(57)【要約】  本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）（黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても知られている）受容体アンタゴニストに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008520732.tif 000065
［式中、
Ａは、置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはジアリール置換アルキルであり；
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は、Ｈ、互変異性型または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはＯＲ1であり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立して、Ｈ、またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｂが
【化２】
2008520732.tif 000066
であり、
各Ｂはまた、少なくとも１個のＮを含有するＢの環に結合したＲ20置換基を３個まで有しており；
ここで、
Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ22ＸＲ23、ＣＯＸＲ22またはＸＲ22であり、ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＲ23、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯ2Ｒ22またはＣＯＮＲ22Ｒ23であり；
Ｒ19は、水素、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＲ22、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ22またはＳＯ3であり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ22およびＲ23は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ22とＲ23はそれらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが式ＩＩ：
【化３】
2008520732.tif 000067
［式中、
Ｒ24およびＲ24'は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨＲ25、ＣＯＮＨＲ25、ＯＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮ(Ｒ25)2、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯ2Ｒ25、ＮＨＳＯ2Ｒ25、ＯＨであるか；あるいは、
Ｒ24とＲ24'は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する置換されていてもよい３〜７員複素環を形成し；
Ｒ25は、独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｏ−アルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣＨＮＨＣＯＮＨ−アルキルであり；ここで、いずれものＲ24、Ｒ24'またはＲ25基は、置換されていてもよい］
で示されるものである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが式ＩＩＩ：
【化４】
2008520732.tif 000068
［式中、
Ｒ26は、アルキル、Ｓ、ＳＲ27、ＣＦ3、ＮＨまたはＮＨＲ27であり；
Ｒ27は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ28またはＣ(＝Ｏ)Ｒ28であり；
Ｒ28は、アルキルである］
で示されるものまたはその互変異性型である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＡまたはＢが、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されている（ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する）、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ24またはＲ24'が、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されている（ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する）、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ26またはＲ27が、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されている（ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する）、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｂが４−[２−チオベンゾイミダゾロン]、４−[２−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール]またはＮ−ｔ−ブチルカルバモイル−４−アミノフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニル、ナフチル、チオフェニルまたはピリジルである（各々、置換されていてもよい）、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがフェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである（各々、置換されていてもよい）、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されている（ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する）、請求項９または請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがアルキル置換フェニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがエチル置換フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
以下のものである請求項１記載の化合物：
７−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルシアナミド；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸エチル；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１−プロピオニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１−(２,２−ジメチルプロパノイル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
３−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンジル)フェノール；
イソプロピルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
イソプロピルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
６−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,４(３Ｈ)−ジオン；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェノール；
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−ネオペンチル尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
(２Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
tert−ブチルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−ホルミル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)ベンズアミド；
２−(４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−イソプロピルチエン−２−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]キノキサリン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ピロリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]モルホリン−４−カルボキシアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｌ−プロリンアミド；
(２Ｓ)−２−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
tert−ブチルカルバミン酸４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
２−(５−tert−ブチルチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−エチルチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ２−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−Ｎ１−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]グリシンアミド；
５−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−ニトロフェノール；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
Ｎ−(４−tert−ブチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
５−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−ヒドロキシベンズアミド；
２−(４−ベンジルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−tert−ブチルチエン−２−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３,３−ジメチルブタンアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニルカルバミン酸tert−ブチル；
４−エチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンズアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニルカルバミン酸ネオペンチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
４−｛２−[４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゼチジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゾカン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−５,６−ジヒドロピリミジン−１(４Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルアジリジン−１−カルボキシアミド；
２,６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４,４−ジメチル−１,３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(メチルチオ)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]尿素；
１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボキシアミド；
Ｎ−アゼパン−１−イル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ヘキサンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルブタ−２−エンアミド；
Ｎ−(４−アセチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−[４−(メチルチオ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２−ブロモエチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
２−クロロ−Ｎ−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)アセトアミド；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−フルオロフェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−メチルフェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[２−クロロ−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−メチルフェニル]アミン；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−フルオロフェニル]アミン；
[２−クロロ−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミン；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−メチル−４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２−クロロフェニル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２,２,２−トリクロロ−１,１−ジメチルエチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２−ブロモエチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸プロピル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸ビニル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸アリル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アダマンタン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]イソニコチンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ニコチンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロペンタンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルベンズアミド；
２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(２−チエニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−フルアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルブタンアミド；
(２Ｅ)−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アクリルアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタン−１−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−フェニルエチル)尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−フルオロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−フルオロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−メチルフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿素；
Ｎ−(４−エチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−アリル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)カルバミン酸エチル；
Ｎ−ブチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−イソプロピル尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−プロピル尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
(３−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アミン；
２−ピリジン−４−イル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(２,４−ジメトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(２,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−メトキシ−５−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−(２,４−ジメチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−メチル−５−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−(トリフルオロメチル)−４−｛２−[４−(２−｛４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アミン；
２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−シクロヘキシルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ヨードフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−プロポキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ヘキシルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−プロピルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ヘキシルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ヘプチルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−ブチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
フェニル−[４−(４−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−メタノン；
フェニル(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)メタノン；
２−(トリフルオロメチル)−４−(２−｛４−[２−(４−ビニルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ペンチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(３−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ)フェノール；
２−[５−(メチルチオ)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−フェノキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−シクロヘキシル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ニトロ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ニトロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−tert−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−tert−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
２−｛５−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２−チエニル｝−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−メチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
２−(５−メチル−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブロモフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ビフェニル−４−イル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ピリジン−２−イル−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ペンチルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ブロモ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−イソプロピルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アセトアミド；
２−(４−メチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−クロロ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−[４−(４−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール；
３−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ)フェノール；
２−(２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
４−(２−｛４−[２−(３−チエニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(１−ナフチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２−ナフチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−アミノフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,３,６−トリフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(ジフェニルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,２−ジフェニルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
３−[４−(４−｛２−[(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)オキシ]エチル｝ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；
４−[４−(４−｛２−[(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)オキシ]エチル｝ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
ａ）請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される塩；ならびにｂ）少なくとも１つのアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲストーゲン、テストステロン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、ビスホスホネート、成長ホルモン分泌促進物質、５ａ−還元酵素２阻害剤、５ａ−還元酵素１阻害剤、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２の二重阻害剤、抗アンドロゲン、α−１ブロッカー、成長ホルモン、および黄体形成ホルモン放出化合物からなる群から選択されるさらなる活性剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ゴナドトロピン放出ホルモン受容体を請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の有効量と接触させることを含む、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体の活性を調節する方法。
【請求項１８】
さらに、該受容体の活性を測定することを含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
測定が接触工程の前に行われる、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
測定が接触工程の後に行われる、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
過剰なゴナドトロピン放出ホルモン受容体活性に関連する疾患にかかっている疑いがある患者の治療方法であって、該患者に請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
疾患が前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、原発性多毛症またはＬＨサージである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
過剰なゴナドトロピン放出ホルモン受容体活性に関連する疾患にかかっているかまたはかかっている疑いがある患者を治療するための薬剤の調製のための請求項１〜１４いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
疾患が前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、原発性多毛症またはＬＨサージである、請求項２３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゴナドトロピン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）（黄体形成ホルモン放出ホルモンとしても知られている）受容体アンタゴニスト、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
本明細書の全体にわたって、様々な刊行物が参照される。これらの刊行物の記載内容は、本明細書および特許請求の範囲に記載される発明の日現在、当業者に知られているような現在の技術水準をより十分に記述するために、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【背景技術】
【０００３】
ＧｎＲＨは、視床下部から放出される十量体ペプチドである。脳下垂体前葉において、ＧｎＲＨは、ＧｎＲＨ受容体を活性化する。ＧｎＲＨ受容体の活性化は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を引き起こす。ＦＳＨおよびＬＨは、男女両方の生殖腺における性ステロイドの生合成および放出を刺激する。
【０００４】
典型的には、これは望ましいが、ＧｎＲＨ受容体の活性化を防止することが有益なある種の性ホルモン依存性病態が存在する。例えば、ＧｎＲＨ受容体の阻害は、性ステロイド生産の急激な低下をもたらすことができ、それは、次に、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌または原発性多毛症のような性ホルモン依存性病態を緩和することができる。さらにまた、インビトロ受精過程のいくつかの時点におけるような、ＧｎＲＨ受容体の活性化を防止すること（例えば、ＬＨサージを防止すること）が有益な他の状況がある。
【０００５】
現在市販されているＧｎＲＨ治療薬は全て、２つのうちのどちらかの方法で受容体拮抗作用を示すペプチドである。１つめは、ＧｎＲＨ受容体スーパーアゴニズムを介するものである。ＧｎＲＨ受容体は、バーストにおいて刺激されると、ゴナドトロピン、ＦＳＨおよびＬＨの正常な放出を引き起こす。一定の刺激下で該受容体は脱感作され、その全体的な効果はＧｎＲＨ受容体阻害である。スーパーアゴニズム過程による阻害はヒト患者において生じるのに最高２週間かかることがあるので、この過程は、やや望ましくない。この遅延の間に、初期のホルモン刺激期のためにしばしば病徴が増大する。この現象をフレアという。
【０００６】
第２の受容体阻害方法は、ペプチドアンタゴニストを用いるＧｎＲＨ受容体の直接的な拮抗作用を介するものである。これは、血漿ＬＨレベルの即時低下を引き起こす。しかしながら、上記のように、ＧｎＲＨ受容体の遮断を引き起こす現行の医薬品は全てペプチドである。それらはそのままでは経口投与できず、静脈注射、皮下注射または筋肉注射のような非経口手段により投与しなければならない。かくして、経口で有効なＧｎＲＨアンタゴニストは有意に有益なものであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、上記に基づき、ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストが有用であることは明らかであり、新規ＧｎＲＨ受容体アンタゴニストの開発が非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008520732.tif 000002
［式中、
Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはジアリール置換アルキルであり、各々、置換されていてもよく；
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々、置換されていてもよく；
Ｒ1は、Ｈ、互変異性型、または置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲンまたはＯＲ1であり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは置換されていてもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および該化合物の使用方法に関する。
【０００９】
提示を明確にするために、「置換されていてもよい」の使用が省略される場合がある。しかしながら、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、他に記載しない限り、置換されていてもよいと考えられることが理解される。この段落は、本明細書および特許請求の範囲が部分について言及する場合、それがこの部分の置換された形態および置換されていない形態の両方を包含することを明確にすることを目的とするものである。
【００１０】
ある実施態様では、Ｂは、
【化２】
2008520732.tif 000003
であり、
各Ｂはまた、少なくとも１個のＮを含有するＢの環に結合したＲ20置換基を３個まで有しており；
ここで、
Ｒ17は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ22ＸＲ23、ＣＯＸＲ22またはＸＲ22であり、ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＲ23、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ2であり；
Ｒ18は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＯ2Ｒ22またはＣＯＮＲ22Ｒ23であり；
Ｒ19は、水素、ＣＯ2Ｒ22、ＣＯＮＲ22Ｒ23、Ｓ、ＳＲ22、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ22またはＳＯ3であり；
Ｒ20およびＲ21は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ22およびＲ23は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ22とＲ23は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する。
【００１１】
一の実施態様では、Ｂは、式ＩＩ：
【化３】
2008520732.tif 000004
［式中、
Ｒ24およびＲ24'は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨＲ25、ＣＯＮＨＲ25、ＯＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮ(Ｒ25)2、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯ2Ｒ25、ＮＨＳＯ2Ｒ25、ＯＨであるか；あるいは
Ｒ24とＲ24'は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する、置換されていてもよい３〜７員複素環を形成し；
Ｒ25は、独立して、Ｈ、ＣＦ3、Ｏ−アルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはＣＨＮＨＣＯＮＨ−アルキルである（各々、置換されていてもよい）］
で示されるものである。いくつかの実施態様では、該３〜７員複素環としては、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ピペラジン、ホモピペラジン、アジリジンおよびアゼチジンが挙げられる。
【００１２】
式ＩＩの一の実施態様では、Ｒ24およびＲ24'は、独立して、ＮＨＲ25、ＣＯＮＨＲ25、ＯＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯ2Ｒ25、ＮＨＳＯ2Ｒ25であり；
Ｒ25は、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＣＯ2アルキル、ＣＯアルキル、ＣＯＨ、ＮＯ2またはＯＨの同一または異なる１個またはそれ以上、例えば、１、２または３個で置換されていてもよいアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
【００１３】
式ＩＩの一の実施態様では、Ｒ24およびＲ24'は、独立して、ＮＨＲ25、ＣＯＮＨＲ25、ＯＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮＨＲ25、ＮＨＣＯＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯＲ25、ＮＨＣＯ2Ｒ25、ＮＨＳＯ2Ｒ25であり；
Ｒ25は、ハロゲン、ＣＦ3、シクロアルキルまたはＯＨの同一または異なる１個またはそれ以上、例えば、１、２または３個で置換されていてもよいアルキルである。
【００１４】
式ＩＩのさらなる実施態様では、Ｂは、式ＩＩＩ：
【化４】
2008520732.tif 000005
［式中、
Ｒ26は、アルキル、Ｓ、ＳＲ27、ＣＦ3、ＮＨまたはＮＨＲ27であり；
Ｒ27は、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ28またはＣ(＝Ｏ)Ｒ28であり；
Ｒ28は、アルキルである］
で示されるものまたはその互変異性型である。
【００１５】
いくつかの実施態様では、ＡまたはＢは、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されており、ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する。
【００１６】
Ｂ上の置換基はそれ自体が置換されていてもよく、例えば、式ＩＩに関しては、いくつかの実施態様では、Ｒ24またはＲ24'は、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されており、ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する。
【００１７】
同様に、式ＩＩＩに関しては、いくつかの実施態様では、Ｒ26またはＲ27は、少なくとも１個のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されており、ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する。
【００１８】
本発明のいくつかの実施態様では、Ａは、フェニル、ナフチル、チオフェニルまたはピリジルである。いくつかの実施態様では、Ａは、フェニル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。これらのＡ部分についての言及は、上記のような置換を含むことが理解される。例えば、いくつかの実施態様では、Ａは、少なくとも１個、例えば、１、２または３個の、同一または異なる、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ29Ｒ30、ＣＦ3、ＮＨＣＯＲ29、ＣＯＲ29、ＯＲ29、Ｓ、ＳＲ29、ＳＯ2、ＳＯ2Ｒ29、ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮまたはハロゲンで置換されており、ここで、Ｒ29およびＲ30は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アミノ、ＣＦ3またはＮＲ31Ｒ32であり、ここで、Ｒ31およびＲ32は、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒ29とＲ30、またはＲ31とＲ32は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子１〜３個を有する３〜７員複素環を形成する。Ａ上のいずれもの置換基はさらに置換されていてもよい。
【００１９】
一の実施態様では、Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ナフチル、３−ナフチル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、シクロヘキシル、２,２−ジフェニルエチル、ジフェニルメチルまたは２−ベンゾチオフェニルである（各々、置換されていてもよい）。
【００２０】
別の実施態様では、Ａは、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)2ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)3ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)4ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)5ＣＨ3、−Ｏ(ＣＨ2)6ＣＨ3、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＳＣＦ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−ＮＨ(ＣＨ2)2ＣＨ3、−ＮＨ(ＣＨ2)3ＣＨ3、−ＮＨ(ＣＨ2)4ＣＨ3、−Ｎ(ＣＨ3)2、−Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、−Ｎ[(ＣＨ2)2ＣＨ3]2、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、−Ｎ[(ＣＨ2)3ＣＨ3]2、−Ｎ[(ＣＨ2)5ＣＨ3]2、−Ｏ−フェニル−ＯＨ、−ＮＨＣ(Ｏ)−ＣＨ3、ピロール、−ＮＯ2、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2、−Ｃ(Ｏ)−フェニル、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＨ2、ベンジル、−ＯＨで置換されているベンジル、または−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2の１個またはそれ以上で置換されていてもよい。
【００２１】
一の実施態様では、Ｂは、ベンゾイミダゾールまたはフェニルである（各々、置換されていてもよい）。
【００２２】
一の実施態様では、Ｂは、
【化５】
2008520732.tif 000006
【化６】
2008520732.tif 000007
【化７】
2008520732.tif 000008
である。
【００２３】
いくつかの実施態様では、Ａは、アルキル置換フェニルである。一の実施態様では、Ａは、エチル置換フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノフェニルであり、Ｂは、４−[２−チオベンゾイミダゾロン]、４−[２−(トリフルオロメチル)ベンゾイミダゾール]またはＮ−ｔ−ブチルカルバモイル−４−アミノフェニルである。
【００２４】
一の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、
７−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルシアナミド；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸エチル；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１−プロピオニル−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１−(２,２−ジメチルプロパノイル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
３−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンジル)フェノール；
イソプロピルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
イソプロピルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
６−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２Ｈ−１,３−ベンゾオキサジン−２,４(３Ｈ)−ジオン；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェノール；
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−ネオペンチル尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
(２Ｓ,５Ｓ)−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
tert−ブチルカルバミン酸２−(アミノカルボニル)−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−ホルミル−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−１,４−ジアゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メチルピペラジン−１−カルボキシアミド；
３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)ベンズアミド；
２−(４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−イソプロピルチエン−２−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イミン；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]キノキサリン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ピロリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]モルホリン−４−カルボキシアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)ベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｌ−プロリンアミド；
(２Ｓ)−２−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル；
tert−ブチルカルバミン酸４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル；
２−(５−tert−ブチルチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−エチルチエン−３−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ２−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]−Ｎ１−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]グリシンアミド；
５−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−ニトロフェノール；
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
Ｎ−(４−tert−ブチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
５−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−ヒドロキシベンズアミド；
２−(４−ベンジルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−tert−ブチルチエン−２−イル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
３−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−２,２−ジメチル−プロピオンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]メタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３,３−ジメチルブタンアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニルカルバミン酸tert−ブチル；
４−エチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンズアミド；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニルカルバミン酸ネオペンチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
４−｛２−[４−(２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)ピペラジン−１−カルボン酸エチル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゼチジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゾカン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−５,６−ジヒドロピリミジン−１(４Ｈ)−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルアジリジン−１−カルボキシアミド；
２,６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジメチルモルホリン−４−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４,４−ジメチル−１,３−オキサゾリジン−３−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(メチルチオ)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アゼパン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ,４Ｓ)−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル]−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−１−アザビシクロ[２.２.２]オクタ−３−イル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルピペリジン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−[４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イル]尿素；
１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ[４.５]デカン−８−カルボキシアミド；
Ｎ−アゼパン−１−イル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロブタンカルボキシアミド；
３−シクロペンチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロヘキサンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ヘキサンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルブタ−２−エンアミド；
Ｎ−(４−アセチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−[４−(メチルチオ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,６−ジクロロフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２,６−ジフルオロフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２−ブロモエチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−(２−クロロエチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
２−クロロ−Ｎ−(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)アセトアミド；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−フルオロフェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−メチルフェニル]尿素；
Ｎ−(tert−ブチル)−Ｎ'−[２−クロロ−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−メチルフェニル]アミン；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−２−フルオロフェニル]アミン；
[２−クロロ−４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミン；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−｛４−[２−(３−メチル−４−ニトロフェノキシ)エチル]ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２−クロロフェニル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２,２,２−トリクロロ−１,１−ジメチルエチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸２−ブロモエチル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸プロピル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸ビニル；
[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]カルバミン酸アリル；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アダマンタン−１−カルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]イソニコチンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ニコチンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メトキシベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２,６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]シクロペンタンカルボキシアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(トリフルオロメチル)ベンズアミド；
２−エチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルベンズアミド；
２,６−ジクロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンズアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−(２−チエニル)アセトアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−フルアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−メチルブタンアミド；
(２Ｅ)−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタ−２−エンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アクリルアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]チオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ブタン−１−スルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]プロパン−１−スルホンアミド；
２−クロロ−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]エタンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−フェニルエチル)尿素；
Ｎ−ベンジル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−フルオロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−フルオロフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(３−メチルフェニル)尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−(２−メチルフェニル)尿素；
Ｎ−(４−エチルフェニル)−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−アリル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
(｛[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]アミノ｝カルボニル)カルバミン酸エチル；
Ｎ−ブチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−イソプロピル尿素；
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−Ｎ'−プロピル尿素；
Ｎ−エチル−Ｎ'−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]尿素；
(３−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アミン；
２−ピリジン−４−イル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(２,４−ジメトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(２,４−ジクロロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−メトキシ−５−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−(２,４−ジメチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−メチル−５−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノール；
２−(トリフルオロメチル)−４−｛２−[４−(２−｛４−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−フルオロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アミン；
２−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−シクロヘキシルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(メチルチオ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ヨードフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−(４−プロポキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ヘキシルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−プロピルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ヘキシルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ヘプチルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−ブチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
フェニル−[４−(４−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−メタノン；
フェニル(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)メタノン；
２−(トリフルオロメチル)−４−(２−｛４−[２−(４−ビニルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ペンチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(３−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ)フェノール；
２−[５−(メチルチオ)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−フェノキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−シクロヘキシル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ニトロ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ニトロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−tert−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−tert−ブチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[５−(４−メトキシフェニル)−２−チエニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−メトキシフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(１Ｈ−ピロール−１−イル)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
２−｛５−[１−メチル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−２−チエニル｝−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ−メチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
２−(５−メチル−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−ブロモフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−ビフェニル−４−イル−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ピリジン−２−イル−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−[４−(ペンチルオキシ)フェニル]−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−エチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−ブロモ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−イソプロピルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェニル)アセトアミド；
２−(４−メチルフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(５−クロロ−２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−(４−クロロフェニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
３−[４−(４−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェノキシ]−フェノール；
３−(４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝フェノキシ)フェノール；
２−(２−チエニル)−４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−｛４−[４−(２−｛[２−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]オキシ｝エチル)ピペラジン−１−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アニリン；
４−(２−｛４−[２−(３−チエニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(１−ナフチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２−ナフチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−アミノフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−[２−(４−｛２−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ピペラジン−１−イル)エトキシ]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−フェノキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,５−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−メチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(３−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,３,６−トリフルオロフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(ジフェニルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,２−ジフェニルエチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４−ジメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(２,４,６−トリメトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−(２−｛４−[２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
３−[４−(４−｛２−[(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)オキシ]エチル｝ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；
４−[４−(４−｛２−[(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)オキシ]エチル｝ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]ベンゾニトリル；
４−｛２−[４−(２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)ピペラジン−１−イル]エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン；
またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩である。
【００２５】
本発明はまた、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉで示される化合物の有効量と接触させることを含む方法を提供する。いくつかの実施態様では、該方法は、さらに、該受容体の活性を測定することを含む。該測定は、接触工程の前に行っても後に行ってもよい。
【００２６】
本発明また、過剰なゴナドトロピン放出ホルモン受容体活性に関連する疾患にかかっている疑いがある患者の治療方法であって、該患者に式Ｉで示される化合物の治療上有効量を投与する工程を含む方法を包含する。かかる疾患としては、前立腺癌、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮癌、乳癌、卵巣癌、精巣癌、原発性多毛症またはＬＨサージが挙げられる。
【００２７】
本発明はまた、上記式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を含む。
【００２８】
本発明の化合物は、そのままで、または慣用的な医薬担体と組み合わせて、経口または非経口投与され得る。適用できる固体担体としては、矯味矯臭剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１種類またはそれ以上の物質が挙げられる。それらは、慣用的な手段で、例えば、公知の降圧薬、利尿薬およびβ−遮断薬のために使用されるのと同様の方法で処方される。本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル剤形、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液剤（liquids）、懸濁剤または液剤（solutions）を包含するいずれもの慣用的に使用される経口剤形を含むことができる。散剤では、担体は、微粉化した固体であり、微粉化した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分と必要な圧縮特性を有する担体とを適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。散剤および錠剤は、好ましくは、活性成分を最大９９％含有する。
【００２９】
カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容されるデンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば、結晶および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガムなどのような不活性充填剤および／または希釈剤との混合物を含有することができる。
【００３０】
有用な錠剤製剤化は、慣用の圧縮、湿式造粒または乾燥造粒法によって行うことができ、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定剤を使用してもよく、これらとしては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート、炭酸カルシウム、グリシン、シュークロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。表面改質剤としては、ノニオンおよびアニオン表面改質剤が挙げられる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアールアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびトリエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されるものではない。ここでの経口製剤は、活性化合物の吸収を変更するために標準的な放出遅延または持続放出製剤を使用することができる。該経口製剤はまた、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含有する水またはフルーツジュース中における活性成分を投与することからなってもよい。
【００３１】
液体担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する際に使用することができる。本発明の活性成分を水、有機溶媒、両方の混合物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容される液体担体に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤のような他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与のための液体担体の適当な例としては、水（特に、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液のような、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを包含する）およびそれらの誘導体、および油（例えば、精製ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体はまた、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体剤形組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤であり得る。
【００３２】
滅菌液剤または懸濁剤である液体医薬組成物は、例えば、筋肉注射、腹腔内注射または皮下注射により使用することができる。滅菌液剤は、静脈内投与することもできる。経口投与用組成物は、液体形態または固体形態のどちらであってもよい。
【００３３】
一の実施態様では、医薬組成物は、単位投与剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤または坐剤としてである。かかる剤形では、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分される；単位投与剤形は、包装された組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填した注射器、または液剤を含有するサシェ剤であり得る。単位投与剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であり得るか、またはパッケージ形態中の適当な数のかかる組成物であり得る。かかる単位投与剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇを含有することができ、１回で、または２回またはそれ以上に分けて投与することができる。かかる用量は、経口投与、埋め込みによる投与、非経口投与（静脈注射、腹腔内注射および皮下注射を含む）、経直腸投与、経膣投与および経皮投与を含む、活性化合物をレシピエントの血流に導くのに有用ないずれもの方法で投与することができる。かかる投与は、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸用および膣用）において本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を使用して行うことができる。
【００３４】
特定の病状または障害の治療または阻害のために投与する場合、有効投与量は、使用される個々の化合物、投与方法、治療される症状およびその重篤度、ならびに治療される個体に関連する様々な身体的因子に応じて変化し得ると解される。治療的用途では、本発明の化合物は、すでに疾患にかかっている患者に、該疾患の症状およびその合併症を治療するのに十分であるか、または少なくとも部分的に寛解させるのに十分な量で投与される。これを成し遂げるのに適当な量を「治療上有効量」と定義する。特定のケースの治療に使用される投与量は、主治医が主観的に決定しなければならない。関与する可変要素としては、特定の症状、ならびに患者の大きさ、年齢および反応パターンが挙げられる。
【００３５】
エアゾールの形態で直接気道に化合物を投与するのが望ましい場合がある。鼻内または気管支内吸入による投与については、本発明の化合物は、水性または部分水性溶液に処方され得る。
【００３６】
本発明の化合物は、非経口投与または腹腔内投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシル−プロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水にて調製することができる。分散液剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの油中混合物中で調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を阻害するための保存剤を含有する。
【００３７】
注射用に適している医薬剤形としては、滅菌水性液剤または分散液剤、および滅菌注射用液剤または分散液剤の即時調製のための滅菌散剤が挙げられる。いかなる場合も、該剤形は、無菌でなければならず、かつ、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌類のような微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００３８】
本発明の化合物は、経皮用パッチ剤の使用により経皮的に投与され得る。この記載の目的のために、経皮投与は、上皮組織および粘膜組織を含む体表面および身体の通路の内層を横切る全ての投与を含むと理解される。かかる投与は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩をローション剤、クリーム剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤（直腸用および膣用）中で使用して行うことができる。
【００３９】
経皮投与は、活性化合物、および該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して無毒であり、かつ、皮膚を経由して血流中への全身吸収のために該活性化合物の送達を可能にする担体を含有する経皮用パッチの使用により行うことができる。該担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤および閉鎖デバイスのような様々な剤形をとり得る。クリーム剤および軟膏剤は、粘稠性液体、または水中油型もしくは油中水型のいずれかの半固体エマルジョンであり得る。活性成分を含有する石油または親水性石油に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤もまた適当である場合がある。担体と共にまたは担体を含まずに活性成分を含有する貯蔵器を覆う半透膜または活性成分を含有するマトリックスのような種々の閉鎖デバイスは、活性成分を血流中に放出するために使用することができる。他の閉塞デバイスは、文献にて知られている。
【００４０】
本発明の化合物は、慣用の坐剤の剤形で経直腸投与または経膣投与することができる。坐剤製剤は、坐剤の融点を変えるためにワックスの添加を伴うか伴わないカカオ脂、およびグリセリンを含む伝統的な材料から調製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコールのような水溶性坐剤基剤を使用することもできる。
【００４１】
ある実施態様では、本発明は、プロドラッグを対象とする。様々な形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985)；Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen, et al. (ed.), “Design and Application of Prodrugs”, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991)、Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver reviews, 8:1-38 (1992)、Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988)；およびHiguchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)（それぞれ、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において論じられているように、当該技術分野で知られている。
【００４２】
これらの化合物の投与量、投与計画および投与方法は、疾患および治療される個体により異なるであろうし、関与する医師の判断に従うであろうということが理解される。一の実施態様では、１種類またはそれ以上の本発明の化合物の投与は、低い用量で始まり、所望の効果が達成されるまで増やされる。
【００４３】
一の実施態様では、本発明の化合物は、さらなる活性物質と組み合わせ投与される。
【００４４】
一の実施態様では、さらなる活性物質は、少なくとも１つのアンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲストーゲン、テストステロン、抗プロゲストーゲン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬまたはＣＡＰＴＯＰＲＩＬ）、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、ＬＯＳＡＲＴＡＮ）、レニン阻害剤、ビスホスホネート（ビスホスホン酸）、成長ホルモン分泌促進物質（例えば、ＭＫ−０６７７）、５ａ−還元酵素２阻害剤（例えば、フィナステリドまたはエプリステリド）、５ａ−還元酵素１阻害剤（例えば、４,７ｂ−ジメチル−４−アザ−５ａ−コレスタン−３−オン、３−オキソ−４−アザ−４,７ｂ−ジメチル−１６ｂ−(４−クロロフェノキシ)−５ａ−アンドロスタン、および３−オキソ−４−アザ−４,７ｂ−ジメチル−１６ｂ−(フェノキシ)−５ａ−アンドロスタン）、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２の二重阻害剤（例えば、３−オキソ−４−アザ−１７ｂ−(２,５−トリフルオロメチルフェニル−カルバモイル)−５ａ−アンドロスタン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、カソデクスおよび酢酸シプロテロン）、α−１ブロッカー（例えば、プラゾシン、テラゾシン、ドキサゾシン、タムスロシンおよびアルフゾシン）、成長ホルモン、および黄体形成ホルモン放出化合物（例えば、ペプチド（リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテルリン（meterlin）およびレシレリン（recirelin）を包含する）または天然ホルモンまたはそのアナログ）からなる群から選択される。
【００４５】
例えば、本発明の化合物と一緒に使用する場合：アンドロゲン、エストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲンおよび抗プロゲストーゲンは、子宮内膜症および子宮筋腫の治療ならびに避妊における使用が見出され；テストステロンもしくは他のアンドロゲンまたは抗プロゲストーゲンは、男性避妊薬としての使用が見出され；アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストおよびレニン阻害剤は、子宮筋腫の治療における使用が見出され；ビスホスホネート（ビスホスホン酸）および成長ホルモン分泌促進物質は、カルシウム、ホスフェートおよび骨代謝障害の治療および予防における使用、特に、ＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間の骨損失の予防のため使用、およびＧｎＲＨアンタゴニストによる治療の間の骨損失または性腺機能低下症状（例えば、ホットフラッシュ）の予防または治療のためにエストロゲン、プロゲステロン、抗エストロゲン、抗プロゲスチンおよび／またはアンドロゲンと組み合わせた使用が見出され；５ａ−還元酵素２阻害剤、５ａ−還元酵素１阻害剤、５ａ−還元酵素１と５ａ−還元酵素２の二重阻害剤、抗アンドロゲンおよびα−１ブロッカーも同様に有用であり；成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進物質は、成長ホルモン欠乏児における思春期の遅れに対して有用であり；黄体形成ホルモン放出活性を有する化合物も同様に有用である。
【００４６】
定義
置換されていてもよい部分は、１個またはそれ以上の置換基で置換され得る。存在してもよい置換基は、医薬化合物の開発、またはそれらの構造／活性、残留性、吸収、安定性もしくは他の有益な特性に影響を及ぼすかかる化合物の修飾に習慣的に使用される１個またはそれ以上の置換基であり得る。かかる置換基の特定の例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナト、シアナト、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基が挙げられる；一の実施態様では、該置換基は、ハロゲン原子または低級アルキルもしくは低級アルコキシ基である。典型的には、０〜４個の置換基が存在し得る。上記置換基のいずれかがアルキル置換基を表すかまたはアルキル置換基を含有する場合、これは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、炭素原子を１２個まで含有することができ、一の実施態様では、炭素原子を６個まで、別の実施態様では、炭素原子を４個まで含有することができる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「アルキル」なる用語は、炭素原子１〜１２個（場合によっては、炭素原子１〜６個）を含有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、secブチル（ｓ−Ｂｕ）、tertブチル（ｔ−Ｂｕ）、イソペンチルおよびイソヘキシルを包含する。「アルキル」なる用語はまた、非置換炭化水素基と一、二および三置換炭化水素基の両方を包含する。一の実施態様では、アルキル基は、ハロゲンで置換されている。
【００４８】
「アルケニル」なる用語は、炭素原子２〜８個を有する不飽和または部分不飽和脂肪族炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニルおよび２−ブテニルをいう。「アルケニル」なる用語はまた、非置換炭化水素基と一、二および三置換炭化水素基の両方を包含する。一の実施態様では、アルケニル基は、ハロゲンで置換されている。
【００４９】
「シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような、特定の数の炭素原子、例えば、３〜１２個または３〜８個の炭素原子を有する、環状アルキル鎖を包含する。
【００５０】
「シクロアルケニル」なる用語は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルのような、特定の数の炭素原子、例えば、５〜１２個の炭素原子を有するアルケニル基を含有する環状アルキル鎖を包含する。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１個またはそれ以上（例えば、３個まで）のヘテロ原子を有し、利用可能な炭素原子または窒素原子上にて本明細書で定義されるように置換されていてもよい、３〜１５員飽和または部分飽和環状部分を包含する。いずれものヘテロシクロアルキル環は、利用可能ないずれもの炭素原子または窒素原子上にて本明細書で定義されるように置換されていてもよい。Ａ上のいずれもの置換基は、さらに、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。
【００５２】
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を包含する。
【００５３】
「アリール」なる用語は、置換されていてもよく、１個の環（単環式）または一緒に縮合したかまたは共有結合した複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい、炭素原子２０個まで、例えば、炭素原子６〜２０個または６〜１４個の芳香族炭素環基を意味する。アリール部分のいずれかの適当な環位置が定義した化学構造と共有結合していてもよい。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニルおよびアセナフチレニルのような化学基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「アリール」基上の任意の置換基の例としては、上記段落番号［００２０］および［００２２］にて同定されるこれらの置換基が挙げられる。
【００５４】
「フェニル」なる用語は、本明細書では、単独で使用しても別の基の一部として使用しても、置換または非置換フェニル基をいう。「フェニル」基上の任意の置換基の例としては、上記段落番号［００２０］および［００２２］にて同定されるこれらの置換基が挙げられる。
【００５５】
「アリールアルキル」なる用語は、アルキル鎖が(Ｃ1−Ｃ6)直鎖飽和炭化水素部分または(Ｃ2−Ｃ7)分枝鎖飽和炭化水素部分のいずれかであるアルキル部分でいずれかの開環位置にて適当に置換されている、上記で定義したアリールを意味する。アリールアルキル部分の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル、ならびにそれらのホモログおよび異性体のような化学基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「アリールアルキル」基上の任意の置換基の例としては、上記段落番号［００２０］および［００２２］にて同定されるこれらの置換基が挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキル」なる用語は、アルキル鎖が(Ｃ1−Ｃ6)直鎖飽和炭化水素部分または(Ｃ2−Ｃ7)分枝鎖飽和炭化水素部分のいずれかであるアルキル部分でいずれかの開環位置にて適当に置換されている、上記で定義したアリールを意味する。「ヘテロアリールアルキル」基上の任意の置換基の例としては、上記段落番号［００２０］および［００２２］にて同定されるこれらの置換基が挙げられる。
【００５７】
「ヘテロアリール」なる用語は、窒素、酸素および硫黄のような「ヘテロ原子」１個またはそれ以上を組み込んだ（例えば、環内にヘテロ原子１〜４個を有する）、少なくとも１個の芳香環を有する、１個の環（単環式）または一緒に縮合したかまたは共有結合した複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい、環原子２０個まで、例えば、環原子５〜２０個、５〜１０個または５〜８個の環状部分を意味する。ヘテロアリール部分のいずれかの適当な環位置が定義した化学構造と共有結合していてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリドピラジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールのような化学基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。「ヘテロアリール」基上の任意の置換基の例としては、上記段落番号［００２０］および［００２２］にて同定されるこれらの置換基が挙げられる。
【００５８】
「複素環」なる用語は、窒素、酸素および硫黄のような「ヘテロ原子」１個またはそれ以上を組み込んだ、１個の環（単環式）または一緒に縮合したかまたは共有結合した複数の環（二環式、３個までの環）であってもよい、炭素原子２０個までの環状部分を意味する。ヘテロ部分のいずれかの適当な環位置が定義した化学構造と共有結合していてもよい。複素環部分の例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、スルホラン、ピペラジン、ピペリジン、ホモピペラジン、ヘキサメチレンジアミン、１,２,３,４−テトラヒドロキノリンおよび１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンのような化学基が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
本発明の化合物は、技術的に認識されている方法を使用して、塩、特に、医薬上許容される塩に転換することができる。塩基との適当な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩）のような金属塩、またはアンモニアまたはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル−tert−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）のような有機アミンとの塩である。さらにまた、内部塩が形成されてもよい。医薬的使用に適さないが、例えば遊離化合物またはそれらの医薬上許容される塩の単離または精製のために使用することができる塩もまた含まれる。「医薬上許容される塩」なる用語は、本明細書では、本発明の化合物が塩基性部分を含有する場合には、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に知られている許容される酸のような有機酸および無機酸から誘導される塩をいう。塩はまた、本発明の化合物がカルボキシレート部分もしくはフェノール性部分または塩基付加塩形成能を有する類似の部分を含有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム）を包含する有機塩基および無機塩基から形成され得る。
【００６０】
本発明に従って使用する場合、本発明により包含される化合物または物質を提供することに関する「提供すること」なる用語は、かかる化合物または物質を直接投与すること、または体内で該化合物または物質の有効量を形成するプロドラッグ、誘導体またはアナログを投与することのいずれかを意味する。本発明はまた、本発明の化合物が治療に有用であることが本明細書に記載されている病状を治療するために本発明の化合物を提供することを包含する。
【００６１】
本発明の化合物の製造において使用する試薬は、商業的に入手することができるか、また文献に記載されている標準的な方法によって製造することができる。
【００６２】
本明細書における定義にて使用される炭素数は、炭素骨格および炭素分枝について言及するが、アルコキシ置換のような置換基の炭素原子は含まない。
【００６３】
「互変異性体」なる用語は、本明細書では、分子の原子１個のプロトンが別の原子にシフトする現象によって生成される化合物をいう。Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures, Fourth Edition, John Wiley & Sons, pages 69-74(1992)を参照。
【００６４】
互変異性体は、しばしば、お互いに平衡状態で存在する。これらの互変異性体が環境条件および生理条件下で相互転換する場合、それらは、同一の有用な生物学的効果を提供する。本発明は、かかる互変異性体の混合物を包含する。
【００６５】
便宜上、連結点（「−」）は記載しない。原子または化合物が可変要素を明確にするように記載される場合には、該原子または化合物の結合価を満足させるように該可変要素が置き換えられるものと解される。例えば、ＬがＣ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ3)である場合、両方の炭素原子は、それらの個々の結合価を満足させるために環の一部を形成する。
【００６６】
「患者」なる用語は、本明細書では、哺乳動物をいい、実施態様によって、ヒトをいう場合がある。
【００６７】
「投与する」、「投与すること」または「投与」なる用語は、本明細書では、化合物または組成物を患者に直接投与すること、または患者の体内で等価量の活性化合物または物質を形成する該化合物のプロドラッグ、誘導体またはアナログを患者に投与することのいずれかをいう。
【００６８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を含有していることがあり、本発明の化合物には１個またはそれ以上の不斉中心を含有するものがあり、かくして、光学異性体およびジアステレオマーを生じるものがある。式Ｉでは立体化学に関係なく示されているが、本発明は、かかる光学異性体およびジアステレオマー；およびラセミおよび分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；およびＲおよびＳ立体異性体の他の混合物およびその医薬上許容される塩を包含する。一の立体異性体が好ましい場合、いくつかの実施態様では、それは、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得る。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーとは、分離技術により単離または分離された化合物または対応するエナンチオマーを含まないように製造された化合物をいう。本明細書では、「実質的に含まない」とは、化合物が有意に大きい割合の１つの立体異性体で構成されることを意味し、一の実施態様では、約５０％未満、別の実施態様では、約７５％未満、さらに別の実施態様では、約９０％未満である。
【００６９】
「有効量」、「治療上有効量」および「有効な投与量」なる用語は、本明細書では、患者に投与された場合、患者が罹患している疑いのある疾患を少なくとも部分的に寛解させる（好ましい実施態様では、治療する）のに有効な化合物の量をいう。
【００７０】
「担体」なる用語は、本明細書では、担体、賦形剤および希釈剤を包含する。担体の例は、当業者に周知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed.  Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されているような許容される製薬手法に従って製造される。医薬上許容される担体は、製剤中の他の成分と適合することができ、生物学的に許容されるものである。
【００７１】
製造方法
以下のスキームに示されるように、本発明の実施態様の化合物の製造は、慣用的な合成方法、ならびに、必要に応じて、標準的な分離および単離技術を使用する以下の転換を含む。
【００７２】
以下のスキームは、式Ｉで示される化合物の製造方法を概略示すものであると理解される。図式として、それらは提示の容易さのために必然的に制限されており、全ての意図される可変要素が記載されているとは限らない。中間体４は、２つの方法（スキーム１および２）で製造することができる。スキーム１では、２,６−ジフルオロニトロベンゼン１をわずかに過剰のアジ化ナトリウムで２時間処理し、次いで、該反応混合物を、５０％過剰の、非保護形態であるかまたはよりヒンダードの窒素をＢｏｃもしくはＣｂｚ官能基として保護したピペラジン、２−置換ピペラジンまたは２,６−二置換ピペラジンで処理した。中間体２が５０〜９０％の範囲の収率で得られた。ニトロおよびアジド官能基を標準的な触媒条件（Ｈ2、Ｐｔ／Ｃ、ＭｅＯＨ）下で還元し、フェニレンジアミン生成物を置換ベンズアルデヒドおよびＰｄ／Ｃで処理して酸化を促進させた。ベンゾイミダゾール生成物を必要に応じて脱保護し（ＰＧがＣｂｚである場合にはＨ2、Ｐｄ／Ｃ；ＰＧがＢｏｃである場合にはＴＦＡ−ＤＣＭ）、ほとんどの場合、該生成物をアセトニトリルから結晶化することができる。
【化８】
2008520732.tif 000009
【００７３】
スキーム２は、フェニレンジアミン中間体３を酸と縮合させることができ、アミド生成物を弱酸と反応させて環化し、脱保護の後に中間体４を得ることができることを示している。
【化９】
2008520732.tif 000010
【００７４】
スキーム３は、ハロゲン化アルキルの求核置換により生じるＮ−アルキル化により目的生成物（Ｉ）が得られることを示している。
【化１０】
2008520732.tif 000011
【００７５】
スキーム４は、アジ化ナトリウムおよびヒドロキシエチルピペラジンのナトリウム塩による１の求核芳香族置換により５を得ることを介して中間体（６および７）が製造されたことを示している。この中間体のニトロおよびアジド基を還元し、得られたフェニレンジアミンをチオカルボニルジイミダゾール（チオＣＤＩ）で処理し、次いで、ＴＦＡ脱保護により６を得たか、または熱ＴＦＡで処理して７を得た。
【化１１】
2008520732.tif 000012
【００７６】
スキーム５は、２−アジド−６−フルオロニトロベンゼンでの処理、次いで、ニトロアジドの還元により、中間体（６および７）を式Ｉに包含される化合物へ転換することができることを示している。フェニレンジアミンは上記で示したように転換することができる。
【化１２】
2008520732.tif 000013
【００７７】
スキーム６は、求核芳香族置換が同様にヒドロキシエチルピペラジンにより作用することを示す。中間体を上記のように還元してベンゾイミダゾールへ転換し、アルコールをアリールオキシ基へ置換して（Ｉ）を得る。
【化１３】
2008520732.tif 000014
【００７８】
以下の実施例にて本発明をさらに説明する。以下の実施例および中間体についてのＨＰＬＣおよびＬＣ／ＭＳ法としては、以下の方法が挙げられる：
【００７９】
方法Ａ：  カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、５ｕ、５０×２.１ｍｍ。移動相：９０／１０〜５／９５の水（０.１％ギ酸）／アセトニトリル（０.１％ギ酸）、２分、保持１.５分、０.８ｍＬ／分、２１０〜４００ｎｍ。
【００８０】
方法Ｂ：  ＬＣ／ＭＳ：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ ＰｒｏＣ１８ ５０Ｘ４.６ｍｍ Ｉ.Ｄ.カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速１.０ｍＬ／分、勾配：１０分間にわたって１０／９０のアセトニトリル／水（両方の溶媒中０.１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル。１００％アセトニトリルを３分間保持し、次いで、２分間にわたって１０／９０に戻す。ＥＳＩポジティブ型でＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＡＱＡ質量分析計を使用するＭＳ検出。
【００８１】
方法Ｃ：  カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５のギ酸アンモニウム緩衝液（Ｐｈ＝３.５）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）で１０分間、保持４分、１.２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
【００８２】
方法Ｄ：  カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＲＰ１８、３.５ｕ、１５０×４.６ｍｍ。移動相：８５／１５〜５／９５のリン酸緩衝液（Ｐｈ＝２.１）／ＡＣＮ＋ＭｅＯＨ（１：１）で１０分間、保持４分、１.２ｍＬ／分、２１０〜３７０ｎｍ。
【００８３】
方法Ｅ：  方法Ｅ−ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＰｒｏＣ１８ ５０Ｘ２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.カラム、Ｓ−５μｍ、１２ｎｍ。流速２０ｍＬ／分、勾配：１０分間にわたって１０／９０のアセトニトリル／水（両方の溶媒中０.１％ＴＦＡ）〜１００％アセトニトリル、次いで、１００％アセトニトリルで３分間保持し、２分間にわたって１０／９０のアセトニトリル／水に戻す。
【実施例】
【００８４】
実施例１
４−[２−(３−アジド−２−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１４】
2008520732.tif 000015
２,６−ジフルオロニトロベンゼン（１０ｇ、６３ミリモル）のＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中溶液をアジ化ナトリウム（４.５ｇ、６９ミリモル）で処理し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、洗浄し（水、３×５００ｍＬ；ブライン、１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、黄褐色油状物として生成物を得、放置して結晶化させた（１１ｇ、９６％）。窒素下の１−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン（５.７ｇ、４３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を氷浴で冷却し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、１.７ｇ、４３ミリモル）で１５分間にわたって滴下処理した。混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。反応混合物に２−アジド−６−フルオロニトロベンゼン（６.０ｇ、３３ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を１５分間にわたって滴下した。混合物を２０℃に加温しながらさらに２時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をさらに１Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で抽出した。全ての水性層を合わせ、中和し（固体炭酸ナトリウム）、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、油状物として生成物を得た（７.１ｇ、２４ミリモル、７４％）。それをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ジ炭酸ジ−(ｔ−ブチル)で処理し、３０分間撹拌した。アミノメチルポリスチレン（１％ＤＶＢ、３.２ミリモル／ｇ、７.５ｇ、２４ミリモル）を添加し、撹拌を１時間続けた。樹脂を濾過し、洗浄し（ＤＣＭ、２×２５ｍＬ）、合わせた有機洗液を減圧下にて蒸発させて、茶色のガム状物として生成物を得た（９.４ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝１.１１分、純度＝８５％、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３。
【００８５】
４−[２−(２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１５】
2008520732.tif 000016
上記工程からのニトロアジド化合物（９.４ｇ、２４ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）中にて１０％パラジウム−炭（１.５ｇ）で１８時間水素添加した（１気圧のＨ2圧）。珪藻土を用いて触媒を濾過し、メタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、茶色のガム状物を得た（８.０ｇ、９９％）。生成物を窒素および無水条件下にてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、チオカルボニルジイミダゾール（７.６ｇ、４３ミリモル）で処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、水（１５ｍＬ）を添加し、撹拌を１８時間続けた。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してヘキサン−酢酸エチルの勾配液（５０％〜６０％〜７０％〜８０％〜１００％）で溶離した。生成物は黄褐色の粉末であった（４.３ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝０.６４分、純度＝９５％、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３７９、[Ｍ＋Ｈ]−＝３７７。
【００８６】
４−｛２−[４−(２,３−ジアミノ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
【化１６】
2008520732.tif 000017
上記工程からのＢｏｃ保護ピペラジン（４.３ｇ、１１ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中懸濁液をポリスチレン支持ジメチルシラン（１％ＤＶＢ、１.７ミリモル／ｇ、１３ｇ、２２ミリモル、NovaBiochem）、次いで、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＤＣＭ、２×２５ｍＬ）、合わせた濾液を蒸発させた。残留物をトルエンで２回処理し、蒸発させて過剰のＴＦＡを除去した。粗生成物を水（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（５.０ｇ）で処理し、溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。生成物をｎ−ブタノール（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、吸湿性の淡褐色の粉末として生成物を得た（２.１ｇ、６９％）。この生成物（１.８ｇ、６.５ミリモル）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）中溶液を２−アジド−６−フルオロニトロベンゼン（１.８ｇ、９.７ミリモル）で処理し、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機相を洗浄し（水、３×１００ｍＬ；およびブライン、１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して勾配液（ヘキサン中７５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）で溶離して、黄色の泡沫状固体として生成物を得た（１.９ｇ、６４％）。ニトロアジド生成物（１.８ｇ、４.１ミリモル）をＮＭＰ（４０ｍＬ）に溶解し、塩化スズ(ＩＩ)・二水和物（９.２ｇ、４１ミリモル）で処理した。混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで、１００℃で１.５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過した。濾液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、混合物を珪藻土で濾過し、濾液層を分取し、有機層を水（５×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、淡黄色粉末として生成物を得た（０.６８ｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）；Ｒｔ＝０.２２分、純度＝９２.５％、[Ｍ＋Ｈ]＋＝３８５。
【００８７】
【化１７】
2008520732.tif 000018
８ｍＬのねじぶた式バイアルに、Ｎ−メチルピロリジノン（４ｍｌ／バイアル）、およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のＮＭＰ中０.２Ｍ溶液２７９μｌを添加した。これに４−｛２−[４−(２,３−ジアミノ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン１７.８ｍｇ（０.０４６ミリモル）、次いで、ピコリン酸（６.８ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）を添加し、該バイアルにしっかりとふたをした。該バイアルをオービタル振盪器上で一夜振盪し、次いで、氷酢酸０.５ｍＬで処理した。次いで、バイアルに再度ふたをし、１１０度で２時間振盪した。次いで、該バイアルの加熱を止め、室温で一夜振盪した。次いで、該バイアルにスルホン酸樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１３２ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、該バイアルを６時間振盪した。
【００８８】
次いで、ポリプロピレン濾過管（１５ｍＬ）を使用して該反応混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で洗浄した。該樹脂にＭｅＯＨ：トリエチルアミン（９：１）の１.５ｍｌ部分を添加し、しっかりとふたをした。３分間おおざっぱに振盪した後、反応物を１３×１００ｍｍ試験管中に濾過し、Ｓａｖａｎｔ ｓｐｅｅｄｖａｃにより一夜、溶媒を除去した。次いで、粗生成物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、フラクションを８ｍＬシンチレーションバイアル中にて蒸発させた。生成物をＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５.０７分 [Ｍ＋Ｈ] ４７２、純度１００％＠２２０ｎｍ、１００％＠２５４ｎｍにより特徴付けて、４−｛２−[４−(２−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−チオン２.３ｍｇを得た。
【００８９】
３−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−ベンゼン−１,２,−ジアミン
【化１８】
2008520732.tif 000019
窒素下の丸底フラスコ中に１−[２−(３−アジド−２−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン１１.８８ｇ（４０.６ｍｍｏｌ）およびメタノール４００ｍＬを入れた。１０％パラジウム−炭（４.３ｇ、４.０６ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、水素を充填したバルーンを装着した。該フラスコを真空下に置き、バルーンから補給した。該溶液を水素雰囲気下にて一夜撹拌した。その後、バルーンを外し、窒素雰囲気にした。該溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、残留物をメタノールで十分に洗浄した。該メタノール溶液をｒｏｔｏｖａｐで濃縮乾固して、橙−茶色の固体として３−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミン（９.３ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６.６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、６.４１（ｍ，２Ｈ）、４.１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.９４（ｍ，４Ｈ）、２.８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）、ｒｔ＝０.２５分、算出した質量＝２３６、[Ｍ＋Ｈ]＋ ２３７。
【００９０】
４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１９】
2008520732.tif 000020
丸底フラスコ中にて３−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミン９.３ｇ（３９.４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を合わせ、該混合物を７０℃で一夜撹拌した。その後、該混合物をｒｏｔｏｖａｐでほぼ濃縮乾固し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）との間で分配させた。有機層を廃棄し、塩基性層を酢酸でｐＨ＝５に調整した。次いで、ｐＨが８になるまで重炭酸ナトリウムを添加した。この時点で、該溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、次いで、クロロホルム（５×２５０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮乾固して、黄色固体として４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１３.６ｇ（１０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３Ｈｚ）、４.３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.８６（ｍ，４Ｈ）、２.７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）、ｒｔ＝０.２８分、算出した質量＝３１４、[Ｍ＋Ｈ]＋ ３１５。
【００９１】
４−｛２−[４−(３−アジド−２−ニトロフェニル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０】
2008520732.tif 000021
窒素下の丸底フラスコ中にて、ジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中で４−(２−ピペラジン−１−イル−エトキシ)−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１３.６ｇ、４３.５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２.７ｍＬ、１３０.５ｍｍｏｌ）および１−アジド−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（７.９ｇ、４３.５ｍｍｏｌ）を合わせた。ＬＣ／ＭＳによるモニターリングは、４日後に反応が完了したことを示した。該溶液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、セットの重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（３×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。溶離液としてジクロロメタン中４０〜６０％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として４−｛２−[４−(３−アジド−２−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７.５ｇ（収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)：７.５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２.８７（ｍ，２Ｈ）、２.７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）、ｒｔ＝６.６分、算出した質量＝４７６、[Ｍ＋Ｈ]＋ ４７７、純度９２％＠２５４ｎｍ。
【００９２】
３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]ピペラジン−１−イル｝−ベンゼン−１,２−ジアミン
【化２１】
2008520732.tif 000022
窒素下の丸底フラスコ中に４−｛２−[４−(３−アジド−２−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−エトキシ｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール４.０ｇ（８.４ｍｍｏｌ）およびメタノール１００ｍＬを入れた。１０％パラジウム−炭（０.８９ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、水素を充填したバルーンを装着した。該フラスコを真空下に置き、バルーンから補給した。該溶液を水素雰囲気下にて一夜撹拌した。その後、バルーンを外し、窒素雰囲気にした。該溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、樹脂をメタノールで十分に洗浄した。該メタノール溶液をｒｏｔｏｖａｐで濃縮乾固して、茶色の固体として３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ベンゼン−１,２−ジアミン（３.６６ｇ、収率１０４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.９Ｈｚ）、６.６５（ｍ，２Ｈ）、６.５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.３，１.５５Ｈｚ）、４.３１（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｍ，４Ｈ）、２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.８０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）、ｒｔ＝０.７６分、算出した質量＝４２０、[Ｍ＋Ｈ]＋ ４２１。
【００９３】
実施例２
【化２２】
2008520732.tif 000023
８ｍＬねじぶた式バイアルに、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍｌ／バイアル）、およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ）のＮＭＰ中０.１４Ｍ溶液１ｍＬを加えた。これに３−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−ベンゼン−１,２−ジアミン５０ｍｇ（０.１１９ミリモル）を添加し、次いで、４−(ジメチルアミノ)安息香酸（２３.６ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）を添加し、該バイアルにしっかりとふたをした。該バイアルをオービタル振盪器上で一夜振盪し、その後、氷酢酸０.５ｍＬで処理し、１１０度で２時間振盪した。次いで、該反応物の加熱を止め、室温で一夜振盪した。該バイアルにスルホン酸樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ、３４０ｍｇ、１.４ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、該混合物を６時間振盪した。
【００９４】
次いで、ポリプロピレン濾過管（１５ｍＬ）を使用して該反応混合物を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ（３×２ｍＬ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で洗浄した。ＰＴＦＥコックを装着し、ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（９：１）１.７５ｍＬを加えた。３分間おおざっぱに振盪した後、該反応物を１３×１００ｍｍ試験管中に濾過し、Ｓａｖａｎｔ ｓｐｅｅｄｖａｃを使用して一夜、溶媒を除去した。次いで、粗生成物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、８ｍＬシンチレーションバイアル中にてフラクションを蒸発させた。該生成物をＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝６.０８分 [Ｍ＋Ｈ] ５５１、純度９５％＠２２０および２５４ｎｍにより特徴付けて、ジメチル−[４−(４−｛４−[２−(２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−４−イルオキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミン１７.５ｍｇを得た。
【００９５】
適当なカルボン酸およびフェニレンジアミン出発物質を使用して、実施例１および２と同じ方法により製造した他の化合物を表１に示す。
【表１−１】
2008520732.tif 000024
【表１−２】
2008520732.tif 000025
【表１−３】
2008520732.tif 000026
【表１−４】
2008520732.tif 000027
【表１−５】
2008520732.tif 000028
【表１−６】
2008520732.tif 000029
【表１−７】
2008520732.tif 000030
【表１−８】
2008520732.tif 000031
【００９６】
実施例９９
【化２３】
2008520732.tif 000032
Ｔｅｆｌｏｎふた付きの２０ｍＬバイアル中に２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エタノール（０.１０３ｇ、０.２９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ中溶液を入れた。これにジクロロメタン３ｍＬ中の３−メチル−４−ニトロフェノール（０.１８１ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ポリマー支持トリフェニルホスフィン（Ｆｌｕｋａ、０.２４６ｇ、０.７３８ｍｍｏｌ）を添加し、該バイアルを氷水中にて０度に冷却した。アゾジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（０.１５３ｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルにふたをし、該反応混合物を一夜振盪した。完了後、反応混合物をトリフルオロ酢酸４ｍＬで処理し、反応物を１時間振盪した。次いで、反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をｒｏｔｏｖａｐで濃縮乾固し、次いで、酢酸エチル１０ｍＬに再溶解させた。該溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液５ｍＬで洗浄し、有機層を２０ｍＬバイアルに移し、Ｓａｖａｎｔ ｓｐｅｅｄｖａｃにて濃縮乾固した。次いで、粗生成物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、８ｍＬシンチレーションバイアル中にてフラクションを蒸発させた。該生成物を１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １２.６４（ｓ，１Ｈ）、８.０（ｍ，３Ｈ）、７.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、７.０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、６.９９（ｍ，２Ｈ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.３５，７.０Ｈｚ）、４.２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、３.５４（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）およびＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５.６５分 [Ｍ＋Ｈ] ４８６、純度９９％＠２２０および２５４ｎｍにより特徴付けて、２−(４−エチル−フェニル)−４−｛４−[２−(３−メチル−４−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール７.６ｍｇを得た。
【００９７】
表２は、適当なフェノールおよびアルコール出発物質を使用して実施例９９と同じ方法により製造した他の化合物を示している。
【表２−１】
2008520732.tif 000033
【表２−２】
2008520732.tif 000034
【００９８】
実施例１１２
【化２４】
2008520732.tif 000035
８ｍＬシンチレーションバイアル中に４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−フルオロ−フェニルアミン（０.０２１ｇ、０.０４７ミリモル）およびジクロロメタン５ｍＬを入れた。該溶液にｔ−ブチルイソシアナート（０.０２１ｍＬ、０.１８８ミリモル）を添加し、反応物を一夜振盪した。２４時間後、反応は不十分であった。該バイアルにＮ−メチルピロリジノン（１.０ｍＬ）およびさらなるｔ−ブチルイソシアナート（０.１０ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、４０℃に４８時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（２ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＳａｖａｎｔ ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮乾固した。次いで、粗生成物を自動ＲＰ−ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、８ｍＬシンチレーションバイアル中にてフラクションを蒸発させた。該生成物をＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝５.１１分 [Ｍ＋Ｈ] ５５９、純度９８％＠２２０および２５４ｎｍにより特徴付けて、１−tert−ブチル−３−[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−フルオロ−フェニル]−尿素７.４ｍｇを得た。
【００９９】
適当なアニリン出発物質を使用して実施例１１２と同じ方法により製造した他の化合物を表３に示す。
【表３】
2008520732.tif 000036
【０１００】
実施例１１５
１−アゼパン−１−イル−３−[４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−尿素
【化２５】
2008520732.tif 000037
方法：  室温下の４−ドラムのバイアルにＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニルアミン（３０ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびピリジン（５.３ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（１１ｍｇ、０.０７０ミリモル）を添加し、該バイアルにふたをし、１時間撹拌した。窒素流により溶媒を除去し、オフホワイト色のペーストをＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）に溶解した。該溶液に１−(アミノ)ホモピペリジン（１１.６ｍｇ、０.０７３ミリモル）を添加し、該混合物を９０分間撹拌した。水（０.１ｍＬ）を添加し、該生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、黄色粉末としてモノ−トリフルオロ酢酸塩を得た（９.０ｍｇ、収率２４％）。質量スペクトル（ポジティブＥＳＩ）ｍ／ｚ ６１０ [Ｍ＋Ｈ]＋；質量スペクトル（ネガティブＥＳＩ）ｍ／ｚ ６０８ [Ｍ−Ｈ]−。
【０１０１】
実施例１１６
[４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸アリルエステル
【化２６】
2008520732.tif 000038
方法：  室温下の４−ドラムのバイアルにＣＨ2Ｃｌ2（１ｍｌ）中の４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニルアミン（２５ｍｇ、０.０５６ミリモル）を添加した。得られた黄色溶液にクロロギ酸アリル（６.８ｍｇ、０.０５８ミリモル）およびジ−イソプロピルエチルアミン（８.５ｍｇ、０.０６７ミリモル）を添加し、該バイアルにふたをし、１時間撹拌した。窒素流により溶媒を除去し、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。淡黄色粉末としてモノ−トリフルオロ酢酸塩を単離した（７.０ｍｇ、収率１０％）。質量スペクトル（ポジティブＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２６ [Ｍ＋Ｈ]＋；
質量スペクトル（ネガティブＥＳＩ）ｍ／ｚ ５２４ [Ｍ−Ｈ]−。
【０１０２】
実施例１１７
４−エチル−Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]ベンズアミド
【化２７】
2008520732.tif 000039
方法：  窒素雰囲気下にて０℃の４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン（３４ｍｇ、０.０７７ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中溶液を４−エチルベンゾイルクロリド（１２.０ｍｇ、０.０７３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１２ｍｇ、０.０９２ミリモル）で処理した。得られたわずかに濁っている黄色溶液を９０分間撹拌し、 水（５０μｌ）でクエンチし、茶色のシロップへと真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（方法Ｅ）による精製により、白色粉末としてモノ−トリフルオロ酢酸塩を得た（２３.６ｍｇ、収率５４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７４（[Ｍ＋Ｈ]＋；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５７２（[Ｍ−Ｈ]−。
【０１０３】
実施例１１８
Ｎ−[４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)フェニル]−２−プロパンスルホンアミド
【化２８】
2008520732.tif 000040
室温での４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]ピペラジン−１−イル｝エトキシ)アニリン（２５ｍｇ、０.０５６ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）中溶液を２−プロパンスルホニルクロリド（７.９ｍｇ、０.０５６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（８.８ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ）で処理した。得られたわずかに濁っている黄色溶液を９０分間撹拌し、水（５０μｌ）でクエンチし、茶色のガム状物へと真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、黄色粉末としてモノ−トリフルオロ酢酸塩を得た（５.２ｍｇ、収率１６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６２（[Ｍ＋Ｈ]＋；質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６０（[Ｍ−Ｈ]−。
【表４−１】
2008520732.tif 000041
【表４−２】
2008520732.tif 000042
【表４−３】
2008520732.tif 000043
【表４−４】
2008520732.tif 000044
【表４−５】
2008520732.tif 000045
【表４−６】
2008520732.tif 000046
【表４−７】
2008520732.tif 000047
【表４−８】
2008520732.tif 000048
【表４−９】
2008520732.tif 000049
【表４−１０】
2008520732.tif 000050
【０１０４】
実施例２３３
３−(２−クロロ−エトキシ)ベンズアミド
【化２９】
2008520732.tif 000051
３−ヒドロキシベンズアミド（２.７ｇ、１９.７ｍｍｏｌ、メチルエステルを水酸化アンモニウム水溶液で処理することにより製造した）、１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）および無水炭酸カリウム（６ｇ、４３.５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中混合物を還流させながら５日間加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過により不溶性物質を除去し、ロータリーエバポレーターにて揮発物を除去した。生成物をクロロホルム−エーテルから沈殿させて、３−(２−クロロエトキシ)ベンズアミド０.５ｇを得た。
【０１０５】
４−(２−｛４−[２−(４−エチルフェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)ベンズアミド
【化３０】
2008520732.tif 000052
４−エチルフェニルベンゾイミダゾリルピペラジン（０.４９ｇ、１.６ｍｍｏｌ）、メタ−(２−クロロエトキシ)ベンズアミド（０.２９ｇ、１,４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンアミン（２.５ｍＬ、１４.４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.３ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中混合物を６５℃の油浴中にて５日間加熱した。該反応混合物をクロロホルムと水との間で分配させ、有機相をロータリーエバポレーターにて濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（方法Ｅ）によりクロマトグラフィー処理して、黄褐色の粉末としてＴＦＡ塩（２当量、燃焼データから推定）として標記化合物０.２４ｇ（３５％）を得た。ＨＰＬＣ（カラム；Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ、Ｃ１８、３.５μｍ、４.６×５０ｍｍ；５／９５〜９５／５、１０分、２.５分間保持、Ａ＝アセトニトリル、Ｂ＝ＰＩＣ−Ｂ−６）ｒｔ＝４.７分、（９９.５％＠２１０ｎｍ）。Ｍ／ｚ＝４６９、[Ｍ−Ｈ]−
【０１０６】
５−(２−クロロ−エトキシ)−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
【化３１】
2008520732.tif 000053
２,５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、０.０３モル）、１,２−ジクロロエタン（３０ｍｌ）、炭酸カリウム（８.３ｇ、０.０６モル）およびアセトニトリル（２２５ｍＬ）の混合物を８５℃の油浴中にて４日間加熱した。該反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターにて濃縮して、白色ワックスとして５−(２−クロロ−エトキシ)−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル６.７８ｇを得た。ＮＭＲおよび分析ＨＰＬＣ／ＭＳは、示した構造と一致した。この物質１.５ｇをメタノール中２Ｍアンモニア溶液および水酸化アンモニウム水溶液（２８％）の混合物に添加した。周囲温度で数日後、ＨＰＬＣ／ＭＳは、転換が終了したことを示した。該反応混合物を濃縮し（冷）、温クロロホルムと一緒にトリチュレートし、ブフナー漏斗で回収して、５−(２−クロロ−エトキシ)−２−ヒドロキシ−ベンズアミド１.３ｇを得た。
【０１０７】
tert−ブチル−カルバミン酸２−カルバモイル−４−(２−クロロ−エトキシ)−フェニルエステル
【化３２】
2008520732.tif 000054
５−(２−クロロ−エトキシ)−２−ヒドロキシ−ベンズアミド（０.６ｇ、２.７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンアミン（０.５ｍＬ、約１当量）、ｔ−ブチルイソシアナート１.３２ｍＬ（４.１当量）およびナトリウムｔ−ブトキシド１.２７ｇ（２.７８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６０時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、水中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮して、標記化合物０.８ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ；ｍ／ｚ＝３１４。
【０１０８】
実施例２３４
tert−ブチル−カルバミン酸２−カルバモイル−４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニルエステル
【化３３】
2008520732.tif 000055
４−エチルフェニルベンゾイミダゾリルピペラジン（０.３９ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）、カルバミン酸クロロエトキシフェニル（０.２３ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０.４ｇ、２.２２ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（４ｍＬ）中混合物を５０℃の油浴中にて７日間加熱した。該混合物を冷却し、エーテル−水混合液中に注いだ。有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて直接クロマトグラフィー処理した。半精製生成物をクロロホルム−メタノール混合液に懸濁させ、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。有機相をロータリーエバポレーターにて濃縮し、真空乾燥させて、黄色ワックスとして標記化合物１８ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５８３。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３.５μｍ、４.６×５０ｍｍ；５／９５〜９５／５、１０分、２.５分間保持、（アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ）ｒｔ＝６分（７３.３％＠２１０ｎｍ；７０.１％＠２５４ｎｍ）。
【０１０９】
実施例２３５
イソプロピル−カルバミン酸２−カルバモイル−４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニルエステル
【化３４】
2008520732.tif 000056
Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣの後に生成物（淡褐色粉末）を直接分析したこと以外は実施例２３４と同様の方法で、イソプロピル−カルバミン酸２−カルバモイル−４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−フェニルエステルを製造した。ＣＨＮデータは、ＴＦＡ ２モルおよびＨ2Ｏ １モルの含有を示唆していた。（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５６９。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３.５μｍ、４.６×５０ｍｍ；５／９５〜９５／５、１０分、２.５分間保持、（アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ）ｒｔ＝６分（９５.７％＠２１０ｎｍ；９６.６％＠２５４ｎｍ）。
【０１１０】
実施例２３６
イソプロピル−カルバミン酸４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−カルバモイル−フェニルエステル
【化３５】
2008520732.tif 000057
エチルに代えてtert−ブチルを用いた以外は実施例２３４と同様の方法で、イソプロピル−カルバミン酸４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−カルバモイル−フェニルエステルを黄褐色粉末として得た。ＣＨＮデータは、ＴＦＡ ２モルおよびＨ2Ｏ １モルの含有を示唆していた。（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５９７。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３.５μｍ、４.６×５０ｍｍ；５／９５〜９５／５、１０分、２.５分間保持、（アセトニトリル／０.１％ＴＦＡ）ｒｔ＝６分（８８.７％＠２１０ｎｍ；８９.４％＠２５４ｎｍ）。
【０１１１】
６−(２−クロロ−エトキシ)−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
【化３６】
2008520732.tif 000058
ヒドロキシアミド（２.５ｇ、１１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（約１００ｍＬ）中スラリーをＮ2下の−７８℃の浴中にて冷却した。この混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）、およびトリホスゲン（１.２ｇ、４.０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、該混合物をゆっくりと室温へと加温した。不溶性物質を濾去し、溶液をＭｇＳＯ4で処理し、濾過し、淡い茶色の固体へと濃縮した。この物質をエーテル（１００ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、濾過して、ワックス状のオフホワイト色固体としてオキサジンジオン（０.８８ｇ）を得た。
【０１１２】
実施例２３７
６−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン
【化３７】
2008520732.tif 000059
実施例２３６と同様に、６−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−ベンゾ[ｅ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンを製造した。Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣにて精製を行って、白色粉末として標記化合物を得た。（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５３８。ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３.５μｍ、４.６×５０ｍｍ；５／９５〜９５／５、１０分、２.５分間保持、（アセトニトリル／ＰＩＣ Ｂ−５）ｒｔ＝６分（７７.４％＠２１０ｎｍ；７５.７％＠２５４ｎｍ）。
【０１１３】
実施例２３８
４−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−シアナミド
【化３８】
2008520732.tif 000060
３−(２−｛４−[２−(４−エチル−フェニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミン（５０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）、シアノカルボンイミノ酸ジフェニル（２６ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。ロータリーエバポレーターにて揮発物質を除去し、黒色の粘稠性油状物をエーテルと一緒に一夜撹拌した。ブフナー漏斗にて不溶性物質を回収し、エーテルで洗浄し、風乾させて、茶色の粉末として標記化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）純度約８３％、ｒｔ＝０.８５分（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５０５、(ＥＳＩ−ＰＯＳ）[Ｍ＋Ｈ]＋＝５０７。
【０１１４】
実施例２３９
４−(２−｛４−｛２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン
【化３９】
2008520732.tif 000061
３−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミン（４８４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に臭化シアノゲン（０.２５ｍＬ、０.７４ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中３Ｍ溶液）を室温で滴下した。２時間後、ＮａＯＨ（０.５ｍＬ、１Ｎ）を添加し、該混合物を一夜撹拌した。ロータリーエバポレーターにて揮発物質を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して（４％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、次いで、同＋３％ＮＨ4ＯＨで溶離）、淡い茶色の粉末として標記化合物６７ｍｇを得た。ＮＭＲ；一致、ＬＣＭＳ（方法Ａ）９８％、ｒｔ＝１.０９分、（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５０８。
【０１１５】
実施例２４０
１−[４−(２−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−２,２−ジメチル−プロパン−１−オン
【化４０】
2008520732.tif 000062
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン（実施例２３９、５０ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２５μＬ）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中混合物に２,２−ジメチル−プロピオニルクロリド（ニート）を添加した。室温で数日後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機相を水およびブライン飽和水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。該生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（方法Ｅ）にて精製して、黄褐色粉末として標記化合物（二ＴＦＡ塩、３.５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）純度約８７％、ｒｔ＝１.４３分（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５９２、(ＥＳＩ−ＰＯＳ）[Ｍ＋Ｈ]＋＝５９４。
【０１１６】
実施例２４１
１−｛４−(２−｛４−｛２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]−プロパン−１−オン
【化４１】
2008520732.tif 000063
実施例２４０と同様に、実施例２３９およびプロピオニルクロリドから標記化合物を製造した。該生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（方法Ｅ）にて精製して、オフホワイト色の粉末として２４１（二ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）純度約８７％、ｒｔ＝１.２０分（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５６２、(ＥＳＩ−ＰＯＳ）[Ｍ＋Ｈ]＋＝５６４。
【０１１７】
実施例２４２
４−(２−｛４−[２−(４−tert−ブチル−フェニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ)−２−イミノ−２,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2008520732.tif 000064
実施例２４０と同様に（反応混合物を３０℃の浴で３０分間加熱し、次いで、室温で２.５日間撹拌したことを除く）、実施例２３９およびクロロギ酸エチルから標記化合物を製造した。該生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（方法Ｅ）にて精製して、オフホワイト色の固体として１０（二ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）純度約８５％、ｒｔ＝１.２３分（ＥＳＩ−ＮＥＧ）[Ｍ−Ｈ]−＝５８０、(ＥＳＩ−ＰＯＳ）[Ｍ＋Ｈ]＋＝５８２。
【０１１８】
実施例２４３
生物学的活性
ヒトＧｎＲＨ受容体を含有するＣＯＳ細胞膜を増加濃度の本発明の化合物の存在下にて放射性標識したＤ−ｔｒｐ６ ＬＨＲＨと一緒にインキュベートした。濾過法により遊離放射能を分取した後に膜に結合した放射能を測定し、ＳＡＳ分析システムを使用してＩＣ50値を算出した。該方法は周知であり、例えば、Receptor-binding affinity of gonadotropin-releasing hormone analogs: analysis by radioligand-receptor assay. Endocrinology, 1980, 106: 1154-1159に記載されている。
【０１１９】
全ての化合物は、１〜１０,０００ｎＭのｈＧｎＲＨ結合ＩＣ50を有する。
【０１２０】
上記の記載より、本明細書の記載に加えて本発明の様々な変更が当業者には明らかである。このような変更は、また、特許請求の範囲の範囲内となることが意図される。
【国際調査報告】
2008520732.tif 000069
2008520732.tif 000070
2008520732.tif 000071