(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０、ＡおよびＸ１〜Ｘ３は、明細書中に記載の通りである）を有する化合物、およびそれらの塩およびプロドラッグは、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤であり、したがって、例えば、２型糖尿病の処置に有用である。式（Ｉ）の化合物を製造する方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008542247.tif 000104
｛式中、環Ａは、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけは、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌは、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（ここにおいて、酸素は、−ＯＲ１で置換されているベンゼン環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｎ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよいし；および／または利用可能な窒素原子上に、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−１は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが、この環は、利用可能な窒素原子上に、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルキニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ４’およびＲ５’は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ４’およびＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員飽和環を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される（連結しているＮ原子に加えて）１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してよいＮ連結した４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、該環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
ｐは（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、
（ｉ）Ｒ９もＲ１０も、Ｘ３上の置換基ではない；
（ii）Ｒ１が未置換の（１−６Ｃ）アルキルである場合、Ｌは−Ｏ−である
という条件付きである｝
を有する化合物；またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2008542247.tif 000105
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＢ）
【化３】
2008542247.tif 000106
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
式（ＩＣ）
【化４】
2008542247.tif 000107
を有する化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
環Ａが、フェニルまたはＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１が、完全不飽和（芳香族）複素環式環である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
ＨＥＴ−１が、ピリジルおよびピラジニルより選択される、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ１が、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１が、飽和５員または６員複素環式環である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、ハロおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシまたはハロであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−またはＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され、
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、フルオロであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
次より選択される化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグであって、一つの側面において、本発明は、
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
２−｛３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−｛３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および
（２Ｓ）−２−｛３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および／または
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
８−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
５−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
８−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−クロロ−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
５−メトキシ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−［１−（２−チエニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（シアノメチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；および／または
２−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（｛３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
の内のいずれか一つまたはそれを超えるものを含む。
【請求項１１】
医薬組成物であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項１３】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤として用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグ。
【請求項１４】
ＧＬＫによって媒介される疾患が、糖尿病である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＧＬＫによって媒介される疾患の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１６】
２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグの使用。
【請求項１７】
ＧＬＫで媒介される疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを投与することによる方法。
【請求項１８】
ＧＬＫで媒介される疾患が、２型糖尿病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｆ）（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、請求項１に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の化合物と式（IV）の化合物との反応
【化５】
2008542247.tif 000108
（式中、Ｘ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ５はヒドロキシル基であり、またはＸ４はヒドロキシル基であり、そしてＸ５は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応
【化６】
2008542247.tif 000109
（式中、Ｘ６は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ７はヒドロキシル基であり、またはＸ６はヒドロキシル基であり、そしてＸ７は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｃ）式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応
【化７】
2008542247.tif 000110
（式中、Ｘ８は脱離基であり且つＸ９は有機金属薬であり、またはＸ８は脱離基であり且つＸ９は有機金属薬であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｄ）式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応、および一つまたは二つの工程反応での環化
【化８】
2008542247.tif 000111
（式中、Ｘ１０は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、または他の脱離基、例えば、−ＯＲ（ここにおいて、−ＯＲは、エステルまたは活性エステルである）であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｅ）式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応、および一つの工程反応での環化
【化９】
2008542247.tif 000112
（式中、Ｘ１１は各々、好ましくは、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル型の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｆ）式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物との反応、および一つまたは二つの工程反応での環化
【化１０】
2008542247.tif 000113
（式中、Ｘ１２およびＸ１３は、独立して、ハロゲンまたは他の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）
を含み；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換し；
（ii）任意の保護基を除去し；および／または
（iii）その塩若しくはプロドラッグを形成する、
前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン分泌について減少したグルコース閾値をもたらすグルコキナーゼ（ＧＬＫまたはＧＫ）によって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に有用である一群の縮合イミダゾ含有二環式化合物に関する。更に、それら化合物は、肝内グルコース取込みを増加させることによって血中グルコースを低下させると考えられる。このような化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に有用性がありうる。本発明は、更に、それら化合物を含む医薬組成物、およびＧＬＫで媒介される疾患のそれら化合物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓β細胞および肝実質細胞において、主な原形質膜グルコース輸送体は、ＧＬＵＴ２である。生理的グルコース濃度下において、ＧＬＵＴ２が膜を越えてグルコースを輸送する速度は、これら細胞中の全グルコース取込み速度への律速ではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（ＧＬＫ）によって触媒されるグルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ−６−Ｐ）へのリン酸化の速度によって制限される［１］。ＧＬＫは、グルコースについて高い（６〜１０ｍＭ）Ｋｍを有し、Ｇ−６−Ｐの生理的濃度によって阻害されない［１］。ＧＬＫ発現は、数種類の組織および細胞タイプ、最も顕著には、膵臓β細胞および肝臓細胞（肝細胞）に限られている［１］。これら細胞において、ＧＬＫ活性は、グルコース利用の律速であり、したがって、グルコースに誘発されるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これら過程は、全身グルコース恒常性の維持に不可欠であり、そして双方とも、糖尿病において機能異常である［２］。
【０００３】
一つの糖尿病サブタイプ、すなわち、若年者の成人発症型２型糖尿病（Maturity-Onset Diabetes of the Young Type 2）（ＭＯＤＹ−２）の場合、糖尿病は、ＧＬＫ機能喪失突然変異によって引き起こされる［３，４］。ＭＯＤＹ−２患者の高血糖症は、膵臓および肝臓双方におけるグルコース利用欠損によって生じる［５］。ＭＯＤＹ−２患者の膵臓におけるグルコース利用欠損は、グルコースに刺激されるインスリン分泌について上昇した閾値をもたらす。逆に、希なＧＬＫ活性化突然変異は、この閾値を減少させて、家族性高インスリン血症を引き起こす［６，６ａ，７］。ＭＯＤＹ−２糖尿病患者において認められる減少したＧＬＫ活性に加えて、２型糖尿病患者では、肝グルコキナーゼ活性も減少する［８］。重要なことは、全般的または肝選択的なＧＬＫ過発現は、その疾患の食事性および遺伝性双方のモデルにおける糖尿病表現型の発生を妨げるまたは逆行させる［９〜１２］。更に、２型糖尿病患者のフルクトースでの急性処置は、肝グルコース利用の刺激によってグルコース耐性を改善する［１３］。この作用は、下記の機構により、肝細胞におけるサイトゾルＧＬＫ活性のフルクトースに誘発される増加によって媒介されると考えられる［１３］。
【０００４】
肝ＧＬＫ活性は、ＧＬＫ調節タンパク質（ＧＬＫＲＰ）との会合によって阻害される。ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体は、ＧＬＫＲＰへのフルクトース−６−リン酸（Ｆ６Ｐ）結合によって安定化するが、この糖リン酸のフルクトース−１−リン酸（Ｆ１Ｐ）での置換によって脱安定化する。Ｆ１Ｐは、食事性フルクトースのフルクトキナーゼに媒介されるリン酸化によって生じる。結果として、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体完全さおよび肝ＧＬＫ活性は、Ｆ６Ｐが、吸収後状態で優勢であり、Ｆ１Ｐが、食後状態で優勢であるような栄養依存方式で調節される。肝細胞とは対照的に、膵臓β細胞は、ＧＬＫＲＰの不存在下でＧＬＫを発現する。したがって、β細胞ＧＬＫ活性は、その基質であるグルコースの利用可能性によって十分に調節される。低分子は、直接的にかまたは、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ複合体を脱安定化することによって、ＧＬＫを活性化することができる。前者のクラスの化合物は、肝臓および膵臓双方におけるグルコース利用を刺激すると考えられるが、後者は、肝臓において選択的に働くと考えられる。しかしながら、どちらのプロフィールを有する化合物も、２型糖尿病を処置する場合、この疾患が、双方の組織におけるグルコース利用欠損を特徴とするので、治療的利点を有すると考えられる。
【０００５】
ＧＬＫ、ＧＬＫＲＰおよびＫＡＴＰチャンネルは、エネルギー平衡の調節および食物摂取の制御において重要な脳の領域である視床下部のニューロン中で発現される［１４〜１８］。これらニューロンは、食欲および食欲不振の神経ペプチドを発現することが分かっており［１５，１９，２０］、周囲グルコース濃度の変化によって阻害されるかまたは励起される視床下部内のグルコース感受性ニューロンであると考えられた［１７，１９，２１，２２］。グルコースレベルの変化を感知するこれらニューロンの能力は、いろいろな遺伝性のおよび実験的に誘発される肥満症モデルにおいて欠損している［２３〜２８］。グルコキナーゼの競合阻害剤であるグルコース類似体の脳室内（ｉｃｖ）注入は、痩身ラットの食物摂取を刺激する［２９，３０］。対照的に、グルコースのｉｃｖ注入は、摂食を抑制する［３１］。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、ＧＬＫへの中枢性作用によって、食物摂取および体重増加を減少させることができる。したがって、ＧＬＫ活性化剤は、糖尿病に加えて、肥満症を含めた摂食障害を処置する場合に治療的に使用することができる。視床下部作用は、２型糖尿病の処置について、グルコース恒常性を正常化する場合に肝臓および／または膵臓中で働く同じ化合物の作用に相加的または相乗的であろう。したがって、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、（糖尿病（Diabetes）および肥満症（Obesity）双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。
【０００６】
ＧＬＫは、更に、特定の腸内分泌細胞中で発現されるが、その場合、それは、腸管Ｋ細胞およびＬ細胞それぞれによるインクレチンペプチドＧＩＰ（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド）およびＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１（Glucagon-Like Peptide-1））のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる（３２，３３，３４）。したがって、ＧＬＫの低分子活性化剤は、これら腸内分泌細胞によるＧＩＰおよびＧＬＰ−１分泌を刺激する結果として、インスリン分泌、ｂ細胞の機能および生存、および体重への追加の有益な作用を有することがありうる。
【０００７】
ＷＯ００／５８２９３号およびＷＯ０１／４４２１６号（Roche）には、一連のベンジルカルバモイル化合物が、グルコキナーゼ活性化剤として記載されている。このような化合物がＧＬＫを活性化する機構は、ＧＬＫ活性をＮＡＤＨ生産に連結し、それを順次、光学的に測定する検定においてこのような化合物の直接作用を測定することによって評価される。以下に記載の in vitro 検定の詳細を参照されたい。本発明の化合物は、ＧＬＫを直接的に活性化することができるし、またはＧＬＫＲＰとＧＬＫとの相互作用を阻害することによってＧＬＫを活性化することができる。
【０００８】
更に別のＧＬＫ活性化剤は、ＷＯ０３／０９５４３８号（置換フェニルアセトアミド、Roche）、ＷＯ０３／０５５４８２号（カルボキサミド誘導体およびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、ＷＯ２００４／００２４８１号（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）に、およびＷＯ０３／０８０５８５号（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環、Banyu）に記載された。
【０００９】
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０００２６７号は、酵素グルコキナーゼ（ＧＬＫ）の活性化剤である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸を記載している。
本発明者の国際出願ＷＯ０３／０１５７７４号は、式（Ａ）：
【００１０】
【化１】
2008542247.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ３は、カルボン酸で置換されたピリジル以外の置換複素環である）
を有する化合物を記載している。Ｒ３を二環式複素環（ベンゾチアゾリル）として有する一例が包含された。
【００１２】
アミド官能基は、上述の化合物全てに共通の特徴である。
国際出願ＷＯ２００４／０１６６１１号は、誘導性Ｔ細胞キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン化合物の使用を記載している。このような化合物は、他の使用については知られていたが（特に、ＥＰ２０９７０７号、ＵＳ３，９８５，８９１号およびＷＯ０１／９６３３６号を参照されたい）、グルコキナーゼの活性化剤としては知られていなかった。国際出願ＷＯ２００５／６３７３８号（Banyu）は、グルコキナーゼ活性化剤である２−ヘテロアリール置換縮合イミダゾール誘導体（２−ヘテロアリール置換ベンゾイミダゾール化合物など）を記載している。
【００１３】
本発明者は、驚くべきことに、イミダゾピリジンおよびイミダゾピラジンのような、中心アミド官能基不含の縮合イミダゾ含有二環式化合物が、ＧＬＫ活性化剤であるということを発見した。本発明の化合物は、概して、ＧＬＫ酵素に十分な効力を有し、そしてＧＬＫによって媒介される疾患または医学的状態の処置または予防に用いるのに、それらを特に適当にすることができる好都合な毒物学的および／または物理的性質（例えば、より高い水性溶解性、より高い透過性、および／またはより低い血漿タンパク質結合を含めた）を有することができる。
【発明の開示】
【００１４】
したがって、本発明の第一の側面により、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
2008542247.tif 000003
【００１６】
｛式中、環Ａは、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけは、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌは、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（ここにおいて、酸素は、−ＯＲ１で置換されているベンゼン環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１基はいずれも、利用可能な炭素原子上に、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｎ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよいし；および／または利用可能な窒素原子上に、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−１は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが、この環は、利用可能な窒素原子上に、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルキニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ４’およびＲ５’は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ４’およびＲ５’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、４〜６員飽和環を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される（連結しているＮ原子に加えて）１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してよいＮ連結した４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
ｐは（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、
（ｉ）Ｒ９もＲ１０も、Ｘ３上の置換基ではない；
（ii）Ｒ１が未置換の（１−６Ｃ）アルキルである場合、Ｌは−Ｏ−である
という条件付きである｝
を有する化合物；またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明の別の側面により、
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物；またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
環Ａは、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の内の一つだけは、Ｎであってよいという条件付きであり；
Ｌは、−Ｏ−および−（１−３Ｃ）アルキルＯ−（ここにおいて、酸素は、−ＯＲ１で置換されているベンゼン環に直接結合している）より選択されるリンカーであり；
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキル、アリール（１−６Ｃ）アルキル、ＨＥＴ−１およびＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルより選択され；ここにおいて、
Ｒ１のいずれの定義においても、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基またはＨＥＴ−１基はいずれも、（利用可能な炭素または窒素原子上に）ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ−（式中、ｎ＝１〜４およびａ＝１〜３）、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、カルボキシおよびシアノより選択される置換基で置換されていてもよく；
ＨＥＴ−１は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２より選択され；
ＨＥＴ−２は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが、この環は、利用可能な窒素原子上に、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ３は、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、（１−４Ｃ）アルコキシ、カルボキシおよびシアノより選択され；
Ｒ４は、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルキニル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５は（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成してよく；
Ｒ４’およびＲ５’は、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；または
Ｒ４’およびＲ５’は、それらが結合している窒素と一緒に、４〜６員飽和環を形成してよく；
Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
ＨＥＴ−３は、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される（連結しているＮ原子に加えて）１個または２個の追加のヘテロ原子を含有してよいＮ連結した４〜７員の飽和または部分不飽和ヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが；この環は、利用可能な炭素または窒素原子上に、Ｒ８より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキル、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択され；
Ｒ１０は、メトキシ、メチルおよびハロより選択され；
ｐは（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０、１または２であり；
但し、
（ｉ）Ｒ９もＲ１０も、Ｘ３上の置換基ではない；
（ii）Ｒ１が未置換の（１−６Ｃ）アルキルである場合、Ｌは−Ｏ−である
という条件付きである；
またはその塩若しくはプロドラッグ。
【００１９】
Ｌが、−（１−３Ｃ）アルキルＯ−である場合、そのアルキル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよく；したがって、Ｌのこの定義は、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ２−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−を包含するということは理解されるであろう。
【００２０】
Ｒ１のいずれの定義においても、（１−６Ｃ）アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖は、直鎖状であってよいしまたは分岐状であってよいということは理解されるであろう。
【００２１】
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５である場合、Ｒ５は、各々独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され、したがって、Ｒ４のこの定義には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮＭｅ２および−ＣＯＮＭｅＥｔが含まれる（が、これに制限されるわけではない）ということは理解されるであろう。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＨＥＴ−２環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上のＨＥＴ−３環を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ４を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ５を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ７を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
式（Ｉ）の化合物が、２個以上の基Ｒ８を含有する場合、それらは、同じであってよいしまたは異なっていてよいということは理解されるであろう。
【００２５】
類似の慣例は、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物上の他の基および置換基全てに当てはまる。
Ｒ９およびＲ１０は、環炭素原子上の置換基でありうるにすぎない（すなわち、Ｘ＝Ｃの場合）ということは理解されるであろう。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内である塩を形成してよい。薬学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、化合物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
【００２７】
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容しうる塩に関する。
別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらのプロドラッグに関する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの適する例は、式（Ｉ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルである。したがって、別の側面において、本発明は、本明細書中の上に定義の式（Ｉ）の化合物またはそれらの in-vivo 加水分解性エステルに関する。
【００２８】
本明細書中において、「アルキル」という包括的用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定し、そしてｔ−ブチルなどの個々のアルキル基の意味は、分岐状鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを包含する。類似の慣例は、他の包括的用語に当てはまる。
【００２９】
ヘテロシクリル基ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義が、窒素上に置換されていてよいヘテロアリール環を包含する場合、このような置換は、荷電した第四級窒素原子を生じなくてよいということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義は、Ｏ−Ｏ結合、Ｏ−Ｓ結合またはＳ−Ｓ結合をいずれも包含するものではないということは理解されるであろう。ＨＥＴ−１〜ＨＥＴ−３の定義は、不安定な構造を包含するものではないということは理解されるであろう。
【００３０】
（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび tert−ブチルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルの例には、（１−４Ｃ）アルキル、ペンチルおよびヘキシルが含まれ；（２−４Ｃ）アルケニルおよび（２−６Ｃ）アルケニルの例には、ビニル、プロプ−２−エニル、プロプ−１−エニル、ブトゥ−２−エニルおよびイソブテニルが含まれ；（２−４Ｃ）アルキニルおよび（２−６Ｃ）アルキニルの例には、エチニル、プロプ−１−ピニル（pynyl）、プロプ−２−イニルおよびブトゥ−２−イニルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれ；（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルの例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルプロピルおよびシクロヘキシルメチルが含まれ；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれ；ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシイソプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが含まれ；ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシブチル、１，３−ジヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３−４ジヒドロキシブチルおよび２，４−ジヒドロキシブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、tert−ブトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、メトキシプロピル、２−メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルの例には、１，２−ジメトキシエチル、１−メトキシ−２−エトキシエチル、１，２−ジメトキシプロピル、１，３−ジメトキシプロピル、２，３−ジメトキシプロピル、１，２−ジメトキシブチル、２，３−ジメトキシブチル、２，４−ジメトキシブチルおよび３，４−ジメトキシ（diemthoxy）ブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれ；アミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、１−アミノイソプロピルおよび４−アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、（Ｎ−メチル）アミノメチル、（Ｎ−エチル）アミノメチル、１−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、２−（（Ｎ−メチル）アミノ）エチル、（Ｎ−エチル）アミノエチル、（Ｎ−メチル）アミノプロピルおよび４−（（Ｎ−メチル）アミノ）ブチ���が含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル（エチル）アミノメチル、メチル（エチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジエチル）アミノエチル、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノプロピルおよび（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノブチルが含まれ；（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノおよび tert−ブチルアミノが含まれ；ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノの例には、ジメチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノが含まれ；−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび tert−ブチルカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよび tert−ブチルスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよび tert−ブチルスルホニルアミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノの例には、メチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、エチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、プロピルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノ、イソプロピルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノおよび tert−ブチルスルホニル−Ｎ−（メチル）アミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチルアミノスルホニルが含まれ；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニルの例には、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、メチル（プロピル）アミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニルおよび tert−ブチル（メチル）アミノスルホニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチルアミノカルボニルなどの（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、メチル（プロピル）アミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニルおよび tert−ブチル（メチル）アミノカルボニルなどのジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノの例には、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノおよび tert−ブチルカルボニルアミノなどの（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノの例には、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、メチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、エチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、プロピルカ��ボニル−Ｎ−（メチル）アミノ、イソプロピルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノおよび tert−ブチルカルボニル−Ｎ−（メチル）アミノが含まれる。
【００３１】
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくは、フェニルである。
アリール（１−６Ｃ）アルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが含まれる。
【００３２】
本明細書中の前に定義の５員または６員のＣ連結したヘテロアリール環としてのＨＥＴ−１の適する例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれる。
【００３３】
ＡがＨＥＴ−１である場合、更に適する意味には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルが含まれる。
【００３４】
ＡがＨＥＴ−１である場合、更に適する意味には、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルが含まれる。
ＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルの適する例には、（１−６Ｃ）アルキルについての上の意味のいずれかとの組合せでの、ＨＥＴ−１についての上の意味のいずれかが含まれる。
【００３５】
ＨＥＴ−２は、飽和環、または部分または完全不飽和の環でありうるということは理解されるであろう。
ＨＥＴ−２の適する例には、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルが含まれる。
【００３６】
ＨＥＴ−２は、いずれか適当な利用可能なＣまたはＮ原子によって連結していてよいということは理解されるであろうが、したがって、例えば、「イミダゾリル」としてのＨＥＴ−２には、１−、２−、４−および５−イミダゾリルが含まれる。
【００３７】
４〜６員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルである。７員の飽和または部分不飽和の複素環式環としてのＨＥＴ−３の適する例は、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）およびホモピペリジニルである。
【００３８】
上に定義のある種の式（Ｉ）の化合物が、１個またはそれを超える不斉炭素原子によって光学活性体またはラセミ体で存在しうる限りにおいて、本発明は、その定義中に、ＧＬＫを直接的に刺激するまたはＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ相互作用を阻害する性質を有するいずれかこのような光学活性体またはラセミ体を包含するということは理解されるはずである。光学活性体の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、光学活性な出発物質からの合成によってまたはラセミ体の分割によって行うことができる。ある種の化合物は、互変異性体で存在しうるということ、および本発明が、更に、ＧＬＫを活性化する本発明の化合物の互変異性体のいずれかおよび全てに関するということも理解されるはずである。
【００３９】
ある種の式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、例えば、水和した形などの非溶媒和の形で存在しうるということも理解されるはずである。本発明が、ＧＬＫを活性化する全てのこのような溶媒和の形を包含するということは理解されるはずである。
【００４０】
一つの側面において、式（ＩＡ）
【００４１】
【化３】
2008542247.tif 000004
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。式（ＩＡ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、全てＣＨである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００４３】
別の側面において、式（ＩＢ）
【００４４】
【化４】
2008542247.tif 000005
【００４５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。式（ＩＢ）の化合物は、Ｘ１およびＸ３が、双方ともＣＨであり、そしてＸ２がＮである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００４６】
別の側面において、式（ＩＣ）
【００４７】
【化５】
2008542247.tif 000006
【００４８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０、ｍ、ｎ、ＡおよびＬは、式（Ｉ）について定義の通りである）
を有する化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。式（ＩＢ）の化合物は、Ｘ１およびＸ２が、双方ともＣＨであり、そしてＸ３がＮである式（Ｉ）の化合物であるということは理解されるであろう。
【００４９】
本明細書中の前または後の、式（Ｉ）の化合物に関するいずれかの側面または態様は、特に明記されていない場合でも、式（ＩＡ）の化合物または式（ＩＢ）の化合物または式（ＩＣ）の化合物に等しく当てはまるものであるということは理解されるであろう。
【００５０】
本発明の一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を提供し、別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の薬学的に許容しうる塩を提供し、更に別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルを提供し、そして更に別の態様において、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および式（ＩＣ）の化合物の in-vivo 加水分解性エステルの薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５１】
各々の可変基の好ましい意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の最も広い定義への個々の制限として、各々用いることができる。更に、次の意味は各々、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の最も広い定義を制限するために、一つまたはそれを超える次の他の意味との組合せで用いることができる。
【００５２】
（１）Ｒ１は、置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキル、好ましくは、置換されていてよい分岐状（１−６Ｃ）アルキルである。
（２）Ｒ１は、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルケニルである。
【００５３】
（３）Ｒ１は、置換されていてよい（２−６Ｃ）アルキニルである。
（４）Ｒ１は、置換されていてよい（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（５）Ｒ１は、置換されていてよい（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−６Ｃ）アルキルである。
【００５４】
（６）Ｒ１は、置換されていてよいアリール（１−６Ｃ）アルキルである。
（７）Ｒ１は、置換されていてよいＨＥＴ−１である。
（８）Ｒ１は、置換されていてよいＨＥＴ−１−（１−６Ｃ）アルキルである。
【００５５】
（９）Ｒ１は、炭素原子上にヒドロキシで置換されていてよい。
（１０）Ｒ１は、炭素原子上に（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい。
（１１）Ｒ１は、炭素原子上に、ハロまたは（ＣｎＨ２ｎ＋２−ａＦａ）−Ｏ− （式中、ｎ＝１〜４およびａ＝１〜３）で置換されていてよい。
【００５６】
（１２）Ｒ１は、炭素原子上に、（１−６Ｃ）アルキルアミノまたはジ（１−６Ｃ）アルキルアミノで置換されていてよい。
（１３）Ｒ１は、炭素原子上に、カルボキシまたはシアノで置換されていてよい。
【００５７】
（１４）Ｒ１は、炭素原子上に、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、ジ（１−６Ｃ）アルキルアミノスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アミノカルボニルおよびジ（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される置換基で置換されていてよい。
【００５８】
（１５）Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、（Ｓ）である、すなわち、Ｒ１は、基：
【００５９】
【化６】
2008542247.tif 000007
【００６０】
である。
（１６）Ｒ１は、メトキシイソプロピルであり、そしてその立体配置は、好ましくは、（Ｓ）である、すなわち、Ｒ１は、基：
【００６１】
【化７】
2008542247.tif 000008
【００６２】
である。
（１７）Ｒ１は、イソプロピルである。
（１８）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択される。
【００６３】
（１９）Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルである。
【００６４】
（２０）Ｒ１は、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択される。
（２１）環Ａは、フェニルである。
【００６５】
（２２）環Ａは、ＨＥＴ−１である。
（２３）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環である。
【００６６】
（２４）環Ａは、フェニルまたはＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環である。
（２５）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルより選択される。
【００６７】
（２６）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
（２７）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
【００６８】
（２８）環Ａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択される。
（２９）環Ａは、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
【００６９】
（３０）環Ａは、ＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、チアゾリル、ピリジルおよびピラジニルより選択される。
（３１）環Ａは、フェニルまたはＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；そして
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルである。
【００７０】
（３２）環Ａは、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり；Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルである。
【００７１】
（３３）Ｌは、−Ｏ−である。
（３４）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−である。
（３５）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００７２】
（３６）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
（３７）Ｌは、−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−である。
（３８）Ｌは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００７３】
（３９）環Ａは、フェニルまたはＨＥＴ−１であり、そしてＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり；そしてＬは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００７４】
（４０）環Ａは、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり；Ｒ１は、（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシまたは（１−４Ｃ）アルコキシで置換されていてよい）およびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり；そしてＬは、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００７５】
（４１）ＨＥＴ−１は、４員ヘテロシクリル環である。
（４２）ＨＥＴ−１は、５員または６員ヘテロシクリル環である。
（４３）ＨＥＴ−１は、５員ヘテロシクリル環である。
【００７６】
（４４）ＨＥＴ−１は、６員ヘテロシクリル環である。
（４５）ＨＥＴ−１は、Ｎ連結している。
（４６）ＨＥＴ−１は、Ｃ連結している。
【００７７】
（４７）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５である。
（４８）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成する。
【００７８】
（４９）Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【００７９】
（５０）Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５である。
（５１）Ｒ２は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４である。
（５２）Ｒ２は、ＨＥＴ−２である。
【００８０】
（５３）ＨＥＴ−２は、４員ヘテロシクリル環である。
（５４）ＨＥＴ−２は、５員または６員ヘテロシクリル環である。
（５５）ＨＥＴ−２は、５員ヘテロシクリル環である。
【００８１】
（５６）ＨＥＴ−２は、６員ヘテロシクリル環である。
（５７）ＨＥＴ−２は、Ｎ連結している。
（５８）ＨＥＴ−２は、Ｃ連結している。
【００８２】
（５９）ＨＥＴ−２は、未置換である。
（６０）ＨＥＴ−２は、炭素原子上に、Ｒ７より選択される１個の置換基で置換されている。
【００８３】
（６１）ＨＥＴ−２は、窒素原子上に、Ｒ６より選択される１個の置換基で置換されている。
（６２）Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリルおよびピラニルより選択される５員または６員環である。
【００８４】
（６３）Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびピラニルより選択される５員または６員環である。
【００８５】
（６４）Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択される。
【００８６】
（６５）Ｒ２は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、オキサジアゾリルである。
（６６）Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ（メトキシなど）およびメチルより選択される。
【００８７】
（６７）Ｒ３は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルより選択される。
（６８）Ｒ３は、カルボキシおよびシアノより選択される。
【００８８】
（６９）Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルコキシ（メトキシなど）、カルボキシおよびシアノより選択される。
（７０）Ｒ４は、水素である。
【００８９】
（７１）Ｒ４は、置換されていてよい（１−４Ｃ）アルキルである。
（７２）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（７３）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＨＥＴ−２は、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択される。
【００９０】
（７４）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、ピラニルより選択される。
【００９１】
（７５）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される。
【００９２】
（７６）Ｒ４は、ＨＥＴ−２で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＨＥＴ−２は、チエニルおよびピロリジニルより選択される。
（７７）Ｒ４は、−ＯＲ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【００９３】
（７８）Ｒ４は、−ＳＯ２Ｒ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（７９）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
【００９４】
（８０）Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（８１）Ｒ４は、−Ｒ４’Ｒ５’で置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（８２）Ｒ４は、−Ｒ４’Ｒ５’で置換された（１−４Ｃ）アルキルであり、そしてＲ４’およびＲ５’は、各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキル、具体的には、水素またはメチルである。
【００９５】
（８３）Ｒ４は、シアノで置換された（１−４Ｃ）アルキルである。
（８４）Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルケニルである。
（８５）Ｒ４は、（２−４Ｃ）アルキニルである。
【００９６】
（８６）Ｒ４は、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）である。
（８７）Ｒ４は、ＨＥＴ−２である。
【００９７】
（８８）Ｒ４は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、アゼチジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択される。
【００９８】
（８９）Ｒ４は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、アゼチジニル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノ、１，３−ジオキソラニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラニルおよび４−ピリドニルより選択される。
【００９９】
（９０）Ｒ４は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される。
【０１００】
（９１）Ｒ４は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される。
【０１０１】
（９２）Ｒ４は、ＨＥＴ−２であり、そしてＨＥＴ−２は、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニルおよびテトラヒドロピラニルより選択される。
【０１０２】
（９３）Ｒ５は、水素である。
（９４）Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルである。
（９５）Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１０３】
（９６）Ｒ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
（９７）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成する。
【０１０４】
（９８）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモピペラジニル、ホモモルホリノ、ホモチオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）およびホモピペリジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【０１０５】
（９９）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるような、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【０１０６】
（１００）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるような、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択されるヘテロシクリル環系を形成する。
【０１０７】
（１０１）Ｒ６は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（１０２）Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択される。
【０１０８】
（１０３）Ｒ７は、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（１０４）Ｒ７は、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択される。
【０１０９】
（１０５）Ｒ７は、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（１０６）ＨＥＴ−３は、４員環である。
【０１１０】
（１０７）ＨＥＴ−３は、５員環である。
（１０８）ＨＥＴ−３は、６員環である。
（１０９）ＨＥＴ−３は、７員環である。
【０１１１】
（１１０）ＨＥＴ−３は、未置換である。
（１１１）ＨＥＴ−３は、１個の置換基Ｒ８で置換されている。
（１１２）Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１１２】
（１１３）Ｒ８は、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノより選択される。
（１１４）Ｒ８は、ＨＥＴ−３（ここにおいて、この環は、未置換である）より選択される。
【０１１３】
（１１５）Ｒ８は、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５である。
（１１６）Ｒ８は、メトキシおよびメチルより選択される。
（１１７）Ｒ８は、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１１４】
（１１８）Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される。
【０１１５】
（１１９）Ｒ８が、窒素上の置換基である場合、それは、具体的には、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される。
【０１１６】
（１２０）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルおよびハロより選択される。
（１２１）Ｒ９は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルコキシ（２−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１１７】
（１２２）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
（１２３）Ｒ９は、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルおよびジ（１−４Ｃ）アルキルアミノ（１−４Ｃ）アルキルより選択される。
【０１１８】
（１２４）Ｒ９は、（１−４Ｃ）アルキルカルボニルアミノ、（１−４Ｃ）アルキルカルボニル−Ｎ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルおよび（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルより選択される。
【０１１９】
（１２５）Ｒ９は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよびシアノより選択される。
（１２６）Ｒ９は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチルおよびシアノより選択される。
（１２７）Ｒ９は、ハロおよびシアノより選択される。
【０１２０】
（１２８）Ｒ９は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびシアノより選択される。
（１２９）Ｒ９は、クロロ、フルオロおよびシアノより選択される。
（１３０）Ｒ１０は、メトキシである。
【０１２１】
（１３１）Ｒ１０は、メチルである。
（１３２）Ｒ１０は、ハロである。
（１３３）Ｒ１０は、メトキシ、メチルまたはハロである。
【０１２２】
（１３４）Ｒ１０は、メトキシまたはハロである。
（１３５）Ｒ９またはＲ１０の一方は、ハロであり、そしてもう一方は不存在である。
（１３６）Ｒ９またはＲ１０の一方は、フルオロであり、そしてもう一方は不存在である。
【０１２３】
（１３７）Ｘ２は、Ｃ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９はフルオロであり、そしてＲ１０は不存在である。
（１３８）式（ＩＡ）の化合物において、Ｘ２は、Ｃ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９はフルオロであり、そしてＲ１０は不存在である。
【０１２４】
（１３９）Ｒ９およびＲ１０は、双方とも不存在である。
（１４０）ｍは、０である。
（１４１）ｍは、１である。
【０１２５】
（１４２）ｎは、０である。
（１４３）ｎは、１である。
（１４４）ｎは、２である。
【０１２６】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２７】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２８】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成してよく；
ＨＥＴ−３が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１２９】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３０】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ５が、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３１】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成してよく；
ＨＥＴ−３が、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環であり、そしてメトキシ、ヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３２】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２、−ＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２より選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３３】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
Ｒ４が、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３４】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、ＨＥＴ−２であり；
Ｒ３が、ハロ、メトキシまたはシアノであり；
ＨＥＴ−２が、Ｏ、ＮおよびＳより独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有する４員、５員または６員のＣ連結またはＮ連結した飽和、部分または完全不飽和のヘテロシクリル環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、そしてここにおいて、複素環式環中の硫黄原子は、Ｓ（Ｏ）基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されていてもよいが、この環は、利用可能な窒素原子上に、Ｒ６より選択される置換基で、および／または利用可能な炭素原子上に、Ｒ７より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ６が、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５、（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１−４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５より選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｐが、各々の場合に独立して、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３５】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルであり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよい（１−６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２が、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルスルフィニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルメチル、ジメチルアミノカルボニルおよびオキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、ハロ、メチルまたはメトキシであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１（ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルである）であり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され；そしてＨＥＴ−２は、炭素上にＲ７で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシ、メチルまたはハロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３７】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１（ここにおいて、ＨＥＴ−１は、飽和５員または６員複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルである）であり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され；そしてＨＥＴ−２は、炭素上にＲ７で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９が、フルオロであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３８】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され；そしてＨＥＴ−２は、炭素上にＲ７で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシ、メチルまたはハロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、０または１、具体的には、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１３９】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され；そしてＨＥＴ−２は、炭素上にＲ７で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９が、フルオロより選択され；
Ｒ１０が不存在であり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、０または１、具体的には、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環（好適には、ピリジルまたはピラジニル）であり；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルより選択され；そしてＨＥＴ−２は、炭素上にＲ７で置換されていてよい）より選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニルおよびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ７が、−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素または（１−４Ｃ）アルキルである）およびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、双方とも不存在であり、または一方が不存在であり且つもう一方が、ハロ、好適には、フルオロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環（好適には、ピリジルまたはピラジニル）であり；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４であり；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４が、水素、（１−４Ｃ）アルキル［ＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソチオモルホリノより選択される）、−ＯＲ５、シアノ、−ＮＲ４’Ｒ５’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ５より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、（３−６Ｃ）シクロアルキル（Ｒ７より選択される１個の基で置換されていてよい）およびＨＥＴ−２（ここにおいて、ＨＥＴ−２は、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、テトラヒドロチエニル、１−オキソテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２−オキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソチオモルホリノおよび１，３−ジオキソラニルより選択される）より選択され；
Ｒ５が（各々の場合に独立して）、水素、（１−４Ｃ）アルキルおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルより選択され；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ４’およびＲ５’が、独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルより選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、双方とも不存在であり、または一方が不存在であり且つもう一方が、ハロ、好適には、フルオロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニルおよびＨＥＴ−１より選択され、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、完全不飽和（芳香族）複素環式環であり；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０が、双方とも不存在であり、または一方が不存在であり且つもう一方が、ハロ、好適には、フルオロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４３】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルまたはＨＥＴ−１であり、ここにおいて、ＨＥＴ−１は、５員または６員の完全飽和複素環式環、例えば、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、具体的には、テトラヒドロフラニルであり、そしてＲ１が、ヒドロキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシより選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０が、双方とも不存在であり、または一方が不存在であり且つもう一方が、ハロ、好適には、フルオロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４４】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５または−Ｓ（Ｏ）ｐ（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＨＥＴ−３によって定義されるようなヘテロシクリル環系を形成し；
ＨＥＴ−３が、モルホリノ、チオモルホリノ（およびその変形であって、硫黄が、ＳＯ基またはＳ（Ｏ）２基へと酸化されているもの）、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびアゼチジニルより選択され；そしてＨＥＴ−３が、ヒドロキシ、メトキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アリル、トリフルオロメチル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルおよびヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル（ヒドロキシエチルなど）より選択される置換基で置換されていてよく；
Ｒ９およびＲ１０が、双方とも不存在であり、または一方が不存在であり且つもう一方が、ハロ、好適には、フルオロであり；
ｐが（各々の場合に独立して）、０、１または２であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４５】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−（１−３Ｃ）アルキルＯ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキルおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシ、メチルまたはハロであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４６】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、ハロおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシまたはハロであり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、フルオロであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、０または１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、ハロおよびシアノより選択され；
Ｒ１０が、メトキシまたはハロであり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１４９】
本発明のもう一つの側面において、
環Ａが、フェニル、ピリジルおよびピラジニルより選択され；
Ｌが、−Ｏ−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｒ１が、ヒドロキシイソプロピル、メトキシイソプロピル、イソプロピル、tert−ブトキシイソプロピルおよびテトラヒドロフラン−２−イルより選択され；
Ｒ２が、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロプ−１−イン−３−イルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル、メトキシエチルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニルエチルアミノカルボニル、１−（ジメチルアミノ）プロプ−２−イルアミノカルボニル、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−Ｎ−（シクロブチル）アミノカルボニル、ピロリジノプロピルアミノ、（２−ヒドロキシテトラヒドロチエン−３−イル）アミノカルボニル、［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル、（トリフルオロメチルピロリジニル）カルボニル、Ｎ−メチルピペラジノカルボニル、４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニル、４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イルカルボニル、（４−アリル）ピペラジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イルアミノカルボニル、１−（チエン−２−イル）エチルアミノカルボニル、オキサジアゾリルより選択され；
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシおよびカルボキシより選択され；
Ｒ９が、フルオロであり；
Ｒ１０が不存在であり；
ｍが、１であり；
ｎが、０または１である、
本明細書中の前に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）および／または式（ＩＣ）（具体的には、（ＩＡ））の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを提供する。
【０１５０】
本発明の更に好ましい化合物は、各々の実施例であり、それらは各々、本発明のもう一つの独立した側面を提供する。追加の側面において、本発明は、更に、実施例のいずれか二つまたはそれを超える化合物を含む。
【０１５１】
一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
２−｛３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−｛３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および
（２Ｓ）−２−｛３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および／または
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
８−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
５−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
８−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド；
５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−クロロ−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
５−メトキシ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−［１−（２−チエニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（シアノメチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；および／または
２−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（｛３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
の内のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む。
【０１５２】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
６−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−フルオロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル；
２−｛３−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
２−｛３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および
（２Ｓ）−２−｛３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および／または
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール；
６−クロロ−２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−フルオロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
８−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
８−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド；
２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−クロロ−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド；
５−メトキシ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−［１−（２−チエニル）エチル］ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
２−［４−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
Ｎ−（シアノメチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
２−｛３−｛４−［（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
の内のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む。
【０１５３】
別の側面において、本発明の具体的な化合物は、
２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５−メトキシ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン；
２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−クロロ−４−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；および
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の内のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む。
【０１５４】
もう一つの側面において、本発明の具体的な化合物は、
６−フルオロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（２Ｓ）−２−｛３−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール；および
２−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の内のいずれか一つまたはそれを超えるもの；またはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグを含む。
【０１５５】
本発明の化合物は、プロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、本発明の化合物（本発明の化合物のエステルまたはアミド、具体的には、in-vivo 加水分解性エステルなどの）を生じるように体内で分解可能であるバイオプリカーサー（bioprecursor）または薬学的に許容しうる化合物である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、次を参照されたい。
【０１５６】
（ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；
（ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
（ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；および
（ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
上に引用された文書の内容は、本明細書中に援用される。
【０１５７】
プロドラッグの例は、次の通りである。カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて、親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適する薬学的に許容しうるエステルには、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル；Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１〜Ｃ６アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【０１５８】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物の in-vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステル（アミドリン酸環状エステルを含めた）などの無機エステル；およびα−アシルオキシアルキルエーテル；およびエステル分解の in-vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in-vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（炭酸アルキルエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適する薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１６０】
本発明のもう一つの特徴は、医薬組成物であって、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物である。
【０１６１】
本発明の別の側面により、薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１６２】
本発明の別の側面により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１６３】
更に、本発明により、ＧＬＫによって媒介される疾患、具体的には、２型糖尿病の処置用の薬剤の製造における、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１６４】
その化合物は、好適には、この方法で用いるための医薬組成物として製剤化される。
本発明の別の側面により、ＧＬＫで媒介される疾患、特に、糖尿病を処置する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１６５】
本発明の化合物または組成物で処置することができる具体的な疾患には、低血糖症の重篤な危険を伴わない２型真性糖尿病における血中グルコース低下（および１型を処置する可能性）、異常脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、代謝症候群Ｘ、グルコース寛容減損が含まれる。
【０１６６】
上に論じられたように、ＧＬＫ／ＧＬＫＲＰ系は、したがって、（糖尿病および肥満症双方に利点を有する）可能性のある「Diabesity」標的として記載することができる。したがって、本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の組合せ処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１６７】
本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症の処置に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１６８】
本発明の別の側面により、肥満症の処置または予防に用いるための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１６９】
本発明の別の側面により、糖尿病および肥満症、具体的には、２型糖尿病の処置または予防、具体的には、処置のための薬剤として用いるための、上に定義の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０１７０】
本発明のもう一つの側面により、肥満症および糖尿病の組合せ処置の方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１７１】
本発明のもう一つの側面により、肥満症の処置方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物、またはその塩若しくはプロドラッグを投与することによる方法を提供する。
【０１７２】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状の懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与用に（例えば、微粉または液状エアゾルとして）、吹入による投与用に（例えば、微粉として）または非経口投与用に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状の液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。経口使用に適する剤形が好適である。
【０１７３】
本発明のそれら組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて、慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１７４】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、またはそれらの崩壊およびその後の胃腸管内での活性成分吸収を変更するようにかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するように、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１７５】
経口使用のための組成物は、その活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１７６】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアラート）；または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物；または脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してもよい。
【０１７７】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。着香剤および上記のものなどの甘味剤を加えて、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１７８】
水の添加による水性懸濁液の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形であってもよい。その油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油、または例えば、流動パラフィンなどの鉱油、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような、エチレンオキシドとこれら部分エステルの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
【０１８０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
【０１８１】
それら医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油状懸濁剤の形であってもよく、それは、既知の手順にしたがって、上に述べられてきた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１８２】
吸入による投与用の組成物は、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として活性成分を計量分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、エアゾル装置は、好都合には、一定計量の活性成分を計量分配するように配置される。
【０１８３】
製剤に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１８４】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依って異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、例えば、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい適当且つ好都合な量の賦形剤と配合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投薬計画に関する追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照する。
【０１８５】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、当然ながら、周知の医学慣例により、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって異なるであろう。
【０１８６】
治療または予防目的に式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物を用いる場合、それは、概して、必要ならば分割用量で与えられる、例えば、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の１日用量が与えられるように投与されるであろう。非経口経路が用いられる場合、概して、より低い用量が投与されるであろう。したがって、例えば、静脈内投与には、概して、例えば、０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、例えば、０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の用量が用いられるであろう。しかしながら、経口投与が好適である。
【０１８７】
本明細書中に記載のＧＬＫ活性の上昇は、処置されている適応症について、単独療法として、または一つまたはそれを超える他の物質および／または処置との組合せで適用することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。同時処置は、単一錠剤でまたは別々の錠剤であってよい。例えば、真性糖尿病の処置の場合、化学療法には、次の主な種類の処置が含まれてよい。
【０１８８】
（１）インスリンおよびインスリン類似体；
（２）インスリン分泌促進薬であって、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）、食事性グルコース調節薬（例えば、レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide））を含めたもの；
（３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤およびＧＬＰ−１アゴニスト）；
（４）インスリン増感性薬であって、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン（pioglitazone）およびロシグリタゾン（rosiglitazone））を含めたもの、および組合せのＰＰＡＲαおよびγ活性を有する薬剤；
（５）肝グルコース平衡をモジュレーションする薬剤（例えば、メトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤）；
（６）腸からのグルコース吸収を減少させるように設計された薬剤（例えば、アカルボース（acarbose））；
（７）腎によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（ＳＧＬＴ阻害剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（例えば、アルドースレダクターゼ阻害剤）；
（９）抗肥満薬（例えば、シブトラミン（sibutramine）およびオルリスタト（orlistat））；
（１０）抗異常脂肪血症薬であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブラート（fibrates）、例えば、ゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール（stanols）、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）のようなもの；
（１１）抗高血圧症薬であって、β遮断薬（例えば、アテノロール、インデラル）；ＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、ニフェジピン）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（candesartan））；αアンタゴニストおよび利尿薬（例えば、フロセミド、ベンズサイアザイド）のようなもの；
（１２）止血調節薬であって、抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化剤および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；第Ｘａ因子阻害剤；第VIIａ因子阻害剤）；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル（clopidogrel））；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン）およびワルファリンのようなもの；
（１３）グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；および
（１４）抗炎症薬であって、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アスピリン）およびステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチゾン）のようなもの。
【０１８９】
本発明の別の側面により、下記の実施例において最終生成物として製造される個々の化合物およびそれらの塩およびプロドラッグを提供する。
上の他の医薬組成物、過程、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の代わりのおよび好ましい態様も当てはまる。
【０１９０】
本発明の化合物またはその塩は、このような化合物または構造的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれの方法によっても製造することができる。官能基は、慣用法を用いて保護し且つ脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基（並びに形成および最後の脱保護の手段）の例については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 を参照されたい。
【０１９１】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）または式（ＩＣ）の化合物の合成方法を、本発明のもう一つの特徴として提供する。したがって、本発明のもう一つの側面により、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、次の方法（ａ）〜（ｆ）（ここにおいて、可変部分（variables）は、特に断らない限り、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の前に定義の通りである）：
（ａ）式（III）の化合物と式（IV）の化合物との反応
【０１９２】
【化８】
2008542247.tif 000009
【０１９３】
（式中、Ｘ４は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ５はヒドロキシル基であり、またはＸ４はヒドロキシル基であり、そしてＸ５は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；
（ｂ）式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応
【０１９４】
【化９】
2008542247.tif 000010
【０１９５】
（式中、Ｘ６は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてＸ７はヒドロキシル基であり、またはＸ６はヒドロキシル基であり、そしてＸ７は、脱離基または有機金属試薬であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形（protected version）である）；または
（ｃ）式（VII）の化合物と式（VIII）の化合物との反応
【０１９６】
【化１０】
2008542247.tif 000011
【０１９７】
（式中、Ｘ８は脱離基であり且つＸ９は有機金属薬であり、またはＸ８は脱離基であり且つＸ９は有機金属薬であり；そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｄ）式（IX）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応、および一つまたは二つの工程反応での環化
【０１９８】
【化１１】
2008542247.tif 000012
【０１９９】
（式中、Ｘ１０は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、または他の脱離基、例えば、−ＯＲ（ここにおいて、−ＯＲは、エステルまたは活性エステルである）であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｅ）式（XI）の化合物と式（XII）の化合物との反応、および一つの工程反応での環化
【０２００】
【化１２】
2008542247.tif 000013
【０２０１】
（式中、Ｘ１１は各々、好ましくは、Ｏ−メチルまたはＯ−エチル型の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）；または
（ｆ）式（XIII）の化合物と式（XIV）の化合物との反応、および一つまたは二つの工程反応での環化
【０２０２】
【化１３】
2008542247.tif 000014
【０２０３】
（式中、Ｘ１２およびＸ１３は、独立して、ハロゲンまたは他の脱離基であり、そしてここにおいて、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、またはその保護された変形である）
を含み；そしてその後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物へと変換し；
（ii）任意の保護基を除去し；および／または
（iii）その塩若しくはプロドラッグを形成する方法を提供する。
【０２０４】
方法（ａ）〜（ｆ）について適する脱離基Ｘ１〜Ｘ１０は、これらタイプの反応について当該技術分野において知られているいずれかの脱離基、例えば、ハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシまたは有機金属部分；または現場で脱離基（オキシトリフェニルホスホニウム基など）へと変換することができる基（ヒドロキシ基など）である。
【０２０５】
式（III）〜（XIV）の化合物は、商業的に入手可能である、または当該技術分野において知られている、または例えば、添付の実施例に示されるように、当該技術分野において知られている方法によって製造することができる。このような化合物を製造する方法に関する追加に情報について、本発明者は、本発明者のＰＣＴ公開ＷＯ０３／０００２６７号、ＷＯ０３／０１５７７４号およびＷＯ０３／０００２６２号およびそれらの参考文献を参照する。
【０２０６】
当業者に周知の、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の別の化合物への変換例には、加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元などの官能基相互変換、および／またはアミドまたは金属触媒カップリングまたは求核置換反応などの標準的な反応による更なる官能化が含まれる。
【０２０７】
上の反応に具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）および（ｂ）−アルコールまたはフェノール（または好ましくは、それらの陰イオンの形）と適する求電子試薬との求核置換反応は、当該技術分野において周知である。例えば、
（ｉ）アルコキシドとアリールハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する溶媒中において、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること；または
（ii）フェノキシドとアルキルハライドまたはトリフラートとのような、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する溶媒中において、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用い、そして場合により、パラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いた、適当な置換反応を用いること；または
方法（ｃ）−式（VII）および式（VIII）の化合物は一緒に、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはトルエンなどの適する溶媒中において、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウム tert−ブトキシドなどの塩基と、０〜２００℃の範囲内の温度で、場合により、マイクロ波加熱、またはパラジウム（II）、パラジウム（０）、銅（II）または銅（Ｉ）などの金属触媒を用いて反応させることができる；
方法（ｄ）−式（IX）の化合物と、式（Ｘ）の化合物は、次の手順で代表されるがこれに制限されるわけではない一つまたは二つの工程反応で行うことができる。
【０２０８】
（ｉ）ＤＭＦなどの極性溶媒、またはＴＨＦなどの無極性溶媒中において、ＥＤＡＣなどのペプチドカップリング剤と、場合により、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはＤＭＡＰなどの一つまたは複数の塩基との後、１００℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱および酸触媒作用を用いた環化；
（ii）酸塩化物からの後、１００℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱および酸触媒作用を用いた環化；
（iii）一つの工程手順で、カルボン酸およびカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬からの後、１００℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱および酸触媒作用を用いた環化；
（iv）一つの工程手順において、カルボン酸およびポリリン酸（ＰＰＡ）などの酸性試薬から、１００℃〜２００℃の温度で；
（ｖ）適当なアルデヒドとジアミノ複素環との間の、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの極性または無極性溶媒中の反応後、空中酸素などのオキシダントまたはＦｅ（III）塩などの金属試薬を用いた、０℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いた酸化手順；
方法（ｅ）−式（XI）の化合物と、式（XII）の化合物との反応は、一つの工程反応で、極性または無極性溶媒中において、好ましくは、酸触媒の存在下、１００℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いて行うことができる；
方法（ｆ）−式（XIII）の化合物と、式（XIV）の化合物との反応は、一つの工程反応で、極性または無極性溶媒中において０℃〜２００℃の温度で、場合により、マイクロ波加熱を用いて行うことができる。
【０２０９】
式（III）、式（IV）、式（Ｖ）、式（VI）、式（VII）、式（VIII）、式（IX）、式（Ｘ）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）および／または式（XIV）を有するある種の中間体は、新規であると考えられ、本発明の独立した側面を構成している。
【０２１０】
製造過程中に、分子内の官能基に保護基を用いることは好都合でありうる。保護基は、問題の保護基の除去について適宜、参考文献に記載のまたは熟練した化学者に知られているいずれか好都合な方法によって除去することができるが、このような方法は、分子内の他の場所の基への妨害を最小限にして保護基の除去を行うように選択される。
【０２１１】
保護基の具体的な例は、便宜上、下に与えられるが、ここにおいて、「低級」は、それが用いられている基が、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有するということを意味する。これら例が、全てを網羅するものではないということは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体的な例が下に与えられている場合、これらは、同様に、全てを網羅するものではない。具体的に述べられていない保護基の使用および脱保護方法は、当然ながら、本発明の範囲内である。
【０２１２】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコールの、またはエステル形成性シラノールの残基であってよい（このアルコールまたはシラノールは、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖または分岐状鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル）；低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；および（２〜６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれる。
【０２１３】
カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解が含まれる。
ヒドロキシ保護基の例には、メチル、ｔ−ブチル、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ低級アルキル／アリールシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；テトラヒドロピラン−２−イル；アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル）基；およびトリアリール低級アルキル基（例えば、トリフェニルメチル）が含まれる。
【０２１４】
アミノ保護基の例には、ホルミル基、アラルキル基（例えば、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、ｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル）；ジ−ｐ−アニシルメチル基およびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）；ベンジリデン基および置換ベンジリデン基が含まれる。
【０２１５】
ヒドロキシ保護基およびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、求核置換、酸で、塩基で、金属でまたは酵素的に触媒される加水分解、またはｏ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基についての光分解による、またはシリル基についてのフッ化物イオンでの方法が含まれる。例えば、ヒドロキシ基についてのメチルエーテル保護基は、トリメチルシリルヨージドによって除去することができる。ヒドロキシ基についての tert−ブチルエーテル保護基は、加水分解によって、例えば、メタノール中の塩酸の使用によって除去することができる。
【０２１６】
アミド基についての保護基の例には、アラルコキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル）；アルコキシメチル（例えば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル）；トリアルキル／アリールシリル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（butyldimethylsily）、ｔ−ブチルジフェニルシリル）；トリアルキル／アリールシリルオキシメチル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル）；４−アルコキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；２，４−ジ（アルコキシ）フェニル（例えば、２，４−ジメトキシフェニル）；４−アルコキシベンジル（例えば、４−メトキシベンジル）；２，４−ジ（アルコキシ）ベンジル（例えば、２，４−ジ（メトキシ）ベンジル）；およびアルク−１−エニル（alk-1-enyl）（例えば、アリル、ブトゥ−１−エニル（but-1-enyl）および置換ビニル、例えば、２−フェニルビニル）が含まれる。
【０２１７】
アラルコキシメチル基は、アミド基上に、後者の基を適当なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによって導入し、そして接触水素化によって除去することができる。アルコキシメチル基、トリアルキル／アリールシリル基およびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適当な塩化物と反応させることによって導入し、そして酸で；またはシリル含有基の場合はフッ化物イオンで除去することができる。アルコキシフェニル基およびアルコキシベンジル基は、好都合には、適当なハロゲン化物でのアリール化またはアルキル化によって導入し、そして硝酸第二セリウムアンモニウムでの酸化によって除去する。最後に、アルク−１−エニル基は、アミドを適当なアルデヒドと反応させることによって導入し、そして酸で除去することができる。
【０２１８】
次の実施例は、例示の目的のためであり、本出願の範囲を制限するものではない。例示される化合物は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。次の非制限実施例において、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションによって真空中で行ったし、処理手順は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、室温で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下で行った；
（iii）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成しうる最大値ではない；
（iv）式（Ｉ）の最終生成物の構造は、特に断らない限り、３００ＭＨｚ（概して、Varian Gemini ２０００を用いる）または４００ＭＨｚ（概して、Bruker Avance ＤＰＸ４００を用いる）の磁場強度（プロトンについて）での核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）と、質量スペクトル技術によって確認した；プロトン磁気共鳴化学シフト値は、δスケールで測定したが、ピーク多重度は、次のように、すなわち、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線，ｑｕｉｎ，五重線のように示されている；ＮＭＲ溶媒としてのＤＭＳＯの意味はいずれも、ＤＭＳＯ−ｄ６を意味すると解釈すべきである；
（ｖ）中間体は、概して、充分に特性決定しなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価した；そして
（vi）クロマトグラフィーによる精製は、概して、特に断らない限り、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。カラムクロマトグラフィーは、概して、RedisepＴＭ（例えば、Presearch Ltd, Hitchin, Herts, UK より入手可能）または Biotage（Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK）などの予め充填されたシリカカートリッジ（４ｇ〜４００ｇまで）を用いて行い、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した；
（vii）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムで作成したが、その場合のＨＰＬＣ成分は、概して、Agilent １１００かまたは Waters Alliance ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置から成り、Phemonenex Gemini Ｃ１８  ５μｍ、５０ｘ２ｍｍカラム（または類似のもの）上において、酸性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、５０：５０の水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合物中の１％ギ酸を５％含むものを用いる；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含む同等の溶媒系を用いる）かまたは塩基性溶離剤（例えば、０〜９５％の勾配の水／アセトニトリルであって、アセトニトリル混合物中０．１％８８０アンモニアを５％含むものを用いる）で溶離して行った；そしてＭＳ成分は、概して、Waters ＺＱスペクトロメーターから成った。エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正・負ベースピーク強度のクロマトグラムおよび２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを作成し、ｍ／ｚの値を与えている；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、そして特に断らない限り、引用される値は、正イオンモードに（Ｍ＋Ｈ）＋、および負イオンモードに（Ｍ−Ｈ）−である；
（viii）適するマイクロ波反応器には、「Smith Creator」、「ＣＥＭ Explorer」、「Biotage Initiator ６０」および「Biotage Initiator ８」が含まれる。
【０２１９】
（ix）分取ＨＰＬＣ分離は、標準的な GilsonＴＭＨＰＬＣ装置で、１５０ｘ２１．２ｍｍの Phenomenex Luna １０ミクロンＣ１８（２）１００Ａカラムを用いて行い、そして標準的な勾配溶離法（補助溶媒としての水および改質剤としての０．２％トリフルオロ酢酸を含む５〜９５％アセトニトリル勾配、９５％アセトニトリルで保持される２．５分を含む１２．５分勾配）を、Unipoint ソフトウェアで行った。
【０２２０】
略語
ＣＤＩ  カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＡＣ  Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリドン
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ  メチル−tert−ブチルエーテル
ＲＴ  室温
化合物名は全て、ＡＣＤ  ＮＡＭＥなどのコンピューターパッケージを用いて得た。
【実施例】
【０２２１】
実施例１：２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２２２】
【化１４】
2008542247.tif 000015
【０２２３】
キシレン（２７ｍＬ）および氷酢酸（９ｍＬ）の混合物中のＮ−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミドの溶液を、アルゴン下において１４０〜１５０℃で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、固体（約１ｇ）を生じた；これを、クロマトグラフィー分離して（４０ｇシリカカラム、０〜４％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭの勾配で溶離する）、画分を生じ、それを一緒にし、ＥｔＯＡＣから結晶化させて、標題化合物を無色非晶質固体（１５０ｍｇ）として生じた。
【０２２４】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.20 - 1.30 (m, 3H), 3.29 - 3.32 (m, 10H), 3.41 - 3.59 (m, 2H), 4.64 - 4.77 (m, 1H), 5.13 - 5.24 (m, 2H), 6.67 - 6.78 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.44 (m, 8H), 7.45 - 7.53 (m, 6H), 7.82 - 8.12 (m, 1H), 8.19 - 8.47 (m, 1H), 12.86 - 13.60 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋，３８８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２５】
必要なＮ−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド出発物質を、次のように製造した。
【０２２６】
【化１５】
2008542247.tif 000016
【０２２７】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（３．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）および２，３ジアミノピリジン（１．０９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ＥＤＡＣ（２．４ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２時間撹拌した。水（約１００ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した；合わせた有機抽出物を、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回およびブラインで１回洗浄した；その溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、約３ｇの暗褐色油状物を生じた。これを、クロマトグラフィー分離して（Biotage ９０ｇシリカカラム、０〜５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭの勾配で溶離する）、標題化合物を無色泡状物（１．３３ｇ）として生じた。
【０２２８】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.21 (d, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 4.62 - 4.75 (m, 1H), 5.10 - 5.19 (m, 2H), 5.64 - 5.81 (m, 2H), 6.55 - 6.63 (m, 1H), 6.74 - 6.80 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.26 - 7.54 (m, 6H), 7.80 - 7.88 (m, 1H), 9.57 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋，４０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２９】
必要な３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸を、次のように製造した。
３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０２３０】
【化１６】
2008542247.tif 000017
【０２３１】
ＤＭＦ（６Ｌ）中の３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を、アルゴン下において周囲温度で撹拌した。これに、臭化ベンジル（８．４２ｍｏｌ）を、１時間にわたって徐々に、僅かな発熱を伴って加え、そして反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応を、塩化アンモニウム溶液（５Ｌ）で、次に水（３５Ｌ）で注意深く急冷した。水性懸濁液を、ジクロロメタン（１ｘ３Ｌおよび２ｘ５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０Ｌ）で洗浄し、一晩乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。その溶液を真空中で蒸発させ、そして粗生成物を、３バッチでクロマトグラフィー分離して（フラッシュカラム、３ｘ２ｋｇシリカ、１０％ジクロロメタン含有ヘキサン〜生のジクロロメタン〜５０％酢酸エチル含有ジクロロメタンから成る勾配で溶離する）、出発物質を除去した。粗製溶離剤を、更に、１７５ｇバッチでクロマトグラフィー分離して（５ｋｇ順相シリカ、２０％ｖ／ｖの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離する）、所望の化合物（２１％収率）を生じた。
【０２３２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０２３３】
【化１７】
2008542247.tif 000018
【０２３４】
ＴＨＦ中の３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリマーに保持されたトリフェニルホスフィン（５１．７ｇの３ｍｍｏｌ／ｇ負荷量、１５５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−１−メトキシ−２−プロパノール（１０２ｍｍｏｌ）を加えた。その撹拌溶液を、アルゴンでガスシールし、氷浴中で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル溶液（１１６ｍｍｏｌ）を、シリンジによって１０分間にわたって滴加した。その溶液を、２０分間撹拌し、濾過し、残留物をＴＨＦ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を一緒にし、蒸発させて、所望の化合物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２３５】
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)
その１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、更に、少量のビス（１−メチルエチル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートと一致するシグナルを含有した。
【０２３６】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０２３７】
【化１８】
2008542247.tif 000019
【０２３８】
ＴＨＦ（２３２ｍｌ）およびメタノール（２３２ｍｌ）の混合物中の３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（７７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。得られた溶液を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、そして有機溶媒の大部分を真空中で除去した。得られた懸濁液を、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、有機洗液を捨てた。得られた水溶液を、２Ｍ塩酸溶液でｐＨ４へと酸性にし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。それら抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の化合物（９９％収率）を生じた。
【０２３９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)。
【０２４０】
実施例２：８−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
【０２４１】
【化１９】
2008542247.tif 000020
【０２４２】
ブチロニトリル（８ｍｌ）中のＮ−（４−アミノピリミジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド（４００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を、氷酢酸（８滴、触媒量）で処理し、Biotage“Initiator”ＴＭ Microwave 中において２００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿を濾去し、アセトニトリルおよびエーテルで逐次的に洗浄し、乾燥させて、標題化合物を無色固体（３００ｍｇ）として生じた。
【０２４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 - 1.31 (m, 3H), 3.46 - 3.58 (m, 2H), 4.74 (dq, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.32 - 7.57 (m, 7H), 8.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.83 (s,  1H)；
ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４４】
Ｎ−（４−アミノピリミジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド
【０２４５】
【化２０】
2008542247.tif 000021
【０２４６】
必要なＮ−（４−アミノピリミジン−５−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］ベンズアミド出発物質を、本質的には、実施例１に記載されたのと同様の方法により、３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸および４，５−ジアミノピリミジンから出発して製造した。
【０２４７】
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 1.18 - 1.28 (m, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 4.69 (dt, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.74 (d), 6.70 - 6.90 (m,  3H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 7.28 - 7.51 (m, 5H), 8.14 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.59 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）＋  ４０７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２４８】
実施例３：６−クロロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２４９】
【化２１】
2008542247.tif 000022
【０２５０】
ブチロニトリル（４ｍｌ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＤＩ（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。２，３−ジアミノ−５−クロロピリジン（７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波（ＣＥＭ  ＤＩＳＣＯＶＥＲ  ３００ＷＴＭ）中において１８０℃で２０分間加熱した。反応混合物を、クロマトグラフィー（４０ｇシリカカラム、０〜１０％メタノールを含有するＥｔＯＡｃの勾配で９分間にわたって溶離する）によって精製して、標題化合物（９１ｍｇ，３７％）をピンク色固体として生じた。
【０２５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30 (3H, d), 3.20 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.49 - 3.61 (2H, m), 4.66 - 4.77 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.95 (2H, d), 8.11 (1H, s), 8.36 (1H, s), 13.62 (1H, s)。
【０２５２】
Ｍ／ｚ：４８８，４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の化合物を、実施例３について記載の方法により、適当な安息香酸およびジアミノ複素環から出発して製造した。
【０２５３】
実施例４：８−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
実施例５：２−｛３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例６：６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例７：５−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
実施例８：２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０２５４】
【表１】
2008542247.tif 000023
【０２５５】
注記：実施例７および実施例８：２，３ジアミノ５−ブロモピラジンから製造されるそれら実施例は、１５分の代わりに２時間のマイクロ波加熱を必要とした；必要な２，３ジアミノ５−ブロモピラジンは、Bioorganic & Medicinal Chemistry 7 (1999) 1059, New Imidazo[1,2-a]pyrazine Derivatives with Bronchodilatory and Cyclic Nucleotide Phosphodiesterasease Inhibitory Activities (Olivier Vitse, Florence Laurent, Tristan M. Pocock, Veronique Benezech, Lahcen Zanik,  Keith R. F. Elliott,  Guy Subra,  Karine Portet, Jacques Bompart, Jean-Pierre Chapat, Roger C. Small, Alain Michel and Pierre-Antoine Bonneta) に記載のように製造することができる。
【０２５６】
実施例４：必要な３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸出発物質は、次のように製造した。
３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０２５７】
【化２２】
2008542247.tif 000024
【０２５８】
３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（５０．０ｇ；０．１５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：エタノールの混合物（６００ｍｌ）中に溶解させ、そのフラスコを排気し且つ窒素でパージした（３回）。１０％炭素上パラジウム（５．０ｇ）を加え、そしてフラスコを更に排気し、そして最後に、水素ガスでパージした。反応混合物を、周囲温度で、終了まで２０時間撹拌した。反応混合物を排気し且つ窒素でパージした（３回）。触媒を濾去し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（３６．７ｇ）を生じた。
【０２５９】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル
【０２６０】
【化２３】
2008542247.tif 000025
【０２６１】
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−（１−メチルエチル）オキシ］安息香酸メチル（１５４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１．１当量）、酢酸銅（II）（１．１当量）、トリエチルアミン（５当量）および新たに活性化された４Åモレキュラーシーブ（２００ｇ）の懸濁液を、周囲温度および周囲大気下で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭを真空中で除去し、そして残留する油状物を、酢酸エチルと１〜２Ｍ塩酸とに分配した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて残留物とし、それを、シリカ上でクロマトグラフィー分離して（溶離剤としてのイソヘキサン中の２０〜６０％酢酸エチルで）、所望のエステル（５８％収率）を生じた。
【０２６２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H)。
【０２６３】
３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
【０２６４】
【化２４】
2008542247.tif 000026
【０２６５】
ＴＨＦ（４００ｍｌＬ）中の３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸メチル（６０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１３時間撹拌した。有機溶媒の大部分を真空中で除去し、残りの溶液を水（１５０ｍｌ）で希釈した。得られた水溶液を、１Ｍクエン酸溶液でｐＨ４へと酸性にし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。それら抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の化合物（８３％収率）を生じた。
【０２６６】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.3 (s, 1H), 7.9 (d, 2H)。
ｍ／ｚ  ４７９（Ｍ−Ｈ）−
実施例５：必要な３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］安息香酸出発物質を、次のように製造した。
【０２６７】
３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］安息香酸メチル
【０２６８】
【化２５】
2008542247.tif 000027
【０２６９】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチル［ＣＡＳ  Ｎｏ．７５２２４２−２６−５；ＷＯ２００４／０７６４２０号］（５ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９．３５ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−オール（５ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌した。ＤＩＡＤ（７．０２ｍｌ，３５．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した後、反応溶液を０℃で更に３０分間、次に周囲温度で一晩撹拌した。出発フェノールがまだ存在していたので、溶液を０℃に再冷却し、そして追加のトリフェニルホスフィン（４．７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−オール（２．５ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＡＤ（２．５ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって加えた。その反応を、０℃で更に３０分間、次に周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、イソヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物（２００ｍｌの９：１ｖ／ｖ）で処理した；得られた固体沈殿を濾去し且つ捨て、濾液を蒸発させた。残留物を、シリカ上において１０％ｖ／ｖのＥｔＯＡｃを含有するイソヘキサンで溶離するクロマトグラフィー分離して、標題化合物を金色油状物（７．５６ｇ，９７％）として生じた。
【０２７０】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3-1.4 (m, 9H), 2.8-2.9 (dd, 1H), 3.0-3.1 (dd, 1H),  3.9 (s, 3H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H)。
ｍ／ｚ  ３２９  （Ｍ＋Ｈ）＋
３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］安息香酸
【０２７１】
【化２６】
2008542247.tif 000028
【０２７２】
メタノール（２００ｍｌ）中の３−イソプロポキシ−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］安息香酸メチル（７．５６ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（４６．５ｍｌの１Ｍ，４６．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた溶液を、１Ｍ塩酸で酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を油状物として生じ、それを、放置して結晶化させた（７．０ｇ，９７％）。
【０２７３】
1H NMR δ (CDCl3): 1.3-1.4 (m, 9H), 2.8-2.9 (dd, 1H), 3.05-3.15 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 7H)。
ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２７４】
【化２７】
2008542247.tif 000029
【０２７５】
ＮＭＰ中の３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルスルホン（６４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（１１５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を１１５℃で一晩加熱した。反応混合物を、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した；乾燥（相分離用カートリッジ）および高真空蒸発は、褐色油状物を生じた。これを、クロマトグラフィー分離した（Optix−１０ＴＭ，１２ｇシリカカラム、０〜７％メタノールを含有するＤＣＭでの勾配溶離）。生成物は、ＮＭＰを混入していたので、ジクロロメタン中に入れ、水（ｘ５）で洗浄し、相分離器を介して通過させ、真空中で濃縮した。ＮＭＲは、ＮＭＰが、減少した量ではあるがまだ存在していることを示した；その生成物を、酢酸エチル中に入れ、水で更に５回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、純粋な標題化合物（６３ｍｇ）を与えた。
【０２７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.59 (d, 2H), 4.70 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 14.43 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
必要な３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール出発物質を、次のように製造した。
【０２７８】
【化２８】
2008542247.tif 000030
【０２７９】
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃの混合物（５００ｍｌ，１：１）中の２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１，５．２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンでパージした；触媒（６００ｍｇの１０％木炭上パラジウム）を加え、得られた懸濁液を、水素雰囲気中で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、全ての出発物質が消費されたことを示した。触媒を、ガラス繊維紙を用いて濾去し、追加の１：１のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液および洗液を蒸発させて、標題化合物を無色固体（４ｇ）として生じた。
【０２８０】
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 1.25 (d, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.42 - 3.56 (m, 2H), 4.55 - 4.69 (m, 1H), 6.43 - 6.49 (m, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 3H),7.90 - 8.01 (m, 1H), 8.26 - 8.34 (m, 1H), 8.58 - 10.98 (m, 1H), 11.99 - 13.96 (m, 1H)；
ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋，２９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８１】
実施例１０〜１８
次の化合物を、本質的には、実施例９に記載されたのと同様の方法を用いて製造した。
実施例１０：２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１１：３−クロロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１２：２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１３：２−｛３−［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１４：２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例１５：３−フルオロ−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１６：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル
実施例１７：２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル
実施例１８：２−｛３−イソプロポキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２８２】
【表２】
2008542247.tif 000031
【０２８３】
【表３】
2008542247.tif 000032
【０２８４】
実施例１８：この実施例を、マイクロ波（Biotage Initiator ＥＸＰ６０ＴＭ）中において２００℃で、ブチロニトリルを溶媒として用い、そして３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノールから出発して製造したが、必要な出発物質は、次のように製造した。
【０２８５】
３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ安息香酸メチル
【０２８６】
【化２９】
2008542247.tif 000033
【０２８７】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−イソプロポキシ安息香酸メチル（実施例５を参照されたい）（２５ｇ）の溶液に、無水炭酸カリウム（２９７ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１４３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で５時間撹拌後、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を一緒にし、追加の水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、所望の化合物（３７ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２８８】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)。
【０２８９】
３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ安息香酸
【０２９０】
【化３０】
2008542247.tif 000034
【０２９１】
１：１のＴＨＦ：メタノールの混合物（３００ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ安息香酸メチル（３７ｇ）の溶液に、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を４５分間還流し、その後、有機層を真空中で除去した。水性層を、塩酸（２Ｍ）でｐＨ４へと酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を一緒にし、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）真空中で濃縮して、所望の化合物（３３．４５ｇ）を生じ、それを、更に精製することなく用いた。
【０２９２】
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)。
【０２９３】
Ｎ−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシベンズアミド
【０２９４】
【化３１】
2008542247.tif 000035
【０２９５】
無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシ安息香酸（１０．０ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、逐次的に、２，３−ジアミノピリジン（４．９６ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．４０ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣメチオジド（１５．５７ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）で処理した。その褐色溶液を、周囲温度で一晩撹拌後、濃縮して暗褐色油状物とし、それを、ＥｔＯＡｃで希釈し、逐次的に、水（２ｘ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色ゴム状固体（１８．３６ｇ）を生じた。これを、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、数滴のヘキサンで沈殿させた；その混合物を一晩放置し、得られた固体を濾去し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物を淡褐色結晶（４．６３ｇ，３５％）として生じた。
【０２９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.24 - 1.33 (m, 6H), 4.70 (五重線, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.62 (dd, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (t,  2H), 7.47 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 1H), 9.62 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０２９７】
【化３２】
2008542247.tif 000036
【０２９８】
ブチロニトリル（２０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノピリジン−３−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシベンズアミド（２．２０ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７滴の氷酢酸で処理し、その混合物を、マイクロ波（Biotage Initiator ＥＸＰ６０ＴＭ）中において２００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、室温で一晩放置した；結晶質を濾去し、冷ブチロニトリルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物をオフホワイト固体（１．８８ｇ，９０％）として生じた。
【０２９９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.32 (d, 6H), 4.72 (五重線, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.67 - 6.75 (m, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.35 (t,  1H), 7.43 (t, 3H), 7.50 (d, 3H), 8.01 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 13.56 (s, 1H)。
【０３００】
ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノール
【０３０１】
【化３３】
2008542247.tif 000037
【０３０２】
ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の（２−［３−（ベンジルオキシ）−５−イソプロポキシフェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６．０４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％炭素上パラジウム（７２５ｍｇ）で処理し、得られた懸濁液を、水素雰囲気中で一晩激しく撹拌した。触媒を濾去し、同様の量の新たな触媒で置き換えた；次に、その懸濁液を、水素下で週末にわたって撹拌した。生成物が溶液から出てきたことが認められて、灰色懸濁液を生じた。固体を濾去し、そして逐次的に、メタノール、熱酢酸エチルおよびＤＭＦでスラリーにすることにより、生成物を触媒から単離した。合わせた濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体（８４２ｍｇ，１９％）として生じた。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.39 (s, 6H), 4.65 (五重線, 1H), 6.40 - 6.53 (m, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 3H), 7.85 - 8.10 (m, 1H), 8.25 - 8.43 (m, 1H), 9.50 (s, 1H), 12.99 - 13.62 (m, 1H)。
【０３０４】
ｍ／ｚ  ２７０  （Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：３−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０３０５】
【化３４】
2008542247.tif 000038
【０３０６】
ＤＭＡ（３ｍｌ）中の３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（実施例９を参照されたい）（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（１８４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２７２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）およびブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）（１０２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）［Synthetic Communications, 31(18), 2865-2879 (2001)］で処理し、得られた懸濁液を、Biotage “Initiator”ＴＭマイクロ波中において１５０℃で２時間加熱した。粗製反応混合物を真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水（ｘ３）およびブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製物質を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を生じた。
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s,1H), 8.38 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.23 (s,1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (s,  1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s,  1H), 4.77 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.36 (d, 3H)；
ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例２０：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［３−（メチルスルフィニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０３０９】
【化３５】
2008542247.tif 000039
【０３１０】
標題化合物を、本質的には、実施例１９に記載されたのと同様の方法により、１−ブロモ−３−（メチルスルフィニル）ベンゼンから出発して製造した。
ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例２１〜２８
次の実施例を、本質的には、ＷＯ２００４／０１６６１１号［Johansson, Henrik; Lawitz, Karolina; Nikitidis, Grigorios; Sjoe, Peter; Storm, Peter; Preparation of imidazopyridines as Itk kinase inhibitors for use against asthma and allergic rhinitis］、実施例４１〜４５、５９〜６０頁に記載されたのと同様のアルキル化法により、３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノール（実施例９を参照されたい）および適当なベンジルまたはアルキルハライドから出発して製造した。
【０３１２】
実施例２１：４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル。
【０３１３】
実施例２２：２−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）ベンゾニトリル
実施例２３：２−｛３−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例２４：２−｛３−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例２５：２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例２６：４−（｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０３１４】
【表４】
2008542247.tif 000040
【０３１５】
【表５】
2008542247.tif 000041
【０３１６】
実施例２７：（２Ｓ）−２−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
【０３１７】
【化３６】
2008542247.tif 000042
【０３１８】
乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例３；１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルヨージド（２．２ｍｌ，１１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下において室温で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノール上に注いで急冷後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（CombiFlash CompanionＴＭ、０〜１０％メタノールを含有するＤＣＭで溶離する）によって精製した。その生成物を、分取ＨＰＬＣによって再度クロマトグラフィー分離して、標題生成物を透明油状物（６２ｍｇ，６４％収率）として生じた。
【０３１９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d,1H), 8.17 (d,1H), 7.98 (d, 2H), 7.75 (s,1H), 7.56 (s,1H), 7.37 (d,1H), 7.32 (dt, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.57 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.28 (d, 3H)。
【０３２０】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：（２Ｓ）−２−｛３−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
【０３２１】
【化３７】
2008542247.tif 000043
【０３２２】
標題化合物を、本質的には、実施例２７に記載されたのと同様の手順により、６−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例６）から出発して製造した。
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.50 - 3.64 (m,  2H), 4.55 - 4.65 (m,  1H), 6.92 - 6.96 (m,  1H), 7.31 (dd, 2H), 7.52 (s,  1H), 7.74 (s,  1H), 7.97 (dd, 2H), 8.29 (s,  1H), 8.41 - 8.46 (m,  1H)。
【０３２４】
ｍ／ｚ：５１６，５１８（Ｍ−Ｈ）−。
Ｂｒ同位体パターンが認められた。
次の実施例を、実施例３の方法にしたがって、BiotageＴＭ Initiator Sixty Microwave ヒーターを用いて、アセトニトリル、ブチロニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＮＭＰなどの溶媒中において１００℃〜２００℃の温度で１５分〜２時間加熱して製造した。
【０３２５】
【表６】
2008542247.tif 000044
【０３２６】
【表７】
2008542247.tif 000045
【０３２７】
【表８】
2008542247.tif 000046
【０３２８】
【表９】
2008542247.tif 000047
【０３２９】
【表１０】
2008542247.tif 000048
【０３３０】
（１）これら実施例は、中間体３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸から製造した；シリル保護基は、反応条件下において熱除去した。
【０３３１】
実施例２９：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３０：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３１：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３２：２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３３：２−｛３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３４：２−｛３−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例３５：（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール
実施例３６：（２Ｓ）−２−［３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール
実施例３７：８−｛３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
実施例３８：５−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
実施例３９：５−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
実施例４０：６−クロロ−２−｛３−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例４１：６−フルオロ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例４２：２−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例４３：８−｛３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
実施例４４：８−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
２，３−ジアミノ−５−メチルピリジンの製造は、Cai, Sui Xiong et al, Journal of Medicinal Chemistry  (1997),  40(22),  3679-3686 に記載されている。２，３−ジアミノ−６−メチルピリジンの製造は、Keenan, Richard M. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters  (1998),  8(22),  3171-3176 に記載されている。２，３−ジアミノ−５−フルオロピリジンの製造は、ＰＣＴ国際出願（２００４）ＷＯ２００４０９２１６６Ａ２号に記載されている。実施例２９に必要な３（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５（Ｓ）−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチルは、次のように製造した。
【０３３２】
３（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５（Ｓ）−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチル
【０３３３】
【化３８】
2008542247.tif 000049
【０３３４】
ＴＨＦ中の（Ｓ）３−ヒドロキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（７．２ｇ，３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１．８ｇ，４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）１−フェニルプロパン−２−オール（６．２ｍｌ，４５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において氷浴中で冷却し、そしてトルエン中のＤＥＡＤ溶液（２０ｍｌの４０％溶液、４５ｍｍｏｌ）で滴下処理して、１０℃未満の反応温度を保持した。数時間撹拌後、周囲温度に暖め、その溶液を蒸発させ、そして残留物を、ヘキサン／酢酸エチル混合物（８０ｍｌの１：１）中に入れた。これを、一晩放置し、沈殿した物質（大部分は、トリフェニルホスフィンオキシド）を濾過によって除去した。残留物を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー分離して（２００ｇシリカカートリッジ、５〜１０％の酢酸エチルを含有するヘキサンで勾配溶離する）、標題化合物を無色油状物（９ｇ）として生じた。
【０３３５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (m, 6H), 2.8 - 3.0 (m, 2H), 3.25 (s, 3H) [このシグナルは、ＨＯＤによるシグナル上に直接重なり合ったことに注意されたい], 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.8 (s,  3H), 4.55 - 4.65 (m,  1H), 4.7 - 4.8 (m,  1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (s,  2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m,  4H)。
【０３３６】
必要な３（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５（Ｓ）−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）安息香酸は、次のように製造した。
３（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５（Ｓ）−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）安息香酸
【０３３７】
【化３９】
2008542247.tif 000050
【０３３８】
メタノール／ＴＨＦ（１００ｍｌの１：１混合物）中の３（Ｓ）−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５（Ｓ）−（１−フェニルプロパン−２−イルオキシ）安息香酸メチル（７．７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水中の水酸化ナトリウム（２．１５ｇ，５３．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた溶液を、僅かに過剰の１Ｍ塩酸で処理し、そして大部分の有機溶媒を真空中で除去した；水性残留物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、７．３ｇの標題化合物を生じた。
【０３３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.20 (m, 6H), 2.8 - 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.8 (s,  3H), 4.55 - 4.7 (m,  1H), 4.7 - 4.8 (m,  1H), 6.85 (s, 1H), 7.0 (s,  2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m,  4H)。
【０３４０】
ｍ／ｚ  ３４３（Ｍ−Ｈ）−，３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチル出発物質は、ＷＯ２００５１２１１１０号およびＷＯ２００５０８０３５９号に記載のように製造することができる。実施例３０および実施例３１に用いられる中間体酸は、実施例４に記載した。実施例３２および実施例３３に用いられる中間体酸（３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸）は、次のように製造した。
【０３４１】
【化４０】
2008542247.tif 000051
【０３４２】
３−フルオロ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−ベンゾニトリル
【０３４３】
【化４１】
2008542247.tif 000052
【０３４４】
３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２３．２３ｍｍｏｌ；３．２３ｇ）を、１００ｍｌ丸底フラスコに加えた後、無水炭酸カリウム（１７．４２ｍｍｏｌ，２．４３ｇ）を加え、これに、特別乾燥ＮＭＰ（１５．５ｍｌ）および特別乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）を加えた。温度を１３０℃に上昇させ、溶液を撹拌し、その溶液は淡黄色であったが、加熱後、反応混合物は暗褐色になった。ＮＭＰ（２．５ｍｌ）中に溶解した４−メタンスルホニルフェノール（１１．６１ｍｍｏｌ；２．００ｇ）を、シリンジポンプによって３，５−ジフルオロベンゾニトリルに１時間にわたって加え、その混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、トルエン（２０ｍｌ）を加えた後、水（２０ｍｌ）を加えた。二つの層を分離し、水性／ＮＭＰ／ＤＭＦ層を、トルエン（２０ｍｌ）で再抽出した。合わせたトルエン抽出物を、水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄して、全てのＤＭＦおよびＮＭＰを確実に除去した。次に、有機層を６０℃〜２０℃へと４時間にわたって冷却し、不純物を濾過によって単離し、トルエン濾液を蒸留して低容量（約１０ｍｌ）とし、残留する白色スラリーを５０℃に加温し、イソヘキサン（４０ｍｌ）を加え、温度を２０℃へと４時間にわたって低下させた。生成物を、濾過により、十分な収率（２．８１ｇ，８２．７％）で単離した。
【０３４５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 3.09 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 8.00 (d, 2H)。
３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル
【０３４６】
【化４２】
2008542247.tif 000053
【０３４７】
三口丸底フラスコ（冷却器・隔壁・温度計およびマグネチックフォロアーを含む１００ｍｌ）に、水素化ナトリウム（３２．９６ｍｍｏｌ；１．３２ｇ）を入れた。そのフラスコを不活性にし（真空／Ｎ２パージ）、乾燥ＮＭＰ（８３０．４ｍｍｏｌ；８０ｍｌ）を入れた。得られた懸濁液に、０．２ｍｌのアリコート中の（Ｓ）−１−tert−ブトキシ−２−プロパノール（３０．２１ｍｍｏｌ；４．５７ｍｌ；３．９９ｇ）を入れて、Ｈ２発生を制御した。かなりの起泡があり、２℃の温度上昇が認められたが、反応混合物を１４℃に冷却後、徐々に加温して室温に戻した。ガス発生が止んだら、３−フルオロ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−ベンゾニトリル（２７．４６ｍｍｏｌ；８．０ｇ）を一度に加えた。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。その反応を室温に冷却し、トルエン（２４０ｍｌ）を入れた後、水（２４０ｍｌ）を入れた。それら内容物を室温で３０分間撹拌後、分液漏斗に移した。二つの層を分離し、水性層をトルエン（２４０ｍｌ）で更に抽出した。有機抽出物を一緒にし、水酸化ナトリウムで１回（１６０ｍｍｏｌ；１６０ｍｌ）、次に水で４回（４ｘ１６０ｍｌ）洗浄した。トルエンを真空中で除去して、油状物を残し、それを、徐々に凝固させた（９．２０ｇ；８３．０２％収率）。
【０３４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.92 (d, 2H) 7.33 (s, 1H) 7.23 (d, 2H) 7.19 (s, 1H) 7.07 (t, 1H) 4.62 (m, 1H) 3.44 (m, 2H) 3.19 (s, 3H) (f) 1.21 (d, 3H) 1.07 (s, 9H)。
【０３４９】
３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸
【０３５０】
【化４３】
2008542247.tif 000054
【０３５１】
３−［（１Ｓ）−２−tert−ブトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ベンゾニトリル（２３．６９ｍｍｏｌ；９．５６ｇ）を、エタノール（１．６４ｍｏｌ；９５．６０ｍｌ）中に溶解させ、２５０ｍｌ丸底フラスコに移し、残留する固体を、その丸底フラスコ中にエタノール（８５．８８ｍｍｏｌ；５．００ｍｌ）で洗浄した。水（６．２５ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１１８．４６ｍｍｏｌ；６．３０ｍＬ）を加え、反応を加熱して１８時間還流させた。エタノールを真空中で除去した。残留する黄色懸濁液を、ＭＴＢＥ（１６２．５２ｍＬ）および水（１６２．５２ｍＬ）中に再溶解させた。二つの層を分離し、ＭＴＢＥ層を捨て、水性層を２Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で酸性にした。水性層をＭＴＢＥ（１６２．５２ｍｌ）で２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＭＴＢＥを真空中で除去して、７．０ｇの標題生成物（６９．９３％収率）を生じた。
【０３５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.92 (d, 2H) 7.32 (s, 1H) 7.21 (d, 2H) 7.10 (s, 1H) 7.00 (t, 1H) 4.53 (m, 1H) 3.42 (m, 2H) 3.19 (s, 3H) 1.22 (d, 3H) 1.09 (s, 9H)。
実施例３４に必要な酸は、実施例１に記載した。実施例３５および実施例３６に必要な酸出発物質｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−（（１Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエトキシ）安息香酸｝は、ＷＯ２００５／１２１１１０号の実施例８に記載のように製造した。実施例３７に必要な酸出発物質（Ｓ）３−（２−アゼチジン−１−イルカルボニルピリミジン−５−イル）オキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）安息香酸は、次のように製造した。
【０３５３】
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸
【０３５４】
【化４４】
2008542247.tif 000055
【０３５５】
水（１００ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（５．７４ｇ，３１．２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３．７５ｇ，９３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、水性層の容量を真空中で減少させた。残留物を、９０：１０のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中に抽出し、抽出物を蒸発させて、黄色固体を生じた。これを、酢酸エチルで研和し、得られた黄色固体を濾去し、追加の酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、固体と一緒にし、溶媒を真空中で除去して、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸を４．７２ｇの黄色固体として生じた。
【０３５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s,  2H), 13.76 (s,  1H)；
そのスペクトルは、約１０ｍｏｌ％の未同定の不純物によるシグナルも示す。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン
【０３５７】
【化４５】
2008542247.tif 000056
【０３５８】
塩化オキサリル（０．９ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（１．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴加した。ＤＭＦ（２滴）を加え、若干の起泡を認めた。黄色懸濁液を周囲温度で１時間撹拌後、濃縮して黒色油状物とし、それを、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に再溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアゼチジン塩酸塩（８６２ｍｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍｌ，１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加え、得られた黒色反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して黒色油状物（約５ｇ）とした；これを、ＤＣＭ中に再溶解させ、濾過し、そしてクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、０〜２０％メタノールを含有する酢酸エチルでの勾配溶離を用いる）によって精製して、標題生成物（１．０２ｇ，５０％収率）を生じた。
【０３５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (五重線,  2H), 4.14 (t,  2H), 4.44 (t,  2H), 9.17 (s,  2H)。
ｍ／ｚ  ２４１および２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
（Ｓ）３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０３６１】
【化４６】
2008542247.tif 000057
【０３６２】
ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン（８７０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチル（ＷＯ２００５１２１１１０号およびＷＯ２００５０８０３５９号に記載のように製造される。実施例２９を参照されたい）（８６３ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、炭酸セシウム（２．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびブロモトリス（トリフェニルホスフィン）銅（１）（１．０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中において２００℃で２時間加熱した。粗製反応混合物のＬＣＭＳ分析は、生成物のメチルエステルが現場で加水分解されたことを示した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、そして水性部分を酢酸エチルで３回洗浄した。次に、水性部分を２Ｍ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機洗液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題生成物を黄色油状物（１．０２ｇ，７３％）として生じた。
【０３６３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d,  3H), 2.27 (五重線,  2H), 3.30 (s,  3H), 3.43 - 3.52 (m,  2H), 4.09 (t,  2H), 4.42 (t,  2H), 4.71 (六重線,  1H), 7.12 (s,  1H), 7.21 (s,  1H), 7.33 (s,  1H), 8.72 (s,  2H), 13.03 (s,  1H)。
【０３６４】
ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８および実施例３９に必要な３−［２−（ジメチルカルバモイル）ピリミジン−５−イル］オキシ−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）安息香酸は、次のように製造した。
【０３６５】
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
【０３６６】
【化４７】
2008542247.tif 000058
【０３６７】
これは、本質的には、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジン（上）について与えられたのと同様の方法を用いて、アゼチジンの代わりにジメチルアミンを用いて製造した。
【０３６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (s,  3H), 3.01 (s,  3H), 9.10 (s,  2H)。
ｍ／ｚ  ２３０／２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−（｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０３６９】
【化４８】
2008542247.tif 000059
【０３７０】
これは、本質的には、３−｛［２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリミジン−５−イル］オキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸（上）について与えられたのと同様の方法を用いて、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリミジンの代わりに５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミドを用いて製造した。
【０３７１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d,  3H), 2.84 (s,  3H), 3.03 (s,  3H), 3.29 (s,  3H), 3.43 - 3.53 (m,  2H), 4.67 - 4.75 (m,  1H), 7.12 (t,  1H), 7.22 (dd,  1H), 7.33 (dd,  1H), 8.71 (s,  2H), 12.97 (s,  1H)。
【０３７２】
ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０に必要な３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−５−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）安息香酸は、次のように製造した。
【０３７３】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸
【０３７４】
【化４９】
2008542247.tif 000060
【０３７５】
３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチルを、本質的には、実施例４に記載されたのと同様の方法を用いて加水分解して、３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸を生じた。
【０３７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d,  3H), 3.29 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 4.66 - 4.77 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.28 - 7.41 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 13.60 (s, 1H)。
【０３７７】
ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ−Ｈ）−。
必要な３−（２−フルオロ−４−メチルスルホニルフェノキシ）−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチルは、本質的には、実施例４に与えられたのと同様の方法を用いて、１，２−ジフルオロ−４−メチルスルホニルベンゼン（商業的に入手可能）および３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチル（実施例４を参照されたい）から出発して製造した。
【０３７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.2 (d, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.7 - 4.8 (m, 1H),7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.3 - 7.4 (m, 2H), 7.75 - 7.85 (m, 1H), 8.0 - 8.1 (m, 1H)（そのスペクトルは、酢酸エチルおよび未反応のジフルオロ出発物質によるシグナルも含有した）；
ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３７９】
実施例４２および実施例４３に必要な３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸出発物質は、次のように製造した。
【０３８０】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０３８１】
【化５０】
2008542247.tif 000061
【０３８２】
ブチロニトリル（２５０ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−｛［フェニルメチル］オキシ｝安息香酸メチル（１８．８ｇ，７２．７５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（実施例１に記載のように製造される）（１８．５ｇ，７６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０８ｇ，１４５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃に３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加えた。有機層を、水（４０ｍｌ）、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカ上においてＤＣＭ中の０〜５％メタノールの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、所望の化合物を無色油状物（２０．１ｇ）として生じた。
【０３８３】
1H NMR δ (CDCl3): 2.08 - 2.26 (m, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.92 - 4.96 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 5H)；
ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０３８５】
【化５１】
2008542247.tif 000062
【０３８６】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２５．０ｇ，７６．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解させた。１０％炭素上パラジウム（３０ｍｇ）を加え、その混合物を水素雰囲気下に置き、そしてＲＴで、反応が終了するまで撹拌させた。触媒を、珪藻土を介する濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、橙色油状物を生じ、それを、放置して結晶化させた。固体を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体（１３．７５ｇ）として生じた。
【０３８７】
1H NMR δ (CDCl3): 2.1-2.3 (2H, m), 3.9 (3H, s), 3.9-3.95 (2H, m), 3.97-4.05 (2H, m), 4.95 (1H, s), 5.6 (1), 6.6 (1H, t), 7.1 (1H, t), 7.13 (1H, t)；
ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル
【０３８８】
【化５２】
2008542247.tif 000063
【０３８９】
ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（２．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン（２．４８ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。その溶液を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離して精製して、所望の化合物を無色油状物（２．８ｇ）として生じた。
【０３９０】
1H NMR δ (CDCl3): 2.13 - 2.29 (m, 2H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 3.88 - 4.04 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.68 (t, 2H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.85 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３８４（Ｍ−Ｈ）−
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０３９１】
【化５３】
2008542247.tif 000064
【０３９２】
３−｛［５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピラジン−２−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（７．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（７．０ｍｌ）を加えた後、水（５０ｍｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで４時間撹拌した。有機層を真空中で除去し、水溶液を濾過し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。水性層を、２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、そして有機抽出物を、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄後、蒸発乾固させて、所望の物質を無色泡状物（２．３３ｇ）として生じた。
【０３９３】
1H NMR δ (CDCl3): 2.14 - 2.30 (m, 2H), 2.34 - 2.42 (m, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.97 - 4.02 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.97 - 5.00 (m, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.48 (t, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.85 (d, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋，３８４（Ｍ−Ｈ）−
必要な２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンは、次のように製造した。
【０３９４】
５−クロロピラジン−２−カルボン酸
【０３９５】
【化５４】
2008542247.tif 000065
【０３９６】
アセトニトリル（２ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物中のメチル−５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（２９５ｍｇ，６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、Smith 考案マイクロ波中において１６０℃に５分間加熱し、その時間後、反応を水（１０ｍｌ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加え、水性層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を捨て、水性層を１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整した。水性相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を、水（２ｘ２０ｍｌＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物を除去して、標題化合物を無色固体（６８ｍｇ）として生じた。
【０３９７】
1H NMR δ (CDCl3): 7.20 (1H, br s), 8.72 (1H, s), 9.21 - 9.21 (1H, m)；
ｍ／ｚ  １５７（Ｍ−Ｈ）＋。
２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジン
【０３９８】
【化５５】
2008542247.tif 000066
【０３９９】
塩化オキサリル（１．５５ｍｌ，１７．４８ｍｍｏｌ）の後、ＤＭＦ（２滴）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸（２．３１ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その反応をＲＴで２時間撹拌し、その時間後、揮発物を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）に入れ、アゼチジン（１．０８ｍＬ，１６．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４６ｍｌ，３２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで７２時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を残留物に加えた。有機層を、水（１００ｍｌ）、クエン酸（５０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、黄色固体を生じた。残留物を、シリカ上においてイソヘキサン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、所望の化合物を黄色固体（２．３８ｇ）として生じた。
【０４００】
1H NMR δ (CDCl3): 2.35 - 2.42 (2H, m), 4.26 (2H, t), 4.67 (2H, t), 8.52 (1H, d), 9.09 (1H, d)；
ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例４４に必要な３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸出発物質は、次のように製造した。
【０４０２】
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０４０３】
【化５６】
2008542247.tif 000067
【０４０４】
１−メチル−２−ピロリジノン（１６ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジン（６０５ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）および２，２，６，６テトラメチル３，５ヘプタンジオン（１．８ｍＬ，８．４０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）および炭酸セシウム（２．０５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置中において１６０℃で撹拌しながら８時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質をほとんど残すことなく、加水分解された生成物の存在を示した。反応混合物を、セライトを介して濾過し、ＤＣＭおよびメタノールで十分に洗浄し、そして濾液および洗液を真空中で濃縮した。残留物を水中に入れ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した；次に、水性相を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、褐色残留物を生じた。これを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中の０〜１０％メタノールで溶離して精製して、標題化合物を褐色油状物（３３０ｍｇ，４１％）として生じた。
【０４０５】
ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＲＴ  １．７８分。
必要な３−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルは、実施例４２および実施例４３の中間体であり、上に記載されている。必要な２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−ブロモピリジンは、ＷＯ２００５０１４５７１号に記載されている。
【０４０６】
次の化合物を、本質的には、実施例２７に記載されたのと同様の方法を用いて、適当なメチルエーテルから出発して製造した（ＳＭ＝出発物質）。
【０４０７】
【表１１】
2008542247.tif 000068
【０４０８】
【表１２】
2008542247.tif 000069
【０４０９】
実施例４５：（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
実施例４６：（２Ｓ）−２−｛３−（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
実施例４７：実施例４７は存在しない。
【０４１０】
実施例４８：（２Ｓ）−２−（３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェノキシ）プロパン−１−オール
実施例４９：（２Ｓ）−２−｛３−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
実施例５０：（２Ｓ）−２−｛３−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノキシ｝プロパン−１−オール
実施例５１：５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−カルボキサミド
実施例５２：５−［３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４１１】
【化５７】
2008542247.tif 000070
【０４１２】
実施例５２に必要な５−［３−（１−メトキシプロパン−２−イルオキシ）−５−（９Ｈ−プリン−８−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド出発物質は、本質的には、実施例３に記載されたのと同様の方法により、３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸および４，５ジアミノピリミジンから出発して製造した。
【０４１３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.68 (dd,  1H), 4.75 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 9.23 (bs, 1H), 13.95 (s, 1H)。
【０４１４】
ｍ／ｚ  ４５０，（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸は、次のように製造した。
【０４１５】
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド
【０４１６】
【化５８】
2008542247.tif 000071
【０４１７】
これは、本質的には、２−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−５−クロロピラジンについて記載されたのと同様の方法で製造した（実施例４２および実施例４３を参照されたい）。
【０４１８】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.34 (s, 3H), 3.38 (s,  3H), 8.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。
ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチル
【０４２０】
【化５９】
2008542247.tif 000072
【０４２１】
ＤＭＡ（１１８ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）１−メトキシプロパン−２−イルオキシ］安息香酸メチル（ＷＯ２００５１２１１１０号およびＷＯ２００５０８０３５９号に記載のように製造される。実施例２９を参照されたい）（２．０ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．４ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（１．５ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物を、シリカ（４０ｇカートリッジ）上のクロマトグラフィーにより、イソヘキサン／酢酸エチル（１：１容量）〜生の酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（２．７ｇ）として生じた。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, 3H), 3.18 (s,  3H), 3.21 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.53 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H)。
【０４２３】
ｍ／ｚ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸
【０４２４】
【化６０】
2008542247.tif 000073
【０４２５】
標題化合物を、本質的には、実施例４に記載されたのと同様の方法での、３−［５−（ジメチルカルバモイル）ピラジン−２−イル］オキシ−５−［（２Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル］オキシ安息香酸メチルの塩基加水分解によって製造した。
【０４２６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (d, 3H), 3.26 (s,  3H), 3.27 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.60 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 4.69 (m, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H)。
【０４２７】
ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の化合物を、実施例９と同様の方法によって製造した。
【０４２８】
【表１３】
2008542247.tif 000074
【０４２９】
【表１４】
2008542247.tif 000075
【０４３０】
実施例５３：２−｛３−［４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例５４：２−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−２−フルオロフェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例５５：２−｛３−［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］−５−イソプロポキシフェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例５６：３−クロロ−４−［３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−イソプロポキシフェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例５７：５−クロロ−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルニコチンアミド
次の、
【０４３１】
【化６１】
2008542247.tif 000076
【０４３２】
の製造は、初期に記載された。次の、
【０４３３】
【化６２】
2008542247.tif 000077
【０４３４】
の製造は、双方とも、ＷＯ２００５１２１１１０Ａ１号およびＷＯ２００５０８０３５９Ａ１号に記載されている。次の、
【０４３５】
【化６３】
2008542247.tif 000078
【０４３６】
の製造は、双方とも、ＷＯ２００５１２１１１０Ａ１号に記載されている。
実施例５７に必要な５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミドは、次のように製造した。
【０４３７】
【化６４】
2008542247.tif 000079
【０４３８】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の５，６ジクロロピリジン−３−カルボン酸（４．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化オキサリル（１０．９ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、周囲温度で、ＤＭＦ（１滴）の添加を伴って撹拌した。完全溶液を得た後、それを、約３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、追加のＤＣＭと１回共沸させた後、高真空下で乾燥させた。追加の溶媒（ＤＣＭ，６０ｍｌ）を加えた後、ジメチルアミン（１４ｍｌのＴＨＦ中２Ｍ溶液、２７．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（１０．５ｍｌ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩放置した後、水で２回およびブラインで１回洗浄し、乾燥させ（相分離用紙）、蒸発させて、５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（４．３ｇ）を、若干のトリエチルアミンを含有する淡褐色固体として生じた。、その固体を酢酸エチル中に溶解させ、その溶液を、水で２回およびブラインで１回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、５，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−カルボキサミド（３．８ｇ）を淡褐色固体として生じた。
【０４３９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.46 (d, 1H)。
ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ−Ｈ）−，２１９  （Ｍ＋Ｈ＋）＋。
【０４４０】
実施例５８：５−メトキシ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０４４１】
【化６５】
2008542247.tif 000080
【０４４２】
メタノール（２ｍｌ）中の５−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotage InitiatorＴＭマイクロ波中において１４０℃で５分間加熱した。得られた溶液に、金属ナトリウム（４６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、添加後２０分間撹拌させた。次に、その混合物を、マイクロ波中で更に１０分間加熱した。得られた混合物を、水性２Ｍ  ＨＣｌで急冷し、溶媒を真空中で除去し、そしてこのようにして得られた固体を、酢酸エチルで消化した。酢酸エチル抽出物を濾過し、溶媒を濾液から除去した。赤／褐色ゴム状残留物を、クロマトグラフィーによって精製して、３６ｍｇの標題化合物を生じた。
【０４４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, d), 3.23 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.50 - 3.58 (2H, m), 3.96 (3H, s), 4.74 - 4.81 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.96 - 7.99 (2H, m), 8.0 - 8.1 (1H, m), 13.78 (1H, s)。
【０４４４】
ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋，４８３（Ｍ−Ｈ）−。
必要な５−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン出発物質は、実施例７に記載のように製造した。
【０４４５】
実施例５９：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４４６】
【化６６】
2008542247.tif 000081
【０４４７】
ヒドロキシルアミン溶液（０．６６ｍｌの５０％ｗ／ｗ）を、エタノール（２．０ｍｌ）中の４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた褐色溶液を、周囲温度で週末にわたって撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をトリメチルオルトホルメート（２．０ｍｌ）中に再溶解させた。この溶液を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２滴、触媒量）で処理し、Biotage Initiator ＥＸＰ６０ＴＭマイクロ波中において６０℃で８０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇ（９％）の標題化合物を生じた。
【０４４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d,  3H), 3.25 (s,  3H), 3.42 - 3.52 (m,  2H), 4.67 - 4.74 (m,  1H), 6.84 - 6.88 (m,  1H), 7.21 - 7.29 (m,  3H), 7.43 - 7.46 (m,  1H), 7.61 - 7.63 (m,  1H), 8.01 - 8.07 (m,  3H), 8.32 - 8.36 (m,  1H), 9.63 (s,  1H)。
【０４４９】
ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリルは、実施例１６または実施例６２に記載のように製造した。
【０４５０】
実施例６０：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル
【０４５１】
【化６７】
2008542247.tif 000082
【０４５２】
２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド（１９３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下においてジオキサン中に溶解させた。その溶液を０℃に冷却し、そして逐次的に、無水トリフルオロ酢酸（１４３μｌ，１．０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８９μｌ，２．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩室温にさせた後、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を生じた。
【０４５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (d, 3H), 3.10 (s,  3H), 3.44 (s, 3H), 3.68 (m,  2H), 4.75 (m, 1H), 6.89 (s,  1H), 7.16 (d, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.72 (s, 1H)。
【０４５４】
ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ−Ｈ）−。
必要な２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド出発物質を、本質的には、実施例３について記載されたのと同様の方法により、３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］安息香酸［実施例４に記載の製造］および５，６−ジアミノニコチンアミドで出発して製造した。
【０４５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (d, 3H), 3.25 (s,  3H), 3.32 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (d, 1H)。
【０４５６】
ｍ／ｚ  ４９７，（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド
【０４５７】
【化６８】
2008542247.tif 000083
【０４５８】
エタノール／メタノール混合物（１４ｍｌの１：１）中の５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド（１８７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、木炭上パラジウム触媒（９４ｍｇ，１０％）で処理し、反応混合物を、水素雰囲気下で（バルーン）一晩撹拌した。触媒を濾去し、新たなもので置き換え、反応混合物を水素下において周囲温度で更に２日間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し（ガラス繊維紙）、濃縮して無色油状物（５９ｍｇ）とした。これを、逆相ＨＰＬＣによって精製し、それら画分をＭＰ−Carbonate で処理して、ＴＦＡを中和した後、真空中で濃縮して、２５ｍｇ（１４％）の標題化合物を生じた。
【０４５９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d,  3H), 2.54 (s,  6H), 3.33 (s,  3H), 3.43 - 3.61 (m,  6H), 4.77 (六重線,  1H), 6.94 (s,  1H), 7.21 - 7.28 (dd,  2H), 7.58 (s,  1H), 7.72 (s,  1H), 8.05 (d,  1H), 8.31 (d,  2H), 8.63 (s,  1H), 8.67 (s,  1H), 13.11 - 13.57 (m,  1H)。
【０４６０】
ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
必要な５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド出発物質は、本質的には、実施例９に記載されたのと同様の方法で、３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノールおよび５，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ニコチンアミドから出発して製造した。
【０４６１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d,  3H), 2.76 (d,  6H), 3.17 (q,  2H), 3.22 (s,  3H), 3.39 - 3.49 (m,  2H), 3.52 (q,  2H), 4.68 (六重線,  1H), 6.93 (t,  1H), 7.20 (dd,  1H), 7.49 (t,  1H), 7.64 (t,  1H), 7.96 (dd,  1H), 8.29 (dd,  1H), 8.37 (d,  1H), 8.46 (d,  1H), 8.75 (t,  1H), 9.24 (s,  1H)。
【０４６２】
３５Ｃｌ同位体について、ｍ／ｚ  ５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸
【０４６３】
【化６９】
2008542247.tif 000084
【０４６４】
水（１ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）に加え、得られた褐色溶液を８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性にした；酢酸エチルを加え、層を分離した。水性画分を、三回の酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物（４６１ｍｇ，８８％）を生じた。
【０４６５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30 (d,  3H), 3.35 (s,  3H), 3.43 - 3.60 (m,  2H), 4.63 - 4.83 (m,  1H), 6.92 (s,  1H), 7.06 - 7.32 (m,  3H), 7.53 (s,  1H), 7.73 (s,  1H), 7.88 - 8.09 (m,  3H), 8.44 (s,  1H), 12.96 (s,  1H), 13.02 - 13.76 (m,  1H)；
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
必要な４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリルは、次のように製造した。
【０４６７】
３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【０４６８】
【化７０】
2008542247.tif 000085
【０４６９】
ＤＭＡ（２２０ｍｌ）中の３，５ジヒドロキシ安息香酸メチル（５０．４ｇ，３００ｍｍｏｌ）の溶液を、４−フルオロベンゾニトリル（１２．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を、アルゴン雰囲気下において１２０℃で２時間加熱した。大部分の溶媒を真空中で除去し、残留物を水（５００ｍｌ）で処理した；水性混合物を酢酸エチルで２回洗浄し、洗液を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、約６０ｇの褐色ペースト状固体を生じた。これを、酢酸エチル中に再溶解させ、そして逐次的に、５ｘ１４０ｍｌの１Ｍ炭酸カリウム溶液で洗浄した後、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（４００ｇシリカカラム、Biotage Flash ７５ＴＭ、０％〜２０％酢酸エチルを含有するＤＣＭで勾配溶離する）によって精製して、標題化合物（７．９６ｇ，８８％）を生じた。
【０４７０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.86 (s,  3H), 6.77 (t,  1H), 6.99 - 7.05 (m,  1H), 7.12 - 7.20 (m,  2H), 7.22 - 7.27 (m,  1H), 7.82 - 7.91 (m,  2H), 10.35 (s,  1H)。
【０４７１】
ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ−Ｈ）−。
３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル
【０４７２】
【化７１】
2008542247.tif 000086
【０４７３】
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３−（４−シアノフェノキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシ−２−プロパノール（２．７２ｍｌ，２７．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．３０ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気中においてアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ，４．３９ｍｌ，２７．９ｍｍｏｌを滴加する）で処理した。温度は、２０℃〜３０℃へと上昇した；淡黄色溶液を２．５時間撹拌後、濃縮して黄色油状物とした。これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３００ｍｌの１：１混合物）中で週末にわたって撹拌した後、濾過し、濾液を濃縮して黄色油状物とした。これを、クロマトグラフィー（４００ｇシリカカラム、Biotage Flash ７５ＴＭ、０％〜３０％酢酸エチルを含有するヘキサンで勾配溶離する）によって精製して、標題化合物（６．３５ｇ，１００％）を生じた。
【０４７４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (d,  3H), 3.33 (s,  3H), 3.42 - 3.54 (m,  2H), 3.86 (s,  3H), 4.66 - 4.77 (m,  1H), 7.07 (t,  1H), 7.12 - 7.16 (m,  1H), 7.15 - 7.21 (m,  2H), 7.30 - 7.37 (m,  1H), 7.84 - 7.91 (m,  2H)。
【０４７５】
ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ−Ｈ）−。
３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸
【０４７６】
【化７２】
2008542247.tif 000087
【０４７７】
水（１００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１．５ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中の３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸メチル（６．３５ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間にわたって滴加した。淡黄色溶液を、周囲温度で２時間撹拌後、２Ｍ  ＨＣｌ（過剰）を用いて酸性にした。有機溶媒を真空中で蒸発させ、得られた含水油状物を、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した；合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として生じた。
【０４７８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.23 (d,  3H), 3.33 (s,  3H), 3.43 - 3.53 (m,  2H), 4.65 - 4.74 (m,  1H), 7.02 (t,  1H), 7.10 - 7.12 (m,  1H), 7.15 - 7.21 (m,  2H), 7.31 - 7.35 (m,  1H), 7.83 - 7.91 (m,  2H), 13.41 (s,  1H)。
【０４７９】
ｍ／ｚ  ３２６，（Ｍ−Ｈ）−。
４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾニトリル
【０４８０】
【化７３】
2008542247.tif 000088
【０４８１】
これは、本質的には、実施例３について記載されたのと同様の方法で、３−（４−シアノフェノキシ）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］安息香酸および２，３ジアミノピリジンから出発して製造して、標題化合物を生じた。
【０４８２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.29 (d,  3H), 3.30 (s,  3H), 3.54 (t,  2H), 4.73 - 4.83 (m,  1H), 6.95 - 6.98 (m,  1H), 7.26 (d,  2H), 7.31 - 7.38 (m,  1H), 7.49 - 7.54 (m,  1H), 7.71 - 7.75 (m,  1H), 7.91 (d,  2H), 8.13 (d,  1H), 8.42 (d,  1H)。
【０４８３】
ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０４８４】
【化７４】
2008542247.tif 000089
【０４８５】
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中のピロリジン（４８μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４９μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）および４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝安息香酸（実施例６２；２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で５分間撹拌した。次に、ＨＡＴＵ（１８１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、橙色溶液を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物を、ＤＣＭ中に溶解させ、そして逐次的に、１ｇの IsoluteＴＭＳＣＸ−２酸スカベンジャーカラムの後、１ｇの IsoluteＴＭＮＨ２塩基性スカベンジャーカラムを介して溶離した。得られた溶離液を濃縮して、生成物（１２５ｍｇ，約９０％純度）を生じた。これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（６６ｍｇ，２９％）を生じた。
【０４８６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.28 (d,  3H), 1.79 - 1.93 (m,  4H), 3.32 (s,  3H), 3.42 - 3.56 (m,  6H), 4.70 (六重線,  1H), 6.67 (t,  1H), 6.95 (dd,  1H), 7.11 (d,  2H), 7.50 (s,  1H), 7.59 (d,  2H), 7.69 (s,  1H), 7.77 (d,  1H), 8.12 (d,  1H)。
【０４８７】
ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
次の実施例は、本質的には、実施例６３について記載されたのと同様の方法によって製造した。
【０４８８】
【表１５】
2008542247.tif 000090
【０４８９】
【表１６】
2008542247.tif 000091
【０４９０】
【表１７】
2008542247.tif 000092
【０４９１】
次の実施例についてのＭＳおよび保持時間（ＲＴ）データは、次の方法を用いて得た。
液体クロマトグラフィー・質量分析（ＬＣ−ＭＳ）の正確な質量法。
液体クロマトグラフィー・質量分析は、二成分ポンプ、オートサンプラーおよびダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）から成る高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（Agilent ＨＰ１１００）を装備した「飛行時間」型質量分析計システム（Waters ＬＣＴ  ＭＳ）で行った。双方のシステムは、Water's MassLynx ソフトウェアバージョン４．０（Waters Ltd, Manchester, UK）で制御した。液体クロマトグラフィーカラムは、５ｕｍ粒子を含む、Gemini ５０ｍｍ、２．１ｍｍ内径であった（Phenomenex, Macclesfield, UK）。試料を、５０：５０（ｖ／ｖ）の水／アセトニトリル中に約０．１μｇ／ｍｌの濃度で溶解させ、５μｌを注入した。移動相は、０．５ｍｌ／分の流速で設定した。移動相Ａは、０．０５％水性ギ酸であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中の０．０５％ギ酸であった。次のＨＰＬＣ勾配を用いた。
【０４９２】
【表１８】
2008542247.tif 000093
【０４９３】
ＤＡＤは、０．５秒に２ｎｍステップで２００〜３００ｎｍを走査した。
質量分析計は、正かまたは負イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いた。キャピラリー電圧は、正イオンおよび負イオンそれぞれに、６００Ｖおよび３５００Ｖであった。脱溶媒和ガス流は、１Ｌ／時に、源温度は１２０℃に、そして脱溶媒和温度は３５０℃に設定した。ロック質量を用いて、正確な質量測定を確実にした。これは、正イオンに４０９．１８５４のｍ／ｚ、そして負イオンに４０６．１６６７のｍ／ｚであった。ロック質量試料を、別々のエレクトロスプレープローブによって注入し、５秒毎に試料採取した。全てのデータを、質量中心スペクトルとして集めた。ＬＣ−ＭＳ質量スペクトルについて、計測器は、０．５秒／走査の走査速度において０．１秒走査間隔で、１００〜１０００ａｍｕの質量範囲を走査した。コーン電圧は、２５ｅＶに設定した。ＬＣ−ＭＳフラグメントイオンスペクトルについて、計測器は、２５ｅＶ、５０ｅＶおよび８０ｅＶの逐次源コーン電圧を用いて、０．５秒／走査の走査速度において０．１秒走査間隔で、１００〜１０００ａｍｕの質量範囲を走査した。
【０４９４】
【表１９】
2008542247.tif 000094
【０４９５】
【表２０】
2008542247.tif 000095
【０４９６】
【表２１】
2008542247.tif 000096
【０４９７】
実施例６４：２−［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
実施例６５：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−［１−（２−チエニル）エチル］ベンズアミド；
実施例６６：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
実施例６７：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
実施例６８：Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例６９：Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例７０：Ｎ−シクロブチル−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例７１：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−プロプ−２−イン−１−イルベンズアミド；
実施例７２：Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例７３：１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド；
実施例７４：２−［４−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］エタノール；
実施例７５：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
実施例７６：１−（４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−オール；
実施例７７：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
実施例７８：２−｛３−｛４−［（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
実施例７９：Ｎ−（シアノメチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
実施例８０：Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−３−チエニル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例８１：Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド；
実施例８２：２−｛３−｛４−［（４−アリルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
実施例８３：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）ベンズアミド；
実施例８４：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝ベンズアミド。
【０４９８】
次の実施例は、実施例６４〜６９と同様の方法によって製造した。
【０４９９】
【表２２】
2008542247.tif 000097
【０５００】
実施例８５：４−｛３−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例８６：２−（３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
実施例８７：２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン
【０５０１】
【化７５】
2008542247.tif 000098
【０５０２】
ＥｔＯＨおよびＭｅＯＨの混合物（７．５ｍｌの１：１）中の５−ブロモ−２−｛３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下において触媒量の木炭上パラジウム（５０ｍｇの１０％Ｐｄ）で一晩処理した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。次に、得られた固体を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を３１ｍｇのベージュ色固体として生じた。
【０５０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.30 (d, 3H), 3.23 (s,  3H) 3.26 - 3.38 (s,  3H + H2O), 3.46 - 3.60 (m,  2H), 4.76 - 4.85 (m,  1H), 6.98 - 7.03 (m,  1H), 7.29 - 7.36 (m,  2H), 7.58 - 7.61 (m,  1H), 7.75 - 7.80 (m,  1H), 7.95 - 8.01 (m,  2H), 8.33 - 8.52 (m,  2H), 13.94 (s,  1H)。
【０５０４】
ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ−Ｈ）−。
実施例８８：２−｛３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０５０５】
【化７６】
2008542247.tif 000099
【０５０６】
１，１−カルボニルジイミド（２１４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を、ブチロニトリル（５．０ｍＬ）中の３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（４２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、ＲＴで５分間撹拌後、２，３−ジアミノ−５−フルオロピリジン（１４０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、マイクロ波反応器中において１８５℃で２時間加熱し、黒色残留物を、少量のＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に溶解させ、そしてアルミナ上において、イソヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルで溶離後、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離してクロマトグラフィー分離して、所望の化合物を白色固体（３５ｍｇ）として生じた。
【０５０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.35 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.66 (t, 2H), 5.23 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 13.78 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ−Ｈ）−
３−｛［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸の製造は、初期に記載された。
【０５０８】
実施例８９：Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（｛３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【０５０９】
【化７７】
2008542247.tif 000100
【０５１０】
３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェノール（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中において１２０℃で２時間加熱した。その混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、最小量のＤＣＭ中に溶解させ、そしてシリカ上において酢酸エチル中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶離してクロマトグラフィー分離した後、アルミナ上で再度クロマトグラフィー分離して、所望の化合物を淡黄色固体（６０ｍｇ）として生じた。
【０５１１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ  2.07 - 2.15 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.82 - 3.89 (m, 1H), 3.91 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 4.03 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.78 (t, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 14.03 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドの製造は、初期に記載された。３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェノールの製造を、下に記載する。
【０５１２】
３−（９Ｈ−プリン−８−イル）−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェノール
【０５１３】
【化７８】
2008542247.tif 000101
【０５１４】
木炭上パラジウム（１０％ｗｔ，１０７ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の８−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン（５００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を、水素雰囲気下においてＲＴで３日間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、新たな触媒を加えた。その混合物を、水素雰囲気下において更に１６時間撹拌後、触媒を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をエタノールで研和して、所望の化合物をクリーム色固体（２３１ｍｇ）として生じた。
【０５１５】
ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
８−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］フェニル｝−９Ｈ−プリン
【０５１６】
【化７９】
2008542247.tif 000102
【０５１７】
１，１−カルボジイミド（６２０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を、ブチロニトリル（１０ｍＬ）中の３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸（１０００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を、ＲＴで撹拌後、４，５−ジアミノピリミジン（３５１ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、マイクロ波反応器中において２００℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で減少させ、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で研和し、濾過して、所望の化合物をクリーム色固体（５４８ｍｇ）として生じた。
【０５１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 3.70 - 4.00 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.30 - 7.60 (m, 7H), 8.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 13.82 (brs, 1H)；
ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋，３８７（Ｍ−Ｈ）−。
【０５１９】
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸
【０５２０】
【化８０】
2008542247.tif 000103
【０５２１】
水（８０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１．９４ｇ，４６．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチル（１０．１ｇ，３０．７６ｍｍｏｌ）に加え、その混合物をＲＴで７２時間撹拌した。有機層を真空中で除去し、水性残留物を、クエン酸でｐＨ３に調整した。生成物を、酢酸エチル中に抽出し、そして有機相を、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去して、所望の化合物を白色固体（８ｇ）として生じた。
【０５２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.92 - 1.98 (m, 1H), 2.17 - 2.26 (m, 1H), 3.72 - 3.89 (m, 4H), 5.07 - 5.09 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.81 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.32 - 7.47 (m, 5H), 13.07 (s, 1H)；
ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
３−［（フェニルメチル）オキシ］−５−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］安息香酸メチルの製造は、初期に記載された。
【０５２３】
生物学的作用
試験：
式（Ｉ）の化合物の生物学的作用は、次の方法で調べることができる。
【０５２４】
（１）酵素活性
組換えヒト膵臓ＧＬＫの酵素活性は、ＧＬＫ、ＡＴＰおよびグルコースをインキュベートすることによって測定することができる。生産物形成速度は、その検定を、Ｇ−６−ＰデヒドロゲナーゼであるＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ系にカップリングさせ、そして３４０ｎｍでの光学濃度の経時直線増加を測定することによって決定することができる（Matschinsky et al 1993）。化合物によるＧＬＫの活性化は、Brocklehurst et al（Diabetes 2004, 53, 535-541）に記載のように、この検定をＧＬＫＲＰの存在下または不存在下で用いて評価することができる。
【０５２５】
組換えＧＬＫおよびＧＬＫＲＰの生産：
ヒトＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡは、それぞれ、ヒト膵臓および肝のｍＲＮＡから、ＰＣＲにより、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989 に記載の確立された技法を用いて入手した。ＰＣＲプライマーは、Tanizawa et al 1991 および Bonthron, D.T. et al 1994（後に、Warner, J.P. 1995 に補正される）に示されたＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡ配列にしたがって設計した。
【０５２６】
Bluescript II ベクターのクローニング
ＧＬＫおよびＧＬＫＲＰのｃＤＮＡを、Yanisch-Perron C et al (1985) によって用いられたのと同様の組換えクローニングベクター系であるｐBluescript II（Short et al 1998）を用いて大腸菌（E. coli）中にクローン化したが、それは、バクテリオファージＴ３およびＴ７プロモーター配列が隣接した、多数の独特の制限部位を含有するポリリンカーＤＮＡフラグメントを有するｃｏｌＥＩ基材レプリコン；線状ファージ複製起点およびアンピシリン薬耐性マーカー遺伝子を含んだ。
【０５２７】
形質転換
Ｅ．Coli 形質転換は、概して、エレクトロポレーションによって行った。４００ｍＬのＤＨ５ａまたはＢＬ２１（ＤＥ３）菌株培養物を、Ｌ−ブイヨン中で０．５のＯＤ６００へと増殖させ、そして２，０００ｇでの遠心分離によって採集した。それら細胞を、氷冷脱イオン水中で２回洗浄し、１ｍＬの１０％グリセロール中に再懸濁させ、そして小分けして−７０℃で貯蔵した。連結反応配合物を、Millipore Ｖ系列ＴＭメンブラン（０．００２５ｍｍ）細孔度）を用いて脱塩した。４０ｍＬの細胞を、０．２ｃｍエレクトロポレーションキュベット中において、１ｍＬの連結反応配合物またはプラスミドＤＮＡと一緒に、氷上で１０分間インキュベート後、Gene PulserＴＭ装置（BioRad）を０．５ｋＶｃｍ−１、２５０ｍＦで用いてパルス処理した。形質転換細胞は、１０ｍｇ／ｍＬのテトラサイクリンまたは１００ｍｇ／ｍＬのアンピシリンを補足したＬ−寒天上で選択した。
【０５２８】
発現
ＧＬＫを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＴＢ３７５ＮＢＳＥから発現させて、Ｎ末端メチオニンに直に隣接した６−Ｈｉｓ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。或いは、別の適するベクターは、Novagen Cat 番号６９７７０３のｐＥＴ２１（＋）ＤＮＡである。６−Ｈｉｓ標識は、Qiagen（カタログ番号３０２５０）より購入したニッケル−ニトリロ三酢酸を充填したカラム上での組換えタンパク質の精製を可能にするために用いた。
【０５２９】
ＧＬＫＲＰを、Ｅ．coli ＢＬ２１細胞中においてベクターｐＦＬＡＧ  ＣＴＣ（ＩＢＩ Kodak）から発現させて、Ｃ末端ＦＬＡＧ標識を含有する組換えタンパク質を生じた。そのタンパク質は、最初に、ＤＥＡＥセファロースイオン交換で精製後、Sigma-Aldrich（カタログ番号Ａ１２０５）より購入したＭ２抗ＦＬＡＧイムノアフィニティーカラム上の最後の精製にはＦＬＡＧ標識を利用した。
【０５３０】
本発明の化合物は、概して、グルコキナーゼについて、約３０μＭ未満、具体的には、約１０μＭ未満、好ましくは、約１μＭ未満、より好ましくは、約０．１μＭのＥＣ５０で活性化する活性を有する。例えば、実施例１は、０．６μＭのＥＣ５０を有する。
【０５３１】
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