(57)【要約】本発明に従って、ＶＥＧＦの転写後の発現を阻害する化合物が同定され、そして、それらの化合物の使用方法が、提供されている。本発明の１つの局面において、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。これらの化合物がＶＥＧＦ生成の阻害において、および／または脈管形成の阻害において、および／または癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置において有用である。
2008520741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008520741.tif 000122
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物であって、
（ａ）Ｘは、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であり；ここで、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコール、置換もしくは非置換カルボニル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルであって、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはアルキルであって、ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＨ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニルであるか、またはＸと一緒に置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成し、ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は、存在せず；
（ｇ）ただし、式Ｉの化合物は、化合物１５６〜１８８から選択される化合物ではない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ５がハロゲンであり、ｎが１または２であり、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３がＨまたは−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が−ＣＦ３、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１がＨまたは−ＯＨであり、ｎが１または２であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、以下：
【化２】
2008520741.tif 000123
からなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０であり、ここで、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＨ、置換カルボニル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであって、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０が、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が置換カルボニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換アリールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換単環式へテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換単環式へテロ環式環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９がＨであり、Ｒ１０が、置換もしくは非置換二環式ヘテロ環式環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがオキソである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＯＲ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが置換もしくは非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘがオキシムである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが置換もしくは非置換へテロ環式環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が式（Ｉａ）の化合物、
【化３】
2008520741.tif 000124
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物であり、ここで、
（ａ）Ｘは、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであって、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式ヘテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、またはアルキルであって、ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、置換もしくは非置換単環式環ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、置換もしくは非置換へテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＲ８はＸと一緒に置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成し、ただし、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が非置換ピロールを形成する場合、Ｒ５は臭素ではなく、Ｒ８がＨの場合、Ｒ８は、Ｘと一緒に、置換もしくは非置換へテロ環式環を形成し；そして
（ｇ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり、ただし、ＷがＯまたはＳの場合、Ｒ８は存在しない、
化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、式（Ｉｂ）の化合物、
【化４】
2008520741.tif 000125
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくはその混合物であり、ここで、
（ａ）Ｘは、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であって；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルであって、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式ヘテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈ、またはアルキルであって、ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換単環式環ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；
（ｅ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であり、ただし、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が非置換ピロールを形成する場合、Ｒ８がＨであるときＲ５は臭素でなく；
（ｆ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり、ただし、ＷがＯまたはＳの場合、Ｒ８は存在しない、
化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＢｒまたはＣｌである、の請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが２である、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｗが窒素であり、Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７がＨである、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
化合物１９１〜２３９、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくはその混合物から選択される、化合物。
【請求項２６】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化５】
2008520741.tif 000126
（ａ）Ｒ５はハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、および置換もしくは非置換フェニルであるか；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、Ｒ１１およびＲ１２が結合する原子を含めて５または６員の炭素環式環またはヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る、
化合物。
【請求項２７】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化６】
2008520741.tif 000127
（ａ）Ｒ５はハロ、および置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
（ｂ）Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換もしくは非置換フェニルである、
化合物。
【請求項２８】
式（ＩＶ）の化合物であって、
【化７】
2008520741.tif 000128
（ａ）Ｒ１１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、
化合物。
【請求項２９】
式（Ｖ）の化合物であって、
【化８】
2008520741.tif 000129
（ａ）Ｒ５はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換フェノキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含む、Ｒ１４およびＲ１５が結合する原子を含めて５または６員の炭素環式環またはヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る、
化合物。
【請求項３０】
式（ＶＩ）の化合物であって、
【化９】
2008520741.tif 000130
（ａ）Ｒ５はハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）ＱはＮ、Ｏ、またはＳであり、
ただし、ＱがＯまたはＳの場合、Ｒ１７は存在せず；
（ｃ）Ｒ１７はＨまたはアルキルであり；
（ｄ）Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換フェニル、およびニトロからなる群から選択されるか；または
Ｒ１８およびＲ１９はそれらが結合する原子と一緒に、必要に応じて、炭素環式芳香環を形成し得る、
化合物。
【請求項３１】
式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化１０】
2008520741.tif 000131
（ａ）Ｒ５はハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２０はＨまたはオキソであり
（ｃ）Ｒ２１およびＲ２２はＨであるか；または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合する原子と一緒に、必要に応じて、炭素環式芳香環、またはＲ２１およびＲ２２が結合する原子を含めて５員もしくは６員のヘテロ環式環を形成し得、該ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含み；そして
（ｄ）Ｒ２３はＨまたはオキソである、
化合物。
【請求項３２】
式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【化１１】
2008520741.tif 000132
（ａ）Ｒ５はハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、ホルミル、シアノ、および置換もしくは非置換フェニルアミノアルキルからなる群から選択されるか；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する原子と一緒に、必要に応じて、炭素環式環、またはＲ２３およびＲ２４が結合する原子を含めて５または６員のヘテロ環式環を形成し得、該ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子を含み；そして
（ｃ）Ｒ８は置換もしくは非置換カルボニルである、
化合物。
【請求項３３】
前記化合物が、鏡像異性的に約７５％以上純粋であるか、またはその水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、鏡像異性的に約９０％以上純粋であるか、またはその水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４の１つ以上の化合物、またはその水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３６】
化合物番号１９１〜２３９からなる群より選択される１つ以上の化合物、または該１つ以上の化合物の水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはの混合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
薬学的組成物の調製のための、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３８】
前記薬学的組成物がＶＥＧＦ生成を阻害する、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記薬学的組成物が脈管形成を阻害する、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
前記薬学的組成物が癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置のためのものである、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
前記薬学的組成物が癌、糖尿病性網膜症、または滲出性黄斑変性の処置のためのものである、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記薬学的組成物が、癌の処置のためのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記薬学的組成物が、糖尿病性網膜症の処置のためのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
前記薬学的組成物が、滲出性黄斑変性の処置のためのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
被験体においてＶＥＧＦ生成を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物のＶＥＧＦ阻害量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
被験体において脈管形成を阻害する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の脈管形成阻害量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４７】
被験体において癌を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
被験体において糖尿病性網膜症を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項４９】
被験体において滲出性黄斑変性を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
被験体において関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
被験体において乾癬を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
被験体においてアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
被験体において肥満症を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
被験体において慢性炎症を処置する方法であって、該方法は、請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物または請求項３５〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物の治療的有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
請求項４５〜５４のいずれかに記載の方法であって、前記化合物を投与する工程により、前記被験体に化合物１９１〜２３９からなる群から選択される１つ以上の化合物が送達される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国特許法第１１９条に基づいて、２００４年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６０／６３３，７３８号に対する優先権およびその利益を主張する。この仮特許出願は、その全体が参考として本明細書中に援用される。本願は、米国特許法第１１９条に基づいて、２００４年１１月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／６２９，８８９号、および２００４年１２月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／６３９，２８３号に対する優先権およびその利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、脈管形成を阻害するための方法、化合物、および組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、ＶＥＧＦ生成を阻害するための方法、化合物、および組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
異常な脈管形成は、多くの疾患（悪性障害、虚血性障害、炎症性障害、免疫性障害を含む）の病因において重大な役割を果たす（１、２）。これらの障害のうち最もよく知られているものは、癌、滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症（ＤＲ）であり、滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症は、米国での失明の主な原因である（３、４）。この十年の間に、脈管形成の分子的基礎に関する本発明者らの理解が、かなり養われている。脈管形成を刺激する多くのサイトカインおよび増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ−２、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ、ＴＮＦα、Ｇ−ＣＳＦ）が同定されている（５〜７）。これらの増殖因子の中で、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）が、脈管形成において中心的な役割を果たす（２）。
【０００４】
ＶＥＧＦ（ＶＥＧＦ−Ａとしても公知）は、脈管透過性を導く能力、および脈管の内皮細胞増殖を促進する能力に関して、最初に同定された（８〜１０）。ＶＥＧＦは、可変スプライシングにより４つのアイソフォームを生じる単一遺伝子によりコードされる（１１）。全４つのアイソフォームは、同一の異常に長くＧＣリッチな５’−ＵＴＲ、および複数のＲＮＡ安定性決定因子を含む３’−ＵＴＲを共有する。レセプターＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲまたはＦｌｋ−１としても公知）およびＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ１として既に公知）は、ＶＥＧＦの二量体形態を認識する。非常に特異的なＶＥＧＦＲ−２レセプターは、内皮細胞に発現される。ＶＥＧＦＲ−２レセプターに結合しているＶＥＧＦは、レセプターのチロシンキナーゼ活性を活性化し、内皮細胞の増殖、分化および原始脈管形成を導く（１４）。ＶＥＧＦＲ−１は、おとりとして作用することによるか、または、ＶＥＧＦＲ−２を通じてシグナル経路を抑制することによるかのいずれかで、増殖を阻害する（１５）。
【０００５】
３０年以上前に、腫瘍脈管形成の阻害が、ガンの処置のための効果的なアプローチであり得ることが提案された（１６）。その後の研究は、脈管形成の調節因子（ＶＥＧＦ，ＦＧＦｓ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ、ＥＧＦ、ＩＬ−８、ＩＬ−６、およびアンジオポエチンなどが挙げられる）が、腫瘍増殖および腫瘍転移に関与することを示している（１７，１８）。ＶＥＧＦおよびそのレセプターは、腫瘍脈管形成、特に、腫瘍増殖の初期段階において、中心的な役割を有することが示されている（１９）。実際は、ＶＥＧＦ発現の増加したレベルは、原発腫瘍組織において、微細血管密度と相関している（２０）。さらに、ＶＥＧＦ転写の増加したレベルは、ほとんど全ての一般的な固体腫瘍において見出されている（２１）。一般に、腫瘍を有する患者は、腫瘍のない個体のＶＥＧＦレベルと比較して、より高いＶＥＧＦレベルを有しており、そして、血清／血漿中の高いＶＥＧＦレベルは、不良な予後と関係している（２２）。腫瘍脈管形成におけるＶＥＧＦの役割と一致して、ＶＥＧＦヌル胚幹細胞は、ヌードマウス中で腫瘍を形成することについて劇的に低下した能力を示した（２３）。腫瘍形成におけるＶＥＧＦの関与に関する直接的な証拠は、ヌードマウス中に移植したヒト異種移植片において、ＶＥＧＦに対する特異的な抗体を用いることにより示された（２４、２５）。これらの研究では、腫瘍増殖の阻害が、抗体で処置したマウスにおいて、脈管形成の減少と、ポジティブに相関した。可溶性のレセプターを用いたその後の実験は、腫瘍増殖におけるＶＥＧＦ活性の重要性を実証し（２６）、特異的な抗体処置によるＶＥＧＦの不活化が、腫瘍関連の新生血管形成のほぼ完全な抑制を直接的にもたらしたことを示した（２７、２８）。
【０００６】
滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症では、臨床前実験および臨床試験により、ＶＥＧＦの過剰生成が、異常な網膜の新生血管形成または脈絡膜の新生血管形成に重要であることが示されている（３で概説される）。眼内のＶＥＧＦレベルが、疾患（例えば、糖尿病性網膜症および湿式の黄斑変性）を有する患者において、活性な網膜の新生血管形成／脈絡膜の新生血管形成（ＣＮＶ）と強く関与しているという証拠が得られている（２９、３０）。加えて、トランスジェニックマウスを使用した研究は、網膜色素上皮細胞または光受容細胞中のＶＥＧＦの過剰の発現が、脈絡膜の新生血管形成または網膜の新生血管形成をもたらすことを示した（３１、３２）。近年の研究において、中和抗体、可溶性レセプター、受容体アンタゴニスト、またはｓｉＲＮＡが、動物モデルにおいておよび臨床において、ＶＥＧＦ媒介性の血管形成を減少するのに効果的であると判明している（３３、３４〜３７）。
【０００７】
ＶＥＧＦ発現は、多くの要因および因子（サイトカイン、増殖因子、ステロイドホルモンおよび化学物質、ならびに癌遺伝子（例えば、ｒａｓまたは癌抑制遺伝子ＶＨＬの活性を調節する変異を含む）により調節される（３８、３９）。それにもかかわらず、低酸素症は、ＶＥＧＦ発現の調節に関する最も重大な生理的信号である。低酸素症は、転写速度およびＶＥＧＦ転写産物の安定性の両方を増加させることにより、増大したＶＥＧＦ発現をもたらす（４０〜４２）。低酸素誘発性因子１α（ＨＩＦ−１α）は、ＶＥＧＦプロモータにある低酸素応答エレメント（ＨＲＥ）に結合することによって、低酸素状態にある細胞中でのＶＥＧＦ遺伝子発現を増大させる転写因子である（４３、４４）。ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの安定性はまた、３’−ＵＴＲにおける、エレメントへの因子の結合の結果として大いに増大される（４５）。加えて、ＶＥＧＦ転写産物の翻訳開始は、特有の形で調節される。低酸素条件下では、キャップ依存性の翻訳開始プロセスにより媒介されるほとんどの細胞の転写産物の翻訳が、非常に減損する（４６）。しかしながら、ＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの翻訳の開始が、ＶＥＧＦ  ５’ＵＴＲ内で内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を介して媒介されるという点で、このＶＥＧＦ  ｍＲＮＡの翻訳の開始は、低酸素条件下で特有である（４１、４２、４７、４８）。
【０００８】
腫瘍増殖が、新生血管形成の予防により阻害され得ることを示す、大多数の実験的な証拠がある（２６、４９）。腫瘍脈管は一般に未熟であり、絶えず再構築を受ける（１、５０）。活性な脈管形成および異常な脈管形成は、脈管形成促進（ｐｒｏａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）因子および脈管形成阻害因子（サイトカイン、増殖因子およびステロイドホルモンを含む）の通常のバランスの崩壊の結果である。腫瘍脈管形成の調節の複雑性にもかかわらず、蓄積した証拠は、単一の脈管形成促進因子を標的とすることが、腫瘍脈管形成の阻害および腫瘍増殖の抑制に十分であり得ることを示す（２４、５１、５２）。多くの脈管形成の標的の中で、ＶＥＧＦおよびその受容体は、最も魅力的である（１、１２）。上記のように、ＶＥＧＦを特異的に標的とするモノクローナル抗体を用いる処置は、ヌードマウスに移植されたヒト異種移植片での腫瘍の増殖を阻害した。その後、ＶＥＧＦを不活性化するために設計された種々のアプローチが、腫瘍モデルで試験され、そして、癌腫、肉腫および神経膠腫を含む広範な腫瘍細胞株で非常に有効であることを示している（２１、２４、５１〜５３）。加えて、抗ＶＥＧＦ抗体によるＶＥＧＦの阻害は、十分に発達したげっ歯類または霊長類において、重大な副作用を結果として生じなかった（５４、５５）。ひとまとめにすると、これらの結果は、ＶＥＧＦが腫瘍治療の発達に関する有効な標的であることを示唆する。実際に、多くの臨床試験が、ＶＥＧＦインヒビターを用いて、進行中である（１７、２５）。
【０００９】
数種の脈管形成促進因子が、滲出性の加齢性黄斑変性の病理学に関与しているが、ＶＥＧＦは、この疾患の病原論および発症において、最も重大であるようである（３，５６）。臨床前実験および臨床試験からのデータは、ＶＥＧＦのみの遮断が、疾患の進行を軽減または安定させるのに十分であることを示している（３３，３４〜３７）。例えば、特異的なチロシンキナーゼインヒビターによるＶＥＧＦＲシグナル伝達の阻害は、早熟モデルのネズミの網膜において、網膜の新生血管形成を完全に防止するのに十分である（５７）。さらに、近年、マウスのＶＥＧＦに対して向けられた低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）が、マウスモデルにおいて、レーザー光凝固後の眼の新生血管形成を十分に阻害したことが示されている（５８）。これらの結果は、ＶＥＧＦ発現の選択的阻害が達成可能であり、そして眼の新生血管障害（例えば、滲出性黄斑変性および糖尿病性網膜症）の処置のための本発明のアプローチの有効性を提供することを示す。
【００１０】
３つのアプローチが、ＶＥＧＦ活性を阻害するために使用されている。この３つのアプローチは、（１）ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ相互作用に対する特異的な抗体、可溶性のＶＥＧＦ受容体またはアプタマーオリゴを用いることによるＶＥＧＦ活性の中和（２４、２６、２７、４９、５１、５９、６０）；（２）特異的な低分子チロシンキナーゼインヒビターによるＶＥＧＦＲ媒介性のシグナル変換の阻害（５２、６１、６２）；および（３）アンチセンス、ｓｉＲＮＡまたはリボザイムを用いることによるＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ発現の阻害（５８、６３〜６５）を包含する。これらの全てのアプローチは、インビボで脈管形成の有意な阻害を示すが、それら全ては、重大な制限を有する。例えば、治療タンパク質（抗体および可溶性レセプター）またはオリゴ（アンチセンス、ｓｉＲＮＡおよびリボザイム）は、通常非経口投与を必要とし、そして生成するのに費用のかかる透過性の乏しい大きな分子である。眼の慢性新生血管形成の処置では、複数回の注入は、潜在的な合併症（例えば、網膜剥離および手順に関する感染）に起因して実用的でない可能性がある。さらに、チロシンキナーゼインヒビターは、制限された特異性に関する潜在性を有する。ＶＥＧＦは、通常の眼および他の組織において、本質的に低レベルで発現される。従って、特に、ＡＭＤおよびＲＤの患者（その多くは高血圧でもある）に対して、抗体またはチロシンキナーゼインヒビターを全身的に投与することによりＶＥＧＦ機能を完全に抑制するのは、有害であり得る（６６〜６９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、新規な新脈管形成阻害薬の開発のためにリード分子を開発し、特徴づけ、最適化する必要性が残されている。従って、そのような化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明に従って、ＶＥＧＦの転写後の発現を阻害する化合物が同定され、そして、それらの化合物の使用方法が、提供されている。
【００１３】
本発明の１つの局面において、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物が提供される。これらの化合物がＶＥＧＦ生成の阻害において、および／または脈管形成の阻害において、および／または癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置において有用である。
【００１４】
本発明の別の局面において、本明細書中に記載された化合物を用いて、ＶＥＧＦ生成の阻害、および／または脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置に関して、方法が提供される。
【００１５】
１つの実施形態では、本発明はＶＥＧＦ生成の阻害方法に関する。この方法は、それを必要とする被験体に本発明の少なくとも１つの化合物のＶＥＧＦを阻害する量を投与する工程を包含する。
【００１６】
別の実施形態では、脈管形成を阻害する方法が提供される。この方法は、それを必要とする被験体に本発明の少なくとも１つの化合物の抗脈管形成量を投与する工程を包含する。
【００１７】
また別の実施形態では、癌、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置に関する方法が、それを必要とする被験体に提供される。この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する。
【００１８】
本発明のこれらの局面および他の局面が、以下の好ましい実施形態および詳細な説明に関して、より明確に理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（特定の実施形態）
実施形態１。被験体において、ＶＥＧＦ生成を阻害する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物のＶＥＧＦを阻害する量を投与する工程を包含する、方法。
【００２０】
実施形態２。被験体において、脈管形成を阻害する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の抗脈管形成量を投与する工程を包含する、方法。
【００２１】
実施形態３。被験体において、癌を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２２】
実施形態４。被験体において、糖尿病性網膜症を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２３】
実施形態５。被験体において、滲出性黄斑変性を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２４】
実施形態６。被験体において、慢性関節リウマチを処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２５】
実施形態７。被験体において、乾癬を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２６】
実施形態８。被験体において、アテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２７】
実施形態９。被験体において、肥満症を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２８】
実施形態１０。被験体において、慢性炎症を処置する方法であって、その方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物からなる群から選択される化合物の治療的有効量を投与する工程を包含する、方法。
【００２９】
実施形態１１。細胞中のＶＥＧＦを選択的に阻害する方法であって、その方法は、その細胞でＶＥＧＦを選択的に阻害するのに十分な条件下で十分な時間、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物の有効量にその細胞を曝露する工程を包含する、方法。
【００３０】
実施形態１２。細胞中のＶＥＧＦを選択的に阻害する方法であって、その方法は、その細胞でＶＥＧＦを選択的に阻害するのに十分な条件下で十分な時間、薬学的に受容可能な賦形剤および式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物を含む組成物の有効量にその細胞を曝露する工程を包含する、方法。
【００３１】
実施形態１３。疾患の徴候または経過が異常なＶＥＧＦ生成により促進される疾患を処置するまたは予防する方法であって、その方法は、その細胞でＶＥＧＦを選択的に阻害するのに十分な条件下で十分な時間、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物の治療的有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【００３２】
実施形態１４。異常な脈管形成を阻害する方法であって、その方法は、その細胞でＶＥＧＦを選択的に阻害するのに十分な条件下で十分な時間、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物の治療的有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
【００３３】
実施形態１５。薬学的組成物であって、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物および薬学的に受容可能な賦形剤からなる群から選択される化合物を含有する、薬学的組成物。
【００３４】
実施形態１６。ＶＥＧＦを阻害する組成物であって、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物を含有する、組成物。
【００３５】
実施形態１７。薬学的組成物の調製に関する式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用。
【００３６】
実施形態１８。化合物１９１〜化合物２３９から選択される化合物の使用。
【００３７】
本発明に従って、ＶＥＧＦの転写後の発現を阻害する化合物が同定され、そして、それらの化合物の使用方法が、提供されている。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ生成の阻害において、および／または脈管形成の阻害において、および／または疾患の徴候または経過が異常なＶＥＧＦ生成または異常な脈管形成により促進される疾患の処置または予防において有用であり得る。
【００３８】
当業者に認識されるように、本発明の特定の化合物は、キラル中心を含み得、そして、そのようなものとして、ラセミ混合物としてまたは鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。例えば、この化合物は、鏡像異性的に純粋な組成物中のＲ異性体またはＳ異性体として存在し得る。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
脈管形成に関する鍵となる要因である血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）のアップレギュレーションは、癌、糖尿病性網膜症および滲出性黄斑変性の病因の重要な一因である。本発明に従って、ＶＥＧＦの転写後の発現を阻害する化合物が同定され、そしてそれらの使用方法を提供される。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ発現の阻害に関する低いナノモル（ｎｏｎｏｍｏｌａｒ）活性を有する。
【００４０】
（本発明の化合物）
本発明の１つの実施形態では、ＶＥＧＦ生成の阻害において、および／または新脈管形成の阻害において、および／または癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置において有用である化合物が提供される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ生成を特異的に阻害する。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ生成および他の脈管形成因子（例えば、ＦＧＦ−２が挙げられる）の生成を阻害する。これに関して、全ての脈管形成インヒビターは、眼の新生血管形成障害の処置に関して好ましくあり得る。
【００４１】
当業者により認識されるように、本発明の特定の化合物は、キラル中心を含み得、そして、そのようなものとして、ラセミ混合物としてまたは鏡像異性的に純粋な組成物として存在し得る。例えば、この化合物は、鏡像異性的に純粋な組成物中でＲ異性体またはＳ異性体として存在し得る。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「鏡像異性的に純粋な」とは、実質的に単一の異性体からなり、好ましくは、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、または１００％の単一の異性体からなる組成物をいう。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、以下に示すような、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物を包含する：
【００４４】
【化１２】
2008520741.tif 000003
ここで：
（ａ）Ｘは、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（すなわち、−ＣＯＯＨ）、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であって；ここで、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立してＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコール、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルであって、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成し、
ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立してＨ、−ＯＨ、またはアルキルであって、ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＨ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、あるいは置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＸと一緒に置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成する。ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は、存在しない；
（ｇ）ただし、式Ｉの化合物は、化合物１５６〜１８８から選択される化合物ではない。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、必要に応じて置換された、分枝もしくは直鎖の飽和炭化水素ラジカルを意味する。例えば、制限なく、アルキルの実施形態としては、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、必要に応じて置換された、分枝もしくは直鎖の不飽和炭化水素ラジカルを意味する。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、必要に応じて置換された、分枝もしくは直鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香環」は、必要に応じて置換された単環式芳香族炭化水素環を意味する。この芳香族環は、芳香族二環式環系（例えば、ナフチル）の一部であり得る。あるいは、二環式環系で芳香環が結合している環は、脂肪族環であり得る。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、必要に応じて置換された安定な５員〜７員の単環式炭化水素ラジカル、または安定な８員〜１１員の二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味する。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、必要に応じて置換された３〜１０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素環のラジカルを意味する。
【００５１】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル置換基を有する必要に応じて置換されたアルキルラジカルを意味する。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素である原子を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」および用語「ヘテロ環式環」は、必要に応じて置換された安定な５員〜７員の単環式炭化水素環、または必要に応じて置換された安定な８員〜１１員の二環式炭化水素環であって、１〜４の炭素原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されているものを意味する。二環式複素環の場合、置換は、いずれの環でも起こり得る。さらに、複素環は、飽和または不飽和であり得、そして脂肪族または芳香族であり得る。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、用語「オキシム」は、オキシム基＝ＮＯＲ２６のラジカルを意味する。ここで、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、オキシムラジカルは、オキシム窒素から二重結合を介して特定の原子に結合される。好ましい実施形態では、Ｒ２６は、Ｈである。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、句「薬学的に受容可能な塩」は、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および同様に受容可能な酸）に由来するそれらの塩をいう。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、用語「アミノチオカルボニル」は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素に結合されているラジカルを意味する。チオカルボニル基は、炭素原子が、二重結合を介して硫黄原子に結合されるものである。アミノチオカルボニルラジカルの示された原子に対する結合点は、チオカルボニル部分の炭素原子である。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「置換」は、一部分が、１つ以上の置換基により置き換えられた１つ以上のその水素原子を有することを意味する。適した置換基の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【００５８】
【化１３】
2008520741.tif 000004
【００５９】
【化１４】
2008520741.tif 000005
ここで、
Ｒ３０およびＲ３１は各々、独立して、Ｈまたはアルキルであるか；あるいは
Ｒ３０およびＲ３１はそれらが結合する、５員〜７員の窒素含有ヘテロ環式環を形成し得る。
【００６０】
式（Ｉ）のある実施形態では、Ｘはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｘは置換フェニルである。式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｘは置換フェニルであり、この置換フェニルは、１つ以上のＲａ基を単独でまたは上記用語「置換」に関して説明された部分と組合せて有し得る。
【００６１】
Ｒａは、ハロゲン；−ＯＲｄ基；５員〜６員の複素環；５員〜６員のヘテロアリール；またはＣ１〜Ｃ６アルキル基から独立して選択される。ここで、アルキル基は、１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で必要に応じて置換されている。
【００６２】
Ｒｂは、ヒドロキシル；アミノ；アルキルアミノ（ここで、アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣＣで必要に応じて置換された３員〜１２員の複素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された５員〜１２員のヘテロアリールで必要に応じて置換されている）；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール（ここで、アリールは、少なくとも１つの独立して選択されたハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで必要に応じて置換されている）；５員〜１２員のヘテロアリール、３員〜１２員の複素環基（ここで、複素環は、少なくとも１つの独立して選択されたアセトアミド、−Ｃ（Ｏ）ＲＣＣ、５員〜６員の複素環、またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ基、もしくはアルキルアミノ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている）；あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、または３員〜１２員の複素環基で必要に応じて置換されており、ここで、アミノおよび複素環基は、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣＣ基で必要に応じて置換されている）であり；
Ｒｂｂは、水素、アルキルアミノ（ここで、アルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣＣで必要に応じて置換された３員〜１２員の複素環、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された５員〜１２員のヘテロアリールで必要に応じて置換されている）；Ｃ２〜Ｃ８アルケニル；Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；Ｃ６〜Ｃ１０アリール（ここで、アリールは、少なくとも１つの独立して選択されたハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで必要に応じて置換されている）；５員〜１２員のヘテロアリール；３員〜１２員の複素環基（ここで、複素環は、少なくとも１つの独立して選択されたアセトアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣＣ、５員〜６員の複素環、またはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ基、もしくはアルキルアミノ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されている）；あるいはＣ１〜Ｃ８アルキル（ここで、アルキルは、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アミノ、または３員〜１２員の複素環基で必要に応じて置換されており、ここで、アミノ基および複素環基は、少なくとも１つの独立して選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣＣ基で必要に応じて置換されている）であり；
Ｒｃは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒｃｃは、水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒｄは、水素；Ｃ２〜Ｃ８アルキレン；Ｃ２〜Ｃ８アルキニル；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂｂ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒｂｂ；５員〜６員の複素環；５員〜６員のヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ８アルキル基（ここで、アルキル基は、少なくとも１つの独立して選択されたヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アセトアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｂｂ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、３員〜１２員の複素環、または５員〜１２員のヘテロアリール基で必要に応じて置換されており、さらにここで、アルキルアミノは、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換された５員〜１２員のヘテロアリールで必要に応じて置換されており、さらにここで、アセトアミドは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、スルホニル、またはアルキルスルホニルで必要に応じて置換されており、そして、さらにここで、複素環基は、ヒドロキシル基、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＣＣ、またはオキソ基で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルで必要に応じて置換されている）である。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の範囲内の化合物の好ましいクラスを含む化合物を提供し、その好ましいクラスは以下に示される式（Ｉａ）の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物を含み：
【００６４】
【化１５】
2008520741.tif 000006
ここで：
（ａ）Ｘは、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式環であり；
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に、単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環は、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり、ここで、Ｒ１は、Ｘとともに置換もしくは非置換の５員〜１１員のモノヘテロ環式環（ｍｏｎｏ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）またはビヘテロ環式環（ｂｉ−ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を必要に応じて形成し得る；
（ｃ）ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在しない；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、置換もしくは非置換単環式へテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルである；
（ｅ）Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ２〜６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、または置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルである；
（ｆ）Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＲ８はＸと一緒に、置換もしくは非置換の５員〜１１員の単環式ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環を形成し、ただし、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が、非置換ピロールを形成する場合、Ｒ８がＨならば、Ｒ５は臭素ではなく、そして、Ｒ８はＸと一緒に、置換もしくは非置換ヘテロ環式環を形成する；そして
（ｇ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり、ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は存在しない。
【００６５】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物を含むＶＥＧＦ阻害化合物およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物を提供し：
【００６６】
【化１６】
2008520741.tif 000007
ここで：
（ａ）Ｘは、ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環式環であり；
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に、単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成し、ここで、少なくとも１つの環は、１つまたは２つのヘテロ原子を含有する；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、Ｈまたはアルキルであり、ここで、Ｒ１は，Ｘとともに必要に応じて置換もしくは非置換の５員〜１１員のモノヘテロ環式環またはビヘテロ環式環を形成し得る；
（ｃ）ｎは、０、１または２であり、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、または置換もしくは非置換アルキニルであり；
（ｅ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であり、ただし、Ｘ、Ｒ９およびＲ１０が非置換ピロールを形成する場合、Ｒ８がＨならば、Ｒ５は臭素ではない；
（ｆ）ＷはＮ、ＯまたはＳであり、ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は存在しない。
【００６７】
好ましい実施形態では、Ｘは以下から選択される：
【００６８】
【化１７】
2008520741.tif 000008
別の好ましい実施形態では、Ｘは、ＮＲ９Ｒ１０である。ＮＲ９Ｒ１０に関する好ましい置換基は以下を包含する：
【００６９】
【化１８】
2008520741.tif 000009
【００７０】
【化１９】
2008520741.tif 000010
別の好ましい実施形態では、Ｘは−ＯＲ９である。ここで、Ｒ９はフェノールである。
【００７１】
特定の上で示されたＸの好ましい実施形態（Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０、および−ＯＲ９であるそれらの好ましい実施形態を含む）が、それ自体、例えば以下を含む置換基で置換され得ることは、当業者に対して明白である：
【００７２】
【化２０】
2008520741.tif 000011
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、水素である場合を除いて、１つ以上の同一のもしくは別のハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコール、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、アルコキシ、カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アミノ、または置換もしくは非置換フェニルで置換され得る。
【００７３】
式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は、水素である場合を除いて、１つ以上の同一もしくは別のハロゲン、メチル、イソプロピル、エチル、−（ＣＨ２）ＣＨ３もしくは−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）２ＯＨで置換され得る。
【００７４】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈまたはメチルである。
【００７５】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、Ｈである。
【００７６】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｂｒ、またはＣｌである。
【００７７】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、モルホリノ、ピロリジノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００７８】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ６は、ＨまたはＢｒである。
【００７９】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＢｒである。
【００８０】
式（Ｉ）の好ましい実施形態では、Ｒ８は、Ｈ，メチル、アシル、またはｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８１】
好ましい実施形態では、Ｒ５はハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたは−ＯＨである。より好ましい実施形態では、Ｒ５はＢｒであり、Ｒ１はＨまたは−ＯＨであり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ５はハロゲン、ｎは１または２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＨまたは−ＯＨである。
【００８３】
別の式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態では、Ｒ５はＣＦ３、ＢｒまたはＣｌであり、Ｒ１はＨまたは−ＯＨであり、ｎは１または２であり、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４，Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はＨである。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物のより好ましい実施形態では、Ｘは以下からなる群から選択される置換基で置換される。
【００８５】
【化２１】
2008520741.tif 000012
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｘは−ＮＲ９Ｒ１０である；ここで、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、Ｈ、置換カルボニル、置換もしくは非置換単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環または二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式ヘテロ環もしくは二環式ヘテロ環を形成する。ここで、少なくとも１つの環は、１つもしくは２つのヘテロ原子を含む。
【００８６】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換カルボニルである。
【００８７】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換もしくは非置換アリールである。
【００８８】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環もしくは二環式ヘテロ環式環である。
【００８９】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換もしくは非置換単環式ヘテロ環式環である。
【００９０】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換もしくは非置換二環式へテロ環式環である。
【００９１】
Ｘが−ＮＲ９Ｒ１０である式（Ｉ）の化合物の別のより好ましい実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は置換もしくは非置換アリールアルキルである。
【００９２】
本発明はまた、Ｘがオキソである式（Ｉ）の他の好ましい化合物を提供する。本発明はまた、Ｘが−ＯＲ９である式（Ｉ）の他の好ましい化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物の他の実施形態では、Ｘは置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニルまたはオキシムである。
【００９３】
本発明のある実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物が提供される。ここでＸは、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくは−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリールである。別の実施形態では、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリールは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ８アリール）である。別の実施形態では、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリールは、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ６〜Ｃ８ハロゲン置換アリール）である。
【００９４】
本発明の別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）の化合物が提供される。ここでＸは、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリールではない。
【００９５】
本発明のより好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物を提供する。ここで、Ｘは、置換もしくは非置換フェニルである。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｘが置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物のさらに他の好ましい実施形態では、Ｘが置換もしくは非置換へテロ環式環である。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態は、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物が挙げられる。
【００９９】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の他の好ましい実施形態では、Ｒ５はＢｒまたはＣｌである。
【０１００】
別の好ましいクラスの化合物は、以下に示すような式（ＩＩ）の化合物が挙げられる：
【０１０１】
【化２２】
2008520741.tif 000013
ここで、
（ａ）Ｒ５はハロ、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル；
（ｂ）Ｒ１１およびＲ１２は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、および置換もしくは非置換フェニルであり；または
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合する原子もしくは原子と一緒に、Ｒ１１およびＲ１２が結合している原子を含み、Ｎ，Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の炭素環式環もしくはヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る。
【０１０２】
別の好ましいクラスの化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物が挙げられる。
【０１０３】
【化２３】
2008520741.tif 000014
ここで、
（ａ）Ｒ５は、ハロおよび置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；および
（ｂ）Ｒ１１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、および置換もしくは非置換フェニルである。
【０１０４】
さらに別の好ましいクラスでは、式（ＩＶ）の化合物が提供される：
【０１０５】
【化２４】
2008520741.tif 000015
ここで、
（ａ）Ｒ１１はＨ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０６】
さらに別の実施形態では、好ましい化合物は、式（Ｖ）の化合物が挙げられる：
【０１０７】
【化２５】
2008520741.tif 000016
ここで、
（ａ）Ｒ５は、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ１４およびＲ１５は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換フェノキシ、シアノ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合する原子もしくは原子と一緒に、Ｒ１４およびＲ１５が結合する原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る。
【０１０８】
別の実施形態では、好ましい化合物は、式（ＶＩ）の化合物が挙げられる：
【０１０９】
【化２６】
2008520741.tif 000017
ここで、
（ａ）Ｒ５は、ハロまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＱはＮ、Ｏ、またはＳである。
ただし、ＱがＯまたはＳの場合、Ｒは存在しない；
（ｃ）Ｒ１７はＨまたはアルキルであり；
（ｄ）Ｒ１８およびＲ１９は各々、独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換フェニル、およびニトロであり；または
Ｒ１８およびＲ１９はそれらが結合する原子と一緒に、炭素環式芳香環を必要に応じて形成し得る。
【０１１０】
さらに他の好ましい化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物が挙げられる：
【０１１１】
【化２７】
2008520741.tif 000018
ここで、
（ａ）Ｒ５は、ハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２０は、Ｈもしくはオキソであり；
（ｃ）Ｒ２１およびＲ２２はＨである；または
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する原子と一緒に、炭素環式芳香環、または５員もしくは６員のヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る。ヘテロ環式環は、Ｒ２１およびＲ２２が結合する原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を包含する；および
（ｄ）Ｒ２３は、Ｈもしくはオキソである。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む：
【０１１３】
【化２８】
2008520741.tif 000019
ここで、
（ａ）Ｒ５は、ハロもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
（ｂ）Ｒ２３およびＲ２４は、Ｈ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アルキルカルボニル、ホルミル、シアノ、および置換もしくは非置換フェニルアミノアルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する原子と一緒に、炭素環式芳香環、または５員もしくは６員のヘテロ環式環を必要に応じて形成し得る。ヘテロ環式環は、Ｒ２３およびＲ２４が結合する原子を含み、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を包含する；および
（ｃ）Ｒ８は、置換もしくは非置換カルボニルである。
【０１１４】
本発明のある実施形態では、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩ）の化合物が提供される。ただし、この化合物は、化合物１５６〜１８８のいずれかではない。
【０１１５】
本発明のより好ましい実施形態では、化合物は、化合物１９１〜２３９、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物から選択される。
【０１１６】
（本発明の方法）
本発明の別の局面では、本発明の１つ以上の化合物を使用するＶＥＧＦ生成の阻害および／または脈管形成の阻害、および／または癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置のために、方法が提供される。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、異常な脈管形成の処置法に関する。この方法は、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、血管内皮細胞増殖因子の過剰発現の処置法に関する。この方法は、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳動物へ投与する工程を包含する。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、癌の処置法に関する。この方法は、本発明の化合物を、癌に罹患している哺乳動物へ投与する工程を包含する。
【０１２０】
さらなる実施形態では、本発明は、眼の新生脈管形成障害の処置法に関する。この方法は、本発明の化合物を、眼の新生脈管形成障害に罹患している哺乳動物へ投与する工程を包含する。
【０１２１】
１つの実施形態では、本発明は、細胞中のＶＥＧＦの阻害方法に関する。この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物の有効量に細胞を曝露する工程を包含する。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ生成の阻害を必要とする被験体に投与され得る。本発明の化合物は、そのままで投与されても、薬学的に受容可能な賦形剤と処方されてもよい。
【０１２２】
用語「ＶＥＧＦを阻害する」、「ＶＥＧＦの阻害」などに関しては、十分な時間、本発明の化合物で処理された細胞中の転写後のＶＥＧＦ発現またはＶＥＧＦ生成が、非処理細胞に関してより低いことを意味する。そのようなものとして、ＶＥＧＦ活性（例えば、その脈管形成促進（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）活性）もまた、減少される。望ましくは、非処理細胞に比較して、少なくとも１０％の量による培養の間、本発明の化合物が細胞中のＶＥＧＦ発現を阻害する。１つの実施形態では、本発明の化合物が、非処理細胞に比較して、少なくとも約２５％の量により細胞中のＶＥＧＦ発現を阻害する。別の実施形態では、この化合物は、非処理細胞に比較して、少なくとも約５０％の量により細胞中のＶＥＧＦ発現を阻害する。さらなる実施形態では、この化合物は、非処理細胞に比較して、少なくとも約７５％の量により細胞中のＶＥＧＦ発現を阻害する。
【０１２３】
別の実施形態では、異常な脈管形成の阻害方法が提供される。この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、異常なＶＥＧＦ生成により促進される疾患の徴候または進行の処置または予防に関する方法が提供される。この方法は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療的有効量を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、疾患は、癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性から選択される。理論により制限されることを意図することなく、本発明の方法は、ＶＥＧＦの活性を調節するメカニズムの組合せを通して作用すると考えられる。
【０１２５】
本発明の方法によると、１つ以上の化合物は、当該分野の公知の任意のドラッグデリバリー方法を介して被験体に投与され得る。特定の例示的な投与経路としては、経口、眼（ｏｃｕｌａｒ）、直腸、口腔、局所、鼻、眼（ｏｐｔｈａｍａｌｉｃ）、皮下、筋内、静脈内（ボーラスおよび注入）、大脳内、経皮および肺が挙げられる。
【０１２６】
本明細書中で使用される、用語「治療的有効量」は、同定された疾患もしくは状態を処置する、改善するもしくは予防するため、または検出可能な治療的効果もしくは阻害効果を示すための薬学的因子の量をいう。この効果は、例えば、以下の実施例で開示されるアッセイによって検出され得る。被験体に対する正確な有効量は、被験体の体重、サイズ、および健康；状態の性質および範囲；および投与に関して選択される治療法もしくは治療法の組合せに依存する。所定の状態に対する治療的有効量は、臨床医の技能および判断の範囲内である慣用的な実験により決定され得る。
【０１２７】
任意の化合物において、治療的有効量は、はじめに細胞培養アッセイ（例えば、新生物性細胞）、または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、犬、もしくは豚）のいずれかで推定され得る。この動物モデルはまた、投与の適切な濃度範囲および投与の適切な方法を決定するために使用され得る。次いで、このような情報は、ヒトへの投与に関する有用な用量および有用な方法を決定するために使用され得る。治療的／予防の有効性および毒性は、細胞培養もしくは実験動物において、標準的な薬学的手順により決定され得る。例えば、ＥＤ５０（母集団の５０％に対する治療的有効量）およびＬＤ５０（母集団の５０％に対する致死量）が挙げられる。治療的な効果と毒性の効果との間の用量比は治療的な指数であり、これはＥＤ５０／ＬＤ５０比として表現され得る。大きな治療的指数を示す薬学的な組成物は、好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒト使用用の用量の範囲での処方に使用され得る。このような組成物を包含する用量は、好ましくは循環濃度の範囲内である。循環濃度は、微量の毒性もしくは無毒性でのＥＤ５０を包含する。この用量は、患者の感受性、および投与方法の用いられる用量形態に依存するこの範囲内で変動し得る。
【０１２８】
さらに明確に、本発明の化合物に関して観測された濃度効果と生物学的効果との関係は、約５μｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまで、好ましくは約１０μｇ／ｍＬから約５０μｇ／ｍＬまで、さらに好ましくは約１０μｇ／ｍＬから約２５μｇ／ｍＬまでに及ぶ初期の標的血漿濃度を示す。このような血漿濃度を得るためには、本発明の化合物が、投与方法に依存して、０．１μｇから１００，０００ｍｇまで変動する用量で投与され得る。デリバリーの特定の用量および特定の方法についてのガイダンスは、文献で提供されており、そして、一般に当該分野の専門家に有用である。一般に用量は、患者の体重が約４０ｋｇと約１００ｋｇとの間（用量は、この体重範囲の上か下かで患者に関して調節し得る。特に子供の場合は、４０ｋｇ以下である）の単一、分割、または継続的用量において、約１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約０．１ｇ／日〜約３ｇ／日、または０．３ｇ／日〜３ｇ／日、または約０．５ｇ／日〜約２ｇ／日の範囲内である。
【０１２９】
正確な用量は、被験体が必要とする処置に関した因子の観点から専門家により決定される。用量および投与は、活性因子の十分なレベルと供給するために、または所望の効果を維持するために調節される。考慮され得る因子は、障害状態、被験体の一般的な健康状態、年齢、体重、および被験体の性、ダイエット、投与の時間および回数、薬の組合せ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答を包含する。長時間作用の薬学的組成物は、特定の処方の半減速度および除去速度に依存して、３〜４日ごと、毎週、二週間に一度ごとに投与し得る。
【０１３０】
ＶＥＧＦを阻害する方法であって、その方法は、薬学的組成物を、それを必要とする患者に対して投与する工程を包含し、任意の化合物１５６〜１８８、式Ｉの化合物、
【０１３１】
【化２９】
2008520741.tif 000020
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくはその混合物から選択される化合物を包含する方法。
【０１３２】
ここで、
（ａ）Ｘは、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（すなわち、−ＣＯＯＨ）、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であって；ここで、
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコール、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルである。ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成する。ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはアルキルである。ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、あるいは置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＸと一緒に、置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成する。ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は、存在しない。
【０１３３】
好ましい実施形態では、本発明は、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を包含するＶＥＧＦ生成を阻害する方法を提供する。ＶＥＧＦ生成を阻害する方法であって、その方法は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。ただし、該化合物は、任意の化合物１５６〜１８８から選択されない。
【０１３４】
脈管形成を阻害する方法であって、その方法は、薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含し、任意の化合物１５６〜１８８、式Ｉの化合物、
【０１３５】
【化３０】
2008520741.tif 000021
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物またはその混合物から選択される化合物を包含する方法、
ここで、
（ａ）Ｘは、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（すなわち、−ＣＯＯＨ）、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であって；ここで、
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコール、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルである。ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成する。ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはアルキルである。ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、あるいは置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＸと一緒に、置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成する。ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は、存在しない。
【０１３６】
好ましい実施形態では、本発明は脈管形成の阻害方法を提供する。その方法は、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を包含する。脈管形成の阻害方法であって、その方法は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。ただし、該化合物は、任意の化合物１５６〜１８８から選択されない。
【０１３７】
癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性を処置する方法であって、その方法は、薬学的組成物を、それを必要とする患者へ投与する工程を包含し、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物、式Ｉの化合物、
【０１３８】
【化３１】
2008520741.tif 000022
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくはその混合物から選択される化合物であって、
ここで、
（ａ）Ｘは、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−ハロゲン置換アリール、オキソ、ＯＲ９、Ｈ、置換もしくは非置換フェニルアミノカルボニル、置換もしくは非置換フェニル、オキシム、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル（すなわち、−ＣＯＯＨ）、または置換もしくは非置換ヘテロ環式環であって；ここで、
Ｒ９およびＲ１０は各々、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコール、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、置換もしくは非置換単環式もしくは二環式ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換スルホニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アミノチオカルボニルである。ここで、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つがＨであるか、
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子と一緒に単環式もしくは二環式ヘテロ環式環を形成する。ここで、少なくとも１つの環が１つまたは２つのヘテロ原子を含み；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはアルキルである。ここで、Ｒ１は必要に応じて、Ｘとともに置換もしくは非置換５員〜１１員のモノへテロ環式環またはビへテロ環式環を形成し得；
（ｃ）ｎは、０、１、または２であって、ここで、ｎが０の場合、Ｒ２は、存在せず；
（ｄ）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々、独立して、Ｈ、−ＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、置換もしくは非置換アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換ヘテロ環式環、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換フェノキシ、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、あるいは置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、またはヒドロキシカルボニルであり；
（ｅ）ＷはＮ、Ｏ、またはＳであり；
（ｆ）Ｒ８はＨ、Ｃ１〜３アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換カルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であるか、またはＸと一緒に、置換もしくは非置換５員〜１１員の単環式へテロ環式環または二環式へテロ環式環を形成する。ただし、ＷがＯまたはＳである場合、Ｒ８は、存在しない。
【０１３９】
好ましい実施形態では、本発明は、癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性を処置する方法を提供する。この方法は、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性を処置する方法であって、その方法は、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含し、ただし、該化合物は、化合物１５６〜１８８のいずれからも選択されない。
【０１４０】
ＶＥＧＦ生成を阻害する方法であって、その方法は、化合物１５６〜１８８いずれかから選択される化合物、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【０１４１】
ＶＥＧＦ生成を阻害する方法であって、その方法は、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。ただし、該化合物は、任意の化合物１５６〜１８８から選択されない。
【０１４２】
脈管形成を阻害する方法であって、その方法は、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【０１４３】
脈管形成を阻害する方法であって、その方法は、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。ただし、該化合物は、任意の化合物１５６〜１８８から選択されない。
【０１４４】
癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性を処置する方法であって、その方法は、任意の化合物１５６〜１８８から選択される化合物、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。
【０１４５】
癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性を処置する方法であって、その方法は、式（ＩＩ）〜式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する方法。ただし、該化合物は、任意の化合物１５６〜１８８から選択されない。
【０１４６】
さらなる実施形態では、本発明は、以下から選択される少なくとも１つの化合物の有効量に細胞を曝露することにより、細胞中のＶＥＧＦを選択的に阻害する方法を提供する：
６−ブロモ−１−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−フェニル−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
５−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；
１−（６−ブロモ−１−ピロール−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エタノン；
フェニル−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
６−ブロモ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
６−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
２−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
１−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミン；
ビフェニル−４−イル−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２−クロロ−フェニル）−アミン；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェノキシ−ベンズアミド；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミン；
（２−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］インドール−６−イル）−フェニル−アミン；
フェニル−（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
フラン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−クロロ−ベンズアミド；
（４−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
５−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
イソキサゾール−５−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；および
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド。
【０１４７】
またさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される：
６−ブロモ−１−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−フェニル−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
５−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
６−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−イソプロピル−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；
１−（６−ブロモ−１−ピロール−１−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−カルバゾール−９−イル）−エタノン；
フェニル−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
６−ブロモ−１−フェニル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
６−ブロモ−１−（３−メトキシ−フェニル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−アミン；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３−クロロ−フェニル）−アミン；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−クロロ−ベンズアミド；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（３，５−ジメチル−フェニル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；
２−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
１−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミン；
ビフェニル−４−イル−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２−クロロ−フェニル）−アミン；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェノキシ−ベンズアミド；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミン；
（２−ブロモ−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ［ｂ］インドール−６−イル）−フェニル−アミン；
フェニル−（６−トリフルオロメトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
フラン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
１−ベンゾオキサゾール−２−イル−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−シアノ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−クロロ−ベンズアミド；
（４−クロロ−フェニル）−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；
（４−クロロ−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（４−メトキシ−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（４−トリフルオロメチル−フェニル）−（６−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミン；
（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル−アミン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド；
５−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピロール−６−オン；
イソキサゾール−５−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド；および
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−アミド。
【０１４８】
（本発明の化合物の代謝産物）
本発明の目的の範囲内にあるものまたは、本明細書中に記載されている化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド生成、エステル化および初期の酵素的プロセスに起因する投与される化合物のようなことから結果として生じ得る。従って、本発明は、化合物を含む。この化合物は、それの代謝産物を得るための十分な時間の段階における哺乳動物の組織または哺乳動物で発明の化合物と接触することを包含するプロセスによって生成される。このような代表的な産物は、本発明の放射性の標識化合物（例えば、Ｃ１４もしくはＨ３）の調製、新陳代謝を起こすのに可能な限り十分な時間（代表的に、約３０秒〜約３０時間）の間、哺乳動物（例えば、ラット、マウ、テンジクネズミ、サル、またはヒト）への検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）での化合物の投与、そして、尿、血液または他の生物学的サンプルからその変換産物を単離することにより定義される。これらの生成物は、それらが標識化されている（その他は、代謝産物中で生存している結合しているエピトープの受容能力のある抗体の使用により単離される）ため、容易に単離される。代謝産物の構造は、従来の様式で決定される（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析により）。一般に、代謝産物の分析は、当業者に対して周知である通常の薬の代謝の研究のような同様の方法でなされ得る。変換プロドラッグは、それらが、別の方法でインビボにおいて発見されなければ、それらが、それら自身の生物学的活性を有しないとしても、本発明の化合物の治療的服用に関する診断アッセイにおいて有用である。
【０１４９】
（本発明の薬学的組成物）
本発明の化合物は、適切に投与され得る上に、薬学的組成物として化合物を処方するのに好ましくあり得る。このように、本発明のさらに別の局面では、本発明の方法において有用な薬学的組成物が、提供される。本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤（例えば、投与形態および用量形態の特定のモードに依存しているキャリア、溶媒、安定剤、アジュバント、賦形薬など）で処方され得る。この薬学的組成物は、一般に、生理学的に共存可能なｐＨを達成するために処方されるべきである。そして、そのｐＨは、投与の処方および方法に依存して、約３のｐＨから約１１のｐＨまで、好ましくは、約ｐＨ３〜約ｐＨ７に及び得る。代わりの実施形態では、ｐＨが、約ｐＨ５から約ｐＨ８までの範囲に調整されることが好ましくあり得る。ある実施形態では、ｐＨが、約ｐＨ４から約ｐＨ７までの範囲に調整される。
【０１５０】
より具体的に、本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に、１つ以上の、２つ以上の、または３つ以上の本発明の化合物の治療的もしくは予防的有効量を含む。例えば、ある実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。ある実施形態では、本発明の薬学的組成物は、化合物１５９〜１８８の１つ以上、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）〜式（ＶＩＩＩ）の１つ以上の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に、化合物１５９〜１８８の１つ以上を含み得る。本発明のある実施形態では、薬学的組成物は、本発明の１つ以上の化合物、および１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む。ただし、薬学的組成物は、化合物１５９〜１８８を含まない。
【０１５１】
より好ましい実施形態では、薬学的組成物は、化合物番号１９１〜化合物番号２３９、もしくはその水和物、エナンチオマー、ジアステレオマー、薬学的に受容可能な塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは１つ以上、２つ以上、または３つ以上の化合物、および述べられている１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤の混合物からなる群から選択される１つ以上、２つ以上、または３つ以上の化合物を含むことが提供される。
【０１５２】
必要に応じて、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の組合せを含むか、または癌、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または滲出性黄斑変性の処置において有用である第二の活性成分を含み得る。
【０１５３】
肺動脈投与に関する吸入可能な処方物は、粉末処方が一般的に好まれるために、一般に液体もしくは粉末であるが、本発明の処方物（例えば、非経口投与もしくは経口投与）は、最も代表的な固体、液体溶液、乳濁液もしくは懸濁液である。本発明の好ましい薬学的組成物はまた、親液性の固体として処方され得る。親液性の固体は、投与前に、生理学的に共存可能な溶媒で再形成される。本発明の別の薬学的組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤などとして、処方され得る。
【０１５４】
用語「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、本発明の化合物のような薬学的物質の投与に関する賦形剤をいう。この用語は、過度の毒性なしに投与され得る任意の薬学的賦形剤をいう。薬学的に受容可能な賦形剤は、投与される特定の組成物により、および組成物を投与するために使用される特定の方法によりある程度決定される。従って、幅広い種類の、本発明の薬学的組成物の適した処方（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）が存在する。
【０１５５】
適した賦形剤は、大きな、ゆっくり代謝される高分子（例えば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸重合体、アミノ酸共重合体、および不活性ウイルス粒子）であるキャリア分子であり得る。他の典型的な賦形剤は、抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸；キレート試薬（例えば、ＥＤＴＡ）；炭水化物（例えば、デキストリン、水酸化アルキルセルロース、水酸化アルキルメチルセルロース、ステアリン酸）；液体（例えば、油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノール）；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝液物質など）を包含する。リポソームはまた、薬学的に受容可能な賦形剤の定義の範囲内を包含する。
【０１５６】
本発明の薬学的組成物は、投与の意図される方法に適した任意の形態で処方され得る。口の使用が意図される場合、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性の懸濁液もしくは油性の懸濁液、非水溶液、分散可能な粉末もしくは分散可能な顆粒剤（微粒化した粒子もしくはナノ粒子を含む）、乳濁液、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、シロップもしくはエリキシル剤が調製され得る。口の使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造に関して、当該分野で公知の任意の方法に従って調整され得、そして、そのような組成物は、味のよい調製を提供するために、１つ以上の物質（甘味剤、風味剤、着色剤および保存剤が挙げられる）を含有し得る。
【０１５７】
薬学的に受容可能な賦形剤は、特に、錠剤（例えば、不活性の賦形薬（例えば、セルロース）、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）、架橋されたポビドン、トウモロコシデンプン、もしくはアルギニン酸；結合剤（例えば、ポビドン）、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア；および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）が挙げられる）と接合した使用に適している。錠剤は、公知技術（例えば、胃腸管での崩壊および吸着を遅らせるためのマイクロ被包が挙げられる）によりコーティングされて得ないか、またはコーティングされ得る。それによって、過剰により長い期間、維持される作用を提供する。例えば、ある時間は、物質（例えば、モノステアリン酸グリセリンのみもしくはジステアリン酸グリセリンのみ）または用いられ得るワックスで遅らせる。
【０１５８】
経口用の処方物はまた、活性成分が、不活性の固体賦形薬（例えば、セルロース、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはカオリン）を使用して混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が、非水溶性媒質もしくは油性媒質（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油）を使用して混合されるソフトゼラチンカプセルとして存在し得る。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、懸濁液の製造に適した少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤を使用して混合した本発明の化合物を含む懸濁液として処方され得る。さらに別の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、分散可能な粉末および顆粒の適した賦形剤の添加による懸濁液の適した調製として処方され得る。
【０１６０】
懸濁液に関連した賦形剤の適した使用は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）、分散剤もしくは湿潤剤（例えば、天然に生じているホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸を使用したアルキレン酸化物の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、長鎖脂肪族アルコールを使用したエチレン酸化物の縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルを使用したエチレン酸化物の縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）；および濃縮剤（カルボマー、蜜ろう、ハードパラフィンもしくはセチルアルコール）を包含する。この懸濁液はまた、１つ以上の防腐薬（例えば、酢酸、メチルおよび／またはｎ−ピロール  ｐ−ヒドロキシ−安息香酸塩）；１つ以上の着色剤；１つ以上の風味剤；および１つ以上の甘味剤（スクロースもしくはサッカリン）を含有する。
【０１６１】
本発明の薬学的組成物はまた、水中の油（ｏｉｌ−ｉｎ−ｗａｔｅｒ）のエマルジョンの形状でもあり得る。油相は、植物性油（例えば、オリーブ油または落花生油）、鉱油（例えば、液体パラフィン、またはこれらの混合物）であり得る。適した乳化剤は、天然起存在するゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）；天然に存在するホスファチド（例えば、ダイズレシチン、エステルまたは脂肪酸から誘導された部分エステル）；ヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）；およびエチレン酸化物を使用したこれらの部分エステルの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。このエマルジョンはまた、甘味剤および風味剤を含有する。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を使用して処方され得る。このような処方はまた、粘滑薬、防腐薬、風味剤または着色剤を含有する。
【０１６２】
さらに、本発明の薬学的組成物は、殺菌した注射可能の製剤（殺菌した注射可能のエマルジョンまたは油状の懸濁液）の形状であり得る。このエマルジョンまたは懸濁液は、上で言及されている、それらの適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得る。殺菌した注射可能の製剤はまた、無毒性の非経口的に受容可能な賦形薬または溶媒（例えば、１，２−プロパン−ジオール）中の殺菌した注射可能の溶液または懸濁液であり得る。殺菌した注入可能の製剤はまた、親液性化された粉末として調製され得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で用いられるものは、水、リンガー液、および等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、殺菌した固定油は、溶媒または懸濁媒質として用いられ得る。この目的では、任意の低刺激の固定油（合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が用いられ得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は同様に、注射可能なものの製剤として使用され得る。
【０１６３】
一般に、本発明の方法において有用な本発明の化合物は、実質的に水に不溶であり、最も薬学的に受容可能なプロトン性溶媒中および植物性油中に控え目に溶解する。しかしながら、この化合物は、一般に、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリドに溶解する。そして、この化合物は、中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中において、高い溶解度を有する。本発明中で熟考された化合物はまた、化合物を例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによるより適した運搬（例えば、溶解度、生物活性、味の良さ（ｐａｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）の増加、有害反応の減少など）で作製する化学部分または生物部分の置換または付加により修飾される。
【０１６４】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、適した低溶解性化合物の脂質を基にした処方における経口投与に関して処方され得る。脂質を基にした処方は一般に、このような化合物の経口の生物学的利用能を増加させ得る。そういうものとして、本発明の薬学的組成物は、中鎖脂肪酸もしくはそのプロピレングリコールエステル（例えば、食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル酸およびカプリン酸））および薬学的に受容可能な界面活性剤（例えば、ポリオキシ４０水素化ヒマシ油）からなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に、本発明の化合物の治療的有効量または予防的有効量を含む。
【０１６５】
代替的な好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、水の溶解度エンハンサーとして添加され得る。好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリシル誘導体のα−、β−、およびγ−シクロデキストリンが挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度エンハンサーは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）である。この溶解度エンハンサーは、本発明の化合物の水の溶解度特性をさらに改良するために、任意の上で記述された組成物を添加され得る。１つの実施形態では、この組成物は、０．１％〜２０％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、より好ましくは、１％〜１５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、さらにより好ましくは２．５％〜１０％までのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する。用いられる溶解度エンハンサーの量は、組成物中の本発明の化合物の量に依存する。
【０１６６】
（併用療法）
任意の本発明の１つ以上の化合物と、処置の必要な患者に対して同時投与もしくは連続投与を意図されるまとまった用量形態における、または分離用量形態における化合物を包含する癌、滲出性黄斑変性、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、肥満症、慢性炎症または糖尿病性網膜症の処置に有用な１つ以上の他の活性成分とを組合せることも可能である。連続して投与される場合、この組合せは、２つ以上の投与を投与し得る。代わりの実施形態では、本発明の１つ以上の化合物および異なる方法による１つ以上の添加活性成分を投与する可能性を有する。
【０１６７】
当業者は、活性成分の種類が、本発明の化合物のＶＥＧＦ阻害および／または脈管形成阻害活性を増大するため、または相乗作用的に増大するための作用をし得る本発明の化合物と組合せて投与され得る。
【０１６８】
本発明の方法に従って、活性成分の組合せは、以下を可能にする：（１）組合せたと処方において、共処方および投与または同時運搬；（２）分離処方として交互または同時運搬；または（３）当該分野において、公知の他の任意の組合せの治療の養生法。本発明の方法は、活性成分の投与または運搬を包含し得る。連続的に、例えば、分離溶液、エマルジョン、懸濁液、錠剤、ピルまたはカプセル中で、または、分離シリンジ中で異なる注入により。一般に、交互治療の間、各々の活性成分の有効用量は、連続的に投与される。すなわち、連続的である一方、同時治療では、２つ以上の活性成分の有効用量は、一緒に投与される。種々の間欠性の組合せの同時治療はまた、使用され得る。
【実施例】
【０１６９】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してより詳細に記載される。これらの実施例は、本発明をより完全に説明するために示されているが、その範囲を制限すると解釈されるべきではない。実施例は、本発明の特定の化合物の調製法、およびインビトロでのおよび／またはインビボでのこれらの化合物の試験を例示する。当業者は、これらの実施例で記載される技術が、本発明の実施において、十分に機能するために本発明者らによって記載された技術を表すことを理解し、そして、そういうものとして、それらの実施に関する好ましい様式を構成する。しかし、当業者が、本発明の開示に照らして、開示される特定の方法において多くの変更がなされ得、そして依然として本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似もしくは同様の結果が得られ得ることを認めることが、理解されるはずである。
【０１７０】
（実施例１：本発明の化合物の調製）
本発明の化合物は、当該分野で公知の任意の様式で生成され得る。例として、本発明の化合物は、次の一般的なスキームにより調製され得る。より具体的には、スキームＡ、Ｃ、ＤおよびＥは、ＸがＮＲ９Ｒ１０である場合、式Ｉもしくはその好ましいクラスの化合物を作製するために使用され得る。スキームＢは、ＸがＯである場合、式Ｉの化合物を作製するために使用され得る。スキームＦは、Ｒ５がＢｒである開始化合物を用いる合成を示す。
【０１７１】
（一般的な合成法）
次のスキームは、本発明の化合物の調製についての代表的な合成アプローチを示すことを意図する。全ての場合において、別なように述べられている場合を除いて、置換基Ｗ、Ｘ、ＲおよびＲ１〜Ｒ２３は上で定義されている通りである。置換基「Ｌ」は、脱離基を意味する。Ｙとしては、置換したもしくは置換していないＣ１〜Ｃ６アルキル、置換したもしくは置換していないＣ２〜Ｃ６アルケニル、または置換したもしくは置換していないアリールが挙げられるが、これに限定しない。Ｚとしては、置換したもしくは置換していないカルボニル（すなわち、置換していないカルボニルは−Ｃ（Ｏ）Ｈである）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、置換したもしくは置換していないアミノカルボニル、またはスルホニルが挙げられるが、これに限定しない。
【０１７２】
【化３２】
2008520741.tif 000023
スキームＡは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、およびＩ（ｂ）によって包含される化合物が得られる２つの経路を示す。また、本発明のカルボニル化合物を本発明のアミノ化合物へと変換するための標準的な手順が示される。
【０１７３】
【化３３】
2008520741.tif 000024
スキームＢは、式（Ｉ）、Ｉ（ａ）、およびＩ（ｂ）によって包含されるカルボニル化合物が、代表的な合成戦略によって、本発明のアルコール化合物へと酸化され得ることを示す。さらに本発明の化合物は、次いでアルコールから得られ得る。例えば、スキームＢでは、本発明のアルコール化合物が、種々の他の化合物（他の化合物の中で、エーテルおよびエステルが挙げられる）に変換される。
【０１７４】
【化３４】
2008520741.tif 000025
スキームＣは、本発明のアミノ置換化合物の調製で使用される代表的な合成順序を示す。本発明のアミノ置換化合物は、それ自体、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）によって包含される多種類の化合物に関する中間体として働く。
【０１７５】
【化３５】
2008520741.tif 000026
スキームＤは、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）によって包含される化合物から得られる代表的な経路を示す。
【０１７６】
【化３６】
2008520741.tif 000027
スキームＥは、本発明の化合物の代表的な合成を示す。ここで、アミノ置換基は、様々な二環式の環系中に組み入れられる。
【０１７７】
【化３７】
2008520741.tif 000028
スキームＦは、Ｒ５＝Ｂｒである本発明の開始化合物から得られ得る本発明の様々な化合物の一部を示す。Ｂｒ置換基は、種々の置換基（例えば、シアノ、アミノ、およびカルボニルが挙げられる）で置換され得る。Ｒ５１およびＲ５２は、Ｈ，置換したおよび置換していないＣ１〜Ｃ６アルキル、ならびに置換したおよび置換していないＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルからなる群から選択される。
【０１７８】
【化３８】
2008520741.tif 000029
スキームＧは、代表的な中間体、およびその中間体から得られる本発明の化合物の合成を示す。中間体はそれ自体、本発明の化合物である。
【０１７９】
【化３９】
2008520741.tif 000030
スキームＨは、開始化合物のシクロヘキセノン環部分のカルボニル部分が、本発明の化合物を与える、三環式の環系への４番目の環の取り込みの基礎を提供する代表的な合成経路を示す。
【０１８０】
【化４０】
2008520741.tif 000031
スキームＩは、ヘテロ環式環を本発明の化合物中へ導入する代表的な方法を示す。それにより本発明の新規化合物が与えられる。
【０１８１】
【化４１】
2008520741.tif 000032
スキームＪは、フェノールまたはフェニルエーテル基を有する化合物の代表的な合成を示す。
【０１８２】
これらおよび他の反応の方法論は、当業者によって認識されるように、本発明の化合物を調製することにおいて有用であり得る。上のスキームおよび手順対する様々な変更は、当業者には明白であり得、そして、本発明は、本発明の化合物の調製方法により明確に限定されない。
【０１８３】
一般に、本明細書中に記載される合成法は、種々の市販の開始物質、文献で公知の開始物質、ならびに標準の合成法および手順を使用することにより調製される容易に調製される（ｒｅａｄｉｌｙ−ｐｒｅｐａｒｅｄ）開始物質を使用し得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作に関する標準の合成法および手順は、関連した科学文献から、またはその分野の標準的な参考テキストから得られ得る。いずれか１つまたは数種の供給源に限定されないが、認識される有機合成の参考テキストとしては、例えば、以下が挙げられる：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９。合成法の前述の記述は、本発明の化合物の調製に関する一般的な手順を説明するために設計されているが、これに限定されない。
【０１８４】
（カルバゾール化合物の合成）
（手順Ｉ：）
【０１８５】
【化４２】
2008520741.tif 000033
酢酸（２２０ｍＬ）中の１，２−シクロヘキサンジオン（１０．０ｇ、８４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（８０ｍＬ）の溶液に、６０℃で１．５時間にわたって、滴下漏斗によりメタノール（２００ｍＬ）中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（９．５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。添加後、結果として生じた暗褐色の混合物をさらに１時間、６０℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、冷蔵庫中に置いて、一晩冷却する。フラスコの底に沈降している褐色の沈殿物をろ過により集め、最小限のＭｅＯＨ（２ｘ）で洗浄して、５．２５ｇ（ＬＣ−ＭＳ＞９５％純粋）の淡褐色の粉末を得る。暗褐色のろ液を、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）で最初の体積の約半分に濃縮し、褐色の沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨ（４ｘ）で洗浄して、１．７３ｇ（ＬＣ−ＭＳ、９５％純粋）の茶色がかった粉末を得る。５０の総収率：６２％。
【０１８６】
化合物６０、７１、７３、７６，９７および１１０は、同様の様式で調製される。
【０１８７】
エタノール（１００ｍＬ）中のケトン５０（５．２５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（２．７６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（５．６４ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、１時間還流する。この固体は、加熱によって溶解する。この反応混合物を真空下で濃縮し、乾燥する。結果として生じた粘着性の固体を処理し、そして、ヘキサン（３ｘ）で洗浄して、オキシム８７（６．１ｇ、１００％）の黄褐色の粉末を得る。
【０１８８】
化合物８４，９２，９３および９８は、同様の様式で調製される。
【０１８９】
エーテル（７５ｍＬ）中のＬＡＨ（３．０２ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＣＭ（９０ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中のオキシム８７（６．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する。添加後、この混合物を、３０分間、０℃で攪拌し、次いで、１０時間、５０℃で加熱する。０℃に冷却し、この混合物を連続して水（３．２ｍＬ）、２０％ＮａＯＨ（２．４ｍＬ）および水（１１．２ｍＬ）を使用してクエンチする。濁った白色の混合物を、２時間、室温で攪拌し、次いでろ過し、ろ液が紫外光の吸収を示さなくなるまでＴＨＦを用いて徹底的に洗浄する。この合わせたろ液を、真空下で濃縮して乾燥させ、そしてエーテル（４ｘ）で洗浄し、ＬＣ−ＭＳより９７％純粋なアミン８９を得る。収率：４．１４ｇ、９０％。
【０１９０】
化合物９４，９５，９６および９９は、同様の様式で調製される。
【０１９１】
（手順ＩＩ：）
【０１９２】
【化４３】
2008520741.tif 000034
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のアミン９６（０．１１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン（７８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との溶液を６時間、６２℃で加熱する。暗褐色の反応混合物を真空下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、灰色がかった白色の固体として３７を得る。収率：６８．６ｍｇ、５１％。
【０１９３】
化合物５、２５、３８、４８、５６、７０、１１８、１２１および１４９は、同様の様式で作製される。
【０１９４】
化合物５の構造の帰属は、次の参考文献に基づいている：ＪＯＣ、１９９７、５３９２およびＪＣＳ，ＣＣ，１９８５、１１８３。
【０１９５】
（手順ＩＩＩ：）
【０１９６】
【化４４】
2008520741.tif 000035
【０１９７】
【化４５】
2008520741.tif 000036
エーテル（２ｍＬ）中のＬＡＨ（１５．４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のラクタム２５（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加する。この混合物を５０℃で一晩攪拌し、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４（１ｍＬ）を使用してクエンチする。混合物をろ過する。このろ液を真空下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）し、化合物７を得る。収率：５１ｍｇ、７０％。
【０１９８】
化合物１は、同様の手順で調製される。
【０１９９】
（手順ＩＶ：）
【０２００】
【化４６】
2008520741.tif 000037
ＮＭＰ（７ｍＬ）中の１−ピロリル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１．２２６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、キャップしたチューブ中でＣｕＣＮ（２．８６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を３０分間、２２０℃で加熱する。この固体は、加熱により溶解し、暗褐色のオイルを得る。この混合物を、ＥｔＡＯｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、セライトを通してろ過し、水（４ｘ）およびブラインで洗浄する。有機物を真空下で濃縮し、灰色がかった白色の固体としてニトリル５９を得る。収率：０．９６１ｇ、９２％。
【０２０１】
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中のニトリル５９（０．５２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＫＯＨ（１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。４０時間還流後、この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＨを除去する。この混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、そして、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄する。この水性の部分を６Ｎ  ＨＣｌを用いて、ｐＨ２〜ｐＨ３へ酸性化する。化合物１２０を、灰色がかった白色の固体として沈殿させる。この固体をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥する。収率：０．５８ｇ、９３．２％。
【０２０２】
ＤＭＦ中の酸１２０の溶液に、ＭｅＩおよびＫ２ＣＯ３を添加する。３日間、室温で攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして、水（２ｘ）で洗浄する。この有機物を真空下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、白色粉末としてエステル１１５を得る。収率：４８ｍｇ、８２％。
【０２０３】
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中のニトリル５９（０．１３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で過酸化水素（１ｍＬ）を添加する。この混合物を、１５分間、１５℃で攪拌し、次いで、０℃へ冷却する。２０％ＮａＯＨ添加後、この混合物を３．５時間、１５℃〜２０℃で攪拌し、次いで、２４時間、室温で攪拌する。この混合物を、ｐＨ６〜ｐＨ７へ中性化し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ブラインで洗浄する。この有機物を真空下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）し、白色固体としてアミド１１９を得る。収率：６５ｍｇ、４７％。
【０２０４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ピロリル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を添加する。この混合物を、３０分間、４０ｐｓｉでパー  シェイカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）で振とうする。この混合物をろ過する。ろ液を真空下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、灰色がかった白色の固体として１０２を得る。収率：２５ｍｇ、２１％。
【０２０５】
窒素雰囲気下、キシレン（３．０ｍＬ）中の１−ピロリル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）との溶液に、ｔ−ブトキシドナトリウム（６７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡＣ）２（８．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＰ（Ｏｔ−Ｂｕ）３（０．５３ｍＬ、０．１６ｍＬ）を添加する。７時間還流後、この混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈する。この有機物を分離し、真空下で濃縮し、クロマトグラフ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）し、黄色っぽいオイルとして１０４を得る。収率：３０ｍｇ、１８．６％。
【０２０６】
化合物１０６は、同様の様式で調製される。
【０２０７】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ピロリル−６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（９４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、キャップしたチューブ中でＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を２４時間、１００℃で加熱し、真空下で濃縮し、クロマトグラフし、白色固体として１３を得る。収率：４５．５ｍｇ、４６％。
【０２０８】
【化４７】
2008520741.tif 000038
化合物３８は、手順ＩＩの化合物３７と同様の様式で調製される。化合物４９は、手順ＶＩの化合物１７と同様の様式で調製される。
【０２０９】
化合物１４９は、手順Ｉの化合物８７と同様の様式で調製される。
【０２１０】
化合物１１３は、手順ＩＶの化合物１２０と同様の様式で調製される。
【０２１１】
化合物２６は、手順ＩＶの化合物１１５と同様の様式で調製される。
【０２１２】
化合物４２：ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のアルデヒド３８（１０２．６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和水酸化アンモニウム（６ｍＬ）およびヨウ素（２３８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加する。２４時間、室温で攪拌後、この混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。この有機物を真空下で濃縮し、灰色がかった固体として４２を得る。収率：９４ｍｇ、９２％。
【０２１３】
（手順ＶＩａ：）
【０２１４】
【化４８】
2008520741.tif 000039
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のケトン５０（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と２−フルオロアニリン（４３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）との混合物に、１，２−ジクロロエタン（１．６ｍＬ、０．５Ｍ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）中のＡｃＯＨの溶液を添加する。６日間、２８℃〜３０℃で攪拌後、この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、そして、ＤＣＭ（７ｍＬ）で希釈する。有機物を分離し、真空下で濃縮する。粗製の混合物のクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％ＥＡ）により、灰色がかった白色の固体として生成物１７を得る。収率：７２ｍｇ、５０％。
【０２１５】
化合物２、３、４、６、８、９、１０、１１、１２、１４、１８、１９、２０、２３、２４、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３６、４０、４３、４４、４５、４７、５１、５７、６１、６３、１０７は、同様の様式で作製した。
【０２１６】
（手順ＶＩｂ：）
【０２１７】
【化４９】
2008520741.tif 000040
ケトンである６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−カルバゾール−１−オン（０．３ｍｍｏｌ）および２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、そして、２時間、１５０℃でマイクロ波により加熱する。この溶媒を減圧下で除去し、そして、粗製の残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、そして、室温で２日間、水素化アルミニウムリチウム（０．９ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この溶媒を減圧下で除去し、そして、粗製の残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、トリフルオロ酢酸塩（７．７ｍｇ、５％）を得る。ＬＣ／ＭＳデータは、表中に記載。化合物１１４、７９、７７、６７、６８、６２、５５は、同様の様式で作製する。
【０２１８】
（手順ＶＩＩａ：）
【０２１９】
【化５０】
2008520741.tif 000041
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のアミン８９（５２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と３−フェノキシ−安息香酸（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ、０．１Ｍ）中のＤＭＡＰの溶液を添加する。この混合物を、７日間、室温で振とうし、ろ過し、二者択一的にＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４ｘ）を使用して洗浄する。合わせたろ液をスピードバック（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）で濃縮し、クロマトグラフし、白色粉末として３０を得る。収率：９１ｍｇ、９９％。
【０２２０】
化合物２１、２２、３５、３９、５２、５８、７４、９１、１０３、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１４１、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４および１５５を、同様の様式で作製した。
【０２２１】
【化５１】
2008520741.tif 000042
（（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル：）
６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イルアミン８９（１．０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（０．９１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトンに溶解し、そして、窒素雰囲気下、３時間、周囲温度で攪拌する。この溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物を、移動相としてヘキサン中の７．５％酢酸エチルを使用して、シリカゲルで精製し、所望の生成物（５５０ｍｇ、４０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝４．２０分（Ｍ＋Ｎａ＋：３８７）。
【０２２２】
（（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−メチル−アミン：）
ＢＯＣ保護化合物（５５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周囲温度で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解する。この混合物に、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中の１．０Ｍ  ６ｍＬ  、６．０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。反応を、全ての開始物質が消費するまで（１時間）５０℃へと加熱する。反応を、飽和硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を使用してクエンチし、ろ過し、そして、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、粗製の最終生成物（３３１ｍｇ）を生成する。ＬＣ／ＭＳ  ＲＴ＝２．２３分（Ｍ−：２７７／２７９）。
【０２２３】
（（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド：）
粗製のアミン（０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．７０ｍｍｏｌ）と合わせ、そして、１時間、周囲温度で攪拌する。この溶媒を減圧下で除去し、そして、粗製の残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、最終化合物６９（３．９ｍｇ、３％）を得る。ＬＣ／ＭＳデータは、表中に記載。
【０２２４】
化合物６６を、同様の様式で調製した。
【０２２５】
（手順ＶＩＩＩ：）
【０２２６】
【化５２】
2008520741.tif 000043
１０％Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の４−ブロモヒドラジン塩酸塩（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と２−フェニル−シクロヘキサノン（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、１時間還流する。この混合物を、室温に冷却し、そして、ＥｔＯＡｃを使用して抽出する。有機物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）し、黄色っぽいオイルとして１５を得る。収率：１２５ｍｇ、３８．５％。
【０２２７】
化合物１６は、同様の様式で作製される。
【０２２８】
（手順ＩＸ：）
【０２２９】
【化５３】
2008520741.tif 000044
トルエン（１０ｍＬ）中のアミン８９（９８．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と無水フタル酸（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）との混合物を、デッド−スターク（Ｄｅａｄ−Ｓｔａｒｋ）トラップを使用して還流する。この固体を加熱によって溶解する。１６時間後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）し、黄色の粉末として４１を得る。収率：９５ｍｇ、４０％。
【０２３０】
（手順Ｘ：）
【０２３１】
【化５４】
2008520741.tif 000045
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミン８９（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸フェニル（３８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃でＤＩＥＡ（７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。２時間、室温で攪拌後、この混合物を、ＤＣＭおよび水を使用して希釈する。この有機物を分離し、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、白色固体として７５を得る。収率：６８ｍｇ、８９％。
【０２３２】
化合物４６は、同様の様式で調製される。
【０２３３】
（手順ＸＩ：）
【０２３４】
【化５５】
2008520741.tif 000046
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミン８９（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（２６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＥＡ（７０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。一晩還流後、この混合物を、減圧下で濃縮する。約３０ｍｇの粗製の生成物を、分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として１１．５ｍｇの化合物８１を得る。
【０２３５】
（手順ＸＩＩ：）
【０２３６】
【化５６】
2008520741.tif 000047
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアミン８９（０．１３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とジメシラート（０．１２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加する。一晩、室温で攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）し、黄色っぽいオイルとして６５を得る。収率：８８ｍｇ、５６％。
【０２３７】
ＴＨＦ中の６５（２０ｍｇ、６３％）の溶液に、炭素担持白金（１０ｍｇ）を添加する。この混合物を、３時間、４０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で、パー  シェイカー（Ｐａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ）で振とうする。この混合物を、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフし、両方オイルとして、７２および１１６を得る。７２の収率：９．２ｍｇ、４６％。１１６の収率：１１．２ｍｇ、５４％。
【０２３８】
（手順ＸＩＩＩ：）
【０２３９】
【化５７】
2008520741.tif 000048
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−フェノール（２．５９５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−シクロヘキセン（１．９３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）との溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一晩攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで洗浄する。この有機物を減圧下で濃縮し、茶色がかったオイル（３．８０ｇ、１００％）としてエーテルを得る。
【０２４０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−アニリン（１０ｍＬ）中のこのエーテル（１．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、７時間、２００℃で加熱する。この混合物を室温へ冷却し、冷６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、そして、エーテル（２ｘ）を使用して抽出する。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインを使用して洗浄し、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、透明なオイルとして４−ブロモ−２−シクロヘクス−２−エニル−フェノール（１．７０ｇ、９４．４％）を得る。
【０２４１】
ベンゼン中のフェノールとＭＣＰＢＡとの溶液を、一晩還流する。固体を、沈殿させ、そして、ろ過する。このろ液を、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、透明なオイルとして、８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ジベンゾフラン−４−オール１０８（０．６６ｇ、３９％）を得る。
【０２４２】
キシレン（３．０ｍＬ）中のアルコール（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液を暗赤色に変え、そして、６時間還流する。暗赤色が消え、そして、淡褐色の固体が沈殿する。この混合物をろ過する。このろ液を、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、白色固体（５０ｍｇ、７２％）として１０５を得る。
【０２４３】
化合物１０７は、手順ＶＩａの化合物１７の手順と同様の様式で１０５から調製される。
【０２４４】
（手順ＸＩＶ：）
【０２４５】
【化５８】
2008520741.tif 000049
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５０（０．７９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。３０分間、室温で攪拌後、ＭｅＩ（０．５６ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、２日間、室温で攪拌し、水を使用してクエンチし、ほとんどのＤＭＦを除去するために、減圧下で濃縮する。この残留物をＥｔＯＡｃ中に入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインを使用して洗浄する。この有機物を減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、白色固体として化合物５３および８８を得る。５３の収率：０．２５ｇ、３２％。８８の収率：０．２７ｇ、３４％。
【０２４６】
化合物１１７は、同様の様式で調製される。
【０２４７】
（手順ＸＶ：）
【０２４８】
【化５９】
2008520741.tif 000050
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のケトン５０（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（０．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を分けて添加する。一晩室温で攪拌後、この混合物を、水を使用してクエンチし、ＭｅＯＨを除去するために、減圧下で濃縮する。水層を、ＤＣＭ（３ｘ）を使用して抽出する。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、灰色がかった白色の固体として、アルコール８２を得る。収率：０．２３ｇ、５７％。
【０２４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコール８２（１０５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−フェノール（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）との溶液に、０℃でＡＤＤＰ（３０３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ（０．３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加する。結果として生じた黄色の混合物を、一晩攪拌する。この混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃを使用して処理し、白色固体を生成する。この白色固体を、ろ過により除去する。このろ液を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、灰色がかった白色の固体としてエーテル５４を得る。収率：１２ｍｇ、８．３％。
【０２５０】
（手順ＸＶＩ：）
【０２５１】
【化６０】
2008520741.tif 000051
４−ブロモ−アニリン（固体）と３−ブロモ−２−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（オイル）との混合物を、高真空下、１５０℃で加熱する。この固体を溶解すると、塊全てが固体になる。約１時間後、固体は、暗褐色のオイルに融解する。室温への冷却により、反応混合物は、凝固する。この固体を、ＤＣＭを使用して処理し、そして、部分的に溶解させる。この混合物をろ過し、そして、ＤＣＭを使用して洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、黄色の固体として９０を得る。収率：１．４ｇ、３６％。
【０２５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエステル９０（０．８５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ（２．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加する。２時間、９０℃で加熱後、この混合物を、ＴＨＦを除去するために減圧下で濃縮し、水を使用して希釈し、そして、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄する。水層を、６Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ３へ酸性化し、そして、ＤＣＭ（３ｘ）を使用して抽出する。合わせた有機物を減圧下で濃縮し、茶色がかった固体として８５を得る。収率：０．７１ｇ、９２％。
【０２５３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の酸８５（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とアニリン（４０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）との溶液に、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加する。一晩室温で攪拌後、この混合物を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃを使用して希釈する。その結果、白色の固体が生じる。この固体をろ過する。このろ液を減圧下で濃縮し、クロマトグラフ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）し、茶色がかった固体として９１を得る。収率：１０１ｍｇ、９１％。
【０２５４】
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の酸８５（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とメチルテトラゾール（３７．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との溶液に、ポリマー担持（ＤＣＣ（０．３６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２６ｍｍｏｌ／ｇ）を添加する。一晩８０℃で加熱後、この混合物をろ過する。この樹脂を、二者択一的にＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用して洗浄する。このろ液を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ：ｈｅｘ＝１：１）し、灰色がかった白色の固体として１００を得る。収率：３３ｍｇ、３３％。
【０２５５】
（手順ＸＶＩＩ：）
【０２５６】
【化６１】
2008520741.tif 000052
ＴＨＦ中の５０（０．７９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＢｏｃ無水物（０．７８５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）との溶液に、ＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加する。２日間、室温で攪拌後、この溶液を減圧下で濃縮する。この残留物にＥｔＯＡｃを入れ、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄する。溶媒のエバポレーションにより、オイルとして８０（１．１４８ｇ、１００％）を得る。
【０２５７】
（手順ＸＶＩＩＩ：）
【０２５８】
【化６２】
2008520741.tif 000053
ＤＭＦ−ＤＭＡ（ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール）（５．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のケトン５０（２６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、７時間還流する。室温への冷却により、黄色固体が、沈殿する。この固体をろ過し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして、室温、空気中で乾燥する。収率：２２ｍｇ、７％。
【０２５９】
ＥｔＯＨ中のこの固体の懸濁液に、水およびＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ塩を添加する。この混合物を一晩還流する。この固体を室温へと冷却し、そして、減圧下で濃縮する。この残留物を、ＤＣＭ中に溶解し、そして、水を使用して洗浄する。この有機物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、白色固体として１０９を得る。収率：２６ｍｇ、１００％。
【０２６０】
化合物７８は、同様の様式で調製される。
【０２６１】
（手順ＸＩＸ：）
【０２６２】
【化６３】
2008520741.tif 000054
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％）（０．１０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。気泡の発生の終了後、ＣＤＩを添加する。一晩室温で攪拌後、この混合物を、水を使用してクエンチし、そして、ＤＣＭを使用して抽出する。合わせた有機物を、減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフし、灰色がかった白色の固体として１１２を得る。収率：２６ｍｇ、７２％。
【０２６３】
（手順ＸＸ：）
【０２６４】
【化６４】
2008520741.tif 000055
ＤＭＦ中のアミン８９と２−ブロモピリミジンとの溶液に、ＴＥＡを添加する。一晩、１００℃で加熱後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして、クロマトグラフ（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）し、灰色がかった白色の固体として１４１を得る。収率：６１ｍｇ、６０％。
【０２６５】
（手順ＸＸＩ：）
【０２６６】
【化６５】
2008520741.tif 000056
ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）中の酸８５（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と１，２−ジアミノベンゼン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）との混合物を、４時間、１００℃で加熱する。この混合物を、室温へ冷却し、そして、氷冷水中に注ぐ。ｐＨを、２０％ＮａＯＨの添加により、約１１に調整する。その結果、褐色の固体が生じる。この固体を、ろ過により集め、そして、クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、茶色がかった固体として１４２を得る。収率：５ｍｇ、２０％。
【０２６７】
（手順ＸＸＩＩ：）
【０２６８】
【化６６】
2008520741.tif 000057
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−アニソール（６．４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、１５分間、ｎ−ＢｕＬｉを滴下する。−７８℃で１．５時間攪拌後、この混合物を、２０分間、−７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ３（４．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレを通して挿入する。室温で２時間、激しく攪拌する。−７８℃で１．５時間攪拌後、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のケトン５０（３．９６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、この黄色の懸濁液に滴下する。次いで、この混合物を、一晩、室温で攪拌する。この混合物を、０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を使用してクエンチし、１０分間、室温で攪拌し、デカントする。この残留懸濁液を、セライトを通してろ過し、そして、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄する。合わせた有機物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗製の生成物ＸＸＩＩ−１を、０℃でＥｔ３ＳｉＨ（７．２０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との溶液中に溶解する。ＴＦＡを滴下し、そして、この混合物を一晩、室温で攪拌する。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃを使用して抽出する。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインを使用して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。この残留物を、ヘキサン中のＤＣＭ（３０％〜５０％）を使用してクロマトグラフし、灰色がかった白色の粉末として１９２を得る。収率：４．１６ｇ、８２％。ＬＣ−ＭＳ：データは表中に記載。
【０２６９】
ＤＣＭ中の化合物１９２（４．１６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、１５分の間にＢＢｒ３を添加する。この混合物を一晩室温で攪拌する。暗紫色の混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して処理する。有機層を、ブラインを使用して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。この残留物をクロマトグラフ（１０％〜２５％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）し、紫色がかった固体として１９３（２．８４ｇ、７１％）を得る。
【０２７０】
（手順ＸＸＩＩＩ：）
【０２７１】
【化６７】
2008520741.tif 000058
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１９３（７６６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（２．２４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を、２日間、室温で攪拌し、そして、減圧下で濃縮する。この残留物をＥｔＯＡｃ中に入れ、そして、Ｈ２Ｏおよびブラインを使用して洗浄する。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮する。この残留物をクロマトグラフ（ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）し、白色固体として５（０．４０ｇ、４２．６％）を得る。
【０２７２】
メチルエチルケトン（２ｍＬ）中のＸＸＩＩＩ−１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ａｃ−ピペラジン（２５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７０μｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を一晩９０℃で攪拌し、そして、減圧下で濃縮する。この残留物を、ＥｔＯＡｃに入れ、そして、Ｈ２Ｏおよびブラインを使用して洗浄する。この有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして、減圧下で濃縮する。この残留物をクロマトグラフ（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）し、黄色っぽい固体として２０４（４０ｍｇ、５４％）を得る。
化合物１９４は、化合物ＸＸＩＩＩ−１として同様の方法で得られる。
【０２７３】
アセトン（０．９ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の７（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のわずかに濁った混合物に、過塩素酸鉄（ＩＩＩ）を添加する。さび色の溶液を、一晩、室温で攪拌し、次いで、７時間、６０℃で加熱する。この混合物を、減圧下で濃縮する。この残留物をクロマトグラフ（１００％ＥｔＯＡｃ）し、白色固体として２１２（２３．３ｍｇ、５６％）を得る。
【０２７４】
（実施例２：低酸素誘導性の内因性ＶＥＧＦ発現に関する効果を評価するためのアッセイ）
低酸素誘導性の内因性ＶＥＧＦ発現を調節するための本発明の化合物の能力を次のように分析する。ＶＥＧＦタンパク質レベルを、ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によりモニターする。要するに、ＨｅＬａ細胞を、本発明の化合物の存在下または非存在下で、低酸素条件（１％Ｏ２、５％ＣＯ２、窒素を使用してバランスをとった）下で、２４〜４８時間培養する。次いで、この条件付けられた培地を、ＥＬＩＳＡによりアッセイし、そして、ＶＥＧＦの濃度を、各々のアッセイの標準ＥＬＩＳＡ曲線から計算する。
【０２７５】
用量応答分析を、ＥＬＩＳＡアッセイおよび上で記載された条件を用いて行う。様々な一連の濃度（例えば、７種）を分析する。並行して、用量応答の細胞毒性アッセイを、ＶＥＧＦ発現の阻害が細胞毒性によらないことを確実にするために、ＥＬＩＳＡと同じ条件で、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて行う。用量応答曲線は、阻害割合  対  化合物の濃度をプロットし、そして、ＥＣ５０およびＣＣ５０値は、最大阻害を１００％として、最小阻害を０％として設定し、各々の化合物に関して生成される。
【０２７６】
以下の図１および表１は、本発明の代表的な化合物が、低酸素条件下で腫瘍細胞中の内因性ＶＥＧＦ生成を阻害する能力を示す。図１では、ＥＬＩＳＡ  ＥＣ５０は、０．００９８μｍであり、一方、ＥＬＩＳＡ  ＣＣ５０（５０％細胞毒性）は、１．６８μｍよりも大きい。
【０２７７】
本発明の組成物および方法で用い得る一連の化合物に関するＥＣ５０値は、以下の表１で与えられる。表１中の化合物１５６〜１８８は、市販のものである。表１では、各々の表した化合物のあとに１〜５の星が続く。特定の化合物の次にある星の数は、以下のスケールによる化合物のＥＣ５０（ＶＥＧＦ翻訳の量を５０％まで低下させるのに必要とされる有効濃度）を示す：
【０２７８】
【化６８】
2008520741.tif 000059
【０２７９】
【化６９】
2008520741.tif 000060
【０２８０】
【化７０】
2008520741.tif 000061
【０２８１】
【化７１】
2008520741.tif 000062
【０２８２】
【化７２】
2008520741.tif 000063
【０２８３】
【化７３】
2008520741.tif 000064
【０２８４】
【化７４】
2008520741.tif 000065
【０２８５】
【化７５】
2008520741.tif 000066
【０２８６】
【化７６】
2008520741.tif 000067
【０２８７】
【化７７】
2008520741.tif 000068
【０２８８】
【化７８】
2008520741.tif 000069
【０２８９】
【化７９】
2008520741.tif 000070
【０２９０】
【化８０】
2008520741.tif 000071
【０２９１】
【化８１】
2008520741.tif 000072
【０２９２】
【化８２】
2008520741.tif 000073
【０２９３】
【化８３】
2008520741.tif 000074
【０２９４】
【化８４】
2008520741.tif 000075
【０２９５】
【化８５】
2008520741.tif 000076
【０２９６】
【化８６】
2008520741.tif 000077
【０２９７】
【化８７】
2008520741.tif 000078
【０２９８】
【化８８】
2008520741.tif 000079
【０２９９】
【化８９】
2008520741.tif 000080
【０３００】
【化９０】
2008520741.tif 000081
【０３０１】
【化９１】
2008520741.tif 000082
【０３０２】
【化９２】
2008520741.tif 000083
【０３０３】
【化９３】
2008520741.tif 000084
【０３０４】
【化９４】
2008520741.tif 000085
【０３０５】
【化９５】
2008520741.tif 000086
【０３０６】
【化９６】
2008520741.tif 000087
【０３０７】
【化９７】
2008520741.tif 000088
【０３０８】
【化９８】
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【０３０９】
【化９９】
2008520741.tif 000090
【０３１０】
【化１００】
2008520741.tif 000091
【０３１１】
【化１０１】
2008520741.tif 000092
【０３１２】
【化１０２】
2008520741.tif 000093
【０３１３】
【化１０３】
2008520741.tif 000094
【０３１４】
【化１０４】
2008520741.tif 000095
【０３１５】
【化１０５】
2008520741.tif 000096
【０３１６】
【化１０６】
2008520741.tif 000097
【０３１７】
【化１０７】
2008520741.tif 000098
【０３１８】
【化１０８】
2008520741.tif 000099
【０３１９】
【化１０９】
2008520741.tif 000100
【０３２０】
【化１１０】
2008520741.tif 000101
【０３２１】
【化１１１】
2008520741.tif 000102
【０３２２】
【化１１２】
2008520741.tif 000103
【０３２３】
【化１１３】
2008520741.tif 000104
【０３２４】
【化１１４】
2008520741.tif 000105
【０３２５】
【化１１５】
2008520741.tif 000106
【０３２６】
【化１１６】
2008520741.tif 000107
。
【０３２７】
（実施例３：本発明の化合物はインビボ腫瘍増殖ＰＤモデルにおいてＶＥＧＦ発現およびル腫瘍増殖を阻害する）
本発明の化合物はまた、腫瘍内のＶＥＧＦレベルを評価する以下の薬力学的モデルで活性を示した。簡単に述べると、ＨＴ１０８０細胞（ヒト繊維肉腫細胞株）を、ヌードマウスに皮下移植した。７日後、マウスに、所望の投薬範囲（例えば、７日間で２００ｍｇ／ｋｇ／日）で、経口的に化合物を投与した。次いで、腫瘍をマウスから切除し、そして、プロテイナーゼインヒビターを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中に均質化した。その後、腫瘍内のＶＥＧＦレベルを、ヒトＶＥＧＦ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定した。ホモジネートのタンパク質濃度を、Ｂｉｏ−Ｒａｄタンパク質アッセイキットを使用して測定し、そして、腫瘍内のＶＥＧＦレベルを、タンパク質濃度に対して正規化した。
【０３２８】
１００ｍｍ３の腫瘍で１週間使用した場合、本発明の好ましい化合物は、ビヒクル処置されたコントロール群（データ示さず）と比較して、一般に少なくとも５０％まで腫瘍の増殖を阻害する。
【０３２９】
下の表２中に示される１５６〜１８８と番号付けされた化合物は市販されている。これらの化合物は、薬物様化合物として一般的に公知であり、そして、化合物の新規用途を決定する目的で購入された。これらの商業的情報は以下のとおりである：
【０３３０】
【化１１７】
2008520741.tif 000108
【０３３１】
【化１１８】
2008520741.tif 000109
【０３３２】
【化１１９】
2008520741.tif 000110
【０３３３】
【化１２０】
2008520741.tif 000111
【０３３４】
【化１２１】
2008520741.tif 000112
【０３３５】
【化１２２】
2008520741.tif 000113
【０３３６】
【化１２３】
2008520741.tif 000114
【０３３７】
【化１２４】
2008520741.tif 000115
【０３３８】
【化１２５】
2008520741.tif 000116
【０３３９】
【化１２６】
2008520741.tif 000117
【０３４０】
【化１２７】
2008520741.tif 000118
【０３４１】
【化１２８】
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【０３４２】
【化１２９】
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【０３４３】
【化１３０】
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。
【図面の簡単な説明】
【０３４４】
【図１】図１は、本発明の代表的な化合物に関して、用量応答ＥＬＩＳＡアッセイ、および同時に用量応答細胞毒性アッセイを示しているグラフである。用量応答曲線は、ＶＥＧＦの転写後の発現の阻害パーセント  対  本発明の化合物の濃度を用いてプロットされた。
【図１】
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【国際調査報告】
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