(57)【要約】  構造式（Ｉ）を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはプロドラッグを開示する。癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨疾患、ポリグルタミン・リピート疾患、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる疾患を含むが、それに限定されない病状を本発明の化合物を使用して治療する方法と組成を開示する。また、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性の調節方法も開示する。
2008515777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2008515777.tif 000148
（式中、Ｇ１は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員環へテロアリールであり、もしくはＧ１およびＲ３は共に任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、そのいずれも任意で置換されてよく、
Ｇ２は構造式（ＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分、構造式（ＩＩＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分、もしくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−形態のアミドであり、
【化２】
2008515777.tif 000149
Ｇ３は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員環へテロアリール、または任意に置換されたアルキルであり、ここでアルキルは好ましくはＣ２〜Ｃ７であり、Ｒ１およびＲ２は水素、低アルキル、ハロゲンおよびパーハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
Ｒ３およびＲ４は水素、任意に置換された低アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたアルカリルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素であるか、もしくはＲ３およびＲ４は共に任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｇ４は、任意に置換されたアシル（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）から成る群より選ばれ、
各Ｒ５は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される）を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｇ１は、構造（ＩＶ）または（Ｖ）
【化３】
2008515777.tif 000150
（式中、Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低アルキル、任意に置換された低アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される）を有する任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ２は、構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化４】
2008515777.tif 000151
（式中、Ｒ３は、Ｘ１またはＸ２と組み合わされて任意に置換された二環式ヘテロ環またはヘテロアリールを形成していてもよい）を有するＮ‐スルホンアミド部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ３は、構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【化５】
2008515777.tif 000152
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選ばれる）の任意に置換されたフェニルを含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、
【化６】
2008515777.tif 000153
【化７】
2008515777.tif 000154
【化８】
2008515777.tif 000155
【化９】
2008515777.tif 000156
から成る群から選択された構造を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇ３はＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員環ヘテロ芳香族を含み、ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｇ３は、
【化１０】
2008515777.tif 000157
から成る群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｇ４は、式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｘ１およびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
【化１１】
2008515777.tif 000158
【化１２】
2008515777.tif 000159
から成る群より選択される構造を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ３は任意に置換されたアルキルを含む、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
【化１３】
2008515777.tif 000160
から成る群より選択される構造を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ２は、構造（Ｘ）または（ＸＩ）
【化１４】
2008515777.tif 000161
を有するＳ‐スルホンアミド部分である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ３は構造（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）
【化１５】
2008515777.tif 000162
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる）の任意に置換されたフェニルを含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
【化１６】
2008515777.tif 000163
【化１７】
2008515777.tif 000164
【化１８】
2008515777.tif 000165
から成る群より選択される構造を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇ３は、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員環ヘテロ芳香族
【化１９】
2008515777.tif 000166
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる）を含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであり、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、
【化２０】
2008515777.tif 000167
から成る群より選択される構造を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｇ３は任意に置換されたアルキルを含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルとを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物は、
【化２１】
2008515777.tif 000168
から成る群より選択される構造を有する、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇ１は構造（ＸＩＶ）
【化２２】
2008515777.tif 000169
（式中、Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低アルキル、任意に置換された低アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択される）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員環ヘテロ芳香族を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｇ２は、構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分または構造（ＸＶＩ）のＳ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドである、請求項３０に記載の化合物。
【化２３】
2008515777.tif 000170
【請求項３２】
Ｇ３は、構造（ＸＶＩＩ）
【化２４】
2008515777.tif 000171
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる）の任意に置換されたフェニルを含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２はは共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｇ１は、
【化２５】
2008515777.tif 000172
【化２６】
2008515777.tif 000173
から成る群より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物は、
【化２７】
2008515777.tif 000174
から成る群より選択される構造を有する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇ３は、構造（ＸＶＩＩＩ）
【化２８】
2008515777.tif 000175
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員環ヘテロ芳香族を含む、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｇ１およびＧ３は、
【化２９】
2008515777.tif 000176
から成る群よりそれぞれ独立して選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
前記化合物は、
【化３０】
2008515777.tif 000177
【化３１】
2008515777.tif 000178
から成る群より選択された構造を有する、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｇ３が任意に置換されたアルキルを含む構造（ＸＶ）
【化３２】
2008515777.tif 000179
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｇ１は、
【化３３】
2008515777.tif 000180
【化３４】
2008515777.tif 000181
から成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物は、
【化３５】
2008515777.tif 000182
から成る群より選択される構造を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｇ３は、構造（ＸＩＸ）
【化３６】
2008515777.tif 000183
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選ばれる）の任意に置換されたフェニルを含む、請求項３２に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｘ１およびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｇ１は、
【化３７】
2008515777.tif 000184
【化３８】
2008515777.tif 000185
から成る群より選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物は、
【化３９】
2008515777.tif 000186
から成る群より選択される構造を有する、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｇ３は、構造（ＸＸ）
【化４０】
2008515777.tif 000187
（式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリールオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオキシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシ、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員環ヘテロ芳香族を含む、請求項３２に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｇ１およびＧ３は、
【化４１】
2008515777.tif 000188
から成る群よりそれぞれ独立して選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物は、
【化４２】
2008515777.tif 000189
【化４３】
2008515777.tif 000190
から成る群より選択される構造を有する、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｇ３は、任意に置換されたアルキルを含む構造（ＸＶＩ）
【化４４】
2008515777.tif 000191
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｇ４は式−Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは任意の製薬的に許容される酸、または硫黄と共にホスホロチオ酸を形成するホスホリル部分であり、ＲｌおよびＲ２はそれぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲｌおよびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、ＸｌおよびＸ２は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ４は水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度をもたらすとして既知の構造要素を含む群から選択される、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｇｌは、
【化４５】
2008515777.tif 000192
【化４６】
2008515777.tif 000193
から成る群より選択される、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物は、
【化４７】
2008515777.tif 000194
から成る群より選択される構造を有する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物は、
【化４８】
2008515777.tif 000195
から成る構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ３は水溶解度をもたらすとして既知の構造要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３はＮ‐ピペラジニルエチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ３はＮ‐モルホリニルエチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ３は１,３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ４は水溶解度をもたらすとして既知の構造要素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ４はＮ‐ピペラジニルエチルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ４はＮ‐モルホリニルエチルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ４は１，３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイルである、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
少なくとも１つの担体、希釈剤、または賦形剤との混合物中に請求項１の化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項７２】
前記化合物または製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはそれらのプロドラッグは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
それを必要としている患者において、請求項１に記載の化合物を前記患者に投与することにより、ＨＤＡＣ関連疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本用途は、以下の用途に優先する：米国特許出願番号：６０／６３５、０１９、２００４年１２月９日提出；米国特許出願番号：１０／８６５、７４３、２００４年６月１０日提出、およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１８５０２、２００４年６月１０日提出は、参照することにより本書に完全に組み込まれる。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の抑制剤としてのカルボニル化合物を対象とする。これら化合物は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨疾患、ポリグルタミン・リピート疾患、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる疾患を含む病状の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
ヒストンタンパク質は、ＤＮＡを普通にリピートされるクロマチン構造のヌクレオソームに構成する。ヒストンのアセチル化状態はクロマチン構造を変換し、それは、言い換えるなら遺伝子発現に関連する。二種類の酵素はヒストンのアセチル化であるヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴｓ）およびヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣｓ）に影響を与えることができる。多くのＨＤＡＣ阻害剤が位置付けられてきた。しかし、癌治療に有効な候補は今日まで発見されていない。従って、効果的な抗腫瘍活性を有すＨＤＡＣ阻害剤の発見が、この技術に必要とされている。
【発明の開示】
【０００４】
［発明の概要］
開示されているカルボニル化合物は、ここに記載された構造式（Ｉ）または関連式を有するものであり、
【化１】
2008515777.tif 000003
ここに記載された関連式は、製薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグを含み、Ｇ１は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員環ヘテロアリールであり、Ｇ２は構造式（ＩＩ）を有すＮ‐スルホンアミド部分または構造式（ＩＩＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、
【化２】
2008515777.tif 000004
Ｇ３は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５または６員環ヘテロアリール、または任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は水素、低アルキル、ハロゲンおよびパーハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は水素、任意に置換された低アルキル、任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたアルカリルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるか、または水溶解度をもたらす構造要素、例えば、Ｎ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチル、１，３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイル等であり、Ｇ４は、任意に置換されたアシル（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）から成る群より選ばれ、各Ｒ５は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択される。
【０００５】
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、構造式（Ｉ）または関連式を有す化合物から成る薬剤組成を提供するものである。
【０００６】
本発明はまた、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨疾患、ポリグルタミン・リピート疾患、貧血、サラセミア、炎症状態、心血管系状態、および血管形成が病因となる疾患を含むが、それに限定されない病状を持つ哺乳類を、本発明の化合物を使って治療する方法と組成を提供するものである。
【０００７】
本発明はさらに、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性と細胞機能を抑制する方法を提供するものである。
【０００８】
［好ましい態様の詳細な説明］
用語の定義
「製薬的に許容される塩」という表現は、これが投与される臓器に著しい刺激を与えず、生物活性および化合物の特性を無効にしない化合物の製剤を示すものである。薬剤塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸および同等の無機酸で本発明の化合物を反応させることによって得られる。薬剤塩はまた、アンモニウム塩等の塩を形成する塩基、ナトリウムまたはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基塩、およびアルギニン、リシン、および同等のアミノ酸塩等で本発明の化合物を反応させることによっても得ることができる。
【０００９】
「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」という表現は、本発明の開示された分子実施形態の賦形剤、生成物、または加水分解生成物を示すものである。一例として、保護チオールプロドラッグの実施例は、保護チオールの加水分解時に酸を放出することもある。生理学的に許容される賦形剤および酸は、生物活性および化合物の特性を無効にしないものであり、非毒性である。「生理学的に許容される」または「生理学的に適合する」は、同一の広がりを持つ表現でもある。
【００１０】
「エステル」という用語は、式‐（Ｒ）ｎ‐ＣＯＯＲ’との化学的部分を示すものであり、ここでＲとＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素によって結合される）およびヘテロ脂環式（環の炭素によって結合される）から成る群より独立して選択され、ｎは０または１である。本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化できる。このようなエスターを得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９」にも記載されている。
［００１０］  「アミド」とは、式‐（Ｒ）ｎ‐Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’または‐（Ｒ）ｎ‐ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’の化学的部分であり、ここでＲとＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素によって結合される）およびヘテロ脂環式（環の炭素によって結合される）から成る群より独立して選択され、ｎは０または１である。アミドは、本発明の分子に付着しプロドラッグを形成するアミノ酸またはペプチド分子でもある。
【００１１】
本発明の化合物上のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖はどれもエステル化またはアミド化できる。このような結果を得るために利用する手順と特定基は当技術分野に精通する者に知られており、また、ここに参照することにより本書に完全に組み込まれる参考源、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９」等に記載されている。
【００１２】
「プロドラッグ」とは、生体内で親薬物に変換される物質を示すものである。プロドラッグがよく利用される理由は、ある状況において、親薬物よりも簡単に投与できるからである。例えば、親薬物では不可能でも、これらは経口投与が可能である。また、プロドラッグは親薬物よりも優れた溶解性を持ちうる。これに限定されない一例としてのプロドラッグは、水溶解性が移動性に有害となる細胞膜全体への伝送を促進し、水溶解性が有益となる細胞内に入ると、活性物体であるカルボン酸に代謝的に加水分解されるエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物が挙げられる。他のプロドラッグの例は、活性部分を露呈するためにペプチドが代謝される酸基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）である。プロドラッグの例をさらに挙げるなら、保護チオール化合物である。加水分解性保護基を含むチオールは、使用に先立って、または同時に保護ＳＨ基を明らかにすることができる。以下に示すように、チオエステルの‐Ｃ（Ｏ）‐ＲＥ部分は、チオールと製薬的に許容される酸ＨＯ‐Ｃ（Ｏ）‐ＲＥを算出するために加水分解することもできる。
【化３】
2008515777.tif 000005
【００１３】
「チオール保護基」という用語は、使用に先立って、または同時に保護ＳＨ基を明らかにすることができる、加水分解性保護基を含むチオールを示すものである。好適なチオール保護基は、活性チオール部分と共に製薬的に許容される酸を放つチオールエステルを含むが、それに限定されない。このような製薬的に許容される酸は、一般的に非毒性であり、活性チオール部分の生物活性を無効にしないものである。製薬的に許容される酸の例として：Ｎ、Ｎ‐ジエチルグリシン；４‐エチルピペラジノ酢酸；エチル２‐メトキシ‐２‐フェニル酢酸；Ｎ、Ｎ‐ジメチルグリシン；（ニトロフェノクシスルホニル）安息香酸；酢酸；マレイン酸；フマル酸；安息香酸；酒石酸；自然アミノ酸（グルタミン塩酸、アスパラギン塩酸、プロリン等の環状アミノ酸）；Ｄ‐アミノ酸；酪酸；パルミチン酸、ステアリン酸、オレアートなどの脂肪酸；ピペコリン酸；ホスホン酸；ホスホン酸；ピバル酸（トリメチル酢酸）；コハク酸；桂皮酸；アントラニル酸；サリチル酸；乳酸；およびピルビン酸を含むが、それに限定されない
【００１４】
ここで使われるように、「アルキル」という用語は、脂肪族炭化水素基を示すものである。アルキル部分は「飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一切含まないという意味である。アルキル部分は、「不飽和アルキル」でもよく、これはアルケンまたはアルキン部分を一つ以上含むという意味である。「アルケン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素二重結合から成る群を示すものであり、「アルキン」部分は、二つ以上の炭素原子と一つ以上の炭素炭素三重結合から成る群を示すものでありる。アルキル部分は、飽和不飽和共に、分岐、直鎖、または環状でもよい。
【００１５】
アルキル基は１から２０の炭素原子を有す（ここに表される場合の「１から２０」等の数値域は、一定の域の各整数を表す；例、「１から２０炭素元素」はアルキル基の構成が１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子、などから２０炭素原子までを含むことを意味しするが、この定義は数値域の記号表示のない「アルキル基」の発生も含んでいる。またアルキル基は、１から１０の炭素原子を有す中級アルキル基でもよい。またアルキル基は、１から４の炭素原子を有す低級アルキル基でも可能である。本発明の化合物のアルキル基は、「Ｃ１-Ｃ５アルキル基」の記号表示でも、同等の記号表示でもよい。ほんの一例として、「Ｃ１-Ｃ４アルキル基」は、アルキル基鎖に一から四つの炭素原子があることを示し、例えば、アルキル基鎖がのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓ‐ブチル、およびｔ‐ブチルから成る群より選択される。
【００１６】
アルキル基は、置換または非置換でもよい。置換された場合、水素以外のどの基も置換物質基になりうる。置換された場合、置換物質基は、アルキル基、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリルオキシ、Ｏ、Ｓ、メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｓ‐スルホンアミド、Ｎ‐スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、イソシアナート、チオシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の群からそれぞれ独立して選ばれる一つ以上の基であるが、これらに限定されない。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニルン、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および同等の物を含むが、決してこれに限定されるものではない。各置換物質基はさらに置換されてもよい。
【００１７】
特に他の表示がない限り、基が「任意に置換された」として表現されている場合は、その基が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリルオキシ、シクロアルキル、アリール、炭素環式シクロアルキル、炭素環式アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｏ、Ｓ、メルカプト、アルキルチオ、アリルチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ‐カルバミル、Ｎ‐カルバミル、Ｏ‐チオカルバミル、Ｎ‐チオカルバミル、Ｃ‐アミド、Ｎ‐アミド、Ｓ‐スルホンアミド、Ｎ‐スルホンアミド、Ｃ‐カルボキシ、Ｏ‐カルボキシ、イソシアナート、チオシアン酸塩、イソチオシアン酸塩、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびモノ‐およびジ‐置換アミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体の一群から選ばれる一つ以上の置換物質基で置換されることを意味するが、それらに限定されない。上述された置換物質基の保護誘導体を形成する保護基は、当技術分野に精通する者に知られており、また、前記参考源ＧＲｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（グリーンとワッツ）にも記載されている。各任意に置換された物質基は、さらに任意に置換されてもよい。任意に置換された基は非置換であってもよい。
【００１８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好適なハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という表現は、一つまたはそれ以上のハロ基またはその組み合わせによって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、ここでのハロはフッ素である。
【００１９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロアリール」等の表現における「ヘテロ」は、一つまたはそれ以上の骨格原子が炭素以外の原子から選択されている基を表し、その例は、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせである。
【００２０】
環状アルキル部分は、一つまたはそれ以上の共有結合した環構造を含む。環状アルキル部分は、単一環（モノ環式）または二つ以上の環（多環式または多重環式）を持つことができる。多環式基は、環が隣接する骨格原子を共有する溶解多環式基と、環が連結しているが別々である連結環状基を含む。溶解多環式基では、環が隣接する炭素原子を共有するか、またはＮなどの非炭素原子を共有する。連結多環式基は化学結合またはリンカーで結合してもよい。多環式基は、飽和アルキル基リンカー、またはアルキレン（例、メチレン、エチレン、またはプロピレン）またはアルキニレンリンカーなどの不飽和アルキル基リンカーを含むが、それに限定されない任意に置換されたアルキル基部分で連結できる。
【００２１】
「炭素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここで環の骨格を形成する原子は全て炭素原子である。
【００２２】
「複素環式」という表現は、一つまたはそれ以上の共有結合した環状構造を含む化合物を表すものであり、ここでは一つ以上の環骨格が炭素以外の原子を一つ以上含む。一般的に複素環式基は、一つから四つのヘテロ原子を含むことができ、それぞれ０、ＳおよびＮから選択され、ここで各環は環中に４から１０の原子を有す。一般的に、複素環式環は二つの隣接する０またはＳ原子を含まない。４員複素環状基の一例は、アゼチニル（アゼチジンから派生）である。５員複素環状基の一例は、チアゾリルである。６員複素環状基の一例はピリジルであり、１０員複素環状基の一例はキノリニルである。
【００２３】
「シクロアルキル」は、脂肪族環状アルキル部分を表し、ここでの環は完全飽和、または部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、仮に不飽和であれば、環内のπ電子の共役は芳香性を発生しない。「シクロアルキル」は、モノ環式または多環式基を表す。シクロアルキル基は、他の環状アルキル部分に溶解または連結されてもよい。シクロアルキル基は任意に置換されてもよい。好適なシクロアルキル基は、三つから十二の環の原子を有す基を含み、５から１０の環の原子ならさらに好適である。「炭素環式シクロアルキル」は、炭素および水素のみを含むモノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。「ヘテロシクロアルキル」は、一つ以上の環骨格が一つ以上の炭素以外の原子を含む、モノ環状または多環式シクロアルキル基を表す。炭素環式シクロアルキル基の実例は次の部分を含む。
【化４】
2008515777.tif 000006
【化５】
2008515777.tif 000007
および同等のもの。
【００２４】
ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表すものである。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で溶解してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基群内の一つ以上で連結してもよい。ヘテロシクロアルキル（Ｎ‐芳香族複素環式基以外）の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モノホリノ、チオモノホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１、２、３、６‐テトラヒドロピリジニル、２‐ピロリニル、３‐ピロリニル、インドリニル、２Ｈ‐ピラニル、４Ｈ‐ピラニル、ジオキサニル、１、３‐ジオクソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾジニル、３‐アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３‐アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ‐インドリルおよびキノリジニルである。ヘテロシクロアルキル基の実例は以下を含む。
【化６】
2008515777.tif 000008
【化７】
2008515777.tif 000009
および同等のもの。
【００２５】
「アリール」または「芳香族」という表現は、共役π電子系を有す環を一つ以上有す基を表すものである。アリール基は、炭素環式アリール基またはヘテロアリール基でもよい。「炭素環式アリール」という表現は、全環骨格原子が炭素である基（例、フェニル）を表すものである。「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という表現は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上の環のヘテロ原子を含むアリール（芳香族）基を表すものである。アリール基は、任意に置換されてもよい。アリール基は、モノ環式または多環式でもよい。多環式アリール基は、溶解または連結してもよい。多環式アリール基は、アリール基またはシクロアルキル基に溶解または連結してもよい。
【００２６】
ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾイル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾイル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、プサラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフタリジニル、およびフロピリジニルを含む。多環式ヘテロアリール基は、その基の構造次第で、炭素環骨格原子または環骨格ヘテロ原子、特にＮによって付着することができる。例えば、ピロールから生成される基は、ピロール‐１‐ｙｌ（Ｎ‐付着）またはピロール‐３‐ｙｌ（Ｃ‐付着）でもよい。さらに、イミダゾールから生成される基は、イミダゾール‐１‐ｙｌまたはイミダゾール‐３‐ｙｌ（共にＮ‐付着）またはイミダゾール‐２‐ｙｌ、イミダゾール‐４‐ｙｌまたはイミダゾール‐５‐ｙｌ（全てＣ‐付着）。多環式ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系、およびピロリジン‐２‐１等の一つまたは二つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系を含む。
【００２７】
ヘテロアリール基の実例は以下の部分を含む。
【化８】
2008515777.tif 000010
【化９】
2008515777.tif 000011
および同等のもの。
【００２８】
数字記号表示がなく単独で表現される置換物質「Ｒ」は、任意に置換されたアルケニルまたはアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール（環の炭素によって結合）および任意に置換されたヘテロシクロアルキル（環の炭素によって結合）を含む任意に置換されたアルキルから成る群より選択される置換物質を表すものである。
【００２９】
「Ｏ‐カルボキシ」基は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００３０】
「Ｃ‐カルボキシ」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００３１】
「アシル」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を示すものである。
【００３２】
「アセチル」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３基を示すものである。
【００３３】
「トリハロメタンスルホニル」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２‐基を示すものであり、ここでのＸはハロゲンである。
【００３４】
「シアノ」基は、‐ＣＮ基を示すものである。
【００３５】
「イソシアナート」基は、‐ＮＣＯ基を示すものである。
【００３６】
「チオシアン酸塩」基は、‐ＣＮＳ基を示すものである。
【００３７】
「イソチオシアン酸塩」基は、‐ＮＣＳ基を示すものである。
【００３８】
「スルフィニル」基は、‐Ｓ（＝Ｏ）‐Ｒ基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００３９】
「Ｓ‐スルホンアミド」基は、‐Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４０】
「Ｎ‐スルホンアミド」基は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ‐基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４１】
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、Ｘ３ＣＳ（＝Ｏ）２ＮＲ‐基を示すものであり、ＸおよびＲはここに定義されているものである。
【００４２】
「Ｏ‐カルバミル」基は、‐ＯＣ（＝Ｏ）‐ＮＲ、基‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４３】
「Ｎ‐カルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４４】
「Ｏ‐チオカルバミル」基は、‐ＯＣ（＝Ｓ）‐ＮＲ、基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４５】
「Ｎ‐チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（＝Ｓ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４６】
「Ｃ‐アミド」基は、‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ２基を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４７】
「Ｎ‐アミド」基は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ‐を示すものであり、Ｒはここに定義されているものである。
【００４８】
部分的にハロゲン化したアルキルという表現は、水素およびハロゲン置換物質の両方を有すアルキル基を示すものである。
【００４９】
「パーハロアルキル」という表現は、全水素原子がハロゲン原子に代替されたアルキル基を示すものである。
【００５０】
「低ペルフルオロアルコキシ」という表現は、全水素原子がハロゲン原子に代替されたラジカル‐０‐（ＣＸ２）ｎＣＸ３を示すものであり、Ｘはどのハロゲンでもよいが好適なのはＦまたはＣｌ、およびｎは１−５である。
【００５１】
二つの置換物質が、二つの環の炭素と共に、付着している環に取り出される場合、以下の構造を意味し、
【化１０】
2008515777.tif 000012
この例の代表的な構造は以下の様なものである。
【化１１】
2008515777.tif 000013
【００５２】
上記の例において、Ｒ１およびＲ２は、六員芳香族環から、二つの環の炭素と共に、それが付着している所から取り出される。
溶解性は、熱力学パラメーターであり、薬剤の生体内利用性を測定する重要な役割を持つものである。薬剤が経口で有効であるためには、胃腸液に溶解しなければならず、溶解の率と範囲は、本質的な水溶性（中性種溶解性）によって決定される（ＤＲｅｓｓｍａｎ、Ｊ．；Ａｍｉｎｄｏ、Ｇ．Ｌ．、；Ｒｅｐｐａｓ、Ｃ．；Ｓｈａｈ．Ｖ．Ｐ．ＰＨａＲｍ．Ｒｅｓ．、１９９８、１５、１１）。薬剤発見や開発環境において、溶解性と浸透を推定する実験的および計算的なアプローチはすでに説明されている（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  Ｃ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．１９９７  Ａｄｖ．ＤＲｕＧ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２３、３‐２５）Ａｄｖ．ＤＲｕＧ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２３、３‐２５）。従来の分析法では、溶解性を固形と平衡にある溶液における物質の濃度として定義する。この方法では、化合物が緩衝液内で広範囲に揺るがされ、微小孔細胞膜によってろ過され、そして、ろ液に溶解した化合物の濃度が測定される。このアプローチによって、熱力学的溶解性が評価される。発見に対しては、化合物ＤＭＳＯ溶液を水性緩衝液に添加する動力学的溶解性を測定することが有益である。幾つもの溶解性の高処理能アプローチが記述されおり、例えば、比濁法（Ｂｅｖａｎ、Ｃ．ａｎｄ  Ｌｌｏｙｄ、Ｒ．Ｓ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｉｎ．２００７２、１７８１‐１７８７）、ネフェロ法（Ａｖｄｅｅｆ、Ａ．（２００１）溶解性プロフィールの高処理能測定。薬剤研究における薬動力学的最適化；生物学的、物理化学的、および計算方法（Ｔｅｓｔａ、Ｂ．ｅｔ  ａｌ．、ｅｄｓ）、ｐｐ．３０５‐３２６、ＶｅＲｌａＧ  Ｈｅｌｖｉｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａａｎｄ）。複数ｐＨレベル（ｐＨ１‐８）での溶解性の測定は、多くの薬剤候補がイオン性基を含むため、単一ｐＨよりも有益である。溶解性‐ｐＨプロフィールは、胃腸器官のｐＨ勾配を提供する。
化合物の溶解性を正確に把握することは、製剤の調合と販売に必要であるだけでなく、新しい科学系統を評価し、合成最適化の動因にフィードバックを提供するものでもある。化合物の構造系列は、様々な化学部分を添加しながら溶解性を改善する目的で合成される。不溶解分子物体に水溶解度を与える構造要素は、Ｎ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチル、１、３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイル部分を含むが、それに限定されるものではない。分子の溶解性を改善する合成アプローチに一般的に組み込まれる可溶化基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐イソプロピルアミノ、モノホリノ、ピロリジノ部分等のアミン官能基、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基を含む基を含む。
本発明の幾つかの実施例において、本発明の化合物に水溶解度を与える構造要素が組み込まれている。このような構造要素は、化合物の合成的に利用できる領域に、好適に付着するものである。幾つかの実施例における、このような構造要素は、化合物のアミンまたはアミドまたはスルホンアミド部分内の合成的に利用できるＮ原子に付着または組み込まれるものである。幾つかの実施例における、可溶化基はＮ原子に付着または組み込まれるものであり、またジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピペラジニル、Ｎ‐メチル‐Ｎ‐イソプロピルアミノ、モノホリノ、ピロリジノ部分、またはエタノールアミンまたはグリセロールに見られる、脂肪族アルコール官能基等から成る群より選択される。
【００５３】
本発明の化合物
本発明が提供する化合物は、構造式（Ｉ）
【化１２】
2008515777.tif 000014
を有する化合物、またはその製薬的に許容される塩、アミド、エステル、またはプロドラッグであり、ここでＧ１は任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５または６員ヘテロアリール、またＧ１とＲ３は任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成したもので、Ｇ２は構造（ＩＩ）を有すＮ‐スルホンアミド部分であり、構造（ＩＩＩ）を有すＳ‐スルホンアミド部分、または‐ＮＲ３Ｃ（Ｏ）‐または‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ３‐構造のアミドであり、
【化１３】
2008515777.tif 000015
Ｇ３は任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５または６員ヘテロアリールまたは任意に置換されたアルキルであり、Ｒ１およびＲ２は水素、低アルキル、ハロゲンおよびパーハロアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはＲ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、Ｒ３およびＲ４は、水素、任意に置換された低アルキル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたアルカリル、またはＮ‐ピペラジニルエチル、Ｎ‐モルホリニルエチルを含むがそれに限定されない水溶解度を与える構造要素、または１、３‐ジヒドロキシ‐２Ｎ‐プロパノイルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものであり、またはＲ３およびＲ４は共に任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、そしてＧ４は、任意に置換されたアシル（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および構造（ＩＶ）
【化１４】
2008515777.tif 000016
（ここでＧ４は、硫黄と組み合わされてホスホロチオアート・ジエステルまたはホスホロチオアート形成する）から成る群より選ばれる。
前述の構造（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、
【化１５】
2008515777.tif 000017
式中Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低アルキル、任意に置換された低アルコキシから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
【００５４】
幾つかの実施例における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、
【化１６】
2008515777.tif 000018
【００５５】
幾つかの実施例における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の任意に置換されたフェニルで構成され、
【化１７】
2008515777.tif 000019
式中、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキル基カルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサシドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選択されるものである。
【００５６】
幾つかの実施例における構造式（Ｉ）を有する化合物において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は構造（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の任意に置換されたフェニルで構成され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化１８】
2008515777.tif 000020
【化１９】
2008515777.tif 000021
【化２０】
2008515777.tif 000022
【００５７】
構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３はＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族で構成され、ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群よりそれぞれ独立して選ばれる。個々の実施例では、Ｇ３は次の内どれを選んでもよい。
【化２１】
2008515777.tif 000023
【００５８】
さらなる実施例では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化２２】
2008515777.tif 000024
【化２３】
2008515777.tif 000025
【００５９】
構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（ＶＩ）または（ＶＩＩ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、そしてＧ３は任意に置換されたアルキルである。さらなる実施例では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化２４】
2008515777.tif 000026
【化２５】
2008515777.tif 000027
【００６０】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、以下に示す様に構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分である。
【化２６】
2008515777.tif 000028
さらなる実施例では、Ｇ３は構造（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり
【化２７】
2008515777.tif 000029
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。さらなる実施例では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化２８】
2008515777.tif 000030
【化２９】
2008515777.tif 000031
【化３０】
2008515777.tif 000032
【００６１】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は、以下に示す様にＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよい。
【化３１】
2008515777.tif 000033
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００６２】
前節に記載の構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は、構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は、前節に記載のとおりＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよく、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシルであり、ここでＲＥは製薬的に許容される酸であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化３２】
2008515777.tif 000034
【化３３】
2008515777.tif 000035
【００６３】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＩＶ）または（Ｖ）を有する任意に置換されたフェニルであり、Ｇ２は構造（Ｘ）または（ＸＩ）を有するＳ‐スルホンアミド部分である。Ｇ３は任意に置換されたアルキルでもよい。さらなる実施例では、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてチオエステルを形成する）、任意に置換されたチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。個々の実施例として、以下を含む。
【化３４】
2008515777.tif 000036
【化３５】
2008515777.tif 000037
【００６４】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、
【化３６】
2008515777.tif 000038
ここでＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、任意に置換された低アルキル、任意に置換された低アルコキシからそれぞれ独立的に選択される。
【００６５】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたは構造（ＸＶＩ）のＳ‐スルホンアミド部分であり、
【化３７】
2008515777.tif 000039
【００６６】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり、
【化３８】
2008515777.tif 000040
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００６７】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）のＮ‐スルホンアミド部分を有するスルホンアミドまたはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩ）の任意に置換されたフェニルであり、ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、前節の記載の様に選択され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの実施例では、Ｇ１は次の中のどれでもよい：
【化３９】
2008515777.tif 000041
【００６８】
個々の実施例は以下を含む。
【化４０】
2008515777.tif 000042
【化４１】
2008515777.tif 000043
【００６９】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するスルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５ｃよって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、
【化４２】
2008515777.tif 000044
ここでＸ３、Ｘ４およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００７０】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、ここでＸ３、Ｘ４、Ｘ５は、前節の記載の様に選択され、Ｇ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（Ｇ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの実施例では、Ｇ３は次の中から選べる。
【化４３】
2008515777.tif 000045
【００７１】
個々の実施例は以下を含む。
【化４４】
2008515777.tif 000046
【００７２】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、ここでＧ３は任意に置換されたアルキルを構成する。
【化４５】
2008515777.tif 000047
【００７３】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分であり、Ｇ３は任意に置換されたアルキルを構成し、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ３は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの実施例では、Ｇ１は次の中で選べる。
【化４６】
2008515777.tif 000048
【００７４】
個々の実施例は以下を含む。
【化４７】
2008515777.tif 000049
【００７５】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＩＸ）の任意に置換されたフェニルであり、
【化４８】
2008515777.tif 000050
ここでＸ３、Ｘ４  およびＸ５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００７６】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２は構造（ＸＶ）を有するＮ‐スルホンアミド部分またはＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、Ｇ３は、前節の記載の様に構造（ＸＩＸ）の任意に置換されたフェニルであり、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。これらの実施例では、Ｇ１は次の中から選べる。
【化４９】
2008515777.tif 000051
【化５０】
2008515777.tif 000052
【００７７】
個々の実施例は以下を含む。
【化５１】
2008515777.tif 000053
【００７８】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）の任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ３は構造（ＸＸ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよい。
【化５２】
2008515777.tif 000054
ここでＸ３、Ｘ４およびX５は、水素、パーハロアリルオキシ、アルカノイルアルキル、Ｎ‐アリール‐Ｎ‐アルキルアミノ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルチオ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキサミドアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルケニルオクシ、アラルカノイルアルコキシ、アラルケノイル、Ｎ‐アルキルカルボキサミド、Ｎ‐ハロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐シクロアルキルカルボキサミド、Ｎ‐アリールカルボキサミドアルコキシ、シクロアルキルカルボニル、シアノアルコキシ、ヘテロシクリルカルボニル、カルボキシ、ヘテロアラルキルチオ、ヘテロアラルコキシル、シクロアルキルアミノ、アシルアルキル、アシルアルコキシ、アロイルアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アラルキルアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロシクリル、ハロアルキルチオ、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、チオ、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アリルチオ、アリルチオアルキル、アルキルスルホニル、ヘテロアリルチオ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルチオ、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイル、ハロアルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオクシ、アルキレンジオキシ、ハロアルキレンジオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルカノイル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル基、ヒドロキシハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、アリルオキシ、アラルコキシル、飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリルオキシ、ヘテロアリルオキシアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルケニル、カルボアルコキシ、アルコキシカルボキサミド、アルキルアミドカルボイルアミド、アリールアミドカルボイルアミド、カルボアルコキシアルキル、カルボアルコキシアルケニル、カルボアミド、カルボキサミドアルキル、シアノシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシルアミノ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、またはアミノチオカルボニルアミノアルキルから成る群からそれぞれ独立して選択される。
【００７９】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は構造（ＸＶＩＩＩ）の任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ３は構造（ＸＸ）のＸ３、Ｘ４、Ｘ５によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族でもよく、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる実施例では、Ｇ１およびＧ３は次の中からそれぞれ独立して選択できる。
【化５３】
2008515777.tif 000055
【００８０】
個々の実施例は以下を含む。
【化５４】
2008515777.tif 000056
【００８１】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、そしてＧ３は任意に置換されたアルキルである。
【化５５】
2008515777.tif 000057
【００８２】
上記構造式（Ｉ）を有する化合物の幾つかの実施例において、Ｇ１は構造（ＸＩＶ）のＸ１、Ｘ２によって任意に置換された５または６員ヘテロ芳香族であり、Ｇ２はＳ‐スルホンアミド（ＸＶＩ）であり、Ｇ３は任意に置換されたアルキルであり、そしてＧ４は式‐Ｃ（Ｏ）ＲＥの任意に置換されたアシル（ここでＲＥは製薬的に許容される酸である）、任意に置換されたアルキルチオール（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてジスルフィドを形成する）、および‐Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２または‐Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここでＧ４は硫黄と組み合わされてホスホロチオアートジエステルまたはホスホロチオアートを形成する）であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、低アルキルであるか、または、Ｒ１およびＲ２は共に任意に置換されたシクロアルキルを形成し、そしてＸ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低アルキル、低パーハロアルキル、低アルコキシおよび低パーハロアルコキシからそれぞれ独立して選択される。Ｒ４は、水素、任意に置換された低アルキル、または水溶解度を与える構造要素でもよい。さらなる実施例では、Ｇ１は次の中から選べる。
【化５６】
2008515777.tif 000058
【００８３】
個々の実施例は以下を含む。
【化５７】
2008515777.tif 000059
【００８４】
構造式（Ｉ）を有する化合物の実施形態の一例は、以下から成る構造を有する。
【化５８】
2008515777.tif 000060
【００８５】
もう一つの側面から、本発明は例で説明された化合物から選択された化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはそのプロドラッグに関するものである。
【００８６】
本発明の模範的な化合物および製薬的に許容されるエステルまたはそのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のジスルフィドダイマー、メルカプタン、およびチオエステルを含むが、それに限定されない。
【００８７】
もう一つの側面から、本発明は例で説明された化合物から選択された化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステル、アミド、またはそのプロドラッグに関するものである。
本発明の模範的な化合物およびその製薬的に許容されるエステルまたはそのプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のジスルフィドダイマー、メルカプタン、およびチオエステルを含むが、それに限定されない。
【００８８】
発明の化合物の用法
一つの側面に従って、本発明は、各化合物がヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の触媒活性を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を構成する薬剤組成を提供するものである。
【００８９】
もう一つの側面に従って、本発明はＨＤＡＣの細胞機能を抑制することができる、式（Ｉ）の化合物を提供するものである。もう一つの側面では、本発明はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の細胞機能を抑制することができる、構造式（Ｉ）の化合物を構成する薬剤組成を提供するものである。
【００９０】
発明のさらに別の側面に従って、本発明は、ある種の病気または病状を治療する方法と組成を提供するものである。方法と組成は、癌、自己免疫疾患、組織損傷、中枢神経系障害、神経変性障害、繊維症、骨疾患、および血管形成が病因となる疾患を含むが、それに限定されない病気または病状を、本発明の化合物を使って治療するために提供されるものである。
【００９１】
一つの側面に従って、発明の方法と組成は癌の治療のために用いられる。幾つかの実施例において、癌という用語は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌および前立腺癌、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍移転、および口腔および咽頭癌（唇、舌、口、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肝臓および胆汁道、副膵、喉頭、骨、結合組織、皮膚、子宮頚、子宮内膜体、精巣、膀胱、腎臓および他の尿路組織、眼、脳および中枢神経、甲状腺および内分泌線などの疾患を表し、またそれらから選択されたものであるが、これに限定されるものではない。癌という用語はまた、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および白血病（慢性リンパ球性白血球）を含む悪性造血、およリンパ球性、顆粒球性および単球性を含むリンパ腫も包含する。発明の方法と組成を用いて治療できる付加的種類の癌は、副腎癌、血管肉腫、星状細胞種、聴神経腫、未分化星状細胞種、基底細胞癌、ブラストグリオーマ（Ｂｌａｓｔｏｇｌｉｏｍａ）、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞線癌、内皮肉腫、胎生期癌、上衣細胞腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、繊維肉腫、胃癌、尿生殖路癌、多形性膠芽腫、頭部および頚部癌、血管芽細胞腫、肝細胞癌、肝臓癌、カポジ肉腫、大細胞癌、喉頭の癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系の癌、リンパ腫、リンパ血管肉腫、リンパ管内皮肉腫、延髄甲状腺癌腫、髄芽腫、髄膜腫胸膜中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起膠腫、骨原性肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌、乳頭線癌、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、脂線癌、セミノーマ、皮膚癌，メラノーマ、小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑液腫瘍、甲状腺癌、ブドウ膜メラノーマ、およびウィルムス腫瘍を含むが、これに限定されるものではない。
【００９２】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、脳癌、骨癌、白血病、リンパ腫、基底細胞癌、腺癌などの上皮細胞由来の新生組織形成（上皮癌）、唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、および胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、副膵癌、卵巣癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および、体全体の上皮細胞に影響するその他の既知癌を含むが、これに限定されない新生組織形成を阻止するために用いられる。新生組織形成は、消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、副膵癌、卵巣癌、前立腺癌、頸部癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮細胞、基底細胞癌などの皮膚癌から選択できる。
【００９３】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は以下を含むが、それに限定されない自己免疫疾患を治療するために用いられる、神経系を標的とする自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、およびギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウなどの膜炎自己免疫ニューロパシー、胃腸系を標的とする自己免疫疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性肝炎、血液を標的とする自己免疫疾患、例えば、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、内分泌線を標的とする自己免疫疾患、例えば、１型または免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫卵巣炎および睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、血管を標的とする自己免疫疾患、例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群，ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病などの血管炎、筋骨格系を含む多臓器を標的とする自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、強皮症，多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、シェーグレン症候群、皮膚を標的とする自己免疫疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、または頭部白斑。
【００９４】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、組織障害の性質を持つ病状の治療に用いられ、それら病状は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部病，多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、負傷後の腫脹、心筋虚血、および同等をを含むが、それに限定されるものではない。
【００９５】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は放射線療法に伴って発生する線維症の治療に用いられる。
【００９６】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）を含めた腺腫性ポリープを持つ対象者の治療に用いられる。追加として、本化合物および方法は、ＦＡＰになる危険性がある患者に対する、ポリープ形成予防にも用いることができる。
【００９７】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は鎌状赤血球貧血を含むが、それに限定されない、貧血症またはサラセミアの治療に用いられる。
【００９８】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は心血管系病状、例えば、心臓肥大および心不全の治療に用いられる。
【００９９】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性大腸炎（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎および乾癬を含むが、それに限定されない炎症状態に関連する病気の治療に用いられる。
【０１００】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、パーキンソン病、アルツハイマー病、アルツハイマー型認知症、脳卒中がもたらす中枢神経損傷、虚血および外傷を含むが、それに限定されない一定の中枢神経疾患の治療に用いられる。
【０１０１】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、ハンチントン舞踏病、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、マチャドジョセフ病（ＭＪＤ）／脊髄小脳失調３（ＳＣＡ３）、ケネディー病／脊髄および延髄性筋萎縮（ＳＢＭＡ）および室頂核脳幹淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）を含むが、それに限定されない神経的またはポリグルタミンリピート疾患の治療に用いられる。
【０１０２】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、低酸素、低血糖症、てんかん、そして中枢神経（ＣＮＳ）の外傷（脊髄および頭部外傷）では、高圧酸素てんかんおよび毒性、初老期認知症などの認知症、およびＡＩＤＳ関連認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、コルサコフ症、脳血管障害に関連する愚性、睡眠障害、統合失調症、うつ病、うつ病またはその他の月経前症候群（ＰＭＳ）、不安神経症および敗血症ショックに関連する症状など、ＨＤＡＣ抑制が有益となる疾患における神経変性または神経壊死を含んだ、神経変性障害の治療に用いられる。
【０１０３】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、破骨細胞および軟骨細胞に関連する骨疾患を含む骨病の治療に用いられる。ＨＤＡＣの活性が破骨細胞形成および軟骨細胞分化のプロセスを規制するため、ＨＤＡＣの阻害剤は破骨細胞および軟骨細胞に関連する全ての骨疾患の治療に有益であることが知られているが、この理論によって限定されることを希望することはない。
【０１０４】
もう一つの側面に従って、発明の方法と組成は、眼疾患および緑内障、網膜神経節変性,眼球 虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼球羞明,および眼組織の急性損傷に伴う炎症と痛みなどの血管形成が病因となるその他の病気の治療に用いられる。
【０１０５】
発明の方法と組成は、人間および非人間対象の治療に用いられる。発明の方法と組成は、コンパニオン・アニマル、珍しい動物、および哺乳類、家畜、げっ歯動物やその他の獣医用途にも適している。幾つかの実施例においては、発明の方法と組成は馬、犬、及び猫の治療に用いられる。
【０１０６】
ここで用いられる用語、「治療」または「治療する」または「治療法」は、（１）病気の進行速度を低下させ、または、癌の場合には腫瘍サイズを縮小させる、（２）一定の範囲で病気の進行を抑制し、癌の場合には腫瘍移転または腫瘍増殖の一定範囲での減速、好適には停止を意味する、および／または、（３）ことを意味する。従って、ここで用いられる「治療的に効果的な量」という表現は、治療を提供する、または、治療効果をもたらすために投与される、化合物の量を意味する。
【０１０７】
発明のある側面に従って、本発明の化合物は抗腫瘍化合物としての働きをし、そして／または腫瘍の増殖抑制、例えば、腫瘍‐増殖‐抑制化合物である。「化合物」という用語を修飾する「抗腫瘍」と「腫瘍‐増殖‐抑制」という表現、および「化合物」および／または「腫瘍」という用語を修飾する「抑制」と「減少」は、対象化合物の存在が少なくとも腫瘍の増殖速度の低下と相関性を持つことを意味する。さらに好適には、「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現は、対象化合物の存在と、少なくとも一時的な腫瘍増殖の停止との相関性を意味する。「抗腫瘍」、「腫瘍‐増殖‐抑制」、「抑制」および「減少」という表現はまた、発明の化合物（達）の存在と、少なくとも一時的な腫瘍質量の減少との相関性を意味する。発明の化合物の抗癌、または腫瘍抑制としての効果は、媒介物がその癌治療効果の原因していると理解されるが、発明の化合物は他のメカニズムを通して癌に影響を及ぼすこともありえる。
【０１０８】
「細胞機能」という用語は、細胞内でのＨＤＡＣの機能を表す。「ＨＤＡＣ機能」という用語は、ＨＤＡＣの天然結合パートナーとの相互作用を表すと一般的に理解されており、特に触媒作用を表すと理解されている。ＨＤＡＣの「細胞機能」という用語は、細胞におけるＨＤＡＣの触媒作用のみでなく、細胞機能に対するＨＤＡＣ触媒作用の細胞効果も表すと一般的に理解されている。発明の文脈における「触媒作用」という用語は、ＨＤＡＣが基質からアセチルを取り除く速度を明示する。触媒作用は、例えば、時間の関数として生成物に変換した基質の量を測定することによって、測定することができる。基質の脱アセチル化は、ＨＤＡＣの活性部位で発生する。活性部位は、通常、基質がＨＤＡＣに結合し、脱アセチル化される空洞である。
【０１０９】
ここで用いられる「基質」という用語は、ＨＤＡＣによって脱アセチル化された分子を表す。基質は、ペプチドが好適であり、タンパク質ならさらに好適である。ある実施例では、このタンパク質はヒストンであり、またある実施例では、このタンパク質はヒストン以外のものである。
【０１１０】
「抑制」という用語は、ＨＤＡＣの細胞機能の減少を表す。本発明の化合物が、多様な直接的または間接的な構造、特にＨＤＡＣの触媒作用の直接的または間接的抑制によって、ＨＤＡＣの細胞機能を抑制することは理解されている。「活性化する」という用語は、ＨＤＡＣの細胞機能の増加を表すものである。
【０１１１】
「調節する」という用語は、ＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率の増加または減少によって、ＨＤＡＣの機能を変化させることを表す。
モジュレータ（調節因子）は、このようなＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加させることもあり、または、ＨＤＡＣが受ける化合物の濃度次第ではＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を増加または減少させることもあり、または、ＨＤＡＣと天然結合パートナーの間で複合体が形成される確率を減少させることもある。モジュレータは、ＨＤＡＣの触媒作用を活性化することもあり、または、ＨＤＡＣが受ける化合物の濃度次第でＨＤＡＣの触媒作用を活性化または抑制することもあり、または、ＤＡＣの触媒作用を抑制することもある。
【０１１２】
「複合体」という用語は、相互結合する二つ以上の分子の集合を表す。「天然結合パートナー」という用語は、細胞内でＨＤＡＣに結合するポリペプチドを表す。ＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化は、相互作用が形成される確率の増加または減少、または、ＨＤＡＣ／天然結合パートナー複合体濃度の増加または減少として現れる。
【０１１３】
ここで用いられる「接触」という用語は、方法の細胞を泳がせる液体媒質で、発明の化合物を構成する溶液を混ぜ合わせることを表す。化合物を構成する溶液は、化合物の摂取または方法の細胞内に化合物を吸収させることを促進するジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの他の構成要素を構成することもある。発明の化合物を構成する溶液は、ピペットベース機器またはシリンジベース機器などの配達装置を活用して、細胞を泳がせる液体媒質を添加してもよい。
【０１１４】
「監視」という用語は、方法の細胞に化合物を添加し、その効果を観察することを表す。その効果は、細胞表現型の変化、細胞増殖、ＨＤＡＣ触媒作用、基質タンパク質脱アセチル化度、遺伝子発現変化、またはＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用の変化などで現わされる。
【０１１５】
「効果」という用語は、細胞表現型または細胞増殖における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、ＨＤＡＣの触媒作用における変化または変化の不在を表現する。「効果」はまた、ＨＤＡＣと天然結合パートナーとの間の相互作用における変化または変化の不在を表現する。
【０１１６】
「細胞表現型」という用語は、細胞または組織の外観、または細胞または組織の機能を表す。細胞表現型の例は、細胞の大きさ（縮小または拡大）、細胞増殖（細胞数の増加または減少），細胞分化（細胞形状における変化または変化の不在）、細胞存在、アポトーシス（細胞死）、または代謝性栄養素（例、グルコース摂取）の活用である。細胞表現型における変化または変化の不在は、当業者に知られる技術によって容易に測定できる。
【０１１７】
本化合物は、ＨＤＡＣの細胞機能を調節するカルボニル化合物の識別に有益であり、次のステップで構成される。
１）開示された化合物でＨＤＡＣを表現する細胞の接触、および
２）化合物または組成の効果を測定する。
選択的に、効果はＨＤＡＣの触媒作用の抑制であるともいえる。さらに、ヒストンの高アセチル化測定の構成方法である。追加的に、効果は細胞表現型における変化、および／あるいは、効果は細胞増殖における変化である。
【０１１８】
さらに開示された化合物は、ＨＤＡＣ活性によって仲介される症状の治療に使用される薬物の生産にも用いられる。
【０１１９】
Ａ．薬剤組成
また本発明は、発明の化合物を構成する薬剤組成、またはその製薬的に許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、またはここに説明されたそれらのプロドラッグ、そして製薬的に許容されるキャリア、希釈剤、または賦形剤，またはそれらの組み合わせに関するものである。
【０１２０】
「薬剤組成」という用語は、キャリア、希釈剤または賦形剤などの、他の化学的構成要素と発明の化合物との混合物を表すものである。薬剤組成は、有機体への化合物の投与を促進する。当技術に複数存在する化合物の投与技術は、静脈注射、経口、エアロゾル、非経口、点眼、肺または局所投与を含むが、それに限定されるものではない。また薬剤組成は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、サリチル酸および同等などの無機酸または有機酸で化合物を反応させることによっても得ることができる。
【０１２１】
「キャリア」という用語は、比較的毒性のない化合物または媒介物を表す。このようなキャリアは、細胞または組織への化合物の取り込みを促進する。例えは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、一般に活用されるキャリアであり、有機体の細胞や組織に多くの有機化合物の摂取を促進する。
【０１２２】
「希釈剤」という用語は、投与に先立て、関心のある化合物の希薄に用いられる化合物を表すものである。希釈剤は、より安定した環境を提供するので、化合物の安定化にも利用される。緩衝液に溶解した塩（ｐＨ調整の提供）は、当技術において希釈剤として活用される。一般的に用いられる緩衝溶液の一つとし、リン酸塩緩衝液が挙げられる。これは、血液系に在る天然の緩衝物である。緩衝塩は、低濃度で溶液のｐＨを調整することができるため、緩衝希釈剤が化合物の生物活性を変更することは殆どない。
【０１２３】
ここに記載された化合物は、本来、人間の患者に投与されるものでありるが、併用療法のように、他の活性成分との混合薬剤組成、または適したキャリアまたは賦形剤にも投与される。即時応用できる化合物の製剤および投与技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第２０版、２０００年Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｉｍａｒｏ  氏編集に記載されている
【０１２４】
１）投与経路
適した投与経路は、局所、経皮、経口、直腸、経粘膜、肺、点眼、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内投与を含むが、それに限定されない、局部または全身投与経路を含む。ある実施例では、発明の化合物は局所的に、例えば、軟膏、パッチ、鼻腔用スプレー、または点眼／軟膏として投与される。またある実施例では、発明の化合物は、腸内、非経口、筋肉内、皮下、静脈注射、髄内、鞘内、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射によって投与される。
【０１２５】
あるいは、化合物を全身的でなく、例えば、臓器への直接注射を通して局部的に投与することもでき、蓄積または徐放性製剤が多く利用されている。さらに、標的薬物投与システムで薬剤を投与することもでき、その例として、臓器特異的抗体でコーティングされたをリポソームがある。リポソームは臓器の標的となり、また選択的に吸収される。
【０１２６】
２）組成／製剤
本発明の薬剤組成は、従来の混合、溶解、整粒、ドラジェー形成、ゲル状化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの、既に知られている手段を用いて製造することができる。
【０１２７】
本発明に従った用途の薬剤組成は、薬剤として利用できる製剤へと活性化合物のプロセスを促進する賦形剤および助剤を構成する、一つまたはそれ以上の製薬的に許容されるキャリアを使った従来のやり方で製剤してもよい。適切な製剤は、選択された投与経路によって大きく左右される。周知である技術、キャリアおよび賦形剤のいずれもが適切に用いることができ、また、例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見られるように、当技術分野で理解されている。
【０１２８】
静脈注射用として、発明の薬剤は水溶液、好適にはハンクス液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝剤などの薬剤的に適合する緩衝剤で製剤される。経粘膜投与用には、通過する障壁に適した浸透剤が製剤に用いられる。このような浸透剤は、当技術分野では周知である。他の非経口注入用には、発明の薬剤は含水または非水溶液、好適には薬剤的に適合する緩衝剤または当技術分野で一般的に知られている緩衝剤または賦形剤で製剤される。このような賦形剤は、当技術分野では周知である。
【０１２９】
経口投与用として、化合物は、活性化合物と製薬的に許容される当技術分野で周知のキャリアまたは賦形剤を混合することによって、用意に調合できる。このようなキャリアは、治療を受ける患者が経口摂取するために発明の化合物を、タブレット、粉末、錠剤、ドラジェー、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などに調合されることを可能にするものである。経口用薬剤調合は、一つまたはそれ以上の固体賦形剤を一つまたはそれ以上の発明の化合物で混合することによって得ることができ、選択的に、得られた混合物を粉砕し、そして、好みによって適した助剤を添加した後、この顆粒の混合物を加工し、タブレットまたはドレジェー核を得ることができる。適した賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充てん剤、セルロース調合液、例えば、トウモロコシでんぷん、小麦のでんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ジェラチン、トラガカント、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、またはその他、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムである。好みによって、相互リンク・クロスカルメローセ、ポリビニル・ピロリドン、寒天、または有機酸または、アルギン酸ナトリウムなどのそれら塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０１３０】
ドラジェー核は適したコーティングで提供される。そのため、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適した有機溶媒または溶媒混合物を選択的に含有する濃縮糖溶液が用いられる。識別または活性化合物投与量の違う組み合わせの特徴づけのために、染料または色素をタブレットまたはドラジェーコーティングに添加してもよい。
【０１３１】
経口用薬剤の製剤は、ジェラチン製押し込み式カプセル、軟力、密閉のジェラチン製カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み式カプセルは、乳糖、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、および選択的に、安定剤などの充てん剤で、混合剤に活性成分を含めることができる。軟力カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適した液体に溶解または懸濁してもよい。なお、安定剤を添加してもよい。経口用調合剤の全投与は、各投与に適した量で投与されるべきである。
【０１３２】
口腔または舌下投与用としては、組成を従来の方法で製剤されたタブレット、トローチ、またはゲルの形状にしてもよい。
【０１３３】
吸入投与用として、本発明に従った用途用の化合物は、適した推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適したガスを利用した加圧パックまたは噴霧器から、エアロゾルスプレーの形式で便利に送達される。加圧エアロゾルの場合は、計量装置の量は、定量を送達するバルブを設けることよって決定される。噴霧器まはた吸入器用の、例えば、ジェラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、乳糖またはでんぷんなどの適した粉末ベースと化合物の粉末混合物を含めた製剤にしてもよい。
【０１３４】
化合物は、注入、例えば、ボーラス注入法または持続注入法による非経口投与用にも調合される。注入用の製剤は、計量装置、例えば、アンプルまたは複数投与容器の形態で提示され、防腐剤が添加される。組成は、懸濁液，油性または水性賦形剤の溶液または乳剤などの形態でもよく、また懸濁、安定および／または分散剤などの製剤用媒介物を含むこともある。
【０１３５】
非経口投与用の製剤調合は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適した油性注入懸濁液として調合できる。適した親油性溶媒または賦形剤は、胡麻油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームなどの合成脂肪酸エステルなどの脂肪油を含む。水溶液注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加する物質を含めてもよい。選択的に、懸濁液はまた、高濃度溶液の製剤を促すために、適した安定剤または化合物の溶解度を増加する媒介物を含めてもよい。
【０１３６】
あるいは、活性成分は、適した賦形剤、例えば、無菌ピロゲン‐フリー水との構成のために、使用前に粉末形状にしてもよい。
【０１３７】
また化合物は、座薬または停留かん腸、例えば、ココアバターまたは他のグリセリルなどの従来の座薬基剤を含む直腸用組成に製剤できる。
【０１３８】
前述の製剤に追加して、化合物はデボー製剤として製剤してもよい。このような長期間活性する製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）で投与するか、  または筋肉内注入される。従って、例えば、化合物は、適した高分子または疎水性物質（例えば、適合する油の乳剤として）で、またはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩で製剤してもよい。
【０１３９】
発明の疎水性化合物用の薬剤的キャリアは、ベンジルアルコール、無極性界面活性剤、水混和性有機高分子、および水相で構成される共溶媒系である。共溶媒系は、１０％エタノール、１０％ポリエチレングリコール３００，１０％ポリエチレングリコール４０キャスターオイル（ＰＥＧ‐４０キャスターオイル）と７０％水溶液である。この共溶媒系は、疎水性化合物を容易に溶解し、またそれ自体が全身投与直後に低毒性を生成する。当然、共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性特性を破壊することなく大幅に変化することができる。さらに、共溶媒構成要素の同一性は変化でき、
例えば、他の低毒性無極性界面活性剤を、ＰＥＧ‐４０キャスターオイルの代わりに使ってもよく、ポリエチレングリコール３００の留分の大きさを変化できる、他の生態適合高分子でポリエチレングリコールを交換してもよく、例、ポリビニルピロリドン、そして他の糖または多糖類を水溶液に含めてもよい。
【０１４０】
あるいは、疎水性薬剤的化合物用の他の送達システムを用いてもよい。リポソームと乳剤は、疎水性薬品用の送達賦形剤またはキャリアの良く知られた例である。また、Ｎ‐メチルピロリドンなどの一定の有機溶媒を用いてもよいが、一般により高い毒性をもたらす。加えて、治療剤を含む固体疎水性高分子の半透性マトリクスなどの持続放出製剤を用いて化合物を送達してもよい。多様な持続放出製剤が確立され、当技術者の間で良く知られるようになった。持続放出カプセルは、化学的性質に応じて、数週間から最高１００日間以上化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化の付加的方法が用いられる。
【０１４１】
発明の化合物の多くは、薬剤的に適合する対イオンで塩として提供されてもよい。薬剤的に適合する塩は、塩化水素、硫黄、酢酸、乳酸、酒石酸，リンゴ酸、コハク酸、その他を含むが、それに限定されない多数の酸によって形成されてもよい。塩は、対応する遊離酸または基剤形式よりも、水溶液または他のプロトン溶媒に溶けやすい。
【０１４２】
化合物を調合する一般的な合成法
本発明の分子実施例は、当業者に知られている標準的合成方法を用いて合成できる。本発明の化合物は、スキームＩ〜ＩＩＩで説明される一般手法を用いて合成できる。
スルホンアミド（ａ）の一般手法：スキームＩ
【化５９】
2008515777.tif 000061
試薬：（ａ）Ｒ３１ＳＯ２Ｃｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）ＫＳＣＯＲ３２、ＭｅＯＨ
スルホンアミド（ｂ）の一般手法：スキームＩＩ
【化６０】
2008515777.tif 000062
試薬：（ａ）ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）Ｎ‐メチル２‐チオピリドン、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＮａＯＨ，水；（ｅ）酸塩化物、ヒューニッヒ塩基、ＤＣＭ
逆スルホンアミドの一般手法：スキームＩＩＩ
【化６１】
2008515777.tif 000063
試薬：（ａ）アミン（Ｒ３４Ｒ３３Ｎ）、ＴＨＦ、ｐｙｒ；（ｂ）ＴＨＦ、ＰＴＴ；（ｃ）ＭｅＯＨ、ＫＳＣ（Ｏ）Ｒ３２
環縮合スルホンアミドの一般手法
スキームＩＶ
【化６２】
2008515777.tif 000064
（ａ）ピリジン、ＴＨＦ；（ｂ）ＰＴＴ、ＴＨＦ；（ｃ）ＫＳＣ（０）ＣＨ３、ＭｅＯＨ
スキームＶは、本発明実施例のジスルフィドの一般手法の実例である。
スキームＶ
【化６３】
2008515777.tif 000065
スキームＶＩは、本発明の実施例のチオール（メルカプタン）およびジスルフィドの合成の一般スキームの代替を表現する。
スキームＶＩ
【化６４】
2008515777.tif 000066
【実施例】
【０１４３】
下記の例は、限定するものではなく、単に発明の多様な側面を代表するものである。
【０１４４】
実施例１
【化６５】
2008515777.tif 000067
チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、スキームＩに従って合成された。
ステップ１
【化６６】
2008515777.tif 000068
Ｎ‐（４‐アセチル‐フェニル）‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩ‐２）：４’‐アミノアセトフェノン（０．３７５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．６７４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の溶液となる。ここで４‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物（０．８７１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下する。攪拌２時間後に、ＴＨＦおよびピリジンを取り除く。所望のスルホンアミド（０．８４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８５％）が、エチル酢酸およびヘキサンから再結晶される。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ．
ステップ２ 
【化６７】
2008515777.tif 000069
Ｎ‐［４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩ‐３）：ステップ１からのケトン（０．３２ｇ、０．８６８Ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３６８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液を残す固体が直ちに白色の固体を堆積し始める。１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加える。ここでＴＨＦが蒸発し、得られた水性混合溶媒をエチル酢酸で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳによる９０％所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、５％二臭素化）が残される。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：４３６、４３８ｍ／ｅ。
ステップ３
【化６８】
2008515777.tif 000070
チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：α‐ブロモケトン（ＳＩ‐３）（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、チオ安息酸（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、その直後に炭酸カリウム（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加される。反応物を２時間攪拌する。ＴＨＦが蒸発し残留物をＤＣＭに取り上げ、ろ過する。ＤＣＭの蒸発後、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する（７：３  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）。溶媒を取り除くことによって、白色の固体５７ｍｇの生成物（０．１１ｍｍｏｌｓ、１６％）が得られる。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．００（ｔ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２２ｄ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１４５】
実施例２
【化６９】
2008515777.tif 000071
チオニコチン酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝ステル：例２は、例１で説明された手法に従って合成された。
１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３３ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８ｍ／ｅ。
【０１４６】
実施例３
【化７０】
2008515777.tif 000072
ペンタンチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］チル｝エステル：チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル（ＳＩ‐４）（０．５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解する。リチウム水酸化物（２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が均一になるまで超音波で分散し、９０℃で４時間加熱する。溶液を室温まで冷まし、バレリル塩化物（１５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１．６時間攪拌する。溶液は、各２０ｍｌの水とＥｔＯＡｃに分離される。有機層を水に続いて塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶液をここでろ過し、溶媒を剥ぎ取り、生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する（１００％ＤＣＭ）。溶媒が蒸発すると透明油１０７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１９％）の生成物が得られる。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：８．０７（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、２Ｈ）１．１１（ｔ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［Ｍ］＋ｍ／ｅ．
【０１４７】
実施例４
【化７１】
2008515777.tif 000073
フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、スキームＩＩに従って合成された。
ステップ１
【化７２】
2008515777.tif 000074
Ｎ‐（４‐アセチル‐フェニル）‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐１）：４’‐アミノアセトフェノン（０．３７５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．６７４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加すると、黄色の溶液となる。ここで４‐トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル塩化物（０．８７１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下する。ＴＨＦおよびピリジンを取り除いた後、所望のスルホンアミド（０．８４８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８５％）を、エチル酢酸およびヘキサンから再結晶する。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ．
ステップ２
【化７３】
2008515777.tif 000075
Ｎ‐［４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐２）：ステップ１からのケトン（０．３２ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３６８ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液となるが直ちに白色の固体を堆積し始める。これを１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加える。ここでＴＨＦが蒸発し、得られた水性混合溶媒をエチル酢酸で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳで９０％所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、５％二臭素化）が残る。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：３６、４３８ｍ／ｅ．
ステップ３
【化７４】
2008515777.tif 000076
メチル‐２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホニルアミノ）フェニルｌエチルスルホニル］‐ピリジニウムブロミド（ＳＩＩ‐３）：ステップ２のブロモケトン（０．１４１ｇ粗製物質、０．３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、Ｎ‐メチルチオピリドン（０．０４０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を固体で添加する。得られた黄色の溶液を、ここで一晩加熱還流する。発揮性の蒸発によって、次のステップに適した残留物（ＮＭＲで７５％、０．１１６ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）が得られるが、好みにより生成物はエタノールから再結晶してもよい。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｔ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｔ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４８３［Ｍ］＋ｍ／ｅ．
ステップ４
【化７５】
2008515777.tif 000077
Ｎ［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド（ＳＩＩ‐４）：ＳＩＩ‐３（４．３５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を水中（１．７ｌ）に懸濁した後、２ＭＮａＯＨ（７．２５ｍｌ）を加えた。固体ＮａＯＨ（１ｇ）をここで添加し、そして得た混合物を一夜加熱還流し、赤色の溶液を生成する。ここでこの溶液を１のｐＨに酸性化し、エチル酢酸で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、赤色の油が得られる。精密検査の間、アルファ‐メルカプトケトンは、調合ＨＰＬＣ（０．５８２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１０％）によって精製された対応ジスルフィドを、容易に酸化する。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）１１．０９（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、４Ｈ）、４．２９（ｓ、４Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：７８１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
ステップ５
【化７６】
2008515777.tif 000078
フラン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：チオールＳＩＩ‐４（０．５Ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に５ｍｌの脱気無水ＤＣＭ（５ｍｌ）を入れ、２‐フロイル塩化物（１９０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＥＡ（０．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応物を４時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。この生成物をまずフラッシュ・クロマトグラフィー（４：６ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、そしてＥｔＯＡｃから再結晶し、最後にＤＣＭで粉末にし、白色固体の生成物３１ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ、５％）を得る。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、６．６０（ｔ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１４８】
実施例５
【化７７】
2008515777.tif 000079
１‐（４‐Ｄｉエチルアミノ‐フェニル）‐２‐メルカプト‐エタノンは、例４の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１４９】
実施例６
【化７８】
2008515777.tif 000080
酢酸２‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチルｓｕｌｆａｎｙｌカルボニル｝‐フェニルエステルは、例４の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５０】
実施例７
【化７９】
2008515777.tif 000081
４‐ジメチルアミノ‐チオ安息酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチルエステルは、例４の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６０ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：５３９［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５１】
実施例８
【化８０】
2008515777.tif 000082
チオ炭酸Ｏ‐メチルエステルＳ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例４の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）：７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５２】
実施例９
【化８１】
2008515777.tif 000083
ピリジン‐２‐カルボチオ酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］‐エチル｝エステル：ピコリン酸（０．２５Ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を無水脱気ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（７７５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＥＡ（０．５３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を２０分攪拌し、Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドＳＩＩ‐４（０．７２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの無水脱気ＤＣＭに添加し、この混合物を１６時間攪拌する。反応物をろ過し、溶媒を蒸発させる。生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、白色固体１２５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ、１４％）の生成物を得る。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５３】
実施例１０
【化８２】
2008515777.tif 000084
ｔ−［ｔｅｒｔ］ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物ｔ−［ｔｅｒｔ］ブトキシカルボニルアミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例９の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、５．２４（ｂｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ‐）：４４８［ＭＨ］‐Ｂｏｃｍ／ｅ（残留物は大きく、親イオンは観察されなかった）。
【０１５４】
実施例１１
【化８３】
2008515777.tif 000085
アミノ‐チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：例１２のＮ‐Ｂｏｃチオエステル（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加する。この混合物を１０分間攪拌し、発揮性を真空で取り除く。ｆＲｏｍＥｔＯＡｃ‐ヘキサンを再結晶することによって、オフホワイトの固体、７０ｍｇの生成物（０．１５ｍｍｏｌ、７５％）を得る。Ｈ‐ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０８（ｂｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）；ＬＣ‐Ｍ
（ＥＳ＋）：４４９［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１５５】
実施例１２
【化８４】
2008515777.tif 000086
チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［メチル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２オキソ‐エチル）エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［メチル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８８．００（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４４８［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１５６】
実施例１３
【化８５】
2008515777.tif 000087
チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［イソプロピル‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐（２‐｛４‐［イソプロピル‐（４トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニル）‐アミノ］‐フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４７６［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１５７】
実施例１４
【化８６】
2008515777.tif 000088
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐クロロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐クロロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４６７［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１５８】
実施例１５
【化８７】
2008515777.tif 000089
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）８１０．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［Ｍ］＋ｍ／ｅ。
【０１５９】
実施例１６
【化８８】
2008515777.tif 000090
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（トルエン‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（トルエン‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．４２  （ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６０】
実施例１７
【化８９】
2008515777.tif 000091
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６１】
実施例１８
【化９０】
2008515777.tif 000092
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐フルオロ‐２‐メチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６２】
実施例１９
【化９１】
2008515777.tif 000093
チオ酢酸Ｓ‐（２‐［４‐（４‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル）オキソエチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６３】
実施例２０
【化９２】
2008515777.tif 000094
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｔ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６４】
実施例２１
【化９３】
2008515777.tif 000095
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６５】
実施例２２
【化９４】
2008515777.tif 000096
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（４‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（４‐エタンスルホニルアミノ‐フェニル）‐２‐オキソ‐エチル］エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６６】
実施例２３
【化９５】
2008515777.tif 000097
チオ酢酸２‐［４‐（３、５‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチルエステル：化合物チオ酢酸２‐［４‐（３、５‐ジメチル‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチルエステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、３Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６７】
実施例２４
【化９６】
2008515777.tif 000098
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（１、２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソエチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［４‐（１、２‐ジメチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２６、（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６８】
実施例２５
【化９７】
2008515777.tif 000099
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル：化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（プロパン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、７Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３１６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１６９】
実施例２６
【化９８】
2008515777.tif 000100
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３、４‐Ｄｉクロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３、４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、ＭＳ：（４１８．６）
【０１７０】
実施例２７
【化９９】
2008515777.tif 000101
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３、４‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３、４‐ビス‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４０９．８）
【０１７１】
実施例２８
【化１００】
2008515777.tif 000102
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２、４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２、４‐ジクロロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）８．０８（ｄ、１Ｈ）７．９１（ｄ、２Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４１８．６）
【０１７２】
実施例２９
【化１０１】
2008515777.tif 000103
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐（３、５‐ジメチルイソオキサゾール）‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐（３、５‐ジメチルイソキサゾール）‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３６８．４）
【０１７３】
実施例３０
【化１０２】
2008515777.tif 000104
Ｎ［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐５‐（２、４‐ジメチル‐１、３‐チアゾール）‐スルホンアミド  化合物Ｎ［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐５‐（２、４‐ジメチル‐１、３‐チアゾール）‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ３）７．９８（ｄ、２Ｈ）７．２４（ｄ、２Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）２．５９（ｓ、３Ｈ）２．４２（ｓ、３Ｈ）ＭＳ：（３８４．４）
【０１７４】
実施例３１
【化１０３】
2008515777.tif 000105
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐（２、５‐ジメチルフラン）‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐（２、５‐ジメチルフラン）‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３６８．６）
【０１７５】
実施例３２
【化１０４】
2008515777.tif 000106
Ｎ‐［４‐（Ｚ‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメチルベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．２１（ｄ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４１８．５）；
【０１７６】
実施例３３
【化１０５】
2008515777.tif 000107
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐ベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐ベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ、３Ｈ）７．５９（ｄ、２Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）７．３４（ｄ、２Ｈ）４．２９（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３４８．６）
【０１７７】
実施例３４
【化１０６】
2008515777.tif 000108
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、４、３８（ｓ、（２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３６７．６）
【０１７８】
実施例３５
【化１０７】
2008515777.tif 000109
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３６７．６）
【０１７９】
実施例３６
【化１０８】
2008515777.tif 000110
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  は、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：（３８４．１）
【０１８０】
実施例３７
【化１０９】
2008515777.tif 000111
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３８４．１）
【０１８１】
実施例３８
【化１１０】
2008515777.tif 000112
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐２‐クロロベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐ふぇにる］‐２‐クロロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（３８４．１）
【０１８２】
実施例３９
【化１１１】
2008515777.tif 000113
Ｎ‐［３‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［３‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１８３】
実施例４０
【化１１２】
2008515777.tif 000114
Ｎ‐［２‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニルｌ‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミド  化合物Ｎ‐［２‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐４‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣＩ３）７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、７、１９（ｄ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１８４】
実施例４１
【化１１３】
2008515777.tif 000115
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドＴｈｅ化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐トリフルオロメトキシベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３３．２）
【０１８５】
実施例４２
【化１１４】
2008515777.tif 000116
チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３、４‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５イル］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステル  化合物チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３、４‐ジ‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５ｙｌ］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．０１（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４５４．８）
【０１８６】
実施例４３
【化１１５】
2008515777.tif 000117
チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３、４‐ジ‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５ｙｌ］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステル  化合物チオ酢酸‐Ｓ‐｛２‐［２‐（３、４‐ジ‐ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）‐４‐メチル‐チアゾール‐５イル］‐２‐オキソ‐エチル｝‐エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：（４３９．６）
【０１８７】
実施例４５
【化１１６】
2008515777.tif 000118
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル）‐フェニル］‐エチル｝‐エステル
ステップ１
【化１１７】
2008515777.tif 000119
４‐アセチル‐Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル）‐ベンゼンスルホンアミド：４‐トリフルオロメトキシアニリン（３．４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（４．４１ｍｌ、５４．８８ｍｍｏｌ）を添加する。次に４‐アセチル‐ベンゼンスルホニル塩化物（４．０ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた浅黒い溶液を１０分攪拌する。ここで発揮性を取り除き、得られた残留物をＴＨＦ内で懸濁する。過度Ｅｔ３Ｎをここで添加し、そしてこの混合物を数分攪拌した後、固体をろ過する。次に母液を蒸発さして固体にし、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し所望の化合物である白色固体を生産する。（５．５ｇ（１５．３１ｍｍｏｌ、８４％）。
ステップ２
【化１１８】
2008515777.tif 000120
４‐（２‐ブロモ‐アセチル）‐Ｎ‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニル）‐ベンゼンスルホンアミド：ブロモケトン中間体は、例４４ステップ２の調合で説明された手法に従って合成された。
【化１１９】
2008515777.tif 000121
チオ酢酸  Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐フェニルスルファモイル）‐フェニル］‐エチル｝エステル：所望の化合物は、例４４ステップ３の調合で説明された手法に従って合成された。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１８８】
実施例４６
【化１２０】
2008515777.tif 000122
Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐フルオロベンゼン‐スルホンアミド：
化合物Ｎ‐［４‐（２‐メルカプト‐アセチル）‐フェニル］‐３‐フルオロベンゼン‐スルホンアミドは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ
【０１８９】
実施例４７
【化１２１】
2008515777.tif 000123
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２オキソ‐エチル｝エステル化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［２‐フルオロ‐４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．３７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、２Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４５２［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９０】
実施例４８
【化１２２】
2008515777.tif 000124
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソエチル］エステルは、スキームＩＶに従って合成された。
ステップ１
【化１２３】
2008515777.tif 000125
１‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐エタノン
１‐（２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐エタノン（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した後、ピリジン（０．３０３ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、黄色い溶液を残す。次にベンゼンスルホニル塩化物（０．２２０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら固体で添加する。反応混合物を４０℃で５時間攪拌する。この混合物を冷やし、ＴＨＦとピリジンを真空で除去する。所望のスルホンアミド（０．３１０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８２％）をエチル酢酸とヘキサンから再結晶する。これはＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３０２［ＭＨ］＋ｍ／ｅを有した。
ステップ２
【化１２４】
2008515777.tif 000126
１‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐Ｓ‐イル）‐２‐ブロモ‐エタノン：ステップ１のケトン（０．３１０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、固体のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（ＰＴＴ）（０．３８６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加すると、オレンジ色の溶液となるが、直ちに白色の固体を堆積し始める。１．５時間攪拌すると無色の混合物になり、ここに水（５ｍｌ）を加える。ここでＴＨＦが蒸発し、得られた水性混合溶媒をエチル酢酸で抽出する。Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥と蒸発によって、次のステップに適した白色の結晶性固体（ＬＣ‐ＭＳによる８５％所望のモノ‐臭素化物質、５％出発物質、１０％二臭素化）が残される。ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１、３７９ｍ／ｅ。
ステップ３
【化１２５】
2008515777.tif 000127
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  ステップ２のモノ‐臭素化スルホンアミド（０．１９４ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、カリウムチオ酢酸（０．０６３９ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を固体で添加する。得られた黄色い溶液のＬＣ‐ＭＳが、数分で反応の完成を見せる。発揮性の蒸発によって、ジクロロメエタン（４ｍｌ）内に抽出された黄褐色の残留物が残るが、その間チオ酢酸のジスルフィドは堆積し、ろ過される。ここで所望のチオエステルをジクロロメタン／ヘキサン（０．０８０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、４２％）から再結晶できる．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６［ＭＨ］＋ｍ／ｅ．＠Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．８７（ｄ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）
【０１９１】
実施例４９
チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐［２‐（１‐ベンゼンスルホニル‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］エステルは、例４８の調合で説明された手法に従って合成された。
１Ｈ‐ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）：８．２２（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４［ＭＨ］＋ｍ／ｅ
【０１９２】
実施例５０
【化１２６】
2008515777.tif 000128
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［６‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐ピリジン‐３‐イル］‐２‐オキソ‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐［６‐（３‐メトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐ピリジン‐３‐ｙｌ］‐２‐オキソ‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。＠Ｈ‐ＮＭＲ：（ＣＤＣ１３）８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（３８０．０５）
【０１９３】
実施例５１
【化１２７】
2008515777.tif 000129
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐２‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ）、４．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ  （ＥＳ＋）：３５１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９４】
実施例５２
【化１２８】
2008515777.tif 000130
チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐３‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（ピリジン‐３‐スルホニルアミノ）‐フェニル］‐エチル｝エステルは、例１の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．１６（ｂｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９５】
実施例５３
【化１２９】
2008515777.tif 000131
チオ酢酸  Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［１‐（ピリジン‐２‐スルホニル）‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐イル］‐エチル｝エステル  化合物チオ酢酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［１‐（ピリジン‐２‐スルホニル）‐２、３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インドール‐５‐ｙｌ］‐エチル｝は、例４８の調合で説明された手法に従って合成された。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）；３７７［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
【０１９６】
実施例５４
【化１３０】
2008515777.tif 000132
チオリン酸Ｓ‐｛２‐オキソ‐２‐［４‐（４‐トリフルオロメトキシ‐ベンゼンスルホニルアミノ）‐フェニル］エチル｝  エステル
例１ステップ２の化合物（０．２００ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３ｍｌ）に溶解した。Ｎａ３ＳＰＯ３（０．０９１ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を固体で添加し、不均一な懸濁液を生成した。この懸濁液を室温で攪拌した。１．５時間後、白い沈殿物が発生した。この沈殿物をろ過したところ、望ましくない出発スルホンアミドのジスルフィドであることが判明した。そこでメチルアルコールを除去し、ジクロロメタンを粗製反応混合物に添加した。ジクロロメタン溶液から白色の固体が沈殿し、これをろ過して収集した。この固体を、マストリガーＨＰＬＣでさらに精製し、所望の化合物（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２３％）を得た。１Ｈ‐ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ）．ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１［ＭＨ］＋ｍ／ｅ。
以下の化合物は前述の方法を用いて作成することができ、このように作成された物は前述の作成物のような活性を持つはずである。
【化１３１】
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ここでＧ１は、以下から選択され、
【化１３２】
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Ｇ２は以下から選択され、
【化１３３】
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Ｇ３は以下から選択され、
【化１３４】
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そしてＧ４は以下から選択される。
【化１３５】
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【化１３６】
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追加として、以下の化合物は前述の方法で作成できる。
【化１３７】
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ここでＧ１は以下から選択され、
【化１３８】
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Ｇ２は以下から選択され、
【化１３９】
2008515777.tif 000141
Ｇ３は以下から選択され、
【化１４０】
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そしてＧ４は以下から選択される。
【化１４１】
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ここにおける机上の実験例は、前述のとおり任意に置換されても良い。
前述の化合物のＨＤＡＣ阻害剤としての活性は、以下の分析によって一般的に表される。製作されていないか、試験されていないその他の上記化合物は、一般的なこれら分析の活性を持つと想定される。
【０１９７】
抑制分析
試験管内ＨＤＡＣ‐抑制分析
この分析は、試験管内における化合物のアセチル‐リジン脱アセチル化抑制力を測定し、また一次的第一スクリーニング法および立証済み阻害剤のＩＣ５０判定としても用いられた。この分析は、ＨＤＡＣ酵素源（例、部分的に精製された核抽出物または免疫精製されたＨＤＡＣ複合体）および独自の蛍光基質／顕色剤システム（ＨＤＡＣＱｕａｎｔｉｚｙｍｅ  Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ蛍光活性分析、ＢＩＯＭＯＬ）を用いて、試験管内で行われた。この分析は、次の量と添加順位を使い、１、５３６‐ウェルのグライナー・ホワイト‐ボトム・プレートで行った。
ステップ１：酵素（２．５ｕｌ）源液をプレートに添加（冷蔵保存容器から）
ステップ２：化合物（５０ｎｌ）ピン転送装置で添加
ステップ３：Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（２．５ｕｌ）基質を添加し、ＲＴで３０分インキュベート
ステップ４：顕色剤（５ｕｌ）溶液を添加（ＴＳＡ含有）し、反応を停止
ステップ５：プレートリーダー‐データ収集
３６０ｎｍのライトで脱アセチル化した蛍光を励起し、放射光（４６０ｎｍ）を自動蛍光分析プレートリーダー（アクエスト社製分子素子）で検出する。
【０１９８】
細胞ヒストン過剰アセチル化分析
これら二つの二次的分析は、細胞ヒストンのアセチル化レベルを測定することによって、細胞内における化合物のＨＤＡＣ抑制力を評価する。細胞ブロット法は細胞ＨＤＡＣ抑制の定量的ＥＣ５０情報を促進する。形質転換細胞系（例、ＨｅＬａ，Ａ５４９、ＭＣＦ‐７）を、プレーティングに先立って、標準的な媒体と培養条件で培養する。
【０１９９】
細胞ブロット法に関して
細胞（約２、５００／ウェル）を、１‐５％の血清を含有する媒体を入れた３８４‐ウェル‐グライナーＰＳアッセイプレートのウェルに１０‐２４時間付着させる。細胞を０から２４時間、適切な化合物と特定の濃度で処理する。細胞をＰＢＳ（６０ｕｌ）で一度洗い、そしてＲＴ（３０ｕｌ）一分間調整する（９５％エタノール、５％酢酸または２％ＰＦＡ）。細胞を１％ＢＳＡで１時間ブロックし、洗浄し抗体で染色し（例、抗アセチル化ヒストンＨ３、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、続いて洗浄し、ＨＲＰまたは蛍光に共役した適切な二次的抗体でインキュベートする。ルミネセンス分析に関しては、ルミノール基質（サンタクルーズ・バイオデクノロジー）を用いて信号を発生し、アクエスト社製プレートリーダー（分子素子）で検知した。
【０２００】
免疫ブロット法に関して
細胞（４ｘ１０５／ウェル）を、コーニング６‐ウェル皿にプレートし、一晩付着させる。細胞を適切な濃度の化合物で、１２‐１８時間、３７℃で処理する。氷上で細胞をＰＢＳで洗浄する。細胞をｒｕｂｂｅｒ  ｐｏｌｉｃｅｍａｎで取り外し、２５ｍＭトリス、ｐＨ７．６；１５０ｍＭＮａＣｌ、２５ｍＭＭＧＣｌ２、１％Ｔｗｅｅｎ‐２０を含むバッファに溶解し、遠心分離（７５００ｇ）で原子核を収集する。原子核は、２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．６；１０ｍＭのＥＤＴＡで洗浄し、遠心分離（７５００ｇ）で収集されれ。上澄みを除去し、０．４ＭのＨＣＩを用いてヒストンを抽出する。サンプルは、１４０００ｇで遠心分離され、上澄みは１ｍｌの冷アセトンにて沈殿させる。ヒストン沈殿物を水に溶解してヒストンを分離し、標準技術を用いてＳＤＳ−ＰＡＧＥクーマシィーおよび免疫ブロット（抗アセチル化ヒストン抗体物、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）で分析する。
【０２０１】
特異的細胞毒性分析
ＨＤＡＣ阻害剤は、一定の形質転換細胞系に対して特異的細胞毒性を表す。細胞は、各細胞種に適したＡＴＣＣ推薦標準条件に従って培養される。化合物の異なる細胞種類（正常および転換細胞）を破壊する能力は、ＡＴＰ有害物質の含有量が少ない発光ＡＴＰ検知分析システム（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて試験される。分析は、３８４‐ウェルまたは１５３６‐ウェルのグライナーＰＳプレートで行われる。細胞（それぞれ３０ｕｌまたは５ｕｌ）は、３８４‐ウェルプレート用のマルチチャンネルピペット、または１５３６‐ウェルプレート用の独自のＫａｌｙｐｓｙｓバルク液体ディスペンサーで分配される。化合物は、独自のピン移転装置（５００ｎＬまたは５ｎＬ）を用いて添加され、分析に先立って５〜３０時間インキュベートされる。発光は、アクエスト社製プレートリーダー（分子素子）で測定される。
【０２０２】
幾つかの本発明の化合物の活性を以下の表１に記す。各化合物の合成は、左欄に記載の例において説明されている。
表１
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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空欄は、値が確定されなかったことを示す。
上記で引用された全文献は、ここで参照することにより本書に完全に組み込まれる。
前述の説明から、当技術分野に精通する者は、本発明の本質的特質を容易に解明することができ、また本発明の精神および範囲から逸脱することなく、数々の用途や条件に適応させて、発明を変更または改良することができる。
【国際調査報告】
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