(57)【要約】２−の位置にヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチル置換基を有する特定のイミダゾキノリン類、これらの化合物、中間体を含む薬剤組成物、これらの化合物の製造方法、ならびに動物の体内およびウイルス性疾患と腫瘍性疾患とを含む疾患の治療において、ＩＦＮ−α生合成を選択的に誘発する免疫調節剤としてこれらの化合物を使用する方法が開示されている。本発明の２−（ヒドロキシアルキル）置換化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量が、２−の位置にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する密接に関連した類似体により誘発されたＴＮＦ−αの量より大幅に少なく、本発明の化合物はＩＦＮ−αの生合成を誘発する能力をなおも保持していることが発見された。
2008543725.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物であって、
【化１】
2008543725.tif 000101
式中、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
ＲはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルおよびアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換することができ、
Ｒ５は、
【化２】
2008543725.tif 000102
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提にし、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができない、
化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
化学式ＩＩの化合物であって、
【化３】
2008543725.tif 000103
式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ１、および
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｒ”も水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換されてもよく、
α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたアミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり、
Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルおよびアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換することができ、
Ｒ５は、
【化４】
2008543725.tif 000104
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提にし、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができない、
化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
化学式ＩＩＩの化合物であって、
【化５】
2008543725.tif 000105
式中、
Ｇ２は、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、および
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’
からなる群から選択され、
Ｘ２は結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群、および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合、−ＣＨ２−ＮＨ−をさらに追加した群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｒ”も水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換されてもよく、
α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、該アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルおよびアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換することができ、
Ｒ５は、
【化６】
2008543725.tif 000106
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提に、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができない、
化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
請求項１、２および３のいずれか１つの化合物または塩であって、ｎが１である化合物または塩。
【請求項５】
請求項１、２および３のいずれか１つの化合物または塩であって、ｎが２である化合物または塩。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１つの化合物または塩であって、ｍが０である化合物または塩。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が、−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘは１つの−Ｏ−基が割り込んでもよい、直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中Ｒ８は水素とメチルとから選択され、Ｒ４はＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、並びにクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、およびメチルからなる群から選択される置換基により置換されたフェニルからなる群から選択される化合物または塩。
【請求項８】
請求項１から７までのいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される化合物または塩。
【請求項９】
請求項１から６までのいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｘは１つの−Ｏ−基が割り込んでもよい、直鎖または分岐鎖Ｃ１−８アルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、Ｒ８は水素、メチル、ベンジルまたはピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ８ａは水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ４はＣ１−７アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルエテニル、フェニルシクロプロピル、ピリジニル、チエニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、３，５−ジメチルイソキサゾリルからなる群より選択され、ベンジルは非置換あるいはメチル基により置換され、フェニルは、非置換あるいはメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシおよびジメチルアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基により置換される、化合物または塩。
【請求項１０】
請求項１から６までのいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が−Ｘ−Ｒ５であり、ＸはＣ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【化７】
2008543725.tif 000107
である化合物または塩。
【請求項１１】
請求項１から６までまたは１０のいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチルおよび２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１から６までのいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が−Ｃ１−４アルキレニル−Ｈｅｔである化合物または塩。
【請求項１３】
請求項１から６までまたは１２のいずれか１つの化合物または塩であって、Ｒ１が、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである化合物または塩。
【請求項１４】
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドとＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル］｝メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１つの治療上有効量の化合物または塩および薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
動物においてＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発する方法であって、治療上有効量の請求項１から１５までのいずれか１つの化合物または塩、あるいは請求項１６の薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法。
【請求項１８】
処置を必要とする動物のウイルス性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項１６に記載の薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法。
【請求項１９】
処置を必要とする動物の腫瘍性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から１５までのいずれか一項に記載の化合物または塩、あるいは請求項１６に記載の薬剤組成物を該動物に投与することを含む方法。
【請求項２０】
請求項１７、１８または１９のいずれか一項に記載の方法であって、前記化合物または塩または薬剤組成物が全身に投与される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本発明は、２００５年２月２３日に出願された米国仮特許出願第60/655380号（これは、参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特定の化合物が、免疫反応調節剤（ＩＲＭ：ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒｓ）として有効であり、これらの化合物が種々の障害の治療において有効であることが判明している。しかし、サイトカイン生合成の誘発またはその他の手段により、免疫反応を調節する能力がある化合物については、今も関心が持たれ、必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の概要）
本発明は、好ましくは、動物の体内でインターフェロン（α）（ＩＦＮ−α）の生合成を選択的に誘発する新種の化合物を提供する。この種の化合物は、次のような化学式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物であり、
【０００４】
【化８】
2008543725.tif 000003
【０００５】
【化９】
2008543725.tif 000004
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、ｍおよびｎは、下に規定されたとおりである。
【０００６】
驚いたことに、最近、本発明の２−（ヒドロキシアルキル）置換化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量が、２−の位置にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する密接に関連した類似体により誘発されたＴＮＦ−αの量より大幅に少なく、本発明の化合物はＩＦＮ−αの生合成を誘発する能力をなおも保持していることが発見された。例えば、下の図１−４を参照のこと。誘発されたＴＮＦ−αの量の低下は、広範囲のテスト濃度にわたり見られる。一部の実施形態では、本発明の化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量は、２−の位置にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する類似体により誘発されたＴＮＦ−αの量より少なくとも２倍低い。その他の実施形態では、本発明の化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量は、２−の位置にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する類似体により誘発されたＴＮＦ−αの量より少なくとも３倍低い。さらにその他の実施形態では、本発明の化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量は、２−の位置にアルキルまたはアルキルエーテル置換基を有する類似体により誘発されたＴＮＦ−αの量より少なくとも４倍低い。
【０００７】
本明細書で使われている「ＴＮＦ−αの量より大幅に少ない」は、本明細書に記載されたテスト方法を用いて測定した最大ＴＮＦ−α反応が少なくとも２倍低下することを意味している。
【０００８】
化学式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物または塩類は、インターフェロン−αを選択的に誘発する能力があるので、免疫反応調節剤として特に有効であり、したがって、炎症促進性サイトカイン類（例えば、ＴＮＦ−α）または炎症促進性サイトカイン類を比較的高いレベルで誘発する化合物よりも利点がある。
【０００９】
本明細書に記載したテスト方法によりテストした場合、ＩＦＮ−αを誘発する有効最小濃度がＴＮＦ−αを誘発する有効最小濃度より低ければ、化合物はＩＦＮ−αを選択的に誘発すると言われている。一部の実施形態では、ＩＦＮ−αを誘発する有効最小濃度はＴＮＦ−αを誘発する有効最小濃度より少なくとも３倍低い。一部の実施形態では、ＩＦＮ−αを誘発する有効最小濃度はＴＮＦ−αを誘発する有効最小濃度より少なくとも６倍低い。その他の実施形態では、ＩＦＮ−αを誘発する有効最小濃度はＴＮＦ−αを誘発する有効最小濃度より少なくとも９倍低い。一部の実施形態では、本明細書に記載したテスト方法によりテストした場合、本発明の化合物により誘発されたＴＮＦ−αの量は、このテスト方法のＴＮＦ−αのバックグラウンドレベルと同じか、そのレベル未満である。
【００１０】
本発明は、さらに、化学式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物または塩類の有効量を含む組成物、および化学式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物または塩の有効量または化学式Ｉ、ＩＩおよび／またはＩＩＩの化合物または塩の有効量を含む組成物を動物に投与することにより、動物の体内でＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発し、動物のウイルス性感染または疾患および／または動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００１１】
さらに、これらの化合物の合成に有効な化学式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物を合成する方法を提供する。
【００１２】
本明細書で使われている”１つの”、”前記”、”少なくとも１つ”、および”１つまたはそれ以上”は、置換え可能な用語として使われている。
【００１３】
用語”含む”およびその変形用語は、これらの用語が説明および特許請求の範囲で使われる場合限定を意味するものではない。
【００１４】
このような本発明の概要は、開示された各実施形態または本発明のあらゆる実施について説明しようとするものではない。この説明に続いて、実施形態をより詳しく説明する。説明の途中で何回か、実施例をリストにして示す。これらの実施例は、種々の組み合わせで使用することができる。各事例では、列挙されたリストは、単なる代表的グループであり、排他的リストとして解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（本発明の実施形態の詳細な説明）
本発明は、次のような化学式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、
【００１６】
【化１０】
2008543725.tif 000005
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、ｍおよびｎは、下に規定されたとおりであり、および薬学的に許容できるこれらの塩類を提供する。
【００１７】
１つの実施形態では、本発明は次のような化学式Ｉの化合物、
【００１８】
【化１１】
2008543725.tif 000006
式中、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
ＲはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、式中、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルおよびアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換することができ、
Ｒ５は、
【００１９】
【化１２】
2008543725.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提にし、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができないことを前提にしている、化合物
または薬学的に許容できる該化合物の塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、プロドラッグである次のような化学式ＩＩの化合物、
【００２１】
【化１３】
2008543725.tif 000008
式中、
Ｇ１は、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、
ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’
ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
ＣＨ２Ｙ１、および
ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１、
からなる群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換され、
α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり、
Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルおよびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され、
Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよび４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、式中、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルおよびアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により独立に置換することができ、
Ｒ５は、
【００２２】
【化１４】
2008543725.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓとからなる群から選択され、
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提にし、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができないことを前提にしている、化合物
または薬学的に許容できる該化合物の塩を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、プロドラッグである次のような化学式ＩＩＩの化合物、
【００２４】
【化１５】
2008543725.tif 000010
式中、
Ｇ２は、
−×２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−×２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、および
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
からなる群から選択され、
Ｘ２は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群、および−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’の場合は−ＣＨ２−ＮＨ−をさらに追加した群から選択され、
Ｒ’およびＲ”は、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択された、１つまたはそれ以上の置換基により独立に置換され、
α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から誘導されたα−アミノアシル基であり、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲンおよびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１は、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｘ−Ｒ５、および
−Ｘ−Ｈｅｔ、
からなる群から選択され、
Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んだ、直鎖または分岐鎖アルキレンであり、
Ｙは、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキレニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルとアルケニルの場合オキソをさらに追加した群から選択された１つまたはそれ以上の置換基により独立に置換することができ、
Ｒ５は、
【００２５】
【化１６】
2008543725.tif 000011
からなる群から選択され、
Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、＝Ｏおよび＝Ｓからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ２−７アルキレンであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニル、およびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、Ｃ３−８アルキレンであり、
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択され、
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択され、
ａとｂとは、ａ＋ｂ≦７であることを前提にし、独立して１から６までの整数であり、
Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合は、Ｘは−Ｏ−基を含むことができないことを前提にしている、化合物
または薬学的に許容できる該化合物の塩を提供する。
【００２６】
特に明記しない限り、本明細書で使われている用語”アルキル”、”アルケニル”、”アルキニル”および接頭辞”ａｌｋ−”は、直鎖および分岐鎖基の両方、および環状基、例えば、シクロアルキルおよびシクロアルケニルを含む。特に明記しない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニル基は２〜２０個の炭素原子を含み、およびアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、これらの基は、全部で、１０個以下、８個以下、６個以下、４個以下の各炭素原子を有する。環状基は、単環式または多環式であり、３〜１０個の環炭素原子を有するのが好ましい。代表的な環状基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、置換および非置換のボルニル、ノルボルニル、およびノルボルネニルがある。
【００２７】
特に明記しない限り、”アルキレン”、”アルケニレン”、および”アルキニレン”は、上で規定された”アルキル”、”アルケニル”、および”アルキニル”の２価形態である。用語”アルキレニル”、”アルケニレニル”、および”アルキニレニル”は、”アルキレン”、”アルケニレン”、および”アルキニレン”が、それぞれ、置換される場合に使われる。例えば、アリールアルキレニル基は、アリール基が結合するアルキレン基を含む。
【００２８】
用語”ハロアルキル”は、ペルフルオロ基を含む、１つまたはそれ以上のハロゲン原子により置換される基を含んでいる。これは、接頭辞”ハロ−”を含むその他の基についても言える。適切なハロアルキル基の例は、クロロメチル、クロロブチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどである。
【００２９】
本明細書で使われている用語”アリール”は、炭素環状芳香族環または環状システムを含む。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニルおよびインデニルがある。
【００３０】
特に明記しない限り、用語”ヘテロ原子”は、Ｏ、Ｓ、またはＮの各原子を指している。
【００３１】
用語”ヘテロアリール”は、芳香族環または少なくとも１つの環内ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を有する環状システムを含む。一部の実施形態では、用語”ヘテロアリール”には、２−１２個の炭素原子、１−３個の環、１−４個のヘテロ原子、即ちヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、Ｎを含む環または環状システムが含まれる。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどがある。
【００３２】
用語”複素環系”には、少なくとも１つの環内ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環または環状システムが含まれ、上述のヘテロアリール基の完全飽和および部分不飽和誘導体のすべてが含まれる。一部の実施形態では、用語”複素環系”には、２−１２個の炭素原子、１−３個の環、１−４個のヘテロ原子、即ちヘテロ原子としてのＯ、Ｓ、Ｎを含む環または環状システムが含まれる。代表的な複素環基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノン−３−イルなどがある。
【００３３】
用語”複素環”は、ニ環式および三環式複素環システムを含む。この種の環状システムは、縮合および／または架橋環およびスピロ環を含む。縮合環は、飽和または部分飽和環に加えて、芳香族環、例えば、ベンゼン環を含む。スピロ環は、１つのスピロ原子により連結された２つの環と２つのスピロ原子により連結された３つの環とを含む。
【００３４】
”複素環”が、窒素原子を含むときは、複素環基の結合点はこの窒素原子になる。
【００３５】
用語”アリーレン”、”ヘテロアリーレン”、および”ヘテロサイクリレン”は、上で規定された”アリール”、”ヘテロアリール”、および”ヘテロシクリル（複素環）”の２価形態である。用語”アリレニル”、”ヘテロアリレニル”、および”ヘテロサイクリレニル”は、”アリーレン”、”ヘテロアリーレン”および”ヘテロサイクリレン”が、それぞれ、置換されたときに使われる。例えば、アルキルアリレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン基を含む。
【００３６】
１つの基（または置換基または変えられる基）が、本明細書で説明したいずれかの化学式において一度より多く存在するときは、各基（または置換基または変えられる基）は、明記されているか否か、独立に選択される。例えば、化学式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−では、各Ｒ８基は、独立に選択される。
【００３７】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマおよび光学異性体）、塩、溶媒和物、多形体などを含むこれらの薬学的に許容できる形態のいずれかとして本明細書に記載された化合物を含む。特に、１つの化合物が光学的に活性であるならば、本発明は、特に、この化合物の光学異性体の各々並びにこれらの光学異性体のラセミ混合物を含む。用語”化合物”は、明記されていようとかなろうと（時々、”塩”は明記されているが）、この種の形態をすべて含むことは理解されるはずである。
【００３８】
用語”プロドラッグ”は、生体内で変換して、上で述べた塩、溶媒和物、多形、または異性体等の形態をすべて含む免疫反応修飾化合物を生じることができる化合物を意味する。プロドラッグ自身は、上で述べた塩、溶媒和物、多形体、または異性体等の形態をすべて含む免疫反応修飾化合物である。変換は、化学的（例えば、血液中における加溶媒分解または加水分解）または酵素による生体内変換などの種々のメカニズムにより起こり得る。プロドラッグの使用については、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，およびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７により論じられている。
【００３９】
本明細書に提示されたあらゆる化合物について、そのすべての実施形態における次のような多様な基（例えば、Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｑ、Ｇ１、Ｇ２、ｎ、など）の各々は、これらのあらゆる実施形態におけるその他の多様な基の１つまたはそれ以上の基と組み合わせることができ、当業者には分かるように、本明細書に記載された化学式のいずれか１つと関連づけることができる。多様な基の得られる組み合わせの各々は、本発明の１つの実施形態である。
【００４０】
化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、ｎは１である。
【００４１】
化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、ｎは２である。
【００４２】
上の実施形態のいずれか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、ｍは０である。
【００４３】
上の実施形態のいずれか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは１つの−Ｏ−基が割り込んでいる直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中Ｒ８は水素とメチルとから選択され、Ｒ４はＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニルおよびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択された置換基により置換されたフェニルからなる群から選択され、この場合、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合Ｘは−Ｏ−基を含むことができないことを前提にしている。これら特定の実施形態並びに上の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２、２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００４４】
上の実施形態のいずれか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは１つの−Ｏ−基が割り込んでいる直鎖または分岐鎖Ｃ１−８アルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中Ｒ８は水素、メチル、ベンジル、またはピリジン−３−イルメチルであり、Ｒ８ａは水素、メチル、またはエチルであり、Ｒ４はＣ１−７アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルエテニル、フェニルシクロプロピル、ピリジニル、チエニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、３，５−ジメチルイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、ベンジルは非置換あるいはメチル基により置換され、フェニルは非置換あるいはメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシおよびジメチルアミノからなる群からそれぞれ選択された１つまたは２つの置換基により置換され、この場合、Ｙが−Ｓ（Ｏ）２−である場合Ｘは−Ｏ−基を含むことができないことを前提にしている。これら特定の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これら特定の実施形態では、Ｒ８ａは水素である。一方、これら特定の実施形態では、Ｒ８ａはメチルである。これら特定の実施形態では、Ｒ８は水素である。一方、これら特定の実施形態では、Ｒ８はベンジルである。一方、これら特定の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルメチルである。一方、これら特定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。これら特定の実施形態では、ＸはＣ１−６アルキレンである。
【００４５】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である場合を除いて、上の実施形態のいずれか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００４６】
【化１７】
2008543725.tif 000012
である。これら特定の実施形態では、Ｒ５は
【００４７】
【化１８】
2008543725.tif 000013
である。これら特定の実施形態では、Ｒ８は水素、メチル、またはピリジン−３−イルメチルであり、Ａは−Ｏ−、ＣＨ２または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ａは１または２、ｂは２である。これら特定の実施形態では、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチル、および２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される。
【００４８】
Ｒ１が−Ｘ−Ｙ−Ｒ４または−Ｘ−Ｒ５である場合を除いて、上の実施形態のいずれか１つを含む、化学式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１−４アルキレン−Ｈｅｔである。これら特定の実施形態、並びにＨｅｔが存在する上の実施形態のいずれか１つでは、Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルとテトラヒドロフラニルからなる群から選択される。これら特定の実施形態、並びにＨｅｔが存在する上の実施形態のいずれか１つでは、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【００４９】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態では、本発明は、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミドおよびＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル｝メタンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択された化合物を提供する。
【００５０】
特定の実施形態、例えば、化学式Ｉの実施形態では、本発明は、Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドまたは薬学的に許容できるこれらの塩を提供する。
【００５１】
特定の実施形態では、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは上の実施形態のいずれか１つの治療上有効量の化合物または塩および薬学的に許容できる担体を含む薬剤組成物を提供する。
【００５２】
特定の実施形態では、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは上の実施形態のいずれか１つの有効量の化合物または塩または上の薬剤組成物を動物に投与することを含む、動物の体内でＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発する方法を提供する。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは上の実施形態のいずれか１つの有効量の化合物または塩または上の薬剤組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする動物のウイルス性疾患を治療する方法を提供する。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたは上の実施形態のいずれか１つの有効量の化合物または塩または上の薬剤組成物を動物に投与することを含む、治療を必要とする動物の腫瘍性疾患を治療する方法を提供する。
【００５５】
上の方法の特定の実施形態では、化合物または塩または薬剤組成物は全身的に投与される。
【００５６】
特定の実施形態では、ＲはＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、ハロゲン、およびＣ１−１０ハロアルキルからなる群から選択される。
【００５７】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｘ−Ｒ５、および−Ｘ−Ｈｅｔからなる群から選択される。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【００５９】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、式中Ｘは１つの−Ｏ−基が割り込んでいる直鎖または分岐鎖Ｃ１−８アルキレンであり、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され、式中Ｒ８は水素およびメチルから選択され、さらにＲ４はＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニルおよびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択された置換基により置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００６０】
特定の実施形態では、Ｒ１は、２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］エチル、４−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］ブチル、２−［（シクロヘキシルカルボニル）アミノ］−２−メチルプロピル、２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝エチル、４−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝ブチル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）カルボニル］アミノ｝プロピル、２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル、２−メチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、２−メチル−２−｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）プロピル、および２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピルからなる群から選択される。
【００６１】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５である。
【００６２】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｒ５であり、式中Ｘは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンであり、Ｒ５は
【００６３】
【化１９】
2008543725.tif 000014
である。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ１は、４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ブチル、４−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］ブチルおよび２−［（４−モルホリンカルボニル）アミノ］エチルからなる群から選択される。
【００６５】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｘ−Ｈｅｔである。
【００６６】
特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１−４アルキレン−Ｈｅｔである。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ１はテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルである。
【００６８】
特定の実施形態では、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルケニルからなる群から選択され、式中、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルケニル基は、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノからなる群、並びにアルキルとアルケニルの場合は、オキソをさらに追加した群から独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換することができる。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１−６アルキル、イソキノリニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、ピリジニル、キノリニル、フェニル、およびクロロ、シアノ、フルオロ、ヒドロキシ、メチルからなる群から選択された置換基により置換されたフェニルからなる群から選択される。
【００７０】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１−７アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルエテニル、フェニルシクロプロピル、ピリジニル、チエニル、Ｎ−メチルイミダゾリル、３，５−ジメチルイソキサゾリルからなる群から選択され、ここで、ベンジルは非置換あるいはメチル基により置換され、フェニルは非置換あるいはメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択された１つまたは２つの置換基により置換される。
【００７１】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１−７アルキルである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【００７３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、非置換あるいはメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびジメチルアミノからなる群から独立に選択された１つまたは２つの置換基により置換されるフェニルである。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ５は、
【００７５】
【化２０】
2008543725.tif 000015
からなる群から選択される。
【００７６】
特定の実施形態では、Ｒ５は、
【００７７】
【化２１】
2008543725.tif 000016
である。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ５は
【００７９】
【化２２】
2008543725.tif 000017
である。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ６は、＝Ｏと＝Ｓからなる群から選択される。
【００８１】
特定の実施形態では、Ｒ６は＝Ｏである。
【００８２】
特定の実施形態では、Ｒ６は＝Ｓである。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｒ７はＣ２−７アルキレンである。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｒ７はＣ２−４アルキレンである。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、アリールアルキレニルおよびヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルである。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｒ８はアリールアルキレニルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｒ８はベンジルである。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールアルキレニルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｒ８はピリジン−３−イルメチルである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルである。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素とメチルとから選択される。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ８は水素である。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ３−８アルキレンである。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ１０はＣ４−６アルキレンである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−からなる群から選択される。
【００９７】
特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ−、ＣＨ２または−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【００９８】
特定の実施形態では、Ａは、−Ｏ−、ＣＨ２、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００９９】
特定の実施形態では、Ａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１００】
特定の実施形態では、Ａは−Ｏ−である。
【０１０１】
特定の実施形態では、ＡはＣＨ２である。
【０１０２】
特定の実施形態では、Ａは−Ｎ（Ｑ−Ｒ４）−である。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【０１０４】
化学式ＩＩの上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、ＣＨ２Ｙ１、およびＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１からなる群から独立に選択され、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された、１つまたはそれ以上の置換基により置換され、α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基であり、Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され、Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１０５】
化学式ＩＩの上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、Ｇ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。これら特定の実施形態では、Ｒ’は１〜１０個の炭素原子を含む。これら特定の実施形態では、α−アミノアシルは、全部で２個から１１個までの炭素原子を含むラセミ性のＤ−およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から導かれたα−Ｃ２−１１アミノアシル基であり、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択された１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含むこともできる。
【０１０６】
化学式ＩＩＩの上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、Ｇ２は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’からなる群から選択される。これら特定の実施形態では、は、結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−ＣＨ２−ＮＨ−の場合、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から選択された、独立に、１つまたはそれ以上の置換基により置換され、さらにα−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基である。
【０１０７】
化学式ＩＩＩの上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、Ｇ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’およびα−アミノアシルからなる群から選択され、式中Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルまたは非置換あるいはハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から、独立に選択された１つまたはそれ以上の置換基により置換されたフェニルである。
【０１０８】
化学式ＩＩＩの上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、Ｇ２は、α−アミノ−Ｃ２−５アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルバモイルからなる群から選択される。
【０１０９】
α−アミノアシル基を含む上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択された天然に存在するα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基である。
【０１１０】
α−アミノアシル基を含む上の実施形態のいずれか１つを含む特定の実施形態では、α−アミノアシルは、たんぱく質中に存在するα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基であり、このアミノ酸はラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態では、化学式ＩＩ（その実施形態のいずれか１つを含む）のヒドロキシ基の水素原子は、Ｇ２により置換され、Ｇ２は上の実施形態のいずれか１つに規定されたとおりである。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニルとテトラヒドロフラニルとからなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｈｅｔはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−からなる群から選択される。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択される。これら特定の実施形態では、Ｒ８は水素かメチルである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１８】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−である。
【０１２０】
特定の実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−であり、Ｒ８は水素かメチルである。
【０１２１】
特定の実施形態では、Ｘは、１つの−Ｏ−基が任意に割り込んでいる直鎖または分岐鎖である。
【０１２２】
特定の実施形態では、Ｘは、１つの−Ｏ−基が割り込んでいる直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンである。
【０１２３】
特定の実施形態では、Ｘは直鎖または分岐鎖Ｃ１−８アルキレンである。
【０１２４】
特定の実施形態では、Ｘは直鎖または分岐鎖Ｃ１−６アルキレンである。
【０１２５】
特定の実施形態では、Ｘは直鎖または分岐鎖Ｃ１−４アルキレンである。
【０１２６】
特定の実施形態では、Ｘはエチレンである。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｘはプロピレンである。
【０１２８】
特定の実施形態では、Ｘはブチレンである。
【０１２９】
特定の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１３０】
特定の実施形態では、Ｘは、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合Ｘは−Ｏ−基を含まないという前提で、−Ｓ（Ｏ）０−２−および−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択される。
【０１３１】
特定の実施形態では、Ｙは、Ｙが−Ｓ（Ｏ）０−２−である場合Ｘは−Ｏ−基を含まないという前提で、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８ａ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。これら特定の実施形態では、Ｒ８は水素とメチルとから選択される。
【０１３２】
特定の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８ａ）−および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１３３】
特定の実施形態では、Ｙは、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８ａ）−からなる群から選択される。
【０１３４】
特定の実施形態では、Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３５】
特定の実施形態では、ａ＋ｂ≦７以下であるという前提で、ａとｂとは、それぞれ、１から６までの整数である。
【０１３６】
特定の実施形態では、ａとｂとは、それぞれ、１〜３である。
【０１３７】
特定の実施形態では、ａとｂとは、それぞれ、２である。
【０１３８】
特定の実施形態では、ａは１、２または３、ｂは２である。
【０１３９】
特定の実施形態では、ａは１または２、ｂは２である。
【０１４０】
特定の実施形態では、ｎは１または２である。
【０１４１】
特定の実施形態では、ｎは１である。
【０１４２】
特定の実施形態では、ｎは２である。
【０１４３】
特定の実施形態では、ｍは０または１である。
【０１４４】
特定の実施形態では、ｍは０である。
【０１４５】
特定の実施形態では、ｍは１である。
【０１４６】
化合物の調製
本発明の化合物は、化学技術分野、特に本明細書の説明に照らして、周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成ルートにより合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの市販品を利用できるか、または当業者に周知の方法（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９６７−１９９９  ｅｄ．）；Ａｌａｎ  Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ，Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｖ．１−６，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９５）；Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ，（１９９１）；または補遺を含むＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．Ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（ｔｈｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンライン・データベースを介して利用することもできる）に記載の方法）を用いて容易に調製することができる。
【０１４７】
説明するために、下に示した反応スキームにより、本発明の化合物並びに重要な中間体を合成する可能性のあるルートを提示する。個々の反応ステップのより詳細な説明については、実施例のセクションを参照のこと。当業者は、その他の合成ルートも本発明の化合物の合成に使えることを認識しているであろう。これらの反応スキームでは特定の出発物質および試薬が使われ、論議されているが、その他の出発物質および試薬で置換えて、種々の誘導体および／または反応条件を容易に提供することができる。さらに、下で説明した方法により調製した多くの化合物が、当業者には周知の普通の方法を用いたこの開示に照らして、さらに、修飾することができる。
【０１４８】
これらの化合物の本発明の調製では、時々、中間体にあるその他の官能基を反応させながら、特定の官能基を保護する必要がある。このような特定の官能基を保護する必要性は、個々の官能基の特性および反応ステップの条件により変動する。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル、および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）がある。適切なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリル基がある。保護基およびこれらの利用に関する一般的説明としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ，１９９１を参照のこと。
【０１４９】
分離および精製の普通の方法および技術を用いて、本発明の化合物、並びにこれに関連した種々の中間体を単離することができる。この種の技術には、例えば、すべての型のクロマトグラフィ（高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、シリガゲルなどの普通の吸着剤を用いたカラム・クロマトグラフィ、および薄層クロマトグラフィ）、再結晶、および微分（即ち、液体−液体）抽出技術がある。
【０１５０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームＩにより調製することができ、式中Ｒ１、Ｒ、ｍ、およびｎは、上で規定されたとおりであり、アルキルはメチルまたはエチルである。
【０１５１】
反応スキームＩでは、化学式Ｘのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンが開裂して、化学式Ｉのヒドロキシアルキル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを生じる。この反応は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒と化学式Ｘとの溶液または懸濁液に、環境温度または環境より低い温度、例えば、０℃にてジクロロメタンなどの適切な溶媒と三臭化ホウ素との溶液を加えて行われる。生成物またはこれらの薬学的に許容できる塩は、普通の方法を用いて単離することができる。
【０１５２】
化学式Ｘの化合物は多数知られており、その他は周知の合成方法を用いて調製することができる。例えば、米国特許第６，０６９，１４９、６，３３１，５３９、６，４５１，８１０、６，５４１，４８５、６，７５６，３８２、６，６７７，３４９、６，５７３，２７３、６，６６４，２６４、６，６６４，２６５、６，６７７，３４７、６，６６０，７３５、６，６８３，０８８、および６，６６７，３１２号およびこれらの特許で引用された文献を参照のこと。
【０１５３】
反応スキームＩ
【０１５４】
【化２３】
2008543725.tif 000018
一部の実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームＩＩにより調製することができ、式中Ｒ１、Ｇ１およびｎは上で規定されたとおりである。化学式Ｉの化合物は、上に記載した方法により調製することができる。化学式Ｉの化合物のアミノ基は、普通の方法によりアミド、カーバメート、尿素、アミジン、または別の加水分解可能な基などの官能基に転換することができる。この型の化合物は、Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ’）−Ｒ’、ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ’、ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、ＣＨ２Ｙ１およびＣＨ（ＣＨ３）Ｙ１などの基を有するアミノ基中の水素原子の置換により作ることができ、式中、Ｒ’およびＲ”は、独立に、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジルおよび２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２、および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された、１つまたはそれ以上の置換基により置換され、各α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基であり、Ｙ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、およびベンジルからなる群から選択され、Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、およびジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され、Ｙ１は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、および４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。化学式ＩＩの化合物の中で特に有用な化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸から導かれたアミド、アミノ酸から導かれたアミド、１〜１０個の炭素原子を含むカーバメートである。この反応は、環境温度において、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸エチルまたは塩化アセチルなどのクロロギ酸エステルまたは酸塩化物と化学式Ｉの化合物とを反応させることにより行うことができる。
【０１５５】
一方、化学式Ｉの化合物内のヒドロキシ基は、普通の方法で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などの適切なシリル基を用いて保護することができる。Ｇ１基は、普通の方法を用い、次いで、酸性条件下でヒドロキシ保護基を取り除き
化学式ＩＩの化合物を生じることにより得られる。
【０１５６】
反応スキームＩＩ
【０１５７】
【化２４】
2008543725.tif 000019
一部の実施形態では、本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩにより調製することができ、式中Ｒ１、Ｇ２およびｎは上で規定されたとおりである。化学式Ｉの化合物は、上に記載した方法により調製することができる。化学式Ｉの化合物のアルコール基の水素原子は、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’などの基を用いて普通の方法により置換することができ、式中Ｘ２は結合、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−からなる群から選択され、−Ｘ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−ＣＨ２−ＮＨ−の場合、Ｒ’およびＲ”は、独立に、Ｒ”は水素でもよいという前提で、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および２−フェニルエチルからなる群から独立に選択され、これらの各々は非置換あるいはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２および−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立に選択された、１つまたはそれ以上の置換基により置換され、各α−アミノアシルは、ラセミ性アミノ酸、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸からなる群から選択されたα−アミノ酸から導かれたα−アミノアシル基である。化学式ＩＩＩの特に有用な化合物は、１〜６個の炭素原子を含むカルボン酸から作られたエステル、非置換あるいは置換された安息香酸エステル、または天然に存在するアミノ酸から作られたエステルである。例えば、この反応は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で化学式Ｉの化合物の溶液または懸濁液に、トリフェニルホスフィンとカルボン酸とを添加し、次いで、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレートを少しずつ添加することにより、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で化学式Ｉの化合物をカルボン酸またはアミノ酸と処理することにより行うことができる。この反応は、環境温度より低い、例えば、０℃で行うことができる。
【０１５８】
反応スキームＩＩＩ
【０１５９】
【化２５】
2008543725.tif 000020
一部の実施形態では、本発明の化合物は、下の実施例に記載した合成方法を用いて調製することもできる。
【０１６０】
薬剤組成物および生物活性
本発明の薬剤組成物は、薬学的に許容できる担体とともに、上に記載した治療上の有効量の化合物または塩を含む。
【０１６１】
”治療上の有効量”と”有効量”という用語は、サイトカインの誘発、免疫調節、抗腫瘍活性および／または抗ウイルス活性などの治療効果または予防効果を誘発するのに十分な量の化合物または塩を意味する。サイトカインの誘発は、ＩＦＮ−αの生合成の選択的誘発を含む。本発明の薬剤組成物の正確な量は、化合物または塩の物理学的並びに化学的特性、担体の特性、対象とする投与方式などの当業者には周知の要因により変動する。
【０１６２】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、十分な活性成分またはプロドラッグを含み、キログラムあたり約１００ナノグラム（ｎｇ/ｋｇ）〜キログラムあたり約５０ミリグラム（ｍｇ/ｋｇ）、好ましくはキログラムあたり約１０マイクログラム（μｇ/ｋｇ）〜約５ｍｇ/ｋｇの化合物または塩という用量を被験者に与えることになる。
【０１６３】
その他の実施形態では、本発明の組成物は、例えば、Ｄｕｂｏｉｓの方法により計算した約０．０１ｍｇ/ｍ２〜約５．０ｍｇ/ｍ２の用量を与えるのに十分な活性成分またはプロドラッグを含んでいる。Ｄｕｂｏｉｓの方法では、被験者の体表面積は被験者の体重を用いて、即ち、ｍ２＝（体重（ｋｇ）０．４２５×身長（ｃｍ）０．７２５）×０．００７１８４、計算するが、一部の実施形態ではこの方法はこの範囲外の用量の化合物または塩または組成物を投与して行われる可能性がある。これら一部の実施形態では、この方法は、被験者に約０．１ｍｇ/ｍ２〜約２．０ｍｇ/ｍ２の用量、または約０．４ｍｇ/ｍ２〜約１．２ｍｇ/ｍ２の用量を与えるのに十分な化合物を投与する。
【０１６４】
錠剤、トローチ剤、カプセル、非経口投与形態（例えば、静脈内投与形態）、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル投与形態、経皮貼付、経粘膜貼付などの種々の投与形態が使われる。これらの投与形態は、薬学的に許容できる担体と添加剤とを用い普通の方法により調製することができる。この普通の方法は、一般に、活性成分を担体と一体化するステップを含む。
【０１６５】
本発明の化合物または塩は、治療計画において単一の治療剤として投与することができ、あるいは本明細書で記載された化合物または塩は、互いに、または追加の免疫反応修飾剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、たんぱく質、ペプチド、オリゴヌクレオチドなどを含むその他の活性剤と併用して投与することができる。
【０１６６】
本発明の化合物または塩は、下で説明するテストにより行われた実験において特定のサイトカインの産生を誘発することが証明されている。これらの結果は、これらの化合物または塩が、いろいろな方法で免疫反応を調節するのに役立ち、これらを多様な障害の処置において有効なものにすることを示している。本発明の化合物または塩は、インターフェロン−αを選択的に誘発する能力があるので、免疫反応修飾剤として特に有効であり、したがって、炎症促進性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）も誘発する化合物、または炎症促進性サイトカインを高いレベルで誘発する化合物よりも優れている。インターフェロン−αおよび炎症促進性サイトカインは特定の状態を処置する場合に有益であるが、選択的に誘発されたインターフェロン−αは、患者が比較的容易に耐えられると考えられている。何故ならば、かなり低いレベルの炎症促進性サイトカインは、患者が受ける副作用を軽くすることができるからである。例えば、被験者が、かなり高いレベルの炎症促進性サイトカインを誘発する化合物を用いて疾患（例えば、Ｃ型肝炎、転移癌）を処置されるならば、この疾患を処置する間に、この化合物は重篤および／または広範な炎症、組織破壊、または嘔吐などの副作用も生じることがあるので、被験者はこの処置を受けられないようになるか、いやいやながら受けることになる。一方、被験者が、選択的にインターフェロン−αを誘発する化合物で処置を受けるならば、この化合物はＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカインからの不利な副作用によるリスクは少なく、疾患を処置することができる。したがって、状態を処置する能力を維持し、不利な副作用を低減することにより、選択的にＩＦＮ−αを誘発する化合物は、ＴＮＦ−αなどの比較的高いレベルにおいて炎症促進性サイトカインも誘発する化合物よりも優れている。
【０１６７】
本発明の化合物または塩のＩＦＮ−αの生合成を選択的に誘発する能力は、全身投与する場合に特に有利になる。何故なら、例えば広範な炎症を含む不利な副作用が低減または排除さえされる可能性があるからである。本発明の化合物は、経口または静脈内投与を含むが、これらに限定されない多数の方法で全身に投与される。
【０１６８】
生合成が本発明の化合物または塩により誘発されるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０、ＭＣＰ−１および種々のその他のサイトカインがある。一部の例では、相当低いレベルにおけるものではあるが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２などのサイトカインが誘発される。その他の効果の中で、これらおよびその他のサイトカインはウイルスの産生と腫瘍細胞の増殖を抑制することができ、ウイルス性疾患および腫瘍性疾患の治療において、これらの化合物および塩を有効なものにする。したがって、本発明は本発明の化合物または塩の有効量を動物に投与することからなる、動物の体内でサイトカイン生合成を誘発する方法を提供する。サイトカインを誘発させるためにこの化合物または塩が投与される動物には、下に記載した疾患、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患があり、この化合物または塩の投与は治療処置になる。一方、この化合物または塩は動物が病気にかかる前に動物に投与することができるので、この化合物または塩の投与は予防処置になる可能性がある。
【０１６９】
サイトカインの産生を誘発する能力の他に、本発明の化合物または塩は、先天性免疫反応のその他の態様にも影響を及ぼすことができる。例えば、これらの化合物または塩は、樹枝状細胞の成熟またはＢリンパ球の増殖と分化とをもたらす。
【０１７０】
疾患の予防処置であろうと、治療処置であろうと、先天的免疫性を生じようと、後天的免疫性を生じようと、この化合物または塩または組成物は、単独または例えばワクチン・アジュバントにおけるように１つまたはそれ以上の活性成分と併用して投与される。その他の成分とともに投与した場合、この化合物または塩または組成物およびその他の成分または複数の成分は、別々に投与されるが、溶液中では一緒であるが独立に、またはコロイド状懸濁液においては一緒に且つ、（ａ）共有結合または（ｂ）非共有結合で、互いに結びついている。
【０１７１】
本明細書で確認された化合物または塩または組成物が、処置として使われる状態には、
（ａ）例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶまたはＶＺＶ）、ポックス・ウイルス（例えば、痘瘡または牛痘、または伝染性軟属腫などのオルトポックスウイルス）、ピコナ・ウイルス（例えば、リノ・ウイルスまたはエンテロ・ウイルス）、オルトミクス・ウイルス（例えば、インフルエンザ・ウイルス）、パラミクス・ウイルス（例えば、パラインフルエンザ・ウイルス、ムンプス・ウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パノバウイルス（例えば、生殖器ゆうぜい、尋常性ゆうぜい、足底ゆうぜいを生じるものなどのパピロマウイルス）、肝炎ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビ・ウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデング熱ウイルス）、またはレトロウイルス（例えば、ＨＩＶなどのレンチウイルス）による感染から生じる疾患などのウイルス性疾患、
（ｂ）エシェリキア、エンテロバクター、サルモネラ、スタヒロカッカス、シゲラ、リステリア、アエロバクター、ヘリコバクター、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、ストレプトカッカス、クラミジア、マイコプラズマ、ニューモカッカス、ナイセリア、クロストリジウム、バシラス、コリネバクテリウム、マイクバクテリウム、カムヒロバクター、ビブリオ、セラチア、プロビデンシア、クロモバクテリウム、ブルセラ、エルシニア、ヘモフィルス、またはボルデテラの各属の細菌による感染から生じる疾患などの細菌性疾患、
（ｃ）カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、クリプトコックス髄膜炎を含むがこれらに限定されないクラミジア、真菌病、またはマラリア、ニューモシスティス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリストスポリジウム症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症を含むがこれらに限定されない寄生虫症などのその他の疾患、
（ｄ）急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、およびその他の癌を含むがこれらに限定されない白血病、上皮内新生組織形成、子宮頚部形成異常、光線角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマなどの腫瘍性疾患、
（ｅ）アトピー性皮膚炎または湿疹、好酸球増加症、ぜんそく、アレルギー、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群などのＴＨ２を介したアトピー性疾患、
（ｆ）全身性エリテマトーデス、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状ループス、円形脱毛症などの自己免疫疾患、
（ｇ）ケロイド形成の抑制、その他の型の瘢痕化（例えば、慢性創傷を含む増強創傷治癒）などの創傷修復に関連した疾患、があるがこれらに限定されない。
【０１７２】
さらに、本明細書で確認された化合物または塩は、例えば、生きているウイルス、細菌または寄生虫の各免疫原、不活性化されたウイルス、腫瘍誘導、原生動物、微生物誘導、菌類または細菌の各免疫原、類毒素、毒素、自己抗原、多糖類、たんぱく質、糖たんぱく質、ペプチド、細胞ワクチン、ＤＮＡワクチン、自系ワクチン、組み換えたんぱく質などの体液性反応および／または細胞を介した免疫反応を高める何らかの物質とともに使用する場合、並びに例えば、ＢＣＧ、コレラ、疫病、腸チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ａ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、はしか、おたふく風邪、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィラス・インフルエンザｂ、結核、髄膜炎菌性と肺炎球菌との各ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡、サイトメガロ・ウイルス、デング熱、猫の白血病、家禽ペスト、ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器合胞体ウイルス、ロタウイルス、パピロマ・ウイルス、黄熱病、およびアルツハイマー病に関連して使用する場合にワクチン・アジュバントとして有効である。
【０１７３】
本明細書で確認された化合物または塩は、免疫機能障害を有する患者において特に役立つ。例えば、これらの化合物または塩は、例えば、移植患者、癌患者およびＨＩＶ患者において、細胞を介した免疫性の抑制後に起きる日和見感染および腫瘍を処置する場合に使用することができる。
【０１７４】
したがって、上の疾患または疾患型の１つまたはそれ以上、例えば、ウイルス性疾患または腫瘍性疾患は、治療上有効量の本発明の化合物または塩を動物に投与することによりこれを必要とする動物（この疾患を有する）を処置することができる。
【０１７５】
動物は、本明細書に記載した化合物または塩の有効量を、ワクチン・アジュバントとして投与することにより予防接種をすることもできる。１つの実施形態では、本明細書に記載した化合物または塩の有効量を、ワクチン・アジュバントとして投与することにより動物に予防接種する方法になる。
【０１７６】
サイトカインの生合成を誘発するのに有効な化合物または塩の量は、樹枝細胞およびＢ細胞などの１つまたはそれ以上の型の細胞が、例えば、ＩＦＮ−α、ＩＰ−１０およびＭＣＰ−１などの１つまたはそれ以上のサイトカインの量が、この種のサイトカインのバックグラウンド・レベルを超えて増加する（誘発する）まで産生するのに十分な量である。正確な量は、当業者には周知の要因により変動し、約１００ｎｇ/ｋｇ〜約５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約１０μｇ/ｋｇ〜約５ｍｇ/ｋｇの用量になると見込まれる。その他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ/ｍ２〜約５．０ｍｇ/ｍ２になると見込まれる（上に記載したＤｕｂｏｉｓの方法により計算した）が、一部の実施形態ではサイトカイン生合成の誘発は、この範囲外の用量の化合物または塩を投与してなされる。これらの実施形態の一部では、この方法は、約０．１ｍｇ/ｍ２〜約２．０ｍｇ/ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ/ｍ２〜約１．２ｍｇ/ｍ２の用量を被験者に投与する。
【０１７７】
本発明は、本発明の有効量の化合物または塩または組成物を動物に投与することを含む、動物のウイルス性感染を処置する方法および動物のウイルス性感染を処置する方法を含み、サイトカイン生合成の誘発、特にＩＦＮ−αの選択的誘発に反応し、疾患を処置する方法を提供する。ウイルス性感染を処置または抑制するのに有効な量は、ウイルス性病変、ウイルス量、ウイルス産生速度、および未処置対照動物に比較した死亡率などのウイルス感染の徴候の１つまたはそれ以上の低減を生じる量である。このような処置に有効である正確な量は、当業者には周知の要因により変動するが、約１００ｎｇ/ｋｇ〜約５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約１０μｇ/ｋｇ〜約５ｍｇ/ｋｇの用量になると見込まれる。腫瘍性状態を処置するのに有効な化合物または塩の量は、腫瘍サイズまたは腫瘍病巣の数の低減を生じる量である。さらに、正確な量は、当業者には周知の要因により変動するが、約１００ｎｇ/ｋｇ〜約５０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約１０μｇ/ｋｇ〜約５ｍｇ/ｋｇの用量になると見込まれる。その他の実施形態では、この量は、例えば、約０．０１ｍｇ/ｍ２〜約５．０ｍｇ/ｍ２になると見込まれる（上に記載したＤｕｂｏｉｓの方法により計算した）が、一部の実施形態ではサイトカイン生合成の誘発は、この範囲外の用量の化合物または塩を投与してなされる。これらの実施形態の一部では、この方法は、約０．１ｍｇ/ｍ２〜約２．０ｍｇ/ｍ２の用量、例えば、約０．４ｍｇ/ｍ２〜約１．２ｍｇ/ｍ２の用量を被験者に投与する。
【０１７８】
本明細書に詳細に記載した処方および使用に加えて、本発明の化合物に対して適切なその他の処方、使用、および投与は、例えば、国際公開第０３/０７７９４４および０２/０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号、および米国特許出願公開第２００３/０１３９３６４、２００３/１８５８３５、２００４/０２５８６９８、２００４/０２６５３５１、２００４/０７６６５３、および２００５/０００９８５８号に記載されている。
【０１７９】
本発明の目的および利点は、以下の実施例でさらに詳細に説明するが、これらの実施例に記載された特定の物質およびそれらの量、並びにその他の条件と細部とは、本発明を不当に限定していると解釈すべきではない。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例では、普通の高速フラッシュ・クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）は、ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｎｅｂｒａｓｋａ，ＵＳＡから入手できる自動高速フラッシュ精製装置）またはＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖａｒｇｉｎｉａ，ＵＳＡから入手できる自動高速フラッシュ精製装置）を用いて実施した。各精製に用いた溶離液は実施例に示している。一部のクロマトグラフィ分離では、溶離液の極性成分として、容積比で８０/１８/２のクロロホルム/メタノール/濃水酸化アンモニウム（ＣＭＡ）からなる溶媒混合物を用いた。これらの分離では、ＣＭＡを指定された比率でクロロホルムと混合した。
【０１８１】
実施例１
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０１８２】
【化２６】
2008543725.tif 000021
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ；米国特許第６，６７７，３４９号，実施例２５３）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液を５．５０ｍＬ）を滴加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応混合物にメタノールを加えて急冷した。塩化水素酸（６Ｎの溶液を約１０ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で１晩撹拌した。この混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とで希釈し、次いで固体の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを中性にした。各層を分離し、酢酸エチル（×２）で抽出した。１つにした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この物質を分取ＨＰＬＣにより精製し（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、まず１％の水酸化アンモニウムと０〜５％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で、次いで、１％の水酸化アンモニウムと５〜１０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）白色固体を得た。この物質を熱したアセトニトリル中に懸濁し、冷却し、次いで上澄みの溶媒を静かに取り出した。得られた物質は真空下で乾燥し、約２００ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−４−メチルベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。融点２３１−２３２℃。Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ・０．２０ＣＨ４Ｏの元素分析：理論値Ｃ５９．７９％，Ｈ５．８５％，Ｎ１５．７０％；実測値Ｃ５９．４４％，Ｈ５．８９％，Ｎ１５．５２％。
【０１８３】
実施例２
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミド
【０１８４】
【化２７】
2008543725.tif 000022
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミド（１．０ｇ，２．２ｍｍｏｌ；米国特許第６，７５６，３８２号，実施例１９２）の冷却した（０℃）ジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液を５．５０ｍＬ）を滴加した。この反応混合物は０℃で４５分撹拌し、次いで環境温度まで加熱した。５時間後、反応混合物は減圧下で濃縮し、残留物を翌週まで放置した。残留物はメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、次いで５０℃に加熱した。塩化水素酸（６Ｎの溶液を約１０ｍＬ）を添加し、混合物を約２．５時間撹拌した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、次いで酢酸エチル（×２）で抽出した。１つに集めた抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。この物質は分取ＨＰＬＣにより精製し（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、まず１％の水酸化アンモニウムと０〜５％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で、次いで、１％の水酸化アンモニウムと５〜１０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）白色固体を得た。この物質を熱したアセトニトリル中に懸濁させ、冷却し、次いで上澄みの溶媒を静かに取り出した。得られた物質は真空下で乾燥し、約４００ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝イソキノリン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。融点２４５−２４６℃。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ６７．７３％，Ｈ５．５９％，Ｎ１８．８０％；実測値Ｃ６７．３８％，Ｈ５．５４％，Ｎ１８．８４％。
【０１８５】
実施例３
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド
【０１８６】
【化２８】
2008543725.tif 000023
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメート（３８ｇ，１１５ｍｍｏｌ，米国特許第６，５４１，４８５号，実施例２，パートＢ）の冷却（氷水浴）ピリジン溶液に、塩化３−メトキシプロピオニル（１５．４ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで翌週まで環境温度に放置した。ピリジン塩化水素（３．９ｇ，３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物は１晩加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物はジクロロメタン（２５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）とで希釈した。各層を分離し、分液ロートを少量のメタノールですすぎ、壁に付いている残留物を除去した。一緒に集めた有機層を、減圧下で濃縮した。残留物は、分取ＨＰＬＣにより精製し（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、まず１％の水酸化アンモニウムと０〜５％の範囲の勾配をつけたメタノールとを含むジクロロメタン溶液で、次いで、１％の水酸化アンモニウムと５〜１０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）、１８ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カーバメートを得た。
【０１８７】
パートＢ
パートＡからの物質（１８ｇ，４５／２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１７０ｍＬ）溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（２０ｇの７７％）を一度に加えた。２時間後、濃水酸化アンモニウム（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を各相がよく混ざるまで撹拌した。塩化パラ−トルエンスルホニル（１０．６ｇ，５４ｍｍｏｌ）を、少量のジクロロエタンとともに一度に加えた。反応混合物を環境温度で１晩撹拌し、次いで、水とジクロロメタンとで希釈した。各層を分離し、水層をジクロロメタン（×２）で抽出した。一体とした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で濃縮し２３ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝カーバメートを赤いタール状物質として得た。
【０１８８】
パートＣ
パートＢからの物質をジオキサン（４Ｍ溶液を３２５ｍＬ）中で塩化水素酸溶液と混合し、環境温度で３時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。残留物はメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、６Ｍの水酸化ナトリウムをｐＨが約９になるまで撹拌しながら添加した。ジクロロメチンと酢酸エチルとで抽出しようとしたが、成功しなかった。有機層と水層とを減圧下で濃縮し、混合して暗いオレンジ色の固体を得た。この物質は分取ＨＰＬＣにより精製し（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、まず１％の水酸化アンモニウムと０〜８％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で、次いで、１％の水酸化アンモニウムと９〜３５％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）１０．６５ｇの１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンをオレンジ色の固体として得た。
【０１８９】
パートＤ
パートＣからの物質の一部（４．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）とピリジン（５０ｍＬ）との混合物にトリエチルアミン（１０．５ｍＬ，７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を数分間撹拌し、次いで塩化メタンスルホニル（１．２７ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は環境温度で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．５当量）を追加添加し、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。塩化メタンスルホニルの別の一部（０．２５当量）を添加し、反応混合物は環境温度で１晩撹拌した。反応混合物はジクロロメタンと水とで希釈した。各層を分離し、水層はジクロロメタン（×３）で抽出した。一体とした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで、減圧下で濃縮し５ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミドを赤い油として得た。
【０１９０】
パートＥ
パートＤからの物質の一部（３．５ｇ，約８．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との冷却した（氷水浴）混合物に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液を２２．４ｍＬ）を徐々に添加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物はメタノールに溶解し、次いで塩化水素酸（６Ｍ溶液の５０ｍＬ）と混合した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物はアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ溶液の約５０ｍＬ）と混合し酸を中和し、次いで濃縮した。この操作を３度繰り返した。粗製品を分取ＨＰＬＣ（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、１％の水酸化アンモニウムと０〜１０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）により精製した。生成物を熱したアセトニトリルとともに撹拌し、１晩放置し、ろ過により単離し、アセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、１．１ｇのＮ−｛４−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝メタンスルホンアミド、融点２０６−２０８℃を得た。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの元素分析：理論値Ｃ５４．０９％，Ｈ６．１４％，Ｎ１８．５５％；実測値Ｃ５３．８３％，Ｈ６．２９％，Ｎ１８．２９％。
【０１９１】
実施例４
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン
【０１９２】
【化２９】
2008543725.tif 000024
パートＡ
窒素雰囲気下、２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリドン（４０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．６ｍＬ，４７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物は氷水浴を用いて０℃に冷却した。１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（４．１ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の無水１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）溶液を、反応混合物の温度を４℃未満に保ちながら、１５分間で滴加した。添加完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を環境温度で４時間撹拌した。激しく撹拌している温水（３００ｍＬ）中に、反応混合物を徐々に注いだ。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで氷を加えて１３℃に冷却した。ろ過により固体を単離し、ろ液が透明になるまで氷水で洗浄し、１２．１ｇのＮ１−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを湿った黄色の固体として得た。
【０１９３】
パートＢ
パートＡからの物質（４１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９６ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムの溶液（４５ｍＬの水に１．８ｇの固体水酸化ナトリウムを溶解した）を徐々に加えた。重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、１５分かけて滴加した。反応溶液は環境温度で撹拌した。６時間後、１０％水酸化ナトリウム（２ｍＬ）と追加の重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）とを添加し、反応溶液は環境温度で１晩撹拌した。各層を分離し、テトラヒドロフランを減圧下で除去して混合物を得た。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一体にし、炭酸ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）と食塩水（１００ｍＬ）とで逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は６５℃で１５分間ヘプタン（７５ｍＬ）を用いて砕いて粉末にし、次いで熱時ろ過した。単離した固体をヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、１３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カーバメートを黄色の固体粉末として得た。
【０１９４】
パートＣ
Ｐａｒｒ容器に、５％Ｐｔ/Ｃ（０．５ｇ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）とを入れた。パートＢからの物質のアセトニトリル（４５０ｍＬ）溶液を加えた。容器を水素圧（４０ｐｓｉ，２．８ｘ１０５Ｐａ）の下で５時間Ｐａｒｒ振とう機上に置いた。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層を通してろ過し、触媒を除去した。ろ液は、次のステップに送った。
【０１９５】
パートＤ
パートＣからのｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カーバメートのアセトニトリル溶液を氷水浴を用いて５℃まで冷却した。塩化アセトキシアセチル（４．８ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を、反応混合物の温度を５℃に維持できるような速度で滴加した。添加が完了した後、氷水浴を取り除き、反応混合物は環境温度で５時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、１６．７ｇのＮ−｛２−［３−アセトキシアセチルアミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カーバメート塩化水素を黄色の粉末として得た。
【０１９６】
パートＥ
パートＤからの物質（１５．７ｇ）とアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ溶液を２３５ｍＬ）との混合物を２等分し、圧力容器に入れた。容器を密封し、１６０℃で２０時間加熱し、次いで環境温度まで冷却し１晩放置した。反応混合物をろ過し、単離された固体は水で洗浄し、真空オーブン内６０℃で１晩乾燥し、６．０ｇの黄褐色の粉末を得た。一部（１ｇ）を活性炭で処理し、エタノール（７５ｍＬ）から再結晶し、０．５ｇの１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを融点２４８−２５０℃の白色顆粒状固体として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｎ５Ｏの元素分析：理論値Ｃ６３．１４％，Ｈ６．７１％，Ｎ２４．５４％；実測値Ｃ６３．１３％，Ｈ６．８１％，Ｎ２４．６４％。
【０１９７】
実施例５
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０１９８】
【化３０】
2008543725.tif 000025
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（２．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）溶液を−２０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を単一部分として加えた。塩化シクロヘキサンカルボニル（１．０３ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）した１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）溶液を、反応混合物を−２０℃に保持しながら、２０分かけて滴加した。反応混合物を環境温度で１晩撹拌した。追加の塩化シクロヘキサンカルボニル（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。激しく撹拌しながら反応混合物を水の中に注いだ。得られた沈殿をろ過により単離し、象牙色の粉末を得た。高速液体クロマトグラフィおよびＮＭＲにより分析し、この粉末は所望の生成物と塩化シクロヘキサンカルボニルと所望の生成物のヒドロキシ基との反応により形成されたエステルとの混合物であることが判明した。
【０１９９】
粉末をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（０．２１ｇ）と水（２５ｍＬ）との溶液と一体とし、次いで５０℃で３時間加熱した。減圧下でエタノールを除去し、ろ過により固体を単離すると、１．２ｇの淡黄褐色の粉末が得られた。アセトニトリル（１００ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびエタノール（２５ｍＬ）の混合物に、この粉末を溶解した。溶液を１晩放置し、次いで容積が５ｍＬになるまで濃縮すると白色ペーストが得られた。ペーストを７０℃の温かいアセトニトリルを用いて３０分間粉砕し、還流するまで加熱し、環境温度まで冷却させた。ろ過により得られた固体を単離すると、１．０５ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］シクロヘキサンカルボキサミドが淡黄色の粉末として得られた。融点２４８−２５０℃。Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ６６．８１％，Ｈ７．３９％，Ｎ１７．７１％；実測値Ｃ６６．５６％，Ｈ７．６０％，Ｎ１７．８２％。
【０２００】
実施例６
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド
【０２０１】
【化３１】
2008543725.tif 000026
パートＡ
Ｎ１−（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（４１．４２ｇ，０．１４１ｍｏｌ）の冷却した（氷水浴）ジクロロメタン（約５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３９．３ｍＬ，０．２８２ｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下でメタンスルホン酸無水物（２９．４７ｇ，０．１６９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、４５分かけて反応混合物にカニューレを介して加えた。添加完了後、氷水浴を除去し、反応混合物は環境温度で１晩撹拌した。反応混合物は、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２度、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムと硫酸マグネシウムの混合物上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して４６．２２ｇのオレンジ色の固体を得た。この物質をトルエン（約１Ｌ）から再結晶し、高真空下６０℃で乾燥し、３３．０９ｇのＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを得た。
【０２０２】
パートＢ
水素化するための容器に５％Ｐｔ/Ｃ（４．１４ｇ）とＮ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（５４．５９ｇ，０．１４７ｍｏｌ）のアセトニトリル（１８００ｍＬ）溶液を入れた。容器を水素加圧（４８ｐｓｉ，３．３×１０５Ｐａ）下に１晩置いた。触媒の追加部分（４．２５ｇ）を添加し、容器を水素加圧（４８ｐｓｉ，３．３×１０５Ｐａ）下に４時間置いた。反応混合物は、ＣＥＬＩＴＥフィルター助剤の層をとおしてろ過し、ろ過ケーキを洗浄液が透明になるまでフレッシュなアセトニトリルですすいだ。
【０２０３】
パートＣ
窒素雰囲気下で、ＢパートからのＮ−｛２−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（０．１４７ｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２Ｌ）溶液に、塩化３−メトキシプロピオニル（１７．６ｍＬ，０．１６２ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物は翌週まで環境温度で撹拌した。得られた沈殿をろ過により単離し、少量のアセトニトリルですすぎ、次いで高真空下６０℃で乾燥し、５５．８４ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドを得た。
【０２０４】
パートＤ
Ｐａｒｒ容器に、２５．０ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］アミノキノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドとアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ溶液を３００ｍＬ）とを入れた。第２の容器に、３０．２１ｇのＮ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝−３−メトキシプロピオンアミドとアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ溶液を４００ｍＬ）とを入れた。両容器を密封し、次いで１７０℃で１４時間加熱した。反応混合物を一体とし、減圧下で溶媒を除去した。残留物は、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配された。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水の順番で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し、３８．１６ｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを白くない泡状物質として得た。
【０２０５】
パートＥ
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（０．５５ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下で三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ溶液の３．５ｍＬ）を滴加した。反応物を環境温度へ１晩温めた。反応物はメタノール（１０ｍＬ）で急冷し、減圧下で溶媒を除去した。残留物は塩素化水素酸（６Ｎ）に溶解し、５０℃で約２．５時間撹拌し、次いで、環境温度まで冷却させた。反応混合物は水酸化アンモニウムを用いてｐＨ１１に調節し、次いでジクロロメタン（ｘ１０）で抽出した。一体にした有機層は食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して０．４７ｇの白色固体を得た。この物質は分取ＨＰＬＣ（ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム、３０−５０％グラジエントのＣＭＡクロロホルム溶液をカラム容積の１５倍用い、続いてカラム容積の５倍の５０％ＣＭＡクロロホルム溶液を用いて溶離し）により精製し、次いで高真空下で２５０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドを白色固体として得た。融点２０９−２１２℃。
【０２０６】
【化３２】
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Ｃ１７Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓの元素分析：理論値Ｃ５４．０９％，Ｈ６．１４％，Ｎ１８．５５％；実測値Ｃ５３．７６％，Ｈ６．０２％，Ｎ１８．３２％。
【０２０７】
実施例７
Ｎ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミド
【０２０８】
【化３３】
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パートＡ
圧力容器に、Ｎ−｛２−［（２−クロロ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミド（５ｇ，１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を入れた。触媒（０．５ｇの５％Ｐｔ/Ｃ）を入れ、容器を水素加圧下（５０ｐｓｉ，３．４ｘ１０５Ｐａ）に２時間置いた。反応混合物はＣＥＬＩＴＥろ過助剤の層を通してろ過した。
【０２０９】
パートＢ
パートＡからのＮ−｛２−［（３−アミノ−２−クロロキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝メタンスルホンアミドのアセトニトリル溶液を氷水浴で冷却した。塩化アセトキシアセチル（１．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を、５分かけて添加した。反応混合物は３時間撹拌した。ろ過により沈殿を単離し、アセトニトリルですすぎ、粗製Ｎ−｛２−クロロ−４−［２−（メタンスルホニルアミノ）−２−メチルプロピル］キノリン−３−イル｝アセトキシアセトアミド塩化水素を得た。
【０２１０】
パートＣ
パートＢからの物質のエタノール（６０ｍＬ）中懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．８ｇ）の水（１５ｍＬ）溶液を加えると、固体はすべて溶解した。反応混合物を６０℃で１晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は水（５０ｍＬ）に溶解し、塩化ナトリウム（１０ｇ）を加え、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、約４ｇの粗製Ｎ−［２−（４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを得た。
【０２１１】
パートＤ
パートＣからの物質を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｎ溶液を５０ｍＬ）と混合し、１５０℃で１０時間加熱した。反応混合物は、環境温度まで冷却した。ろ過により沈殿を単離し、メタノール（２０ｍＬ）ですすぎ、水（５０ｍＬ）でスラリー状にして、ろ過により単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２，７ｇの褐色の結晶性固体を得た。この物質はメタノール（５０ｍＬ）と混合し、５０℃で１晩加熱し、次いでろ過により単離し、２．３ｇのＮ−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］メタンスルホンアミドを得た。融点２６２−２６５℃。Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓの元素分析：理論値Ｃ５２．８８％，Ｈ５．８２％，Ｎ１９．２７％；実測値Ｃ５２．６４％，Ｈ５．９５％，Ｎ１９．５０％。
【０２１２】
実施例８−７２
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（７３ｍｇ）の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）の溶液を入れた試験管に、下の表１から選択した試薬（１．１当量）を加えた。試験管は、振とう機に１晩装着した。真空遠心分離により溶媒を除去した。反応混合物は、次の手順により固体支持液−液抽出により分離した。各試料は、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、脱イオン水（６００μＬ）と平衡にある珪藻土に２０分間浸透させた。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を加え、生成物を珪藻土から収集プレートのくぼみに溶離させた。さらに１０分後、追加のクロロホルム（５００μＬ）を用いてこのプロセスを繰り返した。次いで、真空遠心分離により溶媒を除去した。
【０２１３】
パートＢ
残留物（試験管内の）はジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、混合物を超音波で分解し、固体を溶解させた。溶液を冷却し（０℃）、次いで三臭化ホウ素（１Ｍのヘプタン溶液を４００μＬ）と混合した。混合物を５分間振とうし、氷水浴に３０分間漬け、次いで１晩振とうした。真空遠心分離により溶媒を除去した。残留物は、メタノール（１ｍＬ）と塩化水素酸（６Ｎの溶液を５００μＬ）とで希釈した。混合物は３０分間振とうし、次いで真空遠心分離により溶媒を除去した。これらの化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを用いて分取高速液体クロマトグラフィ（分取ＨＰＬＣ）により精製した。分取ＨＰＬＣの各画分は、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ/ＴＯＦ−ＭＳを用いて分析し、適切な画分は、遠心力を作用させて蒸発させ、所望の化合物のトリフルオロアセテート塩を得た。逆相分取液体クロマトグラフィは、５−９５％の範囲のＢからの非直線的勾配溶離を用いて行い、ここで、Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸/水であり、Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸/アセトニトリルである。各画分は、質量選択的制御により集めた。下の表１には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２１４】
【化３４】
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【０２１５】
【化３５】
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【０２１６】
【化３６】
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【０２１７】
【化３７】
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【０２１８】
【化３８】
2008543725.tif 000033
【０２１９】
【化３９】
2008543725.tif 000034
【０２２０】
【化４０】
2008543725.tif 000035
【０２２１】
【化４１】
2008543725.tif 000036
実施例７３−１１０
パートＡ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピルカーバメート（５ｇ，米国特許第６，５７３，２７３号，実施例１４８）と塩化水素酸のジオキサン溶液（４Ｍ溶液を１００ｍＬ）とを混合し、環境温度で４時間撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残留物はメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。ｐＨは、６Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した。この溶液は、ジクロロメタン、酢酸エチル、トリエチルアミンおよび食塩水を用いて希釈した。有機層を減圧下で濃縮するとオレンジ色の固体が得られた。この物質は分取ＨＰＬＣにより精製し（ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨシステム、まず１％の水酸化アンモニウムと０〜１０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で、次いで、１％の水酸化アンモニウムと９〜３０％グラジエントのメタノールとを含むジクロロメタン溶液で溶離し）１．５８ｇの１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを黄色の固体として得た。
【０２２２】
パートＢ
１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を含むクロロホルム（１ｍＬ）溶液を入れた試験管に、下の表２から選択された試薬（１．１当量）を添加した。試験管は、振とう機に１晩装着した。反応混合物は、次の手順により固体支持液−液抽出により分離した。各試料は、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、脱イオン水（６００μＬ）と平衡にある珪藻土に２０分間浸透させた。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を加え、生成物を珪藻土から収集プレートのくぼみに溶離させた。さらに１０分後、追加のクロロホルム（５００μＬ）を用いてこのプロセスを繰り返した。次いで、真空遠心分離により溶媒を除去した。
【０２２３】
パートＣ
エーテルは開裂され、得られた生成物は実施例８−７２のパートＢの方法を用いて精製した。下の表２には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２２４】
【化４２】
2008543725.tif 000037
【０２２５】
【化４３】
2008543725.tif 000038
【０２２６】
【化４４】
2008543725.tif 000039
【０２２７】
【化４５】
2008543725.tif 000040
実施例１１１−１４０
化学式Ｘａの化合物（約２５ｍｇ）の冷却した（０℃）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を入れた試験管に、三臭化ホウ素（１Ｍのヘプタン溶液を４００μＬ）を添加した。試験管を振とうして管内に渦流をつくり、０℃に０．５時間保持し、次いで環境温度で１晩振とうした。反応混合物は、メタノール（１ｍＬ）と塩化水素酸（６Ｎの溶液を２５０μＬ）とで希釈し、次いで真空遠心分離により溶媒を除去した。これらの化合物は、実施例８−７２に記載した分取ＨＰＬＣにより精製した。表３には、出発物質の構造式、出発物質に関する文献、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２２８】
【化４６】
2008543725.tif 000041
【０２２９】
【化４７】
2008543725.tif 000042
【０２３０】
【化４８】
2008543725.tif 000043
【０２３１】
【化４９】
2008543725.tif 000044
【０２３２】
【化５０】
2008543725.tif 000045
【０２３３】
【化５１】
2008543725.tif 000046
【０２３４】
【化５２】
2008543725.tif 000047
【０２３５】
【化５３】
2008543725.tif 000048
＃具体的な例は挙げられていないが、この化合物は開示された合成ルートを用いて簡単に調製することができる。
【０２３６】
実施例１４１
Ｎ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミド
【０２３７】
【化５４】
2008543725.tif 000049
パートＡ
１−（３−アミノプロピル）−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン・ジ塩化水素（６ｇ，１６ｍｍｏｌ）は、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１００ｍＬ）と混合した。塩化イソブチル（１．９ｇ，１８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物は環境温度で１時間撹拌した。反応混合物は飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ＣＥＬＩＴＥろ過助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮して６．２ｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミドを褐色の固体として得た。
パートＢ
パートＡからの物質は、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と混合し、均一になるまで撹拌し、次いで氷水浴で冷却した。三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を４０ｍＬ）を徐々に添加した。氷水浴は取り除き、反応混合物は環境温度で１晩撹拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮した。残留物は、メタノール（５０ｍＬ）および塩化水素（６Ｎの溶液を５０ｍＬ）と混合し、５０℃で２時間加熱した。溶液は、水酸化ナトリウム（６Ｍ）を用いてｐＨ９に調節し、まず酢酸エチル（３×１００ｍＬ）、次いでジクロロメタンで抽出した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥し、ＣＥＬＩＴＥろ過助剤の層を通してろ過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は、分取ＨＰＬＣ（ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム、ジクロロメタン中０−１０％の範囲の勾配があるメタノールを用いて溶離）により精製し、アセトニトリルから再結晶し、次いで真空オーブン中で乾燥して２０８ｍｇのＮ−｛３−［４−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］プロピル｝−２−メチルプロピオンアミドを白くない固体として得た。融点１９６−１９８℃。Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ６４．２０％，Ｈ７．０９％，Ｎ１９．７０％；実測値Ｃ６３．９９％，Ｈ７．２８％，Ｎ１９．６３％。
【０２３８】
実施例１４２
１−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素
【０２３９】
【化５５】
2008543725.tif 000050
パートＡ
窒素雰囲気下で、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン（５２．２０ｍＬ，５０３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３１．８ｍＬ，９５８．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０Ｌ）の溶液は、氷水浴で冷却し、４−クロロ−３−ニトロキノリン（１００．０ｇ，４７９．４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。反応混合物は０℃で２時間撹拌し、徐々に環境温度まで温めた。１６時間後、反応混合物は減圧下で濃縮した。残留物は、水（５００ｍＬ）とともに１時間砕いて粉末にした。得られた固体はろ過により単離し、真空デシケータ中で１晩乾燥し、１２４．６ｇのＮ１−（３−ニトロキノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミンを黄色の結晶性固体として得た。
【０２４０】
パートＢ
窒素雰囲気下で、Ｎ１−（３−ニトロキノリン−１−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（６０．０ｇ，２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）懸濁液を氷水浴で冷却した。イソプロピルイソシアネート（２３．８ｍＬ，２４２ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。反応物は、室温まで徐々に温めた。１７時間後、イソプロピルイソシアネート（約２ｍＬ）を追加した。さらに３時間後、イソプロピルイソシアネート（１ｍＬ）を追加した。２時間後、反応混合物は濃縮して７９．８ｇの１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素を鮮黄色の固体として得た。
【０２４１】
パートＣ
圧力容器に、パートＢからの物質、５％Ｐｔ/Ｃ（４．２４ｇ）およびアセトニトリル（１．５Ｌ）を装入した。混合物は２０時間水素加圧下に置き、次いでＣＥＬＩＴＥろ過助剤の層を通してろ過した。ろ過ケーキはアセトニトリルですすいだ。ろ液は減圧下で濃縮した。残留物はトルエン（７５０ｍＬ）に溶解し、次いで減圧下で濃縮し、残留水を除去した。トルエン濃縮を繰り返した。残留物はジクロロメタン（約１Ｌ）に溶解し、減圧下で濃縮し、次いで高真空下で乾燥して６６．４ｇの１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素をオレンジ色の泡状物質として得た。
【０２４２】
パートＤ
窒素雰囲気下で、１−｛１，１−ジメチル−２−［（３−ニトロキノリン−１−イル）アミノ］エチル｝−３−（１−メチルエチル）尿素（６６．０ｇ，２０９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３２．１ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）とのジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液は氷水浴で冷却した。塩化エトキシアセチル（２３．６ｍＬ，２９１ｍｍｏｌ）は、１０分かけて滴加した。反応混合物は環境温度まで徐々に温め、そのまま１晩保持した。反応混合物は減圧下で濃縮した。残留物は、１−ブタノール（８００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８７ｍＬ，６２７ｍｍｏｌ）と混合し、１４０℃で３時間加熱した。反応混合物は、環境温度まで冷却し、次いで減圧下で濃縮して淡褐色の泡状物質を得た。この物質は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９８/２/０．５のクロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウムの溶液で溶離する）により精製し、２９．３６ｇの１−［２−（２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を淡黄色の泡状物質として得た。
【０２４３】
パートＥ
パートＤからの物質のクロロホルム（３５０ｍＬ）冷却溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（２６．３３ｇの６０％，９１．５６ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。反応混合物は、環境温度へ徐々に温めた。２時間後、反応混合物は氷水浴中で冷却し、激しく撹拌して均質化しながら、水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。塩化パラ−トルエンスルホニル（１５．２７ｇ，８０．１２ｍｍｏｌ）は、１０分かけて少しずつ加えた。氷水浴を取り除き、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物は、水（１００ｍＬ）とクロロホルム（２５０ｍＬ）とで希釈した。各層は分離した。有機層は、１０％炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで洗浄した。集めた水層は、クロロホルム（１００ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層は、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して淡褐色の泡状物質を得た。泡状物質は、カラムクロマトグラフィ（シリカゲル、９５/５のクロロホルム/メタノールで溶離）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、３．７５ｇの１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を白くない固体として得た。
【０２４４】
パートＦ
窒素雰囲気下で、１−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素（１．１９ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液は、氷水浴で冷却した。三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を７．４７ｍＬ）を加えた。反応混合物は、環境温度まで徐々に温め、次いで１８時間撹拌した。三臭化ホウ素（２当量）を追加した。２時間後、反応混合物は、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）とで希釈し、さらに１６時間撹拌し、メタノール（２５ｍＬ）で急冷し、次いで減圧下で濃縮してオレンジ色の泡状物質を得た。泡状物質は、塩化水素（６Ｎの溶液を２５ｍＬ）に溶解し、５０℃で２時間加熱した。この溶液は、５０％水酸化ナトリウムで中和した。得られたゴム状沈殿は、クロロホルム（３×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層は食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮して白くない固体を得た。この物質は、分取ＨＰＬＣ（ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム、クロロホルム中１５−５０％グラジエントのＣＭＡを用いて溶離）により精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、３３５ｇの１−［２−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］−３−（１−メチルエチル）尿素を白色結晶性固体として得た。融点１９６−１９９℃。
【０２４５】
【化５６】
2008543725.tif 000051
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ６０．７２％，Ｈ７．１３％，Ｎ２２．３６％；実測値Ｃ６０．４４％，Ｈ７．４２％，Ｎ２２．５２％。
【０２４６】
実施例１４３
｛４−アミノ−１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メタノール
【０２４７】
【化５７】
2008543725.tif 000052
１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（０．４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を５．１ｍＬ）を加えた。添加すると発熱が認められ、混合物はふじ色に変わった。環境温度で２０時間撹拌後、残りの出発物質は三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を２．５ｍＬ）を追加して消費した。反応物は塩酸（１Ｎ，２０ｍＬ）で急冷し、均質な混合物を得た。各層は分離し、水層はジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。水酸化ナトリウム水溶液（５０％）を加えて水層のｐＨを１２に調節すると、溶液から固体が沈殿した。これを１８時間撹拌し、ろ過して集めた固体を水で洗浄した。粗製品をシリカゲルのクロマトグラフィ（ＣＭＡを用いて溶離）により精製し、白色粉末を得た。粉末は、メタノール（２０ｍＬ）を用いて砕いてすりつぶした。ろ過により固体を単離し、メタノールで洗浄し、６５℃で４時間乾燥すると、１５０ｍｇの｛４−アミノ−１−［２，２−ジメチル−３−（メチルスルホニル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル｝メタノールを白色粉末として得た。融点２３０−２３２℃。Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓの元素分析：理論値Ｃ５６．３３％，Ｈ６．１２％，Ｎ１５．４６％；実測値Ｃ５６．３３％，Ｈ６．３１％，Ｎ１５．２７％。
【０２４８】
実施例１４４
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル」−Ｎ１−イソプロピル尿素
【０２４９】
【化５８】
2008543725.tif 000053
Ｎ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル」−Ｎ１−イソプロピル尿素（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）撹拌溶液は、隔膜で密封し、窒素ガスでパージした。溶液は氷水浴で冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍのジクロロメタン溶液を２．２ｍＬ）をシリンジにより加えた。得られた混合物は、環境温度に温めながら２時間撹拌した。混合物は、氷水浴中で０℃に冷却し、第２部分の三臭化ホウ素（１．０Ｍ，５．５ｍＬ）を加えた。反応物は、環境温度に温めながら１８時間撹拌した。塩酸（６Ｎ，１０ｍｌ）を加え、混合物は１時間撹拌した。各層は分離し、水層はｐＨが１４に達するまで固体の水酸化ナトリウムを徐々に加えて中和すると、細かい沈殿が形成された。水性混合物はクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、ろ過した。得られた固体（ろ過ケーキ）は、有機抽出物、メタノール（５０ｍＬ）およびシリカゲル（５ｇ）と混合した。シリカに吸収された粗製品は、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカ・カートリッジ、２．６Ｌ以上のクロロホルム中で０−３５％のＣＭＡを用いて溶離）を用いたクロマトグラフィにより精製し、次いでアセトニトリルから再結晶し、１７０ｍｇのＮ−｛２−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エチル｝−Ｎ１−イソプロピル尿素を白くない固体として得た。融点２４０℃超。
【０２５０】
【化５９】
2008543725.tif 000054
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ/ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ５９．６３％，Ｈ６．４８％，Ｎ２４．５４％；実測値Ｃ５９．６４％，Ｈ６，５９％，Ｎ２４．５８％。
【０２５１】
実施例１４５
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミド
【０２５２】
【化６０】
2008543725.tif 000055
Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミド（２．４ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）冷却（氷水浴）懸濁液に、三臭化ホウ素（２．５当量，１Ｍのジクロロメタン溶液を１４．６ｍＬ）を滴加した。反応混合物は環境温度へ徐々に温め、次いで６日間撹拌した。三臭化ホウ素（５当量，２９ｍｍｏｌ，２９ｍＬ）を追加し、出発物質が消費されるまで、反応物は環境において撹拌した。反応物はメタノール（１００ｍＬ）で徐々に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は、６Ｍ塩化水素酸（１００ｍＬ）と混合し、５０℃に加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液は冷却（氷水浴）し、次いで６Ｍの水性水酸化ナトリウムを添加し、遊離塩基（ｐＨ９）にした。塩基性水溶液中に褐色のゴム状固体が形成された。デカンテーションにより固体から水性液体を分離し、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。形成された白い沈殿は、ろ過により単離した。白い沈殿は、熱したアセトニトリルを用いて砕いて粉末にし、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−｛４−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］ブチル｝シクロペンタンカルボキサミド（０．４８ｇ）を細かい白色固体として得た。融点１８３−１８６℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２の元素分析：理論値Ｃ６５．３５％，Ｈ７．１８％，Ｎ１８．１４％；実測値Ｃ６５．０６％，Ｈ６．９０％，Ｎ１８．１３％。
【０２５３】
実施例１４６
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド
【０２５４】
【化６１】
2008543725.tif 000056
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド（２．４ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）冷却（氷水浴）懸濁液に、三臭化ホウ素（２．５当量，１Ｍのジクロロメタン溶液を１５．６ｍＬ）を滴加した。反応混合物は、環境温度へ徐々に温め、次いで１日間撹拌した。混合物に、追加の三臭化ホウ素（５当量，３１ｍｍｏｌ，３１ｍＬ）を添加した。反応物は、メタノール（１００ｍＬ）で徐々に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は、６Ｍ塩化水素酸（１００ｍＬ）と混合し、５０℃へ加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液は冷却（氷水浴）し、次いで６Ｍの水性水酸化ナトリウムを添加し、遊離塩基（ｐＨ９）にした。塩基性水溶液中に褐色のゴム状固体が形成された。得られた固体は、ジクロロメタン（６×５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物は、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮した。この物質は、分取ＨＰＬＣ（Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラム，１％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−２０％グラジエントのメタノールで溶離）により精製して淡褐色の固体を得た。固体は、熱したアセトニトリルを用いて砕いて粉末にし、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］イソブチルアミド（０．０４９ｇ）を白色固体として得た。融点２２２−２２４℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２・０．２５ＨＢｒ・０．１０Ｈ２Ｏの元素分析：理論値Ｃ６０．４６％，Ｈ６．８０％，Ｎ１８．５５％；実測値Ｃ６０．２６％，Ｈ６．６４％，Ｎ１８．４３％。
【０２５５】
実施例１４７
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド
【０２５６】
【化６２】
2008543725.tif 000057
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（３ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）冷却（氷水浴）懸濁液に、三臭化ホウ素（２．５当量，１Ｍのジクロロメタン溶液を２０ｍＬ）を滴加した。反応混合物は、環境温度へ徐々に温め、次いで４時間撹拌した。混合物に、追加の三臭化ホウ素（２ｍＬ）を添加し、混合物は３時間撹拌した。反応物は、メタノール（２０ｍＬ）で徐々に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は、６Ｍ塩化水素酸（５０ｍＬ）と混合し、５０℃へ加熱し、２時間撹拌した。得られた溶液は、減圧下でスラリーになるまで濃縮し、スラリーを冷却（氷水浴）し、次いで７Ｍアンモニアのメタノール溶液（４０ｍＬ）を添加した。混合物は減圧下で濃縮し、７Ｍアンモニアのメタノール溶液（４０ｍＬ）の添加を２回以上繰り返した。濃縮した褐色のスラッジ状の物質は、分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラム，１％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中勾配をつけたメタノールで溶離）により精製して淡褐色の固体を得た。固体は、熱したアセトニトリルを用いて砕いて粉末にし、冷却し、ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（０．１ｇ）をベージュ色の細かい固体として得た。融点２１６−２１９℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ２１Ｎ５Ｏ２３Ｓの元素分析：理論値Ｃ５２．８８％，Ｈ５．８２％，Ｎ１９．２７％；実測値Ｃ５２．６２％，Ｈ５．７１％，Ｎ１９．０２％。
【０２５７】
実施例１４８
（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート
【０２５８】
【化６３】
2008543725.tif 000058
Ｎ−［４−（４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ブチル］メタンスルホンアミド（２．１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ撹拌懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．５当量，８．７ｍｍｏｌ，２．２ｇ）と、続いてＣＢＺ−Ｌ−バリン（１．５当量，８．７ｍｍｏｌ，２．３ｇ）を添加した。懸濁液は５分間撹拌し、その後氷水浴で冷却した。この反応混合物に、ジイソプロピル・アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ，１．８当量，１０．４ｍｍｏｌ，２．０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで温め、１晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製固体は、分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラム，１％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−８％グラジエントのメタノールで溶離）により精製して固体を得た。固体はジエチルエーテル中で加熱し、ろ過して（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（２ｇ）をベージュ色の固体として得た。融点９９−１００℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ５９７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ６Ｓの元素分析：理論値Ｃ５８．３７％，Ｈ６．０８％，Ｎ１４．０８％；実測値Ｃ５７．９８％，Ｈ６．３１％，Ｎ１３．８２％。
【０２５９】
実施例１４９
（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＬ−バリネート
【０２６０】
【化６４】
2008543725.tif 000059
水素化処理を行う容器に、（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（１．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を装入し、続いてメタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を装入した。これにＰｄ/Ｃ（９０ｍｇ）を加え、水素化を４０ｐｓｉ（２．８ｘ１０５Ｐａ）にて１晩行った。反応混合物に濃ＨＣｌ（５ｍＬ）とＰｄ/Ｃ（９０ｍｇ）とを添加し、反応物は４０ｐｓｉ（２．８ｘ１０５Ｐａ）にて１晩水素化した。反応物はＣＥＬＩＴＥろ過助剤の層を通してろ過し、ろ液を蒸発させて透明なオイルを得た。生成物は、分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ４０＋Ｍカラム，１％の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０−８％グラジエントのメタノールで溶離）により単離し、（４−アミノ−１−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル）メチルＬ−バリネート（０．４９５ｇ）を白くない固体として得た。融点１６１−１６３℃。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ/ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２１Ｈ３０Ｎ６Ｏ４Ｓの元素分析：理論値Ｃ５４．５３％，Ｈ６．５４％，Ｎ１８．１７％；実測値Ｃ５３．９６％，Ｈ６．６２％，Ｎ１７．８５％，デルタＣ＝０．５７。
【０２６１】
実施例１５０
［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノール
【０２６２】
【化６５】
2008543725.tif 000060
パートＡ
窒素雰囲気下で、粗製４−クロロ−３−ニトロキノリン（１３．１０ｇ，６２．８１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチルアミン塩化水素（１０．０ｇ，６５．９５ｍｍｏｌ）との混合物に、ＴＨＦ（９０ｍＬ）とトリエチルアミン（１７．５ｍＬ，１２５．６ｍｍｏｌ）とを順次添加した。反応混合物は、４５℃の油浴に１時間浸漬し、次いで減圧下で濃縮した。残留物は、ＴＨＦ（３０ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで希釈した。ＴＨＦは減圧下で除去した。固体はろ過により単離し、乾燥して１６．３ｇの３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを淡黄色の固体として得た。
【０２６３】
パートＢ
３−ニトロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（２．５０ｇ）、炭素担持１０％パラジウム（０．２５ｇ）およびエタノール（４０ｍＬ）の混合物は、水素加圧下でＰａｒｒ装置に入れた。反応が完了した後、混合物はＣＥＬＩＴＥろ過剤の層を通してろ過してろ過した。ろ過ケーキは、エタノールで洗浄した。ろ液は減圧下で濃縮し、２．２３ｇのＮ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミンを黄橙色の油として得た。
【０２６４】
パートＣ
塩化クロロアセチル（１２ｍＬ，１５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を、Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−３，４−ジアミン（３５．３ｇ，１３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に撹拌しながら２０分かけて漏斗から添加した。得られた溶液は、窒素雰囲気下環境温度で２４時間撹拌し、さらに２４時間４０℃に加熱した。混合物は、環境温度へ冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。有機層は、水（２×２００ｍＬ）と食塩水（２×２００ｍＬ）とで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して３８．２ｇの２−（クロロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリンを淡褐色の固体として得た。
【０２６５】
パートＤ
２−（クロロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン（３．０ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、３−クロロパーオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（３．８ｇの７７％純物質，１４．２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。１５．５時間後、水酸化アンモニウム（１２ｍＬ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．２ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）とを撹拌しながらこの溶液に順次添加し、２相混合物を環境温度で３時間撹拌した。反応物は水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで分液漏斗に移した。水層はジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機画分は硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物は、ＨＯＲＩＺＯＮ  ＨＰＦＣシステム（シリカ・カートリッジ、ジクロロメタン中で３−２０％のメタノールを用いて溶離）を用いたカラム・クロマトグラフィにより精製し、１．６ｇの２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミンを黄色の固体として得た。
【０２６６】
パートＥ
２−（クロロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）キノリン−４−アミン（０．５５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（０．４１ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（０．２８ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）とを撹拌しながら添加し、得られた懸濁液は５０℃へ加熱した。１７時間後、懸濁液は環境温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物は、メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、水酸化リチウム１水和物（０．３５ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液は環境温度で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物は、水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化水素酸（６Ｎ水溶液）で中和した。水層は、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機画分は、濃縮すると黄色の固体が得られ、これをアセトニトリルから再結晶した。結晶は、ろ過により単離され、真空オーブン中６５℃で乾燥すると、０．２０ｇの［４−アミノ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−イル］メタノールを白くない固体として得た。融点２３９−２４１℃。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２・０．２Ｈ２Ｏの元素分析：理論値Ｃ６４．６２％，Ｈ６．５１％，Ｎ１７．７３％；実測値Ｃ６４．４５％，Ｈ６．６９％，Ｎ１７．６２％。
【０２６７】
実施例１５１−２２９
パートＡ
下の表から選んだ試薬（１．１当量）を入れた試験管に、１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３０ｍｇ，１当量，塩化３−メトキシプロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチルを用いて実施例３の一般的方法により調製した）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物は１晩振とうし、次いで水（１００μＬ）で冷却した。溶媒は、真空遠心分離により除去した。残留物は、次のような手順により固体支持液−液抽出により精製した。試料は、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム（６００μＬ）と平衡にある珪藻土に約２０分間浸透させた。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を添加し、珪藻土から生成物を収集プレートのくぼみに溶離した。さらに１０分後、追加のクロロホルム（５００μＬ）を用いてこのプロセスを繰り返した。溶媒は、真空遠心分離により除去した。
【０２６８】
パートＢ
残留物（試験管内の）は、ジクロロメタン（５００μＬ）と混合し、試験管を振とうして固体を溶解する。溶液を冷却（０℃）し、次いで三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を４００μＬ）と混合した。混合物は５分間振とうし、３０分間冷却し、次いで環境温度で６４時間振とうした。さらに、ジクロロメタン（５００μＬ）と三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を４００μＬ）とを加え、混合物を１晩振とうした。溶媒は、真空遠心分離により除去した。残留物は、メタノール（５００μＬ）と塩化水素酸（６Ｎの溶液を５００μＬ）で希釈した。溶媒は、真空遠心分離により除去した。これらの化合物は、実施例８−７２に記載の方法により精製した。下の表には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２６９】
【化６６】
2008543725.tif 000061
【０２７０】
【化６７】
2008543725.tif 000062
【０２７１】
【化６８】
2008543725.tif 000063
【０２７２】
【化６９】
2008543725.tif 000064
【０２７３】
【化７０】
2008543725.tif 000065
【０２７４】
【化７１】
2008543725.tif 000066
【０２７５】
【化７２】
2008543725.tif 000067
【０２７６】
【化７３】
2008543725.tif 000068
【０２７７】
【化７４】
2008543725.tif 000069
【０２７８】
【化７５】
2008543725.tif 000070
実施例２３０−２４５
パートＡ
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（３１ｍｇ，１当量，塩化３−メトキシプロピオニルの代わりに塩化メトキシアセチル、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］ブチル｝カーバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（３−アミノキノリン−４−イル）アミノ］−１，１−ジメチルエチル｝カーバメートを用いて実施例３の一般的方法により調製した）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）溶液を試験管に入れた。下の表から選んだ試薬（１．１当量）を添加し、反応混合物を１晩振とうした。反応物は、濃縮した水酸化アンモニウム（１００μＬ）で急冷し、溶媒は、真空遠心分離により除去した。
【０２７９】
パートＢ
残留物（試験管内の）は、ジクロロメタン（１ｍＬ）と混合し、試験管を振とうして固体を溶解した。溶液を冷却（０℃）し、次いで三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を４００μＬ）と混合した。反応物は約０℃に２０分間保持した。メタノール（１ｍＬ）と塩化水素酸（６Ｎの溶液を５００μＬ）とを加え、約３０分間振とうした。溶媒は、真空遠心分離により除去した。これらの化合物は、実施例８−７２に記載の方法により精製した。下の表には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２８０】
【化７６】
2008543725.tif 000071
【０２８１】
【化７７】
2008543725.tif 000072
【０２８２】
【化７８】
2008543725.tif 000073
実施例２４６−２５７
パートＡ
１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（１０．０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、メタノール（１６０ｍＬ）と酢酸（４０ｍＬ）とを順次加えた。反応物は５分間撹拌し、ピリジン３−カルボキサルデヒド（５．４ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は環境温度で１晩撹拌した。得られたイミンに、シアノボロハイドライドナトリウム（１ＭのＴＨＦ溶液を３３．４ｍＬ，３３．４ｍｍｏｌ）を、小分けし１０分かけて添加した。４５分後、溶媒を蒸発させて油を得た。油に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、水層は、酢酸エチル（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とで洗浄した。生成物は、２０％メタノール（２×１００ｍＬ）ジクロロメタン溶液で水層から抽出した。有機層は混合し、溶媒を蒸発させて粗製２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（約２ｇ）を得た。水層は、再び２０％メタノール（２×１００ｍＬ）ジクロロメタン溶液で水層から抽出した。有機層は混合し、溶媒を蒸発させて粗製２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（約２ｇ）を得た。
【０２８３】
パートＢ
下の表から選択した試薬（１．１当量）を含む試験管に、２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（４０ｍｇ，１当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）とのＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物は４時間振とうし、次いで水（５０μＬ）で急冷した。溶媒は、真空遠心分離により除去した。残留物は、次のような手順により固体支持液−液抽出により精製した。試料は、クロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム（６００μＬ）と平衡にある珪藻土に約２０分間浸透させた。１０分後、クロロホルム（５００μＬ）を添加し、珪藻土から生成物を収集プレートのくぼみに溶離した。さらに１０分後、追加のクロロホルム（５００μＬ）を用いてこのプロセスを繰り返した。溶媒は、真空遠心分離により除去した。
【０２８４】
パートＣ
残留物（試験管内の）は、ジクロロメタン（５００μＬ）と混合し、試験管を振とうして固体を溶解した。溶液を冷却（０℃）し、次いで三臭化ホウ素（１Ｍのジクロロメタン溶液を４００μＬ）と混合した。混合物は１０分間振とうし、３０分間冷却し、環境温度で１晩振とうした。次いで、溶媒は真空遠心分離により除去した。残留物は、メタノール（５００μＬ）と塩化水素酸（６Ｎの溶液を５００μＬ）とで希釈し、混合物は約３０分間振とうした。溶媒は、真空遠心分離により除去した。これらの化合物は、実施例８−７２に記載の方法により精製した。下の表には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量を示している。
【０２８５】
【化７９】
2008543725.tif 000074
【０２８６】
【化８０】
2008543725.tif 000075
【０２８７】
【化８１】
2008543725.tif 000076
実施例２５８−３２２
下の表の化合物は、２−メトキシメチル−１−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの代わりに１−（４−ベンジルアミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを用いて実施例２４６−２５７のパートＢおよびＣの方法により調製し、精製した。１−（４−ベンジルアミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンは、ピリジン−３−カルボサアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド、１−（４−アミノブチル）−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンの代わりに１−（４−アミノブチル）−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンを用いて実施例２４６−２５７のパートＡの一般的方法により調製した。下の表には、各実施例で用いた試薬、得られた化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の測定された正確な質量値を示している。
【０２８８】
【化８２】
2008543725.tif 000077
【０２８９】
【化８３】
2008543725.tif 000078
【０２９０】
【化８４】
2008543725.tif 000079
【０２９１】
【化８５】
2008543725.tif 000080
【０２９２】
【化８６】
2008543725.tif 000081
【０２９３】
【化８７】
2008543725.tif 000082
【０２９４】
【化８８】
2008543725.tif 000083
【０２９５】
【化８９】
2008543725.tif 000084
【０２９６】
【化９０】
2008543725.tif 000085
実施例３２３−３２９
下の表の化合物は、実施例１１１−１４０の一般的方法により調製した。表は、エーテル出発物質の文献、得られる化合物の構造式、および単離されたトリフルオロアセテート塩の実測した正確な質量値を示している。
【０２９７】
【化９１】
2008543725.tif 000086
【０２９８】
【化９２】
2008543725.tif 000087
＊具体的な例は挙げられていないが、開示された合成方法を用いると、この化合物は容易に調製することができる。
【０２９９】
代表的化合物
上の実施例に記載された、化合物の一部を含む代表的化合物は、次のような化学式Ｉｂ並びに次のような置換基ｎとＲ１とを有し、式中、表の各行は本発明の特定の実施形態を表すために化学式Ｉｂに合致している。
【０３００】
【化９３】
2008543725.tif 000088
【０３０１】
【化９４】
2008543725.tif 000089
ヒト細胞におけるサイトカイン誘発
サイトカイン誘発を見極めるために、人工のヒト血液細胞システムが使われる。活性は、”Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５８，３６５−３７２（Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９５）にＴｅｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．により記載されたインターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）（それぞれ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−α）の測定に基づいている。
【０３０２】
血液細胞の培養調製
健康なヒトであるドナーからの全血は、静脈穿刺によりＥＤＴＡを含むバクテナー管またはシリンジ内に集める。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）は、ＨＩＳＴＯＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を用いた密度勾配遠心分離により全血から分離される。血液は、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのホスフェート緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）またはＨａｎｋのバランス溶液（ＨＢＳＳ）と１：１に希釈する。代わりに、全血は、密度勾配媒体を含むＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）またはＬｅｕｃｏＳｅｐ（ＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ−Ｏｎｅ，Ｉｎｃ．，Ｌｏｎｇｗｏｏｄ，ＦＬ）遠心フリット管に入れる。ＰＢＭＣ層を集め、ＤＰＢＳまたはＨＢＳＳで２度洗浄し、ＲＰＭＩコンプリート中に４×１０６細胞/ｍＬにて再懸濁する。ＰＢＭＣ懸濁液は、テスト化合物を含む等容積のＲＰＭＩコンプリート媒体を含む平底無菌培養プレートの９６のくぼみに加える。
【０３０３】
化合物の調製
これらの化合物は、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ＤＭＳＯ濃度は、培養くぼみに添加する場合最終濃度は１％を超えてはならない。これらの化合物は、一般に、３０−０．０１４μＭの濃度範囲でテストする。対照には、媒体のみの細胞試料、ＤＭＳＯのみ（化合物なし）の細胞試料、および標準化合物を入れた細胞試料がある。
培養
テスト化合物の溶液は、ＲＰＭＩコンプリートを含む第１のくぼみに６０μＭにて添加し、くぼみで連続して３倍に希釈する。次いで、くぼみに等容積のＰＢＭＣ懸濁液が添加され、テスト化合物の濃度を所望の範囲（通常、３０−０．０１４μＭ）にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は２×１０６細胞/ｍＬである。プレートは無菌のプラスチックのふたでカバーし、やさしく混合し、次いで５％二酸化炭素雰囲気中３７℃で１８−２４時間培養する。
【０３０４】
分離
培養に続いて、これらのプレートは、４℃、１０００ｒｐｍ（約２００ｘｇ）において１０分間遠心分離する。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、無菌のポリプロピレン管に移した。試料は−３０〜−７０℃の範囲に保持した。試料は、ＩＦＮ−αはＥＬＩＳＡにより、ＴＮＦ−αはＩＧＥＮ/Ｖｅｒｉｓ試験により分析した。
【０３０５】
インターフェロン（α）および腫瘍壊死因子（α）の分析
ＩＦＮ−α濃度は、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｌａｔｏｒｉｅｓ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪからのヒトマルチサブタイプ比色分析サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）を用いて測定する。結果は、ｐｇ/ｍＬ単位で示す。
【０３０６】
ＴＮＦ−α濃度は、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズの免疫学的検定により測定し、以前はＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｇａｉｔｈｅｓｂｕｒｇ．ＭＤとして知られた、ＢｉｏＶｅｒｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．からのＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザで読み取る。免疫学的検定は、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｃａｍａｒｉｌｌｏ，ＣＡからのヒトＴＮＦ−α捕獲および検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９およびＡＨＣ３７１２）を用いる。結果は、ｐｇ/ｍＬ単位で示す。
【０３０７】
試験データおよび分析
全体では、この検定のデータ出力は、化合物濃度（ｘ軸）の関数としてのＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−αの濃度値（ｙ軸）からなる。
【０３０８】
データの分析には、２つのステップがある。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照くぼみ）または実験のバックグラウンド（通常、ＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ/ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ/ｍＬ）が比較的大きい場合は各読み取り値から差し引く。バックグラウンドを差し引くと負の値になるならば、読み取り値は”＊”と報告し、検出値が信頼できないことになる。次の計算および統計では、”＊”はゼロとして処理される。第２に、すべてのバックグラウンドを差し引いた値は、実験ごとの変動を低減するために単一の調節比を乗じる。調節比は、新しい実験における標準化合物の面積を、過去６１の実験に基づく標準化合物の見込まれた面積により割り算された値（未調節読み取り値）である。これは、用量−反応曲線の形を変えることなく、新しいデータの読み取り値（ｙ値）の拡大縮小をもたらす。使われる標準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号の実施例９１）であり、見込み面積は、過去６１の実験からの平均用量値の和である。
【０３０９】
最小有効濃度は、特定の実験および化合物に関わるバックグラウンドを差し引き、標準値により調節した結果に基づいて計算する。最小有効濃度（μモル）は、テストしたサイトカインに関わる固定サイトカイン濃度（通常、ＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ/ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ/ｍＬ）を越えた反応を誘発するテスト化合物の最低濃度である。最大反応（ｐｇ/ｍＬ）は、用量反応曲線において得られた最大反応である。
【０３１０】
本発明の化合物および近接した類似体がサイトカイン生合成を誘発する能力について、上に記載したテスト方法を用いてテストした。用いた類似体は下の表に示している。
【０３１１】
【化９５】
2008543725.tif 000090
＃この化合物は、具体的に例示されていないが、引用文献で開示された合成方法を用いて容易に調製することができる。
【０３１２】
実施例６と７との化合物、密接に関連したいくつかの類似体は、上に記載したテスト方法を用いてテストした。実施例６、類似体２、類似体３および類似体５のＩＦＮ−α用量反応曲線は、図１に示している。実施例６、類似体２、類似体３および類似体５のＴＮＦ−α用量反応曲線は、図２に示している。実施例７、類似体１、類似体２および類似体４のＩＦＮ−α用量反応曲線は、図３に示している。実施例７、類似体１、類似体２および類似体４のＴＮＦ−α用量反応曲線は、図４に示している。ＩＦＮ−αを誘発する最小有効濃度、ＴＮＦ−αを誘発する最小有効濃度、ＩＦＮ−αの最大反応、およびＴＮＦ−αの最大反応は、下の表５に示し、ここで、＃は化合物をテストした個々の実験の番号である。化合物を１回より多くの実験でテストした場合は、表に示した値は平均値である。
【０３１３】
【化９６】
2008543725.tif 000091
＊実験上のバックグラウンドが４０ｐｇ/ｍＬ未満のＴＮＦ−α
本発明の化合物および近接した類似体がサイトカイン生合成を誘発する能力について、上に記載したテスト方法を用いてテストした。ＩＦＮ−αを誘発する最小有効濃度、ＴＮＦ−αを誘発する最小有効濃度、ＩＦＮ−αの最大反応、およびＴＮＦ−αの最大反応は、下の表５に示し、ここで、＃は化合物をテストした個々の実験の番号である。化合物を１回より多くの実験でテストした場合は、表に示した値は平均値である。
【０３１４】
【化９７】
2008543725.tif 000092
【０３１５】
【化９８】
2008543725.tif 000093
【０３１６】
【化９９】
2008543725.tif 000094
【０３１７】
【化１００】
2008543725.tif 000095
【０３１８】
【化１０１】
2008543725.tif 000096
【０３１９】
【化１０２】
2008543725.tif 000097
【０３２０】
【化１０３】
2008543725.tif 000098
【０３２１】
【化１０４】
2008543725.tif 000099
【０３２２】
【化１０５】
2008543725.tif 000100
＊ＴＮＦの実験上のバックグラウンドが４０ｍｇ/ｍＬ未満であることを意味している。
【０３２３】
類似体１−１１、１７−３３、６８、７２および７７は、米国特許第６，３３１，５３９および６，６７７，３４９号に具体的に挙げられているか、これらの特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２４】
類似体１２−１６、４０−４２、４６−５０、５６、５７、６２、６３、６６および６７は、米国特許第６，５４１，４８５および６，５７３，２７３号に具体的に挙げられているか、これらの特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２５】
類似体３２−３５および８３は、米国特許第６，６６４，２６４号に具体的に挙げられているか、この特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２６】
類似体３６−３９は、米国特許第６，６８３，０８８号に具体的に挙げられているか、この特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２７】
類似体４３−４５、５８、５９、７０および７３は、米国特許第６，０６９，１４９および６，６７７，３４９号に具体的に挙げられているか、これらの特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２８】
類似体５２−５５、６０、６１、６４、６５、６９、７１、７４、７５、７８および８２は、米国特許第６，４５１，８１０および６，７５６，３８２号に具体的に挙げられているか、これらの特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３２９】
類似体７９−８１は、米国特許第６，６６４，２６５号に具体的に挙げられているか、この特許で開示された合成方法を用いて容易に調製できる。
【０３３０】
本発明の完全な開示、特許文書、およびこれらで引用された刊行物は、あたかも各々が個別に組み込まれるように、引用によりその全体が組み込まれる。本発明に対する種々の変形形態および修正は、本発明の範囲と意図を外れていないことは、当業者には明らかである。本発明では、例として挙げた実施形態および本明細書に記載された実施例により過度に限定する意図はなく、この種の実施例と実施形態とは、本明細書に記載された特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲内の実施例および実施形態のみが提示されていることは明らかである。
【図面の簡単な説明】
【０３３１】
【図１】図１は、実施例６、類似体２、類似体３および類似体５のＩＦＮ−α用量反応曲線（下の表５に示した値に対応している）を示している。
【図２】図２は、実施例６、類似体２、類似体３および類似体５のＴＮＦ−α用量反応曲線（下の表５に示した値に対応している）を示している。
【図３】図３は、実施例７、類似体１、類似体２および類似体４のＩＦＮ−α用量反応曲線（下の表５に示した値に対応している）を示している。
【図４】図４は、実施例７、類似体１、類似体２および類似体４のＴＮＦ−α用量反応曲線（下の表５に示した値に対応している）を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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