(57)【要約】  本発明は、イオンチャンネルと相互作用する化合物に関し、特に構造式I、II、IIIまたはIVを有する化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、代謝産物、またはその医薬的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関し、2008521862.tif 000111式中、X、Y1、Y2、R1、n、R3、R8、R9、R10、L1、L2、Ar1およびAr2は請求項１に定義されている。本発明はまた当該化合物の製造方法、当該化合物を含む医薬組成物、およびヒトおよび動物の治療方法における当該化合物の使用、に関する。
2008521862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式 I, II, III または IVを有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、その代謝産物、 またはその医薬的に受容可能な塩および／または溶媒和物：
【化１】
2008521862.tif 000092
式中、Xが Oである場合は、Y1 はN または CH=から選択され、かつn は 0である、
式中、Xが Nである場合は、 Y1 は S、 O、 N または CH=から選択され、かつn は Oであるか、Y1 はN または CH=から選択され、かつn は 1である、
式中、X が Sである場合は、Y1 はN または CH=から選択され、かつn は 0である、 
式中、X が CH=である場合は、 Y1 はO, N または Sから選択され、かつnは0または 1である、
式中、Y2 は -C(R2)- または Nから選択され、
式中、n は0 または 1から選択される整数である、
式中、式 Iにおいて Z1 は -N(R3)-、 -O-、 -N(R3）-NH-、または -CH2-から選択され、式II, III またはIVにおいてZ1はNまたは CHから選択され、
式中、Z2 はN(R1)-、 -O-、またはS-から選択され、
式中、R1および R3はそれぞれ独立に 水素、 アルキル、 アルキルカルボニル、 シクロアルキル、 アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたは アシルから選択され、これらは任意に１以上の置換基によって置換される、
式中、R2は 水素、 アルキル、 シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、これらは任意に１以上の置換基によって置換される、 
式中、Ar1は アリール、 ヘテロシクリルまたは ヘテロアリールから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、-SO2R15またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、ここで、R15はアルキルまたはシクロアルキルであり、
式中、Ar2はアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、-SO2R15、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、 ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、ここで、R15はアルキルまたはシクロアルキルであり、
式中、L2は 一重結合、式 -R8-R9-の基、アルキルイン、N、シクロアルキレン、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-C(R4)=、-(C(R4)(R4))v-O-(C(R4)(R4))W-、 -(C(R4)(R4))V-(C(R4))W=、 -(C(R4)(R4))q-(C=O)-、 またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで -(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))W および-(C(R4)(R4))V はそれぞれ独立に アリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで R4はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、q は 0 と 6の間の整数、vは0と6の間の整数、およびwは0と6の間の整数であり、
式中、L1は一重結合、-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)( R4))q-(C=O)-から選択される結合基であり、ここで R4はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、q は0と6の間の整数であり、 
式中、R8はアルキルイン、-(C(R4)(R4))P-C(R14)または-(C(R4)(R4))P-C(R4)=Cであり、
式中、R9は一重結合、-(C(R4)(R4))q-、またはC(=O)-から選択され、ここで R14は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでpは0と3の間の整数であり、
式中、R10は-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-から選択され、ここでmは1と6の間の整数であり、ここでR12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルから選択され、
式中、点線環は１個または数個の二重結合が環を形成する結合のいずれか特定の位置に存することを表す。
【請求項２】
式中、Xが窒素であり、Y1が硫黄であり、Y2がC(R2)-であり、かつnが0であり、ここで R2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。 
【請求項３】
式中、X が硫黄であり、Y1が窒素であり、Y2がC(R2)-であり、かつnが0であり、ここで R2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、Xが酸素であり、Y1が窒素であり、Y2がC(R2)-であり、かつnが0であり、ここでR2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式中、Xが窒素であり、Y1が窒素であり、Y2がC(R2)-であり、かつnが0であり、ここで R2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式中、Xが硫黄であり、Y1がCH-であり、Y2が C(R2)-であり、かつnが0であり、ここで R2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
式中、Xが窒素であり、Y1が窒素であり、Y2がC(R2)-であり、かつnが1であり、ここで R2は請求項１における定義と同じ意味を有する、請求項１記載の化合物。 
【請求項８】
式中、Xが酸素であり、Y1が窒素であり、Y2が窒素であり、かつnが0である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
請求項１ 〜 ８項のいずれかに記載の化合物、ただし、
式中、Ar1は 2- または 3- フリル、 2- または 3-チエニル、1-, 2- または 3-ピロリル、1-, 2-, 4- または5-イミダゾリル、1-, 3-, 4- または5-ピラゾリル、3-, 4- または5-イソオキサゾリル、2-, 4- または5オキサゾリル、3-, 4- または5-イソチアゾリル、2-, 4- または5- チアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-, -2-, -4- または-5-イル、 1,2,4-トリアゾール-1-, -3-, -4- または -5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4- または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4- または -5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3- または-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3- または -4-イル、1- または5-テトラゾリル、フェニル、2-, 3- または4- ピリジル、3- または 4-ピリダジニル、2-, 4-, 5- または 6-ピリミジニル、2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-チオピラニル、2-, 3- または 4-4H-チオピラニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾフリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7- ベンゾチエニル、ベンツイミダゾロニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-インドリル、1-, 2-, 4- または 5-ベンツイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6- または7-ベンゾピラゾリル、3-, 4-, 5-, 6-または 7- ベンツイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンツイソチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または 7ベンゾチアゾリル、1- または 2- ナフチル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-キノリニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7- または 8-キナゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-イソキノリニル、2,3- ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-6-イル、 2,3- ジヒドロベンゾフラニル-5-イル、インダニル、1 ,3-ジヒドロベンゾイミダゾール2-オン、1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル（1, 2, 3, 4-tetrahydronapthtlanel-1-yl）、または 1-, 2-, 3-, 4- または 9-カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、
式中、Ar2は 2- または 3-フリル、2- または 3-チエニル、1-, 2- または 3-ピロリル、 1-, 2-, 4- または 5-イミダゾリル、 1-, 3-, 4- または 5-ピラゾリル、 3-, 4- または 5-イソオキサゾリル、 2-, 4- または 5-オキサゾリル、 3-, 4- または 5-イソチアゾリル、 2-, 4- または 5-チアゾリル、1 ,2,3-トリアゾール-1-, -2-, -4- または -5-イル、 1 ,2,4-トリアゾール-1-, -3-, -4- または -5-イル、 1 ,2,3-オキサジアゾール-4- または -5-イル、 1 ,2,4-オキサジアゾール-3- または -5-イル、1 ,2,3-チアジアゾール- 4-または -5-イル、 1 ,2,4-チアジアゾール-3- または-5-イル、1 ,2,5-チアジアゾール-3- または -4-イル、 1-または 5-テトラゾリル、 フェニル、 2-, 3- または 4-ピリジル、 3- または 4-ピリダジニル、 2-, 4-, 5- または 6-ピリミジニル、 2,3- ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-2-イル、 2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-6-イル、 2,3- ジヒドロベンゾフラニル-5-イル、 インダニル、 1 ,3-ジヒドロベンゾイミダゾール2-オン、1 , 2, 3, 4- テトラヒドロナフタレン-1-イル、 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-チオピラニル、2-, 3- または4-4H-チオピラニル、 2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾフラニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、 1,3- ベンゾジオキソリル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- または7-インドリル、1-, 2-, 4- または 5-ベンツイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾピラゾリル、3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンツイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または 7- ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンツイソチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンツチアゾリル、1- または 2- ナフチル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-キノリニル、 2-, 4-, 5-, 6-, 7- または 8-キナゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-イソキノリニル、 または1-, 2-, 3-, 4- または 9-カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、
式中、L2は 一重結合、式 -R8-R9-の基、アルキルイン、N、シクロアルキレン、-NH-(C(R4)(R4))q-、-(C(R4)(R4))q-、-C(R4)=、-(C(R4)(R4))V-O-(C(R4)(R4))W-、-(C(R4)(R4))V-(C(R4))W=、-(C(R4)(R4))q-(C=O)-、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで-(C(R4)(R4))q-、(C(R4)(R4))Wおよび-(C(R4)(R4))Vはそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここでR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、qは0と6の間の整数、vは0と6の間の整数、およびwは0と6の間の整数であり、 
式中、L1は 一重結合、-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)(R4))q-(C=O)-から選択される結合基であり、ここでR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、qは0と6の間の整数であり、
式中、R8はアルキルイン、-(C(R4)(R4))P-C(R14)または-(C(R4)(R4))P-C(R4)=Cであり、
式中、R9は一重結合、-(C(R4)(R4))q-、 またはC(=O)-から選択され、ここで R14は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでpは0と3の間の整数であり、 
式中、R10は-(C(R4)(R4))m-、 -(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-から選択され、ここでmは1と6の間の整数であり、ここでR12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルから選択され、 
式中、R1およびR3はそれぞれ独立に水素、C1−C8アルキル、アリール、アラルキル、C3−C8シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアシルから選択され、 
式中、R2は水素、C1−C8アルキルまたはC3−C8シクロアルキルから選択される。
【請求項１０】
構造式 V 〜 XIII：
【化２】
2008521862.tif 000093
式中、X、Y1、Y2、R1、n、R3、R8、R9、R10、L1、L2、Ar1およびAr2は先行項のいずれかにおける定義と同じ意味を有する、
を有する請求項１〜９項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
構造式 XIV〜XXIX：
【化３】
2008521862.tif 000094
式中、Ar1は2-または3-フリル、2-または3-チエニル、1-, 2- または 3-ピロリル、1-, 2-, 4- または5-イミダゾリル、1-, 3-, 4-または 5-ピラゾリル、3-, 4-または 5-イソオキサゾリル、2-, 4- または5-オキサゾリル、3-, 4- または 5-イソチアゾリル、2-, 4-または5-チアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-, -2-, -4- または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-, -3-, -4- または -5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4- または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-または-4-イル、1-または5-テトラゾリル、フェニル、2-, 3-または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、2-, 4-, 5-または6-ピリミジニル、2-, 3-, 4-, 5- 6- 2H-チオピラニル、 2-, 3- または 4-4H-チオピラニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾフリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-または7-ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-または 7-インドリル、1-, 2-, 4-または 5-ベンツイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-または7-ベンゾピラゾリル、3-, 4-, 5-, 6-または 7-ベンツイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または7-ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6-または7-ベンツイソチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または7-ベンゾチアゾリル、1-または2-ナフチル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-キノリニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7- または8-キナゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-イソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-6-イル、2,3- ジヒドロベンゾフラニル-5-イル、インダニル、 1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール2-オン、1, 2, 3, 4- テトラヒドロナフタレン-1-イル、または1-, 2-, 3-, 4-または9-カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、 ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、 
式中、Ar2は2- または3-フリル、2-または3-チエニル、1-, 2-または3-ピロリル、1-, 2-, 4- または5-イミダゾリル、1-, 3-, 4- または5-ピラゾリル、3-, 4-または5-イソオキサゾリル、2-, 4- または5-オキサゾリル、3-, 4- または5-イソチアゾリル、2-, 4- または 5-チアゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-, -2-, -4-または-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-, -3-, -4- または-5-イル、1,2,3-オキサジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- または-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-または-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-または-5-イル、1,2,5-チアジアゾール-3-または-4-イル、1-または5-テトラゾリル、フェニル、2-, 3- または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、2-, 4-, 5- または 6-ピリミジニル、2,3- ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-6-イル、2,3- ジヒドロベンゾフラニ-5-イル、インダニル、 1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール2-オン、1, 2, 3, 4- テトラヒドロナプットラネル-1-イル、2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-チオピラニル、2-, 3- または 4-4H-チオピラニル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾフリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6- または7-ベンゾチエニル、 ベンゾイミダゾロニル、1,3-ベンゾジオキソニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-インドリル、1-, 2-, 4- または 5-ベンツイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾピラゾリル、3-, 4-, 5-, 6-または7-ベンツイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または7-ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6- または7-ベンツイソチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6- または 7-ベンゾチアゾリル、1- または2- ナフチル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-キノリニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7- または 8-キナゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-イソキノリニル、または1-, 2-, 3-, 4- または9-カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、-SO2-NH2、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、 ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換される、
式中、L2は一重結合、 式-R8-R9-の基、アルキルイン、N、シクロアルキレン、-NH-(C(R4)(R4))q-、 -(C(R4)(R4))q-、-C(R4)=、-(C(R4)(R4))v-O- (C(R4)(R4))W-、-(C(R4)(R4))V-(C(R4))W=、 -(C(R4)(R4))q-(C=O)-、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで -(C(R4)(R4))q-、 (C(R4)(R4))Wおよび-(C(R4)(R4))v はそれぞれ独立に アリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここでR4はそれぞれ独立に 水素、アルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、 ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、qは0と6の間の整数、vは0と6の間の整数、およびwは0と6の間の整数であり、 
式中、L1は一重結合、-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)(R4))q-(C=O)-から選択される結合基であり、ここでR4はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、qは0と6の間の整数であり、
式中、R8はアルキルイン、-(C(R4)(R4))P-C(R14)または-(C(R4)(R4))P-C(R4)=Cであり、
式中、R9は一重結合、-(C(R4)(R4))q-、またはC(=O)-から選択され、ここでR14は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでpは0と3の間の整数であり、
式中、R10は-(C(R4)(R4))m-、-(C(R4)(R4))m-C(=O)O-(C(R4)(R4))q-、または-(C(R4)(R4))m-N(R12)-(C(R4)(R4))q-から選択され、ここでmは1と6の間の整数であり、ここでR12は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルから選択され、
式中、R1およびR3はそれぞれ独立に水素、C1−C8アルキル、アリール、アラルキル、C3−C8シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアシルから選択され、 
式中、R2は水素、C1−C8アルキルまたはC3−C8シクロアルキルから選択される、
を有する請求項１〜１０項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
式XIV〜XXVIから選択される構造式：
式中、Ar1は フェニル、6-インドリル、1-ナフチル、2-ナフチル、 2,3- ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1 ,4]ジオキシン-6-イル、インダニル、1,3- ジヒドロベンゾイミダオール2-オン、1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、ピリジン-4-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、3-チエニル、または 5-(2,3-ジヒドロ)ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、F、Cl、Br、-CH3、t-bu、-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(=O)-N(CH3)2、-O-C(=O)-CH3、
【化４】
2008521862.tif 000095
-CH2-CH3、フェニル、モルホリノ、-SO2-CH3、-CF3、-OCF3、-CH2-NH-C(=O)-CH3、-S-CH3、 -C(=O)-CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)NH2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、フェノキシル、ベンゾイル、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OHまたはCN、から選択される１〜４個の置換基で置換され、
式中、L2は一重結合、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH2OH)-、 -CH(CH2-O-CH3)-、-CH(CH3)-、 -CH(CH2-CH3)-、 -CH(CO2H)-、 -CH(CO2CH3)-、
-(CH2)2-O-CH2-、 -CH(,CH2-N(CH3)2)-、 -(CH2)2-CH=、または
【化５】
2008521862.tif 000096
から選択されるか、または式中、L2-Ar2は
【化６】
2008521862.tif 000097
であり、
式中、Ar2はフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル、ピリジン-4-イル、1,3- ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、5-インドリル、8-キノリニル、2- チオフェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2-チエニル、3-チエニル、2,3- ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、インダニル、1,3- ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、ベンゾ(1 ,3)ジオキソ-5-イル、インダン-1-イル、1 , 2, 3, 4- テトラヒドロナフタレン-1-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、ピリジン-4-イル、2-ベンゾオキサゾリル、または5-ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、-SO2-NH2、F、Cl、Br、OH、-CH3、-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(=O)-N(CH3)2、-O-C(=O)-CH3、
【化７】
2008521862.tif 000098
、-N-モルホリノ、-CH2-CH3、フェニル、-SO2-CH3、-CF3、-OCF3、-CH2-NH-C(=O)-CH3、 -S-CH3、-C(=O)-CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)O-CH2-CH3、-C(=O)NH2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、フェノキシル、ベンゾイル、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、またはCNから選択される１以上の置換基により置換され、
式中、L1は一重結合またはC(=O)-、 
式中、R1は水素、-CH3、または-C(=O)-CH3、から選択され、 
式中、R3は水素、-CH3、フェニル、ベンジル、または-C(=O)-CH3から選択され 
式中、R2は水素、-CH3、または-C(=O)-CH3から選択される、
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式XXVII〜XXIXから選択される構造式：
式中、基
【化８】
2008521862.tif 000099
は
【化９】
2008521862.tif 000100
【化１０】
2008521862.tif 000101
から選択され、
式中、基
【化１１】
2008521862.tif 000102
は
【化１２】
2008521862.tif 000103
から選択され、
式中、基
【化１３】
2008521862.tif 000104
は
【化１４】
2008521862.tif 000105
から選択され、
ここで R12は 水素、CH3-C(=O)-、 CH3- または ベンジルから選択され、
式中、 Ar1は フェニル、6-インドリル、3-チオフェニル、1,3-ベンゾジオキソリル、 ベンゾイミダゾロニル、または 5-(2,3-ジヒドロ)ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、F、Cl、Br、OH、-CH3、t-bu、-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(=O)-N(CH3)2、-O-C(=O)-CH3、
【化１５】
2008521862.tif 000106
、N-モルホリノ、-CH2-CH3、フェニル、-SO2-CH3、-CF3、-OCF3、-CH2-NH-C(=O)-CH3、-S-CH3、-C(=O)-CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)NH2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、フェノキシル、 ベンゾイル、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、-OHまたはCNから選択される１〜４個の置換基で置換され、
式中、Ar2はフェニル、1-ナフチルまたは2-ナフチル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、5-インドリル、8-キノリニル、2-チオフェニル、2-ベンゾオキサゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2-チエニル、 3-チエニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、インダニル、1,3-ジヒドロベンゾイミダゾール-2-オン、ベンゾ(1,3)ジオキソ-5-イル、インダン-1-イル、1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフタレン-1-イル、2-ベンゾフラン-5-イル、ピリジン-4-イル、ベンゾイミダゾロニル、または5-ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、-SO2-NH2、F、Cl、Br、OH、-CH3、-OCH3、-NO2、-CO2H、-C(=O)-N(CH3)2、-O-C(=O)-CH3、
【化１６】
2008521862.tif 000107
、N-モルホリノ、-CH2-CH3、フェニル、-SO2-CH3、-CF3、-OCF3、-CH2-NH-C(=O)-CH3、 -S-CH3、-C(=O)-CH3、-C(=O)O-CH3、-C(=O)O-CH2-CH3、-C(=O)NH2、-N(CH3)2、-SO2-N(CH3)2、フェノキシル、ベンゾイル、-C(CH3)3、-O-(CH2)2-CH3、またはCNから選択される１以上の置換基により置換され、
式中、R1は水素、-CH3、または-C(=O)-CH3から選択され、
式中、L1は一重結合またはC(=O)-であり、
式中、R3は水素、-CH3、フェニル、ベンジル、または-C(=O)-CH3、から選択され、
式中、R2は水素、-CH3、または-C(=O)-CH3から選択される、
を有する、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-トリアゾール-5-カルボン酸 ((S)-I -ナフタレン-2-イル- エチル)-アミド、 2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((R)-I- ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、 2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 ((S)-I -ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((R)-I -ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、 2-(4-ブロモ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ベンジルアミド、2-(4-ブロモ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(R)-I -(3-メトキシ-フェニル)- エチル]アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(R)-I-(4- ニトロ-フェニル)-エチル]アミド、 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-ニトロ-ベンジルアミド、 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール- 5-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4-ブロモ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1 -イル) アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 メチル- ナフタレン-1-イルメチル-アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 (4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミド、2-[(4-ブロモ-フェニル)-メチル-アミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4- クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-[delta]-カルボン酸 ((1R,2R)-2- ベンジルオキシシクロペント-1 -イル) アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、4-メチル-2-o-トリルアミノ- チアゾール-5-カルボン酸 ((S)-I -ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、2-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 [(R)-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-アミド、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 [(R)-I-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]アミド、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1R,2R)-2- ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4- カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)アミド、および 2-(4-クロロ- フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 (4-ニトロ-ベンジル)-プロピルアミド、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 [(R)-I-(4-ニトロ-フェニル)- エチル]アミド、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((S)-I-メトキシメチル-2-フェニル-エチル)-アミド、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド、2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸 [(R)-I-(4-ニトロ-フェニル)-エチル]アミド、3-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、3-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チアゾール-4- カルボン酸 ((1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((R)-I-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸((R)-I-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((S)-I- ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 ((S)-I-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ナフタレン-i-イルメチル)-アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ピリジン-4-イルメチル)-アミド、 2-(4- ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ピリジン-3-イルメチル)-アミド、2- (4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ピリジン-2-イルメチル)-アミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-メトキシ-ベンジルアミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3,4-ジメトキシ- ベンジルアミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド、および 2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-ジメチルアミノ- ベンジルアミド、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3,5- ジメトキシ-ベンジルアミド、[2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-イル]-(3,4- ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1 S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1 -イル) アミド、2-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((R)-I- ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 4-スルファモイル-ベンジルアミド、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4- カルボン酸 4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- オキサゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-チオフェン-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、1-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]- 2-フェニル-エタノン、4-メチル-2-フェノキシ-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、4-メチル-2-フェニルスルファニル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1 -イル) アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 フェニルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール- 5-カルボン酸インダン-2-イルアミド、(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-[2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、 (3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、(2-ベンジル-ピペリジン-1-イル)- [2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (2-ベンジルオキシ-エチル)-アミド、3-[5-((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルカルバモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イルアミノ]-安息香酸 エチルエステル、4-メチル-2-(4-モルホリン-4-イル-フェニルアミノ)- チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、 4-メチル-2-(ナフタレン-1-イルアミノ)-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、4-メチル-2-(キノリン-8-イルアミノ)-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2- ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルアミノ-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-(アセチルアミノ-メチル)- ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2-メチル スルファニル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2-クロロ-6-メチル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 4-フェノキシ-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 4-チオフェン-2-イル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イルメチル)-アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-ジメチルアミノ- ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-tert- ブチル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4- ブロモ-ベンジルアミド、(S)-{[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]- アミノ}-フェニル-酢酸、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (チオフェン-3-イルメチル)-アミド、 2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 N -(2,4-ジニトロフェニル)-ヒドラジド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ベンジル エステル、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 ベンジルアミド、((S)-2,4-ジベンジル-ピペラジン-1-イル)-[2-(2- メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、2-(ベンゾフラン-5-イルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2- ベンジルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-[アセチル-(2-メトキシ-フェニル)-アミノ]-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 (1 -フェニル-エチル)-アミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((R)-I -フェニル-プロピル)-アミド、2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((S)-I -フェニル-プロピル)-アミド、2-(3- メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2- ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チア���ール-5- カルボン酸 4-メチルスルファニル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 4-ジメチルカルバモイル-ベンジルアミド、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
[3-({[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-メチル)- 安息香酸 メチル エステル、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2-メチル-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3-メチル-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-メチル-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ビフェニル-2-イルメチル)- アミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 (ビフェニル-3-イルメチル)- アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 (ビフェニル-4-イルメチル)- アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2-ブロモ-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)- 4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3-ブロモ-ベンジルアミド、 2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((S)-2-メトキシ-1 -フェニル-エチル)- アミド、 2-[(2-メトキシ-フェニル)-メチル-アミノ]-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((S)- 2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-アミド、 (R)-{[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール- 5-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸 メチル エステル、 (S)-{[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)- 4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸 メチル エステル、4-メチル-2- (ピリジン-4-イルアミノ)-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、[4-({[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-メチル)- 安息香酸 メチル エステル、[3-({[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボニル]-アミノ}-メチル)-安息香酸、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド、(R)-{[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-フェニル-酢酸、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2,5-ジメチル- ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 4- [1,2,3]チアゾール-4-イル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 (ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-アミド、[4-(4-フルオロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ- 2H-ピリジン-1-イル]-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、2-(2- メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 インダン-1-イルアミド、[2-(2- メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-[4-(2-メトキシ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]- メタノン、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (4- ピラゾール-1 -イルメチル-フェニル)-アミド、 [2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]- [4-p-トリル- ピペリジン-1 -イル]-メタノン、1 -{1 -[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボニル]-ピペリジン-4-イ��}-1 ,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-2-オン、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
2- o-トリルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、 2- (2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-1 -イル)-アミド、(4-ベンジル-ピペリジン-1 -イル)-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、[4-(4-フルオロ-ベンゾイル)-ピペリジン-1-イル]-[2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、 [2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-イル]-(2-フェニル-ピロリジン-1-イル)-メタノン、 [2-(4-フルオロ-フェニル)- ピロリジン-1 -イル]-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、 2- ベンゾイルアミノ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、 2-(4-tert-ブチル-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ((1S,2S)-2- ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、2-(4-シアノ-ベンゾイルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5- カルボン酸 ((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド、N-[5-((1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペンチルカルバモイル)-4-メチル-チアゾール-2-イル]-テレフタラミド、 [4-(2,5-ジメトキシ- ベンジル))-ピペラジン-1-イル]-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-メタノン、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (1 -ベンジル-ピロリジン-3-イル)アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 ベンジル- フェニル-アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (2,3- ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-2-イルメチル) アミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル- チアゾール-5-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド、 2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4- メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (ナフタ-1-イルメチル)-アミド、 2-(2-メトキシ- フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 2,4-ジクロロ-6-メチル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸 ベンジルアミド、2-(2- メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸 2,4-ジメトキシ- ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-オキサゾール-5-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 2,4- ジメトキシ-ベンジルアミド、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-3H-イミダゾール-4-カルボン酸 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド、
を含む群から選択される、請求項１〜１３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
構造式I, II, III または IVを有する化合物の合成方法であって、式XXXの化合物：
【化１７】
2008521862.tif 000108
と式 XXXI, XXXII, XXXIII または XXXIV の化合物：
【化１８】
2008521862.tif 000109
とを縮合して式I, II, III または IVの化合物：
【化１９】
2008521862.tif 000110
式中、Ar1、Ar2、 L1、 L2、 X、 Y1、 Y2、 R10、 R8および R9は請求項１〜１３項のいずれかにおける定義と同じ意味を有する、
を得る工程を含む方法。
【請求項２１】
縮合を行うにあたり、式XXXの化合物のアシル塩化物を作成し、次にこのアシル塩化物を式XXXI, XXXII, XXXIII または XXXIVとカップリングさせる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
縮合を行うにあたり、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に適切なカップリング剤を使用する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
カップリング剤が、ヒドロキシベンゾトリアゾール、o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N, N,N 4- テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート等を含む群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルフォルムアミド等またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
塩基が、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン等を含む群から選択される、請求項２２〜２４項のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
塩基の使用量が０．１〜５．０当量である、請求項２２〜２５項のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
請求項２０〜２６項のいずれかに記載の方法によって取得可能な化合物。
【請求項２８】
薬剤として使用するための、請求項１〜１９項および２７項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
イオンチャンネル阻害剤として使用するための、請求項１〜１９項および２７項のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Kv４イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤としての、請求項２９に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
Kv１イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤としての、請求項２９に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
Kv４．３イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤としての、請求項２９または３０に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
Kv１．５イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤としての、請求項２９または３１に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
Kv４イオンチャンネルファミリーに関連する症状または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造に、請求項１〜１９項および２７項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
Kv４イオンチャンネルファミリー、好ましくはKv４．３イオンチャンネルに関連する症状または疾患が、心臓疾患、例えば 不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大、 神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳障害、不安、不眠、 脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患 および パーキンソン症候群を含む群から選択される、請求項３４項に記載の使用。
【請求項３６】
Kv１イオンチャンネルファミリーに関連する症状または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造に、請求項１〜１９項および２７項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３７】
Kv１イオンチャンネルファミリー、好ましくはKv１．５イオンチャンネルに関連する症状または疾患が、心臓疾患、例えば 不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大、 神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳障害、不安、不眠、 脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患および パーキンソン症候群を含む群から選択される、請求項３６項に記載の使用。
【請求項３８】
心臓疾患の治療のための薬剤の製造に、請求項３４項または３７項に記載の使用。
【請求項３９】
神経系疾患の治療のための薬剤の製造に、請求項３４項または３７項に記載の使用。
【請求項４０】
医薬的に受容可能な賦形剤および請求項１〜１９項および２７項のいずれかに記載の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項４１】
Kv４イオンチャンネルファミリー、好ましくはKv４．３イオンチャンネルに関連する症状または疾患の治療に、請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４２】
Kv４イオンチャンネルファミリーに関連する症状または疾患が、心臓疾患、例えば 不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大、 神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳障害、不安、不眠、 脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患および パーキンソン症候群を含む群から選択される、請求項３７項に記載の使用。
【請求項４３】
Kv１イオンチャンネルファミリー、好ましくはKv１．５イオンチャンネルに関連する症状または疾患の治療に、請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４４】
心臓疾患の治療に、請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４５】
神経系疾患の治療に、請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４６】
心臓疾患の治療方法であって、この治療を必要とする個体に請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
神経系疾患の治療方法であって、この治療を必要とする個体に請求項４０に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イオンチャンネルと相互作用する化合物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、Ｋｖファミリー、特に、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネルと相互作用する化合物に関する。
【０００３】
本発明はまた、前記化合物を製造する方法、前記化合物を含む医薬組成物、ならびにヒトおよび動物の身体を治療するための方法での前記化合物の使用、および／またはそのような医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、例えば、イオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療、具体的には、Ｋｖファミリーイオンチャンネルに関連する状態および疾患の予防および／または治療、より具体的には、Ｋｖ４ファミリーイオンチャンネルに関連する状態および疾患の予防および／または治療に使用することができる。
【０００５】
本発明の他の態様、実施形態、使用および利点は、より詳細な以下の記載から明らかになる。
【背景技術】
【０００６】
Ｋｖ４チャンネルについては、そのコード配列、生物学的機能／活性、および疾患との関連と共に、当技術分野で記載されており、例えば、Bahringら, J. Biol. Chem., Vol. 276, no. 26, 233888-23894 (2001)；Baldwinら, Neuron 7: 471-483 (1991)；Dixonら, Circ. Res. 79: 659-688 (1996)；Dilksら, J. Neurophysiol. 81 : 1974-1977 (1999)；Kuoら, Cell, Vol. 107, 801-813 (2001)；Pakら, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88, 4386-4390 (1991)；Ohyaら, FEBS Lett. 420:47-53 (1997)；RobertsおよびTamkun, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88, 1798-1802；Rudyら, Mol. Cell. Neurosci. 2, 89-102 (1991)；Serodioら, J. Neurophysiol 75: 2174-2179 (1996)；SerodioおよびRudy, J. Neurophysiol. 79: 1081-1091 (1998)；およびTakimotoら, Circ. Res. 81 : 553-539 (1997)、ならびにその中で引用する、より詳細な参照文献を参照されたい。
【０００７】
概括的に、Ｋｖ４チャンネルは、電位開口型カリウムチャンネルであるので、特に、膜の脱分極および再分極の事象に関与し、例えば、神経発火の一部としてかつ／または神経発火後に、かつ／または筋肉の収縮／弛緩サイクルの一部として関与する。
【０００８】
具体的には、上記参照文献で述べられているように、Ｋｖ４チャンネルは、特に、筋肉および神経細胞中の様々な種類の初代細胞（Dilksら、上記）によって発生する天然Ａ型電流に関与していると考えられる。Ｋｖ４．２およびＫｖ４．３転写産物は、ほとんどの神経細胞で見つかっており、特にＣＮＳ神経細胞（上記のSerodioおよびRudyを参照、ラット脳のＫｖ４チャンネルの分布について考察）、および心筋（ディクソンら参照、そしてSerodioらによる。共に上に記す。彼らはラット、イヌ、およびヒトの心臓中のＫｖ４転写産物の存在量および分布について考察する）で見つかっている。Ｋｖ１型チャンネル等、他のファミリーのＫｖ型チャンネルと比較して、Ｋｖ４チャンネルは閾値下電位で活性化しおよび不活化し、時間定数で不活化させることも判明しており、この時間定数は電圧の関数として（極負電位時ですら）ほとんど変化せず、不活性化から非常に素早く回復するものである（上記RudyおよびSerodio参照）。
【０００９】
神経細胞、特に、脳の神経細胞では、Ｋｖ４チャンネルは特に発火率の調節、活動電位の発生、バースト様式の成形、およびシナプス後性シグナルの組込み（上記Dilksら、およびBahringら）に重要な役割を果たすと考えられ、かつそのような活性の結果生じる生理的状態／疾患に関与すると考えられている（SerodioおよびRudy、上記）。
【００１０】
心臓では、Ｋｖ４チャンネルは、特に、心筋（「一過性外向き電流」または「ｌｔｏ」）で、特に、心室筋中のカルシウム非依存性Ａ型電流で重要な役割を果たすと考えられ、従って初期再分極に関与し、よって活動電位の全体的持続時間および不応期の長さに関与すると考えられている（SerodioおよびRudy、上記）。このために、Ｋｖ４チャンネルは、不整脈および他の種類の心不全（Ｋｕｏら、上記）等、心臓疾患（に対する感受性）に関与すると考えられている。
【００１１】
現在までのところ、それぞれ、Ｋｖ４．１（ｍＳｈａ１としても知られる）、Ｋｖ４．２（ＲＫ５としても知られる）およびＫｖ４．３と称される３種の哺乳動物Ｋｖ４遺伝子が、すなわち、ラットおよびイヌ（ディクソンら、Serodioら、Ohyaら、およびTakimotoら、全て上に記載）、そしてヒトから（Dilksら、およびBahringら、上記、また例えば国際公開第９８／４２８３３号および米国公開第６，３９５，４７７号を参照）クローン化され、特徴づけられている。
【００１２】
哺乳動物Ｋｖ４チャンネルをコードする遺伝子配列はまた、ＧｅｎＢａｎｋ／ＮＣＢＩ等の公的に利用可能なデータベースから入手することもでき、例えば、マウス由来Ｋｖ４．１（受託番号ＮＰ_０３２４４９およびＡ３８３７２）、ヒト由来Ｋｖ４．１（受託番号ＢＡＡ９６４５４、ＡＡＦ６５６１７、およびＡＦ６５５１６）、マウス由来Ｋｖ４．２（受託番号ＮＰ_０６２６７１およびＡＡＤ１６９７２）、ラット由来Ｋｖ４．２（受託番号ＮＰ_１１３９１８）；ヒト由来Ｋｖ４．２（受託番号ＡＡＤ２２０５３およびＣＡＢ５６８４１）、マウス由来Ｋｖ４．３（受託番号ＮＭ_０１９９３１およびＡＦ３８４１７０）、ラット由来Ｋｖ４．３（受託番号Ｕ４２９７５）およびヒト由来Ｋｖ４．３（受託番号ＸＭ_０５２１２７）を入手することができる。
【００１３】
上記参照文献はまた、Ｋｖ４ファミリーの別のチャンネルが、例えば、Ｋｖ４様閾値下動作Ａチャンネルを示すけれども、Ｋｖ４．１、Ｋｖ４．２、および／またはＫｖ４．３転写産物の豊富な発現は示さない、脳神経細胞に由来するチャンネル（上記SerodioおよびRudyを参照）、または他の適切な組織／細胞に由来するチャンネルが、将来同定されクローン化されうることを示唆している。
【００１４】
上記のように、哺乳動物のＫｖ４チャンネルはまた、キイロショウジョウバエのカリウムチャンネルをコードするＳｈａｌ様遺伝子産物にも高度な配列相同性（＞７０％）を有し、従って密接に関係すると考えられている（上記Baldwinら、さらに国際公開第０１／５８９５２号参照）。
【００１５】
国際出願公開第０３／０９７６８２号には、本出願人により、ヒトＫｖ４．３チャンネル等、異種Ｋｖチャンネルを発現するエレガンス線虫の遺伝子組換え系統を使用する、化合物がＫｖチャンネルに与える影響を定量するアッセイが記載されている。試験化合物が、一般的なイオンチャンネルに、特にＫｖチャンネルに与える影響を定量する他のアッセイおよび技術、例えば、ＦＬＩＰＲ法や卵母細胞の使用等は当業者には明白であり、国際公開第０３／０９７６８２号にも記載されている。そのようなアッセイは、化合物がそうしたイオンチャンネルと「相互作用」するかどうか判定するのに使用することができる。以下に記載し、本記載および添付の特許請求の範囲を目的とする、そのような化合物が、前記イオンチャンネル、ならびに／あるいは前記イオンチャンネルに関連する生物学的機能および／または経路のアンタゴニストとして作用する場合、特に、そのような化合物がそのようなイオンチャンネルを十分にまたは部分的に「阻止」できる場合、化合物はＫｖファミリーイオンチャンネル、特に、Ｋｖ４サブファミリーイオンチャンネル等のイオンチャンネルと「相互作用」すると見なす。
【００１６】
上記の生物学的機能および疾患関連性を考慮して、イオンチャンネルと相互作用する化合物は、特に、化合物が相互作用するイオンチャンネルに関連する疾患および疾病の予防および／または治療において、医薬的活性剤として役立てることができる。限定しない例によって、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネル、特に、Ｋｖ４．３イオンチャンネルと相互作用する化合物（例えば、本明細書以下にさらに詳細に記載する化合物）を以下の疾患の予防および／または治療に使用することが可能であろう（医薬組成物の製造）。例えば、不整脈等の心臓疾患、高血圧誘導性心臓肥大等の高血圧誘導性心臓疾患（例えば心室肥大）、および癲癇、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄損傷、不安、不眠、アルツハイマー疾患、脳脊髄炎、多発性硬化症、脱髄性疾患、およびパーキンソン症候群等の神経系疾患および神経疾患である。
【００１７】
既知の化合物の幾つかの大きな欠点は、薬物が選択的に作用しないこと、すなわち、薬物が異なるイオンチャンネル間を選択しないことが関与する。例えば、これらの化合物の多くはまた、ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子（ｈＥＲＧ）のカリウムチャンネルと称されるカリウムチャンネルを阻止する。このチャンネルを高作用強度で阻止する化合物は、致死的な反応を引き起こしうる。この望ましくない遮断は、患者を生死にかかわる不整脈の危険にさらす疾患である後天的ＱＴ延長症候群を引き起こしうる。米国心臓協会によれば、米国では心不整脈は、突然死の主要原因である。現在、ＦＤＡは、ｈＥＲＧを阻止するため、認可の前にあらゆる薬物のアッセイを要求している。大多数の患者にとって有益であると思われる医薬品でさえも、医薬品がｈＥＲＧを阻止する場合は、市場に流通させず、または市場から回収してきた。
【００１８】
従って、特定のＫｖチャンネルを調節できることに加えて、ｈＥＲＧチャンネルと比較した場合、Ｋｖチャンネルに選択的である化合物を見つけることが望ましい。すなわち、Ｋｖチャンネルを調節するが、ｈＥＲＧチャンネルを阻害しない化合物を見つけることが必要とされている。
【００１９】
当技術分野では、依然として上記の欠点を克服する新規な化合物を見出すという緊急的必要性が残っている。
【非特許文献１】Bahringら, J. Biol. Chem., Vol. 276, no. 26, 233888-23894 (2001)
【非特許文献２】Baldwinら, Neuron 7: 471-483 (1991)
【非特許文献３】Dixonら, Circ. Res. 79: 659-688 (1996)
【非特許文献４】Dilksら, J. Neurophysiol. 81 : 1974-1977 (1999)
【非特許文献５】Kuoら, Cell, Vol. 107, 801-813 (2001)
【非特許文献６】Pakら, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88, 4386-4390 (1991)
【非特許文献７】Ohyaら, FEBS Lett. 420:47-53 (1997)
【非特許文献８】RobertsおよびTamkun, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88, 1798-1802
【非特許文献９】Rudyら, Mol. Cell. Neurosci. 2, 89-102 (1991)
【非特許文献１０】Serodioら, J. Neurophysiol 75: 2174-2179 (1996)
【非特許文献１１】SerodioおよびRudy, J. Neurophysiol. 79: 1081-1091 (1998)
【非特許文献１２】Takimotoら, Circ. Res. 81 : 553-539 (1997)
【特許文献１】国際公開第９８／４２８３３号
【特許文献２】米国公開第６，３９５，４７７号
【特許文献３】国際公開第０１／５８９５２号
【特許文献４】国際出願公開第０３／０９７６８２号
【特許文献５】国際公開第０３／０９７６８２号
【非特許文献１３】(The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)
【特許文献６】国際公開第９９／３３７９５号
【特許文献７】国際公開第９９／３３８１５号
【特許文献８】国際公開第９９／３３７９３号
【特許文献９】国際公開第９９／３３７９２号
【非特許文献１４】『Protective groups in organic synthesis』、第３版、Wiley and Sons、1999
【特許文献１０】米国特許第６，３７２，７７８号
【特許文献１１】米国特許第６，３６９，０８６号
【特許文献１２】米国特許第６，３６９，０８７号
【特許文献１３】米国特許第６，３７２，７３３号
【特許文献１４】欧州特許出願第７２１，３３１号
【特許文献１５】米国特許第６，３７２，７３３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
従って、特にＫｖ４．３チャンネルと、特に脊椎動物の、より具体的には温血動物の、さらに具体的には哺乳動物の、特にヒトのイオンチャンネルと、特にＫｖファミリーのイオンチャンネルと、より具体的にはＫｖ４サブファミリーのイオンチャンネルと相互作用する化合物を提供することが本発明の目的である。本発明のさらに別の目的は、イオンチャンネルと、特にＫｖイオンチャンネルと相互作用し、ｈＥＲＧチャンネルと比較した場合、Ｋｖイオンチャンネルに選択的である化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
第１の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、その代謝産物、またはその医薬的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関し、
【化１】
2008521862.tif 000003
式中、ＸがＯである場合は、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であり、
式中、ＸがＮである場合は、Ｙ１はＳ、Ｏ、ＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であるか、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは１であり、
式中、ＸがＳである場合は、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であり、
式中、ＸがＣＨ＝である場合は、Ｙ１はＯ、ＮまたはＳから選択され、かつｎは０または１であり、
式中、Ｙ２はＣ（Ｒ２）−またはＮから選択され、
式中、ｎは０または１から選択される整数であり、
式中、式ＩにおいてＺ１は−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−ＮＨ−、または−ＣＨ２−から選択され、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにおいてＺ１はＮまたはＣＨから選択され、
式中、Ｚ２は−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、または−Ｓ−から選択され、
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルから選択され、これらは任意に１以上の置換基によって置換され、
式中、Ｒ２は水素アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルから選択され、これらは任意に１以上の置換基によって置換され、
式中、Ａｒ１はアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１５、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換され、ここでＲ１５はアルキルまたはシクロアルキルであり、
式中、Ａｒ２はアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ１５、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換され、ここでＲ１５はアルキルまたはシクロアルキルであり、
式中、Ｌ２は一重結合、式−Ｒ８−Ｒ９−の基、アルキルイン、Ｎ、シクロアルキレン、−ＮＨ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−Ｃ（Ｒ４）＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−（Ｃ（Ｒ４））Ｗ＝−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗおよび−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−はそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数、ｖは０と６の間の整数、およびｗは０と６の間の整数であり、
式中、Ｌ１は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される結合基であり、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数であり、
式中、Ｒ８はアルキルイン、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ１４）または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃであり、ここでＲ９は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、またはＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１４は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでｐは０と３の間の整数であり、
式中、Ｒ１０は−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｎ（Ｒ１２）−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−から選択され、ここでｍは１と６の間の整数であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルから選択され、
式中、点線環は１個または数個の二重結合が環を形成する結合のいずれか特定の位置に存することを表す。
【００２２】
第２の態様では、本発明は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物の合成方法に関し、式ＸＸＸの化合物：
【化２】
2008521862.tif 000004
と式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、またはＸＸＸＩＶの化合物：
【化３】
2008521862.tif 000005
とを縮合して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物：
【化４】
2008521862.tif 000006
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１０、Ｒ８およびＲ９は先に本明細書で定義した意味と同じ意味を有する］
を得る工程を含む方法である。
【００２３】
驚くべきことに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、イオンチャンネルと相互作用し、特にＫｖファミリーのイオンチャンネルと、より具体的にはＫｖ４サブファミリーのイオンチャンネルと、特にＫｖ４．３チャンネルと相互作用することが見い出された。Ｋｖ４．３イオンチャンネルは、様々な状態または疾患に関連する。本発明の別の態様では、薬物として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。
【００２４】
本発明の化合物は、Ｋｖ４ファミリーイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療における薬剤の製造に特に有用である。前記Ｋｖ４ファミリーイオンチャンネルに関連する状態または疾患の限定しない例は、不整脈を含む心臓疾患、高血圧誘導性心臓肥大を含む高血圧誘導性心臓疾患、ならびに癲癇、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄損傷、不安、不眠、脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患、およびパーキンソン症候群を含む神経系疾患および神経疾患を含む群から選択することができる。実施形態では、本発明は、心臓疾患治療用の薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経系疾患治療用薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤および本発明による化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。前記組成物は、本明細書に引用したもの等、Ｋｖ４ファミリーイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療に特に有用である。前記組成物は、例えば、心臓疾患および神経系疾患の治療に特に適している。
【００２６】
驚くべきことに、本発明の化合物は、Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネルと、特にＫｖ１．５チャンネルと相互作用することも見出された。
【００２７】
本発明は、本発明の医薬組成物をこのような治療を必要とする個体に投与するステップを含む心臓疾患の治療方法も提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の医薬組成物をこのような治療を必要とする個体に投与するステップを含む神経系疾患の治療方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
従って、第１の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、
【化５】
2008521862.tif 000007
あるいはその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、代謝産物、またはその医薬的に受容可能な塩および／または溶媒和物に関し、
式中、ＸがＯである場合は、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であり、
式中、ＸがＮである場合は、Ｙ１はＳ、Ｏ、ＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であるか、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは１であり、
式中、ＸがＳである場合は、Ｙ１はＮまたはＣＨ＝から選択され、かつｎは０であり、
式中、ＸがＣＨ＝である場合は、Ｙ１はＯ、ＮまたはＳから選択され、かつｎは０または１であり、
式中、Ｙ２はＣ（Ｒ２）−またはＮから選択され、
式中、ｎは０または１から選択される整数であり、
式中、式ＩにおいてＺ１は−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−ＮＨ−、またはＣＨ２−から選択され、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにおいてＺ１はＮまたはＣＨから選択され、
式中、Ｚ２はＮ（Ｒ１）−、−Ｏ−、またはＳ−から選択される。
【００２９】
点線環は１個または数個の二重結合が環を形成する結合のいずれか特定の位置に存することを表す。
【００３０】
実施形態では、Ｘが窒素であり、Ｙ１が硫黄であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが０であり、ここでＲ２は本明細書における定義と同じ意味を有する。本発明の別の実施形態では、Ｘが硫黄であり、Ｙ１が窒素であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが０であり、ここでＲ２は本明細書における定義と同じ意味を有する。別の実施形態では、Ｘが酸素であり、Ｙ１が窒素であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが０であり、ここでＲ２は本明細書における定義と同じ意味を有する。さらに別の実施形態では、Ｘが窒素であり、Ｙ１が窒素であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが０であり、ここでＲ２は本明細書における定義と同じ意味を有する。別の実施形態によれば、Ｘが硫黄であり、Ｙ１がＣＨ−であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが０であり、ここでＲ２は本明細書における定義と同じ意味を有する。さらに別の実施形態では、Ｘが窒素であり、Ｙ１が窒素であり、Ｙ２がＣ（Ｒ２）−であり、かつｎが１であり、ここでＲ２は定義した意味と同じ意味を有する。別の実施形態では、Ｘが酸素であり、Ｙ１が窒素であり、Ｙ２が窒素であり、かつｎは０である。
【００３１】
Ｒ１およびＲ３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルキルアルキルまたはアシルからそれぞれ独立に選択し、これらを任意に１以上の置換基によって置換することができる。Ｒ２は、水素または任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルであってよい。例えば、包含するＲ２ラジカルは、水素、アルキル基、またはシクロアルキル基から選択することができ、水素またはＣ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。本発明の実施形態では、Ｒ２は水素またはメチル基である。
【００３２】
Ａｒ１およびＡｒ２は、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールからそれぞれ独立に選択することができ、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１５、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換され、ここでＲ１５はアルキルまたはシクロアルキルである。Ａｒ１は、非置換、または１〜５個の、好ましくは１〜３個の、最も好ましくは１もしくは２個の芳香族置換基によって置換されている。Ａｒ２は、非置換、あるいは１〜５個の、好ましくは１〜３個の、最も好ましくは１または２個の芳香族置換基によって置換されている。
【００３３】
Ｌ２は、一重結合、式−Ｒ８−Ｒ９−の基、アルキルイン、シクロアルキレン、−ＮＨ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−Ｃ（Ｒ４）＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−（Ｃ（Ｒ４））Ｗ＝−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基を表し、ここで−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗおよび−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−はそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数、好ましくは０、１、２、３または４、好ましくは０、１、または２であり、ｖは０と６の間の整数、好ましくは０、１、２、３または４、好ましくは０、１、または２であり、かつｗは０と６の間の整数、好ましくは０、１、２、３または４、好ましくは０、１、または２であり、ここでＲ８はアルキルイン、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ１４）または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃであり、ここでＲ９は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、またはＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１４は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでｐは０と３の間の整数であり、
式中、Ｒ１０は−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｎ（Ｒ１２）−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−から選択され、ここでｍは１と６の間の整数、好ましくは１、２または３であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルカルボニルから選択される。
【００３４】
Ｌ１は、一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、式中、各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択されるから選択される結合基を表し、ｑは０と６の間の整数であり、０、１、２、または３が好ましい。
【００３５】
本発明の化合物について記載する場合、使用する用語は、別段の明記がない限り以下の定義に従って解釈されるものとする。
【００３６】
それ自体または別の置換基の一部として「アルキル」という用語は、単一の炭素−炭素間結合によって連結され、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をさす。本明細書で炭素原子の後に下付き文字を使用する場合、その下付き文字はその名称の基が含みうる炭素原子数をさす。従って、例えば、Ｃ１−４アルキルは１〜４個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチルイソ−アミルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体、ヘプチルおよびその異性体、ならびにオクチルおよびその異性体である。
【００３７】
「任意に置換されているアルキル」という用語は、任意の利用可能な結合点で、１個以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基または１〜２個の置換基）によって任意に置換されているアルキル基をさす。そのような置換基の限定しない例には、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、ニトロ、アミノ、オキシム、イミン、アジド、ヒドラジン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバマート、チオアミド、尿素、スルホンアミド等が含まれる。
【００３８】
「ヒドロキシアルキル」のように「アルキル」という用語を別の用語の後に接尾辞として使用する場合、これは、同様に本明細書で定義したその他の具体的な名称の基から選択した１または２個の（好ましくは１個の）置換基で置換されている、先に定義したアルキル基をさすものとする。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル等が含まれる。「アルコキシアルキル」は、１または２個のＯＲ'で置換したアルキル基をさし、ここでＲ'は以下に定義するアルコキシである。例えば、「アラルキル」または「（アリール）アルキル」は、先に定義した置換されているアルキル基をさし、ここでアルキル置換基の少なくとも一個は、ベンジル等以下に定義するアリールである。
【００３９】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−Ｒａ−ＯＨ基をさし、ここでＲａは本明細書で定義するアルキレンである。
【００４０】
それ自体または別の置換基の一部として「シクロアルキル」という用語には、単環式、２環式、または多環式アルキル基を含む環を１〜３個含む、全てが飽和し、または部分的に飽和した（１または２個の二重結合を含む）炭化水素基が含まれ、ここで各環状部分には３〜８個の炭素原子、例えば、３〜７個の炭素原子、例えば、３〜６個の炭素原子、例えば、３〜５個の炭素原子が含まれる。多環シクロアルキルのそれ以上の環は、１個以上のスピロ縮合によって、縮合し、架橋し、かつ／または連結しうる。単環式シクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。多環式シクロアルキルラジカルの例には、デカヒドロナフチル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、アダマンチル等が含まれる。「任意に置換されているシクロアルキル」は、置換アルキルについて先に定義した置換基から選択した１個以上の置換基（例えば、１〜３個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むシクロアルキルをさす。接尾辞「ｅｎｅ」を環状基と併せて使用する場合、これは、他の基への結合点として２個の一重結合を有し、本明細書で定義した環状基を意味するものとする。
【００４１】
それ自体または別の置換基の一部として「アルケニル」という用語は、単一の炭素−炭素二重結合の形で少なくとも一個の不飽和を含み、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖アルキル鎖をさす。アルケニル基の例には、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２−ヘプテニルおよびその異性体、２−オクテニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等がある。任意に置換されているアルケニルは、置換アルキルについて先に定義した置換基から選択した１個以上の置換基（例えば、１〜３個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むアルケニルをさす。
【００４２】
それ自体または別の置換基の一部として「アルキニル」という用語は、単一の炭素−炭素三重結合の形で少なくとも一個の不飽和を含み、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル鎖をさす。アルキニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよびその異性体、２−ヘキシニルおよびその異性体、２−ヘプチニルおよびその異性体、２−オクチニルおよびその異性体等がある。任意に置換されているアルキニルは、置換アルキルについて先に定義した置換基から選択した１個以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むアルキニルをさす。
【００４３】
定義したようなアルキル基が二価である場合、すなわち、２個の他の基に結合するために２個の一重結合を含む場合、それらの基を「アルキレン」基と称する。アルキレン基限定しない例には、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが含まれる。同様に、先に定義したようなアルケニル基および先に定義したようなアルキニル基が、それぞれ、２個の他の基に結合するために一重結合を含む二価のラジカルである場合、それらの基は、それぞれ「アルケニレン」および「アルキニレン」と称する。
【００４４】
定義したようなアルキル基が三価である場合、すなわち、３個の他の基に結合するために３個の一重結合を含む場合、それらの基を「アルキルイン」または「アルキリン」基と称する。そのようなアルキルインの限定しない例には、メチン、１，１，２−エチリン等が含まれる。
【００４５】
それ自体または別の基の一部として、本明細書で使用する「アリール」という用語は、それだけには限らないが、５〜１４個の炭素原子同素環（すなわち炭化水素）の単環式、２環式、または３環式芳香環、あるいは典型的には５〜８個の原子を含み、一緒に融合しまたは共有結合で結合する環を１〜４個含み、その環の少なくとも一個が芳香族である環系をさす。芳香環は、任意に、１〜３個の追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）をその環と縮合させる工程を含みうる。
【００４６】
アリールの限定しない例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−または６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−アズレニル、１−または２−ナフチル、１−、２−または３−インデニル、１−、２−または９−アントリル、１−、２−、３−、４−または５−アセナフチレニル、３−、４−または５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−または１０−フェナントリル、１−または２−ペンタレニル、１−、２−、３−または４−フルオレニル、４−または５−インダニル、５−、６−、７−または８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シルコヘプテニル、１−、２−、３−、４−または５−ピレニルが含まれる。
【００４７】
アリール環は、任意に、１個以上の芳香族置換基によって置換することができる。「任意に置換されているアリール」は、任意の利用可能な結合点で、１個以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むアリールをさす。そのような置換基の限定しない例は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アジド、ヒドラジン、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アシル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキルカルボニルオキシ、縮合ヘテロシクリル、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ハロアルコキシ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、ハロアリール、カルボキシ、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバマート、チオアミド、尿素、またはスルホンアミド等から選択され、ここでＲ１５はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００４８】
本明細書で使用する「アリールオキシ」という用語は、基−Ｏ−アリールを示し、アリールは先に定義した通りである。
【００４９】
本明細書で使用する「アロイル」という用語は、基−Ｃ（Ｏ）−アリールを示し、アリールは先に定義した通りである。
【００５０】
それ自体または別の基の一部として、本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、それだけには限らないが、５〜１２個の炭素原子芳香環、または典型的には５〜８個の原子を含み、一緒に融合しまたは共有結合で結合する環を１〜３個含み、その環の少なくとも一個が芳香族である環系をさし、ここでこれらの環の一個以上の環中の一個以上の炭素原子を酸素、窒素、または硫黄原子に置き換えることができ、その際、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環と縮合させうる。「任意に置換されているヘテロアリール」は、置換アリールについて先に定義した置換基から選択した１個以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むヘテロアリールをさす。
【００５１】
ヘテロアリールの限定しない例は、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−または５−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、１−、３−、４−または５−イソベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、１−、３−、４−または５−イソベンゾチエニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−または３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−または−３−イル、１，４−ジオキシン−２−または−３−イル、１，４−チアジン−２−または−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−、−４−または−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−、−３−、−４−、または−５−イル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−チアントレニル、３−、４−または５−イソベンゾフラニル、１−、２−、３−、４−または９−キサンテニル、１−、２−、３−または４−フェノキサチイニル、２−、３−ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、６−、７−または８−プリニル、４−、５−または６−フタラジニル、２−、３−または４−ナフチリジニル、２−、５−または６−キノキサリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、１−、２−、３−または４−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル（キノリル）、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−または４−アクリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−（１，７）フェナントロリニル、１−または２−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノチアジニル、３−または４−フラザニル、１−、２−、３−、４−、または１０−フェノキサジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピニル、ジオキサニル、チエタニル、オキサゾリルジベンゾ［ａ，ｄ］シルコヘプテニル（（cylcoheptenyl））であってよく、あるいはそれらのさらに置換誘導体であってよい。
【００５２】
それ自体または別の基の一部として、本明細書で使用する「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも一個の炭素原子含有環中に少なくとも一個のヘテロ原子を含む、非芳香族の完全飽和または部分的に不飽和な環状基（例えば、３〜１３員単環式、７〜１７員２環式、または１０〜２０員３環式環系、あるいは延べ３〜１０個の環原子を含む環状基）をさす．１個のヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択した１、２、３、または４ヘテロ原子を含んでよく、その際、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてよい。複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子に原子価に応じて結合していてよい。多環式複素環の環は、１個以上のスピロ原子によって縮合し、架橋し、かつ／または連結しうる。「任意に置換されているヘテロシクリル」は、置換アリールについて先に定義した置換基から選択した１個以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、または１〜２個の置換基）を任意に含むヘテロシクリルをさす。
【００５３】
代表的な複素環基には、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、アゼピニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトルヒドロチエニル（tetrehydrothienyl）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１、３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、およびモルホリニルが含まれる。
【００５４】
それ自体または別の置換基の一部として「アラルキル」という用語は、アルキル部分として、前述のアリール環の１個に結合する前述のアルキルを含む基をさす。アラルキルラジカルの例には、ベンジル、フェネチル、ジベンジルメチル、メチルフェニルメチル、３−（２−ナフチル）−ブチル等が含まれる。
【００５５】
それ自体または別の置換基の一部として「シクロアルキルアルキル」という用語は、前述のアルキル鎖の一つに結合する、前述のシクロアルキル基の一つを含む基をさす。そのようなシクロアルキルアルキルラジカルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が含まれる。
【００５６】
それ自体または別の置換基の一部として「ヘテロシクリル−アルキル」という用語は、前述のアルキル基の一個に結合する、前述のヘテロシクリル基の一個を含む基、すなわち、基Ｒｂ−Ｒｃ［式中、Ｒｂはアルキレンもしくはアルキル基によって置換されたアルキレン、およびＲｃはヘテロシクリル基である］をさす。
【００５７】
それ自体または別の置換基の一部として「アシル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、またはそのアルカノイル部分が１〜４個の炭素原子を含むフェニルアルカノイル基をさし、すなわち、それだけには限らないが、アルキル、アリール、より具体的には基ＣＯＲ１１［式中、Ｒ１１は本明細書で定義したアルキル、アリール、置換アルキル、または置換アリールから選択することができる］等のラジカルに連結されたカルボニル基をさす。従って、「アシル」という用語は、基アルキルカルボニル（ＣＯＲ１１）［式中、Ｒ１１はアルキルである］を包含する。前記アシルは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびピバロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルおよびフェニルブチチルによって例示することができる。
【００５８】
それ自体または別の置換基の一部として「アルキルアミノ」という用語は、１または２個の独立に選択し任意に置換したアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合したアミノ基からなる基をさし、すなわち、Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）［式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に水素、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキまたはアルキルから選択される］をさす。アルキルアミノ基の限定しない例には、メチルアミノ（ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が含まれる。
【００５９】
本明細書で使用する「ケト」という用語は基＝Ｏをさす。
【００６０】
「アミノ」という用語は基ＮＨ２をさす。
【００６１】
「アミノカルボニル」という用語は基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２をさす。
【００６２】
「アミノアルキル」という用語は、基−Ｒｂ−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｂはアルキレンまたは置換アルキレンであり、Ｒｄは水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルであり、Ｒｅは水素または本明細書で定義したアルキルである］をさす。
【００６３】
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、基−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｄは水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルあり、Ｒｅは本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキルである］をさす。
【００６４】
「アルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅまたは−ＮＲ'（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｄは水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルあり、Ｒｅは本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキルであり、ここでＲ'はアルキルまたは置換アルキルである］をさす。
【００６５】
「カルボキシ」という用語は、基−ＣＯ２Ｈをさす。従って、カルボキシアルキルは、−ＣＯ２Ｈである置換基を少なくとも一個を含む先に定義したアルキル基である。
【００６６】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキルラジカルに連結して、すなわち、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１［式中、Ｒ１１は先にアシルについて定義した通りである］を形成するカルボキシ基をさす。
【００６７】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１［式中、Ｒ１１は先にアシルについて定義した通りである］をさす。
【００６８】
「アルキルアミジル」または「アルキルアミド」という用語は、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒまたは−ＮＲ'（Ｃ＝０）Ｒ［式中、ＲおよびＲ'は、それぞれ独立にアルキルまたは置換アルキルである］のアルキルカルボニルアミノ基をさす。
【００６９】
「アルキルカルボニルアミノアルキル」という用語は、基−Ｒｂ−ＮＲｄ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｅ［式中、Ｒｂはアルキレンもしくはアルキルによって置換したアルキレンであり、Ｒｄは水素または本明細書で定義したアルキルであり、およびＲｅは本明細書で定義したアルキルである］をさす。
【００７０】
「アルキルアミノ（アルキル置換）アルキル」という用語は、基−Ｒｆ−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｆはアルキルによって置換したアルキレンであり、Ｒｄは水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルあり、Ｒｅは本明細書で定義したアルキルまたは置換アルキルである］をさす。
【００７１】
それ自体または別の置換基の一部として「アルコキシ」という用語は、１個の任意に置換されている直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合する酸素原子からなる基をさす。適切なアルコキシ基の限定しない例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシ等が含まれる。
【００７２】
それ自体または別の置換基の一部としてアルキルチオ」という用語は、１個の任意に置換されているアルキル基、シクロアルキル基、アリールアルキルまたはシクロアルキルアルキル基に結合する硫黄原子からなる基をさす。アルキルチオ基の限定しない例には、メチルチオ（ＳＣＨ３）、エチルチオ（ＳＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が含まれる。
【００７３】
それ自体または別の置換基の一部として「アシルアミノ」という用語は、１または２個の独立に選択した、先に記載のアシル基に結合するアミノ基からなる基をさす。ジカルボン酸の２個のアシル基がアミノ基に結合する場合、これらはフタルイミド、マレイミド等のイミドを表し、アシルアミノという用語の意味に包含される。
【００７４】
基または基の一部として「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードの一般名である。
【００７５】
単独でまたは組み合わせて「ハロアルキル」という用語は、先に定義した意味を有するアルキルラジカルをさし、ここで先に定義したように１以上の水素はハロゲンで置換されている。そのようなハロアルキルラジカルの限定しない例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が含まれる。
【００７６】
単独でまたは組み合わせて「ハロアリール」という用語は、先に定義した意味を有するアリールラジカルをさし、ここで先に定義したように１以上の水素はハロゲンで置換されている。
【００７７】
単独でまたは組み合わせて「ハロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの基をさし、ここでアルキル基は、１、２または３個のハロゲン原子によって置換されている。例えば、「ハロアルコキシ」には−ＯＣＦ３およびＯＣＨＦ２が含まれる。
【００７８】
単独でまたは組み合わせて「スルホンアミド」という用語は、式ＳＱ−ＮＲｄＲｅ［式中、Ｒｄは水素、または本明細書で定義したアルキルもしくは置換アルキルあり、Ｒｅは水素または本明細書で定義したアルキルである］の基をさす。
【００７９】
本明細書で使用する、「任意に置換されているアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニル」という用語は、任意に置換されているアルキル、任意に置換されているシクロアルキル、任意に置換されているアルケニル、または任意に置換されているアルキニルを意味し、ここで置換基は置換アルキルについて上記した置換基と同じである。
【００８０】
本発明で「置換されている」という用語を使用する場合は常に、「置換されている」を使用する表現の中で示す、原子上の１個以上の水素が、表示する基の中の選択基で置換されていることを示唆するが、ただし示される原子の通常の原子価を超えず、かつその置換によって、化学的に安定した化合物、すなわち、反応混合物から有用な程度の純度に単離および治療剤に製剤化するのに耐えるほど十分安定している化合物がもたらされることを示唆するものである。
【００８１】
本発明で使用する場合は、「本発明の化合物」という用語または同様の用語は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物、およびその任意の下位群を含むものとする。この用語はまた、表１および１３に示す化合物ならびにその誘導体、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、および代謝産物、ならびにその四級化窒素類似体をさす。前記化合物のＮ−オキシド体は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている化合物を含むことを意図する。
【００８２】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される通り、単数形「a」、「an」、および「the」は、前後関係から明瞭にそうではないと指摘されない限り複数の指示物を含む。例として、「a 化合物」は、一化合物または一種を超える化合物を意味する。
【００８３】
星印（＊）は、本明細書では、表示する一価、二価、または三価のラジカルが、その関与する構造、およびラジカルがその一部を形成する構造に接続する点を表すために使用される。
【００８４】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、得られる誘導体のインビボ生体内変換生成物が活性薬物となるようなエステル、アミド、およびリン酸塩など、薬理学的に受容可能な誘導体を意味する。プロドラッグについて概括的に記載するGoodmanおよびGilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)の参照文献がこれにより編入される。本発明の化合物のプロドラッグは、その修飾が通常の操作またはインビボで切断されて親成分になるように、前記成分中に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。プロドラッグの典型的な例は、例えば、国際公開第９９／３３７９５号、国際公開第９９／３３８１５号、国際公開第９９／３３７９３号、および国際公開第９９／３３７９２号に記載されており、全てを参照により本明細書に編入する。プロドラッグは、高い生体利用能によって特徴付けられ、インビボで容易に活性インヒビターに代謝される。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を提供し、式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２は先に定義した意味と同じ意味を有し、ここでＡｒ１は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルまたは１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１個以上の置換基によって置換され、
式中、Ａｒ２は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、または１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１個以上の置換基によって置換され、
式中、Ｌ２は一重結合、式−Ｒ８−Ｒ９−の基、アルキルイン、Ｎ、シクロアルキレン、−ＮＨ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−Ｃ（Ｒ４）＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−（Ｃ（Ｒ４））Ｗ＝−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗおよび−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖはそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数、ｖは０と６の間の整数、およびｗは０と６の間の整数であり、
式中、Ｌ１は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される結合基であり、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数であり、
式中、Ｒ８はアルキルイン、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ１４）または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃであり、ここでＲ９は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、またはＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１４は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでｐは０と３の間の整数であり、
式中、Ｒ１０は−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｎ（Ｒ１２）−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−から選択され、ここでｍは１と６の間の整数であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルカルボニルから選択され、
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアシルから選択され、
式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【００８６】
好ましい実施形態によれば、本発明は式Ｖ〜ＸＩＩＩの化合物を提供し、
【化６】
2008521862.tif 000008
式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ａｒ１およびＡｒ２は先に本明細書で定義した意味と同じ意味を有する。
【００８７】
別の実施形態によれば、本発明は式ＸＩＶ〜ＸＸＩＸの化合物を提供し、
【化７】
2008521862.tif 000009
式中、Ａｒ１は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−、または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル（benzthiazolyl）、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルまたは１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１個以上の置換基によって置換され、
式中、Ａｒ２は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、または１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１以上の置換基によって置換され、
式中、Ｌ２は一重結合、式−Ｒ８−Ｒ９−の基、アルキルイン、Ｎ、シクロアルキレン、−ＮＨ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−Ｃ（Ｒ４）＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−（Ｃ（Ｒ４））Ｗ＝−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗおよび−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−はそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数、ｖは０と６の間の整数、およびｗは０と６の間の整数であり、
式中、Ｌ１は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される結合基であり、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数であり、
式中、Ｒ８はアルキルイン、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ１４）または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃであり、ここでＲ９は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、またはＣ（＝Ｏ）−から選択され、ここでＲ１４は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、ここでｐは０と３の間の整数であり、
式中、Ｒ１０は−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｎ（Ｒ１２）−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−から選択され、ここでｍは１と６の間の整数であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルカルボニルから選択され、
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアシルから選択され、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【００８８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＸＩＶ〜ＸＸＶＩから選択され構造式を有する化合物を提供し、
式中、Ａｒ１はフェニル、６−インドリル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、３−チオフェニル、または５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ｔ−ｂｕ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化８】
2008521862.tif 000010
、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＯＨまたはＣＮから選択され１〜４個の置換基で置換され、
式中、Ｌ２は一重結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−，−ＣＨ（，ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝、または
【化９】
2008521862.tif 000011
から選択されるか、または式中、Ｌ２−Ａｒ２は
【化１０】
2008521862.tif 000012
であり、
式中、Ａｒ２はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、ピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−インドリル、８−キノリニル、２−チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−チエニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ（１，３）ジオキソ−５−イル、インダン−１−イル、１,２,３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、２−ベンゾオキサゾリル、または５−ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化１１】
2008521862.tif 000013
、Ｎ−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され、
式中、Ｌ１は一重結合またはＣ（＝Ｏ）−であり、
式中、Ｒ１は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｒ３は水素、−ＣＨ３、フェニル、ベンジルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｒ２は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００８９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＩＸから選択される構造式を有する化合物を提供し、
式中、基
【化１２】
2008521862.tif 000014
は
【化１３】
2008521862.tif 000015
【化１４】
2008521862.tif 000016
から選択され、
式中、基
【化１５】
2008521862.tif 000017
は
【化１６】
2008521862.tif 000018
から選択され、
式中、基
【化１７】
2008521862.tif 000019
は
【化１８】
2008521862.tif 000020
から選択され、
式中、Ｒ１２は水素、ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３−またはベンジルから選択され、
式中、Ａｒ１はフェニル、６−インドリル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、３−チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、または５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ｔ−ｂｕ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化１９】
2008521862.tif 000021
、Ｎ−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＯＨまたはＣＮから選択される１〜４個の置換基で置換され、
式中、Ａｒ２はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−インドリル、８−キノリニル、２−チオフェニル、２−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−チエニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ（１，３）ジオキソ−５−イル、インダン−１−イル、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、ベンゾイミダゾロニル、または５−ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化２０】
2008521862.tif 000022
、Ｎ−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され、
式中、Ｒ１は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｌ１は一重結合またはＣ（＝Ｏ）−であり、
式中、Ｒ３は水素、−ＣＨ３、フェニル、ベンジルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｒ２は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００９０】
一実施形態では、本発明は式Ｖの化合物に関し、式中、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、ｎ、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｌ１、Ｌ２、Ａｒ１およびＡｒ２は先に本明細書で定義したと同じ意味を有し、好ましくは式ＸＶＩＩの化合物に関し、式中、Ａｒ１は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルまたは１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１個以上の置換基によって置換され、式中、Ａｒ２は２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−、−２−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−、−４−または−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−または−４−イル、１−または５−テトラゾリル、フェニル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニ−５−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−、３−、４−、５−６−２Ｈ−チオピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾロニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、１−または２−ナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、または１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリルから選択され、これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアリール、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、またはアルキルチオから選択される１個以上の置換基によって置換され、ここでＬ２は一重結合、式−Ｒ８−Ｒ９−の基、アルキルイン、Ｎ、シクロアルキレン、−ＮＨ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、−Ｃ（Ｒ４）＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−（Ｃ（Ｒ４））Ｗ＝、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−、またはシクロアルキレンオキシアルキレンから選択される結合基であり、ここで−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｗおよび−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｖ−はそれぞれ独立にアリファチックであるかまたはシクロアルキルを形成し、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数、ｖは０と６の間の整数、およびｗは０と６の間の整数であり、ここでＬ１は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−から選択される結合基であり、ここで各Ｒ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、ヒドロキシル、アルキルアミノアルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、またはアルキルオキシカルボニルから選択され、ｑは０と６の間の整数であり、
式中、Ｒ８はアルキルイン、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ１４）または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））Ｐ−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃであり、ここでＲ９は一重結合、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、またはＣ（＝Ｏ）−から選択され、式中、Ｒ１４は水素、ヒドロキシルまたはアルキルから選択され、式中、ｐは０と３の間の整数であり、
式中、Ｒ１０は−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−、−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−、または−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｍ−Ｎ（Ｒ１２）−（Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４））ｑ−から選択され、ここでｍは１と６の間の整数であり、ここでＲ１２は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルキルカルボニルから選択され、
式中、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アラルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアシルから選択され、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。
【００９１】
好ましくは、本発明は、式ＸＶＩＩの化合物に関し、式中、Ａｒ１はフェニル、６−インドリル、１−ナフチル、２−ナフチル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール２−オン、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、３−チオフェニル、または５−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ｔ−ｂｕ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化２１】
2008521862.tif 000023
、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＯＨまたはＣＮから選択され１〜４個の置換基で置換され、式中、Ｌ２は一重結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２−ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−、−ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ（，ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ＝、または
【化２２】
2008521862.tif 000024
から選択され、またはここでＬ２−Ａｒ２は
【化２３】
2008521862.tif 000025
であり、
式中、Ａｒ２はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、ピリジン−４−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾロニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、５−インドリル、８−キノリニル、２−チオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−チエニル、３−チエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、インダニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、ベンゾ（１，３）ジオキソ−５−イル、インダン−１−イル、１、２、３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−ベンゾフラン−５−イル、ピリジン−４−イル、２−ベンゾオキサゾリル、または５−ベンゾフラニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化２４】
2008521862.tif 000026
、Ｎ−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され、
式中、Ｌ１は一重結合またはＣ（＝Ｏ）−であり、
式中、Ｒ１は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｒ３は水素、−ＣＨ３、フェニル、ベンジルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
式中、Ｒ２は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００９２】
好ましい、本発明は式ＸＶＩＩの化合物に関し、式中、Ａｒ１は２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−イソキノリニルから選択され、これらは任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ｔ−ｂｕ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化２５】
2008521862.tif 000027
、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、Ｎ−モルホリノ、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−Ｎ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、−ＯＨまたはＣＮから選択され１〜４個の置換基で置換され、
式中、Ｌ２は
【化２６】
2008521862.tif 000028
であり、ここでＡｒ２はフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、８−キノリニルから選択され、これらは任意に、ニトロ、−ＳＯ２−ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、
【化２７】
2008521862.tif 000029
、Ｎ−モルホリノ、−ＣＨ２−ＣＨ３、フェニル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）２、フェノキシル、ベンゾイル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＨ３、またはＣＮから選択される１以上の置換基によって置換され、ここでＬ１はＣ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ１は水素であり、ここでＲ３は水素であり、ここでＲ２は水素、−ＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３から選択される。最も好ましくは、本発明は、化合物９４：４−メチル−２−（キノリン−８−イルアミノ）−チアゾール−５−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロペンタ−１−イル）アミドに関する。
【００９３】
本発明は、式Ｉ〜ＸＸＩＸから選択した式を有する全ての化合物、および表１３に示す具体的化合物を包含する。
【００９４】
本発明はまた、例えば、構造的関連化合物を使用して本発明による化合物を製造する方法にも関する。本発明の実施形態では、本発明の化合物は、以下に記載する限定しない方法を使用し、実施例で製造することができる。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の化合物を製造する方法は、式ＸＸＸの化合物：
【化２８】
2008521862.tif 000030
と式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、またはＸＸＸＩＶの化合物：
【化２９】
2008521862.tif 000031
とを縮合して式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物：
【化３０】
2008521862.tif 000032
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１０、Ｒ８およびＲ９は先に本明細書で定義した意味と同じ意味を有する］
を得る工程を含む。
【００９６】
一般的に、反応は、式ＸＸＸの化合物と式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、またはＸＸＸＩＶの化合物とを縮合することによって実施できる。
【００９７】
縮合は、式ＸＸＸの酸のアシル塩化物を形成し、次いで前記アシル塩化物と式ＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩ、またはＸＸＸＩＶのアミンとをカップリングすることによって実施できる。別の実施形態では、縮合は、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下、適切なカップリング剤の使用によって実施することができる。適切なカップリング剤は、ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートなど、およびそれらの混合物を含む群から選択することができる。適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物を含む群から選択することができる。適切な塩基の限定しない例には、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン等が含まれる。
【００９８】
上記のように、縮合は、対応するアシル塩化物の形成、次いで所望のアミンとのカップリングによって実現することができる。別の実施形態では、縮合は、適切なカップリング剤、例えば、（ＨＯＢＴ）、ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−４エトラメチルウロニウムヒドロキシベンゾトリアゾールヘキサフルオロリン酸塩（ＴＢＴＵ）等を使用し、適切なモル比、例えば、酸誘導体に対して１：１〜１：３の間のモル比で、適切な溶媒または混合溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の中で、適切な温度、通常０℃から使用する溶媒の沸点の間で、適切な時間、通常０．２５時間〜４８時間、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリイソプロピルアミン等の有機塩基の存在下、０．１〜５．０当量の量で実施することができる。
【００９９】
この反応の出発物質は、購入し、または自体公知の方法で製造することができる。
【０１００】
次いで、本発明の化合物を反応混合物から単離し、任意によりさらに自体公知の技術、例えば、溶媒の気化、洗浄、研和、適切な溶媒または混合溶媒から再結晶化、およびカラムクロマトグラフィー−例えば、固相としてシリカゲルまたはＣ１８を使用する−、または製造用薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー法を使用し精製しうる。
【０１０１】
本明細書で使用する「立体異性体」という用語は、同じ結合配列により結合するが、本発明の化合物が有しうる、互換性がない異なる三次元構造を有する、同じ原子から構成される可能な化合物全てと定義する。本発明の化合物の数種が１個以上の不斉炭素原子を含みうることは当業者には明らかであり、不斉中心として機能するこの不斉炭素原子は様々な光学体（例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体）をもたらしうる。別段の記載または指摘が無い限り、本明細書で化合物の化学名は、全ての可能な立体配置を取るそのような光学体全て、および前記化合物が有しうる全ての可能な立体化学異性体形の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的分子構造のジアステレオマーおよび／または鏡像異性体全てを含みうる。純粋形または互いに混じり合う、本発明の化合物の立体化学異性体形は全て、本発明の範囲内に属するものとする。
【０１０２】
より一般的には、本発明の化合物の数種が様々な異性体形および／または互変異性体形で存在しうることは上記より当業者には明らかであり、それだけには限らないが、それら異性体形には幾何異性体、立体配座異性体、および立体化学異性体（すなわち鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、ならびに本発明の化合物中に存在する環の異なる位置上の同じ置換基の存在に対応する異性体が含まれる。本発明の範囲内には、全てのそのような可能な異性体、互変異性体およびそれらの混合物が含まれる。
【０１０３】
また、所望の本発明の化合物、ならびに／あるいはその製造で使用する出発物質、前駆体および／または中間体が、本発明の化合物の製造で使用する反応条件に感受性である官能基を含む場合（すなわち、官能基が適切に保護されていない場合、その条件下では望ましくない反応を経ると思われる）、前記反応中は１個以上の適切な保護基で保護することができ、次いで前記反応の完了後に、かつ／または本発明の化合物製造の後期もしくは最終工程後に、その保護基を適切に除去できることも明らかである。本発明の化合物の保護形は、本発明の範囲内に含まれる。適切な保護基、ならびに保護基を挿入し除去する方法および条件は、当業者には明白であり、有機化学の標準的ハンドブック、例えば、GreeneおよびWuts、『Protective groups in organic synthesis』、第３版、Wiley and Sons、1999などに概括的に記載されており、その全体を参照により本明細書に編入する。また、１個以上の官能基が適切な官能基で保護されている本発明の化合物を本発明の化合物の生成および／または合成における中間体として役立てうることも当業者には明らかであり、そのこと自体が本発明の別の態様を形成する。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明による方法によって取得可能な化合物を包含する。
【０１０５】
驚くべきことに、本発明の化合物は、以下の例に示されるように、イオンチャンネルと相互作用し、特にＫｖファミリーのイオンチャンネルと、より具体的にはＫｖ４サブファミリーのイオンチャンネルと、特にＫｖ４．３チャンネルと相互作用することが見出された。
【０１０６】
「相互作用する」とは、本発明の化合物が、前記イオンチャンネル、ならびに／あるいはこれらのチャンネルが関連する生物学的機能および／または経路のアンタゴニストとして作用することを意味し、特に、本発明の化合物は十分にまたは部分的に前記チャンネルを「阻止」することができる。本発明の化合物は、動物、好ましくは脊椎動物、より好ましくは温血動物、さらにいっそう好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトのイオンチャンネルと相互作用するのが好ましい。
【０１０７】
本発明の実施形態では、本発明の化合物は、前記イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用する。本発明の化合物は、前記イオンチャンネルを阻止するのが好ましい。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｖファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用する。さらに、本発明の化合物は、Ｋｖファミリーのイオンチャンネルを阻止するのが好ましい。
【０１０９】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用する。さらに、本発明の化合物は、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネルを阻止するのが好ましい。
【０１１０】
さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、Ｋｖ４．３イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用する。さらに、最も好ましくは、本発明の化合物は、Ｋｖ４．３オンチャンネルを阻止する。
【０１１１】
別の態様によれば、Ｋｖ４．３イオンチャンネルを阻止する本発明の化合物はまた、Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネル、特にＫｖ１．５イオンチャンネルを阻止する。
【０１１２】
本発明の化合物は、イオンチャンネルと相互作用するかどうかは、実施例に記載されているアッセイなど、適切な技術またはアッセイを使用して決定することができる。
【０１１３】
従って、一般的に、本発明の化合物は、（１）イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）イオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、前記イオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１４】
特に、Ｋｖファミリーのイオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、（１）Ｋｖファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）Ｋｖファミリーのイオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、Ｋｖファミリーのイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１５】
より具体的には、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、（１）Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、Ｋｖ４サブファミリーのイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１６】
よりさらに具体的には、Ｋｖ４サブファミリーのＫｖ４．３イオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、特に（１）Ｋｖ４．３イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）Ｋｖ４．３イオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、Ｋｖ４．３イオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１７】
別の実施形態によれば、Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、（１）Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１８】
より具体的には、Ｋｖ１サブファミリーのＫｖ１．５イオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、特に、（１）Ｋｖ１．５イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）Ｋｖ１．５イオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に、Ｋｖ１．５イオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、薬物として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。さらに、本発明は、イオンチャンネル阻害剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。さらに、本発明は、Ｋｖ４イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。特に、本発明は、Ｋｖ４．３イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。さらに、本発明は、Ｋｖ１イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。特に、本発明は、Ｋｖ１．５イオンチャンネルファミリーのイオンチャンネル阻害剤として使用するための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を提供する。
【０１２０】
本発明は、Ｋｖ４および／またはＫｖ１ファミリーイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療のための薬剤の製造に、本発明に記載の化合物の使用をさらに提供する。
【０１２１】
そのような疾患および疾病は、当業者には明白であろう。例えば、Ｋｖ４．３イオンチャンネルに関連する状態および疾患は、特にヒトでは、心臓疾患、例えば不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大（例えば心室肥大）、および神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄損傷、不安、不眠、脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患およびパーキンソン症候群が含まれ、Ｋｖ４．３イオンチャンネルと相互作用する本発明の化合物は、そのような状態および疾患の予防および／または治療に使用することができる。
【０１２２】
同様の状態および疾患が、Ｋｖ１．５イオンチャンネルにも伴い、そのような状態および疾患の予防および／または治療に使用することができる。例えば、クラスＩＩＩ抗不整脈薬は、心臓のカリウムチャンネルを遮断し、その結果再分極および不応性を延長することによってその効果を発揮する。ｌ（Ｋｕｒ）、超高速遅延整流性電流がヒト心房組織で同定されたが、心室組織では同定されなかった。
【０１２３】
従って、その電流が、心房のみでの活動電位の再分極の原因となる。Ｋｖ１．５タンパク質は、ｌ（Ｋｕｒ）を形成する重要な心臓電位開口型カリウムチャンネルであると推測される。Ｋｖ１．５を阻害する化合物は、心房での活動電位の再分極を遅らせ、その結果心房不応期を延長する。ｈＥＲＧに対するＫｖ１．５インヒビターの高選択性を考えると、そのようなインヒビターは、プロ不整脈、例えばトルサド−ド−ポアンに関連付けられている心室再分極に干渉しないはずである。従って、Ｋｖ１．５インヒビターは、心房細動などの心房発作性頻拍の治療に特に重要である。従って、別の実施形態によれば、本発明はまた、上記状態および疾患を予防し、かつ／または治療するためにＫｖ１．５イオンチャンネルと相互作用し、Ｋｖ４．３イオンチャンネル関連疾患に関連する化合物の使用に関する。これらの状態または疾患の治療で使用する好ましい化合物は、Ｋｖ４．３およびＫｖ１．５イオンチャンネルに活性を示す化合物である。例えば、この化合物は、様々な疾患：上室性不整脈、心房性不整脈、心房細動、心房粗動、心臓虚血合併症を含む心不整脈治療および／または予防に適している。さらに、化合物は、例えば、洞調律（心臓版）を回復するために、現行の心房細動または粗動を停止させるために使用しうる。さらに、この物質は、新規な微小繊維化事象の形成に対する感受性を低減しうる（洞調律の維持、予防）。
【０１２４】
本発明による化合物は、心拍制御剤として、プリンツメタル症状、血管攣縮性症状および異形症状の解放を含む狭心症；逆流性食道炎、機能性消化不良、運動性疾患（便秘および下痢を含む）、および過敏性腸症候群を含む胃腸疾患；喘息、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、末梢血管疾患（間欠性跛行を含む）、静脈不全、不能、大脳および冠攣縮、および白蝋病を含む血管平滑筋および内臓平滑筋疾患；炎症性腸疾患、リューマチ性関節炎、移植片拒絶、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症およびアテローム性動脈硬化症を含む炎症性および免疫性疾患；再狭窄および癌（白血病を含む）を含む細胞増殖性疾患；黄斑変性症および白内障を含む聴覚視覚系疾患；糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害を含む糖尿病；筋緊張症および消耗、末梢神経障害、認知障害、偏頭痛、アルツハイマー型および痴呆を含む記憶喪失、パーキンソン病を含むＣＮＳ介在運動機能傷害、および運動失調を含む筋疾患；癲癇、および他のイオンチャンネル介在疾患に使用することもできる。
【０１２５】
電位開口型Ｋ＋チャンネルのＫ１サブファミリーのインヒビターとして、本発明による化合物は、以下を含む様々な疾患の治療に有用である：器官または組織の移植による耐性、黄色骨髄移植によって生じる移植片対宿主疾患、リューマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、若年発症性または最近発症性糖尿病、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原性微生物によって生じる感染症、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水泡症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚性好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ざ瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病随伴性ぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、異栄養症上皮性角膜、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、埃喘息、慢性または難治性喘息、遅発型喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症によって生じた血管傷害、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患随伴性腸病変、コエリアズ疾患、直腸炎、好酸球胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根症、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、アネリスロプラジア（anerythroplasia）、骨粗鬆症、類肉腫症、肺線維症、突発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェジナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球筋膜炎、歯肉病変、歯周組織、歯槽骨、サブスタンチアオセスデンチス（substantia osses dentis）、糸球体腎炎、脱毛予防または発毛供給および／または発毛促進および増毛促進による男性型または老人性脱毛症、筋ジストロフィ、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存、移植または虚血性疾患によって生じた器官虚血再灌流障害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物または照射によって生じた大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物によって生じた中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ焼け、多形性紅斑皮膚炎、直鎖ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周病、敗血症、膵炎、環境汚染によって生じた疾患、加齢、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ４の放出によって生じた疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝���死；毒素、ウイルス性肝炎、ショック、または無酸素によって生じた壊死；Ｂウイルス性肝炎、非Ａ型／非Ｂ型肝炎、硬変症、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「慢性型急性化」肝不全、化学療法作用の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷、および慢性細菌感染。
【０１２６】
本発明の化合物は、不整脈の予防および治療（部分的緩和または治癒を含む）に有用である抗不整脈剤である。Ｋｖ１．５のインヒビターとして、本発明の範囲内の化合物は、特に、心房細動や心房粗動などの上室性不整脈の選択的予防および治療に有用である。
【０１２７】
本発明の化合物が、イオンチャンネル、例えば、Ｋｖファミリーイオンチャンネル、例えば、Ｋｖ４またはＫｖ１サブファミリーのイオンチャンネル、例えば、Ｋｖ４．３またはＫｖ１．５イオンチャンネルとそれぞれ相互作用するかどうかは、適切な技術またはアッセイ、例えば、本明細書に述べられたアッセイおよび技術、あるいは他の適切な当技術分野で公知のアッセイまたは技術を使用して決定することができる。
【０１２８】
医薬使用を目的として、本発明の化合物は、遊離酸または遊離塩基として、および／または医薬的に受容可能な酸付加塩および／または塩基付加塩（例えば、無毒有機または無機の酸または塩基を用いて得られる）の形で、水和物、溶媒和物および／または複合体の形で、かつ／またはエステルなどのプロドラッグまたはプレドラッグの形で使用しうる。本明細書で使用し、かつ特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語には、適切な無機溶媒（例えば水和物）または有機溶媒、例えばそれだけには限らないが、アルコール、ケトン、エステル等と、本発明の化合物によって形成しうる任意の組合せが含まれる。そのような塩、水和物、溶媒和物等、およびその製造は、当業者には明白であり、例えば、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号に記載された塩、水和物、溶媒和物等について参照されたい。
【０１２９】
本発明による化合物の医薬的に受容可能な塩、すなわち、水溶性、油溶性、または分散性生成物の形をとる塩には、慣用無毒塩、あるいは例えば無機または有機の酸または塩基から形成される四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基塩には、以下のものが含まれる：アンモニウム塩；ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩基との塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸との塩、例えば、サルギニン、リジン等。さらに、塩基性窒素含有基を以下のような薬剤で四級化しうる：低級ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチルのような硫酸ジアルキル；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなハロゲン化アラルキル他。他の医薬的に受容可能な塩には、硫酸塩エタノール付加物および硫酸塩が含まれる。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、医薬的に受容可能な賦形剤と治療量の本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１３１】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトで生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または成分または医薬品の量を意味し、その応答とは研究者、獣医、医学博士、または他の臨床医が探し求め、治療対象の疾患症状の緩和を含む。
【０１３２】
この医薬組成物は、当業者には自体公知の方法で製造することができる。この目的のために、少なくとも一種の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを有する化合物と１種以上の固体または液体医薬賦形剤を、必要に応じて他の医薬活性化合物を組み合せて、適切な投与形または剤形にし、次いでこれをヒト医学または獣医学で医薬として使用することができる。
【０１３３】
一般的に、医薬使用を目的として、本発明の化合物は、少なくとも一種の本発明の化合物、および少なくとも一個の医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤および／またはアジュバント、および任意によりさらに１種以上の医薬的活性化合物を含む医薬製造物として製剤化することができる。限定しない例により、そのような製剤は経口投与に、非経口投与に（例えば、静脈内、筋肉内または皮下注射または静脈内注入による）、局所投与に、吸入投与に、皮膚パッチ、インプラント、座薬等による投与に適切な形態をとってよい。そのような適切な投与形−投与方式に応じて固体、半固体または液体であってよい−および方法、ならびにその製造に使用するための担体、希釈剤および賦形剤は、当業者には明白であり、例えば、米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号、およびレミントン『Pharmaceutical Science』の最新版など、標準的ハンドブックを再度参照されたい。
【０１３４】
いくつかの好ましいが、限定しないそのような調製物の例には、錠剤、丸剤、粉剤、ドロップ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル、座薬、大量瞬時投与用および／または連続投与用の、滅菌注射液および（通常、使用前に再構成する）滅菌包粉が含まれ、これらは、そのような製剤にはそれ自体適切である担体、賦形剤、および希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチル−およびプロピルヒドロキシ安息香酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油および鉱油、あるいは適切なそれらの混合物により製剤化することができる。この製剤は、他の医薬的活性物質（本発明の化合物と相乗効果が得られても、得られなくてもよい）、および医薬製剤で通常使用されている他の物質、例えば、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、注入剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動性調節剤、放出剤等を任意に含むことができる。組成物もまた、その中に含まれている活性化合物を迅速、持続、または遅延放出させるために、例えば、天然ゲルまたは合成ポリマーをベースとするリポソームまたは親水性ポリマーマトリックスを使用し製剤化しうる。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性および／または安定性を増強するために、［α］−、［β］−、または［γ］−シクロデキストリンまたはその誘導体を使用するのが有利かもしれない。さらに、アルコールなどの共溶媒によって、化合物の溶解性および／または安定性を改善しうる。水性組成物の製造では、その水溶解性が高いということにより、本発明の化合物の塩を加えるのがより適切かもしれない。
【０１３５】
適切なシクロデキストリンは、［α］−、［β］−、または［γ］−シクロデキストリン（ＣＤ）またはそのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンの無水グルコース単位の水酸基の１個以上は以下のもので置換されている：アルキル、特に、メチル、エチルまたはイソプロピル、例えば無作為にメチル化した［β］−ＣＤ；ヒドロキシアルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、またはヒドロキシブチル；カルボキシアルキル、特にカルボキシメチルまたはカルボキシエチル；アルキルカルボニル、特にアセチル；アルコキシカルボニルアルキルまたはカルボキシアルコキシアルキル、特にカルボキシメトキシプロピルまたはカルボキシエトキシプロピル；アルキルカルボニルオキシアルキル、特に２−アセチルオキシプロピル。複合体化剤および／または溶解剤として特に注目すべきは、［β］−ＣＤ、無作為にメチル化した［β］−ＣＤ、２，６−ジメチル−［β］−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−［β］−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−［γ］−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−［γ］−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−［β］−ＣＤ、特に２−ヒドロキシプロピル−［β］−ＣＤ（２−ＨＰ−［β］−ＣＤ）である。混合エーテルという用語は、シクロデキストリン誘導体を示し、ここで少なくとも２個のシクロデキストリンの水酸基は、異なる基、例えば、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシエチルなどでエーテル化されている。シクロデキストリンまたはその誘導体と組み合せたこの化合物の製剤化の興味深い方法は、欧州特許出願第７２１，３３１号に記載されている。その中に記載されている製剤は、抗真菌性活性成分と共に用いられるが、それらはこの化合物の製剤と等しく興味深い。前記製剤はまた、医薬的に受容可能な甘味料および／または香味を加えることによって、さらに口当たりを良くしてもよい。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物と医薬的に受容可能なシクロデキストリンを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、本発明による化合物およびシクロデキストリンからなるシクロデキストリン複合体を包含する。
【０１３６】
より具体的には、この組成物は、本発明の化合物の固体分散体からなる粒子の治療有効量、および一種以上の医薬的に受容可能な水溶性ポリマーを含む医薬製剤に製剤化することができる。
【０１３７】
「固体分散体」という用語は、少なくとも２種の成分を含む（液体状態または気体状態とは対照的に）固体状態の系と定義し、ここで一成分は、他方の単数または複数の成分全体にわたって多かれ少なかれ均等に分散している。成分の前記分散体が、その系が全体にわたって化学的および物理的に均一または同質であり、あるいは熱力学で定義される一相からなるようなものである場合、そのような固体分散体を「固溶体」と称する。固溶体が、好ましい物理的系である。というのは、その固溶体が投与される生物が、その中の成分を通常容易に生体利用できるからである。「固体分散体」という用語も、全体にわたって固溶体よりも同質性が低い分散体を含む。そのような分散体は、全体にわたって化学的および物理的に均一ではなく、または一相を超える相を含む。
【０１３８】
水溶性ポリマーは、好都合には、２０℃の２％水溶液に溶解させた時、見かけの粘度が１〜１００ｍＰａ．ｓのポリマーである。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。メトキシ置換度が約０．８〜約２．５であり、ヒドロキシプロピルモル置換が約０．０５〜約３．０であるＨＰＭＣが一般的に水溶性である。メトキシ置換度は、セルロース分子の無水グルコース一単位当たりに存在するメチルエーテル基の平均数をさす。ヒドロキシ−プロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応した酸化プロピレンのモル平均数をさす。
【０１３９】
化合物をナノ粒子の形に製剤化することはさらに好都合であろう。このナノ粒子は、有効平均粒子径を１０００ｎｍ未満に維持するのに十分な量で、表面調節物質をその表面に吸着させている。適切な表面調節物質は、好ましくは、既知の有機および無機医薬賦形剤から選択することできる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然生成物、および界面活性剤が含まれる。好ましい表面調節物質には、非イオン性およびアニオン性界面活性剤が含まれる。
【０１４０】
本発明による化合物を製剤化するさらに別の興味深い方法は医薬組成物を含み、それによって化合物を親水性ポリマー中に組み込み、この混合物をコート膜として多くの小型ビーズに塗布し、それによって良好な生体利用能を有する組成物を得るものであり、組成物は好都合に製造することができ、かつ経口投与用医薬剤形の製造に適している。前記ビーズは、（ａ）中心の丸形または球形コア、（ｂ）親水性ポリマーおよび抗レトロウイル薬剤のコート膜、および（ｃ）シールコーティングポリマー層を含む。ビーズ中のコアとして使用に適切な物質は多数あるが、ただし前記物質は医薬的に受容可能であり、適切な寸法および堅さを有する。
【０１４１】
そのような物質の例には、ポリマー、無機物質、有機物質、および糖類、ならびにその誘導体がある。
【０１４２】
上記調製物は、自体公知の方法で製造することができ、通常、その方法は、必要な無菌条件下で、使用する活性物質と一種以上の医薬的に受容可能な担体とを混合するステップを含む。米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号、およびさらに上記従来技術、およびレミントン『Pharmaceutical Science』の最新版など、標準的ハンドブックを再度参照されたい。
【０１４３】
本発明の医薬製造物は、単位剤形であることが好ましく、例えば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、あるいは他のいかなる適切な一回用量または多数回用量ホルダーまたは容器（好適にラベルを貼ることができる）の中に、任意により製品情報および／または使用説明書を含む１枚以上のリーフレットと共に適切に包装しうる。一般的に、そのような単位投与には、少なくとも一種の本発明の化合物が１〜１０００ｍｇ、通常５〜５００ｍｇ、例えば、単位投与一個当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇ含まれる。
【０１４４】
化合物は、主として使用する特定の調製物、および治療しようとする病状または予防に応じて、経口、経直腸、経皮、経皮下、経静脈内、経筋肉内または経鼻内を含む様々な経路によって投与することができ、経口および静脈内投与が通常好ましい。
【０１４５】
一般的に、本発明の化合物は有効量で投与され、その有効量は、適切な投与により投与される個体で所望の治療または予防効果を得るために十分なものである。通常、予防しまたは治療する状態、および投与経路に応じて、そのような有効量は通常、一日につき患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より頻繁には０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜２５０ｍｇ、例えば、約０．１、１、５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０ｍｇであり、これを一回一日量として、１回以上の一日量に分割して投与し、または基本的に例えば点滴注入を使用し継続的に投与してよい。投与する量、投与経路、およびそれ以上の治療計画は、臨床医の治療により、年齢、性別および患者の全身状態などの要因、ならびに治療しようとする疾患／症状の性質および重症度に応じて決定することができる。米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号および米国特許第６，３７２，７３３号、およびさらに上記従来技術、およびレミントン『Pharmaceutical Science』の最新版など、標準的ハンドブックを再度参照されたい。しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルおよび投薬頻度は異なってよく、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度を含む様々な要因次第であることは理解されよう。
【０１４６】
従って、別の態様では、本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物と、少なくとも一個の適切な担体（すなわち医薬用途に適切な担体）を含む組成物、特に医薬使用を目的とする組成物に関する。本発明はまた、そのような組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１４７】
本発明の方法に従って、前記医薬組成物は、治療の流れの中で異なる時間にまたは同時に、分割または一回の組合せ形態で別々に投与することができる。従って、本発明は、同時治療または交互治療の全てのそのような方式を包含するとして理解され、「投与」という用語はそれに応じて解釈されるものである。
【０１４８】
経口投与形には、本発明の組成物は、適切な添加剤、例えば、賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合し、慣用の方法によって適切な投与形、例えば、錠剤、コート錠、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液、または油性溶液にすることができる。適切な不活性担体の例には、アラビアガム、苦土、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖、または澱粉、特に、コーンスターチがある。この場合は、乾燥顆粒および湿潤顆粒で製造を行うことができる。適切な油性賦形剤または溶媒は、ヒマワリ油またはタラ肝油などの植物油または動物油である。水溶液またはアルコール溶液に適切な溶媒は、水、エタノール、糖液、またはそれらの混合物である。ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールは、他の投与形用の別の助剤としてもまた有用である。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよび乳糖、ならびに／あるいは当技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、特性強化剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含みうる。
【０１４９】
鼻用エアロゾルまたは吸入によって投与する場合、これらの組成物は当医薬製剤の技術分野で公知の技術に従って製造し、かつベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生体利用能を高めるための吸収プロモーター、フルオロカーボン、および／または当技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水溶液として製造しうる。エアロゾルまたはスプレーの形で投与するのに適切な医薬製剤は、例えば、医薬的に受容可能な溶媒、例えば、エタノールまたは水、またはそのような溶媒の混合物中に、本発明の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩を含む溶液、懸濁液または乳濁液である。必要な場合には、この製剤には追加して、界面活性剤、乳化剤、および安定剤などの他の医薬助剤および噴霧剤も含めることができる。
【０１５０】
皮下または静脈内投与には、本発明による化合物を、適宜、慣用の物質すなわち例えば溶解剤、乳化剤またはさらに助剤により溶液、懸濁液、または乳濁液にする。本発明の化合物は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射または注入調製物の生成に使用される。適切な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、さらにブドウ糖またはマンニトール溶液などの糖液であり、または別法として記載した様々な溶媒混合物である。注射液または懸濁液は、公知技術に従い、適切無毒な非経口受容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液、あるいは適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、滅菌され口当たりのよい合成モノまたはジグリセリドを含む不揮発油、およびオレイン酸を含む脂肪酸を使用して製剤化することができる。
【０１５１】
経直腸的に座薬の形で投与する場合、これらの製剤は、本発明による化合物と適切な非刺激性賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールとを混合することによって製造でき、その賦形剤は常温で固体であるが、直腸腔で液化し、かつ／または溶解して薬物を放出する。
【０１５２】
本発明による化合物は、Ｋｖファミリーの、より具体的にはＫｖ４サブファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用することが判明した。本発明による化合物は、Ｋｖ１サブファミリーのイオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして作用することも判明した。
【０１５３】
従って、本発明の化合物は、（１）イオンチャンネル、ならびに／あるいはそれらに関連する生物学的機能または経路のアンタゴニストとして、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、（２）イオンチャンネル阻害剤として、すなわちインビトロ、インビボまたは治療設定で、かつ／または（３）医薬的活性剤として、特に前記イオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療（のための医薬組成物の製造）で使用することができる。加えて、本発明による化合物は、ｈＥＲＧチャンネルに関して極めて低活性または不活性を示したが、それによって選択的である。
【０１５４】
上記のように、先に述べたイオンチャンネルに対する活性を阻止することによって、本発明による化合物は、Ｋｖファミリーのイオンチャンネルに関連する状態または疾患の予防および／または治療に特に有用である。そのような疾患および疾病は、当業者には明白であろう。例えば、Ｋｖ４．３イオンチャンネルに関連する状態および疾患は、特にヒトでは、心臓疾患、例えば不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大（例えば心室肥大）、および神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、外傷性脳障害、脊髄損傷、不安、不眠、脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患およびパーキンソン症候群が含まれる。本発明による化合物は、Ｋｖ４．３イオンチャンネルと相互作用し、そのような状態および疾患の予防および／または治療に使用することができる。加えて、特にヒトで、Ｋｖ１．５イオンチャンネルに関連する状態および疾患には、Ｋｖ４．３イオンチャンネルに関して上記したのと同じ疾患および疾病が含まれる。Ｋｖ１．５イオンチャンネルと相互作用する本発明による化合物は、特に、心房細動などの心房発作性頻拍の予防および／または治療に有用である。
【０１５５】
従って、別の実施形態では、本発明はまた、心臓疾患、例えば不整脈、高血圧誘導性心臓疾患、例えば高血圧誘導性心臓肥大（例えば心室肥大）、および神経系疾患、例えば癲癇、脳卒中、脊髄損傷、外傷性脳障害、不安、不眠、脳脊髄炎、アルツハイマー疾患、多発性硬化症、脱髄性疾患およびパーキンソン症候群の治療における、本発明による化合物の使用、または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。別の実施形態では、本発明はまた、不整脈などの心臓疾患の治療における、本発明による化合物の使用、または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。さらに別の実施形態では、本発明はまた、神経系疾患の治療における、本発明による化合物の使用、または前記化合物を含む医薬組成物にも関する。
【０１５６】
心臓疾患の治療方法は、この治療を必要とする個体に、本発明による化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。神経系疾患の治療方法は、この治療を必要とする個体に、本発明による化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１５７】
また、上記化合物および組成物は獣医学分野で有用であると想定され、本明細書の目的では、これらには、動物の疾患の予防および／または治療だけでなく、−価格的に重要な動物、例えば、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚類等について−動物の成長および／または体重、および／または動物から得られる食肉または他の生産物の量および／または質を高めることも含まれる。従って、別の態様では、本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物（すなわち、本明細書に記載した線虫または方法を使用し、同定し、発見し、かつ／または開発された化合物）、および少なくとも一種の適切な担体（すなわち、獣医学使用に適切な担体）を含む獣医学使用のための組成物に関する。本発明はまた、そのような組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。また、上記化合物および組成物は殺虫剤としても有用でありうると想定される。
【０１５８】
次に、本発明を以下の合成例および生物学例によって例示するが、これらの例は多少なりとも本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１５９】
実施例１：本発明化合物の製造
本発明の実施には、特に言及しない限り、合成有機化学、生物学的試験等の、当該技術野に属する通常の技術が使用される。それら技術の説明は文献に十分になされている。特に言及しない限り、化合物の純度は、液体クロマトグラフィー／質量分析（LC／MS）により、以下の方法Ａまたは方法Ｂに従って確認した。
【０１６０】
方法Ａ（グラディエント：５分）：
HPLC：Waters Alliance 2690 およびフォトダイオードアレイ検出器 Waters 996。質量分析計： Micromass Platform ZMD LC。イオン化：エレクトロスプレー（極性：陰性および陽性)。
【０１６１】
方法：
相：Tosohaas TSK-gel Super ODS(100Å、2μｍ）、カラム：4.6x50 mm；溶媒Ａ：水および ギ酸（26.5 mM）；溶媒Ｂ：アセトニトリルおよびギ酸（17 mM）；流速：2.75 ml/min；５分間のグラディエント：100%Ａ・0 %Ｂから20%Ａ・80%Ｂへ３分間、80%Ｂの定濃度で１分間、80%Ｂ・20%Ａから0%Ｂ・100%Ａで0.5分間、100%Ａの定濃度で0.5分間
【０１６２】
方法Ｂ（グラディエント：１２分）：
HPLC：Waters 2525およびフォトダイオードアレイ検出器 Waters 2996。質量分析計： Micromass Platform ZQ。イオン化：エレクトロスプレー（極性：陰性および陽性)。
【０１６３】
方法：
相：X-Terra C18 MS（100 Å、5μm）、4.6x100 mm；溶媒Ａ：水およびギ酸（26.5 mM）；溶媒Ｂ：アセトニトリルおよびギ酸（17 mM）；流速：1.75 ml/min；１２分間のグラディエント： 95%Ａ・5%Ｂの定濃度で１分間、95%Ａ・5%Ｂから5%Ａ・95%Ｂへ５分間、95%Ｂの定濃度で２分間、95%Ｂ・5%Ａから5%Ｂ・95%Ａで１分間、95%Ａ・5%Ｂの定濃度で3.9分間
【０１６４】
NMRスペクトルは、内部基準として指定の溶媒を使用し、Varian Mercury 300 MHz NMRで測定した。融点はBuchi B-540で測定し、未修正である。使用の試薬は市販入手可能であり、あるいは自体公知の方法で調製できる。
【０１６５】
調製の方法
式I、II、IIIまたはIVの化合物は下記のスキームおよび当業者の知識に従って調製してもよい。
【化３１】
2008521862.tif 000033
【０１６６】
プロトコールＡ：
チオ尿素（10 mmol）のエタノール溶液（20 ml）にエチル-2-クロロアセト酢酸（1.2 eq, 12 mmol）を加えた。混合液を65℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。エステル（10 mmol）をエタノール（4 ml）に溶解し、2NのNaOH（20 ml）を加えた。反応混合液を65℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残留物を水（20 ml）で希釈し、酢酸エチル （2x20 ml）で抽出した。水層を0℃まで冷却し濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水（3x10 ml)で洗浄し減圧下で乾燥させた。
【化３２】
2008521862.tif 000034
【０１６７】
プロトコールＢ：
チオ尿素（5 mmol）のエタノール溶液（12 ml）にブロモピルビン酸エチル（6 mmol）を加えた。混合液を65℃で一晩攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１６８】
エステル（10 mmol）をエタノール（1.5 ml）に溶解し、2NのNaOH（10 ml）を加えた。反応混合液を65℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残留物を水（20 ml）で希釈し、酢酸エチル（2x20 ml）で抽出した。水層を0℃まで冷却し濃塩酸で酸性化した。沈殿物をろ過し、水（3x10 ml)で洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１６９】
【化３３】
2008521862.tif 000035
【０１７０】
基R3およびAr2は、本明細書において定義すると同じ意味を有し、LはL2であり、R5は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、 ニトロ、 アミノ、 アジド、 シアノ、 アルキル、 シクロアルキル、 アルキルアミノ、 アルコキシ、-SO2-NH2、 アリール、 ヘテロアリール、 ハロアルキル、 ハロアルコキシ、カルボキシ、 アルキルオキシカルボニル、 アルキルアミノカルボニル、 ヘテロアリールアルキル、 アルキルスルホンアミド、 ヘテロシクリル、 アルキルカルボニルアミノアルキル、 アリールオキシ、 アルキルカルボニル、 アシル、 アリールカルボニル、 アミノカルボニル、 アルキルスルホキシド、-SO2R15 またはアルキルチオを含む群から選択され、ここで、R15はアルキルまたはシクロアルキルであり、zは1と3の間の整数である。
【０１７１】
プロトコールC：
酸誘導体(0.5 mmol)をDMF(0.5 ml)とDIEA(1.5 mmol)の混合液に溶解した。TBTU (0.5 mmol)とHOBt(0.1 mmol)のDMF(0.5 ml)溶液を加え、混合液を室温で30分間攪拌した。アミン(0.5 mmol)を加え、反応混合液を室温で3〜24時間攪拌した。DMFを減圧下で除去した。残留物(0.48 mmol)を酢酸エチル(5 ml)またはDCM (5 ml)で希釈し、0.5NのHCI(2x5 ml)、0.5NのNaOH(2x5 ml)および水(2x5 ml)で、あるいは1 NのNaHCO3 (2x5 ml)および水(2x5 ml)で洗浄した。有機層はMgSO4 で乾燥させ、溶媒を真空下で留去した。残留物は半分取HPLCまたは再結晶により精製した。
【０１７２】
プロトコールＤ：（スキーム4)
酸誘導体(4.8 mmol)をDMF(10滴)とDCM(20 ml)の混合液に溶解した。塩化オキサリル(11.6 mmol)を加え、溶液を室温で1.5時間攪拌した。溶媒は減圧下で蒸発させた。残留物(0.48 mmol)をDCM (1 ml)に溶解し、DIEA (0.59 mmol)を含むアミン(0.55 mmol)のDMF (1 ml)溶液に加えた。混合液を室温で16時間攪拌した。混合液をDCM (15 ml)で希釈し、水(2x15 ml)、1 NのHCI (15 ml)およびかん水(2x15 ml)で洗浄した。有機層はMgSO4 で乾燥させ、溶媒は減圧下で除去した。
【０１７３】
プロトコールＥ：（スキーム4)
ブロモ誘導体(0.23 mmol)、 Pd(OAc)2 (0.023 mmol)、 BINAP (0.026 mmol)およびCs2CO3を乾燥1,4-ジオキサン(2.5 ml)に溶解した。o-アニシジン(0.33 mmol)を加え、溶液を110℃、アルゴン雰囲気下で４時間攪拌した。混合液を水(15 ml)で希釈し、酢酸エチル (3x15 ml)で抽出した。有機相を合し、水(2x15 ml)、かん水(2x15 ml)および1 NのHCl (2x15 ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を半分取HPLCによって精製した。
【０１７４】
プロトコールＦ：（スキーム6)
ピルビンアルデヒドジメチルアセタール(125 mmol)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(437.5 mmol)を窒素雰囲気下、100℃で18時間攪拌した。反応混合液は室温まで冷却し、減圧下で蒸発させ乾燥した。
【０１７５】
プロトコールＧ：（スキーム7)
氷冷却したo-アニシジン(250 mmol)含有EtOH (60 ml)混合液を、硝酸(水中70%溶液、18 ml)を攪拌しながら滴下した。添加終了後、 シアナミド(水中50%溶液、50 ml)を加え、混合液を窒素雰囲気下、100℃で18時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液を過剰量t-ブチルメチルエーテル(100 ml)に注いだ。沈殿物を濾過し、t-ブチルメチルエーテル(2x100 ml)で洗浄し真空下で乾燥した。
【０１７６】
プロトコールＨ：（スキーム5)
ナトリウムエトキシド(55 mmol) を、o-メトキシフェニルグアニジンニトラート(55 mmol)および(E)-4-ジメチルアミノ-1,1-ジメトキシブト-3-エン-2-オン(55 mmol)混合物のエタノール (165 ml)液に加えた。混合物を窒素雰囲気下で30時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水(200 ml)を加えた。pHを濃塩酸で中性に調整し、混合液を酢酸エチル (3x200 ml)で抽出した。有機相を合し、かん水(3x200 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。
【０１７７】
プロトコールＩ：（スキーム5)
2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-ピリミジン-ジメチルアセタール(40 mmol)および1 NのHCl (400 ml)の混合液を窒素雰囲気下、60℃で3時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液を、H2O(200 ml)、NaOH (0.6 mol)およびKMnO4 (0.2 mol)の攪拌溶液に95℃で３０分間滴下した。混合液を95℃で引き続き30分間攪拌し、その後室温まで冷却した。MnO2を濾過後、pHを濃塩酸で4まで調整し、水を減圧下で除去した。残留物を温めたメタノール (2x100 ml)で抽出し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。
【０１７８】
プロトコールＪ：
SOCI2 (7 ml)およびDMF (1滴) をカルボン酸(0.5 mmol)に添加し、混合液を45℃で30分間攪拌した。過剰SOCl2を減圧下で除去した。微量のSOCl2は蒸留によってDCM (2x3 ml)から除去した。アシル塩化物をDCM (3 ml)に溶解し、0℃、窒素雰囲気下で攪拌したアミン(0.5 mmol)、Et3N(2.5 mmol)あるいはDIEA(2.5 mmol)含有DCM (3 ml)混合液に添加した。混合液を0℃で30分間攪拌し、その後室温まで温めた。混合液を水(20 ml)に注ぎ、DCM (3x20 ml)で抽出した。有機相を合し、MgSO4 で乾燥させ、溶媒は減圧下で除去した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーあるいは半分取HPLCより精製した。
【０１７９】
プロトコールＫ：（スキーム8)
SOCl2 (20 ml)およびDMF (4滴)を2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(3.8 mmol)に添加し、混合液を50℃で2時間攪拌した。過剰SOCl2を減圧下で除去した。微量のSOCl2は蒸留によってDCM (2x10 ml)から除去した。アシル塩化物を乾燥THF（5 ml）に溶解し、1 MのNaHDMS(19 mmol)およびエチルフェニルアセテート(19 mmol)含有乾燥THF (19 ml)の冷却した（0℃)混合液に滴下した。反応混合液を0℃で1時間、その後室温で16時間攪拌した。混合液を水(50 ml)に注ぎ、ブチルメチルエーテル(3x50 ml)で抽出した。有機相を合し、かん水(3x100 ml)で洗浄しMgSO4で乾燥させ、溶媒は減圧下で除去した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーより精製した。
【０１８０】
プロトコールＬ：（スキーム8)
Kl(1.66 mmol)およびLiCl(1.66 mmol)を3-[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-イル]-3-オキソ-2-フェニル-プロピオン酸エチルエステル(0.83 mmol)含有ルチジン(3 ml)懸濁液に窒素雰囲気下で添加した。混合液を150℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーより精製した。
【０１８１】
プロトコールＭ：
2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステル(0.8 mmol)および求核試薬(0.8 mmol)をDMF (1 ml)に溶解した。K2CO3(0.96 mmol)を添加し、混合液を80℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物はエタノール(5 ml)に溶解し、2NのNaOH(10 ml)を添加した。混合液を65℃で4時間攪拌した。反応混合液は室温まで冷却し、20%KHSO4溶液(100 ml)に注いだ。沈殿物は濾過し、水(3 x 100 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０１８２】
プロトコールＮ：
求核試薬(0.36 mmol)および求電子試薬(0.36 mmol)をDMF(3 ml)に溶解した。K2CO3 (0.43 mmol)を添加し、混合液を80℃で24時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール(2x20 ml)で洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーより精製した。
【０１８３】
プロトコールＯ：
2-クロロアセト酢酸エチル(1.6 mmol)をチオ尿素(1.3 mmol)のエタノール (5 ml)溶液に添加した。混合液を65℃で4時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物はTHF(8 ml)およびDMF(2 ml)の混合液に溶解し、1NのLiOH(10 ml)を添加した。混合液を室温で48時間攪拌した。水(50 ml)を添加し、1Nの塩酸でpHを中性に調整した。水層を酢酸エチル (3x50 ml)で抽出した。有機相を合し、MgSO4で乾燥し、溶媒は減圧下で除去した。
【０１８４】
プロトコールＰ：（スキーム9)
Na2CO3 (0.62 mmol)を、[4-({[2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボニル]-アミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.57 mmol)のTHF(5 ml)溶液に添加した。クロロギ酸ベンジル(1.37 mmol)を滴下し、混合液を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM (50 ml)に溶解した。有機層を水(3x50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーより精製した。
【０１８５】
プロトコールＱ：（スキーム9)
{5-[4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-ベンジルカルバモイル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-(2-メトキシ-フェニル)- カルバミン酸ベンジルエステル(0.46 mmol)をアセトニトリル(2.5 ml)および2NのHCl(2.5 ml)の混合液に溶解した。溶液を50℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１８６】
プロトコールＲ：（スキーム9)
ピリジン(0.29 mmol)および無水酢酸(029 mmol)をアミン(0.29 mmol)のDCM(2 ml)溶液に添加した。混合液を室温で一晩攪拌した。混合液をDCM (20 ml)で溶出し、0.5Mの塩酸で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒は減圧下で除去した。
【０１８７】
プロトコールＳ：（スキーム9)
{5-[4-(アセチルアミノ-メチル)-ベンジルカルバモイル]-4-メチル-チアゾール-2-イル}-(2-メトキシ-フェニル)- カルバミン酸ベンジルエステル(0.16 mmol)をメタノール(2 ml)および1MのHCl(2 ml)の混合液に溶解した。Pd/Cの１スパーテル分を添加し、混合液を室温、水素雰囲気下で6時間攪拌した。Pd/Cを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
プロトコールＴ：
対応するエステル(0.87 mmol)をエタノール(4 ml)に溶解し、1NのLiOH(0.87 mmol)を添加した。混合液を50℃で5時間攪拌した。pHを2Nの塩酸で2に調整した。沈殿物を濾過し、水(2x20 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０１８９】
プロトコールＵ：
塩化アシル(1.2 mmol)をDCM(2 ml)に溶解し、0℃、窒素雰囲気下で攪拌したアミン(1.2 mmol)およびDIEA(3.6 mmol)含有DCM(3 ml)の混合液に添加した。混合液を0℃で30分間攪拌し、その後室温まで温めた。混合液を水(20 ml)に注ぎ、DCM(3x20 ml)で抽出した。有機相を合し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物は結晶化によりエタノールから精製した。エタノール(2 ml)および1NのLiOH(10 mmol)をエステル(0.7 mmol)に添加した。混合液は室温で一晩攪拌した。反応混合液を20%  KHSO4溶液(100 ml)へ注いだ。沈殿物を濾過し、水(3x100 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０１９０】
プロトコールＶ：
2-クロロアセト酢酸エチル(0.6 mmol)をチオ尿素(0.5 mmol)のエタノール(20 ml)溶液に添加した。混合液を65℃で16時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒は減圧下で除去した。
【０１９１】
得られたエステル(0.44 mmol)をメタノール(1 ml)に溶解し、ソジウムメタノラート(1.32 mmol)およびヨウ化メチル(2.64 mmol)を添加した。混合液を50℃で5日間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、溶媒は減圧下で除去した。残留物は半分取HPLCより精製した。
【０１９２】
生成物(0.27 mmol)をエタノール(0.7 ml)に溶解し、2NのNaOH(0.7 ml)を添加した。反応混合物を50℃で16時間攪拌し、室温まで冷却し、エタノールを減圧下で除去した。残留物を水(20 ml)で希釈し、酢酸エチル(2x20 ml)で抽出した。水層を0℃まで冷却し、濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、水(3 x 100 ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
【０１９３】
本発明はさらに、表１３に示される番号15〜181および210〜226の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、プロドラッグ、代謝産物、 またはその医薬的に受容可能な塩および／または溶媒和物を包含する。
【０１９４】
また本発明は1〜14および182〜209の合成中間生成物をも包含する。
【０１９５】
化合物15、16、17、67、70および71は酸1から製造された。化合物18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65および66は酸2から製造された。化合物29は酸8から製造された。化合物30、52および54は酸3から製造された。
【０１９６】
化合物31、53、55、68、82、83、84、85、86、97、98、102、103、104、105、106、108、118、123、124、125、130、131、132、136、137、138、140、141、142、143、144、145、146、147、149、150、151、152、154、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、168、170、173、174、175、176、177、214、215、216、217、218、219および220は酸5から製造された。化合物32は酸4から製造された。化合物33および69は酸6から製造された。化合物34および35は酸7から製造された。化合物36、37および38は酸9から製造された。化合物39は酸10から製造された。化合物40、41、42および72は酸11から製造された。化合物43、44、45および46は酸12から製造された。化合物47、48および49は酸13から製造された。化合物50および51は酸14から製造された。化合物210は酸182から製造された。
【０１９７】
化合物75はスキーム4に従う中間生成物200から製造された。
【化３４】
2008521862.tif 000036
【０１９８】
化合物76は、酸183から製造され、中間生成物203から調製された（スキーム5）。
【化３５】
2008521862.tif 000037
【０１９９】
化合物203はスキーム6および7に従う中間生成物201および202から製造された。
【化３６】
2008521862.tif 000038
【化３７】
2008521862.tif 000039
【０２００】
化合物79はスキーム8に従う中間生成物204から製造された。
【化３８】
2008521862.tif 000040
【０２０１】
化合物80は酸184から製造された。酸184はフェノールおよび2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルから製造された。化合物81は酸185から製造された。酸185はチオフェノールおよび2-ブロモ-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルから製造された。
【０２０２】
化合物88は中間生成物205から製造された。中間生成物205は酸5から製造された。化合物89は酸186から製造された。化合物92は酸187から製造された。化合物93は酸188から製造された。化合物94 は酸189から製造された。化合物95は酸190から製造された。化合物96はスキーム9に従う中間生成物206、207および208 から製造された。
【化３９】
2008521862.tif 000041
【０２０３】
化合物114は中間生成物204から製造された。化合物126は酸191から製造された。化合物211は酸192から製造された。化合物129は化合物68から製造された。化合物133は酸193から製造された。化合物153は酸194から製造された。化合物212は化合物151から製造された。化合物172は2-o-トリルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸から製造された。化合物179は酸195から製造された。化合物180は酸196から製造された。化合物181は酸197から製造された。化合物213は酸198から製造された。化合物221、222および223は酸182から製造された。化合物224、225および226は酸199から製造された。
【０２０４】
化合物1：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２０５】
化合物2：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(4-ブロモ-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２０６】
化合物3：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(4-クロロ-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２０７】
化合物4：2-(2-メチル-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(2-メチル-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２０８】
化合物5：2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２０９】
化合物6：2-(2,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(2,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２１０】
化合物7：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
この化合物はプロトコールＡに従って、(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チオ尿素および2-クロロアセト酢酸エチルから得た。
【０２１１】
化合物8：2-(5-クロロ-2-フェニル-メチルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸
チオ尿素(0.5 mmole)が入った丸底フラスコに20 mlの2-クロロアセト酢酸エチル(1.2 eq; 0.6 mmole)含有エタノールを添加した。反応物は65℃で一晩加熱した。中間物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。
【０２１２】
得られたエステル(150 mg; 0.44 mmole)を乾燥メタノール(0.5 M溶液)中に可溶化させた。ソジウムメタノラート(3 eq、 1.32 mmole) 、続いてヨウ化メチル(6 eq、 2.64 mmole)を添加し、混合液を50℃で5日間攪拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、残留物はHPLCより精製した
【０２１３】
生成物(0.27 mmole)を2NのNaOH (5 eq; 1.35 mmole; 0.68 ml)およびエタノール(0.67 ml)に希釈した。反応混合物を50℃で一晩加熱した。中間物は室温まで冷却し、エタノールを減圧下で蒸発させた。水性層を酢酸エチルで2回洗浄し、0℃で冷却し、続いて濃塩酸で酸性化した。沈殿物として濾過により回収した酸を最終的に水(10 ml)で3回洗浄した。
【０２１４】
化合物9：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２１５】
化合物10：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、(4-ブロモ-フェニル)-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２１６】
化合物11：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、(4-クロロ-フェニル)-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２１７】
化合物12：2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、(3,5-ジメチル-フェニル)-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２１８】
化合物13：2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、フェニルアミノ-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２１９】
化合物14：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸
この化合物はプロトコールＢに従って、(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素およびブロモピルビン酸エチルから得た。
【０２２０】
中間生成物の構造式を表1に収載する。次の省略記号を下記で使用する。P：プロトコール、 Rt：滞留時間、Pu：純度、ES+：陽イオンモードでのエレクトロスプレーにより得られる分子イオン
【０２２１】
【表１−１】
2008521862.tif 000042
【表１−２】
2008521862.tif 000043
【表１−３】
2008521862.tif 000044
【表１−４】
2008521862.tif 000045
【表１−５】
2008521862.tif 000046
【０２２２】
化合物15：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(S)-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミンから得た。
【０２２３】
化合物16：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(ナフタレン-2-イル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミンから得た。
【０２２４】
化合物17：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミンから得た。
【０２２５】
化合物18：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(S)-1-(ナフタレン-2-イル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(S)-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミンから得た。
【０２２６】
化合物19：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(ナフタレン-2-イル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミンから得た。
【０２２７】
化合物20：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸およびベンジルアミンから得た。
【０２２８】
化合物21：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-(3-メトキシ-フェニル)-エチルアミンから得た。
【０２２９】
化合物22：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(4-ニトロフェニル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)-エチルアミンから得た。
【０２３０】
化合物23：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-ニトロ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-ニトロ-ベンジルアミンから得た。
【０２３１】
化合物24：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルアミンから得た。
【０２３２】
化合物25：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２３３】
化合物26：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２３４】
化合物27：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸ナフタ-1-イルメチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモフェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸およびメチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミンから得た。
【０２３５】
化合物28：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモフェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸および(4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミンから得た。
【０２３６】
化合物29：2-(4-ブロモ-フェニル-メチルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1 R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニル-メチルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２３７】
化合物30：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1 R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルメチルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２３８】
化合物31：2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1 R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２３９】
化合物32：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(S)-1- (ナフタレン-2-イル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メチル-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(S)-1-ナフタレン-2-イル-エチルアミンから得た。
【０２４０】
化合物33：2-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(1 R, 2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2,5-ジメトキシフェニルアミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸および(1R, 2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２４１】
化合物34：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-2-(3-メトキシ-フェニル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(3-メトキシ-フェニル)エチルアミンから得た。
【０２４２】
化合物35：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２４３】
化合物36：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)エチルアミンから得た。
【０２４４】
化合物37：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2- (ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２４５】
化合物38：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2- (ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２４６】
化合物39：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２４７】
化合物40：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２４８】
化合物41：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル) アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２４９】
化合物42：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(4-ニトロ-ベンジル)- プロピル-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(4-ニトロ-ベンジル)-プロピル-アミンから得た。
【０２５０】
化合物43：2-(2,6-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)エチルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2,6-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)エチルアミンから得た。
【０２５１】
化合物44：2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(S)-(1-メトキシメチル-2-フェニル-エチル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(S)-1-メトキシメチル-2-フェニル-エチルアミンから得た。
【０２５２】
化合物45：2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２５３】
化合物46：2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２５４】
化合物47：2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸1-((R)-4-ニトロフェニル-エチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸および(R)-1-(4-ニトロ-フェニル)エチルアミンから得た。
【０２５５】
化合物48：2-フェニルアミノチアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-フェニルアミノチアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２５６】
化合物49：2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-フェニルアミノ-チアゾール-4-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２５７】
化合物50：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ) チアゾール-4-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２５８】
化合物51：2-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(1R,2R)-2-(ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メトキシ-5-クロロフェニルアミノ) チアゾール-4-カルボン酸および(1R,2R)-2-ベンジルオキシシクロヘキシ-1-イルアミンから得た。
【０２５９】
化合物52：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-(2-ナフチル)エチルアミンから得た。
【０２６０】
化合物53：2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-(2-ナフチル)エチルアミンから得た。
【０２６１】
化合物54：2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(S)-1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-クロロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(S)-1-(2-ナフチル)エチルアミンから得た。
【０２６２】
化合物55：2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(S)-1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(S)-1-(2-ナフチル)エチルアミンから得た。
【０２６３】
化合物56：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(ナフタレン-1-イル-メチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および2-(アミノメチル)ナフタレンから得た。
【０２６４】
化合物57：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(ピリジン-4-イルメチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-(アミノメチル)ピリジンから得た。
【０２６５】
化合物58：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(ピリジン-3-イルメチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および3-(アミノメチル)ピリジンから得た。
【０２６６】
化合物59：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(ピリジン-2-イルメチル)-アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および2-(アミノメチル)ピリジンから得た。
【０２６７】
化合物60：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-メトキシ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-メトキシベンジルアミンから得た。
【０２６８】
化合物61：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸3,4-ジメトキシ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および3,4-メトキシベンジルアミンから得た。
【０２６９】
化合物62：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸3-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-トリフルオロメトキシベンジルアミンから得た。
【０２７０】
化合物63：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジルアミンから得た。
【０２７１】
化合物64：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-ジメチルアミノベンジルアミンから得た。
【０２７２】
化合物65：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸3,5-ジメトキシ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および3,5-ジメトキシベンジルアミンから得た。
【０２７３】
化合物66：2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-ブロモ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンから得た。
【０２７４】
化合物67：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２７５】
化合物68：2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(1S,2S)-2-(ベンジルオキシシクロペント-1-イル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(1S,2S)-2-ベンジルオキシシクロペント-1-イルアミンから得た。
【０２７６】
化合物69：2-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸(R)-1-(2-ナフタレン-2-イル-エチル)アミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(2,5-ジメトキシ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および(R)-1-(2-ナフチル)エチルアミンから得た。
【０２７７】
化合物70：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-ジメチルアミノベンジルアミンから得た。
【０２７８】
化合物71：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸4-スルファモイル-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-4-メチル-チアゾール-5-カルボン酸および4-(アミノメチル)塩酸ベンゼンスルホンアミドから得た。
【０２７９】
化合物72：2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸4-ジメチルアミノ-ベンジルアミド
この化合物はプロトコールＣに従って、2-(4-フルオロ-フェニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸および4-ジメチルアミノベンジルアミンから得た。
【０２８０】
実施例２：線虫C.エレガンスによるスクリーニングを使用するバイオアッセイ
線虫C.エレガンスをベースとするKv4.3モジュレーター用ハイスループットスクリーンを使用して、本発明化合物のKv4.3に対するインビボSAR (構造／活性関係：生物活性への化学構造の影響)を確立した。
【０２８１】
このアッセイは、咽頭においてはヒトKv4.3を、体壁筋においては可視選択GFPマーカーを機能的に発現する安定した形質導入線虫株を使用している。
【０２８２】
ヒトKv4.3を発現する形質導入線虫株の構築を記述するための方法は、WO 03/097682に記載されている。概略すると、実際に使用する株UG1755を作成するために、5 ng/μlのプラスミドpGV8 (ヒトKv4.3)、20 ng/μｌの pDW2821 (GFP-マーカー)および40 ng/ulの線虫ゲノムDNAを野生型株N2の生殖腺にマイクロインジェクションする。形質導入動物を単離し、その染色体外アレイを線虫ゲノムに組み込むのに供する。機能的に発現されたヒトKv4.3を50%伝達した系を、コバルト線源を使用するガンマ線照射で突然変異させる。約12,000体のF2動物を選び出し、その子孫をスクリーニングしてGFPマーカーを100%伝達する系を求める。GFP の100%伝達系は潜在的に組み込まれていると考えられている。これらの系をさらに試験し、N2株と２回異種交配する。得られた系をすべて生存能、GFPならびにヒトKv4.3発現について試験する。選択過程の終了時、ハイスループットスクリーニング(HTS)の使用に最も適した線虫としてUG1755を同定している。この安定した株がヒトKv4.3を発現していることが咽頭電図(EPG)解析で確認されている。本方法はWO 03/097682に記載されている。すなわち、UG1755 線虫の解剖した咽頭を調製し、咽頭電図(EPG)によりAxopatch-1D増幅器 (アクソンインストルメンツ社) を使用して記録している。咽頭を浴溶液(Dent  0.5% DMSO を含む生理食塩水)中に、安定EPGの記録が見られるまで約２分間平衡化する。化合物溶液(DMSOあるいは100μＭのフレカイニド)を浴溶液に添加している。超短EPG(10〜20ms)および正常EPG(100〜200ms) の数を分析し、百分率で表している。超短EPG数の減少は野生型EPGへの部分的な復帰変異、ひいてはヒトKv4.3の阻害を示し、EPGの50〜80%は非常に短い(表２)。フレカイニドで調節され得るUG1755において、ヒトKv4.3は超短ＥＰＧを誘発する。また、UG1755において標準qRT-PCRにより、ヒトKv4.3導入遺伝子が確認され、さらにヒトKv4.3タンパク質は、UG1755動物の咽頭においてヒトKv4.3抗体P0358で検出されている。
【０２８３】
【表２】
2008521862.tif 000047
【０２８４】
アッセイのバックグラウンド：
咽頭は線虫の栄養器官であり、２分間に３〜４回律動的に収縮する。咽頭収縮はヒト筋細胞と同様の活動電位を経て神経系により制御され、従って線虫において、インビボでのヒトイオンチャンネル生理学を研究するために使用され得る。
【０２８５】
ある特徴的な形態においては、ヒトKv4.3チャンネルを線虫咽頭に導入すると、線虫の活動電位が影響を受ける。カリウムチャンネルの数がさらに増えると、カリウムイオン流出が増加し、再分極が促進され、従って活動電位継続時間が短縮される。ヒトKv4.3導入線虫の超短活動電位は4-アミノピリジン、非特異的カリウムチャンネルブロッカーあるいはフレカニド、SCN5a、およびKv4.3ブロッカーにより正常活動電位へと戻る。ヒトKv4.3の発現に起因する線虫咽頭の短活動電位は、咽頭の収縮サイクルを変化させ、ひいてはこれらの形質導入動物においてポンプ輸送／節食を減少させる。このポンプ輸送の変化はハイスループットスクリーニング技術に使用できるエンドポイントである。該ポンプ輸送エンドポイントは前蛍光染料を使用してハイスループットの読み出しに対して技術的に翻訳できる。前蛍光染料は自己のポンプ輸送活性に依存する線虫によって取り込まれ、腸に存在する酵素により蛍光染料に変換される。一定のインキュベーションの後、腸における蛍光強度の変化をプレート読み取り機で測定できる。
【０２８６】
本発明に従う化合物のスクリーニングは、前述のKv4.3モジュレーター用の線虫を使用したハイスループット・スクリーンにおいて行われる。その活性において、ヒトKv4.3を発現する線虫株を用いて本発明化合物のヒトKv4.3活性を試験する方法は、WO 03/097682に記載されている方法と同様である。ヒトKv4.3を発現しない野生型線虫株に関して化合物を試験する方法は、WO 00/63427に記載の方法と同様である。概略すると、UG1755動物を大量に飼育し、若年成体期のもの（子宮内に全くいないか、あるいは卵として数個のみ存在する）をスクリーニングの当日に回収する。80μｌの緩衝液中のおよそ125体をU型96ウェルプレートの各ウェルに分配した。化合物プレートには0.3% DMSO中に30μＭの終濃度とした化合物材料を事前に含ませた。インキュベートを1時間した後、蛍光ラベル、カルセインAM (CAM)を10μl添加し、CAMの終濃度を5μMに、DMSOの終濃度を0.8%にした。さらに4時間、20℃でインキュベートした後、線虫の嚥下(あるいはCAMの摂取により測定される反応）を60μＭのイベルメクチン溶液添加により停止させる。蛍光強度（秒単位での計測）は、イベルメクチン添加の40分後にWallacプレートリーダーで、波長535nm(485nmでの励起後)において測定している。
【０２８７】
活性化合物は用量反応解析により同定され、確認されている。EC50を算出し、その結果を下の表３に収載する。用量反応曲線は濃度30μＭにおいて求められ、EC50はXLfit 2.09 ソフトウェアパッケージを使用し算出されている。
【０２８８】
これらの化合物は線虫野生型株N2を使用した同様のアッセイフォーマットにおいても試験しており、対応するEC50を算出している。ある化合物につき２種(ヒトKv4.3発現形質導入型および野生型)の株に対して得られたEC50の比率は、前記化合物がヒトKv4.3で活性しているかどうかの指標となる。化合物が潜在的にKv4.3において活性的であることを決定するカットオフ値は1.8 (Kv4.3発現株でのEC50により分けられたN2に関するEC50)の比率であった。本発明化合物におけるこの比率の結果を下の表３に収載する。
【０２８９】
【表３】
2008521862.tif 000048
【０２９０】
試験した化合物は全て、かなり低濃度でもKv4.3に関して活性であった。本発明の化合物は実施例4でさらに説明するKv1.5イオンチャンネルに関しても活性であった。
【０２９１】
実施例３：パッチクランプアッセイ
細胞培養：
本実験では、ヒトKv4.3/KChlP2.2カリウムチャンネルを安定して発現する組換えCHO-K1細胞系を使用した。本実験に使用する細胞は標準条件下(37℃ 、7%CO2の空気供給下)の連続培養にて保持した。CHO-K1 Kv4.3/KChlP2.2細胞は、100 U/mlのペニシリン、100μｇ/mlのストレプトマイシン、7%ウシ胎仔血清(FCS)、2.5μg/mlのアンホテリシン、400μｇ/mlのG418および400μｇ/mlのZeocin(商標)を追加したIscoveの変法DMEM (ダルベッコ変法イーグル培地)培地(IMEM)中で保持した。細胞は、トリプシン溶液を使用した分離の後、3〜4 日ごとに供された。培養細胞の質は活力度および汚染検査によって保証された。細胞は下記のプロトコールＤに記述されているように培養された。
【０２９２】
プロトコールＤ：細胞を、5%CO2、37℃の培養条件下の94mm培養皿で培養した。培地を取り除き、次いで8 mlのPBS (リン酸緩衝生理食塩水)で皿をすすぎ、継代培養を3〜4日ごとに行った。PBSを除去し、1 mlのトリプシン／ EDTAを細胞に添加した。細胞を37℃で約2分、あるいは室温で5分インキュベートし、次いで皿を軽くたたき、細胞を分離し単一にした。酵素をインキュベートするために、9 mlの培地を添加し、溶液を上下にピペッティングし細胞の凝集塊を壊した。その後、懸濁液の一部を新しい94 mm皿に移動し、培地を添加し、最終容積を8 mlにした。必要であれば、細胞を35 mmあるいは94 mm皿に播種した(各35 mm皿には2 mlの培地、および各94 mm皿には8 mlの培地)。培地は2〜3日ごとに交換した。使用された培地は上述の細胞を培養するための溶液である。細胞を安定させるために、抗生物質G418、ハイグロマイシン、ブラスチサイジンあるいはゼオシンは添加しなかった。
【０２９３】
使用されたPBSはダルベッコのPBS (1x)であり、CaやMgは含まない。10xトリプシン/EDTA 溶液には5 g／lのトリプシン、2 g／lのEDTAおよび8.5 g/lのNaClが含まれた。450 mlのPBSを50 mlの10xトリプシン／EDTAに添加して、1xトリプシン／EDTAを調製した。
【０２９４】
電気生理学的実験の少なくとも18時間前に、凍らせたPBSあるいはトリプシンを使用し細胞を分離し、カバースリップ上で再度平板培養した。
【０２９５】
電気生理学的実験のため、細胞は下記のプロトコールＥに記述されているように調製された。
【０２９６】
プロトコールＥ：形質導入細胞および安定細胞を35 mm細胞培養皿から冷却PBSを使用したカバースリップへ移動した。：培地を除去し、0.3 mlのPBS (4〜10℃)を添加した。細胞を室温で5分間インキュベートした。皿を軽くたたき、細胞を分離し単一にした。1.7 mlの培地を添加し、溶液を上下にピペッティングし細胞の凝集塊を壊した。その後、細胞懸濁液の一部をカバースリップと培地が備わっている35 mm皿に移動した。形質導入細胞および安定細胞を35 mm細胞培養皿からトリプシンを使用したカバースリップへも移動することができた。：培地を除去し、次いで3 mlのPBSで皿をすすいだ。PBSを除去し、0.3 mlの1xトリプシン／ EDTAを添加し、細胞を室温で5分間インキュベートした。皿を軽くたたき、細胞を分離し単一にし、1.7 mlの培地を添加し、溶液を上下にピペッティングし細胞の凝集塊を壊した。その後、細胞懸濁液の一部をカバースリップと培地が備わっている35 mm皿に移動した。
【０２９７】
溶液の調製：
10 mMの化合物原液をDMSO中に調製した。化合物の溶液を、浴溶液中で原液を希釈して調整した。所望の原液量が理論的に1μl未満である場合には、高濃度の化合物を含む浴溶液を希釈に使用した。実験中の最高DMSO濃度は0.1 % (v/v)であった。
【０２９８】
パッチクランプ実験のために、下記のミネラル除去水溶液をビヒクルとして使用した（数字はmMでの濃度）。
【０２９９】
浴(外部の) 溶液：4 KCl、135 NaCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 D(+)-グルコース、 5 HEPES、 pH 7.4 (NaOH)
【０３００】
ピペット(内部の)溶液：130 KCl、1 MgCl2、10 EGTA、5 Na2ATP、5 HEPES、pH 7.4 (KOH)
【０３０１】
電気生理学的測定：
ヒトKv4.3/KChlP2.2チャンネルの活性を全細胞モードにおけるパッチクランプ技術を使用し調査した。これは、特異的電位に対して、K+チャンネルを発現する全細胞をクランプするのに必要な電流を測定したことを意味する。実験はパッチクランプ装備を使用し行われた。細胞操作に必要な技術装置は防振台に設置し、ファラデー箱で遮断し電気的雑音を最小に抑えた。増幅器および制御システムはファラデー箱の外の台に設置した。システムはEPC9またはEPC10パッチクランプ増幅器(HEKA、ランブレヒト、ドイツ)およびかん流システムDADVC8 (ALA Scientific、ニューヨーク、アメリカ)から成り、それらはパーソナルコンピュータにインストールされたPulseソフトウェアパッケージ(HEKA、ランブレヒト、ドイツ) によって制御された。パッチクランプに使用されたピペットは硼珪酸ガラス製であった。
【０３０２】
測定は室温(20〜25℃)で行われた。各実験（すなわち各細胞）において、化合物の１種類の濃度でのみ調査し、累積の用量では行わなかった。各細胞は自身を制御するように作用した。化合物のKv4.3/KChlP2.2媒介電流に対する効果は、１種類の濃度(2μM)で、２つの各複製物(c=1、n=2)で調査した。
【０３０３】
電圧パルス間で、細胞を-80 mV（内部）の保持電位に固定した。試験プロトコールを図１および表４に表す。図１ａに示す試験プロトコールはKv4.3/KChlP2.2チャンネルの性質を特性評価し、個々のパッチクランプ実験の質（電圧制御）を調べるために使用した。図１ｂに示す試験プロトコールはチャンネル活性に対する標準試験パルスを示している。各試験プロトコールは4つのセグメントから成っていた。セグメントの持続時間および電圧を表４に収載する。
【０３０４】
【表４】
2008521862.tif 000049
【０３０５】
全細胞の構成を設定した後、浴溶液と一定の過融解下に電流・電圧曲線(IV活性化1 ；図１ａおよび表４ａ)を記録し、Kv4.3/KChlP2.2発現および個々のパッチクランプ実験(電圧コントロール)の質を調べた。続いて、浴溶液と一定の過融解下に14試験パルス(系1；図１ｂおよび表４ｂ)を0.1 Hzで印加した。電圧を100 mV (400 ms)に上げてプロトコールを開始して完全に不活化した。その後、300ミリ秒間+40 mV(活性化)まで減極することによってKv4.3/KChlP2.2チャンネルを開放上体に移行させた。1 nA〜50 nAの電流振幅を発生する細胞のみを実験操作に使用した。ランダウンは全くないかごくわずかであった。
【０３０６】
次に、浴溶液に溶解した化合物と一定の過融解下に36試験パルス(系2)を0.1 Hzで印加した。 最後にもう１つの電流・電圧曲線をその化合物の存在下で記録した(IV活性化2)。
【０３０７】
実験パラメーターが十分なままであれば、実験を拡大して化合物の流出を検討した。そのためには、細胞を再度浴溶液と過融解し、その間、30までの試験パルスを0.1 Hz (系3)で印加した。流出操作は正確なデータ解析には不必要であった。
【０３０８】
データは全て、n=5 のP／n プロトコールを使用して、漏れを修正した。(データ解析を参照)。
【０３０９】
本実験で得られる標準的なKv4.3/KChlP2.2電流を図２に示す。図２は、図１および表４で記述した試験プロトコールに誘発されたKv4.3/KChlP2.2チャンネル媒介電流を示す。図２ａは、標準的な電流が試験化合物(2μＭの化合物23、細胞2)の非存在下および存在下で試験パルスに応答することを示す。試験化合物(2μＭの化合物23)の非存在下および存在下で各電圧が上昇してから75ミリ秒後に測定された標準的IVカーブを図２ｂに示す。セグメントの持続時間および電圧は表４に収載しており、電圧プロトコールは、図１に示されている。
【０３１０】
全ての試験プロトコール／系およびデータ解析におけるそれらの使用を表５に要約する。
【０３１１】
【表５】
2008521862.tif 000050
【０３１２】
実験中、ビヒクルコントロールは別個の実験として行い、その実験(n=2)では化合物ビヒクル(DMSO)をその最高濃度(0.1 %)にて使用した。
【０３１３】
データ解析
漏れは古典的なP／nプロトコールを使用し修正した。漏れパルスはチャンネルの活性化レベルに到達しないことが望ましく、従って元のパルス振幅の1/nまで縮小した。ここでは、n=5を使用した。その後、漏れパルスに対する細胞の電流応答はnを乗じて、試験シーケンスに対する細胞の理論的受動応答を算出した。次に算出したカーブを実際の感度から差し引いて、応答の活性部分のみを残した。
【０３１４】
異なる３種の解析を使用した：ピーク電流での阻害、転位電荷の阻害および+40 mV (持続電流)で活性化した75ミリ秒後の阻害。ピーク電流／電荷／75ミリ秒後の電流はオンライン解析ツール、HEKA パルス・ソフトウェアパッケージを使用して決定した。カーソルの位置は、ピーク電流が閉鎖し、全セグメントの活性化（表５参照）が選択されるように設定されるか、あるいは75ミリ秒時点に設定された。得られた電流ピーク振幅／転位電荷／75ミリ秒時点での電流振幅はASCIIデータファイルとして書き出された。
【０３１５】
得られたASCIIファイルはソフトウェアパッケージPrism (Graphpad Software、サンディエゴ、アメリカ)に読み込まれ、さらに後述のように解析された。ランダウン修正が必要とされた。化合物溶液を投与する75ミリ秒前での電流ピーク振幅／転位電荷／電流振幅の最後の5個の平均値を算出し、100% 活性値として使用した。化合物溶液存在下での75ミリ秒時点での電流ピーク振幅／転位電荷／電流振幅の最後の5個の平均値を算出し、阻害値を求めた。
【０３１６】
全てのデータポイントは、３つの個別のパラメーターを持つHill関数と一致した。ここではymaxは%表示の最大阻害値であり、IC50は最大阻害値の半分における濃度であり、hillはHill係数である。
【数１】
2008521862.tif 000051
【０３１７】
一致パラメーターymax、IC50およびhillによって、HEK293細胞で発現したhERG K+チャンネルと試験化合物との相互作用は特徴化される。誤差バー、すなわち平均値の標準誤差(SEM)付きの平均結果をもって得られたカーブの一致が示されている：式中、
【数２】
2008521862.tif 000052
【０３１８】
結果を比較するために、IC50 値を求めた。そのため、Hill係数を固定(hill=1)し高濃度での最大阻害値を固定(ymax = 100)してHill式を使用してデータを合わせた。図３は化合物23および化合物18に対する用量反応カーブを例示している。
【０３１９】
パッチクランプ実験の結果を表１３に示す。
【０３２０】
本発明化合物はKv4.3イオンチャンネルに対して特に活性的であることが分かった。
【０３２１】
治療での有用性を最大化するために、起こりうる副作用を測定することも重要であった。特定のカルシウムチャンネルを調節できるばかりでなく、本発明化合物は、Kv4.3.チャンネル対hERG .チャンネルの選択比が高いことが分かった。
【０３２２】
hERG実験の試験システムおよび試験方法
試験システム：
本実験には、HEK 293 T-REx HERG細胞(#23)が使用された。このIonGateで作成された細胞系はhERG遺伝子を誘導発現することを特徴としている。T-REx(商標)システム(インビトロゲン、カールスルーエ、ドイツ)はテトラサイクリンで制御される哺乳類発現システムであり、大腸菌Tn10によってコードされるテトラサイクリン(Tet)耐性オペロン由来の制御要素を使用する。Tetが存在しない場合、発現は抑制される。
【０３２３】
T-REx(商標)システムでのテトラサイクリン制御はTet抑制因子へのテトラサイクリンの結合およびhERG遺伝子の発現を制御するプロモーターの抑制解除に基づいている。Tetを細胞培養培地に添加するとhERGカリウムチャンネルが発現する。
【０３２４】
HEK 293 T-REx HERG細胞系を構成するために、hERG遺伝子を誘導性発現ベクターpcDNA4/TO(→pc4TO-HERG)中に連結し、HEK 293 T-Rex細胞に形質導入した(この細胞系はTet抑制因子を発現するもので、インビトロゲンから購入した）。安定した細胞クローンをブラストサイジン(5μｇ/ml)およびゼオシン(商標)(300μｇ/ml)で選択した後に単離した。クローンを1μｇ/mlのテトラサイクリンでの誘導の後、電気生理学的に特性評価した。クローン#23はhERGカリウムチャンネルの最良の発現を示した。
【０３２５】
試験方法
実験はパッチクランプ装備を使用し行われた。細胞操作に必要な技術装置は防振台に設置し、ファラデー箱で遮断し電気的雑音を最小に抑えた。増幅器および制御システムはファラデー箱の外の台に設置した。システムはEPC9またはEPC10パッチクランプ増幅器(HEKA、ランブレヒト、ドイツ)およびかん流システムDADVC8 (ALA Scientific、ニューヨーク、アメリカ)から成り、それらはパーソナルコンピュータにインストールされたPulseソフトウェアパッケージ(HEKA、ランブレヒト、ドイツ) によって制御された。
【０３２６】
細胞培養
本実験に使用する細胞は標準条件下(37℃、5%CO2の空気供給下)の連続培養にて保持した。HEK 293 T-REx HERG細胞を、100 U/mlのペニシリン、100μｇ/mlのストレプトマイシン、10%ウシ胎仔血清(FCS)、1%の非必須アミノ酸(NEAA)、2.5μｇ/mlのアンホテリシン、300μｇ/mlのゼオシン(商標)および5μｇ/mlのブラストサイジンを追加した基礎培地(MEM)中で保持した。細胞は、トリプシン溶液を使用した分離の後、3〜4 日ごとに供された。培養細胞の質は活力度および汚染検査によって保証された。細胞は前述のプロトコールＤに記述されているように培養された。
【０３２７】
電気生理学的実験の少なくとも18時間前に、凍らせたPBS(リン酸緩衝生理食塩水)あるいはトリプシンを使用し細胞を分離し、カバースリップ上で再度平板培養した。1μg/mlのテトラサイクリンを細胞に添加し、hERG発現を誘導した。
【０３２８】
電気生理学的実験のため、細胞は前述のプロトコールＥに従って調製された。溶液は、溶液のパラグラフ調製の下方で前述したように調製した。
【０３２９】
電気生理学的測定：
心臓hERGチャンネルの活性は全細胞モードにおけるパッチクランプ技術を使用し調査した。これは、特異的電位に対して、K+チャンネルを発現する全細胞をクランプするのに必要な電流を測定したことを意味する。パッチクランプに使用されたピペットは硼珪酸ガラス製であった。測定は室温(20〜25℃)で行われた。各実験（すなわち各細胞）において、化合物の１種類の濃度でのみ調査し、累積の用量では行わなかった。各細胞は自身を制御するように作用した。化合物のhERG媒介電流に対する効果は、１種類の濃度(10μM)で、２つの各複製物(c=1、n=2)で調査した。
【０３３０】
電圧パルス間で、細胞を-80 mV（内部）の保持電位に固定した。
【０３３１】
hERG K+チャンネルの電気生理学的調査のための試験プロトコールを図４および表６に表す。表６および図４において、(a)はチャンネル活性の決定に対する標準試験パルスである。(b)および(c)はhERGチャンネルの性質を特性評価し、個々のパッチクランプ実験の質（電圧制御）を調べるために使用した。各試験プロトコールは6つのセグメントから成っていた。セグメントの持続時間および電圧を表６に収載する。
【０３３２】
【表６】
2008521862.tif 000053
【０３３３】
全細胞の構成を設定した後、一連のパルスを印加してhERG の発現を調べ、また増幅器設定を最適化した。しかしながら、データ解析には以下の測定値のみを使用した。浴溶液との一定の過融解の下に0.1 Hzで(系1) 15個の試験パルス(図４ａおよび表６ａ) を印加した。-40 mV (50 ms)での漏れ試験によってプロトコールを開始した。保持電位を戻した後(-80 mV、0.25 sec.)、2.5秒間+40 mV(活性化)まで減極することによってhERGチャンネルを不活性状態に移行させた。最大hERG末尾電流振幅を-40 mV (末尾電流試験、1.5 sec.)で測定した。300 pA〜10 nAの末尾電流振幅を発生させる細胞のみ実験操作に使用した。
【０３３４】
図５において、hERGチャンネルは、hERGチャンネル試験の試験プロトコールによって誘発された電流を媒介した。図５ａは10μMの化合物21の存在下および非存在下でのチャンネル活性試験を示す(上方の線)。図５ｂおよび５ｃはプロトコールの表６ｂ(IV活性化)および表６ｃ(IV末尾電流)に対する電流応答である。
【０３３５】
次いで、浴溶液との過融解の下に２つのパルス系を用いて電流・電圧カーブ(IVカーブ)を調査した。パルス系「IV活性化」により、活性化パルスの電位は系の各連続パルスの間 (20 mV間隔で-60〜+60 mV、図４ｂおよび表６ｂ) を変化する。+60 mVでの活性化後における末尾電流振幅は、+40 mVの活性化電圧で見られる値の±20%以内である必要があった。パルス系「IV末尾電流」により、末尾電流試験パルスの電位は系の各連続パルスの間 (20 mV間隔で-100〜+20mV、図４ｃおよび表６ｃ) を変化する。最大末尾電流振幅(Imax)は40 mV(±10% Imax)で測定する必要があった。系「IV活性化およびIV末尾電流」の試験パルスは0.1 Hzで印加した。
【０３３６】
電流の特徴化に成功したら、更に10個の試験パルスを0.1 Hzで印加し、その間に細胞を浴溶液と過融解した(系2)。系1および2を使用して数学関数を末尾電流ピーク値に一致させ、 信号振幅のランダウンを決定した。更に30個の試験パルス(系3)を印加し、その間に細胞を所望の濃度の化合物を含む溶液と過融解した。必要な場合はさらに別の試験パルスを印加した(系4)。
【０３３７】
実験パラメーターが十分である場合には、実験を拡大し化合物の流出を検討した。そのためには、細胞を再度浴溶液と過融解し、その間に20個まで試験パルスを0.1 Hz (系5)で印加した。しかしながら、ベースラインを構成するために操作を系1および2に一致させたので(ランダウン修正)、流出操作は修正データ解析には必要でなかった。
【０３３８】
電気生理学的測定のデータ解析における全ての試験プロトコール／系およびそれらの使用は表７に要約してある。
【０３３９】
【表７】
2008521862.tif 000054
【０３４０】
実験中、ビヒクルコントロールは別個の実験として行い、その実験(n=2)では化合物ビヒクル(DMSO)をその最高濃度(0.1 %)にて使用した。 
【０３４１】
データ解析
データ解析の基礎は、+40 mVでの活性化後に-40 mVでのhERG K+チャンネルで媒介される末尾電流ピーク振幅とした。ピーク電流はオンライン解析ツール、HEKA パルス・ソフトウェアパッケージを使用して決定した。カーソルは、ピーク電流が閉鎖するように設置した。漏れ試験パルスでの電流(各試験パルスにおいてセグメント2)はゼロに設定した。得られた末尾電流ピーク振幅はASCIIデータファイルとして書き出した。
【０３４２】
得られたASCIIファイルはソフトウェアパッケージPrism (Graphpad Software、サンディエゴ、アメリカ)に読み込まれ、さらに後述のように解析した。系1および2は適切な関数を使用して一致させた (すなわち、単一あるいは二重指数関数的減衰)。得られた関数を使用し、分割によりデータ一セット(系1〜5)のランダウン修正を行った。化合物溶液を投与する前の最後の5個の末尾電流ピーク振幅を平均し、100% 活性値として使用した。化合物溶液存在下での最後の5個の末尾電流ピーク振幅を平均し、阻害値を求めた。全てのデータポイントを、３つの別個のパラメーターを持つHill関数により一致させた。ここではymaxは%表示の最大阻害値であり、IC50は最大阻害値の半分における濃度であり、hillはHill係数である。
【数３】
2008521862.tif 000055
【０３４３】
一致パラメーターymax、IC50およびhillによって、HEK293細胞で発現した hERG K+チャンネルと試験化合物との相互作用が特徴化される。一致している得られたカーブは、誤差バー、すなわち平均値の標準誤差(SEM)つき平均結果をもってカーブの一致性をグラフ(%阻害値vs.対数濃度)に示してある。
【数４】
2008521862.tif 000056
【０３４４】
結果を比較するために、IC50 値を求めた。そのため、Hill式を使用するにあたりHill係数を固定(hill=1)し、および高濃度での最大阻害値を固定(ymax = 100)してデータを一致させた。図６は化合物25および化合物33についての用量反応カーブを例示している。
【０３４５】
チャンネル活性の結果を表８に示す。
【０３４６】
【表８】
2008521862.tif 000057
【０３４７】
Kv4.3対hERGの選択率 (パッチクランプ試験)が>5(比率値)を示す化合物はKv4.3チャンネルに対して選択性が高いと考えられた。
【０３４８】
従って、かなり低濃度でもKv4.3イオンチャンネルに関して活性があることに加えて、本発明化合物はhERGチャンネルよりもKv4.3イオンチャンネルに対して選択性が高いことが分かった。
【０３４９】
また、表１３は、本発明における限定されないさらなる化合物のKv4.3およびhERGに対する効果を示している。特に条件を定めなければ、実施例3に記載されているプロトコールに従うパッチクランプ・アッセイにおいて、化合物は、その一種類の濃度(1μＭ)でKv4.3媒介カリウムチャンネルに対する調査をした。結果を表１３に示す。表１３において、%表示のKv4.3の電荷は、化合物添加後に測定した残留電流を意味し、無添加の場合との相対値である。%表示のKv4.3のピークは、化合物添加後に測定した残留ピークの高さを意味し、無添加の場合との相対値である。本明細書で使用される「ND」という語は、まだ測定されていないことを意味する。特に条件を定めなければ、試験はKv4.3の電荷およびピークに対して1μＭの濃度で行った。特に条件を定めなければ、本発明の限定しない数のさらなる化合物について、パッチクランプ・アッセイのhERGチャンネルへの効果はその1μMの濃度で調査した。
【０３５０】
実施例４：Kv1.5イオンチャンネルを使用するパッチクランプ・アッセイ
Kv1.5 (GenBank Ace. No. M55513) をコードするcDNAをpcDNA6ベクター(インビトロゲン、リーク、ニュージーランド)中にクローン化した。AC末端エピトープタグをPCRにより導入した。
【０３５１】
プラスミドを配列決定し、続いて細胞に導入した。Kv1.5チャンネルを安定して発現するクローン細胞系を確立した。タンパク質の発現を、エピトープタグに対する抗体を使用し免疫蛍光法により解析した。イオンチャンネルの機能的発現を電気生理学的に確認した。
【０３５２】
細胞培養
Kv1.5カリウムチャンネルを安定して発現するCHO細胞を使用して実験を行った。
【０３５３】
細胞を37℃、5% CO2下、25 mlフラスコ(Greiner Bioone, Cellstar, Cat. No. 690160)にて、10% (v/v)の熱不活化ウシ胎仔血清(シグマ、Cat. No. F9665)、1%(v/v)のP／S／G溶液(シグマ、Cat. No. G6784)およびG-418(750μg/ml培地；シグマ、ドイツ、Cat. No. A1720；水中50mg／ml、シグマ、ドイツ、Cat. No. W3500)を添加した6mlのMEM ALPHA培地(シグマ、Taufkirchen、ドイツ、Cat No M8042)中で培養した。
【０３５４】
電気生理学
Kv1.5媒介電流の刺激プロトコール
細胞を、-60 mVのHPから70 mVになるまで100ミリ秒間過分極化し、続いて+50 mVになるまで50ミリ秒間脱分極した。+50 mVの試験パルス終了時の電流振幅を解析に使用した。パルス周期速度は10秒(0.1 Hz)であった。
【０３５５】
Kv1.5媒介電流の試験アイテム適用プロトコール
試験化合物の適用プロトコールを図７に示す。第１の14刺激は電流振幅を安定状態にするために必要だった。非特異的電流減少率を算出し、データ解析の間、操作を修正することに利用した。14番目の刺激の後、試験化合物をテフロン（登録商標）およびシリコン管を通じて添加し始め(矢印で示す)、さらなる6 刺激の後、細胞に到達することが予想された。かん流は、10滴／10〜12秒の規定された滴下速度で調節する。3種類まで濃度を１つの細胞に良好に適用し、その後5分間洗浄した。全刺激数は140であった。第一の濃度に関して、刺激番号21〜50間(5分間、長破線)で、また、さらに５分間、刺激番号51〜80間(5分間、短破線)で試験化合物の効果を解析した。細胞が安定したままであれば、その後引き続いて洗浄した。所与の濃度での試験化合物の添加開始は矢印で示す。各一回の刺激の数は７のプロトコールに示す。
【０３５６】
ネガティブコントロール
研究期間中同一条件で、ビヒクル(DMSO)コントロール実験を行い、全時間にわたる電流の安定性を立証し、細胞の状態を評価した。
【０３５７】
Kv1.5媒介電流に対する試験化合物の効果
Kv1.5媒介カリウムチャンネルに対する化合物の効果は1種類の濃度(2μＭあるいは1μＭ)で調査した。対照として、ビヒクルコントロール実験をKv1.5媒介カリウムチャンネルで行った。結果は表９に示す。
【０３５８】
【表９】
2008521862.tif 000058
【０３５９】
実施例５：ラットおよびモルモットのエキソビボ器官試験
単離したラット左心房(Rat LA)において、化合物の収縮力および刺激の閾値に与える効果、ならびに機能的不応期(FRP)を調べた。ラット左心房はKv4.3イオンチャンネルを機能的に発現し、活動電位のIto電流を産生する。また、Kv4.3を発現しない単離したモルモット右心室乳頭筋(GP pap.筋)において、化合物の相対的効果を調べた。モルモットの活動電位は、非応答性電流に関するhERGのようなイオンチャンネルに支配されている。従って、インビボのhERGチャンネルの活性はGP pap標本にあることが好ましい。
【０３６０】
方法：Rat LA (同様の方法はGP pap.筋にも適用)
アッセイの原理
左心房を、100 mlの緩衝溶液(mM表示：NaH2PO4 0.6、MgSO4 0.6、KCl 4.7、NaHCO3 25、グルコース4.5、NaCl 120、CaCl2 2.4)が入った２つの槽に分かれた器官槽に垂直に入れた。95% O2および5 % CO2を含む混合ガスで、溶液を飽和し循環させた。温度は30℃で一定に保った。心房に約8mNの前負荷を設定した。1 Hzの電気刺激と共に1.5ミリ秒の持続時間および3.5x閾値の強さを有する方形パルスを架した。増幅器につながり、ペン記録機で文書化し、評価のためコンピューターに取り込まれる力変換器で、標本の対等力を測定した。化合物添加の20分後に、収縮力(FC)、閾値刺激(TS)および機能的不応期 (FRP) をベースライン(pre)で測定し、実験の終了時に洗浄した。組織の興奮性を表す閾値刺激を、電気刺激に対して印加した電圧を変化させて測定した。TSは組織収縮を誘導する最低電圧として定義した。脱分極に必要な時間を表す機能的不応期は、先行する通常速度の刺激から様々な時間間隔での過剰刺激を付与することによって評価した。FRPは、通常および過剰刺激間の最短間隔として定義され、過剰刺激に応答して組織が収縮する結果となった。
【０３６１】
化合物投与
少なくとも60分間の平衡後に開始した20分間隔での5回の累積投与により化合物を試験した。化合物の最高濃度における測定後に、間隔をあけて2回洗浄を行った。結果を図８および９、ならびに表１０に示す。
【０３６２】
図８は、化合物68に対する単離したラット左心房での機能的不応期を示している。図９は、同化合物に対する単離したモルモット心室乳頭筋での機能的不応期を示している。
【０３６３】
【表１０】
2008521862.tif 000059
【０３６４】
実施例６：マウスのインビボ試験
送信機移植およびECG記録：
雄マウス(NRMI)をイソフルラン、亜酸化窒素および酸素の混合ガスで麻酔した。テレメトリ送信機(TA10EA-F20、DSI、セントポール、アメリカ)につながったリード線を剣状突起および腹側頸部部位に縫合し固定した。テレメトリ送信機を背中の皮膚の内側に設置した。創傷を層状に閉鎖し、動物は最低1週間かけて正常な状態に戻した。
【０３６５】
雌モルモット(Charles River種、CrLHA(BR)をハロタン吸入麻酔で麻酔した。テレメトリ送信機(TA11 CTA-F40、DSI、セントポール、アメリカ)の負の生体電位リード線を右肩部位の筋組織に固定し、正のリード線を胸部の左第6肋骨に固定し、標準リードII構造を模倣した。テレメトリ送信機を腹腔に設置し、腹膜筋に固定し、そして切開創を層状に縫合した。送信機移植後、動物は最低1週間かけて正常な状態に戻した。
【０３６６】
実験的研究デザイン、腹腔内(i.p.)への適用
実験当日、60分間隔で動物の腹腔内へビヒクルを連続的に投与した。ECG追跡(12秒持続時間)をData Sciences A. RTシステムを使用して記録した。実験完了後、ECGをData Sciences ECGソフトウエア(DSI、セントポール、アメリカ)によって自動的に解析した。QTとQRSの間隔を、格納したECGにおいて手動で測定した。QTcを、Bazett's 式を用いてQT間隔および対応する心拍数から算出した。心拍数は、DSI LabproおよびDSI A.R.Tシステム(DSI、セントポール、アメリカ)から提供されるオンライン解析から得られた。最後に、ECG間隔をエクセル表計算シートに転送し、妥当性を検討し、15分時の平均値に変換した。
【０３６７】
マウスでの結果
本発明の化合物を連続投与したところ、マウスECGのQTおよびQTcの間隔は有意で用量依存であるが開始が遅延する延長が認められた。ビヒクルと化合物68の結果を図１０および１１にそれぞれ示す(腹腔内にビヒクルおよびコントロールを注入(3〜15μM/kg))。PQおよびQRSは用量依存的変化を見せなかった。心拍数の減少は小さく有意でなかった。運動活性は、各連続注入後、再生可能に上昇した。
【０３６８】
結論
QTおよびQTcの用量依存的延長において、マウスはKv4.2およびKv4.3に依存し、化合物を連続添加してもPQおよびQRSに対する効果が見られないことから、再分極K+電流は遮断されたと判断され、これは化合物がKv4.3ブロッカーとして特徴化されていることに相通ずる。留意すべきは、本実験で試験された最高用量は15μｍｏｌ／kgであり、30μｍｏｌ／kgまでのさらなる高い用量も本モデルで同様に試験されてもよいことである。
【０３６９】
実施例７：ウサギのエキソビボ器官試験
単離した動脈かん流ウサギ心室楔入標本において、QT間隔、再分極の経壁的分散(TDR)にかなり近似しているTp-e間隔(YanおよびAntzelevitch、Circulation 1998; 98:1928-1936; Yanら、Circulation 2001 ; 103:2851-2856)、下方心内膜に見られる相2の早期後脱分極(EAD)の電位を反映するTp-e／QT比(Joshiら、Journal of Electrocardiology, 2004, 34 (suppl): 7-14) および相2のEADに依存する現象(すなわち早期性心室性（R on T）期外収縮およびTdP)への化合物の効果を調べた
【０３７０】
方法：
動脈かん流ウサギ左心室楔入標本
体重2.5〜3kgの雌ウサギをヘパリンで抗凝血し、ペントバルビタール(30〜35mg／kg、静注)で麻酔した。左開胸術で胸を開き、心臓を切開し、冷却(4℃)通常タイロード溶液(mmol／l表記：NaCl 129、KCl 4.0、CaCl2 1.8、NaH2PO4 0.9、MgSO4 0.5、NaHCO3 20、グルコース 5.5)からなる心筋保護液に入れた。およそ横1.5 cm 、縦2-3 cmの経壁的楔を左心室から解剖し、迅速に左下行前動脈あるいは回旋動脈経由でカニューレを通し、心筋保護液で4秒未満かん流した。その後標本を組織浴(100 ml) に移し、95% O2 および5% CO2  4 mMで緩衝した(?)4mMのK+を含む温(35.7±0.1℃) タイロード溶液でかん流した。かん流圧は蠕動ポンプを使用し40〜50 mmHgに設定した。標本は基本サイクル長である1000ミリ秒にペース配分し、電気的に安定するために必要な約１時間、平衡化を行った。電気的ペーシングを、先端以外は絶縁し心内膜表面に取り付けた双極銀電極により送達した。
【０３７１】
実験プロトコール
標本を１時間かけて平衡化した後実験を開始した。化合物を注入している間、注入の開始から20分後まで1000ミリ秒の基本サイクル長で標本を心内膜から刺激し、続いて、20分後から30分後まで2000ミリ秒のサイクル長で刺激した。各ペース配分サイクル長において、ECG信号を、サンプリングレート1562Hzで1〜2分間サンプリングした(Spike 2 ソフトウェア、CED、英国)。
【０３７２】
ウサギ左心室楔入標本からの電気生理学的記録
経壁的ECG信号を全実験で記録した。QT間隔はQRSの開始から、T波の最終ダウンスロープが等電位線と交差するポイントまでの時間として定義した。QT間隔値は４つの連続的心拍数の平均値から導いた(YanおよびAntzelevitch, Circulation 1998; Vanら, Circulation 2001; 103:2851-2856; およびAntzelevitch, Journal of Electrocardiology 2004; 37(Suppl): 15-24)。
【０３７３】
30分間、1および3μmol/lの濃度でかん流した場合、化合物はQTあるいはTp-e間隔のいずれかで有意な効果を示した。化合物はEADまたはR-on-Tの異所性収縮、あるいは試験した濃度でのTdPのいずれも導入しなかった。
【０３７４】
例として、化合物68の結果を表１１に示す。
【０３７５】
結果：試験した濃度範囲において、動脈かん流ウサギ左心室楔入標本では、本発明の化合物はQTあるいはTp-eのいずれも延長を誘導しなかった。このことから該化合物はヒトTdPが発生するリスクをもたらす可能性がないことが示唆された。(Joshiらl, Journal of Electrocardiology, 2004, 34 (suppl): 7-14).
【０３７６】
【表１１】
2008521862.tif 000060
【０３７７】
実施例９：ヒト心房筋細胞のインビトロ試験
以下のヒト心房筋細胞のチャンネルに対する本発明化合物の遮断特性を測定した：lNa、Ito、IsusおよびIK1チャンネル電流。
【０３７８】
方法：
細胞の調製
ヒト心房筋細胞：P波心電図が正常でバイパス術施行中の患者の心臓から切除した、いたって正常な解剖学的態様を有する検体から心房筋細胞を調製した。倫理委員会の承認を得てヒト心房試料を得た。心房組織試料を迅速に心筋保護液(mM表示：50 KH2PO4、8 MgSO4、10 NaHCO3、5 アデノシン、25 タウリン、140 グルコースおよび100 マンニトール：これを0〜4℃でpH 7.4まで滴定し、100% O2で泡立てた)に浸漬し、迅速に実験室に移送した。その後、切除術後30分以内に組織を細分化し0.5〜1 mm2の塊にし、Ca2+非存在洗浄液(mM表示：137 NaCl、KH2PO4、1 MgSO4、10タウリン、10グルコース、5 HEPES、および100μmol/L (コM) EGTA；pH = 7.4、室温22〜24℃)が入った50 ml円錐管に移した。続いて組織を、0.1%のウシアルブミン、2.2 mg/mlのV型コラゲナーゼおよび1.0 mg/mlのXXIV型プロテアーゼ(Sigma Chemical) (pH = 7.4 , 37℃)が添加されている5 mlの溶液(mM表示：137 NaCl、5 KH2PO4、1 MgSO4、10 タウリン、10 グルコース、5 HEPES)中でインキュベートし、100% O2で連続的に泡立てた。このようにして得られた懸濁液を、20分インキュベートの後に遠心分離し、上清を廃棄し、組織塊を、37℃、100μMのCaCl2を含む消化液中の1 mg／mlのコラゲナーゼでインキュベートした。インキュベートの培地を5〜10分ごとに顕微鏡検査し単離細胞の数と質を測定した。収率が最大と分かった時に、細胞懸濁液を10,000〜20,000 gで2分間遠心分離し、得られたペレットをKraftbruhe変法溶液(mM表示：25 KCl、10 KH2PO4、25タウリン、0.5 EGTA、22グルコース、55グルタミン酸および0.1% ウシアルブミン、pH=7.3 （22〜24℃）、(CrimbおよびCavero, 2003))に再懸濁した。一般的にこの単離操作により、棒状でカルシウム耐性の細胞が初期収率約40〜60%で産生し、調製後14時間以内にこの細胞をパッチ実験に使用した。
【０３７９】
パッチされた筋細胞は塊がほぐれ、棒状で、目視可能な泡 (筋鞘の外への腫脹) がないものばかりであった。
【０３８０】
溶液
K電流用：カリウム電流(Ito、Isus、IK1、IHERG)を記録するためのHEK293あるいはヒト心房細胞(外液)に使用される水溶液のイオン性化合物は(mM表示)：137 NaCl, 4 KCl, 1.8 CaCl2, 1.2 MgCl2, 11 デキストロース, 10 HEPESであり、NaOHでpH7.4に調製された。ICaはこの溶液に添加されたCdCl2 (200 mM) により遮断された。パッチピペット内の溶液のイオン性化合物は(mM表示)：130 KCl; 1 MgCl2, 5 NaATP, 7 NaCl, 5 EGTA, 5 HEPESであり、KOHでpH7.2に調製された。
【０３８１】
ナトリウム電流用：ヒト心房筋細胞のナトリウム電流(INa)を研究するため、細胞を外液で表面かん流した。その外液は(mM表示)：115 塩化TMA (テトラメチルアンモニウム), 10 NaCl, 5 CsCl, 1.8 CaCl2, 1.2 MgCl2, 10 HEPES, 11 デキストロースであり、TMA-OHでpH7.4に調製された。一方内液の化合物は(mM表示)：115 CsF, 20 CsCl, 10 NaF, 10 HEPES, 5 EGTAであり、CsOHでpH7.2に調製された。
【０３８２】
試薬
外および内液を調製するために使用した化学製品をSigma-Aldrich Chemical Companyから購入した(Natick, MA 01760-2447, USA)。本発明の化合物は、DMSO (ジメチルスルホキシド)を用いて10 mMの原液として調製した。試験した各濃度におけるDMSOの最終濃度は0.1%以上にはならなかった。
【０３８３】
イオン電流の測定
INaに対して実験は室温(20〜25℃)で行われ、Ito, ISUS, IK1に対しては32〜34℃で行われた。電流は、パッチクランプ法の全細胞変異種を使用して測定した。水平プラー(Sutter Instruments, アメリカ)によって硼珪酸ガラスからガラスピペットを引き伸ばし、次に先端熱加工し、先端に1〜2μmの開口を作った。内液で満たしたこれらのピペットの先端の抵抗はおよそ1〜2 MΩになった。
【０３８４】
浴温度は、研究中の細胞に近傍の浴に挿入したサーミスタと連結する熱電器 (モデル No. 806-7243-01 , Cambion/Midland Ross, ケンブリッジ、マサチューセッツ) で制御した。
【０３８５】
Axopatch 1-B 増幅器(Axon Instruments, フォスターシティー、カリフォルニア)を使用し全細胞電圧を固定した。IBM PC を搭載したpClampソフトウェア(Axon Instruments)によって電圧固定パルスの送達とデータ獲得を制御した。
【０３８６】
細胞膜を破壊し、全細胞モードを入力した後、実験操作を始める前に3〜7分間、電流の振幅および動態を安定させることができた。ヒト心房筋細胞から記録したK+電流は、ItoおよびIsusに対しては、500ミリ秒のパルスによって-50 mVの保持電位から+ 60 mVへと誘導した。Itoをピーク電流振幅として測定し、一方Isus を500ミリ秒の電圧パルスの終了時に存在する電流として測定した。また、配合の前後において曲線下面積を、パルス行程の全期間にわたって測定した。500ミリ秒のパルスを-75 mVの保持電位から-100 mVへと誘導することによって、ピークIK1電流を発生させた。
【０３８７】
周波数0.1 Hz にて、40ミリ秒持続時間のパルスを-140 mVの保持電位から-20mVへと送ることによって、ヒト心房筋細胞のピーク内側INaを発生させた。
【０３８８】
化合物は以下の濃度で試験した：0.01μＭ、 0.1μＭ、0.3μＭ、 1μＭ、 3μＭ、 10μＭ。
【０３８９】
ビヒクル
ビヒクルは試験化合物を含む溶液を調整するのに使用したのと同じにした。本実験において、ビヒクルはDMSOであり、Sigma Chemicalsから購入した。標準的実験 (約10分)の全行程にわたって、最高濃度である100:1 希釈ビヒクルを加えるとhERG電流振幅を少し減少させることが予想される(1.4% ± 1.5%, n = 11)。
【０３９０】
結果式および統計的解析
原データおよび平均±SEMを示す。データは電流振幅の減少(%)として示す。これは、薬剤の存在下に効果が安定状態に達した後の電流減少を、薬剤を投与する前の電流振幅（コントロール）に対する比率として測定される。各細胞は自らがコントロールとして作用する。MicroCal Originのバージョン6.0ソフトウェアを使用し、データを対にしてStudent検定を行い有意性(p<.05)を求めて薬剤の効果を比較した。試験した濃度における遮断の平均パーセント±SEMの対数線形プロットを作成した。可能であれば、通常の非線形曲線を利用し、３つのパラメーターを有するHill式をMicroCal Originのバージョン6.0ソフトウェアを使用した結果に当てはめた。式は下記のとおりである：
【数５】
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式中、Vmax、kおよびnは制約のない変数(Vmax>0を除く)である。Vmaxパラメーターは100%に制約されないので、パラメーターkはイオンチャンネルの遮断に対するIC50 を表わさない。従って、前式を逆にしてIC50を算出した：
【数６】
2008521862.tif 000062
【０３９１】
ポジティブコントロール
フレカイニドをポジティブコントロールとして使用し、Itoに対する細胞の感受性を測定した。
【０３９２】
結果
表１２および図１２はイオンチャンネル電流に対する化合物68の阻害を示す。図１２はITOおよびKv1.5電流に対する阻害を示す。ITO電流に対する化合物68の容量反応解析において、IC50 = 0.8μＭ (ひし形)であることが分かった。Kv1.5に対する化合物68の容量反応解析において、IC50 = 1.4μＭ（四角）であることが分かった。Kv1.5に対する活性は、パルスによる電流振幅の最終値から残留電流を減算して求める。
【０３９３】
【表１２】
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【０３９４】
§Isusは+60 mVに達した電圧パルスの終了時に測定される電流である。それはKV1.5ならびに非選択性カチオン電流からなる。この２つの電流の比は細胞ごとに変化可能である。Kv1.5はパルス電流振幅の最終値から残留電流を減算して求める。残留電流は4-AP(1 mM)に対して感受性がない。
【０３９５】
【表１３−１】
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【表１３−２】
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【表１３−３】
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【表１３−４】
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【表１３−５】
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【表１３−６】
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【表１３−７】
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【表１３−８】
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【表１３−９】
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【表１３−１０】
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【表１３−１１】
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【表１３−１２】
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【表１３−１３】
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【表１３−１４】
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【表１３−１５】
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【表１３−１６】
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【表１３−１７】
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【表１３−１８】
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【表１３−１９】
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【表１３−２０】
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【表１３−２１】
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【表１３−２２】
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【表１３−２３】
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【表１３−２４】
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【表１３−２５】
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【表１３−２６】
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【表１３−２７】
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【表１３−２８】
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【０３９６】
本発明は、式Iの化合物、特に化合物１５〜１８１、２１０〜２２６を包含する。特定の実施態様において、本発明は、化合物16, 18, 19, 20, 21, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 47, 48, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 75, 76, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 89, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 102, 103, 104, 105, 106, 108, 114, 118, 123, 124, 125, 126, 142, 160, 161, 165, 170, 180, 210, 211を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０３９７】
【図１】図１ａに示す試験プロトコールはKv4.3/KChlP2.2チャンネルの性質を特性評価し、個々のパッチクランプ実験の質（電圧制御）を調べるために使用した。図１ｂに示す試験プロトコールはチャンネル活性に対する標準試験パルスを示している。各試験プロトコールは4つのセグメントから成っていた。
【図２】本実験で得られる標準的なKv4.3/KChlP2.2電流を図２に示す。図２は、図１および表４で記述した試験プロトコールに誘発されたKv4.3/KChlP2.2チャンネル媒介電流を示す。図２ａは、標準的な電流が試験化合物(2μＭの化合物23、細胞2)の非存在下および存在下で試験パルスに応答することを示す。試験化合物(2μＭの化合物23)の非存在下および存在下で各電圧が上昇してから75ミリ秒後に測定された標準的IVカーブを図２ｂに示す。
【図３】図３は化合物23および化合物18に対する用量反応カーブを例示している。
【図４】hERG K+チャンネルの電気生理学的調査のための試験プロトコールを図４および表６に表す。表６および図４において、(a)はチャンネル活性の決定に対する標準試験パルスである。(b)および(c)はhERGチャンネルの性質を特性評価し、個々のパッチクランプ実験の質（電圧制御）を調べるために使用した。各試験プロトコールは6つのセグメントから成っていた。
【図５】図５ａは10μＭの化合物21の存在下および非存在下でのチャンネル活性試験を示す(上方の線)。図５ｂおよび５ｃはプロトコールの表６ｂ(IV活性化)および表６ｃ(IV末尾電流)に対する電流応答である。
【図６】図６は化合物25および化合物33についての用量反応カーブを例示している。
【図７】Kv1.5媒介電流の試験アイテム適用プロトコール。試験化合物の適用プロトコールを図７に示す。
【図８】図８は、化合物68に対する単離したラット左心房での機能的不応期を示している。
【図９】図９は、化合物68に対する単離したモルモット心室乳頭筋での機能的不応期を示している。
【図１０】本発明の化合物を連続投与したところ、マウスECGのQTおよびQTcの間隔は有意で用量依存であるが開始が遅延する延長が認められた。ビヒクルと化合物68の結果を図１０および１１にそれぞれ示す(腹腔内にビヒクルおよびコントロールを注入(3〜15μＭ/kg))。
【図１１】本発明の化合物を連続投与したところ、マウスECGのQTおよびQTcの間隔は有意で用量依存であるが開始が遅延する延長が認められた。ビヒクルと化合物68の結果を図１０および１１にそれぞれ示す(腹腔内にビヒクルおよびコントロールを注入(3〜15μＭ/kg))。
【図１２】図１２はイオンチャンネル電流に対する化合物68の阻害を示す。図１２はITOおよびKv1.5電流に対する阻害を示す。ITO電流に対する化合物68の容量反応解析において、IC50 = 0.8μＭ（ひし形）であることが分かった。Kv1.5に対する化合物68の容量反応解析において、IC50 = 1.4μＭ（四角）であることが分かった。Kv1.5に対する活性は、パルスによる電流振幅の最終値から残留電流を減算して求める。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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