(57)【要約】  本発明は、ジペプチジルペプチダ−ゼＩＶ酵素のインヒビタ−（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）であり、ジペプチジルペプチダ−ゼＩＶ酵素が関与する疾患、例えば、糖尿病、取分けＩＩ型糖尿病の治療または予防に有用な新規置換アミノピペリジン誘導体に関する。本発明はさらに、前期化合物を含有してなる医薬組成物およびジペプチジルペプチダ−ゼＩＶ酵素が関与する疾患の予防または治療における前記化合物および組成物の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008514716.tif 000046
［式中：
各ｎは、独立して０、１、２または３であり；
Ａrは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ３置換基により置換されているフェニルであり；
各Ｒ３は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；  
Ｒ１は未置換のヘテロアリ−ルであるか、または１〜４個のＲ２置換基で置換されているヘテロアリ−ルであり；
各Ｒ２は、
ヒドロキシ、                       
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ２−１０アルケニル（該アルケニルは未置換であるか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−アリ−ル（該アリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリ−ル（該ヘテロアリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、および
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群より独立して選択され；
ここで、(ＣＨ２)ｎにおける個々のメチレン(ＣＨ２)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ４およびＲ５は、
水素、
(ＣＨ２)ｎ−フェニル、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ４およびＲ５置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素またはＲ６である］で示される化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ３が、フッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が以下からなる群より選択されるヘテロアリ−ル基である請求項１記載の化合物：
【化２】
2008514716.tif 000047
［ただし、当該へテロアリ−ル基は未置換であるか、または１〜４個のＲ２置換基で置換されている］。
【請求項４】
当該へテロアリ−ル基Ｒ１が、以下からなる群より選択される請求項３記載の化合物。
【化３】
2008514716.tif 000048
【請求項５】
当該へテロアリ−ル基Ｒ１が、以下からなる群より選択される請求項４記載の化合物。
【化４】
2008514716.tif 000049
【請求項６】
当該へテロアリ−ル基Ｒ１が、以下からなる群より選択される請求項５記載の化合物。
【化５】
2008514716.tif 000050
【請求項７】
Ｒ２が、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（ここで、該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
アリ−ル（ここで、該アリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
ヘテロアリ−ル（ここで、該ヘテロアリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、および
Ｃ３−６シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、およびチエニルからなる群より選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
＊で印された２つのステレオジェニック（stereogenic）なピペリジン炭素原子が、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）： 
【化６】
2008514716.tif 000051
で示される立体化学配置を有する請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
＊     で印された２つのステレオジェニック（stereogenic）なピペリジン炭素原子が、式（Ｉａ）：
【化７】
2008514716.tif 000052
で示される立体化学配置を有する請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａrが未置換のフェニルであるか、またはフッ素およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ１が以下からなる群より選択されるヘテロアリ−ル基である請求項１０記載の化合物：
【化８】
2008514716.tif 000053
（ただし、該へテロアリ−ル基は未置換であるか、またはフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、およびチエニルからなる群より独立して選択される１〜２個のＲ２置換基で置換されている）。
【請求項１２】
当該へテロアリ−ル基Ｒ１が以下からなる群より選択される請求項１１記載の化合物。
【化９】
2008514716.tif 000054
【請求項１３】
以下からなる群より選択される請求項１１記載の化合物：
【化１０】
2008514716.tif 000055
2008514716.tif 000056
2008514716.tif 000057
または医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物における高血糖症、インスリン耐性、ＩＩ型糖尿病、および肥満からなる群より選択される症状を治療するのに使用される医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
付加的にメトホルミンを含有してなる請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病など、ジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素が関与する疾患の治療または予防に有用な新規置換アミノピペリジンに関する。本発明はまたこれらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素が関与するかかる疾患の予防または治療におけるこれら化合物と組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態でのまたは経口糖付加試験時のグルコ−ス投与後における高レベルの血漿グルコ−スあるいは高血糖を特徴とする疾患過程を指す。高血糖が持続的であったり、又は管理不良であると、罹患率および死亡率の増加および早発につながる。
多くの場合、グルコ−ス恒常性異常が、直接にも間接にも、脂質、リポ蛋白およびアポリポ蛋白の代謝の変化ならびに他の代謝および血行動態の疾患に関連している。従って、ＩＩ型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経症および網膜症などの巨大血管性および微小血管性の合併症の危険度が特に高い。従って、糖尿病の臨床的管理および治療においては、グルコ−ス恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的管理が非常に重要である。
【０００３】
糖尿病の一般に認められている型には、２種類がある。Ｉ型糖尿病すなわちインシュリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）において患者は、グルコ−ス利用を調節するホルモンであるインシュリンを全くあるいはほとんど産生しない。ＩＩ型糖尿病、あるいはインスリン費依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では患者は多くの場合、非糖尿病患者と比較して同等またはそれより高い血漿インシュリンレベルを有する。しかしながらその患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主要なインシュリン感受性組織でのグルコ−スおよび脂質の代謝へのインシュリン刺激効果に対して耐性を形成しており、血漿インシュリンレベルは高くなるが、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０００４】
インシュリン抵抗性は、主に、インシュリン受容体の数が減少したことによるのではなく、未だ解明されていないポスト−インシュリン受容体結合欠陥によるものである。インシュリン応答性に対するこの抵抗性により、筋肉でのグルコ−スの取り込み、酸化および貯蔵のインシュリン活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解のインシュリンによる制御が不十分となり、肝臓におけるグルコ−ス産生および分泌のインシュリンによる抑制が不十分となる。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病に対して使用可能な治療法は、長年にわたり実質的に変化していないが、そのような治療法には、限界のあることが認められている。身体運動と食事でのカロリ−摂取低減によって糖尿病状態は大幅に改善されるが、すっかり習慣化した座ったままの生活様式および過剰な食品摂取、特に多量の飽和脂肪を含む食品の過剰摂取のため、その治療でのコンプライアンスは非常に低い。膵臓β−細胞を刺激してインシュリン分泌を増加させるスルホニル尿素類（例：トルブタミドおよびグリピジド）またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ） の投与、ないしはスルホニル尿素類やメグリチニドが効果がない場合にインシュリン注射によって、インシュリンの血漿レベルを上昇させると、非常にインシュリン抵抗性が高い組織を刺激するだけの高いインシュリン濃度となり得る。しかしながら、インシュリンまたはインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類またはメグリチニド） の投与では、血漿グルコ−スが危険なレベルまで低下する可能性があり、かなり高い血漿インシュリンレベルのために、インシュリン抵抗性レベルが高くなる場合がある。ビグアニド類はインシュリン感受性を高めることで、高血糖を幾分改善する。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンという２種類のビグアニドは、乳酸アシド−シスおよび吐き気／下痢を誘発する場合がある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、ＩＩ型糖尿病の治療に処方される場合が多い。
【０００６】
グリタゾン類（ ｇｌｉｔａｚｏｎｅ；すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−
２ ， ４−ジオン類）は、ＩＩ型糖尿病の多くの症状を改善する上で効果を有し得るさらに最近報告されている種類の化合物である。この薬剤は、ＩＩ型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるインシュリン感受性をかなり高めることで、低血糖を起こさずに、グルコ−スの血漿レベル上昇を部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキソ−ム増加因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−γサブタイプの作働薬である。ＰＰＡＲ−γ作働は、グリタゾン類で認められるインシュリン感作の改善を起こすものと考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療に関して試験中の最新のＰＰＡＲ作働薬は、α、γもしくはδサブタイプの作動薬であるか、またはそれらを組み合わせたものの作働薬であり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（すなわち、それらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾンなどの一部のＰＰＡＲ作働薬の中には、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）が認められているものもある。
糖尿病を治療する別の方法については、まだ研究段階にある。最近導入されたか、又は現在開発中である新たな生化学的なアプロ−チとしては、α−グルコシダ−ゼ阻害薬（例：アカルボ−ス）および蛋白チロシンホスファタ−ゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬による治療などがある。
【０００７】
ジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ（「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の治療に有用であり得る薬物として研究中である。異なる構造部類のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の記載については、例えば、国際特許公開WO 97/40832; WO 98/19998; WO 01/68603; WO 02/38541; WO 02/076450; WO 03/000180; WO 03/000181; WO 03/024942; WO 03/033524; WO 03/035057; WO 03/035067; WO 03/037327; WO 03/074500; WO 03/082817; WO 04/007468; WO 04/018467; WO 04/026822; WO 04/032836; WO 04/037181; WO 04/041795; WO 04/043940; WO 04/046106; WO 04/050022; WO 04/058266; WO 04/064778; WO 04/069162; WO 04/071454; 米国特許 USP 5,939,560; 6,011,155; 6,107,317; 6,110,949; 6,166,063; 6,124,305; 6,303,661; 6,432,969; 6,617,340; および 6,699,871; Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1163−1166 (1996); and Bioorg. Med.Chem. Lett., 6: 2745−2748 (1996); を参照されたい。ＩＩ型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰＰ−ＩＶがインビボでグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）を容易に失活させることに基づいている。ＧＬＰ−１およびＧＩＰはインクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎｓ）であり、食物が摂取されると産生される。前記インクレチンはインシュリンの産生を刺激する。ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると前記インクレチンの不活性化が低減され、その結果、膵臓によるインシュリン産生を刺激することにおける前記インクレチンの有効性が増大する。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、血清インシュリンレベルが上昇する結果となる。有利な点として、前記インクレチンは食物が摂取された場合にのみ体内で産生されることから、ＤＰＰ−ＩＶを阻しても、過度に低い血糖（低血糖）を生じ得る食間などの不適切な時点でのインシュリンレベルを上昇させるものではないと予想される。従って、ＤＰＰ−ＩＶを阻害すると、インシュリン分泌促進剤の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを高めることなく、インシュリンを増加させることが期待される。
【０００８】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には、さらに、本明細書にて考察するように、他の治療用途も有する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は糖尿病以外の用途について、これまであまり研究が進んでいない。糖尿病を治療するための、及び、可能性として別の疾患及び状態を治療するための、改善されたＤＰ−ＩＶ阻害薬を見いだすことができるように、新しい化合物が必要とされている。ＩＩ型糖尿病の治療におけるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療可能性については文献で考察されている：D.J. Drucker, Exp. Opin. Invest. Drugs, 12: 87−100 (2003); K.Augustyns, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 13: 499−510 (2003); および C.F. Deacon, et al., Exp.Opin. Investig. Drugs, 13: 1091−1102 (2004)。
【特許文献１】米国特許 USP 5,939,560
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明はジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」）である新規アミノピペリジンに関し、当該化合物は、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病などのジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素が関与している疾患を治療又は予防するのに有効である。本発明は、また、これらの化合物を含有してなる医薬組成物、およびジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ阻害剤が関与する上記のような疾患の予防又は治療におけるこれらの化合物と組成物の使用にも関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶの阻害剤として有用な置換アミノピペリジンに関する。本発明化合物は構造式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2008514716.tif 000002
【００１２】
［式中
各ｎは独立して０、１、２または３であり；
Ａrは未置換のフェニルであるか、または１〜５個のＲ３置換基で置換されているフェニルであり；
各Ｒ３は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
未置換のＣ１−６アルキル、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルキル、および
未置換のＣ１−６アルコキシ、または１〜５個のハロゲンにより置換されているＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択され；
Ｒ１は未置換のヘテロアリ−ルであるか、または１〜４個のＲ２置換基で置換されているヘテロアリ−ルであり；
【００１３】
各Ｒ２は、
ヒドロキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
Ｃ１−１０アルコキシ（該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−１０アルキル（該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
Ｃ２−１０アルケニル（該アルケニルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−アリ−ル（該アリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロアリ−ル（該ヘテロアリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは未置換であるか、またはオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＨ、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、および
(ＣＨ２)ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６からなる群より選択され；
ここで、(ＣＨ２)ｎにおける個々のメチレン(ＣＨ２)の炭素原子は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている；
【００１４】
Ｒ４およびＲ５は、
水素、
(ＣＨ２)ｎ−フェニル、
(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、および
Ｃ１−６アルキルからなる群より選択され；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；該フェニルおよび該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよびアルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されており；または
Ｒ４およびＲ５置換基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンから選択されるヘテロ環状環を形成し；
ここで、該へテロ環状環は未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキルであり；
ここで、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンおよびヒドロキシルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ７は水素またはＲ６である］
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩を包含する。
【００１５】
本発明化合物の一態様において、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択される。この態様の１クラスにおいて、Ｒ３はフッ素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである。
本発明化合物の第二の態様において、Ｒ１は以下からなる群より選択されるヘテロアリ−ル基である：
【００１６】
【化２】
2008514716.tif 000003
【００１７】
［ただし、該へテロアリ−ル基は未置換であるか、または１〜４個のＲ２置換基で置換されている］。
この態様の１クラスにおいて、Ｒ１は以下からなる群より選択される。
【００１８】
【化３】
2008514716.tif 000004
【００１９】
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は以下からなる群より選択される。
【００２０】
【化４】
2008514716.tif 000005
【００２１】
このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は以下からなる群より選択される。
【００２２】
【化５】
2008514716.tif 000006
【００２３】
本発明化合物の第三の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−１０アルコキシ（ただし、該アルコキシは未置換であるか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、Ｃ１−１０アルキル（ただし、該アルキルは未置換であるか、またはハロゲンまたはヒドロキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、アリ−ル（ただし、該アリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、ヘテロアリ−ル（ただし、該ヘテロアリ−ルは未置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンで置換されている）、Ｃ３−６シクロアルキル（ただし、該シクロアルキルは未置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている；ただし、該アルキルおよび該アルコキシは未置換であるか、または１〜５個のハロゲンが置換する）、ＣＯＯＨ、およびＣＯＯＣ１−６アルキルからなる群より選択される。
【００２４】
この態様の１クラスにおいて、Ｒ２は、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシカルボニル、カルボキシ、フリル、ピリジル、およびチエニルからなる群より選択される。
本発明化合物の第四の態様において、＊印を付した２つのステレオジェニック（stereogenic）なピペリジン炭素原子において、立体化学配置がＡｒおよびＮＨ２置換基のトランス配向を有する構造式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物が提供される：
【００２５】
【化６】
2008514716.tif 000007
【００２６】
（ただし、ＡrおよびＲ１は上記のとおりである）。
この第四の態様における一分類において、＊印を付した２つのステレオジェニック（stereogenic）なピペリジン炭素原子において、絶対立体化学配置がＡrおよびＮＨ２置換基のトランス配向を有する構造式（Ｉａ）で示される化合物が提供される。
【００２７】
【化７】
2008514716.tif 000008
【００２８】
このクラスのサブクラスにおいて、Ａrは未置換のフェニルであるか、またはフッ素、塩素、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである；また、Ｒ１は以下からなる群より選択されるヘテロアリ−ル基である：
【００２９】
【化８】
2008514716.tif 000009
【００３０】
［ただし、該へテロアリ−ル基は未置換であるか、またはフルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシカルボニル、カルボキシ、フリル、ピリジル、およびチエニルからなる群より独立して選択される１〜２個のＲ２置換基で置換されている］。
このサブクラスのサブクラスにおいて、Ｒ１は以下からなる群より選択される。
【００３１】
【化９】
2008514716.tif 000010
【００３２】
ジペプチジル・ペプチダ−ゼ−ＩＶ阻害剤として有用な本発明化合物の非制限的例示は、２つのステレオジェニック（stereogenic）なピペリジン炭素原子において、提示した絶対立体化学配置を有する以下の構造物および医薬的に許容されるその塩である。
【００３３】
【化１０】
2008514716.tif 000011
2008514716.tif 000012
2008514716.tif 000013
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本明細書にて使用する場合、以下の定義を適用し得る。
「アルキル」は、接頭語「アル（alk）」の付く他の基、例えば、アルコキシおよびアルカノイルも含め、炭素鎖について特に断りのない限り、直鎖または分枝、およびその組合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−およびtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。
用語「シクロアルキル」とは特定数の炭素原子を有する環を１個含む飽和の炭化水素をいう。シクロアルキルの例は、シクロプロピル（cＰr）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、単環式である。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、飽和である。
【００３５】
用語「アルコキシ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ）またはこの範囲内の数（すなわち、メトキシ（ＭeＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）の直鎖または分枝鎖アルコキシドをいう。
用語「アルキルチオ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−１０アルキルチオ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルチオ（ＭeＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィドをいう。
用語「アルキルアミノ」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）の直鎖または分枝鎖アルキルアミンをいう。
【００３６】
用語「アルキルスルホニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）の直鎖または分枝鎖アルキルスルホンをいう。
用語「アルコキシカルボニル」は特定炭素原子数（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の数（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、またはブチルオキシカルボニル）の本発明カルボン酸誘導体の直鎖または分枝鎖エステルをいう。
【００３７】
「アリ−ル」は炭素環原子を含む単環状または多環状芳香環系を意味する。好適なアリ−ルは単環状または二環状６〜１０員の芳香環系である。フェニルおよびナフチルが好適なアリ−ルである。最も好ましいアリ−ルはフェニルである。
用語「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のへテロ原子を含み、さらにイオウの酸化型、すなわち、ＳＯおよびＳＯ２を含み得る飽和もしくは不飽和の非芳香環または環系をいう。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピロリジノン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、ピリドンなどである。
【００３８】
「ヘテロアリ−ル」とはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含む芳香族または部分的に芳香族のヘテロ環を意味する。ヘテロアリ−ルはまた芳香族ではないアリ−ル、シクロアルキルおよびヘテロ環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリ−ルをも包含する。ヘテロアリ−ル基の例は、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−(１Ｈ)−ピリジニル、（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][4,3−a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4−トリアゾロ][1,5−a]ピリジニル、2−オキソ−1,3−ベンゾオキサゾリル、4−オキソ−3H−キナゾリニル、3−オキソ−[1,2,4]−トリアゾロ[4,3−a]−2H−ピリジニル、5−オキソ−[1,2,4]−4H−オキサジアゾリル、2−オキソ−[1,3,4]−3H−オキサジアゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾリル、3−オキソ−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4−トリアゾロ][1,5−a]ピリミジニル、[1,2,4−トリアゾロ][4,3−a]ピリミジニル、[1,2,3−トリアゾロ][1,5−a]ピリミジニル、ピラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,5−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、[1,2,4−トリアゾロ][4,3−b]ピリダジニル、[1,2,4−トリアゾロ][1,5−b]ピリダジニル、ピリド[2,3−b]ピラジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジニル、ピリド[2,3−b]ピリミジニル、ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン、ピラジノ[2,3−b]ピラジニル、1−オキシド−ピラジノ[2,3−b]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−3(2H)−オン、[1,2,4]チアジアゾロ[2,3−b]ピリダジン−2−オン、ピリダジノ[1,6−a][1,3,5]トリアジン−4−オン、ピリダジノ[1,6−a][1,3,5]トリアジン−2−オン、3,4−ジヒドロ−2H−ピリミド[1,2−b]ピリダジン−2−オンなどである。ヘテロシクリルおよびヘテロアリ−ル基の場合、３〜１５個の原子を含む環および環系が含まれ、１〜３個の環を形成する。
【００３９】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。塩素およびフッ素が一般に好適である。ハロゲンがアルキルまたはアルコキシ基に置換している場合は（例えば、ＣＦ３ＯおよびＣＦ３ＣＨ２Ｏ）、フッ素が最も好ましい。
【００４０】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み、従って、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマ−、ジアステレオマ−混合物、および個々のジアステレオマ−として存在し得る。取分け、本発明化合物は式（Ｉａ）および（Ｉｂ）に＊印でマ−クした立体形成炭素原子に不斉中心を有する。分子上の多様な置換基の性質によっては、さらに別の不斉中心が存在し得る。かかる不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の、および精製もしくは部分的に精製した化合物としての、可能な光学異性体およびジアステレオマ−のすべてが、本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明はこれら化合物のかかる異性体のすべてを含むことを意味する。
【００４１】
本明細書に記載された化合物の一部は、オレフィン二重結合を有し、特に断りのない限り、ＥおよびＺの幾何異性体を含むことを意味する。
本明細書に記載された化合物の一部は、互変異性体として存在する可能性があり、これは１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の異なる結合点を有する。例えば、ケトンとそのエノ−ル形はケト−エノ−ル互変異性体である。個々の互変異性体ならびにその混合物は本発明化合物に包含される。
式（Ｉ）は好適な立体化学をもたない化合物クラスの構造を示す。式（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、ＡrとＮＨ２基が結合する立体形成炭素原子での好適な立体化学を示す。
【００４２】
これらジアステレオマ−の独自の合成またはそれらのクロマトグラフィ−による分離は、本明細書に開示した方法を適切に変更することで、当技術分野に周知の方法により達成し得る。それらの絶対立体化学は、結晶生成物のＸ線結晶解析により、または必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導化した結晶中間体のＸ線結晶解析により、決定することができる。
【００４３】
必要に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマ−を単離することができる。その分離は、当技術分野に周知の方法によって行うことができ、それには例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマ−的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマ−を形成し、次いで、個々のジアステレオマ−を分別結晶またはクロマトグラフィ−などの標準的な方法によって分離するというものがある。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマ−として純粋な酸または塩基を用いての塩の形成である。次いで、ジアステレオマ−誘導体を、付加したキラル残基の切断により、純粋なエナンチオマ−に変換することができる。該化合物のラセミ混合物は当技術分野に周知の方法であるキラル固定相を利用するクロマトグラフィ−法によっても分離し得る。
あるいは、化合物のいずれかのエナンチオマ−を、当技術分野で周知の方法によって光学的に純粋な出発原料または既知の立体配置を有する試薬を用いる立体選択的合成により得ることができる。
【００４４】
理解されることは、本明細書にて使用する場合、構造式（Ｉ）の化合物に言及したときは、医薬的に許容される塩を包含することも意味することであり、医薬的に許容されない塩であっても、それを遊離の化合物または医薬的に許容される塩への前駆体として、または他の合成的手法に使用する場合は、それらを包含する。
【００４５】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形状で投与し得る。用語「医薬的に許容される塩」とは無機もしくは有機の塩基および無機もしくは有機の酸などの医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩をいう。「医薬的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離の塩基と適切な有機もしくは無機の酸との反応により一般に調製される本発明化合物の非毒性塩をいう。本発明塩基性化合物の代表的な塩は、限定されるものではないが、以下のものである：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩素化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ニ塩酸塩、エデト酸塩、エジシル塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ素化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレ−ト塩、トシル酸塩、トリエチオディド塩、およびバレリアン酸塩。さらに、本発明化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的に許容されるその塩は、限定されるものではないが、無機塩基から誘導される塩、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(IV)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などである。取分け好適なものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、二級および三級のアミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ−ル、２−ジメチルアミノエタノ−ル、エタノ−ルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどである。
【００４６】
また、本発明化合物にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコ−ル基が存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチル、もしくはピバロイルオキシメチルなど、またはアルコ−ルのアシル誘導体、例えば、酢酸エステルもしくはマレイン酸エステルを採用し得る。徐放製剤またはプロドラッグ製剤として使用するべく溶解度および加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステルおよびアシル基も含まれる。
構造式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物、特には、水和物も同様に本発明に包含される。
本発明の例として、実施例および本明細書に開示された化合物の使用がある。
【００４７】
本発明の化合物は、哺乳動物などの患者におけるジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法であって、かかる阻害を必要とする患者に該化合物の有効量を投与することを特徴とする方法において有用である。本発明はジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として本明細書に開示した化合物の使用に関するものである。
ヒトなどの霊長類の他に、各種の他の哺乳類を本発明方法に従って治療することができる。例えば、哺乳類として、限定されるものではないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（マウスなど）などの種が治療可能である。しかし、該方法は鳥類などの他の種（例えば、ニワトリ）でも実施し得る。
【００４８】
本発明はさらにヒトおよび動物におけるジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する医薬の製造方法であって、本発明化合物と医薬的に許容される担体または賦形剤とを組合わせることを特徴とする方法に関するものである。より詳しくは、本発明は哺乳類における高血糖症、ＩＩ型糖尿病、肥満、および脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用する医薬の製造における構造式（Ｉ）で示される化合物の使用を目的とする；ただし、脂質障害は異常脂血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロ−ル血症、低ＨＤＬ、および高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００４９】
本発明の方法で治療される患者は、一般に、ジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる哺乳動物、好ましくはヒト（男性または女性）である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床関係者が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する当該化合物の量をいう。
【００５０】
本明細書にて使用される「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含有してなるもの、および特定量の特定の成分の組合わせから、直接又は間接的に生じる任意のものをいう。医薬組成物に関連するかかる用語は、１種以上の有効成分と担体を構成する１種以上の不活性成分を含むものを包含するのみではなく、任意の２種以上の成分の組合せ、錯化又は凝集から直接的又は間接的に得られる任意のもの、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に得られる任意のもの、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意のものも包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容される担体を混合して作製される任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性を有し且つ該製剤を受けるレシピエントに対して害を有してはならないことを意味する。
用語「投与(administration)」及び/又は化合物を「投与する(administering)」は、治療を必要とする個体に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
【００５１】
本発明による化合物のジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての用途は、当業界で公知の方法によって示すことができる。阻害定数は以下のように決定する。
ＤＰＰ−ＩＶによって開裂して蛍光性Ａ Ｍ Ｃ 脱離基を放出する基質Gly−Pro−AMCを用いて、連続蛍光分析アッセイを行う。この反応を表記する動力学的パラメ−タは以下のとおりである：K= 50μM;kcat = 75 s−1;kcat/Km = 1.5x 106 M−1s−1。代表的反応では総反応容量１００μｌにつき、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのGly−Pro−AMC およびバッファ−（１００ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ）を含む。ＡＭＣの放出は励起波長３６０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍを用いて、９６穴プレ−ト蛍光測定器により連続的にモニタ−する。これらの条件下で、２５℃、３０分間に約０.８μＭのＡＭＣが産生される。この検討に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系（Bac−To−Bac、ギブコＢＲＬ）にて産生される可溶性（膜透過領域と細胞質エクステンションは除外）ヒトタンパク質とした。Gly−Pro−AMC およびＧＬＰ−１の加水分解の動力学的定数は、元の酵素の文献値と一致することが判明した。化合物についての解離定数を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液を、酵素と基質を含む反応物に加えた（ＤＭＳＯ最終濃度は１％）。実験はすべて上記の標準的反応条件を用いて室温で実施した。解離定数（Ｋｉ）を決定するために、反応速度は競合的阻害のミカエリス−メントンの等式に非直線回帰させることにより適合させた。解離定数を再現する際の誤差は、一般に２倍より下回る。
【００５２】
とりわけ、以下の例に示す化合物は、上記のアッセイ法においてジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素を阻害する際に活性を示し、一般にそのＩＣ５０は約１μＭ未満である。このような結果はジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用した場合のそれらの化合物が固有の活性を有することを示している。
【００５３】
ジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素（ＤＰＰ−ＩＶ）は、広範囲の生物学的機能に関係している細胞表面タンパク質である。それは幅広い組織分布（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、表皮細胞、脈管内皮、リンパ様および骨髄細胞、血清）、および別個の組織および細胞型発現レベルを有する。ＤＤＰ−ＩＶはＴ細胞活性化マ−カ−ＣＤ２６に一致し、インビトロで多くの免疫調節、内分泌、および神経性ペプチドを切断し得る。このことはヒトまたは他の種における様々な疾患過程におけるこのペプチダ−ゼの潜在的な役割を示唆している。
従って、対象化合物は以下の疾患、障害および症状の予防または治療方法において有用である。
【００５４】
ＩＩ型糖尿病および関連障害：インクレチンＧＬＰ−１およびＧＩＰがＤＰＰ−ＩＶによりインビボで迅速に不活性化されることは、すでに確立されている。ＤＰＰ−ＩＶ(−/−) 欠損マウスによる研究と予備的な臨床試験は、ＤＰＰ−ＩＶの阻害がＧＬＰ−１とＧＩＰの定常状態濃度を上昇させ、その結果、グルコ−ス耐性を改善することを示している。ＧＬＰ−１およびＧＩＰと同様に、グルコ−スの調節に関わる他のグルカゴン属のペプチドもまたＤＰＰ−ＩＶ（例えば、ＰＡＣＡＰ）により不活性化されると思われる。ＤＰＰ−ＩＶによるこれらペプチドの不活性化は、グルコ−スの恒常性において役割を果たし得る。それ故、本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療に、またしばしばＩＩ型糖尿病に伴う幾つもの症状、例えば、症候群Ｘ（代謝症候群としても知られる）、反応性低血糖症、および糖尿病性異常脂血症などの治療および予防に用途を有する。以下に検討する肥満は本発明化合物により治療に応答し得るＩＩ型糖尿病とともに認められる場合が多い別の症状である。
【００５５】
以下の疾患、障害および症状はＩＩ型糖尿病に関連があり、従って、本発明化合物による処置により、治療、管理、またはある場合には予防し得る：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロ−ル血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテロ−ム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クロ−ン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、およびその他のインスリン耐性が構成要素である障害。代謝症候群としても知られる症候群Ｘにおいては、肥満がインシュリン耐性、糖尿病、異常脂血症、高血圧、および心臓血管系のリスク増大を促進すると考えられる。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤はこの症状と関連する高血圧の治療にも有用であり得る。
【００５６】
肥満：ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は肥満の治療に有用であり得る。これは食物の取り込みと胃内が空になることに対して、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２に阻害作用が観察されたことに基づいている。ヒトにＧＬＰ−１を外部から投与すると食物の取り込みが有意に低下し、胃の空になるのが遅くなる（Am. J. Physiol., 277: R910−R916 (1999))。ラットおよびマウスにＧＬＰ−１をＩＣＶ投与すると食物の取り込みに対し強い効果がある
(Nature Medicine, 2: 1254−1258 (1996)）。この摂食阻害はＧＬＰ−１Ｒ(−/−) マウスでは観察されないが、このことはこれらの作用が脳のＧＬＰ−１レセプタ−を介して介在していることを示している。ＧＬＰ−１と同様に、ＧＬＰ−２もＤＰＰ−ＩＶにより調節されていると思われる。ＧＬＰ−２をＩＣＶ投与すると、ＧＬＰ−１で観察された効果と同様に、食物の取り込みを阻害する（Nature Medicine, 6: 802−807 (2000)）。さらに、ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスでの研究は、これらの動物が食餌誘発肥満および関連する病因（例えば、高インスリン血症）に抵抗することを示唆している。
【００５７】
心臓血管系疾患：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与すると、左心室機能が改善され、一次血管形成術後の死亡率を低下させる有益性のあることが示されている（Circulation, 109: 962−965 (2004)）。ＧＬＰ−１の投与は、拡張性心筋症と虚血性誘発左心室機能不全をもつイヌの左心室収縮機能不全の治療にも有用であり、従って、心不全患者の治療に有用であることを証明し得る（US2004/0097411）。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は内因性ＧＬＰ−１を安定化する能力を介して同様の効果を示すと期待される。
【００５８】
成長ホルモン欠乏症：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチド、すなわち成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、インビボでＤＰＰ−ＩＶ酵素により切断されるという仮説に基づいて、成長ホルモン欠乏症の治療に有用であり得る（WO 00/56297）。以下のデ−タはＧＲＦが内因性の基質であるという証拠を提供する：（１）ＧＲＦがインビトロで効率的に切断されて不活性なＧＲＦ[３−４４]を生成する（BBA  1122:  147−153 (1992)）；（２）ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ[３−４４]となる；これはＤＰＰ−ＩＶの阻害剤・ジプロチン（diprotin）Ａにより予防される；および（３）ＧＲＦ[３−４４]はヒトＧＲＦトランスジェニック・ブタの血漿に見出される（J. Clin.Invest., 83: 1533−1540 (1989)）。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は成長ホルモン分泌促進剤について考慮されている同じスペクトルの適応に有用であり得る。
【００５９】
腸の損傷：腸損傷の治療にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を使用する可能性は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）（恐らくＤＰＰ−ＩＶの内在性基質）が腸の上皮に栄養効果を示し得るという研究結果が示唆する（Regulatory Peptides, 90: 27−32 (2000)）。ＧＬＰ−２の投与はげっ歯類の小腸質量を増加させ、大腸炎および腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸損傷を減弱させる。
【００６０】
免疫抑制：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は免疫応答の変調に有用であり、これはＴ細胞の活性化とケモカインのプロセシングにＤＰＰ−ＩＶ酵素を使用する研究と、インビトロ疾患モデルでのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の効力に基づくものである。ＤＰＰ−ＩＶは活性化免疫細胞の細胞表面マ−カ−であるＣＤ２６に一致することが示されている。ＣＤ２６の発現は免疫細胞の分化と活性化状態により調節される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激性分子として機能することが一般に受け容れられている。多くのケモカインが末尾から２番目の位置にプロリンを含み、非特異的アミノペプチダ−ゼによる分解からそれらを保護すると思われる。これらの多くはインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより加工処理されることが示されている。いくつかの事例（ランテス（RANTES）、ＬＤ７８−ベ−タ、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１アルファ）で、化学走化性とシグナル伝達アッセイにおいて、切断が結果として活性の変化を生じる。レセプタ−の選択性もまた一部の事例（ランテス）で変化していると思われる。多くのケモカインの複数のＮ−末端短小化形状が、ＤＰＰ−ＩＶ加水分解の予測産物など、インビトロ細胞培養系で同定されている。
【００６１】
ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は移植と関節炎の動物モデルで効果的な免疫抑制剤であることが示されている。ＤＰＰ−ＩＶの非可逆的阻害剤であるプロジピン（Pro−Pro−ジフェニル−ホスホネ−ト）は、ラットの心臓同種間移植の生存率を７日から１４日に二倍とすることが示されている（Transplantation, 63: 1495−1500 (1997)）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ラットにおいてコラ−ゲンとアルキルジアミン誘発関節炎の試験を受け、このモデルで後肢足蹠膨張を統計的に有意に減弱させることを示した（Int. J. Immunopharmacology, 19:15−24 (1997) および Immunopharmacology, 40: 21−26 (1998)）。ＤＰＰ−ＩＶは多くの自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、グレ−ビス病、および橋本甲状腺炎などにおいてアップレギュレ−トされる（Immunology Today, 20: 367−375 (1999)）。
【００６２】
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻止する多くのケモカインがＤＰＰ−ＩＶの基質である可能性があることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用となり得る（Immunology Today, 20: 367−375 (1999)）。ＳＤＦ−１アルファの場合には、切断が抗ウイルス活性を低下させる（PNAS, 95: 6331−6 (1998)）。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害によるＳＤＦ−１アルファの安定化はＨＩＶの感染性を低下させることが期待されるものと考えられる。
造血：ＤＰＰ−ＩＶが造血に関与し得ることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は造血の治療または予防に有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤、Val−Boro−Proはシクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、造血を促進した（WO 99/56753）。
【００６３】
神経障害：各種の神経プロセスで示唆される多くのペプチドがインビトロでＤＰＰ−ＩＶにより切断されることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は各種の神経障害または精神障害の治療または予防に有用であり得る。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は神経障害の治療において治療上有効であり得る。エンドモルフィン−２、ベ−タ−カソモルフィン、およびサブスタンスＰはすべてＤＰＰ−ＩＶに対するインビトロの基質であることが明らかになっている。いずれの場合も、インビトロ切断が非常に効率的であり、kcat/Km が、約106
M−1s−1 以上である。ラットの電気ショック・ジャンプの無痛覚試験モデルにおいて、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は外来エンドモルフィン−２の存在とは無関係に有意な効果を示した（Brain Research, 815: 278−286 (1999)）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護および神経再生作用は、毒性刺激細胞死から運動ニュ−ロンを保護する阻害剤の能力、ＭＰＴＰと同時に投与したときのド−パミン作用性ニュ−ロンの線条体神経支配を保護する能力、およびＭＰＴＰ処置に従う治療様式で与えたときの線条体神経支配密度の回復を促進する能力などによっても証明された［参照：Yong−Q. Wu, et al., “Neuroprotective Effects
of Inhibitors  of  Dipeptidyl  Peptidase−IV In Vitro and In Vivo,”（インビトロおよびインビボにおけるジペプチジル・ペプチダ−ゼ−ＩＶ阻害剤の神経保護作用） Int. Conf. On Dipeptidyl Aminopeptidases: Basic  Science  and  Clinical  Applications,  September 26−29, 2002 (ベルリン、ドイツ)］。
【００６４】
不安：生来ＤＰＰ−ＩＶを欠損するラットは抗不安薬の表現型をもつ（WO 02/34243; Karl et al.,Physiol. Behav. 2003）。ＤＰＰ−ＩＶ欠損マウスは挙動テスト装置（porsolt）および明暗モデルを用いると、抗不安薬の表現型を示す。従って、ＤＰＰ−ＩＶの阻害剤は不安と関連する障害の治療に有用であることを証明し得る。
記憶と認識力：ＧＬＰ−１アゴニストは、デュアリングら（During et al．  Nature Med. 9:1173−1179 (2003)）が証明するように、学習モデル（受動回避、モリス水中迷路）および神経損傷モデル（カイニン酸誘発神経アポト−シス）において活性である。その結果は学習と神経保護におけるＧＬＰ−１に対する生理的役割を示唆している。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤によるＧＬＰ−１の安定化は同様の効果を示すと期待される。
【００６５】
心筋梗塞：ＧＬＰ−１は急性心筋梗塞後の患者に投与したとき有益であることが示されている（Circulation, 109: 962−965 (2004)）。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は内因性のＧＬＰ−１を安定化するその能力を介して同様の効果を示すと期待される。
腫瘍侵入と転移：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は腫瘍侵入および転移の治療または予防に有用であり得る；その理由は、ＤＰＰ−ＩＶを含む数種のエクトペプチダ−ゼ発現の上昇または低下が、正常細胞の悪性表現型への変換に際して観察されるからである（J. Exp. Med., 190: 301−305 (1999)）。これらタンパク質のアップ−またはダウン−レギュレ−ションは組織と細胞型に特異的であると思われる。例えば、上昇したＣＤ２６／ＤＰＰ−ＩＶの発現が、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、および乳癌に観察される。従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はかかる癌の治療に用途を有し得る。
【００６６】
良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）：上昇したＤＰＰ−ＩＶの活性がＢＰＨ患者からの前立腺組織に認められたことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は良性前立腺肥大症の治療に有用であり得る（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333−338  (1992)）。
精子運動性／男性避妊：ＤＰＰ−ＩＶの阻害は精子の運動性を変化させるために、また男性の避妊に有用であり得る；その理由は、精液において、前立腺細胞体、精子の運動にとって重要な前立腺由来の細胞小器官が非常に高いレベルのＤＰＰ−ＩＶ活性を有するからである（Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 30: 333−338  (1992)）。
【００６７】
歯肉炎：ＤＰＰ−ＩＶの活性が歯肉嚢液に見出され、ある研究において歯周病の重症度と相関があったことから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は歯肉炎の治療に有用であり得る（Arch. Oral Biol., 37: 167−173 (1992)）。
骨粗しょう症：ＧＩＰレセプタ−が骨芽細胞に存在することから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は骨粗しょう症の治療または予防に有用であり得る。
【００６８】
本発明化合物は１種以上の以下の症状または疾患を治療または予防する上で用途を有する：（１）高血糖症、（２）低耐糖能、（３）インスリン耐性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異常脂血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロ−ル血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテロ−ム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クロ−ン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、（１６）他の炎症性症状、（１７）膵臓炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）末梢神経障害、（２３）症候群Ｘ、（２４）卵巣アンドロゲン過多症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経障害、（２９）腫瘍転移、（３０）良性前立腺肥大症、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗しょう症、およびＤＰＰ−ＩＶの阻害により治療または予防し得るその他の症状。
【００６９】
対象化合物はさらに他の薬剤との併用で、上記の疾患、障害および症状を予防または治療する方法において有用である。
本発明化合物は、１種以上の他の薬物と組合わせて使用し得るものであり、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が用途を有し得る疾患または症状の治療、予防、抑制または回復において使用し得る；この場合、薬物同士の組合わせは単独使用よりもより安全で効果的である。かかる他の薬物はそのために使用される共通の経路および量で、式（Ｉ）の化合物と同時に、または連続して投与することができる。式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合は、かかる他の薬物と式（Ｉ）の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好適である。しかし、併用療法はまた式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の薬物を異なる重なり合うスケジュ−ルで投与する治療法も包含する。１種以上の他の有効成分と組合わせて使用する場合、本発明化合物と他の有効成分は、それぞれ単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式（Ｉ）の化合物に加えて、１種以上の他の有効成分を含む組成物も包含する。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物と組合わせて投与し得る他の有効成分、および別個にまたは同じ医薬組成物のどちらにおいても投与し得る他の有効成分の例は、以下のとおりであるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）他のジペプチジルペプチダ−ゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン増感剤、例えば、（i）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例、トログリタゾン（troglitazone）ピオグリタゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、MCC−555、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、バラグリタゾン（balaglitazone）など) および他のＰＰＡＲリガンド、例えば、PPARα/γ 二重アゴニスト、例えば、KRP−297、ムラグリタザ−ル（muraglitazar）、ナベグリタザ−ル（naveglitazar）、ガリダ（Galida）、TAK−559、およびＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸（fenofibric acid）誘導体（ゲムフィブロジル（gemfibrozil）、クロフィブレ−ト（clofibrate）、フェノフィブレ−ト（fenofibrate）およびベザフィブレ−ト（bezafibrate）)、(ii) ビグアニド、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン、および (iii) プロテイン・チロシン・ホスファタ−ゼ−１Ｂ (PTP−1B) 阻害剤;
【００７１】
（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進剤、例えば、トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリドおよびメグリチニド、例えば、ナテグリニド（nateglinide）およびレパグリニド（repaglinide）；
（ｅ）ａ−グルコシダ−ゼ・阻害剤（アカルボ−スおよびミグリト−ル（miglitol））；
（ｆ）WO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088、およびWO 00/69810 に開示されたようなグルカゴン・レセプタ−・アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体または模倣薬、およびＧＬＰ−１レセプタ−アゴニスト、例えば、エキセンジン−４（exendin−4）(エキセナチド（exenatide)）、リラグルチド（liraglutide）(NN−2211)、CJC−1131、LY−307161、およびWO 00/42026 および WO 00/59887 に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰおよびＧＩＰ模倣薬、例えば、WO 00/58360 に開示されているもの、およびＧＩＰレセプタ−アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰレセプタ−アゴニスト、例えば、WO 01/23420 に開示されているもの；
【００７２】
（ｊ）コレステロ−ル低下剤、例えば、（i）ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン（pravastatin）、セリバスタチン（cerivastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、およびロスバスタチン（rosuvastatin）、および他のスタチン類）、(ii) キレ−ト化剤(コレスチラミン、コレスチポ−ル、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii) ニコチニルアルコ−ル、ニコチン酸またはその塩、(iv) ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体 (ゲムフィブロジル、クロフィブレ−ト（clofibrate）、フェノフィブレ−ト（fenofibrate）およびベザフィブレ−ト）、(v) ＰＰＡＲα/γ二重アゴニスト、例えば、KRP−297 およびムラグリタザ−ル、(vi)コレステロ−ル吸収の阻害剤、例えば、ベ−タ−シトステロ−ルおよびエゼチミブ（ezetimibe）、(vii) アシルＣoＡコレステロ−ル・アシルトランスフェラ−ゼ・阻害剤、例えば、アバシミブ（avasimibe）、および (viii)プロブコ−ルなどの抗酸化剤；
【００７３】
（ｋ）ＰＰＡＲｄアゴニスト、例えば、WO 97/28149 に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン（fenfluramine）、デクスフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フェンテルミン（phentermine）、シブトラミン（sibutramine）、オルリスタット（orlistat）、ニュ−ロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１レセプタ−・インバ−ス・アゴニストおよびアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性レセプタ−アゴニスト、メラノコルチン−レセプタ−アゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプタ−アゴニスト、グレリン（ghrelin）アンタゴニスト、ボンベシン（bombesin）レセプタ−アゴニスト（例えば、ボンベシン・レセプタ−・サブタイプ−３アゴニスト）、およびメラニン−濃縮性ホルモン(MCH)レセプタ−アンタゴニスト；
【００７４】
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポ−タ−・阻害剤；
（ｎ）炎症症状に使用することを企図した薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン、および選択性シクロオキシゲナ−ゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビタ−；
（ｏ）降圧剤、例えば、ＡＣＥインヒビタ−（エナラプリル、リジノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−II レセプタ−・ブロッカ− (ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン)、ベ−タブロッカ−およびカルシウムチャンネル・ブロッカ−；
（ｐ）グルコキナ−ゼ活性化因子（ＧＫＡ）、例えば、WO 03/015774 に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイド・デヒドロゲナ−ゼ１型のインヒビタ−、例えば、USP 6,730,690 に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル・トランスファ−タンパク質（ＣＥＴＰ）のインヒビタ−、例えば、トルセトラピブ（torcetrapib）；および
（ｓ）フルクト−ス１,６−ビスホスファタ−ゼのインヒビタ−、例えば、USP6,054,587；6,110,903；6,284,748；6,399,782；および 6,489,476 に開示されているもの。
【００７５】
構造式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得るジペプチジルペプチダ−ゼＩＶインヒビタ−は、WO 02/076450 (2002.10.3); WO 03/004498 (2003.1.16); WO 03/004496 (2003.1.16); EP 1 258 476 (2002.11.20); WO 02/083128 (2002.10.24); WO 02/062764
(2002.8.15); WO 03/000250 (2003.1.3); WO 03/002530 (2003.1.9); WO 03/002531 (2003.1.9); WO 03/002553 (2003.1.9); WO 03/002593 (2003.1.9); WO 03/000180
(2003.1.3); WO 03/082817 (2003.10.9); および WO 03/000181  (2003.1.3) に開示されているインヒビタ−である。具体的なＤＰＰ−ＩＶインヒビタ−化合物は、イソロイシン・チアゾリディド(P32/98); NVP−DPP−728; LAF 237; P93/01; およびＢＭＳ 477118 である。
【００７６】
構造式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニュ−ロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１レセプタ−アンタゴニストもしくはインバ−ス・アゴニスト、メラノコルチン−レセプタ−アゴニスト、取分け、メラノコルチン−４・レセプタ−アゴニスト、グレリン・アンタゴニスト、ボンベシン・レセプタ−アゴニスト、およびメラニン−濃縮性ホルモン (MCH) レセプタ−アンタゴニストである。構造式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得る抗肥満化合物についての総説は、文献（S. Chaki et al., “Recent advances in feeding suppressing agents:potential therapeutic strategy for the treatment of obesity（食事抑制剤の最近の進歩：肥満治療の有力な治療戦略）” Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677−1692(2001); D. Spanswick  and  K.Lee, “Emerging antiobesity drugs（抗肥満薬の出現）” Expert Opin.Emerging Drugs, 8: 217−237 (2003); and J.A. Fernandez−Lopez, et al., “Pharmacological Approaches for the Treatment ofObesity（肥満治療の薬理学的方法）” Drugs, 62: 915−944 (2002)）を参照されたい。
【００７７】
構造式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得る神経ペプチドＹ５アンタゴニストは、USP 6,335,345 (2002.1.1) および WO 01/14376 (2001.3.1) に開示されたものである；具体的な化合物は、GW 59884A; GW569180A; LY366377; および CGP−71683Aである。
式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得るカンナビノイドＣＢ１レセプタ−アンタゴニストは、PCT 公開 WO 03/007887; USP 5,624,941（リモナバント（rimonabant））、PCT 公開WO 02/076949（SLV−319など）; USP 6,028,084 ; PCT 公開 WO 98/41519; PCT 公開 WO 00/10968; PCT 公開 WO 99/02499; USP5,532,237; USP 5,292,736; PCT 公開 WO 03/086288; PCT公開 WO 03/087037; および PCT 公開 WO 04/048317に開示されたものである。
【００７８】
構造式（Ｉ）で示される化合物と組合わせ得るメラノコルチン・レセプタ−・アゴニストは、WO 03/009847 (2003.2.6); WO 02/068388 (2002.9.6); WO 99/64002 (1999.12.16);WO 00/74679 (2000.12.14); WO 01/70708 (2001.9.27); およびWO 01/70337 (2001.9.27) に開示されているもの、ならびに J.D. Speake et al., “Recent advances in the development of melanocortin−4 receptor agonists（メラノコルチン−４レセプタ−アゴニストの開発における最近の進歩）” Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631−1638 (2002) に開示されているものである。
糖尿病治療のためにグルコキナ−ゼ（ＧＫＡ）の安全で有効な活性化因子の潜在的な用途については、文献（J. Grimsby et al., “Allosteric Activators of Glucokinase: Potential Role in Diabetes Therapy（グルコキナ−ゼのアロステリック活性化因子：糖尿病治療における潜在的な役割）” Science, 301: 370−373 (2003)）で考察されている。
【００７９】
本発明化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合には、本発明化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１種以上の他の有効成分をも含有する組成物を包含する。
本発明化合物と第二の有効成分との重量比は、各成分の有効用量で変わり得るし、またそれに左右される。一般には、それぞれの有効用量を使用する。従って、例えば、本発明化合物を別の薬剤と組合わせる場合、本発明化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１〜約１：１０００の範囲、好ましくは、約２００：１〜１：２００の範囲にある。本発明化合物と他の有効成分との組合わせも、一般には上記の範囲内であるが、それぞれの事例において、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【００８０】
かかる組合わせにおいて、本発明化合物と他の活性薬剤は別々に、または一緒にして投与することができる。さらに、一方の要素の投与は他の薬剤の投与に先立って、または同時に、またはその後であってもよい。
本発明化合物は経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレ−により、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、または局所投与経路により投与可能であり、また単独または一緒にして、各投与経路に適した常套の非毒性の医薬的に許容される担体、佐剤および媒体を含有する適当な投与単位製剤に製剤化し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明化合物はヒトでの使用に有効である。
【００８１】
本発明化合物投与のための医薬組成物は、簡便には投与用量単位の形状で提供され、製薬業界で周知のいずれかの方法により調製することができる。いずれの方法にも、１以上の補助成分を構成する担体と有効成分とを組み合わせるステップを含んでいる。医薬組成物は通常、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混和し、必要に応じて、得られた物を所望の製剤に成形することで製造される。医薬組成物には、対象の活性化合物を、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を発揮するだけの量で含有させる。本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を含有する製品、ならびに直接もしくは間接に所定の成分を所定量で組み合わせることで得られる製品を含むものである。
【００８２】
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トロ−チ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して、当業者に公知のいずれかの方法によって、製造することができ、そのような組成物には、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目および風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は錠剤の製造に適する、無毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合で有効成分を含む。これらの賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト−ス、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；コ−ンスタ−チ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤などがあり得る。錠剤はコ−ティングを施さないでもよいし、または公知の方法によって、でコ−ティングを施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長時間作用が持続するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。これらはさらに、文献（USP 4,256,108; 4,166,452; および 4,265,874）記載の方法によりコ−ティングし、徐放用の浸透圧性治療用錠剤を製剤化することができる。
【００８３】
経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして、あるいは有効成分を水、または、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリ−ブ油などの油系媒体と混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００８４】
水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含む。そのような賦形剤には、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、メチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、あるいは例えばポリオキシエチレンステアレ−トなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノ−ルなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコ−ルとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビト−ルモノオレエ−トなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシト−ルから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエ−トなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシト−ル無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
【００８５】
油性懸濁液は、例えば、落花生油、オリ−ブ油、ゴマ油またはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することにより製剤化し得る。油性懸濁液は、例えば、蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコ−ルなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および芳香剤を添加して、風味のよい経口製剤とすることができる。これらの組成物はアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００８６】
水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる添加剤を存在させることもできる。
【００８７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリ−ブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、あるいはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；
例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド； ならびに、ソルビタンモノオレエ−トなどの脂肪酸とヘキシト−ル無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ−トなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。
シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコ−ル、ソルビト
−ルまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤化することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。
【００８８】
該医薬組成物は無菌の注射用水性または油脂性懸濁液の形状とすることができる。この懸濁液は公知の方法に従って、上記のこれら適当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤または溶剤中の無菌注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオ−ルの溶液とし得る。採用し得る許容される媒体および溶媒は、水、リンゲル溶液および等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として常套的に採用される。この目的のためには、味の薄い不揮発性油が、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含めて採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤調製での用途を見出す。
【００８９】
本発明化合物は薬物の直腸投与のために坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度では液状となる適当な非刺激性成分と該薬物とを混合することにより調製され、従って直腸で融解して薬物を放出する。
局所使用のためには、本発明化合物を含有するクリ−ム、軟膏、ゼリ−、溶液または懸濁液などが採用される（この適用を目的として、局所の適用は口腔洗浄剤およびうがい薬を包含する）。
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的症状の治療に通常適用される本明細書に記載の他の治療的に活性な化合物をさらに含有し得る。
【００９０】
ジペプチジルペプチダ−ゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療または予防において、適切な投与量レベルは一般に患者の体重１ｋｇ当たり１日約０.０１〜５００ｍｇであり、これを一回〜数回の用量で投与し得る。好ましくは、投与量レベルは約０.１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０.５〜約１００ｍ／ｋｇ／日である。適当な投与量レベルは約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。この範囲内で、投与量は０.０５〜０.５、０.５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、該組成物は好ましくは、１.０〜１０００ｍｇの有効成分、取分け、１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０、および１０００.０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形状で提供され、治療すべき患者の症状に応じて調整される。該化合物は一日１〜４回の投与計画に基づき、好ましくは一日１回〜２回投与し得る。
【００９１】
糖尿病および／または高血糖症または高トリグリセリド血症または本発明化合物が適応とする他の疾患を治療または予防する場合、動物の体重１キログラム当たり約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇの日用量で本発明化合物を投与するとき、好ましくは一日１回または一日２〜６回の分割投与で、または持続放出の形状で与えるとき、一般に満足すべき結果が得られる。殆どの大型の哺乳動物の場合には、一日の総用量が約１.０ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、一日の総用量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画は最適な治療反応が提供できるように調整し得る。
【００９２】
しかし、理解されるべきことは、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与の頻度は、採用した具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性と作用の長さ、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与様式と時間、排泄速度、薬物組合わせ、特定症状の重篤度、および宿主の受ける治療などの様々な因子により変わり、また左右されることである。
【００９３】
本発明化合物の合成による製造法を以下の反応工程図と実施例により説明する。出発原料は市販品として入手し得るか、または技術上既知の、もしくは本明細書にて説明する手法に従って、製造し得る。
本発明化合物は式（II）で示されるような中間体とハロゲン化ヘテロアリ−ル（III）から、標準的カップリング結合条件と引き続く脱保護により製造し得る。これら中間体の製造は以下の反応工程図に記載する（ただし、Ａr およびＲ１は上記定義のとおりであり、ＸはＣl、Ｂr、Ｉ、トリフレ−ト、またはある種他の脱離基である；またＰは適当な窒素保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃbz）、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆmoc）である）。
【００９４】
【化１１】
2008514716.tif 000014
【００９５】
式（IIａ）で示される化合物（ただし、ＰはＢＯＣである）は、反応工程図１に記載した経路に従い、中間体（１）から製造し得る。ナトリウム・ヘキサメチルジシラザンなどの塩基によるラクタム（１）の脱プロトン化と、引き続く臭化ベンジルとの反応は、相当するＮ−ベンジルラクタムを提供する。そのメチルエステルを、例えば、水酸化リチウムで引き続き加水分解すると酸（２）を生じる。酸（２）を文献（D. A. Evans, et al. J. Org. Chem., 64: 6411−6417(1999)）記載の条件に従いクルチウス転移反応に付すと、相当するカルバミン酸カルボキシベンジルを生じる；これをジ炭酸ジ−tert−ブチルの存在下に水素化条件下で脱保護して中間体（３）とする。ボランにより（３）を還元し、次いで酸性処理し、Ｂoc誘導体として再保護し、（４）を得る。接触還元、例えば、水素ガスと水酸化パラジウム触媒によりベンジル保護基を除去すると中間体（IIａ）を生じる。
【００９６】
【化１２】
2008514716.tif 000015
【００９７】
式（Ｉｂ）で示される化合物（ただし、ＰはＣbzである）は、中間体（１）から反応工程図２に記載の経路に従って製造し得る。ラクタム（１）をメ−ルワイン試薬（テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム）で処理すると中間体（５）を生じる。（５）を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、アミンを、例えば、ジ炭酸ジ−tert−ブチルで保護するとＮ−Ｂoc 中間体（６）を生じる。エステル（６）加水分解し、次いで上記反応工程式１で記載したクルチウス転移条件に接触させて（７）とする。酸性条件下に脱保護すると化合物（IIｂ）を得る。
【００９８】
【化１３】
2008514716.tif 000016
【００９９】
式（１）で示される中間体は文献既知であるか、または当業者が習熟している各種方法により簡単に製造し得る。文献（W. H. Moos et al., J. Org. Chem., 46: 5064−5074
(1981)）に記載されている１経路を反応工程図３で説明する。置換ベンズアルデヒド（８）を１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの塩基の存在下に、ホスホノ酢酸トリメチルもしくはトリエチル（９）で処理して、アリ−ルエノエ−ト（１０）とする。ナトリウムメトキシドの存在下に、エノエ−ト（１０）にシアノ酢酸メチルまたはエチル（１１）を共役付加させて、各キラル中心での立体異性体の混合物として（１２）を得る。（１２）のシアノ基を、例えば、水素ガスと白金(IV)オキシド触媒による接触還元により還元してアミンを生成させ、これを塩基性メタノ−ルで処理して環化と立体異性体の平衡化を誘導し、トランスの立体異性体を優先させる。これに次いで中間体を、例えば、トリメチルシリルジアゾメタンにより再エステル化し、トランス異性体が優勢する化合物１を得る。
【０１００】
【化１４】
2008514716.tif 000017
【０１０１】
中間体（III）は市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または当業者が習熟している各種方法により簡単に製造し得る。中間体（IIIａ）は３,６−ジクロロピリダジン（１３）から、反応工程図４に説明するように、文献（J. D. Albright, et. al. J. Med. Chem. 1981, 24, 592−600）記載の経路の変法により製造し得る。アルキルまたはアリ−ルヒドラジド（１４）（本品は市販品として入手し得るか、文献既知であるか、または当業者が習熟している各種方法（K. M. Kahn, et. al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1381−1387）により簡単に製造し得る）をエタノ−ルなどの溶媒中で（１３）と加熱し、クロロピリダジン縮合トリアゾ−ル（IIIａ）（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりである）とする。
【０１０２】
【化１５】
2008514716.tif 000018
【０１０３】
中間体（IIIｂ）は、６−クロロピリダジン−３−アミン（１５）から、反応工程図５に説明するように、文献（E. Luraschi, et. al. Il Farmaco. 1997, 52, 213−217）記載の経路の変法により製造し得る。市販品として入手し得るか、文献既知である置換ａ−ブロモケトン（１６）をエタノ−ルなどの溶媒中、（１５）と加熱してクロロピリダジン縮合イミダゾ−ル（IIIｂ）（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりである）とする。
【０１０４】
【化１６】
2008514716.tif 000019
【０１０５】
中間体（IIIｃ）は、６−クロロピリダジン−３−アミン（１５）から、反応工程図６に説明するように、文献（C. Avellana, et. al. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 325−327）記載の経路の変法により製造し得る。市販品として入手し得るか、文献既知である置換アセトアセテ−ト（１７）をベンジルアルコ−ルなどの溶媒中、（１５）と加熱してクロロピリダジン縮合ピリミドン（IIIｃ）（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりである）とする。
反応工程図６
【０１０６】
【化１７】
2008514716.tif 000020
【０１０７】
式（Ｉ）で示される化合物は、反応工程図７に説明するように、上記の中間体（II）と中間体（III）（ただし、ＸはＣl、Ｂr、Ｉ、トリフレ−ト、またはある種他の脱離基である；またＲ１は上記定義のように、未置換であるか、または１個以上のＲ２置換基が置換するヘテロアリ−ル基である）から製造し得る。中間体（III）は文献既知であるか、または業者が習熟している各種方法により簡単に製造し得る。中間体（１８）は文献（L. Toma, et. al. J. Med. Chem. 2002, 45, 4011−4017 およびそこに記載された文献）に概略記載された手法に従い、（II）および（III）を一緒にして、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に、トルエン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはエチレングリコ−ルジメチルエ−テル（ＤＭＥ）などの溶媒中、加熱することにより製造し得る。次いで、（１８）の保護基を、例えば、Ｂocの場合、トリフルオロ酢酸またはメタノ−ル性塩化水素で除去して所望のアミン（Ｉ）とする。あるいは、該保護基がＣbzの場合、酢酸中の臭化水素または接触還元により除去して所望のアミン（Ｉ）とし得る。生成物は、要すれば、結晶化、摩砕、調製用薄層クロマトグラフィ−、バイオテ−ジ（Biotage; 登録商標）装置によるなどのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ−、またはＨＰＬＣにより、不所望の副産物から精製する。逆相ＨＰＬＣにより精製される化合物は相当する塩として単離され得る。中間体の精製は同じ方法で達成される。
【０１０８】
【化１８】
2008514716.tif 000021
【０１０９】
一部事例において、上記の反応工程図で説明した生産物（Ｉ）または合成中間体は、例えば、ＡrまたはＲ１上の置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作は限定されるものではないが、還元、酸化、アルキル化、アリ−ル化、アシル化、縮合、付加、環形成、および加水分解反応であり、これらは共通して当業者既知のものである。
そのような一例を反応工程図８で説明する。中間体（１９）は反応工程図７に記載した熱条件を用いて、（IIｂ）と２,４−ジクロロピリミジンとの反応により製造し得る。中間体（１９）の操作は（１９）とホウ酸とのパラジウム触媒スズキ・カップリング反応により実施し、中間体（２０）を生じる。（２０）の脱保護は、例えば、メタノ−ルまたは酢酸エチルなどの溶媒中、水素ガスとパラジウム−炭素などの触媒との処理により実施し、化合物（Ｉ）（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりである）とすることができる。
【０１１０】
【化１９】
2008514716.tif 000022
【０１１１】
かかる別の例を反応工程図９にて説明する。中間体（２２）はＤＭＦなどの溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩基と共に、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジンとメチルアミンなどの一級アミンとの反応により調製し得る。次いで、塩化物（２２）を反応工程図７に記載した熱条件を用いて、（IIａ）とカップル反応させ、アミノピリジン（２３）とする。中間体（２３）のさらなる操作は、例えば、水素ガスとラネ−ニッケル触媒でのニトロ基の還元により実施し、中間体（２４）とする。次いで、イミダゾ−ル（２５）はジアミン（２４）とトリメチルオルト酢酸などのオルトギ酸アルキルとを加熱することにより、製造し得る。（２５）の脱保護は、例えば、メタノ−ル、酢酸エチル、またはジクロロメタンなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することにより実施し、化合物（Ｉ）（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりである）とすることができる。
【０１１２】
【化２０】
2008514716.tif 000023
【０１１３】
一部の事例において、上記反応工程図を実施する順序は、反応を容易にするため、あるいは不所望の反応産物を回避するために変更することができる。以下の例示は本発明をさらに完全に理解してもらうために提供するものである。これらの例示は説明のためのみのものであり、如何なる方法でも本発明を制限するものと解釈すべきでない。
【０１１４】
【化２１】
2008514716.tif 000024
【０１１５】
trans−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチル
工程Ａ：３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)アクリル酸エチル
２,４,５−トリフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ；６２ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（１４ｍＬ；７０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）からなる溶液に、１,８−ジアゾビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１１ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を外気温で４時間攪拌し、次いで減圧下に濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルの１０：１溶液（８００ｍＬ）に溶解した。得られる溶液を１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧蒸発させて粗製の油を得た。この粗製物質を次いでビオテ−ジ・ホリゾン（Biotage Horizon；登録商標）システム（シリカゲル、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)アクリル酸エチルを無色油として得た。1H NMR (５００ＭＨｚ， CDCl3): δ 7.71 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 17.1, 8.7, 1.8 Hz, 1 H),7.00 (ddd, J = 16.2, 9.8, 2,4 Hz, 1 H), 6.46 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。
【０１１６】
工程Ｂ：２−シアノ−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ペンタン二酸ジメチル
ナトリウム・メトキシド（１５ｍＬ；６４ｍｍｏｌ、２５％／メタノ−ル）とメタノ−ル（２００ｍＬ）との溶液に、シアノ酢酸メチル（５.５ｍＬ；６２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を外気温で３０分間攪拌した。この溶液に、工程Ａの産物（１４ｇ；６２ｍｍｏｌ）とメタノ−ル（５０ｍＬ）を加え、得られる黄色混合物を６時間加熱還流した。次いでこの混合物に１Ｎ塩酸水（１００ｍＬ）を外気温で注意深く加えて反応停止させ、濃縮してメタノ−ルを除去した。得られる混合物を酢酸エチル各３００ｍＬで３回抽出し、有機相を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粘稠油を得た。この粗製物質を次いでビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.33−6.96 (m, 2 H), 4.23−3.93 (ｍの系列, 2 H), 3.81−3.67 (sの系列, 6 H), 3.05−2.84 (ｍ，２Ｈ)。
【０１１７】
工程Ｃ：trans−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチル
メタノ−ル（４５０ｍＬ）に０℃で塩化アセチル（３０ｍＬ）を注意しながら加え、得られる溶液を外気温で３０分間攪拌した。得られる溶液を工程Ｂからの２−シアノ−３−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ペンタン二酸ジメチル（２７ｇ；８６ｍｍｏｌ）に加え、その反応混合物を５０psiの水素下、酸化白金(IV)（５.０ｇ）と２０時間振盪した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キをメタノ−ルとジクロロメタンで洗った。合わせた濾液と洗液を濃縮し、次いで、炭酸カリウム（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）と共に、４００ｍＬのメタノ−ル／トルエン（１：１）に取り込んだ。得られる混合物を４時間加熱還流し、次いで０℃に冷却し、溶液がｐＨ試験紙で酸性となるまで１Ｎ塩酸を注意しながら加えて反応を停止させた。次いで、得られる混合物を各３００ｍＬのクロロホルム／イソプロピルアルコ−ル（３：１）で６回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて無色の固体を得た。この粗製物質をジエチルエ−テル／メタノ−ル（１：１）５００ｍＬに溶かし、０℃に冷却した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍ／ヘキサン）７５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を、黄色が存続するまで分割して加えた。外気温とした後、その溶液をさらに２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。標題化合物を無色の結晶性固体として集め、これをさらに精製せずに使用した。LC/MS 288.3 (M+1)。
【０１１８】
【化２２】
2008514716.tif 000025
【０１１９】
［(３Ｒ,４Ｒ)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸 tert−ブチル
工程Ａ：trans−１−ベンジル−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチル
中間体（１）（８.０ｇ；２８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）（１５０ｍＬ）との攪拌溶液に、−７８℃でナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ／テトラヒドロフラン）（３２ｍＬ；３２ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次いで、臭化ベンジル（４.２ｍＬ；３５ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を０℃で６０分間攪拌し、次いで、１２時間を要して外気温に戻した。この混合物に１Ｎ塩酸水（１００ｍＬ）を加えて反応停止させ、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られる混合物を各３００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した；有機相を合わせ、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて粘稠油を得た。粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、trans−１−ベンジル−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た。LC/MS 378.4 (M+1)。
【０１２０】
工程Ｂ：trans−１−ベンジル−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸
trans−１−ベンジル−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸メチル（８.４ｇ；２２.２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン／メタノ−ル（３：１）２００ｍＬとの溶液に、１Ｎ−水酸化リチウム水溶液（５０ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、１Ｎ塩酸水１００ｍＬにて酸性とした。次いで、得られる混合物を各２５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した；有機相を合わせ、１Ｎ塩酸および飽和食塩水（それぞれ２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて標題の酸を無色の泡状固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。LC/MS 364.3 (M+1)。
【０１２１】
工程Ｃ：［trans−１−ベンジル−６−オキソ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸メチルtert−ブチル
トルエン１５０ｍＬ中、工程Ｂの産物（７.１ｇ；２０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（３.４ｍＬ；２４ｍｍｏｌ）を加え、次いでアジ化ジフェニルホスホリル（４.７ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を加えた。外気温で３０分間攪拌した後、反応混合物を３０分間７０℃に加温し、次いでさらに２時間ゆっくりと加熱還流した。反応混合物を外気温に冷却し、ベンジルアルコ−ル（６.３ｇ；５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５時間加熱還流した。次いで、溶液を外気温まで冷やし、１Ｎ塩酸水（１００ｍＬ）を加えて反応停止した。得られる混合物を各２００ｍＬの酢酸エチルで４回抽出し、有機相を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、ベンジルアルコ−ルを含む粘稠な粗製の油を得た。この粗製物質を二炭酸ジ−tert−ブチル（３.３ｇ；１５ｍｍｏｌ）と共にメタノ−ル１５０ｍＬに溶かし、４５psiの水素下に、水酸化パラジウム（２０％炭素上）１.０ｇと１２時間振盪した。混合物をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キをメタノ−ルとジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮し、ビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 435.5 (M+1)。
【０１２２】
工程Ｄ：［(３Ｓ,４Ｓ)−１−ベンジル−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチルおよび［(３Ｒ,４Ｒ)−１−ベンジル−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン５０ｍＬ中、工程Ｃの産物（６.６ｇ；１５ｍｍｏｌ）にボラン（１Ｍ／ＴＨＦ）（４５ｍＬ；４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、反応混合物を外気温度に冷やし、６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、得られる混合物をさらに２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を外気温に冷やし、該溶液がｐＨ試験紙で中性となるまで２Ｎ水酸化ナトリウム水（約１８０ｍＬ）を注意しながら加えて反応停止した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をこの溶液に加え、さらにテトラヒドロフラン１００ｍＬと二炭酸ジ−tert−ブチル（５.５ｇ；２５ｍｍｏｌ）を加えた。外気温で１０時間攪拌した後、溶液を濃縮し、次いで、各１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて粗製の油を得て、これをビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセル（ChiralCel）ＡＤカラム、５％イソプロピルアルコ−ル／ヘプタン）により３Ｓ,４Ｓエナンチオマ−Ａをより移動する溶出化合物として、また３Ｒ,４Ｒエナンチオマ−Ｂを移動の少ない溶出化合物として得た。Ａについて: LC/MS 421.5 (M+1)。Ｂについて: LC/MS 421.5 (M+1)。
【０１２３】
工程Ｅ：［(３Ｒ,４Ｒ)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
工程Ｄからのエナンチオマ−Ｂ（２.３ｇ；５.５ｍｍｏｌ）とメタノ−ル（８０ｍＬ）との溶液を１.０ｇの水酸化パラジウム（２０％炭素上）と１気圧の水素と外気温で１２時間攪拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キをメタノ−ルとジクロロメタンで洗った。合わせた濾液と洗液を濃縮し、さらに精製することなく使用し、中間体（２）を無色結晶性固体として得た。LC/MS 331.3 (M+1)。
【０１２４】
【化２３】
2008514716.tif 000026
【０１２５】
［(３Ｒ,４Ｒ)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
工程Ａ：(３Ｒ,４Ｓ)−６−メトキシ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−２,３,４,５−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルおよび(３Ｓ,４Ｒ)−６−メトキシ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−２,３,４,５−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
中間体（１）（２０ｇ；６９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）との攪拌溶液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１３ｇ；８５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を外気温で１５時間攪拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で反応停止させた。得られる混合物を各３００ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させた。粗製の結晶性固体をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、trans−６−メトキシ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)−２,３,４,５−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルを無色結晶性固体として得た；同時に出発原料を回収した。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＡＤカラム、３％イソプロピルアルコ−ル／ヘプタン）により、３Ｒ,４Ｓエナンチオマ−Ａをより移動する溶出化合物として、また３Ｓ,４Ｒエナンチオマ−Ｂを移動の少ない溶出化合物として得た。Ａについて: LC/MS 302.3 (M+1)。Ｂについて: LC/MS 302.3 (M+1)。
【０１２６】
工程Ｂ：(３Ｒ,４Ｓ)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−tert−ブチル・３−メチル
エタノ−ル（２００ｍＬ）中の工程Ａのエナンチオマ−Ａ（５.０ｇ；１７ｍｍｏｌ）に、ホウ素化水素ナトリウム（５.０ｇ；１３２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を外気温で１４時間攪拌した。次いで、反応混合物に３Ｎリン酸水（５０ｍＬ）を注意しながら加えて反応を停止させた。次いで、ｐＨ試験紙により溶液が中性となるまで炭酸カリウムを加え、さらに１００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液をテトラヒドロフラン２００ｍＬおよび６.５ｇ（３０ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−tert−ブチルと共に加えた。外気温度で６時間攪拌した後、混合物を各１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粘稠油を得た。この粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を無色油として得た。LC/MS 396.3  (M+23)。
【０１２７】
工程Ｃ：(３Ｒ,４Ｓ)−１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン／メタノ−ル（３：１）（２００ｍＬ）中、工程Ｂの産物（３.３ｇ；１５ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を外気温で１６時間攪拌し、次いで濃縮し、１Ｎ塩酸水１００ｍＬにて酸性とした。得られる混合物を各１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、１Ｎ塩酸および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、標題化合物を無色泡状固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。LC/MS  382.4  (M+23)。
【０１２８】
工程Ｄ：(３Ｒ,４Ｒ)−３−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
トルエン（５０ｍＬ）中、工程Ｃの産物（２.８ｇ；７.８ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（１.３ｍＬ；９.０ｍｍｏｌ）を加え、次いでアジ化ジフェニルホスホリル（１.９ｍＬ；９.０ｍｍｏｌ）を加えた。外気温で３０分間攪拌した後、反応混合物を３０分間７０℃に加温し、次いで、ゆっくりとさらに２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を外気温に冷やし、ベンジルアルコ−ル（２.４ｍＬ；２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで外気温に冷やし、１Ｎ塩酸水（１００ｍＬ）で反応停止した。得られる混合物を各１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ７０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粘稠な粗製油を得た；これをビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を粘稠油として得た。LC/MS 365.3  (M−Boc)。
【０１２９】
工程Ｅ：［(３Ｒ,４Ｒ)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
工程Ｄの産物を４０ｍｌのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に溶かし、外気温度で６０分間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮し、２５０ｍＬのクロロホルム／イソプロピルアルコ−ル（３：１）に取り込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、標題化合物を無色結晶性固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。LC/MS 365.4  (M+1)。
【０１３０】
【化２４】
2008514716.tif 000027
【０１３１】
６−クロロ−３−メチル［１.２.４］トリアゾロ［３,４−ｂ］ピリダジン
３,６−ジクロロピリダジン（１.０ｇ；６.７ｍｍｏｌ）とブタノ−ル（５ｍＬ）との攪拌溶液に、５００ｍｇ（６.７ｍｍｏｌ）の酢酸ヒドラジドを加え、得られる溶液を窒素下、還流下に２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を外気温に冷やし、濾過して得られる沈殿を酢酸エチルとメタノ−ルで洗った。合わせた濾液と洗液を濃縮し、２５０ｍＬのクロロホルム／メタノ−ル（１０：１）に溶かし、飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色の固体を得た。この粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を褐色結晶性固体として得た。LC/MS 169.0  (M+1)。
【０１３２】
【化２５】
2008514716.tif 000028
【０１３３】
６−クロロ−２−(トリフルオロメチル)イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
中間体（５）は文献（C. Enguehard, et. al. Synthesis, 2001, 4, 595−600）記載の経路と同様の経路で製造し得る。６−クロロピリダジン−３−アミン（１.０ｇ；７.７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロアセトン（１．０ｍＬ；１０ｍｍｏｌ）およびエタノ−ル（１０ｍＬ）からなる溶液を５時間加熱還流した。得られる混合物を外気温に冷やし、減圧下に蒸発させて粘稠油を得た；これを溶液がｐＨ試験紙で塩基性となるまで飽和炭酸ナトリウム水に取り込んだ。水相を各５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、次いで有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色の固体を得た。粗製の物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、中間体（５）を黄色の結晶性固体として得た。LC/MS 222.3  (M+1)。
【０１３４】
【化２６】
2008514716.tif 000029
【０１３５】
６−クロロ−２Ｈ−[１,２,４]チアジアゾロ[２,３−ｂ]ピリダジン−２−オン
中間体（６）は文献（K. Pilgram, et. al. J. Org. Chem. 1973, 38, 1575−1578）記載の合成経路に従って製造した。LC/MS 188.1  (M+1)。
【０１３６】
【化２７】
2008514716.tif 000030
【０１３７】
６−クロロ−２−(トリフルオロメチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン
工程Ａ：Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
６−クロロピリダジン−３−アミン（２ｇ；１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２.４ｍＬ；１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）からなる溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（２.１ｍＬ；１５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られる溶液を外気温とし、次いで減圧下に濃縮して２００ｍＬのクロロホルム／イソプロパノ−ル（３：１）溶液に溶かした。得られる溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製の油を得た；これを精製することなく次工程に進めた。
【０１３８】
工程Ｂ：塩化(１Ｚ)−Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロエタンイミドイル
工程Ａの粗製産物（３.８ｇ；１７ｍｍｏｌ）、五塩化リン（４.２ｇ；２２ｍｍｏｌ）およびジクロロエタン（２００ｍＬ）からなる溶液を窒素下で還流温度に加熱した。６時間後、反応を外気温に冷やし、次いで減圧濃縮し、粗製油を得てこれを工程Ｃに進めた。
【０１３９】
工程Ｃ：(１Ｚ)−Ｎ−(６−クロロピリダジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミダアミド
工程Ｂの粗製産物（４.５ｇ；１８ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の溶液に、５０％水性メトキシアミン（２ｍＬ）を注意深く加えた。得られる溶液を窒素下に外気温で攪拌した。１時間後、溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル１００ｍＬに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製油を得た。
【０１４０】
工程Ｄ：６−クロロ−２−(トリフルオロメチル)[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ｂ]ピリダジン
工程Ｃの粗製産物（２.２ｇ；９.０ｍｍｏｌ）に、２ｍＬの濃縮ポリリン酸を加え、得られる混合物を窒素下に１５０℃で４時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、溶液がｐＨ試験紙で塩基性となるまで濃水酸化アンモニウムを注意しながら加えて反応を停止させた。次いで、得られる溶液を各１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製の油を得た。この粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、中間体（７）を黄色結晶性固体として得た。LC/MS 223.2  (M+1)。
【０１４１】
【化２８】
2008514716.tif 000031
【０１４２】
７−クロロ−２−フルオロ−３−メチル−４Ｈ−ピリミド［１,２−ｂ］ピリダジン−４−オン
中間体（８）は文献（C. Avellana, et. al. J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 325−327）記載の経路の変法により製造し得る。６−クロロピリダジン−３−アミン（１.０ｇ；７.７ｍｍｏｌ）とベンジルアルコ−ル（５ｍＬ）との攪拌溶液に、２−フルオロアセト酢酸エチル（１.４ｍＬ；１１.６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を２４時間還流し、次いで、減圧下に蒸発させ、粗製の固体を得た；これをビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、中間体（８）を褐色結晶性固体として得た。LC/MS  214.2 (M+1)。
【０１４３】
【化２９】
2008514716.tif 000032
【０１４４】
６−クロロ−２−メチル［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程Ａ：６−クロロ［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３(２Ｈ)−オン
３,６−ジクロロピリダジン（３ｇ；２０ｍｍｏｌ）、セミカルバジド塩酸塩（４.５ｇ、４０ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのエタノ−ル／水（３：１）混合物からなる攪拌溶液に、濃塩酸５滴を加えた。得られる溶液を窒素下に２４時間加熱還流し、次いで減圧下に蒸発させて、得られる固体をエタノ−ルから再結晶して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。この化合物への同様の経路が文献（P. Francavilla, et. al. J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 415−419）に記載されている。LC/MS 171.2  (M+1)。
【０１４５】
工程Ｂ：６−クロロ−２−メチル［１,２,４］トリアゾロ［４,３−ｂ］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
工程Ａの産物（１５０ｍｇ；０.８８ｍｍｏｌ）と１０ｍＬのテトラヒドロフラン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）との攪拌溶液に、−７８℃で、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ／テトラヒドロフラン）（０.８８ｍＬ；０.８８ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（０.１２０ｍＬ、１.９ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで、２４時間で外気温度に戻した。得られる混合物を各２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて、１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水（それぞれ７５ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粘稠油を得た。この粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、中間体（９）を得た。LC/MS 184.6  (M+1)。
【０１４６】
【化３０】
2008514716.tif 000033
【０１４７】
２−ブロモピラジノ［２,３−ｂ］ピラジン
５−ブロモピラジン−２,３−ジアミン（５０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）と２ｍＬのメタノ−ル／酢酸（１０：１）溶液との攪拌溶液に、グリオキサ−ル溶液（４０重量％／水）（０.０４６ｍＬ；０.４０ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を５０℃で４時間攪拌した。反応混合物を外気温に冷やし、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、標題化合物を黄褐色結晶性固体として得た；これをさらに精製せずに使用した。LC/MS 211.1, 213.1  (M+1, M+3)。
【実施例１】
【０１４８】
【化３１】
2008514716.tif 000034
【０１４９】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−ピリミジン−４−イル−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(６−クロロピリミジン−４−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
中間体（３）（５０ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ）、４,６−ジクロロピリミジン（１００ｍｇ；０.６７ｍｍｏｌ）および６ｍＬのトルエン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）からなる溶液を窒素下、還流温度で加熱した。４８時間後、反応物を外気温に冷やし、続いて１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 477.3  (M+1)。
【０１５０】
工程Ｂ：(３Ｒ,４Ｒ)−１−ピリミジン−４−イル−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
酢酸エチル／メタノ−ル（３：１）（４ｍＬ）中、工程Ａの産物（４０ｍｇ；０.０８４ｍｍｏｌ）に、１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を加えた。外気温で４時間、水素１気圧の下で攪拌した後、反応液をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗液を濃縮し、粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  
Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 309.3  (M+1)。
【実施例２】
【０１５１】
【化３２】
2008514716.tif 000035
【０１５２】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(６−クロロピリダジン−３−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
中間体（３）（１２０ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ）、３,６−ジクロロピリダジン（１８０ｍｇ；１.２ｍｍｏｌ）および６ｍＬのトルエン／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５：１）からなる溶液を窒素下、還流温度で加熱した。２４時間後、反応物を外気温に冷やし、続いて１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 477.2  (M+1)。
【０１５３】
工程Ｂ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸ベンジル
工程Ａの産物（５８ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（２７ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ）および４ｍＬのエタノ−ル／トルエン（１：１）からなる溶液に、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０.６０ｍＬ；１.２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、[１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（２００ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を窒素下１００℃に２４時間攪拌し、次いで外気温に戻した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キを酢酸エチルとメタノ−ルで洗った。合わせた濾液と洗液を濃縮し、粗製物質を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して標題化合物を黄色油として得た。LC/MS 537.3  (M+1)。
【０１５４】
工程Ｃ：(３Ｒ,４Ｒ)−１−[６−(４−フルオロフェニル)ピリダジン−３−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ｂの産物（３８ｍｇ；０.０７１ｍｍｏｌ）に、３ｍＬの３０％臭化水素／酢酸を加え、その溶液を外気温で１時間攪拌放置した。次いで、得られる溶液を減圧下に蒸発させ、粘稠な粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ
Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 403.2  (M+1)
【実施例３】
【０１５５】
【化３３】
2008514716.tif 000036
【０１５６】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−メチル[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−メチル[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］カルバミン酸tert−ブチル
中間体（２）（５０ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ）および中間体（４）（６４ｍｇ；０.３８ｍｍｏｌ）とトルエン（２ｍＬ）との溶液に、トリエチルアミン（０.０３２ｍＬ；０.２３ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を窒素下に還流温度で加熱した。２４時間後に反応物を外気温に冷やし、続いて酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。次いで、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 463.4  (M+1)。
【０１５７】
工程Ｂ：(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−メチル[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａの産物（２４ｍｇ；０.０６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に溶かし、外気温で６０分間攪拌した。この溶液を次いで濃縮して粘稠な粗製油を得、これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 363.4  (M+1)。
【実施例４】
【０１５８】
【化３４】
2008514716.tif 000037
【０１５９】
６−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]−２−メチルピリド[３,２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−[６−(アミノカルボニル)−５−ニトロピリジン−２−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
中間体（２）（７００ｍｇ；２.１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−カルボキサミド（７７０ｍｇ；４.２ｍｍｏｌ）（文献（G. W. Rewcastle, et. al. J. Med. Chem. 1996, 39, 1823−1835）に従い製造）およびトルエン（８ｍＬ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.７ｍＬ；１０.６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を窒素下還流しながら３０時間攪拌した。反応混合物を外気温に冷やし、塩化メチレン１５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸水溶液１００ｍＬに注入した。層分離し、水層を塩化メチレン各１００ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。LC/MS 496.6  (M+1)。
【０１６０】
工程Ｂ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−[５−アミノ−６−(アミノカルボニル)ピリジン−２−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
メタノ−ル／テトラヒドロフラン（３：１）（４０ｍＬ）中、工程Ａの産物（９９３ｍｇ；２.０ｍｍｏｌ）に塩化ニッケル(II) 六水和物（１６６ｍｇ；０.７０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３１８ｍｇ；８.４ｍｍｏｌ）を３０分間で分割して添加した。反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応停止した。層分離を行い、水相を各１００ｍＬのクロロホルム／イソプロピルアルコ−ル（３：１）で３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色固体を得た；これをビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。LC/MS 465.6  (M+1)。
【０１６１】
工程Ｃ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−１（２−メチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピリド[３,２−ｄ]ピリミジン−６−イル）−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
トルエン１ｍＬ中、工程Ｂの産物（２０ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ）にオルト酢酸トリエチル（０.０８ｍＬ；０.４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を窒素下に還流しながら４８時間攪拌した。反応混合物を次いで外気温に冷やし、１０ｍＬの塩化メチレン／飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１：１）で希釈した。層分離を行い、水層は各５ｍＬの塩化メチレンで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、粘稠な粗製油を得た。この粗製油をアナルテック（Analtech；登録商標）１０００ミクロンプレ−ト（酢酸エチル溶媒）による調製用薄層クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を粘稠油として得た。LC/MS 490.1  (M+1)。
【０１６２】
工程Ｄ：６−[(３Ｒ,４Ｒ)−３−アミノ−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−１−イル]−２−メチルピリド[３,２−ｄ]ピリミジン−４(３Ｈ)−オン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ｃの産物（１０ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）４ｍＬに溶かし、外気温で６０分間攪拌した。次いで溶液を濃縮し、粘稠な粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 390.1  (M+1)。
【実施例５】
【０１６３】
【化３５】
2008514716.tif 000038
【０１６４】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−３−(３−メチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
中間体（２）（２００ｍｇ；０.６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１１５ｍｇ；０.６６ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）からなる溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２１ｍＬ；１.２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を窒素下に還流しながら５時間攪拌した。反応混合物を次いで外気温に冷やし、１５ｍＬの塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸水溶液１５ｍＬに注入した。層分離し、水層を塩化メチレン各１５ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色固体を得た。この黄色固体をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。LC/MS 468.2  (M+1)。
【０１６５】
工程Ｂ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(５,６−ジアミノピリジン−２−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
メタノ−ル／テトラヒドロフラン（３：１）４ｍＬ中、工程Ａの産物（８５ｍｇ；０.１８ｍｍｏｌ）に塩化ニッケル(II) 六水和物（２.５ｍｇ；０.０１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ）を１０ｍｇずつ４回に分けて５分ごとに添加した。反応混合物をさらに１０分間攪拌し、次いで塩化メチレン／飽和塩化アンモニウム水溶液の１：１混合物２０ｍＬに注入した。層分離を行い、水相を各１０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、紫色固体を得た；これをアナルテック（Analtech；登録商標）１５００ミクロンプレ−ト（ヘキサン／酢酸エチル（１：２）溶媒）による調製用薄層クロマトグラフィ−により精製して、標題化合物を紫色結晶性固体として得た。LC/MS 438.1  (M+1)。
【０１６６】
工程Ｃ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(３−メチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
メタノ−ル２ｍＬ中、工程Ｂの産物（４０ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）に、２−オキソプロパナ−ル溶液（４０重量％／水）（０.０７ｍＬ；０.４６ｍｍｏｌ）を加え、外気温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン１０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸水溶液１０ｍＬに注入した。層分離を行い、水層を各１０ｍＬの塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄褐色固体を得た；これをアナルテック（Analtech；登録商標）１５００ミクロンプレ−ト（ヘキサン／酢酸エチル（１：３）溶媒）による調製用薄層クロマトグラフィ−により精製して標題化合物を黄褐色結晶性固体として得た。
LC/MS 474.1  (M+1)。
【０１６７】
工程Ｄ：(３Ｒ,４Ｒ)−１−３−(３−メチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−６イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ｃの産物（５ｍｇ；０.０１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に溶かし、外気温で６０分間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮して粘稠な粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。LC/MS 374.1  (M+1)。
【実施例６】
【０１６８】
【化３６】
2008514716.tif 000039
【０１６９】
(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ；５２ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬとの攪拌溶液に、メチルアミン（２Ｍ／テトラヒドロフラン）（２６ｍＬ；５２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９.３ｇ；８８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を２４時間攪拌した。この溶液を水５００ｍＬで希釈し、各７００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、粘稠油を得た。この粗製物質をビオテ−ジ・ホリゾン（登録商標）システム（シリカゲル、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配）によるフラッシュ・クロマトグラフィ−により精製して、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンを黄色固体として得た。LC/MS 188.1  (M+1)。
【０１７０】
工程Ｂ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−[(６−メチルアミノ)−５−ニトロピリジン−２−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
中間体（２）（３００ｍｇ；０.９ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０６ｍｇ；１.１ｍｍｏｌ）およびトルエン５ｍＬからなる溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.３３ｍＬ；１.４ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を窒素下に還流しながら２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を外気温に冷やし、酢酸エチル２５ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水（それぞれ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧下に蒸発させて、黄色の固体を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。
【０１７１】
工程Ｃ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−[５−アミノ−６−(メチルアミノ)ピリジン−２−イル]−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル］ カルバミン酸tert−ブチル
工程Ｂの産物（６８ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ）と８ｍＬのテトラヒドロフラン／メタノ−ル（１０：１）との攪拌溶液に、窒素下、０.２０ｍＬのラネ−ニッケル（水中スラリ−）を加えた。得られる混合物を水素下に４０℃に１時間加熱し、次いで２４時間で外気温に冷やした。次いで、この混合物をセライトのパッドで濾過し、フィルタ−ケ−キをジクロロメタンとメタノ−ルで洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧濃縮し、得られる紫色固体を逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有１０〜９０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を紫色結晶性固体として得た。LC/MS 452.5  (M+1)。
【０１７２】
工程Ｄ：［(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−イル] カルバミン酸tert−ブチル
工程Ｃの産物（１１４ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ）と５ｍＬのオルト酢酸トリメチル／トルエン（１：１）との溶液を窒素下に２４時間加熱還流する。この溶液を外気温に冷やし、減圧下に蒸発させ、粗製油をさらに精製することなく先へ進めた。
【０１７３】
工程Ｅ：(３Ｒ,４Ｒ)−１−(２,３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−５−イル)−４−(２,４,５−トリフルオロフェニル)ピペリジン−３−アミン・ビス−トリフルオロ酢酸塩
工程Ｄからの粗製産物を５ｍＬのジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１：１）に溶かし、外気温で６０分間攪拌した。次いで、溶液を濃縮し、粘稠な粗製油を得た；これを逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｐro−Ｃ１８カラム、勾配溶出、０.１％ＴＦＡ含有０〜８０％アセトニトリル／水）により精製して、標題化合物を白色結晶性固体として得た。LC/MS 376.2  (M+1)。
実施例１〜６に概説した手法に本質的に従い、表１に掲載した実施例化合物を製造した。
【０１７４】
【化３７】
2008514716.tif 000040
【０１７５】
【化３８】
2008514716.tif 000041
【０１７６】
【化３９】
2008514716.tif 000042
【０１７７】
【化４０】
2008514716.tif 000043
【０１７８】
【化４１】
2008514716.tif 000044
【０１７９】
【化４２】
2008514716.tif 000045
【０１８０】
医薬製剤の例
経口用医薬組成物の具体的な一態様として、１００ｍｇ効力の錠剤は実施例１の化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロ−ス１,２６８ｍｇ、クロスカルメロ−スナトリウム２０ｍｇ、およびステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。有効成分、微結晶性セルロ−ス、およびクロスカルメロ−スを先ず混合する。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢とし、錠剤に圧縮する。
【０１８１】
以上、本発明について、そのある種の特定の実施形態を参照しながら説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順および手法についての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加を行い得ることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物によっていずれかの適応症について治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記で記載したような特定の用量以外の有効な用量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合物または医薬用担体の有無、ならびに製剤の種類および用いる投与形態に応じて変動し得るものであり、結果におけるそのような予想される変動もしくは差は、本発明の目的および実践に従って想到されるものである。従って、本発明は添付の特許請求の範囲によって定義されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるものである。
【国際調査報告】
2008514716.tif 000058
2008514716.tif 000059