(57)【要約】  本発明は、新規なジピラゾール化合物の組成物またはその薬学的に許容しうる塩、立体異性体、互変異性体もしくは溶媒和物に関する。新規な化合物は、式（Ｉ）：  【化１】2008533162.tif 000066のものを包含する。本発明の化合物は、ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体機能を調節し、従って、特に精神神経疾患を治療するための薬剤として有用である。
2008533162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008533162.tif 000060
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩。
式中、Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化２】
2008533162.tif 000061
（ここで、Ｘは、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルであり；ただし、
（ａ）Ｒ1およびＲ4が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外であり；
（ｂ）Ｒ1が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外である。
【請求項２】
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、アリールＣ1-6アルキルおよび
【化３】
2008533162.tif 000062
（ここで、Ｘはベンジルである）からなる群から選択され；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ5が、水素またはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、水素であり；そして
Ｒ5が、水素またはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下：
２’−（２−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−イソプロピル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（３−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（２−メチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−クロロフェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル
からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、アリールＣ2-6アルキルまたはベンジルであり；そして
Ｒ5が、水素またはＣ1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下：
５,５’−ジメチル−２−フェネチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−ベンジル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−ベンジル−５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾール、および２−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、ヒドロキシＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり、そして
Ｒ5が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２,５,５’−トリメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、アリールであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4が、アリールであり；そして
Ｒ5が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
２−（４−メトキシ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、アリールＣ2-6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
５,５’−ジメチル−２’−フェネチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２’−ベンジル−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、
【化４】
2008533162.tif 000063
（ここでＸはベンジルである）であり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ｒ2およびＲ3が、Ｃ1-6アルキルであり；そして
Ｒ4およびＲ5が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
２’−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２Ｈ−２’Ｈ−［３,４］ビピラゾリル−３’−オールである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
５,１’,５’−トリメチル−２’−フェニル−１’,２’−ジヒドロ−２Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オンである、化合物。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体の調節に反応する精神神経疾患を治療する方法であって、治療的有効量の式Ｉ：
【化５】
2008533162.tif 000064
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、該治療が必要な哺乳動物に投与することを含み、ここで：
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化６】
2008533162.tif 000065
（ここで、Ｘは、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；
ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルである、
上記方法。
【請求項２０】
精神神経疾患が、うつ病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、学習障害および記憶障害；ならびに軽度認識障害からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
障害が、統合失調症である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
障害が、うつ病である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
障害が、学習障害および記憶障害である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体のＡＭＰＡおよびＮＭＤＡの機能不全によって主に生じる精神神経疾患を治療および／または予防するための、新規なジピラゾール化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸塩は、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）中で最も豊富な興奮性神経伝達物質であり、そして記憶習得および記憶処理ならびにシナプス可塑性のような正常な神経生理学的プロセスに関与する、速いおよび遅い神経伝達を媒介する。いくつかの精神神経疾患の病態生理学における解剖結果および薬理学的結果は、グルタミン酸塩の神経伝達の調節障害に強く関係しており、これらの疾患としては、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、てんかん、注意欠陥過活動性障害、エイズによる痴呆、神経因性疼痛、うつ病、軽度認識障害、学習障害および記憶障害などが挙げられる（Ｌｅｈｏｈｌａ，ｅｔ ａｌ.，Ｍｅｔａｂ Ｂｒｉａｎ Ｄｉｓ，２００４；Ｃｏｙｌｅ，ｅｔ ａｌ.，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ.，２００３；Ｃｏｙｌｅ，ｅｔ ａｌ.，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ.，２００２；Ｋｒｙｓｔａｌ，ｅｔ ａｌ.， Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００２；Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ.，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ.，１９９９；およびＯｚａｗａ，ｅｔ ａｌ.，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ.，１９９８）。
【０００３】
グルタミン酸塩の神経伝達は、３つのイオンチャネル型グルタミン酸受容体によって媒介される。これらの受容体は、速いシナプス神経伝達を調節する陽イオン特異的イオンチャネルである。イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、それらの独自の薬理的性質、電気生理的性質および生化学的性質に基づいて、３つの種類に分類されている：α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸（ＫＡ）受容体、およびＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）。さらに、これらのイオンチャネル型グルタミン酸受容体の各々は、種々の組織における受容体の多様性をもたらす多数のヘテロメリックサブユニットから成る（Ｏｚａｗａ，ｅｔ ａｌ.，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，１９９８）。しかし、イオンチャネル型グルタミン酸の各々は、機能性に必要なそして機能調節に最も関与すると考えられている主要サブユニットを含む。
【０００４】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体の調節は、様々なキナーゼによる特定のチロシン残基、スレオニン残基およびセリン残基のリン酸化反応によって、そして反対に、特定のホスファターゼによるこれらの残基の脱リン酸化によって部分的に達成される（Ｃａｒｖａｌｈｏ，ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ.，２０００およびＳｗｏｐｅ，ｅｔ ａｌ.，Ａｄｖ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｓｓｅｎｇｅｒ Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．１９９９）。受容体サブユニットのリン酸化状態は、受容体活性において重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ受容体は、そのＮＲ１サブユニットに作用する様々なキナーゼおよびホスファターゼによって調節される。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびｃＡＭＰ−依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、それぞれ、ＮＲ１サブユニットのセリン残基８９６およびセリン残基８９７をリン酸化することが示されている（Ｔｉｎｇｌｅｙ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.，１９９７およびＳｎｙｄｅｒ，ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３）。同様に、ＡＭＰＡ受容体は、ＧｌｕＲ１サブユニットに作用する様々なキナーゼおよびホスファターゼによって調節される；ＰＫＡは、セリン残基８４５をリン酸化する（Ｒｏｃｈｅ，ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｎ １６：１１７９−１１８８，１９９９；Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ.，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：１１３２−１１３５，１９９１）。プロテインホスファターゼＩ（ＰＰ１）は、これらのセリン残基を脱リン酸化し、従って受容体活性の分子スイッチをもたらす。
【０００５】
スピノフィリン（ノイラビン IIとも呼ばれる）は骨格タンパク質であり、これは、脳内のグルタミン酸作動性シナプスの主要部位として働くＣＮＳニューロンの樹状突起棘中に豊富にある（Ａｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９７；Ｈｓｉｅｈ−Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９）。スピノフィリンは、本来、Ｆ−アクチンおよびプロテインホスファターゼＩ（ＰＰ１）に結合するその能力に基づいて同定されていた。局在化によりイオンチャネル型グルタミン酸受容体を脱リン酸化するＰＰ１の能力を調節することによって、スピノフィリンがグルタミン酸作動性シナプス神経伝達の調節物質として作用するので、スピノフィリンとＰＰ１との相互作用は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の機能に特に重要である。このような機能の証拠は、個別に急激に分離した前頭葉前部の皮質ニューロンにおけるカイニン酸誘発性のＡＭＰＡ電流低下の電圧全細胞（ｖｏｌｔａｇｅ ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ）記録を使用して証明された（Ｙａｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９９）。これらの実験において、カイニン酸誘発性電流のアゴニスト誘発性低下は、スピノフィリンのＰＰ１結合ドメインに対応するペプチドによって阻害されたが、しかし点突然変異を含む同様なペプチドによっては阻害されず、従って、スピノフィリンがもはやＰＰ１と相互作用しない場合、（この例において）ＡＭＰＡ受容体は、もはや機能を低下させるように脱リン酸化されず；従って、これらはより強い活性を維持することが示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のスピノフィリンペプチドの作用を模倣する小分子化合物を発見するために、ＰＰ１とスピノフィリンとの間の新規なタンパク質相互作用アッセイを利用して、結合インヒビターを発見した。次いで、これらの化合物をＡＭＰＡ電流のアゴニスト誘発性低下を阻害する能力、およびＮＭＤＡ誘発性電流の調節について、全細胞電圧固定アッセイで評価した。
従って、本明細書中で発見された化合物は、グルタミン酸神経伝達の機能不全に関連するいくつかの精神神経疾患の治療における有用性を有するはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008533162.tif 000003
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩であり、ここで：
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化２】
2008533162.tif 000004
（ここで、Ｘは、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【０００８】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８で
あり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【０００９】
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルであり；ただし、
（ａ）Ｒ1およびＲ4が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外であり；
（ｂ）Ｒ1が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外である。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の医薬組成物に関する。
本発明の別の局面は、ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体の調節に反応する精神神経疾患を治療する方法を開示し、治療有効量の式Ｉ：
【化３】
2008533162.tif 000005
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、該治療の必要な哺乳動物に投与することを含み、ここで：
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化４】
2008533162.tif 000006
（ここで、Ｘが、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【００１１】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アル
キル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【００１２】
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルである。
【００１３】
本明細書中で使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書中で使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される表現「Ｃ1-6アルキル」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル（または、必要に応じて、アルキレン）を意味し、これらとしては、メチル基およびエチル基ならびに直鎖または分枝鎖のプロピル基、ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ」、「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」、「ヒドロキシＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルボニル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルコキシカルボニル」、「アミノＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6アルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「Ｃ1-6ジアルキルカルバモイルＣ1-6アルキル」、「モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノＣ1-6アルキル」、「アミノＣ1-6アルキルカルボニル」、「ジフェニルＣ1-6アルキル」、「フェニルＣ1-6アルキル」、「フェニルカルボニルＣ1-6アルキル」および「フェノキシＣ1-6アルキル」のような派生表現は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、表現「Ｃ2-6アルケニル」としては、エテニル基ならびに直鎖または分枝鎖のプロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基が挙げられる。同様に、表現「Ｃ2-6アルキニル」としては、エチニル基およびプロピニル基ならびに直鎖または分枝鎖のブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基が挙げられる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルキル」とは、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置換されていることを意味する。実例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルならびに直鎖または分枝鎖のヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、ウンデカフルオロペンチル基、およびトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現「Ｃ1-6ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈されるべきである。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、表現「Ｃ3-8シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、表現「Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル」とは、本明細書中で定義されるようなＣ3-8シクロアルキルが本明細書中で定義されるようなＣ1-6アルキルにさらに結合していることを意味する。代表的な例としては、シクロプロピルメチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘプチルエチル、および２−シクロオクチルブチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、表現「カルバモイル」とは、ラジカルが２つの個別の追加の基を結合している２つの位置で結合している、−−ＮＣ（Ｏ）−−基を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニルなどのような炭素環式芳香族環系を表す。アリールはまた、上で列挙された炭素環式芳香族環系の部分的水素化誘導体を包含することを意図する。このような特定の水素化誘導体の非限定的な例としては、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、
１,４−ジヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環式芳香族環系を表し、これらとしては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（チアナフテニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどが挙げられる。ヘテロアリールはまた、上で列挙された複素環式系の部分的水素化誘導体を包含することも意図する。このような部分的水素化誘導体の非限定的な例としては、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む飽和３〜８員環を表す。代表的な例としては、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性」とは、１つ（またはそれ以上）の可動原子の位置および電子分布のみが互いに異なる２つ（またはそれ以上）の化合物の共存をいい、例えば、ケト−エノール互変異性体または互変異性が挙げられる。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、「治療」または「治療すること」とは、任意の治療を意味し、これらとしては限定されないが、以下が挙げられる：症状を軽減すること、一時的または永久的に症状の原因を排除すること、または症状の発症および指定された疾患、障害または状態の進行を予防または遅延すること。
「治療的有効量」とは、指定された障害または状態を治療するのに有効な化合物の量を意味する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「患者」とは、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよび霊長類（例えば、ヒト）のような温血動物を意味する。
本明細書中で使用される場合、表現「薬学的に許容しうる担体」とは、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、または医薬組成物（すなわち、患者に投与し得る投薬形態）の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味する。このような担体の１つの例としては、非経口投与に一般的に使用される薬学的に許容しうるオイルが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容しうる塩」とは、本発明の化合物の塩が医薬製剤に使用され得ることを意味する。しかし、他の塩が、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の製造に有用である。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、酸付加塩が挙げられ、これは、例えば、本発明の化合物の溶液と以下のような薬学的に許容しうる酸の溶液とを混合することによって形成される：塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸、またはリン酸。オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムのような酸金属塩もまた形成され得る。また、このように形成された塩は、一酸塩または二酸塩のいずれかで存在してもよく、そして水和物として存在し得るか、または実質的に無水物であり得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；および適切な有機リガンドを用いて形成される塩（例えば第四級アンモニウム塩）が挙げられる。
【００２６】
表現「立体異性体」は、空間内でそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体について使用される一般的用語である。一般的に、立体異性体は、少なくとも１つの不斉中心により通常、形成される鏡像異性体（エナンチオマー）を包含する。本発明の化合物が２つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらはジアステレオマーとしてさらに存在し得、またある特定の分子は幾何異性体（シス／トランス）として存在し得る。全てのこのような異性体、およびそれらのあらゆる比率での混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００２７】
以下の実施例および製造例において使用される場合、本明細書中で使用される用語は、以下に表される意味を有する：「ｋｇ」はキログラムであり、「ｇ」はグラムであり、「ｍｇ」はミリグラムであり、「μｇ」はマイクログラムであり、「ｐｇ」はピコグラムであり、「ｍｏｌ」はモルであり、「ｍｍｏｌ」はミリモルであり、「ｎｍｏｌ」はナノモルであり、「Ｌ」はリットルであり、「ｍＬ」または「ｍｌ」はミリリットルであり、「μＬ」はマイクロリットルであり、「℃」は摂氏温度であり、「Ｒf」は保持因子であり、「ｍｐ」または「ｍ.ｐ.」は融点であり、「ｄｅｃ」は分解点であり、「ｂｐ」または「ｂ.ｐ.」は沸点であり、「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルの圧力であり、「ｃｍ」はセンチメートルであり、「ｎｍ」はナノメートルであり、「［α］20D」は２０℃で１デシメートル細胞において得られるナトリウムＤ線の比旋光度であり、「ｃ」はｇ／ｍＬの濃度であり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドであり、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンであり、「ＭＰ−カーボネート」はテトラアルキルアンモニウムカーボネートと同等に結合する樹脂であるマクロ多孔性ポリスチレン陰イオン交換樹脂であり、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液であり、「Ｍ」はモルであり、「ｍＭ」はミリモルであり、「μＭ」はマイクロモルであり、「ｎＭ」はナノモルであり、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーであり、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーであり、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトルであり、「ＣＩＭＳ」は化学イオン化質量分析であり、「ｔR」は保持時間であり、「ｌｂ」はポンドであり、「ｇａｌ」はガロンであり、「Ｌ.Ｏ.Ｄ.」は乾燥減量であり、「μＣｉ」はマイクロキュリーであり、「ｉ.ｐ.」は腹腔内であり、「ｉ.ｖ.」は静脈内である。
【００２８】
本発明の１つの局面において、式Ｉ：
【化５】
2008533162.tif 000007
で示される一般構造を有する新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩が開示され、ここで：
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化６】
2008533162.tif 000008
（ここで、Ｘは、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【００２９】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【００３０】
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルであり；ただし、
（ａ）Ｒ1およびＲ4が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外であり；
（ｂ）Ｒ1が、フェニルまたは４−クロロフェニルであり、かつＲ4およびＲ5が水素である場合、Ｒ2およびＲ3は両方ともメチル以外である。
本発明の式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ1は、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、アリールＣ1-6アルキル、および
【化７】
2008533162.tif 000009
（ここで、Ｘはベンジルである）からなる群から選択され、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、そしてＲ5は、水素またはＣ1-6アルキルである。
【００３１】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ4は、水素であり、そしてＲ5は、水素またはＣ1-6アルキルである。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物の代表的な例は、以下からなる群から選択される：２’−（２−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−イソプロピル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（３−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（２−メチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（４−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−クロロフェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、５,５’−ジメチル−２’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル。
【００３２】
本発明の式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ4は、アリールＣ2-6アルキルまたはベンジルであり、そしてＲ5は、水素またはＣ1-6アルキルである。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物の代表的な例は、以下からなる群から選択される：５,５’−ジメチル−２−フェネチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−ベンジル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２−ベンジル−５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾール、および２−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール。
【００３３】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ4は、ヒドロキシＣ1-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルまたはＣ1-6アルキルであり、そしてＲ5は、水素である。
【００３４】
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物例は、以下からなる群から選択される：５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２,５,５’−トリメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール。
【００３５】
本発明の式Ｉの化合物のなお別の実施形態において、Ｒ1は、アリールであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、Ｒ4は、アリールであり、そしてＲ5は、水素である。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物の代表的な例は、以下からなる群から選択される：２−（４−メトキシ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、アリールＣ2-6アルキルまたはベンジルであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、そしてＲ4およびＲ5は、水素である。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物の代表的な例は、以下からなる群から選択される：５,５’−ジメチル−２’−フェネチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、２’−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール、および２’−ベンジル−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール。
【００３７】
本発明の式Ｉの化合物のさらなる実施形態において、Ｒ1は、
【化８】
2008533162.tif 000010
（ここでＸはベンジルである）であり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、そしてＲ4およびＲ5は、水素である。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物例は、２’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オールである。
【００３８】
本発明の式Ｉの化合物の別の実施形態において、Ｒ1は、Ｃ3-8シクロアルキルであり、Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1-6アルキルであり、そしてＲ4およびＲ5は、水素である。
式Ｉの化合物において、この実施形態の化合物例は、２’−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２Ｈ−２’Ｈ−［３,４］ビピラゾリル−３’−オールである。
本発明の別の実施形態において、５,１’,５’−トリメチル−２’−フェニル−１’,２’−ジヒドロ−２Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オンである化合物が開示される。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物が開示される。
本発明のなお別の実施形態において、ＡＭＰＡ受容体およびＮＭＤＡ受容体の調節に反応する精神神経疾患を治療する方法が開示され、治療的有効量の式Ｉ：
【化９】
2008533162.tif 000011
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容しうる塩を、該治療が必要な哺乳動物に投与することを含み、ここで：
【００４０】
Ｒ1が、アリール、ベンジル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールＣ1-6アルキルＣ3-8シクロアルキルカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ならびに
【化１０】
2008533162.tif 000012
（ここで、Ｘは、水素、ベンジル、アリールＣ2-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-10アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルＣ1-6アルキルである）からなる群から選択され；ここで、該アリール、ベンジルまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロまたはアリールから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択され、ここで該アリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
Ｒ3が、アリール、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで該アリールまたはヘテロアリールは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；
【００４１】
Ｒ4が、Ｈ、アリール、アリールＣ2-6アルキル、ベンジル、ヒドロキシＣ2-6アルキルＣ1-6ペルフルオロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはベンジルは、場合により、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ペルフルオロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣnＨxＦy-6アルコキシ（ここで、ｎは１〜４であり、ｘは０〜８であり、ｙは１〜９であり、そしてｘ＋ｙが２ｎ＋１である）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アリールまたはアルコキシから互いに独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキルである。
本発明の方法の別の実施形態において、前記精神神経疾患は、うつ病、てんかん、統合失調症、アルツハイマー病、学習障害および記憶障害；ならびに軽度認識障害からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の方法のさらなる実施形態において、前記障害は、統合失調症である。
本発明の方法のさらに別の実施形態において、前記障害は、うつ病である。
本発明の方法のなお別の実施形態において、前記障害は、学習障害および記憶障害である。
【００４３】
本発明の化合物は、スキームにおいて以下に記載される合成経路によって、または当業者に明白な他の方法によって製造され得る。Ｒ置換基は、上で特に断りのない限り、式（Ｉ）について特定される通りである。必要に応じて、以下の合成スキームにおいて、本発明に記載される化合物中に存在する反応性官能基を、適切な保護基で保護してもよい。保護基は、合成の最終段階で除去され得る。反応性官能基の保護および続くそれらの除去についての手順は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に見出され得る。
【００４４】
【化１１】
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【００４５】
スキームＡは、Ｒ4およびＲ5が水素である式Ｉの化合物の合成を示す。工程Ａ１において、６−置換ピロン１（この化合物は、市販されるか、または当該分野で周知の方法（Ｌｏｋｏｔ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，４７８３−４７９２，１９９９）によって容易に合成することができる）を、強有機酸の存在下、カルボン酸クロリド、化合物２と反応させ、３−アシル化誘導体３を得る。反応に使用され得る適切な強有機酸は、例えば、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロアルキルスルホン酸のようなトリハロ酢酸である。この反応は、一般的に、５０℃からこの酸の還流温度までの温度で行う。
【００４６】
工程Ａ２において、化合物３をヒドラジン４と反応させ、ヒドラゾン、化合物５を形成させる。反応は、一般的に、ヒドラジン塩が反応物質として使用される場合は、アルコールのような不活性有機溶媒中で、場合により、適切な塩基の存在下で行う。適切なアルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはエチレングリコールが挙げられ、そして適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ炭酸塩またはＭＰ−カーボネートのような樹脂結合カーボネートが挙げられる。この反応を行い得る温度は、周囲温度から有機溶媒の還流温度である。
【００４７】
工程Ａ３に示されるように、ヒドラゾン、化合物５を、酢酸、プロピオン酸またはトリフルオロ酢酸のような適切な有機酸の存在下、５の分子内環化をもたらすことによって、ピラゾリルジオン６に変換し得る。この反応は、一般的に、約５０℃から有機酸の還流温度の高温で行う。
工程Ａ４において、ジオン６とヒドラジン７とを反応させ、記載されるビピラゾール８を得る。この反応は、一般的に、アルコールのような不活性有機溶媒中で、溶媒の還流温度でまたは還流温度付近で行う。
【００４８】
【化１２】
2008533162.tif 000014
【００４９】
スキームＢは、Ｒ5がＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルである式Ｉの化合物を合成するために使用できる方法を説明する。工程Ｂ１において、ビピラゾール８の非置換環窒素を、アルコキシカルボニル基で保護し、位置異性体の混合物、化合物９および１０を得る。当該分野で周知の方法（例えば、カルバジン酸ｔ−ブチルによる８の処理）を使用して、反応を達成し、化合物９を得ることができる。Ｋａｓｈｕｍａ，ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，１４６７９，１９９８を参照のこと。
【００５０】
工程Ｂ２において、異性体９および１０の混合物をアルキル化／シクロアルキル化剤１１（ここで、Ｌｇは、ハロゲン、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートのような脱離基である）と反応させ、Ｏ−アルキル化化合物１２および１３、ならびにＮ−アルキル化化合物１４および１５の混合物を製造する。反応は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中、適切な塩基の存在下行い得る。適切な塩基としては、カリウムおよびナトリウムの炭酸塩および重炭酸塩のようなアルカリ性のおよびアルカリの炭酸塩および重炭酸塩が挙げられる。反応を行い得る温度は、周囲温度から有機溶媒の還流温度である。反応の後処理に従い、シリカゲルのクロマトグラフィーにより２つの別々の混合物を得る。一方の混合物はＯ−アルキル化化合物１２および１３から成り、他方はＮ−アルキル化化合物１４および１５から成る。
【００５１】
工程Ｂ３に描かれるように、位置異性体１２および１３からＮ−アルコキシカルボニルを切断することによって、Ｏ−アルキル化標的化合物１６を得ることができる。切断は、当該分野で周知の方法（例えば、１２および１３の酸または塩基処理）によって達成され得る。
同様に、工程Ｂ４は、工程Ｂ３と同じ条件を使用して、Ｎ−アルキル化化合物１７を得る。
【実施例】
【００５２】
生物学的実施例
以下の試験プロトコルを使用して、本発明の化合物の生物学的特性を確認した。以下の実施例は、本発明をさらに説明するために存在する。しかし、いかなる様式においても本発明を限定するように解釈されるべきではない。
【００５３】
スピノフィリン／プロテインホスファターゼＩ相互作用アッセイ：
材料：
１０×ストックＴＢＳ（Ｔｒｉｓ緩衝化生理食塩水）をＢｉｏ−Ｒａｄから入手する。スピノフィリン（６×Ｈｉｓ）およびＧＳＴ−ＰＰ１タンパク質を、タンパク質製造により社内でクローン化し、発現させ、そして精製する。Ｅｕ−抗−ＧＳＴ抗体、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液およびＤＥＬＦＩＡ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液をＷａｌｌａｃ（現在Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）から入手する。高結合３８４ウェルプレートをＧｒｅｉｎｅｒから入手する。
【００５４】
ＥＬＩＳＡ時間分解蛍光３８４ウェルアッセイの方法：
プレートをスピノフィリン／ＴＢＳ溶液（５０μｇ／ｍｌ、５０μｌ）またはＴＢＳ緩衝液（０コントロール、５０μｌ）でコートし、そして４℃で一晩インキュベートする。試験化合物を準備し、そしてＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ Ｗｅｌｌｐｒｏリキッドハンドラーを使用して９６ウェルポリプロピレンプレート中で希釈する。Ｅｌｘ−４０５（Ｂｉｏｔｅｋ）プレート洗浄機を使用して、ＴＢＳで３回プレートを洗浄した後、Ｍｕｌｔｉｍｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ）リキッドハンドラーを使用して、化合物を９６ウェルプレートから３８４ウェルプレートに移す。次いで、ＧＳＴ−ＰＰ１（２.５μｇ／ｍｌ、５０μｌ）をプレートに添加する。プレートを３〜６時間室温でインキュベートする。プレートを上記の通りに３回洗浄し、そしてＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ）モジュールを使用して、Ｅｕ−抗−ＧＳＴ抗体（約５０ｎｇ／ｍｌ、５０μｌ）を添加し、そして室温で３０分間インキュベートする。プレートを上記の通りに３回洗浄し、そしてＭｕｌｔｉｄｒｏｐモジュールを使用してＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（１００μｌ）を添加し、そして室温で１時間インキュベートする。Ｅｕｒｏｐｉｕｍセッティングを使用して、Ｆａｒｃｙｔｅ（Ｔｅｃａｎ）蛍光読み取り機中でプレートを読み取る。蛍光シグナルの減少を測定することによって、スピノフィリン（６×Ｈｉｓ）およびＧＳＴ−ＰＰ１の相互作用を阻害する化合物の能力について評価する。
【００５５】
前頭葉前部皮質ニューロン中のＡＭＰＡ電流およびＮＭＤＡ電流の電圧全細胞読み取り：ニューロンの急激な分離方法：
以前に記載されたものと類似の手順で、幼若（生後３〜５週間）ラットの前頭葉前部皮質（ＰＦＣ）ニューロンを急激に分離する（Ｆｅｎｇ，ｅｔ ａｌ.，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００１；Ｃｈｅｎ，ｅｔ ａｌ.，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００４）。ＮａＨＣＯ3−緩衝化生理食塩水中で脳のスライスをインキュベートした後、ＰＦＣを切開し、そしてパパイン（Ｓｉｇｍａ、０.８ｍｇ／ｍｌ）を含む室温の含酸素チャンバー中、ＨＥＰＥＳ−緩衝化Ｈａｎｋ'ｓ平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ、Ｓｉｇｍａ）中に置く。４０分の酵素分解後、組織を低Ｃａ+2、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食塩水中で３回リンスし、そしてｇｒａｄｅｄ ｓｅｒｅｉｓの火造りパスツールピペットで機械的に分離する。次いで、細胞懸濁液を３５ｍｍのＬｕｘ Ｐｅｔｒｉディッシュに置き、次いでこれをＮｉｋｏｎ倒立顕微鏡のステージに置く。
【００５６】
ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡの全細胞記録：
全細胞イオンチャネル電流の全細胞記録は、標準的な電圧固定技術を利用する（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ.，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ.，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３；Ｔｙｓｚｋｉｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ.，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ.，２００４）。内部溶液（パッチピペットの内部）は以下で構成される（ｍＭで表示）：１８０Ｎ−メチル−ｄ−グルカミン（ＮＭＧ）、４０ＨＥＰＥＳ、４ＭｇＣｌ2、０.１ＢＡＰＴＡ、１２ホスホクレアチン、３Ｎａ2ＡＴＰ、０.５Ｎａ2ＧＴＰ、０.１ロイペプチン、ｐＨ＝７.２〜７.３、２６５−２７０ｍｏｓｍ／Ｌ。外部溶液は、以下で構成される（ｍＭで表示）：１２７ＮａＣｌ、２０ＣｓＣｌ、１０ＨＥＰＥＳ、１ＣａＣｌ2、５ＢａＣｌ2、１２グルコース、０.００１ＴＴＸ、０.０２グリシン、ｐＨ＝７.３〜７.４、３００〜３０５ｍｏｓｍ／Ｌ。Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２００Ｂパッチ固定増幅器を用いて記録を得、これはＤｉｇｉＤａｔａ １３２０シリーズインターフェース（Ａｘｏｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を備えるＩＢＭ ＰＣランニングｐＣＬＡＭＰ（ｖ．８）で制御およびモニターされる。浴中の電気抵抗は、一般的に２〜４ＭΩである。全細胞読み取り状態に達するために裂け目を密閉した後、直列抵抗（４〜１０ＭΩ）を補正し（７０〜９０％）、そして定期的にモニターする。細胞膜電位は、−６０ｍＶに維持する。
【００５７】
ＫＡ（２００μＭ）またはＮＭＤＡ（１００μＭ、Ｍｇ2+を含まない溶液）の適用により、部分的脱感作内向き電流を誘発する。ＫＡまたはＮＭＤＡは、３０秒毎に２秒間適用され、電流の大きさの脱感作誘発性低下を最少限にする。薬物を重力供給（ｇｒａｖｉｔｙ−ｆｅｄ）「排水管（ｓｅｗｅｒ ｐｉｐｅ）」系で適用する。適用毛細管アレイ（約１５０μｍ ｉ.ｄ.）を、試験中の細胞から数１００ミクロンの場所に置く。ＳＦ−７７Ｂ高速工程溶液刺激送達デバイス（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって溶液の交換がなされる。データをＰＣＬＡＭＰソフトウェアで回収し、ＡＸＯＧＲＡＰＨ、ＫＡＬＥＩＤＯＧＲＡＰＨおよびＳＴＡＴＶＩＥＷで分析する。
【００５８】
本明細書中に記載される化合物は、アゴニスト誘発性電流を安定化することまたは電流を増加させることによって、ＡＭＰＡ電流のＫＡ誘発性低下を阻害する。同様に、本明細書記載される化合物は、ＮＭＤＡ誘発性電流を増加させる。最小有効量（ＭＥＤ）を、各機能アッセイにおいて有効であったインヒビターの最も低い濃度を測定することによって確定した。
【００５９】
これらのアッセイの結果を表Ｉおよび表IIに示す。
【表１】
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【００６０】
【表２】
2008533162.tif 000016
【００６１】
Ｐｏｒｓｏｌｔの強制水泳試験：
このモデルにおいて測定される効果は、薬物の抗うつ効果に関連がある。このモデルのパラダイムは、ビヒクルのみを与えられたラットよりも、有効な抗うつ化合物により、水で満たされたシリンダーから脱出しようとするラットの試みがより大きくなることである。
この研究に使用される動物は、体重が２２５〜３５０グラムの実験使用済の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットである。試験装置は、６つの透明なＰＬＥＸＩＧＬＡＳ(R)シリンダー４０ｃｍ高さ×１９ｃｍ幅から構成される。シリンダーの高さ１８ｃｍまで２５℃の水を満たす。１５分のトレーニングセッションのために各ラットをシリンダー中に配置する。次いで、ビヒクル（０.５％メチルセルロース）または化合物のいずれかを亜慢性的（ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ）または急性的（ａｃｕｔｅ）に投薬し、動物を２４時間後に５分間の試験セッションのために戻す。これらの試験セッションを後のスコアリングのためにビデオテープに録る。
【００６２】
亜慢性的な投薬は、トレーニングと試験の間の２４時間に３回の薬物投与からなる。薬物は、試験セッションの２４時間、５時間および１時間前に投与する。急性的な投薬は、試験セッションの１時間前に１回のみの薬物投与からなる。時間サンプリングコンピュータプログラムを使用して、スコアリングを行う。５秒毎に、動物を無動、軽く泳ぐ、またはよじ登るの３つの挙動のうちの１つを示すと評点を付する。次いで、これらのサンプルのスコアを試験セッションの百分率に変換する。
【００６３】
本発明は、本明細書中で使用される化合物の以下の実施例によってさらに説明され、これは実例の目的のために提供され、そして本発明の範囲を決して限定しない。
物体認識試験：
物体認識試験は記憶試験である。これは、公知の物体と未知の物体とを識別するマウス（およびラット）の能力を測定し、本発明の化合物の記憶改善作用の測定に適切である。
試験は、一般的に文献に記載されるように行い得る（Ｂｌｏｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １９９８，９，４２０５−４２０８；Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ.，Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ.，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８８，３１，４７−５９；Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ.，Ｍｅｌｉａｎｉ，Ｋ.，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９２，１０９，３２１−３３０；Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，３３７，１２５−１３６）。
【００６４】
第一の経過において、空っぽの比較的大きな観測領域内のマウスが、２つの同一の物体に直面する。マウスは両方の物体について広範囲にわたって調べる、すなわち、においを嗅ぎ、そして触る。マウスが各物体に費やす時間量をスコアリングする。第二の経過において、２４時間後、マウスを再び観測領域内で試験する。知っているの物体の１つは、ここでは、新しい未知の物体に置き換えられている。マウスが知っているの物体を認識した場合、未知の物体を特に調べる。しかし、２４時間後、マウスは、通常、第一の経過においてすでに調べた物体を忘れるので、等しい熱心さで両方の物体を調べる。学習改善および記憶改善作用を有する物質の投与により、第一の経過において２４時間前にすでに見た物体をマウスは知っているものと認識する。すでに知っている物体よりも、今より詳しく新しい未知の物体を調べる。この記憶力は、識別指数で表される。０の識別指数は、マウスが両方の物体、古いものおよび新しいものを同じ時間の長さをかけて調べることを意味する；すなわち、古い物体を認識せずに、未知で新しいもののように両方の物体に反応する。０より大きい識別指数は、マウスが古いものよりも長時間新しい物体を調べることを意味する；すなわち、マウスは古い物体を認識している。
【００６５】
ＭＫ−８０１誘発性精神病モデル：
非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストのＭＫ−８０１は、ＮＭＤＡ受容体関連イオンチャネルと相互作用することによって、齧歯動物における常同症および活動過剰を誘発する（Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ ｅｔ ａｌ.，Ｓｙｎａｐｓｅ ２：２４０−２４３，１９８８）。ＮＭＤＡ受容体をも妨げるフェンシクリジンは、統合失調症に多くの点で類似するヒトの精神病効果を生じさせる。これらの知見は、グルタミン酸輸送の不足が統合失調症の病状の原因であることを示唆する（Ｊａｖｉｔｔ ＆ Ｚｕｋｉｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ.，４８：１３０１−１３０８，１９９１）。神経安定薬のハロペリドール、クロザピンおよびラクロプリドは、ラットにおけるＭＫ−８０１によって誘発される挙動変化を改善することができる（Ｃａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ.，Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．４６：１３８８−１３９５，１９９９）。従って、ラットにおけるＭＫ−８０１−誘発性活性および常同症は、抗精神病薬の潜在的効果を試験するための適切な動物モデルとなり得る。
【００６６】
実験手順
体重２５０〜３００ｇの雄Ｗｉｓｔａｒラットを、試験前の最低５日間、１２ｈ／１２ｈの明暗サイクル（７.００ａ.ｍ.に明かりを付ける）で、室温２１±２℃のケージに１ケージあたり２匹飼育する。全ての動物は、市販の餌および水道水を自由に摂取できる。
実験日に、ラットを参照薬物ビヒクル、参照薬物ハロペリドールもしくはクロザピン、試験化合物ビヒクルまたは試験化合物で処置する。投与後、ラットを１５分間、それらのホームケージに戻す。ハロペリドール、クロザピン、試験化合物およびビヒクルで処置された動物は、０.３ｍｇ／ｋｇ ＭＫ−８０１の腹腔内注射を受ける。偽薬で治療された残りのラットは、ビヒクルの二回目注射を受ける。標準的な注射量は、２.０ｍｌ／ｋｇで
ある。ホームケージ中で１０分後、順応性について評価する５分前にラットを試験箱（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ、２９×１２×１２ｃｍ）に移す。試験箱を各評価の前に７０％エタノールで清掃する。突き出た鼻による壁との接触として定義される常同症および１８０度の転回として定義される移動運動を、５分間で評価する。
【００６７】
メトラゾール増強作用アッセイ
雄ＣＤ−１マウス（２０〜３０グラム）を使用する。試験日に、動物を実験室に持ち込み、そして無作為にグループ分けする。第一のスクリーニングのために、メトラゾール（５５ｍｇ／ｋｇ ｓｃ）処置の６０分前に、１０匹のマウスのグループに試験化合物を腹膜内投与する（腹腔内、１０ｍｌ／ｋｇ）。メトラゾール投与後動物を、透明なプラスチックシリンダー（１２×５インチ）に個々に入れ、次いで間代発作について観察する。間代発作は、少なくとも３秒間の間代性けいれんの単一症状発現として定義される。これらの間代発作が起こる場合、メトラゾールで処置されたマウスは「増強された（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ）」と考えられる。
用量範囲は、第一スクリーニングにおいて、５０％の動物が増強効果を示す場合に必要である。試験化合物を、３またはそれ以上の用量を使用して、ビヒクルコントロールグループと共に、６０分の前処置時間で試験する。ＥＤ５０値を、直線回帰によって決定する。
【数１】
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【００６８】
最大超電気ショックアッセイ
雄ＣＤ−１マウス（１８〜３０ｇ）を使用する。蒸留水を使用して、薬物を調製し、溶けない場合は、界面活性剤を添加する。コントロール動物はビヒクルを受ける。薬物を定期的に腹膜内投与する。投与経路は、変更されてもよい（経口、皮下）。投薬量は１０ｍｌ／ｋｇである。
Ｗｏｏｄｂｕｒｙ ａｎｄ Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．９２：９７−１０７，１９５２）に記載される装置に類似する一定電流スティミュレーターは、角膜電極を通して可変電流および持続時間の６０Ｈｚショックを伝達する。０.３秒、２５ｍＡショック（５０Ｖ）が、９５％のコントロールマウスにおいて伸筋緊張を引き起こすのに十分である。
【００６９】
マウスが伸筋緊張を示さない場合、化合物が保護を与えたと考えられる。保護は、ビヒクルコントロールに対する正規化阻害比として表される。時間応答は、１グループあたり６匹の動物で行う。投薬の３０、６０および１２０分後に動物を試験する。前の試験によって症候のある場合、さらなる時間を試験する。ピーク活性が確定した場合、その時間で１グループあたり１０匹の動物を使用して用量反応を開始する。ＥＤ５０および９５％信頼区間をコンピュータ化されたプロビット解析によって計算する。
【００７０】
合成実施例
概要
一般に容認されている市販の試薬および溶媒を使用する。1Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ＭｅｒｃｕｒｙＰｌｕｓ−３００（３００ＭＨｚ）またはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計で指示されるように記録する。プロトン化学シフトを、内部テトラメチルシラン（０.０ｐｐｍ）に対するδｐｐｍで記録する。飛行時間型のエレクトロスプレーイオン化質量分析計のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ時間、およびｍ／ｚ １００〜１０００に対する５分データ捕捉時間を使用して、ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）データを得る。ＬＣ（ＬＣ−ＭＳ）を、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８カラム（４.６×５０ｍｍ、３.５μ）を使用して、Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡ（Ａ）およびＡＣＮ中０.１％ＴＦＡ（Ｂ）の移動層を用いて、３分にわたって５％〜１００％Ｂ、次いで２分間１００％Ｂの勾配で行う。あるいは、エレクトロスプレー供給源を備えるプラットフォームＬＣ−ＭＳは、２.０ｍｌ／分、２００μＬ／分で操作する、インラインＨＰ１１００ ＤＡＤ検出器およびＳＥＤＥＸ ＥＬＳ検出器を備えるＥＳＩ供給源と分離されている、ＨＰ１１００ ＬＣシステムラニングと共に使用してもよい。Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）カラム（３０×４.６ｍｍ ３μ）は、Ｈ2Ｏ中０.１％ギ酸およびＡＣＮ中０.１％ギ酸（Ｂ）の移動層を用いて、４.５分かけて５％〜９５％Ｂの勾配と共に使用する。０.１％トリフルオロ酢酸を含むＡＣＮ／Ｈ2Ｏの線形勾配による逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ｖａｒｉａｎ ＰｒｏＳｔａｒシステムでＨＰＬＣ精製を行う。
【００７１】
実施例１
【化１３】
2008533162.tif 000018
３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン
トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）中に４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン（１２.６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を溶解し、そして塩化アセチル（７.８ｇ １００ｍｍｌ）を滴下して添加する。この混合物を還流状態で５時間加熱する。反応混合物を減圧下でエバポレートする。水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、そして有機相を合わせる。ブラインで洗浄し、そして乾燥させる（硫酸ナトリウム）。クロロホルムで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン（５.８ｇ ３４.５ｍｍｏｌ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ １６９、保持時間３.２４分。
【００７２】
実施例２
【化１４】
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３−｛１−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン
メタノール（８ｍｌ）中の２−フルオロフェニルヒドラジンヒドロクロリド（０.１６ｇ、１.０ｍｍｏｌ）にＭＰ−カーボネート（１.０ｇ、３.３当量）を添加する。この混合物を室温で１時間振とうさせる。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄する。濾液に（２−フルオロフェニル）−ヒドラジン（０.１３４ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で２時間振とうさせ、その後、減圧下で溶媒をエバポレートする。最少量のメタノールから固体を再結晶させ、そして３−｛１−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン（０.１８５ｇ ０.６７ｍｍｏｌ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２７７、保持時間２.７４分。
【００７３】
実施例３
【化１５】
2008533162.tif 000020
１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオン
酢酸（０.３ｍｌ）中の３−｛１−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−エチル｝−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オン（０.０４５ｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を還流状態で１時間加熱する。ヘプタン（３ｍｌ）を添加し、そして混合物を乾燥状態までエバポレートし、１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオン（０.０４５ｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）を得る。この材料を、さらに精製することなく次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２７７、保持時間２.０５分。
【００７４】
実施例４
【化１６】
2008533162.tif 000021
２’−（２−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオン（０.０４５ｇ、０.１６３ｍｍｏｌ）にエタノール（１.６ｍｌ）中のヒドラジン水和物（０.０１６ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流状態で１.５時間加熱し、その後、エタノールをエバポレートする。残留物をジクロロメタンで洗浄し、２’−（２−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール（０.０２８ｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２７３、保持時間２.１６分。
【００７５】
実施例５
【化１７】
2008533162.tif 000022
２’−（４−クロロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８９、保持時間２.７２分。
【００７６】
実施例６
【化１８】
2008533162.tif 000023
２’−（４−イソプロピル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−イソプロピルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２９７、保持時間２.８５分。
【００７７】
実施例７
【化１９】
2008533162.tif 000024
２’−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２７３、保持時間２.００分。
【００７８】
実施例８
【化２０】
2008533162.tif 000025
５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジンから表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３２３、保持時間２.８８分。
【００７９】
実施例９
【化２１】
2008533162.tif 000026
２’−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２Ｈ−２’Ｈ−［３,４］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６１、保持時間１.８０分。
【００８０】
実施例１０
【化２２】
2008533162.tif 000027
５,５’−ジメチル−２’−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８５、保持時間１.９６分。
【００８１】
実施例１１
【化２３】
2008533162.tif 000028
２’−（３−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２７３、保持時間２.４５分。
【００８２】
実施例１２
【化２４】
2008533162.tif 000029
２’−（２−メチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間１.７０分。
【００８３】
実施例１３
【化２５】
2008533162.tif 000030
５,５’−ジメチル−２’−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３３９、保持時間３.０２分。
【００８４】
実施例１４
【化２６】
2008533162.tif 000031
５,５’−ジメチル−２’−（４−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−メチル−フェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間２.４４分。
【００８５】
実施例１５
【化２７】
2008533162.tif 000032
５,５’−ジメチル−２’−（３−メチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間２.４６分。
【００８６】
実施例１６
【化２８】
2008533162.tif 000033
５,５’−ジメチル−２’−（２−エチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび２−エチルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８３、保持時間２.３２分。
【００８７】
実施例１７
【化２９】
2008533162.tif 000034
５,５’−ジメチル−２’−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３,４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３２３、保持時間３.０４分。
【００８８】
実施例１８
【化３０】
2008533162.tif 000035
５,５’−ジメチル−２’−（３−クロロフェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８９、保持時間２.２８分。
【００８９】
実施例１９
【化３１】
2008533162.tif 000036
２’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３１１、保持時間２.６２分
【００９０】
実施例２０
【化３２】
2008533162.tif 000037
５,５’−ジメチル−２’−フェネチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよびフェネチルヒドラジン硫酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８３、保持時間２.０７分。
【００９１】
実施例２１
【化３３】
2008533162.tif 000038
５,５’−ジメチル−２’−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３２３、保持時間２.６２分。
【００９２】
実施例２２
【化３４】
2008533162.tif 000039
２’−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび１−ベンジルピペリジン−４−イルヒドラジンジ塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３５２、保持時間１.５２分。
【００９３】
実施例２３
【化３５】
2008533162.tif 000040
２’−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよび３−ヒドラジノメチルフェノール二塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２８５、保持時間１.５７分。
【００９４】
実施例２４
【化３６】
2008533162.tif 000041
２’−ベンジル−５,５’−ジメチル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよびベンジルヒドラジン二塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間１.９５分。
【００９５】
実施例２５
【化３７】
2008533162.tif 000042
５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２、３および４に説明される手順に従って、３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピラン−２−オンおよびフェニルヒドラジンから表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２５５、保持時間１.７７分。
【００９６】
実施例２６
【化３８】
2008533162.tif 000043
５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル
【化３９】
2008533162.tif 000044
（Ａ）５’−ヒドロキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｂ）５’−ヒドロキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（４ｍｌ）中の５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール（０.１１８ｇ、０.４５７ｍｍｏｌ）（実施例２５）にカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１２０ｇ、０.９１４ｍｍｏｌ）を添加する。還流状態で１.５時間加熱し、その後、エタノールをエバポレートする。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、位置異性体ＡおよびＢの混合物（０.１０１ｇ）を得る。この混合物を次の工程に使用する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３５５、それぞれ、保持時間１.９７分および３.２４分。
【化４０】
2008533162.tif 000045
（Ｃ）５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｄ）５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2008533162.tif 000046
（Ｅ）５,１’,５’−トリメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’,３’−ジヒドロ−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｆ）５,１’,５’−トリメチル−３’−オキソ−２’−フェニル−２’,３’−ジヒドロ−１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物（Ａ）および（Ｂ）（０.１００ｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨＣＯ3（０.０７１ｇ、０.８４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０.４０ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ×５）で洗浄し、そして乾燥させる（硫酸ナトリウム）。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｏ−メチル化生成物（０.０１３ｇ）（（Ｃ）および（Ｄ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３６９、保持時間３.３０分）およびＮ−メチル化生成物（０.０１２ｇ）（（Ｅ）および（Ｆ）、ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３６９、保持時間２.６３分）を得る。Ｏ−メチル化生成物を次の工程に使用する。
【００９７】
５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル
ジクロロメタン（１ｍｌ）中のＯ−メチル化生成物、化合物（Ｃ）および（Ｄ）の混合物（０.０１３ｇ ０.０３５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を乾燥状態までエバポレートする。残留物をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、表題化合物（０.００６ｇ ０.０２２ｍｍｏｌ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間２.８３分。
【００９８】
実施例２７
【化４２】
2008533162.tif 000047
５,１’,５’−トリメチル−２’−フェニル−１’,２’−ジヒドロ−２Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例２６のＮ−メチル異性体（Ｅ）および（Ｆ）の混合物（０.０１２ｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を乾燥状態までエバポレートする。残留物をジクロロメタンで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および水で連続して洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、表題化合物（０.００９ｇ ０.０３５ｍｍｏｌ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間２.０６分。
【００９９】
実施例２８
【化４３】
2008533162.tif 000048
２−（４−メトキシ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
エタノール（５ｍｌ）中の（４−メトキシフェニル）−ヒドラジンヒドロクロリド（０.０８３ｇ、０.４８ｍｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（０.０６７ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を１０分間撹拌する。１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオン（０.１０３ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を還流状態で１.５時間加熱し、その後、乾燥状態までエバポレートする。５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０.０７１ｇ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３６１、保持時間２.４３分。
【０１００】
実施例２９
【化４４】
2008533162.tif 000049
５,５’−ジメチル−２−フェネチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよびフェネチルヒドラジン硫酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３５９、保持時間２.５５分。
【０１０１】
実施例３０
【化４５】
2008533162.tif 000050
２−（４−フルオロ−フェニル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよび４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３４９、保持時間２.４８分。
【０１０２】
実施例３１
【化４６】
2008533162.tif 000051
５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２−（２,２,２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよび２,２,２−トリフルオロ−エチルヒドラジン（水中７０％）から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３３７、保持時間２.３５分。
【０１０３】
実施例３２
【化４７】
2008533162.tif 000052
２−シクロヘキシル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３３７、保持時間２.５０分。
【０１０４】
実施例３３
【化４８】
2008533162.tif 000053
２−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよび３−ヒドロキシベンジルヒドラジンジ塩酸塩から表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３６１、保持時間２.１８分。
【０１０５】
実施例３４
【化４９】
2008533162.tif 000054
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよび２−ヒドロキシ−エチルヒドラジンから表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２９９、保持時間１.８３分。
【０１０６】
実施例３５
【化５０】
2008533162.tif 000055
５,５’−ジメチル−２,２’−ジフェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよびフェニルヒドラジンから表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３３１、保持時間２.４２分。
【０１０７】
実施例３６
【化５１】
2008533162.tif 000056
２−ベンジル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよびベンジルヒドラジン塩酸塩から化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３４５、保持時間２.６９分。
【０１０８】
実施例３７
【化５２】
2008533162.tif 000057
２,５,５’−トリメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール
実施例２８の手順に従って、１−［１−フェニル−３−メチル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ブタン−１,３−ジオンおよびメチルヒドラジンから表題化合物を製造する。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ２６９、保持時間２.１０分。
【０１０９】
実施例３８
【化５３】
2008533162.tif 000058
２−ベンジル−５,１’,５’−トリメチル−２’−フェニル−１’,２’−ジヒドロ−２Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オン
ＤＭＦ中の２−ベンジル−５,５’−ジメチル−２’−フェニル−２Ｈ,２’Ｈ−［３,４’］ビピラゾリル−３’−オール（実施例３６、０.２００ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）に炭酸セシウム（０.９４４ｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０.８２３ｇ、５.８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２５ｍｌ×５）で洗浄し、そして乾燥させる（硫酸ナトリウム）。５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物（０.０４５ｇ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３５９、保持時間２.８４分。
この反応はまたＯ−メチル化合物を提供する。以下の実施例３９を参照のこと。
【０１１０】
実施例３９
【化５４】
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２−ベンジル−５’−メトキシ−５,３’−ジメチル−１’−フェニル−２Ｈ,１’Ｈ−［３,４’］ビピラゾール
実施例３８に記載されるクロマトグラフィーから表題化合物を単離し、Ｏ−メチル化異性体（０.０３３ｇ）を得る。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ ３５９、保持時間３.５１分。
【０１１１】
本発明は特定の前述する実施例によって説明されるが、それらによって限定されると解釈すべきでない；本発明は、本明細書中に開示されるように、多少一般領域を包含する。本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の改変および実施形態がなされ得る。
【国際調査報告】
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