(57)【要約】  本発明はベンゾイミダゾロン化合物およびその塩の増殖性疾患の処置における使用および当該疾患の処置用医薬製剤の製造のための使用、ベンゾイミダゾロン化合物を含む医薬製剤、新規ベンゾイミダゾロン化合物、並びに新規ベンゾイミダゾロン化合物の製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の処置のための、式（I）
【化１】
2008508217.tif 000017
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化２】
2008508217.tif 000018
であり；
Ｒ４はＨまたはヒドロキシであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化３】
2008508217.tif 000019
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
処置する疾患がＨｓｐ９０および／またはｈｓｐ９０クライアントタンパク質に依存する疾患またはＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化４】
2008508217.tif 000020
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化５】
2008508217.tif 000021
であり；
Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化６】
2008508217.tif 000022
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨ；ハロ（例えばクロロ）、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；シクロアルキル−アルキル（例えばシクロプロピル−メチルもしくはシクロプロピル−エチル）；アリールアルキル（例えばベンジルもしくはフェニルエチル）、置換アリールアルキル（例えばアルキルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジルもしくはアルキルオキシベンジル）であり；
Ｒ２がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；カルボキシ、−Ｃ−Ｏ−低級アルキル；ＳＯ２−低級アルキル（例えばＳＯ２−メチル）；ジアルキルアミノアルキルカルバモイル（例えば（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル−カルバモイル）；カルボニルまたは置換カルボニル（例えばピペラジン（piperain）−１−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルおよび４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）であり；
Ｒ３がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）またはＳＯ２ＮＨ２である；
化合物またはその薬学的に許容される塩の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化７】
2008508217.tif 000023
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化８】
2008508217.tif 000024
であり；
Ｒ４はＨまたはヒドロキシであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化９】
2008508217.tif 000025
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、増殖性疾患の処置法。
【請求項７】
増殖性疾患が良性もしくは悪性腫瘍、脳の癌腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腺がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、結腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、上皮過増殖、前立腺過形成、新生組織形成、または白血病である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド；
１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
およびその薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ベンゾイミダゾロン誘導体のメトキシを脱保護（demothyoxy）することを含む請求項４に記載の化合物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の要約
本発明はベンゾイミダゾロン誘導体の増殖性疾患の処置における使用、当該疾患の処置のためのベンゾイミダゾロン誘導体を含む医薬製剤、または当該疾患の処置用医薬製剤の製造のための使用に関する。本発明はまた、新規ベンゾイミダゾロン誘導体、これらのベンゾイミダゾロン誘導体を含む医薬製剤、新規ベンゾイミダゾロン誘導体および医薬製剤の製造法、並びにベンゾイミダゾロン誘導体の製造に使用する新規中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは４個の既知のメンバー：いずれも細胞質中のＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β、小胞体中のｇｒｐ９４並びにミトコンドリア中のｔｒａｐ−１からなる。Ｈｓｐ９０は、変性または“展開した”タンパク質のＡＴＰ依存性再フォールディングに、そして細胞の細胞外因子に対する増殖性応答に関与する様々なキータンパク質のコンホメーション成熟に必要な、豊富に存在する細胞性シャペロンである。クライアントタンパク質と呼ばれるこれらのタンパク質には、ステロイドレセプター並びに様々なタンパク質キナーゼが含まれる。Ｈｓｐ９０は真核細胞の生存に必須であり、多くの腫瘍で過剰発現される。がん細胞はＨｓｐ９０  ＡＴＰアーゼ活性の一時的阻害に感受性であるように思われ、これはＨｓｐ９０阻害剤が新規抗がん剤としての潜在力を有している可能性を示唆している。各Ｈｓｐ９０ファミリーのメンバーは、他のＡＴＰ結合タンパク質の一部で見出されるそのＮ末端ドメインに保存ＡＴＰ結合部位を有する。Ｈｓｐ９０の弱いＡＴＰアーゼ活性を、様々なコ−シャペロンタンパク質との相互作用で刺激する。様々な天然化合物、例えばゲルダナマイシンまたはラジシコールはＡＴＰアーゼ活性を阻害するＨｓｐ９０のＡＴＰ結合部位と結合する。細胞系およびインビボにおいて、Ｈｓｐ９０と結合するこれらの薬剤はクライアントタンパク質のフォールディングを阻害し、次いでプロテアソームに分解する。１７−アリルアミノ−１７−ジメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体は、現在様々な機関でフェーズＩの臨床試験中である。１７−ＡＡＧでの最初の臨床実験は、前臨床系での活性に関連した薬剤の濃度が耐容可能な毒性で達成できるできるという予備的証拠を示し、少なくともある種の代替および腫瘍区画における標的調節の早期証拠を提供した。１７−ＡＡＧの用量制限毒性は肝毒性である。１７−ＡＡＧの低い溶解度のため、製剤／投与が困難であり、その合成が難しい（一般的に発酵によって得る）。したがって、よりよい物理化学的特徴を有し、そして高い特異性を有する合成化合物（１７−ＡＡＧは全てのこれらの４個のＨｓｐ９０パラログを阻害する）が臨床に置いて必要である。
【０００３】
Ｈｓｐ９０を阻害することができ、したがって増殖性細胞のアポトーシスを引き起こすことができる新規クラスの化合物を提供する必要が未だに存在している。
【０００４】
我々は本発明において、ベンゾイミダゾロン残基が、Ｈｓｐ９０阻害剤として作用する化合物の設計のためのテンプレートとして使用することができることを見出した。
【０００５】
発明の一般的な記載
本明細書に記載のベンゾイミダゾロン化合物のクラス、とりわけこのクラスに属する新規化合物が、驚くべきことに、薬学的に有利な特徴、とりわけＨｓｐ９０阻害剤としての特徴を有することを見出した。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は式（Ｉ）
【化１】
2008508217.tif 000002
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化２】
2008508217.tif 000003
であり；
Ｒ４はＨまたはヒドロキシであり；
【０００７】
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化３】
2008508217.tif 000004
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
【０００８】
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
のベンゾイミダゾロン化合物またはその薬学的に許容される塩の、増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における、または当該疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用、当該疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の使用法、当該疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤、当該疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
本発明の好ましい態様は、式（ＩＡ）：
【化４】
2008508217.tif 000005
〔式中：
Ｒ１がＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３がＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化５】
2008508217.tif 000006
であり；
【００１０】
Ｒ５が低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化６】
2008508217.tif 000007
であり；
ｎが１または２であり；
ｍが２または３であり；
Ｘがハロであり；
Ｙ１がアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３が各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
【００１１】
Ｒ６がＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７が低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３である〕
のベンゾイミダゾロン化合物またはその薬学的に許容される塩の、増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における、または当該疾患の処置用医薬組成物の製造のための使用、当該疾患の処置における式（ＩＡ）の化合物の使用法、当該疾患の処置のための式（ＩＡ）の化合物を含む医薬製剤、当該疾患の処置に使用するための式（ＩＡ）の化合物に関する。
【００１２】
本明細書において一般的な用語は、好ましくはこの開示の範囲内において、他に指示がない限り、下記の意味を有する：
“アルキル”には低級アルキル、好ましくは１０個までの炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有するアルキルが含まれ、そして直鎖もしくは分枝鎖状である；好ましくは、低級アルキルはメチル、エチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチル、直鎖もしくは分枝鎖ヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖ヘプチル、直鎖もしくは分枝鎖ノニルまたは直鎖もしくは分枝鎖デシルである。好ましくはアルキルはＣ１〜Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびｔ−ブチルである。アルキル基は非置換であるか、または下記定義のいずれかの置換基、好ましくはハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、フェニル、シクロアルキル（例えばシクロプロピル）、低級アルキルまたは置換低級アルキル（例えばジフェニルメチル）で置換されていてもよい。
【００１３】
最も好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子の低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、およびイソプロピルである。
最も好ましくは、アルキル基はハロ、シクロプロピルまたは置換もしくは非置換フェニルで置換されている。
【００１４】
“アルキレン”には、低級アルキレン、好ましくは１０個まで、好ましくは１〜５個の炭素原子を有するアルキレン、最も好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンが含まれる。
【００１５】
“アリール”は、非置換であるか、または１個以上、好ましくは１〜２個の下記定義の置換基で置換されている、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基である。好ましい“アリール”は、下記定義の置換基のいずれか、好ましくは低級アルキル（例えばメチル）；低級アルコキシ（例えばメトキシ）；ヒドロキシ；またはハロで置換されていてもよいフェニルである。
【００１６】
“シクロアルキル”基は、３〜８個の環炭素原子を有するＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルはシクロプロピルである。シクロアルキル基は非置換であるかまたは、下記定義の置換基のいずれかで置換されていてもよい。
“ハロ”にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ、フルオロ、クロロおよびブロモが最も好ましい。
【００１７】
“ヘテロアリール”基は、モノ−、ジ−またはトリ−サイクリックであり、少なくとも１個以上、好ましくは１〜４個の環炭素原子がＯ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている３〜２４個、好ましくは４〜１６個の環原子を含み、例えばオキシラニル、アジリニル、１，２−オキサチオールアニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、インドリル、アゼチジニル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラノイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、チアクマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニルであり、これらの基の各々は非置換であるかまたは下記表から選択される１〜２個の基によって置換されている。
【００１８】
“ヘテロ環”基は、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含むヘテロ環式環（例えばピペラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル）を意味する。ヘテロシクリルは結合している環において不飽和、飽和または部分飽和であり；３〜２４個、より好ましくは４〜１６個の環原子を有し、式（Ｉ）または（ＩＡ）分子の基と結合している環において少なくとも１個以上、好ましくは１〜４個、とりわけ１〜２個の炭素環原子が窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、結合環は好ましくは４〜１２個、とりわけ４〜７個の環原子を有しており；ヘテロ環は非置換であるか、“置換”の項目で定義の置換基からなる群から独立して選択される１個以上、とりわけ１〜４個の置換基によって置換されており；とりわけインドリル、ベンゾフラニル、チエニル、ピリジル、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピロリジニルおよびアゼチジニル、とりわけ好ましくはピペラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基である、ヘテロ環式基である。
【００１９】
上記定義の全てのアリール、アルキル、シクロアルキルは非置換であるか、または：ハロ（例えばＦ、ＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ３低級アルキル）；本明細書に定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；アルコキシ（例えばメトキシ）；アリール（例えばフェニルまたはベンジル）；置換アリール（例えばアルキルフェニル、アルコキシフェニル、アミノアルコキシフェニル、アルキルアミノアルコキシフェニルまたはジアルキルアミノアルコキシフェニル）；アミノ；一−または二置換アミノ；アミノアルキル（例えばジメチルアミノ）；アセチルアミノ；アミノアルコキシ（例えばアミノエトキシ）；アルキルアミノアルコキシ；ジアルキルアミノアルコキシ；アルコキシアミノ（例えばエトキシアミン）；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；エステル化カルボキシ（例えば低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル）；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソ−プロポキシカルボニル；アルカノイル；ベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−一−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイル；カルバメート；アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレア；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えばメチルスルファニル）；スルホアミノ；置換もしくは非置換スルホンアミド（例えばベンゾスルホンアミド）；置換もしくは非置換スルホネート（例えばクロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；フェニルスルフィニル；フェニル−低級アルキルスルフィニル；アルキルフェニルスルフィニル；低級アルカンスルホニル；フェニルスルホニル；フェニル−低級アルキルスルホニル；アルキルフェニルスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ−低級アルコキシホスホリル；置換ウレア（例えば３−トリフルオロ−メチル−フェニルウレア）；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）または−ＮＲ４Ｒ５〔Ｒ４およびＲ５は同一であるかまたは異なって、独立してＨ；低級アルキル（例えばメチル、エチルもしくはプロピル）であるか；またはＲ４およびＲ５がＮ原子と一体となって、本明細書に定義のいずれかの置換基で置換されていてもよい、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環（例えばピペラジニル、ピラジニル、低級アルキル−ピペラジニル、ピリジル、インドリル、チオフェニル、チアゾリル、ｎ−メチルピペラジニル、ベンゾチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジノまたはイミダゾリニル）を形成する〕からなる群から独立して選択される、４個まで、好ましくは１、２または３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２０】
上記基について好ましい置換基には、アルキル、フェニル、アルコキシ、（例えばメトキシ）、アミノアルコキシ、アミノエトキシ、アルキルアミノアルコキシ、ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）が含まれる。
【００２１】
化合物、塩、医薬製剤、疾患等について複数形を使用するとき、これは１個の化合物、塩等も含むことを意図している。
【００２２】
塩はとりわけ式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００２３】
かかる塩を、例えば酸付加塩として、好ましくは有機もしくは無機酸と、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物から、とりわけ薬学的に許容される塩を形成する。好適な無機酸は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。好適な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデリン酸、ケイ皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２４】
負にチャージした基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた、塩基、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩と、またはアンモニウム塩をアンモニアまたは好適な有機アミン、例えば３級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくは（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンと形成することができる。
【００２５】
塩基性基および酸性基が同じ分子に存在するとき、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は分子内塩を形成することもできる。
【００２６】
単離または精製の目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も使用することができる。（医薬製剤の形態で適用するとき）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが治療の目的で使用することができ、したがってそれらの塩が好ましい。
【００２７】
遊離形と例えば式Ｉの化合物、例えば互変異性体もしくは互変異性体の混合物およびそれらの塩の精製または同定における中間体として使用することができる塩を含むそれらの塩形の化合物の密接な関係を考慮すれば、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物についての本明細書のあらゆる記載は、適切かつ便宜であり、そして他に指示がないとき、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の対応する互変異性体、これらの化合物、とりわけ式（Ｉ）または（ＩＡ）の互変異性体の混合物またはこれらのいずれかの塩についても言及していると理解するべきである。
【００２８】
“化合物．．．、その互変異性体；またはその塩”等が記載されているとき、これは“化合物．．．、その互変異性体、または化合物もしくは互変異性体の塩”を意味している。
【００２９】
あらゆる不斉炭素原子は、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）立体配置、好ましくは（Ｒ）または（Ｓ）立体配置で存在し得る。二重結合または環の置換基がシス（＝Ｚ−）またはトランス（＝Ｅ−）形態で存在し得る。したがって、化合物は異性体の混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在し得る。
【００３０】
本発明の好ましい態様：
下記好ましい態様において、一般的な表現を対応するより具体的な本明細書に記載の定義で置き換えることができ、したがってより好ましい本発明の態様を得ることができる。
【００３１】
増殖性疾患の処置のための、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が好ましい。
【００３２】
処置する疾患がＨｓｐ９０および／またはｈｓｐ９０クライアントタンパク質に依存する疾患、またはＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍である増殖性疾患の処置のための、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用がとりわけ好ましい。
【００３３】
増殖性疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤の製造のための、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用も好ましい。
【００３４】
本発明はまた、式（ＩＡ）の化合物も示唆する。
【００３５】
他の態様において、本発明はさらに式（Ｉ）または（ＩＡ）：
Ｒ１がＨ；ハロ（例えばクロロ）、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；シクロアルキル−アルキル（例えばシクロプロピル−メチルもしくはシクロプロピル−エチル）；アリールアルキル（例えばベンジルもしくはフェニルエチル）、置換アリールアルキル（例えばアルキルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジルもしくはアルキルオキシベンジル）であり；
Ｒ２がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；カルボキシ、−Ｃ−Ｏ−低級アルキル；ＳＯ２−低級アルキル（例えばＳＯ２−メチル）；ジアルキルアミノアルキルカルバモイル（例えば（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル−カルバモイル）；カルボニルまたは置換カルボニル（例えばピペラジン（piperain）−１−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルおよび４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）であり；
Ｒ３がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）またはＳＯ２ＮＨ２である；
の化合物またはその薬学的に許容される塩、並びに増殖性疾患の処置における、あるいは医薬製剤の製造のための、その使用に関する。
【００３６】
式（Ｉ）の範囲の化合物の例には、１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド；１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００３７】
“使用”なる用語が記載されているとき、適当かつ便宜であるとき、他に指示がない限り、これには本発明の下記態様のいずれか１個以上が各々含まれる：増殖性疾患、とりわけＨｓｐ９０活性に依存するものの処置における使用、当該疾患の処置用医薬組成物の製造法、当該疾患の処置のためのベンゾイミダゾロン誘導体を含有する医薬製剤、および当該疾患の処置に使用するためのベンゾイミダゾロン誘導体。とりわけ、処置する疾患、したがって式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の使用に好ましい疾患は、増殖性疾患、よりとりわけＨｓｐ９０活性に依存する疾患から選択される。
【００３８】
本発明のより広い意味において、増殖性疾患には過増殖性状態、例えば白血病、過形成、線維症（とりわけ肺および他のタイプの線維症、例えば腎線維症）、血管新生、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管における平滑筋増殖、例えば狭窄もしくは再狭窄、その後の血管形成が含まれる。ｈｓｐ９０およびＮＦｋＢがリンクして、関節炎の処置を行うことも可能である。
【００３９】
増殖性疾患、好ましくは良性もしくはとりわけ悪性腫瘍、より好ましくは脳の癌腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腺がん、膀胱がん、乳がん、胃がん（とりわけ胃腫瘍）、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん（とりわけＳＣＬＣ）、膣がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、上皮過増殖、とりわけ乾癬、前立腺過形成、とりわけ上皮形質の新生物、好ましくは乳房癌腫、または白血病の処置法が極めて好ましい。活性なおよび／または過剰発現したｈｓｐ９０クライアントタンパク質（例えばＥｒｂＢ−２、Ｂｒａｆ等）を含む腫瘍が最も好ましい。
【００４０】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は腫瘍の退縮をもたらすことができ、そして腫瘍転移の形成および（微小）転移の成長を予防することができる。さらに、それらは上皮過増殖（例えば乾癬）に、前立腺過形成に、およびとりわけ上皮形質の新生物、例えば乳房癌腫の処置に使用することができる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、繊維形成障害、例えば強皮症（全身性硬化症）；タンパク質凝集およびアミロイド形成に関連した疾患、例えばハンチントン病の処置または予防；Ｃ型肝炎ウイルスの複製阻害およびＣ型肝炎ウイルスの処置；ウィルス、例えばヒトパピローマウィルス感染に関連する腫瘍の処置；および熱ショックタンパク質に依存するウィルスの阻害に使用することができる。
【００４２】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は有用な薬理学的特徴を有し、そして増殖性疾患の処置に有用である。
【００４３】
Ｈｓｐ９０の阻害を、Schilb et al. Development and Implementation of a Highly Miniaturized Confocal 2D-FIDA-Based Analysis-Based High-Throughput Screening Assay to Search for Active Site Modulatrors of the Human Heat Shock Protein 90β、J of Biomolecular Screening, 2003に記載の方法にわずかな修正を加えて測定する。
【００４４】
当該方法を、０％〜１００％阻害の範囲をカバーするように選択した異なる濃度の試験化合物について繰り返し、そして各化合物についてＨｓｐ９０の５０％阻害を引き起こす濃度（ＩＣ５０）を、常套の方法で、濃度−阻害曲線から決定する。
【００４５】
下記実施例に記載の化合物は、上記ＦＩＤＡアッセイにおいて、５０〜１０００ｎＭまたはそれ未満、とりわけ≦１００ｎｍのＩＣ５０値を有する。Ｒ４がＨである化合物は、上記ＦＩＤＡアッセイにおいて、１０，０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する。
【００４６】
合成法
出発物質として使用する置換アニリン（ｉ）および（ｉｉ）の合成を、スキーム１に記載の通りに行う。式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の２，４−ジメトキシ−１−ニトロ−ベンゼン誘導体を対応するアルキル−レゾルシノール（ｖ）または２，４−ジメトキシ−アセトフェノン誘導体（ｖｉ）のニトロ化によって得る。ニトロ化試薬を、硝酸、K. K. Weinhardt, Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 2687 1996に記載の通り、無水酢酸中の硝酸銅、またはS. A. Shackelford, J. Org. Chem. 68, 267, 2003に記載の通り、ジクロロメタン中の硝酸テトラメチルアンモニウム／トリフリック無水物を噴霧する。２，４−ジメトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（ｖｉｉ）とのFriedel-Craftsアシル化反応を、好ましくはR. P. Singh, Tetrahedron 57, 241 2001に記載の通り、好ましくは触媒として銅トリフレートによって行う。２，４−ジメトキシ−５−置換アニリン（ｉ）および（ｉｉ）を対応するニトロ誘導体（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の還元によって得る。還元を、好ましくは２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−アルキルベンゼン（ｉｉｉ）または２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−アセトフェノン誘導体（ｉｖ）のＰｄ（Ｃ）による水素化によって行う。ニトロおよびケト基の同時水素化のため、塩酸の添加が（ｉｖ）の完全な還元に必要であり得る。２，４−ジメトキシ−１−アルキル−ベンゼンを、対応する２，４−ジメトキシ−アセトフェノン（ｖｉ）の水素化によって得る。
【化７】
2008508217.tif 000008
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の１−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン誘導体の合成を下記スキーム２に記載の標準的な方法を使用して行う。５−置換２，４−ジメトキシアニリン（ｉ）および置換２−フルオロ−ニトロベンゼン（ｉｘ）をＴＨＦ中で、トリエチルアミンの存在下で還流し（１８〜２２時間）、ニトロフェニルアニリン付加化合物（ｘ）を得て、これを結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー（５５〜９６％）によって単離する。このＳＮＡｒ反応もＰｄホスフィン複合体によって触媒することができる：（ｉｘ）の残基Ｘはハロゲン、例えばフッ素であるとき、置換反応をＤＭＦ中でトリエチルアミンの存在下で、１１０℃で（１〜１７時間）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）を触媒として使用して、行うことができる。残基Ｘがトリフルオロ−メタンスルホン酸エステル基（ＯＴｆ）である場合、例えば置換反応をＤＭＦ中でトリエチルアミンの存在下で、１１０℃で（４時間）、Hartwig-Buchwald条件下で、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３［トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］を触媒として、そしてｒａｃ−Ｂｉｎａｐ［Ｒ（＋）−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］をリガンドとして使用して行うことができる。
【００４８】
化合物（ｘ）のニトロ基をＰｄ（Ｃ）またはＰｔ（Ｃ）またはRaney-Niで、メタノールまたはエタノール中で水素化し、触媒をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、生成物（ｘｉ）をさらに精製することなく次の工程に使用する。粗Ｎ−フェニル−ベンゼン−１，２−ジアミン中間体（ｘｉ）をＴＨＦ中のトリホスゲンまたはホスゲン（トルエン中２０％溶液）で、トリエチルアミンの存在下で処理する。反応混合物を室温または５０℃で（３０分〜２時間）撹拌するか、またはホスゲンを室温で添加した後還流し（２時間）、ベンゾイミダゾロン（ｘｉｉ）を得て、これを結晶化またはフラッシュクロマトグラフィー（４４〜８５％）によって単離することができる。（ｘｉｉ）のジメトキシ脱保護をジクロロメタン中で、ボロントリブロマイド（ジクロロメタン中１Ｍ溶液）で行い、これを０℃で加える。添加後、反応混合物を室温で撹拌し（１８時間〜４８時間）、フラッシュクロマトグラフィーを行った後、式（ｖｉｉｉ）の化合物を得る。脱メチル化を塩酸ピリジニウム中で、１７０〜１９０℃で行うこともできる。
【化８】
2008508217.tif 000009
【００４９】
ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の誘導化を下記スキーム３に示す通りに行う：
【化９】
2008508217.tif 000010
【００５０】
脱保護したベンゾイミダゾール−５−カルボン酸誘導体（ｘｉｉｉ）を２級アミンで、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、または他の結合形成剤、例えばＴＢＴＵ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］もしくはＴＰＴＵ［２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］を、カップリング剤として使用して、スキーム３に記載のように縮合する。ＭＰＬＣで精製して、化合物（ｉｖ）のＴＦＡ塩を得る。
【００５１】
【化１０】
2008508217.tif 000011
化合物（ｘ）と同様に得た化合物（ｘｖ）を、スキーム４に示すとおり、ＳＮＡｒによって、塩素位（Ｒ３）でさらに誘導体化することができる。したがって、化合物（ｘｖ）をフェノール誘導体（ｘｖｉ）と、R. F. Pellon Lomdom, Synth. Commun. 33, 921 2003に記載の方法と同様に、炭酸カリウム、銅、ヨウ化銅およびＤＭＦ中微量のピリジンの存在下で、１４０℃で（１時間）反応させて、スキーム２に記載の通りにさらに修飾することができる式（ｘ）の化合物の具体的な例である化合物（ｘｖｉｉ）を得る（９６％）。
【００５２】
【化１１】
2008508217.tif 000012
式（ｉｘ）の化合物を商業源から得るかまたは既知の方法によって合成することができる。例えば（スキーム５）、適当な２−ニトロ−フェノール誘導体（ｘｖｉｉｉ）をトリフルオロ−メタンスルホン酸２−ニトロ−フェニルエステル（ｘｉｘ）において、ＤＭＦ中のトリエチルアミン（８６％）の存在下で、トリフルオロメタンスルホニルクロライドを使用して、変換する。したがって、化合物（ｘｉｘ）、式（ｉｘ）の特定の例の化合物を、出発物質として使用して、スキーム２に示す合成シーケンスに使用することができる。
【００５３】
所望により、上記スキーム２、３、４または５のいずれかは、さらに式（Ｉ）または（ＩＡ）の入手可能な化合物を式（Ｉ）または（ＩＡ）の異なる化合物へ、またはその塩に変換すること、あるいは常套の方法で塩から遊離化合物への逆の変換；および／または得られた式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離すること；全ての記載の反応について、反応に参加しない出発物質の官能基を、所望により、容易に除去可能な保護基によって保護形態とし、任意の保護基を除去することを含んでいてもよい。
【００５４】
遊離形または塩形の化合物を水和物または結晶化に使用する溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。
【００５５】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物の塩を遊離化合物から常套の方法で製造することができ、そしてその逆も可能である。
【００５６】
本発明によって得ることができる異性体の混合物を、自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができ；ジアステレオマー異性体は例えば、多相溶媒混合物で分離、再結晶化および／または例えばシリカゲルの、クロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムによる中速液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ体は例えば、光学的に純粋な塩形成試薬で塩を形成し、例えば分画結晶化法により、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーにより、ジアステレオマー異性体の混合物を分離して得ることができる。
【００５７】
中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフ法、分配法、（再）結晶化法等を使用して、後処理しおよび／または精製することができる。
【００５８】
一般的な方法の条件
一般的に本明細書に記載の全ての方法について下記を適用するが、本明細書に具体的に記載した反応条件が好ましい：
全ての上記方法工程を、自体公知の反応条件で、好ましくは具体的に記載のもので、溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、好ましくは溶媒または希釈剤は使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解するものであり、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換剤、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換剤の非存在下または存在下で、反応および／または反応物質の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度で、大気圧下で、または密封容器中で、適当であるとき低圧でで、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で、行うことができる。
【００５９】
反応の全段階で、形成される異性体の混合物を個々の異性体に、上記の通り分離することができる。
【００６０】
具体的な反応のいずれかに好適な溶媒として選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンもしくはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールもしくは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖状または分枝鎖状炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を、他に反応の説明に指示がない限り、含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離による後処理に使用することができる。
【００６１】
塩を含む化合物はまた、水和物の形態で得ることができるか、またはそれらの結晶は例えば結晶化に使用した溶媒を含むことができる。異なる結晶形態が存在し得る。
【００６２】
医薬組成物
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を含む医薬組成物、増殖性疾患、とりわけ上記好ましい疾患の治療的（より広い本発明の局面において、予防的）処置または処置法におけるそれらの使用、当該使用のための化合物、およびとりわけ当該使用のための医薬製剤の製造に関する。
【００６３】
薬理学的に許容される本発明の化合物を、例えば、有効量の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として、有効量の１種以上の無機もしくは有機、固体もしくは液体の薬学的に許容される担体と共にまたは混合物として含む、医薬組成物の製造のために使用することができる。
【００６４】
本発明はまた、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞株、例えばリンパ球）に、Ｈｓｐ９０活性を処置するための、または本発明のより広い局面（＝予防）において、投与するのに好適な、前記疾患にとりわけ有効量の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物に関する。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、温血動物（とりわけヒト）に、経腸、例えば経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内もしくは静脈内投与するための、有効量の薬理学的な有効成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体と共に含むものである。有効成分の用量は温血動物の種類、体重、年齢および個体の状態、個々の薬物動力学データ、処置する疾患および投与方法に依存する。
【００６６】
本発明はまた、Ｈｓｐ９０の阻害に応答する疾患の処置法であって；（上記疾患に対し）予防上またはとりわけ治療上有効量の本発明の式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を、とりわけ１種以上の上記疾患を有し、かかる処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与することを含んでなる方法に関する。
【００６７】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与する式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量は、好ましくは約３ｍｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜約１．５ｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ／一体／日であり、例えば同じサイズであってもよい１〜３個の単位用量に分割する。通常、小児には成体の用量の半分を投与する。
【００６８】
医薬組成物は約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば、単位投与形態で、例えばアンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方法、例えば常套の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣方法によって製造する。
【００７０】
有効成分の溶液および懸濁液、とりわけ等張水溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば有効成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥製剤の場合、かかる溶液または懸濁剤を使用の直前に製造することができる。医薬組成物は、滅菌することができおよび／または賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含むことができ、そして自体公知の方法で、例えば常套の溶解または凍結乾燥方法によって製造する。当該溶液または懸濁液は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【００７１】
油中の懸濁液は、油成分として、注射用として慣用の植物油、合成油または半合成油を含む。とりわけ、酸成分として８〜２２個、とりわけ１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸（brasidic acid）またはリノレイン酸を、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロチンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンと共に含む、液体脂肪酸エステルを意味し得る。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は最大６個の炭素原子を有し、そしてモノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールあるいはそれらの異性体、とりわけグリコールおよびグリセロールである。したがって、下記脂肪酸エステルの例を意味する：オレイン酸エチルエステル、ミリスチン酸イソプロピルエステル、パルミチン酸イソプロピルエステル、“Labrafil M 2375”（三オレイン酸ポリオキシエチレングリセロールエステル、Gattefosse, Paris）、“Miglyol 812”（Ｃ８〜Ｃ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany）、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、大豆油、およびとりわけラッカセイ油。
【００７２】
注射用製剤を、常套の方法で、滅菌条件下で製造する；これをまた、組成物のアンプルまたはバイアルへの導入および容器の封に適用する。
【００７３】
経口投与用医薬組成物を、有効成分と固体担体を組み合わせて、所望により得られた混合物を造粒して、そして所望または必要により、適当な賦形剤を錠剤、糖衣錠核またはカプセル剤に加えて混合物を処理することによって得ることができる。有効成分を分散し、定められた量で放出することができるプラスチック担体にそれらを組み込むこともできる。
【００７４】
好適な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えば、コーン、コムギ、コメまたはポテトスターチを使用した例えばデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記デンプンおよび／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギニン酸またはその塩、例えばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ流動化剤および滑沢剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／またはチタンジオキシド、または好適な有機溶媒中のコーティング溶液、あるいは腸溶コーティングの製造のために、好適なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を含み得る濃縮糖溶液を使用して、好適な、所望により腸溶の、コーティングを施す。カプセル剤はゼラチンの乾燥充填カプセル剤、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールの軟封カプセル剤である。乾燥充填カプセル剤は、顆粒の形態で、例えばラクトースのような増量剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤、および所望により安定化剤と共に、有効成分を含んでいてもよい。軟カプセル剤では、有効成分を、好適な油状賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールに好ましくは溶解または懸濁し、安定化剤および／または抗菌剤を加えることも可能である。染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに、あるいはカプセル剤の殻に、例えば区別するため、または有効成分の用量が異なることを示すために、加えることができる。
【００７５】
組合せ剤
本発明の化合物を、単独で、あるいは他の抗がん剤、例えば下記のものと組み合わせて投与することができる：腫瘍血管新生を阻害する他の抗増殖性薬剤または化合物、例えばプロテアーゼ阻害剤；上皮増殖因子レセプターキナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子レセプターキナーゼ阻害剤等；細胞毒性薬剤、例えばプリンアナログおよびピリミジンアナログ代謝拮抗剤のような代謝拮抗剤；抗腫瘍代謝拮抗剤；微小管安定化剤および抗分裂アルカロイドのような抗分裂剤；プラチナ配位錯体；抗腫瘍抗生物質；ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなアルキル化剤；アドレノコルチコステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼインヒビター、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストおよびソマトスタチンアナログ、並びに腫瘍細胞で上方制御される特定の代謝経路を過剰発現するおよび／または含む酵素または受容体を標的とする化合物、例えばＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ビスホスホネートのような内分泌系薬剤；セリンキナーゼ阻害剤、スレオニンキナーゼ阻害剤およびチロシンキナーゼ阻害剤のようなプロテインキナーゼ阻害剤、例えばＡｂｅｌｓｏｎプロテインチロシンキナーゼおよび様々な増殖因子、それらの受容体およびキナーゼ阻害剤、したがって例えば、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、繊維芽細胞増殖因子阻害剤、インシュリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤等；Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリー、ｃ−Ｍｅｔ受容体またはＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（“ＭＭＰ”）；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する薬剤；ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の阻害剤；他のＨｓｐ９０阻害剤；抗増殖性抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ−ＤＭ１、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗−ＣＤ４０）および２Ｃ４  Ａｎｔｉｂｏｄｙ；抗体、例えば無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体；さらに、抗−血管形成化合物、例えばサリドマイドおよびＴＮＰ−４７０；タンパク質または脂質のリン酸化を標的とするか、減少させるかまたは阻害する化合物；細胞分化プロセスを誘導する化合物；へパラナーゼ阻害剤；生物学的反応修飾物質；Ｒａｓ発がん遺伝子アイソフォームの阻害剤、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；テロメラーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチターゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ−１または−２阻害剤。テモゾロミド、ベンガミドおよびｍ−Ｔｏｒ阻害剤も含む。
【００７６】
コード番号、一般名または商標名によって同定される有効成分の構造は標準的な大要 “Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現行版から、またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
【００７７】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物と組み合わせて使用することができる上記化合物を、、先行文献、例えば上記文献に記載の通りに製造および投与することができる。
【００７８】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を既知の治療プロセス、例えばホルモン投与またはとりわけ放射線療法との組合せで有利に使用することもできる。
【００７９】
式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物をとりわけ、放射線増感剤として、とりわけ放射線への感受性が低い腫瘍の処置に使用することができる。
【実施例】
【００８０】
下記実施例を本発明を説明するために、その範囲を制限することなく提供する：
合成の一般的条件：
フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０）を使用して行う。ＭＰＬＣを、逆相物質（Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）  ＲＰ−１８使用）で、Ｂｕｅｃｈｉポンプ系を使用して行う。薄層クロマトグラフィーについて、予め被覆したシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４）プレートを使用する。化合物の検出をＵＶ光（２５４ｎｍ）によって行う。ＨＰＬＣ分析を、方法（１）Agilent HP 1100装置, Nucleosilカラム100-3 C18 HD １２５×４、流速１．０ｍＬ／分、グラジエント（ａ）：２０％〜１００％Ｂで７分、グラジエント（ｂ）：０％〜２０％Ｂで３分、次いで２０％Ｂで４分で行うか、またはＨＰＬＣ法（２）Thermo Finnigan Spectra SYSTEM, Chromolith Performance RP-18e  １００×４．６、流速２．０ｍＬ／分；グラジエント：２％〜１００％Ｂで８分、次いで１００％Ｂで２分行う。ＨＰＬＣ法およびＭＰＬＣの両方について、溶媒系は、Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡである。電子スプレーマススペクトルをFisons Instruments VG Platform IIで得る。１ＮＭＲ測定をVarian Gemini 400スペクトロメータで、テトラエチル食塩水を内部標準として使用して行う。ケミカルシフト（δ）をテトラエチル食塩水からのｐｐｍ低磁場で表し、カップリング定数（Ｊ）をＨｅｒｔｚで表す。
【００８１】
商業的に入手可能な溶媒および化学物質を全ての記載の合成のために使用する。
【００８２】
実施例１
置換アニリンの合成を下記の通りに行う：式（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の２，４−ジメトキシ−１−ニトロ−ベンゼン誘導体を、対応する式（ｖ）のアルキル−レゾルシノールまたは式（ｖｉ）の２，４−ジメトキシ−アセトフェノン誘導体の窒素化によって得る。２，４−ジメトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（ｖｉｉ）でのＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応を、銅トリフレートを触媒として行う。２，４−ジメトキシ−５−置換アニリンを対応するニトロ誘導体（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の、２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−アルキルベンゼン（ｉｉｉ）または２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−アセトフェノン誘導体（ｉｖ）のＰｄ（Ｃ）での水素化によって得る。塩酸をニトロおよびケト基の同時水素化のために加える。２，４−ジメトキシ−１−アルキル−ベンゼン（ｖ）を対応する２，４−ジメトキシ−アセトフェノン（ｖｉ）の水素化によって得る。
【００８３】
工程１．１：５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン
エタノール（２００ｍＬ）中の１−エチル−２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゼン（工程１．２）（６．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（Ｃ）（６００ｍｇ）で１時間水素化する。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化して、５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミンを得る（工程１．１）（４．１ｇ、７９％）：ＨＰＬＣ法（２）ｔＲ：３．１、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２。
【００８４】
工程１．２：１−エチル−２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の硝酸テトラメチルアンモニウム（８．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸（triflic）無水物（１８．６ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間撹拌する。ニトロ化溶液を−７０℃に冷却した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１−エチル−２，４−ジメトキシ−ベンゼン（２，４−ジメトキシアセトフェノンのＰｄ（Ｃ）水素化によって得る）（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。１５分後、ラセミ混合物をＲＴに温める。溶液を１０％炭素水素溶液およびジクロロメタンで抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシカラムュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：４）で精製して、１−エチル−２，４−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゼンを得る（工程１．２）（６．１ｇ、４８％）：ＨＰＬＣ法（２）  ｔＲ：５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。
【００８５】
実施例２
実施例２の化合物を５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニルアミンおよび１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼンから出発して、合成法の項目に記載の方法と同様に合成する。
【００８６】
実施例３
−７０℃に冷却したジクロロメタン（６ｍＬ）中の１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（工程３．１）（５３ｍｇ、０１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホウ素トリブロマイド（ジクロロメタン中１Ｎ、１ｍＬ）を加える。溶液をＲＴにし、２４時間撹拌する。溶液を１０％炭酸水素溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １９：１）で精製して、１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得る（実施例３）（３４ｍｇ、６９％）。
【００８７】
工程３．１：１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ＊１＊−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程３．２）（９８．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、トリホスゲン（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間還流し、１０％炭酸水素溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化して、１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得る（工程３．１）（８２ｍｇ、７７％）：ＨＰＬＣ法（２）  ｔＲ：６．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
【００８８】
工程３．２：Ｎ＊１＊−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（工程３．３）（３７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ触媒（６ｍｇ）で１０分間水素化する。触媒をセライト（登録商標）で濾去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化して、Ｎ＊１＊−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程３．２）（１５３ｍｇ、４１％）：ＨＰＬＣ法（２）  ｔＲ：６．０、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。
【００８９】
工程３．３：（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン（工程１．１）（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４３９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル中に取り、水で洗浄する。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶化して、（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミンを得る（工程３．３）（３３３ｍｇ、９６％）：ＨＰＬＣ法（２）  ｔＲ：７．３、［Ｍ−Ｈ］−＝３６９。
【００９０】
実施例４〜７
実施例４〜７の化合物を実施例３と同様に、適当な対応する出発物質を使用して合成する。
【００９１】
実施例８
１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（工程８．１）（３４０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ）をピリジンヒドロクロライド（１．３ｇ）と、１８０℃で４時間、アルゴン雰囲気下で撹拌する。反応混合物をクエン酸水溶液（５％、３０ｍＬ）中に取り、酢酸エチル（３０ｍＬ、３回）で抽出する。合併した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。実施例８の化合物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して精製し、白色固体を得る（２１６ｍｇ、７２％）。
【００９２】
工程８．１：１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル工程８．１の化合物を５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン（工程１．１）および３−ニトロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（工程８．２）から出発して、合成法の項目に記載の方法と同様に合成する。
【００９３】
工程８．２：３−ニトロ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル
工程８．２の化合物をJ. G. Avila-Zarraga, Synth. Commun. 31, 2177, 2001に記載の通りに、３−ニトロ−４−フルオロ−安息香酸のＤＭＳＯ中メチルヨード／水酸化カリウムによるエステル化によって合成する。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）により精製を行う：収率：６８％；ＥＩ−ＭＳ：Ｍ＋＝１９９、ｍ．ｐ．＝５８〜６２．５℃。
【００９４】
実施例９〜１２
実施例９〜１２の化合物をそれらのカルボン酸前駆体（実施例８の化合物）から、対応するアミンでのアミド化によって合成する：実施例８の化合物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を、ＤＭＦ／ジクロロメタン（２：３；３．３ｍＬ）中に溶解し、ＲＴで１５分撹拌する。ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解したアミン（０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を一晩撹拌する。溶媒を蒸発させた後、粗混合物を、Ｂｕｅｃｈｉ（Ｆｌａｗｉｌ）ＭＰＬＣ系（Ｂ−６８８ポンプ、Ｂ−６８７グラジエント器）およびＥ．Ｍｅｒｃｋ（Darmstadt）社製Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ１８（１５〜２５μｍ）を備えた２．６×２６ｃｍカラムを使用して、分取逆相クロマトグラフィー：０−−＞２４％Ｂを１０分間／２４％のままでＢを１５分間／−−＞１００％Ｂを１０分間、によって精製する。対応する分画を減圧下で濃縮し、さらに凍結乾燥する。実施例９〜１２の化合物それぞれの収率：３４、８３、７０、６０％。
【００９５】
実施例１３
実施例１３の化合物を、５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン（工程１．１）およびトリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルエステル（工程１３．１）から出発して、合成法の項目に記載の方法と同様に合成する。
【００９６】
工程１３．１：トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルエステル
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した４−ｔｅｒｔ．−ブチル−２−ニトロフェノール（０．８９３ｍＬ、５，１２ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を４℃で加える。１０分間撹拌後、トリフルオロメタンスルホニルクロライド（１．１３８ｍＬ、１．０７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩ＲＴで撹拌する。濃縮した塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）を加えた後、得られた反応溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ、２回）で抽出する。合併した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．６×１８ｃｍ、酢酸エチル／ヘキサン＝１：９）によって、トリフルオロメタンスルホン酸４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ニトロ−フェニルエステル（工程１３．１）を、無色の固体（１．４４ｇ、８６％）として得る：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．０、ＨＰＬＣ法（１）グラジエント（ａ）  ｔＲ：７．６８分。
【００９７】
実施例１４ａ＆ｂ（スキーム４の修正）
１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−６−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（工程１４ａ．１）
Ｎ＊２＊−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程１４ａ．２）（９３ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ホスゲン（トルエン中２０％、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１３ｍＬ）をＴＨＦ（９ｍＬ）中に、０℃で溶解する。５５℃で２．５時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンからの再結晶化およびさらに分取ＴＬＣ：２  ２０×２０ｃｍシリカゲルプレート（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）によって精製して、白色結晶を得る：７５ｍｇ（０．１６４ｍｍｏｌ、７６％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．１、ｍ．ｐ．＞  ２４０℃、ＲＦ（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）＝０．４０。
【００９８】
Ｎ＊２＊−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−４−フェノキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（工程１４ａ．２）
５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−５−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（工程１４ａ．３）から、水素化（Ｐｔ／Ｃ、１０％、エタノール、３０分）によって製造する：白色固体、定量的収率、[M+H]+ = 433.0, (AcOEt/hexane = 1:1) = 0.50. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.31(t, 8.5 Hz, 1H, phenyl), 7.11(s, 1H), 7.04(t, 8.5 Hz, 2H, phenyl), 6.97(d, 8.5 Hz, 2H, phenyl), 6.80/6.71/6.49(s/s/s, 1H/1H/1H), 3.84/3.82(s/s, 3H/3H, OMe/OMe), 2.45(q, 8.0 Hz, 2H, CH2-ethyl), 1.02(t, 8.0 Hz, 3H, CH3-ethyl)。
【００９９】
５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−５−フェノキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（工程１４ａ．３）
R. F. Pellon Lomdom and M. L. Decampo Palacios（Synth. Commun. 2003, 33(6), 921-926）に記載の方法と同様に合成する：（５−クロロ−２−ニトロ−４トリフルオロメチル−フェニル）−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（工程１４ａ．４）（１００ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびフェノール（３４．４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を撹拌し：Ｋ２ＣＯ３（４５０ｍｇ）および触媒量のピリジン、ＣｕおよびＣｕＩの存在下で、１４０℃で６０分間ＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解する。反応混合物を濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。工程１４ａ．３の化合物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから沈殿によって、白色固体として単離する（１１０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、９６％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．１、ＲＦ（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１）＝０．３２。
【０１００】
（５−クロロ−２−ニトロ−４トリフルオロメチル−フェニル）−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（工程１４ａ．４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン（工程１．１）（６００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、１，５−ジクロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（８６２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．４ｍＬ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６ｍｇ）を９０℃で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（６．５×１６．５ｃｍ、シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン＝１：１）で精製して、工程１４ａ．４の化合物を橙色固体として得る：１．２４ｇ（３０７ｍｍｏｌ、９２．５％）、［Ｍ−Ｈ］＋＝４０３．０／４０５．０、（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１）＝０．３７、ｍ．ｐ．＝１６１〜１６２℃。
【０１０１】
５−アセチル−１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１４ｂ）
５−アセチル−１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（工程１４ｂ．１）（０．１ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびピリジンヒドロクロライド（１７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で３時間撹拌する。ｒ．ｔ．に冷却した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液をクエン酸水溶液（５％、３ｍＬ）によって酸性にする。したがって、得られた溶液をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ、３回）で抽出する。合併した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって、Combi Flash Companion from Isco Teledyne（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐｔシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９５：５）で単離する：２５ｍｇ（０．０８０ｍｍｏｌ、２７％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１７分（方法Ｂ、グラジエントｂ）、1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 11.18(s, 1H, NH), 9.56/9.48(s/s, 1H/1H, OH/OH), 7.69(d, 8.5 Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.64(d, 8.5 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 2.50(s, 3H, acethyl), 2.44(q, 7.5 Hz, 2H, CH2-ethyl), 1.10(t, 7.5 Hz, 3H, CH3-ethyl)。
【０１０２】
５−アセチル−１−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（工程１４ｂ．１）
１−［３−アミノ−４−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン（工程１４ｂ．２）（１．３１、４．１７ｍｍｏｌ）、ホスゲン（トルエン中２０、３．０９ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（２．０９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に、ｒ．ｔ．で溶解する。６６℃で１時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた粗残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶化して、ベージュ色の結晶を得る：９２２ｍｇ（２．７１ｍｍｏｌ、６５％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０４分（方法Ｂ、グラジエントｂ）。
【０１０３】
１−［３−アミノ−４−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−エタノン（工程１４ｂ．２）
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３：１、４０ｍＬ）中に溶解した１−［４−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン（工程１４ｂ．３）（１．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（０．４ｇ）の存在下で１２時間、ｒ．ｔ．で水素化する。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、Combi Flash Companion from Isco Teledyne（１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐｔ  シリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）を使用して単離する：１．３２ｇ（４．１７ｍｏｌ、８７％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．２、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．９７分（方法Ｂ、グラジエントｂ）。
【０１０４】
１−［４−（５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミノ）−３−ニトロ−フェニル］−エタノン（工程１４ｂ．３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解した５−エチル−２，４−ジメトキシ−フェニルアミン（工程１．１）（９９０ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（１ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１．０６ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１２ｍｇ）を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を氷バスで冷却すると、工程１４ｂ．３の化合物が白色固体として沈殿し、これをＭｅＯＨで洗浄し、真空下で、５０℃で１２時間乾燥する：１．６９ｇ（４．９１ｍｍｏｌ、９０％）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．４１分（方法Ｂ、グラジエントｂ）。
【０１０５】
【表１】
2008508217.tif 000013
１．  ＨＰＬＣ法（１）、グラジエント（ａ）
２．  ＨＰＬＣ法（２）
３．  ＴＬＣ  シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １５：８５
４．  ＴＬＣ  シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３  ２０：８０：０．５
５．  ＨＰＬＣ法（１）、グラジエント（ｂ）
【０１０６】
実施例１５
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤１
下記組成の、有効成分として５０ｍｇの上記実施例２〜１４の式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む錠剤を、常套の方法を使用して製造する：
【表２】
2008508217.tif 000014
【０１０７】
製造：有効成分をコムギデンプンの一部、ラクトースおよびコロイド状シリカと混合し、当該混合物を篩でプレスする。別の部のコムギデンプンを５倍量の水と水バスで混合してペーストを形成し、最初に製造した混合物をこのペーストと、弱プラスチック塊を形成するまで練合する。
乾燥顆粒を３ｍｍのメッシュサイズを有する篩でプレスし、残りのコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウムおよびタルカムの予め篩にかけられた混合物（１ｍｍ篩）と混合し、圧縮してわずかに両凸面の錠剤を形成する。
【０１０８】
実施例１６
式（Ｉ）の化合物を含む錠剤２
有効成分として１００ｍｇの実施例２〜１４の式（Ｉ）の化合物のいずれかを含む錠剤を、下記組成で、常套の方法を使用して製造する：
【表３】
2008508217.tif 000015
製造：有効成分を担体物質と混合し、打錠機で圧縮する（Korsch EKO, Stempeldurchmesser  １０ｍｍ）。
【０１０９】
実施例１６
カプセル剤
下記組成物の有効成分として、１００ｍｇの上記実施例２〜１４の式（Ｉ）の化合物のいずれかを含むカプセル剤を、常套の方法を使用して製造する：
【表４】
2008508217.tif 000016
成分を混合し、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填して製造する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月30日(2007.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の処置のための、式（I）
【化１】
2008508217.tif 000026
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化２】
2008508217.tif 000027
であり；
Ｒ４はヒドロキシであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化３】
2008508217.tif 000028
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
処置する疾患がＨｓｐ９０および／またはｈｓｐ９０クライアントタンパク質に依存する疾患またはＨｓｐ９０を過剰発現する腫瘍である請求項１に記載の使用。
【請求項３】
増殖性疾患の処置用医薬製剤の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化４】
2008508217.tif 000029
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化５】
2008508217.tif 000030
であり；
Ｒ４はＯＨであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化６】
2008508217.tif 000031
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨ；ハロ（例えばクロロ）、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；シクロアルキル−アルキル（例えばシクロプロピル−メチルもしくはシクロプロピル−エチル）；アリールアルキル（例えばベンジルもしくはフェニルエチル）、置換アリールアルキル（例えばアルキルベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジルもしくはアルキルオキシベンジル）であり；
Ｒ２がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）；置換低級アルキル（例えばアルキル−低級アルキルもしくはトリフルオロメチル）；カルボキシ、−Ｃ−Ｏ−低級アルキル；ＳＯ２−低級アルキル（例えばＳＯ２−メチル）；ジアルキルアミノアルキルカルバモイル（例えば（２−ジメチルアミノ−エチル）メチル−カルバモイル）；カルボニルまたは置換カルボニル（例えばピペラジン（piperain）−１−カルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルおよび４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）であり；
Ｒ３がＨ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはプロペニル）またはＳＯ２ＮＨ２である；
化合物またはその薬学的に許容される塩の請求項１に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）
【化７】
2008508217.tif 000032
〔式中：
Ｒ１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、置換もしくは非置換低級アルキル、カルボキシ、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ＣＸ２Ｒ５、ＣＸＨＲ５、ＣＨ２Ｒ５、ＣＨＲ５Ｒ６、ＣＲ５（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ５）２Ｒ６であり；
Ｒ３はＨ、置換もしくは非置換低級アルキル、ハロ、−ＳＯ２ＮＨ２または
【化８】
2008508217.tif 000033
であり；
Ｒ４はヒドロキシであり；
Ｒ５は低級アルキル；−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６２；−ＹＲ６；−Ｙ（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６２；
【化９】
2008508217.tif 000034
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは２または３であり；
Ｘはハロであり；
Ｙ１はアルキレン、Ｏ、ＳまたはＮであり；
Ｙ２およびＹ３は各々独立してメチレン、ＯまたはＮＲ’であり；
Ｒ６はＨ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、縮合シクロアルキル、縮合ヘテロ環、またはＮＲ９Ｒ１０窒素原子と一体となってヘテロ環式環を形成するか、１〜４個の窒素、酸素または硫黄原子を含む３〜８員ヘテロ環式環を形成する（例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリニル、イミダゾリニル、ピペラジニルもしくは低級アルキル−ピペラジニル）；上記定義のシクロアルキル、とりわけＣ３−Ｃ６シクロアルキル、低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）およびベンゾイルまたはフェニル−低級アルカノイル（好ましくは１個のアミノ置換基または他の上記非アシル基との組合せとして）、シアノ、シアノ−低級アルキル、例えばシアノメチル、アミジノ、Ｎ−ヒドロキシアミジノ、アミジノ−低級アルキル、例えば−メチル、またはＮ−ヒドロキシアミジノ−低級アルキル、例えば−メチルであり；
Ｒ７は低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、−Ｙ１−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒ８）（Ｈ）；
ｐは１〜３であり；
Ｒ８はＨまたは低級アルキルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、増殖性疾患の処置法。
【請求項７】
増殖性疾患が良性もしくは悪性腫瘍、脳の癌腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腺がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、胃腫瘍、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がん、甲状腺がん、肉腫、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化器がん、結腸癌腫もしくは結腸直腸腺腫、または頸頭部の腫瘍、上皮過増殖、前立腺過形成、新生組織形成、または白血病である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項４に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
１−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
３−（５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸アミド；
１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−ベンジル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−５−（４−エチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−アセチル−１−（５−エチル−２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
およびその薬学的に許容される塩；
からなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
ベンゾイミダゾロン誘導体のメトキシを脱保護（demothyoxy）することを含む請求項４に記載の化合物の製造法。
【国際調査報告】
2008508217.tif 000035
2008508217.tif 000036
2008508217.tif 000037
2008508217.tif 000038