「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」が、塩、溶媒和物および立体異性体のあらゆる組み合わせ（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図されると理解される。
【００７８】
用語「治療有効量」は、処置が必要な患者に投与したときに患者を処置するのに十分な量を意味する。例えば、ムスカリン性受容体を拮抗するための治療有効量は、所望な拮抗効果を達成する量である。同様に、肺障害を処置するための治療有効量は、所望な治療結果を達成する量であり、この量は、以下に記載されるように、疾患を予防し、改善し、抑制するかまたは緩和させる量であってもよい。
【００７９】
用語「処置する」または「処置」は、本明細書で使用される場合、患者（例えば哺乳動物、特にヒト）の疾患または医学状態（例えばＣＯＰＤ）を処置することまたは処置を意味し、以下の内容を含む：
（ａ）疾患または医学状態が発症することを予防すること、すなわち、疾患または医学状態が発症するかまたは処置前の状態であるリスクがあると考えられる患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学状態を改善させること、すなわち、疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態を除去すせるか、または退縮させること；
（ｃ）疾患または医学状態を抑制すること、すなわち、この疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の進行を遅らせるかまたは進行をとめること；または
（ｄ）疾患または医学状態を有する患者においてその疾患または医学状態の症状を緩和すること。
【００８０】
用語「単位投薬形態」は、患者に投与するのに適した物理的に別個の単位を指す。すなわち、それぞれの単位は、所望の治療効果を得るように計算された所定量の本発明の化合物を単独でまたは１つ以上のさらなる単位と組み合わせて含有する。例えば、この単位投薬形態は、カプセル、錠剤、丸薬などであってもよい。
【００８１】
用語「薬学的に受容可能な」は、生物学的またはその他の要因で望ましくない材料ではない物質を指す。例えば、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、組成物に組み込み可能で、所望ではない生物学的影響を与えたり、組成物の他の成分に悪影響を与えないで患者に投与される物質を指す。この薬学的に受容可能な物質は、典型的には、必要な毒性試験標準および製造試験標準を満たし、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると同定されている物質を含む。
【００８２】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば求核置換反応）で別の官能基または原子と交換可能な官能基または原子を意味する。一例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；およびアシルオキシ基、例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【００８３】
用語「それらの保護された誘導体」は、化合物の１つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で保護して望ましくない反応を防ぐようにした特定の化合物の誘導体を意味する。保護可能な官能基としては、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸の代表的な保護基としては、エステル（例えばｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジド；アミノ基の保護基としては、カルバメート（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）およびアミド；ヒドロキシル基の保護基としては、エーテルおよびエステル；チオール基の保護基としては、チオエーテルおよびチオエステル；カルボニル基の保護基としては、アセタールおよびケタールなどが挙げられる。この保護基は当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９および引用文献に記載されている。
【００８４】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられる。
【００８５】
用語「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基としては、限定されないが、エステル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。
【００８６】
用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基で望ましくない反応が起こるのを防ぐのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されないが、シリル基、例えば、トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など；エステル（アシル基）、例えば、（１〜６Ｃ）アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセチルなど；アリールメチル基、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル，ＤＰＭ）などが挙げられる。さらに、２個のヒドロキシル基は、例えば、ケトン（例えばアセトン）と反応させることによってアルキリデン基（例えばプロパ−２−イリデン）として保護して形成することもできる。
【００８７】
（一般的な合成手順）
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般的な方法、実施例に記載の手順を用いるか、または当業者が容易に入手可能な他の方法、試薬および出発物質を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。本発明の特定の実施形態が本明細書に示されるかまたは記載されるが、本発明のあらゆる実施形態または態様で容易に調製可能であることを当業者は認識する。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に述べられていない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は使用される特定の反応物または溶媒に依存して変わることがあるが、この条件は通常の最適化手順によって当業者は容易に決定することができる。
【００８８】
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐのに従来の保護基が必要であるか、または望ましいことがある。特定の官能基の適した保護基およびこのような官能基を保護し、脱保護するのに適した条件の選択は、当該技術分野で周知である。本明細書に記載の手順に説明されているもの以外の保護基も望ましい場合には使用してもよい。例えば、多くの保護基およびこの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９および引用文献に記載されている。
【００８９】
例として、式Ｉの化合物は、以下：
（ａ）式ＩＩ：
【００９０】
【化２３】
2008533028.tif 000010
の化合物もしくはその塩と、式ＩＩＩ：
【００９１】
【化２４】
2008533028.tif 000011
の化合物（Ｌ１は、脱離基をあらわす）とを反応させる工程：または
（ｂ）式ＩＶａ：
【００９２】
【化２５】
2008533028.tif 000012
の化合物もしくはその反応性誘導体と、式Ｖａ’もしくはＶａ’’：
【００９３】
【化２６】
2008533028.tif 000013
の化合物とをカップリングさせるか、または式ＩＶｂ：
【００９４】
【化２７】
2008533028.tif 000014
の化合物と、式Ｖｂ’もしくはＶｂ’’：
【００９５】
【化２８】
2008533028.tif 000015
の化合物もしくはそれらの反応性誘導体とをカップリングさせる工程；あるいは
（ｃ）式ＶＩ：
【００９６】
【化２９】
2008533028.tif 000016
の化合物（Ｌ５は脱離基をあらわす）と、式ＶＩＩ：
【００９７】
【化３０】
2008533028.tif 000017
の化合物とを反応させる工程；あるいは
（ｄ）式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩ：
【００９８】
【化３１】
2008533028.tif 000018
の化合物（ここで、「Ａ」は１つ少ない（すなわち、ｍの代わりにｍ−１）炭素を有する）とを、還元剤の存在下で反応させる工程；あるいは
（ｅ）式ＩＸ：
【００９９】
【化３２】
2008533028.tif 000019
の化合物（ここで、「Ａ」は１つ少ない（すなわち、ｒの代わりにｒ−１、ｔの代わりにｔ−１）炭素原子を有する）と、式ＶＩＩの化合物とを、還元剤の存在下で反応させる工程；と、
（ｆ）存在し得る任意の保護基を除去し、式Ｉの化合物を提供する工程：および必要に応じて、その薬学的に受容可能な塩を形成する工程と、
を包含するプロセスによって調製され得る。
【０１００】
一般的に、上述のプロセスにおいて出発物質のうちの１つの塩（例えば、酸付加塩）が使用される場合、その塩は、代表的には、反応プロセスの前、または反応プロセスの間に中和される。この中和反応は、代表的に、その塩と、酸付加塩の１モル等量当たり１モル等量の塩基とを接触させることによって達成される。
【０１０１】
プロセス（ａ）の式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応で、Ｌ１であらわされる脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で簡便に行われる。簡便な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度の範囲で簡便に行われる。
【０１０２】
式ＩＩの化合物は、一般的に当該分野で公知であるか、または式Ｘ：
【０１０３】
【化３３】
2008533028.tif 000020
の化合物を脱保護することによって調製され得、
ここで、Ｐ１はベンジル基のようなアミノ保護基をあらわす。ベンジル基は、水素またはギ酸アンモニウムと、パラジウムのようなＶＩＩＩ族金属触媒とを使用して、還元によって簡便に除去される。ＷがＮＷａをあらわす場合、水素添加反応は、Ｐｅａｒｌｍａｎ触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）を使用して、簡便に実施される。
【０１０４】
式Ｘの化合物は、式ＸＩ：
【０１０５】
【化３４】
2008533028.tif 000021
のイソシアネート化合物と、式ＸＩＩ：
【０１０６】
【化３５】
2008533028.tif 000022
の化合物とを反応させることによって、調製され得る。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物は、Ｌ１がヒドロキシル基をあらわす対応する化合物から出発し、例えば塩化チオニルのようなハロゲン化因子の反応によって、Ｌ１がクロロのようなハロをあらわす式ＩＩＩの化合物を得ることによって、調製され得る。Ｌ１がヒドロキシル基をあらわし、Ａが式：
【０１０８】
【化３６】
2008533028.tif 000023
を有する式ＩＩＩの化合物は、例えば、式Ｖａ’またはＶａ’’の化合物と、γ−ブチロラクトンのような適切なラクトンとを反応させることによって調製され得る。Ｌ１がヒドロキシル基をあらわし、Ａが式：
【０１０９】
【化３７】
2008533028.tif 000024
を有する式ＩＩＩの化合物は、例えば、式Ｖｂ’またはＶｂ’’の化合物と、２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オールのような、適切なアミノ置換アルコールとを反応させることによって調製され得る。
【０１１０】
プロセス（ｂ）において、式ＩＶａの化合物またはその反応性誘導体が式Ｖａ’もしくはＶａ’’の化合物と反応されるか、または式ＩＶｂの化合物が式Ｖｂ’もしくは式Ｖｂ’’またはその反応性誘導体と反応される。化合物ＩＶａ、Ｖｂ’またはＶｂ’’の「反応性誘導体」により、無水物またはカルボン酸ハロゲン化物（例えば、カルボン酸クロリド）を生成することによってカルボン酸を活性化することを意味している。または、カルボン酸を従来のカルボン酸／アミンカップリング試薬、例えば、カルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などを用いて活性化することができる。この反応は、従来のアミド結合形成条件下で簡便に行われる。このプロセスは、−１０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。
【０１１１】
式ＩＶａの化合物は、式ＩＩの化合物と、式ＸＩＩＩａ：
【０１１２】
【化３８】
2008533028.tif 000025
の化合物とを反応させることによって調製され得、
ここで、Ｌ２は、例えばクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ基、メシレートまたはトシレートのようなスルホン酸エステル基を含む脱離基をあらわし；Ｐ２は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基のようなカルボキシル保護基をあらわす。必要な場合は、カルボキシル保護基Ｐ２は、例えば、水酸化リチウムを使用することによるような慣習的な条件下での加水分解によって、その後除去される。あるいは、ｍが０である場合は、式ＩＶａの化合物は、ＩＩとＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＰ２とを反応させ、次いで必要な場合はカルボキシル保護基Ｐ２を除去することによって調製され得る。
【０１１３】
式ＩＶｂの化合物は、式ＩＩの化合物と、式ＸＩＩＩｂ：
【０１１４】
【化３９】
2008533028.tif 000026
の化合物（Ｐ３は、水素、またはベンジルのようなアミノ保護基）とを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で反応させ、次いで必要な場合には例えばパラジウムの存在下での水素添加によってアミノ保護基Ｐ３を除去することによって調製され得る。
【０１１５】
式Ｖａ’の化合物は、式ＶＩＩの化合物と、式ＸＩＶａ：
【０１１６】
【化４０】
2008533028.tif 000027
の化合物（Ｐ４は水素、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルのようなアミノ保護基をあらわし、Ｌ３は、例えばクロロ、ブロモもしくはヨードのようなハロ基、またはメシレートもしくはトシレートのようなスルホン酸エステル基を含む脱離基をあらわす）とを反応させ、その後、必要な場合には、アミノ保護基Ｐ４を除去することによって、調製され得る。化合物Ｖａ’’は、類似の様式で製造され得る。あるいは、そのような化合物は、プロセス（ｄ）または（ｅ）で記載されたもののような慣習的反応条件下において、式ＶＩＩの化合物を使用する、式ＸＶａ：
【０１１７】
【化４１】
2008533028.tif 000028
の還元的アミノ化によって調製され得る。
【０１１８】
式Ｖｂ’の化合物は、式ＶＩＩの化合物と、式ＸＩＶｂ：
【０１１９】
【化４２】
2008533028.tif 000029
の化合物（Ｐ５は水素、またはメチルもしくはエチルのようなカルボキシル保護基をあらわし、Ｌ４は脱離基をあらわす）とを反応させ、その後、必要な場合にはカルボニル保護基Ｐ５を除去することによって調製され得る。化合物Ｖｂ’’は、類似の様式で製造され得る。あるいは、そのような化合物は、式ＸＶｂ：
【０１２０】
【化４３】
2008533028.tif 000030
の化合物と、式ＶＩＩの化合物との、プロセス（ｄ）および（ｅ）について記載されたもののような慣習的な反応条件下での還元的アミノ化によって調製され得る。
【０１２１】
プロセス（ｃ）を参照して、Ｌ５であらわされる脱離基は、例えば、ハロ基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えばメシレートまたはトシレート）であり得る。この反応は、塩基（例えば、三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン）存在下で簡便に行われる。簡便な溶媒としては、ニトリル、例えば、アセトニトリルが挙げられる。この反応は、０〜１００℃の温度範囲で簡便に行われる。式ＶＩの化合物は、式ＩＶａの化合物と、式ＸＶＩａ’またはＸＶＩａ’’：
【０１２２】
【化４４】
2008533028.tif 000031
の化合物とを反応させることによって調製され得る。式ＶＩの化合物はまた、式ＩＶｂの化合物と、式ＸＶＩｂ’もしくはＸＶＩｂ’’：
【０１２３】
【化４５】
2008533028.tif 000032
またはそれらの反応性誘導体（例えば、酸塩化物または無水物）とを反応させることによって調製され得る。これらの反応は、例えば、本明細書中に記載されるプロセス（ｂ）の方法に従って、簡便に実施される。式ＶＩＩの化合物は、一般的に公知であるか、または周知の合成法を使用して容易に利用可能な出発物質から調製され得る。
【０１２４】
プロセス（ｄ）において、還元剤は、パラジウムのようなＶＩＩＩ族金属触媒の存在下での水素、または水素化ホウ素（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む）のような金属水素化還元剤であり得る。簡便な溶媒としては、メタノールのようなアルコールが挙げられる。この反応は、０℃〜１００℃の範囲の温度において簡便に実施される。
【０１２５】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩに対応する化合物（Ｌ１はヒドロキシル基をあらわす）を酸化することによって調製され得る。そのような酸化反応は、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンの存在下で、例えばジメチルスルホキシド中の二酸化硫黄ピリジン錯体を使用して、実施され得る。
【０１２６】
プロセス（ｅ）において、上記還元剤は、例えば、チタンテトライソプロポキシドのようなチタンテトラアルコキシドと必要に応じて組み合わせて使用される、パラジウムのようなＶＩＩＩ族金属触媒の存在下での水素、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素ナトリウムを含む水素化金属還元剤であり得る。慣習的な溶媒としては、メタノールのようなアルコール、およびジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素が挙げられる。この反応は、この反応は、慣習的に、０℃〜１００℃の範囲の温度において実施される。式ＩＸの化合物は、ＩＶａの化合物と、式ＸＶＩＩａ’またはＸＶＩＩａ’’：
【０１２７】
【化４６】
2008533028.tif 000033
の化合物とを、あるいは式ＩＶｂの化合物と、式ＸＶＩＩｂ’またはＸＶＩＩｂ’’：
【０１２８】
【化４７】
2008533028.tif 000034
の化合物とを、カルボン酸／アミノカップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）など）の存在下で反応させることによって、調製され得る。
【０１２９】
当業者には明らかなように、（ａ）〜（ｅ）の工程のいずれかによって調製された式Ｉの化合物をさらに誘導体化して、当該技術分野で周知の方法および試薬を用いて式Ｉの他の化合物を形成してもよい。一例として、式Ｉの化合物を臭素と反応させて、対応する式Ｉの化合物（Ｒ２は例えばブロモ基をあらわす）を得てもよい。さらに、Ｒ４が水素原子をあらわす式Ｉの化合物をアルキル化して、Ｒ４が（１−４Ｃ）アルキル基をあらわす対応する式Ｉの化合物を得てもよい。
【０１３０】
本発明の代表的な化合物またはその中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下に記載の実施例に記載する。
【０１３１】
（薬学的組成物および処方物）
本発明のビフェニル化合物は、典型的には、薬学的組成物または処方物の形態で患者に投与される。この薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路で患者に投与されてもよい。投与経路としては、限定されないが、吸入、経口、経鼻、局所（経皮を含む）および非経口の投与形態が挙げられる。
【０１３２】
特定の投与形態に適した本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が、本明細書で議論される薬学的組成物で使用可能であることが理解される。
【０１３３】
従って、本発明の一実施形態は、薬学的に受容可能なキャリアまたは腑形剤と治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、望ましい場合には他の治療薬剤および／または処方化剤を含有してもよい。
【０１３４】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を活性薬剤として含有する。典型的には、この薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性薬剤を含有し、例えば、約０．０１〜約３０重量％、例えば、約０．０１〜約１０重量％の活性薬剤を含有する。
【０１３５】
任意の従来のキャリアまたは腑形剤を本発明の薬学的組成物に使用してもよい。特定のキャリアまたは腑形剤の選択、またはキャリアまたは腑形剤の組み合わせの選択は、特定の患者を処理するために使用される投与形態または医学状態または疾患状態の種類に依存する。この観点で、特定の投与形態のための適切な薬学的組成物の調製は、薬学的分野の技術常識の範囲内にある。さらに、この組成物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ（Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ  １４５０８，Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ  ６３１７８）から市販されている。さらに説明すると、従来の処方化技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ  （２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ  （１９９９）に記載されている。
【０１３６】
薬学的に受容可能なキャリアとして役立つ物質の代表例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；腑形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；グリコール、例えば、プロピレングリコール；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；圧縮噴射ガス、例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン；および薬学的組成物に使用される他の毒性のない適合性基質。
【０１３７】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアおよび１つ以上の任意成分とを十分に混合またはブレンドすることによって調製される。必要な場合または望ましい場合には、得られた均一にブレンドされた混合物を従来の手順および装置を用いて、錠剤、カプセル、丸薬に成形するか、または小型缶、カートリッジ、ディスペンサーなどに入れることができる。
【０１３８】
一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与に適している。吸入による投与に適した薬学的組成物は、典型的にはエアロゾルまたは粉末の形態である。この組成物は、一般的に、周知の送達デバイス、例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または同様の送達デバイスを用いて投与される。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、噴霧吸入器を用いて吸入によって投与される。この噴霧デバイスは、典型的には、高速の空気流を作り出し、活性薬剤を含む薬学的組成物を霧として噴霧し、患者の呼吸器に届ける。従って、噴霧吸入機器で用いるために処方化される場合、活性薬剤は、典型的には、適切なキャリアに溶解して溶液にする。または、活性薬剤を微粉化し、適切なキャリアを混合して呼吸可能な大きさの微粉末の懸濁物にする。この微粉化とは、約９０％以上の粒子直径が約１０μｍ未満の状態であると定義される。適切な噴霧デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）から市販されている。他の噴霧デバイスとしては、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、Ｌｌｏｙｄらに対する米国特許第６，１２３，０６８号およびＷＯ  ９７／１２６８７（Ｅｉｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の物があげられる。これらの文献は、その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１４０】
噴霧吸入器に使用するための代表的な薬学的組成物は等張性水溶液を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ含む。
【０１４１】
本発明の別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物はＤＰＩを用いた吸入によって投与される。このＤＰＩは、典型的には、活性薬剤を流動性のよい粉末として投与し、吸気中に患者が作った空気流で分散する。流動性のよい粉末を作るために、活性薬剤は、典型的には、適切な腑形剤（例えばラクトースまたはデンプン）とともに処方化される。微粉化は、肺送達に適した結晶サイズまで小さくする一般的な方法である。粒子サイズを小さくする他の方法を使用してもよく、例えば、所望な粒子サイズが得られるような微細粉砕、裁断、破砕、粉砕、磨り潰し、篩い分け、磨砕、粉状化などが挙げられる。
【０１４２】
ＤＰＩに使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍ〜約１００μｍの粒子サイズを有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を微粉化した粒子とを含む。この乾燥粉末処方物は、例えば、ラクトースと活性薬剤とを混合し、これらの成分を乾燥ブレンドすることによって作製することができる。または、望ましい場合、活性薬剤を腑形剤なしで処方化することができる。この薬学的組成物は、典型的には乾燥粉末ディスペンサーに入れられるか、または乾燥粉末送達デバイスとともに使用するための吸入カートリッジまたはカプセルに入れられる。
【０１４３】
ＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣ；例えば、米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第６，３７８，５１９を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ（例えば、米国特許第４，５２４，７６９を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；例えば、米国特許第４，３５３，３６５を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例は、米国特許第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および同第５，７１５，８１０号、ならびにこれらの引用文献である。上述の特許の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０１４４】
本発明のさらに別の特定の実施形態では、活性薬剤を含む薬学的組成物は、ＭＤＩを用いた吸入によって投与され、圧縮噴霧ガスを用いて所定量の活性薬剤またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が放出される。従って、ＭＤＩを用いて投与される薬学的組成物は典型的には、液化噴射剤中に活性薬剤の溶液または懸濁物を含む。使用可能な任意の適切な液化噴射剤としては、クロロフルオロカーボン、例えば、ＣＣｌ３Ｆ、およびハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に影響を与える懸念があるため、ＨＦＡを含有する処方物が一般的には好ましい。ＨＦＡ処方物のさらなる任意成分としては、共溶媒（例えばエタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、米国特許第５，２２５，１８３号（Ｐｕｒｅｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．）、ＥＰ  ０７１７９８７  Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、およびＷＯ  ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｍｉｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照（これらの開示内容全体は本明細書に参考として援用される）。
【０１４５】
定量吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を約０．０１〜約５重量％と；エタノールを約０〜約２０重量％と；界面活性剤を約０〜約５重量％とを含み、残りの成分はＨＦＡ噴射剤である。
【０１４６】
そのような組成物は、典型的には、凍結または加圧したハイドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含有する適切な容器に加えることによって調製される。懸濁物を調製するために、活性薬剤を微粉化し、噴射剤と混合する。この処方物を定量吸入デバイスの一部分を構成するエアロゾル缶に入れる。ＨＦＡ噴射剤とともに用いるために特別に開発された定量吸入デバイスの例としては、米国特許第６，００６，７４５号（Ｍａｒｅｃｋｉ）および同第６，１４３，２７７号（Ａｓｈｕｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ）に記載されるものが挙げられる。または、懸濁処方物は、活性薬剤の微粉化粒子に界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥させることによって調製することができる。例えば、ＷＯ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）。上記特許および刊行物の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０１４７】
吸気可能な粒子を調製するプロセス、吸入投与に適した処方物およびデバイスのさらなる例は、米国特許第６，２６８，５３３号（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．）、同第５，９８３，９５６号（Ｔｒｏｆａｓｔ）；同第５，８７４，０６３号（Ｂｒｉｇｇｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）；および同第６，２２１，３９８号（Ｊａｋｕｐｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．）；およびＷＯ９９／５５３１９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）およびＷＯ００／３０６１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＢ）を参照のこと（これらの開示内容全体は参考として本明細書に組み込まれる）。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、トローチ剤、カシェ剤、糖衣錠、粉末、顆粒；または水性液体または非水液体の溶液または懸濁物；または水中油または油中水の液体エマルション；またはエリキシルまたはシロップなどの形態であってもよく、それぞれの形態は、所定量の本発明の化合物を活性成分として含有する。薬学的組成物は、単位投薬形態で包装されてもよい。
【０１４９】
固体投薬形態（すなわち、カプセル、錠剤、丸薬など）で経口投与を目的とする場合、本発明の薬学的組成物は、典型的には、本発明の化合物を活性成分として含み、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）をさらに含む。場合により、または、固体投薬形態は、以下のものを含んでもよい：フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／、または炭酸ナトリウム；溶液緩染剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばカオリンおよび／またはベントナイトクレイ；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはその混合物；着色剤；および緩衝剤。
【０１５０】
放出剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、防腐剤および酸化防止剤も本発明の薬学的組成物中に存在してもよい。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。錠剤、カプセル、丸薬などのコーティング剤としては、腸溶性コーティングとして使用されるもの、例えば、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
【０１５１】
所望される場合、本発明の薬学的組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフィアを種々の比率で用いて、活性成分を遅延放出または制御放出するように処方化されてもよい。
【０１５２】
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を場合により含有してもよく、活性成分を、胃腸管の特定部分にのみまたは胃腸管の特定部分に優先的に、場合により遅延様式で放出するように処方化されてもよい。使用可能な埋包組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合、１つ以上の上述の腑形剤を含むマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１５３】
経口投与に適した液体投薬形態としては、一例として、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。この液体投薬形態は、典型的には、活性成分と不活性希釈剤（例えば水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含む。懸濁物は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド（ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含有してもよい。
【０１５４】
本発明の化合物は、既知の経皮送達系および腑形剤を用いて経皮投与することができる。例えば、本発明の化合物は、透過促進剤、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合することができ、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。望ましい場合には、さらなる腑形剤（ゲル化剤、乳化剤およびバッファーを含む）をこの経皮組成物に使用してもよい。
【０１５５】
本発明の化合物は、他の治療薬剤とともに投与することもできる。この組み合わせ治療は、本発明の化合物を１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて、一緒に処方化する（例えば１個の処方物中に一緒に包装）か、または別個に処方化する（例えば別個の単位投薬形態として包装）かのいずれかで使用することを含む。同じ処方物または別個の単位投薬形態に複数の薬剤を処方化する方法は、当該技術分野で周知である。
【０１５６】
さらなる治療薬剤は、他の気管支拡張剤（例えば、ＰＤＥ３阻害剤、アデノシン２ｂ調整剤およびβ２アドレナリン作用性受容体アゴニスト）；抗炎症剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬剤、例えばコルチコステロイド；非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤ）およびＰＤＥ４阻害剤）；他のムスカリン性受容体アンタゴニスト（すなわち抗コリン作用性薬剤）；抗炎症剤（例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス剤）；抗ヒスタミン剤；プロテアーゼ阻害剤；および求心性ブロッカー（ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｂｌｏｃｋｅｒ）（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニン調整剤）から選択することができる。
【０１５７】
本発明の１つの特定の実施形態は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリアと治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と；および（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアと、ステロイド系抗炎症薬剤（例えばコルチコステロイド）；β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４阻害剤；またはそれらの組み合わせから選択される治療有効量の薬剤とを含む組成物に関し、ここで、式Ｉの化合物および上記薬剤はともに処方化されるか、または別個に処方化される。別の実施形態では、（ｂ）は薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストおよびステロイド系抗炎症薬剤である。第２の薬剤は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用することができ、適切な場合、光学的に純粋な立体異性体として使用することができる。
【０１５８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなどまたはその薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用可能な他のβ２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしては、限定されないが、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル］アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびＷＯ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよびＷＯ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよびＷＯ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムア���ド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび米国特許第６，５７６，７９３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の関連化合物；Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび米国特許第６，６５３，３２３号（Ｍｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の関連化合物；およびこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。特定の実施形態では、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。使用される場合、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、治療有効量で薬学的組成物中に存在する。典型的には、β２−アドレナリン作用性受容体アゴニストは、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。上記特許および刊行物の開示内容全体は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０１５９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なステロイド系抗炎症薬剤としては、限定されないが、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フランカルボン酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。使用される場合、ステロイド系抗炎症薬剤は治療有効量でこの組成物中に存在する。典型的には、ステロイド系抗炎症薬剤は、投薬１回あたり約０．０５μｇ〜約５００μｇが提供されるのに十分な量で存在する。
【０１６０】
例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとしてサルメテロールおよびステロイド系抗炎症薬剤としてプロピオン酸フルチカゾンとがともに投与される組み合わせである。別の例示的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と、β２アドレナリン作用性受容体アゴニストとして塩Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよびステロイド系抗炎症薬剤として６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸  Ｓ−フルオロメチルエステルとがともに投与される組み合わせである。上述のように、これらの薬剤は、一緒に処方化されても別個に処方化されてもよい。
【０１６１】
他の適切な組み合わせとしては、例えば、他の抗炎症薬剤、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤の混合物）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロイカスト（ｍｏｎｔｅｌｅｕｋａｓｔ））；ロイコトリエンの合成阻害剤；ｉＮＯＳ阻害剤；プロテアーゼ阻害剤、例えば、トリプターゼ阻害剤およびエラスターゼ阻害剤；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療およびαＩＬ−１３治療、またはこれらの組み合わせ）；またはサイトカインの合成阻害剤が挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）阻害剤またはＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤混合物としては、限定されないが、シス４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。他の代表的なＰＤＥ４阻害剤またはＰＤＥ４／ＰＤＥ３阻害剤混合物としては、ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）に記載のベンゾジオキソール化合物；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）に記載のフタラジノン（ｐｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）化合物；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ，現在はＡｌｔａｎａ）；アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ）が挙げられる。
【０１６３】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン作用性薬剤）としては、限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、アトロピンオキシド、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ１１６およびメトクタラミン（ｍｅｔｈｏｃｔｒａｍｉｎｅ）など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１６４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−受容体アンタゴニスト）としては、限定されないが、エタノールアミン、例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリナート；エチレンジアミン、例えば、マレイン酸ピリラミン、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン；アルキルアミン、例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン；ピペラジン、例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン；ピペリジン、例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；またはこれらの化合物について塩、代替物、それらの薬学的に受容可能な塩に列挙されるものが挙げられる。
【０１６５】
他に言及されない限り、本発明の化合物と組み合わせて投与される他の治療薬剤について例示的な適切な投薬量は、約０．０５μｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１６６】
以下の処方例は、代表的な本発明の薬学的処方物および例示的な調製方法を説明する。１つ以上の第２の薬剤は、本発明の化合物（第１の活性薬剤）とともに場合により処方化することができる。または、第２の薬剤は、同時または順次のいずれかで、第１の活性薬剤と別個に、およびともに投与することができる。例えば、一実施形態では、１個の乾燥粉末処方物が本発明の化合物と１つ以上の第２の薬剤を両方含むように製造することができる。別の実施形態では、本発明の化合物を含有する処方物が製造され、第２の薬剤を含有する別個の処方物が製造される。この乾燥粉末処方物を別個のブリスターパックに入れ、１個のＤＰＩデバイスで投与することができる。
【０１６７】
（吸入による投与のための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の化合物０．２ｍｇを微粉化し、ラクトース２５ｍｇとブレンドする。このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。このカートリッジの内容物を粉末吸入器を用いて投与する。
【０１６８】
（乾燥粉末吸入器による投与のための例示的な乾燥粉末処方物）
本発明の微粉化した化合物（活性薬剤）  対  ラクトースの比率を１：２００にしたバルク処方物を有する乾燥粉末を調製する。この粉末を乾燥粉末吸入デバイスに入れる。この乾燥粉末吸入デバイスは、投薬１回あたり活性薬剤を約１０μｇ〜約１００μｇ送達することができる。
【０１６９】
（定量吸入器による投与のための例示的な処方物）
微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子１０ｇを脱イオン水２００ｍＬにレシチン０．２ｇを溶解した溶液に分散させることによって、本発明の化合物（活性薬剤）５ｗｔ％およびレシチン０．１ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
【０１７０】
または、微粉化して平均粒子サイズが１０μｍ未満の活性薬剤の粒子５ｇを脱イオン水１００ｍＬにトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇを溶解したコロイド溶液に分散させることによって、活性薬剤５ｗｔ％、レシチン０．５ｗｔ％およびトレハロース０．５ｗｔ％を含有する懸濁物を調製する。この懸濁物をスプレー乾燥し、得られた物質を微粉化して直径が１．５μｍ未満の粒子にする。この粒子を１，１，１，２−テトラフルオロエタンで加圧したカートリッジに入れる。
【０１７１】
（噴霧器による投与のための例示的な水性エアロゾル処方物）
本発明の化合物（活性薬剤）０．５ｍｇをクエン酸で酸性にした０．９％塩化ナトリウム溶液１ｍＬに溶解して、薬学的組成物を調製する。この混合物を攪拌し、活性薬剤が溶解するまで超音波にかける。ＮａＯＨをゆっくりと添加して溶液のｐＨを３〜８（代表的には約５）に調整する。
【０１７２】
（経口投与のための例示的な硬質ゼラチンカプセル）
以下の成分を十分にブレンドし、硬質ゼラチンカプセルに入れる。本発明の化合物２５０ｍｇ、ラクトース（スプレー乾燥品）２００ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ、カプセルあたり組成物全体で４６０ｍｇ。
【０１７３】
（経口投与のための例示的な懸濁処方物）
以下の成分を混合して、懸濁物１０ｍＬあたり活性成分１００ｍｇを含有する懸濁物を作製する。
【０１７４】
【化４８】
2008533028.tif 000035
（例示的な注射用処方物）
以下の成分をブレンドし、０．５Ｎ  ＨＣｌまたは０．５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを４±０．５に調整する。
【０１７５】
【化４９】
2008533028.tif 000036
（有用性）
本発明のビフェニル化合物はムスカリン性受容体アンタゴニストとして有用であると考えられ、そのために、この化合物は、ムスカリン性受容体によって媒介される医学状態、すなわち、ムスカリン性受容体アンタゴニストで処置することによって改善される医学状態を処置するのに有用であると考えられる。この医学状態としては、一例として、可逆性軌道閉塞と関連する障害または疾患を含む肺障害または疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性および喘息様気管支炎および肺気腫）、ぜんそく、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリン性受容体アンタゴニストで処置可能な他の医学状態は、尿生殖路障害、例えば、過活動膀胱または排尿筋過活動（ｄｅｔｒｕｓｏｒ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）およびその症状；胃腸管障害、例えば、過敏性腸症候群、憩室疾患、アカラシア、胃腸運動亢進障害および下痢；不整脈、例えば、洞性徐脈；パーキンソン病；認識障害、例えばアルツハイマー病；月経困難症などが挙げられる。
【０１７６】
一実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトおよびコンパニオンアニマル（例えばイヌ、ネコなど）を含む）の平滑筋障害を処置するのに有用である。この平滑筋障害としては、一例として、過活動膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物が平滑筋障害またはムスカリン性受容体によって媒介される他の状態を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、１日に１回または１日に複数回、典型的には、経口、直腸内、非経口または吸入によって投与される。投薬１回あたり投与される活性薬剤の量または１日の投薬合計量は、典型的には、患者の担当医によって決定され、患者の状態の性質および重篤度、処置される状態、患者の年齢および全体的な健康度、患者の活性薬剤に対する耐性、投与経路などのような因子に依存する。
【０１７８】
典型的には、平滑筋障害またはムスカリン性受容体によって媒介される他の障害を処置するのに適した投薬量は、活性薬剤として約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば、約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。平均７０ｋｇのヒトでは、適した投薬量は、活性薬剤として１日あたり約１０μｇ〜５００ｍｇである。
【０１７９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトを含む）の肺障害または呼吸器障害（例えばＣＯＰＤまたはぜんそく）を処置するのに有用である。本発明の化合物がこの障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に複数回、１日に１回、または１週間に１回、吸入によって投与される。一般的には、肺障害を処置するための投薬量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日である。本明細書で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および肺気腫を含む（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４３：２６９−７８  （２０００）を参照）。
【０１８０】
本発明の化合物が肺障害を処置するのに使用される場合、本発明の化合物は、場合により他の治療薬剤、例えば、β２アドレナリン作用性受容体アゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬剤、またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０１８１】
吸入によって投与される場合、本発明の化合物は、典型的には、気管支を拡張させる効果を有する。従って、本発明の一実施形態は、気管支を拡張させる量の本発明の化合物を患者に投与する工程を含む、患者の気管支を拡張させる方法に関する。一般的に、気管支を拡張させるための治療有効量は、約１０μｇ／日〜２００μｇ／日である。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、過活動膀胱を処置するために使用される。過活動膀胱を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、好ましくは１日に１回、経口投与される。一実施形態では、過活動膀胱を処置するための投薬量は、約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日である。
【０１８３】
なお別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するために使用される。過敏性腸症候群を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、典型的には１日に１回または１日に複数回、経口投与または直腸内投与される。一実施形態では、過敏性腸症候群を処置するための投薬量は、約１．０〜約５００ｍｇ／日である。
【０１８４】
本発明の化合物はムスカリン性受容体アンタゴニストであるため、この化合物は、ムスカリン性受容体を有する生体系またはサンプルを観察または試験するための研究ツールとしても有用である。この生体系またはサンプルは、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリン性受容体を含んでもよい。ムスカリン性受容体を有する任意の適した生体系またはサンプルがこの試験に使用されてもよく、試験はインビトロまたはインビボのいずれで行われてもよい。この試験に適した代表的な生体系またはサンプルとしては、限定されないが、細胞、細胞抽出物、血漿膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられる。
【０１８５】
この実施形態では、ムスカリン性受容体を含む生体系またはサンプルとムスカリン性受容体を拮抗する量の本発明の化合物とを接触させる。ムスカリン性受容体を拮抗する効果は、従来の手順および装置（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能アッセイ）を用いて決定される。この機能アッセイとしては、リガンドによって媒介される細胞内環状アデノシンモノフォスフェート（ｃＡＭＰ）の変化、リガンドによって媒介されるアデニリルシクラーゼ酵素（ｃＡＭＰを合成する）の活性変化、受容体により触媒されるグアノシン５’−ジホスフェート（ＧＤＰ）への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの交換を経るグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）トリホスフェート（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への組み込みのリガンドによって媒介される変化、リガンドによって媒介される細胞内遊離カルシウムイオンの変化（例えば、蛍光イメージングプレートリーダーまたはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定）が挙げられる。本発明の化合物は、上に列挙した機能アッセイのいずれか、または同様の性質を有するアッセイでムスカリン性受容体の活性を拮抗するかまたは減少させる。ムスカリン性受容体を拮抗する量の本発明の化合物は、典型的には、約０．１〜１００ｎＭである。
【０１８６】
さらに、本発明の化合物は、ムスカリン性受容体アンタゴニスト活性を有する新規化合物を開発するための研究ツールとして使用することができる。この実施形態では、試験化合物または試験化合物群のムスカリン性受容体結合データ（例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイで決定される）を本発明の化合物のムスカリン性受容体結合データと比較して、この試験化合物が本発明の化合物とほぼ同等または優れたムスカリン性受容体結合性を有するか否かを同定する。本発明のこの態様は、比較データの作成（適切なアッセイを用いて）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を別個の実施形態として含む。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、生態系および哺乳動物（詳細には、例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）のムスカリン性受容体を拮抗するために使用される。この実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物が哺乳動物に投与される。ムスカリン性受容体を拮抗する効果を従来の手順および装置（例は上述）を用いて決定する。
【０１８８】
特に、本発明の化合物は、Ｍ３ムスカリン性受容体活性の強力な阻害剤であることがわかった。従って、特定の実施形態では、本発明は、例えば、インビトロ放射性リガンド交換アッセイによって決定される場合、Ｍ３受容体サブタイプに対して１０ｎＭ以下の阻害解離定数（Ｋｉ）を有する式Ｉの化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ３受容体サブタイプに対して５ｎＭ以下の値のＫｉを有する。
【０１８９】
さらに、本発明の化合物は、所望な作用持続時間を有すると予想される。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間以上の作用持続時間を有する式Ｉの化合物に関する。さらに、本発明の化合物は、他の既知のムスカリン性受容体アンタゴニスト（例えばチオトロピウム）が吸入で投与される場合と比較して、有効量投与で副作用（例えば、口の乾き）が少ないと予想される。
【０１９０】
これらおよび他の性質、および本化合物の有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを用いて示すことができる。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例の章にさらに詳細に記載される。
【実施例】
【０１９１】
以下の調製例および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。以下の省略形は、他に言及されたり、本明細書中で任意の他の省略形が使用されたり、標準的な意味で定義されたりしない限り、以下に示す意味を有する。
【０１９２】
ＡＣ  アデニリルシクラーゼ
ＡＣｈ  アセチルコリン
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ  ３’−５’環状アデノシンモノホスフェート
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５  クローン化チンパンジーＭ５受容体
ＤＣＭ  ジクロロメタン（すなわち塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄＰＢＳ  Ｄｕｌｂｅｃｃｏホスフェート緩衝化食塩水
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＢＳ  ウシ胎仔血清
ＦＬＩＰＲ  蛍光イメージングプレートリーダー
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ  Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＭ１  クローン化ヒトＭ１受容体
ｈＭ２  クローン化ヒトＭ２受容体
ｈＭ３  クローン化ヒトＭ３受容体
ｈＭ４  クローン化ヒトＭ４受容体
ｈＭ５  クローン化ヒトＭ５受容体
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＭＣｈ  メチルコリン
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
他に示されない限り、全物質（例えば試薬、出発物質および溶媒）は、商業的な供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａなど）から購入し、精製することなく使用した。
【０１９３】
他に言及されない限り、ＨＰＬＣ分析は、３．５ミクロンの粒子サイズを有するＺｏｒｂａｘ  Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ  ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ  １１００装置を用いて行った。２１４ｎｍのＵＶ吸収を用いて検出した。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液はＡＣＮ（２％）、水（９８％）およびＴＦＡ（０．１％）であり、Ｂ液はＡＣＮ（９０％）、水（１０％）およびＴＦＡ（０．１％）である。ＨＰＬＣ  １０−７０データは、０．５ｍＬ／分の流速で、Ｂ液を６分間で１０〜７０％まで変動させて得た（残りの％はＡ液である）。同様に、ＨＰＬＣ  ５−３５データおよびＨＰＬＣ  １０−９０データは、Ｂ液を５分間で５〜３５％まで変動させるか、またはＢ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
【０１９４】
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）  Ｍｏｄｅｌ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ装置を用いて得た。ＬＣＭＳ  １０−９０データは、移動相Ｂ液を５分間で１０〜９０％まで変動させて得た。
【０１９５】
小スケールの精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ−１５０ＥＸ  Ｐｒｅｐ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを用いて行った。使用した移動相は以下のとおりである（体積％）：Ａ液は水および０．０５％ＴＦＡであり、Ｂ液はＡＣＮおよび０．０５％ＴＦＡである。アレイ（典型的には回収サンプルサイズが約３〜５０ｍｇ）の場合、以下の条件を用いた：流速２０ｍＬ／分；勾配１５分および５ミクロン粒子の２０ｍｍ×５０ｍｍ  Ｐｒｉｓｍ  ＲＰカラム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，  Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，  ＰＡ）。大スケールの精製（典型的には粗サンプルが１００ｍｇを超えるもの）については、以下の条件を用いた：流速６０ｍＬ／分；勾配３０分および１０ミクロン粒子の４１．４ｍｍ×２５０ｍｍ  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ  ＢＤＳカラム（Ｖａｒｉａｎ，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
【０１９６】
（調製例１  ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）をあわせて７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１Ｌ）を添加し、６Ｍ  ＨＣｌ（１９１ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、ギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを溶液に通して激しく２０分間バブリングさせた。次いで、活性炭担持型パラジウム（２０ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％）を添加し、反応混合物を４０℃で１２時間加熱し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を粗残渣に添加した。混合物のｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して標題の中間体１５５ｇを得た（収率１００％）。ＨＰＬＣ（１０−７０）  Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての計算値２９７．１５；実測値２９７．３。
【０１９７】
（調製例２  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド）
３口２ＬフラスコにＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（３０．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４１ｍＬ、０．７２８ｍｏｌ）を加えた。氷浴を用いてこの混合物を約−１０℃まで冷却し、三酸化硫黄ピリジン錯体（８７ｇ、０．５４６ｍｏｌ）を５分間隔で４回にわけて添加した。反応物を−１０℃で２時間攪拌した。水（０．５Ｌ）を添加して反応をクエンチした後、氷浴をはずした。水層を分離し、有機層を水（０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、標題化合物を得て、これを精製せずに使用した。
【０１９８】
（調製例３  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
２ＬフラスコにＤＣＭ中のＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド（０．５Ｌ；調製例２で調製）を入れ、これにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（３０ｇ、０．１０１ｍｏｌ；調製例１で調製）を添加し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４５ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、激しく攪拌しながら１Ｎ塩酸（０．５Ｌ）を加えて反応をクエンチした。３層になっているのが観察され、水層を除去した。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５Ｌ）で洗浄した後、均一な有機層が得られた。この有機層を飽和溶液ＮａＣｌ（０．５Ｌ）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を最少量のイソプロパノールに溶解し、この溶液０℃まで冷却することによって固体を得ることによって精製し、この固体を集め、冷イソプロパノールで洗浄して、標題化合物４２．６ｇを得た（収率９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての計算値４４４．３；実測値４４４．６。Ｒｆ＝３．５１分（１０−７０ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０１９９】
（調製例３Ａ  ビフェニル−イルカルボン酸  １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミンのメシル化によって標題化合物を調製し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステルを用いてアルキル化反応させた。
【０２００】
５００ｍＬフラスコ（反応フラスコ）にＮ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（２４．５ｍＬ）、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（８０ｍＬ；３０ｗｔ％）およびテトラブチルアンモニウムクロリドを入れた。低速で混合しつつ反応させ、混合物を−１０℃まで冷却し（冷却浴）、滴下漏斗にＤＣＭ（３０ｍＬ）および塩化メシル（１５．８５ｍＬ）を入れ、３０分間一定速度で滴下した。滴下により発熱し、温度を−１０℃で平衡にたもちつつ攪拌を１５分間続けた。反応物を少なくとも１０分間放置して、過剰な塩化メシルを完全に加水分解させた。
【０２０１】
２５０ｍＬフラスコにビフェニル−２−イルカルバミン酸ピペリジン−４−イルエステル（２６ｇ、調製例１に記載されるように調製）およびＤＣＭ（１２５ｍＬ）を入れ、室温で１５分間攪拌し、混合物を１０℃まで短時間で冷却してスラリーを得た。次いで、スラリーを滴下漏斗で反応フラスコに入れた。冷却浴をはずし、反応混合物を５℃まで加温した。混合物を分液漏斗に移し、層を安定させ、水層を除去した。有機層を反応フラスコに移し、攪拌を再開し、混合物を室温にして、全３．５時間、反応をＨＰＬＣでモニタリングした。
【０２０２】
反応フラスコにＮａＯＨ（１Ｍ溶液；１００ｍＬ）に入れ、攪拌し、層を安定させた。有機層を分離し、洗浄し（飽和ＮａＣｌ溶液）、減圧下で体積を約半分に減らし、ＩＰＡで繰り返し洗浄した。固体を集め、風乾した（２５．８５ｇ、純度９８％）。母液をさらに処理して（体積を減少させ、ＩＰＡで洗浄し、冷却した）さらなる固体を得た。
【０２０３】
（調製例４  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Ｐａｒｒ水素化フラスコに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（４０ｇ、０．０９ｍｏｌ、調製例３に記載されるように調製）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ）を添加した。フラスコに窒素ガスを流し、活性炭担持型パラジウム（１５ｇ、乾燥重量で１０ｗｔ％、３７％ｗｔ／ｗｔ）を酢酸（２０ｍＬ）とともに添加した。混合物をＰａｒｒ水素化装置に入れ、水素雰囲気下（約５０ｐｓｉ）で３時間反応させた。混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を最少量のＤＣＭに溶解した。酢酸イソプロピル（１０体積部）をゆっくりと添加して固体を得て、これを集めて標題化合物２２．０ｇを得た（収率７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての計算値３５４．２；実測値３５４．３。Ｒｆ＝２．９６分（１０−７０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２０４】
（調製例５  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
三口１Ｌフラスコに４−カルボキシベンズアルデヒド（４．７７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．６４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９１ｇ。３１．８ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。この混合物が均一になったときに、ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ；調製例４のように調製）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、ゆっくり加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５×６０ｍＬ）１Ｎ  ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１２．６ｇの表題化合物（収率９２％；ＨＰＬＣに基づく純度８５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４についての計算値４８６．２；実測値４８６．４。Ｒｆ＝３．１２分（１０−７０  ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相ＨＰＬＣ）。
【０２０５】
（調製例６  １−［４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル）
【０２０６】
【化５０】
2008533028.tif 000037
２００ｍＬフラスコに、エチルイソニペコテート（ｅｔｈｙｌｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）（０．６１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．２２７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（５６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷浴で０〜１０℃に冷却し、ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル（０．９７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ；調製例５で記載されたように調製）のイソプロパノール溶液（２５ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．３４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間攪拌した。次いでこの反応混合物を、減圧下で約５ｍＬの体積まで濃縮し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ３まで酸性化した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、水相を氷浴で０〜５℃まで冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を加えて、その混合物のｐＨを１０に調整した。次いで、この混合物を、酢酸イソプロピル（３×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、９０％の収率で表題化合物（１．１２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０２０７】
（調製例７  １−［４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸）
【０２０８】
【化５１】
2008533028.tif 000038
２００ｍＬフラスコに、１Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）および１−［４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．１２ｇ、１．７ｍｍｏｌ；調製例６に記載されたように調製）を加えた。この反応を、室温で１６時間攪拌させた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、この混合物を、氷浴で０〜５℃で、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で酸性化した。次いで、産物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７５％の収率で表題化合物（０．８０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を得た。表題化合物は、さらに精製せずに使用するのに十分純粋であった。
【０２０９】
（実施例１  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
【０２１０】
【化５２】
2008533028.tif 000039
５ｍＬのバイアルに、１−［４−（｛２−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］エチル｝メチルカルバモイル）ベンジル］ピペリジン−４−カルボン酸（５９．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；調製例７に記載されたように調製）、ＥＤＣ（２２．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。この混合物が均一になったときに、エタノールアミン（７．２μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＨＯＡｃ：Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）の１：１混合物中に溶解し、逆相シリカゲルで精製し（グラジエント溶出、１０−５０％  ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）、１５％の収率で表題化合物を得た（ＨＰＬＣに基づく純度９９％、１３．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３７Ｈ４７Ｎ５Ｏ５についての計算値、６４２．３７；実測値６４１．８。
【０２１１】
（実施例２）
【０２１２】
【化５３】
2008533028.tif 000040
実施例１に記載された手順に従い、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２１３】
【化５４】
2008533028.tif 000041
（実施例３）
【０２１４】
【化５５】
2008533028.tif 000042
実施例１に記載される手順に従って、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２１５】
【化５６】
2008533028.tif 000043
（実施例４）
【０２１６】
【化５７】
2008533028.tif 000044
実施例１に記載される手順に従って、そして適切な出発物質および試薬を置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２１７】
【化５８】
2008533028.tif 000045
（調製例８  ２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸）
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）攪拌溶液を−７８ｏＣに冷却し、Ｈ２の発生に注意しながら、ＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、トルエン中２５％）を滴下した。これを−７８℃で４時間攪拌した。この反応を、Ｈ２の発生に注意しながら、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質は、さらに精製せずに使用するのに十分純粋であった。表題化合物を、７８％の収率（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で得た。
【０２１８】
（実施例５  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−（２−｛［２−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）ベンゾイル］メチルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
【０２１９】
【化５９】
2008533028.tif 000046
実施例１の手順を使用して、そして調製例５において、４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（調製例８に記載されたように調製）に置き換えて、表題化合物を調製した。  ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ３４Ｈ４１ＦＮ４Ｏ４に対する計算値、５８９．３２；実測値、５８９．２。
【０２２０】
（実施例６）
【０２２１】
【化６０】
2008533028.tif 000047
実施例１に記載された手順に従い、調製例５において４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸に置き換え、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２２】
【化６１】
2008533028.tif 000048
（実施例７）
【０２２３】
【化６２】
2008533028.tif 000049
実施例１に記載された手順に従い、調製例５において４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルピロール−２−カルボン酸に置き換え、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２４】
【化６３】
2008533028.tif 000050
（実施例８）
【０２２５】
【化６４】
2008533028.tif 000051
実施例１に記載された手順に従い、調製例５において４−カルボキシベンズアルデヒドの代わりに５−ホルミルフラン−２−カルボン酸に置き換え、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２６】
【化６５】
2008533028.tif 000052
（実施例９）
【０２２７】
【化６７】
2008533028.tif 000053
実施例１に記載された手順に従い、適切な出発物質および試薬に置き換えて、以下の化合物を調製した。
【０２２８】
【化６８】
2008533028.tif 000054
（実施例１０  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−｛２−［メチル−（４−ピロリジン−１−イルメチル−ベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
【０２２９】
【化６９】
2008533028.tif 000055
表題の化合物を、実施例１に記載された手順に従って、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ＋］  Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３に対する計算値，５４２．３２；実績値，５４１．２。
【０２３０】
（調製例９  ３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル）
メチル３−ブロモプロピオネート（５５３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を、調製例１の産物１（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７６ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３４ｍＬ）攪拌溶液に５０℃で加え、反応混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（５−１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、９０５ｍｇの表題中間体（収率７０％）を得た。
【０２３１】
（調製例１０  ３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸）
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチルエステル（９０２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ；調製例９に記載されたように調製）および水酸化リチウム（１７１ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の５０％ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２４ｍＬ）攪拌溶液を、３０℃で一晩加温し、次いで濃ＨＣｌで酸性化し、凍結乾燥して、表題中間体（約収率１００％，、ＬｉＣｌも含む）を得た。
【０２３２】
（調製例１１  ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（５−オキソペンチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
３−［４−（ビフェニル−２−イルカルバモイルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ；調製例１０に記載されたように調製）、ＨＡＴＵ（１０．３ｇ、２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１−ペンタノール（１．６７ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＤＣＭ中混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を、ブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、氷／ブライン浴において−５℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（７．０４ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を溶液に加え、次いで三酸化硫黄ピリジン錯体（６．４５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４．８８ｇの表題中間体（収率８０％）を半固体として得た。
【０２３３】
（実施例１１）
【０２３４】
【化７０】
2008533028.tif 000056
ビフェニル−２−イルカルバミン酸  １−［２−（５−オキソペンチルカルバモイル）エチル］ピペリジン−４−イルエステル（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；調製例１１に記載されたように調製）を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。この溶液に、２−ピペリジン−２−イルエタノール（０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応を室温で３０分間攪拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。攪拌を、さらに１時間続けた。反応混合物を濃縮し、次いで１ｍＬの１：１  ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ溶液に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製した。化合物１１−１を、ビス（トリフルオロ酢酸）塩として得た。
【０２３５】
化合物１１−２および１１−３を、この手順に従い、そして適切な出発物質および試薬に置き換えて調製した。
【０２３６】
【化７１】
2008533028.tif 000057
（アッセイ１  放射性リガンド結合アッセイ）
（ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性受容体サブタイプを発現する細胞からの膜調製）
クローン化ヒトｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３およびｈＭ４ムスカリン性受容体サブタイプをそれぞれ安定に発現するＣＨＯ細胞株を１０％ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを加えたＨＡＭのＦ−１２からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで成長させた。この細胞を５％ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で成長させ、ｄＰＢＳ中の２ｍＭ  ＥＤＴＡで浮き上がらせた。６５０×ｇで５分間遠心分離して細胞を集め、細胞ペレットを−８０℃で凍結させて保存するか、または膜をすぐに調製した。膜調製について、細胞ペレットを溶解バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  ＡＧ；２０秒×２回破裂させる）で均質にした。粗膜を４℃で４０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。膜ペレットを再懸濁バッファーに再懸濁させ、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で再び均質にした。膜懸濁物のタンパク質濃度をＬｏｗｒｙ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９３：２６５（１９５１）に記載の方法によって決定した。全膜を−８０℃のアリコートで凍結保存するか、またはすぐに使用した。調製したｈＭ５受容体膜のアリコートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから直接購入し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２３７】
（ムスカリン性受容体サブタイプｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５の放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレート中で全アッセイ量１００μＬで放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４およびｈＭ５ムスカリン性受容体サブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）になるようにアッセイバッファーで希釈した：ｈＭ１  １０μｇ；ｈＭ２  １０〜１５μｇ、ｈＭ３  １０〜２０μｇ、ｈＭ４  １０〜２０μｇ、およびｈＭ５  １０〜１２μｇ。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織破壊器で（１０秒）膜を簡単に均質化した後、アッセイプレートに添加した。放射性リガンドのＫＤ値を決定する飽和結合試験をＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチルクロリド（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６、８４．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの濃度範囲で用いて行った。試験化合物のＫｉ値を決定するための交換アッセイを［３Ｈ］−ＮＭＳを１ｎＭの濃度で用いて１１個の異なる試験化合物濃度で行った。試験化合物を希釈バッファーに４００μＭの濃度になるように希釈し、最終濃度が１０ｐＭ〜１００μＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次５倍希釈した。アッセイプレートへの添加順序および体積は以下のとおりであった：放射性リガンド２５μＬ、希釈した試験化合物２５μＬ、および膜５０μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラスファイバー濾過プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で迅速に濾過して結合反応を終了させた。濾過プレートを洗浄バッファー（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）で３回洗浄して結合していない放射能活性を除去した。プレートを風乾し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）５０μＬを各ウェルに添加した。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で計測した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析した。観察されたＩＣ５０値から試験化合物のＫｉ値を計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  Ｙ；  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．  Ｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２２（２３）：３０９９−１０８  （１９７３））を用いて放射性リガンドのＫＤ値を計算した。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定した。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告した。
【０２３８】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験された受容体に高い結合アフィニティーを有することを示す。このアッセイまたは類似のアッセイにおいて試験された本発明の例示的な化合物は、Ｍ３ムスカリン性受容体サブタイプについて約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することがわかっている。
【０２３９】
（アッセイ２  ムスカリン性受容体機能効力アッセイ）
（ｃＡＭＰ蓄積のアゴニストによって媒介される阻害の阻止）
このアッセイでは、試験化合物がｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力を測定することによって試験化合物の機能効力を決定する。１２５Ｉ−ｃＡＭＰ（ＮＥＮ  ＳＭＰ００４Ｂ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）を用いてＦｌａｓｈｐｌａｔｅ  Ａｄｅｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを製造業者の指示に従って用いて、放射性免疫アッセイ形態でｃＡＭＰアッセイを行う。
【０２４０】
細胞培養および膜調製の章で上に記載されるように、細胞をｄＰＢＳで１回洗い、Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ  ＥＤＴＡ）で浮き上がらせた。ｄＰＢＳ  ５０ｍＬ中で６５０×ｇで５分間遠心分離して、分離した細胞を２回洗浄する。細胞ペレットをｄＰＢＳ  １０ｍＬに再懸濁させ、細胞をＣｏｕｌｔｅｒ  Ｚ１  Ｄｕａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）で計測した。細胞を６５０×ｇで５分間再び遠心分離して、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度になるように刺激バッファーに再懸濁させる。試験化合物を希釈バッファー（１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（０．１％）を加えたｄＰＢＳ）に４００μＭの濃度になるように最初に溶解し、最終モル濃度が１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲になるまで希釈バッファーで順次希釈する。オキソトレモリンを類似の様式で希釈する。
【０２４１】
アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）活性のオキソトレモリンによる阻害を測定するために、ホルスコリン２５μＬ（ｄＰＢＳで最終濃度２５μＭまで希釈）、希釈したオキソトレモリン２５μＬ、および細胞５０μＬをアゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリンによって阻害されるＡＣ活性を阻止する能力を測定するために、ホルスコリン２５μＬおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳでそれぞれ最終濃度２５μＭおよび５μＭまで希釈）、希釈した試験化合物２５μＬ、および細胞５０μＬを残りのアッセイウェルに添加する。反応物を３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの氷冷検出バッファーを添加することによって反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で一晩インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）で次の朝に計測する。各サンプルの計測結果およびｃＡＭＰ標準に基づいて、製造業者のユーザーマニュアルに記載されるように産生したｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。Ｋｉ値をｐＫｉ値に変換し、幾何平均および９５％信頼区間を決定する。この統計結果をＫｉ値に戻し、データを報告する。
【０２４２】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験された受容体で高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２４３】
（アゴニストによって媒介される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の阻止）
第２の機能アッセイでは、試験化合物がｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定することができる。
【０２４４】
使用時に、凍結膜を解凍し、最終標的組織濃度が５〜１０μｇタンパク質／ウェルになるようにアッセイバッファーで希釈する。Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ−２１００組織破壊器で膜を均質にし、アッセイプレートに添加する。アゴニストオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激についてＥＣ９０値（最大応答の９０％となるのに有効な濃度）を各実験で決定する。
【０２４５】
試験化合物がオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、９６ウェルの各ウェルに以下のものを添加する：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４Ｍ）を含むアッセイバッファー２５μＬ、オキソトレモリン（ＥＣ９０）２５μＬおよびＧＤＰ（３μＭ）、希釈した試験化合物２５μＬおよびｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ細胞膜２５μＬ。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ９６ウェル収集器を用いてアッセイプレートを１％  ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。プレートを氷冷洗浄バッファーで３×３秒洗い、風乾または減圧乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートを密閉し、トップカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能活性を計測する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて一部位競合モデルを用いて非線形回帰分析で結合データを分析する。オキソトレモリン濃度−応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度をそれぞれＫＤおよび［Ｌ］として用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用してＫｉを計算する。
【０２４６】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験された受容体で高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ２受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞でホルスコリンによって媒介されるオキソトレモリンによって刺激される［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２４７】
（ＦＬＩＰＲアッセイを用いたアゴニストによって媒介されるカルシウム放出の阻止）
Ｇｑタンパク質にカップリングするムスカリン性受容体サブタイプ（Ｍ１、Ｍ３およびＭ５受容体）は、受容体にアゴニストが結合する際にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化されたＰＬＣは、ホスファチジルイノシトールジホスフェート（ＰＩＰ２）を加水分解してジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−トリホスフェート（ＩＰ３）にし、細胞内貯蔵場所（すなわち、小胞体および筋小胞体）からカルシウムが放出される。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）アッセイは、細胞内のカルシウム増加を利用して、遊離カルシウムが結合すると蛍光を発するカルシウム感受性染料（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を用いる。この蛍光はＦＬＩＰＲによってリアルタイムで測定され、ヒトＭ１およびＭ３およびチンパンジーＭ５受容体でクローン化した細胞の単一層からの蛍光変化を検出する。アンタゴニストの効力は、アゴニストによって媒介される細胞内でのカルシウム増加を阻害する能力によって決定される。
【０２４８】
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイでは、ｈＭ１、ｈＭ３およびｃＭ５受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞をアッセイ前日に９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに接種する。接種した細胞をＣｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）でＦＬＩＰＲバッファー（Ｈａｎｋ緩衝化塩溶液（ＨＢＳＳ）中の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  塩化カルシウム、２．５ｍＭ  プロベネシド、カルシウムおよびマグネシウムは含まない）を用いて２回洗浄して成長培地を除去し、ＦＬＩＰＲバッファー５０μＬ／ウェルを残す。５０μＬ／ウェルの４μＭ  ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２倍溶液を作製）とともに３７℃で４０分間、５％二酸化炭素中で細胞をインキュベートする。染料インキュベーション後、細胞をＦＬＩＰＲバッファーで２回洗浄し、最終体積を５０μＬ／ウェルにする。
【０２４９】
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンによる用量依存性の細胞内Ｃａ２＋放出の刺激を最初に決定し、その後にアンタゴニスト効力がＥＣ９０濃度でオキソトレモリン刺激に対して測定される。まず、細胞を化合物希釈バッファーを用いて２０分間インキュベートし、その後にアゴニストを添加し、ＦＬＩＰＲを行う。オキソトレモリンのＥＣ９０値は、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ変形の章で説明される方法に従って式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０と組み合わせて与えられる。３×ＥＣＦ濃度のオキソトレモリンは、刺激プレート中で調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
【０２５０】
ＦＬＩＰＲで使用されるパラメーターは以下のものである：露光長０．４秒、レーザー強度０．５ワット、励起波長４８８ｎｍ、および発光波長５５０ｎｍ。アゴニストを添加する１０秒前の蛍光変化を測定することによってベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後に、ＦＬＩＰＲによって１．５分間、０．５〜１秒ごとに連続して蛍光変化を測定して、最大蛍光変化点を探す。蛍光変化は、それぞれのウェルについて最大蛍光−ベースライン蛍光であらわされる。生データを薬物濃度の対数に対してＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてシグモイド型用量応答のビルトインモデルを用いて非線形で分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）に従ってＫＤおよびオキソトレモリンＥＣ９０と同様にアンタゴニストＫｉ値をＰｒｉｓｍによってオキソトレモリンＥＣ５０値を用いて決定する。
【０２５１】
このアッセイでは、Ｋｉ値が低いほど、その試験化合物が試験された受容体で高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験される場合、ｈＭ３受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞でアゴニストによって媒介されるカルシウム放出を阻止する能力に関して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
【０２５２】
（アッセイ３  アセチルコリンによって誘発される気管支収縮のモルモットモデルの気管支保護の持続時間の決定）
このインビボアッセイを使用してムスカリン性受容体アンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価する。２５０〜３５０ｇ体重の６匹の雄モルモット群（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ  （ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をケージカードで個々を区別する。試験中、動物は餌および水を自由に摂取できる状態にある。
【０２５３】
全身露出投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で  試験化合物を吸入によって１０分間かけて投与する。エアロゾルが中央マニホルドから６個の個々のチャンバに同時に送達されるように投薬チャンバを整列させる。モルモットに試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）のエアロゾルを与える。これらのエアロゾルはＬＣ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）を用いた水溶液から作られており、混合ガス（ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）を用いて圧力２２ｐｓｉで噴射される。この操作圧で噴霧器を通るガス流は、約３Ｌ／分である。発生したエアロゾルは加圧によってチャンバに運ばれる。エアロゾル化した溶液を送達する間、希釈空気は使用しない。１０分間の噴霧中に溶液約１．８ｍＬが噴霧される。この量は、充填された噴霧器の噴霧前と噴霧後の重量を比較することによって重量測定法で測定される。
【０２５４】
吸入によって投与された試験化合物の気管支保護効果を、投薬１．５時間後、２４時間後、４８時間後および７２時間後に全身プレチスモグラフィーで評価する。肺の評価を開始する４５分前に、各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を筋肉内注射して麻酔する。手術部位の毛を剃り、７０％アルコールで洗浄した後、首の腹部を２〜３ｃｍ正中線切開する。次いで、頚部静脈を分離し、生理食塩水を満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を通し、生理食塩水中のＡＣｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を静脈に注入する。気管を解剖し、１４Ｇテフロン（登録商標）管（＃ＮＥ−０１４，Ｓｍａｌｌ  Ｐａｒｔｓ，Ｍｉａｍｉ  Ｌａｋｅｓ，  ＦＬ）を通す。必要な場合、上述の麻酔薬混合物をさらに筋肉内注射して麻酔を維持する。麻酔の深さをモニタリングし、動物の挟んでいる足が反応したり、または呼吸速度が１００呼吸／分を超えたら麻酔を調整する。
【０２５５】
挿管が終わったら、動物をプレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４，Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ）に置き、食道加圧カニューレ（ＰＥ−１６０，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を挿入して肺駆動圧（圧力）を測定する。テフロン（登録商標）製気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付け、モルモットがチャンバの外から空気を吸えるようにする。チャンバを密閉する。加熱ランプを使用して体温を維持し、１０ｍＬのキャリブレーションシリンジ（＃５５２０  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｈａｎｓ  Ｒｕｄｏｌｐｈ，Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯ）を用いてモルモットの肺を空気４ｍＬで３回ふくらませ、下気道が崩壊しないように、動物が過呼吸にならないようにする。
【０２５６】
コンプライアンスのベースライン値が０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲内にあることを確認し、抵抗のベースラインが１秒あたり０．１〜０．１９９ｃｍＨ２Ｏ／ｍＬの範囲内にあることを確認したら、肺の評価を開始する。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムによって、肺の値を集め、導出することができる。このプログラムを開始して実験プロトコルを開始し、データを集める。呼吸時にプレチスモグラフ内で起こる時間経過にともなう体積変化をＢｕｘｃｏ圧力トランスデューサで測定する。このシグナルを時間で積分して、呼吸ごとの流量測定値を計算する。このシグナルと、肺の駆動圧の変化とをＳｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）で集め、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ２２７０）プリアンプをデータ収集インターフェース（＃  ＳＦＴ３４００およびＳＦＴ３８１３）に接続する。他のすべての肺パラメーターを２つの入力から入れる。
【０２５７】
ベースライン値を５分間集め、その後、モルモットをＡＣｈでチャレンジする。ＡＣｈ（０．１ｍｇ／ｍＬ）をシリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓａｒａｓｏｔａ，  ＦＬ）から以下の投薬量および実験開始からの時間で、１分間静脈吸入する：５分に１．９μｇ／分、１０分に３．８μｇ／分、１５分に７．５μｇ／分、２０分に１５．０μｇ／分、２５分に３０μｇ／分、および３０分に６０μｇ／分。抵抗またはコンプライアンスが各ＡＣｈ投薬３分後にベースラインに戻らない場合、モルモットの肺を１０ｍＬキャリブレーションシリンジで空気４ｍＬで３回ふくらませる。記録した肺パラメーターは、呼吸頻度（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を含む。肺機能の測定がこのプロトコルで３５分に終了したら、モルモットをプレチスモグラフからはずし、二酸化炭素で窒息させて安楽死させる。データを以下の様式のうち１つまたは両方で評価する。
【０２５８】
（ａ）肺抵抗（ＲＬ，１秒あたりのｃｍＨ２Ｏ／ｍＬ）を「圧力変化」対「流量の変化」の比から計算する。ＲＬはＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に応答し、ビヒクルおよび試験化合物群で算出される。各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の平均ＡＣｈ応答を計算し、各前処置時間で、試験化合物の各投薬量でのＡｃｈ応答の阻害率％を算出するために使用する。「ＲＬ」についての阻害用量−応答曲線をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、気管支保護ＩＤ５０（ＡＣｈ（６０μｇ／分）での気管支収縮応答が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
【０２５９】
【化７３】
2008533028.tif 000058
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（ＡＣｈの阻害がＲＬの増加を誘発する割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
【０２６０】
（ｂ）ＰＤ２量（肺抵抗のベースラインを２倍にするのに必要なＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義）を流量から誘導される肺抵抗値から計算し、ＡＣｈまたはヒスタミンのチャレンジを行っている間の圧力を以下の式を用いて計算する（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  ＳｏｃｉｅｔｙのＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｔｅｓｔｉｎｇ  −１９９９．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６１：３０９−３２９  （２０００））：に記載されるＰＣ２０値を計算するために使用する式から誘導される。
【０２６１】
【化７４】
2008533028.tif 000059
式中、Ｃ１はＣ２に進むＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｃ２は肺抵抗（ＲＬ）を少なくとも２倍に増加させるＡＣｈまたはヒスタミンの濃度であり、Ｒ０はベースラインＲＬ値であり、Ｒ１はＣ１後のＲＬ値であり、Ｒ２はＣ２後のＲＬ値である。有効な投薬量は、ＡＣｈ５０ｍｇ／ｍＬ投薬に対する気管支収縮を肺抵抗ベースラインの２倍（ＰＤ２（５０））までに制限する用量であると定義される。
【０２６２】
両側Ｓｔｕｄｅｎｔ  ｔ検定を用いてデータの統計分析を行う。Ｐ値＜０．０５で有意であるとみなされる。一般的に、このアッセイでＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、ＡＣｈによって誘発される気管支収縮に対して投薬１．５時間後に約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有すると予想される。
【０２６３】
（アッセイ４  吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００〜３５０ｇ体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）をインハウスモルモットコロニーに到着後少なくとも３日間順応させる。試験化合物またはビヒクルをパイ型投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ  Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）で吸入（ＩＨ）によって１０分間投薬する。試験溶液を滅菌水に溶解し、投薬溶液５．０ｍＬを満たした噴霧器を用いて送達する。モルモットを吸入チャンバに３０分間拘束する。この時間中、モルモットは約１１０平方センチメートルの面積に制限される。この空間は動物が自由に向きを変え、位置を変え、身づくろいをするのに十分な大きさである。順応させて２０分後、ＬＳ  Ｓｔａｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ  ２２Ｆ５１，ＰＡＲＩ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ，ＶＡ）から２２ｐｓｉの圧力の空気によってエアロゾルを作製してモルモットに与える。噴霧が終わったら、モルモットを処置１．５時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、または７２時間後に評価する。
【０２６４】
各モルモットにケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）を０．８８ｍＬ／ｋｇの体積で筋肉内注射して麻酔する。加温した（３７℃）毛布に動物の腹側が接するように置き、下向きの傾斜に頭が２０°の角度になるように置く。４層の２×２インチゲージパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ  ｓｐｏｎｇｅｓ，Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）をモルモットの口に挿入する。５分後、ムスカリンアゴニストピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ，ＳＣ）を投与し、ゲージパッドをすぐに取り出し、新しい計量済みのゲージパッドと交換する。唾液を１０分間集め、この時点でゲージパッドを秤量し、記録した重量差から集めた唾液の量（ｍｇ）を決定する。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を投与した動物について集めた唾液の平均量を計算する。ビヒクル群の平均が唾液１００％であるとする。結果の平均値を用いて結果を計算する（ｎ＝３以上）。信頼区間（９５％）を両側ＡＮＯＶＡを用いて時間点ごと、用量ごとに計算する。このモデルはＲｅｃｈｔｅｒの「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２４：２４３−２５４  （１９９６）に記載される手順の改変である。
【０２６５】
各前処置時間でのビヒクルで処置された動物の唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間、各用量での唾液の阻害割合％を算出する。阻害用量−応答データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標））（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて４つのパラメーター論理式にあてはめ、抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０（ピロカルビンによって誘発される唾液分泌が５０％阻害されるのに必要な用量）を概算する。使用する式は以下のとおりである：
【０２６６】
【化７５】
2008533028.tif 000060
式中、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害割合％）である。ＹはＭｉｎで始まり、シグモイド形状でＭａｘまで漸近的に近づいていく。
【０２６７】
抗唾液分泌促進薬ＩＤ５０  対  気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して試験化合物の見かけの肺選択性指数を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで試験された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０２６８】
（アッセイ５  意識のあるモルモットでのメタコリンで誘発される降圧応答）
２００〜３００ｇ体重の健康な雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）をこの試験に使用する。イソフルランで麻酔し、動物に一般的な頚動脈および頚部カテーテル（ＰＥ−５０管）を取り付ける。カテーテルを皮下の穴を利用して肩甲下に露出させる。すべての手術による切開部を４−０  Ｅｔｈｉｃｏｎ  Ｓｉｌｋで縫い合わせ、カテーテルをヘパリン（１０００単位／ｍＬ）で保護する。それぞれの動物に手術後に生理食塩水（３ｍＬ、ＳＣ）およびブプレノルフィン（０．０５ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）を投与する。それぞれの保持室に戻すまでは動物を加温パッドに戻しておく。
【０２６９】
手術の約１８〜２０時間後、動物の体重を測り、それぞれの動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続して動脈圧を記録する。動脈圧および心臓の脈拍をＢｉｏｐａｃ  ＭＰ−１００  Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて記録する。動物を２０分間順応させ、安定化させる。
【０２７０】
それぞれの動物に頚部静脈からＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、心臓血管の応答を１０分間モニタリングする。動物を全身投薬チャンバに入れ、試験化合物またはビヒクル溶液を含有する噴霧器に接続する。呼吸可能な空気および５％二酸化炭素の混合ガスを用いて３Ｌ／分の流速でこの溶液を１０分間噴霧する。この動物を全身チャンバから出し、それぞれのカゴに戻す。投薬１．５時間後および２４時間後に、この動物に再びＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）を投与し、血流応答を決定する。その後、この動物をナトリウムペントバルビタール（１５０ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）で安楽死させる。
【０２７１】
ＭＣｈによって平均動脈圧（ＭＡＰ）が減少し、心臓の脈拍が減少する（徐脈）。ＭＡＰのピークがベースラインよりも下にあること（低下応答）が各ＭＣｈ投与時（ＩＨ投薬前および投薬後）に測定される。ＭＣｈ応答に対する処置効果をコントロール低下応答の阻害率（平均±ＳＥＭ）％であらわす。適切な試験の両側ＡＮＯＶＡを使用して処置時間および前処置時間の効果を試験する。ＭＣｈに対する低下応答は、ビヒクルを吸入投薬した場合には１．５時間後および２４時間後で相対的に変化しないと予想される。
【０２７２】
抗低下ＩＤ５０  対気管支保護ＩＤ５０の比率を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を算出する。一般的に、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本発明の化合物は、このアッセイまたは類似のアッセイで測定された場合、約５より大きい見掛けの肺選択性指数を有すると予想される。
【０２７３】
本発明が特定の態様または実施形態を参照して記載されたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更をほどこすことが可能であり、または交換することが可能であることが当業者には理解される。さらに、適用可能な特許の状態および規制で許される限り、本明細書に引用される特許および特許明細書は、まるで各文献が本明細書に参考として個々に組み込まれているかのように、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【国際調査報告】
2008533028.tif 000077
2008533028.tif 000078
2008533028.tif 000079
2008533028.tif 000080