(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規１,３,４−オキサジアジン−５−オン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防に使用する医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管障害、特に異脂肪血症および動脈硬化症のためのものに関する。【化１】2008515827.tif 000086
2008515827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008515827.tif 000072
［式中、
ＹおよびＺは、相互に独立して、ＯまたはＳを表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、それらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく
｛式中、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルを表し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールにより各々置換されていてもよく、ここで、言及される全てのアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成しており、そして、
Ｒ７は、式−ＮＨＲ１４または−ＯＲ１５の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、そして、
Ｒ１５は、水素を表すか、または対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す｝］
の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＹがＯを表し、
ＺがＳを表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、それらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく
｛式中、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールにより各々置換されていてもよく、ここで、言及される全てのフェニルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環を形成しており、そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１４または−ＯＲ１５の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｒ１５は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＹがＯを表し、
ＺがＳを表し、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、それらの各々は、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてよく、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表すか、またはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、ここで、言及されるフェニルおよび全ての複素芳香環は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてよく、
Ｒ３およびＲ４が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2008515827.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、各々請求項１ないし請求項３のいずれかで定義した通りである）
の化合物、またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義した通りの式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2008515827.tif 000074
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の通りであり、そして、
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、ベンジルを表す）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2008515827.tif 000075
（式中、ｎは請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の通りであり、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、そして、
Ｑ１は、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＩＶ）
【化５】
2008515827.tif 000076
（式中、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、適する反応条件下、式（Ｖ）
【化６】
2008515827.tif 000077
（式中、ｎ、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に選択的に加水分解し、
次いで、不活性溶媒中、縮合剤および塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化７】
2008515827.tif 000078
（式中、Ｒ１およびｍは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかで定義した通りである）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
【化８】
2008515827.tif 000079
（式中、ｍ、ｎ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、次いで、それをクロロアセチルクロリドと、塩基の存在下、式（Ｉ−Ｂ）
【化９】
2008515827.tif 000080
（式中、ｍ、ｎ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に環化して反応させ、続いて、塩基性または酸性の加水分解により、または、Ｔ１がベンジルである場合、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｃ）
【化１０】
2008515827.tif 000081
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、必要に応じて、続いて、文献から知られるエステル化またはアミド化法の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換し、
そして、式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
式（Ｉ−Ｄ）
【化１１】
2008515827.tif 000082
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、各々請求項１ないし請求項４のいずれかで定義した通りである）
の化合物の製造方法であって、請求項５で定義した通りの式（ＩＩ）の化合物を、最初に、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2008515827.tif 000083
（式中、ｍおよびＲ１は、各々請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の通りであり、そして、
Ｑ２は、適する脱離基、例えばハロゲンを表す）
の化合物を用いて、式（Ｉ−Ｅ）
【化１３】
2008515827.tif 000084
（式中、ｍ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、続いて、塩基性または酸性の加水分解により、または、Ｔ１がベンジルを表すならば、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｆ）
【化１４】
2008515827.tif 000085
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、
そして、必要に応じて、続いて文献から知られるエステル化またはアミド化の方法により、式（Ｉ−Ｄ）の化合物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物。
【請求項８】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ−および／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、抗酸化剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、アルドースリダクターゼ阻害剤および食欲低下薬からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかで定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１,３,４−オキサジアジン−５−オン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管障害、特に異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のためのものに関する。
【０００２】
多数の成功する治療法があるにもかかわらず、心血管障害は、重大な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチン類での処置は、非常に成功裡にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）血漿濃度およびリスクのある患者の死亡率を低くしている；しかしながら、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用可能ではない。
【０００３】
現在のところ、ナイアシンに加えて、フィブラート類がこれらのリスク群の患者の唯一の治療選択肢である。それらは、高いトリグリセリドレベルを２０ないし５０％低下させ、ＬＤＬ−Ｃを１０ないし１５％減少させ、低密度のアテローム生成性ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを通常の密度のアテローム生成性の低いＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０ないし１５％増加させる。
【０００４】
フィブラート類は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファは、これらの遺伝子のプロモーター範囲中のＤＮＡ配列［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）とも呼ばれる］に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードしている数々の遺伝子中で同定された。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓中で高く発現され、その活性化は、なかんずく、ＶＬＤＬ産生／分泌の低下およびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）合成の減少を導く。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増加する。
【０００５】
これまでに認められてきたフィブラート類の欠点は、受容体との相互作用が弱いものでしかない（μＭ範囲のＥＣ５０）ことであり、このことは、上記の薬理効果が比較的小さい原因である。
【０００６】
本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして使用するのに適切な新規化合物を提供することであった。
【０００７】
１,２,４−トリアゾール−３−オン部分構造を有するＰＰＡＲ−アルファアゴニストは、ＷＯ０２／３８５５３に記載されている。ＰＰＡＲ−アルファアゴニストとしての１,３,４−オキサジアゾール−２−オン誘導体は、ＷＯ０３／０４３９９７に開示されている。
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008515827.tif 000003
［式中、
ＹおよびＺは、相互に独立して、ＯまたはＳを表し、
ｍは、０、１または２の数を表し、
ｎは、１または２の数を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは５員ないし１０員のヘテロアリールを表し、それらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく
｛式中、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルを表し、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、シアノ、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５員または６員のヘテロアリールにより各々置換されていてもよく、ここで、言及される全てのアリールおよびヘテロアリール基は、各々、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表すか、または、それらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル環を形成しており、そして、
Ｒ７は、式−ＮＨＲ１４または−ＯＲ１５の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、そして、
Ｒ１５は、水素を表すか、または対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す｝］
の化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【０００９】
本発明に関して、Ｒ１５の定義中、加水分解可能な基は、特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５基が対応するカルボン酸（Ｒ１５＝水素）に変換される基を示す。例えば、そして好ましくは、そのような基は、各場合で、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもあるベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルであり、特に、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシからなる群からの同一かまたは異なる置換基により一置換または多置換されていることもある（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００１０】
本発明による化合物は、下記で言及される式（Ｉ）に含まれる化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で言及される式の式（Ｉ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および実施例として下記で言及される式（Ｉ）に含まれる化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１１】
それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な構成分を既知のやり方で単離することが可能である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１２】
本発明の文脈では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩を含む。
【００１３】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１５】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１６】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に留まる時間の間に、本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。
【００１７】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１８】
本発明に関して、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エン−１−イルおよび−２−メチル−２−プロペン−１−イル。
【００１９】
本発明に関して、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：エチニル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
【００２０】
本発明に関して、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、各々３個ないし８個および３個ないし６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルを表す。好ましいのは、３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２１】
本発明に関して、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは６個ないし１０個の炭素原子を有する芳香族性ラジカルを表す。好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルである。
【００２２】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２３】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子をアルコキシ基中に有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２４】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルスルホニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００２５】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２６】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２７】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシラジカル中に各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合している直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００２８】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、１位に二重結合した酸素原子を担持し、１位でさらなる酸素原子を介して結合している、直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００２９】
本発明に関して、５員ないし１０員のヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からの４個までの同一かまたは異なるヘテロ原子を有する単環式、または適するならば二環式の芳香族性複素環（複素芳香族）を表し、そのラジカルは、複素芳香族の環の炭素原子を介して、または、適するならば、環の窒素原子を介して結合している。以下のラジカルは、例として言及され得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から３個までのヘテロ原子を有する、単環式の５員または６員のヘテロアリールラジカル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３０】
本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３１】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上現れる全てのラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３２】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
ＹがＯを表し、
ＺがＳを表し、
ｍが、０、１または２の数を表し、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し、それらの各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（これは、ヒドロキシルにより置換されていてもよい）、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される４個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていることもあり
｛式中、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、そして、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す｝、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、トリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールにより各々置換されていてもよく、ここで、言及される全てのフェニルおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される３個までの同一かまたは異なる置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となって（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環を形成しており、そして、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１４または−ＯＲ１５の基を表す
｛式中、Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｒ１５は、水素を表すか、または、対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す｝、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３３】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
ＹがＯを表し、
ＺがＳを表し、
ｍが、０または１の数を表し、
ｎが、１または２の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、それらの各々は、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてよく、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表すか、またはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、フェニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルにより置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、ここで、言及されるフェニルおよび全ての複素芳香環は、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一かまたは異なる置換基により一置換または二置換されていてよく、
Ｒ３およびＲ４が、同一かまたは異なり、相互に独立して、水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一かまたは異なり、水素またはメチルを表し、そして、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表す、
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３４】
特に重要なのは、式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2008515827.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍおよびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物である。
【００３５】
各々のラジカルの組合せまたは好ましい組合せにおいて与えられる個々のラジカルの定義は、特定の与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義により置き換えてもよい。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２個またはそれ以上の組合せである。
【００３６】
本発明はさらに、本発明による式（Ｉ）または（Ｉ−Ａ）の化合物の製造方法を提供する。それは、式（ＩＩ）
【化３】
2008515827.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、または、ベンジルを表す）
の化合物を、
【００３７】
最初に、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2008515827.tif 000006
（式中、ｎは上記定義の通りであり、
Ｔ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表し、そして、
Ｑ１は、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物を用いて、
【００３８】
式（ＩＶ）
【化５】
2008515827.tif 000007
（式中、ｎ、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
【００３９】
次いで、適する反応条件下、式（Ｖ）
【化６】
2008515827.tif 000008
（式中、ｎ、Ｔ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に選択的に加水分解し、
【００４０】
次いで、不活性溶媒中、縮合剤および塩基の存在下、式（ＶＩ）
【化７】
2008515827.tif 000009
（式中、Ｒ１およびｍは、各々上記定義の通りである）
の化合物を用いて、式（ＶＩＩ）
【化８】
2008515827.tif 000010
（式中、ｍ、ｎ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
【００４１】
次いで、それをクロロアセチルクロリドと、塩基の存在下、式（Ｉ−Ｂ）
【化９】
2008515827.tif 000011
（式中、ｍ、ｎ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物に環化して反応させ、
【００４２】
続いて、塩基性または酸性の加水分解により、または、Ｔ１がベンジルである場合、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｃ）
【化１０】
2008515827.tif 000012
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、必要に応じて、続いて、文献から知られるエステル化またはアミド化の方法により、式（Ｉ）の化合物に変換し、
式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸により、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００４３】
式（Ｉ−Ｄ）
【化１１】
2008515827.tif 000013
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＶＩＩＩ）
【化１２】
2008515827.tif 000014
（式中、ｍおよびＲ１は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｑ２は、適する脱離基、例えばハロゲンを表す）
の化合物を用いて変換し、
【００４４】
そして、式（Ｉ−Ｅ）
【化１３】
2008515827.tif 000015
（式中、ｍ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
の化合物を、続いて塩基性または酸性加水分解により、または、Ｔ１がベンジルを表すならば、また水素化分解的に、式（Ｉ−Ｆ）
【化１４】
2008515827.tif 000016
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、次いで、必要に応じて、文献から知られるエステル化またはアミド化の方法により、式（Ｉ−Ｄ）の化合物に変換することにより製造できる。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物およびそれらの製造は、ＷＯ０２／２８８２１に記載されているか、または、それらは、そこに記載されている方法と同様に製造できる。ＺがＳを表す式（ＩＩ）の化合物は、また、式（ＩＸ）
【化１５】
2008515827.tif 000017
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物を、最初に、不活性溶媒中、硫化ナトリウムを用いて、式（Ｘ）
【化１６】
2008515827.tif 000018
（式中、Ｒ３およびＲ４は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
【００４６】
次いで、これらを、中間体を単離して、または単離せずに、式（ＸＩ）
【化１７】
2008515827.tif 000019
（式中、Ｔ１、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｑ３は、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物を用いて、式（ＸＩＩ）
【化１８】
2008515827.tif 000020
（式中、Ｔ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
の化合物に変換し、
【００４７】
次いで、適する還元剤、例えば、好ましくは、ボランまたはボラン錯体（例えばジエチルアニリン、硫化ジメチルまたはテトラヒドロフラン錯体）または水素化ホウ素ナトリウムを塩化アルミニウムと組み合わせて用いて、式（ＩＩ−Ａ）
【化１９】
2008515827.tif 000021
（式中、Ｔ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
の化合物に還元し、最後に、必要に応じて、これらを、塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）
Ｒ２＊−Ｑ４      （ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒ２＊は、上記Ｒ２の意味を有するが、水素を表さず、そして、
Ｑ４は、適する脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
の化合物と反応させることによっても製造できる。
【００４８】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、２当量の式（ＸＩＶ）
【化２０】
2008515827.tif 000022
（式中、Ｑ２は上記定義の通りである）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００４９】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）および（ＩＩ−Ａ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）用の不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドである。
【００５０】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＩＩ）＋（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ｅ）および（ＩＩ−Ａ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＩＩ）に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アミド類、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）が含まれる。好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムである。
【００５１】
これらの工程において、塩基は、式（ＩＩ）／（ＩＩ−Ａ）の化合物またはその塩酸塩１ｍｏｌをベースとして、各場合で１ないし５ｍｏｌの量、好ましくは１ないし２.５ｍｏｌの量で用いる。いくつかの場合では、この反応をアルキル化触媒、例えば、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはヨージドの存在下で実施するこが有利であると見出された。
【００５２】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００５３】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）、（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｅ）→（Ｉ−Ｆ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、それらのエステルを、不活性溶媒中、塩基で処理することによる常套の方法で実施する。ここで、最初に形成される塩は、酸処理により遊離カルボン酸に変換される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル切断は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００５４】
カルボン酸の加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル切断に常套の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸を用いる反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを使用することであり、塩化水素を用いる反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することである。
【００５５】
エステル加水分解に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムが含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを使用することである。
【００５６】
エステル切断に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００５７】
エステル切断は、一般的に、−２０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋５０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００５８】
工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、文献からわかるカルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）の方法により実施する。
【００５９】
これらの工程のための不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００６０】
工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）のエステル化またはアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのホスゲン誘導体、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムペルクロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、またはイソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と、また、塩基として、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせる。好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせたＨＡＴＵまたはＴＣＴＵである。
【００６１】
工程（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ）、（Ｉ−Ｆ）→（Ｉ−Ｄ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、一般的に、−２０℃ないし＋６０℃、好ましくは−１０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は、大気圧で実施する。
【００６２】
工程（ＶＩＩ）→（Ｉ−Ｂ）において、式（ＶＩＩ）の化合物のクロロアセチルクロリドとの反応は、好ましくは、ＤＭＦ中、０℃ないし＋３０℃で、またはクロロホルム中、＋２０℃ないし＋７０℃で実施する。かくして得られる中間体を、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦ中またはアルコール性溶媒中、特にエタノール中で、高温、特に＋５０℃ないし＋８０℃の温度範囲で環化する。
【００６３】
工程（ＶＩ）＋（ＸＩＶ）→（ＶＩＩＩ）は、好ましくは、塩基Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、式（ＶＩ）の化合物をベースとして少なくとも３のモル比で使用して、ＤＭＦ中、＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施する。
【００６４】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、市販されているか、文献から知られているか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる。
【００６５】
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２１】
2008515827.tif 000023
［ａ）：ＨＡＴＵまたはＴＣＴＵおよびＤＩＥＡをＴＨＦまたはＤＭＦ中で使用するカップリング反応；ｂ）：１．ＤＭＦまたはクロロホルム中のクロロアセチルクロリド、２．ＤＭＦまたはエタノール中の炭酸カリウム、７０℃；ｃ）：ジオキサン中の塩化水素］。
【００６６】
スキーム２
【化２２】
2008515827.tif 000024
［ａ）：トリエチルアミンをＤＭＦ中で使用するＮ−アルキル化（Ｘ＝ハロゲン）；ｂ）：ＤＭＦ中のＤＩＥＡ；ｃ）：トリエチルアミン、ＤＩＥＡおよびＴＢＡＩをＴＨＦ中で使用するＮ−アルキル化；ｄ）：ジオキサン中の塩化水素］。
【００６７】
スキーム３
【化２３】
2008515827.tif 000025
［ａ）：トリエチルアミンおよびＤＩＥＡをＴＨＦ中で使用するＮ−アルキル化；ｂ）：トリエチルアミン、ＤＩＥＡおよびＴＢＡＩをＴＨＦ中で使用するＮ−アルキル化（Ｘ＝ハロゲン）；ｃ）：ジオキサン中の塩化水素］。
【００６８】
本発明による化合物は、有用な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００６９】
本発明による化合物は、非常に有効なＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、特に心血管障害の処置に適する。かかる障害には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低アルファリポタンパク質血症、混合性高脂血症）、動脈硬化症および代謝障害（メタボリック症候群、非インシュリン依存性糖尿病、インシュリン依存性糖尿病、高インシュリン血症、グルコース不耐性、肥満症、脂肪過多症および糖尿病の後遺症、例えば、網膜症、腎障害および神経障害）が含まれる。本発明による化合物により処置できる心血管障害のさらなる独立したリスク要因は、高血圧、虚血、心筋梗塞、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇である。加えて、本発明による化合物は、癌、中枢神経系の障害（卒中、アルツハイマー病、認知症）、免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎）および腎障害、甲状腺の障害、肝臓の線維症、乾癬および骨粗鬆症の処置または予防にも使用できる。
【００７０】
本発明による化合物の活性は、例えば、インビトロで、実験の部に記載するトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明による化合物のインビボの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
【００７１】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はまた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００７２】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および特に上述の障害の処置および／または予防用の少なくとも１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、医薬を提供する。組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは：脂質代謝を調節する物質（ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの発現の阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγ−および／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト）、高血圧用化合物（カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト）、循環を促進する物質（血小板凝集阻害剤、抗凝固剤）、およびまた抗糖尿病剤、抗酸化剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetics）、アルドースリダクターゼ阻害剤および食欲低下薬である。
【００７３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【００７４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを適するやり方で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【００７５】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含むもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、またはフィルム／オブラート、口中で迅速に溶解する錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【００７６】
非経腸投与は、生体による吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体による吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射または点滴用製剤である。
【００７７】
他の投与経路に適するのは、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）用の医薬形態、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、硬膏剤）、ミルク、ペースト、フォーム、注水用粉末剤、インプラントまたはステントである。
【００７８】
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知のやり方で、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と混合することにより実施できる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いの隠蔽剤が含まれる。
【００７９】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重である。
【００８０】
それにも関わらず、特に、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、それらを１日かけて投与される複数の単回用量に分割するのが好都合なことがある。
【００８１】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【００８２】
Ａ．実施例
略号：
【表１】
2008515827.tif 000026
【００８３】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８４】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８５】
方法 3 (LC/MS):
装置: HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８６】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
装置： HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオネート
【化２４】
2008515827.tif 000027
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオネート塩酸塩（７.４６ｍｍｏｌ）［ＷＯ０２／２８８２１、実施例ＩＩ−３］３.００ｇを、ＤＭＦ３０ｍｌに懸濁し、炭酸セシウム４.８６ｇ（１４.９１ｍｍｏｌ）およびエチルブロモアセテート１.２５ｇ（７.４６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。水１００ｍｌを添加し、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）で精製する。これにより、表題化合物１.８７ｇ（理論値の５６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.26 (t, J = 7.2, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.43 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2, 2H), 6.19-6.20 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 3.0, J = 1.9, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.9, J = 0.8, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H).
LC/MS (方法 2): Rt = 3.06 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+
【００８８】
実施例２Ａ
Ｎ−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１,１−ジメチル−２−オキソエチル）チオ］ベンジル｝−Ｎ−（２−フリルメチル）グリシン
【化２５】
2008515827.tif 000028
実施例１Ａ由来の化合物１.００ｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（２：１）７ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３.３７ｍｌ（３.３７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。２Ｎ塩酸を使用して混合物をｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。これにより表題化合物０.８３２ｇ（理論値の８９％）を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.44 (s, 6H), 3.32 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.26-6.27 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H).
【００８９】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［｛２−［２−（２,４−ジメチルフェニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化２６】
2008515827.tif 000029
実施例２Ａ由来の化合物１.００ｇ（２.３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ＴＣＴＵ９９７ｍｇ（２.８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０.８１ｍｌ（４.６７ｍｍｏｌ）および２,４−ジメチルフェニルヒドラジン４０３ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを使用して乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製する。これにより、表題化合物１.０１ｇ（純度：ＬＣ／ＭＳによると９０％；理論値の７２％）を得る。これ以上の精製段階を経ず、この物質をさらに反応させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.38 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.72-6.89 (m, 3H), 7.45 (s*, 4H), 7.63 (dd, 1H), 9.60 (s, 1H).
LC/MS (方法 2): Rt = 2.96 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+
【００９０】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［｛［４−（２,４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝−（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化２７】
2008515827.tif 000030
実施例３Ａ由来の化合物１.００ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２０ｍｌに溶解する。次いで、クロロアセチルクロリド２２７ｍｇ（０.１６ｍｌ、２.０１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中の溶液として滴下して、３０分間かけて添加する。室温で３０分間の反応時間の後、炭酸カリウム５７８ｍｇ（４.１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）で精製する。これにより、表題化合物７０ｍｇ（理論値の２５％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.04-7.14 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.6 (m, 1H).
MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]+
【００９１】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛２−［２−（２−メチルフェニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化２８】
2008515827.tif 000031
実施例２Ａ由来の化合物１.００ｇ（２.３８ｍｍｏｌ）、２−トリルヒドラジン塩酸塩３７８ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３８７ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ９１３ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解する。次いで、氷冷しながら、４−メチルモルホリン０.２６ｍｌ（２.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→ジクロロメタン／イソプロパノール１０：１）により精製する。これにより、表題化合物９００ｍｇ（純度：ＬＣ／ＭＳによると８０％；理論値の５８％）を得る。これ以上の精製段階を経ず、この物質をさらに反応させる。
LC/MS (方法 3): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
【００９２】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化２９】
2008515827.tif 000032
実施例５Ａ由来の化合物３００ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、クロロアセチルクロリド１１６ｍｇ（０.０８ｍｌ、１.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、溶媒を留去し、残渣をエタノール１０ｍｌに取り、炭酸カリウム２８５ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物３６ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 3.26 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
【００９３】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛２−［２−（３−メチルフェニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］−フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３０】
2008515827.tif 000033
実施例２Ａ由来の化合物１.０６ｇ（２.５２ｍｍｏｌ）、３−トリルヒドラジン塩酸塩４００ｍｇ（２.５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ４０８ｍｇ（３.０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ９６６ｍｇ（５.０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに溶解する。次いで、氷冷しながら、メチルモルホリン０.２８ｍｌ（２.５２ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１）により精製する。これにより、表題化合物４８９ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.42-6.55 (m, 4H), 6.98 (t, 1H), 7.45 (s*, 4H), 7.58-7.66 (m, 2H), 9.58 (s, 1H).
LC/MS (方法 1): Rt = 3.07 分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
【００９４】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３１】
2008515827.tif 000034
実施例７Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１０ｍｌに溶解し、クロロアセチルクロリド８６ｍｇ（０.０６ｍｌ、０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、溶媒を留去し、残渣をエタノール１０ｍｌに取り、炭酸カリウム２１１ｍｇ（１.５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物４０ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.31-7.48 (m, 7H), 7.62 (m, 1H).
LC/MS (方法 4): Rt = 3.34 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
【００９５】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛２−［２−（４−メチルフェニル）ヒドラジノ］−２−オキソエチル｝アミノ）メチル］−フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３２】
2008515827.tif 000035
実施例２Ａ由来の化合物１.００ｇ（２.３８ｍｍｏｌ）、４−トリルヒドラジン塩酸塩（２.３８ｍｍｏｌ）３７８ｍｇ、ＨＯＢｔ３８７ｍｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ９１３ｍｇ（４.７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌ中で蒸留する。次いで、氷冷しながら、４−メチルモルホリン０.２６ｍｌ（２.３８ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を冷却した１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。次いで、生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン→ジクロロメタン／イソプロパノール２０：１）により精製する。これにより、表題化合物５００ｍｇ（理論値の４０％、純度７５％）を得る。
LC/MS (方法 3): Rt = 3.08 分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+
【００９６】
実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３３】
2008515827.tif 000036
実施例９Ａ由来の化合物２００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、クロロアセチルクロリド６４ｍｇ（０.０５ｍｌ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で終夜加熱する。次いで、溶媒を留去し、残渣をエタノール１０ｍｌに取り、炭酸カリウム１５８ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物１１ｍｇ（理論値の６.４％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 3.33 分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+
【００９７】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチル−プロピオネート
【化３４】
2008515827.tif 000037
２６ｌのタンク中で、硫化ナトリウム（水を含有する）２４７３ｇ（１９.０１ｍｏｌ）を、ＮＭＰ１４.４ｌに懸濁する。次いで、溶媒５.１ｌを、１２５−１３０℃、１１０ｍｂａｒで留去する。次いで、内部温度１３０−１４０℃で、ＮＭＰ３.８４ｌ中の４−クロロベンゾニトリル２１１０ｇ（１５.３３ｍｏｌ）の溶液を、１時間かけて滴下して添加する。温度は１５５−１６０℃に上昇する。混合物を６時間撹拌する。４０−４５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレート３７６１ｇ（１６.８６ｍｏｌ）を４５分間かけて量り入れる。次いで、９７℃、２４ｍｂａｒで、溶媒１３.０ｌを留去し、混合物を９０℃から冷却し、メチルシクロヘキサン５.８ｌを添加する。混合物を１５−２０℃に冷却し、水７.７０ｌおよび珪藻土２８８ｇを添加し、混合物を２０℃で１５分間撹拌する。次いで、Seitz フィルタープレート（Ｋ８００）を有する陶器製ヌッチェを通して混合物を濾過し、濾液を４０ｌの分液漏斗に移し、相を分離する。各回で水５.８ｌを用いて有機相（９.１ｌ）を２回撹拌し、有機相をロータリーエバポレーター中、５５−６０℃／１ｍｂａｒで濃縮する。得られる残渣は、油状物３７８８ｇ（理論値の８９％）であり、それは室温で保存中に凝固する（ＧＣによると、純度９３％）。残渣をこれ以上精製せずに、次の段階に使用する。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). 
【００９８】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（アミノメチル）フェニルスルファニル］−２−メチルプロピオネート塩酸塩
【化３５】
2008515827.tif 000038
２６ｌのタンク中、ボラン／Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン錯体２６２７ｇ（１６.１１ｍｏｌ）の溶液を、２時間かけて滴下して、７２℃で、ＴＨＦ５.５ｌ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチルプロピオネート（実施例１１Ａ）３０００ｇ（１０.７４ｍｏｌ）の溶液に量り入れる。混合物を７２℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、メタノール２.３３ｌを１時間かけて量り入れる。次いで、６Ｍ塩酸５.８１ｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を４０ｌの分液漏斗に移し、タンクを水３.８８ｌおよびメチルシクロヘキサン７.７５ｌですすぐ。有機相を、各回３.８ｌの水で２回撹拌する。合わせた水相を、メチルシクロヘキサン３.８８ｌで抽出し、次いで、濃水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１０.５に合わせる（消費：２.５ｌ）。水性／油性相を各回３.８８ｌのメチルシクロヘキサンと２回撹拌し、合わせた有機相を水５.８１ｌで洗浄する。有機相（１４.５ｌ）をロータリーエバポレーター中、７５℃／４５ｍｂａｒで濃縮する。これにより、所望の生成物をジエチルアニリンとの混合物として含有する粗製溶液４.４５ｋｇを得る。
【００９９】
この粗製溶液を、同量の先のバッチと合わせ、ジエチルアニリンの殆どを、薄層エバポレーターで、２段階で留去する（１．蒸留：生成物供給４５８ｇ／時間、供給温度８０−８５℃、圧力２.７ｍｂａｒ、ヘッド温度６７℃、ボトム温度３７℃；２．濾過：１.０ｍｂａｒで、同一の条件）。エナメル質のタンク中で、蒸留残渣（３６６４ｇ）をＭＴＢＥ７.８ｌに取り、５−６モル濃度の塩化水素のイソプロパノール溶液を２０分間かけて滴下して添加する。添加中に、内部温度は４７℃に上昇する。懸濁液を室温に冷却し、２時間撹拌する。Seitz フィルタープレートを通して混合物を吸引濾過し、濾過ケーキを各回２.６ｌのＭＴＢＥで４回洗浄する。湿った生成物（５.３３ｋｇ）を、減圧下、窒素気流下、４０℃で、質量が一定になるまで乾燥させる。２つの合わせたバッチは、表題化合物２７８０ｇ（理論値の４１％）を白色結晶として形成させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (sbr, 3H).
MS (DCI / NH3): m/z = 282 [M+H]+, 299 [M+NH4]+
【０１００】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化３６】
2008515827.tif 000039
実施例１２Ａ由来の化合物５.００ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ１５ｍｌに入れ、２−ブロモエチルメチルエーテル１.９７ｇ（１４.１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.４８ｍｌ（３９.３２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール５：１）により精製を実施する。これにより、表題化合物２.５６ｇ（理論値の４８％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (s*, 15H), 3.09 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.51 (s*, 4H), 8.92 (sbr, 1H).
【０１０１】
実施例１４Ａ
２−（クロロメチル）−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化３７】
2008515827.tif 000040
３−メチルフェニルヒドラジン２.４６ｇ（２０.１４ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Å）１ｇを最初に無水ＤＭＦ３０ｍｌに入れる。次いで、クロロアセチルクロリド（２０.１４ｍｍｏｌ）１.６０ｍｌを無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液として、３０分間かけて滴下して添加する。反応完了後（分析ＨＰＬＣにより監視する）、さらなるクロロアセチルクロリド１当量を添加し、ＤＩＥＡ３.５１ｍｌ（２０.１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液として、約３０分間かけてゆっくりと滴下して添加する。もう一度ＨＰＬＣで確認した後、さらなるＤＩＥＡ７.０１ｍｌ（４０.２７ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製を実施する。これにより、表題化合物３.１１ｇ（理論値の６３％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 239 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.33 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H).
【０１０２】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３８】
2008515827.tif 000041
実施例１３Ａ由来の化合物１５０ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａ由来の化合物１１６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１５ｍｌ（１.１０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ３３ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出した後、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物１１６ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 7H).
【０１０３】
実施例１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（｛４−［（｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化３９】
2008515827.tif 000042
実施例１２Ａ由来の化合物１.３１ｇ（４.１１ｍｍｏｌ）を、最初にＴＨＦ２０ｍｌに入れ、ＤＩＥＡ０.７２ｍｌ（４.１１ｍｍｏｌ）を添加する。５分間撹拌した後、実施例１４Ａ由来の化合物１.００ｇ（４.１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.８６ｍｌ（６.１６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ０.３０ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製を実施する。これにより、表題化合物３５０ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s*, 15H), 2.33 (s, 3H), 2.68 (sbr, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.33-7.43 (m, 6H).
【０１０４】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（｛４−［（メチル｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化４０】
2008515827.tif 000043
実施例１６Ａ由来の化合物１３５ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル０.０２ｍｌ（０.３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１０ｍｌ（０.７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ０.０５ｍｌ（０.２８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌ中で蒸留し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物７３ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H), 7.42 (d, 2H).
【０１０５】
実施例１８Ａ
２−（クロロメチル）−４−（３−クロロフェニル）−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化４１】
2008515827.tif 000044
３−クロロフェニルヒドラジン１３.００ｇ（９１.１７ｍｍｏｌ）および分子ふるい５ｇ（４Å）を、最初に無水ＤＭＦ２００ｍｌに入れる。次いで、クロロアセチルクロリド７.２６ｍｌ（９１.１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液として、３０分間かけて滴下して添加する。反応完了後（分析ＨＰＬＣにより監視する）、さらに１当量のクロロアセチルクロリドを添加し、ＤＩＥＡ１５.８８ｍｌ（９１.１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の溶液として、約３０分間かけてゆっくりと滴下して添加する。もう一度ＨＰＬＣで確認した後、さらなるＤＩＥＡ３１.７６ｍｌ（１８２.３４ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。精製は、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）による。これにより、表題化合物１０.００ｇ（理論値の４２％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.43 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (t, 1H).
【０１０６】
実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４２】
2008515827.tif 000045
実施例１３Ａ由来の化合物２５０ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）、実施例１８Ａ由来の化合物２０９ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.２６ｍｌ（１.８４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ５４ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌに溶解し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物２７６ｍｇ（理論値の６７％）を得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 3.17 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.31-7.50 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.68 (t, 1H).
【０１０７】
実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４３】
2008515827.tif 000046
実施例１２Ａ由来の化合物５.００ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ５０ｍｌに入れ、ブロモアセトニトリル１.８９ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.４８ｍｌ（３９.３２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮する。水を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製を実施する。これにより、表題化合物４.５５ｇ（理論値の９０％）を得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 641 [2M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s*, 15H), 3.09 (dt, 1H), 3.58 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
【０１０８】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（シアノメチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４４】
2008515827.tif 000047
実施例２０Ａ由来の化合物１５０ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａ由来の化合物１３４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１６ｍｌ（１.１７ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ３５ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４ｍｌに溶解し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物７０ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 3.10 分; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.82 (s*, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.45 (d, 2H).
【０１０９】
実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−（｛４−［（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化４５】
2008515827.tif 000048
実施例１２Ａ由来の化合物５.００ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）を、最初にＤＭＦ５０ｍｌに入れ、臭化プロパルギル１.８７ｇ（１５.７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.４８ｍｌ（３９.３２ｍｍｏｌ）を室温で添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣に水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）により精製を実施する。これにより、表題化合物１.７０ｇ（理論値の３４％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s*, 15H), 2.56 (br. s, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.40 (d, 2H).
【０１１０】
実施例２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−２−［（４−｛［｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］プロパノエート
【化４６】
2008515827.tif 000049
実施例２２Ａ由来の化合物１３４ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａ由来の化合物１２０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０.１８ｍｌ（１.０５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ３１ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌに溶解し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物１９３ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 3.24 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.76 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.43 (d, 2H).
【０１１１】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−フルオロエチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４７】
2008515827.tif 000050
実施例１６Ａ由来の化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン４０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ０.０９ｍｌ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ１３ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１ｍｌに溶解し、圧力容器中、１００℃で終夜反応させる。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を水に取る。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で留去する。分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製を実施する。これにより、表題化合物８７ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+
【０１１２】
実施例２５Ａ
２−（クロロメチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化４８】
2008515827.tif 000051
４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン１.５５ｇ（８.８０ｍｍｏｌ）および分子ふるい（４Å）０.５ｇを、最初に無水ＤＭＦ２０ｍｌに入れる。次いで、クロロアセチルクロリド０.７ｍｌ（８.８０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液として、３０分間かけて滴下して添加する。反応完了後（分析ＨＰＬＣにより監視する）、さらに１当量のクロロアセチルクロリドを添加し、ＤＩＥＡ１.５ｍｌ（８.８０ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液としてゆっくりと約３０分間かけて滴下して添加する。もう一度ＨＰＬＣで確認した後、さらなるＤＩＥＡ３.０ｍｌ（１７.６０ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。精製は、クロマトグラフィー（Biotage 40M、移動相：シクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３：１）を利用する。これにより、表題化合物０.５４ｇ（理論値の２０％）を得る。
MS (ESIpos): m/z = 310 [M+NH4]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).
【０１１３】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（｛５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４９】
2008515827.tif 000052
実施例１３Ａ由来の化合物５９７ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）および実施例２５Ａ由来の化合物５１５ｍｇ（１.７６ｍｍｏｌ）を、最初に無水ＤＭＦ５.０ｍｌに入れ、炭酸カリウム４８６ｍｇ（３.５２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で１時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で４回、飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後に得られる粗生成物をクロマトグラフィー（Biotage 40M、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル６５：３５）で精製する。これにより、表題化合物６２３ｍｇ（理論値の５９％）を、無色油状物の形態で得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 3.30 分; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H]+
【０１１４】
実施例２７Ａ
２−（クロロメチル）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化５０】
2008515827.tif 000053
４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１.５０ｇ（６.５６ｍｍｏｌ）を、約３０％強度の水酸化ナトリウム水溶液６０.０ｍｌに溶解する。水相を酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後に、茶色がかった油状物の形態で得られる遊離塩基を、最初に無水ＤＭＦ２０.０ｍｌに入れる。次いで、クロロアセチルクロリド０.５ｍｌ（６.２８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液として、３０分間かけて滴下して添加する。反応完了後（ＨＰＬＣにより監視する）、さらに１当量のクロロアセチルクロリドを添加し、ＤＩＥＡ１.０ｍｌ（６.００ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の溶液として、約３０分間かけてゆっくりと滴下して添加する。もう一度ＨＰＬＣで確認した後、さらなるＤＩＥＡ２.０ｍｌ（１２.００ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。クロマトグラフィー（Biotage 40M、移動相：シクロヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル３：１）で精製を実施する。これにより、表題化合物０.５３ｇ（理論値の２９％）を得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.17 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
【０１１５】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（｛５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化５１】
2008515827.tif 000054
実施例１３Ａ由来の化合物５５１ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）および実施例２７Ａ由来の化合物５０１ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）を、最初に無水ＤＭＦ５.０ｍｌに入れ、炭酸カリウム４４９ｍｇ（３.２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃で１時間撹拌する。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で４回、飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒の除去後に得られる粗生成物を、クロマトグラフィー（Biotage 40M、移動相：イソヘキサン／酢酸エチル６５：３５）で精製する。これにより、表題化合物３７１ｍｇ（理論値の３７％）を、無色油状物の形態で得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 3.25 分; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.43 (sbr, 15H), 2.87 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.68 (d, 2H).
【０１１６】
実施例２９Ａ
２−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン
【化５２】
2008515827.tif 000055
４−フルオロフェニルヒドラジン４.００ｇ（３１.７１ｍｍｏｌ）および分子ふるい２ｇ（４Å）を、最初に無水ＤＭＦ８０ｍｌに入れる。次いで、クロロアセチルクロリド３.５８ｍｌ（３１.７１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の溶液として、３０分間かけて滴下して添加する。反応完了後（分析ＨＰＬＣにより監視する）、さらに１当量のクロロアセチルクロリドを添加し、ＤＩＥＡ５.５２ｍｌ（３１.１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１５ｍｌ中の溶液として、約３０分間かけてゆっくりと滴下して添加する。もう一度ＨＰＬＣで確認した後、さらなるＤＩＥＡ１１.０５ｍｌ（６３.４３ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、混合物を７０℃で終夜撹拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を水に取り、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製を実施する。これにより、まだ環化されていない中間体６.５ｇを得、次いで、それを再度ＤＩＥＡ６.９ｍｌ（３７ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ５０ｍｌ中、７０℃で終夜撹拌する。同様の後処理により、表題化合物３.９７ｇ（理論値の４６％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 243 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] =  4.2 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.1 (dd, 2H), 7.55 (m 2H).
【０１１７】
実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化５３】
2008515827.tif 000056
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート（実施例１３Ａ）１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−５（６Ｈ）−オン（実施例２９Ａ）７１ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム８２ｍｇを、ＤＭＦ１ｍｌに溶解し、１２０℃で終夜撹拌する。冷却した混合物を水に注ぐ。酢酸エチルで２回抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物２８ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.97 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.45 (sbr, 15H), 2.75 (sbr, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.5 (sbr, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (dd, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H).
【０１１８】
実施例：
実施例１
２−［（４−｛［｛［４−（２,４−ジメチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化５４】
2008515827.tif 000057
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを、実施例４Ａ由来の化合物１００ｍｇ（０.１７３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残った塩酸塩をＬＣ／ＭＳにより特徴解析する。これにより、塩酸塩９０ｍｇ（理論値の９３％、純度９０％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+ (遊離塩基)
分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）によりさらに精製した後、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.66 (s, 1H).
【０１１９】
実施例２
２−［（４−｛［｛［４−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化５５】
2008515827.tif 000058
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを、実施例６Ａ由来の化合物３６ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残った塩酸塩をＬＣ／ＭＳにより特徴解析する。これにより、塩酸塩２５ｍｇ（理論値の９３％、純度８５％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+ (遊離塩基)
分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）によりさらに精製した後、表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 7.21-7.45 (m, 8H), 7.62 (d, 1H). 
【０１２０】
実施例３
２−［（４−｛［｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化５６】
2008515827.tif 000059
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液１５ｍｌを、実施例８Ａ由来化合物９００ｍｇ（１.５６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物５２０ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.27-7.48 (m, 7H) 7.66 (d, 1H).
【０１２１】
実施例４
２−［（４−｛［｛［４−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（２−フリルメチル）−アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化５７】
2008515827.tif 000060
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液３ｍｌを、実施例１０Ａ由来の化合物１１ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残った塩酸塩をＬＣ／ＭＳにより特徴解析する。これにより、塩酸塩９ｍｇ（理論値の７２％、純度８５％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+ (遊離塩基)
分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）によりさらに精製した後、遊離塩基を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.34 (s*, 1H), 6.41 (s*, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.33-7.45 (m, 6H), 7.62 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H). 
【０１２２】
実施例５
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化５８】
2008515827.tif 000061
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを、実施例１５Ａ由来の化合物１１６ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去する。これにより、表題化合物１１５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+ (遊離塩基)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.44-3.75 (m, 4H), 3.95 (sbr, 2H), 4.43 (sbr, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.28-7.42 (m, 3H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.54-7.66 (m, 2H).
【０１２３】
実施例６
２−メチル−２−（｛４−［（｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパン酸塩酸塩
【化５９】
2008515827.tif 000062
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを、実施例１６Ａ由来の化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去する。これにより、表題化合物９０ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+ (遊離塩基)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.49 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 3.50-3.85 (m, 2H), 4.23 (sbr, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.26 (1H), 7.35-7.64 (m, 6H), 10.22 (sbr, 1H).
【０１２４】
実施例７
２−メチル−２−（｛４−［（メチル｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパン酸
【化６０】
2008515827.tif 000063
実施例１７Ａ由来の化合物１１.７７ｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３０ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを０℃で添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、次いで、残渣を２０％強度酢酸ナトリウム溶液に取る。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水および濃塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、次いで、残渣を高真空下に乾燥させる。これにより、表題化合物９.５８ｇ（理論値の９２％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 7.41 (d, 2H), 12.49 (br. s, 1H).
【０１２５】
実施例８
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（３−クロロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝−アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化６１】
2008515827.tif 000064
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液１０ｍｌを、実施例１９Ａ由来の化合物２７６ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去する。これにより、表題化合物２４９ｍｇ（理論値の９４％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+ (遊離塩基)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.44-3.74 (m, 4H), 3.97 (sbr, 2H), 4.42 (sbr, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.44-7.67 (m, 6H), 7.71 (t, 1H).
【０１２６】
実施例９
２−（｛４−［（（シアノメチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化６２】
2008515827.tif 000065
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを、実施例２１Ａ由来の化合物７０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物４０ｍｇ（理論値の６４％）を得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.82 (s*, 4H), 4.79 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.44 (d, 2H).
【０１２７】
実施例１０
２−メチル−２−［（４−｛［｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝（プロプ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］プロパン酸
【化６３】
2008515827.tif 000066
実施例２３Ａ由来の化合物１２０ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸３ｍｌを０℃で添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、クロロホルムを残渣に添加し、溶媒を再度減圧下で留去する。残渣を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物８０ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.42 (d, 2H), 12.58 (br. s, 1H).
【０１２８】
実施例１１
２−（｛４−［（（２−フルオロエチル）｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化６４】
2008515827.tif 000067
実施例２４Ａ由来の化合物８７ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸３ｍｌを０℃で添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液に取る。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空下で乾燥させる。これにより、表題化合物７６ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.94 (dt, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.53 (dt, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.27-7.43 (m, 7H), 12.57 (br. s, 1H).
【０１２９】
実施例１２
２−メチル−２−（｛４−［（メチル｛［４−（３−メチルフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパン酸塩酸塩
【化６５】
2008515827.tif 000068
実施例７由来の化合物９.５８ｇ（２１.７０ｍｍｏｌ）を、必要量のジクロロメタンに溶解し、２Ｍ塩化水素のジエチルエーテル溶液１０.８５ｍｌ（２１.７０ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。沈殿した塩酸塩を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥し、表題化合物８.８７ｇ（理論値の８６％）を得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.79 (sbr, 3H), 4.04 (sbr, 2H), 4.40 (sbr, 1H), 4.55 (sbr, 1H), 4.91 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.55-7.64 (m, 2H), 11.11 (sbr, 1H), 12.70 (sbr, 1H).
【０１３０】
実施例１３
２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（｛５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化６６】
2008515827.tif 000069
実施例２６Ａ由来の化合物６２３ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン６ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸３ｍｌを添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を水、２０％強度酢酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空下で乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物７２ｍｇ（理論値の１３％）を無色油状物の形態で得る。
LC/MS (方法 1): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.51 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
【０１３１】
実施例１４
２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（｛５−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル｝メチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロピオン酸
【化６７】
2008515827.tif 000070
実施例２８Ａ由来の化合物３６０ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、最初にジクロロメタン３.４ｍｌに入れ、トリフルオロ酢酸１.７ｍｌを添加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。有機相を水、２０％強度酢酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、残渣を高真空下で乾燥させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：０.１％ギ酸を含むアセトニトリル／水、グラジエント２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、表題化合物２０９ｍｇ（理論値の６４％）を、無色油状物の形態で得る。
LC/MS (方法 4): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 1.51 (s, 6H), 2.89 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.67 (d, 2H).
【０１３２】
実施例１５
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛［４−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−１,３,４−オキサジアジン−２−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）］−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化６８】
2008515827.tif 000071
４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液５ｍｌを実施例３０Ａ由来の化合物２５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を減圧下で留去し、残渣を真空で乾燥させる。これにより、表題化合物２４ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.4 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.4-3.75 (m, 8H), 4.85 (s, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.7 (m, 1H). 
【０１３３】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下のアッセイにより立証できる：
１．細胞のトランス活性化アッセイ：
ａ）試験の原理：
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させる確立されたキメラ系を使用する。得られるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを共に形質移入し、受容体コンストラクトを有するＣＨＯ細胞で安定に発現させる。
【０１３４】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングされたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）を含有する。このベクターは、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合に続いて、ホタルのルシフェラーゼ（ホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現する。
【０１３５】
ｃ）トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（BioWhittaker）中、細胞密度２ｘ１０３細胞／ウェルで、３８４ウェルプレート（Greiner）に播く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激した。この目的で、試験しようとする物質を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）に取り、細胞に添加する。２４時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
この試験で、本発明による化合物は、１μＭないし１０ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０１３６】
２．フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するために、雄の Wistar ラットまたはＮＭＲＩマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または餌に添加することにより、４−９日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Clauss の方法 [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] に従い、ヒトフィブリノーゲンを標準として使用してトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲン濃度を決定する。
【０１３７】
３．ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入された遺伝子組換えマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、および／または、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる、医薬活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ−増加活性についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数（一般的にｎ＝７−１０）の動物を含むグループに動物をランダム化する。実験を通じて、動物は飲用水および餌を自由に摂る。１日１回、７日間、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）（比１＋１＋８）の溶液に、または、Solutol HS 15＋塩水（０.９％）（比２＋８）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じやり方で処置されたが、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えられた動物を、対照群として供する。
【０１３８】
最初の物質投与に先立ち、各マウスから後眼窩静脈叢の穿刺により血液サンプルを採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管を使用して、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液サンプルを再度後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、Cobas Integra 400 プラス装置（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、各々のカセット (TRIGL、CHOL2、HDL-C および APOAT）を用いて、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber らの方法 [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)］と同様に、ゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA) を用いるポスト−カラム誘導体化（post-column derivatization）により、ＨＤＬ−Ｃを測定する。
【０１３９】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧの濃度に対する試験物質の効果を、第２の血液サンプル（処置後）で測定された値から、最初の血液サンプル（ゼロ値）で測定された値を差し引くことにより決定する。グループの全てのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。均一性のために分散を確認した後、Student のｔ検定を使用して統計学的評価を実施する。
【０１４０】
対照群と比較して処置動物のＨＤＬ−Ｃを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％高めるか、またはＴＧを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％低下させる物質を、薬理的に有効であると見なす。
【０１４１】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２２２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０１４２】
経口投与できる懸濁剤
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）（FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１４３】
経口投与できる液剤：
組成
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌して懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０１４４】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填する。
【国際調査報告】
2008515827.tif 000087
2008515827.tif 000088
2008515827.tif 000089
2008515827.tif 000090
2008515827.tif 000091
2008515827.tif 000092