(57)【要約】  ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］（ロスバスタチンとしても知られる）カルシウム塩およびその水和物は、新規な結晶形ＢおよびＣで存在することができる。これらの結晶形は、結晶材料に関して高い多様性を付与し、製造、配合および生物学的効率を最適化する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｄ値（Å）：
３０．００（vs）、１８．１０（ｍ）、１５．００（ｍ）および１０．００（ｍ）
で表される特徴的ピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｂと呼ぶ）。
【請求項２】
ｄ値（Å）：
30.0 (vs); 18.1 (m); 15.0 (m); 12.9 (w); 10.7 (vw); 10.0 (m); 9.5 (w); 8.6 (vs); 7.7 (w); 6.3 (vw); 6.00 (vw); 5.56 (vw); 4.74 (w); 4.57 (w); 4.34 (vw); 4.24 (vw); 4.02 (vw); 3.87 (w); 3.79 (w); および 3.66 (vw);
で表される特徴的ピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物を含む、請求項１記載の結晶形（以後、結晶形Ｂと呼ぶ）。
【請求項３】
図１に示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂを含む、請求項１記載の結晶形。
【請求項４】
ａ）アニオン界面活性剤を含有する水に、ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物を周囲温度で溶解し、
ｂ）周囲温度で水を除去して、ロスバスタチンを溶解するのに用いた容量に対して３０％以上水の容量を減少させ、
ｃ）得られた懸濁液を、前記結晶形Ｂを生成させるのに十分な時間、周囲温度で撹拌し、
ｄ）その固体をろ別すること、
を含む、請求項１記載のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂの製造方法。
【請求項５】
ステップａ）での水中のロスバスタチンの濃度が、０．００１〜１重量％の範囲内である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
周囲温度が、２０〜３０℃を含む室温の温度範囲を意味する、請求項４記載の方法。
【請求項７】
アニオン界面活性剤が、親水性酸性基と、炭素原子６〜３０個および場合により酸素などのヘテロ原子を含む疎水性炭素残基と、を有する有機化合物およびその塩を含む、請求項４記載の方法。
【請求項８】
アニオン界面活性剤が、アルキル硫酸塩を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
アニオン界面活性剤が、式：Ｃ８〜Ｃ２２アルキルＯＳＯ３Ｈを有するアルキル硫酸塩を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
アニオン界面活性剤の量が、水の量を参照すると０．００１〜０．５重量％の範囲内である、請求項４記載の方法。
【請求項１１】
方法ステップｃ）の相平衡が、数時間〜数日の間実行される、請求項４記載の方法。
【請求項１２】
Ｃｕ−Ｋα線を用いる従来の粉末Ｘ線回折装置で測定すると、２θ値（Å）：２θ＝３．６°±２°（ｍ）で表される特徴的な粉末Ｘ線回折パターンのピークを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｃと呼ぶ）。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα線を用いる従来の粉末Ｘ線回折装置で測定すると、２θ値（Å）：２θ＝３．６°±２°（ｍ）および２θ＝１９°±５°（ｍ，broad）で表される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを示す、請求項１２記載のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｃと呼ぶ）。
【請求項１４】
図２に示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｃ。
【請求項１５】
ａ）非晶質ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物に対して低溶解度であり少量の水を含有する有機溶媒に、前記ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物を周囲温度で懸濁させて、
ｂ）懸濁液を少なくとも４０℃の温度で短時間加熱し、
ｃ）その後、懸濁液を２０℃未満の温度に冷却して、
ｄ）懸濁液をステップｃ）の温度で最長４日の期間撹拌し、
ｅ）温度を周囲温度に上昇させ、周囲温度で結晶形Ｃを形成させるのに十分な時間撹拌し；
ｆ）その後、懸濁液から結晶固体をろ別すること、
を含む、請求項１２記載のビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項１６】
有機溶媒の溶解度が、０．０１〜１０mg/mlの範囲内である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
有機溶媒が、炭素原子を少なくとも２個、最大で１２個有する脂肪族アルコール、脂肪族または脂環式炭化水素、および脂肪族非環式エーテルの群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
溶媒中の水の量が、０．０１〜２０容量％である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣ、ならびに薬学的に許容し得る担体または希釈液を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣの効果的量を、そのような治療を必要とするほ乳類に投与することを含む、ほ乳類でのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害効果を生じる治療的方法。
【請求項２１】
本発明の結晶形Ｂおよび／またはＣの効果的量をホストに投与することを含む、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形をホストに輸送する方法。
【請求項２２】
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し、続いてコレステロールの生合成を抑制する必要性を伴う障害を処置するのに有用な医薬を製造するための、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣの使用。
【請求項２３】
ほ乳類、例えばヒトにおける高コレステロール血症、高リポ蛋白質血症、および動脈硬化症の処置に有用な医薬を製造するための、請求項２２記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチンカルシウムの結晶形に関する。本発明は、ロスバスタチンカルシウムの結晶形を製造する方法にも関する。本発明は、ロスバスタチンカルシウムの結晶形および薬学的に許容され得る担体を含む組成物、ならびにロスバスタチンカルシウムの結晶形およびその組成物を使用して、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害が有利となる疾患状態を処置する方法にも関する。
【０００２】
発明の背景
ロスバスタチンカルシウムは、式（１）：
【０００３】
【化１】
2008528542.tif 000002
【０００４】
で示される、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩という化学名で知られ、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し、続いてコレステロールの生合成を抑制することで知られている。ロスバスタチンカルシウムは、高コレステロール血症、高リポ蛋白質血症、および動脈硬化症の処置に有用である。ロスバスタチンカルシウムは、様々な水分量で水和物を形成することができる。
【０００５】
ＥＰ−Ａ１−０５２１４７１には、実施例７に粉末形態のロスバスタチンカルシウムの製造が開示されている。ロスバスタチンナトリウムを室温で水に溶解し、水性塩化カルシウム溶液を滴下する。回収した沈殿物は、非晶質の粉末である。ＵＳ−Ｂ２−６，７７７，５５２には、メチル７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−（Ｅ）−６−ヘプタノアートを、水／エタノール溶液中の水酸化カルシウムで加水分解することによるロスバスタチンカルシウムの製造が開示されている。非晶質または結晶状態を特徴づけるために、該化合物を溶液から単離することはしていない。
【０００６】
ＷＯ００／４２０２４には、水と有機溶媒（例えばアセトンまたはアセトニトリル）との混合物にビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の非晶質結晶形を加熱して溶解し、その後、溶液を冷却してその結晶形（以後、結晶形Ａと呼ぶ）を沈殿させることにより製造される、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ａが開示されている。
【０００７】
結晶形は、多くの場合、所望の異なる物理学的および／または生物学的特性を示し、活性化合物を規制認可に必要な純度および均質性で製造または配合する一助となり得る。そのような活性化合物の結晶形は、改善された薬理学的特性（例えば改善された生物学的有用度）も有し、それゆえ新規な結晶形は、改善された薬品を調整および設計する可能性が高い。それゆえ、結晶材料に関して十分な多様性を有することで、製造、配合および生物学的効率を最適化する、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩の、結晶形Ａ以外の結晶形が求められている。
【０００８】
発明の概要
本発明は、ロスバスタチンカルシウムの結晶形ＢおよびＣ、ならびにそれらを製造する方法を提供する。
【０００９】
本発明の第一の目的は、ｄ値（Å）：
３０．００（vs）、１８．１０（ｍ）、１５．００（ｍ）および１０．００（ｍ）
で表される特徴的ピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｂと呼ぶ）である。
【００１０】
より特別には、本発明は、ｄ値（Å）：
30.0 (vs); 18.1 (m); 15.0 (m); 12.9 (w); 10.7 (vw); 10.0 (m); 9.5 (w); 8.6 (vs); 7.7 (w); 6.3 (vw); 6.00 (vw); 5.56 (vw); 4.74 (w); 4.57 (w); 4.34 (vw); 4.24 (vw); 4.02 (vw); 3.87 (w); 3.79 (w); および 3.66 (vw);
で表される特徴的ピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｂと呼ぶ）を含む。
【００１１】
これまでおよび以後のカッコ内の略語は、（ｖｖｓ）＝極めて強い強度；（ｖｓ）＝非常に強い強度；（ｓ）＝強い強度；（ｍ）＝中等度の強度；（ｗ）弱い強度、および（ｖｗ）＝非常に弱い強度、を意味する。
【００１２】
更に別の好ましい実施態様において、本発明は、図１に示す特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂを含む。
【００１３】
本発明の第二の目的は、
ａ）アニオン界面活性剤を含有する水に、ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物を周囲温度で溶解し、
ｂ）周囲温度で水を除去して、ロスバスタチンを溶解するのに用いた容量に対して少なくとも３０％水の容量を減少させ、
ｃ）得られた懸濁液を、前記結晶形Ｂを生成させるのに十分な時間、周囲温度で撹拌し、
ｄ）その固体をろ別すること、
を含む、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂの製造方法である。
【００１４】
水中のロスバスタチンの濃度は、０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．８重量％の範囲内であることができる。
【００１５】
周囲温度は、本発明に関しては、２０〜３０℃、好ましくは約２３〜２６℃を含む室温での温度範囲を意味する。
【００１６】
アニオン界面活性剤は周知であり、親水性酸性基と、炭素原子６〜３０個（好ましくは１０〜２２個）および場合により酸素などのヘテロ原子を含む疎水性炭素残基と、を有する有機化合物を含むことができる。酸性基の例は、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、および−ＰＯ３Ｈである。炭素残基の例は、Ｃ８〜Ｃ２２アルキル、およびＣ６〜Ｃ１８アルキルフェニルである。アニオン界面活性剤は、ナトリウム塩またはカリウム塩などの塩の結晶形で用いることができる。好ましいアニオン界面活性剤は、例えば式：Ｃ８〜Ｃ２２アルキルＯＳＯ３Ｈを有するアルキル硫酸塩およびそのナトリウムまたはカリウム塩である。特に好ましいのは、式：Ｃ１０〜Ｃ１８アルキルＯＳＯ３Ｈを有するアルキル硫酸塩およびそのナトリウムまたはカリウム塩である。用いたアニオン界面活性剤の量は、水の量を参照すると０．００１〜０．５重量％、好ましくは０．０１〜０．２重量％の範囲内であることができる。
【００１７】
真空の不活性ガス流（例えば窒素もしくは空気、またはその両方）をあてて、水を除去することができる。容量減少は、好ましくは５０％、より好ましくは６５％、特に好ましくは８０％以上である。
【００１８】
方法ステップｃ）での相平衡は、数時間〜数日、例えば４時間〜２０日間、または８時間〜１０日間実行することができる。
【００１９】
方法ステップｃ）の後、結晶をろ別して、その後、少量の水で洗浄することができ、その後、周囲温度で、例えば真空もしくは不活性ガス流、またはその両方で乾燥させることにより、結晶形Ｂを単離する。
【００２０】
結晶形Ｂは、８０℃未満で乾燥させることができ、平均粒度１〜５０μｍ、好ましくは１〜１０μｍの典型的な粒度分布の微粉末として得る。この粒度範囲により、配合工程での好適な取扱い適性が保持されながら、急速溶解プロファイルが確保される。結晶形Ｂは、結晶形Ａよりも水および生理液での溶解性が良好であり、非晶質結晶形よりも化学的および物理的に安定している。
【００２１】
本発明の第三の目的は、Ｃｕ−Ｋα線を用いる従来の粉末Ｘ線回折装置で測定すると、２θ値（Å）：２θ＝３．６°±２°（ｍ）で表されるｄ値（Å）で表される特徴的ピークを有する特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｃと呼ぶ）である。
【００２２】
更なる実施態様において、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いる従来の粉末Ｘ線回折装置で測定すると、２θ値（Å）：２θ＝３．６°±２°（ｍ）および２θ＝１９°±５°（ｍ，broad）で表される特徴的な粉末Ｘ線回折ピークを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形（以後、結晶形Ｃと呼ぶ）を含む。
【００２３】
好ましい実施態様において、本発明は、図２に示すような特徴的な粉末Ｘ線回折パターンを示すビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｃを含む。
【００２４】
意外にも、少量の水を含有する有機溶媒中に懸濁させた非晶質ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物を用いて開始した相平衡により、結晶形Ｃを製造し得ることが見出された。有機溶媒は、好ましくは、非晶質ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物に対しては低溶解度であり、それは、０．０１〜１０mg/ml、より好ましくは０．１〜５mg/ml、特に０．１〜３mg/mlの範囲内であることができる。
【００２５】
本発明の第四の目的は、
ａ）非晶質ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物に対して低溶解度であり少量の水を含有する有機溶媒に、前記ロスバスタチンカルシウムまたはその水和物を周囲温度で懸濁させて、
ｂ）懸濁液を少なくとも４０℃の温度で短時間加熱し、
ｃ）その後、懸濁液を２０℃未満の温度に冷却して、
ｄ）懸濁液をステップｃ）の温度で最長４日の期間撹拌し、
ｅ）温度を周囲温度に上昇させ、周囲温度で結晶形Ｃを形成させるのに十分な時間撹拌し；
ｆ）その後、懸濁液から結晶固体をろ別すること、
を含む、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｃの製造方法である。
【００２６】
低溶解度である有機溶媒は、炭素原子を少なくとも２個、最大で１２個有し、好ましくは最大６個有する脂肪族アルコール、例えば、エタノール、ｎ−またはｉ−プロパノール、ｎ−、ｉ−またはｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、デカノール、およびドデカノールから選択することができる。低溶解度である有機溶媒は、脂肪族または脂環式炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、シクロへキサン、およびメチルシクロヘキサンから選択することができる。低溶解度である有機溶媒は、更に、脂肪族非環式エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−または−ｉ−プロピルエーテル、ジ−ｎ−、−ｉ−または−ｔ−ブチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチル−ｎ−ブチルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルから選択することができる。好ましい溶媒の幾つかは、Ｃ２〜Ｃ４アルカノール、Ｃ５〜Ｃ８アルカン、Ｃ６〜Ｃ８シクロアルカン、ジ−ｉ−プロピルエーテル、およびメチル−ｔ−ブチルエーテルである。
【００２７】
少量の水は、本発明に関しては、０．０１〜２０、好ましくは０．１〜１０、特に０．１〜３容量％の含量を意味する。
【００２８】
懸濁液は、方法ステップｂ）では、少なくとも４０℃、最高１２０℃の温度、好ましくは５０℃〜１００℃、特に６０℃〜９０℃の温度に加熱することができる。
【００２９】
方法ステップｂ）での短時間とは、少なくとも２分間、最長３０分間、好ましくは最長２０分間、最も好ましくは最長５〜１０分間を意味することができる。
【００３０】
懸濁液は、方法ステップｃ）では、好ましくは−２０℃〜１５℃、より好ましくは−１０℃〜１０℃に冷却することができる。
【００３１】
方法ステップの期間は、例えば１２時間〜最長４日間、好ましくは２４時間〜７２時間であることができる。
【００３２】
結晶形Ｃを形成するのに十分な時間は、１０〜１５０時間、好ましくは２４〜１２０時間の範囲内であることができる。
【００３３】
結晶形Ｃは、方法ステップｅ）の後、結晶をろ別し、その後、少量の水で洗浄することができ、その後、周囲温度で、例えば真空、不活性ガス流、またはその両方で乾燥させることにより単離する。
【００３４】
結晶形Ｃは、８０℃未満で乾燥させることができ、平均粒度１〜５０μｍ、好ましくは１〜１０μｍの典型的な粒度分布の微粉末として得る。この粒度範囲により、配合工程での好適な取りい適性が保持されながら、急速溶解プロファイルが確保される。結晶形Ｃは、結晶形Ａよりも水および生理液での溶解性が良好であり、非晶質結晶形よりも化学的および物理的に安定している。
【００３５】
結晶形ＢおよびＣは、医薬組成物中で用いることができ、更に、中間体および出発原料として使用して、熱力学的に最も安定した結晶形Ａを生成させることができる。
【００３６】
したがって本発明は、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣ、ならびに薬学的に許容され得る担体または希釈液を含む医薬組成物にも関する。
【００３７】
ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形の量は、実質的に、配合剤の種類、および投与期間中の所望の投与量に依存する。経口配合剤の量は、０．１〜２００mg、好ましくは０．５〜１００mg、より好ましくは１〜５０mgであることができる。
【００３８】
経口配合剤は、固体配合剤（例えば、カプセル、錠剤、ピル、およびトローチ）、または液体配合剤（例えば、水性懸濁剤、エリキシルおよびシロップ）であることができる。固体および液体配合剤は、結晶形Ｂおよび／またはＣの、液状食または固形食への組み込みも包含する。
【００３９】
本発明の結晶形は、直接、粉末（微粒子）、顆粒、懸濁剤、または溶液として用いることができるが、あるいは成分を混合して、場合によりそれらを微粉砕し、その後、例えばハードもしくはソフトゼラチンで構成されたカプセルに充填するか、錠剤、ピルもしくはトローチに打錠するか、または懸濁剤、エリキシルおよびシロップ用の担体にそれらを懸濁もしくは溶解させる際に、他の薬学的に許容され得る成分と組み合わせることができる。打錠してピルを形成した後に、コーティングを施すことができる。
【００４０】
薬学的に許容され得る成分は、様々な種類の配合剤に関して周知であり、例えば、様々な配合剤用の、結合剤（天然または合成ポリマーなど）、賦形剤、滑剤、界面活性剤、甘味剤および着香剤、コーティング材料、防腐剤、着色剤、増粘剤、佐剤、抗菌剤、および担体であることができる。
【００４１】
結合剤の例は、トラガカントガム、アカシア、デンプン、ゼラチン、および生分解性ポリマー（例えば、ジカルボン酸、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、および／または脂肪族ヒドロキシカルボン酸の、ホモポリマーまたはコポリマー；ジカルボン酸、アルキレンジアミン、および／または脂肪族アミノカルボン酸の、ホモポリアミドまたはコポリアミド；対応するポリエステルポリアミド−コポリマー、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、およびポリカーボナート）である。生分解性ポリマーは、直鎖状、分枝状、または架橋性であることができる。具体的な例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーの他の例は、水溶性ポリマー、例えばポリオキサアルキレン（ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン、およびその混合ポリマー）、ポリアクリルアミド、ヒドロキシアルキル化ポリアクリルアミド、ポリマレイン酸およびそのエステルまたはアミド、ポリアクリル酸およびそのエステルまたはアミド、ポリビニルアルコールおよびそのエステルまたはエーテル、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピロリドン、ならびに天然ポリマー、例えば、キトサン、カラゲナン、またはヒアルロン酸である。
【００４２】
賦形剤の例は、リン酸二カルシウムなどのリン酸塩である。
【００４３】
滑剤の例は、天然または合成油、脂肪、ワックス、または脂肪酸塩（例えばステアリン酸マグネシウム）である。
【００４４】
界面活性剤は、アニオン性、両性、または中性であることができる。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、オクチル硫酸塩、デシル硫酸塩、ドデシル硫酸塩、テトラデシル硫酸塩、ヘキサデシル硫酸塩、およびオクタデシル硫酸塩、オレイン酸Ｎａまたはカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸（例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、および１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸）、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、胆汁酸およびその塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸）、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン、ラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、モノステアリン酸−またはジステアリン酸−グリセリン、モノオレイン酸−またはジオレイン酸−グリセリン、モノパルミチン酸−またはジパルミチン酸−グリセリン、ならびにポリオキシエチレンステアリン酸エステルである。
【００４５】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース、またはアスパルタムである。
【００４６】
着香剤の例は、ペパーミント、冬緑油、または果物香料（さくらんぼう香料またはオレンジ香料など）である。
【００４７】
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、シェラック、砂糖、または生分解性ポリマーである。
【００４８】
防腐剤の例は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール、およびチメロサールである。
【００４９】
佐剤の例は、芳香剤である。
【００５０】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、および脂肪アルコールである。
【００５１】
液体担体の例は、水、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、トリアセチンおよび油である。固体担体の例は、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどである。
【００５２】
本発明の配合剤は、等張剤、例えば、砂糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことができる。
【００５３】
本発明の結晶形は、水性環境で崩壊して飲用溶液を提供する発泡性の錠剤または粉末として配合することができる。
【００５４】
シロップまたはエリキシルは、本発明の多形、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、メチルパラベンなどの防腐剤、着色剤、および着香剤を含むことができる。
【００５５】
投与量は、経口投与、頬内投与、経直腸投与、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内をはじめとする）投与、吸入投与、および眼内投与に適した投与量を包含する。所定の症例に最も適した経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は、経口である。投与量は、簡便には、単位用量結晶形で表され、薬剤の分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。
【００５６】
投与結晶形としては、固体投与結晶形（例えば、錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サシェ、トローチ、およびロゼンジ）に加え、液体の懸濁液およびエリキシルが挙げられる。記述を限定する意図はないが、本発明は、ロスバスタチンカルシウムの固体結晶形を区別する性質が失われた結果であるロスバスタチンカルシウムの真溶液には関係しないものとする。しかし、そのような溶液を製造する新規な結晶形の使用は、本発明の予測の範囲内とみなす。
【００５７】
もちろんカプセル投与剤は、ゼラチンまたは他の従来の封入材料で製造され得るカプセル内の固体組成物を含有する。錠剤および粉末を、コーティングすることができる。錠剤および粉末を、腸溶性コーティングでコーティングすることができる。腸溶性コーティングされた粉末結晶形は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリビニルアルコール、カルボキシメチルエチルセルロース、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、および類似の材料を含むコーティングを有することができ、所望なら、適切な可塑化剤および／または増量剤と共に用いることができる。コーティング錠は、錠剤の表面にコーティングを有することができ、または腸溶性コーティングを施した粉末または顆粒を含む錠剤であることもできる。
【００５８】
胃腸管内の体液と接触する活性剤の制御放出を実現するため、そして血漿中の活性剤を実質的に一定の効果的なレベルで提供するために、徐放性配合剤を本発明の結晶形から製造することができる。この目的で、生分解性ポリマーのポリマーマトリックス、水溶性ポリマー、またはその両者の混合物、および場合により適切な界面活性剤中に、該結晶形を埋封することができる。本明細書において、埋封はポリマーのマトリックス中に微粒子を混和することを意味することができる。公知の分散または乳化コーティング技術で分散した微粒子または乳化した微小液滴を埋封することによっても、制御放出配合剤が得られる。
【００５９】
本発明の結晶形は、治療上効果的な薬剤の混合物を動物に投与するのにも有用である。そのような併用療法は、追加として配合剤に分散または溶解し得る少なくとも１種の更なる治療剤を用いて実行することができる。
【００６０】
本発明の結晶形およびその配合剤は、それぞれ、所定の状態を処置するのに効果的な他の治療薬と併用投与して、併用療法を提供することもできる。
【００６１】
本発明の結晶形および医薬組成物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し、続いてコレステロールの生合成を抑制する必要性を伴う障害の効果的な処置に非常に適している。ロスバスタチンカルシウムおよびその水和物の結晶形ＢおよびＣ、ならびに医薬組成物は、高コレステロール血症、高リポ蛋白質血症、および動脈硬化症の処置に有用である。
【００６２】
本発明の目的は、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣの効果的量を、そのような治療を必要とするほ乳類に投与することを含む、ほ乳類でのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害効果を生じる治療的方法でもある。
【００６３】
本発明の多形結晶形は、単一成分として、または他の固体形との混合物として用いてもよく、結晶または非晶質であってもよい。
【００６４】
ロスバスタチンカルシウムの新規な多形結晶形に関しては、これらが、少なくとも１種の新規な結晶形を、ロスバスタチンカルシウムの総量に基づいて、２５〜１００重量％、特に５０〜１００重量％含むことが好ましい。好ましくは、ロスバスタチンカルシウムの新規な多形結晶形のそのような量は、７５〜１００重量％、特に９０〜１００重量％である。非常に好ましいのは、９５〜１００重量％の量である。
【００６５】
本発明の別の目的は、本発明の結晶形Ｂおよび／またはＣの効果的量をホストに投与することを含む、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形をホストに輸送する方法である。
【００６６】
本発明の更なる目的は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害し、続いてコレステロールの生合成を抑制する必要性を伴う障害を処置するのに有用で、特にヒトなどのほ乳類における高コレステロール血症、高リポ蛋白質血症、および動脈硬化症を処置するのに有用な医薬を製造するための、ビス［（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸］カルシウム塩およびその水和物の結晶形Ｂおよび／またはＣの使用、ならびに医薬療法に使用される本発明の結晶形Ｂおよび／またはＣである。
【００６７】
以下の実施例は、本発明の例示している。
【００６８】
Ａ）結晶形ＢおよびＣの製造
【００６９】
実施例Ａ１：結晶形Ｂの製造
非晶質ロスバスタチンカルシウム７９mgを、ドデシル硫酸ナトリウム１０mgを含む再蒸留水２０mlに溶解した。その後、約３０ml/分の窒素ガス流下で、溶液の容量を約３mlに減少させた。その後、得られた懸濁液を２３±２℃で撹拌した。結晶をろ別し、再蒸留水２mlで洗浄し、その後、室温で風乾した。乾燥した結晶固体を粉末Ｘ線回折により検査すると、それは図１に示す回折パターンを示した。
【００７０】
実施例Ａ２：結晶形Ｃの製造
非晶質ロスバスタチンカルシウム４９mgを、水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル３mlに懸濁させた。懸濁液を数分間７５℃に加熱し、その後、５℃に冷却した。得られた懸濁液を５℃で４８時間撹拌した。その後、温度を２３±２℃に上昇させ、懸濁液の撹拌をこの温度で５日間継続した。形成した白色固体をろ別し、周囲温度で風乾し、その後、約２時間風乾した。乾燥した結晶固体を粉末Ｘ線回折により検査すると、それは図２に示す回折パターンを示した。
【００７１】
実験：
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＰＸＲＤは、ＣｕＫα線を用いるPhilips 1710粉末Ｘ線回折装置で実施した。１．５４０６０Åの波長を用い、２θ値から面間隔を計算した。一般に、２θ値は、誤差±０．１〜０．２°の範囲内であった。それゆえ、その面間隔値における実験誤差は、ピーク位置に依存した。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】結晶形Ｂの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】結晶形Ｃの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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