(57)【要約】  一定の式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが明細書中に示される意味を有する化合物は、新規の効果的なＰＤＥ４インヒビターである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008528556.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和もしくは不飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである］で示される化合物（但し、式中のＨａｒが、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物は除く）及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項２】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、一側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって環窒素原子上で置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又はもう一つの側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、５員の不飽和の単環式のヘテロアリール基であり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである、請求項１記載の化合物（但し、式中のＨａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物を除く）及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項３】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルチオ又はＡ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルチオ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、オキソであり、かつ
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである、請求項１記載の化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項４】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はメトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、２，６−ジメトキシピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルである、請求項１記載の化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項５】
式Ｉで示され、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、例えば塩素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、例えば塩素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシである、請求項１記載の化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項６】
式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して式Ｉ*：
【化２】
2008528556.tif 000009
に示される立体配置を有する、請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩。
【請求項７】
疾病の治療又は予防において使用するための、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から６までのいずれか１項記載の１種以上の化合物と一緒に医薬品助剤及び／又は賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を、呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を製造するために用いる使用。
【請求項１０】
患者における病気の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１１】
患者における気道疾患の治療方法において、該患者に治療学的有効量の請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物を投与すること含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品組成物の製造のための医薬品工業で使用される新規の６−ピリジルフェナントリジンに関する。
【０００２】
技術的背景
国際出願ＷＯ９７／３５８５４号は、ＰＤＥ４インヒビターとして６−ピリジルフェナントリジンを記載している。国際出願ＷＯ２００５／０８５２２５号は、ＰＤＥ４インヒビターとしてヒドロキシ−６−ヘテロアリールフェナントリジンを記載している。
【０００３】
発明の開示
ここで、今までに知られた６−ピリジルフェナントリジンとは６−ピリジル環で予想されない置換型の点で異なる、以下に詳細に説明する新規の６−フェニルフェナントリジンが、驚くべき特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
このように本発明は、式Ｉ
【化１】
2008528556.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ２は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基であり、
Ｒ３は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ３１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ３及びＲ３１は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン基であり、
Ｒ４は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ５１は、水素であるか、又は
Ｒ５及びＲ５１は、一緒になって、付加的な結合を表し、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されたピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、スルファニル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル、オキソ、−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２、ピリジル又は、完全にもしくは部分的にフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、その際、
Ａは、結合又はＣ1〜Ｃ4−アルキレンであり、
Ｒ６１は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ６２は、水素又はＣ1〜Ｃ4−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される１〜３個の更なるヘテロ原子とを有する、３員ないし７員の飽和もしくは不飽和の単環式の複素環式の環基であり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、スルファニル、ヒドロキシル、オキソ、アミノ又はモノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノであり、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである］で示される化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩（但し、式中のＨａｒが、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル、トリフルオロメチル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物は除く）に関する。
【０００５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。挙げられる例は、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基及び、有利にはエチル基及びメチル基である。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状のアルキレン基である。これに関して挙げられる例は、メチレン（−ＣＨ2−）基、エチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−）基、トリメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基及びテトラメチレン（−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−）基である。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基及び、有利にはエトキシ基及びメトキシ基である。
【０００８】
Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に、２〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を有する基を表す。挙げられる例は、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、有利にはエトキシ基である。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ−Ｃ2〜Ｃ4−アルコキシは、前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つによって置換されている前記のＣ2〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを表す。挙げられる例は、２−メトキシエトキシ基、２−エトキシエトキシ基及び２−イソプロポキシエトキシ基である。
【００１０】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを表し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシが有利である。
【００１１】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシを表し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ及びシクロペンチルメトキシが有利である。
【００１２】
完全に又は大部分がフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ及び、有利にはジフルオロメトキシ基が挙げられる。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１３】
完全にもしくは部分的にフッ素置換されたＣ1〜Ｃ4−アルキルとしては、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ペルフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル及び、特に２，２−ジフルオロエチル基が挙げられる。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］基を表す。
【００１５】
窒素原子の他に、モノ−もしくはジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノ基は前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つ又は２つを含有する。ジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノが有利であり、かつ本願では特にジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はジイソプロピルアミノである。
【００１６】
本発明の意味上の範囲内ではハロゲンは、臭素、塩素又はフッ素である。
【００１７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボニル基である。
【００１８】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは、硫黄原子の他に前記のＣ1〜Ｃ4−アルキル基の１つを有する基を表す。挙げられる例は、ブチルチオ基、プロピルチオ基及び、有利にはエチルチオ及びメチルチオ基である。
【００１９】
ピリジル又はピリジニルは、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルである。
【００２０】
本願で使用される用語"オキソ"は、炭素に二重結合した酸素原子を指し、該酸素原子はそれが結合される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。オキソ基が（複素）芳香環の置換基であることは、＝Ｃ（−Ｈ）−がその結合位置で−Ｃ（＝Ｏ）−と交換されていることである。オキソ置換基を（複素）芳香環上に導入することにより（複素）芳香性が破壊されることは明らかである。
【００２１】
Ａが"結合"を意味する場合に、部分−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２は、Ｈａｒ基に直接的に結合される。
【００２２】
Ｒ３及びＲ３１が一緒になってＣ1〜Ｃ4−アルキレンを意味する場合に、式Ｉの化合物中の１位及び４位はＣ1〜Ｃ4−アルキレン架橋によって互いに結合されており、その際、Ｃ1〜Ｃ4−アルキレンは直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を表す。挙げられる例は、メチレン基［−ＣＨ2−］、エチレン基［−ＣＨ2−ＣＨ2−］、トリメチレン基［−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−］、１，２−ジメチル−エチレン基［−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−］及びイソプロピリデン基［−Ｃ（ＣＨ3）2−］である。
【００２３】
Ｈａｒは、三環式のフェナントリジン骨格に炭素環原子を介して結合されており、その際、全ての位置異性体が考慮される。
【００２４】
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、酸素、窒素及び硫黄からなる群から無関係に選択される更なる１〜３個のヘテロ原子とを有する、安定な単環式の３員ないし７員の飽和又は不飽和（複素芳香族）の複素環基を表す。
【００２５】
本発明による第一の側面（側面１）では、Ｈｅｔ１は、環窒素原子上でＲ６１１によって置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される更なる１個のヘテロ原子とを有する、安定な単環式の３員ないし７員の完全飽和の複素環基を表す。
【００２６】
本発明による第二の側面（側面２）では、Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、安定な単環式の５員の不飽和（複素芳香族）の環基を表す。
【００２７】
Ｈｅｔ１は、側面１によれば、これらに制限されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル又はホモピペラジニルを含んでよい。Ｈｅｔ１は、また、側面２によれば、これらに制限されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルを含んでよい。
【００２８】
本発明によるＨｅｔ１についての更なる例としては、これらに制限されないが、前記の側面１によるＨｅｔ１の例のＲ６１１で置換された誘導体、例えば４−Ｎ−（Ｒ６１１）−ピペラジニル又は４−Ｎ−（Ｒ６１１）−ホモピペラジニルを挙げることができる。
【００２９】
例証すると、側面１による好適なＨｅｔ基の例としては、例えば、これらに制限されないが、モルホリン−４−イル又はピペリジン−１−イルを挙げることができる。
【００３０】
例証すると、側面２による好適なＨｅｔ１基の例としては、例えば、これらに制限されないが、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルを挙げることができる。
【００３１】
一般に、特に挙げられない限りは、本願に挙げられる複素環基は、その全ての可能な異性体形を指す。
【００３２】
ピリジン環の２位又は４位でヒドロキシル基又はオキソ基によって置換されたピリジン化合物は、種々の互変異性形で、すなわちエノール形とケト形で存在してよく、これらは両者とも本発明によって、純粋形並びにその任意の混合物で考えられることと解されるべきである。
【００３３】
本願に記載のように置換されていてよい成分は、特に記載がない限り任意の可能な位置で置換されていてよい。
【００３４】
本願に挙げられる複素環基は、単独で又は他の基の部分として、所定の置換基によって、特に示されない限りは、任意の可能な位置で、例えば任意の置換可能な環炭素原子又は環窒素原子で置換されていてよい。
【００３５】
特に示されない限りは、第４級化可能なイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を有する環は、有利には、これらのイミノ型の環窒素原子上では、挙げられる置換基によって第４級化されていなくてよく、このことは、ケト／エノール互変異性による第４級化を回避できる本発明による化合物には適用できない。
【００３６】
特に示されない限りは、本願に挙げられる原子価が満たされていない複素環の任意のヘテロ原子は、水素原子を有することで原子価が満たされると見なす。
【００３７】
任意の置換基が任意の成分中に１回以上存在する場合には、各定義は無関係である。
【００３８】
当業者に知られているように、窒素原子を有する化合物はＮ−オキシドを形成することができる。特に、イミン窒素、殊に複素環又は複素芳香族環のイミン窒素又はピリジン型の窒素（＝Ｎ−）原子はＮ−オキシド化して、基＝Ｎ+（Ｏ-）−を有するＮ−オキシドを形成することができる。このように、フェニルフェナントリジン骨格の５位にイミン窒素原子を有し、更に（置換基の意味に依っては）Ｎ−オキシド状態（＝Ｎ+（Ｏ-）−）で存在するのに適した１個以上の窒素原子を有する本発明による化合物は、モノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又はその混合物を形成することが可能である（好適なＮ−オキシドの形成に適した窒素原子の数に依存する）。
【００３９】
従って、本願で使用されるＮ−オキシドという用語は、全ての可能な、特に全ての安定なＮ−オキシド形、例えばモノ−Ｎ−オキシド、ビス−Ｎ−オキシド又は多重Ｎ−オキシド又は任意の混合比のその混合物を包含する。
【００４０】
式Ｉの化合物の可能な塩（置換基に依存して）は全ての酸付加塩又は塩基との全ての塩である。薬学で慣用に使用される無機酸及び有機酸との塩基の薬理学的に認容性の塩を特に挙げることができる。適当な塩は、一方では、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸のような酸との水不溶性の、特に水溶性の酸付加塩であり、その際、前記の酸は塩調製において（一塩基酸又は多塩基酸のどちらが考慮されるかに依存して、そしてどの塩が望ましいかに依存して）等モル量比又はそれとは異なる比で使用してよい。
【００４１】
他方で塩基との塩も適当である。挙げられる塩基との塩の例は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム）又はカルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩であり、その際、ここでもまた塩基は塩調製において等モル量比又はそれとは異なる比で使用される。
【００４２】
本発明による化合物の工業的規模での製造においてプロセス生成物として、例えば最初に得ることができる薬理学的に非認容性の塩は当業者に公知の方法によって薬理学的に認容性の塩に変換される。
【００４３】
本発明による式Ｉの化合物及びその塩は、例えばこれらが結晶形で単離される場合に種々の溶剤量を有してよいことは当業者には知られている。従ってまた本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物、及びまた式Ｉの化合物の塩の全ての溶媒和物及び、特に全ての水和物を包含する。
【００４４】
更に、本発明は、純粋形並びに任意のその混合物における、本発明の化合物の全ての考えられる互変異性形を含む。この関連で、当業者は、エノール化可能なケト基が個々の化学的環境に依存してその互変異性エノール形で存在でき、その逆もあることも認識している。当業者に公知のように、ケト官能性及びエノール官能性は、平衡において相互に交換可能である。本発明は、前記の関連では、純粋形並びに任意の混合比でのその混合物における、本発明による化合物の安定なケト異性体と安定なエノール異性体の両者を含む。
【００４５】
本発明によるより挙げるに値する式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、一側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって環窒素原子上で置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基、例えばピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又はもう一つの側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、５員の不飽和の単環式のヘテロアリール基、例えばイミダゾール−１−イル又はピラゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物（但し、式中のＨａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物を除く）並びに塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４６】
本発明によるより挙げるに値する式Ｉの更なる化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されたピリジルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキシル、オキソ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又は
Ｒ６１及びＲ６２は、一緒になって、それらが結合される窒素原子を含んで、複素環式の環Ｈｅｔ１を形成し、その際、一側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１１によって環窒素原子上で置換されていてよく、かつＲ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１個の更なるヘテロ原子とを有する、５員ないし７員の飽和の単環式の複素環式の環基、例えばピペリジン−１−イル又はモルホリン−４−イルであり、その際、
Ｒ６１１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであるか、又はもう一つの側面では、
Ｈｅｔ１は、Ｒ６１及びＲ６２が結合される窒素原子と、場合により１〜３個の更なる窒素原子とを有する、５員の不飽和の単環式のヘテロアリール基、例えばイミダゾール−１−イル又はピラゾール−１−イルであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物（但し、式中のＨａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、カルボキシル及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物を除く）及びエナンチオマー並びに塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００４７】
本発明による特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ又はハロゲンであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルである化合物（但し、式中のＨａｒが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ及びＣ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルから選択されるいずれか１つによって一置換されたピリジルである化合物を除く）及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００４８】
本発明による特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルチオ又はＡ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、かつ
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシであり、例えば
２，６−ジメトキシピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル又は５−エトキシ−６−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルチオ又は−Ａ−Ｎ（Ｒ６１）Ｒ６２であり、その際、
Ａは、結合であり、
Ｒ６１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、
Ｒ６２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、例えば
２−メチルスルファニル−ピリジン−３−イルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、オキソであり、かつ
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり、例えば
１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、例えば
６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イルである、化合物及びエナンチオマー並びに塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００４９】
本発明によるより特に挙げるに値する式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル又はイミダゾール−１−イルであり、例えば
６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル又は６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、例えば
２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル又は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルであるか、又は
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７及びＲ８によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ７は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシであり、
Ｒ８は、塩素であり、例えば
３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イルである、化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００５０】
本発明によるより特に挙げるに値する式Ｉの更なる化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はメトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、２，６−ジメトキシピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル及び１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルである、化合物及びエナンチオマー並びに塩、Ｎ−オキシド及びこれらの化合物及びエナンチオマーのＮ−オキシドの塩である。
【００５１】
本発明によるより特に挙げるに値するなおも更なる式Ｉの化合物は、その式中、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、
Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１は、水素であり、
Ｈａｒは、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、例えば塩素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシであり、
Ｒ７は、ハロゲン、例えば塩素又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、例えばメトキシである、化合物及び塩、Ｎ−オキシド並びにこれらの化合物のＮ−オキシドの塩である。
【００５２】
本発明による化合物において特に関心が持たれるのは、以下の実施態様の１つ又は可能であれば、それより多くにより包含される化合物である：
本発明の化合物の特定の一実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシである化合物を含む。
【００５３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２が無関係にＣ1〜Ｃ2−アルコキシ又は、完全にもしくは大部分がフッ素で置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が全て水素である化合物を含む。
【００５４】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１及びＲ２の一方がメトキシであり、他方がメトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物を含む。
【００５５】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、Ｒ１がエトキシ又は、特にメトキシであり、かつＲ２がメトキシ又は、特にエトキシ又はジフルオロメトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物を含む。
【００５６】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がエトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物を含む。
【００５７】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｒ１がメトキシであり、かつＲ２がジフルオロメトキシであり、かつＲ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素である化合物を含む。
【００５８】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、ＨａｒがＲ６及び／又はＲ７及び／又はＲ８で置換されたピリジン−３−イルである化合物を含む。
【００５９】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが２，６−ジメトキシ−ピリジニル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジニル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジニル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジニル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジニル又は３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジニルである化合物を含む。
【００６０】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、６−（モルホリン−４−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピペリジン−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（ピラゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル、６−（イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル又は３−クロロ−２，６−ジメトキシ−ピリジン−４−イルである化合物を含む。
【００６１】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが２，６−ジメトキシピリジン−４−イル、２，６−ジメトキシピリジン−３−イル、４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル、５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル、５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル又は１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−５−イルである化合物を含む。
【００６２】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６及びＲ７によって置換されており、かつピリジニルであり、その際、Ｒ６が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル又はカルボキシルであり、Ｒ７がＣ1〜Ｃ4−アルコキシである化合物を含む。
【００６３】
本発明の化合物の特定のもう一つの実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒが、Ｒ６及びＲ７によって置換されたピリジニル、特にピリジン−３−イルであり、その際、Ｒ６がメトキシ又はエトキシであり、かつＲ７がメトキシ又はエトキシであり、例えばジメトキシピリジニル、ジエトキシピリジニル又は、メトキシ及びエトキシによって置換されたピリジニルである化合物を含む。
【００６４】
本発明の化合物のもう一つの特定の実施態様は、式Ｉで示され、その式中、Ｈａｒは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによって二置換されたピリジニル、例えば２，６−ジメトキシピリジニル（例えば２，６−ジメトキシピリジン−３−イル）である化合物を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物は、少なくとも４ａ位及び１０ｂ位にキラル中心を有し、かつ置換基Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１の意味によっては更なるキラル中心を１位、２位、３位及び４位に有するキラル化合物である。
【００６６】
【化２】
2008528556.tif 000003
【００６７】
従って本発明は純粋形並びに任意の混合比での全ての考えられる立体異性体及びそれらの塩を含む。
【００６８】
式Ｉの有利な化合物は、４ａ位及び１０ｂ位の水素原子が互いにシス位にある化合物である。純粋なシス−ジアステレオマー、純粋なシス−エナンチオマー及びその任意の混合比での混合物及び、例えばラセミ体が本願では特に有利である。
【００６９】
本文中で特に有利な化合物は、式Ｉで示され、４ａ位及び１０ｂ位に関して、式Ｉ*：
【化３】
2008528556.tif 000004
に示されるのと同じ立体配置を有する化合物である。
【００７０】
例えば式Ｉ*の化合物において、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が水素の意味を有する場合には、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従う立体配置は４ａ位においてＲであり、かつ１０ｂ位においてＲである。
【００７１】
エナンチオマーは、自体公知のように（例えば好適なジアステレオ異性化合物の調製及び分割によって）分割することができる。例えば、エナンチオマー分割は、式ＩＶで示され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する出発化合物の段階で実施してよい。
【００７２】
【化４】
2008528556.tif 000005
【００７３】
エナンチオマーの分割は、例えば式ＩＶで示されるラセミ化合物と光学活性酸、有利にはカルボン酸との塩形成を実施し、引き続き塩の分割及び該塩からの所望の化合物の遊離を行うことによって実施してよい。この関連で挙げることができる光学活性カルボン酸の例は、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル酒石酸、ショウノウ酸、キニン酸、グルタミン酸、リンゴ酸、ショウノウスルホン酸、３−ブロモショウノウスルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸及び２−フェニルプロピオン酸である。選択的に、式ＩＶのエナンチオマー的に純粋な出発化合物は、不斉合成によって製造することもできる。エナンチオマー的に純粋な出発化合物並びに式Ｉのエナンチオマー的に純粋な化合物は、キラル分割カラム上でのクロマトグラフィー分割によって、キラル補助試薬による誘導体化、引き続きのジアステレオマー分割及びキラル補助基の除去によって、又は適当な溶剤からの（分別）結晶化によって得ることもできる。
【００７４】
式Ｉで示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、以下の実施例に例として示される手順に従って製造することができる。更なる詳細について、式Ｉの化合物に好適な合成経路を以下の反応式１に概略する。前記の反応式１の第一段階では、式ＩＶで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物を、式ＩＩＩで示され、その式中のＨａｒが前記の意味を有しかつＸが好適な離脱基、有利には塩素原子を表す化合物と反応させて、式ＩＩで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物が得られる。
【００７５】
選択的に、式ＩＩで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、例えば式ＩＶで示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ５１が前記の意味を有する化合物と式ＩＩＩで示され、Ｈａｒが前記の意味を有しかつＸがヒドロキシルである化合物から、当業者に公知のアミド結合架橋試薬と反応させることによって製造することもできる。当業者に公知のアミド結合架橋試薬の挙げられる例は、カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド又は、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、アゾジカルボン酸誘導体（例えばジエチルアゾジカルボキシレート）、ウロニウム塩［例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。本発明の範囲において、有利なアミド結合架橋試薬はウロニウム塩及び、有利にはカルボジイミド、有利には１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩である。
【００７６】
反応式１：
【化５】
2008528556.tif 000006
【００７７】
式ＩＩＩの化合物は公知であるか、又は公知の方法に従って製造することができる。
【００７８】
反応式１内の後続の工程に示されるように、式Ｉで示され、その式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５１及びＨａｒが前記の意味を有する化合物は、式ＩＩの相応の化合物の縮合環化によって得ることができる。前記の環状縮合は、当業者に自体公知のように又は以下の実施例に例として記載されるように、Ｂｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４２８０−４２８２に記載されるように）に従って適当な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、五酸化リン又はオキシ塩化リンの存在下に、適当な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばクロロホルム中で又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で、又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、又は更なる溶剤を使用せず、過剰の縮合剤を使用して、低減された温度で、又は室温で、又は高められた温度で、又は使用される溶剤又は縮合剤の沸点で実施される。
【００７９】
必要に応じて、前記の環状縮合反応は、１種以上の好適なルイス酸、例えば好適な金属ハロゲン化物（例えば塩化物）又はスルホン酸塩（例えばトリフレート）、例えば希土類金属塩、例えば無水三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム、塩化亜鉛、三フッ化ホウ素エーテレート、四塩化チタン又は、特に四塩化スズなどの存在下で実施できる。塩素含有縮合剤（例えば五塩化リン）の存在下での環化に並行して、Ｈａｒ部の求核置換又は求電子置換を行って、相応の塩素置換されたＨａｒ部を得ることができ、特に電子が豊富なＨａｒ基の場合に、例えばジメトキシピリジニル基、例えば２，６−ジメトキシピリジン−４−イル基又は２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル基の場合には、求電子置換を行うことができる。
【００８０】
式ＩＶの出発化合物の純粋なエナンチオマーの製造は、例えば国際出願ＷＯ００／４２０２０号に記載されるように、又は以下の実施例のように実施することができる。
【００８１】
場合により、式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって転化させて、更なる式Ｉの化合物にすることもできる。殊に例えば、式Ｉで示され、
ａ）Ｒ６及び／又はＲ７が塩素である化合物から、式Ｉの更なる化合物をＮ求核試薬、Ｓ求核試薬又はＯ求核試薬での求核置換反応を介して得ることができる；
ｂ）Ｒ６がエステル基である化合物から、相応のカルボン酸を鹸化を介して得ることができる；
ｃ）Ｒ６がシアノ基である化合物から、相応のエステル化合物をアルコール分解と、得られた中間体意味のエステルの加水分解とを介して得ることができる。
【００８２】
ａ）、ｂ）及びｃ）で挙げられた方法は便宜上、当業者に公知の方法と同様に実施される。
【００８３】
更に、式Ｉの化合物は、場合により、例えば過酸化水素を用いてメタノール中で又はｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いてジクロロメタン中でそのＮ−オキシドに変換することができる。当業者は、その専門知識に基づいて、Ｎ−オキシド化のために特に必要とされる反応条件に精通している。
【００８４】
更に当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。多数の証明された保護基の使用のための詳細な記載は、例えば"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ著（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９，３ｒｄ Ｅｄ）又は"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｔｈｉｅｍｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎ Ｇｒｏｕｐ）"、Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著（Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００）で述べられている。
【００８５】
本発明による物質は、自体公知の方法で、例えば減圧下で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【００８６】
塩は、遊離の化合物を所望の酸又は塩基を含有する適当な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、塩化メチレン又はクロロホルム又は低分子量の脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に、又は所望の酸又は塩基がその後に添加される溶剤中に溶解させることによって得られる。塩は、付加塩のための非溶剤を用いる濾過、再沈殿、沈殿又は溶剤の蒸発によって得られる。得られた塩を、遊離の化合物に変換してよく、該化合物はまたアルカリ性化又は酸性化によって塩に変換してもよい。前記のように、薬理学的に非認容性の塩を薬理学的に認容性の塩に変換できる。
【００８７】
場合により本発明による化合物をその塩に変換できるか、又は場合により本発明による化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。
【００８８】
適宜、本発明に挙げられる転化は、当業者に自体公知の方法と類似して又は同様にして実施することができる。
【００８９】
当業者はその知識に基づいて、本発明の明細書中に示され記載されたこれらの合成経路に基づいて、式Ｉの化合物に関して他の可能な合成経路をどのように見いだすかを知っている。全てのこれらの他の可能な合成経路もまた本発明を構成する部分である。
【００９０】
本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの記載される特性又は実施態様のみに制限されるものではない。当業者に明らかなように、記載される本発明に対する改変、類推、変更、誘導、対応及び適合はこの分野で知られる知識及び／又は、特に本発明の開示（例えば明示、暗示又は本来の開示）に基づき、付随する特許請求の範囲の範囲によって定義される本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。
【００９１】
以下の実施例は本発明を更に説明するものであり、それを制限するものではない。同様に製造方法が明記されていない他の式Ｉの化合物は、同様又は類似に又は当業者に公知の方法で慣用の処理技術を用いて製造できる。
【００９２】
以下の実施例に挙げられる式Ｉの任意の又は全ての化合物並びにそれらの塩、Ｎ−オキシド及びそのＮ−オキシドの塩は、本発明の有利な対象である。
【００９３】
実施例において、ｍ．ｐ．は融点を表し、ｈは時間を表し、ｍｉｎ．は分を表し、Ｒfは、薄層クロマトグラフィーにおける保持時間を表し、ｓ．ｐ．は、焼結点を表し、ＥＦは実験式を表し、ＭＷは分子量を表し、ＭＳは質量スペクトルを表し、Ｍは分子イオンを表し、ｆｎｄ．は実測値を表し、ｃａｌｃ．は計算値を表し、他の略語は、当業者に自体慣用の意味を有する。
【００９４】
実施例
最終生成物：
１．  （４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
粗製のＮ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（化合物Ａ１）を、１５ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、そして８．４８ｇの五塩化リンを添加する。１６時間撹拌し、かつ後処理（水酸化ナトリウム／水）した後に、残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、０．７４７ｇの表題化合物が得られる。
ＭＳ：計算値：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4（３８２．４６）  実測値：［Ｍ＋Ｈ］３８３．３
【００９５】
２．  （４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
化合物Ａ２から出発して、表題化合物は、実施例１に記載されるのと同様にして得ることができる。
ＭＳ：計算値：Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4（３９６．４９）  実測値：［Ｍ＋Ｈ］３９７．３
【００９６】
３．  （４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−８，９−ジメトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
化合物Ａ３から出発して、表題化合物は、実施例１に記載されるのと同様にして得ることができる。
【００９７】
実施例１と同様の手順を用いるが、好適な出発材料（該材料は、当業者に慣用の方法又は本願に記載される方法又はそれらと同様にもしくは類似に製造することができる）を選択して、以下の化合物を製造することができる：
（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（４，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（４，６−ジエトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（５，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
（４ａＲ，１０ｂＲ）−６−（５−エトキシ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−９−エトキシ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン
５−（（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−1，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−フェナントリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【００９８】
出発化合物：
Ａ１．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
２．００ｇの（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン（化合物Ｂ１）、２３４６ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１８６８ｍｇの２，６−ジメトキシニコチン酸を、４ｍｌのジクロロメタン中に溶解させる。４ｍｇのｐ−ジメチルアミノピリジンを添加し、そして該反応混合物を１６時間撹拌する。後処理（水と飽和ＮａＨＣＯ3で連続的に洗浄する）した後に、残留物をクロマトグラフィーにより精製することで、４．０７ｇの表題化合物が得られ、それは後続工程のために更なる精製を行わずに使用される。
計算値：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5（４００．４８）  実測値ＭＨ＋：４０１．１
【００９９】
以下に挙げられる又は以下の化合物と同様にもしくは類似に得ることができる好適なアミンと好適なピリジン−カルボン酸とから出発して、本発明の以下の更なる化合物を化合物Ａ１に従って得ることができる。
【０１００】
Ａ２．  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−２，６−ジメトキシ−ニコチンアミド
計算値：Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ5（４１４．５１）
Ａ３．  ３，５−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシル］−イソニコチンアミド
Ｂ１．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミン
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミンと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−シクロヘキシルアミンとの１２．０ｇのラセミ混合物及び６．２ｇの（−）−マンデル酸を４２０ｍｌのジオキサン及び６０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、そして該溶液を室温で一晩撹拌する。固体を吸引濾過し、乾燥させ、１００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして減圧下に濃縮させる。４．８ｇの表題化合物（融点８０〜８１．５℃）が得られる。
比旋光度：［α］20D＝−５８．５℃（ｃ＝１、エタノール）
【０１０１】
以下の化合物及び更なる関連の出発化合物は、化合物Ｂ１について記載したのと同様にして得ることができる。
【０１０２】
Ｂ２．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミン
Ｃ１．  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミンと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−シクロヘキシルアミンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ混合物１２５ｇ及び１２０ｇの亜鉛粉末又は顆粒を１３００ｍｌのエタノール中に懸濁する。２２０ｍｌの酢酸を沸点加熱して滴加する。沈殿物を吸引濾過により分離し、そしてエタノールで洗浄し、かつ濾液を減圧下に濃縮する。残留物を塩酸中に取り、そしてトルエンで抽出する。水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にし、沈殿物を吸引濾過により分離し、そして濾液をトルエンで抽出する。有機相を水で硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、そして濃縮させる。９８ｇの表題化合物が結晶油として得られる。
【０１０３】
選択的に：
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ混合物８．５ｇを４００ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして室温で７ｍｌのヒドラジン水和物及び２．５ｇのラネーニッケルにより少しずつ８時間にわたり処理する。室温で一晩撹拌した後に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮させ、そして残留物をシリカゲル上でトルエン／酢酸エチル／トリエチルアミンの混合物（４／２／０．５）を用いてクロマトグラフィーを行う。表題化合物が油状物として得られる。
【０１０４】
Ｄ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキシル）ベンゼンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとのラセミ混合物８．４ｇを４５０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして２ｍｌの濃塩酸で処理し、かつ１０％濃度のＰｄ／Ｃ５００ｍｇを添加して水素化させる。該反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮させる。融点：８４〜８６．５℃。
【０１０５】
Ｅ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンとのラセミ混合物
１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）］ベンゼンとのラセミ混合物１０．０ｇ及び２０．０ｇの水酸化カリウムを１５０ｍｌのメタノール及び３５ｍｌのジメチルホルムアミド中に溶解させる。６０ｍｌのエタノール中の１７．５ｍｌの濃硫酸の溶液を次いで、初期温度が４℃を超過しないように滴加する。１時間撹拌した後に、該混合物を１ｌの氷水に添加し、沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、粗生成物をエタノール中で再結晶させる。８．６ｇの表題化合物（融点８２．５〜８４℃）が得られる。
【０１０６】
Ｆ１．  １，２−ジメトキシ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンと１，２−ジメトキシ−４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ニトロシクロヘキセ−４−エニル）ベンゼンとのラセミ混合物
５０．０ｇの３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン（化合物Ｇ１）及び１．０ｇ（９．１ミリモル）のヒドロキノンを２００ｍｌの無水トルエン中に懸濁させ、そして−７０℃で５５．０ｇ（１．０２モル）の液状１，３−ブタジエンで処理する。該混合物を１６０℃で６日間オートクレーブ中で撹拌し、次いで冷却する。幾らかの溶剤を回転蒸発器上で除去し、そして得られた沈殿物を吸引濾過し、そしてエタノール中で再結晶させる。
融点：１１３．５〜１１５．５℃。
【０１０７】
Ｇ１．  ３，４−ジメトキシ−ω−ニトロスチレン
２０７．０ｇの３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、１００．０ｇの酢酸アンモニウム及び１２５ｍｌのニトロメタンを１．０ｌの氷酢酸中で３〜４時間にわたり沸騰するまで加熱する。氷浴中で冷却した後に、沈殿物を吸引濾過し、氷酢酸及び石油エーテルですすぎ、そして乾燥させる。
融点：１４０〜１４１℃。収量：１７９．０ｇ。
【０１０８】
当該技術分野で知られる又は当該技術分野で知られる化合物と同様に又は当該技術分野で知られる手順に従って（例えばＷＯ９５／０１３３８号に記載されるように又はそれと類似又は同様のようにして）得ることができる出発化合物から出発して、以下の化合物は、実施例Ｇ１と同様の手法に従って得られる：
Ｇ２．  ３−エトキシ−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ３．  ４−（１，１−ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−ω−ニトロスチレン
Ｇ４．  ３−（１，１−ジフルオロメトキシ）−４−メトキシ−ω−ニトロスチレン
【０１０９】
産業上利用性
本発明による化合物は、工業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（特にタイプ４）として、これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道（喘息予防）、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であり、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。本願明細書では、本発明による化合物は低い毒性、良好な腸内吸収（高い生物学的利用能）、広い治療範囲及び重篤な副作用の不在によって特徴付けられる。
【０１１０】
それらのＰＤＥ阻害特性のため、本発明による化合物はヒト医学及び獣医学において療法剤として使用でき、その際、これらは、例えば以下の疾患の治療及び予防のために使用できる：種々の原因（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ）による急性および慢性の（特に炎症性およびアレルギー誘発性）気道障害、皮膚病（特に増殖性、炎症性およびアレルギー性）、例えば乾癬（尋常性）、中毒性湿疹およびアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性および広範囲の膿皮症、内因性および外因性座瘡、酒土性座瘡および他の増殖性、炎症性およびアレルギー性の皮膚疾患、ＴＮＦおよびロイコトリエンの過剰放出に基づく障害、例えば関節性の障害（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症および他の関節の症状）、免疫系の障害（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状（敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群およびＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群））、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）、上部気道（咽頭、鼻）領域および隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性および／または慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎および鼻ポリープ、さらにはＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全、またはＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用から治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全または腎臓結石に関連する腎臓および尿管の疝痛。更に、本発明の化合物は、尿崩症、及び大脳の代謝抑制に関連する症状、例えば大脳老化、老年性痴呆（アルツハイマー氏病）、パーキンソン氏病又は多発拘束性痴呆に関連する記憶障害の治療に有用であり、また中枢神経系の障害、例えば、鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療並びに認知強化のために有用である。また更に、本発明の化合物は、真性糖尿病、白血病、骨粗鬆症の治療に有用である。
【０１１１】
更に本発明は前記の疾患の１つ以上に罹患するヒトを含む哺乳動物の治療のための方法に関する。本方法は、薬理学的に有効な、かつ治療学的に効果的かつ認容される量の本発明による１種以上の化合物を病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。
【０１１２】
更に本発明は病気、特に前記の病気の治療及び／又は予防における使用のための本発明による化合物に関する。
【０１１３】
また本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のために使用される医薬品組成物の製造のための、本発明による化合物の使用に関する。
【０１１４】
また本発明は、ホスホジエステラーゼによって媒介される疾患、特にＰＤＥ４に媒介される疾患、例えば本願明細書に記載されるか、又は当業者に周知の疾患を治療するための医薬品組成物の製造のための本発明による化合物の使用に関する。
【０１１５】
本発明はまた、本発明による化合物の、ＰＤＥ４阻害活性を有する医薬品組成物の製造のための使用に関する。
【０１１６】
更に本発明は、前記の病気の治療及び／又は予防のための、１種以上の本発明による化合物を含有する医薬品組成物に関する。
【０１１７】
なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の助剤及び／又は賦形剤を含有する組成物に関する。
【０１１８】
なおも更に、本発明は、本発明による１種以上の化合物及び製剤学的に認容性の担体を含有する組成物に関する。前記の組成物は、療法において、例えば前記の疾病の１種以上の治療、予防又は回復のために使用することができる。
【０１１９】
またなおも更に本発明は、ＰＤＥ、特にＰＤＥ４阻害活性を有する本発明による医薬品組成物に関する。
【０１２０】
更に、本発明は、包装材料及びその包装材料中に包含される医薬品からなる製品であって、該医薬品は４型の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用に拮抗するため、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状の改善のために治療学的に有効であり、かつ該包装材料は、該医薬品がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療のために有用である旨を示すラベル又は添付文書を含み、かつ前記の医薬品が本発明による式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する製品に関する。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点で、関連の利用性を有する医薬品のための標準的な包装材料、ラベル及び添付文書として一般に考慮されるものに対応又は類似している。
【０１２１】
該医薬品は、自体公知かつ当業者によく知られた方法によって製造される。医薬組成物としては、本発明による化合物（＝有効化合物）はそれ自体で、又は有利には適当な医薬品助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳ）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形で使用され、その際、有効化合物の含有率は有利には０．１〜９５％であり、かつ助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物に厳密に適合された、及び／又は作用の所望の開始に厳密に適合された医薬品投与形（例えば遅延放出形又は腸溶形）を達成できる。
【０１２２】
当業者はその専門知識により所望の医薬品製剤に適した助剤、賦形剤、担体、ビヒクル、希釈剤又はアジュバントに精通している。溶剤、ゲル形成剤、軟膏基材及び他の有効化合物の他に、賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、溶解剤、着色剤、錯化剤又は侵透促進剤を使用してよい。
【０１２３】
本発明による医薬組成物の投与は、この分野で利用できる一般的に許容される任意の様式で実施できる。好適な投与様式の実例は、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮及び直腸内の送達である。経口送達が有利である。
【０１２４】
呼吸管の疾患の治療のために、本発明による化合物を、有利には吸入によってエーロゾルの形で投与する；固体、液体又は混合組成のエーロゾル粒子は有利には０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する。
【０１２５】
エーロゾルの発生は、例えば圧力駆動のジェット噴霧器又は超音波噴霧器、有利には噴射剤駆動の計量供給エーロゾルによるか、又は吸入カプセルからの微粉化有効化合物の噴射剤不使用の投与によって実施できる。
【０１２６】
使用される吸入系に依存して、有効化合物の他に該投与形は付加的に所望の助剤、例えば噴射剤（例えば定量噴霧式エーロゾルの場合にＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、フレーバー又は増量剤（例えば粉末吸入器の場合にラクトース）又は、適宜更なる有効化合物を含有する。
【０１２７】
吸入の目的のために、多くの装置を利用でき、それを用いて最適な粒度を有するエーロゾルを発生させ、かつ患者にできる限り正しい吸入技術を使用して投与できる。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋ナシ型容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））並びに計量供給エーロゾルのための、特に粉末吸入器の場合に吹き付け噴霧（ｐｕｆｆｅｒ ｓｐｒａｙ）を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））を使用する他に、種々の技術的解決策（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号に記載される吸入器）が利用でき、それを用いて有効化合物の最適な投与を達成できる。
【０１２８】
皮膚病の治療のためには、本発明による化合物を、特に局所適用のために適当な医薬組成物の形で適用する。該医薬組成物の製造のために、本発明による化合物（＝有効化合物）を有利には適当な製薬学的賦形剤と混合し、更に加工して適当な医薬品製剤を得る。適当な医薬品製剤は、例えば粉剤、乳剤、懸濁剤、スプレー剤、オイル剤、軟膏剤、脂肪軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。
【０１２９】
本発明による医薬組成物は自体公知の方法によって製造される。有効化合物の投与は、ＰＤＥインヒビターについて慣用のオーダーで行われる。従って皮膚病の治療のための局所適用形（例えば軟膏）は有効化合物を、例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与のための用量は慣用に１日あたり０．０１〜３ｍｇである。全身治療（経口又は静脈内）の場合の慣用の用量は１日あたり０．００３〜３ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様では、吸入による投与のための用量は１日あたり０．１〜３ｍｇであり、かつ全身治療（経口又は静脈内）の場合の用量は１日あたり０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。
【０１３０】
生物学的調査
セカンドメッセンジャーのサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は炎症細胞及び免疫応答を担う細胞の阻害に関してよく知られている。ＰＤＥ４補酵素は免疫疾患の開始及び伝播に関連する細胞において広範に発現され（Ｈ Ｔｅｎｏｒ ａｎｄ Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ，ｉｎ "Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔａｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ"，２１−４０，"Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ"，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９９６）、かつその阻害は細胞内ｃＡＭＰ濃度の増大をもたらし、従って細胞活性の阻害をもたらす（ＪＥ Ｓｏｕｎｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７：１２７−１６２，２０００）。
【０１３１】
種々の動物モデルにおけるインビボでのＰＤＥ４インヒビターの抗炎症能力が記載されている（ＭＭ Ｔｅｉｘｅｉｒａ，ＴｉＰＳ １８：１６４−１７０，１９９７）。細胞レベルでの（インビボ）ＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々の前炎症反応を測定できる。例は好中性（Ｃ Ｓｃｈｕｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３４４：６８２−６９０，１９９１）又は好酸性（Ａ Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１４：８２１−８３１，１９９５）の顆粒球のスーパーオキシド産生であり、これはルミノールで増強される化学発光として、又は単球、マクロファージ又は樹状細胞における腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（Ｇａｎｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １２１：２２１−２３１，１９９７，ａｎｄ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒａｐ １２：３７７−３８６，１９９９）。更にＰＤＥ４インヒビターの免疫調節能力はサイトカイン合成又は増殖のようなＴ細胞応答の阻害から明らかである（ＤＭ Ｅｓｓａｙａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５７：９６５−９７３，１９９９）。前記の前炎症メディエーターの分泌を阻害する物質はＰＤＥ４を阻害する物質である。従って本発明による化合物によるＰＤＥ４阻害は炎症プロセス抑制の主要な指標である。
【０１３２】
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ２（ＧＢ番号Ｍ９７５１５）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ９（５′−ＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＡＴＡＡＴＧＡＡＧＧ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０１３３】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃ−Ｎ−Ｂｌｕｅ（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）又はＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥを、血清不含のＳＦ９００培地（ライフテクノロジーズ、ペイズリー、ＵＫ）中で１〜１０のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌで感染させることによってＳＦ２１細胞中に発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０１３４】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０１３５】
ＰＤＥ４Ｂ２活性を前記化合物によって、アマシャムバイオサイエンス（手順説明書"ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ［３Ｈ］ ｃＡＭＰ ＳＰＡ ｅｎｚｙｍｅ ａｓｓａｙ， ｃｏｄｅ ＴＲＫＱ ７０９０"を参照のこと）によって提供された改変されたＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）試験において、９６ウェルのマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）中で実施して阻害する。試験容量は１００μｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１μＭのそれぞれのＤＭＳＯ中希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００×ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０１３６】
本発明による化合物について測定された代表的な阻害値は以下の表Ａのとおりであり、そこでは化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０１３７】
表Ａ
ＰＤＥ４活性の阻害
【表１】
2008528556.tif 000007
【配列表】
2008528556000001.app
【国際調査報告】
2008528556.tif 000010
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