(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は本明細書に定義したとおりである）または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物、ならびにそのような化合物を含有する組成物およびそのような化合物の使用に関する。式（Ｉ）の化合物はとりわけ疼痛の治療において有用である。2008542198.tif 000038
2008542198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008542198.tif 000037
［上記式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、シアノ、ハロまたは−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する２つの隣接する炭素原子と一緒になって、縮合した５−もしくは６−員の、飽和もしくは部分的に不飽和もしくは芳香族の環であって場合により１または２個の窒素もしくは酸素もしくは硫黄であるヘテロ原子を含有するものを形成し、前記環は場合によりシアノ、ハロおよび−Ｘ−Ｙ−Ｒ４から選択される１以上の基により置換され；
−Ｘ−は直接結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
−Ｙ−は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ５−であり；
Ｒ３はＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される１または２の環メンバーを含有する、３〜８−員の、飽和または部分的に不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、場合によりオキソ、ハロ、−Ｒ５または−ＯＲ５から選択される１以上の置換基によって環炭素原子上で置換され、そして場合によりベンゾ縮合され、前記ベンゾ縮合された部分は場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７またはＨｅｔ１により置換されている基への結合であり；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ２は（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１酸素もしくは１イオウ原子または（ｃ）１酸素原子もしくは１イオウ原子および１もしくは２窒素原子のいずれかを含有する５−員芳香族複素環基、または１もしくは２窒素原子を含有する６−員芳香族複素環基であり、前記５−または６−員複素環基は場合により、ハロ、−ＮＲ５Ｒ５−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換され；
アリールは場合によりハロ、−ＮＲ５Ｒ５−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換されたフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、または哺乳動物への本化合物の投与後にＨに変換される基であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は以下の特定の化合物の１種ではない：
３−アミノ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（３，８−ジメトキシナフタレン−１−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（３，４−ジクロロベンジル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（４−ジメチルアミノベンジル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−ベンジルプロパン酸；
３−アミノ−２−（２，６−ジクロロベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−メチルベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンジル）プロパン酸；または
３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルベンジル）プロパン酸）］
または薬剤的に受容できるその塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ８およびＲ９が両方Ｈである、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＨである、請求項１または請求項２に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立してＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のそれぞれは場合により１以上のハロ基によって置換されている、先の請求項のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジクロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−トリフルオロメチルオキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−イソブチルベンジル）プロパン酸；；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３，５−ジクロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−メチルチオベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−ブロモベンジル）プロパン酸；および
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（（２−（４−フルオロフェニル）フェニル）メチル）プロパン酸；から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬剤的に受容できるその塩および溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項で定義した、式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬剤的に受容できる賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項で定義した、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はβ‐アミノ酸誘導体に関する。より具体的には、本発明はα‐アリールメチル‐β‐アミノ酸誘導体ならびにそのような誘導体の製造のための工程、製造に使用される中間体、それらを含有する組成物およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物はアルファ‐２‐デルタ（α２δ）受容体リガンド（アルファ‐２‐デルタリガンドとしても公知）であり、それゆえ多数の異なる疾患の治療に有用である。アルファ‐２‐デルタ受容体リガンドは、ヒトカルシウムチャネルアルファ‐２‐デルタサブユニットのいずれかのサブタイプに結合する分子である。カルシウムチャネルアルファ‐２‐デルタサブユニットは文献（例えば、１型、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１（１０），５７６８−７６；２および３型、Ｊ．Ｍｅｍｂｒ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１８４（１），３５−４３およびＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，５９（５），１２４３−１２４８，２００１；ならびに４型、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，６２（３），４８５−４９６）に記載されているいくつものサブタイプを含有する。また、アルファ‐２‐デルタ受容体リガンドは時にはＧＡＢＡ類似体としても公知である。
【０００３】
公知のアルファ‐２‐デルタリガンドの中では、ガバペンチン（登録商標ニューロンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）という名称で販売される）およびプレガバリン（登録商標リリカ（Ｌｙｒｉｃａ）という名称で販売される）のような薬物が市販されている。ガバペンチンはてんかんの治療のために市販されている抗けいれん薬である。プレガバリンは神経障害性疼痛の治療のために市販されている。
【発明の開示】
【０００４】
潜在的に改善された特性（たとえば、より強い効能、より高い選択性、消化管からのよりよい吸収、より高い代謝安定性およびより好ましい薬物動態学的特性）を有する新規な薬物を提供する必要性が常に存在する。他の潜在的な利点としては、標的にされる疾患に従って、血液脳関門への浸透の増大または低下、毒性の低下および副作用発生の減少が挙げられる。
【０００５】
したがって、本発明は態様Ａとして式（Ｉ）の化合物：
【０００６】
【化１】
2008542198.tif 000003
【０００７】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立してＨ、シアノ、ハロまたは−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する２つの隣接する炭素原子と一緒になって、場合により１または２の窒素、酸素またはイオウヘテロ原子を含有する、縮合した５−もしくは６−員の、飽和した、部分的に不飽和の、もしくは芳香環を形成し、前記環は場合によりシアノ、ハロおよび−Ｘ−Ｙ−Ｒ４から選択される１または２の基により置換され；
−Ｘ−は直接結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ６アルキニレンであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよびＣ２〜Ｃ６アルキニレンは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
−Ｙ−は直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ５ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ５ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ５−であり；
Ｒ３はＨ、シアノ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２であり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは場合により１以上のハロ（好ましくはフルオロ）基によって置換され；
Ｒ５はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ１は−ＮＲ６−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−から選択される１または２の環メンバーを含有する、３〜８−員の、飽和した、または部分的に不飽和の複素環基であり、前記複素環基は、場合によりオキソ、ハロ、−Ｒ５または−ＯＲ５から選択される１以上の置換基によって環炭素原子上で置換され、そして場合によりベンゾ縮合され、前記ベンゾ縮合された部分は場合によりハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７またはＨｅｔ１により置換されている基への結合であり；
Ｒ７はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔ２は（ａ）１〜４の窒素原子、（ｂ）１酸素もしくは１イオウ原子または（ｃ）１酸素原子もしくは１イオウ原子および１もしくは２窒素原子のいずれかを含有する５−員芳香族複素環基、または１もしくは２窒素原子を含有する６−員芳香族複素環基であり、前記５−または６−員複素環基は場合により、ハロ、−ＮＲ５Ｒ５−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換され；
アリールは場合によりハロ、−ＮＲ５Ｒ５−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびシアノから選択される１以上の置換基によって置換されたフェニルまたはナフチルであり；そして
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立してＨ、または哺乳動物への化合物の投与後にＨに変換される基であるが；
ただし、式（Ｉ）の化合物は以下の特定の化合物の１種ではない：
３−アミノ−２−（ナフタレン−１−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（３，８−ジメトキシナフタレン−１−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（３，４−ジクロロベンジル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（４−ジメチルアミノベンジル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）プロピオン酸；
３−アミノ−２−ベンジルプロパン酸；
３−アミノ−２−（２，６−ジクロロベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−メチルベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−クロロベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−ヒドロキシベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−メトキシベンジル）プロパン酸；
３−アミノ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシベンジル）プロパン酸；または
３−アミノ−２−（２，４，６−トリメチルベンジル）プロパン酸）］
または薬剤的に受容できるその塩または溶媒和物を提供する。
【０００８】
上記の定義において、ハロはフルオロ、クロロまたはブロモを意味し、そして好ましくはフルオロまたはクロロである。必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンおよびアルコキシ基は、非分枝または分枝鎖でありうる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。アルケニルの例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、ブト−１−エン−４−イル、ブト−２−エン−１−イル、およびブト−２−エン−２−イルが挙げられる。アルキニルの例としては、エチニル、プロピン−３−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−１−イン−４−イルおよびブト−２−イン−１−イルが挙げられる。アルコキシの例としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルキレンの例としては、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが挙げられる。アルケニレンの例としては、１，１−エテニエレン、１，２−エテニレン、１，１−プロペニレン、１，２−プロペニレンおよび１，３−プロペニレンが挙げられる。アルキニレンの例としては、１，２−エチニレン、１，３−プロピニレンおよび３，３−プロピニレンが挙げられる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０００９】
式（Ｉ）では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３基はフェニル環上の５つの遊離位置のいずれに結合してもよい。Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、または−ＳＯ２ＮＲ５−であり、そしてＲ４がＨｅｔ１またはＨｅｔ２である場合、Ｈｅｔ１またはＨｅｔ２基は環ヘテロ原子を介してＹ基に結合しなくてもよい。
【００１０】
Ｈｅｔ１の具体的な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサパニル、オキサゼパニルおよびジアゼパニル（場合により先に指定したように置換される）が挙げられる。
【００１１】
Ｈｅｔ２の具体的な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル（場合により先に指定したように置換される）が挙げられる。
【００１２】
以下の態様Ｂ〜Ｄでは、特記しない限り、態様Ａで示された定義が適用される。
態様Ｂにおいて、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中：
（ａ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、インダニルまたは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；そして
（ｂ）Ｒ９はＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（アリール）、またはそのカルボキシ基を介して結合した天然のα‐アミノ酸である；または
（ｃ）Ｒ８およびＲ９は両方Ｈである。
【００１３】
態様Ｃにおいて、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｒ８およびＲ９は態様Ａまたは態様Ｂにおいて先に定義したとおりであり、そしてＲ３はＨである。
【００１４】
態様Ｄにおいて、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、式中、Ｒ８およびＲ９は態様Ａまたは態様Ｂにおいて先に定義したとおりであり、Ｒ３は態様Ａまたは態様Ｃにおいて先に定義したとおりであり、そしてＲ１およびＲ２は独立して：
（ａ）Ｈ、ハロもしくは−Ｘ−Ｙ−Ｒ４；または
（ｂ）Ｈ、ハロもしくは−Ｙ−Ｒ４；または
（ｃ）Ｈ、ハロ、−Ｒ４、−ＯＲ４もしくは−ＳＲ４；または
（ｄ）Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくは−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基のそれぞれは場合により１以上のハロ基によって置換される）；または
（ｅ）Ｈ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、ブチルもしくはフルオロフェニル；または
（ｆ）Ｈ、クロロ、ブロモ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、２−メチルプロピル、もしくは４−フルオロフェニルのいずれかである。
【００１５】
本発明に記載の特定の好ましい化合物は：
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（２，５−ジクロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−トリフルオロメチルオキシ）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−イソブチルベンジル）プロパン酸；；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３，５−ジクロロベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−メチルチオベンジル）プロパン酸；
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−ブロモベンジル）プロパン酸；および
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（（２−（４−フルオロフェニル）フェニル）メチル）プロパン酸；
ならびに薬剤的に受容できるその塩および溶媒和物、とりわけ（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）プロパン酸ならびに薬剤的に受容できるその塩および溶媒和物（最もとりわけ塩酸塩）である。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の薬剤的に受容できる塩はその酸付加および塩基塩を包含する。
適切な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、硼酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロテート、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素、リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００１７】
適切な塩基塩は非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が挙げられる。
【００１８】
また、酸および塩基のヘミ塩、たとえばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
適切な塩に関する総説としては、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  ＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の薬剤的に受容できる塩は以下の３種の方法：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望する酸または塩基と反応させること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸‐または塩基‐に不安定な保護基を除去すること、もしくは所望する酸または塩基を使用して、適切な環状前駆体、たとえばラクトンまたはラクタムを開環すること；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応によるか、または適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を別のものに変換することの中の１種以上によって製造してもよい。
【００２０】
３種すべての反応は典型的には溶液の状態で行われる。得られた塩は沈殿させ、そして濾過により集めてもよく、あるいは溶媒の留去によって回収してもよい。得られた塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんど非イオン化まで変化してもよい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は非溶媒和および溶媒和型の両方で存在してもよい。‘溶媒和’という用語は、本明細書では式（Ｉ）の化合物および化学量論的な量の１種以上の薬剤的に受容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含有する分子複合体を説明するために使用される。‘水和物’という用語は上記溶媒が水の場合に使用される。
【００２２】
本発明の範囲には、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する、クラスレート、薬物‐ホスト包接化合物のような複合体が包含される。化学量論的または非化学量論的な量であってもよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の複合体も包含される。得られた複合体はイオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。そのような複合体の総説としては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４（８），１２６９−１２８８（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【００２３】
以後、式（Ｉ）の化合物に対するすべての言及は、その塩、溶媒和物および複合体への、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を包含する。
先に定義したような式（Ｉ）の化合物は、１種以上の結晶（多形）または異性体型（光学的、幾何学的および互変異性体を含む）で、同位体により標識された型の状態で、またはプロドラッグとして存在してもよい。そのような結晶／異性体型およびプロドラッグのすべては本発明の範囲内であり、以下で詳細に説明される。式（Ｉ）の化合物へのすべての言及はそれに応じて解釈されるべきである。
【００２４】
Ｒ８および／またはＲ９が哺乳動物（好ましくはヒト）への化合物の投与後にＨに変換される基である式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグとして知られる。したがって、自らが薬理学的活性をほとんど、または全く持たなくてもよいこれらの誘導体は、身体内に、または身体上に投与された場合、Ｒ８およびＲ９が両方Ｈである式（Ｉ）の化合物に変換可能であり、そのような化合物はアルファ‐２‐デルタリガンドとしての所望する活性を有する。そのようなプロドラッグは、たとえば加水分解開裂によって変換可能である。
【００２５】
典型的には、Ｒ８はアルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。適切なアルキル基の具体的な例としてはエチル、イソプロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。あるいは、Ｒ８は、アリール基（ここでアリールは先に定義したとおりである）、たとえばフェニル、またはインダニル基でありうる。他の適切な態様では、Ｒ８はアルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、たとえば−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯＥｔもしくは−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＯｉＰｒ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１１，１，３２４−３３５を参照されたい）またはメチレン基を介して結合する環状カーボネートでありうる。
【００２６】
典型的には、Ｒ９は−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または−ＣＯ（アリール）（ここでアリールは先に定義したとおりである）のようなアミド‐形成基である。具体的な例としては、メチルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびフェニルカルボニルが挙げられる。あるいは、Ｒ９はカルボキシル基を介して結合し、アミドを形成するアミノ酸残基であってもよい。天然に存在するアミノ酸、とりわけグリシン、アラニンおよびバリンが好ましい。
【００２７】
特定の化合物がプロドラッグとして作用し、そしてｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解的に開裂されて活性化合物になるかどうかは、いくつかのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験およびｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルを使用して的確に評価されてもよい。プロドラッグ加水分解は、単純なホモジェネートおよびミクロソームを含むある範囲の組織画分を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで性状解析することができる：たとえば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２９４，２，５８０−５８７；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，６２，１４，１２３１−１２４；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１６６，１，４５−５３；およびＴｏｘｉｃｏｌ．Ｌｅｔｔ．，８２−８３，４３９−４４５を参照されたい。ラット肝臓ミクロソームはこの点に関してとりわけ有用である。ｉｎ  ｖｉｖｏアッセイはまた、プロドラッグの特性を精査するために使用することができる。活性素およびプロドラッグ両方の静脈内および経口薬物動態学は、プロドラッグの相対的生物学的利用能、プロドラッグを加水分解するための身体の能力および活性種への加水分解の速度についての情報を提供する（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４２，３，６４７−６５３を参照されたい）。プロドラッグをアッセイするための提案されたスクリーニング方法は最近の総説（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００３，４巻，ｎｏ．６，ｐ４８３）に示されている。
【００２８】
プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１４巻，ＡＣＳシンポジウムシリーズ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見いだされ得る。
【００２９】
Ｒ８およびＲ９基に関連するもの以外の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内であり、そしてたとえば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載のように、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を‘プロ‐部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）’として当業者に公知の、ある部分（ｍｏｉｅｔｉｅｓ）と置換することにより、作り出すことができる。
【００３０】
本発明に従った他のプロドラッグのいくつかの例としては以下のもの：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、たとえば式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルによって置換されている化合物；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルによって置換されている化合物が挙げられる。
【００３１】
先の例に従った置換基の付加的な例および他のプロドラッグ型の例は、前述の参考文献に見いだされ得る。
その上、ある種の式（Ｉ）の化合物はそれら自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。
【００３２】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も包含される。本発明に従った代謝産物のいくつかの例としては以下のもの：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）：
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２−＞−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ１−＞−ＮＨ２）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）；および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボキシアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）が挙げられる。
【００３３】
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は２以上の立体異性体として存在しうる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互交換可能である場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（‘ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ’）が存在しうる。これは、たとえばイミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式（Ｉ）の化合物においてプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の型をとりうる。当然の結果として、単一の化合物が１種より多い異性型を示してもよいことになる。
【００３４】
本発明の範囲内には、１種より多い異性型を示す化合物、および１種以上のその混合物を含む、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性型が包含される。対イオンが光学的に活性な、たとえばｄ−ラクテートもしくはｌ−リジン、またはラセミ体の、たとえばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
【００３５】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は当業者に公知の慣用の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別晶出によって分離してもよい。
個々のエナンチオマーの製造／単離のための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【００３６】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、たとえばアルコール、または、式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分（ｍｏｉｅｔｙ）を含有する場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸のような塩基または酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離し、ジアステレオマーの１種または両方が当業者に公知の手段により、対応する純粋なエナンチオマーに変換されてもよい。
【００３７】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、イソプロパノールの容量で０〜５０％、典型的には２％〜２０％、およびアルキルアミンの容量で０〜５％、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を持つ不斉レジン上で、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して鏡像異性的に富化された形状で得てもよい。溶離液の濃縮により富化された混合物が得られる。
【００３８】
立体異性体のコングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）は当業者に公知の慣用の技術によって分離してもよい‐たとえば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
【００３９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、炭素原子アルファにおけるカルボン酸に対する立体化学がＳコンフィギュレーションの状態にある、上記の態様Ａ〜Ｄのいずれかに記載の化合物、すなわち式（Ｉａ）の化合物である。
【００４０】
【化２】
2008542198.tif 000004
【００４１】
本発明はすべての薬剤的に受容できる、同位体に標識された式（Ｉ）の化合物を包含し、そのような化合物は、同じ原子番号であるが、天然において優位を占める原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置換されている。
【００４２】
本発明の化合物における含有に適切な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、ヨ１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、および３５Ｓのようなイオウの同位体が挙げられる。
【００４３】
ある種の同位体に標識された式（Ｉ）の化合物、たとえば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素‐１４，すなわち１４Ｃは組み込みの容易さ、およ迅速な検出手段であるという点で、この目的にとりわけ有用である。
【００４４】
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換が、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、または要求される投薬量の減少のような、より高い代謝安定性から生じるある種の治療的利点をもたらしてもよく、それゆえ状況によっては好ましくてもよい。
【００４５】
陽子放射同位体、たとえば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質による受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用でありうる。
同位体標識した式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知の慣用の技術により、または以前に使用された非標識試薬のかわりに適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および製造法に記載の工程に類似した工程により製造することができる。
【００４６】
本発明に従った薬剤的に受容できる溶媒和物には、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯのような、結晶化の溶媒が同位体に置換されてもよいものが挙げられる。
アルファ‐２‐デルタ受容体リガンドである式（Ｉ）の化合物は、広範な障害の治療において潜在的に有用である。疼痛、とりわけ神経障害性疼痛の治療は、好ましい用途である。
【００４７】
生理的疼痛は、外部環境に由来する潜在的に有害な刺激からの危険を警告することを意図した重要な保護機序である。システムは、一次感覚ニューロンの特定のセットを介して作動し、末梢の変換機序を経た侵害刺激により活性化される（総説としてはＭｉｌｌａｎ，１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，５７，１−１６４を参照されたい）。これらの感覚線維は侵害受容器として公知であり、特徴として、遅い伝導速度を持つ直径の小さな軸索である。侵害受容器は侵害刺激の強度、持続時間および特性、ならびに局所解剖学的に組織化された脊髄への投射に基づいて、刺激の位置をコードする。侵害受容器は侵害神経線維上に見いだされ、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）の２種の主要な型が存在する。侵害受容器入力によって生じた活動は、直接、または脳幹中継核を介してのいずれかで、背角における複雑な処理後に、腹部基底視床に、続いて疼痛感覚が生み出される皮質上に伝達される。
【００４８】
疼痛は一般に急性または慢性として分類されてもよい。急性疼痛は突然始まり、一時的（通常、２週間またはそれ未満）である。それは通常、特定の損傷のような、特定の原因に関連し、しばしば鋭く、激しい。外科手術、歯科行為、精神的緊張、またはねんざに起因する特定の損傷後に起こりうる種類の疼痛である。急性疼痛は一般にどのような持続的心理反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は長期の疼痛であり、典型的には３ヶ月より長く持続し、重大な心理的および情動的問題を引き起こす。慢性疼痛の一般的な例としては神経障害性疼痛（たとえば痛みを伴う糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎痛および慢性術後疼痛が挙げられる。
【００４９】
実質的な傷害が疾患または外傷により身体組織に発生する場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢において、傷害の周りに局所的に、および侵害受容器が終了する中枢に増感が見られる。これらの効果は増大した疼痛知覚を導く。急性疼痛において、これらの機序は、より都合よく修復課程が起こることを可能にしてもよい保護的な行動を促進することにおいて有用でありうる。傷害がいったん治癒すれば感受性は正常に戻るということが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は治癒課程よりずっと長く続き、しばしば神経系の傷害に起因している。この傷害はしばしば適応不良および異常行動に関連する感覚神経線維の異常を導く（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ，２０００，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１７６５−１７６８）。
【００５０】
臨床疼痛は、不快で異常な感受性が患者の症状の中の特色である場合に存在する。患者は全く異質である傾向があり、種々の疼痛症状を伴って存在してもよい。そのような症状には：１）鈍い、焼け付くよう、または刺すようであってもよい自発的な疼痛；２）侵害刺激（痛覚過敏）に対応する誇張された疼痛反応；および３）通常の無害刺激により生じる疼痛（異痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）‐Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）が挙げられる。急性および慢性疼痛の種々の型を患う患者は類似の症状を有してもよいが、基礎をなす機序は異なってもよく、したがって異なる治療方法を必要としてもよい。したがって、疼痛はまた異なっている病態生理学に従って、侵害性、炎症性および神経障害性疼痛を含む、いくつかの異なるサブタイプに分割されうる。
【００５１】
侵害性疼痛は組織傷害により、または傷害を引き起こす可能性を持つ激しい刺激により誘発される。疼痛求心性神経は傷害部位での侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終末のレベルにおいて脊髄のニューロンを活性化する。これはさらに脊髄路を上り、疼痛が感知される脳に中継される（Ｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，１３−４４）。侵害受容器の活性化は２種の型の求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は速やかに伝達し、鋭く、刺すような疼痛感覚に関与し、一方無髄Ｃ線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、またはうずく疼痛を伝達する。中等度ないし激しい急性侵害性疼痛は、中枢神経系外傷、精神的緊張（ｓｔｒａｉｎ）／ねんざ、やけど、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（いずれかの型の外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛、および背部痛に由来する疼痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（たとえば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）、または癌療法に伴う疼痛（たとえば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、または照射後症候群）のような慢性疼痛であってもよい。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン治療または放射線療法に反応して発生してもよい。背部痛は椎間板ヘルニア（ｈｅｒｎｉａｔｅｄ  ｏｒ  ｒｕｐｔｕｒｅｄ  ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ  ｄｉｓｃ）または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因してもよい。背部痛は自然に消散する可能性があるが、患者によっては、背部痛が１２週間にわたって続く場合、とりわけ衰弱させうる慢性状態になる。
【００５２】
神経障害性疼痛は、神経系における一次病変または機能障害によって開始されるか、または引き起こされる疼痛として現在定義されている。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされうるもので、それゆえ‘神経障害性疼痛’という用語は、多様な病因による多くの障害を包含する。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、脳卒中後中枢性疼痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に伴う疼痛が挙げられるが、それらに限定されない。神経障害性疼痛は、それが保護的役割を持たないため、病的である。それはしばしば、元の原因が消散した後でもかなり残り、一般に何年も続き、患者の生活の質を著しく低下させる（Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患の患者間でさえ、それらはしばしば異質であるため、治療することが難しい（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，１９９９，Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．，６，Ｓ１４１−Ｓ１４７；Ｗｏｏｌｆ  ａｎｄ  Ｍａｎｎｉｏｎ，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ，３５３，１９５９−１９６４）。それらには、継続的でありうる自発的疼痛、および発作性または異常に誘発された疼痛、たとえば痛覚過敏（侵害刺激に対して増大した感受性）および異痛症（通常は無害な刺激に対する感受性）が挙げられる。
【００５３】
炎症課程は、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される、複雑な一連の生化学的および細胞的事象であり、そして結果として腫脹および疼痛が起こる（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，４５−５６）。関節炎痛は最も一般的な炎症性疼痛である。リューマチ様疾患は先進国における最も一般的な慢性炎症状態の１種であり、慢性関節リューマチは身体障害の一般的な原因である。慢性関節リューマチの正確な病因は解明されていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的因子の両方が重要であってもよいことを暗示する（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３９７−４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人は症候性骨関節炎（ＯＡ）または変形性関節炎を患い、その大部分は６０歳を越え、そして人口の年齢が増すと共に４０００万人に増加し、このことを莫大な規模の公衆衛生問題にすると予想される（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，２００２，Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３６，６７９−６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，３８７−３９５）。大部分の骨関節炎患者は関連する疼痛のために医学的配慮を求めている。関節炎は心理社会的および身体機能に重大な影響を有し、後の生活における身体障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊柱および仙腸関節の関節炎を引き起こすリューマチ性疾患である。それは一生を通じて間欠的に出現する背部痛の症状から、脊柱、末梢関節および他の身体器官を冒す重い慢性疾患にまで変化する。
【００５４】
炎症性疼痛の別の型は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む、内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の部分が挙げられる。内臓に関連する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分割することができる。普通に遭遇する疼痛を引き起こす消化器（ＧＩ）障害には、機能性腸疾患（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が挙げられる。これらのＧＩ傷害には、現在は適度にコントロールされているだけである広範な疾患状態が挙げられ、ＦＢＤに関しては胃食道逆流症、消化不良、過敏腸管症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関してはクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含み、それらのすべては通例内臓痛を引き起こす。他の型の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛、ならびに骨盤痛が挙げられる。
【００５５】
疼痛のいくつかの型は多数の病因を有し、したがって１種より多い領域に分類することができ、たとえば背部痛および癌性疼痛は侵害性および神経障害性成分の両方を有する。
他の型の疼痛には以下のものが挙げられる：
・筋痛症、線維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性（非リューマチ様）関節症、非関節性リューマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および仙腸性筋炎を含む、筋骨格系障害から生じる疼痛；
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、水腫硬化症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管性疼痛；
・頭部痛、たとえば偏頭痛（前兆のある偏頭痛および前兆のない偏頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛混合頭痛および血管障害に伴う頭痛；ならびに
・歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群および顎関節筋膜痛を含む、口腔顔面痛。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は潜在的にすべての種類の疼痛の治療に有用であるが、とりわけ、神経障害性疼痛の治療において有用である。
疼痛の他に、式（Ｉ）の化合物は潜在的に、アルファ‐２‐デルタリガンドを使用して治療可能であるいずれかの疾患または状態の治療において有用である。そのような状態には、てんかん、消化器障害、早漏、口腔内灼熱症候群、膀胱障害（たとえば過活動膀胱）失神発作、線維筋痛症、運動低下症、頭蓋障害、ほてり、本態性振戦、薬物依存および嗜癖、依存または嗜癖に伴う禁断症状、嗜癖行動、痙縮、関節炎、炎症性障害（たとえばリューマチ様関節炎、骨関節症、乾癬）、利尿、月経前症候群、月経前不快気分障害、耳鳴り、胃損傷、ダウン症候群、脱随疾患（たとえば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ））、急性または慢性脳血管損傷（たとえば脳梗塞、くも膜下出血または脳水腫）による脳血管障害、頭部外傷、脊髄外傷ならびに、たとえば脳卒中中に、心臓バイパス手術において、頭蓋内出血の事象において、周産期窒息において、心停止において、およびてんかん重積状態において起こる神経損傷が挙げられる。アルファ‐２‐デルタリガンドはまた、せん妄、痴呆および健忘症、ならびに他の認知または神経変性障害（たとえば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老年性痴呆、記憶障害、血管性痴呆）の治療において有用であってもよい。それらは、無動症、運動障害、けい性（ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、トゥレット症候群、スコット症候群、不全麻痺、無動‐硬直症候群および錐体外路運動障害のような運動障害の治療に有用であってもよい。それらはまた、睡眠障害、気分障害、鬱病、抑鬱障害、双極性障害、不安障害、パニック、境界人格障害、統合失調症、精神障害、精神遅滞に伴う行動障害、自閉症および行動障害の治療において有用であってもよい。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物のすべては、慣用の経路によって、たとえば、以下に提示した一般法に記載の手順によって、または実施例の項および製造法の項に記載の特定の方法によって、またはそれに類似の方法によって製造することができる。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を製造するためのいずれか１種以上のこれらの工程、その上にその中で使用されるいずれかの新規中間体を包含する。
【００５８】
以下の一般的な方法において、特記しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８およびＲ９は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義したとおりである。
Ｒ８およびＲ９がＨである式（Ｉａ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物：
【００５９】
【化３】
2008542198.tif 000005
【００６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したとおりである）の加水分解によって製造してもよい。
反応は、中性条件下、または塩基性もしくは酸性触媒により、最も典型的には中性条件下で成し遂げられてもよい。反応は典型的には水中で、場合により共溶媒（たとえば、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）の存在下で、高温において約４日間行われる。好ましくは、水と１，４−ジオキサンの１：１（容量で）混合物中の式（ＩＩ）の化合物の溶液は還流下、４日間、加熱される。
【００６１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６２】
【化４】
2008542198.tif 000006
【００６３】
の、式：
【００６４】
【化５】
2008542198.tif 000007
【００６５】
の化合物：
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したとおりであり、そしてＬ１は適切な脱離基である）によるアルキル化によって製造してもよい。Ｌ１は典型的には、ブロミドまたはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基、好ましくはブロミド基である。式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な塩基を使用して脱プロトン化され、得られたアニオンは式（ＩＶ）の化合物の添加により中和される。典型的な手順では、適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたはエーテル）中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液は場合により添加物（たとえば塩化リチウム）の存在下、低温（たとえば−１０°〜０°）において約１時間、強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）により処理され、得られたアニオンはその後式（ＩＶ）の化合物により中和される。好ましくは、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液は−５°〜０°の温度において約１時間、３．２等量のリチウムヘキサメチルジシラジドおよび４等量の塩化リチウムにより処理し、続いて０°において１等量の式（ＩＶ）の化合物が添加される。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の化合物はＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２（２２），３５２７−３５２９に記載の方法を使用して製造してもよい。式（ＩＶ）の化合物は市販されているか、当業者に公知の標準化学変換、たとえば臭化水素による対応するアルコールの処置を使用して、市販の出発物質から製造してもよい（そのような標準変換の詳細についてはＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる‘Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ’（１９９９，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）を参照されたい）。
【００６７】
代わりとなる（Ｒ）立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、もちろん式（ＩＩＩ）の化合物のかわりに式：
【００６８】
【化６】
2008542198.tif 000008
【００６９】
の化合物を使用することにより容易に製造することができる。Ｒ８および／またはＲ９がＨでない式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８および／またはＲ９がＨである式（Ｉ）の化合物から、当業者に公知の簡単な化学変換により製造してもよい。そのようなアミドおよびエステル形成反応のための適切な条件は、先に参照したＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓに見いだされてもよい。
【００７０】
Ｒ８およびＲ９がＨである式（Ｉａ）の化合物は、あるいは式（Ｖ）の化合物：
【００７１】
【化７】
2008542198.tif 000009
【００７２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したとおりである）の加水分解によって製造してもよい。この反応は塩基性または酸性触媒により成し遂げられてもよいが、酸性触媒が好ましい。典型的な手順では、水と鉱酸（たとえば、塩酸または硫酸）の混合物中、場合によりテトラヒドロフランのような有機共溶媒の存在下において、式（Ｖ）の化合物は約２４時間加熱される。好ましい手順では、６Ｍ  塩酸中の式（Ｖ）の化合物の溶液は還流下、約２４時間加熱される。
【００７３】
式（Ｖ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物：
【００７４】
【化８】
2008542198.tif 000010
【００７５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先に定義したとおりである）のエピマー化によって製造してもよい。エピマー化は、適切な塩基により式（ＶＩ）の化合物を処理し、そして水性酸により得られたアニオンを中和することによって成し遂げられる。典型的な手順では、適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたはエーテル）中の式（ＶＩ）の化合物の溶液は、非常に低い温度、たとえば約−７８°〜−６０°において約３時間、強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジド）により処理され、得られたアニオンは（たとえば、水性塩化アンモニウムにより）中和される。好ましい手順では、テトラヒドロフラン中の式（ＶＩ）の化合物の溶液は−７８°〜−６０°において３時間、１．３等量のリチウムジイソプロピルアミドにより処理され、そして水性塩化アンモニウムが添加される。
【００７６】
式（ＶＩ）の化合物は先に記載のように、式：
【００７７】
【化９】
2008542198.tif 000011
【００７８】
の化合物の式（ＩＶ）の化合物によるアルキル化によって製造してもよい。式（ＶＩＩ）の化合物は適切な塩基を使用して脱プロトン化され、得られたアニオンは式（ＩＶ）の化合物の添加により中和される。典型的な手順では、適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフランまたはエーテル）中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液は、低温（たとえば約−７８°）において約１時間、強塩基（たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）により処理され、得られたアニオンはその後式（ＩＶ）の化合物により中和される。好ましくは、テトラヒドロフラン中の式（ＶＩＩ）の化合物の溶液は、約−７８°の温度において約８０分間、１．２等量のリチウムジイソプロピルアミドにより処理され、続いて−７８°で１．２等量の式（ＩＶ）の化合物を添加し、室温までゆっくり温める。
【００７９】
式（ＶＩＩ）の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９６，２２３３−２２４６中のＪｕａｒｉｓｔｉ  ｅｔ  ａｌの方法により製造してもよい。
代わりの（Ｒ）立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、もちろん式（ＶＩＩ）の化合物のかわりに式（ＶＩＩａ）の化合物：
【００８０】
【化１０】
2008542198.tif 000012
【００８１】
を使用し、先に記載の方法と同じ方法を適用することにより容易に製造することができる。式（ＶＩＩａ）の化合物はまた、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９６，２２３３−２２４６中のＪｕａｒｉｓｔｉ  ｅｔ  ａｌの方法により製造してもよい。あるいは、代わりの（Ｒ）立体化学を有する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に関連して先に記載のような加水分解を適用することにより、式（Ｖ）の化合物から直接製造してもよい。同じように、式（Ｉａ）の化合物は式（ＶＩＩａ）の化合物上で実行される、アルキル化および加水分解の順序で製造してもよい。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＷＯ−Ａ−０３／０８２８０７およびその中の参考文献に記載の方法に類似した方法を使用して、またはＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００，１，８３−８９中のＬａｖｉｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌの方法により製造してもよい。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物はまた、先に記載の反応を使用して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８またはＲ９が部分的に形成されるか、または保護された化合物を構築し、その後官能基操作により合成を完了することにより製造することができる。適切な保護基はＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｗｕｔｓによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（３版，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）に記載されている。適切な官能基変換はＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋによる‘Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ’（１９９９，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）に記載される。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は結晶または非結晶製品として投与されてもよい。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、たとえば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得られてもよい。マイクロウェーブまたはラジオ波乾燥がこの目的のために使用されてもよい。
【００８５】
それらは単独で、または１種以上の他の式（Ｉ）の化合物との組み合わせて、もしくは１種以上の他の薬物との組み合わせて（またはそのいずれかの組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは１種以上の薬剤的に受容できる賦形剤と一緒に製剤として投与されることになる。‘賦形剤’という用語は、本明細書では式（Ｉ）の化合物以外のいずれかの成分を説明するために使用される。賦形剤の選択は大部分、特有の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、および剤形の特質のような因子に依存することになる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造のための方法は当業者には容易に明白である。そのような組成物およびそれらの製造のための方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見いだされてもよい。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は経口的に投与されてもよい。経口投与には、化合物が消化器に入る嚥下を挙げてもよく、あるいは化合物が口から直接血流に入る口腔または舌下投与が使用されてもよい。
【００８８】
経口投与に適切な製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、粉末剤、トローチ剤（液体が満たされたトローチ剤を含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗ）、マルチ‐およびナノ‐微粒子、ゲル剤、固形溶液、リポソーム、フィルム、オブル（ｏｖｕｌｅ）、スプレーおよび液体製剤が挙げられる。
【００８９】
液体製剤には、懸濁剤、溶液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は軟または硬カプセル中の充填剤として使用されてよく、そして典型的にはキャリア、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイル、および１種以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、たとえばサシェ由来の固体の溶解ことにより製造してもよい。
【００９０】
また、式（Ｉ）の化合物はＬｉａｎｇ  ａｎｄ  ＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，（２００１）に記載のような、速溶解性、速崩壊性剤形の状態で使用されてもよい。
【００９１】
錠剤剤形の場合、用量に依存して、式（Ｉ）の化合物は剤形の１重量％〜８０重量％まで、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％までを構成する。式（Ｉ）の化合物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としてはデンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は剤形の１重量％〜２５重量％まで、好ましくは５重量％〜２０重量％までを構成する。
【００９２】
結合剤は一般に錠剤製剤に粘着性を与えるために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。また、錠剤は希釈剤、たとえばラクトース（たとえば、一水和物、噴霧乾燥一水和物または無水物の形態として）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第２リン酸カルシウム二水和物を含有してもよい。
【００９３】
また、錠剤は場合により、界面活性剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、および滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、たとえば二酸化珪素およびタルクを含有してもよい。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％まで構成してもよく、滑り剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％まで構成してもよい。
【００９４】
また、錠剤は一般に潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物を含有する。潤滑剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％まで、好ましくは０．５重量％〜３重量％までを構成する。
【００９５】
他の可能性のある成分には、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が挙げられる。
代表的な錠剤は、約８０％までの式（Ｉ）の化合物、約１０重量％〜約９０重量％までの結合剤、約０重量％〜約８５重量％までの希釈剤、約２重量％〜約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％〜１０重量％までの潤滑剤を含有する。
【００９６】
錠剤ブレンドは、直接またはローラーにより圧縮され、錠剤を形成してもよい。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、代わりに、湿式‐、乾式‐、もしくは溶融‐造粒、溶融凝固、または押し出し成形されて、錠剤化されてもよい。最終製剤は１つ以上の層を含有し、そして被覆されても、または、被覆されなくてもよく；それはカプセル化すらされてもよい。
【００９７】
錠剤の製剤は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｌ．  ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，１巻，（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０）で論じられる。
【００９８】
ヒトまたは動物での使用のための消耗可能な経口フィルムは、典型的にはしなやかな水溶性または水‐膨潤性の薄いフィルム剤形であり、それらは速やかに溶解するか、または粘膜接着性であってもよく、典型的には式（Ｉ）の化合物、フィルム‐形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定化剤または乳化剤、粘度‐調節物質および溶媒を含有する。製剤のいくつかの成分は１種より多い機能を果たしてもよい。
【００９９】
フィルムにおける使用のための式（Ｉ）の化合物は、水溶性または非水溶性であってもよい。水溶性化合物は典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％まで、より典型的には、２０重量％〜５０重量％までを構成する。溶解性の低い化合物が組成物のより高い割合、典型的には溶質の８８重量％までを構成してもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物は多粒子ビーズの形態において使用されてもよい。
【０１００】
フィルム‐形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてもよく、そして典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１０１】
そのようなフィルムにおける他の可能性のある成分には、酸化防止剤、着色剤、香味剤香味促進剤、保存剤、唾液分泌促進剤、冷却剤、共溶媒（オイルを含む）、緩和剤、バルク剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が挙げられる。
【０１０２】
本発明に従ったフィルムは、典型的には剥離可能な裏張り支持物または紙上に被覆された薄い水性フィルムの蒸発乾燥によって製造される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、典型的には複合コータードライヤー（ｃｏａｔｅｒ  ｄｒｙｅｒ）中で、または凍結乾燥または真空処理により行われてもよい。
【０１０３】
経口投与のための固形製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０１０４】
本発明の目的にとって適切な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載される。他の適切な放出技術、たとえば、高エネルギー分散ならびに浸透圧および被覆粒子はＶｅｒｍａ  ｅｔ  ａｌによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４，（２００１）に見いだされることになる。制御化放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物はまた、血流に、筋肉に、または内部器官に直接投与されてもよい。そのような非経口投与のための適切な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下送達が挙げられる。非経口投与のための適切な手段には、針（マイクロ針を含む）注射器、針なし注射器および注入技術が挙げられる。
【０１０６】
非経口製剤は典型的に水性溶液であり、それらは塩、炭水化物および（好ましくは３〜９までのｐＨにおける）緩衝剤を含んでいてよいが、いくつかの適用では、それらは滅菌非水性溶液として、または乾燥された形態としてより適切に製剤され、滅菌した、発熱物質を含まない水のような適切なベヒクルと一緒に使用されてもよい。
【０１０７】
滅菌条件下、たとえば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に公知の標準医薬技術を使用して、容易に成し遂げられてもよい。
非経口製剤の製造に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、たとえば溶解度‐促進剤の混合のような、適切な製剤技術の使用により高められてもよい。
【０１０８】
非経口投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポとしての投与のための固形、半固形、または揺動性溶液（ｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ  ｌｉｑｕｉｄ）として製剤されてもよい。そのような製剤の例としては薬物‐被覆ステントおよびポリ（ｄｌ−ラクティック‐コグリコーリック）酸（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが挙げられる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上に、または経皮的に投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、親水ゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏、散布粉剤、ドレッシング（ｄｒｅｓｓｉｎｇ）、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエファー（ｗａｆｅｒ）、インプラント、スポンジ、繊維、包帯（ｂａｎｄａｇｅ）およびマイクロエマルションが挙げられる。また、リポソームが使用されてもよい。典型的なキャリアには、アルコール、水、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。透過促進剤が混ぜられてもよい‐Ｆｉｎｎｉｎ  ａｎｄ  ＭｏｒｇａｎによるJ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８（１０），９５５−９５８，（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）を参照されたい。
【０１１０】
局所適用の他の手段としては、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロ針または針なし（たとえば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（登録商標）など）注射が挙げられる。
【０１１１】
局所投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム製剤化放出が挙げられる。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物はまた、鼻腔内に、または吸入によって、典型的には乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独で、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または、たとえば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学を使用して細かい霧を生じるアトマイザー）、もしくは、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤の使用を伴うか、または伴わないネブライザーからエアゾールスプレーとして投与されうる。鼻腔内への使用の場合、粉末は生物接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。
【０１１３】
加圧された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有し、たとえば、エタノール、水性エタノール、または活性成分の分散化、可溶化、または拡張化放出のために適切な代わりの薬剤、溶媒としての噴射剤および、ソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸のような任意の界面活性剤を含有する。
【０１１４】
乾燥粉末または懸濁製剤における使用に先だって、薬物製品は吸入による送達に適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、いずれか適切な粉末化法、たとえばスパイラルジェットミリング、流動層ジェットミリング、ナノ粒子形成のための超臨界流体プロセシング、高圧ホモゲナイズ化、または噴霧乾燥により成し遂げられてもよい
カプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたもの）、ブリスターおよび吸入器またはガス注入器における使用のためのカートリッジは、式（Ｉ）の化合物の粉末混合物、ラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムのような性能改善剤を含有するように製剤されてもよい。ラクトースは無水または一水和物の形態、好ましくは後者であってもよい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。
【０１１５】
細かいミストを生成するための、電気流体力学を使用したアトマイザーにおける使用のための適切な溶液製剤は、操作（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）毎に１μｇ〜２０ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有してもよく、そして操作（ａｃｔｕａｔｉｏｎ）容積は１μｌ〜１００μｌまで変化してもよい。典型的な製剤は式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してもよい。プロピレングリコールの代わりに使用してもよい代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１６】
適切な香味剤、たとえばメントールおよびレボメントール、または甘味剤、たとえばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻腔内投与を意図した製剤に添加されてもよい。
【０１１７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用した即時／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０１１８】
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、投薬単位は計量された量を送達するバルブにより決定される。本発明に従った単位は、典型的には計量された量または“パフ”を投与するように調整される。全体の１日投薬量は単回投与で、より普通には１日を通して分割された量として投与されることになる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、直腸内または膣内に、たとえば坐薬、ペッサリー、または浣腸の形態で投与されてもよい。ココア粉末は伝統的な坐薬基剤であるが、種々の代替物が適宜使用されてよい。
【０１２０】
直腸内／膣内投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化製剤が挙げられる。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物はまた、典型的には等張性で、ｐＨが調節された滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液、または溶液の滴下剤の形態で、目または耳に直接投与されてもよい。他の経眼および経耳投与に適した製剤には、軟膏、生分解性（たとえば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコン）インプラント、ウエファー（ｗａｆｅｒ）、レンズおよび粒子状または小胞状システム、たとえばニノソーム（ｎｉｎｏｓｏｍｅ）またはリポソームが挙げられる。架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムのようなポリマーは、保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと一緒に混合されてもよい。そのような製剤はまた、イオントフォレーシスによって送達されてもよい。
【０１２２】
経眼／経耳投与のための製剤は、即時および／または調節放出であるように製剤されてもよい。調節放出製剤には、遅延化、持続化、パルス化、制御化、標的化およびプログラム化放出製剤が挙げられる。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物は可溶性高分子実体、たとえばシクロデキストリンもしくはその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール‐含有ポリマーと組み合わせて、前述の投与様式のいずれかにおける溶解度、溶解速度、矯味、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善してもよい。
【０１２４】
薬物‐シクロデキストリン複合体は、たとえば、多くの剤形および投与経路に有用であることが見いだされている。包接および非包接複合体の両方が使用されてもよい。薬物との複合体形成の代わりに、シクロデキストリンは補助添加物、すなわちキャリア、希釈剤、または可溶化剤として使用されてもよい。これらの目的に最も一般的に使用されるものはアルファ‐、ベータ‐およびガンマ‐シクロデキストリンであり、その例は国際特許出願番号ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に見いだされてよい。
【０１２５】
ヒト患者への適用の場合、式（Ｉ）の化合物の全１日投薬量は、もちろん、選択された化合物の投与様式および効力に依存して、典型的には１ｍｇ〜１０００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの間）の範囲にある。全１日投与量は単回または分割された量で投与されてもよく、そして医師の判断において、本明細書に示された典型的な範囲以外であってもよい。
【０１２６】
これらの投薬量は、約６０〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師は、幼児および高齢者のような、体重がこの範囲外である対象のための量を容易に決定することができる。
【０１２７】
疑いを避けるために、本明細書における“治療”への言及は、治癒的、一時的緩和および予防的治療への言及を包含する。
本発明のアルファ−２−デルタリガンドの生物学的活性は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１（１０），５７６８−５７７６に示された方法に基づいて、［３Ｈ］ガバペンチンおよびブタ脳組織に由来するα２δサブユニットを使用した放射リガンド結合アッセイで測定されてもよい。このアッセイは以下において再現される。
［３Ｈ］ガバペンチン結合アッセイ
脳膜の調製
すべての溶液は終始４℃に維持した。ブタ脳皮質（５０ｇまで）（新鮮なものまたは凍結したもの）は、１０倍容量のバッファーＡ（０．３２Ｍ  スクロース／１ｍＭ  ＥＤＴＡ／１ｍＭ  ＥＧＴＡ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、ｐＨ７．４）の中で、６００ｒ．ｐ．ｍのガラス／テフロンホモゲナイザーの６ストロークによってホモゲナイズした。１０００ｇｘ１０分間で得られたペレットの除去後、上清は４，０００ｇで２０分間遠心分離し、生じたペレットは１０倍容量のバッファーＢ（１ｍＭ  ＥＤＴＡ／１ｍＭ  ＥＧＴＡ／１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、ｐＨ７．４）で再懸濁した。３０分間連続してかき混ぜた後、バッファーＢによる遠心分離によってさらに２回上記のようにペレット化し、約３倍容量の保存バッファー（１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡ／１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ／２５％  グリセロール／１２．５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、ｐＨ７．４）に最終的に再懸濁し、１ミリリットルにつき約３ミリグラムの濃度のタンパク質を得た。アリコートは必要になるまで-８０℃で保存した。
結合アッセイプロトコル：
ブタ皮質膜への［３Ｈ］ガバペンチンの結合は、２２℃において、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／ＫＯＨ、ｐＨ７．４中、６０分間行われた。非特異的結合（ｎｓｂ）は１０μＭ  プレガバリン存在下で得られた結合として定義した。２００μｌの膜、２５μｌの試験化合物／バッファー／ｎｓｂ、２５μｌ  ［３Ｈ］ガバペンチン（最終アッセイ濃度  約１０ｎＭ）を含む２５０μｌのアッセイ容量を使用した。非結合放射リガンドの分離は、２ｘ１ｍの冷やした５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４を使用して、冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、ｐＨ７．４に浸したＧＦ／Ｂユニフィルタープレートを通した、真空下での急速濾過により行った。プレートは放置して乾燥させ、ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ‐４０を５０μｌ／ウェル添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターを使用して結合放射能の量を測定した。結果はμＭまたはｎＭに換算してＩＣ５０として表してもよい。
【０１２８】
以下に記載のすべての実施例はこのアルファ−２−デルタアッセイで試験し、１μＭまたはそれより少ない結合親和性（ＩＣ５０）を有することが見いだされたものである。たとえば、（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）プロパン酸塩酸塩（実施例１）は０．０２０μＭの結合親和性を有した。
アルファ−２−デルタ受容体リガンドは、とりわけ疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有効に組み合わせてもよい。たとえば、アルファ−２−デルタ受容体リガンド、とりわけ先に定義したような式（Ｉ）の化合物、または薬剤的に受容できるその塩または溶媒和物は、以下のものから選択される１種以上の薬剤と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与されてもよい：
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペタゾシン；
・非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダック、トルメチンまたはゾメピラック；
・バルビツレート鎮静薬、たとえばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールまたはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえばクロロジアゼポキシド、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、たとえばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静剤、たとえばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロルアルフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、たとえばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、たとえばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）もしくはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキノンまたはｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸；
・アルファ‐アドレナリン作動薬、たとえばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジンまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環抗うつ剤、たとえばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、たとえばカルバマゼピンまたはバルプロアート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、とりわけＮＫ−３、ＮＫ−２もしくはＮＫ−１アンタゴニスト、たとえば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾチノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフタリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリンアンタゴニスト、たとえばオキシブチン、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムクロリドまたはダリフェナシン；
・選択的ＣＯＸ‐２阻害剤、たとえばセレコキシブ、ロフェコキシブまたはバルデコキシブ；
・非選択的ＣＯＸ阻害剤（好ましくはＧＩ保護を伴う）、たとえばニトロフルルビプロフェン（ＨＣＴ−１０２６）；
・コールタール鎮痛剤、とりわけパラセタモール；
・抗精神病薬、たとえばドロペリドール；
・バニロイド受容体アゴニスト（たとえば、レシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（たとえば、カプサゼピン）；
・ベータ‐アドレナリン作動薬、たとえばプロプラノロール；
・局所麻酔薬、たとえばメキシレチン；
・コルチコステロイド、たとえばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、たとえばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬；
・トラマドール（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害剤、たとえばシルデナフィル、バルデナフィル、タラダフィル、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン、またはＮ−［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボニル］メタンスルホンアミド；
・カンナビノイド；
・代謝型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セロトニン再取込阻害剤、たとえばセルトラリン；
・ノルアドレナリン再取込阻害剤、特に選択的ノルアドレナリン再取込阻害剤、たとえば（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・二重セロトニン／ノルアドレナリン再取込阻害剤、たとえばデュロキセチン；
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、たとえばＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システインまたは（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえばドネペジル；
・ドーパミン２型（Ｄ２）アンタゴニスト、たとえばジプラジドン；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、たとえばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；ならびに薬剤的に受容できるその塩および溶媒和物。
【０１２９】
活性化合物の組み合わせが投与されることになる場合、２種以上の医薬組成物が組成物の共投与に適したキットの形態に都合よく組み合わされてもよい。
そのようなキットは、２種以上の別個の医薬組成物を含有し、少なくともその１種はアルファ−２−デルタ受容体アンタゴニスト、とりわけ式（Ｉ）の化合物、および上記の組成物を別々に保持するための手段、たとえば容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を含有する。そのようなキットの例としては、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、よく知られたブリスターパックが挙げられる。
【０１３０】
そのようなキットは、異なる剤形、たとえば経口および非経口製剤を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または別個の組成物をお互いに対して滴定するためにとりわけ適する。コンプライアンスを補助するために、キットは典型的には投与のための説明書を含有し、いわゆるメモリーエイドと一緒に提供されてもよい。
【０１３１】
本発明が何を提供し、そして何が請求されることになるかは、以下の通りであることが理解されるであろう：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物の製造のための工程；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩もしくは溶媒和物を薬剤的に受容できる賦形剤と一緒に含有する医薬組成物；
（ｉｖ）医薬品としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物；
（ｖ）アルファ−２−デルタ受容体リガンドが必要とされる疾患を治療するための医薬品の工業的製造のための、式（Ｉ）の化合物の、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉ）疼痛治療のための医薬品の工業的製造のための、式（Ｉ）の化合物の、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物の使用；
（ｖｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物で、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で、ヒトを含む哺乳動物を治療することを含む、アルファ−２−デルタ受容体リガンドによる上記哺乳動物の治療の方法；
（ｖｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の化合物で、または薬剤的に受容できるその塩、溶媒和物もしくは組成物で、ヒトを含む哺乳動物を治療することを含む、疼痛を治療するための、上記哺乳動物の治療の方法；
（ｉｘ）本明細書に開示されたある種の新規中間体；および
（ｘ）式（Ｉ）の化合物と１種以上の付加的な薬理学的に活性な化合物の組み合わせ。
【０１３２】
以下の実施例により式（Ｉ）の化合物の製造を例示する。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての事例において提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（d）は、主要ピークの名称の慣用の略語を使用して、テトラメチルシランから下流側にｐｐｍで示す：たとえば、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロード。マススペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを使用して記録した。以下の略語が一般溶媒に使用されている：ＣＤＣｌ３、重水素化クロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、重水素化メタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。‘アンモニア’は０．８８の比重を有する濃縮アンモニア水溶液を表す。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、それはシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを表す。Ｒｆは、ＴＬＣプレート上での溶媒先端の移動距離で割った化合物の移動距離である。マイクロウェーブ放射は２．４５ＧＨｚにおける１５〜３００Ｗの出力範囲の機械を使用して行われ、供給された実際の出力は反応経過中変化し、一定温度を維持した。ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析法を示す（Ｒｔ＝保持時間）。
【０１３３】
〔実施例１〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）プロパン酸塩酸塩
【０１３４】
【化１１】
2008542198.tif 000013
【０１３５】
水（５０ｍｌ）をジオキサン（５０ｍｌ）中の製造法１（４．５７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のアミド溶液に添加した。反応混合物は４日間還流下で加熱し、その後減圧下で濃縮した。固体残渣はジクロロメタンで粉砕し、粗生成物（２．２２ｇ）は濾過により集めた。次にこれをメタノール（１００ｍｌ）に懸濁し、混合物は室温で１時間攪拌した。混合物は再び濾過し、白色固体を得て、それをメタノール（３０ｍｌ）に懸濁した。メタノール性塩酸の溶液が添加された。わずかに不透明な溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得て、それを酢酸エチルで粉砕し、濾過して表題化合物（１．４２９ｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝２．８９−３．０２（ｍ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ）．
〔実施例２および３〕
一般式：
【０１３６】
【化１２】
2008542198.tif 000014
【０１３７】
の以下の表中の実施例２および３の化合物は出発物質として、それぞれ製造法２および３の適切なベンジルプロパンアミドを使用して、実施例１の方法に類似の方法により製造した。
【０１３８】
【表１】
2008542198.tif 000015
【０１３９】
〔実施例４〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−イソブチルベンジル）プロパン酸塩酸塩
【０１４０】
【化１３】
2008542198.tif 000016
【０１４１】
製造法８のテトラヒドロピリミジノン（１４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）は６Ｍ  水性塩酸（１５ｍｌ）に懸濁し、反応混合物は２４日時間還流下で加熱した。冷却後、反応物を水（１０ｍｌ）で希釈し、その後酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機層を除き、水層を減圧下で濃縮し、不純物としてのメチルアミン塩酸塩（１：１比）を含有する、薄茶色固体として表題化合物（５８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝０．８９（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＭｅＮＨ２．ＨＣｌ），２．８４−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２３６［ＭＨ＋］．
〔実施例５および６〕
一般式：
【０１４２】
【化１４】
2008542198.tif 000017
【０１４３】
の以下の表中の実施例５および６の化合物は出発物質として、それぞれ製造法１２および１３の適切なベンジル−テトラヒドロピリミジノンを使用して、実施例４の方法に類似の方法により製造した。
【０１４４】
【表２】
2008542198.tif 000018
【０１４５】
〔実施例７〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−ブロモベンジル）プロパン酸
【０１４６】
【化１５】
2008542198.tif 000019
【０１４７】
製造法１５のテトラヒドロピリミジノン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）は６Ｍ水性塩酸（２０ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁した。反応混合物は１８時間還流下で加熱した。冷やした混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水に溶かし、濾過した。濾液は酢酸エチルで抽出した。有機層を除き、水層を減圧下で濃縮した。その後粗生成物を水、続いて水：アンモニア：メタノール（容量で６０：２０：２０）で溶出するイオン‐交換クロマトグラフィーにより精製し、淡白色固体として表題化合物（７１ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：d＝２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．９１（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２５８［Ｍ＋］．
〔実施例８〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（（２−（４−フルオロフェニル）フェニル）メチル）プロパン酸
【０１４８】
【化１６】
2008542198.tif 000020
【０１４９】
表題化合物は出発物質として製造法１６の化合物を使用し、実施例１の方法に類似の方法により製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝２．４７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。３つの易動性プロトンは見られなかった。
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ２７４（ＭＨ＋）．
対応するＨＣｌ塩も標準法により製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）．易動性プロトンは見られなかった。
【０１５０】
以下の製造法は先に記載の実施例の製造に使用される中間体がそれら自体どのように合成されてよいかを示す。
〔製造法１〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（３−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０１５１】
【化１７】
2008542198.tif 000021
【０１５２】
乾燥塩化リチウム（８．３８ｇ、１９７．７ｍｍｏｌ）は無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，２（２２），３５２７−３５２９を参照されたい，１１．６９ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。次にリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５６．８ｍｌ、１５８．８ｍｍｏｌ）を内部温度−５℃〜０℃に保ちながら、滴下して加えた。次に得られた黄色溶液は０℃で１時間攪拌した。その後３−クロロベンジルブロミド（６．４３ｍｌ、４９．４ｍｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物は０℃で１．５時間攪拌した。混合物は水（４００ｍｌ）で反応を停止し、酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得て、それを放置して結晶化させた。ジエチルエーテル：ペンタン１：１（１００ｍｌ）で粉砕し、濾過して、白色固体として粗生成物（６．３４ｇ）を得た。これをトルエンから再結晶化し、細かい白色針状物（４．５７ｇ、２６％）として標準化合物を得た。すべての母液をオイルにまで留去し、それを酢酸エチル：メタノール：アンモニア（容量で１００：０：０〜９０：１０：０〜９０：１０：１〜８０：２０：３）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル：ペンタン１：１で粉砕後、表題化合物の別の収量（１．４９ｇ、８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロータマー）：d＝０．７２（ｄ，３Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｂｒｍ，４Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ３６１［ＭＨ＋］．
〔製造法２〜３〕
一般式：
【０１５３】
【化１８】
2008542198.tif 000022
【０１５４】
の以下の表中の製造法に由来する化合物は出発物質として３−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミドおよび適切なベンジルブロミドを使用して、製造法１の方法に類似の方法により製造した。
【０１５５】
【表３】
2008542198.tif 000023
【０１５６】
〔製造法４〕
１−ブロモ−３−イソブチルベンゼン
【０１５７】
【化１９】
2008542198.tif 000024
【０１５８】
イソブチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２Ｍ、２６．５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）をトルエン（１６０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で３０分間かけて添加した。反応混合物は緑色になり、温度は４０℃以下に保った。次に、反応混合物は室温で３時間攪拌した。その後水性塩化アンモニウム溶液（１６０ｍｌ）を添加し、（反応物は赤色になった）混合物をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機物は別の塩化アンモニウム（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は蒸留により精製し、表題化合物（２５ｍｍＨｇ下で沸点８８℃、３．２０ｇ、４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝０．９０（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．
〔製造法５〕
３−イソブチルベンズアルデヒド
【０１５９】
【化２０】
2008542198.tif 000025
【０１６０】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．４ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の製造法４に由来するブロモベンゼン（３．１１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間かけて滴加した。反応混合物は０℃で１５分間攪拌し、その後乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１３ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物は０℃で１０分間、室温で１０分間攪拌し、その後還流下で４時間加熱した。冷却後、水（２５ｍｌ）で反応を停止した。有機相を分け、水相は付加的なジエチルエーテル（２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物は、酢酸エチル：ヘプタン（容量で０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色オイルとして表題化合物（１．３５ｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝０．９２（ｄ，６Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ）．
〔製造法６〕
（３−イソブチルフェニル）メタノール
【０１６１】
【化２１】
2008542198.tif 000026
【０１６２】
ナトリウムボロヒドリド（３７８ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）はエタノール（５０ｍｌ）中の製造法５に由来するベンズアルデヒド（１．３５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間かけて数回に分けて添加した。反応混合物は室温に温め、１８時間攪拌した。その後水性酢酸（２５ｍｌ水中２ｍｌ）の注意深い添加により反応を停止した。反応混合物は減圧下で濃縮し、水性炭酸水素ナトリウム溶液により中和した。混合物はジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色オイルとして表題化合物（１．３３ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝０．９０（ｄ，６Ｈ），１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ）．
〔製造法７〕
３−イソブチルベンジルブロミド
【０１６３】
【化２２】
2008542198.tif 000027
【０１６４】
臭化水素酸（酢酸中４８％、４ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）は酢酸（１５ｍｌ）中の製造法６に由来するアルコール（１．３３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で添加した。次に反応物は２時間、還流下で加熱した。暗茶色反応混合物は０℃に冷やし、濾過した。固体はジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの溶液（２ｘ７５ｍｌ）で洗浄した。有機相は分け、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、茶色オイルとして表題化合物（１．１３ｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝０．９０（ｄ，６Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｄ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ）
〔製造法８〕
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−（３−イソブチルベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【０１６５】
【化２３】
2008542198.tif 000028
【０１６６】
テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、４３７μｌ、０．８７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃において、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（２Ｒ）−１−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９６，７（８），２２３３−２２４６を参照されたい、２００ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は−７８℃で８０分間攪拌し、その後製造法７に由来するベンジルブロミド（１９９ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物は−７８℃で２時間攪拌し、３時間半かけて室温に温め、室温で３０分間攪拌した。反応物は水性塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止した。混合物は室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。水相はジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相は疎水性膜を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、酢酸エチル：ヘプタン（容量で０：１００〜６０：４０）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として表題化合物（１４９ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロータマー）：d＝０．８３（ｔ，６Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．１９−３．２６（ｍ，３．５Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，５Ｈ）．
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ４２１［ＭＨ＋］
〔製造法９〕
［３−（メチルチオ）フェニル］メタノール
【０１６７】
【化２４】
2008542198.tif 000029
【０１６８】
乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（ジエチルエーテル中１Ｍ、５．３５ｍｌ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の３−（メチルチオ）安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１５分間かけて添加した。反応混合物は還流下で１時間加熱し、−３０℃に冷却し、水（２５ｍｌ、５分間かけて滴下して加える）で反応を停止した。有機相を分け、水相はジエチルエーテル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物は、ジエチルエーテル：ペンタン（容量で０：１〜１：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色オイルとして表題化合物（５６８ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝２．４３（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ）．
〔製造法１０〕
３−（メチルチオ）ベンジルブロミド
【０１６９】
【化２５】
2008542198.tif 000030
【０１７０】
臭化水素ガスをジエチルエーテル（３０ｍｌ）中の製造法９に由来するアルコール（５６８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の溶液を通して０℃で１時間泡立てた。反応混合物は室温に温め、３０分間攪拌した。ＴＬＣは反応が完了していないことを示した。反応混合物は再度臭化水素ガスで４０分間、０℃で飽和し、その後室温で１８時間攪拌した。次に窒素ガスを反応物を通して泡立て、残っている臭化水素ガスをすべて除去した。反応混合物は減圧下で濃縮した。粗生成物はジエチルエーテル：ペンタン（容量で０：１〜１：２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３６９ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝２．４９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）．
〔製造法１１〕
３，５−ジクロロベンゼンブロミド
【０１７１】
【化２６】
2008542198.tif 000031
【０１７２】
四塩化炭素（５０ｍｌ）中の臭素（３．１７ｍｌ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を四塩化炭素（２５０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１６．１３ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３，５−ジクロロベンジルアルコール（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５０ｍｌ）中の溶液として添加し、還流下で４５分間加熱した。ヘキサンを添加した。混合物はシリカを通して濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液は減圧下で濃縮し、表題化合物（１２．７９ｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d＝４．３７（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
〔製造法１２および１３〕
一般式：
【０１７３】
【化２７】
2008542198.tif 000032
【０１７４】
の以下の表中の製造法に由来する化合物は出発物質として（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンおよび適切なベンジルブロミドを使用して、製造法８の方法に類似の方法により製造した。
【０１７５】
【表４】
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【０１７６】
〔製造法１４〕
（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンゾイル−５−（３−ブロモベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７７】
【化２８】
2008542198.tif 000034
【０１７８】
表題化合物（２．６ｇ、４４％）は出発物質として（２Ｓ）−１−ベンゾイル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オンおよび３−ブロモベンジルブロミドを使用して、製造法８の方法に類似の方法により製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロータマー）：d＝１．１７（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，５Ｈ）
〔製造法１５〕
（２Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−（３−ブロモベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルテトラヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
【０１７９】
【化２９】
2008542198.tif 000035
【０１８０】
リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中１．５Ｍ、４．１１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）は、−７８℃、窒素下でテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の製造法１４に由来するテトラヒドロピリミジノン（２．０５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物は−６０℃で３時間攪拌した。その後水性塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止した。混合物は室温で攪拌し、減圧下で濃縮した。反応物は酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、２Ｎ塩酸および水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は酢酸エチル：ヘプタン（容量で４０：６０〜５０：５０）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴムとして表題化合物（１．６０ｇ、７８％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ロータマー，ブロードピーク）：d＝１．０３（ｓ，９Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，６Ｈ）．
〔製造法１６〕
（２Ｓ）−３−アミノ−２−（２−（４−フルオロフェニル）フェニル）メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０１８１】
【化３０】
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【０１８２】
表題化合物は出発物質として２−（４−フルオロフェニル）フェニルメチルブロミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，５４４１）を使用して、製造法１の方法に類似の方法により製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：d＝０．８０（３Ｈ，ｄ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｑ），７．１５−７．４０（１３Ｈ，ｍ）．
ＬＲＭＳ：ＡＰＣＩ＋：ｍ／ｚ４２１（ＭＨ＋）．
【国際調査報告】
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