(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規オキサゾリジノン［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素、Ｆ及びＣｌから独立に選択され、Ａは、置換されていてもよい特定の複素環から選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｓ及びＣＲ８Ｒｇから選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１１及びＣＲ１１Ｒ１２から選択され、ｎは、０及び１から選択される］を提供する。また、本発明は、このような化合物を調製するための種々の方法を提供する。式（Ｉ）のオキサゾリジノン化合物は、グラム陽性及び若干のグラム陰性のヒト及び獣医学上の病原体に対して活性を有し、そのモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性は弱い。それらは、細菌感染症を治療するのに有用である。
2008508236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容されるその塩
【化１】
2008508236.tif 000078
［式中、
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は、水素、Ｆ及びＣｌから独立に選択される基であり、
−Ａは、
【化２】
2008508236.tif 000079
からなる群から選択される基であり、
−Ｒ５及び−Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−ＣＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ７、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であるか、或いは−Ｒ５及び−Ｒ６は一緒になって、置換されていてもよいベンゾ縮合環を形成し、
−Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８及びＣＲ８Ｒ９から選択され、
−Ｒ８及び−Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１０は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１１及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される二価基であり、
−Ｒ１１及び−Ｒ１２は、水素、−（ＣＨＲ１３）ｎＲ１４、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＳＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＳＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＳＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
ｎは、０及び１から選択され、
−Ｒ１３及び−Ｒ１４は、水素、−ＣＯＲ１５、−ＣＳＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ジヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、
【化３】
2008508236.tif 000080
からなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｒ１６及び−Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、且つ
−Ｒ１８及び−Ｒ１９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基である］。
【請求項２】
構造式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容されるその塩
【化４】
2008508236.tif 000081
［式中、
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は、水素、Ｆ及びＣｌから独立に選択される基であり、
−Ａは、
【化５】
2008508236.tif 000082
からなる群から選択される基であり、
−Ｒ５及び−Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−ＣＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ７、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であるか、或いはＲ５及びＲ６は一緒になって、置換されていてもよいベンゾ縮合環を形成し、
−Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８及びＣＲ８Ｒ９から選択され、
−Ｒ８及び−Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１０は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１１及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される二価基であり、
−Ｒ１１及び−Ｒ１２は、水素、−（ＣＨＲ１３）ｎＲ１４、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＳＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＳＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＳＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
ｎは、０及び１から選択され、
−Ｒ１３及び−Ｒ１４は、水素、−ＣＯＲ１５、−ＣＳＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、
【化６】
2008508236.tif 000083
からなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｒ１６及び−Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、且つ
−Ｒ１８及び−Ｒ１９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基である］。
【請求項３】
−Ｒ２、−Ｒ３及びＲ４が、水素であり、−Ｒ１がＦである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＮ−ＣＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
−Ａが基
【化７】
2008508236.tif 000084
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｒ５及び−Ｒ６が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｒ５が水素であり、且つ−Ｒ６がＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ａが基
【化８】
2008508236.tif 000085
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｒ５及び−Ｒ６が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｒ５が水素であり、且つ−Ｒ６がＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
−Ａが基
【化９】
2008508236.tif 000086
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｒ５及び−Ｒ６が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
−Ｒ５が水素であり、且つ−Ｒ６がＮＯ２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
−Ａが基
【化１０】
2008508236.tif 000087
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｒ５及び−Ｒ６が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
−Ｒ５が水素であり、且つ−Ｒ６がＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
−Ｙ−が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される二価基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２０】
−Ｙ−がＮＲ１１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２１】
−Ｒ１１が、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
−Ｒ１１が、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｒ１１が、
【化１１】
2008508236.tif 000088
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
−Ｒ１１が、
【化１２】
2008508236.tif 000089
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２５】
−Ｒ１１が、
【化１３】
2008508236.tif 000090
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２６】
−Ｒ１１が、
【化１４】
2008508236.tif 000091
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２７】
−Ｒ１１が、基
【化１５】
2008508236.tif 000092
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２８】
−Ｒ１１が、基
【化１６】
2008508236.tif 000093
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
−Ｒ１１が、基
【化１７】
2008508236.tif 000094
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３０】
−Ｒ１１が、
【化１８】
2008508236.tif 000095
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
−Ｒ１１が、
【化１９】
2008508236.tif 000096
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｒ１１が、
【化２０】
2008508236.tif 000097
から選択される基である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項３３】
オキサゾリジノン環のＣ−５位にＳ−立体配置を有するエナンチオマーである、請求項１から３２の化合物。
【請求項３４】
式
【化２１】
2008508236.tif 000098
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−チオアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３５】
式
【化２２】
2008508236.tif 000099
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３６】
式
【化２３】
2008508236.tif 000100
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３７】
式
【化２４】
2008508236.tif 000101
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３８】
式
【化２５】
2008508236.tif 000102
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化２６】
2008508236.tif 000103
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ベンゾフラン−２−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４０】
式
【化２７】
2008508236.tif 000104
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ベンゾフラン−３−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４１】
式
【化２８】
2008508236.tif 000105
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］５−ニトロ−ベンゾフラン−２−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４２】
式
【化２９】
2008508236.tif 000106
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−メトキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４３】
式
【化３０】
2008508236.tif 000107
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アクリロイル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
式
【化３１】
2008508236.tif 000108
のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−ヒドロキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドである、請求項３に記載の化合物。
【請求項４５】
一般式（Ｉ）の化合物
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及びＡは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＯであり、−Ｙ−は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される］の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミノメチル中間体
【化３２】
2008508236.tif 000109
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及びＹは、上で定義した通りである］を、式（ＩＩＩ）の対応する酸
【化３３】
2008508236.tif 000110
［式中、−Ａは一般式（Ｉ）で定義した通りである］の活性型を用いてアシル化することを含む上記方法。
【請求項４６】
酸（ＩＩＩ）の活性型が、酸ハライド、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルから選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
酸（ＩＩＩ）の活性型が、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）から選択される試薬の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕで調製される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＯであり、−Ｙ−はＮＨである］の調製方法であって、
（ａ）一般式（ＩＩａ）のアミノメチル中間体
【化３４】
2008508236.tif 000111
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４は、上で定義した通りであり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルＮ−保護基である］を、３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、式（ＩＩＩ）の対応する酸
【化３５】
2008508236.tif 000112
［式中、−Ａは上で定義した通りである］を用いてアシル化し、式（Ｉａ）の中間体化合物
【化３６】
2008508236.tif 000113
［式中、−Ａ、Ｂｏｃ、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、及び−Ｒ４は、上で定義した通りである］を得ること、及び
（ｂ）（Ｉａ）中のＢｏｃＮ−保護基を、トリフルオロ酢酸を用いて開裂除去すること
を含む上記方法。
【請求項４９】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＯであり、−Ｙ−はＮＣＯＲ１３であり、Ｒ１３は請求項１で定義した通りである］の調製方法であって、一般式（Ｉ）の化合物［式中、ＸはＯであり、ＹはＮＨである］を、式（ＶＩ）の対応する酸
【化３７】
2008508236.tif 000114
［式中、−Ｒ１３は上で定義した通りである］の活性型と反応させることを含む上記方法。
【請求項５０】
酸（ＶＩ）の活性型が、酸ハライド、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
酸（ＶＩ）の活性型が、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）から選択される試薬の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕで調製される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｙ−及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＳである］の調製方法であって、一般式（Ｉ）の対応する化合物［式中、ＸはＯである］を、
【化３８】
2008508236.tif 000115
Ｐ４Ｓ１０（ＩＶｉｖ）、Ｎａ２Ｐ４Ｓ１１（ＩＶｖ）及びＮａ２Ｐ４Ｓ１０Ｏ（ＩＶｖｉ）から選択されるチオン化試薬と反応させることを含む上記方法。
【請求項５３】
チオン化試薬が、式（ＩＶｉ）
【化３９】
2008508236.tif 000116
のローソン試薬である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｙ−及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＳである］の調製方法であって、対応するアミノメチル誘導体（ＩＩ）
【化４０】
2008508236.tif 000117
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及び−Ｙ−は、上で定義した通りである］を、アルキルジチオアミド（ＩＩＩｉ）
【化４１】
2008508236.tif 000118
［式中、−Ａは上で定義した通りであり、−Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である］と反応させることを含む上記方法。
【請求項５５】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｙ−及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＹはＳＯである］の調製方法であって、一般式（Ｉ）の対応する化合物［式中、−Ｙ−はＳである］を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、超原子価ヨウ素試薬、クロム酸（酢酸又はピリジン中の）、四酢酸鉛、二酸化マンガン、硝酸タリウム（ＩＩＩ）及びオゾンから選択される試薬で酸化することを含む上記方法。
【請求項５６】
試薬がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｙ−及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、−Ｙ−はＳＯ２である］の調製方法であって、一般式（Ｉ）の対応する化合物［式中、−Ｙ−はＳである］を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、過剰の過酸化水素（酢酸中の）、及び触媒量の四酸化オスミウムから選択される試薬で酸化することを含む上記方法。
【請求項５８】
試薬が過剰の過酸化水素（酢酸中の）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
一般式（Ｉ）の化合物［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４、−Ｙ−及び−Ａは、請求項１で定義した意味を有し、ＸはＮ−ＣＮである］の調製方法であって、一般式（ＩＩ）のアミノメチル中間体
【化４２】
2008508236.tif 000119
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３、−Ｒ４及び−Ｙ−は、上で定義した通りである］を、一般式（Ｖ）のシアノイミド酸エステル
【化４３】
2008508236.tif 000120
［式中、−Ａは上で定義した通りであり、−Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である］と反応させることを含む上記方法。
【請求項６０】
ヒト又は動物の身体の細菌感染症を治療するための医薬組成物を調製するための、請求項１から４４までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
医薬組成物が、経口、非経口、吸入、直腸、経皮又は局所の経路で投与される、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
化合物が、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項６０から６１までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項６３】
化合物が、１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される、請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
治療上有効な量の、請求項１から４４までのいずれか一項に記載の通りの一般式（Ｉ）の化合物、並びに適切な量の医薬賦形剤又は担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陽性及び若干のグラム陰性細菌に対して有効であり、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性の弱いオキサゾリジノン系抗菌性化合物を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、今日利用可能となりつつある新しいグラム陽性抗菌剤の中で著名である。オキサゾリジノンは、原核細胞リボソームの５０Ｓサブユニットに結合し、タンパク質合成のための開始複合体の形成を妨げる。これは、新規な方式の作用である。他のタンパク質合成阻害剤は、ポリペプチドの伸長を遮断するか、或いはｍＲＮＡの誤読を引き起こす。リネゾリド（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド）は、米国及びその他で臨床的使用が承認された最初の抗菌性オキサゾリジノンである。
【化１】
2008508236.tif 000003
【０００３】
リネゾリドの最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験方式、実験室、及び生存微生物の薄い濁りによる有意差でわずかに変動するが、全ての研究者は、感受性分布が、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）及びブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対して０．５〜４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を有する狭い単峰性であることを見出している。メチシリン耐性ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）を含む、他の抗生物質に対して耐性のあるグラム陽性球菌（ｃｏｃｃｉ）に対して十分な活性を保持している。モクサレラ（Ｍｏｘａｒｅｌｌａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）及びバクテロイデス（Ｎａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種に対して、ＭＩＣは２〜８μｇ／ｍＬであるが、他のグラム陰性細菌は、内在性流出活性及びグラム陰性細菌外膜細胞で呈示される取り込みの結果として耐性がある。
【０００４】
リネゾリドは、次の感染症、すなわち、
併発性菌血症、
院内肺炎、
合併皮膚及び皮膚構造感染症、
併発性菌血症を含む市中肺炎、
糖尿病性足部感染症、及び
非合併皮膚及び皮膚構造感染症、
を含むバンコマイシン耐性エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）感染症を有する成人患者の治療に適応とされている。
【０００５】
オキサゾリジノンは、最初、鬱病及びパーキンソン病を治療するためのＭＡＯＩとして開発された。ＭＡＯは、カテコールアミンの異化に責任を負う主要な酵素の１つである。ヒトにおいて、ＭＡＯは、２種のアイソフォーム、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂとして見出される。ＭＡＯ−Ａはセロトニン（５−ＨＴ）及びノルエピネフリンを優先的に脱アミノ化し、ＭＡＯ−Ｂはフェネチルアミン、ベンジルアミン、及びヒトではドーパミンを優先的に脱アミノ化する。通常、モクロベミド又はトラニルシプロミンなどのＭＡＯ−Ａ阻害剤は、抗欝剤として使用され、一方、セレギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、パーキンソン病の治療に好んで使用されている。米国特許第３６５５６８７号には、かなりの抗欝活性を有する５−ヒドロキシメチル−３−置換−３−オキサゾリジノン誘導体が開示されている。この特許に開示されている化合物、トロキサトンが特に参照される。
【化２】
2008508236.tif 000004
【０００６】
トロキサトンは、ＭＡＯ−Ａの選択的可逆阻害剤であり、臨床実践に導入されている。このため、モノアミンオキシダーゼによって代謝されることが知られている薬剤との有害相互作用の徴候が、リネゾリドで治療された患者に発現するか否かの問題に特別な注意が払われてきた。高められた血圧上昇応答が、フェニルプロパノールアミン及びプソイドエフェドリンを含む特定のアドレナリン作用性薬剤を摂取している患者で観察されており、リネゾリドを受け入れている患者ではこれらの薬剤の用量を低減すべきであることに特に留意される。動物研究は、リネゾリドが、内在性及び食餌によるアミン、チラミン、及びその他の交感神経興奮性アミンの血圧上昇効果を穏やかに増強することを示唆している。リネゾリドの包装挿入物は、それをチラミンに富む食品と組み合わせること及びアドレナリン作用性及びセロトニン作用性薬剤との潜在的相互作用が知られていることに対して警告している。したがって、潜在的な薬剤−薬剤相互作用からの関連副作用を排除するためにＭＡＯ阻害活性が最小である新規なオキサゾリジノン系抗菌性化合物が求められている。
【０００７】
リネゾリドの調製は、ＰＣＴ出願、国際公開第９５０７２７１号に開示されている。
【０００８】
ＰＣＴ出願、国際公開第０３０８４５３４号には、糖尿病性足部感染症を、オキサゾリジノン類で、特に、３−｛４−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−５−（イソキサゾ−ル−３−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−エタンチオアミド、及びリネリドで治療する方法が開示されている。
【０００９】
ＰＣＴ出願、国際公開第０３０６３８６２号には、有効量のオキサゾリジノン、並びにビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２及び葉酸からなる群から選択される少なくとも１種の有効量のビタミンを投与することによって、オキサゾリジノンを必要とする患者を治療する方法が開示されている。
【００１０】
特許出願、独国特許出願公開第１０１０５９８９号及び米国特許出願公開第２００３／０１５３６１０号には、Ｎ−（（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）−メチル）−複素環アミド類、及びインビトロでの特にＸａ因子を含む保存血又は生物学的標本における血液凝固を阻害するためのそれらの使用が開示されている。米国特許出願公開第２００３／０１５３６１０号に開示されている複素環アミド類は、チエニルアミド類に限定されており、一方、独国特許出願公開第１０１０５９８９号は、オキソ−又はＮ−オキシド部分を含む置換基を有するＮ−［［３−［（４−置換）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アミド類に焦点を合わせている。さらに、これらの文献は、抗菌活性又はＭＡＯｉ活性のいずれも記載していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、驚くべきことに、本出願で開示する部類のフリルアミド化合物が、弱いＭＡＯ阻害活性を示す特に有効な抗菌剤であることを見出した。本出願で開示される構造は、独国特許出願公開第１０１０５９８９号及び米国特許出願公開第２００３／０１５３６１０号の化合物から明らかに区別される。
【００１２】
全体として、本発明は、Ｎ−［［（３−［４−置換−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル）メチル］−アミンの新規フリルアミド類が、モノアミンオキシダーゼ阻害活性が弱く、グラム陽性のヒト及び獣医学的病原体に対して特に有効である証拠を提供する。
【００１３】
したがって、本発明の一態様は、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性が弱く、グラム陽性及び若干のグラム陰性のヒト及び獣医学的病原体に対して特に活性のある新規オキサゾリジノン類の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容されるその塩であり、
【化３】
2008508236.tif 000005
式中、
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は、水素、Ｆ及びＣｌから独立に選択される基であり、
−Ａは、
【化４】
2008508236.tif 000006
からなる群から選択される基であり、
−Ｒ５及び−Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−ＣＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ７、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であるか、或いは−Ｒ５及び−Ｒ６は一緒になって、置換されていてもよいベンゾ縮合環を形成し、
−Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８及びＣＲ８Ｒ９から選択され、
−Ｒ８及び−Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１０は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１１及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される二価基であり、
−Ｒ１１及び−Ｒ１２は、水素、−（ＣＨＲ１３）ｎＲ１４、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＳＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＳＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＳＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
ｎは、０及び１から選択され、
−Ｒ１３及び−Ｒ１４は、水素、−ＣＯＲ１５、−ＣＳＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ジヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル、
【化５】
2008508236.tif 000007
からなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｒ１６及び−Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、且つ
−Ｒ１８及び−Ｒ１９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、置換されていてもよいフェニル及び置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から独立に選択される基である。
【００１５】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関するものであり、該方法は、
（ａ）一般式（ＩＩ）のアミノメチル中間体
【化６】
2008508236.tif 000008
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４、並びに−Ｙ−は、一般式（Ｉ）で定義した通りである］を、対応する酸（ＩＩＩ）
【化７】
2008508236.tif 000009
［式中、−Ａは、一般式（Ｉ）で定義した通りである］の活性型を用いてアシル化することによってアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ）を調製すること、
（ｂ）対応するアミド（Ｉ、Ｘ＝Ｏ）からチオン化試薬と反応させることによって、或いは対応するメチルアミン（ＩＩ）をアルキルジチオアミド（ＩＩＩｉ）
【化８】
2008508236.tif 000010
［式中、−Ａは、一般式（Ｉ）で定義した通りであり、−Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である］と縮合させることによってチオアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｓ）を調製すること、
（ｃ）対応するスルフィド化合物（Ｉ、Ｙ＝Ｓ）から酸化試薬と反応させることによって、該試薬の性質に基づいて得られる化合物に応じてスルホキシド（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ）又はスルホン化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ２）を調製すること、
（ｄ）一般式（ＩＩ）のアミノメチル中間体を、適切な一般式（Ｖ）のシアノイミド酸アルキル
【化９】
2008508236.tif 000011
［式中、−Ａは一般式（Ｉ）で定義した通りであり、−Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である］と反応させることによってシアノアミジン化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｎ−ＣＮ）を調製すること、
（ｅ）一般式（ＩＩａ）のアミノメチル中間体
【化１０】
2008508236.tif 000012
［式中、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は前に定義した通りであり、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルＮ−保護基である］を、３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で式（ＩＩＩ）の対応する酸でアシル化すること、及び、式（Ｉａ）の中間化合物
【化１１】
2008508236.tif 000013
［式中、−Ａ、Ｂｏｃ、−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は前に定義した通りである］を通って、続いて、トリフルオロ酢酸でＢｏｃＮ−保護基を開裂除去することによってアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ）を調製すること、
（ｆ）ＸがＯで且つ−Ｙ−がＮＨの場合、一般式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩ）の対応する酸
【化１２】
2008508236.tif 000014
［式中、−Ｒ１３は前に定義した通りである］の活性型と反応させることによってアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＣＯＲ１３）を調製すること、
を含む。
【００１６】
本発明において、カルボン酸の活性型とは、カルボン酸の、酸ハライド、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルを意味する。カルボン酸の活性型は、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）などから選択される試薬の存在下、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。
【００１７】
本発明の他の態様は、治療上有効な量の、前に定義した通りの一般式（Ｉ）の化合物を、適切な量の医薬賦形剤又は担体と共に含有する医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、ヒト又は動物における細菌感染症を治療するための医薬組成物を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入、直腸、経皮又は局所投与によって投与することができ、一般式（Ｉ）の化合物は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００２０】
本発明の他の態様は、細菌感染症に罹患しているヒトを含む哺乳動物の治療方法に関する。この方法は、該患者に対して、治療上有効な量の、前に定義した通りの式（Ｉ）の化合物を、薬学上許容される希釈剤又は担体と共に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の新規なオキサゾリジノン化合物又は薬学上許容されるその塩
【化１３】
2008508236.tif 000015
に関するものであり、式中、
−Ｒ１、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は、水素、Ｆ及びＣｌから独立に選択される基であり、
−Ａは、
【化１４】
2008508236.tif 000016
からなる群から選択される基であり、
−Ｒ５及び−Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ７、−ＣＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯＲ７、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であるか、或いは−Ｒ５及び−Ｒ６は一緒になって、置換されていてもよいベンゾ縮合環を形成し、
−Ｒ７は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ８及びＣＲ８Ｒ９から選択され、
−Ｒ８及び−Ｒ９は、水素、−ＣＮ、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１０は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１１及びＣＲ１１Ｒ１２から選択される二価基であり、
−Ｒ１１及び−Ｒ１２は、水素、−（ＣＨＲ１３）ｎＲ１４、−ＣＮ、−ＣＯＲ１３、−ＣＳＲ１３、−ＣＯＯＲ１３、−ＣＳＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＳＮＲ１３Ｒ１４、−ＣＯＮ（Ｒ１５）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＯＲ１３、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
ｎは、０及び１から選択され、
−Ｒ１３及び−Ｒ１４は、水素、−ＣＯＲ１５、−ＣＳＲ１５、−ＳＯ２Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、
【化１５】
2008508236.tif 000017
からなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１５は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される基であり、
−Ｒ１６及び−Ｒ１７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ１８、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基であり、
−Ｒ１８及び−Ｒ１９は、水素、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシル（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル及びヘテロアリールからなる群から独立に選択される基である。
【００２２】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の新規オキサゾリジノンに関するものであり、該式中、−Ｒ２、−Ｒ３及び−Ｒ４は水素であり、−Ｒ１はＦであり、ＸはＯ、Ｓ及びＮ−ＣＮから選択され、−Ａは、
【化１６】
2008508236.tif 000018
からなる群から選択され、
−Ｒ５及び−Ｒ６は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＮＯ２であり、−Ｙ−は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ１１であり、−Ｒ１１は、水素、メチル、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、−ＣＳＣＨ３、−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＣＨ３、−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ及び−ＣＳ−ＣＨ２−ＯＨである。
【００２３】
本明細書中で使用される用語「薬学上許容される塩」は、臭化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、酒石酸などの有機又は無機の酸から形成される任意の塩を包含する。
【００２４】
化合物は、有用な抗微生物剤であり、ヒト及び獣医学上の幾つかの微生物に対して有効である。本発明の化合物は弱いＭＡＯ阻害活性を示し、このことは、これらの化合物が潜在的な薬剤−薬剤相互作用を最小化する又は排除する能力を所持することを示している。なぜなら、モノアミンオキシダーゼを強力に阻害すると、モノアミンオキシダーゼによって通常は代謝されるその他の化合物（幾つかの医薬を含む）のクリアランス速度に変化を生じさせる可能性があるからである。さらに、このことは、ドーパミン、セレトニン及びノルアドレナリンなど、神経伝達物質であるアミン類の濃度上昇を回避することに密接に関連している。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−チオアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−チオモルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ベンゾフラン−２−イル−アミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ベンゾフラン−３−イル−アミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］５−ニトロ−ベンゾフラン−２−イル−アミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−メトキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド；
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アクリロイル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド；及び
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−ヒドロキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドである。
【００２６】
一般式（Ｉ）の化合物は、官能基の性質に応じていくつかの異なる方法で調製できる。すなわち、
（ａ）アミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ）の調製：
形式上、アミドは、酸（ＩＩＩ）の活性型を対応するアミノメチル誘導体（ＩＩ）と縮合することによって調製される。該酸は、単離するかｉｎ  ｓｉｔｕで調製することによって反応性アシル化剤へ前以て変換できる。酸ハライド、イミダゾリド、及びｐ−ニトロフェニルエステル又は２，４，５−トリクロロフェニルエステルが、カルボン酸から直接調製されるより一般的で単離可能なアシル化物質である。カルボン酸、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン及びアミンを還流させるなど、求核試薬の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕでアシルハライドを発生させる活性化法がある。他のカップリング試薬は、カルボン酸を、求核性アミンと反応させるための活性中間体に変換する。広範な種類のこのような試薬を使用することができ、その幾つかは、次のもの、すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）などである。本発明のアミドを調製するのに実例となる便利な方法を次の反応スキームに示すが、該スキーム中、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌは、酸（ＩＩＩ）のための活性化剤であり、４−（ジメチルアミノ）ピリジンは塩基として作用する。
【化１７】
2008508236.tif 000019
【００２７】
（ｂ）チオアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｓ）の調製：
対応するアミド誘導体（Ｉ）からのチオアミド化合物の調製は、それぞれのチオン化試薬、例えば下記に示すようなローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬などで実行できる。
【化１８】
2008508236.tif 000020
【００２８】
チオン化試薬のその他の例には、デービー（Ｄａｖｙ）試薬（ＩＶｉｉ）、ヨコヤマ（Ｙｏｋｏｙａｍａ）試薬（ＣＡＰＬＵＳ  １９８５：１６６８５０）、ベロー（Ｂｅｌｌｅａｕ）試薬（ＩＶｉｉｉ）、Ｐ４Ｓ１０（ＩＶｉｖ）、Ｎａ２Ｐ４Ｓ１１（ＩＶｖ）、Ｎａ２Ｐ４Ｓ１０Ｏ（ＩＶｖｉ）などがある。
【化１９】
2008508236.tif 000021
【００２９】
別法として、チオアミド化合物は、対応するアミノメチル誘導体（ＩＩ）を、酸（ＩＩＩ）から誘導されるアルキルジチオアミド（ＩＩＩｉ）
【化２０】
2008508236.tif 000022
［式中、Ａは一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒはアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である］と縮合することによって得ることができる。
【００３０】
（ｃ）スルホキシド化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ）の調製：
対応するスルフィド（Ｉ、Ｙ＝Ｓ）からのスルホキシド化合物の調製は、それぞれの酸化剤、すなわち、下記に示すような最も広く使用されるメタ過ヨウ素酸ナトリウム、超原子価ヨウ素試薬、（酢酸又ピリジン中の）クロム酸、四酢酸鉛、二酸化マンガン、硝酸タリウム（ＩＩＩ）、オゾンなどで実施できる。
【化２１】
2008508236.tif 000023
【００３１】
（ｄ）スルホン化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ２）の調製：
対応するスルフィド（Ｉ、Ｙ＝Ｓ）からのスルホン化合物の調製は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドなどの存在下で、それぞれの酸化剤、例えば、下記に示すような最も広く使用される過剰の（酢酸中の）過酸化水素、触媒量の四酸化オスミウムで実施できる。
【化２２】
2008508236.tif 000024
【００３２】
（ｅ）シアノアミジン化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｎ−ＣＮ）の調製：
シアノアミジン化合物は、対応するアミノメチル誘導体（ＩＩ）を、式中のＡが一般式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒがアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である適切なＮ−シアノイミド酸アルキル（Ｖ）と反応させることによって合成される。
【化２３】
2008508236.tif 000025
【００３３】
一方、Ｎ−シアノイミド酸アルキルは、対応するニトリルから、イミド酸エステルの形成、それに続くシアノアミド置換によって得ることができる。
【００３４】
（ｆ）アミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ）の調製：
このようなアミド化合物は、一般式（ＩＩａ）のアミノメチル中間体
【化２４】
2008508236.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前に定義した通りであり、Ｂｏｃは、ｔ−ブトキシカルボニルＮ−保護基である］を、３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、式（ＩＩＩ）の対応する酸でアセチル化すること、及び式（Ｉａ）の中間体化合物
【化２５】
2008508236.tif 000027
［式中、Ａ、Ｂｏｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前に定義した通りである］を通って、続いて、トリフルオロ酢酸でＢｏｃＮ−保護基を開裂除去することによって調製される。
【００３５】
（ｇ）アミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＣＯＲ１３）の調製
このようなアミド化合物は、ＸがＯでありＹがＮＨである場合、一般式（Ｉ）の化合物を、式（ＶＩ）の対応する酸の活性型
【化２６】
2008508236.tif 000028
［式中、Ｒ１３は前に定義した通りである］と反応させることによって調製される。
【００３６】
本発明において、カルボン酸の活性型とは、そのカルボン酸の、酸ハライド、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルを意味する。カルボン酸の活性型は、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、１−（メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（ＷＳＣ．ＨＣｌ）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）などから選択される試薬の存在下でｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。
【００３７】
一般式（ＩＩ）の特定のアミノメチル中間体は、当技術分野で周知であり、文献に開示されている方法に従って調製できる。例えば、ＰＣＴ出願、国際公開第９５０７２７１号には、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）の調製が開示されており、ＰＣＴ出願、国際公開第９８５４１６１号には、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）の調製が開示されており、ＰＣＴ出願、国際公開第００３２５９９号には、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ３−ＣＯＮ）の調製が開示されている。ＰＣＴ出願、国際公開第０４／０１８４３９号には、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アジド及び（Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アルコールの調製が開示されている。
【００３８】
通常、本発明の化合物は、標準的な製薬実務に従って医薬組成物として製剤化できる。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、治療することが望まれる疾患状態に対する標準的な方式で、例えば、経口、非経口、吸入、直腸、経皮又は局所投与で投与することができる。これらの目的に対して、本発明の化合物は、当技術分野で周知の手段で、例えば錠剤、カプセル、シロップ、水性又は油性の溶液又は懸濁液、エマルション、分散性粉末、吸入溶液、座剤、軟膏、クリーム、滴剤、及び注射用の滅菌した水性又は油性の溶液又は懸濁液などの形態で製剤化できる。医薬組成物は、適切な固体又は液体の担体又は希釈剤中に、或いは静脈内、皮下又は筋内注射に適した懸濁液又は溶液を形成するために滅菌した適切な媒質中に、香味料、甘味剤などを含むことができる。このような組成物は、典型的には、１〜４０ｗｔ％、好ましくは１〜１０ｗｔ％の有効化合物を含み、該組成物の残余は薬学上許容される担体、希釈剤、溶媒などである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与される。
【００４１】
本発明の化合物は、併発性菌血症を含む院内肺炎、市中肺炎、併発性菌血症を含むメシチレン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）で引き起こされるバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）肺炎、ペニシリン耐性連鎖球菌肺炎、糖尿病性足部感染症、並びに皮膚及び皮膚構造感染症などの状態の治療において有用である。本発明の化合物は、バンコマイシン耐性微生物及びメチシリン耐性微生物を含む多くのヒト又は動物の病原体、臨床分離株に対して有効である。
【実施例】
【００４２】
次の非制限的実施例は、本発明の範囲を例示する。
【００４３】
（実施例１）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド
【化２７】
2008508236.tif 000029
５７ｍｇ（１．５当量）の２−フランカルボン酸、２１ｍｇ（０．５当量）の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、及び９７ｍｇの１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、１．５当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）溶液を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（１００ｍｇ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に添加し、１２時間撹拌を継続すると、ＴＬＣで出発アミンの完全転換が観察された。粗混合物を、５％ＨＯＡｃ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、１２５ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミドを得た（収率＝９５％）。
【化２８】
2008508236.tif 000030
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．９９分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）
【００４４】
（実施例２）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミド
【化２９】
2008508236.tif 000031
８７ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド及び２７１．３ｍｇ（３当量）のローソン試薬の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を６５℃で３時間、１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製して８７ｍｇの標題生成物を得た（収率＝９６％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１１．３分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）
【００４５】
（実施例３）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化３０】
2008508236.tif 000032
標題化合物は、実施例１と同様の手順に従って、５７ｍｇの３−フランカルボン酸及び１００ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して調製した。同様に後処理して、所望のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドに一致する１２５ｍｇが得られた（収率＝９５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．７６分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０（Ｍ＋１）。
【００４６】
（実施例４）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド
【化３１】
2008508236.tif 000033
標題化合物は、実施例２と同様の手順に従って、５７ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド及び１６８．４ｍｇ（４当量）のローソン試薬から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製して５３ｍｇの標題生成物を得た（収率＝９５％）。
ＨＰＬＣ：１１．７分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
【００４７】
（実施例５）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド
【化３２】
2008508236.tif 000034
標題化合物は、実施例１と同様の手順に従って、５７ｍｇの２−フランカルボン酸及び１９０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して調製した。粗生成物を後処理し、６０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドを得た（収率＝２５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．０分、９４％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋１）。
【化３３】
2008508236.tif 000035
【００４８】
（実施例６）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド
【化３４】
2008508236.tif 000036
標題化合物は、実施例１と同様の手順に従って、５７ｍｇの３−フランカルボン酸及び１９０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して調製した。粗生成物を後処理して、８０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドを得た（収率＝３６％）。
【化３５】
2008508236.tif 000037
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．４分。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋１）。
【００４９】
（実施例７）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−チオアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド
【化３６】
2008508236.tif 000038
標題化合物は、実施例２と同様の手順に従って、２２ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド及び６０ｍｇ（３当量）のローソン試薬から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、１８ｍｇの標題生成物を得た（収率＝７９％）。
ＨＰＬＣ：１２．９分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。
【化３７】
2008508236.tif 000039
【００５０】
（実施例８）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド
【化３８】
2008508236.tif 000040
標題化合物は、実施例１と同様の手順に従って、１３０ｍｇの２−フランカルボン酸及び２５０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して調製した。粗生成物を後処理し、２５０ｍｇの標題化合物を得た（収率＝７７％）。
ＨＰＬＣ：１０．６分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
【化３９】
2008508236.tif 000041
【００５１】
（実施例９）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−チオアミド
【化４０】
2008508236.tif 000042
標題化合物は、実施例２と同様の手順に従って、４０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−２−イル−アミド及び２００ｍｇ（５当量）のローソン試薬から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製し、１６ｍｇの標題生成物を得た（収率＝３９％）。
ＨＰＬＣ：１３．９分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）。
【００５２】
（実施例１０）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化４１】
2008508236.tif 000043
標題化合物は、実施例１と同様の手順に従って、３２０ｍｇの３−フランカルボン酸及び６００ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して調製した。粗生成物を後処理して、７３０ｍｇの標題化合物を得た（収率＝７７％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１０．９分、９８％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
【化４２】
2008508236.tif 000044
【００５３】
（実施例１１）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド
【化４３】
2008508236.tif 000045
標題化合物は、実施例２と同様の手順に従って、４０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド及び１６０ｍｇ（４当量）のローソン試薬から出発して調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、２０ｍｇの標題生成物を得た（収率＝４８％）。
ＨＰＬＣ：１４．４分
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）。
【００５４】
（実施例１２）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化４４】
2008508236.tif 000046
７０ｍｇ（１．０５当量）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、１ｍＬの水に溶解し、次いで０℃まで冷却した（氷浴）。次に、３．５ｍＬのメタノール中の１３０ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドを添加した。溶解度を増すために０．５ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加した。ＴＬＣが出発材料の完全転化を示すまで、反応物を０℃で３時間撹拌した。粗混合物を濾過して白色固体を除去し、この固体をＤＣＭでさらに洗浄した。濾液を分液ロートに移し、層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、１６８ｍｇを得た。この固体を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６ｇ、極性を増しながらのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、９０ｍｇの標題化合物を得た（収率＝６８％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．０４分、９９．５％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）。
【化４５】
2008508236.tif 000047
【００５５】
（実施例１３）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化４６】
2008508236.tif 000048
１２０ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミドの、酢酸（７ｍＬ、１当量）と３０％Ｈ２Ｏ２（１３０ｍＬ、４当量）との溶液を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、１１８ｍｇの赤色固体を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１６ｇ、極性を増しながらのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、２４ｍｇの標題化合物を得た（収率＝１９％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．１５分、９０．７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）。
【化４７】
2008508236.tif 000049
【００５６】
（実施例１４）：フラン−２−カルボキシイミド酸エチル塩酸塩
１．３ｇ（１４．２ミリモル）のフラン−２−カルボニトリルのエタノール（１０ｍＬ）冷溶液（０℃）に塩化水素ガス（ＮａＣｌとＨ２ＳＯ４からｉｎ  ｓｉｔｕで発生させた）を２０時間通した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をエーテルから再結晶し、２．２６ｇの標題生成物を得た（収率＝９０％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．８分、９７％。
【化４８】
2008508236.tif 000050
【００５７】
（実施例１５）：フラン−２−カルボキシシアノイミド酸エチル
０．５ｇ（２．８ミリモル）のフラン−２−カルボキシイミド酸エチル塩酸塩及び０．５９ｇ（１４．２ミリモル）のシアナミドのエタノール（４ｍＬ）溶液をアルゴン下、４０℃で、ＴＬＣが完全な転化を示すまで２０時間加熱した。反応中に形成される塩化アンモニウムを濾別し、濾液を真空下で濃縮し、０．８８８ｇを得た。この粗生成物を、酢酸エチルに溶解し、水及び食塩水で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、標題化合物に一致する０．３６０ｇの結晶性固体を得た（収率＝７７％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．９分、８５％。
【化４９】
2008508236.tif 000051
【００５８】
（実施例１６）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−シアノアミジン
【化５０】
2008508236.tif 000052
５０ｍｇ（０．１７ミリモル）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン及び８３ｍｇ（０．５ミリモル）のフラン−３−カルボキシシアノイミド酸エチルのメタノール（５ｍＬ）溶液をアルゴン下で一夜還流した。白色沈殿を含む反応混合物を濾過した。固体を、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、５１ｍｇの所望化合物を得た（収率＝７３％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．７分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋１）。
【化５１】
2008508236.tif 000053
【００５９】
（実施例１７）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−シアノアミジン
【化５２】
2008508236.tif 000054
標題化合物は、実施例１６と同様の手順に従って、５０ｍｇ（０．１５ミリモル）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン及び７３．２ｍｇ（０．４４ミリモル）のフラン−２−カルボキシシアノイミド酸エチルから出発して調製した。一夜還流した後、ＴＬＣで完全転化を観察した。粗生成物を週末の間室温で放置し、白色沈殿を得た。固体を、濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。１Ｈ−ＮＭＲは１つの不純物を示し、該不純物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し４４ｍｇの所望生成物を得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．３分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋１）。
【化５３】
2008508236.tif 000055
【００６０】
（実施例１８）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−シアノアミジン
【化５４】
2008508236.tif 000056
標題化合物は、実施例１６と同様の手順に従って、５０ｍｇ（０．１６ミリモル）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン及び７９．２ｍｇ（０．４８ミリモル）のフラン−３−カルボキシシアノイミド酸エチルから出発して調製した。一夜還流した後、ＴＬＣで完全転化を観察した。生成物が沈殿しなかったので、０．１４１ｇ（０．３２ミリモル）のトリス−（２−アミノエチル）アミンポリスチレンを添加し、一夜還流下に保持すると、ＴＬＣで過剰のシアノイミド酸エステルが消失した。樹脂を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、６２ｍｇの標題生成物を得た。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１１．６分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋１）。
【化５５】
2008508236.tif 000057
【００６１】
（実施例１９）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−シアノアミジン
【化５６】
2008508236.tif 000058
３１．４ｍｇ（１．０５当量）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを０．５ｍＬの水に溶解し、次いで０℃まで冷却した（氷浴）。次に、メタノール（２ｍＬ）中の６０ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−シアノアミジンを添加し、白色沈殿を形成した。ＴＬＣが出発材料の完全転換を示すまで、反応物を０℃で３時間、室温で一夜撹拌した。粗混合物を、濾過して白色固体を除去し、該固体をＤＣＭでさらに洗浄した。濾液を分液ロートに移し、層を分離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して６２ｍｇを得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、極性を増しながらのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して５６ｍｇの標題化合物を得た（収率＝９０％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：５．９分、１００％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋１）
【化５７】
2008508236.tif 000059
【００６２】
実施例１と同様の手順に従って下表１の化合物を調製した。
【表１−１】
2008508236.tif 000060
【表１−２】
2008508236.tif 000061
【表１−３】
2008508236.tif 000062
【００６３】
（実施例３８）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド
【化５８】
2008508236.tif 000063
２７０ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−チオアミド（実施例１１）の［酢酸（１５ｍＬ）＋３０％Ｈ２Ｏ２（６００μＬ、８当量）］溶液を還流下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、３６０ｍｇの粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの極性を９５／５まで高めながら）で精製して１０４ｍｇの標題化合物を得た（収率＝３９％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：８．６分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋１）。
【化５９】
2008508236.tif 000064
【００６４】
（実施例３９）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アミン
【化６０】
2008508236.tif 000065
この化合物は２つの方法で得ることができる。
方法Ａ：ＥｔＯＡｃ中の（Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アジド（２７．６ミリモル）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．４ｇ）を添加し、反応物をＨ２風船条件下に外界温度で撹拌したままにした。ＴＬＣで見て反応が完了したら、混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物の純度は、９５％を越えているが、アミン酸化を避けるためにアルゴン下に保つべきである。
方法Ｂ：ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アルコール（７４．１ｇ、０．１９モル）及びトリエチルアミン（３６ｍＬ、０．２６モル）に、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５５．６ｇ、０．２５モル）を徐々に添加した。反応物を、２４時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、若干の未反応３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを含む（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）（１１６ｇ）を得た。この前記ノシレート（１１５ｇ）のアセトニトリル（２Ｌ）溶液に濃アンモニア水（ｄ＝０．８８、１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃で３時間加熱した。第２分割部分のアンモニア（５００ｍＬ）を添加し、混合物を一夜４０℃で維持した。第３分割部分のアンモニア（５００ｍＬ）を添加し、続いて８時間後に最終分割部分のアンモニア（５００ｍＬ）を添加し、もう一度一夜撹拌した。冷却した反応混合物を２つの部分に分割し、それぞれ半分を水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液を、乾燥し、蒸発させて７１．４ｇの所望生成物を得た。
【化６１】
2008508236.tif 000066
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：４．８分、９７％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋１）。
【００６５】
（実施例４０）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］フラン−３−イル−アミド
【化６２】
2008508236.tif 000067
３−フランカルボン酸（２．１３ｇ、１２．７２ミリモル）、ＥＤＣｌ（４．８６ｇ、２５．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．３ｇ、２．５ミリモル）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いで、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アミン（５ｇ、１２．７ミリモル）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を添加した。一夜撹拌した後、混合物を、５％酢酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、最後に食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ５．１ｇの所望生成物を得た（収率＝９３％）。粗混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製し、ＨＰＬＣで純度が９５％の標題生成物を得る。
【化６３】
2008508236.tif 000068
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：６．３分。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋１）。
【００６６】
（実施例４１）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］フラン−３−イル−アミド
【化６４】
2008508236.tif 000069
実施例４０のＢｏｃ−保護誘導体（１ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、０℃で１５ｍＬのトリフルオロ酢酸を１０分間に渡って添加した。１５分後、混合物を室温まで戻し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８．９まで塩基性にした。この水溶液から生成物の一部を沈殿させ、濾過して固体を分離した。塩基性溶液をＤＣＭでさらに抽出した。有機抽出液を乾燥し、減圧下で溶媒を除去してさらなる生成物を白色固体として得た。双方の固体は標題生成物に一致し、ＨＰＬＣによる純度は９９％であった。
【化６５】
2008508236.tif 000070
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：２．６分。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋１）。
【００６７】
（実施例４２〜４６）（下表２）
同様の一般的手順に従って調製した。該当する酸（０．３１ミリモル）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１３ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を３０分間撹拌し、次いで、実施例４１の化合物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。混合物を、室温で約２４時間、そして６０℃で２時間撹拌した。混合物を、５％酢酸溶液（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）、最後に食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体生成物を得て、最後にエチルエーテルで洗浄した。
【００６８】
（実施例４７〜４９）（下表２）
同様の一般的手順に従って調製した。該当する酸（０．３１ミリモル）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．５ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１３ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を３０分間撹拌し、次いで、実施例４１の化合物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。混合物を、室温で約２４時間、そして６０℃で２時間撹拌した。転化率を高めるために、さらに等量のＥＤＣｌ．ＨＣｌを添加し、溶液を６０℃で２時間保った、粗混合物を、５％酢酸溶液（２ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）、最後に食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体生成物を得て、続いて、該生成物をエチルエーテルと共に粉砕することによって精製した。
【００６９】
（実施例５０〜５２）（下表２）
同様の一般的手順に従って調製した。該当する酸（０．３９ミリモル）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．３９ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．１３ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を３０分間撹拌し、次いで、実施例４１の化合物（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。混合物を、室温で約６４時間撹拌した。粗混合物を、５％酢酸溶液（２ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）、最後に食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、固体生成物を得て、続いて、該生成物をエチルエーテルと共に粉砕することによって精製した。化合物５３の場合だけは、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、７μｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相：ｔ＝０〜１２分は２％アセトニトリル＋９８％ギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝５．２２）、ｔ＝２２〜５分は６０％アセトニトリル＋４０％ギ酸アンモニウム緩衝液、ｔ＝３０分で２％アセトニトリル＋９８％ギ酸アンモニウム緩衝液］で精製した。
【表２−１】
2008508236.tif 000071
【表２−２】
2008508236.tif 000072
【００７０】
（実施例５３）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−ベンジルオキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化６６】
2008508236.tif 000073
実施例４１の化合物（１００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で５６μＬのベンジルオキシアセチルクロリドを滴加した。２時間後、混合物を室温まで戻し、室温で一夜撹拌した。粗混合物を水で洗浄し、水相をＤＣＭでさらに抽出した。有機抽出液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、１７８ｍｇの油状生成物を得た。粗生成物を続いてエチルエーテルと共に粉砕して精製し、許容できる純度の固体１１３ｍｇを得た。
【化６７】
2008508236.tif 000074
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：７．７４分。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋１）。
【００７１】
（実施例５４）：Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−ヒドロキシアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］フラン−３−イル−アミド
【化６８】
2008508236.tif 000075
実施例５３の生成物（９７ｍｇ）の３３％（ｖ／ｖ）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）と共に水素下に一夜室温で撹拌した。粗生成物を、セライトを通して濾過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。
ＨＰＬＣ：６．２分。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）。
【００７２】
（実施例５５）：生物学的データの測定
（ａ）抗菌活性
米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）第５承認基準Ｍ７−Ａ５（２００１年、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、米国）による標準微量希釈法を使用してＭＩＣを測定した。
【００７３】
全ての化合物を、関連する異なる感受性及び耐性特性を示すグラム陽性及びグラム陰性細菌に対して試験した。使用される微生物は、検査関連細菌から及び臨床分離株から選択した。
【００７４】
試験濃度は、９６穴マイクロタイタープレート中で０．０６μｇ／ｍＬ〜１２８μｇ／ｍＬの二重希釈であった。
【００７５】
研究で使用する微生物は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカスフェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）及び肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる好気性グラム陽性細菌、及び呼吸感染症に関連し、その培養要件ゆえに難培養性とも言われるグラム陰性細菌、モラクセラカタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）とした。
【００７６】
ＭＩＣは、嫌気性株用に補足されたブルセラ血液培地中で、及び嫌気性細菌用のミューラーヒントン培地（カチオンで調節された）中で測定した。
【００７７】
試験化合物は、ＤＭＳＯに溶解し、各群の株のための特定要件に従って異なる培地を用いて２５６０μｇ／ｍＬまで希釈した。
【００７８】
細菌を含む９６穴密閉マイクロタイタープレートを、微生物の性質に応じた異なる実験室条件下でインキュベートした。したがって、好気性細菌は３５℃で１６〜２４時間、モラクセラカタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのいわゆる難培養細菌及び肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は５％のＣＯ２を含む微嫌気性雰囲気（Ａｎａｅｒｏｃｕｌｔ  Ｃ、メルク社）中でインキュベートした。
【００７９】
（ｂ）インビトロでのＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ活性
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、ヒトＭＡＯ−Ａ又はヒトＭＡＯ−Ｂを発現しているＳＦ９細胞から得られた膜（Ｇｅｎｔｅｓｔ、ＢＤ、米国）を使用して測定した。アッセイは、ブランクの９６穴マイクロタイタープレート中で、基質としてキヌラミンを使用し、３４０ｎｍ／４６５ｎｍでの蛍光で４−ヒドロキシキノリンの生成量を測定して行った。簡潔には、ＭＡＯ−Ａ（０．００６ｍｇ／ｍＬタンパク質）及びＭＡＯ−Ｂ（０．０１５ｍｇ／ｍＬタンパク質）をもつ膜を、キヌラミン（３０μＭ）と共に化合物の存在下で（最終容積は２００μＬ）３７℃で４０分間インキュベートした。２ＮのＮａＯＨを添加して反応を停止し、反応生成物である４−ヒドロキシキノリンをＴｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａリーダーを使用する蛍光法で測定した。
【００８０】
Ｋｉ値が低いことは、試験された阻害剤が、ＭＡＯ酵素に対して緊密な結合能力を所持し、したがって、それは強力なＭＡＯ阻害剤であることを示している。
【００８１】
抗菌活性、及びＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性をそれぞれ表３及び４に示す。
【表３】
2008508236.tif 000076
【表４】
2008508236.tif 000077
【００８２】
（実施例５６）薬剤組成物
ヒト又は動物における抗菌的使用のための式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容されるその塩を含有する代表的な医薬組成物を以下に示す。
錠剤１                            ｍｇ／錠剤
有効成分                          １００
アクトース（ａｃｔｏｓｅ）        １７９
クロスカルメロースナトリウム        １２
ポリビニルピロリドン                  ６
ステアリン酸マグネシウム              ３
錠剤２                            ｍｇ／錠剤
有効成分                          ５０
乳糖                            ２２９
クロスカルメロースナトリウム      １２
ポリビニルピロリドン                ６
ステアリン酸マグネシウム            ３
錠剤３                            ｍｇ／錠剤
有効成分                            １
乳糖                              ９２
クロスカルメロースナトリウム        ４
ポリビニルピロリドン                ２
ステアリン酸マグネシウム            １
カプセル剤                        ｍｇ／カプセル
有効成分                          １０
乳糖                            ３８９
クロスカルメロースナトリウム    １００
ステアリン酸マグネシウム            １
注射剤                        ５０ｍｇ／ｍＬ
有効成分                        ５．０％ｗ／ｖ
等張水溶液                    １００％まで
【００８３】
製剤化を助けるために、緩衝剤、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール又はエタノールなどの薬学上許容される共溶媒、或いはキレート化剤を使用できる。
【００８４】
上記の製剤は、製薬の技術分野における周知の従来からの方法で調製できる。錠剤１〜３は、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供するために、従来からの手段で腸溶性コーティングを施すことができる。
【国際調査報告】
2008508236.tif 000121
2008508236.tif 000122
2008508236.tif 000123
2008508236.tif 000124