(57)【要約】  構造式（Ｉ）を有する特異的に置換されたピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、Ｃ型肝炎を治療するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅｅ科からのウィルスによる感染の予防または治療用の医薬の製造のための、構造式：
【化１】
2008543888.tif 000125
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、Ｃ１−７アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、（モノ−またはジ）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７−Ｒ１２の基よりなる群から選択され、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７、アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＲ７およびＲ１２は一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２は（モノ−またはジ−）Ｃ１−１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ；（モノ−またはジ−）ヒドロキシ；Ｃ１−７アルキルアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ；（モノ−またはジ−）アリールＣ１−４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；Ｎ−含有複素環；Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ；複素環−置換Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ；ハロＣ１−７アルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルコキシ；チオＣ１−７アルキル−チオＣ１−７アルキル；複素環−置換チオＣ１−７アルキル：チオＣ３−１０シクロアルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル；ハロチオ−Ｃ１−７アルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；チオ複素環；複素環−置換チオＣ１−７アルキル；ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ジアルキルアルキルアミノ、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアルキル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールよりなる群から選択される置換基Ｒ５でＮ−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により、独立して、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、
チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸、またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく、但し、Ｒ３およびＲ４は共には水素でなく、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノである場合、Ｒ４は水素ではない］
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体もしくはそのＮ−オキサイドもしくはその溶媒和物の使用。
【請求項２】
前記ウィルスが属Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ、属Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓおよび属Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓよりなる群から選択される属に属する、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記感染がＣ型肝炎である請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
構造式：
【化２】
2008543888.tif 000126
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、Ｃ１−７アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、（
モノ−またはジ）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７−Ｒ１２の基よりなる群から選択され、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＣ７およびＣ１２は一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２はＮ−含有複素環；Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ；複素環−置換Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ；ハロＣ１−７アルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルコキシ；チオＣ１−７アルキル−チオＣ１−７アルキル；複素環−チオＣ１−７アルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル；ハロチオ−Ｃ１−７アルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；チオ複素環；および複素環−置換チオＣ１−７アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基から置換されていてよく、但し、Ｒ３およびＲ４は共には水素でなく、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノである場合、Ｒ４は水素である］
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体、もしくはそのＮ−オキサイドもしくはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素ではない、請求項４記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１がアミノまたはアセタミドである、請求項４記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１がアミノまたはアセタミドであって、さらに、Ｒ３が置換されたアリール基である、請求項４記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１がアミノまたはアセタミドであり、Ｒ３が置換されたアリール基であって、Ｒ４が水素である、請求項４記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項９】
Ｒ２のＮ−含有複素環が、Ｎ−チオモルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ホモピペリジニルおよびＮ−ピロリジニルよりなる群から選択される、請求項４記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項１０】
１以上の医薬上許容される担体および請求項４ないし９いずれかに記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
さらに、１以上の抗ウィルス剤を含む、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体のクラス、ならびに該ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の１以上、および１以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科のウィルスによる感染の予防または治療用の、さらに詳しくはＣ型肝炎ウィルスの複製の阻害用の医薬を製造するための生物学的に活性な成分としてのピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
非常に多数のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は当該分野において既に知られている。例えば、（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位のための標準的な原子ナンバリングを用いて）位置２、４および６上に種々の置換基を持つピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、例えば、米国特許第２，９２４，５９９号、米国特許第３，９３９，２６８号、米国特許第４，４６０，５９１号、米国特許第５，１６７，９６３号および米国特許第５，５０８，２８１号から、プテロイルグルタミン酸の競合的阻害、血小板凝集および接着の阻害、抗新形成活性、ジヒドロ葉酸レダクターゼおよびチミジレートシンターゼの阻害などの生物学的活性を持つものとして知られている。
【０００３】
（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位についての標準的な原子ナンバリングを用いて）位置２、４、６および７上に種々の置換基を持つピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、そのうちいくつかは生物学的活性を有するが、例えば、米国特許第５，５２１，１９０号、米国特許出願公開番号２００２／００４９２０７、米国特許出願公開番号２００３／０１８６９８７、米国特許出願公開番号２００３／０１９９５２６、米国特許出願公開番号２００４／００３９０００、米国特許公開番号２００４／０１０６６１６、米国特許第６，７１３，４８４号、米国特許第６，７３０，６８２号および米国特許第６，７２３，７２６号からも知られている。
【０００４】
米国特許第５，６５４，３０７号には、モノアリールアミノまたはモノベンジルアミノで位置４が、および低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、モノ−またはジアルキアルアミノ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から各々が独立して選択される置換基で位置６および７が置換されたピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。ＷＯ０１／０８３４５６には、モルホリニルで位置４が、およびヒドロキシフェニルまたはモルホリノエトキシフェニルで位置２が置換され、ＰＩ３Ｋおよび癌阻害活性を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。米国特許第６，２７６，０３１号には、ＮＨなどのリンカーによって所望によりピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環から間隔が設けられていてよい、ヒドロキシ、クロロまたはアリール、（ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダジリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルを含めた）ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはシクロへテロ脂肪族基で位置４が置換された一連のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含めた（反応スキーム５）、置換されたキナゾリン誘導体が開示されている。ＷＯ０２／２２６０２およびＷＯ０２／２２６０７には、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な２−（１−トリフルオロメチルフェニル）−４−フロオロベンゾピラゾリル−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−（１−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチルトリアゾリル−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンを含めたピラゾールおよびトリアゾール化合物が開示されて
いる。ＷＯ０３／０６２２０９には、アリールまたはヘテロアリールで位置７が、およびモノアリールアミノまたはモノヘテロアリールアミノで位置４が置換され、さらに、位置２および／または６が置換されていてよい、カプサイシン受容体モジュレータとして有用なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体が開示されている。
【０００５】
しかしながら、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅによる感染、およびそれに関連する病理学的疾患、特にＣ型肝炎を予防または治療するための特異的かつ高度に治療的に活性な化合物に対する継続的な要望が当該分野に存在する。特に、少量でＣ型肝炎に対して活性であって、かなり副作用を有する現存の薬物を置き換え、かつ治療コストを減少させる薬物を提供するための要望が当該分野で存在する。
【０００６】
肝炎はＡ、ＢまたはＣ型肝炎として知られた３つのウィルスのうちの１つでの感染によって最もしばしば引き起こされる肝臓の炎症である。Ａ型肝炎ウィルス（ＨＡＶ）感染は急性肝炎の最も一般的な原因であり、通常は、急性徴候から数週間後に自然に消散する。Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）は、６ヶ月を超える間執拗に存在する肝臓炎症と通常は定義される、慢性肝炎の最も一般的なウィルス原因である。ＨＣＶは、一般に、ウィルス肝炎の第２の最も一般的な原因であって、慢性肝炎の最も一般的な原因である。世界保健機構は、世界中で一億七千万の人々（世界の人口の３％）がＨＣＶで慢性的に感染されていると見積もっている。これらの慢性キャリアは、肝硬変および／または肝臓癌を発生する危険性がある。１０ないし２０年の追跡の研究において、肝硬変は患者の２０ないし３０％で発生し、次の１０年の間に患者の１ないし５％で肝臓癌を発生し得る。回復する急性Ｃ型肝炎を持つ個人の１５％ないし４５％は長期の合併症にはかからず、治療を必要としない。ＨＣＶおよびペストウィルスは同一ウィルス科に属し、（限定されるものではないが、ゲノムの組織、類似な遺伝子産物および複製サイクルなどの）多くの同様性を有するので、ペストウィルスはＨＣＶについてのモデルウィルスおよび代わりとして採用することができる。例えば、ウシウィルス下痢ウィルス（ＢＶＤＶ）はＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）に密接に関連し、ＨＣＶ感染についての薬物開発において代わりのウィルスとして用いることができる。
【０００７】
ＨＣＶはＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、正−ストランドＲＮＡウィルスの科の代表であり、かなり重要なメンバーである。この科は以下の属：属Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ（タイプ種黄熱病ウィルス、他はウェストナイルウィルスおよびデング熱を含む）、属Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ（タイプ種Ｃ型肝炎ウィルス）、および属Ｐｅｓｔｉｖｉｒｕｓ（タイプ種ウシウィルス下痢ウィルス（ＢＶＤＶ）、他は古典的なブタ熱またはブタコレラを含む）を含む。ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）などの正−ストランドＲＮＡウィルスの他の科とは対照的に、ＨＣＶは宿主のゲノムに取り込むことができないように見える。ＨＣＶに対する一次免疫応答は細胞傷害性Ｔリンパ球によって攻撃開始される。あいにく、このプロセスはほとんどの人々において感染を根絶できず；事実、それは肝臓炎症および、結局は、組織壊死に寄与し得る。免疫救済を逃れるＨＣＶの能力は、多くの憶測の主題である。ウィルス持続性の１つのありそうな手段は、ウィルスゲノムと密接に関連するが異種の集団の存在に依拠する。これらの準−種のさらなる研究は、臨床的合併症を有する、いくつかの遺伝子型およびサブタイプの分類を可能とする。
【０００８】
Ｃ型肝炎ウィルスの診断は病気の急性相の間には稀にしかなされない。なぜならば、感染した人々の大部分は病気のこの相の間には徴候を経験しないからである。急性相の徴候を経験する者は、医療的注意を求めるのに十分な病気であることはめったにない。慢性相のＣ型肝炎の診断は、数十年まで病気になり得ず、進行した肝臓病が発生するまで徴候が無く、または徴候の特異性が欠如しているため、困難でもある。
【０００９】
Ｃ型肝炎のテストは、ＨＣＶに対する抗体を検出するのに用いる血清学的血液テストで
開始される。抗−ＨＣＶ抗体は、曝露後１５週以内の患者の約８０％において、曝露後５ヶ月以内の患者の９０％超において、および曝露後６ヶ月までの患者の９７％超において検出することができる。総じて、ＨＣＶ抗体テストは、Ｃ型肝炎ウィルスへの曝露について強力な陽性予測値を有するが、未だ抗体を生じていない（血清変換）患者を見逃すかもしれず、あるいは検出するのが不十分なレベルの抗体を有する。抗−ＨＣＶ抗体は、ウィルスへの曝露を示すが、継続した感染が存在するかどうかを決定することができない。陽性抗−ＨＣＶ抗体を持つ全ての個人は、現在感染が存在するか否かを決定するのにＣ型肝炎ウィルスそれ自体の存在についてさらなるテストを受けなければならない。ＨＣＶの存在は、限定されるものではないが、ポリメラーゼ鎖反応（ＨＣＲ）、転写媒介増幅（ＴＭＡ）、または分岐ＤＮＡ増幅などの分子核酸テスト方法によってテストすることができる。全てのＨＣＶ核酸分子テストは、ウィルスが存在するか否かを検出するのみならず、血液に存在するウィルスの量も測定する能力を有する（ＨＣＶウィルス負荷）。ＨＣＶウィルス負荷は、インターフェロン−ベースの療法に対する応答の蓋然性を判断するにおいて、重要な因子であるが、病気の重篤さまたは病気進行の尤度も示さない。
【００１０】
治療の目標は、ＨＣＶ感染の合併症を予防することである。これは、主として、感染の根絶によって達成される。従って、治療応答は、しばしば、ＨＣＶ  ＲＮＡテストの結果によって特徴付けられる。感染は、治療の最後および６ヶ月後における感受性テストによる血清中のＨＣＶ  ＲＮＡの不在として定義され、維持されたウィルス学的応答（ＳＶＲ）が存在する場合に根絶されたと考えられる。ＳＶＲを達成する個人は、初期ウィルス学的応答（ＥＶＲ）と称される、ＨＣＶ  ＲＮＡレベルの劇的な初期低下を殆どいつも有する。処置の終了時における検出可能ウィルスの継続的不在を、治療応答の最後（ＥＴＲ）という。患者は、ＨＣＶ  ＲＮＡが治療で検出できなくなるが、治療の中断後に再度検出される場合に再発したと考えられる。ＨＣＶ  ＲＮＡレベルが治療においてで依然として安定な個人は非−リスポンダーと考えられ、他方、そのＨＣＶ  ＲＮＡレベルが減衰するが、依然として検出可能な個人は部分的リスポンダーという。
【００１１】
ＨＣＶ治療のためのケアの現在の標準は、ウィルス遺伝子型に依存して、２４または４８週間の間の（ＰＥＧ化）インターフェロンアルファおよび抗−ウィルス薬物リバビリンの組合せである。もしＰＥＧ化リバビリン−インターフェロンでの治療が１２週間後にウィルス負荷低下を復帰させないならば、治療の成功のチャンスは１％未満である。現在の治療の指標は、判明したＣ型感染ウィルスおよび執拗な異常な肝臓機能テストを持つ患者を含む。７５％またはそれよりも良好なＳＶＲは治療後２４週以内に遺伝子型ＨＣＶ２および３を持つ人々で、治療後４８週以内に遺伝子型１を持つ人々の約５０％、および治療後４８週以内に遺伝子型４を持つ人々の６５％で起こる。合衆国におけるＣ型肝炎患者の約８０％は遺伝子型１を呈し、他方、遺伝子型４は中近東およびアフリカでより一般的である。
【００１２】
最良の結果は、長期作用ＰＥＧインターフェロンアルファの毎週の皮下注射および毎日の経口リバビリンの組合せで達成されてきた。インターフェロンは、ウィルス侵入後に体中で細胞によって自然に放出される物質である。インターフェロンアルファ−２ｂおよびＰＥＧインターフェロンアルファ−２ｂはこれらの物質の合成バージョンである。蛋白質産物は組換えＤＮＡ−技術によって製造される。第２世代のインターフェロンは、さらに、不活性ポリエチレングリコールに結合し、それにより、ファルマコキネティック特性を改変することによって誘導体化される。リバビリンは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）のウィルス複製を破壊するヌクレオチドアナログである。
【００１３】
（ＰＥＧ化）インターフェロンでのＨＣＶ治療の最も一般的な副作用は：白血球細胞および血小板の減少、貧血、嘔吐、下痢、発熱、悪寒、筋肉および関節の痛み、集中の困難、チロイド機能不全、毛髪の喪失、不眠、刺激、中程度ないし深刻な鬱病、およびまれに
は自殺の思考を含む。他の深刻な有害な事象は骨髄毒性、心血管障害、過敏、内分泌障害、肺障害、結腸炎、膵炎、および眼科的障害（目および視力の問題）を含む。（ＰＥＧ化）インターフェロンは、悪い致命的または生命を脅かす神経精神病、自己免疫虚血および感染性障害を引き起こし得、またはそうしかねない。これらの疾患の執拗にひどくまたは悪化の症状または徴候を持つ患者には療法を停止することがアドバイスされる。
【００１４】
リバビリンでのＨＣＶ治療の最も一般的な副作用は貧血であり、これはエリスロポエチンで治療することができる。他の副作用は気分の揺れ、短気、不安、不眠症、腹部疼痛、神経質、無呼吸、発疹、毛髪喪失、乾燥肌、嘔吐、下痢、食欲の喪失、眩暈および体重喪失を含む。リバビリンは先天性異常も引き起こしかねない。リバビリンは、限定されるものではないが、リダノシンなどのある種のＨＩＶ薬物と組み合わせて摂取しなければならない。というのは、致命的な肝臓脂肪症（脂肪肝）が起こり得るからである。ＨＩＶ共感染の治療には特別な注意を払うべきである。
【００１５】
肝臓は感染の主な標的であるが、ＨＣＶ感染の段階を良好に定義する研究は、そのような研究に適当な動物モデルの欠如によって大いに妨げられている。ヒト肝腫瘍細胞系Ｈｕｈ−７において自律複製可能なサブ−ゲノムＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンの最近の開発は、ＨＣＶ生物学の研究でかなり進歩した。サブ−ゲノムＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン系は、プロテアーゼ、ヘリカーゼ、およびＲＮＡ−依存性ＲＮＡポリメラーゼなどのＨＣＶ酵素の阻害剤を評価し、あるいはアンチセンスＲＮＡおよびリボザイムなどの核酸標的化戦略を評価するための細胞−ベースのアッセイを提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
ＨＣＶ薬物開発のための標的は、ＨＣＶ−コード付け酵素、すなわち、ＮＳ２−３およびＮＳ３−４Ａプロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ、およびＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを含む。別法として、ＨＣＶ複製は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ＲＮＡアプタマー、ＲＮＡデコイ、およびＲＮＡ干渉を含めた核酸ベースのアプローチを使用して保存されたＲＮＡエレメントをブロックすることによって阻害することができる。そのような核酸ベースのアプローチについての主な欠点は核酸のサイズおよび電荷、および経口投与を可能としないそれらの通常は低い生理学的安定性である。療法に対する別の標的オプションは、限定されないが、ＣＤ２０９ＬおよびＬ−ＳＩＧＮなどのＨＣＶ受容体への結合の妨げにより細胞へのウィルス侵入をブロックすることによるものである。
【００１７】
Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科のウィルスによる感染より特別にはＨＣＶ感染に対する現在の予防的または治療的解決を改良し、またはそれの代替法を提供するという強い要望が当該分野に存在する。特に、有意なＨＣＶ複製阻害活性を有する代替合成分子を提供する要望が依然として当該分野に存在する。また、ＰＥＧ化インターフェロンおよびリバビリンなどの現行の薬物の重要な欠点がない有効な阻害分子を提供するという要望も当該分野に存在する。当該分野におけるこれらの種々の要望を満たすことは、本発明の主な目標を構成する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
発明の概要
本発明は、利用可能な先行技術によって示唆されない（その標準原子ナンバリングを用いて）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位の位置２、４、６および／または７の置換基のある組み合わせは、しかしながら、前記した個々に引用する要望の１以上を満足することができ、特に、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科のウィルスによる感染に対する活性、より特別には有意なＨＣＶ複製阻害活性などの所望の薬理学的特性を有する誘導体を得ることがで
きるといる予期せぬ発見に基づく。
【００１９】
この発見に基づき、本発明は、第１の実施形態において、構造式：
【００２０】
【化１】
2008543888.tif 000002
【００２１】
［式中：
−Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、Ｃ１−７アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、（モノ−またはジ）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７−Ｒ１２の基よりなる群から選択され、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＣ７およびＣ１２は一緒になって複素環を形成し、
−Ｒ２は（モノ−またはジ−）Ｃ１−１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ；（モノ−またはジ−）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ；（モノ−またはジ−）アリールＣ１−４アルキルアミノ；Ｎ−モルホリミル；メルカプトＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；Ｎ−含有複素環；Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ；複素環−置換Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ；ハロＣ１−７アルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルコキシ、チオＣ１−７アルキル−チオＣ１−７アルキル；複素環−置換チオＣ１−７アルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル；ハロチオ−Ｃ１−７アルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；チオ複素環；複素環−置換チオＣ１−７アルキル；ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノおよびアリールよりなる群から選択される置換基Ｒ５でＮ−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により独立して、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオ
Ｃ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
−Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０、アリールアルキルオキシ、シクロ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく、但し、Ｒ３およびＲ４は共には水素でなく、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノである場合、Ｒ４は水素である］
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体のクラス、またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体、もしくはそのＮ−オキサイドもしくはその溶媒和物に関する。
【００２２】
化合物の上記定義のクラス内では、好ましい群は、Ｒ１が水素ではなく、すなわち、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位の位置２が置換されているものである。化合物の別の好ましい群は、Ｒ１がアミノ、または限定されるものではないが、アミドおよび、特に、アセタミドなどのＮ−保護アミノであるものである。化合物の別の好ましい群は、Ｒ１がアミノまたはＮ−保護アミノであって、さらに、Ｒ３が置換されたアリール基であるものである。化合物の別の好ましい群は、Ｒ１がアミノまたはＮ−保護アミノであり、Ｒ３が置換されたアリール基であり、さらに、Ｒ４が水素であるものである。
【００２３】
第２の実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体のいくつかを製造するための中間体として有用なトリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンのある群、特に：
−Ｒ３が一般式（Ｉ）において定義されるが、Ｒ３が水素でない２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ３が一般式（Ｉ）において定義した通りであるが、Ｒ３が水素ではなく、Ｎ−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい２−Ｎ−保護−アミノ−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｎ−保護−アミノ−４−クロロ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび
２−Ｎ−保護−アミノ−４−トリアゾリル−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ１およびＲ３が一般式（Ｉ）において定義した通りであるが、水素ではない２−Ｒ１−置換−４−ヒドロキシ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｒ１−置換−６−クロロ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｒ１−置換−４−トリアゾリル−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ３が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、Ｒ３が水素ではない２，４−ジヒドロキシ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジクロロ−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ２およびＲ３が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、水素ではない２−クロロ−４−Ｒ２−置換−６−Ｒ３−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ４が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、Ｒ４が水素ではない２−アミノ−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ４が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、Ｒ４が水素ではなく、Ｎ−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい２−Ｎ−保護−アミノ−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｎ−保護−アミノ−４−クロロ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｎ−保護−アミノ−４−トリアゾリル−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ１およびＲ４が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、水素ではない２−Ｒ１−置換−４−ヒドロキシ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、２−Ｒ１−置換−４−クロロ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２−Ｒ１−置換−４−トリアゾリル−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｋｄ）ピリミジンの群；
−Ｒ４が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、Ｒ４が水素ではない２，４−ジヒドロキシ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンおよび２，４−ジクロロ−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群；および
−Ｒ２およびＲ４が一般式（Ｉ）において定義された通りであるが、水素ではない２−クロロ−４−Ｒ２−置換−７−Ｒ４−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの群に関する。第３の実施形態において、本発明は、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科のウィルスによる感染に対する活性などの所望の薬理学的特性、より具体的には、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）を阻害する能力が本明細書中に記載された化合物の群の１以上に存在するという予期せぬ発見に関する。
【００２４】
その結果、本発明は、１以上の医薬上許容される担体および、生物学的に活性な有効成分として、構造式（Ｉ）を有する治療上有効量の少なくとも１つのピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および／またはその医薬上許容される付加塩および／またはその立体異性体および／またはそのオキサイドおよび／またはその溶媒和物を含む医薬組成物の製造に関する。
【００２５】
上記した生物学的特性の結果として、構造式（Ｉ）を有する化合物は高度に活性な抗−ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ剤、特に抗−ＨＣＶ剤であり、これは、１以上の医薬上許容される担体と一緒になって、限定されるものではないが、Ｃ型肝炎感染などの病理学的疾患の予防または治療用の医薬組成物に処方することができる。驚くべきことに、それらの活性はウィルス−特異的であることが判明した。というのは、特に、それらはヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２）などの正のストランドＲＮＡウィルスの他の科に対して活性を呈しないからである。
【００２６】
さらなる実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および１以上の抗ウィルス剤、特に１以上の他の抗−ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ剤を含有する組合
せ製剤に関する。さらなる実施形態において、本発明は、所望により、医薬組成物、または１以上の他の適当な薬物、特に抗ウィルス剤との組合せ製剤の形態であり、構造式（Ｉ）を有する化合物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することによる、前記した病理学的疾患または感染の予防または治療に関する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、例えば、先に特定したようなトリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体の１以上の群を介して、構造式（Ｉ）によって定義される新規なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびにそれらの医薬上許容される塩、Ｎ−オキサイド、溶媒和物および／または立体異性体を製造する種々のプロセスおよび方法に関する。
【００２８】
定義
本明細書中で特に断りのない限り、用語「トリ−置換」は、（ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位についての標準的な原子ナンバリングに従って）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位の位置２、４および６、あるいは位置２、４および７にある炭素原子の３つが水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。用語「テトラ−置換」とは、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位の位置２、４、６および７にある全ての４つの炭素原子が水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。
【００２９】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ１−７アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、１−メチルエチル（イソプロピル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒ−ブチル）、２−メチルブチル、ｎ−ペンチル、ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、ｎ−ヘプチルなどの１ないし７の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和非環状炭化水素一価基を意味する。同様に、用語「Ｃ１−１２アルキル」は、ドデシルまで、およびそれを含めた、１ないし１２の炭素原子を有する基をいう。
【００３０】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アシル」とは、当該酸に対応する、有機モノカルボン酸、炭酸、（カルバモイル置換基をもたらす）カルバミン酸、または（カルバミドイル置換基をもたらす）チオ酸またはイミド酸などの酸に由来する置換基を広くいい、用語「スルホニル」とは、有機スルホン酸に由来する置換基をいい、該酸は分子中に脂肪族、芳香族または複素環基を含む。上記定義の範囲内にある「アシル」基のより具体的なタイプとは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基に隣接するカルボニル（オキソ）基をいい、それらの全ては本明細書中において定義した通りである。アシル基の適当な例は以下に見出される。
【００３１】
脂肪族またはシクロ脂肪族モノカルボン酸から生じるアシルおよびスルホニル基は、ここでは、脂肪族またはシクロ脂肪族アシルおよびスルホニル基として命名され、限定されるものではないが、以下のものを含む：
−アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等）；
−シクロアルカノイル（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、１−アダマンタンカルボニル等）；
−シクロアルキル−アルカノイル（例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチル等）；
−アルケノイル（例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等）；
−アルキルチオアルカノイル（例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチル等）；−アルカンスルホニル（例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等）；
−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等）；
−アルキルカルバモイル（例えば、メチルカルバモイル等）；
−（Ｎ−アルキル）−チオカルバモイル（例えば、（Ｎ−メチル）−チオカルバモイル等）；
−アルキルカルバミドイル（例えば、メチルカルバミドイル等）；および
−アルコキシアルキル（例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロコキシアルキル等）。
【００３２】
アシルおよびスルホニル基は芳香族モノカルボン酸から生じてもよく、限定されるものではないが、以下のものを含む：
−アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）；
−アリールアルカノイル（例えば、フェニルアセチル等）；
−アリールアルケノイル（例えば、シンナモイル等）；
−アリールオキシアルカノイル（例えば、フェノキシアセチル等）；
−アリールチオアルカノイル（例えば、フェニルチオアセチル等）；
−アリールアミノアルカノイル（例えば、Ｎ−フェニルグリシル等）；
−アリールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニル等）；
−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル、ナフトイルカルボニル等）；
−アリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）；
−アリールカルバモイル（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等）；−アリールグリオキシロイル（例えば、フェニルグリオキシロイル等）；
−アリールチオカルバモイル（例えば、フェニルチオカルバモイル等）；
−アリールカルバミドイル（例えば、フェニルカルバミドイル等）。
【００３３】
アシル基もまた複素環モノカルボン酸から生じてもよく、限定されるものではないが、以下のものを含む：
−複素環−カルボニル、ここに、該複素環基は本明細書中で定義した通りであり、好ましくは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族５−ないし７−員複素環である（例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイル等）；
−複素環−アルカノイル、ここに、該複素環基は本明細書中に定義した通りであり、好ましくは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族５−ないし７−員複素環である（例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル等）。
【００３４】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ１−７アルキレン」は、メチレン、ビス（メチレン）、トリス（メチレン）、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどの上記定義のＣ１−７アルキルに対応する二価炭化水素基を意味する。
【００３５】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ３−１０シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの３ないし１０の炭素原子を有するモノ−または多環飽和炭化水素一価基、または例えば、ノルボルニル、フェンチル、トリメ
チルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどの７ないし１０の炭素原子を有するＣ７−１０多環飽和炭化水素一価基を意味する。
【００３６】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル」とは、限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどの、（上記定義などの）Ｃ３−１０シクロアルキルが既に連結した脂肪族飽和炭化水素一価基（好ましくは、前記で定義したようなＣ１−７アルキル）をいう。
【００３７】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ３−１０シクロアルキレン」は、上記定義のＣ３−１０シクロアルキルに対応する二価炭化水素基を意味する。
【００３８】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アリール」は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオロアンセニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどの６ないし３０の炭素原子を有するいずれのモノ−または多環芳香族一価炭化水素基を示し、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどの縮合ベンゾ−Ｃ４−８シクロアルキル基を含み（後者は前記定義の通りである）、該基の全ては、例えば、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニルなどの、所望により、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよい。
【００３９】
例えば、当該環の同一位置における炭素原子と共に、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環のある位置における置換基の組合せなどの置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「ホモ環状」は、４ないし１５の炭素原子を有するが、該環においてヘテロ原子を含まないモノ−または多環の飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和炭化水素基を意味し；例えば、置換基の該組み合わせは、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環のある位置において炭素原子と環化する、テトラメチレンなどの、Ｃ２−６アルキレン基を形成することができる。
【００４０】
（当該環の同一位置における炭素原子と共に、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環のある位置における置換基の組合せを含めた）置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「複素環」は、２ないし１５の炭素原子を有し、かつ１以上の複素環中に１以上のヘテロ原子を含むモノ−または多環の飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和一価炭化水素基を意味し、該環の各々は３ないし１０の原子を有し（および、所望により、さらに、例えば、カルボニルまたはチオカルボニルまたはセレノカルボニル基の形態の、該環の１以上の炭素原子に、および／またはスルホン、スルホキシド、Ｎ−オキサイド、ホスフェート、ホスホネート、またはセレン酸化物基の形態の、該環の１以上のヘテロ原子に結合した１以上のヘテロ原子を含み）、該ヘテロ原子の各々は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンよりなる群から選択され、また、例えば、ベンゾ−縮合、ジベンゾ−縮合およびナフト−縮合複素環基の形態の、複素環が１以上の芳香族炭素環に縮合した基を含み；この定義内には、限定されるものではいが、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノイル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサ−チイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベン
ゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、べンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノリル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノリル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノリル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリニジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリリル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾニリル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキサイド、ジヒドロチエニルジオキサイド、ジオキソインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェネチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル（ベンゾチオフラニル）、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボニリル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキサタニル、オキセタノリル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼシニル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノリル、チオクロマニル、チオクロマノリル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル（例えば、フタラジニル）、フタリジル、フタリミジ
ニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル（すなわち、キサントニル）、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどの複素環基が含まれ、全てのその可能な異性体形態を含み、該複素環の各炭素原子は、さらに、独立して、ハロゲン、ニトロ、（所望によりカルボニル（オキソ）、アルコール（ヒドロキシル）、エーテル（アルコキシ）、アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミジン、ニトロ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホナミドおよびハロゲンよりなる群から選択される１以上の機能または基を含有してもよい）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−７アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；３ないし１０原子環における不飽和の数に依存して、複素環基はへテロ芳香族（または「ヘテロアリール」）基および非芳香族複素環基に細分することができ；該非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」とは、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チホプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジルおよびクレゾキシ、ならびにピペリジノキシ、１−メチルピペリジノキシ、ピロリジノキシ、ピリジノキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、モルホリノエトキシ、ピペラジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、ピリジノエトキシ、ピロリジノエトキシ、ピペリジノメトキシ、メチルピリジノキシ、メチルキノリノキシ、ピリジノプロコキシなどの、Ｃ１−７アルキル、各々、Ｃ３−１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環基または複素環−置換アルキル（それらの各々は本明細書中で定義された通りである）の炭素原子が単結合を介して酸素原子または二価硫黄原子に結合している置換基をいう。
【００４２】
置換する原子に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択されるいずれかの原子を意味する。
【００４３】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「ハロＣ１−７アルキル」は、限定されるものではないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどの、１以上のハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）によって独立して置き換えられた（前記定義などの）Ｃ１−７アルキル基を意味する。
【００４４】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ２−７アルケニル」は、例えば、その全ての可能な異性体を含めた、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、１，３−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどの、１以上のエチレン性不飽和を有し、かつ２ないし７の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の非環状炭化水素一価基を示す。
【００４５】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ３−１０シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−ジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなどの、３ないし８の炭素原子を有する単環モノ−またはポリ不飽和炭化水素一価基、あるいはジシクロペンタジエニル、（α−ピノレニルなどのその全ての異性体を含めた）フェンセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル、シクロ−フェンセニルなどの、７ないし１０の炭素原子を有するＣ７−１０多環モノ−またはポリ不飽和炭化水素一価基を意味する。
【００４６】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「Ｃ２−７アルキニル」は、例えば、アセチレニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、１−ペンチニル、３−メチル−２−ブチニル、３−ヘキセニル、２−ヘキシニル、１−ペンテン−４−イニル、３−ペンテン−１−イニル、１，３−ヘキサジエン−１−イニルなどの、１以上の三重結合および、所望により、少なくとも１つの二重結合を含有し、かつ２ないし７の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基を定義する。
【００４７】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環−置換アルキル」とは、限定されるものではないが、ベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−フルオロベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、４−ｔｅｒ−ブチルベンジル、フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、フェニルエチル、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル］エチル、１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチル、スチリル、ピリジルメチル（その全ての異性体を含む）、ピリジルエチル、２−（２−ピリジル）イソプロピル、オキサゾリルブチル、２−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール１−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび２−フリルメチルなどの、（前記定義などの）アリールまたは複素環基が炭素原子を介して既に結合した脂肪族飽和またはエチレン性不飽和の炭化水素一価基（好ましくは、前記定義などのＣ１−７アルキルまたはＣ２−７アルケニル基）をいい、ここに、該脂肪族基および／または該アリールまたは複素環基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ス
ルフヒドリル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
置換する原子に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルキルアリール」および「アリール−置換複素環」とは、限定されるものではないが、ｏ−トルイル、ｍ−トルイル、ｐ−トルイル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、３，４−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、ｏ−キメニル、ｍ−キメニル、ｐ−キメニル、メシチル、ｔｅｒ−ブチルフェニル、ルチジニル（すなわち、ジメチルピリジル）、２−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンズオキサゾリルおよびメチルベンズセレナゾリルなどの、１以上の脂肪族飽和または不飽和炭化水素一価基、好ましくは１以上の前記定義のＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニルまたはＣ３−１０シクロアルキル基が結合したアリール、あるいは各々、（前記定義などの）複素環基をいう。
【００４９】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルコキシアリール」とは、限定されるものではないが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、メトキシナクチルなどの、前記定義の１以上のＣ１−７アルコキシ基、好ましくは１以上のメトキシ基が結合した（前記定義などの）アリール基をいう。
【００５０】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「複素環アミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」および「アルキニルアミノ」は、各々、１つの（かくして、モノ置換アミノ）または２つのさえの（かくして、ジ置換アミノ）Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環−置換アルキル、複素環−置換アリール、複素環（但し、この場合、窒素原子は複素環の炭素原子に結合している）、モノ−またはポリヒドロキシＣ１−７アルキル、モノ−またはポリメルカプトＣ１−７アルキル、またはＣ２−７アルキニル基（それらの各々は前記定義に同じであり、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−７アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される任意の置換基の存在を含む）が、限定されるものではないが、アリニノ、２−ブロモアニリノ、４−ブロモアニリノ、２−クロロアニリノ、３−クロロアニリノ、４−クロロアニリノ、３−クロロ−４−メトシキアニリノ、５−クロロ−２−メトキシアニリノ、２，３−ジメチルアニリノ、２，４−ジメチルアニリノ、２，５−ジメチルアニリノ、２，６−ジメチルアニリノ、３，４−ジメチルアニリノ、２−フルオロアニリノ、３−フルオロアニリノ、４−フルオロアニリノ、３−フルオロ−２−メトキシアニリノ、３−フルオロ−４−メトキシアニリノ、２−フルオロ−４−メチルアニリノ、２−フルオロ−５−メチルアニリノ、３−フルオロ−２−メチルアニリノ、３−フルオロ−４−メチルアニリノ、４−フルオロ−２−メチルアニリノ、５−フルオロ−２−メチルアニリノ、２−ヨードアリニノ、３−ヨードアニリノ、４−ヨードアニリノ、２−メトキシ−５−メチルアニリノ、４−メトキシ−２−メチルアニリノ、５−メトキシ−２−メチルアニリノ、２−エトキシアニリノ、３−エトキシアニリノ、４−エトキシアニリノ、ベンジルアミノ、２−メトキシベンジルアミノ、３−メトキシベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、２−フルオロベンジルアミノ、３−フルオロベンジルアミノ、４−フルオロベンジルアミノ、２−クロロベンジルアミノ、３−クロロベンジルアミノ、４−クロロベンジルアミノ、２−アミノベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、α−ナフチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、１，２−ジアミノプロピル、１，３−ジアミノプロピル、１，４−ジアミノブチル、１，５−ジアミノペンチル、１，６−ジアミノヘキシル、モルホリノメチルアミノ、４−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノなどの、単結合を介して窒素原子に結合していることを意味し；この定義は、窒素原子が２つの異なるサブセットの基に属する２つのそのような基、例えば、アルキル基およびアルケニル基に、あるいは基の同一サブセット内の２つの異なる基、例えば、メチルエチルアミノに結合している混合ジ置換アミノ基も含み；ジ−置換アミノ基の中でも、対称に置換されたアミノ基がより容易に接近可能であって、かくして、調製の容易性の観点から通常は好ましい。
【００５１】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「（チオ）カルボン酸エステル」、「（チオ）カルボン酸チオエステル」および「（チオ）カルボン酸アミド」とは、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、第一級または第二級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合した基をいい、該ヒドロカルボニル残基は、（各々、前記定義などの）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノまたはアルキニルアミノよりなる群から選択される。
【００５２】
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アミノ酸」とは、化学式Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを有する分子に由来する基をいい、ここに、Ｒはアミノ酸のタイプを特徴付ける原子の側鎖基であり；該分子は、２０の天然に生じるアミノ酸またはいずれかの同様な天然に生じないアミノ酸のうちの１つであってよい。
【００５３】
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「立体異性体」とは、式（Ｉ）の化合物は保有することができる全ての可能な異なる異性体ならびに立体配置形態、特に、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学的および立体配置的な異性体形態、ジアステレオマ、エナンチオマおよび／またはコンフォーマをいう。本発明のいくつかの化合物は異なる互変異性体形態で存在することができ、後者の全ては本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「エナンチオマ」は、少なくとも８０％（すなわち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマおよび最大で１０％の他のエナンチオマ）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の（当該分野で標準的な方法によって決定した）光学的純度またはエナンチオマ過剰を有する本発明の化合物の各個々の光学的に活性な形態を意味する。
【００５５】
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「溶媒和物」は、限定されるものではないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなどの適当な無機溶媒（例えば、水和物）または有機溶媒とで本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体によって形成され得るいずれの組合せも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
発明の詳細な記載
本発明の第１の実施形態において、新規なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は構造式（Ｉ）において定義され、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４の各々は、独立して、前記定義のいずれかに対応することができ、特に、限定されるものではないが、
「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「ホモ環」、「複素環」、「ハロゲン」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ酸」などの、置換する基で用いられる上位概念的用語の（前記で説明したような）個々の意味のいずれかを持つ。
【００５７】
本発明の第２の実施形態において、新規なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体が前記したように特定され、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４は、独立して、構造式（Ｉ）に関して与えられた定義のいずれかに対応することができ、特に、限定されるものではないが、「Ｃ１−７アルキル」、「Ｃ３−１０シクロアルキル」、「Ｃ２−７アルケニル」、「Ｃ２−７アルキニル」、「アリール」、「ホモ環」、「複素環」、「ハロゲン」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリール−アルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリール−アミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「Ｃ１−７アルコキシ」、「Ｃ３−１０シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオＣ１−７アルキル」、「チオＣ３−１０シクロアルキル」、「ハロＣ１−７アルキル」、「アミノ酸」などの置換する基で用いられる上位概念的用語の（前記で説明したような）個々の意味のいずれかを持つ。
【００５８】
構造式（Ｉ）を有する化合物の広いクラス内では、化合物の有用な群は、Ｒ２が、所望により、前記定義などの置換基Ｒ５でＮ−置換されていてもよいホモピペラジニルまたはピペラジニル基であるものである。該ホモピペラジニルまたはピペラジニル基は、さらに、適切には、数ｎの置換基Ｒ０によって１以上の炭素原子において置換されていてよく、ここに、ｎは０ないし６の整数であり、ｎが少なくとも２である場合、各Ｒ０は独立して他から定義できる。１以上の炭素原子における１以上のそのような置換基Ｒ０の存在は、構造式（Ｉ）を有するピリド（２，３−ｄ）ピリミジン誘導体に、ならびに対応する中間体にキラルティを導入するための適当な方法である。現実的には、そのような置換基Ｒ０の選択は置換されたピペラジンの商業的入手可能性によって制限され得る。より好ましくは、Ｒ２はピペラジン−１−イル基であり、ｎは０、１または２であって、置換基Ｒ０の代表的な例は、例えば、２−メチルピペラジン−１−イル、２−フェニルピペラジン−１−イルおよび２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルにおけるメチルまたはフェニルである。化合物のこの群内で、本発明のより具体的な実施形態は、ピペラジニル基の２つの窒素原子の内の１つが、好ましくは該窒素原子に直ぐに隣接してカルボニル（オキソ）またはチオカルボニル（チオキソ）またはスルホニル機能を有する置換基Ｒ５を担持する。換言すれば、この具体的な実施形態は、Ｒ５が、各々、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレートおよびチオカルボキシレートから選択される場合、それが結合した窒素原子と一緒になってＲ５は、各々、アミド、チオアミド、尿素、チオ尿素、スルホンアミド、スルフィンアミド、カルバマトまたはチオカルバマト基を形成する。
【００５９】
構造式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基Ｒ２がピペラジン−１−イル基であるものであり、該基は４位が置換基Ｒ５で置換されており、Ｒ５は：
−ＣＯＲ８、ここに、Ｒ８は水素；Ｃ１−７アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキル；所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、シアノおよびＣ１−７アルコキシよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール；所望により、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい複素環；アリールアルキル；アリールオキシアルキル；アリールアルコキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールアルコキシ；アリールオキシ；アリールアルケニル；複素環−置換アルキル；アルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され；Ｒ８の代表的であるが非限定的例はメチル、エチル、ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ブチルフェニル、４−シアノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−ペントキシフェニル、ナフチル、２−チエニル、４−ピリジニル、１−テトラヒドロピロリル、２−テトラヒドロピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジブチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルエチル、４−クロロベンジル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、２−チエニルメチル、スチニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、１−アミノ−２−フェニルエチル、１−アミノ−２−［４−ヒドロキシフェニル］エチルおよび１−アミノ−２−［インドール−２−イル］エチルを含み；
−ＣＳＲ９、ここに、Ｒ９は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ナフトキシおよびフェノキシなどのアルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され；
−ＳＯ２Ｒ１０、ここに、Ｒ１０は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチルおよびベンジルなどのアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；および
−Ｒ１１、ここに、Ｒ１１はＣ１−７アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルよりなる群から選択される；
よりなる群から選択される。
【００６０】
構造式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基Ｒ１が式Ｒ６ＮＲ７Ｒ１２の基であるものであり、ここに、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレン基であって、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＮ、Ｒ７およびＲ１２は一緒になって複素環を形成する。本発明の誘導体のこのサブクラス内で、Ｒ６が結合またはメチレンであり、および／またはＲ７がメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、および／またはＮ、Ｒ７およびＲ１２が一緒になってモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、３，３，５−トリメチルアゼパニル、ピペリジニル、２−メチルピペリジニル、２−エチルピペリジニルなどよりなる群から選択される複素環を形成する場合が好ましい。ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン環の位置２にそのような置換基を導入する方法は当該分野でよく知られており、例えば、ＷＯ０３／０６２２０９にかなり記載されている。
【００６１】
本発明は、さらに、構造式（Ｉ）を有する新規なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を製造する種々のプロセスおよび方法を提供する。一般に、これらの化合物の調製は、適当なピリド（３，２−ｄ）ピリミジン前駆体（通常、２，３，６−トリ置換ピリジン）
から出発し、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１の各々を、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン部位の他の位置に既に導入された１以上の置換基の存在、あるいは後にさらに置換基を導入する能力に悪影響することなく別々に導入することができるという原理に基づく。
【００６２】
（標的とした最終化合物に応じて）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の当該分野で既に知られた合成の方法の別法として用いることができ、またはそれと組み合わせることができる製造方法が本発明者らによって開発された。例えば、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体のモノ−およびジ−Ｎ−オキサイドの合成は、限定されるものではないが（例えば、酢酸の存在下では）過酸化水素、またはクロロ過安息香酸などの過酸などの酸化剤で該誘導体を処理することによって容易に達成することができる。添付の図面１ないし８を参照することによって、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を製造する方法をより詳細に説明し、ここに、以下断りのない限り、置換する基または原子Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１の各々は本発明の要約の式（Ｉ）において定義して通りであり、より具体的には、前記開示の個々の意味のいずれかに対応することできる。
【００６３】
各図面に関係する反応工程の記載において、ある種の触媒および／またはある種のタイプの溶媒の使用に言及する。述べられた各触媒は関係する反応のタイプに関して当業者によく知られた触媒量で用いるべきであることは理解されるべきである。以下の反応工程で用いることができる溶媒は、関係する反応条件下で不活性な、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒ならびに水性溶媒などの種々のタイプの有機溶媒を含む。より具体的な例は芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ケトン、アミド、水またはその混合物、ならびに（超臨界条件下で反応を行う間の）二酸化炭素などの超臨界溶媒を含む。各タイプの反応工程に対応することができる適当な反応温度および圧力条件は本明細書中においては詳細には記載しないが、関連反応のタイプおよび用いる溶媒のタイプに関連する当業者に既に知られた関連条件（特に、その沸点）から逸脱しない。
【００６４】
図１は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための第１の方法を模式的に示す。６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンのニトロ基を（例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的に、または（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に工程（ａ）において還元する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、６−クロロ−２−シアノ−３−アミノピリジンを、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬で処理することによって工程（ｂ）で起こる。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、工程（ｃ）において２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンを得る。工程（ｄ）において、位置６における塩素原子を、限定されるものではないが、（２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの、ビアリール誘導体の形成に導くアリールボロン酸での処理による）スズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、および（アルケニルまたはアルキニル化合物を生じる、２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの、広く種々の末端アルケンまたはアルキンでの処理による）ヘック（Ｈｅｃｋ）反応などの種々のパラジウム−触媒反応のための脱離基として用いることができる。工程（ｅ）において、位置２におけるアミノ基を、例えば、溶媒としてのピリジン中で無水酢酸またはピバロイル無水物と反応させ、かくして、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミドなどの位置２におけるＮ−保護アミノ基を導入することによって、ピバロイル（図１には示さず）によって保護する。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−（１，
２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｆ）において起こる。４−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図１においてＬとして示す。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、Ｒ２が一般式（Ｉ）で定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｇ）において起こる。ピペラジンをこの方法の工程（ｇ）において、ならびに本明細書中において記載されるさらなる方法のいくつかの対応する工程において導入する場合、このピペラジン−１−イル置換基の第２の窒素原子は、所望であれば、ピリジンなどの溶媒中、室温にて、適当なカルボン酸またはチオ−カルボン酸塩化物または塩化スルホニルＲ５Ｃｌとカップリングさせることができる。この方法の工程（ｇ）において、ならびに本明細書中に記載するさらなる方法のいくつかの対応する工程において適切に使用することができる商業的に入手可能なＮ−アルキルピペラジン、Ｎ−アリールピペラジンおよびＮ−アルキルアリールピペラジンの代表的であるが非限定的な例は、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−（２，６−ジクロロベンジル）ピペラジン、１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、１−［２−（ジメチルアミノ）−エチル］ピペラジン、１−［３−（ジメチル−アミノ）プロピル］ピペラジン、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、１−（２−エトキシエチル）ピペラジン、１−イソブチルピペラジン、１−（１−メチルピペリジン−４−イル−メチル）ピペラジン、１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、１−（２−フェノキシエチル）ピペラジン、１−（１−フェニルエチル）ピペラジン、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステル、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミド、２−（ピペラジン−１−イル）酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）アミド、２−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−ジオキソラン−３−（１−ピペラジニル）プロピオンニトリル、１−［（２−ピリジル）−メチル］ピペラジンおよび１−チアゾール−２−イルピペラジンを含む。最終工程（ｈ）において、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
【００６５】
図２は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第２の方法を模式的に示す。工程（ａ）において、６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、アリールボロン酸でのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応などのパラジウム−触媒反応に付して、対応するビアリール誘導体を得、あるいは末端アルケンまたはアルキンでのヘック（Ｈｅｃｋ）反応に付して、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く。３−ニトロ基は、（例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的に、または（例えば、酸性条件下で鉄またはズズを用いることによって）化学的に工程（ｂ）において還元する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、６−Ｒ３−置換−２−シアノ−３−アミノピリジン中間体の、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での処理によって工程（ｃ）において起こる。酸性またはアルカリ性条件下での４−アミノ基の水性加水分解により、２−アミノ−６−Ｒ３−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンを得る。工程（ｅ）において、位置２におけるアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリミジン中で、各々、酢酸無水物またはピバロイル無水物との反応によって、ピバロイル（図２においては示さず）またはアセチル基によって保護し、限定されるものではないが、アセタミ
ドまたはピバルアミドなどの位置２におけるＮ−保護アミノ基を導入する。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｆ）で起こる。４−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリミジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。トリアゾリル基または塩素原子は図２においてＬとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、Ｒ２が一般式（Ｉ）で定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｇ）において起こる。最終工程（ｈ）においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。別法として、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基Ｒ２は、試薬としての適当な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下で、適切なアルキルアミン、アリールアミン、またはアルキルアリールアミンで２−アミノ−６−Ｒ３−置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを処理することによってピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４へ工程（ｉ）において直接的に導入することもできる。
【００６６】
図３は、式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製する方法を模式的に示す。工程（ａ）において、６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸でのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンでのヘック（Ｈｅｃｋ）反応などのパラジウム−触媒反応に付す。工程（ｂ）においては、３−ニトロ基を（例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的にまたは（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に還元し、同時にシアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。２−Ｒ１−置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成は、（限定されるものではないが、オルトギ酸トリエチルなどの）オルトエステルでの、または酸塩化物での６−Ｒ３−置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体の処理、続いての、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって工程（ｃ）において起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｄ）で起こる。トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。位置４におけるトリアゾリル基または塩素原子は図３においてＬとして示す。塩素原子または１，２，４−トリアゾリル基の求核置換は、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で、Ｒ２が一般式（Ｉ）において定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｅ）おいて起こる。
【００６７】
図４は、式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに位置２および４における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を
作製するための別の方法を模式的に示す。工程（ａ）において、６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸でのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンでのヘック（Ｈｅｃｋ）反応に付す。工程（ｂ）において、３−ニトロ基を、（例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的に、または（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、非プロトン性溶媒中ホスゲン誘導体で、またはプロトン性または非プロトン性溶媒中（限定されるものではないが、ジメチルカルボネートまたはジエチルカルボネートなどの）カーボネートで６−Ｒ３−置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体を処理することによって工程（ｃ）において起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置２および４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、例えば、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって対応する２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｄ）において起こる。位置４における塩素の選択的求核置換は、適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体で反応させることによって工程（ｅ）において起こる。工程（ｆ）において、次いで、２−クロロ誘導体を適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で一般式Ｒ１Ｈを有する適当な求核体で処理して、所望の２，４，６−トリ置換誘導体を得る。
【００６８】
図５は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第１の方法を模式的に示す。５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリミジンのニトロ基を、まず、（例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的に、または（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に工程（ａ）で還元する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での５−クロロ−２−シアノ−３−アミノピリジンの処理によって工程（ｂ）で起こる。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、工程（ｃ）において、２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンを得る。工程（ｄ）において、位置７における塩素原子を、限定されるものではないが、（ビアリール誘導体の形成に導く、２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンのアリールボロン酸での処理による）Ｓｕｚｕｋｉ反応、および（アルケニルまたはアルキニル化合物を生じる、２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの、広く種々の末端アルケンまたはアルキンでの処理による）Ｈｅｃｋ反応などの種々のパラジウム−触媒反応のために脱離基として用いることができる。工程（ｅ）において、位置２のアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリジン中での無水酢酸またはピバロイル無水物との反応によって、ピバロイル（図１においては示さず）またはアセチル基によって保護し、その結果、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミドなどの位置２におけるＮ−保護アミノ基が導入される。引き続いての、求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｆ）で起こる。４−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］
ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図５においてはＬとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非−プロトン性溶媒中での、Ｒ２が一般式（Ｉ）で定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｇ）で起こる。最後の工程（ｈ）においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
【００６９】
図６は、位置２における置換基が、アミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製する第２の方法を模式的に示す。工程（ａ）においては、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、限定されるものではないが対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、またはアルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック（Ｈｅｃｋ）反応などのパラジウム−触媒反応に付す。３−ニトロ基は（例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的に、あるいは（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に工程（ｂ）で還元する。ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、５−Ｒ４−置換−２−シアノ−３−アミノピリジン中間体の、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での処理によって工程（ｃ）で起こる。酸性またはアルカリ性条件下での４−アミノ基の水性加水分解により、２−アミノ−７−Ｒ４−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン４（３Ｈ）オンを生じる。工程（ｅ）において、位置２におけるアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリジン中で、各々、無水酢酸またはピバロイル無水物と反応させることによって、ピバロイル（図２では示さず）またはアセチル基によって保護し、その結果、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミノなどの位置２におけるＮ−保護アミノ基が導入される。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｆ）で起こる。４−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。トリアゾリル基または塩素原子は図６においてＬとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非−プロトン性溶媒中での、Ｒ２が一般式（Ｉ）で定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｇ）で起こる。最後の工程（ｈ）においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。別法として、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基Ｒ２は、試薬としての適当な量の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの存在下で、２−アミノ−７−Ｒ４−置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを適当なアルキルアミン、アリールアミンまたはアルキルアリールアミンで処理することによってピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置４へ工程（ｉ）で直接的に導入することもできる。
【００７０】
図７は、式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体ならびに位置４置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を模式的に示す。工程（ａ）においては、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、あるいは別法として、アルケ
ニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック（Ｈｅｃｋ）反応などのパラジウム−触媒の反応に付す。工程（ｂ）においては、３−ニトロ基を、（例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的にあるいは（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。２−Ｒ１−置換−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成は、（限定されるものではないが、オルトギ酸トリエチルなどの）オルトエステルでの、あるいは酸塩化物での５−Ｒ４−置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体の処理、続いての、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって工程（ｃ）で起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの位置４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する４−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体または対応する４−（１，２，４−トリアゾリル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｂ）で起こる。トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体をＰＯＣｌ３または４−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび１，２，４−トリアゾールで処理することによって得ることができる。４−クロロ誘導体は、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって得ることができる。位置４におけるトリアゾリル基または塩素原子は図７においてＬとして示す。塩素原子または１，２，４−トリアゾリル部位の求核置換は、極性プロトン性または非−プロトン性溶媒中での、Ｒ２が一般式（Ｉ）において定義した通りである一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｅ）で起こる。
【００７１】
図８は、式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン中間体、ならびに位置２および４における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を模式的に示す。工程（ａ）において、５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック（Ｈｅｃｋ）反応などのパラジウム−触媒反応に付す。工程（ｂ）において、３−ニトロ基を、（例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって）触媒的にまたは（例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって）化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、非プロトン性溶媒中でのホスゲン誘導体での、あるいはプロトン性または非プロトン性溶媒中での（限定されるものではないが、ジメチルカルボネートまたはジメチルカルボネートなどの）カーボネートでの５−Ｒ４−置換−２−カルボキサミド−３−アミノピリジン誘導体の処理によって工程（ｃ）で起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド［３，２−ｄ］ピリミジン骨格の位置２および４における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、例えば、４−オキソ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３で処理することによって、対応する２，４−ジクロロ−ピリド「３，２−ｄ」ピリミジン誘導体を調製することによって工程（ｄ）で起こる。位置４における塩素の選択的求核置換は、適当な温度における極性プロトン性または非プロトン性溶媒中での一般式Ｒ２Ｈを有する適当な求核体との反応によって工程（ｅ）で起こる。工程（ｆ）においては、次いで、２−クロロ誘導体を、適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて一般式Ｒ１Ｈを有する適当な求核体で処理して、所望の２，４，７−トリ置換誘導体を得る。
【００７２】
別の特定の実施形態において、本発明は、ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の群、ならびに前記一般式（Ｉ）を有し、および医薬上許容される塩の形態である、有効成分としてのそのようなピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含む医薬組成物に関する。後者は、一般式（Ｉ）を有する化合物が塩−形成剤とで形成することができるいずれの治
療上活性な非毒性付加塩も含む。そのような付加塩は、好適には、本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を適当な塩−形成酸または塩基で処理することによって得ることができる。例えば、塩基性特性を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、遊離塩基を慣用的な手法に従って適当な量の適当な酸で処理することによって、対応する治療上活性な非毒性酸付加塩形態に変換することができる。そのような適当な塩−形成酸の例は、例えば、限定されるものではないが、ヒドロハライド（例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩などの塩の形成をもたらす無機酸；および例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロパン酸塩、２−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、二酒石酸塩、ショウノウスルホン酸塩、エデト酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩などの塩、ならびにエタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、２−ヒドロキシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などに由来する塩の形成をもたらす有機モノカルボン酸またはジカルボン酸を含む。
【００７３】
酸性特性を有する一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体は、同様にして対応する治療上活性な非毒性塩基付加塩形態に変換することができる。適当な塩−形成塩基の例は、例えば、限定されるものではないが、対応する金属塩をもたらす、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛のようなアルカリおよびアルカリ土類金属のものなどの金属水酸化物などの無機塩基；限定されるものではないが、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン−ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの有機塩基を含む。
【００７４】
本発明の一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を適当な塩−形成酸または塩基で処理するための反応条件は、各々、塩基性または酸性特性を持つ異なる有機化合物を除いて同一の酸または塩基に関連する標準的な条件と同様である。好ましくは、特定の病気を治療するための医薬組成物における、または医薬の製造における使用を考慮すると、医薬上許容される塩が設計され、すなわち、塩−形成酸または塩基は、より大きな水−溶解性、より小さな毒性、より大きな安定性および／またはより遅い溶解速度を本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体に付与するように選択されるであろう。
【００７５】
本発明は、さらに、生物学的に活性な成分、すなわち、有効成分として、特に医薬としての、あるいはＣ型肝炎の治療用の医薬の製造のための、構造式（Ｉ）によって表されるピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
【００７６】
本発明は、さらに：
（ａ）構造式（Ｉ）によって表される１以上のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｂ）１以上の医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉ）によって表される１以上のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体と１以上の抗ウィルス剤との組合せ、好ましくは相乗的な組合せを提供する。当該分野において慣用的なように、薬物組合せにおける相乗効果の評価は、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７においてＣｈｏｕらによって記載されるメジアン効果の原理を用いて、個々の薬物の間の相互作用を定量分析することによって行うことができる。簡単に述べれば、この原理は、２つの薬物の間の相互作用（相乗作用、相加性、拮抗作用）が、以下の方程式：
【００７８】
【数１】
2008543888.tif 000003
【００７９】
によって定義される組合せ指標（以下、ＣＩという）を用いて定量することができることを述べており、式中、ＥＤｘは、与えられた効果を生じさせるのに必要な、単独で用いる第１のまたは各々第２の薬物（１ａ、２ａ）の、または第２のまたは各々第１の薬物（１ｃ、２ｃ）と組み合わせた用量である。該第１および第２の薬物は、各々、Ｃｌ＜１、Ｃｌ＝１、またはＣｌ＞１に応じて相乗効果または相加効果または拮抗的効果を有する。後に本明細書中でより詳細に説明されるように、この原理は、限定されるものではないが、ＨＣＶに対する抗−ウィルス活性などの多数の望ましい効果に適用することができる。
【００８０】
本発明は、さらに、ＨＣＶ感染の治療における同時、別々のまたは順次の使用のための、Ｃ型肝炎感染に対して相乗効果を有し、かつ：
（ａ）１以上の抗−ウィルス剤、および
（ｂ）一般式（Ｉ）によって表される少なくとも１つのピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、および
（ｃ）所望により、１以上の医薬賦形剤または医薬上許容される担体；
を含有する、医薬組成物または組合せ製剤に関する。
【００８１】
本発明の相乗的抗ウィルス組成物または組合せ製剤に含めるための適当な抗−ウィルス剤は、例えば、ＨＩＶ−１  ＩＮ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン、ラミブジン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビンなど）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ネビラピン、デラビルジンなど）、他の逆転写酵素阻害剤（例えば、フォスカメットナトリウムなど）、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビール、リトナビール、イジナビール、ネルフィナビールなど）などの、当該分野で良く知られたカテゴリーに属するレトロウィルス酵素阻害剤を含む。他の適当な抗ウィルス剤は、例えば、アセマナン、アシクロビール、アデフォビール、アロブジン、アルビルセプト、アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジン、アブリジン、シドフォビール、シパムフリン、シタラビン、デスシクロビール、ジゾキサリル、エドキスジン、エンビラデン、エンビロキシム、ファムシクロビール、ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フロキソウリジン、フォサリレート、フォスフォネット、ガンシクロビール、イドキソウリジン、ケトキサール、ロブカビール、メモチン、メチサゾン、ペンシクルビール、ピロダビール、ソマンタジン、ソリブジン、チロロン、トリフルルジン、バラシクロビール、ビダラビン、ビロキシム、ジンビロキシム、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾ酸、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
【００８２】
本発明のこの態様に特に関連するのは、ピコルナ−、トガ−、ブンヤ、オルトミキソ−、パラミキソ−、ラブド−、レトロ−、アレナ−、Ｂ型肝炎−、Ｃ型肝炎−、Ｄ型肝炎−
、アデノ−、ワクシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−およびゾスター−ウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）よりなる群から選択されるウィルスの複製の阻害である。ウィルス感染に対する本発明の医薬組成物または組合せ製剤の相乗的活性は、限定されるものではないが、分別阻害濃度（以下、ＦＩＣという）を計算するためのＥＣ５０を用いる、限定されるものではないが、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（１９５４）２０８：４７７−４８８においてＥｌｉｏｎらによって、およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７においてＢａｂａらによって従前に記載されているイソボロブラム方法などの１以上のテストによって容易に測定することができる。組み合わせた化合物（例えば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）に対応する最小ＦＩＣ指標が１．０に等しい場合、該組合せは相加的であるといわれ；それが１．０および０．５の間である場合、該組合せはサブ−相乗的と定義され、およびそれが０．５よりも低い場合、該組合せは、相乗的と定義される。最小ＦＩＣ指標が１．０および２．０の間である場合、該組合せはサブ拮抗的と定義され、それが２．０よりも高い場合、該組合せは拮抗的と定義される。
【００８３】
本発明によるウィルス感染に対して相乗的活性を持つ医薬組成物または組合せ製剤は、該製剤の考えられる使用および予測される効果に依存して、広い含有量範囲にわたって一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含有することができる。一般に、組合せ製剤のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体含有量は、０．１ないし９９．９重量％、好ましくは、１ないし９９重量％、より好ましくは約５ないし９５重量％の範囲内である。
【００８４】
本発明による医薬組成物および組合せ製剤は、経口、またはいずれかの他の適当な様式で投与することができる。経口投与が好ましく、製剤は錠剤、水性分散液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ、エリキシルまたはゲルの形態を有することができる。投与形態はこれらの医薬組成物を製造するための当該分野で知られたいずれかの方法を用いて調製することができ、添加剤として、甘味剤、フレーバ剤、着色剤、保存剤等を含むことができる。担体物質および賦形剤は後に詳細に記載され、とりわけ、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、結合剤などを含むことができる。本発明の医薬組成物または組合せ製剤は、いずれかの不活性な固体希釈剤または担体物質と混合されたゼラチンカプセルに含ませることができるか、あるいはソフトゼラチンカプセルの形態を有し、ここに、該成分は水または油媒体と混合される。水性分散液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤と組み合わせて生物学的に活性な組成物または組合せ製剤を含むことができる。油分散液は、植物油などの懸濁化剤を含むことができる。直腸投与もまた、例えば、坐薬またはゲルの形態で適用することもできる。注射（例えば、筋肉内または腹腔内）もまた、例えば、治療すべき障害、および患者の状態に依存して、注射溶液または分散液の形態での投与の様式として適用することができる。
【００８５】
医薬組成物および組合せ製剤との関連で、本明細書中において用いるように、用語「医薬上許容される担体または賦形剤）は、有効成分、すなわち、一般式（Ｉ）のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および、所望により抗ウィルス剤とともに処方して、例えば、該組成物を溶解させ、分散させ、または拡散させることによって、治療すべき座へのその適用または散布を容易とし、あるいはその有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送または取り扱いを容易とすることができるいずれの材料または物質も意味する。医薬上許容される担体は、固体または液体、または圧縮されて液体を形成したガスであってよく、すなわち、本発明の組成物は、適切には、濃縮物、エマルジョン、溶液、粒状物、ダスト、スプレイ、エアロゾル、ペレットまたは粉末として用いることができる。
【００８６】
該医薬組成物およびそれらの処方で用いられる適当な医薬担体は当業者によく知られて
いる。本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体の通常は低い、または非常に低い水−溶解性のため、予測される時間放出プロフィールを考慮して、それらを適切に処方するのを助けることができる適当な担体組合せの選択に特に注意が払われるが、本発明内でのそれらの選択に対して特に制限はない。適当な医薬担体は、湿潤剤、分散剤、ステッカ、接着剤、乳化または表面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤（例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、（糖類または塩化ナトリウムなどの）等張剤などの添加剤を含み、但し、これらは医薬的慣習と調和していることを条件とし、すなわち、哺乳動物に対して永久的な損傷を作り出さない担体および添加剤を含む。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、例えば、１−工程または複数−工程手法で、有効成分を、選択された担体物質および、適切な場合には、表面活性剤などの他の添加剤と均一に混合し、溶解させ、スプレイ−乾燥し、コーティングし、および／または粉砕することによっていずれかの公知の方法で調製することができ、また、例えば、通常は約１ないし１０μｍの直径を有するマイクロスフェアの形態でそれらを得ることを考慮し、すなわち生物学的に活性な成分の制御されたまたは維持された放出用のマイクロカプセルの製造のために、マイクロナイゼーションによって調製することもできる。
【００８８】
本発明の医薬組成物で用いる適当な表面活性剤は、良好な乳化、分散および／または湿潤特性を有するノニオン性、カチオン性および／またはアニオン性界面活性剤である。適当なアニオン性界面活性剤は水溶性石鹸および水溶性合成表面活性剤を共に含む。適当な石鹸は、高級脂肪酸（Ｃ１０−Ｃ２２）のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないまたは置換されたアンモニウム塩、例えば、オレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、またはヤシ油または牛脂油から得ることができる天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤はポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪スルホネートおよびスルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートを含む。脂肪スルホネートまたはスルフェートは、通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないアンモニウム塩、または８ないし２２の炭素原子を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または天然脂肪酸から得られる脂肪アルコールスルフェートの混合物、（ラウリル硫酸ナトリウムなどの）硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、および脂肪アルコール／エチレンオキサイドアダクトのスルホン酸の形態である。適当なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、８ないし２２炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチル−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸／ホルムアミド縮合生成物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また、適当なのは、対応するホスフェート、例えば、リン酸エステル、およびエチレンおよび／またはプロピレンオキサイドまたはリン脂質とのｐ−ノニルフェノールのアダクトである。この目的に適したリン脂質は、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタノイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファチジルコリンおよびそれらの混合物などの、セファリンまたはレシチンタイプの（動物または植物細胞から生じる）天然または合成リン脂質である。
【００８９】
適当なノニオン性界面活性剤は、分子中に少なくとも１２の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体などのアルキルアレーンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネートを含み、該誘導体は、（脂肪族
）炭化水素部位において３ないし１０のグリコールエーテル基および８ないし２０の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位において６ないし１８の炭素原子を含有する。さらなる適当なノニオン性界面活性剤は、アルキル鎖中に１ないし１０の炭素原子を含有するポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンオキサイドとの水溶性アダクトであり、そのアダクトは２０ないし２５０のエチレングリコールエーテル基および／または１０ないし１００のプロピレングリコールエーテル基を含有する。そのような化合物は、通常、プロフィレングリコール単位当たり１ないし５のエチレングリコール単位を含有する。ノニオン性界面活性剤の代表的な例はノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキサイドアダクト、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよび、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。（ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなどの）ポリエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた適当なノニオン性界面活性剤である。
【００９０】
適当なカチオン性界面活性剤は、所望によりハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい４つの炭化水素基を有する第四級アンモニウム塩、好ましくはハライド；例えば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ８−Ｃ２２アルキル基（例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）および、さらなる置換基として、置換されていないまたはハロゲン化された低級アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル基を含有する第四級アンモニウム塩を含む。
【００９１】
この目的に適した表面活性剤のより詳細な記載は、例えば、”ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ‘ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１）、“Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｓｈ”，２ｎｄ  ｅｄ．（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）に見出すことができる。
【００９２】
構造−形成剤、増粘剤、またはゲル−形成剤を本発明の医薬組成物および組合せ製剤に含めることができる。適当なそのような剤は、特に、商品名Ａｅｒｏｓｉｌ下で商業的に入手可能な製品などの高度に分散したケイ酸；ベントナイト；アルキル基の各々が１ないし２０の炭素原子を含有してもよいモンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、商品名Ｂｅｎｔｏｎｅ下で商業的に入手可能な製品）；セトステアリルアルコールおよび修飾されたヒマシ油製品（例えば、商品名Ａｎｔｉｅｌｌｅ下で商業的に入手可能な製品）である。
【００９３】
本発明の医薬組成物および組み合わせ製剤に含まれていてよいゲル化剤は、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、セルロース酢酸などのセルロース誘導体；アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、グアガムなどの天然ガム；ゼラチン；二酸化ケイ素；カルボマーのようななどの合成ポリマー、およびその混合物を含む。ゼラチンおよび修飾されたセルロースは、好ましいクラスのゲル化剤を表す。
【００９４】
本発明の医薬組成物および組合せ製剤に含まれていてよい他の任意の賦形剤は、酸化マグネシウムなどの添加剤；アゾ色素；二酸化チタンなどの有機および無機顔料；ＵＶ−吸収剤；安定化剤；臭マスキング剤；粘度増強剤；例えば、パルミチン酸アスコルビル、２亜硫酸ナトリウム、メタ二亜硫酸ナトリウム等、およびその混合物などの抗酸化剤；例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどの保存剤；エチレン−ジアミンテ
トラ酢酸などの隔離剤；天然バニリンなどの香味剤；クエン酸および酢酸などの緩衝液；シリケート、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなどの展延剤または増量剤；マグネシウム塩などの緻密化剤；およびその混合物を含む。
【００９５】
さらなる成分を含めて、本発明の組成物および組合せ製剤における生物学的に活性な成分の作用の持続を制御することができる。かくして、制御放出組成物は、例えば、ポリエステル、ポリアミノ−酸、ポリビニル−ピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ピロタミン硫酸などの適当なポリマー担体を選択することによって達成することができる。薬物放出の速度、および作用の持続は、有効成分を、粒子、例えば、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル、および他の前記したポリマーなどのポリマー物質のマイクロカプセルに取り込むことによって制御することもできる。そのような方法は、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのコロイド薬物送達系を含む。投与の経路に依存して、本発明の医薬組成物または組合せ製剤は保護コーティングも必要とし得る。
【００９６】
注射用途に適した医薬形態は滅菌水性溶液または分散液、およびその即席製剤のための滅菌粉末を含む。従って、この目的のための典型的な担体は生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンなどの錯化剤、およびその混合物を含む。
【００９７】
局所薬物投与の他の様式を用いることもできる。例えば、選択された活性剤を軟膏、ゲル等にて局所投与することができ、あるいは慣用的な経皮薬物送達系を用いて経皮投与することができる。
【００９８】
本発明のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体および抗ウィルス剤を含む組合せ製剤の場合には、双方の成分は治療すべき患者においてそれらの相乗的治療効果を同時に直接的に必ずしも実現しないので、該組合せ製剤は、別々であるが隣接する形態にて２つの成分を含有する医薬キットまたはパッケージの形態とすることができる。後者の関連において、従って、各成分は、他の成分のそれとは異なる投与経路に適したように処方することができ、例えば、それらの１つは経口または非経口処方の形態にすることができ、他方、他のものは静脈内注射用のアンプルまたはエアロゾルの形態である。
【００９９】
本発明は、さらに、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてＣ型肝炎を治療する方法に関する。本発明の方法は、所望により有効量の抗ウィルス剤、または例えば詳細に前記で開示したその医薬組成物と共に、有効量の一般式（Ｉ）を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を、それを必要とする患者に投与することよりなる。該有効量は、通常、ヒトについてｋｇ体重当たり１日につき、約０．０１ｍｇないし２０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇないし５ｍｇの範囲である。治療すべき病理学的疾患、および患者の状態に依存して、該有効量は１日当たり数個のサブユニットに分割することができるか、あるいは、１を超える日の間隔で投与することができる。治療すべき患者は該病理学的疾患に罹ったいずれかの温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってよい。
【０１００】
本発明の好ましい化合物は非−鎮痛性である。言い換えれば、疼痛救済を決定するための動物モデルにおいて痛覚脱失を供するのに十分な最小用量の２倍である。そのような化合物の用量は、（Ｔｏｚｉｃｏｌｏｇｙ（１９８８）４９：４３３−９においてＦｉｔｚｇｅｒａｌｄらによって記載された方法を用いて）鎮痛の動物モデルアッセイにおいて一過的に過ぎない鎮痛を引き起こし（すなわち、疼痛救済が継続する時間の半分以下の継続）、または好ましくは統計学的に有意な鎮痛を引き起こさない。好ましくは、痛覚脱失を
供するのに十分な最小用量の５倍である用量は統計学的に有意な鎮痛を生じさせない。より好ましくは、本発明で提供する化合物は、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇ未満の静脈内用量にて、または１日当たり３０ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量にて鎮痛を生じさせない。所望であれば、本明細書中で提供する化合物は毒性（免疫変調量または細胞抗−増殖量を対象に投与した場合、好ましい化合物は非毒性である）および／または副作用（治療上有効量の当該化合物を対象に投与した場合、好ましい化合物はプラセボに匹敵する副作用を生じる）について評価することができる。毒性および副作用はいずれかの標準的な方法を用いて評価することができる。一般に、本明細書中で用いる用語「非毒性」は、確立された基準に適合させて、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与について合衆国連邦食品医薬品局による承認に耐え得るいずれの物質もいうと理解されるべきである。毒性は、エイムステストなどの細菌逆突然変異アッセイ、ならびに標準奇形形成性および腫瘍形成性アッセイなどのアッセイを用いて評価することもできる。好ましくは、前記で開示した治療用量範囲内の本明細書中に提供される化合物の投与は、（例えば、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいてエレクトロカルジオグラフィによって判断して）心臓ＱＴ間隔の延長をもたらさない。毎日投与する場合、そのような用量は、実験室げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）においてマッチした対照の５０％を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。そのような用量は、好ましくは、イヌまたは他の非−げっ歯類哺乳動物においてマッチした未処理対照の１０％を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。また、本発明の好ましい化合物はイン・ビボにて肝細胞からの肝臓酵素の実質的放出を促進せず、すなわち、治療用量は実験室げっ歯類にてイン・ビボにてマッチした未処理対照の５０％を超えて、そのような酵素の血清中レベルを上昇させない。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物の種々の前駆体または「プロドラッグ」形態を含む。本発明の化合物を、それ自体は有意に生物学的に活性でないが、ヒトまたは高等哺乳動物の身体に投与された場合、身体の正常な機能、とりわけ、胃または血清に存在する酵素によって触媒される化学反応を受ける化学的種の形態に処方するのが望ましく、該化学反応は本明細書中で規定される化合物を放出する効果を有する。かくして、用語「プロドラッグ」は、イン・ビボにて活性な医薬成分に変換されるこれらの種に関する。
【０１０２】
本発明のプロドラッグは処方者に適したいずれかの形態を有することができ、例えば、エステルは非限定的な通常のプロドラッグ形態である。本発明の場合、しかしながら、プロドラッグは、共有結合が標的座に存在する酵素の作用によって切断される形態で必然的に存在し得る。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は該標的座において１以上の酵素によって選択的に切断でき、従って、容易に加水分解可能な前駆体、とりわけ、エステル、アミド等以外の形態のプロドラッグを用いることができる。
【０１０３】
本発明の目的では、用語「治療上適当なプロドラッグ」は、本明細書中においては、「単一または複数の生物学的変換によるかを問わず、プロドラッグは投与されたヒトまたは哺乳動物の組織と接触した場合に、過度な毒性、刺激またはアレルギー反応無くして、イン・ビボにて治療上活性な形態に変換され、意図した治療結果を達成するように修飾された化合物」と定義される。
【０１０４】
より具体的な実施形態および実施例を参照して本発明をさらに記載するが、本発明はそれに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。以下の実施例は説明のためだけに掲げる。
【実施例】
【０１０５】
実施例１  ６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジンの合成
方法Ａ：エタノール（１６６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中の６−クロロ−２−シ
アノ−３−ニトロ−ピリジン（３．３０ｇ、１６．５ミリモル）の溶液に鉄（１６５ミリモル、９．２ｇ）および塩化カルシウム（２．７５ｇ、２４．８ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、ブラインで抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は３：７の比率の酢酸エチル／へキサン混合液であり、その結果、純粋な標記化合物（１．８９ｇ、収率６７％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２、１７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１０６】
方法Ｂ：水（１００ｍｌ）中の６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（９．２ｇ、５０ミリモル）の懸濁液に、２０ｍｌの２５％アンモニア水溶液を加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｇ、８６％、１５０ミリモル）を何回かに分けて加え、混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、冷水（１０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで、Ｐ２Ｏ５で乾燥し、黄色がかった固体として標記化合物（７．０ｇ、収率８１％）を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１０７】
実施例２  ３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
出発物質として５−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリルからであることを除いて、実施例１の手法、方法Ｂを用いて、この化合物を合成した。８０％収率にて黄色がかった固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１０８】
実施例３  ６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
オルトギ酸トリエチル（１０ｍｌ）中の６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジン（１．３４ミリモル、２３０ｍｇ）の懸濁液を３時間還流した。白色の懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物（１７４ｍｇ、収率７２％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２、１８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１０９】
実施例４  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
方法Ａ：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２４０ｍｇ、１．３２ミリモル）、炭酸カリウム（３８０ｍｇ、２．７５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３ｍｇ、０．０５５ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は３０：７０ないし４０：６０の暫時の範囲の比率のアセトン／ジクロロメタン混合液である）によって精製し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１０】
方法Ｂ：クロロギ酸トリエチル（２８ｍｌ）中の２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン（７７０ｍｇ、２．８ミリモル）の懸濁液を１２時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は２：８ないし３：７の暫時の範囲の比率の酢酸エチル／へキサン混合液である）によって残渣を精製し、純粋な標記化合物（５３０ｍｇ、収率６７％）を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１１】
実施例５  ４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
トルエン（３０ｍｌ）中の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．５３ミリモル）の懸濁液にオキシ塩化リン（１４８μｇ、１．５９ミリモル）および２，６−ルチジン（１８５μｇ、１．５９ミリモル）を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を一晩還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：８ないし３：７の暫時の範囲の比率の酢酸エチル／へキサン混合液であり、純粋な標記化合物（１２３ｍｇ、収率７７％）を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２、３０４［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１２】
実施例６  ４−［（２−フェノキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（１５ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３９８ミリモル）の懸濁液に１−（２−フェノキシエチル）−ピペラジン（０．７９５ミリモル）、１６４ｍｇ）を加えた。懸濁液を８０℃にて攪拌し、その後、懸濁液は透明な無色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は１：９９ないし２：９８の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である）によって精製し、標記化合物（１５７ｍｇ、収率８４％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１３】
実施例７  ２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジンの合成
エタノール（５０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（１．４２ｇ、５ミリモル）の溶液に鉄（１．３９ｇ、２５ミリモル）および塩化カルシウム（６ミリモル、６６６ｍｇ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。さらなる量の鉄（１．３９ｇ、２５ミリモル）を加え、反応をさらに３時間還流した。反応を冷却し、濾紙で濾過し、続いて、沸騰酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は１：１の比率の酢酸エチルおよびヘキサンの混合液である）によって精製し、純粋な標記化合物（７７０ｍｇ、収率５６％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１４】
実施例８  ４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ、０．８ミリモル）の懸濁液にピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（３５１ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。次いで、反応を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は１：９９ないし２：９８の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である）によって粗製残渣を精製して純粋な標記化合物（２１７ｍｇ、収率５６％）を得、これを、以下のようにマ
ススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１５】
実施例９  ２−メチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
オルト酢酸トリエチル（２５ｍｌ）中の２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン（５４６ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液を１２時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は２：８ないし３：７の暫時の範囲の比率である酢酸エチル／へキサン混合液である）によって残渣を精製し、純粋な標記化合物（４３７ｍｇ、収率７３％）を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１６】
実施例１０  ２−メチル−４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの調製
トルエン（２８ｍｌ）中の２−メチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４１６ｍｇ、１．４ミリモル）の溶液に２，６−ルチジン（４９０μｌ、４．２ミリモル）およびＰＯＣｌ３（４．２ミリモル、３８５μｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で５時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は１５：８５の比率である酢酸エチル／へキサン混合液である）によって残渣を精製し、純粋な標記化合物（３３０ｍｇ、収率７５％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６、３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１７】
実施例１１  ２−メチル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の２−メチル−４−クロロ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３３０ｍｇ、１．０４ミリモル）の懸濁液にピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（４７９ｍｇ、２．２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた（１００ｍｌ）。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。第１のシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は１：９９ないし２：９８の暫時の範囲の比率であるメタノール／ジクロロメタン混合液である）によって残渣を精製し、次いで、第２のシリカゲルカラム精製を９５：５酢酸エチル／へキサン混合液よりなる移動相で行い、純粋な標記化合物（３１９ｍｇ、収率６２％）を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１８】
実施例１２  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオンの合成
１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の２−カルボキサミド−３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリジン（４．１０ｇ、１５ミリモル）の溶液にトリホスゲン（２．２２ｇ、７．５ミリモル）を加えた。溶液を２５分間還流し、次いで、蒸発乾固した。粗製化合物を酢酸（１５０ｍｌ）から結晶化させ、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下Ｐ２Ｏ５で乾燥し、純粋な標記化合物（３．６０ｇ、収率８０％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けたＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１１９】
実施例１３  ２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２
−ｄ］ピリミジンの合成
ＰＯＣｌ３（６０ｍｌ）中の６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（２．６９ｇ、９ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（３．４７ｍｌ）を加えた。反応混合物を完了するまで窒素下で還流した。反応を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を水およびジクロロメタンの間に分配した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は比率６：４のヘキサン／酢酸エチル混合液である）によって残渣を精製し、純粋な標記化合物（収率８３％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６、３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２０】
実施例１４  ２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６７２ｍｇ、２ミリモル）の懸濁液にピペラジン−１−カルボン酸ｍ−トリルアミド（４８４ｍｇ、２．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１０ミリモル、１．４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、ブラインで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相は比率１：１のヘキサン／酢酸エチル混合液である）によって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物（７６０ｍｇ、収率７３％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９、５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２１】
実施例１５  ２−ジメチルアミノ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３５ミリモル、１８１ｍｇ）の懸濁液にジメチルアミン（水中の４０％溶液の１００μｌ）を加えた。反応を８０℃にて１．５時間攪拌し、その後、さらなる量（１００μｌ）のジメチルアミン溶液を加えた。反応をさらに１８時間攪拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ（移動相は比率１：９のヘキサン／酢酸エチル混合液である）によって残渣を精製し、純粋な標記化合物（５７ｍｇ、収率３１％）を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２２】
実施例１６  ２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを合成した。第１の工程において、（ジメチルアミンの代わりに）アンモニアを用い、実施例１５で述べた手法に従い、２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを合成した。引き続いてのアセチル化により標記化合物を得た。
【０１２３】
実施例１７  ２−［（Ｎ−ヒドロキシエチル）モルホリノ］−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５５μｌ、０．４５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム６０％（２０ｍｇ、０．４９５ミリモル）を加えた。溶液を窒素下で６０℃にて２０分間攪拌し、次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃にて１時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ（移動相は比率７．５：９２．５のメタノール／ジクロロメタン混合液である）によって精製し、純粋な標記化合物（１６６ｍｇ、収率９０％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００。
【０１２４】
実施例１８  ２−（１−メチル−２−ピロリジノ−エトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
水素化ナトリウム６０％（２０ｍｇ、０．４９５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、１−メチル−２−ピロリジン−エタノール（６２μｌ、０．４５ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１５分間還流した。次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、反応混合物を窒素下で１６時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてジクロロメタン／メタノール混合液（比率９：１）を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製して、７９ｍｇ（収率４３％）の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２５】
実施例１９  ２−（２−フェニキシエトキシ）−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
水素化ナトリウム６０％（２５ｍｇ、０．６２ミリモル）および２−フェノキシエタノール（６３ｍｇ、０．４５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下で１５分間還流した。次いで、２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３０ミリモル）を加え、反応を窒素下で３時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてｎ−へキサン／酢酸エチル混合液（比率１．５：１）を用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製した。酢酸エチルからの再結晶により１２４ｍｇ（収率６７％）の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２６】
実施例２０  ２−フェニル−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ）カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−（４−［３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル］ピペラジン−１−イル）−６−（３，４
−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３０ミリモル）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１．３１ミリモル）およびフェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．３９ミリモル）の懸濁液に窒素ガスの気流を１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、１５．６μモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で３０分間還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続いて濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶により、７４ｍｇ（収率４４％）の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２７】
実施例２１  ２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
方法Ａ：例えば、Ｃｏｌｂｒｙら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）２１：１５２１に従って調製された２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７．５ｇ、３８ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍｌ）に懸濁させ、混合液を５時間還流させた。冷却の後、ｐＨを１０Ｎ  ＮａＯＨによってアルカリ性にした（ｐＨ約９ないし１０）。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、１００℃で乾燥し、純粋な標記化合物（７．０ｇ、収率９５％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１２８】
方法Ｂ：３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（５．１ｇ、３０ミリモル）、クロロホルム−アミジン塩酸（６．９９ｇ、６０ミリモル）、ジメチルスルホン（２４ｇ）およびスルホラン（２．４ｍｌ）の混合物を１６５℃で３０分間加熱した。熱混合物に水（５０ｍｌ）を加えた。室温まで冷却した後、希釈された水酸化アンモニウム溶液をｐＨ７までゆっくりと滴下した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、１００℃にて一晩乾燥して、純粋な標記化合物（５．８ｇ、９８％）を得た。得られた化合物をさらに精製することなくそれ自体をさらなる反応で用いた。Ｍ．ｐ．＞３００℃；元素分析
Ｃ７Ｈ５ＣｌＮ４Ｏ（１９６．６）として  計算値：Ｃ４２．７７  Ｈ２．５６  Ｎ２８．５０  実測値：Ｃ４１．６１  Ｈ２．７４  Ｎ２８．７６。
【０１２９】
実施例２２  ２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
この化合物は、実施例２１の方法Ｂを用いて３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドから合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７、１９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３０】
実施例２３  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（およびその塩酸（ＨＣｌ）塩）の合成
方法Ａ：ジオキサン（５４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１２０ｍｌ）の混合液中の２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７．３０ｇ、３７ミリモル）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（７．５０ｇ、４０ミリモル）および炭酸カリウム（２０．７０ｇ、１５２ミリモル）の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１６ｇ、１８．５ミリモル）を加えた。混合物を２４時間還流し、室温で冷却した後、濾過した。濾液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、次いで、順次Ｈ２Ｏ、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物（８．０ｇ、収率７３％）を得た。
【０１３１】
方法Ｂ：２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２７ｇ、４．２７ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍｌ）に懸濁させ
、混合物を８時間還流した。冷却の後、沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｐ２Ｏ５およびＫＯＨで乾燥し、純粋な標記化合物をそのＨＣｌ塩（１．２９ｇ；収率９０％）として得た。
【０１３２】
標記化合物はそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３３】
実施例２４  ２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
この化合物は実施例２３で記載した手法を用いて２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３４】
実施例２５  ２−アセタミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．７０ミリモル）を無水酢酸（１８０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）に懸濁させ、混合物を１６時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、純粋な標記化合物（１．７６ｇ、収率７７％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３５】
実施例２６  ２−アセタミド−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
この化合物は実施例２５で記載した手法を用いて２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３６】
実施例２７  ２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾール（８．２８ｇ、１２０ミリモル）およびオキシ塩化リン（３．２ｍｌ、３６ミリモル）の懸濁液を、乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．０８ｇ、１２ミリモル）およびトリエチルアミン（５．２ｍｌ、３６ミリモル）の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて３日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中Ｐ２Ｏ５で乾燥し、純粋な標記化合物（４．３ｇ、収率９０％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋；８０４［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１３７】
実施例２８  ２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は実施例２７で記載された手法を用いて２−アセタミド−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３８】
実施例２９および３０  ２−アミノ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−アルコキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ナトリウム（４４ｍｇ、２ミリモル）を適当なアルコール（１０ｍｌ）に懸濁させ、ナトリウムが完全に溶解するまで溶液を５０℃まで温めた。次いで、２−アセタミド−４−
（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．４ミリモル）を加え、混合物を室温にて１６時間攪拌した。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌの溶液で中和し、揮発物を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相はＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（２：９８ないし１０：９０の暫時の範囲の比率）よりなり、かくして、用いたアルコールに応じて、４０ないし６０％の範囲の収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した：
−２−アミノ−４−イソプロコキシ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２９）をイソプロピルアルコールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
−２−アミノ−４−（２−フェノキシエトキシ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３０）を２−フェノキシエタノールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１３９】
実施例３１ないし４１  ２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、３−アセチルアミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アセチルアミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび対応する２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−シクロアルキル−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−ヘテロアリールアルキル−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−アミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成。
【０１４０】
適当なアルキルアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミン、複素環アミンまたはヘテロアリールアルキルアミン（２当量、０．８ミリモル）をジオキサン中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ、０．４ミリモル）の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を５０℃にて２４時間加熱し、揮発物を減圧下で除去して、中間体としての粗製２−アセチルアミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アセチルアミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アセチルアミノ−４−複素環アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。この粗製残渣を０．２Ｍナトリウムエトキシド（２０ｍｌ）に再懸濁させ、混合物を室温にて２４時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５ないし６Ｎ  ＨＣｌで中和し、最終化合物としての粗製の対応する２−アミノ−４−アルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−ヘテロアリールアルキルアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アミノ−４−複素環アミノ−６−（３
，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。この粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は、必要であれば、０．５％濃アンモニアを含む（２：９８ないし１：９０の暫時の範囲の比率である）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなるものであった。この手法により、４０ないし８０％の範囲の収率で所望の最終化合物を得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した（各々、アセタミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応する中間体を経由した）：
−２−アミノ−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１）をエチルイソニペコテートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（３−メチル−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２）を３−メチル−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３）を３，４−（メチレンジオキシ）アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（３−ブロモ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３４）を３−ブロモ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−メトキシ−アニリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５）を２−クロロ−５−メトキシ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−ピペラジノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６）をＮ−メチル−ピペラジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（チエニル−２−メチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（実施例３７）を２−チオフェニルメチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［４−（２−アミノエチル）モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８）を４−（２−アミノエチル）モルホリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９）を２，２−ジメトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４−［２−（アミノメチル）ピリジノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０）を２−（アミノメチル）ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−２−アミノ−４−（１，４−ジアミノシクロへキシル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１）をトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４１】
実施例４２  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリルの合成
乾燥トルエン（３００ｍｌ）中の６−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（５．５１ｇ、３０ミリモル）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６．５５ｇ、３６ミリモル）および炭酸カリウム（１６．５９ｇ、１２０ミリモル）の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．４７ｇ、３ミリモル）を加えた。混合物を２４時間還流し、冷却の後、揮発物を蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１５：８５ないし０：１００の暫時の範囲の比率である）ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなるものであった。適当な画分を収集し、蒸発乾固し、残渣をエーテルに懸濁させた。オレンジ色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、純粋な標記化合物（６．７９ｇ、収率７９％）を得た。
【０１４２】
実施例４３  ３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリルの合成
鉄（７．１４ｇ、１２８ミリモル）を、メタノール（８０ｍｌ）および３７％ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の６−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（４．５６ｇ；１６ミリモル）の攪拌した懸濁液に何回かに分けて加えた。混合物を５時間還流し、冷却した後、濃水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）によってｐＨを９ないし１０に調整した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として（９５：５の比率である）ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃの混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、純粋な標記化合物（２．６２ｇ、収率６４％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４３】
実施例４４  ２，４−ジアミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０１４４】
【化２】
2008543888.tif 000004
【０１４５】
方法Ａ：ｎ−ブタノール（１８０ｍｌ）中のナトリウム（４２３ｍｇ、１８．４ミリモル）の溶液を３−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル（２．３６ｇ；９．２０ミリモル）およびグアニジン塩酸塩（１．７６ｇ；１８．４ミリモル）に加えた。混合物を４時間還流し、冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として（９５：５の比率である）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、純粋な標記化合物（１．８８ｇ；収率６９％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４６】
方法Ｂ：ピリジン（５ｍｌ）中の２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（２９８ｍｇ、１．０ミリモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１ｍｌ、４．７ミリモル）、塩化アンモニウム（４．０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ミリモル）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液を１２ないし４８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製し、移動相は（１：２０ないし１：３０の容量比率である）ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を黄色固体（５６％）として得、これを以下のように特徴付けた：
−Ｒｆ＝０．２３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；
−ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、５８５；および
−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４７】
実施例４５  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン塩酸塩（３３２ｍｇ；１ミリモル）を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸および硫酸アンモニウムを含むトルエン（１０ｍｌ）に懸濁させた。次いで、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシリザン（３．２ｍｌ；１５ミリモル）およびモルホリン（０．５３ｍｌ；６ミリモル）を加えた。混合物を２４時間還流し、蒸発乾固した。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９６：４の混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、純粋な標記化合物（１２０ｍｇ；収率３２％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４８】
実施例４６  ２−アミノ−４−（４−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピペラジン（２５８ｍｇ；３ミリモル）を、ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５８６ｍｇ；１．５ミリモル）の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で２４時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを粗製残渣として得た。後者をＤＭＦに溶解させ、およびｍ−トリルイソシアネート（０．６６ｍｌ、５ミリモル）を加えた。室温で１８時間後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（２０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５ないし６Ｎ  ＨＣｌで中和した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：９８ないし５：９５の暫時の範囲の比率であるＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなるものであり、かくして、純粋な標記化合物（３５０ｍｇ、収率４３％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１４９】
実施例４７  ２−アミノ−４−（Ｎ−３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、実施例４６に記載された手法を用いて２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５０】
実施例４８  ２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン（９０ｍｇ、０．５ミリモル）を、ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．３ミリモ
ル）の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を６０℃にて４８時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、粗製２−アセタミド−４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。後者をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（２０ｍｌ）の混合液に溶解した。懸濁液を１６時間攪拌し、ジイソプロピルアルコール中の５−６  Ｎ  ＨＣｌで中和した。粗製残渣を分取用薄層でクロマトグラフィによって精製し移動相は５：９５の比率であるＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物（４０ｍｇ、収率２９％）を得、これを以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５１】
実施例４９  ２−アミノ−４−（４−メチルフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（４−メチルフェニル）−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な方法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由して、純粋な標記化合物（４９％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５２】
実施例５０  ２−アミノ−４−（フェノキシ−エチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物（５６％収率）を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５３】
実施例５１  ２−アミノ−４−（３−クロロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（３−クロロフェニル）−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（４２％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５４】
実施例５２  ２−アミノ−４−（２−ピリジル−ピペラジン−１−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（２−ピリジル）−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（３７％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５５】
実施例５３  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−（ピペラジン−１−イル）−酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（５２％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５６】
実施例５４  ２−アミノ−４−（Ｎ−アセチル−ピペラジニル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
Ｎ−アセチル−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（３３％収率）を得、これを以下の
ようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５７】
実施例５５  ２−アミノ−４−（１−ピペロニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−ピペロニル−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（３８％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５８】
実施例５６  ２−アミノ−４−［１−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２−フロイル）−ピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１５９】
実施例５７  ２−アミノ−４−（１−ベンジルピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１−ベンジルピペラジンから出発する以外は実施例４８と同様な手法を用い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物（３９％収率）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６０】
実施例５８  ２−アセタミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピペラジン（４３０ｍｇ、５ミリモル）を、ジオキサン（７０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（１，２，４−トリアゾリル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９７７ｍｇ、２．５ミリモル）の攪拌した溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流した。沈殿を濾過し、少量のジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。双方の画分（沈殿および洗浄された濾液）を合わせ、純粋な標記化合物（８０５ｍｇ）収率７９％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６１】
実施例５９ないし６３  ２−アミノ−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に適当なイソシアネート（０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製２−アセタミド−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させ、得られた懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５−６Ｎ  ＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は１０：９０の比率であるＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなるものであり、純粋な所望の化合物を、用いたイソシアネートに応じて２０ないし４０％の範囲の収率で得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した（各々、アセタミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応す
る中間体を経由）：
−２−アミノ−４（Ｎ−３−チエニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例５９）を３−チエニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４（Ｎ−２，６−ジクロロ−ピリジニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６０）を２，６−ジクロロ−４−イソシアネート−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５、５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６１）を４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−２−アミノ−４（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６２）を３−クロロ−４−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−２−アミノ−４（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例６３）を３−クロロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けらた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６２】
実施例６４  ２−アミノ−４［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（ピペラジン−１−イル）−６（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に塩化ｐ−クロロフェノキシアセチル（０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃にて一晩１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させた。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５−６Ｎ  ＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は１０：９０の比率であるＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物（９８ｍｇ、収率３７％）を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６３】
実施例６５  ２−アミノ−４［（Ｎ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
塩化ｐ−クロロ−フェノキシアセチルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用いる以外は実施例６４に記載された手法を行い、対応する２−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６４】
実施例６６  ７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
オルトギ酸トリエチル（５０ｍｌ）中の３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（３．４３ｇ、２０ミリモル）の懸濁液を３時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄した。標記化合物を白色固体（３．４ｇ、収率９４％）として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６５】
実施例６７  ４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（１５０ｍｌ）中の６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（３．０ｇ、１６．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９ｍｌ、５０ミリモル）の混合物にＰＯＣｌ３（４．７ｍｌ、５０ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させ、ｐＨ＝６ないし７まで冷水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得、精製せず、さらなる反応にそのまま用いた。
【０１６６】
実施例６８  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中のピペラジン（７．０ｇ）の溶液に、１，５−ジオキサン（５０ｍｌ）中の粗製４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの溶液を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：１０ないし１：５の暫時の範囲の比率である）メタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を黄色がかった固体（３．１ｇ、収率７６％）として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６７】
実施例６９  ４，７−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は実施例６４で述べた手法を用いて７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンから合成した。
【０１６８】
実施例７０  ７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
標記化合物は実施例６５の手法によって４，７−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから７２％収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１６９】
実施例７１  ４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
標記化合物は実施例６５の手法によって４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびモルホリンから７１％収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７０】
実施例７２  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、４ミリモル）の溶液に３−クロロフェニルイソシアネート（６１５ｍｇ、４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な標記化合物（１．６ｇ、収率９９％）を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７１】
実施例７３  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は実施例６９の手法を用いて４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、１０ミリモル）および３−クロロフェニルイソシアネート（１．５４ｇ、１０ミリモル）から合成し、純粋な標記化合物（４．０ｇ、９９％）を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７２】
実施例７４ないし８１  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）の溶液に適当なアリールボロン酸（０．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２５ミリモル）を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィで消失するまで、混合物を９５℃で加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：３ないし１：２の暫時の範囲の比率であるアセトン／ジクロロメタンであり、純粋な以下の化合物を得た：
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７４）を３−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得（収率８１％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７５）を３，４−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体とし得（収率８０％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７６）を３，４−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得（収率８２％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７７）を３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸から白色固体として得（収率９２％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７８）を３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸から白色固体として得（収率８６％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例７９）を３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得（収率８７％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８０）を３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得（収率８１％）、以
下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−７−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８１）を３−フルオロ−４−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得（収率８８％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７．２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７３】
実施例８２ないし８７  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例７４ないし８１の手法を、以下の純粋な化合物を調製するために、出発物質として４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを用いて繰り返した：
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８２）を３−クロロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得（収率８６％）、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８３）を１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸から白色固体として得（収率９３％）、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８４）を３，４−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体として得（収率８０％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシ）−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８５）を３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得（収率９２％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けｔｓ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−エトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８６）を３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得（収率９２％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）、および
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例８７）を３，４−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得（収率７６％）、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７４】
実施例８８  ６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオンの合成
トリホスゲン（３．０５ｇ、１０．１４ミリモル）を窒素雰囲気下で乾燥ジオキサン（１２５ｍｌ）中の６−クロロ−２−カルボキサミド−３−アミノ−ピリジン（３．４８ｇ、２０．２８ミリモル）の溶液に加えて、沈殿の中間体形成をもたらした。暗いオレンジ色反応混合物をＮ２雰囲気下で還流しつつ３０分間攪拌した。冷却に際し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（５：９５ないし１５：９５の暫時の範囲の比率である）ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液で
あり、純粋な標記化合物を白色粉末（２．９６ｇ、収率７４％）として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７５】
実施例８９  ６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４−（３Ｈ）−ジオンの合成
１，４−ジオキサン（２２．５ｍｌ）および水（８ｍｌ）中の６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、１．５２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ、６ミリモル）および３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（３６０ｍｇ、１．９８ミリモル）の懸濁液に窒素気流を１５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、７６ミリモル）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。冷却に際し、反応混合物を濾過した。固体残渣を熱酢酸から再結晶させ、次いで、順次酢酸、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、最終的に乾燥し、純粋な標記化合物（２９７ｍｇ、収率６５％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７６】
実施例９０  ２，４−ジクロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−４（３Ｈ）−ジオン（２．３９ｇ、７．９７ミリモル）をＰＯＣｌ３（５４ｍｌ）に懸濁させ、トリエチルアミン（３．１ｍｌ、２１．８ミリモル）を加えた。暗い茶色混合物を２．５時間還流し、室温まで冷却した。ＰＯＣｌ３のほとんどは減圧下で除去し、残りを氷／水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１．５：１ないし１：１の暫時の範囲の比率であるｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合液であり、純粋な標記化合物（１．６９ｇ、収率６３％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７７】
実施例９１  ２−モルホリノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−３，４−ジメトキシフェニル］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５６ｍｇ、０．３ミリモル）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に懸濁させ、モルホリン（０．６ミリモル）を加えた。反応混合物を４時間還流下で加熱し、室温まで放冷し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相からの固体残渣を、移動相として（１：４の比率の）酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製して純粋な標記化合物（２１ｍｇ、収率１２％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７８】
実施例９２  ２−ブトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
鉱油中の２８ｍｇ（０．７ミリモル）の６０重量％ＮａＨをＮ２雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に懸濁させ、続いて、ｎ−ブタノール（０．６ミリモル）を加えた。次いで、２−クロロ−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１４９ｍｇ、０．２９ミリモル）を加えた。混合物をＮ２下で還流しつつ２．５時間加熱し、次いで、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から４回抽出した。有
機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：４混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物（１４８ｍｇ、収率９３％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１７９】
実施例９３  ２−メトキシ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
鉱油中の２４ｍｇ（０．６ミリモル）の６０重量％ＮａＨをＮ２雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に懸濁させ、続いて、メタノール（０．４ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０４ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。溶液をＮ２下で還流しつつ１時間加熱し、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から抽出し有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤として１：５の比率のＮ−ヘキサン／酢酸エチル混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物（５２ｍｇ、収率５１％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８０】
実施例９４  ２−（ｐ−トリルアミノ）−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン／ＢｕＯＨ  ５：１（２ｍｌ）の混合液中の２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０４ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ミリモル）、およびｐ−トルイジン（４６ｍｇ、０．４３ミリモル）の白色懸濁液を窒素下で室温にて５分間攪拌した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、２３μモル）を加え、反応混合物を窒素下で４８時間加熱還流した。冷却に際し混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（ブラインを加える）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。（１：１ないし３：１の暫時の範囲の比率の）移動相として酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物（３０ｍｇ、収率２５％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８１】
実施例９５  ２−［（３−クロロ−４−フルオロ−アニリノ）−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン−ｔ−ＢｕＯＨ  ５：１混合液（２ｍｌ）中の２−クロロ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ、０．２０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ミリモル）および３−クロロ−４−フルオロアニリン（６０ｍｇ、０．４０ミリモル）の懸濁液に窒素を１５分間パージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、２４μモル）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で２０時間加熱還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相を減圧下で蒸発させ、（１：１ないし４：１の暫時の範囲の比率である）移動相としての酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、かくして、純粋な標記化合物（６０ｍｇ、収率４７％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８２】
実施例９６  ２，４−ジアミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（２９ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３７８ｍｇ、１．９３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１０７５ｍｇ、７．７８ミリモル）および２−メトキシ−４−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（５９９ｍｇ、２．３２ミリモル）の懸濁液に窒素気流を３０分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４０ｍｇ、０．２１ミリモル）を加え、Ｎ２でのパージングを１５分間継続した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下で２時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびブラインの間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてのＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、純粋な標記化合物（３７５ｍｇ、収率６９％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８３】
実施例９７  ２，４−ジアミノ−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（３５．５ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の２，４−ジアミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４６４ｍｇ、２．３７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１３３２ｍｇ、９．６４ミリモル）、３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（９０７ｍｇ、４．８６ミリモル）の懸濁液に窒素の気流を１５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７８ｍｇ、０．２４ミリモル）を加え、反応混合物をＮ２雰囲気下で４時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。５％から１０％までメタノール濃度を徐々に増加させる溶離剤としてのＣＨ２Ｃｌ２中のメタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（２７７ｍｇ、収率３９％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８４】
実施例９８  ２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンの合成
６Ｍ水性ＨＣｌ（７．６ｍｌ）中の２，４−ジアミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２６８ｍｇ、０．９５ミリモル）の懸濁液を２６時間還流した。冷却した反応混合物を４℃にて１６時間貯蔵した。得られた黄色沈殿を濾過し、濾液のｐＨ値が中性となるまで水で洗浄し、乾燥して、２４３ｍｇ（収率９０％）の純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８５】
実施例９９  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（２ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（６６ｍｇ、０．２３ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、５３μモル）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（１１ｍｇ、８３μモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１．１５ミリモル）およびモルホリン（１．８３ミリモル）の懸濁液を３３時間還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルおよびブライン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシ
リカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（６８ｍｇ、収率８４％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８６】
実施例１００  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
アセトン（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ、９０μモル）、無水炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ミリモル）およびヨードエタン（０．３６ミリモル）の黄色懸濁液を窒素雰囲気下で還流した。２４時間後に、Ｋ２ＣＯ３およびヨードエタンの第２のアリコートを加え、反応をさらに２４時間継続した。冷却に際し、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび５％炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物により（２６ｍｇ、収率７６％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８７】
実施例１０１  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６８ｍｇ、０．１９ミリモル）、無水炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ミリモル）およびヨウ化シクロプロピル（０．７５ミリモル）の暗いオレンジ色溶液を６０℃にて攪拌した。２４時間後、ヨウ化シクロペンチルの第２のアリコートを加え、反応をさらに２４時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブライン／５％ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物（６ｍｇ、収率７％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８８】
実施例１０２  ２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１０７ｍｇ、０．３０ミリモル）の黄色溶液に鉱油中の６０重量％ＮａＨ（０．９３ミリモル）を加え、オレンジ色懸濁液を得た。次いで、２−ヨードプロパン（６．０２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、標記化合物（８３ｍｇ、７０％）を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１８９】
実施例１０３  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（３ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２２７ｍｇ、０．８０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８８μモル）、（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．１２ミ
リモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．９８ミリモル）およびピペラジン（１１．７２ミリモル）の懸濁液を２４時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよび５％ＮａＨＯ３水溶液／ブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の１５％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、標記化合物（７４ｍｇ、収率６２％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９０】
実施例１０４  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．３９ミリモル）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．３１ミリモル）の黄色懸濁液に加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物（１００ｍｇ、収率６６％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９１】
実施例１０５  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−エトキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
アセトン（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１３ミリモル）、無水炭酸カリウム（０．８０ミリモル）およびヨードエタン（１．２３ミリモル）の懸濁液を２４時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いるシリカ上での残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物（１５ｍｇ、収率２２％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９２】
実施例１０６  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
アセトン（７ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｎ−４−フルオロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９６μモル）、無水炭酸カリウム（０．２２ミリモル）および２−ヨードプロパン（０．９６ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下で２０時間還流した。次いで、２−ヨードプロパンの別のアリコートを加え、反応をさらに２４時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、水性層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物（２０ｍｇ、収率３９％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９３】
実施例１０７  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピ
ペラジン−１−イル］−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ｍ−トルイルイソシアネート（０．５５ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５５ミリモル）の懸濁液に加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび５％ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールおよび１％Ｅｔ３Ｎを用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物（１２３ｍｇ、収率４６％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０１９４】
実施例１０８  ４−（４−メチル−フェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（２０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５９７ミリモル）の懸濁液に１−（４−メチル）フェニル−ピペラジン（１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃にて２時間加熱し、その後、懸濁液は黄色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、ＮａＯＨ溶液（１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、（移動相は１：９９ないし２：９８の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液である）、標記化合物（１９１ｍｇ、収率７３％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０１９５】
実施例１０９  ４−（４−フルオロフェニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
出発物質として１−（４−フルオロ）フェニル−ピペラジンを用いる以外は実施例１０８の手法を行って、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０１９６】
実施例１１０  ４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．４７ミリモル）の懸濁液にピペラジン（１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（２：９８ないし３：９７の暫時の範囲の比率である）０．５％ＮＨ３水溶液を含むメタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物（３５１ｍｇ、収率６８％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０１９７】
実施例１１１ないし１１５  ４−（Ｎ−カルバモイル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２６ミリモル）の溶液に適当なイソシアネート（０．３９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：９８ないし３：９７の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、関連するイソシアネートに依存し、純粋な標記化合物を６５ないし８０％の収率で得る。以下の個々の化合物はこの手法に従って作成した：
−４−［（Ｎ−３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１１）を３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−４−［（Ｎ−２−チエニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１２）を２−チエニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−４−［（Ｎ−２，６−ジクロロ−ピリジル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１３）を２，６−ジクロロ−４−イソシアナト−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−４−［（Ｎ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１４）を４−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、および
−４−［（Ｎ−３−クロロフェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１１５）を３−クロロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０１９８】
実施例１１６  ４−［（Ｎ−４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１８ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（０．２６ミリモル）および塩化ｐ−クロロ−フェノキシアセチル（０．２３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：９８の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物（６６ｍｇ、収率７１％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０１９９】
実施例１１７  ６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１．９４ミリモル）の溶液に４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（２．３３ミリモル）、炭酸カリウム（４．８５ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９７ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（移動相は３：９７の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液である）、標記化合物を純粋な白色粉末（３９８ｍｇ、収率７７％）として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２００】
実施例１１８  ４−クロロ−６−（３−チメル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（８０ｍｌ）中の６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン４（３Ｈ）オン（１．４１ミリモル）の懸濁液にオキシ塩化リン（４
．２３ミリモル）および２，６−ルチジン（４．２３ミリモル）を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を１６時間還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（移動相は２：８ないし３：７の暫時の範囲の比率である酢酸エチル／ヘキサン混合液である）、純粋な標記化合物（３００ｍｇ、収率７４％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０１】
実施例１１９  ４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
イソプロパノール（４０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９９ミリモル）の懸濁液にピペラジン（１．９９ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃にて２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し（移動相は２：９８ないし３：９７の暫時の範囲の比率である０．５％ＮＨ３水溶液を含むメタノールおよびジクロロメタンの混合液である）、純粋な標記化合物（２５９ｍｇ、収率７８％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０２】
実施例１２０  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２５ミリモル）の溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．３８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：９８ないし３：９７の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（８１ｍｇ、収率６６％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０３】
実施例１２１  ４−［（Ｎ−４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
出発物質として４−クロロフェニルイソシアネートを用いる以外は実施例１２０の手法に従った。純粋な標記化合物を８１％の収率で単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０４】
実施例１２２  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５１ミリモル）の溶液に２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．５１ミリモル）、炭酸カリウム（１．５３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し（移動相は２０：８０の比率のアセトン／ジクロロメタン混合液である）、標記化合物を純粋な白色粉末（１３５ｍｇ、収率５４％）を得、以下のようにマススペクトルによって
特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０５】
実施例１２３  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
乾燥ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−［（Ｎ−４−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１９ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（０．１９ミリモル）を加えた。この混合物を室温にて窒素下で３０分間攪拌し、次いで、ヨウ化エチル（０．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し（移動相は２：９８の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液であり）、純粋な標記化合物を白色粉末（６７ｍｇ、収率６８％）として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０６】
実施例１２４  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−イソプロポキシ−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
出発物質として２−ヨードプロパンを用いる以外は、実施例１２０の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０７】
実施例１２５  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
塩化チオニル（１０ｍｌ）中の３−クロロフェニル酸酸（２ミリモル）の懸濁液を１時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、粗製３−クロロフェニル酢酸塩化物を得た。この粗製残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に再度溶解させ、この溶液をジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２ミリモル）の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発によって除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：４０の比率のＭｅＯＨ／ジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（収率６０％）を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０８】
実施例１２６  ４−モルホリノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−モルホリン−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび３，４−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物（収率９７％）を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２０９】
実施例１２７  ４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび４−クロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物（収率９２％）を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１０】
実施例１２８  ４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）−ピペラジン−１−イル］
−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
４−［（Ｎ−３−クロロフェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび３，４−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物（収率８６％）を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２．２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１１】
実施例１２９ないし１３７  ２−アミノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
ジオキサン（１２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）の混合液中の２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６ミリモル）、適当なアリールボロン酸（６．６ミリモル）および炭酸カリウム（３０ミリモル）の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ）を加えた。混合物を２４時間還流し、室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を５Ｎ
ＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、順次Ｈ２Ｏ、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、さらに真空下で乾燥して、用いる関連アリールボロン酸に応じて６５％よりも高い収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した：
−２−アミノ−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１２９）を３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３０）を３−クロロ−４−エトキシフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３１）を３−エトキシ−４−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３２）を３−メチル−４−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３３）を３，４−ジクロロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３４）を３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３５）を１，４−ベンゾジオキサン−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３６）を７８％収率にて４−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実
施例１３７）をフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１２】
実施例１３８ないし１４６  ２−アセタミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン類の合成
２−アミノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ）を無水酢酸（１８０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）に懸濁させ、混合物を１６時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで、濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、出発物質に存在する６−アリール置換基に応じて、７０ないし８０％までの範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した：
−２−アセタミド−６−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３８）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１３９）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４０）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けられ：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（３−メトキシ−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４１）を９０％収率にて２−アミノ−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４２）を９０％収率にて２−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９、３５１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４３）を７４％収率にて２−アミノ−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４４）を６８％収率にて２−アミノ−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−（４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４５）を７８％収率にて２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１４６）の合成、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１３】
実施例１４７ないし１５６  ２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の１，２，４−トリアゾール（１２０ミリモル）およびオキシ塩化リン（３６ミリモル）の懸濁液を、乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の（実施例１３３ないし１３９で得られた）２−アセタミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１２ミリモル）およびトリエチルアミン（３６ミリモル）の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて７０時間攪拌し、形成された黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中Ｐ２Ｏ５でさらに乾燥して、純粋な標記化合物を得た。別法として、得られた混合物を窒素下５０℃にて２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、希塩酸溶液（ＨＣｌ  ０．０１Ｎ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得、これをいずれのさらなる精製の必要性もなくしてさらなる反応で用いた。
【０２１４】
収率は存在する６−アリール置換基に応じて６０％を超えた。以下の化合物をこの手法従って合成した：
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４７）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４８）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１４９）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５０）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５１）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５２）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５３）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、および
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（実施例１５４）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５５）を７２％収率にて２−アセタミド−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
−２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５６）を２−アセタミド−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから得、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１５】
実施例１５７ないし１６７  ２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２５ミリモル）の懸濁液にピペラジン（２．５ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、移動相として２０：８０の比率のメタノール／ジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を、存在する６−アリール置換基に応じて３０および４０％の間の収率で得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した：
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５７）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５８）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１５９）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６０）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６１）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６２）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６３）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−べンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６４）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６５）を６８％収率にて２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
−２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６６）を２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから得、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アセタミド−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６７）を４１％収率で得、マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１６】
実施例１６８ないし１７４  ２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（ピペラジン−１−イル）
−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）の溶液に３−クロロフェニルイソシアネート（０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させた。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５−６Ｎ  ＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は１０：９０の比率のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなり、存在する６−アリール置換基に応じて２０ないし４０％まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した（各々、アセタミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応する中間体を経由）：
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メチル−４−メトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６８）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１６９）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７０）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７１）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７２）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７３）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、および
−２−アミノ−４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７４）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１７】
実施例１７５ないし１７７  ２−アミノ−４−モリホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
トルエン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ミリモル）の懸濁液にモルホリン（４ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ミリモル）、硫酸アンモニウム（０．１ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８ミリモル）を加えた。茶色溶液が形成されるまで反応混合物を４８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、粗製２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。移動相としての１０：９０の比率であるメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによってこの粗製残渣を精製し、存在する６−アリール置換基に応じて２０および３０％の間の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の最終化合物をこの手法に従って作製した（各々、アセタミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応する中間体を経由）：
−２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−５−メトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７５）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７６）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、および
−２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（１，４−ベンゾジオキサン−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７７）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１８】
実施例１７８ないし１８０  ２−アミノ−４−モルホリノ−４−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−）トリアゾリル）−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）の懸濁液にモルホリン（１ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製２−アセタミド−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを中間体生成物として得た。この粗製残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびナトリウムエトキシド０．２Ｎ（１０ｍｌ）の混合液に溶解させた。懸濁液を１６時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の５−６Ｎ  ＨＣｌで中和し、粗製２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、移動相は１０：９０の比率のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液よりなり、存在する６−アリール置換基に応じて２０ないし４０％で変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した（各々、アセタミドの形態で保護された２−アミノ基を有する対応する中間体を経由）：
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−フルオロ−４−エトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７８）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１７９）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）、および
−２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−（メチレンジオキシ）フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例１８０）を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２１９】
実施例１８１  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２つの以下の方法のいずれかを用いることができる：
方法Ａ：トルエン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−（３−メチル−４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３１２ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液にモルホリン（４ミリモル、０．２３ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ミリモル、１９ｍｇ）、硫酸アンモニウム（１３ｍｇ、０．１ミリモル）および１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルシラザン（２ｍｌ、８ミリモル）を加えた。茶色溶液
が形成されるまで、反応混合物を４８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−（モルホリノ）−６−（４−メチル−３−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０：２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ｐＨ１２までナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）を加え、得られた混合物を室温にて１晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率であるメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、純粋な２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３−メチル−４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、収率：２５％）を得た。
【０２２０】
方法Ｂ：１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸（０．２ミリモル）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相はＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、かくして、純粋な所望の化合物（８１％収率）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２１１、２７８、３６１；および
Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）。
【０２２１】
実施例１８２  ２−アミノ−４−（モルホリノ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
以下の２つの方法のいずれかを用いることができる：
方法Ａ：ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液にモルホリン（１７４ｍｇ、２ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−（モルホリノ）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物（２２０ｍｇ、収率：６０％）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６、３７８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；および
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２８２、３６５。
【０２２２】
方法Ｂ：１：４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−モルホリノ６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．２ミリモル）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィによって精製し、移動相はＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、かくして、純粋な所望の化合物を黄色味がかった固体（収率：７９％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５５（／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２８３．８、３６５．９；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６、３７８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２２３】
実施例１８３  ４−［（Ｎ−４−クロロ−ベンジルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２２４】
【化３】
2008543888.tif 000005
【０２２５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ、１ミリモル）の溶液に４−クロロ−ベンジルイソシアネート（２０１ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−ベンジル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）を１２ｐＨまで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率でメタノール：ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物（２８０ｍｇ、収率：５８％）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２、４９４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；および
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、３５０、４６０、５６０。
【０２２６】
実施例１８４  ２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２２７】
【化４】
2008543888.tif 000006
【０２２８】
この化合物は、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して、実施例１８２の方法Ａに従って合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２２９】
実施例１８５  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）アミド）］−６−３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２３０】
【化５】
2008543888.tif 000007
【０２３１】
この化合物は、４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド）および２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して、実施例１８２の方法Ａに従って調製し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２３２】
実施例１８６  ２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２３３】
【化６】
2008543888.tif 000008
【０２３４】
この化合物は、２−フロイル−ピペラジンおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレン−ジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して、実施例１８２の方法Ａに従って得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：：４４５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２３５】
実施例１８７  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２３６】
【化７】
2008543888.tif 000009
【０２３７】
ピリジン（５ｍｌ）中の２−アセタミド４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に塩化４−クロロ−フェノキシアセチル（８０ｍｇ、０．４ミリモル）を加えた。溶液を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、かくして、粗製２−アセタミド−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を５ｍｌのジクロロメタン／エタノール混合液（容量比８０／２０）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として容量比１０：９０のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（４８ｍｇ、収率：４７％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９、５２１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２３８】
実施例１８８  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａを用いて得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２、５４４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２３９】
実施例１８９  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａを用いて得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２、５３４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４０】
実施例１９０  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチルフェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２４１】
【化８】
2008543888.tif 000010
【０２４２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液にｍ−トリルイソシアネート（３１μｌ、０．２４ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［Ｎ−（３−メチルフェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、５ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いるシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物（３２ｍｇ、収率：４３％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４３】
実施例１９１  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，３−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１９０の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７、５０９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４４】
実施例１９２  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１９０の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４５】
実施例１９３  ２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２４６】
【化９】
2008543888.tif 000011
【０２４７】
この化合物は、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａを用いて得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４８】
実施例１９４  ２−アミノ−４−［Ｎ−アセチル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物は、Ｎ−アセチル−ピペラジンおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａを用いて得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６、４１８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２４９】
実施例１９５  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド］−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２５０】
【化１０】
2008543888.tif 000012
【０２５１】
この化合物は、２−（ピペラジン−１−イル酢酸）−Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａに従って調製し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２５２】
実施例１９６  ２−アミノ−４−［２−（ピペラジン−１−イル酢酸Ｎ−（２−チアゾリル）−アミド）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２５３】
【化１１】
2008543888.tif 000013
【０２５４】
この化合物は、２−（ピペラジン−１−イル酢酸）−Ｎ−（２−チアゾリル）−アミドおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａに従って調製し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４、５１６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２５５】
実施例１９７  ２−アミノ−４−［Ｎ−（２−フロイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１，４−ベンゾジオキサン−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２５６】
【化１２】
2008543888.tif 000014
【０２５７】
この化合物は、２−フロイル−ピペラジンおよび２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（１，４−ベンゾジオキサン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して実施例１８２の方法Ａを用いて得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２５８】
実施例１９８  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２５９】
【化１３】
2008543888.tif 000015
【０２６０】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ、１ミリモル）の溶液に１−（４−フルオロ−フェニル）ピペラジン（３６０ｍｇ、２ミリモル）を加えた。溶液を６０℃にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣を１０ｍｌのジクロロメタン／エタノール混合液（容量比率８０／２０）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて１６時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相としてメタノール／ジクロロメタン混合液（容量比１０：９０）を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（２８０ｍｇ、収率：６９％）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；および
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２５０、３４５、５６０。
【０２６１】
実施例１９９  ２−アミノ−４−［Ｎ−（フェノキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル）］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液に１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペラジン（４１２ｍｇ、２ミリモル）を加えた。溶液を６０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［Ｎ−（フェノキシ−エチル−ピペラジン−１−イル）］−６−（４−フルオロ−フェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（２００ｍｇ、収率：４５％）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２５０、３４５、２９５、５８０。
【０２６２】
実施例２００  ２−アミノ−４−（アニリノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ、１ミリモル）の懸濁液にアニリン（１８６ｍｇ、２ミリモル）を加えた。溶液を６０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−アニリノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（１６０ｍｇ、収率：５０％）を得、以下のように特徴付けた：
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ、ｎｍ）：２５０、３５０および５６５ｎｍ；および
Ｒｆ＝０．７５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）。
【０２６３】
実施例２０１  ２−アミノ−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３６７ｍｇ、１ミリモル）の溶液に塩化４−クロロ−フェノキシアセチル（４１０ｍｇ、２ミリモル）を加えた。溶液を５０℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製２−アセタミド−４−［（Ｎ−４−クロロ−フェノキシ−アセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０の比率、１０ｍｌ）に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ１２まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（２５０ｍｇ、収率：５０％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２、４９５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；および
ＵＶ（ＣＨ３ＯＨ、ｎｍ）：２４５、３４５、４６５および５６０ｎｍ。
【０２６４】
実施例２０２  ２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成
無水酢酸（２００ｍｌ）中の２−アミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１．９６ｇ、１０ミリモル）の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで２時間還流した。溶媒を、結晶化が開始するまで真空中で蒸発させた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、純粋な標記化合物（２ｇ、８０％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９、２４１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；
ｍ．ｐ．３１７−３１９℃
ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．１３）、２１６（ｓｈ４．１７）、２８０（４．１３）、３１０（ｓｈ３．４４）；および
−元素分析：Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ４Ｏ２（２３８．６）として  計算値：Ｃ  ４５．３０  Ｈ
２．９６  Ｎ  ２３．４８；実測値：Ｃ  ４５．６１  Ｈ  ３．５３  Ｎ  ２３．２８。
【０２６５】
実施例２０３  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
２つの以下の方法のいずれかを用いることができる：
方法Ａ：ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（２．３８ｇ、１０ミリモル）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（５．３ｍｌ、３０ミリモル）を加えた。混合物を８０℃にて１０分間攪拌し、その後、オキシ塩化リン（１．４ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０℃にて９０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの容量まで蒸発させた。次いで、モルホリン（８７０ｍｇ、１０ミリモル）を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液（８０／２０、１００ｍｌ）で再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液（０．２Ｎ溶液）をｐＨ＝１１まで加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、標記化合物（１ｇ、収率：４０％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６、２６８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２６６】
方法Ｂ：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、４．８ミリモル）の懸濁液を２時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精
製し、移動相は（１：３５の比率の）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、標記化合物を黄色味がかった固体（４２５ｍｇ、収率：９８％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ）：２４５、３３０、および４５５ｎｍ；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６、２６８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２６７】
実施例２０４  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−２−ブロモ−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１０ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２６５ｍｇ、１ミリモル）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）の溶液を還流した。この還流溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中の２−ブロモ−フェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液を（０．２５ｍｌ／分のスピードで）滴下した。一旦滴下が完了すれば反応混合物をさらに２時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、移動相として１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物（１００ｍｇ、収率：３０％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６、３８８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２６８】
実施例２０５  ４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−メトキシ−４−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
出発物質として、臭化シクロプロピルメチルを用いる以外は実施例１２３の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０、５６２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２６９】
実施例２０６  ４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および水（１３ｍｌ）中の４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、１．６１ミリモル）の溶液に、酢酸２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル（４７０ｍｇ、１．６１ミリモル）、炭酸カリウム（６６７ｍｇ、４．８３ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３ｍｇ、０．０８０５ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、次いで、室温まで冷却し溶媒を真空中で蒸発された。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は（２０：８０ないし３０：７０の範囲の比率である）アセトン／ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を純粋な白色粉末（５１３ｍｇ、収率：６３％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６、５０８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２７０】
実施例２０７ないし２０９  ４−［（Ｎ−３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−アルコキシ−４−メトキシ−フェニル）−；ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２０ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。この混合物を窒素下で室温にて３０分間攪拌し、次いで、
適当なアルキルハライド（０．３ミリモル）を加えた。５時間攪拌した後、依然として出発物質が残っており、従って、追加の量のアルキルハライド（０．３ミリモル）および炭酸カリウム（０．３ミリモル）を加えた。反応混合物を、さらに、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（２：９８ないし３：９７の範囲の比率である）メタノール／ジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を、用いたアルキルハライドに応じて６０％ないし７０％まで変化する収率にて白色粉末として得た。
【０２７１】
実施例２０７  （４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）
【０２７２】
【化１４】
2008543888.tif 000016
【０２７３】
を、出発物質としてヨウ化エチルから得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４、５３６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２７４】
実施例２０８  （４−［Ｌ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）
【０２７５】
【化１５】
2008543888.tif 000017
【０２７６】
を、出発物質としてヨウ化イソプロピルから得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８、５５０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２７７】
実施例２０９  （４−［Ｎ−（３−クロロ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−シクロプロピル−メトキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）
【０２７８】
【化１６】
2008543888.tif 000018
【０２７９】
を、出発物質として臭化シクロプロピルメチルから得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０、５６２（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２８０】
実施例２１０  ２−アセタミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．１９ｇ、５ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍｌ、１５ミリモル）およびＰＯＣｌ３（０．７ｍｌ、７．５ミリモル）の混合物を室温にて１時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）に再度溶解させ、ｐＨ＝６ないし７まで冷水（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製標記化合物を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７、２５９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。この化合物はいずれの精製もなくしてさらに反応で用いた。
【０２８１】
実施例２１１および２１２  ２−アセタミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２８２】
【化１７】
2008543888.tif 000019
【０２８３】
ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アセタミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（先の実施例２１６ａで得られた粗製残渣）の溶液に（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（５６３ｍｇ、３．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は４：９６の比率であるＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、２つの純粋な化合物を得た。すなわち：
−以下のように特徴付けられた２−アセタミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２１１）（２１０ｍｇ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７、２５９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）；および
−以下のように特徴付けられた２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロ
リジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例２１２）（４３ｍｇ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７、２５９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２８４】
実施例２１３  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２８５】
【化１８】
2008543888.tif 000020
【０２８６】
メタノール（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの溶液に水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（３６０ｍｇ）の溶液を加えた。反応を８０℃にて２時間加熱した。反応を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（４０：６０の比率の）アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液、続いて、４：９６の比率のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液であり、標記化合物を純粋な白色固体（１３３ｍｇ、収率：７１％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５、３６７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２８７】
実施例２１４  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２８８】
【化１９】
2008543888.tif 000021
【０２８９】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および水（７ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．３６ミリモル）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は（４：９６の比率である）ＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を純粋な白色粉末（７９ｍｇ、収率：６３％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２９０】
実施例２１５  ２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９１】
【化２０】
2008543888.tif 000022
【０２９２】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ、０．２４ミリモル）の溶液を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。塩を水に再度溶解させ、３３％アンモニア水溶液の添加によって溶液をアルカリ性とした（ｐＨ＝９）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は、０．５％の３３％アンモニア水溶液を含有する４：９６の比率のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液であり、標記化合物を純粋な白色固体（７６ｍｇ、収率：８７％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２９３】
実施例２１６  ２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−４−クロロ−フェノキシ−アセチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９４】
【化２１】
2008543888.tif 000023
【０２９５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７６ｍｇ、０．２１ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（３８μｌ、０．２７ミリモル）および塩化ｐ−クロロ−フェノキシアセチル（５１ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。反応を６０℃にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は４：９６の比率のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液であり、純粋な標記化合物（８７ｍｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５、５３７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２９６】
実施例２１７  ２−アミノ−４−［３−（Ｓ）−３−メチルフェニルカルバモイルピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０２９７】
【化２２】
2008543888.tif 000024
【０２９８】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｓ）−３−（アミノ）ピロリジン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１３ｍｇ、０．２５ミリモル）の溶液にｍ−トリルイソシアネート（０．２８ミリモル、３５μｌ）を加えた。反応を室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は３：９７の比率であるＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合液であり、純粋な標記化合物（７７ｍｇ、収率：６２％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０２９９】
実施例２１８  ２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）チオンの合成
ピリジン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３４ミリモル）および５硫化リン（１６３ｍｇ、０．３７ミリモル）の懸濁液を４時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を少量の水に再懸濁させ、濾過し、標記化合物を得、これをさらに精製することなく用い、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３００】
実施例２１９  ２−アミノ−４−チオメチル−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
実施例２１８で得られた粗製化合物をＮａＯＨ  １Ｎに溶解させた。次いで、ヨウ化メチル（１８μｌ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。次いで、追加量のヨウ化メチル（９μｌ）を加え、反応を室温にてさらに１時間攪拌した。黄色沈殿が形成され、これを濾過した。沈殿をシリカに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：９９の比率の）メタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物（５２ｍｇ、収率：４７％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０１】
実施例２２０  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリルの合成
水（１００ｍｌ）中の６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（５．５ｇ、３０ミリモル）の懸濁液に酢酸（５．４ｍｌ、９０ミリモル）を加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した。次いで、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（２０ｇ、８６％、９０ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。沈殿を濾過し、冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。沈殿をＰ２Ｏ５で乾燥し、標記化合物を黄色味がかった固体（３．７ｇ、収率：８０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６４（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４、１５６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０２】
実施例２２１  ２，４−ジアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４．６ｇ、３０ミリモル）、クロロホルムアミジン塩酸（６．９ｇ、６０ミリモル）およびジメチルスルホン（１２ｇ）よりなる混合物を１６５℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、水（５００ｍｌ）を加えた。溶液を３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ９ないし１０まで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体（４．０ｇ、収率：６８％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６、１９８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０３】
実施例２２２  ３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミドの合成
２つの以下の方法のいずれかを用いることができる：
方法Ａ：水（４０ｍｌ）中の６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（４ｇ、２２ミリモル）の懸濁液に水（８．８ｍｌ）中の３３％アンモニア水溶液を加えた。この懸濁液を室温にて３０分間攪拌した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム（２１．８ｇ、１２４ミリモル）を何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温にてさらに２時間攪拌した。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、標記化合物（２．７ｇ、収率：７２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２、１７４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０４】
方法Ｂ：メタノール（１２０ｍｌ）中の６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−カルボニトリル（１１．０１ｇ、６０ミリモル）の懸濁液にラネーニッケル（３ｇ、水を除去するためにメタノールで洗浄したもの）を加え、混合物をＨ２−雰囲気下で室温にて４時間震盪した。触媒を濾過によって除去し、メタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。双方の濾液を合わせ、次いで、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を、シリカゲル（１００ｇ）を用いる短くかつ広いカラムを通して濾過した。カラムを加えてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２００ｍｌ、４：１）で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、小容量まで蒸発させた。形成された沈殿を濾過して、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（８．１ｇ）を得た。最終濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル（３０ｇ）上のカラムクロマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１（２００ｍｌ）で溶出した。適当な画分を真空中で蒸発させ、さらに１．１５ｇの３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド（合計収率：９．２５ｇ、すなわち、９０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１７６−１７７℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１２（３．７６）、２５６（４．１４）、および３４８（３．７６）；および
−元素分析  Ｃ６Ｈ６ＣｌＮ３Ｏ（１７１．６）として  計算値：Ｃ  ４２．００  Ｈ  ３．５２  Ｎ  ２４．４９  実測値：Ｃ  ４２．４２  Ｈ  ３．５４  Ｈ  ２４．１１。
【０３０５】
実施例２２３  ２−アセタミド−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１００ｍｌ）中の２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．４ｇ、１０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｌ、３０ミリモル）およびＰＯＣｌ３（２．８ｍｌ、３０ミリモル）の混合物を室温にて２時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に再度溶解させ、ｐＨ６ないし７まで冷水で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製２−アセタミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。この粗製残渣を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（５ｍｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃にて１時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：４０の比率）ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの混合液であり、純粋な
標記化合物を黄色味がかった固体（１．６ｇ、収率：６８％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．８２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１９）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８、３１０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０６】
実施例２２４ないし２３７  ２−アミノ−４−モルホリノ−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログおよび２−アミノ−４−モルホリノ−６−ヘテロアリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−モルホリノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸（０．２ミリモル）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相はＣＨ３ＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、かくして、以下の収率で純粋な所望の化合物を得た。
【０３０７】
実施例２２４  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（２−フラン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を２−フランボロン酸から黄色固体（収率：７９％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２．９、２９０．９、３７７．９；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０８】
実施例２２５  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−チオフェン）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を３−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：７３％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１５．３、２７９．１、３６２．５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３０９】
実施例２２６  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−ピリミジル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を４−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：９０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２３６．５、３４１、３５６．６；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１０】
実施例２２７
（２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−メチル−２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を５−メチル−２−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：６９％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２９８．１、３８０．３；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１１】
実施例２２８
（２−アミノ−４−モルホリノ−６−（６−メトキシ−２−ピリミジル）−ピリド［３，２、−ｄ］ピリミジン）を６−メトキシ−２−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固
体（収率：７５％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２８３．８、３５９．５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１２】
実施例２２９  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−インドリル）−ピリド［３，２、−ｄ］ピリミジン）を５−インドールボロン酸から黄色味がかった固体（９０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１６．５、３１４．７、４２２．５、４４１．９；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１３】
実施例２３０  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（２−チエニル）−ピリド［３，２、−ｄ］ピリミジン）を２−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：７２％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．７０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２９３．３、３７７．９；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１４】
実施例２３１  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−メチル−２−チエニル）−ピリド［３，２、−ｄ］ピリミジン）を２−メチル−２−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：７６％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２．９、２９８．１、３８０．３；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１５】
実施例２３２  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−ピリミジル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を３−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：９０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２４７．１、２８５、３６３．５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１６】
実施例２３３  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（５−クロロ−２−チエニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を５−クロロ−２−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体（収率：２９％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１２．９、２９８．１、３８０．３；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１７】
実施例２３４  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸から黄色味がかった固体（収率：７５％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：３４５、４８０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１８】
実施例２３５  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）
−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を３、４−ジフルオロフェニルボロン酸から黄色味がかった固体（収率：７５％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：３４５、４６５、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３１９】
実施例２３６  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を４−フルオロフェニルボロン酸から白色固体（収率：８５％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４７０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３２０】
実施例２３７  （２−アミノ−４−モルホリノ−６−［４−（３，５−ジメチルイソオキサゾリル）］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸から黄色味がかった固体（収率：６２％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２１４．１、２６９．６、３５６．６；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３２１】
実施例２３８  ２−アセタミド−４−（Ｎ−ホモピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３２２】
【化２３】
2008543888.tif 000025
【０３２３】
この化合物は実施例２２３の手法に従ってホモピペラジンから合成し、純粋な標記化合物を黄色味がかった固体（収率：４９％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．１７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１、３２３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３２４】
実施例２３９  ２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｂ］ピリミジンの合成
【０３２５】
【化２４】
2008543888.tif 000026
【０３２６】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−クロロ−４−（Ｎ−ホモピペラジン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９５ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液にｍ−トリル−イソシアネート（４０ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製標記化合物を得、いずれの精製もなくしてさらなる反応で用いた。
【０３２７】
実施例２４０  ２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の粗製２−アセタミド−６−クロロ−４−［Ｎ−（３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１３０ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．３ミリモル）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ミリモル）を加えた。反応混合物を３０分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：４０の比率の）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（１２６ｍｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３２８】
実施例２４１  ２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３２９】
【化２５】
2008543888.tif 000027
【０３３０】
メタノール（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチルフェニルカルバモイル）−ホモピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．２４ミリモル）および炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液を５０℃にて２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、
移動相は１：３０の容量比率のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（９６ｍｇ、収率：９３％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、４９０、５６５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３３１】
実施例２４２  ２−アセタミド−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３３２】
【化２６】
2008543888.tif 000028
【０３３３】
この化合物を実施例２２３の手法に従って（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノ−ピロリジンから調製し、標記化合物は黄色味がかった固体（収率：４６％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７、４０９（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３３４】
実施例２４３  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３３５】
【化２７】
2008543888.tif 000029
【０３３６】
この化合物を実施例２４２の化合物から合成した。第１の工程において、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸でのスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング（実施例２３１ないし２４６における一般的手法）を行った。第２の工程において、（実施例２３０の合成用の手法を用いる）アセチル基のアルカリ加水分解により、純粋な標記化合物（収率：８１％）を得、以下のように特徴付けた；
Ｒｆ＝０．５４（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２８０、４７０、５６５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３３７】
実施例２４４ないし２４８  ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（５ｍｌ）中の２−アミノ−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２９８ｍｇ、１．０ミリモル）、１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルシラザン（１ｍｌ、４．７ミリモル）、適当なアミン（４．０ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１ミリモル）および硫酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液を（用いるアミンに依存して）１２ないし４８時間還流した（反応混合物は反応が完了すると透明となった）。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（用いるアミンに応じて、１：２０ないし１：３０の容量比率の）ＭｅＯＨ／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を以下のように黄色固体として得た：
−２−アミノ−４−（エチレンジアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２ｄ］ピリミジン（実施例２４４）をエチレンジアミンから得（収率：６４％）、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
−２−アミノ−４−（１，３−ジアミノプロパン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２ｄ］ピリミジン（実施例２４５）を１，３−ジアミノプロパンから得（収率：６８％）、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３３８】
実施例２４６
２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３３９】
【化２８】
2008543888.tif 000030
【０３４０】
を、４−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから得（収率：９２％）、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．５８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４８０、５６５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３４１】
実施例２４７  ２−アミノ−４−［（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３４２】
【化２９】
2008543888.tif 000031
【０３４３】
を、３−アミノ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンから得（収率：７０％）、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．６０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４９０、５６５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３４４】
実施例２４８  ２−アミノ−４−［（１−Ｃｂｚ−ピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３４５】
【化３０】
2008543888.tif 000032
【０３４６】
を、３−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジンから合成し純粋な標記化合物（収率：６３％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３４７】
実施例２４９  ２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３４８】
【化３１】
2008543888.tif 000033
【０３４９】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（９４ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムで抽出し、０．２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた
。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は２：３の容量比率のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（７０ｍｇ、収率：９６％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３５０】
実施例２５０  ２−アミノ−４−［３−（Ｒ）−（３−メチルフェニルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３５１】
【化３２】
2008543888.tif 000034
【０３５２】
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−［（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル］］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中のこの粗製残渣の懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）およびｍ−トリルイソシアネート（１６μｌ）を加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：２０の比率の）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（５０ｍｇ、収率：８５％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４０、４７０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３５３】
実施例２５１  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３５４】
【化３３】
2008543888.tif 000035
【０３５５】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−４−（エチレンジアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）およびｍ−トリルイソシアネート（２６μｌ）を加えた。溶液を室温にて１時間攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：１５の比率のＭｅＯＨ／ＣＨ２ｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（７２ｍｇ、収率：７６％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３５６】
実施例２５２  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイル）−３−アミノプロパン−アミノ−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３５７】
【化３４】
2008543888.tif 000036
【０３５８】
を、（実施例２５１の合成について記載された手法を用い）２−アミノ−４−（３−アミノプロパナミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから８２％収率で得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４８０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３５９】
実施例２５３  ２−アミノ−４−［１−（３−メチルフェニルカルバモイル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６０】
【化３５】
2008543888.tif 000037
【０３６１】
この化合物を、２−アミノ−４−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル−アミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから黄色味がかった固体（収率：８２％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４７０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３６２】
実施例２５４  ２−アミノ−４−［（３−メチルフェニルカルバモイルピペリジン−３−イル）アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６３】
【化３６】
2008543888.tif 000038
【０３６４】
この化合物を、（実施例２５０について記載された手法を用いて）Ｂｏｃ−脱保護およびｍ−トリルイソシアネートとのカップリングによって、２−アミノ−４−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イルアミノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから黄色味がかった固体（収率：８８％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、３７０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３６５】
実施例２５５  ２−アミノ−４−［２−（４−クロロフェノキシ−アセチル−エチレンジアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６６】
【化３７】
2008543888.tif 000039
【０３６７】
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アミノ−（４−（エチレンジアミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）および塩化４−クロロ−フェノキシアセチル（３０ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：２０の容量の比率である）ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液であり、純粋な標記化合物（４０ｍｇ、収率：５３％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、４８０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９、５１１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３６８】
実施例２５６  ２−アミノ−４−［３−Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）−３−アミノ−プロパン−アミン−１−Ｎ−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３６９】
【化３８】
2008543888.tif 000040
【０３７０】
を、実施例２５５の合成について記載された手法を用いて２−アミノ−４−（３−アミノプロパナミン−１−Ｎ−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび塩化４−クロロフェノキシアセチルから合成し、純粋な標記化合物（収率：５６％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３６（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３、５２５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３７１】
実施例２５７  ２−アミノ−４−［（３−（Ｒ）−（４−クロロフェノキシアセチル−アミノ）−ピロリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３７２】
【化３９】
2008543888.tif 000041
【０３７３】
を、２−アミノ−４−［（３−（Ｒ）−Ｂｏｃ−アミノピロリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから２工程で合成した。Ｂｏｃ基を（実施例２４９について記載された手法を用いて）脱保護し、次いで、（実施例２５５で記載された手法を用いて）遊離アミノ基を塩化４−クロロフェノキシアセチルとカップリングさせ、純粋な標記化合物（収率：６８％）を得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２８０、４７０、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０、５３７（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３７４】
実施例２５８ないし２６６  ２−アミノ−４−置換−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ミリモル）の懸濁液に適当なアミン（１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に再度溶解させた。水（５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（３ミリモル）の溶液を加え、得られた反応混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はＭｅＯＨおよびジクロロメタンの混合液であり、かくして、純粋な標記化合物を以下の収率で得た。
【０３７５】
実施例２５８  ２−アミノ−４−［（３−カルボン酸イソブチルアミド）−ピペリジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３７６】
【化４０】
2008543888.tif 000042
【０３７７】
この化合物を、ピペリジン−３−カルボン酸イソブチルアミドから黄色味がかった固体（収率：６０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
実施例２５９  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３７８】
【化４１】
2008543888.tif 000043
【０３７９】
この化合物を、４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジンから白色固体（収率：５８％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２８５、３６５、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２、４９４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３８０】
実施例２６０  ２−アミノ−４−［４−（Ｎ−２−フェニルエチルアセタミド−２−イル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３８１】
【化４２】
2008543888.tif 000044
【０３８２】
この化合物を、Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−ピペラジン−１−イル−アセタミドから黄色味がかった固体（収率：５４％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３８（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３８３】
実施例２６１  ２−アミノ−４−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エタン−アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３８４】
【化４３】
2008543888.tif 000045
【０３８５】
この化合物を、２−アミノ−１−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−エタノンから黄色味がかった固体（収率：５４％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３２（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２６５、５８５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３８６】
実施例２６２  ２−アミノ−４−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−プロパン−３−オン−１−イル−アミノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３８７】
【化４４】
2008543888.tif 000046
【０３８８】
この化合物を、１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−アミノプロパン−１−オンから黄色味がかった固体（収率：６０％）として得、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５０、５０５、５８０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３８９】
実施例２６３  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピロリジニル−アセタミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３９０】
【化４５】
2008543888.tif 000047
【０３９１】
この化合物を、２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−エタノンから黄色味がかった固体として合成し（収率５９％）、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２７（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、５８０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３９２】
実施例２６４  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピリジルアセタミド−２−イル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３９３】
【化４６】
2008543888.tif 000048
【０３９４】
この化合物を、２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセタミドから黄色味がかった固体（収率：５３％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．３３（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、３６５、５６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３９５】
実施例２６５  ２−アミノ−４−［Ｎ−（ピペラジノ）−アセチル−モルホリノ］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０３９６】
【化４７】
2008543888.tif 000049
【０３９７】
この化合物を、Ｎ−［２−（１−ピペラジノ）−アセチル］−モルホリノから黄色味がかった固体（収率：５７％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２７５、３６５；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０３９８】
実施例２６６  ２−アミノ−４−［２−アミノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０３９９】
【化４８】
2008543888.tif 000050
【０４００】
この化合物を、２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノンから黄色味がかった固体（収率：５７％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．２０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：４）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２７０、３５５、４９５；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０４０１】
実施例２６７および２６８  ２−アセタミド−４−置換−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンアナログの合成
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ミリモル）の懸濁液に適当なアミン（１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を２時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相は（１：３０の比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な最終化合物を以下のように得た：
実施例２６７：２−アセタミド−４−［（Ｎ−ピリジン−３−イル−アセタミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４０２】
【化４９】
2008543888.tif 000051
【０４０３】
この化合物を、２−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセタミドから黄色味がかった固体（収率：４０％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２４５、３７０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
−実施例２６８：２−アセタミド−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセタミド）−２−イル−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４０４】
【化５０】
2008543888.tif 000052
【０４０５】
を、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−２−ピペラジン−１−イル−アセタミドから黄色味がか
った固体（収率：３８％）として合成し、以下のように特徴付けた：
Ｒｆ＝０．４５（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：９）；
ＵＶ（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、ｎｍ）：２５５、３６０；および
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（［Ｍ＋Ｈ］）＋、１００）。
【０４０６】
実施例２６９ないし２７８  ２−アセタミド−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（５０ｍｌ）中の２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．７２ｇ、３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１．１８ｇ、４．５ミリモル）、および適当なアルコール（４．５ミリモル）の混合物にジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９１ｇ、０．８７ｍｌ、４．５ミリモル）を加えた。混合物を室温にて２４ないし３６時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系：ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ５：１（６００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  ４：１（５００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １：１（３００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：５（５００ｍｌ）に従って溶出させた。生成物画分の蒸発により、用いたアルコールに応じて４５ないし６０％の収率で所望の４−アルキルオキシ−２−アミノ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。分析試料は、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはメタノールからの２−アミノ−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの結晶化によって得た。クロマトグラフィの間に、未反応の２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４０ないし２０％）も単離した。以下の化合物をこの一般的手法に従って合成した：
実施例２６９：２−アセタミド−４−エトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
エタノール（２１０ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．４８ｇ、収率：６０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２３３℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５８）、２６６（４．１５）、２７４（４．１４）、３２１（３．７３）；および
−元素分析：Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２（２６６．７）として、計算値：Ｃ  ４９．５４
Ｈ  ４．１６  Ｎ  ２１．０１  実測値：Ｃ  ４９．０１  Ｈ  ４．３０  Ｎ  ２０．７０。
【０４０７】
実施例２７０：２−アセタミド−４−ｎ−プロポキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−プロパノール（２７０ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．４２ｇ、収率：５０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９１℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５８）、２６６（４．１５）、２７４（４．１４）、３２１（３．７３）；および
−元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（２８０．７）として  計算値：Ｃ  ５１．３５
Ｈ  ４．６７  Ｎ  １９．９６  実測値  Ｃ  ５１．１６  Ｈ  ４．６９  Ｎ  １９．９４。
【０４０８】
実施例２７１：２−アセタミド−４−イソプロポキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
イソプロパノール（２７０ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．４７９ｇ、収率：５７％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２４４℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９）、２６６（４．１５）、２７４（４．１５）、３２１（３．７３）；および
−元素分析：Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（２８０．７）として  計算値：Ｃ  ５１．３５
Ｈ  ４．６７  Ｎ  １９．９６  実測値  Ｃ  ５１．３０  Ｈ  ４．７１  Ｎ  ２０．０５。
【０４０９】
実施例２７２：２−アセタミド−４−ｎ−ブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−ブタノール（２７０ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．５０４ｇ、５７％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９）、２６６（４．１５）、２７４（４．１５）、３２１（３．７３）；および
−元素分析：Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）として  計算値：Ｃ  ５２．９８
Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１  実測値：Ｃ  ５２．１１  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １８．６８。
【０４１０】
実施例２７３：２−アセタミド−イソブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
イソブタノール（３３３ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．４６ｇ、５２％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１６８℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５９）、２６６（４．１６）、２７４（４．１５）、３２１（３．７５）；および
−元素分析  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）として  計算値：Ｃ  ５２．９８
Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１  実測値：Ｃ  ５２．８７  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １９．０７。
【０４１１】
実施例２７４：２−アセタミド−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｓｅｃ−ブタノール（４００ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．４４２ｇ、５０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１４３−１４４℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．５６）、２６６（４．１３）、２７４（４．１８）、３２１（３．７３）；および
−元素分析  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２（２９４．７）として  計算値：Ｃ  ５２．９８
Ｈ  ５．１３  Ｎ  １９．０１  実測値：Ｃ  ５２．８５  Ｈ  ５．１３  Ｎ  １８．９２。
【０４１２】
実施例２７５：２−アセタミド−４−ｎ−ペントキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ｎ−ペンタノール（３３３ｍｇ、４．５ミリモル）から、純粋な標記化合物（０．３７ｇ、４０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１７４℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３８（４．６０）、２６６（４．１３）、２７５（４．１３）、３２２（３．７２）；および
−元素分析  Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２（３０８．８）として  計算値：Ｃ  ５４．４６
Ｈ  ５．５５  Ｎ  １８．１５  実測値：Ｃ  ５４．４７  Ｈ  ５．６６  Ｎ  １８．１４。
【０４１３】
実施例２７６：２−アセタミド−４−ベンジルオキシ−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ベンジルアルコール（４８６ｍｇ、４．５ミリモル）から、７２時間攪拌して純粋な標記化合物を黄色味がかった粉末（２４０ｍｇ、２４％）として得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９９−２００℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０７（４．４０）、２３７（４．５６）、２６５（４．１５）、２７４（４．１３）、３２２（３．７４）；および
−元素分析  Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２（３２８．８）として  計算値：Ｃ  ５８．４６
Ｈ  ３．９９  Ｎ  １７．０４  実測値：Ｃ  ５８．５６  Ｈ  ４．０４  Ｎ  １７．０５。
【０４１４】
実施例２７７  ２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−ピリド［３、２−ｄ］の合成
４ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．９５４ｇ）を６ミリモルの２−エトキシエタノール（０．５４ｇ）と反応させて、純粋な標記化合物（０．６ｇ、収率：４８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１８５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．２０）、２３７（４．５５）、２６６（４．１５）、２７４（４．１５）、３２１（３．７１）；および
−元素分析  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３（３１０．７）として  計算値：Ｃ  ５０．２５
Ｈ  ４．８７  Ｎ  １８．０３  実測値：Ｃ  ５０．０９  Ｈ  ４．９８  Ｎ  １８．３２。
【０４１５】
実施例２７８  ２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
５ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−ピリド［３．２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｇ）を７．５ミリモルの２−メトキシエタノール（０．５４ｇ）と反応させて、純粋な標記化合物（０．２ｇ、収率：１４％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１３５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．２１）、２３６（４．５６）、２６６（４．１５）、２７４（４．１４）、３２１（３．７１）；および
−元素分析  Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ３×０．５Ｈ２Ｏ（３０５．７）として  計算値：Ｃ  ４７．１４  Ｈ  ４．６２  Ｎ  １８．３２  実測値：Ｃ  ４７．３０  Ｈ  ４．４９  Ｎ  １８．３９。
【０４１６】
実施例２７９ないし３０５  ２−アミノ−４−アルコキシ−および２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（７．３ｍｌ）および水（１．６ｍｌ）の混合液中の２−アセタミド−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）で、２−、３−、または４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）および炭酸カリウム（２−４ミリモル）の脱気した懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ミリモル）を加えた。混合物を２４時間還流した（浴温度１２０℃）。室温まで冷却した後、ジクロロメタン（３０ｍｌ）を加え、混合物をブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲルフラッシュクルマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系で溶出させた：ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：１（１０１ｍｌ）、１００：２（１０２ｍｌ）、１００：３（１０３ｍｌ
）。生成物画分の蒸発により、以下の２−アミノ−４−Ｏ−置換−６−（フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを７０ないし８５％まで変化する収率にて結晶固体として得た。いくつかの場合には、対応する２−アセタミド誘導体を検出し、より速く動く成分としても単離した。分析試料はエーテルまたはメタノールからの再結晶から調製した。
【０４１７】
実施例２７９  ２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６５７ｇ、収率：７７％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１８２℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３１（４．４７）、２８４（４．２９）、３４８（３．８９）；および
−元素分析  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）として  計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ
４．６１  Ｎ  １９．４１  実測値：Ｃ  ６２．７０  Ｈ  ４．６５  Ｎ  １９．４１。
【０４１８】
実施例２８０：２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６９ｇ収率：８１％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１７４℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．４３）、２９２（４．３１）、３５２（３．９２）；および
−元素分析  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）として  計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ
４．６１  Ｎ  １９．４１  実測値：Ｃ  ６２．５１  Ｈ  ４．７２  Ｎ  １９．１０。
【０４１９】
実施例２８１：２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）ピリド［３．２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６５７ｇ、収率：７７％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１８８−１８９℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．４８）、２３４（４．４４）、２８７（４．３４）、３５４（３．８９）；および
−元素分析  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２８４．３）として  計算値：Ｃ  ６３．３７  Ｈ
４．６１  Ｎ  １９．４１  実測値：Ｃ  ６２．９８  Ｈ  ４．６３  Ｎ  １９．６７。
【０４２０】
実施例２８２：２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６９８ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９１℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３１（４．４９）、２８４（４．３０）、３４８（３．９０）；および
−元素分析  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏ（２９８．３）として  計算値：Ｃ  ６４．４２Ｈ  ５．０７  Ｎ  １８．７８  実測値：Ｃ  ６４．１５  Ｈ  ５．００  Ｎ  １８．７６。
【０４２１】
実施例２８３：２−アミノ−４−ｎ−プロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３．２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６９８ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．５０）、２３３（４．４６）、２８７（４．３５）、３５３（３．９０）；および
−元素分析  Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ４Ｏ（２９８．３）として  計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ
５．０７  Ｎ  １８．７８  実測値：Ｃ  ６３．８６  Ｈ  ５．３７  Ｎ  １８．４６。
【０４２２】
実施例２８４：２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３．２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６９８ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２００−２０１℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３８）、２９２（４．２９）、３５２（３．９１）；および
−元素分析  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（２９８．３）として  計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ
５．０７  Ｎ  １８．７８  実測値：Ｃ  ６３．０７  Ｈ  ５．０８  Ｎ  １８．０６。
【０４２３】
実施例２８５：２−アセタミド−４−イソプロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、カラムクロマトグラフィで第１の画分から単離して、純粋な標記化合物（０．６９４ｇ、収率：６８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９６−１９７℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３９）、２５７（４．２４）、２８６（４．３０）、３３４（３．９９）；および
−元素分析  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２（３４０．４）として  計算値：Ｃ  ６３．５２  Ｈ  ５．０３  Ｎ  １６．４６  実測値：Ｃ  ６２．６５  Ｈ  ４．７３  Ｎ  １６．４０。
【０４２４】
実施例２８６：２−アミノ−４−イソプロポキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、カラムクロマトグラフィの第２の画分から単離して、純粋な標記化合物（０．１４３ｇ、収率：１６％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９１−１９２℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１６（４．５０）、２３３（４．４６）、２８７（４．３５）、３５３（３．９０）；および
−元素分析  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（２９８．３）として  計算値：Ｃ  ６４．４２  Ｈ
５．０７  Ｎ  １８．７８  実測値：Ｃ  ６４．２５  Ｈ  ５．１６  Ｎ  １８．６８。
【０４２５】
実施例２８７：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７５ｇ、収率：８０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１４７−１４８℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４２）、２８４（４．２８）、３４８（３．８８）；
および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６４．５５  Ｈ  ５．５６  Ｎ  １７．６２。
【０４２６】
実施例２８８：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６１ｇ、収率：６５％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１６０−１６１℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３８）、２９２（４．２９）、３５２（３．９１）；−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６４．８４  Ｈ  ５．６５  Ｎ  １８．０３。
【０４２７】
実施例２８９：２−アセタミド−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、カラムクロマトグラフィの第１の画分から単離して、純粋な標記化合物（０．１６ｇ、収率：１５％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１７０℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２２５（４．３２）、２３９（４．３９）、２５７（４．２２）、２８８（４．３２）、３３４（４．００）；
−元素分析  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６４．４０  Ｈ  ５．４０  Ｎ  １５．８１  実測値：Ｃ  ６３．７３  Ｈ  ５．５４  Ｎ  １５．５０。
【０４２８】
実施例２９０：２−アミノ−４−ｎ−ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、カラムクロマトグラフィの第２の画分から単離して、純粋な標記化合物（０．７３ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１７２−１７３℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１８（４．５０）、２３４（４．３９）、２８８（４．３５）、３５２（３．８９）；
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６４．８４  Ｈ  ５．６５  Ｎ  １８．０３。
【０４２９】
実施例２９１：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７５ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１６５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４６）、２８４（４．３２）、３４８（３．９３）；および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：６５．３７Ｈ  ５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６５．６０  Ｈ  ５．７５  Ｎ  １８．０４。
【０４３０】
実施例２９２：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７５ｇ、収率：７８％）を得、以下のように
特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１８５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３９）、２９２（４．３１）、３５２（３．９３）；−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６５．５９  Ｈ  ５．５５  Ｎ  １８．００。
【０４３１】
実施例２９３：２−アミノ−４−イソブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．８０６ｇ、収率：８６％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９６℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．４０）、２８７（４．３４）、３５３（３．８９）；および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ６４．９４  Ｈ  ５．４２  Ｎ  １７．９０。
【０４３２】
実施例２９４：２−アミノ−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６９３ｇ、収率：７４％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１５９℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３３（４．４２）、２８４（４．２７）、３４８（３．８９）；および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６５．６０  Ｈ  ５．４２  Ｎ  １７．７０。
【０４３３】
実施例２９５：２−アミノ−４−ｓｅｃ．−ブトキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６４６ｇ、収率：６９％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３７（４．３９）、２９２（４．３１）、３５２（３．９４）；および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６４．５８  Ｈ  ５．１９  Ｎ  １８．０４。
【０４３４】
実施例２９６：２−アミノ−４−ｓｅｃ．ブトキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．６４５ｇ、収率：６９％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１４８℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３４（４．３７）、３８７（４．３１）、３５４（３．８７）；および
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ（３１２．４）として  計算値：Ｃ  ６５．３７  Ｈ
５．４９  Ｎ  １７．９４  実測値：Ｃ  ６５．２８  Ｈ  ５．３４  Ｎ  １８．０３。
【０４３５】
実施例２９７：２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、０．８０３ｇ（収率：８２％）を得、以下のように特徴付けた：−Ｍ．ｐ．１３６−１３７℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４３）、２８４（４．２８）、３４８（３．８９）；および
−元素分析  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（３２６．４）として  計算値：Ｃ  ６６．２４  Ｈ
５．８７  Ｎ  １７．１７  実測値：Ｃ  ６５．３８  Ｈ  ５．６２  Ｎ  １７．１４。
【０４３６】
実施例２９８：２−アミノ−４−ｎ−ペンチルオキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７８３ｇ、収率：８０％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１４２−１４３℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．３９）、２９２（４．３０）、３５１（３．９２）；および
−元素分析  Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ（３２６．４）として  計算値：Ｃ  ６６．２４  Ｈ
５．８７  Ｎ  １７．１７  実測値：Ｃ  ６５．３６  Ｈ  ５．７２  Ｎ  １６．５２。
【０４３７】
実施例２９９：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｏ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７４８ｇ、収率：７２％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２００−２０２℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．４５）、２３２（４．４３）、２８５（４．２８）、３５０（３．９０）；および
−元素分析  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）として  計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ
４．３７  Ｎ  １６．１８  実測値：Ｃ  ６９．１６  Ｈ  ４．５９  Ｎ  １６．３０。
【０４３８】
実施例３００：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｍ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを３−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．７１７ｇ、収率：６９％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９９−２００℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２０８（４．４３）、２３５（４．３９）、２９２（４．３０）、３５２（３．９２）；および
−元素分析  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）として  計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ
４．３７  Ｎ  １６．１８  実測値：Ｃ  ６９．０７  Ｈ  ４．４４  Ｎ  １５．６０。
【０４３９】
実施例３０１：２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（ｐ−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを４−フルオロフェニルボロン酸（８０ｍｇ、０．５７ミリモル）から調製し、純粋な標記化合物（０．８１ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２２５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２１０（４．４６）、２３３（４．４３）、２８７（４．３５）、３５４（３．９２）；および
−元素分析  Ｃ２０Ｈ１５ＦＮ４Ｏ（３４６．４）として  計算値：Ｃ  ６９．３６  Ｈ
４．３７  Ｎ  １６．１８  実測値：Ｃ  ６９．１６  Ｈ  ４．５９  Ｎ  １６．３０。
【０４４０】
実施例３０２  （２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（２−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）
０．３９ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１２ｇ）を２−フルオロフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）と反応させて、純粋な標記化合物（０．１ｇ、収率：７８％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１６３℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３２（４．４３）、２８４（４．２９）、３４９（３．９２）
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２（３２８．３）として  計算値：Ｃ  ６２．１９  Ｈ  ５．２２  Ｎ  １７．０６  実測値：Ｃ  ６１．６６  Ｈ  ５．２１  Ｎ  １７．１８。
【０４４１】
実施例３０３：２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（３−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン
０．３９ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．１２ｇ）を３−フルオロフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）と反応させて、純粋な標記化合物（０．０９ｇ、収率：７１％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１６５℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２３６（４．４１）、２９２（４．３３）、３５２（３．９４）
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２（３２８．３）として  計算値：Ｃ  ６２．１９  Ｈ  ５．２２  Ｎ  １７．０６  実測値：Ｃ  ６１．９４  Ｈ  ５．２５  Ｎ  １７．０８。
【０４４２】
実施例３０４：２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
０．３９ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−エトキシエトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（０．１２ｇ）を４−フルオロフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）と反応させて、純粋な標記化合物（０．１０ｇ、７９％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．１９２℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２２５（４．３７）、２３４（４．４２）、２８７（４．３６）、３５４（３．９１）
−元素分析  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２（３２８．３）として  計算値：Ｃ  ６２．１９Ｈ
５．２２  Ｎ  １７．０６  実測値：Ｃ  ６２．１３  Ｈ  ５．５６  Ｎ  １７．４４。
【０４４３】
実施例３０５  （２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）：０，３２ミリモルの２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン（９５ｍｇ）を４−フルオロフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）と反応させて、純粋な標記化合物（８５ｍｇ、収率：８５％）を得、以下のように特徴付けた：
−Ｍ．ｐ．２０４℃
−ＵＶ（ＭｅＯＨ）：２２４（４．３６）、２３４（４．４１）、２８７（４．３５）、３５４（３．９０）
−元素分析  Ｃ１６Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２（３１４．３）として  計算値：Ｃ  ６１．１４  
Ｈ  ４．８１  Ｎ  １７．８２  実測値：Ｃ  ６０．５８  Ｈ  ４．８６  Ｎ  １７．７６。
【０４４４】
実施例３０６および３０７  ２−アセタミド−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３０６）および２−アミノ−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３０７）の合成
（フルオロフェニルボロン酸の代わりに）３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例２７９ないし３０５について記載した一般的手法に従い、これらの化合物を２−アセタミド−４−エトキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから合成して、これらの２つの化合物の混合物を得、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって分離し、以下のように特徴付けた：
実施例３０６：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
実施例３０７：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４４５】
実施例３０８  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３、４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（１２ｍｌ）中の２−アミノ−６−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７２２ｍｇ、２．４２ミリモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（２．６ｍｌ、１２ミリモル）、ピペラジン（８４０ｍｇ、９．７５ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ、０．３２ミリモル）および硫酸アンモニウム（４７ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を２日間還流する。室温まで冷却すると、反応混合物をシリカゲルで蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はメタノールおよびジクロロメタンの混合液（１５：８５の比率、１％トリエチルアミンを含む）であり、純粋に標記化合物（４３９ｍｇ）を得る。不純な画分は、ＣＨ２Ｃｌ２中の２０％ＭｅＯＨおよび１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカ上の分取用ＴＬＣによってさらに精製して、さらに１４０ｍｇの標記化合物（合わせた収率：５７９ｍｇ、６５％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４４６】
実施例３０９ないし３１３  ２−アミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１５μｌ）中の実施例３０８の化合物（３６ｍｇ、９８μモル）の懸濁液に適当な酸塩化物（１０５μモル）を加えた。反応混合物を室温にて４５分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上の分取用ＴＬＣによって精製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨでの溶出により、用いた酸塩化物に応じて５５ないし９０％まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。出発酸塩化物を含めた各化合物についての詳細、およびマススペクトル特徴は以下の通りである：
実施例３０９  ２−アミノ−４−［Ｎ−（シクロヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを、塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
実施例３１０：２−アミノ−４−［Ｎ−（プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４４７】
【化５１】
2008543888.tif 000053
【０４４８】
を、塩化プロピオニルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４４９】
実施例３１１：２−アミノ−４−［Ｎ−（ヘキサノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４５０】
【化５２】
2008543888.tif 000054
【０４５１】
を、塩化ヘキサノイルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４５２】
実施例３１２：２−アミノ−４−［Ｎ−（メトキシアセチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３、４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４５３】
【化５３】
2008543888.tif 000055
【０４５４】
を、塩化メトキシアセチルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４５５】
実施例３１３：２−アミノ−４−［Ｎ−（メタンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
【０４５６】
【化５４】
2008543888.tif 000056
【０４５７】
を、塩化メタンスルホニルを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４５８】
実施例３１４ないし３１９  ２−アセタミド−４−シクロアルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アセタミド−４−アリールアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１、２、４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液に適当なアミン（０．４ミリモル）を加えた。反応を室温にて４８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として１０：９０の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって精製して、用いるアミンに応じて５０ないし７２％まで変化する収率で標記化合物を得た。出発アミンを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである：
２−アセタミド−４−（Ｎ−アセチルピペラジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１４）をＮ−アセチル−ピペラジンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１５）をＮ−メチル−ピペラジンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１６）をピペリジンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１７）をシクロヘキシルアミンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−（３−メチル−アニリノ））−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１８）をｍ−トルイジンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−ベンジルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３１９）をベンジルアミンから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４５９】
実施例３２０ないし３２５  ２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
適当な２−アセタミド−４−シクロアルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アセタミド−４−アリールアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）および０．３Ｎナトリウムエトキシド（１０ｍｌ）の混合液に懸濁さ
せた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製して、４５ないし６５％の収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた。
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２０）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２１）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２２）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。２−アミノ−４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２３）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−Ｎ−（３−メチル−アニリノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２４）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−Ｎ−（ベンジルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２５）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６０】
実施例３２６  ２−アミノ−４−（シクロプロピルメチルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
シクロプロピルメタノール（１ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１、２、４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．２５ミリモル、１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣによって精製し、移動相は１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物（２２ｍｇ、収率：４７％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６１】
実施例３２７  ２−アミノ−４−（４−モルホリノ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（１ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１、２、４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．４ミリモル、８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製し、移動相は１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物（４２ｍｇ、収率：５７％）を得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６２】
実施例３２８ないし３３３  ２−アセタミド−４−シクロアルキルアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アセタミド−４−アリールアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４、６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．８３ミリモル）の溶液に適当なアニン（３当量）を加えた。反応を室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精
製し、移動相は１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液であり、用いたアミンに応じて５５％ないし７０％まで変化する収率で純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：
２−アセタミド−４−（Ｎ−アセチルピペラジノ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２８）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９、３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３２９）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１、３２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３０）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６、３０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３１）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０、３２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−［Ｎ−（３−メチル）−アニリノ］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３２）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８、３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３３）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８、３１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６３】
実施例３３４ないし３３９  ２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アミノ−４−アリールアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成。
【０４６４】
適当な２−アセタミド−４−シクロアルキルアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンまたは２−アセタミド−４−アリールアミノ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）および０．３Ｎナトリウムエトキシド（１０ｍｌ）の混合液に再懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の比率である）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、かくして、５０％ないし６０％まで変化する収率で純粋な標記化合物を得、以下のように特徴付けた。
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３４）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７、３０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３５）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９、２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３６）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４、２６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３７）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８、２８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル）−アニリノ］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３８）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６、２８８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３３９）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６、２６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６５】
実施例３４０ないし３５３  ２−アミノ−４−シクロアルキルアミノ−６−（ｐ−アセタミド−フェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン類および２−アミノ−４−アリールアミノ−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン類の合成
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−（アルキルアミノ）−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に４−アセタミドフェニ
ルボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）、および水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の比率）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、４５ないし６５％まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のように特徴付けた：
２−アミノ−４−（Ｎ−アセチルピペラジノ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４０）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−ピペリジノ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４１）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−メチル−ピペラジノ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４２）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４３）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル）アニリノ］−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４４）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６６】
実施例３４５ないし３５０  ２−アミノ−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．８３ミリモル）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中の適当なアルコール（４ミリモル）およびＮａＨ（０．４ミリモル）の溶液に加えた。反応を室温にて１時間攪拌した。次いで、追加量のＮａＨ（０．１ミリモル）を加え、反応を室温にてさらに攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し移動相は１０：９０の比率のメタノール／ジクロロメタン混合液である。
２−アミノ−４−トリフルオロエトキシ−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４５）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９、２８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
２−アミノ−４−エトキシ−−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４６）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５、２２７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（メトキシ−エトキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４７）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５、２５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（イソプロポキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４８）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９、２４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（シクロプロピルメチルオキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３４９）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１、２５３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（４−モルホリノ−エトキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３５０）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０、３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６７】
実施例３５１  ２−アミノ−４−（トリフルオロエトキシ）−６−（４−フルオロフェ
ニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合液中の２−アミノ−４−（トリフルオロエトキシ）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２４ｍｇ、０．１ミリモル）、４−フルオロフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）、および炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ミリモル）の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）を加えた。混合物を４５分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６８】
実施例３５２ないし３５７  ２−アミノ−４−アルコキシ−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン類の合成
ジオキサン（１５ｍｌ）中の２−アミノ−４−アルコキシ−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１ミリモル）の溶液に、４−アセタミドフェニルボロン酸（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ミリモル）、および水（５ｍｌ）中の炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０３ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃にて３０分間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、移動相として（１０：９０の比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用ＴＬＣによって粗製残渣を精製し、４０％ないし６０％まで変化する収率にて、純粋な標記化合物を得、これを以下のように特徴付けた。
２−アミノ−４−トリフルオロ−エトキシ−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５２）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−エトキシ−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５３）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（メトキシ−エトキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５４）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（イソプロポキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５５）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）２−アミノ−４−（シクロプロピルメチルオキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５６）ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アミノ−４−（４−モルホリノ−エトキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５７）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４６９】
実施例３５８ないし３６４  ２−アミノ−４−（Ｎ−アシル−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、９６μモル）の溶液にトリエチルアミン（１５μｌ、１０６μモル）、続いて適当な塩化アシル（１０５μモル）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合液（ＣＨ２Ｃｌ２中６ないし１０％ＭｅＯＨ）での溶出により、用いる塩化アシルに応じて６１％および９８％の間の範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。出発塩化アシルを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである：
２−アミノ−４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５８）
を塩化ジメチルカルバモイルから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３５９）を塩化Ｎ，Ｎ−ジチオカルバモイルから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（トリメチルアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６０）を塩化ピバロイルから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−２−［Ｎ−（４−ペンテノイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６１）を塩化４−ペンテノイルから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６２）を塩化イソブチリルから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（３，３−ジメチルブチリル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６３）を塩化３，３−ジメチルブチリルから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（２−プロペノイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６４）を塩化アクリロイルから得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７０】
実施例３６５および３６６  ２−アミノ−４−（Ｎ−（チオ）−カルバモイルピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、９６μモル）の溶液に適当なアルキル（チオ）イソチアネート（０．１１ミリモル）を加えた。室温で４５分間攪拌した後、反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨでの溶出により、用いたイソシアネートに応じて９７ないし１００％まで変化する収率で最終化合物を得た。
【０４７１】
実施例３６５  （２−アミノ−４−［４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンをｎ−ブチルイソシアネートから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７２】
実施例３６６  （２−アミノ−４−［４−（Ｎ−ヘキシルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンをｎ−ヘキシルイソシアネートから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７３】
実施例３６７  ２−アミノ−４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］ピペラジン−１−イル｝−６−（３，４−ジ−メトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
乾燥したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（５４ｍｇ、０．３１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ
、１１５μｌ、０．７０ミリモル）、およびｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（１４０ｍｇ、０．４４ミリモル、ＴＢＴＵ）の溶液をＮ２雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用し、分取用薄層クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ；各々、ＣＨ２Ｃｌ２中８および６％ＭｅＯＨ）によって２回精製し、純粋な標記化合物（２７ｍｇ、５２μモル、収率：１９％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７４】
実施例３６８  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ピリジン（４０ｍｌ）中の２−アミノ−４−オキソ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１．９７ｇ、７．６９ミリモル）、ピペラジン（２．６９ｇ、３１．２ミリモル）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９５ｍｇ、１．０ミリモル）、硫酸アンモニウム（１５６ｍｇ、１．２ミリモル）、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（８．５ｍｌ、４０．３ミリモル）の懸濁液を４日間加熱還流した。ピペラジンの別のアリコートを加え、反応混合物をさらに１日加熱還流した。冷却に際し、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の１５ないし２０％メタノール  １％トリエチルアミン）で２回精製して、純粋な標記化合物（１．８２ｇ、収率：７３％）を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７５】
実施例３６９ないし３７４  ２−アミノ−４−（Ｎ−フェノキシアセチル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）プテリジン類の合成
乾燥したＤＭＦ（２ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）の溶液に適当なフェノキシ酢酸誘導体（０．１４ミリモル）を加え、ＤＩＰＥＡ（５４μｌ、０．３３ミリモル）およびＴＢＴＵ（６６ｍｇ、０．２１ミリモル）をＮ２雰囲気下で室温にて３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨにおけるＰＴＬＣにより、用いたフェノキシ酢酸に応じて９ないし５４％の範囲の収率にて所望の生成物を得た。
２−アミノ−４−［４−（２−ナフトキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３６９）を２−ナフトキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（３−メチルフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７０）を３−メチルフェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（３−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７１）を３−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７２）を２，４−ジ−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７３）を４−フルオロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［４−（４−ブロモフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７４）を４−ブロモ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７６】
実施例３７５  ２−アセチルアミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中の粗製２−アセチルアミノ−４，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．９ミリモル）の溶液にピペラジン（４．７７ｇ、５５．４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて４５分間攪拌した。減圧下で１００ｍｌまで濃縮すると、混合物をシリカゲルのカラムに適用する。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールおよび１％トリエチルアミンの混合液である移動相により、純粋な標記化合物（８００ｍｇ、収率：６７％）を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７７】
実施例３７６  ２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
メタノール（４０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の２−アセチルアミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、２．６１ミリモル）の溶液に炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２ミリモル）を加えた。反応混合物を４５分間加熱還流し冷却に際し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で抽出した。層を分離し、水性相を少量のＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製標記化合物（６３０ｍｇ、収率：９１％）を得、これを引き続いての反応工程でそのまま用い、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７８】
実施例３７７  ２−アミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６３０ｍｇ、２．３８ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（４０５μｌ、２．８５ミリモル）、続いて塩化４−クロロフェノキシアセチル（５６０ｍｇ、２．７３ミリモル）を加えた。室温にて１時間攪拌した後（反応混合物は直ちに透明化する）、反応を水でクエンチした。層を分離し、水性相を少量のＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルで蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は（５：９５の比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（５６６ｍｇ、収率：５５％）を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４７９】
実施例３７８ないし３８８  ２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン類および２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−ヘテロアリール−ピリド−［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の２−アミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、９２μモル）、フッ化カリウム（２２ｍｇ、０．３７ミリモル）および適当な（ヘテロ）アリールボロン酸（０．１１ミリモル）の懸濁液に窒素を１５分間パージした。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ないし１０ｍｇ、５ないし９μモル）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で１時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。ＣＨ２Ｃｌ２中の５
％ＭｅＯＨにおけるＰＴＬＣにより、用いるアリールもしくはヘテロアリールボロン酸に応じて１８ないし９８％まで変化する収率にて最終生成物を得た。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−シアノフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７８）を４−シアノ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３７９）を４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８０）を３−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（フラン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８１）を３−フラニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（チオフェン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８２）を３−チエニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８３）を３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８４）を４−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８５）を３−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（ピリジン−４−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８６）を４−ピリジニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８７）を３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（プロペン−１−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８８）をトランス−１−プロペン−１−イルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８０】
実施例３８９および３９０  ２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−アリール−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの
合成
以下の化合物を（３−クロロフェニルイソシアネートの代わりに）３−メチルフェニルイソシアネートを用いて実施例１５６ないし１６２の一般的手法に従って合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３８９）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。２−アミノ−４−［Ｎ−（３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９０）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８１】
実施例３９１  ２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）チオンの合成
ピリジン（２００ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）オン（２．５６ｇ、１０ミリモル）および五硫化リン（２．５ｇ、１１ミリモル）の懸濁液を４時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、純粋な標記化合物を得、これはいずれのさらなる精製を無くして用い（２ｇ、収率：７３％）、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８２】
実施例３９２  ２−アミノ−４−チオメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの合成
１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中の２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）チオン（５５ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液にイオン化メチル（０．２ミリモル、１０μｌ）を加えた。反応を室温にて１２時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機相を水で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は５：９５の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（４１ｍｇ、収率：７２％）を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８３】
実施例３９３ないし３９５  ２−アミノ−４−チオアルキル−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの合成
適当なアルキルハライドを用い、２−アミノ−４−チオメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジンの合成についてと同一の手法を用いた。
２−アミノ−４−チオエチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３９３）をヨードエタンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−チオイソプロピル−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３９４）を２−ヨードプロパンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（２−メトキシ−チオエチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（実施例３９５）を２−ブロモエチルメチルエーテルから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８４】
実施例３９６ないし４０１  ２−アセタミド−４−アルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液に適当なアミン（０．４ミリモル）を加えた。反応を室温にて２４時間攪拌
した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これは、移動相として１０：９０の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用ＴＬＣによって精製し、用いたアミンに応じて５８％ないし７８％まで変化する収率で標記化合物を得た。
２−アセタミド−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９６）をジオキサン中のエチルアミンの溶液から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−イソプロピルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９７）をイソプロピルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９８）は２−メトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例３９９）を３，４−（メチレンジオキシ）アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（チオモルホリノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４００）をチオモルホリン−１，１−ジオキサイドから得、以下のようにマススペクトルによって得られた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８５】
【化５５】
2008543888.tif 000057
【０４８６】
２−アセタミド−４−（テトラヒドロ−３−チオフェン−アミノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０１）
【０４８７】
【化５６】
2008543888.tif 000058
【０４８８】
を、テトラヒドロ−３−チオフェン−アミン−１，１−ジオキサイドから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４８９】
実施例４０２ないし４０７  ２−アミノ−４−アルキルアミノ−４−（４−フルオロフ
ェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
粗製２−アセタミド−４−アルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）および０．５Ｎナトリウムエトキシド（１０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の用量比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、４５％ないし６５％まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：
−２−アミノ−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０２）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
−２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０３）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
−２−アミノ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０４）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
−２−アミノ−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０５）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；
−２−アミノ−４−（チオモルホリノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０６）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；および
−２−アミノ−４−（テトラヒドロ−３−チオフェン−アミン−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０７）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４９０】
実施例４０８ないし４１１  ２−アセタミド−４−（アルキルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
ジオキサン（５ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液に適当なアミン塩酸塩（０．４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６ミリモル、１０μｌ）を加えた。反応を室温にて２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として１０：９０の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるアミン塩酸塩に応じて４２％ないし６８％まで変化する収率にて標記化合物を得た。以下に各化合物について、出発アミン塩酸塩およびマススペクトルデータを示す。
２−アセタミド−４−［１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−アミノ−プロパン−１−オン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０８）
【０４９１】
【化５７】
2008543888.tif 000059
【０４９２】
を、１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−アミノ−プロパン−１−オン塩酸塩から得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−［２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４０９）
【０４９３】
【化５８】
2008543888.tif 000060
【０４９４】
を、２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩から得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）
２−アセタミド−４−（３−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１０）
【０４９５】
【化５９】
2008543888.tif 000061
【０４９６】
を、３−メタンスルホニル−プロピルアミン塩酸塩から得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アセタミド−４−（２−アミノ−エチルメチルスルホン）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１１）
【０４９７】
【化６０】
2008543888.tif 000062
【０４９８】
を、２−アミノ−エチルメチルスルホン塩酸塩から得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０４９９】
実施例４１２ないし４１５  ２−アミノ−４−（アルキルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
適当な２−アセタミド−４−アルキルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍｌ）および０．５Ｎナトリウムエトキシド（１０ｍｌ）の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の容量比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、３５％ないし６０％まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、マススペクトルによって特徴付けた。
２−アミノ−４−［１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−アミノ−プロパン−１−オン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１２）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１３）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［（３−メタンスルホニル）−プロピルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１４）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−［（２−アミノエチル）メチルスルホン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１５）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５００】
実施例４１６ないし４１８  ２−アミノ−４−アルコキシ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン類の合成
適当なアルコール（５ｍｌ）中の２−アミノ−４−チオメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン（２８ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液（２Ｍ溶液の０．５ｍｌ）を加えた。この溶液を５０℃にて６時間攪拌した。過剰のアルコールを真空中で蒸発させ、移動相として（１０：９０の容量比率の）メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣をさらに精製し、３５ないし６５％まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発アルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す：
２−アミノ−４−（２−ブトキシ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１６）を２−ブトキシエタノールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１７）を２−フルオロエタノールから得た；ＭＳ（ｍ
／ｚ）：３０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；および
２−アミノ−４−［２−（メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１８）を２−（２−メトキシエトキシ）エタノールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５０１】
実施例４１９ないし４２３  ２−アミノ−４−ベンジルオキシ−６−（４−フルオロ）フェニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ、０．２ミリモル）の懸濁液に適当なベンジルアルコール（０．６ミリモル）およびＮａＨ（２４ｍｇの６０％分散液、０．６ミリモル）を加えた。反応を３０℃にて２４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製標記化合物を得、これを、移動相として１０：９０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるベンジルアルコールに依存して５８％ないし７８％まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発ベンジルアルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す：
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４１９）を２−クロロ−ベンジルアルコールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４２０）を４−フルオロ−ベンジルアルコールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４２１）を３−メチル−ベンジルアルコールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４２２）を４−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；および
２−アミノ−４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４２３）を４−シアノ−ベンジルアルコールから得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５０２】
実施例４２４  ６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
【０５０３】
【化６１】
2008543888.tif 000063
【０５０４】
ジオキサン（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（１．０ｇ、５．５ミリモル）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（７７０ｍｇ、５．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０．２５ミリモル）を加えた。混合物を２０時間加熱還流した。室温にて冷却した後、反応混合物を酢酸でｐＨ５ないし６まで中和し、小容量まで濃縮し、濾過し、水で洗浄して、粗製生成物を得た。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、
移動相は１：３０の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体（１．２ｇ、収率：９０％）として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５０５】
実施例４２５  ４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
トルエン（２０ｍｌ）中の６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）オン（４８２ｍｇ、２ミリモル）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、６ミリモル）およびオキシ塩化リン（０．５６ｍｌ、６ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、ｐＨ６ないし７まで氷水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色味がかった固体（０．５０ｇ、収率９６％）として得、以下のように特徴付けた：Ｒｆ＝０．９０（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／９）。
【０５０６】
実施例４２６  ４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン）の合成
【０５０７】
【化６２】
2008543888.tif 000064
【０５０８】
メタノール中のアンモニア溶液（５ｍｌの６Ｍ溶液）に４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２６ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１２時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：３０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物（２０ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５０９】
実施例４２７  ４−モルホリノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５１０】
【化６３】
2008543888.tif 000065
【０５１１】
ジオキサン（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．２ミリモル）およびモルホリン（２００μｌ）の混合物を１時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：６０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物（６０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得、以下のように
マススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５１２】
実施例４２８  ４−フェノキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５１３】
【化６４】
2008543888.tif 000066
【０５１４】
ジオキサン（５ｍｌ）中のフェノール（９４ｍｇ、１ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（４０ｍｇの鉱油中６０％分散液、１．０ミリモル）を加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した。次いで、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５２ｍｇ、０．２ミリモル）をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに３０分間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：６０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物（６０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５１５】
実施例４２９  ４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５１６】
【化６５】
2008543888.tif 000067
【０５１７】
この化合物を、４−フェノキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用い、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびエタノールから８７％収率で合成した。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５１８】
実施例４３０  ４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５１９】
【化６６】
2008543888.tif 000068
【０５２０】
を、４−モルホリノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用いて４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび３，４−（メチレンジオキシ）アニリンから９４％収率で合成した。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５２１】
実施例４３１  ４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５２２】
【化６７】
2008543888.tif 000069
【０５２３】
を、４−フェノキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用い、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エタノール／ＮａＨから２０％収率で合成した。マススペクトルデータは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５２４】
実施例４３２  ４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５２５】
【化６８】
2008543888.tif 000070
【０５２６】
を、４−フェノキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用い、４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−メトキシエタノールから７８％収率で合成した
。マススペクトルデータは以下の通りである：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５２７】
実施例４３３  ３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
【０５２８】
【化６９】
2008543888.tif 000071
【０５２９】
ジオキサン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸アミド（２．５７ｇ、１５ミリモル）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（２．１ｇ、１５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６．２ｇ、４５ミリモル）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６０ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を小容量まで濃縮し、濾過し、水で洗浄して、粗製生成物を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：８０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの溶液であり、標記化合物（２．９ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５３０】
実施例４３４  ２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
【０５３１】
【化７０】
2008543888.tif 000072
【０５３２】
オルト酢酸トリエチル（１０ｍｌ）中の３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．４６ｇ、２．０ミリモル）の懸濁液を還流下で３時間過熱した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を白色固体（３６０ｍｇ、収率７０％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５３３】
実施例４３５  ２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
【０５３４】
【化７１】
2008543888.tif 000073
【０５３５】
を、実施例４３４の手法を用いて３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドおよびオルトプロピオン酸トリエチルから９３％収率で合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５３６】
実施例４３６  ２−クロロメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オンの合成
【０５３７】
【化７２】
2008543888.tif 000074
【０５３８】
を、実施例４３４の手法を用いて３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドおよびオルトクロロ酢酸トリエチルから９３％収率で合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５３９】
実施例４３７および４３８  ２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５４０】
【化７３】
2008543888.tif 000075
【０５４１】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン（０．２５５ｇ、１．０ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（０．４１ｍｌ、３ミリモル）およびＰＯＣｌ３（０．２８ｍｌ、３ミリモル）を加えた。混合物を１時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、ｐＨ＝６ないし７まで氷水で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：５０ないし１：１０の暫時の範囲の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、２つの化合物を得、以下のように特徴付けた：
白色固体（収率２８％）としての２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４３７）：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）；および
−黄色味がかった固体（収率４８％）としての２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（実施例４３８）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５４２】
実施例４３９  ３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
【０５４３】
【化７４】
2008543888.tif 000076
【０５４４】
を、３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成について記載された手法を用いて３−アミノ−６−クロロピリジン−２−カルボン酸アミドおよび３−チオフェニルボロン酸から白色固体として９２％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５４５】
実施例４４０  ２，４−ジヒドロキシ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５４６】
【化７５】
2008543888.tif 000077
【０５４７】
ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．４６ｇ、２．０ミリモル）およびトリホスゲン（０．３０ｇ、１．０ミリモル）の混合物を還流下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物を黄色味がかった固体（４１０ｍｇ、収率８０％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５４８】
実施例４４１  ２，４−ジヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
この化合物を、出発物質として３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミドを用いて実施例４４０の手法に従って９０％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５４９】
実施例４４２  ２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５５０】
【化７６】
2008543888.tif 000078
【０５５１】
オキシ塩化リン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）中の２，４−ジヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．５２ｇ、２．０ミリモル）の懸濁液を６時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、ｐＨ＝６ないし７まで氷水で洗浄した。合わせた
有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：５０の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体（４００ｍｇ、収率６８％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５５２】
実施例４４３  ２−メチル−４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５５３】
【化７７】
2008543888.tif 000079
【０５５４】
この化合物を、４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用いて２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびメタノール中のアンモニア溶液から９９％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５５５】
実施例４４４  ２，４−ジエトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５５６】
【化７８】
2008543888.tif 000080
【０５５７】
水素化ナトリウム（８０ｍｇの鉱油中６０％分散液、２．０ミリモル）を無水エタノール（１０ｍｌ）に加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した。次いで、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２ミリモル）をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに４０分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：２００の容量比率のエタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（４８ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５５８】
実施例４４５  ２，４−ジイソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５５９】
【化７９】
2008543888.tif 000081
【０５６０】
を、実施例４４４に記載された手法を用いてイソプロパノールから６５％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５６１】
実施例４４６  ２，４−ジ−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５６２】
【化８０】
2008543888.tif 000082
【０５６３】
を、実施例４４４に記載された手法を用いて２−メトキシエタノールから８０％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５６４】
実施例４４７  ２−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５６５】
【化８１】
2008543888.tif 000083
【０５６６】
水素化ナトリウム（８０ｍｇの鉱油中６０％分散液、２．０ミリモル）を２−メトキシエタノール（１０ｍｌ）に加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した。次いで、２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．４ミリモル）をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに４０分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：１００の容量比率のエタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（１１０ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５６７】
実施例４４８  ２−クロロ−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５６８】
【化８２】
2008543888.tif 000084
【０５６９】
ジオキサン（５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２ミリモル）および３−メトキシプロピルアミン（８９ｍｇ、１．０ミリモル）の混合物を室温にて１時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：８０の容量比率のメタノール／ジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（６９ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５７０】
実施例４４９  ２−クロロ−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５７１】
【化８３】
2008543888.tif 000085
【０５７２】
を、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびエチルアミンから白色固体として９９％収率で合成し、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５７３】
実施例４５０  ２−エチル−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５７４】
【化８４】
2008543888.tif 000086
【０５７５】
を、２−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成について記載された手法を用いて２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよび２−メトキシエタノールから４６％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５７６】
実施例４５１  ２−クロロ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピ
リド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５７７】
【化８５】
2008543888.tif 000087
【０５７８】
水素化ナトリウム（１２ｍｇの鉱油中６０％分散液、０．３ミリモル）をイソプロパノール（５ｍｌ）に加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した。次いで、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（６０ｍｇ、０．２ミリモル）をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに４０分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は１：２００の容量比率のイソプロパノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物（２１ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５７９】
実施例４５２  ２−メチル−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
【０５８０】
【化８６】
2008543888.tif 000088
【０５８１】
を、実施例４４７に記載された手法を用いて２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンおよびエタノリンから９９％収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００）。
【０５８２】
実施例４５３ないし４６８
説明であるが非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキーム１に示す。
【０５８３】
【化８７】
2008543888.tif 000089
【０５８４】
実施例４５３  Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセタミドの合成
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２−アセタミド−６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．３８ｇ、１０ミリモル）およびＤＩＥＡ（５．２ｍＬ、３０ミリモル）の懸濁液にＰＯＣｌ３（２．８ｍＬ、３０ミリモル）を加えた。混合物を２時間で８０℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を破砕した氷と共に１０分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、純粋な標記化合物を茶色固体（２．０１ｇ、収率７８％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
実施例４５４  ６−クロロ−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
エタノール（３５ｍＬ）中のＮ−（４−６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセタミド（０．９８ｇ、３．８ミリモル）の懸濁液にエタノール中の２１％Ｎａエタノレートの溶液（２．８ｍＬ、７．６ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体（０．６ｇ、収率７０％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）２２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例４５５ないし４６７  ６−アリール−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン類および６−ヘテロアリール−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン類の合成
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−クロロ−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２３ｍｇ、０．１ミリモル）、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、０．００７ミリモル）および対応するボロン酸またはピナコールエステル（０．１２ミリモル）の混合物をマイクロ波照射下１０分間で１００℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルのグラジエントでのＣ１８カラムを用いるＲＰ  ＨＰＬＣによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン環系の６−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて５％ないし６５％の範囲の収率で、以下の構造式によって表される以下の純粋な標記化合物を得、表１に示されたマススペクトルによって特徴付けた。
【０５８７】
【化８８】
2008543888.tif 000090
【０５８８】
【表１】
2008543888.tif 000091
【０５８９】
【表１−１】
2008543888.tif 000092
【０５９０】
実施例４６８ないし４９８
非限定的な溶媒ならびに反応の温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームＩＩに示す。
【０５９１】
【化８９】
2008543888.tif 000093
【０５９２】
実施例４６８  ６−クロロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
乾燥アセトニトリル（４０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．４ｇ、２０ミリモル）およびオキシ塩化リン（１．４ｍＬ、１５ミリモル）の溶液を乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−３Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（１ｇ、５ミリモル）およびＤＩＥＡ（４．４ｍＬ，２５ミリモル）の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温にて２４時間攪拌した。２モル当量の１，２，４−トリアゾール（０．７ｇ、１０ミリモル）、１．５当量のオキシ塩化リン（０．７ｍＬ、７．５ミリモル）および２．５当量のＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ミリモル）を混合物に加えた。室温にて４８時間攪拌した後、同一量の前記試薬を再度加えた。反応混合物を全７日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、順次アセトニトリル、ＤＣＭおよびエーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体（６６７ｍｇ、収率５３％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９３】
実施例４６９  ６−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
カリウムｔ−ブトキシド（４ｍＬ、４ミリモル；ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−クロロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル［ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（１ｇ、４ミリモル）および２−メトキシエタノール（０．３２ｍＬ、４ミリモル）の懸濁液混合物に加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体（０．９１ｇ、収率９０％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
実施例４７０ないし４９８  ６−アリール−４（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン類および６−ヘテロアリール−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン類の合成
ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）、炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）および適当なボロン酸またはピナコールエステル（０．０８ミリモル）の混合物をマイクロ波によって５分間で８０℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＰＦＡ−アセトニトリルのグラジエントでのＣ１８カラムを用いるＲＰ  ＨＰＬＣによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン環の６−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて３０％ないし７０％の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、表２に示されたそれらのマススペクトルＭＳによって特徴付けた。
【０５９５】
【化９０】
2008543888.tif 000094
【０５９６】
【表２】
2008543888.tif 000095
【０５９７】
【表２−１】
2008543888.tif 000096
【０５９８】
【表２−２】
2008543888.tif 000097
【０５９９】
【表２−３】
2008543888.tif 000098
【０６００】
実施例４９９ないし５０２
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームＩＩＩに示す。
【０６０１】
【化９１】
2008543888.tif 000099
【０６０２】
実施例４９９  ６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（０．１ｇ、０．４ミリモル）およびモルホリン（０．０７ｍＬ、０．８ミリモル）の懸濁液を室温にて４８時間攪拌した。溶媒の除去の後に、残渣を（溶離剤として５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いて）フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、標記化合物（０．２６ｇ、９９％収率）を黄色固体として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０３】
実施例５００ないし５０２  ６−アリール−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
ＤＭＥ（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（２０ｍｇ、０．０７５ミリモル）、炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ）および適当なボロン酸またはピナコールエステル（０．０８２ミリモル）の混合物をマイクロ波によって１０分間で１１０℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルのグラジエントでのＣ１８カラムを用いてＲＰ  ＨＰＬＣによって残渣を精製し、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン環の６−位置に導入されたアリール基に依存して２０％ないし５０％の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、以下の表３に示すマススペクトルＭＳによって特徴付けた。
【０６０４】
【化９２】
2008543888.tif 000100
【０６０５】
【表３】
2008543888.tif 000101
【０６０６】
実施例５０３ないし５０６
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームＩＶに示す。
【０６０７】
【化９３】
2008543888.tif 000102
【０６０８】
実施例５０３  Ｎ−［４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミドの合成
ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−［６−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド（０．７７ｇ、２．５８ミリモル）およびＤＩＥＡ（１．３４ｍＬ、７．７４ミリモル）の懸濁液にＰＯＣｌ３（０．７３ｍＬ、７．７４ミリモル）を加えた。混合物を３０分間で８０℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液をシリ
カゲルの短いカラムを通して濾過した。カラムを酢酸エチルで付加的に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。形成された沈殿を濾過によって単離して、純粋な標記化合物を茶色固体（０．４３ｇ、収率４３％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
実施例５０４  ６−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミンの合成
ナトリウムメトキシド（０．３２ｍＬ、０．１５８ミリモル；ＭｅＯＨ中０．５Ｎ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド（２０ｍｇ、０．０６３ミリモル）の溶液に加えた。室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルのグラジエントでのＣ１８カラムを用いてＲＰ  ＨＰＬＣによって残渣を精製して、純粋な標記化合物を白色固体（１４ｍｇ、収率５０％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
実施例５０５  ６−（４−フルオロ−フェニル）−４−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【０６１１】
【化９４】
2008543888.tif 000103
【０６１２】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＮ−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド（２５ｍｇ、０．０８ミリモル）およびＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．２ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下５分間で８０℃まで加熱した。次いで、ＮａＯＭｅ（０．５ｍＬ；ＭｅＯＨ中０．５Ｎ）を加え、混合物をマイクロ波照射下５分間で７０℃まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ−アセトニトリルのグラジエントでのＣ１８カラムを用いてＲＰ  ＨＰＬＣによって残渣を精製して、純粋な標記化合物を白色固体（１３．５ｍｇ、収率３８％）として得、以下のように特徴付けた：ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
実施例５０６  Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミンの合成
【０６１４】
【化９５】
2008543888.tif 000104
【０６１５】
Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンの代わりにＯ−エチルヒドロキシルアミンを用いる以外は、実施例５０５の調製についての手法を繰り返した。純粋な標記化合物のマ
ススペクトルはＭＳ（ｍ／ｚ）３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋であった。
【０６１６】
実施例５０７ないし５３８
各々について非限定的な溶媒、反応温度および試薬と共に以下に示し、各々、合成方法Ａ（表６）または方法Ｂ（表５）を用い、かつ各々分析方法ＡまたはＢを用いてスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）交差−カップリングによって化合物を作製した。
合成方法Ａ（詳細は表４に示す）
【０６１７】
【化９６】
2008543888.tif 000105
【０６１８】
【表４】
2008543888.tif 000106
【０６１９】
アレイについて、塩化ヘテロアリール（３００ｍｇ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解させ、１ｍｌを２０の２ないし５ｍｌマイクロ波バイアルの各々に分配した。各バイアルに、攪拌しつつ、各ボロン酸および５００μＬのＫ２ＣＯ３の０．２７Ｍ水溶液を加えた。スパチュラ先端（５−１０ｍｇ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を各容器に加え、バイアルの頂部をクリンプした。次いで、各バイアルをマイクロ波照射下で８０℃にて５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クリンプを外し、アリコートをＬＣ／ＭＳ分析のために取り出した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を１ｍｌのＤＭＦおよび２０μＬのＴＦＡに溶解させ、９６ウェルの深いウェルプレートに濾過した。以下に示す構造式によって表される得られた標記化合物を分取用ＬＣ／ＭＳによって精製した。精製された画分を純度および同一性につきＬＣ／ＭＳによって分析した。
合成方法Ｂ：反応混合物を油浴中で８０℃にて３０分間加熱した以外は、該手法は方法Ａと同一であった。
分析方法Ａ：グラジエント−２ないし９８％Ｂ／３分（Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／水、Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）液速３ＭＬ／分。カラム：５０×４．６ｍｍ  Ｓｙｎｅｒｇｌ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ４μｍ８０Ａ。２５４ｎｍにおいてモニターしたＵＶ、マススペクトルスキャン範囲２００ないし９００ｍ／ｚ。
分析方法Ｂ：グラジエント−０ないし１００％Ｂ／２分、次いで、１００％Ｂに１分間保持（Ａ＝１％酢酸／水、Ｂ＝１％酢酸／ＭｅＯＨ）液速１．５ｍｌ／分。カラム：３０×２ｍｍ  Ｓｙｎｅｒｇｌ  Ｐｏｌａｒ  ＲＰ  ４μｍ８０Ａ。２５４ｎｍにおいてモニタ
ーしたＵＶ、マススペクトルスキャン範囲１００ないし１０００ｍ／ｚ。
【０６２０】
【化９７】
2008543888.tif 000107
【０６２１】
【表５】
2008543888.tif 000108
【０６２２】
【表５−１】
2008543888.tif 000109
【０６２３】
【表５−２】
2008543888.tif 000110
【０６２４】
【表５−３】
2008543888.tif 000111
【０６２５】
【表６】
2008543888.tif 000112
【０６２６】
【表６−１】
2008543888.tif 000113
【０６２７】
【表６−２】
2008543888.tif 000114
【０６２８】
【表６−３】
2008543888.tif 000115
【０６２９】
実施例５５７  抗−ＨＣＶアッセイ／レプリコンアッセイ
本発明のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の抗−ＨＣＶ活性を、ＨＣＶレプリコンを保有するヒト肝癌Ｈｕｈ−７細胞系でテストした。該アッセイは以下の工程を含むものであった：
工程１：化合物の調製および系列的希釈
１．水溶性ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体については、細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、Ｐ／Ｓ、Ｌ−グルタミン）中の容量５００μＬの溶液を調製し、濃度は出発最終系列希釈濃度の２倍であった。容量１５０μＬの溶液を、９６−ウェル細胞培養プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、白色プレート、カタログ番号６００５１８１、ＥＣ５０アッセイについて；黒色プレート、カタログ番号６００５１８２、ＣＣ５０アッセイについて）のカラム１中の予め特定されたウェルに加えた。プレートの残り、カラム２ないし１２に１００μＬの細胞培地を満たした。次いで、プレートをＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  ２０００  ワークステーション（Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ）に乗せて、系列希釈を開始した。化合物をカラム１ないしカラム１０まで各工程で３回希釈した。カラム１１を黒色対照（無添加）として用いた。
２．溶解するのにＤＭＳＯを必要とするピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体については、系列希釈を３８４−ウェルプレートにて５０％ＤＭＳＯ中で行う。出発最終系列希釈濃度の１００倍濃度の化合物を含有する溶液を５０％ＤＭＳＯ中で調製し、ポリプロピレ
ン３８４−ウェルプレートのカラム１において予め特定されたウェルに添加した。次いで、プレートをＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  ２０００ワークステーションに乗せて、系列希釈を開始した。系列希釈の後、容量２μＬの溶液を３８４−ウェルプレートから、Ｂｉｏｍｅｋ
ＦＸワークステーション上の１００μＬの細胞培地を含有する９６−ウェル細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件におけるＤＭＳＯ濃度は、細胞をプレートに加えた後に０．５％であり、各ウェルにおける合計容量を２００μＬとする。
工程２：前記で調製した系列希釈プレートの各ウェルに、６０００の懸濁したＨｕｈ−７
ＨＣＶレプリコン細胞を含有する１００μＬの細胞培地をマルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）ワークステーションで加えた。プレートを５％ＣＯ２にて３７℃で３日間インキュベートした。
工程３：検出：
ａ）ＥＣ５０アッセイについて、９６−ウェル細胞培養プレート中の培地をＢｉｏｔｅｋ
ＥＬ４０５プレート−洗浄器で吸引した。細胞−溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ、ルシフェラーゼ細胞培養溶解５×試薬（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｌｙｓｉｓ  ５Ｘ  Ｒｅａｇｅｎｔ、カタログ番号Ｅ１５３１）およびルシフェラーゼ基質溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、ルシフェラーゼアッセイ（Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ）カタログ番号Ｅ４５５０）の１：１混合物を含有する容量２００μＬの溶液をマルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）でプレートの各ウェルに加えた。ルミネセンスシグナルをＴｏｐＣｏｕｎｔプレート−リーダーで測定する前に、プレートを室温にて３０分間インキュベートした。
ｂ）ＣＣ５０アッセイでは、容量１００μＬの予め混合したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７２）溶液を、直接的に、プレートの各ウェル中の細胞培養に加え、室温での１０分のインキュベーションの後にＴｏｐＣｏｕｎｔプレート−リーダーでルミネセンスシグナルを測定する。
【０６３０】
以下の表７は、このアッセイでテストした数個の誘導体の、（各々、ｎＭおよびμＭ、すなわち、ナノモル／ｌおよびマイクロモル／ｌで表した）ＥＣ５０およびＣＣ５０値、ならびにＣＣ５０／ＥＣ５０比率（選択性指標）を示す。表７中の結果は以下のデータによって表される：
−５０％有効濃度（ＥＣ５０）、すなわち、細胞単層の５０％をウィルス−誘導細胞障害効果から保護する濃度、および５０％静細胞濃度（ＣＣ５０）、すなわち、細胞増殖の５０％阻害をもたらす濃度。
【０６３１】
表７は、さらに、本発明のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の位置２，４および６に存在する置換基の性質を示す。
【０６３２】
【表７】
2008543888.tif 000116
【０６３３】
【表７−１】
2008543888.tif 000117
【０６３４】
【表７−２】
2008543888.tif 000118
【０６３５】
【表７−３】
2008543888.tif 000119
【０６３６】
【表７−４】
2008543888.tif 000120
【０６３７】
【表７−５】
2008543888.tif 000121
【０６３８】
【表７−６】
2008543888.tif 000122
【０６３９】
【表７−７】
2008543888.tif 000123
【０６４０】
実施例５５８  ＨＩＶ−１アッセイ
このアッセイは、テストした阻害剤の存在下または不在下でのウィルス−感染細胞の生存性の比色検出によるＨＩＶ−誘導細胞障害効果の定量に基づく。ＨＩＶ−誘導細胞死滅は、Ｗｅｉｓｌｏｗら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（１９８９）８１：５７７によって記載されているように、生きた細胞によってのみ特異的な吸収特徴を持つ生
成物に変換された２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド（以下、ＸＴＴという）を代謝基質として用いることによって決定した。
【０６４１】
ＥＣ５０の決定のためのアッセイプロトコルは以下の工程を含む：
１．ＭＴ−２細胞を１０％胎児ウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。
２．０．０１の感染多重度（ＭＯＩ）を用いて、３７℃にて３時間、野生型ＨＩＶ−１株ＩＩＩＢ（ＡＢｌ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）によって細胞を感染させた。
３．９６−ウェルプレート（１００μｌ／ウェル）中で５倍系列希釈を作製することによって、種々の濃度のテストされた阻害剤を含有する溶液の組を調製する。別法として、単一薬物濃度（１００μｌ／ウェル）をテストする。感染させた細胞を、阻害剤を含有する９６−ウェルプレートに分配する（１００μｌ／ウェル中に２０，０００細胞）。以下の対照試料、未処理感染細胞（１００％細胞死滅）および対照薬物−処理感染細胞（十分な保護）を含める。
４．３７℃において５日間細胞をインキュベートする。
５．ｐＨ７．４のリン酸−緩衝化生理食塩水中で２ｍｇ／ｍＬの濃度のＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍＬ）を調製する。溶液を水浴中で５６℃にて１０分間加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μｌのＮ−メチルフェナゾニウムメタスルフェート（５μｇ／ｍＬ）を加える。
６．アッセイプレート上の各ウェルから１００μｌの培地を除去する。
７．ウェル当たり１００μｌのＸＴＴ基質溶液を加え、ＣＯ２インキュベーターにて３７℃にて４５ないし６０分間インキュベートする。
８．ウェル当たり２０μｌの２％トリトンＸ−１００加えてウィルスを不活化する。
９．４５０ｎｍにおける吸収を読み、６５０ｎｍにおけるバックグラウンド吸収を差し引く。
１０．未処理対照に対してパーセンテージ吸光度をプロットし、感染した細胞の５０％保護をもたらす薬物濃度としてＥＣ５０値を見積もる。別法として、対照薬物での十分な保護に対する固定された濃度についての阻害のパーセンテージを計算する。
【０６４２】
このアッセイは本発明の化合物の組で行い、結果を、本発明のピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（全て位置２においてアミノ−置換されている）の位置４および６に存在する置換基の性質も示す以下の表８に報告する。
【０６４３】
【表８】
2008543888.tif 000124
【図面の簡単な説明】
【０６４４】
【図１】図１は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を製造するための第１の方法を模式的に示す。
【図２】図２は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を製造するための第２の方法を模式的に示す。
【図３】図３は、式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン中間体、ならびに位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を製造するための方法を模式的に示す。
【図４】図４は、式（Ｉ）を有する２，４，６−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン中間体、ならびに位置２および４における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を製造するための別の方法を模式的に示す。
【図５】図５は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を製造するための第１の方法を模式的に示す。
【図６】図６は、位置２における置換基がアミノである式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を製造するための第２の方法を模式的に示す。
【図７】図７は、式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン中間体、ならびに位置２における置換基がアセタミドなどのＮ−保護アミノであり、および／または位置４における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を製造するための方法を模式的に示す。
【図８】図８は、式（Ｉ）を有する２，４，７−トリ−置換ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン中間体、ならびに位置２および４における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を製造するための別の方法を模式的に示す。
【図１】
2008543888.tif 000127
【図２】
2008543888.tif 000128
【図３】
2008543888.tif 000129
【図４】
2008543888.tif 000130
【図５】
2008543888.tif 000131
【図６】
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【図７】
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【図８】
2008543888.tif 000134
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月27日(2008.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2008543888.tif 000135
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カーボネート、カルバメート、Ｃ１−７アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、（モノ−またはジ）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７−Ｒ１２の基よりなる群から選択され、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７、アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＲ７およびＲ１２は一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２は（モノ−またはジ−）Ｃ１−１２アルキルアミノ；モノアリールアミノ；ジアリールアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ；（モノ−またはジ−）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ；（モノ−またはジ−）Ｃ１−４アルキルアリールアミノ；（モノ−またはジ−）アリールＣ１−４アルキルアミノ；モルホリニル；メルカプトＣ１−７アルキル；Ｃ１−７アルコキシ；Ｎ−含有複素環；Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ；複素環−置換Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ；ハロＣ１−７アルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルコキシ；チオＣ１
−７アルキル−チオＣ１−７アルキル；複素環−置換チオＣ１−７アルキル：チオＣ３−１０シクロアルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル；ハロチオ−Ｃ１−７アルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；チオ複素環；複素環−置換チオＣ１−７アルキル；ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミノ−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、（アミノ−置換アシル）アルキル、複素環カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロＣ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノおよびアリールよりなる群から選択される置換基Ｒ５でＮ−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により独立して、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロ、Ｃ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてよく、但し、Ｒ３およびＲ４は共には水素でなく、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノである場合、Ｒ４は水素ではない］
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体もしくはそのＮ−オキサイドもしくはその溶媒和物
を含む、Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ科からのウィルスによる感染の予防または治療用の薬物。
【請求項２】
前記感染がＣ型肝炎である、請求項１記載の薬物。
【請求項３】
構造式：
【化２】
2008543888.tif 000136
［式中：
Ｒ１は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、Ｃ１−７アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、Ｎ−保護アミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）アリールアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ、（モノ−またはジ）ヒドロキシＣ１−７アルキルアミノ、（モノ−またはジ）Ｃ１−４アルキル−アリールアミノ、メルカプトＣ１−７アルキル、Ｃ１−７アルキルオキシ、および式Ｒ６−ＮＲ７−Ｒ１２の基よりなる群から選択され、Ｒ６は結合またはＣ１−３アルキレンであり、Ｒ７およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、アリール、アリールアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはＣ７およびＣ１２は一緒になって複素環を形成し、
Ｒ２はＮ−含有複素環；Ｃ１−７アルコキシ−Ｃ１−７アルコキシ；複素環−置換Ｃ１−７アルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルコキシ；Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルコキシ；ハロＣ１−７アルキルオキシ；アリールオキシ；アリールアルキルオキシ；オキシ複素環；複素環−置換アルコキシ；チオＣ１−７アルキル−チオＣ１−７アルキル；複素環−チオＣ１−７アルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル；チオＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−７アルキル；ハロチオ−Ｃ１−７アルキル；アリールチオ；アリールアルキルチオ；チオ複素環；および複素環−置換チオＣ１−７アルキルよりなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、Ｃ１−７アルキル、Ｃ２−７アルケニル、Ｃ２−７アルキニル、ハロＣ１−７アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、Ｃ１−７アルコキシ、Ｃ３−１０、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオＣ１−７アルキル、チオＣ３−１０シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される１以上の置換基から置換されていてよく、但し、Ｒ３およびＲ４は共には水素でなく、さらに、Ｒ２がモノアリールアミノである場合、Ｒ４は水素である］
を有するピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される付加塩も
しくは立体化学異性体、もしくはそのＮ−オキサイドもしくはその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がアミノまたはアセタミドである、請求項３記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がアミノまたはアセタミドであって、さらに、Ｒ３が置換されたアリール基である、請求項３記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項６】
２−アセタミド−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［（Ｎ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−７−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−アミノ−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−アセタミド−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（Ｎ−３−メチル−フェニル−カルバモイル）−ピペラジン−１−イル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−アセタミド−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−アセタミド−４−（１，２，４−トリアゾリル）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（Ｎ−モルホリノ）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−エトキシエチル）−ピリド［３，２−ｄ］、
２−アセタミド−６−クロロ−４−（２−メトキシエチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（２−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（３−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−エトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−エトキシ−６−（３，４−ジメトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−トリフルオロエトキシ−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−エトキシ−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（メトキシ−エトキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（イソプロポキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（シクロプロピルメチルオキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ
）ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−モルホリノ−エトキシ）−６−クロロ−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（メトキシ−エトキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（イソプロポキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−モルホリノ−エトキシ）−６−（ｐ−アセタミドフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−ペンテノイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（２−メチルプロピオニル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（３，３−ジメチルブチリル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−｛４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル］ピペラジン−１−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（２−ナフトキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（３−メチルフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（３−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（２，４−ジクロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（４−ブロモフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセチルアミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（Ｎ−ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ−アセチル）ピペラジン−１−イル］−６−クロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−シアノフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（フラン−３−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（チオフェン−３−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３，４−ジフルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（４−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（ピリジン−４−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［Ｎ−（４−クロロフェノキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−６−（プロペン−１−イル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン−４−（３Ｈ）チオン、
２−アミノ−４−チオメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−チオエチル−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−チオイソプロピル−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−メトキシ−チオエチル）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アセタミド−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アセタミド−４−イソプロピルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド（３，２−ｄ）ピリミジン、
２−アセタミド−４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（チオモルホリノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（テトラヒドロ−３−チオフェン−アミノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−イソプロピルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−メトキシエチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］、
２−アミノ−４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］、
２−アミノ−４−（チオモルホリノ−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（テトラヒドロ−３−チオフェン−アミン−１，１−ジオキサイド）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−［１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−アミノ−プロパン−１−オン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−［２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノ
ン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（３−メタンスルホニル−プロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アセタミド−４−（２−アミノ−エチルメチルスルホン）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［１−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−３−アミノ−プロパン−１−オン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［２−アミノ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［（３−メタンスルホニル）−プロピルアミノ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４［（２−アミノ−エチル）メチルスルホン］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］、
２−アミノ−４−（２−ブトキシ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−［２−（メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（３−メチル−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−アミノ−４−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−６−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−モルホリノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−フェノキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
３−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
２−メチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−エチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−クロロメチル−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン、
２−メチル−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
３−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
２，４−ジヒドロキシ−６−（３−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジヒドロキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−４−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジエトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジイソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２，４−ジ−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−クロロ−４−（３−メトキシプロピルアミノ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−クロロ−４−エチルアミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−エチル−４−（２−メトキシエトキシ）−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−クロロ−４−イソプロポキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
２−メチル−４−エトキシ−６−（４−フルオロフェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
Ｎ−（４，６−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−アセタミド、
６−クロロ−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−ｐ−トリル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−クロロ−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−アミノ−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−アミノ−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリル、
４−エトキシ−６−チオフェン−２−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−クロロ−４−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−クロロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４，６−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−フェニル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ピリジン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−ｐ−トリル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−エトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−クロロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−アミノ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−チオフェン−２−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール、
２−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール、
６−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、
６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝−イソブチラミド、
６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−６−（モルホリン−４−スルホニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタノール、
｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−アセトニトリル、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンジル｝−アセタミド、
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド、
６−クロロ−４−モリホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−アセタミド、
Ｎ−［４−（２−アミノ−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェニル］−イソブチラミド、
６−（４−アミノ−フェニル）−４−モルホリン−４−イル−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
Ｎ−［４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アセタミド、
６−（４−フルオロ−フェニル）−４−メトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−フルオロ−フェニル）−４−（Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｏ−エチル−ヒドロキシルアミン、
６−（２−メトキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−［４−（Ｎ−メチルアミド）−フェニル］−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−［４−（Ｎ−シクロプロピルアミド）−フェニル］−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−メチルスルホニルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−クロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（フラン−２−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（チオフェン−３−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，３−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−エトキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−シアノフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−クロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（ピラゾール−４−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−フルオロ，４−メトキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−メチル，４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（キノリン−３−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−シアノチオフェン−５−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−メチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，５−ジメチルフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−メトキシピリジン−５−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３，５−ジクロロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（３−エトキシフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（フラン−３−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（２−メトキシ−５−フルオロフェニル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、
６−（１−ベンゾフラン−２−イル）−４−エトキシ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、
よりなる群から選択されるピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体。
【請求項７】
請求項３または６記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含むＣ型肝炎ウィルスによる感染の予防または治療用薬剤。
【請求項８】
１以上の医薬上許容される担体および請求項３ないし６いずれか記載のピリド（３，２−ｄ）ピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項９】
さらに、１以上の抗ウィルス剤を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008543888.tif 000137
2008543888.tif 000138
2008543888.tif 000139