(57)【要約】【課題】治療用のオルガノゲル調製物の提供。【解決手段】本発明は、化粧品及び／又は医薬品を皮膚に部分的に送達するのに適した組成物であって、少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒、極性脂質、界面活性剤、水、尿素及び増粘剤を含み、上記有機溶媒はエステル及び２価及び／又は多価アルコールを含む組成物を提供する。また、本発明は、化粧品及び／又は医薬品をさらに含む組成物、その調製、並びに、その使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの化粧品又は医薬品あるいはその両方を哺乳類の皮膚又は爪を通過して送達するのに適した組成物であって、
２つの生体適合性の有機溶媒、極性脂質、少なくとも１つ又はそれ以上の界面活性剤、水、尿素及び増粘剤を含み、前記有機溶媒はエステル及び２価アルコール及び／又は多価アルコールを含み、当該組成物は約２〜約３０％のエステル及び約０．５〜約２０％の２価アルコール及び／又は多価アルコールを含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記エステルは脂質モノエステルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記エステルは、炭素原子４〜２２個を有する脂肪酸の活性水素を、炭素原子２〜約８個を有する１価アルコールのアルキル基で置き換えることにより得られる
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記エステルはイソプロピルエステルである
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記エステルは、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記エステルはミリスチン酸イソプロピルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記２価又は多価アルコールは、アルカンアルコールであり、かつ、炭素原子３〜８個を含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルコールは、プロピレングリコール又はグリセリンの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルコールはプロピレングリコールである
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記極性脂質は、レシチン又はホスファチジルコリンの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの界面活性剤は、ドキュセートナトリウム、ドキュセートナトリウム安息香酸塩、ドキュセートカルシウム、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ペンタオキシエチレングリコールモノドデシルエーテル及びトリエタノールアミンラウリル硫酸塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記増粘剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース及びカルボマーからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記極性脂質の量は約１０〜約３０重量％；前記界面活性剤の量は約０．５〜約１５重量％、前記水の量は約４０〜約６５重量％、それの量は約１〜約１５重量％、かつ、前記増粘剤の量は約０．０５〜約５重量％である
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの化粧品又は医薬品あるいはその両方をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化粧品又は医薬品あるいはその両方の量は約０．００１〜約３０重量％である
ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｐＨが約５．５〜約７．５である
ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
ｐＨが約６〜約７である
ことを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも０．２〜１．８％の血管拡張剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記血管拡張剤はニトログリセリンである
ことを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
約１〜約１２％の抗菌剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗菌剤は、シクロピロックス、ミコナゾール、イトラコナゾール、メトロニダゾール、アリルアミン、及び、それらの混合物、及び、それらの医薬品に許容される塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗菌剤は、シクロピロックス、ミコナゾール、テルビナフィン及びナフチフィン、並びに、それらの混合物、並びに、それらの塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
約０．００１〜１０．０％の細胞成長又は増殖の阻害剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記阻害剤は２−デオキシ−Ｄ−グルコースである
ことを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約０．００１〜５．０％のポリアミン輸送の阻害剤、又は、０．００５〜５．０％のポリアミン合成の阻害剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
約０．００１〜５．０％のアンチザイム誘発剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．５〜１０％の脱灰皮膚剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記脱灰皮膚剤は乳酸である
ことを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
１つ又はそれ以上の有効量の乾癬治療薬をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記乾癬治療薬は、ジプロピオン酸ベタメタゾン又はメトトレキサートあるいはその両方を含む
ことを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ミコナゾールをさらに含む
ことを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも２つの有効成分をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
人間又は動物の表皮組織を通過させて表皮組織の中に有効薬剤を送達する方法であって、
人間又は動物の皮膚に、請求項１４に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
爪甲真菌症の患者の治療方法であって、
真菌に感染した患者の爪に、請求項２１に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
爪甲真菌症の患者の治療方法であって、
真菌に感染した患者の爪に、請求項２２に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
医薬有効物質の経皮送達に適した組成物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ．極性脂質を、少なくとも１つのエステル及び少なくとも１つの２価又は多価アルコールを含む少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒に溶解する工程；
ｂ．１つ又はそれ以上の界面活性剤を、工程（ａ）の組成物に添加する工程；
ｃ．医薬的に有効な化合物を、工程（ｂ）の溶媒−極性脂質、界面活性剤混合物に溶解する工程；
ｄ．尿素及び増粘剤を水に添加する工程；
ｅ．（ｃ）及び（ｄ）の組成物を合わせ、必要に応じてｐＨを約５．５〜約７．５に調節する工程：を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法によって調製される組成物。
【請求項３８】
医薬有効物質の経皮送達に適した組成物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ．極性脂質を、少なくとも１つのエステル及び少なくとも１つの２価又は多価アルコールを含む少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒に溶解する工程；
ｂ．１つ又はそれ以上の界面活性剤を、工程（ａ）の組成物に添加する工程；
ｃ．尿素及び増粘剤を水に添加する工程；
ｄ．医薬的に有効な化合物を、濃尿素水溶液に溶解する工程；
ｅ．（ｂ）及び（ｄ）の組成物を合わせ、必要に応じてｐＨを約５．５〜約７．５に調節する工程：を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法によって調製される組成物。
【請求項４０】
爪乾癬の患者の治療方法であって、
患者の爪に、請求項２９に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４１】
爪乾癬の患者の治療方法であって、
患者の爪に、請求項３１に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４２】
感染患者の治療方法であって、
患者に、請求項１に記載の組成物を局所的に塗布することを含み、かつ、有効量の抗菌剤をさらに含む
ことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、治療用のオルガノゲル調製物と題する２００５年６月１３日出願の本出願人による同時係属中の米国出願第１１／１５０，２５４号の一部継続出願であり、これは、治療用のオルガノゲル調製物と題する２００５年２月２８日出願の本出願人による同時係属中の米国出願第１１／０６６，４８５号の一部継続出願であり、これは更に、治療用のオルガノゲル調製物と題する２００４年１０月８日出願の本出願人による同時係属中の米国出願第１０／９６０，５１６の一部継続出願であって、上記の開示内容は全て、本明細書中に参照する。
【０００２】
本開示は、化粧品及び／又は医薬品を皮膚及び爪へと部分的に送達する際に有用な組成物に関する。本組成物によって、皮膚を通過して速やかに吸収され、また爪を通過し、かつ、快適で、べたつかず、非油状の外観及び感触を有する薬剤を含有する調製物の提供が可能となる。
【背景技術】
【０００３】
皮膚は、身体の中で最も大きな器官であり、生命に必要な重要な機能を提供する。皮膚は、種々の病原体及び毒性物質の侵入に対するバリアとして作用する。皮膚は、２つの層から構成される：第一の層が表皮であり、表皮の下にある層が真皮である。
【０００４】
しかし、皮膚は、病原体及び毒性物質の侵入に対するバリアとして、かつ、生理液を排出するように作用する必要があるため、不浸透性が高い。皮膚は、その一体性を保持するために不浸透性である必要があるが、同時に、身体の繊細な動的電解質バランスを保持する必要がある。皮膚は、封じ込める機能を提供する必要がある；また、皮膚は、微生物バリア、化学バリア、放射線バリア及び熱バリアとして機能する必要がある。
【０００５】
皮膚のこの不浸透性の大部分は、皮膚における通常の発達上の変化及び生理学的な変化により生じる１枚の非常に薄い層の性質に起因する。細胞は、基底層中で産生され、その後、皮膚表面に向かって移動し始めて、最終的にはがれ落ちる。このように移動するにつれて、細胞は徐々に水分が抜けて角質化する。細胞が表面に到達すると、はがれる直前に、密度が高くて代謝活性のない細胞の薄層（細胞１０〜１５個）（厚みは約１０ミクロン）が形成される。この層は、角質層又は「角化層」と呼ばれる。角質層を構成する細胞の角質化度が高い場合には、非常に強固なバリアが形成される。従って、非極性の経路からの浸透、すなわち、これらの細胞の膜を浸透させるのは非常に難しい。
【０００６】
医薬品を爪、すなわち、手指又は爪先の末端指骨の遠位端の背面上の角質状皮膚板（手指の爪及び爪先の爪）を通過させて送達しようとする場合には、上記の問題は更に困難になる。爪はマトリックスと呼ばれる特殊な上皮細胞から発達したうろこ状の平らな上皮から構成されている。爪は厚くて堅いため、従来からの局所用調製物を爪を通過させて下の領域に接触させるのはほぼ不可能である。本開示の主題は、爪を通過させて、従来は接触するのがほぼ不可能であった疾患標的へ医薬品を送達可能であるという利点を有する。
【０００７】
従って、この投与経路の利点を利用し、かつ、皮膚及び爪は生来障害物であるという点を解決するため、当業者は、医薬有効薬剤が配合されたビヒクル及び担体を具体的に選択し、このビヒクル又は担体が、選択した有効薬剤の浸透を助けるか、あるいは、この浸透に少なくとも悪影響を及ぼさないような方法で使用し始めた。当業者には、不適切なビヒクルが選択されると、医薬有効薬剤の経皮送達はかなりの割合で顕著に減少し得るということが認識される。
【０００８】
医薬有効薬剤の皮膚を通過させる送達は、接触が容易であるという点、塗布の動力学という点、表面積が広いという点、循環系及びリンパ系ネットワークに広く暴露されるという点、並びに、処置が非侵襲性であるという点から望ましいと、長年にわたって考えられてきた。これは、所望の生物学的利用能が全身的であっても経皮的であっても、局所的であっても部分的であっても、同様である。
【０００９】
この送達様式の利点には以下が挙げられるが、これらに限定されない：非経口治療に伴うリスクの回避；非経口治療の不便な点の回避；経口治療に特有の、吸収速度及び代謝速度の変動の回避；生物学的半減期の短い薬剤を送達することによる、薬物のより連続的な投与；並びに、消化管の医薬有効薬剤、保存剤、錠剤化剤等への暴露に起因する胃腸刺激の除去。最も重要な点は、局所送達は、本来局所的な（すなわち、局所的症候を示す）症状を、同じ治療計画で全身的又は部分的に治療することができるという点である。従って、医薬品の送達に有効な組成物が非常に強く求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特定の医薬有効薬剤の経皮送達については種々の組成物が提案されているが、皮膚状態及び疾患を部分的に治療するためには化粧品及び医薬品をより良好に送達する必要がある。特に、この組成物は、定量的な量で局所的に容易に塗布でき、有効薬剤を皮膚に速やかに浸透させて薬剤を必要とする場所に到達させることができ、匂い及び外観が快適なものであって、かつ、薬剤の除去には洗浄を要しないものでなければならない。
【００１１】
所望されるこうした特徴を組み合わせることは困難である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示は、少なくとも１つの化粧品又は医薬品あるいはその両方の部分送達用の組成物に関する。当該組成物は、少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒、極性脂質、少なくとも１つの界面活性剤、水、尿素及び増粘剤を含む。有機溶媒は、エステル及び２価及び／又は多価アルコールを含む。当該組成物は、約２〜約３０重量％のエステル及び約０．５〜約２０重量％の２価及び／又は多価アルコールを含む。
【００１３】
本開示はまた、人間又は動物の表皮又は爪組織を通過させて表皮又は爪組織の中に有効薬剤を送達する方法であって、人間又は動物の皮膚又は爪に、化粧学的にかつ／又は医薬的に有効な薬剤を含む組成物及び上記に開示した組成物を局所的に塗布することを含む方法に関する。
【００１４】
本開示の別の態様は、上記に開示した送達用組成物並びに化粧学的にかつ／又は医薬的に有効な薬剤を含む組成物に関する。有効薬剤を含む組成物のｐＨは、典型的には約５．５〜約７．５である。
【００１５】
本発明のさらに別の態様は、化粧学的にかつ／又は医薬的に有効な薬剤の経皮送達に適した組成物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ．極性脂質を、少なくとも１つのエステル及び少なくとも１つの２価又は多価アルコールを含む少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒に溶解する工程；
ｂ．１つ又はそれ以上の界面活性剤を、工程（ａ）の組成物に添加する工程；
ｃ．化粧学的、医薬的かつ／又は有効な化合物を、工程（ｂ）の溶媒−極性脂質、界面活性剤混合物に溶解する工程；
ｄ．尿素及び少なくとも１つの増粘剤を水に添加する工程；
ｅ．（ｃ）及び（ｄ）の組成物を合わせ、必要に応じてｐＨを約５．５〜約７．５に調節する工程：  
を含む方法に関する。
【００１６】
本開示はまた、上記に開示した方法により調製される組成物にも関する。
【００１７】
本開示の他の目的及び利点は、以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかであろう。詳細な説明では、好ましい実施形態のみが示され記載されているが、これらは単に本開示の実施を意図する最良の形態を例示のみである。本開示は他の異なる実施形態においても可能であり、そのうちのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、関連性の明らかな種々の改変が可能であるということが理解されるであろう。従って、本説明は本質的に例示であり、なんら限定するものではないと考えるべきである。
【００１８】
本明細書中で用いられる「局所投与」は、表皮又は爪組織、特に外部皮膚、爪又は膜（口腔、直腸又は膣腔の皮膚又は膜を含む）に直接的に塗布するか又は広げることを意味する。
【００１９】
本明細書中で用いられる「安全かつ有効な量」とは、所望の部分的治療活性及び能力を、任意の医学的処置に伴う合理的な有益性／リスク比で付与可能な量の組成物を意味する。信頼できる医学的判断の範囲内で、有効薬剤の使用量は、治療される特定の状態、状態の重篤性、治療期間、用いられる特定の有効成分、その濃度、患者の状態、投与される併用療法等の因子によって、患者又は担当内科医に固有の知識及び専門知識の範囲内において変動し得る。
【００２０】
本明細書中で用いられる「毒物学的に又は薬理学的に許容され得る」とは、この用語が指す医薬有効薬剤、並びに、他の適合可能な薬物、薬品又は不活性成分が、合理的な有益性／リスク比に比べて過度の毒性、刺激及びアレルギー反応等を生じることなく、人間及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であることを表す用語である。
【００２１】
本明細書中で用いられる用語「含む」は、双方向浸透を増強する非常に重要なビヒクル及び化粧学的に又は医薬的に有効な薬剤が使用される場合に限り、種々の他の適合可能な化粧品、薬物及び薬品、並びに、不活性な成分、密封剤及び化粧品ビヒクルを本発明の組成物及び方法において使用できるということを意味する。従って、用語「含む」は、本明細書中で開示される様式における必須成分の使用を特徴付ける、より限定的な用語である「からなる」及び「本質的に〜からなる」を包含しかつ含む。
【００２２】
本明細書中で用いられる「罹患部位」は、病変をきたしている、不快である、感染している、炎症がある又は外傷があるような局限された領域、及び、そのごく周辺の領域を意味する。
【００２３】
本明細書中で用いられる「塗布部位」は、機械的な徐放デバイス又は外傷用医薬材料により塗布するのに適切な部位（例えば、耳の後ろ、腕の上、背中、爪先等）を意味する。
【００２４】
本明細書中で用いられる「浸透を増強する」とは、本開示の双方向浸透を増強する担体が、化学的ポテンシャルが同等の他の組成物と比較して、配合された有効薬剤を経表皮的に、経爪的に又は経皮的に顕著に送達するということを意味する。この後者の態様は重要である。なぜなら、個々の化粧品又は薬物は様々なビヒクルに対する溶解性が異なっており、このことは皮膚又は爪を通過するこれらの輸送に必然的に影響を及ぼすからである。従って、例えば、ある薬物がビヒクルＡに２４％程度まで溶解し、ビヒクルＢに４％程度まで溶解する場合、組成物の化学ポテンシャルを同等にして比較するのではなく百分率濃度を同等にして比較すると、溶解度の低い担体は、溶解度の高いビヒクルに対して輸送の差が６倍になる可能性があり、紛らわしいであろう。浸透の増強を評価する際に化学ポテンシャルを確実に同等とする場合、最も単純には、種々のビヒクル中における薬理学的有効薬剤の飽和率が同等であるような飽和溶液又は溶液を用いる方法がある。
【００２５】
本明細書中で用いられる「本質的に含まない」は、本発明の浸透増強組成物が、本用語の指す任意の特定の化合物又は化合物の群の構成要素を、約１０％未満、好ましくは３．５％未満、より好ましくは約１％未満、最も好ましくは約０．５％未満含むことを意味する。
【００２６】
本明細書中で用いられる全ての百分率及び比は、他に特定しない限り、組成物の総重量を基準とする。
【００２７】
用語「有効な」、「医薬的に有効な」、「薬理学的に有効な」、「医薬品」、「薬理学的な薬剤」、「医薬的に又は薬理学的に有効な薬剤」、「化学的薬剤」、及び「治療剤」は、本明細書中において相互に置き換えて用いられる。
【００２８】
本開示の組成物は、双方向ビヒクル又は担体中において部分的活性を生じるか又は有し得る化粧品剤及び／又は医薬的に有効な薬剤を含む。担体上のビヒクルは、ｐＨ約５．５〜７．５、好ましくは６．０〜７．０において、レシチン又はホスファチジルコリン等の極性脂質、並びに、一方はエステルの群から選択され、他方は２価及び多価の液体アルコールの群から選択される２つの生体適合性の有機溶媒、保存剤、水、増粘剤、並びに、尿素を含む。本開示の組成物は、皮膚刺激を低減する、又は、化粧品をより魅力的に若しくは化粧品の受容性を高める他の任意成分、例えば顔料、香料、香水等をさらに含んでもよい。
【００２９】
用いられる典型的な極性脂質は、レシチン及びホスファチジルコリンである。レシチン又はホスファチジルコリンは、高品質の医薬グレードのものであることが好ましい。適切なレシチン及びホスファチジルコリンは、市販の大豆レシチン又は大豆ホスファチジルコリンとして入手可能である。本発明の組成物には大豆レシチンを用いることが好ましい。
【００３０】
生体適合性の有機エステル溶媒は、極性脂質、化粧学的に又は医薬的に有効な化合物、及び、尿素が溶解可能であり、かつ、化粧学的に又は医薬的に有効な化合物を哺乳類の皮膚を通過して輸送するための可溶化ビヒクルとして補助する、任意の非毒性エステルであってもよい。
【００３１】
典型的には、エステルは、炭素原子４〜２２個、より典型的には炭素原子８〜１８個を有する脂肪酸の活性水素を、１価アルコールのアルキル基、特には炭素原子１２個のアルキル基で置き換えることにより得られる構造を有する脂質モノエステルである。脂肪酸は、飽和であっても不飽和であってもよく、より典型的には飽和である。１価アルコールは、典型的には炭素原子２〜８個、より典型的には炭素原子２〜５個、特には炭素原子３個を含む。
【００３２】
この目的において許容され得るエステルとしてはイソプロピルエステルが挙げられるが、これに限定されない。エステルは、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルであることが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルが特に好ましい。
【００３３】
生体適合性の２価及び多価の有機アルコール溶媒は、極性脂質及び有効化合物が溶解可能であり、かつ、有効化合物を哺乳類の皮膚を通過して輸送するための可溶化ビヒクルとして補助する、任意の非毒性の２価又は多価アルコールであってもよい。この目的において許容され得る２価及び多価アルコールとしてはジ−及びトリ−アルコールアルカンが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、アルコールは、炭素原子３〜８個、より典型的には炭素原子３〜５個を含み、かつ、飽和アルコールである。好ましくは、多価アルコールは、プロピレングリコール又はグリセリンであり、プロピレングリコールが特に好ましい。
【００３４】
本開示の組成物は、典型的には、エステルを約２〜３０重量％、より典型的には４〜１０重量％、かつ、アルコールを約０．５〜約２０重量％、より典型的には１〜約２０重量％、さらに典型的には１〜約１０重量％含む。組成物の多くは、アルコールを約２〜約２０重量％又は２〜約１０重量％含む。本開示による組成物は、皮膚刺激性が低い。
【００３５】
本開示の組成物を調製する際、極性脂質を、典型的には、有機エステル溶媒及び２価又は多価アルコール溶媒に、約５：１：１〜約１：５：５の質量比で溶解させる。好ましくは、極性脂質及び有機エステル溶媒及び多価アルコール溶媒を、同等の質量比で混合する。従って、本発明の一実施形態において、大豆レシチン、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールを同等の質量比で混合し、レシチンが均一に分散するまで混合する。これを、溶媒−極性脂質混合物と呼ぶ。
【００３６】
化粧学的に又は医薬的に有効な化合物の性質及び最終調製物に所望される特性に応じて、界面活性剤を、最終組成物質量の約１〜２０％の濃度で調製物中に配合することができる。本開示によって、ポリカチオン性有効薬剤を含む調製物中では非イオン性又はカチオン性界面活性剤が好ましいことが見出されている。一方、他の有効成分の場合、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤が非常に良好である。界面活性剤は、望ましくない副作用がなく、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける投与に適合可能なものが好ましい。好ましい界面活性剤の一例は、ドキュセートナトリウム、及び、その高水溶性形態であるドキュセートナトリウム安息香酸塩である。他の適切なイオン性又は非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート８０、Ｔｗｅｅｎ８０、ドキュセートカルシウム、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ペンタオキシエチレングリコールモノドデシルエーテル又はトリエタノールアミンラウリル硫酸塩である。界面活性剤が溶媒−極性脂質混合物に完全に分散した後に、化粧学的に又は医薬的に有効な化合物を添加して溶解してもよい。
【００３７】
当然のことながら、化粧品又は医薬品の用量は、個々の薬剤の化粧品又は医薬品としての特性；被治療個体の年齢、健康状態及び体重；症候の性質及び程度；併用する治療の種類；治療の頻度；並びに、所望される効果等の既知の因子に応じて変動し得る。有効成分の１日の用量は約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）／体重キログラム（ｋｇ）であると予測でき、より典型的な用量は０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
有効薬剤は、典型的には、送達システム及び有効薬剤の総量に基づいて、約０．００１〜約３０％、より典型的には約０．００１〜約２０％、さらに典型的には約０．５〜１２重量％である。固体の有効成分については、界面活性剤−溶媒−極性脂質混合物の一部を加熱し、質量基準に基づいて、界面活性剤−溶媒−極性脂質の質量に対して等量から約０．０１〜３０％の有効化合物を添加し、混合して完全に溶解させることによって実施するのが最も容易である。従って、例えば、約１〜２０ｇのニフェジピン粉末を加熱した大豆レシチン：ミリスチン酸イソプロピル：プロピレングリコール（１：０．５：０．５）約１００ｇに添加し、撹拌して溶解させる。
【００３９】
有効薬剤としては例えば、ニトログリセリン及びニフェジピン等の血管拡張剤；シクロピロックス（ｃｉｃｌｏｐｉｒｏｘ）、イトラコナゾール、メトロニダゾール、ミコナゾール及びアリルアミン（例えば、ナフチフィン及びテルビナフィン）並びにそれらの塩等の抗菌剤又は抗真菌剤；２−デオキシ−Ｄ−グルコース等の細胞成長又は増殖の阻害剤；ポリアミン輸送の阻害剤；ポリアミン合成の阻害剤；アンチザイム誘発剤；乳酸等の脱灰皮膚剤（ｄｅｃａｌｃｉｆｙｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ａｇｅｎｔ）；イブプロフェン及びケトプロフェン等の抗炎症剤；リドカイン等の局所麻酔剤；コルチゾン等のステロイド抗炎症化合物；血小板因子４等のペプチド、タンパク質又はホルモン；カプサイシン等のサブスタンスＰアンタゴニスト；シクロベンザプリン等の筋弛緩剤；ジクロフェナクナトリウム等の消炎鎮痛剤；並びに、スデニフィル（ｓｕｄｅｎｉｆｉｌ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤が挙げられる。
【００４０】
揮発性有効薬剤又はタンパク質性有効薬剤を使用する場合には、やや温度の高い界面活性剤−溶媒極性脂質混合物の溶液に有効薬剤を添加するのは通常望ましくないが、これは、最終調製物中の有効薬剤の量が減少するおそれがあるためである。
【００４１】
特別な例として、薬剤は、有効なニトログリセリンである場合に１０％濃度のプロピレングリコール溶液の状態で入手可能であり、これを極性脂質−溶媒−界面活性剤混合物に直接添加することができる。
【００４２】
レイノー病、糖尿病性知覚疾患及び夜間の脚痙攣を含む末梢動脈疾患を治療する際の血管拡張剤の量は、典型的には、組成物の約０．２〜約１．８％である。
【００４３】
爪甲真菌症、水虫、酒さ及び膣真菌症を含む皮膚及び爪の感染性疾患を治療する際の抗菌剤又は抗真菌剤の量は、典型的には約０．５〜約１２重量％である。
【００４４】
紫外線角膜炎を治療する際の細胞成長又は増殖阻害剤の量は、約０．００１〜約１０重量％である。
【００４５】
ポリアミン輸送阻害剤の量は、典型的には約０．００１〜約５重量％である。皮膚リンパ性狼瘡、蕁麻疹、乾癬及びアトピー性皮膚炎を含む自己免疫疾患を治療する際のポリアミン合成阻害剤の量は、典型的には約０．００１〜約５重量％である。
【００４６】
乾燥症、硬皮症及び魚鱗癬を含む乾燥皮膚症状を治療する際の乳酸等の脱灰皮膚剤の量は、典型的には約０．５〜約１０重量％である。
【００４７】
２つ以上の症状を同時に治療するために、２つ又はそれ以上の異なる種類の有効薬剤を使用可能であるということも理解される。例えば、２つ又はそれ以上の有効薬剤を、炎症性、自己免疫性、感染性及び／又は乾燥皮膚症状を同時に治療するのに用いることができる。
【００４８】
化粧学的に又は医薬的に有効な化合物を添加した後、一定量の尿素を、好ましくは濃縮水溶液として、界面活性剤−溶媒−極性脂質混合物に添加することができる。尿素は、典型的には、尿素濃度が最終組成物質量の約１質量％〜約１５質量％、より典型的には約５質量％及び１０質量％となるように添加される。
【００４９】
増粘剤は、通常の国民医薬品集の増粘剤から選択され、適切なポリマー重量のポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、カルボマー及びメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。増粘剤の量は、典型的には約０．０５重量％〜約５重量％である。
【００５０】
従って、例えば特に、０．７％のカルボマー９３４を含む１０％尿素水溶液約５ｇを、医薬的に有効な化合物を溶解した界面活性剤−溶媒−極性脂質混合物約１００ｇに添加する。医薬有効薬剤は、尿素水溶液を添加した後に添加すると容易に溶解する場合もあれば、尿素水溶液を添加する前に添加すると容易に溶解する場合もある。いずれにしても、これは、調製される特定の調製物、及び、溶解される特定の化粧学的に又は医薬的に有効な化合物の溶解特性に依存して、本開示を知った当業者が容易になし得る選択である。有効薬剤がタンパク質である場合、尿素のカオトロピック性によって変性するタンパク質があることが知られているため、本調製物における特定の尿素濃度に暴露した場合にタンパク質の生物学的活性が保持されているかどうかを試験する必要があるであろう。このような測定は、当業者により容易に実施される。
【００５１】
上記組成物と化粧学的に又は医薬的に有効な薬剤とを配合する際、ｐＨは、典型的にはｐＨ約５．５〜約７．５に、より典型的にはｐＨ６．０〜７．０に調整される。これは、例えば、水酸化ナトリウム及びトロラミン水溶液等の塩基の添加により達成されるが、これは組成物のｐＨが最初に酸性である傾向があるためである。しかし、医薬有効薬剤の溶液が強いアルカリ性である傾向がある場合、酸を添加してｐＨを低くすることが望ましいであろう。これは、クエン酸等の酸又は炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム等の生物学的バッファーを添加することによって達成することができる。ｐＨ約５．５〜７．５の組成物では、調製物は粘度が高くなり、局所投与用の滑らかで粘性のゲルが形成される。
【００５２】
本開示の一実施形態において、組成物は、ニトログリセリン等の血管拡張剤とともに配合される。このような調製物は、皮膚を通過して速やかに吸収されて、局所的な血管拡張をもたらし、血流を増加させ、かつ、血流の少ない四肢を正常な温度に回復させる。本発明の他の実施形態においては、組成物は抗感染剤とともに配合される。このような調製物は、皮膚を通過して速やかに吸収されるか、又は、爪を通過して幾分遅く吸収されるかによって局所送達され、真菌又は微生物等の侵入微生物を殺す。
【００５３】
この組成物の列挙したような要素を用いて常套的な実験を実施することによって、本開示を知った当業者は、広範な種々の典型的な用途で使用するために、本質的にいかなる有効成分又はその組み合わせの特定のゲルであっても調製することができるであろう。さらに、組成物は、当該分野で通常公知の及び／又は用いられる補助剤（保存剤及び香料等が挙げられるが、これらに限定されない）を含んでもよいということが理解される。
【００５４】
調製を容易にするためには、第一のゲル組成物（本明細書中で「ＭＱＸゲル」と呼ぶ）を調製することが簡便であり、これを、局所投与用の最終組成物の配合中に他の成分に添加して使用することができる。ＭＱＸゲルには可能な配合がいくつかある。例えば、ＭＱＸゲルは、レシチン、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの１：１：１（ｍ／ｍ／ｍ）混合物であるレシチンオルガノゲル（Ｌ．Ｏ．）を、ＬＩＤオイル（Ｌ．Ｏ．及びドキュセートナトリウムの１：１［ｍ／ｍ］混合物）と混合し、更に界面活性剤及び／又はドキュセートナトリウム粉末をこの混合物に溶解した後、次いで濃尿素水溶液を添加することにより調製され得る。
【００５５】
ＭＱＸゲル調製物の一実施形態においては、最終濃度は：Ｌ．Ｏ．＝３０％；ドキュセートナトリウム＝９％；尿素＝５％；増粘剤＝１％；及び水＝５５％である。これらの比は、各成分の最終量が以下のようになるように容易に変更され得る：Ｌ．Ｏ．＝１５〜５０％；ドキュセートナトリウム及び／又は他の界面活性剤＝３〜１５％；尿素＝１〜１５％；増粘剤＝０．５〜５％；及び水＝４０〜６５％。次いで、可溶化した有効成分を、ＭＱＸゲルに添加し得る。有効成分を溶解するのに有用であり得る賦形剤としては、Ｌ．Ｏ．、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ペパーミントオイル、グリセリン及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。次いで、種々の成分を慎重にブレンドすることにより、均一な混合物を調製する。
【００５６】
上記調製物の調製後、調製物の使用は、医薬有効薬剤の経皮送達が望まれる罹患部位に調製物を塗布するという単純な事項である。従って、レイノー現象の場合、ニトログリセリンを含む調製物を、手の指等で罹患部位に擦り込む。治療は、症候が再発した際に、又は、予防的治療として用いる場合には症候が現れ得る直前に、繰り返される。本発明に従って調製された調製物を使用した場合、塗布して５分以内に、レイノー病患者の指に正常な血流が回復した。
【００５７】
本発明の他の態様においては、抗真菌抗菌化合物は、真菌に感染した足の爪に送達するために配合される。９カ月間治療すると、全国で、医師及び患者が真菌感染がほぼ完全に低減されることを確認した。これとは対照的に、同じ有効成分を含有する現在市販されている局所用調製物は、同期間において真菌感染の低減が非常に小さいことが観察された。
【００５８】
本開示のオルガノゲル組成物のさらなる適応症は、爪乾癬の治療である。このような適応症に使用される有効成分としては、乾癬の治療に有用な１つ又はそれ以上の化合物が挙げられ、典型的にはその量は、薬剤のタイプに応じて、約０．０００５％〜１０％であり、例えば、副腎皮質ステロイド（プロピオン酸クロベタゾールでは約０．００５〜約０．０５％、ジプロピオン酸ベタメタゾンでは約０．００５〜約０．０５％、ジ酢酸ジフロラゾンでは約０．００５〜約０．０５％、ハルシノニドでは約０．０１〜約０．１％、デソキシメタゾン（Ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）では約０．００５〜約０．５％、トリアムシノロンアセトニドでは約０．０１〜約０．５％）、抗増殖抗ガン剤（フルオロウラシル、メトトレキサート、ポリアミン合成輸送阻害剤、アンチザイム誘発剤、それぞれ約０．０５〜約５．０％）、レチノイド（タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、アセトレチン（ａｃｅｔｒｅｔｉｎ））、ビタミンＤアナログ（カルシポトリエン（ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｅｎｅ））；これらの薬剤の組み合わせ、及び、抗真菌剤（例えば、ミコナゾール、シクロピロックス、テルビナフィン、それぞれ約０．５〜約１０％）との組み合わせである。
【００５９】
本発明の他の態様においては、抗菌剤を含む組成物を、例えば、バシトラシン又は他の適切な抗生物質を配合することにより調製する。これによって、刺し傷により生じた感染の部位に抗菌剤が浸透できるようになる。
【００６０】
一般に、本発明の組成物は、有効化合物の濃度が約０．００１重量％〜３０重量％で提供される。また、有効成分を２つ以上含む組成物も本開示の範囲内であり、局所一箇所において２つ以上の有効な治療を必要とする被治療個体に投与することができる。従って、例えば、血管拡張剤及び抗真菌剤を含む組成物を使用すると、真菌感染の緩和、並びに、罹患部位への血流及び栄養の流れを回復することによる長期緩和の促進の両方がもたらされるであろう。
【００６１】
本開示の組成物は、有効成分による部分的な反応又は毒性が問題とならない限り、必要に応じて局所的に頻繁に塗布されることを意図する。従って、例えば、抗新生物化合物が投与される場合は、ケトプロフェン等の容易に代謝される非毒性化合物が投与される場合よりも、厳密にモニターされる塗布計画が必要とされるであろう。後者の場合、当該治療を必要とする人間に必要に応じた頻度で組成物を局所的に塗布して、部分的な痛み又は炎症から緩和することが許容され得る。
【００６２】
上記記載は、本開示の組成物及び調製物をどのように製造し用いるかを一般的に記載しているが、以下の実施例は、本発明をどのように実施するかをより詳細に指摘するものである。しかし、添付の特許請求の範囲により規定される本開示の範囲は、以下の実施例の特定例に限定されないことが明確に理解されるべきである。さらに、記載及び特許請求される特定の組成物において、具体的に開示された組成物と同等の目的が達成されるかぎり、有効成分及び他の成分の百分率は少なくとも１０％の範囲内で異なってもよいということが理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６３】
以下の実施例は、本開示をさらに説明するために提示するものであるが、なんら限定するものではない。
【実施例１】
【００６４】
ＭＱＸゲルの調製
【００６５】
【表１】
2008515911.tif 000002
【００６６】
＊ＬＩＤオイルは、レシチンオルガノゲル：ドキュセートナトリウムの質量基準で１：１の混合物である。
＊＊Ｌ．Ｏ．は、レシチン、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの１：１：１混合物である。
【００６７】
１．ＬＩＤをＬ．Ｏ．に添加し、加熱した。
２．ドキュセートナトリウム粉末を添加し、滑らかになるまで混合物を撹拌した。
３．増粘剤及び尿素を水に完全に溶解し、加熱して、撹拌しながら工程２に添加した。
４．ｐＨを６．５〜６．９の間に調整した。
【００６８】
ＭＱＸゲルは、以下のように容易に調製され得る。
【００６９】
【表２】
2008515911.tif 000003
【００７０】
Ｌ．Ｏ．を加熱し、ドキュセートナトリウム安息香酸塩粉末を撹拌しながら、加熱したＬ．Ｏ．に添加して、滑らかな溶液を調製した。水を加熱し、増粘剤及び尿素を水に溶解した後、この濃尿素溶液を、Ｌ．Ｏ．溶液を含むドキュセートナトリウムと完全に混合した。ｐＨ約６．０の均一で透明な琥珀色のゲルが得られた。
【００７１】
ＭＱＸゲルの他の製造方法は以下のとおりである。
【００７２】
【表３】
2008515911.tif 000004
【００７３】
ＬＩＤ及びＬ．Ｏ．をよく混合し、水、増粘剤及び尿素の溶液を加熱して調製して、ＬＩＤ−Ｌ．Ｏ．溶液に添加した。ｐＨ約６．０の均一で透明な琥珀色のゲルが得られた。
【実施例２】
【００７４】
１．２％ニトログリセリンゲルの調製
【００７５】
【表４】
2008515911.tif 000005
【００７６】
１．ドキュセートナトリウムをＬ．Ｏ．に添加して撹拌し、透明な溶液を得る。
２．ニトログリセリン（１０％有効薬剤プロピレングリコール溶液として）を工程１の溶液に添加する。
３．尿素を蒸留水に添加し、加熱及び撹拌して均一な溶液を得る。
４．カルボマー９３４及びメチルセルロースを工程３の尿素−水に添加して増粘させる。
５．工程２で得られた有効成分を有するレシチンオルガノゲルを、工程４で得られた濃尿素水溶液と合わせて、均一な混合物を形成する。
６．希ＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、適切で濃いゲルを形成する。
【実施例３】
【００７７】
０．５％ニトログリセリンゲルの調製
【００７８】
【表５】
2008515911.tif 000006
【００７９】
成分を合わせる方法は、実施例２と同様の方法を用いる。
【００８０】
また、ＭＱＸゲルは、レシチンオルガノゲルの３つの成分を別の比で合わせて調製することもできる。以下の例では、レシチンオルガノゲル（Ｌ．Ｏ．＃２）はレシチン、ミリスチン酸イソプロピル及びプロピレングリコールの比が１：０．９：０．１（ｍ／ｍ／ｍ）の混合物であり、これをＬＩＤオイル（Ｌ．Ｏ．＃２及びドキュセートナトリウムの１：１［ｍ／ｍ］混合物）と混合して、さらに界面活性剤及び／又はドキュセートナトリウム粉末をこの混合物に溶解した後、濃尿素水溶液を添加する。
【００８１】
ＭＱＸゲル調製物のこの実施形態においては、最終濃度は：Ｌ．Ｏ．＃２＝２５％；ドキュセートナトリウム＝１０％；尿素＝１０％；増粘剤＝１％；及び水＝５４％である。これらの比はまた、各成分の最終量が以下のものとなるように、容易に変更され得る：Ｌ．Ｏ．＃２＝１５〜５０％；ドキュセートナトリウム及び／又は他の界面活性剤＝３〜１５％；尿素＝１〜１５％；増粘剤＝０．５〜５％；及び水＝４０〜６５％。次いで、溶解した有効成分をＭＱＸゲルに添加し得る。有効成分を溶解するのに有用であり得る賦形剤としては、Ｌ．Ｏ．＃２、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル、ペパーミントオイル、グリセリン及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。次いで、種々の成分をブレンドして、均一な混合物を製造する。
【実施例４】
【００８２】
別の１．２％ニトログリセリンゲルの調製
【００８３】
【表６】
2008515911.tif 000007
【００８４】
成分を合わせる方法は、実施例２と同様の方法を用いる。
【実施例５】
【００８５】
０．５％ニトログリセリンゲルの調製
【００８６】
【表７】
2008515911.tif 000008
【００８７】
本実施例では、前述の実施例と同様の調製方法が用いられた。
【実施例６】
【００８８】
８．０％シクロピロックスゲルの調製
【００８９】
【表８】
2008515911.tif 000009
【００９０】
１．ドキュセートナトリウムをＬ．Ｏ．＃２に添加して撹拌し、透明な溶液を得る。
２．シクロピロックスを工程１の溶液に添加する。
３．尿素を蒸留水に添加し、加熱及び撹拌して均一な溶液を得る。
４．カルボマー９３４及びメチルセルロースを工程３の尿素−水に添加して増粘させる。
５．工程２で得られた有効薬剤を有するレシチンオルガノゲルを、工程４で得られた濃尿素水溶液と合わせて、均一な混合物を形成する。
６．希ＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、適切で濃いゲルを形成する。
【実施例７】
【００９１】
１５．０％乳酸ゲルの調製
【００９２】
【表９】
2008515911.tif 000010
【００９３】
実施例６と同様の調製方法を用いる。
【実施例８】
【００９４】
８％シクロピロックス、１％ニトログリセリンゲルの調製
【００９５】
【表１０】
2008515911.tif 000011
【００９６】
１．ドキュセートナトリウムをＬ．Ｏ．＃２に添加して撹拌し、透明な溶液を得る。
２．シクロピロックス及びニトログリセリン（１０％プロピレングリコール溶液として）を、工程１の溶液に添加する。
３．尿素を蒸留水に添加し、加熱及び撹拌して均一な溶液を得る。
４．カルボマー９３４及びメチルセルロースを工程３の尿素−水に添加して増粘させる。
５．工程２で得られた有効薬剤を有するレシチンオルガノゲルを、工程４で得られた濃尿素水溶液と合わせて、均一な混合物を形成する。
６．希ＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、適切で濃いゲルを形成する。
【実施例９】
【００９７】
１０％イブプロフェン、０．５％ニトログリセリンゲルの調製
【００９８】
【表１１】
2008515911.tif 000012
【００９９】
１．ドキュセートナトリウム及びイブプロフェンをＬ．Ｏ．＃２に添加して撹拌し、透明な溶液を得る。
２．ニトログリセリン（１０％プロピレングリコール溶液として）を、工程１の溶液に添加する。
３．尿素を蒸留水に添加し、加熱及び撹拌して均一な溶液を得る。
４．カルボマー９３４及びメチルセルロースを工程３の尿素−水に添加して増粘させる。
５．工程２で得られた有効薬剤を有するレシチンオルガノゲルを、工程４で得られた濃尿素水溶液と合わせて、均一な混合物を形成する。
６．希ＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、適切で濃いゲルを形成する。
【実施例１０】
【０１００】
５．０％  ２−デオキシ−Ｄ−グルコースゲルの調製
【０１０１】
【表１２】
2008515911.tif 000013
【０１０２】
１．ドキュセートナトリウムをＬ．Ｏ．＃２に添加して撹拌し、透明な溶液を得る。
２．２−デオキシ−Ｄ−グルコースを工程１の溶液に添加する。
３．尿素を蒸留水に添加し、加熱及び撹拌して均一な溶液を得る。
４．カルボマー９３４及びメチルセルロースを工程３の尿素−水に添加して増粘させる。
５．工程２で得られた有効薬剤を有するレシチンオルガノゲルを、工程４で得られた濃尿素水溶液と合わせて、均一な混合物を形成する。
６．希ＮａＯＨ水溶液でｐＨを６．５に調整し、適切で濃いゲルを形成する。
【０１０３】
実施例６に従って調製することができる爪甲真菌症治療用の別の調製物を、以下に示す。
【実施例１１】
【０１０４】
２％ミコナゾールゲルの調製
２％硝酸ミコナゾール、４８．５％蒸留水、１０％尿素、０．４５％カーボポール、８．８％ミリスチン酸イソプロピル、９．８％レシチン、１９．１％ドキュセートナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、１．０％プロピレングリコール、０．８％トロラミン及び０．１２％  １．０Ｎ  ＮａＯＨを含む調製物を、実施例６に従って調製する。
【実施例１２】
【０１０５】
２％ナフチフィンゲルの調製
２％塩酸ナフチフィン、４８．５％蒸留水、１０％尿素、０．４５％カーボポール、８．８％ミリスチン酸イソプロピル、９．８％レシチン、１９．１％ドキュセートナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、１．０％プロピレングリコール、０．８％トロラミン及び０．１２％  １．０Ｎ  ＮａＯＨを含む調製物を、実施例６に従って調製する。
【実施例１３】
【０１０６】
５％テルビナフィンゲルの調製
５％塩酸テルビナフィン、４５．５％蒸留水、９．７５％尿素、０．７％カーボポール、８．８％ミリスチン酸イソプロピル、９．８％レシチン、１９．１％ドキュセートナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、１．０％プロピレングリコール、０．８％トロラミン及び０．１２％  １．０Ｎ  ＮａＯＨを含む調製物を、実施例６に従って調製する。
【実施例１４】
【０１０７】
２％シクロピロックスゲルの調製
２％シクロピロックスオラミン、４８．５％蒸留水、１０％尿素、０．４５％カーボポール、８．８％ミリスチン酸イソプロピル、９．８％レシチン、１９．１％ドキュセートナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、１．０％プロピレングリコール、０．８％トロラミン及び０．１２％  １．０Ｎ  ＮａＯＨを含む調製物を、実施例６に従って調製する。
【実施例１５】
【０１０８】
４％シクロピロックスゲルの調製
４％シクロピロックスオラミン、４６．５％蒸留水、１０％尿素、０．４５％カーボポール、８．８％ミリスチン酸イソプロピル、９．８％レシチン、１９．１％ドキュセートナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、１．０％プロピレングリコール、０．８％トロラミン及び０．１２％  １．０  Ｎ  ＮａＯＨを含む調製物を、実施例６に従って調製する。
【実施例１６】
【０１０９】
爪乾癬の治療用の、０．００１％ジプロピオン酸ベタメタゾン及び２．５％メトトレキサートの調製物
実施例１１に従い、２％ミコナゾールを０．００１％ジプロピオン酸ベタメタゾン及び２．５％メトトレキサートで置き換えることによって、調製物を得ることができる。
【実施例１７】
【０１１０】
爪乾癬の治療用の、０．００１％ジプロピオン酸ベタメタゾン、２．５％メトトレキサート及び２％ミコナゾールの調製物
実施例１１に従い、２％ミコナゾールを、０．００１％ジプロピオン酸ベタメタゾン、２．５％メトトレキサート及び２％ミコナゾールで置き換えることによって、調製物を得ることができる。
【０１１１】
上述の記載は、本開示を例示及び説明する。さらに、本開示は、本開示の好ましい実施形態のみを示しかつ記載しているが、上述するように、上記の教示及び／又は関連分野の技術若しくは知識に基づいて、本明細書中に表される思想の範囲内での変更又は改変が可能であるということが理解されるであろう。また、本明細書中に上記した実施形態は、本発明の実施について知られる最良の形態を説明し、かつ、当業者が、本明細書中に開示される特定の用途又は使用において必要な種々の改変を実施して、そのような又は他の実施形態の開示を利用できるようにすることを意図する。従って、本明細書は、本発明を本明細書中に開示された形態に限定することを意図しない。また、添付の特許請求の範囲は、代替の実施形態を含むことを意図する。
【０１１２】
本明細書中に引用の刊行物、特許及び特許出願は全てその全体を本明細書中に参照し、個々の刊行物、特許及び特許出願がそれぞれ具体的かつ個々に組み込まれていることと同等とする。不整合の場合は、本開示を優先する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月9日(2007.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの化粧品又は医薬品あるいはその両方を哺乳類の皮膚又は爪を通過して送達するのに適した組成物であって、
２つの生体適合性の有機溶媒、極性脂質、少なくとも１つ又はそれ以上の界面活性剤、水、尿素及び増粘剤を含み、前記有機溶媒はエステル及び２価アルコール及び／又は多価アルコールを含み、当該組成物は約２〜約３０％のエステル及び約０．５〜約２０％の２価アルコール及び／又は多価アルコールを含む
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記エステルは脂質モノエステルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記エステルは、炭素原子４〜２２個を有する脂肪酸の活性水素を、炭素原子２〜約８個を有する１価アルコールのアルキル基で置き換えることにより得られる
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記エステルはイソプロピルエステルである
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記エステルは、ミリスチン酸イソプロピル又はパルミチン酸イソプロピルの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記エステルはミリスチン酸イソプロピルである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記２価又は多価アルコールは、アルカンアルコールであり、かつ、炭素原子３〜８個を含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記アルコールは、プロピレングリコール又はグリセリンの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記アルコールはプロピレングリコールである
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記極性脂質は、レシチン又はホスファチジルコリンの少なくとも１つである
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの界面活性剤は、ドキュセートナトリウム、ドキュセートナトリウム安息香酸塩、ドキュセートカルシウム、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ペンタオキシエチレングリコールモノドデシルエーテル及びトリエタノールアミンラウリル硫酸塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記増粘剤は、ポリエチレングリコール、メチルセルロース及びカルボマーからなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
前記極性脂質の量は約１０〜約３０重量％；前記界面活性剤の量は約０．５〜約１５重量％、前記水の量は約４０〜約６５重量％、尿素の量は約１〜約１５重量％、かつ、前記増粘剤の量は約０．０５〜約５重量％である
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの化粧品又は医薬品あるいはその両方をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化粧品又は医薬品あるいはその両方の量は約０．００１〜約３０重量％である
ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｐＨが約５．５〜約７．５である
ことを特徴とする請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
ｐＨが約６〜約７である
ことを特徴とする請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも０．２〜１．８％の血管拡張剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記血管拡張剤はニトログリセリンである
ことを特徴とする請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
約１〜約１２％の抗菌剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗菌剤は、シクロピロックス、ミコナゾール、イトラコナゾール、メトロニダゾール、アリルアミン、及び、それらの混合物、及び、それらの医薬品に許容される塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記抗菌剤は、シクロピロックス、ミコナゾール、テルビナフィン及びナフチフィン、並びに、それらの混合物、並びに、それらの塩からなる群より選択される
ことを特徴とする請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
約０．００１〜１０．０％の細胞成長又は増殖の阻害剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記阻害剤は２−デオキシ−Ｄ−グルコースである
ことを特徴とする請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
約０．００１〜５．０％のポリアミン輸送の阻害剤、又は、０．００５〜５．０％のポリアミン合成の阻害剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
約０．００１〜５．０％のアンチザイム誘発剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．５〜１０％の脱灰皮膚剤をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記脱灰皮膚剤は乳酸である
ことを特徴とする請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
１つ又はそれ以上の有効量の乾癬治療薬をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記乾癬治療薬は、ジプロピオン酸ベタメタゾン又はメトトレキサートあるいはその両方を含む
ことを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ミコナゾールをさらに含む
ことを特徴とする請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも２つの有効成分をさらに含む
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
人間又は動物の表皮組織を通過させて表皮組織の中に有効薬剤を送達する方法であって、
人間又は動物の皮膚に、請求項１４に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３４】
爪甲真菌症の患者の治療方法であって、
真菌に感染した患者の爪に、請求項２１に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３５】
爪甲真菌症の患者の治療方法であって、
真菌に感染した患者の爪に、請求項２２に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３６】
医薬有効物質の経皮送達に適した組成物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ．極性脂質を、少なくとも１つのエステル及び少なくとも１つの２価又は多価アルコールを含む少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒に溶解する工程；
ｂ．１つ又はそれ以上の界面活性剤を、工程（ａ）の組成物に添加する工程；
ｃ．医薬的に有効な化合物を、工程（ｂ）の溶媒−極性脂質、界面活性剤混合物に溶解する工程；
ｄ．尿素及び増粘剤を水に添加する工程；
ｅ．（ｃ）及び（ｄ）の組成物を合わせ、必要に応じてｐＨを約５．５〜約７．５に調節する工程：を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法によって調製される組成物。
【請求項３８】
医薬有効物質の経皮送達に適した組成物の製造方法であって、
以下の工程：
ａ．極性脂質を、少なくとも１つのエステル及び少なくとも１つの２価又は多価アルコールを含む少なくとも２つの生体適合性の有機溶媒に溶解する工程；
ｂ．１つ又はそれ以上の界面活性剤を、工程（ａ）の組成物に添加する工程；
ｃ．尿素及び増粘剤を水に添加する工程；
ｄ．医薬的に有効な化合物を、濃尿素水溶液に溶解する工程；
ｅ．（ｂ）及び（ｄ）の組成物を合わせ、必要に応じてｐＨを約５．５〜約７．５に調節する工程：を含む
ことを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項３８に記載の方法によって調製される組成物。
【請求項４０】
爪乾癬の患者の治療方法であって、
患者の爪に、請求項２９に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４１】
爪乾癬の患者の治療方法であって、
患者の爪に、請求項３１に記載の組成物を局所的に塗布することを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４２】
感染患者の治療方法であって、
患者に、請求項１に記載の組成物を局所的に塗布することを含み、かつ、有効量の抗菌剤をさらに含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４３】
前記極性脂質の量は約６〜約３０重量％；前記界面活性剤の量は約０．５〜約１９重量％、前記水の量は約４０〜約６５重量％、尿素の量は約１〜約１５重量％、かつ、前記増粘剤の量は約０．０５〜約５重量％である
ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【国際調査報告】
2008515911.tif 000014