(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2008533136.tif 000021(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは本明細書で規定される通りである)の化合物ならびにそれらの光学的な異性体、ラセミ化合物および互変異性体、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を、それらの製造、それらを含んでいる医薬組成物および治療におけるそれらの使用と共に提供する。化合物は、ヒトの好中球エラスターゼの阻害剤である。
2008533136.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008533136.tif 000016
の化合物であって、式中、
Ｒ１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２はハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系から選択される基を表して、それぞれの基はハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されていて；
Ｒ３はハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはメチルカルボニルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されるフェニル基を表し；
Ｒ４は水素もしくはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは結合または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｙ−基(式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４もしくはＳ(Ｏ)wを表す)を表し；
Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる５−もしくは６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子はカルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
Ｒ５は酸素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)vＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも一つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも一つの置換基により置換されていて；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｐは０、１もしくは２であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
ｒは０、１もしくは２であり；
ｗは０、１もしくは２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；
ｖは０、１もしくは２であり；
Ｒ２１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＳ(Ｏ)vＲ２１置換基で置換されるときには、Ｒ２は、
(ａ)  その中で少なくとも一つの置換基がシアノ、カルボキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
(ｂ)  その中で少なくとも一つの置換基がヒドロキシルである置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または
(ｃ)  その中で少なくとも一つの置換基が窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる５〜６員環の飽和のもしくは不飽和の単環式環系である置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
のいずれかを表すという条件で；
Ｒ２４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、化合物
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２に記載の化合物であって、Ｒ２がハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される基ならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜６員環の環系を表して、それぞれの基はシアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたは二つの置換基により任意に置換されている、化合物。
【請求項４】
Ｒ３がトリフルオロメチル置換基で置換されるフェニル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ５がフェニルまたは窒素および酸素から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環から選択される単環式環系を表して、単環式環系はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される一つもしくは二つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される一つまたは二つの置換基により置換されている、化合物。
【請求項６】
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−({３−[(メチルチオ)メチル]イソオキサゾール−５−イル}メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−シアノエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(２−シアノエチル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−５−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{[３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[(メチルスルホニル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−シアノエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
およびそれらの任意の一つの薬学的に許容される塩：
から選択される請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(ａ)  式
【化２】
2008533136.tif 000017
[式中、Ｌ１は脱離基を表して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を式
【化３】
2008533136.tif 000018
[式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物と反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ２がハロゲン原子を表すときには、式
【化４】
2008533136.tif 000019
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、ハロゲン化剤と反応させるか；または
(ｃ)  Ｒ２がハロゲン原子以外であるときには、式
【化５】
2008533136.tif 000020
[式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、求核試薬のＲ2’−Ｍ[式中、Ｒ2’は、ハロゲン原子以外で式(Ｉ)規定される通りであって、Ｍは、有機スズもしくは有機ホウ素酸基を表す]
と反応させ；
ならびに(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で任意に、以下：
・  得られた化合物を請求項１に記載のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
の一つもしくはそれ以上を行うこと；
を含む、方法。
【請求項８】
薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と一緒に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と共に請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を混合することを含む請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】
治療に使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
好中球エラスターゼ活性の調節が有益であるヒトの疾患もしくは異常の処置のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
成人呼吸促進症候群(ＡＤＲＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症もしくは胃粘膜傷害を処置するのに使用のための薬剤の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
炎症性疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１３または請求項１４に記載の方法であって、疾患または異常が成人呼吸促進症候群(ＡＤＲＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症もしくは胃粘膜傷害である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ピリドン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エラスターゼは恐らく生体内で最も破壊的な酵素であり、事実上全ての結合組織成分を分解する能力を有している。エラスターゼによる無制御のタンパク質分解が数多くの病態に関与している。ヒトの好中球エラスターゼ(ｈＮＥ)、セリンプロテアーゼの中のキモトリプシンスーパーファミリーの一員、は、好中球のアズール顆粒の中に貯蔵される33-ＫＤａの酵素である。好中球内では、ＮＥの濃度は５ｍＭを超えて、その細胞内の総量は、３ｐｇに達すると推測されている。活性化を受けると、ＮＥは顆粒から迅速に細胞外空間に放出されるが、或る部分は好中球の細胞質膜に結合したまま残っている(Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10を参照)。ＮＥの主要な細胞内の生理的機能は、好中球により貪食された異物有機分子の分解である一方で、細胞外エラスターゼの主要な標的はエラスチンである(Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155)。他のプロテアーゼ類(例えば、プロテイナーゼ３)と比較して、それが殆ど全ての細胞外マトリックスおよび重要な血漿タンパク質を分解する能力を有している点において、ＮＥは独特である(Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10を参照)。それは、エラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカイン等のような広範囲の細胞外マトリックスタンパク質を分解する(Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980)。ＮＥは上皮の損傷を含んでいる慢性肺疾患で見られる多くの病的変化の主要な共通メディエーターである(Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113)。
【０００３】
ＮＥの破壊的な役割は、LaurellおよびErikssonが慢性気道閉塞および肺気腫と血清α１−アンチトリプシンの欠失との関連を報告した約４０年前に強固なものとなった(Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140)。その後、α１−アンチトリプシンがヒトのＮＥの最も重要な内因性の阻害剤であることが決定された。ヒトのＮＥと内在性のアンチプロテアーゼの間の不均衡が、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の主要な病因と考えられている肺組織における過剰なヒトのＮＥを引き起こすと信じられている。過剰なヒトのＮＥは、顕著な破壊的プロファイルを示して、正常な肺の構造の破壊に積極的に参加し、引き続いて、主として肺気腫で見られるように、呼吸性気腔の非可逆的拡張に関与する。α１−プロテイナーゼ欠失マウスにおいて肺エラスターゼ負荷の増加および肺気腫に関連する肺の中への好中球の動員の増加がある(Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280)。気管支肺胞洗浄液中にＮＥ-α１−プロテアーゼ阻害剤複合体の更に高いレベルを持つ個体は、更に低いレベルを持つ者に比べて、肺機能の有意に加速された低下を示す(Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267)。ラットにおいてヒトのＮＥの気管を介する点滴注入は、急性期の間に肺出血、好中球蓄積および慢性期の間に気腫性の変化を引き起こす(Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500)。研究は、ハムスターにおいてＮＥにより引き起こされる急性期の肺気腫および肺出血は、ＮＥの阻害剤での前処置により阻害できることを示している(Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167)。
【０００４】
好中球が優勢の気道炎症および気道の粘液性閉塞は、嚢胞性線維症および慢性気管支炎を含む、ＣＯＰＤの主要な病態である。ＮＥはムチン産生に障害をもたらして、気道の粘液性閉塞へと導く。ＮＥは、主要な呼吸器のムチン遺伝子、MUC5ACの発現を増加させると報告されている(Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452)。モルモットへのＮＥのエアロゾル投与は、接触後２０分以内に広範な上皮損傷をもたらす(Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411)。さらに、ＮＥはインビトロでヒトの呼吸上皮の繊毛打の頻度を低下させる(Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667)が、これは、ＣＯＰＤ患者に見られる粘膜繊毛クリアランスの低下(Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130)と合致する。ＮＥの気道の中への点滴注入は、ハムスターにおいて粘液腺の過形成に導く(Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366)。ＮＥの役割が、喘息における粘液過分泌でまた推測されている。アレルゲン感作したモルモット急性喘息モデルにおいて、ＮＥの阻害剤が杯細胞の脱顆粒および粘液の過剰分泌を防止した(Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196)。
【０００５】
ＮＥは肺線維症の病因に役割を演じていることがまた示されている。ＮＥ：α1−プロテナーゼ阻害剤複合体が、肺線維症を持つ患者の血清で増加しており、これはこれらの患者における臨床的パラメーターと相関している(Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125)。ヒトの肺線維症のマウスモデルにおいて、ＮＥ阻害剤はブレオマイシン誘発性肺線維症を低下した(Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265)。さらに、研究者たちは、ＮＥ欠失マウスがブレオマイシン誘発性肺線維症に対して抵抗性であることを示している(Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S)。ＡＲＤＳに進行した患者では血漿ＮＥレベルが上昇していることが見出されており、初期のＡＲＤＳの病因におけるＮＥの重要性を示唆している。(Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433)。アンチプロテアーゼおよびアンチプロテアーゼと複合体化したＮＥが、肺癌の部位で増加している((Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629)。最近の研究は、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域における多型性が肺癌発症と関連することを示している(Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120)。
【０００６】
実験動物においてエンドトキシンにより引き起こされる急性肺損傷は、ＮＥのレベルの上昇と関連している(Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018)。マウスにおいてリポ多糖の気管内注入により引き起こされる急性の肺の炎症は、ＮＥ阻害剤により有意に阻害される気管支肺胞洗浄液中のＮＥ活性を上昇させることが示されている(Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299)。ＮＥはまた、単離潅流のウサギ肺において腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)および酢酸ミリスチン酸ホルボール(ＰＭＡ)により引き起される急性肺損傷のモデルで観察される肺微小血管透過性の好中球誘発性の増加に重要な役割を演じている(Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94)。
【０００７】
ＮＥの役割は、モノクロタリン誘発性の肺の血管壁肥厚および心肥大においてまた示唆されている(Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419)。セリンエラスターゼ阻害剤は、モノクロタリン誘発性の肺高血圧症およびラットの肺動脈のリモデリングを逆転する(Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702)。最近の研究は、セリンエラスターゼ、即ち、ＮＥもしくは血管エラスターゼが、モルモットにおける肺小血管の喫煙誘発性の筋肉化に重要であることを示している(Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960)。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血損傷(Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60)、虚血再潅流による肺損傷(Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918)およびラットの心臓における心筋虚血(Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570)において重要な役割を演じる。血漿中のヒトのＮＥレベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎において正常値を超えて有意に増加する(Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311)。加えて、ＮＥは、関節リウマチの病因に関与するとまた推測されている(Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57)。マウスにおいてコラーゲン誘発性関節炎の発症は、ＮＥ阻害剤により抑制される(Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32)。
【０００９】
かくして、ヒトのＮＥは、最も破壊的なセリンプロテアーゼの一つとして知られており、種々の炎症性疾患への関与が示唆されている。ヒトのＮＥの重要な内在性阻害剤はα1−アンチトリプシンである。ヒトのＮＥおよびアンチプロテアーゼとの間の不均衡が、ヒトのＮＥの過剰をもたらして、無制御の組織破壊をもたらすと信じられている。プロテアーゼ／アンチプロテアーゼの均衡は、喫煙のようなオキシダントによる不活性化を通して、もしくは十分な血清レベルを産生する遺伝的不能の結果としての何れかでα1−アンチトリプシン量の減少により破られ得る。ヒトのＮＥは、肺気腫、肺線維症、成人呼吸促進症候群(ＡＤＲＳ)、虚血再灌流障害、関節リウマチ、および肺高血圧症のような多数の疾患の進行もしくは増悪への関与が示唆されてきている。
【発明の開示】
【００１０】
本発明にしたがって、それ故に式
【化１】
2008533136.tif 000003
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系から選択される基を表して、それぞれの基は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基により任意に置換されていて；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはメチルカルボニルから選択される少なくとも一つの置換基で置換されるフェニル基を表し；
Ｒ４は、水素もしくはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｘは、結合または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｙ−基(式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４もしくはＳ(Ｏ)wを表す)を表し；
Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる５−もしくは６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を含んでいる飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子は、カルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
Ｒ５は、酸素、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｓ(Ｏ)vＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも一つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される少なくとも一つの置換基により置換されていて；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
ｐは、０、１もしくは２であり；
ｑは、０、１もしくは２であり；
ｒは、０、１もしくは２であり；
ｗは、０、１もしくは２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルを表し；
ｖは、０、１もしくは２であり；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表し；
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ５がＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはＳ(Ｏ)vＲ２１置換基でで置換されるときには、Ｒ２は、
(ａ)  その中で少なくとも一つの置換基がシアノ、カルボキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９もしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
(ｂ)  その中で少なくとも一つの置換基がヒドロキシルである置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、または
(ｃ)  その中で少なくとも一つの置換基が、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる５〜６員環の飽和のもしくは不飽和の単環式環系である置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
のいずれかを表すという条件で、
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルを表す；化合物
またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００１１】
本明細書の文脈において、それ以外の言及がない限り、置換基の中のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換基またはアルキル部分は、直鎖または枝分れであり得る。同様に、アルキレン基は、直鎖または枝分れであり得る。Ｒ２の定義では、飽和のもしくは不飽和の３〜１０員環の環系および飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系は、脂環式のもしくは芳香性の性質をそれぞれ有し得る。不飽和の環系は、部分的にもしくは完全に不飽和である。
【００１２】
Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表す。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４もしくはＣ１〜Ｃ２アルキル基、特にメチル基を表わす。
【００１３】
Ｒ２は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨード)、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、または
Ｃ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、
Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルもしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルもしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル(例えば、エテニル、プロピ−１−エニル、プロピ−２−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ヘキサ−１−エニルもしくは２−メチル−ペント−２−エニル)、
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル(例えば、エチニル、プロピ−１−イニル、プロピ−２−イニル、ブト−１−イニル、ペント−１−イニル、ヘキサ−１−イニルもしくは２−メチル−ペント−２−イニル)ならびに
窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を任意に含んでいる飽和のまたは不飽和の３〜１０員環(例えば、３−、４−、もしくは５〜６−、７−、８−、９−または１０員環)の環系
から選択される基を表して、
それぞれの基は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨード)、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルもしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルもしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたはそれ以上の(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つの)置換基により任意に置換されている。
【００１４】
単環式、または二つもしくはそれ以上の環が縮合されている多環式(例えば二環式)であり得る、使用され得る飽和のまたは不飽和の３〜１０員環の環系の例としては、一つもしくはそれ以上(任意の組合せで)のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミニジル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルが含まれる。
好ましい環系には、シクロプロピル、イソオキサゾリルおよびピラゾリルが含まれる。
【００１５】
使用され得る飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系の例としては、ピリロジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、フェニル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミニジル、ピラジニルおよびテトラゾリルが含まれる。好ましい環系には、モルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００１６】
本発明の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のまたは不飽和の３〜６員環の環系を表して、それぞれの基は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、酸素、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルキル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルコキシカルボニル、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のまたは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたは二つの置換基により任意に置換されている。
【００１７】
本発明のもう一つの態様において、Ｒ２は、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルから選択される基ならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の３〜６員環の環系を表して、それぞれの基は、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルならびに窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を任意に含んでいる飽和のもしくは不飽和の５〜６員環の単環式環系から独立して選択される一つまたは二つの置換基により任意に置換されている。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ２は、ヨードもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロポキシ、プロピ−１−イニル、シクロプロピル、イソオキサゾリルおよびピラゾリルを表して、それぞれの基は、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、メチル、エトキシカルボニルおよびモルホリニルから独立して選択される一つもしくは二つの置換基により任意に置換されている。
【００１９】
Ｒ３は、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素もしくはヨード)、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチルカルボニルから選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つ、二つもしくは三つの置換基を独立して)で置換されるフェニル基を表わす。
【００２０】
一つの態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくはメチルカルボニルから独立して選択される一つまたは二つの置換基で置換されるフェニル基を表わす。
【００２１】
もう一つの態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素もしくはトリフルオロメチルから選択される一つの置換基で置換されるフェニル基を表わす。
さらにもう一つの態様において、Ｒ３は、トリフルオロメチル置換基(好ましくは、メタ位置で)で置換されるフェニル基を表わす。
【００２２】
Ｒ４は、水素またはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)から選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つもしくは二つの置換基を独立して)で任意に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表わす。
一つの態様において、Ｒ４は、水素またはヒドロキシルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つもしくは二つの置換基で任意に置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルを表わす。
もう一つの態様において、Ｒ４は、水素を表わす。
【００２３】
Ｘは、結合または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｙ−基を表わす。疑問を避けるために、Ｘは、Ｙが式(Ｉ)の中でＲ５に付着されるように位置する。
本発明の態様において、Ｙは単結合を表して、アルキレン部分は直鎖のＣ１〜Ｃ６、もしくはＣ１〜Ｃ４、アルキレンである。
本発明のもう一つの態様において、Ｘはメチレンを表わす。
【００２４】
Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子(例えば、一つ、二つ、三つもしくは四つの環ヘテロ原子を独立して)を含んでいる飽和のまたは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子がカルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
単環式環系は、酸素(例えば、Ｎ−オキシドを形成するために)、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル)、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ)、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ(例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオもしくはｎ−ヘキシルチオ)および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つ、二つもしくは三つの置換基を独立して)で置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)から選択される少なくとも一つの置換基(例えば、一つ、二つもしくは三つの置換基を独立して)により置換(環原子の上に)されている。
【００２５】
５−もしくは６員環の複素環式芳香族環の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミニジルおよびピラジニルが含まれる。好ましい複素環式芳香族環としては、イソオキサゾリルが含まれる。
【００２６】
それ以外の指示が無い限り、“飽和のまたは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環”は、一つもしくはそれ以上の二重結合を任意に組込んでいる３〜６員環の非芳香族性のヒドロカルビル環を意味して、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００２７】
それ以外の指示が無い限り、“飽和のもしくは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環”は、上で指示されるように、一つもしくはそれ以上の二重結合を任意に組込んでいて、カルボニル基を任意に組込んでいる４〜７員環の非芳香族性の複素環式環を意味して、その例としては、テトラヒドロフラニル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル(４Ｈ−ピラン−４−オニル)、ピリロジニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、１,３−ジオキソラニル(１,３−ジオキサシクロペンタニル)、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、過ヒドロアゼピニル(ヘキサメチレンイミニル)、ピロリドニルおよびピペリドニルが含まれる。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ５は、
i)  フェノキシ、
ii)  フェニル、
iii)  窒素、酸素および硫黄から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環、
iv)  飽和のもしくは部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ６ヒドロカルビル環、または
v)  酸素、Ｓ(Ｏ)rおよびＮＲ２０から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる飽和のまたは部分的に不飽和の４〜７員環の複素環式環(そこでは、少なくとも一つの環炭素原子は、カルボニル基により任意に取替えられ得る)；
から選択される単環式環系を表し；
単環式環系は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される一つもしくは二つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される一つまたは二つの置換基により置換されている。
【００２９】
本発明のなおさらなる態様において、Ｒ５は、フェニルまたは窒素および酸素から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環から選択される単環式環系を表して、単環式環系は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ならびにシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される一つもしくは二つの置換基で置換されるＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される一つまたは二つの置換基により置換されている。
【００３０】
もう一つの態様において、Ｒ５は、フェニルまたは窒素および酸素から独立して選択される一つもしくは二つの環ヘテロ原子を含んでいる５または６員環の複素環式芳香族環(イソオキサゾリルのような)から選択される単環式環系を表して、単環式環系は、シクロプロピル、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから独立して選択される一つもしくは二つの置換基により置換されていて、アルキル基は、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、メチルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から独立して選択される一つもしくは二つの置換基で順番に置換されている。
【００３１】
なおもう一つの態様において、Ｒ５は、フェニルもしくは窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を含んでいる５員環の複素環式芳香族環から選択される単環式環系を表して、単環式環系は、シクロプロピル、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから選択される一つの置換基により置換されていて、アルキル基は、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、メチルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される一つの置換基で順番に置換されている。
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表わす。
【００３２】
本発明の態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素もしくはメチルを表わす。
一つの態様において、ｐは２である。
一つの態様において、ｑは２である。
【００３３】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表わす。
本発明の態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素もしくはメチルを表わす。
【００３４】
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル(例えば、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルもしくはｎ−ヘキシルカルボニル)、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルもしくはｎ−ヘキソキシカルボニル)を表わす。
【００３５】
本発明の態様において、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルを表わす。
さらなる態様において、Ｒ２０は、水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルを表わす。
一つの態様において、ｖは２である。
【００３６】
Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル(シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル)を表わす。
本発明にしたがう態様において、Ｒ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表わす。
【００３７】
もう一つの態様において、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル(特に、メチルもしくはイソプロピル)またはシクロプロピルを表わす。
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表わす。
【００３８】
本発明の態様において、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素を表わす。
Ｒ２４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシル)を表わす。
本発明の態様において、Ｒ２４は、水素を表わす。
【００３９】
本発明の態様において、
Ｒ１は、メチルを表し；
Ｒ２は、ヨードもしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−プロポキシ、プロピ−１−イニル、シクロプロピル、イソオキサゾリルおよびピラゾリルから選択される基を表して、それぞれの基は、シアノ、カルボキシル、ヒドロキシル、−Ｓ(Ｏ)pＲ１５、−ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)qＲ１７、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、メチル、エトキシカルボニルおよびモルホリニルから独立して選択される一つもしくは二つの置換基により任意に置換されていて；
Ｒ３は、トリフルオロメチル置換基で置換されるフェニル基を表し；
Ｒ４は、水素を表し；
Ｘは、メチレンを表し；
Ｒ５は、フェニルもしくは窒素および酸素から独立して選択される二つの環ヘテロ原子を含んでいる５員環の複素環式芳香族環から選択される単環式環系を表して、単環式環系は、シクロプロピル、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、メチル、エチルおよびｎ−プロピルから選択される一つの置換基により置換されていて、アルキル基は、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、メチルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される一つの置換基で順番に置換されており；
ｐは、２であり；
ｑは、２であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素もしくはメチルを表し；
ｖは、２であり；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルもしくはシクロプロピルを表し；ならびに
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素を表す。
【００４０】
本発明の化合物の例としては：
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−({３−[(メチルチオ)メチル]イソオキサゾール−５−イル}メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(２−シアノエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００４１】
５−(２−シアノエチル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−５−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{[３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[(メチルスルホニル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１−シアノエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル；
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸；
およびそれらの任意の一つの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００４２】
本発明はさらに、上に規定される通りの、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供して、それは、
(ａ)  式
【化２】
2008533136.tif 000004
[式中、Ｌ１は、脱離基(ハロゲンもしくはヒドロキシルのような)を表して、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を式
【化３】
2008533136.tif 000005
[式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物と反応させるか；または
(ｂ)  Ｒ２がハロゲン原子を表すときには、式
【化４】
2008533136.tif 000006
[式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、ハロゲン化剤(トリフルオロ酢酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在下にＮ−ヨードスクシンイミドのような)と反応させるか；または
(ｃ)  Ｒ２がハロゲン原子以外であるときには、式
【化５】
2008533136.tif 000007
[式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表して、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、求核試薬のＲ2’−Ｍ[式中、Ｒ2’は、ハロゲン原子以外で式(Ｉ)規定される通りであって、Ｍは、有機スズもしくは有機ホウ素酸基を表す]と反応すること；
ならびに(ａ)、(ｂ)もしくは(ｃ)の後で任意に、以下：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換すること
・  化合物の薬学的に許容される塩を形成すること
の一つもしくはそれ以上を行うこと
を含む。
【００４３】
(ａ)方法では、反応を、ジクロロメタンもしくはＮ−メチルピロリジノンのような有機溶媒の中で、例えば、０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度で便利に行い得る。必要であれば、または望むならば、ＨＡＴＵ(Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩)、ＨＯＡＴ(１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール)、ＨＯＢＴ(１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物)もしくはＤＩＥＡ(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン)のような塩基および／またはカップリング試薬を加え得る。
【００４４】
(ｂ)方法では、反応を、アセトニトリルのような有機溶媒の中で、例えば、０℃〜５０℃の範囲の、温度でおよびトリフルオロメタンスルホン酸のような酸の存在で便利に行い得る。
【００４５】
(ｃ)方法では、反応を、トルエンのような有機溶媒の中で、高温で(即ち、環境温度、２０℃以上で)、例えば、５０℃〜１５０℃の範囲の温度でおよびパラジウムのような遷移金属触媒の存在で便利に行い得る。必要であれば、または望むならば、炭酸カリウムのような塩基を加え得る。
【００４６】
式(ＩＩ)の化合物を、式
【化６】
2008533136.tif 000008
[式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ３０は水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルを表わして、Ｒ１およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物から出発して、上の(ｂ)ならびに(ｃ)に記述されるものと類似の方法により製造し得る。
【００４７】
式(ＩＶ)の化合物を、式
【化７】
2008533136.tif 000009
[式中、Ｌ２は、脱離基(ハロゲンもしくはヒドロキシルのような)を表して、Ｒ１およびＲ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、上に規定される通りに式(ＩＩＩ)の化合物と(ａ)方法について上で記述されるのと同一の条件下に反応することにより製造し得る。
【００４８】
式(ＶＩＩ)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるかもしくは既知の技法を用いて製造され得るかの何れかである。例えば、式(ＶＩＩ)[式中、Ｌ２は、ヒドロキシル基を表す]の化合物を、式
【化８】
2008533136.tif 000010
[式中、Ｒ１は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、式
【化９】
2008533136.tif 000011
[式中、Ｒ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物と、塩基(ナトリウムメトキシドのような)の存在で、有機溶媒(エタノールのような)の中で、縮合させて、引き続いて水酸化ナトリウムのような塩基を用いる加水分解により製造し得る。
【００４９】
式(ＶＩＩＩ)および(ＩＸ)の化合物は、既知であるかもしくは当業者に容易に明白である方法を用いて製造され得るかの何れかである。例えば、式(ＶＩＩＩ)の化合物を、S.M Brombridge et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 487-494の方法にしたがって製造することができて、式(ＩＸ)の化合物を、Igor V. Ukrainets et al., Tetrahedron, 1994, 50, 10331-10338の方法にしたがって製造することができる。
【００５０】
これに代えて、式(ＶＩＩ)[式中、Ｌ２はヒドロキシル基を表して、Ｒ１は水素を表す]
の化合物を、式
【化１０】
2008533136.tif 000012
[式中、Ｒ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、式
【化１１】
2008533136.tif 000013
の化合物と、例えば、１６０℃の温度で反応させて、引き続いて塩基で促進される環化および酸加水分解により製造し得る。式(ＸＩ)の化合物は、米国特許第３,８３８,１５５号の開示にしたがって製造され得る。
【００５１】
もう一つの選択肢として、式(ＶＩＩ)[式中、Ｌ２は、ヒドロキシル基を表して、Ｒ１はメチルを表す]の化合物を、式
【化１２】
2008533136.tif 000014
[式中、Ｒ３は式(Ｉ)で規定される通りである]
の化合物を、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンと反応することにより製造し得る。反応を、ジエチレングリコールモノメチルエーテルのような有機溶媒の中で、例えば、２０℃〜１１０℃の、温度でおよび１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンのような塩基の存在で行い、引き続いて酸加水分解により、便利に行い得る。
【００５２】
式(ＩＩＩ)、(Ｖ)、(Ｘ)および(ＸＩＩ)の化合物は、市販されているか、文献で既知であるかもしくは既知の技法を用いて製造され得るかの何れかである。
式(Ｉ)の化合物を、標準的手順を用いて式(Ｉ)のさらなる化合物に変換することができる。
【００５３】
例えば、式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１を表す]の化合物を、相当するカルボン酸を相当する酸塩化物(即ち、式中でＲ２の位置は置換基の−Ｃ(Ｏ)Ｃｌにより占められている)に変換して、それを、次いで、式ＨＮＲ１０Ｒ１１[式中、Ｒ１０およびＲ１１は上で規定される通りである]のアミンと反応することにより製造し得る；または式(Ｉ)[式中、Ｒ２は−ＮＲ１２Ｒ１３を表す]の化合物を、相当するカルボン酸を相当する酸アジド(即ち、式中でＲ２の位置は置換基の−Ｃ(Ｏ)Ｎ３により占められている)に変換して、それを、次いで、溶媒(例えばトルエン)の中で、高温で(例えば、５０℃〜１５０℃の範囲で)水性の酸もしくは適当な(ジ)アルキルアミンと反応することにより製造され得るが、酸もしくは(ジ)アルキルアミンは、酸アジド化合物が約０.５〜１６時間の期間の間加熱されてきた後で加えられる。
【００５４】
本発明の方法においては、試薬の中のヒドロキシルもしくはアミノ基のような或る特定の官能基が保護基により保護される必要があり得ることは、当業者により認識されるであろう。かくして、式(Ｉ)の化合物の製造は、適切な段階で、一つもしくはそれ以上の保護基の除去を伴い得る。
【００５５】
官能基の保護および脱保護は、「有機化学における保護基」(‘Protective Groups in Organic Chemistry’), edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)および「有機合成における保護基、第３版」(‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition), T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)の中に記述されている。
【００５６】
上の式(Ｉ)の化合物は、それらの薬学的に許容される塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩、に変換され得る。
【００５７】
式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形で存在する能力がある。本発明が式(Ｉ)の化合物の全ての幾何学的なおよび光学的な異性体(アトロプ異性体を含んで)ならびにラセミ化合物を含むそれらの混合物の使用を抱合することは、理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物の使用はまた、本発明の局面を形成する。鏡像異性体的に純粋な形が特に望まれる。
【００５８】
式(Ｉ)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、特にプロテイナーゼ３および膵臓エラスターゼならびに、特に、ヒト好中球エラスターゼのようなセリンプロテアーゼのモジュレーターとして、薬剤としての活性を有していて、それ故に炎症性疾患および異常の処置もしくは予防に有益であり得る。
【００５９】
そのような異常の例としては：成人呼吸促進症候群(ＡＤＲＳ)、肺線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および虚血再灌流障害が含まれる。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝硬変を含むがこれらに限定されない肝臓障害、全身性エリテマトーデス、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞を含むがこれらに限定されないリンパ系起源の炎症性疾患；自己免疫性疾患、骨髄；関節の炎症(特に、関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、消化管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎および胃炎)；皮膚の炎症(特に、乾癬、湿疹、皮膚炎)を引き起こすおよび／もしくは伝播させる内在性のならびに／または外来性の生物学的刺激物の調節に；腫瘍の転移または侵襲において；変形性関節症のような細胞外マトリックスの無制御な破壊に関連する疾患において；骨吸収疾患(骨粗鬆症およびパジェット病のような)；血管異常形成に関連する疾患；糖尿病に関連するコラーゲンリモデリングの亢進、歯周病(歯肉炎のような)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術後の異常(結腸吻合のような)および皮膚の創傷治癒；中枢および末梢神経系の脱髄疾患(多発性硬化症のような)；痴呆症のような加齢性疾患、心臓血管起原の炎症性疾患；肉芽腫症；腎炎を含むがこれに限定されない腎疾患および多発性動脈炎；癌；肺高血圧、毒物摂取、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患の進行において；ヒトの臓器を含むがこれに限定されない臓器移植における臓器拒絶の作用を最小化するために；ならびにプロテイナーゼ阻害剤の補充治療にまた有用であり得る。
かくして、本発明は、治療の使用のために上に規定される通りに、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
さらなる局面では、本発明は治療の使用のための薬剤製造に上に規定される通りに、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文脈においては、用語“治療”は、それ以外に反対に特別な指示が無い限り、“予防”をまた含む。用語“治療的な”および“治療的に”は、これにしたがって解釈しなければならない。
【００６１】
予防は、過去に問題の疾患もしくは異常に罹患した経験がある、またはそれ以外にその高リスクを有していると考えられる人の処置に特に適切であると期待される。特定の疾患もしくは異常を発生するリスクにある人としては一般に、疾患もしくは異常の家族歴を有する者、または遺伝学的検査もしくはスクリーニングにより疾患または異常を特に発症しやすいと特定された者が含まれる。
【００６２】
本発明はまた、その中で好中球エラスターゼ活性の阻害が有益である疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法を提供して、それは、それを必要とする患者に治療的に有効な量の上に規定される通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６３】
本発明はなおさらに、炎症性疾患もしくは異常を処置するかまたはそのリスクを軽減する方法をも提供して、それは、それを必要とする患者に治療的に有効な量の上に規定される通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００６４】
特に、本発明の化合物は、成人呼吸促進症候群(ＡＤＲＳ)、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、肺高血圧、喘息、鼻炎、虚血再潅流障害、関節リウマチ、変形性関節症、癌、アテローム性動脈硬化症および胃粘膜傷害の処置に使用され得る。
【００６５】
上述の治療的な使用については、投与される投与量は、使用される化合物、投与のモード、望まれる処置および指示される障害で、勿論、変わる。本発明の化合物の一日投与量は、０.０５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。
【００６６】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、それら自身で使用され得るが、その中で式(Ｉ)の化合物／塩(活性成分)が、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と関連している医薬組成物の形で一般的に投与されるであろう。適当な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、「薬剤−剤型のデザインの科学」(“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”), M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988の中に記述されている。
【００６７】
投与のモードに依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％w(重量パーセント)、さらに好ましくは、０.０５〜８０％w、なおさらに好ましくは、０.１０〜７０％w、なおもさらに好ましくは、０.１０〜５０％wの、活性成分を好ましくは含むであろうが、全ての重量百分率は全体の組成に基づいている。
【００６８】
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と共に、上に規定される通りに、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでいる医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明はさらに、上に規定される通りに式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤もしくは担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の調製の方法を提供する。
【００７０】
医薬組成物は、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン(ＨＦＡ)のエアゾール剤および乾燥粉末製剤、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる吸入器の中の製剤の形で局所的に(例えば、皮膚へまたは肺および／もしくは気管へ)；または、例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形での経口投与により；または溶液剤もしくは懸濁剤の形での非経口投与により；もしくは皮下投与により；もしくは坐薬の形での直腸内の投与により、全身的に；または経皮的に投与され得る。
【００７１】
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾール剤は、経口のもしくは経鼻の吸入により投与され得る。吸入のためには、化合物は、望ましくは微細に分割される。微細に分割された化合物は好ましくは、１０μｍの質量メジアン径を有して、Ｃ８〜Ｃ２０脂肪酸もしくはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキル糖、過フッ素化のもしくはポリエトキシ化の表面活性剤、または他の薬学的に許容される分散剤のような、分散剤の助けで推進薬の混合液の中に懸濁され得る。
【００７２】
本発明の化合物は、乾燥粉末吸入器によりまた投与され得る。吸入器は、単回のもしくは多回の服用量の吸入器であり得て、呼気作動の乾燥粉末吸入器であり得る。
【００７３】
一つの可能性は、本発明の微細に分割された化合物を担体物質、例えば、モノ、ジもしくはポリ糖、糖アルコール、またはもう一つのポリオールと混合することである。適当な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラヒノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびでん粉である。これに代えて、微細に分割された化合物を、もう一つの物質により被膜し得る。粉末混合物は、硬ゼラチンカプセルの中にまた分配され得て、それぞれが望ましい服用量の活性化合物を含んでいる。
【００７４】
もう一つの可能性は、微細に分割された化合物を、吸入過程の間に粉々に砕かれる球体に加工することである。この球体化された粉末を、例えば、Turbuhaler[登録商標]として知られる多回服用吸入器の薬物貯蔵器の中に充填し得て、ここで服用ユニットが望ましい服用量を定量し、次いで患者により吸入される。このシステムでもって、活性成分は、担体物質の有無で、患者に送達される。
【００７５】
経口投与のためには、本発明の化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；でん粉、例えば、馬鈴薯でん粉、トウモロコシでん粉もしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等と混和され得て、次いで、錠剤に打錠される。もしもコーティング錠が要求されるならば、上で記述されるように調製された、芯を、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルクおよび二酸化チタンを含有し得る濃厚砂糖溶液で被膜し得る。これに代えて、錠剤を、容易に揮発される有機溶媒の中に溶解された適当な高分子で被膜し得る。
【００７６】
軟ゼラチンカプセル剤の調製のためには、本発明の化合物は、例えば、植物油もしくはポリエチレングリコールと混和され得る。硬ゼラチンカプセル剤は、錠剤について上述のいずれかの添加物を用いている化合物の顆粒を含有し得る。また、本発明の化合物の液体のもしくは半固体の製剤を、硬ゼラチンカプセルの中に充填し得る。
【００７７】
経口適用のための液体製剤は、シロップ剤もしくは懸濁剤、例えば、本発明の化合物を含有している溶液の形であり得て、バランスは砂糖ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合液である。任意に、そのような液体製剤は、着色剤、風味剤、サッカリンおよび／もしくは濃厚化剤としてカルボキシメチルセルロースまたは当業者に公知の他の添加物を含有し得る。
【００７８】
本発明の化合物は、上の異常の処置に使用される他の化合物と併用してまた投与され得る。
【００７９】
本発明を、ここで、以下の例示的実施例を参照してさらに説明する。
【実施例】
【００８０】
一般方法
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Varian Inova 400 MHzのもしくはVarian Mercury-VX 300 MHzの機器の上で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ  ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ  ２.５０ｐｐｍ)、アセトニトリル−ｄ３(δＨ  １.９５ｐｐｍ)もしくはメタノール−ｄ４(δＨ  ３.３１ｐｐｍ)の中心ピークを、内参照として使用した。カラムクロマトマトグラフィーを、シリカゲル(０.０４０〜０.０６３ｍｍ、Merck)を用いて行った。言及が無い限り、出発原料は、市販品であった。全ての溶媒および市販の試薬は、実験室級であって、受領したままで使用した。
【００８１】
以下の方法を、ＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
機器  Agilent 1100；カラム  Waters Symmetry ２.１×３０ｍｍ；質量  APCI；流速  ０.７ｍｌ／分；波長  ２５４ｎｍ；Ａ溶媒：水＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ溶媒：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；グラジエント  １５〜９５％／Ｂ  ８分、９５％Ｂ  １分。
【００８２】
分析クロマトマトグラフィーを、３.５μｍ粒子サイズを持つSymmetry Ｃ１８−カラム、２.１×３０ｍｍ、の上で、５％〜９５％アセトニトリルの８分に亘るグラジエントで０.７ｍｌ／分の流量で、アセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸を移動相として操作した。
【００８３】
実施例で用いられる略語もしくは用語は、以下の意味を有する：
ＨＢＴＵ：            Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：            Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＡＴ：            １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＮＭＰ：              １−Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＥ：              １、２−ジメトキシエタン
ＴＨＦ：              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：              トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ：              Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ／ＣＨ２Ｃｌ２：  ジクロロメタン
ＳＯＣｌ２：          塩化チオニル
ＤＩＰＥＡ：          Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：          酢酸エチル
ＴＥＡ：              トリエチルアミン
ＮａＯＭｅ：          ナトリウムメトキシド
Ｐｄ：                パラジウム
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４：      パラジウム(０)テトラキストリフェニルホスヒン
Ｐｄ２(ＤＢＡ)３：      トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)
Ｐｄ(ＯＡｃ)２：        酢酸パラジウム(ＩＩ)
Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２：  塩化パラジウム(ＩＶ)トリフェニルホスヒン
ＭｅＯＨ：            メタノール
ｐ−ＴＳＡ：          ｐ−トルエンスルホン酸
Ｎａ２ＣＯ３：          炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ：            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：          硫酸ナトリウム
ＰＰｈ３：              トリフェニルホスヒン
Ｐ(ｃ−Ｈｅｘ)３：      トリシクロヘキシルホスヒン
Ｋ３ＰＯ４：            リン酸カリウム
ＴＭＳ−polyphosphate：  テトラメチルシラン−ポリホスフェート
ＮａＨＣＯ３：          炭酸水素ナトリウム
ＣＨＣl３：            トリクロロメタン
ＮＣＳ：              Ｎ−クロロスクシンイミド
ＫＨＣＯ３：            炭酸水素カリウム
ＭｅＣＮ／ＣＨ３ＣＮ：  アセトニトリル
ＥｔＯＨ：              エタノール
ＣｕＩ：                ヨウ化銅(Ｉ)
ＮａＳ２Ｏ４：            ナトリウムハイドロサルファイト
ＤＭＳＯ：              ジメチルスルホキシド
【００８４】
中間体の実施例１
６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ)３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル
アセトン(７００ｍｌ)中の３−(トリフルオロメチル)アニリン(６４.５ｇ、０.４０ｍｏｌ)およびトリエチルアミン(６０ｍｌ)の氷冷溶液に、アセトン(５０ｍｌ)中の３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(６３.６ｇ、０.４２ｍｏｌ)を滴下して加えた。添加後に(およそ３０分)、攪拌を室温で終夜継続した。溶媒を除去して、水(１２００ｍｌ)を加えた。生じた沈殿をろ去し、水で二回十分に洗浄して、次いで乾燥して、副表題化合物を黄色の粉末(１０９ｇ、９９％)として得た。
APCI-MS m/z: 276.1 [MH+]。
【００８５】
ｂ)６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ(２５０ｍｌ)中の３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル(実施例１ａ、１９.２ｇ、７０ｍｍｏｌ)およびナトリウムメトキシド(７.６ｇ、１４０ｍｍｏｌ)の溶液に、４−メトキシブテ−３−エン−２−オン(９０％)(７.７２ｇ、７７ｍｍｏｌ)を加えた。添加後に、反応混合液を２時間還流して、次いで冷却した。水(５０ｍｌ)および２Ｍ  ＮａＯＨを加えて、混合液を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を除去して、反応混合液をＥｔＯＡｃで抽出した(洗浄した)。水相を塩酸でｐＨ３〜４に酸性化し、オレンジ色に着色した沈殿が現れて、ろ去し、水で洗浄して、乾燥した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ(４：１)からの二回の再結晶は、表題化合物(１２ｇ、５８％)を白色の粉末として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 298.1 [MH+]。
【００８６】
実施例１
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
ａ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド
フラスコの中で、ＣＨ２Ｃｌ２(７ｍｌ)およびＴＦＡ(３ｍｌ)の中に６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１で記述されたように製造された、０.５ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を溶解した。Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.３７８ｇ、１.６８ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で１時間攪拌した。揮発物を蒸発により除去して、５−ヨード化生成物を得て、それをＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解して、ＳＯＣｌ２(５ｍｌ)を加えた。混合液を１時間攪拌して、次いで十分に濃縮した。粗製の固体の酸塩化物を、１,４−ジオキサン(１０ｍｌ、乾燥)の中に溶解して、Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、１ｍｌ)およびプロパルギルアミン(０.１６５ｇ、３ｍｍｏｌ)の混合液を加えた。混合液を５分間激しく攪拌し、蒸発して、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分配した。有機相を乾燥して、真空で濃縮した。シリカの上での精製は、副表題化合物０.４６ｇ(５８％)を帯黄色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 461.2 [MH+]。
【００８７】
ｂ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例１ａ、０.１ｇ、０.２１７ｍｍｏｌ)、２−(３−ニトロ−プロポキシ)−テトラヒドロ−ピラン(０.０５６ｇ、０.３ｍｍｏｌ)、イソシアン酸フェニル(０.０７１ｇ、０.６ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(トリエチルアミン、２滴)を、ベンゼン(乾燥、２.５ｍｌ)の中に溶解した。混合液を攪拌して３時間加熱(９０℃)した。蒸発および分取ＨＰＬＣの上の精製に引き続く凍結乾燥は、帯黄色の固体０.０６３ｇ(４６％)を得た。
APCI-MS m/z: 548.2 [MH+]。
【００８８】
ｃ)Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
バイアルの中で、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}アミド(実施例１ｂ、０.０３２ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)および１−メチル−５−トリメチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール(０.０３７ｇ、０.１５２ｍｍｏｌ)をＤＭＥ(ジメトキシエタン、２ｍｌ)の中に溶解した。溶液を窒素で脱ガスして、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０ｍｇ)を加えた。バイアルを封印して、攪拌して２時間加熱(１２０℃)した。反応混合液をろ過して、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(１０ｍｌ)の中に溶解すること、ｐ−ＴＳＡ(ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、１０ｍｇ)を加えることおよびこの混合液を終夜攪拌することは、表題化合物の粗製の混合液を得た。混合液を真空で蒸発し、分取ＨＰＬＣの上で精製して、凍結乾燥して、表題化合物０.０１３ｇ(５１％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.3 Hz); 8.22 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.23 (1H, s); 4.74 (1H, t, J 5.0 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 3.63 (2H, q, J 6.3 Hz); 2.69 (2H, t, J 6.3 Hz); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 502.4 [MH+]。
【００８９】
実施例２
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド(実施例１ｂ、０.０３２ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ)、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル−ホウ素酸(０.０２０ｇ、０.１４２ｍｍｏｌ)およびＮａ２ＣＯ３(２Ｍ、１.５ｍｌ)から出発して、中間体をＥｔＯＡｃ／水の間に分配して、有機相を加水分解工程の前にシリカの上で精製したことを除いて、実施例１ｃで記述された方法にしたがい、化合物を製造した。分取ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥は、表題化合物０.０１０ｇ(３８％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.88 (1H, t, J=6.3 Hz); 8.18 (1H, s); 8.01 (1H, d, J 5.5 Hz); 7.92 (1H, d, J 7.2 Hz); 7.87-7.79 (2H, m); 6.23 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.3 Hz); 3.62 (2H, t, J 6.6 Hz); 2.69 (2H, t, J 6.6 Hz); 2.32-2.29 (3H, m) 2.14-2.10 (3H, m); 1.81 (3H, s)
APCI-MS m/z: 517.4 [MH+]。
【００９０】
実施例３
Ｎ−{[３−(２−ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−エチル]−イソオキサゾール−５−イルメチル}−アミド(実施例１ｂ、０.１４ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された加水分解工程にしたがい加水分解した。分取ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥は、表題化合物０.０６０ｇ(５０％)を白色の固体として得た。
【００９１】
中間体の実施例２
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
ａ)６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＮＭＰ(６０ｍｌ)中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１ｂ、１３.１ｇ、４３.９ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(５.２ｇ、４８.３ｍｍｏｌ)およびヨードエタン(１０.６ｇ、６７.７ｍｍｏｌ)の懸濁液を、環境温度で窒素雰囲気下に１９時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を収集し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.４)で溶離しているシリカの上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物を淡褐色の固体(１２.５ｇ、８７％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.75 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, d, J 7.4 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.03 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz)。
APCI-MS m/z: 326.1 [MH+]。
【００９２】
ｂ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２(４５ｍｌ)およびＴＦＡ(３８ｍｌ)の中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ａ、９.９ｇ、３０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンニミド(６.８９ｇ、３０.６ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下に加えた。環境温度で１９時間攪拌後に、溶媒を真空で濃縮した。残渣に、酢酸エチルおよび飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えて、残存するＴＦＡを中和した。有機相を収集し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。残渣は、黄色の固体(１１.４ｇ、８３％)としての副表題化合物であった。
1H NMR (CDCl3): δ 8.52 (1H, s); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.46 (1H, s); 7.38 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.36 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.26 (3H, s); 1.37 (3H, t, J 7.2 Hz)。
APCI-MS m/z: 452.0 [MH+]。
【００９３】
ｃ)６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７７ｇ、１.７ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(２５ｍｌ)、５−トリメチルスタニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(０.４９ｇ、２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１０ｇ、０.０８７ｍｍｏｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、生成物の完全な生成を示した。混合液を冷却させて、次いで、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈し、水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発ならびに引き続くシリカの上の精製は、中間体のエステルを得た。この物質をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)の中に溶解し、そしてＮａＯＨ(２Ｍ、１ｍｌ、２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を５０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦを留去して、水溶液を酸性化すると、生成物が沈殿した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４の上で)して、蒸発して、表題化合物(０.３ｇ、４７％)を帯黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.80 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.90-7.85 (2H, m); 7.54 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.36 (1H, d, J 1.8 Hz); 3.73 (3H, s); 1.86 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 363.3 [MH+]。
【００９４】
実施例４
Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例２、０.０２０ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(０.０２０ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)およびHunig塩基(ＤＩＰＥＡ、０.０３４ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を１,４−ジオキサン(乾燥、５ｍｌ)の中に溶解して、室温で３０分攪拌した。この混合液に、５−アミノメチル−３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール(０.０１４ｇ、０.０５３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合液を終夜攪拌し、溶媒を蒸発して、残渣を分取ＨＰＬＣの上で精製した。凍結乾燥は、表題化合物０.０１４ｇ(５４％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.27 (1H, s); 4.63 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.44 (2H, s); 3.72 (3H, s); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 488.2 [MH+]。
【００９５】
中間体の実施例３
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７２ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、ＤＭＥ(２０ｍｌ)、３,５−ジメチルイソオキサゾリル−４−ホウ素酸(０.２８ｇ、２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ＤＢＡ)３(０.０３６ｇ、０.０３９ｍｍｏｌ)、ＰＰｈ３(０.０６２ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３(１０ｍｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１２０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、望ましい生成物(エステルの加水分解を含んで)の完全な生成を示した。混合液を冷却させ、水相を酸性化して、有機相をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で希釈して、相を分離させた。有機相を水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発は粗製の混合物を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物(０.２７ｇ、４３％)を帯黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 13.93 (1H, s); 8.25 (1H, s); 8.07 (1H, s); 7.99-7.93 (1H, m); 7.89-7.85 (2H, m); 2.35 (3H, m); 2.15-2.10 (3H, m); 1.85 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 393.1 [MH+]。
【００９６】
実施例５
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３,５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例３、０.０２３ｇ、０.０５９ｍｍｏｌ)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥は、表題化合物０.０１９ｇ(６４％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.18 (1H, s); 8.01 (1H, d, J 5.3Hz); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 6.27 (1H, s); 5.41 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.62 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.44 (2H, d, J 5.7 Hz); 2.34 (3H, ds); 2.13 (3H, ds); 1.81 (3H, s)
APCI-MS m/z: 503.1 [MH+]。
【００９７】
中間体の実施例４
５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ａ)５−エテニル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
耐圧ガラス容器の中に、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、１.０ｇ、２.２１ｍｍｏｌ)、ジメトキシエタン (ＤＭＥ、３０ｍｌ)、エテニル−トリブチルスタナン(１.４ｇ、４.４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.０４ｇ、０.０３５ｍｍｏｌ)および磁気攪拌バーを加えた。容器を封印して、攪拌して５時間加熱(１１０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、中間体のエチルエステルの完全な生成を示した。混合液を冷却させて、溶媒を真空で蒸発した。得られた油をシリカの上(ヘプタン：ＥｔＯＡｃ)で精製して、望ましい中間体０.６ｇ(７７％)を微帯黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 8.32 (1H, s); 7.78 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.83 (1H, s); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.66 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.81 (1H, dd); 5.64 (1H, d, J 17.6 Hz); 5.28 (1H, d, J 11.2 Hz); 4.22 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.00 (3H, s); 1.26 (3H, t, J 7.2 Hz)
APCI-MS m/z: 352.2 [MH+]。 
【００９８】
ｂ)５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
フラスコの中で、ＥｔＯＡｃ(２０ｍｌ)およびＥｔＯＨ(２０ｍｌ)ならびに木炭上の５％Ｐｄ(０.１２ｇ)の中に５−エテニル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル)]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(中間体の実施例４ａ、０.６ｇ、１.７ｍｍｏｌ)を溶解した。混合液を一気圧および室温で４８時間水素化した。触媒をCelite[登録商標]を通すろ過により除去して、引き続いて真空で濃縮して、中間体０.５５ｇ(９１％)をベージ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 8.04 (1H, s); 7.87 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.81-7.76 (2H, m); 7.62 (1H, d, J 7.9 Hz); 4.20 (2H, q, J 7.1 Hz); 2.53-2.46 (2H, m); 1.92 (3H, s); 1.24 (3H, t, J 7.1 Hz); 1.11 (3H, t, J 7.6 Hz) 
APCI-MS m/z: 354.1 [MH+]。
【００９９】
ｃ)５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
フラスコの中で、ＴＨＦ(２０ｍｌ)および水(１０ｍｌ)の中に５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル)]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルエステル(中間体の実施例４ｂ、０.５５ｇ、１.５５ｍｍｏｌ)を溶解した。この攪拌した混合液に、ＮａＯＨ(１Ｍ、４ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、エステルの完全な加水分解を示して、ＴＨＦを真空で除去した。水溶液を酸性化して、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄して、最後にＮａ２ＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および蒸発は、表題化合物０.５０ｇ(１００％)をベージュ色の固体として得た。
1H NMR (DMSO): δ 14.25 (1H, s); 8.38 (1H, s); 7.97 (1H, s); 7.94 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.85 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.77 (1H, d, J 7.7 Hz); 2.62 (2H, q, J 7.5 Hz); 2.04 (3H, s); 1.15 (3H, t, J 7.5 Hz)
APCI-MS m/z: 326.2 [MH+]。
【０１００】
実施例６
５−エチル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例４、０.０３２ｇ、０.１０ｍｍｏｌ)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥は、表題化合物０.０２３ｇ(５３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.97 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.91-7.86 (2H, m); 7.81 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.25 (1H, s); 5.40 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.61 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.43 (2H, d, J 5.8 Hz); 2.57 (2H, q, J 7.4 Hz); 1.98 (3H, s); 1.14 (3H, t, J 7.5 Hz)
APCI-MS m/z: 436.5 [MH+]。
【０１０１】
中間体の実施例５
５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル(中間体の実施例２ｂ、０.７７ｇ、１.６ｍｍｏｌ)、トルエン(３５ｍｌ)、シクロプロピル−ホウ素酸(０.２５７ｇ、３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＯＡｃ)２(０.０７２ｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、Ｐ(ｃ−Ｈｅｘ)３(０.１６９ｇ、０.６ｍｍｏｌ)、Ｋ３ＰＯ４一水和物(１.６ｇ、６.９ｍｍｏｌ)、水(０.７ｍｌ)および磁気攪拌バーを耐圧ガラス容器の中に置いた。容器を封印して、攪拌して終夜加熱(１３０℃)した。ＬＣ−ＭＳは、中間体のエチルエステルの完全な生成を示した。混合液を冷却させて、相をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)および水(５０ｍｌ)で希釈して、相を分離させた。有機相を水および食塩水で洗浄して、さらにＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および蒸発は粗製の中間体を得た。この物質をＴＨＦ(１０ｍｌ)および水(５ｍｌ)の中に溶解した。この溶液に、ＮａＯＨ(１Ｍ、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を５０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して、残留する水相を酸性化して、ＥｔＯＡｃ(２×２０ｍｌ)で抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄して、最後にＮａ２ＳＯ４の上で乾燥した。ろ過および蒸発は、表題化合物(０.１９ｇ、３３％)を得た。
APCI-MS m/z: 338.1 [MH+]。
【０１０２】
実施例７
５−シクロプロピル−Ｎ−{[３−(ヒドロキシエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例５、０.０３０ｇ、０.１１ｍｍｏｌ、以前に記述された)から出発して、実施例４について記述された方法にしたがって化合物を製造した。凍結乾燥は、表題化合物０.０２１ｇ(４７％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.94 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.18 (1H, s); 7.92-7.86 (2H, m); 7.82 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.70 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.25 (1H, s); 5.40 (1H, t, J 6.0 Hz); 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.43 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.13 (3H, s); 1.88-1.79 (1H, m); 0.98-0.90 (2H, m); 0.64-0.57 (2H, m)
APCI-MS m/z: 448.4 [MH+]。
【０１０３】
実施例８
Ｎ−{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
(３−ヒドロキシメチル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.０４５ｇ、０.２ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(２ｍｌ)の中に溶解した。Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、０.０５０ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)および塩化メタンスルホニル(０.０４３ｇ、０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。混合物を室温で１時間放置して、次いで、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２ｍｌ)の中に溶解して、ＮａＯＭｅ(０.０３２ｇ、０.６ｍｍｏｌ)を一つの部分で加えて、混合液を攪拌して終夜加熱(５０℃)した。混合液を真空で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)およびＴＦＡ(１ｍｌ)の中に溶解した。混合物を１時間放置して、真空で再び濃縮して、{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}アミンを粗製の生成物として生じた。
６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例２、０.０３８ｇ、０.１ｍｍｏｌ)から出発しておよびアミンとして上で記述された{[３−(メトキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}アミンの粗製の生成物を用いて、実施例４について記述された方法にしたがって表題化合物を製造した。凍結乾燥は、表題化合物０.０１０ｇ(２０％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.86 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.30 (1H, s); 4.63 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.42 (2H, s); 3.71 (3H, s); 3.27 (3H, s); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 502.6 [MH+]。
【０１０４】
実施例９
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−６−メチル−Ｎ−{[３−(メチルチオ)メチル]イソオキサゾール−５−イル}メチル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)−Ｎ−{[３−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例５、０.０５０ｇ、０.１ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(３ｍｌ)の中に溶解して、引き続いてジメチルジスルフィド(０.０７５ｇ、０.８ｍｍｏｌ)およびトリエチルホスフィン(０.０９４ｇ、０.８ｍｍｏｌ)を添加した。混合液を窒素雰囲気下に攪拌して３時間加熱(８０℃)して、次いで、蒸発した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥して、表題化合物０.０４０ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.89 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.18 (1H, s); 8.01 (1H, d, J 5.3Hz); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 6.27 (1H, s); 4.62 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.66 (2H, s); 2.31 (3H, m); 2.13 (3H, m); 1.99 (3H, s), 1.81 (3H, s)
APCI-MS m/z: 533.5 [MH+]
【０１０５】
実施例１０
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)３−[５({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例1ａ)およびメチル−４−ニトロブチレートから出発して、実施例１ｂについて記述された方法にしたがって化合物を製造した。粗製の生成物をシリカの上で精製して、さらなる合成に十分純粋な、物質０.１４ｇ(４７％)を溶離した。
APCI-MS m/z: 589.7 [MH+]。
【０１０６】
ｂ)Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−[５({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例１０ａ、０.１３ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された方法の初めの部分にしたがって、１−メチル−５−トリメチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール(０.１６２ｇ、６.６ｍｍｏｌ)と反応した。ろ液をＴＨＦ(１０ｍｌ)の中に溶解した。水(２ｍｌ)およびＮａＯＨ(２Ｍ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温で１時間攪拌して、エステルの完全な加水分解をもたらした。ＴＨＦを蒸発し、水相を水で希釈して、酸性化した。ＥｔＯＡｃでの抽出、分取ＨＰＬＣにより精製および凍結乾燥は、０.０７１ｇ(６１％)の中間体のカルボン酸(６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(２−カルバモイル−エチル)−イソオキサゾール−５−イルメチル]−アミド)を白色の固体として得た。この化合物をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解して、ＳＯＣｌ２(４滴)を加えて、混合液を密閉したフラスコの中で１時間放置した。混合液を真空で濃縮した。得られた酸塩化物を１,４−ジオキサン(乾燥、５ｍｌ)の中に溶解し、アンモニア(３２％水性、２ｍｌ)を加えて、混合物を室温で５分間放置して、引き続いて蒸発乾固した。粗製のアミドを分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥は、表題化合物０.０３９ｇ(３３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.2 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 7.32 (1H, bs); 6.80 (1H, bs); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.18 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.1 Hz); 3.72 (3H, s); 2.76 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.38 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 529.4[MH+]。
【０１０７】
実施例１１
Ｎ−{[３−(２−シアノエチル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−{[３−(３−アミノ−３−オキソプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例１０、０.０２２ｇ、０.０４１ｍｍｏｌ)を、ＴＭＳ−polyphosphate(２ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液、Synthesis 1982 p 591-2)の中に溶解して、攪拌して２時間加熱(８０℃)した。混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄して、乾燥した。蒸発は、化合物の粗製の混合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥は、表題化合物０.０１６ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.85 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.3 Hz); 7.88-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.32 (1H, s); 4.64 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.72 (3H, s); 2.96-2.82 (4H, m); 1.82 (3H, s)
APCI-MS m/z: 511.3[MH+]。
【０１０８】
実施例１２
Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)酢酸３−[５−({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピルエステル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例1ａ)および酢酸３−ニトロプロピルから出発して、実施例１ｂについて記述された方法にしたがって化合物を製造した。粗製の生成物をシリカの上で精製して、副標題化合物０.１７ｇ(７６％)を得た。
APCI-MS m/z: 603.9 [MH+]。
【０１０９】
ｂ)Ｎ−{[３−(３−ヒドロキシプロピル)イソオキサゾール−５−イル]メチル}−６−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
酢酸３−[５−({[５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル]−アミノ}−メチル)−イソオキサゾール−３−イル]−プロピルエステル(実施例１２ａ、０.１６ｇ、０.２６ｍｍｏｌ)を、実施例１ｃで記述された方法の初めの部分にしたがって、１−メチル−５−トリメチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール(０.１６２ｇ、６.６ｍｍｏｌ)と反応した。溶液をろ過して、シリカの上で精製して、０.０６０ｇ(４１％)の中間体(６−メチル−５−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸[３−(３−ヒドロキシ−プロピル]−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド)を得た。加水分解を実施例１ｂの加水分解に従い実施したが、５時間攪拌した。凍結乾燥は、ＨＰＬＣの上での精製の後で、表題化合物０.０３３ｇ(６２％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.21 (1H, s); 8.02 (1H, s); 7.92 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.87-7.80 (2H, m); 7.53 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.33 (1H, d, J 1.8 Hz); 6.20 (1H, s); 4.60 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.50 (1H, t, J 5.2 Hz); 3.72 (3H, s); 3.40 (2H, q, J 5.9 Hz); 2.59 (2H, t, J 7.7 Hz); 1.82 (3H, s); 1.70 (2H, p, J 7.4 Hz)
APCI-MS m/z: 516.4 [MH+]。
【０１１０】
実施例１３
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
シクロプロパンカルボキサルデヒド(０.７ｇ、０.０１ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(２５ｍｌ)の中に溶解した。塩酸ヒドロキシルアミン(１.４ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ３(１.７ｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を終夜還流して、次いで、ろ過した。ろ液を真空で濃縮して、ＣＨＣｌ３(２０ｍｌ)の中に溶解した。溶液を氷浴の上で磁気攪拌下に冷却して、ＮＣＳ(Ｎ−クロロスクシンイミド、１.３ｇ、０.０３ｍｍｏｌ)に引き続いてピリジン(４滴)を加えた。完了された添加後に、氷浴を除去して、混合液を１時間攪拌した。帯緑色の溶液を水で洗浄して、乾燥した。有機相の蒸発は、油１.０５ｇ(７５％)を得て、それをさらなる合成に直接使用した。この油０.２２ｇ(２ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)中の５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸プロピ−２−イニルアミド(実施例1ａ、０.１５ｇ、０.３２６ｍｍｏｌ)の攪拌した溶液に加えた。この混合物に、水(０.３ｍｌ)およびＫＨＣＯ３(０.２ｇ、２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を終夜攪拌して加熱(４５℃)した。水を加え、相を分離して、有機相を食塩水で洗浄して、乾燥した。ろ過および蒸発は粗製の混合物を得て、これをシリカの上で精製して、副標題化合物０.１５ｇ(８５％)を無定形の半固体の物質として得た。
APCI-MS m/z: 543.8 [MH+]。
【０１１１】
ｂ)３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−アクリル酸メチルエステル
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例1３ａ、０.２０ｇ、０.３７ｍｍｏｌ)およびアクリル酸メチル(０.１７ｇ、１.９ｍｍｏｌ)をＣＨ３ＣＮ(３ｍｌ)の中に溶解した。この溶液にＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１５ｇ)およびＴＥＡ(トリエチルアミン、０.２ｍｌ)を加えた。混合液を窒素雰囲気下に攪拌して２時間加熱(９５℃)した。溶液をろ過して、真空で濃縮した。シリカの上での精製は、副標題化合物０.１４ｇ(７５％)を帯黄色の無定形の固体として得た。
APCI-MS m/z: 502.4 [MH+]。
【０１１２】
ｃ)３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸
３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチルフェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−アクリル酸メチルエステル(実施例１３ｂ、０.１４ｇ、０.２８ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(９９.５％、５ｍｌ)ならびにＰｄ／Ｃ(１０％、０.０１５ｇ)の中に溶解した。混合液を終夜水素化した。触媒をろ過により除去した。蒸発は、副標題化合物０.１３ｇ(９２％)を得た。この物質(０.１２７ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(５ｍｌ)、水(３ｍｌ)およびＮａＯＨ(２Ｍ、０.５ｍｌ、１ｍｍｏｌ)の中に溶解した。溶液を室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発して、残存する水溶液を水で希釈して、１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。ＥｔＯＡｃでの抽出は、酸の粗製の溶液を単離して、それを真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥は、副表題化合物０.０７５ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 490.4 [MH+]。
【０１１３】
ｄ)５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸(実施例１３ｃ)から出発するが水性アンモニアの代わりにＭｅＯＨ中のアンモニアでもって、実施例１０ｂについて記述された方法(１,４−ジオキサンおよびアンモニアを用いる最終工程)にしたがって化合物を製造した。ＨＰＬＣの上での精製および凍結乾燥は、表題化合物０.０１０ｇ(８０％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.90 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.32 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.83 (1H, s); 7.82 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.66 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.33 (1H, bs), 6.82 (1H, bs); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.76 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.30 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.99 (3H, s); 1.99-1.90 (1H, m); 1.00-0.92 (2H, m); 0.74-0.68 (2H, m) 
APCI-MS m/z: 489.4 [MH+]。
【０１１４】
実施例１４
５−(２−シアノエチル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドの粗製の生成物(実施例１３ｄ)から出発して、実施例１１について記述された方法にしたがって化合物を製造して、表題化合物０.０１３ｇ(５６％)を白色の固体として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.87 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.41 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 7.6 Hz); 7.85 (1H, s); 7.82 (1H, t, J 7.6 Hz); 7.67 (1H, d, J 7.6 Hz); 6.04 (1H, s), 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 2.91 (2H, t, J 6.8 Hz); 2.74 (2H, t, J 6.8 Hz); 2.98 (3H, s); 1.99-1.90 (1H, m); 1.00-0-91 (2H, m); 0.74-0.67 (2H, m)
APCI-MS m/z: 471.4 [MH+]。
【０１１５】
実施例１５
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−５−[３−(ジメチルアミノ)−３−オキソプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピオン酸(実施例１３ｃ)から出発しておよびジメチルアミンで失活して、実施例１０ｂについて記述された方法(１,４−ジオキサンおよびアンモニアを用いる最終工程)にしたがって化合物を製造して、表題化合物０.０１２ｇ(７５％)を白色の固体として生じた。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.91 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.36 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.83 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.66 (1H, d, J 7.9 Hz); 6.04 (1H, s); 4.54 (2H, d, J 6.1 Hz); 2.95 (3H, s); 2.82 (3H, s), 2.76 (2H, t, J 7.5 Hz); 2.56 (2H, t, J 7.5 Hz); 1.99 (3H, s); 1.98-1.90 (1H, m); 0.99-0.92 (2H, m); 0.74-0.67 (2H, m)
【０１１６】
実施例１６
３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸
ａ)５−(３−ヒドロキシ−プロピ−１−イニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１３ａ、０.１８ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)、プロパルギルアルコール(０.０３４ｇ、０.６２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(０.００７ｇ)およびＣｕＩ(０.０００７ｇ)をジエチルアミン(７ｍｌ、９５％)の中に溶解した。混合液を窒素雰囲気下に攪拌して２時間加熱(５０℃)して、その後真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥して、副表題化合物０.０９３ｇ(６０％)を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 472.4 [MH+]。
【０１１７】
ｂ)３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸
５−(３−ヒドロキシ−プロピ−１−イニル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１６ａ、０.０９３ｇ、０.１９ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)およびＥｔＯＨ(９９.５％、５ｍｌ)の中に溶解した。Ｐｄ／Ｃ(１０％、０.０１０ｇ)を加えて、混合液を室温および一気圧で３時間水素化した。ろ過した溶液を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製、および凍結乾燥は、表題化合物０.０７３ｇ(８１％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.93 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.31 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.87 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 4.52 (1H, t, J 5.1 Hz); 3.45 (2H, q, J 5.8 Hz); 2.58 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.98 (3H, s); 1.98-1.90 (1H, m); 1.65 (2H, p, J 6.9 Hz); 0.99-0.92 (2H, m); 0.73-0.68 (2H, m)
APCI-MS m/z: 476.4 [MH+]。保持時間  ２.１７分
【０１１８】
実施例１７
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)メタンスルホン酸３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イル)メチル]−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピルエステル
３−{５−({[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸(実施例１６、０.０７０ｇ、０.１４７ｍｍｏｌ)を１,４−ジオキサン(乾燥、５ｍｌ)の中に溶解した。Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、０.０５０ｇ、０.３８ｍｍｏｌ)および塩化メタンスルホニル(０.０５０ｇ、０.４ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で１時間放置して、次いで、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、凍結乾燥して、副表題化合物０.０３８ｇ(４７％)を白色の固体として得た。
APCI-MS m/z: 554.4 [MH+]。
【０１１９】
ｂ)６−メチル−５−(３−メチルスルファニル−プロピル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
メタンスルホン酸３−[５−[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)−フェニル]−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピルエステル(実施例１７ａ、０.０３７ｇ、０.０６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１.５ｍｌ)の中に溶解した。メタンチオール酸ナトリウム(ＮａＳＭｅ、０.０１２ｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を室温で１時間攪拌した。分取ＨＰＬＣの上での精製、および蒸発は、副表題化合物０.０２６ｇ(７７％)を帯黄色の油として得た。
APCI-MS m/z: 506.4 [MH+]。
【０１２０】
ｃ)Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−[３−(メチルスルホニル)プロピル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−(３−メチルスルファニル−プロピル)−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１７ｂ、０.０２２ｇ、０.０４４ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)の中に溶解した。ｍ−ＣＰＢＡ(ｍ−クロロ過安息香酸、０.０２５ｇ、およそ０.１０ｍｍｏｌ)を加えて、溶液を室温で１時間攪拌した。混合液を真空で濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥は、表題化合物０.０２１ｇ(８９％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.90 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.87 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.69 (1H, d, J 7.8 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.23-3.25 (2H, m); 2.97 (3H, s); 2.73-2.66 (2H, m); 1.99 (3H, s); 1.97-1.86 (3H, m); 0.99-0.92 (2H, m); 0.74-0.68 (2H, m)
APCI-MS m/z: 538.4 [MH+]。
【０１２１】
実施例１８
Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ){３−[５[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物を二つの工程で製造した；第一の工程を、５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１３ａ)およびカルバミン酸プロパルギルアミン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、実施例１６ａについて記述された方法にしたがって、実施した。シリカの上での精製は、中間体０.０９ｇを無定形の固体として得た。第二の工程、１２時間の水素化を、実施例１６ｂについて記述された方法にしたがうが、精製無しで、実施した。代わりに、ろ液を真空で濃縮して、副表題化合物０.０９ｇ(７７％)を帯黄色の無定形の固体として得た。
APCI-MS m/z: 575.1 [MH+]。
【０１２２】
ｂ)５−(３−アミノ−プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド
{３−[５[(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−カルバモイル]−２−メチル−６−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル]−プロピル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１８ａ、０.０９ｇ、０.１５６ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)およびＴＦＡ(１ｍｌ)の中に溶解した。混合液を室温で１時間放置して、引き続いて真空で濃縮して、副表題化合物を帯褐色の油として得て、それを精製無しに合成に使用した。
APCI-MS m/z: 475.5 [MH+]。
【０１２３】
ｃ)Ｎ−[(３−シクロプロピルイソオキサゾール−５−イル)メチル]−６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(３−アミノ−プロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸(３−シクロプロピル−イソオキサゾール−５−イルメチル)−アミド(実施例１８ｂ、０.０３９ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍｌ)、Hunig塩基(ＤＩＰＥＡ、５滴)および塩化メタンスルホニル(３滴)の中に溶解した。混合物を２０分間放置して、真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製および凍結乾燥は、表題化合物０.００９ｇ(４２％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.92 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.34 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.86 (1H, s); 7.81 (1H, t, J 7.7 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.06 (1H, t, J 5.7 Hz); 6.04 (1H, s); 4.55 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.01 (2H, q, J 6.2 Hz); 2.90 (3H, s); 2.63-2.56 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.98-1.90 (1H, m); 1.70 (2H, p, J 7.5 Hz); 0.99-0.90 (2H, m); 0.74-0.67 (2H, m)
APCI-MS m/z: 553.4 [MH+]。
【０１２４】
中間体の実施例６
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＮＭＰ(６５ｍｌ)中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１ｂ、７.４３ｇ、２５ｍｍｏｌ)、ＨＡＴＵ(１０.５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)、ＨＯＡＴ(３.７５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(１４.２ｍｌ、８２.５ｍｍｏｌ)の混合液を、１時間反応し、次いで、塩酸４−メチルスルホニルベンジルアミン(５.８ｇ、２６ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後に、反応混合液を攪拌した氷水(１Ｌ)の中にゆっくりと注入した。粉末が生成し、そして水の混合液をクエン酸(０.５Ｍ)で酸性化して、攪拌を１時間継続した。沈殿をろ去し、水で洗浄して、真空で終夜乾燥した。ＥｔＯＡｃからの再結晶は、副表題化合物８.１ｇ(７０％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 465.1 [MH+]。
【０１２５】
ｂ)５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ(１.５ｍｌ)中の６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例６ａ、２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)の溶液に室温でかつアルゴン下に、トリフルオロメタンスルホン酸(１ｍｌ)に引き続いてＮ−ヨードスクシンイミド(９７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)を加えた。４５分後に、反応混合液をＤＣＭで希釈して、水性ＮａＨＣＯ３、水性ＮａＳ２Ｏ４および水で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)して、蒸発して、表題化合物(２００ｍｇ)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 591.0 [MH+]。
【０１２６】
中間体の実施例７
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、中間体の実施例６について記述されたものと類似の手順を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3): δ 9.86 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83-7.80 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49-7.47 (3H, m); 7.40 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.66 (2H, t, J 5.7 Hz); 2.42 (1H, m); 2.31 (3H, s); 1.32 (2H, m); 1.01 (2H, m)。
APCI-MS m/z: 617 [MH+]。
【０１２７】
実施例１９
６−メチル−５−{３−[(メチルスルホニル)アミノ]プロピル}−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例６)から出発して、実施例１８について記述された手順にしたがって、表題化合物を製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.00 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.35 (1H, s); 7.91-7.84 (4H, m); 7.80 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.68 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.0 Hz); 7.06 (1H, t, J 5.7 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 3.01 (2H, q, J 6.1 Hz); 2.90 (3H, s); 2.63-2.56 (2H, m); 1.98 (3H, s); 1.70 (2H, p, J 7.5 Hz)
APCI-MS m/z: 600.4 [MH+]。
【０１２８】
実施例２０
５−(３−ヒドロキシプロピ−１−イン−１−イル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例６、０.１０ｇ、０.１６９ｍｍｏｌ)から出発して、実施例１６ａについて記述された手順にしたがって、化合物を製造した。この方法にしたがって、表題化合物０.０６４ｇ(７３％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.78 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.31 (1H, s); 7.95 (1H, s); 7.91 (1H, d, J 8.1 Hz); 7.86 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.83 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.76 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 5.34 (1H, t, J 5.9 Hz); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 4.33 (2H, d, J 6.0 Hz); 3.17 (3H, s); 2.16 (3H, s)
APCI-MS m/z: 518.8 [MH+]。
【０１２９】
実施例２１
５−(３−アミノ−３−オキソプロピル)−Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例７)から出発して、実施例１３ａ〜１３ｄで記述された手順にしたがって、化合物を製造した。これは、表題化合物０.０１５ｇ(７５％)を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 9.99 (1H, t, J 6.1 Hz); 8.33 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.85-7.78 (4H, m); 7.67 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.53 (2H, d, J 8.2 Hz); 7.33 (1H, bs); 6.82 (1H, bs); 4.58 (2H, d, J 6.1 Hz); 2.84-2.74 (1H, m); 2.76 (2H, t, J 7.7 Hz); 2.31 (2H, t, J 7.6 Hz); 1.99 (3H, s); 1.11-1.06 (2H, m); 1.05-0.97 (2H, m)
APCI-MS m/z: 562.4 [MH+]。
【０１３０】
中間体の実施例８
５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ中の６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸(中間体の実施例１ｂ、１６.２７ｇ、５４.３ｍｍｏｌ)の混合液に、塩化チオニル(１２ｍｌ、１６５ｍｍｏｌ)をアルゴン下に加えた。環境温度で５０分の攪拌後に、溶媒を蒸発により除去した。最後の痕跡の塩化チオニルを、トルエンとの共沸蒸発により除去した。ＤＣＭ中の残渣の氷冷した溶液に、ＤＣＭ中の１−[４−(イソプロピルスルホニル)フェニル]メタナミン(１１.８ｇ、５５.４ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(３０ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ)の混合液を激しい攪拌下に滴下して加えた。添加後に、暗色の懸濁液を室温に温めさせた。環境温度で３０分間攪拌後に、反応混合液を真空で濃縮して、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮して、暗色の油を得て、それは放置で結晶した。固体を酢酸エチルで粉末化し、ろ過し、酢酸エチル、エーテル、ヘプタンで洗浄して、真空下に乾燥して、表題化合物を淡黄色の粉末(１５.３ｇ)として得た。ろ液を収集し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル〜ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の５％メタノールのグラジエントで溶離している、シリカの上のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、粗製の生成物のさらに別な８.７８ｇを得た。固体を合併して、副表題化合物(２４.１ｇ、８９％)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.5 Hz); 8.57 (1H, d, J 7.4 Hz); 7.78 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.72 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.52 - 7.45 (3H, m); 7.43 (1H, d, J 7.7 Hz); 6.46 (1H, d, J 7.6 Hz); 4.67 (2H, ddd, J 22.0 15.7 6.2 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.8 Hz); 2.07 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz)。
APCI-MS m/z: 493.2 [MH+]。
【０１３１】
ｂ)５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ(９０ｍｌ)中のＮ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例８ａ、２３.９８ｇ、４８.７３ｍｍｏｌ)およびＴＦＡ(９０ｍｌ)の攪拌した溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１１.０３ｇ、４９.１４ｍｍｏｌ)を加えた。２時間後に、反応が完了して、溶媒を蒸発により除去した。残渣に、酢酸エチル(１００ｍｌ)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(６０ｍｌ)を攪拌下に加えた。黄色の固体を吸引ろ過により収集し、水で洗浄し、３０分間風乾し、ジエチルエーテル、ヘプタンで再び洗浄して、真空乾燥して、副表題化合物を淡黄色の粉末(２９.６７ｇ、９８％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.83 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83 - 7.76 (3H, m); 7.73 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.47 (3H, d, J 8.0 Hz); 7.39 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.66 (2H, ddd, J 22.3, 15.8 and 6.3 Hz); 3.13 (1H, septet, J 9.0 Hz); 2.29 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz)。
APCI-MS m/z: 619.1 [MH+]。
【０１３２】
ｃ)５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(１４ｍｌ)中の５−ヨード−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例８ｂ、３.５５ｇ、５.７ｍｍｏｌ)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(０)(２４.５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)、ｎ−ブチルビニルエーテル(１.１６ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４ｍｌ、２８.７ｍｍｏｌ)の混合液を、アルゴン下に１００℃で１９時間攪拌した。反応混合液を冷却して、真空で濃縮した。残渣をメタノール(２０ｍｌ)の中に溶解して、２Ｍ塩酸(２ｍｌ)を加えた。室温で１時間攪拌後に、混合液を酢酸エチル／水の間で分配して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水層を酢酸エチル(２×５０ｍｌ)およびＤＣＭ(１×３０ｍｌ)で抽出した。合併した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.２)で溶離しているシリカの上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副表題化合物を淡黄色の固体(２.５ｇ、８２％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.71 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.05 (1H, s); 7.85 - 7.78 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.51 - 7.44 (3H, m); 7.39 (1H, d, J 8.2 Hz); 4.68 (2H, ddd, J 22.4, 15.8 and 6.2 Hz); 3.14 (1H, septet, J 7.7 Hz); 2.63 (3H, s); 2.40 (3H, s); 1.26 (6H, d, J 6.9 Hz)。
APCI-MS m/z: 535.2 [MH+]。
【０１３３】
ｄ)５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
氷冷した３５％過酸化水素(１１.１１ｇ、１１４.４ｍｍｏｌ)に、ＤＣＭ(３ｍｌ)中の濃硫酸(８.９２ｇ、９１.０ｍｍｏｌ)および５−アセチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例８ｃ、２.２ｇ、４.１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を激しく攪拌して、４５℃で１.５時間加熱した。反応混合液を室温に冷却して、次いで、酢酸エチル(１００ｍｌ)および飽和炭酸ナトリウム水溶液の氷冷した混合液に攪拌下に滴下して加えた。有機層を収集して、水層を酢酸エチル(２×６０ｍｌ)で抽出した。合併した有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／メタノール(１０：０.２)で溶離しているシリカの上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色の固体(１.１ｇ、５２％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.66 (1H, t, J 6.0 Hz); 8.97 (1H, s); 8.16 (1H, s); 7.81 (3H, m); 7.74 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.51 (3H, t, J 4.1 Hz); 7.43 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.68 (2H, td, J 9.5 4.5 Hz); 3.16 (1H, quintet, J 6.9 Hz); 2.04 (3H, s); 1.28 (6H, d, J 6.9 Hz)。
APCI-MS m/z: 509.1 [MH+]。
【０１３４】
実施例２２
Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−(２−ブロモエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ中の５−ヒドロキシ−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例８、５００ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ)および炭酸セシウム(１.２８ｇ、３.９４ｍｍｏｌ)の混合液に、１,３−ジブロモプロパン(７９５ｍｇ、３.９４ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を７０℃で０.５時間加熱した。次いで、化合物を分取ＨＰＬＣの上で精製した。混合液の凍結乾燥は、表題化合物(１００ｍｇ、１６％)を得た。
APCI-MS m/z: 629.2 [MH+]。
【０１３５】
ｂ)Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(２−ブロモエトキシ)−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(実施例２２ａ、２３ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ)およびモルホリン(３２ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)の溶液を、電子レンジの中で５分間５０℃で加熱した。混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(３ｍｇ、１３％)として得た。
１H NMR (300 MHz, CD2Cl2) δ 10.10 (1H, t, J=5.9 Hz); 8.40 (1H, s); 7.90 (2H, d); 7.82 (3H, dd, J=11.6, 8.3 Hz); 7.72 (1H, d, J=8.2 Hz); 7.54 (2H, d, J=8.2 Hz); 4.61 (2H, d, J=6.0 Hz); 4.03 (2H, t); 3.62 (3H, s,); 3.39 (3H, t, J=6.7 Hz); 1.96 (3H, s); 1.13 (6H, d, J=6.8 Hz)
APCI-MS m/z: 636.3 [MH+]。
【０１３６】
中間体の実施例９
５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
磁気攪拌バーを備えたSchlenk容器の中に、５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例６、１０１.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ)、ビス[１,２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]−パラジウム(０)(１６.５ｍｇ、１８.３μｍｏｌ)、ｎ−ブチルビニルエーテル(６０μｌ、０.４６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(０.５ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(６ｍｌ)を置いた。容器をアルゴンでパージし、密閉して、１００℃で終夜加熱した。反応混合液を冷却して、酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、ろ過して、真空で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、副表題化合物を白色の固体(２７.３ｍｇ、２８％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.96 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.64 (1H, s); 7.89 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.82 (1H, d, J 8.0 Hz); 7.75 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.56 - 7.50 (3H, m); 7.46 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.69 (2H, ddd, J 22.1, 15.7, 6.2 Hz); 4.43 (1H, d, J 2.6 Hz); 4.26 (1H, d, J 2.6 Hz); 3.83 (2H, t, J 6.5 Hz); 3.03 (3H, s); 2.11 (3H, s); 1.74 (2H, quintet, J 9.2 Hz); 1.46 (2H, sextet, J 9.1 Hz); 0.98 (3H, t, J 7.4 Hz)。
APCI-MS m/z: 563 [MH+]。
【０１３７】
ｂ)５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ(０.５ｍｌ)中の５−(１−ブトキシビニル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例９ａ、３８ｍｇ、６７.５μｍｏｌ)、の溶液に、水性塩酸(２.０Ｍ、５０μｌ)を加えた。２０分後に、溶液を水性炭酸水素ナトリウムで中和した。反応混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して、副表題化合物を白色の固体(１７.６ｍｇ、５１％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.75 (1H, t, J 5.7 Hz); 9.08 (1H, s); 7.90 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.85 (1H, d, J 7.9 Hz); 7.78 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.54 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.70 (2H, t, J 6.0 Hz); 3.03 (3H, s); 2.66 (3H, s); 2.43 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 507 [MH+]。
【０１３８】
ｃ)５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
無水イソプロパノール(３０ｍｌ)中の５−アセチル−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例９ｂ、１８０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)およびアルミニウムトリ−ｓｅｃ−ブトキシド(０.２ｍｇ、０.７９ｍｍｏｌ)の混合液を、窒素雰囲気下に８５℃で４８時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、水(０.２ｍｌ)を加えて、次いで、混合液を真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(１３４ｍｇ、７４％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.84 (1H, d, J 1.9 Hz); 7.87 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.81 (1H, d, J 7.8 Hz); 7.74 (1H, t, J 8.0 Hz); 7.52 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.50 (1H, s); 7.42 (1H, d, J 7.9 Hz); 5.03 (1H, dd, J 10.9 1.6 Hz); 4.67 (2H, q, J 6.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.12 (3H, s); 1.91 (1H, t, J 3.9 Hz); 1.58 (3H, dd, J 6.4 2.6 Hz)。
APCI-MS m/z: 509.2 [MH+]。
【０１３９】
中間体の実施例１０
５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ)５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
表題化合物を、中間体の実施例９ｃについて記述されたものと類似の手順を用いて製造した。
【０１４０】
ｂ)５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−(ヒドロキシメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(イソプロピルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例１０ａ)を塩化チオニルと処理して、表題化合物を得た。
【０１４１】
実施例２３
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−６−メチル−５−[(メチルスルホニル)メチル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＤＭＳＯ(２ｍｌ)中の５−(クロロメチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例１０、１０３ｍｇ、０.１９２ｍｍｏｌ)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(２９.５ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ)の混合液を、アルゴン下に５０℃で終夜加熱した。混合液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(１８ｍｇ、１６％)として得た。
１H NMR (400 MHz, dmso): δ 9.89 (1H, t, J=6.0 Hz); 8.47 (1H, s) 7.91 (3H, t, J=7.7 Hz); 7.82 (3H, t, J=8.2 Hz); 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz); 7.53 (2H, d, J=8.3 Hz); 4.60 (4H, m); 3.57 (3H, s,); 3.04 (3H, s,); 2.80 (1H, m); 2.08 (3H, s); 1.09 (2H, m); 1.01 (2H, m)；
APCI-MS m/z: 583.3 [MH+]。
【０１４２】
実施例２４
５−(１−シアノエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン(２.５ｍｌ)中の５−(１−ヒドロキシエチル)−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例９、７１ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ)の溶液に、塩化チオニル(０.５ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ)をアルゴン雰囲気下に加えた。環境温度で２時間の攪拌後に、溶媒を真空で除去した。最後の痕跡の塩化チオニルを、トルエンとの共沸蒸発により除去した。残渣を無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)の中に溶解して、シアン酸カリウム(１１３ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)を加えた。５５℃で２０分攪拌後に、反応混合液を水で希釈して、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(５９.８ｍｇ、８２％)として得た。
１H NMR (CDCl3): δ 9.88 (1H, t, J 5.7 Hz); 8.71 (1H, d, J 6.7 Hz); 7.88 (3H, d, J 8.3 Hz); 7.84 (3H, d, J 7.9 Hz); 7.77 (1H, mult); 7.52 (3H, d, J 8.3 Hz); 7.49 (3H, s); 7.43 (2H, t, J 9.3 Hz); 4.68 (2H, mult); 3.95 (1H, q, J 7.3 Hz); 3.02 (3H, s); 2.16 (3H, d, J 3.0 Hz); 1.73 (3H, dd, J 7.3, 2.9 Hz)。
APCI-MS m/z: 518.1 [MH+]。
【０１４３】
実施例２５
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル
ａ)(２Ｅ)−３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}アクリル酸エチル
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド(中間体の実施例７)から出発して、実施例１３ｂで記述された手順にしたがって、表題化合物を製造した。
APCI-MS m/z: 589.6 [MH+]。
【０１４４】
ｂ)３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル
(２Ｅ)−３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}アクリル酸エチル(実施例２５ａ、１５７.６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ)、エタノール(１０ｍｌ)中の炭素上の５％パラジウム(１５.６ｍｇ)および酢酸エチル(１０ｍｌ)の混合液を水素雰囲気下に６時間激しく攪拌した。混合液をセライトを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(１３２.３ｍｇ、８２％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.01 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.54 (1H, s); 7.82 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.79 (1H, s); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.49 (3H, d, J 8.1 Hz); 7.41 (1H, d, J 7.7 Hz); 4.67 (2H, mult); 4.16 (2H, q, J 7.2 Hz); 2.89 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.62 (2H, t, J 7.6 Hz); 2.42 (1H, mult); 2.08 (3H, s); 1.33 (2H, mult); 1.28 (3H, t, J 7.2 Hz); 1.01 (2H, mult)。
APCI-MS m/z: 591.6 [MH+]。
【０１４５】
実施例２６
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸
３−{５−({[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]アミノ}カルボニル)−２−メチル−６−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル}プロパン酸エチル(実施例２５、１０８.８ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ)；メタノール(１ｍｌ)、ＴＨＦ(１ｍｌ)、水(０.５ｍｌ)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(０.２ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ)の混合液を、環境温度で２０分攪拌した。溶液を酢酸で酸性化し、水で希釈して、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色の固体(８８.１ｍｇ、８７％)として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 10.10 (1H, t, J 5.9 Hz); 8.58 (1H, s); 7.82 (2H, d, J 8.4 Hz); 7.80 (1H, s); 7.74 (1H, t, J 7.9 Hz); 7.49 (3H, d, J 8.1 Hz); 7.42 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.67 (2H, mult); 2.91 (2H, t, J 7.4 Hz); 2.70 (2H, t, J 7.4 Hz); 2.42 (1H, mult); 2.09 (3H, s); 1.32 (2H, mult); 1.00 (2H, mult)。
APCI-MS m/z: 563.6 [MH+]。
【０１４６】
ヒトの好中球エラスターゼ消滅のＦＲＥＴアッセイ
アッセイは、血清(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841)から精製されたヒトの好中球エラスターゼ(ＨＮＥ)を使用する。ＨＮＥを、３０％グリセロール添加の５０ｍＭ酢酸ナトリウム(ＮａＯＡｃ)、２００ｍＭ塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、ｐＨ５.５の中に−２０℃で保存した。使用されたプロテアーゼ基質は、Elastase Substrate V Fluorogenic, MeOSuc-AAPV-AMC (Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64)であった。基質を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)の中に−２０℃で保存した。アッセイの添加は以下の通りであった：試験化合物および対照を、黒色の９６穴平底プレート(Greiner 655076)に、１００％ＤＭＳＯの中で１μＬに引き続いて０.０１％Triton[登録商標]X-100界面活性剤添加のアッセイ緩衝液の中で３０μＬ  ＨＮＥで加えた。アッセイ緩衝液の成分は：１００ｍＭトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)(ｐＨ７.５)および５００ｍＭ  ＮａＣｌであった。酵素および化合物を室温で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の基質３０μｌを加えた。アッセイを室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの間のＨＮＥ酵素および基質の濃度は、それぞれ、１.７ｎＭおよび１００μＭであった。次いで、アッセイを、６０μｌの停止溶液(１４０ｍＭ酢酸、２００ｍＭモノクロロ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３)を加えることにより停止した。蛍光をWallac 1420 Victor 2機器の上で、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍ：の設定で測定した。ＩＣ５０値を、２０５モデルを用いるXlfit曲線調整を使用して決定した。
【０１４７】
上のスクリーニングの中で試験するとき、実施例の化合物は、３０μＭ(マイクロモル)以下のヒトの好中球エラスターゼ活性の阻害についてのＩＣ５０値を得て、本発明の化合物が有用な治療的性質を所有すると期待される。試料の結果を以下の表に示している。
【０１４８】
【表１】
2008533136.tif 000015
【国際調査報告】
2008533136.tif 000022
2008533136.tif 000023
2008533136.tif 000024
2008533136.tif 000025
2008533136.tif 000026
2008533136.tif 000027