(57)【要約】  本発明は、慢性心不全などの循環器系障害の治療におけるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の間欠的投与に関する。間欠的用量は０．０４ｍｇ／ｋｇを超え、各間欠的投与間の期間は６〜３０日、好ましくは６〜２５日である。投与は間欠的静注が適切である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量でレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与することを含み、その各間欠的投与間の期間が６〜３０日である方法。
【請求項２】
各間欠的投与間の期間が６〜２５日である請求項１記載の方法。
【請求項３】
レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩の初回用量を患者に投与後、レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を投与しない休止期間を設け、その後レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩の２回目用量を患者に投与する方法であり、該休止期間が６〜３０日であり、各用量が０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に送達する方法。
【請求項４】
休止期間が６〜２５日である請求項３記載の方法。
【請求項５】
レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、毎回０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に送達する間欠的静注を含み、各間欠的注入間の期間が６〜３０日である方法。
【請求項６】
各間欠的注入間の期間が６〜２５日である請求項５記載の方法。
【請求項７】
各間欠的静注の用量が０．０５〜１ｍｇ／ｋｇのレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項５または６記載の方法。
【請求項８】
各間欠的静注の用量が０．１〜０．６ｍｇ／ｋｇのレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩である請求項７記載の方法。
【請求項９】
各間欠的静注が１〜４８時間にわたる請求項５または６記載の方法。
【請求項１０】
各間欠的静注が４〜３６時間にわたる請求項９記載の方法。
【請求項１１】
各間欠的静注が約６〜３０時間にわたる請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
各間欠的投与間の期間が７〜２２日である請求項６記載の方法。
【請求項１３】
各間欠的投与間の期間が７〜１６日である請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
各間欠的投与間の期間が８〜１３日である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
各間欠的静注において０．０１〜３μｇ／ｋｇ／分の速度でレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を投与する請求項５または６記載の方法。
【請求項１６】
各間欠的静注において０．０２〜１μｇ／ｋｇ／分の速度でレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を投与する請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
各間欠的静注において０．０３〜０．４μｇ／ｋｇ／分の速度でレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を投与する請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
各間欠的投与間の期間を選択するために患者に心エコー検査を行うことを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
各間欠的投与間の期間を選択するために患者のナトリウム利尿ペプチドまたはそのフラグメントの血漿中濃度を測定することを含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）治療有効量のレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む組成物、
ｂ）該組成物を収容するための包装、および
ｃ）０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与するための説明書であって、その間欠的投与間の期間は６〜３０日である説明書
を含むキット。
【請求項２１】
各間欠的投与間の期間が６〜２５日である請求項２１記載のキット。
【請求項２２】
各間欠的静注の投与が２４時間未満の期間にわたる請求項５または６記載の方法。
【請求項２３】
レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を少なくとも１用量経口投与することを含む請求項１記載の方法。
【請求項２４】
レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を少なくとも１用量経口投与することを含む請求項３記載の方法。
【請求項２５】
０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与し、各間欠的投与間の期間が６〜３０日、好ましくは６〜２５日である投与法に適合させた医薬品の製造におけるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者に対してレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を間欠的に投与することによる、慢性心不全、肺性高血圧、心筋虚血などの循環器系障害の治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−光学異性体であるレボシメンダンは、急性代償不全重症心不全の患者の短期治療に現在使用されている強心薬物質（inotropic drug substance）である。この薬物は、カルシウムに対する筋フィラメントの感度を上げることによって心筋の収縮力を高める。レボシメンダンは２４時間にわたる静注によって投与される。
【０００３】
レボシメンダンおよびその製造方法はＵＳ５，５６９，６５７に記載されている。心筋虚血の治療におけるレボシメンダンの使用は、ＵＳ５，５１２，５７２に記載されている。肺性高血圧の治療におけるレボシメンダンの使用は、ＵＳ６，４６２，０４５に記載されている。
【０００４】
慢性心不全は、一般には、利尿剤、ジギタリス、β遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンII遮断薬およびアルドステロン阻害剤などの様々な薬物で治療される。しかし、急性代償不全の重症心不全の患者は、心筋機能および収縮能の重度の損失を反転させるために、即座の非経口的筋収縮性支援が必要である。そのような連続的静脈内筋収縮性支援は、通常は、患者を安定化させ代償不全期から脱出させるために必要な短期治療である。心臓移植待機患者など一部の患者には長期の連続注入が必要になるかもしれない。しかし長期の連続的筋収縮性注入には、トレランス、離脱問題、感染症リスクの増大、長期入院、死亡率増加などの欠点を伴うおそれがある。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量でレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与することを含み、各間欠的投与間の期間が６〜３０日、好ましくは６〜２５日である方法を提供する。
【０００６】
本発明は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩の初回用量を患者に投与後、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を投与しない休止期間を設け、その後レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の２回目用量を投与する方法であって、該休止期間が６〜３０日であり、各用量が０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に送達する方法も提供する。
【０００７】
本発明は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に投与する方法であって、該方法が毎回０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に送達する間欠的静注をすることを含み、各間欠的注入間の期間が６〜３０日、好ましくは６〜２５日である方法も提供する。
【０００８】
本発明は、
ａ）治療有効量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物、
ｂ）該組成物を収容するための包装、および
ｃ）０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与するための説明書であって、その間欠的投与間の期間は６〜３０日、好ましくは６〜２５日である説明書
を含むキットも提供する。
【０００９】
本発明は、０．０４ｍｇ／ｋｇを超える用量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与し、各間欠的投与間の期間が６〜３０日、好ましくは６〜２５日である投与法に適合させた医薬品の製造におけるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用も提供する。
【００１０】
本発明の方法は、重症またはあまり重症でない慢性心不全を含むがそれに限定されない循環器系障害の安全かつ有効な短期または長期の治療方法を提供する。この方法は、心筋虚血または肺性高血圧などの他の循環器系疾患の治療にも使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の方法は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を間欠的に投与する方法、すなわち、それを必要としている患者に間欠的投与を複数回（すなわち２回以上）行うことによる方法に関する。本発明による間欠的投与は、循環器系疾患、とくに慢性心不全の患者における血行動態および神経ホルモンの障害を反転させるうえで有効である。
【００１２】
とくに、本発明による間欠的投与は、慢性心不全患者において、最低限のリスクで、心拍出量増加および左心室充満圧低下のような重要な長期利益を提供する。心筋拡張期圧負担を反映するＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）およびＢＮＰ（脳ナトリウム利尿ペプチド）のようなナトリウム利尿ペプチドまたはそのフラグメント（ＮＴ−プロＡＴＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ）の濃度も効果的に抑制される。これらのペプチドの血漿中濃度は、慢性心不全患者の間欠的治療をモニタリングするうえで、また、間欠的投与間の最も適切な休止期間を選ぶうえで、とくに適していることが判明した。
【００１３】
本発明の方法は、薬物トレランスのリスクを低下させ、患者のコンプライアンスを改善する。静脈内投与法の場合、本発明の方法は、離脱問題、感染症リスク増大、長期入院、死亡率増加などの長期または継続的注入に伴う欠点を減少させる。
【００１４】
用語「間欠的」は、非連続的に、すなわち一定期間ごとに行われる投与を意味する。間欠的投与は、全投与期間内に、規定量の薬物を、何日間かまたは何週間かの休止期間を設けて、逐次的または非逐次的に投与することである。たとえば、間欠的投与は、週１回、隔週、２週間置きなどで行われる。間欠的という用語は、連続して毎日薬物を投与後、投与しない期間を設けるということも含める。たとえば、薬物を第１日と第２日に投与後、第９日と第１０日に投与するというように投与することができる。同様に、薬物を第１日と第３日に投与後（すなわち非逐次的）、薬物を投与しない期間を設けるというように投与することができる。このように間欠的投与を数分から数日の範囲の期間にわたって投与することができる。たとえば、間欠的投与用量が０．３ｍｇ／ｋｇであれば、１日用量０．１ｍｇ／ｋｇで３日間にわたって逐次的に投与することができる。もしくは、間欠的投与用量０．３ｍｇ／ｋｇを、初回用量０．１５ｍｇ／ｋｇ、２回目用量０．１０ｍｇ／ｋｇ、３回目用量０．０５ｍｇ／ｋｇで３日間にわたって投与することができる。当業者にとって間欠的投与法の多くのバリエーションが明らかである。
【００１５】
本明細書中で使用する場合、用語「レボシメンダン化合物」は、レボシメンダンのラセミ混合物または光学異性体、またはレボシメンダンの活性代謝物のラセミ混合物または光学異性体のことである。用語「レボシメンダン」はとくに［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリルの（−）−光学異性体を指す。この用語はレボシメンダンおよびその活性代謝物の組合せも網羅しようとするものである。レボシメンダンの活性代謝物は、とくに（Ｒ）−Ｎ−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］アセトアミドのことである。
【００１６】
用語「レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩のｍｇ／ｋｇ」は、特段の指示がなければ、患者体重１キログラムあたりのレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩のミリグラムのことである。同様に、用語「レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩のμｇ／ｋｇ」は、患者体重１キログラムあたりのレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩のマイクログラムのことである。
【００１７】
用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、およびヒトである。
【００１８】
用語「治療すること（treating）」、「治療する（treat）」、または「治療（treatment）」は、防止的（たとえば予防的）および待機療法も含む。
【００１９】
本明細書中で使用する場合、語句「薬学的に許容され得る」とは、医薬用途に生理学的に適した成分の形態を意味する。たとえば、語句「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬品用途に生理学的に適した、レボシメンダンなど活性成分の塩形態のことを意味する。
【００２０】
ある患者に投与される各間欠的投与用量の強度は、たとえば治療対象の症状、投与方法、患者の年齢および症状によって左右される。一般に、各間欠的投与用量は０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。さらに好ましくは、各間欠的投与用量は、その間欠的投与用量が投与される期間に応じて、約０．０５〜約１ｍｇ／ｋｇ、たとえば約０．１〜約０．６ｍｇ／ｋｇのレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００２１】
一般には、各間欠的投与用量は数分から数日の範囲の期間にわたって投与される。適切には、各間欠的投与用量は７日未満、好ましくは５日未満、さらに好ましくは３日未満の期間にわたって投与される。
【００２２】
間欠的投与用量の投与は、たとえば、非経口、経口、経粘膜、経皮経路で行うことができる。
【００２３】
一般に、レボシメンダン化合物は、患者の年齢、体重、症状に応じて、約０．０１〜約０．２ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には０．０２〜０．１５ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量をヒトに対して経口投与することができる。
【００２４】
本発明の好ましい一実施態様によれば、間欠的投与用量の投与は静脈内経路、適切には静注によるものである。
【００２５】
発明の特に好ましい一実施態様によれば、間欠的投与用量は１〜４８時間にわたって、好ましくは４〜３６時間にわたって、さらに好ましくは６〜３０時間にわたって静注によって、たとえば２４時間、１２時間、８時間、または６時間継続する静注によって、投与される。発明の別の好ましい実施態様においては、間欠的投与用量は２４時間未満の静注によって投与される。
【００２６】
適切には、間欠的静注は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を０．０１〜３μｇ／ｋｇ／分の速度で、さらに好ましくは０．０２〜１μｇ／ｋｇ／分の速度で、なおさらに好ましくは０．０３〜０．４μｇ／ｋｇ／分の速度で投与される。初回静脈内ボーラスが必要であれば、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩の１〜１００μｇ／ｋｇ、好ましくは５〜５０μｇ／ｋｇの静脈内ボーラスを行った後、上記の速度での維持注入を行うという方法を使用することができる。
【００２７】
各間欠的投与間の期間、すなわち薬物を投与しない休止期間は、約６〜約３０日である。好ましくは、各間欠的投与間の期間は６〜２５日、さらに好ましくは７〜２２日、なおさらに好ましくは約７〜約１６日、たとえば８〜１３日である。
【００２８】
レボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を、任意で１０〜１５μｇ／ｋｇの初回負荷投与を行い、０．１〜０．２μｇ／ｋｇ／分の速度で２４時間にわたり間欠的継続注入後、７〜２２日間、好ましくは７〜１６日間、さらに好ましくは８〜１３日間の休止期間を置く方法が、慢性心不全、とくに重症慢性心不全の治療にとくに適していることが判明した。
【００２９】
必要となれば、休止期間、すなわち薬物を投与しない期間の長さを、適切な侵襲的または非侵襲的モニタリング手段を用いて各患者に合わせて選択することができるが、非侵襲的手段が望ましい。そのような侵襲的および非侵襲的手段は当業者に公知である。とくに適切な非侵襲的手段は心エコー検査である。さらに、ナトリウム利尿ペプチドＡＮＰ（心房性ナトリウム利尿ペプチド）、ＢＮＰ（脳ナトリウム利尿ペプチド）および／またはそれらのフラグメント（ＮＴ−プロＡＴＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ）のいずれかまたはそれらの組合せが代用マーカーとしてとくに適切であり、間欠的注入間の休止期間の長さを選ぶために使用され得る。
【００３０】
レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩は、その技術分野の開業者に公知の原則を用いて各種剤形に処方される。それはそのまま、または好ましくは適切な医薬賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤の剤形（こうすることによって製剤中の活性化合物の含量は重量あたり約０．１〜１００％である）で患者に投与される。この組成物に適した成分を選ぶことは当業者にとって日常的である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、色素、甘味剤、湿潤化合物、放出制御成分およびこの技術分野で通常使用されるその他の成分も使用し得ることは明らかである。
【００３１】
錠剤またはカプセル剤という剤形での経口投与にとって適切な担体および賦形剤は、たとえばラクトース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウムおよびタルクなどである。制御放出経口組成物には、放出制御成分を使用することができる。一般な放出制御成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、またはそれらの混合物などの親水性ゲル形成ポリマー、ならびに、水素添加大豆油、硬化ヒマシ油、ヒマ種子油などの植物性固形油を含む植物性油脂などである。
【００３２】
錠剤は、活性成分を担体および賦形剤と混合し、その粉末状混合物を圧縮して錠剤とすることによって、調製することができる。カプセル剤は、有効成分を担体および賦形剤と混合し、その粉末状混合物をカプセル、たとえば硬ゼラチンカプセル内に入れることによって、調製することができる。一般には、錠剤１個またはカプセル剤１個は約０．１〜１０ｍｇ、さらに一般的には０．２〜５ｍｇのレボシメンダンまたは薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００３３】
注射液や注入液のような静脈内投与に適した製剤は、レボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩、およびビヒクルの無菌等張液、好ましくは薬学的に許容され得る水溶液を含む。一般に、静注液は、約０．００１〜１、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌのレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。静脈内投与用の製剤は、注入用濃縮液の形態でもさしつかえなく、これを使用前に水性ビヒクルで希釈する。一般にはそのような注入用濃縮液は無水エタノールに溶解したレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む。望ましい製剤は２００１年３月２２日公表された国際公開第０１／１９３３４号パンフレットに記載されている。
【００３４】
本発明は、
ａ）治療有効量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む組成物、
ｂ）該組成物を収容するための包装、および
ｃ）０．０４ｍｇ／ｋｇを超えるレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を患者に間欠的に投与するための説明書であって、その間欠的投与間の期間が６〜３０日、好ましくは６〜２５日である説明書、
を含むキットも提供する。
【００３５】
治療的に有効な量のレボシメンダン化合物または薬学的に許容され得るその塩を含む上記キットの組成物は、製剤中の活性化合物の含量が重量あたり約０．１〜１００％であるような上記の製剤、たとえば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、乳剤、懸濁剤または液剤の形態のいずれであってもよい。包装はこの技術分野で通常使用される形態であればいずれであってもよく、たとえば、組成物の性質に応じて、瓶、ブリスター、注射器、袋、箱などである。一般には、このキットは本発明の方法にしたがって組成物の間欠的投与を行うための説明書を含む。
【００３６】
レボシメンダンの塩は公知の方法で製造し得る。薬学的に許容され得る塩は活性医薬として有用であるが、好ましい塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩である。
【実施例】
【００３７】
医薬品実施例
実施例１．経口カプセル：
硬ゼラチンカプセル  サイズ３
レボシメンダン                                          ２．０ｍｇ
ラクトース                                              １９８ｍｇ
【００３８】
カプセル剤としてのこの医薬品製剤は、レボシメンダンをラクトースと混合し、その粉末状混合物を硬ゼラチンカプセル内に入れて調製した。
【００３９】
実施例２．静注用濃縮溶液
（ａ）レボシメンダン                            ２．５ｍｇ／ｍｌ
（ｂ）コリドンＰＦ１２                            １０ｍｇ／ｍｌ
（ｃ）クエン酸                                      ２ｍｇ／ｍｌ
（ｄ）無水エタノール                            全量１ｍｌまで（７８５ｍｇ）
【００４０】
この濃縮溶液は、クエン酸、コリドンＰＦ１２１、レボシメンダンを滅菌した調製用容器内で攪拌しながら無水エタノールに溶解することによって調製した。得られたバルク溶液は無菌フィルター（０．２２μｍ）を通してろ過した。つぎにこの無菌ろ過済みバルク液を無菌的に８ｍｌおよび１０ｍｌ容の注射バイアル（５ｍｌおよび１０ｍｌ充填容積）に充填し、ゴム栓で密封した。
【００４１】
この静注用濃縮溶液は使用前に水性ビヒクルで希釈する。一般にはこの濃縮溶液は、５％ブドウ糖溶液または０．９％ＮａＣｌ溶液のような水性等張ビヒクルで希釈して水性静脈内投与液とするが、この液のレボシメンダン量は一般には約０．００１〜１．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０１〜０．１ｍｇ／ｍｌの範囲内である。
【００４２】
実験
方法
ニューヨーク心臓協会機能分類II〜III度の心不全の患者を対象とした二重盲検偽薬対照群設置並列群単施設試験を実施した。患者をレボシメンダンまたは偽薬のいずれかの投与に１：１の比率で無作為に振り分けた。試験薬投与は負荷投与量１２μｇ／ｋｇのレボシメンダンまたは偽薬を１０分間にわたって投与することによって開始した。これに続いて０．１μｇ／ｋｇ／分の連続注入を５０分間行った。この用量が良好に容認されれば、以後２３時間は注入速度を０．２μｇ／ｋｇ／分まで上げた。試験薬を開始後は血行動態測定を３０分、２および６時間時点で行った。非侵襲的血行動態測定は２４時間時点で再度行った。追跡調査のために試験開始後２、３、５、７、９および１４日目に来院させた。これらの来院時に心エコー検査による測定を行い、血圧および心拍数を測定した。
【００４３】
２．５〜３．７５ＭＨｚプローブを備えたアキュソン・セコイア超音波装置を用いてドップラー心エコー検査による測定を行った。血流速度曲線は１００ｍｍ／秒の掃引速度で記録した。左室駆出率は、修正シンプソン公式を用いて二次元心尖２および４腔像（two-dimensional apical two- and four-chamber views）によって求めた。僧帽弁流速は、拡張期の僧帽弁リーフレット間に３ｍｍサンプルボリュームを設定し心尖４腔像から脈波ドップラーによって測定した。連続５サイクルにわたって次の測定を行った。すなわち、最高初期および最高後期拡張期速度ならびにその比率、後期拡張期速度波の持続時間、減速時間、初期拡張期速度の減速率を測定した。ピーク速度はスペクトルの最高点と定義した。
【００４４】
ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ−プロＡＮＰ、ＮＴ−プロＢＮＰ）測定用の血液試料（４ｍｌ）を、あらかじめ冷却したＥＤＴＡ試験管内に採取した。試料は、基底状態（０−試料）、試験初日の注入開始後３０分、２時間、６時間、２４時間時点、試験薬注入開始後第２、３、５、７、９、１４日目の午前中に採取した。
【００４５】
結果
侵襲的に測定した心拍出量（ＣＯ）は６時間時点でレボシメンダン群において４．３Ｌ／分から５．４Ｌ／分まで増加した。ＰＣＷＰはレボシメンダン治療に応答して２０ｍｍＨｇから１５ｍｍＨｇに低下したが、偽薬群ではＰＣＷＰのわずかな増加（１７ｍｍＨｇから２０ｍｍＨｇへ）が観察された。
【００４６】
心エコー検査で推定したＰＣＷＰは注入開始から２日後にその最低値に達したが、心エコー検査によって推定した最高ＣＯ値は２４時間注入の終了時に検出された。ＰＣＷＰの低下の線形推定した持続時間は９日間であり、ＣＯ増加の持続時間は１３日間であった。血漿中のＮＴ−プロＡＮＰおよびＮＴ−プロＢＮＰ濃度はそれぞれ３日目および２日目にその最低値に達し、線形モデルによって治療効果はそれぞれ１６および１２日間持続すると推定された。ＮＴ−プロＡＮＰおよびＮＴ−プロＢＮＰ濃度は、患者における持続した血行動態的応答と緊密な一致を示した。
【００４７】
結論：２４時間のレボシメンダン注入によってＮＹＨＡII−III度のうっ血性心不全患者の血行動態パラメータが急速に改善され、最高効果は注入開始の１〜３日間に得られた。この有利な血行動態的および神経ホルモン的効果はレボシメンダン投与の２週間後まで維持された。１０日毎に間欠的に投与される０．２μｇ／ｋｇ／分の２４時間レボシメンダン注入は、重症慢性心不全患者において、最小限のリスクで臨床的利益を達成するうえで有効であると結論される。
【国際調査報告】
2008530186.tif 000002
2008530186.tif 000003
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