(57)【要約】  本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経及び精神障害及び疾患の治療または予防において有用であるプロリンビスアミド化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2008542276.tif 000076
［式中、
Ａはフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＯ）−シクロヘキシル−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−及び結合から選択され；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｏ−から選択され；
ＺはＯ及びＨから選択され
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはＡの原子価が置換を可能としないならば存在しなくてもよく、及び独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合は存在する）、及びアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている｝、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は独立して
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているフェニル、及び
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているヘテロ環
からなる群から選択される）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、及びＲ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃで置換されている−ヘテロ環、
（３）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、及び
（４）フェニル環に縮合されていてもよく、及び非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃはこれらが結合している基の原子価が置換を可能としないならば存在しなくてもよく、及び独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される］
或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008542276.tif 000077
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2008542276.tif 000078
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2008542276.tif 000079
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化５】
2008542276.tif 000080
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化６】
2008542276.tif 000081
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化７】
2008542276.tif 000082
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項８】
式Ｉｇ：
【化８】
2008542276.tif 000083
の請求項１の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー。
【請求項９】
ｐは１である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｘは−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｙは−ＮＨ−である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｚは−Ｏ−である請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ａはベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾオキサゾールからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ａはベンゾイミダゾールであり、Ｒ１ａは水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂは水素であり、及びＲ１ｃは水素である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２はＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃで置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択される）、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、及び
（９）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７ｂは水素であり、Ｒ７ｃは水素であり、Ｒ７ａは
（１）２−フェニル、
（２）２−ピロール、及び
（３）２−（３−ピリジル）
からなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２はピロリルで置換されているフェニルである請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル−１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリネート；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−ビフェニル−２−イル−１−（１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−ビフェニル−３−イル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−アニリノフェニル）−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（１−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（３’−フルオロビフェニル−２−イル）−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２’−メトキシビフェニル−２−イル）−１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ−メチル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジニウム−２−イル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）エチル］−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミニウム；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−１−アダマンチル−１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（１−ベンジルピペリジニウム−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−β−８（１４），９（１１），１２−トリエン−１８−イル−１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−Ｌ−プロリンアミド；
４−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝−１−（２−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イウム；
４−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝−１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）ピペラジン−１−イウム；
１−｛１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝−４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イウム；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，３−ジメトキシベンジル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−４−イウム−２−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［（４−ベンジルモルホリン−４−イウム−２−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１−オキソ−４−フェニルフタラジン−２（１Ｈ）−イル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ピペリジニウム−１−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イウム−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタ−１−イルメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジル−１−メチルピペリジニウム−４−イル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−ベンジル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−（ジフェニルメチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（ジフェニルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−２−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−ピリジン−３−イルエチル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロフェニル）エチル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドル−２−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−メチルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−クロロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２−アニリノフェニル）−１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ベンジルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２−ピリミジン−５−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−１−イウム−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）−フェニル−トリフルオロメタンスルホネート；
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１，３−ベンゾチアゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｄ−プロリンアミド；
１−［３−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）プロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（ジビニルアミノ）フェニル］−１−［５−（４−メトキシフェニル）−２−フロイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（２−フリル）−３−フェニルプロパノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（２−ベンジルベンゾイル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［２−（２−フェニルエチル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（５−フェニルペンタノイル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（５−オキソ−５−フェニルペンタノイル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ベンゾイルシクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンゾイルシクロヘキシル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンゾイルシクロペンチル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−［（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（６−エトキシ−１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（６−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（７Ｈ−プリン−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（｛［５−（４−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］チオ｝アセチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−［（キノリン−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４，５−ジメチル−１，３−チアゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
２−（｛２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝チオ）−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム；
２−｛３−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム；
６−フルオロ−２−｛３−オキソ−３−［（２Ｓ）−２−（｛［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］プロピル｝−１Ｈ−３，１−ベンゾイミダゾル−３−イウム；
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２−フェニルピリジン−３−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
（２Ｓ）−１−［（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−（｛［２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル］チオ｝アセチル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−（｛［４−（５−ブロモチエン−２−イル）ピリミジン−２−イル］チオ｝アセチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−メチル−５−チエン−２−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−メチル−５−ピリジン−４−イル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（９Ｈ−プリン−８−イルチオ）アセチル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（３−エチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−［（キノキサリン−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（２−ピリジン−３−イルフェニル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）カルボニル］−Ｎ−（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［４−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）ブタノイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）メチル］−Ｎ−２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−１−メチル−Ｎ−２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド；
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）プロピル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（２−シアノベンジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−（２−シアノベンゾイル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［２−（１，３−ベンゾチアゾル−２−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）ベンゾイル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−［（１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［５−メチル−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル］カルボニル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（４−フェニルモルホリン−２−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（５−フェニルピリジン−３−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（ビフェニル−３−イルメチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（３−フェニルピリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（３−フェニルピリジン−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾル−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（３−フェニルイソオキサゾル−５−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（４−フェニル−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（３−フェニルピリジン−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（３−フェニルピリジン−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（５，６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（３−フェニルピリジン−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｎ−（６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
ビフェニル−２−イル  １−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリネート；
２−ビフェニル−２−イル−１−（１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）エタノン；
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロヘキシル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−（１−ビフェニル−３−イルエチル）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド；
１−（｛［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］チオ｝アセチル）−Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−（｛［１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル］チオ｝アセチル）−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１，５，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
１−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−（２−メチル−５−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２０】
不活性担体及び請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物患者におけるオレキシン受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法。
【請求項２２】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物患者における睡眠障害の治療用薬剤の製造方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含む哺乳動物患者における肥満の治療または制御用薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
オレキシン（ハイポクレチン）は視床下部で産生される２つの神経ペプチド、すなわちオレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）からなる（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉら，Ｃｅｌｌ，９２：５７３−５８５（１９９８））。オレキシンはラットにおいて食物消費を刺激することが判明しており、これらのペプチドの摂食挙動を調節する中心フィードバック機構におけるメディエーターとしての生理学的役割が示唆されている（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉら，Ｃｅｌｌ，９２：５７３−５８５（１９９８））。オレキシンは睡眠及び覚醒の状態をも調節し、ナルコレプシーまたは不眠症患者に対する潜在的に新規な治療アプローチが開けている（Ｒ．Ｍ．Ｃｈｅｍｅｌｌｉら，Ｃｅｌｌ，９８：４３７−４５１（１９９９））。２つのオレキシン受容体が哺乳動物においてクローン化され、キャラクタライズされている。これらの受容体はＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーに属する（Ｔ．Ｓａｋｕｒａｉら，Ｃｅｌｌ，９２：５７３−５８５（１９９８））。オレキシン−１受容体（ＯＸまたはＯＸ１Ｒ）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２またはＯＸ２Ｒ）はＯＸ−Ａ及びＯＸ−Ｂに結合し得る。オレキシンが関与すると推定される生理学的作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の１つまたは両方を介して発現すると考えられる。
【０００２】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳中に存在し、うつ病；不安症；嗜癖；強迫性障害；情動性神経症；神経症性うつ病；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性機能不全；精神性欲機能不全；性的障害；統合失調症；躁鬱病；せん妄；認知症；重症の精神遅滞及びジスキネジー、例えばハンチントン病及びトゥーレット症候群；摂食障害、例えば食欲不振、過食症、悪液質及び肥満；心血管疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐／悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；過プラクチン血症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃ジスキネジー；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；腺下垂体疾患；下垂体疾患；腺下垂体機能低下；腺下垂体機能亢進；視床下部性機能不全；Ｉ（アルマン症候群（無嗅覚、嗅覚減退）；機能性または心因性無月経；下垂体機能不全；視床下部性甲状腺機能不全；視床下部−副腎機能不全；特発性過プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長ホルモン欠乏；こびと症；巨人症；先端巨大症；乱れた生体及び日周期リズム；疾患（例えば、神経障害、神経障害性疼痛及びレストレスレッグ症候群）に関連する睡眠障害；心臓及び肺疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧症；高血圧症；尿閉；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能異常；偏頭痛；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する強化されたまたは悪化した感受性、例えば痛覚過敏、灼熱痛及び異疼痛；急性Ｉ疼痛；灼熱痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ障害痛；感染（例えば、ＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後疼痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；内臓痛に関連する状態、例えば過敏性腸症候群及び狭心症；尿失禁、例えば切迫尿失禁；麻酔薬に対する耐性または麻酔薬からの退薬；睡眠障害；偏頭痛；睡眠無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；睡眠時異常行動；時差ぼけ症候群；脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合症候群を含めた疾患分類を含む神経変性障害；淡蒼球橋黒質変性てんかん；発作障害及び一般オレキシン系機能不全に関連する他の疾患のような病理に多く関与し得る。
【０００３】
特定のオレキシン受容体アンタゴニストは、国際特許出願公開第９９／０９０２４号、同第９９／５８５３３号、同第００／４７５７６号、同第００／４７５７７号、同第００／４７５８０号、同第０１／６８６０９号、同第０１／８５６９３号、同第２００２／０５１２３２号、同第２００２／０５１８３８号、同第２００３／００２５５９号、同第２００３／００２５６１号、同第２００３／０３２９９１号、同第２００３／０３７８４７号、同第２００３／０４１７１１号、同第２００３／０５１８７２号、同第２００３／０５１８７３号、同第２００４／００４７３３号、同第２００４／０３３４１８号、同第２００４／０８３２１８号、同第２００４／０８５４０３号、同第２００５／０６０９５９号、同第２００５／１１８５４８号に開示されている。２−アミノ−メチルピペリジン誘導体（国際特許出願公開第０１／９６３０２号）、３−アミノメチルモルホリン誘導体（国際特許出願公開第０２／４４１７２号）及びＮ−アロイル環状アミン（国際特許出願公開第０２／０９０３５５号、同第０２／０８９８００号及び同第０３／０５１３６８号）がオレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経及び精神障害及び疾患の治療または予防に有用であるプロリンビスアミド化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のオレキシン受容体が関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化９】
2008542276.tif 000002
［式中、
Ａはフェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−（ＣＯ）−シクロヘキシル−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−及び結合から選択され；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ３−６シクロアルキル）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１−６アルキル）−及び−Ｏ−から選択され；
ＺはＯ及びＨから選択され
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃはＡの原子価が置換を可能としないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル｛ｍは０または１であり、ｎは０または１であり（ｍが０またはｎが０ならば結合は存在する）、アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている｝、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は独立して（ａ）水素、（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているフェニル、及び（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているヘテロ環からなる群から選択される）、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２（ｑは０、１または２であり、Ｒ１２はＲ１０及びＲ１１の定義から選択される）、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ２は
（１）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃで置換されている−フェニル、
（２）Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃで置換されている−ヘテロ環、
（３）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、及び
（４）フェニル環に縮合されていてもよく、非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃはこれらが結合している基の原子価が置換を可能としないならば存在しなくてもよく、独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１３は
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル（アルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（４）−Ｏｎ（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（６）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル（アルケニルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル（フェニルまたはナフチルは非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（８）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ヘテロ環（ヘテロ環は非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個以上の置換基で置換されている）、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＮ、及び
（１４）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）ヘテロ環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、及び
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される］
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーに関する。
【０００７】
本発明の実施態様は、式Ｉａ：
【０００８】
【化１０】
2008542276.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ２は本明細書中に定義されている通りである）；
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【０００９】
本発明の実施態様は、式Ｉｂ：
【００１０】
【化１１】
2008542276.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは本明細書中に定義されている通りである）；
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１１】
本発明の実施態様は、式Ｉｃ：
【００１２】
【化１２】
2008542276.tif 000005
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは本明細書中に定義されている通りである）
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の実施態様は、式Ｉｄ：
【００１４】
【化１３】
2008542276.tif 000006
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは本明細書中に定義されている通りである）
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の実施態様は、式Ｉｅ：
【００１６】
【化１４】
2008542276.tif 000007
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは本明細書中に定義されている通りである）
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩、またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の実施態様は、式Ｉｆ：
【００１８】
【化１５】
2008542276.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書中に定義されている通りである）；
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の実施態様は、式Ｉｇ：
【００２０】
【化１６】
2008542276.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは本明細書中に定義されている通りである）
の化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩またはその個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の実施態様は、ｐが１である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｘが−Ｓ−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｙが−ＮＨ−である化合物を含む。本発明の実施態様は、Ｚが−Ｏ−である化合物を含む。
【００２２】
本発明の実施態様は、Ａがベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾオキサゾールからなる群から選択される化合物を含む。
【００２３】
本発明の実施態様は、Ａがベンゾイミダゾールであり、Ｒ１ａが水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物を含む。
【００２４】
本発明の実施態様は、Ｒ２がＲ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７Ｃで置換されているフェニルまたはピリジルである化合物を含む。
【００２５】
本発明の実施態様は、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃが独立して
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはナフチルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルまたはフェニルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル及びピリミジニルから選択される）、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（８）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（９）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されている−ＮＨ−フェニル
からなる群から選択される化合物を含む。
【００２６】
本発明の実施態様は、Ｒ７ｂが水素であり、Ｒ７ｃが水素であり、Ｒ７ａが（１）２−フェニル、（２）２−ピロール及び（３）２−（３−ピリジル）からなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明の実施態様は、Ｒ２がピロリルで置換されているフェニルである化合物を含む。
【００２８】
本発明の特定実施態様は、本明細書中の実施例の具体的化合物からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む。
【００２９】
本発明化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物の形態としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。式Ｉは好ましい立体化学を示すことなく化合物類の構造を示す。
【００３０】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物または所要により公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００３１】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後標準的方法（例えば、分別結晶化またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知の方法である。
【００３２】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体選択的合成により得られ得る。
【００３３】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルの場合のようなＣ１−６は基を直鎖状または分岐状に１、２、３、４、５または６個の炭素原子のものとして同定すると定義され、Ｃ１−８アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。独立して置換基で置換されているとする基は独立して複数個の置換基で置換されていてもよい。本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」は不飽和及び飽和ヘテロ環式部分の両方を含み、不飽和ヘテロ環式部分（すなわち、ヘテロアリール）にはベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル及びトリアゾリル、並びにそのＮ−オキシドが含まれ、不飽和ヘテロ環式部分にはアゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロチエニル、並びにそのＮ−オキシドが含まれる。
【００３４】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００３５】
本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。本明細書中で使用する場合、式Ｉの化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００３６】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００３７】
本発明化合物は、有効量の本発明化合物を投与することを含むオレキシン受容体活性の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記活性の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のオレキシン受容体活性のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、他の各種哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００３８】
本発明は更に、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてオレキシン受容体活性を拮抗させるため、または本明細書中に挙げられている障害及び疾患を治療するための薬剤の製造方法に関する。
【００３９】
本発明の方法において治療される被験者は通常哺乳動物、好ましくは男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。当業者は有効量の本発明化合物を用いて現在神経及び精神障害に罹患している患者を治療するかまたは前記障害に罹患している患者を予防的に治療することにより前記障害に影響を及ぼし得ることを認識している。本明細書中で使用されている用語「治療」及び「治療する」は、本明細書中に記載されている神経及び精神障害の進行を遅らす、中断する、停滞させる、コントロールするまたは停止させることができるが、必ずしもすべての病的症状の完全緩解を示さないすべてのプロセス、並びに上記状態、特にその疾患または障害に罹りやすい患者において上記状態の予防的治療を指す。用語「化合物の投与」及び／または「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００４１】
本発明化合物のオレキシン受容体ＯＸ１Ｒ及び／またはＯＸ２Ｒアンタゴニストとしての有用性は、“ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋  Ｆｌｕｘ  Ａｓｓａｙ”（Ｏｋｕｍｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８０：９７６−９８１（２００１）を含めた当業界で公知の方法により過度の実験せずとも容易に調べられ得る。典型的な実験では、本発明化合物のＯＸ−１及びＯＸ−２受容体アンタゴニスト活性を以下の実験方法に従って調べた。細胞内カルシウム測定のために、ラットオレキシン−１受容体またはヒトオレキシン−２受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．５ｇ／ｍｌ  Ｇ４１８、１％  ヒポキサンチン−チミジン補助物質、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン及び１０％  熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＩｓｃｏｖｅ改変ＤＭＢＭ中で増殖させる。細胞を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆したＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ黒色３８４ウェル透明底滅菌プレート中に２０，０００細胞／ウェルで接種する。試薬はすべてＧＩＢＣＯ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．から入手した。接種したプレートを３７℃及び５％  ＣＯ２で一晩インキュベートする。アンタゴニストとしてのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａは、１％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）中１ｍＭ  ストック溶液として調製し、アッセイにおいて７０ｐＭの最終濃度で使用するためにアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，０．１％  ＢＳＡ及び２．５ｍＭ  プロベネシドを含有するＨＢＳＳ，ｐＨ７．４）で希釈する。試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭ  ストック溶液として調製した後、３８４ウェルプレートでまずＤＭＳＯ、次いでアッセイ緩衝液で希釈する。アッセイ当日、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄した後、１ｕＭ  Ｆｌｕｏ−４ＡＭエステル、０．０２％  プルロニック酸及び１％  ＢＳＡを含有するアッセイ緩衝液（６０ｕｌ）中で６０分間インキュベートする（３７℃、５％  ＣＯ２）。次いで、染色充填溶液を吸引し、細胞をアッセイ緩衝液（１００ｕｌ）で３回洗浄する。３０ｕｌの同一緩衝液が各ウェルに残る。蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、試験化合物を２５ｕｌの容量で試験化合物をプレートに添加し、５分間インキュベートし、最後にアゴニスト（２５ｕｌ）を添加する。各ウェルの蛍光を１秒間間隔で５分間測定し、各蛍光ピークの高さをアンタゴニストの代わりに緩衝液を用いて７０ｐＭのＡｌａ６，１２ヒトオレキシン−Ａにより誘導した蛍光ピークと比較する。各アンタゴニストについて、ＩＣ５０値（アゴニスト応答を５０％抑制するのに必要な化合物の濃度）を求める。本発明において使用され得る化合物の固有のオレキシン受容体アンタゴニスト活性は上記アッセイにより調べられ得る。
【００４２】
特に、下記実施例の化合物は、上記したアッセイで、ラットオレキシン−１受容体及びまたはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する際に通常約５０μＭ未満のＩＣ５０で活性を有していた。本発明の範囲内の好ましい化合物は上記したアッセイでラットオレキシン−１受容体及び／またはヒトオレキシン−２受容体を拮抗する際に約１００μＭ未満のＩＣ５０で活性を有していた。この結果は、オレキシン−１受容体及び／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。本発明は、本発明の一般的範囲内のオレキシン−１受容体及び／またはオレキシン−２受容体のアゴニストとしての活性の化合物も包含する。
【００４３】
オレキシン受容体は広範囲の生物学的機能に関与している。これはヒトまたは他の種の各種疾患プロセスにおける受容体の潜在的役割を示唆している。本発明化合物は、オレキシン受容体が関係する各種神経及び精神障害の治療、予防、改善、コントロール、またはそのリスクの低減に使用される。前記障害には、睡眠の質の強化、睡眠の質の向上、睡眠効率の増加、睡眠維持の改善を含めた睡眠異常症または睡眠障害；被験者が眠っている時間を被験者が眠ろうと試みた時間で割って計算した値の増加；睡眠開始の改善；睡眠潜伏または開始（寝入るのに要する時間）の減少；寝付け難さの低下；睡眠連続性の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の間欠覚醒の減少；夜間覚醒の低下；最初に寝始めた後に眼が覚めている時間の減少；睡眠の総量の増加；睡眠の断片化の減少；ＲＥＭ睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変更；徐波（すなわち、段階３または４）睡眠発作のタイミング、頻度または期間の変更；段階２睡眠の量及びパーセントの増加；徐波睡眠の促進；睡眠中ＥＥＧ−δ活性の強化；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；昼間敏捷性の増加；昼間傾眠の減少；過度の昼間眠気の治療または減少；睡眠の強度の満足の増加；睡眠維持の増加；特発性不眠症；睡眠の問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内因性過眠症、ナルコレプシー、中断した睡眠、睡眠無呼吸、覚醒状態、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜鷹症、うつ病、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知不全に関連する不眠症、夢遊病及び遺尿症、老化に伴う睡眠障害；アルツハイマー病夕暮れ症候群；日周期リズムに関連する状態、時間帯を横断する旅行及び交替勤務スケジュールのローテーションに関連する精神及び肉体障害、副作用としてＲＥＭ睡眠を低下させる恐れがある薬物に起因する状態；線維筋痛症；非回復睡眠及び筋肉痛を発現する症候群または睡眠中の呼吸障害を伴う睡眠無呼吸；睡眠の質の低下により生ずる状態；過剰飲食に関連する摂食障害及びこれに関係する合併症、強迫摂食障害、（遺伝または環境であれ任意の原因の）肥満、肥満関連障害（例えば、過食症及び神経性過食症、高血圧、糖尿病、高い血漿インスリン濃度及びインスリン耐性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び大腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、異常心リズム及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈性心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏、通常の異型低身長、ターナー症候群、及び代謝活性の低下または総除脂肪体重のパーセントとしての安静エネルギー消費の低下を示す他の病的状態（例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児））、症候群Ｘとしても公知の代謝症候群、インスリン耐性症候群、生殖ホルモン異常、性的機能及び生殖機能不全（例えば、損なわれた受精能、不妊症、男性の性機能低下及び女性の多毛症）、母胎肥満に関連する胎児異常、胃腸運動障害（例えば、肥満関連胃食道逆流）、呼吸障害（例えば、肥満−換気低下症候群（ピックウィック症候群））、息切れ、心血管障害、炎症（例えば、血管系の全身���症）、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、高い麻酔剤リスク、肥満の二次結果のリスクの減少（例えば、左心室肥大のリスクの低下）；異常な振動活性が脳で起こっている疾患または障害、例えばうつ病、偏頭痛、神経障害性疼痛、パーキンソン病、精神病及び統合失調症、並びに活性の、特に視床を介する異常なカップリングがある疾患または障害；認識機能の強化；記憶の強化；記憶保持の増加；免疫応答の増加；免疫機能の増加；ほてり；寝汗；寿命の延長；統合失調症；神経系により付与される興奮／弛緩リズムによりコントロールされる筋肉関連障害、例えば心リズム及び心臓血管系の他の障害；細胞の増殖に関連する状態、例えば血管拡張または血管制限及び血圧；癌；心臓不整脈；高血圧；うっ血性心不全；尿生殖器の状態；性機能及び受精能の障害；腎機能の適合；麻酔剤に対する応答；気分障害、例えばうつ病、またはより特に抑うつ性障害、例えば単極性または再発性大抑うつ性障害及び気分変調性障害、または双極性障害（例えば，双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質性障害）、一般的医学状態による気分障害及び物質誘発性気分障害；不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全身性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害及び一般的医学的状態に起因する不安；急性神経及び精神障害、例えば心臓バイパス手術及び移植、卒中、虚血性卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷後の脳欠損；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼損傷；網膜症；認知障害；特発性及び薬物誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣を含めた筋痙性に関連する筋痙攣及び障害；認知障害、例えば（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的医学的状態または物質乱用に関連する）認知症；せん妄、健忘性障害または加齢性認知低下；統合失調症、または精神病、（妄想型、解体型、緊張型または不分化）統合失調症、統合失調症様障害、分裂情動性障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的医学的状態に起因する精神病性障害及び物質誘発性精神病性障害を含めた精神病；物質関連障害及び常習性挙動、例えば物質誘発性譫言、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または不安寛解剤を含めた物質に対する耐性、依存症または物質からの退薬；運動障害、例えば（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群及び基底核石灰化を含めた）無動症及び無動−硬直症候群、慢性疲労症候群、疲労（例えば、パーキンソン病疲労、多発硬化症疲労、睡眠障害または日周期リズム異常に起因する疲労）、薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発���パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジー及び薬剤誘発性体位性振戦）、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、てんかん及びジスキネジー［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、本態性振戦、体位性振戦及び企図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球増加症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病及び片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌス及び限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複合チック及び症候性チック）、レストレスレッグ症候群及びジストニー（例えば、特発性ジストニー、薬物誘発性ジストニー、症候性ジストニー及び発作性ジストニーのような全身性ジストニー、及び眼瞼痙攣、口下顎ジストニー、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニー、ジストニア書痙及び片麻痺性ジストニーのような限局性ジストニー）］；注意欠陥／多動障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；（片頭痛を含めた）偏頭痛；尿失禁；（アヘン剤、ニコチン、タバコ、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、睡眠薬等のような物質を含めた）物質の耐性、物質の退薬；精神病；統合失調症；不安（例えば、全身性不安障害、パニック障害及び強迫性障害症）；気分障害（例えば、うつ病、そう病、双極性障害）；三叉神経痛；難聴；耳鳴り；ニューロン障害（例えば、眼科障害）；網膜症；眼の黄斑変性；嘔吐；脳浮腫；疼痛（例えば、急性及び慢性疼痛状態、重症疼痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、骨及び関節痛（変形性関節症）、反復運動痛、歯痛、癌痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛）、周術期痛（一般手術、婦人科手術）、慢性疼痛、神経障害性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、偏頭痛及び片頭痛）の状態または疾患の１つ以上が含まれる。
【００４４】
よって、好ましい実施態様において、本発明は哺乳動物患者における睡眠の質の強化のため；睡眠の維持の改善のため；ＲＥＭ睡眠の増加のため；段階２睡眠の増加のため；睡眠パターンの断片化の低減のため；不眠症の治療のため；認識の強化のため；記憶保持の向上のため；肥満の治療またはコントロールのため；うつ病の治療またはコントロールのため；アブセンスてんかんを含めたてんかんの治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減のため；神経障害性疼痛を含めた疼痛の治療またはコントロールのため；パーキンソン病の治療またはコントロールのため；精神病の治療またはコントロールのため；或いは統合失調症の治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減のための方法を提供し、その方法は前記した治療を要する前記患者に対して治療有効量の本発明化合物を投与することを含む。
【００４５】
本発明化合物は更に本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減方法において有用である。本発明の組成物中の活性成分の用量は変更可能であるが、活性成分の量は適当な剤形が得られるような量でなければならない。活性成分は治療を要する患者（動物及びヒト）に対して最適の医薬効果を与える用量で投与され得る。選択される用量は所望する治療効果、投与ルート及び治療期間に依存する。用量は疾患の種類及び重症度、患者の体重、その後患者が従う特別食、併用薬物、及び当業者が認識している他の要因に依存して患者毎に異なる。通常、オレキシン受容体の効果的な拮抗作用を得るために０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量範囲が患者（例えば、ヒト及び高齢者）に対して投与される。用量範囲は通常約０．５ｍｇ〜１．０ｇ／患者／日であり、これを１回または複数回に分けて投与し得る。好ましくは、用量範囲は約０．５〜５００ｍｇ／患者／日、より好ましくは約０．５〜２００ｍｇ／患者／日、更に好ましくは約５〜５０ｍｇ／患者／日である。本発明の医薬組成物は、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの活性成分、より好ましくは約１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する固体剤形で提供され得る。医薬組成物を約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形の形態で提供することが好ましい。経口投与用組成物を治療対象の患者の症状に合わせて用量を調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１〜４回／日、好ましくは１〜２回／日のレジメンで投与され得る。
【００４６】
本発明化合物は、本発明化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び本発明化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には本発明化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明化合物及び他の活性成分は各々を単独で使用したときよりも少ない用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものが含まれる。上記した組合せには本発明化合物と１つの他の活性化合物の組合せ及び本発明化合物と２つ以上の他の活性化合物の組合せが含まれる。
【００４７】
また、本発明化合物を、本発明化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、改善、またはそのリスクの軽減において使用される他の薬物と組み合わせて使用してもよい。前記した他の薬物は通常使用されるルートまたは量で本発明化合物と同時または順次投与され得る。本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の薬物をも含有するものが含まれる。
【００４８】
本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【００４９】
本発明化合物は、睡眠の質を高め、睡眠異常症及び睡眠障害を予防及び治療するために有用であることが公知である他の化合物と一緒に投与され得る。前記化合物の例には鎮静薬、睡眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２アンタゴニスト（５ＨＴ−２Ａアンタゴニスト及び５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含む）、ヒスタミンアンタゴニスト（ヒスタミンＨ３アンタゴニスト及びヒスタミンＨ３逆アゴニストを含む）、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニスト及びアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、Ｔタイプカルシウムチャネルアンタゴニスト、トリアゾロピリジン等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンダゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、コナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロアルフェナゾン、ジバルプレックス、ジフェニルヒドラミン、ドクセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エトクロリノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオレキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホル、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等が含まれる。或いは、本発明化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００５０】
別の実施態様では、本発明化合物は当業界で公知の他の化合物と一緒に使用され得、これらを別々に投与してもまたは同一の医薬組成物の形態で投与してもよい。他の化合物にはインスリン増感物質、例えば（ｉ）ＰＰＡＲγアンタゴニスト、例えばグリタゾン（例：シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、チュラリック、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２等）、（ｉｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンフロミン；（ｂ）インスリンまたはインスリンミメティクス、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）；（ｃ）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、ダイアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミド；（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリデート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、ソルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ  １４等；（ｅ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレスチポル、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）等、（ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｉｉ）増殖因子アクチベーター受容体αアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート）、（ｉｖ）コレステロール吸収抑制剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド（例：チクエシド）及びアゼチジノン（例：エゼチミベ）等、及び（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、例えばアバシミベ及びメリナミド、（ｖ）抗酸化剤、例えばプロブコル、（ｖｉ）ビタミンＥ、及び（ｖｉｉ）甲状腺類似物質；（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート及びゲムフィブロジル；及び他のフィブル誘導体、例えばＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）等、及びＧｌａｘｏの国際特許出願公開第９７／３６５７９号に記載されているＰＰＡＲαアゴニスト；（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト；（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えばムラ���リタザル及び米国特許第６，４１４，００２号に開示されている化合物；並びに（ｉ）抗肥満薬、例えば（１）成長ホルモン分泌促進物質、成長ホルモン分泌促進受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストのようなカンナビノイド受容体リガンド、例えばリモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１、ＳＲ−１４７７８及びＳＲ−１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ  ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動薬、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ  ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ−５９１１９Ａ；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン濃縮ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ及び本明細書中の特許文献に開示されているもの；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ；（１５）他のＭｅ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９���３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ  １５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル−Ｎ−（４−ペンテニル）カルバミド、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロパノル］−カルバメート；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ  ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含めたレプチン；（３１）レプチン誘導体；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａ１ａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、並びにＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．，８（８）：４６１−７５（２００２年８月）に開示されている化合物）；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジデ、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２またはアクチベーター、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えばＭ．ｄｅｌＭａｒ−Ｇｒａｓａら，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅ��ｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、パリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、ＭＫ−４３１、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）ホスフェート輸送体阻害剤；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））、（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；及び（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ  ３−３６、ペプチドＹＹアナログ、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｄ．Ａ．Ｏｌｉｔｖａｋら，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，４４（３）：６４３−４８（１９９９））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇ１ｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば膵ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト（例：１２２９Ｕ９１）；（５４）シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ、またはＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１、並びにその医薬的に許容され得る塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１β  ＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、例えばＢＶＴ  ３４９８、ＢＶＴ  ２７３３；（５８）アミノレックス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（
６３）クロベンゾレックス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクレキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラゼート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルシュードエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン（８６）ピシロレクス；（８７）フィトファーム５７；及び（８８）ゾニサミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
別の実施態様では、本発明化合物は抗うつ薬または抗不安薬と併用され得、この抗うつ薬または抗不安薬にはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（第３級アミン三環式化合物及び第２級アミン三環式化合物を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＪＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、異型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。具体的には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにその医薬的に許容され得る塩が挙げられる。
【００５２】
別の実施態様では、本発明化合物は抗アルツハイマー病剤；β−セクレターゼ阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシサイクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；成長ホルモン分泌促進剤、例えばイブタモレン、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；またはニューロンニコチン酸アゴニストと一緒に使用され得る。
【００５３】
別の実施態様では、本発明化合物は鎮静薬、睡眠薬、不安寛解剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンダコニスト等、例えばアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパン、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクローラル、クロラールベタイン、クロラール水和物、クロロジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレテート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキクラモル、ジアゼパム、ジクロロアルフェナゾン、ジバルプロックス、ジフェンヒドラミン、ドクセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタクアロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポホール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びその塩、並びにその組合せ等と一緒に使用され得る。或いは、本発明化合物を物理的方法、例えば光線治療または電気刺激と併用して投与してもよい。
【００５４】
別の実施態様では、本発明化合物はレボドーパ（場合により、カルビドーパまたはベンセラジドのような選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤と一緒に）；抗コリン作動薬、例えばビペリデン（場合により、その塩酸塩または乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩；ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポン；ＭＯＡ−Ｂ阻害剤；酸化防止剤；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；コリン作動性アゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；セロトニン受容体アンタゴニスト及びドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールと一緒に使用され得る。ドパーミンアゴニストは医薬的に許容され得る塩、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシル酸塩の形態をとり得ると認められる。リスリド及びプラミペキソールは通常非塩形態で使用される。
【００５５】
別の実施態様で、本発明化合物はアセトフェナジン、アレンテモール、ベンゾヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロロプロマジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドーパ、レボドーパ＋ベンセラジド、レボドーパ＋カルビドーパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシルフェニジル、チオリダジン、チオチキセンまたはトリフルオペラジンと併用され得る。
【００５６】
別の実施態様では、本発明化合物は神経遮断薬のフェノチアジン、チオキサンテン、ヘテロ環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの化合物と一緒に使用され得る。フェノチアジンの適当な例にはクロロプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオペラジンが含まれる。チオキサンテンの適当な例にはクロロプロチキセン及びチオチキセンが含まれる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経遮断薬にはロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが含まれる。本発明化合物と併用したとき、神経遮断薬は医薬的に許容され得る塩、例えばクロプロマジン塩酸塩、メソリダジンベシル酸塩、チオリダジン塩酸塩、アセトフェナジンマレイン酸塩、フルフェナジン塩酸塩、フルフェナジンエナント酸塩、フルフェナジンデカン酸塩、トリフルオロペラジン塩酸塩、チオチキセン塩酸塩、ハロペリドールデカン酸塩、ロキサピンコハク酸塩及びモリンドン塩酸塩の形態をとり得ると認められる。ペルフェナジン、クロロプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは通常非塩形態で使用される。
【００５７】
別の実施態様では、本発明化合物は食欲減退物質、例えばアミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタムフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノラミン、ピシロレックス及びシブトラミン；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）；ハロゲン化アンフェタミン誘導体、例えばクロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミン、並びにその医薬的に許容され得る塩と一緒に使用され得る。
【００５８】
別の実施態様では、本発明化合物はアヘン剤アゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、５−リポキシゲナーゼ阻害剤）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤）、インターロイキン阻害剤（例えば、インターロイキン−１阻害剤）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、シブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダプ等のような化合物）と一緒に使用され得る。また、本発明化合物は疼痛緩和剤；増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；充血除去剤、例えばフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；鎮咳剤、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；及び鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬と一緒に使用され得る。
【００５９】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【００６０】
本発明化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気のプロセスまたは状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれる。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【００６１】
経口用に意図された医薬組成物は医薬組成物の製造のための当業界で公知の方法に従って製造され得、前記組成物は医薬として上品で口に合う製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤を製造するのに適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を発揮するように公知技術によりコーティングされていてもよい。経口用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。水性懸濁液剤は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含む。油性懸濁液剤は適当な油中に活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。水中油型エマルション剤も使用され得る。水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末及び顆粒は活性成分を分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合することにより与えられる。本発明化合物の医薬組成物は滅菌の注射用水性または油性懸濁液剤の形態をとり得る。本発明化合物は直腸内投与用座剤の形態でも投与され得る。局所的に使用するために、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用され得る。本発明化合物を吸入投与のために製剤化してもよい。本発明化合物を当業界で公知の方法により経皮パッチによって投与してもよい。
【００６２】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を下記スキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知の手順または本明細書中に説明されている手順に従って製造される。本明細書中には以下の略号が使用されている。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ａｃ：アセチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明化合物は各種様式で製造され得る。
【００６３】
【化１７】
2008542276.tif 000010
【００６４】
Ｌ−プロリンをＥＤＣ媒介カップリング条件下でアシル化すると、アシル−プロリンエステル（Ａ−２）が得られ得る。このエステルを加水分解し、オキシ塩化リンを用いて更に官能化して芳香族アミンをカップリングすると、所望のプロリンビスアミド（Ａ−４）を得ることができる。
【００６５】
【化１８】
2008542276.tif 000011
【００６６】
Ｌ−プロリンをＥＤＣ媒介カップリング条件下でアシル化すると、アシル−プロリンエステル（Ｂ２）が得られ得る。このエステルを加水分解し、非芳香族アミンを用いる第２ＥＤＣカップリングで更に官能化すると、所望のプロリンビスアミド（Ｂ−４）を得ることができる。
【００６７】
【化１９】
2008542276.tif 000012
【００６８】
アシル化プロリンカルボン酸（Ｃ−１）及び２−ベンジルオキシアニリンをオキシ塩化リンを用いてカップリングすると、アニリド（Ｃ−２）が得られ得る。このアニリドを標準水素化条件下で脱保護し、無水トリフルオロメタンスルホン酸の作用下でアリールトリフレートに変換させ得る。その後のスズキ反応において各種ボロン酸を使用すると、所望のプロリンビスアミド（Ｃ−４）を得ることができる。
【００６９】
【化２０】
2008542276.tif 000013
【００７０】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリンをオキシ塩化リンの作用下で芳香族アミンと反応させると、保護アニリド（Ｄ−２）が得られ得る。このカップリング生成物を塩化水素ガスを用いて脱保護し得、生じたアミンをＰｙＢｒｏｐの作用下で各種アミンとカップリングさせると、プロリンビスアミド（Ｄ−４）を得ることができる。
【００７１】
【化２１】
2008542276.tif 000014
【００７２】
プロリンモノアミド（Ｅ−１）をトリホスゲンと反応させると、中間体のカルバモイメクロリドが生じ、これを各種アミンで処理すると、尿素（Ｅ−２）を得ることができる。
【００７３】
【化２２】
2008542276.tif 000015
【００７４】
プロリンモノアミド（Ｆ−１）を臭化α−ブロモアセチルと反応させ、その後チオールで処理すると、チオエーテル官能基を含むプロリンビスアミド（Ｆ−２）を得ることができる。
【００７５】
【化２３】
2008542276.tif 000016
【００７６】
プロリンモノアミド（Ｇ−１）を標準還元アミノ化条件下で各種アルデヒドを用いて処理すると、Ｎ−アルキル化生成物（Ｇ−２）を得ることができる。
【００７７】
【化２４】
2008542276.tif 000017
【００７８】
プロリンモノアミドカルボン酸誘導体を標準アミドカップリング条件下でエステル化すると、エステル（Ｈ−２）を得ることができる。
【００７９】
【化２５】
2008542276.tif 000018
【００８０】
ケトプロリン（Ｉ−２）をパラジウム触媒アリール化条件下でアリール化ケト−プロリンに変換した後、標準のアミドカップリング条件下で修飾すると、化合物（１−４）を得ることができる。
【００８１】
場合により、最終生成物を例えば置換基を操作することにより更に修飾してもよい。この操作には当業者に一般的に知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。場合により、反応を促進させたり、望ましくない反応生成物を避けるために上記した反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明がより詳しく理解されるように下記実施例を提示する。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００８２】
【化２６】
2008542276.tif 000019
【００８３】
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリン酸メチル（１−２）
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（３．０ｇ，１８．１ミリモル）及び（２−ベンゾイミダゾリルチオ）酢酸（４．１ｇ，１９．９ミリモル）をＤＭＦ（３５ｍＬ）中に含む溶液にトリエチルアミン（５．１ｍＬ，３６．２ミリモル）、ＥＤＣ（４．２ｇ，２１．７ミリモル）及びＨＯＢＴ（２．９ｇ，２１．７ミリモル）を添加し、反応物を１００℃に１時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２を油状物として得た。１−２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０−７．４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ，重複シグナル），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓ）＝３２０．１。
【００８４】
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｎ−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−Ｌ−プロリンアミド（１−４）
１−２（３．８ｇ，１１．９ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で水（２ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．５７ｇ，１４．３ミリモル）を添加した。反応物を１２時間攪拌し、水（１．３ｍＬ）中０．５当量のＮａＯＨ（０．２４ｇ，０．６０ミリモル）。３６時間後に反応が完了した。反応物を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸すると、褐色固体が生じた。これを更に精製することなく使用した。カルボン酸１−３（０．１５ｇ，０．４９ミリモル）及び２−アミノビフェニル（０．１７ｇ，０．９８ミリモル）をピリジン（１．５ｍＬ）中に含む溶液に０℃でオキシ塩化リン（０．１１ｇ，０．７４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を２０分間攪拌し、反応物を水でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（０→２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−４を褐色固体として得た。１−４に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．１４（ｍ，１４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ４Ｏ５Ｓ）＝４５７．２。
【００８５】
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチル（１−５）
エステル１−２（５．０ｇ，１５．７ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃でＣＳ２ＣＯ３（７．７ｇ，２３．５ミリモル）及びヨードメタン（２．９ｇ，２０．４ミリモル）を添加した。１．５時間後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−５を油状物として得た。１−５に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．５，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．００（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＴ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（ＣＩ６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ）＝３３４．２。
【００８６】
Ｎ−（１，１’−ビフェニル−２−イル）−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミド（１−６）
エステル１−５（１．２ｇ，３．６ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で水（１ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．２２ｇ，５．４ミリモル）を添加した。反応物を１２時間攪拌すると、反応が完了した。反応物を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、溶媒を蒸発乾燥固した。残渣をトルエン（３×５０ｍＬ）と共沸すると、固体が生じた。これを更に精製することなく使用した。カルボン酸（０．１８ｇ，０．５６ミリモル）及び２−アミノビフェニル（０．１１ｇ，０．６８ミリモル）をピリジン（１．５ｍＬ）中に含む溶液に０℃でオキシ塩化リン（０．１０ｇ，０．６８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を２０分間攪拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（０→２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−６を褐色固体として得た。１−６に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．０９（ｍ，１１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ）＝４７１．１８４２，実測値＝４７１．１８４９。
【実施例２】
【００８７】
【化２７】
2008542276.tif 000020
【００８８】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリン酸メチル（１−７）
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ，３０．２ミリモル）及び２−ベンゾイミダゾールプロピオン酸（８．６ｇ，４５．３ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液にＨＯＢＴ（６．１ｇ，４５．３ミリモル）、ＥＤＣ（８．７ｇ，４５．３ミリモル）及びトリエチルアミン（９．２ｇ，９０．６ミリモル）を添加し、反応物を１０５℃に加熱した。１５分後すべての試薬が溶解し、１．５時間後反応が完了した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（０→３０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、白色泡状物が生じた。得られたエステル（６．４ｇ，２１．２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃でＣｓ２ＣＯ３（１０．４ｇ，３１．９ミリモル）及びヨードメタン（３．６ｇ，２５．５ミリモル）を添加した。１．５時間後、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→３０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−７を油状物として得た。１−７に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３２−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．２２−１．９５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＩ  ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）＝３１６．２。
【００８９】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリン（１−８）
エステル１−７（４．３ｇ，１３．６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で水（１．５ｍＬ）中ＮａＯＨ（０．８２ｇ，２０．５ミリモル）を添加した。反応物を２時間攪拌し、濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、溶媒を蒸発乾固した。残渣をトルエン（３×１５０ｍＬ）と共沸して、白色固体（１−８）を得た。これを更に精製することなく使用した。１−８に関するデータ：ＥＳＩ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３）＝３０２．２。
【００９０】
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（１−９）
カルボン酸１−８（０．１０ｇ，０．３３ミリモル）、α−ジフルオロメチルベンジルアミン（０．０６３ｇ，０．４０ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０６７ｇ，０．６６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む溶液に２５℃でＥＤＣ（０．０９５ｇ，０．５０ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０７６ｇ，０．５０ミリモル）を添加し、反応物をマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱すると、反応が完了した。反応物を周囲温度まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチした。粗な反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応物をカラムクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→４０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−９を油状物として、ジアステレオマーの１：１混合物として得た。１−９に関するデータ：ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ２）＝４４１．２０９７，実測値＝４４１．２１００。
【実施例３】
【００９１】
【化２８】
2008542276.tif 000021
【００９２】
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１０）
１−［３−メチル−１−ベンズイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリン（４．３０ｇ，１４．２６ミリモル）及び２−（ベンジルオキシ）アニリン（２．８４ｇ，１４．２６ミリモル）をピリジン中に含む溶液に−１０℃でＰＯＣ１３（１．４３ｍＬ，１５．６９ミリモル）を添加し、０．５時間攪拌した。系を０℃に加温し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗な反応混合物を順相条件（０→８％  ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ）を用いて精製して、標記化合物（１−１０）を橙色泡状物として得た。１−１０に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ［ＭＨ］＋（Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ３）＝４８３．４。
【００９３】
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１１；ステップ１）
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（２．６０ｇ，５．３８ミリモル）をメタノール中に含む溶液に２０重量％  Ｐｄ（ＯＨ）２（１．３１ｇ，１．８０ミリモル）を添加し、水素バルーン下室温で攪拌した。２時間後、反応内容物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、標記化合物をベージュ色泡状物として得た。１−１１（ステップ１）に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ［ＭＨ］＋（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３）＝３９３．２。
【００９４】
２−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１−１１；ステップ２）
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（２．１０ｇ，５．３７ミリモル）をピリジン中に含む溶液に０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９９５ｍＬ，５．９１ミリモル）を添加し、０．５時間攪拌した。系をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗な残渣を順相条件（０→８％  ＭｅＯＨ（１０％  ＮＨ４ＯＨ）：ＤＣＭ）を用いて精製して、標記化合物（１−１１）を黄色泡状物として得た。１−１１に関するデータ：ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ）＝５２５．５２２８，実測値＝５２５．１４１９。
【００９５】
Ｎ−［２−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１２）
２−（｛１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリル｝アミノ）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．１００ｇ，０．１９１ミリモル）及び（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０２９ｇ，０．１９１ミリモル）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（０．２６７ｇ，０．８２０ミリモル）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ，０．０１９ミリモル）を添加し、マイクロ波で１６０℃に１０分間加熱した。系を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗な反応混合物を逆相条件（５→９５％  ０．１％  ＴＦＡ／水：０．１％  ＴＦＡ／ＡＣＮ）を用いて精製した後、飽和炭酸ナトリウムで遊離塩基抽出して、標記化合物（１−１２）を白色半固体として得た。１−１２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３）＝４８４．２２７０，実測値＝４８４．２３３２。
【実施例４】
【００９６】
【化２９】
2008542276.tif 000022
【００９７】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１４）
Ｌ−ＢＯＣ−プロリン（１ｇ，４．６５ミリモル）及び１−（２−アミノフェニル）ピロール（７３５ｍｇ，４．６５ミリモル）を乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中に含む溶液に攪拌しながらオキシ塩化リン（４６８μＬ，５．１１ミリモル）を添加した。２０分後反応が完了し、氷水（５０ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物をシリカを用いる順相分取クロマトグラフィー（７→３０％  酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１−１４）を固体として得た。１−１４に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝２５６．１［ＭＨ−ＢＯＣ］＋。
【００９８】
Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１−１５）
（１−１４）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに塩化水素ガスを３分間通気した。反応物を３０分間攪拌し、真空中で濃縮して、標記化合物（１−１５）を固体として得た。１−１５に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝２５６．０［ＭＨ］＋。
【００９９】
［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］酢酸メチル（１−１６；ステップ１）
（２−ベンゾイミダゾリルチオ）酢酸（１ｇ，４．８ミリモル）及び２Ｍ  ＴＭＳ−ジアゾメタン（７．２ｍＬ，１４．４ミリモル）をベンゼン／メタノール（２：１，３０ｍＬ）中で一晩攪拌した。追加のＴＭＳ−ジアゾメタン（３ｍＬ，６ミリモル）を添加し、反応物を更に２４時間攪拌した。追加のＴＭＳ−ジアゾメタン（２ｍＬ，４ミリモル）を添加し、反応物を更に２４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで希釈した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（１−１６；ステップ１）を得た。１−１６；ステップ１に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝２３７［ＭＨ］＋。
【０１００】
［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］酢酸（１−１６；ステップ２）
化合物１−１６（ステップ１）（４５０ｍｇ，１．９ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、水（５ｍＬ）中ＬｉＯＨ（２００ｍｇ，４．７６ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、濃ＨＣｌで僅かに酸性（ｐＨ５−６）とし、蒸発乾固させ、トルエンから共沸させて、標記化合物（１−１６）を有機塩との混合物として得た。１−１６に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝２２３［ＭＨ］＋。
【０１０１】
１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１７）
アミン塩（１−１５）（１００ｍｇ，０．３４３ミリモル）、酸（１−１６）（１１４ｍｇ，０．５１４ミリモル）、ＰｙＢｒＯＰ（２４０ｍｇ，０．５１４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１９８μＬ，１．２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で室温で２０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ−１８，０．５％  ＴＦＡ  ９５〜５％  水／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（１−１７）をビス（トリフルオロメチル）酢酸塩として得た。１−１７に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，３Ｈ）。ＥＩ  ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２）＝４６３．１２５７，実測値＝４６３．１２４９。
【実施例５】
【０１０２】
【化３０】
2008542276.tif 000023
【０１０３】
（２Ｓ）−Ｎ−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルメチル）−Ｎ−２−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（１−１８）
アミン塩（１−１５）（６２ｍｇ，０．２１２ミリモル）及びトリエチルアミン（３０μＬ，０．２１２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃でトリホスゲン（２１ｍｇ，０．０７１ミリモル）を添加し、更にトリエチルアミン（３０μＬ，０．２１２ミリモル）を添加した。反応物を１０分間攪拌し、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（４７ｍｇ，０．２１２ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（４５μＬ，０．２１８ミリモル）を添加した。反応物を０℃で４５分間攪拌し、室温まで加温した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ−１８，０．５％  ＴＦＡ  ９５〜５％  水／アセトニトリル）により精製して、標記化合物（１−１８）を固体として得た。１−１８に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ及び２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８２（ｍ，１Ｈ）。ＥＴ  ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２）＝４６３．１２５７，実測値＝４６３．１２４９。
【実施例６】
【０１０４】
【化３１】
2008542276.tif 000024
【０１０５】
１−（ブロモアセチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−１９）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のアミン塩（１−１５）（５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（５９７μＬ，４．２８ミリモル）に０℃で臭化ブロモアセチル（１６４μＬ，１．８８ミリモル）を添加し、反応物を２０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（１−１９）を泡状固体として得た。１−１９に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝３７６，３７８．１［ＭＨ］＋。
【０１０６】
１−｛［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ］アセチル｝−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−２０）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のブロモアミド（１−１９）（６０ｍｇ，０．１５９ミリモル）、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（５７ｍｇ，０．３１９ミリモル）及び炭酸セシウム（１５６ｍｇ，０．４７８ミリモル）をマイクロ波装置において６０℃に１０分間加熱した。反応物を濾過し、直接逆相分取ＨＰＬＣ系（Ｃ−１８，０．５％  ＴＦＡ  ９５〜５％  水／アセトニトリル）にかけて、標記化合物（１−２０）を固体として得た。１−２０に関するデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ）＝４７４．１７０７，実測値＝４７４．１７１５。
【実施例７】
【０１０７】
【化３２】
2008542276.tif 000025
【０１０８】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパン−１−オール（１−２１；ステップ１）
３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパン−１−オール（２．５ｇ，１４．１９ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（２．１６ｍＬ，１５．６ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に含む混合物に０℃でヨウ化メチル（８３９μＬ，１３．４８ミリモル）を添加した。反応物を４０分間攪拌し、室温まで加温し、１時間攪拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加し、攪拌を１時間継続した。炭酸セシウム（４．６２ｇ，１４．１９ミリモル）及びヨウ化メチル（８３９μＬ，１３．４８ミリモル）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な固体をエチルエーテル／ヘキサン（１：２）と摩砕して、標記化合物（１−２１；ステップ１）を固体として得た。１−２１；ステップ１に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝１９１．１［ＭＨ］＋。
【０１０９】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパナール（１−２１：ステップ２）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のアルコール（１−２１；ステップ１）（１５０ｍｇ，０．７９ミリモル）、トリエチルアミン（４４０μＬ，３．１５ミリモル）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（３１４ｍｇ，１．９７ミリモル）を室温で２．４時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（４４０μＬ，３．１５ミリモル）及び三酸化硫黄−ピリジン複合体（３１４ｍｇ，１．９７ミリモル）を添加し、反応物を更に３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、標記化合物（１−２１）を油状物として得た。１−２１に関するデータ：ＥＳＩ＋ＭＳ＝１８９［ＭＨ］＋。
【０１１０】
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−２２）
アルデヒド（１−２１）（５３ｍｇ，０．２８２ミリモル）、アミン塩（１−１５）（８２ｍｇ，０．２８２ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９０ｍｇ，０．４２２ミリモル）及び粉末状４Åシーブ（１００ｍｇ）をジクロロエタン（２ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間攪拌した。ジクロロエタン（０．５ｍＬ）中の追加アルデヒド（４０ｍｇ，０．２１ミリモル）を添加し、反応物を更に２０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗な生成物を逆相分取クロマトグラフィー（Ｃ−１８，０．５％  ＴＦＡ  ９５〜５％  水／アセトニトリル）により精製して、標記化合物をビス（トリフルオロ酢酸）塩（１−２２）として得た。１−２２に関するデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，２Ｈ），４．７５（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（Ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，３Ｈ）。ＥＩ  ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ）＝４６３．１２５７，実測値＝４６３．１２４９。
【実施例８】
【０１１１】
【化３３】
2008542276.tif 000026
【０１１２】
１−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イルチオ）アセチル］−Ｌ−プロリン酸２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）フェニル（１−２３）
カルボン酸（１−３）（０．１０ｇ，０．３２７ミリモル）、２−（１Ｈ−ピロル−１−イル）ベンゼノール（０．０５２ｇ，０．３２７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０６６ｇ，０．６５５ミリモル）を含む２５℃の溶液にＥＤＣ（０．０９４ｇ，０．４９１ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０７５ｇ，０．４９１ミリモル）を２５℃で添加し、９０℃に加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５０：５０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−２３をベージュ色泡状物として得た。１−２３に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値（Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ）＝４４７．１４８６，実測値＝４４７．１４８６。
【実施例９】
【０１１３】
【化３４】
2008542276.tif 000027
【０１１４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［２−アミノビフェニル］−Ｌ−プロリンアミド（１−２４）
Ｌ−ＢＯＣ−プロリン（３０ｇ，１３９ミリモル）及び２−アミノビフェニル（２５．９ｇ，１５３ミリモル）を乾燥ピリジン（２００ｍＬ）中に含む溶液を攪拌し、ここにオキシ塩化リン（１４．０ｍＬ，１５３ミリモル）を添加した。３０分後、反応は完了し、氷水（２００ｍＬ）をゆっくり添加することによりクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で１回洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な生成物をシリカを用いる順相クロマトグラフィー（０→１００％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、標記化合物（１−２４）を油状物として得た。ＥＳ１＋ＭＳ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
Ｎ−［２−アミノビフェニル］−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩（１−２５）  （１−２４）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）中に含む溶液を０℃に冷却し、ここに塩化水素ガスを５分間通気した。反応物を１８時間攪拌し、濃縮して、標記化合物（１−２５）を固体として得た。ＥＳ１＋ＭＳ＝２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパン酸（１−２６）
２−ベンゾイミダゾールプロピオン酸（２０．５ｇ，１０８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で炭酸セシウム（５２．７ｇ，１６２ミリモル）及びヨードメタン（２３．０ｇ，１６２ミリモル）を添加し、反応物を２４時間激しく攪拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、残渣を濃縮した。残渣を更にトルエン（３×４００ｍＬ）と共沸すると、固体が生じた。これを更に精製することなく使用した。生じた固体をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，２００ｍＬ）中に含む溶液に２５℃で水（５４ｍＬ）中水酸化カリウム（５．０ｇ，９０ミリモル）を添加し、反応物を２４時間攪拌した。次いで、濃塩酸（７．４ｍＬ）をゆっくり添加し、反応混合物を濃縮した。残渣をトルエン（３×３００ｍＬ）と共沸して、標記化合物（１−２６）をオフホワイト色固体として得た。ＥＳＩ＋ＭＳ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
Ｎ−ビフェニル−２−イル−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）プロパノイル］−Ｌ−プロリンアミド（１−２７）
アミン塩（１−２５）（１８．８ｇ，６２．１ミリモル）、酸（１−２６）（１９．０ｇ，６８．３ミリモル）、ＥＤＣ（１５．５ｇ，８１．０ミリモル）、ＨＯＢＴ（１２．４ｇ，８１．０ミリモル）及びトリエチルアミン（８７．０ｍＬ，６２１ミリモル）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中で９０℃で３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（０→３５％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１−２７）を固体として得た。ＥＩ  ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２２９２，実測値＝４５３．２２６８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．１０（ｍ，１２Ｈ），４．５８−４，５２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０１１８】
【化３５】
2008542276.tif 000028
【０１１９】
（２Ｓ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−２８）
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（５．０ｇ，２３．２ミリモル）及びワインレブアミン塩酸塩（４．１ｇ，４１．８ミリモル）をＤＭＦ（９０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でＥＤＣ（６．７ｇ，３４，８ミリモル）、ＨＯＢＴ（４．７ｇ，３４．８ミリモル）及びトリエチルアミン（７．１ｇ，６９．７ミリモル）を添加した。反応物を１００℃に３時間加熱し、冷却し、水（５０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、粗な油状物をＴＨＦ（８０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。反応物に臭化メチルマグネシウム（８．９ｇ，７４．５ミリモル，ＴＨＦ中３Ｍ溶液）を添加し、反応物を２時間攪拌した。次いで、反応物をブライン（１．００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた油状物（１−２８）は純度＞９５％の粗製であり、更に精製することなく使用した。ＥＳＩ＋ＭＳ＝２３６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１２０】
２−ビフェニル−２−イル−１−［（Ｒ／Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エタノン塩酸塩（１−２９）
（２Ｓ）−２−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｇ，２．３ミリモル）及び２−ヨードビフェニル（０．６６ｇ，２．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液に周囲温度でＫＨＭＤＳ（１．０ｇ，５．２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ，０．１９ミリモル）及びジフェニルホスフィノフェロセン（０．１３ｇ，０．２３ミリモル）を添加し、反応物を３時間還流加熱した。次いで、反応物を冷却し、ブライン（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が生じた。生じた油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化水素ガスを溶液中に１分間通気した。２時間後、反応混合物を直接濃縮して、褐色固体（１−２９）を得た。これを更に精製することなく使用した。ＥＳＩ＋ＭＳ＝２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
２−ビフェニル−２−イル−１−（１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）チオ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）エタノン（１−３０）
アミン塩（１−２９）（３０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、酸（１−２６）（５５ｍｇ，０．２４８ミリモル）、ＥＤＣ（４８ｍｇ，０．２４８ミリモル）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ，０．２４８ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ，０．５０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で９０℃で３時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，濃縮した。粗な生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（０→３５％  ＭｅＯＨ／酢酸エチル）より精製して、標記化合物（１−３０）を固体として得た。ＥＩ  ＨＲＭＳ精密質量：計算値（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１８９７，実測値＝４７０．１９０１。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１７（ｍ，１２Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
以下の化合物を上記した方法を用いて製造した。ただし、上記反応スキーム及び実施例に記載されているように適切に置換されている試薬（例えば、有機金属またはアミン）を使用した。必要な出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または過度の実験せずとも有機業界の当業者により容易に合成され得る。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。
【国際調査報告】
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