(57)【要約】サーチュインモジュレーター、特にサーチュイン活性化剤は、視覚機能障害の治療に有用である。一般に、サーチュインモジュレーターは、様々な眼障害により生じる視覚機能障害の進行を阻害する。本発明にはまた、サーチュインモジュレーターの薬学的に許容される配合物、特に眼用に許容される配合物も含まれる。本発明は、視覚機能障害または失明（盲目）をもたらす眼障害を治療するための組成物および方法を開示する。具体的には、本発明は、網膜または視神経の損傷による視覚機能障害の治療方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロデキストリンおよびサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む組成物であって、該組成物が液体であり、かつ該サーチュインモジュレーターがレスベラトロールである場合に、該組成物は、少なくとも３０ｍＭのサーチュインモジュレーターを含む、組成物。
【請求項２】
前記シクロデキストリンは、置換シクロデキストリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記シクロデキストリンは、グリコピラノース部分の２−ヒドロキシル基、３−ヒドロキシル基または６−ヒドロキシル基において置換される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記シクロデキストリンは、非結晶である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記サーチュインモジュレーターは、サーチュイン活性化剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記サーチュイン活性化剤は、レスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記サーチュイン活性化剤は、ニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、液体である、請求項１の組成物。
【請求項１０】
前記液体は、少なくとも３０ｍＭの前記サーチュインモジュレーターを含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記液体は、少なくとも１００ｍＭの前記サーチュインモジュレーターを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、凍結乾燥粉末である、請求項１の組成物。
【請求項１３】
患者に、シクロデキストリンおよびサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む組成物の治療用量を投与することによって、視覚機能障害を処置するための方法。
【請求項１４】
サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む、速溶錠。
【請求項１５】
前記錠剤は、１分間未満の経口溶解速度を有する、請求項１４に記載の速溶錠。
【請求項１６】
前記錠剤は、３０秒間未満の経口溶解速度を有する、請求項１５に記載の速溶錠。
【請求項１７】
前記錠剤は、２Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ単位〜６Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ単位の硬度を有する、請求項１４に記載の速溶錠。
【請求項１８】
前記サーチュインモジュレーターは、サーチュイン活性化剤である、請求項１４に記載の速溶錠。
【請求項１９】
前記サーチュイン活性化剤は、レスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項１８に記載の速溶錠。
【請求項２０】
前記サーチュイン活性化剤は、ニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項１８に記載の速溶錠。
【請求項２１】
患者に、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む速溶錠の治療用量を投与することによって、視覚機能障害を処置するための方法。
【請求項２２】
サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む、移植可能なデバイス。
【請求項２３】
前記デバイスは、眼に対する移植に適している、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記デバイスは、生分解性である、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記デバイスは、前記サーチュインモジュレーターを少なくとも１ヶ月間にわたって放出する、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２６】
上記デバイスは、前記サーチュインモジュレーターを少なくとも１年間にわたって放出する、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記デバイスは、前記サーチュインモジュレーターを６ヶ月間〜２年間にわたって放出する、請求項２５に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記サーチュインモジュレーターは、サーチュイン活性化剤である、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記サーチュイン活性化剤は、レスベラトロール、そのアナログ、またはレスベラトロールもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記サーチュイン活性化剤は、ニコチンアミドリボシド、そのアナログ、またはニコチンアミドリボシドもしくはそのアナログのプロドラッグである、請求項２８に記載のデバイス。
【請求項３１】
患者に、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む移植可能なデバイスを移植することによって、視覚機能障害を処置するための方法。
【請求項３２】
微粉化されたサーチュインモジュレーターまたはその薬学的に可能な塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む薬学的組成物であって、該微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約３０ミクロン未満の平均直径を有する、薬学的組成物。
【請求項３３】
前記微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約１０ミクロン未満の平均直径を有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約１ミクロン〜約５ミクロンの平均直径を有する、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約１ミクロン〜約２ミクロンの平均直径を有する、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、は自由流動性の液体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、固体投薬形態である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記粒子は、エアジェット微粉化によって形成される、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
患者に、微粉化されたサーチュインモジュレーターまたはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む薬学的組成物の治療用量を投与することによって視覚機能障害を処置するための方法であって、該微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約３０ミクロン未満の平均直径を有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
国立眼科学研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）が出資している研究によると、失明は、集団の加齢に伴う主要な公衆健康問題となりつつある。そこでは、４０歳以上の３．３百万の米国人が盲目または低視力であることが報告されている。２０２０年には、この人数が５．５百万人にまで増加すると予想されている。
【０００２】
この研究では、失明および盲目が年齢に強く結びついていることが見出された。８０歳以上の人は、米国人口全体の８％超を占めるが、盲目集団の６９％を表す。４０歳以上の米国人において最も一般的な眼疾患は、加齢性黄斑変性症、緑内障、白内障および糖尿病性網膜症である。これらの疾患の原因は様々であり、傷害、毒素への曝露、根底にある健康状態（たとえば、糖尿病、動脈硬化症）、および遺伝要因（たとえば眼房水の過剰産生）が含まれる。水晶体を取り外して交換することができる白内障を除いて、これらの疾患の治癒方法は存在せず、失明は一般に永久的である。永久失明の程度は、視神経の一方または双方および網膜の損傷の程度に大きく依存する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、視覚機能障害もしくは進行を阻害、軽減、または他の様式で治療する保護的化合物の必要性が存在する。これらの保護的化合物は、特定の化学療法レジメンに関連する毒性副作用に対抗すること、または進行性の視覚機能障害をもつ集団の生活の質を改善することを含めた、影響を与えるまたは毒性のある化合物により生じる傷害の場面で有用となろう。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、視覚機能障害、特に網膜または視神経の損傷により生じる視覚機能障害を治療する（阻害または軽減を含む）ための保護的薬剤の使用に関する。より詳細には、本発明は、視覚機能障害を治療するためのサーチュインモジュレーター（たとえば、直接もしくは間接的なサーチュイン活性化剤（ＳＴＡＣ）または阻害剤）の使用に関する。本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターの有効性はその抗アポトーシス特性および抗加齢特性によるものである場合があるが、別の機構によるものである可能性もある。
【０００５】
したがって、本発明の一態様は、患者に本明細書中に開示する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体から選択されるサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによって、視覚機能障害を治療する方法を記載している。
【０００６】
本発明の特定の態様では、視覚機能障害は視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる。特定の実施形態では、視神経の損傷は、緑内障によって生じるものなどの高い眼内圧によって引き起こされる。他の特定の実施形態では、視神経の損傷は、多くの場合、視神経炎または多発性硬化症で起こるものなど、感染症または免疫（たとえば自己免疫）応答に関連している神経の腫脹によって引き起こされる。さらなる特定の実施形態では、視神経の損傷は、一般に前部虚血性視神経症などの血液供給不足によって引き起こされる、虚血によって引き起こされる。
【０００７】
本発明の特定の態様では、視覚機能障害は網膜損傷によって引き起こされる。特定の実施形態では、網膜損傷は網膜への血流の乱れ（たとえば動脈硬化症）によって引き起こされる。特定の実施形態では、網膜損傷は黄斑の破裂によって引き起こされる（たとえば、滲出性または非滲出性の黄斑変性症）。網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の軸索は視神経を含むので、網膜神経節細胞体の損傷は視神経の損傷をもたらす可能性がある。
【０００８】
本発明の特定の態様では、サーチュインモジュレーターを、最終的に視覚機能障害をもたらす可能性のある損傷、疾患または眼の一般的な老化を阻害（たとえば予防的処置）するために用いることができる。眼の損傷は、別の疾患またはその疾患のための別の医薬品による治療に二次的である可能性がある。また、損傷は、眼に直接または患者の他の箇所への外科的処置に二次的である可能性もある。さらに、眼の機能が低下するにつれて、一般的な加齢および眼の使いすぎの影響の予防が患者にとって有益であろう。
【０００９】
さらに、本発明における改善は、視力を損なわせる副作用を有する化学療法剤の投与を要する治療を増強する方法に関する。この改善には、化学療法薬の視力を損なわせる副作用を、好ましくはその有効性を損なわずに治療するために予防上または治療上有効な量のサーチュインモジュレーターを投与することが含まれる。サーチュインモジュレーターおよび化学療法剤は、化学療法剤を投与する前に、それと同時に、またはそれに続いて投与することを含めた様々な様式で提供し得る。また、サーチュインモジュレーターおよび化学療法剤は、それだけには限定されないが、単一の薬剤調製物、たとえば単一剤形として、またはそれぞれを別々の用量として提供し、２つの薬剤を同時投与するための指示書を添えたキットを含めた、様々な形態で提供し得る。
【００１０】
また、本発明は、サーチュインモジュレーターおよび任意選択で追加の薬剤を投与するための調製物またはキットを製造、試験、販売、流通、および認可することを含む、製薬事業を行う方法にも関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含むナノ粒子が含まれる組成物を提供する。そのような粒子は、典型的には平均直径が５０ｎｍ〜５００ｎｍ、たとえば１００ｎｍ〜２００ｎｍである。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、シクロデキストリンおよびサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体が含まれる組成物を提供する。そのような組成物は、有利には液体または凍結乾燥粉末（たとえば水溶性の散剤）である。
【００１３】
また、本発明は、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む即溶錠剤も提供する。そのような錠剤は、典型的には口内溶解時間が１分未満、たとえば３０秒未満である。
【００１４】
さらに、本発明は、サーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含むインプラント型装置を提供する。特定の実施形態では、装置は眼へのインプラントに適している。これらの装置は、典型的には、サーチュインモジュレーターの持続的放出、たとえば、少なくとも１カ月または少なくとも１年間（たとえば６カ月〜２年間）の放出を提供する。これらの装置は、生分解性または非生分解性であることができる（たとえば取替えレンズ）。
【００１５】
本発明の別の態様において、本発明は、微粉化されたサーチュインモジュレーターまたはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む薬学的組成物を提供し、上記微粉化されたサーチュインモジュレーターの粒子は、約３０ミクロン未満の平均直径を有する。
【００１６】
本発明にはさらに、視覚機能障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書中に開示する組成物の使用が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
Ａ．概要
本発明は、視覚機能障害または失明（盲目）をもたらす眼障害を治療するための組成物および方法を開示する。具体的には、本発明は、網膜または視神経の損傷による視覚機能障害の治療方法を開示する。
【００１８】
Ｂ．定義
用語「視覚機能障害」とは減弱した視力をいい、これは多くの場合、治療（たとえば手術）によって部分的にしか復元可能でないまたは復元不可能である。特に重篤な視覚機能障害は「盲目」または「失明」と呼び、これは視力の完全な損失、矯正レンズによって改善することができない２０／２００未満の視力、または直径２０度（半径１０度）未満の視野をいう。
【００１９】
本明細書中で使用する用語「阻害する」とは、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、失明などの異常な生物学的または医学的現象が発生する危険性を低下させることを意味する。
【００２０】
用語「治療する」とは、疾患、障害および／または状態を患っていてもよいが罹患していると未だ診断されていない細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、疾患、障害または状態の発生を阻害すること；疾患、障害または状態を安定化すること、すなわちその発達を停止させること；ならびに疾患、障害または状態の１つまたは複数の症状を軽減すること、すなわち疾患、障害および／または状態を回復させることをいう。
【００２１】
本明細書中で使用する、障害または状態を「阻害する」治療剤とは、統計的試料中、治療していない対照試料と比較して、治療した試料において障害または状態の発生を減少させる、あるいは、治療していない対照試料と比較して障害または状態の１つまたは複数の症状の発症を遅延するもしくは重篤度を軽減する化合物をいう。
【００２２】
本明細書中に開示する化合物に関して、用語「原子価および安定性が許容するように」とは、室温でのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が少なくとも１２時間、または少なくとも２４時間であり、好ましくは約１０％を超えて分解せずに０℃で１週間保存することができる化合物をいう。
【００２３】
用語「半減期」または「複数の半減期」とは、物質の半量が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで別の化学的に異なる種に変換されるために要する時間をいう。
【００２４】
用語「プロドラッグ」とは、生理的条件下（すなわちｉｎ  ｖｉｖｏ）でより薬理学的活性の高い化合物に変換される任意の化合物をいう。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解されて所望の生物活性のある薬物をもたらす部分を選択することである。
【００２５】
用語「代謝誘導体」とは、親化合物の１つまたは複数のｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの酵素的形質転換によって得られる化合物をいう。
【００２６】
「サーチュインモジュレーター」とは、サーチュインタンパク質の機能的特性または生物活性をアップレギュレーションする（たとえば、活性化もしくは刺激する）、ダウンレギュレーションする（たとえば、阻害もしくは抑制する）または他の様式で変化させる化合物をいう。サーチュインモジュレーターは、サーチュインタンパク質を直接または間接的に調節するように作用し得る。特定の実施形態では、サーチュインモジュレーターはサーチュイン活性化剤またはサーチュイン阻害剤であってよい。
【００２７】
「サーチュイン」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバー、または好ましくはｓｉｒ２ファミリーをいい、これには、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｐ５３６８５）、線虫Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８、およびＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が含まれる。他のファミリーメンバーには、「ＨＳＴ遺伝子」と呼ばれるさらに４つの酵母Ｓｉｒ２様遺伝子（Ｓｉｒ２の相同体）であるＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３およびＨＳＴ４、ならびに５つの他のヒト相同体であるｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６およびｈＳＩＲＴ７が含まれる（Ｂｒａｃｈｍａｎｎら、１９９５年、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、９：２８８８およびＦｒｙｅら、１９９９年、ＢＢＲＣ、２６０：２７３）。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２とよりも、ＳＩＲＴ１、すなわちｈＳＩＲＴ１、および／またはＳｉｒ２とより多くの類似性を共有するもの、たとえば、ＳＩＲＴ３などのように、ＳＩＲＴ１中に存在してＳＩＲＴ２中に存在しないＮ末端配列の少なくとも一部を有するメンバーである。
【００２８】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーをいう。一実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号Ｐ５３６８５）、線虫Ｓｉｒ−２．１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））、ヒトＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質、ならびにその等価物および断片が含まれる。別の実施形態では、ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、およびＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列からなる、またはそれらから本質的になる配列を含むポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、およびＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列のすべてまたは一部を含むポリペプチド；１個から約２個、３個、５個、７個、１０個、１５個、２０個、３０個、５０個、７５個以上の保存的アミノ酸置換を有する、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、およびＰ５３６８５に記載のアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、およびＰ５３６８５に少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列、ならびにそれらの機能的断片が含まれる。また、本発明のポリペプチドには、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、およびＰ５３６８５の相同体（たとえば、相同分子種およびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。
【００２９】
「サーチュイン活性化剤」とは、サーチュインタンパク質のレベルを増加させるかつ／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を増加させる化合物をいう。例示的な実施形態では、サーチュイン活性化剤は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上増加させ得る。サーチュインタンパク質の例示的な生物活性には、ヒストン、ｐ５３などの脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増加；転写のサイレンシング；および母細胞と娘細胞との間で酸化したタンパク質の分離を制御することが含まれる。
【００３０】
「サーチュイン阻害剤」とは、サーチュインタンパク質のレベルを低下させるかつ／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性を低下させる化合物をいう。例示的な実施形態では、サーチュイン阻害剤は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物活性を少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれ以上低下させ得る。サーチュインタンパク質の例示的な生物活性には、ヒストン、ｐ５３などの脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の増加；転写のサイレンシング；および母細胞と娘細胞との間で酸化したタンパク質の分離を制御することが含まれる。
【００３１】
用語「ＥＤ５０」とは、その最大の応答または効果の５０％を生じる薬物の用量を意味する。
【００３２】
本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第６７版、１９８６〜８７年、裏表紙に従って同定した。
【００３３】
Ｃ．例示的な実施形態
サーチュインモジュレーターは、特定の化学療法レジメンに関連する毒性副作用に対抗することを含めた、神経毒性がある（たとえば、視神経または視覚入力を処理する脳の領域に毒性がある）化学薬品から生じる傷害、血管障害（たとえば、動脈硬化症、糖尿病に関連するものなどの血管新生）、眼圧の上昇（たとえば、特定の薬物、手術、緑内障、炎症によって引き起こされる）、遺伝的素因、感染症ならびに／もしくは免疫および自己免疫障害の状況において、または進行性の視覚機能障害を経験している高齢者の生活の質の改善に有用である。本発明は、失明および視覚機能障害のどちらにおいてもこのようなサーチュインモジュレーターの使用を企図する。
【００３４】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者にサーチュインモジュレーターを投与することを含む、本明細書中に開示する状態による視覚機能障害の治療方法を記載する。
【００３５】
一実施形態では、サーチュインモジュレーターはサーチュイン活性化剤である。サーチュイン活性化剤の例には、レスベラトロールおよびそのアナログならびにニコチンアミドリボシドおよびそのアナログ、特にそのリン酸化アナログが含まれる。これらの活性化剤のそれぞれのプロドラッグも、本発明における使用に適している。
【００３６】
別の実施形態では、サーチュインモジュレーターはサーチュイン阻害剤である。
【００３７】
一実施形態では、例示的なサーチュイン活性化剤は、Ｈｏｗｉｔｚら、２００３年、Ｎａｔｕｒｅ、４２５：１９１に記載されているものであり、たとえば、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）、ピセタノール（３，５，３’，４’−テトラヒドロキシ−ｔｒａｎｓ−スチルベン）、イソリキリチゲニン（４，２’，４’−トリヒドロキシカルコン）、フィセチン（３，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）、ケルセチン（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）、デオキシラポンチン（３，５−ジヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｔｒａｎｓ−スチルベン；ラポンチン（３，３’，５−トリヒドロキシ−４’−メトキシスチルベン３−Ｏ−β−Ｄ−グルコシド）；ｃｉｓ−スチルベン；ブテイン（３，４，２’，４’−テトラヒドロキシカルコン）；３，４，２’４’６’−ペンタヒドロキシカルコン；カルコン；７，８，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；３，６，２’，３’−テトラヒドロキシフラボン；４’−ヒドロキシフラボン；５，４’−ジヒドロキシフラボン；５，７−ジヒドロキシフラボン；モリン（３，５，７，２’，４’−ペンタヒドロキシフラボン）；フラボン；５−ヒドロキシフラボン；（−）−エピカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；（−）−ガロカテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’，５’）（＋）−カテキン（ヒドロキシ部位：３，５，７，３’，４’）；５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；ルテオリン（５，７，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）；３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，３’，４’，５’−テトラヒドロキシフラボン；ケンフェロール（３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラボン）；６−ヒドロキシアピゲニン（５，６，７，４’−テトラヒドキシフラボン）；スクテラレイン；アピゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラボン）；３，６，２’，４’−テトラヒドロキシフラボン；７，４’−ジヒドロキシフラボン；ダイゼイン（７，４’−ジヒドロキシイソフラボン）；ゲニステイン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；ナリンゲニン（５，７，４’−トリヒドロキシフラバノン）；３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン；フラバノン；塩化ペラルゴニジン（塩化３，５，７，４’−テトラヒドロキシフラビリウム）；ヒノキチオール（ｂ−ツジャプリシン；２−ヒドロキシ−４−イソプロピル−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン）；Ｌ−（＋）−エルゴチオネイン（（Ｓ）−ａ−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−エタナミニウム内部塩）；コーヒー酸フェニルエステル；ＭＣＩ−１８６（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）；ＨＢＥＤ（Ｎ，Ｎ’−ジ−（２−ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸・Ｈ２Ｏ）；アンブロキソール（ｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−３，５−ジブロ��ベンジルアミノ）シクロヘキサン・ＨＣｌ；およびＵ−８３８３６Ｅ（（−）−２−（（４−（２，６−ジ−１−ピロリジニル−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール−２ＨＣｌ）が含まれる。それらのアナログおよび誘導体を使用することもできる。
【００３８】
他のサーチュイン活性化剤は、以下の式１〜２５、３０、３２〜６５、および６９〜７６の任意のものを有していてよく、その薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは代謝誘導体が含まれる。
【００３９】
一実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１のスチルベンまたはカルコン化合物である：
【００４０】
【化１】
2008542296.tif 000002
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ａ−Ｂは、二価アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、エーテル、アルキルアミノ、アルキルスルフィド、ヒドロキシルアミン、またはヒドラジン基を表し；
ｎは、０または１である］。
【００４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニルである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂが−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、本方法は、式１の化合物およびそれに付随する定義を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ’２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３がＯＣＨ３である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯＨであり；Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり；Ｒ’３がＯＣＨ３である。
【００４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ｔｒａｎｓスチルベン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（カルコン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（レスベラトロール）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（ピセタノール）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ブテイン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’２およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（３，４，２’，４’，６’−ペンタヒドロキシカルコン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２およびＲ’２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ラポンチン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂがエテニルであり；Ｒ２がＯＨであり、Ｒ４がＯ−β−Ｄ−グルコシドであり、Ｒ’３がＯＣＨ３であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（デオキシラポンチン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ａ−Ｂが−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２−であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ＮＤＧＡ）。
【００４３】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２のフラバノン化合物である：
【００４４】
【化２】
2008542296.tif 000003
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、およびＲ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す］。
【００４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがどちらもＣＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＨ２である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＺがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ”がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ”がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ”がアルコキシカルボニルである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が
【００４６】
【化３】
2008542296.tif 000004
である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ”がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ”がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ”がＯＨである。
【００４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”がＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５およびＲ”がＨである（フラバノン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ナリンゲニン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＯであり；ＺはＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラバノン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４およびＲ’５がＨである（エピカテキン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである（ガロカテキン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸおよびＹがＣＨであり；ＭがＨ２であり；ＺはＯであり；Ｒ”が
【００４８】
【化４】
2008542296.tif 000005
であり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ”がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである（没食子酸エピガロカテキン）。
【００４９】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３のイソフラバノン化合物である：
【００５０】
【化５】
2008542296.tif 000006
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、およびＲ”１は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｘは、ＣＲまたはＮを表し；
Ｙは、ＣＲまたはＮを表す］。
【００５１】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４のフラボン化合物である：
【００５２】
【化６】
2008542296.tif 000007
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｚは、ＣＲ、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｘは、ＣＲ”またはＮを表し、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルである］。
【００５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＲである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＺがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ”がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ”がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’２がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。
【００５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（フラボン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（フィセチン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである（５，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ルテオリン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（３，６，３’，４’−テトラヒドロキシフラボン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである（ケルセチン）。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物および付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’２がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＸがＣＯＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。
【００５５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５のイソフラボン化合物である：
【００５６】
【化７】
2008542296.tif 000008
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ｍは、Ｈ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｚは、Ｃ（Ｒ）２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｙは、ＣＲ”またはＮを表し、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表す］。
【００５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＹがＣＲ”である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＹがＣＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＺがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨである。
【００５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＹがＣＨであり；ＺがＯであり；ＭがＯであり；Ｒ２、Ｒ４、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。
【００５９】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６のアントシアニジン化合物である：
【００６０】
【化８】
2008542296.tif 000009
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、およびＲ’６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはアラルキルを表し；
Ａ−は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−から選択される陰イオンを表す］。
【００６１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−がＣｌ−である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＯＨである。
【００６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’５、およびＲ’６がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、およびＲ’４がＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、Ｒ’５、およびＲ’６がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−がＣｌ−であり；Ｒ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５がＯＨであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ’２、およびＲ’６がＨである。
【００６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表されるスチルベン、カルコン、またはフラボン化合物である：
【００６４】
【化９】
2008542296.tif 000010
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｍは、存在しないか、Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒａは、Ｈを表すか、２つのＲａは単結合を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルを表し；
ｎは、０または１である］。
【００６５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｍが存在しない。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ＲａがＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯであり、２つのＲａが単結合を形成する。
【００６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ４がＯＨである。
【００６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される活性化化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；ＭがＯであり；２つのＲａが単結合を形成し；Ｒ５がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。
【００６８】
他のサーチュイン活性化剤には、以下に記載の式８〜２５および３０からなる群から選択される式を有する化合物が含まれる。
【００６９】
【化１０】
2008542296.tif 000011
【００７０】
【化１１】
2008542296.tif 000012
Ｒ１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’２＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’３＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’４＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ’５＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ｒ”１＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＯＲ（Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール）、ＮＲＲ’（Ｒ、Ｒ’＝アルキル、アリール）、アルキル、アリール、カルボキシ
Ａ−Ｂ＝エテン、エチン、アミド、スルホンアミド、ジアゾ、アルキルエーテル、アルキルアミン、アルキルスルフィド、ヒドロキシアミン、ヒドラジン
Ｘ＝ＣＲ、Ｎ
Ｙ＝ＣＲ、Ｎ
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、ＮＲ
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
【００７１】
【化１２】
2008542296.tif 000013
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアラルキルであり；
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、またはカルボキシである］。
【００７２】
【化１３】
2008542296.tif 000014
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアラルキルである］。
【００７３】
【化１４】
2008542296.tif 000015
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ’＝Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシであり；
Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアラルキルである］。
【００７４】
【化１５】
2008542296.tif 000016
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す］。
【００７５】
【化１６】
2008542296.tif 000017
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｗは、ＣＲまたはＮを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ａｒは、縮合アリールまたはヘテロアリール環を表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す］。
【００７６】
【化１７】
2008542296.tif 000018
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す］。
【００７７】
【化１８】
2008542296.tif 000019
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、ＣＲ２、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表す］。
【００７８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表されるスチルベン、カルコン、またはフラボン化合物である：
【００７９】
【化１９】
2008542296.tif 000020
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｄは、フェニルまたはシクロヘキシル基であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、
Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、カルボキシル、アジド、エーテルを表すか；または任意の２つの隣接するＲもしくはＲ’基は、一緒になって縮合ベンゼンもしくはシクロヘキシル基を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキルを表し；
Ａ−Ｂは、エチレン、エテニレン、またはイミン基を表し；
ただし、Ａ−Ｂがエテニレンである場合は、Ｄはフェニルであり、Ｒ’３はＨであり：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合は、Ｒ３はＯＨではなく；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５がＨである場合は、Ｒ２およびＲ４はＯＭｅではなく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨである場合は、Ｒ３はＯＭｅではない］。
【００８０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｄがフェニル基である。
【００８１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンまたはイミン基である。
【００８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレン基である。
【００８３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯＨである。
【００８４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。
【００８５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２およびＲ４がＯＨである。
【００８６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｄがフェニル基であり；Ａ−Ｂがエテニレン基である。
【００８７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｄがフェニル基であり；Ａ−Ｂがエテニレン基であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨである。
【００８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＣｌである。
【００８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＯＨである。
【００９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＨである。
【００９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＣＨ２ＣＨ３である。
【００９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＦである。
【００９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＭｅである。
【００９４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がアジドである。
【００９５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＳＭｅである。
【００９６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＮＯ２である。
【００９７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＯＭｅである。
【００９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’２がＯＨであり；Ｒ’３がＯＭｅである。
【０１００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２がＯＨであり；Ｒ４がカルボキシルであり；Ｒ’３がＯＨである。
【０１０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がカルボキシルである。
【０１０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３およびＲ’４が一緒になって縮合ベンゼン環を形成する。
【０１０３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ４がＯＨである。
【０１０４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ’３がＳＭｅである。
【０１０５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がカルボキシルである。
【０１０６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがシクロヘキシル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨである。
【０１０７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ３およびＲ４がＯＭｅである。
【０１０８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３０によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ａ−Ｂがエテニレンであり；Ｄがフェニル環であり；Ｒ２およびＲ４がＯＨであり；Ｒ’３がＯＨである。
【０１０９】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物である：
【０１１０】
【化２０】
2008542296.tif 000021
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである］。
【０１１１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０１１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が３−ヒドロキシフェニルである。
【０１１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がメチルである。
【０１１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が３−ヒドロキシフェニルである。
【０１１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が３−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ２がメチルである。
【０１１６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物である：
【０１１７】
【化２１】
2008542296.tif 000022
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲである］。
【０１１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがアルキニルである。
【０１１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルである。
【０１２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がメチルである。
【０１２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＯである。
【０１２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルである。
【０１２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２がメチルである。
【０１２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがアルキニルであり、Ｒ１が２，６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２がメチルであり、ＬがＯである。
【０１２５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物である：
【０１２６】
【化２２】
2008542296.tif 000023
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜５の整数である］。
【０１２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルである。
【０１２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０１２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０１３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０１３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨである。
【０１３２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０１３３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニルであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｎが１である。
【０１３４】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物である：
【０１３５】
【化２３】
2008542296.tif 000024
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、置換または非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ｏは、０〜２の整数である］。
【０１３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルである。
【０１３７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がピリジンである。
【０１３８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＳである。
【０１３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０１４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０１４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが０である。
【０１４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がピリジンである。
【０１４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳである。
【０１４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０である。
【０１４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０であり、ｎが１である。
【０１４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがフェニルであり、Ｒ１がピリジンであり、ＬがＳであり、ｍが０であり、ｎが１であり、ｏが０である。
【０１４７】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物である：
【０１４８】
【化２４】
2008542296.tif 000025
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、Ｃ（Ｒ）２、またはＳＯ２であり；
Ｌ２およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ１、Ｓ、またはＣ（Ｒ）２である］。
【０１４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０１５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が４−クロロフェニルである。
【０１５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２が４−クロロフェニルである。
【０１５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＨである。
【０１５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＨである。
【０１５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳＯ２である。
【０１５５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＮＨである。
【０１５６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０１５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルである。
【０１５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルである。
【０１５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨである。
【０１６０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨである。
【０１６１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２である。
【０１６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２であり、Ｌ２がＮＨである。
【０１６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１が４−クロロフェニルであり、Ｒ２が４−クロロフェニルであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｌ１がＳＯ２であり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＯである。
【０１６４】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物である：
【０１６５】
【化２５】
2008542296.tif 000026
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ１、またはＳであり；
ｎは、０〜４の整数である］。
【０１６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルである。
【０１６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０１６８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルである。
【０１６９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０１７０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３が４−クロロフェニルである。
【０１７１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＯである。
【０１７２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１である。
【０１７３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルである。
【０１７４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨである。
【０１７５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３−フルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が４−クロロフェニルである。
【０１７６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物である：
【０１７７】
【化２６】
2008542296.tif 000027
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ、またはＳである］。
【０１７８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−メトキシフェニルである。
【０１７９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルである。
【０１８０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＮＨである。
【０１８１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０１８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルである。
【０１８３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１がＮＨである。
【０１８４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−メトキシフェニルであり、Ｒ１が４−ｔ−ブチルフェニルであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０１８５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物である：
【０１８６】
【化２７】
2008542296.tif 000028
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｎは、０〜４の整数である］。
【０１８７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルである。
【０１８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０１８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０１９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０１９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＮＨである。
【０１９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１である。
【０１９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【０１９４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１がＳである。
【０１９５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式３９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、ｎが１であり、Ｒ１が３，４，５−トリメトキシフェニルであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨである。
【０１９６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物である：
【０１９７】
【化２８】
2008542296.tif 000029
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アルカリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｎは、０〜３の整数である］。
【０１９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０１９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がペルフルオロフェニルである。
【０２００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０２０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＨである。
【０２０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＯである。
【０２０３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０２０４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０２０５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルである。
【０２０６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨである。
【０２０７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである。
【０２０８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯである。
【０２０９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０２１０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がペルフルオロフェニルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯであり、ｎが０である。
【０２１１】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物である：
【０２１２】
【化２９】
2008542296.tif 000030
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ２、またはＳであり；
ｍおよびｎは、０〜８の整数である］。
【０２１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０２１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がシアノである。
【０２１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がエチルである。
【０２１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０２１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０２１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０２１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０２２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノである。
【０２２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルである。
【０２２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０である。
【０２２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳである。
【０２２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯである。
【０２２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がシアノであり、Ｒ２がエチルであり、ｍが０であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０２２６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物である：
【０２２７】
【化３０】
2008542296.tif 000031
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、Ｏ、ＮＲ１、またはＳであり；
ｍは、０〜６の整数であり；
ｎは、０〜８の整数である］。
【０２２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０２２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がメチルである。
【０２３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１である。
【０２３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３が４−メチルフェニルである。
【０２３２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０２３３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０２３４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＮＲ１である。
【０２３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ４がＮＲ１である。
【０２３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルである。
【０２３７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１である。
【０２３８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルである。
【０２３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳである。
【０２４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯである。
【０２４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり；Ｌ３がＮＲ１である。
【０２４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＦ３であり、ｍが１であり；Ｒ３が４−メチルフェニルであり；Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＯであり；Ｌ３がＮＲ１であり、Ｌ４がＮＲ１である。
【０２４３】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物である：
【０２４４】
【化３１】
2008542296.tif 000032
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ２、またはＳである］。
【０２４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノである。
【０２４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０２４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルである。
【０２４８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
【０２４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＯである。
【０２５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＮＲ２である。
【０２５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０２５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルである。
【０２５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルである。
【０２５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１がＯである。
【０２５５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがシアノであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２が４−ブロモフェニルであり、Ｒ３が３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＮＲ２である。
【０２５６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物である：
【０２５７】
【化３２】
2008542296.tif 000033
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｎは、０〜５の整数である］。
【０２５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルである。
【０２５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０２６０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＮＲである。
【０２６１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＳである。
【０２６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＮＲである。
【０２６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２である。
【０２６４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０２６５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲである。
【０２６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳである。
【０２６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＮＲである。
【０２６８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−トリフルオロメチルフェニルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｌ１がＮＲであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＮＲであり、ｎが２である。
【０２６９】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物である：
【０２７０】
【化３３】
2008542296.tif 000034
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ１、またはＳであり；
ｎは、０〜４の整数である］。
【０２７１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０２７２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルである。
【０２７３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
【０２７４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０２７５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＮＲ１である。
【０２７６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルである。
【０２７７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２である。
【０２７８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１がＳである。
【０２７９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４５の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、Ｒ１が２−テトラヒドロフラニルメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＳＯ２ＮＨ２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＲ１である。
【０２８０】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物である：
【０２８１】
【化３４】
2008542296.tif 000035
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｏは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜５の整数である］。
【０２８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０２８３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０２８４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＣｌである。
【０２８５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが１である。
【０２８６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣｌである。
【０２８７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｐが３である。
【０２８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＯＨまたはＩである。
【０２８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、ｍが１である。
【０２９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１である。
【０２９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌである。
【０２９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｐが３である。
【０２９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり、ｍが１であり、ｏが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｐが３であり、Ｒ２がＯＨまたはＩである。
【０２９４】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物である：
【０２９５】
【化３５】
2008542296.tif 000036
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳであり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｍおよびｎは、０〜４の整数である］。
【０２９６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２である。
【０２９７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルである。
【０２９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが２である。
【０２９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＯである。
【０３０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０３０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３０３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２である。
【０３０４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルである。
【０３０５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルであり、Ｌ１がＯである。
【０３０６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒがメチルまたはｔ−ブチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がメチルまたはｔ−ブチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０３０７】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物である：
【０３０８】
【化３６】
2008542296.tif 000037
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ７、またはＳであり、
ｎは、０〜４の整数である］。
【０３０９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０３１０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルである。
【０３１１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がメチルである。
【０３１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がメチルである。
【０３１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０３１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０３１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＳである。
【０３２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＳである。
【０３２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルである。
【０３２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３２６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルである。
【０３２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルである。
【０３２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３である。
【０３２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳである。
【０３３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０３３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＣ（Ｏ）ＣＦ３であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
【０３３２】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物である：
【０３３３】
【化３７】
2008542296.tif 000038
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ６、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４の整数である］。
【０３３４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０３３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルである。
【０３３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３３７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３３８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がメチルである。
【０３３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がメチルである。
【０３４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０３４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０３４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＳである。
【０３４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＳである。
【０３４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルである。
【０３４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０３４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルである。
【０３４８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルである。
【０３４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０３５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳである。
【０３５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳである。
【０３５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０３５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０３５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式４９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
【０３５５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物である：
【０３５６】
【化３８】
2008542296.tif 000039
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ３、またはＳであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜５の整数であり；
ｍは、０〜４の整数である］。
【０３５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０３５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＯ２Ｅｔである。
【０３５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０３６０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がシアノである。
【０３６１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０３６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＳである。
【０３６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔである。
【０３６４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０である。
【０３６５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノである。
【０３６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｌ１がＳである。
【０３６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣＯ２Ｅｔであり、ｍが０であり、Ｒ２がシアノであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＳである。
【０３６８】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物である：
【０３６９】
【化３９】
2008542296.tif 000040
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０〜２の整数である］。
【０３７０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２である。
【０３７１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０３７２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが２である。
【０３７３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がフェニルである。
【０３７４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルである。
【０３７５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍが２である。
【０３７６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＣｌまたはトリフルオロメチルであり、ｍが２であり、Ｒ１がフェニルである。
【０３７７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０３７８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＦである。
【０３７９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである。
【０３８０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＦである。
【０３８１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＦであり、ｍが２である。
【０３８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＦであり、ｍが２であり、Ｒ１が４−メチルフェニルである。
【０３８３】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物である：
【０３８４】
【化４０】
2008542296.tif 000041
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ６は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｎおよびｐは、０〜３の整数であり；
ｍおよびｏは、０〜２の整数である］。
【０３８５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０３８６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０３８７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＩである。
【０３８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がアルキニレンである。
【０３８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０３９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＯＨである。
【０３９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
【０３９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが１である。
【０３９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。
【０３９４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ｐが０である。
【０３９５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＮＨである。
【０３９６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０３９７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０３９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１である。
【０３９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩである。
【０４００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンである。
【０４０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１である。
【０４０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨである。
【０４０３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔである。
【０４０４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１である。
【０４０５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨである。
【０４０６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０である。
【０４０７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨである。
【０４０８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０４０９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、ｎが１であり、Ｒ１がＩであり、Ｒ２がアルキニレンであり、ｍが１であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＥｔであり、ｏが１であり、Ｒ５がＯＨであり、ｐが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０４１０】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物である：
【０４１１】
【化４１】
2008542296.tif 000042
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、Ｏ、ＮＲ６、またはＳであり；
Ｒ６は、Ｈ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜５の整数である］。
【０４１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルである。
【０４１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がｔ−ブチルである。
【０４１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルである。
【０４１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がｔ−ブチルである。
【０４１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０４１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０４１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＮＨである。
【０４１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０４２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０４２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ４がＮＨである。
【０４２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０４２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルである。
【０４２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルである。
【０４２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルである。
【０４２６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０４２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅである。
【０４２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨである。
【０４２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯである。
【０４３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０４３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯであり、Ｌ４がＮＨである。
【０４３２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ１がｔ−ブチルであり、Ｒ２がＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ３がｔ−ブチルであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｒ５がＣ（Ｏ）ＯＭｅであり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯであり、Ｌ４がＮＨであり、ｎが１である。
【０４３３】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物である：
【０４３４】
【化４２】
2008542296.tif 000043
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｎおよびｏは、０〜４の整数であり；
ｍは、０〜３の整数である］。
【０４３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルである。
【０４３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がエチルである。
【０４３７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０４３８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＨである。
【０４３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが０である。
【０４４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＣｌである。
【０４４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がＨである。
【０４４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がメチルである。
【０４４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＮＨである。
【０４４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０４４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルである。
【０４４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０である。
【０４４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨである。
【０４４８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０である。
【０４４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌである。
【０４５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨである。
【０４５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである。
【０４５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、ＬがＮＨである。
【０４５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがエチルであり、Ｒ１がエチルであり、ｍが０であり、Ｒ３がＨであり、ｏが０であり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルであり、ＬがＮＨであり、ｎが１である。
【０４５４】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物である：
【０４５５】
【化４３】
2008542296.tif 000044
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、およびＬ４は、Ｏ、ＮＲ、またはＳである］。
【０４５６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０４５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０４５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯＥｔである。
【０４５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がメチルである。
【０４６０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＨである。
【０４６１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＨである。
【０４６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＳである。
【０４６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＮＨである。
【０４６４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＮＨである。
【０４６５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ４がＳである。
【０４６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨである。
【０４６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔである。
【０４６８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルである。
【０４６９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨである。
【０４７０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨである。
【０４７１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳである。
【０４７２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨである。
【０４７３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＮＨである。
【０４７４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５５の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＥｔであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｌ１がＳであり、Ｌ２がＮＨであり、Ｌ３がＮＨであり、Ｌ４がＳである。
【０４７５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物である：
【０４７６】
【化４４】
2008542296.tif 000045
［式中、出現するたびに、独立して、
ＲおよびＲ１は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ２、またはＳであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、０〜５の整数である］。
【０４７７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。
【０４７８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０４７９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＮＨである。
【０４８０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＳである。
【０４８１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＳである。
【０４８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０であり、ｎが０である。
【０４８３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨである。
【０４８４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＳである。
【０４８５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５６の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０であり、ｎが０であり、Ｌ１がＮＨであり、Ｌ２がＳであり、Ｌ３がＳである。
【０４８６】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物である：
【０４８７】
【化４５】
2008542296.tif 000046
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ａは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり；
ｎは、０〜８の整数であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｏは、０〜６の整数であり；
ｐは、０〜４の整数である］。
【０４８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２である。
【０４８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨまたはメチルである。
【０４９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０４９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がメチルである。
【０４９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが１である。
【０４９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０４９４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｐが２である。
【０４９５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＣＯ２Ｈである。
【０４９６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ａがアルケニレンである。
【０４９７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルである。
【０４９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１である。
【０４９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルである。
【０５００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１である。
【０５０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２である。
【０５０３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２であり、Ｒ３がＣＯ２Ｈである。
【０５０４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５７の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、ＲがＯＨまたはメチルであり、ｍが１であり、Ｒ１がメチルであり、ｏが１であり、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、ｐが２であり、Ｒ３がＣＯ２Ｈであり、Ａがアルケニレンである。
【０５０５】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物である：
【０５０６】
【化４６】
2008542296.tif 000047
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳであり；
Ｒ１０は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０５０７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨである。
【０５０８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである。
【０５０９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯＨである。
【０５１０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がメチルである。
【０５１１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。
【０５１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。
【０５１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がＯＨである。
【０５１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がＯＨである。
【０５１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ８がＯＨである。
【０５１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ９がメチルである。
【０５１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＯである。
【０５１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０５１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０５２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨである。
【０５２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨである。
【０５２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルである。
【０５２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨである。
【０５２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである。
【０５２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０５２６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０５２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨである。
【０５２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルである。
【０５２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯである。
【０５３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０５３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＯＨであり、Ｒ９がメチルであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０５３２】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物である：
【０５３３】
【化４７】
2008542296.tif 000048
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳｅであり；
ｎおよびｍは、０〜５の整数である］。
【０５３４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０５３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０５３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０５３７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＨである。
【０５３８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＳｅである。
【０５３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０５４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０５４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨである。
【０５４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０５４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨである。
【０５４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅである。
【０５４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅであり、ｎが１である。
【０５４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式５９の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、ＬがＳｅであり、ｎが１であり、ｍが１である。
【０５４７】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物である：
【０５４８】
【化４８】
2008542296.tif 000049
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ３、Ｓ、またはＳＯ２であり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍは、１〜５の整数である］。
【０５４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０５５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌである。
【０５５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０５５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０５５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＳＯ２である。
【０５５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０５５５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣｌである。
【０５５６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２である。
【０５５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０５５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、ＬがＳＯ２である。
【０５５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６０の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、ＬがＳＯ２であり、ｍが１である。
【０５６０】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物である：
【０５６１】
【化４９】
2008542296.tif 000050
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
ｎおよびｍは、０〜５の整数である］。
【０５６２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２である。
【０５６３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシである。
【０５６４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０５６５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０５６６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０５６７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが１である。
【０５６８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３が４−ヒドロキシである。
【０５６９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３が４−メトキシである。
【０５７０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシである。
【０５７１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨである。
【０５７２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０５７３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが０である。
【０５７４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１である。
【０５７５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１であり、Ｒ３が４−ヒドロキシである。
【０５７６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６１の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが２であり、Ｒが３−ヒドロキシおよび５−ヒドロキシであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、ｍが１であり、Ｒ３が４−メトキシである。
【０５７７】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物である：
【０５７８】
【化５０】
2008542296.tif 000051
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ７、またはＳであり；
Ｒ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０５７９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨである。
【０５８０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＯＨである。
【０５８１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨである。
【０５８２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＯＨである。
【０５８３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。
【０５８４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。
【０５８５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである。
【０５８６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＯである。
【０５８７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨである。
【０５８８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨである。
【０５８９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨである。
【０５９０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨである。
【０５９１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである。
【０５９２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨである。
【０５９３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６２の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＣＨ２ＯＨであり、ＬがＯである。
【０５９４】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物である：
【０５９５】
【化５１】
2008542296.tif 000052
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、およびＲ２は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０５９６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＯ２Ｈである。
【０５９７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がエチルである。
【０５９８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０５９９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ１がエチルである。
【０６００】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６０１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６０２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６３の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣＯ２Ｈであり、Ｒ１がエチルであり、Ｒ２がＮ−１−ピロリジンである。
【０６０３】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物である：
【０６０４】
【化５２】
2008542296.tif 000053
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲ８、またはＳであり；
Ｒ８は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０６０５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌである。
【０６０６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０６０７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＯＨである。
【０６０８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０６０９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＯＨである。
【０６１０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６１１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。
【０６１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がＯＨである。
【０６１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がＯＨである。
【０６１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＣＨ２である。
【０６１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０６１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ３がＯである。
【０６１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨである。
【０６１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０６１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨである。
【０６２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨである。
【０６２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０６２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０６２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２である。
【０６２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯである。
【０６２６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０６２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨである。
【０６２８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２である。
【０６２９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨである。
【０６３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０６３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨである。
【０６３２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨである。
【０６３３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨである。
【０６３４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２である。
【０６３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯである。
【０６３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６４の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＮ（Ｍｅ）２であり、Ｒ３がＯＨであり、Ｒ４がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＯＨであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１がＣＨ２であり、Ｌ２がＯであり、Ｌ３がＯである。
【０６３７】
別の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物である：
【０６３８】
【化５３】
2008542296.tif 000054
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒは、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌ１およびＬ２は、Ｏ、ＮＲ、またはＳである］。
【０６３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルである。
【０６４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がメチルである。
【０６４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０６４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＦである。
【０６４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ１がＯである。
【０６４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｌ２がＯである。
【０６４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がメチルである。
【０６４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈである。
【０６４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦである。
【０６４８】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦであり、Ｌ１がＯである。
【０６４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６５の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒがメチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＣＯ２Ｈであり、Ｒ３がＦであり、Ｌ１がＯであり、Ｌ２がＯである。
【０６５０】
好ましい式８の化合物はジピリダモールであり；好ましい式１２の化合物はヒノキチオールであり；好ましい式１３の化合物はＬ−（＋）−エルゴチオネインであり；好ましい式１９の化合物はコーヒー酸フェノールエステルであり；好ましい式２０の化合物はＭＣＩ−１８６であり、好ましい式２１の化合物はＨＢＥＤである。活性化化合物は、図１５Ａ〜Ｇの化合物の酸化された形態であってもよい。
【０６５１】
式１〜２５、３０、３２〜６５、および６９〜７６の化合物の薬学的に許容される付加塩および複合体も含まれる。化合物が１つまたは複数のキラル中心を有し得る場合は、指定する限りは、本明細書中に企図する化合物は、単一の立体異性体または立体異性体のラセミ混合物であり得る。
【０６５２】
一実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表されるスチルベン、カルコン、またはフラボン化合物である：
【０６５３】
【化５４】
2008542296.tif 000055
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｍは、存在しないか、Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、およびＲ’５は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアラルキル、ハロゲン化物、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）２、またはカルボキシルを表し；
Ｒａは、Ｈを表すか、２つのＲａは単結合を形成し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールを表し；
ｎは、０または１である］。
【０６５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｍが存在しない。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ＲａがＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ＭがＯであり、２つのＲａが単結合を形成する。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨである。
【０６５５】
さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが０であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ１、Ｒ３、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；Ｍが存在せず；ＲａがＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｒ２、Ｒ４、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。さらなる実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７によって表される化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１であり；ＭがＯであり；２つのＲａが単結合を形成し；Ｒ５がＯＨであり；Ｒ２、Ｒ’２、およびＲ’３がＯＨであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’１、Ｒ’４、およびＲ’５がＨである。
【０６５６】
別の実施形態では、例示的なサーチュイン活性化剤は、イソニコチンアミドアナログ、たとえば、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第５，９８５，８４８号；第６，０６６，７２２号；第６，２２８，８４７号；第６，４９２，３４７号；第６，８０３，４５５号；および米国特許公開第２００１／００１９８２３号；第２００２／００６１８９８号；第２００２／０１３２７８３号；第２００３／０１４９２６１号；第２００３／０２２９０３３号；第２００３／００９６８３０号；第２００４／００５３９４４号；第２００４／０１１０７７２号；第２００４／０１８１０６３に記載のイソニコチンアミドアナログなどである。例示的な実施形態では、サーチュイン活性化剤は、以下の式６９〜７２の任意のものを有するイソニコチンアミドアナログであり得る。一実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式６９のイソニコチンアミド類似化合物である：
【０６５７】
【化５５】
2008542296.tif 000056
［式中、Ａは、窒素、酸素、または硫黄に結合したアリール、アルキル、環状、または複素環基である］。記載したＡ部分は、任意選択で脱離基の特徴を有する。本明細書中に包含される実施形態では、Ａは、電子供与部分でさらに置換されている。ＢおよびＣはどちらも水素であるか、またはＢもしくはＣの一方がハロゲン、アミノ、もしくはチオール基であり、ＢもしくはＣの他方が水素であり；Ｄは、第一級アルコール、水素、あるいはリン酸ジエステルまたは炭素、窒素、もしくは硫黄で置換されたリン酸ジエステル橋によってリン酸、ホスホリル基、ピロホスホリル基、またはアデノシン一リン酸に結合した酸素、窒素、炭素、または硫黄、あるいはリン酸ジエステルまたは炭素、窒素、もしくは硫黄で置換されたピロリン酸ジエステル橋によってアデノシン二リン酸に結合した酸素、窒素、炭素、または硫黄である。
【０６５８】
一例では、Ａは、置換されたＮ結合のアリールもしくは複素環基、式−Ｏ−Ｙを有するＯ結合のアリールもしくは複素環基、または式−Ｏ−Ｙを有するＳ結合のアリールもしくは複素環基であり；ＢおよびＣはどちらも水素であるか、またはＢもしくはＣの一方がハロゲン、アミノ、もしくはチオール基であり、ＢおよびＣの他方が水素であり；Ｄは、第一級アルコールまたは水素である。Ａの非限定的な好ましい例を以下に記載し、式中、それぞれのＲは、Ｈまたは電子供与部分であり、Ｚはアルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、またはＮＨＺ’Ｚ”（Ｚ’およびＺ”は独立してアルキルもしくはアリールである）である。
【０６５９】
Ａの例には以下のｉ〜ｘｉｖが含まれる：
【０６６０】
【化５６】
2008542296.tif 000057
［式中、Ｙは、脱離基の機能に矛盾しない基である］。
【０６６１】
Ｙの例には、それだけには限定されないが、以下のｘｖ〜ｘｘｖｉｉが含まれる：
【０６６２】
【化５７】
2008542296.tif 000058
【０６６３】
【化５８】
2008542296.tif 000059
［式中、ｉ〜ｘｘｖｉｉについて、Ｘは、ハロゲン、チオールもしくは置換チオール、アミノもしくは置換アミノ、酸素もしくは置換酸素、あるいはアリールまたはアルキル基もしくは複素環である］。
【０６６４】
特定の実施形態では、Ａは、置換ニコチンアミド基（上記ｉ、ＺはＨである）、置換ピラゾロ基（上記ｖｉｉ）、または置換３−カルボキサミドイミダゾロ基（上記ｘ、ＺはＨである）である。さらに、ＢおよびＣはどちらも水素であるか、またはＢもしくはＣの一方がハロゲン、アミノ、もしくはチオール基であり、ＢおよびＣの他方が水素であってよく；Ｄは第一級アルコールまたは水素である。
【０６６５】
他の実施形態では、ＢまたはＣの一方が水素である場合は、ＢまたはＣの他方はハロゲン、アミノ、またはチオール基であってよい。さらに、Ｄは、水素、あるいはリン酸ジエステルまたは炭素、窒素、もしくは硫黄で置換されたリン酸ジエステル橋によってリン酸、ホスホリル基、ピロホスホリル基、またはアデノシン一リン酸に結合した酸素、窒素、炭素、または硫黄、あるいはリン酸ジエステルまたは炭素、窒素、もしくは硫黄で置換されたピロリン酸ジエステル橋によってアデノシン二リン酸に結合した酸素、窒素、炭素、または硫黄であってよい。また、アデノシン一リン酸またはアデノシン二リン酸のアナログでアデノシン一リン酸またはアデノシン二リン酸基と置き換えることもできる。
【０６６６】
一部の実施形態では、Ａが２つ以上の電子供与部分を有する。
【０６６７】
他の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、以下の式７０、７１、または７２のイソニコチンアミド類似化合物である：
【０６６８】
【化５９】
2008542296.tif 000060
［式中、Ｚは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、またはＮＨＺ’Ｚ”（Ｚ’およびＺ”は独立してアルキルもしくはアリールである）であり；ＥおよびＦは、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、アリールまたはＣ３〜Ｃ１０アルキルであり、ただし、好ましくは、ＥまたはＦの一方がＨである場合は、ＥまたはＦの他方はＨではない］；
【０６６９】
【化６０】
2008542296.tif 000061
［式中、Ｇ、ＪまたはＫは、ＣＯＮＨＺであり、Ｚは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、またはＮＨＺ’Ｚ”（Ｚ’およびＺ”は独立してアルキルもしくはアリールである）であり、Ｇ、ＪおよびＫの残りの２つは、独立してＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３である］；
【０６７０】
【化６１】
2008542296.tif 000062
［式中、Ｚは、アルキル、アリール、ヒドロキシル、ＯＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、アミノ、ＮＨＺ’（Ｚ’はアルキルもしくはアリールである）、またはＮＨＺ’Ｚ”（Ｚ’およびＺ”は独立してアルキルもしくはアリールである）であり；Ｌは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ３である］。
【０６７１】
例示的な実施形態では、化合物は、ＥおよびＦが独立してＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、またはＯＨである上記式７０である（ただし、好ましくは、ＥまたはＦの一方がＨである場合は、ＥまたはＦの他方はＨではない）。
【０６７２】
別の例示的な実施形態では、化合物は、β−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボース、β−Ｄ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボフラノシド、β−１’−４，５−ジメチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボースまたはβ−Ｄ−１’−４，５−ジメチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボフラノシドである。
【０６７３】
さらに別の実施形態では、化合物はβ−１’−５−メチル−ニコチンアミド−２’−デオキシリボースである。
【０６７４】
任意の特定の機構に束縛されずに、Ａ上の電子供与部分は、本発明の化合物が残りの化合物から加水分解を受け難くするように、本発明の化合物を安定化させると考えられている。この改善された化学的安定性により、加水分解性に対する耐性によって生体系内でより長い期間作用に利用可能であるので、化合物の価値が向上する。当業者は、この安定化機能の役割を果たすことが予測される多数の電子供与部分を想像できるであろう。適切な電子供与部分の非限定的な例は、メチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ、ＮＭｅ２、ヒドロキシル、ＣＭｅ３、アリールおよびアルキル基である。好ましくは、電子供与部分はメチル、エチル、Ｏ−メチル、アミノ基である。最も好ましい実施形態では、電子供与部分メチル基である。
【０６７５】
式６９〜７２の化合物は、遊離型および塩のどちらの形態でも有用である。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機または有機酸に由来する無毒性の塩に適用されることを意図し、たとえば、以下の酸、すなわち、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グルコン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸に由来する塩が含まれる。「薬学的に許容される塩」には、サーチュインモジュレーターの水和物、溶媒和物、共結晶および多型体も含まれる。
【０６７６】
本明細書中に開示する阻害化合物の互変異性体、薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグである式６９〜７２の化合物も提供する。
【０６７７】
式６９〜７２の化合物の生体利用度は、プロドラッグ形態に変換することによって増強することができる。このようなプロドラッグは、未変換の化合物と比較して親油性が改善している可能性があり、その結果、膜透過性が増強される可能性がある。プロドラッグの特に有用な形態の１つは、エステル誘導体である。その有用性は、エステル基の加水分解を触媒してその作用部位でまたはその付近で活性化合物を放出させる、１つまたは複数の遍在性細胞内リパーゼの作用に依存する。プロドラッグの一形態では、化合物中の１つまたは複数のヒドロキシ基をＯ−アシル化してアシル化誘導体を作製することができる。
【０６７８】
式６９〜７２の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態を作製することもできる。これらは、５−リン酸の陰イオン性の性質によりそれが細胞膜を横断する能力が制限され得るので、特に有用であり得る。好都合なことに、このような５−リン酸誘導体を帯電していないビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に変換することができる。このようなプロドラッグの有用性は、エステル基の加水分解を触媒して１分子のホルムアルデヒドおよび本発明の化合物をその作用部位でまたはその付近で放出する、１つまたは複数の遍在性細胞内リパーゼの作用に依存する。このようなリン酸化炭水化物誘導体のアシルオキシメチルエステルプロドラッグ形態の有用性の具体的な例、およびそれを作製する一般的な方法は、記載されている（Ｋａｎｇら、１９９８年；Ｊｉａｎｇら、１９９８年；Ｌｉら、１９９７年；Ｋｒｕｐｐａら、１９９７年）。
【０６７９】
別の実施形態では、例示的なサーチュイン活性化剤は、２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースおよび３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボース、ならびにそれらのアナログを含めたＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースアナログである。例示的なＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースアナログは、たとえば、その開示が全体で本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許公開第２００４／００５３９４４号；第２００２／００６１８９８号；および第２００３／０１４９２６１号に記載されている。例示的な実施形態では、サーチュイン活性化剤は、以下の式７３〜７６の任意のものを有するＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボースアナログであり得る。一実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７３のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類似化合物：
【０６８０】
【化６２】
2008542296.tif 000063
［式中、
Ａは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲから選択され、Ｒは、ハロゲン、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルおよびアリール、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２ならびにＳＲ３から選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｂは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、Ｈおよびハロゲンから選択され、Ｒ４は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、Ｈ、ハロゲンおよびＳＣＨ３から選択され、Ｒ５は、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
ＸおよびＹは、Ｈ、ＯＨおよびハロゲンから独立して選択され（ただし、ＸおよびＹの一方がヒドロキシまたはハロゲンである場合は、他方は水素である）；
Ｚは、ＯＨであるか、またはＸがヒドロキシである場合は、Ｚは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ＳＱおよびＯＱから選択され、Ｑは、任意選択で置換されたアルキル、アラルキルまたはアリール基であり；
Ｗは、ＯＨまたはＨである（ただし、ＷがＯＨである場合は、ＡはＣＲであり、Ｒは上記定義のとおりである）］；
またはその互変異性体；または薬学的に許容されるその塩；もしくはそのエステル；もしくはそのプロドラッグである。
【０６８１】
特定の実施形態では、ＢがＮＨＲ４かつ／またはＤがＮＨＲ５である場合は、Ｒ４および／またはＲ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０６８２】
他の実施形態では、１つまたは複数のハロゲンが存在する場合は、それらは塩素およびフッ素から選択される。
【０６８３】
別の実施形態では、ＺがＳＱまたはＯＱである場合は、ＱはＣ１〜Ｃ５アルキルまたはフェニルである。
【０６８４】
例示的な実施形態では、ＤはＨであるか、または、ＤがＨ以外である場合は、ＢがＯＨである。
【０６８５】
別の実施形態では、ＢはＯＨであり、ＤはＨ、ＯＨまたはＮＨ２であり、ＸはＯＨまたはＨであり、ＹはＨであり、最も好ましくは、ＺはＯＨ、Ｈ、またはメチルチオ、特にＯＨである。
【０６８６】
特定の実施形態では、ＷはＯＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＲであり、Ｒはメチルまたはハロゲン、好ましくはフッ素である。
【０６８７】
他の実施形態では、ＷはＨであり、ＹはＨであり、ＸはＯＨであり、ＡはＣＨである。
【０６８８】
他の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７４のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類似化合物：
【０６８９】
【化６３】
2008542296.tif 000064
［式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲは、最初に上で示した式（７３）の化合物について定義されており；Ｅは、ＣＯ２Ｈもしくは対応する塩形態、ＣＯ２Ｒ、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲ２から選択され；Ｇは、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲまたはＮＨＣＳＮＨＲから選択される］またはその互変異性体、または薬学的に許容されるその塩、もしくはそのエステル、もしくはそのプロドラッグである。
【０６９０】
特定の実施形態では、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２である。
【０６９１】
他の実施形態では、ＥはＣＯＮＨ２であり、ＧはＮＨ２であり、ＸはＯＨまたはＨであり、最も好ましくは、ＺはＯＨ、Ｈまたはメチルチオ、特にＯＨである。
【０６９２】
例示的なサーチュイン活性化剤には以下のものが含まれる：
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−ｅｒｔｈｒｏ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（２，４−ジヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−エチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（５，７−ジヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｒ）−１−Ｃ−（Ｓ−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，２，４−トリデオキシ−Ｄ−エリスロ−ペンチトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−イミノ−１，４，５−トリデオキシ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（５−アミノ−７−ヒドロキシピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−５−メチルチオ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール
（１Ｓ）−１，４−ジデオキシ−１−Ｃ−（４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール  ５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（２−アミノ−４−ヒドロキシピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール  ５−ホスフェート
（１Ｓ）−１−Ｃ−（３−アミノ−２−カルボキサミド−４−ピロリル）−１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｄ−リビトール。
さらに他の実施形態では、サーチュイン活性化剤は、式７５および７６のＯ−アセチル−ＡＤＰ−リボース類似化合物、それらの互変異性体および薬学的に許容される塩である。
【０６９３】
【化６４】
2008542296.tif 000065
式（７３）または式（７４）の化合物の生体利用度は、プロドラッグ形態に変換することによって増強することができる。このようなプロドラッグは、式（７３）または式（７４）の化合物と比較して親油性が改善している可能性があり、その結果、膜透過性が増強される可能性がある。プロドラッグの特に有用な形態の１つは、エステル誘導体である。その有用性は、これらのエステル基（または複数のエステル）の加水分解を触媒して式（７３）および式（７４）の化合物をその作用部位でまたはその付近で放出させる、１つまたは複数の遍在性細胞内リパーゼの作用に依存する。
【０６９４】
プロドラッグの一形態では、式（７３）または式（７４）の化合物中のヒドロキシ基の１つまたは複数をＯ−アシル化して、たとえば、５−Ｏ−酪酸または２，３−ジ−Ｏ−酪酸誘導体を作製することができる。
【０６９５】
式（７３）または式（７４）の化合物の５−リン酸エステル誘導体のプロドラッグ形態を作製することもでき、これらは、５−リン酸の陰イオン性の性質によりそれが細胞膜を横断する能力が制限され得るので、特に有用であり得る。好都合なことに、このような５−リン酸誘導体を帯電していないビス（アシルオキシメチル）エステル誘導体に変換することができる。このようなプロドラッグの有用性は、これらのエステル基（または複数のエステル基）の加水分解を触媒して１分子のホルムアルデヒドおよび式（７３）または式（７４）の化合物をその作用部位でまたはその付近で放出させる、１つまたは複数の遍在性細胞内リパーゼの作用に依存する。
【０６９６】
例示的な実施形態では、エステラーゼ攻撃に共される、エステル酸素原子の周知の置換体を使用することによってエステラーゼ作用からの安定性が増加するように設計された、２’−ＡＡＤＰＲまたは３’−ＡＡＤＰＲのアナログ。２’−ＡＡＤＰＲおよび３’−ＡＡＤＰＲ中のエステラーゼに不安定な酸素原子は、酢酸基とリボースとを連結しているエステル酸素、および２つのリン原子の間のエステル酸素であると考えられる。当分野で知られているように、これらのエステル酸素原子の双方またはどちらかをＣＦ２、ＮＨ、またはＳで置換することにより、エステラーゼ作用に対する耐性が増加することで、実質上より安定な２’−ＡＡＤＰＲまたは３’−ＡＡＤＰＲアナログがもたらされると予測される。
【０６９７】
したがって、一部の実施形態では、本発明は、細胞中で安定性の増加を示すアナログの２’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースまたは３’−Ｏ−アセチル−ＡＤＰ−リボースに向けられている。好ましいアナログは、アセチルエステル酸素または２つのリン原子の間の酸素の代わりに、ＣＦ２、ＮＨ、またはＳを含む。最も好ましい置換体はＣＦ２である。アセチルエステル酸素の置換えが特に好ましい。他の好ましい実施形態では、エステル酸素および２つのリン原子の間の酸素は、どちらも独立してＣＦ２、ＮＨ、またはＳで置換される。
【０６９８】
別の実施形態では、本発明は、サーチュイン阻害化合物に関する。例示的なサーチュイン阻害化合物には、クラスＩＩＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する化合物、たとえば、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラニム（ｓｕｒａｎｉｍ）；ＮＦ０２３（Ｇタンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン作動性受容体アンタゴニスト）；トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８，テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）；（−）−エピガロカテキン（３，５，７，３’，４’、５’の部位にヒドロキシ）；（−）−没食子酸エピガロカテキン（ヒドロキシ部位５，７，３’，４’，５’および３に没食子酸エステル）；塩化シアニジン（塩化３，５，７，３’，４’−ペンタヒドロキシフラビリウム）；塩化デルフィニジン（塩化３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラビリウム）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’−ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’−ペンタヒドロキシフラボン；およびゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’−ヘキサヒドロキシフラボン）などが含まれ、これらはすべてＨｏｗｉｔｚら、２００３年、Ｎａｔｕｒｅ、４２５：１９１にさらに記載されている。サーチノール（ｓｉｒｔｉｎｏｌ）およびスプリトミシン（ｓｐｌｉｔｏｍｉｃｉｎ）などの他の阻害剤は、Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒら、２００１年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７６：３８８３７、Ｄｅｄａｌｏｖら、２００１年、ＰＮＡＳ、９８：１５１１３およびＨｉｒａｏら、２００３年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ、２７８：５２７７３に記載されている。これらの化合物のアナログおよび誘導体を用いることもできる。
【０６９９】
サーチュイン阻害化合物は、式２６〜２９、３１、および６６〜６８の群から選択される式を有していてもよい：
【０７００】
【化６５】
2008542296.tif 000066
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ”は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルを表す］；
【０７０１】
【化６６】
2008542296.tif 000067
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
ａは、１〜７の整数を表し；
ｂは、１〜４の整数を表す］；
【０７０２】
【化６７】
2008542296.tif 000068
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、またはカルボキシを表し；
ａは、１〜７の整数を表し；
ｂは、１〜４の整数を表す］；
【０７０３】
【化６８】
2008542296.tif 000069
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳを表し；
Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルを表し；
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳＲ、ＳＯ３、ＯＲ、ＮＲ２、アルキル、アリール、アラルキル、またはカルボキシを表し；
ａは、１〜７の整数を表し；
ｂは、１〜４の整数を表す］；
【０７０４】
【化６９】
2008542296.tif 000070
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、またはＯ−アルキルであり；
Ｒ’３は、ＨまたはＮＯ２であり；
Ａ−Ｂは、エテニレンまたはアミド基である］。
【０７０５】
さらなる実施形態では、阻害化合物は、式３１およびそれに付随する定義によって表され、Ｒ３がＯＨであり、Ａ−Ｂがエテニレンであり、Ｒ’３がＨである。
【０７０６】
さらなる実施形態では、阻害化合物は、式３１およびそれに付随する定義によって表され、Ｒ２およびＲ４がＯＨであり、Ａ−Ｂがアミド基であり、Ｒ’３がＨである。
【０７０７】
さらなる実施形態では、阻害化合物は、式３１およびそれに付随する定義によって表され、Ｒ２およびＲ４がＯＭｅであり、Ａ−Ｂがエテニレンであり、Ｒ’３がＮＯ２である。
【０７０８】
さらなる実施形態では、阻害化合物は、式３１およびそれに付随する定義によって表され、Ｒ３がＯＭｅであり、Ａ−Ｂがエテニレンであり、Ｒ’３がＨである。
【０７０９】
別の実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物である：
【０７１０】
【化７０】
2008542296.tif 000071
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０７１１】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨである。
【０７１２】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＯＨである。
【０７１３】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＯＨである。
【０７１４】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７１５】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。
【０７１６】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＮＭｅ２である。
【０７１７】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がメチルである。
【０７１８】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がＯＨである。
【０７１９】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ８がＣｌである。
【０７２０】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨである。
【０７２１】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨである。
【０７２２】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０７２３】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＯＨである。
【０７２４】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＮＭｅ２である。
【０７２５】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＮＭｅ２であり、Ｒ６がメチルである。
【０７２６】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＮＭｅ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＯＨである。
【０７２７】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６６の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＯＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＮＭｅ２であり、Ｒ６がメチルであり、Ｒ７がＯＨであり、Ｒ８がＣｌである。
【０７２８】
別の実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物である：
【０７２９】
【化７１】
2008542296.tif 000072
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルである］。
【０７３０】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌである。
【０７３１】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０７３２】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がＨである。
【０７３３】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ３がＢｒである。
【０７３４】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＨである。
【０７３５】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである。
【０７３６】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６７の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＣｌであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＢｒである。
【０７３７】
別の実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物である：
【０７３８】
【化７２】
2008542296.tif 000073
［式中、出現するたびに、独立して、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ハロゲン化物、アルコキシ、エーテル、エステル、アミド、ケトン、カルボン酸、ニトロ、または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキルであり；
Ｌは、Ｏ、ＮＲ、またはＳであり；
ｍは、０〜４の整数であり；
ｎおよびｏは、０〜６の整数である］。
【０７３９】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨである。
【０７４０】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ１がＨである。
【０７４１】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ２がメチルである。
【０７４２】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｍが０である。
【０７４３】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ４がＯＨである。
【０７４４】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ５がＯＨである。
【０７４５】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ６がＨである。
【０７４６】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、Ｒ７がＨである。
【０７４７】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＬがＮＨである。
【０７４８】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｎが１である。
【０７４９】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ｏが１である。
【０７５０】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨである。
【０７５１】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルである。
【０７５２】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０である。
【０７５３】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨである。
【０７５４】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨである。
【０７５５】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨである。
【０７５６】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨである。
【０７５７】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨであり、ＬがＮＨである。
【０７５８】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨであり、ＬがＮＨであり、ｎが１である。
【０７５９】
さらなる実施形態では、サーチュイン阻害剤は、式６８の化合物およびそれに付随する定義であり、ＲがＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、ｍが０であり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ５がＯＨであり、Ｒ６がＨであり、Ｒ７がＨであり、ＬがＮＨであり、ｎが１であり、ｏが１である。
【０７６０】
また、阻害化合物は、図１６の化合物の酸化された形態であってもよい。クロルテトラサイクリンの酸化された形態は活性化剤であり得る。
【０７６１】
一実施形態では、本発明で使用するためのサーチュインモジュレーターは、式７７もしくは７８によって表されるもの：
【０７６２】
【化７３】
2008542296.tif 000074
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｒ３０１およびＲ３０２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、Ｒ３０１およびＲ３０２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ３０３、Ｒ３０４、Ｒ３０５およびＲ３０６は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
Ｒ３０７、Ｒ３０８およびＲ３１０は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から独立して選択され；
Ｒ３０９は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１３およびＲ３１４は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］。
【０７６３】
式７７および７８に包含される適切な化合物の群は、構造式７９および８０によって表されるもの：
【０７６４】
【化７４】
2008542296.tif 000075
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｒ２０１およびＲ２０２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、Ｒ２０１およびＲ２０２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５およびＲ２０６は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から独立して選択され；
Ｒ２０９は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ２１１、Ｒ２１２、Ｒ２１３およびＲ２１４は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
ｎは、１または２である］。
【０７６５】
式７９または８０によって表される特定の化合物の群では、Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲである。典型的には、Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。より典型的には、Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０のうちの少なくとも１つが−Ｃ（Ｏ）Ｒである。このような化合物では、Ｒは、好ましくは置換または非置換のアルキル、特にメチルまたはエチルなどの非置換のアルキル基である。
【０７６６】
式７９または８０によって表される別の特定の化合物の群では、Ｒ２０４は、ハロゲン（たとえば、フッ素、臭素、塩素）または水素（重水素および／もしくはトリチウム同位体を含む）である。適切な化合物には、Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり、Ｒ２０４がハロゲンまたは水素であるものが含まれる。
【０７６７】
典型的には、式７９および８０によって表される化合物では、Ｒ２０３〜Ｒ２０６は−Ｈである。さらに、Ｒ２０９およびＲ２１１〜Ｒ２１４は、典型的にはＨである。式７９および８０によって表される具体的な化合物は、Ｒ２０３〜Ｒ２０６、Ｒ２０９およびＲ２１１〜Ｒ２１４がすべて−Ｈであるように選択される。これらの化合物では、Ｒ２０４、Ｒ２０７、Ｒ２０８およびＲ２１０は、上述の値を有する。例示的な実施形態では、Ｒ２０１〜Ｒ２１４は、それぞれＨである。
【０７６８】
Ｒ２０１およびＲ２０２は、典型的には−Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル基、より典型的には−Ｈである。Ｒ２０１およびＲ２０２、Ｒ２０３〜Ｒ２０６、Ｒ２０９ならびにＲ２１１〜Ｒ２１４のこのような値を有する化合物は、典型的には、上述の値を有する。
【０７６９】
本発明の特定の方法では、ＸがＯである場合は、Ｒ２０１〜Ｒ２１４のうちの少なくとも１つは−Ｈではない。
【０７７０】
本発明の特定の方法では、Ｒ２０１〜Ｒ２０５およびＲ２０７〜Ｒ２１４がそれぞれ−Ｈである場合は、Ｒ２０６は−Ｈでも−ＮＨ２でもない。
【０７７１】
一実施形態では、サーチュインモジュレーターは、式８１もしくは８２によって表されるもの：
【０７７２】
【化７５】
2008542296.tif 000076
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し（ただし、Ｒ１およびＲ２の一方が−Ｈである場合は、他方は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３で置換されたアルキル基ではない）；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から独立して選択され；
Ｒ９は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり；
Ｘは、ＯまたはＳ、好ましくはＯであり；
ｎは、１または２であり、
ただし、Ｒ１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈではなく、Ｒ１０が−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５である場合は、Ｒ１〜Ｒ９およびＲ１１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈではない。
【０７７３】
特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。
【０７７４】
特定の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、典型的には−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ、たとえば−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０は、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。
【０７７５】
特定の実施形態では、Ｒ９はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１が−Ｈであり、かつ／またはＲ７、Ｒ８およびＲ１０が独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである場合は、Ｒ９は−Ｈである。
【０７７６】
特定の実施形態では、Ｒ２はＨである。特定の実施形態では、Ｒ９が−Ｈであり、Ｒ１が−Ｈであり、かつ／またはＲ７、Ｒ８およびＲ１０が独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである場合は、Ｒ２は−Ｈである。典型的には、Ｒ９が−Ｈであり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１０が独立して−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲである場合は、Ｒ２は−Ｈである。
【０７７７】
特定の実施形態では、Ｒ４は、重水素またはフッ素などの−Ｈまたはハロゲンである。
【０７７８】
一実施形態では、サーチュインモジュレーターは、式８３もしくは８４によって表されるもの：
【０７７９】
【化７６】
2008542296.tif 000077
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換のアリール基であるか、あるいは、Ｒ１０１およびＲ１０２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５およびＲ１０６は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０７およびＲ１０８は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり；
Ｒ１０９は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１０は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され（ただし、Ｒ１１０は−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ではない）；
Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］。
【０７８０】
別の実施形態では、サーチュインモジュレーターは、式８５もしくは８６によって表されるもの：
【０７８１】
【化７７】
2008542296.tif 000078
または薬学的に許容されるその塩である：
［式中、
Ｒ１０１およびＲ１０２は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基または置換もしくは非置換の置換アリール基であるか、あるいは、Ｒ１０１およびＲ１０２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環基を形成し；
Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５およびＲ１０６は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０７およびＲ１０８は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つが、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）ＳＲであり；
Ｒ１０９は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＳＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から選択され；
Ｒ１１０は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｏ）ＳＲからなる群から選択され（ただし、Ｒ１１０は−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５ではない）；
Ｒ１１１、Ｒ１１２、Ｒ１１３およびＲ１１４は、−Ｈ、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換の非芳香族複素環基、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＣＯＲ、−ＯＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯＲ、−ＯＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＯＲ、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲＲ’、−ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＯ２および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’からなる群から独立して選択され；
ＲおよびＲ’は、独立して、−Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環基であり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｎは、１または２である］。
【０７８２】
式８３〜８６によって表される化合物では、典型的には、Ｒ１０７およびＲ１０８のうちの少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ１０７、Ｒ１０８およびＲ１１０は、独立して、−Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ（たとえば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）である。
【０７８３】
特定の実施形態、たとえばＲ１０７、Ｒ１０８およびＲ１１０が上述の値を有する場合は、Ｒ１０１およびＲ１０２は、それぞれＨである。
【０７８４】
特定の実施形態では、Ｒ１０９は−Ｈである。
【０７８５】
特定の実施形態では、Ｒ１０３〜Ｒ１０６はそれぞれＨである。
【０７８６】
特定の実施形態では、Ｒ１１１〜Ｒ１１４はそれぞれＨである。
【０７８７】
特定の実施形態では、Ｒ１０７、Ｒ１０８およびＲ１１０は上述の値を有し、Ｒ１０１〜Ｒ１０６、Ｒ１０９およびＲ１１１〜Ｒ１１４はそれぞれ−Ｈである。
【０７８８】
特定の実施形態では、Ｒ１０４は−Ｈまたはハロゲン、典型的には重水素またはフッ素である。残りの値は上述のとおりである。
【０７８９】
式８７または８８によって表されるサーチュインモジュレーターでは：
【０７９０】
【化７８】
2008542296.tif 000079
特定の実施形態におけるＲ４は、−Ｈ（たとえば、重水素、トリチウム）またはハロゲン（たとえば、フッ素、臭素、塩素）である。
【０７９１】
Ｒ１〜Ｒ６がそれぞれ−Ｈであることができる本発明の実施形態では、これらは、典型的にはそれぞれ−Ｈである。Ｒ１〜Ｒ６の１つが−Ｈではない本発明の実施形態では、典型的には、残りの値はそれぞれ−Ｈであり、Ｈでない値は置換もしくは非置換のアルキル基またはハロゲンである（Ｒ１およびＲ２は、典型的には置換または非置換のアルキル基である）。
【０７９２】
特定の実施形態では、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈである。Ｒ１１〜Ｒ１４がそれぞれ−Ｈである場合は、Ｒ１〜Ｒ６は、典型的には上述の値を有する。
【０７９３】
特定の実施形態では、Ｒ９はＨである。Ｒ９が−Ｈである場合は、典型的には、Ｒ１１〜Ｒ１４はそれぞれ−Ｈであり、Ｒ１〜Ｒ６は上述の値を有する。
【０７９４】
サーチュインモジュレーター（たとえば、サーチュイン活性化剤およびサーチュイン阻害剤）の具体的な例を図１〜１６に示す。
【０７９５】
特定の実施形態では、本発明のサーチュインモジュレーターは、式７７〜８８に包含される化合物を排除する。
【０７９６】
特定の実施形態では、本発明のサーチュインモジュレーターは、２００５年３月３０日出願の米国仮出願第６０／６６７，１７９号に開示される１つまたは複数の化合物を排除する。
【０７９７】
本明細書中に記載のサーチュインモジュレーター薬学的に許容される付加塩および複合体も含まれる。化合物が１つまたは複数のキラル中心を有し得る場合は、指定する限りは、本明細書中に企図する化合物は、単一の立体異性体または立体異性体のラセミ混合物であり得る。
【０７９８】
本明細書中に記載の化合物およびその塩には、それらの対応する水和物（たとえば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物）および溶媒和物も含まれる。溶媒和物および水和物を調製するための適切な溶媒は、一般に当業者によって選択することができる。
【０７９９】
化合物およびその塩は、非結晶型または結晶型（共結晶および多型体を含む）で存在することができる。
【０８００】
サーチュインを調節する化合物には、関連する二次代謝物、たとえばリン酸、硫酸、アシル（たとえば、アセチル、脂肪酸アシル）および糖（たとえば、グルクロンデート（ｇｌｕｃｕｒｏｎｄａｔｅ）、グルコース）の誘導体（たとえば、ヒドロキシル基の誘導体）、特に硫酸、アシルおよび糖の誘導体なども含まれる。言い換えれば、置換基−ＯＨには、−ＯＳＯ３−Ｍ＋および−ＯＰＯ４２−Ｍ２＋も含まれ、Ｍ＋およびＭ２＋は、適切な陽イオンまたは陽イオン対（好ましくはＨ＋、ＮＨ４＋またはＮａもしくはＫ＋などのアルカリ金属イオン）ならびに
【０８０１】
【化７９】
2008542296.tif 000080
などの糖である。これらの基は一般に、加水分解または代謝（たとえば酵素）切断によって−ＯＨへと切断可能である。
【０８０２】
サーチュインモジュレーターが不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合は、ｃｉｓ（Ｚ）およびｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体がどちらも本明細書中に企図される。化合物が、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体、たとえば、
【０８０３】
【化８０】
2008542296.tif 000081
で存在し得る場合は、平衡状態として存在しているか、Ｒ’での適切な置換によって１つの型に固定されて存在しているかにかかわらず、それぞれの互変異性体が本明細書中で提供する方法に含まれることを企図する。ある任意の出現箇所における任意の置換基の意味は、他の任意の出現箇所におけるその意味、または任意の他の置換基の意味に依存しない。
【０８０４】
また、本明細書中で提供する方法には、本明細書中に記載のサーチュインモジュレーターのプロドラッグも含まれる。プロドラッグとは、活性のある親薬物をｉｎ  ｖｉｖｏで放出する、任意の共有結合した担体であるとみなされる。
【０８０５】
また、本明細書中に記載のサーチュインモジュレーターのアナログおよび誘導体も、サーチュインタンパク質ファミリーのメンバーを活性化するために用いることができる。たとえば、誘導体およびアナログは、化合物をより安定にするか、あるいは細胞膜を横断するまたは貪食もしくは飲作用を受けるその能力を改善させ得る。例示的な誘導体には、たとえば、レスベラトロールについて米国特許第６，３６１，８１５号に記載されているグリコシル化誘導体が含まれる。レスベラトロールの他の誘導体には、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−レスベラトロールならびにグルコシドを形成するためなどのそれらと糖とのコンジュゲートが含まれる（たとえば、米国特許第６，４１４，０３７号参照）。ピセイドまたはレスベラトロール３−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシドと呼ばれるグルコシドポリダチンを用いることもできる。化合物がコンジュゲート形成し得る糖には、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトースおよびスクロースが含まれる。グリコシル化スチルベンは、Ｒｅｇｅｖ−Ｓｈｏｓｈａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊ．（２００３年４月１６日にＢＪ２００３０１４１として発表）にさらに記載されている。本明細書中に記載の化合物の他の誘導体は、エステル、アミドおよびプロドラッグである。レスベラトロールのエステルは、たとえば米国特許第６，５７２，８８２号に記載されている。レスベラトロールおよびその誘導体は、当分野において、たとえば米国特許第６，４１４，０３７号；第６，３６１，８１５号；第６，２７０，７８０号；第６，５７２，８８２号；およびＢｒａｎｄｏｌｉｎｉら、２００２年、Ｊ．  Ａｇｒｉｃ．  Ｆｏｏｄ．  Ｃｈｅｍ．、５０：７４０７中に記載されているように調製することができる。ヒドロキシフラボンの誘導体は、たとえば米国特許第４，５９１，６００号に記載されている。レスベラトロールおよび他の活性化化合物は、たとえばＳｉｇｍａから購入することもできる。
【０８０６】
特定の実施形態では、サーチュインモジュレーターが天然に存在する場合は、これを使用前にその天然の環境から少なくとも部分的に単離し得る。たとえば、植物ポリフェノールを植物から単離し、本明細書中に記載の方法において使用する前に部分的にまたは有意に精製し得る。モジュレーター化合物は、合成によって調製してもよく、この場合、それが天然では関連している他の化合物を含まないものとなる。例示的な実施形態では、モジュレーター組成物が含むまたはモジュレーター化合物が関連している、天然で関連している化合物は約５０％未満、１０％、１％、０．１％、１０−２％または１０−３％である。
【０８０７】
特定の実施形態では、ＳＩＲＴ１活性化剤などの目的のサーチュインモジュレーターは、ＰＩ３−キナーゼを阻害する、アルドレダクターゼ（ａｌｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を阻害する、かつ／またはチロシンプロテインキナーゼを阻害する実質的な能力を、サーチュイン、たとえばＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、アルドレダクターゼおよび／またはチロシンプロテインキナーゼの１つまたは複数を阻害するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。ＰＩ３−キナーゼ活性、アルドースレダクターゼ活性、およびチロシンキナーゼ活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、そのようなアッセイを行うためのキットを購入してもよい。たとえば、ＰＩ３−キナーゼアッセイには米国特許公開第２００３／０１５８２１２号；アルドースレダクターゼアッセイには米国特許公開第２００２／２０１４３０１７号を参照；チロシンキナーゼアッセイキットは、たとえば、Ｐｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ；ワールドワイドウェブはｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ；ワールドワイドウェブはｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ；ワールドワイドウェブはｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）から購入してもよい。
【０８０８】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性をトランス活性化する実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性をトランス活性化するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性のトランス活性化のアッセイ方法は当分野で周知であり、たとえば、Ｐａｉら、Ｎａｔ．
Ｍｅｄ．、８：２８９〜９３頁、２００２年およびＶａｃｃａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６０：５３１０〜５３１７頁、２０００年を参照されたい。
【０８０９】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、冠血管拡張を引き起こす実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、冠血管拡張のＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。血管拡張アッセイ方法は当分野で周知であり、たとえば、米国特許公開第２００４／０２３６１５３号を参照されたい。
【０８１０】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、実質的な鎮痙活性をまったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、鎮痙作用（胃腸管系の筋肉に対するものなど）のＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。鎮痙活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、たとえば、米国特許公開第２００４／０２４８９８７号を参照されたい。
【０８１１】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、肝臓チトクロームＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ）を阻害する実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、Ｐ４５０  １Ｂ１を阻害するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。チトクロームＰ４５０活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、そのようなアッセイを行うためのキットを購入してもよい。たとえば、米国特許第６，４２０，１３１号および第６，３３５，４２８号ならびにＰｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ；ワールドワイドウェブはｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【０８１２】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）を阻害する実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、ＮＦ−κＢを阻害するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。ＮＦ−κＢ活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、そのようなアッセイを行うためのキットを購入してもよい（たとえばＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ミシガン州Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒから））。
【０８１３】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ、またはＨＤＡＣＩおよびＩＩを阻害する実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、ＨＤＡＣＩおよび／またはＨＤＡＣＩＩを阻害するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。ＨＤＡＣＩおよび／またはＨＤＡＣＩＩの活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、そのようなアッセイを行うためのキットを購入してもよい。たとえば、ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，Ｉｎｃ．（カリフォルニア州Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ；ワールドワイドウェブはｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびＴｈｏｍａｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州Ｓｗｅｄｅｓｂｏｒｏ；ワールドワイドウェブはｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【０８１４】
特定の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体においてＳＩＲＴ１相同分子種を活性化する実質的な能力を、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、ＳＩＲＴ１モジュレーターは、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、酵母Ｓｉｒ２（カンジダ、出芽酵母など）を活性化するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。
【０８１５】
特定の実施形態では、ＳＩＲＴ１モジュレーター化合物は、１つまたは複数のサーチュインタンパク質相同体、たとえば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などを調節する能力を有し得る。他の実施形態では、ＳＩＲＴ１モジュレーターは、他のサーチュインタンパク質相同体、たとえば、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数などを変調する実質的な能力を、ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性を調節するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、ＳＩＲＴ１モジュレーターは、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性を変調するためのＥＣ５０が、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１つまたは複数を変調するためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択し得る。
【０８１６】
他の実施形態では、目的のサーチュインモジュレーターは、プロテインキナーゼを阻害する；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼをリン酸化する；ＣＯＸ−２などのシクロ−オキシゲナーゼの触媒活性もしくは転写活性を阻害する；一酸化窒素合成酵素を阻害する（ｉＮＯＳ）；またはＩ型コラーゲンへの血小板粘着を阻害する実質的な能力を、サーチュインのデアセチラーゼ活性を活性化するために有効な濃度で（たとえばｉｎ  ｖｉｖｏで）、まったく有さない。たとえば、好ましい実施形態では、サーチュインモジュレーターは、サーチュインのデアセチラーゼ活性を調節するためのＥＣ５０が、これらの活性の任意のものを行うためのＥＣ５０よりも少なくとも５倍低い、さらにより好ましくは少なくとも１０倍、１００倍またはさらには１０００倍低いように選択する。プロテインキナーゼ活性、シクロ−オキシゲナーゼ活性、一酸化窒素合成酵素活性、および血小板粘着活性のアッセイ方法は当分野で周知であり、そのようなアッセイを行うためのキットを購入してもよい。たとえば、プロテインキナーゼアッセイキットにはＰｒｏｍｅｇａ（ウィスコンシン州Ｍａｄｉｓｏｎ；ワールドワイドウェブはｐｒｏｍｅｇａ．ｃｏｍ）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カリフォルニア州Ｃａｒｌｓｂａｄ；ワールドワイドウェブはｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ；ワールドワイドウェブはｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｅｖｉｃｅｓ．ｃｏｍ）またはＡｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ（ミシガン州Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ；ワールドワイドウェブはａｓｓａｙｄｅｓｉｇｎｓ．ｃｏｍ）；シクロ−オキシゲナーゼアッセイキットにはＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ；ワールドワイドウェブはａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）；一酸化窒素合成酵素アッセイキットにはＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ；ワールドワイドウェブはａｍｅｒｓｈａｍｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ）およびＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ；ワールドワイドウェブはｒｎｄｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）；ならびに血小板粘着アッセイには米国特許第５，３２１，０１０号；第６，８４９，２９０号；および第６，７７４，１０７号を参照されたい。
【０８１７】
本発明の一態様は、患者に本明細書中に開示する化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体から選択されるサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによる、視覚機能障害を阻害、軽減、または他の様式で治療する方法である。
【０８１８】
本発明の特定の態様では、視覚機能障害は視神経または中枢神経系の損傷によって引き起こされる。特定の実施形態では、視神経の損傷は、緑内障によって生じるものなどの高い眼内圧によって引き起こされる。他の特定の実施形態では、視神経の損傷は、多くの場合、視神経炎におけるものなど、感染症または免疫（たとえば自己免疫）応答に関連している神経の腫脹によって引き起こされる。
【０８１９】
緑内障とは、視野欠損、視神経円板陥凹、および視神経の損傷に関連する障害の群を表している。これらは、一般的に緑内障性視神経症と呼ばれる。ほとんどの緑内障は、必ずではないが通常は眼内圧の上昇に関連している。例示的な緑内障の形態には、緑内障ならびに全層角膜移植、急性閉塞隅角、慢性閉塞隅角、慢性解放隅角、隅角後退、無水晶体および偽水晶体、薬物誘発性、前房出血、眼内腫瘍、若年性、水晶体−粒子、低眼圧（ｌｏｗ  ｔｅｎｓｉｏｎ）、悪性、血管新生、水晶体融解、水晶体形成性、色素性、プラトー虹彩、原発性先天性、原発性解放隅角、偽性落屑、続発性先天性、疑われる成人性（ａｄｕｌｔ  ｓｕｓｐｅｃｔ）、片側性、ブドウ膜炎、高眼圧、低眼圧（ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｏｔｏｎｙ）、ポスナー−シュロスマン症候群ならびに高眼圧および原発性解放隅角緑内障における強膜拡大処置が含まれる。
【０８２０】
眼内圧は、水晶体超音波吸引術（すなわち白内障手術）および人工水晶体などの構造体の移植等の様々な外科的処置によっても上昇する場合がある。さらに、特に脊髄損傷、または長時間うつ伏せであるどの手術も、眼圧上昇をもたらす可能性がある。
【０８２１】
視神経炎（ＯＮ）とは、視神経の炎症であり、急性の失明を引き起こす。これは、多発性硬化症（ＭＳ）と密接に関連しており、その理由は、ＭＳ患者の１５〜２５％にＯＮが最初に存在し、ＯＮ患者の５０〜７５％がＭＳ診断されるからである。また、ＯＮは、感染症（たとえば、ウイルス感染症、髄膜炎、梅毒）、炎症（たとえばワクチンから）、浸潤および虚血にも関連している。
【０８２２】
視神経の損傷をもたらす別の状態は前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）である。２種類のＡＩＯＮが存在する。動脈炎性ＡＩＯＮは巨細胞の動脈炎（血管炎）によるものであり、急性の失明をもたらす。非動脈炎性ＡＩＯＮには、巨細胞の動脈炎によるもの以外のすべての虚血性視神経症が包含される。ＡＩＯＮの病態生理学は不明確であるが、炎症性および虚血性の機構がどちらも組み込まれていると考えられている。
【０８２３】
視神経の他の損傷は、典型的には、脱髄、炎症、虚血、毒素、または視神経の外傷に関連している。視神経が損傷されている例示的な状態には、脱髄性視神経症（視神経炎、球後視神経炎）、視神経鞘髄膜腫、成人性視神経炎、小児性視神経炎、前部虚血性視神経症、後部虚血性視神経症、加圧視神経症、乳頭浮腫、偽乳頭浮腫および毒性／栄養性視神経症が含まれる。
【０８２４】
失明に関連しているが、視神経の損傷には直接関連していない他の神経性状態には、弱視、ベル麻痺、慢性進行性外眼筋麻痺、多発性硬化症、偽脳腫瘍および三叉神経痛が含まれる。
【０８２５】
本発明の特定の態様では、視覚機能障害は網膜損傷によって引き起こされる。特定の実施形態では、網膜損傷は、眼への血流の乱れによって引き起こされる（たとえば、動脈硬化症、血管炎）。特定の実施形態では、網膜損傷は黄斑の破裂によって引き起こされる（たとえば、滲出性または非滲出性の黄斑変性症）。
【０８２６】
例示的な網膜疾患には、滲出性加齢性黄斑変性症、非滲出性加齢性黄斑変性症、網膜電気人工装具およびＲＰＥの移植加齢性黄斑変性症、急性多巣性板状色素上皮症、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌関連および関連する自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑膜、格子状変性、巨大動脈瘤、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴィン−ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下血管新生膜、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、非偽水晶体包状黄斑浮腫、推定眼ヒストプラズマ症候群、滲出性網膜剥離、手術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、ＣＭＶ網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、バードショット網膜症、背景糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、異常血色素性網膜症、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老人性網膜分離症、テルソン症候群および白点症候群が含まれる。
【０８２７】
他の例示的な疾患には、眼球細菌感染（たとえば、結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（たとえば、眼球単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたは他のＨＩＶ関連および他の免疫不全関連の眼疾患に二次的な進行性網膜外層壊死が含まれる。さらに、眼疾患には、真菌感染症（たとえば、カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラズマ症）、原虫感染症（たとえばトキソプラズマ症）ならびに眼球トキソカラ症およびサルコイドーシスなどの他の疾患が含まれる。
【０８２８】
本発明の一態様は、そのような治療を必要としている対象に本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによる、化学療法薬（たとえば、神経毒性薬、ステロイドなどの眼内圧を上昇させる薬物）を用いた治療を受けている対象において視覚機能障害を阻害、軽減または治療する方法である。
【０８２９】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要としている対象に本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによる、眼球手術または脊髄手術などのうつ伏せの姿勢で行われる他の手術を含めた手術を受けている対象において視覚機能障害を阻害、軽減または治療する方法である。眼球手術には、白内障、虹彩切開および水晶体交換が含まれる。
【０８３０】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要としている対象に本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによる、白内障、ドライアイ、網膜損傷などを含めた加齢性眼疾患の、阻害および予防的処置を含めた治療である。
【０８３１】
白内障の形成は、抗酸化剤のアスコルビン酸およびグルタチオンのレベルの低下、脂質の増加、アミノ酸およびタンパク質の酸化、ナトリウムおよびカルシウムの増加、アミノ酸の損失ならびに水晶体代謝の低下などの、眼の水晶体におけるいくつかの生化学的変化に関連している。血管を欠く水晶体は、眼の前部の細胞外液に浮遊している。水晶体の透明度を維持するためにはアスコルビン酸、グルタチオン、ビタミンＥ、セレン、ビオフラボノイドおよびカロテノイドなどの栄養素が必要である。セレンが低レベルになると、フリーラジカル誘発性の過酸化水素の増加がもたらされ、これは、セレン依存性の抗酸化剤酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼによって中和されている。水晶体保護的グルタチオンペルオキシダーゼは、アミノ酸のメチオニン、システイン、グリシンおよびグルタミン酸にも依存する。
【０８３２】
また、白内障は、単糖のガラクトースおよびグルコースから構成される二糖であるラクトースを含む乳製品中に見つかるガラクトースを適切に代謝できないことが原因で発生する場合もある。白内障は、早期に検出され、代謝的に矯正すれば、予防、遅延、減速および場合によっては逆転さえすることができる。
【０８３３】
網膜損傷は、とりわけ、緑内障、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）においてフリーラジカルによって開始される反応に起因する。眼は中枢神経系の一部であり、再生能力が制限されている。網膜は多数の神経細胞からなり、多価不飽和脂肪酸（ＰＦＡ）を最も高い濃度で含んでおり酸化されやすい。フリーラジカルは、眼に入るＵＶ光ならびに光を視覚活動電位へと変換させるために必要なエネルギーを発生する桿体および錐状体中のミトコンドリアによって生じる。フリーラジカルは、ヒドロキシルまたはスーパーオキシドラジカルによるＰＦＡの過酸化を引き起こし、これは立ち代ってさらなるフリーラジカルを生じる。フリーラジカルは、網膜組織に一時的または永久的な損傷を与える。
【０８３４】
緑内障は通常、網膜の神経線維に永久的な損傷をもたらす眼内圧（ＩＯＰ）の上昇を引き起こす障害とみなされているが、緑内障の全症例の１／６ではＩＯＰの上昇が発生しない。この障害は、現在では血管灌流の低下および神経毒性因子の増加の障害であると認められている。最近の研究により、網膜神経節細胞の死滅の原因として、眼におけるグルタミン酸、一酸化窒素および過酸化硝酸塩のレベルの上昇が関連づけられている。神経保護剤が、将来の緑内障の治療となる可能性がある。たとえば、一酸化窒素合成酵素阻害剤は、一酸化窒素およびスーパーオキシドからの過酸化亜硝酸の形成を遮断する。最近の研究では、一酸化窒素合成酵素阻害剤であるアミノグアニジンで治療した動物で、網膜神経節細胞の損失が減少していた。眼中の一酸化窒素が、多くの組織における細胞毒性および中枢神経系における神経毒性を引き起こしていたと結論づけられた。
【０８３５】
糖尿病性網膜症は、根底にある血管が、主に微小動脈瘤および網膜内出血からなる微小血管異常を発生した場合に生じる。酸化的代謝物が糖尿病性網膜症の病因に直接関与しており、フリーラジカルが増殖活性の増加をもたらす成長因子の産生を増強する。また、血管内皮細胞によって産生される一酸化窒素も平滑筋細胞の弛緩を引き起こす場合があり、血管のセグメントの血管拡張がもたらされる。虚血および網膜低酸素症は、動脈基底膜の肥厚、内皮増殖および周皮細胞の損失の後に起こる。不十分な酸素化により、毛細血管の閉塞または非灌流、細動脈−細静脈のシャント、血流緩慢およびＲＢＣが酸素を放出する能力の損失が引き起こされる。網膜組織の脂質の過酸化もフリーラジカル損傷の結果として起こる。
【０８３６】
黄斑は、我々の鋭い中心視力を担っており、光感覚細胞（錐状体）からなる一方、根底にある網膜色素上皮（ＲＰＥ）および脈絡膜が栄養分を与え、老廃物の除去を補助する。ＲＰＥは、錐状体に光感受性色素のためのビタミンＡ基質を与え、錐状体から落ちた外側の先端部を消化する。ＲＰＥは高レベルのＵＶ照射に曝され、血管形成を阻害する因子を分泌する。脈絡膜は、栄養素を提供し、老廃物を除去する密な血管網を含む。
【０８３７】
ＡＭＤでは、落ちた錐状体の先端部がＲＰＥで消化不能となり、細胞が未消化の物質を大量に捕集しすぎて、肥大して死滅する。ドルーゼンと呼ばれる未消化の老廃物の集まりがＲＰＥの下に形成される。光毒性損傷も、ＲＰＥ細胞中にリポフスチンの蓄積を引き起こす。ブルッフ膜における細胞内リポフスチンおよびドルーゼンの蓄積は、網膜組織への酸素および栄養素の輸送を妨害し、最終的にはＲＰＥおよび光受容体の機能不全がもたらされる。滲出性ＡＭＤでは、ブルッフ膜中の欠損を介して脈絡毛細管から血管が成長し、ＲＰＥの下部に成長して、それを脈絡膜から剥離させて滲出または出血させ得る。
【０８３８】
太陽光が網膜を損傷することを予防する保護因子の１つである黄斑性色素は、ルテイン、他の重要な栄養素の送達ビヒクルとして役割を果たす脂肪性黄色色素およびゼアキサンチンなどの栄養素由来のカロテノイドの蓄積によって形成される。ビタミンＣおよびＥ、β−カロテンおよびルテイン、ならびに亜鉛、セレンおよび銅などの抗酸化剤はすべて、健康な黄斑中に見つかる。栄養分を与えることに加えて、これらの抗酸化剤は黄斑変性症を開始させるフリーラジカル損傷に対して保護する。
【０８３９】
本発明の別の態様は、そのような治療を必要としている対象に本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターを治療用量で投与することによる、ストレス、化学傷害または放射線によって引き起こされる眼の損傷の予防または治療である。放射線または電磁による眼の損傷には、ＣＲＴによって引き起こされるもの、または太陽光もしくはＵＶへの曝露が含まれる場合がある。
【０８４０】
本発明の特定の態様では、本発明は、以下の状態、すなわち白内障、網膜症、網膜色素変性症、眼球神経炎および眼の毛細血管床の血管疾患の１つまたは複数の治療を排除する。本発明は、上記の状態の任意の１つまたは複数（それらの任意の組合せを含む）を排除することを企図する。
【０８４１】
本発明の特定の態様では、本発明は、以下の状態、すなわちインスリン耐性、糖尿病、肥満症（代謝症候群を含む）、細胞死および／もしくは機能不全、加齢、血液凝固障害、心血管病、ストレス、癌、炎症、神経変性、ウイルス性疾患ならびに真菌性疾患の１つまたは複数に関連する視力状態の治療を排除する。本発明は、上記の状態の任意の１つまたは複数（それらの任意の組合せを含む）に関連する視力状態を排除することを企図する。
【０８４２】
本発明の特定の実施形態では、本発明は、２００６年３月３０日出願の米国仮出願第６０／６６７，１７９号に開示されている１つまたは複数の視力状態の治療または予防を排除する。
【０８４３】
本発明の別の態様は、治療上有効な量のサーチュインモジュレーター、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは代謝誘導体を含む薬剤剤形である。一実施形態では、剤形は錠剤、カプセルまたは経口液剤である。別の実施形態では、用量を静脈点滴、非経口送達または経口送達のために適応させ得る。好ましくは、剤形は、液剤、ゲルもしくはクリームまたはインプラント型装置など、眼の投与に適している。
【０８４４】
別の実施形態では、サーチュインモジュレーターの治療上有効な量は、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、またはさらには体重１ｋｇあたり約１０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲である。
【０８４５】
本発明の別の態様は、
ａ．本明細書中に開示するサーチュインモジュレーターの任意のものの調製物を製造すること；および
ｂ．視覚機能障害の治療において調製物またはキットを使用することの利点を医療提供者に売り込む
ことを含む、製薬事業を行う方法である。
【０８４６】
特定の実施形態では、本発明は、
ａ．前記調製物を販売するための流通ネットワークを提供すること；および
ｂ．視覚機能障害を治療する調製物またはキットを使用するために、患者または医師に指示書を提供すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
【０８４７】
特定の実施形態では、本発明はまた、
ａ．視覚機能障害を治療するためのサーチュインモジュレーターの適切な配合および用量を決定すること；
ｂ．動物における有効性および毒性についてステップ（ａ）で同定した配合物の治療プロファイリングを行うこと；ならびに
ｃ．ステップ（ｂ）で許容される治療プロフィールを有すると同定した調製物を販売するための流通ネットワークを提供すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
【０８４８】
さらなる実施形態では、本方法には、医療提供者に調製物を販売するための営業部門を提供する追加のステップが含まれる。
【０８４９】
さらに他の実施形態では、本発明は、
ａ．視覚機能障害の治療において投与するサーチュインモジュレーターの適切な配合および用量を決定すること；ならびに
ｂ．第３者に配合物のさらなる開発および販売の権利を認可すること
を含む、製薬事業を行う方法を提供する。
【０８５０】
Ｄ．例示的な配合物
別の態様では、本発明は薬剤組成物を提供する。本方法で用いるための組成物は、水、緩衝生理食塩水（たとえばリン酸緩衝生理食塩水）、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）または適切なそれらの混合物などの、生物学的に許容される媒体と共に投与するために好都合に配合し得る。選択した媒体中の活性成分（または複数の活性成分）の最適濃度は、医薬品化学者に周知の手順に従って経験的に決定することができる。本明細書中で使用する「生物学的に許容される媒体」には、薬剤調製物の所望の投与経路に適切であり得る溶媒、分散媒などが含まれる。任意の慣用の媒体または薬剤が治療する視覚機能障害に不適合である場合以外は、本発明の薬剤調製物におけるその使用が企図される。適切なビヒクルおよび他のタンパク質を含めたその配合物は、たとえば、著書「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ。Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、１９８５年）に記載されている。これらのビヒクルには、注射用の「デポジット配合物」が含まれる。
【０８５１】
本発明の例示的な配合物には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶かしたニコチンアミドリボシド、レスベラトロールと合わせたβ−シクロデキストリン（たとえば、５〜１５％（約１０％）のβ−シクロデキストリン中に１０〜２０ｍＭまたは１４〜１６ｍＭのレスベラトロール）、およびレスベラトロールナノ粒子と合わせたセルロース誘導体（たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））およびスルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ＤＯＳＳ）（たとえば、１５〜２５％のレスベラトロールナノ粒子、１〜１．５％のＨＰＭＣ、０．０１〜０．１０％のＤＯＳＳ）が含まれる。これらの配合粒には、それぞれ任意選択で追加の活性薬剤、緩衝液（たとえばＰＢＳ）、保存料などが含まれることができる。好ましくは、このような配合物は等張である。
【０８５２】
また、本発明の薬剤配合物には、獣医用組成物、たとえば、獣医的使用に適した、たとえば家畜またはイヌなどのペットを治療するためのサーチュインモジュレーター薬剤調製物が含まれることもできる。
【０８５３】
導入方法は、再チャージ可能または生分解性の装置によって提供してもよい。近年、タンパク質生物薬剤を含めた様々な徐放性高分子装置が、薬物を制御送達するためにｉｎ  ｖｉｖｏで開発および試験されている。生分解性および非分解性ポリマーをどちらも含めた様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を用いて、薬物を特定の標的部位で持続放出させるためのインプラント装置を形成することができる。
【０８５４】
導入方法はさらに、非生分解性の装置によって提供してもよい。具体的には、インプラント型レンズによってサーチュインモジュレーターを投与することができる。サーチュインモジュレーターをレンズにコーティングするか、レンズ全体にわたって分散させるか、または両方を行うことができる。
【０８５５】
本発明の調製物は、眼内（たとえば硝子体内）、経口、非経口、局所、または直腸に与え得る。これらはもちろん、それぞれの投与経路に適した形態で与える。たとえば、これらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、洗眼剤、軟膏、坐薬、制御放出パッチなどによる投与；注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所投与；および坐薬による直腸投与を行う。経口および局所投与が好ましい。
【０８５６】
本明細書中で使用する語句「非経口投与」または「非経口投与した」とは、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、それだけには限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれる。
【０８５７】
本明細書中で使用する語句「全身投与」、「全身投与した」、「末梢投与」および「末梢投与した」とは、患者の体系に入り、したがって代謝および他の同様のプロセスに供されるように、化合物、薬物または他の物質を中枢神経系に直接投与する以外で投与することを意味し、例は皮下投与である。
【０８５８】
これらの化合物は、経口、スプレーなどによる経鼻、直腸、膣内、非経口、散剤などによる嚢内および局所、眼用を含めた軟膏または滴剤、頬側ならびに舌下を含めた任意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与し得る。
【０８５９】
サーチュインモジュレーターは、たとえば滴剤、軟膏、クリーム、ゲル、懸濁液などを用いて、眼または眼瞼に局所投与し得る。薬剤（または複数の薬剤）は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリジン、中性ポリ（メタ）アクリレートエステル、および他の増粘剤などの賦形剤を用いて配合し得る。薬剤（または複数の薬剤）は、たとえば、結膜もしくはテノン嚢の下への注射、硝子体内注射、または球後注射など、眼内に注射し得る。薬剤（または複数の薬剤）は、ポリマー、マトリックス、マイクロカプセル、または、たとえば、グリコール酸、乳酸、グリコール酸と乳酸との組合せ、リポソーム、シリコン、単独もしくはポリエチレングリコールと組み合わせたポリ酢酸ビニルポリ酸無水物などから配合した他の送達系等の、徐放性薬物送達系を用いて投与し得る。送達装置は、長期間の薬物送達のために、眼内に植え込む、たとえば、結膜の下に植え込む、眼壁内に植え込む、または強膜に縫合することができる。
【０８６０】
眼用組成物には、慣用の薬学的に許容される賦形剤および当業者に知られている添加剤、たとえば以下に記載の種類のもの、特に担体、安定化剤、可溶化剤、等張性増強剤、緩衝物質、保存料、シックナー、錯化剤ならびに他の賦形剤が用いられる。そのような添加剤および賦形剤の例は、米国特許第５，８９１，９１３号、第５，１３４，１２４号および第４，９０６，６１３号に見つけることができる。
【０８６１】
一実施形態では、本発明の配合物を、たとえば活性薬剤を対応する賦形剤および／または添加剤と混合して対応する眼用組成物を形成することによって、調製する。活性薬剤は、好ましくは点眼薬の形態で投与し、活性薬剤を慣用の方法で、たとえば担体中に溶かす。溶液を、適切な場合は所望のｐＨに調節および／または緩衝し、適切な場合は、安定化剤、可溶化剤または等張性増強剤を加える。適切な場合は、保存料および／または他の賦形剤を本発明の眼用配合物に加える。
【０８６２】
本発明の一実施形態に従って用いる担体は、典型的には局所投与または通常投与に適しており、たとえば、水、リン酸緩衝生理食塩水などの水溶液、水とＣ１−〜Ｃ７−アルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、約０．５％〜約５重量％ヒドロキシエチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、および、たとえば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体などの眼用の他の無毒性の水溶性ポリマーを含めた植物油または鉱物油；ポリアクリル酸の塩またはアクリル酸エチルなどのアクリレートまたはメタクリレート；ポリアクリルアミド；ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラゲニン、寒天およびアカシアなどの天然物；酢酸デンプンおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、好ましくは中性カルボポールなどの架橋結合ポリアクリル酸、またはそれらのポリマーの混合物などの他の合成物である。好ましい担体には、たとえば、水、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、中性カルボポール、またはそれらの混合物が含まれる。担体の濃度は、たとえば、活性成分の濃度の約１〜約１００，０００倍の範囲である。
【０８６３】
一実施形態で本発明の眼用組成物に用いる可溶化剤には、たとえば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリ低級アルキレングリコールエステル、脂肪酸ポリ低級アルキレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロールエーテル、ビタミンＥおよびビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥ誘導体またはこれらの化合物の混合物が含まれる。可溶化剤の具体例は、ヒマシ油と酸化エチレンとの反応生成物である。ヒマシ油と酸化エチレンとの反応生成物は、眼に非常に良好に耐用される、特に良好な可溶化剤であることが証明されている。用いる濃度は、特に活性成分の濃度に依存する。加える量は、典型的には、活性成分を溶解するために十分な量である。たとえば、可溶化剤の濃度の範囲は、本発明の一実施形態に従った活性成分の濃度の約０．１〜約５０００倍である。
【０８６４】
本発明の一実施形態によると、低級アルキレンとは、７個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンを意味する。例は、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，５−ペンチレン、２，５ヘキシレン、１，７−ヘプチレンなどである。低級アルキレンは、好ましくは、４個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキレンなどである。
【０８６５】
緩衝物質の例は、酢酸、アスコルビン酸、ホウ酸、炭酸水素／炭酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、プロピオン酸、過ホウ酸トリス（トロメタミン）緩衝液などである。トロメタミンおよびホウ酸緩衝液が好ましい緩衝液である。加える緩衝物質の量は、たとえば、生理的に許容されるｐＨを確実にしてそれを維持するために必要な量である。ｐＨ範囲は、典型的には、約５〜約９、好ましくは約６〜約８．２、より好ましくは約６．８〜約８．１の範囲である。
【０８６６】
等張性増強剤は、たとえば、たとえばＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｉ、ＬｉＣＩ、ＮａＩ、ＮａＢｒもしくはＮａＣｌなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物等のイオン性化合物、またはホウ酸などである。非イオン性等張性増強剤は、たとえば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、デキストロースなどである。たとえば、すぐに使用可能な眼用組成物におよそ約５０ｍＯｓｍｏｌ〜約１０００ｍＯｓｍｏｌ、好ましくは約１００ｍＯｓｍｏｌ〜約４００ｍＯｓｍｏｌ、より好ましくは約２００ｍＯｓｍｏｌ〜約４００ｍＯｓｍｏｌ、さらにより好ましくは約２８０ｍＯｓｍｏｌ〜約３５０ｍＯｓｍｏｌの重量モル浸透圧濃度を与えるために、十分な等張性増強剤を加える。
【０８６７】
保存料の例は、セトリミド、塩化ベンザルコニウムもしくは塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩、たとえばチメロサール、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀もしくはホウ酸フェニル水銀などのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、たとえばメチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン、たとえばクロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールなどのアルコール、たとえばクロロヘキシジンもしくはポリヘキサメチレンビグアニドなどのグアニジン誘導体、またはソルビン酸などである。適切な場合は、使用中に細菌および真菌によって引き起こされる二次汚染からの保護を確実にするために、十分な量の保存料を眼用組成物に加える。
【０８６８】
また、本発明の眼用配合物には、たとえば、たとえば乳化剤、湿潤剤、または、たとえば２００、３００、４００および６００と称されるポリエチレングリコール、もしくは１０００、１５００、４０００、６０００および１０，０００と称されるＣａｒｂｏｗａｘなどの充填剤などの無毒性の賦形剤等を含めることができる。所望する場合に使用し得る他の賦形剤を以下に示すが、これらは、可能な賦形剤の範囲をいかなる様式でも制限することを意図しない。これには、ＥＤＴＡ二ナトリウムもしくはＥＤＴＡなどの錯化剤；アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエンもしくは酢酸α−トコフェロールなどの抗酸化剤；シクロデキストリン、チオ尿素、チオソルビトール、スルホコハク酸ジオクチルナトリウムもしくはモノチオグリセロールなどの安定化剤、ビタミンＥトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）などのビタミンＥおよびビタミンＥ誘導体；またはたとえばラウリン酸ソルビトールエステル、オレイン酸トリエタノールアミンもしくはパルミチン酸エステルなどの他の賦形剤等が含まれる。好ましい賦形剤は、ＥＤＴＡ二ナトリウムなどの錯化剤およびシクロデキストリンなどの安定化剤等である。他の好ましい賦形剤には、塩化ベンザルコニウムなどの浸透増強剤、ＰＥＧラウリルエーテルなどのブリジポリマー、およびドデシルマルトシドも含まれる。加える賦形剤の量および種類は具体的な要件に従い、一般に約０．０００１重量％〜約９０重量％の範囲である。
【０８６９】
上述のように、一実施形態によると、本発明の単純な配合物には、活性薬剤を溶解、懸濁または乳化させた、眼への投与に適した滅菌水であり得る水性溶媒が含まれる。しかし、本発明の好ましい配合物には、当分野で人工涙配合物と呼ばれる配合物に溶かした活性薬剤が含まれる。そのような人工涙配合物は、すべて本明細書中に参考として組み込まれていることを意図する、米国特許第５，８９５，６５４号；第５，６２７，６１１号；および第５，５９１，４２６号、ならびにこれらの特許中で引用かつ参照されている特許および出版物に、開示および記述されている。
【０８７０】
一実施形態では、本発明の人工涙配合物は良好な湿潤性および拡散を促進する。さらに、人工涙配合物は、好ましくは眼において良好な保持率および安定性を有し、使用者に顕著な不快感を引き起こさない。本発明の例示的な人工涙組成物には、以下が含まれる：
（１）ポリビニルピロリドン、好ましくは前記溶液の約０．１〜５重量％の量；
（２）塩化ベンザルコニウム、好ましくは約０．０１％〜約０．１０重量％の量；
（３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは前記溶液の約０．２％〜約１．５重量％の量；
（４）グリセリン、好ましくは前記溶液の約０．２％〜約１．０重量％の量であり、組成物は等張特性を有する水溶液である。
【０８７１】
当業者には、本発明と関連して利用することができる広範な様々な配合物および人工涙配合物を認識されるであろう。
【０８７２】
さらなる眼用配合物は、その内容が本明細書中に参考として組み込まれている、米国公報第２００５／００８００５６号、第２００５／００５９７４４号、第２００５／００３１６９７および第２００５／００４０７４号ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。所望する場合は、液体眼用配合物は涙液、眼房水もしくは硝子体液に類似の特性を有するか、またはそのような流体に適合性がある。
【０８７３】
本発明の配合物は、一般に当業者に知られている様式で投与することができる。一実施形態では、点眼剤を用いて配合物を投与する。点眼剤は、任意の適切な方法で構成することができる。
【０８７４】
米国特許第５，５１４，１１８号に記載の種類の計測用量の点眼剤または米国特許第５，５８４，８２３号に記載の種類の照明点眼装置を用いることが望ましい場合がある。米国特許第５，０５９，１８８号；第４，８３４，７２７号；第４，６２９，４５６号；および第４，５１５，２９５号に記載の種類の様々な他の点眼剤の範囲も利用することができる。ここで引用されている、点眼剤を開示している特許は本明細書中に参考として組み込まれており、これらの特許中に引用かつ記述されている様々な特許および出版物もそうである。
【０８７５】
硝子体内への注射に使用可能な組成物は、生理的に耐用可能な担体を、それに活性成分として溶かしたまたは分散させた本明細書中に記載の関連する薬剤と共に含む。本明細書中で硝子体に関して用いる用語「薬学的に許容される」とは、望ましくない生理的効果を生じさせずに哺乳動物の硝子体内に投与することができる物質を表す、組成物、担体、希釈剤および試薬をいう。注射用の薬理学的組成物の調製物は、典型的には、それに溶かしたまたは分散させた活性成分を含む。調製物を乳化することもできる。活性成分は、薬学的に許容され、活性成分に適合性がある賦形剤と共に、本明細書中に記載の治療方法での使用に適した量で、混合することができる。適切な賦形剤は、たとえば、水、生理食塩水、ソルビトール、グリセロールなどおよびそれらの組合せである。さらに、所望する場合は、組成物は、活性成分の有効性を増強させる湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質を少量で含むこともできる。組成物は、ヒアルロン酸などの増粘剤を含むこともできる。本発明の治療組成物には、その成分の薬学的に許容される塩が含まれることができる。薬学的に許容される塩には、たとえば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸等を用いて形成される酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基を用いて形成される塩は、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基等に由来するものであることができる。ＨＣｌ塩が特に好ましい。
【０８７６】
施用形態に応じて、活性化合物は即時または持続放出の様式で遊離される。注射頻度を減らすことが望ましい場合は、持続放出の眼用配合物が好ましい。
【０８７７】
持続放出の動態学を達成するための１つの可能性は、上記活性化合物を微粉化することによるものである。一般にミルまたは沈殿のいずれかによって形成される微粉化された液体懸濁物は、上記組成物を投与のための固体用量形態へと処方する前に乾燥され得る。典型的に、微粉化された活性化合物は、自由に流動する（ｆｒｅｅｌｙ−ｆｌｏｗｉｎｇ）液体（例えば、ゲル、パスタまたはゴムではない）としてか、または固体剤形（例えば、錠剤またはカプセル）として処方される。このような配合物は、好ましくは、内部用途（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｕｓｅ）（例えば、経口摂取、注射）に関して安全である。
微粉化された薬物を含む粉末は、凝集した薬物分子からなる乾燥粉末を形成するために、微粉化された薬物の水性分散物を噴霧乾燥することによって作製され得る。あるいは、薬物の水性分散物は、噴霧乾燥した場合に希釈剤粒子を形成する溶解した希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）を含み得、それらの各々は、少なくとも１つの包埋された薬物粒子を含む。
微粉化された薬物分散物はまた、固体用量形態への処方に適した粉末を得るために、凍結乾燥され得る。このような粉末は、凝集した微粉化された薬物粒子を含む。凍結乾燥粉末はまた、薬物の水性分散物を凍結乾燥することによって得られ得、その水性分散物は、さらに、溶解した希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）を含む。これらの場合において、上記凍結乾燥粉末は、希釈剤の粒子からなり、その粒子の各々は、少なくとも１つの包埋された薬物粒子を含む。
液体分散物を加工する他の公知であり、本発明において使用され得る方法には、顆粒化（高せん断顆粒化（ｈｉｇ  ｓｈｅａｒ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、流床顆粒化（ｆｌｕｉｄ  ｂｅｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、回転顆粒化（ｒｏｔｏ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、および融解顆粒化（ｍｅｌｔ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）が挙げられるが、これらに限定されない）が含まれる。ならなる方法（例えば、噴霧コーティングおよび押出し球状化（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ  ｓｐｈｅｒｉｚａｔｉｏｎ））もまた、使用され得る。液体分散物を乾燥するか、あるいは加工するための任意の他の慣習的な方法もまた、本発明において使用され得る。
上記粒子は、好ましくは、その薬物物質を著しく分解しない温度にて大きさが減少する。約３０℃未満〜約４０℃未満の加工温度が、通常、好ましい。所望される場合、所望する場合は、慣用の冷却装置を用いて加工装置を冷却することができる。この方法は、周囲温度およびミルプロセスに安全かつ有効な加工圧の条件下で好都合に実施される。
典型的に、微粉化された薬物分散物は、その表面上に吸着された表面改質剤を有する上記のような薬物物質の異なる相を含む。有用な表面改質剤は、上記薬物物質の表面に物理的に吸着するがその薬物に対して化学的に結合しないものを含むと考えられる。適切な表面改質剤は、好ましくは、公知である無機性の薬学的賦形剤および有機性の薬学的賦形剤から選択され得る。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤（例えば、非イオン性およびイオン性の界面活性剤）が含まれる。賦形剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、市販のＴｗｅｅｎ（Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。これらの賦形剤のほとんどは、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎによって共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６（その開示は、その全体が本明細書によって参考として援用される）に詳細に記載される。上記表面改質剤は、市販されているか、そして／または当該分野において公知である技術によって調製され得る。
「微粉化された」は、約３０ミクロン未満、好ましくは約２０ミクロン未満、より好ましくは約１０ミクロン未満、そしてよりなお好ましくは約５ミクロン未満の平均直径を有する粒子まで直径を減少させることを意味する。上記粒子の平均直径（例えば、体積粒径（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｉａｍｅｔｅｒ））は、典型的に、少なくとも約４００ｎｍ、好ましくは少なくとも約５００ｎｍ、より好ましくは少なくとも約７００ｎｍ（例えば、少なくとも約８００ｎｍ）であるか、または少なくとも約１０００ｎｍでさえある。本発明の例示的な好ましい配合物には、約０．８（または１．０）〜約５．０ミクロン（例えば、約０．８（または１．０）〜約２ミクロン）の平均直径を有する粒子が含まれる。微粉化された薬物形態は、より大きい平均の大きさおよびより広い分布の粒子径を有する形態よりも良好および均一な吸収を促す。特定の実施形態において、上記粒子の大きい割合が、規定された範囲内の直径を有する。例えば、上記粒子の８０％（例えば、ＤＶ１０〜ＤＶ９０）は、約０．１ミクロン〜約２０ミクロン（例えば、約０．２ミクロン〜約１０ミクロン）、特に、約０．２ミクロン〜約５ミクロンの直径を有するか、または約０．２ミクロン〜約２ミクロンの直径さえも有する。
本発明に従う薬物は、微粉化された形態で販売されても、従来の微粉化装置（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｅｔ  Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｏｒｅｓｔｏｗｎ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能なマイクロナイザーのＭｉｃｒｏｎ−Ｍａｓｔｅｒライン）を使用して微粉化されても、第３（ｔｈｉｒｄ−ｐａｒｔｙ）の微粉化加工装置（例えば、Ｍｉｃｒｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｘｔｏｎ、Ｐａ．））によって加工されてもよい。
多くの薬物製造機、薬物ミル機および薬物微粉化機は、物質を非常に微細な粒子へと粉砕、したがって薬学的配合物に必要とされる大きさまでかさ高い（ｂｕｌｋ）化学物質を縮小させる。粒子はまた、化学的に制御されたプロセスまたは温度制御されたプロセスによって微粉化され得る。微粉化することの主な利点は、表面積の増大に起因する溶解性／バイオアベイラビリティーの増大である。これらの仕上げられた化学物質は、合わせられ、そして混合機においてさらに加工される。その混合された成分は、次いで、機械的にカプセル封入されても、錠剤に圧縮されても、溶液にされてもよい。本明細書中で使用される場合、用語「微粉化する」は、薬物の均一な粒子径を作製する加工を称することが考慮され得、所望の大きさは、１０ミクロン未満であり得、そしてその加工は、機械的に制御され得るか、化学的に制御され得るか、温度制御され得るか、またはｐＨ制御され得るか、あるいは当業者に知られている任意の他の一般的に公知の加工であり得る。
微粉化プロセスの最適化および制御（特に、粒子径に関する）は、医薬品の開発においてさらに重要になっている。エアジェット微粉化は、１〜３０ミクロン範囲の粒子を一貫して生成する良好に提供された技術である。Ｍｉｃｒｏｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＪｅｔ  Ｐｈａｒｍａは、コントラクトマイクロナイザー（ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ）である。エアジェットマイクロナイザーの主な利点は、金属と産物との接触に由来する縮小が制限され、そして熱を発生することなく粒子の縮小が粒子同士の衝突によって起きることである。他の利点としては、可動部分がなく、表面を清浄化することが容易であることが含まれる。
ジェットミルの基本原理は、単純である。粉末粒子は、加圧された空気または窒素によってヴェンツーリ系による扁平円柱状のミルチャンバに接線方向に供給される。その粒子ミルチャンバの内側に、そのチャンバの周囲に配置された多くのノズルによって螺旋状の動きで蓄積される。上記微粉化の効果は、内側に入ってくる粒子と、既に螺旋経路中に蓄積された粒子との間の衝突によって起きる。遠心力が、ミルチャンバの周囲により大きい粒子を残す一方で、より小さい粒子は、そのチャンバの中心からの排気によって退出する。粒度分布は、多くのパラメータを調整することによって制御され、そのパラメータのうちの主要な２つのものは、圧力および供給速度である。
一般に、エアジェットマイクロナイザーまたは接線流体エネルギーミル（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｅｎｅｒｇｙ  ｍｉｌｌ）の２つの型（パンケーキおよびループ）が、存在する。その２つの間における主要な違いは、全体的な分布におけるものである。ループミルは、分布の端（ｔａｉｌ）の除去に関して優れた選択肢である。さらなる利点は、両方の型のミルが熱を発生しないことである。それらのミルは、１’’、４’’、６’’、８’’、１２’’、および１５’’〜２０’’の範囲の多くの大きさで入手可能であり、そして１〜３０ミクロンの範囲で所望の粒子径を設計することにおいて適応性を提供する。
米国特許第６，６４５，４６６号、同第６，６２３，７６０号、同第６，５５５，１３５号（本明細書によって参考として援用される）は、他の微粉化手順を記載する。
本明細書中で使用される場合、微粉化された薬物分散物の粒子径は、当該分野において周知である従来の粒子径測定技術（例えば、沈降フィールドフローフラクショネーション（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｉｅｌｄ  ｆｌｏｗ  ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）、光子相関分光法、ディスク遠心分離法（ｄｉｓｋ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）、ならびに動的光散乱および静的光散乱（例えば、Ｍｉｅ散乱などのレーザー回折））によって測定される場合の平均粒子径をいう。
持続放出の動態学を達成するための別の可能性は、活性化合物をナノ粒子内に包埋またはカプセル封入することである。ナノ粒子は、散剤、賦形剤を加えた散剤混合物または懸濁液として投与することができる。ナノ粒子のコロイド状懸濁液が、小さな直径のカニューレを通して容易に投与することができるので好ましい。
【０８７８】
ナノ粒子とは、直径が約５ｎｍ〜約１０００ｎｍまでの粒子である。本明細書中で以降使用する用語「ナノ粒子」とは、活性化合物を分散させる高分子マトリックスによって形成される粒子をいい、これは「ナノスフェア」としても知られ、また、高分子膜に囲まれた活性化合物を含むコアから構成されるナノ粒子のこともいい、これは「ナノカプセル」としても知られる。目の硝子体内への投与には、ナノ粒子は、好ましくは約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、特に約１００ｎｍ〜約２００ｎｍの直径を有する。
【０８７９】
ナノ粒子は、分散させた単量体のｉｎ  ｓｉｔｕ重合によって、または事前に形成したポリマーを用いることによって調製することができる。ｉｎ  ｓｉｔｕで調製したポリマーは多くの場合、非生分解性および／または中毒学的に深刻な副産物を含むため、事前に形成したポリマーからのナノ粒子が好ましい。事前に形成したポリマーからのナノ粒子は、様々な技術、たとえば、エマルジョン蒸発、溶媒置換、塩析および乳化拡散によって調製することができる。
【０８８０】
エマルジョン蒸発は、事前に形成したポリマーからナノ粒子を調製するための標準的な技術である。この技術によると、ポリマーおよび活性化合物を水非混和性有機溶媒に溶かし、これは水溶液に乳化される。その後、粗乳剤を超音波装置などの高エネルギー源に曝すか、または高圧ホモジナイザーもしくは微小流動化装置を通して、粒子径を小さくする。次いで、熱および／または真空によって有機溶媒を除去すると、直径が約１００ｎｍ〜約３００ｎｍのナノ粒子の形成がもたらされる。塩化メチレンおよびクロロホルムは、水に不溶性であり、良好な可溶化特性を有しており、容易に乳化し、揮発性が高いので、通常はそれらを有機溶媒として用いる。しかし、これらの溶媒はその生理的許容性の観点から批判がある。さらに、粒子径低下に必要な高い剪断力により、ポリマーおよび／または活性化合物の損傷がもたらされる可能性がある。
【０８８１】
溶媒置換方法は、欧州特許ＥＰ０２７４９６１Ａ１号に記載されている。この方法では、すべての割合で水に混和性の有機溶媒に活性化合物およびポリマーを溶かす。この溶液を、穏やかな攪拌の下で安定化剤を含む水溶液に導入した結果、ナノ粒子が自発的に生じる。適切な有機溶媒および安定化剤の例はアセトンまたはエタノールである。有利に、塩素化した溶媒および剪断応力を回避することができる。ナノ粒子形成の機構は、溶媒置換中に生じる界面乱流によって説明されている（Ｆｅｓｓｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、５５：Ｒ１〜Ｒ１、１９８９年）。最近では、溶媒置換技術が国際公開公報ＷＯ９７／０３６５７Ａ１号に開示されており、ここでは、攪拌せずに活性化合物を含む有機溶媒およびポリマーを水溶液に導入する。
【０８８２】
塩析技術は、第１に国際公開公報ＷＯ８８／０８０１１Ａ１号である。この技術では、アセトンなどの水混和性有機溶媒中の水不溶性ポリマーおよび活性化合物の溶液を、コロイド状安定化剤および塩析剤を含む濃縮水性粘稠溶液またはゲルと混合する。生じる水中油乳剤に、水相中への拡散および有機溶媒の水相中への迅速な拡散の導入に十分な量の水を加え、これにより界面乱流およびナノ粒子の形成がもたらされる。次いで、水で繰り返し洗浄することによって、ナノ粒子の懸濁液に残る有機溶媒および塩析剤を排除する。あるいは、クロスフロー濾過によって溶媒および塩析剤を排除することができる。
【０８８３】
乳化拡散方法では、ポリマーを水飽和の部分的に水溶性の有機溶媒に溶かす。この溶液と安定化剤を含む水溶液とを混合すると、水中油乳剤が生じる。この乳剤に水を加えると、溶媒の水性外部相への拡散が引き起こされ、同時にナノ粒子の形成が起こる。粒子の形成中、それぞれの乳剤の液滴が数個のナノ粒子をもたらす。この現象は界面乱流によって引き起こされる対流効果によって完全に説明することができないので、粗乳剤の液滴からの有機溶媒の拡散により、活性化合物の分子およびポリマー相が水相に運ばれ、その結果、過飽和した局所領域が生じ、ここからポリマーがナノ粒子の形態で凝集することが提案されている（Ｑｕｉｎｔａｎａｒ−Ｇｕｅｒｒｅｒｏら、Ｃｏｌｌｏｉｄ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．、２７５：６４０〜６４７頁、１９９７年）。有利には、炭酸プロピレンまたは酢酸エチルなどの薬学的に許容される溶媒を有機溶媒として用いる。
【０８８４】
上述の方法では、様々な種類のポリマーを用いてナノ粒子を形成することができる。本発明の方法で使用するために、生体適合性ポリマーから作製したナノ粒子が好ましい。用語「生体適合性」とは、生物学的環境内に導入した後、その生物学的環境に深刻な影響を与えない物質をいう。生体適合性ポリマーからは、生分解性でもあるポリマーが特に好ましい。用語「生分解性」とは、生物学的環境内に導入した後、酵素的または化学的により小さな分子へと分解され、続いて排除されることができる物質をいう。例は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、乳酸およびグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、乳酸およびカプロラクトンのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸およびポリ（オルト）エステルなどの、ヒドロキシカルボン酸からのポリエステル、ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、アルギネートおよびデキストランやセルロースを含めた他の多糖類などの天然ポリマー、コラーゲンならびにアルブミンである。
【０８８５】
ナノ粒子を調製するさらなる方法には、治療剤または診断剤を液体分散媒に分散させるステップと、治療剤または診断剤の粒子径を約４００ｎｍ未満の有効平均粒子径まで低下させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用するステップとが含まれる。粒子の大きさは表面改質剤の存在下で小さくすることができる。あるいは、アトリション後に粒子を表面改質剤と接触させることができる。
【０８８６】
篩分析によって決定される、選択したサーチュインモジュレーターの粒子径が約１０ｍｍ未満であることが好ましいが、必須ではない。粗い粒子径が約１００ｍｍを超えている場合は、エアジェットまたは断片化ミルなどの慣用のミル方法を用いて粒子の大きさを１００ｍｍ未満まで低下させることが好ましい。
【０８８７】
その後、サーチュインモジュレーターを、それが本質的に不溶性である液体媒体に加えて、プレミックスを形成することができる。液体媒体中の治療剤または診断剤の濃度は約０．１〜６０％で変動することができ、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）である。表面改質剤がプレミックス中に存在することが好ましいが、必須ではない。表面改質剤の濃度は、サーチュインモジュレーターおよび表面改質剤の合わせた全重量に基づいて約０．１〜約９０重量％で変動することができ、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは２０〜６０重量％である。プレミックス懸濁液の見かけの粘度は、好ましくは約１０００センチポアズ未満である。
【０８８８】
プレミックスは、分散液中の平均粒子径を１０００ｎｍ未満まで低下させるために機械的手段に供することによって、直接用いることができる。アトリションにボールミルを用いる場合は、プレミックスを直接用いることが好ましい。あるいは、治療剤または診断剤および任意選択で表面改質剤を、適切な攪拌機、たとえばローラーミルまたはコールズ（Ｃｏｗｌｅｓ）型ミキサーを用いて、裸眼で大きな凝集塊が見えなくなる均一な分散が観察されるまで、液体媒体中に分散させることができる。アトリションに再循環メディアミルを用いる場合は、プレミックスをそのようなミル前の分散ステップに供することが好ましい。あるいは、治療剤または診断剤および任意選択で表面改質剤を、適切な攪拌機、たとえばローラーミルまたはコールズ型ミキサーを用いて、裸眼で大きな凝集塊が見えなくなる均一な分散が観察されるまで液体媒体に分散させることができる。アトリションに再循環メディアミルを用いる場合は、プレミックスをそのようなミル前の分散ステップに供することが好ましい。
【０８８９】
サーチュインモジュレーターの粒子径を小さくするために適用する機械的手段は、好都合にディスパージョンミルの形態をとることができる。適切なディスパージョンミルには、ボールミル、アトリターミル、振動ミル、ならびにサンドミルおよびビーズミルなどのメディアミルが含まれる。意図する結果、粒子径の所望する低下をもたらすために必要なミル時間が比較的短いことにより、メディアミルが好ましい。メディアミルには、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約１００〜約１０００センチポアズである。ボールミルには、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約１〜約１００センチポアズである。このような範囲により、効率的な粒子断片化および媒体侵食の間の最適なバランスが得られる傾向がある。
【０８９０】
アトリション時間は幅広く変動する可能性があり、主に具体的な機械的手段および選択した加工条件に依存する。ボールミルでは、５日間以上の加工時間が必要であり得る。一方、高剪断メディアミルを用いて。１日未満の加工時間（１分から数時間の滞留時間）で所望の結果が得られた。
【０８９１】
粒子は、サーチュインモジュレーターが顕著に分解されない温度で大きさを小さくしなければならない。通常は、約３０〜４０℃未満の加工温度が好ましい。所望する場合は、慣用の冷却装置を用いて加工装置を冷却することができる。この方法は、周囲温度およびミルプロセスに安全かつ有効な加工圧の条件下で好都合に実施する。たとえば、ボールミル、アトリターミルおよび振動ミルでは、周囲圧の加工圧が典型的である。たとえばミルチャンバを氷水で覆うまたは氷水に浸けることによる、温度の制御も企図される。約１ｐｓｉ（０．０７ｋｇ／ｃｍ２）〜約５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ２）の加工圧が企図される。約１０ｐｓｉ（０．７ｋｇ／ｃｍ２）〜約２０ｐｓｉ１．４ｋｇ／ｃｍ２）の加工圧。
【０８９２】
表面改質剤は、プレミックス中に存在しない場合は、上記プレミックスで記載した量をアトリション後に分散液に加えなければならない。その後、分散液を、たとえば激しく振盪することによって混合することができる。任意選択で、分散液を、たとえば超音波供給装置を用いて超音波処理ステップに供することができる。たとえば、分散液を、２０〜８０ｋＨｚの周波数を有する超音波エネルギーに約１〜１２０秒間供することができる。
【０８９３】
アトリションの完了後、濾過、メッシュスクリーンを通して篩をかけるなどによって慣用の分離技術を用いて、ミルを行った粒子状生成物（乾燥または液体の分散形態）から、粉砕媒体を分離する。
【０８９４】
特定の方法では、約７５ミクロン未満の平均粒子径を有する粉砕媒体の存在下で薬剤を粉砕することによって、サーチュインモジュレーターをミクロン以下の粒子の形態で調製する。
【０８９５】
ナノ粒子分散を形成する別の方法は、微小沈殿による方法である。これは、サーチュインモジュレーターの安定した分散液を、毒性がある溶媒または溶解した重金属不純物をまったく含まない、表面を改質し、かつコロイドの安定性を増強する界面活性剤の存在下で、以下の手順のステップによって調製する方法である：
１．攪拌しながら治療剤または診断剤を塩基性水溶液に溶かすステップと、
２．攪拌しながら上記配合物＃１を界面活性剤（または表面改質剤）の溶液に加えて透明な溶液を形成するステップと、
３．攪拌しながら適切な酸溶液を用いて上記配合物＃２を中和するステップ。
【０８９６】
この手順に次いで以下のステップを行うことができる：
４．透析またはダイアフィルトレーションによって形成された塩を除去するステップと
５．慣用手段によって分散液を濃縮するステップ。
【０８９７】
この微小沈殿プロセスにより、室温または冷蔵条件下で維持した際に粒子径が安定している、Ｚ−平均粒子直径が４００ｎｍ未満（光子相関分光法によって測定）であるサーチュイン活性化剤の分散液が生じる。また、このような分散液は、標準の血液プール製薬で用いるオートクレーブ除染条件で粒子径の増加の制限を実証する。
【０８９８】
一実施形態では、上記手順に次いで、形成された塩をダイアフィルトレーションまたは透析によって除去することを含むステップ４を行う。これは、透析の場合は標準の透析装置によって、および当分野で知られている標準のダイアフィルトレーション装置を用いたダイアフィルトレーションによって行う。好ましくは、最終ステップは、薬剤分散液の所望の濃度まで濃縮するステップである。これは、ダイアフィルトレーションまたは当分野で知られている標準の装置を用いた蒸発のどちらかによって行う。
【０８９９】
微小沈殿プロセスの別の実施形態では、結晶成長調節剤を用いる。結晶成長調節剤とは、共沈殿プロセスにおいて製薬の微小沈殿した結晶の結晶構造中に取り込まれ、それにより、いわゆるオストワルド熟成プロセスによって微小結晶沈殿物の成長または拡大を妨げる化合物と定義する。結晶成長調節剤（またはＣＧＭ）は、製薬と化学構造が少なくとも７５％同一である化学薬品である。「同一」とは、構造が、それぞれの原子およびそれらの連結に関して同一であることを意味する。構造的同一性とは、分子量に基づいて化学構造の７５％が治療剤または診断剤と同一であると特徴づけられる。構造の残りの２５％は、存在しないか、ＣＧＭ中の別の化学構造によって置き換えられていてよい。結晶成長調節剤は、上記ステップ＃１で治療剤または診断剤と共に溶かす。
【０９００】
適切な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機および無機薬剤賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面改質剤には、非イオン性およびイオン性の界面活性剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、たとえば、市販のＴｗｅｅｎ（商標）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。これらの表面改質剤のほとんどは既知の薬剤賦形剤であり、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから共出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」、ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６年に詳述されている。
【０９０１】
具体的な表面改質剤には、ポリビニルピロリドン、チロキサポール、酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロックコポリマーであるＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８およびＦ１０８などのポロキサマー、ＢＡＳＦから入手可能なエチレンジアミンに酸化プロピレンおよび酸化エチレンを逐次的に付加することで誘導する４官能性ブロックコポリマーであるＴｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ（商標）９０８としても知られる）などのポリキサミン、デキストラン、レシチン、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎｉｍｉｄから入手可能なナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ
ＯＴ（商標）などのナトリウムスルホコハク酸のジアルキルエステル、ＤｕＰｏｎｔから入手可能なラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ（商標）Ｐ、Ｒｏｈｎ  ａｎｄ  Ｈａａｓから入手可能なアルキルアリールポリエーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−２００、ＩＣＩ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ（商標）２０およびＴｗｅｅｎ（商標）８０；Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅから入手可能なポリエチレングリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ（商標）３５５０および９３４；Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．から入手可能なショ糖ステアリン酸とショ糖ジステアリン酸との混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）Ｆ−１１０、Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．から入手可能なＣｒｏｄｅｓｔａ（商標）ＳＬ−４０、ならびにＣ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯが含まれる。特に有用であると判明している表面改質剤には、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商標）９０８、Ｔｗｅｅｎ（商標）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ−６８およびポリビニルピロリドンが含まれる。他の有用な表面改質剤には、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；などが含まれる。
【０９０２】
別の有用な表面改質剤は、チロキサポールである（アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液体ポリマー；ｓｕｐｅｒｉｎｏｎｅまたはｔｒｉｔｏｎとしても知られる）。別の表面改質剤は、Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、コネチカット州Ｓｔａｍｆｏｒｄの、Ｏｌｉｎ−１ＯＧ（商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ（グリシドール）またはｌＯＧ（商標）として市販されている界面活性剤１０−Ｇである。
【０９０３】
２つ以上の表面改質剤を組み合わせて使用することができる。
【０９０４】
補助表面改質剤を用いて、滅菌中の粒子凝集に対する耐性を与えることができ、ジオクチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）、ポリエチレングリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウムおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールなどの帯電したリン脂質が含まれる。２つ以上の補助表面改質剤を組み合わせて使用することができる。
【０９０５】
ナノ粒子調製のさらなる説明は、たとえば、その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第６，２６４，９２２号に見つけることができる。
【０９０６】
リポソームは、容易に注射可能なさらなる薬物送達系である。したがって、発明の方法では、活性化合物をリポソーム送達系の形態で眼の硝子体内に投与することもできる。リポソームは当業者に周知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの様々なリン脂質から形成することができる。発明の方法で使用可能なリポソームには、それだけには限定されないが、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重膜ベシクルを含めたリポソームの全種類が包含される。
【０９０７】
リポソームは、様々な治療目的、具体的には治療剤を標的細胞まで運ぶために用いる。有利には、リポソーム−薬物の配合物は、たとえば制御された薬物放出を含めた改善された薬物送達特性の潜在性を提供する。リポソームが標的の領域、細胞または部位に達するためには、多くの場合、循環時間の延長が必要である。特に、標的の領域、細胞または部位が投与部位の近くに位置しない場合にこれが必要である。たとえば、リポソームを全身投与する場合は、リポソームの血液循環寿命を延長するために、リポソームを親水性の薬剤、たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの親水性ポリマー鎖のコーティングで被覆することが望ましい。このような表面を改変したリポソームは、一般的に「長期循環」または「立体安定化」リポソームと呼ばれる。
【０９０８】
リポソームの表面改変の１つは、典型的には、分子量が約１０００ダルトン（Ｄａ）〜約５０００Ｄａであり、リポソームを構成する脂質の約５モルパーセント（％）までのＰＥＧ鎖の付着である（たとえば、「Ｓｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌａｓｉｃ，  Ｄ．およびＭａｒｔｉｎ，  Ｆ．編、フロリダ州Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、１９９５年およびそれ中に引用される参考文献参照）。このようなリポソームが示す薬物動態学は、単核食細胞系（ＭＰＳ）を介した肝臓および脾臓によるリポソームの取り込みの用量依存性の減少、ならびに、迅速に血液から除去されて肝臓および脾臓中に蓄積される傾向にある表面を改変していないリポソームと比較した、血液循環時間の有意な延長によって特徴づけられている。
【０９０９】
ＰＥＧ部分の分子量は、たとえば、７５０〜２０，０００ダルトン、たとえば１０００〜１０，０００ダルトン、具体的には２０００〜５０００ダルトンであることができる。一実施形態では、複合体は、複数種のＰＥＧ部分（たとえば、ＰＥＧ分子量５ＫおよびＰＥＧ分子量２Ｋ）を含み得る。ＰＥＧ部分は、ＰＥＧを脂質または標的因子とコンジュゲートすることを容易にするために、たとえば、メトキシ、Ｎ−ヒドロキシルスクシンイミド（ＮＨＳ）、カルボジイミドなどの適切な官能基をさらに含み得る。Ｈａｒａｓｙｍら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、３２：９９〜１１８頁、１９９８年の表２は、適切な官能基の例を提供している。官能化されたＰＥＧ部分は、たとえば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｉｎｃ．（アラバマ州Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ）およびＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄ  Ｉｎｃ．（アラバマ州Ａｌａｂａｓｔｅｒ）から購入することができる。例示的な実施形態では、ＰＥＧ部分はＮ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５Ｋ］（ＰＥＧ５Ｋ）である。Ｆｅｌｄｍａｎら、１９９７年、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、４（３）：１８９〜１９８頁；Ｌｅｍｉｅｕｘら、２０００年、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ、７（１１）：９８６〜９１頁；Ｍｏｇｈｉｍｉら、２０００年、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１８：４１２〜４２０頁；Ｔｏｒｃｈｉｌｉｎ、１９９８年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ、１５（１）：１〜１９頁；およびＣｌａｅｓｓｏｎら、１９９６年、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ＆  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ａ−Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ａｓｐｅｃｔｓ、１１２（２）：−３、１３１〜１３９頁に記載のように、たとえばポロキサマーおよびポロキサミンを含めたＰＥＧ部分他の種類の親水性ポリマーで置き換えてもよい。
【０９１０】
ＰＥＧ部分を適切な脂質とコンジュゲートさせて「ペグ化脂質」を形成し得る。好ましくは、ＰＥＧ部分を脂質に共有結合させる。適切な脂質には、ジオレオイルホスファチジル−エタノールアミン（ＤＯＰＥ）、コレステロール、およびセラミドが含まれる。ＰＥＧとコンジュゲートさせるために利用し得る極性末端を含む脂質（たとえば、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＥおよびＤＳＰＥを含めたホスファチジルエタノールアミンなど）が、ペグ化脂質の合成を容易にするために好ましい。適切な官能化された脂質の非限定的な例には、Ｈａｒａｓｙｍら、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、３２：９９〜１１８頁、１９９８年を参照されたい。特定の実施形態では、脂質は１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）またはジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）である。特定の実施形態では、ペグ化脂質は１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５Ｋ］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５Ｋ）またはジミリストイルホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−［メトキシ（ポリエチレングリコール）−５Ｋ］（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ５Ｋ）を含む。
【０９１１】
ＰＥＧ部分は、当分野で知られている方法によって脂質とコンジュゲートさせることができる。たとえば、Ｗｏｏｄｌｅ、１９９８年、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
Ｒｅｖｉｅｗｓ、３２：１３９〜１５２頁およびそれ中に引用される参考文献；Ｈａｓｅｌｇｒｕｂｅｒら、１９９５年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ、６：２４２〜２４８頁；Ｓｈａｈｉｎｉａｎら、１９９５年、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ、１２３９：１５７〜１６７頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙら、１９９４年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、３５３：７１〜７４頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙら、１９９７年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．、８（２）：１１１〜１１８頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙら、１９９５年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ．、６：７０５〜７０８頁；Ｈａｎｓｅｎら、１９９５年、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．、１２３９（２）：１３３〜４４頁；Ａｌｌｅｎら、１９９５年、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ、１２３７（２）：９９〜１０８頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙ、１９９５年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ、６（２）：１５０〜６５頁；Ｚａｌｉｐｓｋｙ、１９９３年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ、４（４）：２９６〜９頁；およびＺａｌｉｐｓｋｙ、１９９５年、「Ｓｔｅａｌｔｈ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ．」（Ｌａｓｉｃ，  Ｄ．ら編）ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、フロリダ州Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、９３〜１０２頁を参照されたい。また、ペグ化脂質は、たとえばＳｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｉｎｃ．（アラバマ州Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ）から市販されている。
【０９１２】
たとえば、ペプチド、疎水性アンカーもしくはポリマー、炭水化物、金属または他のイオンなどの脂質以外の化合物を、化合物がＰＥＧを脂質複合体に固定し、脂質複合体の表面上に提示されることを可能にする限り、ＰＥＧとのコンジュゲートに用いることができることを理解されたい。
【０９１３】
理論に束縛されることを望まないが、ＰＥＧによって提供される電荷遮蔽効果により複合体の循環半減期が増強され得る。また、遮蔽により、たとえばｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで存在するヌクレアーゼまたは他の種（たとえばヒアルロン酸、ポリ（Ａｓｐ））による核酸の分解の耐性が増加（感度が低下）し得、かつ／あるいは複合体粒子径の増加または複合体粒子の凝集をもたらし得る個々の複合体粒子間の相互作用またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで存在する他の種との相互作用が低下または防止され得る。したがって、好ましい実施形態では、複合体は中性表面を含む。別の好ましい実施形態では、複合体は電荷遮蔽されている。
【０９１４】
特定の実施形態では、複合体は、複合体の循環半減期を増加させるために遮蔽されているか、または核酸の分解、たとえばヌクレアーゼによる分解に対する耐性を増加させるために遮蔽されている。
【０９１５】
本明細書中で使用する用語「遮蔽」および「遮蔽された」などのその同語源の用語とは、「遮蔽部分」が、本明細書中に記載の複合体と血清補体またはｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで血清中に存在する他の種との非特異的な相互作用を低下させる能力をいう。遮蔽部分は、たとえば、非特異的な立体的相互作用または非特異的な電子的相互作用を含めた１つまたは複数の機構によって、複合体とこれらの種との相互作用または結合を低下させ得る。そのような相互作用の例には、非特異的な静電気的相互作用、電荷相互作用、ファンデルワールス相互作用、立体的妨害などが含まれる。ある部分が遮蔽部分として作用するには、それが血清補体または他の種との相互作用、会合、または結合を低下させ得る機構もしくは複数の機構を同定する必要はない。ある部分が遮蔽部分として作用することができるかどうかは、複合体が血清種と結合するかどうか、またはその程度を決定することによって、決定することができる。
【０９１６】
遮蔽部分として作用する他の部分は、血清補体の結合または補体経路のＣ３ＡもしくはＣ５タンパク質などの血清補体経路をブロッキングするその能力によって同定することができる。ある部分が、血清補体または血清補体経路の構成成分の少なくとも１つによって認識されない（たとえば結合しない）場合は、その部分は遮蔽部分として作用する可能性が高い。特定の例では、ある部分がＣ３ＡもしくはＣ５タンパク質の少なくとも１つと結合または相互作用しない場合は、その部分は血清補体によって結合されないまたはそれと相互作用しない可能性が高い。
【０９１７】
本明細書中に記載の複合体の表面上の血清補体または他の血清種と結合、会合または相互作用しない部分を取り込ませることで、複合体の遮蔽がもたらされる。言い換えれば、血清の構成成分によって認識されるまたはそれと相互作用する、複合体の構成成分（たとえば脂質）は、代わりに血清構成成分（たとえば、血清タンパク質、たとえばアルブミン、血清補体、ホルモン、ビタミン、補因子など）から遮蔽され、したがって血清構成成分に近づくことができず、それにより、血清補体を含めたこれらの構成成分と結合、会合、または相互作用しない。したがって、複合体は「遮蔽されている」と記載することができる。遮蔽をもたらすことができる部分を「遮蔽部分」と呼ぶことができる。
【０９１８】
上述の遮蔽は、本明細書中に記載のように補体オプソニン化のレベルによっても測定することができる。特定の実施形態では、遮蔽部分は補体オプソニン化を約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、または約８０％低下させる。他の実施形態では、遮蔽部分は補体オプソニン化を少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも５５％または少なくとも６０％低下させる。
【０９１９】
「遮蔽部分」は多機能的であることができることに注意されたい。たとえば、遮蔽部分は、たとえば標的因子としても機能し得る。また、遮蔽部分は、それが複合体を遮蔽する機構（または複数の機構）に関しても多機能的と呼ばれ得る。提唱された機構または理論に限定されることを望まないが、このような多機能的遮蔽部分の例は、ＰＰＡＡまたはＰＥＡＡなどの、ｐＨ感受性エンドソーム膜破壊合成ポリマーである。特定のポリ（アルキルアクリル酸）が、外側細胞表面膜を無傷に残したままエンドソーム膜を破壊し（Ｓｔａｙｔｏｎら、２０００年、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌ．  Ｒｅｌｅａｓｅ、６５：２０３〜２２０頁；Ｍｕｒｔｈｙら、１９９９年、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌ．  Ｒｅｌｅａｓｅ、６１：１３７〜１４３頁；国際公開公報ＷＯ９９／３４８３１号）、したがって細胞の生体利用度および標的因子としての機能が増大することが示されている。しかし、ＰＰＡＡは血清補体とそれが取り込まれる複合体との結合を低下させ、したがって遮蔽部分として機能する。
【０９２０】
当業者には理解されるように、遮蔽部分を取り込ませることによって、複合体が細胞に送達される能力が排除されないことが、重要である。したがって、一部の実施形態では、遮蔽部分を取り込ませた複合体は標的因子をさらに含む。たとえば、複合体は、たとえば脂質またはペグ化脂質とコンジュゲートさせてもよい細胞表面受容体リガンド（たとえば、葉酸、ＲＧＤペプチド、ＬＨＲＨペプチドなど）を含み得、また任意選択でＰＰＡＡも取り込み得る。特定の実施形態では、脂質−標的因子コンジュゲートはＤＳＰＥ−ＰＥＧ５Ｋ−ＲＧＤまたはＤＳＰＥ−ＰＥＧ５Ｋ−葉酸。
【０９２１】
複合体の細胞への送達が排除されないように、複合体配合物中に取り込ませる遮蔽部分の量または比を制限することができる。したがって、特定の例では、複合体は、約１５％未満、約１２％未満、約１０％未満、約８％未満、約７％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の遮蔽部分を含む。特定の実施形態では、遮蔽部分の量は約１０％、約８％、約５％または約２％である。また、複合体は複数の遮蔽部分を含み得る。特定の実施形態では、遮蔽部分の量は少なくとも２％、少なくとも５％または少なくとも８％または少なくとも１０％である。
【０９２２】
特定の実施形態では、遮蔽部分を複合体の別の構成成分、たとえば脂質またはペグ化脂質とコンジュゲートさせ得る。特定の例では、遮蔽部分を共脂質またはペグ化共脂質とコンジュゲートさせ得る。他の実施形態では、遮蔽部分は複合体の任意の他の構成成分とコンジュゲートしていない。
【０９２３】
特定の実施形態では、複合体は、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）を含む化合物を取り込ませることによって、または合成ポリマーを取り込ませることによって遮蔽する。本明細書中に記載の複合体の特定の例では、遮蔽された複合体は、たとえば膜破壊合成ポリマー、ｐＨ感受性膜破壊合成ポリマー、ｐＨ感受性エンドソーム膜破壊合成ポリマー、またはポリ（アルキルアクリル酸）ポリマーを含めた、１つまたは複数の合成ポリマーを含み得る。膜破壊ポリマーの特定の例には、ポリ（エチルアクリル酸）（ＰＥＡＡ）およびポリ（プロピルアクリル酸）（ＰＰＡＡ）などのポリ（アルキルアクリル酸）ポリマーが含まれる。
【０９２４】
複合体の遮蔽により複合体の毒性が低下し得ることも可能である。
【０９２５】
ペグ化脂質および／または標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートおよび／または標的因子−脂質コンジュゲートは、たとえば、全脂質の約０．０１〜約３０ｍｏｌ％、より好ましくは全脂質の約１〜約３０ｍｏｌ％を含み得る。ペグ化脂質および／または標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートおよび／または標的因子−脂質コンジュゲートは、たとえば、約１〜約２０ｍｏｌ％、全脂質の約１〜約１０ｍｏｌ％、全脂質の約２〜約５ｍｏｌ％、約１ｍｏｌ％、約２ｍｏｌ％、約３ｍｏｌ％、約４ｍｏｌ％、約５ｍｏｌ％、約１０ｍｏｌ％、約１５ｍｏｌ％または約２０ｍｏｌ％を含み得る。複合体は、コンジュゲートした標的因子および標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートなしのペグ化脂質を含み得る。また、複合体は標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートおよび標的因子−脂質コンジュゲートも含み得る。複合体は、複数の標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートまたは標的因子−脂質コンジュゲートを含み得る。複合体中に複数のペグ化脂質が存在する場合は、ＰＥＧ部分は同一であっても異なっていてもよい。非限定的な一例では、標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートは５ＫＤａの分子量のＰＥＧを含んでいてよく、コンジュゲートした標的因子なしのペグ化脂質は７５０Ｄａ〜２ＫＤａの分子量のＰＥＧを含んでいてよい。また、複合体は脂質とコンジュゲートしたペグ化脂質および標的因子も含み得る。一実施形態では、複合体は標的因子−ペグ化脂質コンジュゲートおよび標的因子−脂質コンジュゲートを含む。あるいは、他の実施形態では、複合体は、脂質またはペグ化脂質とコンジュゲートしていない標的因子を含み、ペグ化脂質を含む。
【０９２６】
レスベラトロールまたはその誘導体などのサーチュインモジュレーター配合物、特に溶液を生成する別の方法は、シクロデキストリンを用いることによる。シクロデキストリンとは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、本明細書中に参考として組み込まれているＰｉｔｈａら、米国特許第４，７２７，０６４号に詳述されている。シクロデキストリンとは、グルコースの環状オリゴマーであり、これらの化合物は、シクロデキストリン分子の親油性を求める空洞内に填まることができる分子の任意の薬物と包接複合体を形成する。
【０９２７】
非晶質シクロデキストリンとは、シクロデキストリンの非晶質混合物を意味し、混合物をα−、β−、またはγ−シクロデキストリンから調製する。一般に、非晶質シクロデキストリンは、非選択的付加、所望のシクロデキストリンの特にアルキル化によって調製する。複数の構成成分を含み、したがってシクロデキストリンの結晶化が防止される混合物が得られるように反応を実施する。様々なアルキル化およびヒドロキシアルキル−シクロデキストリンを作製することができ、もちろん、開始するシクロデキストリン種および用いる付加剤に応じて変化する。本発明による組成物に適した非晶質シクロデキストリには、とりわけ、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、β−シクロデキストリンのマルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンならびにジエチルアミノ−β−シクロデキストリンがある。置換γ−シクロデキストリンも適切であり得、γ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体が含まれる。
【０９２８】
本発明による組成物のシクロデキストリンは、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンであり得る。α−シクロデキストリンは６個のグルコピラノース単位を含み、β−シクロデキストリンは７個のグルコピラノース単位を含み、γ−シクロデキストリンは８個のグルコピラノース単位を含む。分子は、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンでそれぞれ４．７〜５．３オングストローム、６．０〜６．５オングストローム、および７．５〜８．３オングストロームのコア開口部を有する切断された錐状体を形成すると考えられている。本発明による組成物は、α−、β−、またはγ−シクロデキストリンのうち２つ以上の混合物を含み得る。しかし、典型的には、本発明による組成物はα−、β−、またはγ−シクロデキストリンのうち１つのみを含む。
【０９２９】
未修飾のα−、β−、またはγ−シクロデキストリンは、未修飾の形態は結晶化する傾向があり、水溶液に比較的溶けにくいので、本発明による組成物においてあまり好ましくない。本発明による組成物により好ましいものは、化学修飾または置換されたα−、β−、およびγ−シクロデキストリンである。シクロデキストリン環のグルコピラノース単位の２、３および６ヒドロキシル基での化学置換により、シクロデキストリン化合物の溶解度の増加が得られる。
【０９３０】
本発明による組成物において最も好ましいシクロデキストリンは、非晶質シクロデキストリン化合物である。非晶質シクロデキストリンとは、シクロデキストリンの非晶質混合物を意味し、混合物をα−、β−、またはγ−シクロデキストリンから調製する。一般に、非晶質シクロデキストリンは所望のシクロデキストリン種の非選択的アルキル化によって調製する。この目的に適したアルキル化剤には、それだけには限定されないが、酸化プロピレン、グリシドール、ヨードアセトアミド、クロロ酢酸、および２−ジエチルアミノエチルクロリドが含まれる。複数の構成成分を含み、したがってシクロデキストリンの結晶化が防止される混合物が得られるように反応を実施する。様々なアルキル化シクロデキストリンを作製することができ、もちろん、開始するシクロデキストリン種および用いるアルキル化剤に応じて変化する。本発明による組成物に適した非晶質シクロデキストリンには、とりわけ、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、β−シクロデキストリンのマルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、カルボキシアミドメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンならびにジエチルアミノ−β−シクロデキストリンがある。
【０９３１】
シクロデキストリンの存在下で溶解したレスベラトロールの一例は、その内容が本明細書中に参考として組み込まれているＭａｒｉｅｒら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐ．、３０２：３６９〜３７３頁、２００２年に提供され、ここでは、２０％のヒドロキシルプロピル−β−シクロデキストリンを含む０．９％の生理食塩水を用いてレスベラトロールの６ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。
【０９３２】
上述のように、本発明の目的の特定の組成物は、好ましくは置換されている非晶質シクロデキストリンおよび１つまたは複数のサーチュインモジュレーターの水性調製物を含む。サーチュインモジュレーターおよびシクロデキストリンの相対量は、それぞれのサーチュインモジュレーターの相対量および化合物に対するシクロデキストリンの効果に応じて変化する。一般に、サーチュインモジュレーター化合物の重量対シクロデキストリン化合物の重量の比は、１：１〜１：１００の範囲である。サーチュインモジュレーターから選択される化合物対シクロデキストリンの重量対重量の比が１：５〜１：５０の範囲、より好ましくは１：１０〜１：２０の範囲であることが、サーチュインモジュレーターの循環利用可能性の増加に最も有効であると考えられている。
【０９３３】
好ましくは、サーチュインモジュレーター(例えば、レスベラトロール)のシクロデキストリン配合物は、少なくとも30mM（より好ましくは、少なくとも50mM）の濃度のサーチュインモジュレーターを有する。本発明の特定のシクロデキストリン配合物は、少なくとも100mM（例えば、少なくとも125mM、150mMまたは200mMでさえある）のサーチュインモジュレーターを含む。
【０９３４】
重要なことに、サーチュインモジュレーターおよびシクロデキストリンを含む水溶液を非経口投与、特に静脈内経路によって投与する場合は、シクロデキストリンは発熱性の汚染物質を実質的に含まない。非晶質シクロデキストリンの形態などの様々な形態のシクロデキストリンを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．（米国モンタナ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）を含めたいくつかの販売業者から購入し得る。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの生成方法は、本明細書中に参考として組み込まれているＰｉｔｈａら、米国特許第４，７２７，０６４号に開示されている。
【０９３５】
本発明による配合物を生成するためには、発熱物質を実質的に含まない、事前に秤量した量のシクロデキストリン化合物を発熱物質除去した適切な滅菌容器に入れる。容器および密閉装置構成部品の発熱物質除去方法は当業者に周知であり、米国薬局方２３（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、米国メリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）に完全に記載されている。一般に、発熱物質除去は、発熱物質除去する物体を、４００℃を超える温度に、すべての有機物質を完全に焼却するために十分な時間曝露することによって達成される。Ｕ．Ｓ．Ｐ．細菌内毒素単位で測定して、配合物は、非晶質シクロデキストリン１グラムあたり１０細菌内毒素単位を超える量は含まない。発熱物質を実質的に含まないとは、シクロデキストリンが、Ｕ．Ｓ．Ｐ．方法を用いて１グラムあたり１０Ｕ．Ｓ．Ｐ．細菌内毒素単位未満しか含まないことを意味する。好ましくは、シクロデキストリンは、米国薬局方２３に指定の条件下で１ｍｇあたり０．１〜５Ｕ．Ｓ．Ｐ．細菌内毒素単位を含む。
【０９３６】
所望の濃度のシクロデキストリンが溶液中に存在するまで、十分な滅菌注射用水を、発熱物質を実質的に含まない非晶質シクロデキストリンに加える。この溶液に、事前に秤量した量の、レスベラトロールなどのサーチュインモジュレーターから選択される化合物を攪拌しながら加え、必要な場合は溶解するまでさらに静置する。
【０９３７】
その後、溶液を、滅菌０．２２ミクロンフィルターを通して滅菌保持容器中に濾過し、次いで発熱物質除去した滅菌バイアルに充填してキャップを閉める。長期間保存する生成物には、濾過、充填およびキャップの前にサーチュインモジュレーターおよびシクロデキストリンの溶液に薬学的に許容される保存料を加えてもよく、または濾過後に無菌的に加えてもよい。
【０９３８】
上述のように、本発明は、サーチュインモジュレーターの改善された水溶性配合物ならびにそのような配合物を調製および使用する方法を提供する。これらの水溶性配合物の利点は、薬物が溶解形態でシクロデキストリン内に捕捉されていることである。これらの組成物は、低速注入もしくはボーラス注射の形態または他の非経口もしくは経口送達経路によって送達することができる、薬理学的に活性のある薬剤の非常に低毒性の形態を提供することが観察されている。
【０９３９】
化合物を溶解するためのシクロデキストリンのさらなる記述は、その内容が本明細書中に参考として組み込まれているＵＳ２００５／００２６８４９号に見つけることができる。
【０９４０】
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用し得る本発明の化合物、および／または本発明の薬剤組成物は、以下に記載の剤形または当業者に知られている他の慣用方法などによって、薬学的に許容される剤形に配合する。
【０９４１】
本発明の薬剤組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者に毒性とならずに特定の患者、組成物、および投与経路に対して所望の治療反応を成すために有効な量の活性成分を得るために、変化させ得る。
【０９４２】
選択される用量レベルは、用いる本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、治療の持続期間、用いる特定の組成物と組み合わせて用いる他の薬物、化合物および／または物質、治療する患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の要素を含めた様々な要素に依存する。
【０９４３】
当分野の通常の技量を有する医師または獣医は、必要な薬剤組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。たとえば、医師または獣医は、薬剤組成物中で用いる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。
【０９４４】
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じるために有効な最も低い用量の化合物量である。そのような有効用量は、一般に上述の要素に依存する。一般に、患者における本発明の化合物の用量(例えば、静脈内、皮下、経口、眼内)は、1日に体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。特定の実施形態において、上記化合物の用量は、1日に体重１キログラムあたり100mgより多い。用量はまた、特定の用量（例えば、18mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kgまたはそれ以上）のレスベラトロールの生物学的効果を有するように選択され得る。
【０９４５】
所望する場合は、活性化合物の有効な１日用量を、１日を通して適切な間隔で別々に投与する２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の副用量で、任意選択で単位剤形で投与し得る。特定の実施形態において、上記サーチュインモジュレーターは単一の1日用量で送達されることが、好ましい。
【０９４６】
用語「治療」には、予防、療法および治癒も包含されることを意図する。この治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、ヒツジなどの他の哺乳動物；ならびに家禽および一般のペットを含めた、それを必要とする任意の動物である。
【０９４７】
本発明の化合物（すなわちサーチュインモジュレーター）は、それ自体として、または薬学的に許容されるかつ／もしくは滅菌した担体と混合して投与することができ、また、他の治療剤と併せて投与することもできる。共同治療には、最初に投与したものの治療効果が続く投与の際に完全に消散されないように、活性化合物を逐次的、同時、および別々に投与することが含まれる。
【０９４８】
サーチュインモジュレーターは、眼内圧を低下させるための治療と併せて投与することができる。第１治療群は、水性成分の生成の遮断を含む。たとえば、局所的β−アドレナリン作動性アンタゴニスト（チモロールおよびベタキソロール）は、眼房水の生成を減少させる。局所的チモロールは３０分でＩＯＰの低下を引き起こし、ピーク作用は１〜２時間である。合理的なレジメンは３０分毎に１滴のＴｉｍｏｐｔｉｃ０．５％を２回の用量である。炭酸脱水酵素阻害剤であるアセタゾラミドも眼房水の生成を減少させ、局所的β−アンタゴニストと併せて与えるべきである。最初の用量の５００ｍｇを投与し、次いで６時間毎に２５０ｍｇを投与する。この医薬品は、経口、筋肉内、または静脈内で与え得る。さらに、α２−アゴニスト（たとえばアプラクロニジン）は、眼房水の生成を減少させることによって作用する。これらの効果は、局所投与したβ遮断薬に付加的である。これらは、前房レーザー処置後の圧力の急上昇を調節するための使用に認可されているが、急性閉塞隅角緑内障の治療に有効であると報告されている。合理的なレジメンは、３０分毎に１滴、２回の用量である。
【０９４９】
眼内圧を低下させるための第２治療群は、硝子体の体積の減少を含む。高浸透圧剤を用いて急性の発作を治療することができる。これらの薬剤は、血液を高浸透圧にすることによって眼球から水を抜き出す。多くの場合、冷たい５０％溶液中に１ｍＬ／ｋｇの用量の経口グリセロールを用いる（味をより良くするためにレモン果汁と混合する）。グリセロールは肝臓内でグルコースに変換される。糖尿病を患っている人は、グリセロールを受けたあとに高血糖となった場合は、追加のインスリンを必要とする可能性がある。経口イソソルビドは、急性閉塞隅角緑内障を患っている患者の浸透圧性薬剤としても用いることができる、代謝的に不活性なアルコールである。通常の用量はｐ．ｏ．で１００ｇである（２２０ｃｃの４５％溶液）。この不活性アルコールは、狭心症および鬱血性心不全に用いられる硝酸系の心臓病薬である、二硝酸イソソルビドと混同すべきでない。１．０〜１．５ｍｇ／ｋｇの用量の静脈内マンニトールも有効であり、嘔気および嘔吐のある患者に良好に慣用される。これらの高浸透圧剤は、鬱血性心不全の病歴を有するすべての患者では注意を払って使用するべきである。
【０９５０】
第３治療群は、眼からの水性成分流出の促進を含む。縮瞳剤は虹彩角膜角から虹彩を引き出し、周辺部虹彩による小柱網の閉塞の緩和を補助し得る。ピロカルピン２％（青い眼）〜４％（茶色い眼）を、最初の１〜２時間は１５分毎に投与することができる。より頻繁な投与またはより高い用量は全身性コリン作動性クリーゼを誘発し得る。炎症を減少させるために時折ＮＳＡＩＤが用いられる。
【０９５１】
眼内圧を低下させるための例示的な治療剤には、ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）Ｐ（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（酒石酸ブリモニジン眼用溶液）、ＡＺＯＰＴ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）（ブリンゾラミド眼用懸濁液）、ＢＥＴＡＧＡＮ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（塩酸レボブノロール眼用溶液、ＵＳＰ）、ＢＥＴＩＭＯＬ（登録商標）（Ｖｉｓｔａｋｏｎ）（チモロール眼用溶液）、ＢＥＴＯＰＴＩＣ  Ｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）（ベタキソロールＨＣｌ）、酒石酸ブリモニジン（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）、塩酸カルテオロール（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）、ＣＯＳＯＰＴ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）（塩酸ドルゾラミド−マレイン酸チモロール眼用溶液）、ＬＵＭＩＧＡＮ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ）（ビマトプロスト眼用溶液）、ＯＰＴＩＰＲＡＮＯＬＯＬ（登録商標）（Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ）（メチプラノロール眼用溶液）、チモロールＧＦＳ（Ｆａｌｃｏｎ）（マレイン酸チモロール眼用ゲル形成溶液）、ＴＩＭＯＰＴＩＣ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）（マレイン酸チモロール眼用溶液）、ＴＲＡＶＡＴＡＮ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ）（トラボプロスト眼用溶液）、ＴＲＵＳＯＰＴ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）（塩酸ドルゾラミド眼用溶液）およびＸＡＬＡＴＡＮ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）（ラタノプロスト眼用溶液）が含まれる。
【０９５２】
緑内障用に現在販売されている薬物を、サーチュインモジュレーターと組み合わせて用いることができる。緑内障薬の例は、ＤＡＲＡＮＩＤＥ（登録商標）錠（Ｍｅｒｃｋ）（ジクロルフェナミド）である。
【０９５３】
視神経炎用に現在販売されている薬物を、サーチュインモジュレーターと組み合わせて用いることができる。視神経炎の薬物の例には、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標）リン酸注射液（Ｍｅｒｃｋ）（デキサメタゾンリン酸ナトリウム）、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎ）（酢酸メチルプレドニゾロン）、ＨＹＤＲＯＣＯＲＴＯＮＥ（登録商標）錠（Ｍｅｒｃｋ）（ヒドロコルチゾン）、ＯＲＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｂｉｏｍａｒｉｎ）（リン酸ナトリウムプレドニゾロン経口溶液）およびＰＥＤＩＡＰＲＥＤ（登録商標）（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）（リン酸ナトリウムプレドニゾロン、ＵＳＰ）が含まれる。
【０９５４】
ＣＭＶ網膜症用に現在販売されている薬物を、サーチュインモジュレーターと組み合わせて用いることができる。ＣＭＶ網膜症の治療には、ＣＹＴＯＶＥＮＥ（登録商標）（ガンシクロビルカプセル）ＶＡＬＣＹＴＥ（登録商標）（Ｒｏｃｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（塩酸バルガンシクロビル錠）が含まれる。
【０９５５】
多発性硬化症用に現在販売されている薬物を、サーチュインモジュレーターと組み合わせて用いることができる。そのような薬物の例には、ＤＡＮＴＲＩＵＭ（登録商標）（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ダントロレンナトリウム）、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）（ミトキサントロン）、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）（インターフェロンβ−１ａ）、ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）（Ｂｅｒｌｅｘ）（インターフェロンβ−１ｂ）、ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）（Ｔｅｖａ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）（酢酸ガラティラメル注射液）およびＲＥＢＩＦ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）（インターフェロンβ−１ａ）が含まれる。
【０９５６】
さらに、複数の活性を有するマクロライドおよび／またはミコフェノール酸を、サーチュインモジュレーターと同時投与することができる。マクロライド抗生物質には、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、アスコマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ジリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、ジアセチル−ミデカマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、ＡＢＴ−７７３、テリスロマイシン、ロイコマイシン、およびリンコサミドが含まれる。
【０９５７】
本明細書中で使用する語句「治療上有効な量」とは、任意の医療に適用可能な合理的な利点／リスク比である程度の耳保護を生じるのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を意味する。
【０９５８】
語句「薬学的に許容される」とは、本明細書中では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適した、合理的な利点／リスク比に対応する、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いる。
【０９５９】
本明細書中で使用する語句「薬学的に許容される担体」とは、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル封入剤などの、薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれの担体は、配合物の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として役割を果たすことができる物質の一部の例には、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそのアナログ；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液溶液；ならびに（２１）薬剤配合物で用いられる他の無毒性の適合性のある物質が含まれる。特定の実施形態では、薬剤調製物は非発熱性である、すなわち患者の体温を実質的に上昇させない。
【０９６０】
上記のように、本組成物の特定の実施形態はアミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含んでいてよく、したがって、薬学的に許容される酸と薬学的に許容される塩を形成する能力を有する。この観点における用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の、比較的無毒性の無機および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製するか、または遊離塩基形態の精製した本発明の化合物を適切な有機もしくは無機酸と個別に反応させ、それにより形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる（たとえばＢｅｒｇｅら、１９７７年、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６：１〜１９頁参照）。
【０９６１】
表題化合物の薬学的に許容される塩には、たとえば無毒性の有機または無機酸由来の、化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩、が含まれる。たとえば、そのような慣用の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製した塩が含まれる。
【０９６２】
他の例では、本発明の化合物は１つまたは複数の酸性官能基を含んでいてよく、したがって、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成する能力を有する。これらの場合における用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の、比較的無毒性の無機および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、同様に、化合物の最終的な単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製するか、あるいは遊離酸形態の精製した化合物を、薬学的に許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸化物、もしくは炭酸水素化物などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機一次、二次もしくは第三級アミンと個別に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（たとえばＢｅｒｇｅら、上記参照）。
【０９６３】
湿潤剤、乳化剤ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、さらには着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、調味料、香料、保存料ならびに抗酸化剤も、組成物中に存在することができる。
【０９６４】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、などの金属キレート化剤が含まれる。
【０９６５】
本発明の薬理学的用量または配合物には、経口、経鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、直腸、経膣ならびに／または非経口投与に適したものが含まれる。用量は、好都合に単位剤形で存在してもよく、製薬分野で周知の任意の方法によって調製し得る。担体物質と合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、治療するホスト、特定の投与様式に応じて変化する。担体物質と合わせて単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物量である。一般に、１００％のうち、この量は活性成分の約１％〜約９９％の範囲、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。
【０９６６】
これらの配合物または組成物の調製方法には、本発明の化合物を、担体および任意選択で１つまたは複数の補助成分と合わせるステップが含まれる。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と均一かつ密接に合わせ、その後、必要な場合は生成物を成形することによって調製する。
【０９６７】
経口投与に適した本発明の配合物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（調味基剤、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒の形態、または水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水の液体乳剤として、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはパステル錠として（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を用いる）および／または洗口液などとして存在してよく、それぞれが事前に決定した量の本発明の化合物を活性成分として含む。また、本発明の化合物は、ボーラス、砥剤またはペーストして投与してもよい。
【０９６８】
経口投与するための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒など）では、活性成分を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、たとえばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、および／または以下のうちの任意のものと混合する：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの潤滑剤；ならびに（１０）着色料。カプセル、錠剤および丸薬の場合は、薬剤組成物は緩衝剤も含み得る。類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤として用い得る。
【０９６９】
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成形によって作製し得る。圧縮錠剤は、結合剤（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤（たとえば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性化剤または分散剤を用いて調製し得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製し得る。
【０９７０】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの本発明の薬剤組成物の他の固体剤形は、任意選択で、割線を入れ、または腸溶コーティングおよび製薬配合分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製し得る。また、これらは、たとえば、所望の放出プロフィールをもたらす様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、それ中の活性成分の徐放性または制御放出をもたらすように配合してもよい。これらは、たとえば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に溶かすことができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることによって、滅菌し得る。また、これらの組成物は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、活性成分（もしくは複数の活性成分）のみ、またはそれを優先的に、胃腸管の特定の部分で、任意選択で遅延した様式で放出するような組成であってもよい。用いることができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。また、活性成分は、適切な場合は上述の賦形剤の１つまたは複数を用いた、微小カプセル封入の形態であることもできる。
微粉化された薬物を含む粉末は、凝集した薬物分子からなる乾燥粉末を形成するために、微粉化された薬物の水性分散物を噴霧乾燥することによって作製され得る。あるいは、薬物の水性分散物は、噴霧乾燥した場合に希釈剤粒子を形成する溶解した希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）を含み得、それらの各々は、少なくとも１つの包埋された薬物粒子を含む。
微粉化された薬物分散物はまた、固体用量形態への処方に適した粉末を得るために、凍結乾燥され得る。このような粉末は、凝集し微粉化された薬物粒子を含む。凍結乾燥粉末はまた、薬物の水性分散物を凍結乾燥することによって得られ得、その水性分散物は、さらに、溶解した希釈剤（例えば、ラクトースまたはマンニトール）を含む。これらの場合において、上記凍結乾燥粉末は、希釈剤の粒子からなり、その粒子の各々は、少なくとも少なくとも１つの包埋された薬物粒子を含む。
液体分散物を加工する他の公知であり、本発明において使用され得る方法には、顆粒化（高せん断顆粒化、流床顆粒化、回転顆粒化、および融解顆粒化が挙げられるが、これらに限定されない）が含まれる。ならなる方法（例えば、噴霧コーティングおよび押出し球状化）もまた、使用され得る。液体分散物を乾燥するか、あるいは加工するための任意の他の慣習的な方法もまた、本発明において使用され得る。
【０９７１】
急速に崩壊または溶解する剤形は、薬学的に活性のある薬剤の急速吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。即溶剤形は、カプレットおよび錠剤などの典型的な固体剤形を飲み込むのが困難な、高齢患者および小児患者などの患者に有益である。さらに、即溶剤形では、たとえば、活性薬剤が患者の口内に残る時間の長さが味マスキングの量および患者が活性薬剤による喉のザラザラ感を嫌う程度の決定に重要な役割を果たすチュアブル剤形に関連する欠点が、回避される。
【０９７２】
そのような問題に打ち勝つために、製造者らはいくつかの即溶固体用量経口製剤を開発した。これらは、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓ、Ｆｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅ、およびＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．を含めた製造者から入手可能である。これらの製造者はすべて異なる種類の急速溶解固体経口剤形を販売している。
【０９７３】
Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓは、口内溶解時間が５〜３０秒の発泡直接圧縮錠剤であるＯｒａＳｏｌｖ（商標）、および味マスキングした活性薬剤を有し、口内溶解時間が１５〜４５秒の直接圧縮錠剤であるＤｕｒａＳｏｌｖ（商標）を販売している。その内容が本明細書中に参考として組み込まれているＣｉｍａの米国特許第５，６０７，６９７号、「Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ
Ｆｏｒｍｓ」は、口内で崩壊するコーティングした微粒子からなる固体剤形を記載している。Ｃｉｍａの特許の経口剤形の微粒子コアは、製薬および負の溶解熱を有する１つまたは複数の甘味化合物を有し、甘味化合物はマンニトール、ソルビトール、人工甘味料およびメントールの混合物、糖およびメントールの混合物、またはサリチル酸メチルであることができる。微粒子コアは、口内での溶解を遅延させ、製薬の味のマスキングを行う物質で、少なくとも部分的にコーティングされている。その後、微粒子を圧縮して錠剤を形成する。Ｃｉｍａの特許は、他の賦形剤も錠剤配合物に加えることができることを開示している。
【０９７４】
その内容が本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報ＷＯ９８／４６２１５号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｒｏｂｕｓｔ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」は、活性成分と少なくとも非直接圧縮充填剤および潤滑剤のマトリックスとを有する、硬い圧縮した即溶配合物に向けられている。非直接圧縮充填剤とは、直接圧縮（ＤＣグレード）充填剤とは対照的に、典型的には易流動性ではなく、通常は易流動性の顆粒を形成するためにさらなる加工を要する。
【０９７５】
また、Ｃｉｍａは、発泡剤形（それぞれの内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，５０３，８４６号、第５，２２３，２６４号、および第５，１７８，８７８号）ならびに急速溶解剤形の錠剤化補助剤（どちらの内容も本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，４０１，５１３号および第５，２１９，５７４号）、ならびに水溶性薬物の急速溶解剤形（その内容が本明細書中に参考として組み込まれている国際公開公報ＷＯ９８／１４１７９号、「Ｔａｓｔｅ−Ｍａｓｋｅｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」）に向けられた、米国特許および国際特許出願も保有している。
【０９７６】
現在はＢｉｏＶａｉｌの一部であるＦｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ（商標）と呼ばれる加工した賦形剤を含む直接圧縮錠剤である、Ｆｌａｓｈ
Ｄｏｓｅ（商標）を販売している。Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ（商標）は、非晶質線維へと変換した混合多糖類の綿菓子様物質である。この技術を記載している米国特許には、そのそれぞれが本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第５，８７１，７８１号、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ
Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ」；米国特許第５，８６９，０９８号、「Ｆａｓｔ−Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｃｏｍｅｓｔｉｂｌｅ  Ｕｎｉｔｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｕｎｄｅｒ  Ｈｉｇｈ−Ｓｐｅｅｄ／Ｈｉｇｈ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」；米国特許第５，８６６，１６３号、第５，８５１，５５３号、および第５，６２２，７１９号、すべて「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ」；米国特許第５，５６７，４３９号、「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」；ならびに米国特許第５，５８７，１７２号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｑｕｉｃｋｌｙ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  Ｃｏｍｅｓｔｉｂｌｅ  Ｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ」が含まれる。
【０９７７】
Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍは、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤、加工デンプンなどの膨張剤、味マスキングした活性薬剤を有する即溶錠剤である、Ｆｌａｓｈｔａｂ（商標）を販売している。錠剤の口内崩壊時間は１分未満である（その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，４６４，６３２号）。
【０９７８】
Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒは、口内溶解時間が２〜５秒の凍結乾燥錠剤であるＺｙｄｉｓ（商標）販売している。凍結乾燥錠剤は、錠剤が水分および温度に敏感であるので、製造が高価であり、梱包が困難である。その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第４，６４２，９０３号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、凍結乾燥する溶液または懸濁液全体にわたって気体を分散させることによって調製する即溶配合物に言及している。その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，１８８，８２５号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、水溶性活性薬剤をイオン交換樹脂にまたはそれと一緒に結合または複合させて、実質的に非水溶性の複合体を形成し、その後それを適切な担体と混合して凍結乾燥することによって調製する、凍結乾燥剤形に言及している。その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，６３１，０２３号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、キサンタンゴムをゼラチンおよび活性薬剤の懸濁液に加えることによって作製する凍結乾燥薬物剤形に言及している。最後に、その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，８２７，５４１号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、疎水性物質の固体薬剤剤形を調製する方法を開示している。この方法は、非水相中の疎水性活性成分および界面活性剤；ならびに水相中の担体物質を含む分散液を凍結乾燥させることを含む。
【０９７９】
Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅは、成形性が低い糖および成形が高い糖の組合せを有する錠剤である、Ｗｏｗｔａｂ（商標）を販売している。この技術を取り上げている米国特許には、そのどちらも本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第５，５７６，０１４号、「Ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｍｏｌｄｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、および米国特許第５，４４６，４６４号、「Ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」が含まれる。
【０９８０】
急速溶解技術を保有している他の企業には、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａが含まれる。Ｊａｎｓｓｅｎに譲渡された米国特許は、２つのポリペプチド（またはゼラチン）構成成分および１つの充填剤を有する急速溶解錠剤を記載しており、２つの構成成分は同じ記号の実効電荷を有し、第１の構成成分は第２の構成成分よりも水溶液により可溶性がある。そのそれぞれが本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第５，８０７，５７６号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，６３５，２１０号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，５９５，７６１号、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，５８７，１８０号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；および米国特許第５，７７６，４９１号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」を参照されたい。
【０９８１】
Ｅｕｒａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．は、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、およびエチルセルロースの混合物を有する急速溶解発泡組成物に向けられた米国特許を保有している（その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，６３９，４７５号および第５，７０９，８８６号）。
【０９８２】
Ｌ．Ａ．Ｂ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈは、薬学的に活性のある成分ならびに発泡性の酸および発泡性の塩基を含む発泡カップルを有する発泡系の急速溶解配合物に向けられた米国特許を保有している（そのそれぞれが本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，８０７，５７８号および第５，８０７，５７７号）。
【０９８３】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、活性薬剤、賦形剤（界面活性剤であることができる）またはスクロース、ラクトース、もしくはソルビトールのうちの少なくとも１つ、およびステアリン酸マグネシウムまたはドデシル硫酸ナトリウムのどちらかを有するバッカル錠に関する技術を保有している（そのそれぞれが本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，１１２，６１６号および第５，０７３，３７４号）。
【０９８４】
Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｌ．ＬａＦｏｎは、水中油乳剤の凍結乾燥によって作製した慣用の剤形に向けられた技術を保有しており、２つの相のうちの少なくとも１つが界面活性剤を含む（その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第４，６１６，０４７号）。この種類の配合物では、活性成分を凍結懸濁液の状態で維持し、微粉化または圧縮などの工程は活性薬剤を損傷する可能性があるので、それらを行わずに錠剤化する。
【０９８５】
Ｔａｋｅｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｌｔｄ．は、活性薬剤および湿らせた可溶性の炭水化物を錠剤へと圧縮成形し、次いで錠剤を乾燥させる、即溶錠剤の作製方法に向けられた技術を保有している（本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，５０１，８６１号）。
【０９８６】
最後に、その内容が参考として組み込まれているＥｌａｎの米国特許第６，３１６，０２９、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」は、ナノ粒子活性薬剤を含む即溶剤形を開示している。
【０９８７】
即溶錠剤の調製の一例では、噴霧乾燥または事前圧縮工程のどちらかによって作製した即溶錠剤用の顆粒を賦形剤と混合し、慣用の錠剤作製機構を用いて錠剤へと圧縮する。顆粒は、低密度、高成形性の糖、低成形性の糖、ポリオールの組合せを含めた様々な担体と合わせ、その後、改善された溶解および崩壊プロフィールを示す錠剤へと直接圧縮することができる。
【０９８８】
本発明による錠剤は、典型的には約２〜約６ストロング−コブ単位（ｓｃｕ）の堅度を有する。この堅度範囲内の錠剤は、咀嚼した際に急速に崩壊または溶解する。さらに、錠剤は水中で急速に崩壊する。平均して、典型的な１．１〜１．５グラムの錠剤は、攪拌せずに１〜３分間で崩壊する。この急速な崩壊は、活性物質の送達を容易にする。
【０９８９】
錠剤の作製に用いる顆粒は、たとえば、低密度のアルカリ土類金属塩または炭水化物の混合物であることができる。たとえば、アルカリ土類金属塩の混合物には、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムの組合せが含まれる。同様に、Ａ）噴霧乾燥した超軽量炭酸カルシウム／マルトデキストリン、Ｂ）水酸化マグネシウムならびにＣ）Ｓｏｒｂｉｔｏｌ  Ｉｎｓｔａｎｔ、キシリトールおよびマンニトールを含めた共融ポリオールの組合せの使用が組み込まれる本発明の方法に従って、即溶錠剤を調製することができる。これらの物質を合わせて、非常に容易に溶解し、活性成分の即崩壊を促進する低密度錠剤を生成する。さらに、事前圧縮顆粒および噴霧乾燥顆粒を同一錠剤中で合わせることができる。
【０９９０】
即溶錠剤の調製には、本発明で有用なサーチュインモジュレーターは、固体、粒子、顆粒、結晶、油または溶液などの形態であることができる。本発明で使用するためのサーチュインモジュレーターは、噴霧乾燥した生成物、または医薬品の味を減少させる、より硬い顆粒形態に事前圧縮した吸着質であり得る。本発明で使用するための薬剤活性成分は、咀嚼した際に活性成分が錠剤から容易に抽出されることを防ぐ担体と共に噴霧乾燥し得る。
【０９９１】
本発明の錠剤に直接加えることに加えて、事前圧縮工程によって薬物自体を加工し、配合物中に取り込ませる前に密度の増加を成すことができる。
【０９９２】
本発明中で用いる事前圧縮工程は、可溶性の乏しい薬剤物質の放出が従来の剤形を超えて改善されるように、そのような薬剤物質の送達に用いることができる。これにより、薬物の同等の生物利用可能レベルを送達するためにより低い用量レベルを使用することが可能となり、したがって現在販売されている薬物および新しい化学物質のどちらの毒性レベルを下げることも可能となる可能性がある。可溶性の乏しい薬剤物質は、ナノメートルの大きさの粒子であるナノ粒子の形態で用いることができる。
【０９９３】
活性成分ならびに低密度のアルカリ土類金属塩および／または水溶性炭水化物から調製した顆粒に加えて、即溶錠剤は、慣用の担体または賦形剤およびよく確立された製薬技術を用いて配合することができる。慣用の担体または賦形剤には、それだけには限定されないが、希釈剤、結合剤、接着剤（すなわち、セルロース誘導体およびアクリル誘導体）、潤滑剤（すなわち、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、植物油、ポリエチレングリコール、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ポリオキシエチレン）、崩壊剤、着色料、調味料、保存料、甘味料ならびに緩衝液および吸着剤などの種々物質が含まれる。
【０９９４】
即溶錠剤の調製のさらなる説明は、たとえば、その内容が本明細書中に参考として組み込まれている米国特許第５，９３９，０９１号に見つかる。
【０９９５】
本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、たとえば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、麦芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤を含み得る。
【０９９６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、着色料、香料ならびに保存料などのアジュバントが含まれていることができる。
【０９９７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含み得る。
【０９９８】
直腸または経膣投与するための本発明の薬剤組成物の配合物を、坐薬として提供してもよく、これは、１つまたは複数の本発明の化合物を、たとえば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスもしくはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製してよく、また、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または経膣の体腔内で溶解して活性成分を放出する。
【０９９９】
経膣投与に適した本発明の配合物には、当分野で適切であると知られている担体を含む膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー配合物も含まれる。
【１０００】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与するための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物を、薬学的に許容される担体および必要であり得る任意の保存料、緩衝液、または噴霧剤と共に、滅菌条件下で混合し得る。
【１００１】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性の油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロースアナログ、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
【１００２】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣用の噴霧剤ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素をさらに含むことができる。
【１００３】
経皮パッチは、身体に本発明の化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、組成物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。皮膚にわたる組成物の流動を増加させるために、吸収促進剤も用いることができる。このような流動速度は、速度制御膜を提供すること、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのどちらかによって制御することができる。
【１００４】
眼用配合物、眼用軟膏、散剤、液剤、滴剤なども、本発明の範囲内にあることが企図される。眼用配合物の例は上述のとおりである。
【１００５】
非経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳剤、あるいは使用直前に滅菌注射用の液剤または分散へと再構成し得る、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、配合物を意図するレシピエントの血液と等浸透圧にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る滅菌散剤と組み合わせた、本発明の１つまたは複数の化合物を含む。
【１００６】
本発明の薬剤組成物で使用し得る適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティング物質を使用することによって、分散液の場合は所要の粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
【１００７】
また、これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物の作用の阻害は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって確実にし得る。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射用薬剤形態の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことによってもたらし得る。
【１００８】
一部の例では、薬物の効果を持続させるためには、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水への溶解度が乏しい結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって達成し得る。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、それは立ち代って結晶の大きさおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与した薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成する。
【１００９】
注射用デポー形態は、目的化合物の微小カプセル封入マトリックスを、ポリ乳酸−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で形成することによって作製する。薬物対ポリマーの比、および用いる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。また、デポー注射用配合物は、薬物を、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することによっても調製される。
【１０１０】
サーチュインモジュレーターを含むインプラント型装置も、本発明に含まれる。一例では、装置は、生分解性ポリマーマトリックス内に分散させた活性薬剤を含む、眼の病状を治療するための生体内分解性のインプラント装置であり、活性薬剤の粒子の少なくとも約７５％の直径が約１０μｍ未満である。生体内分解性のインプラント装置は、眼球領域中に植え込むための大きさである。眼球領域は、前房、後房、硝子体腔、脈絡膜、脈絡膜上腔、結膜、結末下腔、強膜外隙、角膜間隙、角膜上隙、強膜、扁平部、手術で誘発された無血管領域、黄斑、および網膜のうちの任意の１つまたは複数であることができる。生分解性ポリマーは、たとえば、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）コポリマーであることができる。ポリマー中の乳酸単量体対グリコール酸の単量体の比は約５０／５０重量％であることができる。さらに、ＰＬＧＡコポリマーは、生体内分解性インプラント装置の約２０〜約９０重量％であることができる。あるいは、ＰＬＧＡコポリマーは、生体内分解性インプラント装置の約４０重量％であることができる。
【１０１１】
別の例では、薬物送達装置は全体的にまたは部分的に、薬物コアおよび外側チューブを同時に押し出すことによって形成する。外側チューブは、薬物に透過性、半透性、または不透過性であり得る。薬物コアは、薬物の放出速度に顕著な影響を与えないポリマーマトリックスを含み得る。外側チューブ、薬物コアのポリマーマトリックス、または両方は、生体内分解性であり得る。同時に押し出した生成物を、薬物送達装置内に分割することができる。装置は、そのそれぞれの末端が開いているようにコーティングしないままであってもよく、または装置を、たとえば、薬物に透過性、薬物に半透性、または生体内分解性である層でコーティングし得る。
【１０１２】
さらなる例では、外科的に植え込んだ眼内装置は、拡散可能なポリビニルアルコールまたはポリ酢酸ビニルの壁を有し、ミリグラム単位の量のサーチュインモジュレーターを含むリザーバ容器を有する。別の例としては、ミリグラム単位の量の薬剤（または複数の薬剤）を、約２ｍｍ×４ｍｍの寸法を有し、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳酸）、もしくはポリ酸無水物などのポリマー、またはセバシン酸などの脂質からなる高分子マトリックス内に取り込ませ得る。典型的には、そのような装置を強膜上または眼内に植え込む。これは通常、患者に表面または局所麻酔剤のどちらかを与え、角膜の後に小さな（３〜４ｍｍ切開）を作ることによって成す。その後、切開部を通して薬剤（または複数の薬剤）を含むマトリックスを挿入し、９−０ナイロンを用いて強膜に縫合する。
【１０１３】
インプラント型装置のさらなる記述は、その内容が本明細書中に参考として組み込まれている、たとえば、米国公開第２００４／０００９２２２号、第２００４／０１８００７５号、第２００５／００４８０９９号、第２００５／００６４０１０号および第２００５／００２５８１０号に見つけることができる。
【１０１４】
本発明の化合物を製薬としてヒトおよび動物に投与する場合は、それ自体で、またはたとえば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬剤組成物として与えることができる。
【１０１５】
本発明の活性化合物の動物飼料への添加は、好ましくは、活性化合物を有効量で含む適切な飼料プレミックスを調製し、プレミックスを完全な飼料に取り込ませることによって成す。
【１０１６】
あるいは、活性成分を含む中間濃縮物または飼料サプリメントを飼料に混合することができる。このような飼料プレミックスおよび完全飼料を調製および投与することができる方法は、参考書籍中に記載されている（「Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ」、Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．、米国Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、１９６９年または「Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ」、Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ、米国オレゴン州Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ、１９７７年など）。
【１０１７】
本発明の組成物の使用は視覚機能障害の治療に限定されない。本発明の組成物は、たとえば、加齢もしくはストレスに関連する疾患もしくは障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患および神経障害、心血管病、凝血（血液凝固）障害、炎症、癌、ならびに／または潮紅などを含めた、様々な疾患および障害の治療および／または阻害にも用いることができる。本発明の組成物さらなる例示的な使用は、米国公開第２００５／００９６２５６号に開示されている。
【実施例】
【１０１８】
（実施例１）
レスベラトロール−シクロデキストリン配合物の調製
１００ミリグラムのレスベラトロールを秤量し、５ｍＬのシンチレーションチューブに入れた。１．５ｍＬの無水エタノールをチューブに加え、レスベラトロールが完全に溶解するまで振盪した。５グラムのパイロジェンフリーヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．、米国モンタナ州Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓが販売）を化学天秤で秤量し、メスシリンダーに入れた。体積が９０ｍｌになるまで、振盪しながら水を加えた。レスベラトロールの上記エタノール溶液を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む水溶液に攪拌しながら加えた。水を透明な溶液に加えて、合計体積を１００ｍＬとした。０．２２ミクロンのフィルターを通して溶液を滅菌濾過した。懸濁液を−４０℃未満で凍結し、凍結乾燥した。さらに使用する前に、凍結乾燥したケークを滅菌注射用水で再構成した。
【１０１９】
（実施例２）
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体の経口および坐薬配合物
１００ｍｇのレスベラトロールを秤量し、滅菌試験管に入れた。レスベラトロールを２〜３ｍＬの精製無水エタノールに加えた。５０ｍｌのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの９．８％溶液を１５０ｍＬの滅菌ビーカー中で調製し、ホットプレート上で攪拌しながら溶液を７０〜８０℃まで加熱した。レスベラトロールのエタノール溶液を、攪拌しながらビーカーにゆっくりと加えた。０．２２μｍのフィルターを通して溶液を滅菌濾過した。溶液を−４０℃未満で凍結し、凍結乾燥した。凍結乾燥したケークを粉末にして錠剤、カプセルおよびコーティングした丸薬配合物に用い、凍結乾燥粉末はレスベラトロール−シクロデキストリン複合体と表す。
【１０２０】
（実施例３）
錠剤の調製
錠剤組成物は以下の成分から化合した：レスベラトロール−シクロデキストリン複合体６．２５部；ラクトース７９．７５部；ジャガイモデンプン３０．００部；ゼラチン３．００部；ステアリン酸マグネシウム１．００部；合計１２０．０部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とその重量の１０倍のラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物を残りの量のラクトースおよびジャガイモデンプンと混合した。生じた混合物をゼラチンの１０％水溶液で湿らせ、１．５ｍｍのメッシュスクリーンを通して湿った塊を形成し、生じた顆粒を４０℃で乾燥させた。乾顆粒を再度１ｍｍのメッシュスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、慣用の錠剤製造機で組成物を１２０ｍｇの錠剤へと圧縮した。それぞれの錠剤は０．１２５ｍｇのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
【１０２１】
（実施例４）
コーティングした丸薬の調製
丸薬コア組成物は以下の成分から化合した：レスベラトロール−シクロデキストリン複合体６．２５部；ラクトース２６．２５部；コーンスターチ１５．００部；ポリビニルピロリドン２．００部；ステアリン酸マグネシウム０．５０部；合計５０．０部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物をコーンスターチと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの１５％水溶液で湿らせ、１ｍｍのメッシュスクリーンを強制的に通して湿った塊を形成し、生じた顆粒を４０℃で乾燥させ、再度スクリーンに通した。乾顆粒をマグネシウムステアルテと混合し、生じた組成物を５０ｍｇの丸薬コアへと圧縮し、続いてこれを、糖およびタルカムの混合物から本質的になる薄いシェルを用いて、慣用の様式でコーティングし、最後に蜜蝋で磨いた。それぞれのコーティングした丸薬は、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンと複合した０．１２５ｍｇのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
【１０２２】
（実施例５）
滴剤溶液の調製
溶液は以下の成分から化合した：レスベラトロール−シクロデキストリン複合体０．６２５部；サッカリンナトリウム０．３部；ソルビン酸０．１部；エタノール３０．０部；調味料１．０部；蒸留水ｑ．ｓ．ａｄ１００．０部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体および調味料をエタノールに溶かし、ソルビン酸およびサッカリンナトリウムを蒸留水に溶かした。２つの溶液を互いに均一に混合し、懸濁物がなくなるまで混合溶液を濾過した。１ｍｌの濾液は０．１２５ｍｇのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
【１０２３】
（実施例６）
坐薬の調製
坐薬組成物は以下の成分から化合した：レスベラトロール−シクロデキストリン複合体６．２５部；ラクトース４．７５部；坐剤基剤（たとえばカカオ脂）１６８９．０部；合計１７００．０部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体およびラクトースを混合し、混合物のミルを行った。液浸ホモジナイザーを用いて、ミルを行った混合物を、事前に融解して４０℃まで冷却した坐剤基剤中に均一に攪拌した。生じた組成物を３７℃で冷却し、その１７００ｍｇずつを冷却した坐薬鋳型に注ぎ、そこで硬化させた。それぞれの坐薬は０．１２５ｍｇのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する直腸単位用量組成物である。
【１０２４】
（実施例７）
カプセルの調製
カプセル組成物は以下の成分から化合した：レスベラトロール−シクロデキストリン複合体６．２５部；ラクトース９４．７５部、微粒子β−（１，３／１６）グルカン２００．００部；（パン酵母）Ｒ−αリポ酸１００．００部；合計４００．０部
レスベラトロール−シクロデキストリン複合体とその重量の１０倍のラクトースとの強力にミルを行い、ミルを行った混合物を残りの量のラクトース、微粒子β−グルカンおよびＲ−αリポ酸と混合した。混合粉末のミルを再度行い、慣用のカプセル製造機を用いて組成物を４００ｍｇのカプセルに充填した。それぞれのカプセルは０．１２５ｍｇのレスベラトロールを含み、有効な治療効果を有する経口単位用量組成物である。
【１０２５】
（実施例８）
（微粉化された薬物および薬物懸濁液の調製）
１６グラムの微粉化されたレスベラトロールを、Ｍｉｃｒｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）によって生成した。使用したミル装置は、４インチミルサイズをおよびミリングガス（ｍｉｌｌｉｎｇ  ｇａｓ）として圧縮窒素ガス／圧縮空気（露点＞４０℃）を備えるＦｌｕｉｄ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｊｅｔ  Ｍｉｌｌ（Ｓｕｂｃｌａｓｓ：Ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  Ｊｅｔ）であった。材料を、手動でホッパーに供給し、そして供給トレーの上に配置した。その材料を、加圧したミリングガスによって密閉された円形チャンバに引き込んだ。その粉末は、ミルチャンバ中の高速流体の流れに懸濁されるようになる。そのミルは、その粉末をより小さい粒子と破壊する流体の流れの中に懸濁された粒子の間の高速衝突に起因して、衝撃およびアトリションの原理において動作する。遠心力は、より大きく、重い粒子と、より小さく、より軽い粒子とを分離させる。小さい粒子は、流体の流れそのミルの中心に逃がすことによって引き込まれ、ここでそれらの粒子は、フィルターバッグ中に吐出され、次いでその材料は、ドラム中に集められる。大きい粒子は、外向きに投げ出され、それらの粒子は、再循環および再衝突し、それらの粒子の破壊を引き起こす。
加工中のサンプルを、微粉化の過程の間に取り出し、そして微粉化パラメータが意図した程度の粒子径の減少を達成するのに適当であることを確保するために分析する。粒度分布を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ粒子径分析器において測定する。次いでミル条件を、受容可能なミクロンの大きさを有する材料を与えるように調整する。最終的な粒子径を、加工されていない出発材料の１３．７２ミクロン（ＤＶ５０）（１．９２ミクロン（ＤＶ１０）〜３９．０１ミクロン（ＤＶ９０）の範囲を有する）の最初の粒子径に対して、１．１２ミクロン（ＤＶ５０）（０．３１ミクロン（ＤＶ１０）〜４．６４ミクロン（ＤＶ９０）の範囲を有する）であると決定した。
微粉化されたレスベラトロールまたは加工されていないレスベラトロールのいずれかの懸濁液を、動物研究において使用するために調製した。具体的には、２０％  ｗ／ｖ溶液を、２％  ＨＰＭＣ（３ｃｐｉ）／０．２％  ＤＯＳＳ；０．５％  ＨＰＭＣ（４０００ｃｐｉ）；２０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０；または０．５％メチルセルロース（１５ｃｐｉ）のいずれかで調製した。
（実施例９）
レスベラトロールシクロデキストラン溶液および凍結乾燥粉末の調製
２種のレスベラトロール配合物（40%カプティソール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）または10% カプティソールのいずれか中のレスベラトロール溶液）を、プロトタイプ薬物産物として評価のために選択した。具体的には、１０％カプティソール（ｗ／ｖ）中の低濃度レスベラトロール溶液（２０ｍＭまたは４．５７ｍｇ／ｍＬ）を、２０ｍＬスケールで産生し、そして凍結乾燥バイアルを産生した（バイアル当たり１ｍＬ）。１０％カプティソールコントロール日ビヒクルを含む凍結乾燥バイアルもまた、製造した。４０％カプティソール（ｗ／ｖ）中の高濃度レスベラトロール溶液（１５０ｍＭ）を、５００ｍＬスケールで産生し、凍結乾燥産物として供した（バイアル当たり５ｍＬ）。４０％カプティソールコントロールビヒクルを含む凍結乾燥ビヒクルもまた、製造した。
上記低濃度レスベラトロール溶液を、１３６．９９ｍｇのレスベラトロールを３０ｍＬの１０％カプティソール（ＣｙＤｅｘ、Ｌｏｔ  ＃  ＣＹ−０４Ａ−０５００６）に加えることによって調製し、大気温度にて１時間混合した。初期溶液は、５．０２のｐＨを有し、レスベラトロール中１５．４ｍＭの濃度であった。この溶液を０．２０μｍナイロンシリンジフィルター（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃０９−７１９Ｃ）を通して濾過し、レスベラトロール中１４．９ｍＭ、ｐＨ４．８３の溶液を得た。上記１０％カプティソールコントロールビヒクル溶液は、濾過の前に４．７８のｐＨを有し、濾過後には４．７６のｐＨを有した。この濾過された溶液をバイアルに分配し（３ｍＬバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ  ＃２２３６８４）中に１．０ｍＬ溶液）、そして凍結乾燥した。凍結乾燥サイクルの最後に、このバイアルを真空下で封をし、隔壁上をキャップで圧着した。
上記凍結乾燥したレスベラトロール産物は、灰白色のケーキであった。この物質を１．０ｍＬの水の添加後に約２０秒再構成した。この再構成したレスベラトロール溶液は、目に見える粒子を含まずに透明であり、５．９１のｐＨを有し、測定された濃度は１４．４ｍＭレスベラトロールであった。この凍結乾燥したコントロールビヒクル産物は、白色のケーキであった。この物質を、１．０ｍＬの水の添加後に、約２０秒再構成した。この再構成したコントロールビヒクルは、目に見える粒子を含まずに透明であり、５．８２のｐＨを有した。
高濃度レスベラトロール配合物（５００ｍＬスケールにおける、４０％カプティソール中の１５０ｍＭ  ＳＲＴ５０１）を、以下のように調製した。４０％カプティソール（ｗ／ｖ）を、５００ｇのカプティソール（ＣｙＤｅｘ、Ｌｏｔ  ＃  ＣＹ−０４Ａ−０５００６）を４Ｌビーカーに入れることによって調製した。大きな攪拌棒をそのビーカーに入れ、次いで、それを大きな攪拌プレート上に配置した。室内ＭｉｌｌｉーＱ水を加え、そのビーカー中の容量を約１．３ｍＬにした。この溶液を透明になるまで１時間激しく混合した。数回、スパチュラを使用して攪拌棒を取り出し、容器のスライドから溶解していない物質を除去した。この溶液を２Ｌの目盛り付シリンダーに移した。約１００ｍＬの水を使用して、そのビーカーをリンスし、その目盛り付シリンダーに加えて、最終容量を１．４Ｌにした。この溶液を、透明になるまで徹底的に混合した。
高濃度レスベラトロール溶液を、１Ｌビーカー中で６００ｍＬの４０％カプティソールと２４．０ｇのレスベラトロールとを混合し、激しく攪拌する（全ての物質が溶解した場合、標的濃度は４０％カプティソール（ｗ／ｖ）中１７５ｍＭレスベラトロールである）ことによって調製した。この溶液を３５分間攪拌し、ついで、さらに１時間超音波処理した。この溶液をさらに５０分間攪拌し、ついでさらに１時間超音波処理した。この時点で、固体の物質がサンプル中に未だに存在した。アリコートを分析用に取り出した。ｐＨは４．７６であると測定され、濃度は５５ｍＭレスベラトロールであるとＨＰＬＣによって測定した。この溶液はこの時点では曇っているように見えたので、３つの部分を代替的な混合法を試みるために分離した。約２００ｍＬを５００ｍＬの容量フラスコに移し、４５分間超音波処理し、約３００ｍＬをオーバーヘッドミキサーで９０分間激しく攪拌し、約１００ｍＬを２５分間ホモジナイズした。３つの部分のいずれも、透明には見えなかった。ホモジナイズした溶液のサンプルを、濃度分析用に取り出し、７４ｍＭレスベラトロールの濃度を有していた。これらの部分を合わせ、光から保護して一晩大気温度で攪拌した。次の朝に、層流フード内で無菌技術を使用して、上記溶液をＮａｌｇｅｎｅ９０ｍｍフィルターユニット（Ｃａｔ＃  １６７−００２０；  ０．０２  ＰＥＳメンブレン）を通して滅菌濾過した。濃度を再度測定し、４０％カプティソール中の１６８ｍＭレスベラトロールであると決定した。
コントロールビヒクル（４０％カプティソール（ｗ／ｖ））もまた、以下の通り調製した。７００ｍＬの４０％カプティソールを、１Ｌビーカーに移した。その溶液を計２時間超音波処理した。その溶液を、次いで、大気温度で一晩保管した。層流フード中で無菌技術を使用して、この溶液を、Ｎａｌｇｅｎｅ  ９０ｍｍフィルターユニット（Ｃａｔ＃  １６７−００２０；０．０２  ＰＥＳメンブレン）を通して滅菌濾過した。層流フード中で、オートクレーブによって滅菌されている３０ｍＬのガラスバイアルに、５ｍＬのコントロールビヒクルまたはレスベラトロール溶液を入れた。このバイアルを、以前に開発した凍結乾燥サイクルに従って、３バッチで凍結乾燥した。このバイアルを、真空下でストッパーを付け、封をし、そして標識した。このレスベラトロール／カプティソールバイアルは、灰白色の外見のケーキを含んだ。このサンプルを、水の添加によってわずかに黄色の透明医溶液に迅速に再構成した。４０％カプティソールのオリジナル濃度を得るためには、バイアルに３．７ｍＬの水が添加されなければならない。
（実施例１０）
ニコチンアミドリボシドは急性視神経炎中に網膜神経節細胞の神経保護を行う
背景
視神経炎とは、中枢神経系の自己免疫に媒介される脱髄性疾患の多発性硬化症（ＭＳ）に一般的に関連している視神経の炎症性障害である。視神経炎に罹患している患者は、典型的には、１〜２週間かけて進行性の視力喪失を患い、その後、数週間かけて視力のほとんどまたは全部を回復する。４０％を超える患者がある程度の持続的な視力変化をもち（鋭敏さ、色覚、コントラスト感度または視野の低下）、視神経炎のエピソードを繰り返しもつ患者は、永久的な視力喪失の可能性が高い。最近の研究により、ＭＳおよび視神経炎の病変における神経損傷が永久的な機能不全の原因であることが示唆されている。
【１０２６】
実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）とは、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）を用いた免疫化によって誘発させたＭＳの動物モデルである。動物は、ＭＳ患者と同様に、脳、脊髄、および視神経における炎症、脱髄、および神経損傷をもたらす免疫応答を有する。ＥＡＥマウスにおいて誘発させた視神経炎は、網膜神経節細胞（ＲＧＣ）、その軸索が視神経を形成するニューロンの損失をもたらす。
【１０２７】
予備研究
ＲＧＣの標識および視神経炎の組織学的決定を行うための技術は、プロテオリピドタンパク質ペプチド（ＰＬＰ）によって誘発させたＥＡＥに罹患しているＳＪＬ／Ｊマウスで用いるために洗練されている。視神経炎におけるＲＧＣ損失の経時変化の詳細な評価が行われており、以下に記載する。
【１０２８】
ＰＬＰはＳＪＬ／ＪマウスにおいてＥＡＥの再発／寛解過程を誘発する：ＳＪＬ／Ｊマウスを皮下注射によってＰＬＰで免疫化し、ＥＡＥの臨床的徴候について毎日観察した。結果により、マウスは、早くも免疫化後９日目にＥＡＥの臨床的症状を発生し、臨床的症状は１４〜１５日目にはピークとなることが実証された（図１７Ａ）。臨床的評価は、０〜５のスケールである（「５」は瀕死、「４」は四肢麻痺から「０」は明らかに健康な動物）。その後、症状の第２の再発が始まる２５日目まで臨床的ＥＡＥスコアは低下する。マウスは、５日以上の期間外見が安定または改善されたあとに臨床的スケールが２日以上１増加した場合に、再発したとみなされる。
【１０２９】
ＥＡＥマウスでは視神経炎の高い発生率が検出される：ＰＬＰで免疫化したＳＪＬ／Ｊマウスを様々な時点で屠殺した。視神経を単離し、固定し、パラフィン中に包埋し、切断してヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。視神経炎（炎症細胞の浸潤の存在）は免疫化後９日目で検出され、１１日目には７０％を超える視神経で発生率がピークに達する（図１７Ｂ）。
【１０３０】
視神経炎を有する眼において炎症がＲＧＣ損失に先行する：ＥＡＥの誘発前に上丘内に定位的注射することによってＲＧＣをＦｌｕｏｒｇｏｌｄ（ＦＧ）で逆行性標識した。マウスを様々な時点で屠殺し、網膜および視神経を単離した。網膜をスライドガラス上に全体を乗せ、蛍光顕微鏡観察によってＲＧＣ数を計数した。視神経炎を有する眼では、対照の眼または視神経炎を発生しなかったＥＡＥマウスの眼と比較して、免疫化後９または１１日目ではＲＧＣの損失が検出されなかった（図１８）。ＲＧＣの有意な損失は１４日目で検出され（対照に対して４３％の低下）、１８日目まで進行した（対照に対して５２％の低下）。
【１０３１】
研究の概要：ニコチンアミドリボシドの神経保護効果を、視神経炎に罹患しているＥＡＥマウスで検査した。６〜８週齢のＳＪＬ／Ｊマウスを、上丘内に注射した２．５μｌの１．２５％ＦＧ溶液で標識した。ＥＡＥを誘発させるために、数日後にマウスを完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化させた３００μｇのＰＬＰで免疫化し、対照マウス（ＥＡＥなし）をＣＦＡ中のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で偽免疫化した。すべてのマウスに、免疫化の日（０日目）および再度２日目に２００ｎｇの腹腔内百日咳毒素（ＰＴ）を与えた。
【１０３２】
０．８μｌ／注射の体積の、ＰＢＳ中の０．１Ｍまたは０．４Ｍのニコチンアミドリボシド（グループ２、４および５）のどちらかのストック溶液の硝子体内注射（ｉｖｔ）によって、眼をニコチンアミドリボシドで治療した。この結果、ニコチンアミドリボシドの推定最終眼球濃度は１９ｍＭまたは７６ｍＭとなる。薬物治療なしの対照マウスには、ｉｖｔ注射なし（グループ１）、またはＰＢＳの偽注射（グループ３）のどちらかを与えた。ニコチンアミドリボシドおよびＰＢＳ対照注射を用いた治療を、０、４、７および１１日目にｉｖｔで与えた。臨床的ＥＡＥについてマウスのスコア付けを毎日行い、１４日目にケタミンおよびキシラジンの過量によって屠殺した。
【１０３３】
網膜を解剖し、蛍光顕微鏡観察のために全体を乗せた。各網膜について１２個の標準視野でＦＧ標識した細胞を計数することによって、ＲＧＣ数を定量した。視神経を解剖し、組織学用に加工した。急性視神経炎を決定するために、Ｈ＆Ｅによって染色した切断切片を炎症細胞の存在について評価した。ニコチンアミドリボシドがニューロンの損失を予防したかどうかを決定するために、視神経炎を有するＰＢＳ治療およびニコチンアミドリボシド治療した眼の間でＲＧＣを比較した。
【１０３４】
結果：図１９に示すように、ニコチンアミドリボシドで治療した対照の眼および非ＥＡＥの眼（グループ１および２）の間ではＲＧＣ数に差異が存在しなかった。視神経炎を有するＰＢＳ治療したＥＡＥの眼（２６８±５９個のＲＧＣ；グループ３）では、対照（６９１±８１個；グループ１）に対して有意なＲＧＣ損失が起こった、ｐ＜０．０１。ＲＧＣ損失は１００ｍＭのニコチンアミドリボシド治療によって軽減され（５０５±３６個；グループ４）、４００ｍＭのニコチンアミドリボシド治療によって完全に遮断された（７１０±６７個；グループ５）、ｐ＜０．０１。視神経炎および臨床的ＥＡＥの発生率は、ニコチンアミドリボシド治療したマウスおよび対照の間で差異が存在しなかった。図２０は、（Ａ）プラセボ（ＰＢＳ）で治療した視神経炎の眼（グループ３を表す）および（Ｂ）ニコチンアミドリボシドで治療した視神経炎の眼（グループ５を表す）の、ｆｌｕｏｒｏｇｏｌｄ標識したＲＧＣを示す。
【１０３５】
結論：ニコチンアミドリボシドはＥＡＥにおける急性視神経炎中に用量依存的な様式でＲＧＣの神経保護を行う。ニコチンアミドリボシドはＲＧＣに対して毒性がなく、炎症細胞の浸潤を予防しない。サーチュインの活性化は視神経炎およびＭＳにおける神経変性の予防に潜在的な治療的役割を果たしており、抗炎症治療と併せて有用であり得る。
【１０３６】
（実施例１１）
レスベラトロールは急性視神経炎中に網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の神経保護を行う
第２のサーチュイン活性化剤であるレスベラトロールを、前の実施例と同じ実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）視神経炎モデルで試験した。実験設計の図を図２１に示す。６〜８週齢のＳＪＬ／Ｊマウスを、上丘内に注射した２．５μｌの１．２５％ｆｌｕｏｒｏｇｏｌｄ（ＦＧ）溶液で標識した。ＥＡＥを誘発させるために、７日後にマウスを完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント（ＣＦＡ）中に乳化させた３００μｇのプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫化し、対照マウス（ＥＡＥなし）をＣＦＡ中のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で偽免疫化した。すべてのマウスに、免疫化の日（０日目）および再度３日目に２００ｎｇの腹腔内百日咳毒素（ＰＴ）を与えた。
【１０３７】
試験物質の調製
５μｌの７７０ｎＭのレスベラトロール配合物を４９５μｌのビヒクルに溶かし、７．７ｍＭのレスベラトロールの最終濃度（ストック溶液）とした。３つの試験用量を希釈した：
１）６００μＭのレスベラトロール＝１０μｌのストック溶液＋１１８μｌのビヒクル；２）７７μＭのレスベラトロール＝１０μｌのストック溶液＋９９０μｌのビヒクル；
３）３８μＭのレスベラトロール＝２００μｌの７７μＭのレスベラトロール＋２００μｌのビヒクル。
【１０３８】
試験化合物の投与
０．８μｌ／注射の体積の、レスベラトロールまたはＰＢＳ対照の硝子体内注射（ｉｖ）によって眼を治療した。３８μＭ、７７μＭまたは６００μＭのレスベラトロールおよびＰＢＳを用いた治療を、０、３、７、および１１日目に与えた。
【１０３９】
評価基準
臨床的ＥＡＥについてマウスのスコア付けを５点スケールで毎日行った：疾患なし＝０；部分的な尾部の麻痺＝０．５；尾部の麻痺または動揺性歩行＝１．０；部分的な尾部の麻痺および動揺性歩行＝１．５；尾部の麻痺および動揺性歩行＝２．０；部分的な肢の麻痺＝２．５；単肢の麻痺＝３．０；単肢の麻痺および別の肢の部分的な麻痺＝３．５；二肢の麻痺＝４．０；瀕死状態＝４．５；死亡＝５．０。個々のマウスの臨床的ＥＡＥスコアを表Ｉに示す。
【１０４０】
【化８１】
2008542296.tif 000082
さらなる結果を図２２に示す。
【１０４１】
ケタミンおよびキシラジンの過量によってマウスを屠殺した。網膜を解剖し、蛍光顕微鏡観察のために全体を乗せた。各網膜について１２個の標準視野でＦＧ標識した細胞を計数することによって、ＲＧＣを定量した。視神経を解剖し、組織学用に加工した。Ｈ＆Ｅによって染色した切断切片を、急性視神経炎を決定するための炎症細胞の存在について、以下のように評価してスコア付けした：炎症のない眼（すなわち視神経炎なし）＝０；穏やかな炎症＝１；中等度の炎症＝２；重篤な炎症＝３。レスベラトロールがニューロンの損失を予防したかどうかを決定するために、視神経炎を有するＰＢＳ治療およびレスベラトロール治療した眼の間でＲＧＣを比較した。
【１０４２】
結果
レスベラトロールの神経保護効果を、ＭＳの動物モデルであるＥＡＥにおける視神経炎中に検査した。上丘内に注射することによってＲＧＣをＦＧで逆行性標識した。ＳＪＬ／ＪマウスをＰＬＰで免疫化することによってＥＡＥを誘発させた。０（免疫化の日）、３、７および１１日目にＰＢＳ、３８μＭ、７７μＭまたは６００μＭのレスベラトロールを硝子体内注射することによって眼を治療した。マウスを１４日目に屠殺した。視神経炎を視神経の炎症細胞の浸潤によって検出し、蛍光標識されたＲＧＣを計数した。レスベラトールで治療した対照の眼および非ＥＡＥの眼の間ではＲＧＣ数に差異が存在しなかった。視神経炎を有するＰＢＳ治療したＥＡＥの眼（３８５±１１７個のＲＧＣ）では、対照（６８６±１１３個；ｐ＜０．０１）に対して有意なＲＧＣ損失が起こった。ＲＧＣ損失は３８μＭのレスベラトロール治療によって有意に予防されなかった（４５２±１３６個；ｐ＝０．２０９８）。ＲＧＣ損失は７７μＭのレスベラトロール治療によって有意に軽減され（５８５±１９８個；ｐ＝０．００２８）、６００μＭのレスベラトロール治療によって完全に遮断された（６４４±１４８個；ｐ＝０．０００１）。視神経炎および臨床的ＥＡＥの発生率は、レスベラトロール治療したマウスおよび対照の間で差異が存在しなかった。統計的解析はＡＮＯＶＡを用いて行った。結果は、レスベラトロールがＥＡＥにおける急性視神経炎中に用量依存的な様式でＲＧＣの神経保護を行うことを実証している。レスベラトロールはＲＧＣに対して毒性がなく、炎症細胞の浸潤を予防しない。
【１０４３】
（実施例１２）
網膜神経節細胞傷害モデルにおけるニコチンアミドリボシドおよびニコチンアミドモノヌクレオチドの神経保護効果の試験
要約：
以下の実施例は、硝子体内へのＮＭＤＡ注射後の、スイスホワイトマウスの網膜における神経節細胞の生存に対するレスベラトロール、ＮＭＮおよびニコチンアミドリボシドの硬化を実証している。
【１０４４】
試験化合物の投与：
投与用のストック溶液はニコチンアミドリボシド（水中に１２５ｍＭ）およびＮＭＮ（水中に１２５ｍＭ）である。
エンドポイント
ＲＧＣ密度は、ｂｒｎ−３標識した網膜神経節細胞（ＲＧＣ）を用いた免疫組織化学によって決定した。ＲＧＣは平スライド１個あたり１２個の標準網膜位置で計数した。
【１０４５】
方法
試験物質の投与
０、２および４日目に、２μｌの試験物質またはビヒクル（２％のＨＰＭＣ、０．２％のＤＯＳＳ）を、すべての３カ月齢の成体スイスホワイトマウス（１回の治療あたり２５〜３０ｇ、ｎ＝１２）の右眼、麻酔した動物（腹腔内ケタミン、キシラジン）の硝子体腔内に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて注射した。
【１０４６】
偽注射：
ビヒクル（２μｌ、ｎ＝１２）を、すべてのマウスの右眼に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて０、２および４日目に注射した。ニコチンアミドリボシドおよびＮＭＮの対照として役割を果たすために、水（ｎ＝４）を、０、２および４日目にすべてのマウスの右眼に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて注射した。
【１０４７】
ＲＧＣ傷害モデル
硝子体内ＮＭＤＡ注射（２μｌ中に１００ｎＭ）を、すべてのマウスの右眼（試験物質または偽注射を行った動物）に、マイクロピペットに取り付けたマイクロシリンジドライバーを用いて投与した。この注射により再現性のあるＲＧＣアポトーシスが誘発され、このピークは注射後１２〜２４時間である。
【１０４８】
ＲＧＣ密度：
これは、ＮＭＤＡ注射の６日後に作製した網膜の平スライドから定量した。ＲＧＣは抗ｂｒｎ−３染色３によって同定した。ＲＧＣ密度は、平スライド１個あたり１２個の網膜位置（視神経乳頭から一定距離に設定した四分円あたり３個ずつ）について決定した。平スライドを作製するために、マウスを４％のパラホルムアルデヒドで灌流固定し、眼を摘出し、４％のパラホルムアルデヒドで終夜固定した。その後、網膜を採取し、ゼラチンを下塗りしたスライド上に置き、標識し、計数した。
【１０４９】
それぞれの試験物質のマウスの要約：
注射は右目でのみ行った（眼および視力の研究における動物の使用のＡＲＶＯステートメントに従った）。
（実施例１３）
微粉化されたレスベラトロール粒子配合物による、マウスおよびラットの処置
マウスの投薬
一般的に、示される投薬を、１グループ当たり３匹のマウスに投与し、血液を示される時点において収集した。１８〜２２グラムの雄性のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｗｉｌｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、全てのマウスの研究のために使用した。サンプルは、分析のためにＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ（ＣＲＬ）に送った。
具体的には、マウスに、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下注射（ＳＱ）、または強制経口投与（ＰＯ）のいずれかによって投薬（２分に１回）した。ＣＯ２過剰摂取を使用して、マウスを適切な時点で屠殺した（その時点より４０秒前に、マウスをＣＯ２チャンバー内に入れた）。約０．５ｍｌの血液を、２５Ｇ  １ｍｌシリンジを使用して、心臓スティックによって迅速に採取した。針を取り外し、サンプルをリチウムヘパリンおよび血漿分離器を備えるｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ血液チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号ＢＤ３６５９６５）に加えた。サンプルを、遠心分離するまで氷上に置いた。血漿を、スナップチューブに移し、ドライアイス上で凍らせた。
使用された薬物ストックとしては、以下が挙げられる：
レスベラトロール微粉化粒子懸濁物（２０％  ｗ／ｖ；平均粒子サイズ１．１２ミクロン、Ｄｖ５０）、２％ＨＰＭＣ（３ｃｐｉ）＋０．２％ＤＯＳＳ中；
レスベラトロール微粉化粒子懸濁物（２０％  ｗ／ｖ；平均粒子サイズ１．１２ミクロン、Ｄｖ５０）、０．５％ＨＰＭＣ（４０００ｃｐｉ）中；
レスベラトロール微粉化粒子懸濁物（２０％  ｗ／ｖ；平均粒子サイズ１．１２ミクロン、Ｄｖ５０）、２０％Ｔｗｅｅｎ８０中；および
レスベラトロール未処理粒子懸濁物（２０％  ｗ／ｖ；平均粒子サイズ１３．７２ミクロン、Ｄｖ５０）、０．５％メチルセルロース（１５ｃｐｉ）中。
ストックを適切なビヒクル中に希釈し、示された用量での０．２ｍｌの配合物の投薬（注射または強制経口投与による）を可能にした。例えば、５００ｍｇ／ｋｇ用量については、５０ｍｇ／ｍｌ懸濁物の０．２ｍｌ注射を使用した。１グループ当たり３匹のマウスを、以下の時点：５分、１０分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分および７２０分、において屠殺した。血清値を決定し、薬物が検出され得た全ての時点についてプロットした。
強制経口投与によって投与された異なるレスベラトロール配合物の比較を、図２３および図２４に示す。具体的には、マウスにおける、示された用量での強制経口投与によって投薬された、ＨＰＭＣ単独かまたはＨＰＭＣ／ＤＯＳＳのいずれか中の、微粉化されたレスベラトロール（平均粒子サイズ約１．０μｍ）に対する、メチルセルロース中の未処理レスベラトロール（平均粒子サイズ約１３μｍ）の比較を、図２３に示す。マウスにおいて、示された用量での強制経口投与によって投薬された、Ｔｗｅｅｎ８０またはＨＰＭＣ／ＤＯＳＳのいずれか中の、微粉化されたレスベラトロール（Ｍｉｃｒｏ；平均粒子サイズ約１．０μｍ）の比較を、図２４に示す。
マウスにおける、示された用量での強制経口投与またはＩＰ注射により投薬された、ＨＰＭＣ／ＤＯＳＳ中の微粉化されたレスベラトロール（平均粒子サイズ約１．０μｍ）の比較を、図２５に示す。
ラットの投薬
一般的に、示された用量を、１グループ当たり３または４匹のラットに投与し、血液を示された時点に収集した。雄性の、約３００グラムのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を、全てのラットの研究について使用した。投薬、サンプル収集および分析は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓにおいて行った。
具体的には、ラットに、腹腔内注射（ＩＰ）または強制経口投与（ＰＯ）のいずれかによって投薬した。約３００〜５００μｌの血液を、示された時点に採取した。サンプルを、遠心分離まで氷上に置いた。血漿をスナップチューブに移し、ドライアイス上で凍らせた。
使用した薬物ストックとしては、以下が挙げられる：
レスベラトロール未処理粒子懸濁物（２０％  ｗ／ｖ；平均粒子サイズ１３．７２ミクロン、Ｄｖ５０）、０．５％メチルセルロース中（１５ｃｐｉ）
レスベラトロールシクロデキストラン溶液（４０％カプティソール中１７５ｍＭレスベラトロール、ｐＨ約６．０）
ＤＭＳＯ中に溶解したレスベラトロール（１００ｍＭレスベラトロール）。
ストックを適切なビヒクルに希釈し、示された用量での投薬を可能にした。サンプルを、ＩＰ投薬のために、５分、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分、７２０分および１４４０分において収集し、そしてＰＯ投薬のために、１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分および７２０分に収集した。血清値を決定し、薬物が検出され得た全ての時点についてプロットした。
示された用量におけるＩＰまたはＰＯ投薬後の、ラットにおけるレスベラトロールの種々の配合物の比較を、図２６および図２７、ならびに表ＩＩおよび表ＩＩＩにそれぞれ示す。
表ＩＩ．  ラットにおける、種々のレスベラトロール配合物の、ＩＰ投薬についての薬物動態学パラメーターの比較
【表２】
2008542296.tif 000083
表ＩＩＩ．  ラットにおける、種々のレスベラトロール配合物の、経口投薬についての薬物動態学パラメーターの比較
【表３】
2008542296.tif 000084
理解され得るように、種々の投薬経路および／または配合物が、異なるＰＫパラメーターを生じさせるために使用され得る。例えば、ＩＰ投薬では、カプティソール配合されたレスベラトロール溶液は、未処理のレスベラトロール懸濁物よりも大きなＣｍａｘおよびＡＵCを達成する。ＤＭＳＯレスベラトロール溶液は、中間のＣｍａｘおよびＡＵＣを与える。しかしながら、このレスベラトロール懸濁物は、Ｔ１／２によって測定した場合に、血漿において検出可能薬物の最長期間を示した。経口投薬では、カプティソール溶液が再度、未処理レスベラトロール懸濁物の経口投薬と比較して、より高いＣｍａｘを与える。しかしながら、このレスベラトロール懸濁物は、より高い全体のＡＵＣおよび血漿中の検出可能薬物の期間を与える。これらの結果に基づくと、レスベラトロールは、異なる様式で配合され得るか、または異なる経路によって送達され得、絶対血漿レベル（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌ）（Ｃｍａｘ）または曝露期間（ＡＵＣまたはＴ１／２）のいずれかを最大にし得る。
参照による援用
以下に記載のものを含めた本明細書中で言及するすべての出版物および特許は、それぞれの個別の出版物または特許を参考として組み込むと具体的かつ個別に指定した場合と同様に、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合は、本明細書中の任意の定義を含めた本出願が支配する。
以下もまた、参考として援用される：ＰＣＴ公報ＷＯ  ２００５／００２６７２；２００５／００２５５５；および２００４／０１６７２６、ならびに米国特許出願公開２００５／００９６２５６号。
【図面の簡単な説明】
【１０５０】
【図１】図１は、植物ポリフェノールサーチュイン１（ＳＩＲＴ１）活性化剤を示す図である。
【図２】図２は、スチルベンおよびカルコンＳＩＲＴ１活性化剤を示す図である。
【図３】図３は、フラボンＳＩＲＴ１活性化剤を示す図である。
【図４】図４は、フラボンＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図５】図５は、イソフラボン、フラバノンおよびアントシアニジンＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図６】図６は、カテキン（フラバン−３−オール）ＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図７】図７は、フリーラジカル保護ＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図８】図８は、ＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図９】図９は、ＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図１０】図１０は、レスベラトロールアナログＳＩＲＴ１活性化剤を示す図である。
【図１１】図１１は、レスベラトロールアナログＳＩＲＴ１活性化剤を示す図である。
【図１２】図１２は、レスベラトロールアナログＳＩＲＴ１活性化剤を示す図である。
【図１３】図１３は、レスベラトロールアナログＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図１４】図１４は、レスベラトロールアナログＳＩＲＴ１モジュレーターを示す図である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｅ】図１５Ｅは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｆ】図１５Ｆは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１５Ｇ】図１５Ｇは、サーチュイン活性化剤を示す図である。
【図１６】図１６は、サーチュイン阻害剤を示す図である。
【図１７】図１７Ａは、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）で免疫化した後の臨床的実験自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の平均スコアの経時的な変化を示す図であり、図１７Ｂは、視神経炎を発生したＥＡＥマウスの眼の割合を示す図である。
【図１８】図１８は、対照の眼および視神経炎を発生しなかったＥＡＥの眼と比較して、視神経炎の眼において網膜神経節細胞（ＲＧＣ）が経時的に有意に減少したことを示す図である。
【図１９】図１９は、ニコチンアミドリボシドが急性視神経炎モデルにおいてＲＣＧの保存に有効であることを示す図である。
【図２０】図２０は、（Ａ）プラセボ（ＰＢＳ）で治療した視神経炎の眼（実施例８のグループ３を表す）および（Ｂ）ニコチンアミドリボシドで治療した視神経炎の眼（実施例８、グループ５を表す）の、ｆｌｕｏｒｏｇｏｌｄ標識したＲＧＣを示す図である。
【図２１】図２１は、実施例９に記載の実験の概要模式図である。
【図２２】図２２は、実施例９のすべての治療グループの眼のＲＧＣ数を示す図である。
【図２３】図２３は、示された用量でのマウスにおける強制経口投与後の、メチルセルロース（ＭＣ）における未加工のレスベラトロール（Ｒｅｓ；平均粒子直径約１３ｕｍ）とメチルセルロース（ＭＣ）またはＨＰＭＣ／ＤＯＳＳのいずれかにおける微粉化されたレスベラトロール（Ｍｉｃｒｏ；平均粒子直径約１．０ｕｍ）との血漿プロフィールの比較を示す図である。
【図２４】図２４は、示された用量でのマウスにおける強制経口投与後の、Ｔｗｅｅｎ  ８０またはＨＰＭＣ／ＤＯＳＳのいずれかにおける微粉化されたレスベラトロール（Ｍｉｃｒｏ；平均粒子直径約１．０ｕｍ）の血漿プロフィールの比較を示す図である。
【図２５】図２５は、示された用量でのマウスにおける強制経口投与または腹腔内注射のいずれかの後の、ＨＰＭＣ／ＤＯＳＳにおける微粉化されたレスベラトロールの血漿プロフィールの比較を示す図である。
【図２６】図２６は、表示の用量の腹腔内投与後のラットにおけるレスベラトロールの種々の配合物の比較を示す図である。
【図２７】図２７は、表示の用量の経口投与後のラットにおけるレスベラトロールの種々の配合物の比較を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１５Ｆ】
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【図１５Ｇ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【国際調査報告】
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