(57)【要約】  アンドロゲンまたは／および性ステロイド前駆体を投与する工程を含む、ヒトを含む感受性温血動物における加齢に伴うアンドロゲン不足、特に皮膚萎縮、コラーゲン減少、弾性繊維減少、結合組織減少、セルライト、および皺の形成による皮膚疾患の可能性を処置または低減する新規な方法。本発明に有用な、複数の活性成分を送達するための医薬組成物も開示される。
2008517952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法。
【請求項２】
これらの皮膚疾患が皮膚萎縮、コラーゲン減少、弾性繊維減少、結合組織減少、セルライト、および皺から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
アンドロゲンがテストステロン（４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン）、ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−サルフェート、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆体を投与する工程を含む方法。
【請求項５】
皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のテストステロン（４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン）、ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つのアンドロゲンを投与する工程を含む方法。
【請求項６】
性ステロイド前駆体が局所投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
皮膚萎縮、コラーゲン減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のテストステロン（４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン）、ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つのアンドロゲンを投与する工程を含む方法。
【請求項８】
性ステロイド前駆体が経口投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
アンドロゲンまたはそのプロドラッグが局所投与される、請求項１、５または７に記載の方法。
【請求項１０】
アンドロゲンまたはそのプロドラッグが経口投与される、請求項１、５または７に記載の方法。
【請求項１１】
加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患となる可能性を処置または低減するための医薬品の製造における、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグの使用。
【請求項１２】
皮膚疾患が皮膚萎縮、コラーゲン減少、弾性繊維減少、結合組織減少、セルライトおよび皺から成る群より選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
アンドロゲンがテストステロン（４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン）、ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（（４−アンドロステン−３，１７ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
患者における皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性の処置または低減での使用のための、有効量のデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、５−アンドロステン３β，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆体。
【請求項１５】
患者における皺およびセルライトになるかまたは弾性繊維が減少する可能性の処置または低減に使用するための、有効量の（４−アンドロステン−１７β−オール−３−オン）、ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つのアンドロゲン。
【請求項１６】
（４−アンドロステン−１７β−オール−３−から成る群より選択される少なくとも１つのアンドロゲンを含む、患者における皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性の処置または低減に使用するための局所組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、アンドロゲンまたは性ステロイド前駆体およびそのプロドラッグの有効量を、ヒトを含む感受性のある温血動物に投与する工程を含む、加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患の可能性を処置または低減する方法に関する。特に本発明は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）、およびアンドロステ−５−エン−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）、アンドロステンジオン、テストステロン、ＤＨＴ、アンドロスタンジオンおよびアンドロスタン−３α，１７−βジオールまたはプロドラッグ、生体内でこれらのいずれかに変換される化合物から成る群より選択されるアンドロゲン化合物または性ステロイド前駆体を投与する工程を含む。本発明は、上述した方法を実施するための局所または経口医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の背景
女性の卵巣エストロゲンの役割へほぼ独占的に焦点を合わせることにより、２０〜３０歳から５０〜６０歳までの間にすでに発生している循環ＤＨＥＡの７０％の劇的な低下から注意を逸らしてきた（Ｍｉｇｅｏｎら，１９５７，ＪＣＥＭ，１７：１０５１−１０６２；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ  ａｎｄ  Ｖｅｒｄｏｎｃｋ，１９７６，ＪＣＥＭ，４２：２４７−２５３；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎら，１９８２，ＪＣＥＭ，５４：１８７−１９１；Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈら，１９８４，ＪＣＥＭ  ５９：５５１−５５５；Ｂｅｌａｎｇｅｒら，１９９４，ＪＣＥＭ，７９：１０８６−１０９０；Ｌａｂｒｉｅら，１９９７，Ｌａｂｒｉｅら，１９９７，ＪＣＥＭ，８２：２３９６−２４０２）。ＤＨＥＡは周囲組織にてアンドロゲンおよびエストロゲンの両方に変換されるので、血清ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−Ｓのそのような低下が、更年期の女性ではエストロゲンが不足するだけでなく、２〜３年間に渡ってアンドロゲンも漸進的に奪われる理由を示している。
【０００３】
老化中の副腎によるＤＨＥＡ−Ｓの形成の著しい低下（Ｍｉｇｅｏｎら，１９５７，ＪＣＥＭ，１７：１０５１−１０６２；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ  ａｎｄ  Ｖｅｒｄｏｎｃｋ，１９７６，ＪＣＥＭ，４２：２４７−２５３；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎら，１９８２，ＪＣＥＭ，５４：１８７−１９１；Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈら，１９８４，ＪＣＥＭ  ５９：５５１−５５５；Ｂｅｌａｎｇｅｒら，１９９４，ＪＣＥＭ，７９：１０８６−１０９０）は、周囲標的組織でのアンドロゲンおよびエストロゲンの組織特異性形成の劇的な低下、すなわちインスリン抵抗性（Ｃｏｌｅｍａｎら，１９８２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３１：８３０−８３３；Ｓｃｈｒｉｏｃｋら，１９８８，ＪＣＥＭ，６６：１３２９−１３３１）および肥満（Ｎｅｓｔｌｅｒら，１９８８，ＪＣＥＭ，６６：５７−６１；ＭａｃＥｗｅｎ
ａｎｄ  Ｋｕｒｚｍａｎ，１９８８，Ｊ  Ｎｕｔｒｉｔ，１２１：Ｓ５１−Ｓ５５；Ｔｃｈｅｒｎｏｆら，１９９５，Ｔｃｈｅｒｎｏｆら，１９９５，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１８：２９２−２９９）を含む加齢に伴う疾患に関連することが示唆されている状況を引き起こす。さらに、多くの注目は、閉経後の女性に投与されたＤＨＥＡの、特に骨、皮脂腺、膣に対する恩恵と、前駆体ステロイドの経口投与（Ｍｏｒａｌｅｓら，１９９４，ＪＣＥＭ，７８：１３６０−１３６７；Ｂａｕｌｉｅｕら，２０００，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，８７：４２７９−４２８４）はもちろんのこと、経皮投与（Ｄｉａｍｏｎｄら，１９９６，Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１５０：Ｓ４３−Ｓ５０；Ｌａｂｒｉｅら，１９９７，ＪＣＥＭ，８２：３４９８−３５０５）の後の健康に集まっている。
【０００４】
正常な女性における比較的高レベルのアンドロゲンの存在を示すデータは、アンドロゲンが女性において主要であるが、これまで認識されていない生理的役割を果たすことを強く示唆している。実際に２０〜３０歳から４０〜５０歳までの女性の血清ＤＨＥＡで発生する４４．５％の低下は、閉経期前後の女性での卵巣ステロイド産生の検知可能な低下に先行する早期骨量減少およびＦＳＨ／ＬＨ比の上昇を十分に説明できる。実際に閉経前の女性では血清ＦＳＨは、血清Ｅ２が低下を示す前にすら上昇する（Ｇｒｏｄｉｎら，１９７３，ＪＣＥＭ，３６：２０７−２１４）。他方、加齢に伴う骨量減少は、３０代の間に開始することが報告されているのに対して、骨代謝の変化も更年期前に見出されている（Ｒｉｇｇｓら，１９８１，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，６７：３２８−３３５；Ｍａｚｅｓｓら，１９８２，Ｃｌｉｎｉｃ  Ｏｒｔｈｏｐ，１６５：２３９−２５２；Ｊｏｈｎｓｔｏｎら，１９８５，ＪＣＥＭ，６１：９０５−９１１）。このような発見結果と一致して、閉経期前後として分類される女性では閉経前と比較して、検査されたすべての部位で骨密度が低かった（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら，１９８９，ＪＣＥＭ，６９：５３３−５３９）。
【０００５】
最近までアッセイが困難であったために、副腎起源のアンドロゲンおよびエストロゲンの影響が特に重要である、限定数の循環副腎ステロイドおよび性腺ステロイドのみが、老齢の間のとりわけ女性で測定された（Ｌａｂｒｉｅら，１９９１，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，７８：Ｃ１１３−Ｃ１１８）。それゆえ循環ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ−Ｓ、アンドロステ−５−エン−ジオール−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）、５−ジオール−Ｇ、アンドロステンジオン（４−ジオン）はでもちろんのこと、アンドロゲンの共役代謝産物、すなわちアンドロステロン−グルクロニド（ＡＤＴ−Ｇ）およびアンドロスタン−３α，１７β−ジオールグルクロニド（３α−ジオール−Ｇ）での重要な減少の大半が、２０〜３０歳と５０〜６０歳の年齢範囲の間で発生しているのに対して、６０歳以降には比較的小さな変化が起こることは非常に注目に値する。それゆえ５０〜６０歳の年齢群において、血清ＤＨＥＡが２０〜３０歳のピーク値からすでに７０％減少したことに注目することが重要である（Ｌａｂｒｉｅら，１９９７，ＪＣＥＭ，８２：２３９６−２４０２）。そのようなデータは、女性の老化中に比較的早期に発生するアンドロゲンの顕著な減少を考慮して、アンドロゲンホルモン補充療法を早期に開始すべきであることを示唆している。
【０００６】
我々の以前の試験で十分に証明されたように、外因性ＤＨＥＡの生理学的量の補充は、必要および組織特異性のステロイド産生酵素を含有する適切な標的組織のみにおいてアンドロゲンおよびエストロゲンの生合成を可能にする。特異的周囲組織でそのように合成された活性アンドロゲンおよびエストロゲンは、その形成に関与する同じ細胞においてその作用を発揮して、循環への活性ステロイドのごくわずかな漏出が起こる。実際に、上述したように、ＤＨＥＡ投与の最も著しい効果は、ＤＨＴの代謝産物のグルクロニド誘導体、すなわちＡＤＴ−Ｇおよび３α−ジオール−Ｇの循環レベルに対して見られ、これらの代謝産物は、副腎前駆体ＤＨＥＡおよびＤＨＥＡ−ＳからＤＨＴを合成するために、適切なステロイド産生酵素を所有する周囲の細胞内分泌組織にて局所的に生成される（Ｌａｂｒｉｅら，１９９１，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，７８：Ｃ１１３−Ｃ１１８；Ｌａｂｒｉｅら,１９９６，Ｊ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，１５０：Ｓ１０７−Ｓ１１８）。標的組織におけるアンドロゲンのこの局所的生合成および作用は、他の組織の活性アンドロゲンへの曝露を除き、それにより望ましくない雄性化または他のアンドロゲン関連副作用のリスクを最小限に抑える。我々は全エストロゲン分泌の信頼できるパラメータ（アンドロゲンのグルクロニドと比較して）がなお入手できないと感じているが、同じことがエストロゲンに当てはまる。
【０００７】
ＤＨＥＡは老齢者の皮膚に重要な効果を有することが示されており、その最も突出して
いるのが皮脂生成の増加である（Ｌａｂｒｉｅら，１９９７，ＪＣＥＭ，８２：３４９８−３５０５）。これは女性、特に生理学的に低脂漏性であり、それゆえＤＨＥＡ投与によるその皮膚の改善が見出された７０歳を超えた女性で実施された多数の試験で示されている。我々の試験で観察されたＤＨＥＡ誘起皮脂生成の増加はおそらく、皮脂腺がＤＨＥＡのアンドロゲンＤＨＴへの変換を触媒するために必要なステロイド産生酵素すべてを含有するという事実と、このアンドロゲンが皮脂腺活性の主な刺激物質という事実のためである（Ｌａｂｒｉｅら，２０００，Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ，５４：２１８−２１９；Ｌａｂｒｉｅら，２００３，Ｅｎｄ  Ｒｅｖ，２４：１５２−１８２）。
【０００８】
皮脂生成とは別に、ＤＨＥＡの皮膚に対する他の有益な効果が注目されている。現在までに、ＤＨＥＡ投与の皮膚科学的側面の評価は、６０〜７９歳の男性および女性対象がＤＨＥＡ  ５０ｍｇを１日１回、１年間に渡って経口投与された１つの試験において、多少詳細に実施されたのみである。その試験では（Ｂａｕｌｉｅｕら，２０００，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９７：４２７９−４２８４）、皮膚水和、皮膚色素沈着および皮膚厚が評価された。皮膚表面水和は、処置１２ヵ月後に検査したＤＨＥＡ処置個体群全体で著しく上昇した。皮膚表面水和はとりわけ老齢者の皮膚にとって、このような対象では乾燥が皮膚を荒らすため真の恩恵と見なされる。ＤＨＥＡは個体群全体で顔面皮膚色素沈着（黄色さ）も著しく減少させた。この減少は、加齢に伴う色素変化によってより懸念されていた７０歳を超えた女性で特に顕著であった。皮膚色の他の２つの成分（すなわち明度および赤み）は試験期間中、安定なままであった。
【０００９】
ＵＳ  ５，８４３，９３２では、ＤＨＥＡ、ＤＨＥＡ−Ｓまたは生体内で上述のどちらかに変換された化合物の投与による、皮膚萎縮を処置する、あるいはコラーゲンまたは結合組織の減少を阻害する方法が開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の要約
本発明の目的は、加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患の処置の有効な方法を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、加齢に伴う性ステロイド前駆体不足による皮膚疾患の処置の有効な方法を提供することである。
【００１２】
別の目的は、上記の疾患となるリスクを低下させる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの実施形態において、本発明は、皮膚萎縮となるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者にアンドロゲンまたはそのプロドラッグの有効量を投与する工程を含む方法に関する。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、コラーゲン減少となるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、弾性繊維減少となるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、弾性繊維減少となるリスクを処置または低減する方
法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量の性ステロイド前駆体またはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、結合組織減少となるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、セルライトとなるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、皺の形成となるリスクを処置または低減する方法であって、リスクのそのような処置または低減が必要な患者に、有効量のアンドロゲンまたはそのプロドラッグを投与する工程を含む方法に関する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、セルライトとなるリスクを処置または低減する方法であって、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン−サルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）およびアンドロステ−５−エン−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）から成る群より選択される性ステロイド前駆体のレベルを、前記処置または前記ステロイド前駆体が必要な対象または患者において上昇させる工程を含む方法に関する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、皺の形成となるリスクを処置または低減する方法であって、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン−サルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）およびアンドロステ−５−エン−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）から成る群より選択される性ステロイド前駆体のレベルを、前記処置または前記ステロイド前駆体が必要な対象または患者において上昇させる工程を含む方法に関する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、弾性繊維減少となるリスクを処置または低減する方法であって、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、デヒドロエピアンドロステロン−サルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）およびアンドロステ−５−エン−３β，１７β−ジオール（５−ジオール）から成る群より選択される性ステロイド前駆体のレベルを、前記処置または前記ステロイド前駆体が必要な対象または患者において上昇させる工程を含む方法に関する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、皮膚萎縮となるリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、コラーゲン減少となるリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、弾性繊維減少のリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、結合組織減少のリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、皺となるリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、セルライトとなるリスクを処置または低減する方法であって、アンドロステンジオン、アンドロスタンジオン、テストステロン、ジヒドロテストステロン、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはこれらに変換された化合物を、前記処置が必要な対象または患者に投与する工程を含む方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、アンドロゲンを医薬的に許容される希釈剤または担体と共に含有する局所医薬組成物を提供する。
【００３０】
１つの実施形態において、前駆体はＤＨＥＡである。
別の実施形態において、アンドロゲンはテストステロンまたはその誘導体である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本明細書で使用するように、アンドロゲンは、約２×１０−８Ｍ未満のヒトアンドロゲン受容体のＫｉ値および１０ｎｍｏｌ／ｌ以下の濃度にて最大半量値に達するヒト乳癌ＺＲ−７５−１細胞の増殖に対するアンドロゲン受容体仲介阻害効果を有する化合物（またはその代謝産物の１つ）、または２００４年８月３０日に提出された、出願６０／６０６，１７４である、”Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ（同化活性の決定方法）”という題の米国仮出願に記載されたスクリーニング方法に陽性反応する化合物（またはその代謝産物の１つ）である。
【００３２】
所与の疾患の発病のリスクを処置または低減することが必要な患者は、そのような疾患と診断された患者、またはそのような疾患となることに対して感受性がある患者のどちらかである。
【００３３】
別途明示される場合を除いて、本発明の活性化合物の好ましい投薬量（濃度および投与方式）は治療および予防目的の両方と同じである。本明細書で議論する各活性成分の投薬量は、処置される疾患（または発症の可能性が低減される疾患）に関わらず同じである。
【００３４】
別途記載したとき、または文脈から明らかな場合を除いて、本明細書の投薬量は医薬賦形剤、希釈剤、担体または他の成分によって影響を受けない活性化合物の重量を指すが、そのような追加の成分は望ましくは、本明細書の実施例で示すように含まれる。任意の投薬形、とりわけ医薬業界で一般に使用される局所用製剤（ゲル、ローション、クリーム、軟膏など）が本明細書での使用に適切であり、「賦形剤」、「希釈剤」、または「担体」という用語は、当業界でのそのような投薬形中の活性成分と共に含まれる、そのような非活性成分を含む。たとえば典型的なクリーム、浸透剤、保存料などを局所用製剤に含むことができる。
【００３５】
本明細書で議論する療法のいずれかで使用される活性成分すべては、１つまたは複数の他の活性成分を含む医薬組成物中に処方されてもよい。あるいはそれらはそれぞれ個別に
、しかし患者が最終的に向上した血中濃度を有するのに足るように、またはそうでなければ活性成分（または方法）それぞれの恩恵を同時に享受できるのに足るように同時に投与してもよい。本発明の一部の好適な実施形態において、たとえば１つまたは複数の活性成分が単一の医薬組成物中に処方される。
【００３６】
発明の詳細な説明
本発明は、真皮厚に見られたアンドロゲンの主要な効果を示す。実際にコラーゲンおよび弾性繊維は、皺の形成において可能性のある役割を含む、皮膚抵抗の主な支持を提供する真皮の主成分であることが既知である。ＧＤＸメスでのＤＨＴおよびＤＨＥＡ処置の後に真皮厚さの増加が観察されたのに対して（図１）、すべての実験条件下で、真皮はオスでより厚く、おそらく３週間の処置期間中のオスでのアンドロゲンの効果の不足を説明する。著しい性差が無処置動物の皮下組織で見られ、それゆえヒト皮膚とのさらなる類似性を提供し（Ｈａｔｔｏｒｉら，１９９３）、ＤＨＥＡおよびアンドロゲンがセルライトとなる、または処置するリスクを低減するために有益であることを示唆している。
【００３７】
本発明は、マウスをモデルとして使用して、各種のマウス皮膚層および付加物におけるオスとメスとの形態学的相違を明確に確立する。さらに、アンドロゲンおよびエストロゲンの各種部位での特異的および分化的役割を確認し、同時に真皮中のアンドロゲンおよび表皮中のエストロゲンによって仲介されたＤＨＥＡの作用に関する証拠を提供する。
【００３８】
局所利用のための活性成分は好ましくは、医薬組成物の全重量に対して０．０５重量％〜２０重量％で、さらに好ましくはＤＨＥＡまたは５−ジオールでは０．１〜１０％、アンドロゲンでは０．１％〜３％で存在する。あるいは、活性成分を当分野で既知の構造、たとえば欧州特許０２７９９８２で記載されたような構造を有する経皮パッチ内に入れることができる。
【００３９】
軟膏、ローション、ゲルまたはクリームなどとして処方される場合、活性化合物はヒト皮膚または粘膜と適合性がある適切な担体と混合される。適切な担体は当分野で既知であり、これに限定されるわけではないが、Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦおよびＧｌａｘａｌ塩基を含む。一部は市販されており、たとえばＧｌａｘａｌ塩基はＧｌａｘａｌ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手できる。他の適切なビヒクルはＫｏｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｉ，Ｓ．Ｔ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ  ３（２），１１５−１２４，１９８７に見つかる。担体は好ましくは、（複数の）活性成分が周囲温度において使用される活性成分の濃度にて溶解性である担体である。担体は、所望の臨床効果を引き起こすために、皮膚または粘膜の局所範囲を通じた前駆体またはアンドロゲンの実質的な浸透を可能にするのに十分な期間に渡って流出および蒸発させることなく、組成物が塗布された皮膚または粘膜の局所範囲で、ステロイドを維持するための十分な粘度を有するべきである。担体は典型的には、複数の成分、たとえば医薬的に許容される溶媒および増粘剤の混合物である。たとえば水ならびに、エタノールおよびプロピレングリコールなどのアルコールの、有機および無機溶媒の混合物は、親水性および親油性溶解性を補助できる。
【００４０】
好ましい性ステロイド前駆体は、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）（米国、イリノイ州、シカゴのＤｉｏｓｙｎｔｈ  Ｉｎｃ．より入手）、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオール（米国、ニューハンプシャー州、ウィルトンのＳｔｅｒａｌｏｉｄｓより入手）である。
【００４１】
１つの他の好ましい性ステロイド前駆体は、カナダ、オンタリオ州、オークビルのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｎａｄａから入手できる４−アンドロステン−３，１７−ジオンである。
【００４２】
本発明の１つの好ましいアンドロゲンは、カナダ、オンタリオ州、オークビルのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｎａｄａから入手できるＳｔａｎｏｌｏｎｅ（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン、ＤＨＴ）である。
【００４３】
別の好ましいアンドロゲンは、アルコール中１％のテストステロン、水、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０  ＮＦ、ミリスチン酸イソプロピルおよび０．１Ｍ水酸化ナトリウムを含有し、カナダ、オンタリオ州、マーカムのＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａから入手できるゲルのＡｎｄｒｏＧｅｌである。
【００４４】
全身作用のための１つの好ましいアンドロゲンは、カナダ、ケベック州、モントリオールのＬａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｐａｌａｄｉｎ  Ｉｎｃ．から入手できる、テストステロン１２．２ｍｇまたは２４．３ｍｇを含有するパッチのＡｎｄｒｏｄｅｒｍである。
【００４５】
テストステロンの他のエステル（カナダ、オンタリオ州、スカーバラのＯｒｇａｎｏｎ
Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．からａｎｄｒｉｏｌという名称で入手できるテストステロンウンデカノアート、カナダ、オンタリオ州、ミシサガのＴｈｅｒａｍｅｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＤｅｌａｔｅｓｔｒｙｌという名称で入手できるテストステロンエナンタート、カナダ、カークランドのＰｆｉｚｅｒ  Ｃａｎａｄａからデポ−テストステロン（シピオナート）という名称で、またはカナダ、ケベック州、ブーシェルビルのＳａｂｅｘ，２００２  Ｉｎｃ．からテストステロンシピオナート注射ＵＳＰという名称で入手できるテストステロンシピオナート）および誘導体［すなわちナンドロロン（１９−ノルテストステロン）ならびにエステル（カナダ、オンタリオ州、スカーバラのＯｒｇａｎｏ  Ｃａｎａｄａ，ＬｔｄからＤｅｃａ−Ｄｕｒａｂｏｌｉｎという名称で入手できるナンドロロンデカノアート）、カナダ、オンタリオ州、オークビルのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．から入手できるメチルテストステロンも好ましい。
【００４６】
アンドロゲンが、どちらもカナダ、オンタリオ州、オークビルのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄ．から入手できる５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよび５α−アンドロスタン−３，１７−ジオンであることも好ましい。
【００４７】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンが、カプリル−カプリントリグリセリド（Ｎｅｏｂｅｅ  Ｍ−５）１．０〜１０％；ヘキシレングリコール１０〜２０％；ジエチレングリコールモノメチルエーテル（Ｔｒａｎｓｕｔｏｌ）２．０〜１０％；シクロメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３４５）２．０〜１０％；ベンジルアルコール１．０〜２％およびヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ  ＨＦ）１．０〜５．０％を含有するアルコール性ゲルとして処方されることが好ましい。
【００４８】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンが、ラウリルメチコンコポリオール２．０〜４．０％、シクロメチコン５．０〜７．０％、鉱油２．０〜４．０％、セテアリルイソノノエート６．０〜８．０％、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ  Ｂ２  ０．５〜１．５％、ブチル化ヒドロキシトルエン０．０１〜０．１％、プロピレングリコール４９．０〜６０．０％、水１０〜２０％、硫酸マグネシウム０．５〜１．５％、エタノール４．０〜６．０％、および性ステロイド前駆体またはアンドロゲン０．１〜３．０％を含有するクリームとして処方されることが好ましい。
【００４９】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンが、性ステロイド前駆体またはアンドロゲン０．１〜１０％、乳化ワックス１０〜２５％、軽油５〜２０％、ベンジルアルコール０．５〜２．０％、エタノール９５％  ２０〜４０％、および水２０〜４０％を含有するクリームとして処方されることも好ましい。
【００５０】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンが、性ステロイド前駆体またはアンドロゲン０．１〜１０％、セチルアルコール２〜１０％、セチルエステルワックス５〜１０％、フェニルエチルアルコール０．２５〜０．５％、白ろう５〜１０％、水２０〜４０％、グリセロール２０〜４０％、鉱油２．０〜１０．０％、ラウリル硫酸ナトリウム１．０〜５．０％、モノステアリン酸グリセリル３．０〜６．０％、モノステアリン酸プロピルグリコール３．０〜６．０％、およびステアリン酸メチル１〜５．０％を含有するクリームとして処方されることも好ましい。
【００５１】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンが、性ステロイド前駆体またはアンドロゲン誘導体１０〜５０ｍｇを含有するカプセルとして、経口投与のために処方されることも好ましい。
【００５２】
担体は、軟膏およびローションで一般に使用され、化粧品および医薬品分野で周知である各種の添加剤も含むことができる。たとえば芳香剤、抗酸化剤、香料、ゲル化剤、カルボキシルメチルセルロースなどの増粘剤、界面活性剤、安定剤、軟化剤、着色剤および他の同様の薬剤が存在できる。
【００５３】
好ましくは、担当医はとりわけ処置の開始時に個々の患者の全体的な反応およびＤＨＥＡまたはアンドロゲンの血清レベルを監視して、とりわけ処置に対する患者の全体的な反応を監視して、処置に対する所与の患者の代謝または反応が異常な場合には必要に応じて投薬量を調整するであろう。
【００５４】
性ステロイド前駆体またはアンドロゲンの局所投与の代表的用量は、体重５０ｋｇに対し、１日当たり活性成分５ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１日当たり２０〜６０ｍｇである。
【００５５】
経口投与を選択した場合、体重５０ｋｇに対し、活性成分１０〜１００ｍｇを１日１回投与すべきである。
【００５６】
発明の有効性の実施例
実施例１
物質および方法
動物および処置
１３〜１５週齢の成オスおよびメスＣ５７ＢＬ６マウス５６匹をＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（インディアナ州、米国）から入手した。マウスを以下のように、群当たり７匹の４つの群にランダムに分けた：（１）無処置コントロール；（２）ＧＤＸコントロール；（３）ＧＤＸ＋ＤＨＴ（０．１ｍｇ／マウス）；（４）ＧＤＸ＋ＤＨＥＡ（６．２５ｍｇ／マウス）。試験の第１日に、両側ＧＤＸを記載さているように（Ｃａｓｔｒｏ，１９７４  ａｎｄ  Ｆｌｅｉｓｃｈｍａｎ，１９８１）、偽手術された第１群の動物を除いてすべての動物に実施した。ＧＤＸ後の第２日から開始して３週間にわたって、ＤＨＥＡを０．４％メチルセルロースおよび５％エタノールによる懸濁物として、適切な群の動物に毎日経口投与する。無処置およびＧＤＸコントロール群の動物を同じ期間中にビヒクルのみで処置した。最後の処置の６時間後に、すべての動物を殺した。
【００５７】
ＤＨＥＡの経口用量は、以前に発表された研究に基づいて選択した（Ｌａｂｒｉｅら，１９９６；Ｌａｂｒｉｅら，２００３ｂ）。それゆえ選択した生理学的用量は、ホルモン感受性器官のＧＤＸ誘発萎縮を完全に逆行させ、無処置動物で見られるのと同様の器官重量を生じさせた。ＤＨＴは経口経路によっては活性が不十分であることが既知であるため、皮下注射した。ＤＨＴ用量を決定するため、予備用量範囲試験を実施した（補足のオンライン物質、オンライン表Ｓ１を参照）。
【００５８】
組織の処理
長毛を剃った後、背側皮膚を切除して、平らにし、１０％緩衝ホルマリン中にただちに浸漬した。サンプルをパラフィンブロックに埋め込み、そこから４μｍ切片を切り出し、規定どおりに染色した。皮膚の他の部分を記載されたようなホールマウント技法を使用した（Ｂａｄｅｒｔｓｃｈｅｒ  ＪＡ，１９４０，Ｓｔａｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌ，１５：２９−３０）。
【００５９】
皮膚厚解析
光学顕微鏡下で、ＩＭＡＧＥ−ＰＲＯ  ＰＬＵＳ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，米国）を使用して測定を実施した。各動物の各皮膚層から２５個の読取り値を記録した。基底層から顆粒層（角質層を除く）までの表皮厚を測定した一方で、真皮厚は表皮と皮下組織との間の距離とした。最後に皮下厚を真皮と皮筋との間の距離として測定した。
【００６０】
免疫組織化学
パラフィン切片を脱パラフィンおよび再水和した。内因性ペルオキシダーゼ活性を、メタノール中３％Ｈ２Ｏ２で３０分間のプレインキュベーションによって排除した。クエン酸緩衝液を使用するマイクロ波検索技法を利用して（Ｔａｃｈａ  ｅｔ  Ｃｈｅｎ，１９９４）、非特異性結合部位を１０％ヤギ血清によって中和した。次に切片を６０分間に渡って室温にてマウス抗Ｋｉ−６７抗体クローンＭＩＢ−５（１：６０）（Ｄａｋｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ，カリフォルニア州、米国）を用いて、または９０分間に渡って室温にてウサギ抗アンドロゲン受容体（ＡＲ）抗体（１：３００）（Ｎ−２０；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州、米国）を用いてインキュベートした。Ｚｙｍｅｄ  ＳＰキット（サンフランシスコ、カリフォルニア州、米国）およびＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣキット（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，カリフォルニア州、米国）をＡＲ、およびＫｉ−６７抗体にそれぞれ使用した。顕微鏡監視下でジアミノベンジジンを色素原として使用した。Ｋｉ−６７の評価には、細胞４００個の標識指数を各動物から計算した。
【００６１】
統計解析
データを平均±標準偏差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表現した。統計的有意性は、Ｄｕｎｃａｎ−Ｋｒａｍｅｒの複数範囲検定に従って決定した（Ｋｒａｍｅｒ  ＣＹ，１９５６，Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ，１２：３０７−３１０）。
【００６２】
結果
１６〜１８週齢オスおよびメスマウスの背側皮膚の形態学的検査は、皮膚の全体厚および各種の皮膚層の割合における性差が明確に見られることを明らかにした（図１Ａおよび１Ｂ）。実際に主な相違は、オスの真皮がメスよりもはるかに厚いのに対して、表皮および皮下組織がメスよりも厚く、それゆえオスにおいて４０％厚い全体の皮膚をもたらすということである。
【００６３】
表皮
無処置メスの表皮は、オスよりも約４０％厚い（ｐ＜０．０１）。ＧＤＸの３週間後、メスの表皮厚は４０％減少し（ｐ＜０．０１）、これに対してＤＨＥＡ処置後には１３％増加した（ｐ＜０．０５）。
【００６４】
Ｋｉ−６７陽性基底細胞の数によって示されるように、細胞増殖が無処置メスでより高いことが見出され（１１．８±０．７対９．３±０．４、ｐ＜０．０５）、それゆえ性差を示した。さらにＧＤＸの３週間後、細胞増殖のレベルはメスで２７％低下し（８．６±
０．７、ｐ＜０．０１）、無処置オスで観察されたのと同様の値であった。ＡＲ免疫染色強度は、無処置オスでメスよりもやや高いことが見出された（図２ａ、２ｂ）。ＧＤＸの３週間後、ＡＲ発現はオス表皮細胞においてメスのそれと同様のレベルまで低下した（図２ｃ、２ｄ）。ＧＤＸ動物にＤＨＴまたはＤＨＥＡを投与すると、強力なＡＲ発現がオスおよびメスの両方で観察された（図２ｅ、２ｉ、２ｆ、２ｊ）。
【００６５】
真皮
無処置動物では、真皮は、メスと比較してオスでは１９０％厚かった（ｐ＜０．０１）。ＧＤＸ後、メスの真皮厚は２２％増加した（ｐ＜０．０５）のに対して、オスにおける７％の減少は統計的に有意でなかった。ＧＤＸメスにおいてのみ、ＤＨＴおよびＤＨＥＡ処置は真皮厚をそれぞれ４７％（ｐ＜０．０１）および１９％（ｐ＜０．０５）有意に増加させた。
【００６６】
皮下組織
無処置メスの皮下組織は、オスよりも約１１倍厚かった（ｐ＜０．０１）。図１Ｂに見られるように、ＧＤＸ後、皮下厚はオスおよびメスマウスの両方で増加した（ｐ＜０．０１）のに対して、ＤＨＴ、Ｅ２またはＤＨＥＡによる処置は、両方の性別のＧＤＸ動物の皮下厚を顕著に減少させた（ｐ＜０．０１）。これらの発見は、ＤＨＴ、Ｅ２またはＤＨＥＡによる処置がセルライトの処置にとって有効であるという良好な指摘である。
【００６７】
【表１】
2008517952.tif 000003
【００６８】
実施例２
プロトコルＥＲＣ−２０２
試験設計
本試験は、対象１５名の腕ごとのランダム化二重盲検プラセボコントロール試験である。試験を２つの相、１３週間のスクリーニング期間および処置期間に分けた。
【００６９】
対象および処置
書面でのインフォームドコンセントを得て、女性が適格であることが見出された後、各対象をランダム化して０．０％（プラセボ）、０．１％、０．３％、１％または２％  ＤＨＥＡエマルジョンのいずれかを１日２回、朝と夕方に投与した。
【００７０】
毎日、朝食前および夕食後に１３週間に渡って、対象に５つのエマルジョンの１つ３．０ｍｌを投与した。
【００７１】
すべての対象は、試験処置を顔面（右側）および額、胸上部、手背部、上腕後部、大腿および脚の外面に、１３週間に渡って１日２回塗布するように指示された（朝は０６：００〜０９：３０の時間に、夕方は１８：００〜２１：３０の時間）。試験処置の１回目の塗布は、局所エマルジョンを塗布する方法について対象に指示が与えられた調査部位にて実施された。ＤＨＥＡエマルジョンの総用量３．０ｍｌについて、額および顔面（右側）にエマルジョン３００マイクロリットル（０．３ｍｌ）、上腕後部および手背部ごとに０．３ｍｌ（０．３ｍｌ×２）、胸上部に０．３ｍｌ、太腿ごとに０．６ｍｌ（０．６ｍｌ×２）および脚ごとに０．３ｍｌ（０．３ｍｌ×２）を１日２回塗布した。
【００７２】
医薬組成物の実施例
制限としてではなく一例として、好ましい性ステロイド前駆体ＤＨＥＡ、好ましいアンドロゲンを利用する複数の局所医薬組成物を以下で述べる。活性成分の濃度は、本明細書で述べるように幅広い範囲に渡って変化しうる。含まれうる他の構成要素の例および種類は当分野で周知である。
実施例Ａ
局所クリーム
【００７３】
【表２】
2008517952.tif 000004
【００７４】
実施例Ｂ
局所クリーム
クリーム０．１％ＤＨＥＡ（処方番号０７５９−０４３５）
【００７５】
【表３】
2008517952.tif 000005
【００７６】
実施例Ｃ
局所クリーム
クリーム０．３％  ＤＨＥＡ（処方番号０７５９−０４３５）
【００７７】
【表４】
2008517952.tif 000006
【００７８】
実施例Ｄ
局所クリーム
クリーム  ０．３％  ＤＨＥＡ（処方番号０７５９−０４８４）
【００７９】
【表５】
2008517952.tif 000007
【００８０】
実施例Ｅ
局所クリーム
クリーム  １．０％  ＤＨＥＡ（処方番号０７５９−０４３５）
【００８１】
【表６】
2008517952.tif 000008
【００８２】
実施例Ｆ
局所クリーム
クリーム  １．５％  ＤＨＥＡ（処方番号４８４−１２−１．５％）
【００８３】
【表７】
2008517952.tif 000009
【００８４】
実施例Ｇ
局所クリーム
クリーム  １．５％  ＤＨＥＡ（処方番号４３５−３−１．５％）
【００８５】
【表８】
2008517952.tif 000010
【００８６】
実施例Ｈ
局所クリーム
クリーム  １．５％  ＤＨＥＡ（処方番号４７−１．５％）
【００８７】
【表９】
2008517952.tif 000011
【００８８】
実施例Ｉ
局所クリーム
クリーム  ２．０％  ＤＨＥＡ（処方番号０７５９−０４３５）
【００８９】
【表１０】
2008517952.tif 000012
【００９０】
実施例Ｊ
局所クリーム
クリーム  ０．３％テストステロン
【００９１】
【表１１】
2008517952.tif 000013
【００９２】
実施例Ｋ
局所クリーム
クリーム  ０．３％  ＤＨＥＡ
【００９３】
【表１２】
2008517952.tif 000014
【００９４】
実施例Ｌ
局所クリーム
クリーム  ０．３％  ＤＨＴ
【００９５】
【表１３】
2008517952.tif 000015
【００９６】
実施例Ｍ
局所クリーム
クリーム  ０．３％  テストステロン
【００９７】
【表１４】
2008517952.tif 000016
【００９８】
実施例Ｎ
局所ゲル
ゲル  １０．０％  ＤＨＥＡ
【００９９】
【表１５】
2008517952.tif 000017
【０１００】
実施例Ｏ
局所ゲル
ゲル  ２．０％  ＤＨＴ
【０１０１】
【表１６】
2008517952.tif 000018
【０１０２】
実施例Ｐ
経口カプセル
カプセル５０ｍｇ  ＤＨＥＡ
【０１０３】
【表１７】
2008517952.tif 000019
【０１０４】
実施例Ｑ
経口カプセル
カプセル２５ｍｇ  ＤＨＥＡ
【０１０５】
【表１８】
2008517952.tif 000020
【０１０６】
本発明は、好ましい実施形態および実施例によって記載されてきたが、それによって限定されない。当業者は、本明細書の特許請求項によってのみ限定される本発明のより広い応用性および範囲をただちに認識するであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１Ａ】オスマウスとメスマウスの背側皮膚の比較を示す。ヘマトキシリンおよびエオシンで染色したマウス背側皮膚のパラフィン切片。ａ）無処置オスでは、毛嚢すべてが休止期にあり、皮下組織の薄層に接した真皮内に位置している。ｂ）無処置メスでは、毛嚢すべてがまた休止期にあるが、皮下組織はオスと比較して厚く、真皮はより薄い。ｃ）ＧＤＸ後、オスの毛嚢は成長後期にある。ｄ）ＧＤＸメスでは、毛嚢すべては成長期にある。表皮（Ｅ）、真皮（Ｄ）、皮下組織（Ｈ）、皮筋（ＰＣ）および毛嚢（ＨＦ）。スケールバー＝１００μｍ。値は平均±ＳＥＭとして表す。＊ｐ＜０．０５対ＧＤＸオスコントロール；＋＋ｐ＜０．０１対ＧＤＸメスコントロール（Ｄｕｎｃａｎ−Ｋｒａｍｅｒ多範囲検定）。
【図１Ｂ】オスマウスとメスマウスの背側皮膚の比較を示す。無処置およびＧＤＸ動物、ならびにＤＨＴ、Ｅ２またはＤＨＥＡで処置したＧＤＸ動物においての、オスとメスとの間の、各皮膚層の厚さ（表皮、真皮および皮下組織）の比較と共に、全皮膚厚の比較。値は平均±ＳＥＭとして表す。＊ｐ＜０．０５対ＧＤＸオスコントロール；＋＋ｐ＜０．０１対ＧＤＸメスコントロール（Ｄｕｎｃａｎ−Ｋｒａｍｅｒ多範囲検定）。
【図２】図２は、マウス背側皮膚の表皮におけるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の発現を示す。ＡＲは、核に独占的に局在化していることが見出された。ａ）無処置オスでは、表皮核の大半が標識化されており、ｂ）無処置メスでは、表皮核の大半が標識化されているが、標識強度はオスより低い。ＧＤＸの３週間後、ＧＤＸオス（ｃ）でも、ＧＤＸメス（ｄ）でも標識は検出できなかった。ＧＤＸオス（ｅ）およびメス（ｆ）マウスをＤＨＴによって処置したとき、強いＡＲ標識が表皮細胞の核の大半で観察された。ＧＤＸオス（ｇ）およびメス（ｈ）にＥ２を投与すると、弱いＡＲ標識が一部の核で検出された。ＤＨＴ処置と同様に、ＧＤＸオス（ｉ）およびメス（ｊ）にＤＨＥＡを投与すると、強い標識が表皮核の大半で検出された。スケールバー＝２０μｍ。
【図３】ＤＨＥＡで処置した（顔面の右側）、または未処置の（顔面の左側）顔面皮膚の比較を示す。ＤＨＥＡを含有するエマルジョン３００μｌ（０．３ｍｌ）を１３週間、額および顔面の右側に塗布した。
【図４】ＤＨＥＡで処置した（顔面の右側）、または未処置の（顔面の左側）顔面皮膚の比較を示す。ＤＨＥＡを含有するエマルジョン３００μｌ（０．３ｍｌ）を１３週間、額および顔面の右側に塗布した。
【図１Ａ】
2008517952.tif 000021
【図１Ｂ】
2008517952.tif 000022
【図２】
2008517952.tif 000023
【図３】
2008517952.tif 000024
【図４】
2008517952.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月8日(2007.1.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
これらの皮膚疾患が皮膚萎縮、コラーゲン減少、弾性繊維減少、結合組織減少、セルライト、および皺から成る群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロン−サルフェート、５−アンドロステン−３β，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆体を投与する工程を含む方法。
【請求項４】
皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のアンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５】
性ステロイド前駆体またはそのプロドラッグが局所投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
皮膚萎縮、コラーゲン減少となる可能性を処置または低減する方法であって、そのような処置が必要な、またはリスクの低減が必要な患者に、有効量のジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項７】
性ステロイド前駆体またはそのプロドラッグが経口投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
化合物またはそのプロドラッグが局所投与される、請求項１、４または６に記載の方法。
【請求項９】
化合物またはそのプロドラッグが経口投与される、請求項１または５に記載の方法。
【請求項１０】
加齢に伴うアンドロゲン不足による皮膚疾患となる可能性を処置または低減するための医薬品の製造における、有効量のジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７−ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項１１】
皮膚疾患が皮膚萎縮、コラーゲン減少、弾性繊維減少、結合組織減少、セルライトおよび皺から成る群より選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
患者における皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性の処置または低減に使用するための、有効量のデヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンサルフェート、５−アンドロステン３β，１７β−ジオールおよびそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの性ステロイド前駆体。
【請求項１３】
患者における皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性の処置または低減に使用するための、有効量のジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（４−アンドロステン−３，１７ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドラッグから成る群より選択される少なくとも１つの化合物。
【請求項１４】
ジヒドロテストステロン（５α−アンドロスタン−１７β−オール−３−オン）、アンドロステンジオン（（４−アンドロステン−３，１７ジオン）、アンドロスタンジオン（５α−アンドロスタン−３，１７−ジオン）、５α−アンドロスタン−３α，１７β−ジオールまたはそのプロドッグおよび医薬的に許容される担体から成る群より選択される少なくとも１つの有効量の化合物を含む、患者における皺およびセルライトまたは弾性繊維減少となる可能性の処置または低減に使用するための局所組成物。
【国際調査報告】
2008517952.tif 000026
2008517952.tif 000027
2008517952.tif 000028