(57)【要約】  本発明は、式（I）の新規の化合物、および、それらを含む化粧品組成物、および、それらの美容的使用、特に、UV誘導性酸化ストレスに対して皮膚を保護するための使用に関する。2008517030.tif 000021
2008517030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2008517030.tif 000016
（式中、
Xは、酸素原子またはNR1基を表し；
Yは、(-CH2)n-または-CH-(SiR'2R'3R'4)-を表し；
R1およびR5は、独立して、水素原子；直鎖もしくは分枝状C1-C20アルキル基；またはアルキル鎖が1から10の炭素原子を含むアシル基を表し；
R2、R3、R4、R'2、R'3およびR'4は、独立して、直鎖または分枝状C1-C20アルキル基を表し；
nは、1から10の整数である）
の化合物。
【請求項２】
R異性体の形態であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Xが酸素原子であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
Xが、NR1基（R1はC1-C3アルキル基を表す）であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
Xが、NR1基（R1は水素原子を表す）であることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
R2、R3、およびR4が、同一または異なったC1-C3アルキル基であることを特徴とする、請求項1から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R'2、R'3およびR'4が、同一または異なったC1-C3アルキル基であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
nが、1から3の整数であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R5=Hであるであることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが酸素原子；n=1；R2=R3=R4=CH3；およびR5=Hであるであることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式（2）の(4R)-2-オキソ-N-[(トリメチルシリル)メチル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド：
【化２】
2008517030.tif 000017
以下の式（3）の(4R)-N-[ビス(トリメチルシリル)メチル]-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド：
【化３】
2008517030.tif 000018
以下の式（4）の2-(トリメチルシリル)エチル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレート：
【化４】
2008517030.tif 000019
以下の式（5）の3-(トリメチルシリル)プロピル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレート：
【化５】
2008517030.tif 000020
から選択されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
皮膚に適合する生理学的に許容可能な媒体中に、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む、皮膚への局所適用に適する組成物。  
【請求項１３】
式（I）の化合物の量が、組成物の総重量の0.01から5％であることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
保湿剤；汚染防止剤またはフリーラジカルスカベンジャー；および鎮静剤から選択される少なくとも1つの化合物を含むことを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
【請求項１５】
UVAおよび/またはUVBの範囲で活性である少なくとも1つの有機光防護剤および/または少なくとも1つの無機光防護剤を含むことを特徴とする、請求項12から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
皮膚の光老化防止剤としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１７】
皺および小皺ならびに皮膚のたるみを防ぐまたは減少させるための薬剤としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１８】
皮膚のUV誘導性色素沈着防止剤としての、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１９】
生理学的に許容可能な媒体中に、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む組成物の、皮膚への局所的な適用を含む、皮膚の光老化を防ぐための美容方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸のシランエステルおよびアミド、それらを含む化粧品組成物、ならびにそれらの美容的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、皮膚を日光に曝すことに起因する有害な効果が良く知られている。UVBが、多かれ少なかれ長期的に悪性腫瘍を形成しうる紅斑および表皮細胞の障害の原因であるのに対して、UVAは、細胞膜と特に反応することができる活性酸素種を形成する能力のために、日光アレルギーおよび酸化損傷の大部分に関与していることが知られている。
【０００３】
UVの効果に対して皮膚を守るために、化粧品製品に、光子によってもたらされるエネルギーを吸収したり光を散乱したりするUVA-およびUVB-遮断剤を、ならびに、UV照射によって生じるフリーラジカルがもたらす皮膚障害に有効であるフリーラジカル スカベンジャーを導入することが標準的な方法である。しかしながら、これらの方法は、UVの有害な効果から皮膚を守るには、完全というわけではない。
【０００４】
細胞レベルで酸化ストレスの効果を減少させることができるグルタチオンおよびその前駆体などの化合物が提案されている。これらの化合物は、UV照射によって誘導される障害に対する皮膚細胞の本来有する防御システムを刺激することによって、活性な光防護を誘導する。
【０００５】
還元グルタチオンの合成を刺激する化合物の例としては、プロシステインすなわち2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸が挙げられる。この化合物およびそのエステルは、様々なタイプのストレスに対して身体を防御するのに（US-4 335 210；US 4 434 158；US-4 438 124およびUS-4 467 751）、髪の消失を防ぐのに（EP-0 656 201）、脱色剤として（EP-0 780 120）または剥離剤として（FR-2 816 838）有用であると開示されている。
【特許文献１】US-4 335 210
【特許文献２】US 4 434 158
【特許文献３】US-4 438 124
【特許文献４】US-4 467 751
【特許文献５】EP-0 656 201
【特許文献６】EP-0 780 120
【特許文献７】FR-2 816 838
【非特許文献１】Methods in Enzymology, Vol. 113, pp 458-460
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、プロシステインよりもより有効に細胞内の酸化還元平衡を維持する化合物についての必要性が未だに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この度、本出願人は、驚くべき且つ予期できなかったことに、特定のプロシステイン誘導体が、より具体的には2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸のシランエステルおよびアミドが、この必要性を満たすことができ、それ故、皮膚の光防護および皮膚の光老化の防止における有用性を想定することができることを見出した。また、これらの化合物は、皮膚の色素沈着、特にはUV誘導性の色素沈着を防ぐことにも興味が持たれる。出願人に関する限り、これらの化合物はこれまでに開示されていない。
【０００８】
本発明の1つの対象は、式（I）：
【０００９】
【化１】
2008517030.tif 000003
【００１０】
（式中、
Xは、酸素原子またはNR1基を表し；
Yは、(-CH2)n-または-CH-(SiR'2R'3R'4)-を表し；
R1およびR5は、独立して、水素原子；直鎖もしくは分枝状C1-C20アルキル基；またはアルキル鎖が1から10の炭素原子を含むアシル基を表し；
R2、R3、R4、R'2、R'3およびR'4は、独立して、直鎖または分枝状C1-C20アルキル基を表し；
nは、1から10の整数である）
の新規の化合物である。
【００１１】
挙げることができるアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコシル基が含まれる。
【００１２】
挙げることができるアシル基は、特に、アセチル、プロピオニルおよびブタノイル基が含まれる。
【００１３】
式（I）の化合物は、光学的に純粋な異性体（SもしくはR体）の形態、または、任意の割合のその混合物の形態、特にラセミ体の形態とすることができる。本発明の目的のために、R（またはL）異性体の形態である式（I）の化合物が好ましい。
【００１４】
これらの化合物の中で、最も特に好ましいものの1つは：
・Xが、酸素原子もしくはNR1基（R1はC1-C3アルキル基、もしくは好ましくは水素原子を表す）であり；ならびに/または
・R2、R3、およびR4は、同一または異なったC1-C3アルキル基であり；ならびに/または
・R'2、R'3およびR'4は、同一または異なったC1-C3アルキル基であり、もしくは、nは、1から3の整数であり；ならびに/または
・R5はHである
を満たす化合物である。
【００１５】
挙げることができるC1-C3アルキル基には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基が含まれる。
【００１６】
本発明による好ましい化合物は、Xが酸素原子：n=1；R2=R3=R4=CH3；およびR5=Hの化合物である。
【００１７】
これは、式（1）：
【００１８】
【化２】
2008517030.tif 000004
【００１９】
のメチルトリメチルシリルR-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートである。
【００２０】
本発明の使用に適した他の化合物は、以下から選択することができる：
・以下の式（2）の(4R)-2-オキソ-N-[(トリメチルシリル)メチル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド：
【００２１】
【化３】
2008517030.tif 000005
【００２２】
・以下の式（3）の(4R)-N-[ビス(トリメチルシリル)メチル]-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド：
【００２３】
【化４】
2008517030.tif 000006
【００２４】
・以下の式（4）の2-(トリメチルシリル)エチル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレート：
【００２５】
【化５】
2008517030.tif 000007
【００２６】
・以下の式（5）の3-(トリメチルシリル)プロピル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレート：
【００２７】
【化６】
2008517030.tif 000008
【００２８】
Xが酸素原子である化合物は、以下の実施例1に開示されている方法と同様に、塩基性媒体において得られる（例えばN-メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミドにおけるK2CO3との反応により）2-オキソチアゾリジンカルボキシレートと、対応するハロゲン化アルキルシランとの標準的なエステル化反応によって、または、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸と対応するシリルアルコールとの標準的なエステル化反応によって、調製することができる。
【００２９】
XがNR1基またはOである化合物は、塩化アシルの形態の（例えばジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミド中で）またはN-スクシンイミジルの形態の（例えばアセトニトリル中のEDClおよびジイソプロピルアミンの存在下で）2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸の活性化に続く、活性化官能基と、望むシリル基を有するアルコールまたはアミンとの反応によって、標準的な方法で調製することができる。これらの反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、無水媒体中で行なわれる。この方法は、以下の実施例2から4に例示する。
【００３０】
これらの合成方法は、鏡像異性体的に純粋な形態の、または、ラセミ体の形態の開始物質を使用して実施することができる。具体的には、2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸は、ラセミ体の形態またはR体の形態で購入することができ、Methods in Enzymology, Vol. 113, pp 458-460で開示された方法に従って、システインのSエナンチオマーを使用することにより、化学合成によってS体の形態を得ることができる。
【００３１】
式（I）の化合物は、主に、皮膚、特に顔、首、手および首周りをケアする、または治療することを意図する。また、特に日焼け止め製品へ導入する場合は、全身への塗布を意図する。それ故、この化合物は、一般的に、皮膚への局所的な適用に適した組成物へ配合される。
【００３２】
本発明の対象は、また、皮膚に適合する生理学的に許容可能な媒体中に、式（I）の化合物を含む、皮膚への局所適用に適する組成物である。
【００３３】
本発明の式（I）の化合物の量は、組成物の総重量の0.001から10％、好ましくは0.01から5％とすることができる。
【００３４】
用語「生理学的に許容可能な媒体」とは、皮膚および可能であれば外皮に適合する媒体を意味する。好ましくは、化粧品的に許容可能な媒体、すなわち、心地よい色、香りおよび感触を有し、消費者がこの組成物を使用することを避ける傾向をもたらす如何なる許容できない不快感（刺激、突っ張り感または紅化）を引き起こさない媒体である。この媒体は、一般的に水を含む。
【００３５】
本発明の組成物は、局所適用に一般的に使用される任意の製剤形態、ならびに、特にはローション、水性相中で脂肪相を分散させること（O/W）、もしくは、その反対で（W/O）得られる乳液タイプの液体もしくは半液体コンシステンシーのエマルジョン、または、クリームもしくはゲルタイプのソフト、半固体もしくは固体コンシステンシーの懸濁液もしくはエマルジョン、または、多相エマルジョン（W/O/WもしくはO/W/O）、マイクロエマルジョン、イオン性および/もしくは非イオン性の小胞分散液、またはワックス/水性相の分散液の形態とすることができる。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【００３６】
本発明の好ましい実施態様によれば、組成物は、O/Wエマルジョンの形態である。
【００３７】
この組成物は、また、化粧品に一般的に使用されている様々なアジュバント、例えば、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、ポリエトキシル化されていてもよい糖の脂肪酸エステル、およびグリセロールの脂肪酸エステルを含む乳化剤；フィラー；防腐剤；金属イオン封鎖剤；顔料；香料；ならびに増粘剤およびゲル化剤、特には、アクリルアミドホモポリマーおよびコポリマー、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸（AMPS）ホモポリマーおよびコポリマー、ならびにアクリル酸系ホモポリマーおよびコポリマーを含みうる。
【００３８】
言うまでもないが、当業者であるならば、本発明による組成物の有利な特性が、予期される付加により悪影響を受けないように、または実質的に悪影響を受けないように、この任意の付加的な化合物またはこれらの任意の付加的な化合物を注意して選択するであろう。
【００３９】
本発明による式（I）の化合物は、細胞内の酸化還元平衡を維持することにより、酸化ストレスに対して皮膚および頭皮を保護することができる。
【００４０】
それ故、本発明の対象は、また、皮膚の光老化防止剤としての、式（I）の化合物の使用である。
【００４１】
皮膚の光老化の標的となる兆候は、特には、皺および小皺および色素沈着跡、皮膚の黄化（乾燥した外観をもたらす）、エラスチンおよびコラーゲン繊維の崩壊、皮膚の弾力性、柔軟性および堅固性の喪失、ならびに毛細血管拡張症の出現である。
【００４２】
本発明の対象は、特には、皺および小皺ならびに皮膚のたるみを防ぐまたは減少させるための、式（I）の化合物の使用である。
【００４３】
本発明の対象は、また、皮膚のUV誘導性の色素沈着を防ぐための、式（I）の化合物の使用である。
【００４４】
本発明による化合物は、特に、日光を受ける皮膚を準備するのに、または、UVに曝される間、皮膚を防御するのに適する。
【００４５】
本発明の対象は、また、生理学的に許容可能な媒体中に、式（I）の化合物を含む組成物の皮膚への局所的な適用を含む、皮膚の光老化を防ぐための美容方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明による組成物の前記した効果を強化または補完するために、組成物は、保湿剤；汚染防止剤またはフリーラジカルスカベンジャー；および鎮静剤から選択される少なくとも1つの化合物を含みうる。これらの付加的な活性剤を、より詳細に開示する。
【００４７】
（保湿剤）
用語「保湿剤」は、以下を意味する：
-  角質層の保湿を維持するために、バリアー機能に作用する化合物、または閉塞性化合物。セラミド、スフィンゴイドをベースとする化合物、レシチン、スフィンゴ糖脂質、リン脂質、コレステロールおよびその誘導体、フィトステロール（スティグマステロール、β-シトステロールもしくはカンペステロール）、必須脂肪酸、1,2-ジアシル-グリセロール、4-クロマノン、五員環トリテルペン、例えばウルソル酸、ワセリンならびにラノリンを挙げることができる；
-  または、角質層の水含量を直接増加させる化合物、例えば、トレハロースおよびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、グリセロール、ペンタンジオール、ナトリウム ピドレート、セリン、キシリトール、乳酸ナトリウム、アクリル酸ポリグリセリル、エクトインおよびその誘導体、キトサン、オリゴサッカリドおよびポリサッカリド、環状カーボネート、N-ラウロイル-ピロリドンカルボン酸、ならびにN-α-ベンゾイル-L-アルギニン；
-  または、脂腺を活性化する化合物、例えば、ステロイド誘導体（例えばDHEA、その7-オキシドおよび/もしくは17-アルキル誘導体およびサポゲニン）ならびにビタミンDおよびその誘導体。
【００４８】
（汚染防止剤またはフリーラジカルスカベンジャー）
用語「汚染防止剤」は、オゾン、単環もしくは多環芳香族化合物、例えばベンゾピレン、ならびに/または、重金属、例えばコバルト、水銀、カドミニウムおよび/もしくはニッケルを捕捉することができる任意の化合物を意味する。用語「フリーラジカルスカベンジャー」は、フリーラジカルを捕捉することができる任意の化合物を意味する。
【００４９】
本発明による組成物に使用することができるオゾン-捕捉剤としては、特に、ビタミンCおよびアスコルビル グルコシドを含むその誘導体；フェノールおよびポリフェノール、特にタンニン、エラグ酸およびタンニン酸；エピガロカテキンおよびそれを含む天然の抽出物；オリーブの木葉の抽出物；茶の抽出物、特に緑茶の抽出物；アントシアニン；ローズマリーの抽出物；フェノール酸、特にクロロゲン酸；スチルベン、特にレスベラトロール；硫黄-含有アミノ酸、特にS-カルボキシメチルシステイン；エルゴチオネイン；N-アセチル-システイン；キレート化剤、例えばN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩、金属錯体もしくはエステルのうちの1つ；カロテノイド、例えばクロセチン；ならびに、様々な開始物質、例えばLaboratoires Serobiologiquesから商品名CPP LS 2633-12F（登録商標）で販売されているアルギニン、ヒスチジン、リボヌクレエート、マンニトール、アデノシン三リン酸、ピリドキシン、フェニルアラニン、チロシンおよび加水分解RNAの混合物、Solabia社から商品名Phytovityl（登録商標）で販売されているトウモロコシの水可溶性画分、Induchem社から商品名Unicotrozon C-49（登録商標）で販売されているカラクサケマンの抽出物およびレモンの抽出物の混合物、および、Provital社から商品名Pronalen Bioprotect（登録商標）で販売されている朝鮮人参、リンゴ、モモ、コムギおよびオオムギの抽出物の混合物を挙げることができる。
【００５０】
本発明による組成物に使用することができる単環または多環芳香族化合物を捕捉するための剤は、特に、タンニン、例えばエラグ酸；インドール誘導体、特に3-インドールカルビノール；茶の抽出物、特に緑茶の抽出物、ホテイアオイすなわちEichhornia crassipesの抽出物；ならびに、Solabia社から商品名Phytovityl（登録商標）で販売されているトウモロコシの水可溶性画分を挙げることができる。
【００５１】
最後に、本発明による組成物に使用することができる重金属捕捉剤としては、特に、キレート化剤、例えばEDTA、エチレンジアミンテトラメチレンリン酸の5ナトリウム塩、およびN,N'-ビス(3,4,5-トリメトキシベンジル)エチレンジアミンまたはその塩、金属錯体もしくはエステルのうちの1つ；フィチン酸；キトサン誘導体；茶の抽出物、特に緑茶の抽出物；タンニン、例えばエラグ酸；；硫黄-含有アミノ酸、特にシステイン；ホテイアオイ（Eichhornia crassipes）の抽出物；ならびに、Solabia社から商品名Phytovityl（登録商標）で販売されているトウモロコシの水可溶性画分を挙げることができる。
【００５２】
本発明による組成物に使用することができるフリーラジカルスカベンジャーは、前記した特定の汚染防止剤以外に、ビタミンEおよびその誘導体、例えばトコフェリル アセテート；ビオフラボノイド；コエンザイムQ10またはユビキノン；特定の酵素、例えばカタラーゼ、スーペーオキシドジムスターゼ、ラクトペルオキシダーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼおよびキノンレダクターゼ；グルタチオン；ベンジリデンカンファー；ベンジルシクラノン；置換ナフタレノン；ピドレート；フィタントリオール；γ-オリザノール；リグナン；ならびにメラトニンが含まれる。
【００５３】
（鎮静剤）
本発明による組成物に使用することができる鎮静剤としては、五員環トリテルペンおよびそれらを含む植物（例えばGlycyrrhiza glabra）の抽出物、例えばβ-グリチルリチン酸およびその塩および/または誘導体（グリチルリチン酸モノグルクロニド、ステアリル グリチルリチネートまたは3-ステアリル オキシグリチルリチン酸）、ウルソル酸およびその誘導体、オレアノール酸およびその誘導体、ベツリン酸およびその塩、植物、例えばPaeonia suffruticosaおよび/もしくはlactiflora、Laminaria saccharina、Boswellia serrata、Centipeda cunnighami、Helianthus annuus、Linum usitatissimum、Cola nitida、Epilobium angustifolium、Aloe veraまたはBacopa monieriの抽出物、サリチル酸塩、特にサリチル酸亜鉛、ナタネ油、ビサボロールおよびカモミール抽出物、アラントイン、SEPPICのSepivital EPC（ビタミンEおよびCのリン酸ジエステル）、ω-3不飽和油、例えばジャコウバラ油、ブラックカラント油、エキウム油（ecchium oil）または魚油、プランクトン抽出物、カプリロイルグリシン、SEPPICのSeppicalm VG（パルミトイルプロリン ナトリウムおよびNymphea alba）、トコトリエノール、ピペロナール、クローブの抽出物、フィトステロール、コルチゾン、ハイドロコルチゾン、インドメタシンならびにベタメタゾンを挙げることができる。
【００５４】
本発明による組成物は、また、水溶性または脂溶性または一般に使用される化粧品溶媒に不溶性である、少なくとも1つのUVA-活性および/もしくはUVB-活性有機光防護剤、ならびに/または、少なくとも1つのUVA-活性および/またはUVB-活性無機光防護剤を含みうる。
【００５５】
有機光防護剤は、特に、アントラニルレート；ケイ皮酸誘導体；ジベンゾイルメタン誘導体；サリチル酸誘導体；カンファー誘導体；トリアジン誘導体、例えば、特許出願US 4 367 390、EP 863 145、EP 517 104、EP 570 838、EP 796 851、EP 775 698、EP 878 469、EP 933 376、EP 507 691、EP 507 692、EP 790 243およびEP 944 624に記載されているような化合物；ベンゾフェノン誘導体；β,β'-ジフェニルアクリル酸誘導体；ベンゾトリアゾール誘導体；ベンザルマロネート誘導体；ベンズイミダゾール誘導体；イミダゾリン；特許EP 669 323およびUS 2 463 264に記載されているような、ビス-ベンザゾリル誘導体；p-アミノ安息香酸(PABA)誘導体；特許出願US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303 549、DE 197 26 184およびEP 893 119に記載されているような、メチレンビス(ヒドロキシフェニル)ベンゾトリアゾール誘導体；特許出願EP 0 832 642、EP 1 027 883、EP 1 300 137およびDE 101 62 844に記載されているような、ベンゾキサゾール誘導体；スクリーニングポリマーおよびスクリーニングシリコーン、例えば、特に特許出願WO 93/04665に記載されているような化合物；α-アルキルスチレン由来のダイマー、例えば、特許出願DE 198 55 649に記載されているような化合物； 4,4-ジアリールブタジエン、例えば、特許出願EP 0 967 200、DE 197 46 654、DE 197 55 649、EP-A-1 008 586、EP 1 133 980およびEP 133 981に記載されているような化合物、ならびにこれらの混合物から選択される。
【００５６】
特により好ましい有機光防護剤は、以下の化合物（CTFA名または化学名）から選択される：
-  サリチル酸エチルヘキシル、
-  メトキシケイ皮酸エチルヘキシル、
-  オクトクリレン、
-  フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、
-  ベンゾフェノン-3、
-  ベンゾフェノン-4、
-  ベンゾフェノン-5、
-  4-メチルベンジリデンカンファー、
-  テレフタリリデンジカンファースルホン酸、
-  フェニルジベンゾイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、
-  2,4,6-トリス(ジイソブチル 4’-アミノベンズアルマロネート)-s-トリアジン、
-  アニソトリアジン、
-  エチルヘキシルトリアゾン、
-  ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、
-  メチレンビス(ベンゾトリアゾリル)テトラメチルブチルフェノール、
-  ドロメトリゾールトリシロキサン、
-  ポリシリコーン-15、
-  1,1-ジカルボキシ(2,2'-ジメチルプロピル)-4,4-ジフェニルブタジエン、
-  2,4-ビス[5-1(ジメチルプロピル)ベンゾオキサゾール-2-イル(4-フェニル)イミノ]-6-(2-エチルヘキシル)イミノ-1,3,5-トリアジン、
およびこれらの混合物。
【００５７】
無機光防護剤は、顔料、さらには、例えば、(非晶質またはルチルおよび/もしくはアナターゼ型の結晶である)酸化チタンのナノ顔料、または酸化鉄、酸化亜鉛、酸化ジルコニウムまたは酸化セリウム（それ自身が、良く知られたUV光防護剤である）のナノ顔料などの、被覆したまたは非被覆金属酸化物のナノ顔料(一次粒子の平均サイズ:一般に5nmと100nmの間、好ましくは10nmと50nmの間)から選択される。更にその上、標準的な被覆剤は、アルミニウムおよび/またはステアリン酸アルミニウムである。このような被覆または非被覆金属酸化物のナノ顔料は、特に、特許出願EP 518 772およびEP 518 773に開示されている。
【００５８】
光防護剤は、一般的に、本発明による組成物に、組成物の総重量に対して0.1から20重量％の割合で、好ましくは、組成物の総重量に対して0.2から15重量％の割合で存在する。
【００５９】
本発明を、以下の非制限的な実施例によって例示する。これらの実施例においては、その量は、重量パーセントを示す。
【実施例】
【００６０】
（実施例1：メチルトリメチルシリル R-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートの調製）
＜経路1  -  求核置換反応＞
＜合成スキーム＞
【００６１】
【化７】
2008517030.tif 000009
【００６２】
＜方法＞
20g(0.136mol、1eq)のR-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（Nippon Rika社から販売）を、冷却器を備えた500mlの三口丸底フラスコ内で、200mlのN,N-ジメチル-ホルムアミドに溶かす。9.4gの炭酸カリウム（0.068mol、0.5eq）を加え、その後、20.2mlの市販のヨードメチルトリメチルシラン（0.136mol、1eq）を加える。この反応混合物を、80℃で4時間維持し、その後、室温に冷却させる。
【００６３】
反応媒体の不溶物質を漏斗(porosity 3)でろ過して取り除き、その後、ろ液を減圧下で濃縮する（P=1mbar、T=40℃）。得られたペーストを150mlの酢酸エチルに入れ、この有機層を、100mlの水および100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させてろ過する。その後、溶媒を減圧下で蒸発させる（P=240mbar、T=40℃）。
【００６４】
この粗生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（8/2 ヘプタン/酢酸エチルで溶出）による精製後に、17.1gのメチルトリメチルシリル L-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートが、ワックス型で得られる。収率は54%である。NMR分析は、予期された構造と一致する。
【００６５】
＜経路2  -  エステル化＞
＜合成スキーム＞
【００６６】
【化８】
2008517030.tif 000010
【００６７】
＜方法＞
0.2g(1.36mmol、1eq)のR-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（Nippon Rika社から販売）を、冷却器を備えた25mlの二口丸底フラスコに導入し、その後、0.34mlの市販のトリメチルシリルメタノール（2.72mmol、2eq）、0.007mlの98%硫酸（0.13mmol、0.1eq）の添加に続き、5mlのトルエンを添加する。この混合物を80℃で2時間維持し、その後室温に冷却する。
【００６８】
反応混合物を50mlの酢酸エチルに入れ、この有機層を、20mlの水および20mlの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、その後、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させてろ過する。その後、溶媒を減圧下で蒸発させる（P=240mbar、T=40℃）。
【００６９】
更なる精製を行なうことなく、0.28gのメチルトリメチルシリル L-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートが、ワックス型で得られる。収率は88%である。NMR分析および旋光度は、予期された構造と一致する。
【００７０】
（実施例2：(4R)-2-オキソ-N-[(トリメチルシリル)メチル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミドの調製）
2g(0.0136mol；1eq)のR-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（Nippon Rika社から販売）を、アルゴン雰囲気下で乾燥させた100mlの三口フラスコ内で、40mlのジクロロメタンおよび触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドに溶かす。
【００７１】
反応混合物を0℃に冷却し、その後、塩化オキサリル（0.0163mol；1.2eq）を滴下する。反応媒体を0℃で30分間攪拌し、その後、室温で1時間30分攪拌する。反応混合物をT=40℃で、減圧下で濃縮し、その後、80mlのテトラヒドロフランに入れる。トリメチルシリルメタンアミン（0.0136mol；1eq）およびジイソプロピルエチルアミン（0.0408mol；3eq）を加え、反応媒体の攪拌を、室温で20時間続ける。
【００７２】
反応混合物を200mlの酢酸エチルに入れ、その後、100mlの水および80mlの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過を行なった後に、減圧下で濃縮する（P=240mbarおよびT=40℃）。
【００７３】
化合物(4R)-2-オキソ-N-[(トリメチルシリル)メチル]-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミドを、ジエチルエーテルを用いた沈殿によって単離する。NMR分析、質量分析および旋光度は、予期された構造と一致する。
【００７４】
（実施例3：(4R)-N-[ビス(トリメチルシリル)メチル]-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミドの調製）
(4R)-N-[ビス(トリメチルシリル)メチル]-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミドを、トリメチルシリルメタンアミンを1,1-ビス(トリメチルシリル)メタンアミドで置き換える以外は、実施例2に開示された方法で調製する。
【００７５】
シリカのパッドを介して、98/2まで濃度勾配をかけたCH2Cl2/MeOHを用いて溶出してろ過することによって単離し、減圧下40℃で溶媒を蒸発させる。NMR分析、質量分析および旋光度は、予期された構造と一致する。
【００７６】
（実施例4：2-(トリメチルシリル)エチル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートの調製）
2-(トリメチルシリル)エチル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートを、トリメチルシリルメタンアミンをトリメチルシリルエタノールで置き換える以外は、実施例2に開示された方法で調製する。生成物を、CH2Cl2/ペンタンで沈殿させて単離する。
【００７７】
NMR分析、質量分析および旋光度は、予期された構造と一致する。
【００７８】
（実施例5：3-(トリメチルシリル)プロピル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートの調製）
2gのR-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（Nippon Rika社から販売）（0.0136mol；1eq）を、炭酸カリウム（0.0068mol；0.5eq）の存在下で、30mlの無水N-メチル-ピロリジノンに溶かし、その後、3-クロロプロピルトリメチルシラン（0.015mol；1.1eq）を加える。反応媒体を80℃で8時間維持する。その後、反応媒体を室温に冷却し、300mlのジエチルエーテルに入れ、150mlの水および100mlの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄する。有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、ろ過を行なった後に、減圧下で濃縮する（P=750mbarおよびT=40℃）。
【００７９】
シリカのパッドを介して、98/2まで濃度勾配をかけたCH2Cl2/MeOHを用いて溶出してろ過し、減圧下40℃で溶媒を蒸発させることによって、3-(トリメチルシリル)プロピル(4R)-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-4-カルボキシレートを単離する。NMR分析および旋光度は、予期された構造と一致する。
【００８０】
（実施例6：ケラチノサイトのUVA-誘導性酸化ストレスに対する、本発明の誘導体の活性な光防護を評価する方法）
光防護を評価する手法は、既知の方法に従って実施する（J. of Photochemistry and Photobiology B: Biology 57 (2000) 102-112 TOBI et al: Glutathione modulates the level of free radicals produced in UVA irradiated cells）。この手法は、広範囲の細胞内酸化ストレスのマーカーとして、蛍光プローブ、2',7'-ジクロロフルオレセイン ジアセテート（DCFH-DA）を使用する。
【００８１】
＜原理＞
酸化ストレスマーカーとしてDCFH-DAの使用は、その物理化学的特性に基づく。この化合物は、細胞膜を拡散することができる非イオン性の無極性分子である。いったん細胞内に入り込むと、DCFH-DAは、細胞内エステラーゼによって、非-蛍光化合物：DCFHすなわち2,7-ジクロロフルオレセインへと加水分解される。活性酸素種の存在下では、DCFHは、高度に蛍光性を有する化合物：DCFすなわち2,7-ジクロロフルオレセインへと容易に酸化される。
【００８２】
＜方法＞
１．式（I）の化合物を用いたケラチノサイトの処理
コンフルエンスで、ケラチノサイトを、実施例1の化合物の存在下で、24時間37℃で、5%CO2下で、投与量に従って（3倍濃縮）培養培地内でインキュベートする。
２．DCFH-DAの導入
試験化合物で予め処理したケラチノサイトをリンスし、その後、DCFH-DAの存在下で、暗黒下でインキュベートする。
３．UVAへの曝露
このインキュベーション後、DCFH-DA溶液を移し、その後、細胞をUVAに曝露させる。
コメント：曝露しなかったコントロールプレートは、室温で暗黒下に保つ。
４．蛍光の測定
DCFの蛍光を、蛍光分析法によりUVAへの曝露後に直接評価する（励起：480nm；蛍光：530nm）。
５．結果
結果を下の表1に示す。UVAに曝露したコントロール細胞に対する蛍光をa%として示す。
【００８３】
【表１】
2008517030.tif 000011
【００８４】
前記の結果により、投与量に従った、UVA-誘導性酸化ストレスに対する実施例1の化合物の光防護効果は明らかである：最適な効果は、500μM以上で得られる（約32％の蛍光の減少）。
【００８５】
それ故、本発明による式（I）の誘導体が、非処理のコントロールに対して、皮膚の活性な光防護を誘導することが、明確に示される。
【００８６】
（実施例7：様々なR-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸誘導体の光防護活性の比較研究）
前記の実施例6で開示した試験を、同じ条件下で、R-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸（化合物A）、および、特許US 6 004 543に開示されているアルキル誘導体（化合物B）について実施した。
【００８７】
結果を、下の表2に示す。
【００８８】
【表２】
2008517030.tif 000012
【００８９】
これらの結果は、本発明による化合物が、R-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸およびそのアルキルエステルよりも、かなり有効であることを示しており、このことは、これらの化合物の光防護作用が、R-2-オキソチアゾリジン-4-カルボン酸を遊離する能力には単純には由来していないことを実証する。
【００９０】
（実施例8：化粧品組成物）
Ａ．抗-色素沈着クリーム
-  実施例1の化合物                            1%
-  オキシエチレン化ポリエチレングリコール50   3%
-  モノ-ジグリセリルステアレート              3%
-  液体ワセリン                               24%
-  セチルアルコール                           5%
-  水                                  qs     100%
【００９１】
Ｂ．日々の皮膚の光防護のためのO/Wエマルジョン
【００９２】
【表３】
2008517030.tif 000013
【００９３】
Ｃ．日焼け止めクリーム
【００９４】
【表４】
2008517030.tif 000014
【００９５】
Ｄ．日焼け止めクリーム
【００９６】
【表５】
2008517030.tif 000015
【国際調査報告】
2008517030.tif 000022
2008517030.tif 000023