(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供するものである。これらの化合物は、ドーパミン作動薬のクラス、より詳細にはＤ２よりもＤ３に選択的なクラスの作動薬である。これら化合物は、性機能不全、たとえば女性性機能不全（ＦＳＤ）、特に女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ、性への興味の欠如）、女性オルガスム障害（ＦＯＤ、オルガスムを得ることができない）、および男性性機能不全、特に男性勃起不全（ＭＥＤ）の治療および／または予防に有用である。本明細書でいう男性性機能不全は、早漏などの射精障害、無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）、または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ、性への興味の欠如）などの欲求障害を含む意味である。これらの化合物は、神経精神医学的な障害および神経変性障害の治療においても有用である。    【化１】2008543828.tif 000022
2008543828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008543828.tif 000021
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、およびハロから選択され、
Ｒ４は、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、
但し、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がすべてＨであるとき、Ｒ３はＯＨまたはＣｌになり得ず、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３はＣｌになり得ない。］
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多形体、およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１がＨおよびプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨおよびハロから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨ、Ｉ、およびＯＨから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＯＨおよびＢｒから選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方がＯＨである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
３−アゼチジン−３−イルフェノール塩酸塩、
３−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩、
２−ヨード−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール、
２，６−ジブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール、
２−ブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形体、およびプロドラッグ
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
性機能不全を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
性機能不全が男性勃起不全である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
性機能不全が女性性機能不全である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
女性性機能不全が、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、または性交疼痛障害から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疼痛を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミン作動薬のあるクラス、より詳細にはＤ２よりもＤ３に選択的なクラスの作動薬に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
これらの化合物は、性機能不全、たとえば女性性機能不全（ＦＳＤ）、特に女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ、性への興味の欠如）、女性オルガスム障害（ＦＯＤ、オルガスムを得ることができない）、および男性性機能不全、特に男性勃起不全（ＭＥＤ）の治療および／または予防に有用である。本明細書でいう男性性機能不全は、早漏などの射精障害、無オルガスム症（オルガスムを得ることができない）、または性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ、性への興味の欠如）などの欲求障害を含む意味である。これらの化合物は、神経精神医学的な障害および神経変性障害の治療においても有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、次式（Ｉ）の化合物
【０００４】
【化１】
2008543828.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、およびハロから選択され、
Ｒ４は、ＮＨ２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、前記アルキルは、ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、およびＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。］
ならびに薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多形体、およびプロドラッグを提供するが、
但し、Ｒ４がＮＨ２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５がすべてＨであるとき、Ｒ３はＯＨまたはＣｌにはなり得ず、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ５がＨであるとき、Ｒ３はＣｌにはなり得ない。
【０００５】
別段の指摘がない限り、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、直鎖状でも、分枝状でもよい。
【０００６】
別段の指摘がない限り、ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０００７】
別段の指摘がない限り、置換されるという用語は、１種または複数の規定される基によって置換されることを意味する。基がいくつかの基選択肢から選択される場合には、選択される基は、同じでも異なっていてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩には、式（１）の化合物の酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液を適宜混ぜ合わせて、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。
【００１０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものであり、例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）である。
【００１１】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【００１２】
酸および塩基の半塩たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。
【００１３】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３方法のうちの１種または複数によって調製することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物と所望の酸または塩基を反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえばラクトンまたはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、あるいは
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の塩を、適切な酸もしくは塩基と反応させて、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法。
【００１５】
３種の反応はすべて、通常溶液中で実施する。得られる塩は、析出させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。得られる塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。
【００１６】
本発明の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶性の範囲の一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が、分子レベルで長い範囲の序列を欠き、温度に応じて固体または液体の物理的性質を示し得る状態を指す。通常、そのような材料は、固体の特性を示しながらも特有のＸ線回折パターンを与えず、より形式的には液体として記載される。加熱すると通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする、固体の特性から液体の特性への変化が起こる。用語「結晶性」とは、材料が分子レベルで規則的な序列の内部構造を有し、明確なピークを有する特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱したとき、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００１７】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。
【００１８】
現在受け入れられている有機水和物分類系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓの「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ」（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介入性の有機分子によって互いに直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に位置しており、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００１９】
溶媒または水が堅く結合しているとき、複合体は、湿度に関係なく、明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水が弱く結合しているとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に応じて決まることになる。そのような場合には、非化学量論性が標準となる。
【００２０】
本発明の範囲には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する、（塩および溶媒和物以外の）多構成要素複合体も含まれる。この種類の複合体には、クラスレート（薬物−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合った中性分子成分の結晶性複合体であると定義されるが、中性分子と塩の複合体である場合もあるはずである。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または構成要素を物理的に擦り合わせて調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏのＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、第１７巻、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）を参照されたい。多構成要素複合体の一般の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎのＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００２１】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在する場合もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のどちらか）の中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第２の構成要素を加えた結果として生じるものは「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型の中間相を形成する潜在性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋などの）イオン性または（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３などの）非イオン性の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔの「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
【００２２】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及、ならびにその塩の溶媒和物、多構成要素複合体、および液晶への言及を含む。
【００２３】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖、以下で定義するそのプロドラッグおよび（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）異性体、ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む、上で規定した式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００２４】
指摘したように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた、本発明の範囲内である。したがって、それ自体薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのそれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国薬剤師会）で見ることができる。
【００２５】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているように、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「ｐｒｏ−部分」として知られている特定の部分で置換して生成することができる。
【００２６】
本発明によるプロドラッグの一部の例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合には、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルによって置換されている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合には、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級のアミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含む場合には、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物
が含まれる。
【００２７】
前述の例に従う置換基の別の例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献で見ることができる。
【００２８】
また、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働き得る。
【００２９】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち薬物の投与後にｉｎ  ｖｉｖｏで生成した化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例には、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合には、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合には、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含む場合には、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２−＞−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含む場合には、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１−＞−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合には、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合には、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【００３０】
本発明は、１種または複数の原子が、原子番号が同じであるが、原子質量または質量数が自然界で圧倒的に多い原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている、すべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。
【００３１】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例には、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００３２】
特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、およびカーボン１４、すなわち１４Ｏは、その組み込みが容易であり、検出手段が手近であるので、この目的に特に有用である。
【００３３】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少がもたらされる場合もあり、したがってある状況では好ましい場合もある。
【００３４】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放射同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【００３５】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、または添付の実施例および調製例に記載のものと類似の方法によって、以前から使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製することができる。
【００３６】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体によって置換できるもの、たとえばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【００３７】
以下の代替実施形態も、本発明に含まれる。
【００３８】
第１の代替実施形態では、Ｒ１はＨおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
第２の代替実施形態では、Ｒ１はＨまたはプロピルである。
第３の代替実施形態では、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００３９】
第１の代替実施形態では、Ｒ２は、Ｈおよびハロから選択される。
第２の代替実施形態では、Ｒ２は、ＨおよびＢｒから選択される。
第３の代替実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００４０】
第１の代替実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＩから選択される。
第２の代替実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｉ、およびＯＨから選択される。
第３の代替実施形態では、Ｒ３は、ＨおよびＯＨから選択される。
第４の代替実施形態では、Ｒ３はＨである。
第５の代替実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
【００４１】
第１の代替実施形態では、Ｒ４は、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＨ、ハロ、およびＣＨ２ＯＨから選択される。
第２の代替実施形態では、Ｒ４は、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＨ、Ｂｒ、およびＣＨ２ＯＨから選択される。
第３の代替実施形態では、Ｒ４はＯＨまたはＢｒである。
第４の代替実施形態では、Ｒ４はＯＨである。
第５の代替実施形態では、Ｒ４はＢｒである。
【００４２】
第１の代替実施形態では、Ｒ５はＨまたはＣＮである。
第２の代替実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００４３】
本発明の代替実施形態では、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方はＯＨである。
【００４４】
本発明の代表的な化合物には、
３−アゼチジン−３−イルフェノール塩酸塩、
３−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩、
２−ヨード−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール、
２，６−ジブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール、および
２−ブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノールが含まれる。
【００４５】
本発明の化合物は、様々な方法で知られている方式で調製することができる。以下の経路は、式（Ｉ）の化合物の合成方法を例示するものである。
【００４６】
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨまたはＯＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＯＨである式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従って調製することができる。
【００４７】
【化２】
2008543828.tif 000004
ＰＧは、ＣｂｚやＢｏｃなどの、アミンの保護に適する保護基である。
【００４８】
ＰＧ’は、ベンジルやアシルなどの、ヒドロキシ基の保護に適する保護基である。
【００４９】
ＰＧ＝ｔ−Ｂｏｃであるとき、化合物（ＩＩ）は市販されている。
【００５０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、処理ステップｉによって、すなわち、２，６−ルチジン、ピリジン、トリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にて、場合により低温で、３０〜６０分間、トリフルオロメタンスルホン酸無水物／塩化物、メシル無水物／塩化物、トシル塩化物などの適切な無水物または塩化スルホニルと反応させることにより、アルコールをトリフラート、メシラート、トシラートなどの適切な脱離基（ＬＧ）に変換することによって調製できる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＩＩ）、２．０当量の２，６−ルチジン、および１．０〜１．１当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ジクロロメタン中、−３０℃で３０分間を含む。
【００５１】
一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｉｉによって、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、アセトンなどの適切な溶媒中にて、０〜１００℃の間の温度で最高で１８時間、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどの適切なヨウ化物供給源と反応させることによる置換によって調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＩＩＩ）および５．０当量のヨウ化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０〜２５℃の間の温度で１８時間を含む。
【００５２】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、処理ステップｉｉｉによって、すなわち、Ｓ．Ｂｉｌｌｏｔｔｅ（Ｓｙｎｌｅｔｔ、第４巻、３７９ページ、１９９８年）の方法と類似の方法を使用する、化合物（ＩＶ）と適切に保護されたヨードフェノール（Ｘ）の交差カップリングによって調製することができる。典型的な条件は、０．０８当量の１，２−ジブロモエタンおよび過剰の亜鉛末、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７０℃で１０分間、続いて０．０８当量のクロロトリメチルシラン（室温で１時間攪拌）、１．０当量の化合物（ＩＶ）（４０℃で１時間攪拌）、および１．０〜１．１当量のヨードフェノール、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（触媒）などの適切なパラジウム触媒、およびトリ（２−フリル）ホスフィンを７０℃で４時間かけて順次追加することを含む。
【００５３】
式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、処理ステップ（ｉｖ）によって、すなわち、ヒドロキシル保護基（ＰＧ’）を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているように、標準の方法を使用して除去することにより調製できる。ＰＧ’がベンジルであるとき、典型的な条件は、１．０当量の化合物（Ｖ）、５．０当量のギ酸アンモニウム、および１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒）、エタノール中で加熱還流、１〜４時間を含む。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、処理ステップ（ｖ）によって、すなわち、アミノ保護基（ＰＧ）を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているように、標準の方法を使用して除去することにより調製できる。ＰＧがＢＯＣであるとき、典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩ）および過剰な塩化水素ガス、ジクロロメタン中、０〜２５℃で１〜１８時間を含む。
【００５５】
別法として、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨまたはＯＨであるとき、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＯＨであるものは、スキーム２に記載のとおりに調製することができる。
【００５６】
【化３】
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式（Ｖ）の化合物は、スキーム１に記載のとおりに調製することができる。
【００５７】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、処理ステップｖによって、すなわち、アミノ保護基（ＰＧ）を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｚの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されているように、標準の方法を使用して除去することにより調製できる。ＰＧがＢＯＣであるとき、典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩ）および過剰なトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン中、０〜２５℃で１〜６時間を含む。
【００５８】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【００５９】
一般式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から、処理ステップｖｉｉによって、すなわち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、周囲条件下で１〜４８時間還元アミノ化を実施することにより調製できる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（ＶＩＩ）、１．５当量の化合物（ＶＩＩＩ）、および１．５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジクロロメタン中、１８時間を含む。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物から、スキーム１に記載の処理ステップｉｖによって調製することができる。
【００６１】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、一連のハロゲン化反応によって別の式（Ｉ）の化合物に変換できることもわかるであろう。
【００６２】
たとえば、基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＨであり、基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＯＨであり、基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＩであるとき、式（Ｉ）’の化合物は、化合物（Ｉ）のヨウ素化によって調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（Ｉ）および１．０〜１．１当量のヨウ素、ジクロロメタン中、０〜２５℃で２４時間を含む。
【００６３】
基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＯＨであり、基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＢｒであり、基Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つがＢｒおよびＨから選択されるとき、式（Ｉ）’の化合物は、化合物（Ｉ）の臭素化によって調製することができる。典型的な条件は、１．０当量の化合物（Ｉ）および１．０〜１．１当量の臭素、氷酢酸中、１０〜２５℃で１８時間を含む。
【００６４】
上記反応および前述の方法で使用する新規な出発材料の調製はすべて、従来のものであり、その遂行または調製のための適切な試薬および反応条件、ならびに所望の生成物を単離する手順は、文献の先例および本明細書に対する実施例および調製例に即して当業者に熟知される。
【００６５】
本発明の化合物は、疾患状態の治療において選択的なＤ３作動薬として有用である。Ｄ２およびＤ３両方の作動薬としての活性を有する化合物はいくつか存在するが、しかし、そのような化合物の使用には、悪心、嘔吐、失神、低血圧、および徐脈を含む非常に多くの副作用が伴い、その一部が深刻な懸念の原因となる。
【００６６】
従来技術化合物の効果が、Ｄ２に作動活性を示すその能力に起因することは以前から考えられていたが、しかし、Ｄ２作動活性は、上で詳述した副作用の原因であると示唆されている。
【００６７】
本発明は、あるクラスの選択的なＤ３作動薬を提供する。偶然にも、これらの作動薬は、効果的でありながら、非選択性の従来技術化合物に付きものの副作用を低減することがわかった。
【００６８】
したがって、本発明の別の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
本発明の化合物は、性機能不全、すなわち、性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、および性交疼痛障害を含む女性性機能不全、男性勃起不全、高血圧、神経変性、うつ病、疼痛、ならびに精神障害の治療において特に有用である。
【００７０】
したがって、本発明は、ドーパミンＤ３受容体が関与する疾患または状態を治療または予防するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７１】
さらに、本発明は、性機能不全を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明の化合物は、男性性機能不全、特に男性勃起不全において有用である。別名では男性勃起障害として知られている男性勃起不全（ＭＥＤ）は、次のように定義される。
「満足な性行為を行うために勃起が得られない、かつ／またはそれを維持することができない状態」（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ、１９９３年）
すべての程度（最小限、中等度、および完全な不能）の勃起不全（ＥＤ）の有病率は、４０〜７０才の男性で５２％であり、７０才より高齢の男性ではより高い割合になることが推定されている（Ｍｅｌｍａｎら、１９９９年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、第１６１巻、５〜１１ページ）。この状態は、個人およびそのパートナーの生活の質に対してかなりのマイナスの影響を与え、しばしば不安および緊張の増大をもたらし、それが意気消沈および自己卑下へとつながる。２０年前、ＭＥＤは主に心理的な障害であるとみなされていたが（Ｂｅｎｅｔら、１９９４年、Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．、第２０巻：６６９〜６７３ページ）、現在は個人の大多数について器質的な原因が根底にあることがわかっている。その結果として、正常な陰茎勃起の機序およびＭＥＤの病態生理の特定において大きな進歩が遂げられた。
【００７３】
陰茎の勃起は、海綿体平滑筋の収縮および弛緩と陰茎の脈管構造のバランスに応じて決まる、血行力学的な事象である（Ｌｅｒｎｅｒら、１９９３年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、第１４９巻、１２５６〜１２５５ページ）。海綿体平滑筋（Ｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ）は、本明細書ではｃｏｒｐｏｒａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ、または複数形の意味でｃｏｒｐｕｓ  ｃａｖｅｒｎｏｓａとも呼ぶ。海綿体平滑筋が弛緩すると、海綿体の小柱状の間隔に入る血流が増加して、海綿体を周囲の白膜いっぱいに膨張させ、排出用の静脈を圧迫する。これにより血圧がおびただしく上昇し、勃起が生じる（Ｎａｙｌｏｒ、  １９９８年、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、第８１巻、４２４〜４３１ページ）。
【００７４】
勃起の過程の間に起こる変化は、複雑であり、末梢および中枢神経系ならびに内分泌系が関与する高度な協調制御を必要とする（Ｎａｙｌｏｒ、１９９８年、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、第８１巻、４２４〜４３１ページ）。海綿体平滑筋の収縮は、交感神経系のノルアドレナリン作動性の神経支配によって、シナプス後α１アドレナリン受容体の活性化を介してモジュレートされる。ＭＥＤは、海綿体の内因性の平滑筋緊張の増大と関連付けることができる。しかし、海綿体平滑筋の弛緩の過程は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性（ＮＡＮＣ）の神経伝達によってある程度媒介される。陰茎では、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）や血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）などの、ＮＯ以外の他のいくつかのＮＡＮＣ神経伝達物質が見られる。この弛緩の媒介を司る主要な弛緩因子は、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によってＬ−アルギニンから合成される一酸化窒素（ＮＯ）である（Ｔａｕｂら、１９９３年、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第４２巻、６９８〜７０４ページ）。海綿体平滑筋の緊張を軽減することは、ＮＯが海綿体の弛緩を誘発する助けとなるのではないかと考えられている。男性の性的な覚醒状態の際には、ニューロンおよび内皮からＮＯが放出され、平滑筋細胞および内皮に所在が示される可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に結合し、それを活性化して、細胞内の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルの上昇をもたらす。ｃＧＭＰがこのように上昇すると、プロテインキナーゼＧの活性化が関与すると考えられている未知の機序（おそらくＣａ２＋ポンプの活性化およびＣａ２＋によって活性化されたカリウムチャネルによるもの）によって、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の減少による海綿体の弛緩がもたらされる。
【００７５】
性行動をモジュレートする可能性のある複数の部位が、中枢神経系内で同定されている。鍵となる神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフリン、オキシトシン、一酸化窒素、およびドーパミンであると考えられる。このような鍵となる神経伝達物質の作用を模倣することにより、性機能を調整することができる。ドーパミンＤ３受容体は、報酬、情動、および認知の過程に関与する領域である脳の辺縁野でほとんど限定的に発現される。
【００７６】
特定の理論に拘泥するものでないが、「黒質線条体のドーパミン作動性経路の完全性は、運動活動の制御において役割をもつために、性交行動の誇示にも不可欠であると思われる。ともかくも、性機能についてより詳細に述べると、ドーパミンは、視床下部の傍室核に所在が示されるオキシトシン作動性のニューロン、ことによるとさらに脊髄内の勃起推進的な仙髄副交感核に作用することにより、陰茎勃起のきっかけとなり得るように思われる。」現在では、重要な部位はＤ３であり、以前に考えられていたようにＤ２でないことは明らかである。
【００７７】
要するに、Ｄ３は、性行動の発動因子である。
【００７８】
したがって、本発明は、男性性機能不全、特にその限りでないが男性勃起不全を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００７９】
軽度から中等度のＭＥＤの患者は、本発明による化合物での治療の恩恵を受けるはずであり、重度のＭＥＤの患者で奏功する場合もある。しかし、早期の研究では、軽度、中等度、および重度のＭＥＤ患者の奏功者の割合は、選択的Ｄ３作動薬／ＰＤＥ５阻害剤の併用でより高くなり得ることが示唆されている。軽度、中等度、および重度のＭＥＤは、当業者に知られている用語であるが、手引きは、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、第１５１巻、５４〜６１ページ（１９９４年１月）で見ることができる。
【００８０】
早期の研究は、以下で述べるＭＥＤ患者群が、選択的Ｄ３作動薬およびＰＤＥ５ｉ（または以下で述べる他の組合せ）による治療の恩恵を受けるはずであると提言している。そのような患者群は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ第２３巻、第４号、７７３〜７８２ページ、およびＭｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅによって出版されているＩ．ＥａｒｄｌｅｙおよびＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の第３章により詳細に記載されており、次のとおりである。すなわち、心因性、器質性、血管性、内分泌性、神経原性、動脈性、薬剤性の性機能不全（乳腺刺激性）、および海綿体性の要因、特に静脈性の原因に関連する性機能不全。
【００８１】
したがって、本発明は、勃起不全治療のための、ＰＤＥ５阻害剤と組み合わせた医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
適切なＰＤＥ５阻害剤は、本明細書に記載する。
【００８３】
本発明の化合物は、女性性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ、性への興味の欠如）、ＨＳＤＤを伴うＦＳＡＤ、および女性オルガスム障害（ＦＯＤ、オルガスムを得ることができない）の治療または予防において有用である。
【００８４】
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的な表現に満足を得難いまたは得られないことであると定義できる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性性障害の総称的な用語である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８年）−「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ１０４〜Ｓ１０６ページ；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．、Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．、およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９年）−「Ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ」、Ｕｒｏｌｏｇｙ、第５４巻、３８５〜３９１ページ）。女性は、欲求が欠如する、性的興奮またはオルガスムに達し難い、性交痛がある、またはこのような問題を併せ持つ場合がある。いくつかのタイプの疾患、薬物適用、傷害、または心理的な問題がＦＳＤを引き起こすこともある。開発中の治療は、特定のＦＳＤサブタイプ、主に欲求および性的興奮の障害の治療を目標とするものである。
【００８５】
ＦＳＤの範疇は、それを正常な女性の性的応答、すなわち欲求、性的興奮、およびオルガスムの相と対比させることで最も的確に定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８年）−「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ１０４〜Ｓ１０６ページ）。欲求または性欲は、性的な表現への衝動である。その現れはしばしば、興味のあるパートナーとの交際時、または性欲をかき立てる他の刺激にさらされたときの性的な思考を含む。性的興奮は、性器の充血をその重要な構成要素とする、性的な刺激に対する血管性の応答であり、膣の潤滑の増進、膣の伸長、および性器の感覚／敏感性の増大がこれに含まれる。オルガスムは、性的興奮の間に絶頂に達した性的な緊張の解放である。
【００８６】
したがって、このような相、すなわち、通常は欲求、性的興奮、またはオルガスムのいずれかにおいて女性が不十分または不満足な応答を有するとき、ＦＳＤが存在する。ＦＳＤの範疇には、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、および性交疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、（女性性的興奮障害でのように）性的な刺激に対する性器の応答を改善するものであるが、そうする際にそれに伴う痛み、性交に関連する苦痛および不快感も改善し、同じように他の女性性障害も治療することができる。
【００８７】
女性が性的関係への欲求を全くまたはほとんどもたず、性的な思考または想像を全くまたはほとんど抱かないならば、性的欲求低下障害が存在する。このタイプのＦＳＤは、自然閉経または外科的な閉経による低テストステロンレベルによって引き起こされる場合がある。他の原因には、疾病、薬物適用、疲労、うつ病、および不安が含まれる。
【００８８】
女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的な刺激に対する不十分な性器の応答を特徴とする。性器が、正常な性的な興奮状態を特徴付ける充血に至らない。膣の壁の潤滑が不十分であるので、性交が痛みを伴う。オルガスムが妨げられる場合がある。性的興奮障害は、閉経期または産後および授乳期間中にエストロゲンの減少によって、ならびに糖尿病やアテローム性動脈硬化などの、血管性の構成要素を伴う疾病によって引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿薬、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、たとえば選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、または降圧薬による治療の結果として生じる。
【００８９】
（性交疼痛症および膣痙を含む）性交疼痛障害は、挿入の結果として生じる痛みを特徴とし、潤滑を低下させる薬物適用、子宮内膜症、骨盤内感染症、炎症性腸疾患、または泌尿器系の問題によって引き起こされる場合がある。
【００９０】
以前に論じたように、Ｄ３は、性行動の発動因子であると考えられている。陰核は、陰茎の相同体であるとみなされ（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１年）、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第９８巻、６１〜６９ページ）、男性において勃起応答をもたらす同じ機序が、女性における性器の血流の増加を生じ、ＦＳＤに対する効果を伴う。さらに、能動的性行動および受動的性行動の変化がある。
【００９１】
したがって、本発明の一態様によれば、性的欲求低下障害、女性性的興奮障害、女性オルガスム障害、および性交疼痛障害を含む女性性機能不全を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【００９２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、性的興奮障害、オルガスム障害、および性的欲求低下障害の治療または予防において、別の実施形態では、性的興奮障害の治療または予防において有用である。
【００９３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、女性性的興奮障害および不随する性的欲求低下障害の対象の治療において有用である。
【００９４】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの診断および統計の便覧（ＤＳＭ）ＩＶは、女性性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を次のように定義している。
「…性的な興奮の十分な潤滑−膨張応答を実現できない、または性的活動が完了するまでそれを維持できないことが持続または頻発する状態。この障害は、著しい苦痛または対人関係のもつれを引き起こすに相違ない。…」
【００９５】
性的興奮応答は、骨盤の血管充血、膣の潤滑および拡大、ならびに外性器の膨張からなる。その障害は、著しい苦痛および／または対人関係のもつれを引き起こす。
【００９６】
ＦＳＡＤは、閉経前、閉経期付近、および閉経後（±ホルモン補充療法（ＨＲＴ））の女性がかかる非常に広く認められる性障害である。この障害は、うつ病、心血管疾患、糖尿病、および泌尿生殖器（ＵＧ）障害などの随伴する障害に関連するものである。
【００９７】
ＦＳＡＤの主な影響は、充血／膨張の欠如、潤滑の欠如、および満足を与える性器の感覚の欠如である。ＦＳＡＤの第二の影響は、性欲の減退、性交時の痛み、およびオルガスムを得難いことである。
【００９８】
最近では、ＦＳＡＤ症状を有する少なくとも一部の患者について血管性の根拠があるという仮説が立てられており（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、第１０巻、Ｓ８４〜Ｓ９０ページ、１９９８年）、動物のデータがこの見解を裏付けている（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、第９巻、２７〜３７ページ、１９９７年）。
【００９９】
Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは、「…男性および女性の性器は、発生学的に共通の組織原基から発生するので、男性および女性の性器の構造は、互いに相同体であると主張される。すなわち、陰核は陰茎の相同体であり、陰唇は陰嚢の嚢の相同体である…」と教示している（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１年）、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、第９８巻、６１〜６９ページ）。
【０１００】
効果を調査中であるＦＳＡＤ治療の薬物候補は、本来男性生殖器への循環を促進する勃起不全治療薬である。
【０１０１】
本発明の化合物は、正常な性的興奮応答、すなわち、膣、陰核、および陰唇の充血をもたらす性器への血流の増加を回復させる手段を提供することにより有利となる。これにより、血漿浸出物による膣の潤滑が増進し、膣の伸展性が増大し、性器の敏感性が増大することになる。したがって、本発明は、正常な性的興奮応答を回復させ、または増強する手段を提供する。
【０１０２】
したがって、本発明の一実施形態では、女性性的興奮障害を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０１０３】
女性生殖器とは、本明細書では、次のものを意味する。「性器は、内部および外部の群からなる。内性器は、骨盤内に位置しており、卵巣、卵管、子宮、および膣からなる。外性器は、尿生殖隔膜の表面かつ骨盤アーチより下にある。外性器は、恥丘、大陰唇および小陰唇、陰核、膣前庭、前庭球、ならびに大前庭腺を含む。」（Ｇｒａｙ’ｓ  Ａｎａｔｏｍｙ、Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、第１３米国版）
【０１０４】
本発明の化合物は、次のＦＳＤ患者下位集団、すなわち、ホルモン補充療法を受けているまたは受けていない若者、高齢者、閉経前、閉経期付近、閉経後の女性に適用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、以下のものから生じるＦＳＤの患者に適用することができる。
ｉ）脈管形成性の病因、たとえば、循環器系またはアテローム硬化性の疾患、高コレステロール血症、タバコ喫煙、糖尿病、高血圧、放射線損傷および会陰外傷、腸骨下腹外陰血管系への外傷性傷害。
ｉｉ）脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病、パーキンソニズム、脳血管発作、末梢ニューロパチーを含む中枢神経系疾患、外傷、または根治的な骨盤手術などの神経原性の病因。
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、または卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的もしくは内科的な去勢、アンドロゲン欠損症、高循環レベルのプロラクチン、たとえば高プロラクチン血症、自然閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進および低下などのホルモン／内分泌性の病因。
ｉｖ）うつ病、強迫性障害、不安障害、産後うつ病／「Ｂａｂｙ  Ｂｌｕｅｓ」、感情および関係性の問題、遂行不安、夫婦の不仲、反社会的な（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）態度、性的な恐怖、宗教上の抑制、または深く傷ついた過去の経験などの心因性の病因。
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲｉ）による治療および他の抗うつ薬治療（三環系および主要な精神安定薬）、抗高血圧治療、交感神経遮断薬、長期にわたる経口避妊薬治療の結果として生じる薬物性の性機能不全。
【０１０６】
本発明の化合物は、うつ病の治療においても有用である。
【０１０７】
ドーパミンＤ３受容体は、報酬、情動、および認知の過程に関与する領域である脳の辺縁野でほとんど限定的に発現される。いくつかのクラスの抗うつ薬による長期にわたる治療は、辺縁野におけるＤ３の発現を増大させることがわかっており、デシプラミンの抗うつ薬効果は、スルピリド（Ｄ２／Ｄ３拮抗薬）によって、側坐核（Ｄ３に富む領域）に注射したときにはブロックされる場合があるが、尾状核−被殻（ドーパミンＤ２受容体に富む領域）ではブロックされない。さらに、Ｄ３に優先的なＤ２／Ｄ３作動薬であるプラミペキソールで治療した前臨床うつ病モデルおよび患者において抗うつ薬効果が認められた。入手可能な情報は、Ｄ３受容体が抗うつ薬活性を媒介すること、ならびに選択的なＤ３受容体作動薬が新しいクラスの抗うつ薬となることを示唆している。抗うつ薬は、他の精神医学障害において有効であることがわかっているので、Ｄ３作動薬は、精神医学疾患を治療する可能性を秘めていることになる。
【０１０８】
適切な状態には、うつ病（たとえば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群性症候性うつ病、不妊女性のうつ病、大うつ病、小児虐待によって誘発されるうつ病、産後うつ病、および不機嫌老人症候群）、単一エピソードもしくは反復性の大うつ病性障害、気分変調障害、うつ病性の神経症、および神経症のうつ病、食欲不振症、体重減少、不眠、早朝の目覚め、または精神運動の遅滞を含むメランコリー型のうつ病；食欲の増大、過眠症、精神運動激越もしくは被刺激性、季節性情動障害、および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、たとえば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、および気分循環性障害；行動障害；破壊的行動異常；抜毛癖、盗癖、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；知能障害および自閉障害に関連する行動障害；境界性人格障害；回避性人格障害；広場恐怖を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖、特定恐怖症、たとえば、特定の動物恐怖、社会不安、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害、全般性不安障害などの不安障害；情動不安定、病的号泣；統合失調症および他の精神病性障害、たとえば、統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想もしくは幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病性エピソード、精神病に関連する不安、重度の大うつ病性障害などの精神病性気分障害；急性の狂躁などの精神病性障害に関連する気分障害、および双極性障害に関連するうつ病；統合失調症に関連する気分障害；摂食障害（たとえば、拒食症および神経性過食症）、肥満；アキネジア、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ、無動−硬直症候群などの運動障害；薬物適用によって誘発される運動障害、たとえば神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、悪性症候群、神経弛緩薬によって誘発される急性ジストニア、神経弛緩薬によって誘発される急性アカシジア、神経弛緩薬によって誘発される遅発性ジスキネジア、薬物適用によって誘発される体位性振戦などの錐体外運動障害；化学物質依存症および嗜癖（たとえば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、またはフェノバルビタールへの依存症または嗜癖）と、賭け事への嗜癖などの行為嗜癖；緑内障や虚血性網膜症などの眼障害；睡眠障害（脱力発作）およびショックが含まれる。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、うつ病または精神障害を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１０】
適切なうつ病状態および精神障害は上述のものである。
【０１１１】
本発明の化合物は、神経変性の治療においても有用であり、神経変性の原因には、神経毒中毒；視覚路、たとえば網膜、視神経、および／または後頭葉での卒中によるものなどの視覚路の神経変性によって引き起こされる視力喪失；てんかん性痙攣；ならびに脳へのグルコースおよび／または酸素供給の障害からくるものが含まれる。
【０１１２】
神経変性に関連する状態には、不隠下肢症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、ダウン症、卒中、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管症、せん妄、認知症、加齢関連認知機能低下（ＡＲＣＤ）、ならびにパーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、遂行機能の喪失、脳血管性痴呆、血管性変性混合型の認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮層基底核変性症に関連する認知症、多発梗塞性痴呆、アルコール依存性の認知症もしくは他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍もしくは脳外傷に関連する認知症、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に関連する認知症、ＨＩＶもしくはＡＩＤＳに関連した認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病、パーキンソニズム（ＦＴＤＰ）を伴う前頭側頭型痴呆、頭部外傷、脊椎損傷、神経系の脱髄性疾患、末梢性神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ドーパミン作動薬治療に関連するジスキネジア、知能障害；読書障害、数学障害、もしくは筆記表現障害を含む学習障害、加齢関連認知機能低下、健忘性障害、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、急性および慢性の神経変性障害などの、健忘性および他の認知障害もしくは神経変性障害が含まれる。
【０１１３】
したがって、本発明は、神経変性を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１１４】
本発明の化合物は、疼痛、特に、その限りでないが慢性侵害受容性疼痛の治療においても有用である。
【０１１５】
生理的な痛みは、外部環境からの有害な可能性のある刺激の危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系統は、特定のセットの一次感覚ニューロンを通して作動し、侵害刺激によって、末梢の変換機構を介して活性化される（総説については、Ｍｉｌｉａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第５７巻、１〜１６４ページを参照されたい）。このような感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の緩徐な直径の小さい軸索を特徴とする。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間、および質、さらにはその組織分布的に系統立てられた脊髄への投射によって刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無随）を２大タイプとする侵害受容性神経線維上に見られる。侵害受容器の入力によって生成された活性は、後角での複雑な処理の後、直接にまたは脳幹中継核を介して視床基底複側に、次いで皮質上に伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。
【０１１６】
疼痛は、一般に急性または慢性として分類される。急性痛は、突如始まり、（通常は１２週間以下で）一時的である。急性痛は、通常は、特定の傷害などの特定の原因と関連付けられ、しばしば鋭く重度である。急性痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫の結果として生じる特定の損傷を受けた後に存在し得る種類の疼痛である。急性痛は、一般に、持続性のいかなる心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性痛は、通常は３カ月より長く持続する長期間の疼痛であり、かなりの心理的および情動的な問題となる。慢性痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性の糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性術後疼痛である。
【０１１７】
疾患または外傷によって体組織に相当な損傷が存在するとき、侵害受容器活性化の特性は変更され、末梢で、損傷周囲で局所的に、さらに侵害受容器が終結する中枢で感作が起こる。このような効果は、痛みの感覚を強める。急性痛では、このような機序は、修復過程の遂行を一層可能にし得る保護的な挙動の促進において有用となり得る。通常の見込みでは、損傷が治癒したならば、敏感性は正常に戻るはずである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏症は、治癒の過程よりはるかに長く残り、しばしば神経系損傷によるものである。この損傷はしばしば、適応不全および異常な活性を随伴する感覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、１７６５〜１７６８ページ）。
【０１１８】
臨床上の疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常な感受性が特徴となっているときに存在する。患者は、非常に不均一な傾向があり、様々な疼痛症状で診察を受けにくることもある。その症状には、１）鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する悪化した疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激によって生じた疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）が含まれる。様々な形態の急性および慢性痛に罹患している患者が同様の症状を有する場合もあるが、根底にある機序が異なることもあり、したがって異なる治療戦略が必要である。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性、および神経因性の疼痛を含む、異なる病態生理に従ういくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。
【０１１９】
侵害受容性疼痛は、組織損傷、または損傷を引き起こす可能性のある強烈な刺激によって誘発される。疼痛の求心性は、損傷部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それが終結するレベルの脊髄でニューロンを活性化する。次いで、これが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで痛みが知覚される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）。侵害受容器が活性化されると、２タイプの求心性神経線維が活性化される。有髄のＡδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司る一方で、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような痛みを伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞、および急性膵炎からくる疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科的な手順後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛、ならびに背痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）や、癌治療に関連する疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、または放射線照射後症候群）などの慢性痛であることがある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こる場合もある。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦方向靭帯の異常によるものである場合がある。背痛は、自然に消散することもあるが、一部の患者において、１２週間を超えて持続する場合には、特に消耗性ともなり得る慢性状態になる。
【０１２０】
神経因性疼痛は、現在では、神経系の一次病巣または機能不全によって始まる、または引き起こされる疼痛であると定義される。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって用語「神経因性疼痛」は、多様な病因の多くの障害を含む。これらには、末梢性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、幻肢痛、手根管症候群、中心性卒中後痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏に関連する疼痛が含まれるがこの限りでない。神経因性疼痛は、保護的な役割をもたないので病的である。神経因性疼痛はしばしば、もとの原因が消失した後も多分に存在し、患者の生活の質を著しく低下させながら一般に何年間も残る（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。神経因性疼痛の症状は、しばしば同じ疾患の患者間でさえも均一でないので治療が難しい（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、第６巻、Ｓ１４１〜Ｓ１４７ページ；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。それらには、持続性となる場合がある自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する敏感性の増大）や異痛症（通常は無害な刺激に対する敏感性）などの、発作性または異常な誘発痛が含まれる。
【０１２１】
炎症の過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される、一連の複雑な生化学的かつ細胞性の事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、第４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国における最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的な両方の要因が重要であろうと示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７ページ）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性の骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患を抱え、その大部分は６０才を超えていると推定されており、それが集団の年齢が増すにつれて４０００万人に増えることが想定されているので、非常に重大な公衆衛生問題となっている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、第３６巻、６７９〜６８６ページ；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５ページ）。ほとんどの変形性関節炎患者は、それに伴う痛みのために医学的な対応処置を捜し求める。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に重大な影響を及ぼし、後の生涯において身体障害の主な原因となることがわかっている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。この疾患は、生涯にわたって起こる背痛の断続的な発症から、脊椎、末梢の関節、および他の身体臓器を襲う重度の慢性疾患まで様々である。
【０１２２】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓に関連する疼痛である。これらの臓器には、生殖器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系の内臓痛と非消化系の内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす、一般に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関して、胃食道逆流、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在は中等度にしかコントロールされない広範囲な疾患状態が含まれ、これらの疾患はすべて、定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【０１２３】
一部の種類の疼痛は、複数の病因を有し、したがって複数の領域に分類される場合があり、たとえば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性と神経障害性の両方の構成要素を有することを留意されたい。
【０１２４】
他の種類の疼痛には、以下のものが含まれる。
・筋肉痛、線維筋痛、椎骨炎、血清反応陰性（非リウマチ様）の関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害の結果として生じる疼痛、
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノ現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む心臓および血管の疼痛、
・（前兆を伴う偏頭痛および前兆を伴わない偏頭痛を含む）偏頭痛、群発性頭痛、筋緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管性障害に関連する頭痛などの頭痛、
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群、および側頭下顎の筋筋膜痛を含む口腔顔面痛。
【０１２５】
したがって、本発明は、疼痛を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、慢性の侵害受容性疼痛を治療または予防するための医薬の調製における、但書なしの、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２６】
性機能不全、うつ病、神経変性、疼痛、および精神障害の治療におけるその役割に加え、本発明の化合物は、いくつかの追加の適応症においても効果的でありそうである。したがって、本発明は、高血圧、早漏、肥満、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、内分泌障害（たとえば、高プロラクチン血症）、（特に大脳脈管構造の）血管れん縮、小脳失調、（運動性および分泌の変化が関与する）消化管障害、月経前症候群、線維筋痛症候群、ストレス性失禁、慢性発作性片側頭痛、および（血管性障害に関連する）頭痛を治療するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で上述した状態、疾患、または障害を治療または予防する方法であって、その必要のあるヒトを含む哺乳類対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多形体、もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【０１２８】
本明細書では、治療への言及はすべて、治療的、姑息的、および予防的な治療を含むことを理解されたい。
【０１２９】
Ｄ３／Ｄ２アゴニスト結合アッセイ
Ｇｏｎａｚａｌｅｚら（Ｅｕｐ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第２７２巻（１９９５年）Ｒ１〜Ｒ３ページ）は、Ｄ３および／またはＤ２ドーパミン受容体での化合物の結合能力、したがってそのような化合物の結合選択性を判定するアッセイを開示している。したがって、このアッセイを本明細書では結合アッセイと呼ぶ。
【０１３０】
Ｄ３／Ｄ２アゴニスト機能アッセイ
適切なアッセイは、ＷＯ２００４／０５２３７２で開示されている。
【０１３１】
上述のアッセイを使用すると、本発明の化合物はすべて、Ｄ３受容体での結合Ｋｉが＜２μＭであり、かつ／またはＤ３受容体での、ＥＣ５０として示される機能的効果が２００ｎＭを下回る。Ｄ２機能アッセイで検出可能なＥＣ５０を示した化合物はなかった。
【０１３２】
実例として、実施例２の化合物は、Ｄ３受容体でのＥＣ５０として示される機能的効果が６１ｎＭであるが、（標準の薬剤プラミペキソールの最大効果を基準とした）Ｅｍａｘ（最大応答値）は７７％である。上述のＤ２受容体機能アッセイでは、この化合物は、（プラミペキソールの最大効果を基準として）１００００ｎＭで２４％の応答しか示さなかった。
【０１３３】
疼痛アッセイ
様々な疼痛状態における本発明の化合物の有用性を判定するのに適するアッセイについて以下で述べる。
【０１３４】
神経因性疼痛
神経因性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。
【０１３５】
動物：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをグループで収容する。すべての動物を１２時間の明／暗サイクル（０７時００分に明かりをつける）に置き、食物および水は自由に与える。すべての実験は、処置について知らない観察者によって、１９８６年制定英国内務省動物（科学的処置）法（Ｈｏｍｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ１９８６）に従って実施した。
【０１３６】
神経因性疼痛の慢性絞縮傷（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経ＣＣＩは、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅによって以前に記載されているとおりに実施した（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＧＪ、Ｘｉｅ  ＹＫ、「Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ」、Ｐａｉｎ：第３３巻：８７〜１０７ページ、１９８８年）。動物を２％イソフルラン／Ｏ２混合物で麻酔した。右後部大腿を剪毛し、１％ヨウ素で拭いた。次いで、手順を続ける間動物を恒温性のブランケットに移し、手術中はノーズコーンを通して麻酔を維持した。皮膚を大腿骨の線に沿って外した。大腿二頭筋の鈍的切開によって大腿中央で総坐骨神経を露出させた。鉗子を神経下に挿入して、坐骨の三分岐の近位で約７ｍｍの神経を離し、神経を穏やかに大腿から持ち上げた。鉗子を使用して縫合糸を神経下にくぐらせ、わずかな抵抗が感じられるまで一重結びで結び、次いで二重結びした。４本の結紮糸（４−０絹糸）によって約１ｍｍ間隔で神経が緩く結ばれるまで、この手順を繰り返した。切り口を重ねて閉じ、創傷を局所用の抗生物質で処理した。
【０１３７】
ラットにおけるストレプトゾシン（ＳＴＺ）糖尿病ニューロパチー
糖尿病は、０．９％の無菌食塩水に新たに溶解させたストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）の１回の腹腔内投与によって誘発した。ストレプトゾトシン注射によって、少なくとも７週間持続する再現性のある機械的異痛症が３週間以内に誘発される（ＣｈｅｎおよびＰａｎ、（Ｃｈｅｎ  ＳＲおよびＰａｎ  ＨＬ、「Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｓｐｉｎｏｔｈａｌａｍｉｃ  Ｔｒａｃｔ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  ｉｎ  Ｒａｔｓ」、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ第８７巻：２７２６〜２７３３ページ、２００２年）。
【０１３８】
静的および動的な異痛症の評価
静的異痛症
異痛症評価の前に、動物を底面が針金の試験ケージに慣らした。静的異痛症は、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米イリノイ州Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ）を弱い力から順に（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、および２６グラム）後足の足底面に適用して評価した。各ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛を、最大で６秒間、または引っ込め応答が生じるまで足に適用した。一度ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛に対する引っ込め応答が確立したならば、引っ込め動作を生じたものより細いフィラメントから始めて、その後残りのフィラメントで強い力から順に、引っ込め動作が生じなくなるまで足を試験し直した。最高の力である２６ｇは、応答を誘発するだけでなく足を持ち上げたので、カットオフポイントとした。各動物の両方の後足をこのようにして試験した。
【０１３９】
応答を誘発するのに必要な最低の力の量を、足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）としてグラムで記録した。静的異痛症は、動物が、無処置ラットでは非侵害性である４ｇ以下の刺激に応答した場合に存在すると規定した（Ｆｉｅｌｄ  ＭＪ、Ｂｒａｍｗｅｌｌ  Ｓ、Ｈｕｇｈｅｓ  Ｊ、Ｓｉｎｇｈ  Ｌ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｔａｔｉｃ  ａｎｄ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ａｒｅ  ｔｈｅｙ  ｓｉｇｎａｌｌｅｄ  ｂｙ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｅｓ？」、Ｐａｉｎ、１９９９年、第８３巻：３０３〜１１ページ）。
【０１４０】
動的異痛症
動的異痛症は、後足の足底面を綿棒で軽くなでることによって評価した。一般の運動活性が記録されるのを避けるため、活発でない完全に慣らされたラットでこの手順を踏むように注意した。各時点で少なくとも２回の測定を行い、その平均値を足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）とした。１５秒以内に反応が示されなければ、手順を終了し、動物をその引っ込め動作時間に割り振った。疼痛引っ込め応答はしばしば、繰り返される尻込み動作または足舐め動作を伴った。動的異痛症は、動物がなで始めてから８秒以内に綿棒の刺激に応答したならば存在するとみなした（Ｆｉｅｌｄら、１９９９年）。
【０１４１】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛の処置における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。
【０１４２】
熱板
実験手順：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、５５±５℃に保たれた熱板（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、伊）上に置く。動物を熱板上に配置した時点と、前足もしくは後足を舐める動作、身震い、または表面から飛び上がる動作のいずれかが出現した時点の間の時間を測定する。基線の測定を行い、薬物投与後に動物を再評価することになる。熱板待ち時間のカットオフ時間は、組織損傷を防ぐために２０秒に設定する。
【０１４３】
卵巣子宮摘出術（ＯＶＸ）
実験手順：雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔チャンバー中に入れ、２％イソフルラン／Ｏ２混合物で麻酔する。手術中は、ノーズコーンから麻酔を維持する。白線での正中切開（長さ２ｃｍ）によってＯＶＸを実施するが、その間動物は電気毛布（ｈｅａｔ  ｂｌａｎｋｅｔ）上に置く。卵巣間膜および子宮頸部を、単クランプ技法を使用して５〜０絹糸で結紮する。次いで卵巣および子宮を取り出す。４針の単純断続縫合を使用して腹壁を閉じ、４個の創傷クリップを使用して皮膚を閉じる。手術後直ちに、動物を個々の樹脂ガラスチャンバーに入れる。動物が麻酔から回復したならば、３０分に２回、様々な時点で腹部の体勢を記録する。得点をつける姿勢は、円背の体位、後肢の内向きの運動に関連する腹筋の収縮、身体の伸び、および床への下腹部の押し付けである。これらの挙動のそれぞれを、１つの姿勢として得点にする。
【０１４４】
ブレンナン（Ｂｒｅｎｎａｎ）
実験手順：雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔チャンバーに入れ、２％イソフルラン／Ｏ２混合物で麻酔する。手術中は、ノーズコーンから麻酔を維持する。右後足の足底面を５０％エタノールで清掃する。足の足底面の皮膚および筋膜に、１１号の刃で、踵の縁の０．５ｃｍ内側から出発してつま先へと伸びる長さ１ｃｍの縦方向の切開を行う。鉗子を使用して足底の筋肉を持ち上げ、縦方向に切開し、筋肉の起始点および着点は無傷のままとする。弱い圧をかけて止血した後、より合わされた絹糸による２針の単純縫合によって皮膚を閉じる。
【０１４５】
一ヨード酢酸塩（ＭＩＡ）によって誘発されるＯＡモデル
雄の６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＤ、日本エスエルシーまたは日本チャールス・リバー）をペントバルビタールで麻酔する。注射部位を剪毛し、７０％エタノールで清掃する。２９Ｇ針を使用して、右膝関節に２５μｌのＭＩＡ溶液または食塩水を注射する。ＭＩＡを注射してから７、１４、１９、および２０日後、ラットを訓練して、ストレスなしで体重負荷（ＷＢ）を測定する。ＭＩＡを注射してから２１日後、各後足２本にかかるＷＢを測定し、１０．２のようにＷＢの減少を算出する。ＷＢ減少値を「プレ値」と定義する。プレ値およびプレプレ値を考慮して実験群を均等に準備する。試験化合物または媒体を投与した後、各後足２本のＷＢを測定した。
【０１４６】
癌性疼痛モデル
これらの実験では、雄の成体Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（日本エスエルシー、静岡県）を使用した。マウスは、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈの指針に従い、１２時間ずつの交互の明暗サイクルで、２２℃に保った飼育器に収容し、食物および水を自由に与えた。使用した肉腫注射プロトコルは、記載されているものである。イソフルラン（２％）を吸入させて全身麻酔を誘導した後、Ｍｏｒａハサミを使用して、膝蓋の上に重なる皮膚に表面切開を行った。次いで、膝蓋間膜を切開し、遠位大腿の関節丘を露出させた。顆間切痕のレベルで髄管に３０ゲージ針を挿入して、最初のコア経路を作る。最初のコアを作った後、２９ゲージ針を使用して、骨への最終経路を作る。次いで、歯科用の樹脂充填物の機械的な保持として役立つように、歯科用の高速エアーハンドピースに半円形のバードリルを使用して、０．５ｍｍのくぼみを作った。次いで、２０μｌのα−最小必須培地（Ｓｉｇｍａ；偽注射）または１×１０５個の２４７２骨融解性肉腫細胞を含む２０μｌの培地（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、米メリーランド州ロックヴィル、肉腫注射）を、２９ゲージ針および２５ｃｃシリンジを使用して注射した。骨の外への細胞の漏れを防ぐために、注射部位を歯科用の樹脂で閉じた後、濾過水で存分に洗浄した。自動創傷クリップ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、米カリフォルニアサンホゼ）を使用して創傷を閉じた。創傷クリップは、行動試験の障害とならないように５日日に取り外した。
【０１４７】
静的および動的な異痛症の評価
静的異痛症
神経因性疼痛について上述した手順。
【０１４８】
動的異痛症
神経因性疼痛について上述した手順。
【０１４９】
放射熱足引っ込め動作
実験手順：Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年の変法に従うラット足底試験（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、伊）を使用して、熱による足引っ込め動作を評価する。ラットを、高架式のガラステーブル上の個々の３つのパースペックスボックスからなる装置に慣らす。可動式の放射熱源をテーブルの下に配置し、後足に焦点を合わせ、足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）を記録する。組織損傷を防ぐために、自動カットオフポイントを２２．５とする。ＰＷＬは、各動物の両方の後足について２〜３回計り、その平均値が左右後足のベースラインとなる。約１０秒のＰＷＬが得られるように装置を較正する。
【０１５０】
体重負荷
実験手順：「インキャパスタンス  テスター」（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英ノーフォーク州Ｄｉｓｓ）を使用して、重量負荷試験における動物の過敏性を調べる。ラットを、その前肢をパースペックスの坂の上に載せて配置し、後足それぞれの下にある力変換器によって後肢重量分布を測定した。各動物を装置に入れ、後足によってかけられる重量負荷を書き留める。反対側の足（正常）から同側の（傷害のある）足を差し引いて体重負荷の差異を算出し、これを未加工のデータとする。
【０１５１】
炎症性疼痛
炎症性疼痛治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。
【０１５２】
ＣＦＡによって誘発されるラットの体重負荷減少
雄の７週齢ＳＤラットを終夜絶食させた。ＣＦＡ（１００μＬの流動パラフィン（和光）中の３００μｇの結核菌Ｈ３７ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ））をラットの右後部足蹠に注射する。ＣＦＡを投与してから２日後、Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅテスター（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＵＫ）を使用して、左（同側）肢と右（反対側）肢の後足重量分配の変化を疼痛の指標として測定する。０．１％ＭＣ（和光）に懸濁させた試験化合物を、体重１００ｇあたり１ｍＬの体積で経口投与する。各動物を装置に入れ、後足によってかけられる重量負荷を、薬物投与前、薬物投与から１、２、および４時間後に測定する。
【０１５３】
カラゲニンによって誘発されるラットの機械的痛覚過敏
雄の４週齢ＳＤラットを終夜絶食させた。λカラゲニン（食塩水中１％ｗ／ｖ溶液０．１ｍｌ、逗子化学）の足底内注射によって、痛覚過敏を誘発する。カラゲニン注射から５．５時間後に、試験化合物（０．１％メチルセルロース１ｍｌ／体重１００ｇ）を経口的に与える。カラゲニン注射から３．５、４．５、６．５、および７．５時間後に、足引っ込め動作閾値（グラム）を無痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）によって測定する。（Ｒａｎｄａｌｌ  Ｌ．Ｏ．およびＳｅｌｉｔｔｏ  Ｉ．Ｊ．、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．第１１１巻、４０９〜４１９ページ、１９５７年）
【０１５４】
カラゲナンによって誘発されるラットの熱痛覚過敏（ＣＩＴＨ）
Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８）による変法に従い、ラット足底試験（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、伊Ｃｏｍｅｒｉｏ）を使用して熱痛覚過敏を評価した。簡潔に述べると、ラットを、ガラステーブル上の個々の３つのパースペックスボックスからなる装置に慣らした。可動式の放射熱源をテーブルの下に配置し、所望の足に焦点を合わせた。足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）を各動物の両方の後足について３回記録し、その平均値を左右後足のベースラインとした。無処置のラットで約１０秒のＰＷＬが得られるように装置を較正した。足底帯域の組織損傷を防ぐために、２２．５秒のカットオフを遵守した。λカラゲナンを右後足の足底内に注射し（１００μｌ、２０ｍｇ／ｍｌ）、投与から２時間後にＰＷＴのベースラインの記録を取った。
【０１５５】
内臓痛
内臓痛治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。
【０１５６】
化合物が内臓障害の治療に有効であるかどうかを判定するためは、いくつかのモデルが利用可能である。これらのモデルには、ＬＰＳモデル（Ｅｕｔａｍｅｎｅ  Ｈら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２０００年、第２９５巻（１）：１６２〜７ページ）、ＴＮＢＳモデル（Ｄｉｏｐ  Ｌ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９年、第１１６巻第４号（２）：Ａ９８６ページ）、ＩＢＤモデル（Ｃｌｅｍｅｔｔ  Ｄ、Ｍａｒｋｈａｍ  Ａ、Ｄｒｕｇｓ  ２０００年４月、第５９巻（４）：９２９〜５６ページ）、膵臓疼痛モデル（Ｉｓｌａ  ＡＭ、Ｈｏｓｐ  Ｍｅｄ  ２０００年６月、第６１巻（６）：３８６〜９ページ）、および内臓非消化器系疼痛モデル（Ｂｏｕｃｈｅｒ  Ｍら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２０００年７月、第１６４巻（１）：２０３〜８ページ）が含まれる。
【０１５７】
ＴＮＢＳによって誘発されるラットの慢性内臓異痛症
覚醒ラットにおけるこの結腸膨満実験モデルでは、近位大腸に予めトリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を注射すると、内臓痛閾値が低下した。
【０１５８】
材料および方法：雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。調節された環境中で（２０±１℃、湿度５０±５％、８：００ａｍ〜８：００ｐｍ点灯）、１ケージあたり３匹の動物を収容する。０日目に、麻酔下で（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、アセプロマジン１２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）、対照ラットに対してＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、エタノール中３０％）または食塩水（１．５ｍｌ／ｋｇ）の注射を近位大腸壁（盲腸から１ｃｍ）に行った。手術後、動物を個々にポリプロピレン製ケージに収容し、７日間調節された環境（２０±１℃、湿度５０±５％、８：００ａｍ．〜８：００ｐ．ｍ．点灯）中に置いておく。ＴＮＢＳの投与後７日目に、肛門から風船（長さ５〜６ｃｍ）を挿入し、カテーテルを尾の付け根にテープで留めて（風船の先端部が肛門から５ｃｍにくる）位置に保つ。試験化合物を経口投与してから１時間後に、結腸膨満サイクルを適用する、すなわち、風船を、０ｍｍＨｇから７５ｍｍＨｇまで、各膨張ステップが３０秒間続く５ｍｍＨｇ（０．６６７ｋＰａ）ずつのステップで段々に膨らませる。各結腸膨満サイクルは、標準の圧調節器によって制御する。閾値（ｍｍＨｇ）を、最初に腹部の収縮を生じた圧力に相当するものとし、そこで膨満サイクルを中止する。同じ動物で４サイクルの膨満化を行った後、結腸の閾値を決定する。
【０１５９】
ＬＰＳによって誘発されるラットの直腸過敏性
細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内投与は、覚醒ラットにおいて直腸の痛覚過敏を誘発することがわかっている。
【０１６０】
材料および方法：動物を筋電図検査に備えて外科的に処置する。すなわち、ラットをアセプロマジン（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔する。３本ずつの３群の電極を外腹斜筋系、すなわち鼠径靭帯のすぐ上に移植する。電極を頸部の後部で露出させ、皮膚に取り付けられたガラス管によって保護する。動物を個々にポリプロピレン製ケージに収容し、温度制御された部屋（２１℃）に入れておいた。食物（ＵＡＲペレット、仏Ｅｐｉｎａｙ）および水は自由に与えた。
【０１６１】
筋電図記録は、手術から５日後に始める。腹部横紋筋の電気活性を、脳波計機器（Ｍｉｎｉ  ＶＩＩＩ  Ａｌｖａｒ、仏パリ）を用い、低周波シグナル（＜３Ｈｚ）を除去するために短い時定数（０．０３秒）を使用し、３．６ｃｍ／分の紙速度を使用して記録する。スパイクバーストを腹部収縮の指標として記録する。
【０１６２】
膨満化手順：ラットをプラスチック製のトンネル（直径６ｃｍ×長さ２５ｃｍ）に入れるが、そこでは、風船の破損を防ぐために、動物が移動し、逃げ、または向きを変えることはできない。実験の間のストレス反応を最小限に抑えるため、直腸を膨満させる前に動物を４日間この手順に慣れさせる。膨満化に使用する風船は、動脈塞栓摘出術用カテーテル（Ｆｏｇａｒｔｙ、Ｅｄｗａｒｄｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）である。直腸の膨満化は、風船（直径２ｍｍ×長さ２ｃｍ）を直腸の肛門から１ｃｍのところに挿入し、尾の付け根でカテーテルを固定して実施する。風船は、０ｍｌから１．２ｍｌまで、各膨張ステップが５分間続く０．４ｍｌずつのステップによって、微温水で段々に膨らませる。起こり得る漏れを検出するために、風船中に導入された水の体積を、膨満化期間の終わりにシリンジで完全に除去することにより確認する。
【０１６３】
本発明の組合せでの使用に適する補助活性薬剤には、以下のものが含まれる。
１）天然または合成のプロスタグランジンまたはそのエステル。本明細書での使用に適するプロスタグランジンには、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）；すべて参照により本明細書に援用されるＷＯ０００３３８２５および／または２０００年３月１４日発行のＵＳ６０３７３４６に記載のものを含む天然、合成、および半合成のプロスタグランジンおよびその誘導体；ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト  トロメタミン、ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロスタン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロスト、モキシシラート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）などの化合物が含まれる。
２）αアドレナリン受容体またはα受容体またはα遮断薬としても知られているαアドレナリン受容体拮抗薬化合物。本明細書での使用に適する化合物には、αアドレナリン受容体に関連するその開示が参照により本明細書に援用され、選択的α１アドレナリン受容体もしくはα２アドレナリン受容体遮断薬と非選択的アドレナリン受容体遮断薬がその開示に含まれる、１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載のαアドレナリン受容体遮断薬が含まれ、適切なα１アドレナリン受容体遮断薬には、フェントラミン、フェントラミンメシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウウォルファ（ｒａｕｗｏｌｆａ）アルカロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル、およびプラゾシン；ＵＳ６０３７３４６［２０００年３月１４日］のα２ブロッカー遮断薬、ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン、およびジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）；それぞれが参照により本明細書に援用される米国特許第４１８８３９０号、４０２６８９４号、３５１１８３６号、４３１５００７号、３５２７７６１号、３９９７６６６号、２５０３０５９号、４７０３０６３号、３３８１００９号、４２５２７２１号、および２５９９０００号に記載のαアドレナリン受容体が含まれ、α２アドレナリン受容体遮断薬には、場合によりピルキサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）などの強心剤存在下でのクロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる。
３）ＮＯ供与体（ＮＯ作動薬）化合物。本明細書での使用に適するＮＯ−供与体化合物には、一、二、もしくは三硝酸塩などの有機硝酸塩、または（ニトログリセリンとしても知られている）三硝酸グリセリル、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノミニン  モルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）  Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン  （ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、リンシドミン塩化水和物（ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）、（ＳＩＮ−１）  Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジオール酸ジアゼニウム（ＮＯＮＯａｔｅｓ）、１，５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギネン、朝鮮人参、大棗、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７；公開ＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載のＮＭＩ−６７８−１１やＮＭＩ−９３７などのニトロシル化モキシシラート（ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を含む有機硝酸エステルが含まれる。
４）カリウムチャネル開口薬またはモジュレーター。本明細書での使用に適するカリウムチャネル開口薬／モジュレーターには、ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム、レマカリム（ｌｅｍａｋａｌｉｍ）、ピナシジル、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２が含まれる。
５）血管拡張薬。本明細書での使用に適する血管拡張薬には、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデラート、イソクスプリン、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンが含まれる。
６）トロンボキサンＡ２作動薬、
７）ＣＮＳ活性薬、
８）麦角アルカロイド。適切な麦角アルカロイドは、２０００年３月１４日発行の米国特許第６０３７３４６号に記載されており、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルギド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド、およびテルグリドがこれに含まれる。
９）ナトリウム利尿因子の作用をモジュレートする化合物、特に（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている）心房性ナトリウム利尿因子、中性エンドペプチダーゼ阻害剤などのＢ型およびＣ型ナトリウム利尿因子、
１０）エナプリルなどの、アンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、ならびにオマパトリラトなどの、アンジオテンシン変換酵素と中性エンドペプチダーゼの組合せ型阻害剤、
１１）ロサルタンなどのアンジオテンシン受容体拮抗薬、
１２）Ｌ−アルギニンなどの、ＮＯ合成酵素の基質、
１３）アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬、
１４）エンドセリン受容体の拮抗薬およびエンドセリン変換酵素の阻害剤、
１５）スタチン（たとえばアトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）やフィブラートなどのコレステロール低下薬、
１６）抗血小板薬および抗血栓剤、たとえば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジンおよび他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤、
１７）レズリンなどのインスリン増感剤およびグリピジドなどの血糖低下薬、
１８）ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）などのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
１９）ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、
２０）エストロゲン受容体モジュレーターおよび／またはエストロゲン作動薬および／またはエストロゲン拮抗薬、好ましくはラロキシフェン、またはラソフォキシフェン、すなわち、その調製がＷＯ９６／２１６５６で詳述されている（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび薬学的に許容できるその塩、
２１）ＰＤＥ阻害剤、より詳細にはＰＤＥ２、３、４、５、７、または８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害剤、最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（以下を参照されたい）であって、好ましくはそれぞれの酵素に対するＩＣ５０が１００ｎＭ未満であるもの（但し、ＰＤＥ３およびＰＤＥ４阻害剤は、局所的にまたは陰茎への注射によって投与する場合のみ）、
２２）血管作用性腸タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模倣物、ＶＩＰ類似体、より詳細には、ＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ、またはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）の１種または複数、ＶＩＰ受容体作動薬またはＶＩＰ類似体（たとえばＲｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰ断片の１種または複数、ＶＩＰと組み合わされたαアドレナリン受容体拮抗薬（たとえばＩｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）の１種または複数に媒介されるもの、
２３）メラノタンＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、またはＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８で特許請求されている化合物などの、（特にＭＣ３またはＭＣ４サブタイプの）メラノコルチン受容体作動薬もしくはモジュレーターまたはメラノコルチン賦活薬、
２４）セロトニン受容体作動薬、拮抗薬、またはモジュレーター、より詳細には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０、および／またはＷＯ−０００２８９９３に記載のものを含めて、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３、および／または５ＨＴ６受容体の作動薬、拮抗薬、またはモジュレーター、
２５）（デヒドロアンドロステンジオンを含む）テストステロン補充薬、テストステロン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン、またはテストステロン植込錠、
２６）エストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくは酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（すなわち組合せとして）、またはエストロゲンとメチルテストステロンのホルモン補充療法薬（たとえばＨＲＴ、特にＰｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、Ｅｓｔｒａｃｅ、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ、Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、ＥｓｔｒａｔｅｓｔＨＳ、Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、
２７）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９などの、ノルアドレナリン、ドーパミン、および／またはセロトニントランスポーターのモジュレーター、
２８）プリン受容体作動薬および／またはモジュレーター、
２９）ＷＯ−０９９６４００８に記載のものを含むニューロキニン（ＮＫ）受容体拮抗薬、
３０）オピオイド受容体作動薬、拮抗薬、またはモジュレーター、好ましくはＯＲＬ−１受容体の作動薬、
３１）オキシトシン受容体の作動薬、拮抗薬、またはモジュレーター、好ましくは選択的なオキシトシン作動薬またはモジュレーター、
３２）カンナビノイド受容体のモジュレーター、
３３）ＳＥＰ阻害剤（ＳＥＰｉ）、たとえば、ＩＣ５０が１００ナノモル未満、より好ましくは５０ナノモル未満であるＳＥＰｉ。
本発明によるＳＥＰ阻害剤は、ＳＥＰへの選択性が中性エンドペプチダーゼＮＥＰ  ＥＣ３．４．２４．１１およびアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と比べて３０倍を超えることが好ましく、５０倍を超えることがより好ましい。ＳＥＰｉはまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）と比べて１００倍を超える選択性を有することが好ましい。
３４）ＮＰＹ（特にＹ１およびＹ５サブタイプ）受容体の拮抗薬またはモジュレーター、
３５）エストロゲンおよび／またはアンドロゲンが結合されるのを阻害する、性ホルモン結合グロブリン拮抗薬またはモジュレーター、
３６）アルギナーゼＩＩ阻害剤、
３７）好ましくはＶ１ａ受容体に選択的な、バソプレッシン受容体の作動薬、拮抗薬、またはモジュレーター、
３８）ＰＤＥ５阻害剤。適切なＰＤＥ５阻害剤には、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特にクエン酸シルデナフィル；（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）；２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）、ならびにこれらの薬学的に許容できる塩が含まれる。
３９）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＢＴ７２４）などの、選択的ドーパミンＤ４受容体作動薬、
４０）ダポキセチン、パロキセチン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例２８、ＷＯ０１７２６８７）、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］ベンゼンスルホンアミド（実施例１２、ＷＯ０２１８３３３）、Ｎ−メチル−Ｎ−（｛３−［３−メチル−４−（メチルスルファニル）フェノキシ］−４−ピリジニル｝メチル）アミン（実施例３８、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ０２／０１０３２号）などの、１種または複数の選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、
４１）１種または複数のＮＥＰ阻害剤。前記ＮＥＰはＥＣ３．４．２４．１１であることが好ましく、前記ＮＥＰ阻害剤はＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤であることがより好ましく、選択的なＮＥＰ阻害剤は、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満であるＥＣ３．４．２４．１１の選択的阻害剤（たとえば、オムパトリラト（ｏｍｐａｔｒｉｌａｔ）、サムパトリラト（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ））であることがより好ましく、適切なＮＥＰ阻害剤化合物は、ＥＰ−Ａ−１０９７７１９に記載されており、ＮＥＰおよびＡＣＥに対するＩＣ５０値は、公開特許出願ＥＰ１０９７７１９−Ａ１、段落［０３６８］〜［０３７６］に記載の方法を使用して決定することができる。
４２）メラノコルチン受容体作動薬（たとえばメラノタンＩＩおよびＰＴ１４１）ならびに選択的ＭＣ３およびＭＣ４作動薬（たとえばＴＨＩＱ）、
４３）モノアミン輸送阻害剤、特にノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）（たとえばレボキセチン）。
【０１６４】
発明に従って使用することのできる特許および特許出願に含まれる化合物を本明細書で相互参照させることにより、請求項（特に請求項１）および具体例に記載の治療活性のある化合物に言及しているものとする（それらすべてが参照により本明細書に援用される）。
【０１６５】
活性薬剤の組合せを投与する場合、それらを同時に、別々に、または逐次投与することができる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、一般に意図した投与経路および標準の製薬の慣行に照らして選択された適切な医薬用の賦形剤、希釈剤、または担体との混合物にして投与される。
【０１６７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容できる希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０１６８】
たとえば、式（Ｉ）の化合物を、着香剤または着色剤を含むこともある、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、または粉末を含有する軟または硬カプセル剤；（液体充填型を含む）トローチ剤；咀嚼剤；ゲル；急速分散型剤形；フィルム；膣坐剤；スプレー；ならびに頬側／粘膜付着性パッチの形で、経口的に、頬側に、または舌下に投与すると、即時放出、遅延放出、変更型放出、持続放出、パルス放出、または制御放出を適用することができる。
【０１６９】
そのような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンなどの賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、アカシアなどの造粒結合剤を含有する場合もある。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルクなどの滑沢剤が含まれる場合もある。
【０１７０】
同様のタイプの固体組成物をゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液および／またはエリキシルでは、式（Ｉ）の化合物、様々な甘味剤もしくは着香剤、着色物質もしくは色素、乳化剤および／もしくは懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、これらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０１７１】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。このような製剤は、（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製の）軟もしくは硬カプセル剤中の充填剤として使用することができ、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤を含む。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１７２】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１年）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページに記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【０１７３】
ヒトまたは動物に使用するための摂取可能な経口フィルムは、通常、急速溶解型または粘膜付着性となり得る、可撓性の水溶性または水膨張性薄膜剤形であり、通常は、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。製剤の一部の構成要素が、複数の機能を果たす場合もある。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物は、水溶性または不溶性である場合がある。水溶性の化合物は通常、溶質を１重量％〜８０重量％、より典型的な例では２０重量％〜５０重量％含む。それほど可溶性でない化合物は、組成物をより高い割合で、通常は溶質を８８重量％まで含んでよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、多粒子ビーズの形でもよい。
【０１７５】
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖類、タンパク質、または合成の親水コロイドから選択されるものでよく、通常は０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的な例では３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１７６】
他の考えられる成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤および香味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、（油を含む）共溶媒、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、ならびに矯味剤が含まれる。
【０１７７】
本発明によるフィルムは通常、可剥性の裏当て付きの支持体または紙上にコーティングされた薄い水溶性フィルムを蒸発乾燥して調製する。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、通常は複合塗工乾燥機で、または凍結乾燥または真空乾燥によって行うことができる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、たとえば静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、または皮下に投与することもでき、あるいは注入技術によって投与することができる。そのような非経口投与では、化合物は無菌水溶液の形で最もよく使用され、無菌水溶液は、他の物質、たとえば溶液を血液と等張性にするのに十分な塩類またはグルコースを含む場合もある。水溶液は、必要ならば、適切に（好ましくはｐＨ３〜９に）緩衝剤処理すべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準の製薬技術によって容易に実現される。
【０１７９】
式（Ｉ）の化合物は、通常は、（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばリン脂質との混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいはエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーから、あるいは点鼻液として、鼻腔内投与または吸入投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含む場合もある。
【０１８０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などのオプションの界面活性剤を含む、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１８１】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物生成物を、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの、任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１８２】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル剤（たとえばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水物でも、または一水和物の形でもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１８３】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、本発明の化合物を１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇ含有するものでよく、作動体積は１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１８４】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの適切な甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えることもできる。
【０１８５】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８６】
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸または膣に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替材料を適宜使用してよい。
【０１８７】
直腸／経膣投与用の製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１８８】
本発明の化合物は、眼の経路によって投与してもよい。眼への使用では、化合物は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液として、または好ましくはｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の溶液として、場合により塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。あるいは、本発明の化合物は、ワセリンなどの軟膏にして製剤することができる。
【０１８９】
皮膚への局所的な適用では、式（Ｉ）の化合物は、たとえば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水のうちの１種または複数との混合物中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、たとえば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水のうちの１種または複数の混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤することができる。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは、薬物分子と包接複合体および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体を生成することで、薬物分子の溶解性、溶解速度、生体利用度、および／または安定性の特性を変更することができる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般に、ほとんどの剤形および投与経路に有用である。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤、たとえば担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般的に使用され、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。
【０１９１】
たとえば、ある特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形にして好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。
【０１９２】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式Ｉの化合物を含む２種以上の別々の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１９３】
本発明のキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物を互いに対して滴定するのに特に適している。服薬遵守を援助するために、キットは通常、投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供される場合もある。
【０１９４】
本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、そこでは以下の略語および定義を用いる。
αＤ          ５８７ｎｍでの旋光度
Ａｃ２Ｏ      無水酢酸
ＡＰＣＩ      大気圧化学イオン化
Ａｒｂａｃｅｌ（登録商標）    濾過薬
ｂｒ          ブロード
Ｂｏｃ        ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ          ブチル
ＣＤＣｌ３    クロロホルム−ｄ１
ＣＤ３ＯＤ    メタノール−ｄ４
δ            化学シフト
ｄ            二重線
ｄｄ          二重の二重線
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑ          （モル）当量
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ          エチル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ｈ            時間
ＨＣｌ        塩化水素
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＲ  Ｍ／Ｓ  高分解能質量スペクトル
ＩＰＡ        イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ      酢酸カリウム
ｍ            多重線
Ｍｅ          メチル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
Ｍ／Ｓ        質量スペクトル
ｍｉｎ        分
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ｑ            四重線
ｒ．ｔ．      室温
ｓ            一重線
ｓａｔ        飽和
ｔ            三重線
ｔｄ          二重線の三重線
Ｔｆ          トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ      トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ        薄層クロマトグラフィー
【０１９５】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提唱されている構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要なピークを表す通常の略語、すなわち、たとえばｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して、テトラメチルシランから低磁場方向へのｐｐｍＨで示す。一般的な溶媒については以下の略語を使用した。すなわち、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。ｐｓｉという略語は、１平方インチあたりのポンド数を意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量スペクトロメトリを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられている場合には、それはシリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物が進んだ長さを溶媒の先頭が進んだ長さで割ったものである。
【実施例】
【０１９６】
（実施例１）
３−アゼチジン−３−イルフェノール塩酸塩
【０１９７】
【化４】
2008543828.tif 000006
調製例５の生成物（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、塩化水素ガスを１５分間バブルした。次いで混合物を室温に温め、１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を白色固体として収率８２％で５４．１ｍｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １５０［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ９Ｈ１１ＮＯの計算値（％）：Ｃ  ５６．４２；Ｈ  ６．６６；Ｎ  ７．３１；実測値（％）Ｃ  ５６．２１；Ｈ  ６．３８，Ｎ  ７．３０
【０１９８】
（実施例２）
３−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノールトリフルオロ酢酸塩
【０１９９】
【化５】
2008543828.tif 000007
表題化合物は、調製例８の生成物から、調製例５と同様の方法を使用して調製した。粗製の化合物を、１００：０〜９５：５のジクロロメタン：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色の油状物として収率８０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｂｍ，２Ｈ）、４．００（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９２［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ．ＣＦ３ＣＯ２Ｈ  ０．２  ＣＨ３ＯＨの計算値（％）：Ｃ  ５４．７２；Ｈ  ６．０８；Ｎ  ４．４９；実測値（％）Ｃ  ５４．５０；Ｈ  ６．２５，Ｎ  ４．５２
【０２００】
（実施例３）
２−ヨード−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール
【０２０１】
【化６】
2008543828.tif 000008
実施例２の生成物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、遊離のアミンを得た。アミンのサンプル（１．５ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。次いで、ヨウ素（２．０９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。混合物を室温に温め、２４時間攪拌を続けた。次いで、反応液を炭酸カリウム溶液（５０ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、９０：１０：０〜９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：０．８８アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した後、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｎａＣ１８システムを使用し、５０：５０〜２６：７４の１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水性）：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（メタノール性）を溶離液とするＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物をゴム質として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（ｔ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３１８［ＭＨ］＋
【０２０２】
（実施例４および５）
調製例１０の生成物（１．９８ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）溶液を１０℃に冷却した。臭素（５５８μＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１８時間攪拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液を数滴加え、次いで混合物を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。次いで、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、淡褐色の泡沫を得た。泡沫を、１００：０〜９０：１０のジクロロメタン：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、最初に実施例４の生成物を得た後、実施例５の生成物を得た。
【０２０３】
（実施例４）
２，６−ジブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール
【０２０４】
【化７】
2008543828.tif 000009
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，２Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ３４８／３５０［ＭＨ］＋；微量分析：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯＢｒ２の計算値（％）：Ｃ  ４１．２９；Ｈ  ４．３３；Ｎ  ４．０１；実測値（％）Ｃ  ４１．１３；Ｈ  ４．６１，Ｎ  ３．７１；収量：７０ｍｇ（３％）
【０２０５】
（実施例５）
２−ブロモ−４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール
【０２０６】
【化８】
2008543828.tif 000010
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２７２［ＭＨ］＋；微量分析：Ｃ１２Ｈ１６ＮＯＢｒ  ０．４  ＤＣＭの計算値（％）：Ｃ  ４８．９９；Ｈ  ５．５７；Ｎ  ４．６１；実測値（％）Ｃ  ４８．９４；Ｈ  ５．６０，Ｎ  ４．５９；収量：４５０ｍｇ（１６％）
【０２０７】
（調製例１）
３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０２０８】
【化９】
2008543828.tif 000011
１−ｂｏｃ−３−（ヒドロキシ）アゼチジン（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（１３．４ｍＬ、１１５．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−３０℃に冷却した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．７ｍＬ、６０．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−３０℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物を室温に温め、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を赤色の油状物として定量的収率で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）
【０２０９】
（調製例２）
３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０２１０】
【化１０】
2008543828.tif 000012
調製例１の生成物（５７．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、ヨウ化カリウム（５５．１１ｇ、３３２．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせて水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、９５：５のペンタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１２．２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
（調製例３）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０２１２】
【化１１】
2008543828.tif 000013
亜鉛末（１．３９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を１００℃の真空オーブンで１８時間乾燥させ、窒素でパージし、１，２−ジブロモエタン（０．１２ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の入った無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）で懸濁させた。反応混合物を７０℃で１０分間加熱し、次いで室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を１時間続けた。次いで、調製例２の生成物（５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した後、１−（ベンジルオキシ）−３−ヨードベンゼン（５．７５ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびトリ（２−フリル）ホスフィン（１６４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中混合物を加えた。反応混合物を７０℃に温め、４時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム溶液とに分配した。水層を分離し、別のジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、９５：５〜９０：１０のペンタン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色の油状物として収率６０％で３．６ｇ得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９０（ｂｒｍ，３Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒｍ，４Ｈ）。
【０２１３】
（調製例４）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０２１４】
【化１２】
2008543828.tif 000014
表題化合物は、調製例２の生成物と１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼンから、調製例３に類似した方法を使用して、白色固体として収率５７％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ，５Ｈ）
【０２１５】
（調製例５）
３−（３−ヒドロキシフェニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
【０２１６】
【化１３】
2008543828.tif 000015
調製例３の生成物（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、終始エタノールで洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物が透明な油状物として定量的収率で８８ｍｇ得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）
【０２１７】
（調製例６）
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジントリフルオロ酢酸塩
【０２１８】
【化１４】
2008543828.tif 000016
調製例３の生成物（１０．６３ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ、６２７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で４５分間攪拌した。混合物を室温に温め、さらに４時間攪拌を続けた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を固体として定量的収率で１０ｇ得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．２０〜４．６５（ｂｒｍ，５Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，６Ｈ）ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２４０［ＭＨ］＋
【０２１９】
（調製例７）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アゼチジントリフルオロ酢酸塩
【０２２０】
【化１５】
2008543828.tif 000017
表題化合物は、調製例４の生成物とトリフルオロ酢酸から、調製例６と同様の方法を使用して、白色固体として定量的収率で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．１０〜４．３０（ｂｒｍ，３Ｈ）、４．３５〜４．４０（ｂｒｍ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４０（ｂｒｍ，５Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２４０［ＭＨ］＋
【０２２１】
（調製例８）
３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−プロピルアゼチジントリフルオロ酢酸塩
【０２２２】
【化１６】
2008543828.tif 000018
調製例６の生成物（７．９４ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、プロピオンアルデヒド（３．４ｍＬ、４７．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．９６ｇ、４７．０１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１８時間攪拌する間、温度が２５℃になった。反応を水（５ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタンと炭酸カリウム溶液とに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。この油状物を、１００：０〜９６：４のジクロロメタン：メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が黄色の油状物として収率９６％で８．４３ｇ得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００（ｔ，３Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒｍ，２Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．９５（ｂｒｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，６Ｈ）ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｚ  ２８２［ＭＨ］＋
【０２２３】
（調製例９）
３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−プロピルアゼチジン
【０２２４】
【化１７】
2008543828.tif 000019
表題化合物は、調製例７の生成物とプロピオンアルデヒドから、調製例８に類似した方法を使用して、黄色の油状物として収率６６％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（ｔ，３Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）３．６５〜３．８０（ｂｒｍ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｂｒｍ，５Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  ２８２［ＭＨ］＋
【０２２５】
（調製例１０）
４−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）フェノール
【０２２６】
【化１８】
2008543828.tif 000020
表題化合物は、調製例９の生成物から、調製例５に類似した方法を使用して調製した。粗製の化合物をジエチルエーテルで摩砕して、所望の生成物をクリーム色の固体（ｃｒｅａｍ  ｓｏｌｉｄ）として収率９５％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（ｔ，３Ｈ）、１．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）ＭＳ  ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ  １９２［ＭＨ］＋  微量分析：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ  ０．１Ｈ２Ｏの計算値（％）：Ｃ  ７４．６５；Ｈ  ８．９８；Ｎ  ７．２５；実測値（％）Ｃ  ７４．５８；Ｈ  ９．０２，Ｎ  ７．０２
【国際調査報告】
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