(57)【要約】ヒトの血管疾患を治療するための新規な薬剤投与計画の提供。プラスグレル又はその薬学的に許容できる塩を約３０ｍｇ〜７０ｍｇの初回投与し、その後プラスグレル又はその薬学的に許容できる塩を連日約７．５ｍｇ〜１５ｍｇ維持投与する薬剤投与計画を含んでなる方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの血管疾患の治療方法であって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物約３０ｍｇ〜７０ｍｇ
【化１】
2008543853.tif 000006
又はその当量の薬学的に許容できる塩による初回投与と、
（ｂ）その後の約７．５ｍｇ〜１５ｍｇの式（Ｉ）又はその当量の薬学的に許容できる塩の化合物の維持投与を含んでなる方法。
【請求項２】
前記化合物が２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの塩酸付加塩（塩酸プラスグレル）である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記初回投与が式（Ｉ）の化合物約４０ｍｇ〜６０ｍｇ当量の投与である、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記初回投与が式（Ｉ）の化合物４０ｍｇ当量の投与であり、前記維持投与が式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ当量の連日投与である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記初回投与が式（Ｉ）の化合物６０ｍｇ当量の投与であり、前記維持投与が式（Ｉ）の化合物１０ｍｇ当量の連日投与である、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記初回投与が式（Ｉ）の化合物６０ｍｇ当量の投与であり、前記維持投与が式（Ｉ）の化合物１５ｍｇ当量の連日投与である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記初回投与が式（Ｉ）の化合物４０ｍｇ当量であり、前記維持投与が式（Ｉ）の化合物１５ｍｇ当量の連日投与である、請求項３記載の方法。
【請求項８】
患者に更に約７５ｍｇ〜３２５ｍｇのアスピリンを連日投与する、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
ヒトの血栓症により誘発された、又は血栓塞栓症により誘発された疾患の予防及び／又は治療方法であって、約７．５ｍｇ〜１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物
【化２】
2008543853.tif 000007
又はその薬学的に許容できる塩の連日維持投与を含んでなる方法。
【請求項１０】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（プラスグレル）をその塩酸塩として投与する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記血管疾患が急性冠動脈症候群、医学的管理された急性冠動脈症候群、脳卒中、ＨＲＶＤであって、各々任意に経皮的冠動脈介入法及び／又はアスピリンとの組み合わせで処置される、請求項１から９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
ヒトの血栓症により誘発された、又は血栓塞栓症により誘発された疾患の予防及び／又は治療方法であって、約７．５ｍｇ〜１０ｍｇのプラスグレルの連日維持投与を含んでなる方法。
【請求項１３】
前記初回投与が４３．９１ｍｇの塩酸プラスグレルの投与であり、前記維持投与が１０．９８ｍｇの塩酸プラスグレルの連日投与である、請求項２記載の方法。
【請求項１４】
前記初回投与が６５．８６ｍｇの塩酸プラスグレルの投与であり、前記維持投与が１０．９８ｍｇの塩酸プラスグレルの連日投与である、請求項２記載の方法。
【請求項１５】
前記初回投与が４３．９１ｍｇの塩酸プラスグレルの投与であり、前記維持投与が１０．９８ｍｇの塩酸プラスグレルの連日投与である、請求項２記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれか１項記載の方法に適応する医薬の調製のための、塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は患者に対するプラスグレルの投与のための薬剤投与計画に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞及び虚血性発作などの血管疾患は、主要な死因及び障害である。血管疾患の発症機構は複雑で完全に理解されていないものの、多数の理論における共通の基礎となる病因論として、アテローム硬化型病変形成によるアテローム性動脈硬化、及び血栓症又は血栓塞栓症をもたらすプラークの破綻が挙げられる。
【０００３】
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（プラスグレル）（アデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト）は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＡＤＰ媒介血小板凝集の強力な阻害剤である。米国特許第５２８８７２６号公報では、プラスグレルを含んでなるテトラヒドロチエノピリジン誘導体を開示している。米国特許第６６９３１１５Ｂ２号公報では、プラスグレルの酸付加塩を開示する。米国特許出願公開第２００４／００２４０１３Ａ１号公報では、プラスグレル又はその薬学的に許容できる塩、及びアスピリンの投与による血管疾患の治療方法を開示している。米国特許第６６９３１１５Ｂ２号公報もまた、０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）から１０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）までプラスグレルの酸付加塩の投与を含んでなる内服用の単位薬剤投与計画を開示している。提案されている薬剤投与計画は更に、１日当たり１〜７回まで上記の薬剤単位投与を行うことを含んでなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、（１）最大の効果を提供し、（２）安全性及び／又は副作用に関する懸念を最小化し、及び／又は（３）不応答の問題を最小化する、薬剤投与計画の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の手順を含んでなるヒトの血管疾患の治療方法を提供する。
（ａ）式（Ｉ）の化合物約３０ｍｇ〜７０ｍｇ
【化１】
2008543853.tif 000002
又はその当量の薬学的に許容できる塩を初回投与することと、
（ｂ）次いで約７．５ｍｇ〜１５ｍｇの式（Ｉ）又はその当量の薬学的に許容できる塩の化合物を維持投与すること。
【０００６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物又はエナンチオマーの投与用の薬剤投与計画であって、血栓形成によって誘発された、又は血管閉塞によって誘発された疾患が急性冠動脈症候群である薬剤投与計画を提供する。
【０００７】
本発明はまた、血栓形成により誘発された、又は血管閉塞により誘発された疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物又はエナンチオマーの投与用の薬剤投与計画であって、血栓形成によって誘発された、又は血管閉塞によって誘発された疾患が経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）法（冠内ステント配置を含む）のような冠状介入方法と組み合わされて治療される急性冠動脈症候群である薬剤投与計画を提供する。本発明はまた、急性冠動脈症候群でないＰＣＩの経験患者への、又は他の脈管介入（例えば頸動脈ステント術、腎動脈ステント術、周縁動脈のステント術）の経験患者へのプラスグレル使用のための薬剤投与計画を提供する。
【０００８】
本発明はまた、４０〜６０ｍｇの塩基当量の前記塩酸塩の初回投与、及び適当な間隔を置いてそれに続く１０〜１５ｍｇの塩基当量のプラスグレル塩酸塩の維持投与を含んでなる、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩の使用のための薬剤投与計画を提供する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明はまた、初回投与量が式（Ｉ）の化合物の４０ｍｇ当量であり、連日維持投与量が式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ当量である、薬剤投与計画を提供する。
【００１０】
本発明はまた、初回投与量が式（Ｉ）の化合物の６０ｍｇ当量であり、連日維持投与量が式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ当量である、薬剤投与計画を提供する。
【００１１】
本発明はまた、初回投与量が式（Ｉ）の化合物の４０ｍｇ当量であり、連日維持投与量が式（Ｉ）の化合物の１５ｍｇ当量である、薬剤投与計画を提供する。
【００１２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の１５ｍｇ当量のプラスグレル塩酸塩の維持投与を含んでなる、薬剤投与計画を提供する。
【００１３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ当量のプラスグレル塩酸塩の連日維持投与を含んでなる、薬剤投与計画を提供する。
【００１４】
本発明はまた、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）法と組み合わせた急性冠動脈症候群の治療のためのプラスグレル塩酸塩の使用に用いる薬剤投与計画であって、式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ〜１５ｍｇ当量の初回投与及び／又は式（Ｉ）の化合物の４０ｍｇ〜６０ｍｇ当量の連日維持投与を含んでなる薬剤投与計画を提供する。
【００１５】
本発明はまた、リスクの大きい血管疾患患者における、血栓形成によって誘発された、若しくは血管閉塞によって誘発された脳卒中又はアテローム血栓症の治療のための薬剤投与計画であって、式（Ｉ）の化合物の４０ｍｇ〜６０ｍｇ塩基当量の初回投与、及び／又は、式（Ｉ）の化合物の１０ｍｇ〜１５ｍｇ当量の維持投与を含んでなる薬剤投与計画を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は式（Ｉ）の化合物の約４０〜６０ｍｇ塩基当量の塩化水素付加塩（塩酸プラスグレル）の投与、及び／又は、約１０〜１５ｍｇの連日維持投与を含んでなる薬剤投与計画であって、それ単独で、又は、血管疾患の治療又は予防のための他の有効な抗血小板剤（例えば一日量約５０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約７５〜３２５ｍｇのアスピリン）と組み合わせて投与する、薬剤投与計画に関する。
【００１７】
定義
本発明における用語「血管疾患」とは、チエノピリジン（特にプラスグレル）を用いて治療可能な、予防可能な又は改善可能な疾患を指す。本発明において含まれる血管疾患の例としては、冠状動脈閉塞症、再狭窄、医学的管理されるＡＣＳ（ＡＣＳ−ＭＭ）を含む急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、ハイリスク血管疾患（ＨＲＶＤ）、脳脈管の動脈瘤（ＣＶＡ）、うっ血性心不全、心臓交替、心室瘤、心臓壁動脈瘤、心筋梗塞、心停止、心律動異常を含む心房性細動、心臓性水腫、心臓性呼吸困難、心不全、頻脈、脳卒中、一過性脳虚血発作、心臓喀血、心臓機能不全、心雑音、心臓性失神、心臓タンポナーデ、脳血管障害及び／又は末梢血管疾患が挙げられる。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「投与」には、さまざまな経路による投与が含まれ、特に経口投与であり、それは本発明の化合物を用いて血管疾患の発生又は再発を治療及び／又は防止するという所望の機能を発揮させるものである。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「血栓症」及び「血栓塞栓症」とは、それらの一般的な意味で用いられる。すなわち、「血栓症によって誘発される、又は血栓塞栓症によって誘発される疾患」とは、血栓症又は血栓塞栓症の発症、それらへの罹患又はそれらの徴候によって発症する、又は悪化する疾患のことを指す。この種の疾患の例としては、心筋梗塞、アンギナ、脳卒中、肺動脈塞栓症、一過性脳虚血発作、深在静脈血栓症、冠状介入方法、心臓手術又は血管手術に続く血栓症の再閉塞、末梢性脈管血栓症、血管障害関連の糖尿病及び／又はエックス症候群（メタボリックシンドローム）のような血管疾患、及び心不全を特徴とする疾患のうちのいくつかが挙げられる。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「治療」とは、その通常の語義どおり、心筋梗塞、アンギナ、脳卒中、肺動脈塞栓症、一過性脳虚血発作、深在静脈血栓症、冠状介入方法、心臓手術又は血管手術に続く血栓症の再閉塞、末梢性脈管血栓症、血管障害関連の糖尿病及び／又はエックス症候群（メタボリックシンドローム）、糖尿病を伴う血管疾患及び心不全などの血管疾患（誘発される血栓症又は誘発される血栓塞栓症を含む）の改善、抑制、発生又は再発の防止、重篤度又は影響の減少を含む。
【００２１】
プラスグレルとは、式（Ｉ）の化合物で表される、所有権として保持されていない（一般的な）化合物の名前である。Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）のリストでは、プラスグレル（塩基）及びその塩酸塩が包含される。プラスグレルは、医薬品の国際一般名（ＩＮＮ）に登録され、（５−［（１ＲＳ）−２−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル酢酸塩として世界保健機構（ＷＨＯ）によって示されている。塩酸プラスグレルは、塩酸（±）−２−［２−アセチルオキシ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］−１−シクロプロピル−２−（２−フルオロフェニル）エタノンとして、米国一般名（ＵＳＡＮ）で登録されている。本発明では、プラスグレルは式（Ｉ）の化合物（塩基）である。本発明は特定の場合を除き、治験の経過で式（Ｉ）の化合物の塩基を使用して行われる観察に関する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「初回投与量」とは、急性期の若しくは危険に瀕した患者における、特定の血管疾患の段階的拡大、又は、急性の血管疾患（例えば血栓塞栓症、再狭窄、その他）の形を呈する症状の制御、抑止、治療又は予防に必要、充分な及び／又は効果的な、式（Ｉ）の化合物の量を指す。初回投与量の１つの定義は、症状の発症時から他の方法（手術、皮膚への事前の冠状動脈介入又はこの種の方法の直後に続く他の血管形成術を含む）を開始する時までに患者に投与される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、その他血小板凝集阻害薬の量を指す。さらに一般的には、初回投与量とは、患者の症状の更なる悪化を制御、抑えるか又は防止するための薬剤投与量であって、発症以後であるが、治療的介入の開始前又は維持投与の開始前に投与される薬剤の量である。本発明の目的において、合理的な初回投与量を、診断された受容者に対して、発症直後から約７日の期間、より好ましくは、発症後約１時間から３日の期間、最も好ましくは発症後約１５分後から約１日の期間において投与してもよく、またその期間内に、担当医師により必要であると診断された多回投与を含めてもよい。担当医師であれば、特定の患者又は患者集団のために、初回量を何度かに分けて服用することを推奨してもよいことは自明である。例えば、医師であれば、特定の患者又は患者集団のために、式（Ｉ）の化合物約２０ｍｇ〜３０ｍｇ当量の初回投与量を分割すること、及び／又は特定の患者中の特別な集団又は特異的な症状及び／又は既往症を有する患者のために、維持投与量を分割することを推奨してもよい。同様に、４０〜６０ｍｇの量の初回投与において、担当医師は、患者の特定の症状に適する適当な間隔で、２０〜３０ｍｇの投与量を２回に分けることを推奨してもよい。すなわち、本発明は、１つ以上に分割した初回投与を採用して、特定の患者又は患者集団に所望の初回投与量を投与することを提供する。選択される方法に関係なく、補助介入の開始前に、又は、この種の介入直後であって維持投与の開始前に初回投与がなされる。介入を行わない場合、症状を抑止、鎮静又は制御するために初回投与を行い、それに続いて必要に応じて維持投与を行い、ベースライン又はベースライン付近の症状にまで患者を回復させてもよい。
【００２３】
本明細書で用いられる「約」又は「当量」の用語は、酸付加塩（好ましくは塩酸塩又はその溶媒和物）として投与する場合の、式（Ｉ）の化合物のモル重量当量又は化学当量を指すに過ぎない。例えば、「約６０ｍｇ当量のプラスグレル又はその薬学的に許容できる塩の初回投与量」という用語は、特に明記しない限り、選択された有効成分の量が、６０ｍｇのプラスグレル（塩基）に基づいて算出されることを意味する。すなわち、約６５．８６ｍｇの塩酸プラスグレルは、プラスグレル６０ｍｇ当量である。同様に、塩酸プラスグレルの１０．９８ｍｇの投与量はプラスグレル１０ｍｇ当量であり、塩酸プラスグレルの１６．４７ｍｇの投与量はプラスグレル１５ｍｇ当量であり、モル比（例えば分子量差のために調整される）の場合は塩酸プラスグレル４３．９１ｍｇの投与量はプラスグレル４０ｍｇ当量である。用語「約」及び「当量」は、用語「生物学的同等性」と同義でない。塩酸プラスグレルの一定の投与量に対するプラスグレルの投与量の生物学的同等性は、本発明の目的でなく、本願明細書に記載も示唆も存在しない。
【００２４】
本発明の用語「維持投与量」とは、初期投与期間の後で患者に投与される投与量を意味する。当該投与量は、他の要因がないときに指示通りに使用した場合の、長期、中期又は短期における所望の効果を提供する有効量を指す。本発明においては、相当の維持期間（初期投与期間に続く期間であって、患者における血小板凝集抑制の有益な進行中レベルを維持するために、初回投与量より低い投与量レベルでプラスグレル又はその薬学的に許容できる塩を投与する期間）は、約３日〜約７００日、好ましくは約７日〜約３６５日の期間でもよい。維持投与量は好ましくは連日投与される。患者が投与量をスキップする場合、又は受容者が調整又はスキップすることを申し出る場合、化合物の投与量は、約化合物（Ｉ）（プラスグレル）１０〜１５ｍｇ当量／日とするのが好ましい。担当医師が、特定の患者又は患者集団のために維持投与量を分割量で投与するよう勧めてもよいことは自明である。例えば、医師は特定の患者又は患者集団のために、式（Ｉ）の化合物約５ｍｇ〜７．５ｍｇ当量に分割した維持投与量を推奨してもよい。同様に、１０ｍｇ／日の維持投与量を提供するために、担当医師は、患者の特定の症状に応じて、適当な間隔で２×５ｍｇの投与量を推奨してもよい。すなわち、本発明では、単回又は多数回の分割投与を行い、特定の患者又は患者集団のために所望の維持投与量を投与することが包含される。最後に、本発明における正確な量、初回投与頻度及び期間は、治療担当医又は主治医によって決定され、患者の身長、体重、既往症、素因及び共存症などの特定のニーズ又は履歴に合わせて調整される。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は単独で、及び／又は他の「薬理学的に許容できる担体」と組み合わせて投与し、１つ以上の化合物の所望の機能を発揮させてもよい。この種の担体の例としては、複合治療のための溶液、溶媒、分散媒、遅延薬品、エマルジョン、微粒子などが挙げられる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、アスピリン、クロピドグレル及びその活性代謝物からなる群から選択される他の有効な抗血小板剤との複合治療において使用してもよく、両方の治療は、第１の治療の開始後、短い期間（通常は０〜３０日以内に）以内で同時に、又は順次開始してもよい。複合治療という用語は、輸送方法の組合せの使用を暗示し、選ばれたそれぞれの治療薬は、単一の錠剤、カプセル、吸入装置、静脈注射用溶液又は肛門座剤により輸送される。複合治療の期間は上記の通り、約３０日〜約７００日まで、好ましくは約３０日〜約３６５日であってもよい。最後に、本発明の治療法の正確な期間は、治療担当医又は主治の医師によって決定され、共存症の徴候に対する考慮などの、特定の患者の症状に合わせて調整される。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、酸付加塩（薬学的に許容できる塩）を形成してもよい。治療的な使用を目的とする場合において、それらが薬学的に許容できるときは、これらの塩の性質は特に限定されない。好ましい酸付加塩としては、塩酸塩、臭素酸塩、酒石酸（酒石酸塩）及びマレイン酸付加塩（マレイン酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましい酸付加塩としては塩酸塩及びマレイン酸塩が挙げられ、特に塩酸塩が好適である。
【００２８】
場合によっては、プラスグレル又はその薬学的に許容できる塩を空気に接触させるか又は再結晶化させるとき、それらに水を吸収させるか又は取り込ませ、水和物を形成させてもよい。本発明にはこれらの水和物が含まれる。
【００２９】
本発明の好ましい実施態様
本発明の一実施態様では、患者にプラスグレル４０〜６０ｍｇ当量の初回投与を行い、続いて適当な間隔でプラスグレル７．５〜１５ｍｇ当量の維持投与を、単独で、又は７５〜３２５ｍｇのアスピリンと組み合わせて行うことを含んでなる投与計画である。
【００３０】
本発明の一実施態様では、患者にプラスグレル６０ｍｇ当量の初回投与を行い、続いて適当な間隔でプラスグレル７．５〜１５ｍｇ当量の維持投与を、単独で、又は７５〜３２５ｍｇのアスピリンと組み合わせて行うことを含んでなる投与計画である。
【００３１】
本発明の一実施態様では、患者にプラスグレル４０ｍｇ当量の初回投与を行い、続いて適当な間隔でプラスグレル１０ｍｇ当量の維持投与を、７５〜３２５ｍｇのアスピリンと組み合わせて行うことを含んでなる投与計画である。
【００３２】
本発明の一実施態様では、患者にプラスグレル６０ｍｇ当量の初回投与を行い、続いて適当な間隔でプラスグレル１０ｍｇ当量の維持投与を、７５〜３２５ｍｇのアスピリンと組み合わせて行うことを含んでなる投与計画である。
【００３３】
本発明の一実施態様では、患者にプラスグレル４０又は６０ｍｇ当量の塩酸プラスグレルの初回投与を行い、続いて適当な間隔でプラスグレル１０ｍｇ当量の塩酸プラスグレルの維持投与を、単独で、又は３２５ｍｇのアスピリンと組み合わせて行うことを含んでなる投与計画である。
【００３４】
好ましい実施態様では、本発明は患者に最適な治療効果を提供するプラスグレルの薬剤投与計画に関する。
【００３５】
出願人は、好ましい薬剤投与計画の提供を受けている患者では、クロピドグレルによる処置を受けている患者と比較して治療に対する感受性が顕著に高いことを見出した。幾つかの研究では、約２０〜３０％の患者がクロピドグレル治療に応答しないこと、又はチエノピリジンへの応答及び／又は不応答に関する現在の定義を実際に適用した場合に不十分な応答とされることを報告している。出願人はまた、副作用（例えば出血）へのポテンシャルを最小化すると共に、急性期の条件設定において測定した場合の血小板凝集の最大の抑制を提供するプラスグレルの初回投与を含んでなる薬剤投与計画を見出した。プラスグレルの最適な初回投与を見出すことにより、小板状体抑制のより迅速な開始、及び小板状体活性化及び／又は凝集の最大の抑制のより速い及び効率的な実現、及び従来知られていないプラスグレルによる処理に最適な治療方法の提供が可能となった。
【００３６】
出願人はまた、短期間、中程度の期間〜長期間の治療又は予防が必要である患者に血小板凝集の最大又は最適な継続的（持続的）抑制を提供するプラスグレルの薬剤投与計画も見出した。本発明の投与計画は、二次又は反復虚血発作又は梗塞形成の可能性を最小化し、最初の虚血発作の発生の危険を防止又は最小化し、副作用（例えば出血）の可能性又は程度を、プラセボ、及び／又は他のチエノピリジン、及び／又は他の経口的な抗血小板剤と比較して（利点からみて）対処可能であるか又は許容できるレベルにまで最小化しつつ、上記の有益な効果を提供する。
【００３７】
本発明の化合物の調製
塩酸プラスグレルは、国際公開第０２／０４４６１号として開示され、２００２年１月１７日に登録された米国特許第６６９３１１５Ｂ２号に記載の方法に従って調製でき、その全開示内容は本願明細書に援用される。
【００３８】
本発明の使用方法
プラスグレルの塩基を用いた前臨床試験では、プラスグレルがクロピドグレルより少なくとも１０倍強力であることを示した。これらの前臨床試験では、ヒト使用のためのプラスグレルの適量が提供、開示又は示唆されなかった。次の治験では、塩基と比較して、塩酸塩（塩酸プラスグレル）がＨ１アンタゴニスト（例えばラニチジン）による付随治療を受けている患者に統計学的に有意に高いレベルの生物学的利用能を提供することを示した。出願人は更に、患者に投与するプラスグレルの適量を決定するため鋭意検討を行い、クロピドグレルを用いた標準的な療法に対する、プラスグレルの幾つかの投与量を試験するための治験を設計した。その目的は、血小板凝集を阻害（血小板凝集及び関連の疾患に罹患する、又はそれに対して影響されやすい患者の予防又は治療）することと同時に、例えば出血などの、チエノピリジン療法に関連する危険を最小化する際に、効果を最大にする適当量を見出すことであった。治験の経過で、出願人が認識し、実行に移したことは、急性冠動脈症候群の患者への経皮的冠動脈介入に関連した、クロピドグレルと比較して最大の血小板凝集を提供する最適なヒトへの投与計画、並びに、最適維持投与量と組み合わせたとき、より良好な結果を提供する最適な初回投与である。適量投与の場合に観察された改善された効果は、患者が付随的なアスピリン治療を受けていたかどうかで明白に異なっていた。出願人はまた、血栓症又は血栓塞栓症（例えば虚血発作又は心筋梗塞）の再発の可能性を防止又は最小化することを必要とする患者に最適の維持投与量を提供する薬剤投与計画を見出した。
【００３９】
本発明の実施における、本願明細書のプラスグレルの薬剤投与計画及びアスピリンの組合せは、式（Ｉ）の化合物とアスピリンを個別的若しくは単位投与の形態（すなわちそれぞれ別の容器に含める）としてもよく、又はアスピリンと式（Ｉ）の化合物を組み合わせてプレパック若しくは予め製剤化された形態にしてもよい。
【００４０】
例えば、本発明で確認された効果の範囲内での、治療若しくは予防効果を得るために投与されるプラスグレルの具体的な初回投与及び維持投与量は、当然ながら投与経路及び投与を受ける具体的な血管疾患に罹患する患者の具体的な症状を考慮して決定される。好ましい投与計画は、約４０〜約６０ｍｇのプラスグレル初回投与、及び適当な間隔でそれに続く、１、２回／日の約１０〜１５ｍｇのプラスグレル維持投与、又は担当医師によって推奨される投与頻度を含んでなる。非急性の症状すなわち維持治療を必要としている患者の場合、好ましい薬剤投与計画では、約１０ｍｇプラスグレル当量の塩酸プラスグレルの維持投与が含まれる。初回投与及び／又は維持投与の量、及び投薬頻度、及び医師により採用された投与計画に基づく投薬期間は、年齢、体重、所見される具体的な血管疾患、共存症並びに他の慣習的な及び適当な考慮すべき点を考慮しながら、担当医師によって、特定患者への最大の効果を提供するためになされる。
【００４１】
治療的又は予防的効果を得るための本発明の化合物とアスピリンのとの混合若しくは組み合わせによる共投与は、当然ながら患者の具体的な症状に基づき決定される。特に限定されない限り、本発明におけるアスピリン量は、例えば約７５ｍｇ〜約３２５ｍｇのアスピリンを１〜３回／日で、通常特定の患者集団に適用される。
【実施例】
【００４２】
本発明の化合物の調製方法は公表され、したがって当業者に公知である。この種の方法は、例えば米国特許第５２８８７２６号及び米国特許第６６９３１１５号Ｂ２で開示され、その内容は本願明細書に援用される。
【００４３】
以下の製剤例及び試験例は、本発明を更に例示することを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。
【００４４】
製剤例１
塩酸プラスグレル（１０．９８ｍｇ／タブレット、１０ｍｇ／塩基当量）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合し、ローラーで加工し、顆粒状にした。得られた顆粒に、更にクロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加し、材料を混合し、圧縮して２５０ｍｇの重量の錠剤を形成した。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩベージュフィルムコーティング混合物を水に添加し、次いで横排気型のコーティングパンを用いてこれらの錠剤に噴霧した。
【００４５】
臨床例１：プラスグレル及びクロピドグレルの、健康者の血小板機能に対する効果の比較研究
背景：
アスピリン及びクロピドグレルのような抗血小板剤は、アテローム血栓症の第二次予防に効果的である。前臨床試験において、プラスグレルは、クロピドグレルより効果的な血小板凝集（ＩＰＡ）の抑制を示した。この試験では、クロピドグレルと比較したプラスグレルの許容度、安全性及びＩＰＡに関する側面を検討した。
【００４６】
方法：
健常な男性ボランティア（二重盲検（プラセボ対照）による多回投与、５つの群（ｎ＝６）に無作為に分割）の協力により、プラスグレル（５、１０及び２０ｍｇ）、クロピドグレル（７５ｍｇ）及びプラセボに関して検討した。試験薬剤を１０日間にわたり、１日１回摂取させた。２０μＭ  ＡＤＰによって誘発される血小板凝集は、一定の間隔で比色測定した。
【００４７】
結果：
１０日間の５〜２０ｍｇの投与量によるプラスグレルの多回経口投与は十分許容されるものであった。活性物質による処理間では、最大出血時間のメジアンにおける有意差（ｐ＞０．０５）が見られなかった。最終の投与後２４時間において、プラスグレルは用量依存的にＩＰＡ（３９．２％〜６８．３％）を増加させ、全てのプラスグレル投与量における、クロピドグレルより高い効果が観察された（１５．７％、ｐ＜０．０５）。更に、２〜６人のクロピドグレル処理を受けた患者では１０日目において最小のＩＰＡを示した。表１を参照。
【００４８】
表１：第１０日目の投与後２４時間目における、２０μＭ  ＡＤＰを使用したＩＰＡのレベルの評価
【表１】
2008543853.tif 000003
【００４９】
結論：
１０日間の、最高２０ｍｇによる健康者へのプラスグレル投与は十分許容されるものであった。全ての投与量群における、全てのプラスグレル処理患者の１０日目の血小板凝集は、クロピドグレル（７５ｍｇ）の場合に観察されるＩＰＡと比較し、コンスタントに減少した。
【００５０】
臨床例２：プラスグレルはクロピドグレルと比較して、アスピリン投与を受けたアテローム硬化型血管疾患患者において、血小板凝集を顕著に抑制し、不応答者の出現率を低く抑制する。
背景：
クロピドグレルによる血小板凝集（ＩＰＡ）の低レベルの抑制は血栓症の危険度を増大させる。この試験では、アスピリン投与された患者への、プラスグレル（Ｐｒａｓ）、新しいＰ２Ｙ１２アンタゴニスト、並びにそれらに対するクロピドグレル（Ｃｌｏｐ）投与によるＩＰＡ及び不応答者率を解析した。
方法：
３２５ｍｇアスピリン投与後７日において、１０１人の患者を無作為に選抜し、５つの投与計画のうちの１つに所属させ、１日目の初回投与（ＬＤ）、及び２〜２８日目における連日維持投与（ＭＤ）を行った。詳細な投与計画は、プラスグレルで４０ｍｇＬＤ／５ｍｇＭＤ、４０ｍｇＬＤ／７．５ｍｇＭＤ、６０ｍｇＬＤ／１０ｍｇＭＤ若しくは６０ｍｇＬＤ／１５ｍｇＭＤ、又はクロピドグレルで３００ｍｇＬＤ／７５ｍｇＭＤとした。２０μＭ  ＡＤＰによるＩＰＡの凝集は、比色により測定した。不応答者は、ＬＤの４時間後、及びＭＤ期間中の投与前において≧２０％のＩＰＡを示さない患者として定義した。
【００５１】
結果：
ＬＤ後４時間において、プラスグレル４０ｍｇ（６０．６％）及び６０ｍｇ（６８．４％）によるＩＰＡは、クロピドグレル３００ｍｇ（３０．０％、ｐ＜０．０００１）よりも高レベルであった。２８日目において、クロピドグレル７５ｍｇ（３１．２％）よりも高い投与前ＩＰＡが、プラスグレル１０ｍｇ（５７．５％）及び１５ｍｇ（６５．８％）においても観察された（ｐ＜０．０００１）。クロピドグレルＬＤ（５２％）及びクロピドグレルＭＤ（４６％）による不応答者率は、プラスグレルＬＤ又はプラスグレル１０及び１５ｍｇＭＤ（図１を参照）よりも顕著に大きかった。
2008543853.tif 000004
【００５２】
結論：
アスピリンを投与された患者において、プラスグレルの４０又は６０ｍｇＬＤ、及び１０又は１５ｍｇＭＤでは、標準的なクロピドグレルＬＤ及びＭＤと比較して、より高いＩＰＡ及びより低い不応答者の出現率となった。上記のデータは、出願人が有益かつ優れた投薬計画を見出し、それはプラスグレル（添加される強調）の投与を受けている患者が、投与に対して非応答となる可能性を最小化することを示す。
【００５３】
臨床例３：クロピドグレル応答者及び不応答者：プラスグレル（新規なチエノピリジンであるＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト）との比較
背景：
クロピドグレルによる血小板凝集（ＩＰＡ）の低レベルでの抑制は、経皮的冠動脈介入（ＰＣＩ）後の逆作用をもたらす大きな危険性に結びつく。ＩＰＡの閾値（客観的にベイズ分類法で定義される）を用いて、クロピドグレル及びプラスグレル（新規なチエノピリジンＰ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト）への応答者及び不応答者を確認した。
【００５４】
方法：
ＡＤＰ（５μＭ及び２０μＭ）誘導による血小板凝集の統合データベース（凝集の比色測定による）を、３度の単一施設交差による臨床薬理学的試験に基づき分析した。血小板凝集（ＭＰＡ）の最大ベースライン値＞７０％（２０μＭ  ＡＤＰに対する）を有する健常ボランティア患者（Ｎ＝１１２（１８〜６５歳））を対象とし、クロピドグレル３００ｍｇ初回投与（ＬＤ）又はプラスグレル６０ｍｇＬＤを無作為に投与した。ベースラインからのＭＰＡの変化（△ＭＰＡ）及びＩＰＡを、ＬＤ４〜５時間後及び２４時間後に評価した。２０μＭ  ＡＤＰに応答して△ＭＰＡ≧１５％又はＩＰＡ≧２０％を示す個人を応答者として定義した。５μＭ  ＡＤＰの場合、△ＭＰＡ≧２０％又はＩＰＡ≧２５％を示す個人を応答者として定義した。
【００５５】
結果：
５μＭ  ＡＤＰの場合、患者のほぼ７５％がクロピドグレルに対する応答者であり、患者の１００％がプラスグレルに対する応答者であった（ｐ＜０．００１）。２０μＭ  ＡＤＰの場合、患者の６０％がクロピドグレルに対する応答者であり、患者の１００％がプラスグレル（ｐ＜０．００１、表２）に対する応答者であった。
【表２】
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【００５６】
結論：
応答者及び不応答者の比率は、１つにはＡＤＰの濃度に依存する。プラスグレル６０ｍｇＬＤに対する反応率は、クロピドグレル３００ｍｇＬＤで観察された値（ベイズ分類法によって客観的に定義される閾値によって測定）よりも著しく高かった。
【国際調査報告】
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