(57)【要約】  本発明は、吸入粉末の製造の際に助剤として使用することを意図しているラクトースの表面−エネルギー不動態化を行う方法に関し、及び吸入粉末の製造におけるこのタイプの最適化した支持材料の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−ラクトース−一水和物のみを含むラクトースを製造する方法であって、α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を少なくとも８０％ｒ．ｈ．の相対湿度に曝すことを特徴とする方法。
【請求項２】
α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を少なくとも４時間該相対湿度に曝す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を２０℃より高い温度で該相対湿度に曝す請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を少なくとも８５％ｒ．ｈ．、好ましくは、少なくとも９０％ｒ．ｈ．の相対湿度に曝す請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を
ａ）粉体床のために可能な限り大きな表面積を形成するような方法で製造し、
ｂ）それを、次いで、上記気候条件の温度及び湿度に曝し；
ｃ）及び次いで、ラクトースサンプルが曝される相対湿度を低減する、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法により得ることが可能なα−ラクトース−一水和物。
【請求項７】
６０Ｊ／ｇ未満の脱離熱を有する請求項６に記載のα−ラクトース−一水和物。
【請求項８】
４０Ｊ／ｇ未満の脱離熱を有する請求項６又は７に記載のα−ラクトース−一水和物。
【請求項９】
活性物質を含有する吸入可能な粉末を製造するための、請求項６〜８のいずれか１項に記載のα−ラクトース−一水和物の使用。
【請求項１０】
賦形剤として、１又はそれより多くの活性物質に加えて、請求項６〜８のいずれか１項に記載のα−ラクトース−一水和物を含む吸入可能な粉末。
【請求項１１】
活性物質が、ベータミメティックス、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥＩＶ−抑制剤、ＥＧＦＲ−抑制剤及びＬＴＤ４−アンタゴニスト又はそれらの２つ若しくは３つの組み合わせから選択される請求項１０に記載の吸入可能な粉末。
【請求項１２】
α−ラクトース−一水和物以外のラクトースの結晶形の量及び場合によりα−ラクトース−一水和物粒子の粒子表面におけるラクトースの非晶形の量を検出する方法であって、ラクトース混合物の脱離熱を測定することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、吸入可能な粉末の製造における賦形剤として使用することが意図されるラクトースの表面−エネルギー不動態化(passivation)の方法、及び吸入可能な粉末の製造におけるそのような最適化されたキャリヤ材料の使用に関する。
発明の背景
従来技術（例えば、DE-A-179 22 07）に従って製造されるような粉末吸入剤は、薬剤の組成物及び活性物質の化学的安定性に加えて、それ自体が、中でも、物理的に一定の特性を有さなければならない。これは、具体的には、エアロゾル特性が、それらの空気力学特性（空気力学的粒子サイズ）に関して一定のままでなければならないことを意味する。これは、微粉末化活性物質について及び製品において使用される賦形剤についての双方で、後者が、それらの最も物理−化学的に安定の形態において使用されるべきであることを意味する。ラクトースについて、これは、熱力学的観点から、それが、標準状態下でα−ラクトース−一水和物の形態にあるとき、これが真実であることを意味する。これは、特に、粒子の表面の結晶性オーダリング(ordering)についていえる。
有機物質が砕かれたとき、機械的エネルギーの有意なインプットの結果として、非晶質フラクションが製造されるかもしれず又は熱力学的により安定でない改良をもたらす結晶構造における変化が存在するかもしれないことが知られる。また、ラクトースが種々の形態で生じ得ることも知られている（Coenraad F. Lerk, Physikalisch-pharmazeutische Eigenschaften von Lactose, Pharmazie in unserer Zeit, 16, 1987, No. 2; 39-46）。
【０００２】
例えば、ラクトースを砕く間又は他の機械的ストレス下で製造される非晶質ラクトースは、既知の技術的な方法で再結晶化することができる（例えば、WO 92/18110又はWO 95/05805）。しかしながら、これらの方法は、それらが、非晶質フラクションの分解を達成するのみであり、例えば、微粉末化方法後に生じるという欠点がある。しかしながら、これらの方法は、必ずしも、β−ラクトースの分解を生じず、それは、また、これらの処理方法において、ｘ50＞１０μｍの値を有する粒子サイズ範囲へのラクトースの大スケールの工業的粉砕の間に生じ得る。熱力学的に不安定なフラクション、例えば、β−ラクトースは、例えば、それらが、たんに、ラクトースの表面上に存在する場合でさえ、例えば、吸入可能な粉末の長期の及び貯蔵安定性上の負の効果を有し得る要因を構成する。
本発明の目的は、従って、結晶性ラクトースの表面上に存在する熱力学的により安定でないラクトースフラクション、特には、β−ラクトースのフラクションをα−ラクトースへ転化可能な方法を提供することである。
例えば、結晶性ラクトースの表面上のβ−ラクトースの検出は、特に、β−ラクトースの量が少ないときに、分析的に興味深いものである。従って、本発明は、また、主にα−ラクトースからなるラクトース結晶における少量のβ−ラクトースを検出することを可能にする分析方法を提供しようとするものである。
【０００３】
発明の記載
驚くべきことに、ラクトースが好ましくは熱力学的に安定なα―ラクトース一水和物の形態で形成されるように、ラクトース粒子の表面に付着する熱力学的に不安定なラクトース改質物(modification)の再結晶処理を設計できることを見い出した。
従って、本発明は、α−ラクトース−一水和物のみ(exclusively)を含むラクトースを製造する方法であって、α−ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物を少なくとも８０％ｒ．ｈ．の相対湿度に曝すことを特徴とする方法に関する。
ラクトース混合物により、本発明の範囲内で、α―ラクトース−一水和物だけではないラクトース混合物が意味される。そのようなラクトース混合物は、特に、それらの表面上の障害がある結晶構造を有するラクトースである。例えば、ラクトースが粉砕方法を受ける場合、そのようなラクトース混合物が生じる。そのような粉砕方法においては、エネルギーの入力はラクトースのいかなる既存の明らかに定義済み結晶構造も破壊し、異なる、ある程度非晶質変更態様のラクトースの発生がもたらされる。本発明の意義の範囲内において、ラクトース混合物は、β―ラクトースの形態のラクトースを含むラクトースを意味する。
【０００４】
本発明の方法において用いられる一般のラクトース混合物は、また、例えば、多数の製造業者により商業的に販売されるものを含む。例は、以下のグレードの粉末化ラクトースを含む：会社Meggleで売られるもの(例えば、Granulac 70、Granulac 140、Granulac 200、Granulac 230、Sorbolac 400)、会社ＤＭＶにより売られるもの（例えば、Pharmatose 150M、Pharmatose 200M、Respitose 200M、Pharmatose 350M)、又は、会社Borculoにより売られるもの(例えば、Lactochem Powder、Lactochem Fine Powder、Lactochem Coarse Powder、Lactochem Regular Powder、Lactochem Extra Fine Powder、Lactochem Super Fine Powder)。ラクトース混合物として本発明の方法に付することができる商業的に入手可能なスクリーニングされたグレードの例は、会社Meggleから得られるもの(例えば、Sacchelac 80、Sperolac 100、Inhalac 70、Inhalac 120、Inhalac 230)、会社DMVから得られるもの(例えば、Pharmatose 125、Pharmatose 325M)、又は会社Borculoから得られるもの(例えば、Lactochem Coarse Crystals、Lactochem Crystals、Lactochem Fine Crystals、Lactochem Extra Fine Crystals)であってもよい。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、ラクトース混合物は、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも６時間、特に好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間、上述の相対湿度にさらされる。
本発明による方法の範囲内で、水分の動作(action)は、好ましくは、２０℃を超える温度で、特に好ましくは２０〜４０℃の温度範囲において、特に好ましくは２５〜３５℃で、例えば、２５℃、３０℃又は３５℃で適用される。
【０００５】
本発明による方法の好ましい実施態様においては、ラクトース混合物は、少なくとも８５％ｒ．ｈ．、好ましくは少なくとも９０％ｒ．ｈ．、特に好ましくは少なくとも９３％ｒ．ｈ．の相対湿度にさらされる。
相対湿度（ｒ．ｈ．）は、本発明の範囲内で、及び、先行技術に従って、問題の温度の水の蒸気圧及び水蒸気の分圧の指数を意味する。
本発明の方法の好ましい実施態様においては、更に、方法は、
ａ）粉体床のために最も大きい可能な表面積を形成するような方法で、ラクトース混合物を製造し、
ｂ）次いで、ラクトース混合物を上述の気候条件の温度及び湿度にさらし；
ｃ）及び次いで、ラクトースサンプルが付される相対湿度を低減することにより行われる。好ましくは、粉体床の表面積は、工程ａ及びｂが行われた後にのみ低減される。工程ｃにおいて相対湿度を簡単に低減する代わりに、相対湿度は、例えば、２０％ｒ．ｈ．未満、又は１０％ｒ．ｈ．未満の値に上昇温度で調整することができる。
本発明の方法を用いて、特に、ラクトース粒子の表面が、ラクトースが標準状態、即ち、α―ラクトース一水和物の下で最も熱力学的に安定であるその変更態様の形態で形成されるように、改良される。
本発明による方法の可能な異型においては、調節工程の後に、過剰なプロセス水がシステムから除去される乾燥工程が続いてもよい。乾燥は、例えば、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間の処理時間の関数として、温度を上昇させつつ（例えば７０℃、又は７５℃又は８０℃又は８５℃まで）相対湿度を２０％未満、好ましくは１５％未満に低減することによって行うことができる。代替実施態様においては、乾燥されるべきラクトース製品は、また、絶対乾燥環境、おそらく５％ｒ．ｈ．未満の残存水分含量を有する乾燥窒素に付することができ、そのケースにおいては、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１２時間の処理時間が選択されるべきである。
【０００６】
別の態様においては、本発明は、本発明による方法によって得られることが可能であるα―ラクトースに関する。これは、特に、水及びラクトース（＝１：１）のその化学量論的組成により特徴づけられる。結晶水は、閉じ込められ、８０℃の温度まで到達可能でない。結晶水は、例えば、１００〜１２０℃を上回って、完全に、放出されるだけである。対照的に、アンヒドレート形態のラクトース、例えば、β―ラクトース、又は、アンヒドレート形態のα―ラクトースは、可塑剤として再結晶方法を促進させる水が結晶性アンヒドレート形態のラクトースからその後の乾燥の間に放出され得るように、吸湿挙動により特徴付けられる。比較して、本発明によるラクトース混合物の再結晶の終了の後、α―ラクトース一水和物において、結晶格子に導入される水は、それが乾燥工程の間、放出されないほどしっかりと閉じ込められる。α―ラクトース一水和物に吸着的に結合されている付加的な水は、観察されない。
本発明は、更に、α−ラクトースの使用に関し、それは、活性物質を含有する吸入可能な粉末の製造における賦形剤として本発明の方法により得ることができる。
活性成分を含有するこれらの吸入可能な粉末は、例えば、先行技術、例えば、国際特許出願ＷＯ  ０２／３０３９０、ＷＯ  ０３／０１７９７０又はＷＯ  ０３／０１７９７９に記載されている方法により得ることが可能である。
本発明による製造方法により得ることが可能であるα―ラクトースは、治療的な観点から吸入により分別よく投与されるべき活性成分を含む吸入可能な粉を製造するための賦形剤として、一般的に用いることが可能である。好ましくは、活性物質が使用され、それは、例えば、ベータミメティックス、抗コリン作用剤、コルチコステロイド、ＰＤＥＩＶ―抑制剤、ＥＧＦＲ―抑制剤及びＬＴＤ４―拮抗剤又はそれらの二重又は三重の組み合わせ、例えば、抗コリン作用剤の、ベータミメティックス、コルチコステロイド、ＰＤＥＩＶ―抑制剤、ＥＧＦＲ―抑制剤又はＬＴＤ４―拮抗剤との組合せ、又はベータミメティックスの、コルチコステロイド、ＰＤＥＩＶ―抑制剤、ＥＧＦＲ―抑制剤又はＬＴＤ４―拮抗剤との組み合わせ、又はコルチコステロイドの、ＰＤＥＩＶ―抑制剤、ＥＧＦＲ―抑制剤又はＬＴＤ４―拮抗剤との組み合わせ、又はＰＤＥＩＶ―抑制剤の、ＥＧＦＲ―抑制剤又はＬＴＤ４―拮抗剤との組み合わせ、又はＥＧＦＲ―抑制剤のＬＴＤ４―拮抗剤との組み合わせより選択される。本発明は、また、３つの活性成分の組合せにも関し、各々が上記カテゴリの化合物うちの１つから選択される。
【０００７】
ベータミメティックスとして使用される化合物は、好ましくは、以下のものより選ばれる：場合により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってもよく、及び場合により、それらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよい、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、左旋サルブタモール(levosalbutamol)、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ―１０３５、ＨＯＫＵ―８１、ＫＵＬ―１２４８、３―（４―｛６―［２―ヒドロキシ―２―（４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―フェニル）―エチルアミノ］―ヘキシルオキシ｝―ブチル）―ベンゼンスルホンアミド剤、５―［２―（５，６―ジエチル―２―インダン―イルアミノ）―１―ヒドロキシ―エチル］―８―ヒドロキシ―１Ｈ―キノリン―２―オン、４―ヒドロキシ―７―［２―｛［２―｛［３―（２―フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］―アミノ｝エチル］―２（３Ｈ）―ベンゾチアゾロン、１―（２―フルオロ―４―ヒドロキシフェニル）―２―［４―（１―ベンズイミダゾリル）―２―メチル―２―ブチルアミノ］エタノール、１―［３―（４―メトキシベンジル―アミノ）―４―ヒドロキシフェニル］―２―［４―（１―ベンズイミダゾリル）―２―メチル―２―ブチルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―メトキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、
【０００８】
１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―ｎ―ブチルオキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―｛４―［３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―トリアゾール―３―イル］―２―メチル―２―ブチルアミノ｝エタノール、５―ヒドロキシ―８―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノブチル）―２Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―３―（４Ｈ）―オン、１―（４―アミノ―３―クロロ―５―トリフルオロメチルフェニル）―２―ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）エタノール、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―メトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ―酢酸エチル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ酢酸）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［１，１―ジメチル―２―（２，４，６―トリメチルフェニル）―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―ヒドロキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―イソプロピルフェニル）―１，１ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エチルフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、４―（４―｛２―［２―ヒドロキシ―２―（６―ヒドロキシ―３―オキソ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―８―イル）―エチルアミノ］―２―メチル―プロピル｝―フェノキシ）―酪酸、８―｛２―［２―（３，４―ジフルオロフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシエチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン及び１―（４―エトキシカルボニルアミノ―３―シアノ―５―フルオロフェニル）―２―（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）エタノール。
【０００９】
好ましくは、ベータミメティックスは、以下のものより選択される：場合により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってもよく、及び場合により、それらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよい、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、トルブテロール、３―（４―｛６―［２―ヒドロキシ―２―（４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―フェニル）―エチルアミノ］―ヘキシルオキシ｝―ブチル）―ベンゼンスルホンアミド、５―［２―（５，６―ジエチル―インダン―２―イルアミノ）―１―ヒドロキシ―エチル］―８―ヒドロキシ―１Ｈ―キノリン―２―オン、４―ヒドロキシ―７―［２―｛［２―｛［３―（２―フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］―アミノ｝エチル］―２（３Ｈ）―ベンゾチアゾロン、１―（２―フルオロ―４―ヒドロキシフェニル）―２―［４―（１―ベンズイミダゾリル）―２―メチル―２―ブチルアミノ］エタノール、１―［３―（４―メトキシベンジル―アミノ）―４―ヒドロキシフェニル］―２―［４―（１―ベンズイミダゾリル）―２―メチル―２―ブチルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―メトキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―ｎ―ブチルオキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―｛４―［３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―トリアゾール―３―イル］―２―メチル―２―ブチルアミノ｝エタノール、５―ヒドロキシ―８―（１―ヒドロキシ―２―イソプロピルアミノブチル）―２Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―３―（４Ｈ）―オン、
【００１０】
１―（４―アミノ―３―クロロ―５―トリフルオロメチルフェニル）―２―ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）エタノール、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―メトキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（エチル４―フェノキシ―アセテート）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ酢酸）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［１，１―ジメチル―２―（２，４，６―トリメチルフェニル）―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―ヒドロキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―イソプロピル―フェニル）―１，１ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エチルフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシエチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキ―シエチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、４―（４―｛２―［２―ヒドロキシ―２―（６―ヒドロキシ―３―オキソ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―８―イル）―エチルアミノ］―２―メチル―プロピル｝―フェノキシ）―酪酸、８―｛２―［２―（３，４―ジフルオロ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン及び１―（４―エトキシカルボニルアミノ―３―シアノ―５―フルオロフェニル）―２―（ｔｅｒｔ．ブチルアミノ）エタノール。
【００１１】
特に好ましいベータミメティックスは、以下のものより選ばれる：場合により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってもよく、及び場合により、それらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよい、フェノテロール、フォルモテロール、サルメテロール、３―（４―｛６―［２―ヒドロキシ―２―（４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―フェニル）―エチルアミノ］―ヘキシルオキシ｝―ブチル）―ベンゼンスルホンアミド、５―［２―（５，６―ジエチル―インダン―２―イルアミノ）―１―ヒドロキシ―エチル］―８―ヒドロキシ―１Ｈ―キノリン―２―オン、１―［３―（４―メトキシベンジル―アミノ）―４―ヒドロキシフェニル］―２―［４―（１―ベンズイミダゾリル）―２―メチル―２―ブチルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―メトキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―［３―（４―ｎ―ブチロキシフェニル）―２―メチル―２―プロピルアミノ］エタノール、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―メトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ―酢酸エチル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ酢酸）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、
【００１２】
８―｛２―［１，１―ジメチル―２―（２，４，６―トリメチルフェニル）―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―ヒドロキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―イソプロピルフェニル）―１，１ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エチル―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシエチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、４―（４―｛２―［２―ヒドロキシ―２―（６―ヒドロキシ―３―オキソ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―８―イル）―エチルアミノ］―２―メチル―プロピル｝―フェノキシ樹脂）―酪酸、８―｛２―［２―（３，４―ジフルオロ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン及び１―［２Ｈ―５―ヒドロキシ―３―オキソ―４Ｈ―１，４―ベンゾキサジン―８―イル］―２―｛４―［３―（４―メトキシフェニル）―１，２，４―トリアゾル―３―イル］―２―メチル―２―ブチルアミノ｝エタノール。
【００１３】
これらのベータミメティックスのうち、本発明に従って特に好ましいものは、以下のものである：場合により、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態にあってもよく、及び場合により、それらの薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態にあってもよい、フォルモテロール、サルメテロール、３―（４―｛６―［２―ヒドロキシ―２―（４―ヒドロキシ―３―ヒドロキシメチル―フェニル）―エチルアミノ］―ヘキシルオキシ｝―ブチル）―ベンゼンスルホンアミド、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―メトキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ―酢酸エチル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―フェノキシ―酢酸）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［１，１―ジメチル―２―（２，４，６―トリメチルフェニル）―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―ヒドロキシ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、６―ヒドロキシ―８―｛１―ヒドロキシ―２―［２―（４―イソプロピル―フェニル）―１，１ジメチル―エチルアミノ］―エチル｝―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エチル―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、８―｛２―［２―（４―エトキシフェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシエチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン、４―（４―｛２―［２―ヒドロキシ―２―（６―ヒドロキシ―３―オキソ―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―８―イル）―エチルアミノ］―２―メチル―プロピル｝―フェノキシ）―酪酸、８―｛２―［２―（３，４―ジフルオロ―フェニル）―１，１―ジメチル―エチルアミノ］―１―ヒドロキシ―エチル｝―６―ヒドロキシ―４Ｈ―ベンゾ［１，４］オキサジン―３―オン及び５―［２―（５，６―ジエチル―インダン―２―イルアミノ）―１―ヒドロキシ―エチル］―８―ヒドロキシ―１Ｈ―キノリン―２―オン。
【００１４】
本発明によれば、ベータミメティックスの好ましい酸付加塩は、以下のものより選ばれる：塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ―ｐ―トルエンスルホネート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネート。上述の酸付加塩の中で、本発明によれば、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が特に好ましい。
本発明の方法において使用される抗コリン作用剤は、好ましくは、チオトロピウム(tiotropium)塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩及びトロスピウム塩より選ばれる塩である。
上述の塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理学的活性成分である。アニオンとして、上記塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート又はｐ−トルエンスルホネートを含んでいてもよいが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホネートが特に好ましい。特に重要なものは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムのケースにおいては、本発明による薬剤の組み合わせは、好ましくは、結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含み、それは、ＷＯ  ０２／３０９２８から知られる。臭化チオトロピウムが、無水形態において本発明の薬剤組み合わせにおいて使用される場合、ＷＯ  ０３／０００２６５から知られる無水結晶性臭化チオトロピウムを使用するのが好ましい。
【００１５】
以下の化合物が、好ましくは、また、抗コリン作用剤として使用され得る：
場合により、それらの溶媒和物又は水和物の形態にあってもよい、
- トロペノール２，２―ジフェニルプロピオネート―メト臭化物、
- スコピン２，２―ジフェニルプロピオネート―メト臭化物、
- スコピン２―フルオロ―２，２―ジフェニルアセテート―メト臭化物、
- トロペノール２―フルオロ―２，２―ジフェニルアセテート―メト臭化物、
- トロペノール３，３´，４，４´テトラフルオロベンジレートメト臭化物、
- スコピン３，３´，４，４´テトラフルオロベンジレートメト臭化物、
- トロペノール４，４´ジフルオロベンジレートメト臭化物、
- スコピン４，４´ジフルオロベンジレートメト臭化物、
- トロペノール３，３´ジフルオロベンジレートメト臭化物、
- スコピン３，３´―ジフルオロベンジレートメト臭化物、
- トロペノール９―ヒドロキシ―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- トロペノール９―フルオロ―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―ヒドロキシ―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―フルオロ―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- トロペノール９―メチル―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―メチル―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピンベンジレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピン２，２―ジフェニルプロピオネートメト臭化物、
【００１６】
- シクロプロピルトロピン９―ヒドロキシ―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピン９―メチル―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピン９―メチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピン９―ヒドロキシ―フルオレン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- シクロプロピルトロピンメチル４，４´―ジフルオロベンジレートメト臭化物、
- トロペノール９―ヒドロキシ―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―ヒドロキシ―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- トロペノール９―メチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―メチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- トロペノール９―エチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- トロベノール９―ジフルオロメチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物、
- スコピン９―ヒドロキシメチル―キサンテン―９―カルボキシレートメト臭化物。
【００１７】
本発明の範囲内で、用語コルチコステロイドは、場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、及び場合により、その塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態にあってもよい、プレドニソロン、プレドニソン、ブチキソコートプロピオネート(butixocortpropionate)、ＲＰＲ―１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ―１２６、デキサメサゾン、（Ｓ）―フルオロメチル６α，９α―ジフルオロ―１７α―［（２―フラニルカルボニル）オキシ］―１１β―ヒドロキシ―１６α―メチル―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジエン―１７β―カルボチオネート及び（Ｓ）−（２―オキソ―テトラヒドロ―フラン―３Ｓ―イル）６α，９α―ジフルオロ―１１β―ヒドロキシ―１６α―メチル―３―オキソ―１７α―プロピオニルオキシ―アンドロスタ―１，４―ジエン―１７β―カルボチオネートより選ばれる化合物を示す。
特に好ましいものは、場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、及び場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ―１２６、デキサメサゾン、（Ｓ）―フルオロメチル６α，９α―ジフルオロ―１７α―［（２―フラニルカルボニル）オキシ］―１１β―ヒドロキシ―１６α―メチル―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジエン―１７β―カルボチオネート及び（Ｓ）−（２―オキソ―テトラヒドロ―フラン―３Ｓ―イル）６α，９α―ジフルオロ―１１β―ヒドロキシ―１６α―メチル―３―オキソ―１７α―プロピオニルオキシ―アンドロスタ―１，４―ジエン―１７β―カルボチオネートより選ばれるステロイドである。
【００１８】
特に好ましいものは、場合により、ラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態にあり、及び場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド及び（Ｓ）―フルオロメチル６α，９α―ジフルオロ―１７α―［（２―フラニルカルボニル）オキシ］―１１β―ヒドロキシ―１６α―メチル―３―オキソ―アンドロスタ―１，４―ジエン―１７β―カルボチオネートより選ばれるステロイドである。
ステロイドへの言及は、その塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、以下のものであってもよい：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素、パルミテート、ピバレート又はフロエート。
【００１９】
本発明の範囲内で、用語ＰＤＥＩＶ―抑制剤は、場合によりラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい及び場合によりその薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、ＣＰ―３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ―４３９６（Ｓｃｈ―３５１５９１）、ＡＷＤ―１２―２８１（ＧＷ―８４２４７０）、Ｎ―（３，５―ジクロロ―１―オキソ―ピリジン―４―イル）―４―ジフルオロメトキシ―３―シクロプロピルメトキシベンズアミド、ＮＣＳ―６１３、プマフェンチン（pumafentine）、（−）ｐ―［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）―９―エトキシ―１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ―２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン―６―イル］―Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）―（＋）―１―（４―ブロモベンジル）―４―［（３―シクロペンチルオキシ）―４―メトキシフェニル］―２―ピロリドン、３―（シクロペンチルオキシ―４―メトキシフェニル）―１―（４―Ｎ´―［Ｎ―２―シアノ―Ｓ―メチル―イソチオウレイド］ベンジル）―２―ピロリドン、シス［４―シアノ―４―（３―シクロペンチルオキシ―４―メトキシフェニル）シクロヘキサン―１―カルボン酸］、２―カルボメトキシ―４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オン、シス［４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オール］、（Ｒ）―（＋）―エチル［４―（３―シクロペンチルオキシ―４―メトキシフェニル）ピロピジン―２―イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）―エチル［４―（３―シクロペンチルオキシ―４―メトキシフェニル）ピロリジン―２―イリデン］アセテート、ＣＤＰ８４０、Ｂａｙ−１９８００４、Ｄ―４４１８、ＰＤ―１６８７８７、Ｔ―４４０、Ｔ―２５８５、アロフィリン、アチゾラム、Ｖ―１１２９４Ａ、Ｃｌ―１０１８、ＣＤＣ―８０１、ＣＤＣ―３０５２、Ｄ―２２８８８、ＹＭ―５８９９７、Ｚ―１５３７０、９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（２―チエニル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン及び９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（ｔ―ブチル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジンより選択される化合物を示す。
【００２０】
特に好ましいのは、場合によりラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい及び場合によりその薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、ＡＷＤ―１２―２８１（ＧＷ―８４２４７０）、Ｎ―（３，５―ジクロロ―１―オキソ―ピリジン―４―イル）―４―ジフルオロメトキシ―３―シクロプロピルメトキシベンズアミド、Ｔ―４４０、Ｔ―２５８５、アロフィリン、シス［４―シアノ―４―（３―シクロペンチルオキシ―４―メトキシフェニル）シクロヘキサン―１―カルボン酸］、２―カルボメトキシ―４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オン、シス［４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オール］、ＰＤ―１６８７８７、アチゾラム、Ｖ―１１２９４Ａ、Ｃｌ―１０１８、ＣＤＣ―８０１、Ｄ―２２８８８、ＹＭ―５８９９７、Ｚ―１５３７０、９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（２―チエニル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン及び９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（ｔ―ブチル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジンより選択されるＰＤＥＩＶ−抑制剤である。
【００２１】
特に好ましいのは、場合によりラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい及び場合によりその薬理学的に許容可能な酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、ＡＷＤ―１２―２８１（ＧＷ―８４２４７０）、アロフィリン、２―カルボメトキシ―４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オン、シス［４―シアノ―４―（３―シクロプロピルメトキシ―４―ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン―１―オール］、アチソラム、Ｚ―１５３７０、９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（２―チエニル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジン及び９―シクロペンチル―５，６―ジヒドロ―７―エチル―３―（ｔ―ブチル）―９Ｈ―ピラゾロ［３，４−ｃ］―１，２，４―トリアゾロ［４，３―ａ］ピリジンより選択されるＰＤＥＩＶ−抑制剤であり、そのうち、ロフルミラスト、Ｚ―１５３７０及びＡＷＤ―１２―２８１が特に重要である。
上述のＰＤＥＩＶ―抑制剤が、場合により形成可能であってもよい、薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩により、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩が意味される。
【００２２】
本発明の範囲内で、用語ＬＴＤ４―アンタゴニストは、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよい並びに場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、１―（（（Ｒ）―（３―（２―（６，７―ジフルオロ―２―キノリニル）エテニル）フェニル）―３―（２−（２−ヒドロキシ―２―プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン―酢酸、１―（（（１（Ｒ）―３（３―（２―（２，３―ジクロロチエノ［３，２―ｂ］ピリジン―５―イル）―（Ｅ）―エテニル）フェニル）―３―（２―（１―ヒドロキシ―１―メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸、プランルカスト、ザフィルカスト（zafirlukast）、［２―［［２―（４―ｔ―２―ブチル―チアゾリル）―５―ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、ＭＣＣ―８４７（ＺＤ―３５２３）、ＭＮ―００１、ＭＥＮ―９１５０７（ＬＭ―１５０７）、ＶＵＦ―５０７８、ＶＵＦ―Ｋ―８７０７及びＬ―７３３３２１より選択される化合物を示す。
好ましくは、ＬＴＤ４―アンタゴニストは、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよい並びに場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、ＭＣＣ―８４７（ＺＤ―３５２３）、ＭＮ―００１、ＭＥＮ―９１５０７（ＬＭ―１５０７）、ＶＵＦ―５０７８、ＶＵＦ―Ｋ―８７０７及びＬ―７３３３２１の中から選択される。
【００２３】
特に好ましくは、ＬＴＤ４―アンタゴニストは、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩の形態であってもよい並びに場合によりその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、モンテルカスト、ザフィルカスト、ＭＣＣ―８４７（ＺＤ―３５２３）、ＭＮ―００１及びＭＥＮ―９１５０７（ＬＭ―１５０７）の中から選択されるが、モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルカストが特に好ましい。
上述のＬＴＤ４―アンタゴニストが、場合により形成可能であってもよい薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩により、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドオロキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩が意味される。
上述のＬＴＤ４―アンタゴニストが、場合により形成可能であってもよい塩又は誘導体により、例えば：アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、プロピオネート、リン酸二水素、パルミテート、ピバレート又はフロエートが意味される。
【００２４】
本発明の範囲内で、用語ＥＧＦＲ―抑制剤は、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はシアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン―３―イル）オキシ］―キナゾリン、
【００２５】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―２―メトキシメチル―６―４―オキソモルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（（Ｓ）―６―メチル―２―オキソ−モルホリン４−イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ビス―（２―メトキシ−エチル）―アミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ―エチル−アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（テトラヒドロピラン―４―イル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―（（Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―キナゾリン、
【００２６】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―（（Ｓ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ―シクロプロピル―Ｎ−メチル―アミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｒ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６，７―ビス―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―７―［３―（モルホリン４―イル）―プロピルオキシ］―６―［（ビニルカルボニル）アミノ］―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（４―ヒドロキシ−フェニル）―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン、３―シアノ―４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―エトキシ―キノリン、４―｛［３―クロロ―４―（３―フルオロ―ベンジルオキシ）―フェニル］アミノ｝―６―（５―｛［（２―メタンスルホニル―エチル）アミノ］メチル｝―フラン―２―イル）キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２―オキソ−モルホリン４−イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００２７】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ，Ｎ―ビス―（２―メトキシ−エチル）―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛［４―（５，５―ジメチル―２―オキソ−モルホリン４−イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ−モルホリン４イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ−モルホリン４−イル）―エトキシ］―７―［（Ｒ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―７―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ−モルホリン４−イル）―エトキシ］―６―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛２―［４―（２―オキソ―４―モルホリンイル）―ピペリジン―１―イル］―エトキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（ｔ−ブチロキシカルボニル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―アミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００２８】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―４―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（メトキシメチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（ピペリジン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―アセチルアミノ―エチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―エトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（Ｓ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―７―ヒドロキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―メトキシエトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（モルホリン４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（モルホリン４―イル）スルホニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００２９】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―アセチルアミノ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―メタンスルホニルアミノ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―アミノカルボニルメチル―４―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（テトラヒドロピラン―４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）スルホニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―エタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―エトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ−４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―メトキシ−アセチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―アセチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００３０】
４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―［１―（ｔ−ブチルオキシカルボニル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（４―メチル―ピペリジン―１−イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛シス―４―［（モルホリン４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［２―（２―オキソピロリジン―１―イル）エチル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、（４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］）―６―（１―アセチル―４―ピペリジン―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―４―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、
【００３１】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―イソプロピルカルボニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―メチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛シス―４―［Ｎ―（２―メトキシ−アセチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（ピペリジン―４―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、（４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］）―６―［１―（２―メトキシ−アセチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（シス−２，６―ジメチル―モルホリン４−イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メチル―モルホリン４−イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（Ｓ，Ｓ）−（２―オキサ―５―アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト―５―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（Ｎ−メチル―Ｎ―２―メトキシエチル―アミノ）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―エチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００３２】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メトキシエチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（３―メトキシプロピル―アミノ）―カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―アセチル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メチルアミノ−シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［トランス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―ジメチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス−４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ−モルホリン４−イル）―エトキシ］―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―シアノ―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、セテュキマブ、トラステュズマブ(trastuzumab)、ＡＢＸ―ＥＧＦ及びＭａｂ  ＩＣＲ―６２より選択される化合物を示す。
【００３３】
好ましいＥＧＦＲ―抑制剤は、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はシアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジエチルアミノ）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン４―イル］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン４―イル］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ｝―７―［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン―３―イル）オキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―２―メトキシメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（（Ｓ）―６―メチル―２―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、
【００３４】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ビス―（２―メトキシ−エチル）―アミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ―エチル−アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）― １―フェニルエチル］アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（テトラヒドロピラン―４―イル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―（（Ｒ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―（（Ｓ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、
【００３５】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ―シクロプロピル―Ｎ−メチル―アミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｒ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６，７―ビス―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―７―［３―（モルホリン４―イル）―プロピルオキシ］―６―［（ビニルカルボニル）アミノ］―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（４―ヒドロキシ−フェニル）―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン、３―シアノ―４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―エトキシ―キノリン、４―｛［３―クロロ―４―（３―フルオロ―ベンジルオキシ）―フェニル］アミノ｝―６―（５―｛［（２―メタンスルホニル―エチル）アミノ］メチル｝―フラン―２―イル）キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２―オキソ―モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００３６】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ，Ｎ―ビス―（２―メトキシ−エチル）―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛［４―（５，５―ジメチル―２―オキソ―モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―７―［（Ｒ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―７―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―６―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛２―［４―（２―オキソ―４―モルホリンイル）―ピペリジン―１―イル］―エトキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（ｔ−ブチルオキシカルボニル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
【００３７】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―アミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、（４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］）―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（メトキシメチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（ピペリジン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―アセチルアミノ―エチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―エトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（（Ｓ）―テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）―７―ヒドロキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、
【００３８】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（モルホリン４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（モルホリン４―イル）スルホニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―アセチルアミノ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―（２―メタンスルホニルアミノ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―アミノカルボニルメチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（テトラヒドロピラン―４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００３９】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）スルホニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―エタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―エトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―メトキシ−セチル）ピペリジン―４―イルオキシ］―７―（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロロ−４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―アセチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―［１―（ｔ−ブチルオキシカルボニル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（４―メチル―ピペリジン―１−イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４０】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛シス―４―［（モルホリン４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［２―（２―オキソピロリジン―１―イル）エチル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―アセチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―イソプロピルオキシカルボニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―メチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルアミノ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛シス―４―［Ｎ―（２―メトキシ−アセチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４１】
４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（ピペリジン―４―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―［１―（２―メトキシ−アセチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（シス―２，６―ジメチル―モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メチル―モルホリン４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（Ｓ，Ｓ）−（２―オキサ―５―アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト―５―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（Ｎ−メチル―Ｎ―２―メトキシエチル―アミノ）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―エチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メトキシエチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ−４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（３―メトキシプロピル―アミノ）―カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４２】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―アセチル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［トランス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―ジメチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス−４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン―４―イル）―エトキシ］―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―シアノ―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン及びセテュキマブより選択される。
【００４３】
本発明の範囲内で特に好ましいのは、場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はシアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン―４―イル）―１−オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン―３―イル）オキシ］―キナゾリン、
【００４４】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（（Ｓ）―６―メチル―２―オキソ―モルホリン―４―イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（テトラヒドロピラン―４―イル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキシ−エチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロペンチルオキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｒ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６，７―ビス―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、（４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］）―６―（４―ヒドロキシ−フェニル）―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン、３―シアノ―４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―エトキシ―キノリン、４―［（Ｒ）―（１―フェニルエチル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２―オキソ―モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４５】
４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛［４―（５，５―ジメチル―２―オキソ−モルホリン―４−イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛２―［４―（２―オキソ―モルホリン―４−イル）―ピペリジン―１―イル］―エトキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―アミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メタンスルホミルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（ピペリジン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―アセチルアミノ―エチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４６】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―エトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛トランス―４―［（モルホリン―４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―エタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［１―（２―メトキシ−アセチル）―ピペリジン―４―イルオキシ］―７―（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―４―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（シス―４―｛Ｎ―［（ピペリジン―１―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４７】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛シス―４―［（モルホリン―４―イル）カルボニルアミノ］―シクロヘキサン―１―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［２―（２―オキソピロリジン―１―イル）エチル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―アセチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７（２―メトキシ―エトキシ）―キナゾリン、４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（Ｎ−メチル―Ｎ―２―メトキシエチル―アミノ）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―エチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
【００４８】
４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―アセチル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［トランス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎメ−チル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―ジメチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス−４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―シアノ―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、及び４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メトキシエチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリンの中から選択されるＥＧＦＲ抑制剤を使用することである。
【００４９】
本発明に従ってＥＧＦＲ―抑制剤として特に好ましいものは、以下より選択される化合物である：
場合によりそのラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態であってもよい、場合により薬理学的に許容可能な酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛［４―（（Ｒ）―６―メチル―２−オキソ―モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン―３―イル）オキシ］―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（（Ｓ）―６―メチル―２―オキソ―モルホリン―４―イル）―エトキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―（｛４―［Ｎ―（２―メトキ−シエチル）―Ｎ−メチル―アミノ］―１―オキソ―２―ブテン―１―イル｝アミノ）―７―シクロプロピルメトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６，７―ビス―（２―メトキシ−エトキシ）―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロフェニル）アミノ］―６―｛［４―（モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―７―［（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、
【００５０】
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛［４―（５，５―ジメチル―２―オキソ―モルホリン―４―イル）―１―オキソ―２―ブテン―１―イル］アミノ｝―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メタンスルホニルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（テトラヒドロピラン―３―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イル−オキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［２―（２―オキソピロリジン―１―イル）エチル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―アセチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メチル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―エチニル―フェニル）アミノ］―６―｛１―［（モルホリン―４―イル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
【００５１】
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―｛１―［（２―メトキシエチル）カルボニル］―ピペリジン―４―イルオキシ｝―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［シス―４―（Ｎ―アセチル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―メチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［トランス―４―（Ｎ―メタンスルホニル―Ｎ−メチル―アミノ）―シクロヘキサン―１―イルオキシ］―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス―４―ジメチルアミノ―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（トランス−４―｛Ｎ―［（モルホリン４―イル）カルボニル］―Ｎ−メチル―アミノ｝―シクロヘキサン―１―イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―［２―（２，２―ジメチル―６―オキソ―モルホリン４―イル）―エトキシ］―７―［（Ｓ）―（テトラヒドロフラン―２―イル）メトキシ］―キナゾリン、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―メタンスルホニル―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン、及び、
- ４―［（３―クロロ―４―フルオロ−フェニル）アミノ］―６―（１―シアノ―ピペリジン―４−イルオキシ）―７―メトキシ―キナゾリン。
【００５２】
上記のＥＧＦＲ―抑制剤が、場合により形成可能であってもよい薬理学的に許容可能な酸との酸付加塩により、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタートレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートより選択される塩が意味される。
本発明は、従って、また、本発明に従って得ることが可能なα−ラクトース一水和物を、１又は２以上の上記活性物質に加えて、賦形剤として含む吸入可能な粉末に関する。
更に、本発明は、病気の治療用医薬組成物を製造するための、本発明の方法により得ることができるα−ラクトース一水和物の使用に関し、その中において、活性物質を含む薬剤の吸入による投与が、治療的利益を提供し得る。更に、本発明は、活性物質を含む吸入可能な粉末を製造するための、本発明の方法により得ることができるα―ラクトース一水和物の使用に関する。
【００５３】
別の態様においては、本発明は、α―ラクトース−一水和物と異なる、結晶形態のラクトース及び場合により、α―ラクトース−一水和物粒子の表面上の、非晶質形態のラクトースの量を分析的に決定するための方法に関する。本発明によるこの分析方法を用いて、また、例えば、脱離熱（又は脱離エンタルピー）を測定することにより、β―ラクトースの欠如を検出することが可能である。驚くべきことに、結晶性ラクトースが吸湿的に／表面的に吸着水を放散するときに生じる脱離熱の測定が、固形ラクトース粒子の結晶表面組成物の性質についてのマーカーとして使用することができることを見い出した。量的に測定することができる量は、サンプルが粒子表面の多様型組成物に関してα―ラクトース一水和物から成るかどうか、又は、結晶性の他のフラクション及びおそらくまた非晶質形態のラクトースが、また、存在するかどうかを判断するための評価規模(evaluation magnitude)として役立つ。
従って、本発明は、また、ラクトース混合物の脱離熱が測定されることを特徴とする、場合により結晶形態の、α―ラクトース−一水和物以外のラクトース及び場合により非晶質形態の、α―ラクトース−一水和物粒子の粒子表面上ラクトースの量を検出するための方法に関する。
本発明の方法により得られるラクトースは、それが、典型的に、６０Ｊ／ｇ未満、好ましくは４０Ｊ／ｇ未満の脱離熱（又は脱離エンタルピー）を有することを特徴とする。
【００５４】
実験セクション：
本発明による方法は、特定のラクトース混合物を使用して試験された。これらの特定のラクトース混合物のうちの１つは、本発明の範囲内において“ラクトースミックスＡＢＡ”として言及される。それは、α―ラクトース一水和物ファーマトース（Pharmatose）３２５Ｍ（製造業者：ＤＭＶ）、グレードファーマトースＤＣＬ２１（製造業者ＤＭＶ）のβ―ラクトース及び噴霧−乾燥非晶質ラクトース（１５％）の混合物である。噴霧−乾燥ラクトースは、当該技術分野において知られる一般の噴霧−乾燥法により得られた。
脱離エンタルピーは、ラクトース混合物ＡＢＡについて測定された。秤量される量は、再結晶ピークが依然として可視であるようなものであった。ラクトースミックスＡＢＡの脱離エンタルピーを測定するために、２１０ｍｇが秤量され、１パーセントのミックスにおいて２．１ｍｇ、８パーセントのミックスにおいて１６．８ｍｇ及び１５パーセントのミックスにおいて３１．５ｍｇの非晶質フラクションに相当した。サンプルが、測定の前にさえ再結晶化される場合、収着のみが、末端での脱離及び実験の初めで観察され得る。ＲＨ環流細胞（図１）における再結晶化サンプルは、発熱再結晶ピーク及び吸熱脱離が測定されないように、結晶性サンプルのようにふるまう。この利点は、脱離エンタルピーを測定するための総合(integrated)脱離表面が、再結晶化フラクションからの水の脱離によってのみ形成され、及び、キャリアにより形成されない点にある。
β―ラクトースを測定するための本発明による分析方法について、特に、以下の手順が用いられ得る。
サンプルの脱離エンタルピーを測定するために、部屋湿度環流細胞（本発明の範囲内において、また、ＲＨ環流細胞と言及される）を有するマイクロ熱量計が、使用され得る（図１参照）。
【００５５】
図１は、図式的に、ＲＨ環流細胞の構造を示す。
ＲＨ還流ユニットは、その中において反応が起こるスチールアンプル及び２つの湿度チャンバーから成る。乾燥窒素（５．０；Messer Griesheim GmbH;Krefeld）は、ＲＨ還流ユニットにパイプ(pipe)され及びフロースイッチバルブにより、２つのガス流に分けられる。ガス流のうちの１つは、１．５ｍｌの二回蒸留された水（蒸留水）で満たされる湿度チャンバーを通して流れ、及び、一旦流れが飽和されると、スチールアンプル（Ｎ2１００％）内に流れる。他のガス流は、湿度チャンバーの外側を通過して、スチールアンプル（Ｎ2  ０％）内に入る。スイッチ(switching)ユニット（例えばスウェーデンの会社Thermometricにより製造されるTAM Accessory Interface 2280）を使用してフロースイッチバルブを制御することにより、バルブの開口の期間は、モイスト（Ｎ2１００％）又は乾燥窒素流（Ｎ2  ０％）のいずれかが、スチールアンプルに通過するように、プログラムされた相対湿度に従ってプレ-セットされる。乾燥の、モイストＮ2流に対する比の結果として、所望の相対湿度は、スチールアンプルにおいて確立される。窒素を有するＲＨ環流ユニットを作動するために、窒素の流量は、３ｍｌ／分まで低くしなければならない。減圧弁（例えばヘルクレスタイプ）は、非常に微細な絞り弁（例えば、Swagelok, cv 0.0004により製造されるタイプB-SS-2）と併せて、流量をこのわずかな流れに低減するために取り付けられ得る。ＲＨ環流細胞を操作するために、流量は、３ｍｌ／分未満となるように調整される。
ＰＨ環流細胞は、測定(measuring)細胞においてインストールされ及びオペレーターは、マイクロ熱量計からのシグナルが、再びベースラインに近づくまで待つ。シグナルが、１００μＷ未満の熱流（Ｑ）を示すとすぐに、ＲＨ環流細胞のためのプログラムがスタートアップ(start up)され得る。
【００５６】
ＲＨ環流細胞のために使用される方法は、３部から成る（表１を参照）。第１部において、スチールアンプルが所望の気候(climate)に調節され、乾燥窒素でパージされ及びベースラインが記録される。ベースラインが、１０分より長く安定する場合、第１部における第２の中断のみが生じる。中断の間、ＲＨ環流ユニットが、測定細胞からとられ、サンプルが秤量されて、スチールアンプルに入れられ及びきつくシールされる。測定細胞へのＲＨ環流ユニットの低下後の正確に３０分の期間の後、実験は、手動で再開される。第二部において、まず第一にサンプルは、乾燥窒素流（０％ｒ．ｈ．）を用いて２４０分間パージされる。乾燥後、プログラムにおいて規定される相対湿度への０％ｒ．ｈ．からの工程が、数分以内に自動的に生じる。中断ＩＩ及びメインＩＩの期間は、秤量されるサンプルの非晶質フラクションの質量及び細胞が、再結晶化及び脱離後、ベースラインに戻る時間に依存する。第三部において、相対湿度は、乾燥窒素流のみでサンプルをパージすることにより、０％ｒ．ｈ．にリセットされる。適切なソフトウェア（例えばDigitam Software Version 4.1;Messrs Thermometric）を用いて、記録される測定データは、適切なコンピュータプログラム（例えばOrigin Pro G7, OriginLab Corporation, USA）に入力され及び評価される。
脱離エンタルピーを測定するために、熱流（Ｑ）（第２部前方から、メインＩ）が、時間（ｔ）に対してグラフにおいてプロットされ、ベースラインが利用され、減じられ、及びベースライン下で形成される領域が積分される。算出されるこの熱エネルギー（ｍＪ）は、脱離エンタルピー（Ｊ／ｇ）を計算するために、非晶質フラクション（ｍｇ）をベースとする。脱離エンタルピーは、それが、吸熱方法である時、マイナスサインを有する。
【００５７】
表１  ＲＨ環流装置での測定の方法
2008514675.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】図１は、図式的に、ＲＨ環流細胞の構造を示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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