(57)【要約】  コートされた医療用具は、それらの上に薬物および核形成剤を有する。またコートされた基材上の薬物粒子のサイズを増大させるまたは縮小させる方法は、核形成剤の使用を通して、それによってコートされた基材からの薬物の放出速度を増加させまたは減少させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一部分上に被膜を有する医療用具であって、該被膜がポリマー、薬物、および次式：（Ｒ）＞２（Ｓ）／（Ｇ）（ここで（Ｒ）は核形成剤の粒子半径であり、（Ｓ）は薬物の表面張力である、そして（Ｇ）は薬物の生成エネルギーである）のサイズを有する核形成剤を含む医療用具。
【請求項２】
該核形成剤が、化合物または共重合体である請求項１の医療用具。
【請求項３】
該核形成剤が、クレイまたはマイカである請求項１の医療用具。
【請求項４】
該クレイまたはマイカが、インターカレートされているか、または剥離された請求項３の医療用具。
【請求項５】
該クレイまたはマイカが、モンモリロナイト、ヘクトライト、ヒドロタルシト、バーミキュライト、ラポナイト、またはそれらのいずれかの組み合わせである請求項３の医療用具。
【請求項６】
該核形成剤が、多面体オリゴマーシルセスキオキサンである請求項１の医療用具。
【請求項７】
該多面体オリゴマーシルセスキオキサンが、官能化されているまたはポリマー化されている請求項６の医療用具。
【請求項８】
該核形成剤が、カーボンまたはセラミックナノチューブ、ナノワイヤー、またはナノファイバーである請求項１の医療用具。
【請求項９】
該カーボンもしくはセラミックナノチューブ、ナノワイヤー、またはナノファイバーが、単一壁フラーレンナノチューブ、複数壁フラーレンナノチューブ、シリカナノゲル、またはアルミナナノファイバーである請求項８の医療用具。
【請求項１０】
該核形成剤が、ナノサイズ化された金属または金属酸化物パウダーである請求項１の医療用具。
【請求項１１】
該ナノサイズ化された金属または金属酸化物パウダーが、酸化アルミニウム、酸化チタン、金、または磁性ネオジムホウ化鉄である請求項１０の医療用具。
【請求項１２】
前記核形成剤が、ナノ粉末化有機フィラーである請求項１の医療用具。
【請求項１３】
該ナノ粉末化有機フィラーが、ポリテトラフルオロエチレンである請求項１２の医療用具。
【請求項１４】
前記核形成剤が、デンドリマーである請求項１の医療用具。
【請求項１５】
該デンドリマーが、金属デンドリマー錯体である請求項１４の医療用具。
【請求項１６】
基材を用意する工程；
ポリマー、溶媒、薬物粒子、および該薬物粒子の核形成速度を減少させる核形成剤を含む混合物を調製する工程；
基材上の被膜を形成するために、該基材へ該混合物を適用する工程；および
被膜中の該薬物粒子のサイズを増大させるために、薬物粒子と核形成剤とを結合させる工程；
を含む基材上の被膜中の薬物粒子のサイズの増大方法。
【請求項１７】
前記薬物粒子のサイズの増大が、被膜からの薬物粒子の放出速度を増加させる、請求項１６の方法を含む基材上の被膜からの薬物粒子の放出速度を増加させる方法。
【請求項１８】
前記核形成剤が、表面張力を増加または薬物粒子の生成エンタルピーを減少させる請求項１６の方法。
【請求項１９】
基材を用意する工程；
ポリマー、溶媒、薬物粒子、および該薬物粒子の核形成速度を増加させる核形成剤を含む混合物を調製する工程；
医療用具上に被膜を形成するために、該基材へ該混合物を適用する工程；および
被膜中の薬物粒子のサイズを縮小させるために、核形成剤と薬物粒子とを結合させる工程；
を含む基材上の被膜中の薬物粒子のサイズを縮小させる方法。
【請求項２０】
前記薬物粒子のサイズの縮小が、被膜から薬物粒子の放出速度を減少させる、請求項１９の方法を含む基材上の被膜からの薬物粒子の放出速度を減少させる方法。
【請求項２１】
前記核形成剤が、表面張力を減少または薬物粒子の生成エンタルピーを増大させる請求項１９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核形成剤を医療用具の被膜に加えることによって、コートされた医療用具の表面からの薬物粒子の放出をコントロールする方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ステント、グラフト、およびバルーンカテーテル等の最小限侵襲性の医療用具が、多くの医療目的のために使用されている。薬物を含有する被膜をそうした医療用具に加えて、所望の治療上の特性および効果を与えることは、多くの場合有益である。例えば、薬物を含有する被膜を医療用具に適用して、体内のターゲット位置へ薬物を局所的に搬送させることは有益である。全身への薬物投与に比較して、そうした局所的な薬物搬送は、治療される予定でない体の部分への好ましからざる効果を最小化し、そして体の苦しんでいる部分へより多い量の薬物搬送を可能とする。
【０００３】
薬物を含有する被膜を有する医療用具の製造で考慮すべき重要なことは、被膜からの所望の薬物の放出速度を得ることである。薬物放出に影響し、そしてその結果医療用具の開発工程の間に変調され被膜からの薬物放出に影響を与える現在の因子は、ポリマーの特徴、薬物の装填、溶媒の選択、並びに溶液の流速、窒素圧力、温度、および湿度等の被膜工程中の変数を含む。スプレー工程によって適用される被膜の場合、現在の製造の制限内でスプレー工程の因子のいずれかを変化させると、典型的には薬物の動的な薬物放出に比較的小さい影響を与える。現在のところ、被膜からの薬物粒子の動的な薬物放出に実質的に影響を与える第１の方法は、被膜中の薬物量を変化させることである。しかし、被膜表面からの薬物放出の速度に影響を与えるために、単により多くのまたはより少ない薬物を被膜に与えることは、その後の被膜のポリマーマトリックスに埋め込まれた薬物の放出で、所望したより多くのまたはより少ない薬物放出等の好ましからざる効果を生み出す可能性がある。さらに、より多くの薬物を被膜に加えることは、被膜中に取り込まれる多くの薬物の高いコストを考慮して薬物の放出を増加させるためには、コスト効率的なメカニズムではない可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、コートされた医療用具の表面からの薬物の放出速度をコントロールする、さらに効率的且つ正確な方法のための技術的なニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ある態様では、本発明は少なくともそれらの一部分上に被膜を有する医療用具を与える。被膜はポリマー、薬物、および粒子成長のための臨界半径より大きい粒子半径を有する核形成剤を含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は基材を用意すること、並びにポリマー、溶媒、薬物粒子、および薬物粒子の核形成速度を減少させる核形成剤を含む混合物の調製を含む、基材上の被膜中の薬物粒子のサイズを増大させる方法を与える。該方法はさらに基材に混合物を適用することを含み、基材上に被膜を形成し、そして薬物粒子が核形成剤に結合することを可能にする。
【０００７】
別の態様では、本発明は基材を用意すること、並びに薬物粒子の核形成速度増加させるポリマー、溶媒、薬物粒子、および核形成剤を含む混合物を調製することを含む、基材上の被膜中の薬物粒子のサイズを縮小させる方法を与える。該方法はさらに基材に混合物を適用することを含み、基材上に被膜を形成し、そして薬物粒子が核形成剤に結合することを可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ある態様では、本発明は薬物の核形成速度を増加または減少させるポリマー、薬物、および核形成剤を含む被膜を有する医療用具を与える。当該分野の技術の一つによって理解されるように、核形成速度は、一単位時間当たりにポリマー中に形成される薬物粒子の数である。薬物の核形成速度のそうした効果により、薬物粒子のサイズおよび数を増加または減少させることが出来、そしてそのために被膜からの薬物の放出速度に影響を与える。核形成が起こるためには、本発明に従って核形成剤は、以下の式（ここで（Ｒ）は核形成剤の粒子半径であり、（Ｓ）は薬物/溶液表面張力であり、そして（Ｇ）は薬物生成エネルギーである）の粒子半径を有する：
【０００９】
（Ｒ）＞２（Ｓ）／（Ｇ）
【００１０】
薬物の核形成速度を増加させるために、例えば表面張力を減少させるか薬物の生成エンタルピーを増加させる核形成剤を選択することが出来る。薬物の核形成速度を減少させるために、例えば表面張力を増加させるか薬物の生成エンタルピーを減少させる核形成剤を選択することが出来る。
【００１１】
別の態様では、本発明はポリマー、溶媒、薬物粒子、および核形成剤を含む混合物の調製を含む、基材上の被膜中の薬物粒子のサイズを増大させるまたは縮小させる方法を与える。薬物粒子のサイズを増大させることが所望であれば、次に薬物粒子の核形成速度を減少させる核形成剤が使用される。薬物粒子のサイズを縮小させることが所望であれば、次に薬物粒子の核形成速度を増加させる核形成剤が使用される。混合物は、次に基材に適用され基材上で被膜を形成する。薬物粒子は核形成剤に結合することが出来、（核形成剤によって）被膜中の薬物粒子のサイズを増大させまたは縮小させる。
【００１２】
本発明の態様の方法は、被膜中の薬物粒子の数に影響も与えることが出来る。具体的には、薬物粒子のサイズを縮小させる核形成剤は、薬物粒子の数を増加させる一方で、薬物粒子のサイズを増大させる核形成剤は、また薬物粒子の数を減少させる。本態様の方法は、メカニズムを与え、それによって被膜から薬物粒子の放出速度をコントロールする。具体的には、核形成剤が薬物粒子のサイズを縮小させる方法は、結果として基材から薬物粒子の放出速度が減少させる。核形成剤が薬物粒子のサイズを増大させる方法は、結果として基材から薬物粒子の放出速度を増加させる。好ましい態様では、基材は医療用具である。
【００１３】
先に記載したように、本発明に従う核形成剤は、次式の粒子半径（ここで（Ｒ）は、核形成剤の粒子半径であり、（Ｓ）は薬物/溶液表面張力であり、そして（Ｇ）はＥ薬物の生成エネルギーである）を有するあらゆる核形成剤であってもよい：
【００１４】
（Ｒ）＞２（Ｓ）/（Ｇ）
【００１５】
そうした核形成剤は、ポリマーおよび化合物を含む。核形成剤の限定されない例は、クレイまたはマイカ等のナノ粒子；多面体オリゴマーシルセスキオキサン；カーボン並びにセラミックナノチューブ、ナノワイヤー、またはナノファイバー；ナノサイズ金属または金属酸化物粉末；ナノサイズ有機フィラー粉末；およびデンドリマーである。クレイまたはマイカの限定されない例は、モントモリロナイト、ヘクトライト、ヒドロタルシト、バーミキュライト、およびラポナイトを含む。多面体オリゴマーシルセスキオキサンの限定されない例は、官能化および／又はポリマー化多面体オリゴマーシルセスキオキサンを含む。カーボンまたはセラミックナノチューブ、ナノワイヤー、またはナノファイバーの限定されない例は、単一または複数壁フラーレンナノチューブ、シリカナノゲル、およびアルミナナノファイバーを含む。ナノサイズ金属または金属酸化物粉末の限定されない例は酸化アルミニウム、酸化チタン、および磁性ネオジムホウ化鉄を含む。ナノ粉末化有機フィラーの限定されない例は、ポリテトラフルオロエチレンを含む。デンドリマーの限定されない例は金属デンドリマー錯体を含む。
【００１６】
被膜中に取り込まれる薬物は、非遺伝子治療剤、生体分子、小さい分子、または細胞等のあらゆる薬学的に受け入れられる物質であってもよい。
【００１７】
例示的な非遺伝子治療剤は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、プロスタグランジン（ミセル性プロスタグランジンＥＬを含む）、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ （右旋性フェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）等の抗血栓形成剤；エノクサプリン（ｅｎｏｘａｐｒｉｎ）、アンギオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ）、シロリムス（ラパマイシン）、タクロリムス、エヴェロリマス(ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ)、平滑筋細胞の増殖をブロックできるモノクローナル抗体、ヒルジン、およびアセチルサリチル酸等の抗増殖性剤；デキサメタゾリン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ブレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、エストロジオール（ｅｓｔｒｏｄｉｏｌ）、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、ミコフェノール酸、およびメサラミン等の抗炎症性剤；パクリタキセル、エポシロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロスポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタティン（ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）、トラピジル、ハロフギノン、およびアンギオスタチン等の抗腫瘍性/抗増殖性/抗分裂剤；Ｃ−ミコンコゲン（Ｃ−ＭＹＣＯＮＣＯＧＥＮＥ）のアンチセンス阻害剤等の抗癌剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントイン、銀イオン、化合物、または塩等の抗微生物剤；非ステロイド抗炎症性剤等の生物膜合成阻害剤およびエチレンジアミンテトラ酢酸、Ｏ、Ｏ'−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール− Ｎ、Ｎ、Ｎ'、Ｎ'−テトラ酢酸およびこれらの混合物等のキレート剤；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン、およびシプロフォルクサシン（ＣＩＰＲＯＦＯＬＸＡＣＩＮ等の抗生物質）；キメラ抗体および抗体断片を含む抗体；リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン等の麻酔剤；一酸化窒素；リシドニイン（ｌｉｓｉｄｏｎｉｉｎｅ）、モルシドミン、Ｌ−アルギニン、ＮＯ−炭水化物付加物、ポリマーまたはオリゴマーのＮＯ付加物等の一酸化窒素（ＮＯ）供与体； Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノクサパルム（ｅｎｏｘａｐａｒｍ）、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン（商標）、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾールおよびティック（ｔｉｃｋ）抗血小板因子等の血小板凝集阻害剤、等の抗凝血剤；成長因子、転写活性化因子、および翻訳促進剤等の血管細胞成長促進剤；成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写レプレッサー、翻訳レプレッサー、複製阻害剤、阻害剤抗体、成長因子に対する抗体、成長因子および細胞毒素からなる二官能性分子、抗体および細胞毒素からなる二官能性分子等の血管細胞成長阻害剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性バスコアクティブ（ＶＡＣＯＡＣＴＩＶＥ）メカニズムと干渉する物質；ゲルダナマイシン等の熱ショックたんぱく質阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤； β−ブロッカ��； ｂＡＲキナーゼ（ｂＡＲＫｃｔ）阻害剤；ホスホランバン阻害剤；並びに上記のいずれかの組み合わせおよびプロドラッグを含む。
【００１８】
例示的生体分子は、ペプチド、ポリペプチドおよびたんぱく質；オリゴヌクレオチド；または単一の二本鎖ＤＮＡ （裸のおよびｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ等のアンチセンス核酸、低分子干渉ＲＮＡ （ｓｉＲＮＡ）、並びにリボザイム等の核酸；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む血管新生因子；細胞周期阻害剤；および抗再狭窄剤を含む。核酸は例えば、ベクター（ウイルス性ベクターを含む）、プラスミドまたはリポソーム等の搬送系の中へ取り込まれてもよい。
【００１９】
たんぱく質の限定されない例は、セルカ（ＳＥＲＣＡ）−２たんぱく質、例えば、ＢＭＰ−２、 ＢＭＰ−３、 ＢＭＰ−４、 ＢＭＰ−５、 ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−Ｉ）、ＢＭＰ−８、 ＢＭＰ−９、 ＢＭＰ−１０、 ＢＭＰ−ＩＬ、ＢＭＰ−１２、 ＢＭＰ−１３、 ＢＭＰ−１４、 ＢＭＰ−１５等の単球走化性たんぱく質（"ＭＣＰ−Ｉ）および骨形態形成たんぱく質（"ＢＭＰ's"）を含む。好ましいＢＭＰＳは、ＢＭＰ−２、 ＢＭＰ−３、 ＢＭＰ−４、 ＢＭＰ−５、 ＢＭＰ−６、およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらのＢＭＰは、単体または他の分子と伴に、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはそれらの組み合わせとして与えられることが出来る。あるいは、またさらに、ＢＭＰの上流または下流効果を含むことが出来る分子を与えることが出来る。そうした分子は"ヘッジホッグ（ｈｅｄｇｈｏｇ）"たんぱく質またはＤＮＡのコード化のいずれかを含む。遺伝子の限定されない例は、抗アポトーシスのＢＣＬ−２家族因子およびＡＫＴキナーゼ等の細胞死から保護する生き残り遺伝子（ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｇｅｎｅｓ） ；セルカ２遺伝子；並びにそれらの組み合わせを含む。血管新生因子の限定されない例は酸性および塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮の成長因子、表皮性成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板誘導内皮成長因子、血小板誘導成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子、並びにインスリン様成長因子を含む。細胞周期阻害剤の限定されない例は、カテスピン（ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｄ（ＣＤ）阻害剤である。抗再狭窄剤の限定されない例は、ｐ１５、 ｐ１６、 ｐ１８、ｐ１９、 ｐ２１、 ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢおよびＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ（"ＴＫ"）並びにそれらの組み合わせおよび細胞増殖への干渉に有用な他の物質を含む。
【００２０】
例示的な小さい分子は、ホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、糖、および脂質を含みそして化合物は１００ｋＤ未満の分子量である。
例示的細胞は、幹細胞、前駆細胞、内皮細胞、成人心筋細胞、および平滑筋細胞を含む。細胞はヒト由来（自己または同種）または動物由来（ｘｅｎｏｇｅｎｉｃ）、または遺伝子操作されていることが可能である。細胞の限定されない例は、サイドポピュレーション（ｓｉｄｅ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ：ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ“ＣＤ３４”、Ｌｉｎ“ＣＤ３４＋、Ｌｉｎ”ｃＫｉｔ＋を含むリニエージネガティブ（ｌｉｎｅａｇｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ （Ｌｉｎ"）細胞、５−ａｚａと間葉幹細胞を含む間葉幹細胞、コード（ｃｏｒｄ）血液細胞、心臓または他の組織から誘導された幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮前駆細胞、骨格筋芽細胞または衛星細胞、筋肉由来細胞、ゴー（ｇｏ）細胞、内皮細胞。成人心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成人心臓の線維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子的に改変された細胞、組織工学グラフト、ＭｙｏＤスカー（ｓｃａｒ）線維芽細胞、ペーシング（ｐａｃｉｎｇ）細胞、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児または新生児の細胞、免疫学的マスク細胞、および奇形由来（ｔｅｒａｔｍａ ｄｅｒｉｖｅｄ）細胞を含む。
【００２１】
治療剤のいずれかは、組み合わせが生物学的に相溶する程度に組み合わされてもよい。
【００２２】
上記の治療剤のいずれかは、基材もしくは医療用具上のポリマー被膜の中に取り込まれてもよく、または基材もしくは医療用具上のポリマー被膜の上に適用されても良い。ポリマー被膜のポリマーは、生物分解性または非生物分解性であってもよい。好適な非生物分解性ポリマーの限定されない例は、ポリスチレン；スチレンイソブチレンスチレンＴＥＲＴ−ブロック共重合体（ＳＩＢＳ）等のポリイソブチレン共重合体およびスチレンイソブチレンスチレンブロック共重合体；架橋したポリビニルピロリドンを含むポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール、ＥＶＡ等のビニルモノマーの共重合体；ポリビニルエーテル；ポリビニル芳香族；ポリエチレンオキサイド；ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル；ポリアミド；ポリアクリルアミド；ポリエーテルスルホンを含むポリエーテル；ポリプロピレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン；ポリウレタン；ポリカーボネート、シリコーン；シロキサンポリマー；セルロースアセテート等のセルロース系ポリマー；ポリウレタンディスパージョン（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（商標））等のポリマーディスパージョン；スクアレンエマルジョン；並びに混合物および先のいずれかの共重合体を含む。
【００２３】
好適な生物分解性ポリマーの限定されない例は、ポリカルボン酸、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物；ポリオルトエステル；ポリアミノ酸；ポリエチレンオキサイド；ポリホスファゼン；ポリ（Ｌ−乳酸） （ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ、Ｌ、ラクチド）、ポリ（乳酸コグリコール酸）、５０/５０（ＤＬ−ラクチデコ（ラクチドＣＯ）グリコリド）；ポリジオキサノン等のポリ乳酸、ポリグリコール酸および共重合体ならびにそれらの混合物；ポリプロピレンフマレート；ポリデプシペプチド；ポリカプロラクトンおよびコポリマー並びにポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチドコカプロラクトン）とポリカプロラクトンコブチルアクリレート等のそれらの混合物；ポリ吉草酸ヒドロキシブチレートおよび混合物：チロシン誘導ポリカーボネートおよびアリレート、ポリイミノカーボネート、およびポリジメチルトリメチルカーボネート等のポリカーボネート；シアノアクリレート；リン酸カルシウム；ポリグリコサミノグリカン；ポリサッカリド（ヒアルロン酸；セルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ゼラチン；でんぷん；デキストラン；アルギン酸およびそれらの誘導体を含む）、たんぱく質およびポリペプチド等の高分子；および混合物および先のいずれかの共重合体を含む。生物分解性ポリマーはまたポリヒドロキシブチレートおよびその共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ無水物（結晶およびアモルファスの両方）、無水マレイン酸共重合体、およびリン酸亜鉛カルシウム等の表面腐食性（ｅｒｏｄａｂｌｅ）ポリマーであってもよい。
【００２４】
本発明で使用されるそうした被膜は、当業者に公知のいずれかの方法によって、形成されても良い。ポリマーに加えられた核形成剤および薬物は、特定の順番で加えられても良い。例えば、薬物を最初にポリマーに加え、ポリマーマトリックスを次に医療用具に加え、そして次に核形成剤をポリマーマトリックスに加えてもよい。あるいは、薬物および核形成剤を同時にまたは連続してポリマーに加え、そして結果として生じるサスペンションを医療用具に適用する。溶媒はまたいかなる順番で利用されてもよい。例えば、最初のポリマー/溶媒混合物を形成し、そして次に薬物をポリマー/溶媒混合物に加える。あるいは、ポリマー、溶媒、および薬物を同時に加えて混合物を形成することが出来る。ポリマー/溶媒/薬物混合物は、ディスパージョン、サスペンションまたは溶液であってもよい。薬物はまた溶媒無しにポリマーと混合してもよい。薬物はポリマー/溶媒混合物中またはポリマー中に溶解されて、該混合物またはポリマーとの真溶液中にあるか、混合物またはポリマー中の微細粒子または微細化粒子に分散されているか、その溶解度プロファイルに基づいて該混合物またはポリマー中で懸濁されているか、または界面活性剤等のミセル形成化合物と結合されているか、または小さい担体粒子に吸着されて、該混合物またはポリマー中でサスペンションを形成してもよい。核形成剤はいずれの時点でも混合物へ加えることが出来る。さらに、複数のタイプの薬物、核形成剤、ポリマー、および／又は溶媒を利用してもよい。
【００２５】
被膜は、ディッピング、スプレー、ローラー、ブラシ、静電板またはスピニング、蒸着、噴霧スプレー被膜を含むエアースプレー、および超音波ノズル使用するスプレー被膜を含む、あらゆる技術的に公知の方法によって医療用具または基材へ適用可能である。
【００２６】
医療用具はその構造内にＸ線不透過剤も含み、挿入の間およびデバイスがインプラントされる間のいかなる時点でも医療用具を見ることを容易にする。Ｘ線不透過剤の限定されない例は、次炭酸ビスマス、オキシ塩化ビスマス、三酸化ビスマス、硫酸バリウム、タングステン、およびそれらの混合物である。
【００２７】
本発明に従う基材または医療用具の限定されない例は、ポリマーのフィルム、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば大静脈フィルター）、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、腔内ペービング（ＰＡＶＩＮＧ）システム、インプラントおよび薬物装填ポリマー被膜に関連して使用される他のデバイスを含む。そうした医療用具は、体内腔（ＬＵＭＩＮＡ）および冠状血管、食道、気管、結腸、胆管、尿道、前立腺、脳、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、軟骨、眼、骨、並びにその同類のもの等の臓器中に、インプラントされまたはさもなければ中で利用される。
【００２８】
先の記載および例は、本発明を具体的に示すための説明的なもので、制約的なものを意図するものではない。本発明の個々の開示された形態および態様は、個々にまたは本発明の他の形態、態様、および変化と組み合わせて考慮されてもよい。さらに、ほかに特定しなければ、本発明の方法のステップはいずれも、性能のいかなる特別な順番にも限定されない。本発明の精神および物質を取り込む開示された態様の変更は、当業者にも起こるであろうし、そしてそうした変更は本発明の範囲内にある。さらに、本願中で引用された全ての参照文献は、参照することによって全体が取り込まれる。
【国際調査報告】
2008517720.tif 000002
2008517720.tif 000003
2008517720.tif 000004