(57)【要約】  本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍または白血病を包含する癌の処置方法であって、イマチニブ（imatinib）と組み合わせたＡＺＤ２１７１の投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１およびイマチニブの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブ（imatinib）の使用。
【請求項２】
ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用。
【請求項３】
ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用。
【請求項４】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用。
【請求項５】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用。
【請求項６】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用。
【請求項７】
腫瘍が、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である、請求項３または請求項６に記載の使用。
【請求項８】
癌が、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【請求項９】
癌が、白血病である、請求項２または請求項５に記載の使用。
【請求項１０】
白血病が、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブを含むキット。
【請求項１３】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、該動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法、具体的には、癌、具体的には、充実性腫瘍または白血病を包含する癌の処置方法であって、イマチニブ（imatinib）と組み合わせたＡＺＤ２１７１の投与を含む方法；ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む医薬組成物；療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるためのＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む組合せ製品；ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含むキット；電離放射線で処置されていてよいヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけるＡＺＤ２１７１およびイマチニブの使用に関する。
【０００２】
正常な血管新生は、胚発生、創傷治癒およびいくつかの雌性生殖機能成分を含めたいろいろな過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病的な血管新生は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、関節リウマチ、アテローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連していた（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は、正常および病的双方の生理学的過程においてある役割を果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。酸性および塩基性の線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を含めた、in vitro 内皮細胞増殖促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別された。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、ＦＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異性である。最近の立証は、ＶＥＧＦが、正常および病的双方の血管新生（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であるということを示している。抗体でのＶＥＧＦの隔離によるＶＥＧＦ作用の拮抗は、腫瘍成長の阻害を引き起こすことがありうる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。
【０００３】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を貫通した生化学的シグナルの伝達に重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連通した細胞外リガンド結合ドメインから成る。受容体へのリガンドの結合は、受容体上および他の細胞内分子上双方のチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナーゼ活性の刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、いろいろな細胞応答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでに、アミノ酸配列相同性によって規定された少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミリーが識別された。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１とも称される）、キナーゼインサートドメイン含有受容体ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ−１とも称される）および別のｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−４によって構成されている。これら関連したＲＴＫの内のＦｌｔ−１およびＫＤＲの二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分かった（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。異種細胞中で発現されたこれら受容体へのＶＥＧＦの結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状態の変化およびカルシウムフラックスに関連していた。
【０００４】
ＶＥＧＦは、血管形成（vasculogenesis）および血管新生（angiogenesis）に不可欠な刺激因子である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼ発現および遊走、そして引き続きの毛細管を形成する細胞の組織化を誘発することによって血管萌芽性表現型を誘発する（Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.）。更に、ＶＥＧＦは、有意の血管透過性を誘発して（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病的血管新生に特有の高透過性未成熟血管網の形成を促進する。
【０００５】
ＫＤＲ単独の活性化は、内皮細胞の増殖、遊走および生存を含めたＶＥＧＦへの主要な表現型応答の全ておよび血管透過性の誘発を促進するのに充分であるということが分かった（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001）。
【０００６】
ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特許出願公開ＷＯ００／４７２１２号に記載されている。ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載され、その中の実施例２４０である。ＡＺＤ２１７１は、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン：
【０００７】
【化１】
2008514576.tif 000002
【０００８】
である。
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号（８０〜８３頁）に記載されている in vitro の（ａ）酵素アッセイおよび（ｂ）ＨＵＶＥＣアッセイにおいて優れた活性を示す。酵素アッセイにおける単離されたＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ−２）およびＦｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ−１）チロシンキナーゼ活性の阻害についてのＡＺＤ２１７１のＩＣ５０値は、それぞれ、＜１ｎＭおよび５±２ｎＭであった。ＡＺＤ２１７１は、ＶＥＧＦに刺激された内皮細胞増殖を強く阻害するが（ＨＵＶＥＣアッセイにおいて０．４±０．２ｎＭのＩＣ５０値）、＞１２５０倍を超える濃度で基底内皮細胞増殖を顕著に阻害することはない（ＩＣ５０値は＞５００ｎＭである）。ＷＯ００／４７２１２号（８３頁）に記載の in vivo 充実性腫瘍モデルにおけるＣａｌｕ−６腫瘍異種移植片の成長は、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日および６ｍｇ／ｋｇ／日のＡＺＤ２１７１での１日１回経口処置の２８日後に、それぞれ、４９％＊＊、６９％＊＊＊および９１％＊＊＊阻害された（Ｐ＊＊＜０．０１、Ｐ＊＊＊＜０．０００１；片側ｔアッセイ）。ＡＺＤ２１７１は、一定範囲のモデルにおいて、１日１回経口投与後に広域抗腫瘍活性を引き出すことが分かった。
【０００９】
ＷＯ００／４７２１２号には、本発明の化合物が、
「単独療法として適用されてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を伴ってよい。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。」
ということが述べられている。
【００１０】
次に、ＷＯ００／４７２１２号は、外科手術、放射線療法、および「増殖因子機能の阻害剤（このような増殖因子には、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）」を含めたいろいろなタイプの化学療法薬を含めたこのような共同処置の例を続けて記載している。
【００１１】
ＷＯ００／４７２１２号には、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブの具体的な組合せは、どこにも示唆されていない。
ＷＯ００／４７２１２号には、その発明のいずれかの化合物の他の処置と一緒の使用が、驚くべき有益な作用を生じるであろうということは、どこにも述べられていない。
【００１２】
本発明者は、ここで、ＡＺＤ２１７１が、更には、ＫＤＲを阻害することによって抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用を生じることが、幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＳＣＦ  ＲＴＫ、一般的にはｃ−ｋｉｔとして知られている）の阻害によって媒介される腫瘍細胞への追加の直接的抗増殖作用を有することがありうるということを発見した。本発明者は、ＡＺＤ２１７１がｃ−ｋｉｔを阻害することを発見しており、ＡＺＤ２１７１は、突然変異型および野生型のｃ−ｋｉｔを阻害するであろうと考えられる。ｃ−ｋｉｔおよびそのリガンドＳＣＦは、胃腸管間質腫瘍；グリア芽細胞腫、グリオーマおよび髄芽細胞腫などの原発性脳腫瘍；小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）；悪性中皮腫；セミノーマおよび精巣奇形癌などの精巣の腫瘍；未分化胚細胞腫および性腺芽細胞腫などの卵巣の腫瘍；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；および肥満細胞症を含めた多数の充実性および血液性の悪性疾患において見出された（例えば、Jnl. Clin. Oncol., 2004, 22, 4514-4522 を参照されたい）。ｃ−ｋｉｔは、更に、肝細胞癌（Am J Clin Pathol. 2005 Jul;124(1):31-6）および結腸直腸癌（Case Reports Tumour Biol. 1993;14(5):295-302）において見出された。ｃ−ｋｉｔは、胃腸管腫瘍（ＧＩＳＴ）（Bumming et al, 2003 Br J Cancer 89, 460-464）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Pott et. al., 2003, Annals of Oncology 14: 894-879）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Goselink et al.1992, Blood 80, 750-757 および Muroi et al, 1995, Leuk Lymphoma 16, 297-305）などのある種の癌において重要なシグナル伝達阻害剤である。ｃ−ｋｉｔは、更に、平滑筋肉腫のような軟組織肉腫において重要なシグナル伝達阻害剤である。本発明者は、ＡＺＤ２１７１は、ネズミＮＩＨ３Ｔ３線維芽細胞においてＰＤＧＦＲβリン酸化を阻害するが、ＫＤＲに対して認められる阻害に匹敵する阻害を達成するのに必要な濃度の３０倍より大の濃度で阻害するということを発見した（Ogilvie et al, Proc Am Assoc Cancer Res 2004;45:1051）。ＨＵＶＥＣにおけるＫＤＲリン酸化の阻害と比較すると、ＭＧ６３骨肉腫細胞におけるＰＤＧＦＲ−αおよび−βリン酸化の匹敵する阻害には、それぞれ、１０倍および１６倍高濃度のＡＺＤ２１７１が必要とされた。ＰＤＧＦＲ−α依存性細胞増殖（ＰＤＧＦ−ＡＡで刺激される）へのＡＺＤ２１７１の作用は、ＭＧ６３細胞中で調べ、０．０４μＭのＩＣ５０値を決定した。この濃度は、ＨＵＶＥＣにおけるＶＥＧＦに誘発される増殖の匹敵する阻害に必要な濃度より１００倍大きい（Wedge et al, Cancer Res. 2005; 65:(10)）。
【００１３】
イマチニブ（Glivec（登録商標）または Gleevec（登録商標）としても知られる）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害するプロテインチロシンキナーゼ阻害剤である。イマチニブは、更に、血小板由来増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦ  ＲＴＫ）および幹細胞因子受容体チロシンキナーゼ（ＳＣＦ  ＲＴＫ、ｃ−ｋｉｔ）を阻害する。イマチニブは、突然変異したｃ−ｋｉｔを標的にするだけであるということが知られている。イマチニブは、具体的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置におよび胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に用いられてきた。
【００１４】
イマチニブは、更に、骨髄増殖性障害、例えば、慢性好酸球性白血病、好酸球増多症候群および真性一次性赤血球増加症において（Apperley JF et al New Engl J Med. 2002;347:481-487 および Silver RT et al Blood, 2004;104:11. Abstract 656）、そして更には、骨髄異形性症候群、例えば、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）および骨髄様化生を含む骨髄線維症において（Blood. 2004 Oct 1;104(7):1931-9. Epub 2004 May 27）有用でありうる。
【００１５】
意外にも且つ驚くべきことに、本発明者は、ここで、ＷＯ００／４７２１２号に挙げられた組合せ療法による具体的な選択肢と、すなわち、イマチニブと組み合わせて用いられた具体的な化合物ＡＺＤ２１７１が、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびイマチニブのいずれか一方よりも有意に優れた作用を生じるということを発見した。具体的には、イマチニブと組み合わせて用いられたＡＺＤ２１７１は、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびイマチニブのいずれか一方よりも、充実性腫瘍への有意に優れた作用を生じる。
【００１６】
本発明の処置方法の抗癌作用には、抗腫瘍作用、応答速度、疾患進行への時間および生存率が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法の抗腫瘍作用には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置中断時の腫瘍の再成長への増加した時間、疾患進行の緩速化が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の処置方法を、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物に投与する場合、この処置方法は、例えば、抗腫瘍作用の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存率の内の一つまたはそれを超えるものによって測定されるような作用を生じるであろうと考えられる。抗癌作用には、予防的処置、更には、既存の疾患の処置が含まれる。
【００１７】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００２９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００３０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に投与することを含み；ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００３１】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブを、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトまたは動物体の療法による処置方法で用いるための、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブを含む組合せ製品を提供する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面により、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブを含むキットを提供する。
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中のイマチニブ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３４】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩；
（ｂ）第二単位剤形中の薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒のイマチニブ；および
（ｃ）それら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００３５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００３６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００３７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００３８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、腫瘍が胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である使用を提供する。
【００３９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が白血病である使用を提供する。
【００４０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である使用を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である使用を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、有効量のイマチニブの同時の、逐次的なまたは別々の投与とを含み、ここにおいて、イマチニブは、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい組合せ処置を提供する。
【００４３】
このような治療的処置には、抗血管新生作用および／または血管透過作用、抗癌作用および抗腫瘍作用が含まれる。
本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。本明細書中に定義の組合せ処置は、単独療法として適用されてよいし、または本発明の組合せ処置に加えて、外科手術または放射線療法、または追加の化学療法薬を伴ってよい。
【００４４】
外科手術は、部分的なまたは完全な腫瘍切除の工程を、本明細書中に記載のＡＺＤ２１７１での組合せ処置の投与前、中または後に含むことができる。
本発明の組合せ処置での任意の使用のための他の化学療法薬には、本明細書中に援用されるＷＯ００／４７２１２号に記載のものが含まれる。このような化学療法は、５種類の主な治療薬：
（ｉ）血管標的指向薬を含めた他の抗血管新生薬；
（ii）細胞分裂抑制薬；
（iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）；
（iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および
（ｖ）医学腫瘍学で用いられるような抗増殖薬／抗腫瘍薬およびそれらの組合せにわたっていてよく；そして他の薬剤の種類は、
（vi）アンチセンス療法；
（vii）遺伝子治療アプローチ；および
（ix）免疫療法アプローチである。
本発明の組合せ処置で用いるための化学療法薬の具体例は、ラルチトレキセド（raltitrexed）、エトポシド、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル、ドセタキセル（docetaxel）、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaliplatin）、カルボプラチン、ジェムシタビン（gemcitabine）、イリノテカン（irinotecan）（ＣＰＴ−１１）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ（カペシタビン（capecitabine）を含めた））およびヒドロキシ尿素である。このような組合せは、具体的には、肺、頭頸部、脳、結腸、直腸、食道、胃、子宮頸部、卵巣、皮膚、乳房、膀胱、前立腺、膵臓、肝臓の癌および血液性悪性疾患を含めたものの処置に有用であると考えられる。このような組合せは、より具体的には、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、多形性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）、悪性グリオーマ、悪性中皮腫、肥満細胞症、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病の処置に有用であると考えられる。このような組合せは、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病の処置に特に有用であると考えられる。このような組合せは、更に具体的には、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置に有用であると考えられる。このような組合せは、更に具体的には、軟組織肉腫の処置に有用であると考えられる。このような組合せは、更に具体的には、骨髄増殖性障害および骨髄異形性症候群の処置に有用であると考えられる。
【００４５】
ＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線の三重組合せの投与は、単独で用いられるＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線のいずれかで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１およびイマチニブの組合せで達せられる作用よりも大きい；ＡＺＤ２１７１および電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい；イマチニブおよび電離放射線の組合せで達せられる作用よりも大きい、抗腫瘍作用などの作用を生じることができる。
【００４６】
本発明により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブ後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の充実性腫瘍を包含する癌の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５６】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５７】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の白血病の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００５９】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置方法であって、その動物に、有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩を、有効量のイマチニブの前に、該イマチニブの後にまたは該イマチニブと同時に、そして有効量の電離放射線の前に、該電離放射線の後にまたは該電離放射線と同時に投与することを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブは各々、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に投与されてもよい方法を提供する。
【００６０】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗血管新生作用および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００６１】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００６２】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用を提供する。
【００６３】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗腫瘍作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、腫瘍が胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）である使用を提供する。
【００６４】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が白血病である使用を提供する。
【００６５】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である使用を提供する。
【００６６】
本発明のもう一つの側面により、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物での抗癌作用の生成に用いるための薬剤の製造における、ＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩およびイマチニブの使用であって、ここにおいて、癌が小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である使用を提供する。
【００６７】
本発明のもう一つの側面により、治療的組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のＡＺＤ２１７１またはその薬学的に許容しうる塩の投与と、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒であってよい有効量のイマチニブの投与と、有効量の電離放射線の投与とを含み、ここにおいて、ＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線は、同時に、逐次的にまたは別々に、いずれの順序でも投与されてよい治療的組合せ処置を提供する。
【００６８】
電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物とは、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む薬剤または組合せ処置の投与前に、該処置の投与後にまたは該処置の投与と同時に、電離放射線で処置されているヒトなどの温血動物を意味する。例えば、この電離放射線は、ヒトなどのその温血動物に、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを含む薬剤または組合せ処置の投与の１週間前〜１週間後の期間内に与えられてよい。これは、ＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線が、別々にまたは逐次的に、いずれの順序でも投与されてよいし、または同時に投与されてよいということを意味する。その温血動物は、ＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび放射線各々の作用を同時に経験してよい。
【００６９】
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブの一方の前に、またはＡＺＤ２１７１およびイマチニブの一方の後に投与する。
本発明の一つの側面により、電離放射線は、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブ双方の前に、またはＡＺＤ２１７１およびイマチニブ双方の後に投与する。
【００７０】
本発明の一つの側面により、ＡＺＤ２１７１は、温血動物に、その動物が電離放射線で処置された後に投与する。
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるその処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびイマチニブ各々の、または単独で用いられるＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線各々の作用の相加と少なくとも同等であると考えられる。
【００７１】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、単独で用いられるその処置の各々の成分の、すなわち、単独で用いられるＡＺＤ２１７１およびイマチニブ各々の、または単独で用いられるＡＺＤ２１７１、イマチニブおよび電離放射線各々の作用の相加より大であると考えられる。
【００７２】
本発明の別の側面により、本発明の処置方法の作用は、共力作用であると考えられる。
本発明により、組合せ処置は、その作用が、例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定したところ、組合せ処置の成分の一つまたはその他をその慣用的な用量で投与時に達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、共力作用を与えると定義される。例えば、組合せ処置の作用は、その作用が、ＡＺＤ２１７１またはイマチニブまたは電離放射線単独で達成しうる作用よりも治療的に優れている場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、ＡＺＤ２１７１またはイマチニブまたは電離放射線単独に応答しない（または不十分にしか応答しない）患者群において有益な作用が得られる場合、共力的である。更に、組合せ処置の作用は、それら成分の内の一つをその慣用的な用量で投与し且つ他の一つまたは複数の成分を低用量で投与し、そして例えば、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間または生存期間によって測定されるような治療的作用が、組合せ処置の成分の慣用的な量を投与時に達成しうる作用と同等である場合、共力作用を与えると定義される。具体的には、ＡＺＤ２１７１またはイマチニブまたは電離放射線の慣用的な用量を、応答の程度、応答速度、疾患進行への時間および生存データの内の一つまたはそれを超えるものへの不利益を伴うことなく、具体的には、各々の成分の慣用的な用量が用いられる場合に生じる副作用より少ないおよび／または厄介でない副作用を伴う以外は応答持続期間への不利益を伴うことなく減少させることができる場合、共力作用が存在すると考えられる。
【００７３】
上述のように、本明細書中に定義の本発明の組合せ処置は、それらの抗血管新生作用および／または血管透過作用について興味深い。血管新生および／または血管透過性増加は、癌（白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた）、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、および加齢性横斑変性を含めた網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の疾患状態に存在する。本発明の組合せ処置は、癌およびカポージ肉腫などの疾患の予防および処置に特に有用であると考えられる。具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、例えば、結腸、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。本発明の組合せ処置は、結腸直腸癌および肺癌、例えば、中皮腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）および非小細胞性肺癌（ＮＳＣＬＣ）における腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具体的には、本発明のこのような組合せ処置は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた、ＶＥＧＦに関連したいずれかの形の癌を抑制すると考えられ、そして更に、例えば、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍、例えば、結腸（直腸を含めた）、膵臓、脳、膀胱、乳房、前立腺、肺、外陰部、皮膚のある種の腫瘍、具体的には、ＮＳＣＬＣを含めた腫瘍の成長を抑制すると考えられる。更に特に、本発明の組合せ処置は、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の成長を好都合に遅らせると考えられる。更に特に、本発明の組合せ処置は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）における腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。更に特に、本発明の組合せ処置は、肝細胞癌（ＨＣＣ）の成長を好都合に遅らせると考えられる。更に特に、本発明の組合せ処置は、平滑筋肉腫などの軟組織肉腫の成長を好都合に遅らせると考えられる。更に特に、本発明の組合せ処置は、白血病、具体的には、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を抑制すると考えられる。具体的には、本発明の組合せ処置は、骨髄増殖性障害および骨髄異形性症候群を抑制すると考えられる。具体的には、本発明の組合せ処置は、悪性グリオーマおよび多形性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）などの脳の腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。
【００７４】
本発明の別の側面において、電離放射線と一緒であってよいＡＺＤ２１７１およびイマチニブは、ＶＥＧＦに関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散についてＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を抑制すると考えられる。
【００７５】
本明細書中に記載の組成物は、経口投与に適する形で、例えば、錠剤またはカプセル剤として、鼻腔投与または吸入による投与用に、例えば、散剤または液剤として、非経口注射用に（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入を含めた）、例えば、滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として、直腸投与用に、例えば、坐剤としてあってよいし、または投与経路は、腫瘍中への直接注射、または限局デリバリー若しくは局所デリバリーによってよい。本発明の他の態様において、組合せ処置のＡＺＤ２１７１は、内視鏡的に、気管内に、病巣内に、経皮で、静脈内に、皮下に、腹腔内にまたは腫瘍内に送達することができる。好ましくは、ＡＺＤ２１７１は経口投与される。概して、本明細書中に記載の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。
【００７６】
ＡＺＤ２１７１は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積１平方メートルにつき１〜５０ｍｇの範囲内、例えば、ヒトの場合、約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。例えば、約０．０１〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量が考えられるが、通常は、これが治療的有効量である。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常は、例えば、１〜５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。好ましくは、０．０３〜０．５ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量を用いる。
【００７７】
イマチニブは、既知の投与経路および投与量にしたがって投与することができる。
例えば、イマチニブは、慢性期ＣＭＬの患者に４００ｍｇ／日で投与することができる。
【００７８】
例えば、イマチニブは、促進期ＣＭＬの患者に４００〜８００ｍｇ／日で投与することができる。
例えば、イマチニブは、急性転化ＣＭＬ（blast crisis CML）の患者に６００ｍｇ／日で投与することができる。
【００７９】
例えば、イマチニブは、ＧＩＳＴの患者に４００〜６００ｍｇ／日で投与することができる。
投与量およびスケジュールは、特定の疾患状態および患者の全身状態によって異なることがありうる。投与量およびスケジュールは、更に、本発明の組合せ処置に加えて、一つまたはそれを超える追加の化学療法薬を用いる場合、異なることがありうる。スケジュール作成は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定することができる。
【００８０】
放射線療法は、臨床的放射線療法における既知の慣例にしたがって投与することができる。電離放射線の投与量は、臨床的放射線療法での使用について知られている投与量であろう。用いられる放射線療法には、例えば、γ線、Ｘ線の使用および／または放射線同位体からの放射線の指向送達（directed delivery）が含まれるであろう。マイクロ波およびＵＶ照射のような他の形のＤＮＡ損傷性因子も、本発明に包含される。例えば、Ｘ線は、１．８〜２．０Ｇｙの１日線量で、週に５日、５〜６週間投与することができる。通常は、全分割線量は、４５〜６０Ｇｙの範囲内であろう。より大きい単回線量、例えば、５〜１０Ｇｙは、放射線療法過程の一部分として投与することができる。単回線量は、術中投与することができる。高分割放射線療法を用いることができ、それによって、少ない線量のＸ線が、一定時間にわたって定期的に、例えば、０．１Ｇｙ／時で何日間にもわたって投与される。放射性同位体の線量範囲は、広く異なり、その同位体の半減期、放射される放射線の強さおよびタイプ、および細胞による吸収量に依存する。
【００８１】
特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる各々の療法の用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投与量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。例えば、組合せ処置の成分の上述の用量を、毒性を減少させるために減少させることは、必要でありうるしまたは望ましいことがありうる。
【００８２】
本発明は、ＡＺＤ２１７１とまたはＡＺＤ２１７１の塩とイマチニブの組合せに関する。
医薬組成物中で用いるためのＡＺＤ２１７１の塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は、ＡＺＤ２１７１およびその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。薬学的に許容しうる塩には、例えば、酸付加塩が含まれうる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素；または硫酸またはリン酸；またはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸とのような、薬学的に許容しうる陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオンを与える無機塩基または有機塩基で形成されてよい。無機塩基または有機塩基とのこのような塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩；およびカルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩が含まれる。
【００８３】
ＡＺＤ２１７１は、ＷＯ００／４７２１２号に記載の方法、具体的には、ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０に記載の方法にしたがって合成することができる。
イマチニブは、商業的に入手可能である。
【００８４】
例えば、次の試験は、イマチニブとの組合せでのＡＺＤ２１７１の活性を示すのに用いることができる。
Ｃ６ラットグリア異種移植片モデル
腫瘍植込み手順を、少なくとも８週令のマウスに行った。ラット腫瘍異種移植片を、雌無胸腺（ｎｕ／ｎｕ遺伝子型、Swiss）マウスにおいて成長させた。Ｃ６ラットグリア細胞（１ｘ１０４個／マウス）を、実験用無胸腺マウスの右側腹部に皮下（ｓ．ｃ．）注射した。細胞植込み後１０日目に、腫瘍は定着し、そしてマウスを無作為にグループ分け（１０匹／群）後、処置を開始した。ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを各々、１％（ｖ／ｖ）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート水溶液中に懸濁させ、１日１回の経口強制飼養によって投与した。ＡＺＤ２１７１およびイマチニブを組合せで与える場合、それらは、単一溶液中で共配合した後、投与した。液剤は、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で投与した。被験動物を、イマチニブ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）単独か、ＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ／日）単独かまたは、イマチニブ（１５０ｍｇ／ｋｇ／日）およびＡＺＤ２１７１（３ｍｇ／ｋｇ／日）で研究期間の間処置した。
【００８５】
腫瘍体積は、両脚 Vernier カリパス測定によって処置開始から評価した。処置開始からの成長阻害は、対照群と被処置群との間の腫瘍体積差の比較によって評価した。
統計的有意性は、片側ｔアッセイを用いて評価した。
【００８６】
そのデータを、図１に示す。腫瘍の成長阻害は、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブの二つの薬剤の組合せでは、どちらかの薬剤単独での場合よりも有意に大であった。
同様の実験を用いて、ＡＺＤ２１７１およびイマチニブと電離放射線との組合せを考察することができる。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】
【図１】
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【国際調査報告】
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2008514576.tif 000005
2008514576.tif 000006
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