(57)【要約】式（Ｉ）【化１】2008508215.tif 000005（式中、ｎは２から１６の整数、Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＯＭ又は式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基であり、ここで、Ｒは、天然α−アミノ酸残基であり、Ｍは水素又は非毒性カチオンであり、あるいはＸ及び／又はＹは−ＮＨ−Ｐ残基であり、ここで、Ｐは植物性プロテインの加水分解物由来のペプチドであり、ただし、少なくともＸ及びＹの一方は、ＯＨとは異なり、Ｘ及びＹは、ｎが７のとき、ともに−ＮＨＣＨ2−ＣＯＯＫではない。）の化合物。【選択図】なし
2008508215.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008508215.tif 000004
（式中、ｎは２から１６の整数、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＯＭ又は式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基であり、ここで、Ｒは、天然α−アミノ酸残基であり、Ｍは水素又は非毒性カチオンであり、あるいはＸ及び／又はＹは−ＮＨ−Ｐ残基であり、ここで、Ｐは植物性プロテインの加水分解物由来のペプチドであり、ただし、少なくともＸ及びＹの一方は、ＯＨとは異なり、Ｘ及びＹは、ｎが７のとき、ともに−ＮＨＣＨ2−ＣＯＯＫではない。）
の化合物。
【請求項２】
Ｒは、水素又はアミノ酸アルギニン、任意に塩化されていてもよいグルタミン酸、ヒドロキシプロリン、プロリンの残基である請求項１の化合物。
【請求項３】
植物性プロテインの加水分解物Ｐは、大豆、オート麦、小麦、スウィートアーモンドの蛋白水解物を含む請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
・Ｘ及びＹの双方は、上で定義したように式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基である、
・Ｘ及びＹの双方は、上で定義したように式−ＮＨ−Ｐの残基である、
・Ｘ及びＹの一方は、上で定義したように、式−ＮＨ−Ｐの残基であり、他の一方は、式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基である、
・Ｘ及びＹの一方は、式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基であり、他方はＯＨ又はＯＭである、
・Ｘ及びＹの一方は、式−ＮＨ−Ｐの残基であり、他方はＯＭである、
・ｎは７
である式（Ｉ）の化合物を含む請求項１〜３のいずれか１つの化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の化合物を活性成分として含有する組成物。
【請求項６】
化粧、医薬及び皮膚医薬用の請求項５の組成物。
【請求項７】
クリーム、ゲル、ローション又はフォーム形態の請求項６の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ酸及び植物タンパク加水分解物でのジカルボン酸のＮ−アシル化誘導体ならびに化粧品、皮膚医薬及び医薬製剤におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品及び皮膚医薬の分野で、遊離又は塩化（salified）もしくはエステル化型の双方において、アゼライン酸が現在使用されている。
アゼライン酸は、結晶構造及び高融点（遊離又は塩化型の双方において）によって特徴づけられるジカルボキシ脂肪酸であり、それは、その不十分な処理性のために、化粧品又は医薬品の製造中に問題を招く。
アゼライン酸は、にきびの治療における皮脂調整剤として及び皮膚除去剤として用いられる５−α−リダクターゼ阻害剤である。これらの適用のいくつかは、約２０％までの高濃度のアゼライン酸を必要とする。
アミノ酸または植物性加水分解物でアシル化されたモノカルボキシ脂肪酸は、それらの両親媒性構造のために皮膚の第１細胞層を迅速に横断し、よって種々の活性成分のキャリアとして機能するものとして、公知であり、化粧品で使用されている。
【発明の開示】
【０００３】
アミノ酸及び／又は植物タンパク加水分解物からのペプチドによるジカルボン酸誘導体が、化学的−物理的特性を改善し、化粧品及び医薬製剤の製造を容易にすることを見出した。
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）で表わされる
【０００４】
【化１】
2008508215.tif 000003
（式中、ｎは２から１６の整数、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、ＯＭ又は式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基であり、ここで、Ｒは、天然α−アミノ酸残基であり、Ｍは水素又は非毒性カチオンであり、あるいはＸ及び／又はＹは−ＮＨ−Ｐ残基であり、ここで、Ｐは植物性プロテインの加水分解物由来のペプチドであり、ただし、少なくともＸ及びＹの一方は、ＯＨとは異なり、Ｘ及びＹは、ｎが７のとき、ともに−ＮＨＣＨ2−ＣＯＯＫではない。）
【０００５】
ｎは、好ましくは２から１６の整数であり、より好ましくは７（アゼライン酸誘導体）である。他の好ましいジカルボン酸は、オクタデセンジカルボン酸、スベリン酸、ピメリン酸及びセバシン酸である。
Ｒは、水素又はアミノ酸アルギニン（３−(アミノイミノメチル)−プロピル）、グルタミン酸（２−カルボキシプロピル）（任意に塩化されていてもよい）、ヒドロキシプロリン（この場合、Ｒ及びＮＨ基は一緒に４−ヒドロキシ−２−ピロリジノ環を形成する）、プロリン（この場合、Ｒ及びＮＨ基は一緒に２−ピロリジノ環を形成する）の残基であることが好ましい。
【０００６】
植物性プロテイン加水分解物Ｐの例は、大豆、オート麦、小麦及びスウィートアーモンドタンパク加水分解物ならびに美容的に興味深い植物の他のタンパク質加水分解物を含む。この加水分解物は市販されているか、既知の手順によって製造することができる。
【０００７】
本発明の化合物の例は、
・Ｘ及びＹの双方は、上で定義したように式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基である、
・Ｘ及びＹの双方は、上で定義したように式ＮＨ−Ｐの残基である、
・Ｘ及びＹの一方は、上で定義したように、式ＮＨ−Ｐの残基であり、他方は、式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基である、
・Ｘ及びＹの一方は、式ＭＯＯＣＨＲＮＨ−の残基であり、他方はＯＭである、
・Ｘ及びＹの一方は、式ＮＨ−Ｐの残基であり、他方はＯＭである、式（Ｉ）の化合物を含む。
【０００８】
本発明の化合物は、従来の方法に従って、ジカルボン酸をアシル化することによって、例えば、酸塩化物又は混合無水物の形態における一方又は双方のカルボン酸の活性化、続いてアミノ酸の適当な化学量論比での反応（所望の反応を妨害するであろう官能基を含む場合には、任意に保護することができる）によって製造することができる。反応又はこれらの反応は、Ｘ及びＹが互いに異なる場合、水中で、適当な順序で行うことができ、その反応生成物は、次いで、塩化及び精製し、又は化合物の水溶液を含有する反応混合物を、任意に酸又は緩衝剤の添加によってｐＨを調整して、直接用いてもよい。
【０００９】
本発明の化合物は、酸性のｐＨであっても完全に又は部分的に溶解し、アモルファスの偽塑性形であり、低融点であり、高い水溶性を示し、したがって、化粧品及び医薬品に製剤化することが容易である。さらに、それらは、毒物学的に安全で、アゼライン酸と比較して皮膚耐性を改善した。
【００１０】
式（Ｉ）のジカルボン酸のアシル化誘導体、特にアゼライン酸のそれらは、顕著な生物学的利用率を示し、特に、にきび及びふけ症の治療、美白のため、乾燥肌、皮膚の発赤ならびに脱毛症及び頭皮及び髪の障害の治療において、皮脂調整剤での活性成分として有用である。
想定された用途のために、本発明の化合物は、従来技術及び賦形剤によって、適当な医薬及び化粧用形態（例えば、クリーム、ローション、ゲル、フォーム）ならびに同様の局所製剤に製剤化されるであろう。
以下の実施例に本発明の詳細を説明する。
【００１１】
実施例１
アゼロイルジグリシネートカリウム（Potassium azeloyl diglycinate ）を、３５５ｇの蒸留水中、４０％水酸化カリウム１８７ｇでｐＨ９〜１１に維持しながら、１５０ｇの二塩化アゼロイルと１００ｇのグリシンとの反応によって製造する。
二塩化アゼロイル及び４０％水酸化カリウムを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。混合物を、６５〜７５℃の温度に維持しながら２時間、ｐＨ９〜９．５で反応させる。
反応が終了した後、乳酸でｐＨを７〜７．５に調整する。
生成物は、以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１２】
実施例２
アゼロイルグルタメートナトリウムを、３４１ｇの蒸留水に溶解した１００ｇの二塩化アゼロイルと１６７ｇのグルタミン酸一ナトリウム水和物との反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、３０％水酸化ナトリウムの少量を添加して１２０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１３】
実施例３
アゼロイルグルタミルグリシンカリウムを、３３８ｇの蒸留水に溶解した１００ｇの二塩化アゼロイルと３３．５ｇのグリシン及び８３．５ｇのグルタミン酸一ナトリウム水和物との反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、４０％水酸化カリウムの少量を添加して１２０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１４】
実施例４
アゼロイルプロリンアルギニンカリウムを、２９８ｇの蒸留水に溶解した１００ｇの二塩化アゼロイルと５１ｇのプロリン及び７７ｇのアルギニン塩基との反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、４０％水酸化カリウムの少量を添加して１８７ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１５】
実施例５
アゼロイルプロリンカリウム小麦蛋白水解物を、１００ｇの二塩化アゼロイルと５８．５ｇのヒドロキシプロリン及び２５％の活性物質を有する６４２ｇの小麦水解物との反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、４０％水酸化カリウムの少量を添加して１８７ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１６】
実施例６
アゼロイルビス大豆蛋白水解物を、１００ｇの二塩化アゼロイル及び２５％の活性物質の１．２８５ｇを有する大豆水解物との反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、３０％水酸化ナトリウムの少量を添加して１２０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１７】
実施例７
アゼロイルモノグリシンカリウムを、７６ｇの蒸留水に溶解した１００ｇの塩化アゼロイルと３４ｇのグリシンとの反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、４０％水酸化カリウムの少量を添加して１２０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１８】
実施例８
アゼロイルビスナトリウム小麦アミノ酸水解物を、６８２ｇの蒸留水中で、２５％の活性物質を有する大豆アミノ酸の混合物４２７ｇとともに、１００ｇの二塩化アゼロイルとの反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、３０％水酸化ナトリウムの少量を添加して１８０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００１９】
実施例９
アゼロイルモノナトリウムオート小麦アミノ酸水解物を、３３ｇの蒸留水中で、２５％の活性物質を有する大豆アミノ酸の混合物２１３ｇとともに、１００ｇの二塩化アゼロイルとの反応によって製造する。二塩化アゼロイルを、７５℃を超える温度になるのを防止するため、少しずつ添加する。反応中、３０％水酸化ナトリウムの少量を添加して１２０ｇの最終総量とし、ｐＨを９〜１１に維持する。添加が終了した後、混合物を約７０℃で２時間反応させ、次いで、ｐＨを乳酸で７〜７．５に調整する。得られた生成物は以下の特徴を有する。
２０℃での外観  透明液体
色  無色から淡黄色
活性物質  約３０％
【００２０】
本発明のいくつかの製剤の実施例を以下に示す。
製剤実施例１
美白化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．パルミチン酸オクチル                          １５％
３．セテアリルアルコール                            ３．５％
４．ステアリン酸グリセリル                          ３．５％
５．パルミトイルカリウム小麦タンパク水解物          ２．５％
６．ホホバ油                                        ３．０％
７．アゼロイルジグリシネートカリウム                ５．０％
８．香料                                            ０．３％
９．Ｄ−パンテノール                                １．０％
１０．保存料                                        ０．２％
【００２１】
製剤実施例２
化学剥離効果を有する化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．パルミチン酸オクチル                          １５％
３．セテアリルアルコール                            ３．５％
４．ステアリン酸グリセリル                          ３．５％
５．オリーブオイルカリウム小麦タンパク水解物        ２．５％
６．パルミトイルグルコシド                          １．０％
７．アゼロイルジグルタメートナトリウム              ５．０％
８．Ｄ−パンテノール                                ０．５％
９．酢酸トコフェリル                                １．０％
１０．香料                                          ０．２％
１１．保存料                                        ０．２％
【００２２】
製剤実施例３
美白及び再生化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．パルミチン酸オクチル                          １５％
３．セテアリルアルコール                            ３．５％
４．ステアリン酸グリセリル                          ３．５％
５．ホホバ油                                        ５．０％
６．スウィートアーモンドオイル                      ５．０％
７．パーヒドロスクアレン                            ５．０％
８．セテアレス２５                                  １．５％
９．Ｄ−パンテノール                                ０．５％
１０．パルミチン酸レチニル                          ０．３％
１１．グリコール酸アキレアエキス                    １．０％
１２．アゼロイルグルタミルグリシンカリウム          ５．０％
１３．香料                                          ０．３％
１４．保存料                                        ０．２％
【００２３】
製剤実施例４
美白及び再生化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．スウィートアーモンドオイル                      ６％
３．セテアリルアルコール                            ４％
４．ステアリン酸グリセリル                          ４％
５．ホホバ油                                        ５．０％
６．パーヒドロスクアレン                            ３．０％
７．グリコール酸カレンジュラエキス                  １．０％
８．アゼロイルプロリンアルギニンカリウム            ５．０％
９．香料                                            ０．３％
１０．保存料                                        ０．２％
【００２４】
製剤実施例５
フレッシュニング及び再生化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．パルミチン酸オクチル                            ５％
３．セテアリルアルコール                            ２％
４．ステアリン酸グリセリル                          ３％
５．ホホバ油                                        ５．０％
６．アロエベラゲル                                  ０．５％
７．Ｄ−パンテノール                                １．０％
８．アゼロイルプロリンカリウム小麦蛋白水解物        ５．０％
９．パルミチン酸アスコルビル                        １．０％
１０．香料                                          ０．３％
１１．保存料                                        ０．２％
【００２５】
製剤実施例６
潤いをあたえる皮脂腺正常化化粧クリ−ム
１．水                                          １００％まで
２．カプリルカプリントリグリセリド                  ５％
３．セテアリルアルコール                            ４％
４．ポリグリセリルイソステアリン酸                  ２％
５．スウィートアーモンドオイル                      ８．０％
６．グリセリン                                      １．０％
７．酢酸トコフェロール                              １．０％
８．マルバグリコール酸エキス                        １．０％
９．アゼロイルビスオート小麦蛋白水解物              ５．０％
１０．香料                                          ０．３％
１１．保存料                                        ０．２％
【００２６】
製剤実施例７
美白及びエモリエント化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．ホホバ油                                        ５．０％
３．パルミチン酸オクチル                            ５％
４．イソノナン酸セテアリル                          ６．０％
５．イソステアリン酸ソルビタン                      ３．０％
６．グリセリン                                      １．０％
７．ラウトリルカリウムオート小麦アミノ酸            １．０％
８．アゼロイルモノグリシンカリウム                  １．０％
９．パルミチン酸レチニル                            ０．２％
１０．パルミチン酸アスコルビル                      ０．５％
１１．Ｄ−パンテノール                              １．０％
１２．香料                                          ０．３％
１３．保存料                                        ０．２％
【００２７】
製剤実施例８
美白及び栄養化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．カプリルカプリントリグリセリド                  ５％
３．パルミチン酸イソプロピル                        ５％
４．イソノナン酸セテアリル                          ６．０％
５．ステアリン酸グリセリル                          ３．０％
６．パルミチン酸レチニル                            ０．２％
７．ラウロリルカリウムオート小麦蛋白水解物          １．０％
８．アゼロイルビス小麦アミノ酸水解物                ４．０％
９．グリコール酸カモミールエキス                    １．０％
１０．香料                                          ０．３％
１１．保存料                                        ０．２％
【００２８】
製剤実施例９
美白機能化粧クリーム
１．水                                          １００％まで
２．スウィートアーモンド蛋白                        ５％
３．パーヒドロスクアレン                            ５％
４．セテアリルアルコール                            ６．０％
５．ステアリン酸グリセリル                          ３．０％
６．酢酸トロフェロール                              ０．２％
７．オレイン酸デシル                                ２．０％
８．アゼロイルオート小麦アミノ酸水解物              ４．０％
９．朝鮮人参グリコール酸エキス                      １．０％
１０．香料                                          ０．３％
１１．保存料                                        ０．２％
【国際調査報告】
2008508215.tif 000006
2008508215.tif 000007