(57)【要約】  インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法。一般式Ｉ中、環は、任意の立体配置を有してよく、Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であって、Ｚが水素である場合は、Ｒ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５に関して定義される群から選択され、Ｘは、一般式ＩのＸの少なくとも１つがＮＲＡであるという条件で、酸素又はＮＲＡであり、またＸは、独立にＲ１からＲ５の１つと結合してアジドを形成してもよく、Ｒ１からＲ５は、独立に、Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ６、又は原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよく、上式でＲ６は、原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよく、ここで、ＸＲ２又はＸＲ３又はＸＲ４又はＸＲ５がＮＨ２ではないことと、さらにＲ２からＲ５のうち多くて１つだけが水素であることが条件であり、基ＸがＮＲＡであってＲＡが水素でない場合、基ＲＡとそれに対応する基Ｒ２からＲ５は結合して環を形成していてよい。
2008528639.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法
【化１】
2008528639.tif 000028
（式中、環は、任意の立体配置を有してよく、
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であって、Ｚが水素である場合は、Ｒ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５に関して定義されるセットから選択され、
Ｘは、一般式ＩのＸの少なくとも１つがＮＲＡであるという条件で、酸素又はＮＲＡであり、またＸは、独立にＲ１からＲ５の１つと結合してアジドを形成してもよく、
Ｒ１からＲ５は、独立に、Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ６、又は原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールからなる群から選択され、
上式でＲ６は、原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、ＸＲ２又はＸＲ３又はＸＲ４又はＸＲ５がＮＨ２ではなく、
さらにＲ２からＲ５のうち多くて１つだけが水素であり、
基ＸがＮＲＡであってＲＡが水素でない場合、基ＲＡとそれに対応する基Ｒ２からＲ５は結合して環を形成してもよい）。
【請求項２】
前記化合物が一般式ＩＩを有する、請求項１に記載の方法
【化２】
2008528639.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ及びＸは一般式Ｉで定義した通りである）。
【請求項３】
前記化合物が一般式ＩＩＩを有する、請求項１に記載の方法
【化３】
2008528639.tif 000030
（式中、Ａは、水素、ＳＲ１又はＯＲ１と定義され、ここでＲ１は一般式Ｉで定義した通りであり、Ｘ及びＲ２からＲ５は一般式Ｉで定義した通りである）。
【請求項４】
前記化合物が一般式ＩＶを有する、請求項１に記載の方法
【化４】
2008528639.tif 000031
（式中、Ｒ１からＲ３及びＲ５は一般式Ｉで定義した通りである）。
【請求項５】
前記化合物が一般式Ｖを有する、請求項１に記載の方法
【化５】
2008528639.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は、独立に、原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５又はＲ６の中の１つが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキサメート、フェノールを含むがこれに限定されない酸性置換基か、又はテトラゾール、アミド、エステル、スルホンアミド、ホスホルアミドを含むがこれに限定されないアディック(adic)模倣置換基を含有し、残りの基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５又はＲ６の中のいずれかは、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、アミジン、グアニジニウム基、イミダゾール基、トリアゾール基を含むがこれに限定されない塩基性置換基を含む）。
【請求項６】
疾患の治療用に使用される場合の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬品として使用される場合の、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
インテグリンの抑制によって罹った疾患又は状態を治療する方法であって、必要としている被験体に、式Ｉで表わされる化合物又は薬学的に許容し得るその塩を有効量投与することを含む方法。
【請求項９】
前記化合物が式ＩＩで定義される群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が式ＩＩＩで定義される群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が式ＩＶで定義される群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が式Ｖで定義される群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患又は状態が、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、多発性硬化症、喘息、関節炎、クローン病及び大腸炎、癌、腫瘍転移、腫瘍増殖、血管形成、血管新生、心血管疾患、創傷治癒、血栓症及び骨粗しょう症、並びにそれらに関連する疾患又は状態からなる群から選択される、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に従って使用される場合の化合物であって、式ＶＩを有する化合物
【化６】
2008528639.tif 000033
（式中、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３は、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、Ｒ４は、アリール又はアリールアルキルであって、ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の各々は必要に応じてさらに置換されていてもよい）。
【請求項１５】
Ｒ１がメトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、ベンジルオキシ及びフェノキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４又はＲ６の中の１つがカルボン酸又はカルボン酸エステル又はカルボキシレートアニオン又はカルボン酸塩で置換されている、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
基Ｒ３又はＲ４又はＲ６の中の１つが、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピペリジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、４−アミノメチルシクロヘキサン、カルボキシフェニル、カルボキシベンジル、クロロフェニル、ブロモベンジル、アミノフェニル、カルボキシメチレン、カルボキシエチレン、エチルグイニジン(ethylguinidine)、４−グアニドメチルフェニル、３，５−ジアミノフェニル及び（３，５−ジアミノフェニル）ビス−ホルムアミドからなる群から選択される、請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が下記の化合物から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【化７】
2008528639.tif 000034
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に従って使用される場合の化合物であって、該化合物が表１から選択される、化合物。
【請求項２０】
インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす薬剤を製造するための、一般式Ｉの化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用
【化８】
2008528639.tif 000035
（式中、環は、任意の立体配置を有してよく、
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であって、Ｚが水素である場合は、Ｒ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５に関して定義したセットから選択され、
Ｘは、一般式ＩのＸの少なくとも１つがＮＲＡであるという条件で、酸素又はＮＲＡであり、またＸは、独立にＲ１からＲ５の１つと結合してアジドを形成してもよく、
Ｒ１からＲ５は、独立に、Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ６、又は原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６は、原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基としては、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、ＸＲ２又はＸＲ３又はＸＲ４又はＸＲ５がＮＨ２ではなく、
さらにＲ２からＲ５のうち多くて１つだけが水素であり、
基ＸがＮＲＡであってＲＡが水素でない場合、基ＲＡとそれに対応する基Ｒ２からＲ５は結合して環を形成してもよい）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インテグリンレセプターと薬学的に有意に相互作用する生物学的に活性な化合物の複数のクラスを提供する。
【背景技術】
【０００２】
新薬発見の状況は、ゲノミクス革命によって一変した。生体分子経路及びそれらが疾患において果たす役割に関する理解が進展することにより、おびただしい数の治療的介入の標的が明らかになると考えられる。インテグリンは、細胞の細胞外マトリックスとの相互作用を媒介する細胞表面レセプターのファミリーであり、一部のインテグリンは非常に重要な細胞−細胞接着にも関与している。インテグリンは、１８種のα鎖と８種のβ鎖のサブユニットの中から選択されるα鎖とβ鎖の膜貫通サブユニットで構成されている。これらのサブユニットはヘテロ二量体化して、少なくとも２４種の異なるレセプターを形成する。α鎖及びβ鎖のサブユニットは選択的スプライシング及び翻訳後修飾も受けるため、その構造はさらに多様となる１。インテグリンによって媒介される接着相互作用は、胚の発生、腫瘍細胞の増殖及び転移、血管新生、プログラム細胞死、うっ血、白血球ホーミング及び活性化、骨吸収、血餅縮退、並びにメカニカルストレスに対する細胞の応答などを含めた多くの細胞機能の調節に密接に関与している２。
【０００３】
生物学者達によって現在解き明かされつつある標的の発生率及びその性質を考えると、インテグリンなどの選択された標的と意図的に相互作用するべく合理的に設計された新薬候補の開発が必要である。
【０００４】
新薬発見の視点から、炭水化物ピラノース環及びフラノース環、並びにそれらの誘導体は、鋳型として好適である。それぞれの糖は３次元の足場の役割をしており、その足場には、通常、足場ヒドロキシル基を介して（時に、置換のために足場カルボキシル基又は足場アミノ基が存在する可能性があるが）、種々の置換基が結合することができる。置換基、それら置換基の糖足場における相対的な位置、及びそれら置換基が結合する糖の種類を変えることによって、おびただしい数の非常に多様な構造を獲得することができる。
【０００５】
炭水化物に関して特筆すべき特徴は、分子の多様性が、置換基の種類によってもたらされるだけでなく、その３次元提示によってももたらされる点にある。天然に生じる炭水化物の異なる立体異性体には、幾通りかに置換基を提示し得るという本来備わった構造上の利点がある。
【０００６】
Ｎｉｃｏｌａｏｕ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３，８７５１−８７７８）は、インテグリンレセプターを結合させることを意図した一連の化合物の合成及び生物学的評価について報告している。本発明の化合物は、上記Ｎｉｃｏｌａｏｕ等の論文で報告されている化合物とは２つの重要な点で異なっている。第１に、本発明の化合物は、炭水化物足場環に直接結合する窒素を含有しているが、Ｎｉｃｏｌａｏｕの化合物は酸素のみを含有している。さらに、上記Ｎｉｃｏｌａｏｕ等の論文は、８７６０頁において、同刊行物において報告される化合物はανβ３又はαＩＩｂβ３インテグリンレセプターに結合しないと述べているが、このことは本発明の化合物で立証される親和性及び選択性とは全く対照的である。
【０００７】
より最近では、Ｋｅｓｓｌｅｒ等（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２０００，３９  ｐｐ  ２７６１−２７６４）が、インテグリンを抑制するために、環状ペプチドミメティックスの合成においてアミノ酸代用物として炭水化物、具体的にはグルクロン酸を使用している。この研究のアプローチは、糖をペプチド鎖の中に組み込んでいる点で、本発明の化合物の場合と全く異なる。またＫｅｓｓｌｅｒ等（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ．，２００１，１１３，ｐｐ．３９８８−３９９１）は、インテグリン抑制剤調製用の足場としてマンノースの使用も報告している。この研究は、Ｎｉｃｏｌａｏｕ等の研究と類似しているが（上記参照）、炭水化物環に結合している窒素原子がない点、また、５ミリモル濃度で検査した化合物の活性（３９９１頁、表１）が、２５０マイクロモル濃度で検査した本発明の化合物活性に比べて極度に低いという点で、本発明とは異なっている。
【０００８】
Ｍｏｉｔｅｓｓｉｅｒ等（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，９，ｐｐ５１１−５２３）は、Ｎｉｃｏｌａｏｕ及びＫｅｓｓｌｅｒのアプローチと類似のアプローチについて報告しているが、この報告においては、化合物調製用の足場としてキシロースを使用している。この場合もまた、化合物は、炭水化物環に直接結合している窒素を含有しておらず、４ミリモル濃度においてわずかな活性しか示さない（５１５頁）。
【０００９】
Ｋｕｎｚ等による特許出願（ＷＯ９９／０７７１８）においては、本発明の化合物と一部重なる点がある。すなわち、糖足場の２位が窒素で置換されている場合である。しかし、２位においてさえ窒素が炭水化物環に直接置換されている化合物の特別な又は一般的な実例は挙げられていない。実施例において提案されている方法はまた、２位又はその他任意の位置がアミノ基である場合には適用できない。さらに、インテグリンに対して、又はその他の任意の生物学的レセプターに対して生物学的に親和性であるという根拠もない。
【００１０】
関連する方法論を使用して、Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ等（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９２，１１４，９２１７−９２１８；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，１２５５０−１２５６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４１，１３８２−１３９１）は、ソマトスタチンレセプターに対する炭水化物ベースの化合物を設計し調製している。これらの化合物は、生物学的アッセイにおいてかなりの活性を示す。しかし、開示されている化合物は、炭水化物環に直接結合するアミノ官能基を含有しておらず、また、インテグリンレセプターを抑制するべく設計又は検査されたものではない。Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ等は、ＵＳ５，５５２，５３４、ＵＳ５，８１１，５１２、ＵＳ６，０３０，９４２、ＷＯ９７／２８１７２、ＷＯ９５／１１６８６、ＷＯ９３／１７０３２などの各特許又は特許出願において、特許権の保護を求めているが、それら化合物は、アミノ置換炭水化物を開示、例証又は意図していない。また、開示されている化合物は、Ｇタンパク質結合レセプターを標的とするものであり、インテグリンは意図又は例証されていない。開示されている化合物及び方法は、本発明のものとは明白に異なるものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、インテグリンレセプターと効果的に結合又は相互作用する化合物の必要性が存在する。本発明は、従来技術の欠陥を克服し、又は少なくとも部分的に克服し、インテグリンレセプターと効果的に結合又は相互作用する化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
新薬発見の方法論の原理を使用して、本発明者等は、インテグリン標的に対する新薬候補を開発すべく鋭意努力する中で、数種類の新規なクラスのケモタイプを合成した。いずれの場合も、化合物はアミノ置換炭水化物環の誘導体である。足場のＸ位に窒素が少なくとも１つ存在すると、付加された基の回転の抑制が増強され、それによって化合物の生理活性が高められると考えられる。
【００１３】
本明細書において先行技術文献が引用されていたとしても、引用されているからといって、その文献が、豪州又はその他の任意の国の当技術分野において一般によく知られている知識の一部を形成するものであるなどと認めたことにならないことは、はっきりと理解されよう。
【００１４】
発明の要約
一つの局面において、本発明は、インテグリンレセプターの活性を抑制する又は活性をもたらす方法であって、インテグリンを、式Ｉで表わされる化合物又は薬学的に許容し得るその塩と接触させることを含む方法を提供する。
【００１５】
【化１】
2008528639.tif 000003
【００１６】
（式中、環は、任意の立体配置を有してよく、
Ｚは、硫黄、酸素、ＣＨ２、ＮＨ、ＮＲＡ又は水素であって、Ｚが水素である場合は、Ｒ１は存在せず、ＲＡはＲ１からＲ５に関して定義されるセットから選択され、
Ｘは、一般式ＩのＸの少なくとも１つがＮＲＡであるという条件で、酸素又はＮＲＡであり、またＸは、独立にＲ１からＲ５の１つと結合してアジドを形成してもよく、
Ｒ１からＲ５は、独立に、Ｈ、−（ＣＯ）Ｒ６、又は原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されず、ここで、Ｒ６は、原子数１から２０の、必要に応じて置換されている、分岐鎖または直鎖のアルキル、アシル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキル置換基を含む群から選択され、ここで、置換基は、必要に応じてさらに置換されていてもよいＯＨ、ＮＯ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ３、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換若しくは非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール、又はチオヘテロアリールが挙げられるが、これに限定されない、
ただし、ＸＲ２又はＸＲ３又はＸＲ４又はＸＲ５がＮＨ２ではなく、
さらにＲ２からＲ５のうち多くて１つだけが水素であり、
基ＸがＮＲＡであってＲＡが水素でない場合、基ＲＡとそれに対応する基Ｒ２からＲ５は結合して環を形成してもよい）。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式ＩＩで表わされる化合物である方法に関する。
【００１８】
【化２】
2008528639.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｚ及びＸは、一般式Ｉにおいて定義した通りである。）
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式ＩＩＩで表わされる化合物である方法に関する。
【００２０】
【化３】
2008528639.tif 000005
【００２１】
（式中、Ａは、水素、ＳＲ１又はＯＲ１と定義され、ここでＲ１は一般式Ｉにおいて定義した通りである、
Ｘ及びＲ２からＲ５は、一般式Ｉにおいて定義した通りである。）
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式ＩＶで表わされる化合物である方法に関する。
【００２２】
【化４】
2008528639.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５は、一般式Ｉにおいて定義した通りである。）
好ましい実施形態において、本発明は、前記化合物が一般式Ｖで表わされる化合物である方法に関する。
【００２４】
【化５】
2008528639.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５は、一般式Ｉにおいて定義した群から選択され、
ただし、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ５の中の１つが、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキサメート、フェノールを含むがこれに限定されない酸性置換基か、又はテトラゾール、アミド、エステル、スルホンアミド、ホスホルアミドを含むがこれに限定されないアディシック(adicic)模倣置換基を含有し、残りの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ５の中のいずれかが、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、第四級アミン、アミジン、グアニジニウム基、イミダゾール基、トリアゾール基を含むがこれに限定されない塩基性置換基を含有する。）
好ましい実施形態において、本発明は、疾患の治療用に使用される場合の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのいずれか１つに従う化合物に関する。
【００２６】
好ましい実施形態において、本発明は、医薬品として使用される場合の、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶのいずれか１つに従う化合物に関する。
【００２７】
好ましい実施形態において、本発明は、インテグリンの抑制によって罹った疾患又は状態を治療する方法であって、必要としている被験体に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶからなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容し得るその塩を有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ又はＶからなる群から選択される化合物を使った治療方法であって、疾患又は状態が、糖尿病、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、多発性硬化症、喘息、関節炎、クローン病及び大腸炎、癌、腫瘍転移、腫瘍増殖、血管形成、血管新生、心血管疾患、創傷治癒、血栓症及び骨粗しょう症、並びにそれらに関連する疾患又は状態からなる群から選択される方法を提供する。
【００２９】
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、式ＶＩで表わされる化合物を提供する。
【００３０】
【化６】
2008528639.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ又はベンジルオキシからなる群から選択され、Ｒ６は、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ３は、アルキル、アリール又はアリールアルキルであり、Ｒ４は、アリール又はアリールアルキルであって、ここでＲ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６はそれぞれ必要に応じてさらに置換されていてもよい。）
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、Ｒ１がメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ベンジルオキシ及びフェノキシである化合物を提供する。
【００３２】
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４又はＲ６の中の１つがカルボン酸又はカルボン酸エステル又はカルボキシレートアニオン又はカルボン酸塩で置換されている化合物を提供する。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明は、前記方法に従って使用される場合の化合物であって、基Ｒ３又はＲ４又はＲ６の中の１つが、ヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピペリジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、４−アミノメチルシクロヘキサン、カルボキシフェニル、カルボキシベンジル、クロロフェニル、ブロモベンジル、アミノフェニル、カルボキシメチレン、カルボキシエチレン、エチルグイニジン(ethylguinidine)、４−グアニドメチルフェニル、３，５−ジアミノフェニル及び（３，５−ジアミノフェニル）ビス−ホルムアミドからなる群から選択される化合物を提供する。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は、下記式で表わされる化合物からなる群から選択される、疾患の治療用に使用される場合の化合物を提供する。
【００３５】
【化７】
2008528639.tif 000009
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の説明
本発明の実施形態を、以下の実施例を参照して説明する。適切な場合、下記の略語を使用する。
【００３７】
【表１】
2008528639.tif 000010
【００３８】
好適な相互参照によってその内容を本明細書に組み込むＰＣＴ／ＡＵ０３／００１３４７、ＰＣＴ／ＡＵ０３／０００３８４及びＰＣＴ／ＡＵ０３／００１００８を含めた、本出願人等の先の特許出願に開示した方法に従って、一般構造を有する化合物を調製した。固相及び液相における化合物の調製の代表的な方法を本明細書に示す。
【００３９】
パートＡ：ビルディングブロックの調製
本発明を完全に可能にするために、以下に、本発明の化合物の調製において使用されるいくつかのビルディングブロックの調製方法について詳しく述べる。記載されるビルディングブロックは、本発明の化合物の液相合成及び固相合成のいずれに対しても好適である。
固相における化合物の代表的な合成
【００４０】
【化８】
2008528639.tif 000011
【００４１】
【化９】
2008528639.tif 000012
【００４２】
条件：（ｉ）ａ．Ｂｒ２、ＤＣＭ；ｂ．エタノール、銀トリフレート（ＡｇＯＴｆ）、ＤＣＭ；（ｉｉ）ＴＣＡ−Ｗａｎｇ樹脂、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ）、ＤＣＭ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；（ｉｉｉ）ＮａＯＭｅ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ；（ｉｖ）ａ．ＫＯＢｕｔ、ＤＭＦ；ｂ．ｔ−ブチル−ブロモグリコレート、ＤＭＦ；（ｖ）ＨＦ．「プロトンスポンジ」、酢酸（ＡｃＯＨ）、ＤＭＦ、６５℃；（ｖｉ）ａ．ＫＯＢｕｔ、ＤＭＦ；ｂ．ベンジルブロミド、ＤＭＦ；（ｖｉｉ）１，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール、ＫＯＢｕｔ、ＤＭＦ；（ｖｉｉｉ）ＨＢＴＵ、Ｆｍｏｃ−ｂ−Ａｌａ−ＯＨ、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＭＦ；（ｉｘ）ピペリジン／ＤＭＦ（１／４）；（ｘ）３，５−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレート、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＤＭＦ；（ｘｉ）ＴＦＡ、Ｅｔ３ＳｉＨ、ＤＣＭ。
【００４３】
固相で調製することができる本発明の化合物の他の例には、下記式で表わされる化合物が含まれる。
【００４４】
【化１０】
2008528639.tif 000013
【００４５】
上に示したブロモベンジル化合物及びクロロベンジル化合物は、先に記載した条件に従い、ステップ（ｖｉ）におけるアルキル化剤としてブロモベンジルブロミドとクロロベンジルブロミドをそれぞれ用いて調製される。
【００４６】
液相における化合物の代表的な合成
【００４７】
【化１１】
2008528639.tif 000014
【００４８】
条件：（ｉ）４−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、ＣＨ３ＣＮ；（ｉｉ）ＮａＨ（９５％）、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート、ＤＭＦ；（ｉｉｉ）ＢＨ３−ＴＨＦ、Ｂｕ２ＢＯＴｆ、ＤＣＭ；（ｉｖ）ＫＯＢｕｔ、ＢｎＢｒ、ＤＭＦ；（ｖ）ａ．Ｚｎ、ＮＨ４Ｃｌ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；ｂ．１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートＨＢＴＵ、３−Ｂｏｃ−ＮＨ−安息香酸、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；（ｖｉ）ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴｓＯＨ
パートＢ：固体担体への固定化及びグリコシル化
本発明の化合物は、液相で又は固体担体上で都合よく調製することができる。本発明の化合物には遊離ヒドロキシル基が常に存在するため、最終化合物において遊離ヒドロキシル基となるヒドロキシ官能基を介して固体担体にビルディングブロックを固定化すると好都合である。上記ビルディングブロックの多くは、固定化に好適な４位に遊離ヒドロキシル基を有する。別の位置に遊離ヒドロキシル基を所望する場合は、一連の保護／脱保護を先ず行う。
【００４９】
固相への代表的な固定化
Ｗａｎｇ樹脂（１３．３ｇ；０．８５ｍｍｏｌ／ｇ、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコールポリスチレンジビニルベンゼン樹脂）を５００ｍｌ丸底フラスコ中、真空オーブンにおいて一晩乾燥した。フラスコを窒素雰囲気下に置き、次いで、乾燥ＤＣＭ（１３３ｍｌ）とトリクロロアセトニトリル（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を、穏やかに撹拌しながら氷浴中で冷却した。１５分間の冷却後、ＤＢＵ（１．３ｍｌ）を１５分かけて滴下し、得られた混合物を氷浴中で氷冷しながら１時間撹拌した。濾過によって樹脂を回収し、ＤＭＦ、ＴＨＦ及びＤＣＭ（各３回）で洗浄した。この樹脂を、真空オーブンにおいてＰ２Ｏ５で２４時間乾燥し、トリクロロアセトイミデートＷａｎｇ（ＴＣＡ−Ｗａｎｇ）樹脂１５グラムを得た。この樹脂を窒素下でパックし、４℃で保存した。
収率  １００％；ローディング約０．７５４ｍｍｏｌ／ｇ。
（代わりの樹脂を使うこともできる）。
【００５０】
遊離ヒドロキシル基を１つ含有するグリコシル化ビルディングブロックをＴＣＡ−Ｗａｎｇ樹脂に固定化する。典型的な手順において、ＴＣＡ−Ｗａｎｇ樹脂（３．６グラム）を真空オーブンで一晩乾燥し、次いで、窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ（３×３６ｍｌ）で洗浄した。ビルディングブロック（３当量）を添加した後、無水ＤＣＭ（１８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５分間（全アルコールが溶解するまで）振とうし、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．３５ｍｌ、１当量）を添加した。この反応混合物を１０分間激しく振とうし、液体を抜き取った後、樹脂をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）、ＤＭＦ（３×３０ｍｌ）及びＴＨＦ（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。
【００５１】
パートＣ：ライブラリーの作製
本発明の化合物を、固体担体上或いはまた液相中で、一連の脱保護及びライゲーションケミストリーによって調製する。必要に応じて、下記の典型的なケミストリーを採用することができる。
【００５２】
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルの除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、１０当量のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを含有する乾燥ＴＨＦ／メタノール（２０／１  ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させる。この混合物を６５℃で２４時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。代替の手順においては、ＴＢＡＦをＨＦ．ピリジンに都合よく代えることができ、反応をプラスチック器内で行うことができる。ＴＢＡＦをＨＦ．「プロトンスポンジ」複合体に代えても良好な結果が得られる。
【００５３】
ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート又はその他のエステル保護基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、乾燥ＴＨＦとメタノール（３／１  ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させ、ナトリウムメトキシド（０．５当量）を添加する。この混合物を２４時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに２４時間再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００５４】
ｐ−メトキシベンジル基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックを、ＤＣＭ中に懸濁させ、少量の水を添加（約１％）した後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（１０当量）を添加する。この混合物を３時間振とうし、液体を抜き取った後、新たな試薬でさらに３時間再処理する。樹脂を濾過し、ＴＨＦ、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００５５】
ヒドロキシル位置のエーテル化
予めヒドロキシル基を脱保護しておいた、樹脂が結合したビルディングブロックを３回洗浄し、無水ＤＭＦ中に懸濁させ、３当量のカリウムｔ−ブトキシドを添加し（代替の塩基を使用することもできる）、振とうし、５分後に液体を抜き取った後、ＤＭＦ中のアルキル化剤（３当量）を添加する。この混合物を１０分間振とうし、液体を抜き取った後、上記のように新たな試薬でさらに２回再処理する。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００５６】
アジドの還元
樹脂が結合したビルディングブロックを乾燥ＤＭＦ中に懸濁させ、５当量のＤＴＴ（１，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール）と３当量のカリウムｔ−ブトキシド（代替の塩基を使用することもできる）を添加する。この混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌し、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００５７】
ＤＴＰＭ基の除去
樹脂が結合したビルディングブロックをＤＭＦとヒドラジン一水和物（５０／１  ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させ、２時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００５８】
アミドの形成
好適なカルボン酸（１０当量）の乾燥ＤＭＦ溶液を、ＨＢＴＵ（１０当量）とジ−イソプロピルエチルアミン（１０当量）で処理し、５分間振とうする。次いで、この溶液を、予めＤＭＦ中で脱保護したアミン基を有する、樹脂が結合したビルディングブロックの懸濁液に添加し、この混合物を３０分間振とうする。この後、樹脂から液体を抜き取り、新たな試薬で３０分間もう１回処理する。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、次いでメタノールで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。所望であれば、反応が完了しているかを見るために、ニンヒドリンによる定量アッセイを行ってもよい。ＨＯＡＴ、ＥＤＣ／ＮＨＳ又は無水物を含む代わりのカップリング系を採用して、同様の効果を得ることもできる。
【００５９】
Ｆｍｏｃの除去
樹脂が結合したビルディングブロックをピペリジン／ＤＭＦ（１／４  ｖ／ｖ）混合物中に懸濁させ、１時間撹拌して、液体を抜き取った後、もう１回処理を繰り返す。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００６０】
グアニジンの形成
樹脂が結合したビルディングブロックを、３当量の３，５−ジメチルピラゾリルホルムアミジニウムニトレートと１５当量のＤＩＰＥＡを含有する乾燥ＤＭＦ中に懸濁させる。この混合物を６５℃で２４時間撹拌して、液体を抜き取った後、樹脂をろ過し、ジメチルホルムアミド、次いでＴＨＦで洗浄し、最後にジクロロメタンで洗浄する。
【００６１】
樹脂結合生成物の開裂
樹脂が結合した化合物を、２０％ＴＦＡと２０％Ｅｔ３ＳｉＨを含有する乾燥ＤＣＭ中に懸濁させる。この混合物を室温で３時間撹拌して、アリコートを収集した。樹脂を乾燥ＤＣＭで洗浄し、全ＤＣＭ溶液を合わせて減圧下で蒸発乾固し、所望の生成物を得た。
【００６２】
各化合物を、２種類のインテグリンに対してテストした。相対的な抑制を、下記表に示す。抑制は、以下のカテゴリーに従って示してある。すなわち、２５０マイクロモルにおいて０％から３５％抑制＝「−」、２５０マイクロモルにおいて３６％から６０％抑制＝「＋」、２５０マイクロモルにおいて６１％から８０％抑制＝「＋＋」、２５０マイクロモルにおいて８１％から１００％抑制＝「＋＋＋」である。
【００６３】
生物学的検定
Ｂｅｔｈｅｒｔ等（２０００，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５，３３３０８−２３）が発表した方法に基づくＥＬＩＳＡアッセイを使用した。
【００６４】
手短に言えば、好適なマイクロタイタープレートを、フィブリノーゲン又はビトロネクチンのいずれか（１０μｇ／ウエル）でコーティングした。これらの細胞外マトリックスタンパク質は、αＩＩｂβ３インテグリンによって認識されるＲＧＤアミノ酸配列を含んでいる。αＩＩｂβ３インテグリン源としてはヒト血小板膜調製物を使用し、ανβ３インテグリン源としては細胞株ＷＭ−１１５を使用した。αＩＩｂβ３インテグリン含有膜調製物の細胞外マトリックスタンパク質への結合の抑制を、血小板膜調製物をテスト又はコントロール化合物と一緒にプレインキュベートすることによって測定した。αＩＩｂβ３インテグリン含有膜の結合は、ウサギ抗インテグリンβ３抗体、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体及び標準的な比色検出システムを使用して定量した。
【００６５】
テストした化合物を下記表１に示すが、それらは下記一般式で表わされる化合物である。
【００６６】
【化１２】
2008528639.tif 000015
【００６７】
注：立体異性体はそれぞれ分離し、別個の独立した化合物としてテストした。
【００６８】
【表２−１】
2008528639.tif 000016
【００６９】
【表２−２】
2008528639.tif 000017
【００７０】
【表２−３】
2008528639.tif 000018
【００７１】
【表２−４】
2008528639.tif 000019
【００７２】
【表２−５】
2008528639.tif 000020
【００７３】
【表２−６】
2008528639.tif 000021
【００７４】
【表２−７】
2008528639.tif 000022
【００７５】
【表２−８】
2008528639.tif 000023
【００７６】
【表２−９】
2008528639.tif 000024
【００７７】
【表２−１０】
2008528639.tif 000025
【００７８】
【表２−１１】
2008528639.tif 000026
【００７９】
【表２−１２】
2008528639.tif 000027
【００８０】
参考文献
１．Ｅｄｗｉｎ  Ａ．Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｊｏａｎ  Ｓ．Ｂｒｕｇｇｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６８，２３３−２３９．
２．Ｍ．Ａｍｉｎ  Ａｒｎｏｕｔ，Ｓｉｍｏｎ  Ｌ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｊｉａｎ−Ｐｉｎｇ  Ｘｉｏｎｇ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１４，６４１−６５１
本明細書及び請求の範囲の全体を通して（存在するならば）、文脈上他の意味が要求されないかぎり、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、明記された整数又は整数の群を包含するという意味で使用されるものであり、その他の整数又は整数の群を除外するという意味で使用されるものではないと解釈するものとする。
【００８１】
本明細書及び請求の範囲の全体を通して（存在するならば）、文脈上他の意味が要求されないかぎり、用語「実質的に」又は「約」は、それらの用語によって制限された範囲の値に限定されないと理解される。
【００８２】
本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、上記の任意の実施形態に、その他種々の変更及び修正を加えることができることは認識されるであろう。
【国際調査報告】
2008528639.tif 000036
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