(57)【要約】式（Ｉａ）：2008517968.tif 000085［式中：Ａはヒドロキシを示し；Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；Ｇはメトキシメチルを示し；Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］の抗ウイルス薬ならびにその塩、溶媒和物およびエステルは、その調製法およびＨＣＶ治療におけるその使用を提供する（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
2008517968.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2008517968.tif 000081
［式中：Ａはヒドロキシを示し；
Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；
Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；
Ｇはメトキシメチルを示し；
Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］
の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
【請求項２】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；および
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
からなる群より選択される式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに個々のエナンチオマーから選択される少なくとも一の化学物質。
【請求項３】
ウイルス感染を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される有効量の少なくとも一の化学物質を投与することを含む方法。
【請求項４】
ウイルス感染がＨＣＶである、請求項３記載の方法。
【請求項５】
化学物質が経口剤形で投与される、請求項３記載の方法。
【請求項６】
薬物療法に用いるための式（Ｉａ）：
【化２】
2008517968.tif 000082
［式中：Ａはヒドロキシを示し；
Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；
Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；
Ｇはメトキシメチルを示し；
Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］
の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
【請求項７】
薬物療法がウイルス感染の治療である、請求項６記載の式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質。
【請求項８】
ウイルス感染がＨＣＶである、請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質。
【請求項９】
ウイルス感染の治療に対する医薬の製造において、式（Ｉａ）：
【化３】
2008517968.tif 000083
［式中：Ａはヒドロキシを示し；
Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；
Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；
Ｇはメトキシメチルを示し；
Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］
の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質の使用（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
【請求項１０】
ウイルス感染がＨＣＶである、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質を少なくとも一の医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬製剤。
【請求項１２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008517968.tif 000084
［式中：Ａ’は保護ヒドロキシ基、例えば、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基であり；Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；Ｇはメトキシメチルを示し；および、Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］
の化合物の脱保護を含む請求項１記載の式（Ｉａ）の化合物の調製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス薬として有用な新規のＣ（４）−メトキシメチルアシルピロリジン誘導体に関する。具体的には、本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶの感染は、世界中のヒトの肝臓病の主要な原因である。米国では、約４５０万人ものアメリカ人が、慢性的にＨＣＶに感染している。急性感染症の３０％しか症状を示さないが、感染した個人の８５％より多くが慢性的、持続的な感染症を発症する。ＨＣＶ感染の治療費は、１９９７年には５４．６億ドルであると予測されている。世界中で２億人以上もの人が、慢性的に感染していると予測される。ＨＣＶ感染は、全慢性肝臓病の４０−６０％および全肝臓移植の３０％に関与する。慢性ＨＣＶ感染は、米国において、全ての肝硬変、末期の肝臓病、および肝臓癌の３０％を占める。ＣＤＣは、ＨＣＶによる死亡の数は、２０１０年までに最低でも３８，０００／年に増加するであろうと予測する。
【０００３】
ウイルス表面抗原の高度の変動、多様なウイルス遺伝子型の存在、および立証された免疫の特異性によると、近い将来においてワクチンの開発に成功するとは考えにくい。α−インターフェロン（単独またはリバビリンとの併用）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に対する承認から広く用いられている。しかしながら、副作用が、一般に、かかる治療に付随する：インフルエンザ様症候群、白血球減少症、血小板減少症、インターフェロンによるうつ病ならびにリバビリンにより誘導される貧血（Ｌｉｎｄｓａｙ，Ｋ．Ｌ．（１９９７）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２６（ｓｕｐｐｌ  １）：７１Ｓ−７７Ｓ）。かかる治療は、他の５種類の主要なＨＣＶ遺伝子型により引き起こされる感染症と比べて、（発展した市場において全ＨＣＶ感染の約７５％を構成する）ＨＣＶ遺伝子型１により引き起こされる感染症に対してより低い効果のままである。残念なことに、患者の約５０−８０％しかかかる治療に応答せず（血清ＨＣＶのＲＮＡレベルの減少および肝臓酵素の正常化による測定）、治療を受けた患者の５０−７０％は治療の中断の６ヶ月以内に再発する。近年、インターフェロンの導入で、初期かつ持続的反応速度が大幅に良くなり、リバビリンとＰｅｇ−ＩＦＮの併用治療は、治療に対する判断基準となっている。しかしながら、副作用は併用療法に付随し、遺伝子型１を有する患者における応答阻害が、かかる疾患の管理の改善する機会を与える。
【０００４】
１９８９年に分子クローニングにより最初に同定され（Ｃｈｏｏ，Ｑ−Ｌら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９−３６２）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、現在も、輸血後非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な病原因子として広く認められている（Ｋｕｏ，Ｇら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３６２−３６４）。かかるゲノム構造および配列相同性によると、かかるウイルスは、フラビウイルス科ファミリー中の新属に属した。フラビウイルス属（例えば、黄熱病ウイルスおよびデングウイルス１−４型）およびペスチウイルス属（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス、ボーダー病ウイルスおよびブタコレラウイルス）などのフラビウイルス科の他のメンバーのように（Ｃｈｏｏ，Ｑ−Ｌら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：３５９−３；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｒ．Ｈ．およびＲ．Ｈ．Ｐｕｒｃｅｌｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２０５７−２０６１）、ＨＣＶは、正極性の一本鎖ＲＮＡ分子を含むエンペロープを持つウイルスである。ＨＣＶゲノムは、リポソーム内部進入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０ベースの長く、高度に保存された５’末端非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する約９．６キロベース（ｋｂ）である（Ｗａｎｇ  ＣＹら「Ａｎ  ＲＮＡ  ｐｓｅｕｄｏｋｎｏｔ  ｉｓ  ａｎ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｒｉｂｏｓｏｍｅ  ｅｎｔｒｙ  ｓｉｔｅ  ｌｏｃａｔｅｄ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ５’  ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ」ＲＮＡ−Ａ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＲＮＡ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．１（５）：５２６−５３７，１９９５  Ｊｕｌ．）。かかる要素は、構造かつ非構造ウイルス性タンパク質を構成する約３０００個のアミノ酸のポリペプチドをコードしている一本鎖の長いオープン・リーディング・フレーム（ＯＲＦ）をコードする領域の後に続く。
【０００５】
細胞の細胞質中に注入すると、かかるＲＮＡは、構造的および非構造的ウウイルス性タンパク質を構成する約３０００個のアミノ酸のポリペプチド中で直接翻訳される。その後、かかる大きいポリペプチドは、宿主およびウイルスコード化プロテイナーゼの結合により個々の構造的および非構造的タンパク質中で処理される（Ｒｉｃｅ，Ｃ．Ｍ．（１９９６）ｉｎ  Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ，Ｄ．Ｍ．ＫｎｉｐｅおよびＰ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ（ｅｄｓ）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ９３１−９６０；Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．）。長ＯＲＦ末端の終止コドンに続いて、おおよそ３つの領域：様々な遺伝子型の間に不完全に保存された約４０塩基領域、可変長のポリ（Ｕ）／ポリピリミジン区域、および「３’Ｘ−テイル」とも呼ばれる高度に保存された９８塩基要素からなる３’ＮＴＲがある（Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖ，Ａ．ら（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７０：３３６３−３３７１；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２１５：７４４−７４９；Ｔａｎａｋａ，Ｔ．ら（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７０：３３０７−３３１２；Ｙａｍａｄａ，Ｎ．ら（１９９６）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２２３：２５５−２６１）。３’ＮＴＲは、チンパンジーのＨＣＶ成長に必要であり、ウイルス性ＲＮＡ複製の開始および調節に機能すると考えられている安定な二次構造を形成すると予測される。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ｂタンパク質（５９１個のアミノ酸、６５ｋＤａ）（Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：１２−２２）は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）活性をコードし、他のＲＮＡウイルス性ポリメラーゼに存在する標準的なモチーフを含む。ＮＳ５Ｂタンパク質は、典型的に内（１ｂ分離株にわたるアミノ酸（ａａ）同一性、約９５−９８％）も典型的に間（遺伝子型１ａと１ｂ分離株の間のアミノ酸同一性、約８５％）もかなりよく保存されている。伝染性子孫ウイルス粒子の世代におけるＨＣＶのＮＳ５ＢのＲｄＲｐ活性の本質は、形式的に、チンパンジーにおいて証明された（Ａ．Ａ．Ｋｏｌｙｋｈａｌｏｖら（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７４（４），ｐ．２０４６−２０５１）。したがって、ＮＳ５ＢのＲｄＲｐ活性の阻害（ＲＮＡ複製の阻害）は、ＨＣＶ感染を治療すると予測される。
【０００７】
世界的に優れたＨＣＶ遺伝子型は遺伝子型１であるが、これ自体は、１ａおよび１ｂと表示される２つの主要なサブタイプを有する。ロスアラモスＨＣＶデータベース（ｗｗｗ．ｈｃｖ．ｌａｎｌ．ｇｏｖ）中のエントリーから見ると（表１）、これらのサブタイプの分布には地域差がある：遺伝子型１ａは米国において最も豊富であるが、ヨーロッパおよび日本における大多数の配列は、遺伝子型１ｂ由来である。
【表１】
2008517968.tif 000003
【０００８】
いくつかの領域における遺伝子型１ａの流行は、遺伝子型１ａも遺伝子型１ｂも阻害することができる抗ウイルス剤を同定するのに非常に望ましい。これは、より広範な患者プールが、同一の医薬での治療により恩恵を受けることができることを意味する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前述したものに基づき、ＨＣＶの遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂの両方の複製を阻害する能力について合成または生物学的化合物を同定するのに有意な要求をする。
【００１０】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０３７８１８は、一般に、ＨＣＶ阻害活性を有する、特定のアシルピロリジン化合物を含む特定の化合物を開示する。アッセイは、遺伝子型１ｂを対象とする。開示される化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2008517968.tif 000004
［式中：Ａはヒドロキシを示し；
Ｄはアリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを示し；
Ｇは、水素またはハロ、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４、ＮＨＣＯ２Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２Ｒ４、ニトロ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される１またはそれ以上の置換基で所望により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され；または、Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって結合し、５または６員の飽和環状基を形成し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；または、Ｒ５およびＲ６は窒素原子と一緒になって結合し、５または６員の飽和環状基を形成し；および
Ｊは、Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す］
ならびにその塩、溶媒和物およびエステルを有する（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキルまたはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
【００１１】
意外にも、この度、ＷＯ２００４／０３７８１８にて総称的に開示され、特定の置換パターンを有する、本発明に記載の化合物が、ＷＯ２００４／０３７８１８に具体的に開示される化合物に比べて改良された特性を示すことが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下に示されるＣ（２’）−ヘテロアリールメチル−Ｃ（４）−メトキシメチルアシルピロリジン化合物、かかる化合物を含む医薬組成物およびウイルス感染、特に、ＨＣＶ感染を治療する化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、式（Ｉａ）：
【化２】
2008517968.tif 000005
［式中：Ａはヒドロキシを示し；
Ｄは４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メトキシフェニルを示し；
Ｅは１，３−チアゾール−２−イルまたは５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルを示し；
Ｇはメトキシメチルを示し；
Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチル、１，２−チアゾール−３−イルメチル、または１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す］
の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルから選択される少なくとも一の化学物質を提供する（ただし、Ａがエステル化され、−ＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分岐鎖アルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、またはアリールから選択される）を形成する場合、その場合はＲはｔｅｒｔ−ブチル以外の基である）。
【００１４】
一の態様において、式（Ｉａ）のラセミ化合物の相対立体化学は、式（Ｉｐ）または（Ｉｑ）：
【化３】
2008517968.tif 000006
［式中：Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは上記の式（Ｉａ）と同意義である］
により示される。
【００１５】
さらなる態様において、式（Ｉａ）のキラル化合物の絶対立体化学は、式（Ｉｐｐ）または（Ｉｑｑ）：
【化４】
2008517968.tif 000007
［式中：Ａ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは上記の式（Ｉａ）と同意義である］
により示される。
【００１６】
それぞれの式Ｉａ、Ｉｐ、Ｉｐｐ、ＩｑおよびＩｑｑについては、適当には、以下の置換基が好ましい：
一の態様において、Ａはヒドロキシである（すなわち、エステル結合ではない）。
一の態様において、Ｊは、１，３−チアゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す。さらなる態様において、Ｊは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示す。別の態様において、Ｊは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルを示し、Ｅは１，３−チアゾール−２−イルを示す。
一の態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｐｐ）の化合物により示される。
【００１７】
本発明は、態様の全ての組み合わせ、本明細書に記載の適当な、便利でかつ好ましい置換基に及ぶことが理解される。
【００１８】
本発明の化学物質は、ＨＣＶポリメラーゼに対して改良された遺伝子型１ａ／１ｂの特性を示し、そのため、広い患者集団の男性に効果を得る可能性を有する。
【００１９】
「遺伝子型１ａ／１ｂの特性」なる語は、遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂの野生型ＨＣＶにおけるＨＣＶポリメラーゼ酵素の阻害薬としての有効性を意味する。両遺伝子型における高い有効性は、有効であると考えられる。
【００２０】
本発明のさらなる態様として、ヒトまたは獣医の薬物療法、特に、ウイルス感染、特に、ＨＣＶ感染の治療または予防における使用に対する式（Ｉａ）の化合物およびその生理学上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される少なくとも一の化学物質が提供される。
【００２１】
治療および／または処置に対する本明細書の出典は、疾患の阻止、遅延、予防、治療および療養を含むが、これに限定されるものではないことが理解されるであろう。ＨＣＶ感染の治療または予防に対する本明細書の出典は、肝線維症、肝硬変および肝細胞癌などのＨＣＶ関連疾患の治療または予防を含むことがさらに理解されるであろう。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、ウイルス感染、特に、ＨＣＶ感染の治療および／予防に対する医薬の製造において、式（Ｉａ）の化合物およびその生理学上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される少なくとも一の化学物質の使用が提供される。
【００２３】
さらなるまたは別の態様において、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を有するヒトまたは動物の対象の治療に対する方法が提供され、方法は、式（Ｉａ）の化合物およびその生理学上許容される塩、溶媒和物またはエステルから選択される有効量の少なくとも一の化学物質を前記ヒトまたは動物の対象に投与することを含む。
【００２４】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称の炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体、ジアステレオ異性体および所望により活性型として存在してもよいことが理解されるであろう。これら全てのラセミ化合物、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、本発明の範囲内にあると意図される。
【００２５】
一の態様において、本発明の有用な化学物質は：
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；および
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸からなる群より選択される式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステルならびに個々のエナンチオマーから選択されてもよい。
【００２６】
さらなる態様において、本発明の有用な化学物質は：
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸からなる群より選択される式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに個々のエナンチオマーから選択されていてもよい。
【００２７】
さらにさらなる態様において、本発明の有用な化学物質は：
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸からなる群より選択される式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに個々のエナンチオマーから選択されてもよい。
【００２８】
別の態様において、本発明の有用な化学物質は：
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸からなる群より選択される式（Ｉａ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびエステル、ならびに個々のエナンチオマーから選択されてもよい。
【００２９】
医薬上許容される塩複合体もまた、本発明に含まれる。本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物の生理学上許容される塩にも及ぶ。式（Ｉａ）の化合物の適当な生理学上許容される塩は、酸塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、または適当な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸との一塩基性塩もしくは二塩基性塩を含む。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、例えば、水和物に関する。
【００３１】
本発明はまた、式（Ｉａ）の化合物の医薬上許容されるエステル、例えば、カルボン酸エステル−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、直鎖または分岐鎖アルキル、例えば、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アルコキシアルキル（例、メトキシメチル）、アルコキシカルボニルアルキル（例、メトキシカルボニルメチル）、アシルオキシアルキル（例、ピバロイルオキシメチル）、アラルキル（例、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例、フェノキシメチル）、アリール（例、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで所望により置換されていてもよいフェニルまたはアミノ）から選択される）に関する。特段の定めがない限り、アルキル部分は、好ましくは、１ないし１８個の炭素原子、特に、１ないし４個の炭素原子を含有するかかるエステル中に含まれる。アリール部分は、好ましくは、フェニル基を含むかかるエステル中に含まれる。
【００３２】
一の態様において、式（Ｉａ）の化合物は、親化合物、塩または溶媒和物の形態である。
【００３３】
本明細書に用いられる、患者に対し投与する医薬製剤中に含まれていてもよい成分（有効成分、例えば、有効成分、その塩または賦形剤）に関して用いられる「医薬上許容される」なる語は、医薬製剤中に含まれる他の成分と適合し、その移植患者に有害ではないという意味で成分を許容することをいう。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、異なる互変異性型中に存在してもよいことがさらに理解されるであろう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内にあると意図される。
【００３５】
Ａがヒドロキシである、式（Ｉａ）の化合物は、脱保護により式（ＩＩ）：
【化５】
2008517968.tif 000008
［式中：Ａ’は保護されたヒドロキシ基、例えば、アルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ、例えば、トリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基であり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは、上記の式（Ｉａ）と同意義である］
の化合物から調製してもよい。適当な保護基は、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９），Ｊ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓに含まれるものから見出されうるが、これに限定されるものではない。
【００３６】
例えば、Ａ’がｔｅｒｔ−ブトキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが上記の式（Ｉａ）と同意義である場合、適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸または水性濃塩酸溶液で処理する。所望により、反応を溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメトキシエタン中で実施する。一の態様において、温度は０ないし６０℃の範囲であり、さらなる態様においては２０ないし３０℃である。
例えば、Ａ’がベンジルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが上記の式（Ｉａ）と同意義である場合、適当な触媒、例えば、炭素担体パラジウムの存在下で水素化分解する。適当には、反応を溶媒、例えば、エタノール中で実施する。好ましくは、温度は０ないし５０℃の範囲内である。
例えば、Ａ’がアリールオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが上記の式（Ｉａ）と同意義である場合、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および適当なプロトン源、例えば、フェニルシランで処理する。反応を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。
例えば、Ａ’がトリ（メチル）シリルオキシであり、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪが上記の式（Ｉａ）と同意義である場合、適当なフッ化物源、例えば、フッ化テトラアンモニウムで処理する。反応を適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で実施する。
【００３７】
式（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008517968.tif 000009
［式中：Ａ’’はヒドロキシまたはアルコキシ、ベンジルオキシもしくはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基であり、Ｅ、ＧおよびＪは、上記の式（Ｉａ）と同意義である］
の化合物と適当なアシル化剤、例えば、Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ｈａｌ（ここで、ｈａｌはハロ原子であり、好ましくは、クロロまたはブロモであり、Ｄは上記の式（Ｉａ）と同意義である）の反応により調製してもよい。好ましくは、反応を適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。適当には、温度は０ないし５０℃の範囲であり、より適当には、２０ないし３０℃である。所望により、反応を溶媒の還流温度で実施してもよい。
【００３８】
式（Ｉａ）または（ＩＩ）の化合物はまた、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびヨー化メチルなどのメチル化剤を用いて、式（ＩＶ）：
【化７】
2008517968.tif 000010
［式中：Ａ’’は上記の式（ＩＩＩ）と同意義であり、Ｇ’はヒドロキシメチルを示す］
の化合物のメチル化により調製してもよい。一の態様において、反応を、適当な溶媒またはその混合物、例えば、ジメチルホルムアミド、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタンおよび／またはアセトニトリル中で実施した。一の態様において、反応を、−３０ないし５０℃の範囲の温度で、適当には、２０ないし３０℃または−２５℃実施した。さらなる態様において、反応を、溶媒としてメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジメトキシエタンの混合物を用いて−２５℃で実施した。
【００３９】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）：
【化８】
2008517968.tif 000011
［式中：Ａ’’は上記の式（ＩＩＩ）と同意義であり、Ｄ、ＥおよびＪは上記の式（Ｉａ）と同意義であり、ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示す］
の化合物の適当な操作により調製してもよい。例えば、適当な溶媒またはその混合物、例えば、テトラヒドロフランおよび／またはメタノール中で、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ボラン／硫化ジメチル複合体もしくは水素化アルミニウムリチウム、または適当なその組み合わせを用いて、式（Ｖ）（ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示す）の化合物を還元する。一の態様において、反応を−７８ないし４０℃の範囲の温度で実施してもよい。さらなる態様において、反応を３０ないし４０℃の範囲の温度で実施してもよい。さらなる態様において、反応をテトラヒドロフランおよびメタノール溶媒混合物中で水素化ホウ素ナトリウムおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を用いて実施する。
【００４０】
式（Ｖ）（ＬはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素を示す）を示す）の化合物を、式（Ｖ）（ＬはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙはアルキルを示す）を示す）の化合物から調製してもよい。例えば、式（Ｖ）（ＬはＣＯ２Ｍｅを示す）の化合物を、メタノールなどの適当な溶媒中でナトリウムメトキシドなどの適当な塩基を用いて、加水分解、例えば、塩基触媒の加水分解により化合物（Ｖ）（ＬはＣＯ２Ｈを示す）の化合物に変換してもよい。
【００４１】
化合物（Ｖ）（ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示す）の化合物を、適当なアシル化剤、例えば、Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ｈａｌ（ここで、ｈａｌはハロ原子、好ましくはクロロまたはブロモであり、Ｄは上記の式（Ｉａ）と同意義である）と式（ＶＩ）：
【化９】
2008517968.tif 000012
［式中：ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＩＩＩ）と同意義である］
の化合物から調製してもよい。好ましくは、反応を適当な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下において、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび／またはアセトニトリル中で実施する。一の態様において、反応を０ないし５０℃、適当には、２０ないし３０℃の範囲の温度で実施する。所望により、反応を還流しながら実施してもよい。一の態様において、次の合成工程に移る前に、ピリジンを塩基として用いると、例えば、塩酸などの水性酸、および／またはさらに水で洗浄することにより、適当には、ピリジンは完全に取り除かれる。
【００４２】
式（Ｖ）（Ａ’’はヒドロキシである）の化合物を、標準的なヒドロキシ保護法により式（Ｖ）（Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である）の化合物に変換してもよい。同様に、式（Ｖ）（Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはシリルオキシ基である）の化合物を、標準的な脱保護法により化合物（Ｖ）（Ａ’’はヒドロキシである）の化合物に変換してもよい。適当な保護基は、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９），Ｊ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓに含まれるものから見出されうるが、これに限定されるものではない。
【００４３】
化合物（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2008517968.tif 000013
［式中；ＥおよびＪは上記の式（Ｉａ）と同意義であり、Ａ’’は上記の式（ＩＩＩ）と同意義である］
の化合物と式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2008517968.tif 000014
［式中：ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示す］
の化合物の反応により調製してもよい。一の態様において、反応を所望によりルイス酸触媒、例えば、臭化リチウムまたは酢酸銀、ならびに塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンの存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で実施する。一方、反応を酸、例えば、酢酸の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で実施し、または反応を、触媒非存在下にて適当な溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはアセトニトリル中で式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物を加熱することにより実施してもよい。
【００４４】
式（ＶＩ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物および式Ｄ−ＣＨＯの化合物と式（Ｘ）の化合物の反応によるワンポット合成で調製してもよい。好ましくは、反応を所望によりルイス酸触媒、例えば、臭化リチウムまたは酢酸銀、ならびに塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンの存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で実施する。好ましくは、反応を０ないし５０℃、適当には、２０ないし３０℃の範囲の温度で実施する。所望により、乾燥剤は、例えば、モレキュラーシーブを該工程にて使用してもよい。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物を、適当なＮ−保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）またはｔ−ブトキシカルボニルでピロリジン環のＮ原子を最初に保護することにより式（ＩＸ）：
【化１２】
2008517968.tif 000015
［式中：Ｇ’はヒドロキシメチルを示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＩＩＩ）と同意義である］
の化合物の適当な操作により調製してもよい。式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への変換に関する上記と同様の方法において、式（ＩＸ）のＮ−保護の化合物を、メチル化により式（ＩＩＩ）（Ｇはメトキシメチルを示し、Ｎ原子は保護される）の化合物に変換してもよい。標準的な製法によるＮ原子の脱保護は、式（ＩＩＩ）の化合物をもたらす。
【００４６】
式（ＩＸ）の化合物を、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムを用いて、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で所望により式（ＶＩ）（ＬはＣＯ２Ｙを示し、Ｙはアルキルを示す）のＮ−保護の化合物の還元により調製してもよい。標準的な製法によるＮ原子の脱保護は、式（ＩＸ）の化合物をもたらす。例えば、Ｎ保護基がＣＢＺである場合、脱保護を接触水素化分解により達成してもよい。例えば、Ｎ保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護を適当な酸、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより達成してもよい。
【００４７】
式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）：
【化１３】
2008517968.tif 000016
［式中：Ｊは上記の式（Ｉａ）と同意義であり、Ａ’’は上記の式（ＩＩＩ）と同意義である］
の化合物と式Ｅ−ＣＨＯ（Ｅは上記の式（Ｉａ）である）の化合物の反応により調製してもよい。一の態様において、式（Ｘ）を酸付加塩、例えば、塩酸塩として得る場合、反応を適当な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において実施してもよい。さらなる態様において、反応を適当な乾燥剤、例えば、硫酸マグネシウムの存在下において実施してもよい。反応を適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはトルエン中で実施してもよい。
【００４８】
式（Ｘ）（Ｊは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ａ’’はヒドロキシである）の化合物を、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １２０（Ｈ＋）の存在下において、式（ＸＩ）：
【化１４】
2008517968.tif 000017
［式中；Ｊは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ｍは金属カチオン、例えば、カリウムである］
の化合物と適当な酸、例えば、１０％水性塩酸の処理により調製してもよい。
【００４９】
式（Ｘ）（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基である）の化合物を、従来のエステル化または保護基の製法による式（Ｘ）（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ａ’’はヒドロキシである）の化合物の処理で調製してもよい。例えば、式（Ｘ）（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ａ’’はｔｅｒｔ−ブトキシである）の化合物を、適当な酸触媒、例えば、７０％過塩素酸の存在下において、式（Ｘ）（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチルまたは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルであり、Ａ’’はヒドロキシである）の化合物と適当なｔｅｒｔ−ブチルトランスファー剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸の処理により調製してもよい。一の態様において、式（Ｘ）（Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基である）の前記の遊離塩基型化合物を、ジオキサン中で適当な酸、例えば、塩酸で処理することにより適当な塩、例えば、塩酸塩に変換してもよい。
【００５０】
式（ＸＩ）（Ｊは１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルである）の化合物を、適当な塩基、例えば、Ｍがカリウムである場合、炭酸カリウムの存在下、および適当な溶媒、例えば、水性アセトニトリルの存在下において、式（ＸＩＩ）：
【化１５】
2008517968.tif 000018
の化合物と１Ｈ−ピラゾールの反応により調製してもよい。好ましくは、反応を５０−７０℃の範囲で、適当には、６０℃の温度で実施する。
【００５１】
式（Ｘ）（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチルまたは１，２−チアゾール−３−イルメチルであり、Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基である）の化合物を、式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】
2008517968.tif 000019
［式中：Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチルまたは１，２−チアゾール−３−イルメチルであり、Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基である］
の化合物と酸、例えば、１５％水性クエン酸の処理により調製してもよい。好ましくは、反応を適当な溶媒、例えば、ＴＨＦおよび／または水中で実施する。
【００５２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＩＶ）：
【化１７】
2008517968.tif 000020
［式中：Ａ’’はアルコキシ、ベンジルオキシまたはトリ−（Ｃ１−４アルキル）−シリルオキシ基である］
の化合物と式Ｊ−ｈａｌ（Ｊは１，３−チアゾール−２−イルメチル、１，３−チアゾール−４−イルメチルまたは１，２−チアゾール−３−イルメチルであり、ｈａｌはハロ原子、好ましくは、クロロまたはブロモである）の化合物の反応により調製してもよい。好ましくは、反応を適当な塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシドの存在下において実施する。好ましくは、反応を適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施する。反応を適当な触媒、例えば、ヨウ化リチウムの存在下において実施する。好ましくは、反応を−１０℃ないし室温の範囲の温度で、適当には、０℃で実施する。
【００５３】
式Ｄ−Ｃ（Ｏ）−ｈａｌ（Ｄは３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）の化合物を、式（ＸＶ）：
【化１８】
2008517968.tif 000021
の化合物と適当な酸ハロゲン化物形成試薬、例えば、塩化オキサリルまた塩化チオニルの反応により調製してもよい。一の態様において、反応を適当な触媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドの存在下において実施する。所望により、反応を０ないし５０℃、例えば、２０ないし３０℃の範囲の温度で適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施する。別の態様において、反応を還流しながら塩化チオニルを用いて実施する。
【００５４】
式（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、Ｊ−ｈａｌおよびＥ−ＣＨＯの化合物は当該分野にて周知で、商業的に入手するか、または標準的な文献の製法により調製してもよい。
【００５５】
式（Ｉａ）（Ａはエステルである）の化合物を、エステル化についての標準的な文献の製法により式（Ｉａ）（Ａはヒドロキシである）の化合物のエステル化により調製してもよい。
【００５６】
ジアステレオマーとして存在する式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）の化合物は、所望により当業者に周知な技法、例えば、カラムクロマトグラフィーにより分離してもよいことが理解されるであろう。
【００５７】
本発明は、式（Ｖ）または（ＶＩ）（ＬはＣＨＯまたはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＩＩＩ）と同意義である）の化合物のＣ（４）−エピマーの相互変換についての方法を提供することも理解されるであろう。例えば、式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物のｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体は、適当には、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体に変換してもよい。対応するｒｅｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体にこれらのｒｅｌ−（４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体のかかるエピマー化は、適当な溶媒の存在下において、適当な塩基で式（Ｖ）および／または（ＶＩ）の化合物を処理することにより達成させてもよい。例えば、式（Ｖ）（ＬがＣＯ２Ｍｅを示す場合）の化合物のｒｅｌ−（４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体をｒｅｌ−（４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体に変換することは、メタノールなどの適当な溶媒の存在下において、ナトリウムメトキシドなどの適当な塩基でｒｅｌ−（４Ｓ，５Ｒ）−ジアステレオ異性体を処理することにより達成されてもよい。
【００５８】
式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）のラセミ化合物は、所望により個々のエナンチオマーに分離してもよいことが理解されるであろう。かかる分離は、都合のよいことに、当該分野にて標準的な方法により達成されてよい。例えば、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）のラセミ化合物は、キラル調製用ＨＰＬＣにより分離してもよい。一方、カルボン酸基またはアミン基などの適当な酸性または塩基性基を含む式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）のラセミ化合物は、各々必要に応じて、キラル塩基または酸試薬との標準的なジアステレオ異性体塩形成により分離してもよい。かかる技法は、当業者において周知である。例えば、式（ＶＩ）（ＬはＣＯ２Ｍｅである）のラセミ化合物は、適当な溶媒またはその混合物、例えば、ジクロロメタン、イソプロパノール、酢酸イソプロピルおよび／またはアセトニトリル中でキラル酸、例えば、（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル−リン酸水素で処理することにより分離されてもよい。一の態様において、ジクロロメタンおよび酢酸イソプロピルの混合物は溶媒として用いられる。続いて、式（ＶＩ）のエナンチオマーを適当な溶媒、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で、適当な塩基、例えば、トリエチルアミンで塩処理することにより得てもよい。続いて、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）の個々のエナンチオマーは、ラセミ化合物に関する上記の化学反応により式（Ｉａ）のエナンチオマー化合物に進行してもよい。
【００５９】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および／または（ＩＸ）の個々のエナンチマー化合物は、適当には、キラル補助基またはキラル触媒試薬を用い、さらにかかるキラル補助基の付加または除去を含む、本明細書に記載の適当な官能基の相互変換の工程を実施する不斉合成の一般的方法により調製してもよいことも理解されるであろう。不斉合成のかかる一般的方法は、当業者に周知であり、「Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４および／または「Ｃｈｉｒａｌ  Ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ，１９９５に記載のものを含むが、これに限定されるものではない。例えば、適当な一般的なキラル補助基は、キラルアルコール、例えば、メタノールまたは１−フェニルエタノール；キラルオキサゾリジノン、例えば、４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンまたは４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン；キラルスルタム、例えば、カンファースルタム；またはキラルアミン、例えば、１フェニルエチルアミンまたは２−アミノ−２−フェニルエタノールを含む。適当な一般的なキラル触媒試薬は、所望により、金属塩、例えば、ＭｍＸｘ（ここで、Ｍは銀、コバルト、亜鉛、チタン、マグネシウムまたはマンガンであり、Ｘはハロゲン化物（例えば、塩化物または臭化物）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩または硝酸塩であり、ｍおよびｘは１、２、３または４である）の存在下および所望により、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、キラル塩基性アミンおよびキラルリガンド、例えば、Ｎ−メチルエフェドリン、１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）−１−プロパノール、３−（ジメチルアミノ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−オール、３，４−ビス（ジフェニルホスファニル）−１−（フェニルメチル）−ピロリジン、シンコニン（ｃｈｉｎｃｈｏｎｉｎｅ）、シンコニジン（ｃｈｉｎｃｈｏｎｉｄｉｎｅ）、スパルテイン、ヒドロキニーネまたはキニーネ、ＢＩＮＡＰあるいはキラルビス（オキサゾリン）（ＢＯＸ）リガンドおよび誘導体を含む。これら全てのキラル補助基またはキラル触媒試薬は、当業者に十分に記載されている。キラル補助基またはキラル触媒試薬を用いて不斉合成による様々なキラルピロリジンの調製の一般的な例示は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，（２００２），４１：４２３６；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９９８），９８：８６３；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２００２），１２４：１３４００；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（２００３），１２５：１０１７５；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，（２００３），５，５０４３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（１９９５），５１：２７３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，（１９９５），６：２４７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，（２００１），１２：１９７７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，（２００２），１３：２０９９およびＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９１），４１：５８１７に記載されるものを含むが、これに��定されるものではない。
【００６０】
特定の態様において、式（ＶＩａ）：
【化１９】
2008517968.tif 000022
［式中：Ｌ１はＣＯ２ＹまたはＣＯ２Ｙ１（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示し、Ｙ１はキラル補助基を示す）を示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＶＩ）と同意義であり、＊は鏡像異性的に豊富なキラル中心を示す］
のキラルピロリジン化合物は、本明細書の前記の式（ＶＩＩ）と式（ＶＩＩＩａ）：
【化２０】
2008517968.tif 000023
［式中：Ｌ１はキラルエステル基ＣＯ２Ｙ１（ここで、Ｙ１はキラル補助基を示す）を示す］
の化合物の反応により調製した後、所望によりキラル補助基の除去の標準的な方法によりＣＯ２Ｙ１をＣＯ２Ｙに変換することを実施することができる。かかるキラルエステルＣＯ２Ｙ１は、標準的なエステル化技法によりキラルアルコールＹ１ＯＨ、例えば、メタノールから得てもよい。好ましくは、式（ＶＩＩＩａ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応を、所望によりルイス酸触媒、例えば、臭化リチウムまたは酢酸銀、および塩基、例えば、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）またはテトラメチルグアニジンの存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で実施する。一方、反応を酸、例えば、酢酸の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦまたはアセトニトリル中で実施するか、または反応を触媒非存在下において、適当な溶媒、例えば、トルエン、キシレンまたはアセトニトリル中でしき（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩａ）の化合物を加熱することにより実施してもよい。式（ＶＩａ）および（ＶＩＩＩａ）の化合物に類似する化合物の調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．，（１９９５），６：２４７５に記載されている。
【００６１】
さらなる態様において、式（ＶＩｂ）：
【化２１】
2008517968.tif 000024
［式中：ＬはＣＯ２Ｙ（ここで、Ｙは水素またはアルキルを示す）を示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＶＩ）と同意義であり、＊は鏡像異性的に豊富なキラル中心を示す］
のキラルピロリジン化合物は、不斉反応条件下、本明細書に前記の式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の反応により調製することができる。かかる不斉反応条件を、例えば、本明細書の前記のキラル触媒試薬の反応混合物を含むことにより提供してもよいことが当業者に理解されるであろう。
一の態様において、反応を適当なキラル触媒試薬、例えば、（−）−Ｎ−メチルエフェドリンおよび適当な金属塩、例えば、臭化マンガン（ＩＩ）の存在下において、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中で実施する。好ましくは、反応を−３０℃ないし室温の範囲の温度で、適当には−２０℃で実施する。
別の態様において、反応を適当なキラル触媒試薬、例えば、（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，’１−ビナフチル（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）、および適当な金属塩、例えば、酢酸銀の存在下、適当な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下において、適当な溶媒、例えば、所望によりトルエンと共溶媒和したアセトニトリル中で実施する。好ましくは、反応を−１５℃ないし室温の範囲の温度で、適当には−５℃で実施する。
【００６２】
所望により、かかる不斉反応から生じる式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物の主要なキラルジアステレオ異性体は、当該分野にて周知な従来の精製方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によりさらに鏡像異性的に豊富であってもよい。好適な結晶化方法は、主要なキラルジアステレオ異性体の塩、例えば、塩酸塩または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル−リン酸水素塩の分別結晶である。
式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物の塩酸塩は、適当な溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて無水塩酸で式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物を処理することにより調製してもよい。好ましくは、反応を−１５ないし室温の範囲の温度で、適当には、−５℃で実施する。
式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物の（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル−リン酸水素塩は、式（ＶＩ）のラセミ化合物の分離について本明細書の前記のとおりに調製してもよい。
【００６３】
所望により、置換基（Ｌ１がＣＯ２Ｙを示す）を得るために置換基（Ｌ１がＣＯ２Ｙ１を示す）からのキラル補助基の除去は、標準的な方法、例えば、必要に応じて、メタノールなどの適当な溶媒中で水酸化ナトリウムまたはアルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシドなどの加水分解試薬で処理することにより容易に達成される。
【００６４】
所望により、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）のキラル化合物を、置換基ＬまたはＬ１の置換基Ｇ’への置換基の相互変換を達成する適当な試薬で処理することにより式（ＩＸ）（Ｇ’はヒドロキシアルキルを示し、Ａ’’、ＥおよびＪは上記の式（ＩＩＩ）と同意義である）のキラル化合物に変換してもよい。例えば、式（ＶＩａ）（Ｌ１はＣＯ２Ｙ１を示し、Ｙ１は上記と同意義である）の化合物は、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で適当な還元剤、例えば、水素化リチウムアンモニウムで処理してもよい。
【００６５】
所望により、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）のキラル化合物を、式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換するために上記のピロリジンの窒素原子を最初にアシル化し、次いで、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物を式（ＩＸ）のキラル化合物に変換するために置換基ＬまたはＬ１の上記の置換基Ｇ’への置換基の相互変換を達成する適当な試薬で処理することにより、式（ＩＶ）（Ｇ’はヒドロキシアルキルを示す）のキラル化合物に変換してもよい。
【００６６】
上記の適当なさらなる変換工程で、式（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）のキラル化合物は、式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）のキラル化合物から調製してもよいことが理解されるであろう。
【００６７】
化学官能性の適当な操作および保護のために、式（Ｉ）の化合物の合成は、上記および実験の項に記載のものに類似している方法により達成される。適当な保護基は、Ｔ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９），Ｊ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓに含まれるものから見出されうるが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【００６８】
溶媒を反応に用いる場合、無水溶媒を用いることが望ましいと当業者に理解されるであろう。適当には、不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴン下で反応を実施することがさらに望ましい。
【００６９】
中間体１
２−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2008517968.tif 000025
パートＡ
（氷浴）冷却した２−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］エタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，４７，２６６３；４２．３ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の乾ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、１Ｍのカリウムｔ−ブトキシドのＴＨＦ（１４６ｍＬ）中溶液を２５分かけて（滴下漏斗で）滴下した。混合物を氷浴中でさらに４５分間攪拌した。
パートＢ
独立してこの間に、塩酸４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール（２５．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を、以下のように新たに遊離塩基に変換した：塩酸をジクロロメタン（５００ｍＬ）と合わせ、５％ｗ／ｖ水性重炭酸ナトリウム溶液（３７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、慎重に蒸発し（回転式蒸発器；８０ｔｏｒｒ、水浴２５℃）、遊離塩基を得た。
パートＣ
（パートＢで形成された）４−（クロロメチル）−１，３−チアゾールは、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で溶解し、氷浴温度で反応を維持しながら、パートＡからの反応混合物に３０分かけて（滴下漏斗で）滴下した。固体無水ヨウ化リチウム（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、アシル化剤の添加を開始した５分後に、直接反応混合物に添加した。滴下漏斗を、さらに反応物に添加した乾ＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。反応物を４５分かけて氷浴温度で攪拌し、３０分かけて室温に加温し、飽和ブライン（４００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（８００ｍＬ）の混合物の間で分配する前に、室温でさらに２．５時間攪拌した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで再抽出した（２ｘ３００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、標記化合物を得（５７．８ｇ、粗製物）、さらに精製することなく用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２−７．５５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、１Ｈ）および１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【００７０】
中間体２
２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３】
2008517968.tif 000026
アルゴン下、２−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１に記載の同様の方法で調製；２０ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、クエン酸の水中溶液（１５％ｗ／ｖ、１５０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、一晩静置し、次いで、ＴＨＦの大部分を減圧下で除去し（回転式蒸発器；２５℃の水浴）、１Ｍの水性塩酸（６０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせたエーテル抽出物を水で逆抽出した（５０ｍＬ）。合わせた水層をさらにジエチルエーテルで抽出した（１００ｍＬ）。全てのエーテル層を廃棄した。続いて、水層を炭酸カリウムで慎重にｐＨ９．５に合わせ、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した（４ｘ２００ｍＬ）。これらの合わせたエーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、油である標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７７（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１３（ｍ、１Ｈ）および１．４２（ｓ、９Ｈ）。アミンプロトンは観察されなかった。
【００７１】
中間体３
２−［［Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2008517968.tif 000027
２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２；２．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒド（１．６２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（約１ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒を除去させるために蒸発し、油として標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｂｒ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）および１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【００７２】
中間体４
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化２５】
2008517968.tif 000028
２−［［Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体３、４．３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌した。アクリル酸メチル（２．１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２．２０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られる混合物を１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発した。残渣を、溶離液として酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１  ｖ／ｖ、次いで、２：１  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、油として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：４２４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４２４
【００７３】
中間体５
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化２６】
2008517968.tif 000029
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）−ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル（中間体４、３．９０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、塩化３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル１（３．２８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．５２ｍＬ）の混合物を窒素下で、室温で３日間攪拌した。混合物を、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥させ、蒸発した。残渣を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（３：１  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、発泡体として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６１４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６１４
参照（１）：３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸から合成（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１９６１，１７３２−１７３７）。
【００７４】
中間体６
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2008517968.tif 000030
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル（中間体５、４．８０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌し、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル（８．１ｍＬ）中１．０Ｍ溶液を滴下した。完全に滴下すると、混合物を−４５℃に加温し、その温度で３．５時間静置した。混合物を１Ｍの水性炭酸カリウム溶液（１００ｍＬ）で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍＬ）。抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発した。残渣を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（最初に２：１  ｖ／ｖ、次いで、１：２  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、発泡体として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５８６
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８６
【００７５】
中間体７
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2008517968.tif 000031
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６、０．５８５ｇ、１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を窒素下で攪拌し、−１０℃に冷却した。水素化ナトリウム鉱油中６０％分散液（６９ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を０℃以下で３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．４２５ｍＬ）を添加し、反応混合物の温度を０℃と２０℃の間で維持しながら、混合物をさらに４時間攪拌した。混合物をメタノール（１０ｍＬ）で急冷し、蒸発した。残渣を、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を収集し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発した。残渣を、溶離液としてシクロヘキサン−酢酸エチル（最初に、２：１  ｖ／ｖ、次いで、１：１  ｖ／ｖ）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、発泡体として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６００
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６００
【００７６】
中間体８
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2008517968.tif 000032
標記化合物を、５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドの代わりに１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドを用いて、中間体３と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）および１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【００７７】
中間体９
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化３０】
2008517968.tif 000033
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体８を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。混合物を、アクリル酸メチルの添加前に０℃に冷却し、急冷前に室温に加温した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：４１０
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４１０
【００７８】
中間体１０
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化３１】
2008517968.tif 000034
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体９を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１ないし１：１の勾配溶離）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６００
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６００
【００７９】
中間体１１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2008517968.tif 000035
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体１０を用いて、中間体６と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１ないし２：３の勾配溶離）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５７２
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５７２
【００８０】
中間体１２
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2008517968.tif 000036
標記化合物を、中間体６の代わりに中間体１１を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１ないし１：１の溶離勾配）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５８６
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８６
【００８１】
中間体１３
２−［Ｎ−（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−（１，２−チアゾール−３−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2008517968.tif 000037
標記化合物を、４−（クロロメチル）−１，３−チアゾールの代わりに３−（ブロモメチル）−１，２−チアゾールを用いて、中間体１と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５１（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、２Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【００８２】
中間体１４
２−アミノ−３−（１，２−チアゾール−３−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2008517968.tif 000038
標記化合物を、中間体１の代わりに中間体１３を用いて、中間体２と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。アミンプロトンは見られなかった。
【００８３】
中間体１５
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−（１，２−チアゾール−３−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2008517968.tif 000039
標記化合物を、中間体２の代わりに中間体１４、および５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドの代わりに１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドを用いて、中間体３と同様の方法で調製した。反応物を１．５時間加熱還流した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５４（ｄ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、１Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。
【００８４】
中間体１６
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化３７】
2008517968.tif 000040
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体１５を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（３：２  ｖ／ｖ）をクロマトグラフィーの溶離液として用い、次いで、溶媒を蒸発し、発泡体として標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄ、１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３１（ｄｄ、１Ｈ）および１．４３（ｓ、９Ｈ）。アミンプロトンは見られなかった。
【００８５】
中間体１７
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化３８】
2008517968.tif 000041
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体１６を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。ブラインで洗浄後、飽和水性重炭酸ナトリウムを、２５分間攪拌しながら添加した。シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１  ｖ／ｖ）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３７Ｎ３Ｏ６Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６００
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６００
【００８６】
中間体１８
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2008517968.tif 000042
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体１７および水性炭酸カリウムの代わりに塩化アンモニウムを用いて、中間体６と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５７２
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５７２
【００８７】
中間体１９
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2008517968.tif 000043
標記化合物を、中間体６の代わりに中間体１８を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄｄ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ）、２．３４（ｔ、１Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６４（ｓ、９Ｈ）および１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【００８８】
中間体２０
２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2008517968.tif 000044
２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（１０．２ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍＬ）中攪拌懸濁液に、７０％水性過塩素酸（１５．７ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を３０分間室温で攪拌し、次いで、２０時間静置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび固体重炭酸ナトリウムを併用して中和した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発し、油として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３Ｏ２  ＋  Ｈ）＋：２１２
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝２１２
【００８９】
中間体２１
２−［Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチレン）アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2008517968.tif 000045
標記化合物を、５−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドの代わりに１，３−チアゾール−２−カルボキサアルデヒドを用い、中間体２の代わりに中間体２０を用いて、中間体３と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０９（ｓ  １Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．１２（ｔ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【００９０】
中間体２２
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化４３】
2008517968.tif 000046
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体２１を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。酢酸エチル−シクロヘキサン（１：２、次いで、１：１  ｖ／ｖ）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ  ＋  Ｈ）＋：３９３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝３９３
【００９１】
中間体２３
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化４４】
2008517968.tif 000047
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体２２を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ６Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５８３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８３
【００９２】
中間体２４
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2008517968.tif 000048
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体２３を用いて、中間体６と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１ないし１：２  ｖ／ｖの勾配溶離）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５５５
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５５５
【００９３】
中間体２５
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2008517968.tif 000049
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体２４を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１ないし３：２  ｖ／ｖの勾配溶離）をクロマトグラフィーの溶離液として用いた。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５６９
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５６９
【００９４】
中間体２６
２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2008517968.tif 000050
７０％水性過塩素酸（１．４７ｍＬ）を、２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸（１．０７７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴下した。懸濁液を窒素下、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および固体炭酸水素ナトリウムで約ｐＨ８に塩基性化した。有機溶液を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、無色油として標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｄｄ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【００９５】
中間体２７
２−［［Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ］−３−（１，３−チアゾール−２−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４８】
2008517968.tif 000051
標記化合物を、中間体２の代わりに中間体２６を用いて、中間体３と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）および１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【００９６】
中間体２８
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化４９】
2008517968.tif 000052
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体２７を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：４２４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４２４
【００９７】
中間体２９
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化５０】
2008517968.tif 000053
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体２８を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓ２＋  Ｈ）＋：６１４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６１４
【００９８】
中間体３０
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2008517968.tif 000054
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体２９を用いて、中間体６と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋  Ｈ）＋：５８６
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８６
【００９９】
中間体３１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５２】
2008517968.tif 000055
標記化合物を、中間体６の代わりに中間体３０を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ２＋  Ｈ）＋：６００
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６００
【０１００】
中間体３２
２−［［Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ］−３−（１，２−チアゾール−３−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2008517968.tif 000056
標記化合物を、中間体２の代わりに中間体１４を用いて、中間体３と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｄ、３Ｈ）および１．４４（ｓ、９Ｈ）。
【０１０１】
中間体３３
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化５４】
2008517968.tif 000057
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体３２を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：４２４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４２４
【０１０２】
中間体３４
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化５５】
2008517968.tif 000058
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体３３を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６１４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６１４
【０１０３】
中間体３５
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2008517968.tif 000059
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体３４を用いて、中間体６と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３０Ｈ３９Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５８６
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８６
【０１０４】
中間体３６
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2008517968.tif 000060
標記化合物を、中間体６の代わりに中間体３５を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ４１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：６００
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝６００
【０１０５】
中間体３７
２−［［Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチレン］アミノ］−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2008517968.tif 000061
標記化合物を、中間体２の代わりに中間体２０を用いて、中間体３と同様の方法で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｂｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｔ、１Ｈ）、４．８２−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）および１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１０６】
中間体３８
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化５９】
2008517968.tif 000062
標記化合物を、中間体３の代わりに中間体３７を用いて、中間体４と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ  ＋  Ｈ）＋：４０７
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝４０７
【０１０７】
中間体３９
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−メチルエステル
【化６０】
2008517968.tif 000063
標記化合物を、中間体４の代わりに中間体３８を用いて、中間体５と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ４０Ｎ４Ｏ６Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５９７
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５９７
【０１０８】
中間体４０
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2008517968.tif 000064
標記化合物を、中間体５の代わりに中間体３９を用いて、中間体６と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５６９
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５６９
【０１０９】
中間体４１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２，４−ジカルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2008517968.tif 000065
標記化合物を、中間体６の代わりに中間体４０を用いて、中間体７と同様の方法で調製した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５８３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５８３
【０１１０】
実施例１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化６３】
2008517968.tif 000066
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体７、０．２０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を、室温で４時間トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。混合物を蒸発し、残渣をジエチルエーテルで磨砕し、白色固体として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５４４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５４４
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｔ、１Ｈ）および１．３２（ｓ、９Ｈ）。
【０１１１】
実施例２
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化６４】
2008517968.tif 000067
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１）を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（７５：２５  ｖ／ｖ）を用いて、キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離し、最初および二番目に溶出するエナンチオマーを得た。二番目に溶出するエナンチオマーを、ジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５４４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．０９（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、１Ｈ）、２．５０（ｔ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、３Ｈ）、２．１３（ｔ、１Ｈ）および１．３２（ｓ、９Ｈ）。
【０１１２】
実施例３
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化６５】
2008517968.tif 000068
かかる化合物を、中間体７の代わりに中間体１２を用いて、実施例１と同様の方法で調製し、最初にシクロヘキサン−酢酸エチル（５：２ないし２：３  ｖ／ｖの勾配溶離）で溶出し、次いでジクロロメタンでさらに溶出し、次いでジクロロメタン−メタノール（６０：１ないし１９：１の勾配溶離）で溶出し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５３０
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８７（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒ、１Ｈ）および１．３０（ｓ、９Ｈ）。
【０１１３】
実施例４
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化６６】
2008517968.tif 000069
化合物を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン中の中間体７の代わりに純トリフルオロ酢酸中の中間体１９を用い、ジエチルエーテルでの磨砕の代わりにジクロロメタンから再蒸発させて、実施例１と同様の方法で調製した。溶離液として（Ａ）ギ酸（０．１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５  ｖ／ｖ）との２つの溶媒の勾配溶離を用いて、Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣによる精製、およびエレクトロスプレー質量分析によるフラクションの分析は、標記化合物を提供した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５３０
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５３０
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（１Ｈ、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｄ）、７．２７（１Ｈ，ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄｄ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、５．１９（１Ｈ、ｄ）、４．２２（１Ｈ、ｄ）、３．７３（１Ｈ、ｄ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ）、３．００（３Ｈ、ｓ）、２．４２（１Ｈ、ｄｄ）、２．３１（１Ｈ、ｔ）、２．１７（１Ｈ、ｔ）、２．０４−１．９４（１Ｈ、ｍ）および１．２９（９Ｈ、ｓ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１１４】
実施例５
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化６７】
2008517968.tif 000070
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例４）を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（８５：１５  ｖ／ｖ）を用いてキラルパックＡＤカラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離し、最初および二番目に溶出するエナンチオマーを得た。二番目に溶出するエナンチオマーをジクロロメタンで溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し；（疎水性フリットで）乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５３０
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３１（ｔ、１Ｈ）、２．１７（ｔ、１Ｈ）、２．０６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１１５】
実施例６
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化６８】
2008517968.tif 000071
化合物を、中間体７の代わりに中間体２５を用いて、実施例１と同様の方法で調製した。最初に、シクロヘキサン−酢酸エチル（５０：１  ｖ／ｖないし１：９  ｖ／ｖの勾配溶離）で溶出し、次いで、ジクロロメタン−メタノール（９：１  ｖ／ｖ）でさらに溶出し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５１３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｔ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０１１６】
実施例７
（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸［ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ］
【化６９】
2008517968.tif 000072
別法Ａ
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例６）を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（７０：３０  ｖ／ｖ）を用いて、スミキラル（Ｓｕｍｉｃｈｉｒａｌ）ＯＡ４９００カラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離し、最初および二番目に溶出するエナンチオマーを得た。二番目に溶出するエナンチオマーをジクロロメタンで溶解し、水で洗浄し（ｘ４）、ブラインで洗浄し、（硫酸ナトリウムで）乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５１３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。
別法Ｂ
パート１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２５に記載の同様の方法で調製；１．９５ｇ）を、溶離液としてヘプタン−イソプロパノール（９０：１０  ｖ／ｖ）を用いてキラルパックＡＤカラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離した。最初に溶出するエナンチオマーを含むフラクション（保持時間７．２５分）をジクロロメタンで溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロエタンを蒸発し、エナンチオマーＡを得（０．７６ｇ）、下記のパート２で直接用いた。より遅く溶出するエナンチオマー（保持時間１０分）はそれ以上必要としなかった。
キラルＨＰＬＣ分離は、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ）をさらに分けて用いて同様の方法で繰り返し、さらなる量の速く溶出するエナンチオマーＡを得（０．５５ｇ）、下記のパート２で直接用いた。
パート２
２つ合わせた量のｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸、２−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマーＡ（上記パート１；合わせて１．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で溶解し、得られる溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を蒸発し、残渣を、ジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。水相を疎水性フリットを用いて除去し、有機溶液を蒸発し、ゴムを得た。これをストッパー付きフラスコ中にてジエチルエーテルで溶解し、一晩ゆっくりと結晶化した。結晶を濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５１３
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５１３
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、６．７２（ｄｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．４５（ｔ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｔ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。
かかる化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶学により決定し、図として（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）であることを示した。
【０１１７】
実施例８
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７０】
2008517968.tif 000073
化合物を、中間体７の代わりに中間体３１を用いて、実施例１と同様の方法で調製した。不純生成物をジクロロメタンで溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、（疎水性フリットで）乾燥させ、溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルで磨砕し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５４４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｔ、１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０１１８】
実施例９
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，２−チアゾール−３−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７１】
2008517968.tif 000074
化合物を、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタン中の中間体７の代わりに純トリフルオロ酢酸中の中間体３６を用いて、実施例１と同様の方法で調製した。不純生成物を、溶離液として（Ａ）ギ酸（０．１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５  ｖ／ｖ）の２つの溶媒の勾配溶離を用いて、Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。エレクトロスプレー質量分析によるフラクションの分析は標記化合物を提供した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５４４
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｔ、１Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１１９】
実施例１０
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸
【化７２】
2008517968.tif 000075
化合物を、中間体７の代わりに中間体４１を用いて、実施例１と同様の方法で調製した。不純生成物を、溶離液として（Ａ）ギ酸（０．１％）を含有する水および（Ｂ）ギ酸（０．０５％）を含有するアセトニトリル−水（９５：５  ｖ／ｖ）の２つの溶媒の勾配溶離を用いて、Ｃ１８カラム上の逆相ＨＰＬＣにより精製した。エレクトロスプレー質量分析によるフラクションの分析は、標記化合物を提供した。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５２７
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、１Ｈ）、２．４１（ｔ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、１Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１２０】
実施例１１
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化７３】
2008517968.tif 000076
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシメチル）−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例１０）を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノール（８０：２０  ｖ／ｖ）を用いてキラルパックＡＤカラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離し、最初および二番目に溶出するエナンチオマーを得た。二番目に溶出するエナンチオマーをジクロロメタンで溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し；（疎水性フリットで）乾燥させ、溶媒を除去し、標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５Ｓ  ＋  Ｈ）＋：５２７
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｔ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、３Ｈ）、２．１１（ｔ、１Ｈ）、１．８３−１．７２（ｍ、１Ｈ）および１．３１（ｓ、９Ｈ）。酸プロトンは見られなかった。
【０１２１】
実施例１２
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡ
【化７４】
2008517968.tif 000077
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−（メトキシ−メチル）−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（実施例３に記載の同様の方法で調製；０．５３０ｇ）を、溶離液として０．１％トリフルオロ酢酸を含有するヘプタン−エタノールを用いて、スミキラルＯＡ−４９００カラム上の調製用キラルＨＰＬＣにより分離し、最初および二番目に溶出するエナンチオマーを得た。二番目に溶出するエナンチオマーをジクロロメタンおよび飽和水性重炭酸ナトリウム溶液の間に分配した。ジクロロメタン溶液を疎水性フリットを用いて分離し、減圧下で蒸発し、発泡体として標記化合物を得た。
ＭＳ（測定値）（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ２  ＋  Ｈ）＋：５３０
ＭＳ（実測値）（エレクトロスプレー）：（Ｍ＋Ｈ）＋  ＝５３０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １４．５９（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．２８（２Ｈ、クロロホルムシグナルにより部分的に見えなかった）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．４２（１Ｈ、ｓ）、５．１７（１Ｈ、ｄ）、４．２４（１Ｈ、ｄ）、３．７３（１Ｈ、ｄ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、３．１６−３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．４５（１Ｈ、ｍ）、２．３６−２．２６（１Ｈ、ｍ）、２．２４−２．１０（２Ｈ、ｍ）および１．３０（９Ｈ、ｓ）。
【０１２２】
本発明に記載の化合物は、便利な方法で投与するために処方してもよく、そのため、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその生理学上許容される塩または溶媒和物を１またはそれ以上の生理学上許容される希釈剤または担体と一緒に含む治療において使用する医薬組成物も範囲内に含む。
【０１２３】
本発明の化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、局所的、経皮または経粘膜投与を含む異なる経路により投与されうる。全身投与については、経口投与が好ましい。経口投与については、例えば、化合物は、カプセル、錠剤ならびにシロップ、エリキシル剤および濃縮ドロップなどの液体製剤などの慣習的な経口剤形中に処方されうる。
【０１２４】
一方、注射（非経口投与）は、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および皮下で用いてもよい。注射については、本発明の化合物は、液体溶液中で、好ましくは、食塩水、ハンクス溶液またはリンガー溶液などの生理学上許容される緩衝液または溶液中で処方される。さらに、化学物質は、固体形態で処方してもよく、使用前に直ちに再溶解または懸濁してもよい。凍結乾燥形態でも製造されうる。
【０１２５】
全身投与はまた、経粘膜的または経皮的方法でありうる。経粘膜または経皮投与については、浸透させるための障害に適当である浸透剤が製剤として用いられる。かかる浸透剤は、一般に、当業者に周知であり、例えば、経粘膜投与について、胆汁塩およびフシジン酸誘導体を含む。加えて、洗浄剤は、浸透を促進するために用いられてもよい。経粘膜投与は、例えば、スプレー式点鼻薬、肛門坐剤または膣坐剤を介してもよい。
【０１２６】
局所的投与については、本発明の化合物は、一般に、当業者に周知である、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ゲルまたはクリーム中に処方されうる。
【０１２７】
投与される様々な化合物の量は、化合物（ＩＣ５０）有効性、（ＥＣ５０）効果、および（化合物の）生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、ならびに患者に付随する疾患または障害などの因子を考慮する標準的な製法で測定されうる。考慮されるかかる因子および別の因子の重要性は、当業者に周知である。
【０１２８】
投与される量はまた、投与経路および経口バイオアベイラビリティの程度によって決まる。例えば、低い経口バイオアベイラビリティを有する化合物においては、比較的高用量を投与する必要があるであろう。経口投与は、本化合物の好ましい投与方法である。
【０１２９】
好ましくは、組成物は、一回量剤形である。例えば、経口適用においては、錠剤またはカプセルを投与してもよく、経鼻適用においては、定量のエアロゾルを投与してもよく、経皮適用においては、局所製剤またはパッチを投与してもよく、経粘膜送達においては、口腔パッチを投与してもよい。各場合において、投薬は、患者が一回量を投与しうることである。
【０１３０】
経口投与についての各一回量は、適当に遊離塩基として計算される式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の０．０１ないし５００ｍｇ／Ｋｇ、好ましくは、０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇを含む。非経口、経鼻、経口吸収、経粘膜または経皮経路についての一日量は、適当に化合物（Ｉａ）の化合物の０．０１ないし１００ｍｇ／Ｋｇを含む。局所製剤は、適当に化合物（Ｉａ）の化合物の０．０１ないし５．０％を含む。活性成分は、一日に１ないし６回、好ましくは、１回投与してもよく、当業者に容易に理解されるので、望ましい活性を示すのに十分である。
【０１３１】
式（Ｉａ）の組成物およびその医薬上許容される塩は、経口投与されると活性となり、シロップ、錠剤、カプセルおよびトローチ剤として処方されうる。シロップ製剤は、一般に、香味料または着色料と化合物または塩の液体担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンもしくは水中懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤を調製するために通常用いられる医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、石こう、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、乳糖および白糖が挙げられる。組成物がカプセルの形態である場合、通常のカプセル化は、例えば、硬ゼラチンカプセル外殻中に前記の担体を用いることが適当である。組成物が軟ゼラチン外殻カプセルの形態である場合、分散液または懸濁液を調製するために通常用いられる医薬担体は、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油と考えてもよく、軟ゼラチンカプセル外殻中に充填される。
【０１３２】
典型的な非経口組成物は、化合物または塩の非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレン、グリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を所望により含有する無菌の水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。
【０１３３】
典型的な吸入組成物は、溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、ドライパウダーとしてまたは１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの慣習的非ＣＦＣ推進剤を用いるエアゾールの形態で投与してもよい。
【０１３４】
典型的な坐剤製剤は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、重合グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ワックスまたは油あるいはその合成類似体と式（Ｉａ）の化合物またはかかる方法で投与されると活性となるその医薬上許容される塩を含む。
【０１３５】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣習的水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストを含むかあるいは薬用絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
【０１３６】
本発明の化合物が、本発明にしたがって投与されると、許容されない毒性学的効果を全く予期しない。
【０１３７】
アッセイ
ＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性、遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂを阻害する本発明の化学物質の可能性は、例えば、以下のインビトロアッセイを用いて測定してもよい：
ＨＣＶのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ活性の阻害薬のインビトロ検出
ＲＮＡへの［３３Ｐ］−ＧＭＰの取り込みの後に、ＳＰＡビーズを含むストレプトアジピンによるビオチン標識化ＲＮＡポリマーを吸着させた。ｐｏｌｙｒＣに混成したビオチン化１３ｍｅｒ−ｏｌｉｇｏＧからなる合成鋳型は、ホモポリマー基質として用いられた。
【０１３８】
ａ）遺伝子型１ａのＣ末端が切断された（デルタ２１）酵素
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ（イー・コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）で発現し、均一に精製した、Ｃ末端にて２１個のアミノ酸が欠失し、Ｃ末端にて６個のＨｉｓ−ｔａｇを有する組換えＮＳ５Ｂ（Ｆｅｒｒａｒｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３（２），１９９９，１６４９．「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ．」））を、２５ｎＭの最終濃度まで添加した。遺伝子型１ａのポリメラーゼは、１８０番目でバリンからイソロイシンに変換する配列を含む株Ｈ７７（Ｙａｎａｇｉ，Ｍ．，Ｐｕｒｃｅｌｌ，Ｒ．Ｈ．，Ｅｍｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｕ．＆  Ｂｕｋｈ，Ｊ．（１９９７），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ  ９４，８７３８−８７４３）由来であった。
反応条件は、２５ｎＭの酵素、１．５μｇ／ｍｌのｏｌｉｇｏ−ｒＧ１３／ｐｏｌｙ−ｒＣおよび０．５μＭのＧＴＰ（２０Ｃｉ／ｍＭｏｌ）中０．２μＣｉのα−３３Ｐ−ＧＴＰ、ｐＨ７．５の２０ｍＭのＴｒｉｓ、２３ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２であった。
酵素を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのＮａＣｌおよび３ｍＭのＤＴＴ中で５００ｎＭの濃度に希釈した。
４倍濃縮アッセイ緩衝液混合物は、１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（１ｍＬ）、５ＭのＮａＣｌ（０．２５ｍＬ）、１ＭのＤＴＴ（０．１２ｍＬ）および水（８．６３ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
２倍濃縮第一試薬は、４倍濃縮アッセイ緩衝液混合物（５μＬ）、４０ｕ／μＬのＲＮａｓｉｎ（０．１μＬ）、２０μｇ／ｍＬのｐｏｌｙｒＣ／ビオチン化ｏｌｉｇｏｒＧ（１．６μＬ）、５００ｎＭの酵素（１μＬ）および水（２．３μＬ）、総量１０μＬ／ウェルを用いて調製した。
２倍濃縮第二試薬は、１ＭのＭｇＣｌ２（０．１μＬ）、１ＭのＭｎＣｌ２（０．０２μＬ）、２５μＭのＧＴＰ（０．４μＬ）、α−［３３Ｐ］−ＧＴＰ（１０μＣｉ／μＬ、０．０２μＬ）および水（９．５μＬ）、総量１０μＬ／ウェルを用いて調製した。
アッセイを、化合物（１００％ＤＭＳＯ中１μＬ）、第一試薬（１０μＬ）、および第二試薬（１０μＬ）、総量２１μＬを用いて開始した。
反応をＵ底、白色、９６ウェルプレートで実施した。酵素の添加後、反応物をプレート振盪台上で合わせ、２２℃で１時間インキュベートした。この後、反応を、ＰＢＳ中の０．１ＭのＥＤＴＡ中６０μＬの１．５ｍｇ／ｍｌのストレプトアジピンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の添加により停止した。ビーズを、ＰＢＳ中１００μＬの０．１ＭのＥＤＴＡを添加した後、２２℃で１時間反応混合物とインキュベートした。プレートを密封し、合わせ、遠心分離し、取り込まれる放射能をＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）またはＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーション計数器でカウントすることにより測定した。
酵素を含有しない基礎濃度を減じた後、化合物の存在下にて取り込まれる放射能の量の減少が、非存在下と比較して、阻害濃度の尺度として得られた。化合物の１０個の濃度を３倍または４倍に希釈して試験した。１分当たりのカウントから、試験した最も高濃度の阻害率または化合物におけるＩＣ５０は、ＧｒａＦｉｔ３、ＧｒａＦｉｔ４またはＧｒａＦｉｔ５（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．）ソフトウェアパッケージあるいはＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）に基づくエクセルのデータ評価マクロを用いて計算した。
【０１３９】
ｂ）遺伝子型１ｂの全長酵素
反応条件は、０．５μＭの［３３Ｐ］−ＧＴＰ（２０Ｃｉ／ｍＭｏｌ）、１ｍＭのジチオスレイトール、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＭｎＣｌ２、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１．６μｇ／ｍＬのｐｏｌｙＣ／０．２５６μＭのビオチン化ｏｌｉｇｏＧ１３、１０％のグリセロール、０．０１％のＮＰ−４０、０．２ｕ／μＬのＲＮａｓｉｎおよび５０ｍＭのＮａＣｌであった。
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼ（バキュロ・ウイルスで発現し、均一に精製した、組換え全長ＮＳ５Ｂ（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１（１１），１９９７，８４１６．「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ａｎｄ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｍｏｔｉｆｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」））を、４ｎＭの最終濃度まで添加した。
５倍濃縮アッセイ緩衝液混合物を、１ＭのＭｎＣｌ２（０．２５ｍＬ）、グリセロール（２．５ｍＬ）、１０％のＮＰ−４０（０．０２５ｍＬ）および水（７．２２５ｍＬ）、総量１０ｍＬを用いて調製した。
２倍濃縮酵素緩衝液は、１Ｍ−Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５（０．４ｍＬ）、５ＭのＮａＣｌ（０．２ｍＬ）、１Ｍ−ＭｇＣｌ２（０．４ｍＬ）、グリセロール（１ｍＬ）、１０％のＮＰ−４０（１０μＬ）、１ＭのＤＴＴ（２０μＬ）および水（７．９７ｍＬ）、総量１０ｍＬを含有した。
基質混合物を、５倍濃縮アッセイ緩衝液混合物（４μＬ）、［３３Ｐ］−ＧＴＰ（１０μＣｉ／μＬ、０．０２μＬ）、２５μＭのＧＴＰ（０．４μＬ）、４０ｕ／μＬのＲＮａｓｉｎ（０．１μＬ）、２０μｇ／ｍＬのｐｏｌｙｒＣ／ビオチン化ｏｌｉｇｏｒＧ（１．６μＬ）および水（３．９４μＬ）、総量１０μＬを用いて調製した。
酵素混合物を、１ｍｇ／ｍｌの全長ＮＳ５Ｂポリメラーゼ（１．５μＬ）を２．８１ｍＬの２倍濃縮酵素緩衝液に添加することにより調製した。
アッセイを、化合物（１μＬ）、基質混合物（１０μＬ）および酵素混合物（開始反応の最後に添加した）（１０μＬ）、総量２１μＬを用いて開始した。
反応をＵ底、白色、９６ウェルプレートで実施した。反応物をプレート振盪台上で合わせ、酵素の添加後に、２２℃で１時間インキュベートした。この後、反応を４０μＬの０．１ＭのＥＤＴＡ中の１．８７５ｍｇ／ｍｌのストレプトアジピンＳＰＡビーズの添加により停止した。ビーズを、１２０μＬのＰＢＳ中０．１ＭのＥＤＴＡを添加した後、２２℃で１時間反応混合物とインキュベートした。プレートを密封し、合わせ、遠心分離し、取り込まれる放射能をＴｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）またはＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチレーション計測器でカウントすることにより測定した。
酵素を含有しない基礎濃度を減じた後、化合物の存在下にて取り込まれる放射能の量の減少が、非存在下と比較して、阻害濃度の尺度として得られた。化合物の１０個の濃度を３倍または４倍に希釈して試験した。カウントから、試験した最も高濃度の阻害率または化合物におけるＩＣ５０は、ＧｒａＦｉｔ３、ＧｒａＦｉｔ４またはＧｒａＦｉｔ５（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．）ソフトウェアパッケージまたはＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）に基づくエクセルのデータ評価マクロを用いて計算した。
【０１４０】
ＮＳ５Ｂ野生型ＨＣＶポリメラーゼ活性、遺伝子型１ａおよび遺伝子型１ｂを阻害する本発明の化学物質の可能性は、例えば、以下の細胞に基づくアッセイを用いて測定してもよい：
レプリコンＥＬＩＳＡ細胞に基づくアッセイ
方法
１０％ＦＣＳを含有する１００μＬの培地を、透明な、平底９６ウェルマイクロプレートの先端の列のウェル以外の各ウェルに添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の４０ｍＭのストック溶液から最後の必要開始濃度をアッセイ培地で２倍に希釈した。２００μＬの開始希釈物を、先端の列の２個のウェルに導入し、ウェル中で完全に合わせながら１００μＬのアリコートの連続的移動によりプレートで２倍希釈した；最後の１００μＬを廃棄した。２つの下端の列を、化合物希釈には用いなかった。密集しているＨｕｈ−７のＨＣＶのレプリコン細胞の単分子層を、ヴェルセン−トリプシン溶液で増殖フラスコから剥ぎ、細胞を２ｘ１０５細胞／ｍＬ（サブライン５−１５；遺伝子型１ｂ；Ｌｏｈｍａｎｎ，Ｖ．，Ｋｏｒｎｅｒ，Ｆ．，Ｋｏｃｈ，Ｊ−Ｏ．，Ｈｅｒｉａｎ，Ｕ．，Ｔｈｉｅｌｍａｎｎ，Ｌ．およびＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，ｐｐ  １１０−１１３）または３ｘ１０５細胞／ｍＬ（遺伝子型１ａ；Ｇｕ，Ｂ．，Ｇａｔｅｓ，Ａ．Ｔ．，Ｉｓｋｅｎ，Ｏ．，Ｂｅｈｒｅｎｓ，Ｓ．Ｅ．およびＳａｒｉｓｋｙ，Ｒ．Ｔ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２００３，７７，５３５２−５３５９）でアッセイ培地中にて再懸濁した。１００μＬの細胞懸濁液を全ウェルに添加し、プレートを５％のＣＯ２雰囲気下で、３７℃で７２時間インキュベートした。
インキュベーション後、アッセイ培地をプレートから吸引した。細胞シートを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に軽く浸すことにより洗浄し、次いで、吸引し、５分間アセトン：メタノール（１；１）で戻した。さらにＰＢＳで洗浄した後、１００μＬのＥＬＩＳＡ希釈剤（ＰＢＳ＋０．０５％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ  ２０＋２％ｗ／ｖの脱脂粉乳）を、全ウェルに添加し、プレートを軌道プラットホーム上にて３７℃で３０分間インキュベートした。希釈剤を除去し、次いで、負の対照として作用する希釈剤のみを得た化合物のない対照列の一つのウェル以外の各ウェルは、５０μＬの抗ＨＣＶ特異的マウスモノクローナル抗体（Ｖｉｒｏｓｔａｔ  ＃１８７２または＃１８７７のいずれか）の１／２００の希釈剤を得た。プレートを３７℃で２時間インキュベートし、ＰＢＳ／０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄し、次いで、５０μＬの１／１０００に希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウス、ウサギポリクローナル血清（Ｄａｋｏ  ＃Ｐ０２６０）を全ウェルに添加した。プレートをさらに１時間インキュベートし、抗体を除去し、細胞シートをＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎで５回洗浄し、ブロット乾燥した。アッセイは、各ウェルに対する５０μＬの尿素／クエン酸塩緩衝液（ＳｉｇｍａＦａｓｔ、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−９１８７）中のオルト−フェニレンジアミン／ペルオキシダーゼ基質の添加により発展し、色は最大１５分間発展した。反応を、２Ｍの硫酸のウェル当たり２５μＬの添加により停止し、プレートをＦｌｕｏｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ分光光度計の４９０ｎｍで読み取った。
基質溶液を除去し、プレートを水道水で洗浄し、ブロット乾燥し、細胞を、水中の５％石炭酸フクシンで３０分間染色した。染色液を廃棄し、細胞シートを洗浄し、乾燥させ、細胞毒性を評価するために検鏡した。
【０１４１】
データ分析
一次抗体も二次抗体も添加した化合物のない全ウェルからの吸光度値は、正の対照値を得るために平均した。一次抗体を添加しなかった化合物のないウェルからの平均吸光度値は、負（バックグラウンド）の対照値を提供するために用いられた。全測定値から平均バックグラウンドを引いた後に、各化合物濃度の複製ウェルからの測定値は平均され、正の対照シグナルの百分率として表された。薬剤の存在下においてＥＬＩＳＡにより検出される発現タンパク質の定量的および特異的減少は、一定のレプリコン阻害としても用いられうる。ＧｒａＦｉｔソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｌｔｄ．）は、化合物濃度に対する阻害率を曲線にプロットし、化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を得るために用いられた。
【０１４２】
結果
【表２】
2008517968.tif 000078
2008517968.tif 000079
化合物Ａは、ＷＯ２００４／０３７８１８の実施例１１に開示されるラセミ化合物、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メトキシメチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｂは、ＷＯ２００４／０３７８１８の実施例１５に開示されるエナンチオマー化合物、（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メトキシメチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｃは、ＷＯ２００４／０３７８１８の実施例２４に開示されるラセミ化合物、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メトキシメチル−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ｄは、ＷＯ２００４／０３７８１８の実施例２５に開示されるエナンチオマー化合物、ｒｅｌ−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メトキシメチル−５−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸のエナンチオマーＡに対応する。
化合物Ｅは、ＷＯ２００４／０３７８１８の実施例３３に開示されるラセミ化合物、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−ベンジル−１−（３−メトキシ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−４−メトキシメチル−５−（１，３−チアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸に対応する。
化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、ＷＯ２００４／０３７８１８に記載の工程にしたがって作製してもよい。
化合物Ａ−Ｅの構造を疑問のないように以下に示す。
【表３】
2008517968.tif 000080
【０１４３】
ＨＣＶの遺伝子型１ａおよび１ｂの両方にわたって酵素および細胞に基づくアッセイにおいてＩＣ５０値により示されると、試験した本発明の化合物は、化合物Ａ−Ｅと比較すると、意外にも優れた遺伝子１ａ／１ｂ分析結果を示す。したがって、本発明の化合物は、ＨＣＶの治療および予防において有力な治療的有用性に優れている。
【０１４４】
本発明に記載の医薬組成物はまた、少なくとも一の別の治療薬、例えば、免疫療法（例、インターフェロン）、治療ワクチン、抗繊維化剤、副腎皮質ステロイドまたはＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬、β２アドレナリン作動薬およびキサンチン（例、テオフィリン）などの気管支拡張薬、粘液溶解薬、抗ムスカリン、抗ロイコトリエン、細胞接着の阻害薬（例、ＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（例、Ｎ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および／または抗菌剤ならびに抗ウイルス剤（例、リバビリンおよびアマンチジン）と併用して用いてもよい。本発明に記載の組成物はまた、遺伝子置換療法と併用して用いてもよい。
【０１４５】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも一の治療的に別の活性剤と一緒に式（Ｉａ）の化合物およびその生理学上許容される塩または溶媒和物から選択される少なくとも一の化学物質を含む組み合わせを提供する。
【０１４６】
前記の組み合わせは、都合のよいことに、医薬製剤の形態で使用するために調製してもよく、したがって、少なくとも一のその医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に上記の組み合わせを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１４７】
かかる組み合わせの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤において連続的にまたは同時に投与してもよい。周知の治療薬の適量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０１４８】
本明細書で引用される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2008517968.tif 000086
2008517968.tif 000087