(57)【要約】本発明は、式（Ｉａ）のある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体、および５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を変調するその医薬組成物に関する。化合物およびその医薬組成物は、血小板凝集、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成の危険性の低下、喘息またはその兆候、興奮または兆候、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症および関連障害および睡眠障害、睡眠複数障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの治療で有用な方法に向けられる。また本発明は、別々に、または一緒に投与される他の医薬剤と組み合わせた５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体媒介障害の治療のための方法に関する。
2008520695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１−１】
2008520695.tif 000233
（式中、
ＶはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり；
Ｗは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンであり；あるいはＷは存在せず；
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）または存在せず；
ＹはＯ、ＮＲ１１または存在せず；
ＺはＣ１−４アルキレン、またはＣ３−６シクロアルキレンであり：各々は、必要に応じて、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換され；あるいはＺは存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され；ここに、該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミノよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミド、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換され；ここに、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成し；ここに、該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、複素環およびフェニルは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で置換され；および
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルである）
の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物、
但し、当該化合物はＮ−［４−オキシラニルメトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−アセタミド以外である。
【請求項２】
式（Ｉｃ）
【化１−２】
2008520695.tif 000234
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＶがＯである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である、請求項１ないし３いずれか１記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが存在しない、請求項１ないし３いずれか１記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣ（＝Ｏ）である、請求項１ないし５いずれか１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが存在しない、請求項１ないし５いずれか１記載の化合物。
【請求項８】
ＹがＮＨ、Ｏまたは存在しない、請求項１ないし７いずれか１記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１ないし８いずれか１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１ないし９いずれか１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨである、請求項１ないし１０いずれか１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１ないし１１いずれか１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４がヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、独立して、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基で置換され；ここで、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、独立して、Ｃ１−６アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から選択される置換基で置換される、請求項１ないし１２いずれか１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、およびイミダゾール−１−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、独立して、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、およびＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から選択される、請求項１ないし１２いずれか１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が全てＨである、請求項１ないし１４いずれか１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８がＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、独立して、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から選択される置換基で選択され、あるいは２つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含み、必要に応じてＦで置換されるＣ５−７シクロアルキルを形成する、請求項１ないし１５いずれか１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８がメチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、独立して、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３、およびＣＮよりなる群から選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基は該フェニルと一緒になって、２つの酸素原子を含み、かつ必要に応じてＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する、請求項１ないし１５いずれか１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルよりなる群から選択される、請求項１ないし１５いずれか１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８がメチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルよりなる群から選択される、請求項１ないし１５いずれか１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、およびピリジン−４−イルよりなる群から選択される、請求項１ないし１５いずれか１記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ９がＨである、請求項１ないし２０いずれか１記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１がＨである、請求項１ないし２１いずれか１記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉｋ）：
【化２】
2008520695.tif 000235
（式中、
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；あるいはＷは存在せず；
ＸはＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
ＹはＮＨ、Ｏ、または存在せず；
Ｚは存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、またはハロゲンであり；
Ｒ４はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され；ここで、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され；および
Ｒ８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含み、かつ必要に応じてＦで置換されるＣ５−７シクロアルキルを形成する）
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２４】
式（Ｉｋ）：
【化３】
2008520695.tif 000236
（式中、
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；あるいはＷは存在せず；
ＸはＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
ＹはＮＨ、Ｏ、または存在せず；
Ｚは存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨ、またはハロゲンであり；
Ｒ４はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され；ここに、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、カルボ−Ｃ１−５−アルコキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され；および
Ｒ８は４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルよりなる群から選択される）
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２５】
式（Ｉｏ）：
【化４】
2008520695.tif 000237
（式中、
Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４はピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルであり、各々は、必要に応じて、独立して、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルよりなる群から選択される置換基で置換され；および
Ｒ８は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルよりなる群から選択される）
を有する、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２６】
前記化合物が：
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１）；
Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキシアミド（化合物２７１）；
Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物６３７）；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（化合物５５９）；
１−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−３−（３−クロロフェニル）尿素（化合物２３１）；
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−尿素（化合物６６６）；
３−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−［１−イル−エトキシ］−フェニル）−ベンズアミド（化合物５１２）；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４８７）；
１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物２９８）；
１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素（化合物７１０）；
１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−尿素（化合物７３４）；
４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２８１）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２８２）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４３５）；
Ｎ−［４−［２−［３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル］−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（化合物５４６）；
４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５４７）；
Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物５７９）；
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物５８５）；
Ｎ−［４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５８６）；
３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７５２）；
Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物７５５）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−アセタミド）（化合物７６２）；
２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７６６）；
２−（３−プロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］アセタミド（化合物７６７）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド（化合物７６８）；
２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］アセタミド（化合物７６９）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｍ−トリル−アセタミド（化合物７７０）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｐ−トリル−アセタミド（化合物７７１）；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７７２）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２―（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド（化合物物７９４）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アセタミド（化合物７９５）；
１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物８６）；
１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物２６７）；
Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−メチル−ブチラミド（化合物３２６）；
ベンゾオキサゾール−２−イル−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（化合物１９９）；
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（化合物３３３）；
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物４５９）；
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（化合物７４５）；
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（化合物６５）；
Ｎ―［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物４５５）；
シクロペンタンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（化合物３１０）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３４３）；
Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物４７５）；
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５３８）；
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド（化合物３９６）；
Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物６６０）；
Ｎ−［４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物７７８）；
３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７２９）；
３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７３３）；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物５）；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１４５）；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物２１９）；
［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物３５２）；
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５６８）；
Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６０６）；
［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）―４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物２１４）；
［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）―４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）―フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物２１５）；および
Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５２７）
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
【請求項２７】
請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において５−ＨＴ２Ａ媒介障害を治療する方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法であって、前記５−ＨＴ２Ａ媒介障害が、個体における冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択され、治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において血小板凝集に関連する疾患を治療する方法。
【請求項３１】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体において血餅形成の危険性を低下させる方法。
【請求項３２】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる方法。
【請求項３３】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において睡眠障害を治療する方法。
【請求項３４】
該睡眠障害が睡眠不全である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
該睡眠障害が錯眠である、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において糖尿病関連障害を治療する方法。
【請求項３７】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法。
【請求項３８】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において高血圧を治療する方法。
【請求項３９】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において疼痛を治療する方法。
【請求項３９】
５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４０】
冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４１】
血小板凝集に関連する疾患の治療で用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４２】
治療上有効量の請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物、または請求項２７記載の医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成の危険性を低下させるのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４３】
固体において血餅形成の危険性を低下させるのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４４】
心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させるのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４５】
睡眠障害を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４６】
睡眠不全を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４７】
錯眠を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４８】
糖尿病関連障害を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項４９】
進行性多病巣性白質脳障害を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項５０】
高血圧を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項５１】
疼痛を治療するのに用いられる医薬の製造のための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物の使用。
【請求項５２】
療法によるヒトまたは動物体の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５３】
療法によるヒトまたは動物体での５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５４】
冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５５】
血小板凝集に関連する疾患の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５６】
血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成の危険性を低下させる方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５７】
個体において血餅形成の危険性を低下させる方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５８】
心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項５９】
療法によるヒトまたは動物体において睡眠障害を治療する方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６０】
睡眠不全の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６１】
錯眠の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６２】
療法によるヒトまたは動物体における糖尿病関連障害の治療方法で用いるための請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６３】
療法によるヒトまたは動物体における進行性多病巣性白質脳障害の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６４】
高血圧の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６５】
疼痛の治療方法で用いるための、請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物。
【請求項６６】
請求項１ないし２６いずれか１記載の化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む、組成物の調製のためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉａ）のある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体、および５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体の活性を変調するその医薬組成物に関する。化合物および医薬組成物は、血小板凝集、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成の危険性の低下、喘息またはその兆候、興奮またはその兆候、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの治療で有用な方法に向けられる。
【０００２】
また本発明は、別々に、または一緒に投与される他の医薬剤と組み合わせた５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体媒介障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
Ｇタンパク質共役型受容体
Ｇタンパク質共役型受容体は共通の構造的モチーフを共有する。すべてのこれらの受容体は、その各々が膜にわたる、７つのアルファラセンを形成する２２ないし２４の間の疎水性アミノ酸の７つの配列を有する。膜貫通ラセンは、該膜の細胞外側の４番目および５番目の膜貫通ラセンの間により大きなループを有するアミノ酸のストランドによって連結される。主として親水性アミノ酸から構成されるもう１つのより大きなループは、膜の細胞内側の膜貫通ラセン５および６を連結させる。受容体のカルボキシ末端は、細胞外空間においてアミノ末端と共に細胞内に存在する。ラセン５および６ならびにカルボキシ末端を連結するループはＧプロテインと相互作用すると考えられている。現在、Ｇｑ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏは、同定されているＧプロテインである。
【０００４】
生理学条件下では、Ｇタンパク質共役型受容体は２つの異なる状態または立体配座：「不活性な」状態および「活性な」状態の間の平衡にある細胞膜に存在する。不活性な状態の受容体は細胞内変換経路にリンクして、生物学的応答を生じさせることができない。受容体立体配座を活性な状態に変化させると、変換経路への連結を可能とし、生物学的応答を生じさせる。
【０００５】
受容体は、内因性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって活性な状態において安定化させることができる。専ら限定されるものではないが、受容体のアミノ酸配列に対する修飾のような最近の発見は、活性な状態の立体配座を安定化させるリガンド以外を意味する。これらが、受容体へのリガンド結合の効果をシミュレートすることによって活性な状態の受容体を効果的に安定化させる。そのようなリガンド−独立手段による安定化は「構成的受容体活性化」と言われる。
【０００６】
セロトニン受容体
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）に対する受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体の重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、苦痛、性的および攻撃的挙動、食欲、神経変性調節、および生物学的なリズムに関連するプロセスで役割を演じると考えられている。驚くべきことではないが、セロトニンは不安、鬱病、強迫障害、精神分裂症、自殺、自閉症、狭心症、嘔吐、アルコール依存症、および神経変性障害に関連付けられている。セロトニン受容体に焦点を当てた抗−精神病処置アプローチに関しては、治療剤のこれらのタイプは、一般には、２つのクラス、「典型的」および「非典型的」に分けることができる。共に抗−精神病効果を有するが、典型的なものは同時運動−関連副作用（錐体外路症候群、例えば、舌鼓、タング・ダーティング、移動運動等）も含む。そのような副作用は、黒質線状体経路におけるヒトドーパミンＤ２受容体のような他の受容体と相互作用する化合物に関連すると考えられる。従って、非典型的処置が好ましい。ハロペリドールは典型的な抗−精神病薬であると考えられ、クロザピンは非典型的抗−精神病薬と考えられる。
【０００７】
セロトニン受容体は、包括的に５−ＨＴ１ないし５−ＨＴ７と言われる７つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば、５−ＨＴ２サブファミリーは３つの受容体サブタイプ：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃに分けられる。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は１９８７年に初めて単離され、クローン化され、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は１９９０年に初めて単離され、クローン化された。これらの２つの受容体は、幻覚薬物の作用の部位であると考えられる。加えて、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するアンタゴニストは、鬱病、不安、精神病および摂食障害を治療するのにおいて有用であると考えられている。
【０００８】
特許文献１は、（今日、５−ＨＴ２Ｃ受容体として知られた）全ヒト５−ＨＴ１Ｃ受容体をコードする機能的ｃＤＮＡクローンの単離、特徴付けおよび発現を記載する。特許文献２および特許文献３は、全ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体をコードする機能的ｃＤＮＡクローンの単離、特徴付け、および発現を記載する。
【０００９】
ラット５−ＨＴ２Ａおよびラット５−ＨＴ２Ｃ受容体の内因性形態の突然変異は、これらの受容体の構成的活性化に導くと報告されている（５−ＨＴ２Ａ：非特許文献１，以下「Ｃａｓｅｙ」；５−ＨＴ２Ｃ：非特許文献２，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １」；および非特許文献３，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ−２」）。Ｃａｓｅｙは、報告されているところによると、構成的活性化に導いたリシン（Ｃ３２２Ｋ）、グルタミン（Ｃ３２２Ｑ）、およびアルギニン（Ｃ３２２Ｒ）に対するラット５−ＨＴ２Ａ受容体の位置３２２におけるシステイン残基の突然変異を記載する。Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ  １およびＨｅｒｒｔｃｋ−Ｄａｖｉｓ  ２は、報告されているところによると、構成的活性化に導いたフェニルアラニン（Ｓ３１２Ｆ）およびリシン（Ｓ３１２Ｋ）に対するラット５−ＨＴ２Ｃ受容体の位置３１２におけるセリン残基の突然変異を記載する。
【特許文献１】米国特許第４，９８５，３５２号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６６１，０２４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，５４１，２０９号明細書
【非特許文献１】Ｃａｓｅｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２２：６９９．１０
【非特許文献２】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．，ａｎｄ  Ｔｅｉｔｌｅｒ，Ｍ．（１９９６）  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２２：６９９．１８
【非特許文献３】Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６９（３）：１１３８
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【００１１】
【化５】
2008520695.tif 000003
（式中、
ＶはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ２）またはＮＲ１０であり；
Ｗは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンであり；あるいはＷは存在せず；
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）または存在せず；
ＹはＯ、ＮＲ１１または存在せず；
ＺはＣ１−４アルキレン、またはＣ３−６シクロアルキレンであり；各々は、必要に応じて、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換され；あるいはＺは存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され；ここに、該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミノよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換され；ここに、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から選択され；
Ｒ８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成し；ここに、該Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、複素環およびフェニルは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で置換され；および
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々、独立して、Ｈ、Ｃ１−８アルキルである）
で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、
但し、当該化合物はＮ−［４−オキシラニルメトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−アセタミド以外である。
【００１２】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および医薬上許容される担体の医薬組成物を含む。
【００１３】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物と接触させることによって、該受容体の活性を変調する方法を含む。
【００１４】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において５−ＨＴ２Ａ媒介障害を治療する方法を含む。
【００１５】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において血小板凝集を治療する方法を含む。血小板凝集の治療とは、血小板凝集に関連する薬理生理学的疾患の軽減をもたらす血小板凝集のいずれの低下も言うと理解される。
【００１６】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において血小板凝集に関連する１以上の疾患を治療する方法を含む。
【００１７】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される５−ＨＴ２Ａ媒介障害を治療する方法を含む。
【００１８】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置において血餅形成の危険性を低下させる方法を含む。
【００１９】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心房細動に罹患した個体において、血餅形成の危険性を低下させる方法を含む。
【００２０】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、喘息を治療する方法を含む。
【００２１】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、喘息の兆候を治療する方法を含む。
【００２２】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【００２３】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、認知症に罹患した個体において、興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、外認知症は血管を冒す病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は、発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【００２４】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される適応症の少なくとも１つに罹患した個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００２５】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病または悪心および嘔吐を持つ個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００２６】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において精神分裂症を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００２７】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、精神分裂症に罹患した個体へハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
【００２８】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において、睡眠障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該睡眠障害は、睡眠不全である。いくつかの具体例において、該睡眠不全は精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠無呼吸、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気過少症候群、周期的四肢運動障害、不穏下肢症候群、不適切な睡眠衛生、環境性睡眠障害、高不眠症、調整不眠障害、不全睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠開始関連障害、夜間飲食症候群、低緊張依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害、時間ゾーン変化（ジェットラグ）症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群および非−２４時間睡眠−覚醒障害よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害は、錯眠である。いくつかの具体例において、該錯眠は混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖、リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害は医学的または精神病学的障害に関連する。いくつかの具体例において、該医学的または精神病学的障害は、精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、アルコール依存症、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇、睡眠−関連頭痛、睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛および外科的処置後睡眠障害よりなる群から選択される。
【００２９】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において糖尿病関連障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病末梢神経障害である。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病性腎臓障害である。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜障害である。
【００３０】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はリンパ系増殖性障害である。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は癌腫症を有する。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫寛容である。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はＨＩＶに感染している。いくつかの具体例において、該ＨＩＶ−感染個体は≦２００／ｍｍ３のＣＤ４＋細胞カウントを有する。いくつかの具体例において、該ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳを有する。いくつかの具体例において、該ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳ関連合併症（ＡＲＣ）を有する。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫抑制療法を受けつつある。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は器官移植後免疫抑制療法を受けつつある。
【００３１】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、高血圧を治療する方法を含む。
【００３２】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において疼痛を治療する方法を含む。
【００３３】
本発明の１つの具体例は、本明細書中に記載されたいずれかの具体例による化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む、組成物の調製方法を含む。
【００３４】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
【００３５】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための本発明の化合物の使用であり、ここに、該障害は血小板凝集である。
【００３６】
本発明の１つの具体例は、血小板凝集に関連する１以上の疾患の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００３７】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される。
【００３８】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成である。
【００３９】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は心房細動に罹患した個体における血餅形成である。
【００４０】
本発明の１つの具体例は、本明細書中で開示されたもののような睡眠障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４１】
本発明の１つの具体例は、睡眠不全の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４２】
本発明の１つの具体例は、錯眠の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４３】
本発明の１つの具体例は、糖尿病関連障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００４４】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息である。
【００４５】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息の兆候である。
【００４６】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【００４７】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は認知症に罹患した個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該痴呆症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管を冒す病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【００４８】
本発明の１つの具体例は、さらに、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００４９】
本発明の１つの具体例は、さらに、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体からの悪心および嘔吐である。いくつかの具体例において、該ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００５０】
本発明の１つの具体例は、さらに、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は精神分裂症である。いくつかの具体例において、該ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【００５１】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害はハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候または複数兆候である。
【００５２】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、そこでは、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。
【００５３】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、そこでは、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
【００５４】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は進行性多病巣性白質脳障害である。
【００５５】
本発明の１つの具体例は、高血圧の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００５６】
本発明の１つの具体例は、疼痛の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
【００５７】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体の治療の方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００５８】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における、本明細書中に記載された、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００５９】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における、本明細書中に記載された、睡眠障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６０】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における血小板凝集の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６１】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における血小板凝集に関連する１以上の疾患の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６２】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における進行性多病巣性白質脳障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６３】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における高血圧の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６４】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における疼痛の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
【００６５】
本明細書中に開示された発明のこれらおよび他の態様は、特許の開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
定義
受容体について関連する化学文献は、受容体に対して種々の効果を有するリガンドに言及するために多数の用語を採用している。明瞭性および一致性のために、以下の定義をこの特許書類を通じて用いる。
【００６７】
アゴニストは、５−ＨＴ２Ａ受容体のような受容体と相互作用し、それを活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部位を意味する。例えば、部位が、受容体への結合に際して細胞内応答を活性化し、または膜へのＧＴＰ結合を促進する場合である。
【００６８】
用語アンタゴニストは、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位において受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される分子内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部位を意味する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの不存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
【００６９】
化学基、部位または部分：
用語「Ｃ１−６アシル」はカルボニルに結合したＣ１−６アルキル基を示し、ここに、アルキルの定義は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し；いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ｓｅｃ−ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイル等を含む。
【００７０】
用語「Ｃ１−１２アシルオキシ」は酸素原子に結合したアシル基を示し、ここに、アシルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有し；いくつかの具体例は、アシルオキシがＣ１−１１アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１−１０アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１−８アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１−６アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１−５アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１−４アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ１０−１２アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがＣ８−１０アシルオキシである場合である。いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ等を含む。
【００７１】
用語「Ｃ２−６アルキル」は２ないし６の炭素を含有する基を示し、ここに、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在し、いくつかの具体例は２ないし４の炭素であり、いくつかの具体例は２ないし３の炭素であり、およびいくつかの具体例は２の炭素を有する。ＥおよびＺ異性体の双方は用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」はジ−およびトリ−アルケニルを含む。従って、もし１を超える二重結合が存在すれば、結合はすべてがＥまたはＺであり得るか、あるいはＥおよびＺの混合物であり得る。アルケニルの例はビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニル等を含む。
【００７２】
本明細書中で用いるように、用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素原子に直接結合された本明細書中で定義されるアルキル基を示す。その例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等を含む。
【００７３】
用語「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」は式：
【００７４】
【化６】
2008520695.tif 000004
によって表される基を示し、ここに、Ｃ１−６アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノの例はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等を含む。
【００７５】
用語「Ｃ１−８アルキル」は１ないし８の炭素を含有する直鎖または分岐鎖炭素基を示し、いくつかの具体例は１ないし６の炭素であり、いくつかの具体例は１ないし４の炭素であり、いくつかの具体例は１ないし３の炭素であり、いくつかの具体例は１または２の炭素である。アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等を含む。
【００７６】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボキサミド」または「Ｃ１−６アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のＣ１−６アルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。Ｃ１−６アルキルカルボキサミドは以下の：
【００７７】
【化７】
2008520695.tif 000005
によって表すことができる。その例は、限定されるものではないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド等を含む。
【００７８】
用語「Ｃ１−４アルキレン」とは、１ないし４の炭素を含有するＣ１−４二価直鎖炭素基をいい、いくつかの具体例は１ないし３の炭素であり、いくつかの具体例は１または２の炭素である。いくつかの具体例において、アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等をいう。
【００７９】
用語「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」は式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル等を含む。
【００８０】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホンアミド」とは以下に示す基：
【００８１】
【化８】
2008520695.tif 000006
（式中、Ｃ１−６アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する）
をいう。
【００８２】
用語「Ｃ１−６アルキルスルホニル」は式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル等を含む。
【００８３】
用語「Ｃ１−６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル等を含む。
【００８４】
用語「Ｃ１−６アルキルチオカルボキサニド」は以下の式：
【００８５】
【化９】
2008520695.tif 000007
（式中、Ｃ１−４アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する）
のチオアミドを示す。
【００８６】
用語「Ｃ１−６アルキルウレイル」は式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、ここに、窒素の一方または双方は同一または異なるＣ１−６アルキル基で置換されており、ここに、アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。アルキルウレイルの例は、限定されるものではないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−等を含む。
【００８７】
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２ないし６の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する基を示し、いくつかの具体例は２ないし４の炭素原子であり、いくつかの具体例は２ないし３の炭素であり、いくつかの具体例は２つの炭素を有する。アルキニルの例は、限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を含む。用語「アルキニル」はジ−およびトリ−インを含む。
【００８８】
用語「アミノ」は基−ＮＨ２を示す。
【００８９】
用語「Ｃ１−６アルキルアミノ」はアミノ基に結合した１つのアルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等を含む。いくつかの具体例は「Ｃ１−２アルキルアミノ」である。
【００９０】
用語「アリール」は６ないし１０の環炭素を含有する芳香族環基を示す。その例はフェニルおよびナフチルを含む。
【００９１】
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基で置換された、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−等のようなＣ１−Ｃ４アルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例はベンジル、フェネチレン等を含む。
【００９２】
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここに、アリールは本明細書中に見出されるのと同一の定義を有する。その例はＮ−フェニルカルボキサミドである。
【００９３】
用語「アリールウレイル」は基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−を示し、ここに、窒素の１つはアリールで置換されている。
【００９４】
用語「ベンジル」は基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を示す。
【００９５】
用語「二環」とは、２つの環炭素を共有し、かくして、縮合されたまたはブリッジされたいずれかの環を形成する２つのＣ４−７シクロアルキル基をいう。二環の例は、限定されるものではないが、ビシクロ［１，１，１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル等を含む。
【００９６】
用語「カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ」とはカルボン酸のＣ１−６アルキルエステルをいい、ここに、該アルキル基は本明細書中に定義された通りである。その例は、限定されるものではないが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシ等を含む。
【００９７】
用語「カルボキサミド」とは基−ＣＯＮＨ２をいう。
【００９８】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基ともいわれる基−ＣＯ２Ｈを示す。
【００９９】
用語「シアノ」は基−ＣＮを示す。
【０１００】
用語「Ｃ４−７シクロアルケニル」は４ないし７の環炭素および少なくとも１つの二重結合を含有する非−芳香族環を示し；いくつかの具体例は４ないし６の炭素を含有し；いくつかの具体例は４ないし５の炭素を含有し；いくつかの具体例は４つの炭素を含有する。その例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。
【０１０１】
用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は３ないし７の炭素を含有する飽和環基を示し；いくつかの具体例は３ないし６の炭素を含有し；いくつかの具体例は３ないし５の炭素を含有し；いくつかの具体例は５ないし７の炭素を含有し；いくつかの具体例は３ないし４の炭素を含有する。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。
【０１０２】
用語「Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル」はカルボニル基（すなわち、−Ｃ＝Ｏ）−）の炭素に結合した、本明細書中に記載されたＣ３−７シクロアルキル基を示す。Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル等を含む。
【０１０３】
用語「Ｃ３−６シクロアルキレン」とは、３ないし６の炭素を含有する二価シクロアルキル基をいい、ここに、シクロアルキルは前記定義の通りであり；いくつかの具体例は３ないし５の炭素を含有し；いくつかの具体例は３ないし４の炭素を含有する。いくつかの具体例において、Ｃ３−６シクロアルキレン基は、同一の環炭素上に２つの結合基を有する。例えば：
【０１０４】
【化１０】
2008520695.tif 000008
いくつかの具体例において、Ｃ３−６シクロアルキレン基は異なる環炭素上に２つの結合基を有する。Ｃ３−６シクロアルキレン基の２つの基が異なる環炭素上にある場合、それらは相互に対してシスまたはトランスまたはその混合物であってよいと理解される。
【０１０５】
用語「Ｃ２−８ジアルキルアミノ」は同一または異なるＣ１−４アルキル基の２つで置換されたアミノを示し、ここに、アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等を含む。いくつかの具体例は「Ｃ２−４ジアルキルアミノ」である。
【０１０６】
用語「Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に結合した、同一または異なる２つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは前記したのと同一の定義を有する。Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミドは以下の基：
【０１０７】
【化１１】
2008520695.tif 000009
によって表すことができ、ここに、Ｃ１−４は前記したのと同一の定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキサミド等を含む。
【０１０８】
用語「Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド」とは、以下に示す基：
【０１０９】
【化１２】
2008520695.tif 000010
の１つをいい、ここに、Ｃ１−４は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等をいう。
【０１１０】
用語「Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミド」または「Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に結合した、同一または異なる２つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中に記載したのと同一の定義を有する。Ｃ２−８ジアルキルチオカルボキサミドまたはＣ２−８ジアルキルチオカルボキサミドは以下の基：
【０１１１】
【化１３】
2008520695.tif 000011
によって表すことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミド等を含む。
【０１１２】
用語「ホルミル」とは、基−ＣＨＯをいう。
【０１１３】
用語「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、前記定義のＣ１−６ハロアルキルを示す。その例は、限定されるものではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等を含む。
【０１１４】
用語「Ｃ１−６ハロアルキル」は本明細書中で定義されたＣ１−６アルキル基を示し、ここに、該アルキルは１つのハロゲンで置換され、ないしは充分に置換され、充分に置換されたＣ１−６ハロアルキルは式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、ここに、Ｌはハロゲンであって、「ｎ」は１、２、３、４、５または６であり；１を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同一または異なってよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、好ましくはＦである。ハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
【０１１５】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルカルボキサミド」は本明細書中に定義されたＣ１−６アルキルカルボキサミド基を示し、ここに、該アルキルは１つのハロゲンで置換され、ないしは充分に置換され、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され、ここに、Ｌはハロゲンであって、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である。１を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同一または異なってよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩよりなる群から選択され、好ましくはＦである。
【０１１６】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合したＣ１−６ハロアルキル基を示し、ここに、該ハロアルキル基は前記したのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニル等を含む。
【０１１７】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合したＣ１−６ハロアルキル基を示し、ここに、ハロアルキルは本明細書中に定義されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル等を含む。
【０１１８】
用語「Ｃ１−６ハロアルキルチオ」は硫黄に直接的に結合したＣ１−６ハロアルキル基を示し、ここに、該ハロアルキルは本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、トリフルオロメチルスルファニルともいわれるＣＦ３Ｓ−）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ等を含む。用語「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を示す。
【０１１９】
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、２つの縮合した環または３つの縮合した環であってよい芳香族環系を示し、ここに、少なくとも１つの環炭素は、限定されるものではないが、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該Ｎは必要に応じてＨ、Ｃ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換することができる。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾニル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル等を含む。いくつかの具体例において、該ヘテロ原子は、限定されるものではないが、Ｏ、ＳおよびＮよりなる群から選択され、ここに、ＮはＨで置換されており（すなわち、ＮＨ）、その例は、限定されるものではないが、ピロリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル等を含む。他の例は、限定されるものではないが、表１、表２等中のものを含む。
【０１２０】
用語「ヘテロ二環」は本明細書中に記載された非−芳香族二環の環を示し、ここに、１、２または３の環炭素は、限定されるものではないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該窒素は必要に応じて置換することができ、および１または２の環炭素は必要に応じてオキソまたはチオキソで置換することができ、かくして、一緒になって、各々、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。ヘテロ二環基の例は、限定されるものではないが、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル等を含む。
【０１２１】
用語「複素環」は非−芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義されたＣ３−７シクロアルキルまたはＣ４−７シクロアルケニル）を示し、ここに、１、２または３の環炭素は、限定されるものではないが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、Ｎは必要に応じて本明細書中で記載されたように置換することができ、いくつかの具体例においては、該窒素は必要に応じてＣ１−４アシルまたはＣ１−４アルキルで置換され、環炭素原子は必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、かくして、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。該複素環基はいずれかの利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素等に付着／結合することができる。該複素環基は３−、４−、５−、６−または７−員含有環である。複素環基の例は、限定されるものではないが、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モリホリン−４−イル、ピペルジン−１−イル、ピペルジン−２−イル、ピペルジン−３−イル、ピペルジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル等を含む。
【０１２２】
用語「ヒドロキシル」とは基−ＯＨをいう。
【０１２３】
用語「ニトロ」とは基−ＮＯ２をいう。
【０１２４】
本明細書中で用いるように、用語「オキソ」は置換基＝Ｏをいい、従って、炭素がオキソ基によって置換された場合、該炭素およびオキソから一緒になって由来する新しい基はカルボニル基である。
【０１２５】
用語「フェノキシ」とは基Ｃ６Ｈ５Ｏ−をいう。
【０１２６】
用語「フェニル」とは基Ｃ６Ｈ５−をいう。
【０１２７】
用語「スルホン酸」とは基−ＳＯ３Ｈをいう。
【０１２８】
用語「チオール」は基−ＳＨを示す。
【０１２９】
組成物は、少なくとも２つの化合物または２つの成分を含む物質を意味し；例えば、限定されるものではないが、医薬組成物は本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物である。
【０１３０】
接触、または接触させるは、イン・ビトロ系またはイン・ビボ系であるかを問わず、一緒に示された部位を一緒に運ぶことを意味する。かくして、５−ＨＴ２Ａ受容体を本発明の化合物と「接触させる」は、本発明の化合物の、５−ＨＴ２Ａ受容体を有する個体、好ましくはヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物を、５−ＨＴ２Ａ受容体を含有する細胞またはより精製された調製物を含有する試料へ導入することを含む。
【０１３１】
本明細書中で用いるように、治療を必要とするとは、個体または動物が治療を必要とする、または治療から利益を受けるであろうという医療従事者（例えば、ヒトの場合には医師、看護師、看護実行者等；非−ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）によってなされた判断をいう。この判断は、医療従事者の専門の範囲にあるが、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な病気、疾患または障害の結果として、病気であり、または病気となるであろうという知識を含む種々の因子に基づいてなされる。従って、本発明の化合物は保護または予防的に用いることができ；あるいは本発明の化合物を用いて、該病気、疾患または障害を軽減し、阻害しまたは緩和することができる。
【０１３２】
本明細書中で用いるように、個体とは、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、または最も好ましくは、ヒトを含めたいずれかの動物をいう。
【０１３３】
用語「応答」との関係で、阻害、または阻害するは、化合物の不存在下とは反対に、化合物の存在下で応答が減少する、または妨げられることを意味する。
【０１３４】
逆アゴニストは、受容体の内因性形態に、または受容体の公正的に活性化される形態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの不存在下で観察される活性の正常な基礎レベル未満まで、受容体の活性形態によって開始されたベースライン細胞内応答を阻害し、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる部位を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの不存在下におけるベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％だけ、逆アゴニストの存在下で阻害される。
【０１３５】
本明細書中で用いるように、用語変調または変調するとは、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少をいうことを意味する。
【０１３６】
医薬組成物は、限定されるものではないが、式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた少なくとも１つの成分を含む組成物を意味し、それにより、該組成物は哺乳動物（例えば、限定されるものではないが、ヒト）における特定の効果的な結果についての調査に使用できる。当業者であれば、有効成分が当業者の必要性に基づいて所望の有効な結果を有するか否かを判断するのに適当な技術を理解し認識するであろう。
【０１３７】
本明細書中で用いられる治療上有効量とは、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘導する活性な化合物または医薬剤の量をいい、これは、以下の１以上を含む。
（１）病気の予防；例えば、病気、疾患または障害に対して素因があり得るが、該病気の病理学または兆候学を経験または示さない個体において病気、疾患または障害を予防すること、
（２）病気の阻害；例えば、病気、疾患または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において病気、疾患または障害を予防すること（すなわち、病理学および／または兆候学のさらなる発生を阻止する）、および
（３）病気の緩和；病気、疾患または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における病気、疾患または障害の緩和（すなわち、病理学および／または兆候学の逆行）。
本発明の化合物
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【０１３８】
【化１４】
2008520695.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書中におけるのと同一の定義を有する（前記および後記））
で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、但し、当該化合物はＮ−［４−オキシラニルメトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド：
【０１３９】
【化１５】
2008520695.tif 000013
ではない。
【０１４０】
いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に記載された式（Ｉａ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、またはＮ−オキシドに関する。
【０１４１】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ４基がＮ−オキシドを含有する化合物に関する。
【０１４２】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉａ）で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩に関し、
ここに、
ＶはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ１０であり；
Ｗは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンであり；あるいはＷは存在せず；
ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）または不存在である；
ＹはＯ、ＮＲ１１または不存在であり；
Ｚは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される１ないし８の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンであり；あるいはＺは存在せず；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびＣ３−７シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され；
Ｒ３はＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され；ここに、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ３−７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じてＣ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換される複素環またはヘテロアリールであり；ここに、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々、Ｈ、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２−８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じてＦ、ＣｌまたはＢｒで置換されていてもよい１ないし２の酸素原子を必要に応じて含むＣ５−７シクロアルキルを形成し；およびここに、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、およびニトロよりなる群から独立して選択される１ないし５の置換基で置換され；および
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルであり；
但し、当該化合物はＮ−［４−オキシラニルメトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド以外である。
【０１４３】
別々の具体例の関係で明瞭性のために記載される本発明のある特徴は、単一の具体例において組み合わせて提供することもできる。逆に、単一具体例の関係で簡単のために記載される本発明の種々の特徴は、別々に、またはいずれかの適当なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載された上位概念の化学式［例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、等］内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ等）によって表される化学基に関連する具体例のすべての組合せは、あたかも、そのような組合せが、安定な化合物（すなわち、単離され、特徴付けされ、生物学的活性についてテストできる化合物）をもたらす化合物を含む程度に、明示的に開示されているように、本発明によって具体的に含まれる。加えて、そのような変数を記載する具体例にリストされた化学基のすべてのサブコンビネーション、ならびに本明細書中に記載された使用および医学的適応症のすべてのサブコンビネーションもまた、そのような化学基のサブコンビネーションおよび使用および医学的適応症のサブコンビネーションの各々が明示的に本明細書中に開示されているように本発明具体的に含まれる。
【０１４４】
本発明中で用いるように、「置換された」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非−水素置換基または基によって置き換えられ、該非−水素置換基または基が一価または二価でありえることを示す。該置換基または基が二価である場合、この基はもう１つの置換基または基でさらに置換されると理解される。化学基が、ここに、「置換されている」場合、それは置換の充分な原子化までを有することができる；例えば、メチル基は１、２または３の置換基によって置換することができ、メチレン基は１、または２の置換基によって置換することができ、フェニル基は１、２、３、４または５の置換基によって置換することができ、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７の置換基によって置換することができる。同様に、「１以上の置換基で置換された」とは、該基によって物理的に許容される置換基の合計数までの、１つの置換基での基の置換をいう。さらに、基が１を超える基で置換されている場合、それらは同一とすることができ、あるいはそれらは異なるものとすることができる。
【０１４５】
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体形態を含むこともできる。互変異性体形態は、適当な置換によって、平衡とすることができるか、または１つの形態へ立体的にロックすることができる。種々の互変異性体形態は本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
【０１４６】
本発明の化合物は、中間体および／または最終化合物で起こる原子のすべての同位体も含むことができる。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はジューテリウム、およびトリチウムを含む。
【０１４７】
本発明の化合物は１以上のキラル中心を有してもよく、従って、エナンチオマーおよび／またはジアスレテオマーとして存在することができるのが理解され、認識される。本発明は、限定されるものではないが、ラセミ体を含めば、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物まで拡大され、それを含むと理解される。従って、本発明のいくつかの具体例は、Ｒエナンチオマーである本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの具体例は、Ｓエナンチオマーである本発明の化合物に関する。１を超えるキラル中心が存在する例において、本発明のいくつかの具体例は、ＲＳまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる具体例において、本発明の化合物はＲＲまたはＳＳエナンチオマーである。本発明の化合物は、特に断りのない限り、あたかも各々が提供される構造でもって個々に命名されるように、すべての可能な個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すことを意図すると理解される。
【０１４８】
本発明のいくつかの具体例は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１４９】
【化１６】
2008520695.tif 000014
で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体を含む。
【０１５０】
本発明のいくつかの具体例は、式（Ｉｅ）：
【０１５１】
【化１７】
2008520695.tif 000015
で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体を含む。
【０１５２】
いくつかの具体例において、ＶはＯである。
【０１５３】
本発明のいくつかの具体例は、式（Ｉｇ）：
【０１５４】
【化１８】
2008520695.tif 000016
で示されるある種の３−フェニル−ピラゾール誘導体を含み、ここに、式（Ｉｇ）中の各変数は本明細書中に記載されたのと同一の意味を有する（前記および後記）。
【０１５５】
いくつかの具体例において、Ｗは必要に応じてオキソで置換されていてもよいＣ１−４アルキレンである。
【０１５６】
いくつかの具体例において、Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１５７】
いくつかの具体例において、Ｗは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５８】
いくつかの具体例において、Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５９】
いくつかの具体例において、Ｗは存在しない。
【０１６０】
いくつかの具体例において、ＸはＣ（＝Ｏ）である。
【０１６１】
いくつかの具体例において、Ｘは存在しない。
【０１６２】
いくつかの具体例において、ＹはＮＨ、Ｏまたは不存在である。
【０１６３】
いくつかの具体例において、ＹはＮＨまたは不存在である。
【０１６４】
いくつかの具体例において、ＹはＮＨである。
【０１６５】
いくつかの具体例において、ＹはＯである。
【０１６６】
いくつかの具体例において、Ｙは不存在である。
【０１６７】
いくつかの具体例において、Ｚは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、およびオキソよりなる群から独立して選択される１、２、３または４の置換基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキレンまたはＣ３−６シクロアルキレンである。
【０１６８】
いくつかの具体例において、Ｚは存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１６９】
いくつかの具体例において、Ｚは不存在、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＯＨ）−である。
【０１７０】
いくつかの具体例において、Ｚは不存在、または−ＣＨ２−である。
【０１７１】
いくつかの具体例において、Ｚは存在しない。
【０１７２】
いくつかの具体例において、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
【０１７３】
いくつかの具体例において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【０１７４】
いくつかの具体例において、Ｒ１はＨである。
【０１７５】
Ｒ１がＨである場合、互変異性体が可能であると理解される。ピラゾールは種々の互変異性体形態で存在することができることは当該分野においてよく理解され、認識されている。２つの可能な互変異性体形態を以下に示す：
【０１７６】
【化１９】
2008520695.tif 000017
互変異性体形態は、各表された互変異性体について対応する命名法も有することができるのはさらに理解され、例えば、式（Ｉｉ）および式（Ｉｉ’）中のピラゾール−３−イル基は、各々、一般的な化学名称１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルによって表すことができる。従って、本発明はすべての互変異性体および種々の命名法の表示を含む。
【０１７７】
いくつかの具体例において、Ｒ２はＨである。
【０１７８】
いくつかの具体例において、Ｒ３はＨまたはハロゲンである。
【０１７９】
いくつかの具体例において、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１８０】
いくつかの具体例において、Ｒ３はＨ、ＣｌまたはＢｒである。
【０１８１】
いくつかの具体例において、Ｒ３はＨである。
【０１８２】
いくつかの具体例において、Ｒ４はオキシラニル基以外の基である。
【０１８３】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり；該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１８４】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環またはヘテロアリールであり；ここに、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１８５】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環またはヘテロアリールであり；ここに該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じてＣ１−６アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１８６】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい複素環またはヘテロアリールであり；ここに、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、必要に応じて、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルで置換されていてもよい。
【０１８７】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい複素環またはヘテロアリールであり；ここに、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、必要に応じて、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルで置換されていてもよい。
【０１８８】
いくつかの具体例において、ヘテロアリールは５−員ヘテロアリール、例えば、表１：
【０１８９】
【化２０】
2008520695.tif 000018
に示される５−員ヘテロアリールであり、ここに、該５−員ヘテロアリールは環のいずれかの利用可能な位置で結合しており、例えば、イミダゾリル環は環窒素の１つにおいて（すなわち、イミダゾール−１−イル基）または環炭素の１つにおいて（すなわち、イミダソール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５イル基）結合できる。
【０１９０】
いくつかの具体例において、ヘテロアリールは６−員ヘテロアリール、例えば、表２：
【０１９１】
【化２１】
2008520695.tif 000019
に示される６−員ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はいずれかの環炭素に結合している。
【０１９２】
いくつかの具体例において、Ｒ４はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、［１，４］オキサザゼパミル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、アゼパミル、および３−オキソ−ピペラジニル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびイミダゾリルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルで置換され；ここに、該Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１９３】
いくつかの具体例において、Ｒ４はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２，１］ヘプチル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、アゼパニル、３−オキソ−ピペラジニル、７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−７−イル、およびイミダゾリルよりなる群から選択され、各々、必要に応じて、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、およびＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１９４】
いくつかの具体例において、Ｒ４はピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−７−イル、およびイミダゾール−１−イルよりなる群から選択され、各々、必要に応じて、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、およびＣＨ（ＣＨ３）２よりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【０１９５】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ペプチルよりなる群から選択され；ここに、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキサミド、およびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、必要に応じて、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルで置換されていてもよい。
【０１９６】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルよりなる群から選択される。
【０１９７】
いくつかの具体例において、Ｒ４は、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルよりなる群から選択される。
【０１９８】
いくつかの具体例において、Ｒ４はモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、および７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルよりなる群から選択され、該ピペラジン−１−イルはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ２いずれかで置換されている。
【０１９９】
いくつかの具体例において、Ｒ４は４−アセチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル、またはピロリジン−１−イルである。
【０２００】
いくつかの具体例において、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はすべてＨである。
【０２０１】
いくつかの具体例において、Ｒ５はＨである。
【０２０２】
いくつかの具体例において、Ｒ６はＨである。
【０２０３】
いくつかの具体例において、Ｒ７はＨである。
【０２０４】
いくつかの具体例において、Ｒ８はＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキニルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、１ないし２の酸素原子を必要に応じて含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２０５】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２０６】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２０７】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、各々、必要に応じて、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２０８】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、各々、必要に応じて、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３、およびＣＮよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２０９】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、各々、必要に応じて、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは２つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて１ないし２の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５−７シクロアルキルを形成する。
【０２１０】
いくつかの具体例において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イロ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、フェニル、ナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジン−４−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３、およびＣＮよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは、２つの隣接する置換基はフェニルと一緒になって、２つの酸素原子を含む、かつ必要に応じてＦで置換されていてもよいＣ５シクロアルキルを形成する。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基で場合により置換されている。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−１−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、イソキサゾール−３−イルおよびピリジン−４−イルからなる群から選択され、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３およびＣＮから独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基で場合により置換されている。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルからなる群から選択され、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシルおよびＯＣＦ３から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する隣接する２つの置換基で場合により置換されている。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニルおよび２，５−ジクロロ−フェニルからなる群から選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび２−メチル−プロペニルからなる群から選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、表１に示す群から選択される５員環ヘテロアリールである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、表２に示す群から選択される６員環ヘテロアリールである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルおよびピリジン−４−イルからなる群から選択される。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１−８アルキルである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｃ１−８アルキルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｃ１−８アルキルである。
【０２２９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｋ）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を包含する：
【０２３０】
【化２２】
2008520695.tif 000020
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又は存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ヘテロ二環、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基であり；Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、Ｃ１−６−アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基、又は、アリール若しくはヘテロアリールと一緒になって、場合により１若しくは２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５−７シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基で場合により置換されている。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、又はＷは存在せず；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又は存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は存在せず；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミドおよびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシおよびフェニルで場合により置換され；そして
Ｒ８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基、又は、アリール若しくはヘテロアリールと一緒になって、場合により１若しくは２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５−７シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基で場合により置換されている。
【０２３１】
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又は存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ヘテロ二環、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基であり；Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、Ｃ１−６−アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−フルオロメチル−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニルおよびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｍ）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
【０２３２】
【化２３】
2008520695.tif 000021
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、［１，４］オキサゼパニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、アゼパニルおよび３−オキソ−ピペラジニル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルならびにイミダゾリルからなる群から選択され、各々、Ｃ１−６アシル、Ｃ１−１２アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、Ｃ２−６ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基であり；Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、Ｃ１−６−アルキル、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、フェニル、ナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジン−４−イルからなる群から選択され、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ＯＣＦ３およびＣＮからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基によって場合により置換される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミド、Ｃ１−４アルキルウレニル、アミノ、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；Ｃ１−５アシル、Ｃ１−５アシルオキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボキシアミドおよびカルボ−Ｃ１−６−アルコキシは、各々、カルボ−Ｃ１−６−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルで場合により置換され；そして
Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルからなる群から選択され、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、２個の酸素原子を含み且つ場合によりＦで置換されるＣ５シクロアルキルを形成する隣接する２個の置換基によって場合により置換される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルおよびイミダゾール−１−イルからなる群から選択され、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルならびにＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−フルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−１−イル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４，５−トリフルオロ−フェニル、２，３，４−トリフルオロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，６−ジクロロ−フェニル、４−シアノ−フェニルおよび２，５−ジクロロ−フェニルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ならびにＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−アセチル−フェニル、４−メチル−フェニルおよび３−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルおよびイミダゾール−１−イルからなる群から選択され、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３−、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルならびにＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチル−プロペニル、３−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、又はＷは存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イルおよび２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３ならびにＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよび２−メチル−プロペニルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｍ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−であり；ＹはＮＨ又は存在せず；Ｒ１はＣＨ３であり；Ｒ４は、４−アセチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−４−イル又はピロリジン−１−イルであり；そして
Ｒ８は、フェニルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、各々、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−であり；又はＷは存在せず；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又は存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＦ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、１，１−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、ピペリジン−２−イル、アゼパン−１−イル、ピロリジン−３−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルおよびイミダゾール−１−イルからなる群から選択され、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｆ、フェニル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＯＣＨ２−フェニル、ＣＨ２−フェニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨＯ、−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＦ３、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルならびにＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロ−チオフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、チアゾール−２−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルおよびピリジン−４−イルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉｋ）（上記）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、又はＷは存在せず；
Ｘは、Ｃ（＝Ｏ）又は存在せず；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ又は存在せず；
Ｚは、存在せず、−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＯＨ）−；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル又はピリジン−４−イルであり、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、ピリジン−３−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルからなる群から選択される。）
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｏ）に示す３−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する：
【０２３３】
【化２４】
2008520695.tif 000022
（式中、
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ４は、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル又はピリジン−４−イルであり、各々、ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３およびＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され；そして
Ｒ８は、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【０２３４】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１種以上の化合物のあらゆる組合せをも含み、化学名のすぐ前の数字は、本開示のいずれかにおいて用いる化合物番号を示す。
【０２３５】
＃１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃７：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃９：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１０：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃１２：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃１３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃１４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃１５：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃１６：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃１７：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１８：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２０：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃２１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２３：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル；＃２４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ウレア；＃２５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ウレア；＃２６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ウレア；＃２７：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２８：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２９：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃３０：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃３１：（Ｒ）−３−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３３：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃３４：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル；＃３５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−アセトアミド；＃３６：４−［４−アセトアミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３７：（Ｒ）−３−［４−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３８：（Ｓ）−３−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３９：（Ｓ）−３−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃４０：（Ｓ）−２−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃４１：（Ｓ）−２−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃４２：（Ｒ）−２−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃４３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４４：１−ベンジル−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃４５：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃４６：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃４７：１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃４８：４−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃４９：４−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃５０：４−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃５１：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５３：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃５６：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃５７：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃５８：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃５９：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６１：（２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃６２：（２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［３−（４−クロ
ロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃６３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸；＃６４：（２Ｒ，４Ｒ）−４−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸；＃６５：１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６６：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６７：１−（２−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６８：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア；＃６９：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア；＃７０：１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７１：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７２：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃７３：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７４：１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７５：１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７６：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃７７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃７８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃７９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸；＃８０：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア；＃８１：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃８２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−２−カルボン酸；＃８３：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃８４：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃８５：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃８６：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃８７：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ウレア；＃８８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃８９：４−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃９０：４−［４−イソブトキシカルボニルアミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃９１：４−［４−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃９２：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃９３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃９４：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル；＃９５：２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃９６：３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド；＃９７：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃９８：１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃９９：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃１００：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１０１：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１０２：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１０３：１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；＃１０４：１−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１０５：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃１０６：３−メチル−ブタ−２−エン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃１０７：［（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；＃１０８：Ｎ−（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−マロンアミド酸メチルエステル；＃１０９：［（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸；＃１１０：Ｎ−（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−マロンアミド酸；＃１１１：（Ｓ）−１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル；＃１１２：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃１１３：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃１１４：（Ｓ）−１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；＃１１５：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１１６：１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１１７：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃１１８：［（（Ｓ）−１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；＃１１９：［（（Ｓ）−１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミノ］−酢酸；＃１２０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１２１：１−（２−｛２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃１２２：
１−｛２−［４−（３−メチル−ブチリルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃１２３：１−｛２−［４−ブチリルアミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃１２４：１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃１２５：１−｛２−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；＃１２６：１−｛２−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル；＃１２７：４−［４−［３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃１２８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１２９：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１３０：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１３１：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１３２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１３３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１３４：１−（２−｛２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃１３５：コハク酸１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イルエステルメチルエステル；＃１３６：ヘキサン酸１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル；＃１３７：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１３８：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸エチルエステル；＃１３９：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１４０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１４１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１４２：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸；＃１４３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１４４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−メチルブチルアミド；＃１４５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１４６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１４７：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル；＃１４８：コハク酸（Ｓ）−１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−イルエステルメチルエステル；＃１４９：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１５０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−メチルブチルアミド；＃１５１：３−（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル；＃１５２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃１５３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃１５４：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃１５５：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソブチルエステル；＃１５６：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１５７：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル；＃１５８：４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃１５９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１６０：２−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃１６１：２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェノキシ］−アセトアミド；＃１６２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１６３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１６４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｒ）−３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１６５：２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃１６６：Ｎ−［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃１６７：１−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃１６８：ペンタン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃１６９：３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃１７０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；＃１７１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−ニコチンアミド；＃１７２：５−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃１７３：２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル；＃１７４：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア；＃１７５：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；＃１７６：４−（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル；＃１７７：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１７８：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド；＃１７９：ペンタン酸｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ア
ミド；＃１８０：ペンタン酸｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；＃１８１：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−６−メチル−ニコチンアミド；＃１８２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１８３：１−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１８４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１８５：１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；＃１８６：４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃１８７：４−（５−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル；＃１８８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃１８９：１−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃１９０：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃１９１：４−（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸；＃１９２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃１９３：［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃１９４：［（１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；＃１９５：［（１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸；＃１９６：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン；＃１９７：１−｛２−［４−ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；＃１９８：ベンゾチアゾール−２−イル−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン；＃１９９：ベンゾオキサゾール−２−イル−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン；＃２００：［（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸メチルエステル；＃２０１：１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；＃２０２：［（１−｛２−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−酢酸；＃２０３：ペンタン酸［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］ａｍｉ    ＃２０４：３−（４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル；＃２０５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２０６：４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸；＃２０７：３−（４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオン酸；＃２０８：Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；＃２０９：（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸メチルエステル；＃２１０：４−（５−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−��チル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−４−オキソ−酪酸；＃２１１：３−（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−４−イル）−プロピオン酸；＃２１２：（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸；＃２１３：ペンタン酸［４−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；＃２１４：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃２１５：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃２１６：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２１７：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２１８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２１９：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２２０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２２１：３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド；＃２２２：Ｎ−［４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃２２３：４−メチル−ペンタン酸｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミド；＃２２４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２２５：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃２２６：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃２２７：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２２８：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃２２９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２３０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２３１：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２３２：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フェニル−ウレア；＃２３３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２３４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；＃２３５：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃２３６：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア；＃２３７：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；＃２３８：（１−｛２−［２−
（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸メチルエステル；＃２３９：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃２４０：（１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ペンタノイルアミノ−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−酢酸；＃２４１：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃２４２：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃２４３：［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；＃２４４：［４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸ブチルエステル；＃２４５：１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペラジン−１−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２４６：１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２４７：１−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２４８：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２４９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃２５０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２５１：１−［４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃２５２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２５３：：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２５４：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−��２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２５５：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２５６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２５７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２５８：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２５９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃２６０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；＃２６１：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２６２：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２６３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２６４：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃２６５：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア；＃２６６：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；＃２６７：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２６８：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２６９：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ���ル−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃２７０：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２７１：シクロプロパンカルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２７２：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２７３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃２７４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃２７５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド；＃２７６：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド；＃２７７：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−メチル−ブチルアミド；＃２７８：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；＃２７９：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２８０：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃２８１：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃２８２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃２８３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；＃２８４：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃２８５：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾー���−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２８６：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃２８７：フラン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２８８：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；＃２８９：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃２９０：１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア；＃２９１：１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２９２：１−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃２９３：Ｎ−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃２９４：シクロプロパンカルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２９５：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２９６：フラン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃２９７：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−１
−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃２９８：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃２９９：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３００：［１−（２−｛２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸メチルエステル；＃３０１：［１−（２−｛２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸；＃３０２：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃３０３：２−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃３０４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃３０５：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；＃３０６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−シクロプロピル−アセトアミド；＃３０７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−シクロペンチル−アセトアミド；＃３０８：シクロプロパンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３０９：シクロブタンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３１０：シクロペンタンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３１１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ウレア；＃３１２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−フェニル］−ウレア；＃３１３：２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３１４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃３１５：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；＃３１６：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３１７：１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；＃３１８：１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃３１９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３２０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３２１：１−［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃３２２：４−（２−｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３２３：４−｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３２４：１−［４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；＃３２５：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃３２６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ）−フェニル］−３−メチル−ブチルアミド；＃３２７：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３２８：２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３２９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ウレア；＃３３０：３−メチル−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ブチルアミド；＃３３１：（Ｒ）−２−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３３２：４−｛２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシメチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３３３：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３３４：１−［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３３５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペラジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３３６：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３３７：チオフェン−２−カルボン酸［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；＃３３８：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３３９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−２−ピペリジン−２−イル−エトキシ］−フェニル］−ウレア；＃３４０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３４１：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃３４２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミド；＃３４３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃３４４：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アミド；＃３４５：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３４６：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３４７：チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−アミド；＃３４８：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃３４９：（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−｛２−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル；＃３５０：１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３５１：１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３５２：［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルボン酸イソプロピルエステル；＃３５３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３５４：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−アセトアミド；＃３５５：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェ
ニル］−ウレア；＃３５６：１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃３５７：チオフェン−２−カルボン酸［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；＃３５８：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃３５９：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃３６０：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃３６１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃３６２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−シクロペンチル−アセトアミド；＃３６３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３６４：（Ｒ）−３−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセチルアミノ］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３６５：（Ｒ）−３−［４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３６６：（Ｒ）−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３６７：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３６８：２−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３６９：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃３７０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３７１：２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃３７２：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃３７３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃３７４：４−［４−アセチルアミノ−２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃３７５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃３７６：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃３７７：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃３７８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３７９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３８０：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アミド；＃３８１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃３８２：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アミド；＃３８３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃３８４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４，５−トリフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３８５：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−ウレア；＃３８６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃３８７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃３８８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃３８９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃３９０：４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃３９１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃３９２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ウレア；＃３９３：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃３９４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃３９５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃３９６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃３９７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃３９８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；＃３９９：４−フルオロ−Ｎ−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４００：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４０１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃４０２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４０３：１−［４−（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃４０４：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジメチル２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃４０５：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃４０６：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃４０７：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−（１，１−ジメチル２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃４０８：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４０９：２，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４１０：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４１１：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４１２：５−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４１３：３，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４１４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４１５：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イソ−ブチルアミド；＃４１６：１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプ
ロパンカルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃４１７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−イソ−ブチルアミド；＃４１８−１−（４−クロロ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃４１９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；＃４２０：１−［４−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃４２１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃４２２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃４２３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４２４：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４２５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４２６：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４２７：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃４２８：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ウレア；＃４２９：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−ウレア；＃４３０：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃４３１：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃４３２：ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃４３３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４３４：２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４３５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４３６：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；＃４３７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃４３８：１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃４３９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；＃４４０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４４１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃４４２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃４４３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４４４：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４４５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４４６：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４４７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；＃４４８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；＃４４９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃４５０：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃４５１：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４５２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４５３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃４５４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４５５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃４５６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃４５７：Ｎ−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４５８：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃４５９：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃４６０：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃４６１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃４６２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド；＃４６３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；＃４６４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；＃４６５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；＃４６６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド；＃４６７：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃４６８：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４６９：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４７０：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４７１：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４７２：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；＃４７３：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃４７４：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ３−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；＃４７５：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エ
トキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；＃４７６：４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４７７：２−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４７８：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃４７９：４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４８０：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４８１：Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４８２：Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４８３：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４８４：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４８５：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４８６：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４８７：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４８８：３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４８９：４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４９０：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４９１：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４９２：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４９３：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４９４：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃４９５：３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４９６：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃４９７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃４９８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃４９９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；＃５００：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５０１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド；＃５０２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５０３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５０４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃５０５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；＃５０６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５０７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド；＃５０８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５０９：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５１０：４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５１１：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；＃５１２：３−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５１３：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５１４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃５１５：Ｎ−［４−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５１６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃５１７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃５１８：Ｎ−［４−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５１９：４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５２０：４−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃５２１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃５２２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃５２３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃５２４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５２５：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５２６：３−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃５２７：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５２８：３−クロロ−Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５２９：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；＃５３０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；＃５３１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メトキシベンズアミド；＃５３２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；＃５３３：Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５３４：２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃５３５：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃５３６：Ｎ−［４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５３７：４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；＃５３８：３−ク
ロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃５３９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５４０：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５４１：４−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５４２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド；＃５４３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−チオフェン−２−イル−プロピオンアミド；＃５４４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド；＃５４５：３−クロロ−Ｎ−［４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃５４６：Ｎ−［４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；＃５４７：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５４８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５４９：５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃５５０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド；＃５５１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド；＃５５２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−プロピオンアミド；＃５５３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−メトキシフェニル）−プロピオンアミド；＃５５４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオンアミド；＃５５５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５５６：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５５７：Ｓ−メチル−イソオキサゾール−Ｓ−カルボン酸［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド；＃５５８：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５５９：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；＃５６０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５６１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；＃５６２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−イソニコチンアミド；＃５６３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ニコチンアミド；＃５６４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５６５：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−シアノ−ベンズアミド；＃５６６：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５６７：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；＃５６８：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５６９：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５７０：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５７１：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃５７２：Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５７３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５７４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオンアミド；＃５７５：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５７６：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃５７７：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５７８：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃５７９：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５８０：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５８１：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃５８２：４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５８３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５８４：Ｎ−［４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５８５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃５８６：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５８７：Ｎ−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−モルホリン３−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５８８：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５８９：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５９０−１−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃５９１−１−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃５９２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５９３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−Ｉ−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５９４：Ｎ−［４−（（Ｒ）−４−ベンジル−モルホリン３−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５９５：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃５９６：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２
．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃５９７：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃５９８：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃５９９：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃６００：Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０１：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−クロロ−ベンズアミド；＃６０２：Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０３：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド；＃６０４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０６：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；＃６０８：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６０９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６１０：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６１１−１−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃６１２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６１３−１−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃６１４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６１５：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃６１６：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；＃６１７−１−［４−（（Ｒ）−４−ベンジル−モルホリン３−イルメトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃６１８：４−クロロ−Ｎ−［４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃６１９：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃６２０：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２１：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２−１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２２：Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アセトアミド；＃６２４：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃６２５：Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２６：Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２７：Ｎ−［４−｛２−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６２８：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−｛２−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃６２９：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［４−｛２−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃６３０：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃６３１−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃６３２−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃６３３：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６３４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６３５：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃６３６：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；＃６３７：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；＃６３８：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃６３９：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２−１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３，４−ジクロロ−ベンズアミド；＃６４０：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６４１：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃６４２：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ウレア；＃６４３：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃６４４：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６４５：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃６４６：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃６４７：４−クロロ−Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃６４８−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ウレア；＃６４９−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃６５０−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃６５１：４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；＃６５２：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；＃６５３：４−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；＃６５４：４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；＃６５５：（１−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃６５６：（１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃６５７：（１−｛２−［４−［２−（４−クロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃６５８−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−ベンジル−ウレア；＃６５９：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６６０：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃６６１：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃６６２：（１−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル；＃６６３：（１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸エチルエステル；＃６６４−１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃６６５：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；＃６６６：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６６７：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃６６８：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６６９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６７０：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−クロロ−ベンズアミド；＃６７１−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６７２：４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃６７３：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃６７４：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６７５−１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃６７６−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６７７：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド；＃６７８：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６７９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６８０：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６８１：４−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃６８２：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃６８３：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃６８４−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６８５−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６８６−１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ウレア；＃６８７：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６８８：Ｎ−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６８９：Ｎ−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６９０：２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド；＃６９１−１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；＃６９２−１−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−モルホリン３−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃６９３−１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃６９４：Ｎ−［４−（（Ｓ）−４−ベンジル−モルホリン３−イルメトキシ）−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６９５：３−クロロ−Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃６９６：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−モルホリン−３−イルメトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃６９７：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−４−メチル−モルホリン−４−イウム；＃６９８−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃６９９−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７００−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２−１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７０１−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ウレア；＃７０２：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（１−フェニル−エチル）−ウレア；＃７０３：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７０４：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃７０５：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド；＃７０６：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアミド；＃７０７：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７０８：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−クロロ−ベンズアミド；＃７０９：１−［４−［２−
（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア；＃７１０−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ウレア；＃７１１−１−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；＃７１２−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−ベンジル）−ウレア；＃７１３：（Ｓ）−Ｉ−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；＃７１４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ホルミル−ピペラジン１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７１５−１−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；＃７１６：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；＃７１７：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７１８：（１−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃７１９：Ｎ−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２０：Ｎ−［４−［２−（４−アセチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２１−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレア；＃７２２−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７２３：４−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；＃７２４：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２５：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２６：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２７：３−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７２８：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ］−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７２９：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７３０：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７３１：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７３２：３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７３３：３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７３４−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２−１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７３５：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７３６−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７３７−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７３８−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７３９：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃７４０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃７４１：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；＃７４２：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド；＃７４３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−メチル−ベンズアミド；＃７４４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド；＃７４５：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド；＃７４６−１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−ベンジル−ウレア；＃７４７−１−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；＃７４８：４−｛２−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；＃７４９：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル−エトキシ］−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル−フェニル］−３−ベンゾイル−ウレア；＃７５０：Ｎ−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃７５１：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７５２：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−ホルミル−ピペラジン１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃７５３：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃７５４：３−フルオロ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃７５５：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシベンズアミド；＃７５６：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７５７：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃７５８：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７５９：２，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７６０：３，５−ジメトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７６１：３，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７６２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−アセトアミド；＃７６３：２−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７６４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；＃７６５：２−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７６６：２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７６７：２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７６８：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；＃７６９：２−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７７０：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｍ−トリル−アセトアミド；＃７７１：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｐ−トリル−アセトアミド；＃７７２：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７７３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｏ−トリル−アセトアミド；＃７７４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］ジアゼパン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７７５：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７７６：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７７７−１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７７８：Ｎ−［４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃７７９：シクロブタンカルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃７８０：シクロペンタンカルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃７８１：シクロヘキサンカルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃７８２：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ホルミル［１，４］ジアゼパン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７８３−１−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−フルオロ−ベンジル）−ウレア；＃７８４：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７８５：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンズアミド；＃７８６：４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；＃７８７：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−フルオロ−ベンズアミド；＃７８８：１−｛２−［２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；＃７８９：３−メトキシ−Ｎ−｛３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−ベンズアミド；＃７９０：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；＃７９１：４−｛２−［４−（３−メトキシベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；＃７９２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−３−イル−アセトアミド；＃７９３：２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセトアミド；＃７９４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；＃７９５：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド；＃７９６：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃７９７：Ｎ−［４−［２−（４−シクロプロパンカルボニルピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃７９８：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；＃７９９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ピリジン−２−イル−アセトアミド；＃８００：（Ｒ）−１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；＃８０１：（Ｒ）−１−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；＃８０２：（Ｓ）−１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；＃８０３：（Ｓ）−Ｉ−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−２−カルボン酸アミド；＃８０４：（Ｓ）−１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；＃８０５：Ｎ−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃８０６：Ｎ−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃８０７：Ｎ−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃８０８：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；＃８０９：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；＃８１０：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；＃８１１：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；＃８１２：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン；＃８１３：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−フルオロ−フェニル）−アミン；＃８１４：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン；＃８１５：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（３−フルオロ−フェニル）−アミン；＃８１６：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミン；＃８１７：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−アミン；＃８１＃：［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］ピリジン−３−イル−アミン；＃８１９−１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；＃８２０：チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド；＃８２１：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド；＃８２２：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド；＃８２３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド；＃８２４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃８２５：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃８２６：４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；＃８２７：Ｎ−［４−［２−（８−アセチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃８２８：Ｎ−［４−［２−（３−アセチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド；＃８２９：Ｎ−［４−［２−（８−アセチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシベンズアミド；＃８３０：Ｎ−［４−［２−（３−アセチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシベンズアミド；＃８３１：（Ｓ）−３−［４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃８３２：（Ｒ）−３−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃８３３：（Ｒ）−２−［４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃８３４：（Ｒ）−２−［４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；＃８３５：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−ウレア；および＃８３６：
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ウレア。
【０２３６】
加えて、式（Ｉａ）およびそれからの関連する式のような、本発明の個々の化合物および化学物質の上位概念は、そのすべての医薬上許容される塩、溶媒和物、および特に水和物を含む。
【０２３７】
本発明は、本明細書中に開示された各化合物および上位概念式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびその混合物を、丁度、あたかもそれらが、各々、個々に、各キラル原子、例えば炭素についての具体的な立体化学表示でもって開示されるように含むと理解される。
【０２３８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、図１ないし１２中の一般的な合成スキーム、ならびに当業者によって用いられる関連する公開された文献の手法に従って調製することができる。これらの反応についての例示的な試薬および手法は、後に、実施例で出現する。保護および脱保護は当該分野で一般的に知られた手法によって行うことができる（例えば、ここに引用してその全体を援用するＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］参照）。
【０２３９】
本発明は、本発明のある種の化合物の構造的対称性の結果として生じる、ジアステレオマー、ならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含む。（キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー混合物の再結晶化などのような）個々の異性体の分離、個々の異性体の（エナンチオマー選択的合成等のような）選択的合成は、当業者によく知られた種々の方法の適応によって達成される。
【０２４０】
適応症および治療の方法
本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ受容体活性のモジュレーターについてのこれまでの有益な使用に加えて、本明細書中に開示される化合物は、いくつかのさらなる病気および障害の治療において、およびその兆候の緩和で有用であると考えられる。限定されるものではなく、これらは以下のものを含む：
１．抗血小板療法（血小板凝集に関連する疾患）：
抗血小板剤（抗血小板）は種々の疾患について記載されている。例えば、冠動脈病においては、それらは、閉塞性血餅（たとえば、冠動脈血栓）を発生する危険性がある患者において心筋梗塞または発作を予防するのを助けるために用いられる。
【０２４１】
心筋梗塞（心臓発作）においては、心臓の筋肉は冠動脈血管における閉塞の結果として充分な酸素が豊富な血液を受け取らない。もし発作が進行しているか、またはその直後に（好ましくは３０分以内に）摂取すれば、抗血小板は心臓に対する損傷を低下させることができる。
【０２４２】
一過性の虚血性発作（「ＴＩＡ」または「ミニ−発作」）は、動脈を通っての減少した血流による、通常、血餅の閉塞による脳への酸素流動の短い遮断である。抗血小板薬物は、ＴＩＡを予防するにおいて効果的であることが判明している。
【０２４３】
狭心症は、心臓のいくつかの部分への不適切な酸素が豊富な血液の流動（虚血症）によって引き起こされる、一時的かつしばしば再発する胸の痛み、圧迫または不快である。狭心症を持つ患者においては、抗血小板療法は狭心症の効果、および心筋梗塞の危険性を低下させることができる。
【０２４４】
発作は、通常、血餅による大脳血管の閉塞による、脳が酸素の豊富な血液を充分に受け取らない事象である。高い危険性の患者においては、規則的に抗血小板剤を摂取することは、最初のまたは第二の発作を引き起こす血餅の形成を妨げることが判明している。
【０２４５】
血管形成術は、血餅による動脈閉鎖を開放するのに用いられるカテーテルベースの技術である。この手法の直後にステンティングを行って動脈を開放したままとするか否かに関わらず、抗血小板剤は該手法に続いてさらなる血餅を形成する危険性を低下させることができる。
【０２４６】
冠動脈バイパス外科処置は、動脈または静脈を身体中の他の箇所から採取し、ブロックされた冠動脈に移植し、閉塞の周り、および新たに付着された血管を通じて血液経路を再度形成する外科的手法である。該手法の後、抗血小板は二次的な血餅の危険性を低下させることができる。
【０２４７】
心房細動は維持された不規則な心臓のリズムの最も普通のタイプ（不整脈）である。心房細動は毎年約２００万の米国人に影響する。心房細動においては、心房（心臓の上方のチャンバー）は、電気的信号を迅速に発し、これはそれらが通常に接触するよりはむしろ振動させる。その結果は、異常に早くかつかなり不規則な拍動である。心房細動のエピソード後に投与した場合、抗血小板剤は、心臓に形成され、脳に移動する血餅（塞栓）の危険性を低下させることができる。
【０２４８】
５−ＨＴ２Ａ受容体は、血管の平滑筋で発現され、活性化された血小板によって分泌される５−ＨＴは、血管収縮ならびに血餅形成の間におけるさらなる血小板の活性化を引き起こす。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは血小板凝集を阻害し、かくして、抗血小板療法としての潜在的治療であるという証拠がある（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００２  Ｊａｎ．２５（１）；２８−３２；およびＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １９９１  Ｓｅｐ  ２；６６（３）：３５５−６０参照）。
【０２４９】
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈病ならびに心血管合併症（Ｂｒ．Ｎｅｄ．Ｊ．２９８：４２４−４３０，１９８９参照）、動脈血栓（Ｐａｗｌａｋ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅａｒｃｈ  ９０：２５９−２７０，１９９８参照）、アテローム性動脈硬化症（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．ｅｌ  ａｌ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １６８：２３−３１，２００３参照）、セロトニンによって引き起こされた血管収縮（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．ａｎｄ  Ｃｈｉｂａ．Ｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２６：５０３−５１０，１９９５参照）、血管形成術またはステント設置後の動脈の再狭窄（Ｆｕｊｉｔａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．１４５：ｅ１６  ２００３参照）を治療するのに用いることができる。それは、単独で、または血栓溶解療法、例えば、ｔＰＡ（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３０：３２１−３３２，２０００参照）と組み合わせて用いて、ＭＩまたは虚血症後心筋不全後の心臓保護（Ｍｕｔｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７２：１１９−１３２，２００５参照）または経皮冠動脈介入の間における虚血性負傷からの保護（Ｈｏｒｉｂｅ，Ｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６８：６８−７２，２００４参照）などを提供することもでき、これは、それに由来する合併症も含む。
【０２５０】
５−ＨＴ２Ａ逆アンタゴニストは患者において循環アジポネクチンを増加させることができ、これは、それらが、アジポネクチンに関連する適応症、例えば、心筋虚血症再灌流負傷およびアテローム性動脈硬化症に対して患者を保護するのにも有用であろうことを示唆する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｓｈｏｓａｋｕ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ２００５，１６，４２３−４２８参照）。
【０２５１】
本明細書中で開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、例えば、限定されるものではないが、前記した適応症において凝集する血小板の血管収縮産物に拮抗することによって、抗血小板療法を必要とする患者に対してミクロ循環の有益な改良を提供する。従って、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において血小板凝集を低下させる方法を提供する。さらなる具体例において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において冠動脈病、心筋梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、または前記のもののいずれかの兆候を治療する方法を提供する。
【０２５２】
さらなる具体例において、本発明は、危険性が存在する時点において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置患者、または心房細動に罹患した患者において血餅形成の危険性を低下させる方法を提供する。
【０２５３】
２．喘息
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）は急性喘息の病理生理学に関連付けられてきた（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，２０００，２１，１３；およびＤｅ  Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１２４，８５７−８６４参照）。本明細書中で開示された本発明の化合物は喘息の治療およびその兆候の治療で有用である。従って、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において喘息を治療する方法を提供する。さらなる具体例において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において喘息の兆候を治療する方法が提供される。
【０２５４】
３．興奮
興奮は、敵意、極端な刺激、貧弱な衝撃制御、緊張および非協調性を含めたある範囲の兆候を伴うよく認識された挙動症候群である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｊ，  ａｎｄ  Ｂｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ  Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ  ３４（１０）：７１１−７２１参照）。
【０２５５】
興奮は、老人において通常に起こり、神経系の変性病であるアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソンおよびハンチントンによって、および脳において多発性発作によって引き起こされ、認知症を誘導しかねない、発作、または多発性−梗塞認知症のような血管に影響する病気によって引き起こされたもののような認知症をしばしば伴う。アルツハイマー病はすべての認知症のほぼ５０ないし７０％を占める（Ｋｏｓｓ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ  Ａｇｉｔａｔｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ  １１（ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ４５−Ｓ５０参照）。
【０２５６】
６５歳以上の人の見積もって５パーセント、および８０歳以上の人の２０パーセントまでが認知症に罹っており；これらの罹患者のうち、ほぼ半分が興奮、徘徊および暴力の爆発のような挙動の乱れを呈する。
【０２５７】
興奮した挙動は、認識的に無傷な老齢な人において、および認知症以外の精神病障害を持つ人によっても発現され得る。
【０２５８】
興奮は、看護施設および他の援助ケア状況においてハロペリドールのような抗精神病投薬でしばしば治療される。脳中の５−ＨＴ２Ａ受容体において作用する剤は、アルツハイマー認知症を含めた、患者における興奮を低下させる効果を有するという証拠が出現している（Ｋａｔｚ，Ｉ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９９  Ｆｅｂ．，６０（２）：１０７−１１５：およびＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０００  Ｏｃｔ．，５７（１０）：９６８−９７６参照）。
【０２５９】
本明細書中で開示された本発明の化合物は、興奮、およびその兆候を治療するのに有用である。かくして、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において興奮を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、興奮は認知症以外の精神病障害によるものである。いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、認知症にかかった患者において興奮、またはその兆候を治療する方法を提供する。そのような方法のいくつかの具体例において、認知症は、神経系の変性病、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病およびハンチントン病、または限定されるものではないが、発作および多発性−梗塞認知症を含めた血管に影響する病気による認知症によるものである。いくつかの具体例において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において、興奮、またはその兆候を治療する方法が提供され、ここに、該患者は認識的に無傷の老齢の患者である。
【０２６０】
４．精神分裂症および他の障害の治療におけるハロペリドールに対するアッド−オン療法
精神分裂症は、通常、初期の成人時代に最初に出現し、多数の特徴、精神病兆候、進行、相発生、およびこれまでに達成された最高レベル未満の領域における社会的挙動および専門能力の劣化によって特徴付けられる未知起源の精神病理学的障害である。特徴的な精神病兆候は、思考概念（複数の、断片的、支離滅裂、受け入れがたい、または単純に妄想的な内容または迫害の概念）の、および精神性（共同の喪失、イマジネーションの飛行、理解不能までの支離滅裂）の障害、ならびに認識性（幻覚）の、情緒（薄っぺらい、または不適切な情緒）の、自己−認識の、意図および衝撃の、人間間の関係の障害、および最後に、（カタトニーのような）精神運動障害である。他の兆候もまたこの障害に関連付けられている（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ参照）。
【０２６１】
ハロペリドール（ハルドール）は優れたドーパミンＤ２受容体アンタゴニストである。それは急性精神分裂症兆候について広く記載されており、精神分裂症の正兆候で非常に効果的である。しかしながら、ハルドールは精神分裂症の負の兆候に対しては効果的でなく、現実には、負の兆候ならびに認識機能不全を誘導し得る。本発明のいくつかの方法によると、ハルドールと同時に５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを加えると、負の兆候に対するその誘導効果を低下させ、または排除し、および患者の次の精神分裂症事象までの再発を遅延させつつ、正の兆候に対するその効果を喪失することなく、ハルドールのより低い用量を用いる能力を含めた利益を提供する。
【０２６２】
ハロペリドールは、種々の挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器官性およびＮＯＳ）、精神病障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）の治療で用いられる。さらなる使用は幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐の治療を含む。ハロペリドールとともに本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを投与すると、これらの適応症における利点も提供するであろう。
【０２６３】
いくつかの具体例において、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器官性およびＮＯＳ）、精神病障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０２６４】
いくつかの具体例において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病（器官性およびＮＯＳ）、精神病障害、精神病、精神分裂症（急性、慢性およびＮＯＳ）を治療する方法を提供する。
【０２６５】
いくつかの具体例において、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐を治療する方法を提供する。
【０２６６】
いくつかの具体例において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐の治療する方法を提供する。
【０２６７】
さらなる具体例において、本発明は、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において精神分裂症を治療する方法を提供する。好ましくは、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０２６８】
ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストの投与は５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストの投与と同時とすることができ、あるいはそれらは異なる時点で投与することができる。当業者であれば、有害なハロペリドール効果の最も有効な低下または排除のための適切な投与養生法を決定することができるであろう。いくつかの具体例において、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、単一の投与形態で投与され、他の具体例において、それらは別々の投与形態で投与される。
【０２６９】
本発明は、さらに、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与することを含む、精神分裂症に罹患した患者へのハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候を軽減する方法を提供する。
【０２７０】
５．睡眠障害
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｌｅｅｐ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ  ２００２  Ｓｌｅｅｐ  Ｉｎ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｐｏｌｌにおいては、調査した成人のうち、過去１年において１週間当たり少なくとも数夜の不眠症の１以上の兆候を経験した者が半分を超えている（５８％）と報告されている。加えて、１０人中約３人（３５％）が、彼らは毎晩またはほとんど毎晩不眠症−様兆候を経験している。
【０２７１】
正常な睡眠サイクルおよび睡眠構成は、種々の器官的原因ならびに環境の影響によって破壊され得る。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓによると、８０を超える睡眠障害が認められている。これらのうち、本発明の化合物は、例えば、以下の睡眠障害のいずれか１以上で効果的である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｄｉｎｇ  Ｍａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）：
Ａ．睡眠不全
ａ．固有の睡眠障害：
精神生理学的睡眠不全、睡眠状態誤認識、特発性睡眠不全、閉塞性睡眠無呼吸症候群、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気不全症候群、周期的四肢運動症候群、下肢静止不能症候群、および固有の睡眠障害ＮＯＳ。
【０２７２】
ｂ．外因性睡眠障害：
不適切な睡眠衛生、環境睡眠障害、高不眠症、調整睡眠障害、不充分な睡眠症候群、制限−状況睡眠障害、睡眠開始共同障害、夜行性節食（節飲）症候群、催眠依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害および外因性睡眠障害ＮＯＳ。
【０２７３】
ｃ．日周期リズム睡眠障害：
時間ゾーン変化（ジェット症候群）症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−目覚めパターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群、非−２４−時間睡眠−目覚め障害および日周期リズム睡眠障害ＮＯＳ。
【０２７４】
Ｂ．錯眠
ａ．覚醒障害：
混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖。
【０２７５】
ｂ．睡眠−目覚め移行障害：
リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣。
【０２７６】
Ｃ．医学的／精神病学的障害に関連する睡眠障害
ａ．精神的障害関連：
精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害およびアルコール依存症。
【０２７７】
ｂ．神経学的障害関連：
大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的な家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇および睡眠−関連頭痛
ｃ．他の医学的障害関連：
睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛およびポスト−外科処置。
【０２７８】
睡眠剥奪の影響は過剰な日中眠気よりも大きい。慢性不眠症は、ストレス、不安、鬱病および医学的病気の上昇したレベルを報告する（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｓｏｍｍｎｉａ  Ｆａｃｔｓ  Ｓｈｅｅｔ，Ｏｃｔ．１９９５）。予備的な証拠は、睡眠の有意な喪失を引き起こす睡眠障害を有することは、免疫抑制、高血圧、心臓不整脈、発作、および心筋梗塞のような心血管合併症、危うくなったグルコース耐性、増大した肥満および代謝症候群による感染に対する増大した罹患性に寄与し得ることを示唆する。本発明の化合物は、睡眠の質を改良することによってこれらの合併症を予防しまたは軽減するのに有用である。
【０２７９】
睡眠障害の大部分に対する最も普通のクラスの投薬はベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの有害な作用のプロフィールは日中沈静、減少した運動協調、および認識損傷を含む。さらに、１９８４年におけるＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐｉｎｇ  Ｐｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｓｏｍｎｉａは、薬物含有、依存性、逃避およびリバウンド不眠症に対して起こった関心のため、４ないし６週間を超えてのそのような沈静−睡眠薬の使用を思いとどませるガイドラインを開発した。従って、より効果的であって、および／または現在使用されているものよりも副作用が少ない、不眠症の治療に対して薬理学的剤を有するのが望ましい。加えて、ベンゾジアゼピンは睡眠を誘導するのに用いられるが、睡眠の維持、睡眠の強化またはゆっくりとした波の睡眠に対してほとんどないしは全く効果を有しない。従って、睡眠維持障害は現在は余り治療されていない。
【０２８０】
本発明の化合物がそうであるような同様な作用メカニズムの剤での臨床試験は、正常な健康的なボランティアならびに睡眠障害および気分障害を持つ患者において客観的および主観的睡眠パラメーターに対して有意な改良を示した［Ｓｈａｒｐｌｅｙ  ＡＬ，  ｅｔ  ａｌ．Ｓｌｏｗ  Ｗａｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ２Ａ  ａｎｄ  ５ＨＴ２Ｃ  Ｒｅｃｅｐｔｅｒｓ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９４，Ｖｏｌ．３３（３／４）：４６７−７１；Ｗｉｎｏｋｕｒ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ  ｏｎ  Ｓｌｅｅｐ  Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：  Ａ  Ｐｉｌｏｔ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｓｏｃ  ｏｆ  Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ，２０００，Ｖｏｌ．４８：７５−７８；およびＬａｎｄｏｌｔ  ＨＰ，ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２  Ｒｅｃｅｐｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｌｅｅｐ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｎ  ＥＥＧ  Ｐｏｗｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒａ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｖｏｌ．２１（３）：４５５−６６］。
【０２８１】
いくつかの障害は、時々、他の疾患と組み合わされて見出され、従って、それらの疾患は式（Ｉａ）の化合物によって治療可能である。例えば、限定されるものではないが、気分障害に罹患した患者は、典型的には、式（Ｉａ）の化合物によって治療することができる睡眠障害に罹っている。本発明がそうであるように、２以上の存在するまたは潜在的な疾患を治療する１つの薬理学的剤を有することはコスト的により有利であり、良好なコンプライアンスに導き、２以上の剤を摂取するよりも副作用はより少ない。
【０２８２】
本発明の目的は、睡眠障害を治療するのに用いられる治療剤を提供することにある。本発明のもう１つの目的は、２以上の疾患を治療するのに有用であろう１つの医薬剤を提供することにあり、ここに、該疾患の１つは睡眠障害である。本明細書中に記載された本発明の化合物は、単独で、あるいは軽い睡眠インデューサー（すなわち、抗ヒスタミン剤）と組み合わせて用いることができる。
【０２８３】
睡眠構成：
睡眠は２つの生理学的状態：非迅速目運動（ＮＲＥＭ）および迅速目運動（ＲＥＭ）睡眠を含む。ＮＲＥＭ睡眠は４つの段階よりなり、その各々は、より深い睡眠を示すより遅いパターンを伴う、進行性のより遅い脳波パターンによって特徴付けられる。いわゆるデルタ睡眠、ＮＲＥＭ睡眠の段階３および４は睡眠の最も深くかつ最もリフレッシュするタイプである。睡眠障害を持つ多くの患者は段階３および４の回復的睡眠を適切に達成することができない。臨床学的項目においては、患者の睡眠パターンは断片化されて記載され、これは、患者が段階１および２の間で交代する長い時間を費やし（半−目覚め）、覚醒しており、深い睡眠ではほとんど時間がないことを意味する。本明細書中で用いるように、用語「断片化された睡眠構成」は、睡眠障害患者のような個人を意味し、個人が、それから、限定された外部刺激によって目覚め状態に容易に覚醒することができる睡眠のより軽い期間である、ＮＲＥＭ睡眠段階１および２においてその睡眠時間の大部分を費やす。その結果、個人は、睡眠時間を通じての頻繁な目覚めによって中断される軽い睡眠の頻繁な回数を通じて循環する。多くの睡眠障害は、断片化された睡眠構成によって特徴付けられる。例えば、睡眠不満を持つ多くの老齢の患者は、長い続きの深いリフレッシュする睡眠（ＮＲＥＭ段階３および４）を達成するのに困難を有し、その代わり、ＮＲＥＭ睡眠段階１および２においてその睡眠時間の大部分を費やす。
【０２８４】
断片化された睡眠構成とは対照的に、本明細書中で用いるように、用語「睡眠強化」は、ＮＲＥＭ睡眠期間、特に段階３および４の数、およびそれらの睡眠期間の長さが増大し、他方、目覚め期間の数および長さが減少する状態を意味する。本質的には、睡眠障害患者の構成は、夜の間における増大した睡眠の期間およびより少数の目覚めを伴う睡眠状態まで強化され、より少ない振動段階１および２睡眠を伴う遅延波睡眠（段階３および４）においてより長い時間が費やされる。本発明の化合物は、従前に断片化された睡眠を持つ患者は、今回、より長いより合致する時間の間回復的デルタ−波睡眠を達成できるように、睡眠パターンを強化することにおいて効果的であり得る。
【０２８５】
睡眠が段階１からより後の段階に進むにつれ、心拍および血圧は降下し、代謝速度およびグルコース消費は降下し、筋肉は緩和される。正常な睡眠構成においては、ＮＲＥＭ睡眠は合計睡眠時間の約７５％を占め；段階１は合計睡眠時間の５ないし１０％を占め、段階２は約４５ないし５０％を占め、段階３はほぼ１２％を占め、段階４は１３ないし１５％を占める。睡眠開始から約９０分後、ＮＲＥＭ睡眠は夜の最初のＲＥＭ睡眠エピソードにとって代わられる。ＲＥＭは合計睡眠時間のほぼ２５％を占める。ＮＥＲＭ睡眠とは対照的に、ＲＥＭ睡眠は高い脈拍、呼吸、および血圧、ならびに活性な目覚め段階で見られるのと同様な他の生理学的パターンによって特徴付けられる。よって、ＲＥＭ睡眠は「逆説睡眠」としても知られている。睡眠の開始はＮＲＥＭ睡眠の間に起こり、健康な若い成人では１０ないし２０分を要する。ＲＥＭ相と共にＮＲＥＭ睡眠の４つの段階は、睡眠の持続を通じて通常は４回または５回反復される１つの完全な睡眠サイクルを形成する。睡眠の周期的な性質は規則的であって信頼でき；ＲＥＭ期間は夜の間に約９０分毎に起こる。しかしながら、最初のＲＥＭ期間は最も短い傾向があり、しばしば、１０分未満継続し、他方、より遅いＲＥＭ期間は４０分まで継続し得る。老化と共に、リタイヤリングおよび睡眠開始の間の時間は増大し、夜の時間の睡眠の合計量は、睡眠の維持ならびに睡眠の質を損なう睡眠構成の変化のため減少する。ＮＲＥＭ（特に段階３および４）およびＲＥＭ睡眠は共に低下する。しかしながら、最も軽い睡眠である段階１のＮＲＥＭ睡眠は年齢と共に増加する。
【０２８６】
本明細書中で用いるように、用語「デルタパワー」は、ＮＲＥＭ睡眠の間における０．５ないし３．５Ｈｚ範囲のＥＥＧ活性の持続の尺度を意味し、これは、より深くよりリフレッシュする睡眠の尺度であると考えられている。デルタパワーは、プロセスＳと呼ばれる理論的プロセスの尺度であると仮定されており、与えられた睡眠時間の間に個人が経験する睡眠の量に逆に関連すると考えられている。睡眠はホメオスタシスメカニズムによって制御され；従って、眠るのが少なくなれば、睡眠する駆動はより大きくなる。プロセスＳは目覚め期間を通じて形成され、デルタパワー睡眠の間に最も効果的に放出されると考えられる。デルタパワーは、睡眠時間に先立ってのプロセスＳの大きさの尺度である。より長く起きたままでいるとプロセルＳはより大きくなり、または睡眠する駆動はより大きくなり、かくして、ＮＲＥＭ睡眠の間におけるデルタパワーはより大きくなる。しかしながら、睡眠障害を持つ個体はデルタ波睡眠を達成し維持する困難性を有し、かくして、睡眠の間におけるこの形成を放出する限定された能力を持つプロセスＳの大きな形成を有する。プレ臨床的におよび臨床的にテストされた５−ＨＴ２Ａアゴニストは、デルタパワーに対する睡眠剥奪の効果を模倣し、これは、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストまたはアンタゴニストで処理された睡眠障害を持つ対象は、より深くよりリフレッシュする睡眠を達成できるであろうことを示唆する。これらの同一の効果は、現在市販されている薬理療法では観察されていない。加えて、睡眠に対する現在市販されている薬理療法は、ＧＡＢＡ受容体に関連するあと作用または嗜癖のような副作用を有する。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストはＧＡＢＡ受容体を標的とせず、従って、これらの副作用は関心事ではない。
睡眠障害の主観的および客観的測定：
睡眠の開始、持続または質（例えば、非−回復的または回復的睡眠）が損なわれるか、または改善されるかを判断する多数の方法がある。１つの方法は患者の主観的判断であり、例えば、彼らは目覚めに際して眠いかまたは休息されたかを感じる。他の方法は、睡眠の間に他の者による患者の観察を含む。例えば、患者が寝入るのにどれくらい時間がかかったか、夜の間に患者が何回目覚めたか、睡眠の間に患者がどれくらい休めないか。もう１つの方法は、ポリソムノグラフィーを用いて睡眠の段階を客観的に測定することである。
【０２８７】
ポリソムノグラフィーは睡眠の間における多数の電気生理学的パラメーターのモニタリングであり、一般には、ＥＥＧ活性、エレクトロキュログラフィー活性およびエレクトロミオグラフィー活性の測定、ならびに他の測定を含む。これらの結果は、観察と共に、睡眠潜伏期間（寝入るのに必要な時間の量）のみならず、睡眠の質の表示となり得る睡眠持続（睡眠および覚醒の総じてのバランス）および睡眠の強化（デルタ−波または回復的睡眠において費やされた睡眠時間のパーセント）を測定することができる。
【０２８８】
ポリソムノグラフィーによって測定することができる５つの区別される睡眠の段階：迅速目運動（ＲＥＭ）睡眠および４つの段階の非−迅速目運動（ＮＲＥＭ）睡眠（段階１、２、３および４）がある。段階１  ＮＲＥＭ睡眠は覚醒から睡眠への移行であり、健康な成人において時間が費やされた無睡眠の約５％を占める。特異的なＥＥＧ波形（睡眠スピンドルおよびＫ複合体）によって特徴付けられる段階２のＮＲＥＭ睡眠は時間が費やされた無睡眠の約５０％を占める。（集合的に、遅延−波睡眠およびデルタ−波睡眠としても知られる）段階３および４のＮＲＥＭ睡眠は睡眠の最も深いレベルであり、睡眠時間の約１０ないし２０％を占める。生き生きとした夢の大部分がその間に起こるＲＥＭ睡眠は合計睡眠の約２０ないし２５％を占める。
【０２８９】
これらの睡眠段階は夜を通じての特徴的な一時的組織化を有する。ＮＲＥＭ段階３および４は夜の最初の１／３ないし１／２で起こる傾向があり、睡眠剥奪に対する応答の持続が増加する傾向がある。ＲＥＭ睡眠は夜を通じて周期的に発生する。約８０ないし１００分毎にＮＲＥＭ睡眠と交代する。ＲＥＭ睡眠時間は朝に向けて持続が増大する。ヒトの睡眠はライフスパンを通じて特徴的にやはり変化する。子供時代および初期の青春期における多量の遅延−波睡眠での相対的安定性後、睡眠の継続および深さは成人の年齢範囲を通じて劣化する。この劣化は、増大した覚醒および段階１の睡眠および減少した段階３および４の睡眠によって反映される。
【０２９０】
加えて、本発明の化合物は、ナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる睡眠障害の治療で有用であり得る。セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体における逆アゴニストは、過剰日中眠気を減少させることができる夜間の睡眠の質を改良する。
【０２９１】
従って、本発明のもう１つの態様は、睡眠障害の治療のための本発明の化合物の治療的使用に関する。本発明の化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体における優れた逆アゴニストであり、以下の：睡眠開始潜伏期間（睡眠誘導の尺度）の低下、夜間目覚めの数の低下、およびＲＥＭ睡眠に影響することのないデルタ−波睡眠（睡眠質の増強および睡眠強化の尺度）の時間量の延長のうちの１以上を促進することによって睡眠障害の治療で効果的であり得る。加えて、本発明の化合物は、単独療法として、あるいは睡眠誘導剤、例えば、限定されるものではないが、抗ヒスタミン剤と組み合わせて効果的であり得る。
【０２９２】
６．糖尿病関連病理学：
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、糖尿病性腎臓障害（ＤＮ）および糖尿病性網膜障害（ＤＲ）のような糖尿病合併症の主な病因であるが、糖尿病患者における増大した血漿中セロトニン濃度も、病気進行において役割を演じることに関連付けられている（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ，Ｍ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１９９２，６６（６），７６５−７４；およびＡｎｄｒｚｅｊｅｗｓｋａ−Ｂｕｃｚｋｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｋｌｉｎ  Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（２），１０１−４）。セロトニンは血管麻痺および増大した血小板凝集性において役割を演じると考えられている。微小血管血流の改善は、糖尿病合併症に対して役に立ち得る。
【０２９３】
Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３  Ｊｕｎ；３６７（６）：６０７−１４におけるＣａｍｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｔｔｅｒによる最近の研究は、５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト実験薬物ＡＴ−１０１５、およびリタンセリンおよびサルポグレレートを含めた他の非−特異的５−ＨＴ２Ａアンタゴニストを用いた。これらの研究は、すべての３つの薬物が、糖尿病ラットで欠乏した１９．８％坐骨運動伝導の顕著な修正（８２．６ないし９９．７％）を生じさせることができることを見出した。同様に、坐骨神経内膜血流および伏在感覚伝導速度の４４．７％および１４．９％低下が完全に逆行された。
【０２９４】
別々の患者試験において、サログレレートが、糖尿病性腎臓障害の発生または進行の予防について評価された（Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ．２００２  Ｎｏｖ；５８（２）：１２３−９）。２４ヶ月の治療の試験において、サルポグレレートは尿中アルブミン排出レベルを有意に低下させた。
【０２９５】
７．緑内障
５−ＨＴ２受容体アンタゴニストの局所目投与の結果、サル（Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １：１３７−１４７（１９８５））およびヒト（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｃａｎｄ  Ｓｕｐｐｌ  ２２４：２４−２５（１９９７））において目中圧力（ＩＯＰ）が低下し、これは、緑内障を伴う目高血圧の治療における５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストのような同様な化合物についての利用性を示す。５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであるケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ  ｓｕｐｒａ）およびサルポグレレート（Ｔａｋｅｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ３６：Ｓ７３４（１９９５））は、緑内障患者におけるＩＯＰを有意に低下させることが示されている。
【０２９６】
８．進行性多病巣性白質脳障害
進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）は、免疫寛容患者における稀突起神経膠細胞の日和見ウイルス感染によって引き起こされる致死的脱髄病である。原因はＪＣウイルス、すなわち、成人期前の集団の大部分に感染し、腎臓において潜伏感染を確立する普遍的なパポバウイルスである。免疫寛容宿主においては、該ウイルスは再度活性化し、生産的に稀突起神経膠細胞に感染し得る。この従前は稀であった疾患は、１９８４年までは、主として、リンパ系増殖性障害に罹患した人々で報告されており、それはＡＩＤＳを持つ患者の４％で起こるので今日ではより普通である。患者には、通常、片側不全麻痺または視野欠乏のような無常にも進行性の病巣神経学的血管が現れ、または精神的状態の変化が伴う。脳ＭＲＩに際して、１以上の白色物質病巣が存在し、それらはＴ２−重み付けイメージにおいて強度が高く、Ｔ１重み付けでは強度が低い。質量効果はなく、コントラストの増強は稀である。診断は脳バイオプシーによって確認することができ、イン・サイチュウハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学的検査によってウイルスが示される。ＣＳＦからのＪＣウイルス配列のポリメラーゼ鎖反応増幅は、バイオプシーに対する必要性なくして診断を確認することができる［例えば、Ａｎｔｉｎｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  （１９９７）  ４８：６８７−６９４；Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｊｏｒ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  （１９９９）  １９：１９３−２００；およびＰｏｒｔｅｇｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）  １１：２９７−３０４］。現在、効果的な療法はない。診断後の生存はＡＩＤＳ患者において約３ないし５ヶ月である。
【０２９７】
ＪＣウイルスは受容体−媒介クラトリン−依存性エンドサイトーシスによって細胞に入る。ヒト膠細胞（例えば、稀突起神経膠細胞）へのＪＣウイルスの結合は、リガンド−誘導性クラトリン−依存性メカニズムによる進入および感染に非常に重要である細胞内シグナルを誘導する［Ｑｕｅｒｂｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  （２００４）  ７８：２５０−２５６］。最近、５−ＨＴ２Ａは、クラトリン−依存性エンドサイトーシスによるＪＣウイルスの感染性進入を媒介するヒト膠細胞上の受容体であることが示された［Ｅｌｐｈｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００４）  ３０６：１３８０−１３８３］。ケタンセリンおよびリタンセリンを含めた５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ヒト膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは５−ＨＴ２Ａにおいて逆アゴニスト活性を有する。
【０２９８】
逆アゴニストを含めた５−ＨＴ２Ａアンタゴニストは、ＰＭＬの治療において有用であると考えられてきた［Ｅｌｐｈｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００４）  ３０６：１３８０−１３８３］。５−ＨＴ２ＡアンタゴニストでのＨＩＶ−感染患者の予防的処置は、ＪＣウイルスの中枢神経系への拡大およびＰＭＬの発生を予防すると考えられている。ＰＭＬでの患者の攻撃的治療的処置は、中枢神経系内のウイルス拡大を低下させ、脱髄のさらなるエピソードを予防すると考えられている。
【０２９９】
いくつかの具体例において、本明細書中に開示された５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法が提供される。
【０３００】
９．高血圧
セロトニンは血管トーン、血管収縮、および肺高血圧の調節において重要な役割を演じると観察されてきた（Ｄｅｕｃｈａｒ，  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｌｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１８（１）：２３−３１．２００５；およびＭａｒｃｏｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．９４（９）：１２６３−７０  ２００４参照）。ケタンセリン、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、循環ショック、頭蓋内高血圧、および心臓発作の間における大脳虚血症に対して保護し（Ｃｈａｎｇ，  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．  Ｓｈｏｃｋ  ２４（４）：３３６−３４０  ２００５参照）；および自然発生高血圧ラットにおいて血圧を安定化させる（Ｍｉａｏ，  Ｃ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０（３）：１８９−１９３参照）ことが示されている。マインセリン、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、ラットにおいてＤＯＣＡ−塩誘導高血圧を予防することが示されている（Ｓｉｌｖａ，Ａ．Ｅｕｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１８（２−３）：１５２−７  ２００５参照）。
【０３０１】
１０．疼痛
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、疼痛の治療でも効果的である。サルポグレレートは、腹腔内投与後におけるラットでの熱誘導疼痛、およびクモ膜下腔または腹腔内投与のいずれかの後におけるラットでの炎症性疼痛双方に対する有意な鎮痛効果を提供することが観察されている（Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１６：１８−２２  ２００５参照）。ヒトにおけるこの同一の５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、腰椎円板ヘルニア形成によって引き起こされた坐骨神経痛に関連する下部背中疼痛、脚疼痛および麻痺についての効果的な治療であることが示されている（Ｋａｎａｙａｍａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ：Ｓｐｉｎｅ  ２：４４１−４４６  ２００５参照）。
【０３０２】
本発明の代表的な方法
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体を、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物と接触させることによって、該受容体の活性を変調する方法を含む。
【０３０３】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において血小板凝集を治療する方法を含む。
【０３０４】
本発明のもう１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される適応症を治療する方法を含む。
【０３０５】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体において血餅形成の危険性を低下させる治療方法を含む。
【０３０６】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる治療方法を含む。
【０３０７】
本発明の１つ態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において喘息を治療する方法を含む。
【０３０８】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において喘息の兆候を治療する方法を含む。
【０３０９】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【０３１０】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、認知症に罹患した個体において興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管に影響する病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【０３１１】
本発明の１つの態様は、治療上有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される適応症の少なくとも１つに罹患した個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３１２】
本発明の１つの具体例は、治療上有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐を持つ個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３１３】
本発明の１つの態様は、治療上有効量のドーパミンＤ２受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において精神分裂症を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３１４】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、精神分裂症に罹患した個体にハロペリドールを投与することによって誘導された精神分裂症の負の兆候を軽減する方法を含む。いくつかの具体例において、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
【０３１５】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において睡眠障害を治療する方法を含む。
【０３１６】
いくつかの具体例において、該睡眠障害は睡眠不全である。いくつかの具体例において、該睡眠不全は精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠無呼吸、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気過少症候群、周期的四肢運動障害、不穏下肢症候群、不適切な睡眠衛生、環境性睡眠障害、高不眠症、調整不眠障害、不全睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠開始関連障害、夜間飲食症候群、低緊張依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害、時間ゾーン変化（ジェットラグ）症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群および非−２４時間睡眠−覚醒障害よりなる群から選択される。
【０３１７】
いくつかの具体例において、該睡眠障害は錯眠である。いくつかの具体例において、該錯眠は混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖、リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害はナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる。
【０３１８】
いくつかの具体例において、該睡眠障害は医薬的または精神病学的障害に関連する。いくつかの具体例において、該医学的または精神病学的障害は精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、アルコール依存症、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的な家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇および睡眠−関連頭痛、睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛およびポスト−外科処置睡眠障害よりなる群から選択される。
【０３１９】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において糖尿病関連障害を治療する方法を含む。
【０３２０】
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性末梢神経障害である。
【０３２１】
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性腎臓障害である。
【０３２２】
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性網膜障害である。
【０３２３】
本発明の１つの態様は、緑内障、または異常な眼内圧力を持つ目の他の病気を治療する方法を含む。
【０３２４】
本発明の１つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法を含む。
【０３２５】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体がリンパ系増殖性障害を有する。いくつかの具体例において、該リンパ系増殖性障害は白血病またはリンパ腫である。いくつかの具体例において、該白血病またはリンパ腫は慢性リンパ球性白血病、ホジキン病等である。
【０３２６】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は骨髄増殖性障害を有する。
【０３２７】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は癌腫症を有する。
【０３２８】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は肉芽腫性または炎症性疾患を有する。いくつかの具体例において、該肉芽腫性または炎症性疾患は結核またはサルコイドーシスである。
【０３２９】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫寛容である。いくつかの具体例において、該免疫寛容個体は損なわれた細胞免疫性を有する。いくつかの具体例において、該損なわれた細胞免疫性は損なわれたＴ−細胞免疫性を含む。
【０３３０】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はＨＩＶに感染している。いくつかの具体例において、ＨＩＶ−感染個体は≦２００／ｍｍ３のＣＤ４＋細胞カウントを有する。いくつかの具体例において、ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳを有する。いくつかの具体例において、ＨＩＶ−感染個体はＡＩＤＳ−関連合併症（ＡＲＣ）を有する。ある具体例においては、ＡＲＣは２００／ｍｍ３未満の２つの順次のＣＤ４＋細胞カウント、および以下の症状または兆候のうちの少なくとも２つの存在と定義される：経口毛様白斑症、再発経口カンジダ症、最後の６ヶ月以内での体重の少なくとも２．５ｋｇまたは１０％の体重喪失、多発性皮膚腫帯状疱疹、３０日の期間における１４日を超える連続日または１５日を超える３８℃を超える温度、または少なくとも３０日間の１日当たり３回を超える液状糞での下痢［例えば、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ，Ｄｉａｇｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３）  １：２４５−２５６］。
【０３３１】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫抑制療法を受けている。いくつかの具体例において、該免疫抑制療法は免疫抑制剤を投与することを含む［例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ（２００４）  ７７：３５４−３６２；およびＫｒｉｅｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅｍｒｅ，Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００４）  ８：５９４−５９９参照］。いくつかの具体例において、該免疫抑制療法は：コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン等）、カルシニューリン阻害剤（例えば、サイクロスポリン、タクロリムス等）、抗増殖剤（例えば、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、シロリムス、エベロリムス等）、Ｔ−細胞枯渇剤（例えば、ＯＫＴ（登録商標）３モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、抗−ＣＤ３イムノトキシンＦＮ１８−ＣＲＭ９、カンパス−１Ｈ（抗−ＣＤ５２）ｍＡｂ、抗−ＣＤ４  ｍＡｂ、抗−Ｔ細胞受容体ｍＡｂ等）、抗−ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）ｍＡｂ（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ等）、共−刺激の阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗−ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド）ｍＡｂ等）、デオキシスペルグアリンおよびそのアナログ（例えば、１５−ＤＳＧ、ＬＦ−０８−０２９９、ＬＦ１４−０１９５等）、レフルノミドおよびそのアナログ（例えば、レフルノミド、ＦＫ７７８、ＦＫ７７９等）、ＦＴＹ７２０、抗−アルファ−４−インテグリンモノクローナル抗体および抗−ＣＤ４５  ＲＢモノクローナル抗体よりなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの具体例において、該免疫抑制剤および該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、該免疫抑制剤および該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
【０３３２】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は器官移植後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの具体例において、該器官は肝臓、腎臓、肺、心臓等である［例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）６９：４６７−４７２参照］。
【０３３３】
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はリウマチ疾患についての治療を受けている。いくつかの具体例において、該リウマチ疾患は全身エリテマトーテス等である。
【０３３４】
いくつかの具体例において、該化合物または医薬組成物はヒト神経膠細胞のＪＣウイルス感染を阻害する。
【０３３５】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載されたいずれかの具体例による化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む組成物の製法を含む。
【０３３６】
本発明の１つの態様は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用である。
【０３３７】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血小板凝集である。
【０３３８】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心筋症、発作および心房細動よりなる群から選択される。
【０３３９】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成である。
【０３４０】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は心房細動に罹患した個体における血餅形成である。
【０３４１】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息である。
【０３４２】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息の兆候である。
【０３４３】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
【０３４４】
本発明の１つの具体例は、５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は認知症に罹患した個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴェ体、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管に影響する病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
【０３４５】
本発明の１つの具体例は、さらにドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはＮＯＳ精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神分裂症よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３４６】
本発明の１つの具体例は、さらにドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐である。いくつかの具体例において、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３４７】
本発明の１つの具体例は、さらにドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は精神分裂症である。いくつかの具体例において、該ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
【０３４８】
本発明の１つ具体例は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害はハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候または複数兆候である。
【０３４９】
本発明の１つ具体例は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。
【０３５０】
本発明の１つ具体例は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
【０３５１】
本発明の１つ具体例は５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は進行性多病巣性白質脳障害である。
【０３５２】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で用いられる本明細書中で用いられたいずれかによる化合物である。
【０３５３】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での、本明細書中に記載された５−ＨＴ２Ａ媒介障害の治療方法で用いる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
【０３５４】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での、本明細書中に記載された、睡眠障害の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
【０３５５】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での血小板凝集の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
【０３５６】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での進行性多病巣性白質脳障害の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された１以上の化合物、および１以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの具体例は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【０３５７】
本発明のいくつかの具体例は、本明細書中に開示された化合物具体例のいずれかによる少なくとも１つの化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の製法を含む。
【０３５８】
処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、必要な割合の液体または微粉砕固体担体、または双方を活性な化合物と均一に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０３５９】
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤のような慣用的な賦形剤を経口投与用の錠剤およびカプセル剤で用いることができる。経口投与用の液体製剤は溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であってよい。別法として、経口製剤は、使用前に水またはもう１つの適当な液体ビヒクルで復元することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化または乳化剤、非−水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、およびフレーバー剤および着色剤のようなさらなる添加剤を液体製剤に加えてもよい。非経口投与形態は、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、投与形態を調製するための当該分野で良く知られた多くの適当な方法の丁度数個の例である。
【０３６０】
本発明の化合物は当業者によく知られた技術を用いて医薬組成物に処方することができる。本明細書中で述べたもの以外に、適当な医薬上許容される担体は当該分野で知られている；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．）参照。
【０３６１】
治療で用いるには、本発明の化合物は別の使用において原料または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、さらに医薬上許容される担体を含む医薬処方または組成物として該化合物または有効成分を呈するのが好ましい。
【０３６２】
本発明は、かくして、さらに、１以上のその医薬上許容される担体および／または予防成分と共に、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、または誘導体を含む医薬処方を提供する。担体は、該処方の他の成分に適合する意味で「許容できる」ものでなければならず、その受容者に対して全く有害であってはならない。
【０３６３】
医薬処方は、経口、直腸、鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、ガス注入による、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効果的な方法で吸入のために薬物を呈することによって薬物を制御された速度で分注する。典型的には、経皮パッチは非浸透性裏打ち層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。
【０３６４】
慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と共に、本発明の化合物は、かくして、医薬処方およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態においては、錠剤または充填されたカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、またはそれを充填したカプセルのような液体を、経口使用ではすべて、直腸投与のためには坐薬の形態で；または（皮下を含めた）非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性な化合物または原理の有りまたは無しにて、慣用的な割合の慣用的成分を含むことができ、そのような単位投与形態は、使用すべき意図した日用量範囲に当てはまるいずれかの適当な有効量の有効成分を含有することができる。
【０３６５】
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態とすることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与単位の形態で作成される。そのような投与単位の例はラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモスターチのような慣用的な添加剤を含む；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダーを含む；コーンスターチ、ジャガイモスターチまたはナトリウムカルボキシメチル−セルロースのような崩壊剤を含む；およびタルクまたはステアリン酸、マグネシウムのような滑沢剤を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液である。有効成分は組成物として注射によって投与することもでき、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適当な医薬上許容される担体として用いることができる。
【０３６６】
本発明の化合物、またはその溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体は、５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターとして医薬組成物において有効成分として用いることができる。用語「有効成分」は「医薬組成物」の関係で定義され、一般に医薬的利点を供しないものとして認識される「不活性成分」とは反対に、主な薬理学的効果を供する医薬組成物の成分を意味する。
【０３６７】
用量は、本発明の化合物を用いる場合、慣用的であって、医師に知られているように、広い限定内で変化させることができ、各個々の場合において個々の疾患に適合させるべきである。それは、例えば、治療すべき病気の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性または慢性病気状態を治療するか、または予防を行うか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するか否かに依存する。本発明の代表的な用量は、限定されものではないが、約０．００１ｍｇないし約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇないし約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇないし約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇないし約５００ｍｇ、０．００１ｍｇないし約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇないし１００ｍｇ、約０．００１ｍｇないし約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇないし約２５ｍｇを含む。特に、比較的大きな量が必要と見なされる場合、複数用量、例えば、２、３または４用量を１日の間に投与することができる。個体に応じて、かつ患者の意思または看護人から適切だと見なされるように、本明細書中に記載された用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０３６８】
治療で用いるのに必要な、有効成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択された特定の塩に関してのみならず、投与の経路、治療すべき疾患の性質、および患者の状態に関して変化し、結局は、主治医または臨床家の裁量となろう。一般に、当業者であれば、どのようにして、モデル系、典型的には、動物モデルで得られたイン・ビボデータをヒトのようなもう１つのモデルに外挿するかを理解している。いくつかの状況においては、これらの外挿は、哺乳動物、好ましくはヒトのようなもう１つのモデルと比較して、動物モデルの体重に単に基づくことができるが、より頻繁には、これらの外挿は体重に単純に基づかず、むしろ種々の因子を取り込む。代表的な因子は患者のタイプ、年齢、体重、性別、ダイエットおよび医学的状態、病気の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効率、薬物動態学および毒性学プロフィールのような薬理学的考慮、薬物送達系を利用するか否か、または急性または慢性病気状態を治療するか、または予防を行うか否か、あるいは本発明の化合物に加えて、および薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物を投与するか否かを含む。病気状態を本発明の化合物および／または組成物で治療する投与養生法は、前記した種々の因子に従って選択される。かくして、使用される現実の投与養生法は広く変化し、従って、好ましい投与養生法から偏ってもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲の外側にある用量および投与養生法をテストでき、適切であれば、本発明の方法で用いることができるのを認識するであろう。
【０３６９】
所望の用量は、便宜には、単一用量にて、または適当な間隔で投与される分割用量にて供することができる。例えば、１日当たり２、３、４以上のサブ−用量。サブ−用量それ自体は、例えば、多数の区別される緩く間隔が設けられた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大きな量が適切と見なされるようにいくつかの、例えば、２、３または４の部分的投与に投与される場合、日用量は分割することができる。適切には、個々の挙動に応じて、示された日用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
【０３７０】
本発明の化合物は広く種々の経口および非経口投与形態で投与することができる。当業者には、以下の投与形態は、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の医薬上許容される塩を含むことができるのは当業者に明らかであろう。
【０３７１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、適当な医薬上許容される担体の選択は固体、液体または双方の混合物とすることができる。固体形態製剤は粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐薬、および分散可能な顆粒を含む。固体形態は、希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用できる１以上の物質であり得る。
【０３７２】
粉末においては、該担体は、微粉砕された有効成分との混合物である微粉砕された固体である。
【０３７３】
錠剤においては、活性な成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズにコンパクト化される。
【０３７４】
粉末および錠剤は種々のパーセンテージ量の活性な化合物を含有することができる。粉末または錠剤における代表的な量は活性化合物の０．５ないし約９０パーセントを含有することができるが、当業者であれば、この範囲の外側の量がいつ必要となるかを知っているであろう。粉末および錠剤のための適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、活性な化合物の、担体の有りまたは無しにて、有効成分がかくしてそれと会合する担体によって囲まれるカプセルを供する担体としてのカプセル化材料との処方を含むことを意図する。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェおよびロゼンジを経口投与に適した固体形態として用いることができる。
【０３７５】
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融解ワックスをまず融解させ、有効成分を攪拌することによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それにより、固化させる。
【０３７６】
膣投与に適した処方は、適切であることが当該分野で知られているように、有効成分に加えて、担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして供することができる。
【０３７７】
液体形態製剤は溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分注または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ−またはジクリセリドを含めたいずれの口当たりの良い不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。
【０３７８】
本発明による化合物は、かくして、（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による）非経口投与用に処方することができ、アンプル、プレフィルシリンジ、小容量注入、または保存剤を加えた複数−用量容器中で単位投与形態で供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態を取ることができ、懸濁化、安定化および／または分散剤のような処方剤を含有することができる。別法として、有効成分は、滅菌固体の無菌単離によって、あるいは使用前の適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン−フリー水での復元のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態とすることができる。
【０３７９】
経口使用に適した水性処方は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望であれば、適当な着色剤、フレーバー剤、安定化および増粘剤を加えることによって調製することができる。
【０３８０】
経口使用に適した水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に微粉砕された有効成分を分散させることによって作成することができる。
【０３８１】
また、使用直前に、経口投与用の液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー剤、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、安定化剤等を含有することができる。
【０３８２】
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてあるいは経皮パッチとして処方することができる。
【０３８３】
軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方することができる。ローションは水性または油性基剤で処方することができ、一般には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
【０３８４】
口での局所投与に適した処方は、着香基剤中の有効成分、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基剤中に有効成分を含むパスチレ；および適当な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュを含む。
【０３８５】
溶液または懸濁液は慣用的な手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにて鼻腔に直接適用される。処方は単一または複数−用量形態で供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、適当な所定の用量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
【０３８６】
呼吸器系管への投与は、有効成分が適当なプロペラントと共に圧縮パック中に供されるエアロゾル処方によって達成することもできる。もし本発明の化合物、またはそれを含む医薬組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与されるのであれば、これは、例えば、スプレー、ネビュライザー、ポンプネビュライザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとして本発明の化合物を投与するための医薬形態は、当業者によく知られたプロセスによって調製することができる。それらの調製では、例えば、水、水／アルコール混合液、または適当な生理食塩水中の本発明の化合物の溶液または分散液を、慣用的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用性を増大させるための吸収増強剤、安定化剤、分散剤等を用いて使用することができ、適当であれば、慣用的なプロペラントは、例えば、二酸化炭素、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなＣＦＣを含む。エアロゾルは、便宜には、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを設置することによって制御することができる。
【０３８７】
鼻腔内処方を含めた、呼吸器系管への投与を意図した処方では、化合物は、一般には、例えば、１０ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当該分野で公知の手段によって、例えば、ミクロン化によって得ることができる。所望であれば、有効成分の維持放出を与えるのに適した処方を使用することができる。
【０３８８】
別法として、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース誘導体のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で供することができる。便宜には、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成するであろう。粉末組成物は単位投与形態にて、例えば、ゼラチン、あるいは粉末を吸入器によってそれから投与することができるブリスターパックのカプセルまたはカートリッジにて供することができる。
【０３８９】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形態はパックされた製剤とすることができ、該パッケージはパックされた錠剤、カプセル、および粉末のような区別される量の製剤をバイアルまたはアンプル中に含有する。また、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェまたはロゼンジそれ自体とすることができ、あるいはそれはパックされた形態におけるこれらのいずれかの適当な数とすることができる。
【０３９０】
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。
【０３９１】
本発明による化合物は、必要に応じて、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非−毒性酸から調製された医薬上許容される酸、付加塩を含めた医薬上許容される塩として存在させることができる。代表的な酸は、限定されるものではないが、ここに引用してその全体を援用する。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｎｃｅ，６６，２（１９７７）にリストされた医薬上許容される塩のような、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
【０３９２】
該酸付加塩は化合物合成の直接的産物として得ることができる。別法として、遊離塩基を適当な酸を含有する適当な溶媒に溶解させることができ、該塩は、溶媒を蒸発させることによって、またはそうでなければ、塩または溶媒を分離することによって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に知られた方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
【０３９３】
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」とは、当該分野で公知の特別な化学基で修飾されており、個体に投与された場合、これらの基が生物変換を受けて、親化合物を生じさせる化合物をいう。プロドラッグは、かくして、化合物を変化させ、または化合物の特性を排除するように一過的な方法で用いられる１以上の特殊な非−毒性保護基を含有する本発明の化合物と見ることができる。１つの一般的な態様においては、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収を容易とする。徹底的な議論は、その双方をここに引用してその全体を援用する、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，  Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に供される。
【０３９４】
本発明のいくつかの具体例は、本明細書中に開示された化合物具体例のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載された少なくとも１つの公知の医薬剤および医薬上許容される担体と共に混合することを含む、「組合せ−療法」のための医薬組成物の製法を含む。
【０３９５】
５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターを医薬組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトにおいてのみならず、同様に他の非−ヒト哺乳動物においての使用を意図しないことを注記する。事実、動物健康ケアの分野における最近の進歩は、家畜動物（例えば、ネコおよびイヌ）において、および（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類等のような）他の家畜動物において、５−ＨＴ２Ａ媒介病または障害の治療のための５−ＨＴ２Ａ受容体モジュレーターのような有効成分の使用について考慮するべきことを命じている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の利用性を理解しつつ容易に信用される。
「組み合わせ療法」：
本発明の化合物は唯一の活性な医薬剤として投与することができるが（すなわち、単一−療法）、それらは本明細書中に記載された病気／疾患／障害の治療のために他の医薬剤と組み合わせて用いることもできる（すなわち、組合せ−療法）。従って、本発明のもう１つの態様は、本明細書中に記載された１以上のさらなる医薬剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療上有効量をそのような治療を必要とする個体に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体媒介障害病を治療する方法を含む。
【０３９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は他の抗血小板剤、抗血栓または抗凝固薬物、抗−不整脈剤、コレステリルエステル移動蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ナイヤシンまたはナイヤシンアナログ、アデノシンまたはアデノシンアナログ、ニトログリセリン、またはニトレートプロ血栓溶解剤等を含む。後に記載する剤を含めた他の医薬剤はよく知られているが、あるいは本開示に徴して当業者に容易に明らかであろう。
【０３９７】
本発明の化合物は、トロンビン阻害剤のような他の抗血小板、抗血栓または抗凝固薬物、アスピリン、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジンまたはＣＳ−７４７｛すなわち、酢酸５−［２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルエステルおよびその活性な代謝産物Ｒ−９９２２４、（Ｚ）−２−［１−［２−シクロプロピル−１（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４（Ｒ）−スルファニルピペリジン−３−イリデン］酢酸｝、アブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））、ワルファリン、低分子量ヘパリン（例えば、ＬＯＶＥＮＯＸ）、ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａブロッカーのような血小板凝集阻害剤、ＸＲ−３３０［すなわち、（３Ｚ，６Ｚ）−３−ベンジリデン−６−（４−メトキシベンジリデン）−１−メチルピペラジン−２，５−ジオン］およびＴ−６８６［すなわち、３（Ｅ）−ベンジリデン−４（Ｅ）−（３，４，５−トリメトキシベンジリデン）ピロリジン−２，５−ジオン］のようなＰＡＩ−１阻害剤、抗−α−２−抗プラスミン抗体および（イフェトロバンのような）トロンボキサン受容体アンタゴニストのようなα−２−抗プラスミンの阻害剤、プロスタサイクリンミメティックス、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））またはシロスタゾールのようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト／（ピコタミドのような）トロンボキサンＡシンテターゼ阻害剤と組み合わせたＰＤＥ阻害剤、（ケタンセリンのような）セロトニン−２−受容体アンタゴニスト、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤のような脂質降下剤、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＡＺ４５２２、およびイタバスタチン（Ｎｉｓｓａｎ／Ｋｏｗａ）；（米国特許第５，７３９，１３５号、第５，７１２，２７９号および第５，７６０，２４６号に開示されたような）ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質阻害剤、アンジオテンシン−変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはフォシノプリル）のような抗高血圧剤；アンジオテンシン−ＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；および／またはＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）；（プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロールのような）β−ブロッカー、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリンまたはクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））等と組み合わせたＰＥＤ阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【０３９８】
また、本発明の化合物は、心房細動のような抗不整脈剤、例えば、アミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて用いることもできる。
【０３９９】
また、本発明の化合物は、ディスリピデミアおよびアテローム性動脈硬化症のためのコレステリルエステル移動蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤、ディスリピデミアおよびアテローム性動脈硬化症のためのナイヤシンまたはナイヤシンアナログ、血管拡張のためのアデノシンまたはアデノシンアナログ、血管拡張のためのニトログリセリンまたはニトレートと組み合わせて用いることもできる。
【０４００】
本発明の化合物は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（天然または組換え）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソレート化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター複合体（ＡＳＰＡＣ）、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等のようなプロ血栓溶解剤と組み合わせて用いることができる、また、本発明の化合物はアルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロールまたはフェノテロールのようなβ−アドレナリン作動性アゴニスト；臭化イプラトロピウムのような抗コリネルジック；ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、フルニゾリドまたはデキサメタゾンのような抗−炎症性コルチコステロイド；およびクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテロイカストおよびプランロイカストのような抗−炎症剤と組み合わせて用いることもできる。
【０４０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は抗レトロウイルスを含む［例えば、Ｔｕｒｐｉｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｔｈｅｒ（２００３）１：９７−１２８参照］。本発明のいくつかの具体例は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、Ｒｅｔｒｏｂｉｒ（登録商標）、Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標）、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）、Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔｒｉｚｖｉｒ（登録商標）、Ｚｅｒｉｔ（登録商標）、Ｚｉａｇｅｎ（登録商標）、Ｖｉｒｅｄ（登録商標）、Ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、ＤＡＰＤ等）、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、Ｖｉｒａｍｍｕｎｅ（登録商標）、Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標）、ＧＷ６８７、ＤＰＣ０８３、ＴＭＣ  １２５、Ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ、Ｃａｐｒａｖｉｒｉｎｅ、ＢＭＳ  ５６１３９０、ＵＣ−７８１および他のオキサチインカルボキシアニリド、ＳＪ−３３６６、アルケニルジアリールメタン（ＡＤＡＭ）、Ｔｉｖｉｒａｐｉｎｅ、Ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ  Ａ、ＨＢＹ０９７、Ｌｏｖｉｒｉｄｅ、ＨＥＰＴファミリー誘導体、ＴＩＢＯ誘導体等）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）、Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、Ｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、Ｖｉｒａｃｅｐ（登録商標）、Ａｇｅｂｅｒａｓｅ（登録商標）、Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、Ａｔａｚａｎａｖｉｒ、Ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ、ＤＭＰ４５０等）、ＨＩＶ−細胞相互作用の阻害剤（例えば、可溶性ＣＤ４、トキシン−コンジュゲーテッドＣＤ４、ＣＤ４またはｇｐ１２０に対するモノクローナル抗体、ＰＲＯ  ５４２、デキストラン硫酸、Ｒｅｒｓｏｂｅｎｅ、ＦＰ−２３１９９、Ｃｙａｎｏｖｉｒｉｎ−Ｎ、Ｚｉｎｔｅｖｉｒ（Ｔ３０１７７、ＡＲ１７７）、Ｌ−キコリン酸および誘導体等）、共受容体阻害剤リガンド（例えば、Ｒ５、Ｘ４、修飾されたリガンド（Ｒ５）、修飾されたリガンド（Ｘ４）等）、共受容体阻害剤Ｘ４（例えば、Ｔ２２、Ｔ１３４、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ３１００、ブシクラム誘導体等）、共受容体阻害剤Ｒ５（例えば、ＴＡＫ−７７９、ＳＣＨ−Ｃ（ＳＣＨ−３５１１２５）、ＳＣＨ−Ｄ（ＳＣＨ−３５０６３４）、ＮＳＣ  ６５１０１６、ＯＮＯ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｍｅｒｃｋ等）、融合阻害剤（例えば、Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ  １７８、エンフルリチド）トリメリス、Ｔ−１２４９、ＴＭＣ１２５等）、インテグラーゼ阻害剤（例えば、５ＣＩＴＥＰ、Ｌ７３１，９８８、Ｌ７０８，９０６、Ｌ−８７０，８１２、Ｓ−１３６０等）、ＮＣｐ７ヌクレオキャプシドＺｎフィンガー阻害剤（例えば、ＮＯＢＡ、ＤＩＢＡ、ジチアン、ＰＤ−１６１３７４、ピリジニオアルカノイルチオエステル（ＰＡＴＥＳ）、アゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）、環状２，２ジチオビスベンズアミド等）、ＲＮａｓｅ  Ｈ阻害剤（例えば、ＢＢＨＮ、ＣＰＨＭ  ＰＤ−２６３８８等）、Ｔａｔ阻害剤（例えば、優性陰性突然変異体、Ｒｏ２４−７４２９、Ｒｏ５−３３３５等）、Ｒｅｖ阻害剤（例えば、優性陰性突然変異体、レプトマイシンＢ、ＰＫＦ０５０−６３８等���、転写阻害剤（例えば、テマクラジン、Ｋ−１２およびＫ−３７、ＥＭ２４８７等）、ＨＩＶアセンブリー／成熟の阻害剤（例えば、ＣＡＰ−１およびＣＡＰ−２等）、および細胞抗−ＨＩＶ標的に向けられた医薬剤（例えば、ＬＢ６−Ｂ２７５およびＨＲＭ１２７５、Ｃｄｋ９阻害剤等）よりなる群から選択される少なくとも１つの医薬剤と組み合わせた本発明の化合物の治療上有効量または用量をそのような治療を必要とする個体に投与することを含む、本明細書中に開示された進行性多病巣性白質脳障害の治療方法を含む。
【０４０２】
ある具体例において、本発明の化合物は、高度に活性な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）と組み合わせて用いることができる。抗レトロウイルス薬物を３または４の薬物と組み合わせて用いる場合、この治療はＨＡＡＲＴと呼ばれる［例えば、Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００４）  １１：２９７−３０４参照］。
【０４０３】
本発明によると、本発明の化合物および医薬剤の組合せは、各活性成分を、すべて、または独立して、本明細書中に記載されたような医薬上許容される担体、賦形剤、バインダー、希釈剤等と混合し、該混合物または複素混合物を医薬組成物として経口または非経口投与することによって調製することができる。式（Ｉａ）の化合物または化合物の混合物をもう１つの活性な化合物との組合せ療法として投与する場合、各々は、同時にまたは異なる時点に投与される別々の医薬組成物として処方することができる。別法として、いくつかの具体例において、本発明の医薬組成物は式（Ｉａ）の化合物または化合物の混合物、および医薬剤を単一の医薬組成物として含む。
【０４０４】
他の用途
本発明のもう１つの目的は、放射線−イメージングにおいてのみならず、ヒトを含めた、組織試料において５−ＨＴ２Ａ受容体を突き止め、定量するために、および放射線−標識化合物の阻害結合によって５−ＨＴ２Ａ受容体リガンドを同定するためのイン・ビトロおよびイン・ビボ双方でのアッセイにおいて有用であろう本発明の放射線−標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射線−標識化合物を含む新規な５−ＨＴ２Ａ受容体アッセイを開発することである。
【０４０５】
本発明は、本発明の放射性同位体−標識化合物を含む。「同位体的な」「放射線−標識」化合物は、１以上の原子が天然に典型的には見出される（すなわち、天然に生じる）原子質量、または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換されているという事実を除いて、本明細書中に開示された化合物と同一であるものである。本発明の化合物に取り込むことができる適当な放射性核種は、限定されるものではないが、２Ｈ（ジューテリウムの代わりにＤとも書かれる）、３Ｈ（トリチウムの代わりにＴとも書かれる）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、Ｂｒ、５Ｂｒ、６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉを含む。本発明の放射線−標識化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射線−標識化合物の具体的適用に依存する。例えば、イン・ビトロ５−ＨＴ２Ａ受容体標識および競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを取り込む化合物は一般には最も有用であろう。放射性−イメージング適用では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒは一般には最も有用であろう。
【０４０６】
「放射線−標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ式（Ｉａ）の化合物であると理解される；いくつかの具体例においては、放射性核種は３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒよりなる群から選択される。
【０４０７】
本発明のある種の同位体−標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの具体例において、放射性核種３Ｈ／または１４Ｃ同位体はこれらの試験で有用である。さらに、ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性（例えば、増大したイン・ビボ半減期または低下した用量要件）に由来するある種の治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況においては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は、一般には、非−同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬に置き換えることによって、前記スキームおよび後記実施例に開示されたのと同様な手法に従うことによって調製することができる。有用である他の合成方法は後に議論する。さらに、本発明の化合物において表される原子のすべては、そのような原子の最も通常に生じる同位体、またはより稀な放射性−同位体または非放射性−活性同位体のいずれかであり得ることは理解されるべきである。
【０４０８】
放射性−同位体を有機化合物に取り込むための合成方法は、本発明の化合物に適応することができ、当該分野でよく知られている。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に取り込むこれらの合成方法は以下の通りである：
Ａ．トリチウムガスで接触還元−この手法は、通常、高特異的活性産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
【０４０９】
Ｂ．ホウ水素化ナトリウム［３Ｈ］での還元−この手法は、かなり高価であって、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０４１０】
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］での還元−この手法は、ほとんど理論的な特異的活性の産物を生じる。また、それはアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
【０４１１】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識−この手法は、適当な触媒の存在下での交換可能なプロトンを含有する前駆体のトリチウムガスへの曝露を含む。
【０４１２】
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いるＮ−メチル化−この手法は、通常、適当な前駆体を高特異的活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）産物を調製するのに使用される。この方法は、一般には、例えば、約７０ないし９０Ｃｉ／ミリモルのようなより高い特異性の活性を可能とする。
【０４１３】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に取り込むための合成方法は以下のものを含む：
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同様な反応−この手法は、アリールまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロボレート塩のようなジアゾニウム塩へ変換し、引き続いて、Ｎａ１２５Ｉを用いて１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手法はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８においてＺｈｕ，Ｄ．−Ｇ．および共同研究者によって報告された。
【０４１４】
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化−この手法は、Ｊ，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６においてＣｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および共同研究者によって報告されているように、フェノールのオルト位における１２５Ｉの取込みを可能とする。
【０４１５】
Ｃ．１２５Ｉでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換−この方法は、一般には、２工程プロセスである。最初の工程は、例えば、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を用いる、またはアリールまたはヘテロアリールリチウムを介しての、対応するトリ−アルキルスズ中間体への臭化アリールまたはヘテロアリールの変換である。示された手法は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２においてＢａｓ，Ｍ．−Ｄ．および共同研究者によって報告された。
【０４１６】
式（Ｉａ）の放射性−標識５−ＨＴ２Ａ受容体化合物は、化合物を同定し／評価するためのスクリーニングアッセイで用いることができる。一般的な項目において、新しく合成され、または同定された化合物（すなわち、テスト化合物）は、「式（Ｉａ）の放射性−標識化合物」の５−ＨＴ２Ａ受容体への結合を低下させるその能力について評価することができる。従って、５−ＨＴ２Ａ受容体への結合について「式（Ｉａ）の放射性−標識化合物」と競合するテスト化合物の能力はその結合親和性に直接的に相関する。
【０４１７】
本発明の標識された化合物は５−ＨＴ２Ａ受容体に結合する。１つの具体例において、標識された化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、もう１つの具体例において標識された化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおもう１つの具体例において、標識された化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおもう１つの具体例において、標識された化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらになおもう１つの具体例において、標識された阻害剤は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０４１８】
開示された受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示のレヴューに基づいて当業者に明らかであろう。
【０４１９】
認識されるように本発明の方法の工程はいずれかの特定の回数またはいずれかの特定の順序で行う必要がない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない以下の実施例を精査して当業者に明らかになるであろう。
【実施例】
【０４２０】
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物についての説明された合成は図１ないし１２に示され、そこでは、記号は本開示の全体を通じて用いられるのと同一の定義を有する。
【０４２１】
本発明の化合物およびそれらの合成は以下の例によってさらに説明される。しかしながら、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定することなく本発明をさらに定義するために供される。前記および後記にて本明細書中に記載された化合物はＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１またはＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００に従って命名される。ある場合には、通常の名称が用いられ、これらの通常の名称は当業者によって認識されるであろうと理解される。
【０４２２】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４核自動スイッチ可能プローブおよびｚ−グラジエントを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００、またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）またはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｍｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ−グラジエントを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００または５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、参照として用いられる残存溶媒シグナルにて１００万分部（ｐｐｍ）で与える。ＮＭＲ略語を以下のように用いる：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。マイクロ波放射はＥｍｒｙｓシンセサイザー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行い、分取用薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）はＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行い、カラムクロマトグラフィーはキーゼルゲル６０、０．０６３ないし０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いてシリカゲルカラムで行った。蒸発は真空中にてＢｕｃｈｉロータリーエバポレーターで行った。パラジウム濾過の間にＣｅｌｉｔｅ  ５４５（登録商標）を用いた。
【０４２３】
ＬＣＭＳスペック：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＵＶ−ディテクター：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ、ＰＡＬ、Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；マススペクトロメーター：ターボイオンスプレイ源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：分析１．２  ２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラー：ＳＣＬ−１０−Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．  ＵＶ−ディテクター：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラー：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；マススペクトロメーター：ターボイオンスプレイ源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ、ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２
実施例１．１：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物１３）の調製
工程１．１ａ；中間体１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素の調製  方法Ａ
【０４２４】
【化２５−１】
2008520695.tif 000023
無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（０．２７０ｇ，０．６９ミリモル）の混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、１０分間攪拌した。無水塩化アルミニウム（０．３６８ｇ，２．７６ミリモル）を加え、反応混合物を０℃にて２０分間攪拌し、次いで、油浴に移し、８０℃にて１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酒石酸カリウムナトリウム（１０％）で２回洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物が得られ、これをＨＰＬＣでの精製に付した。適当な画分を集め、凍結乾燥して、１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を７５．０％収率にて白色固体として得た。
【０４２５】
【化２５−２】
2008520695.tif 000024
工程１．１ｂ：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物１３）の調製  方法Ｂ
【０４２６】
【化２６−１】
2008520695.tif 000025
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（０．３５ｇ，０．０９ミリモル）の溶液にトリフェニルホスフィン（７０．８ｍｇ，０．２７ミリモル）および１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（０．０３２ｍＬ，０．２７ミリモル）を加え、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．０５２ｍＬ，０．２７ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。適当な画分を集め、１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。溶液を減圧下で蒸発させて化合物１３を５２．８％収率にて灰色がかった白色固体として得た。
【０４２７】
【化２６−２】
2008520695.tif 000026
実施例１．２：中間体３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンの調製  方法Ｃ
【０４２８】
【化２７−１】
2008520695.tif 000027
Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラソール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（１．０ｇ、２．９２ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ，５０％ｗ／ｗ）を加え、反応混合物を８０℃にて１晩攪拌し、次いで、濃縮した。水およびブラインを加え、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミンを９７．１％収率にて茶色油として得た。
【０４２９】
【化２７−２】
2008520695.tif 000028
実施例１．３：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物３３）の調製  方法Ｄ
【０４３０】
【化２８−１】
2008520695.tif 000029
塩化メチレン（１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（３０．０ｍｇ，０．１ミリモル）の溶液にピリジン（２４．３μＬ，０．３ミリモル）を加えた。混合物をクロロギ酸イソプロピル（１３．３μＬ，０．１１ミリモル）で処理し、次いで、反応混合物を室温にて１晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント溶出）による精製に付して、化合物３３を９０．６％収率にて灰色がかった白色ワックス状固体として得た。
【０４３１】
【化２８−２】
2008520695.tif 000030
実施例１．４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−アセタミド（化合物３５）の調製  方法Ｅ
【０４３２】
【化２９−１】
2008520695.tif 000031
塩化メチレン（１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２１．０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液にピリジン（１７．０μＬ，０．３ミリモル）を加えた。混合物を塩化フェニルアセチル（１０．６μＬ，０．８ミリモル）で処理し、次いで、反応混合物を室温にて１晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント溶出）による精製に付して、化合物３５を８１．２％収率にて白色がかった白色固体として得た。
【０４３３】
【化２９−２】
2008520695.tif 000032
実施例１．５：１−ベンジル−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（化合物４４）の調製  方法Ｆ
【０４３４】
【化３０−１】
2008520695.tif 000033
塩化メチレン（１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２１．０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液をベンジルイソシアネート（９．１μＬ，０．０７４ミリモル）で処理し、次いで、反応混合物を室温にて１晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント溶出）による精製に付して、化合物４４が５１．４％取率にて灰色がかった白色として得られた。
【０４３５】
【化３０−２】
2008520695.tif 000034
実施例１．６：１−｛２−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２５）の調製
工程１．６ａ：１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製  方法Ｇ
【０４３６】
【化３１−１】
2008520695.tif 000035
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００．０ｍｇ，０．６１ミリモル）にＤＩＥＡを加え、続いて、Ｈ−ＤＬ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを加えた。反応混合物をマイクロ波で１７０℃にて２０分間加熱し、次いで、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を８４．２％収率にて明るい茶色油として得た。
【０４３７】
【化３１−２】
2008520695.tif 000036
工程１．６ｂ：１−｛２−［４−アミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製  方法Ｈ
【０４３８】
【化３２−１】
2008520695.tif 000037
メタノール（１５ｍＬ）中の１−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０．０ｍｇ）を活性炭上の触媒量のパラジウム（１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａ）で処理し、バルーンからのアルゴン、次いで、水素で脱ガスし、スラリーに室温にて１晩通気した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥して、１−｛２−［４−アミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を９２％収率にて茶色油として得た。
【０４３９】
【化３２−２】
2008520695.tif 000038
工程１．６Ｃ：１−｛２−［４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１２５）の調製
【０４４０】
【化３３−１】
2008520695.tif 000039
標記化合物は、方法Ｆに記載されたのと同様に調製して、無色の油を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（％）＝５００（Ｍ＋Ｈ，１００）。
【０４４１】
実施例１．７：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］アミン（化合物１９６）の調製  方法Ｉ
【０４４２】
【化３４−１】
2008520695.tif 000040
エタノール（１ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１０５ｇ，０．２８ミリモル）および２−クロロベンズイミダゾール（０．０５７ｇ，０．３３ミリモル）の混合物に１Ｎ  ＨＣｌの二滴を加えた。反応混合物をマイクロ波で１８０℃にて１時間加熱し、濃縮し、次いで、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによる精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物１９６を１７．１％収率にて灰色がかった白色固体として得た。
【０４４３】
【化３４−２】
2008520695.tif 000041
実施例１．８：３−（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（化合物１５１）の調製  方法Ｊ
【０４４４】
【化３５−１】
2008520695.tif 000042
ＤＭＡ（４．５ｍＬ）中の１−［４−（２−クロロ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（０．１０４ｇ，０．２５７ミリモル）、３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸メチルエステル（０．１０８ｇ，０．６３１ミリモル）、および炭酸カリウム（０．１４３，１．０３ミリモル）の混合物をマイクロ波放射で１５０℃にて１時間加熱した。粗製混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物１５１を油（ＴＦＡ塩，０．０３０ｇ，１８％）として得た。Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ５Ｏ４として計算された正確な質量５３９．２３、実測値５４０．４（ＭＨ＋）。
【０４４５】
【化３５−２】
2008520695.tif 000043
実施例１．９：（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸（化合物１７５）の調製  方法Ｋ
【０４４６】
【化３６−１】
2008520695.tif 000044
ＴＨＦ（０．９ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）の混合液中の（１−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（ＴＦＡ塩，０．０３８ｇ，０．０５８ミリモル）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０４４ｇ，１．０５ミリモル）を室温で加え、混合物を４５分間攪拌した。粗製混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物１７５を油（ＴＦＡ塩，０．０２４ｇ，６６％）として得た。Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４について計算された正確な質量５１１．２、実測値５１２．３（ＭＨ＋）。
【０４４７】
【化３６−２】
2008520695.tif 000045
実施例１．１０：４−（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸メチルエステル（化合物１７６）の調製  方法Ｌ
【０４４８】
【化３７−１】
2008520695.tif 000046
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（ＨＣｌ塩，０．０３３ｇ，０．０６７ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．０３５ｇ，４６μＬ，０．２６６ミリモル）の攪拌溶液に４−クロロ−４−オキソ−酪酸メチル（０．０１１ｇ，４６μＬ，１．０５ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温まで温め、４５分間攪拌した。粗製混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物１７６を油（ＴＦＡ塩，０．０２４ｇ，５２％）として得た。Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ５として計算された正確な質量５６８．２２、実測値５６９．５（ＭＨ＋）。
【０４４９】
【化３７−２】
2008520695.tif 000047
実施例１．１１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物１７７）の調製  方法Ｍ
【０４５０】
【化３８】
2008520695.tif 000048
ジオキサン（２ｍＬ）中の５−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］エチル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＴＦＡ塩，０．０４２ｇ，０．０６２ミリモル）および４Ｍ  ＨＣｌの懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で乾燥して化合物１７７を油（ＨＣｌ塩，０．０４６ｇ，１００％）として得た。Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２として計算された正確な質量４６６．１９、実測値４６７．５（ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例１．１２：（４−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（化合物２０９）の調製  方法Ｎ
【０４５２】
【化３９−１】
2008520695.tif 000049
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（ＴＦＡ塩，０．０６３ｇ，０．１１ミリモル）およびＤＩＥＡ（０．５７２ｇ，７７μＬ，０．４４ミリモル）攪拌溶液に、０℃にて、ブロモ酢酸メチル（０．０１９ｇ，１２μＬ，０．１２１ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温め、２０時間攪拌した。粗製混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物２０９を油（ＴＦＡ塩，０．０５３ｇ，７４％）として得た。Ｃ２６Ｆ３１ＣｌＮ６Ｏ４として計算された正確な質量５２６，２１、実測値５２７．５（ＭＨ＋）。
【０４５３】
【化３９−２】
2008520695.tif 000050
実施例１．１３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１７）の調製  フェノールを得るための工程１．１３ａないし１．１３ｃを含む方法Ｏ
工程１．１３ａ：６−アミノ−クロメン−４−オンの調製
【０４５４】
【化４０−１】
2008520695.tif 000051
アルゴンをパージしたメタノール／酢酸エチル（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の６−ニトロクロモン（２．０ｇ，１０．５ミリモル）の溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ−湿式，０．５ｇ）触媒を加えた。（２時間）まで攪拌しつつ、水素ガスをスラリーに通気した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣは、出発物質から生成物への完全な変換を示した。消費されたパラジウム触媒をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、固体をメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、６−アミノ−クロメン−４−オン（１．５８ｇ，９４％）を淡黄色固体として得た。
【０４５５】
【化４０−２】
2008520695.tif 000052
工程１．１３ｂ：１−（４−クロローフェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−尿素の調製
【０４５６】
【化４１−１】
2008520695.tif 000053
トルエン（２００ｍＬ）中の６−アミノクロモン（３．０ｇ，１８．６ミリモル）の攪拌し加熱した（８０℃）スラリーに４−クロロフェニルイソシアネート（３．２ｇ，２０．５ミリモル）を加え、混合物をさらに１８時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、メタノールで洗浄した。残渣を真空中で乾燥して、１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−尿素（５．８ｇ，９９％）を黄色粉末として得た。
【０４５７】
【化４１−２】
2008520695.tif 000054
工程１．１３ｅ：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素の調製
【０４５８】
【化４２−１】
2008520695.tif 000055
ピリジン中のメチルヒドラジン（１．４６ｇ，３１．６ミリモル）の攪拌し氷冷した溶液に、１０分間にわたって、ピリジン中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−尿素（２．５ｇ，７．９ミリモル）のスラリーに加えた。反応混合物をさらにこの温度で２時間攪拌し、次いで、ゆっくりと雰囲気温度まで温めた。６時間後、反応混合物は透明になった。反応をこの温度で１８時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、得られた暗色残渣ＤＭＳＯに溶解させ、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ．を用いて精製した。ＨＰＬＣシステム（２０ｍＬ／分，λ＝２４０，０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）。２つのレジオ−異性体を分離した。生成物を含有する画分を濃縮し、真空中で乾燥して、（１．７８ｇ，４７％）を無色粉末として得た。
【０４５９】
【化４２−２】
2008520695.tif 000056
工程１．１３ｄ：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素の調製
【０４６０】
【化４３】
2008520695.tif 000057
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素（０．１ｇ，０．２９２３ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．２９１ｇ，１．１０７８ミリモル）および１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（０．１２７ｇ，１．０９９ミリモル）の攪拌し氷冷した溶液に、１０分間にわたって、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２２４ｇ，１．１０４ミリモル）をゆっくりと加えた。反応混合物を雰囲気温度まで温め、この温度でさらに４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、シロップをＤＭＳＯに溶解させ、Ｖａｒｉａｎ分取用ＨＰＬＣシステム（６０ｍＬ／分流およびλ＝２４０  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）を用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。ピンク色の残渣を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の１％メタノールないしＤＣＭ中の１５％メタノール）を用いる２回目の精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色の固体が得られ、これを次の工程で直接用いた。
【０４６１】
工程１．１３ｅ：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素の調製
【０４６２】
【化４４−１】
2008520695.tif 000058
冷メタノール中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素の溶液に、メタノール中のＮ−クロロスクシンイミド（０．０４４ｇ，０．３２１５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を６０分間攪拌した。次いで、メタノールを蒸発させ、溶離剤としてＤＣＭ中の１５％メタノールを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、真空中で乾燥して、１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１７）（０．０５ｇ，３８％）を灰色がかった白色固体として得た。
【０４６３】
【化４４−２】
2008520695.tif 000059
実施例１．１４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−尿素（化合物２８）の調製
工程１．１４ａ：２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシメチル］−ピリジンの調製  方法Ｐ
【０４６４】
【化４５】
2008520695.tif 000060
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（１００ｍｇ，０．４６ミリモル）、２−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩（１４０ｍｇ，０．５５ミリモル）および炭酸カリウム（１５８ｍｇ，１．１５ミリモル）の混合物を１００℃にて１晩攪拌した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を茶色固体（１５８ｍｇ，８１％）として得た。Ｃ１６Ｈ１４Ｎ４Ｏ３として計算された正確な質量３１０．１．実測値３１１．２（ＭＨ＋）。
【０４６５】
工程１．１４ｂ：３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミンの調製  方法Ｑ
【０４６６】
【化４６】
2008520695.tif 000061
ＴＨＦ（３ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）中の２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ−メチル］−ピリジン（１５８ｍｇ，０．３７ミリモル）の溶液に、０℃にて、亜鉛末（１９２ｍｇ，２．９６ミリモル）を加えた。混合物を同温度で５分間攪拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅで濾過した。溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を固体（１５０ｍｇ，１００％）として得た。Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏとして計算された正確な質量２８０．１、実測値２８１．４（ＭＨ＋）。
【０４６７】
工程１．１４ｃ：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−尿素（化合物２８）の調製
【０４６８】
【化４７−１】
2008520695.tif 000062
方法Ｆに記載したのと同様にして標記化合物を灰色がかった白色固体を得た。
【０４６９】
【化４７−２】
2008520695.tif 000063
Ｃ２３Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２として計算された正確な質量４３５．２、実測値４３６．４（ＭＨ＋）。
【０４７０】
実施例１．１５：２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物９５）の調製  方法Ｒ
【０４７１】
【化４８−１】
2008520695.tif 000064
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１００ｍｇ，０．３５ミリモル）、４−クロロマンデル酸（９８ｍｇ，０．５２５ミリモル）、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ，０．５２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を５０℃にて１晩加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を半−固体（２４ｍｇ，１５％）として得た。
【０４７２】
【化４８−２】
2008520695.tif 000065
Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ３として計算された正確な質量４５４．２、実測値４５５．４（ＭＨ＋）。
【０４７３】
実施例１．１６：３−メチル−ブタ−２−エン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（化合物１０６）の調製  方法Ｓ
【０４７４】
【化４９】
2008520695.tif 000066
３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ブチルアミド（２０ｍｇ，０．０５４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮＢＳ（１０ｍｇ，０．０５４ミリモル）で室温にて２時間処理した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を灰色がかった白色固体（６ｍｇ，２５％）として得た。Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ２として計算された正確な質量４４６．１、実測値４４７．２（ＭＨ＋）。
【０４７５】
実施例１．１７：４−ブロモ−５−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製  方法Ｔ
【０４７６】
【化５０−１】
2008520695.tif 000067
２ｍＬのＤＭＦ中の５−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２００ｍｇ，０．６１ミリモル）、およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．６１ミリモル，１．０ｅｑ）の混合物をマイクロ波中で１００℃にて１０分間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空中で乾燥して、標記化合物を黄色固体（２００ｍｇ，８１％）として得た。
【０４７７】
【化５０−２】
2008520695.tif 000068
Ｃ１２Ｈ１１Ｂｒ２Ｎ３Ｏ３として計算された正確な質量４０２．９、実測値４０６．１（ＭＨ＋）。
【０４７８】
実施例１．１８：ペンタン酸｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−アミド（化合物１７９）の調製  方法Ｕ
【０４７９】
【化５１−１】
2008520695.tif 000069
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−｛２−［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ，０．１２６ミリモル）、無水吉草酸（２８ｍｇ，０．１５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合物をマイクロ波で８０℃にて１０分間加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を黄色固体（２７ｍｇ，４５％）として得た。
【０４８０】
【化５１−２】
2008520695.tif 000070
Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３として計算された正確な質量４７８．２、実測値４７９．３（ＭＨ＋）。
【０４８１】
実施例１．１９：ペンタン酸［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（化合物２０３）の調製
工程１．１９ａ：４−（２−クロロ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製  方法Ｖ
【０４８２】
【化５２】
2008520695.tif 000071
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド（４５０ｍｇ，１．３３ミリモル）、濃塩酸（０．９ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射にて１５０℃で３０分間加熱した。粗製物を真空中で濃縮し、標記化合物を茶色油として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏとして計算された正確な質量２５１．１、実測値２５２．０（ＭＨ＋）。これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
【０４８３】
工程１．１９ｂ：ペンタン酸［４−（２−クロロ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−アミドの調製
【０４８４】
【化５３−１】
2008520695.tif 000072
方法Ｕに記載されたのと同様にして標記化合物を調製して白色固体を得た。
【０４８５】
【化５３−２】
2008520695.tif 000073
Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ３として計算された正確な質量３３５．１、実測値３３６．３（ＭＨ＋）。
【０４８６】
工程１．１９ｃ：ペンタン酸［４−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（化合物２０３）の調製  方法Ｗ
【０４８７】
【化５４−１】
2008520695.tif 000074
ＤＭＦ（１ｍｌ）中のペンタン酸［４−（２−クロロ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド（５０ｍｇ，０．１５ミリモル）、４−ヒドロキシピペリジン（１８ｍｇ，０．１８ミリモル）、炭酸カリウム（３１ｍｇ，０．２２５ミリモル）および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物をマイクロ波で１００℃にて２．５時間加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を粘性固体（５１ｍｇ，８５％）として得た。
【０４８８】
【化５４−２】
2008520695.tif 000075
【０４８９】
【化５４−３】
2008520695.tif 000076
Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３として計算された正確な質量４００．２、実測値４０１．３（ＭＨ＋）。
【０４９０】
実施例１．２０：塩素化の一般的手法；５−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製  方法Ｘ
【０４９１】
【化５５−１】
2008520695.tif 000077
２ｍＬのＤＭＦ中の５−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４７０ｍｇ，１．４４ミリモル）、およびＮ−クロロスクシンイミド（１．４４ミリモル，１．０ｅｑ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で２０分間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空中で乾燥し、標記化合物を黄色固体（４６２ｍｇ，８９％）として得た。
【０４９２】
【化５５−２】
2008520695.tif 000078
Ｃ１２Ｈ１１８１ＢｒＣｌＮ３Ｏ３として計算された正確な質量３５９．０、実測値３６２．０（ＭＨ＋）。
【０４９３】
実施例１．２１：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−尿素（化合物８７）の調製  方法Ｙ
【０４９４】
【化５６−１】
2008520695.tif 000079
１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）およびピリジン（５０μＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（５１．５ｍｇ，０．２５５ミリモル）の溶液に５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（３２μＬ，０．２７５ミリモル）を加えた。１時間後、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（４７．４ｍｇ，０．１４７ミリモル）を加え、攪拌を１晩継続した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、化合物８７を白色固体（４０．７ｍｇ，５０％）として得た。
【０４９５】
【化５６−２】
2008520695.tif 000080
実施例１．２２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−尿素（化合物２５）の調製  方法Ｚ
【０４９６】
【化５７−１】
2008520695.tif 000081
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のトリホスゲン（１９．７ｍｇ，０．０６６ミリモル）の溶液に４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニルアミン（４８．４ｍｇ，０．２１７ミリモル）を加えた。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（６２．３ｍｇ，０．１７１ミリモル）を加え、３０分後に、トリエチルアミン（１００μＬ）を加え、攪拌を１晩継続した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。単離された油（８０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ溶液中の１．０Ｍの０．１６５ｍＬ，０．１６５ミリモル）を加えた。反応混合物を濃縮し、油が得られ、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶離剤：２０％メタノール／８０％ジクロロメタン）によって精製して、化合物２５を白色固体（５７．２ｍｇ，６７％）として得た。
【０４９７】
【化５７−２】
2008520695.tif 000082
実施例１．２３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−クロロ−フェニルアミンの調製  方法ＡＡ
【０４９８】
【化５８−１】
2008520695.tif 000083
２−アミノ−５−クロロフェノール（０．９４９ｇ，６，６１ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．５０ｍＬ，９．６１ミリモル）、およびイミダゾール（１．３３５ｇ，１９．６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。数日後に、反応混合物を濃縮して油が得られ、これをＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶離剤：４５％ジクロロメタン／５５％ヘキサン）によって精製した。生成物を真空中で乾燥して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−４−クロロ−フェニルアミンを黄色油（７８４．２ｍｇ，３１％）として得た。
【０４９９】
【化５８−２】
2008520695.tif 000084
実施例１．２４：中間体５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製  方法ＡＢ
【０５００】
【化５９−１】
2008520695.tif 000085
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−メチルピラゾール（５．１２ｇ，６２．４ミリモル）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２７．５ｍＬ，６８．８ミリモル）を加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ中の０．５Ｍ塩化亜鉛（１０７ｍＬ，５３．５ミリモル）およびジエチルエーテル中の１Ｍ塩化亜鉛（１５．３ｍＬ，１５．２ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温め、２−ヨード−４−ニトロアニソール（１７．４ｇ，６２．４ミリモル）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．６ｇ，３．１ミリモル）を加えた。６０℃にて２０時間攪拌した後、黒色溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、固体が沈殿し始めるまで部分的に濃縮した。ヘキサンを加え、沈殿を濾過し、ヘキサン／酢酸エチルの冷３：１混合物で洗浄して、５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８．６ｇ，３６．９ミリモル、５９％）を黄褐色固体として得た。
【０５０１】
【化５９−２】
2008520695.tif 000086
実施例１．２５：中間体４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製  方法ＡＣ
【０５０２】
【化６０−１】
2008520695.tif 000087
酢酸（２５０ｍＬ）中の５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７．９５ｇ，３４．１ミリモル）の溶液に、１０分間にわたって、氷浴中での冷却下で亜鉛末（１１．７ｇ，１７９ミリモル）何回かに分けて加えた。室温で３０分間攪拌した後、固体をｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール２０：１）によって精製して、４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（４．３４ｇ，２１．４ミリモル、６２％）を油として得た。
【０５０３】
【化６０−２】
2008520695.tif 000088
実施例１．２６：中間体１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素の調製  方法ＡＤ
【０５０４】
【化６１−１】
2008520695.tif 000089
１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（６．３５ｇ，１７．８ミリモル）およびジクロロエタン（５００ｍＬ）の混合物にトリブロモブラン（１０ｍＬ，１０６ミリモル）を加えた。混合物を室温まで温めた。週末にわたって攪拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、氷冷水酸化アンモニウムおよび水（約１００ｍＬ）の混合物をゆっくりと加えた。混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレンおよび水で抽出した。水相中の固体を濾過し、水で洗浄して、１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素を白色固体（４．９２ｇ，９０％純度，１２．７ミリモル、７１％）として得た。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、さらなる１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素を白色固体（１．７１ｇ，４．９９ミリモル、２８％）として得た。全収率：９９％。
【０５０５】
【化６１−２】
2008520695.tif 000090
実施例１．２７：１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（モルホリン−２−イルメトキシ）−フェニル］−３−フェニル−尿素（化合物１７４）の調製  方法ＡＥ
【０５０６】
【化６２−１】
2008520695.tif 000091
メタノール（５ｍＬ）中の２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル（３０ｍｇ，０．０５２ミリモル）の溶液に炭素上のＰｄ（１０％、５０％Ｈ２Ｏ、５０ｍｇ，０．０２４ミリモル）を加え、混合物を水素雰囲気下で（バルーン）室温にて２時間攪拌した。固体をｃｅｌｉｔｅで濾過し、混合物をＨＰＬＣによって精製して、化合物１７４を白色固体（ＴＦＡ塩，９．８ｍｇ，０．０１７６ミリモル，３６％）として得た。
【０５０７】
【化６２−２】
2008520695.tif 000092
実施例１．２８：ボロン酸および酢酸銅（ＩＩ）でのアミノ化、［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン（化合物３０５）の調製  方法ＡＦ
【０５０８】
【化６３】
2008520695.tif 000093
塩化メチレン（３ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル）−エトキシ）−フェニルアミン（０．０５０ｇ，０．１５ミリモル）、４−クロロフェニルボロン酸（０．０３５ｇ，０．２３ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（０．０２７３ｇ，０．１５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ，０．３ミリモル）の混合物を室温にて４８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物３０５のＴＦＡ−塩を２１．３％収率にて灰色固体として得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４４６．１３、実測値ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
実施例１．２９：還元的アミノ化、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物３３５）の調製  方法ＡＧ
【０５１０】
【化６４】
2008520695.tif 000094
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（０．０３０ｇ，０．０６ミリモル）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液，０．０１５ｍＬ，０．１８ミリモル）の混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．１２ミリモル）で処理した。混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して化合物３３５のＴＦＡ−塩を５４．７％収率にて白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＣｌＮ５Ｏ２として計算された正確な質量は５３１．１０である。実測値ｍ／ｚ＝５３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例１．３０：Ｎ−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物７５７）の調製  方法ＡＨ
【０５１２】
【化６５−１】
2008520695.tif 000095
Ｎ−［４−［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．０３８ｇ，０．０７３ミリモル）を攪拌棒を備えたバイアル中でＤＭＡ（２．０ｍＬ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（０．００８５ｇ，０．１１ミリモル）を加え、反応を室温にて１晩攪拌した。反応を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）に加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（０．０１６ｇ，０．０２６ミリモル，３５％，ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。
【０５１３】
【化６５−２】
2008520695.tif 000096
実施例１．３１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−［２−（（Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物３５３）の調製  方法ＡＩ
【０５１４】
【化６６】
2008520695.tif 000097
２−｛２−［４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ，０．４３４ミリモル）を、０℃にて、ＴＨＦ（３．４７２ｍＬ，３．４７２ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４の溶液に加えた。反応混合物を７５℃にて８時間加熱還流した。粗製反応混合物を攪拌しつつ０℃にて水でクエンチし、Ｎａ２ＳＯ４を粗製物に加え、次いで、室温にてさらに３０分間攪拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、上清を濃縮し、真空中で乾燥した。粗製物をＨＰＬＣを通して精製して、表記化合物をＴＦＡ塩として淡いピンク色の固体として得た。Ｃ２５ＣｌＨ３０Ｎ５Ｏ２として計算された正確な質量４６７．２、実測値４６８．５（ＭＨ＋）。
【０５１５】
実施例１．３２：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物６３７）の調製。
【０５１６】
【化６７−１】
2008520695.tif 000098
ＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）エトキシ）ベンズアミン（０．０２４ｇ，０．０６０ミリモル）の溶液に塩化３−フルオロベンゾイル（０．００８６ｍＬ，０．０７１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ，０．０７７ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥によりＴＦＡ塩を茶色油（０．０２７ｇ，５６％）として得た。
【０５１７】
【化６７−２】
2008520695.tif 000099
実施例１．３３：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）フェニル］−３−フルオロ−４−メチル−ベンズアミド（化合物５５９）の調製。
【０５１８】
【化６８−１】
2008520695.tif 000100
ＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０４０ｇ，０．１２ミリモル）の溶液に塩化３−フルオロ−４−メチルベンゾイル（０．０２５ｍＬ，０．１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を茶色油（０．００９６ｇ、１４％）として得た。
【０５１９】
【化６８−２】
2008520695.tif 000101
実施例１．３４：１−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−３−（３−クロロフェニル）尿素（化合物２３１）の調製
【０５２０】
【化６９−１】
2008520695.tif 000102
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０４０ｇ、０．１２ミリモル）の溶液を３−クロロフェニルイソシアネート（０．０１５ｍＬ，０．１２５ミリモル）で処理した。反応を一晩攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を茶色固体（０．０１６ｇ、２７％）として得た。
【０５２１】
【化６９−２】
2008520695.tif 000103
実施例１．３５：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−フェニル］−尿素（化合物６６６）の調製
【０５２２】
【化７０−１】
2008520695.tif 000104
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（３−モルホリノプロポキシ）ベンゼンアミン（０．０２５ｇ、０．０７９ミリモル）の溶液を４−クロロベンジルイソシアネート（０．０１２ｍＬ，０．０８３ミリモル）で処理した。反応を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を白色固体（０．０３７ｇ，７８％）として得た。
【０５２３】
【化７０−２】
2008520695.tif 000105
実施例１．３６：３−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５１２）の調製
【０５２４】
【化７１−１】
2008520695.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゼンアミン（０．０２９ｇ，０．１０ミリモル）の溶液に塩化３−クロロベンゾイル（０．０１５ｍＬ，０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を茶色油（０．０３７ｇ、８７％）として得た。
【０５２５】
【化７１−２】
2008520695.tif 000107
【０５２６】
【化７１−３】
2008520695.tif 000108
実施例１．３７：３−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４８７）の調製
【０５２７】
【化７２−１】
2008520695.tif 000109
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）ベンゼンアミン（０．０２９ｇ、０．１０ミリモル）の溶液に塩化３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．０１８ｍＬ，０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。反応を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、ＴＦＡ塩を茶色油（０．０４２ｇ、８８％）として得た。
【０５２８】
【化７２−２】
2008520695.tif 000110
実施例１．３８：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物２９８）の調製
【０５２９】
【化７３−１】
2008520695.tif 000111
４−クロロフェニルイソシアネート（１９．０ｍｇ，０．１２４ミリモル）を、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の１−｛２−［４−アミノ−２−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−アゼチジン−３−オール（４０．０ｍｇ、０．１２４ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液を１時間攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮し、１２％水酸化ナトリウム（水性）（０．２ｍＬ）を加えてｐＨ９とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体（２８ｍｇ，４７％）を得た。
【０５３０】
【化７３−２】
2008520695.tif 000112
実施例１．３９：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−尿素（化合物７１０）の調製
【０５３１】
【化７４−１】
2008520695.tif 000113
４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５０．０ｍｇ、０．１３ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２６．０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた沈殿混合物に３−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０２２ｍＬ，０．１５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．１７ミリモル）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮し、１２％水酸化ナトリウム（水性）（０．２ｍＬ）を加えてｐＨ９とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体（４９ｍｇ，６５％）を得た。
【０５３２】
【化７４−２】
2008520695.tif 000114
実施例１．４０：１−［４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−尿素（化合物７３４）の調製
【０５３３】
【化７５−１】
2008520695.tif 000115
４−［２−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−エトキシ］−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（５０．０ｍｇ，０．１３ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）中のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２６．０ｍｇ，０．１３ミリモル）の溶液に加え、混合物を室温にて１時間攪拌した。得られた沈殿混合物に２，４−ジフルオロメチルベンジルアミン（０．０３０ｍＬ，０．２５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．１７ミリモル）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を濃縮し、１２％水酸化ナトリウム（水性）（０．２ｍＬ）を加えてｐＨ９とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体（６２ｍｇ，８７％）を得た。
【０５３４】
【化７５−２】
2008520695.tif 000116
実施例１．４１：４−フルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２８１）の調製
工程１．４１ａ：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕの一般的手法；４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−モルホリンの調製
【０５３５】
【化７６】
2008520695.tif 000117
５０ｍＬのＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（７．５ｇ，１．８ｅｑ）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．６６ｍＬ，１．８ｅｑ）の混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次いで、２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（３．５ｇ，１５．９ミリモル）、および２−モルホリン−４−イル−エタノール（３．６６ｍＬ，１．８ｅｑ）を０℃にて混合物に加えた。反応混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を黄色ガム状固体（９．４３６ｇ，８９％）として得た。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ５として計算された正確な質量３３２．２、実測値３３３．３（ＭＨ＋）。
【０５３６】
工程１．４１ｂ：３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミンの調製
【０５３７】
【化７７】
2008520695.tif 000118
飽和塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−モルホリン（１．９１３ｇ、２．８８ミリモル）の溶液に０℃にて亜鉛末（１．１２３ｇ，６ｅｑ）を加えた。混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶液を真空中で乾燥して、表記化合物を黄色ガム状固体（１．８７ｇ，９９％）として得た。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量３０２．２、実測値３０３．４（ＭＨ＋）。
【０５３８】
工程１．４１ｃ：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物２８１）の調製
【０５３９】
【化７８−１】
2008520695.tif 000119
３ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２００ｍｇ，０．６６ミリモル）、塩化２，４−ジフルオロ−ベンゾイル（１４０ｍｇ，１．２ｅｑ）、およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ，２ｅｑ）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（９９ｍｇ，３４％）として得た。
【０５４０】
【化７８−２】
2008520695.tif 000120
Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３として計算された正確な質量４４２．２、実測値４４３．５（ＭＨ＋）。
【０５４１】
実施例１．４２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物２８２）の調製
【０５４２】
【化７９−１】
2008520695.tif 000121
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（９８．０ｍｇ，０．２６０ミリモル）、トリエチルアミン（５５．７μｌ，０．４００ミリモル）および４−トリフルオロメチル−安息香酸（４９．０ｍｇ，０．２６０ミリモル）の溶液を室温にて攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（６０．０ｍｇ，０．２００ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波で１００℃にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，２７ｍｇ，２８％）として得た。
【０５４３】
【化７９−２】
2008520695.tif 000122
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３として計算された正確な質量４７４．２、実測値４７５．４（ＭＨ＋）。
【０５４４】
実施例１．４３：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物４３５）の調製
【０５４５】
【化８０】
2008520695.tif 000123
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１１３ｍｇ，０．３０ミリモル）、トリエチルアミン（５５．７μｌ，０．４００ミリモル）および３−トリフルオロメチル−安息香酸（５７ｍｇ，０．３０ミリモル）の溶液を室温にて攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（５７．０ｍｇ，０．２００ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波で１００℃にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を赤茶褐色の油（ＴＦＡ塩，４２ｍｇ，４６％収率）として得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４５８．２、実測値４５９．４（ＭＨ＋）。
実施例１．４４：Ｎ−［４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（化合物５４６）の調製
【０５４６】
【化８１】
2008520695.tif 000124
１ｍＬのＴＨＦ中の４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（６４ｍｇ，０．２０ミリモル）、塩化４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル（５２ｍｇ，０．３０ミリモル）、およびトリエチルアミン（５６．５μＬ，０．４０ミリモル）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，２９ｍｇ，３２％収率）として得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４５８．２、実測値４５９．３（ＭＨ＋）。
【０５４７】
実施例１．４５：４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５４７）の調製
【０５４８】
【化８２】
2008520695.tif 000125
１ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニルアミン（６４ｍｇ，０．２３ミリモル）、塩化４−フルオロ−３−メチル−ベンゾイル（６０ｍｇ，０．３５ミリモル）、およびトリエチルアミン（６３．４μＬ，０．４６ミリモル）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，９２ｍｇ，９５％収率）として得た。Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ２として計算された正確な質量４２２．２、実測値４２３．２（ＭＨ＋）。
【０５４９】
実施例１．４６：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物５７９）の調製
【０５５０】
【化８３−１】
2008520695.tif 000126
１ｍＬのＴＨＦ中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（９５ｍｇ，０．２５ミリモル）、塩化３，４−ジフルオロ−ベンゾイル（４０μＬ，０．３０１ミリモル）、およびトリエチルアミン（７０．２μＬ，０．５０１ミリモル）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，６０ｍｇ，４６％収率）として得た。
【０５５１】
【化８３−２】
2008520695.tif 000127
Ｃ２４Ｈ２５７９ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量５１８．１、実測値５１９．３、５２１．５（ＭＨ＋）。
【０５５２】
実施例１．４７：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（化合物５８５）の調製
【０５５３】
【化８４−１】
2008520695.tif 000128
１ｍＬのＴＨＦ中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニルアミン（８８ｍｇ，０．２５ミリモル）、塩化３，４−ジフルオロ−ベンゾイル（４０μＬ，０．３０ミリモル）、およびトリエチルアミン（７０μＬ，０．５ミリモル）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，２４ｍｇ，１９％収率）として得た。
【０５５４】
【化８４−２】
2008520695.tif 000129
Ｃ２２ＢｒＨ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４９０．１、実測値４９１．５、４９３．５（ＭＨ＋）。
【０５５５】
実施例１．４８：Ｎ−［４−［２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５８６）の調製
【０５５６】
【化８５−１】
2008520695.tif 000130
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１８３ｍｇ，０．４８２ミリモル）、トリエチルアミン（１００μｌ，０．７４１ミリモル）および４−トリフルオロメチル安息香酸（９２ｍｇ，０．４８２ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、（Ｓ）−１−｛２−［４−アミノ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン−３−オール（１１２ｍｇ，０．３７０ミリモル）を加え、混合物をマイクロ波にて１００℃で１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，５８ｍｇ，３３％収率）として得た。
【０５５７】
【化８５−２】
2008520695.tif 000131
【０５５８】
【化８５−３】
2008520695.tif 000132
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３として計算された正確な質量４７４．２、実測値４７５．３（ＭＨ＋）。
【０５５９】
実施例１．４９：３−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７５２）の調製
【０５６０】
【化８６−１】
2008520695.tif 000133
２ｍＬのＤＭＦ中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（８３ｍｇ，０．１９８ミリモル）、ピペラジン−１−カルバルデヒド（２７ｍｇ，０．２３８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１１０ｍｇ，０．７９４ミリモル）の混合物をマイクロ波にて１２０℃で２０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物をＴＦＡ塩としての白色固体として得た。Ｃ２４ＦＨ２６Ｎ５Ｏ３として計算された正確な質量４５１．２、実測値４５２．２（ＭＨ＋）。
【０５６１】
【化８６−２】
2008520695.tif 000134
実施例１．５０：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（化合物７５５）の調製
工程１．５０ａ：４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製
【０５６２】
【化８７】
2008520695.tif 000135
メタノール（４ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセタミド（３ｇ，８．９ミリモル）の溶液に、攪拌しつつ０℃にて、硫酸（２．２ｍＬ，４２ミリモル，４．７８ｅｑ）を加えた。反応混合物を９０℃にて１時間２０分還流した。粗製物を水でクエンチし、ｐＨ８まで飽和水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、次いで、真空中で濃縮して、表記化合物を固体（２．６ｇ，９９％）として得た。Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏとして計算された正確な質量２９５．０、実測値２９６．１（Ｍ＋Ｈ７９Ｂｒ，１００）、２９８．２（Ｍ＋Ｈ８１Ｂｒ，９８）。
【０５６３】
工程１．５０ｂ：Ｎ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミドの調製
【０５６４】
【化８８】
2008520695.tif 000136
５ｍＬのＴＨＦ中の４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（１．０１２ｇ，３．４１７ミリモル）、塩化３−メトキシ−ベンゾイル（７００ｍｇ，１．２ｅｑ）、およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，２ｅｑ）の混合物を室温にて１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（９５７ｍｇ，５２％）として得た。Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３として計算された正確な質量４２９．１、実測値４３０．３（Ｍ＋Ｈ７９Ｂｒ，１００）、４３２．５（Ｍ＋Ｈ８１Ｂｒ，９８）。
【０５６５】
工程１．５０ｃ：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミドの調製
【０５６６】
【化８９−１】
2008520695.tif 000137
２ｍＬのＤＭＦ中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メトキシ−ベンズアミド（９０ｍｇ，０．２１ミリモル）、１−ピペラジン−１−イル−エタノン（３２ｍｇ，１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（１１６ｍｇ，４．０ｅｑ）の混合物をマイクロ波にて１２０℃で２０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物をＴＦＡ塩（９７ｍｇ，９７％）としての白色固体として得た。
【０５６７】
【化８９−２】
2008520695.tif 000138
Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ４として計算された正確な質量４７７．２、実測値４７８．３（ＭＨ＋）。
【０５６８】
実施例１．５１：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−フェニル−アセタミド）（化合物７６２）の調製
【０５６９】
【化９０−１】
2008520695.tif 000139
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）、およびフェニル酢酸（２０．４ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温にて攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ−塩を黄色油（４９ｍｇ，９２％）として得た。
【０５７０】
【化９０−２】
2008520695.tif 000140
実施例１．５２：２−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７６６）の調製
【０５７１】
【化９１−１】
2008520695.tif 000141
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）および３−フルオロフェニル酢酸（２３．１ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温にて攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（３９ｍｇ，７１％）として得た。
【０５７２】
【化９１−２】
2008520695.tif 000142
実施例１．５３：２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７６７）の調製
【０５７３】
【化９２−１】
2008520695.tif 000143
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）および３−クロロフェニル酢酸（２５．６ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加えて、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（３３ｍｇ，５８％）として得た。
【０５７４】
【化９２−２】
2008520695.tif 000144
実施例１．５４：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド（化合物７６８）の調製
【０５７５】
【化９３−１】
2008520695.tif 000145
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）および３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（３０．６ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（３６ｍｇ，６０％）として得た。
【０５７６】
【化９３−２】
2008520695.tif 000146
実施例１．５５：２−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７６９）の調製
【０５７７】
【化９４−１】
2008520695.tif 000147
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）および３−メトキシ−フェニル酢酸（２４．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（５７ｍｇ，８０％）として得た。
【０５７８】
【化９４−２】
2008520695.tif 000148
【０５７９】
【化９４−３】
2008520695.tif 000149
実施例１．５６：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｍ−トリル−アセタミド（化合物７７０）の調製
【０５８０】
【化９５−１】
2008520695.tif 000150
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）およびｍ−トリル酢酸（２２．５ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（４９ｍｇ，８９％）として得た。
【０５８１】
【化９５−２】
2008520695.tif 000151
実施例１．５７：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−ｐ−トリル−アセタミド（化合物７７１）の調製
【０５８２】
【化９６−１】
2008520695.tif 000152
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）およびｐ−トリル酢酸（２２．５ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（５０ｍｇ，９１％）として得た。
【０５８３】
【化９６−２】
2008520695.tif 000153
【０５８４】
【化９６−３】
2008520695.tif 000154
実施例１．５８：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アセタミド（化合物７７２）の調製
【０５８５】
【化９７−１】
2008520695.tif 000155
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（５７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）、トリエチルアミン（４１．８μｌ，０．３００ミリモル）および３，４−メチレンジオキシ−フェニル酢酸（２７．０ｍｇ，０．１５０ミリモル）の溶液を室温で攪拌した。１５分後、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１００ミリモル）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、ＴＦＡ−塩を黄色油（４８ｍｇ，８３％）として得た。
【０５８６】
【化９７−２】
2008520695.tif 000156
実施例１．５９：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセタミド（化合物７９４）の調製
【０５８７】
【化９８−１】
2008520695.tif 000157
１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％，１０６μｌ，０．２０ミリモル）を、酢酸エチル（０．１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１０ミリモル）、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１８ｍｇ，０．０９ミリモル）、およびトリエチルアミン（１２３μｌ，０．９ミリモル）に加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、メタノール中の塩化アセチル（１３μｌ，０．２ミリモル）の溶液を加え、溶液を蒸発乾固した。残渣を再度メタノールに溶解させ、蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、ＨＣｌ−塩を白色固体（１７ｍｇ，３６％）として得た。
【０５８８】
【化９８−２】
2008520695.tif 000158
【０５８９】
【化９８−３】
2008520695.tif 000159
実施例１．６０：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２−チオフェン−２−イル−アセタミド（化合物７９５）の調製
【０５９０】
【化９９−１】
2008520695.tif 000160
１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０％，１０６μｌ，０．２０ミリモル）を、酢酸エチル（０．１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−アニリン（３０．２ｍｇ，０．１０ミリモル）、２−チエニル酢酸（１３ｍｇ，０．０９ミリモル）、およびトリエチルアミン（１２３μｌ，０．９ミリモル）に加え、混合物を室温で攪拌した。１時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、メタノール中の塩化アセチル（１３μｌ，０．２ミリモル）の溶液を加え、溶液を蒸発乾固した。残渣を再度メタノールに溶解させ、蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、ＨＣｌ−塩を白色固体（２２ｍｇ，５４％）として得た。
【０５９１】
【化９９−２】
2008520695.tif 000161
実施例１．６１：１−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物８６）の調製
【０５９２】
【化１００−１】
2008520695.tif 000162
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゼンアミン（４０．１ｍｇ，０．１４７ミリモル）の溶液に２，４−ジフルオロフェニルイソチアネート（１８μＬ，０．１５２ミリモル）を加え、２時間攪拌した。粗製反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／６）によって精製して、表記化合物（５０．４ｍｇ，８０％）を得た。
【０５９３】
【化１００−２】
2008520695.tif 000163
【０５９４】
【化１００−３】
2008520695.tif 000164
実施例１．６２：１−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物２６７）の調製
【０５９５】
【化１０１−１】
2008520695.tif 000165
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンゼンアミン（３９．２ｍｇ，０．１０３ミリモル）の溶液に４−クロロフェニルイソシアネート（１８．０ｍｇ）を加え、２時間攪拌した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を白色固体（５０．７ｍｇ，９２％）として得た。
【０５９６】
【化１０１−２】
2008520695.tif 000166
実施例１．６３：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−メチル−ブチルアミド（化合物３２６）の調製
【０５９７】
【化１０２−１】
2008520695.tif 000167
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エトキシ）ベンゼンアミン（４０．３ｍｇ，０．１０７ミリモル）、およびピリジン（３５μＬ）の溶液に塩化イソバレリル（１５μＬ，０．１２２）を加え、２時間攪拌した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を白色固体（３６．０ｍｇ，７３％）として得た。
【０５９８】
【化１０２−２】
2008520695.tif 000168
実施例１．６４：ベンゾオキサゾール−２−イル−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アニン（化合物１９９）の調製
【０５９９】
【化１０３−１】
2008520695.tif 000169
イソプロパノール（１ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０３４ｇ，０．０９ミリモル）および２−クロロベンズオキサゾール（０．０１６ｇ，０．１１ミリモル）の混合物にＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ，０．１８ミリモル）を加えた。反応混合物を６０℃で４日間加熱し、濃縮し、次いで、分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物１９９（ＴＦＡ塩）を１８．４％収率にて灰色がかった白色固体として得た。
【０６００】
【化１０３−２】
2008520695.tif 000170
実施例１．６５：５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（化合物３３３）の調製
【０６０１】
【化１０４−１】
2008520695.tif 000171
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１００ｇ，０．３ミリモル）、５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．０４９ｇ，０．３ミリモル）、およびＨＡＴＵ（０．１１４ｇ，０．３ミリモル）の混合物にＤＩＥＡ（０．１５７ｍＬ，０．９ミリモル）を加え、次いで反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を分取用ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物３３３のＴＦＡ塩を１５．１％収率にて茶色固体として得た。
【０６０２】
【化１０４−２】
2008520695.tif 000172
実施例１．６６：３，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物４５９）の調製
【０６０３】
【化１０５−１】
2008520695.tif 000173
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（０．０３１ｇ，０．１ミリモル）、塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（０．０１５ｍＬ，０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．１３ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物４５９のＴＦＡ−塩を８８．２％収率にて白色固体として得た。
【０６０４】
【化１０５−２】
2008520695.tif 000174
実施例１．６７：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−３−メチル−ベンズアミド（化合物７４５）の調製
【０６０５】
【化１０６−１】
2008520695.tif 000175
塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（０．０４０ｇ，０．１２ミリモル）、塩化４−フルオロ−３−メチルベンゾイル（０．０２６ｇ，０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．１３ミリモル）の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して、粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物７４５のＴＦＡ−塩を５７．０％収率にて白色固体として得た。
【０６０６】
【化１０６−２】
2008520695.tif 000176
実施例１．６８：１−（２−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−尿素（化合物６５）の調製
【０６０７】
【化１０７−１】
2008520695.tif 000177
塩化メチレン（１ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（２１．０ｍｇ，０．０７ミリモル）の溶液を２−フルオロフェニルイソシアネート（０．０７４ミリモル）で処理し、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント溶出）による精製に付して、化合物６５を４５．１％収率にて白色固体として得た。
【０６０８】
【化１０７−２】
2008520695.tif 000178
実施例１．６９：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物４５５）の調製
【０６０９】
【化１０８−１】
2008520695.tif 000179
塩化メチレン（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０３６ｇ，０．１ミリモル）、塩化３−フルオロ−ベンゾイル（１４．６μＬ，０．１２ミリモル）およびトリエチルアミン（１８．１μＬ，０．１３ミリモル）の混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用ＨＰＬＣによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物４５５のＴＦＡ−塩を８５．４％収率にて黄褐色固体として得た。
【０６１０】
【化１０８−２】
2008520695.tif 000180
実施例１．７０：シクロペンタンカルボン酸［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−アミド（化合物３１０）の調製
【０６１１】
【化１０９−１】
2008520695.tif 000181
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（７６ｍｇ，０．２ミリモル）、シクロペンチルカルボン酸（２７ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて１００℃にて３０分加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（２０ｍｇ，２１％）をＴＦＡ塩としての茶色固体として得た。
【０６１２】
【化１０９−２】
2008520695.tif 000182
Ｃ２２Ｈ２９７９ＢｒＮ４Ｏ３として計算された正確な質量４７６．１、実測値４７７．３（Ｍ＋Ｈ７９Ｂｒ，１００）、４７９．３（Ｍ＋Ｈ８１Ｂｒ，９８）。
【０６１３】
実施例１．７１：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物３４３）の調製
【０６１４】
【化１１０−１】
2008520695.tif 000183
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（５７ｍｇ，０．２ミリモル）、４−トリフルオロメチル安息香酸（４２ｍｇ，０．２２ミリモル）、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ，０．２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（６５ｍｇ，７１％）をＴＦＡ塩としての茶色固体として得た。
【０６１５】
【化１１０−２】
2008520695.tif 000184
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４５８．２、実測値４５９．４（ＭＨ＋）。
【０６１６】
実施例１．７２：Ｎ−｛３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニル｝−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物４７５）の調製
【０６１７】
【化１１１−１】
2008520695.tif 000185
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（７６ｍｇ，０．２ミリモル）、塩化３−フルオロベンゾイル（３２ｍｇ，０．２２ミリモル）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）の混合物を室温で２０分攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗製物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（４０ｍｇ，４０％）をＴＦＡ塩としての黄色固体として得た。
【０６１８】
【化１１１−２】
2008520695.tif 000186
Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量５０４．１、実測値５０５．５／５０７．５（ＭＨ＋）。
【０６１９】
実施例１．７３：３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド（化合物５３８）の調製
【０６２０】
【化１１２−１】
2008520695.tif 000187
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル）、塩化４−フルオロ−３−クロロベンゾイル（４８ｍｇ，０．２５ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）の混合物を室温で１０分攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗製物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（５８ｍｇ，５０％）をＴＦＡ塩としての白色固体として得た。
【０６２１】
【化１１２−２】
2008520695.tif 000188
Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量５０３．１、実測値５０４．１／５０６．１（ＭＨ＋）。
【０６２２】
実施例１．７４：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド（化合物３９６）の調製
工程１．７４ａ：３−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステルの調製
【０６２３】
【化１１３】
2008520695.tif 000189
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−［４−アミノ−２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル（９０ｍｇ，０．２ミリモル）、４−フルオロ安息香酸（３４ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ）の混合物をマイクロ波にて１００℃で１５分加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、３−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル（３６ｍｇ，３２％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値、５７３．５および５７５．５。
【０６２４】
工程１．７４ｂ：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピペリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−４−フルオロ−ベンズアミド（化合物３９６）の調製
【０６２５】
【化１１４−１】
2008520695.tif 000190
３−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル（３６ｍｇ）にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１ｍＬ）を加えて、混合物を室温にて数時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮して、表記化合物（３６ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０６２６】
【化１１４−２】
2008520695.tif 000191
Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＦＮ４Ｏ２として計算された正確な質量４７２．１、実測値４７３．３／４７５．３（ＭＨ＋）。
【０６２７】
実施例１．７５：Ｎ−［４−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物６６０）の調製
【０６２８】
【化１１５−１】
2008520695.tif 000192
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（１０５ｍｇ，０．２５１ミリモル）、１−アセチルピペラジン（３４ｍｇ，０．２６４ミリモル）および炭酸カリウム（４２ｍｇ，０．３０１ミリモル）の混合物をマイクロ波にて１２０℃で２０分加熱した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（７５ｍｇ，６４％）をＴＦＡ塩としての白色固体として得た。
【０６２９】
【化１１５−２】
2008520695.tif 000193
Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３として計算された正確な質量４６５．２、実測値４６６．４（ＭＨ＋）。
【０６３０】
実施例１．７６：Ｎ−［４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エトキシ］−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（化合物７７８）の調製
【０６３１】
【化１１６−１】
2008520695.tif 000194
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−ベンズアミド（１０４ｍｇ，０．２５ミリモル）、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４３ｍｇ，０．２７５ミリモル）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ミリモル）の混合物をマイクロ波にて１２０℃で２０分加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物（２０ｍｇ，１８％）をＴＦＡ塩としての白色固体として得た。
【０６３２】
【化１１６−２】
2008520695.tif 000195
Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２として計算された正確な質量４５８．２、実測値４５９．４（ＭＨ＋）。
【０６３３】
実施例１．７７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１）の調製
【０６３４】
【化１１７−１】
2008520695.tif 000196
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−ヒドロキシフェニル）−３−（４−クロロフェニル）尿素（４４．３ｍｇ，０．１０５ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６６．２ｍｇ，０．２５２ミリモル）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（２８．０ｍｇ，０．２４３ミリモル）を加え、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（５０μＬ，０．２５８ミリモル）を滴下した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは部分的変換を示したに過ぎず、従って、過剰のトリフェニルホスフィン（３６．９ｍｇ，０．１４１ミリモル）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（１７μＬ，０．１４５ミリモル）を加え、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（２７μＬ，０．１３９ミリモル）を滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌し、次いで、濃縮した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を明るい茶色固体（３１．３ｍｇ，５７％）として得た。
【０６３５】
【化１１７−２】
2008520695.tif 000197
実施例１．７８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素（化合物５）の調製
【０６３６】
【化１１８−１】
2008520695.tif 000198
１０ｍＬのＤＭＡ中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．９６ｇ，２．４７ミリモル）の溶液に２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．４２ｇ，２．７１ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、小容量まで蒸発させた。水溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで９．０のｐＨに中和し、生成物を酢酸エチル（２×，５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−尿素を５９％収率にて無色固体として得た。
【０６３７】
【化１１８−２】
2008520695.tif 000199
実施例１．７９：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（化合物１４５）の調製
【０６３８】
【化１１９−１】
2008520695.tif 000200
１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素（０．１ｇ，０．２４ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン（０．０４４３ｇ，０．３６ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（０．０９４４ｇ，０．３６ミリモル）の溶液に雰囲気温度にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７２８ｇ，０．３６ミリモル）を加えた。混合物を２時間攪拌した。次に、さらなるトリフェニルホスフィン（０．０９４４ｇ，０．３６ミリモル）、４−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン（０．０４４３ｇ，０．３６ミリモル）、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、反応混合物をさらに室温にて一晩攪拌した。反応混合物からの溶媒を蒸発させ、粗製残渣を５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を収集し、１／４容量まで濃縮した。水溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（２×，５９ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−尿素を４４％収率にて茶色固体として得た。
【０６３９】
【化１１９−２】
2008520695.tif 000201
実施例１．８０：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物２１９）の調製
【０６４０】
【化１２０−１】
2008520695.tif 000202
２．０ｍＬのジクロロメタン中の４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５６ミリモル）の溶液に２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０４２ｇ，０．２８０ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。ＤＣＭを反応混合物から蒸発させ、粗製残渣５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−尿素を７５％収率にて灰色がかった白色固体として得た。
【０６４１】
【化１２０−２】
2008520695.tif 000203
実施例１．８１：［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（化合物３５２）の調製
【０６４２】
【化１２１−１】
2008520695.tif 000204
２．０ｍＬのＤＭＡ中の４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（０．０６ｇ，０．１５３９ミリモル）の溶液にクロロギ酸イソプロピル（０．０２１ｇ，０．１６８７ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで５．０ｍＬまで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を収集し、１／４容量まで蒸発させ、水溶液を１Ｎ  ＮａＯＨで９．０のｐＨまで中和した。次に生成物を酢酸エチル（２×，３０ｍＬ）で抽出した。プールされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸イソプロピルエステルを６９％収率にて無色固体として得た。
【０６４３】
【化１２１−２】
2008520695.tif 000205
実施例１．８２：Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５６８）の調製
【０６４４】
【化１２２−１】
2008520695.tif 000206
２．０ｍＬのＤＭＡ中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０７ｇ，０．２２１５ミリモル）の溶液にＤＩＥＡ（０．０５７ｇ，０．４４３ミリモル）、続いて塩化ｍ−トリフルオロメチルベンゾイル（０．０５６ｇ，０．２６６ミリモル）を加え、反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで５．０ｍＬまで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを８７％収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
【０６４５】
【化１２２−２】
2008520695.tif 000207
実施例１．８３：Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物６０６）の調製
【０６４６】
【化１２３−１】
2008520695.tif 000208
３．０ｍＬのＤＭＡ中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０６ｇ，０．１５２ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２９ｍＬ，０．３０４ミリモル）の溶液に塩化３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル（０．０２７８ｍＬ，０．１８２ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで５．０ｍＬまで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを５３％収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
【０６４７】
【化１２３−２】
2008520695.tif 000209
実施例１．８４：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イロプロピルエステル（化合物２１４）の調製
【０６４８】
【化１２４−１】
2008520695.tif 000210
２．０ｍＬ／１．０ｍＬのＤＣＭ／ピリジン混合液中の３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．１４ｇ，０．４４３ミリモル）の溶液にクロロギ酸イソプロピル（０．０６ｇ，０．４８７ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＣＭ／ピリジン混合物を蒸発させて茶色残渣を得た。残渣を５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、ＲＰ−ＨＰＬＣでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−チオモルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−カルバミン酸イロプロピルエステルを８４％収率にて固体として得た。
【０６４９】
【化１２４−２】
2008520695.tif 000211
実施例１．８５：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］カルバミン酸イロプロピルエステル（化合物２１５）の調製
【０６５０】
【化１２５−１】
2008520695.tif 000212
２．０ｍＬのＤＭＡ中の３−（２−メチル−２−Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５３ミリモル）の溶液にクロロギ酸イソプロピル（０．０３４ｇ，０．２７８ミリモル）を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をＤＭＳＯで５．０ｍＬまで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−［１，４］オキサゼパン−４−イル−エトキシ）−フェニル］カルバミン酸イロプロピルエステルを８０％収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
【０６５１】
【化１２５−２】
2008520695.tif 000213
実施例１．８６：Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物５２７）の調製
【０６５２】
【化１２６−１】
2008520695.tif 000214
３０ないし３５℃にて、ｎ−プロパノール／酢酸エチル（６００／２００ｍＬ）の混合液中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（６０．１ｇ，１７８ミリモル）の透明な溶液に、攪拌しつつ、塩化３−トリフルオロメチルベンゾイルをゆっくりと加えた。反応混合物は最初に濁り、混合物を雰囲気温度で３ないし５時間攪拌した後に固体を分離した。固体を濾過し、ｎ−プロパノールで洗浄し、真空中にて４０℃で一晩乾燥して、Ｎ−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを７２％収率にて（ＨＣｌ塩としての）白色固体として得た。
【０６５３】
【化１２６−２】
2008520695.tif 000215
実施例１．８７：Ｎ−（３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物２７１）の調製
【０６５４】
【化１２７−１】
2008520695.tif 000216
ＣＨ２Ｃｌ２（１４．０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（０．２０ｇ，０．６０ミリモル）の溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（０．０７５ｍＬ，０．７２ミリモル）およびピリジン（０．０６１ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。反応を２０分攪拌し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥により、表記化合物のＴＦＡ塩を茶色油（０．０２７ｇ，５６％）として得た。
【０６５５】
【化１２７−２】
2008520695.tif 000217
実施例１．８８：３−メトキシ−Ｎ−［３−（２−メチル−２Ｈピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ベンズアミド（化合物７３３）の調製
【０６５６】
【化１２８−１】
2008520695.tif 000218
５ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−メチル−２Ｈピラゾール−３−イル）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニルアミン（１２０ｍｇ，０．４０ミリモル）、塩化３−メトキシ−ベンゾイル（８１ｍｇ，０．４８ミリモル）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７９ミリモル）の混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、表記化合物を白色固体（ＴＦＡ塩，８８ｍｇ，５１％）として得た。
【０６５７】
【化１２８−２】
2008520695.tif 000219
Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４として計算された正確な質量４３６．２、実測値４３７．５（ＭＨ＋）。
【０６５８】
実施例１．８９：本発明のさらなる化合物の分析データ
本発明のある種の化合物を本明細書中に記載されているのと同様にして調製した。これらの化合物についての一般的な合成方法および分析データは以下の表に示し、計算された質量（すなわち、Ｍａｓｓ  Ｃａｌｃ）はＭＨ＋である。
【０６５９】
【化１２９】
2008520695.tif 000220
【０６６０】
【化１３０】
2008520695.tif 000221
【０６６１】
【化１３１】
2008520695.tif 000222
本発明のさらなる化合物についての一般的合成方法および分析データを以下の表に示し、計算された質量（すなわち、Ｍａｓｓ  Ｃａｌｃ）はＭＨ＋である。
【０６６２】
【化１３２】
2008520695.tif 000223
【０６６３】
【化１３３】
2008520695.tif 000224
【０６６４】
【化１３４】
2008520695.tif 000225
【０６６５】
【化１３５】
2008520695.tif 000226
【０６６６】
【化１３６】
2008520695.tif 000227
【０６６７】
【化１３７】
2008520695.tif 000228
【０６６８】
【化１３８】
2008520695.tif 000229
【０６６９】
【化１３９】
2008520695.tif 000230
【０６７０】
【化１４０】
2008520695.tif 000231
実施例２
受容体発現
Ａ．  ｐＣＭＶ
種々の発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用するベクターはｐＣＭＶであるのが好ましい。このベクターは、特許手続の目的での微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定の下で、１９９８年１０月１３日にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）（１０８０１  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｂｌｖｄ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ  ２０１１０−２２０９  ＵＳＡ）に寄託した。ＤＮＡはＡＴＣＣによってテストされ、生存していると判断された。ＡＴＣＣはｐＣＭＶに対して以下の受託番号：ＡＴＣＣ−＃２０３３５１を割り当てた。
【０６７１】
Ｂ．トランスフェクション手法
ＩＰ蓄積アッセイ（実施例３）では、ＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクトし、他方、ＤＯＩ結合アッセイ（実施例４）では、ＣＯＳ７細胞をトランスフェクトした。当該分野でよく知られたいくつかのプロトコルを用いて細胞をトランスフェクトした。以下のプロトコルはＣＯＳ７または２９３細胞についての本明細書中で用いるトランスフェクション手法の代表である。
【０６７２】
第１日に、ＣＯＳ−７細胞を、各々、通常１×１０５細胞／ウェルまたは２×１０５細胞／ウェルにて２４ウェルプレートに平板培養した。第２日に、まず、０．２５ｕｇのｃＤＮＡを５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェルに混合し、次いで、２μｌのリポフェクタミンを５０μｌの無血清ＤＭＥＭ／ウェルに混合することによって細胞をトランスフェクトした。溶液（「トランスフェクション培地」）をおだやかに混合し、室温で１５ないし３０分インキュベートした。細胞を０．５ｍＬのＰＤＳで洗浄し、次いで、４００μｌの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２にて３ないし４時間インキュベートした。ついで、トランスフェクション培地を取り出し、１ｍＬ／ウェルの正規の増殖培地で置き換えた。
【０６７３】
２９３細胞では、第１日に、１５０ｍｍプレート当たり１３×１０６の２９３細胞を平板培養した。第２日に、２ｍＬの血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をプレート当たりに加え、続いて、６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのｃＤＮＡを加えた。リポフェクタミンはＯｐｔｉｍｅｍＩに加え、ｃＤＮＡの添加前に充分に混合しなければならないことに注意されたい。リポフェクタミンおよびｃＤＮＡの間の複合体が形成されている間に、培地を注意深く吸引し、細胞を５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩ培地で軽くすすぎ、続いて、注意深く吸引した。次いで、１２ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレートに加え、２ｍＬのトランスフェクション溶液を加え、続いて、５％ＣＯ２インキュベータ中で３７℃にて５時間インキュベートした。次いで、プレートを注意深く吸引し、２５ｍＬの完全培地を各プレートに加え、次いで、用いるまで細胞をインキュベートした。
【０６７４】
実施例３
イノシトールホスフェート（ＩＰ）蓄積アッセイ
Ａ．５−ＨＴ２Ａ受容体
本発明の化合物をＩＰ蓄積アッセイを用い、５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを活性化するそれらの能力についてテストした。簡単に述べれば、実施例２に記載したように、ＨＥＫ２９３細胞を、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで一過的にトランスフェクトした（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号：２４参照）。ＩＰ蓄積アッセイは以下に記載するように行った。本発明のある種の化合物は、このアッセイにおいて約７５μＭないし約０．６ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０６７５】
Ｂ．構成的に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体
本発明の化合物を、ＩＰ蓄積アッセイを用い、構成的に活性な５−ＨＴ２Ａ受容体クローンを阻害するそれらの能力についてテストした。簡単に述べれば、実施例２に記載したように、２９３細胞を、構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで一過的にトランスフェクトした（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号：３０参照）。構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体は、細胞内ループ３（ＩＣ３）および細胞質テイルを対応するヒトＩＮＩ  ５−ＨＴ２Ｃ  ｃＤＮＡによって置き換えた以外は、パートＡに記載されたヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有した。ＩＰ蓄積アッセイは後に記載するように行った。本発明のある種の化合物は、このアッセイにおいて、約１０μＭないし約０．１ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０６７６】
Ｃ．ＩＰ蓄積アッセイプロトコル
トランスフェクションの翌日に、培地を取り出し、細胞を５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、続いて、注意深く吸引した。ついで、細胞を２ｍＬの０．０５％トリプシンで２０ないし３０秒間トリプシン処理し、続いて、１０ｍＬの温めた培地を加え、軽く滴定し、細胞を解離させ、さらに１３ｍＬの温めた培地を軽く加えた。次いで、細胞をカウントし、５５，０００細胞を９６−ウェルの滅菌ポリ−Ｄ−リシン処理プレートに加えた。５％ＣＯ２インキュベータ中で、３７℃での６時間のインキュベーションにわたって細胞を付着させた。ついで、培地を注意深く吸引し、１００μＬの温かい無イノシトール−培地＋０．５μＣｉ３Ｈ−イノシトールを各ウェルに加え、５％ＣＯ２インキュベータ中で、プレートを３７℃にて１８ないし２０時間インキュベートした。
【０６７７】
翌日、培地を注意深く吸引し、ついで、無イノシトール−無血清培地、１０μＭパルギリン、１０ｍＭ塩化リチウム、および示された濃度のテスト化合物を含有する０．１ｍＬのアッセイ培地を加えた。ついで、プレートを３７℃にて３時間インキュベートし、次いで、細胞を注意深く吸引した。次いで、２００μＬの氷冷０．１Ｍギ酸を各ウェルに加えた。さらに処理するまで、次いで、プレートを−８０℃にてこの時点で凍結させることができる。次いで、凍結されたプレートは１時間にわたって解凍され、ウェルの内容物（ほぼ２２０μＬ）を、Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎプレートに含まれる４００μＬの洗浄されたイオン−交換樹脂（ＡＧ  １−Ｘ８）に乗せ、１０分間インキュベートし、続いて、真空圧力下で濾過した。次いで、樹脂を２００μＬの水で９回洗浄し、次いで、トリチウム化イノシトールホスフェート（ＩＰ、ＩＰ２、およびＩＰ３）を、２００ｕｌの１Ｍギ酸アンモニウムの添加、およびさらに１０分のインキュベーションによって収集プレートに溶出させた。次いで、溶出物を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬのＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテルを加え、Ｗａｌｌａｃ  １４１４シンチレーションカウンターにてバイアルを０．５ないし１分カウントした。
【０６７８】
実施例４
結合アッセイ
本発明の化合物を、放射性リガンド結合アッセイを用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体クローン膜調製物に結合するそれらの能力についてテストした。簡単に述べると、実施例２に記載したように、ＣＯＳ細胞をヒト５−ＨＴ２Ａ受容体を含有するｐＣＭＶ発現ベクターで一過的にトランスフェクトした（受容体の配列については、米国特許第６，５４１，２０９号、配列番号：２４参照）。
【０６７９】
Ａ．放射性リガンド結合アッセイのための粗製膜調製物の調製
組換えヒト５−ＨＴ２Ａ受容体でトランスフェクトされたＣＯＳ７細胞をトランスフェクション後４８時間培養し、収集し、氷冷ホスフェート緩衝化生理食塩水ｐＨ７．４（ＰＢＳ）で洗浄し、次いで、４８，０００×ｇにおいて４℃にて２０分間遠心した。次いで、細胞ペレットを、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４および０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する洗浄緩衝液に再度懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎ  ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて氷上でホモゲナイズし、４８，０００×ｇにおいて４℃にて２０分間再度遠心した。ついで、得られたペレットを２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４に再度懸濁させ、氷上でホモゲナイズし、遠心した（４℃にて２０分間４８，０００×ｇ）。放射性リガンド結合アッセイで用いるまで、粗製膜ペレットを−８０℃で保存した。
【０６８０】
Ｂ．［１２５Ｉ］ＤＯＩ放射性リガンド結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についての放射性リガンド結合アッセイは、放射性リガンドとして５−ＨＴ２アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを用いて行った。非特異的結合を定義するための、すべてのアッセイについて１０μＭ  ＤＯＩを用いた。競合結合試験では、０．５ｎＭ  ［１２５Ｉ］ＤＯＩを用い、化合物を０．０１ｎＭないし１０μＭの範囲にわたってアッセイした。アッセイは、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１０μＭパルギリン）にて９６−ウェルＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ−Ｃフィルタープレートでの２００μｌの合計容量で行った。アッセイインキュベーションは室温にて６０分間行い、Ｂｒａｎｄｅｌｌ細胞ハーベスターを用い、０．５％ＰＥＩに予め浸漬されたＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ−Ｃガラス製フィルターでの反応混合物の真空圧力下での迅速な濾過によって終了した。次いで、フィルターを氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４）で数回洗浄した。次いで、プレートを室温で乾燥し、Ｗａｌｌａｃ  ｍｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターでカウントした。本発明のある種の化合物およびそれらの対応する活性値を以下の表に示す。
【０６８１】
【化１４１】
2008520695.tif 000232
本発明のある種の他の化合物は、このアッセイにおいて、約１０μＭないし０．１ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０６８２】
実施例５
イン・ビトロヒト血小板凝集アッセイ
本発明の化合物を、ヒト血小板を凝集させるそれらの能力についてテストした。凝集アッセイは、Ｃｈｒｏｎｏ−Ｌｏｇ光学アグレゴメーターモデル４１０を用いて行った。ヒト血液（〜１００ｍＬ）は、室温にて、３．８％クエン酸ナトリウム（明るい青色頂部）を含有するガラスＶａｃｕｔａｉｎｅｒへヒトドナーから収集した。血小板豊富な血漿（ＰＲＰ）は、室温での１５分間の１００ｇにおける遠心を介して単離した。水性ＰＲＰ層の除去の後、血小板貧弱血漿（ＰＰＰ）は、２０分間の２４００ｇにおける高速遠心を介して調製した。血小板をカウントし、それらの濃度はＰＰＰでの希釈によって２５０，０００細胞／μｌに設定した。凝集アッセイは、製造業者の仕様に従って行った。簡単に述べれば、４５０μｌのＰＲＰの懸濁液をガラスキュベット（１２００ＲＰＭ）中で攪拌し、ベースラインが確立された後、１μＭのＡＤＰ、続いて、生理食塩水または１μＭの５ＨＴいずれか、および注目する（所望の濃度の）化合物を加え、凝集応答を記録した。用いるＡＤＰの濃度は最大凝集のほぼ１０ないし２０％を引き起こす。５−ＨＴ濃度は、最大増強を生じる濃度に対応した。凝集のパーセント阻害は、対照の、および阻害剤を含有する試料の光学密度の最大減少から計算した。相乗的効果のみを評価した。本発明のある種の化合物はこのアッセイにおいて約８０μＭないし約１ｎＭの範囲の活性値を有した。本発明の他の化合物は、このアッセイにおいて約８μＭないし約２ｎＭの範囲の活性値を有した。
【０６８３】
実施例６
ラットにおけるＤＯＩ−誘導低運動の減衰における本発明の化合物の効果
この実施例においては、本発明の化合物は、これらの化合物は新しい環境におけるラットでのＤＯＩ−誘導低運動を減衰させえるか否かを判断されることによって逆アゴニスト活性についてテストすることができる。ＤＯＩは、血液−脳関門を横切る優れた５−ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体アゴニストである。用いる標準的なプロトコルを以下に簡単に記載する。
動物：
体重が２００ないし３００ｇの間の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをすべてのテストで用いた。ラットをケージ当たり３ないし４匹収容する。これらのラットは、実験テストおよび薬物処理に対してナイーブである。ラットをテストから１ないし３日前に扱って、それらを実験操作に順化させる。テストに先立ってラットを一晩絶食させる。
化合物：
（Ｒ）−ＤＯＩ  ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２ＨＣｌ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手することができ、０．９％生理食塩水に溶解させる。本発明の化合物はＡｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．で合成され、１００％ＰＥＧ４００に溶解される。ＤＯＩは１ｍＬ／ｋｇの容量で皮下注射され、他方、本発明の化合物は２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与される。
手法：
「Ｍｏｔｏｒ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（運動モニター）」（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｐｏｗａｙ，ＣＡ）をすべての活性測定で用いる。この装置は赤外光線を用いて立ち上がりを記録する。
【０６８４】
運動活性テストは、午前９：００および午後４：００の間の光周期（０６３０−１８３０）の間に行う。動物はテストが開始される前にテストルームに３０分間順化させる。
【０６８５】
ＤＯＩ−誘導活性低下に対する本発明の化合物の効果を決定するにおいて、まず、動物に、そのホームケージ中でビヒクルまたは本発明の化合物（５０マイクロモル／ｋｇ）を注射する。６０分後に生食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射する。ＤＯＩ投与から１０分後に、動物を活性装置に入れ、立ち上がり活性を１０分間測定する。
統計学および結果：
結果（１０分にわたる合計立ち上がり）をｔ−検定によって分析する。Ｐ＜０．０５は有意であると考えられる。
【０６８６】
実施例７
５−ＨＴ２Ａ受容体のイン・ビトロ結合
動物：
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を犠牲にし、脳を迅速に切開し、−４２℃に維持されたイソペンタン中で凍結させる。水平方向断面をクリオスタットで調製し、−２０℃に維持する。
ＬＳＤ変異プロトコル：
リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は優れた５−ＨＴ２Ａ受容体かつドーパミンＤ２受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは双方に対する化合物の選択性の表示は、予備処理した脳セクションからの放射性標識−結合ＬＳＤの変異を含む。これらの試験では、放射性標識１２５Ｉ−ＬＳＤ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｉｃｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，カタログ番号ＮＥＸ−１９９）を利用することができ；スピペロン（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．カタログ番号ｓ−１２８）、５−ＨＴ２Ａ受容体かつドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを利用することができる。緩衝液は５０ナノモラーのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４よりなる。
【０６８７】
脳セクションを（Ａ）緩衝液＋１ナノモラの１２５Ｉ−ＬＳＤ；（Ｂ）緩衝液＋１ナノモラの１２５Ｉ−ＬＳＤおよび１マイクロモラーのスピペロンまたは緩衝液＋１ナノモラーの１２５Ｉ−ＬＳＤおよび注目する１マイクロモラーの化合物中で室温にて３０分インキュベートする。次いで、セクションを緩衝液中で４℃にて２×１０分洗浄し、蒸留水中で２０秒洗浄する。次いで、スライドを風乾する。
【０６８８】
乾燥した後、セクションをＸ−線フィルム（ＫＯＤＡＫ  Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に付着させ、４日間曝露させる。
【０６８９】
実施例８
サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体占有試験
この実施例においては、本発明の化合物の５−ＨＴ２Ａ受容体占有を測定することができる。該試験は、ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを用いてアカゲザルで行うことができる。
放射性リガンド：
占有試験で用いられるＰＥＴ放射性リガンドは１８Ｆ−アルタンセリンである。１８Ｆ−アルタンセリンの放射性合成は高特異的活性で達成され、５−ＨＴ２Ａ受容体をイン・ビボで放射性標識するのに適している（Ｓｔａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２８：２７１−２７９（２００１）およびそこで引用された文献参照）。質制御論点（化学的および放射化学純度、特異的活性、安定性等）および放射性リガンドの適当な結合がＰＥＴ実験で用いるのに先立ってラット脳スライスで確認される。
薬物用量および処方：
簡単に述べれば、放射性薬物を滅菌０．９％生理食塩水、ｐＨほぼ６ないし７に溶解させる。本発明の化合物はＰＥＴ実験の同じ日に６０％ＰＥＧ４００−４０％滅菌生理食塩水に溶解させる。
【０６９０】
ヒトでのセロトニン５−ＨＴ２Ａ占有試験はＭ１００，９０７で報告されている（Ｇｒｕｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，１７５−１８５（１９９７）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８：４００−４０３（２０００））。５−ＨＴ２Ａ受容体の高占有は種々の経口用量（６ないし２０ｍｇの範囲で試験した用量）で報告されている。例えば、９０％を超える占有は２０ｍｇの用量で報告されており（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ）これはほぼ０．２８ｍｇ／ｋｇに対応する。従って、Ｍ１００，９０７の０．１ないし０．２ｍｇ／ｋｇの静脈内用量は高い受容体占有を供する量であると予測することができる。本発明の化合物の０．５ｍｇ／ｋｇ用量をこれらの試験で用いることができる。
ＰＥＴ実験：
ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いてサルを麻酔し、０．７ないし１．２５％イソフルランを用いて維持する。典型的には、サルは２つの静脈ラインを有し、各腕に１つである。１つの静脈ラインを用いて放射性リガンドを投与し、他方、他のラインを用いて放射性リガンド並びに冷薬物の薬物動態学データのために血液試料を吸い出す。一般に、迅速な血液試料は放射性リガンドが投与されるにつれ採取し、次いで、これはスキャンの最後まで次第に少なくする。ほぼ１ｍＬの血液容量をタイムポイント当たり採取し、これを回転させ、血漿の一部を血液中の放射能についてカウントする。
【０６９１】
最初の対照試験を行って、ベースライン受容体密度を測定する。サルについてのＰＥＴスキャンは少なくとも２週間隔てる。本発明の未標識化合物は、８０％ＰＥＧ４００：４０％滅菌生理食塩水に溶解させて静脈内投与される。
ＰＥＴデータ分析：
ＰＥＴデータは、参照領域として小脳を用い、かつ分布容量領域（ＤＶＲ）方法を用いて分析する。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト試験において１８Ｆ−アルタンセリンＰＥＴデータの分析で適用されてきた（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｔ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，３０：３８０−３９２（１９９８））。
【０６９２】
実施例９
ラットにおけるデルタパワーに対する本発明の化合物およびゾルピデムの効果
本実施例においては、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物の効果を参照薬物ゾルピデムと比較することができる。明時期の中央（非活動性期間）に薬物を投与する。
【０６９３】
簡単に述べると、本発明の化合物を睡眠パラメーターに対するその効果についてテストし、ゾルピデム（５．０ｍｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびビヒクル対照（８０％  Ｔｗｅｅｎ８０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と比較する。反復された測定設計を用い、そこでは、各ラットは経口胃管を介して７回の投与を受ける。第１および第７の投与はビヒクルであり、第２ないし第６は逆平衡順序で与えるテスト化合物およびゾルピデムである。ラットが記録装置に連結されている間にすべての用量を投与するので、経口胃管プロセスの間に６０％ＣＯ２−４０％Ｏ２ガスを光沈静のために用いる。該手法に続いて６０秒以内にラットを充分に回復させる。投与の間に最小で３日を経過させる。睡眠強化に対する化合物の効果をテストするために、ラットの正常な不活性期間の中央（明かりをつけた後６時間）の間に投与を行う。投与は、典型的には、２４時間表記を用いて１３：１５および１３：４５の間に行う。すべての投与溶液は投与の日に新たに作成する。各投与の後に、翌日の明かりがともされるまで動物を連続的に記録する（〜３０時間）。
動物の記録および外科的手法：
動物は、１２／１２明／暗サイクル（午前７：００に明かりをつける）下で温度制御された記録室に収容し、食物および水は自由に摂取させる。室温（２４＋２℃）、湿度（５０＋２０％相対湿度）および照明条件はコンピュータを介して連続的にモニターする。薬物は前記したように経口胃管を介して投与し、投与の間には最小で３日を設ける。ＮＩＨガイドラインに従って動物を毎日精査する。
【０６９４】
連続脳波計（ＥＥＧ）および筋電計（ＥＭＧ）記録のための慢性記録インプラントを備えた８匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００＋２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を準備する。イソフルラン麻酔（１ないし４％）の下で、頭蓋の頂部から毛を剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールで消毒する。後中線切開を行い、側頭筋を収縮させ、頭蓋を灼熱し、２％過酸化水素溶液で徹底的に洗浄する。ステンレス鋼ネジ（＃０００）を頭蓋に移植し、硬膜外電極として供する。ＥＥＧ電極はブレグマから＋２．０ｍｍ  ＡＰ、および２．０ｍｍ  ＭＬにおいて、および−６．０ｍｍ  ＡＰおよび３．０ｍｍ  ＭＬにおいて両側に位置させる。多数の標準ねじれステンレス鋼ワイヤー電極をＥＭＧの記録のために首筋肉中で両側に縫合させる。ＥＭＧおよびＥＥＧ電極は、歯科アクリルで頭蓋に付着させた頭部プラグコネクターに半田付けする。切開は縫合（絹４−０）で閉じ、抗生物質を局所投与する。痛みは、一旦手術の後に筋肉内投与される長く持続する鎮痛剤（ブプレノルフィン）によってやわらげる。外科的処置後、各動物をクリーンなケージに入れ、それを回復させるまで観察する。動物は試験の前に最小で一週間の手術後回復を許容する。
【０６９５】
睡眠記録のために、動物はケーブルおよび逆−平衡コミュテーターを介してＮｅｕｒｏｄａｔａモデル１５データコレクションシステム（Ｇｒａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ｗｅｓｔ  Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）に連結される。実験の開始から少なくとも４８時間前の期間に、動物を順化させ、損傷されたケーブルを置き換えること以外は実験期間を通じて連続的に記録装置に連結させる。増幅されたＥＥＧおよびＥＭＧシグナルをデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎソフトウェア（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ，Ｉｒｖｉｎｅ  ＣＡ）を用いてコンピュータに貯蔵する。
データの分析：
ＥＥＧおよびＥＭＧデータは目覚め（Ｗ）、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳについての重量のエコーにて肉眼でスコアを取る。スコア取りされたデータを分析し、半時間当たりの各状態に費やされた時間として表される。睡眠一回の長さおよび各状態についての回数を時間ビンで計算する。「回」は与えられた状態の最小２つの連続エポックよりなる。ＮＲＥＭＳ内のＥＥＧデルタパワー（０．５ないし３．５Ｈｚ）もまた時間ビンで分析する。ＮＲＥＭＳの間のＥＥＧスペクトルは、人工物なしのすべてのエポックについての速フーリエ変換アルゴリズムでオフラインで得られる。デルタパワーは、デルタパワーが通常は最低である時間である、２３：００および１：００の間のＮＲＥＭＳにおける平均デルタパワーに対して正規化される。
【０６９６】
データは反復測定ＡＮＯＶＡを用いて分析される。明層および暗層データは別々に分析される。各ラット内での処理効果、および各ラット内の処理効果までの時間の双方を分析する。２つの比較を行うので、Ｐ＜０．０２５の最小値がポストＨＯＣ分析で必要である。統計学的有意性がＡＮＯＶＡから見出された場合、ｔ−検定を行って、すべての化合物をビヒクルに対して、およびテスト化合物をゾルピデムに対して比較する。
【０６９７】
実施例１０
ヒト神経膠細胞のＪＣウイルス感染の阻害における本発明の化合物の効果
本発明の化合物は、実質的には本明細書中で簡単に述べるように、Ｅｌｐｈｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．［Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００４）  ３０６：１３８０−１３８３］のイン・ビトロモデルを用いて、ヒト神経膠細胞のＪＣウイルス感性を阻害することを示すことができる。
【０６９８】
細胞およびＪＣウイルス
ヒト神経膠細胞系ＳＶＧ（またはＳＶＧ−Ａのようなその適当なサブクローン）をこれらの実験で用いる。ＳＶＧは、起源欠陥ＳＶ４０突然変異体によるヒト胎児神経膠細胞の形質転換によって確立されたヒト神経膠細胞系である［Ｍａｊｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  （１９８５）  ８２：１２５７−１２６１］。ＳＶＧ細胞は、１０％加熱−不活化胎児ウシ血清を補足されたイーグルの最小必須培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中で培養し、湿潤化された３７℃の５％ＣＯ２インキュベータ中に保つ。
【０６９９】
ＪＣウイルスのＭａｄ−１／ＳＶＥΔ株［Ｖａｃａｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（１９８９）  １７０：３５３−３６１］をこれらの実験で用いる。ＪＣウイルスの宿主範囲は、典型的には、ヒト胎児神経膠細胞における増殖に制限されるが、Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔの宿主範囲はヒト腎臓およびサル細胞型まで拡大される。Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔはＨＥＫ細胞において増殖する。ウイルス力価は、ヒトタイプＯ赤血球の凝集によって測定される。
【０７００】
ＪＣウイルス感染の阻害についてのアッセイ
カバーグラス上で増殖するＳＶＧ細胞を、２％ＦＣＳを含有する培地中に希釈した本発明の化合物の有りまたは無しにて、３７℃で４５分プレ−インキュベートする。説明のためであって、かつ限定するものではないが、本発明の化合物は、約１ｎＭないし約１００μＭの濃度で、約１０ｎＭないし約１００μＭの濃度で、約１ｎＭないし約１０μＭの濃度で、または約１０ｎＭないし約１０μＭの濃度で用いる。
【０７０１】
次いで、ＪＣウイルス（Ｍａｄ−１／ＳＶＥΔ）を１．０のＭＯＩで加え、細胞を、本発明の化合物の継続的存在下で３７℃で１時間インキュベートする。次いで、細胞をＰＢＳ中で３回洗浄し、本発明の化合物を含有する増殖培地を与える。感染から７２時間後に、Ｖ抗原陽性細胞を関節免疫蛍光によってスコア取りする（後記参照）。対照は、感染から２４および４８時間後における本発明の化合物の添加を含む。未処理培養における感染した細胞のパーセンテージは１００％と設定される。
【０７０２】
間接免疫蛍光
Ｖ抗原発現の間接免疫蛍光分析では、カバーグラス上で増殖するＳＶＧ細胞を氷冷アセトン中で固定する。Ｖ抗原発現を検出するため、次いで、細胞を、ＰＡＢ５９７からのハイブリドーマ上清の１：１０希釈とともに３７℃で３０分間インキュベートする。ＰＡＢ５９７ハイブリドーマは、ＪＣウイルスＶＰ１と交差反応することが知られているＳＶ４０キャプシド蛋白質ＶＰ１に対するモノクローナル抗体を生産する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗−マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  ２次抗体と共にさらに３０分インキュベートする。最終の洗浄の後に、細胞を０．０５％エバンブルーで逆染色し、ＰＢＳ中の９０％グリセロールを用いてスライドガラス上に設置し、Ｎｉｋｏｎ  Ｅ８００エピ蛍光スコープで可視化する。Ｈａｍａｍａｔｓｕデジタルカメラを用いてイメージを捕獲し、Ｉｍｐｒｏｖｉｓｉｏｎソフトウェアを用いて分析する。
実施例１１
イン・ビトロイヌ血小板凝集アッセイ
ほぼ５０ｍＬの血液を３匹の雄ビーグル犬からプールした。血小板凝集に対する化合物の効果を分析するためのプロトコルは、５μＭ  ＡＤＰおよび２μＭの５−ＨＴを用いて血小板凝集の増幅を刺激した以外は、ヒト血小板で用いたのと（実施例５，ｓｕｐｒａ参照）同一であった。結果：ＩＣ５０曲線をテストした各化合物について作成し、これは、約２ｎＭから約１０μＭを超えるまでの範囲であった。
実施例１２
エクス・ビボイヌ全血凝集
テスト化合物を経口投与して１時間後に、全血を、バキュテイナーに加えた外因性ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）を含む５ｍＬバキュテイナー中の雄ビーグル犬から収集した。凝集試験は、全血アグレゴメーター（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）を用いることによって評価した。簡単に述べると全血（４００ｕＬ）を一定に攪拌しつつ生理食塩水（６００ｕＬ）に加え、５ｕｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）で活性化した。セロトニン応答は、５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を２．５μＭの最終濃度まで加えることによって得られた。結果：選択された化合物を単一ボーラス経口投与後に抗−血小板凝集活性についてテストした。５−ＨＴ増幅血小板凝集の最大阻害を与えた用量を同定し、比較のために用いた。ある種の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇないし５ｍｇ／ｋｇの濃度の範囲において、５−ＨＴ増幅コラーゲン血小板凝集の有意な阻害を示した。
実施例１２
ラットイン・ビボ血栓症、出血、凝集、ＰＫアッセイ
血栓症形成および出血時間：
このモデルは、単一の生きた投与ラットにおいて、血栓形成、出血時間、血小板凝集および薬物曝露を同時に測定する。テスト化合物は、１ｍｐｋないし１００ｍｐｋの範囲の化合物能力に応じて種々の濃度においてＰＯ注射を介して雄ラット（体重２５０ないし３５０ｇ）に投与される。次いで、ＰＯからほぼ３０分後に、ネムブタールを用いて動物を麻酔した。認可された外科的技術を用いて動物を一旦充分に麻酔すれば、動物の右大腿動脈をほぼ４ないし６ｍｍ長さで２つの異なるセクションに摘出し、１つの領域はプローブ置換のためのものであり、１つは塩化第二鉄パッチ位置決定のためのものである。次いで、動脈を安定化させて、外科的処置から回復させる。安定化の間に、次いで、動物に管を挿入し、２．５立方ｃｍの容量にて７５ストローク／分でベンティレーター（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ，Ｉｎｃ．）に置いた。インキュベーションの後であって、安定化の後に、ついで、ミクロ動脈プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を末端側の摘出された大腿動脈に設置した。一旦プローブを所定の場所に設置したならば、Ｐｏｗｅｒｌａｂ記録システム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて流れをモニターして、拍動流の速度をモニターした。３０％塩化第二鉄に浸漬させた濾紙の小さなピースをプローブの蒸留の動脈の領域に１０分間設置した。塩化第二鉄パッチ設置から５分後、ラット尾の最後の３ｍｍを取り出した。該尾を、次いで、３７度にて生理食塩水を充填したガラスバイアルに設置し、出血を停止させるのに要した時間を記録した。塩化第二鉄パッチを除去した後、動脈を閉塞するまで流動を記録し、閉塞までの時間を記録した。
全血凝集およびＰＫ：
出血および閉塞までの時間の測定の後、ヘパリン（５Ｕ／ｍＬ）中での心臓刺穿によってエクス−ビボ凝集のために５ｍＬの血液を得た。さらに５００μＬの血液をＰＫ分析のために別のバキュテイナー中に集めた（血漿中薬物濃度）エクス−ビボ凝集試験は、全血アグレゴメーター（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）を用いることによって評価した。簡単に述べると、全血（４００μＬ）を一定に攪拌しつつ生理食塩水（６００μＬ）に加え、２．５５μｇのコラーゲン（Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ  Ｃｏｒｐ．）で活性化した。５−ＨＴ（Ｓｉｇｍａ）を２．５μＭの最終濃度まで加えることによって、セロトニン応答が得られた。結果：ラット５−ＨＴ２Ａ受容体への結合の許容されるレベルでのテスト化合物または参照化合物を、単一モデルにおいて、血栓形成、出血および血小板活性の効果について評価した。これは、出血に対する効果からの血小板媒介血栓形成に対するテスト化合物の効果の分離の最も正確な証明を可能とした。例えば、このモデルにおける閉塞までの時間および出血時間について化合物５で得られたＥＤ５０は、この治療指数における約７倍分離（ＬＯＧスケール）を示した。
【０７０３】
当業者であれば、本発明の精神を逸脱することなく本発明中に記載された説明的例に対して種々の修飾付加、置換および変形をなすことができ、従って、本発明の範囲内と考えられることを認識するであろう。限定されるものではないが、印刷された出版物、および仮および正規の特許出願を含めた前記で引用したすべての書類は、ここに引用してその全体を引用する。
【図面の簡単な説明】
【０７０４】
【図１】図１は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図１はピラゾールボロン酸およびアリールトリフレートの間の一般的カップリング方法を示し、当該分野で公知の同様なカップリング方法を用いることもでき、Ｉ、ＢｒまたはＣｌのようなハライドを該トリフレートの代わりに用いることができると理解される。
【図２】図２は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、「Ｖ」は酸素である。図２は、Ｓｕｚｕｋｉカップリング等のような当該分野で公知のカップリング方法を用いるピラゾールボロン酸およびフェニルハライドの間の一般的カップリング方法を示す。図２は、さらに、酸素（Ｖ＝Ｏ）および窒素についての直交保護基の使用を示す。カップリング反応の後に、フェノール保護基を除去し、種々の−Ｗ−Ｒ４基を導入することができる。引き続いて、アルキルアミド保護基を加水分解して、本発明のアミン中間体を得ることができる。
【図３】図３は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図３は２−置換ピラゾール−３−イル−ボロン酸およびアリールトリフレートの間の一般的なカップリング方法を示し、当該分野で知られた同様なカップリング方法を用いることもでき、Ｉ、ＢｒまたはＣｌのようなハライドを該トリフレートの代わりに用いることができると理解される。
【図４】図４は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図４は、ある種の２−（ピラゾール−３−イル）−フェノールを調製するためのヒドラジンと置換されたクロメン−４−オンとの一般的反応を示す。図４にさらに示されるのは、Ｗ−Ｒ４基を導入するための一般的なアルキル化反応である。
【図５】図５は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図５は、種々のハロゲンを本発明の化合物に導入するための一般的方法を示す。これらのハロゲン化反応は、例えば、最後の工程として、合成においてより遅く行うこともできると理解される。
【図６】図６は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図６は、Ｗ−Ｒ４基を導入するための、アルキル化およびＭｉｔｓｕｎｏｂｕ−様反応のような一般的反応を示す。
【図７】図７は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図７は、カルボン酸、アシルハライド、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロフォルメート等のような、種々の親電子体とアニリン中間体との一般的カップリング反応を示す。
【図８】図８は、本発明の中間体および化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。
【図９】図９は、ジアリールアミンおよびヘテロアリール−アリールアミンの調製のための一般的反応を示す。図９は、本発明のジアリールアミンおよびヘテロアリール−アリールアミンを得るためのヘテロアリール−ハロまたはアリール−ハロとアニリン中間体とのカップリングを示す。
【図１０】図１０は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、Ｗ−Ｒ４基は最後の工程で導入される。図１０は、Ｗ−Ｒ４基を導入するためのアルキル化Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ−様反応のような一般的反応を示す。
【図１１】図１１は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、ＶはＳまたはＮＲ１０であって、Ｗ−Ｒ４基は最後の工程で導入される。図１１は、Ｗ−Ｒ４基を導入するための、アルキル化反応のような一般的反応を示し、ここに、ＶはＳまたはＮＲ１０である。
【図１２】図１２は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、ＶはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
【図１】
2008520695.tif 000238
【図２】
2008520695.tif 000239
【図３】
2008520695.tif 000240
【図４】
2008520695.tif 000241
【図５】
2008520695.tif 000242
【図６】
2008520695.tif 000243
【図７】
2008520695.tif 000244
【図８】
2008520695.tif 000245
【図９】
2008520695.tif 000246
【図１０】
2008520695.tif 000247
【図１１】
2008520695.tif 000248
【図１２】
2008520695.tif 000249
【国際調査報告】
2008520695.tif 000250
2008520695.tif 000251
2008520695.tif 000252
2008520695.tif 000253