(57)【要約】  本発明は、視覚障害の治療方法を提供する。例示的な視覚障害は、黄斑変性症、色素網膜変性症、緑内障、及び／又は網膜変性症を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
視覚障害の治療方法であって、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせからなる群から選ばれる化合物を対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記親水性の胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
投与される前記化合物が、グリコール−又はタウロ−ウルソデオキシコール酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記視覚障害が、黄斑変性症、色素網膜変性症、緑内障、及び／又は網膜変性症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
対象への投与が、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせを該対象の目と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が医薬として許容可能な担体とともに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投与が、腸管外に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投与が、点眼薬中の前記化合物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
視覚障害の治療方法であって、以下の：
親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせからなる群から選ばれる化合物と対象の目を接触させることを含み、
ここで、該視覚障害が、黄斑変性症、色素網膜変性症、緑内障、及び／又は網膜変性症である、前記方法。
【請求項１０】
前記親水性の胆汁酸が、ウルソデオキシコール酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
投与される前記化合物が、グリコール−又はタウロ−ウルソデオキシコール酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
投与が、点眼薬中の前記化合物を投与することを含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、本明細書中にその全体が参考文献として援用されている、２００５年２月１０日出願の米国仮特許出願第60/651,729号の利益を請求する。
【０００２】
要約
本発明は、視覚障害の治療方法を提供する。例示的な視覚障害は、黄斑変性症、網膜色素変性症、緑内障、及び／又は網膜変性症を含む。
【０００３】
1つの実施態様において、方法は、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせからなる群から選ばれる化合物を対象に投与することを含む。1つの実施態様においては、親水性の胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸である。1つの実施態様において、投与される化合物はグリコール−又はタウロ−ウルソデオキシコール酸である。1つの実施態様において、化合物は医薬として許容可能な担体とともに投与される。
【０００４】
1つの実施態様において、上記方法は、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせからなる群から選ばれる化合物と対象の目を接触させることを含み、ここで、上記視覚障害は、黄斑変性症、網膜色素変性症、緑内障及び／又は網膜変性症である。
【０００５】
1つの実施態様において、対象への投与は、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせと対象の目を接触させることを含む。
【０００６】
1つの実施態様において、投与は、腸管外に投与することを含む。1つの実施態様において、投与は、点眼薬中の該化合物を投与することを含む。
【０００７】
「含む」という用語及びその変化形は、これらの用語が説明及び請求項中に現れる場所で限定的な意味を持たない。
【０００８】
「好ましい」及び「好ましくは」という用語は、ある環境下である利益を提供することのできる本発明の実施態様をさす。しかしながら、同じ又は他の環境下において、他の実施態様も好ましいものであることができる。さらに、1つ以上の好ましい実施態様の記載は、他の実施態様が有用でないことを意味せず、他の実施態様を本発明の範囲から排除することを意図するものではない。
【０００９】
本明細書中で使用される「ａ」、「ａｎ」、「該」、「少なくとも１つの」及び「1つ以上の」は、交換可能に使用される。
【００１０】
本発明の上記要約は、本発明の開示された各実施態様又は各実行を説明することを意図しない。以下の記載は、例示的な実施態様をより詳しく例解する。本願全体の中の数箇所において、実施例の列挙によって指針が提供され、実施例はさまざまな組み合わせで使用されることができる。各場合において、記載されたリストは、代表的な群としての役割のみを果たし、そして排他的なリストと解されるべきでない。
【００１１】
例示的な実施態様の詳細な説明
本発明は、黄斑変性症、網膜色素変性症、緑内障、網膜変性症（例えば、桿状体光受容器変性症）を含む視覚障害の治療を含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の方法は、親水性の胆汁酸、その塩、そのアナログ、又はその組み合わせを、対象に投与する（特に、対象の目に接触させる）ことを含む。本明細書中で使用される胆汁酸は、デオキシコール酸（ＤＣＡ）よりもより親水性であるものである。これは、水およびオクタノール間の分配係数により、より水に有利であるより親水性の胆汁酸であると評価することによって決定されることができる。或いは、より親水性の胆汁酸は、高速液体クロマトグラフィーを用いる逆相カラム上でのより早い保持時間を有する。特別に好ましい親水性の胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸を含む。親水性の胆汁酸のアナログの例は、胆汁酸の共役誘導体を含む。2つの特別に好ましい共役誘導体は、グリコ−及びタウロ−ウルソデオキシコール酸を含む。
【００１３】
すべての親水性の胆汁酸が本発明のすべての方法において有用ではないかもしれないが、それらは上記に類似した方法によって容易に評価されることができる。かかる化合物は、予防的又は治療的であるかに係らず、視覚障害を治療（又は防止）するための有効量で使用される。それらは本発明の方法において、所望により、医薬として許容可能な担体も含む組成物の形態で使用されることができる。典型的には、好ましい実施態様のためには、本明細書に記載の化合物は医薬組成物に製剤され、そして本発明の方法にしたがってヒト患者などの哺乳動物に、選ばれた投与経路に適合したさまざまな形態で投与される。製剤は、経口若しくは（皮下、筋肉内、腹腔内及び静脈内を含む）腸管外投与などの他の投与様式も可能であるが、（点眼薬などの）眼内投与または他の局部的方法に特に好適なものを含む。局部的薬物送達方法は、結膜下、結膜下、硝子体内、局所、脈絡膜上腔、球周囲、または経強膜経路を利用する局部送達デバイスからのものを含む。治療は、予防的であることができ、又は視覚障害の診断後に開始されることができる。すなわち、本発明の化合物は、視覚障害の発症及び／又は進行を防止するために使用されることができる。
【００１４】
製剤は、単位剤形で便利に表されることができ、そして薬学の分野で周知の任意の方法によって製造されることができる。すべての方法は、活性化合物を、1つ以上の補助成分を構成する担体と併せるステップを含む。一般に、製剤は、活性化合物を液体担体、微細な固体担体、又はその両方と均一かつ密接に併せ、そして、必要に応じて所望の製剤に生成物を形づくることによって製造される。
【００１５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、錠剤、トローチ、カプセル、ロゼンジ、ウエハー、インプラント又はカシェットなどの分離した単位として表されることができ、それぞれが所定量の化合物を粉末として、顆粒形態に、リポソーム中に取り込まれて、又はシロップ、エリキシル、エマルジョン、若しくは水薬（draught）などの水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として表されることができる。かかる組成物及び製剤は、少なくとも約５００mg/日〜約１０００mg/日を含むか、或いは約１０mg/kg体重〜約１５mg/kg体重と表されなければならない。
【００１６】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、以下の：トラガントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；シュークロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料；ならびに天然又は人工の風味剤の１つ以上も含んでよい。単位剤形がカプセルである場合、それはさらにポリ（オルトエステル）又は乳酸・グリコール酸共重合体ミクロスフェア中の植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。さまざまな他の材料がコーティングとして、又は固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してよい。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、又は糖などでコーティングされてよい。シロップ又はエリキシルは、1つ以上の甘味料、メチル−又はプロピルパラベンなどの保存剤、糖の結晶化を遅らせる剤、グリセロール又はソルビトールなどの多価アルコールなどの任意の他の成分の溶解度を増加させる剤、色素、及び風味剤を含んでよい。どの単位剤形の製造に使用される材料も、使用される量において実質的に無毒性のものである。化合物は徐放性製剤及びデバイス中に取り込まれてよい。
【００１７】
腸管外投与に好適な製剤は、化合物の滅菌水性製剤又は化合物を含む滅菌散剤の分散物を便利に含み、これはレシピエントの血液と等張であることが好ましい。液体製剤中に含められることのできる等張剤は、糖、緩衝剤、及び塩化ナトリウムなどの塩を含む。化合物の溶液は水中で調製されることができ、場合により、無毒性の界面活性剤と混合される。化合物の分散物は、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、などの）ポリオール、植物油、グリセロールエステル、及びそれらの混合物中で調製されることができる。究極的な剤形は、無菌、流体、かつ製造及び保存条件下で安定である。必要な流動性は、例えば、リポソームを用いることによって、分散物の場合には適切な粒子サイズを採用することによって、又は界面活性剤を使用することによって達成されることができる。液体製剤の滅菌は、好ましくは滅菌濾過により、化合物の生理活性を保存する任意の慣用方法によって達成されることができる。散剤の調製のための好ましい方法は、滅菌注射用溶液の真空乾燥及び凍結乾燥を含む。後の微生物混入は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、などを含む、抗細菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤などの様々な抗微生物剤を用いて防止されることができる。長時間にわたる化合物の吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの遅延剤を含めることによって達成されることができる。
【００１８】
点眼薬製剤が好ましく、そして化合物の精製された水溶液とともに保存剤及び等張剤を含む。かかる製剤は、目に適合したpH及び等張性状態に調節されることが好ましい。
【００１９】
上記の成分に加えて、本発明の製剤はさらに1つ以上の、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、（抗酸化剤を含む）保存剤などを含む補助成分を含有してよい。
【００２０】
本明細書に記載の化合物の有用な用量は、それらのインビトロでの活性と動物モデルにおけるインビボでの活性を比較することによって決定されることができる。マウス及び他の動物における有効用量のヒトへの外挿方法は、本分野で知られている。
【００２１】
一般に、ヒト成人について、注射、輸注又は摂取のための単回用量は、約５００mg〜約１０００mg（すなわち、体重１ｋｇ１日あたり約１０mg〜約１５mgの用量）で変化する。それは例えば、血清１リッターあたり約１０〜約１５マイクロモルのレベルとするために、1日あたり約１〜３回投与されることができる。
【００２２】
本発明の利益は、以下の実施例によって例解される。しかしながら、これらの実施例中に記載される特定の物質及びその量並びに他の条件及び詳細は、本分野において広く適用されるように解釈されるべきであり、過度に本発明を制限するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【００２３】
胆汁酸による感覚網膜変性症の治療
我々は、網膜変性症の動物モデル（P23Hラット）における感覚網膜変性の抑制のための胆汁酸（タウロウルソデオキシコール酸、TUDCA）の使用を研究した。
【００２４】
網膜変性症：加齢黄斑変性症（AMD）は、米国及び西欧諸国の５０歳を超えた個人における失明の主要原因である。AMDにおける初期の変化は一般的である。実際、６５歳までに、個人の２５％が初期AMDの徴候を示すが、１〜２％は後期AMD又は重い視覚喪失を有する（Beaver Dam Eye Study, Beaver Dam Wisconsin, R. Klein et al）。（網膜色素変性症などの）遺伝性の網膜変性症は、遺伝性の失明の主要原因である（推定罹患率１：３０００）。新しい治療法開発のための集中的な努力にもかかわらず、これらの網膜変性症を治療するためのわれわれの現存する治療法は極めて限られている。感覚網膜の喪失に関与する正確なメカニズムは知られていないが、光受容器及び網膜色素上皮（RPE）のアポトーシスが主なメカニズムであるという証拠が増加している。P23Hラットモデルは、ヒトにおいて見出される一般的なタンパク質構造関連疾患（protein conformational disease）を表す。加齢黄斑変性症は「多重遺伝子性の」タンパク質構造関連疾患をも表す可能性がある。どちらの状態における細胞傷害のメカニズムもアポトーシスを介する可能性がある。（ミネソタにかなり類似した）ウイスコンシンの住民における疫学的罹患率データは、AMD（Beaver Dam Wisconsin）についてよく特徴づけされ、そして標準化された等級付けシステムに基づいて容易に比較されることができた。
【００２５】
胆汁酸：胆汁酸は、小腸管腔内で脂質を乳化するために必須であり、それらの合成及び輸送は胆汁生成を推進し、そしてコレステロールの分解経路を提供する。より最近では、Steerらが、UDCA（ウルソデオキシコール酸）及びTUDCAが、インビトロ及びインビボの両方で実証された伝統的な経路を遮断しそして生存経路を誘導することによって、アポトーシスを妨害することを実証した。特に、TUDCAは、ハンチントン病の動物モデルにおいて神経保護的であり、パーキンソン病ラットにおいて移植片の生存を改善し、そして急性の虚血性又は出血性脳卒中後の神経学的傷害に対して保護することが実証されている（Low & Steer et al.）。予備的な研究が遺伝性の網膜変性症のrdsマウスモデルで行われ、感覚網膜変性症のこの遺伝性形態における網膜の内顆粒層の劇的な保護を実証した。網膜電図検査反応（視覚の機能試験）の機能的保存も、マウスモデルにおける視覚機能の保存を実証した。
【００２６】
動物試験：遺伝性の網膜変性症のP23Hラットモデルは、ヒトにおける常染色体優性の遺伝性網膜色素変性症の１０％超において見出される共通の突然変異の動物モデルである。この動物モデルは、ミネソタ大学のDr. Olsenの研究室において研究されてきた。網膜変性症のメカニズムは、アポトーシスを介するが、rdsマウスとは別の経路をたどるかもしれない。P23Hラットモデルは、網膜変性症に導くタンパク質構造関連疾患を表す。タンパク質構造関連疾患の他の例は、ハンチントン病及びパーキンソン病を含む。rdsマウスの変性は、概して桿体cGMPホスホジエステラーゼのβ−サブユニットにおける突然変異により仲介され、光受容器に対して毒性であるcＧＭＰの増加に導く。
【００２７】
予備的試験：ホモ接合性の系統１及び３のP23Hラット（特にホモ接合性状態において、非常に強く急激な網膜変性症モデル）に、１００〜２００mg/kg/日のTUDCAを皮下注射により与えた一方、対照動物にはプラセボビヒクルのみを与えた。既知の網膜変性に対応する間隔で動物をと殺した。目を眼球摘出し、そしてさまざまな網膜層における細胞核を計数することによって、神経保護の徴候について感覚網膜を調べた（図１；試験計画）。試験した各動物について、それぞれの目に関して１４個の切片をとり、３０〜５０の別個の測定を行い、各切片について平均した。外顆粒層（ONL）細胞数の平均を計数して、網膜の傷害又は喪失のレベルを決定するために用いた。
【００２８】
網膜変性症の代表的画像及びＴＵＤＣＡの影響を、誕生からの日数に基づく代表的な時点における連続的な組織病理学的画像中に示す（図２）。TUDCA治療を受けた系統１の動物においては、１２週まで、ビヒクルと比較してONL薬物治療されたものの厚みに可視的な相違があることは注目すべきである。系統３の動物の試験においては、薬物治療及び対照の間の相違の顕著性はより少なかった。（正常な健康動物との比較のために、対照スライドとして、網膜変性を有さないSprague Dawley動物を使用した。）
【００２９】
系統１の動物を用いて（図３）、誕生後のどの時点においても、ビヒクル対照に比べてTUDCA治療された動物に統計学的に有意な相違はない（７、１０及び１２週を参照のこと）。さらに、動物の体重の記録は、３７日まで及びその後に、対照と比較して治療された動物で有意な体重減少を示し（ｐ＜０．０５）、これらの用量における全身性の毒性を示唆した。
【００３０】
系統３の動物を用いて（図４）、我々は、出生後９週の時点におけるONL層の厚さを計測することによって、TUDCAの網膜変性速度に対する保護効果の傾向を実証することができた（ｐ＝０．１６）。しかしながら、これは統計学的な有意性には至らなかった。系統１の動物において、統計学的に有意な保護効果はなかった（図４）。ここでも、動物の体重の記録は、３７日まで及びその後に、対照と比較して治療された動物で有意な体重減少を示し（ｐ＜０．０５）、これらの用量における全身性の毒性を示唆した。
【００３１】
結論：この研究は、P23Hホモ接合性モデルにおける網膜変性に対する保護の傾向を示す。ホモ接合性の遺伝的状態にあるP23Hラットの使用は、ヘテロ接合性であるヒトの状態を純粋に表すものではない。より侵襲性の低いヘテロ接合性モデルはおそらく、P23Hラットの変性に対するTUDCAの効果を決定するためのより良いモデルであろう。
【００３２】
本明細書中に引用されたすべての特許、特許文献及び刊行物の完全な開示は、参考文献として本明細書中に援用される。上記の詳細な説明及び実施例は、理解を明確にするためのみに提供される。そこから不必要な限定が認識されるべきでない。当業者に明らかな変更は請求項によって定義された本発明のうちに含まれるため、本発明は、示されそして記載された詳細そのものに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】試験計画。
【図２】誕生からの日数に基づく代表的な時点における連続的な組織病理学的画像中に示される網膜変性症の代表的画像及びＴＵＤＣＡの影響。
【図３】ビヒクル対照と比べた、ＴＵＤＣＡで治療された動物を示すデータ。
【図４】網膜変性の速度に対するＴＵＤＣＡの保護効果の傾向を示すデータ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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