(57)【要約】本発明は、甲状腺ホルモン受容体リガンドである甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、およびこれらの化合物のプロドラッグの、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するための使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物に治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物であって、該化合物が甲状腺ホルモン受容体に結合するものである、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを特徴とする、動物の肝臓の脂肪量を減少させる方法。
【請求項２】
動物に治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物であって、該化合物が甲状腺ホルモン受容体に結合するものである、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを特徴とする、動物の脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善方法。
【請求項３】
前記脂肪性肝疾患が、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎からなる群より選択される、請求項２の方法。
【請求項４】
前記化合物が≦１μＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項１または２の方法。
【請求項５】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項４の方法。
【請求項６】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項４の方法。
【請求項７】
前記化合物は≦１００ｎＭのＫｉで甲状腺ホルモン受容体に結合する、請求項４の方法。
【請求項８】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項７の方法。
【請求項９】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項７の方法。
【請求項１０】
前記化合物が前記甲状腺ホルモン受容体を活性化する、請求項１または２の方法。
【請求項１１】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である、請求項１０の方法。
【請求項１３】
前記化合物がＬＤＬ受容体、ＡＣＣ、ＦＡＳ、ｓｐｏｔ-１４、ＣＰＴ-１、ＣＹＰ７Ａ、アポＡＩ、およびｍＧＰＤＨからなる群より選択される遺伝子のｍＲＮＡ発現を増加する、請求項１０の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、心臓に対する負の効果無しに肝臓の脂肪量を減少する、請求項１または２の方法。
【請求項１５】
前記負の効果が、心拍数の有意な増加、血圧の有意な上昇、心拍数の有意な増加、左心室収縮能の有意な増加、収縮期血圧の有意な増加、および拡張期血圧の有意な増加の１以上である、請求項１４の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、全体重の有意な変化、ＴＳＨまたはＴＲＨレベルの有意な変化、肝臓酵素の有意な変化、血清遊離脂肪酸レベルの有意な変化、または有意な肝ミトコンドリアの損傷無しに肝臓の脂肪量を減少する、請求項１または２の方法。
【請求項１７】
前記甲状腺ホルモン様化合物を医薬組成物の形態で投与する、請求項１または２の方法。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、制御放出組成物、経皮パッチ、錠剤、硬カプセル剤、または軟カプセル剤の形態をとっている、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、約０．３７５μｇ／ｋｇ〜３．３７５ｍｇ／ｋｇの投薬単位で経口投与される、請求項１または２の方法
【請求項２０】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、遊離酸に換算して約０．３７５μｇ／ｋｇ／日〜約３．７５ｍｇ／ｋｇ／日の総１日量で経口投与される、請求項１または２の方法。
【請求項２１】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式Ｉ：
(Ａｒ１)-Ｇ-(Ａｒ２)-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は置換アリール基であり；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡＲ１とＡＲ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡＲ２をＥに連結する原子または原子団であるか、または存在せず；  および
Ｅは、ｐＫａ≦７．４の官能基もしくは部分、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸もしくはそのプロドラッグ、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２２】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＩ：
【化１】
2008542301.tif 000093
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択され(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、またＲ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；  あるいは
Ｒ６およびＴは一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ６およびＴが結合する環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)、そしてＸは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-を介して結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２３】
【化２】
2008542301.tif 000094
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＩＩ：
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択され (ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または、炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２４】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＶ： 
【化３】
2008542301.tif 000095
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキル、-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ１-Ｃ４-アリールからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)  からなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２５】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式Ｖ：
【化４】
2008542301.tif 000096
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)  からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、シアノ、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；  および、
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２６】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩ：
【化５】
2008542301.tif 000097
［式中、
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-  からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、前記複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２７】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩＩ：
【化６】
2008542301.tif 000098
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-  からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)  からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＯＣＦ３、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、(ＣＲａ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物である、請求項１または２の方法。
【請求項２８】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＶＩＩＩ：
【化７】
2008542301.tif 000099
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ２)Ｎ(Ｒｃ)-  からなる群より、それぞれ独立して選択される； 
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)  からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、および  アラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択される、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項１または２の方法。
【請求項２９】
前記甲状腺ホルモン様化合物が、式ＩＸ：
【化８】
2008542301.tif 000100
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｏ-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｓ-、-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｏ-、-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｓ-からなる群より選択される、
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択され；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になってシクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項１または２の方法。
【請求項３０】
請求項２２-２９の式において、
Ｘが、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’が、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；  および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、またはＲ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
【化９】
2008542301.tif 000101
［式中、：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素または水素で置換された炭素であり、それはリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換された炭素および、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換された炭素（該置換基は、リンに結合したＹから３原子にある炭素原子の一つに結合している）を含む、適宜置換された環状基を形成し；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、および-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される； 
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択され；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし：
ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでなく；および
ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない］を形成する：
である化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、請求項２２-２９のいずれか１つの方法。
【請求項３１】
該化合物が、
【化１０】
2008542301.tif 000102
【化１１】
2008542301.tif 000103
【化１２】
2008542301.tif 000104
【化１３】
2008542301.tif 000105
【化１４】
2008542301.tif 000106
【化１５】
2008542301.tif 000107
【化１６】
2008542301.tif 000108
【化１７】
2008542301.tif 000109
【化１８】
2008542301.tif 000110
からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
【請求項３２】
該化合物が、
【化１９】
2008542301.tif 000111
【化２０】
2008542301.tif 000112
【化２１】
2008542301.tif 000113
【化２２】
2008542301.tif 000114
【化２３】
2008542301.tif 000115
【化２４】
2008542301.tif 000116
【化２５】
2008542301.tif 000117
【化２６】
2008542301.tif 000118
【化２７】
2008542301.tif 000119
【化２８】
2008542301.tif 000120
からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
【請求項３３】
該化合物が、
【化２９】
2008542301.tif 000121
【化３０】
2008542301.tif 000122
【化３１】
2008542301.tif 000123
【化３２】
2008542301.tif 000124
【化３３】
2008542301.tif 000125
【化３４】
2008542301.tif 000126
【化３５】
2008542301.tif 000127
からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩より選択される、請求項１または２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の説明
本願は、米国特許法第１１９条(e)に基づき、先の米国仮特許出願第60/684,572号（2005年5月26日出願）の出願日の利益を主張し、図面を含むその全ての内容をここに引用し、本明細書に組み入れる。
【０００２】
本発明の対象は、甲状腺ホルモン受容体リガンドである甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、およびこれらの化合物のプロドラッグの、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎などの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するための使用である。
【背景技術】
【０００３】
背景に関する以下の説明は理解を助けるために記載するものであるが、これらが先行技術であるとか、これらが先行技術の説明であると、認めるわけではない。全ての出版物およびそれらに記載される引例は、それらの全ての開示内容を参照してここに引用される。
【０００４】
甲状腺ホルモン（ＴＨ）は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）に応答して甲状腺において合成され、その甲状腺刺激ホルモンは、さまざまな刺激物質（例えば視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ））に応答して下垂体によって分泌される。甲状腺ホルモンは、主に３,３',５,５'-テトラヨードチロニン（Ｔ４）として循環に放出されるヨウ素化Ｏ-アリールチロシン類似体である。Ｔ４は、局部組織において、チロキシン５'-脱ヨード酵素により、最も強力なＴＨである３,３',５'-トリヨードチロニン（Ｔ３）へと、迅速に脱ヨウ素化される。Ｔ３は、脱ヨウ素化、グルクロン酸抱合、硫酸化、脱アミノ化、および脱炭酸を伴う経路など、さまざまな経路で、不活性代謝産物に代謝される。循環Ｔ４およびＴ３の大半は肝臓によって排除される。
【０００５】
ＴＨは動物およびヒトに重大な生理作用を持つ。甲状腺機能亢進には、体温上昇、全般性神経過敏、食欲の増加にもかかわらず起こる体重減少、筋脱力および疲労、骨吸収の増加および石灰化の強化、ならびに心拍数の増加、一回拍出量の増加、心係数の増加、心肥大、末梢血管抵抗の低下、および脈圧の増加を含むさまざまな心血管変化が付随する。甲状腺機能低下には一般に反対の作用が付随する。
【０００６】
ＴＨの生物活性は、大部分が甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）によって媒介される。ＴＲは核内受容体スーパーファミリーに属し、その一般的パートナーであるレチノイドＸ受容体と共に、リガンド誘導性転写因子として作用するヘテロ二量体を形成する。他の核内受容体と同様に、ＴＲはリガンド結合ドメインとＤＮＡ結合ドメインとを持ち、ＤＮＡ応答エレメント（甲状腺ホルモン応答エレメント、ＴＲＥ）とのリガンド依存的相互作用により、遺伝子発現を調節する。現在、ＴＲは、選択的スプライシングによっていくつかのアイソフォームを産生する二つの異なる遺伝子（ＴＲαおよびＴＲβ）によってコードされることが、文献によって示されている（Williams, Mol. Cell Biol. 20(22):8329-42 (2000)；Nagayaら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 226(2):426-30 (1996)）。今までに同定された主要アイソフォームは、ＴＲα-１、ＴＲα-２、ＴＲβ-１およびＴＲβ-２である。ＴＲα-１はラットでは遍在的に発現され、骨格筋および褐色脂肪における発現量が最も多い。ＴＲβ-１も遍在的に発現され、肝臓、脳および腎臓における発現量が最も多い。ＴＲβ-２は、下垂体前葉、視床下部の特異的領域、ならびに発生中の脳および内耳で発現される。ラット肝およびマウス肝では、ＴＲβ-１が優勢なアイソフォーム（８０％）である。ヒトおよびラットに見出されるＴＲアイソフォームは、そのアミノ酸配列に関して高度に相同であることから、それぞれが専門化した機能を果たすことが示唆される。
【０００７】
ＴＳＨは、甲状腺ホルモンの産生を調節する下垂体前葉ホルモンである。そしてそのＴＳＨの形成および分泌は、視床下部のＴＲＨによって調節される。ＴＳＨは、甲状腺によるヨウ化物の取り込みと、それに続くチログロブリンからのヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）の放出とを制御すると共に、おそらく循環Ｔ４のＴ３への下垂体内変換も制御する。Ｔ３およびＴ４を模倣する化合物は、ＴＳＨ分泌とＴＲＨ分泌の両方を負に調節し、その結果として、ＴＳＨレベルの抑制ならびにＴ３および他のヨウ素化チロニンのレベルの低下をもたらすことができる。ＴＳＨの負の調節は、同時トランスフェクションおよびノックアウト研究（Abelら, J. Clin. Invest. 104:291-300 (1999)）に基づいて、甲状腺ホルモン受容体ＴＲβ（おそらく、下垂体で大量に発現されるアイソフォームＴＲβ-２）の活性化によって起こると、推論されている。
【０００８】
最も広く認識されているＴＨの作用は、代謝率、酸素消費量および熱産生量の増加である。Ｔ３処置は、単離潅流肝臓および単離肝実質細胞における酸素消費量を増加させる（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3): 260-7 (1994)）。甲状腺機能亢進ラットから得られる肝ミトコンドリアは、酸素消費量の増加（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）および酸化経路に含まれる酵素の活性の上昇（Dummlerら, Biochem. J. 317(3):913-8 (1996)、Schmehlら, FEBS Lett. 375(3):206-10 (1995)、Harperら, Can. J. Physiol. Pharmacol. 72(8):899-908 (1994)）を示す。逆に、甲状腺機能低下ラットから得られるミトコンドリアは酸素消費量の減少を示す。代謝率の増加には、ミトコンドリアバイオジェネシスの増加と、それに伴うミトコンドリアｍＲＮＡレベルの２〜８倍の増加とが付随する。増加した代謝率によって生み出されるエネルギーの一部はＡＴＰ（アデノシン５'-三リン酸）として捕捉され、それは貯蔵されるか、生合成経路（例えば糖新生、脂質生成、リポタンパク質合成）を駆動するために使用される。しかしそのエネルギーの多くは熱の形で失われる（熱発生）。これは、ミトコンドリアプロトン漏出の増加に関係し、それはおそらく、ミトコンドリア膜、脱共役タンパク質、非効率的なｓｎ-グリセロール３-リン酸シャトルに関与する酵素、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）、および/またはプロトン漏出に関係する酵素、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼに対してＴＨが媒介する作用に起因するのだろう。
【０００９】
ＴＨは、コレステロールから胆汁酸への代謝も刺激する。甲状腺機能亢進は血漿コレステロールレベルの低下をもたらすが、それは肝ＬＤＬ受容体発現量の増加によるものと思われる。甲状腺機能低下は、高コレステロール血症および血清ＬＤＬ上昇の確立された原因である。Ｌ-Ｔ３は血漿コレステロールレベルを低下させることが知られている。ＴＲβ欠損マウスは、Ｔ３が誘発するコレステロールレベルの低下に対して抵抗性であるので、Ｔ３の作用は、ＴＲβに起因すると考えられる。コレステロールレベルに対する作用は、ＬＤＬ受容体発現、コレステロールから胆汁酸への変換に関与する酵素、例えば律速酵素コレステロール７α-ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ）および/またはおそらくはコレステロール合成に関与する酵素、例えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼなどに対する直接的作用に起因すると推論される。さらにＴＨは、アテローム性動脈硬化に関連づけられる他のリポタンパク質のレベルにも影響を及ぼすことが知られている。ＴＨは、アポＡＩおよびＨＤＬ中のアポＡＩの分泌を刺激すると同時に、アポＢ１００を低下させる。したがって、Ｔ３およびＴ３様剤は、コレステロール給餌動物におけるアテローム性動脈硬化プロセスを阻害することが期待されるだろう。
【００１０】
ＴＨは、ＡＣＣ、ＦＡＳ、およびｓｐｏｔ-１４などの酵素に対する作用により、新規脂肪酸合成および酸化を同時に増加させる。ＴＨは、循環遊離脂肪酸（ＦＦＡ）レベルを、一つには、ＴＨ誘発性脂肪分解によって脂肪組織からのＦＦＡ産生量を増加させることによって、増加させる。さらにＴＨは、ＦＦＡ酸化に関与するミトコンドリア酵素、例えばカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ-１）、ならびにエネルギー貯蔵およびエネルギー消費に関与する酵素のレベルを上昇させる。
【００１１】
肝臓はＴＨの主要標的器官である。甲状腺機能低下マウスおよびＴ３処置マウスの肝臓からの肝臓遺伝子発現のマイクロアレイ解析では、５５遺伝子のｍＲＮＡレベルに変化が認められた（１４遺伝子は正に調節され、４１遺伝子は負に調節された）（Fengら, Mol. Endocrinol. 14(7): 947-55 (2000)）。別の研究では、肝臓遺伝子の約８％がＴ３によって調節されると見積られた。これらの遺伝子の多くは、脂肪酸およびコレステロールの合成および代謝にとって重要である。Ｔ３は、肝臓において、グリコーゲン分解および糖新生の増加ならびにインスリン作用の減少による糖質への作用などといった、他の作用を持つことも知られている。
【００１２】
心臓もＴＨの主要標的器官である。ＴＨは、体血管抵抗を低下させ、血液量を増加させ、変力作用および変時作用をもたらす。全体としてＴＨは心拍出量の増加をもたらす。このことは、心機能が損なわれている患者（例えば冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）を受けた患者または心停止を起こした患者）の処置に、Ｔ３またはＴ３様剤が役立つかもしれないことを示唆しているのだろう（米国特許第5,158,978号）。心機能の変化は心臓遺伝子発現の変化の結果である。タンパク質合成の増加および心臓器官重量の増加は、Ｔ３処置動物ではすぐに観察され、これらは治療的使用を制限するＴ３の副作用になる。ＴＲβノックアウトマウスは、高いＴＳＨおよびＴ４レベルと、心拍数の上昇とを示すことから、それらは心感受性を保っていること、そしてそれゆえに、心臓作用はＴＲαによるものであることが示唆される。ＴＲαノックアウト動物は心拍数の低下を示す。
【００１３】
ＴＨは褐色および白色脂肪組織の発生および機能にも役割を果たす。ＴＲαおよびＴＲβはどちらも褐色脂肪組織（ＢＡＴ）で発現される。ＴＨは、白色脂肪組織（ＷＡＴ）の分化、ならびにＡＣＣ、ＦＡＳ、グルコース-６-リン酸デヒドロゲナーゼおよびｓｐｏｔ-１４を含むさまざまな脂質生成遺伝子を誘導する。全体としてＴＨは、基礎酸素消費、脂肪蓄積、脂質生成および脂肪分解の調節に、重要な役割を果たす（Oppenheimerら, J. Clin. Invest. 87(1):125-32 (1991)）。
【００１４】
ＴＨは５０年以上にわたって抗肥満薬として用いられてきた。１９４０年代にはＴＨが単独で使用されたが、１９５０年代には利尿剤と併用され、１９６０年代にはアンフェタミン類と併用された。甲状腺機能亢進は食物摂取量の増加を伴うが、基礎代謝率（ＢＭＲ）の全体的増加も伴う。甲状腺機能亢進が体重減少（約１５％）も伴うのに対して、甲状腺機能低下は２５〜３０％の体重増加を伴う。甲状腺機能低下症患者をＴ３で処置すると、体重の減少が大半の患者で起こるが、全ての患者で起こるわけではない（患者の１７％は体重を維持する）。
【００１５】
ＴＨ処置の効力は、超生理学的用量のＴ３が必要であることや、付随する副作用、例えば心臓問題、筋脱力および体重低下などによって複雑になる。長期治療には骨量減少も関連づけられている。これらの副作用があるため、医学界では、チロキシンを食餌療法の補助として低用量で使用する傾向があった。これらの用量では、ＴＨは、体重またはＢＭＲにほとんど影響しない。
【００１６】
体重減少を誘発するというＴ３の効力は、ＴＨ作用の欠陥によって減弱されうる。正常な動物と比較して、ｏｂ/ｏｂマウスでは、酸素消費に影響を及ぼすのに要求されるＴ３用量が高く、それは筋でのみ観察され、肝臓およびＢＡＴでは変化がなかった（Ohら, J. Nutr. 125(1):112-24 (1995)；Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3):260-7 (1994)）。これらの作用は、少なくとも部分的には、肝臓によるＴ３の取り込み量の減少に起因すると考えられた。
【００１７】
Ｔ３類似体が報告されている。多くはコレステロール低下剤として使用するために設計されたものである。有害な心臓作用を伴わずにコレステロールおよび種々のリポタンパク質（例えばＬＤＬコレステロールおよびＬｐ(ａ)）を低下させる類似体が報告されている（例えばUnderwoodら, Nature 324:425-9 (1986)）。一部の例では、その改善された治療プロファイルが、ＴＲ-βに対する特異性の増加に起因すると考えられ、別の例では、それが、おそらく肝臓分布の強化によるのだろう（Stantonら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15):1661-3 (2000)；Dowら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(3):379-82 (2003)）。
【００１８】
Ｔ３およびＴ３様剤は、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子または潜在的リスク因子であることが知られている一定のリポタンパク質、例えば低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）-コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）粒子の主要アポタンパク質構成要素であるアポＡＩ、およびリポタンパク質(ａ)、すなわちＬｐ(ａ)などのレベルを調整することによって、アテローム性動脈硬化を阻害すると考えられる。
【００１９】
Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化を持つ患者の多くで上昇している重要なリスク因子である。Ｌｐ(ａ)は高度にアテローム形成性であると考えられる（de Bruinら, J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:121-126 (1993)）。人間の場合、Ｌｐ(ａ)は、ＬＤＬ受容体とは独立して細胞表面へのＬＤＬの結合を促進する肝臓急性期タンパク質である。したがってＬｐ(ａ)は、一定の細胞、例えば炎症または修復に関与する細胞に、補充コレステロールを提供すると考えられる。Ｌｐ(ａ)は、早発アテローム性動脈硬化の独立リスク因子である。Ｌｐ(ａ)は肝臓で合成される。
【００２０】
アポリポタンパク質ＡＩ、すなわちアポＡＩは、アテローム性動脈硬化の独立リスク因子であるＨＤＬの主要成分である。アポＡＩは末梢組織からのコレステロールの流出を促進すると考えられ、ＨＤＬ（またはアポＡＩ）レベルの上昇はアテローム性動脈硬化のリスクの低下をもたらす。
【００２１】
甲状腺機能亢進は２型糖尿病における血糖管理を悪化させる。ＴＨ療法は肝糖新生を刺激すると報告されている。糖新生に特異的であり、グルコース産生の経路およびその生理学的役割の制御にとって重要である酵素は、ＴＨ療法の影響を受けることが知られている。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）はＴＨによってアップレギュレートされ（Parkら, J. Biol. Chem. 274:211 (1999)）、一方、別の研究者は、グルコース６-ホスファターゼがアップレギュレートされることを見出している（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947 (2000)）。ＴＨ療法にはグリコーゲンレベルの低下も付随する。
【００２２】
ＴＨ療法は、ｏｂ/ｏｂマウスの筋肉における非インスリン刺激によるグルコース利用およびインスリン刺激によるグルコース利用の改善ならびにインスリン抵抗性の低下をもたらす（Ohら, J. Nutr. 125:125 (1995)）。
【００２３】
コレステロールレベルを調整し、肥満および他の代謝障害を処置するために使用することのできる新規甲状腺ホルモン様薬剤、とりわけ、望ましくない作用の少ないものが、依然として必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
発明の概要
脂肪酸は、末端カルボキシル基を有するアルキル鎖からなる。不飽和脂肪酸は、一般にヒト内に存在し、鎖ごとに６つまでの二重結合を含む。ヒトのほとんどの脂肪酸の長さは、Ｃ１６、Ｃ１８またはＣ２０である。脂肪酸は、主にグリセロールのエステルとして貯蔵される。トリグリセリド（ＴＧ）は、トリアシルグリセロール、すなわち、３つの全てのヒドロキシル基は、脂肪酸でエステル化される。ＴＧに加えて、１つの脂肪酸（モノアシルグリセロール）または２つの脂肪酸（ジアシルグリセロール、ＤＡＧ）のみでエステル化されたグリセロールが、認められる。グリセロールのエステル化部位の分布は、多くの因子に影響され、重要な生物学的機能を持ちうる。脂肪酸は、また、他の分子、例えば、コレステロールのエステル（エステラーゼにより、また該親分子へ分解されうる）、およびリゾホスファチジン酸およびホスファチジン酸を含む各種のリン脂質（それらはリン酸化アシル化グリセロールからなる）の合成に使用される。これらの生成物の多くは、それらの値を調節することで有益なまたは有害な効果が生じうることを示唆する、生物活性を有する。
【００２５】
脂肪酸は循環から肝臓により取り込まれる。食事に由来する脂肪酸は摂取されリンパ系を通過した後循環に入る。循環に入ると、該脂肪酸は組織により取り込まれ、直ちにまたは将来的にエネルギー源として使用される。直ちに使用されない場合は、該脂肪酸は、通常ＴＧに変換される。その後、ＴＧは加水分解され、遊離脂肪酸およびグリセロールとなる。両者はしばしば多量のＴＧを貯蔵する脂肪細胞などの細胞から肝臓へ運ばれる。ＴＧの脂肪分解は、リパーゼの作用により生じる。例えば、リポタンパク質リパーゼは、血漿リポタンパク質のトリアシルグリセロールを加水分解する。別の例は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）で、これは、脂肪細胞に貯蔵されるＴＧを加水分解する。ＨＳＬは、酵素、グルカゴン、エピネフリン、およびＡＣＴＨを不活性化するインスリンなどの特定のホルモンに対して、大変敏感である。
【００２６】
肝臓内の脂肪酸はまた糖、アミノ酸および他の脂肪酸の代謝的分解に由来する小分子中間体からのデノボ合成により供給される。従って、過剰な食事性タンパク質および炭水化物は、直ちに脂肪酸に変換され、ＴＧとして貯蔵される。脂肪酸合成の重要な酵素は、アセチル-ＣｏＡカルボキシラーゼであり、それはアセチルＣｏＡからのマロニルＣｏＡの合成を調節することで、脂肪酸の全合成を調節する。その後、脂肪酸シンターゼは、成長鎖の活性化カルボキシル末端への２つの炭素ユニットの付加を触媒する。結果物は、脂肪酸パルミチン酸である。パルミチン酸は、他のほとんど全ての脂肪酸の前駆体脂肪酸である。酵素は、不飽和脂肪酸または伸長された脂肪酸をもたらすのに使用される。
【００２７】
脂肪酸は、主にミトコンドリアでの酸化によるエネルギー生産のために使用される。最初の工程は、アシル-ＣｏＡシンテターゼによる、脂肪酸の脂肪酸アシルＣｏＡへの変換を伴う。酸化酵素は、ミトコンドリアの内膜の内部に存在し、該膜をＣｏＡおよびその誘導体は透過できないため、アシル-ＣｏＡをミトコンドリアに運ぶために、カルニチンが、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）と共に使用される。この工程は、脂肪酸の酸化における律速である。２つの炭素ユニットは、４つの酵素-触媒反応を用いて、カルボキシ末端から取り除かれる。該生成物はアシル-ＣｏＡであり、これは、その後、脂肪酸（無益サイクル）、ケトン体の合成で使用され、または、ＴＣＡサイクルに入り、ＣＯ２とＡＴＰに変換される。脂肪酸の酸化により生じたエネルギーの一部は、ＡＴＰとして貯蔵され、一部は他の分子の生合成に使用されるが、一部は、熱の形で失われる。熱産生を増加する薬剤は、正味のエネルギーの消費を可能とすることができる。
【００２８】
エネルギー消費に対して、正味のエネルギー摂取がある場合、脂肪蓄積が起こる。エネルギーは、しばしば、脂肪として、より具体的にはＴＧとして貯蔵される。理想的には、脂肪は、当然の貯蔵場所である脂肪細胞に貯蔵される。しかし、過剰なときは、脂肪は、他の組織に貯蔵され、その一部は、悪影響を及ぼしうる。肝臓の脂肪蓄積は、循環から運ばれた脂肪酸、肝臓での脂肪生成（すなわち、デノボ脂質合成）、および遊離脂肪酸の酸化を含む、多数の因子に依存する。
【００２９】
ＴＨは、脂肪細胞での脂肪分解のカテコールアミン刺激を増大することが知られている。アドレナリン反応は甲状腺状態による影響を受け、甲状腺機能低下状態では甲状腺機能亢進状態と比較して明らかな違いが認められる(Bilezikian et al., Endocr. Rev. 4:378-388 (1983); Fisher et al., Biochemistry 6:637-647 (1967); Debons et al., J. Lipid Res. 2:86 (1961); Malbon et al., TIPS 9:33-36 (1988))。吸収後の状態では、血漿脂肪酸の大部分は脂肪組織でのＴＧの脂肪分解に由来する。甲状腺機能亢進は、このプロセスを増進することが知られている。Ｔ４は、乳腺および脂肪組織でのリポタンパク質リパーゼ活性の低下を引き起こすことが報告されている(Del Prado et al., Biochem. J. 301:495-501 (1994))。末梢組織のリポタンパク質リパーゼ活性の低下は、慢性甲状腺機能亢進ラットの血清に見られる高ＴＧの一因であると推論された。
【００３０】
甲状腺機能亢進患者では脂肪酸の内蔵での取り込みが増加する。これは、脂肪酸の血中濃度ならびに内臓血流が増加するため生じると考えられる。後者は、増大した甲状腺機能亢進状態の肝臓の代謝要求を相殺する手段と思われる(Heimberg et al., Endocrine Rev. 6:590 (1985))。
【００３１】
ＴＨは、脂質合成酵素および肝Ｓ１４などの脂肪生成に密に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現を増加すると知られる。Ｓ１４タンパク質は、脂質合成遺伝子の転写を制御すると知られる。肝脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）は、脂肪生成に重要なもう１つの遺伝子である。ＴＲＥはＦＡＳ遺伝子に関連があり、ＴＨはＦＡＳの転写を正に制御することが知られる。アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）はまた、ＴＨにより増加される。脂肪酸生成は齧歯動物においてＴＨ値上昇により増加される(Roncari et al., J. Biol. Chem. 250:4134-4138 (1975))。
【００３２】
ＴＨは脂肪酸の酸化を増加する。甲状腺機能亢進は、基礎代謝率の増加およびそれに対応するエネルギー需要の高まりに関与する。甲状腺機能低下は、代謝率の低下に関与する。グリコーゲンとして炭水化物を保存する能力は限られているため、甲状腺機能亢進状態において、甲状腺機能亢進哺乳動物の主な燃料は脂肪酸と考えられる。甲状腺機能亢進状態において、脂肪酸の酸化の増加は、脂肪酸の酸化の生成物、すなわち、ＣＯ２およびケトン体の生成の増加をもたらす。脂肪酸の酸化の律速酵素はＣＰＴ-１である。ＣＰＴ-１プロモータ領域のＴＲＥの発見に基づき、ＣＰＴ-１発現は、ＴＨにより制御されるようである(Barrero et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 279:81-88 (2000))。さらに、甲状腺機能低下はＣＰＴ-１発現を減少し、甲状腺機能亢進は増加する。
【００３３】
ＴＨは、ミトコンドリアの酵素活性を増加すると考えられる。これは、ミトコンドリアの特定の遺伝子の発現の増加により、またはミトコンドリアの増加によりもたらされる。ミトコンドリアおよび／または熱発生に関与するグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼ、シトクロムＣオキシダーゼ、ＡＴＰア-ゼおよびおそらく脱共役タンパク質（例えば、ＵＣＰ２）などのミトコンドリア酵素の増加は、脂肪酸の酸化および正味のエネルギー消費を増加しうる。肝臓はエネルギー消費および熱発生に対するＴＨの効果の文献に最も一般に記載される器官ではない（通常は、脂肪および筋肉）が、遊離脂肪酸を酸化する能力を有する高代謝器官である。さらに、肝臓のＡＴＰの形でＦＦＡ酸化から生成されたエネルギーを捕獲する能力は、比較的高くない。従って、肝臓は、相対的な熱発生器官である。ＴＨは、肝ＣＰＴ-１およびミトコンドリアＧＰＤＨ活性を増加することが知られている。
【００３４】
脂肪分解の増進の結果として、ＴＨは、肝脂肪生成の増加および末梢から肝臓への脂肪酸の送達の増加をもたらす。同時にＴＨは脂肪酸の酸化を増加する。肝臓における脂肪蓄積は、各要素の寄与に依存しうる。甲状腺毒性患者は、肝臓へのある程度の脂肪浸潤、ならびに肝実質細胞における細胞質空胞変性、核の不規則性、および高色収差（hyperchromatism）を特徴とすることが知られている(Donner et al., Arch. Intern. Med., 120:25-32 (1967); Klion et al., Am. J. Med. 50:317-324 (1971))。肝臓の脂肪蓄積は、直接的または間接的なＴＨの影響から生じる肝毒性に関与しうる。例えば、脂肪の蓄積は、肝毒性に関与する。
【００３５】
重度の甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症は、ミトコンドリアの機能障害に関与すると思われる、肝機能の様々な異常に関与する。広範なＤＮＡ断片化ならびにカスパーゼ-３活性およびカスパーゼ-９活性の増加が、数またはクリステの減少とともに認められた(Upadhyay et al., Hepatology, 39:1120-1130 (2004))。いくつかのケースにおいて、肝機能は、４５％〜９０％を損なわれることが報告されている。甲状腺機能亢進患者の肝臓において、拡大、質量増加、および巨大ミトコンドリアの形成などのミトコンドリア内の超微細な機能変化が報告されている。
【００３６】
ＴＨは、カロリーの消費の増加をもたらす過食を誘発することが知られている。エネルギー消費の増加が等しいかまたはより多いことで相殺されない場合は、脂肪ならびに炭水化物およびタンパク質の両方の消費の増加は、脂肪酸への変換および脂肪貯蔵量の増加をもたらす。
【００３７】
ＴＨは全脂肪貯蔵の減少および体重減少に関与する。該貯蔵の減少は、脂肪組織のホルモン感受性リパーゼの活性の増加のためと考えられる。該貯蔵は減少し末梢の脂肪量は減少しうるが、増加した脂肪分解から生成されたＦＦＡは、肝臓での脂肪の蓄積を生じうる。１つの研究において、チロキシン処理は、肝臓のＴＧを１週間後に５倍の減少をするが、５週間の処置の終わりまでに４倍のリバウンドをすることが報告される(Varas et al., Horm. Metab. Res. 31:514-518 (1999))。
【００３８】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、臨床病理学的用語であり、肝実質細胞での単純ＴＧ蓄積から、炎症を有する肝脂肪症（非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、線維症および肝硬変に及ぶ疾患スペクトラムを含む。ＮＡＦＬＤは、最も良く見られる肝酵素上昇の原因である。ＮＡＦＬＤの有病率は、人口の１４-２８％と推定される。肝インスリン抵抗性は、肝脂肪症に関与する。
【００３９】
ＴＧ代謝の生成物、例えば、ＤＡＧおよび長鎖アシルＣｏＡ（ＬＣＡＣｏＡ）は、インスリン受容体リン酸化反応に対する影響により、インスリン応答に負に作用すると考えられる。長鎖ＣｏＡおよびＤＡＧは、インスリン受容体基質（ＩＲＳ１-３）のＳｅｒ／Ｔｈｒリン酸化反応を増加し、その結果、インスリン受容体によるこれらの基質のＴｙｒリン酸化反応を中断する。生じた肝インスリン抵抗性は、さらにＳＲＥＢＰ１により脂肪蓄積を促進する代償性の高インスリン血症の発生の一因となる。ＴＧの減少は、ＤＡＧおよびＬＣＡＣｏＡの値を減らし、その結果、インスリンへの応答を改善しうる。改善したインスリンへの応答は、また、さらに脂肪蓄積を減少させる。
【００４０】
酸化的ストレスは、酸化促進化学種と抗酸化化学種との間の不均衡から生じ、酸化的損傷をもたらす。脂肪酸の酸化は、活性酸素種（ＲＯＳ）の重要な原因である。増加したＲＯＳの一部の影響は、ＡＴＰを枯渇し、脂質の過酸化による膜の破壊、および炎症性サイトカインの放出である。肝臓トリグリセリドの増加は、肝実質細胞での酸化的ストレスの増加、および肝脂肪症のＮＡＳＨへの進行をもたらしうる。ＮＡＳＨのヒト肝臓は、脂質の過酸化が増加し、ミトコンドリアの機能は損なわれる。これは、細胞死、肝星細胞の活性化、線維症および炎症をもたらしうる。これらの活性の全てが、ＮＡＦＬＤを有する患者が、肝硬変および肝細胞癌のリスクのより高いより重大な疾患であるＮＡＳＨとなる危険性を有する原因となりうる。ＴＨは、ＲＯＳおよび肝臓傷害を増加しうる、脂肪酸の酸化およびミトコンドリア酵素活性を増加することが知られている。Ｐ４５０により活性化されるプロドラッグはまた、ＲＯＳの増加の原因でありうる。
【００４１】
従って、甲状腺ホルモン様薬剤の投与は、肝臓傷害および脂肪量の増加をもたらすかどうかは、知られていなかった。また、非肝臓毒性甲状腺ホルモン様薬剤が、肝臓脂肪を減少させるかかどうか、またはそれが肝臓脂肪を持続的に減少させるかかどうか、またはそれが心血管系に対する副作用、甲状腺系、ミトコンドリアの機能に対する副作用、全体脂肪の減少、血清遊離脂肪酸の減少無しに、または、筋肉の消耗もしくは骨量減少が無しに肝臓脂肪を減少させるかどうか、知られていなかった。本発明の発見に先立って、甲状腺ホルモンアゴニストの脂肪ホメオスタシスへの効果は、全体重の調節に焦点が合わされてきた。肝臓脂肪量への甲状腺ホルモンの影響を報告する研究は無いが、多くの研究が、天然または合成の甲状腺ホルモンアゴニストでの処置後の体重の減少を報告する。最後に、脂肪の減少が生じ、究極には、肝硬変、肝臓癌、および糖尿病などの肝インスリン抵抗性を伴う疾患を含む、ＮＡＦＬＤを伴う肝疾患の予防または治療に対し有益であるかは不明であった。
【００４２】
本発明の発見に先立って、合成甲状腺ホルモンが肝臓へ影響を及ぼすこと、例えば、化学的にまたは組織学的に測定した肝脂肪量の減少は予期されておらず、それは天然のリガンド、Ｔ３では生じない。
１．  Ｔ３は、肝臓脂肪を持続的に減少し（化学的または組織学的方法による測定）、心臓または甲状腺系への負の効果は無いことは報告されていなかった。；  しかし、Ｔ３は、代謝率を増加し、体重を減少することは知られている。
２．  合成甲状腺アゴニストは、肝脂肪症を減少することは報告されていなかったが、いくつかの甲状腺ホルモン様薬剤は、代謝率を増加し体重を減少することが、示されていた。
【００４３】
したがって、本発明者達が発見した際、合成甲状腺ホルモンアゴニスト、ＴＲＩＡＣ、化合物１７、化合物７、および化合物６の全てが、該化合物の全身投与の後に、肝トリグリセリド量を有意に減少することを示すが、Ｔ３は、肝トリグリセリド量の減少を示さないことは、予期されていなかった。しかし、ＴＲＩＡＣ、化合物１７およびＴ３は、体重を減少したが、化合物７および化合物６は、体重を減少しなかった。
【００４４】
さらに、驚くべきことに、本発明者達は、ｏｂ／ｏｂマウスにおいて、化合物ｃｉｓ-１３-１の経口投与により、化学的および組織学的の両方で測定した肝脂肪症が減少したが、Ｔ３は、ｏｂ／ｏｂマウスの肝脂肪症に対して有意な影響はないことを発見した。化合物ｃｉｓ-１３-１は、副睾丸脂肪体重量に対して影響しなかったが、Ｔ３は、有意に副睾丸脂肪体重量を減らし、Ｔ３の投与後の脂肪分解の誘導に一致した。
【００４５】
さらに、驚くべきことに、本発明者達は、化合物ｃｉｓ-１３-１および１８の経口投与により、ＺＤＦラットにおいて組織学的に測定した肝脂肪症が減少することを発見した。
【００４６】
さらに驚くべきことに、本発明者達は、化合物ｃｉｓ-１３-１の経口投与により、ＤＩＯマウスにおいて組織学的に測定した肝脂肪症が減少することを発見した。
【００４７】
さらに、驚くべきことに、肝臓トリグリセリド値は、本発明の甲状腺ホルモン様薬剤での、ＤＩＯマウスにおいては１０週間、ｏｂ／ｏｂマウスに置いては９週間の後、正常なSprague-Dawleyラットにおいては１週間の処置後に、減少した。甲状腺ホルモン様薬剤の投与により、ｏｂ／ｏｂマウス、ＤＩＯマウスおよびＺＤＦラットにおいて、肝組織像の改善がもたらされ、ＤＩＯマウスにおいて、処置の１０週間後に、ミトコンドリアの形態の改善がもたらされた。いくつかのモデルにおいて、肝臓脂肪の減少が、肝臓酵素の減少をもたらした（例えば、９週間の処置をしたｏｂ／ｏｂマウス）。
【００４８】
従って、驚くべきことに、本発明者達は、ＴＲＩＡＣならびに化合物７、１８、６、１７、およびｃｉｓ-１３-１などの合成甲状腺アゴニストは、肝脂肪症を減少し（組織学的または化学的に測定）、一方、Ｔ３は、肝脂肪症を減少しない（組織学的または化学的に測定）ことを発見した。しかし、該試験モデルにおいて、Ｔ３および該報告された合成甲状腺アゴニスト化合物１８、化合物１７およびＴＲＩＡＣは、既報のとおり、体重および／または末梢の脂肪量を減少した。天然のリガンドＴ３は、肝脂肪症を減少しなかった（組織学的または化学的に測定）が、肝臓外の重量減少または末梢の脂肪量の減少への影響は保持し、合成甲状腺アゴニストが肝脂肪量を減少することは、全く予期されない。肝脂肪の減少がこれまでに調査された合成甲状腺アゴニスト、または甲状腺アゴニストを含む新規なホスホン酸で認められた。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
本発明は、治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、該動物に投与することを含む、動物の肝臓の脂肪量を減少する方法における甲状腺ホルモン様化合物の使用に関する。本発明は、さらに、治療有効量の甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩、またはそのプロドラッグもしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩を、該動物に投与することを含む、動物の脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善する方法に関する。該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の甲状腺ホルモン受容体に結合する。これらの受容体活性化により、甲状腺ホルモンにより制御される遺伝子の遺伝子発現が調節される。一態様として、本発明の方法に使用される甲状腺ホルモン様化合物は、有効性を改善するため、治療係数を改善するため、例えば非肝臓関連毒性および副作用を減少させるため、または肝選択性を改善するため、すなわち肝臓外の組織と比較して肝臓への活性薬の分布を増加させるため、より具体的には肝臓外組織細胞（心臓、腎臓および下垂体を含む）の核と比較して肝臓細胞の核への活性薬の分布を増加させるために有用である。該化合物のプロドラッグは、甲状腺ホルモン様薬剤の経口バイオアベイラビリティの向上、および持続送達に有用である。
【００５０】
もう一つの態様として、本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の使用に関する。式Ｉ〜ＩＸの化合物は、活性型またはそのプロドラッグであることができる。さらに本発明には、前記式Ｉ〜ＩＸの化合物の薬学的に許容できる塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶の使用も包含される。さらに本発明には、活性型である式Ｉ〜ＩＸの化合物のプロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩（酸付加塩および生理学的塩を含むが、それらに限るわけではない）および共結晶の使用も包含される。
【化１】
2008542301.tif 000002
【化２】
2008542301.tif 000003
【化３】
2008542301.tif 000004
【００５１】
式Ｉ〜ＩＸの化合物の一部は不斉中心を持つ。したがって本発明には、式Ｉ〜ＩＸの化合物ならびにそのプロドラッグの、ラセミ混合物、エナンチオマー濃縮混合物、ジアステレオマー混合物（ジアステレオマー濃縮混合物を含む）、および個々の立体異性体の使用が包含される。
【００５２】
定義
本明細書で使用する以下の用語は、別段の明記がない限り、以下の意味を持つと定義される。
【００５３】
２個以上の原子を持つＴ基は左から右に読み取られ、Ｔ基の左原子は、Ｒ１基およびＲ２基を持つフェニル基につながれ、Ｔ基の右原子はＸまたはＥ中の、炭素、リン原子または他の原子に連結される。例えば、Ｔが-Ｏ-ＣＨ２-または-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-である場合、それは、-フェニル-Ｏ-ＣＨ２-Ｘおよび-フェニル-Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)-Ｘを意味する。
【００５４】
「アルキル」という用語は、炭素-炭素単結合だけを持つ直鎖もしくは分枝鎖または環状鎖炭化水素基を指す。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられ、これらはいずれも、適宜置換されていてよい。アルキル基はＣ１-Ｃ２０である。
【００５５】
「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子および共役π電子系を持つ少なくとも一つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基（これらはいずれも適宜置換されていてよい）を包含する。
【００５６】
炭素環式アリール基は、６〜１４個の環原子を持ち、芳香環上の環原子が炭素原子であるような基である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環式アリール基、および適宜置換されたナフチル基などの多環式または縮合化合物を包含する。
【００５７】
複素環式アリール基、すなわちヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を持ち、１〜４個のヘテロ原子が芳香環中の環原子であって、環原子の残りが炭素原子であるような基である。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、窒素、およびセレンが挙げられる。好適なヘテロアリール基として、いずれも適宜置換された、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ-低級アルキルピロリル、ピリジル-Ｎ-オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００５８】
「ビアリール」という用語は、２個以上の芳香環を含有する５〜１４個の原子を持つアリール基を表し、縮合環系と、他のアリール基で置換されたアリール基とを、どちらも包含する。そのような基は適宜置換されていてよい。好適なビアリール基としてナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
【００５９】
「適宜置換された」または「置換された」という用語は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環状アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、ペルハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、-カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級-カルボキサミドアルキルアリール、低級-カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ-、低級アミノカルボキサミドアルキル-、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級ペルハロアルキル、および低級アリールアルキルオキシアルキルから選択される１個、２個、３個、４個、５個、または６個の置換基で置換された基を包含する。
【００６０】
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」とは、１〜３個の置換基で置換されたアリール基およびヘテロアリール基を指す。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ペルハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノからなる群より選択される。
【００６１】
「-アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキレン基を指す。好適なアラルキル基としてベンジル、ピコリルなどが挙げられ、これらは適宜置換されていてよい。「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
【００６２】
「アルキルアリール-」という用語は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルアリール-」とは、アルキルが低級アルキルである、そのような基を指す。
【００６３】
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「低級」は、それぞれ６炭素原子以下を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
【００６４】
本明細書において有機基または有機化合物に関連して使用する用語「高級」は、それぞれ７炭素原子以上を指す。そのような基は、直鎖、分枝状または環状であることができる。
【００６５】
「環状アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数が３〜１０（一態様として３〜６個の炭素原子）である環状のアルキル基を指す。好適な環状基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。そのような基は置換されていてよい。
【００６６】
「複素環式」「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、原子数３〜１０（一態様として３〜６個の原子）の環状基であって、少なくとも一つのヘテロ原子（さらなる態様では１〜３個のヘテロ原子）を含有するものを指す。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。複素環式基は、環内の窒素または炭素原子を介して結合されうる。複素環式アルキル基には、不飽和環式基、縮合環式基、およびスピロ環式基が含まれる。好適な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチル、およびピリジルが挙げられる。
【００６７】
「アリールアミノ」（ａ）および「アラルキルアミノ」（ｂ）という用語は、それぞれ基-ＮＲＲ'を指し、この場合、それぞれ（ａ）Ｒはアリール、かつＲ'は水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールであり、（ｂ）Ｒはアラルキル、かつＲ'は水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００６８】
「アシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、Ｒはアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールである。
【００６９】
「カルボキシエステル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲを指し、この場合、Ｒは、いずれも適宜置換されたアルキル、アリール、アラルキル、環状アルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００７０】
「カルボキシル」という用語は、-Ｃ(Ｏ)ＯＨを指す。
【００７１】
「オキソ」という用語は、アルキル基またはヘテロシクロアルキル基中の＝Ｏを指す。
【００７２】
「アミノ」という用語は、-ＮＲＲ'を指し、この場合、ＲおよびＲ'は、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキル（水素以外は適宜置換されたもの）から独立して選択され、ＲおよびＲ'は環系を形成することができる。
【００７３】
「-カルボキシルアミド」という用語は、-ＣＯＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
【００７４】
「-スルフォニルアミド」または「-スルホニルアミド」という用語は、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲ２を指し、この場合、各Ｒは独立して水素またはアルキルである。
【００７５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、-Ｆ、-Ｃｌ、-Ｂｒおよび-Ｉを指す。
【００７６】
「アルキルアミノアルキルカルボキシ」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、ＲはＨまたは低級アルキルである。
【００７７】
「スルフォニル」または「スルホニル」という用語は、-ＳＯ２Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００７８】
「スルフォネート」または「スルホネート」という用語は、-ＳＯ２ＯＲを指し、この場合、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００７９】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、分枝鎖基、および環式基を包含する。アルケニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルケニル基としてアリルが挙げられる。「１-アルケニル」とは、二重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルケニル基を指す。１-アルケニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
【００８０】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の原子を持ち、かつ少なくとも一つの炭素-炭素三重結合を含有する不飽和基を指し、直鎖基、炭素鎖基、および環式基を包含する。アルキニル基は適宜置換されていてよい。好適なアルキニル基としてエチニルが挙げられる。「１-アルキニル」とは、三重結合が第１炭素原子と第２炭素原子の間にあるアルキニル基を指す。１-アルキニル基がもう一つの基に結合される場合、例えば環状ホスホネートに結合されたＷ置換基である場合、それは第１炭素で結合される。
【００８１】
「アルキレン」という用語は、二価の直鎖、分枝鎖、または環状飽和脂肪族基を指す。一態様として、アルキレン基は１０個まで（１０個を含む）の原子を含有する。もう一つの態様として、アルキレン基は６個まで（６個を含む）の原子を含有する。さらにもう一つの態様として、アルキレン基は４個まで（４個を含む）の原子を含有する。アルキレン基は直鎖、分岐状または環状であることができる。
【００８２】
「アシルオキシ」という用語は、エステル基-Ｏ-Ｃ(Ｏ)Ｒを指し、この場合、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。
【００８３】
「アミノアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される。
【００８４】
「アルキルアミノアルキル-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、各「ａｌｋ」は、独立して選択されたアルキレンであり、ＲはＨまたは低級アルキルである。「低級アルキルアミノアルキル-」とは、アルキル基およびアルキレン基がそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンであるような基を指す。
【００８５】
「アリールアミノアルキル-」という用語は、基：アリール-ＮＲ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アリールアミノアルキル-」では、アルキレン基が低級アルキレンである。
【００８６】
「アルキルアミノアリール-」という用語は、基：アルキル-ＮＲ-アリール-を指し、この場合、「アリール」は二価の基であり、Ｒは-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルである。「低級アルキルアミノアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
【００８７】
「アルコキシアリール-」という用語は、アルキルオキシ基で置換されたアリール基を指す。「低級アルキルオキシアリール-」では、アルキル基が低級アルキルである。
【００８８】
「アリールオキシアルキル-」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキル基である。
【００８９】
「アラルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アリール-ａｌｋ-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アラルキルオキシアルキル-」とは、アルキレン基が低級アルキレンである、そのような基を指す。
【００９０】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-を指す。
【００９１】
「アルコキシアルキル-」または「アルキルオキシアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｏ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルコキシアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
【００９２】
「アルキルチオ-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-を指す。
【００９３】
「アルキルチオアルキル-」という用語は、基：アルキル-Ｓ-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アルキルチオアルキル-」では、各アルキルおよびアルキレンがそれぞれ低級アルキルおよび低級アルキレンである。
【００９４】
「アルコキシカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００９５】
「アリールオキシカルボニルオキシ-」という用語は、アリール-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００９６】
「アルキルチオカルボニルオキシ-」という用語は、アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-を指す。
【００９７】
「アミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-、ＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-に見られるように、アシル基またはスルホニル基に続くＮＲ２基を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００９８】
「カルボキサミド」という用語は、ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-およびＲＣ(Ｏ)-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、-ＮＲ-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ-を包含しない。
【００９９】
「スルフォンアミド」または「スルホンアミド」という用語は、ＮＲ２-Ｓ(＝Ｏ)２-およびＲＳ(＝Ｏ)２-ＮＲ１-を指し、この場合、ＲおよびＲ１としては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、-ＮＲ-Ｓ(＝Ｏ)２-ＮＲ-を包含しない。
【０１００】
「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)およびａｒ-ＮＲ１-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンを表し、Ｒ１およびＲとしては、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【０１０１】
「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」という用語は、それぞれアリール-ａｌｋ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-およびａｒ-ＮＲ１-Ｓ(＝Ｏ)２-を指し、この場合、「ａｒ」はアリール、「ａｌｋ」はアルキレンであり、Ｒ１およびＲとしては、-Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル、およびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【０１０２】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、一つの-ＯＨで置換されたアルキル基を指す。
【０１０３】
「ハロアルキル」という用語は、ハロで置換されたアルキル基を指す。
【０１０４】
「シアノ」という用語は、-Ｃ≡Ｎを指す。
【０１０５】
「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２を指す。
【０１０６】
「アシルアルキル」という用語は、アルキル-Ｃ(Ｏ)-ａｌｋ-を指し、この場合、「ａｌｋ」はアルキレンである。
【０１０７】
「アミノカルボキサミドアルキル-」という用語は、基：ＮＲ２-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ)-ａｌｋ-を指し、この場合、Ｒはアルキル基またはＨであり、「ａｌｋ」はアルキレン基である。「低級アミノカルボキサミドアルキル」とは、「ａｌｋ」が低級アルキレンである、そのような基を指す。
【０１０８】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を指す。
【０１０９】
「ペルハロ」という用語は、脂肪族基またはアリール基上の全てのＣ-Ｈ結合がＣ-ハロ結合で置き換えられている基を指す。好適なペルハロアルキル基として-ＣＦ３および-ＣＦＣｌ２が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用する「共結晶」という用語は、それぞれが特有の物理的特徴、例えば構造、融点および融解熱などを持つ二つ以上のユニークな固体（室温で固体）から構成される結晶性物質を意味する。本発明の共結晶は、本発明の化合物に水素結合した共結晶形成物質を含む。共結晶形成物質は、本発明の化合物に直接水素結合してもよいし、本発明の化合物に結合する追加分子に水素結合してもよい。追加分子は本発明の化合物に水素結合するか、本発明の化合物にイオン結合することができる。追加分子は第２のＡＰＩであってもよいだろう。本発明の化合物の溶媒和物であって共結晶形成物質をさらに含まないものは、本発明にいう「共結晶」ではない。しかし共結晶は、その結晶格子中に、一つ以上の溶媒分子を含むことができる。すなわち、共結晶の溶媒和物、または溶媒もしくは室温で液体である化合物をさらに含む共結晶は、共結晶として、本発明に包含される。
【０１１１】
共結晶は、共結晶形成物質と、本発明の化合物の塩との間に形成される共結晶であってもよいが、本発明の化合物と、共結晶形成物質とは、水素結合によって一つに構築または結合される。πスタッキング、ゲスト-ホスト複合体形成およびファンデルワールス相互作用などといった他の分子認識様式が存在してもよい。上に列挙した相互作用のうち、水素結合は、共結晶の形成における主要相互作用（そして本発明においては必須の相互作用）であり、これにより、当該部分の一方の水素結合ドナーと他方の水素結合アクセプターとの間に、非共有結合が形成される。
【０１１２】
本発明の固体化合物と一つ以上の液体溶媒（室温における状態）とから構成される結晶性物質は、「溶媒和物」として本発明に包含される。「水和物」は、溶媒が水である場合である。本発明の他の形態として、無水型および脱溶媒和溶媒和物（de-solvated solvates）が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１１３】
本発明の化合物と共結晶形成物質または溶媒との比は、化学量論的または非化学量論的に指定することができる。１：１、１.５：１、１：１.５、２：１、１：２、および１：３というＡＰＩ：共結晶形成物質/溶媒の比は、化学量論比の例である。
【０１１４】
「結合」という用語は、甲状腺ホルモン受容体に対する関心対象化合物の特異的会合を意味する。本発明において結合を測定する方法の一つは、異種アッセイにおいて核抽出物または精製もしくは部分精製甲状腺ホルモン受容体（例えばαまたはβ）を使用する、１２５Ｉ-Ｔ３と甲状腺ホルモン受容体混合物との会合を阻害する化合物の能力である。
【０１１５】
「エネルギー支出」という用語は、Schoellerら, J Appl Physiol. 53(4):955-9 (1982)によって定義される基礎または安静代謝率を意味する。安静代謝率の増加は、Ｏ２消費量および/またはＣＯ２流出量の増加および/または器官温度もしくは体温の上昇を使って測定することもできる。
【０１１６】
「治療有効量」という表現は、その疾患または状態の症状の一つ以上を改善、減弱または排除するか、その疾患または状態の症状の一つ以上の発症を予防、変更、または遅延するような、化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
【０１１７】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物と有機または無機の酸または塩基との組み合わせから誘導される、式Ｉの化合物およびそのプロドラッグの塩を包含する。好適な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)-７,７-ジメチル-２-オキソビシクロ[２.２.１]ヘプタン-１-メタンスルホン酸、クエン酸、１,２-エタンジスルホン酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ハイドロクロライドヘミエタノール酸（hydrochloride hemiethanolic acid）、ＨＢｒ、ＨＣｌ、ＨＩ、２-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、臭化メチル酸（methylbromide acid）、メチル硫酸、２-ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、４,４'-メチレンビス[３-ヒドロキシ-２-ナフタレンカルボン酸]、リン酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、およびｐ-トルエンスルホン酸が挙げられる。
【０１１８】
「患者」という用語は動物を意味する。
【０１１９】
「動物」という用語は、鳥および哺乳動物を包含する。ある実施形態では、哺乳動物が、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたはヒトを包含する。ある実施形態では、動物がヒトである。もう一つの実施形態では、動物が雄である。もう一つの実施形態では、動物が雌である。
【０１２０】
本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与された時に、自発的化学反応、酵素触媒化学反応、および/または代謝的化学反応、またはそれぞれの組み合わせの結果として、生物活性化合物を生じる任意の化合物を指す。標準的なプロドラッグは、薬物に付随する官能基、例えばＨＯ-、ＨＳ-、ＨＯＯＣ-、Ｒ２Ｎ-などに結合される基であって、インビボで開裂するものを使って形成される。標準的なプロドラッグとして、前記の基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはサルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられるが、これらに限るわけではない。例示した基は典型例であって、網羅的ではなく、当業者は他のさまざまな公知プロドラッグを製造することができるだろう。本発明の化合物のそのようなプロドラッグは、この範囲に包含される。プロドラッグは、生物活性を持つ化合物または生物活性化合物の前駆体である化合物を生成するために、何らかの形態の化学変換を受けなければならない。いくつかの例では、プロドラッグが薬物そのものよりは低い生物活性を持ち、経口バイオアベイラビリティおよび/または薬力学的半減期などの改善により、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立つ。プロドラッグ型の化合物は、例えば、バイオアベイラビリティを改善するために、または不快な特徴、例えば苦みもしくは胃腸過敏性などを遮蔽もしくは低減することなどによって被投与者の認容性を改善するために、または静脈内使用などに備えて溶解度を変化させるために、または長期的もしくは持続的な放出もしくは送達に備えるために、または製剤の容易さを改善するために、または化合物の部位特異的送達をもたらすために、利用することができる。プロドラッグは、Richard B. Silverman著「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」（Academic Press, サンディエゴ, 1992）のChapter 8:「Prodrugs and Drug delivery Systems」352-401頁；H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier Science, アムステルダム, 1985）；E. B. Roche編「Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs」（American Pharmaceutical Association, ワシントン, 1977）；およびR. L. Juliano編「Drug Delivery Systems」（Oxford Univ. Press, オックスフォード, 1980）に記述されている。
【０１２１】
カルボン酸含有甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは、加溶媒分解によりまたは生理的条件下で、遊離カルボン酸に変換可能である。プロドラッグの例には、カルボン酸エステルが挙げられ、好ましくは、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、アリールエステル、モノ-またはジ-置換低級アルキルエステル、例えば、ω-（アミノ、モノ-またはジ-低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）-低級アルキルエステル、およびα-（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ-低級アルキルアミノカルボニル）-低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシ-メチルエステルがある。
【０１２２】
リン含有甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは、インビボで化学的または酵素的にホスホン酸基もしくはホスフィン酸基またはそのモノエステルに分解される。本明細書で使用する場合、この用語は、以下に挙げる基およびそれらの基の組み合わせを包含するが、それらに限るわけではない：
【０１２３】
文献（Farquharら, J. Pharm. Sci. 72:324-325 (1983)）に詳述されているアシルオキシアルキルエステル。
【０１２４】
環状のアルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198 (1989)）。
【０１２５】
式Ａ（式中、Ｒはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、およびアリールアミノであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロシクロアルキルである）に示すような、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルと呼ばれる、これらの二重エステルのもう一つのクラスが、β-ラクタム抗生物質の分野で研究されている（Nishimuraら, J. Antibiotics 40(1):81-90 (1987)；概要についてはFerres, H., Drugs of Today, 19:499 (1983)を参照されたい）。さらに最近になって、Cathy, M.S.ら（AAPS Western Regional Meeting（1997年4月）の要旨）は、(９-[(Ｒ)-２-ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（ＰＭＰＡ）について、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて最高３０％までバイオアベイラブルであることを示した。
【化４】
2008542301.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ'、およびＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、および脂環式基である］（WO 90/08155：WO 90/10636参照）。
【０１２６】
環状のアルキル環が形成される、式Ｂに示されるような、他のアシルオキシアルキルエステルも考えられる。これらのエステルは、脱エステル化で始まり一連の脱離反応がそれに続くと推測される一連の反応によって、細胞内部でリン含有ヌクレオチドを生成することが示されている（例えばFreedら, Biochem. Pharm, 38:3193-3198(1989)）。
【化５】
2008542301.tif 000006
［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、またはシクロアルキル］。
【０１２７】
アリールエステルもホスホネートプロドラッグとして使用されてきた（例えばDeLambertら, J. Med. Chem. 37(7):498-511 (1994)；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)）。動物および人間で行われた研究では、フェニルならびにモノおよびポリ-置換フェニルプロエステルが親ホスフィン酸を生成した（式Ｃ）。Ｙがホスフェートに対してオルトのカルボン酸エステルであるもう一つのアプローチも記述されている（Khamneiら, J. Med. Chem. 39:4109-15 (1996)）。
【化６】
2008542301.tif 000007
［式中、Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノ、およびヘテロシクロアルキルである］。
【０１２８】
ベンジルエステルも、親ホスホン酸を生成すると報告されている。場合によっては、パラ位の置換基を使用して、加水分解を加速することができる。４-アシルオキシ基または４-アルキルオキシ基を持つベンジル類似体［式Ｄ、Ｘ＝-Ｈ、ＯＲまたはＯ(ＣＯ)ＲもしくはＯ(ＣＯ)ＯＲ］は、酵素（例えばオキシダーゼ、エステラーゼなど）の作用によって、より容易に４-ヒドロキシ化合物を生成することができる。このクラスのプロドラッグの例は、Mitchellら, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992)；WO 91/19721に記述されている。
【化７】
2008542301.tif 000008
［式中、ＸおよびＹは、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ペルハロアルキル、ハロ、またはアルキルオキシカルボニルであり；Ｒ'およびＲ''は、独立して、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、および環状アルキルである］。
【０１２９】
チオ含有ホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞への薬物の送達に役立ちうる。これらのプロエステルは、式Ｅに示すように、保護されたチオエチル部分を含有する。該ホスホネートの１以上の酸素は、エステル化されうる。脱エステル化をもたらす機序は遊離チオレートの生成を必要とするので、さまざまなチオール保護基が考えられる。例えばジスルフィドは、レダクターゼが媒介するプロセスによって還元される（Puechら、Antiviral Res. 22:155-174 (1993)）。チオエステルも、エステラーゼが媒介する加水分解後に、遊離チオレートを生成するだろう（Ｂｅｎｚａｒｉａら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９（２５）：４９５８-６５（１９９６））。環状類似体もまた考えられ、単離ラット肝実質細胞において、ホスホネートを遊離させることが認められた。以下に示される環状ジスルフィドは、これまでに記載されたことなく新規である。
【化８】
2008542301.tif 000009
［式中、Ｚは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、またはアルキルチオである］。
【０１３０】
好適なプロドラッグの他の例として、BillerおよびMagnin（米国特許第5,157,027号）；Serafinowskaら, J. Med. Chem. 38(8):1372-9 (1995)；Starrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)；Martinら J. Pharm. Sci. 76:180 (1987)；Alexanderら, Collect. Czech. Chem. Commun. 59:1853 (1994)；およびEP 0 632 048 A1によって例示されるプロエステルクラスが挙げられる。記載された構造クラスの一部は、例えば、
【化９】
2008542301.tif 000010
［式中、Ｒは、-Ｈ、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｙは、-Ｈ、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキル、およびアルコキシカルボニルである］
のように、オメガ位で結合している縮合ラクトン（式Ｅ-１およびＥ-２）や、リン酸素にメチレンを介して結合している適宜置換された２-オキソ-１,３-ジオキソレン（式Ｅ-３）など、適宜置換される。
【０１３１】
式Ｅ-３のプロドラッグは「環式部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含有する適宜置換されたヘテロシクロアルキル」の一例である。
【０１３２】
プロピルホスフィネートプロエステルも、肝実質細胞中に薬物を送達するために使用することができる。これらのプロエステルは、式Ｆに示すように、プロピル基の３位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含有しうる。Ｒ基およびＸ基は、式Ｆに示すように、環系を形成することができる。該ホスホネートの１以上の酸素は、エステル化されうる。
【化１０】
2008542301.tif 000011
［式中、Ｒは、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
Ｘは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシであり；そして
Ｙは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］。
【０１３３】
式Ｇおよび式Ｈに示すように、ホスホルアミデート誘導体がホスフェートプロドラッグとして探究されている（例えばMcGuiganら, J. Med. Chem. 42:393 (1999)およびその引用文献）。
【化１１】
2008542301.tif 000012
【０１３４】
環状ホスホルアミデートは非環状ホスホルアミデートと比較して安定性が高いと推測されるので、環状ホスホルアミデートもホスホネートプロドラッグとして研究されている（例えばStarrettら, J. Med. Chem. 37:1857 (1994)）。
【０１３５】
もう一つのタイプのホスホルアミデートプロドラッグが、式Ｊに示すように、Ｓ-アシル-２-チオエチルエステルとホスホルアミデートとの組み合わせとして報告された（Egronら, Nucleosides Nucleotides 18:981 (1999)）。
【化１２】
2008542301.tif 000013
【０１３６】
他のプロドラッグ、例えば、McGuiganら, Bioorg Med. Chem. Lett. 3:1207-1210 (1993)に開示されているビス(トリクロロエチル)エステルや、Meier, C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:99-104 (1997)が報告したフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの置換エチルも、文献報告に基づいて、考えることができる。
【０１３７】
構造
【化１３】
2008542301.tif 000014
は、Ｒ６=Ｒ６、Ｖ=Ｗであるリン-酸素二重結合を通る対称面を有し、ならびにＶおよびＷは両方とも上向きかまたは両方とも下向きである。各-ＮＲ６がＯで置換されている構造も同様である。
【０１３８】
用語「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートエステル」、「１,３-プロパンジオールの環状ホスホネートジエステル」、「２ オキソ ２λ５ [１,３,２] ジオキサホスホナン(2 oxo 2λ５ [1,3,2] dioxaphosphonane)」、「２ オキソ [１,３,２] ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」とは、以下のものをいう：
【化１４】
2008542301.tif 000015
【０１３９】
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した５〜７個の原子を含む環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１５】
2008542301.tif 000016
【０１４０】
上記（左）に示される構造は、５員環基を形成する３個の別の炭素原子を有する。このような環状基は、酸化されるべき列挙した置換を有していなければならない。
【０１４１】
用語「ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、１個のヘテロ原子を適宜含み、リンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位で結合したアリール基に縮合する環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１６】
2008542301.tif 000017
【０１４２】
用語「ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換され、リンに結合したＹからの３つの原子である前記炭素原子の一つに結合する適宜置換された環状基を形成する」には、以下のものが含まれる：
【化１７】
2008542301.tif 000018
【０１４３】
上記の構造は、Ｙからの３つの炭素原子であるアシルオキシ置換基を有し、新たな６員環上に適宜置換基、-ＣＨ３を有する。以下の位置：
Ｚに結合した炭素；
「３」にラベル付けした炭素に対してアルファ位の両方の炭素；ならびに、
上記の「ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３」に結合した炭素
の各々に少なくとも一つの水素がなければならない。
【０１４４】
用語「ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して、０〜２個のヘテロ原子を適宜含む環状基を形成し、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールでなければならない」には、以下のものが含まれる：
【化１８】
2008542301.tif 000019
上記の構造はＶ＝アリールを有し、ＷおよびＷ'についてはスピロ縮合シクロプロピル基を有する。
【０１４５】
上記構造は、Ｖ＝アリール、およびＷおよびＷ’にスピロ結合したシクロプロピル基を有する。
【０１４６】
用語「環状ホスホネート/環状ホスホンアミデート」とは、
【化１９】
2008542301.tif 000020
［式中、Ｙは独立して、-Ｏ-または-ＮＲＶ-である］
をいう。Ｖに結合した炭素は、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。Ｚに結合した炭素もまた、Ｃ-Ｈ結合を有していなければならない。
【０１４７】
化合物の命名は、基：Ｒ５およびＲ３を保有する環を、Ｒ１基およびＲ２基を保有する環上の置換基であるとすることによって行われる。プロドラッグの命名は、リンカーＴ（式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、もしくはＶＩＩＩ）またはＤ（式ＩＶ）を持つジアリール系を、Ｘに含まれるリン原子上の置換基とすることによって行われる。例えば、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
【化２０】
2008542301.tif 000021
を表し、[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ]メチルホスホン酸は、式：
【化２１】
2008542301.tif 000022
を表し、Ｎ-[３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェニル]カルバモイルホスホン酸は、式：
【化２２】
2008542301.tif 000023
を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-ベンジル)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
【化２３】
2008542301.tif 000024
を表し、２-[(３-Ｒ１-５-Ｒ２-４-(４'-Ｒ５-３'-Ｒ３-フェノキシ)フェノキシ)メチル]-４-アリール-２-オキソ-２λ５-[１,３,２]-ジオキサホスホナンは、式：
【化２４】
2008542301.tif 000025
を表す。
【０１４８】
用語「シス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上のリン原子に結合した炭素との空間的関係をいう。以下の式はシス立体化学を示す。
【化２５】
2008542301.tif 000026
【０１４９】
用語「トランス」立体化学とは、Ｖ基と、６員環上の、リン原子に結合した、炭素との空間的関係をいう。以下の式はトランス-立体化学を示す。
【化２６】
2008542301.tif 000027
【０１５０】
以下の式は、別のトランス-立体化学を示す。
【化２７】
2008542301.tif 000028
【０１５１】
用語「Ｓ-配置」、「Ｓ-異性体」および「Ｓ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｓをいう。以下の式はＳ-立体化学を示す。
【化２８】
2008542301.tif 000029
【０１５２】
用語「Ｒ-配置」、「Ｒ-異性体」および「Ｒ-プロドラッグ」とは、炭素Ｃ'の絶対配置Ｒをいう。以下の式はＲ-立体化学を示す。
【化２９】
2008542301.tif 000030
【０１５３】
「エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）」という用語は光学純度を指す。これは以下の式を使って得られる：
2008542301.tif 000031
［式中、[Ｒ]はＲ異性体の量であり、[Ｓ]はＳ異性体の量である］。
この式はＲが主要異性体である場合の％ｅｅを与える。
【０１５４】
「エナンチオ濃縮」または「エナンチオマー濃縮」という用語は、一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーより多く含むキラル化合物の試料を指す。ある試料のエナンチオマー濃縮の程度は、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰率によって定量化される。
【０１５５】
「肝臓」という用語は肝臓器官を指す。
【０１５６】
「強化する」という用語は、特定の性質を増大させることまたは改善することを指す。
【０１５７】
「肝特異性」という用語は、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定される比：
[肝組織中の薬物または薬物代謝産物]/[血中または他の組織中の薬物または薬物代謝産物]
を指す。この比は、特定時刻における組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは３点以上の時点で測定した値に基づくＡＵＣを表してもよい。
【０１５８】
「リン含有化合物」という用語は、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３-２、ＰＯ２ＨＲ、ＰＯ２Ｒ-１、およびそのモノエステルを含有する化合物を指す。
【０１５９】
「カルボン酸の代用物」という用語は、カルボン酸とほぼ等しい分子形状を有し、類似する物理的性質および生物学的性質を示す基を指す。カルボン酸の代用物の例として、テトラゾール、６-アザウラシル、アシルスルフォンアミド、スルホン酸、チアゾリジンジオン、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、およびカルボン酸アミドが挙げられるが、これらに限るわけではない。リン含有甲状腺ホルモン様薬剤（例えばホスホン酸-、ホスホン酸モノエステル-、およびホスフィン酸-含有化合物）は、カルボン酸含有甲状腺ホルモン様薬剤と比較すると著しく異なる生物活性を持つので、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、およびホスフィン酸は、これらの化合物において、カルボン酸の代用物であるとはみなされない。
【０１６０】
「フルクトース-１,６-ビホスファターゼの阻害剤」または「ＦＢＰアーゼ阻害剤」という用語は、ＦＢＰアーゼ酵素活性を阻害し、その結果として、この酵素の基質であるフルクトース１,６-二リン酸の、フルクトース６-リン酸への変換を阻止する化合物を指す。これらの化合物は、US6,489,476に記載の手法に従って測定した場合に、ヒト肝ＦＢＰアーゼに対して５０μＭ以下のＩＣ５０を持つ。
【０１６１】
「肝特異性の増加または強化」という用語は、本発明の化合物および対照化合物で処置した動物における肝特異性比の増加を指す。ある実施形態では、試験化合物がリン含有化合物であり、もう一つの実施形態では、試験化合物がそのプロドラッグである。ある実施形態では、対照化合物が本発明のリン含有化合物である。もう一つの実施形態では、対照化合物が、リン含有試験化合物の対応するカルボン酸誘導体である。
【０１６２】
「経口バイオアベイラビリティの強化」という用語は、別段の指定がない限り、親薬物の投与量の吸収の少なくとも５０％の増加を指す。さらなる一態様では、（親薬物と比較して）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも１００％、すなわち吸収の倍増である。通常、経口バイオアベイラビリティの測定とは、経口投与される化合物の全身投与後の測定値と比較した、経口投与後の血液、血漿、組織、または尿中のプロドラッグ、薬物、または薬物代謝産物の測定を指す。
【０１６３】
ある疾患を「治療する」またはある疾患の「治療」という用語は、疾患の進行または発達を発症後に遅らせること、または疾患の影響の一部または全部を打ち消すことを包含する。治療には姑息的治療も含まれる。
【０１６４】
「予防する」という用語は、疾患の進行または発達を発症前に遅らせること、または疾患の発症を妨げることを包含する。
【０１６５】
「甲状腺ホルモン受容体」（ＴＲ）という用語は、細胞核内に位置する分子内タンパク質であって、甲状腺ホルモンの結合後に、甲状腺ホルモン応答エレメント（ＴＲＥ）と呼ばれるＤＮＡ配列への結合によって、特異的遺伝子の転写を刺激するものを指す。このようにしてＴＲは、肝臓、筋および心臓を含む多くの組織において代謝プロセス（例えばコレステロールホメオスタシスおよび脂肪酸酸化）ならびに成長および発生に関与する多種多様な遺伝子の発現を調節する。ＴＲには、少なくとも二つの形態、ＴＲα(１７番染色体上）およびＴＲβ（３番染色体上）が存在する。これらのアイソフォームもそれぞれに二つの主要アイソフォームを持っている。すなわちそれぞれ、ＴＲα-１とＴＲα-２、およびＴＲβ-１とＴＲβ-２である。ＴＲは、甲状腺ホルモン（とりわけトリヨードチロニン）に対する高親和性受容体である。
【０１６６】
「ＡＣＣ」という用語は、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼを指す。
【０１６７】
「ＦＡＳ」という用語は、脂肪酸シンターゼを指す。
【０１６８】
「ｓｐｏｔ-１４」という用語は、脂質生成組織で発現される１７キロダルトンタンパク質を指し、これは脂質生成の甲状腺ホルモン刺激に役割を果たすと推測される（Campbell, MCら, Endocrinology 10:1210 (2003)）。
【０１６９】
「ＣＰＴ-１」は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ-１を指す。
【０１７０】
「ＣＹＰ７Ａ」という用語は、コレステロール７α-ヒドロキシラーゼを指し、これは、分子状酸素およびＮＡＤＰＨ-フェリヘモプロテインレダクターゼの存在下でコレステロールの７α-ヒドロキシル化を触媒する膜結合型シトクロムＰ４５０酵素である。ＣＹＰ７によってコードされるこの酵素はコレステロールを７α-ヒドロキシコレステロールに変換するが、これは胆汁酸合成の第１段階かつ律速段階である。
【０１７１】
「アポＡＩ」という用語は、ＨＤＬおよびカイロミクロン中に見出されるアポリポタンパク質ＡＩを指す。これは、ＬＣＡＴの活性化因子であり、ＨＤＬ受容体のリガンドである。
【０１７２】
「ｍＧＰＤＨ」という用語は、ミトコンドリアのグリセロール-３-リン酸デヒドロゲナーゼを指す。
【０１７３】
「高コレステロール血症」という用語は、循環血の細胞中および血漿中に異常に多量のコレステロールが存在することを指す。
【０１７４】
「高脂質血症」または「脂肪血症」という用語は、循環血中に異常に多量の脂質が存在することを指す。
【０１７５】
「アテローム性動脈硬化」という用語は、大動脈および中動脈の内膜に分布した不規則な脂質沈着を特徴とし、その沈着が線維形成および石灰化を引き起こす状態を指す。アテローム性動脈硬化は、アンギナ、脳卒中、心臓発作、または他の心臓状態もしくは心血管状態のリスクを上昇させる。
【０１７６】
「肥満」という用語は、太りすぎである状態を指す。太りすぎであるとは、３０.０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）と定義され、極度の肥満とは４０以上のＢＭＩと定義される。「過体重」は２５.０〜２９.９のボディマス指数と定義される（これは一般に理想的な体重より約１０％多い）。
【０１７７】
「冠動脈心疾患」または「冠動脈疾患」という用語は、心筋の機能的要求と、冠状血管の十分な血流を供給するという能力との不均衡を指す。これは、冠状血管の能力の低下によって引き起こされる心筋虚血（心筋への血液供給不足）の一形態である。
【０１７８】
「糖尿病」という用語は、グルコース不耐性を共通要素とする雑多な障害群を指す。これは、糖質利用が減少し、脂質およびタンパク質の利用が強化される疾患を指し、高血糖、糖尿、ケトアシドーシス、ニューロパシー、またはネフロパシーを特徴としうる。
【０１７９】
「インスリン非依存性真性糖尿病」（ＮＩＤＤＭまたは２型糖尿病）という用語は、膵臓によるインスリン分泌の障害ならびに肝臓、筋および脂肪組織などの組織におけるインスリン抵抗性を特徴とする雑多な障害を指す。この疾患の症状発現には以下の一つ以上が含まれる：耐糖能異常、空腹時高血糖、糖尿、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲン貯蔵量の減少、全身糖取り込みおよび糖利用の減少、異常脂質血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、微小血管疾患、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシー、ならびに大血管疾患、例えば冠動脈心疾患。
【０１８０】
「耐糖能異常（ＩＧＴ）」という用語は、顕性２型糖尿病の発生に先だって起こることが知られている状態を指す。これは、食後の異常な血中グルコース高騰を特徴とする。ＩＧＴの診断に関する現在の基準は、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験後の２時間血漿グルコースレベル（１４４〜１９９ｍｇ/ｄＬ）に基づいている。被験集団によるばらつきはあるものの、ＩＧＴは毎年１.５〜７.３％（平均は毎年３〜４％）の割合で、本格的なＮＩＤＤＭに進行する。ＩＧＴを持つ個体はＮＩＤＤＭを発生させるリスクが６〜１０倍高いと考えられる。ＩＧＴは心血管疾患の発生に関する独立リスク因子である。
【０１８１】
「脂肪肝」または「肝脂肪症」という用語は可換であり、肝臓の肝実質細胞（実質細胞）における著しい脂質沈着を特徴とする疾患または障害を指す。単純脂肪肝または単純肝脂肪症は、瘢痕化または炎症などといった他の肝臓異常を伴わない。脂肪肝または肝脂肪症は、過体重が著しい患者または糖尿病を持つ患者にはよく見られる。
【０１８２】
「非アルコール性脂肪性肝炎」（NonAlcoholic SteatoHepatitis：ＮＡＳＨ）という用語は、脂肪肝と組み合わされた肝臓の炎症を特徴とする疾患または障害を指す。ＮＡＳＨは、肝臓の炎症の他の原因、例えばＢ型およびＣ型肝炎ウイルス、自己免疫障害、アルコール、薬物毒性、および銅（ウィルソン病）または鉄（ヘモクロマトーシス）の蓄積などの疑いがない場合に、考えうる診断である。
【０１８３】
「非アルコール性脂肪性肝疾患」（NonAlcoholic Fatty Liver Disease：ＮＡＦＬＤ）とう用語は、単純脂肪肝（脂肪症）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝硬変（肝臓の進行した瘢痕化）に至る（前記疾患を含む）、広範な肝臓疾患を指す。ＮＡＦＬＤは全ての段階が共通して脂肪肝を持つ。ＮＡＳＨでは、脂肪蓄積が、肝臓の瘢痕化（線維形成）につながりうるさまざまな度合いの炎症（肝炎）を伴う。
【０１８４】
脂肪症は、例えば超音波、磁気共鳴映像法、もしくはコンピュータ断層撮影法などの非侵襲的画像診断法によって、または経皮的生検の結果として、最も容易に診断することができる。非侵襲的画像診断ツールの一例として超音波を使用する場合、びまん性脂肪変化の超音波検査所見としては、びまん性高エコーエコーテクスチャ（高輝度肝）、腎臓と比較した肝エコーテクスチャの増加、血管の不鮮明化、および深部減衰が挙げられる（Yajimaら, Tohoku J Exp Med 139(1):43-50 (1983)）。経皮的生検を用いる場合、ＮＡＦＬＤの組織学的特徴は、アルコール誘発性肝疾患の組織学的特徴と識別不可能であり、そのなかから、３３％を越える肝実質細胞における優勢な大滴性脂肪化のみが、定義として用いられるだろう。他の組織学的特徴、例えばさまざまな量の細胞の風船様腫大および斑状壊死、散在性混合好中球性-リンパ球性炎症、グリコーゲン核、マロリーヒアリン、および類洞周囲線維形成なども存在しうるが、ＮＡＦＬＤの診断にとって必須ではない。
【０１８５】
「インスリン抵抗性」という用語は、臨床的に、全身糖取り込みおよび糖利用を増加させるという既知量の外因性または内在性インスリンの能力の減損と定義される。インスリンはグルコースホメオスタシスに加えて多種多様な代謝プロセス（例えば脂質代謝およびタンパク質代謝）を調節するので、インスリン抵抗性の症状発現は多様であり、以下の一つ以上が含まれる：グルコース不耐性、高インスリン血症、特徴的な異常脂質血症（高いトリグリセリド；低い高密度リポタンパク質コレステロールおよび小型高密度低密度リポタンパク質コレステロール）、肥満、上半身脂肪分布、肝臓における脂肪蓄積（非アルコール性脂肪性肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、肝糖産生量の増加、肝糖取り込み量およびグリコーゲンへの貯蔵量の減少、高血圧、ならびに血栓形成促進因子および抗線維素溶解因子の増加。この一群の心血管-代謝異常は、一般に、「インスリン抵抗性症候群」または「代謝症候群」と呼ばれており、２型糖尿病の発生、アテローム性動脈硬化、高血圧または多嚢胞性卵巣症候群の加速につながりうる。
【０１８６】
「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」は、一人の人間における一群の代謝リスク因子を特徴とする。それらには、以下に挙げるものが含まれる：
・中心性肥満（腹部および腹部周辺の過剰な脂肪組織）
・アテローム形成性異常脂質血症（動脈壁におけるプラーク蓄積を助長する血中脂肪障害−主として高トリグリセリドおよび低ＨＤＬコレステロール）
・血圧上昇（１３０/８５ｍｍＨｇ以上）
・インスリン抵抗性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血糖を適正に使用できない）
・易血栓形成状態（例えば、高濃度の血中フィブリノゲンまたは血中プラスミノゲン活性化因子インヒビター［-１]）
・炎症促進状態（例えば血中の高感度Ｃ反応性タンパク質の上昇）。
【０１８７】
本発明では、これらの構成成分の三つ以上の存在によって、「代謝症候群」または「代謝症候群Ｘ」が同定される：
・胴囲によって測定される中心性肥満：
男性：４０インチ超
女性：３５インチ超
・１５０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時血中トリグリセリド
・血中ＨＤＬコレステロール：
男性：４０ｍｇ/ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ/ｄＬ未満
・１３０/８５ｍｍＨｇ以上の血圧
・１１０ｍｇ/ｄＬ以上の空腹時グルコース。
【０１８８】
「甲状腺ホルモン応答エレメント」または「ＴＲＥ」という用語は、通常は、コンセンサス配列ＡＧＧＴＣＡを持つダイレクトリピートのハーフサイトからなるエレメントを指す（Harbersら, Nucleic Acids Res. 24(12):2252-2259 (1996)）。ＴＲＥは、ダイレクトリピート、インバーテッドリピート、またはエバーテッド（everted）リピートとして配置されうるＡＧＧＴＣＡモチーフのハーフサイトを二つ含有する。
【０１８９】
「甲状腺ホルモン応答性遺伝子」という用語は、その発現がトリヨードチロニンの影響を受ける遺伝子を指す（Menjoら, Thyroid 9(9):959-67 (1999)；Helbingら, Mol. Endocrinol. 17(7):1395-409 (2003)）。
【０１９０】
「ＴＳＨ」または「チロトロピン」という用語は、甲状腺刺激ホルモンを指す。
【０１９１】
「アテローム形成性タンパク質」という用語は、アテローム性動脈硬化およびアテローム性動脈硬化に関係する疾患（冠動脈心疾患を含むが、これに限るわけではない）を誘発、刺激、強化、または延長するタンパク質を指す。アテローム形成性タンパク質として、アポＡＩおよびＬｐ(ａ)が挙げられる。
【０１９２】
「甲状腺ホルモンまたはＴＨ」という用語は、例えばチログロブリンに由来する天然のヨウ素化チロニン（例えばＴ３、Ｔ４）、ならびにＴ４の左旋性異性体のナトリウム塩であって甲状腺機能低下症に補充療法としてよく使用される薬物であるレボチロキシン（Levothyroxine）ナトリウムなどを包含する。他の用途として、単純非地方性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎およびチロトロピン依存性甲状腺癌の処置が挙げられる。リオチロニン（Liothyronine）ナトリウムは、Ｔ３の左旋性異性体のナトリウム塩である。リオトリックス（Liotrix）はレボチロキシンとリオチロニンの４：１混合物である。チロイド（Thyroid）は、動物の乾燥脱脂甲状腺から得られる製剤である。
【０１９３】
本明細書で使用する「甲状腺ホルモン様薬剤」（thyromimetic）または「Ｔ３様剤」（T3 mimetic）という用語は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、Ｔ３のアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト/アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして作用する任意の部分を包含するものとする。甲状腺ホルモン様薬剤は、さらに、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト、または部分アンタゴニストとして指定することができる。本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、おそらくＴ３結合部位に結合すると考えられ、異種置換反応を利用して甲状腺ホルモン受容体へのＴ３結合を阻害することができる。標的組織または標的細胞において天然のＬ-トリヨードチロニンによって媒介される作用の一つ以上を生じさせることができる本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、アゴニストまたは部分アゴニストであるとみなされるだろう。標的組織または標的細胞において天然のＴ３によって媒介される作用の一つ以上を阻害することができる本発明の甲状腺ホルモン様薬剤は、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト、またはインバースアゴニストとみなされるだろう。甲状腺ホルモン様薬剤には、Ｔ３、Ｔ４、または他の天然の甲状腺ホルモンは、含まれない。
【０１９４】
「代謝性疾患」という用語は、肥満、糖尿病および脂質障害（例えば高コレステロール血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症）などの疾患および状態、ならびにリポタンパク質レベル、脂質レベル、糖質レベルおよびインスリンレベルの異常を伴う障害、例えば代謝症候群Ｘ、糖尿病、耐糖能異常、アテローム性動脈硬化、冠動脈心疾患、心血管疾患などを包含する。
【０１９５】
「ミトコンドリアバイオジェネシス」または「ミトコンドリアジェネシス」という用語は、新生ミトコンドリアが合成される速度を指す。細胞複製時に起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、親細胞と娘細胞の両方に十分な新しいミトコンドリアを提供する。細胞複製の不在下で起こるミトコンドリアバイオジェネシスは、細胞内のミトコンドリア数の増加をもたらす。
【０１９６】
本明細書で使用する「有意」または「統計的に有意」という用語は、その実験計画に適した当技術分野で容認されている統計的有意性の尺度によって決定されるｐ値が≦０.０５である（すなわち第一種の過誤の可能性が５％未満である）ような結果（すなわち実験的アッセイ結果）を意味する。
【０１９７】
本明細書で引用する参考文献は全て、参照により、その全体が本明細書に組み入れられる。
【０１９８】
本発明は、甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩（該化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合する）を投与することを含む、動物の肝臓の脂肪量を減らす方法に関する。
【０１９９】
本発明は、さらに、甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩（該化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合する）を投与することを含む、動物の脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善する方法に関する。
【０２００】
甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様薬剤は、細胞の核内で甲状腺ホルモン受容体に結合し、代謝性疾患に重要な役割を果たすタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを変化させることができる。肝臓の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を変えることにより、甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の脂肪量を減少することができる。甲状腺ホルモン様薬剤で予防、治療、または改善することができる脂肪性肝疾患には、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝疾患、および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）が挙げられる。
【０２０１】
一態様として、これらの方法で使用される甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体に、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、または≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦、７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０.５ｎＭのＫｉで結合する。甲状腺ホルモン受容体結合は、文献記載のアッセイを使って容易に決定される。例えば、Yokoyamaらが記述した方法（J. Med. Chem. 38:695-707 (1995)）に従って、動物の肝臓から核抽出物を調製することができる。結合アッセイは、精製甲状腺ホルモン受容体を使って行うこともできる。例えば、Chielliniらが用いた方法（Bioorg. Med. Chem. 10:333-346 (2002)）を使用し、１２５Ｉ-Ｔ３ならびにヒト甲状腺ホルモン受容体ＴＲα１およびＴＲβ１を使って、競合リガンド結合親和性を決定する。後者の方法は甲状腺ホルモン受容体選択性の決定が可能になる点で有利である。
【０２０２】
もう一つの態様として、これらの方法で使用される甲状腺ホルモン様化合物、その薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩は、一つ以上の甲状腺ホルモン応答性遺伝子の発現を、少なくとも５０％、２倍、３倍、４倍、６倍または８倍増加または減少させる。遺伝子発現の変化は、細胞内またはインビボで検出することができる。甲状腺ホルモン様薬剤のプロドラッグは細胞取り込みを増加させることができるが、変換に必要な酵素のレベルが低いために、活性化合物に変換されにくい場合もある。インビボでの遺伝子発現の変化には、本発明の化合物が投与後に組織によって取り込まれること、またはプロドラッグが、投与後、標的器官および標的細胞に分布するのに十分な時間、無傷のままであることが要求される。細胞への分布に続いて、プロドラッグの切断を担う酵素または他の条件がプロドラッグに作用して、それを活性化合物に変換しなければならない。次に、その化合物は、核に輸送されることが可能でなければならない。化合物の一部が細胞から排出される場合、それは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って再輸送されなければならない。肝臓で活性化され肝臓によって活性化合物として排出される本発明のプロドラッグは、元の方向へ細胞膜および核膜を横切って核内に再輸送される。
【０２０３】
肝臓は甲状腺ホルモンの主要標的器官であり、肝臓遺伝子の８％は甲状腺ホルモンによって調節されると見積られている。定量的蛍光標識ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーションを使って、下記表１に示すように、肝臓における甲状腺ホルモン応答性遺伝子が同定された（Fengら, Mol. Endocrinol. 14:947-955 (2000)）。この研究にはＴ３処理甲状腺機能低下マウスから得られる肝ＲＮＡが使用された。甲状腺ホルモン処置は、サンプリングした２２２５種類のマウス遺伝子のうち５５遺伝子の発現に影響を及ぼし、１４遺伝子は＞２倍増加し、４１遺伝子は＞６０％減少した。
【表１−１】
2008542301.tif 000032
【表１−２】
2008542301.tif 000033
【０２０４】
甲状腺ホルモンの影響を受けると報告される遺伝子は、マイクロアレイ解析を含むさまざまな技法を使って同定される。代謝性疾患において重要なＴ３およびＴ３様剤の影響を受ける遺伝子が、研究によって同定されている。
【０２０５】
肝臓中のＴ３応答性遺伝子として、脂質生成に影響を及ぼす遺伝子、例えばｓｐｏｔ１４、脂肪酸輸送タンパク質、リンゴ酸酵素、脂肪酸シンターゼ（Blennemannら, Mol. Cell. Endocrinol. 110(1-2):1-8 (1995)）およびＣＹＰ４Ａが挙げられる。ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ遺伝子およびＬＤＬ受容体遺伝子は、コレステロール合成に影響を及ぼし、Ｔ３に応答することが確認されている。ＣＰＴ-１は脂肪酸酸化に関与するＴ３応答性遺伝子である。エネルギー支出に影響を及ぼす遺伝子、例えばミトコンドリアｓｎ-グリセロール３-リン酸デヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）などのミトコンドリア遺伝子、および/またはプロトン漏出に関係する遺伝子、例えばアデニンヌクレオチド輸送体（ＡＮＴ）、Ｎａ＋/Ｋ＋-ＡＴＰアーゼ、Ｃａ２＋-ＡＴＰアーゼおよびＡＴＰシンターゼなども、Ｔ３応答性遺伝子である。グリコーゲン分解および糖新生に影響を及ぼすＴ３応答性遺伝子として、グルコース６-ホスファターゼおよびＰＥＰＣＫが挙げられる。
【０２０６】
本方法で使用される化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合し、何らかの肝臓遺伝子発現の変化をもたらす。アゴニスト活性を示す証拠は、文献記載の標準的なアッセイを使って得られる。よく使用されるアッセイの一つでは、レポーター細胞アッセイを使用する。このアッセイでは、ＨｅＬａ細胞、Ｈｅｋ２９３細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣細胞などの細胞に、ヒトＴＲα１またはＴＲβ１の発現ベクターをトランスフェクトし、次に、分泌型アルカリホスファターゼ（その発現が甲状腺ホルモン応答エレメントの制御下にあるもの）をコードするレポーター遺伝子をトランスフェクトする。アゴニスト活性は、その細胞を化合物（とりわけ、細胞ホモジネートによって活性化合物に切断される、化合物のプロドラッグ）に曝露した後、細胞培養培地中のアルカリホスファターゼ活性を化学発光アッセイを使って決定することによって測定される（Groverら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100(17):10067-72 (2003)）。
【０２０７】
これらの方法においてとりわけ有用なＴ３様剤では、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に対する作用が、最小限に抑えられるだろう。いくつかのＴ３様剤は、より容易に肝臓に分布し、甲状腺機能、Ｔ３およびＴ４などの循環ヨウ素化チロニンの甲状腺産生、そして/またはＴ３対Ｔ４の比に悪影響を及ぼさない用量で、薬理作用をもたらす。ある実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に開示する用途（例えば肝臓の脂肪量を減少させること）に関して有意な作用が観察される用量と、Ｔ３の有意な減少もしくはＴ４の有意な減少、またはＴ３対Ｔ４の比の有意な変化が観察される用量との間の差と定義される治療係数が、少なくとも５０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍または少なくとも１００００倍である。ある実施形態では、Ｔ３またはＴ４の変化量が有意な量ではなく、循環レベルの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％または少なくとも３０％から選択される減少である。
【０２０８】
上述のように、代謝性疾患の処置を目的とするＴ３およびＴ３様剤の使用は、以前は、心臓に対する有害副作用によって制限されてきた。この制限を克服するためになされた試みは、ＴＲαと比較してＴＲβを選択的に結合するＴ３様剤を使って、心臓と比較して肝臓を選択的に標的とすることに焦点が合わされてきた。心臓は主にＴＲαを発現させるので、以前の研究者らは、肝臓で発現されるＴＲβに対する化合物の選択性を増加させることによって、Ｔ３様剤の治療係数を増加させようと試みてきた。他の研究により、心臓と比較して肝臓に選択的に分布する、プロドラッグを含むリン含有化合物が発見された。これらの化合物は、肝臓を選択的に標的とすることができ、その結果として、Ｔ３およびカルボン酸を含有するＴ３様剤と比較して、治療係数を増加させることができる。したがって、例えば肝選択的分布またはＴＲ選択性によって、肝選択性が増加した化合物は、肝臓が薬物標的であるような代謝障害および他の障害の処置において、心機能に有意な負の影響を及ぼさずに、有効なレベルで投与することができる。
【０２０９】
治療係数の変化は、文献に詳述されたアッセイおよび方法を使って容易に決定される。肝臓外組織の遺伝子は、当業者によく理解されている方法を使って監視することができる。アッセイには、処置した動物から単離された組織のｃＤＮＡマイクロアレイ解析を使用することが含まれる。Ｔ３に対する心臓の感受性により、心臓中のＴ３応答性遺伝子の解析およびこれらの変化が心臓の性質にもたらす機能的帰結は、本発明化合物の治療係数を評価するためのさらにもう一つの戦略になる。測定される心臓遺伝子として、ｍＧＰＤＨならびにミオシン重鎖および軽鎖が挙げられる。心臓に対するＴ３様剤の作用を測定する方法の一つは、Ｔ３が媒介する心臓でのミオシン重鎖遺伝子転写を測定するアッセイを用いる方法である。
【０２１０】
Ｔ３心臓作用の機能的帰結を評価するための手段になる方法は、Ｔｒｏｓｔらが記述した方法（Endocrinology 141:3057-64(2000)）を用いる心肥大（心臓重量対体重比）、心拍数、およびさまざまな血行動態パラメータ（収縮期および拡張期動脈圧、収縮末期左心室圧ならびに収縮および弛緩の最大速度など）の測定を含めて、種々記述されている。
【０２１１】
治療係数の評価には、筋消耗および骨密度に及ぼす作用など、他の方法も利用することができる。
【０２１２】
治療係数は、広い範囲にわたる用量を動物に投与し、肝臓における応答を誘発することができる最小用量を、心臓における応答を誘発することができる用量と比較して決定することによって決定される。
【０２１３】
いくつかの甲状腺ホルモン様化合物は培養細胞内には輸送されにくいことが多い。したがって細胞レポーターアッセイは、アゴニスト活性の確認にはしばしば役立つが、効能の適切な指標にはならない場合もありうる。したがって、アゴニスト活性の証拠をインビボで得ることの方が、しばしば容易になる。インビボアッセイには、甲状腺ホルモン様薬剤またはプロドラッグで動物を処置し、肝臓におけるＴ３応答性遺伝子の発現またはＴ３応答性遺伝子の変化の機能的帰結を監視することが含まれるが、これに限るわけではない。
【０２１４】
一態様として、本発明の方法に有用な化合物は、甲状腺ホルモン受容体に結合して、二つ以上の肝臓遺伝子の発現に変化をもたらす。これらの方法に有用な化合物の試験に用いられる動物として、正常ラットおよび正常マウス、文献で周知の方法を使って甲状腺機能低下症にした動物、例えば甲状腺ホルモン受容体ノックアウトマウス（例：Ｇｒｏｖｅｒら，  ２００３で使用されているようなＴＲα-／-）、または高コレステロール（例：高コレステロール給餌ラットまたはハムスター）、肥満および／または糖尿病を示す動物（例：ｆａ／ｆａラット、ズッカー糖尿病肥満ラット、ｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、高脂肪給餌齧歯類）が挙げられる（Liureauら, Biochem. Pharmacol. 35(10):1691-6(1986);Trostら, Endocrinology 141(9):3057-64(2000);およびGrover, PNAS 2003）。薬物またはプロドラッグは、ボーラス注射、経口、および持続注入による投与を含め、さまざまな経路で投与される。動物を１〜２８日間処置し、肝臓、心臓、および血液を単離する。ビヒクル処置動物およびＴ３処置動物と比較した遺伝子転写の変化を、ノーザンブロット解析、ＲＮＡアーゼ保護または逆転写とそれに続くＰＣＲを使って決定する。何千もの肝臓遺伝子の変化を監視するための方法を利用することができるが、本発明において化合物の生物学的作用を実証するために監視する必要があるのは少数に過ぎない。典型的には、ｓｐｏｔ-１４、ＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ、ＣＰＴ-１、およびＬＤＬ受容体などの遺伝子を監視する。二つ以上の遺伝子で＞１．５倍の変化があれば、それは、その化合物がインビボでＴ３応答性遺伝子を調整することの証拠であるとみなされる。遺伝子転写の変化を測定するための代替方法として、その遺伝子によってコードされるタンパク質の活性または発現レベルを監視することが挙げられる。例えば、遺伝子が酵素活性（例えばＦＡＳ、ｍＧＰＤＨ）をコードする場合は、適当に摘出した肝組織における酵素活性の直接測定を、標準的な酵素学的技法を使って行うことができる。遺伝子が受容体機能（例えばＬＤＬ受容体）をコードする場合は、発現される受容体の数を定量するために、リガンド結合試験または抗体に基づくアッセイ（例えばウェスタンブロット）を行うことができる。遺伝子に依存して、ＴＲアゴニストは酵素活性を増減させるか、受容体結合または受容体数を増減させるだろう。
【０２１５】
Ｔ３に応答する肝臓遺伝子の発現レベルを変化させることの機能的帰結は多岐にわたり、文献に詳述されているアッセイを使って容易に実証される。ＴＲに結合する甲状腺ホルモン様化合物を動物に投与すると、肝および／または血漿コレステロールレベルなどの脂質の変化；ＬＤＬ-コレステロール、リポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））などのリポタンパク質レベルの変化；肝グリコーゲンレベルの変化；ならびに酸素消費量の変化および場合によっては体重の変化によって測定されるエネルギー支出の変化が起こりうる。例えば、コレステロールに対する作用は、コレステロール給餌動物、例えば正常ラットおよび正常ハムサー、またはＴＲα-／-ノックアウトマウスを使って決定される。コレステロールは標準的な試験を使って測定される。肝グリコーゲンレベルは、処置動物より単離した肝臓から決定される。エネルギー支出の変化は、酸素消費量（ＭＶＯ２）の変化を測定することによって監視される。文献にはさまざまな方法が詳述されており、例えばＯｘｙｍａｘチャンバーを使った動物丸ごとでの測定が挙げられる（米国特許第６，４４１，０１５号）。処置ラットから得られる肝臓（Fernandezら, Toxicol. Lett. 69(2):205-10(1993)）ならびに肝臓から単離したミトコンドリア（Carrerasら, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281(6):H2282-8 (2001)）を評価することもできる。処置ラットから得られる肝実質細胞を評価することもできる（Ismail-Beigiら, J. Gen. Physiol. 73(3):369-83 (1979)）。
【０２１６】
動物における肝臓の脂肪含量を低下させる方法または脂肪性肝疾患（例えば、脂肪症、ＮＡＳＨもしくはＮＡＦＬＤ）を予防、治療もしくは改善する方法であって、ある量の甲状腺ホルモン様化合物、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは共結晶を患者に投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態では、前記化合物が活性型である。もう一つの実施形態では、前記化合物がプロドラッグである。もう一つの実施形態では、前記化合物またはそのプロドラッグが立体中心を含む。もう一つの実施形態では、前記化合物がラセミ混合物として投与される。もう一つの実施形態では、前記化合物がエナンチオマー濃縮混合物として投与される。もう一つの実施形態では、前記化合物がジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう一つの実施形態では、前記化合物が個々の立体異性体として投与される。
【０２１７】
Ｔ３の投与は肝臓の脂肪量に対していくらかの影響を及ぼしうるが、このような影響は、Ｔ３の投与量の高い場合、すなわちＴ３-関連毒性が生じる投与量でのみ生じるであろう。さらに、Ｔ３の投与により、肝臓の脂肪量が減少しても、該活性は時間とともに、例えば４から５週間の内に減少する。したがって、本発明の１つの実施形態において、甲状腺ホルモン様化合物を肝臓の脂肪量を有意に減少するが、Ｔ３で効果が認められる投与量より低い投与量で投与する。更なる実施形態において、甲状腺ホルモン様化合物を投与し、有効性を喪失することなく、長期にわたって、例えば、１、２、３、４、６、８、１２週間またはそれ以上、脂肪減少活性を維持する。更なる実施形態おいて、甲状腺ホルモン様化合物を投与し、長期にわたって、例えば、１、２、３、４、６、８、１２週間またはそれ以上、脂肪減少活性を維持し、該化合物の有効性は、時間とともに減少するが、Ｔ３で認められる有効性の減少よりも遅い速度となる。例えば、該有効性の減少は、Ｔ３で認められる有効性の減少よりも、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または４００％またはそれ以上遅い。
【０２１８】
本発明の別の実施形態において、該甲状腺ホルモン様化合物は、末梢の脂肪、内臓脂肪、または副睾丸脂肪に有意に影響することなく、肝臓の脂肪量を減少する。１つの実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、体の他の組織または部分、例えば、皮膚、腹部、心臓、脈管構造、副睾丸の脂肪量の減少よりも速い速度で、肝臓の脂肪量を減少する。別の実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓の遊離脂肪酸の酸化の増加をもたらす。更なる実施形態として、該甲状腺ホルモン様化合物は、肝臓のトリグリセリド、コレステロールエステル、および／または長鎖アセチル-ＣｏＡエステルの酸化を増加する。いくつかの実施形態において、酸化は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、または４００％またはそれ以上、増加する。
【０２１９】
本発明の一態様として、該甲状腺ホルモン様化合物は、心臓に対する負の効果は無しに、肝臓の脂肪量を減少する。負の効果には、１以上の心拍数の有意な増加、血圧の有意な上昇、心拍数の有意な増加、左心室収縮能の有意な増加、収縮期血圧の有意な増加、および拡張期血圧の有意な増加が含まれる。
【０２２０】
本発明の別の態様として、該甲状腺ホルモン様化合物は、全体重の有意な変化、ＴＳＨレベルもしくはＴＲＨレベルの有意な変化、肝臓酵素の有意な変化、血清遊離脂肪酸レベルの有意な変化、または有意な肝ミトコンドリア損傷無しに、肝臓の脂肪量を減少する。
【０２２１】
本発明に有用な化合物を含む医薬組成物を提供する。少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％または少なくとも８０％の経口バイオアベイラビリティを持つ本発明の医薬組成物も提供する。
【０２２２】
本発明に有用な第１化合物と、肝臓の脂肪量を減少させるのに役立ち、脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善に役立ち、または脂肪性肝疾患に関与しまたはこれをもたらす疾患または障害の予防、治療、または改善に役立つ第２化合物とを含む医薬組成物も提供する。ある実施形態では、前記第１化合物および第２化合物を含む組成物が単一の投薬単位（single unit dose）である。もう一つの実施形態では、前記投薬単位が、錠剤、ハードカプセル剤またはソフトゲルカプセル剤の形態である。
【０２２３】
肝臓の脂肪量を減少させ、または脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患を予防、治療、または改善するためのキットであって、
ａ）甲状腺ホルモン様化合物またはそのプロドラッグを含む第１医薬組成物；
ｂ）肝臓の脂肪量を減少させ、脂肪症、ＮＡＳＨ、またはＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患の予防、治療、または改善に有用で、または脂肪性肝疾患に関係しまたはこれをもたらす疾患または障害を予防、治療、または改善するのに有用な追加化合物を含む第２医薬組成物；および
ｃ）前記第１医薬組成物もしくは前記第２医薬組成物または前記第１医薬組成物と前記第２医薬組成物の両方を保持するための少なくとも一つの容器
を含むキットも提供する。
【０２２４】
肝臓の脂肪量を減少させるための、または脂肪症、ＮＡＳＨ、およびＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患を予防、治療または改善するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【０２２５】
ある実施形態では、本発明の方法に使用する化合物は、肝臓に選択的に分布する化合物である。ある実施形態では、該化合物が、少なくとも１０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、２０００倍、３０００倍、４０００倍、５０００倍、６０００倍、７０００倍、８０００倍、９０００倍、１０，０００倍、２０，０００倍、３０，０００倍、４０，０００倍または５０，０００倍高い肝選択性を持つ。ある実施形態では、肝選択性が心臓と比較される。別の実施形態では、肝選択性が下垂体と比較される。別の実施形態では、肝選択性は腎臓と比較される。
【０２２６】
更なる実施形態では、本発明の方法に使用される化合物が、Ｔ３に対して≦１００ｎＭ、≦９０ｎＭ、≦８０ｎＭ、≦７０ｎＭ、≦６０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦４０ｎＭ、≦３０ｎＭ、≦２０ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦５０ｎＭ、≦１ｎＭ、または≦０.５ｎＭのＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する本発明の化合物である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。Ｔ３に対して≧１００ｎＭ、≧９０ｎＭ、≧８０ｎＭ、≧７０ｎＭ、≧６０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧４０ｎＭ、≧３０ｎＭ、≧２０ｎＭ、≧１０ｎＭ、≧５０ｎＭ、≧１ｎＭ、または≧０.５ｎＭであるが、いずれの場合も≦１５０ｎＭであるようなＫｉで、少なくとも一つの甲状腺ホルモン受容体を結合する化合物も提供する。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲαである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβである。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα１である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ１である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲα２である。ある実施形態では、前記甲状腺ホルモン受容体がＴＲβ２である。
【０２２７】
本明細書に記載する新規方法は、ＴＲに結合する甲状腺ホルモン様化合物の使用を記述している。一態様として、以下に述べる新規化合物には、式Ｉ〜ＩＸの化合物が含まれる。本発明の化合物は本明細書に記載する方法に使用することができる。
【０２２８】
本発明における有用な化合物
本発明に有用な化合物は、肝臓中の甲状腺ホルモン受容体に結合してそれを活性化する甲状腺ホルモン様化合物である。本発明は、式Ｉ〜ＩＸの化合物（その立体立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、その薬学的に許容できる塩、その共結晶、ならびにそのプロドラッグ（その立体異性体および立体異性体の混合物を含む）、ならびにそのプロドラッグの薬学的に許容できる塩および共結晶に関する。
【０２２９】
本発明の化合物は結晶性、無定形またはその混合物でありうる。結晶型の本発明化合物を含む組成物は、結晶型の前記化合物を一つだけ含有するか、二つ以上の結晶型を含有することができる。例えば組成物は二つ以上の異なる多形を含有しうる。多形は、遊離型の二つの異なる多形、異なる共結晶型の二つ以上の多形、異なる塩型の二つ以上の多形、一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、一つ以上の塩型の一つ以上の多形と遊離型の一つ以上の多形との組み合わせ、または一つ以上の共結晶型の一つ以上の多形と一つ以上の塩型の一つ以上の多形との組み合わせであることができる。
【０２３０】
本明細書に記載する化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、本発明に包含される。薬学的に許容できる塩基付加塩とは、遊離酸の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加によって製造される。無機塩から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限るわけではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、１級、２級、および３級アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２-ジメチルアミノエタノール、２-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン（trimethamine）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０２３１】
塩基官能基を持つ本明細書記載の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩（例えば、カルボン酸またはその代用物が塩基官能基を含む基で保護されているプロドラッグ）も、本発明に包含される。薬学的に許容できる酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的効力および性質を保っていて、生物学的にも他の面でも望ましくない点がないものを指す。これらの塩は、遊離塩基への無機酸または有機酸の付加によって製造される。無機酸から誘導される塩として、アシストレート（acistrate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシル酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート（naphthylate）、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、臭化物、フマル酸塩、パモ酸塩、グルコウロネート（glucouronate）、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、硫酸塩、キシノホエート（xinofoate）および塩化物塩が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０２３２】
本発明の化合物は、純粋であるか、実質的に純粋であるか、少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の純度または少なくとも９９.５％の純度を持つことができる。本化合物は、薬学的に許容できる組成物の一部であってもよい。本化合物は生物学的材料または試料の一部であってもよい。したがって本発明の化合物を含む細胞および組織は本発明に包含される。それらの細胞または組織はインビボ、エクスビボ、またはインビトロであることができる。例として、肝臓または肝臓細胞（例えば肝実質細胞）、血液、胃液（擬似胃液または実際の胃液）、腸液（擬似腸液または実際の腸液）、および尿が挙げられる。
【０２３３】
一態様として、本発明は、式Ｉ：
（Ａｒ１）-Ｇ-（Ａｒ２）-Ｔ-Ｅ
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は置換アリール基であり；
Ｇは、単一のＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮ原子またはＣ、Ｓ、Ｓｅ、Ｏ、もしくはＮに連結されたＣＨ２を介してＡＲ１とＡＲ２とを連結する原子または原子団であって、この場合、ＣまたはＮは置換され；
Ｔは、１〜４個の連続する原子を介してＡＲ２をＥに連結する原子または原子団であるか、または存在せず；  および
Ｅは、ｐＫａ≦７．４の官能基もしくは部分、カルボン酸もしくはそのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、または、ＴＲαもしくはＴＲβの甲状腺ホルモン結合ポケットを結合するＯまたはＮを含有する原子もしくは原子団である］
の化合物の使用に関する。
【０２３４】
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩ：
【化３０】
2008542301.tif 000034
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか、；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、またＲ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；または
Ｒ６およびＴは一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ６およびＴが結合する環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)、そして  Ｘは、この環に、環炭素への直接結合によって結合するか、または環炭素もしくは環窒素に結合された-(ＣＲａ２)-もしくは-Ｃ(Ｏ)-を介して結合する；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳからなる群より選択される第２ヘテロ基を環内に含有してもよい、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  または
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
【０２３５】
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３１】
2008542301.tif 000035
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；  
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)  からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
【０２３６】
式ＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２３７】
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、および-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２３８】
もう一つの態様として、本発明は、式ＩＶ：
【化３２】
2008542301.tif 000036
［式中、
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
【０２３９】
式ＩＶの化合物の一実施形態として、：
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＲａ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４０】
式ＩＶの化合物の別の実施形態として、：
Ａは、-ＮＲｉ-、-Ｏ-、および-Ｓ-からなる群より選択される；
Ｂは、-ＣＲｂ-、および-Ｎ-からなる群より選択される；
Ｒｉは、水素、-Ｃ(Ｏ)Ｃ１-Ｃ４アルキルおよび-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｄは、結合、-(ＣＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４１】
さらなる態様として、本発明は、式Ｖ：
【化３３】
2008542301.tif 000037
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、それは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝、または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝を含む、適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＳＨおよび-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する
【０２４２】
式Ｖの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ＣＨ(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＲｂ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、-Ｏ-ＣＨ３、-ＳＨおよび-Ｓ-ＣＨ３からなる群より選択される；  および、
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４３】
式Ｖの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ、および-ＣＨ２からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、アミノ、ヒドロキシル、および-Ｏ-ＣＨ３からなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４４】
もう一つの態様として、本発明は、式ＶＩ：
【化３４】
2008542301.tif 000038
［式中、
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
【０２４５】
式ＶＩの化合物の一実施形態として、
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)Ｃ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４６】
式ＶＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４７】
さらなる態様として、本発明は、式ＶＩＩ：
【化３５】
2008542301.tif 000039
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択される；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｋ-、-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎ-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-、-(ＣＲａ２)-ＣＲｂ＝ＣＲｂ-(ＣＲａ２)-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｎ-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｍ-、-(ＣＲａ２)ｍＣ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｏ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｓ-(ＣＲｂ２)-、-(ＣＲａ２)ｐ-(ＣＲｂ２)-Ｎ(Ｒｃ)-(ＣＲｂ２)-、および-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｒａ２)-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである］
の化合物の使用に関する。
【０２４８】
式ＶＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎ-、-Ｏ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｓ(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)(ＣＲａ２)ｐ-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐ-、-(ＣＲａ２)Ｃ(Ｒｂ)(ＮＲｂＲｃ)-、および-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒｂ)(ＣＲｂ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素、-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される (ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-(ＣＲａ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)アルキルからなる群より選択される；  および
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２４９】
式ＶＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、結合、-(ＣＨ２)ｎ-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨＣＨ２-、-ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｐ-、-(ＣＨ２)ＣＨ(ＮＨ２)-、および-Ｃ(Ｏ)ＮＨ(ＣＨ２)-からなる群より選択される；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ９は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＣＨ２-アリール、Ｃ(Ｏ)アリールおよびＣ(Ｏ)アルキルからなる群より選択される；
Ｘは、カルボン酸もしくはそのエステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、オキサミド酸、マロンアミド酸、６-アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、当技術分野で知られる他のカルボン酸代用物、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスフィン酸、またはそのプロドラッグである。
【０２５０】
さらなる態様として、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化３６】
2008542301.tif 000040
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成し(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【０２５１】
式ＶＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
ＡおよびＴは、-(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)２-、-Ｏ(ＣＲｂ２)-、-Ｓ(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｃ)(ＣＲｂ２)-、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)-、-(ＣＲａ２)Ｃ(Ｏ)-、-(ＣＲｂ２)Ｏ-、-(ＣＲｂ２)Ｓ-、および-(ＣＲｂ２)Ｎ(Ｒｃ)-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＲａ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＣＯＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５２】
式ＶＩＩＩの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
ＡおよびＴは、-ＣＨ２-、-(ＣＨ２)２-、-ＯＣＨ２-、-ＳＣＨ２-、-ＮＨ(ＣＨ２)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)ＣＨ２-、-ＣＨ２Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２Ｓ-、および-ＣＨ２)ＮＨ-からなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ７は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＨ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキル、からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに２個の不飽和を持ち、０〜１個の-Ｎ-を含む、適宜置換された６員環を形成する；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５３】
さらなる態様として、本発明は、式ＩＸ：
【化３７】
2008542301.tif 000041
［式中、
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓｅ-、-Ｓ(＝Ｏ)-、-Ｓ(＝Ｏ)２-、-Ｓｅ-、-ＣＨ２-、-ＣＦ２-、-ＣＨＦ-、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ(ＯＨ)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、-ＣＨ(Ｃ１-Ｃ４アルコキシ)-、-Ｃ(＝ＣＨ２)-、-ＮＨ-、および-Ｎ(Ｃ１-Ｃ４アルキル)-、または上記の基のいずれかに連結されたＣＨ２からなる群より選択されるか；
または、Ｇは、Ｒ５０-Ｒ５１であり、その場合、；
Ｒ５０-Ｒ５１は全体として-Ｃ(Ｒ５２)＝Ｃ(Ｒ５２)-であるか、あるいはＲ５０およびＲ５１はＯ、Ｓ、および-ＣＨ(Ｒ５３)-から独立して選択される(ただし、少なくとも一つのＲ５０およびＲ５１は-ＣＨ(Ｒ５３)-であり、Ｒ５０およびＲ５１の一方がＯまたはＳである場合、Ｒ５３はＲ５４である)；
Ｒ５４は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである；
Ｒ５３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｒ５２は、水素、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４アルキル、Ｃ２-Ｃ４アルケニル、Ｃ２-Ｃ４アルキニル、Ｃ１-Ｃ４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオおよびトリフルオロメチルチオから選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｏ-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｓ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、-Ｃ(Ｏ)(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｒｂ２)Ｓ-、-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｏ-、-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ２)ｐＣ(Ｏ)Ｃ(Ｒｂ２)Ｓ-からなる群より選択される、
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である；
各Ｒａは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、ハロゲン、-ＯＨ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＮＲｂＲｃ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、および適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニルからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ４アルキル、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される (ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、適宜置換された-Ｓ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ４アルキニル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、適宜置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、-(ＣＲａ２)アリール、-(ＣＲａ２)シクロアルキル、-(ＣＲａ２)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アリール、-Ｃ(Ｏ)シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)ヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３およびＲ４は、水素、ハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＯＣＦ３、-ＯＣＨＦ２、-ＯＣＨ２Ｆ、シアノ、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-アリール、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-シクロアルキル、-Ｃ(Ｒｂ)＝Ｃ(Ｒｂ)-ヘテロシクロアルキル、-Ｃ≡Ｃ(アリール)、-Ｃ≡Ｃ(シクロアルキル)、-Ｃ≡Ｃ(ヘテロシクロアルキル)、-(ＣＲａ２)ｎ(ＣＲｂ２)ＮＲｆＲｇ、-ＯＲｄ、-ＳＲｄ、-Ｓ(＝Ｏ)Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｎ(Ｒｂ)Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、および-ＮＲｆＲｇからなる群より、それぞれ独立して選択される；
各Ｒｄは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキル、および-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、０〜４個の不飽和を含有する適宜置換された３〜８員複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ１２アルキル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ１２アルキニル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-Ｎ＝ＣＨ-ＣＨ＝、-ＣＨ＝Ｎ-ＣＨ＝または-ＣＨ＝ＣＨ-Ｎ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、適宜置換された-ＯＣ１-Ｃ６アルキル、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｈ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)、-Ｆ、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-ＮＨＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-ＮＨＣ(＝Ｓ)ＮＨ(Ｒｈ)、および-ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｒｈ)からなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５〜６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)； 
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
ｑは、０〜２の整数である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈ、およびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【０２５４】
式ＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｏ-、-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｎ(Ｒｂ)-、および-(ＣＲａ２)ｎＣ(Ｒｂ２)Ｓ-からなる群より選択される；
ｋは、０〜４の整数である；
ｍは、０〜３の整数である；
ｎは、０〜２の整数である；
ｐは、０〜１の整数である； 
各Ｒａは、水素、-ＣＨ３、ハロゲン、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＦ３、および-ＮＲｂＲｃからなる群より、独立して選択される(ただし、一方のＲａがＯ、ＳまたはＮ原子を介してＣに結合する場合、同じＣに結合する他方のＲａは水素であるか、または炭素原子を介して結合する)；
各Ｒｂは、水素および-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｃは、水素および-ＣＨ３、-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ３、および-Ｃ(Ｏ)Ｈからなる群より、独立して選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＲａ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルおよびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０〜１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｍヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、および適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキルからなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｂ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＲｂ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに０〜２個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された６員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである。；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが、-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５５】
式ＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｇは、-Ｏ-、-Ｓ-、および-ＣＨ２-からなる群より選択される；
Ｔは、-ＣＨ２ＣＨ２Ｏ-、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ-、および-ＣＨ２ＣＨ２Ｓ-からなる群より選択される；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、およびＲ７は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、およびシアノからなる群より、それぞれ独立して選択される(ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方は水素でない)；
Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＦ３、(ＣＨ２)アリール、Ｃ(Ｏ)アリール、Ｃ(Ｏ)アルキルからなる群より、それぞれ独立して選択される；  あるいは
Ｒ１およびＲ７は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ１およびＲ７が結合している環上の不飽和を含まずに０個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)アリール、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)アリール、適宜置換された-(ＣＨ２)シクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)シクロアルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ヘテロシクロアルキル、適宜置換された-ＣＨ(ＯＨ)ヘテロシクロアルキル、-Ｓ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-Ｃ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヨード、およびＣＨ３からなる群より選択される；
各Ｒｅは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；
ＲｆおよびＲｇは、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より、それぞれ独立して選択されるか、またはＲｆおよびＲｇは一緒になって、適宜置換された複素環式環を形成してもよく、該複素環式環は、環内に、Ｏ、ＮＲｃ、およびＳの群から選択される第２ヘテロ基を含有してもよく、その場合、該適宜置換された複素環式環は、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ４アルキル、-ＯＲｅ、オキソ、シアノ、-ＣＦ３、適宜置換されたフェニル、および-Ｃ(Ｏ)ＯＲｈからなる群より選択される０〜４個の置換基で置換されてもよい；
各Ｒｈは、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６アルキル、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＨ２)ｎシクロアルキル、および適宜置換された-(ＣＨ２)ｎヘテロシクロアルキルからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ８は一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、Ｒ３およびＲ８が結合している環上の不飽和を含まずに２個の不飽和を持ち、０〜１個の-Ｎ-を含む、適宜置換された６員環を形成する；  あるいは
Ｒ８およびＧは一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に、式-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝の適宜置換された環を形成する；
Ｒ５は、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲｅ、および-ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；  あるいは
Ｒ３およびＲ５は一緒になって、それらが結合している炭素と共に、Ｒ３およびＲ５が結合している環上の不飽和を含まずに１個の不飽和を持ち、-ＮＲｈ-、-Ｏ-、および-Ｓ-から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、適宜置換された５員環を形成する(ただし、環内に２個のヘテロ原子が存在し、どちらのヘテロ原子も窒素でない場合、両ヘテロ原子は少なくとも一つの炭素原子で隔てられる)；
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ３-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＨ、および(ＣＨ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３からなる群より選択される；
Ｙは、-Ｏ-、および-ＮＲｖ-からなる群より選択される；
Ｙが-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物の一実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”であり；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＲｈ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎアリール、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＲｈ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅである場合、、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロシクロアルキル、適宜置換されたＣＨ２-ヘテロシクロアルキル(この場合、環式部分はカーボネートまたはチオカーボネートを含有する)、適宜置換された-アルキルアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＮＲｚ２、-ＮＲｚ-Ｃ(Ｏ)-Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２ＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙ、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシ、および-アルキル-Ｓ-Ｓ-Ｓ-アルキルヒドロキシからなる群より、独立して選択される；および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-［Ｃ(Ｒｚ)２］ｑ-Ｃ(Ｏ)ＳＲｙ、および-シクロアルキレン-ＣＯＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって、-アルキル-Ｓ-Ｓ-アルキル-を含む環状基を形成するか、またはＲ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
【化３８】
2008542301.tif 000042
［式中：
Ｖ、Ｗ、およびＷ'は、水素、適宜置換されたアルキル、適宜置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、適宜置換された１-アルケニル、および適宜置換された１-アルキニルからなる群より独立して選択される；あるいは、
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して、５〜７個の原子を含む環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、またはアリールオキシカルボニルオキシで置換され、リンに結合した両方のＹ基からの３つの原子である炭素原子に結合した炭素である；あるいは
ＶおよびＺは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素または水素で置換された炭素であり、それはリンに結合したＹに対してベータ位およびガンマ位でアリール基に縮合する；あるいは、
ＶおよびＷは一緒になって、３個の別の炭素原子を通して連結して、６個の炭素原子を含むか、あるいは水素で置換された炭素、およびヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、およびアリールオキシカルボニルオキシからなる群より選択される一つの置換基で置換された炭素（該置換基は、リンに結合したＹから３原子にある炭素原子の一つに結合している）を含む、適宜置換された環状基を形成し；あるいは、
ＺおよびＷは一緒になって、３〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜１個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；あるいは、
ＷおよびＷ'は一緒になって、２〜５個の別の原子を通して連結して環状基を形成し、その中で０〜２個の原子はヘテロ原子であって、残りの原子は炭素であるかまたは水素で置換された炭素であり、Ｖは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｚは、-ＣＨＲｚＯＨ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)Ｒｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｓ)ＯＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣ(Ｏ)ＳＲｙ、-ＣＨＲｚＯＣＯ２Ｒｙ、-ＯＲｚ、-ＳＲｚ、-ＣＨＲｚＮ３、-ＣＨ２アリール、-ＣＨ(アリール)ＯＨ、-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＲｚ２)ＯＨ、-ＣＨ(Ｃ≡ＣＲｚ)ＯＨ、-Ｒｚ、-ＮＲｚ２、-ＯＣＯＲｙ、-ＯＣＯ２Ｒｙ、-ＳＣＯＲｙ、-ＳＣＯ２Ｒｙ、-ＮＨＣＯＲｚ、-ＮＨＣＯ２Ｒｙ、-ＣＨ２ＮＨアリール、-(ＣＨ２)ｑ-ＯＲｚ、および-(ＣＨ２)ｑ-ＳＲｚからなる群より選択される； 
ｑは、整数２または３である；
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびアラルキルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択されるか、またはＲｘとＲｘが一緒になって、シクロアルキル基を形成する；
各Ｒｖは、-Ｈ、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、および低級アシルからなる群より選択される；
ただし：
ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでなく；および
ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルではない；である］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＩＸの化合物の別の実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”である；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇである場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、適宜置換されたアリール、-Ｃ(Ｒｚ)２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-アルキル-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、-Ｃ(Ｒｚ)２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が、-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１およびＲ１１が一緒になって、下記基：
【化３９】
2008542301.tif 000043
［式中、
Ｖ、Ｗ、およびＷ’は、水素、適宜にアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群より、独立して選択される；
Ｚは、水素である
各Ｒｚは、Ｒｙおよび-Ｈからなる群より選択される；
各Ｒｙは、アルキルおよびアリールからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよびアルキルからなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは、-Ｈおよび低級アルキルからなる群より選択される；
ただし：
ａ)Ｖ、Ｚ、Ｗ、Ｗ’は、全て-Ｈでない；  および
ｂ)Ｚが-Ｒｚの場合、Ｖ、Ｗ、およびＷ’の少なくとも１つは、-Ｈ、アルキル、アラルキル、またはヘテロシクロアルキルでない；である］
の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である。
【０２５８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩの化合物の別の実施形態として、：
Ｘは、Ｐ(Ｏ)(ＹＲ１１)(Ｙ’Ｒ１１)またはＰ(Ｏ)(ＹＲ１１)Ｙ”；
Ｙ”は、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ６-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルケニル、適宜置換された-Ｃ２-Ｃ６アルキニル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎシクロアルキル、適宜置換された-(ＣＲａ２)ｎヘテロシクロアルキル、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２Ｒｅ、-(ＣＲａ２)ｋＳ(＝Ｏ)２ＮＲｆＲｇ、-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＮＲｆＲｇ、および-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)Ｒｅからなる群より選択される；
ＹおよびＹ’は、-Ｏ-、およびＮＲｖからなる群より、それぞれ独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３である場合、またはＹとＹ’が共に-Ｏ-である場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、-ＣＨ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-ＯＣ(Ｏ)Ｒｙ、-ＣＨ２-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、-ＣＨ(ＣＨ３)-Ｏ-Ｃ(Ｏ)ＯＲｙ、および-(ＣＨ２)２-Ｓ-Ｃ(Ｏ)Ｒｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-ＮＲｖ-であり、Ｙ”が、水素、適宜置換された-Ｃ１-Ｃ-アルキル、-ＣＦ３、-ＣＨＦ２、-ＣＨ２Ｆ、-ＣＨ２ＯＨ、-(ＣＨ２)ｐＳ(＝Ｏ)２ＮＨ２、-(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＨ２、または-(ＣＲａ２)ｋＣ(Ｏ)ＯＣＨ３である場合、またはＹおよびＹ’が共に-ＮＲｖ-である場合、-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
Ｙが-Ｏ-であり、Ｙ’がＮＲｖである場合、-Ｏ-に結合したＲ１１は、-Ｈ、アルキル、および適宜置換されたアリールからなる群より、独立して選択される、および-ＮＲｖ-に結合したＲ１１は、-Ｈおよび-Ｃ(Ｒｘ)２Ｃ(Ｏ)ＯＲｙからなる群より、独立して選択される；
または、ＹおよびＹ’が-Ｏ-および-ＮＲｖ-から独立して選択される場合、Ｒ１１とＲ１１が一緒になって下記基：
【化４０】
2008542301.tif 000044
［式中、
Ｖは、アリールである；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、水素である；
各Ｒｙは、ｔ-ブチル、イソプロピル、エチル、およびメチルからなる群より選択される；
各Ｒｘは、-Ｈおよび-ＣＨ３からなる群より、独立して選択される；
各Ｒｖは-Ｈである；である］
、ならびにその薬学的に許容できる塩およびそのプロドラッグ、ならびに前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩。
【０２５９】
一態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
【化４１】
2008542301.tif 000045
【化４２】
2008542301.tif 000046
【化４３】
2008542301.tif 000047
【化４４】
2008542301.tif 000048
【化４５】
2008542301.tif 000049
【化４６】
2008542301.tif 000050
【化４７】
2008542301.tif 000051
【化４８】
2008542301.tif 000052
、およびそのモノエステル、および該化合物または該化合物のモノエステルのプロドラッグ、ならびにその薬学的に許容できる塩からなる群より選択される。一実施形態として、該プロドラッグは、該化合物のｂｉｓ-ＰＯＭ、カーボネート、ビスアミデート、もしくは４-アリール-２-オキソ-２-λ５-１,３,２-ジオキサホスホナンプロドラッグ、または該化合物のモノエステルのｂｉｓ-ＰＯＭ、カーボネート、またはビスアミデートプロドラッグである。
【０２６０】
もう一つの態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
【化４９】
2008542301.tif 000053
【化５０】
2008542301.tif 000054
【化５１】
2008542301.tif 000055
【化５２】
2008542301.tif 000056
【化５３】
2008542301.tif 000057
【化５４】
2008542301.tif 000058
【化５５】
2008542301.tif 000059
【化５６】
2008542301.tif 000060
【化５７】
2008542301.tif 000061
【化５８】
2008542301.tif 000062
【化５９】
2008542301.tif 000063
からなる群、およびその薬学的に許容できる塩より選択される。
【０２６１】
さらなる態様として、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、：
【化６０】
2008542301.tif 000064
【化６１】
2008542301.tif 000065
【化６２】
2008542301.tif 000066
【化６３】
2008542301.tif 000067
【化６４】
2008542301.tif 000068
【化６５】
2008542301.tif 000069
【化６６】
2008542301.tif 000070
からなる群、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグより選択される。一実施形態として、上記化合物のプロドラッグは、ＰＯＭエステル、カーボネート、またはアミデートプロドラッグである。
【０２６２】
本明細書に図示するどの化学構造についても、もう一つの原子への単結合しか持たない酸素が描かれている場合は、その酸素に結合した水素が存在すると考えるべきである。１個または２個の他の原子への二つの結合しか持たない窒素が描かれている場合は、その窒素に結合した水素が存在すると考えるべきである。
【０２６３】
さらに、本発明の化合物は、肝臓の脂肪量を低下させるために使用される他の医薬剤、または肝臓の脂肪量の増加に関与またはこれをもたらす疾患を治療または予防するために使用される医薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２６４】
さらにまた本発明の化合物は、血清コレステロールを低下させるために使用される他の医薬剤、例えばコレステロール生合成阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、特にＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡシンターゼ阻害剤、またはＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現阻害剤、コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（例：トルセトラピブ）、胆汁酸吸着剤（例：コレスチラミン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標））、コレセベラムおよびコレスチポール（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）））、または胆汁酸再吸収阻害剤（例えば米国特許第6,245,744号、米国特許第6,221,897号、米国特許第6,277,831号、EP0683773、EP0683774参照）、記載されているコレステロール吸収阻害剤（例：エゼチマイブ、チクエシド（tiqueside）、パマクエシド、または例えばWO 0250027参照）、ＰＰＡＲαアゴニスト、混合型ＰＰＡＲα/γアゴニスト、例えばＡＺ２４２（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ、(Ｓ)-３-(４-[２-(４-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル)-２-エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（Ｎ-[(４-メトキシフェノキシ)カルボニル]-Ｎ-[[４-[２-(５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル)エトキシ]フェニル]メチル]グリシン）、またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888もしくはWO 00/64876に記載されているもの、ＭＴＰ阻害剤、例えばインプリタピド、フィブラート、ＡＣＡＴ阻害剤（例：アバシマイブ（avasimibe））、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、混合型スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、酸化防止剤またはナイアシン（例：徐放性ナイアシン）などと組み合わせて投与することができる。本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然化合物と組み合わせて投与することもできる。そのような天然化合物は一般に機能性食品と呼ばれ、例えばニンニクおよびナイアシンなどが挙げられる。
【０２６５】
一態様として、ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、一般にスタチン類と呼ばれる治療薬のクラスに属するものである。使用することができるＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例として、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ；米国特許第4,231,938号；同第4,294,926号；同第4,319,039号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ；米国特許第4,444,784；同第4,450,171号、同第4,820,850号；同第4,916,239号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；米国特許第4,346,227号；同第4,537,859号；同第4,410,629号；同第5,030,447号および同第5,180,589号参照）、プラバスタチンのラクトン類（米国特許第4,448,979号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ；米国特許第5,354,772号；同第4,911,165号；同第4,739,073号；同第4,929,437号；同第5,189,164号；同第5,118,853号；同第5,290,946号；同第5,356,896号参照）、フルバスタチンのラクトン類、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ；米国特許第5,273,995号；同第4,681,893号；同第5,489,691号；同第5,342,952号参照）、アトルバスタチンのラクトン類、セリバスタチン（リバスタチン（rivastatin）およびＢＡＹＣＨＯＬとも呼ばれている；米国特許第5,177,080号、および欧州出願EP-491226A参照）、セリバスタチンのラクトン類、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ；米国特許第5,260,440号および同第RE37314号、および欧州特許EP521471参照）、ロスバスタチンのラクトン類、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン（visastatin）、アタバスタチン（atavastatin）、ベルバスタチン（bervastatin）、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン（fluindostatin）、ピチバスタチン（pitivastatin）、メバスタチン（米国特許第3,983,140号参照）、およびベロスタチン（velostatin）（シンビノリンともいう）が挙げられるが、これらに限るわけではない。ＨＭＧ-ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の他の例は、米国特許第5,217,992号；同第5,196,440号；同第5,189,180号；同第5,166,364号；同第5,157,134号；同第5,110,940号；同第5,106,992号；同第5,099,035号；同第5,081,136号；同第5,049,696号；同第5,049,577号；同第5,025,017号；同第5,011,947号；同第5,010,105号；同第4,970,221号；同第4,940,800号；同第4,866,058号；同第4,686,237号；同第4,647,576号；欧州出願第0142146号A2および同第0221025号A1；およびPCT出願WO 86/03488および同WO 86/07054に記載されている。薬学的に許容できる形態の上記医薬剤も包含される。上記の参考文献は全て、参照により、本明細書に組み入れられる。
【０２６６】
好適な胆汁酸吸着剤の限定でない例として、コレスチラミン（胆汁酸結合能力を持つ４級アンモニウム陽イオン基を含有するスチレン-ジビニルベンゼンコポリマー、例えばＢｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから入手することができるＱＵＥＳＴＥＲＡＮまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ ＬＩＧＨＴコレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１-クロロ-２,３-エポキシプロパンのコポリマー、例えばＰｈａｒｍａｃｉａから入手することができるＣＯＬＥＳＴＩＤ錠）、塩酸コレセベラム（例えば三共から入手することができるＷｅｌＣｈｏｌ錠（エピクロロヒドリンで架橋され、１-ブロモデカンおよび(６-ブロモヘキシル)-トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩)）、例えば３,３-イオエン（3,3-ioene）、Ｎ-(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性４級化ポリスチレン、サポニンならびにその混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸吸着剤は、PCT特許出願WO 97/11345および同WO 98/57652、ならびに米国特許第3,692,895号および同第5,70ⰳ㠱랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣誂胣鎁苣覂臣螖賧꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣芀ꗥꦁ臣ꆄꧦ뎂菣릂菣궃菣ꮃ郥肝觥ꢁ臣ꚁ胣떂菣膃菣뢅菣릂菣릂볯ꊃ菣ꊃ菣궃菣ꒂ菣颲鳥膀냦뢅賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣誁苣뎁苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣뚈藩겖臣馌臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†룤風臣겪飦ꮁ臣蒁臣膀菣ꎂ菣ꦃ菣袃菣벃苣隌郥ꦉ臣膀苨鎇臣誁臣讂菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣꺁郥邈臣袂臣蚈돦銂飩뎮臣膀菣鶃苣뎃菣꾂돨ꪃ菣벃苣銂듦Ꞁ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꇨ궸臣袃菣낂菣뮂菣覃菣馃菣銂뷤许臣鮁苣龁苣꺁賥겖鏥ꞁ臣讂胣设臣鞁臣膀菣뚂菣ꎂ菣ꦃ菣袃胣馃苣궃菣ꦃ菣袃胣鎃菣閃苣隃菣벃菣膀苣鞃菣閃苣隃菣벃菣膀苣ꪃ菣閃苣隃菣벃菣膀苣궃菣ꎂ菣ꦃ菣袃胣꾂菣閃苣隃菣뎃藩膀苣袃菣ꎂ菣ꦃ菣袃볯斈桴景扩慲整볯膀菣Ꞃ菣閃苣隃菣벃菣膀苣ꂃ菣ꎂ菣궃苣ꮃ胣讃苣閃苣隃菣벃菣膀菣ꪃ菣ꎂ菣ꦃ菣袃胣궃菣閃苣隃菣벃菣膀苣뎃菣ꎂ菣ꦃ菣袃臣袂臣蚃苣閃苣隃菣벃菣貁賦銁苣貂苣芀볯ꎼ볯뒼飩뎮觥ꢁ臣ꚁ臣膀뻤袁臣垰⁏㈹〯㔹ㄶ臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯붥臣鞁臣꾁볯늼醼볯馼볯隼볯膀賥ꚭ郥꺼⠭볯ⲑ볯ⶒ苣閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⶒ銼ꪂ苣膃菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃꊂ苣袃苣龃菣붼볯릉ꇨ뎹ⴸㄵ㈰㘵볯垈⁏㐹㈯㜶㈰胣뎱鯥릉꣨견ⰵ㤴ⰱ㜱랏볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣肸裨込볯ꦼ볯銂賦ꒁ賥袐觧袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯鮽ꗥ뺁臣辁臣ꎼ볯ⶩ볯邼볯醼胣隌귥趐볯Ⲓ볯ⶖ苣ꒂ苣鞃菣钃菣閃苣讃菣ⶫ볯ⶮ⡛볯Ⲓ볯Ⲕ볯ⶖ菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃꊂ苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆂ菣벃��膀鳦몙飦ꮁ臣蒁臣ꎼ볯ⶩ볯邼볯醼臣膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂뷯膀偅㐠ㄲ㐴袼뇧붛觧놨곧㖬ㄬ〲㜬㠳迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯붥臣鞁臣꾁볯ⶦ볯鎼볯钼胣隌귥趐醼볯ⲳ볯뎼⴩볯ⶒ鎼⠭볯Ⲓ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⴩볯ⶓ菣讃菣Ꚃ菣ꒂ菣嶉苣꾂菣颃苣떂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃ볯ⶓ⡛볯늼⴩볯ⶮ銼銼閼閼蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫ볯ⲑ볯ⶓ苣ꪂ苣떂菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣궃菣ꪂ菣벃菣鶽胣겜駧躘臣誁臣ꚁ臣膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯ⶦ볯鎼볯钼뷯鮼觧ꢡ〲〰㔭〰ㄷ袼佗㤠⼷㤱ㄹ膀뇧붛觧놨곧㖬㤬〹ㄬ㌷迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂賥袐觧袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯뮼ꗥ뺁臣辁臣ꚼ醼볯閼볯醼胣隌귥趐뎼⴩볯➒鎼Ⱗ볯➕袃菣ꆃ菣ꮃ钼ⴧ菣覃菣궂苣⶷뇎覃菣랂菣膃苣ⶪ뇎閃苣讃菣ꊂ苣袃苣讃菣覃胣겜駧躘臣誁臣ꚁ볯ⶦ볯銼볯醼볯꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣붼볯릉雩뎹〱ㄭ㔹㌰袼偅㜠〹㐲膀뇧붛觧놨곧㖬㠬㤴㜬㈳迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼볯붥臣鞁臣꾁볯ⶴ볯閼볯醼胣隌귥趐볯ⶑ鎼钽隃菣ꮃ銼銃菣궃苣랂閼ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫鎼⠭볯ⶒ苣꾂菣颃苣랂菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⶓ钼뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣Ꞃ菣ꮃ뾰듧膀鳦몙飦ꮁ臣蒁臣뒼銼볯馼볯꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣붼볯垛⁏㘹㈯㤶㠴臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯붥臣鞁臣꾁胣ꚼ볯ꖼ銼볯隼볯钼胣隌귥趐볯ⶑ銼隼뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶓ⡛볯늼閼볯⦲钼閼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶒ钼鮃苣鮃菣閃苣讃菣⦫醼鎼뢂苣궂苣ꦃ菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣膃菣嶫냥ꂴ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯鮼佗㤠⼸㐵㔱袼偅㤠㜸㔲覼臣躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ뷯붥臣鞁臣꾁볯ⶫ볯邼볯颼볯膀賥ꚭ郥꺼嬭볯Ⲓ볯ⶔ菣릂ꆃ菣ꮃ菣ꪂ⴩볯ⶖ菣膃菣ⶫ볯ⶓ菣ꪃ苣ꮃⵝ볯ⶒ钼嬭볯ⶒ��ꪂ苣떂苣궃钼閼芽钃菣뢂菣ⶳ볯ⶒ苣ꮃ菣ꪂꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃醼ꒂ菣嶫苣뮂菣ꊂ菣覃볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯鮼佗㤠⼲㤰㜵袼偅㔠㤵㤸膀뇧붛觧놨곧㖬㐬㔷ㄬ〳迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯붥臣鞁臣꾁볯겼邼볯钼胣隌귥趐볯ⶮ銼隼뢂苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶒ菣袃菣螃苣ꮃ菣ꪂ苣뮂菣ꊂ菣覃볯鮼觧讖맥㞳㠭㈲㈳볯䖈⁐ㄷ㈸ㄸ볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣肸裨込볯ꦼ볯銂賦ꒁ賥袐觧袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯鮽ꗥ뺁臣辁臣꺼볯ꖼ醼볯銼胣隌귥趐뷯銽뷯躽뷯ⶓ볯ⲑ볯ⶔ菣릂醼랂苣궃菣궂苣ꮃ鎼⠭볯ⶔ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣⦫苣것苣覃菣膃菣嶫苣꾂菣颃苣떂菣膀鳦몙飦ꮁ臣蒁臣꺼볯ꖼ醼볯銼臣膀볯뒼볯ⶥ볯銼볯꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ銂郥肂뷯鮼觧ꢡ맥ㆳⴰㄵ㔰㈱볯垈⁏㘹ㄯ㔰㤵볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯붥臣鞁臣꾁볯늼醼볯隼볯閼볯膀賥ꚭ郥醼馃菣뢂菣ⶫ볯ⶑ鎼⠭菣ꦃ苣벃菣鎼ꒂ菣⦫菣뎃苣ꮃⵝ볯ⶓ銼钼鎃苣⢹菣膃菣膃苣⦪隼ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃鎼ꒂ菣嶫냥ꂴ胣겜駧躘臣誁臣ꚁ볯늼醼볯隼볯閼볯꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣鶽볯垛⁏㘹〯㈹㜸볯䖈⁐㜰㈸㠹膀뇧붛觧놨곧㖬㤬〹ㄬ〵迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼볯붥臣鞁臣꾁볯ⶮ醼骃菣膃菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶖ苣ꆃ菣ꮃ苣뎃菣ꪃ菣ⶳ볯⶗苣ꮃ⴩볯Ⲓ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣膀鳦몙飦ꮁ臣蒁臣꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣붼볯ꪁ苣뎁臣垫⁏㜹ㄯ㠲〶볯䖈⁐㠰㘶㔰膀뇧붛觧놨곧㚬〬㌶㠬㘰迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼볯设臣낁볯ⶮ醼ꪂ苣膃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ钼隼뢂菣膃菣ꒂ菣覃菣뎃鞼ꒂ菣⦫銼銼뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼볯貁賦銁苣貂苣芀볯ꎼ볯뒼飩뎮觥꾁胣붥臣鞁臣꾁胣ꚼ볯ⶲ볯銼볯醼볯馼胣ꎼ볯ⶩ볯邼볯醼胣ꚼ醼볯馼볯膀볯ⶦ볯銼볯醼볯膀볯ⶴ볯閼볯醼胣ꚼ볯ꖼ銼볯隼볯钼胣ꮼ醼볯��邼볯閼胣ꢼ볯ⶬ볯邼볯膀볯뒼볯ⶥ볯銼볯膀볯늼醼볯隼볯閼볯膀볯ⶮ醼ꪂ苣膃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ钼隼뢂菣膃菣ꒂ菣覃菣뎃鞼ꒂ菣⦫銼銼뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯ꖻ룤膀賥袐觧ꆼ臣蒁臣覼胣誁苣뎁볯ⶮ醼骃菣膃菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶖ苣ꆃ菣ꮃ苣뎃菣ꪃ菣ⶳ볯⶗苣ꮃ⴩볯Ⲓ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼믤许胣隌郥ꦉ볯ꢁ臣蚁볯讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼臣芁苣芀볯ꎼ볯뒼飩뎮觥꾁胣袂苣붥臣鞁臣꾁胣ꎼ볯ⶩ볯邼볯醼胣ꚼ醼볯閼볯醼胣꺼⠭볯ⶑ苣꾂菣ꮃ閼ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶖ苣ꆃ菣ꮃ苣뎃菣ꪃ菣ⶳ볯⶗苣ꮃ⴩볯Ⲓ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼賥袐觧ꆼ볯膀臣袂臣꺼⠭볯ⶑ菣뎃菣ꮃ钼隼뢂菣膃菣ꒂ菣覃菣뎃鞼ꒂ菣⦫銼銼뢂菣膃菣鞃菣醃菣ꊂ菣覃볯隌郥ꦉ볯覼臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂賥袐觧袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯ꞁ臣誂볯肜苣붥臣鞁臣꾁胣꺼⠭볯ⶑ苣꾂菣ꮃ閼ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣ⶫ볯Ⲕ볯ⶖ苣ꆃ菣ꮃ苣뎃菣ꪃ菣ⶳ볯⶗苣ꮃ⴩볯Ⲓ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃苣龃菣袼賥袐觧ꆼ볯ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃볯ꦼ迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣鞁臣꾁胣鎃菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣뺂菣ꮃ賥袐觧뺁臣꾁菣閃苣讃菣ꮂ菣鲃菣뢅ꫨ躰뷤膀뻤袁臣骼觧讖飦㚭ⴳ㌲㘸袼뇧붛觧놨곧㖬ㄬ㠳〬㤶迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯设臣낁菣떂菣뾂菣膀賥ꚭ郥銼隃菣ꮃ钼꾂菣궃醼嬭볯➒⠭볯ꢼ蚃菣ꦃ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ鎃菣Ꞃ菣ꮃ钼ꒂ菣ꆃ菣ꮃⵝ볯ꢼꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶕ菣뾂菣벃菣膀鳦몙飦ꮁ臣蒁臣궃苣ꮃ苣뎃臣膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂뷯鮼觧ꢡ맥㒳㔭㘰㈲袼佗㤠⼱㐱㜶覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣隌郥ꦉ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯设臣낁苣ꮃ菣떂菣뾂菣膀賥ꚭ郥銼꺼隃菣ꮃ钼릂菣궃苣꾂菣骃菣뾂菣ⶳ볯ⶑ銼ⴧ醼볯ⶨ菣袃菣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫菣閃苣讃菣ⶫ볯ⶔ苣ꮃ菣膃菣嶫銼ꒂ菣肃苣ꪃ菣ⶳ볯ⶕ苣뎃胣겜駧躘臣誁臣ꚁ苣ꮃ菣떂菣뾂菣꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣鶽볯릉雩뎹ⴴ㌲ㄵ㤴볯䖈⁐㌴㤳㌸볯ꮁ雩몤臣貂臣��蒁苣肸裨込볯ꦼ볯銂賦ꒁ賥袐觧膀臣꺁苣릂菣ꮃ볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯设臣낁菣ꮃ苣ꮃ苣뎃胣隌귥趐뎼⴩볯ⶮ菣것菣ꮃ꺼嬭볯➒⠭볯ꢼ蚃菣ꦃ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ鎃菣Ꞃ菣ꮃ钼ꒂ菣ꆃ菣ꮃ邃菣뎃胣겜駧躘臣誁臣ꚁ菣ꮃ苣ꮃ苣뎃臣膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂뷯鮼觧讖맥㒳㌭㐶㜱袼뇧붛觧놨곧㖬ㄬ㘹㐬㐴迥覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂룤겈볥袼볯覼苣膌臣ꮂ菣鲃菣뢅ꫨ躰뷤袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯鮽뻤袁臣ꮂ菣螃苣ꮃ苣뎃胣隌귥趐볯ⶑ랂苣궃菣궂苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣⦷苣膃菣銼ꢂ菣궂苣⶷볯ⶑ銼ⴧ醼볯ⶨ菣袃菣뺂菣ꮃ閼ꒂ菣⦫菣閃苣讃菣ⶫ볯ⶔ苣ꮃ菣膃菣嶫醼볯ⶨ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯⶗苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣겜駧躘臣誁臣ꚁ苣뎃菣떂菣뾂菣꾁胣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂볯뒼볯뚼醼볯隼臣ꦁ볯膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂뷯鮼觧讖맥㖳㜭㌸㠲볯뎱鯥릉꣨견ⰵㄶⰶ㤵랏볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣肸裨込볯ꦼ볯銂賦ꒁ苣ꮃ菣뎃藩颪냥鎽볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯붥臣鞁臣꾁苣ꮃ菣떂菣뾂菣膀賥ꚭ郥⢍볯ⶕ菣膃菣ⶫ볯ⶒ苣궂苣ⶽ볯ⲑ볯ⶓ苣ꪂ苣붂菣뎃钼ꒂ菣⦫菣膃菣钼⠭볯ⶑ菣覃菣궂苣⶷볯ⶑ菣膃菣ꢂ菣ꮃ⴩볯ⶒ菣궃菣ꮃ醼嬭볯➒⠭볯ꢼ蚃菣ꦃ苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ鎃菣Ꞃ菣ꮃ钼ꒂ菣ꆃ菣ꮃꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶕ苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣겜駧躘臣誁臣ꚁ苣ꮃ菣떂菣뾂菣꾁胣鶁臣ꮂ菣鲃菣뢅ꫨ躰뷤膀苣ꮃ菣뎃藩颪냥鎽臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꢂ苣蚃菣袼볯뎼颼볯隼臣ꦁ볯膀臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂뷯鮼臣覂臣ꮁ觧讖맥㒳㌭㘴㜹袼뇧붛觧놨곧㖬㔬ㄹ㜬㈶迥膀偅㔠㈰㌬㐱볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣肸裨込볯ꦼ볯銂賦ꒁ賥袐觧袼臣꺁雨蚐귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ⾩藥邵駦膀苣릂菣ꮃ臣龁臣鞃菣覃菣莃苣銂郥肂볯鮽뻤袁臣蚃菣龃苣ꮃ苣뎃胣隌귥趐볯➔嬭銼躽鞃菣钃菣ⶫ볯ⶔ菣膃菣ⶫ볯ⶖ醼ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ⴩菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣ⶫ볯ⶑ苣ꮃⵝ菣膃菣嶫菣閃苣讃菣ⶫ볯ⶒ苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ놅뗧뚙胣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁菣궃菣ꦃ菣낂苣ꮐ苣覼뷯ꪁ臣貁賦銁苣貂苣��芀苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃볯ꦼ迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣膀ꗥ뺁臣辁臣膀菣떂菣뾂菣膀苣ꮃ菣떂菣뾂菣膀菣ꮃ苣ꮃ苣뎃胣ꮂ菣螃苣ꮃ苣뎃胣ꪂ菣ꆃ苣ꮃ苣뎃胣뺁臣꾁菣ꮃ菣떂菣뾂菣ꞁ臣誂볯袂苣붥臣鞁臣꾁胣궃苣ꮃ苣뎃臣龁臣ꪂ菣ꆃ苣ꮃ苣뎃臣芁苣鮼鳦节ꗥ뺁臣辁臣ꪂ菣ꆃ苣ꮃ苣뎃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隌郥ꦉ苣뾽臣龁뷤ꢔ駧閳臣膀룤骮臣뺖苦誁苣뎁髩뎮苣뮲駧뺁臣꾁뫤늘臣讂臣ꮁ뷥讫臣ꂁ臣ꞁ臣辁胣견뫤겖臣龁臣견뫤ꒉ볯设臣낁苣袃菣邃苣뾂菣뎃볯꺁諦겖蟩銂룦覂臣꺁臣节뷥讫臣蚁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뺁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣ꊂ菣ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ볯蚈돦뮘껥ꒉ臣袂臣⾳臣龁臣龃苣궃苣벃菣袃菣낂菣뮂菣覃볨膀苣뎃菣꾂돨袼볯뒼볯覼飩뎮觥ꢁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣蒁臣ꒁ臣꺁苣鶃菣鶃苣뎃菣꾂돨ꊼ裥貳飩뎮觥誁苣뎁뺁臣꾁볯뒼볯뮘껥ꒉ臣뎱鯥릉꣨견ⰵㄹⰹ㤷랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁뷤ꢔ駧閳藦颧臣꾁胣뮻蓦꺁볯궼볯⶧볯辽볯것菣꾂苣벃苣뮘껥ꒉ苣膀뿨ꂊ賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂飩뎮觥ꢁ臣蚁铧麪臣膀藩ꂴ볯궼볯⶧볯辽볯것菣꾂苣벃苣ꮁ苣ꎁ臣ꚧꫥ閁苣讂菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꪃ菣ⶫꏨ떅듧ꆼ臣覂菣邃菣뎃藩뢁臣ꒂ菣鎃菣覤迦銂飩뎮臣讂賥袐觧銂賦馁胣鶁臣袂臣ꪁ飩뎮臣膀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀꣦隺髧ꊂ菣뮂苣袼뻤袁臣䶰瑥潨獤漠⁦湅祺潭潬祧‬ㄷ›㔴ⴵ〵‹ㄨ㠹⤱볯誁苣뎁臣꺁볥ꢔ雦꺌볯ꮁ뻥ꎁ臣릮飦ꮁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閁臣隁臣ꪁ臣貂苣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣ꖻ룤ꮁꫨ躘臣膀迥莀雦꺌苣馌臣讂胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㌲ⰱ㌹랏臣꾁胣ꊂ苣骃菣꺂菣릂뇥ꮁ뇥馁苣꺾铧ꦉ臣릟ꓩ貾臣颍鯩閁苣讂臣辁臣讁臣隌郥ꦉ胣设臣낁菣邃苣뾂菣뎃臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㐴ⰴ㠷랏臣节胣誸뿨鞁臣隌郥ꦉ臣袐裦颪냥鎽胣设臣낁苣뎃菣릂苣膃菣貁雩몤臣貂臣蒁苣芀臣龁胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㌷ⰹ㜰랏臣꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁뷧鮏苣뎃菣벃菣麡胣设臣낁菣ꮃ菣릂苣膃菣貁雩몤臣貂臣蒁苣芀臣覂臣뎱鯥릉꣨견ⰴ㐳ⰶ㈲랏臣꾁胣궼볯ⶬ볯鎼볯ꊼꫨ躰뷤膀臣ꢁ臣낁菣ꦃ菣릂苣膃菣貁雩몤臣貂臣蒁苣芀臣龁胣䖁⁐㤴ⰱ㈲꾁臣辁臣讁臣钃菣뢂菣뢂菣覃菣궂苣颃菣蚃菣뢅胣设臣낁菣邃苣뾂菣뎃苣馕ꓧ鞁臣蒁苣芀臣龁胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㐶ⰷ㜵랏臣꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁볯ⶖ銼⠭뷧鮏菣궃菣ꮃ醼ꒂ菣⦫ꊂ菣궂菣嶫钃菣뎃銼ꪂ菣膀뻤��臣ꊂ菣ꮃ菣릂苣膃菣貁雩몤臣貂臣蒁苣芀뷥궥胨ꮁ臣隻臣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂飩뎮觥节苣讁苣ꂁ苣蚁胣뺏鳥芸단閁苣ꚁ臣讂臣龁臣躁軥ꮁ룥ꦲ臣貂臣蒁臣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂飩뎮觥銂郥覜臣讂ꏨ膓臣鞁臣膀苣ꪃ菣릂苣膃菣꺼뷯膀菣릂菣릂苣膃菣ꎼ뷯膀菣ꮃ菣릂苣膃菣膀苣袃菣邃苣뾂菣뎃胣궃菣릂苣膃菣膀菣ꦃ菣릂苣膃菣꺼뷯誁苣뎁苣뎃菣릂苣膃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣떽铧芙돦讅꟦ꞁ臣膀믤辄臣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ苣뎃苣벃苣뮘껥ꒉ苣膀뿨ꂊ賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ苣뎃苣벃苣뮘껥ꒉ臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣떅듧ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ苣뎃苣벃苣ꮁ苣ꎁ臣ꚧꫥ閁苣讂苣뮂菣ꮃ鲣藩ꂴ볯誁苣뎁苣뮂菣ꊂ苣膃菣ⶫꏨ떅듧ꆼ臣覂臣銃菣궃苣랂菣膃菣낂菣뾂菣ꮃ鲣藩ꂴ볯꺁铧袐裦銂飩뎮臣讂賥袐觧銂賦馁胣鶁臣袂臣ꪁ飩뎮臣膀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀꣦隺髧ꊂ菣뮂苣袼뻤袁臣䶰瑥潨獤漠⁦湅祺潭潬祧㌠㨵ㄠ㔵ㄭ〶⠠㤱㔷鮼臣袂臣䶳瑥潨獤漠⁦湅祺潭潬祧‬ㄱ㨰ㄠⴹ㘲⠠㤱㔸鮼臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁볥ꢔ雦꺌볯ꮁ뻥ꎁ臣릮飦ꮁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閁臣隁臣ꪁ臣貂苣꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀믤许臣겪飦鞁胣芏胨螖賧銂賦銁苣芀뇧붛觧놨곧㖬ㄬ〲㜬㤲迥ꮁ臣膀臣辁臣讁臣캮ⶲ菣꾂苣ꂃꫨ躰뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀뇧붛觧놨곧㖬〬㐶㠬㘵迥ꮁ臣膀뻥龔觧궼볯閼볯閼볯銂鿥誤臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣貂苣蒁臣ꒁ臣꺁苣钃菣ⶭ菣꾂菣뎃ꫨ躰뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀뇧붛觧놨곧㒬㠬㜴㈬ㄷ迥ꮁ臣膀臣辁臣讁臣ꪂ苣뮂苣뎃賥袐觧膀뻤袁臣醼볯ⶑ鎼銃菣궃苣랂菣膃菣ⶫ볯ⶔ苣궂苣ⶽ볯ⶒ苣궂苣뾂菣ꮃ⴩볯ⲓ볯ⲕ볯⶗菣ꪃ菣膃菣ⶫ볯Ⲓ볯ⶔ苣뎃菣ꮂ苣ꢂ菣뢅ꫨ躰뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀鳦몙飦꺁雦閳胣蒵裦ꦉ臣袂臣궂菣袃臣覜铧ꪁ믤꺁볯궼볯⶧볯辽볯랂菣뾂菣벂飩뎮觥꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁苣讁苣ꂁ苣蚁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁뷤ꢔ駧閳藦颧臣꾁胣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂臩鶼귥몙迧銂룦醰臣鮁苣뮻蓦꺁賥袐觧銂胣붿諥隌郥ꦉ臣鞁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁雨ꒉ臣膀볯꺼볯꺁믨馆苣뮘귦馁苣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂믨馆飩뎮觥ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁臣膀볯궼볯⶧볯辽볯것菣꾂苣벃苣銂苣벃菣馁苣趽볯꺼볯讁苣뾂菣醃苣ꪳ臣꺁뿧뎨苣ꢦ臣讂뿧뎨飩뎮觥ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣鶁臣袂臣ꪁ飩뎮觥꾁胣ꊻ蛥뺁臣꾁뿧뎨臣뒛軦놽鿩銂迥벁臣ꚁ苣袂臣鞁胣뎂菣릂菣궃菣ꮃ铧袐裦ꮂ苣놂菣覃룤꺁룤ꒁ믤��臣떅듧ꮁ苣ꎁ臣誸뿨꺁뇥Ꞁ苣膌臣隌郥ꦉ臣龔뷤薆ꓥ鮏臣貂臣节苣蒁臣膀룤낿臣뮴胦銂賦ꒁ苣붂菣것菣ꎻ골ꎔ觧꺁鏨趩苣节臣覂臣节臣ꞁ臣ꎁ臣节苣蒁胣鶁臣袂臣ꪁꫨ肯臣膀꣦隺髧ꪁ苣莃苣ꒂ볯䶈瑥潨獤漠⁦湅祺潭潬祧‬ㄱ㨰㤠ㄭ‹ㄨ㠹⤵볯ꮁ뻥ꎁ臣膀뷥궥胨ꮁ苣誂胣릮飦ꮁ뇦骮臣貂苣芀臣辁臣讁臣鶁臣袂臣ꪁ賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀믤许臣겪飦鞁胣芏胨螖賧銂賦銁苣貁胣鎽ꗦ薀臣꾁胣隻臣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂臩鶼귥몙迧뮘껥ꒉ苣辂臣讂臣趂臣芀뻤袁臣뎱鯥릉꣨견ⰵ㐰ⰱ㌴랏臣꾁胣ꢼ볯Ꞽꎼ뷯ꆼ菣肃苣뾂菣벂臩鶼귥몙迧꺁飩뎮觥ꞁ臣讂볯閼꺽迦ꦃ菣릂菣궃菣ꮃꫨ躰뷤貁臣辁臣讁雩몤臣貂臣蒁苣芀볯궼볯⶧볯辽볯것菣꾂苣벃苣꺁铧袐裦銂諦뚈臣讂믤꺁藩ꂴ賥릂菣궃菣ꮃ臣膀⹅⹉敍捲牥볯傈潲⹧䰠灩‮敒⹳‬㈳㌺㜵㐭㘱⠠㤱㌹覼臣袂臣ꚁ귨隫臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣떽铧芙돦讅꟦ꞁ臣膀볯ꖼ볯낼飩뎮觥ꢁ臣ꚁ臣뮴胦銂賦ꒁ믤辄臣隌郥ꦉ臣膀곧貺賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷥讫臣蚁苣芀볯ꖼ볯낼飩뎮觥ꢁ臣蚁铧麪臣膀苣것苣蚃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볨膀苣뎃菣꾂돨袼볯ꖼ볯낼볯貁ꫥ讻臣讂臣뺁臣뺁臣뎂菣릂菣ꪃ菣ꢂ苣蚃菣誁苣뎁菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣꺁볯꒼볯讁苣겼볯겼臣袂臣뚼볯꒼볯뢁臣뢼胩銂飩뎮臣讂賥袐觧銂賦馁胣閁臣隁臣ꪁ臣貂苣꺁賥袐觧ꮁ臣蒁臣膀믤许臣겪飦鞁胣芏胨螖賧銂賦銁苣貁胣鎽ꗦ薀臣꾁믤꺁볯ꖼ볯낼飩뎮觥节苣讁苣ꂁ苣蚁胣뎱鯥릉꣨견ⰵㄵⰲ㐵랏臣꾁볯ꖼ볯낼飩뎮觥ꢁ臣ꚁ臣뮴胦銂賦ꒁ菣ꪃ菣鞃菣覃ꫨ躰뷤貁臣辁臣讁雩몤臣貂臣誁苣膀룤릖胣䪁‮湁楴楢瑯Ⱞ㐠⠹⤸›ㄸⴵㄸ‶ㄨ㤹⤶胣誁苣뎁楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴‬㨶㤱ㄵㄭ㔹‴ㄨ㤹⤶臣꾁胣鶁苣麁苣ꎼ볯뒼볯뮘껥Ꞁ菣벂菣躃菣꾂菣뎃볯犈獯湥湯汯捡潴敮볯颪냥鎽臣袂臣뎂菣릂菣ꪃ菣ꢂ苣蚃菣꺁菣릂菣Ꞃ菣袃郥覜ꇩ벼뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣떽铧芙돦讅꟦ꞁ臣膀믤辄臣ꆼ볯ꆼ볯뮘껥ꒉ臣膀뿨ꂊ賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷥讫臣蚁苣芀볯ꎼ볯뒼飩뎮觥ꢁ臣蚁铧麪臣膀藩ꂴ苣랂菣ꎼ뷯ꆼ볯뎂菣릂菣궃菣ꮃ苣랂菣袃菣뎃苣閃苣ꦃ菣벂臣袂苣龣ꓩꞀ苣것苣蚃菣벃菣꺁듧麃蛥ꢂ苣蚃菣隌苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ苣螌臣芀臣꺁苣蚁臣뮘껥꾁胣鎽ꗦ薀臣芁苣낁胣馨뫦蒚苣莃苣ꒂ胣设臣낁潊牵慮⁬景䰠灩摩删獥慥捲ⱨ㈠㨴ㄱ㜲⠠㤱㌸ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣䢋楥敤覂臣릖돦ꪁ臣ꮁ뻥ꎁ臣膀껥鎘臣몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣뺁臣뺁臣鎁苣覂臣隌郥ꦉ臣ꒁ臣ꚁ胣ꖻ룤ꮁꫨ��臣膀迥莀雦꺌苣馌臣讂臣膀뷥궥胨ꮁ臣膀믤꺁볯ꎼ볯뒼飩뎮觥节苣讁苣ꂁ苣蚁胣뎱鯥릉꣨견ⰵㄵⰰ㜳랏臣꾁臣辁臣讁臣ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣趃菣袃臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣誂胣肸雦膀佗㤠⼶㘲㐹誁苣뎁佗㤠⼶〱㔵꾁胣ꦁ臣覂苣膀볯ꎼ볯뒼飩뎮듦Ꞁ苣膌臣뾰듧颪냥鎽苣讖ꓧ鞁臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣떽铧芙돦讅꟦ꞁ臣膀苣꾂苣것菣랂菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ臣鞁臣꺁듦Ꞁ苣膌臣뮻蓦꺁賥袐觧貁胣붿諥隌郥ꦉ臣鞁臣립ꯧꆁ臣讂胣릂苣ꊂ菣뎃苣뎃菣뾂菣벂飩뎮觥ꢁ臣蚁铧麪臣膀볯蚈귥꺁菣ꆂ菣趃苣ꮃ菣궃菣뎃藩꺁룧袐臣袂苣릂苣ꊂ菣뎃臣ꊽ裦袼藩ꂴ苣꾂苣것菣랂菣蚃苣벃苣ꮁ苣ꎁ臣ꚧꫥ閁苣讂迥鲿볯銂飩뎮臣讂賥袐觧銂賦馁胣鶁臣袂臣ꪁ飩뎮臣膀꣦隺髧ꪁ雦閳ꯨ袼敍桴摯⁳景䔠穮浹汯杯⁹㔱㌺㌹㐭㐵⠠㤱㤶鮼臣袂臣䶳瑥潨獤漠⁦湅祺潭潬祧ㄠ〱›㔳ⴹ㜳″ㄨ㠹⤵볯ꪁ苣뎁臣鶁苣覂臣閼铧螖賧覼臣鎾臣ꚁ胣鎽ꗦ薀臣袂苣膀껥鎘臣몱껥閁苣讂胣릂苣ꊂ菣뎃苣뎃菣뾂菣벂飩뎮觥꺁ꛦ膦臣膀畃牲‮灏‮桔牥倠瑡湥獴‬㘸ⴱⰴ⠠㤱㌹ꮁ臣ꢁ苣覂苣ꚁ臣讂胣䖂⁐‰㘵‷㈰‶ㅁ臣꾁胣릂苣ꊂ菣뎃苣뎃菣뾂菣벂飩뎮觥ꢁ臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁볯Ⲕ볯ⶑ菣뎃苣ꪂ苣떂苣钃菣颪냥鎽臣膀ꯩ뎂菣릂菣궃菣ꮃꇨ螗臣ꚇ뷧ꮁ臣醁苣鶁苣覂臣뾽铧誁苣뎁껦龜迨ꒉ臣鞁臣꺁臣貂苣꺁뷤ꢔ臣놅臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣䖂⁐‰㐶‵㜳‸ㅁ臣꾁胣릂苣ꊂ菣뎃苣뎃菣뾂菣벂飩뎮觥ꢁ臣ꚁ胣蒁臣ꒁ臣꺁볯ꆓ臣龁臣颼鏥螤듧낒臣膀ꯩ뎂菣릂菣궃菣ꮃꇨ螗臣袂臣龜迨龄鿦螗臣뮲駧誁苣뎁뫤늘臣誁臣讂臣貂苣꺁뷤ꢔ臣놅臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣₂偅〠㘠㔴㌠㜷䄠ꮁ臣膀ꯩ뎂菣릂菣궃菣ꮃꇨ螗臣龁臣ꂆꇧ隌韧꺁蟥꺽臣립ꯧꒁ苣꾂苣것菣랂菣蚃苣벃苣뮘껥ꒉ臣鞁臣膀臣辁臣讁臣馃菣뺂苣궂苣벂菣뎃ꫨ躰뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀偅〠㘠ㄱ㜠㤴䄠ꮁ臣膀该袄ꇧ隌臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣蒁臣ꒁ臣꺁뷧鮏苣龃菣뢅ꫨ躰뷤貁雩몤臣貂臣蒁苣芀偅〠㜠㔰㘠㜰䄠ꮁ臣膀諦颫菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣股韧ꒉ臣鞁臣覜铧ꪁ臣辁臣讁臣꺸郥鞼鏥뺁臣꾁볯ꆓꓨꂴ鋧込賥袐觧貁雩몤臣貂臣蒁苣芀佗㤠⼶㤰㈸ꮁ臣膀菣뎃苣ꪂ苣떂苣钃菣颪냥鎽臣袂臣馃菣뺂菣ꊂ苣钃菣颪냥鎽苣ꮐ苣뎂菣릂菣궃菣ꮃ郥躏飩뎮觥ꢁ苣것苣蚃菣벃菣龔郥邈飩뎮觥ꢁ臣蒵臣袐苣鮁臣膀臣辁臣讁雩몤臣貂臣蒁苣芀偅〠㜠㄰㜠㔲䄠ꮁ臣膀ꇨ뾼苣것苣蚃菣벃菣誁苣뎁菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣躽룤뮴胦銂賦ꒁ臣辁臣讁臣覅귥뮴胦隌郥ꦉ볯馃菣뺂苣궂苣벂菣뎃ꫨ躰뷤銂郥肂볯銂ꏨꂀ臣��雦閳臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†迧ꢜ룥ꦲ臣貂臣蒁苣뺁臣꾁臩뮎臣芸단閁苣ꚁ臣龁ꯩ뎂菣릂菣궃菣ꮃꇨ螗苣ꮐ苣颫蓨股韧ꢔ臣隻臣隌郥ꦉ臣芁臣ꚁ胣ꊂ菣궃菣ꂃ胦開蓨겡賥꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ뷥讫臣鎁臣銂蓦뎛臣龁賥袐觧ꢁ臣ꚁ胣蚃뇦뢅郥肝觥膀뻤袁臣뎂菣릂菣鶃菣ꮃ볯ꎼ뷯誁苣뎁苣것苣膃菣龃菣鮼菣ꎂ菣ꪃ菣뢅ꫨ躰뷤膀뻤袁臣꾂菣閃苣隃菣벃菣膀菣Ꞃ菣閃苣隃菣벃菣膀臣袂臣늂菣閃苣隃菣뢂菣貁賦銁苣貂苣芀臣貂苣꺁賥袐觧节胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣躁觥ꪁ菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣膀臩ꊛ蓨ꪂ藩膀苣것苣蚃菣벃菣膀苣것苣蚃菣벃菣ꢂ苣蚃菣뺁臣꾁苣ꮃ苣벃苣꺁귥ꢜ臣략鯥馁苣뚊藦膀臣誂苣醁苨肺胣颫蓨ꪳꇨ螗胣颫菣鶃苣뎃菣꾂돨股韧膀韧馀뻧뢼臣ꦁ臣ꚇ뷧ꮁ胩设뷤ꢔ臣貂苣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ臣袂臣⾳臣龁臣낂菣뎂苣肃菣벂飩뎮觥ꢁ藥ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ苣莀臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†믤辄臣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ臣龁臣낂菣뎂苣肃菣벂飩뎮觥銂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ臣莃臣龁臣떆菣醃菣벂飩뎮觥銂郥肂胣閁苣ꮁ苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣낂菣뎂苣肃菣벂飩뎮觥꾁苣龃菣벃苣뮘껥ꒉ苣ꮐ苣芀苣ꮃ苣랂菣벃苣뮘껥ꒉ臣设臣膀苣ꮂ菣鲃菣릂胣ꊂ苣鶃苣뎃볯憈楤潰楳敮볯膀菣낂菣鲃菣몂胣龃苣ꪃ菣벃菣膀苣龃苣ꪃ菣벃菣膀苣龃苣ꪃ菣벃苣膀菣뎃菣龃苣蚃菣袃볯璈湥慤業瑳瑡覼胣袃菣릂苣膃菣袼牴獥慴楴覼胣鞃菣뢂菣랂菣ⶳ볯誁苣뎁苣ꮃ菣릂苣膃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣뮘껥ꒉ臣芁苣芀苣龃菣벃苣뮘껥ꒉ臣设臣鞁臣膀뇧붛觧놨곧㒬㐬ㄵ㐬㔵迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣蚃菣肃菣릂菣벃菣誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁鋧뚊菣鞃菣覃胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㈶ⰳㄷ랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂볯ꦼ鎼볯颼볯誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁鋧뚊菣ꪃ菣鞃菣覃胣鶁臣ꚁ뇧붛觧놨곧㒬㈬㌷㜬㔶迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣袃菣릂苣膃菣ꆼ胣袃菣릂苣膃菣ꊼ臣袂臣袃菣릂苣膃菣ꎼ臣랷郥ꦉ臣覂臣讂菣것苣뾂菣뎃臣覂臣ꮁ臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁菣것菣궃菣릂郥覜苣龃菣隳臣馌臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣醃菣벂飩뎮觥꾁胣龣ꓩꞀ菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣꺁臩ꊛ蓨ꪂ藩誁苣뎁菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣뢁臣ꎻ골蒚裥궖苣뮘껥馁苣隌郥ꦉ臣芁苣芀胩뢸臣龔郧蒚鷦뚻룤ꞁ胣芄苨蚈꟨��胣ꪃ菣벃苣떅듧꺁듦Ꞁ賥뮂菣뎃菩蚈臣ꊂ苣ꮃ賥銂볤蚁볯떮髩躁꣧ꞁ뗨鎁苣芀臣貂臣膀蓨ꪂ藩ⶸ菣醃菣벂菣龃苣뮂苣벃菣궸雩鎽臣龔裦銂苣龁苣鞁胣鶁苣貁곦ꮁ裥궖臣貂臣뢂苣ꪃ苣ꪃ菣銂铦몇臣讂胣閁苣ꪁ苣놄苣랂菣隌뻥ꮁ胣ꪃ菣벃苣ⶼ蓨ꪂ藩궸雩鎽臣螈雦閁苣ꚁ胣誁鯩ꪃ菣벃苣膀菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣誁苣뎁蓨ꪂ藩貁苣龁苣閁苣讂胣邵黦ꢁ臣ꚁ铧颁臣誁鯩芄苨뢅臣袂臣ꊃ菣낂菣뮂菣覃臣蚃뇦뢅菣뎃蓨ꪳ菣뮂菣ꮁ뗧뾁뻨뺁苣膀곦ꮁ臣貂臣辰藨꺁裥邭룧꺁菣馃菣ꞁ郥躏臣貂苣芀菣뮂菣꾁鳦芵髧ꮁ苣ꒂ菣龃苣궃菣ꢁ臣ꚁ鳦ꊢ뻥낒臣ꖅ苣芀臣龁臣ꎁ臣膀釦随臣貂臣芄苨趉꟩鎽臣뢐迥銂臩麊髧ꮁ裥邙臣龁臣뮘껥馁苣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ臣ꦁ臣隌郥ꦉ臣膀苨肺胣颫蓨ꪳꇨ螗胣颫菣鶃苣뎃菣꾂돨股韧膀韧馀뻧뢼臣ꦁ苣ꮐ苣뚊藦꺁蟥꺽臣립ꯧꒁ胣ં䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†蛨ꪃ菣벃苣꾁胣醼誁苣뎁볯ⶓ苧ꂴ뷤ꮁ臣醁苣袃菣낂菣뮂菣覃臣覂臣芄苨뢅臣ꎻ골蒚裥궖苣銪믤馁苣芀釦随臣貂臣芄苨꺁룤膦믤鶬菩趽臣膀蛨ꪃ菣벃苣ꮁ苣誂跥貺賦뢅臣袂臣醿뷤목藨ꮁ臣ꎁ臣膀臣꺁蛨ꪃ菣벃苣꾁胣骀룥膀룤ꢃ냥뢅臣誁臣讂蓨ꪂ臣蚈꟨ꮁ뿥膦臣辇苣꾁苣讁臣誸鯥讂蟩ꞁ裥貳臣貂苣芀蛨ꪃ菣벃苣꾁ꏩ貤胦袃菣낂菣뮂菣覃臣뢐迥ꮁꛨ花臣貂苣뮸ꛨ떅듧ꞁ臣讂臣膂胣뮘껥ꒉ臣ꖂ뫦誁苣뎁믤꺁雩ꎀ諧讅臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 莃菣醃菣벂臣膀ꏩ貤胦芄苨꺁뛦隌臣蒴볯邼胣钼볯薼苣薋臣超雧ꚭ髧ꮁ闧ꪁ苣ꪃ菣벃苣ꞁ臣讂胣莃菣醃菣벂臣膀ꧦ낢髧몈뿦膀ꏩꦉ臣芑迥膀ꯩ芄苨龣臣颭鳥膀臣龁臣꒺蓦麥뗧鲽铧ꒉ臣鲿귧鞁臣蚈돦閁苣讂胣芑迥閁苣龁蓨ꪂ臣莃蓨ꪂ裥ꎧ臣膀藨ꮁ臣醁苣떆菣醃菣벂듦Ꞁ苣颪駧馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣芄苨뢅臣鮾뗧ꮁ铧蚐귥蒚臣趇ꛨꞁ臣誂胣떆ꧦ붃룤ꢅ臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁铧蚐귥蒚臣袂臣薗郧ꚭ髧뚊藦ꮁ臣醁苣芄苨뢐迥ꮁ臣ꎁ臣节蟩膦臣芁苣芀뻤袁臣䎰䬮䄮牢浡覂‬慇瑳潲湥整潲潬祧㤠㨲ㄠ㔲⠠㤱㜸銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꮁ臣閁臣隁臣ꪁ菣醃菣벂飩뎮觥貁鿧覂苣ꚁ臣讂胣鞁臣鞁胣겜駧躘臣릖돦膀賥겖뗧邈觧誁苣뎁苣莃菣꺁껥붖臣誁臣ꚁ臣膀룤겈臣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ臣膀菣鞃苣뾂菣뎃胣蚃菣ꦃ菣覃菣ꪃ菣릂苣膃菣袼苣ꮃ菣릂苣莃菣覼胣ꚼ볯ⶬ볯颼볯膀볯ꆼ볯ⶹ볯銼볯颼볯颼胣ꊼ뷯馽꺼鎼볯鞼볯膀菣ꪃ菣꾂菣뎃볯皈污汩捡潴敮볯膀苣릂菣ꦃ苣膃菣膀苣馃菣꾂菣��뎃볯膀苣馃菣꾂菣뎃볯誁苣뎁볯ꢼ볯颼볯銼볯鞼臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂飩뎮觥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†蛨ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ菣鞃苣뾂菣뎃胣銼볯ⲳ볯뎼뎼볯ⲳ볯몼醼볯몼⴩볯ⶕ⡛볯⦳銼鮃菣ꂃ苣龃菣ⶉ볯ⶔ菣膃菣ⶫ菣것菣ꮃ苣궂苣嶷銼颃苣랂菣ⶫ볯ⶓ菣覃菣궂苣⶷볯ⲗ볯⢑뷯ⶔ菣궂苣螃苣뎃藩ꦃ苣袃菣膀臣袂臣蚃菣ꦃ菣覃菣ꪃ菣릂苣膃菣袼苣ꮃ菣릂苣莃菣覼胣銼볯膀볯뎼胣閼볯⦕閼嬭뎼⴩볯ⶒ菣ꮃ菣ꊂ菣覃钼ꆃ菣ꮃ邃菣ꪃ菣ꪂ苣랂ⵝ볯ⶒ菣궂苣ꮃ鎼銃菣궃苣랂颃苣떂菣ꮂ菣뢅菣꾂菣뎃胣ꪁ苣뎁臣閁臣隁臣ꮁ뷧鮏臣貂臣꺼鮃菣龃菣궃苣랂菣颪냥鎽臣袂臣鶁臣讫뷤낕胦鎽臣膀뇧붛觧놨곧㒬㔬㠹〬㤸迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 떆菣醃菣벂飩뎮觥ꚼ볯ⶬ볯颼볯膀볯ⶑ钼⠭볯ⶒ菣膃菣鞃菣钃菣⦫苣꾂菣颃苣랂菣嶫銼嬭閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂ⵝ苣뾂菣뎃胣誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣閁臣隁臣ꮁ뷧鮏臣貂臣릂菣鮃菣벃菣颪냥鎽臣膀뇧붛觧놨곧㒬㐬㈵㠬㌱迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 떆菣醃菣벂飩뎮觥랼볯림醼볯醼볯馼볯膀볯ⶔ菣Ꞃ菣궂苣閃苣讃菣ⶫ볯ⶔ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃醼ꒂ菣ⶫ苣ꮃ菣궂苣것菣袃胣誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣릂菣ꮃ臣袂臣겖귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂ꇥ貁胣뎱鯥릉꣨견ⰵㄵⰲ㘵랏볯貐곧㖬㌬ㄹ㔬ㄷ迥誁苣뎁郥견ⰵ〶ⰲ㔱랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣醃菣벂飩뎮觥ꊼ뷯馽꺼鎼볯鞼볯膀볯ⶮ볯ⶓ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣ⶫ볯➮鎼꾂菣궃钼袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ냥ꂴ胣誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁냥ꂴꫨ躰뷤貁胣뎱鯥릉꣨견ⰴ〴ⰵ㐶랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†蛨ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ菣ꪃ菣꾂菣뎃胣誁苣뎁铦骷迨麡볯Ꞽ볯钼볯⶗볯ꚼ볯ꪠ臣꺾铧ꦉ鿥誤臣袂苣鶁臣붣胩릖돦貁胣䮁瑩桡牡覂胣䪁‮湁楴楢瑯捩ⱳ㐠⠰ㄱ㨩ㄠ㐶ⴷ〵⠠㤱㜸ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ苣릂菣ꦃ苣뎃볯斈瑳牥捡湩볯誁苣뎁苣袃菣鞃菣龃苣릂볯뒼볯ꎼ볯醼볯鎼볯ꪠ臣꺾铧ꦉ鿥誤臣袂苣鶁臣蒁臣ꒁ臣꺁ꏨꂀ雦閳臣膀뇧붛觧놨곧㒬ㄬ㤸㐬㠳迥誁苣뎁郥견ⰴ㐲ⰲ㔴랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†蛨ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ苣馃菣꾂菣뎃볯誁苣뎁苣馃菣꾂菣뎃볯ꪁ苣뎁臣뺔럧貏ꇩ궼볯鞼Ꞽ볯ꪠ臣꺾铧ꦉ鿥誤臣袂苣鶁臣붣胩릖돦貁胣喁敭慺慷苣ⲉ䨠‮湁楴楢瑯捩ⱳ㌠ⰳㄠ㤵ⴴ㔱㘹⠠㤱〸ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀菣躃苣ꪃ苣ꪃ菣ꊽ裦꺁��뚈苣꺛髧ꢁ臣讂苣馃菣꾂菣뎃볯誁苣뎁볯꺁뷤ꢔ臣膀觧讖맥コⴸ㐱㐳㜵볯ㆈ㤹뒹袜ꖗ藥讖볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ볯ꢼ볯颼볯銼볯鞼胣랂苣궃꾼꾼ⴧ⡛볯ⲑ볯ⶖ菣궂苣뎃苣ꒂ菣⦫鎃苣ⶹꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫뢂苣궂苣ꂃ胣誁苣뎁臣貂臣ꊖ胩馁苣꺨胣꺁菣릂ꒂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫苣ꪂ苣랂菣麡臣膀敐整獲湥苣ⲉ䰠敩楢❧⁳湁慮敬Ɱ㔠㈶›〲ⴵ㤲⠠㤱㤴ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ볯颼볯銼볯鞼臣莿귧ꪃ菣뾂菣醃苣ꪳ菣醃菣벂臣뮴胦銂飩뎮臣趁苣鎁臣꾁胣䎁牡潲汬苣ⲉ䰠灩摩ⱳ㈠‷〳ⴵ‷ㄨ㤹⤲臣袂臣䎳畨湡覂‬⹊䴠汯‮敃汬䌠牡楤汯Ⱞ㈠㨲ㄠ〰ⴹ㘱⠠㤱〹ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀臣覂臣讂諦ꖂ뫦ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣讂諦ꖂ뫦ꒉ臣膀룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣캁㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ⴾ苣覃菣誃菣뎃뷤開胦鞏껥鎽苣뒂菣릂菣膀苣것苣릂菣궂菣뎃ꆼ苣뒂菣릂菣膀菣躃苣龃菣趆迥誂뻨뾁飩뎮觥膀뫤龄ꗧ貵裥肿雨膀苣궃菣讃菣鲽铧ꒉ胣覃菣醃菣뎃苣뒂菣릂菣膀菣ꦃ菣떂苣袃裥肿菣ꮃ菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃臣龁臣ꆃ菣躃苣ꒂ菣몈뿦鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣颧觥膀菣ꦃ菣떂苣袃裥肿菣ꮃ菣뎃迥릮뷤麡볤鎽胣ꮂ菣誃菣躃苣覃迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꆃ菣讃菣鶇鯩鮃菣ꊃ菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣것菣膃菣膀菣鞃菣뎃ꇩ벼뷤膀菣鞃菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃胣겂菣讃菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꪃ菣벃苣뮘껥ꒉ胣鲃菣馃苣뎃苣뒂菣릂菣膀ꗧ貵菣鞃菣覃림苣뎃苣뒂菣릂菣膀铧뚊藨鮃菣ꊃ菣颧雨ꒉ胣螃菣覃菣ꢂ菣ꊂ菣覃菣릂菣궃菣뺁臣꾁臣꺁ꇩ벼뷤膀苣ꮃ苣뎂菣膃苣ꒂ菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣뺁臣꾁苣뎃苣뒂菣릂菣膀苣것苣랂菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣膀苣궃苣ꮃ菣뎃뗧袐苣뎃菣꾂돨ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣낂菣ꮂ苣뎃꟦骃菣膃菣ⶉ볯鞏껥鎽苣뒂菣릂菣膀臣袂臣鮯꟦鎽ꗧ貵ꃦ誤鯥邭臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣覂臣讂룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣鞊苨肺觥꾁胣랂菣袃菣龃菣膀菣Ꞃ菣閃菣ꦃ菣뎃胣螃苣릂菣Ꞃ菣閃菣ꦃ菣뎃胣隃菣ꊃ苣ꪃ菣膃菣膀菣Ꞃ菣蚃菣龃菣膀苣閃苣覃菣뎃胣것菣膃菣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣躃菣ꮃ苣龃菣膀菣붂苣覃苣閃苣覃菣뎃胣箁볯ⶔ銼⠭볯ⶒ隼ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃鎼ꒂ菣嶫銼늼⴩菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎苣袃苣랂閃苣讃菣綫藩뢅胣箁볯箔볯ⶒ��銼嬭볯ⶖ苣龃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶓ苣ꮃⵝ볯⢒볯⦲銃菣궃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣궂苣嶷菣Ꞃ菣ꮃ覮臦馦藩膀钼嬭볯ⶒ銼隼ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃鎼ꒂ菣嶫銼늼⴩菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎苣袃苣랂閃苣讃菣綫菣궃菣ꪂ菣뢅胣誁苣뎁钼嬭볯ⶒ銼嬭볯ⶖ苣龃菣钃菣뢂菣ⶳ볯ⶓ苣ꮃⵝ볯⢒볯⦲銃菣궃苣랂苣膃菣ꊂ菣躃ꢂ菣궂苣嶷菣Ꞃ菣궂苣綷藩뢅臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂賥袐觧銂郥肂胣ં䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣늩铧뚊藨鮃菣ꊃ菣颧賥袐觧꾁胣邀돧붃闧뢸胣ꒂ菣릂菣뎃諦鞊胦膀苣뎃苣ꪃ菣鶾귥Ꞁ鳧Ꞁ돧뾰韧袼볯讞볯誁苣뎁苣뎃苣ꪃ菣麝뻤颭胦龜胦隳냥薗볯꺼볯꒼볯궼臣龁臣ꦼ볯讞볯銂郥肂돧뾰韧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ鳦ꢔ臣뮌雨ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣閊룤閁苣蚁苣芀돧뾰韧꺁뫤늘臣龁臣뮲駧ꮁ臣膀菣ꖃ菣궃菣랂菣膀菣閃菣醃苣벃胣늶蛨螗臣龁臣붙蛥鲚臣ꦁ臣隳냥薗郥떽韧节賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 肸藦颧臣鞁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧ꮁ苣ꎁ臣ꚇ뷧閁苣讂臣趁돧뾰韧꺁苣ꒂ菣꾁胣ꦼ볯讞돧뾰韧뺁臣꾁볯ꦼ볯꒼볯ꢁ苣벑臣貂苣ꒂ菣릂菣뎃鷩鶾귥Ꞁ鳧Ꞁ돧뾰韧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†돧뾰韧꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣ꎻꇨ蒚雨ꒉ臣鞁臣膀苣뎃苣ꪃ菣誁苣뎁苣뎃苣ꪃ菣麡볤鎽볯设臣낁볯馽뷯낼뷯辽苣뎃苣ꪃ菣覼볯Ꞽ볯낼醼鞼鎼볯⦗볯ꒂ菣릂菣躃菣궃菣뎃볯榈獮汵湩瑯潲楰覼볯誁苣뎁볯겼볯ⶰ볯⢑볯⶗볯隼⴩볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣馌臣覂苣讂胣ꒂ菣릂菣뎃裥貳苣랼賥馁苣겖觥膀뻤袁臣ꢂ菣궃菣鞃菣醃菣覃볯斈汢牯牰灯浡摩覼胣낂菣馃菣꾂菣龃菣膀菣ꮃ菣뾂菣覃胣袃菣뚂菣覃胣ꊂ苣袃菣궂苣龃菣膀苣ꪃ菣뢂菣袼汧灹穩摩覼胣낂菣ꆃ菣ꪃ菣膀菣醃苣ꪃ菣覃胣誃菣낂菣讃菣膀菣낂菣膃菣覃볯鎃苣ꊂ菣覃ꇩ骼菣袃菣ꮃ菣뎃胣閃苣뎃菣ꮃ菣뎃胣隃菣ꮃ菣뎃볯ꆼ볯ⶒ苣뎃苣뒂菣릂菣誁苣뎁苣龃菣뺂菣뎃ꇩ骼菣肃苣ꪃ苣벃菣膀苣떂苣ꪃ菣벃菣膀菣ꪃ苣ꪃ菣벃菣膀苣肃苣궂苣뎃胣ꢂ菣ꆂ菣궂苣뎃胣閃菣醃菣궂苣뎃볯隻臣ꒂ菣릂菣뎃裥貳뿤늀觥ꪃ菣낂菣ꪃ菣膀볯ⶡ볯醼볯隼볯낂菣뾂苣뎃ꇩ骼苣낂菣뾂苣뎃胣钃苣낂菣뾂苣뎃胣ꢂ菣낂菣뾂苣뎃胣袃菣낂菣뾂苣뎃胣肃菣낂菣뾂苣뎃胣ꊼ볯겼볯馼볯閼볯鮼蓨ꪂ藩뢅賥뮘껥ꒉ볯꾂菣ꊃ苣랂菣膀苣袃菣궂苣ꮃ볯膽낂菣뎂苣肃菣벂飩뎮觥骼苣ꮂ菣鲃菣릂胣龃苣ꪃ菣벃菣膀苣龃苣ꪃ菣벃菣膀菣낂菣鲃菣몂胣궼볯겼볯閼隼볯��鞼胣ꮂ菣낂菣鲃菣릂胣궼볯겼鞼볯ⲓ볯钼볯鮼胣鎼ꊂ苣讃苣袃볯ꊼ볯겼볯閼볯鎼볯膀볯늼볯鎼볯鎼볯钼胣늼볯醼볯ⶖ볯鞼볯钼胣ꦼ볯ꦼ볯鞼볯醼볯膀볯겼볯醼볯Ⲗ볯钼볯鮼菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂飩뎮觥骼鎼볯隼鎼볯颼볯芄돨躽룤ꒉ菣뎃菣ꮃ苣것苣릂볯鞊苨肺觥骼菣Ꞃ菣閃菣ꦃ菣뎃볯邃菣螃菣袃臣袂臣邃菣뢂苣ꂃ賩鎽볯设볯鎃苣⢹苣릂菣ꒂ菣ꊂ菣覃볯ⶮ苣꾂菣ꮃꪂ苣붂菣誃苣Ꚃ菣⦠臣袂臣骃菣ꪂ苣붂菣誃苣Ꚃ菣꾌뷤鮼苣龃菣뎃苣뎃苣뒂菣릂菣鮼苣ꮃ苣뒂菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃볯隳雦龔飩뎮觥鮼苣麃菣릂苣膃菣麡볤鎽볯鞊蓨ꪂ裥ꎧ觥骼菣뎂菣뎃藩膀苣랂菣ꊃ苣릂胣랼볯Ꞽ볯馼볯貁賦銁苣貂苣芀菣ꦃ菣ꪃ菣膃菣袼뷯馽뷯貽뷯躽볯蚕꣦覼볯膀볯ꎼ볯馼볯鎼臣袂臣誃菣낂菣讃菣銂鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣莀臣覂苣讂胣뮻蓦꺁雨ꒉ臣龁臣겖觥꺁뗧뾁郥辂臣銂룤낿臣袂臣ꮁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†臣龁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣膀룤ꒁ믤誸臣ꊂ菣覃菣릂菣肃苣뾂菣벂飩뎮觥膀볯낼볯ꦼ볯뮘껥ꒉ胣낂菣뎂菣늂菣鮃苣鮃菣ꦃ菣벂飩뎮觥膀苣ꮃ菣袃菣ꮃ菣銃菣궃苣誃菣벂飩뎮觥膀볯ꢼ볯ⶥ볯뮘껥ꒉ臣袂臣⾳臣龁臣낂菣뎂苣ꮃ菣뎂苣覃迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖閃菣꾂菣벃苣ⶹ볯ⲑ볯ⶖ菣릂菣릂菣ꆂ苣벃苣袼볯ꊼ볯ꊂ菣벂볯뮘껥ꒉ臣鞁臣꺁듦Ꞁ苣膌臣隌郥ꦉ臣蒁臣貂苣膀鳦몙飦꺁뷤ꢔ駧閳藦颧臣誁臣讂곧貺賥袐觧ꢁ臣ꚁ뷥讫臣蚁苣袼뻤骼볯ⶒ苣龃菣ⶎ볯ⶕ苣붂菣膃菣ⶫ볯ⶔ銼嬭볯ⶕ꺼꺼ⴧ菣릂⠨볯⦳醼ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꢂ菣ꮃ鮃苣鮃菣ꊂ菣覃閃菣讃菣綫菣ꊂ苣벃菣麡볯芀볯ꊼ볯ꊂ菣벂臣膀돧낖铧袼苨鎇臣覸苧ꂴ觥蚧뷤讁苣낂菣뎂菣릂苣袐裦馁苣ꎻ골貵럨覼臣誁臣讂苣벃ꫨ肯藩ꂴ臣芁苣芀볯ꊼ볯ꊂ菣벂飩뎮觥ꢁ臣蚁铧麪臣膀볯ꊼ볯ꊂ菣벂藩ꂴ듦Ꞁ苣뮘껥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀臣꺁藩ꂴ臣몟돨ꞁ臣讂菣ꮃ苣袃菣릂醼隼貺菣뎃藩貁菣ꮃ苣袃菣릂볯ⶖ菣뎃藩ꮁꓥ鮏臣貂苣꺁苣뮘귦馁苣隌郥ꦉ苣螌臣芀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀꣦隺髧ꪁ雦閳ꯨ袼뻤袁臣䞰摩⵨慊湩苣ⲉ䨠䈠潩⁬桃浥‮㘲⠹㐴㨩㈠㜷㈳㠭볯ㆈ㤹⤴볯ꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꊼ볯ꊂ菣벂飩뎮苣떅듧것菣ꮃ臣뒛軦몱껥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁胣颍鯩鶂껥ꪳ듧麃臣袂苣낂菣뎂菣릂铧龔臣龁臣薽뗦鶂蟨ꮁ臣醁苣낂菣뎂菣릂铧龔臣뮘껥銂룦骮臣讂臣膀귦뢸该ꦉ臣龁臣隳냥��该ꦉ臣誁臣讂ꇨ궸苣ꮃ苣벃苣躽룤銂룦骮臣讂臣ꢁ臣袂苣膀꣦隺髧릖돦隫臣鎾臣ꚁ볯ꊼ볯ꊂ菣벂飩뎮苣閩뻤馁苣鎁臣节臣趁苣袼뻤袁臣嚰湩散瑮苣ⲉ䐠慩敢潴潬楧⁡㤳ㄨ⤰ㄺ㐱ⴸ㔵볯ㆈ㤹覼볯嚛湩散瑮苣ⲉ䐠慩敢整⁳〴ㄨ⤰ㄺ㔲ⴹ㘶볯ㆈ㤹覼볯芀ꃥ袐臣袂臣ꚁ臣膀볯ꊼ볯ꊂ菣벂飩뎮觥銂铧邈臣鮁苣龁苣ꮁ賥袐觧꺁苣뎃菣鲃믤鶬듦Ꞁ賥貁뿥膦臣뒠郥节臣誂臣讂胣鎁臣隌郥ꦉ苣ꦃ苣꾁胣떅듧뮘껥릂苣ꪃ菣뎃臣꾁룤뮴胦ꞁ臣讂ꃥ袐臣芁苣膀苨龮돨내菨ꞁ臣뮴胦ꪁꃥ袐苣趸듦Ꞁ臣뒠郥节臣讂臣膀귦뢸뗧龣菣莃菣誁苣뎁뺁臣꾁돧뾰韧꺁该ꦉ菣螃菣ꮁ臣醁苣낂菣뎂菣릂뷤许臣袂臣ꚁ꣨躘臣貂苣ꢁ臣誂胣ꒂ菣鎃菣ꞁ臣뮴胦ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣뺁臣뺁臣ꚼ볯낼苣벃苣뮘껥ꒉ臣ꒁ臣ꚁ믤许臣겪飦鞁胣芏胨螖賧銂賦銁苣貁胣鎽ꗦ薀臣꾁胣隻臣ꚼ볯낼苣벃苣뮘껥ꒉ苣辂臣讂臣趂臣芀片扵牥苣꺁뇧붛觧놨곧㖬㘬㠵㠬㤸迥ꮁ臣膀돧뾰韧꺁蟥꺽苣꺛髧ꢁ臣讂볯ꊼ볯ꊂ菣벂臣ꆼ볯낼菩趽臣뮘껥ꒉ臣뾽铧貁꣨낿臣貂臣誁苣鮼佗㤠⼸㤳㐳誁苣뎁单㘠㈬㐸㜬㠴臣꾁菣ꪃ菣뮘껥ꒉ臣風뿨閁苣ꚁ臣誂볯垛⁏㠹㌯㌹㌴臣袂臣喳⁓ⰶㄱⰰ〹ꮁ臣膀돧뾰韧銂蟥꺽臣讂臣膂臣馃菣뺂菣ꊂ苣벃菣뮘껥ꒉ臣風뿨閁苣ꚁ臣誂볯垛⁏㠹㌯㌹㈴臣袂臣喳⁓ⰶ㔰ⰴ㠵ꮁ臣膀돧뾰韧銂蟥꺽臣讂臣膂臣ꒂ菣覃菣ꮃ飩뎮觥貁꣨낿臣貂臣誁苣鮼臣鞁臣垦⁏〰ㄯ〴㔹臣袂臣喳⁓ⰶ㠴㐹㘷臣꾁胣隳냥薗苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁菣蚃菣뎊ꛩ辗菣릂菣趃菣袃飩뎮觥貁꣨낿臣貂臣蒁苣芀믤꺁볯ꊼ볯ꊂ菣벂飩뎮觥貁胣垁楲桧覂‬⁊敍⁤桃浥‮〲㈰㐠⠵㠱㨩㠳㔶㜭誁苣뎁佗㤠⼹㜴㐵ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 는諧명菣ꮃ菣뎃꟦隌郥ꦉ臣膀苣麃菣벃菣膀苣ꪃ菣ꪃ菣袼污批牵摩覼胣낂菣뎂菣궃菣ꮃ胣꾂菣ꮃ菣궃菣龃菣膀苣ꊂ菣趃菣릂볯撈慩楢敮敳볯膀菣ꦃ苣龃菣膀菣ꪃ菣벃苣膀苣뮂菣颃苣떂菣覃胣낂菣钃苣覃胣袃菣隃苣龃菣膀苣ꪃ菣벃苣袼牯湩獡覼胣낂菣ꆃ菣ꪃ菣膀볯覽뷯ꊼ뷯钽뷯膀菣꾂菣誃菣벂볯消捩潲慮敳볯膀苣ꪃ菣뎃苣ꦃ菣覃胣誁苣뎁苣ꪃ苣ꦃ苣覃臣ꦁ臣릂菣鮃菣ꮃ냥ꂴꇩꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†铧뚊藨鮃菣ꊃ菣颧賥袐觧꾁諦颫ꇨꞜ觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ뗧뾁郥辂臣ꮁ臣뮻蓦꺁諦颫ꇨꞜ觥銂곧貺觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鞊ꯩ股鳥ꒉ苣ꮐ鳦馁苣뺏鳥芸단閁苣ꚁ臣讂ꏨ膓臣设臣鞁臣膀볯膽뷯蒽뷯骽뷯趽胣ꆼ뷯膽뷯膽뷯��볯膽뷯膽뷯膀볯膽뷯蒽뷯躽뷯膀볯辽뷯薽뷯膽胣꒼뷯貽뷯莽뷯銽胣꒼뷯躽뷯ꎼ뷯銽뷯膀볯銽뷯莽뷯銽뷯覽뷯₁볯겼胣뎼뷯貽뷯銽胣뒼뷯膽뷯膽뷯膀볯膽뷯莽뷯銽胣뚼뷯銽뷯貽뷯躽胣ꦼ뷯辽뷯钽뷯躽胣꺼뷯趽뷯钽뷯邽胣꺼뷯銽뷯膽뷯莽胣誁苣뎁볯貽뷯躽뷯覽뷯ꪁ臣꺁苣ꮃ苣Ꚃ菣膃菣趃菣꺁雦겖볯ꆼ뷯莽뷯邽뷯覽뷯膀볯貽뷯膽뷯薽胣ꎼ뷯邽뷯辽뷯銽뷯貽胣겼뷯钽뷯躽뷯覽뷯膀볯膽뷯覽뷯膀볯辽뷯辽뷯銽뷯貽胣낼뷯覽뷯覽뷯覽뷯膀볯躽뷯隽뷯鎽뷯膀볯膽뷯辽뷯薽뷯誁苣뎁볯薽뷯钽뷯覽뷯ꪁ臣꺁苣뎃苣ꪂ菣뎃苣뎃ꓥ鮏藩ꂴ볯ꆼ볯ꖼ볯뮘껥ꒉ臣馌臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꫩ鞲곩螗苣袺飩뺁臣꾁닦芙臣讂臣膂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣隌郥ꦉ臣设臣鞁臣膀ꫩ뢐迥醊裥ꒉ胣设臣낁菣궃苣릂菣뎃ꇩ膀菣ꪃ菣릂菣趃菣袃ꇩ膀菣릂菣릂菣趃菣袃胣ꢂ苣袃菣늂菣ꊂ苣讃苣袃ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣ꢂ苣袃菣늂菣膀苣릂菣궃苣뎃鞃菣늂苣膃菣螤郥겖胣낼뷯薽뷯膽뷯覽뷯膀苣릂菣궃菣膀苣릂菣ꪃ苣벃菣뺁臣꾁볯鞼뇎节臣辁臣醼볯캗ⶲ苣膃菣ꮃ苣릂菣ꦃ苣ꪂ菣ꮃ볯鞃菣늂苣膃菣麡胣设臣낁苣ꮃ苣릂菣뎃苣뮂菣閃苣讃菣膀苣ꮃ菣것菣뢂苣袃胣ꊅ藩ꊂ菣뢂菣뎃胣ꊅ藩ꊂ菣늂苣袃菣袼湡条獥潴敮볯膀藩뢅苣궃菣麃苣躃菣膀苣뎃苣릂菣벃菣袼楣杮獥潴覼胣ꊅ藩꾂菣늂苣袃菣袼汣杯獥潴敮볯膀藩뢅苣궃菣늂苣袃菣袼汣浯来獥潴敮볯膀藩뢅菣ꮃ菣뢂菣뎃볯撈汥慭楤潮敮볯膀菣붂苣릂菣것菣膀苣ꆃ菣릂菣궃菣膀苣覃菣늂苣蚃菣뎃胣ꢂ菣趃菣뎃볯斈桴湹牥湯覼胣貺藩뢅苣膃菣뢂苣벃菣膀苣袃菣늂苣袃菣ꮃ胣ꊅ藩閃菣궃苣릂菣뎃볯暈畬潲敧瑳湯覼胣늂苣뾂苣궃菣袼敧瑳捡潬敮볯膀苣릂菣螃菣膀苣鞃菣뎃藩늂苣袃菣궃菣膀苣릂菣ꪃ菣뎃胣较菣鞃菣늂苣蚃菣뎃胣ꮂ菣궃菣뢅菣覃菣궂苣鞃菣늂苣蚃菣뎃胣것菣躃菣늂苣袃菣ꮃ胣ꪃ菣릂菣것菣벃菣膀菣覃菣늂苣袃菣袼敭牤杯獥潴敮볯膀藩뢅菣覃菣궂苣鞃菣늂苣蚃菣뎃胣ꊅ藩ꆃ菣뎃苣릂菣궃菣ꮃ胣貺藩뢅菣膃菣뢂苣벃菣袼敭桴湹摯潩覼胣躃菣ꢂ菣뎃菣궃菣膀藩뢅菣ꮃ苣膃菣覃菣뎃胣躃菣ꢂ菣躃菣것菣膀菣ꮃ苣릂菣ꆃ菣袃胣躃菣늂苣袃菣莃菣膀菣ꮃ苣릂菣것菣膀苣궂苣늂苣袃菣閃苣뎃菣궃菣ꪂ菣벃菣膀菣궃苣릂菣궃菣膀藩뢅苣뎃苣릂苣躃菣ꮃ胣궂菣늂苣袃菣뎃胣誁苣뎁菣늂苣袃菣ꮃ볯璈杩獥潴覼볯ꪁ苣뎁臣ꢪ郥躏飩뎮胦鶃菣鮃苣鮃菣벃菣麡胣设臣낁뇧붛��놨곧㎬㘬㌸〬〸迥袼臣꺁觧놨臣讖ꓧ꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣ꒂ菣꺁菣ꪃ菣릂菣趃菣袃ꇩ貁賦銁苣貂苣芀菣ꪃ菣릂菣趃菣袃ꇩ꺁뻤ꢁ臣ꚁ胣뢂苣龃菣ꮃ苣鮃苣鮃菣벃菣麡볯鎃苣鮃苣鮃菣벃菣麡臣节臣蚁볯膀菣ꮃ菣궃菣뢅뫤誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꒂ菣뎃菣궃菣뢅胣ꊂ菣뎃菣궃菣벃菣膀菣랂菣覃菣趃菣袃볯犈獥湩牤湯瑡覼苣것菣궃菣뢅胣隼ꊂ菣躃醼銃菣궃苣랂颃苣랂菣螃菣ⶳ菣릂菣릂菣뎃藩誁苣뎁볯ⶑ菣覃菣궂苣⶷볯⢓菣膃菣骃菣膃菣ꊂ菣躃⴩菣궃菣ꪃ菣뎃鎃苣鮃苣鮃菣뢅臣馌臣覂苣讂胣鶃菣鮃苣鮃菣벃菣麡臣ꦡ胣놅뗧뚙臣袂臣ꢂ苣蚃菣节郥颧臣薌郥閁苣讂胣랅뷤设臣鞁臣膀苣뾂菣ⶳ볯ⶑ菣覃菣궂苣醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀菣뾂菣뢂菣릂菣뎃藩膀菣뎃苣뎃醼銃菣궃苣랂醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀菣뾂菣뢂苣궃菣뢂菣릂菣뎃藩膀菣뾂菣銃菣궃苣랂苣鮃苣鮃菣뢅胣ꢂ苣뎃醼ꊂ菣躃醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀苣뾂菣ⶳ볯ⶒ苣龃菣ⶎ볯ⲑ볯ⶑ苣鮃苣鮃菣뢅胣鞃菣醃菣ⶳ볯ⶓ苣龃菣ⶎ볯ⶑ菣覃菣궂苣⶷볯ⲑ볯ⶑ苣鮃苣鮃菣뢅胣鞃菣醃菣ⶳ볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ鎼ꊂ菣躃醼銃菣궃苣랂醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀菣궃菣뎃鎼鎼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶓ苣龃菣ⶎ볯ⶑ菣覃菣궂苣⶷볯ⲑ볯ⶑ苣鮃苣鮃菣뢅胣閃苣讃菣ꊂ菣躃菣뾂菣뢂菣릂菣뎃藩膀볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ苣뎃苣鮃苣鮃菣뢅胣꺼銼銃菣궃苣랂苣膃菣⦫苣龃菣ꆃ苣뎃苣鮃苣鮃菣뢅胣隃苣뎃钼ꊂ菣躃醼銃菣궃苣랂醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀菣뎃苣뎃閼ꊂ菣躃醼銃菣궃苣랂醼醼뢂菣릂菣뎃藩膀臣袂臣颃苣떂菣ⶳ볯ⶖ苣龃菣ⶎ볯ⶑ菣覃菣궂苣⶷볯ⲑ볯ⶑ苣鮃苣鮃菣뢅臣馌臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣릂菣궃苣뎃苣뒂菣릂菣⾈苣뎃苣뒂菣릂菣ꢁ臣ꚁ胣鎼⠭볯ⶔ醼銼뢂菣Ꞃ菣ꮃ隃苣⶿볯ⶑ苣讃菣⦫閃苣讃菣⦫ꊂ苣ꪃ菣뢅胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㌵ⰶㄵ랏볯鎁臣릉꣨꺁雩몤臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣뾂菣궂苣閃苣뎃볯袼苣뾂菣ꊂ菣뎃‬볯ⶒ⴨볯ⶔ醼銼뢂菣Ꞃ菣ꮃ醼隃菣讃菣⦫菣Ꞃ菣궂苣⦷꺼꺼뢂菣膃菣ⲫ⠠볯⦺銼Ⱝ銼銃菣궃苣랂醼銼鎼鞃菣醃菣袃菣ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ袼볯骼볯覼볯誁苣뎁雩ꎀ賥袐觧膀뇧붛觧놨곧㒬㘬㌲㘬〶迥袼臣꺁觧놨臣讖ꓧ꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂볯ⶔ菣覃菣궂苣뾂菣궂苣閃苣뎃胣뎱鯥릉꣨견ⰴㄴⰸ㘰랏볯鎁臣릉꣨꺁雩몤臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣ꦃ菣��궂苣閃苣뎃볯袼菣뾂菣뎃‬隼銃菣궃苣랂銼⠭볯ⶔ菣覃菣궂苣閃苣讃菣⦫菣뎃苣宾뷯嶂菣ꢂ菣ⶳ볯ⶓ苣ꮃ⠩볯ⶔ銼⠭볯ⶑ菣骃菣뢂菣ꮃꢂ苣躃苣랂閃苣讃菣⦫ꦡ藩ꦡ볯膀뇧붛觧놨곧㒬㤬㘹㈬㔲迥袼臣꺁觧놨臣讖ꓧ꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂菣것菣閃苣뎃볯袼苣뾂菣ꊂ菣뎃‬볯ⶒ钼⠭볯ⶔ苣궃菣ⶭ볯ⲑ볯ⶒ苣閃苣讃菣ⶫ볯ⶑ菣蚃菣ꮃ閃苣躃苣랂⴩볯Ⲯ볯ⶮ苣ꆃ菣ꮃⰭ⠠볯⦺Ⱝ銼銃菣궃苣랂醼銼鎼鞃菣醃菣袃菣ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ袼볯骼볯覼볯膀뇧붛觧놨곧㎬㠬㈲㈬㜸迥袼臣꺁觧놨臣讖ꓧ꾁迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂苣뎃菣꾂菣麃菣袼散瑮档潲慭覼볯醼⠭볯ⶒ⠨볯ⶔ⴨菣袃苣랂銼銼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶓ菣Ꞃ菣ꮃ꾂菣麃菣ⶳ볯ⶔ苣ꮃ⴩菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃ⴩菣궃菣뢂菣膀菣鲃菣ꆃ菣궂苣閃苣뎃胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㌸ⰹ㔱랏볯鎁臣릉꣨꺁雩몤臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣ꒂ菣궂苣閃苣뎃볯⢚볯⦥醼⠭볯ⶒ钼⠭볯ⶑ钼ꢃ菣覃閃苣讃菣⦫銼閃苣讃菣ⶫ菣뾂醼ꢂ菣ꮃ⴩菣Ꞃ菣궂苣⦷ꢂ菣ꮃ⴩菣궃菣뢂菣뎃胣뎱鯥릉꣨견ⰵ㠴ⰸ㔰랏볯鎁臣릉꣨꺁雩몤臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣銼⠭볯ⶔ菣袃苣랂閃苣讃菣⦫鎼嬭볯ⶔ銼钃菣ꪃ苣뎃醼ꒂ菣ⶫ苣袃苣랂⴩菣Ꞃ菣궂苣嶷馃菣뺂芽膃苣閃苣뎃隼ꪂ菣ꮃ胣뎱鯥릉꣨견ⰵ㠴ⰴ㤷랏볯鎁臣릉꣨꺁雩몤臣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣隼⠭볯ⶔ菣覃菣궂苣⶷菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶕ钼⠭볯ⶒ菣骃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷馃菣뢂菣⦫誃菣뾂菣뎃銼ꪂ菣ꮃ胣낼뷯覽뷯薽뷯ₒ볯躽뷯ꮁ귨ꆸ臣貂臣傟呃藥讖闧랏佗㤠⼵〱ㄵꮁꏨꂀ雦閳臣놅臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂钼⠭볯ⶒ銼ꊂ苣ⶶ菣랂苣궃銼銼醼颃菣뾂銼ꒂ菣⦫ꢂ菣궂苣⦷閃苣讃菣⦫⠭볯ⶖ菣覃菣궂苣⶷볯ⶒ钼銃菣궃苣랂閃苣讃菣⦫馃菣뺂芽膃苣閃苣뎃鎼ꒂ菣⦫ꆃ苣躃菣膀볯뎼볯ⶥ볯銼볯袼볯馽뷯钽뷯ⶈ볯馽뷯銽뷯钽겼뷯芽뷯銽뷯钽뷯銽뷯薽뷯覼臣袂臣ꊂ菣뺂苣랂菣Ꞃ菣袼牡穡硯晩湥覼胣莽뷯鎽隼⠭볯ⶔ菣ꮃ苣궃閃苣讃菣⦫閼⠭볯ⶔ銼钃菣ꪃ苣뎃醼ꒂ菣ⶫ苣袃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃銼ꪂ菣ꮃ볯⢛裢⦒莽뷯鎽隼閃苣讃菣ⶫ볯ⶕ钼⠭볯ⶒ菣궃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷閃苣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃銼ꪂ菣ꮃ볯ꦃ苣閃苣궂苣閃苣뎃臣节釥낁苣讂볯鮼뷯覽뷯ⶓ볯ⶖ菣Ꞃ菣ꮃ閼⠭볯ⶔ銼钃菣ꪃ苣뎃醼��菣ⶫ苣袃苣랂⴩菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⲕ볯Ⲗ볯ⲗ볯⶘菣袃菣銃菣궃誃菣뾂菣뎃銼ꪂ菣ꮃ볯莽뷯鎽醼⠭볯➖钃菣궃苣躃苣袃苣랂鎼ⴧ菣ꪃ苣ꮃ⴩볯ⶒ菣Ꞃ菣ꮃ隼銃菣궃苣랂醼銼鎼钼蚃菣ꦃ菣覃菣誃菣뾂菣뎃볯醼⠭볯➔钃菣ꪃ苣躃苣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶒ钼✧閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫隼銃菣궃苣랂醼銼鎼钼蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣鮼뷯覽뷯ⶓ볯ⶖ钼銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ⴩볯ⶕ钼⠭볯ⶒ菣骃菣뢂菣ⶳ볯ⶑ苣ꮃꢂ菣궂苣⦷閃苣讃菣⦫閼隼鞼颼蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ菣閃苣것菣ⶳ볯ⶒ苣벃菣鮼볯ⶑ钼ⴧ菣궃菣뢂菣벃菣ꢂ菣궂苣閃苣讃菣⦫銼閃苣讃菣ⶫ볯ⶖ菣覃菣궂苣⶷볯ⲑ볯Ⲓ볯ⲓ볯ⶔ菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃胣銼閃苣讃菣ⶫ볯ⶓ苣궃苣ꮃ馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣誁苣뎁볯ⶒ菣Ꞃ菣ꮃ鎼ꊂ菣ꒂ菣馃菣뺂菣ꪂ菣Ꞃ菣ⶳ볯ⶑ苣궂苣覃臣馌臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ곧貺觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂믤꺁諦ꢪ닧蚬韧ꒉ臣鞁臣膀뻤袁臣ꖻ룤꺁雨ꒉ臣馌臣覂苣讂볯꾉铧뚊藨鮃菣ꊃ菣袼볯뒼볯覼볯ꢪ郥隌觥覼볯꾉铧뚊藨鮃菣ꊃ菣袼볯뒼볯覼裥貳뿤늀觥袼뻤袁臣뎱鯥릉꣨견ⰶ㌱ⰲ㜷랏迥ꞅ볯膀觧ꮁ苣ꮃ苣Ꚃ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣鮼苣ꮃ苣袃菣뎃볯ꪁ苣뎁臣鎃苣龃菣꒼臣袂臣鎃苣龃菣꒼ꇩ벼뷤芀臣覂臣讂諦ꢪ닧蚬韧ꒉ臣鞁臣뢁諦蒚苣뎃菣궃苣뎃迥릮뷤ꊃ苣ꖃ菣벃苣벃볯뎼볯늼볯覼臣馌臣覂苣讂胣붥臩ꪁ볯ꆼ볯궼臣设臣鞁臣膀藩뢅苣鞃菣蚃菣뎃胣꾂菣ꮃ菣뢂菣뎃胣閃菣뾂菣覃胣銃菣궃苣랂菣ꮃ苣龃菣膀菣ꮂ菣뾂菣覃胣讃菣뾂菣覃胣릂菣궃菣ꦃ苣袃菣膀볯ⶔ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⴩볯⢒볯ꢼ⴩菣궃菣뢂菣宎볯ⲓ볯ⶒ뷯嶇苣躃菣뎃ꫨ躰뷤膀볯ⲑ볯ⶒ苣銃菣궃菣ꪃ苣躃閼隼螽궂菣ꪃ菣颪냥鎽臣袂臣钃菣ꪃ苣躃鎼銼螽궂菣ꪃ菣뎃ꫨ躰뷤ꪁ臣꺁賥袐觧貁賦銁苣貂苣芀믤꺁뻤ꢁ臣ꚁ胣⢁볯芽銼뷯⦂隼꾂菣궃醼銼뢂菣覃菣ⶭ볯鞼銃菣궃苣랂鎼ⴧ볯ⶨ苣꾂菣鞃菣醃醼銼鞃菣낂菣ⶊ볯ⲑ볯Ⲕ볯ⶖ菣ꪃ苣뎃鎼銼볯ⶐ苣ꪂ菣ꢁ苣벑臣貂뇧붛觧놨곧㎬㈬㐳〬㌹迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣랂菣蚃菣뎃볯授灹整潲敮볯貁賦銁苣貂苣芀볯鞼⠭苣뮂菣ꮃ苣궂苣⦷隼꾂菣궃菣것苣誃钼隼뢂苣뎃鎼銼볯ⶐ苣ꪂ菣ꢁ苣벑臣貂苣꾂菣ꮃ菣뢂菣뎃臣膀藩뢅ꇥ讞臣鞁臣膀諦ꊂ菣覃菣늂菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀뇧붛觧놨곧㎬㐬㔸㠬㈵迥ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀菣ꮃ苣龃菣꾁胣閼閼뢂菣膃菣ⶫ볯ⶓ钼讃菣궃鎼⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃⵝ볯Ⲓ볯ⶔ苣龃菣뺂菣뢂菣��뢂苣뎃臣节釥낁苣膀臣龁闥馨郥꺼뷯貽뷯躽뷯銽뷯躽볯뮙賩蚕꣦覼臣节鿧覂苣ꚁ臣誂胣뎱鯥릉꣨견ⰴ㤰ⰷ㜵랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣閃菣뾂菣覃臣膀볯ⶒ菣膃菣ⶫ볯ⶮ钼讃菣궃鎼⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ鞃菣醃菣ꊂ菣覃臣袂臣蚕꣦趐볯閽뷯薽뷯覽뷯袼駧늌闥馨볯ꢁ苣벑臣貂胣뎱鯥릉꣨견ⰳ㐸ⰷ㠹랏臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣鎃苣ꮃ苣龃菣꾁胣钼ⴧ苣ꊂ菣ⶎ뷯➁膽Ⱗ뷯➁袃菣閃菣ꪂ菣ⶭ볯ⶓ钼閃菣ꪂ菣閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ⴩볯ⶒ菣覃菣궂苣⶷볯ⶒ菣膃菣鞃菣钃苣躃趽袃菣ꒂ苣覃臣袂臣蚕꣦趐볯膽뷯辽뷯薽뷯袼駧늌闥馨볯ꢁ苣벑臣貂胣䖁ⵐ〱㄰㈷臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂胣鎃苣ꮃ苣龃菣袼楢汣瑵浡摩覼臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣膀畔正牥苣ⲉ䨠‮敍⹤䌠敨⹭㌠ⰱ㠠㔸㠭㜸볯ㆈ㠹覼臣隫臣覂苣ꚁ臣讂胣ꊗ鿧꺁苣뎃菣궃苣뎃迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣銃菣궃苣랂菣ꮃ苣龃菣꾁胣䢁景慢敵覂‬⹊䈠湯⁥楍敮⹲删獥‮㤱㤹‬㐱‬㌱〳ㄭ㌳ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣Ꞥ跥꺁뗧钹臣膀ꫩ붊듧麃臣袂苣ꦼ볯ⶬ볯ꎔ铧ꮁ뷤ꢔ臣讂볯ꆼ볯궼臣鞁臣龩菨馁苣鎁臣貁ꓧ蚔臣貂臣蒁苣芀臣覂臣讂볯ꆼ볯궼臣膀뇧붛觧놨곧㚬〬㜱㤬㐲迥鮼佗〠⼱㘱〱膀佗〠⼱㘱㌱膀佗〠⼱㘱㌱膀佗〠⼲〰ㄶ膀佗〠⼲㘱ㄳ膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖单㈠〰⼲〰㤹㤰膀뇧붛觧놨蟥颡藥讖单㈠〰⼳〰㈲㘸膀佗〠⼳㄰㌱㈰臣袂臣垳⁏㌰〯ㄱ㈸ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀룤風臣芏胨螖賧꾁藥ꚁ胣芏藧ꮁ苣誂胣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 붣觥㲤牢ਾ†鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧ꮁ雩馁苣閊雨颍뷤辇臣袂臣閊雨릂苣뢂菣벃菣꾁胣鎽諦鎡裥躇臣ꢑ鿧꺁雦閳苣뾽臣ꚁ뇦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸藦颧臣鞁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧꾁듧邼鎼볯閼볎뷯⾇뷯螽ꖗ胣蒴볯⺓볯閼뷯螽讽뷯⾇韦꺁럧醼韦辇臣貵迥閊룤閁苣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀럧醼韦辇臣蒴볯⺓볯閼볎뷯⾇뷯螽ꖗ胣蒴볯⺐볯鞼볯趽뷯⾇뷯螽ꖗ臣芁苣芀苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣辷볯ꖗ蟩꾁듧鎼鞼볯캕螽讽뷯⾇韦鲀듧鎼볯⺗볯캕螽讽뷯⾇韦ꞁ臣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀럧醼韦辇臣蒴볯⺓볯閼볎뷯⾇뷯螽ꖗ胣蒴볯邼볎뷯⾇뷯螽ꖗ臣芁苣芀臣覂臣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀铧辇꿧늛臣鎼볯캐螽讽뷯⾇韦鲀볯⺓볯趽뷯⾇뷯螽ꖗ臣芁苣芀룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀듧邼鎼볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺓볯閼뷯螽讽뷯꺁諦겖跥趽臣貵迥閊룤閁苣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺓볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺐볯鞼볯趽뷯⾇뷯螽臣芁苣芀苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣閊雨颍뷤꾁듧鎼鞼볯캕螽讽��鲀듧鎼볯⺗볯캕螽讽뷯ꞁ臣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺓볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯邼볎뷯⾇뷯螽臣芁苣芀룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀듧邼醼볯颼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺑볯颼뷯螽讽뷯꺁諦겖跥趽臣貵迥閊룤閁苣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺑볯颼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺐볯颼볯趽뷯⾇뷯螽臣芁苣芀苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣閊雨颍뷤꾁듧醼颼볯캘螽讽뷯鲀듧醼볯⺘볯캘螽讽뷯ꞁ臣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺑볯颼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯邼볎뷯⾇뷯螽臣芁苣芀룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀듧邼醼볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺑볯閼뷯螽讽뷯꺁諦겖跥趽臣貵迥閊룤閁苣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺑볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯⺐볯銼볯趽뷯⾇뷯螽臣芁苣芀苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣閊雨颍뷤꾁듧醼銼볯캕螽讽뷯鲀듧醼볯⺒볯캕螽讽뷯ꞁ臣讂胣节臣肸臣꺁藦颧臣鞁臣膀諦겖跥趽臣蒴볯⺑볯閼볎뷯⾇뷯螽胣蒴볯邼볎뷯⾇뷯螽臣芁苣芀臣讂껥붖뷥讅臣꾁胣閊雨颍뷤銂볯ꖗ臣醼鯥閊룤馁苣芀苣蚁룤ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦겖跥趽苣醼韦ꮁ볯麛諦躸臣讂胣节臣肸臣꺁껥붖뷥讅臣꾁胣閊雨颍뷤銂볯ꖗ臣鎼鯥閊룤馁苣芀苣蚁룤ꒁ臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀諦겖跥趽苣醼韦ꮁ볯麛諦躸臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†铧辇臣誁鯩뢅迦鞮蟩銂賦馁胣뮴胦邈裥꺁铦몇胩ꚺ苣뚈뻥馁苣龁苣ꮁ裥ꆾ铦몇ꫨ붣觧銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣讁苣鞁苣ꪁ臣芀볯ꖗ蟩꾁볯ꖗ雩ꞁꓨ낕鯥ꮁ裥늉諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꢔ蟩誁苣뎁諦겖苣놂苣ꖃ菣ꮃ臣膀뷤ꢔ臣讂雨ꦉ臣ꊽ藦뺁臣꾁胩钁뷥讅臣袐苣鮁臣뾪꿧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀雨ꦉ臣ꊽ藦貁裥ꆾ铦몇黥ꞁ臣讂ꃥ袐苣膀뛦뚊臣ꊽ藦ꞁ鷩袄蛥膀臩銂铧蒁苣뒠郥꾁胣낕臣讂諦겖蟩誁苣뎁諦躸苣놂苣ꖃ菣ꮃ苣뾽铧鞁臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂믤꺁賥袐觧뺁臣꾁雨ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧馁苣뒠郥꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣醼韦辇臣鞁臣膀臣龁臣醼韦辇臣ꦁ뷥ꪁ菩蚈볯设臣낁볯ꖗ볯麛볯ꢁ臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣閊룤꾁胣隻臣隌郥ꦉ臣龁臣겖觥銂諦躸臣讂駦뺁臣꾁臣꺁뿨몾臣財臣讁胣鶁苣ꢁ臣낕臣讂駦ꮁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣隻臣隌郥ꦉ臣龁臣겖觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ뷤ꢔ臣讂ꃥ袐胣隻臣隌郥ꦉ臣龁臣겖觥袼뻤袁臣ꊂ菣ꮃ菣릂苣膃菣覼臣膀触趪臣貂臣ꢔ蟩뺁臣꾁臣貂苣誂뷤蒁铧��臣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣꺛髧ꮁ臣膀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣薋뷤膀뷤ꒉ臣袂臣鎃菣꾂菣銂郥覜臣讂ꏨꒉ臣鞁臣膀뗧ꎏ諦躸胣麝뗧ꎏ諦躸胣뢐藥ꮁ苣讂諦躸볯뮼駥Ꞝ觥ꮁ苣讂諦躸苣ꮐ苣貁胣鎁苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁볯膀뇥肉諦躸胣趤뻨ꒉ臣龁臣뒛藨薆諦躸臣ꦁ臣閁臣隁臣ꪁ触떮臣袂臣ꚁ胣隌郥ꦉ苣閊룤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣麝뗧ꎏ臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣閁臣隁臣ꪁ돦ꖅ諦閳臣袂苣꺚룤膀鷩袄蛥膀귧覂蛥膀臣袂臣開蓨薆돦蒰苣薌郥馁苣芀鳦躘듧뢛臣뾽铧馁苣開蓨薆돦蒰臣袂臣馝蓨薆돦蒰臣蒁臣ꢔꫨ꾁胣ꮂ菣벃菣ꮃ苣骀臣龁諦躸苣薌郥馁苣芀뗧ꎏ諦躸臣肸裨ꮁꗥ뺁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†듦Ꞁ裦蚈苣ꮐ鳦馁苣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀蓦뎛臣讂諦躸雦閳臣ꦁ臣龁믤辄臣ꊽ藦銂臣誂臣讂胣设臣낁뗧ꎏ髧ꮁ뷤ꢔ臣讂ꃥ袐胣ꂌ觥膀菣것菣袃觥膀菣궃菣膃觥膀迥궸賩膀냦Ꞁ苣鞁臣꾁닦Ꞁ蟦膿觥膀裥ꎕ胦覲鳦节臣辁臣蚡닧ꒉ胣ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣膀ꇧ节臣辁臣龻苣鞃苣ꮃ觥膀苣궃菣鞃觥뺁臣꾁苣ꪃ苣랂菣ꒉ苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뗧ꎏ铧꺁뗧邈觧꾁胣鎽諦鎡裥躇臣ꖟ苣貂苣뮻蓦꺁賥겖뗧邈觧붣胩릖돦ꮁ뻥ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁臣袂臣ꪁ뗧邈觧꾁胣늣臣蒂臣蒁ꫨ붣觧ꮁ臣讂苣蚁臣膀铧뎑觥膀鷧馦觥膀鷧늉觥誁苣뎁뿤颭觥銂郥肂룤ꒁ믤誸臣겖觥銂郥覜臣蚁苣芀賩ꒉ臣붣胩ꮁ臩鞁臣겖귥蒚臣놨껥ꞁ臣讂蓧銯胦ꚳ뷥ꒉ臣랷郥閁苣龁듦Ꞁ裦蚈苣ꮐ鳦馁苣ꂌ觥誁苣뎁菣것菣袃觥꾁꣨릮臣趁苣芀臣貂苣꺁돨ꊽ觥꾁胣设臣낁胣궂藩ꮂ菣랂苣ꂃ苣鞁臣꾁苧뢅菣袃菣Ꚃ菣膀菣꾂菣벃苣膀菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ苣鞁臣꾁菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣ꦁ臣趸듦Ꞁ룥袇觥鮼菣Ꚃ菣궃苣랂菣뎃菣뎃胣뺁臣꾁苣ꮃ苣뎃藩ꪁ臣꺁胩銲觥誁苣뎁듥誣觥鮼菣뎃菣뎃胣벂菣膃菣뺁臣꾁苣ꦃ菣ꊂ苣ꂃ臣ꦁ臣邵郥ꒉ볯ꪁ苣뎁臣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩뺁臣꾁苣ꮃ苣ꪁ臣꺁믦ꊲ觥ꞁ臣誂臣讂胣ꂌ觥誁苣뎁菣것菣袃觥꾁苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣蒁臣辁臣节苣蒁臣膀뛦隌껧ꮁ臣醁苣ꦴꏥ誁苣뎁郥躏苣薁믥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀闩龜雩ꮁ苣龁苣膌뛧蒚뷤ꢔ臣鞾苣貂苣袂臣ꮁ胣麃苣꾂菣ꮂ菣뮂菣隌苣ꮐ苣겅鿧꺁諦閳臣袂臣ꚁ苣벃菣ꎂ菣낂臣ꚁ苣袂臣芀뻤袁臣ꊃ菣릂菣ꊂ菣뎃藩낂菣뮂菣ꮃ臣龁臣뢂苣蚃苣ꪃ菣뢅苣ꪃ苣ꪃ菣ꪁ臣꺁臩뚻鷦首苣膀跥겋臣膀臣龁臣꾃菣��苣ꢁ藥ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧ꎏ铧꺁ꏨꒉ臣膀듦Ꞁ裦蚈臣ꪃ菣뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣뺁臣꾁苣ꪂ菣뎃臣ꦁ臣趸듦Ꞁ鯥ꊽ룥袇觥ꢁ럦袐臣貂臣蒁苣겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ觥ꢁ臣ꚁ迦몤臣讂臣膀듦Ꞁ裦蚈臣뒰臣龁臣ꦃ菣ꮂ苣ꒂ닦膀뗦開菣ꦃ菣ꎂ菣节臣辁臣ꪂ菣벃菣릲臣ꦁ臣릲胦銪돨ꢁ럦袐臣貂臣蒁苣龻苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ觥ꢁ臣ꚁ迦몤臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁냦Ꞁ蟦膿觥꾁胣뒰胦뢇뿦ꒉ臣붣胩ꮁ臩鞁臣ꚳ뷥ꒉ臣랷郥閁苣龁듦Ꞁ觧ꪳ苣ꮐ鳦馁苣芀臣꺁苣蚁臣ꚳ뷥ꒉ臣鞁臣膀苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣誃菣ꪃ苣ꂃ胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ苣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀菣ꦃ苣ꮂ菣袃苣ꂃ臣袂臣ꊂ菣鎃苣뒂菣ꪁ臣꺁蟦膿賥ꒉ胣ꪁ苣뎁臣ꦤ蓧鮃苣閃苣膃菣袼뻤骼菣랂菣뎃볯膀苣ꮃ苣것菣ꪂ苣랂菣ꢁ蓨ꪂ藩ꢁ臣꺸郥龔裦ꦉ볯设볯릂菣ꊂ菣뎃藩鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃볯膀苣膃菣뎃苣궂苣覃臣랕軩芄苨辗苣ꮃ苣벃菣ꢁ臣꺸郥龔裦ꦉ볯设볯颃菣뾂菣ꮂ苣膃菣뎃苣궂苣뮂苣躃菣ꮃ볯膀苣膃菣뎃苣궂苣覃臣芄苨뢅臣袂臣颃苣랂菣벃菣ꆄ냦ꦉ臣覂ꫨ躰臣貂苣ꢃ裥ꢂ苣蚃菣ꢁ臣꺸郥龔裦ꦉ볯设볯ꊃ菣ꪂ菣ꒂ菣뢅菣ꪃ苣궂苣ꢂ菣것菣붂菣鎃苣뎃볯ꪁ臣꺁裥ꎕ觥뺁臣꾁맦꒽觥貁賦銁苣貂苣芀냦Ꞁ蟦膿觥꾁胣肸臣ꖻ룤꺁뿤颭觥膀뻤袁臣邽銃菣궃苣랂껥꾁ꛩ뢅苣膃菣뺁臣꾁뷯ⶎ菣궃菣ꮃ胣肸臣ꖻ룤꺁鷧늉觥膀룤ꒁ믤誸臣肝ꛩꒉ臣袂臣肸臣ꖻ룤꺁铧뎑觥膀뻤袁臣릂苣궃菣릂臣龁臣떂菣ꮂ菣뎃苣ꮐ鳦鞁臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†닦Ꞁ蟦膿觥꾁胣뮴胦邈裥銂胣붐諨龔닦膀苣ꪃ菣隃닦膀苣麃닦节臣辁臣ꒃ苣릲臣ꦁ臣趤觧릲胣뺁臣꾁뗦開菣ꦃ菣ꎂ菣ꪁ臣꺁觩릲臣뢇뿦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꏨꒉ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣貵迥뢇뿦ꒉ臣膀菣蒃菣Ꚃ胣몛뷥醃菣閃苣뎃臣龁臣뮂菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꪁ臣꺁ꋥ颲觥銂郥뾁臣讂胣늣臣蒂臣蒁뗧ꎏꫨ붣觧貁뻥覂苣讂苣蚁臣膀룤낿臣袂臣ꪁ铧뎑觥膀臣袂臣肝ꛩꒉ苣ꂊ臣ꚁ苣袂臣芀苣릂苣ꮃ菣뎃藩ꪁ臣꺁藩隌飩ꊭ觥꺁럦ꂊ臣袂臣ꚁ臣貂苣꺁뗧邈觧銂뿤颭蟥蚐臣ꚁ苣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뒰臣뮷諥ꮁ苣讂냦Ꞁ蟦膿觥꺁ꫨ붣臣ꦁ臣龁鳦몙飦꺁裥ꎕ胦覲鳦膀菣것菣袃觥膀臣袂臣蚡닧꾁胣蚈闦ꒉ臣龁臣뾹뷦ꒉ胣뢇뿦隌觥膀臣袂臣肸臣ꖻ룤꺁뿤颭觥ꢁ럦袐臣��貂臣뮴胦邈裥銂룤袁苣芀ꗥꦁ臣蚈闦ꒉ臣龁臣뾹뷦ꒉ臣袂臣뢇뿦隌觥꾁胣誸臣讖ꓧ鞁臣节臣ꮁ苣ꎁ臣设ꓧ閁苣讂胣閁苣ꪁ苣ꚳ뷥ꒉ胣设臣낁铧뎑觥膀鷧馦觥誁苣뎁鷧늉觥ꪁ臣貁귥ꢜ臣ꚁ苣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뮌雨蒵裦ꦉ臣뒰룤릲黥ꢂ菣ꮃ苣ꞃ菣꺁뷥讅苣ꢁ苣蚁苣芀닦뢛臣膀苣ꪃ菣隃닦节臣辁臣붐諨龔닦ꪁ臣꺁ꓦꦉ닦膀뗦開菣ꦃ菣ꎂ菣ꪁ臣꺁觩릲胣뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣붥臩ꪁ매隌觥ꢁ臣ꚁ胣ꊂ菣鎃苣뒂菣誁苣뎁菣ꦃ苣ꮂ菣袃苣ꂃ臣ꦁ臣ꦤ蓧뒂菣膀ꓥ뚄菣릂菣ꆂ菣覃胣Ꞥ뇨것苣膃菣膀蓨ꪂ藩誁苣뎁菣궂苣袃菣ꮃ蓧뒰觧讁苣颪냥閁苣讂苣릂菣ꮃ臣龁臣ꢃ裥ꢂ苣蚃菣膀뻤袁臣ꊃ菣ꪂ菣ꒂ菣뢅苣ꮃ菣뾂菣膀臣覂臣ꮁ臣貂苣꺁菩蚈苣릂菣ꮃ臣ꢂ菣것菣ꪂ苣랂菣ꢁ臣꺸郥龔裦ꦉ胣设臣낁菣躃苣것苣뎃藩鶃菣ꪂ苣랂苣膃菣뎃苣ꮃ菣뾂菣貁賦銁苣貂苣芀苣麃菣랂菣뎃臣颔釥ꒉ臣袂臣肝ꛩꒉ苣ꮐ鳦鞁臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꪃ苣궃菣ꮃ胣붂菣鎃菣벃菣뺁臣꾁苣꾂菣벃苣ꪁ臣꺁铧뎑觥銂뷤ꎁ臣랂菣莃菣ꒉ臣袂臣ꢂ菣궂苣ꮃ觥銂ꏨꒉ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁꏨꒉ臣颲믦ꒉ胣鶿귥ꒉ胣肝ꛩꒉ臣龁臣肝觨ꒉ苣ꮐ鳦鞁臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚁룤ꒁ臣讅꟦ꢁ臣ꚁ胣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀믦貏돦蒰铧뒰胦뺁臣꾁닦Ꞁ蟦膿觥ꪁ臣꺁믦貏돦蒰铧뾪ꏨꦉ臣ꊽ藦銂迥誂臣讂胣鎁臣뢇뿦ꒉ臣膀룤ꮁ賦銁臣ꦁ뷥ꪁ裥ꎕ觥뺁臣꾁맦꒽觥誁苣뎁蟦膿賥ꒉ苣뾽臣ꚁ胣겅鿧肊ꇨꮁ뻥ꎁ臣붣觥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀믦貏돦蒰铧뾪ꏨꦉ臣膀鷩貵迥蒚臣놨껥ꞁ臣讂蓧銯胦꺁룥袇觥뺁臣꾁뫦銪룤꺁믦貏돦蒰铧뚺뛦ꒉ臣龁臣뢇뿦ꒉ胣设臣낁볯ⲑ볯ⶓ菣뾂菣뢂苣벃菣뚺뛦ꞁ臣讂臣膀蟥邵매ꖇ닧ꮜ臣鞁臣붣胩馁苣鎁臣节臣趁苣芀뷤ꢔ臣蚁苣놨껥ꞁ臣讂菣銃苣ꮃ臣袂臣뚺ꫥꮁ臣膀냦膀菣뎃苣ꮃ뛦誁苣뎁귧떼ꏩꦡ뫦늶臣ꦁ臣芁苣芀臣龁胣薻迨몛껥릲苣膀뫦銪臣龁臣뢇뿦銪臣鞁臣膀뻤ꦈ臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣꺁鯧蒚臣꾁胣袐裦ꊃ菣낂菣뮂菣覃臣龁臣袐裦뢂苣ꪃ苣ꪃ菣銂郥肂믤辄臣ꆄ裥肿胦몛껥릲苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣龁胣ꢳ냥ꒉ臣붣胩ꮁ臣膀苣것苣뎃藩ꪁ臣꺁蓨ꪂ藩节郥颧臣뾽铧鞁臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†룤ꒁ臣ꒉ뷥銂뷤붣臣讂臣膂臣薋뷤邝雦ꢁ럦袐臣蚁苣뮴胦邈裥꺁蟩꾁胣ꚇ뷧銂迥醁苣鮃苣袃臣袂臣鶁臣閊룤颧볥ꮁ뿥颁臣覤该鞁臣讂胣设��낁胣銃菣뢁臣貵迥閊룤ꢔ臣邾铦Ꞁꏨꒉ臣膀臩鎽臣붥菩袐臣辇臣薋뷤邝雦袼臣貂臣蒵裦ꦉ藥鎽臣蒴볯薼臣覂듧馼볯⺙볯薼臣ꞁꓥ開臣蚁苣覼臣랷郥閁苣龁듦Ꞁ觧ꪳ볯⺐볯鲀볯邼볯邼볎뷯辽뷯袼듧邼醼胣醼볯邼볯趽뷯覼苣ꮐ鳦鞁臣讂胣閊룤馁苣辇苣릮飦ꮁ룦骮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂賥겖뗧邈觧銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣붥臣鞁臣芀뻤袁臣馝蓨薆돦ꖅ铧꺁냦Ꞁ뫦늶觥꾁胣蒴볯邼뷯겼볯芙臣龀뫥ꞁ臩螈臣鎽ꧧ꺁돦ꖅ苣財臣鎁臣貁臣趁苣袂臣ꮁ胣뚺뛦ꒉ볯龃菣ꪃ菣袃菣ꮁ臣趁듧邼邼볯鲀듧閼볯邼볎뷯辽뷯袼듧邼邼볯閼胣銼볯邼뷯螽볯꺁듦Ꞁ裦蚈苣ꮐ鳦馁臣趁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 誸뿨꺁苣蚁臣膀뗧ꎏ諦躸臣ꦁ臣龁ꏨꒉ臣膀臣貂臣貂臣肉껥꺁蟩꺁듦Ꞁ裦蚈苣ꮐ鳦馁苣ꮂ菣뮂菣ꒉ胣ꮂ苣Ꞃ觥膀菣것菣袃觥膀苣鞁臣꾁賩ꒉ臣ꦁ臣膀룤ꎀ뛧ꪁ跥趽臣鞁臣鮼닧ꮜ觥뺁臣꾁ꇩ銲觥ꢁ臣ꚁ볯뒰胦节臣辁臣麝냦Ꞁ뛦鎽룤꺁뫦늶苣鞁臣꾁蟦膿뛦ꢁ臣ꚁ볯뺁臣꾁냦궸닦讞뛦鎽苣麃菣랂菣뎃苣鞁臣꾁닦궸냦讞뛦鎽苣麃菣랂菣뎃臣鞁臣邏ꓧ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀듦Ꞁ裦蚈苣鲃菣ꦃ苣膀裨ꒉ臣龁臣骃菣릂菣ꒉ臣鞁臣閊룤馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꂌ觥꾁胣ꦁ껥膀룤ꒁ믤誸臣鲣諥邈裥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣Ꞝ룧뺁臣꾁裦ꊽ臣袂臣ꚁ뷤붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣Ꞝ룧ꂌ臣膀뗧袐觥袼뻤骼菣鎃菣뎃胣벂菣膃菣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣覼胣꒽믦ꒉ胣趸듦Ꞁ룥袇觥膀뿤颭觥膀듥誣觥袼뻤骼苣ꪃ苣벃菣뢅菣뎃菣뎃菣袃菣Ꚃ菣膀黦让菣鎃菣뎃胣뚞ꧦꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣覼胣貕鷩뮴胦ꒉ臣龁臣蚈闦ꒉ臣ꦁ껥랷郥鞁臣覲鳦뺁臣꾁ꇩ銲臣ꦁ臣鎘뗦開黥뮴胦邈裥銂胣设臣낁臩螈臣龩ꋦꞁ鳥꺸臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뾹ꏨꂌ觥꾁胣趸듦Ꞁ뛦鎽룥袇觥ꞁ맦覂臣龁닧ꮜ諧隌郥ꦉ臣랷郥ꦉ苣ꦁ裥ꪁꧦ낢臣邈뷥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀賩ꒉ臣꾁胣莃臣꾁臣辁藨꺁룤ꢃ臣뺔蟥貁뗨鎁苣袂臣ꮁ胣ꦁ껥膀藨뚺胦뎂菣蚃苣뎃苣銂雦馁臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뢅諥뒰裥ꎧ苣鞏臣蒂臣蒁ꃥ袐臣꾁胣릉臣覜裥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂郥肂賥겖뗧邈觧꾁胣뚈뻥뺔蟥讉껦뺁臣꾁臩뚻铦몇触떮臣袂臣ꚁ諦躸臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뚈뻥뺔蟥뮌雨붣鏥꾁胣겖觧芙돦銂胣뺯뿥馁苣麝裥ꆾ铦몇鏥ꮁ苣ꎁ臣钁裦閁苣讂苣꺁��誂苣릔雥馁苣ꢁ臣蚁胣놅胩꺁鯧馨苣膌臣ꚁ臣讂胣蚐菦蒚臣꾁胣肜臩ꮁ꣨袨臣貂臣뚈뻥뺔蟥뾪ꏨꦉ臣薆꟧芙돦ꮁ臣醁苣뾽铧꾁胣鶁臣뚊藦銂蟥꺽臣龁臣ꆮ郧馁苣龁苣ꮁ鳦醰蟩꺁軥겖臣肜鿧龜雩ꮁ뷤ꢔ臣貂苣鎁臣銂觧뒾臣馁苣芀裥ꆾ铦몇ꏨꒉ臣ꦈ苧ꢁ臣ꚁ볯醼볯겖觧뮴胦꺁믥랕볯銼볯閊雨뮠뫥꺁룦醰볯鎼볯ꎂ胨뎂菣鞃菣ꒂ苣뎃苣꺁ꋥꂊ볯钼볯辷雨ꦉ뷤ꢔ蟩꺁뷤许볯閼볯肱触꾉뷤ꢔ臣龁臣ꢅ뫨꾉뷤ꢔ臣鮸냥鮼볯覼雨ꦉ鏨趩臣肜냥隌볯鞼볯股룤것菣ꮃꓥ開臣鮸냥鮼볯覼蟥꺽鳦릊胦꺁铦蒖볯馼볯겖觧뮴胦꺁ꋥ랼臣龁臣ꪖꓥ꺁룦醰볯誁苣뎁볯邼볯뺖苦뺁臣꾁諧讅臣ꆮ郧릂菣벃菣꺁铦蒖臣馌臣覂苣讂볯䮈浩‬桃牥杮樭貀潃瑮潲汬摥删汥慥敳䐠獯条⁥敄楳湧‬趀敔档潮業⁣畐汢獩楨杮‬菣뎃苣ꮃ菣讃苣麷菣뎃苣릂苣벃›〲〰볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 骀룥꺁觥ꊽ臣肸裨ꮁꏨꒉ臣覂臣薿胩ꪁ臣龁臣뎍駦꺁雨ꦉ铦몇苣节臣覂臣芀雨ꦉ臣겖郧誁苣뎁雨ꦉ该讅臣袂臣ꚁ臣膀胩뢸臣ꒉ뷥銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀苦薀臣股뛦誁苣뎁믤꺁뗧钹臣誁臣讂雨ꦉ뿦ꚺ臣薹뫥蒁ꓥ開臣략臣誂臣讂胣鎁苣覂臣覤该꾁胣閊룤뮠뫥膀뷤ꢔ駧뺏胣覜諥Ꞁ臣膌뛧芙雩膀닦芙髧股룤것菣ꮃ臣궶賦膀꿦Ꞁ胣꾉뷤ꢔ臣ꦁ胣蒁臣ꒁ臣꺁菣ꦃ菣벃苣ꮁ뷥뾟苣誏臣鞁臣讂胣붥菩袐臣鎁臣ꮁ胣겖觧꺁뷤ꢔ駧뺏胣鲽铧膌뛧芙雩膀닦芙鿥薆臣股볦것菣ꮃ胣誁苣뎁菣벃苣股룤것菣ꮃ苣뚈뻥馁苣龁苣ꮁ胣뚈뻥뺔蟥붣觥銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣릉臣膀뷦ꢜ髧覜껥鲽铧誁苣뎁껥ꢅ胦꺁蟦떿볯鎁苣꾁胣겖觧銂臩醰臣閊룤馁苣鎁臣袼臣ꪁ苣ꆁ鳦辰닦芙菣馃菣銂룤麛苣鎁臣覼臣膀臣꺁雨ꦉ臣銯胦것菣ꮃ苣誶臣讂臣ꢁ臣膀臣ꆁ苣ꮁ苣ꎁ臣节뗨鎁苣蚁苣覼苣肜냥邙臣醊臣ꒁ臣膀雨ꦉ臣肜ꓥ릊諥銂ꋧ龮臣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣뚈뻥뺔蟥Ꞁ臣龁臣膌뛧뺔蟥Ꞁ臣ꒉ뷥뺁臣꾁ꏨꒉ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 Ꞥ跥꺁裥ꆾ铦몇ꏨꒉ臣膀触鮜臣뮲駧릊黦銂鯧ꆁ臣节臣覂臣辇臣겖觧袼듦Ꞁ裦蚈볯銂臣骁铦몇臣膀臣꺁닦芙菣馃菣뺁臣꾁뫤늘諥鲞苣랕鳦鎖臣辂臣ꎁ臣궶賦馁苣龁苣ꮁ胣ꖈ臣겖觧辇苣邾胣ꮁ臣ꒁ胩骶髧ꮁ铦몇臣讂苣蚁臣궨꣨閁苣讂胣鎽蛥ꞁ雨ꦉ苣鎁臣肸껥것菣ꮃ臣궶賦馁苣ꮁ臣膀믤鶬臣貂뫨鎽臣覂軦몇臣貂苣겖觧꺁蟩銂ꏨ薅臣讂苣蚁臣龀뫥ꞁ胣겖觧貁觥ꊽ臣覂铦몇臣貂臣醁苣낁臣覂臣蒁胣뮴胦邈裥꺁裥ꆾ铦몇臣膀뻤袁臣邽볯膀苣��菣랼뫥膀뗦辀鳥膀룦ꚺ胣떅듧膀냦膀臣袂臣隻臣龔郧蒚鷦뚻臣龁臣隌郥ꦉ臣ꦁ臣蒁臣龁볯龁臣鞁臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁볯閁臣隁臣ꪁ鷦뚻臣袂臣ꚁ裥肿臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臣뺁臣뺁臣겅鿧꺁裥ꆾ铦몇胦뺁臣꾁賦骶铦몇胦꺁觥ꊽ臣龁臣붣觥誁苣뎁ꏨ꺽苣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧ꮁ臩袐臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀뇧붛觧놨곧㎬㠬㔴㜬〷迥鮼郥견ⰳㄹⰶ㤸랏볯貐곧㎬㔬㘳㠬㤰迥鮼郥견ⰳ㤵ⰸ㈱랏볯貐곧㒬〬㠰㜬㤱迥鮼郥견ⰵ㜶ⰴ㌵랏볯貐곧㖬〬㤵㔬㔹迥鮼郥견ⰵ㤵ⰱ㘷랏볯貐곧㖬ㄬ〲㔬㠴迥鮼郥견ⰵ㜰ⰳ㐵랏볯貐곧㖬㘬㤳㐬㘷迥鮼郥견ⰵ㔳ⰴ㔵랏볯貐곧㖬㜬㌳㔬㘶迥鮼郥견ⰶ㘳ⰵ㠱랏ㅂ볯鎁苣覂臣릉꣨꾁臣貂臣貂迥ꞅ臣袂苣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣風볨閁苣ꚁ臣讂苣꺁臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁胣鎁苣覂臣ꒉ뷥꾁胣设臣낁菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀믤꺁菣ꪃ菣벃菣袃菣莃苣릂胣늂菣膀胩躁蛨膀뗦辀鳥랂苣蚃菣袼뻤袁臣꾼볯꾼볯袼駧늌闥馨볯袼汁慺䌠牯潰慲楴湯‬뇧붛苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷菣Ꚃ菣蚃菣鎃菣벃볯覼胣骤뇥뎂菣蚃苣뎃苣膀뻥銲귥膀菣鶃苣벃菣膀苣鞁臣꾁菣꾂菣릂菣Ꞃ苣膀臣龁臣鶁苣覂臣蒵臣袐苣鮁苣膀触鮜臣뺔蟥鞃菣閃苣ꒂ菣貁뻥覂苣讂苣蚁臣閁臣隁臣ꪁ꿦螎臣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣肸臣ꖻ룤꺁듦Ꞁ裦蚈苣邾铦뺁臣꾁裥ꆾ铦몇臣鮁苣龁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ臣龁胣몛껥隌臣貂臣ꊽ藦꺁鳦몙飦蒵裦ꦉ苣붣胩馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겖觧꺁裥ꆾ铦몇苣钁裦馁苣龁苣ꮁ胣ꒂ苣뎃뫤鮏鷦首苣뾽铧馁苣鎁臣节臣趁苣芀駩ꒂ苣뎃뫤鮏뷤꺁藥鎽뻤ꢁ臣ꚁ胣꒼볯꾼볯ꦼ볯ꖼꆼ볯隼볯誁苣뎁볯떼볯겼볯뒼볯₥볯낼볯钼볯袼潒浨☠浡㭰䠠慡ⱳ뎱鯥骃菣랂菣邃菣ꊂ럥릂菣ꪃ菣낂菣Ꚃ苣覼臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁룤龮雦ꊽ藦꾁胣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣鞁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꦡ胣뺁臣꾁ꓥꊽ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧膀蓨뒰觧膀藥邵駦膀苣鞁臣꾁蓧骮뷥ꢁ胣肸臣ꖻ룤꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣趁苣ꚳ뷥ꒉ臣龁臣貸蟩ꒉ臣銂郥肂跥趽觥ꊽ臣芁臣ꚁ胣뚈뻥뺔蟥ꢔ臣붣觥閁苣龁苣꺁苣薌郥馁苣芀觧骮臣ꒉ뷥ꞁ臣뢵胩Ꞝ雨ꦉ胩钁苣릂菣ꂃ苣ꦈ铧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 芁苣ꢑ鿧꺁뗦辀鳥겖觧膀臩랂苣蚃菣꾁볯늼볯뎼臣벑臣貂臣蒁苣袼汁慺䌠牯潰慲楴湯‬뇧붛苣ꪃ菣ꦂ菣讃苣麷菣Ꚃ菣蚃菣鎃菣벃볯芀臣꺁諦鎡臣��鳦몙飦꺁賥袐觧誁苣뎁뗧邈觧꺁胩钁臣膀껥鎘臣ꦁ郥閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣肊ꇨ꺁臣뺁臣뺁臣讅꟦貁胣뎱鯥릉꣨견ⰶ㜳ⰵ㜹랏ㅂ볯貐곧㚬㌬㠶㘬㘲迥䊷鮼郥견ⰶ㐳ⰲ㐲랏ㅂ볯貐곧㚬㌬㌳〬〵迥䊷鮼郥견ⰶ㠲ⰷ㤲랏ㅂ볯貐곧㚬㈬㌸㤬㌵迥䊷鮼郥견ⰶ㜲ⰰ㠷랏ㅂ볯貐곧㚬㈬㔴㌬㜵迥䊷鮼臣袂臣貐곧㚬ㄬ㈳㐬〲迥袼臣貂苣꺁觧놨臣鶁苣麁苣芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂볯ꮁ雩몤臣貂臣蒁苣芀鳦몙飦꺁賥袐觧誁苣뎁뗧邈觧銂諦躸臣讂臣膂臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣랅뷤蒚臣꾼볯꾼볯꺁臩袐뷥讅臣鞁臣膀볯늼볯뎼낼뷯鎽뷯ⶈ볯閽뷯貽胣꒼뷯貽뷯馽뷯蒽낼뷯鎽뷯ⶈ볯閽뷯貽胣궼뷯貽뷯覽겼뷯馽뷯銽낼뷯鎽뷯ⶈ볯閽뷯貽胣誁苣뎁볯閽뷯袽뎼뷯覽뷯讽苣릂菣ꂃ臣馌臣覂苣膀臣貂苣꾁藥ꚁ苣辁鿧覂苣ꚁ臣讂胣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣蒵裦ꦉ臣뚈뻥貵迥膀臩ꮁ뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂믤꺁볯늼볯뎼苣릂菣ꂃ臣鞁臣膀볯늼볯뎼ꎼ볯誁苣뎁볯ⶬ볯늼볯뎼臣馌臣覂苣讂胣貐룤鮼胣䒌汥癩牥⁹楔敭趀潶⹬䤠ⱉ椠獳敵䤠袼汁慺䌠牯潰慲楴湯볯节迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†胩뢸臣꾼볯꾼볯貵迥ꒉ뷥꾁胣겖觧覲鳦袼뻤袁臣겜駧躘臣뒼볯颧觥蒵裦ꦉ볯銂ꇧ蒁賩ꒉ臣Ꞝ룧鞁胣鶁臣ꂌ觥銂苣ꮃ菣벃苣颪냥鎽臣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣認胩鲆苣ꊽ裦閁臣龁뻥膀臣꺁苣벃菣ꎂ菣낂臣袼뻤袁臣것菣뚂菣ꞁ볯ꎏ苣讖臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ뷤붣臣貂苣袼楋Ɑ䌠敨湲ⵧ番胣䎌湯牴汯敬⁤敒敬獡⁥潄慳敧䘠牯⁭敄楳湧胣㊍ㄳ㈭㠳‬敔档潮業⁣畐汢獩楨杮‬菣뎃苣ꮃ菣讃苣麷菣뎃苣릂苣벃‬〲〰볯芀臣꺁苣蚁臣ꒉ뷥꺁裥릂臣膀雨ꦉ臣膀臩龀뫥貁铧蚐髧ꆝ믤뺁臣꾁껥鎨鷦뚻臣袂臣ꚁ럥뎏臣貂臣蒁臣蒁臣鎁臣ꞁ臣讂胣邽볯鶾귥蒚뫦ꎧ뫥銂賦ꒁ雨ꦉ臣閁臣膀胩钁ꫥꪳ臣邽볯ꢁ臣ꆄ雩芿臣肸껥꺁胩ꚺ臣膀臩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讁臣鎁苣覂臣ꦈ苧꾁胣閊룤貾臣ꒉ뷥薆臣략臣讂뗦辀鳥꺁ꋥꂊ臣袂臣ꚁ苣龁苣閁苣讂臣ꞁ胣骀룥꺁볯늼볯뎼雨ꦉ胩钁苣릂菣ꂃ臣膀냦뚺胦꺁뷤蒁雨ꦉ苣릊黦蒚臣膀臩馁苣龁苣ꮁ臣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁臣讂藥鎽髧ꒉ뷥꾁胣목듦銂ꛨ骮臣讂ꏥꞁ臣ꎁ臣膀臣꺁룤ꮁ뷥邈臣貂臣몇迥뺁臣꾁臣꺁룤ꮁ뷥邈臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣몇迥銂賦ꆁ胣膣臣醰臣辁臣节룤ꢃ臣認胩Ꞁ臣芁苣节臣鮼ꧧ麴蛥ꮁ蟥ꎏ臣覂鯩貂臣趽뷧鞁胣膣臣認胩Ꞁ菩蚈臣膵뷤ꎀ胩鞁臣蒁苣膀蛨떼迥붃뇥鮼ꧧ麴蛥ꞁ蟥ꎏ臣ꎚ軦鞁臣趽뷧鞁胣ꢆ볥꾏菨꒱臣뒛軦蒚臣龁臣鎖軦��蒚臣ꖎ꟨鞁臣蒁苣膀매ꖇ諧讅臣龁臣龮돨蒚臣뺹蟧뚊藦ꮁ臣讂雨ꦉ뇥鮼臣袂臣膣臣薆鷩ꢁ胣목듦薆臣趽뷧馁苣겖觧꒱臣醰臣辁臣节ꓥ뒁鷩ꢁ臣鎖臣꺽臣貂臣膵该莿胩꒱苣ꮐ臣膀臣꺁雨ꦉ뇥貁鳦몙飦꺁賥袐觧袼臣꺁ꓥꊽ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧膀蓨뒰觧膀藥邵駦膀蓧뒰觧膀臣龁臣ꆄ껥ꊽ苣ꮐ苣覼苣ꮐ苣芀迥ꞅ臣袂苣鶁臣ꢅ뷤貁鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂뇧붛觧놨곧㚬㌬㠶㘬㘲迥銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁苣蚁룤ꒁ臣랅뷤蒚觥ꊽ臣膀ꧧ麴苣辦껥馁苣膣臣芁臣ꚁ胣鶁臣궸臣ꊽ裦閁苣龁蟥ꎏ臣龁臣鶁臣궸臣ꊽ裦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂蟥ꎏ苣膌臣膀ꏥ꺁냥ꪁ臣ꢁ苣肸菩貁跥辀胦ꞁ臣讂苣꺁볯목듦薆臣몇迥讁苣ꊛ苣ꚁ뷤꺽臣膀ꏥ꺁跥辀胦ꢃ裥ꢁ뗦鎽胩骀臣ꚁ臣讂胣ꢆ볥꾏菨꒱볯목듦薆臣몇迥ꮁ髩ꖎ臣ꚁ뷤꺽臣膀蛨떼迥붃뇥ꢁ鯧ꖎ髧뺁臣꾁雩ꖎ髧ꮁ軦ꚧ臣ꚁ臣讂雨ꦉ뇥ꞁ臣ꎁ臣膀ꓥ钭胦銲귥ꮁ郥躏臣貂臣늶諧꺁듦Ꞁ觥붣觥銂郥뾁胣鶁臣骤귥Ꞁ닧邭臣膀鳥꺸雨ꦉ뇥銂뷥邈臣鮁苣꺁臣膍裥ꪁ鳥꺸諥ꮁ胨袁臣膀뛦鎽듦Ꞁ觥붣觥銂鳦辄臣늻蟥閁臣ꪁ臣袂臣ꮁ臣ꎁ臣蒁苣节臣銂郥뾁볯鎁臣ꒉ뷥꾁胣ꦁ껥膀蟥ꎏ臣겖觧꒱臣鎖臣鞃菣뮂菣꒱苣膌臣覼胣鶁臣뮴胦ꒉꏨꒉ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧袼臣꺁ꓥꊽ胣뚺ꫥ貒觧膀냦貒觧膀蓨뒰觧膀藥邵駦膀蓧뒰觧膀臣龁臣ꆄ껥ꊽ苣ꮐ苣覼苣ꮐ苣芀迥ꞅ臣袂苣鶁臣ꢅ뷤貁鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂뇧붛觧놨곧㚬㌬㈴㈬㤴迥銂迥ꞅ臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧꺚胩钁苣릂菣ꂃ볯겜駧躘臣뚈뻥뺔蟥붣觥꾁胣貵髧醃菣膃臣ꦁ臣貵髧膀臩랂苣蚃菣ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣ꚁ苣袂臣芀鳦몙飦꺁臣辁臣讁臣龮雦ꊽ藦ꞁ臣膀뗧꺚菣莃菣貁胣ꪃ苣벃菣벃臣龁臣麃菣ꪃ菣꾂苣ꮁ郥覜臣貂臣겜駧躘臣隌郥ꦉ胣誁苣뎁臣꺁뗧꺚菣邃苣릂苣꺚蛨ꮁ軦肝臣鮁臣膀苦薀臣꺚蛨銂胩鞁臣貵髧螃菣ꒂ苣讁苣꺁듦Ꞁ觥꺁胩躁苣꾏菨ꮁ臣讂軦肝觥銂郥肂胣隌郥ꦉ臣꺚蛨꒱苣ꮲ胩鞁臣覂胣겖觧꾁ꇨ膵臣뢐迥閁苣膀臣鎁臣肉鳦꺁雨ꚭ髧鲽铧銂駧꺏臣讂胣貵髧醃菣膃臣膀鳦몙飦隌郥ꦉ臣股룤것菣ꮃ臣閊雨龜雩꺁藥鎽苣骀臣ꚁ닦芙鳦릊菣馃菣ꮁ뛧膌臣貂胣겜駧躘賥袐觧꺁ꇨ궸菣馃菣貁胣뎍駦뺔蟥ꒉ뷥ꮁ믤辚臣讂觥鲽铧銂룦醰臣鮁苣ꮁ臣膍裥ꞁ臣讂臣膀賥袐觧꺁닦芙諥鮊苣鎉臣袶臣ꮁ臣膍裥ꞁ臣蒁뿦ꚺ臣궶賦閁苣讂苣蚁臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂裥ꆾ铦몇髧ꮁ铦몇臣讂胣ં䐼噉邀볯��鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧꺚臣꾁胣꺚蛨뺁臣꾁닧鲆뗧钹苣骀臣龁ꇨ膵臣꺁賥袐觧꺁胩钁苣螌臣芀뗧꺚菣莃菣ꮁ臣ꖻ룤ꮁ賦銁苣鮛臣꺁룤膦苣ꒂ菣貁臣讂胣㲂牢ਾ⸱颍뇥겖觧ꮐ鳦ꖎ鷧ꒉ黥袼楓杮敬氭祡牥䐠畲ⵧ湩䄭桤獥癩覼볯鎁臣랂苣蚃菣꺁軦肝觥꒱臣겖觧节郥覜臣讂胣鎁臣뾂苣鞃臣醃菣膃臣꾁胣ꖎ鷧ꒉ뇥貁臣뺁臣뺁臣꒱苣肸臣ꮁ軦肝臣讂臣놅臣膀苣릂菣ꂃ藥鎽苣꺚蛨ꮁ軦肝臣鮁苣袂臣ꮁꧦ붃臣讂臣醁臣ꪁ臣膀雨ꦉ臣뺔蟥节详蚁胣ꖎ鷧ꒉ뇥꾁룤芙髧ꦃ苣誃菣誁苣뎁ꏨ邝臣늛臣貂苣芀戼㹲㈊‮ꓥ꒱雨ꦉ郥覜軦肝觥讞볯䶈汵楴氭祡牥䐠畲ⵧ湩䄭桤獥癩覼볯骤뇥겖觧ꮐ鳦ꖎ鷧ꒉ黥醃菣膃臣膀跥꒱苣릂菣ꂃ臣꾁胣ꦁ臣覂苣ꖎ鷧ꒉ뇥貁雨ꦉ臣뺔蟥节详蚁苧ꞁ볤ꚁ臣讂胣鞁臣鞁ꓥ꒱苣릂菣ꂃ臣膀胩뢸臣鲆臣袼臣ꂁ臣ꢅ臣꺁ꃥ袐臣鶁臣ꞁ臣讂苣醁臣꾁臣蒁볯蚈鯩閁苣龁雨ꦉ郥覜軦肝觥꒱苣节臣肸臣膌臣릂臣낕臣讂胣鎁臣醃菣膃臣肸駦蒚菣ꒂ菣벃뇥誁苣뎁냦骶髧辣鷦节賦ꒁ胣㲂牢ਾ⸳ꪃ苣벃菣벃黥骼跥꒱臣袂臣骤뇥겖觧ꮐ鳦ꖎ鷧ꒉ黥랂苣蚃菣ꢁ臣낕臣誂胣ꪃ苣벃菣벃黥貵髧랂苣蚃菣꾁胣겋ꯧ鞁臣겖觧꒱苣膌臣芀雨ꦉ뇥꾁胣ꖎ鷧ꒉ뇥ꮁ苣ꎁ臣蚈鯩閁苣龁雨ꦉ뫦늶臣龁臣겖觧뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣늶뷤몌铧ꞁ臣讂胣鎁臣醃菣膃苣辣鷦ꮁ苣ꎁ臣辣触閁苣讂胣㲂牢ਾ⸴麃菣ꪃ菣꾂苣讞볯麃菣ꪃ菣꾂苣讞苣릂菣ꂃ臣膀雨ꦉ뫦늶臣龁臣겖觧뢇뿦늶苣ꮐ鳦馁苣認鯥鎽菣袃菣莃苣릂臣겖觧꒱苣膌臣芀臣꺁菣莃菣ꮁ臣醁苣ꖎ鷧ꒉ뇥꾁雨ꦉ뇥銂迥誂鯥鎂臣鶁臣肸菩銂ꛨꎁ臣蒁苣芀戼㹲隻臣貵髧膀臩颧볥节뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣ꖟ苣貂臣誁苣膀鳦몙飦ꮁ賥ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎏ蛥꺁뇥肉諦躸臣ꦁ臣龁ꏨꒉ臣鞁臣꾁胣肝ꛩ鞁臣몟觥袼胩뢸臣릂苣궃菣릂臣袂臣ꊂ菣鎃苣뒂菣뺁臣꾁菣ꦃ苣ꮂ菣袃볯궸臣뮴胦邈裥銂郥肂迥궸賩鮼苣ꦃ菣뎃臣袂臣낂菣뮂菣뎃臣龁臣릂苣궃菣릂臣袂臣ꊂ菣鎃苣뒂菣ꪁ臣꺁룤뮴胦몟觥궸臣뮴胦邈裥銂郥肂菣궃菣膃觥鮼臣覂臣ꮁ臩螈臣늶뷤薋뷤궸臣뮴胦邈裥銂郥肂듦ꎏ觥貁賦銁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 뒛藨閊룤ꢔꏨꒉ臣膀뻤袁臣ꮂ苣ꪂ蓨뺁臣꾁苣ꪃ菣것菣袃臣ꦁ苣ꮐ苣ꦁ裥ꪁ鿥ꒉ苣뾽臣龁鷥ꒉ臣鞁臣邏ꓧ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 龅諦躸臣ꦁ臣龁ꏨꒉ臣膀듦Ꞁ裦蚈臣隻臣鎽諦鎡裥躇臣ꦁ뷥ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣袂臣ꪁ详鎽苣ꮐ鳦馁苣骃菣떂菣벃胣뾂菣鶃菣膀苣��菣ꂃ觥膀苣ꮃ觥膀菣벃苣袃觥膀菣ꦂ菣ꂃ觥膀臣龁臣뒙鳩붣觥ꢁ臣ꚁ迦몤臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵迥閊룤ꮁ臩鞁臣붣觥ꢁ臣ꚁ胣뢅賥늘귦ꒉ胣ꦷꇨ늶胣馝迨ꒉ胣誁苣뎁臣꺁ꏨꒉ苣袺껥꺁迥릮胨꺁ꇨ늶臣覭볥ꮁ臣讂뫦ꪳ苣ꮐ鳦鞁臣讂냦Ꞁ臣袂臣麝냦Ꞁ귧떼믦貏돦蒰뫦늶觥鮼臣覂臣ꮁ蟦膿賥ꒉ臣袂臣鞢닧ꒉ苣ꮐ臣蚁苣뒰胦誁苣뎁鷩뒰胦薻迨뢇뿦ꒉ臣馌臣覂苣讂胣붣觥꾁胣设臣낁苣뎃菣ꮃ臣袂臣邃苣ꊂ菣ꪁ臣꺁諦겖跥趽黥뺁臣꾁ꓥꢔ蟩讞꿥膰껥ꢙ臣ꖅ苣ꚁ迦몤臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀뷤ꢔ鯧趉臣薻迨늶諧薋뷤⢓뻤袁臣ꢳ냥ꢔ냦覼苣뮷諥馁苣ꂁ臣ꞁ苣蒁蟥邵매ꖇ볯랆蟥뺹蟧覼諧讅臣鶿귥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀돦蒰뫦늶觥誁苣뎁돦蒰蟦膿觥꾁胣誸뿨鞁臣꺨ꇩ꺁믦貏닧ꮜ觥膀ꇩ銲觥誁苣뎁賩ꒉ臣覂ꫨ붣臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣閊雨颍뷤붣觥꾁胣醼韦辇苣鞁臣꾁볯ꖗ蟩ꪜ뫦꺁跥趽蟩꺁雨ꦉ臣龁臣鶁臣ꦁ뷥ꪁ裥늉蟩ꞁ臣讂雨ꦉ苣ꮐ鳦馁苣节臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臣讁臣膀臣꺁觧骮苦薀臣ꒁ臣ꚁ苣膀藥鎽髧ꪁ铧辇菣馃菣貁胣鎽ꗦ薀臣꾁苣辁郧ꎧ臣貂臣蒁苣ꢁ臣誂胣뾽铧馁苣랅뷤蒚雨ꦉ臣뮴胦鮼蟥꺽臣貂苣讀뷤꺁맥ꊽ胣鎽蟩膀藥겈髧ꖁ뫥뚊藦膀胦ꖈ臣袂臣龣ꓩ鮼諦躸駦鎖臣袂臣閊룤貵럨鮼軦蒳胩ꚺ볯袅臣閊룤閁苣ꚁ臣龁믤꺁雨ꦉ볯誁苣뎁닦芙苣鞏臣ꚁ臣讂臣꺁觧骮雧ꎂ臣趇韧ꚺ苣ꮐ苣閁臣隁臣ꪁ鯥邭臣鶾귥馁苣鎁臣꾁胣蚐꟨閁苣讂臣趂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣覜铧ꪁ賥袐觧꺁郥邈戼㹲겜駧躘臣誁臣讂賥袐觧꾁胣鎽ꗦ薀臣뾽铧馁苣ꊖ胩겅ꇨ螖賧꺁触閳臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꮂ菣鲃菣뢅郥覜賥袐觧誁苣뎁雩ꎀ賥袐觧꾁胣떼볯뎼볯릉꣨견볯貼볯隼볯貼볯颼볯랏臣袂臣견볯貼볯钼볯貼볯钼볯랏胣떼볯뎼볯₎릉꣨몇ꇩ겅雩견볯邼볯钼볯邼볯馼볯閼볯馼迥膀곧銼볯邼볯込볯醼볯隼볯颼볯랏胣견볯邼볯钼볯邼볯銼볯醼볯鞼迥膀臣袂臣견볯邼볯閼볯邼볯邼볯醼볯钼迥膀볯꾼†볯邼볯邼볯馼볯銼胣랼볯₯邼볯込볯隼볯隼볯膀臣袂臣랼볯₯銼볯邼볯込볯邼볯钼볯邼볯鶁苣麁苣芏藧ꮁ苣誂胣겜飦내鯦ꮁ뗧뾁藥貂苣貂苣覼臣風볨꺁苣蚁臣膀ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꂊ臣ꚁ胣ꪃ菣ꮐ鳦隌郥ꦉ苣붣胩馁苣龁苣ꮁ胣ꖻ룤꺁苣궂菣ꂃ臣뾽铧閁苣蚁苣芀믤许臣릂苣벃菣꾁跥ꪁ苣设ꓧꮁ臩躁臣膀觧놨ꯨ花臣��蒯鯥ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂鳦몙飦銂駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣讂苣궂菣ꂃ臣ꮐ臣貂苣膀ꧨ鎽臣讂藥ꚁ臣讧胩ꮁ臣蒁臣膀볯Ꞽ臣鶿귨몟苣螌臣膀볯Ꞽ臣뒼臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣颮菨몟苣螌臣芀苣궂菣ꂃ룤꺁뿤랭臣袂臣놄뿤랭臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ뫥辁鿧覂苣ꚁ臣讂触閳臣鎾臣ꚁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁胣傌潲整瑣湩⁧片畯獰椠⁮杏湡捩匠湹桴獥獩胣견袉‬楗敬ⱹㄠ㤹覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁ꯧ鎽闧Ꞁ뷤꾁藥ꚁ胣랷郥ꦉ臣ꊽ臣膀臣龁臣钴닧ꪁ苣鞁臣꾁껥ꪳ髧ꮁ듧讲臣ꊽ臣뎃껥閁苣讂胣붣胩鞃菣뮂苣ꮁ臣ꦃ苣龃뷤膀苣誃菣膃苣麃菣뺁臣꾁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣몇駧ꦉ돨ꢁ臣ꚁ裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃铧邈觧뺁臣꾁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃铧邈觧銂ꏨꂀ臣讂髩ꮁ臣膀臣貂苣銂胩뢸臣릖돦ꮁ苣ꎁ臣膀뻤袁臣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣龁臣蚈裥邵駦ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣膀裥ꊛ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣趃菣袃菣궃菣ꦃ菣낂臣붣胩㲠牢ਾ†菣궃菣ꦃ菣낂臣袐裦꺁臣뺁臣뺁臣떮髩ꞁ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣鞃菣覃菣莃苣꾁菣릂菣뎃藩麡臣覂뷤覂苣讂臣ꢁ臣肜苣骤臣芀臣鲁臣覂胣鶁苣覂臣趸껥骮臣讁苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ裢뚼볯ꦼ臣鮃苣鮃菣뢅苣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃臣袂臣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣벃菣ꪁ臣꺁뇦뮛귥ꒉ臣袂苣膀뇦뢠뷧鮏鷦뚻룤ꞁ苣ꮃ苣ꮃ賥鞁臣膀菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ鿥ꞁ臣讂볥ꦼ裢뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀볯궼볯ꪁ臣꺁臩螈臣뚺ꫥ궸胣ꦁ裥ꪁꇥ몟볯设臣낁菣ꪃ苣뎃胣뒼볯ꆼ胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯꺁귥ꢜ룤ꮁ胣ꦁ뷥ꪁ苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃볯设臣낁볯貽胣ꊼ뷯膀볯鮼桐獯桰牯獵匠汵畦⁲㐵ㄺ㌴⠠㤱〹鮼祓瑮敨楳⁳㈶⠠㤱㠸覼臣膀볥ꦼ裢뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ苣뒛軦ꊂ菣궂菣隌臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨷㠱㔷⠠㤱㐹覼胣鎁苣覂苣랂菣ꪂ苣랂苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃臣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣隌郥ꦉ臣鞁臣膀苣뮂菣벃菣膀菣궃菣ꪂ菣벃菣膀苣붂菣膃菣벃菣膀菣邃菣벃菣膀菣뎃苣ꢂ菣袃胣ꮂ菣鲃菣벃菣ꪁ臣꺁苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃苣ꊂ菣궂菣ꊂ苣뾂菣ꮃ苣膀菣릂菣뎃藩麡臣ꊂ菣궂菣隌臣뾽铧馁��鎁臣貁臣趁苣袼潃汬捥⹴䌠敺档䌠敨⹭䌠浯畭‮㤵ㄺ㔸″ㄨ㤹⤴볯芀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁鋧뚊苣벃菣趃菣袃胣ꦃ苣袃菣뺁臣꾁菣뾂菣뢂菣몟臣芁苣込볯銈볯ꦼ볯꺁賥袐觧节胣꺼뷯ꢼ臣龁臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣ꦁ臣ꦁ裥ꪁꇥ몟臣颭鳥许臣ꦁ뷥ꪁ菣ꦃ苣覃臣誁鯩鮃苣鮃菣뢅ꇩ銂鯧ꖎ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㠳ㄺ㜳′ㄨ㤹⤵볯䪛‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨷㠱㜵⠠㤱㐹鮼⹊倠慨浲‮捓⹩㜠㨶㠱‰ㄨ㠹⤷볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒁臣膀臣貂苣꺁菣릂菣趃菣袃菣궃菣ꦃ菣낂苣膀꿥鲿臣讂苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣节臣趁苣袼潃汬捥⁴穃捥⁨桃浥‮潃浭湵‮㤵ㄺ㔸″ㄨ㤹⤴볯芀뻤袁臣뢂苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣銂胣钃菣뢂菣뺁臣꾁볯ꖼ볯ꪁ臣꺁ꇥ몟臣颭鳥许臣膀뷧鮏菣Ꞃ菣벃菣誁苣뎁苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁苣ꪃ菣ꮃ鿥袼⹊䴠摥‮桃浥‮㤳㐺〱‹ㄨ㤹⤶볯䪛‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨸㌱㈷⠠㤱㔹鮼⹊䴠摥‮桃浥‮㜳㐺㠹⠠㤱㐹覼臣龁臣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣몟볯䪈‮桃浥‮潓⹣倠牥楫⁮牔湡⹳ㄠ㌠㨸㌲㔴⠠㤱㈹覼臣芁苣込볯銈볯ꦼ볯꺁賥袐觧銂뻥讂胣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣ꮐ鳦鞃菣覃菣莃苣袼湁楴楶慲⁬敒⹳㈠㨲㔱‵ㄨ㤹⤳볯꾁胣馨뫦蒚臣ꆝ믤许臣膀苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣袂臣銼銃菣궃苣랂苣膃菣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣讁苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣膀菣궃菣ꦃ菣낂臣鞁臣꺁臣뺁臣뺁臣鮃苣鮃菣ꊂ菣覃ꇩ꺁ꏨꂀ臣节뷥讫臣芀뻤袁臣膀苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃苣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ臣ꚇ郧馁苣ꢁ胣ꊃ菣鮃苣鮃菣ꊂ菣覃臣뢂菣릂菣뎃苣龃菣貁臣ꆁ苣节뻥覂苣鮼苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃苣醼ꊂ菣躃鎼鞃菣醃菣벃菣ꞁ蟥蚐臣讂臣膀鋧뚊볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣ꮃ菣릂菣뎃苣龃菣貁뻥覂苣鮼苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣ꊃ菣閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣銂臩螈臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꮁ苣龃菣뢅苣릂菣ꮃ臣ꚇ郧馁苣ꢁ胣꺽迦ꊃ菣閃苣讃菣ꊃ菣鮃苣鮃菣ꊂ菣螃菣袃臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 鶁臣袂臣ꪁ迥鲿胦뢂苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣꾁胣뺯뿥馁苣鮃苣鮃菣뢅ꇩ讁苣ꦡ듧隌觥袼뻤袁臣ꦡ賥膃苣讃菣ⲫ䨠‮敍⹤䌠敨⹭ㄠ㔸‷ㄨ㤹⤴볯ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ‬敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮ㄳ㌺㘲‱ㄨ㤹⤰볯钺ꇥ隌菣뎃‬祓瑮敨楳⁳㤴‰ㄨ㜹⤴볯銂뷤ꎁ臣龔裦閁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣芁苣蒁臣膀苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃苣膀꿥鲿臣讂苣랂菣ꮃ菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ볯厈湹桴‮潃浭⹵ㄠ㨷〱ㄷ⠠㤱㜸覼臣龁臣뢂苣ꮃ苣ꮃ菣��릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㈠㨴㐴㔰⠠㤱㌸鮼畂汬‮潓⹣䌠楨⹭ㄠ〳㐺㔸⠠㤱㌹覼臣覂铧邈臣鮁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 込볯銈볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣랷郥鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣袼뻤袁臣閃苣讃菣誁苣뎁菣뎃苣ꮃ苣릂菣ꮃ胣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣袂臣ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣ꢂ苣蚃菣覼볯䊈潩牯⹧䴠摥‮桃浥‮敌瑴‮㨷㤹⠠㤱㜹ꮁꃥ誑臣貂臣閃苣讃菣誁苣뎁菣뎃苣ꮃ럦邈菣궃菣ꦃ菣낂臣ꦁ臣隌郥랷裦ꢂ苣蚃菣銂郥肂볯ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣莀臣覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣膀菣궃菣ꦃ菣낂臣鞁臣꺁臣뺁臣뺁臣鮃苣鮃菣ꊂ菣覃ꇩ꺁ꏨꂀ臣节뷥讫臣芀뻤袁臣膀苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃苣ꦁ裥ꪁꇥ몟볯设臣낁菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃胣钃菣뢂菣ꪁ臣覼臣颭鳥许臣ꊂ菣뎃볯设臣낁볯ⶬ苣ꦃ菣뎃苣膃菣ꢂ苣蚃菣ꪁ臣꺁苣龃菣뢅苣ꮃ苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ꞁ蟥蚐臣讂臣膀꿥鲿臣讂菣릂菣릂菣뎃苣龃菣麡臣鞾苣貂볯뢂苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣銂볯ⶑ苣龃菣ⶎ볯ⶓ菣궃菣躃菣ꮃ臣ꚇ郧馁苣ꢁ胣낒諧醼鎼鞃菣钃菣鮃苣鮃菣ꊂ菣覃ꇩ貁뻥覂苣鮼苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣ꊃ菣閃苣讃菣ꢂ苣蚃菣銂臩螈臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꮁ苣龃菣뢅苣릂菣ꮃ臣ꚇ郧馁苣ꢁ胣꺽迦ꊃ菣閃苣讃菣ꊃ菣鮃苣鮃菣ꊂ菣螃菣袃臣鞾苣貂苣芀苣龃菣袼뻤袁臣겼ꊂ菣讃菣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꦁ臣ꊂ菣躃藩ꊂ菣궂菣ꢂ苣蚃菣覼臣袂苣鮃苣鮃菣뢅臣뒛軦ꮂ菣鞃菣뎃苣节胣醐뇥ꆝ믤许臣膀꿥鲿臣讂菣릂苣龃菣벃菣銂룤袁苣ꢁꃥ誑臣貂臣蒁苣袼⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯Ⱞ㤠㨴㔸㠲⠠㤱㈷覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꆼ볯ꖼ볯뎼ꊂ苣膃菣膃苣ꢂ菣ꮃ볯鞃菣覃菣莃苣꾁胣꒼볯ꎼ胣ꖼ볯ꎼ볯뺁臣꾁볯馽볯꾼볯꺁귥ꢜ룤ꞁ뗨鎁苣込볯꺁菣릂菣뎃藩麡臣뎼ꊂ苣ꮃ銼膃苣ꢂ苣躃菣ꮃ臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣袂臣ꚁ胣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㤳ㄺ㠹‱ㄨ㤹⤶볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣꺁鋧뚊菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ臣膀꿥鲿臣讂苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣ꢁ臣趏뿥뺁臣꾁臩螈臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꚩ雨袼뻤袁臣꒼볯ꎼ胣ꖼ볯ꎼ볯膀볯馽볯꾼볯鮼祓瑮敨楳⁳㈶⠠㤱㠸覼苣뾽臣龁苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣袂臣ꚁ郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣趏뿥Ꞁ苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃룤鎖뷤꾁胣뺯뿥馁苣뢅臣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ볯䪈‮敍⹤䌠敨⹭ㄠ㔸‷ㄨ㤹⤴볯膀ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮ㄳ㌺㘲‱ㄨ㤹⤰볯誁苣뎁뫤ꦡ賥ꪃ菣袼祓瑮敨楳⁳㤴��ㄨ㜹⤴볯ꪁ臣꺁ꇥꂴ賥ꒉ臣覂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣芁苣蒁臣膀臣貂苣꺁苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃ꇩ銂苣랂菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯厈湹桴‮潃浭湵‮㜱ㄺ㜰‱ㄨ㠹⤷볯誁苣뎁苣ꊂ菣궂菣ꢂ苣蚃菣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㐲㐺〴‵ㄨ㠹⤳볯䊛汵⹬匠捯‮桃浩‮牆Ⱞㄠ〳㐺㔸⠠㤱㌹覼臣覂铧邈臣鮁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒁臣膀臣貂苣꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣꺁鋧뚊菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ臣膀藥뚻迥鲿鷦뚻룤ꞁ볯厈湹桴獥獩ㄠ⠠㤱ㄸ鮼⹊传杲‮桃浥‮㈵㘺㌳‱ㄨ㤹⤲볯膀臣覂臣ꮁ믤꺁藩ꮂ菣鞃菣뎃苣ꚩ雨膀뻤袁臣ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃볯䎈汯敬瑣‮穃捥⹨䌠敨⹭䌠浯畭⹮㔠㨹㠱㌵⠠㤱㐹鮼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴㈠ㄺ㔴⠠㤱㈹鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤲ㄺ㠱‹ㄨ㠹⤸볯膀臣袂臣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ苣궂苣袃菣릂⠭苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣릂菣讃苣ꂃꇥ袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㐳㘺㐷″ㄨ㤹⤳볯ꪁ臣ꮁ苣誂胣뢂苣벃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣뎃藩讁苣붣胩閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣뎃藩꾁胣꺽迦鞃菣醃菣ⶳ볯ⲑ볯ⶓ苣ꪂ菣ꮃ臣낒諧ꊂ苣뾂菣ꮃ臣龁臣낒諧ꪂ菣袃苣릂菣ꮃ臣膀鋧뚊菣궃菣ꦃ菣낂뷥邈苣략臣鞁臣膀苣ꮃ菣뎃藩ꢂ苣蚃菣꺁ꃥ袐臣貐꟦ꮁ菣궃菣ꦃ菣낂苣躸臣讂볯䢈汥⹶䌠楨⹭䄠瑣⹡㐠㨸㜱㘴⠠㤱㔶覼胣芁苣蒁臣膀臣覂臣趏뿥Ꞁ臣颫臣낒諧떂菣閃苣ꒂ菣뺁臣꾁苣ꮃ菣Ꞃ菣袃苣膀菣릂菣ꎂ菣뢅ꇥꢁ迥鲿臣鮁苣龁苣꺁臩螈臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趉꟩鎽臣芁苣芀臣貂苣꺁觥蚧뷤꾁胣螖賧ꮁ꣨낿臣貂臣蒁苣袂臣ꮁ胣뺯뿥馁苣뢂苣벃菣讁苣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒁臣膀臩螈臣ꆝ믤许臣꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣ꢁ臣ꢂ苣蚃菣꒺迦趏뿥銂ꇨ蚁臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣꺁鋧뚊菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ苣袐裦馁苣鎁臣节臣趁苣芀臩鎽臣ꆝ믤许臣뮳蛥ꞁ铧邈臣鮁臣ꪦ菣릂菣뎃藩꺁럦袐蓧뒰觧貁苣ꪂ菣ꮃ臣趏뿥鞁臣膀苣ꮃ菣뎃藩ꢂ苣蚃菣꺁ꃥ袐臣貐꟦ꮁ菣궃菣ꦃ菣낂苣躸臣讂볯䊈汵⹬䌠敨⹭匠捯‮灊⹮㔠㨲㤱㤸⠠㤱㤷覼胣鮃苣鮃菣벃菣꺁苣ꪃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣膀苣ꮃ苣궂苣궸雩鎽臣꺁苣릂菣ꮃ뫤鮏苣략臣馁臣ꢁ苣ꖟ苣貂臣蒁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㠳㈺㤵‷ㄨ㤹⤷볯厛湹桴獥獩㤠㠶⠠㤱㌹覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁룤讅꟦꾁胣込볯銈볯ꦼ볯꺁菣릂菣뎃藩꺁菣궃菣ꦃ菣낂臣颍룤꺁闧Ꞁ뷤銂郥邈臣颍鯩馁苣릖돦銂迦鮾臣讂胣ꪃ菣꾁苣蚃菣ꪂ苣Ꞃ菣莃苣龎귥ꞁ臣讂臣覂胣ꦃ苣龃뷧鮏볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃뢂苣벃菣ꮁ苣讂菣궃菣ꦃ菣낂臣ꊽ裦꾁胣��胦鎽臣랷郥ꦉ苣节臣覂臣ꂁ苣蚁胣设臣낁胣ꦃ苣龃볯ⶑ뚼⴩뷧鮏醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣銂뷤ꎁ臣鞃菣覃菣莃苣꺁뷥邈臣膀뷯覽뷯ⶓ菣궃菣ꦃ菣낂臣ꦃ苣龃럦袐觧誁苣뎁뷯銽뷯躽뷯ⶓ菣궃菣ꦃ菣낂臣ꦃ苣龃럦袐觧銂룤袁苣芀裥꺁룤讅꟦ꢁ臣ꚁ胣늼ꯧ鎽藩꺽苣膌臣ꢂ菣뎃菣ꪂ뿦꺸뷧鮏볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣뾽铧꾁胣ꢂ菣뎃菣ꪂ뿦꺸볯ⶲ뷯覽뷯ⶓ臣袂臣늼钽뷯膽뷯鎽鞃菣覃菣莃苣銂룤袁苣芀臣貂苣꺁賥袐觧꾁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣誁苣뎁뺁臣꾁裥ꖈ뗧뚙臣蒵臣袐苣鮁臣袂臣ꚁ裥ꊛ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ臣놄뿤랭戼㹲 뢼臣ⶌ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣讂볥ꦼ볯銈볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣讁苣膀藥ꖟ臣螈雦閳苣뾽臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸裨ꮁ胣较菣늂菣隌苣ꪃ菣銂뷤ꎁ臣膀꣧薀臣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣貁裥궖臣貂胣鞾苣貂臣랂菣ꮃ菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ臣辩鋥ꪁ諥뒰裥ꎧ臣袂苣膀触鮜臣鮃苣鮃菣뢅臣鞾苣貂苣芀뿥膦臣鲿臣ꚁ胣뢅蓦鞏胦隌郥ꦉ臣꾁藩閍跦ꒉ볯设臣낁볯궼볯뎼볯銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鶁臣袂臣ꪁ菣궃苣뎃賥랂菣ꮃ臣꾁胣뒼볯뎼볯貽볯䪈‮牏⹧䌠敨⹭㈠㨸㤲㔷⠠㤱㌶覼胣뒼볯뎼볯銽볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴ㄠ㔵⠠㤱㜷覼臣袂臣뒼볯뎼볯⢩⹊䌠敨⹭匠捯Ⱞ䌠敨⹭䌠浯畭‮㜸‰ㄨ㜹⤸볯貁賦銁苣貂苣芀臣讂臣꾁胣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂볥뢅鷦뚻룤ꞁ裥궖臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨳ㄴ㜳⠠㤱㈹鮼祓瑮敨楳⵳瑓瑵杴牡⁴〱㤺㔵⠠㤱㌹覼胣鎁苣覂臣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣꾁胣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯扵膀볯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣ꊼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꪁ臣꺁菣궃苣뎃賥ꒉ臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩閁苣讂苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃볯䪈‮桃浥‮潓⹣㈠㠳⠠㤱ㄶ覼苣貵铧鞁胣ꆬ臣뒰돧ꂊ냦蚈꟨銂ꇨꎁ臣鮃苣鮃菣뢅苣鞾苣鎁臣ꮁ苣誂胣螈雦馁苣鎁臣节臣趁苣芀苣ꪃ菣ꮃ臣袂臣馃菣뢂菣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣꾁胣뒰듧隌裥ꎧ鷦뚻룤袼祓瑮敨楳⁳ㄴ′ㄨ㠹⤲볯䪛‮敍⹤䌠敨⹭㈠‸㈱㠰⠠㤱㔸覼臣龁臣醇뇥蒂藥ꆝ믤许볯䪈‮桃浥‮潓⹣㤠㨹ㄵ㠱⠠㤱㜷覼臣螈雦馁苣鎁臣节臣趁苣芀鯩鞰賥ꚭ髧ꆝ믤袼⹊传杲‮桃浥‮㐴㐺〵‸ㄨ㜹⤹볯誁苣뎁蛧蚈꟨ꆝ믤袼祓瑮⹨䌠浯畭‮〱㈺㤹⠠㤱〸覼苣膀꣧薀臣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂裥궖臣讂臣膂臣��ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣趃菣袃鿥꺁냥ꖅ戼㹲 鮃苣鮃菣벃菣몟臣躰藥꾁胣肸裨ꮁ胣겅鿧꺁雦閳臣鎾臣ꚁ臩邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뒼臣ⶌ볯⢯볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ胣ⶁ볯⢳볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ臣龁臣⶯볯⢮볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣릂苣벃菣醼臣風볨馁苣袂臣ꮁ胣閃苣躃菣ꮃ胣膃苣閃苣躃菣ꮃ胣뺁臣꾁苣讃菣뎃苣膀볯⢩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵낼꾼⠩볯ꖼ뷯⦔猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣뒼뷯꾼ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯⢰볯⦯꾼볯钽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀臣龁臣뒼뷯꾼ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯⢰볯⦯꾼볯钽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꪁ臣꺁菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ裦蚈臣膀볯膽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯꾼钽ꊼ뷯뺁臣꾁볯ꖼ볯ꪁ臣꺁ꇥ몟臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㜲ㄺ㜴‷ㄨ㠹⤶볯䪛‮桃浥‮潓⹣倠牥楫⁮牔湡ㄠㄠ㠹‷ㄨ㤹⤴볯芀룤낿臣讉돦ꮁ뛧蒁臣膀菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ볯꺁蓨鶿귨銂ꇨ蚁臣膀触鮜臣鮃苣鮃菣뢅볯貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯��볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁꺼늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰ꎼ꾼⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣뚼胣뚼볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀苣讃菣뎃볯袼볯鶼볯ꢼ볯銂胣鮃苣鮃菣벃菣ꢃ裥銂郥覜臣讂苣ꮃ菣뎃藩⢸볯钽볯⦯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯⢰볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ胣꒼볯ꎼ臣龁臣ꖼ볯ꎼ臣颭鳥许臣겅鿧꺁雦閳臣鎾臣ꚁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣袼뻤袁臣䪰‮牏⹧䌠敨⹭㐠㨲〲㤱⠠㤱㜷覼胣ꊂ菣ꪃ菣醼볯궼볯꺼볯覼苣뢂菣릂苣뎃臣ꒂ苣랂苣趃菣袃臣覤迦鞁臣讁苣낼꾼볯钽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣袼⹊传杲‮桃浥‮㘱ㄶ⠠㤱㘵鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㜳㔺㘸‱ㄨ㤹⤶볯ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤낿臣龁菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ볯꺁蓨鶿귨ꮁ苣誂胣鮃苣鮃菣뢅볯銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵ⴾ臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣뚼胣뚼볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣뒠郥膀菣릂菣趃菣袃鿥꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁藥ꖟ雦閳臣袂臣ꚁ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣낼뷯ꚧꫥ꺁귥ꢜ룤ꞁ뗨鎁苣궇賥閃苣讃菣麡볯䪈‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨴㈱‰ㄨ㤹⤹볯膀菣Ꚃ賥閃苣讃菣麡볯傈潨灳潨畲⁳畓晬牵ㄠ〳㔺‹ㄨ㤹⤷볯뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ菣ꪃ菣ꦃ菣袃ꇩ袼⹊传杲‮桃浥‮㘶㌺㠴⠠〲㄰覼臣뢂苣膃菣鮃苣鮃菣벃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥꾁胣鎽諦鎡裥躇臣꾁뫥辁铧蒁苣貂臣蒁苣袼뷯貁볯꺁ꃥ袐볯芀볯覽뷯袽뷯薽뷯覽뷯ⶓ볯銽뷯閽뷯辽뷯趏뿥袼桃浥‮敒⹶㠠㨱ㄴ‵ㄨ㠹⤱볯ꪁ臣꺁믤꺁雦閳苣膀菣궃苣뎃賥馃菣뢂菣뺁臣꾁菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣銂菣ꪃ苣膃菣鮃苣鮃菣벃菣ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣膂臣릊軧꺁觨蒁雦閳臣ꪁ苣蚁苣袼뷯貁볯鲀볯꺁ꃥ袐볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣��뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀苣ꮃ菣銃菣ꢁ菣袃菣ꢂ菣ꮃ菣膃菣뎃苣鮃苣鮃菣벃菣ꢁ苣膀볯膽볯膀볯膽볯ꢼ臣龁臣ꮼ볯⶯뷯ⶔ볯閽臣ꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㤲㌺〰‷ㄨ㠹⤸볯芀볯貁ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ臣龁臣⶯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵鶼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⴩臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣뚼胣뚼볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣뒠郥꾁胣뺯뿥馁苣较菣늂菣隌苣것菣ꎂ菣ꢁ菣ꪃ苣膃菣鮃苣閃苣ꒂ菣ꢁ臣궼뷯莽뷯膽뷯貽뷯鎽ꆼ뷯芽뷯骽뷯隽迥鲿臣袂臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢ꎼ볯⦯ꞁ臣讂볥ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀苣ꢂ菣ꮃ菣릂菣ꆂ苣袃苣뢅ꇥ隌觧ꢁ迥鲿臣鮁苣讁볯䪈‮牏Ⱨ䌠敨⹭㈠㨹㠳㈶⠠㤱㐶鮼敔牴桡摥潲⁮㐵ㄺ㈲㌳⠠㤱㠹覼胣ꊂ菣螃菣覃臣趏뿥閁臣ꚁ臣覂藩隌볯咈瑥慲敨牤湯㔠㨲㤹㌶⠠㤱㘹覼臣讂臣ꢁ臣袂苣膀菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁臣뾂苣鞃臣隌郥ꦉ臣膀藥ꖟ臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ꎼ볯⢨볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵⤾ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨷〴‷ㄨ㤹⤶볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌꎼ볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趽⼼畳㹢ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀臣辁臣讁臣겅鿧릖돦膀뻤袁臣ꦡ賥꺽迦馃菣뺂苣ꮃ苣뢂苣膃菣鮃苣鮃菣ꊅ藩袼祓瑮敨楴⁣潃浭⹵㌠㨰〶‹㈨〰⤰볯뺁臣꾁菣릂菣趃��袃諩ꚩ雨袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮ㄳㄺ㌸″ㄨ㤹⤰볯ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꪁ臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣芁苣蒁臣膀菣ꪃ苣膃菣鮃苣鮃菣벃菣銂苣ꪃ菣ꢂ菣벃菣ꢂ菣蚃菣袼祓瑮敨楴⁣潃浭⹵㈠㨴㈶‹ㄨ㤹⤴볯뺁臣꾁뇎隃菣ꊃ菣뎃苣閃苣躃菣袼桐獯桰牯獵匠汵畦⁲〹㐺‷ㄨ㤹⤴볯ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌ볯⢣볯⦯볯ꢼꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邽⼼畳㹢ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯膀볯ꦼ胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀꣦隺髧ꪁ苣龃菣邵郥ꊽ裦릖돦ꮁ뻥ꎁ臣財苣貂苣꺽迦覮臦馦藩ꢁ苣龃菣鮃苣鮃菣벃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨱ㄷ㤱⠠㤱〹鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮〳㘺ㄹ‷ㄨ㠹⤹볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㔠㨸ㄶ‸ㄨ㤹⤳볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾볯⢣볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢뺁臣꾁ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯⢣볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣뚼胣뚼볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣뒠郥꾁胣궇賥馃菣뢂菣麡苣颮菨隌菣릂菣趃菣袃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮〳㐺㠷‷ㄨ㠹⤹볯芀臣讂臣꾁胣꺽迦閃苣讃菣ꊂ苣蚃菣袃臣ꆃ菣ꮃ菣릂菣趃菣袃臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣袂臣ꚁ苣膀触鮜臣龔裦ꦉ臣鞾苣貂苣袼⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㈱㨱㤱〹⠠㤱㤹覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㜰㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 뢂苣ꪃ菣ꮃ鋧꺁꟦覯戼㹲 Ꞽ臣ⶌ볯⶯臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣ꦼ볯膀볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀藥ꖟ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀볯膽苣膀볯閽닧ꮜ臣袂臣뒼볯ꆼ胣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣뺁臣꾁菣ꪃ苣뎃臣ꦁ臣ꦁ裥ꪁꇥ몟臣颭鳥许臣膀볯芽臣��룦ꞁ迥鲿臣鮁臣膀苣莃菣ꪃ菣낂铧邈觧钼苣鞾苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㠳㘺㔹⠠㤱㔹覼胣ꆃ菣궂苣몟苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀룤궇賥鮃苣ꂴ胣覸ꇥ隌菣Ꚃ듧뺁臣꾁룤閃菣隌菣Ꚃ듧ꪁ臣꺁臩螈臣ꚩ雨ꞁ蓨鶿귨馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣궸雩鎽볯銂뻥讂胣릂苣벃菣醼臣風볨鞁臣袂臣ꮁ菣릂菣趃菣袃鿥꺁냥ꖅ뻥ꮁ菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ臣놄뿤랭苣財臣鎁臣ꮁ苣誂胣肉鳦꺁菣릂菣뎃藩隼臣节臣覂臣貂苣芀뷥궥胨꾁믤꺁藥ꖟ雦閳胣设臣낁볯閽꾼볯莽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺁귥ꢜ룤ꞁ뗨鎁苣ꊂ菣벃菣鲃菣뎃藩ꢁ菣Ꞃ菣벃菣麡臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨹㤲㜳⠠㤱㠹覼胣閃菣ꪂ菣馃菣벂菣麡볯厈湹桴獥獩匭畴瑴慧瑲ㄠ㘺″ㄨ㤹⤱볯뺁臣꾁菣벃菣馃菣벂菣麡볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㤱ㄺ㔰㤳⠠㤱㜹覼臣閃苣躃菣ꮃꇩꮁ苣讂뇦뢠뷧鮏胣誁苣뎁볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯膽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺁귥ꢜ룤ꞁ뗨鎁苣隃菣ꊃ菣뎃苣뎃ꇩꢁ菣Ꞃ菣벃菣麡臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨸〸㔰⠠㤱㜹覼臣ꦁ苣뾽臣ꚁ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣벃菣ꮃ돧銂뷥邈臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ⴾ臣芁苣込膀䥉胣䦁䥉胣䦁膀膀臣袂臣嚳䥉臣隌郥ꦉ臣뒠郥膀苣ꊂ菣벃菣낒臣蒵臣벾臣꾁臣辁臣讁臣겅鿧릖돦ꮁ苣ꎁ臣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣릂苣벃菣鎼臣風볨馁苣袂臣ꮁ胣鎼뷯銂볯ꢼ볯궸胣銈볯颼蓢ꮁ臣蒁臣躽ꊼ뷯겼뷯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀볯芽臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯銂뷥邈臣鮁苣袼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴ㄠ㨰㘲㜰⠠〲〰覼胣낼뷯ⶄ볯ꮁ苣讂냦ꂴ賥蚈꟨뺁臣꾁볯膽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯厈湹桴瑥捩䌠浯畭‮㜱ㄺ〰‱ㄨ㠹⤷볯誁苣뎁覽ꊼ뷯⦕猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯貽볯厈湹桴獥獩㜠㘳⠠㤱㜸覼臣袂苣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯꺁蓨銃菣궃苣랂菣隌臣膀臣貂臣骶臣鶿귨몟臣꒙軥ꮁ苣誂胣뢂苣ꪃ菣ꮃ룤鎖뷤颼苣鞾苣芀菣릂菣뎃藩馼臣膀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣龁触閳臣貐臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣颼臣覂뷥邈臣貂苣芀臣讂臣꾁胣궇賥馃菣뢂菣ꢁ苣ꪃ菣ꮃ볯銽뷯螽뷯膽뷯蒽ꧨ겖볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㈠㨲㜲㔱⠠㤱ㄸ覼胣ꊂ菣벃菣鲃菣뎃藩袼敔牴桡摥潲Ɱ䰠瑥⹴㐠㨰㔷㤹⠠㤱㤹覼臣龁臣鲺觩ꚩ雨袼桃浥‮敌瑴‮ㄱㄺ㐲‱ㄨ㤹⤹볯ꢁ��ꮂ菣鞃菣뎃苣誁苣뎁苣ꊂ菣벃菣놂菣뎃臣蒂藥袼⹊传杲‮桃浥‮ㄵ㌺㌰‸ㄨ㠹⤶볯꾁臣骁苣节胣뢂苣ꪃ菣ꮃ鋧꺁꟦覯臣莺臣ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㜰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ臣ⶌ볯ⶳ胣ⶁ볯⢳볯꾼⴩臣龁臣⶯볯⢳볯꾼볯⦒ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯뚼胣뚼胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐胣뢂苣ꪃ菣ꮃ鋧꺁뷥邈臣膀藥ꖟ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣궂菣ꂃ볯ꮁ鯥ꎧ臣讂苣蚁臣膀볯膽苣膀볯蒽볯⢒뷯芽뷯⦁볯뺁臣꾁볯閽볯銽臣ꦁ臣ꚧꫥ꺁귥ꢜ룤ꞁ胣钼뷯ꢁ迥鲿臣鮁臣膀苣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣覃볯邼苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮㜵㌺㘰‹㈨〰⤱볯咛瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㐠㨱㈱㌸⠠〲〰覼胣鮃苣鮃菣뢅볯銼臣膀뿤랭鿥銂駩뮎臣ꚁ臣覂胣릂苣벃菣醼臣風볨꺁触閳臣貐臣讉돦銂臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯邼臣覂뷥邈臣貂苣芀苣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣覃볯邼苣겅鿧꺁雦閳臣鎾臣ꚁ苣ꮃ菣궂苣覃볯鎼臣覤迦馁苣鎁臣节臣趁볯厈湹桴瑥捩䌠浯畭‮㘱ㄺ〲‷ㄨ㠹⤶볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨲㈴㌵⠠㤱㜹鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮ㄳ㐺㌵″ㄨ㤹⤰볯膀臣貂臣릂苣벃菣醼臣風볨꺁触閳臣貐臣讉돦ꞁ菣릂菣뎃藩醼볯銂苣龁苣馁胣뺁臣膀菣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣覃볯邼苣릂菣鮃菣ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㈳㜺㔳″ㄨ㤹⤱볯䪛‮牐歡⹴䌠敨⹭ㄠ〶⠠㤱㈴覼胣鎁苣꾁룤낿臣讉돦ꢁ郥颁触閳臣鮃苣鮃菣뢅볯Ꞽ臣ⶌ볯⢳볯꾼볯⦒ꞁ臣讂苣꺁볯銂苣龁苣馁胣閁苣ꮁ臣龁胣꾂菣궃菣뎃苣뎃臣袂臣隃菣ꊃ菣뎃苣뎃臣膃苣벃菣ꮁ苣讂뇦뢠뷧鮏苣膀苣ꊂ菣벃菣릂菣閃苣覃鋧銂뗧뾁뻨肂臣膂臣릊軧꺁苣蒁雦閳臣芁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮ㄳ㈺㐵⠠㤱㠸鮼⹊传杲‮桃浥‮㌶㘺㌳‸ㄨ㤹⤸볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁꺼볯ⶨ臣龁臣⶯볯⢮볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵ⴾ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꊂ菣궂菣⦫ꞁ臣讂볥ꦼ胣ꦼ볯膀볯ꦼ볯膀볯뚼胣뚼胣誁苣뎁볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣뮸軩꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁藥ꖟ雦閳臣袂臣ꚁ뷥邈臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣貂苣꺁鷦뚻臣蚁臣膀뷥궥胨ꮁ뫥辁铧蒁苣貂臣蒁苣节臣꺁룤ꒁ臣膀볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣龁臣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾뷯芽뷯⦁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢귧꺁꟨銪臣颭鳥许臣략臣讂苣讃菣뎃臣궇賥ꊂ菣벃菣袼⹊传杲‮桃浥‮㐶㔺㜵‵ㄨ㤹⤹볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨲��㘶⠠㤱㜹鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㜳㘺㤹″ㄨ㤹⤶볯供杲‮敌瑴‮㨱〲㜵⠠㤱㤹覼臣龁臣ꊂ菣벃菣袃苣것菣袃볯䪈‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨲㈱㠶⠠㤱㜹覼臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣芁苣芀苣궂菣ꂃ볯ꮁ鯥ꎧ臣讂苣蚁臣膀苣ꊂ菣벃菣ꊂ菣뎃룤鎖뷤醼볯꾁胣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⠾뷯芽뷯⦁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣颭鳥许臣략臣讂蟨隌觧鎼뷯ꢁ苣讃菣뎃볯膽臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뿤랭鿥꺁駩뮎뻥ꮁ胣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣醼볯銂胣릂苣벃菣醼臣風볨꺁触閳臣貐臣讉돦ꞁ胣鮃苣鮃菣뢅볯颼臣覤迦馁苣芀臣讂臣꾁胣隻臣ꚧꫥ膀뻤袁臣薊銝諩袼牏⹧匠湹桴‮㨲㐴‶ㄨ㐹⤳볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㈠‰ㄨ㔹⤵볯誁苣뎁볯閽꾼볯莽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼⹊䴠摥‮桃浥‮㨴㜴‰ㄨ㠹⤶볯厛湹桴瑥捩䌠浯畭‮㘲㌺㜸‷ㄨ㤹⤶볯銂뷤ꎁ臣ꊂ菣ꪃ菣ꢁ菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣꺁苣莃菣ꪃ菣낂臣袂苣뢂苣ꪃ菣ꮃ苣龃菣뮸軩꺁꟦覯苣膀껥財迥붃臣ꊂ菣궃菣膃臣芁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁ꎼ볯ꚼ뺁臣꾁ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ⴾ臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣ꦼ볯膀볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣뒠郥꾁胣뢂苣ꪃ菣ꮃ룤階苣馃菣뢂菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯讁苣릨ꯧ馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣龁臣ꎁ臣膀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣鞼苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢룤膀볯ꆼ볯뒼臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣閃菣隌菣뎃苣ꮃ볯馼臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䌠敨⹭匠捯Ⱞ䌠敨⹭䌠浯畭‮ㄱ㔺ㄱ⠠㤱ㄸ鮼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㘳㘺㜲‱ㄨ㤹⤵볯咛瑥慲敨牤湯ㄠ㨴㠲㔷⠠㤱㠸覼胣뺁臣膀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣鞼臣膀藥ꖟ臣릖돦膀뻤袁臣궼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢藩隌胣낼볯ꎼ藩隌胣뎼뷯薽뷯躽藩隌臣袂臣꒼뷯鎽뷯ⶓ볯膽뷯钽뷯躽藩隌臣ꦁ臣袂臣ꚁ胣馃菣뺂菣Ꞃ菣뎃볯銼臣릮飦ꮁ藩隌臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀곦ꮁ臣貂臣꒼볯뎼볯袼⹊䘠畬牯湩⁥ㄶㄺ㜱⠠㤱㌹覼臣龁臣隻臣겅鿧ꚩ雨袼⹊传杲‮桃浥‮ㄵ㌺〵‸ㄨ㠹⤶볯咛瑥慲敨牤湯㔠㨵㠱ㄸ⠠㤱㤹覼臣袂苣ꚇ郧ꞁ胣貺菣莃賥馃菣뢂菣銼볯ꮁꓥ鮏臣貂苣芀뿤랭鿥꺁駩뮎뻥ꮁ胣閃菣隌菣뎃苣ꮃ볯邼臣袂臣貺菣莃賥ꦉ볯钼臣膀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꢁ郥颁触閳臣膀触鮜臣鮃苣鮃菣뢅臣覤迦閁苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㜰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄��胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 Ꞽ臣ⶌ볯ꢼ꾼볯⦨뺁臣꾁ꎼ꾼⴩臣芁苣込볯膀볯ꦼ胣ꦼ볯ꦼ胣ꦼ볯膀볯膀臣袂臣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀룤鎖뷤鞼臣袂臣銼볯讁苣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀볯誁苣뎁볯銼臣鶿귨몟苣꒙軥鞁臣貾胣릂苣벃菣醼臣風볨馁苣袂臣ꮁ菣릂菣Ꞃ菣袃苣躰藥鞁胣놄뿤랭臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볥ꦼ臣肉鳦꺁菣릂菣뎃藩貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ볯꺁賥袐觧꺁郥邈戼㹲 ꆼ臣ⶌ볯ꢼꞁ臣誂胣ꊼ臣ⶌ볯ꢼ뺁臣꾁ꎼꊂ菣궂菣ⶫ臣芁苣込볯뚼臣隌郥ꦉ臣袐裦꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁釥ꖟ臣ꚼ뷯鎽뷯薽뷯ꒂ菣覃菣ꮃ郥邈苣뾽臣ꚁ胣뺯뿥馁苣ꊂ菣躃苣ꊂ菣벃菣趉꟩鎽볯讁苣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼苣궂菣ꂃ볯膽볯袼桐獯桰牯獵愠摮匠汵畦⁲㜳㐺ⴱ㌶⠠㤱㠸覼胣芁苣蒁臣膀藥ꮁ꣨낿臣龁触閳苣뾽臣ꚁ苣ꪃ菣ꮃꒂ菣覃菣ꮃꫩ베苣讧꿧鞁胣銪듧貁뿤랭臣貂臣ꒂ菣覃菣ꮃꫨ躰뷤꺁ꫧꂴ臣ꎚ臣ꊼ뷯겼뷯ꪁ臣꺁ꇥ몟臣낙苣ꪂ菣銂뷤ꎁ臣膀臣꺁駩ꒂ苣뎃苣뢂苣膃菣꾂菣궃菣릂菣Ꞃ菣袃臣꾂苣뎃菣馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鮃苣鮃菣뢅菩蚈苣躰藥馁苣芀룤鎖뷤銼臣鶿귨몟臣袂臣颮菨몟苣閁苣ꮁ鏦鲽臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볥ꦼ볯꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㜰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꆼ臣ⶌ볯⶯臣芁苣膀볯貁ꎼ볯ⶨ臣芁苣込볯뚼臣隌郥ꦉ臣膀꿥鲿臣讂苣ꊂ菣벃菣閃苣躃菣ꮃ觥蚧뷤鎼臣覂郥邈臣貂胣隃菣ꊃ苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃臣뢂菣膃菣ꊂ苣뾂菣ꮃ苣뾽臣龁鋧隌臣袂苣膀菣뎃苣閃菣뎃볯貁뻥覂苣讂볯릂苣벃菣隼뷯覼볯䪈‮桃浥‮潓⹣‬敐歲湩吠慲獮‮ⰱ㐠㜺㤲⠠㤱㐸覼胣ꆬ臣膀볯閽볯覽臣ꦁ臣ꦡ鿥ꞁ菣뎃苣閃菣뎃臣뢅듧꺁髩ꮁ駩ꒂ苣뎃苣鲽苣膀臣꺁駩ꒂ苣뎃苣뢂苣膃菣꾂菣궃菣릂菣Ꞃ菣袃臣꾂苣뎃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣뎃藩ꢃ裥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀菣릂菣趃菣袃볯貁뻥覂苣讂胣궸雩鎽볯꺁뿤랭鿥誁苣뎁껥붃鿥銂臣覂臣趓뷤馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣込볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁꺼볯ⶨ胣ⶁ볯⶯臣龁臣⶯볯ⶳ臣芁苣膀볯貁꺼ꞁ臣讂볥ꦼ볯꺁賥袐觧꾁胣뺯뿥馁苣뢂苣ꪃ菣ꮃ觥蚧뷤隼臣膀苣ꮃ菣꺂藩袃菣ꢂ菣ꮃ臣ꦁ臣ꪂ菣袃苣뢅苣릂菣ꮃ臣銂胣뢅臣颭鳥许臣꺸郥閁臣ꚁꓨꂴ鋧鞼苣鞾苣鎁臣ꮁ苣誂胣鲽ꏨ馁苣鎁臣貁臣趁苣袼牏⹧倠敲⹰倠潲散⹤䤠瑮Ⱞ㈠⠲⤵㘺㌱㘭㠱⠠㤱〹覼胣��臣膀볯閽볯覽臣ꦁ臣ꦡ鿥ꞁꓨꂴ鋧鞼臣銼뷤ꮁ駩ꒂ苣뎃苣鲽苣膀臣꺁駩ꒂ苣뎃苣뢂苣膃菣꾂菣궃菣릂菣Ꞃ菣袃臣꾂苣뎃菣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣뎃藩ꢃ裥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣꺁뗧鲞胣鮃苣鮃菣벃菣颼臣鞾苣貂苣芀룤鎖뷤颼臣鶿귨몟臣袂臣颮菨몟苣閁苣ꮁ鏦鲽臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볥ꦼ볯꺁賥袐觧貁뻥覂苣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㜰㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 込볯꺁賥袐觧꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貁꾼膀뎼뺁臣꾁꺼볯ⶨ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁룤겈郥邈臣꾁胣ꦁ뷥ꮁ뷧鮏臣貂臣閃苣躃菣ꮃ胣膃苣閃苣躃菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣ꪃ菣醼臣膀菣ꦃ뷧鮏菣ꪃ苣뎃胣设臣낁볯ⲓ볯ⶕ苣꾂菣궃銼钼隼袃菣閃菣ꪂ菣ⶭ菣ꪃ苣뎃볯ꮁ苣讂뷧鮏苣ꦈ铧鞁臣膀룤鎖뷤鎼苣鞾苣袼苣궂菣ꂃ볯蒽볯袼牏⹧倠敲⹰倠潲散⹤䤠瑮‮㈳㔨㨩〵ⴲ〵‴㈨〰⤰볯芀곦ꮁ胣钃菣뢂菣誸臣銼閃菣ꪂ菣꺽迦몟臣袂臣隼閃菣ꪂ菣꺽迦몟苣花ꃦꒉ볯誁苣뎁볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣邀곦蒚臣꺽迦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣궸雩鎽볯誁苣뎁볯貁뻥覂苣讂胣붥臩ꪁ뷧鮏鿥꺁뻤ꢁ臣ꚁ胣뢂苣膃菣銃菣궃苣랂菣膃菣ⶫ菣릂菣趃菣袃臣袂臣뢂苣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣ⶫ菣릂菣趃菣袃臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁胣趏뿥ꦉ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰臣设臣鞁臣膀苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ菣ꮃ胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮃ苣궂苣覃胣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎃臣龁臣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃臣馌臣覂苣讂臣膀臣貂苣ꮁ駩讂苣醁臣꾁臣蒁胣Ꞽ臣ⶌ볯⢳볯꾼⴩臣袂臣ⶳ볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꾁胣Ꞽ臣ⶌ볯ⶳ臣芁苣뒠郥ꮁ胣趽볯낼볯ꆼ臣ꦁ臣뢅賥ꒉ苣뾽臣龁藩隌臣袂臣ꚁ胣궸雩鎽볯誁苣뎁볯讁苣颪냥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀룤鎖뷤閼臣袂臣隼臣鶿귨몟臣袂臣颮菨몟苣閁苣ꮁ鏦鲽臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볥뚼臣隌郥ꦉ臣鞾苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†볯貁ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ⴾ臣龁臣⶯볯⢣볯⦯ꞁ臣讂볥뚼臣隌郥ꦉ臣膀苣궂菣ꂃ볯薽臣鎾臣ꚁ郥邈臣貂苣芀苣ꊂ菣隌菣뎃苣ꮃ볯ꢁ菣ꦃ뷧鮏菣ꪃ苣뎃볯ꢁ臣꺸郥ꮁ苣ꎁ臣궸雩鎽볯銂뻥讂胣銼閃菣ꪂ菣銂ꧨ겖볯ꞁ뷧鮏臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ룤鎖뷤馼苣鞾苣芀苣ꊂ菣隌菣뎃苣ꮃ볯꺁藩隌臣��臣ꚁ苣袃ꫨ躰뷤醼볯貁铧颁胣鶁苣貁뿤랭鿥誁苣뎁껥붃鿥꺁鏦鲽뻥ꮁ볥뚼臣隌郥ꦉ苣躸臣讂胣芁苣蒁臣膀苣袃룤鎖뷤꺁苩莅髧놄藩ꂴ뻥ꮁ胣놄뿤랭臣袂臣颮菨몟鏦鲽苣財臣鎁臣ꮁ苣誂胣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볥뚼볯꺁賥袐觧꺁郥邈戼㹲込볯ꦼ臣鎃苣ꪃ菣ꮃ賥袐觧꾁胣ꦁ뷥ꮁꫨ躰臣貂臣誃菣膃菣ꢃ臣鲃菣뎃藩膀臣龁臣鶁臣钃菣뎂菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣膀臩鎽臣꺽迦閁苣龁菣Ꚃ賥ꊂ菣벃菣膀蟨隌苣ꪃ菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣벃菣袃菣閃菣벃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꮁ苣ꎁ臣膀룤겈臣릂苣궂迥鲿臣ꢔ臣覂苣讂鷦뚻苣ꢔ臣ꚁ胣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣⢋潈敹攠⁴污Ⱞ䨠‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨱㤷〴ㄨ㤹⤶※潈敹攠⁴污Ⱞ吠瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㌺㤰⠷㤱㘹㬩䄠瑮湯攠⁴污Ⱞ䌠敨⹭䈠牥‮㈱㨵㌲㔲ㄨ㤹⤲※湁潴⁮瑥愠⹬‬桃浥‮敂⹲ㄠ㘲㔺㜱ㄨ㤹⤳※桓敩⁨瑥愠⹬‬⹊传杲‮桃浥‮㜵㌺㤷ㄨ㤹⤲※慎慫潮攠⁴污Ⱞ匠湹桴獥獩ㄠ㨲㐱㔲ㄨ㤹⤷※畋慭Ⱳ䨠‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨲㔸㔳ㄨ㤹⤷※求瑥湴牥攠⁴污Ⱞ䨠‮牏⹧䌠敨⹭㘠㨴㠳㔸ㄨ㤹⤹胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣麡臣袐裦㲐牢ਾ†藩Ꞁ鿥貁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣ꞁ臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣鮃苣鮃菣뢅铧뚊藨鮃菣ꊃ菣颧雨ꒉ臣袐裦ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뢂苣릂菣ꮃ룤鎖뷤讁苣膀菣躃맩隌臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鮃苣鮃菣벃菣꺁苣릂菣ꮃ鿥꺁菣躃諥뒰裥ꎧ臣膀菣릂菣趃菣袃苣ꢂ苣蚃菣銂胣꒮룦ꮁ臣膀臣龁臣ꂊ蛧鞁臣貁苣膀볯膽볯ꢼ胣ꮼ볯ꢼ臣龁臣겼뷯꾼볯ꪁ臣꺁苣ꮃ苣ꪃ냦뚺뛦ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂苣膀臩邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣꒼볯ꚼ룤ꞁ苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣뾽臣ꚁ菣躃맩隌苣钁裦馁苣鎁臣节臣趁苣袼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴ㄠ⠴㌱Ⱙ㔳㤵㘭′㈨〰⤴볯芀臣讂臣꾁胣ꊃ菣鮃菣뎃臣龁臣꺼ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃臣ꦁ臣覜ꧦꦡ鿥銂뷤ꎁ臣膀菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ鿥꺁룤ꒁ苣ꂊ냦蚈꟨馁苣鎁臣节臣趁苣袼祓瑮⹨䌠浯⹭㌠⠴⤲㌺ㄳ㌭㐴⠠〲㐰覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣ꎂ菣뢅ꇩ꺁郥邈戼㹲 鮃苣閃苣뎃藩몟臣躰藥꾁胣肸裨ꮁ胣겅鿧꺁雦閳臣鎾臣ꚁ臩邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鮃苣閃苣뎃藩銂郥邈臣讂臣膂臣릊軧꺁苣蒁雦閳臣膀闦骤臣꺁ꇥꂴ賥ꒉ臣肸臣膀뻤袁臣낼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯䎈湡‮⹊䌠敨⹭㜠⠶⤳㌺㌱ㄭ‸ㄨ㤹⤸볯膀ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㐴ㄨ⤲ㄺ㐴ⴵ㠴⠠〲㌰覼胣ꦡ賥膃苣讃菣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㔴㐨㨩ㄹⴹ㤲⠠〲㈰覼臣龁臣鮃苣늂菣₳볯劈捥⹬吠慲⹶䌠楨⹭倠祡⵳慂⁳㠷㔺ⴹㄶ⠠㤱㤵覼臣ꦁ苣뾽臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣뢂苣릂菣ꮃ苣뺯뿥馁苣ꊃ菣꾂菣ꪃ菣벃��ⶈ菣躃苣릂菣ꮃ臣覤迦馁苣鎁臣膀臣袂臣Ꞽ뷯覽뷯躽뷯銽뷯ꚩ雨袼⹊䌠敨⹭匠捯‮敐歲湩吠慲獮‮‱㜱㈺㜱ⴹ㘸⠠㤱㘹覼胣ꪃ菣Ꚃ菣낙苣ꪂ菣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㌳ㄨ⤱㈺㔹ⴲ㘵⠠㤱〹覼臣龁臣ꢂ菣것菣袃볯䊈潩牯⁧敍⹤䌠敨⹭㔠㜨㨩㌱㜲㌭‸ㄨ㤹⤷볯ꮁ苣誂胣ꪃ菣龎귥誸臣궂듧뮳뷧鮏鿥銂냥ꖅ臣ꚁ胣肉鳦꺁菣릂菣ꎂ菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥讂臣ꢁ臣芁苣芀곦ꮁ胣꺼뷯꾼볯膀볯꾼볯뺁臣꾁볯覽볯ꢼ냦뚺뛦銂뷤ꎁ臣뢹賥膀臣龁臣鮃苣鮃菣뢅苣놄뿤랭臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣낕ꓥ辁臣릖돦꺁룤ꒁ胣设臣낁볯궼볯ꊼ뷯节臣辁臣뒼볯뎼볯貽ꮼ볯鮃苣閃苣뎃藩ꪁ臣銂뷤ꎁ臣膀菣릂菣ꎂ菣뢅苣龔裦閁臣讂胣芁苣蒁臣膀菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣讁苣膀ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ臣龁臣ꦡ賥ꪂ苣떂菣ꮃ臣ꦁ臣ꦡ듧隌ꧨ겖苣뾽臣ꚁ菣躃苣궃菣螃菣袃ꊃ菣ꢂ苣蚃菣銂뷤誂胣誸뿨꺁苣蚁臣ꪃ菣誸臣꺽迦몟苣躰藥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣ꎂ菣뢅苣龔裦閁臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁꾼ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢膀뎼ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢뺁臣꾁꺼늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰莽⼼畳㹰⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꾁胣閃苣躃菣ꮃꇩ膀菣ꪂ菣Ꞃ菣벃菣麡胣뺁臣꾁苣讃菣뎃ꇩ銂胣ꦼꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢볯⢰볯⦯꾼볯钽⠩뷤骴苣ꮃ苣ꮃ膀볯鎽볯⢯볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵낼꾼⠩볯ꖼ뷯⦔躽듧ꊂ菣궂菣⦫胣뺁臣꾁볯蚽볯⢯볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯��늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵낼꾼⠩볯ꖼ뷯⦔躽듧ꊂ菣궂菣⦫臣ꦁ臣鮃苣閃苣趃菣袃苣릂菣ꮃ裦蚈臣膀볯膽볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣ꮼ볯⶯뷯ⶔ볯閽臣龁臣뒼볯ꆼ臣ꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㐱ㄨ⤹㜺〶ⴴ㘰⠠㤱㈹覼胣鎁苣覂臣鮃苣閃苣趃菣袃苣릂菣ꮃ裦蚈臣膀苣膃菣ꆃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣벃菣ꪁ臣꺁菣躃菣릂菣ꎂ菣벃菣銂胣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣ꢁ胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꺼臣ꦁ臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ룧袐臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯咈瑥慲敨牤湯䄠祳浭瑥祲ㄠ⠳⤷㜺㔳㌭‸㈨〰⤲볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 뒼臣ⶌ볯⢮볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵⤾볯⢣볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢ꞁ臣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀苣讃菣뎃苣膀菣릂菣ꎂ菣벃菣ꢃ裥ꮐ鳦ꮂ菣鲃菣뢅胣⢁뷤骴苣ꮃ苣ꮃ⠩볯钽볯⦯볯⢰볯⦯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꢁ胣꒼볯ꎼ臣龁臣ꖼ볯ꎼ臣颭鳥许臣膀藥ꖟ臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣讁볯厈湹‮敌瑴‮㨹㐱ㄷ㜭‴㈨〰⤲볯膀苣讃菣뎃ꇩ銂苣鮃苣늂菣ꞁ菣Ꞃ菣ꮃ苣붂苣ꊂ菣벃菣麡臣覤迦鞁臣讁苣膀룤꺽迦鮃苣閃苣趃菣袃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ볯媈⹨传獢捨⹨䬠楨⹭㈠㨶ㄳ〱ㄭ‱ㄨ㔹⤶볯ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁胣鮃苣閃苣趃菣袃臣궂듧낙苣ꪂ菣꺁룧袐臣袂苣膀닎ꊂ菣覃鮃苣閃苣趃菣袃苣鞾苣袼⹊传杲‮桃浥‮㔴ㄨ⤲㈺ㄵⴹ㈲⠠㤱〸覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲋猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐胣鮃苣鮃菣벃菣몟臣膀臣辁臣讁臣겅鿧릖돦ꮁ苣ꎁ臣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀뻤袁臣膀볯蒽꟨銪臣颭鳥许臣략臣讂菣궃苣뎃賥閃苣讃菣袼祓瑮敨楳ⱳㄠ㨴㈲㘱㈭‰㈨〰⤳볯ꢁ룤꺽迦鮃苣閃苣趃菣袃臣꺁苣莃菣ꪃ菣낂迥鲿臣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ臣莺臣ꢔ臣覂苣ꚁ臣讂볯讽臣邼臣芁苣뒠郥��胣궼뷯莽뷯膽뷯貽뷯鎽ꆼ뷯芽뷯骽뷯隽臣ꦁ臣隻臣릖돦节胣较菣늂菣隌菣뎃苣ꮃ臣龁臣较菣늂菣隌苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣鮃苣鮃菣ꒂ菣뢂苣릂菣ꮃ苣ꢂ苣蚃菣ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣릂菣ꎂ菣벃菣몟苣躰藥馁苣龁苣꺁諥螎臣袂臣릖돦ꮁ臣誂臣讂볯趽臣醼胣鎼臣芁苣뒠郥覼볯侈杲‮敌瑴‮⠵㜱㨩〳㌵㔭‶㈨〰⤳볯芀臣讂臣꾁胣肸뷧鮏菣릂菣ꎂ菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂胣릂菣것菣ꪁ臣꺁苣것菣ꎂ菣ꢁ胣钽ꊼ뷯㲕畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯䪈獵畴⁳楌扥杩䄠湮‮桃浥‮㐷ⴱ〵⠠㤱㐷覼臣龁臣⢯볯袽볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯䪈‮敇⹮䌠敨⹭唠卓⁒〳㈺㈳ⴸ㈳⠠㤱〶覼臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣ꎂ菣벃菣銂郥邈臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰볯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀苣뮂菣것菣麡苣膀룤꺽迦鮃苣閃苣趃菣袃臣膀볯覽낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯薽膀볯覽莽뷯蒽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㈱⠶㘱㨩〵〸㠭‱㈨〰⤴볯뺁臣꾁볯薽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼⹊䄠⹭䌠敨⹭匠捯‮㈱⠴㔱㨩㠳㈴㐭″㈨〰⤲볯ꪁ臣꺁꟨銪臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뒼臣ⶌ볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰볯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵ⴾꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰躽⼼畳㹢뺁臣꾁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⴩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰볯ꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵ⴾꎼ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾ꞁ臣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣뒠郥꾁胣뺯뿥馁苣较菣늂菣隌苣것菣ꎂ菣ꢁ菣릂菣誃苣袃苣ꢂ苣蚃菣ꢁ臣궼뷯莽뷯膽뷯貽뷯鎽ꆼ뷯芽뷯骽뷯隽迥鲿臣袂臣ꚁ胣鮃苣閃苣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣��䐯噉ਾ†볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵⠾볯꾼⴩臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀菣릂菣誃苣袃苣ꢂ苣蚃菣銂菣袃菣Ꚃ菣꺁귥ꢜ룤ꞁꇥ隌苣랂菣ꢁ迥鲿臣鮁苣讁볯䪈‮敇⹮䌠敨⹭唠卓⁒㐳㐺〰ⴷ‹ㄨ㘹⤴볯膀菣膃苣ꂃ菣Ꞃ菣궂苣覃臣颭鳥许臣ꊂ菣螃菣覃臣趏뿥閁臣ꚁ臣覂藩隌苣財臣鎁臣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㔴㌨⤶㘺ㄷⴳ㘱⠠〲㐰覼臣袂臣ꚁ胣鮃苣閃苣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣芁苣蒁臣膀ꇥ隌苣랂菣銂菣릂菣趃菣袃苣ꢂ苣蚃菣ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뇎놂菣ⶈ菣릂菣ꎂ菣벃菣ꮁ裥钁臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮桃浥‮潓⹣倠牥楫⁮牔湡⹳ㄠ‬㔶ⴹ㘶⠠㤱〹覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁⠭볯꾼⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲍猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀뻤袁臣꺽迦馃菣뺂苣벃菣ꢂ苣蚃菣銂胣ꊼ뷯겼뷯뺁臣꾁볯꒼볯ꪁ臣꺁ꇥ몟苣뾽臣ꚁ뷤ꎁ臣鮃苣閃苣趃菣袃臣낙苣ꪂ菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꪁ臣膀臣辁臣讁臣겅鿧릖돦ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣ꎂ菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣袼畂汬‮潓⹣䌠楨⹭䘠⹲㌠㤴ⴴ㔳㈰⠠㤱㈷覼胣芁苣蒁臣膀菣릂菣ꎂ菣벃菣꺁駩ꒂ苣뎃苣꺽迦馃菣몂苣ꮃ菣銃菣ꢁ苣莃菣ꪃ菣낂臣龁뻥膀藩隌苣財臣鎁臣ꮁ苣誂胣캁ⶲ苣袃鮃苣閃苣趃菣袃臣낈臩馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㠳ㄨ⤷㌺㤲ⴷ㌳㈱⠠㤱㔹覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁ꎼ꾼꺼볯⢨볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰芽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲐猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀苣龃菣鮃苣閃苣趃菣袃볯厈湹桴獥獩ㄠ㜰ⴴ㘷⠠㤱㔹覼苣膀ꇥ隌뷧鮏菣뎃苣ꒂ菣袼⹊传杲湡浯瑥‮桃浥‮㜱㨸㔱ⴷ㤶⠠㤱㤷覼臣龁臣꺽迦覮臦馦藩ꢁ胣馨뫦蒚臣ꊂ菣覃뗧袐뷥邈돦袼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴㘠ㄨ⤴ㄺ㈶ⴹ㐳⠠㤱㘹覼臣鎾臣ꚁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ臣袂苣膀菣릂菣趃菣袃鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯貁⠭볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢ꎼ꾼⠩볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膽⼼畳㹰猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲎猯扵ⴾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꃥ袐臣膀뷧鮏菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣벃菣銂胣ꊼ뷯겼뷯뺁��꾁볯꒼볯覭臣ꦡ鿥銂뷤ꎁ臣鲽苣貂臣鮃苣閃苣趃菣袃臣颮菨隌駩ꒂ苣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂苣膀菣릂菣ꎂ菣벃菣몟苣躰藥馁苣鎁臣貁臣趁苣袼畂汬‮潓⹣䌠楨⹭䘠⹲㌠㤴ⴴ㔳㈰⠠㤱㈷覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鋧뚊菣릂菣ꎂ菣뢅臣袂臣낒諧鮃苣鮃菣뢅臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㠰㰲愯㰾䐯噉ਾ 낒諧鮃苣閃苣뎃藩꾁胣醼銼뢂苣ꮃ菣궂苣것菣袃馃菣벂菣趉꟩鎽볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㄰㜺〰ⴱ㠰⠠㤱㤷覼臣覂蟥몙臣膀臣貂苣뢂菣뎃苣ꮃ黥ꊂ菣뎂菣ꮃ臣蒂藥鞁胣낼볯銽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣궇듧隌臣ꚁ苣馃菣뢂菣讞菣궃菣覃觥蚧뷤銂뻥讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼祓瑮⹨䌠浯畭⹮ㄠ⠴⤶㔺㜰㔭㐱⠠㤱㐸覼胣뢂菣뎃苣ꮃ黥隃菣龃菣銂胣ꆬ뫤ꪃ菣뢅苣뎃菣讃苣ꂃ臣颃苣떂菣膃菣뢂苣ꦃ苣뎃臣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣鲽臣龁菣릂袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂鮃苣閃苣뎃臣꺁뫤趇볯銽뷯閽뷯辽뷯꺸郥ꮁ믤馁臣ꢁ臣袂苣膀鋧뚊菣릂菣ꎂ菣벃菣ꢂ苣蚃菣貁뻥覂苣袼⹊传杲‮桃浥‮〶㘺㜰ⴶㄸ⠠㤱㔹覼胣鎁苣銂胣꺼뷯꾼볯뺁臣꾁볯궼볯ꊼ뷯銂铧蒁苣뢹賥ꮁ苣ꎁ臣膀菣릂菣ꎂ菣뢅臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁胣궇듧节臣辁臣꺼隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣ꮁ苣讂뷧鮏볯ⲑ볯ⶒ苣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃臣궇듧隌볯䪈‮桃浥‮潓⹣㌠㔳ⴸㄶ⠠㤱㤵覼胣뺁臣꾁菣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃臣袂臣ꢼ볯銽苣ꊅ藩꺁귥ꢜ룤ꞁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣讂鯧ꖎ菣궃菣ꆃ菣ꮃ賥袼⹊倠票⹳䌠敨⹭ㄠ㠰㐨㨩ㄵ㔴㔭‵㈨〰⤴볯ꮁ苣ꎁ臣膀苣馃菣뢂菣隃菣龃菣趉꟩鎽苣鞾苣鎁臣节臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 낒諧鮃苣鮃菣벃菣꾁胣뢂菣뎃苣ꮃ黥ꊂ菣뎂菣ꮃ苣袃菣ꆃ菣ꮃ菣릂菣ꆂ苣袃臣꺸郥鞁臣낒諧鮃苣閃苣ꒂ菣ꢁ臣袼畂汬‮捁摡‮捓⹩唠卓⁒楄⹶䌠敨⹭匠楣‮㜳ㄺㄸⴰ㐱⠠㤱㠸覼胣ꆬ臣鶁苣銂藥ꆼ뷯芽뷯骽뷯隽믨趽볯䪈‮牏慧潮敭⹴䌠敨⹭㘠㘴㈺㤳㐭‶㈨〰⤲볯ꞁ鋧뚊菣릂菣趃菣袃臣覤迦馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁胣뢂菣뎃苣ꮃ黥ꊂ菣뎂菣ꮃ苣ꢼ볯낼볯袼⹊传杲‮桃浥‮㜵ㄨ⤰㈺ㄸⴲ㠱⠠㤱㈹覼臣龁臣뢂苣膃菣鲺菣릂菣ꮃ苣龃菣뢅苣꾂菣ꪃ菣袼楤瑥票灬潨桳潰慲業潤獵搠捩汨牯摩覼臣꺸郥鞁臣낒諧鲺菣릂菣ꮃ苣龃菣뢅苣ꢂ苣蚃菣ꢁ臣膀곦ꮁ臣貂苣ꆃ苣躃菣ꮃ臣龁臣閃苣躃菣ꮃ臣ꦁ臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣膀菣袃菣뺂菣ꮃ臣龁臣ꆃ菣ꮃ菣ꪂ蚃菣ꦃ苣벃菣ꪁ臣꺁듦Ꞁ賥ꒉ臣颭鳥许臣趏뿥閁臣ꚁ鋧뚊菣릂菣ꆂ苣袃臣覤迦馁苣鎁臣袼⹊传杲‮桃浥‮ㄶ㜺㤹ⴶ㜹⠠㤱㘹覼臣��袂臣ꚁ胣낒諧鮃苣閃苣ꒂ菣銂뻥讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ꆬ臣뢁諦蒚菣躃맩隌臣袂臣ꚁ菣릂菣뎃藩貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣ꎂ菣뢅ꇩ誁苣뎁菣릂菣趃菣袃菣躃苣릂菣ꮃꇩ꺁菣궃菣ꦃ菣낂臣袐裦㲐牢ਾ†菣궃菣ꦃ菣낂臣袐裦꺁闧ꪁ苣떮髩ꞁ냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣鞃菣覃菣莃苣꾁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣麡臣袂臣鮃苣閃苣뎃藩麡臣覂뷤覂苣讂臣ꢁ臣肜苣骤臣芀臣鲁臣覂胣鶁苣覂臣趸껥骮臣讁苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣릂菣ꎂ菣뢅ꇩ誁苣뎁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣麡苣膀뇦뢠뷧鮏鷦뚻룤ꮁ苣ꮃ苣ꮃ菣ꦃ苣覃臣袂臣ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣벃菣ꪁ臣꺁뇦뮛귥ꒉ臣ꊂ菣궂菣隌臣ꚁ胣鮃苣鮃菣벃菣ꢂ苣蚃菣銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣림볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣몟臣芁苣込볯꺁賥袐觧꾁胣込볯꺁賥袐觧銂胣꒼볯ꚼ臣ꦁ臣ꦁ裥ꪁ뫦銪룤膀臩螈臣ꦡ鿥袼뻤袁臣钃菣뢂菣膀볯ꖼ볯膀苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼臣颭鳥许臣膀臩鎽臣ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣较菣ꒂ菣袼뻤袁臣ꎼ뷯膀볯銽胣ꦼ볯傛潨灳潨畲⁳畓晬牵㔠㨴㐱″ㄨ㤹⤰볯厛湹桴獥獩㘠′ㄨ㠹⤸볯ꞁ鯧ꖎ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㜳ㄺ㜸‵ㄨ㤹⤴볯芀臣貂苣ꊂ苣ꮃ苣궂苣ꊂ菣궂菣较菣ꒂ菣꺁苣ꮃ菣궂苣것菣袃裦蚈臣鞁臣꾁胣ꊂ苣蚃菣袃胣鞃菣钃苣趃菣袃胣ꒂ苣隃菣것菣袃胣鎃菣것菣袃胣馃菣뺂苣벃菣膀苣벃菣趃菣袃臣袂臣隻臣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣貁賦銁苣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 鮃苣閃苣뎃藩麡臣袂臣鮃苣鮃菣뢅菣躃苣릂菣ꮃꇩ꺁苣ꮃ苣ꮃ賥ꮁ臣膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃苣ꊂ菣궂菣ꊂ苣뾂菣ꮃ苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣袼潃汬捥⹴䌠敺档䌠敨⹭䌠浯畭‮㤵ㄺ㔸″ㄨ㤹⤴볯芀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁鋧뚊苣벃菣趃菣袃胣ꦃ苣袃菣뺁臣꾁菣뾂菣뢂菣몟臣芁苣込볯꺁賥袐觧节胣꺼뷯ꢼ臣龁臣뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣ꦁ臣ꦁ裥ꪁꇥ몟臣颭鳥许臣ꦁ뷥ꪁ菣ꦃ苣覃臣誁鯩鮃苣鮃菣뢅ꇩ銂鯧ꖎ苣ꮃ苣ꮃ賥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮㠳ㄺ㜳′ㄨ㤹⤵볯䪛‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨷㠱㜵⠠㤱㐹鮼⹊倠慨浲‮捓⹩㜠㨶㠱‰ㄨ㠹⤷볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 芁苣蒁臣膀臣貂苣꺁菣릂菣ꎂ菣벃菣誁苣뎁菣躃苣릂菣ꮃ菣릂菣趃菣袃菣궃菣ꦃ菣낂苣膀꿥鲿臣讂苣궃菣鮃苣鮃鮃苣閃苣趃菣袃臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣袐裦馁苣鎁臣节臣趁苣��潃汬捥⁴穃捥⁨桃浥‮潃浭湵‮㤵ㄺ㔸″ㄨ㤹⤴볯芀뻤袁臣꾂菣궃菣릂菣⾛菣릂菣ꎂ菣벃菣銂胣钃菣뢂菣뺁臣꾁볯ꖼ볯ꪁ臣꺁ꇥ몟臣颭鳥许臣膀뷧鮏菣Ꞃ菣벃菣誁苣뎁苣ꪃ菣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣膀볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁苣ꪃ菣ꮃ鿥袼⹊䴠摥‮桃浥‮㤳㐺〱‹ㄨ㤹⤶볯䪛‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨸㌱㈷⠠㤱㔹鮼⹊䴠摥‮桃浥‮㜳㐺㠹⠠㤱㐹覼臣龁臣ꊂ菣벃菣ꊂ菣궂菣몟볯䪈‮桃浥‮潓⹣倠牥楫⁮牔湡⹳ㄠ㌠㨸㌲㔴⠠㤱㈹覼臣芁苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂胣뢂苣ꮃ菣ꎂ菣ꮐ鳦鞃菣覃菣莃苣袼湁楴楶慲⁬敒⹳㈠㨲㔱‵ㄨ㤹⤳볯꾁胣馨뫦蒚臣ꆝ믤许臣膀苣꾂菣궃菣릂菣⾛菣릂菣ꎂ菣벃菣誁苣뎁볯ⶒ菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣릂菣閃苣覃臣覂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣꾂菣궃菣릂菣⾛菣릂菣ꎂ菣벃菣꾁胣鞃菣覃菣莃苣ꢁ臣ꚁ臣閁臣隁臣ꪁ菣릂菣뎃鮃苣閃苣뎃苣龃菣麡臣붣胩ꮁ苣립ꯧꒁ胣设臣낁胣꾂菣궃菣릂菣⾛菣릂菣ꎂ菣벃菣銂苣뎃菣讃苣ꞁ蟥蚐臣讂臣膀菣릂菣뎃鮃苣閃苣뎃苣龃菣貁뻥覂苣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臣꺁苣蚁臣趏뿥Ꞁ苣꾂菣궃菣릂菣趃菣袃臣膀꿥鲿臣讂菣릂菣ꎂ菣뢅ꇩ誁苣뎁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣讁苣膀ꇥꂴ賥ꒉ볯设臣낁ꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ‬⹊䴠摥‮桃浥‮㠱㜵⠠㤱㐹鮼ꇥ隌苣궂苣ꪃ菣ⲫ吠瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨱㈳ㄶ⠠㤱〹鮼뫤ꦡ賥ꪃ菣ⲳ匠湹桴獥獩㐠〹⠠㤱㐷覼苣뾽臣ꚁ铧邈臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣讂臣꾁胣뢂苣궃菣鮃苣鮃菣벃菣銂胣뺯뿥馁苣랂菣ꮃ菣릂菣趃菣袃苣릂菣ꮃ苣鞁臣꾁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣袼祓瑮⹨䌠浯畭‮㜱ㄺ㜰‱ㄨ㠹⤷볯뺁臣꾁苣ꮃ苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣벃菣ꢂ苣蚃菣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㐲㐺〴‵ㄨ㠹⤳볯䊛汵⹬匠捯‮桃浩‮㌱㨰㠴‵ㄨ㤹⤳볯讁苣龔裦閁臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣궃菣鮃苣鮃鮃苣閃苣趃菣袃臣膀菣궃菣ꦃ菣낂臣鞁臣꺁臣뺁臣뺁臣鮃苣鮃菣ꊂ菣覃ꇩ꺁ꏨꂀ臣节뷥讫臣芀뻤袁臣膀苣궃菣鮃苣鮃鮃苣閃苣趃菣袃苣膀臩螈臣ꦡ鿥袼뻤袁臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣膀菣ꪃ苣뎃臣ꦁ볯꺁귥ꢜ룤ꮁ胣ꊂ菣뎃볯设臣낁볯ⶬ苣ꦃ菣뎃苣膃菣ꢂ苣蚃菣ꪁ臣꺁苣龃菣뢅苣ꮃ苣ꮃ苣릂菣ꮃ볯ꞁ蟥蚐臣讂臣膀꿥鲿臣讂菣릂菣뎃鮃苣閃苣뎃苣龃菣麡臣鞾苣貂苣芀苣龃菣袼뻤袁臣겼ꊂ菣讃菣ꢂ菣ꮃ苣릂菣ꮃ臣ꦁ臣ꊂ菣躃藩ꊂ菣궂菣ꢂ苣蚃菣覼臣袂苣鮃苣閃苣뎃藩뺁臣꾁菣릂菣뎃藩ꊃ菣ꢂ苣蚃菣꺁鯧ꖎ苣莃菣ꪃ菣낂苣膀郥놱鷦뚻룤ꞁ胣뺯뿥馁苣ꊂ菣螃菣袃苣躸臣讂臣놠釥閁苣ꚁ臣讂볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣‬㐹㠺㈵‸ㄨ㜹⤲볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄�� 뎼볯뒼볯袼볯ⶳ苣뮂菣ꮃ菣ꪂ苣膃菣覼菣궃菣ꦃ菣낂臣膀볯ꎼ볯膀볯꒼볯ꦼ臣龁臣낼뷯ꊼ볯낼臣颭鳥许臣략臣讂볥ꦼ臣鮃苣閃苣뎃藩麡臣龁臣鮃苣鮃菣뢅菣躃苣릂菣ꮃꇩꢁ볯ⶳ苣랂菣ⶫ볯ⶒ菣ꪂ苣뾂菣벃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣膀郥邈臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨹㤱ㄸ⠠㤱㘹覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣벃觥蚧뷤꺁ꏨꂀ戼㹲 ꆼ볯낒룤ꮁ뷧鮏鿥銂賦ꒁ賥袐觧꺁ꏨꂀ戼㹲 겜駧躘臣誁臣讂賥袐觧꺁郥邈臣薿ꛨꪁ蟥몙觧ꪳ臣袂臣궂菣궸雩鎽臣膀룥ꦲ臣貂臣蒁苣讁胣螖賧ꮁ臣讂韦颭臣릖돦뺁臣꾁藥ꖟ雦閳臣覤돦銂뷤ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣鎁臣꾁臣貂苣꺁賥袐觧꺁룤ꢃ臣袐裦銂ꫨ躘臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†觥蚧뷤銼뷯꾁胣螖賧꺁触閳臣鎾臣ꚁ胣ꊂ菣붂菣ꮃꇩ銂菣Ꚃ듧袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯榈摯湩⁥牴晩畬牯慯散慴整볯ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩閁苣讂볯䪈‮敍⹤䌠敨⹭㌠㨸㤶‵ㄨ㤹⤵볯芀闧ꪁ苣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰苣膌臣ꊂ菣붂菣ꮃꇩ꾁룥ꦲ臣貂臣蒁苣讁胣螖賧꺁触閳臣鎾臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯设臣낁⹊䴠摥‮桃浥‮㈳㌺〲⠠㤱㤸覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†蟥몙觧ꪳ볯芽臣芸단閁苣ꚁ臣讂臣膀藥ꖟ臣讉돦ꮁ뻥ꎁ臣붣胩閁苣讂胣设臣낁볯Ꞽ臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵놔鷦꺁鿥ꞁ臣讂볯芽臣隌郥ꦉ臣膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯膽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뺁臣꾁볯蒽꾼볯莽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵낼뷯ꪁ臣꺁꟨銪臣颭鳥许臣膀볯膽苣馃菣뺂菣Ꞃ菣뎃苣龃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㠳㘺㘳‷ㄨ㤹⤷볯䪛‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ〲㠺㜲⠠㤱㠹覼胣ꚼ볯貁볯놔鷦꺁鿥ꞁ臣讂볯芽臣隌郥ꦉ臣膀臩鎽臣钼ꊂ菣躃苣讃苣벃菣麡苣꺼뷯꺼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵誁苣뎁苣膃菣궂苣뎃菣늂菣뢅苣ꪃ苣ꂃ臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣㘠‸ㄨ㐹⤶볯䢛瑥牥捯捹敬⁳㘲㤺㌷⠠㤱㜸覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꢔ臣趉꟩鎽볯膽臣芸단꺁ꧨ겖臣芁苣讁胣뺁臣꾁韦颭臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀闧ꪁ苣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰鿥誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵몟苣膌臣芸단꺁볯ⶔ菣궃菣閃苣躃菣ꮃ볯芽苣膀뷥肊ꇨ蚈蟩ꞁ鿧覂苣讂触��臣鎾臣ꚁ跥钴臣鶿귨馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣鎼뷯貁苣龁苣閁苣讂胣隌郥ꦉ볯膽臣膀뿤랭菣Ꞃ菣벃菣鞼뷯꺁蟨ꂴ賥ꮁ苣ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣节臣趁苣袼⹊传杲‮桃浥‮㌵㔺㐵‵ㄨ㠹⤸볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㔠㨹㐴㌷⠠㤱㐹鮼祓瑮敨楳⵳瑓瑵杴牡⁴〱㠺㠶⠠㤱㘸覼胣閁臣隁臣ꪁ볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵몟臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰鿥銂볯ⶔ菣궃菣閃苣躃菣ꮃ볯膽臣躰藥鞁臣鞼뷯銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣貂臣鶿귨ꮁ苣ꎁ臣鞼뷯ꮁ臣讂볯咈瑥慲敨牤湯䰠瑥⹴㌠㨶㐸㌵⠠㤱㔹鮼⹊䠠瑥牥捯捹楬⁣桃浥‮㠲ㄺ㤳‵ㄨ㤹⤱볯䪛‮汆潵楲敮䌠敨⹭㐠㨰㌲⠠㤱㠸鮼祓瑮敨楳⵳瑓瑵杴牡⁴ㄱㄺ㜸‸ㄨ㤹⤹볯厛湹桴瑥捩䌠浯畭‮㘱㘺ㄸ⠠㤱㘸覼胣鞼뷯꾁胣閃苣躃菣ꮃ볯莽臣궇듧隌臣袂臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂볯䪈‮潃扭‮桃浥‮㨲㌴‴㈨〰⤰볯䎛敨⹭匠捯‮灊⹮㘠㨱㘲ㄸ⠠㤱㠸鮼祓瑮敨楳⵳瑓瑵杴牡⁴㨵㘴‷ㄨ㤹⤲볯供杲‮祓瑮⹨㜠㨲㔹⠠㤱㌹覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㠰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鎼뷯꺁ꏨꂀ臣꾁臣辁臣讁臣릖돦銂裥ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣릂苣벃菣颼臣뎛꟨馁苣袂臣ꮁ胣隃菣ꊃ菣뎃苣뎃볯膽臣膀볯궼볯ꢁ迥鲿臣鮁苣讁볯䆈獵⹴䨠‮桃浥‮ㄵㄺ㜷⠠㤱㠹鮼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴ㄠ㨰㘲㜰⠠〲〰覼胣醃菣뢂苣ꂃ꟨銪臣颭鳥许臣肸藩隌苧ꂴ臣趏뿥閁臣讂볯䊈汵⹬䌠敨⹭匠捯‮灊⁮㜶㈺㈳‹ㄨ㤹⤴볯鎁臣ꮁ苣誂胣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鎼뷯ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎼뷯꾁胣궼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢藩隌胣낼볯ꎼ藩隌胣뎼뷯薽뷯躽藩隌臣袂臣꒼뷯鎽뷯ⶓ볯膽뷯钽뷯躽藩隌臣ꦁ臣肸裨蒚雦閳苣뾽臣龁菣뎃苣ꮃ苣ꮃ苣벃菣颼뷯꺁藩隌臣袂臣ꚁ뷥邈臣鮁臣节苣蒁胣馃菣뺂菣袃菣ꮃ볯芽臣袂臣ꦡ賥馃菣뺂苣ꮃ볯蒽臣蒂藥节胣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣鎼뷯銂苣龁苣馁볯⢈牏⹧匠湹桴‮㨳㔵‱ㄨ㤹⤵볯䪛‮牏⹧䌠敨⹭㐠㨶〶′ㄨ㠹⤱볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볥ꦼ볯鲀볯꺁賥袐觧꺁룤ꢃ臣ꒁ臣ꚁ臣膀菣ꊂ菣벃菣낒룤階苣蒵臣벾苣ꞁ臣覂볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵몟臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰鿥銂냥ꖅ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣릂苣벃菣馼臣뎛꟨馁苣袂臣ꮁ胣궸雩鎽볯袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵鶼볯覼臣膀볯躽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣袂臣ꆃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣ꪃ菣ꮁ苣讂蟥꺽臣膀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣銃菣銼볯ꮁ��鮏臣貂苣芀菣뎃苣ꮃ苣ꮃ菣銃菣銼볯銂볯覽뷯钽뷯螽ꧨ겖臣趏뿥閁臣龁뻥膀뻥覂苣龁苣ꮃ苣뎃苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뎼뷯ꢼ臣蒂藥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀臣뺁臣뺁臣ꊂ菣궂菣몟볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹢胣ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲒猯扵覼苣躰藥馁苣ꢁ胣궸雩鎽볯鞼臣鞾苣貂苣袼⹊䴠摥‮桃浥‮ㄳ㌺‷ㄨ㠹⤸볯芀臣龁胣馃菣뢂菣ꊂ菣螃菣覃볯醼苣꺼뷯꾼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뢅賥鞁臣覮臦馦藩銼볯銂뻥讂臣ꢁ苣ꞁ臣袼楂潯杲‮敍⹤䌠敨⹭䰠瑥⹴ㄠ㨳㜳‹㈨〰⤳볯膀臣貂苣馨뫦蒚臣ꆝ믤许臣ꊂ菣뎂菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣뎃臣趏뿥閁臣ꚁ苣릂菣ꮃ臣龁臣ꊂ菣覃볯邼苣鞾苣鎁臣节臣趁苣芀룤鎖뷤銼볯誁苣뎁볯邼臣膀苣궂菣ꂃ볯ꮁ꣨覼臣讉돦ꢁ郥颁触閳臣膀꿥鲿臣讂菣릂菣뎃藩銼볯誁苣뎁볯鎼臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣芀臣覂臣뺁臣膀룤鎖뷤钼臣놄뿤랭臣袂苣閃苣躃菣ꮃ볯銼臣鞾苣貂胣鎁苣銂胣ꎼ뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꢼ臣袂臣ꊂ菣뎃臣ꚇ郧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣閁臣隁臣ꪁ苣ꮃ菣뎃苣龃菣鎼볯ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鮃苣鮃菣뢅ꇩ袼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵鶼볯⢳볯꾼㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꺼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲆猯灵늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽⼼畳㹰볯꾁胣릂苣벃菣醼臣風볨꺁触閳臣貐臣讉돦ꞁ뷥邈臣鮁苣鎁臣貁臣趁苣芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼볯ⲑ볯ⶓ苣ꪂ菣ꮃ臣붣胩㲠牢ਾ†볯ⶑ뷧鮏胣銼꺽迦膀볯ⲑ볯ⶒ臣龁臣醼鎼낒諧醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣ꪁ臣꺁볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ꺁ꏨꂀ臣꾁胣閁臣隁臣ꪁ雦閳苣뾽铧馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 醼볯醼꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣㲫牢ਾ†鳦몙飦ꮁ臣醁苣隌郥ꦉ臣袐裦ꮁ뷥讫臣醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡臣膀臣뺁臣뺁臣袐裦릖돦銂뷤ꎁ臣붣胩馁苣鎁臣貁臣趁苣芀苣궂菣ꂃ볯邼臣風볨馁苣袂臣ꮁ胣醼銃菣궃苣랂鞃菣醃菣ⶳ볯ⶓ苣벃菣뢁臣ꊂ菣벃菣Ꞽ뷯覽뷯躽뷯銽뷯ꚩ雨꺁믤ꂊ臣膀臣뺁臣뺁臣醼ꊂ菣벃菣꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣銂룤袁苣袼뗧꾷뷯覼胣鎁臣릖돦꾁胣閁臣隁臣ꪁ菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣銂胣醼ꊂ菣벃菣꺽迦⶛볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣覤迦馁苣꺁臣ꦁ臣ꚁ臣讂볯䪈‮牏⹧䌠敨⹭㔠㨳ㄹ‱ㄨ㠹⤸볯芀菣궃苣뎃賥ꊂ菣벃菣꺁볯ⶑ뷧鮏볯ⲑ볯ⶓ菣��菣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣꺁ꓥ鮏苣膀볯薽뷯讽迥鲿볯设臣낁볯ⲑ볯ⶓ苣ꪂ苣떂钼ꢂ菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣覼臣貾胣蒂藥銂ꇨ蒁胣骶臣ꚁ諥뒰裥ꎧ迥鲿苣財臣鎁臣ꮁ苣誂胣钁裦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㌳㘺㐸‵ㄨ㤹⤲볯芀臣뺁臣뺁臣뎊ꛩ辗苣ꮃ菣銃菣节胣ꊂ菣놂菣ꮃ볯銽뷯螽뷯膽뷯蒽믤ꂊ迥鲿臣骶臣ꚁ菣覃菣鮃苣ꂴ賥ⶖ藩隌迥鲿苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣醼꺽迦⶛볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼뗧꾷뷯覼胣㲂牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㠰㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꮂ菣鲃菣뢅ꫨ躰뷤袼뻤袁臣ꊅ藩钽뷯銽뷯ⶔ菣膃菣覼臣ꢂ菣것菣袃볯设臣낁菣膃苣ꂃ胣鮃苣ꂴ胣릂苣ꢂ菣것菣袃볯ꢁ苣ꮃ菣銃菣꺁雩꺁苣ꮃ菣벃菣趏뿥袼뻤袁臣ꖼ뷯膽뷯鎽苣ꮃ菣벃菣趏뿥覼臣膀苣誃菣膃苣莿룧醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡臣趸雦袐裦ꮁ臣ꢁ苣辂臣覜铧ꞁ臣讂胣设臣낁胣ꊅ藩钽隃菣ꮃ臣醇뇥ꢂ菣것菣袃苣뎊ꛩ辗苣ꮃ菣銃菣ꢁ迥鲿臣鮁臣貾胣鶁臣ꢂ苣蚃菣銂苩莅臣讂臣袼뗧꾷뷯覼胣醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡臣鞾苣貂苣袼⹊传杲‮桃浥‮㔵㐺㐷‴ㄨ㤹⤰볯芀臣讂臣꾁胣겅鿧꺁雦閳볯设臣낁볯袽뷯銽뷯貽뷯鎽뷯ꢂ菣궂苣隌臣袂臣隻臣趸雦ꢂ菣궂苣隌迥鲿볯銂뷤ꎁ臣랂菣誃菣ꮃ苣ꮃ苣벃菣銂苣鶃苣랂賥鞁臣貾胣蒂藥趏뿥銂볯设臣낁볯薽뷯ⶄ볯貽苣뾽臣ꚁ볯財臣ꢁ胣閁臣隁臣ꪁ볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ貁뻥覂苣讂볯貵럨莽볯芀苣誃菣膃苣莿룧醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡臣膀볯ⶓ菣覃菣궂苣⶷苣袃菣麡臣趸雦蒂藥趏뿥袼뻤袁臣ꢂ菣뎃菣ꪂ臩麊髧鲃菣뎃苩莅볯ꮁ苣ꎁ臣鞾苣鎁臣貁臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㠳㜺ㄶ⠠㤱㜹覼胣芁苣蒁臣膀臣뺁臣뺁臣릖돦銂뷤ꎁ臣ꦃ苣龃볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ꺁裥늉볯设臣낁藩ꂴ髧릖돦뺁臣꾁賥ꚭ髧릖돦覼臣节胣ꢂ菣뎃菣ꪂ뿦꺸볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ銂뻥讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣醼颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ뷧鮏鿥袼뻤袁臣钃菣뢂菣膀苣躃菣讃菣뺁臣꾁苣붂苣躃菣讃菣覼苣膌臣鞃菣醃菣ⶳ볯ⶓ苣벃菣麡臣膀볯ⶮ苣궂苣覃뷥邈迥鲿臣膀臣貂臣骶臣ꆄ냦ꊅ藩ꆝ믤ꞁ臣ꊻ뷤趏뿥銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뢅듧隌臣ꚁ볯ⶑ뷧鮏볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ苣鞾苣鎁臣貁臣趁苣袼뗧꾷뷯覼볯咈瑥慲敨牤湯㌠㨷㠱ㄷ⠠㤱ㄸ覼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼볯ⶒ뷧鮏볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ戼㹲 込볯鲀볯ꦼ볯꺁賥袐觧꺁郥邈臣립ꯧꒁ臣뺁臣뺁臣銼꺽迦醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣��胣閁臣隁臣ꪁ믤꺁볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ袼뻤袁臣銼⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ覼臣覂胣骀룥꺁賥ꚭ苣뾽臣ꚁꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯貀潃灭敲敨獮癩⁥牏慧楮⁣牔湡晳牯慭楴湯趀䍖ⱈ讃菣벃菣벃苣ⲯㄠ㠹覼胣设臣낁胣릂苣벃菣醼볯ꮁ꣨覼臣讂苣蚁臣膀菣ꪃ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ菣뾂菣銂藥ꖟ鷦뚻룤ꞁ苩莅臣讂臣膀껥ꢅ臣蒂藥袼뗧꾷뷯覼臣袂臣ꚁ菣ꪃ苣벃菣貁뻥覂苣讂臣膀苣릂菣ꮃ鿥꺁룤ꒁ苣뢁諦蒚臣ꂊ냦蚈꟨鞁臣讁苣议苣貺臣꺁믤꺁苣릂菣ꮃ鿥銂苩莅臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ菣릂銃菣궃苣랂菣膃菣⦫藩뢅臣鞾苣貂苣芀菣袃菣袃菣ꪂ菣ꮃ苣膀苩莅髧놄鯩ꮁ苣ꎁ臣袃菣ꪂ菣ꮃ苣躸臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂臣蒁苣袼뗧꾷뷯覼볯厈湹桴獥獩㠠㜺㈴⠠㤱㜸覼胣閁苣ꮁ臣龁胣銼⠭菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ⴩볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣膀藥ꖟ臣隌귥銂뷤ꎁ臣膀菣躃苣랂菣隌ꫨ躰뷤袼뻤袁臣ꊂ苣膃菣膀菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁苣袼뗧꾷뷯覼볯貀牐瑯捥楴敶䜠潲灵⁳湉传杲湡捩匠湹桴獥獩胣垍汩祥‬菣ꖃ菣ꢃ菣꾂‬㤱〹볯芀볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ꺁ꏨꂀ臣꾁胣设臣낁볯ⶒ銃菣궃苣랂菣膃菣⦫醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡臣銃菣궃苣랂菣膃菣몟苣ꊂ菣螃菣覃臣뢅賥鞁臣貾胣ꊂ菣벃菣Ꞽ뷯覽뷯躽뷯銽뷯ꚩ雨ꮁ苣讂믤ꂊ迥鲿苣財臣鎁臣ꪁ臣膀믤꺁껥붃鿥趓뷤节뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯貵럨莽볯芀苣ꮃ菣銃菣銂苩莅髧ꊂ菣躃賥趏뿥ꮁ苣ꎁ臣ꊂ菣궂菣ꊂ菣뎃臣覤迦馁苣鎁臣节臣趁苣袼뗧꾷뷯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼鋧뚊볯ⲑ볯ⶓ菣궃菣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ㲞牢ਾ†볯誁苣뎁볯뺁臣꾁볯誁苣뎁볯貁鯥ꒁ臣궂듧ꮁ苣ꎁ臣ꎀ뗧閁苣ꚁ鋧銂뷥邈臣ꚁ臣讂볥ꦼ胣뚼볯ꦼ臣隌郥ꦉ臣膀볯ⲑ볯ⶓ苣꾂菣颃苣떂菣뢂苣벃菣麡臣覂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣设臣낁胣莽뷯鎽莽뷯鎽醼鎼閼랂苣궃菣궂苣뎃菣ꪃ苣벃菣銂뿤뺣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵貁藥鎽臣鞁臣㲦牢ਾ䐼噉邀賥颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㠰㰸愯㰾䐯噉ਾ袼볥궸胣뚼臣袂臣랼臣鎼胥꺁軥邭臣ꎀ뗧閁苣ꚁ胣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ胣銃菣궃苣랂鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣隼胥꺁苧ꂴ軥邭苣ꮐ鳦馁苣낒볥몟苣ꊽ裦馁苣覼戼㹲ꞁ臣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣붣胩ꮁ뷥讫臣閁臣隁臣ꪁ믤꺁볯ⲑ볯ⲓ볯ⶕ苣꾂菣颃苣떂菣袃菣ꪂ菣ꮃꇩ銂뻥��讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣鎁苣覂臣꺿ꏩ꾁胣낒諧鮃苣鮃菣벃菣醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣ꢂ苣蚃菣꺁뷥邈觥뺁臣꾁뷥邈뻥ꮁꇨ蚁臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣莀臣覂苣讂胣꒼뷯薽뷯鎽ꆼ뷯蒽뷯銽迥鲿苣뾽臣ꚁ볯设臣낁苣ꢂ菣ꢁ臣ꚁ菣궃菣銂뷤ꎁ臣骼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㈳㔺㤲‵ㄨ㤹⤱볯膀臣뺁臣뺁臣醼鎼랂苣궃菣궂苣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ銂ꏨꂀ臣讂臣ꢁ苣ꞁ臣讂胣銼銃菣궃苣랂菣膃菣랂苣궃菣궂苣躃菣ꮃꇩ袂臣銼銃菣궃苣랂菣膃菣랂苣궃菣뎃苣躃菣ꮃꇩ꾁胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰臣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ볯込룤膀볯誁苣뎁볯꾁볯讀臣龁臣鎼胥꺁軥邭臣ꎀ뗧閁苣ꚁ胣ꢅ뷤ꢁ臣ꚁ胣閼胥뺁臣꾁볯讀臣궂듧龎귥銂郥覜臣讂鋧込鿥銂뷥邈臣讂볯㲉牢ਾ臣芁苣込볯꺁賥袐觧꺁ꏨꂀ臣립ꯧꒁ胣醼鎼랂苣궃菣궂苣뎃苣ꪂ菣ꮃꫨ躰뷤꾁믤꺁鋧隌믤ꂊ迥鲿돦ꞁ苣붣胩閁苣讂胣设臣낁菣袃菣ꮃ苣궂苣覃臣ꪂ菣閃苣뎃臣낒賥颻諥趏뿥ꮁ苣ꎁ臣鞾苣貂苣낒賥颻諥ꦉ臣膀볯ⶒ苣袃苣뾂菣벃菣颪냥鎽臣覤迦馁苣鎁臣貁臣趁胣鶁苣銂臣覂臣膀藥ꖟ臣隌귥銂뷤ꎁ臣醼鎼鞃菣醃菣뢂苣벃菣麡볯醼鎼랂苣궃菣궂苣뎃苣ꪂ菣ꮃꇩ膀볯ⶒ菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣꾂菣颃苣떂菣벃菣麡臣袂臣銼銃菣궃苣랂菣膃菣랂苣궃菣뎃苣躃菣ꮃꇩ銂郥肂볯ꮁꓥ鮏臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂볯䪈‮流‮桃浥‮潓⹣ㄠ㜰㘺㈰″ㄨ㠹⤵볯芀臣讂臣꾁胣醼鎼랂苣궃菣궂苣뎃苣ꪂ菣ꮃ臣꺁觥蚧뷤銂苣誃藩讁苣鲽苣鎁臣节臣趁苣袼敔牴桡摥潲⁮敌瑴‮㈳㔺㜴⠠㤱ㄹ볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯㲚牢ਾ†鳦몙飦꺁雦閳臣뾽铧设臣꾁胣ꖻ룤ꮁ賦銁苣节臣貁臣讂胣鎁苣覂臣设臣뢅黥设臣芁苣膀鳦몙飦꺁雦閳臣鎁苣覂臣设臣醁臣邙껥閁苣ꪁ臣鎁臣꾁胣肨臣뺁臣节臣蒁胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†飦궞胣ꆰ뷦ꮁ꣨覼臣讂臣膂胣ꖻ룤꺁铧ꦉ귥蒚껥붖뻤ꞁ臣膀賥袐觧銂賥袐觧ꪕ迥ꞁꓧ馁볯许臣ꢡ臣覂볯芀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰〹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ꆼ볯ₚꎭ룥ꦃ菣袃臣誁臣讂铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣뢁臣ꊅ胦蒚髦늜戼㹲 鎁苣覂臣ꚩ꣩꺁鯧蒚臣膀볯鎼胣ꮂ菣鲃菣뢅臣芁苣颧胣ꪁ볯鎼꟦ꒉ臣袂臣鮃苣鮃菣뢅臣芁苣뒼볯颧觥ꢁ臣鶂蟨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂駩뮎臣讂鳦릊胦꺁臩蒁臣钯볨ꞁ臣ꎁ臣芀臣讂뻤ꮁ臣��蒁臣膀볯鎼胣隌郥ꦉ볯誁苣뎁賥袐觧醼볯袼賥袐觧鞼臣込볯ꦼ臣뢼菩꾁낼볯꾼볯꾼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣誂胣隌郥ꦉ볯鞼臣뢼臣⶯볯袼볯覼볯ꢼ臣芁苣鎁臣꺁臣낕臣讂볯銂胣钯볨鞁臣芀郥肸뻤ꮁ臣蒁臣膀볯늼볯ꆼ볯誁苣뎁賥袐觧隼볯隌郥ꦉ볯꺁볯꾁낼볯꾼볯꾼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ臣誂胣뒼볯ꦼ볯ꎼ臣뢼臣⶯볯袼볯覼볯ꢼ臣芁苣鎁臣꺁臣낕臣讂볯銂꿦莼臣龁胣覜諥Ꞁ苣膀藥鶂蟨袃菣낂菣뮂菣覃苣蚈黦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릖돦骼†귦뢸菣莃菣袼灓慲畧ⵥ慄汷祥볯銂꣦隺ꏩ首臣벣苨鞁臣芀뗦辀鳥鶃菣鞃볯ꆼ뷯骽뷯钽볯꺚룤ꒂ菣鞃菣뎃菣覼苣뾽臣龁賦骶돦ꖅ臣袂苣膀볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ臣ꢔ蟩ꞁ胣隌郥ꦉ볯膀볯鞼胣隼胣뒼볯ꦼ볯ꎼ胣뺁臣꾁볯鎼苣閊룤鞁臣芀賥袐觧銂볯躼볯꺼†볯膽볯ꢼ뫦늶臣뚺꟨鞁胣邽볯銂볯躼볯鲀볯躼볯ꮁꫨ肯臣龁胣鶃菣鞃蛥ꞁ臣뚺꟨Ꞁ苣궶賦馁苣龁苣ꮁ賥袐觧銂볯ꊼ볯誁苣뎁볯뎼볯ꞁ臩鎽臣릮ꧧꮁ臣龁胣隌郥ꦉ臣膀돨ꊽ觥궸胣鎼볯莄臣鞼韦鎖臣辂臣ꎁ臣膀賥ꚭ髧ꮁ껥骮臣ꎁ臣芀뷤趇苣겸껥鞁胣讖꟥鎽蟩讁苣꺁ꓥ隌苣鞮蟥鞁臣芀菣銃苣ꮃ諦躸该ꦉ臣몤臣貂苣钼볯閼볯ꢁ臣膀ꧨꚩ꣩꺁臩讨臣꺁뷤趇臣鞢諥貁胣钼볯閼볯ꞁ臣ꎁ臣鎁臣銂ꓧ馁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苨鎇臣ꢃ裥銂迥誂蛥趇臣龁胣䊂楬桧䐠敹閳볯芏藧ꮁ苣誂鳦躘듧뢛臣蒵臣ꖅ苣覂苣讂胣䊁楬桧臣袂臣䒳敹膀慃⹮䨠‮敍⹤匠楣‮㜳㠨㨩ㄹⴱ⠷㤱㤵⤩臣袂苣膀蓨ꪳ諦몇뻥ꮁ苨鎇菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣銂裥邞臣龁胣鶂蟨붊蟥ꦉ룤꺁럧袃菣낂菣뮂菣覃苣膀藩ꂴ苣莃苣ꒂ볯咈敨浲⁯汅捥牴湯䌠牯潰慲楴湯볯ꮁ苣ꎁ臣蚈黦鞁臣芀럧芄돨銂裥龜苨鎇蟩辇臣뺯臣ꚁ꣦隺賥鞁胣袃菣낂菣뮂菣覃郥辇苣鶂蟨趇蟩ꮁ꿥鞁臣馨뫦隌臣龁胣趽볯낼볯ꢼ듦Ꞁ臣膀鳦芵鯩邭迥릮뷤ꢁ臣ꚁ볯ⶒ볯钼ꢃ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯ⶉ볯ⶓ볯钼讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ⶉ볯ⶕ菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣뺂菣Ꚃ菣꾂菣ꪃ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣颍鯩龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣蚈黦鞁臣⢟慇摲敮⁲卒‬湁污瑹捩污䈠潩档浥獩牴⁹㤵㈺㈷ㄨ㜹⤴芀郥ꊂ菣뮂苣ꮁ꣦隺臣鞁臣芸단꺁볯낼볯ꢼ苣뾽铧鞁臣袼楓浧ⱡ龃苣벃菣麷苣뎃菣ꮃ苣릂芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼볯鎼臣膀鳦辄臣鶂蟨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂룦醰臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣讁臣膀ꧨ鎨臣龁郥邈铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽菣겂菣覃臣ꢅ臣꾁胣袺菦隤臣膀鳦辄臣鶂菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣辇苣鮸냥馁苣芀볯鎼胣隌郥ꦉ볯鞼臣��袂臣뒼볯ꦼ볯ꎼ臣ꢅ臣꾁胣늩ꧨ鎨臣躁꣧ꮁ臣蒁臣鎽蟩꺁룦醰苣龔臣膀藥ꮁꃥ誑臣貂臣邵黦ꮁ룤뒇臣讂胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†뗧隫볯ₚ뒼볯ꞁ臣ꪁ臣膀郥邈铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽菣겂菣覃臣膀苨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂룦醰臣膀룤릖胣ꢅ臣꺁铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽菣겂菣覃臣膀菣袃苣뎃菣ꪃ苣뮴胦銂ꋥꂊ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ꊼ볯ₚ辽뷯込뷯芽菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣는諧명菣ꮃ菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃臣꺁藦Ꞁ髧뒚鳩㲲牢ਾ臣貂苣꺁ꧨ鎨臣꺛髧꾁胣辽뷯込뷯芽菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣膀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯ꢁ볯鎼臣꺁苨鎇菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣辇苣꒙軥馁苣覜諥Ꞁ臣閁臣꺁꿦莼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯ₚ辽뷯込뷯芽菣Ꚃ苣銂꣦隺ꏩ首臣벣苨鞁臣芀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯銂胣鎼胣醼볯誁苣뎁볯邼뷯螽볯讽뷯込韦꺁铧辇臣膀볯궼볯뢇뿦늶룤ꞁ뗧ꎏ諦躸臣龁胣뒼볯袼〱‰浮汯⽥杫ꖗ볯銂냦뚺뛦ꢁ臣ꚁ胣꺚룤閊룤鞁臣芀苨鎇菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣銂胣龮雦设볯ꮁ꣨覼臣貂苣袂臣ꮁ胣蚈黦鞁臣芀觥뺝룤芄苨鎽苣ꢁ苣膀蟩閁苣辇臣龁胣ꢇ뫥隌귥蚈黦銂慌䍢牯⡰慓⁮楄来膀䅃ꮁ苣誂ꇨꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼†볯鎼臣膀苨鎇菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣辇苣覜蓦ꮁ룦醰臣ꪁ臣ꎁ臣袼䥆⹇ㄠ볯芀룤릖胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣膀볯邼臣袂臣鎼볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ臣膀苨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂룦醰臣龁볯䚈䝉‮覼胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣膀觥뺝룤芄苨鎽볯ꖼ볯낼볯趇蟩銂룦醰臣ꪁ臣ꎁ臣芀볯鎼臣膀鳦辄臣ꖼ볯낼蟩辇苣鮸냥鞁胣膍裥ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芄苨蚈꟨ꮁ꿥馁苣뒼볯꺁諥鲞臣肸蟨馁苣芀뷯芽볯辽뷯麃苣릂臣馼胩鎖臣莽뷯鎽醼볯ⶓ볯꺁蟥꺽臣袂苣膀볯겼볯것菣ꮃ苣鎃菣꾂菣ꚇ郧꒾臣誁臣讂볯鎼볯ꦼ볯込볯讁苣麼볯邼볯鮸냥閁臣膀苨龩菨꺁铦蒖苣몤臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†뗧隫볯ₚ뒼볯ꞁ臣蒁郥邈铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽菣겂菣覃臣膀闩龜臣閊룤貾苣膀苨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂룦醰臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤ꎼ볯ₚ몼볯ꚼ菣莃菣ꮁ臣醁苣는諧명菣ꮃ菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃臣꺁藦Ꞁ髧뒚鳩㲲牢ਾ臣貂苣꺁ꧨ鎨臣꺛髧꾁胣몂菣ꮂ菣隳냥薗苨肺볯몼볯ꚼ볯ꦃ菣袃臣誁臣讂胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣醼볯ꢁ臣鶂蓨ꪂ韧銂駩뮎臣讂鳦릊��꺁럥꺁꿦莼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†雦閳볯ₚ몼볯ꚼ菣莃菣銂꣦隺ꏩ首臣벣苨鞁臣袼볯邼볯颼볯芀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯뺁臣꾁볯颼苣膀볯궼볯뢇뿦늶苣ꢔ臣ꚁ胣螌ꓧ閁苣龁铧辇臣貵迥閊룤鞁臣芀苨鎇菩蚈苣蒵臣벾苣ꂁ菣ꦃ菣ꎂ菣銂볯蚼볯鎟觨鞁臣貾胣鶂蓨ꪂ韧銂ꛨ骦髧ꮁ裥邞臣龁胣ꞽ귦麡觧낕髧궂菣袃볯䆈敭獲慨⁭楂獯楣湥散覼苣ꢔ臣ꚁ胣뒼볯ꢼ苣겸껥鞁臣芀ꧨꚩ꣩꺁鳦貾臣膀迥骠该袄苣骀臣ꚁ럥꒮臣颫뿥龮뫥ꮂ菣벃菣ꮃ菣莃菣袃菣뎃苣螃菣벃苣袼楍汬牡볯銂賦ꖅ臣龁胣ꚷ껥Ꞝ胣鶁臣肸곦躰雩낕볯겼볯蒽볯込뷯钽볯膀곧ꦼꫨ躰볯ꎼ볯膀臣袂臣ꖼ볯Ꞽ돦ꊽ苣颪駧鞁臣莿详낕苣風賩鞁臣芀볯뚼†뷯낼볯蒽뷯꾁ꓥ鮊諧讅臣몰뫥ꢁ臣ꚁ뫥辁迥醁藥貂苣貂臣蒁苣芀迥꺸鳦誁苣뎁详떼鳦Ꞥ该袄鳥꾁胣ꮂ菣벃菣ꮃ苣醿뷤Ꞥ该袄臣ꞁ胩뾁臣鮁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼†賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯誁苣뎁볯颼臣膀볯꒼볯ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ胣뎂菣袃菣벃菣ꢁ꿦莼臣ꚁꛨ骦髧ꮁ苨芄苨螗苣鮸냥鞁臣袼볯ꦼ볯躼†볯ꆼ銼볯覼胣莽뷯鎽醼볯ⶓ볯ꞁ臣钼胩鎖臣ꚇ뷧꺁뻥ꮁ胣뒼볯ꢼ臣覜蓦ꪁ룦醰臣趪苣覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀뿥趋闦誁苣뎁믤꺁뿥股껧醃菣ꆃ菣뾂苣겸껥鞁臣ꢁ臣膀뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣ꚇ뷧閁苣龁该ꦉ臣蒁臣貂臣醃菣ꆃ菣뾂臣膀菣銃苣ꮃ臣꺁鳦辄臣覤賥꾁蓧讁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†뗧隫볯ₚ袐裦는諧명菣ꮃ菣뎃迥릮뷤ꪃ苣뎃菣꾁胣몼볯ꚼ菣莃菣誁臣ꚁ闩龜諦躸뻥ꮁ苨芄苨螗苣鮸냥馁苣芀臣覂臣膀蓨ꪂ韧꺁룦醰臣膀볯뎼볯誁苣뎁뿥股껧覤賥꺁苧ꞁ胣ꦁ裥ꪁ껥ꢅ胦鞃菣閃苣벃菣銂볤蚁胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤꒼볯ₚ꒼볯꾼菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣는諧명菣ꮃ菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃臣꺁藦Ꞁ髧뒚鳩㲲牢ਾ臣貂苣꺁ꧨ鎨臣꺛髧꾁胣龣뫤Ꞁ苨肺볯꒼볯꾼볯麃苣릂臣誁臣讂胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣鶂蓨ꪂ韧銂駩뮎臣讂菨鮊臣钯볨ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릖돦骼†볯閼볯ꊼ뷯隼菣Ꚃ苣銂胣芄苨龣铧ꖝ臣隼볯薼볯莽뷯貽臣벣苨鞁臣芀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯銂볯궼볯뢇뿦늶룤ꞁ胣鎼볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ臣ꢔ蟩ꞁ볯邼胩鎖胣貵迥閊룤鞁臣芀苨鎇菩蚈苣蒵臣벾苣ꂁ菣ꦃ菣ꎂ菣銂볯蚼볯鎟觨鞁臣貾胣鶂蓨ꪂ韧銂ꛨ骦髧ꮁ裥邞臣龁胣뒼볯ꢼ苣ꞽ귦麡觧낕髧궂菣袃볯䆈敭獲慨⁭楂獯楣湥散覼苣ꢔ臣ꚁ胣겸껥鞁臣芀뿥趋闦銂胣䲁慥⁤⁉䍅銂铧蒁䍅ꊳ뷥讁苣鞮蟥鞁臣��莿详낕臣袂苣겸껥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼†賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯꾁胣꒼볯꾼菣Ꚃ苣ꮁ臣蒁臣醼볯놀雩꺁蟥꺽臣貾臣鶂蓨ꪂ韧銂룦醰臣龁볯䚈䝉‮䄳臣袂臣㎳覼胣莽뷯鎽醼볯ⶓ볯ꞁ蟥꺽臣龁볯ꦼ볯麃苣릂臣龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣薶뻥내꟦ꂀ臣낕룥꾁臣讁臣龁胣莽뷯鎽醼볯ⶓ볯ꞁ臣醼볯놀雩꺁蟥꺽臣貾臣膀볯뎼볯꺁鳦辄臣鮸냥꾁ꫨ膂苣貂臣讁臣龁胣莿详낕苣겸껥鞁臣ꢁ臣膀뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣꺁뿥趋闦ꮁ鳦辄臣覤賥꾁蓧讁臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뗧隫볯ₚ隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼臣膀闩龜諦躸뻥ꮁ苨芄苨螗苣鮸냥馁苣芀臣覂臣膀蓨ꪂ韧꺁룦醰臣膀볯뎼볯誁苣뎁뿥股껧覤賥ꮁ雩馁苣ꦁ裥ꪁ껥ꢅ胦鞃菣閃苣벃菣銂볤蚁胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤ꖼ볯ꎭ룥麃苣릂臣誁臣讂铧뚊藨鮃菣ꊃ菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣뢁臣ꊅ胦蒚髦늜戼㹲 鎁苣覂臣ꚩ꣩꺁鯧蒚臣膀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯꺁苨鎇臩鶼귥몙迧銂ꓥ隌臣讂菨鮊臣钯볨ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릖돦骼†볯閼볯ꊼ뷯隼菣Ꚃ苣銂胩뢸臣ꞽ귦麡ꏩ首臣벣苨鞁臣芀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯銂볯궼볯뢇뿦늶룤ꞁ胣鎼볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ臣ꢔ蟩ꞁ볯놀雩貵迥閊룤鞁臣芀胩ꊻ蛥떅듧銂뷤ꢔ臣ꚁ臣覂菣ꊂ菣뾂苣ꂃ볯ꎼ볯蚈黦銂ꇨ蚁臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣鶂蟨몁볤邭臣袂臣莿蟨몁볤邭臣趽볯꺼볯것菣ꮃ臣覤賥銂裥邞臣讂胣蚈黦꾁뷯ꎼ뷯莽뷯薽뷯薣뷧袼볯覽뷯銽뷯蒽볯ꢁ臩鎽臣鞃菣ꒂ菣벃臣銂뷤ꎁ臣膀꣦隺髧ꪁ雦閳ꯨꞁꇨ蚁볯设臣낁捓睨扡䐠覂㈨〰⤰䰠晩⁥捓敩据獥㘠㨶㘱㌸㤭붼胣趽볯꺼볯꺁蟩銂蛥ꢃ꿥ꞅ볯骀뻤膀苣꾂菣閃苣ꪃ菣覼臣뺯臣ꚁ꣦隺賥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邵黦骼賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯꾁胣ꎭ룥麃苣릂臣誁臣ꚁ胣ꎼ볯뒼醼駧뺏苣膀볯鎼臣趪苣覂苣讂臣ꢁ郥颧臣것菣ꮃ臣ꞁ胣鎼볯閼胥鞢諥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 邵ꯨ骼賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯꾁胣龃菣뎂菣覃菣ꊂ臣鶂蟨몁볤邭駧뺏苣鞢諥馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 辷뷤蒚뗧隫볯㲚牢ਾ賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯膀볯膀볯膀볯늼볯ꆼ볯膀볯鞼臣袂臣醼볯꾁胣蒁臣ꒁ臣꺁该ꦉ菣螃菣ꮁ臣蒁臣膀苨袃菣낂菣뮂菣覃蟩銂룦醰臣膀臣龁臣鶂蓨ꪂ韧銂ꛨ骦髧ꮁ룦醰臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯鎼臣ꚇ뷧鞁臣ꦃ菣袃臣龁臣麃苣릂臣誁臣ꚁ胣鶂菣ꪃ苣ꪃ苣ꪃ菣辇臣覜蓦ꪁꓥ隌臣趪苣覂苣ꪁ臣ꎁ臣芀ꓨ낕臣ꊃ菣ꮃ臣誁臣ꚁ胣뒼볯꾁뫤龜臣貂臣覤賥銂铧颁��芀귦뢸菣莃菣ꮁ臣蒁臣膀볯鎼臣膀볯膽볯鎽蟩銂룦醰臣鮼볯芽볯趽볯낼볯ꢼ듦Ꞁ苣鞢諥鞁臣芀뷯芽볯辽뷯麃苣릂臣誁臣ꚁ胣꾉鷧뢸蓨ꪂ뷤趇蟩꾁룦醰臣膀蓨ꪂ裥ꎧ臣鞢諥ꮁ룤뒇臣龁胣鎾臣ꚁ胣늩ꧨ鎨菣螃菣ꮁ臣蒁臣膀볯鎼臣膀苨芄苨螗臣覤賥銂铧颁苣鎁臣ꆄ臣膀뫤龜臣貂苣龔郧鲽铧銂뿤膌臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꓥ뚄臣袃菣ꢃ菣覃菣궃菣뎃臣ꪁ臣袐裦는諧명菣ꮃ菣뎃菣겂菣覃臣膀苨芄苨螗臣銎駩ꮁ鳦ꢔ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤膀鳦몙飦꺁껥ꢅ臣겪飦鞁뗧袁臣貁胣겜駧躘臣蒯鯥뺁臣꾁臣꺁臣꺁껥붖뷥讅臣节뷥뾟苣誏臣閁臣ꮁ胣莺꿧늛臣辂臣讂귧ꆾ臣ꆝ믤膀ꏨꒉ胣誁苣뎁믤꺁菣ꦃ菣벃苣ꞁ臣貂苣財臣蚁苣鎁臣꾁胣鎽ꗦ薀臣꾁郧ꎧ臣貂苣ꂁ苣蚁胣겜飦내鯦ꞁ꣨誏臣龁觧놨胣릉꣨몇ꇩ誁苣뎁裥財觧꾁臣骁苣节胣鶁臣ꢅ뷤銂胣겜飦내鯦ꮁ볥ꢔ臣膀藥ꚁ뗧뾁藥貂苣貂苣芀㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥ꊝ臣ꆰ跥ꪁꫨ躘胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀鯥醼胣뎛볯꾁胣鎃菣꾂菣膀볯鎼볯醼볯邼뷯涎汯込뷯螽볯ꖗ볯膀臣龁臣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼볯鎼볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ볯ꞁ蟥꺽臣龁胣辽뷯込뷯芽菣Ꚃ苣ꦃ菣袃臣鶂蟨꺁菣麃菣궂苣ꪃ菣誁苣뎁苣ꪂ苣뎃볯ꢼ볯ꖼ볯鎟觨ꢃ뷤銂ꓧ馁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀鯥銼볯꾁胣鎃菣꾂菣ꞁ蟥꺽臣龁볯꒼볯ꦃ菣袃臣鶂蟨꺁볯蚼볯鎟觨ꢃ뷤銂ꓧ馁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀鯥銼볯꾁胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼볯邼볯銼뷯螽볯讽뷯込韦覼臣ꚇ뷧鞁臣몼볯ꚼ菣莃菣꺁苨鎇臣ꢼ볯ꖼ鿦늉菩趽苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꎼ胣뎛볯ꎼ臣膀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯袼볯趽뷯込뷯螽볯ꖗ볯ꞁ蟥꺽臣龁볯꒼볯ꦃ菣袃臣鶂蟨꺁볯蚼볯鎟觨ꢃ뷤銂ꓧ馁胣㲂䐯噉ਾ䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼볯醀鯥銼볯꾁胣隌郥ꦉ뷯覽뷯ⶓ볯鎼醼볯銼볯閼뷯螽볯讽뷯込韦覼臣ꚇ뷧鞁臣몼볯ꚼ菣莃菣꺁苨鎇臣ꢼ볯ꖼ鿦늉菩趽苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꆼ胣뎛볯ꆼ臣膀菣銃苣ꮃ臣ꚇ뷧鞁臣꒼볯꾼菣Ꚃ苣꺁苨鎇臣ꢼ볯ꖼ鿦늉菩趽苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯ꊼ胣뎛볯ꊼ臣膀賥袐觧莽뷯鎽醼볯ⶓ볯袼볯邼뷯螽볯讽뷯込韦覼臣ꚇ뷧鞁臣꒼볯꾼菣Ꚃ苣꺁苨鎇臣ꢼ볯ꖼ鿦늉菩趽苣몤臣芀⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㈱㰸愯㰾䐯��ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㈱㰹愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰰愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰱愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥銼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰲愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰳愯㰾䐯噉ਾ††††䐼噉邀鯥鎼볯醀⼼䥄㹖 †††††㰠䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰴愯㰾䐯噉ਾ††††⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰㄰㘳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰㔸㈴〳⸱楴≦㈾〰㔸㈴〳⸱楴쉦゠〰㌱㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㐵㌲㄰琮晩㸢〲㠰㐵㌲㄰琮晩ꃂ〰㄰㠳⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬