(57)【要約】免疫反応調節物質（ＩＲＭ）、例えばイミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン、及びピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマーから選択される免疫反応調節物質を含有する水性ゲル処方物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）、
薬学的に許容される酸、
水混和性補助溶媒、及び
負に帯電した増粘剤を含む増粘剤システムを含み、
粘度が、２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである、水性ゲル。
【請求項２】
水、
１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）又はその塩、
水混和性補助溶媒、及び
負に帯電した増粘剤を含む増粘剤システムを含む成分を混合することを含む方法によって調製され、
粘度が、２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである、水性ゲル。
【請求項３】
遊離塩基状態の前記ＩＲＭの固有水溶解度が２５℃で５００μｇ未満である、請求項１又は２に記載の水性ゲル。
【請求項４】
前記薬学的に許容される酸が、ＩＲＭに対して化学量論的な量で存在する、請求項１又は、請求項１に従属する請求項３に記載の水性ゲル。
【請求項５】
前記薬学的に許容される酸が、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、カルボン酸、ハロ酸、硫酸、リン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１又は、請求項１に従属する請求項３又は請求項４に記載の水性ゲル。
【請求項６】
前記酸が、酢酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項５に記載の水性ゲル。
【請求項７】
前記ＩＲＭが塩として提供される、請求項１ないし６のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項８】
前記ＩＲＭ塩が、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、カルボン酸、ハロ酸、硫酸、リン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる酸の塩である、請求項７に記載の水性ゲル。
【請求項９】
前記ＩＲＭ塩が、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる酸の塩である、請求項８に記載の水性ゲル。
【請求項１０】
前記ＩＲＭがアルキルスルホン酸塩である、請求項８に記載の水性ゲル。
【請求項１１】
前記ＩＲＭが、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン；ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１ないし１０のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１２】
前記ＩＲＭが、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン；ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１ないし１１のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１３】
前記ＩＲＭがイミダゾキノリンアミンである、請求項１ないし１２のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１４】
前記ＩＲＭが、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、請求項１ないし１３のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１５】
前記ＩＲＭが、２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである、請求項１ないし１２のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１６】
前記ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、及びイミダゾキノリンジアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、及びテトラヒドロイミダゾキノリンジアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、及びチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン；ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１ないし１１のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１７】
前記ＩＲＭが、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、及びイミダゾキノリンジアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、及びテトラヒドロイミダゾキノリンジアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、及びチオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン；ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１ないし１２又は１６のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項１８】
前記ＩＲＭがアミド置換イミダゾキノリンアミンである、請求項１６に記載の水性ゲル。
【請求項１９】
前記ＩＲＭが、３−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオンアミド、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド、及び４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピルブチルアミドからなる群から選ばれる、請求項１８に記載の水性ゲル。
【請求項２０】
前記ＩＲＭが、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドである、請求項１９に記載の水性ゲル。
【請求項２１】
前記ＩＲＭが尿素置換イミダゾキノリンアミンである、請求項１６に記載の水性ゲル。
【請求項２２】
前記ＩＲＭが、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−Ｎ’−イソプロピルウレアである、請求項２１に記載の水性ゲル。
【請求項２３】
前記ＩＲＭが水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．０００１重量％の量で存在する、請求項１ないし２２のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項２４】
前記水混和性補助溶媒が水性ゲルの総重量に対して少なくとも１０重量％の量で存在する、請求項１ないし２３のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項２５】
前記水混和性補助溶媒が水性ゲルの総重量に対して２５重量％を超える量で存在する、請求項２４に記載の水性ゲル。
【請求項２６】
前記水混和性補助溶媒が水性ゲルの総重量に対して９０重量％以下の量で存在する、請求項１ないし２５のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項２７】
前記水混和性補助溶媒が、モノプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１ないし２６のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項２８】
前記水混和性補助溶媒がモノプロピレングリコールを含有する、請求項２７に記載の水性ゲル。
【請求項２９】
前記増粘剤システムがさらに非イオン性増粘剤を含有する、請求項１ないし２８のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３０】
前記非イオン性増粘剤が、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる、請求項２９に記載の水性ゲル。
【請求項３１】
前記増粘剤システムが、電荷密度の異なる少なくとも二つの負に帯電した増粘剤を含有する、請求項１ないし３０のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３２】
前記負に帯電した増粘剤が、セルロースエーテル、多糖類ガム、アクリル酸ポリマー、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１ないし３１のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３３】
前記増粘剤システムが多糖類ガムとアクリル酸ポリマーを含有する、請求項３２に記載の水性ゲル。
【請求項３４】
多糖類ガムとアクリル酸ポリマーの比が１：２０〜２０：１である、請求項３３に記載の水性ゲル。
【請求項３５】
前記負に帯電した増粘剤が、カルボン酸及び／又はカルボキシレート基を含む、請求項１ないし３４のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３６】
前記増粘剤システムが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アクリル酸ポリマー、及びこれらの組み合わせなる群から選ばれる少なくとも二つの負に帯電した増粘剤を含有する、請求項３５に記載の水性ゲル。
【請求項３７】
前記増粘剤システムが水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．１重量％の量で存在する、請求項１ないし３６のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３８】
前記増粘剤システムが水性ゲルの総重量に対して７重量％以下の量で存在する、請求項１ないし３７のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項３９】
水が水性ゲルの総重量に対して少なくとも１０重量％の量で存在する、請求項１ないし３８のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４０】
さらに薬学的に許容されるｐＨ調整剤を含有する、請求項１ないし３９のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４１】
前記薬学的に許容されるｐＨ調整剤が、塩酸、水酸化ナトリウム、トロメタミン、水酸化カリウム、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項４０に記載の水性ゲル。
【請求項４２】
さらに薬学的に許容される緩衝剤を含有する、請求項１ないし４１のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４３】
ｐＨが２〜５である、請求項１ないし４２のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４４】
ｐＨが３〜４である、請求項４３に記載の水性ゲル。
【請求項４５】
さらに防腐剤を含有する、請求項１ないし４４のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４６】
前記防腐剤が、四級アンモニウム化合物、塩化ベンゼトニウム、パラベン類、ホウ酸、イソチアゾリノン、有機酸、アルコール類、カルバメート類、クロルヘキシジン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項４５に記載の水性ゲル。
【請求項４７】
前記防腐剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項４６に記載の水性ゲル。
【請求項４８】
前記防腐剤が、水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．００５重量％の量で存在する、請求項４５ないし４７のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項４９】
前記防腐剤が水性ゲルの総重量に対して１．０重量％以下の量で存在する、請求項４５ないし４８のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項５０】
さらにキレート剤を含有する、請求項１ないし４９のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項５１】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩、無水エチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項５０に記載の水性ゲル。
【請求項５２】
前記キレート剤がエチレンジアミン四酢酸ジナトリウム塩二水和物である、請求項５１に記載の水性ゲル。
【請求項５３】
前記キレート剤が水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．００１重量％の量で存在する、請求項５０ないし５２のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項５４】
前記キレート剤が、水性ゲルの総重量に対して２．０重量％以下の量で存在する、請求項５０ないし５３のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項５５】
前記負に帯電した増粘剤が前記ＩＲＭに共有結合していない、請求項１ないし５４のいずれかに記載の水性ゲル。
【請求項５６】
請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを粘膜組織に適用すること含む、ＩＲＭを患者の粘膜組織に送達する方法。
【請求項５７】
前記粘膜組織が、子宮頸部形成異常、子宮頚管のパピローマウイルス感染、軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞、頸部上皮内癌、アトピー性アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、腫瘍性病変、及び前がん病変からなる群から選ばれる状態に関連する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記粘膜組織が子宮頚管上にあり、その関連する状態が子宮頸部形成異常、高度扁平上皮内病変、軽度扁平上皮内病変、及び高リスクＨＰＶ感染の可能性の高い意義不明異型扁平上皮細胞からなる群から選ばれる、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記粘膜組織は子宮頚管上にあり、その関連する状態が高リスクＨＰＶ感染の可能性の高い意義不明異型扁平上皮細胞である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記粘膜組織は子宮頚管上にあり、その関連する状態が子宮頚管のパピローマウイルス感染である、請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記水性ゲルが、バレル型アプリケーター、タンポン、ペッサリー、ダイアフラム、綿棒、綿スポンジ、フォームスポンジ、及び坐剤からなる群から選ばれる装置を用いて粘膜組織に適用される、請求項５６ないし６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記装置がバレル型アプリケーターである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記バレル型アプリケーターが予め充填される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
バレル型アプリケーターと請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを含む、キット。
【請求項６５】
前記キットが、アプリケーターとは別に上記水性ゲルを含む容器を含む、請求項６４に記載のキット。
【請求項６６】
請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを患者に投与することを含む、患者においてサイトカイン生合成を誘発する方法。
【請求項６７】
請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者においてウイルス性疾患を治療する方法。
【請求項６８】
請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において新生物疾患を治療する方法。
【請求項６９】
請求項１ないし５５のいずれかに記載の水性ゲルを患者の患部に適用することを含む、治療を必要とする患者において皮膚及び／又は粘膜の状態を治療する方法。
【請求項７０】
前記皮膚及び／又は粘膜の状態がヘルペス、ケロイド、いぼ、軟ゆう、又はこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項６９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００５年２月４日に出願された米国仮特許６０／６５００３０の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
イミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、及びチアゾロナフチリジンアミン化合物など多くの化合物が、強力な免疫賦活、抗ウイルス性及び抗腫瘍（抗ガンも含む）活性を示し、ワクチンアジュバントとして、またＴＨ２媒介疾患の治療に有用であることが知られている。これらの化合物を、以下まとめて「ＩＲＭ」化合物（免疫反応調節物質）と称する。
【０００３】
これらのＩＲＭ化合物の免疫刺激のメカニズムは、ほとんどの場合、いろいろな重要なサイトカイン類（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子など）の誘導による免疫応答の促進であると考えられている。このような化合物が、特定の単球／マクロファージ由来のサイトカイン類の急速な放出を刺激することが知られており、また、この化合物はＢ細胞を刺激して、ＩＲＭ化合物の活性に重要な役割を果たす抗体を分泌させる。これらの化合物の主要な免疫賦活応答の一つは、インターフェロン（ＩＦＮ）−αの生産の誘導であり、これは急性の抗ウイルス活性や抗腫瘍活性に非常に重要と考えられている。また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６やＩＬ−１２等の他のサイトカイン類の上方制御も有益な効果をもたらし、これらの化合物の抗ウイルス活性や抗腫瘍活性に貢献しているものと考えられている。
【０００４】
ＩＲＭの有益な効果のいくらかは知られているが、特定部位の特定状態の治療にＩＲＭ化合物を局所的に用いても、様々な理由のため有益な治療効果を得ることが難しい。このような理由としては、例えば、薬剤を適用する皮膚の又は粘膜組織への刺激、処方物の粘膜毛様体クリアランス、処方物の流出、処方物中でのＩＲＭ化合物の不溶性及び／又は劣化、処方物の物理的な不安定性（例えば、成分の分離、濃縮、有効成分の沈殿／凝集等）、及び透過不良である。このため、この種の化合物で最大の治療効果を得るための新たな方法や処方物が求められ続けている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本発明は、水性ゲル処方物、キット、及び使用方法に関する。なお、「ゲル」とは、ほとんど油脂を含まない組成物（したがって、クリームやローションは含まれない）のことである。好ましくは、本発明のゲルは、室温（即ち、約２５℃）で少なくとも１０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を持つ。好ましくは、本発明のゲルの粘度は、５０，０００ｃｐｓ以下であり、さらに好ましくは３０，０００ｃｐｓである。
【０００６】
特定のＩＲＭでは、遊離塩基としての固有の水溶解度が低い（例えば、２５℃で５００μｇ未満）ため、水性ゲルを形成することが難しい。その結果、通常補助溶媒を用い、系内でＩＲＭの塩を形成する。したがって、好ましい粘度を得るには、負に帯電した増粘剤、特に二価の負に帯電した増粘剤が必要である。本発明の好ましい実施様態においては、この負に帯電した増粘剤は、ＩＲＭに共有結合していない。
【０００７】
ある実施様態においては、このような水性ゲルは、水、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）、薬学的に許容される酸、水混和性補助溶媒、及び負に帯電した増粘剤を含む増粘剤システムを含み、その水性ゲルの粘度は２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである。
【０００８】
ある実施様態においては、このような水性ゲルが、水、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）又はその塩、水混和性補助溶媒、及び負に帯電した増粘剤を含む増粘剤システムからなる成分を混合する方法により調整され、その水性ゲルの粘度は２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである。
【０００９】
本発明のゲル処方物では、ＩＲＭ化合物に適したビヒクルを使用可能で、製造が容易で、また、ＩＲＭ化合物の滞留時間、特に皮膚の及び／又は粘膜組織上での滞留時間が増加する。
【００１０】
また、負に帯電した増粘剤を本発明の水性ゲルで使用することにより、この薬剤への全身暴露を避け、全身のサイトカインレベルを下げることができる。これは、特定部位の治療が望ましい多くの疾患（例えば、子宮頸部形成異常）に好ましい。薬剤の水への溶解度が低いため（遊離塩基又は塩型に係わらず）高レベルの補助溶媒を使用する場合、複数の負に帯電した増粘剤（即ち、少なくとも２の）を組み合わせて使用することが好ましい。この結果、水性ゲルは全身暴露の必要がなく、物理的に安定となる。
【００１１】
いくつかの実施様態において、本免疫反応調節物質は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン；ピリジンアミン、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００１２】
本発明は、本発明の処方物の使用方法をも提供する。ある実施様態において、本発明は、本発明の水性ゲルを適用することによりＩＲＭ化合物を患者の粘膜組織に送達する方法を提供する。好ましくは、この粘膜組織は、子宮頸部形成異常、子宮頸部のパピローマウイルス感染、軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞、頸部上皮内癌、アトピー性アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、腫瘍性病変、及び前がん病変からなる群から選ばれる状態にある。
【００１３】
他の方法では、本発明の水性ゲルを、治療を希望する患者の皮膚の及び／又は粘膜の疾病の治療に用いることができる。本方法は、本発明の水性ゲルを患者の患部に適用することを含む。本発明はまた、バレル型アプリケーターと本発明の水性ゲルとを含むキットを提供する。この水性ゲルは、別容器に詰められていてもよいし、バレル型アプリケーターに充填されていてもよい。
【００１４】
「含む」という用語や類似語は、もしこれらの用語が明細書及びクレームで使用された場合、制限的な意味を持っていない。
【００１５】
本明細書では、「ある」、「少なくとも一つの」や「１個以上の」などの用語は、互換可能な状態で使用されている。したがって、例えば、「ある」免疫反応調節物質を含む水性処方物とは、「１個以上の」免疫反応調節物質を含む処方物と理解してもよい。同様に、「ある」防腐剤を含む処方物は、「１個以上の」防腐剤を含む処方物と理解してもよい。
【００１６】
また、二つ数字からなる範囲は、その範囲内のあらゆる数字を含む（例えば、１〜５の範囲は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
【００１７】
上記の本発明の要約は、本発明のすべての開示様態や実施様態を示そうとするものではない。以下の明細書がその実施様態をより明確に叙述している。本出願のところどころで実施例のリストを用いて説明をするが、これらの実施例は、いろいろな組み合わせで使用することができる。いずれの場合も、これらの実施例のリストは、代表的な例であって、制限的なリストではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、水性ゲル処方物、キット、及びその使用方法を提供する。このようなゲルはほとんど油を含有しない（したがって、クリームやローションではない）。本発明のゲルは、２５℃において少なくとも１０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を有することが好ましい。本発明のゲルの粘度は５００００ｃｐｓ以下であることが好ましく、さらに好ましくは３００００ｃｐｓ以下である。
【００１９】
ある実施様態において、この水性ゲルは、水、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）、薬学的に許容される酸、水混和性補助溶媒、負に帯電した増粘剤（通常異なった電荷密度を有する、少なくとも２つの負に帯電した増粘剤が好ましい）を含む増粘剤システムを含有し、この水性ゲルの粘度は２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである。
【００２０】
ある実施様態において、この水性ゲルは、水、１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミン以外の免疫反応調節物質（ＩＲＭ）又はその塩、水混和性補助溶媒、負に帯電した増粘剤（通常異なった電荷密度を有する、少なくとも２つの負に帯電した増粘剤が好ましい）を含む増粘剤システムを含む成分を組み合わせる方法により調整され、この水性ゲルの粘度は２５℃において少なくとも１０００ｃｐｓである
免疫反応調節物質は、室温で処方物中に治療量（すなわち治療上の有効量）がほぼ完全に溶解している。この量は、特定の状態を治療及び／又は予防するための有効量である。一般に、本発明の水性ゲル処方物中に存在するＩＲＭ量は、対象とする症状の治療（例えばアレルギー性鼻炎症状の軽減）、その症状の再発予防、あるいはその症状に対する免疫促進など、所望の生理学的効果を挙げるのに有効な量である。いくつかの実施様態では、ウイルス感染の治療あるいは予防のための有効量とは、ウイルスの負荷、ウイルス産生速度、又は未処置対照動物と比較した死亡率などのウイルス感染の症状発現の因子の１つ以上を軽減する量である。
【００２１】
本発明のいくつかの方法において、粘膜組織とは、子宮頸部形成異常、子宮頚管のパピローマウイルス感染、軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞、頸部上皮内癌、アトピー性アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、腫瘍性病変、前がん病変からなる群から選ばれる状態である。
【００２２】
本発明のいくつかの方法において、粘膜組織は子宮頚管上にあり、その状態とは、高リスクＨＰＶ感染の可能性の高い子宮頸部形成異常、高度扁平上皮内病変、軽度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞からなる群より選ばれる。
【００２３】
本発明のいくつかの方法において、粘膜組織は子宮頚管上にあり、その状態は高リスクＨＰＶ感染の可能性の高い意義不明異型扁平上皮細胞である。
【００２４】
本発明のいくつかの方法において、粘膜組織は子宮頚管上にあり、その状態はパピローマウイルスに感染した子宮頚管である。
【００２５】
ある特定の状況において、治療上有効なＩＲＭ化合物の量は、投薬処方（用量用法）、適用部位、特定の剤形、治療状態に依存する。したがって、ここで特定の投与量を決定することは概して実用的ではない。当業者には、ここに示すガイドライン、これらの化合物に関する文献からの情報、日常的な試験により、適切な治療上の有効量を決定することができるであろう。
【００２６】
いくつかの実施様態において、本発明の方法は、一定量のＩＲＭ化合物の投与、例えば１００ｎｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの投与に十分な処方物の投与を含むが、いくつかの実施様態においては、この含量以外でＩＲＭ化合物を投与してもよい。これらいくつかの実施例において、本方法では、１０μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇのＩＲＭ化合物を投与するのに十分な処方物を患者に投与する。
【００２７】
本発明の処方物のいくつかの実施様態において、ＩＲＭ化合物の量または濃度は、水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．０００１重量％であり、他の実施様態においては少なくとも０．００１重量％であり、他の実施様態においては少なくとも０．０１重量％であり、また他の実施様態においては少なくとも０．１重量％である。いくつかの実施様態において、ＩＲＭ化合物の量は、水性ゲルの総重量に対して７重量％以下であり、他の実施様態においては５重量％以下であり、他の実施様態においては３重量％以下であり、他の実施様態においては２重量％以下であり、また他の実施様態においては１重量％以下である。
【００２８】
この処方物は、１つ以上のＩＲＭ化合物を、単一の治療有効成分として含んでいてもよく、あるいはそれを他の治療薬と組み合わせて含有してもよい。他の治療薬としては、例えばペニシリンやテトラサイクリンなどの抗生物質、ヒドロコルチゾンやベタメタゾンなどのコルチコステロイド、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症剤、アシクロビルやバラシクロビルなどの抗ウイルス性が挙げられる。
【００２９】
いくつかの実施例において、上記の処方物は、特定部位に適用してＩＲＭ化合物が全身で吸収されるのを避けつつ、一定期間にわたり望ましい治療効果を得るのに特に有効である。
【００３０】
本発明のＩＲＭは、ゲル処方物中に薬学的に許容される酸と共に存在する。このような酸は、ＩＲＭと等モル存在することが好ましい。
【００３１】
ＩＲＭと塩を形成するのに、広範囲な薬学的に許容される酸が使用できる。このような酸の例は、Ｂｅｒｇｅ等、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６、１−１９（１９７７）に記載されている。好ましい薬学的に許容される酸（例えば、本発明のゲルに含まれるか、本発明のＩＲＭと塩を形成するのに適した酸）としては、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、カルボン酸、ハロ酸、硫酸、リン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。より好ましい薬学的に許容される酸としては、酢酸、臭化水素酸、塩酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられる。特に好ましいＩＲＭの塩は、アルキルスルホン酸塩類（エタンスルホン酸塩やメタンスルホン酸塩など）である。
【００３２】
ここに記載するＩＲＭ化合物及びその塩は、異性体（例えば、ジアステレオマーやエナンチオマー）、溶媒和物、多形体などの薬学的に許容される誘導体を含む。特にこの化合物が光学活性である場合、本発明において、具体的には、エナンチオマーのラセミ混合物を用いてもよいし、その化合物のエナンチオマーのいずれかを用いてもよい。また塩が光学活性である場合、本発明において、具体的にはエナンチオマーのラセミ混合物を用いてもよいし、その塩のエナンチオマーのいずれかを用いてもよい。
【００３３】
ＩＲＭ化合物
本発明の処方物での使用が好ましいＩＲＭ化合物は、含窒素複素５員環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物である。ＩＲＭ化合物としての機能を有する他の低分子有機化合物もまた、本発明の処方物での使用に適している。
【００３４】
いくつかのＩＲＭは、低分子有機化合物（例えば、高分子生物タンパク、ペプチドなどとは異なる、分子量約１０００ダルトン以下、好ましくは約５００ダルトン以下の化合物）であり、その例としては、米国特許４，６８９，３３８、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、５，２６８，３７６、５，３４６，９０５、５，３５２，７８４、５，３８９，６４０、５，４４６，１５３、５，４８２，９３６、５，７５６，７４７、６，１１０，９２９、６，１９４，４２５、６，３３１，５３９、６，３７６，６６９、６，４５１，８１０、６，５２５，０６４、６，５４１，４８５、６，５４５，０１６、６，５４５，０１７、６，５７３，２７３、６，６５６，９３８、６，６６０，７３５、６，６６０，７４７、６，６６４，２６０、６，６６４，２６４、６，６６４，２６５、６，６６７，３１２、６，６７０，３７２、６，６７７，３４７、６，６７７，３４８、６，６７７，３４９、６，６８３，０８８、６，７５６，３８２、６，７９７，７１８、及び６，８１８，６５０、米国特許公報２００４／００９１４９１、２００４／０１４７５４３、及び２００４／０１７６３６７、及び国際公開公報ＷＯ２００５／１８５５１、ＷＯ２００５／１８５５６、ＷＯ２００５／２０９９９、ＷＯ２００５／０３２４８４、ＷＯ２００５／０４８９３３、ＷＯ２００５／０４８９４５、ＷＯ２００５／０５１３１７、ＷＯ２００５／０５１３２４、ＷＯ２００５／０６６１６９、ＷＯ２００５／０６６１７０、ＷＯ２００５／０６６１７２、ＷＯ２００５／０７６７８３、ＷＯ２００５／０７９１９５、及びＷＯ２００５／０９４５３１に開示されている化合物である。
【００３５】
本発明での使用に適したＩＲＭ化合物は、含窒素複素５員環に縮合した２−アミノピリジンを有する化合物を含む。このような化合物としては、例えば、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換イミダゾキノリンアミン、オキシム置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、イミダゾキノリンジアミンなどの置換イミダゾキノリンアミン類、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、ヒドロキシルアミン置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、オキシム置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、及びテトラヒドロイミダゾキノリンジアミンなどのテトラヒドロイミダゾキノリンアミン類、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、及びチオエーテル置換イミダゾピリジンアミンなどのイミダゾピリジンアミン類、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン類、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン類、イミダゾナフチリジンアミン類、テトラヒドロイミダゾナフチリジンアミン類、オキサゾロキノリンアミン類、チアゾロキノリンアミン類、オキサゾロピリジンアミン類、チアゾロピリジンアミン類、オキサゾロナフチリジンアミン類、チアゾロナフチリジンアミン類、ピラゾロピリジンアミン類、ピラゾロキノリンアミン類、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン類、ピラゾロナフチリジンアミン類、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン類、ピリジンアミン類、キノリンアミン類、テトラヒドロキノリンアミン類、ナフチリジンアミン類又はテトラヒドロナフチリジンアミンに縮合した１Ｈ−イミダゾダイマー類が挙げられるが、特にこれらに限定されるわけではない。
【００３６】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭはイミダゾキノリンアミンである。
【００３７】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭは１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン（イミキモド）である。
【００３８】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭは２−プロピルチアゾロ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンである。
【００３９】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭはアミド置換イミダゾキノリンアミンである。好ましくは、ＩＲＭは、３−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）プロピオンアミド、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミド、及び４−（４−アミノ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−Ｎ−プロピルブチルアミドからなる群から選ばれる。
【００４０】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭは、Ｎ−［２−（４−アミノ−７−ベンジルオキシ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−１，１−ジメチルエチル］アセトアミドである。
【００４１】
本発明のいくつかの実施様態において、ＩＲＭは尿素置換イミダゾキノリンアミンである。好ましくは、ＩＲＭは、Ｎ−［２−（４−アミノ−２−エトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）エチル］−Ｎ’−イソプロピルウレアである。
【００４２】
ＩＲＭ化合物の例
本発明のいくつかの実施様態においては、ＩＲＭ化合物は、以下の式Ｉ〜Ｖの内の１つによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから選択される。
【００４３】
【化１】
2008530022.tif 000002
式中、
Ｒ１１は、炭素数が１〜１０のアルキル基、炭素数が１〜６のヒドロキシアルキル基、
アシロキシ部分が炭素数が２〜４のアルカノイルオキシ又はベンジルオキシであり、アルキル基の炭素数が１〜６であるアシルオキシアルキル基、ベンジル、（フェニル）エチル、及びフェニルから選択される。
【００４４】
前記ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基には、必要に応じて炭素数が１〜４のアルキル、炭素数が１〜４のアルコキシ及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有すが、前記ベンゼン環が２つの前記置換基で置換される場合、その基には合計６以下の炭素原子を含む。
【００４５】
Ｒ２１は、水素、炭素数が１〜８のアルキル基、ベンジル基、（フェニル）エチル基及びフェニル基から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基には、必要に応じて炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有すが、ベンゼン環が２つの前記置換基で置換される時、その基は合計６以下の炭素原子を含む、及び
各Ｒ１は、炭素数が１〜４のアルコキシ基、ハロゲン、及び炭素数が１〜４のアルキル基から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であるが、ｎが２である場合、前記Ｒ１基は合計６以下の炭素原子を含む。
【００４６】
【化２】
2008530022.tif 000003
式中、
Ｒ１２は、炭素数が２〜１０の直鎖又は分枝アルケニル基及び炭素数が２〜１０の置換直鎖又は分枝アルケニル基から選択され、その置換基は炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基及び炭素数３〜６のシクロアルキル基から選択され、炭素数３〜６のシクロアルキル基は炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基で置換されている。
【００４７】
Ｒ２２は、水素、炭素数が１〜８の直鎖又は分枝アルキル基、ベンジル基、（フェニル）エチル基及びフェニル基から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は、必要に応じて炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有するが、ベンゼン環が２つのこれらの置換基で置換されるとき、その基は合計６以下の炭素原子を含む。
【００４８】
各Ｒ２は、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基、ハロゲン及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、ｎが２の場合、前記Ｒａ基は合計６以下の炭素原子を含む。
【００４９】
【化３】
2008530022.tif 000004
式中、
Ｒ２３は、水素、炭素数が１〜８の直鎖又は分枝アルキル基、ベンジル基、（フェニル）エチル基及びフェニル基から選択され、ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は必要に応じて炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有するが、ベンゼン環がこれらの２つの置換基で置換されるとき、置換基は合計６以下の炭素原子を含む。
【００５０】
各Ｒ３は、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基、ハロゲン及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基から独立して選択され、ｎは０〜２の整数であり、ｎが２である場合、前記Ｒ３基は合計６以下の炭素原子を含む。
【００５１】
【化４】
2008530022.tif 000005
式中、
Ｒ１４は、−ＣＨＲｘＲｙであり、Ｒｙは水素又は炭素−炭素結合であるが、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数が２〜１０の１−アルキニル基、テトラヒドロピラニル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分が炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、又は２−、３−又は４−ピリジル基であり、さらにＲｙが炭素−炭素結合であるとき、Ｒｙ及びＲｘは共に、必要に応じてヒドロキシ及び炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する。
【００５２】
Ｒ２４は、水素、炭素数が１〜４のアルキル基、フェニル基、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基で置換された置換フェニル基から選択される。
【００５３】
Ｒ４は水素、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基、ハロゲン及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基から選択される。
【００５４】
【化５】
2008530022.tif 000006
式中、
Ｒ１５は、以下から選択される。水素；炭素数が１〜１０の直鎖又は分枝アルキル基及び炭素数が１〜１０の置換直鎖又は分枝アルキル基であって、その置換基は炭素数３〜６のシクロアルキル基及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基で置換された炭素数３〜６のシクロアルキル基から選択される；炭素数が２〜１０の直鎖又は分枝アルケニル基及び炭素数が２〜１０の置換直鎖又は分枝アルケニル基であって、その置換基は炭素数３〜６のシクロアルキル基及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基で置換された炭素数３〜６のシクロアルキル基から選択される；炭素数が１〜６のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキル基；アシロキシ部分が炭素数が２〜４のアルカノイルオキシ基又はベンジルオキシ基でありアルキル部分の炭素数が１〜６のアシロキシアルキル基；ベンジル基；（フェニル）エチル基；及びフェニル基；前記ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は必要に応じて炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有するが、前記ベンゼン環が２つの前記置換基で置換されるとき、置換基には合計６以下の炭素原子を含む。
【００５５】
Ｒ２５は
【００５６】
【化６】
2008530022.tif 000007
であり、式中、
ＲＳ及びＲＴは、独立して、水素、炭素数が１〜４のアルキル基、フェニル基、及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから選択される置換基で置換された置換フェニル基から選択される。
【００５７】
Ｘは、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分が炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル基、炭素数が１〜４のハロアルキル基、アルキル基部分が炭素数が１〜４のアルキルアミド基、アミノ基、置換基が炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル又はアルキル基である置換アミノ基、アジド基、クロロ基、ヒドロキシ基、１−モルホリノ基、１−ピロリジノ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基から選択される。
【００５８】
Ｒ５は、水素、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基、ハロゲン、及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基から選択される、及び前述の置換基のいずれかの薬学的に許容される塩である。
【００５９】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を、下記式ＶＩによって表される６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミンから選ぶことができる。
【００６０】
【化７】
2008530022.tif 000008
式中、
ｍは、１、２又は３であり、
Ｒ１６は、以下から選択される。水素、炭素数３、４または５の環状アルキル基、炭素数が１〜１０の直鎖又は分枝アルキル基及び置換基が炭素数３〜６のシクロアルキル基及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基で置換された炭素数３〜６のシクロアルキル基から選択される、炭素数が１〜１０の置換直鎖又は分枝アルキル基、炭素数が１〜１０のフルオロ−基又はクロロアルキル基及び１個以上のフッ素又は塩素原子、炭素数が２〜１０の直鎖又は分枝アルケニル基及び置換基が炭素数３〜６のシクロアルキル基及び炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基で置換された炭素数３〜６のシクロアルキル基から選択される炭素数が２〜１０の置換直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数が１〜６のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキル基、アシロキシ部分が炭素数が２〜４のアルカノイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基であり、アルキル部分の炭素数が１〜６であるアシロキシアルキル基であるが、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基又はアシロキシアルキル基のいずれの基も、窒素原子に直接結合した完全に炭素で置換された炭素原子で置換されていない、ベンジル基、（フェニル）エチル基、及びフェニル基であって、前記ベンジル、（フェニル）エチル又はフェニル置換基は、必要に応じて炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから独立して選択される一つ又は二つの置換基をベンゼン環上に有するが、前記ベンゼン環が２つの前記置換基で置換される時、その基は合計６以下の炭素原子を含む、及び−ＣＨＲｘＲｙ
式中、
Ｒｙは、水素又は炭素−炭素結合であるが、Ｒｙが水素であるとき、Ｒｘは炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のヒドロキシアルコキシ基、炭素数が２〜１０の１−アルキニル基、テトラヒドロピラニル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分が炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、２−、３−又は４−ピリジル基であり、さらにＲｙが炭素−炭素結合であるとき、Ｒｙ及びＲｘは共に、必要に応じてヒドロキシ基及び炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたテトラヒドロフラニル基を形成する。
【００６１】
Ｒ２６は、以下から選択される。水素、炭素数が１〜８の直鎖又は分枝アルキル基、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝ヒドロキシアルキル基、モルホリノアルキル基、ベンジル基、（フェニル）エチル基、及びフェニル基であって、前記ベンジル、（フェニル）エチル、又はフェニル置換基は必要に応じてメチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基で置換されたベンゼン環であり、及び−Ｃ（ＲＳ）（ＲＴ）（Ｘ）であって、ＲＳ及びＲＴは独立して、水素、炭素数が１〜４のアルキル基、フェニル基及び置換基が炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから選択される置換フェニル基から選択される。
【００６２】
Ｘは、炭素数が１〜４のアルコキシ基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分が炭素数が１〜４のアルコキシアルキル基、炭素数が１〜４のハロアルキル基、アルキル基部分が炭素数が１〜４のアルキルアミド基、アミノ、置換基が炭素数が１〜４のヒドロキシアルキル又はアルキル基である置換アミノ基、アジド基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基及びアルキル基部分の炭素数が１〜４であるモルホリノアルキル基から選択され。
【００６３】
Ｒ６は、水素、フルオロアルキル基、クロロアルキル基、炭素数が１〜４の直鎖又は分枝アルキル基及び、炭素数が１〜４であって少なくとも一つのフッ素又は塩素原子を含む直鎖又は分枝フルオロ−又はクロロアルキル基、及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００６４】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物は、下記式ＶＩＩによって表されるイミダゾピリジンアミンから選択される。
【００６５】
【化８】
2008530022.tif 000009
式中、
Ｒ１７は以下の基から選択される。水素、−ＣＨ２ＲＷであって、ＲＷが炭素数が１〜１０の直鎖、分岐又は環状アルキル基、炭素数が２〜１０の直鎖又は分枝アルケニル基、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝ヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキル基及びフェニルエチル基から選択される、及び−ＣＨ＝ＣＲＺＲＺであって、各ＲＺは独立して炭素数が１〜６の直鎖、分岐又は環状アルキル基である。
【００６６】
Ｒ２７は以下から選択される。水素、炭素数が１〜８の直鎖又は分枝アルキル基、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝ヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分の炭素数が１〜４でありアルキル部分の炭素数が１〜６のアルコキシアルキル基、ベンジル基、（フェニル）エチル基及びフェニル基であって、そのベンジル、（フェニル）エチル及びフェニル基は必要に応じてそのベンゼン環にメチル基、メトキシ基及びハロゲンから選択される置換基を有している、及びアルキル基部分の炭素数が１〜４であるモルホリノアルキル基。
【００６７】
Ｒ６７及びＲ７７は、独立して以下の基から選択される。水素及び炭素数が１〜５のアルキル基、但しＲ６７及びＲ７７は合計６以下の炭素原子を有し、またＲ７７が水素であるとき、Ｒ６７は水素以外であり、Ｒ２７は水素又はモルホリノアルキル基以外であり、さらにＲ６７が水素であるとき、Ｒ７７及びＲ２７は水素以外である、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００６８】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物は、下記式ＶＩＩＩによって表される１，２−架橋イミダゾキノリンアミンから選ばれる。
【００６９】
【化９】
2008530022.tif 000010
式中、
Ｚは以下から選択される。
−（ＣＨ２）ｐ−、ただしｐは１〜４であり、
−（ＣＨ２）ａ−Ｃ（ＲＤＲＥ）（ＣＨ２）ｂ−、ただし、ａ及びｂは整数で、ａ＋ｂは０〜３であり、ＲＤは水素又は炭素数が１〜４のアルキル基であり、ＲＥは、炭素数が１〜４のアルキル基、ヒドロキシ基、ＲＦが炭素数が１〜４のアルキル基である−ＯＲＦ、及びＲＧ及びＲ’Ｇが独立して水素又は炭素数が１〜４のアルキル基である−ＮＲＧＲ’Ｇから選択される。
【００７０】
−（ＣＨ２）ａ−（Ｙ）−（ＣＨ２）ｂ−。ただし、ａ及びｂは整数で、ａ＋ｂは０〜３であり、ＹがＯ、Ｓ又はＲＪが水素又は炭素数が１〜４のアルキル基である−ＮＲＪ−である。
【００７１】
ｑは、０又は１である。
【００７２】
Ｒ８は、炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基及びハロゲンから選択され、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００７３】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を、下記式ＩＸによって表されるチアゾロキノリンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン及びオキサゾロナフチリジンアミンから選ぶことができる。
【００７４】
【化１０】
2008530022.tif 000011
式中、
Ｒ１９は酸素、イオウ及びセレンから選択される。
【００７５】
Ｒ２９は以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルキル−ＯＨ、
−ハロアルキル、
−アルケニル、
−アルキル−Ｘ−アルキル、
−アルキル−Ｘ−アルケニル、
−アルケニル−Ｘ−アルキル、
−アルケニル−Ｘ−アルケニル、
−アルキル−Ｎ（Ｒ５９）２、
−アルキル−Ｎ３、
−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５９）２、
−複素環、
−アルキル−Ｘ−複素環、
−アルケニル−Ｘ−複素環、
−アリール、
−アルキル−Ｘ−アリール、
−アルケニル−Ｘ−アリール、
−ヘテロアリール、
−アルキル−Ｘ−ヘテロアリール、及び
−アルケニル−Ｘ−ヘテロアリール
Ｒ３９及びＲ４９は独立して以下の基である。
−水素、
−Ｘ−アルキル、
−ハロ、
−ハロアルキル、
−Ｎ（Ｒ５９）２、
又は、Ｒ３９とＲ４９で一緒になって、芳香環族、芳香族複素環、シクロアルキル環又は複素環を形成する。
【００７６】
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５９−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−及び単結合から選択される。
【００７７】
各Ｒ５９独立してＨ又はＣ１−８アルキルであり、
及びその薬学的に許容される塩。
【００７８】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を下記式Ｘ及びＸＩによって表されるイミダゾナフチリジンアミン及びイミダゾテトラヒドロナフチリジンアミンから選ぶことができる。
【００７９】
【化１１】
2008530022.tif 000012
式中、
Ａは＝Ｎ−ＣＲ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−Ｎ＝ＣＲ−ＣＲ＝、＝ＣＲ−ＣＲ＝Ｎ−ＣＲ＝、又は＝ＣＲ−ＣＲ＝ＣＲ−Ｎ＝である。
【００８０】
Ｒ１１０は、以下の基から選択される。
−水素、
−無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたＣ１−２０アルキル又はＣ２−２０アルケニル：
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−Ｎ（Ｒ３１０）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３１０−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１０、又は−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３１０−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１０、ただし、Ｑが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、Ｘが単結合、−Ｏ−又は−ＮＲ３１０−であり、Ｒ４１０がアリール、ヘテロアリール、複素環、又は無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−２０アルキル又はＣ２−２０アルケニル：
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−Ｎ（Ｒ３１０）２、
−ＮＲ３１０−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、
又はＲ４１０は、
【００８１】
【化１２】
2008530022.tif 000013
であって
式中、Ｙは−Ｎ−又は−ＣＲ−である。
【００８２】
Ｒ２１０は、以下の基から選択される。
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１０）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１０）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
各Ｒ３１０は、水素及びＣ１−１０アルキル基から独立して選択され、
各Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から独立して選択される。
【００８３】
【化１３】
2008530022.tif 000014
式中、
Ｂは、−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−Ｃ（Ｒ）２−、又は−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−Ｃ（Ｒ）２−ＮＲ−である。
【００８４】
Ｒ１１１は、以下の基から選択される。
−水素、
−無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−２０アルキル基又はＣ２−２０アルケニル基：
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０ルキル）０−１−複素環、
−Ｎ（Ｒ３１１）２、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、及び
−Ｃ１−２０アルキル−ＮＲ３１１−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１１、又は−Ｃ２−２０アルケニル−ＮＲ３１１−Ｑ−Ｘ−Ｒ４１１、ただし、Ｑは−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり、Ｘは単結合、−Ｏ−又は−ＮＲ３１１−であり、Ｒ４１１はアリール、ヘテロアリール、複素環、又は無置換、又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−２０アルキル又はＣ２−２０アルケニルである。
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ１−２０アルキル）０−１−複素環、
−Ｎ（Ｒ３１１）２、
−ＮＲ３１１−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−２０アルキル、
−Ｎ３、
オキソ、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＯＨ、及び
−ＳＨ、又は
Ｒ４１１は
【００８５】
【化１４】
2008530022.tif 000015
であって、
式中、Ｙは、−Ｎ−又は−ＣＲ−である。
【００８６】
Ｒ２１１は、以下の基から選択される。
−水素、
−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ２−１０アルケニル、
−アリール、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、
−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ２−１０アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基によって置換された−Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１１）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１１）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各Ｒ３１１は、独立して、水素及びＣ１−１０アルキル基から独立して選択される。
【００８７】
各Ｒは、水素、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択され、
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【００８８】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物は、下記式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ及び式ＸＩＶによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及びテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから選ばれる。
【００８９】
【化１５】
2008530022.tif 000016
式中、
Ｒ１１２は、−アルキル−ＮＲ３１２−ＣＯ−Ｒ４１２、又は−アルケニル−ＮＲ３１２−ＣＯ−Ｒ４１２である。ただし、Ｒ４１２はアリール、ヘテロアリール、アルキル又はアルケニルであり、これらの基は、それぞれ無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
−アルキル、
−アルケニル、
−アルキニル、
−（アルキル）０−１−アリール、
−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３１２）２、
−ＮＲ３１２−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ハロアルキル、
−Ｏ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＯＨ、
−ＳＨ、及び、Ｒ４１２がアルキル、アルケニル、又は複素環の場合、オキソ、
又はＲ４１２は
【００９０】
【化１６】
2008530022.tif 000017
であって
式中、Ｒ５１２は、アリール、（置換アリール）、ヘテロアリール、（置換ヘテロアリール）、複素環又は（置換複素環）基である。
【００９１】
Ｒ２１２は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−（置換アリール）、
−ヘテロアリール、
−（置換ヘテロアリール）、
−複素環、
−（置換複素環）、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１２）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１２）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３
−アリール、
−（置換アリール）、
−ヘテロアリール、
−（置換ヘテロアリール）、
−複素環、
−（置換複素環）、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
各Ｒ３１２は、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−（置換ヘテロアリール）、Ｃ１−１０アルキル−アリール、Ｃ１−１０アルキル−（置換アリール）及びＣ１−１０アルキルから選択される。
【００９２】
ｖは０〜４である。
【００９３】
各Ｒ１２は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から独立して選択される。
【００９４】
【化１７】
2008530022.tif 000018
式中
Ｒ１１３は、−アルキル−ＮＲ３１３−ＳＯ２−Ｘ−Ｒ４１３、又は−アルケニル−ＮＲ３１３−ＳＯ２−Ｘ−Ｒ４１３である。
【００９５】
Ｘは単結合又は−ＮＲ５１３−である。
【００９６】
Ｒ４１３は、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル又はアルケニルであって、これらの基はそれぞれ無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−置換シクロアルキル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換複素環、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換複素環、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換複素環、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−Ｒ３１３、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−置換アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１３−ＣＯ−置換ヘテロアリール、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、Ｒ４１３がアルキル、アルケニル又は複素環の場合、オキソ、Ｒ２１３は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、及び
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
各Ｒ３１３は、独立して水素及びＣ１−１０アルキルから選択され、Ｘが単結合のとき、Ｒ３１３及びＲ４１３は一緒になって、３〜７員環複素環又は置換複素環を形成することができる。
【００９７】
Ｒ５１３は、水素及びＣ１−１０アルキルから選択され、又はＲ４１３とＲ５１３は一緒になって、３〜７員環複素環又は置換複素環を形成することができる。
【００９８】
ｖは０〜４である。
【００９９】
ここで各Ｒ１３は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１００】
【化１８】
2008530022.tif 000019
式中、
Ｒ１１４は、−アルキル−ＮＲ３１４−ＣＹ−ＮＲ５１４−Ｘ−Ｒ４１４、又は−アルケニル−ＮＲ３１４−ＣＹ−ＮＲ５１４−Ｘ−Ｒ４１４であって、
Ｙは、＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０１０１】
Ｘは単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である。
【０１０２】
Ｒ４１４は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、アルキル基又はアルケニル基であって、これらの基はそれぞれ無置換又は以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されてもよい。
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換複素環、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｏ−（アルキル）０−１−置換複素環、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−置換複素環、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４Ｒ３１４、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−置換アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ３１４−ＣＯ−置換ヘテロアリール、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、及びＲ４１４がアルキル、アルケニル又は複素環の場合、オキソ、但し、Ｘが単結合のとき、Ｒ４１４はさらに水素でもよい。
【０１０３】
Ｒ２１４は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１４）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１４）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、及び
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
各Ｒ３１４は、独立して水素及びＣ１−１０アルキル基から選択される。
【０１０４】
Ｒ５１４は、水素及びＣ１−１０アルキルから選択され、又はＲ４１４とＲ５１４は一緒になって、３〜７員環複素環又は置換複素環を形成することができる。
【０１０５】
ｖは０〜４であり、
ここで各Ｒ１４は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される、
及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０１０６】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を、下記式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、式ＸＸＩ、式ＸＸＩＩ、式ＸＸＩＩＩ、式ＸＸＩＶ、式ＸＸＶ、及び式ＸＸＶＩによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン及びテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから選ぶことができる。
【０１０７】
【化１９】
2008530022.tif 000020
Ｘは、−ＣＨＲ５１５−、−ＣＨＲ５１５−アルキル−、又は−ＣＨＲ５１５−アルケニル−である。
【０１０８】
Ｒ１１５は、以下の基から選択される。
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｒ６１５−アルキル、
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｒ６１５−アルケニル、
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｒ６１５−アリール、
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｒ６１５−ヘテロアリール、
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｒ６１５−複素環、
−Ｒ４１５−ＣＲ３１５−Ｚ−Ｈ、
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ６１５−アルキル、
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ６１５−アルケニル、
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ６１５−アリール、
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ６１５−ヘテロアリール、
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ６１５−複素環、及び
−Ｒ４１５−ＮＲ７１５−ＣＲ３１５−Ｒ８１５
Ｚは、−ＮＲ５１５−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。
【０１０９】
Ｒ２１５は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５１５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５１５）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ３１５は、＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０１１０】
Ｒ４１５は、アルキル基又はアルケニル基であり、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１１１】
各Ｒ５１５は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１１２】
Ｒ６１５は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であり、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１１３】
Ｒ７１５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル又はアリールアルキルであり、又はＲ４１５とＲ７１５は互いに環を形成することができる。
【０１１４】
Ｒ８１５は、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ７１５とＲ８１５は互いに環を形成することができる。
【０１１５】
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１１６】
ｖは、０〜４である。
【０１１７】
ここで各Ｒ１５は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から独立して選択される。
【０１１８】
【化２０】
2008530022.tif 000021
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ５１６−、−ＣＨＲ５１６−アルキル−、又は−ＣＨＲ５１６−アルケニル−である。
【０１１９】
Ｒ１１６は、以下の基から選択される。
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｒ６１６−アルキル、
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｒ６１６−アルケニル、
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｒ６１６−アリール、
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｒ６１６−ヘテロアリール、
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｒ６１６−複素環、
−Ｒ４１６−ＣＲ３１６−Ｚ−Ｈ、
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ６１６−アルキル、
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ６１６−アルケニル、
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ６１６−アリール、
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ６１６−ヘテロアリール、
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ６１６−複素環、及び
−Ｒ４１６−ＮＲ７１６−ＣＲ３１６−Ｒ８１６
Ｚは、−ＮＲ５１６−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。
【０１２０】
Ｒ２１６は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５１６）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５１６）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ３１６は＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０１２１】
Ｒ４１６はアルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１２２】
各Ｒ５１６は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１２３】
Ｒ６１６は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１２４】
Ｒ７１６は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、アリールアルキル基であり、又はＲ４１６とＲ７１６は互いに環を形成することができる。
【０１２５】
Ｒ８１６は、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ７１６とＲ８１６は互いに環を形成することができる。
【０１２６】
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１２７】
ｖは、０〜４である。
【０１２８】
ここで各Ｒ１６は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１２９】
【化２１】
2008530022.tif 000022
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３１７−、−ＣＨＲ３１７−アルキル−、又は−ＣＨＲ３１７−アルケニル−である。
【０１３０】
Ｒ１１７は、以下の基から選択される。
−アルケニル、
−アリール、及び
−Ｒ４１７−アリール、
Ｒ２１７は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１７）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１７）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ４１７は、アルキル又はアルケニルであって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１３１】
各Ｒ３１７は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１３２】
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１３３】
ｖは、０〜４であり、及び
ここで各Ｒ１７は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１３４】
【化２２】
2008530022.tif 000023
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３１８−、−ＣＨＲ３１８−アルキル−、又は−ＣＨＲ３１８−アルケニル−である。
【０１３５】
Ｒ１１８は、以下の基から選択される。
−アリール、
−アルケニル、及び
−Ｒ４１８−アリール
Ｒ２１８は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アリール、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１８）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１８）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ４１８は、アルキル又はアルケニルであって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１３６】
各Ｒ３１８は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１３７】
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１３８】
ｖは、０〜４である。
【０１３９】
ここで存在する各Ｒ１８は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１４０】
【化２３】
2008530022.tif 000024
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３１９−、−ＣＨＲ３１９アルキル−、又は−ＣＨＲ３１９−アルケニル−であり、
Ｒ１１９は、以下の基から選択される。
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｒ４１９−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４１９−複素環
Ｒ２１９は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３１９）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３１９）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ４１９は、アルキル又はアルケニルであって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１４１】
各Ｒ３１９は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１４２】
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１４３】
ｖは、０〜４である。
【０１４４】
ここで各Ｒ１９は、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から独立して選択される。
【０１４５】
【化２４】
2008530022.tif 000025
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ３２０−、−ＣＨＲ３２０−アルキル−、又は−ＣＨＲ３２０−アルケニル−である。
【０１４６】
Ｒ１２０は、以下の基から選択される。
−ヘテロアリール
−複素環
−Ｒ４２０−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４２０−複素環
Ｒ２２０は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３２０）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３２０）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｒ４２０は、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよく、
各Ｒ３２０は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基であり、
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−であり、
ｖは０〜４であり、及び
ここで各Ｒ２０は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択され、
【０１４７】
【化２５】
2008530022.tif 000026
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ５２１−、−ＣＨＲ５２１−アルキル−、又は−ＣＨＲ５２１−アルケニル−であり、
Ｒ１２１は、以下の基から選択される。
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ６２１−アルキル、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ６２１−アルケニル、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ６２１−アリール、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ６２１−ヘテロアリール、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ６２１−複素環、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−Ｒ７２１、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＲ５２１−Ｒ６２１−アルキル、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＲ５２１−Ｒ６２１−アルケニル、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＲ５２１−Ｒ６２１−アリール、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＲ５２１−Ｒ６２１−ヘテロアリール、
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＲ５２１−Ｒ６２１−複素環、及び
−Ｒ４２１−ＮＲ３２１−ＳＯ２−ＮＨ２
Ｒ２２１は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５２１）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５２１）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１４８】
Ｒ３２１は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基又はアリールアルキル基である。
【０１４９】
各Ｒ４２１は独立してアルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよく、又はＲ３２１とＲ４２１は互いに環を形成することができ、各Ｒ５２１は、独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基であり、Ｒ６２１は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１５０】
Ｒ７２１は、Ｃ１−１０アルキル基であり、又はＲ３２１とＲ７２１は互いに環を形成することができる。
【０１５１】
ｖは、０〜４である。
【０１５２】
各Ｒ２１は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１５３】
【化２６】
2008530022.tif 000027
式中、
Ｘは、−ＣＨＲ５２２−、−ＣＨＲ５２２−アルキル−、又は−ＣＨＲ５２２−アルケニル−である。
【０１５４】
Ｒ１２２は、以下の基から選択される。
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ６２２−アルキル、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ６２２−アルケニル、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ６２２−アリール、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ６２２−ヘテロアリール、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ６２２−複素環、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−Ｒ７２２、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＲ５２２−Ｒ６２２−アルキル、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＲ５２２−Ｒ６２２−アルケニル、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＲ５２２−Ｒ６２２−アリール、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＲ５２２−Ｒ６２２−ヘテロアリール、
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＲ５２２−Ｒ６２２−複素環、及び
−Ｒ４２２−ＮＲ３２２−ＳＯ２−ＮＨ２
Ｒ２２２は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５２２）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５２２）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１５５】
Ｒ３２２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基又はアリールアルキル基である。
【０１５６】
各Ｒ４２２は、独立してアルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよく、又はＲ３２２とＲ４２２は互いに環を形成することができ、各Ｒ５２２は独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ２−１０アルケニル基であり、Ｒ６２２は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１５７】
Ｒ７２２は、Ｃ１−１０アルキル基であり、又はＲ３２２とＲ７２２は互いに環を形成することができる。
【０１５８】
ｖは、０〜４である。
【０１５９】
各Ｒ２２は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１６０】
【化２７】
2008530022.tif 000028
Ｘは、−ＣＨＲ３２３−、−ＣＨＲ３２３−アルキル−、又は−ＣＨＲ３２３−アルケニル−であり、
Ｚは−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である。
【０１６１】
Ｒ１２３は、以下の基から選択される。
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルケニル、
−Ｒ４２３−アリール、
−Ｒ４２３−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４２３−複素環
Ｒ２２３は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３２３）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３２３）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール、
各Ｒ３２３は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１６２】
各Ｒ４２３は独立して、アルキル基又はアルケニルである。
【０１６３】
各Ｙは独立して、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１６４】
ｖは、０〜４である。
【０１６５】
ここで各Ｒ２３は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１６６】
【化２８】
2008530022.tif 000029
Ｘは、−ＣＨＲ３２４−、−ＣＨＲ３２４−アルキル−、又は−ＣＨＲ３２４−アルケニル−である。
【０１６７】
Ｚは、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−である。
【０１６８】
Ｒ１２４は、以下の基から選択される。
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルケニル、
−Ｒ４２４−アリール、
−Ｒ４２４−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４２４−複素環
Ｒ２２４は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ３２４）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ３２４）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
各Ｒ３２４は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１６９】
各Ｒ４２４は独立して、アルキル基又はアルケニル基である。
【０１７０】
各Ｙは独立して、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２である。
【０１７１】
ｖは、０〜４である。及び
ここで各Ｒ２４は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１７２】
【化２９】
2008530022.tif 000030
Ｘは、−ＣＨＲ５２５−、−ＣＨＲ５２５−アルキル−又は−ＣＨＲ５２５−アルケニル−である。
【０１７３】
Ｒ１２５は、以下の基から選択される。
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５−Ｚ−Ｒ６２５−アルキル、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５−Ｚ−Ｒ６２５−アルケニル、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５−Ｚ−Ｒ６２５−アリール
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５−Ｚ−Ｒ６２５−ヘテロアリール、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５−Ｚ−Ｒ６２５−複素環、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ５２５Ｒ７２５、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ９２５−Ｚ−Ｒ６２５−アルキル、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ９２５−Ｚ−Ｒ６２５−アルケニル、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ９２５−Ｚ−Ｒ６２５−アリール、
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ９２５−Ｚ−Ｒ６２５−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４２５−ＮＲ８２５−ＣＲ３２５−ＮＲ９２５−Ｚ−Ｒ６２５−複素環
Ｒ２２５は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５２５）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５２５）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
各Ｒ３２５は＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０１７４】
各Ｒ４２５は独立して、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１７５】
各Ｒ５２５は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１７６】
Ｒ６２５は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１７７】
Ｒ７２５は、Ｈ又は１つのヘテロ原子をはさんでもよいＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ７２５はＲ５２５と環を形成することができる。
【０１７８】
Ｒ８２５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基又はアリールアルキル基であり、又はＲ４２５とＲ８２５はともに環を形成することができる。
【０１７９】
Ｒ９２５は、Ｒ８２５と共に環を形成することができるＣ１−１０アルキル基である。
【０１８０】
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１８１】
Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である。
【０１８２】
ｖは、０〜４である。
【０１８３】
ここで各Ｒ２５は独立して、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される。
【０１８４】
【化３０】
2008530022.tif 000031
Ｘは、−ＣＨＲ５２６−、−ＣＨＲ５２６−アルキル−、又は−ＣＨＲ５２６−アルケニル−である。
【０１８５】
Ｒ１２６は、以下の基から選択される。
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６−Ｚ−Ｒ６２６−アルキル、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６−Ｚ−Ｒ６２６−アルケニル、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６−Ｚ−Ｒ６２６−アリール、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６−Ｚ−Ｒ６２６−ヘテロアリール、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６−Ｚ−Ｒ６２６−複素環、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ５２６Ｒ７２６、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ９２６−Ｚ−Ｒ６２６−アルキル、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ９２６−Ｚ−Ｒ６２６−アルケニル、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ９２６−Ｚ−Ｒ６２６−アリール、
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ９２６−Ｚ−Ｒ６２６−ヘテロアリール、及び
−Ｒ４２６−ＮＲ８２６−ＣＲ３２６−ＮＲ９２６−Ｚ−Ｒ６２６−複素環
Ｒ２２６は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキル−Ｙ−アルキル、
−アルキル−Ｙ−アルケニル、
−アルキル−Ｙ−アリール、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５２６）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５２６）２、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−ＣＯ−アリール、及び
−ＣＯ−ヘテロアリール
各Ｒ３２６は、＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０１８６】
各Ｒ４２６は独立して、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１８７】
各Ｒ５２６は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０１８８】
Ｒ６２６は、単結合、アルキル基又はアルケニル基であって、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０１８９】
Ｒ７２６は、Ｈ又は１つのヘテロ原子をはさんでもよいＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ７２６はＲ５２６と環を形成することができる。
【０１９０】
Ｒ８２６は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基又はアリールアルキル基であり、又はＲ４２６とＲ８２６はともに環を形成することができる。
【０１９１】
Ｒ９２６は、Ｒ８２６と共に環を形成することができるＣ１−１０アルキル基である。
【０１９２】
各Ｙは、独立して−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０１９３】
Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である。
【０１９４】
ｖは、０〜４である。
【０１９５】
ここで各Ｒ２６は、独立してＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン及びトリフルオロメチル基から選択される、
及び薬学的に許容される前述の化合物の塩。
【０１９６】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を、下記式ＸＸＶＩＩによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンから選ぶことができる。
【０１９７】
【化３１】
2008530022.tif 000032
式中、
Ｘはアルキレン基又はアルケニレン基である。
【０１９８】
Ｙは、−ＣＯ−又は−ＣＳである。
【０１９９】
Ｚは、単結合、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０２００】
Ｒ１２７は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、アルキル基又はアルケニル基であり、それぞれ無置換又は以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−置換シクロアルキル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換複素環、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−（アルキル）０−１−Ｎ（Ｒ６２７）２、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−（置換アリール）、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２７−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、及びアルキル基、アルケニル基及び複素環の場合、オキソ。
【０２０１】
Ｒ２２７は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｓ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｓ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、
−アルキル−Ｓ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ６２７）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２７）２、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ６２７）２、
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６２７）２、
−ＮＲ６２７−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２７−ＣＳ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２７−ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、及び
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）
Ｒ３２７及びＲ４２７は、独立して水素、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルチオ基から選択される。
【０２０２】
Ｒ５２７は、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ５２７は、Ｘと一つまたは二つのヘテロ原子を含む環を形成することができ、又はＲ１２７がアルキル基のとき、Ｒ５２７とＲ１２７は環を形成することができる。
【０２０３】
各Ｒ６２７は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基であり、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２０４】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物を、下記式ＸＸＶＩＩＩによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンから選ぶことができる。
【０２０５】
【化３２】
2008530022.tif 000033
式中、
Ｘは、アルキレン基又はアルケニレン基である。
【０２０６】
Ｙは、−ＳＯ２−である。
【０２０７】
Ｚは、単結合又は−ＮＲ６２８−である。
【０２０８】
Ｒ１２８は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、アルキル基又はアルケニル基であり、それぞれ無置換又は以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−置換シクロアルキル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換複素環、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−（アルキル）０−１−Ｎ（Ｒ６２８）２、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−（置換アリール）、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２８−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、及びアルキル基、アルケニル基及び複素環の場合オキソ
Ｒ２２８は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｓ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｓ−アリール、
−アルキル−Ｏ−アルケニル、
−アルキル−Ｓ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ６２８）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２８）２、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ６２８）２、
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６２８）２、
−ＮＲ６２８−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２８−ＣＳ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２８−ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、及び
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
Ｒ３２８とＲ４２８は、独立して水素、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びアルキルチオ基から選択される。
【０２０９】
Ｒ５２８は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであって、又はＲ５２８はＸと環を形成することができ、又はＲ１２８がアルキル基のとき、Ｒ５２８とＲ１２８は環を形成することができる。
【０２１０】
Ｒ６２８は、独立してＨ又はＣ１−１０アルキル基であり、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２１１】
他の実施様態においては、ＩＲＭ化合物は、下記式ＸＸＩＸによって表される１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンから選ぶことができる。
【０２１２】
【化３３】
2008530022.tif 000034
式中、
Ｘは、アルキレン基又はアルケニレン基である。
【０２１３】
Ｙは、−ＣＯ−又は−ＣＳである。
【０２１４】
Ｚは、−ＮＲ６２９−、−ＮＲ６２９−ＣＯ−、−ＮＲ６２９−ＳＯ２−Ｓ、又は−ＮＲ７２９−である。
【０２１５】
Ｒ１２９は、アリール基、ヘテロアリール基、複素環、アルキル基又はアルケニル基であり、それぞれ無置換又は以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−置換シクロアルキル、
−置換アリール、
−置換ヘテロアリール、
−置換複素環、
−Ｏ−アルキル、
−Ｏ−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｏ−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｏ−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−ＣＯ−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−アリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換アリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−ヘテロアリール、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換ヘテロアリール）、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−複素環、
−Ｓ（Ｏ）０−２−（アルキル）０−１−（置換複素環）、
−（アルキル）０−１−Ｎ（Ｒ６２９）２、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−Ｏ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−アルキル、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−アリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−（置換アリール）、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−ヘテロアリール、
−（アルキル）０−１−ＮＲ６２９−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２、
−Ｎ３、
−ハロゲン、
−ハロアルキル、
−ハロアルコキシ、
−ＣＯ−ハロアルキル、
−ＣＯ−ハロアルコキシ、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、
−ＯＨ、
−ＳＨ、及びアルキル基、アルケニル基及び複素環の場合オキソ。
【０２１６】
Ｒ２２９は、以下の基から選択される。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｏ−アルキル、
−アルキル−Ｓ−アルキル、
−アルキル−Ｏ−アリール、
−アルキル−Ｓ−アリール：
−アルキル−Ｏ−アルケニル、
−アルキル−Ｓ−アルケニル、及び
−以下の基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基又はアルケニル基：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ６２９）２、
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６２９）２、
−ＣＳ−Ｎ（Ｒ６２９）２、
−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ６２９）２、
−ＮＲ６２９−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２９−ＣＳ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＮＲ６２９−ＳＯ２−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｃ１−１０アルキル、
−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−ＣＯ−アリール、
−ＣＯ−（置換アリール）、
−ＣＯ−ヘテロアリール、及び
−ＣＯ−（置換ヘテロアリール）。
【０２１７】
Ｒ３２９とＲ４２９は、独立して水素、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオ基より選択される。
【０２１８】
Ｒ５２９は、Ｈ又はＣ１−１０アルキルであるか、Ｒ５２９は、Ｘと共にヘテロ原子を一つないし二つ含む環を形成してもよい。
【０２１９】
各Ｒ６２９は独立して、Ｈ又はＣ１−１０アルキル基である。
【０２２０】
Ｒ７２９は、Ｈ又はヘテロ原子を内在させてもよいＣ１−１０アルキル基である。又はＲ１２９がアルキル基の場合、Ｒ７２９とＲ１２９は環を形成してもよい、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２２１】
他の実施様態においては、このＩＲＭ化合物は、下記の式ＸＸＸで表される１位−エーテル又はチオエーテル置換の１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンから選ばれる。
【０２２２】
【化３４】
2008530022.tif 000035
式中、
Ｘは、−ＣＨ（Ｒ５３０）−、−ＣＨ（Ｒ５３０）−アルキレン−、−ＣＨ（Ｒ５３０）−アルケニレン−、又はＣＨ（Ｒ５３０）−アルキレン−Ｙ−アルキレン−である。
【０２２３】
Ｙは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）０−２−である。
【０２２４】
−Ｗ−Ｒ１３０は、−Ｏ−Ｒ１３０−１−５、及び−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｒ１３０−６から選択され、
Ｒ１３０−１−５は、以下の基から選択される。
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｚ−Ｈ、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｒ１０３０、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｒ１０３０、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−ＳＯ２−ＮＨ２、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｑ−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）−Ｑ−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ５３０）２、
【０２２５】
【化３５】
2008530022.tif 000036
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アルキル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アルケニル、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）−Ｑ−Ｒ８３０−アリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）−Ｑ−Ｒ８３０−ヘテロアリール、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）−Ｑ−Ｒ８３０−複素環、
−Ｒ６３０−Ｎ（Ｒ９３０）−Ｃ（Ｒ７３０）−Ｎ（Ｒ１１３０）Ｈ、
−アルケニル、
−アリール、
−Ｒ６３０−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｒ６３０−ヘテロアリール、及び
−Ｒ６３０−複素環
Ｚは、−Ｎ（Ｒ５３０）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である。
【０２２６】
Ｑは、単結合、−ＣＯ−、又は−ＳＯ２−である。
【０２２７】
Ａは、最大三個のヘテロ原子を含む５員環又は６員環の複素環又は芳香族複素環を与えるのに必要な原子である。
【０２２８】
Ｒ１３０−６は、次の基から選択される。
−アルキル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルケニル、
−Ｒ６３０−アリール、
−Ｒ６３０−ヘテロアリール、及び
−Ｒ６３０−複素環
各Ｒ５３０は、独立して水素、Ｃ１−１０アルキル、又はＣ２−１０アルケニルであり、
Ｒ６３０は、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基であり、これには１個以上の−  Ｏ−基を内含していてもよい。
【０２２９】
Ｒ７３０は、＝Ｏ又は＝Ｓである。
【０２３０】
Ｒ８３０は、単結合、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基であり、これには１個以上の−Ｏ−基を内含していてもよい。
【０２３１】
Ｒ９３０は、水素、Ｃ１−１０アルキル、又はアリールアルキル基であり、又はＲ９３０は、Ｒ６３０のいずれかの炭素原子とともに、次の環を形成してもよい。
【０２３２】
【化３６】
2008530022.tif 000037
Ｒ１０３０は、水素、又はＣ１−１０アルキル基であり、又はＲ９３０とＲ１０３０は一緒になって次の環の一つを形成してよい。
【０２３３】
【化３７】
2008530022.tif 000038
Ｒ１１３０は、Ｃ１−１０アルキル基であり、又はＲ９３０とＲ１１３０は、一緒になって次の環を形成してもよい。
【０２３４】
【化３８】
2008530022.tif 000039
Ｒ１２３０は、直鎖または環形成を妨害しない基により分岐したＣ２−７アルキレン基である。
【０２３５】
Ｒ２３０、Ｒ３３０とＲ４３０は、独立して水素及び非妨害性置換基から選択され、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２３６】
非妨害性のＲ２３０置換基の例としては、次の基が挙げられる。
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−アルキレン−Ｙ−アルキル、
−アルキレン−Ｙ−アルケニル、
−アルキレン−Ｙ−アリール、及び
−１個以上の以下の群から選ばれる置換基で置換されたアルキル又はアルケニル：
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ５３０）２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−ヘテロアリール、
−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、及び
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール。
【０２３７】
非妨害性置換基Ｒ３３０及びＲ４３０の具体例としては、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、及びニトロ基が挙げられる。
【０２３８】
他の実施様態においては、上記ＩＲＭ化合物は、式（ＸＸＸＩ）で表される１Ｈ−イミダゾダイマーから選ばれる。
【０２３９】
【化３９】
2008530022.tif 000040
式中、
Ａは、以下の群から選ばれる２価の連結基である。
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルキレン基、
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルケニレン基、
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルキニレン基、及び
−Ｚ−Ｙ−Ｗ−Ｙ−Ｚ−、
ただし、各Ｚは独立して、次の群から選ばれるから選ばれる基である。
直鎖又は分枝のＣ２−２０アルキレン基、
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルケニレン基、及び
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルキニレン基、
なお、上記のいずれの基も、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５３１）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−基を有していてもよい。
【０２４０】
各Ｙは、独立して次の群から選ばれる基である。
−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−、
−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−、
−Ｎ（Ｒ５３１）Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５３１）−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及び
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−。
【０２４１】
Ｗは、次の群から選ばれる基である。
直鎖又は分枝のＣ２−２０アルキレン基、
直鎖又は分枝のＣ２−２０アルケニレン基、
直鎖又は分枝のＣ４−２０アルキニレン基、
直鎖又は分枝のパーフルオロＣ２−２０アルキレン基、
Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン、
−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｓ（Ｏ）２−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−、
【０２４２】
【化４０】
2008530022.tif 000041
１，５−ナフチレン、
２，６−ピリジニレン、
１，２−シクロへキシレン、
１，３−シクロへキシレン、
１，４−シクロへキシレン、
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロへキシレン、
【０２４３】
【化４１】
2008530022.tif 000042
及び
ｔｒａｎｓ−５−ノルボルネン−２，３−ジイル。
【０２４４】
式中、ｎは０〜４である、各Ｒは、独立してＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、及びハロゲン原子からなる群から選ばれる基である、また、Ｑは、単結合、−ＣＨ２−、及び−Ｏ−なる群から選ばれる基である。
【０２４５】
Ｒ２３１は、次の群から選ばれる基である。
−水素、
−アルキル、
−アルケニル、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−アルキル−Ｘ−アルキル、
−アルキル−Ｘ−アリール、
−アルキル−Ｘ−アルケニル、及び
−次の群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されたアルキル又はアルケニル、
−ＯＨ、
−ハロゲン、
−Ｎ（Ｒ６３１）２、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６３１）２、
−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ６３１）２、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ６３１）２、
−Ｎ（Ｒ６３１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ（Ｒ６３１）−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ（Ｒ６３１）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
−Ｎ３、
−アリール、
−置換アリール、
−ヘテロアリール、
−置換ヘテロアリール、
−複素環、
−置換複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アリール、
−Ｃ（Ｏ）−（置換アリール）、
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、及び
−Ｃ（Ｏ）−（置換ヘテロアリール）、
Ｒ３３１とＲ４３１は、それぞれ独立して次の群から選ばれる基である。
−水素、
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキル、及び
−Ｎ（Ｒ６３１）２、
又は、Ｒ３３１とＲ４３１は一緒になって、無置換の、又は以下の群から選ばれる１個以上の置換基で置換された縮合アリール環又は縮合ヘテロアリール環を形成する。
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキル、及び
−Ｎ（Ｒ６３１）２、
又は、Ｒ３３１とＲ４３１は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含む無置換の、又は以下の群から選ばれる１個以上の置換基で置換された縮合５員環〜７員環飽和環を形成する。
−ハロゲン、
−アルキル、
−アルケニル、
−Ｘ−アルキル、及び
−Ｎ（Ｒ６３１）２、
各Ｒ５３１は独立して、次の群から選ばれる基である。
水素、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、及び
ベンジル、又は
Ｙが、−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−、−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−、−Ｎ（Ｒ５３１）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５３１）−、−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−であり、Ｎ（Ｒ５３１）基の窒素がＺと結合している場合、Ｒ５３１は、Ｚとともに、次の構造の環を形成する。
【０２４６】
【化４２】
2008530022.tif 000043
各Ｒ６３１は独立して、水素又はＣ１−１０アルキル基である。
【０２４７】
Ｒ７３１は、Ｃ３−８アルキレン基である。及び
Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
【０２４８】
但し、もしＷが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ５３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５３１）−の場合、各Ｙは単結合であり、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２４９】
他の実施様態においては、このＩＲＭ化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）で表される６−、７−、８−、又は９−位アリール基又はヘテロアリール基が置換した１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから選ばれる。
【０２５０】
【化４３】
2008530022.tif 000044
式中、
Ｒ３２は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる基である。
【０２５１】
ｎは、０又は１である。
【０２５２】
Ｒ１３２とＲ２３２は、それぞれ独立して水素及び非妨害性置換基からなる群から選ばれる基である。
【０２５３】
Ｒ３３２は、次の群から選ばれる基である。
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４３２、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３２、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ５３２、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ５３２
Ａｒは、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選ばれる基であり、これらの基は、無置換でもよく、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ基からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２５４】
Ａｒ’は、アリーレン基及びヘテロアリーレン基からなる群から選ばれる基であり、これらの基は、無置換でもよく、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、複素環、複素環アルキル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２５５】
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じてアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はヘテロシクリレン基を内在させても末端に保持してもよく、及び必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０２５６】
Ｙは、以下の群から選ばれる基である。
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−、
【０２５７】
【化４４】
2008530022.tif 000045
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選ばれる基である。
【０２５８】
Ｒ４３２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選ばれる基であり、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、無置換でもよく、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、及び複素環の場合、オキソ基。
【０２５９】
Ｒ５３２は、次の群から選ばれる基である。
【０２６０】
【化４５】
2008530022.tif 000046
各Ｒ６３２は、独立して＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選ばれる基である。
【０２６１】
各Ｒ７３２は、独立してＣ２−７アルキレン基である。
【０２６２】
各Ｒ８３２は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びアリールアルキレニルなる群から選ばれる基である。
【０２６３】
Ｒ９３２は、水素及びアルキルなる群から選ばれる基である。
【０２６４】
各Ｒ１０３２は、独立してＣ３−８アルキレン基である。
【０２６５】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒ４３２）−からなる群から選ばれる基である。
【０２６６】
Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｃ（Ｒ６３２）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−からなる群から選ばれる基である。
【０２６７】
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６３２）−と−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）、−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｃ（Ｒ６３２）−、及び−Ｓ（Ｏ）２
からなる群から選ばれる基である。
【０２６８】
Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である、
ａとｂは、それぞれ独立して、１〜６の整数であり、ａ＋ｂ＜７の条件を満たす、及びこれらの薬学的に許容される塩。
【０２６９】
非妨害性置換基Ｒ１３２の例としては、次の基が挙げられる。
−Ｒ４３２、
−Ｘ−Ｒ４３２、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３２、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３２、及び
−Ｘ−Ｒ５３２
式中、
各Ｘは、独立してアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じてアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はヘテロシクリレン基を内在させても末端に保持してもよく、及び必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０２７０】
各Ｙは、独立して次の群から選ばれる。
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−、
【０２７１】
【化４６】
2008530022.tif 000047
Ｒ４３２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選ばれる基であり、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、無置換でもよく、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、及び複素環の場合、オキソ基。
【０２７２】
Ｒ５３２は、次の群から選ばれる基である。
【０２７３】
【化４７】
2008530022.tif 000048
各Ｒ６３２は独立して、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選ばれる基である。
【０２７４】
各Ｒ７３２は独立して、Ｃ２−７アルキレン基である。
【０２７５】
各Ｒ８３２は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びアリールアルキレニルからなる群から選ばれる基である。
【０２７６】
各Ｒ９３２は独立して、水素及びアルキルからなる群から選ばれる基である。
【０２７７】
各Ｒ１０３２は独立して、Ｃ３−８アルキレン基である。
【０２７８】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒ４３２）−からなる群から選ばれる基である。
【０２７９】
各Ｑは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−からなる群から選ばれる基である。
各Ｖは独立して、−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｃ（Ｒ６３２）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。
【０２８０】
各Ｗは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。及び、
ａとｂはそれぞれ独立して１〜６の整数であり、ａ＋ｂ＜７を満たす。
【０２８１】
非妨害性置換基Ｒ２３２の例としては次の基を含む。
−Ｒ４３２、
−Ｘ−Ｒ４３２、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３２、及び
−Ｘ−Ｒ５３２
式中、
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じてアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はヘテロシクリレン基を内在させても末端に保持してもよく、及び必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０２８２】
Ｙは、次の群から選ばれる基である。
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−、
−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−、
【０２８３】
【化４８】
2008530022.tif 000049
Ｒ４３２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選ばれる基であり、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、無置換でもよく、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、及び複素環の場合、オキソ基。
【０２８４】
Ｒ５３２は、次の群から選ばれる基である。
【０２８５】
【化４９】
2008530022.tif 000050
各Ｒ６３２は独立して、＝Ｏと＝Ｓからなる群から選ばれる。
【０２８６】
各Ｒ７３２は独立して。Ｃ２−７アルキレン基である。
【０２８７】
各Ｒ８３２は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びアリールアルキレニルからなる群から選ばれる基である。
【０２８８】
Ｒ９３２は独立して、水素とアルキルからなる群から選ばれる基である。
【０２８９】
各Ｒ１０３２は、独立してＣ３−８アルキレン基である。
【０２９０】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒ４３２）−からなる群から選ばれる基である。
【０２９１】
Ｑは、単結合、−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３２）−、−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６３２）−Ｎ（ＯＲ９３２）−からなる群から選ばれる基である、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３２）−、−Ｎ（Ｒ８３２）−Ｃ（Ｒ６３２）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。
【０２９２】
Ｗは、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。
【０２９３】
ａとｂは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、ａ＋ｂ＜７を満たす。
【０２９４】
いくつかの実施例において、このＩＲＭは、次式ＸＸＸＩＩＩで表されるアミド置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミン、又はテトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン−４−アミンから選ばれる。
【０２９５】
【化５０】
2008530022.tif 000051
式中
Ｒ１３３は、次の群から選ばれる基である。
−Ｘ’−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３３’）（Ｒ１３３”）、及び
【０２９６】
【化５１】
2008530022.tif 000052
Ｘ’は、−ＣＨ（Ｒ９３３）−、−ＣＨ（Ｒ９３３）−アルキレン−、及び−ＣＨ（Ｒ９３３）−アルケニレン−からなる群から選ばれる基である。
【０２９７】
Ｘ”は、−ＣＨ（Ｒ９３３）−、−ＣＨ（Ｒ９３３）−アルキレン−、及び−ＣＨ（Ｒ９３３）−アルケニレン−からなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン及びアルケニレン基は必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０２９８】
Ｒ１３３’とＲ１３３”は独立して、次の群から選ばれる。
水素、
アルキル、
アルケニル、
アリール、
アリールアルキレニル、
ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキレニル、
複素環、
複素環アルキレニル、及び
１個以上の次の群から選ばれる置換基で置換されたアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、複素環、又は複素環アルキレニル基：
ヒドロキシ、
アルキル、
ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル、
アルコキシ、
ハロアルコキシ、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
アミノ、
アルキルアミノ、
ジアルキルアミノ、
アリールスルホニル、及び
アルキルスルホニル
Ａ’は、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、及び−Ｎ（Ｑ−Ｒ４３３）−からなる群から選ばれる基である。
【０２９９】
ａとｂは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、ａ＋ｂ＜７を満たす。
【０３００】
ＲＡとＲＢは、独立して次の群から選ばれる。
水素、
ハロゲン、
アルキル、
アルケニル、
アルコキシ、
アルキルチオ、及び
−Ｎ（Ｒ９３３）２
あるいは、ＲＡとＲＢは、一緒になって、無置換の、又は１個以上のＲａ基で置換された縮合アリール環又は無置換の又は１個以上のＲｃ基で置換された５員環〜７員環の縮合飽和環を形成してもよい。
【０３０１】
あるいは、ＲＡとＲＢは、一緒になって、縮合ヘテロアリール環又はＮとＳからなる群から選ばれる一個のヘテロ原子を含む５員環〜７員環の飽和環を形成してもよい。ただし、そのヘテロアリール環は、無置換か１個以上のＲｂ基で置換されており、また
その５員環〜７員環の飽和環は、無置換か１個以上のＲｃ基で置換されており、
各Ｒａは独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ９３３）２なる群から選ばれる基である。
【０３０２】
各Ｒｂは独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及び−Ｎ（Ｒ９３３）２からなる群から選ばれる基である。
【０３０３】
各Ｒｃは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、及び−Ｎ（Ｒ９３３）２からなる群から選ばれる基である、
Ｒ２３３は、次の群から選ばれる基である。
−Ｒ４３３、
−Ｘ−Ｒ４３３、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３３、及び
−Ｘ−Ｒ５３３
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じてアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はヘテロシクリレン基を内在させても末端に保持してもよく、及び必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０３０４】
Ｙは、次の群から選ばれる基である。
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３３）−、
−Ｃ（Ｒ６３３）−、
−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３３）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８３３）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｎ（Ｒ８３３）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｎ（Ｒ８３３）−、
−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｎ（ＯＲ９３３）−、
【０３０５】
【化５２】
2008530022.tif 000053
各Ｒ４３３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選ばれる基であり、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、無置換であるか、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されている。アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、及び複素環の場合、オキソ基。
【０３０６】
Ｒ５３３は、次の群から選ばれる基である。
【０３０７】
【化５３】
2008530022.tif 000054
各Ｒ６３３は独立して、＝Ｏ及び＝Ｓなる群から選ばれる基である。
【０３０８】
各Ｒ７３３は独立して、Ｃ２−７アルキレン基である。
【０３０９】
各Ｒ８３３は独立して、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びアリールアルキレニルからなる群から選ばれる基である。
【０３１０】
各Ｒ９３３は独立して、水素及びアルキルからなる群から選ばれる基である。
【０３１１】
各Ｒ１０３３は独立して、Ｃ３−８アルキレン基である。
【０３１２】
Ａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒ４３３）−からなる群から選ばれる基である。
【０３１３】
各Ｑは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ６３３）−、−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｃ（Ｒ６３３）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｎ（Ｒ８３３）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３３）−、−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６３３）−Ｎ（ＯＲ９３３）−からなる群から選ばれる基である。
【０３１４】
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６３３）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３３）−、−Ｎ（Ｒ８３３）−Ｃ（Ｒ６３３）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。また
各Ｗは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。
【０３１５】
但し、ＲＡとＲＢが縮合ヘテロアリール環又は、ＮとＳからなる群から選ばれる１個のヘテロ原子を含む５員環〜７員環の飽和環を形成する場合、（ただし、ヘテロアリール環は無置換であるか１個以上のＲｂ基で置換されており、５員環〜７員環の飽和環は無置換であるか１個以上のＲｃ基で置換されている）。Ｒ１３３は、
−Ｘ”−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３３’）（Ｒ１３３”）
でよく、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。
【０３１６】
他の実施様態においては、本ＩＲＭ化合物は、式ＸＸＸＩＶで表されるアリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換１Ｈ−ｉｍｉｄａｚ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミンから選ばれる。
【０３１７】
【化５４】
2008530022.tif 000055
式中、
Ｒ３３４は、次の群から選ばれる基である。
−Ｚ−Ａｒ、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｙ−Ｒ４３４、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３４、
−Ｚ−Ａｒ’−Ｒ５３４、及び
−Ｚ−Ａｒ’−Ｘ−Ｒ５３４
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じて−Ｏ−基を内在させていてもよい。
【０３１８】
Ａｒは、アリール及びヘテロアリールからなる群から選ばれる基であり、これらの基は、無置換でもよく、次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ基。
【０３１９】
Ａｒ’は、アリーレン及びヘテロアリーレンからなる群から選ばれる基であり、これらの基は、無置換でもよく、次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、複素環アルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノ基。
【０３２０】
Ｒ３４は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、及びトリフルオロメチルからなる群から選ばれる基である。
【０３２１】
ｎは、０又は１である。
【０３２２】
Ｒ１３４は、次の群から選ばれる基である。
−Ｒ４３４、
−Ｘ−Ｒ４３４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３４、
−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３４、及び
−Ｘ−Ｒ５３４
Ｒ２３４は、次の群から選ばれる基である。
−Ｒ４３４、
−Ｘ−Ｒ４３４、
−Ｘ−Ｙ−Ｒ４３４、及び
−Ｘ−Ｒ５３４
各Ｘは独立して、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、及びヘテロシクリレンからなる群から選ばれる基であり、そのアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、必要に応じてアリーレン基、ヘテロアリーレン基、又はヘテロシクリレン基を内在させても末端に保持してもよく、及び必要に応じて１個以上の−Ｏ−基を内在させてもよい。
【０３２３】
各Ｙは独立して次の群から選ばれる基である。
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３４）−、
−Ｃ（Ｒ６３４）−、
−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３４）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８３４）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｎ（Ｒ８３４）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｎ（Ｒ８３４）−、
−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｎ（ＯＲ９３４）−、
【０３２４】
【化５５】
2008530022.tif 000056
各Ｒ４３４は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環からなる群から選ばれる基であり、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、及び複素環基は、無置換でもよく、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ、及びアルキル、アルケニル、アルキニル、及び複素環の場合、オキソ基。
【０３２５】
各Ｒ５３４は独立して、次の群から選ばれる基である。
【０３２６】
【化５６】
2008530022.tif 000057
また
各Ｒ６３４は独立して、＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選ばれる基である。
【０３２７】
各Ｒ７３４は、独立してＣ２−７アルキレン基である。
【０３２８】
各Ｒ８３４は、独立して水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、及びアリールアルキレニルからなる群から選ばれる基である。
【０３２９】
各Ｒ９３４は、独立して水素及びアルキルからなる群から選ばれる基である。
【０３３０】
各Ｒ１０３４は、独立してＣ３−８アルキレン基である。
【０３３１】
各Ａは独立して−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＣＨ２−、及び−Ｎ（Ｒ４３４）−からなる群から選ばれる基である。
【０３３２】
各Ｑは独立して、単結合、−Ｃ（Ｒ６３４）−、−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｃ（Ｒ６３４）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｎ（Ｒ８３４）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８３４）−、−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｏ−、及び−Ｃ（Ｒ６３４）−Ｎ（ＯＲ９３４）−からなる群から選ばれる基である。
【０３３３】
各Ｖは独立して−Ｃ（Ｒ６３４）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６３４）−、−Ｎ（Ｒ８３４）−Ｃ（Ｒ６３４）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。
【０３３４】
各Ｗは独立して、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる基である。及び
ａとｂは、それぞれ独立して１〜６の整数であり、ａ＋ｂ＜７を満たし、又はその薬学的に許容される塩である。
【０３３５】
なお、「非妨害性」、化合物又は塩の持つ１個以上のサイトカインの生合成を調整（誘起又は阻害）する能力が非妨害性置換基により失われないことを意味する。
【０３３６】
本明細書において、用語の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」及び接頭辞の「アルク」は、直鎖基及び分枝基のいずれを含み、また、環状基、たとえばシクロアルキルやシクロアルケニル基も含む。特に明記しない場合、これらの基は１〜２０個の炭素原子を有し、そのアルケニル基及びアルキニル基は２〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施様態において、これらの基は、最大１０個の炭素原子、最大８個の炭素原子、最大６個の炭素原子、又は最大４個の炭素原子を有する。環状基は、単環式でも多環式でもよく、好ましくは３〜１０個の環炭素原子を有する。環状基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、及び置換及び無置換ボルニル、ノルボルニル、及びノルボルネニルが挙げられる。
【０３３７】
特に明記しない場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、上記の「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」基の２価の形である。同様に、「アルキレニル」、「アルケニレニル」、及び「アルキニレニル」は、上記の「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」基の２価の形である。例えば、アリールアルキレニル基は、アルキレン基にアリール基が結合している。
【０３３８】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子により置換された基をいい、パーフルオロ基も含む。接頭辞「ハロ」をもつ基は同様である。好ましいハロアルキル基の例としては、クロロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。同様に、「フルオロアルキル」という用語は、１個以上のフッ素原子で置換された基をいい、パーフルオロ基（例えば、トリフルオロメチル）を含む。
【０３３９】
本明細書において「アリール」という用語は、炭素環式の芳香族環又は複合環を含む。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが挙げられる。
【０３４０】
「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ、又はＮ原子を示す。
【０３４１】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えばＯ、Ｓ、Ｎ）を含む芳香族環又は複合環をいう。好ましいヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピリジル、キノニリル、イソキノニリル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、チアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
【０３４２】
「複素環」という用語は、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含む非芳香族環又は複合環を含み、また上述のヘテロアリール基の完全飽和体及び部分不飽和誘導体も含む。複素環基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル等が挙げられる。
【０３４３】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、及び「ヘテロシクリレン」は、上記の「アリール」、「ヘテロアリール」，及び「複素環」基の２価の形である。同様に、「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」、及び「ヘテロシクリレニル」は、上記の「アリール」、「ヘテロアリール」，及び「複素環」基の２価の形である。例えば、アルキルアリーレニル基は、アリーレン基にアルキル基が結合したものを含む。
【０３４４】
特に明記しない場合、式ＩＸ〜式ＸＸＸＩＶで表される上記アリール、ヘテロアリール、及び複素環基は、無置換でもよく、独立して次の群からなる一つ以上の置換基で置換されていてもよい：アルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、ホルミル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルコキシ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、複素環、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルキルカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、アルキルチオカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、複素環カルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アルカノイルオキシ、アルカノイルチオ、アルカノイルアミノ、アロイルオキシ、アロイルチオ、アロイルアミノ、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールジアジニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリールアルキルスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルケニルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニルアミノ、及び、（複素環の場合）オキソ基。もし他の基が「置換」又は「必要に応じて置換」されている場合、それらの基は１個以上の上記置換基で置換されていてもよい。
【０３４５】
上記式において、ある基（又は、置換基等）が一つ以上存在する場合、各基（又は、置換基等）は、明示されているかどうかに関係なく、独立して選択可能である。例えば、式−Ｎ（Ｒ６３１）２の場合、各Ｒ６３１基は独立して選択される。他の実施例、例えばＲ２３２基とＲ３３２基の両方がＲ４３２基を含む場合、各Ｒ４３２基は独立して選択される。また他の実施例、例えば一つ以上のＹ基が存在する場合（すなわち、Ｒ２３２基とＲ３３２基の両方がＹ基を持つ場合）、また各Ｙ基が１個以上のＲ８３２基を持つ場合、各Ｙ基は独立して選択され、また各Ｒ８３２基は独立して選択される。
【０３４６】
ある実施様態においては、上記免疫反応調節物質は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、６，７−縮合シクロアルキルイミダゾピリジンアミン、１，２−架橋イミダゾキノリンアミン、イミダゾナフチリジンアミン、イミダゾテトラヒドロナフチリジンアミン、オキサゾロキノリンアミン、チアゾロキノリンアミン、オキサゾロピリジンアミン、チアゾロピリジンアミン、オキサゾロナフチリジンアミン、チアゾロナフチリジンアミン、ピラゾロピリジンアミン、ピラゾロキノリンアミン、テトラヒドロピラゾロキノリンアミン、ピラゾロナフチリジンアミン、テトラヒドロピラゾロナフチリジンアミン、ピリジンアミンに縮合した１−Ｈ−イミダゾダイマー、キノリンアミン、テトラヒドロキノリンアミン、ナフチリジンアミン、又はテトラヒドロナフチリジンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０３４７】
ある実施様態において、本免疫反応調節物質は、イミダゾキノリンアミン、テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、イミダゾピリジンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０３４８】
ある実施様態において、本免疫反応調節物質は、アミド置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換イミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換イミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換イミダゾキノリンアミン、６−、７−、８−、又は９−アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はアリールアルキレンオキシ置換イミダゾキノリンアミン、アミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミド置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アリールエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、複素環エーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、スルホンアミドエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、尿素置換テトラヒドロイミダゾキノリンエーテル、チオエーテル置換テトラヒドロイミダゾキノリンアミン、アミド置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミド置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンアミン、アリールエーテル置換イミダゾピリジンアミン、複素環エーテル置換イミダゾピリジンアミン、アミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、スルホンアミドエーテル置換イミダゾピリジンアミン、尿素置換イミダゾピリジンエーテル、チオエーテル置換イミダゾピリジンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０３４９】
ある実施様態において、本免疫反応調節物質は、アミド置換イミダゾキノリンアミン、尿素置換イミダゾキノリンアミン、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０３５０】
補助溶媒
本発明の水性ゲル処方物は、水混和性の補助溶媒を含有する。この水混和性補助溶媒は、免疫反応調節物質の塩の形での溶解を助ける。この補助溶媒は、単一成分であっても、混合物であってもよい。好ましい補助溶媒の例としては、モノプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（いろいろな分子量、例えば３００又は４００）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。モノプロピレングリコール（即ち、プロピレングリコール）が、補助溶媒として特に好ましい。
【０３５１】
ある実施様態において、この補助溶媒（又は補助溶媒混合物）は、水性ゲルの総重量に対して少なくとも１０重量％の量で使用され、他の実施様態においては、２５重量％を超える量で使用され、さらに他の実施例においては少なくとも３０重量％の量で使用される。ある実施様態において、本補助溶媒（又は補助溶媒混合物）は、水性ゲルの総重量に対して９０重量％未満の量で使用され、他の実施様態においては８０重量％未満、さらに他の実施様態においては７０重量％未満、さらに他の実施例においては６０重量％未満の量で使用される。
【０３５２】
ある実施様態において、水が水性ゲルの総重量に対して少なくとも１０重量％の量で使用され、他の実施様態においては少なくとも１５重量％、他の実施様態においては少なくとも２０重量％、さらに他の実施様態においては少なくとも２５重量％の量で使用される。ある実施様態において、水が、水性ゲルの総重量に対して９５重量％未満の量で使用され、他の実施様態においては９０重量％未満、さらに他の実施様態においては８５重量％未満の量で使用される。
【０３５３】
増粘剤
本発明の水性ゲル処方物は、負に帯電した増粘剤、好ましくは少なくとも負に２価帯電した増粘剤（通常、電荷密度が異なる）を含有する。この増粘剤は、好ましくは粘膜への付着性が高い。好ましい負に帯電した増粘剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースエーテル、キサンタンガムなどの多糖ガム類、米国薬局方中にカルボマーとして記載のポリマーなどの、アクリル酸を、例えばアリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールで架橋したアクリル酸ポリマー（例えば、ホモポリマー及びコポリマー）、米国薬局方中にポリカルボフィルとして記載のポリマーなどのアクリル酸をジビニルグリコールで架橋してなるアクリル酸ポリマーが挙げられる。これらの増粘剤を、必要に応じて混合して使用してもよい。
【０３５４】
本発明のいくつかの実施様態において、この負に帯電した増粘剤は、カルボン酸基及び／又はカルボキシレート基を含む。このような増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、及び上記のアクリル酸ポリマーが挙げられる。好ましくは、本発明のいくつかの実施様態においては、アクリル酸ポリマー（即ち、ポリアクリル系酸ポリマー）と多糖類ガム（例えば、キサンタンガム）が併用される。
【０３５５】
カルボマーは、アクリル酸ポリマーの例（好ましい例）である。好ましいカルボマーとしては、例えば、カルボポールの商品名で市販されているもの（米国、オハイオ州、クリーブランド、ノベオン社より入手可）が挙げられる。カルボポールポリマーにより、いろいろな粘度の液が可能となる。例えば、カルボポール９７１Ｐ又はカルボポール９４１の０．５％溶液の粘度は、４，０００〜１１，０００ｃｐｓ（ｐＨ７．５、２５℃、ブルックフィールド粘度計、２０ｒｐｍ）であり、ＡＲＢＯＰＯＬ９３４Ｐ又はカルボポール９７４Ｐの０．５％溶液の粘度は、２９，４００〜３９，４００ｃｐｓ（ｐＨ７．５、２５℃、ブルックフィールド粘度計、２０ｒｐｍ）であり、カルボポール９４０又はカルボポール９８０の０．５％溶液の粘度は、４０，０００〜６０，０００ｃｐｓ（ｐＨ７．５、２５℃、ブルックフィールド粘度計、２０ｒｐｍ）である。いくつかの実施様態では、カルボポール９３４Ｐ、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９４０、及びカルボポール９８０などのカルボマーが好ましい。特に好ましいカルボマーは、カルボポール９７４Ｐである。
【０３５６】
いくつかの実施様態では、高度に架橋したカルボマーを使用することが好ましい。好ましい比較的高度に架橋したカルボマーとしては、カルボポール９７４Ｐ、カルボポール９４０、及びカルボポール９８０が挙げられる。特に好ましい比較的高度に架橋したカルボマーは、カルボポール９７４Ｐである。
【０３５７】
好ましいポリカルボフィルとしは、例えば、ノベオンポリカルボフィルの商品名で市販されているもの（米国、オハイオ州、クリーブランド、ノベオン社より入手可）。好ましいポリカルボフィルは、ノベオンＡＡ−１ＵＳＰポリカルボフィルである。
【０３５８】
いろいろな等級のカルボキシメチルセルロースナトリウムが市販されており、それぞれ水溶液の粘度が異なる。粘度が５〜１３，０００ｃｐｓの１％重量／容量（ｗ／ｖ）水溶液が得られる。その例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、高粘度、ＵＳＰ（ＣＡ１９４）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、中粘度、ＵＳＰ（ＣＡ１９２）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、低粘度、ＵＳＰ（ＣＡ１９３）（以上、米国、カルフォルニア州、ガーディナ、スペクトラムケミカルアンドラボラトリープロダクツ社より入手可）、及びアクセルＡＦ３０８５（高粘度）、アクセルＡＦ２７８５（中粘度）、及びアクセルＡＦ０３０５（低粘度）、（以上、オランダ、アメルスフォール、アクゾノベルファンクショナルケミカルズより入手可）が挙げられる。
【０３５９】
いくつかの実施様態において、この増粘剤システムは、非イオン性増粘剤を含有する。好ましい非イオン性増粘剤の例としては、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。使用の場合、非イオン性増粘剤の負に帯電した増粘剤（一つ以上の負に帯電した増粘剤を使用する場合は、その総重量）の重量比は、１：４〜１：１０の範囲内である。いくつかの実施様態において、この重量比は、１：４〜１：７の範囲内である。
【０３６０】
いろいろな等級のヒドロキシプロピルセルロースが市販されており、また溶液粘度もそれぞれ異なる。その例としては、クルセルＨＦとクルセルＭＦ（いずれも米国、デラウェア州、ウィルミントン、ハーキュレス社のアクアロン・ディヴィジョンより入手可）が挙げられる。
【０３６１】
いくつかの実施様態において、本増粘剤システムは、多糖類ガム及びアクリル酸ポリマーを含有する。多糖類ガムとアクリル酸ポリマーとの重量比は、好ましくは１：２０〜２０：１の範囲である。いくつかの実施様態において、この重量比は１：１０〜１０：１の範囲内であり、他の実施様態においては、この重量比が１：５〜５：１の範囲内であり、他の実施様態においては、この重量比が１：３〜３：１の範囲内であり、他の実施様態においては、この重量比が１：２〜２：１の範囲内である。特に好ましい比は、１：２である。
【０３６２】
この増粘剤システムは、本発明の処方物中に、その粘度が１０００センチポアズ（ｃｐｓ）以上、好ましくは少なくとも５，０００ｃｐｓ、さらに好ましくは少なくとも８０００ｃｐｓ、及び最も好ましくは少なくとも１０，０００ｃｐｓとなるような量で添加される。粘度は、３５ｍｍの２°コーンを備えたハーケ社のＲＳシリーズのレオメーターを使用し、１〜８０ｓ−１の範囲内で速度をかえながら、２０±０．５℃の温度で、粘度とせん断速度の関係を試験し、１６ｓ−１の速度に内挿して求めた。
【０３６３】
いくつかの実施様態において、増粘剤システムの量と濃度は、水性ゲルの総重量に対して少なくとも０．１重量％であり、他の実施様態においては少なくとも０．５重量％であり、他の実施様態においては少なくとも１．０重量％であり、さらに他の実施様態においては少なくとも１．５重量％である。いくつかの実施様態において、本増粘剤システムの量は、水性ゲルの総重量に対して７重量％以下であり、他の実施様態においては、６重量％以下であり、他の実施様態においては、５重量％以下であり、さらに他の実施様態においては、４重量％である。
【０３６４】
ｐＨ調整剤及び緩衝剤
本発明の水性ゲル処方物は、さらに処方物を所望のｐＨ範囲に調整するための、薬学的に許容されるｐＨ調整剤を含んでいてもよい。通常、そのｐＨは少なくとも２、及び好ましくは少なくとも３である。通常、そのｐＨは６以下、好ましくは５以下、及びさらに好ましくは４以下である。ｐＨ調整剤は、いかなる薬学的に許容される酸又は塩基であってもよい。適当なｐＨ調節剤の例としては、塩酸、水酸化ナトリウム、トロメタミン及び水酸化カリウムが挙げられる。必要に応じてこの調整剤を組み合わせて用いてもよい。
【０３６５】
本発明の水性ゲル処方物には、処方物中のｐＨを所望の範囲（好ましくは２〜６、及びさらに好ましくは３〜４）に維持するために、薬学的に許容される緩衝剤を添加してもよい。この緩衝剤は、一つ以上の所望ｐＨ範囲を持ついかなる薬学的に許容される緩衝剤であってもよい。適当な緩衝剤の例としては、乳酸、酒石酸、クエン酸及びコハク酸を含む緩衝剤が挙げられる。必要に応じて、緩衝剤を組み合わせて用いてもよい。この緩衝剤はまた張度調節剤としての機能を有していてもよい。
【０３６６】
防腐剤
本発明の水性ゲル処方物には防腐剤を添加してもよい。この防腐剤は、その成分として、微生物の増殖（例えば真菌や細菌の増殖）を阻害する１個以上の化合物を含む。好ましい防腐剤は水溶性であり、四級アンモニウム化合物類（例えば塩化ベンザルコニウム）、塩化ベンゼトニウム、パラベン類（例えばメチルパラベン、プロピルパラベン）、ホウ酸、イソチアゾリノン、有機酸類（例えばソルビン酸）、アルコール類（例えばフェニルエチルアルコール、クレゾール、クロロブタノール、ベンジルアルコール）、カルバメート類、クロルヘキシジン、及びこれらの組み合わせが含まれる。好ましくは、この防腐剤はメチルパラベン、プロピルパラベン、又はこれらの組み合わせである。グリセリンやプロピレングリコールなどの特定の水混和性補助溶媒類もまた抗菌性を有している。
【０３６７】
いくつかの実施様態において、防腐剤（又は防腐剤の組み合わせ）の含量は、水性ゲルの総重量に対して、少なくとも０．００５重量％であり、他の実施例においては少なくとも０．０１重量％、他の実施例においては少なくとも０．０１５重量％、及びさらに他の実施例においては少なくとも０．０２重量％である。特定の実施例において、防腐剤（又は防腐剤の組み合わせ）の含量は、水性ゲルの総重量に対して、１．０重量％以下、他の実施例においては０．７５重量以下％、他の実施例においては０．５重量％以下、及びさらに他の実施例においては０．４重量％以下である。
【０３６８】
キレート剤
本発明の水性ゲル処方物には、キレート剤を添加してもよい。キレート剤は金属錯イオン化合物である。適当なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその二ナトリウム塩などの誘導体、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩無水物、及びこれらの組み合わせが挙げられる。好ましくは、そのキレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物（エデト酸二ナトリウム）である。
【０３６９】
いくつかの実施様態において、キレート剤（又はキレート剤の組み合わせ）の含量は、水性ゲルの総重量に対して、少なくとも０．００１重量％、他の実施例においては少なくとも０．０１重量％、及び他の実施例においては少なくとも０．０２重量％である。特定の実施例において、キレート剤（又はキレート剤の組み合わせ）の含量は、水性ゲルの総重量に対して、２．０重量％以下、他の実施例においては１．５重量％以下、及び他の実施例においては１．０重量％以下である。
【０３７０】
用途
本発明の水性ゲル処方物を、粘膜組織に関する疾病の治療や予防に用いることができる。いくつかの実施例において、本発明は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染した形成異常症を含む子宮頸部形成異常、軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞（主に、ＨＰＶ感染高リスク型）、及び頸部上皮内癌（ＣＩＮ）などの子宮頸部の疾病治療のための子宮頚管への局所適用に特に有効である方法を提供する。
【０３７１】
本発明はまた、粘膜に係わる疾病の治療法を提供する。さらに、本発明は、粘膜組織に係わる疾病の治療法を提供する。
【０３７２】
本発明の方法において、本発明の水性ゲルを１週間に１回又は１週間に数回適用することができる。例えば、この水性ゲルを週２回、週３回、週５回、又は毎日適用することができる。
【０３７３】
本発明の方法において、本発明の水性ゲルの適用期間は、所望の治療計画に応じて、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、あるいはそれ以上であってもよい。
【０３７４】
特定の疾病や患者に用いられる実際の投与（治療）計画は、少なくともある程度、ＩＲＭ化合物の物理的化学的特性、担体材料の特性、投与されるＩＲＭ化合物の量、患者の免疫状態（抑制、不全、刺激など）、ＩＲＭ化合物の投与方法、及びＩＲＭ化合物を投与する個体の種など（ただし、これらに限定されない）の既知の多くの因子に左右される。
【０３７５】
本発明の方法を、いかなる適当な患者に適用してもよい。適当な患者とは、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ又はトリなどの動物を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３７６】
本発明の方法は、治療薬、予防薬（例えば、ワクチンアジュバントとして）又は診断薬を含む様々の医薬品に適している。本発明にいう疾病又は患者の「治療」には、治療的、予防的及び診断的処置が含まれている。
【０３７７】
「有効量」（例えば、治療上又は予防上の）という語は、サイトカイン誘導、ＴＨ２免疫応答阻害、抗ウイルス活性又は抗腫瘍活性、新生細胞の減少又は排除などの所望の（例えば、治療又は予防上の）効果を挙げるのに十分な化合物量を意味している。特定の状態において治療上有効なＩＲＭ化合物の量は、特定の化合物の活性、投薬処方、適用部位、特定の処方物及び治療されるべき疾病に左右される。従って、ここで特定の投与量を指定することはあまり実用的ではない。しかし、当業者はここに示す内容やこれらの化合物に関する文献情報に基づいて、適当な治療上の有効量を決定することができるであろう。
【０３７８】
本発明の水性ゲルを、ＩＲＭ化合物の皮膚及び／又は粘膜疾病の治療を受ける患者の患部への適用に用いることができる。これらの疾病の例としては、ヘルペス、ケロイド、いぼ、軟ゆう又はこれらの組み合わせがあげられる。当業者にとって、このような疾病（例えば、いぼ）は粘膜及び皮膚組織の両方に起こりうることは自明のことであろう。
【０３７９】
本発明の水性ゲルを、粘膜に係わる疾病の治療のための粘膜組織へのＩＲＭ化合物の適用に用いることができる。
【０３８０】
本明細書にいう「粘膜に係わる疾病」とは、粘膜組織に局所適用される治療薬により影響を受ける、粘膜組織およびその付近の炎症性、感染性、新生物又は他の疾病を意味する。これらの疾病の例としては、子宮頚管のパピローマウイルス感染、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染性の形成異常症を含む子宮頸部形成異常、軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞（主として、ＨＰＶ感染高リスク方）、及び頸部上皮内癌、アトピー性アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、腫瘍性病変、及び前がん病変が挙げられる。
【０３８１】
ここに使用される「粘膜組織」には、頬、歯肉、鼻、眼、気管、気管支、胃腸、直腸、尿道、尿管、膣、子宮頸部及び子宮粘膜などの粘膜が含まれる。例えば、口、膣や肛門の損傷を、ここに記載の方法によって治療することができる。本方法を、ワクチンの粘膜投与と併用することもできる。
【０３８２】
ある実施様態においては、子宮頸部形成異常の治療のために、ＩＲＭ化合物を膣又は膣上粘膜組織に適用することができる。他の実施様態においては、例えば肛門管コンジローマの治療のために、ＩＲＭを直腸の粘膜組織に適用することができる。
【０３８３】
本発明の方法によって治療される子宮頸部形成異常は、好ましくは軽度扁平上皮内病変、高度扁平上皮内病変、意義不明異型扁平上皮細胞（主として高リスク型ＨＰＶ感染型）、及び頸部上皮内癌（ＣＩＮ）などの形成異常疾患を含む。
【０３８４】
女性における細胞変化の予兆を検出するために広範なスクリーニングが行われているにもかかわらず、米国内で毎年、約１６，０００件の新たな子宮頚管浸潤ガンが発生している。また米国だけで、子宮頸ガンによる死者は約３，０００人にのぼっており、これは、通常、原発のガン病変をタイムリーに検出できなかったためである。
【０３８５】
パパニコラウスミア試験（パップスミア）は、炎症や形成異常症を含む子宮頚管の異常細胞（子宮頸ガンを含む）を検出す方法として、１９５０年代から採用されているスクリーニングテストである。このスクリーニングテストは先進工業国において広く採用されており、子宮頸ガンに関する死亡率に著しい影響を与えた。パプスミア試験が異常の場合、ガン性又は前ガン性組織の破壊又は切除といった治療の可能性を明らかにするため、疾患の進行状態を精密に調べることとなる。これらの切除治療は、高価でありまた不快であるとともに、その失敗率は２〜２３％にのぼり、より進行した病変では、失敗率はさらに高くなる。レーザ治療の失敗率は約１０％と報告されている。
【０３８６】
子宮頸ガンの病因は当初、ヘルペスウイルスと考えられた。しかし、徐々にヘルペスウイルスからヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に、焦点が変化してきている。近年の実験方法の改良のため、ＨＰＶサブタイプの完全なスペクトルを得ることが可能となり、その結果、高リスクＨＰＶ型（例えば、ＨＰＶ１６、１８、まれには３１、３３、３５、４５）が、子宮頸部形成異常やそれに続くガンの誘発因子（即ち、発ガン剤）である可能性が極めて高いことが明らかとなった。正常細胞の形成異常細胞へのＨＰＶによる形質転換のメカニズムは、ハイリスクの遺伝子型からのＨＰＶにコードされた腫瘍性タンパク質（Ｅ６とＥ７）の細胞の腫瘍抑制遺伝子産物ｐ５３及びＲｂへの結合と、その結果起こる、ｐ５３とＲｂが重要な役割を果している細胞周期制御メカニズムの混乱とに関係しているようである。また、これらの分子的な方法により、子宮頸部腫瘍の約９３％からＨＰＶが単離されるという疫学的な結果が得られ、このことは、ＨＰＶ感染が子宮頸ガンの最も重要な誘導因子であるという一般的に認められている結論と一致する。
【０３８７】
ＨＰＶへの暴露は性的に活発な女性には普通のことであるが、暴露された女性のほとんどで形成異常症やガンが起こるというわけではない。ウイルス性ＤＮＡを保持する感染した女性は、そのウイルスを絶滅させた女性に比べて、約五倍、持続性の形成異常症となる可能性が高い。ＨＰＶ感染に対していかに細胞性免疫反応が重要であるかは、浸襲的子宮頸ガンの患者のウイルス性Ｅ６タンパクとＥ７タンパクに対する抗体のレベルがしばしば高いという事実が示すように、抗体媒介型免疫応答がいったん発生した感染を除去するのに有効でないという観測事実により理解される。この抗体応答は、腫瘍の増殖下での多量の抗原への暴露を反映していると考えられる。体液性免疫応答の一見矛盾した効果とは対照的に、細胞性免疫反応（Ｔｈ−１型応答）は、腫瘍の増殖を制御するのに有効であるようである。上皮内の損傷の後退には、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）及びマクロファージからなる細胞湿潤が伴う。この炎症性湿潤には腫瘍の後退が伴ったが、この炎症性応答を示す能力をもたない女性は対照的に、病気の悪化を経験する。また、細胞性免疫に欠ける患者は子宮頸ガンの比率が高いが、抗体生産に欠ける患者は、同じ感受性を示さない。
【０３８８】
本発明の水性ゲルは、送達装置を用いて粘膜組織に適用することができる。適当な装置としては、バレル型アプリケーター、ペッサリー、ダイアフラム、及びタンポン、綿スポンジ、綿棒、フォームスポンジや坐剤などの固形マトリックスが挙げられる。必要なら、装置を引き抜くことでＩＲＭと粘膜組織との接触を停止することができる。
【０３８９】
いくつかの実施様態において、この装置は、水性ゲル処方物と一緒に使用される。ある実施様態においては、ＩＲＭ化合物を含むゲルをペッサリーの窪んだ領域に入れ、このペッサリーを直接、子宮頚管の上に乗せる。他の実施様態においては、綿スポンジ又はフォームスポンジを、本発明の水性ゲルと一緒に使用してもよい。
【０３９０】
いくつかの実施様態において、粘膜組織上の適当な位置に装置及び／又はゲルを載せるのに、アプリケーターを用いてもよい。このようなアプリケーターの例としては、タンポン又は坐剤を挿入するのに通常使用される板紙又はプラスチック製のチューブアプリケーターが挙げられる。好ましいアプリケーターは、バレル型アプリケーターで、すでに充填されたものでもよいし、あるいはゲル用容器とともにキットとして供給して患者自身で充填するようにしたものでもよい。
【実施例】
【０３９１】
下記の実施例は、本発明の特徴、利点、及び他の詳細を示すために選ばれたものである。本実施例は上記の目的のものであるが、使用する具体的な材料や量、他の条件や詳細は、本発明の範囲を制限するものと解すべきでないことは明らかである。
【０３９２】
下記の実施例のゲルの製造に用いたＩＲＭを、表１に示す。
【０３９３】
【表１】
2008530022.tif 000058
＃ＩＲＭ４は、具体的に例示されていないが、引用文献中に開示された合成方法で容易に製造できる。
【０３９４】
試験方法
下記の実施例において、血清サイトカイン及び膣内サイトカインのデータは、次の一般的な試験方法を用いて得た。
【０３９５】
ラットを首周りにつけたカラー（米国ニューヨーク州、マローン、ロミルビロメディカル社）に２日間慣れさせてから、薬剤を投与した。このカラーは、ラットが薬剤を飲み込むのを防止するものである。５０μＬのゲルを動物の膣内に投与した。単一回投与のラットの膣内に、投与後にいろいろな機会に集めたサンプルを投与した。複数回投与のラットには、下記の実施例に記載のように、最終投与後に、いろいろな機会に集めたサンプルを投与した。心臓穿刺により血液を採取した。血液はしばらく室温で凝固させた後、延伸分離で凝血塊から血清を分離した。この血清は−２０℃で保存し、サイトカイン濃度の分析に用いた。
【０３９６】
血液採取の後、ラットを安楽死させ、子宮頚管を含む膣道を切除し、その組織の重量を測定し、１．８ｍＬの密閉クリオバイアルに入れ、液体窒素中で急速冷凍した。凍結した膣組織のサンプルは、１０％のウシ胎児血清（米国コロラド州、フォートコリンズ、アトラス社）、２ｍＭのＬ−グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２−メルカプトエタノール（完全ＲＰＭＩ）、さらにプロテアーゼ阻害剤カクテルセットＩＩＩ（米国カルフォルニア州、サンディエゴ、カルビオケム社）を含む１．０ｍＬのＲＰＭＩ培地（米国ミネソタ州、セントポール、セロックス社）中で、再懸濁した。この組織を、組織破砕機（米国オクラホマ州、バートルズビル、バイオスペックプロダクツ社）を用いて、約１分間、破砕した。この組織懸濁液を、冷蔵しながら２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してデブリを除去し、上清を集めて−２０℃で保存し、サイトカイン濃度の分析に用いた。
【０３９７】
ラット腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ）用のＥＬＩＳＡキットは、米国カルフォルニア州、カマリロ、ＢＤファーミンゲン社より購入し、ラット単球化学遊走タンパク−１（ＭＣＰ−１）ＥＬＩＳＡキットは、米国カルフォルニア州、サンディエゴ、バイオソース社より購入した。これらのキットは、メーカの説明書どおりに使用した。ＴＮＦとＭＣＰ−１の結果は、ｐｇ／ｍＬで表示し、２００ｍｇの組織当たりの値に規格化した。標準曲線を描くのに用いた最小値でのＴＮＦ・ＥＬＩＳＡの感度は３２ｐｇ／ｍＬであり、ＭＣＰ−１・ＥＬＩＳＡでは１２ｐｇ／ｍＬであった。
【０３９８】
実施例１及び実施例２
下記の表２に記載のゲルは、次の方法で調整した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程２：ＩＲＭを、エタンスルホン酸と少量の水と混合した。
工程３：工程１の溶液を、工程２の混合物と混合した。
工程４：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。カルボマーをこの溶液に添加し、水和するまで攪拌した。
工程５：工程４の分散液と、工程３の混合物とを混合した。
工程６：２０％トロメタミンを添加して、ｐＨを調整した。
工程７：十分な水を添加して、最終重量を調整し、そのゲルをよく混合した。
【０３９９】
【表２】
2008530022.tif 000059
実施例３
下記の表３に記載のゲルは、次のように調整した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程２：ＩＲＭ３を、少量の水と混合した。
工程３：工程１の分散液と、工程２の混合物とを混合し、５５℃まで加熱し、超音波照射した。
工程４：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。カルボマーをこの溶液に添加し、水和するまで攪拌した。
工程５：工程４の分散液と、工程３の混合物とを混合した。
工程６：２０％トロメタミンを添加して、ｐＨを調整した。
工程７：十分な水を添加して、最終重量を調整し、そのゲルをよく混合した。
【０４００】
【表３】
2008530022.tif 000060
実施例１〜３のゲルのサイトカイン誘起能力を、以下の試験方法を用いて測定した。動物の膣内に、０日目と３日目それぞれ１回、合計２回、投与した。その結果を表４に示す。各数字は、３匹の動物での平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）である。
【０４０１】
【表４】
2008530022.tif 000061
１ビヒクル（２．１％カルボマー９７４、１５％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．０５％エデト酸ナトリウム、１．３５％、２０％トロメタミン溶液、及び８１．３２％水）。
【０４０２】
実施例４〜６
下記の表５のゲルは、次の一般的な方法を用いて調整した。
工程１：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程２：ＩＲＭ４を、エタンスルホン酸水溶液に溶解した。
工程３：工程１の溶液を、工程２の溶液と混合した。
工程４：エデト酸二ナトリウムを水に溶解した。必要な場合、カルボマーとキサンタンガムをこの溶液に添加し、水和するまで攪拌した。
工程５：工程４の分散液を、工程３の溶液と混合した。
工程６：２０％トロメタミンを添加して、ｐＨを調整した。
工程７：十分な水を添加して、最終重量を調整し、そのゲルをよく混合した。
【０４０３】
【表５】
2008530022.tif 000062
単一投与後の実施例４〜６のゲルのサイトカインの誘起能力を、以下の試験方法を用いて測定した。その結果を表６に示す。各値は、５匹の動物の平均±ＳＥＭである。
【０４０４】
【表６】
2008530022.tif 000063
１ビヒクル（２％カルボマー９７４、３０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．０５％エデト酸ナトリウム、０．３％、２０％トロメタミン溶液、及び６７．４７％水）。
【０４０５】
実施例７及び実施例８
表７に記載のゲルを、次の一般的な方法で調整した。
工程１：ＩＲＭ２を、エタンスルホン酸水溶液と少量の水と混合した。ＩＲＭが溶解するまでこの混合物をかき混ぜた。
工程２：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程３：エデト酸ナトリウムを水に溶解した。カルボマーを加え、カルボマーが水和されるまでこの混合物を攪拌した。
工程４：工程２の溶液を工程１の溶液に添加し、混合物を均一となるまで混合した。
工程５：工程３の分散液を工程４の溶液に添加し、混合物を均一となるまで混合して滑らかなゲルを得た。
工程６：十分な２０％トロメタミンを加えて、ｐＨを約４に調整した。
工程７：十分な量の水を加えて最終重量を調整し、得られたゲルを均一となるまで混合した。
【０４０６】
【表７】
2008530022.tif 000064
実施例９
表８に記載のゲルを、次の一般的な方法で調整した。
工程１：ＩＲＭ２を、エタンスルホン酸水溶液と少量の水と混合した。ＩＲＭが溶解するまでこの混合物をかき混ぜた。
工程２：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程３：エデト酸ナトリウムを水に溶解した。カルボマーを加え、カルボマーが水和されるまでこの混合物を攪拌した。
工程４：工程２の溶液を工程１の溶液に添加し、混合物を均一となるまで混合した。
工程５：工程３の分散液を工程４の溶液に添加した。この混合物をよく攪拌して、ミルク状の液状分散液を得た。
工程６：十分な量の２０％トロメタミンを加えて、ｐＨを約４に調整し、分散液を濃縮し、発泡させた。
工程７：キサンタンガムを水と混合し、工程６の分散液に加えた。混合物は５０℃に加熱して、４時間攪拌した。一晩攪拌しながらゲルを室温まで冷却した。
【０４０７】
【表８】
2008530022.tif 000065
単一投与後の実施例７〜９のゲルのサイトカインの誘起能力を、以下の試験方法を用いて測定した。実施例９のゲルは、気泡を最小限とするため、投与前にかき混ぜた。その結果を表９に示す。なお、各値は、６匹の動物の平均±ＳＥＭである。
【０４０８】
【表９】
2008530022.tif 000066
１ビヒクル（２．１％カルボマー９７４、０．４％キサンタンガム、１５％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．０５％エデト酸ナトリウム、２０％トロメタミン溶液適量でｐＨ４．０へ、及び水適量で１００％へ）。
【０４０９】
実施例１０及び実施例１１
表１０に記載のゲルを、次の一般的な方法で調整した。
工程１：ＩＲＭを、エタンスルホン酸水溶液と混合し、ＩＲＭが溶解するまでこの混合物を混合した。
工程２：パラベンをプロピレングリコールに溶解した。
工程３：エデト酸ナトリウムを、この水溶液に溶解した。カルボマーを加え、カルボマーが水和されるまでこの混合物を攪拌した。
工程４：工程２の溶液を工程１の溶液に添加し、混合物を均一となるまで混合した。
工程５：工程３の分散液を、工程４の溶液に少しずつ添加し、混合物をよく混合した。
工程６：２０％トロメタミンを添加して、ｐＨを約４に調整した。
工程７：十分な量の水を加えて最終重量を調整し、ゲルを均一となるまで混合した。
【０４１０】
【表１０】
2008530022.tif 000067
＊測定せず。
【０４１１】
単一投与後の実施例１０及び実施例１１のゲルのサイトカインを誘起する能力を、上記の試験方法を用いて測定した。ただし、投与量は５０μＬに代えて１００μＬとした。その結果を下記の表１１に示す。各値は、３匹の動物の平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）である。
【０４１２】
【表１１】
2008530022.tif 000068
実施例１２
表１２に記載のゲルを、次の一般的な方法で調整した。
工程１：ＩＲＭ７をメタンスルホン酸水溶液と混合し攪拌した。ＩＲＭが完全に溶解するまで水を少しずつ加えた。
工程２：エデト酸ナトリウムをこの水溶液に溶解した。
工程３：ヒドロキシプロピルセルロースを、プロピレングリコール（約２／３の量は、最終の重量％とするのに用いた）と混合し、その混合物を攪拌して、スラリーを得た。
工程４：カルボマーを工程２の溶液にゆっくり加えた。カルボマーが完全に水和するまで混合物を攪拌した。
工程５：工程３のスラリーを工程４の混合物に加え、よく混合した。
工程６：パラベンをプロピレングリコール（約１／３の量は、最終の重量％とするのに使用した）に溶解した。
工程７：工程６の溶液を工程１の溶液に添加し、よく攪拌した。
工程８：工程７の溶液を、工程５の混合物にかき混ぜながらゆっくり加えた。
工程９：２０％トロメタミンを加えて、ｐＨを４に調整した。
【０４１３】
【表１２】
2008530022.tif 000069
実施例１３〜１５
下記の表１３に記載のゲルを、以下の一般的な方法を用いて調整した。
工程１：パラベンをプロピレングリコール（約１／３の量は、最終の重量％とするのに使用した）に溶解した。
工程２：ＩＲＭ８と少量の水を、工程１の溶液に加えた。ＩＲＭが完全に溶解するまで、この混合物を攪拌した。
工程３：エデト酸ナトリウムをこの水溶液に溶解した。
工程４：撹拌下に、ヒドロキシプロピルセルロースを、プロピレングリコール（約２／３を、最終重量％とするのに使用）にゆっくりと添加した。
工程５：工程４の混合物を工程３の溶液に添加した。
工程６：カルボマーを、撹拌しながらゆっくりと工程５の混合物に添加した。カルボマーが完全に水和するまで攪拌を継続した。
工程７：２０％トロメタミン溶液の約半量を、工程６の混合物に攪拌しながらゆっくりと添加した。
工程８：工程２の溶液を、攪拌しながらゆっくりと工程７の混合物に添加した。
工程９：２０％トロメタミン溶液の残量は、攪拌しながらゆっくりと工程８の混合物に添加した。均一なゲルが得られるまで攪拌を継続した。
【０４１４】
【表１３】
2008530022.tif 000070
実施例１６
下記の表１４に記載のゲルを、実施例１３〜１５の一般的な方法により調整した。ただし、２０％トロメタミン溶液の全量を工程７で添加した。
【０４１５】
【表１４】
2008530022.tif 000071
単一投与後の実施例１３〜１６のゲルのサイトカイン誘起能力を上記の試験方法を用いて測定した。ただし、投与量は、５０μＬに代えて１００μＬとした。その結果を表１５に示す。ただし、各値は６匹の動物の平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）である。
【０４１６】
【表１５】
2008530022.tif 000072
１ビヒクル（２．００％カルボマー９７４、０．５０％ヒドロキシプロピルセルロース、１５．０％プロピレングリコール、０．１５％メチルパラベン、０．０３％プロピルパラベン、０．０５％エデト酸ナトリウム、０．９４％、２０％トロメタミン溶液、及び水適量で１００％へ）。
【０４１７】
本明細書に引用した特許、特許文書、及び刊行物の開示内容のすべては、それぞれ引用により本出願に援用される。本発明の範囲及び精神から外れることなく、いろいろな本発明の修正や改変が当業界の熟練者に可能である。本発明は、説明を目的とする本明細書記載の実施例や実施様態例により制限されるものではなく、またこのような実施例や実施様態は例示のみを目的とするものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみにより制限されるものである。
【国際調査報告】
2008530022.tif 000073
2008530022.tif 000074