(57)【要約】  本発明は、ベンゾオキサゾール含有ＥＲβ選択的リガンドの固体投薬製剤、およびそれらの製造方法に関し、より詳細には、ＥＲβ選択的リガンド、ＥＲＢ−０４１、を含有する新規製剤およびそれらの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤であって、
前記担体または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物が、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化１】
2008521904.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する医薬製剤。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記活性成分が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記活性薬物が、医薬製剤の約８８重量％以下を構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１０重量％から約５０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約３０重量％から約６０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２０重量％から約４０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約７重量％を構成し；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約２重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約４４重量％から約５３重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約４重量％から約６重量％を構成し；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約２重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、存在する場合、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、存在する場合、微結晶性セルロースを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記表面改質剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、シリカを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールまたは金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールまたは金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、シリカ、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウムまたは二酸化ケイ素のうちの１つまたはそれ以上を含み；および
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカまたは塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み；
前記表面改質剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、シリカを含み；および
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩を含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
約４０ｍｇから約６０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
約４０ｍｇから約６０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法であって、
前記担体または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み；
前記方法が、
ｉ）前記流動促進剤／崩壊剤成分と前記活性薬物とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）第一混合物と前記第二充填剤／希釈剤成分とをブレンドして、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）前記第一充填剤／希釈剤成分および前記表面改質剤成分と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；および
ｉｖ）前記滑沢剤成分と第三混合物を混合して、最終ブレンドを形成する工程
を含み、
前記活性薬物が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である、方法。
【請求項３６】
前記活性薬物が、微粉状である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、シリカ、二酸化ケイ素または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含み；および
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、
請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み；および
前記表面改質剤成分が、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；
前記流動促進剤／崩壊剤成分が、シリカを含み；および
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩を含む、
請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記製剤が、約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記製剤が、約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤が、約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記製剤が、約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記製剤が、約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記製剤が、約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３５から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
請求項３５〜４４のいずれかに記載の方法の生成物。
【請求項４６】
請求項１から３４および４５のいずれか一項に記載の医薬製剤から製造されるカプセルまたは錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサゾール（またはベンゾチアゾールもしくはベンゾイミダゾール）を含有するＥＲβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ＥＲβ選択的リガンド、ＥＲＢ−０４１、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、エストロゲン様剤として有用である、置換ベンゾオキサゾール（またはベンゾチアゾールもしくはベンゾイミダゾール）のための製剤に関する。
【０００３】
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現作用は、十分に文献に記載されており、現在ではエストロゲンが多数の器官系に影響を及ぼすと認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、組織への効果を幾つかの方法で発揮することができ、最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変を導く、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は二量体化し、ならびに（応答要素として知られている）ＤＮＡの特定の配列に直接結合することによって、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、そして次にその転写因子が特定のＤＮＡ配列に直接結合することによって、遺伝子の転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)］。「共調節（性）（coregulatory）」タンパク質クラスは、リガンド結合受容体とも相互作用することができ、さらにその転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。エストロゲン受容体は、リガンド依存性および非依存性、両方の様式で、ＮＦκＢ媒介転写を抑制することができることも証明されている［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００４】
エストロゲン受容体をリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写を変化させる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００５】
エストロゲンが細胞に作用することができる、あまりよく特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体による手段である。こうした受容体の存在は議論を呼んでいるが、エストロゲンが、細胞からの非常に速い非ゲノム応答を惹起できることは、十分に文献に記載されている。これらの作用を変換する責任を負う分子成分は、明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係していることを示唆する証拠はある［Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００６】
今日までに２つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローニングされたものであり、現在はＥＲαと呼ばれている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ＥＲβと呼ばれている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を明らかにすることに集中しており、実際、ＥＲαとの幾つかの相違が見られた。ＥＲβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされており、それは、ＥＲαとは一致しない。マウスおよびラット子宮などの組織は、ＥＲαを主に発現し、これに対してマウスおよびラット肺は、主としてＥＲβを発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同じ器官内であっても、ＥＲαとＥＲβの分布は、区分することができる。例えば、マウス卵巣では、ＥＲβは、顆粒膜細胞において多く発現され、ＥＲαは、包膜および間質細胞に限定される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)］。しかし、受容体が共発現する例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロダイマーを形成し得るという、インビトロ試験からの証拠もある［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００７】
１７β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する、非常に多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオール、すなわち、最も強力な内因性エストロゲン、とほぼ同じ生体効果を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と呼ばれる。１７β−エストラジオールと併用で投与したとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。実際は、エストロゲン受容体アゴニスト活性とエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間に連続体が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合型活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）と呼ばれ、治療上有用な薬剤である（例えば、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10- S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同化合物が細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体のコンホメーションの違いおよび／または共調節タンパク質の環境の差が、提案されている。
【０００８】
エストロゲン受容体がリガンドに結合するときに異なるコンホメーションをとることは、しばらく前から知られている。しかし、これらの変化の結果および微妙な違いは、単に最近判明したにすぎない。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明されており、ならびに受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス１２の再配置を明確に示す［Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレー法を用いて、種々のリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するポリペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲα間の違いを識別するペプチドが同定された。別のペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェンの間の違いを識別することも証明された。これらのデータは、各リガンドが、その受容体を、別個の生物活性を有する可能性が高い独特で予測できないコンホメーションに配置させる可能性があることを示している。
【０００９】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）をはじめとする、具体例としてのＥＲβ選択的リガンドの調製は、米国特許第６，７９４，４０３号に記載されている。前記特許は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００１０】
上述のとおり、エストロゲンは、一連の生体プロセスに影響を及ぼす。加えて、性別による差が記載されている場合（例えば、疾病頻度、攻撃に対する反応など）、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの差を含む可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬剤としてのこれらの化合物の重要性からして、これらの化合物の送達に有効な製剤は、極めて重要なものであることがわかるはずである。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化２】
2008521904.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００１３】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
用語ハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。炭素原子数１〜６のアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる（例えば、アルコキシ））は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチルであり得る。炭素原子数３〜８のシクロアルキルは、飽和していてもよいし、不飽和であってもよく、シクロプロピル部分、シクロブチル部分、シクロペンチル部分およびシクロヘキシル部分を含む。炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる）は、好適にはトリフルオロメチルである。炭素原子数１〜６のスルホアルキルは、−ＳＯ−Ｒ基を指し、ここでＲは、上で定義したような炭素原子数１〜６のアルキルである。炭素原子数６〜１０のアリールは、単環式または多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５から６員複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族環、例えば、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環である。炭素原子数２〜７のアルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する基、例えば、エチニルである。炭素原子数２〜７のアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する基、例えば、ビニルである。アルキルまたはアルケニル部分が置換されている場合、それらは、上で定義したような１またはそれ以上の置換基で、例えば、同じであってもよいし、異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって、置換されていてもよい。
【００１５】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約８８重量％以下を構成する。
【００１６】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１０重量％から約５０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約３０重量％から約６０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％を構成する。
【００１７】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２０重量％から約４０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約７重量％を構成し；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約２重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約１重量％を構成する。
【００１８】
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４４重量％から約５３重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約４重量％から約６重量％を構成し；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約２重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００１９】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００Ｄを含む。
【００２０】
一部の実施形態において、前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１を含む。
【００２１】
一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００２２】
一部の実施形態において、前記流動促進剤／崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸類およびアルカリ性成分に基づく発泡系、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素または二酸化ケイ素エーロゲルのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、前記流動促進剤／崩壊剤成分は、シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を含む。
【００２３】
一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、および塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２４】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールまたは金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールまたは金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールのうちの１つまたはそれ以上を含み；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウムまたは二酸化ケイ素のうちの１つまたはそれ以上を含み；および前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００２５】
一部のさらなる実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトールを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、微結晶性セルロースを含み；前記表面改質剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、シリカを含み；および前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩を含む。一部のさらなる実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１を含み；前記表面改質剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含み；前記流動促進剤／崩壊剤成分は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００を含み；および前記滑沢剤成分は、ステアリン酸塩マグネシウムを含む。
【００２６】
本発明の方法および製剤の一部の実施形態において、本医薬製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物、または約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物、または約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物、または約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物、または約４０ｍｇから約６０ｍｇの活性薬物、または約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００２７】
本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法も提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み；
この方法は、
ｉ）前記流動促進剤／崩壊剤成分と前記活性薬物とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）第一混合物と前記第二充填剤／希釈剤成分とをブレンドして、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）前記第一充填剤／希釈剤成分および前記表面改質剤成分と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；および
ｉｖ）前記滑沢剤成分と第三混合物を混合して、最終ブレンドを形成する工程
を含み；ならびに
前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である。一部の実施形態において、前記活性薬物は、微粉状である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化３】
2008521904.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００２９】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００３０】
一般に、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約８８重量％以下を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１０重量％から約５０重量％、前記医薬製剤の約２０重量％から約４０重量％、または前記医薬製剤の約２５重量％から約３５重量％の量で存在することができる。好ましくは、前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００３１】
一般に、前記充填剤／希釈剤は、前記医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％、前記医薬製剤の約３０重量％から約６０重量％、前記医薬製剤の約４０重量％から約６０重量％、または前記医薬製剤の約４４重量％から約５３重量％の量で存在する。前記任意の第二前記充填剤／希釈剤成分は、一般に、前記医薬製剤の約２０重量％以下、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％、または前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％の量で存在する。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分および前記第二充填剤／希釈剤成分は、充填剤もしくは希釈剤として有用である１つもしくはそれ以上の薬剤またはこうした薬剤の組み合わせを含む。前記充填剤／希釈剤成分および前記第二充填剤／希釈剤は、両方とも、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、リン酸カルシウム、例えば無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、および金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））をはじめとする、当分野において有用であることが知られている充填剤および希釈剤から選択することができる。１つもしくはそれ以上の充填剤および／または１つもしくはそれ以上の希釈剤を、各々の場合に選択することができる。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、例えばＰｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００Ｄを含み、前記第二前記充填剤／希釈剤成分は、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１を含む。
【００３２】
一般に、前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約２０重量％、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％、前記医薬製剤の約３重量％から約７重量％、または前記医薬製剤の約４重量％から約６重量％の量で存在する。前記表面改質剤は、例えば、界面活性剤、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、金属アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリドをはじめとする、当分野において有用であることが知られている表面改質剤から選択することができる。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３３】
一般に、前記流動促進剤／崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％、または前記医薬製剤の約１重量％から約２重量％の量で存在する。前記流動促進剤／崩壊剤は、医薬製剤に有用であることが知られている、流動促進剤および崩壊剤から選択することができる。１つもしくはそれ以上の流動促進剤および／または１つもしくはそれ以上の崩壊剤を選択することができる。適する流動促進剤／崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、変性セルロース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ラクトース、ステアリン酸塩、二塩基性リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素または二酸化ケイ素エーロゲルを挙げられる。一部の実施形態において、前記流動促進剤／崩壊剤成分は、シリカ、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００である。前記流動促進剤／崩壊剤成分は、好ましくは、流動促進剤としても、崩壊剤としても有用な薬剤、またはこうした薬剤の組み合わせとしても有用な薬剤である。
【００３４】
前記滑沢剤成分は、前記製剤の約１０％以下、前記製剤の約０．０１％から約２％、前記製剤の約０．０１％から約１％、または前記製剤の約０．１％から約１％の量で存在する。前記滑沢剤は、医薬分野において有用な多数の滑沢剤から選択することができる。適する滑沢剤の例としては、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、および塩化ナトリウムが挙げられる。一部の実施形態において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００３５】
さらなる適する充填剤／希釈剤、表面改質剤、流動促進剤／崩壊剤および滑沢剤は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 において見出すことができる。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００３６】
一部の好ましい実施形態において、前記製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇ、または約１ｍｇから約３ｍｇ、または約３ｍｇから約７ｍｇ、または約２０ｍｇから約３０ｍｇ、または約４０ｍｇから約６０ｍｇ、または約７０ｍｇから約８０ｍｇ、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００３７】
本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を調製するための方法も提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約１０重量％から約６０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％を構成する流動促進剤／崩壊剤成分；
ｄ）医薬製剤の約２０重量％以下を構成する任意の第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約１０重量％以下を構成する滑沢剤成分
を含み；
この方法は、
ｉ）前記流動促進剤／崩壊剤成分と前記活性薬物とをブレンドして、第一混合物を形成する工程；
ｉｉ）第一混合物と前記第二充填剤／希釈剤成分とをブレンドして、第二混合物を形成する工程；
ｉｉｉ）前記第一充填剤／希釈剤成分および前記表面改質剤成分と第二混合物とを混合して、第三混合物を形成する工程；および
ｉｖ）前記滑沢剤成分と第三混合物を混合して、最終ブレンドを形成する工程
を含み；ならびに
前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である。
【００３８】
一部の実施形態において、前記方法は、前記最終ブレンドの少なくとも一部をカプセル封入する工程をさらに含む。
【００３９】
本発明は、本明細書に記載の方法の生成物も提供する。
【００４０】
本明細書に開示する製剤の充填剤／希釈剤成分、表面改質剤成分、崩壊剤成分、任意の第二充填剤成分および滑沢剤成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの表面被覆に一切関係なく、各成分が最終医薬製剤を構成する百分率であることは、理解されるであろう。本最終製剤の残り部分は、活性薬物から成る。
【００４１】
本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液などをはじめとする、従来から使用されているあらゆる経口形態を含む。カプセルが、好ましい。本固体分散体を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性充填剤および／もしくは希釈剤、例えば医薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの混合物と併用することもできる。一部の好ましい実施形態において、前記製剤は、カプセルに収容された直接ブレンド固体分散体である。
【００４２】
錠剤製剤は、従来どおりの圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができ、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖をはじめとする（しかし、これらに限定されない）医薬的に許容される充填剤／希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化または安定剤を利用することができる。ここで用いる経口製剤は、標準的な遅延または持効放出性製剤またはスパンスルを利用することができる。座薬製剤は、カカオ脂（坐薬の融点を変えるためにワックスの添加を伴うまたは伴わない）およびグリセリンをはじめとする、伝統的な材料から製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールを使用することもできる。
【００４３】
本製剤に対して有用なフィルムコーティングは、当分野では公知であり、一般に、ポリマー（通常はセルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤から成る。さらなる成分、例えば、湿潤剤、糖、着香剤、油および滑沢剤をフィルムコーティング調合物に含めて、一定の特性をそのフィルムコートに付与することができる。本明細書における製剤は、固体として併せ、加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に入れることもできる。
【００４４】
推察されるであろうが、本発明の製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、ある所与の成分は、希釈剤／充填剤としても、崩壊剤としても作用することができる。一部のこうした事例では、ある所与の成分の機能は、たとえその特性により多数の機能を果たすことができたとしても、単一の機能とみなす場合がある。
【００４５】
本明細書における医薬製剤および賦形剤系は、アスコルビン酸などの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物も含有することができる。使用することができる他の酸化防止剤としては、一定量のアスコルビン酸と場合によっては併用で、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。酸化防止剤の範囲の例は、約１５重量％以下、例えば、約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、酸化防止剤を実質的に含有しない。
【００４６】
本発明の固体分散体との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野では公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 に記載されている。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００４７】
本明細書において提示する材料、方法および例は、例証のためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例１】
【００４８】
ＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
成分の量は、下の表に示す。
１．タンブルタイプのブレンダーを３０ｒｐｍで使用して、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００とＥＲＢ−０４１とを１０分間混合する。
２．次に、工程１からのプレブレンドを５００マイクロメートルの篩に通す。
３．Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１を使用して、前記篩および混合容器の内面を洗浄し、その後、５００マイクロメートルの篩に通し、工程２からの篩い分けしたプレブレンドとさらに１０分間ブレンドする。
４．Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤおよびラウリル硫酸ナトリウムを５００マイクロメートルの篩に通し、１０分間、工程３からのブレンドと混合する。
５．ステアリン酸マグネシウムを工程４からのブレンドの一部と混合し、その混合物を５００マイクロメートルの篩に通し、さらに１分間、工程４からのブレンドの大部分とブレンドする。
６．その後、その最終ブレンドを、サイズ１のプロピルヒドロキシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤皮に封入する。
これらのカプセルの処方を下の表に示す。
【００４９】
【表１】
2008521904.tif 000004
【００５０】
この特許文献の中で言及した特許、出願、および本をはじめとする印刷出版物の各々は、それらの全文を参照して本明細書に組み込まれると解釈する。
【００５１】
当業者には理解されるように、本発明の精神を逸脱することなく、多数の変更および変形を本発明の実施形態に施すことができる。すべてのそうした変形は、本発明の範囲内に入ると解釈する。
【００５２】
本発明は、２００４年１２月２日出願の米国特許仮出願番号６０／６３２，４４８からの優先権の利益を主張するものである。前記出願は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2008521904.tif 000008