(57)【要約】  本発明は、生成物中の高分子量α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコール不純物量が少ない、純粋なα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールの製造方法に関する。この方法は、以下の一般構造式                                R2-(OCH2CHR)kOH［式中、Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基、好ましくはＲ2はＣＨ3であり、ｋは、１〜１０、好ましくは１〜４の数であり、そしてＲは、Ｈ、ＣＨ3、または炭素原子数２〜４のアルキル基、好ましくはＲはＨ、ＣＨ3を意味する］で表される高沸点開始剤アルコールの使用に基づく。  上記の開始剤アルコールの使用によって、塩基性触媒及び開始剤アルコールからなる混合物を非常に少ない含水量まで乾燥すること、それゆえ、障害となるα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコール不純物の非常に少ない濃度を達成することが可能である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１
R2-(O-CH2-CHR)n-OH     (1)
で表される化合物を、次式２
R2-(O-CH2-CHR)k-OH     (2)
［式中、
Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、
ｋは、１〜１０の数を意味し、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、または炭素原子数２〜４のアルキル基を意味し、そして
ｎは、２００〜８００の数を意味する］
で表される化合物の反応によって製造する方法であって、上記式２の化合物に塩基性触媒を加え、こうして得られた混合物から水を除去し、そしてこの混合物をアルコキシル化する、上記方法。
【請求項２】
開始剤アルコールR2-(OCH2-CHR)k-OHの沸点が水の沸点よりも高い、請求項１の方法。
【請求項３】
開始剤アルコール中のジ−もしくはポリヒドロキシ官能性化合物含有量が５００ｐｐｍ未満である、請求項１及び／または２の方法。
【請求項４】
開始剤アルコールとしてCH3(OCH2CH2)kOHが使用される、請求項１〜３の一つまたはそれ以上の方法。
【請求項５】
エポキシド成分の添加の前に、開始剤アルコール及び塩基性触媒からなる混合物を、５００ｐｐｍ未満の含水量まで蒸留により乾燥する、請求項１〜４の一つまたはそれ以上の方法。
【請求項６】
乾燥に使用する温度及び圧力条件が、使用される開始剤アルコールは沸騰しないが、水は留去されるように選択される、請求項１〜５の一つまたはそれ以上の方法。
【請求項７】
加えるエポキシドが５０ｐｐｍ未満の含水量を有する、請求項１〜６の一つまたはそれ以上の方法。
【請求項８】
加えるエポキシドがエチレンオキシドである、請求項１〜７の一つまたはそれ以上の方法。
【請求項９】
大部分を占める上記式１の化合物の他に、次式３
【化１】
2008523178.tif 000005
［式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてｍは１〜１０００の数を表す］
で表される化合物を１〜２００ｐｐｍの量で含む混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを非常に大きい分子量でかつジヒドロキシ官能性ポリアルキレングリコール不純物を実質的に含まずに製造することができる、高分子量α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールの製造方法に関する。
【０００２】
ポリアルキレングリコールは、一般的に、以下の反応式に従う、アルコールを開始剤として用いたエポキシド（エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド）の陰イオン性開環重合によって製造される（Encylopedia of Polymer Science and Engineering, Wiley + Sons, Vol. 2, 第１頁参照）。この際、開始剤アルコールと塩基との反応によって生成するアルコレートアニオンが反応性の化学種として働く。Ｒ’−ＯＨがメタノールでありそして塩基性触媒として水酸化ナトリウムを使用した場合は、例えばα−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールが生ずる。
【０００３】
【化１】
2008523178.tif 000002
短いα−アルコキシ基（Ｃ1〜Ｃ4、好ましくはＣ1、すなわちＲ’−ＯＨ＝メタノール）を有する高分子量α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールは、ポリアルキレングリコールに基づく分散剤及び流動性向上剤の大規模製造のために使用される。この際、第一段階においてα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールから、不飽和カルボン酸、例えばメタクリル酸とのエステル化によって共重合可能なマクロモノマーを製造し、これを更に、可能な多数のモノマーと共重合して、ポリマー性の分散剤／流動性向上剤を得る（国際公開第00/012 577号パンフレット及び欧州特許出願公開第0 884 290号明細書）。
【０００４】
ポリマー性分散剤を製造するためにα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを使用する際の問題は、上記反応式１に従いα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを製造する時に副反応としての下記の反応式によって生ずるα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコール汚染物をそれが含むことにあることが分かっている(J.M. Harris, Polyethylene Glycol Chemistry, Plenum Press, 第２頁)。なぜならば、これらのα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールは、不飽和カルボン酸とのエステル化の際に、架橋作用のあるジエステルを生成するからである。
【０００５】
【化２】
2008523178.tif 000003
また、α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールは、タンパク質性医薬品の所謂ＰＥＧ化にあたり、漿液中でのそれの半減期を長めるためかまたは免疫反応を抑制するために試薬としても使用される(Veronese et.al., J.M. Harris, Polyethylene Glycol Chemistry, Plenum Press, 1992, 第127頁以降)。この目的のためには、α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを反応性基によって活性化し、そしてタンパク質に結合させる。この場合も、上記反応式２に従い生成したα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールが障害となる。なぜならば、これらは活性化反応の際にα−Ω−ジ−活性化ポリアルキレングリコールを生成させ、これが、ＰＥＧ化タンパク質の架橋及び不溶化を招くからである（US1992-936416）。
【０００６】
不純物として生成したα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールは、その分子量がα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールよりも明らかに大きいので、分析により検出することができる。これは、エポキシドのアニオン重合の際に、各々の反応性ＯＨ基が同じ反応速度で成長することによる。それゆえ、分子量の発達は、α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールではその二つの反応性ＯＨ末端基の故に、反応性末端基を一つしか含まないα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールよりも二倍速く進行する。そのため、α−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコール中のα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールによる汚染は、ＧＰＣ分析により、高分子量不純物のピークとα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールのピークの面積比に基づいて測定することができる。商業的に入手可能なα−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールのＧＰＣによる分析（Selisko, Delgado, Fisher, Journal of Chromatography 641, 1993, 71-79）では、５９７０ｇ／モルの分子量を有するα−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコール中に９２８０ｇ／モルの分子量を有するα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールが最大２２．９％測定された。
【０００７】
通常、短いα−アルコキシ基（Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ）を有するα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールは、開始剤アルコール（Ｒ’−ＯＨ）として使用される低い蒸気圧及び低い沸点を有するＣ1〜Ｃ4アルコール、例えばメタノールもしくはエタノールの塩基触媒アルコキシル化によって製造される。この際、塩基性触媒としては、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（ＭＯＨ）が使用され（欧州特許出願公開第0884290 A2号明細書）、これらは、以下の反応式に従い、アルコキシル化すべきアルコールから対応するアルコレートを生成させる。
【０００８】
MOH  +  R’OH  →    R’O-  M+  +  H2O
この際、あいにく、副生成物として水が生じて、エポキシドとの反応によって望ましくない不純物、すなわちα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールが生じる。Ｒ’−ＯＨとして使用されるＣ1〜Ｃ4アルコールの低い沸点の故に、エポキシドの計量添加の前に、生じた水を蒸留して除去することが困難である。塩基性触媒としてのナトリウムメタノレートなどのアルカリ金属アルコレートの使用（ドイツ特許出願公開第3 121 929号明細書）も、この問題を不満足な程度でしか解消しない。なぜならば、アルカリ金属メチレートには、その製造方法及び高い吸湿性の故にアルカリ金属水酸化物は必ず含まれ、この場合もまた、上記の反応式により反応系中に水が生じるからである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ、以上の理由から、本発明の課題は、α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを殆ど含まずそして上記の欠点を持たない、短いα−アルコキシ基及び１０００〜５０００ｇ／モルの分子量を有するα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを製造することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の対象は、次式１
R2-(O-CH2-CHR)n-OH     (1)
で表される化合物を、次式２
R2-(O-CH2-CHR)k-OH     (2)
［式中、
Ｒ2は、炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、
ｋは、１〜１０の数を意味し、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ3、または炭素原子数２〜４のアルキル基を意味し、そして
Ｎは、２００〜８００の数を意味する］
で表される化合物の反応によって製造する方法であって、上記式２の化合物に塩基性触媒を加え、こうして得られた混合物から水を除去し、そしてこの混合物をアルコキシル化する前記方法である。
【００１１】
本発明の更に別の対象は、大部分を占める上記式１の化合物の他に、以下の式３
【００１２】
【化３】
2008523178.tif 000004
［式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてｍは１〜１０００の数を表す］
の化合物１〜２００ｐｐｍを含む混合物である。
【００１３】
式２の開始剤アルコールが、水よりも高い沸点／低い蒸気圧を有し、それによってアルコールの反応の後、エポキシドの添加の前に、蒸留による完全な水の除去／乾燥が可能であることが重要である。本発明の開始剤アルコールの使用に際しては、塩基性触媒の含水量は重要ではない。また同様に、アルカリ金属アルコレートまたはアルカリ金属水酸化物のどちらの塩基性触媒が使用されるかも重要ではない。なぜならば、エポキシドを加える前に、反応媒体から水を蒸留により除去できるからである。式２の本発明の開始剤アルコールは、ジヒドロキシもしくはポリヒドロキシ官能性不純物を少量でしか含むべきではない。５００ｐｐｍの量が少量と見なされる。
【００１４】
好ましくは、本発明の方法は、次の段階に基づく。
１．式１の開始剤アルコールをアルコキシル化用反応器中に仕込む。
２．塩基性触媒を加える。
３．この開始剤アルコール／塩基混合物を、減圧下及び高められた温度下に、できるだけ低い含水量まで乾燥する。この際、含水量は好ましくは５００ｐｐｍ未満である。
４．エポキシド（好ましくはせいぜい５０ｐｐｍの低含水量のものがよい）、好ましくはエチレンオキシドを、上記の分子量を達成するために必要な量で、上記の１４０℃の反応温度が維持されるように反応混合物を冷却しながら、計量添加する。
５．生じたα−アルコキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールを酸で中和し、そして分子量及びα−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリアルキレングリコールの含有量をＧＰＣ分析によって測定する。
【００１５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。
【実施例】
【００１６】
例１
蒸留によって入念に精製されそして不純物を０．０１重量％未満でしか含まないジエチレングリコールモノメチルエーテル１８０ｇ（１．５モル）を、圧力反応器中に仕込んだ。１ｇのＮａＯＨを加えた後、減圧下９０℃で、含水率が０．０１重量％になるまで乾燥した。次いで、１３０℃の温度及び約９ｂａｒの圧力下に、含水量が４０ｐｐｍのエチレンオキシド４３２０ｇ（９８．２モル）を、３０００ｇ／モルの理論分子量まで計量添加した。酢酸を加えて反応を停止し、そして得られた生成物をＧＰＣによって分析した。α−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けできる主ピーク１は、２９７０ｇ／モルの分子量に当たる。加えて、α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けられる５０００〜７０００ｇ／モルの分子量範囲のピーク２を検出することができた。ピーク面積比は、ピーク１／ピーク２＝１００／１．３である。
【００１７】
例２
蒸留して入念に精製しそして不純物を０．０１重量％未満の量でしか含まないジエチレングリコールモノメチルエーテル５５．５４ｇ（０．４６３モル）を圧力反応器中に仕込んだ。ナトリウムメタノレート０．７０４ｇを加えた後、減圧下８０℃で、含水量が０．０１重量％になるまで乾燥した。次いで、１４０℃の温度及び約９ｂａｒの圧力下に、含水量４０ｐｐｍのエチレンオキシド２４８６ｇ（５６．５モル）を、５４９０ｇ／モルの理論分子量まで計量添加した。酢酸を加えて反応を停止し、そして得られた生成物をＧＰＣで分析した。α−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けできる主ピーク１は、５２９０ｇ／モルの分子量に当たる。加えて、α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けされる９０００〜１２０００ｇ／モルの分子量範囲のピーク２を検出することができた。ピーク面積比は、ピーク１／ピーク２＝１００／１．４である。
【００１８】
比較例１（欧州特許出願公開第0 884 290号による方法）
蒸留して入念に精製しそして不純物を０．０２重量％未満の量でしか含まないメタノール３２ｇ（１モル）を圧力反応器中に仕込んだ。ＮａＯＨ ３．３ｇの添加の後に直接、８０〜１５０℃の温度及び約９ｂａｒの圧力の下に、含水量４０ｐｐｍのエチレンオキシド４９６８ｇ（５６．５モル）を、５０００ｇ／モルの理論分子量まで計量添加した。この際、このメタノール／ＮａＯＨ混合物の乾燥は、メタノールの沸点が低いためにできなかった。酢酸を添加して反応を停止し、そして得られた生成物をＧＰＣにより分析した。α−メトキシ−Ω−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けできる主ピーク１は４０２０ｇ／モルの分子量に当たる。加えて、α−Ω−ジ−ヒドロキシ−ポリエチレングリコールに関連付けされる７０００〜９０００ｇ／モルの分子量範囲のピーク２を検出することができた。ピーク面積比は、ピーク１／ピーク２＝１００／１５である。
【国際調査報告】
2008523178.tif 000006
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2008523178.tif 000009
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