(57)【要約】  本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬、及びタキキニンの、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用なある種のピペリジン化合物を対象とする。本発明はまた、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬製剤並びに嘔吐、尿失禁、抑鬱及び不安を含むある種の疾患の治療におけるこれらの化合物及び製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008520725.tif 000010
（式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、及び
（３）Ｃ１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）シクロペンチル、
（２）シクロヘキシル、及び
（３）シクロペンテノンからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃによって置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１〜６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜６アルキル）−（Ｃ１〜４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ１０Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１〜６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１〜６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１〜６アルキル）−（Ｃ１〜４アルコキシ）から選択される。）、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはハロによって置換されている。）、
（ｑ）−シクロペンテノン（非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
（ｒ）−ＮＲ９−シクロペンテノン（前記シクロペンテンは、非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）Ｃ１〜６アルキル（非置換であるか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択された１個又は複数の置換基で置換されている。）、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４（Ｒ１４は水素又はＣ１〜６アルキルである。）、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル（非置換であるか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択された１個又は複数の置換基で置換されている。）
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ３、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１〜６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９から選択される。）
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａの請求項１に記載の化合物
【化２】
2008520725.tif 000011
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂの請求項２に記載の化合物
【化３】
2008520725.tif 000012
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃの請求項３に記載の化合物
【化４】
2008520725.tif 000013
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄの請求項３に記載の化合物
【化５】
2008520725.tif 000014
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたシクロペンチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（ａ）水素、
（ｂ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはハロによって置換されている。）、
（ｃ）−シクロペンテノン（非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２つは水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１つは独立して
（ａ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は非置換であるか、又はメチル若しくはブロモによって置換されている。）、
（ｂ）−シクロペンテノン（非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。 
【請求項１２】
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペント−２−エン−１−オン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−エン−１−オン、
４−（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛シス−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ピペリジン、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛トランス−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ピペリジン、
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−ピリミジン−４−イルシクロヘキサノール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３Ｓ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロペンチル］ピペリジン、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３Ｓ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロペンチル］ピペリジン
からなる群から選択される化合物及びその薬剤として許容される塩。
【請求項１３】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物又はその薬剤として許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩及び医薬担体又は希釈剤を一緒にすることを含む、哺乳類のサブスタンスＰの受容体での作用に拮抗するための、又はニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤の製造方法。
【請求項１５】
本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩及び医薬担体又は希釈剤を一緒にすることを含む、哺乳類のタキキニン過剰に関連した生理学的疾患を治療するための薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
サブスタンスＰは、タキキニンファミリーのペプチドに属する天然ウンデカペプチドであり、タキキニンの名は、血管外平滑筋組織に対するその迅速な収縮作用によって付けられたものである。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって区別される。サブスタンスＰ以外に、公知の哺乳動物タキキニンには、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに対する受容体を、それぞれニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）と称する。タキキニン、特にサブスタンスＰの拮抗薬は、中枢神経系の障害、痛覚及び疼痛、胃腸障害、膀胱機能の障害並びに呼吸器疾患を含むタキキニン、特にサブスタンスＰの活性の過剰存在を特徴とする臨床状態の治療に有用である。前述の様々な障害及び疾患をより効果的に治療するために、サブスタンスＰ及びその他のタキキニンペプチドの受容体の拮抗薬をもたらす試みがなされてきた。
【発明の開示】
【０００２】
発明の要旨
本発明は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体拮抗薬及びタキキニン、特にサブスタンスＰの阻害剤として有用なある種のアミノラクタム化合物を対象とする。本発明はまた、活性成分としてこれらの化合物を含む医薬製剤並びに嘔吐、尿失禁、抑鬱及び不安を含むある種の疾患の治療におけるこれらの化合物及び製剤の使用に関する。
【０００３】
本発明は、式Ｉの化合物
【０００４】
発明の詳細な説明
【化６】
2008520725.tif 000002
（式中、Ｑは、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル、及び
（３）Ｃ１〜６アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ１は、
（１）シクロペンチル、
（２）シクロヘキシル、及び
（３）シクロペンテノンからなる群から選択され、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃによって置換されており、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは独立して、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｃ）（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル、
（ｄ）（Ｃ１〜６アルキル）−ヒドロキシ、
（ｅ）（Ｃ１〜６アルキル）−（Ｃ１〜４アルコキシ）、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）オキソ、
（ｈ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｉ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｊ）フェニル、
（ｋ）−ＣＮ、
（ｌ）ハロ、
（ｍ）−ＮＲ１０Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、
（Ｉ）水素、
（ＩＩ）Ｃ１〜６アルキル、
（ＩＩＩ）フェニル、
（ＩＶ）（Ｃ１〜６アルキル）−フェニル、
（Ｖ）（Ｃ１〜６アルキル）−ヒドロキシ、及び
（ＶＩ）（Ｃ１〜６アルキル）−（Ｃ１〜４アルコキシ）から選択される。）、
（ｎ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｏ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｐ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）イミダゾリル、
（Ｂ）イソオキサゾリル、
（Ｃ）オキサジアゾリル、
（Ｄ）オキサゾリル、
（Ｅ）ピラジニル、
（Ｆ）ピラゾリル、
（Ｇ）ピリダジニル、
（Ｈ）ピリジル、
（Ｉ）ピリミジル、
（Ｊ）ピロリル、
（Ｋ）キノリル、
（Ｌ）テトラゾリル、及び
（Ｍ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはハロによって置換されている。）、
（ｑ）−シクロペンテノン（前記非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
（ｒ）−ＮＲ９−シクロペンテノン（前記シクロペンテンは非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）、
（ｓ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｔ）−ＳＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｕ）−ＳＯ２−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｖ）−ＣＯＲ９、及び
（ｗ）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルコキシ、
（３）ハロ、
（４）Ｃ１〜６アルキル（非置換であるか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択された１個又は複数の置換基で置換されている。）、
（５）ヒドロキシ、
（６）−ＣＮ、
（７）−ＣＦ３、
（８）−ＮＯ２、
（９）−ＳＲ１４（Ｒ１４は水素又はＣ１〜６アルキルである。）、
（１０）−ＳＯＲ１４、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１４、
（１２）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１３）−ＣＯ−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（１４）−ＮＲ９Ｒ１０、
（１５）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（１６）−ＣＯＲ９、及び
（１７）−ＣＯ２Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１〜６アルキル（非置換であるか、又は
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）オキソ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルコキシ、
（ｄ）フェニル−Ｃ１〜３アルコキシ、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）ハロ、
（ｈ）−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｉ）−ＮＲ９−ＣＯＲ１０、
（ｊ）−ＮＲ９−ＣＯ２Ｒ１０、
（ｋ）−ＣＯ−ＮＲ９Ｒ１０、
（ｌ）−ＣＯＲ９、
（ｍ）−ＣＯ２Ｒ９から選択された１個又は複数の置換基で置換されている。）
（３）ハロ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＮＯ３、
（７）ヒドロキシ、
（８）Ｃ１〜６アルコキシ、
（９）−ＣＯＲ９、及び
（１０）−ＣＯ２Ｒ９から選択される。）
並びにその薬剤として許容される塩及び個々のジアステレオマーを対象とする。
【０００５】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物
【０００６】
【化７】
2008520725.tif 000003
（式中、Ｒ１は本明細書で定義されている。）
並びにその薬剤として許容される塩及びそれらの個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００７】
本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物
【０００８】
【化８】
2008520725.tif 000004
（式中、Ｒ１は本明細書で定義されている。）
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の一実施形態は、式Ｉｃの化合物
【００１０】
【化９】
2008520725.tif 000005
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書で定義されている。）
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の一実施形態は、式Ｉｄの化合物
【００１２】
【化１０】
2008520725.tif 000006
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書で定義されている。）
並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の一実施形態は、Ｑが
（１）水素、及び
（２）メチル
から成る群から選択された化合物を含む。
【００１４】
この実施形態において、本発明はＱがメチルである化合物を含む。
【００１５】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたシクロペンチルである化合物を含む。
【００１６】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃで置換されたシクロヘキシルである化合物を含む。
【００１７】
本発明の一実施形態は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃが独立して
（ａ）水素、
（ｂ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は非置換であるか、又はＣ１〜６アルキル若しくはハロによって置換されている。）、
（ｃ）−シクロペンテノン（非置換であるか、又はＣ１〜６アルキルによって置換されている。）
から選択された化合物を含む。
【００１８】
この実施形態において、本発明は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの２個が水素であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃの１個が独立して、
（ａ）複素環（前記複素環は、
（Ａ）オキサジアゾリル、
（Ｂ）ピラジニル、
（Ｃ）ピリジル、
（Ｄ）ピリミジル、及び
（Ｅ）トリアゾリルからなる群から選択され、
前記複素環は非置換であるか、又はメチル若しくはブロモで置換されている。）
（ｂ）−シクロペンテノン（非置換であるか、又はメチルによって置換されている。）
から選択された化合物を含む。
【００１９】
本発明の一実施形態は、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が独立して、
（１）水素、及び
（２）−ＣＦ３からなる群から選択される化合物を含む。
【００２０】
この実施形態において、本発明はＲ６、Ｒ７、及びＲ８及びこれらが結合しているフェニル環が３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル環を形成する化合物を含む。
【００２１】
発明の一実施形態は、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３が独立して、
（１）水素、及び
（２）−フルオロからなる群から選択される化合物を含む。
【００２２】
この実施形態において、本発明はＲ１１、Ｒ１２、及びＲ１３及びこれらが結合しているフェニル環が４−フルオロフェニル環を形成する化合物を含む。
【００２３】
本発明の具体的な実施形態は、本明細書の実施例の対象化合物並びにその薬剤として許容される塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーからなる群から選択された化合物を含む。
【００２４】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉中心を含有してよく、したがってラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとなることができる。分子の様々な置換基の性質に応じて、他の不斉中心も存在してよい。このような不斉中心はそれぞれ独立して２個の光学異性体を生じ、可能な光学異性体及びジアステレオマーは全て、混合物で、及び純粋な、若しくは部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のこのような異性体型全てを包含することを意味する。式Ｉは、立体化学的選択性のない化合物種の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立合成及びそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書で開示した方法を適切に変更することによって、当業界で知られているように実施することができる。絶対的な立体化学構造は、結晶生成物又は、必要ならば、絶対構造が公知の不斉中心を含有する試薬で誘導体化した結晶中間体のｘ線結晶学によって決定することができる。所望するならば、個々のエナンチオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、次いで分画結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的方法による個々のジアステレオマーの分離などの当業界で周知の方法によって実施することができる。この結合反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成であることが多い。次に、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。この化合物のラセミ混合物はまた、当業界で周知の方法であるキラル固定相を利用したクロマトグラフィー方によって直接分離することができる。或いは、化合物の任意のエナンチオマーは、当業界で周知の方法によって立体構造が公知の光学的に純粋な開始物質又は試薬を使用した立体選択的合成によって得ることができる。
【００２５】
当業者に明らかなように、本明細書ではハロ又はハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含むものとする。同様に、Ｃ１〜６アルキルにおけるようなＣ１〜６は、直鎖又は分枝鎖の配置の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を識別するために定義され、したがって、Ｃ１〜６アルキルは、具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。置換基で独立して置換されていることが示された基は、複数のこのような置換基で独立して置換されることが可能である。
【００２６】
「薬剤として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬剤として許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩のことである。無機塩基から得られた塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第三鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固形状の塩は、複数の結晶構造で存在することができ、水和物の形態でも存在することができる。薬剤として許容される有機非毒性塩基から得られる塩には、１級、２級及び３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれ、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む薬剤として許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及び酒石酸である。本明細書では、本発明の化合物について触れる場合は、薬剤として許容される塩を含むことも意味することに理解されたい。
【００２７】
本発明の実例は、実施例及び本明細書で開示した化合物の使用である。本発明の具体的な化合物には、以下の実施例で開示された化合物からなる群から選択される化合物及びそれらの薬剤として許容される塩及びそれらの個々のジアステレオマーが含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性の存在によって特徴付けられる様々な臨床状態の予防及び治療に有用である。したがって、例えば、過剰なタキキニン、特にサブスタンスＰ活性は、中枢神経系の様々な障害に関与する。このような障害には、例えば単発性若しくは再発性の主要な抑鬱障害及び気分変調障害などの抑鬱若しくはより詳細には抑鬱性障害、又は、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病などの双極性障害などの気分障害；広所恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害歴のない広所恐怖症、特異的恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、並びに全般性不安障害などの不安障害；例えば統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期精神病障害、２人組精神病及び妄想若しくは幻覚を伴う精神病障害などの統合失調症及び他の精神障害；アルツハイマー病、老年認知症、アルツハイマー型認知症、血管性認知症、及び、例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病又は多発的病因による他の認知症などの、譫妄障害、認知症、及び健忘性障害及び他の認識障害又は神経変性障害；パーキンソン病並びに、例えば、神経抑制薬誘発性パーキンソニズム、神経抑制薬性悪性症候群、神経抑制薬誘発性急性ジストニア、神経抑制薬誘発性急性静座不能、神経抑制薬誘発性遅発性運動異常及び薬剤誘発性体位性振戦のような薬剤誘発性運動障害などの他の錐体外路性運動障害；アルコール、アンフェタミン類（若しくはアンフェタミン様物質）、カフェイン、マリファナ、コカイン、幻覚剤、吸入薬及びエアロゾル噴霧剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、睡眠薬及び不安緩解薬の使用によって生じる物質関連の障害（薬物の依存及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断症状性譫妄、持続性認知症、精神障害、気分障害、不安障害、性的機能障害及び睡眠障害を含む。）；癲癇；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳなどの脱髄性疾患、及び、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害のような末梢神経障害などの他の神経病理障害、並びに帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛若しくは肋間神経痛及び他の神経痛；並びに脳梗塞、クモ膜下出血又は脳浮腫などの急性若しくは慢性脳血管損傷による脳血管障害が含まれる。
【００２９】
タキキニン、特にサブスタンスＰ活性はまた、痛覚及び疼痛に関与する。したがって、本発明の化合物は、疼痛が強い疾患及び状態の予防又は治療において有用であり、そのような疾患及び状態には、急性外傷、骨関節炎、関節リウマチ、筋骨格疼痛、特に外傷後の疼痛、脊髄疼痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び火傷などの軟組織及び末梢の損傷；心臓痛、筋肉痛、眼球痛、口顔痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科系疼痛、例えば、月経困難症、及び陣痛などの深部痛及び内臓痛；例えば、神経絞扼及び腕神経叢裂離、切断術、末梢神経障害、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷及びクモ膜炎などの末梢神経障害関連の疼痛などの神経及び神経根の損傷に関連する疼痛；多くの場合癌性疼痛と称される癌に関連する疼痛；脊髄又は脳幹の損傷による疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；並びに瘢痕痛が含まれる。
【００３０】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸器系疾患、特に、慢性気道閉塞疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性繊維症及び喘息、成人呼吸窮迫症候群並びに気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する呼吸器系疾患；炎症性腸疾患、乾癬、線維炎、骨関節炎、関節リウマチ、掻痒症及び日焼けなどの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；毒ツタ症などの過敏障害；結膜炎、春季カタルなどの眼球疾患；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖に関連する眼球状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及びそ他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、乳房腫瘍、神経節芽細胞腫及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含む新生物の治療にも有用であり得る。
【００３１】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、内臓の神経調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などのＧＩ管の炎症性障害及び疾患、並びに、例えば、化学療法、放射線、毒物、ウイルス若しくは細菌感染、妊娠、例えば、乗物酔い、眩暈、立ち眩み及びメニエール病などの前庭障害、手術、片頭痛、脳圧変動によって誘発された嘔吐などの急性、遅発性若しくは期待性の嘔吐を含む嘔吐、胃食道逆流病、胃酸過多、食物若しくは飲料における耽溺、胃酸過多症、胸焼け若しくは逆流、例えば偶発性、夜間性若しくは食事誘発の胸焼けなどの胸焼け、並びに消化不良を含む胃腸管（ＧＩ）障害の治療にも有用であり得る。
【００３２】
タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連の身体障害；肩／手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；移植組織の拒絶などの有害免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡などの免疫の促進若しくは抑制に関連する障害；サイトカイン化学療法によって生じる血漿血管外漏出、緊急性で頻発する切迫性尿失禁の症状を伴う過活動性膀胱の予防又は治療を含む膀胱炎、膀胱利尿筋反射亢進、頻尿及び失禁などの膀胱機能の障害；強皮症及び好酸球性肝蛭症などの線維症及び膠原病；狭心症、血管性頭痛、片頭痛及びレイノルズ病などの血管拡張性疾患及び血管痙攣性疾患によって生じる血流の障害；並びに前記の状態のいずれかが原因であるか又はそれに関連する疼痛若しくは侵害受容、特に、片頭痛における疼痛の伝播を含むその他の各種状態の治療にも有用であり得る。本発明の化合物はまた、前記状態の組合せの治療、特に手術後疼痛と手術後の悪心及び嘔吐の組合せの治療にも価値がある。
【００３３】
本発明の化合物は、化学療法、放射線、毒物、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛及び脳圧変動によって誘発される嘔吐などの急性、遅発性若しくは期待性の嘔吐を含む嘔吐の予防又は治療に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、急性及び遅発性悪心並びに高用量シスプラチンを含む催嘔吐性が中等度の、若しくは高度の癌化学療法の初期及び反復期に関連した嘔吐の予防のためのその他の制吐剤と場合によって組合わせて使用される。とりわけ、本発明の化合物は、癌の化学療法に通常使われるものなどの抗新生物剤（細胞毒物）によって誘発される嘔吐、並びに、例えばロリプラムのようなその他の薬物誘発の嘔吐の治療に有用である。このような化学療法剤の例には、エチレンイミン化合物、アルキルスルホン酸塩及びニトロソ尿素、シスプラチン及びダカルバジンのようなアルキル化作用を有するその他の化合物などのアルキル化剤；葉酸、プリン若しくはピリミジン拮抗薬などの代謝拮抗物質；ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシン誘導体などの分裂阻害剤；並びに細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法剤の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．スチュワート著  Ｎａｕｓｅａ  ａｎｄ  Ｖｏｍｉｔｔｉｎｇ：  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｄｖａｎｃｅｓ，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ他編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ、ＵＳＡ（１９９１）、ｐｐ．１７７〜２０３（特に１８８ページ））に記載されている。一般に使用される化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔｓ（１９８４）、６８（１）、ｐｐ．１６３〜１７２）。本発明のさらに他の態様は、哺乳類において、時間生物学的（日内周期相移動）効果を達成し、日内周期障害を軽減するための本発明の化合物の使用を含む。本発明はさらに、哺乳類における光の相移動効果を遮断するための本発明の化合物の使用に関するものでもある。
【００３４】
本発明はさらに、哺乳類において、睡眠の質の向上若しくは改善並びに睡眠障害及び睡眠の乱れの予防及び治療のための、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の使用を対象とする。特に、本発明は、睡眠効率を高め、睡眠維持を増大させることで睡眠の質を向上又は改善する方法を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物又はそれの薬剤として許容される塩の投与を含む、哺乳類において睡眠障害及び睡眠の乱れを予防及び治療する方法を提供する。本発明は、精神生理学的原因から、（特に不安に関係する）精神障害の結果として、並びに薬物及びアルコールの使用及び乱用（特に、禁断症状段階時）から生じ得る睡眠の開始及び維持の障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）、小児期発症ＤＩＭＳ、夜間ミオクローヌス、筋肉痛、睡眠時無呼吸及び下肢静止不能並びに加齢で認められるような非特異性ＲＥＭ障害を含む睡眠障害の治療において有用である。
【００３５】
本発明の特に好ましい実施形態は、治療を必要とする対象（ヒト又はペット）に対して本発明の化合物を投与することによる嘔吐、尿失禁、抑鬱及び不安の治療である。
【００３６】
本発明は、本発明の化合物と医薬担体又は希釈剤と一緒にすることを含む、哺乳類においてサブスタンスＰのその受容体での効果に拮抗するための、又はニューロキニン−１受容体を遮断するための薬剤を製造するための方法を対象とする。本発明はさらに、本発明の化合物と医薬担体又は希釈剤と一緒にすることを含む、哺乳類におけるタキキニン過剰に関連した生理学的障害の治療のための薬剤を製造するための方法を対象とする。
【００３７】
本発明はまた、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理的障害の治療又は予防方法であって、タキキニンを減少させる量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。本明細書では、「治療」又は「治療する」という用語は、疾患状態を患っているか、又はそれらの臨床的指標を示す対象（ヒト若しくは動物）での、顕著な状態の症状又は基礎原因を軽減、緩和又は排除するために、本発明の化合物を投与することを意味する。「予防」又は「予防する」という用語は、疾患状態に対して感受性であるか又はその素因を有する対象（ヒト若しくは動物）での、顕著な状態の危険性又は発生の可能性を軽減、緩和又は排除するために本発明の化合物を投与することを意味する。
【００３８】
本発明の化合物は、胃腸障害、中枢神経系障害、炎症疾患、疼痛又は偏頭痛及び喘息の治療を必要とする哺乳類でのこのような治療におけるタキキニン、特にサブスタンスＰを拮抗するために有用である。この活性は、以下の測定法によって示すことができる。
【００３９】
ＣＯＳでの受容体発現：クローニングされたヒトニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）をＣＯＳにおいて一時的に発現させるために、ＳａｃＩＩ部位にアンピシリン耐性遺伝子（ＢＬＵＥＳＣＲＩＰＴ  ＳＫ＋のヌクレオチド１９７３から２９６４）を挿入することによって、ｐＣＤＭ８（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）から得られた発現ベクターｐＣＤＮ９にヒトＮＫ１ＲのｃＤＮＡをクローニングした。ＣＯＳ細胞１０００万個へのプラスミドＤＮＡ２０μｇの形質移入は、形質移入緩衝液（ＮａＣｌ  １３５ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．２ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １．２ｍＭ、Ｋ２ＨＰＯ４  ２．４ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  ０６ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４））８００μｌ中でＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ、Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）を使用して２６０Ｖ及び９５０ｕＦで電気穿孔導入することによって実施した。細胞は、測定前３日間は５％ＣＯ２内で、３７℃で、牛胎児血清１０％、グルタミン２ｍＭ、ペニシリン−ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ及びＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）９０％中で温置した。
【００４０】
ＣＨＯでの安定的発現：クローニングされたヒトＮＫ１Ｒを発現する安定な細胞株を確立するために、ｃＤＮＡをベクターｐＲｃＣＭＶ（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）にサブクローニングした。ＣＨＯ細胞へのプラスミドＤＮＡ２０μｇの形質移入は、ＩＢＩ  ＧＥＮＥＺＡＰＰＥＲ（ＩＢＩ）を使用して、３００Ｖ及び９５０ｕＦで、ニシン精子ＤＮＡ０．６２５ｍｇ／ｍｌを補給した形質移入緩衝液８００μｌ中で電気穿孔導入することによって実施した。コロニーが視認されるまで、形質移入した細胞を、ＣＨＯ培地（牛胎児血清１０％、ペニシリン−ストレプトマイシン１００Ｕ／ｍｌ、グルタミン２ｍＭ、ヒポキサンチン−チミジン（ＡＴＣＣ）１／５００、９０％ＩＭＤＭ培地（ＪＲＨ  ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）、Ｇ４１８（ＧＩＢＣＯ）０．７ｍｇ／ｍｌ）中で、５％ＣＯ２内で３７℃で温置した。各コロニーを分離し、増殖させた。ヒトＮＫ１Ｒの数が最も多いクローン細胞を薬剤スクリーニングなどその後利用するために選択した。
【００４１】
ＣＯＳ又はＣＨＯを使用する測定方法：ＣＯＳ又はＣＨＯのいずれかで発現したヒトＮＫ１Ｒの結合測定は、ヒトＮＫ１Ｒに対する結合について非標識サブスタンスＰ又はその他のリガンドと競合する放射活性標識リガンドとして１２５Ｉ−サブスタンスＰ（１２５Ｉ−ＳＰ、ＤＵ  ＰＯＮＴ、ボストン、ＭＡ）を使用することを基礎としている。ＣＯＳ又はＣＨＯの単層細胞培養物を、細胞懸濁物２００μｌが特異的１２５Ｉ−ＳＰ結合の約１００００ｃｐｍを生じるように（細胞約５００００個から２０００００個）、非酵素溶液（ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＭＥＤＩＡ、Ｌａｖａｌｅｔｔｅ、ＮＪ）によって解離させ、適切な量の結合緩衝液（Ｔｒｉｓ  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｎＣｌ２  ５ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ、バシトラシン  ０．０４ｍｇ／ｍｌ、ロイペプシン０．００４ｍｇ／ｍｌ、ＢＳＡ０．２ｍｇ／ｍｌ、ホスホラミドン  ０．０１ｍＭ）に再懸濁した。この結合測定法では、１．５から２．５ｎＭの１２５Ｉ−ＳＰ２０μｌ及び非標識サブスタンスＰ又はその他の任意の試験化合物２０μｌを含有する試験管に細胞２００μｌを添加した。この試験管を４℃又は室温で１時間ゆっくり撹拌しながら温置した。ポリエチレンイミン０．１％で予め湿られたＧＦ／Ｃフィルター（ＢＲＡＮＤＥＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）によって、未結合放射活性から結合放射活性を分離した。フィルターを緩衝液（トリス  ５０ｍＭ  ｐＨ７．５、ＭｎＣｌ２  ５ｍＭ、ＮａＣｌ  １５０ｍＭ）３ｍｌで３回洗浄し、その放射能をガンマカウンターによって測定した。ＮＫ１Ｒによるホスホリパーゼの活性化も、ＩＰ３の分解産物であるモノリン酸イノシトールの蓄積を測定することによって、ヒトＮＫ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞で測定することができる。ＣＨＯ細胞を、１２ウェルプレートにウェル当たり細胞２５００００個で接種する。ＣＨＯ培地で４日間温置した後、細胞に０．０２５μＣｉ／ｍＬの３Ｈ−ミオイノシトールを一晩温置することによって負荷する。細胞外放射能を、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄することで除去する。被験化合物の存在下又は非存在下で、ＬｉＣｌを最終濃度０．１ｍＭでウェルに加え、温置を３７℃で１５分間続ける。サブスタンスＰを最終濃度０．３ｎＭでウェルに加えて、ヒトＮＫ１Ｒを活性化する。３７℃で３０分間温置した後、培地を除去し、ＨＣｌ０．１Ｎを加える。各ウェルを４℃で超音波処理し、ＣＨＣｌ３／メタノール（１：１）で抽出する。水相を、Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１Ｘ８イオン交換カラム１ｍｌに添加する。カラムをギ酸０．１Ｎ、次いでギ酸アンモニウム０．０２５Ｍ−ギ酸０．１Ｎで洗浄する。モノリン酸イノシトールを、ギ酸アンモニウム０．２Ｍ−ギ酸０．１Ｎで溶出させ、ベータカウンターによって定量する。特に、本発明の化合物の固有のタキキニン受容体拮抗薬活性はこの測定法によって示すことができる。以下の実施例の化合物は、前記測定法では０．０５ｎＭから１０□Ｍの範囲で活性を有する。本発明の化合物の活性は、レイ他、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１０５、２６１〜２６２（１９９２）によって開示された測定法によっても示すことができる。
【００４２】
さらなる、又は他の態様では、本発明は、身体中のタキキニン又はサブスタンスＰの量を減らす必要がある対象に対して投与することができる組成物として使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４３】
本明細書では、「組成物」という用語は、所定の量又は割合の特定の成分を含有する生成物、並びに直接的もしくは間接的に、特定の成分を特定の量と組み合わせることによって得られる生成物を包含するものとする。医薬組成物に関係するこの用語は、１種又は複数の有効成分及び不活性成分を含む任意の担体を含む生成物、並びに２種以上の成分の組合わせ、複合体若しくは凝集体から、又は１種又は複数の成分の解離から、又は１種又は複数の成分の他の種類の反応若しくは相互作用から、直接的若しくは間接的に生じる生成物を包含するものである。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉砕固体担体又はそれらの両方と均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて、この生成物を所望する製剤に成形することによって調製される。この医薬組成物において、活性のある目的化合物は、疾患の過程又は状態に所望する効果を及ぼすのに十分な量で含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬剤として許容される担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合するべきであり、それの受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４４】
経口使用を目的とする医薬組成物は、医薬組成物の製造に関する当業界で公知の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬剤として見た目が良く口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切な、毒性のない、薬剤として許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシアなどの結合剤、及び、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの潤沢剤であることができる。錠剤は被覆されていないか、又は公知の技術によって被覆が施されて、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的作用を提供するようにすることができる。経口用の組成物はまた、活性成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、或いは活性成分を、水又は例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油系媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして存在させることができる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。油性懸濁液は、適切な油に活性成分を懸濁することによって製剤することができる。油中水型エマルジョンも使用できる。水を加えることで水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉体及び粒剤では、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種又は複数の保存剤と混合して提供する。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性若しくは油性懸濁液の形態にすることができる。本発明の化合物はまた、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤又は懸濁液などを用いることができる。本発明の化合物はまた、吸入によって投与するために製剤することができる。本発明の化合物はまた、当業界で公知の方法によって経皮パッチによって投与することができる。
【００４６】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位投与形態で存在させることができ、製薬業界で周知のいずれかの方法によって調製することができる。「単位製剤」という用語は、患者又は患者に薬剤を投与する者が、全用量の入った単一の容器又は包装を開けることができ、２種以上の容器又は包装から成分を一緒に混合する必要がないように、活性成分及び非活性成分全てが適切な系で組合わされている単一用量を意味する。単位投与形態の代表例は、経口用の錠剤若しくはカプセル、注射用の単位用量バイアル又は直腸投与用の坐剤である。単位投与形態としてこのように列記したものは、いかなる形でも限定されるものではなく、単に単位投与形態の製薬業界での代表例を表すにすぎない。本発明の化合物を含む組成物はまた、キットとして存在することもでき、このキットには、活性もしくは非活性成分、担体、希釈剤などであることができる２種以上の成分が、患者又は患者に薬剤を投与する者が実際の剤形を準備するための説明書と共に提供されている。このようなキットには、必要な材料全て及びそれに含まれる成分が提供されていてよく、或いは患者又は患者に薬剤を投与する者が独立して得なければならない材料又は成分の使用又は作製に関する説明書が含まれていてよい。
【００４７】
「薬剤として許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が製剤のその他の成分と適合するべきであり、それの受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４８】
化合物の「投与」又は化合物を「投与する」という用語は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口用剤形、ＩＶ、ＩＭ又はＩＰなどの注射用剤形；クリーム、ゼリー、粉剤又は貼付剤を含む経皮剤形；口腔剤形；吸入用粉剤、噴霧剤、懸濁液など；及び直腸坐剤などを含むがこれらに限定はしない、治療上有用な形態及び治療上有効な量で個体の身体に導入することができる形態で、治療を必要とする個体に対して本発明の化合物を提供することを意味するものと理解すべきである。「治療上有効量」という用語は、適切な組成及び適切な剤形中における本発明の化合物の、記載した疾患状態を治療又は予防するのに十分な量を意味する。
【００４９】
本発明の化合物は、本発明のタキキニン及びサブスタンスＰ阻害剤に対して補助的な効果を有する他の物質と併用して投与することができる。したがって、嘔吐の予防又は治療において、本発明の化合物は、他の制吐薬、特にオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パレノセトロン及びザチセトロンなどの５ＨＴ３受容体拮抗薬、デキサメサゾンなどのコルチコステロイド又はバクロフェンなどのＧＡＢＡβ受容体作働薬と併用することができる。同様に、片頭痛の予防又は治療において、本発明の化合物は、エルゴタミン類又は５ＨＴ１作働薬などの他の抗片頭痛薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン（ｚｏｌｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタンと併用することができる。
【００５０】
抑鬱又は不安の治療において、本発明の化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、非定型抗抑鬱薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分的作動薬、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬及びこれらの薬剤として許容される塩などの他の抗鬱薬又は抗不安薬と併用することが可能であることは明らかである。肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害を含む摂食障害の治療又は予防においては、本発明の化合物を他の食欲抑制剤と併用することができる。疼痛又は侵害受容又は炎症疾患の治療もしくは予防の場合、本発明の化合物は、オピエート作働薬などの抗炎症薬若しくは鎮痛剤、５−リポオキシゲナーゼ阻害薬などのリポオキシゲナーゼ阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、一酸化窒素阻害薬若しくは一酸化窒素合成阻害薬、非ステロイド系抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤と併用可能であることは理解される。
【００５１】
本明細書に記載の組み合わせを使用する場合は、本発明の化合物及びその他の活性薬剤（類）はいずれも、妥当な期間内に患者に投与されることは明らかである。これらの化合物は、薬剤として許容される同じ担体に入れ、したがって同時に投与することができる。これらは、同時に服用する従来の経口用剤形などの別々の医薬担体に入っていてもよい。「組合わせ」という用語はまた、これら化合物を別個の製剤として提供し、順次投与する場合を意味する。したがって、１例として挙げると、１種の活性成分を錠剤として投与し、その後妥当な時間内に、第２の活性成分を、錠剤又は急速に溶解する経口用剤形などの経口用剤形として投与することができる。「急速に溶解する経口製剤」とは、患者の舌の上に載ったとき、約１０秒以内に溶解する経口送達型を意味する。「妥当な期間」とは、約１時間を超えない期間を意味する。すなわち、例えば、第１の活性成分が錠剤として提供される場合、その１時間以内に、第２の活性成分を、同じ種類の剤形で、又はその薬剤の効果的な送達をもたらす別の剤形で投与しなければならない。
【００５２】
本発明の化合物は、最適な薬剤効果を提供する投薬量で、このような治療を必要とする患者（ヒト並びに、イヌ、ネコ及びウマなどのペットを含めた動物）に投与することができる。いずれかの特定の適用で使用するのに必要な用量は、選択した特定の化合物又は組成物だけでなく、投与経路、治療対象である状態の性質、患者の年齢及び状態、併用薬剤又は患者が従う特殊な食事療法並びに当業者には明らかな他の因子によっても、患者ごとに変動するものであることは明らかであり、適切な用量は最終的には担当医の裁量によって決められる。
【００５３】
過剰のタキキニンに関連する状態の治療においては、本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の適切な投与レベルは、１日約０．００１から５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇである。その用量範囲は通常、患者１人当たり１日当たり約０．５から１０００ｍｇであり、単回投与又は多回投与で投与することができる。好ましくは、用量範囲は、患者１人当たり１日当たり約０．５ｍｇから５００ｍｇで、より好ましくは患者１人当たり１日当たり約０．５ｍｇから２００ｍｇであり、さらに好ましくは患者１人当たり１日当たり約５ｍｇから５０ｍｇである。投与における本発明の化合物又はその薬剤として許容される塩の具体的な用量には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇが含まれる。本発明の医薬組成物は、活性成分約０．５ｍｇから１０００ｍｇ、より好ましくは活性成分約０．５ｍｇから５００ｍｇ、又は活性成分０．５ｍｇから２５０ｍｇ、又は活性成分１ｍｇから１００ｍｇを含む製剤で提供することができる。過剰のタキキニン類の治療又は予防のための具体的な医薬組成物は、活性成分を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び５００ｍｇ含む。
【００５４】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下の実施例に例示する。開始材料及び必要な中間体は、場合によって市販されているか、又は文献の方法に従って、又は本明細書で例示したように調製することができる。ＮＭＲスペクトルは全て、ＣＤＣｌ３若しくはＣＤ３ＯＤのいずれかで、磁場強度４００若しくは５００ＭＨｚの機器によって得ることができ、化学シフトはδで報告した。ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析器を組合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣを使用して得られた。ＨＰＬＣ  ＲＰカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｘｔｅｒｒａ  ＭＳ−Ｃ１８（５μｍ）３．０ｘ５０ｎｍカラムで、アセトニトリル／水（いずれもＴＦＡ０．０５％含有）１０〜１００％勾配で３．７５分かけて溶出し、操作時間５．５０分であった。ＵＶモニターは、２１０ｎＭで実施した。滞留時間（Ｒｔ）は、ＭＳデータに基づいて分で報告した。報告されたｍ／ｅ値は、１００％イオンが指示したような親イオンでない場合以外は通常親分子イオンであった。調製用キラルＨＰＬＣは、指示したＣｈｉｒａｃｅｌ  ２５ｘ２５０ｍｍカラムで、指示した割合のイソプロパノール／ヘプタン溶媒混合物で１分当たり９ｍＬで溶出して実施した。滞留時間（Ｒｔ）は、２１０又は２５４ｎｍでモニターしたＵＶクロマトグラムに基づいて分で報告した。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
アルゴンを充填したバルーンを装着した丸底フラスコに、Ｎ−ＢＯＣ４−ピペリドン５．０ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．８９ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．０５６ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル０．１８３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ１５０ｍＬを添加し、次いで４−フルオロ−１−ブロモベンゼンを添加した。排気／アルゴン置換を５回繰り返した後、反応物を８０℃で２４時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和（水）溶液で反応停止し、セライトのパッドで濾過し、このパッドを多量の酢酸エチルで洗浄した。層を分離した後、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル（１〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン直線勾配、次いで１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９，９Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６，９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００５６】
ステップＢ：トランス−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチルエーテル２００ｍＬに溶かしたステップＡのケトン４．６１ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ＬＡＨの１．０Ｍ溶液（ＴＨＦ溶液）を添加した。この反応物を室温で７時間撹拌し、その時点でＨ２Ｏ（０．７２ｍＬ）、ＮａＯＨ  ５Ｎ（０．７２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１６ｍＬ）を次々と添加することによって反応を停止させた。この混合物を一晩で周囲温度まで温めた。次に、この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で濃縮して、粗残渣をシリカゲルで精製して（１０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出）、より極性の高いトランス−ジアステレオマーを得た。或いは、この粗残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで再結晶化して、純粋なトランス−ジアステレオマーを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５８〜２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜３．００（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，１１、１１Ｈｚ）、４．００〜４．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．３０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【００５７】
ステップＣ：（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル２，２，２−トリクロロエタンイミド酸
窒素雰囲気下で乾燥ジエチルエーテル２００ｍＬに溶かした（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール２５．８２ｇ（１００ｍｍｏｌ）の溶液を氷水槽で冷却した。ＤＢＵ正味３ｍＬ（２０ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応フラスコに添加し、次いでこの混合物を０℃で１０分間撹拌した。トリクロロアセトニトリル１５ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけてゆっくり滴下して添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、その間に色は暗黄色になった。真空下で冷却槽（＜３５℃）を使用して揮発物を除去し、淡褐色の移動液体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３”×１０”パッド）によって、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９／１）、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）の２つのバッチで溶出して精製した。生成物画分を一緒にして、真空下で溶媒を除去し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７４（ｄ、３Ｈ、６．５Ｈｚ）、６．０７（ｑ、１Ｈ、６．５Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００５８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
クロロヘキサン−１，２−ジクロロエタンの２：１混合物（３６０ｍＬ）に溶かしたステップＢのトランス−ラセミアルコール（３０．０５ｍｍｏｌ）９．０ｇの冷却溶液（−５℃）に、（１Ｓ）−１−［３，５−ビス(トリフルオロメチル）フェニル］エチル−２，２，２−トリクロロエタンイミド酸２４．５３ｇ（６１．０ｍｍｏｌ）次いで（ジエチルエーテルに溶かした）ＨＢＦ４５４％（０．５ｍＬ）を添加した。１８時間後、さらにＨＢＦ４  ０．５ｍＬを添加し、この反応を−５℃でさらに６時間維持し、その時点で反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲル（１から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配を使用して溶出）で精製した。これによって、所望するジアステレオマー及び開始アルコールがもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．５６〜１．６４（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１、１１Ｈｚ）、３．９０〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９，９Ｈｚ），７．０１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６，９Ｈｚ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００５９】
ステップＤ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジニウムクロリド
ステップＣから得られたＮ−ＢＯＣ保護ピペリジン２．５ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ１０ｍＬに溶かした溶液に、ＨＣｌ飽和溶液（ＥｔＯＡｃ溶液）を添加した。この溶液を３時間放置し、その時点で揮発物を真空中で除去した。純度を高めるために、この粗塩をジエチルエーテルで磨砕した。遊離塩基型を得るために、ＨＣｌ塩をＤＣＭに懸濁して、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理した。水層をＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲル（１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製し、表題化合物の遊離塩基型（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５３（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５，１３、１３、１３Ｈｚ）、２．３０〜２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．５５〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．９０〜２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１、１１Ｈｚ）、４．６９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．０３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６０】
（実施例２）
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペント−２−エン−１−オン
ステップ１Ｄの中間体（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）のラセミ混合物０．１０ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）から開始して、１，３−シクロペンタンジオン０．０２８ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸０．００５ｇを添加して、トルエン５ｍＬに溶解した。この反応混合物を還流するまで加熱した。冷却後、この混合物をＮａＨＣＯ３の飽和（水）溶液で反応停止した。水層をＤＣＭで数回抽出した。揮発物を真空中で除去し、粗残渣をシリカゲル（１０％メタノール／ＤＣＭで溶出）で精製した。エナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＡＳカラムを使用し、ヘキサン／ＥｔＯＨ（８／２）で溶出したキラルＨＰＬＣで分離して、第１溶出異性体（Ｅ１）及び第２溶出異性体（Ｅ２）を得た。ＭＳ：Ｅ１（ＭＨ）＋５１６、Ｅ２（ＭＨ）＋５１６。
【００６１】
（実施例３）
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン
この表題化合物は、実施例２ステップＡで使用した方法によって、実施例１ステップＤ（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン）の中間体から調製した。ＭＳ：（ＭＨ）＋５３０。
【００６２】
（実施例３Ｂ）
４−（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン
ステップＡ：メチル１−（２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
メチルピペリジン−４−カルボキシレート１．４３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、メタノール５０ｍＬ中で２，４−ジクロロピリミジン２．０１ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン３．０４ｇと混合した。この反応物を８０℃で２４時間加熱した。揮発物を真空中で除去し、粗残渣をシリカゲルから４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線勾配で溶出して精製した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．００〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔｔ、１Ｈ、Ｊ＝４、１１Ｈｚ）、３．１４（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３、１１、１４Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｂｓ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｐｐｍ。
【００６３】
ステップＢ：メチル−１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボキシレート
実施例１１ステップＡの中間体（１．８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／炭素４００ｍｇと一緒にして、メタノール２０ｍＬに懸濁した。このフラスコに水素充填バルーンを装着した３方コックを装備した。排出／水素フラッシングを数回繰り返した後、反応物を水素１気圧下で２時間撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、このパッドを多量のメタノールで洗浄した。揮発物を真空中で除去し、粗固形物をジエチルエーテルで高純度まで磨砕した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、１１Ｈｚ）、２．７８（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、５、９、９Ｈｚ）、３．４８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１、１１Ｈｚ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６０〜５．０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２４＊ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）。
【００６４】
ステップＣ：１−ピリミジン−４−イルピペリジン−４−カルボアルデヒド
実施例１１ステップＢで得られた中間体（８２５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍｌに溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈの１．０Ｍ溶液（トルエン溶液）をゆっくり滴下によって添加した。２０分後、この溶液を０℃まで温め、２時間維持した。その後、この反応をＮａＨＣＯ３の水溶液で停止し、２時間撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、多量のＤＣＭで洗浄した。有機混合物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出した。これによって表題化合物２１ｍｇがもたらされた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５、１０、１０、１４Ｈｚ）、２．０５（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４、４、４、１４Ｈｚ）、２．６１（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、５、１０、１０Ｈｚ）、３．２３（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３、１０、１３Ｈｚ）、４．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、６．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
【００６５】
ステップＤ：４−（４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン
実施例１ステップＥの中間体の遊離塩基型（１０６ｍｇ、０．２４４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌに溶かした実施例１１ステップＣから得られた中間体５５ｍｇ（０．３０５３ｍｍｏｌ）と一緒にして、次いで実施例１０ステップＡで説明した一般的方法に従ってチタンイソプロポキシド（ＩＶ）９７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４〜１．５０（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３２〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．０８〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．６６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、４．７３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．９４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．１０〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，８Ｈｚ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋６１１。
【００６６】
（実施例４）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［シス−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ピペリジン及び（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−｛［トランス−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキシル］ピペリジン
ステップＡ：トランス−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノール
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド０．ｘｘｘｇ（ｘｘｘｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ｘｘｘｍｇ。試薬をトルエン１５ｍＬに溶解し、１１２℃まで２４時間加熱した。周囲温度まで冷却して、生じた白色の沈殿物をフリット漏斗で収集し、多量のトルエン／ヘキサン（１：１）で洗浄した。トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２．２ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を実施例４ステップＢで説明した一般的条件下で反応させた。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．４８（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４、４、１４、１４Ｈｚ）、１．８６（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４、４、１３、１３Ｈｚ）、２．０４〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、３．６８（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、４、１１、１１Ｈｚ）、４．２４（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、４、１２、１２Ｈｚ）８．６１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６７】
ステップＢ：４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノン
実施例４ステップＡで得られた中間体（５００ｍｇ、２．９９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ２０ｍｌに溶解し、デス−マーチンペルヨージナン１．５３ｇ（３．５９３ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、揮発物を真空中で除去し、粗残渣をシリカゲルで精製し、１〜１０％メタノール／ＤＣＭ（勾配溶出）で溶出した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２０〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ、６Ｈ）、４．６４（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、３、１２、１２Ｈｚ）８．３２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１，３−ビピペリジン−１’−カルボキシレート
実施例１ステップＥの中間体の遊離塩基型（１００ｍｇ、０．２３１２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン５ｍＬ中でｔｅｒｔ−ブチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロヘキサノン４２ｍｇ（０．２５５４ｍｍｏｌ）と一緒にして、次いで酢酸１滴及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９８ｍｇ（０．４６２４ｍｍｏｌ）を次々と添加した。この反応をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で停止した。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルプレートで精製し、５％メタノール／ＤＣＭで数回溶出した。速く移動する成分をシス異性体と同定し、遅く移動する成分をトランス異性体と同定した。シス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｄ、３Ｈ  Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５０〜１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．８８〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４，４，１２Ｈｚ）、２．９５（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８，８，１２Ｈｚ）、３．１４〜３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３２〜３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４，４，８，８Ｈｚ）、４．７０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９，９Ｈｚ）、７．０５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６，９Ｈｚ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５８５、トランス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：□□□□Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５２（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３、３、１３、１３Ｈｚ）、１．６７（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、４、１１、１１Ｈｚ）、１．８０（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝４、４、１２、１２Ｈｚ）、２．０５（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝３、３、１３、１３Ｈｚ）、２．２０（ｂｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．３９（ｂｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、１３Ｈｚ）、２．５５（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、３、１２、１２Ｈｚ）、２．７８〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１８（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４、４、１２、１２Ｈｚ）、４．７０（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５８５。
【００６９】
（実施例５）
４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−ピリミジン−４−イルシクロヘキサノール
ステップＡ：８−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
ジエチルエーテル４０ｍＬに溶かしたジイソプロピルアミン４．３ｍＬの溶液に、０℃で（シクロペンタンに溶かした）ｎ−ＢｕＬｉの２Ｍ溶液１６ｍＬを添加した。３０分後、新たに調製したＬＤＡ溶液を、ジエチルエーテル４０ｍＬに溶かした５−ブロモピリミジン５ｇ（３１ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン４．９ｇ（３１ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレによって−１０℃で移した。２時間後、この反応混合物を水／２Ｎ  ＨＣｌの４：１混合物２５０ｍＬで停止した。水層をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルで精製し、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配溶出）で溶出した。これによって表題化合物が得られた。
【００７０】
ステップＢ：４−（５−ブロモピリミジン−４−イル）−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
実施例５ステップＡで得られた中間体（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１ｍｌに溶解し、７０℃に加熱して、このとき、Ｈ２Ｏ２ｍＬに溶かした硝酸アンモニウムセリウム（６４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液。２分間すると褐色が消失し、このとき、この反応物をＨ２Ｏに注いだ。水性混合物をジエチルエーテルで数回抽出した。一緒にした有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。これによって表題化合物が得られた。
【００７１】
ステップＣ：４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−（５−ブロモピリミジン−４−イル）シクロヘキサノール
実施例１ステップＥの中間体のＨＣｌ型（４０ｍｇ、０．０．０８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２ｍｌに懸濁し、次いでジイソプロピルエチルアミン５２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、実施例５ステップＢの中間体３４ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３４ｍｇ（０．０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２日間撹拌し、このとき、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルプレートで精製し、５％メタノール／ＤＣＭで数回溶出した。速く移動する成分をＤ１と称し、遅く移動する成分をＤ２と称した。
【００７２】
ステップＤ：４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−ピリミジン−４−イルシクロヘキサノール
実施例５ステップＣの中間体（Ｄ１）（１０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／炭素２ｍｇと一緒にして、メタノール１ｍＬ及びトリエチルアミン（７．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に懸濁した。この反応は、実施例１１ステップＢで説明したように実施した。これによって表題化合物が得られた。
【００７３】
ステップＥ：４−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］−１−ピリミジン−４−イルシクロヘキサノール
実施例５ステップＣの中間体（Ｄ２）（１０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／炭素２ｍｇと一緒にして、メタノール１ｍＬ及びトリエチルアミン（７．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に懸濁した。この反応は、実施例１１ステップＢで説明したように実施した。これによって表題化合物が得られた。
【００７４】
（実施例６）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３Ｓ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロペンチル］ピペリジン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝カルバマート
１，２−ジクロロエタン２．５ｍｌに溶かした実施例１ステップＥの中間体のＨＣｌ型（７２ｍｇ、０．１５２９ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン９８．８ｍｇ（０．７６４５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−３−オキソシクロペンチル］カルバマート３５ｍｇ（０．１７５９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４９ｍｇ（０．２２９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で停止した。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルプレートで精製し、ＥｔＯＡｃ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／メタノール７０／１５／１３／２で溶出した。速く移動するジアステレオマーをＤ１と称し、遅く移動するジアステレオマーをＤ２と称した。ＭＳ：Ｄｌ（ＭＨ）＋６１９；Ｄ２（ＭＨ）＋６１９。
【００７５】
ステップＢ：｛（１Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝アミン
実施例６ステップＡの中間体（Ｄ１）をＥｔＯＡｃ２ｍｌに溶解し、次いでＥｔＯＡｃに溶かしたＨＣｌの飽和溶液を過剰に添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間放置し、その時点で揮発物を真空中で除去した。粗塩をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、得られた水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルプレートで精製し、ＤＣＭ−メタノール９：１で溶出した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８２〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．６０〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．１５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９。
【００７６】
ステップＣ：｛（１Ｓ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝アミン
実施例６ステップＡの中間体（Ｄ２）を実施例６ステップＢで説明した一般的条件下でＨＣｌと反応させた。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、９、１５Ｈｚ）、２．３２〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、３、９Ｈｚ）、３．７０（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１、１１Ｈｚ）、３．７２〜３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９３（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９。
【００７７】
ステップＤ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
実施例６ステップＢの中間体（２０ｍｇ、０．０３８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（２２ｍｇ、０．１５４１ｍｍｏｌ）と一緒にし、ピリジン１．５ｍＬに溶解した。塩化トリメチルシリル１０ｍｇを添加し、この反応混合物を９５℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、粗油状物をシリカゲルプレート（１０％メタノール／ＤＣＭ）で精製した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６６〜１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７８〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１４〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、７、１３Ｈｚ）、２．８２〜２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１、１１Ｈｚ）、４．６８〜４．７６（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７１。
【００７８】
ステップＥ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１’−ピラジン−２−イル−１，３’−ビピペリジン
実施例６ステップＣの中間体（４０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（４４ｍｇ、０．３０８２ｍｍｏｌ）と一緒にし、ピリジン１．５ｍＬに溶解した。塩化トリメチルシリル１０ｍｇを添加し、この反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、粗油状物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を最初にシリカゲルプレートで精製し（ＥｔＯＡｃ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／メタノール７０／１０／１０／１０で溶出した）。やや純粋な物質を、逆相ＨＰＬＣを使用してさらに精製した。これによって表題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８４〜２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０４〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３、１３、１３Ｈｚ）、３．５０〜３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５、１１、１１Ｈｚ）、３．７６〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９８（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、７、７、７Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝９、９Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（ＭＨ）＋５７１。
【００７９】
（実施例７）
（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３Ｓ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロペンチル］ピペリジン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝カルバマート
１，２−ジクロロエタン３．０ｍＬに溶かした実施例１ステップＥの中間体のＨＣｌ型（７７ｍｇ、０．１６２８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン１０５．０ｍｇ（０．８１４０ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−３−オキソシクロペンチル］カルバマート３７ｍｇ（０．１８７２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム５２ｍｇ（０．２４４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で停止した。２０分後、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルプレートで精製し、ＥｔＯＡｃ／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／メタノール７０／１５／１３／２で溶出した。これによって、分離不可能なジアステレオマー混合物として表題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋６１９。
【００８０】
ステップＢ：｛（１Ｒ）−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］シクロペンチル｝アミン
実施例７ステップＡの中間体を実施例６ステップＢで説明した一般的条件下でＨＣｌと反応させた。これによって、分離不可能なジアステレオマー混合物として表題化合物が得られた。ＭＳ：（ＭＨ）＋５１９。
【００８１】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−［（３Ｓ）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）シクロペンチル］ピペリジン
実施例７ステップＢの中間体（５４ｍｇ、０．１０４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ’−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノホルムアミド（５９ｍｇ、０．４１６２ｍｍｏｌ）と一緒にし、ピリジン２．０ｍＬに溶解した。塩化トリメチルシリル１３．６ｍｇを添加し、この反応混合物を９５℃で３時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、揮発物を真空中で除去し、粗油状物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。水層をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機画分を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。速く移動する成分をＤ１と称し、遅く移動する成分をＤ２と称した。Ｄ１  ＭＳ：（ＭＨ）＋５７１、Ｄ２（ＭＨ）＋５７１。
【００８２】
表１
表１の化合物は、前述の方法を使用して合成したが、前述の実施例で説明したように適切に置換試薬で置換されている。必要な開始材料は、市販されているか、文献に記載されているか、又は実験上不都合なく有機合成の当業者によって容易に合成された。
【００８３】
【表１】
2008520725.tif 000007
2008520725.tif 000008
2008520725.tif 000009
【００８４】
本発明は、その特定の実施形態を参照にして説明され、例示されているが、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、方法及びプロトコールの様々な改変、変化、変更、置換、削除又は付加を行うことができることは当業者には明らかである。
【国際調査報告】
2008520725.tif 000015