(57)【要約】  式Ｉにより表される化合物、または立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩は、癌などの多様な疾患および状態の治療および／または予防のための、ヒトを含む動物におけるＡｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋｌ、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、ＩＧＦ−ＩＲ、Ｒｏｎ、ＲｅｔおよびＫＤＲキナ−ゼのうち少なくとも２つの阻害剤である。2008508358.tif 000467
2008508358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物、
【化１】
2008508358.tif 000415
または薬学的に許容できるその塩
[式中、
Ｘは、ＮまたはＣ−ＣＮであり、
Ｃｙは、
【化２】
2008508358.tif 000416
または
【化３】
2008508358.tif 000417
であり、
Ｚは、ヘタリール、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０〜６アルキル（ヘタリ−ル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリ−ル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２−（ヘタリール）であり、アルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリ−ルはいずれも、場合により１〜６の独立したハロ、ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）または−Ｃ０〜６アルキルで置換されている、
またはＺは、
【化４】
2008508358.tif 000418
または
【化５】
2008508358.tif 000419
であり、波状の結合手は結合点であり、ピペラジンまたはモルホリン部分は、場合により１〜６の独立したＣ０〜６のアルキル基で置換されている；
Ｙは、−Ｃ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−、Ｏ、Ｓ、＞Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、＞Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、＞Ｎ−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキル、または＞Ｎ−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、および
Ｒ１は、アリール、ヘタリールまたはヘテロシクリルであり、場合により１〜６の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリ−ル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリ−ル、ヘタリール、もしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはアリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換されている（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０〜６アルキルによって置換されている）]。
【請求項２】
Ｃｙが、
【化６】
2008508358.tif 000420
である請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３】
Ｒ１が、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはアリール環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合によって１〜６の独立したハロまたはＣ０〜６アルキルで置換されている）アリールである、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により１〜６の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはアリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、またはＣ０〜６アルキルで置換されている）アリールである、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項５】
Ｒ１が、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリ−ル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはヘタリ−ル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロまたはＣ０〜６アルキルで置換されている）ヘタリールである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ１が、場合により１〜６の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはアリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０〜６アルキルで置換されている）ヘタリールである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項７】
Ｒ１が、場合により、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはヘテロシクリル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロまたはＣ０〜６アルキルで置換されている）ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、該化合物の立体異性体または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項８】
Ｒ１が、場合により１〜６の独立したハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ハロＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリル置換基で置換された、またはアリール、ヘタリ−ルもしくはヘテロシクリル環からの結合を使用したオキソ（＝Ｏ）で置換された（置換基はいずれも、場合により１〜６の独立したハロ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０〜６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０〜６アルキルで置換されている）ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項９】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１０】
Ｃｙが、
【化７】
2008508358.tif 000421
である請求項９に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１１】
Ｙが、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−である請求項９に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１２】
【化８】
2008508358.tif 000422
により表される請求項１に記載の化合物[式中Ｒ２は、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキル、または−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、である。]、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１３】
【化９】
2008508358.tif 000423
により表され、
式中、
【化１０】
2008508358.tif 000424
が、以下の表、
【表１】
2008508358.tif 000425
2008508358.tif 000426
2008508358.tif 000427
2008508358.tif 000428
から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１４】
【化１１】
2008508358.tif 000429
により表され、式中、Ｒ２が−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ２〜６アルキル−Ｏ−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０〜６アルキル、または−Ｃ２〜６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、である請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１５】
【化１２】
2008508358.tif 000430
で表され、
【化１３】
2008508358.tif 000431
が以下の表、
【表２】
2008508358.tif 000432
2008508358.tif 000433
2008508358.tif 000434
2008508358.tif 000435
から選択される請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１６】
Ｙ−Ｒ１が、
【化１４】
2008508358.tif 000436
または
【化１５】
2008508358.tif 000437
である、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１７】
Ｘが、Ｃ−ＣＮである、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１８】
Ｘが、Ｃ−ＣＮであり、
Ｃｙが、
【化１６】
2008508358.tif 000438
である、請求項１７に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項１９】
Ｘが、Ｃ−ＣＮであり、
Ｙが、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−である、
請求項１７に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２０】
Ｙが、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）−である、
請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２１】
Ｒ１が以下の表、
【表３】
2008508358.tif 000439
2008508358.tif 000440
2008508358.tif 000441
から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２２】
Ｚが以下の表、
【表４】
2008508358.tif 000442
2008508358.tif 000443
2008508358.tif 000444
2008508358.tif 000445
から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２３】
【化１７】
2008508358.tif 000446
により表され、
【化１８】
2008508358.tif 000447
が以下の表、
【表５】
2008508358.tif 000448
2008508358.tif 000449
から選択される、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２４】
Ｙ−Ｒｌが、
【化１９】
2008508358.tif 000450
である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
【化２０】
2008508358.tif 000451
により表され、
Ｚが、
【表６】
2008508358.tif 000452
から選択される、請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩、および抗腫瘍薬、抗癌剤、血管形成阻害剤または化学療法薬を含む組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、薬学的に許容できるそれらの塩、および細胞障害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩、および血管形成阻害性癌治療薬を含む組成物。
【請求項２９】
以下の表、
【表７】
2008508358.tif 000453
から選択される化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３０】
以下の表、
【表８】
2008508358.tif 000454
2008508358.tif 000455
2008508358.tif 000456
2008508358.tif 000457
2008508358.tif 000458
2008508358.tif 000459
2008508358.tif 000460
2008508358.tif 000461
2008508358.tif 000462
2008508358.tif 000463
2008508358.tif 000464
2008508358.tif 000465
2008508358.tif 000466
から選択される化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３１】
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（４−フルオロ−３−イミダゾール−１−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（４−フルオロ−３−イミダゾール−１−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛４−［４−（ベンゾチアゾ−ル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル｝−メタノン、
ベンゾチアゾ−ル−６−イル−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−６−イル［６−（１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
ベンゾチアゾール−６−イル［６−（１−オキサゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン、
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−a］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（７−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（７−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾ−ル−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド、
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド、
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド、
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド、
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド、
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
４−［４−（キノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド、
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン、
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン、
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン、
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン、
より選択される化合物、または該化合物の立体異性体、または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物を有効量投与する段階を含む、過剰増殖性疾患の処置方法。
【請求項３３】
抗腫瘍薬、抗癌剤、血管形成阻害剤または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該過剰増殖性疾患が乳癌、頭部癌または頸部癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
該過剰増殖性疾患が胃腸癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
該過剰増殖性疾患が白血病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
該過剰増殖性疾患が卵巣がん、気管支癌、肺癌または膵臓癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
該過剰増殖性疾患が小細胞肺癌または結腸癌である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
該過剰増殖性疾患が副鼻腔ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌（セミノ−マ）、甲状腺癌、悪性黒子、卵巣癌、腺様嚢胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、小児Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、血管肉腫、未分化大細胞リンパ腫、子宮内膜癌または前立腺癌である、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のピロロピリミジン化合物、その塩およびそれらを含む組成物に関する。特に本発明は、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲｏｎおよびＫＤＲキナーゼ類の少なくとも二つの活性を、ヒトを含む動物において阻害する、癌のような種々の疾患および状態の治療および／または予防のための、新規アリール−アミノ置換ピロロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞分裂または運動シグナルを止めることができなければ、細胞は不適切に移動し分裂する可能性がある。アクチン系で変化する制御タンパクおよびメッセンジャーの複合システムが故障すると、そのような事が起こる可能性がある。そのような制御因子の一つは、チロシンキナーゼの一種であるプロトオンコジーンタンパク質Ａｂｌである。それは、白血病を含む癌と関係があるとされている。従って、Ａｂｌの阻害剤を同定することが望まれる。
【０００３】
オーロラキナーゼ・ファミリーは染色体分離の制御因子の一つであって、中心体および紡錘体の構造と機能を制御している。その一員である、オーロラ−Ａキナーゼは、染色体のホットスポット、２０ｑ１３に存在し、結腸、卵巣、乳房および膵臓癌のような種々のヒトの癌においてしばしば増幅されており、腫瘍形成に関与していることが示されている。オーロラ−Ａキナーゼの過剰発現があるだけで、正常二倍体上皮細胞において異数性を引き起こすに充分であるように思われる。ＮＩＨ３Ｔ３細胞において、オーロラ−Ａキナーゼの過剰発現は中心体の異数性をもたらす。従ってオーロラ−Ａの阻害剤を同定することが望まれる。
【０００４】
出生後間もなく、活性化されたＢｌｋの変異体を発現するマウスは、大きな単クローン性リンパ腫を形成し死亡する。（Ｓ．Ｖ．Ｄｅｓｉｄｅｒｉｏ  ａｔｈ，ヒューズ医学研究所）。従ってＢｌｋは細胞増殖を制御していると考えられる。更に、Ｂｌｋアンチセンスを用いた実験は、Ｂｌｋキナーゼと増殖阻害およびアポトーシスとを関連させるように思われる。（Ｘ．Ｙａｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，  ９０：７９４６−７９５０（１９９３））。従ってＢｌｋの阻害剤を同定することが望まれる。
【０００５】
Ｃ−Ｒａｆは細胞外シグナルによって制御されるキナーゼであり、Ｒａｓの下流エフェクターである。これはアポトーシスを抑制する機能を有し、細胞分化を制御する。従って、過剰発現は正当ではないアポトーシスの抑制および野放しの細胞分化を招く。従ってｃ−Ｒａｆの阻害剤を同定することが望まれる。
【０００６】
細胞質チロシンキナーゼｃＳＲＣまたはｃ−Ｓｒｃ、はシグナル伝達経路に関与しており、乳癌細胞株において上昇している。同様に、Ｓｒｃも細胞増殖および形質転換の制御に関与している。従ってＳｒｃまたはｃＳＲＣの過剰発現は過度の増殖をもたらす事ができる。従ってＳｒｃまたはｃ−ＳＲＣの阻害剤を同定することが望まれる。
【０００７】
プロテインキナーゼｃ関連キナーゼ２またはＰＲＫ２は、細胞骨格組織化を仲介する。それはＡｋｔのＰＤＫ１依存活性化の促進と関連するとされ、それによって細胞周期進行、細胞増殖、細胞生存および細胞運動性ならびに接着、ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳および血管新生を制御する。従ってＰＲＫ２の阻害剤を同定することが望まれる。
【０００８】
ＦＧＦＲ３およびＴｉｅ−２は、腫瘍血管新生の重要な介在因子であると信じられているレセプターチロシンキナーゼである。例えばＦＧＦＲ３変異は膀胱癌細胞においてしばしば見られる。Ｔｉｅ−２は血管を裏打ちしている細胞上に見出されるタンパク性レセプターである。腫瘍細胞から分泌される増殖因子によって活性化されると、Ｔｉｅ２は血管細胞壁の分離と新毛細血管の増殖を開始させる。従ってＦＧＦＲ３またはＴｉｅ−２の阻害剤を同定することが望まれる。「血管内皮細胞増殖因子レセプター３」またはＶＥＧＦＲ−３としても知られるＦｌｔ３は、血管新生に重要である血管発生を助けると信じられている。従ってＦｌｔ３の阻害剤を同定することが望まれる。
【０００９】
Ｌｃｋはｆｙｎと共に、乳癌および結腸癌を含む癌と関連しているとされるＳｒｃキナーゼである。従ってＬｃｋの阻害剤を同定することが望まれる。
【００１０】
Ｍｅｋ１は、乳房、結腸および卵巣癌を含めた多くの癌と強く関連しているとされる、
Ｒａｓ経路におけるキナーゼである。従ってＭｅｋ１の阻害剤を同定することが望まれる。
【００１１】
ＰＤＫ−１はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル伝達経路を活性化するキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル伝達経路は、ＥＧＦＲ経路からしばしば脱共役され分離している。特にＰＤＫ−１リン酸化ステップはＰＫＢの活性化に必須である（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，７：２６１−２６９  （１９９７））。更に、ＰＤＫ−１は、ＰＫＡ、リボソームｐ９０Ｓ６キナーゼ（ＲＳＫ）、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）、血清およびグルココルチコイド活性化キナーゼ（ＳＧＫ）、ＰＫＣ−関連キナーゼ−２（ＰＲＫ−２）およびＭＳＫ−１のような、他のオンコジーンキナーゼ類を活性化する（Ｒ．Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７２：１−１３（２００３））。従ってＰＤＫ−１の阻害は、神経膠芽腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた癌および腫瘍の治療において、多様に有効であることができる。なぜならＰＤＫ−１は幾つかの発癌経路を制御しているからである。従ってＰＤＫ−１を阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１２】
ＧＳＫ３βキナーゼは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌および前立腺癌のような癌において強力な役割を果たしていると信じられている。従ってＧＳＫ３βを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１３】
細胞分裂には、細胞外部および内部からのシグナル伝達経路が関与している。信号は経路を通して伝達され、細胞サイクル調節遺伝子の種々の活性を制御する。癌細胞には、そのようなシグナル伝達経路および調節遺伝子の誤制御が存在し、そのため不適切なまたは制御されない細胞分裂が起こる。オンコジーンの過剰発現は（細胞に増殖させるシグナルを伝達するタンパク質）、そのような誤制御の一つである。上皮細胞成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）はそのようなオンコジーンの一つであって、脳腫瘍、乳癌、消化器癌、肺癌、卵巣癌および前立腺癌のような癌において過剰発現している。癌に対して使用するために研究されている、選択的なＥＧＦＲ阻害剤が幾つかある。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物であるＴａｒｃｅｖａ（登録商標）は、おそらくＥＧＦＲとヘテロ二量体を形成している他のレセプターキナーゼのシグナル伝達をも阻害することができるが、高い効力を有するＥＧＦＲキナーゼのみを阻害する。それにも拘わらず、ＥＧＦＲを阻害する他の化合物も必要とされている。
【００１４】
セリン−スレオニンキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋは細胞増殖を調節する一つの経路の終末に位置し、子宮癌、腺癌、骨髄腫および前立腺癌を含む多くの腫瘍においてしばしば活性化されている。従ってｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１５】
ＢＭＸは、前立腺癌細胞のインターロイキン−６によって誘導される分化に関与しているチロシンキナーゼである。ＢＭＸは、ＥＧＦに誘導される乳癌細胞のアポトーシスにおいて役割を有し、顆粒球および骨髄性白血病ならびに他のがん細胞においても発現している。従ってＢＭＸを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１６】
血清およびグルココルチコイド−誘導性タンパク質キナーゼ（「ＳＧＫ」）はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における下流標的であり、乳癌および前立腺癌のような癌において役割を有していると信じられている。従ってＳＧＫを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１７】
Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（「ＣａＭＫＩＩ」）は、神経膠腫におけるＦａｓを介したシグナル伝達を間接的に調節する。それ故ＣａＭＫＩＩの阻害は、神経膠腫の治療に有効である可能性がある。Ｂａｏ  Ｆｅｎｇ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８：７０４３−７０５０（２００３）を参照。従ってＣａＭＫＩＩを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１８】
Ｒｅｔは甲状腺癌のような多くの癌と関連するとされたプロト−オンコジーンである。従ってＲｅｔを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００１９】
ＫＤＲおよびＴｉｅ−２のような内皮細胞特異的レセプタータンパク質、チロシンキナーゼは、血管新生プロセスを仲介し、従って不適切な血管新生にかかわる癌や他の疾患（例えば糖尿病網膜症、加齢黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、幼児血管腫）の進行の支援に関与している。従ってＫＤＲを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００２０】
Ｒｏｎ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ  ｎａｔａｉｓ）はＭＥＴプロトオンコジーンファミリーの一部であるレセプターチロシンキナーゼである。Ｒｏｎを阻害すると、増殖が減少しアポトーシスが誘導されることが示された。従ってＲｏｎの阻害剤を同定することが望まれる。
【００２１】
ＩＧＦ−１Ｒ（インシュリン様増殖因子１型レセプター）は細胞分裂、発生および代謝において重要な役割を果たしており、また活性化された状態で、発癌およびアポトーシスの抑制に関与している。ＩＧＦ−１Ｒは、多くの癌細胞株において過剰発現していることが知られている（ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は、末端肥大症および前立腺癌と関連付けられている）。対照的にＩＧＦ−１Ｒ発現の下方制御は発癌阻害と腫瘍細胞のアポトーシスの増加をもたらす事が示された。従ってＩＧＦ−１Ｒを阻害する化合物を同定することが望まれる。
【００２２】
ある種の癌は、時間および治療の経過の内にあるキナーゼ阻害剤に対して、抵抗性を持つ様になる。特定のキナーゼ阻害剤に対する抵抗性は、キナーゼ経路における分岐点の酵素の抑制の喪失によって介在されることができる。阻害の喪失は、本来の経路と並行する経路の不適切な活性化を導く可能性がある。従って、ただ一つのキナーゼを阻害する非常に特異的な狭く標的を絞った化合物よりもより有効な化合物を提供するために、少なくとも二つのキナーゼを阻害する化合物を同定することが望まれる。特に、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、  Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、  ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲｏｎおよびＫＤＲキナーゼ類の少なくとも二つを、ヒトを含む動物において阻害する化合物であって、癌のような種々の疾患および状態の治療および／または予防のための化合物を同定することが望まれる。
【００２３】
米国特許第６，２３２，３２０号、国際特許公開番号ＷＯ００／７５１４５号および９９／６２９０８号は、細胞接着阻害性抗炎症化合物を記載している。国際特許公開番号第０３／０８００６４号はキナーゼ阻害剤を記載し、米国特許第６，７１３，４７４号はピロロピリミジンを治療剤として記載している。
【００２４】
米国特許第６，５４１，４８１号は、抗癌剤として有用な置換二環性誘導体を記載している。
【００２５】
Ｔ．Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．：４３：２９８−３０３（２００３）は、可動性原子レセプターモデル（ＦＬＡＲＭ）を用いた、チロシンキナーゼ阻害剤の３Ｄ−ＱＳＡＲおよびレセプターモデリングを記載している。国際特許公開番号ＷＯ９８／４３９７３号はピリミジン誘導体の中間代謝物と製造方法について記載している。米国特許第６，６１０，８４７号、国際特許公開番号ＷＯ９９／６５９０８およびＷＯ９９／６５９０９号はピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を記載している。米国特許第６，６３５，７６２号はモノサイクリックー７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０２／３０９４４号は陰イオン性のリンカーを有する蛍光核塩基複合物を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０４／００９６００番号は、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして、１−複素環アルキル−３−スルフォニルアザインドールあるいはアザインダゾール誘導体を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０４／００７４７９号は、３−グアニジドカルボニル−１−ヘテロアリール−インドール誘導体を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０３／１０１９９０号は、１−（アミノアルキル）−３−スルフォニルアザインドールを５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとして記載している。
【００２６】
国際特許公開番号ＷＯ０２／０９６９０９号は、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）−メチルアミンの光学分割および、プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロ２，３−ピリミジン誘導体の調製のためのその使用を記載している。国際特許公開ＷＯ０２／５０３０６は、上皮細胞成長因子レセプターチロシンキナーゼ阻害剤の生物活性を測定する方法を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０２／４１８８２号は、ＶＥＧＦ活性を減少させる薬剤およびＥＧＦ活性を減少させる薬剤を含む組み合わせを記載している。
【００２７】
国際特許公開番号ＷＯ０３／０００１８７号は、新規のピラゾロ−およびピロロ−ピリミジンを記載している。国際特許公開番号ＷＯ０２／０５７２６７号、米国特許第６，６８６，３６６、６，６８０，３２４号および６，６７３，８０２号は、アデノシンＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３レセプターに特異的な化合物を記載している。国際特許公開ＷＯ０１／４７５０７は、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤とα１酸性糖タンパクと結合できる有機化合物との組み合わせを記載している。国際特許公開ＷＯ０４／０１３１４１は、ＴＩＥ２（ＴＥＫ）活性を有する縮合したピリジンおよびピリミジンを記載している。国際特許公開番号ＷＯ０４／０１４８５０号は、ニューロキニン拮抗剤として置換アミノピリミジンを記載している。
【００２８】
国際特許公開番号ＷＯ０３／０００６９５号は、ピロロピリミジンをプロテインキナーゼ阻害剤として記載している。米国特許第６，１８７，７７８号は４−アミノピロール（３，４−ｄ）ピリミジンをニューロペプチドＹレセプター拮抗剤として記載している。米国特許第６，１４０，３１７号、６，１４０，３３２号および６，１８０，６３６号は、ピロロピリミジンを記載している。米国特許第６，６９６，４５５号、６，５３７９９９号および５，８７７，１７８号はピリミジン誘導体を記載している。米国特許第５，９５８，９３０号は、ピロロピリミジンおよびフロピリミジン誘導体を記載している。
【００２９】
国際特許公開番号ＷＯ０３／０００６８８号は、プロテインキナーゼ阻害剤としてアザインドールの調製を記載している。国際特許公開番号ＷＯ０３／０１８０２１号およびＷＯ０３／０１８０２２号はＩＧＦ−１Ｒに関連した障害を治療するためのピリミジンを記載し、国際特許公開番号ＷＯ０２／０９２５９９号はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患の治療のためのピロロピリミジンを記載し、国際特許公開番号ＷＯ０１／７２７５１号は、チロシンキナーゼ阻害剤としてピロロピリミジンを記載している。国際特許公開番号ＷＯ００／７１１２９号はキナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記載している。国際特許公開番号ＷＯ９７／２８１６１号は、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとそのチロシンキナーゼ阻害剤としての使用を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
上記の抗癌化合物は、癌治療に重要な寄与をしたが、抗癌医薬品をより優れた選択性あるいは効力、減少した毒性またはより少ない副作用を有するように改良することが継続して求められている。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【００３２】
【化２１】
2008508358.tif 000003
またはそれらの立体異性体またはそれらの薬学的に許容できる塩は、ヒトを含む動物におけるＡｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＫＤＲキナーゼ類の少なくとも二つの阻害剤であり、癌のような種々の疾患および状態の治療および／または予防のための阻害剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明は式（Ｉ）で表される化合物：
【００３４】
【化２２】
2008508358.tif 000004
または、その薬学的に許容できる塩に関する：
［式中ＸはＮまたはＣ−ＣＮであり；
Ｃｙは
【００３５】
【化２３】
2008508358.tif 000005
または
【００３６】
【化２４】
2008508358.tif 000006
であり；
Ｚはヘタリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０−６アルキル，−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）あるいは−Ｓ（Ｏ）２−（ヘタリール）である、ここでアルキル、ヘテロシクリルまたはヘタリールのいずれもが、場合により１−６の独立したハロ、ＯＨ，−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル，−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）または−Ｃ０−６アルキルで置換されている；  
またはＺは
【００３７】
【化２５】
2008508358.tif 000007
2008508358.tif 000008
または
【００３８】
【化２６】
2008508358.tif 000009
であり、波状の結合手は結合点であり、式中ピペラジンまたはモルホリン部分は場合により１−６の独立したＣ０−６アルキル基で置換されている；
Ｙは−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−、Ｏ、Ｓ、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、＞Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキル，または＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；および  Ｒ１はアリール、ヘタリールまたはヘテロシクリルであり、場合により１−６の独立したハロ、−ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル，  −ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、アリール、ヘタリール、またはヘテロシクリル置換基で置換されており、または前記アリール、ヘタリールもしくはヘテロシクリルからの結合手を用いてオキソ（＝Ｏ）基で置換されている：ここで置換基のいずれもが、場合により１−６の独立したハロ、ＣＮ，ＯＨ，−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、またはＣ０−６アルキルによって置換されている。
【００３９】
ＸはＮであることが好ましい。
【００４０】
Ｃｙは
【００４１】
【化２７】
2008508358.tif 000010
であることが好ましい。
【００４２】
Ｙは−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であることが好ましい。
【００４３】
Ｒ１の例には、限られないが、以下の群が含まれる。ここで波状の結合手はＹと結合している：
【００４４】
【表９】
2008508358.tif 000011
2008508358.tif 000012
2008508358.tif 000013
【００４５】
Ｚの例には限られないが、以下の群が含まれる。ここで点線はＣｙと結合している：
【００４６】
【表１０】
2008508358.tif 000014
2008508358.tif 000015
2008508358.tif 000016
2008508358.tif 000017
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の分子量は好ましくは８００未満であり、より好ましくは６００未満である。
【００４８】
第一の態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであって、ＸはＮであり、他の可変部は上記の通りである。
【００４９】
第一の態様の実施形態において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであって、ＸはＮであり、Ｃｙは
【００５０】
【化２８】
2008508358.tif 000018
であり、他の可変部は上記の通りである。
【００５１】
第一の態様の他の実施形態において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであって、ＸはＮであり、Ｙは−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変部は上記の通りである。
【００５２】
第二の態様において、本発明は次式で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものである：
【００５３】
【化２９】
2008508358.tif 000019
（式中Ｒ２は−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；また他の可変部は上記式（Ｉ）に記載されたものと同じである)
第二の態様の実施形態において、本発明は次式で表される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものである：
【００５４】
【化３０】
2008508358.tif 000020
（式中
【００５５】
【化３１】
2008508358.tif 000021
は次の表から選択される：
【００５６】
【表１１】
2008508358.tif 000022
2008508358.tif 000023
2008508358.tif 000024
2008508358.tif 000025
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩である）
第三の態様において、本発明は次式で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものである：
【００５７】
【化３２】
2008508358.tif 000026
（式中Ｒ２は−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；また他の可変部は上記式（Ｉ）に記載されたものと同じである)
第三の態様の実施形態において、本発明は次式で表される化合物またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものである：
【００５８】
【化３３】
2008508358.tif 000027
(式中
【００５９】
【化３４】
2008508358.tif 000028
は次の表から選択される：
【００６０】
【表１２】
2008508358.tif 000029
2008508358.tif 000030
2008508358.tif 000031
2008508358.tif 000032
またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものである）
第四の態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであり、ここでＹ−Ｒ１は
【００６１】
【化３５】
2008508358.tif 000033
または
【００６２】
【化３６】
2008508358.tif 000034
であり、他の可変部は上記の通りである。
【００６３】
第五の態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであり、ここでＸはＣ−ＣＮであり他の可変部は上記の通りである。
第五の態様の実施形態において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであり、ここでＸはＣ−ＣＮ、Ｃｙは
【００６４】
【化３７】
2008508358.tif 000035
であり、他の可変部は上記の通りである。
【００６５】
第五の態様の他の実施形態において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬学的に許容できる塩に関するものであり、ここでＸはＣ−ＣＮ、Ｙは−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変部は上記の通りである。
【００６６】
本発明の化合物には以下のものが含まれる：
【００６７】
【表１３】
2008508358.tif 000036
2008508358.tif 000037
2008508358.tif 000038
2008508358.tif 000039
2008508358.tif 000040
2008508358.tif 000041
2008508358.tif 000042
2008508358.tif 000043
2008508358.tif 000044
2008508358.tif 000045
2008508358.tif 000046
2008508358.tif 000047
2008508358.tif 000048
【００６８】
それぞれの可変部に好ましい基は、一般的にそれぞれの可変部に関して別々に上の表に記載しているが、本発明の好ましい化合物には、式（Ｉ）における幾つかのまたはそれぞれの可変部が、それぞれの可変部に関して好ましい、より好ましい、最も好ましい、特にまたは特別に記載されている基から選択される化合物が含まれる。それゆえ、本発明は、好ましい、より好ましい、最も好ましい、特におよび特別に記載されている基の全ての組み合わせを含むことを意図している。
【００６９】
本発明の化合物は以下を含む：
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；  
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；  
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（４−フルオロ−３−イミダゾール−１−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］  ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−フルオロ−３−イミダゾール−１−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］  ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−  フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−７−Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−オキサゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−{４−[７−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［７−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ]−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］  ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  （２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，−６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  （２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（キノリン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（ヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ[１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン；
{４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン。
【００７０】
本明細書では、特別に規定しない場合は、「アルキル」および、例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニル等のような接頭辞「アル」を有する他の基は、直鎖または分岐またはそれらの組み合わせの炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は、少なくとも一つの不飽和炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。
【００７１】
本明細書では、例えば「Ｃ０−４アルキル」は、０−４個の炭素を有するアルキルを意味する。即ち、０、１、２、３または４個の炭素が直鎖または分岐立体配置を取ることを意味する。アルキルが末端基である場合、炭素を有しないアルキルは水素である。アルキルが架橋（連結）基である場合、炭素を有しないアルキルは直接結合である。
【００７２】
本明細書では、窒素原子の前の「＞」シンボルは、同一の原子に対してではない二つの結合を言う（その窒素に対する二重結合ではない）。
【００７３】
「シクロアルキル」および「炭素環」言う語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、単、二、三環性飽和炭素環と、ならびに融合および架橋システムを意味する。そのような融合環システムとして、ベンゼン環のように部分的にまたは完全に不飽和である一つの環が、ベンゾ融合炭素環のような融合環システムを形成する場合も含む。シクロアルキルはスピロ環融合システムのような融合環システムを含む。シクロアルキルおよび炭素環の例には、Ｃ３−１０シクロアルキル基、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびデカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等のＣ３−８シクロアルキル基が含まれる。
【００７４】
「ハロゲン」と言う用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００７５】
「カルバモイル」と言う用語は特に規定されなければ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００７６】
「アリール」と言う用語は化学者には良く知られている。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
【００７７】
「ヘタリール」と言う用語は、化学者には良く知られている。この用語は、酸素、硫黄、および窒素から選択される１−４個のヘテロ原子を含む、５または６員のヘテロアリール環を含み、環中で酸素と硫黄が相隣ることが無い。そのようなヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが含まれる。「ヘタリール」と言う用語は、ベンゼン環のように部分的にまたは完全に不飽和である一つの環が、ベンゾ融合ヘタリールを形成している炭素環システムを有するヘタリール環を含む。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等である。「ヘタリール」と言う用語はまた、融合した５−６、５−５、６−６環システムを含み、場合により環の接合部に一つの窒素原子を有する。そのようなヘタリール環の例には、これらに限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル等が含まれる。ヘタリール基は、他の基にその炭素原子または、該当すれば、ヘテロ原子を介して連結していても良い。例えば、ピロールは窒素原子またはいずれの炭素原子に連結していても良い。
【００７８】
特に言及しない場合は、「複素環」「ヘテロシクリル」および「ヘテロサイクル」と言う用語は、同義であり、４−１０員の、例えば５員の、酸素、硫黄および窒素から選択される１−４のヘテロ原子を含む飽和または部分的に飽和した環を含む。硫黄および酸素へテロ原子は直接互いに結合しない。環の中のいかなる窒素へテロ原子も、場合によりＣ１−４アルキルで置換されても良い。複素環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が含まれる。複素環の他の例には、硫黄を含む環の酸化型が含まれる。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまた、複素環であると見なされている。「ヘテロサイクリック」と言う用語は融合環システムをも含み、ベンゼン環のように部分的にまたは完全に不飽和である炭素環が、ベンゾ融合複素環を形成しているものを含んでも良い。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等である。
【００７９】
本明細書に記載される化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を含み、それ故ジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのそのような存在し得るジアステレオマーおよびそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分離された鏡像異性体、全ての存在し得る幾何異性体、並びにそれらの薬学的に許容できる塩を包含する。上記の式（Ｉ）は、ある特定の位置における確定した立体化学を示すものではない。本発明は式（Ｉ）の全ての立体異性体およびその薬学的に許容できる塩を包含する。更に立体異性体の混合物並びに単離された特定の立体異性体も包含される。そのような化合物を調製するために用いられる合成手法の過程の間または当業者には既知のラセミ化またはエピマー化の手法において、そのような手法で得られる製品は立体異性体の混合物であることができる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特にそうでないと言明されない場合は、全ての存在し得る互変異性体およびそれらの薬学的に許容できる塩、それらの混合物を包含する。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩が、溶媒和化合物あるいは多形の型で存在する場合は、本発明は全ての可能な溶媒および多形をも包含する。溶媒和を形成する溶媒のタイプは、溶媒が薬学的に許容できるものである限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等が使用できる。
【００８２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と組み合わせて構成される、医薬組成物をも包含する。
【００８３】
好ましくは、その組成物は薬学的に許容できる担体および、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の、無毒な治療有効量から構成される。
【００８４】
本発明は、更にこの好ましい実施形態の中に、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによって、糖尿病、高血糖、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧、粥状動脈硬化症または組織虚血症、例えば心筋虚血の予防と治療をする、医薬組成物を包含するが、その医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の、無毒な治療有効量を含む。
【００８５】
「薬学的に許容できる塩」と言う用語は、薬学的に許容できる無毒の塩基または酸より調製される塩を言う。本発明の化合物が酸性である場合、その相当する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容できる無毒の塩基から都合よく調製する事ができる。そのような無機塩由来の塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（２価、１価）、３価鉄、２価鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容できる有機無毒塩基由来の塩には、天然および合成置換アミンのような、１級、２級および３級アミン並びに環状アミンおよび置換アミンが含まれる。他の薬学的に許容できる有機無毒塩基であってそれから塩を形成することができる塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物が塩基性の場合、その相当する塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容できる無毒の酸から都合よく調製する事ができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、医薬としての使用を意図しているので、実質的に純粋な形で提供する事が好ましく、例えば少なくとも６０％の純度で、より適切には少なくとも７５％の純度で、特に少なくとも９８％の純度で提供する事が好ましい（％は重量対重量である）。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式（Ｉ）で表せる化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含み、場合により他の治療用成分または補助剤を含む。前記組成物は、経口、経直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）投与に適しているものを含むが、しかしある特定の症例における最適な投与経路は、その個々の患者（宿主）とその活性成分を投与する目的である状態の性質とその重症度に依存するであろう。その組成物は、経口投与に適していることが好ましい。その医薬組成物は、単位用量の剤形で便利に提供してもよく、また製剤技術において既知のいずれの方法によって調製してよい。
【００８９】
実際には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を親密な混合物中の活性成分として、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と混合する事ができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内投与を含む）投与に要求される剤形に応じて、種々の形を取って良い。従って、本発明の医薬組成物は、活性成分の規定量をそれぞれ含むカプセル、小袋または錠剤のような経口投与に適した別々の単位として存在する事ができる。更にこの組成物を、粉末、顆粒、溶液、水溶液中の懸濁液、非水液体、水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として存在することもできる。上記の通常の剤形に加えて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、徐放性の方法によりおよび／または送達器具によっても投与して良い。組成物は、薬剤学の如何なる方法によって調製してよい。一般的に、そのような方法は、活性成分と１つまたはそれ以上の必要成分を構成する担体に連関させる工程を含んでいる。一般的に、前記組成物は活性成分を液体担体または細密に分割された固体担体、または両者と均一にかつ親密に混合して調製される。ついで製品は所望の剤形に都合よく形成できる。
【００９０】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体および式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩を含んでも良い。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩はまた、一つまたはそれ以上の他の治療有効化合物と組み合わせて、医薬組成物に含めることもできる。
【００９１】
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であることもできる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体の例には、液糖、ピーナッツオイル、オリーブオイルおよび水が含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００９２】
経口用の剤形に組成物を調製する場合、都合の良い如何なる医薬媒体を用いても良い。例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、呈味剤、保存剤、着色剤等を、懸濁液、エリキシル剤および溶液のような経口液体製品を形成するために用いても良い；一方デンプン、糖、微小結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤を形成するために用いても良い。投与が容易であることから、固体の製剤担体が用いられた、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口用量単位である。場合により錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングを施してよい。
【００９３】
本発明の組成物を含有する錠剤を、圧縮または成形で調製してよく、場合により１つまたはそれ以上の付加的成分または補助剤共に調製してよい。圧縮錠剤は、適切な器械内で、粉体または顆粒のような流動性の形の活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈液、界面活性剤または分散剤と混合して調製してよい。成形錠剤は、適切な器械中で、不活性希釈液で湿らせた粉状の化合物の混合物を成形することにより製造して良い。各錠剤は、約０．０５mgから約５ｇの活性成分を含むのが好ましく、また、各袋またはカプセルは約０．０５mgから約５ｇの活性成分を含むのが好ましい。
【００９４】
例えば、ヒトに対する経口投与を意図した製剤は、活性成分の約０．５mgから約５ｇを含み、全組成物中の約５％から９５％までの範囲で変化してよい担体材料の適切な、また都合の良い量を配合してよい。単位用量剤形は一般に活性成分を約１ｍｇから約２ｇ含み。典型的には２５mg、５０mg、１００mg、２００mg、３００mg、４００mg、５００mg、６００mg、８００mgまたは１０００mg含む。
【００９５】
非経口投与に適している本発明の医薬組成物は、活性成分の水溶液または水の懸濁液として調製してよい。例えばヒドロキシプロピルセルロースのような適した界面活性剤を含める事もできる。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびオイル中でのそれらの混合物中に調製できる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために、保存剤を含める事ができる。
【００９６】
注射用に適した本発明の医薬組成物には、無菌の水溶液または分散液が含まれる。更に組成物は、そのような無菌注射液または分散液をその場で調製するための無菌粉末の形であることができる。いずれの場合も最終的な注射剤形は無菌でなければならず、注射が容易にできるために、効果的な液体でなければならない。該医薬組成物は製造、貯蔵の条件下で安定していなければならない：従って、好ましくはバクテリアおよび真菌類のような微生物の汚染活動に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物オイル、およびそれらの適した混合物を含む溶媒または分散媒質であることができる。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、例えば、アエロゾル、クリーム、軟膏、ローション、振りかけ粉末等のような局所用に適した剤形を取る事ができる。更に該組成物は経皮的吸収器具に使用するのに適した剤形を取る事ができる。これらの製剤を、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を通常の加工方法を用いて調製してよい。例として、クリームまたは軟膏は、親水性の材料と水とを化合物の約５重量％から１０重量％と混合して調製し、所望の粘度を有するクリームまたは軟膏を製造する。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適している剤形であることが可能であり、その場合担体は固体である。混合物は、単位用量の座薬を形成することが好ましい。適切な担体には、ココアバターおよび本技術分野において通常用いられる他の材料が含まれる。該座薬は、最初に組成物を軟化させたまたは融解した担体と混合し、それから冷やして型入れして形成することによって、都合よく製造できる。
【００９９】
上記の担体成分に加えて、該医薬組成物は、適宜に１つまたはそれ以上の希釈剤、バッファー、呈味剤、結合剤、界面活性剤、増量剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等を含んでも良い。更に、製剤を意図した受容者の血液と等張にするために、他の補助剤も含める事ができる。式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む組成物は、粉末または濃縮液体の剤形に調製してよい。
【０１００】
一般的に、おおよそ１日当たり０．０１mg／kgから約１５０mg／kg体重の用量レベルが、上に示された状態の治療に有用であり、あるいは代わりに、患者１日当たりの用量が約０．５mgから約７ｇが有用である。例えば、肺癌は、１日当たり化合物の０．０１から５０mgを体重１kg当たりに投与することにより効果的に治療してもよく、あるいは代わりに１日当たり約０．５mgから約３．５ｇを患者当たり投与してよい。同様に、乳癌も、１日当たり化合物の０．０１から５０mgを体重１kg当たりに投与することにより効果的に治療できるかも知れず、あるいは代わりに１日当たり約０．５mgから約３．５ｇを患者当たり投与してよい。
【０１０１】
しかしながら、ある特定の患者のための固有の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食餌、投与の時間、投与経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、および治療を受けている特定の疾病の重症度を含む種々の因子に依存するであろうことを理解しなければならない。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＫＤＲキナーゼ類が関与している疾病あるいは状態の治療において、使用してよい。
【０１０３】
従って、本発明はまた、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、  Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、  ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＫＤＲキナーゼ類が関与している疾病または状態の治療方法を提供し、その方法は治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与する段階を含む。
【０１０４】
Ａｂｌ、  Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＫＤＲキナーゼ類が関与している疾病または状態には、肺、乳房、前立腺、膵臓、頭部および頚部の癌および白血病が含まれる。
【０１０５】
本発明はまた、肺、乳房、前立腺、膵臓、頭部、頚部または血液の癌の治療方法を提供し、その方法は治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与する段階を含む。
【０１０６】
本発明はまた、癌を有しているヒトにおける肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頚部癌または白血病の治療方法を提供し、その方法は治療を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与する段階を含む。
【０１０７】
本発明はまた、肺、乳房、前立腺、膵臓、頭部、頚部または血液の癌の治療方法を提供し、その方法は治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与する段階を含む。
【０１０８】
本発明はまた、上に規定した状態の治療において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１０９】
本発明はまた、上に規定した状態の治療のための薬剤の製造において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０１１０】
本発明の方法において、「治療」と言う用語は治療的および予防的処置の両方を含む。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独でまたは一つまたはそれ以上の別の治療効果を有する化合物と組み合わせて投与してよい。別の治療効果を有する化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾病または状態の治療のためであっても良いし、異なった疾病または状態の治療のためであっても良い。該治療効果を有する化合物は同時に、連続してまたは別々に投与してよい。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、肺、乳房、前立腺、膵臓、頭部、頚部または血液の癌の治療のために、他の活性化合物、例えばＡＶＡＳＴＩＮ、ＩＲＥＳＳＡ，ＴＡＲＣＥＶＡ，ＥＲＢＩＴＵＸまたはシスプラチン、と共に投与してよい。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物はまた、ＡＶＡＳＴＩＮ、ＩＲＥＳＳＡ，ＴＡＲＣＥＶＡ，ＥＲＢＩＴＵＸまたはシスプラチンと組み合わせて投与しも良い。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物は既知のキナーゼ阻害剤と比較して、有利な性質を示す可能性がある：例えば該化合物は改善された溶解度を示し、それにより吸収性と生体利用度が改善する可能性がある。更に式（Ｉ）の化合物は、チトクロームｐ４５０酵素の阻害減少のようなより有利な性質を示し、それによって、既知のキナーゼ阻害剤よりも、有害な薬物−薬物相互作用を起こす可能性が少ないことを意味する。
実験
スキーム１−スキーム５、実施例および中間体は本発明の化合物の合成法を示すためのものであるが、本発明を決して制限するものではない。
【０１１５】
以下の略語を用いた：
ＮＭＲ                        核磁気共鳴法
ＬＣ／ＭＳ                    液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ                        リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ                      アセトニトリル
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＢＯＣまたはＢｏｃ            ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＰｙＢｒｏｐ                  ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ                ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ                      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ                      ４−ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ                      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾールー１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムーヘキサフルオロリン酸
Ｅｘ                          実施例
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィー
Ｍｉｎまたはｍｉｎｓ          分
Ｈｒ，  ｈｒｓまたはｈ        時間
ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ        室温
Ｒｔまたはｔｇ                保持時間
化学の説明
【０１１６】
【化３８】
2008508358.tif 000049
【０１１７】
式Ｉ−Ａの化合物は、Ｘ＝Ｎ，  Ｃｙ＝
【０１１８】
【化３９】
2008508358.tif 000050
でありＹ，  Ｒ１およびＺは上記式（Ｉ）で定義されたものと同様である、式（Ｉ）の化合物と等しい。
【０１１９】
【化４０】
2008508358.tif 000051
【０１２０】
式Ｉ−Ｂの化合物は、Ｘ＝Ｎ，  Ｃｙ＝
【０１２１】
【化４１】
2008508358.tif 000052
、ＹＲ１＝ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１，  Ｒ２  およびＺは上記式（Ｉ）で定義されたものと同様である、式（Ｉ）の化合物と等しい。
【０１２２】
次のスキーム１は式Ｉ−Ａの化合物が如何にして合成され得るかを説明したものである。
【０１２３】
【化４２】
2008508358.tif 000053
【０１２４】
式（ＩＩ）の化合物は市販品を利用するか、文献に記載された方法で調製することもできる（例えば、Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６０，  １３１−１３８；  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９６９，  ６（２），  ２０７−２１３）。ベンゼンスルホン基を、典型的な反応条件下、典型的な溶媒中で、典型的な塩基およびスルホン化試薬を用いて導入して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。典型的な試薬および溶媒には、これらに制限されないが、ＤＭＦまたはＴＨＦ中の水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムのようなアルコキシド、ＮａＯＨ水溶液および塩化メチレンよりなる二相システムが含まれる。典型的なスルホン化試薬は、例えば、ベンゼンスルホニルクロリドまたはそれに対応する無水物である。典型的な条件は、これらに制限されないが、−２０℃からＲＴ、大気圧下、塩基およびスルホン化試薬は等モル（所望する場合、はより多い量を用いることもできる）である。式（ＩＩＩ）の化合物を、典型的な金属化／ヨード化条件下で、ヨード化して、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。典型的な条件には、これらに制限されないが、ＬＤＡまたはＬｉＴＭＰのようリチウムアミド塩基を、冷却した（約−７８℃から約０℃）ＴＨＦ、２−メチルーＴＨＦ，ＤＭＥ等のようなエーテル型の溶媒（場合により脂肪族または芳香族炭化水素のような他の溶媒を含む）に溶解した式（ＩＩＩ）の化合物の溶液に加え、生じた化学種をＩ２、ＩＣＩまたはＮ−ヨードスクシンイミドのようなヨウ素源と反応させる条件が含まれる。式Ｖの化合物は、式ＩＶの化合物を典型的な反応温度、約−１０℃から４０℃で、メタノールのようなアルコール溶媒中で、ＮａＯＨのような塩基と反応させることによって調製できる。式ＶＩＩＩの化合物は、当業者には良く知られた典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、式ＶＩの化合物のボロン酸塩とのパラジウムを介したカップリングによって調製することができる。示されているボロン酸ピナコールの代わりに他のボロン酸エステルまたは遊離ボロン酸を用いても良いことが認識されるであろう。更に、典型的なＳｔｉｌｌｅのカップリング条件下での、ＶＩの対応するトリアルキル錫誘導体（即ち、ボロン酸ピナコールの代わりに例えばＢｕ３Ｓｎーを有する化合物）の反応も、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から調製するために用いても良い。別の合成経路において、式（ＩＩＩ）の化合物をＴＨＦ、ＤＭＥ等のようなエーテル型の溶媒中のＬＤＡ、リチウムテトラメチルピペリジン等の強い塩基と反応させ、ついで保護された４−ピペリドンＶＩＩと反応させて、直接、式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物の塩素イオンを、典型的な塩素イオン置換条件下でＨＹＲ１と置換して式Ｉ−Ａの化合物を得る。別法として、工程の順序を逆にしてよい：式（Ｖ）の化合物を最初にＨＹＲ１と典型的な塩素イオン置換条件下で反応させ、式（ＩＸ）の化合物を得、次いで上記の典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、式ＶＩのボロン酸塩とのパラジウムを介したカップリングにより、式Ｉ−Ａの化合物を得る。
【０１２５】
もし利点があると見なされるなら、塩素イオン置換およびＳｕｚｕｋｉカップリングの後で、実質上同様の反応条件下で、ベンゾスルホニル基を除去してよい。当業者は、金属化／ヨード化反応において、ベンゼンスルホニル基の代わりに他の基を用いることができることに気がつくであろう。例には、これに限るものでは無いが、トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれる。更に、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への反応においてヨウ素を導入する代わりに、例えば、臭素、ＣＢｒ４またはＮＢＳを用いて、それ以外は同じ条件下で臭素を導入して、得られる化合物を上記と同様に反応させても良い。
【０１２６】
置換基Ｚを更に操作することが望ましい可能性がある：次のスキーム２は、Ｚ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物をその目的のために如何に用いるかを説明する。
【０１２７】
【化４３】
2008508358.tif 000054
【０１２８】
式Ｉ−Ａ−Ｂｏｃの化合物を、典型的な溶媒中でＨＣｌと反応させて式Ｉ−Ａ−Ｈの塩酸塩を得る事ができる。典型的な溶媒には、これらに制限されないが、ジオキサン、メタノールおよび水が含まれる。式Ｉ−Ａ−Ｈの化合物を、酸、無水物、酸ハロゲン化物、クロロギ酸、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化スルファモイル、スルホン酸無水物等と、実施例に記載された条件下で反応させ、式Ｉ−Ａの化合物を得ることができる。別法として、式ＶＩＩＩ−Ｂｏｃの化合物を上記のようにＨＣｌと反応させ、式Ｘの塩酸塩を得ることができる。Ｚ置換基を上記のように導入して式ＶＩＩＩの化合物を得、ついで塩素イオンをＨＹＲ１で置換して式Ｉ−Ａの化合物を得る。
【０１２９】
当業者は、式ＶＩＩＩ−ＢｏｃおよびＩ−Ａ−Ｂｏｃの化合物におけるＢｏｃ基の除去のために、ＨＣｌ以外の酸を用いることができることに気付くであろう。
【０１３０】
ＨＹＲ１がＨＮＲ１Ｒ２に等しい場合、当業者は種々の典型的な反応条件、典型的な溶媒および典型的な添加物が、スキーム３に示された、ＶＩＩＩからＩ−ＢへのおよびＶＩＩＩ−ＢｏｃからＩ−Ｂ−Ｂｏｃへの変換のために得ることができることを認識するであろう。
【０１３１】
【化４４】
2008508358.tif 000055
【０１３２】
一般的に、ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ−Ｂｏｃは、適した溶媒中でＨＮＲ１Ｒ２と反応する。典型的な溶媒には、これらに制限されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールまたはトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のようなアルコール；ＤＭＦ、ＮＭＰまたはＤＭＳＯのような極性溶媒が含まれる。もしも必要とみなされれば、ＨＣＬおよびＴＦＡのような典型的な添加剤を加えてよい。この反応は、典型的には約４０℃から約１５０℃で行われる。もし比較的低沸点のアルコールが溶媒として用いられた場合は反応を加圧反応容器中で行うことを薦める。代わりに、当業者には良く知られている、典型的な遷移金属を介した塩素イオン置換条件を用いる事ができる。これらの条件には、通常適切な溶媒中でＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ−ＢｏｃをＨＮＲ１Ｒ２、遷移金属化合物、適切なリガンドおよび塩基とを反応させる事が含まれる。特に酸性の添加物を用いた場合、Ｂｏｃ基は部分的にまたは完全に同時に除去される可能性があり、そのため式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物が単一で得られるか、または式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物中に得られることを、当業者は認識するであろう。式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物を得たい場合は、単離する必要は無く、式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物（それのみで、あるいは式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物として）を含む反応混合物を、直接トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理する事ができる。式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物を得たい場合は、式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物を、直接適切な酸で処理することができ、それによりＢｏｃ基を完全に除くことができる。
【０１３３】
ある場合は、式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物は市販品を利用でき、または文献の方法に従って合成される。どちらの方法でも得られない場合は、式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物は本明細書の実験部分に記載された方法で合成した。
【０１３４】
【化４５】
2008508358.tif 000056
【０１３５】
【化４６】
2008508358.tif 000057
【０１３６】
次のスキーム４は、式Ｉ−Ｃの化合物がいかに合成されるかを説明する。
【０１３７】
【化４７】
2008508358.tif 000058
【０１３８】
式ＸＩＩの化合物は文献において知られており、公表された方法に従って調製してよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，２３１７−２３１９）。式ＸＩＩＩの化合物を得るためのトリイソプロピルシリル基を除くための典型的な条件には、それに限られないが、フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理、またはアルコール溶媒中でＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４のような酸での処理が含まれる。式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物への転換に関して上に述べたようにして、式ＸＩＶの化合物を式ＸＩＩＩの化合物から得ても良い。式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への転換に関して上に述べたようにして、式ＸＶの化合物を式ＸＩＶから得ても良い。式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶの化合物とＨＮＲ１Ｒ２を典型的な溶媒中で典型的な反応条件下で反応させて、得ることができる。典型的な溶媒には、それらに限られないが、ＨＣｌおよびＴＦＡのような添加物を加えたトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）のようなアルコールが含まれる。反応は、典型的に約４０℃から約１２０℃で行われる。もし反応温度が反応混合液の沸点より高い場合は、加圧反応容器を用いるべきである。式ＩＶの化合物の式Ｖの化合物への転換に関して上に述べたような条件下で、式ＸＶＩの化合物のベンゼンスルホニル基を除いて、式ＸＶＩＩの化合物を得る事ができる。当業者には良く知られている典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、パラジウム触媒を介した、式ＶＩのボロン酸塩とのカップリングによって、式ＸＩＸの化合物をＸＶＩＩの化合物から調製することができる。示されたボロン酸ピナコールに代えて他のボロン酸エステルまたは遊離したボロン酸を使用してよいことが認識されるであろう。更に、典型的なＳｔｉｌｌｅのカップリング条件下での、ＶＩの対応するトリアルキル錫誘導体（即ち、ボロン酸ピナコールの代わりに例えばＢｕ３Ｓｎ−を有する化合物）の反応も、式ＸＶＩＩの化合物を式ＸＶＩの化合物から調製するために用いても良い。別法として、上記の条件下で、式ＸＶの化合物におけるベンゾスルホニル基を最初に除いて式ＸＶＩＩＩの化合物を得、次いで式ＶＩのボロン酸塩とカップリングさせることにより式ＸＸの化合物を得、ＨＮＲ１Ｒ２との塩素イオン置換により式ＸＩＸの化合物を得ても良い。最後に、遷移金属を介したブロモ基からシアノ置換基への転換により、式Ｉ−Ｃの化合物を式ＸＩＸの化合物から得ても良い。典型的な条件には、それに限らないが、ＤＭＦ／水中で、Ｐｄ２ｄｂａ３，  ｄｐｐｆ  およびＺｎ（ＣＮ）２との反応が含まれる。
【０１３９】
当業者は金属化／ヨード化反応についてベンゼンスルホニル基の代わりに他の基を用いても良い事に気付くであろう。例には、それらに限られないが、トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルが含まれる。更に、もしＺ＝Ｂｏｃなら、上記の条件下で式ＸＸの化合物における塩素イオン置換は、Ｂｏｃ基の脱離をもたらし、Ｚ＝Ｈである式ＸＩＸの化合物を与える。そのような化合物をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートのような塩基で処理して、Ｚ＝Ｂｏｃである式ＸＩＸの化合物を得ることができる。または他の適切な試薬で、所望のＺ置換基を導入することができる。
【０１４０】
置換基Ｚを更に操作することが望ましい場合が考えられ、次のスキーム５は、Ｚ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物をそのような目的にどのようにして用いるかを説明する。
【０１４１】
【化４８】
2008508358.tif 000059
【０１４２】
式ＸＸ−Ｂｏｃ、ＸＩＸ−ＢｏｃまたはＩ−Ｃ−Ｂｏｃの化合物を典型的な溶媒中でＨＣｌと反応させ、それぞれ式ＸＸ−Ｈ，ＸＩＸ−ＨまたはＩ−Ｃ−Ｈの塩酸塩を得ることができる。典型的な溶媒には、それに限らないが、ジオキサン、メタノールおよび水が含まれる。式ＸＸ−Ｈ，ＸＩＸ−ＨあるいはＩ−Ｃ−Ｈの化合物は、実施例において記載した条件下で、酸、無水物、酸ハロゲン化物、クロロギ酸、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化スルファモイル、スルホン酸無水物等と反応し、それぞれ式ＸＸ、ＸＩＸまたはＩ−Ｃが得られる。当業者は、式ＸＸ−Ｂｏｃ、ＸＩＸ−ＢｏｃおよびＩ−Ｃ−Ｂｏｃの化合物において、Ｂｏｃ基の除去のためにＨＣｌ以外の酸も用いることができることに気付くであろう。
【０１４３】
ある状況下では、以下の方法の一つで修飾された官能基と同一または同じの反応性を有する置換基は、所望の製品を産出し、欲しない副産物を回避するために、保護され次いで脱保護されなければならないことを、当業者は認識するであろう。その代わりに、本発明の範囲に記述された他の方法を、競合している官能基を回避するために用いても良い。適した保護基およびその導入と脱離の方法の例は、以下の参考文献に見られる：「有機合成における保護基」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９８９．
全ての融点を、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ器で測定し、補正しなかった。市販の無水溶媒およびＨＰＬＣ−級の溶媒を、更に精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを室温で、ＴＭＳまたは残存溶媒ピークを内部標準とし、ＶａｒｉａｎまたはＢｒｕｋｅｒ機器（１Ｈについては４００ＭＨｚ、１３Ｃについては１００．６ＭＨｚ）を用いて記録した。線位置または多重線はｐｐｍ（δ）で表示し、カップリング定数（Ｊ）はＨｅｒｔｚ  で絶対値で表し、１ＨＮＭＲスペクトルにおける多重線は、次のように略記した。：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（集中多重線）、ｂｒ（拡大）、ＡＡ’ＢＢ’。１３ＣＮＭＲスペクトルにおける信号の多重性は、ＤＥＰＴ１３５パルス配列を用いて決定し、次のように略記した：＋（ＣＨあるいはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）。ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５自動サンプラーおよびＧｉｌｓｏｎ８１９自動注入器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００質量分析器を用いて行った。ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μ、４．６×５０mmカラムを用い、２５４  ｎｍで検出し、電子スプレーイオン化をポジティブモードで行った。質量分離精製法（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ＭＤＰ）については、Ｗａｔｅｒｓ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱシステムを用いた。
【０１４４】
下の表は、分析ＨＰＬＣプログラムに関する移動相勾配（溶媒Ａ：アセトニトリル；溶媒Ｂ：ＨＰＬＣ用水中０．０１％ギ酸）および流速を示す。
【０１４５】
【表１４】
2008508358.tif 000060
【０１４６】
【表１５】
2008508358.tif 000061
【０１４７】
【表１６】
2008508358.tif 000062
2008508358.tif 000063
【０１４８】
【表１７】
2008508358.tif 000064
【０１４９】
【表１８】
2008508358.tif 000065
【０１５０】
実施例および中間生成物の合成
４−クロロ−７（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（式ＩＩの化合物）
【０１５１】
【化４９】
2008508358.tif 000066
【０１５２】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ，０．０６５mol）のＴＨＦ（３００ml）溶液に、室温で５分間にわたって、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（９．１５ｇ，０．０８２mol）を加えた。僅かな発熱が確認され、懸濁液を水浴の助けによって、冷却した。次に、ベンゼンスルホニルクロライド（１０．５ml，０．０８２mol）を１０分間にわたり滴下し、得られた懸濁液を，さらに３時間、攪拌した。次いで、水（２０ml）を滴下し、該溶液を１５分間、攪拌した。該溶媒を、減圧下で蒸発し、その反応混合物を酢酸エチル（１．２ｌ）で溶出し、塩水（１００ml×２回）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた固体を、酢酸エチル（５０ml）で粉砕し、オフホワイト色固体として、４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．７５（１Ｈ，ｄ），７．５５−７．６２５（２Ｈ，ｔ），７．７０（１Ｈ，ｔ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ）ａｎｄ８．８０（１Ｈ，ｓ）．
４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（化学式ＩＩＩの化合物）
【０１５３】
【化５０】
2008508358.tif 000067
【０１５４】
温度−７８℃、不活性雰囲気下で、ＴＨＦ（２００ml）中の、４−クロロ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（５．０ｇ，０．０１７mol）の攪拌された溶液に、２．０Ｍ  ＬＤＡ（９．８ml，０．０１９５mol）溶液を１５分にわたって加えた。１時間後、ヨウ素（４．９７ｇ，０．０１９６mol）のＴＨＦ（５０ml）溶液を１５分にわたって、滴下した。得られた溶液を、更に３時間攪拌した。次いで、水（１０ml）を加え、混合物を室温まで達させた。該混合物を、ＤＣＭ（１ｌ）で希釈し、塩水（２×１００ml）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭｅＣＮで粉砕し、４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．０５（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｔ），７．６０（１Ｈ，ｔ），８．２０（２Ｈ，ｄ）ａｎｄ８，６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（式ＩＶの化合物）
【０１５５】
【化５１】
2008508358.tif 000068
【０１５６】
ＴＨＦ（６．０ml）中の４−クロロ−６−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３８mg、１．２８３mmol）の攪拌された溶液に、５Ｍの水酸化ナトリウムエタノール溶液（１．８ml、０．００９mmol）を加えた。１０分後、溶媒を減圧下で取り除き、飽和塩化アンモニウム溶液（５．０ml）を加え、混合物を乾燥するまで蒸発した。得られた固体を、水で粉砕し、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジンを得た。１ΗＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）６．９０（１Ｈ，ｓ）ａｎｄ８．５５（１Ｈ，ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（式ＶＩＩＩ−Ｂｏｃの化合物）
【０１５７】
【化５２】
2008508358.tif 000069
【０１５８】
４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン（５．０ｇ，０．０１８mol）の１，４−ジオキサン（１２０ml）および水（３０ml）懸濁液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）  −３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９７ｇ，０．０１９３mol）、炭酸カリウム（４．９ｇ，０．０３６mol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３ｇ，０．８９mmol）を加えた。フラスコを空にし、窒素（３×）を再び満たした。該混合物を１００℃で一晩中加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応を達成したことを示した。混合物を、酢酸エチル（２００ml）で希釈し、次いで、塩水（５０ml×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾液を、減圧下で約１００mlまで濃縮し、得られた白色の沈殿物を、濾過によって収集し、表題化合物の第１のバッチを得た。濾液を濃縮し、残渣を、シリカゲル上で、Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０→５０：５０で溶出するクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体（ピナコールを含む）を得、これを更にＥｔＯＡｃ／ヘキサンで結晶化し、白色固体として、表題化合物の第二のバッチを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：３３５／３３７（３／１）［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５１（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
別法の合成：−７８℃の４−クロロ−７−フェニルベンセスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．００ｇ，３．４１mmol）の無水ＴＨＦ（１５ml）溶液に、ＬＤＡ溶液（シクロヘキサン中１．５Ｍ；３．４１ml，５．１２mmol）を、５分にわたって滴下した。混合物を、１時間攪拌させておいて、その後、１−Ｂｏｃ−４ピペリドン（０．８２ｇ，４．０９mmol）を、ＴＨＦ（５ml）溶液として加え、該混合物を、週末の間室温まで温めておいた。該溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希釈し、水にわたって分配した。該有機層を、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空中で濃縮した。シリカゲル上で、ＤＣＭ中で充填する、５：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃで段階的にＥｔＯＡｃで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、表記化合物をオフホワイト色の粉末として得た。
【０１５９】
式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物を得るための、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラ−トとの反応のための一般的方法
アミンＨＮＲ１Ｒ２（０．２１５mmol）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．１８mmol）のブタノール（４ml）溶液に加えた。該反応物を、２時間、９５℃で加熱した。該反応が不十分である場合、反応温度を１０５℃まで上昇させ、全ての開始物質が消費されるまでに、必要である場合、１１５℃まで上昇させた。溶媒を取り除いた。溶媒を、ジクロロメタン：メタノールによる溶出によって、シリカゲル上で精製し、式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの生成物を得た。別法では、精製は、ＨＰＬＣ、結晶化または粉砕によって可能であり得る。
【０１６０】
以下の実施例は、上記の一般的方法を使用して調製した。表１において、式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃを参照
【０１６１】
【化５３】
2008508358.tif 000070
【０１６２】
【表１９】
2008508358.tif 000071
2008508358.tif 000072
2008508358.tif 000073
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2008508358.tif 000075
2008508358.tif 000076
2008508358.tif 000077
【０１６３】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−  ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの別法の合成（実施例１）
【０１６４】
【化５４】
2008508358.tif 000078
【０１６５】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（２．５ml：０．５ml）中の、ベンゾチアゾール−６−イル−（６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（７８．７mg、０．２００mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８．０mg、０．２２０mmol）、およびＫ２ＣＯ３（５５．３mg，２．００mmol）の混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（８．２mg，０．０１０mmol）を加えた。合わせた混合物を、窒素で５分間発泡させて、次いで、１６時間、窒素下で１００℃で加熱した。その後、混合物を真空で濃縮し、ＭＳ接続精製により精製した。淡褐色の固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４９（１００）［ＭＨ＋］．
ベンゾチアゾール−６−イル−（６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル）−アミン（化学ＩＸの化合物（式中、Ｒ１＝ベンゾチアゾール−６−イルおよびＹ＝ＮＨ））
【０１６６】
【化５５】
2008508358.tif 000079
【０１６７】
アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとを反応させて、式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物を生じるための一般的な方法に従って、しかし、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびベンゾチアゾール−６−イルアミンを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９３．８８（１００）［ＭＨ＋］．
【０１６８】
（実施例４４）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６９】
【化５６】
2008508358.tif 000080
【０１７０】
ｎ−ＢｕＯＨ（２ml）中の４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３６mg，０．４１mmol）および５−アミノインダゾール（６５mg，０．４９mmol）の混合物を、３時間１２０℃で加熱し、次いで、冷却して、溶媒を真空中で取り除いた。混合物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に溶解し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１５分にわたる５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの勾配、バッファーとして０．０１％ギ酸、流速１５ml／分）により精製した。所望の分画の濃度において、沈殿した白色粉末を濾過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、表題化合物を現わした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．３０（ｍ，２Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３２．２（２０）［ＭＨ＋］．
Ｂｏｃ保護基を取り除くための一般的方法：
式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物（１当量）を、室温でジオキキサン（４Ｍ）中のＨＣｌ（２０等量）に加えた。１８時間後、生じた固体を濾過して、ハイドロクロライド固体ＩＢ−Ｈを得た。
【０１７１】
（実施例４５）
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０１７２】
【化５７】
2008508358.tif 000081
【０１７３】
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，２．３２mmol）を、ジオキサン（１６ml）中の４Ｍ  ＨＣｌに加え、１８時間攪拌した。次いで、固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４ＭｅＯＨ，４００ＭＨｚ）８．２３（１Ｈ，ｓ），８．２（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），４．０（２Ｈ，ｓ），３．５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
実施例４５で実証されたように、Ｂｏｃ基の除去のための代替の溶媒はＭｅＯＨおよび水を含むが、それに限定されない。ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート（６７０mg、１．５５mmol）の４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ml）懸濁液を、１８時間室温で攪拌した。濾過により沈殿物を収集し、エーテル（３×１０ml）で洗浄して、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンを、トリ−ＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３２．１２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４４  ａｎｄ  １．３７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０１７４】
（実施例４６）
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０１７５】
【化５８】
2008508358.tif 000082
【０１７６】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（８０mg，０．２１７mmol）、Ｈｕｎｉｎｇｓ  塩基（１１３μL、０．６５３mmol）およびメタンスルホニルクロライド（１７μL，０．２１７７mmol）を室温で、ＤＭＦと合わせて、一晩中攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残渣を、テトラヒドロフラン：ジクロロメタン（３：２）で溶出することによって、シリカゲル上で精製し、白色の固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）９．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．４（１Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．５（１Ｈ，ｄ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），３．９（２Ｈ，ｓ），３．４（２Ｈ，ｍ），３．０（３Ｈ，ｓ）ａｎｄ２．６（２Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．８２ｍｉｎ．
【０１７７】
（実施例４７）
２−ジメチルアミノ−１｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン
【０１７８】
【化５９】
2008508358.tif 000083
【０１７９】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（８０mg，０．２１７mmol）、Ｎ，Ｎジメチルグリシン（２２．４mg，０．２７７mmol）、ＰｙＢｒｏｐ（１０１mg，０．２１７mmol）およびＨｕｎｉｎｇｓ  塩基（１１３μL，０．６５３mmol）をＤＭＦ（３ml）中で混合して、３７時間、室温で攪拌した。ＤＭＦを、真空中で取り除き、残渣を、シリカに吸着させた。テトラヒドロフラン：メタノール：濃アンモニウム（３０：１：１）での溶出によって、シリカゲル上で精製し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）Ｒｏｔａｍｅｒｓｏｂｓｅｒｖｅｄ：９．３２＆９．３０（１Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｓ），８．３７＆８．３６（１Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），６．７８＆６．７５（１Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），４．３（１Ｈ，ｓ），４．２（１Ｈ，ｓ），３．７６＆３．７１（２Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｔ），３．１８＆３．１４（２Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｓ），２．５（２Ｈ，ｍ），２．２３＆２，２１（６Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝２．５２ｍｉｎ．
【０１８０】
（実施例４８）
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン
【０１８１】
【化６０】
2008508358.tif 000084
【０１８２】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（６０mg，０．１３７mmol）、ＨＡＴＵ（６３mg，０．１６４mmol）およびＨｕｎｉｎｇｓ  塩基（１００μL，０．５７６mmol）をＤＭＦ（４ml）中で混合して、３０分間攪拌した。酢酸（８μL，０．１６８mmol）を加え、溶液を一晩中攪拌した。酢酸のもう１回分（８μL，０．１６８mmol）を加え、更に４時間攪拌した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣をシリカ上に載せた。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）で溶出することによって、シリカ上で精製し、黄色の固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０３＆２．０７（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，３Ｈ），２．４４＆２．５３（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１１＆４．１８（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．７２＆６．７６（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７４．５（１００）［ＭＨ＋］．
【０１８３】
（実施例４９）
２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン
【０１８４】
【化６１】
2008508358.tif 000085
【０１８５】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（１５０mg，０．３４mmol）、Ｈｕｎｉｇｓ塩基（２３９μL，１．３７mmol）および無水トリフルオロ酢酸（９６ml，０．６８mmol）をＤＭＦ（６ml）中で混合し、一晩中攪拌した。無水トリフルオロ酢酸（９６ml，０．６８mol）を加え、該混合物を更に２時間攪拌した。ＤＭＦを、真空で取り除き、残渣を、ジクロロメタンと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。有機相を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空で蒸発した。酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル上で精製し、黄色の固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５８−２．６４（ｂｒｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２７＆４．３２（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３８＆６．４０（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），６．７６＆６．８０（２ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３５（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．４（１００）．
【０１８６】
（実施例５０）
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化６２】
2008508358.tif 000086
【０１８８】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０６．０mg，１．８１０mmol，１当量）および５−アミノインドール（５４８．９mg，４．１５３mmol，２．３当量）のｎ−ＢｕＯＨ（３０ml）懸濁液を２３時間、１２０℃で攪拌し、その後、黒褐色の泡まで真空中で濃縮した。原材料（１．２９７４ｇ）を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（ＤＣＭ単独では不十分）の混合物中に溶解し、それにＤｉＰＥＡ（０．４ml，２mmol，１当量）を加えて、原材料が遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）であり、ＨＣｌ塩でないことを確認した。原材料を、Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ上に吸着し、乾燥充填し、シリカゲル上でクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５０ｇ／１５０ml  カートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１％→５％→１０％で抽出］で精製した。ＤＣＭ／超音波処理で混合および濃縮した分画を粉砕して、白色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，−ＮＨ），１０．９９（ｓ，−ＮＨ），１１．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
代替の調製法：ＴＨＦ（２ml）中の４−［７−ベンゼンスルホニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４mg，０．１４７mmol）を、ＭｅＯＨ（１ml）中のＮａＯＨの５Ｍ溶液で処理した。１０分後、反応物を乾燥するまで蒸発し、濃ＮＨ４Ｃｌ溶液および水（全ての無機塩を溶解するに十分な）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（４ml×３回）で抽出し、混合した有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、淡ピンク色固体として、表題化合物を得た。
【０１８９】
４−［７−ベンゼンスルホニル−４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９０】
【化６３】
2008508358.tif 000087
【０１９１】
ブタノール（５ml）中の４−（７−ベンゾスルホニル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０mg、０．３１mmol）を、５−アミノインドール（５０mg，０．３８mmol）で処理し、２時間８０℃まで加熱し、次いで、１時間８５℃で加熱した。該混合物を、乾燥するまで蒸発して、シリカ上に事前吸着した。ジクロロメタン：メタノール（９７：３）での溶出によってシリカ上で精製して、淡ピンク色の固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）９．４（ＮＨ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．０（２Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），７．７（１Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ），７．４（２Ｈ，ｍ），７．２（１Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４（１Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｍ），３．６（２Ｈ，ｍ），２．５（２Ｈ，ｍ），ａｎｄ  １．５（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝４．０７ｍｉｎ．
４−（７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジミン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９２】
【化６４】
2008508358.tif 000088
【０１９３】
７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．０５ｇ，９．６５mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９８５ｇ，９．６５mmol）、炭酸カリウム（２．９３５ｇ，２１．２５mmol）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（６７８mg，０．９６mmol）をジオキサン／水（８５ml：２１ml）中で混合し、２時間、９０℃に加熱した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ml×３回）で抽出し、有機層を混合し、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水、最終的に水で洗浄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、真空中でシリカに事前吸着した。イソへキサン：酢酸エチル（６：１）、最終的にイソへキサン：酢酸エチル（４：１）での勾配溶出によるシリカゲル上の精製で、黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）８．８（１Ｈ，ｓ），８．０（２Ｈ，ｄ），７．８（１Ｈ，ｍ），７．６（２Ｈ，ｍ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｓ），４．１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．６（２Ｈ，ｍ），２．５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），ａｎｄ１．５（９Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ＝４．４２ｍｉｎ．
式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物（式中、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ１＝インダゾール−５−イル、およびＺは前に規定の通りである）を生じるための、（１Ｈ−インドール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物（式中、Ｒ２＝ＨおよびＲ１＝インダゾール−５−イル））の官能化
酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートでの好ましい方法
１Ｈ−インダゾ−ル−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  ハイドロクロライド（４０mg、０．１１mmol）のＤＭＦ（１．５ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５７μL，３当量，０．３３mmol）を室温で加え、その後、適切なキャッピング試薬（酸塩化物、クロロフォーメート，カルバモイルクロリド，スルファモイルクロリド、スルホニルクロリドまたはイソシアネート）（１当量，０．１１mmol）を加えた。反応物を、一晩中室温で攪拌した。その後、反応物をメタノール（０．５ml）で急冷し、溶媒を、減圧下で蒸発した。生じた残渣を、場合によってはギ酸、トリフルオロ酢酸、または炭酸アンモニウムを含む水／アセトニトリル混合物を使用して、質量接続ＨＰＬＣにより精製し、分離を最適化した。
【０１９４】
（上で示された条件下でのポリマー支持−ジイソプロピルエチルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡ）の使用、または、遊離塩基１Ｈ−インダゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（室温で２時間、メタノール中でＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  樹脂で、１Ｈ−インダゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライドの攪拌によって調製される）の使用を含む代替の方法をまた、ジイソプロピルエチルアミン（１当量）の減少量で使用して、記載の化合物のいくつかを調製した）。
【０１９５】
カルボン酸による好ましい方法
適切なカルボン酸（１当量，０．１０８８mmol）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（３１．３mg，１．５当量，０．１６３mmol），Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート（ＨＯＢｔ．Ｈ２０）（２２．１mg，１．５当量，０．１６３mmol）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の混合物に、ＤＭＦ（２ml）を加え、次いでトリエチルアミン（５４μL，３．５当量，０３８mmol）を追加した。単一の部分で、１Ｈ−インダゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライド（４０mg，０．１１mmol）を加える前に、溶液を、室温で５分間攪拌した。反応物を、室温で、１晩中攪拌した。その後、反応物を、酢酸エチル（５ml）、重炭酸ナトリウム水溶液（２ml）で希釈した。有機層を収集し、水溶性層を酢酸エチル（５ml×２回）で抽出した。混合した有機層を、水（２ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、該溶媒を減圧下で蒸発した。得られた残渣を、質量接続ＨＰＬＣにより精製した。別法では、原反応混合物を直接取り、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を質量接続ＨＰＬＣにより精製した。
【０１９６】
（遊離塩基１Ｈ−インダゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（室温での２時間にわたる、メタノール中の、ＭＰ−カーボネート樹脂によって、１Ｈ−インダゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンハイドロクロライドの攪拌によって調製された）を使用する代替の方法はまた、トリエチルアミン（１．５当量）の減少量と使用して、記述の化合物のいくつかを調製した）。
【０１９７】
表２：（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  ハイドロクロライドまたは（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（上記の通りに、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンの攪拌によって調製される）の機能化によって調製される化合物の例
【０１９８】
【化６５】
2008508358.tif 000089
【０１９９】
【表２０】
2008508358.tif 000090
2008508358.tif 000091
2008508358.tif 000092
【０２００】
（実施例６３）
｛６−［１−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン
【０２０１】
【化６６】
2008508358.tif 000093
【０２０２】
酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド，スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って、しかし、２，４−ジクロロピリミジンをキャッピング剤として使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４４．０３／４４６．０６（３８／１３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド，スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って、ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライドおよび、適切なキャッピング剤を使用して、表３に列挙された例を得た。
【０２０３】
【化６７】
2008508358.tif 000094
【０２０４】
【表２１】
2008508358.tif 000095
2008508358.tif 000096
【０２０５】
（実施例７６）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０６】
【化６８】
2008508358.tif 000097
【０２０７】
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）およびカーボン上の１０％パラジウム（１０mg）の急速に攪拌した混合物を、６時間、１００ＰＳＩ水素雰囲気下で、１００℃でエタノール（２０ml）内で加熱した。その後、混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。メタノール／酢酸エチルからの結晶化で、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ５ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）  ａｎｄ  ９．１５（１Ｈ，ｓ）．ＭＨ＋４３４．１６．
【０２０８】
（実施例７７）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−  ピリミジン−６−イル］−１−（２−メチオキシエチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０２０９】
【化６９】
2008508358.tif 000098
【０２１０】
ジオキサン／水（４：１）（５ml）中の、（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（０．０７６ｇ）、１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−ボロン酸（３６mg）、ＰｄＣ１２（ＰＰｈ３）２（７mg）、および炭酸カリウム（７６mg）の混合物を、４８時間、１００℃で加熱した。クロマトグラフィーによる精製で淡黄色の固体として、表題化合物を得た。δＨ３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｔ），４．１８（２Ｈ，ｔ），５．９９（１Ｈ，ｄｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），（７．２７（ＩＨ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１６（ＩＨ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）ａｎｄ９．６７（１Ｈ，ｓ）．ＭＨ＋４０２．１３．
ジオキサン中の、トリフルオロメタンスルホン酸−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル  エステル（０．５ｇ，１．６６mmol），ビス−（ピナコラート）ジ−ボロン（０．４６４ｇ，１．８３mmol）、酢酸カリウム（０．４８８ｇ，４．９８mmol）、ＰｄＣ１２（ｄｐｐｆ）（０．０４ｇ，０．０５mmol）、ｄｐｐｆ（０．０２８ｇ）の混合物を、２４時間、８０℃で加熱した。混合物を冷却し、水（１５ml）で希釈し、酢酸エチル（５ml×３回）で抽出した。水層を濃縮し、シリカプラグを通しての溶出により精製し、１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−ボロン酸を得た。
【０２１１】
丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．３９mmol）、ＤＣＭ（１５ml）、トリエチルアミン（１ml，７mmol）を入れて、−７８℃まで冷却した。Ｔｒｉｆｌｉｃ  無水物（１ml，７mmol）を滴下し、更に２０分間の攪拌後、冷却浴を取り除き、混合物に、室温に到達させた。１．５時間後、混合物を更にＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、トリフルオロメタンスルホン酸−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（１．１ｇ）を無色の油として得た。ＭＨ＋３０１．９８．
４−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．４ｇ）およびカーボン上の１０％パラジウム（１００mg）を、１７時間、水素雰囲気下で酢酸エチル（５０ml）内で攪拌した。次いで、混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、無色固体として、４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）３．６７（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．８６（３Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ）ａｎｄ  ７．４８（１Ｈ，ｄ）．
ＤＭＦ（２０ml）中の４−ベンジルオキシ−２（１Ｈ）−ピリジン（２ｇ，９．９４mmol）および炭酸セシウム（６．５ｇ，１９．８８mmol）の混合物に、２−ブロモエチルメチルエ−テル（１．４ml，１４．９１mmol）を加えた。１７時間の攪拌後、混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で４−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得た。ＭＨ＋２０１．９６．
【０２１２】
（実施例７８）
４−［４−（キノリン−６−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１３】
【化７０】
2008508358.tif 000099
【０２１４】
アルゴン下で、無水ＤＭＳＯ（４ml）中で攪拌された、水酸化ナトリウムの懸濁液（鉱油中に、６０％分散）（２４mg、０．６mmol）に、６−ヒドロキシキノリン（２３９mg，１．６５mmol）を加えた。混合物を、１時間、室温で攪拌させた。この混合物に、ＤＭＳＯ（０．３ml）中の１−［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］−４−アザ−１−アゾニア−ビシクロ［２．２，２］オクタンクロライド（１００mg，０．３mmol）を加え、混合物を、更に１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、混合物が、氷酢酸で中和され、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化されるような、出発物質はないことを示した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（５０ml×３回）で抽出し、有機相をMgＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、イソへキサン：酢酸エチルで抽出し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）１．４（９Ｈ，ｓ），２．５（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．６（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），４．１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ），６．５（１Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｓ），７．６（１Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．９（１Ｈ，ｓ），８．１（１Ｈ，ｄ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．４（１Ｈ，ｄ），８．９（１Ｈ，ｓ），１２．４（ＮＨ，ｓ）．ＭＨ＋＝４４４．２４．
１−［６−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンクロライド
【０２１５】
【化７１】
2008508358.tif 000100
無水ＤＭＳＯ（０．６ml）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２００mg，０．６mmol）の攪拌された溶液に、１，４−ジアゾ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３７０mg，３．３mmol）を加えた。混合物を、室温、アルゴンガス下で、ＴＬＣ分析で出発物質が存在しないことを示すまで、攪拌した。得られた溶液は標記化合物を含んでいるが、直接、次の段階で使用した。
【０２１６】
（実施例７９）
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンン−４−イル］アミントリハイドロクロライド
【０２１７】
【化７２】
2008508358.tif 000101
【０２１８】
ベンゾチアゾール−６−イル−（６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミンの１，２−ジメトキシエタン（１２５ml）および水（２５ml）懸濁液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ、１１．３mmol）、ジクロロメタン（１：１）と複合する［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２０mg，０．５１mmol）および炭酸カリウム（２．８５ｇ，２０．６mmol）を加えた。フラスコを空にし、窒素（３×）で再充填した。混合物を、一晩中、８０℃で加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ml）および水（５０ml）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ml×２回）で抽出した。混合した有機相を塩水（１００ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発で、褐色の固体を得た。この原材料のメチレンクロライド（３０ml）懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ml）を加え、得られた混合物を、一晩中室温で攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）で希釈し、濾過により淡黄色固体を収集し、真空中で乾燥し、表題化合物を得た。ＬＣ―ＭＳ(ＥＳ，Ｐｏｓ．)：３４９［ＭＨ+］.１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．５１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ）．
代替の調製法：１−ブタノール（５０ml）中の４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０２ｇ，１５mmol）および１，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（２．２５ｇ，１５mmol）の混合物を、一晩中１１５℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳは所望の生成物およびいくつかの脱−Ｂｏｃ生成物を示した。混合物を室温まで冷却した後に、へキサン（５０ml）で希釈し、灰色の固体を濾過により収集したが、所望の生成物およびいくつかの脱−Ｂｏｃ生成物であり、それを次の段階で直接使用する。この物質のメチレンクロライド（３０ml）懸濁液に、４Ｍ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ml）を加え、得られた混合物を５時間、室温で攪拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃ１２（３０ml）で希釈し、淡黄色の固体を濾過により収集し、真空で乾燥した。
【０２１９】
（実施例８０）
３−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル
【０２２０】
【化７３】
2008508358.tif 000102
【０２２１】
表題化合物を、ベンゾチアーゾル−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライドおよびイソフタル酸モノメチルエステルを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる、好ましい方法に従って得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．６（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），８．９（１Ｈ，ｓ），８．３（１Ｈ，ｓ），８．１−８．０（３Ｈ，ｍ），７．９（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｍ），６．３（１Ｈ，ｍ），４．３（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），３．９（３Ｈ，ｓ），３．６（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ）．［ＭＨ＋−ＣＨ３］＝５１２．４５．
【０２２２】
（実施例８１）
３−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル｝−安息香酸
【０２２３】
【化７４】
2008508358.tif 000103
【０２２４】
３−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル｝−安息香酸メチルエステル（０．６２４mmol）を、ＭｅＯＨ（６．０ml）および水（２．０ml）中で懸濁した。次いで、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１．０mmol）を上記の懸濁液に加え、その反応温度を６５℃に上昇させた。得られた懸濁液を、更に１６時間攪拌した。混合物を、室温にして、ＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、２ＭのＮａＯＨ（２０ml×２回）で洗浄した。次いで、水相を、ＰＨ≒１になるまで、濃ＨＣｌ溶液の注意深い添加により酸性化した。次いで、得られた褐色の沈殿物を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ＝９．４５（１Ｈ，ｓ），８．７（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．１（１Ｈ，ｄ），８．０（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｄ），７．７（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｔ），６．９（１Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｍ），６．５（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ）．［ＭＨ＋−ＣＯ２］＝４９８．２５．
【０２２５】
（実施例８２）
１−｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−フェニルエタノン
【０２２６】
【化７５】
2008508358.tif 000104
【０２２７】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライド（７３．６mg，０．２mmol）およびフェニルアセチルクロライド（３１mg，０．２mmol）のジクロロメタノン（１．５ml）溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１ml）を加えた。得られた混合物を、室温で３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．３ml）を加えて、反応物を急冷した。溶剤を取り除き、残渣をＤＭＦ（≒２ml）に溶解し、これを質量接続ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝３５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．０７［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２２８】
（実施例８３）
フェニル  ４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシラート
【０２２９】
【化７６】
2008508358.tif 000105
【０２３０】
表題化合物を、フェニルクロロフォーメートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．５８−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２３１】
（実施例８４）
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
【０２３２】
【化７７】
2008508358.tif 000106
【０２３３】
表題化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ―フェニルカルバモイルクロライドを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ），１２．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．０４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２３４】
（実施例８５）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシチオアミド
【０２３５】
【化７８】
2008508358.tif 000107
【０２３６】
表題化合物を、フェニルイソチオシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．００［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２３７】
（実施例８６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシアミド
【０２３８】
【化７９】
2008508358.tif 000108
【０２３９】
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２８（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．０４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２４０】
（実施例８７）
エチル  ４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシアミド
【０２４１】
【化８０】
2008508358.tif 000109
【０２４２】
表題化合物を、エチルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．１４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．０５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２４３】
（実施例８８）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）−アミド
【０２４４】
【化８１】
2008508358.tif 000110
【０２４５】
表題化合物は、２−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５３−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍｃ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，−ＮＨ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１１．９３（ｓ，−ＮＨ），１２．９６（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９．０２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２４６】
（実施例８９）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−フルオロフェニル）−アミド
【０２４７】
【化８２】
2008508358.tif 000111
【０２４８】
表題化合物を、３−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，−ＮＨ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１１．９２（ｓ，−ＮＨ），１２．９６（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９．０２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２４９】
（実施例９０）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
【０２５０】
【化８３】
2008508358.tif 000112
【０２５１】
表題化合物を、４−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍｃ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，−ＮＨ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１２．９６（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９．０２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２５２】
（実施例９１）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシフェニル）−アミド
【０２５３】
【化８４】
2008508358.tif 000113
【０２５４】
表題化合物を、２−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５３−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍｃ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，−ＮＨ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，−ＮＨ），１１．９４（ｓ，−ＮＨ），１２．９７（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２５５】
（実施例９２）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（３−メトキシフェニル）−アミド
【０２５６】
【化８５】
2008508358.tif 000114
【０２５７】
表題化合物を、３−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４３−２．４７（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，−ＮＨ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１１．９２（ｓ，−ＮＨ），１２．９７（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）．
【０２５８】
（実施例９３）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（４−メトキシフェニル）−アミド
【０２５９】
【化８６】
2008508358.tif 000115
【０２６０】
表題化合物を、４−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６３−６．７８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．９７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２６１】
（実施例９４）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２６２】
【化８７】
2008508358.tif 000116
【０２６３】
表題化合物を、フェニルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４３−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．５１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０８−８．２０（ｍ，ｂｒ，１Ｈ＋−ＮＨ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１３．０１−１３．３１（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５１．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２６４】
（実施例９５）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルアミド
【０２６５】
【化８８】
2008508358.tif 000117
【０２６６】
表題化合物を、ベンジルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，−ＮＨ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，−ＮＨ），１１．８８（ｓ，−ＮＨ），１２．９６（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２６７】
（実施例９６）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸アミド
【０２６８】
【化８９】
2008508358.tif 000118
【０２６９】
表題化合物を、トリメチルシリルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，−ＮＨ２），６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，−ＮＨ），１１．８８（ｓ，−ＮＨ），１２．９６（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２７０】
（実施例９７）
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
【０２７１】
【化９０】
2008508358.tif 000119
【０２７２】
表題化合物を、３−ピリジルイソシアネートを使用して、酸塩化物、クロロフォーメート、カルバモイルクロリド、スルファモイルクロリド、スルホニルクロリド＆イソシアネートによる好ましい方法に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１０．８７（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），１２．６８（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），１３．０６（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０２（１０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２７３】
（実施例９８）
２−ピリジニル４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシアミド
【０２７４】
【化９１】
2008508358.tif 000120
【０２７５】
２−アミノピリジン（２２．６mg，０．２４mmol）およびジイミダゾール−１−イルメタノン（ＣＤＩ，３９mg，０．２４mmol）のＤＭＦ（０．７５ml）溶液を、１時間、５０℃で攪拌した。室温まで冷却後、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１４ml，０．８mmol）を加え、続いて（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリ−ＨＣｌ（８８．１mg，０．２mmol）を加えた。混合物を、室温で２時間、５０℃で３時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、質量接続ＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ）．８．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５１．９５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２７６】
（実施例９９）
４−ピリジニル４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシアミド
【０２７７】
【化９２】
2008508358.tif 000121
【０２７８】
表題化合物を、対応する２−ピリジル化合物に対する手順に従って、しかし、４−アミノピリジンを使用して、調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２７９】
（実施例１００）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ピリジン−３−イルエタノン
【０２８０】
【化９３】
2008508358.tif 000122
【０２８１】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラアヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミンｔｒｉ−ＨＣｌ（１３７mg，０．３００mmol）、３−ピリジニル酢酸・ＨＣｌ（７８．１mg，０．４５０mmol）およびＥＤＣ（１１５mg，０．６００mmol）のＤＭＦ（１ml）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６１ml，１．５０mmol）を加えた。混合物は、数分間攪拌した後に透明な溶液になり、一晩中攪拌した。反応中に、溶液から沈殿した生成物を濾過により収集し、ジクロロメタン（１ml×２回）で洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．７３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．９４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２８２】
（実施例１０１）
４−（４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２８３】
【化９４】
2008508358.tif 000123
【０２８４】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライド（５０．０mg，０．１１mmol）のＤＭＦ（１．５ml）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml，０．２０mmol）を加えた。反応混合物を、ＤＭＦ（０．５ml）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（９．５mg，０．０７mmol）の添加前に、５分間２０℃で攪拌した。混合物を、室温で１時間攪拌しておいた。混合物を、真空で濃縮し、ＭＤＰで精製し、白色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４８５．８８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．７３ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５２−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）．
【０２８５】
（実施例１０２）
４−（４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２８６】
【化９５】
2008508358.tif 000124
【０２８７】
４−フルオロフェニルイソシアネートを、２−フルオロフェニルイソシアネートに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍｃ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，−ＮＨ），１２．０３（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８５．９８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２８８】
（実施例１０３）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０２８９】
【化９６】
2008508358.tif 000125
【０２９０】
４一フルオロフェニルイソシアネートを、フェニルイソシアネートに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍｃ，１Ｈ），７．２４（ｍｃ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，−ＮＨ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，−ＮＨ），１２．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２９１】
（実施例１０４）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸アミド
【０２９２】
【化９７】
2008508358.tif 000126
【０２９３】
４−フルオロフェニルイソシアネートを、トリメチルシリルイソシアネートに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，−ＮＨ２），６．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，−ＮＨ），１１．９９（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２９４】
（実施例１０５）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０２９５】
【化９８】
2008508358.tif 000127
【０２９６】
４−フルオロフェニルイソシアネートを、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ）を、以下の通りに行った：残渣を高温ＭｅＯＨ中で粉砕して濾過した。固体は得られなかったが、濾液は、瞬時に沈殿した。このオフホワイト色の固体を濾過し、再度、濾液を真空で濃縮し、濾液から固体がもはや沈殿しなくなるまで、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、再度濾過した（×３）。固体は、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た。濾液の質量接続精製（ＭＤＰＳ）は、オフホワイト色の固体として、表題化合物の第２のバッチを生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，−ＮＨ），６．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，−ＮＨ），１１．９９（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４８．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０２９７】
（実施例１０６）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド
【０２９８】
【化９９】
2008508358.tif 000128
【０２９９】
４−フルオロフェニルイソシアネートを、イソプロピルイソシアネートに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。精製について、いずれのクロマトグラフィーも行われなかった；物質をＭｅＯＨ中で２回粉砕し、オレンジ色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，−ＮＨ），１１．９８（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３４．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３００】
（実施例１０７）
４−（４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）メチルピペラジニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−カルボキサミド
【０３０１】
【化１００】
2008508358.tif 000129
【０３０２】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  ｔｒｉｓ−ハイドロクロライドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml，３mmol）を加えた。４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロライドハイドロクロライド（８７mg、０．４４mmol）を添加する前に、５分間、０℃で攪拌した。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、水（５０ml）で希釈し、得られた沈殿物を濾過で収集し、ＥｔＯＡｃ（５ml）で洗浄し、真空で乾燥し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４７４［ＭＨ＋］、および１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．
【０３０３】
（実施例１０８）
４−（４−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０３０４】
【化１０１】
2008508358.tif 000130
【０３０５】
４−フルオロフェニルイソシアネートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライドに替える以外は、実施例１０１の手順に従った。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４１９．９８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．３５ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７７（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ）．
【０３０６】
（実施例１０９）
６−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３０７】
【化１０２】
2008508358.tif 000131
【０３０８】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミントリハイドロクロライド（５０．０mg，０．１１mmol）のＤＭＦ（３ml）溶液に、４−（ジメチルアミノ）酪酸ハイドロクロライド（１７mg，０．１３mmol）、ＴＢＴＵ（４２mg，０．１３mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ml）を加えた。反応混合物を、週末中、室温で攪拌させた。原混合物を真空中で濃縮し、ＭＤＰで精製し、黄色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４６１．９９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０９】
（実施例１１０）
６−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３１０】
【化１０３】
2008508358.tif 000132
【０３１１】
ＤＭＦ（３ml）中のベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミントリハイドロクロライド（５０．０mg，０．１１mmol）の混合物に、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１５０mg，１．３mmol）、ＴＢＴＵ（４２．０mg，０．１３mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ml，０．５０mmol）を加えた。反応混合物を、１６時間、室温で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＭＤＰで精製し、黄色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４４８．９６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．３５ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｂｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０３１２】
（実施例１１１）
６−［１−（２，２−ジメチル−３−オキソプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３１３】
【化１０４】
2008508358.tif 000133
【０３１４】
６−［１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１１０）（１５０mg，０．３３mmol）のＤＭＳＯ（４ml）溶液に、ＥＤＣ（１９０mg，１mmol）を加えた。反応混合物を、５時間、室温で攪拌した。混合物を大量のＥｔＯＡｃ中に入れ、水で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮し、黄色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４４６．９３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．５３ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（ｓ，６Ｈ）３．３９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．７０−４．２２（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｓ，１Ｈ）．
【０３１５】
（実施例１１２）
６−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３１６】
【化１０５】
2008508358.tif 000134
【０３１７】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸を２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イルプロピオン酸に替える以外は、実施例１０９の手順に従った。混合物をＭＤＰで精製し、黄色の固体として、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：５１６．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１．９８ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．４１（ｍ，５Ｈ），２．３０−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．４７−２．４９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）．
２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イルプロパン酸
【０３１８】
【化１０６】
2008508358.tif 000135
【０３１９】
ベンジル−２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イルプロパノエート（１１７．０mg、０．４２mmol）のエタノール（５ml）溶液に、カーボン中の１０重量％のパラジウム（５０mg，０．０５mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を、水素下で１時間、室温で攪拌させておいた。混合物をセライトで濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３９（ｂｓ，２Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．７９−３．０８（ｂｓ，４Ｈ）．
ベンジル−２，２−ジメチル−３−ピペリジン−１−イルプロパノエート
【０３２０】
【化１０７】
2008508358.tif 000136
【０３２１】
ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（２００mg，１．０mmol）のＤＣＭ（３０ml）溶液に、ピペリジン（０．１０ml，１．１mmol）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４００mg，２．０mmol）を加えた。反応混合物を、１６時間、室温で攪拌した。混合物を、ＤＣＭと水との間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって、黄色の固体として、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２７６．１８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１．９７ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４６（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
ベンジル−２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート
【０３２２】
【化１０８】
2008508358.tif 000137
【０３２３】
ＤＭＳＯ（１０ml，２００mmol）およびＤＣＭ（０．２ml）の混合物に、オキサリルクロライド（８．１ml，０．０９６mol）およびＤＣＭ（３５０ml）を−７２℃で加えた。得られた混合物を−７２℃で３０分間攪拌させておいた。該混合物に、ＤＣＭ（３００ml）中の１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（５ｇ，１９．２mmol）を加えた。反応混合物を、３０分間−７２℃で攪拌した。反応物を、トリエチルアミン（６７ml，０．４８mol）で急冷した。反応物を、緩やかに、室温まで温めた。混合物をＤＣＭと水の間で分配し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３５（ｓ，６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，５Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート
【０３２４】
【化１０９】
2008508358.tif 000138
【０３２５】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１０ｇ，８６．３mmol）のメタノール（５５ml）および水（６ml）溶液に、水中の２０％溶液として、炭酸セシウム（１０ｇ，３０．０mmol）を加えた。反応混合物を、１５分間、室温で攪拌した。混合物を真空で濃縮し、水を、トルエンとの共沸混合物を作製し、濃縮することによって取り除いた。この過程を、３回繰り返し、白色固体を得た。得られた固体をＤＭＦ（５５ml）中に溶解し、臭化ベンジル（８．２０ml，６８．９mmol）を加えた。反応物を、１６時間、室温で攪拌させておいた。混合物を、水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を更に、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液間で分配し、過剰な酸を除去した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２１（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｂｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，５Ｈ）．
【０３２６】
（実施例１１３）
６−［１−（２，２−ジメチル−４−メチルピペラジン−１−イルプロパノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０３２７】
【化１１０】
2008508358.tif 000139
【０３２８】
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸を２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオン酸に変えた以外は、実施例１１０の手順に従って調製した。混合物を水で沈殿させ、重力濾過により黄褐色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：５３１．０４（１０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７７（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）．
２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸
【０３２９】
【化１１１】
2008508358.tif 000140
【０３３０】
ベンジル２，２−ジメチル−３ピペリジン−１−イルプロパン酸塩をベンジル−２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸塩に変えた以外は、ベンジル２，２−ジメチル−３ピペリジン−１−イルプロパン酸塩の調製手順に従って調製した。化合物は黄色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２４（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．９２（ｍ，１０Ｈ）．
ベンジル２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパノエート
【０３３１】
【化１１２】
2008508358.tif 000141
【０３３２】
ピペリジンを１−メチルピペラジンに変えた以外は、２，２―ジメチル―３―ピペリジン−１−イルプロパン酸の調製手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＨへキサン溶液）を介した精製により表題化合物を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２９１．２０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．０８ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
α、α−ジメチルプロパン−１−オンライブラリ調製のための一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（５２５．０mg）のＤＭＦ（１２ml）およびジクロロメタン（１ml）溶液に、４℃でＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（３当量）に続いて３−塩化クロロピバロイル（０．１７８ｇ，１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、精製せずに次の段階の反応に適用される前に一晩放置した。混合物を１３等分し、１mgのＫＩ、５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および１０当量の対応するアミンを添加した。アミンを塩酸として用いた場合は、追加の２当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。溶液をＮ２で脱気し、８０℃で９６時間加熱した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸で調製用ＨＰＬＣにより精製し、ギ酸塩になると想定した。
【０３３３】
（実施例１１４）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−クロロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３３４】
【化１１３】
2008508358.tif 000142
【０３３５】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６６．８９／４６８．９２［ＭＨ＋］（１００／３５），ｔＲ＝２．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３３６】
（実施例１１５）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０３３７】
【化１１４】
2008508358.tif 000143
【０３３８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０１（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．０３［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３３９】
（実施例１１６）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３４０】
【化１１５】
2008508358.tif 000144
【０３４１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０６（９５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３４２】
（実施例１１７）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３４３】
【化１１６】
2008508358.tif 000145
【０３４４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色の粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０６［ＭＨ＋］（９５），ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３４５】
（実施例１１８）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３４６】
【化１１７】
2008508358.tif 000146
【０３４７】
一般的手順に従って、しかし、封管内で反応混合物をジメチルアミンガスで飽和しながら、反応を室温で４日間行って表題化合物を黄色粉末として単離した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．０６［ＭＨ＋］（４５），ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３４８】
（実施例１１９）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３４９】
【化１１８】
2008508358.tif 000147
【０３５０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ＆９．６Ｈｚ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．０２［ＭＨ＋］（５０），ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３５１】
（実施例１２０）
３−アゼパン−１−イル−１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３５２】
【化１１９】
2008508358.tif 000148
【０３５３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．７Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．４８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，４Ｈ），１．１５（ｂｒｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３０．０３［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝２．０３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３５４】
（実施例１２１）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３５５】
【化１２０】
2008508358.tif 000149
【０３５６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．０５［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３５７】
（実施例１２２）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３５８】
【化１２１】
2008508358.tif 000150
【０３５９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｂｒｓ，８Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），０．７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５９．１０［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３６０】
（実施例１２３）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチル−３−モルフォリン−４−イルプロパン−１−オン
【０３６１】
【化１２２】
2008508358.tif 000151
【０３６２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．６Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．０２［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３６３】
（実施例１２４）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３６４】
【化１２３】
2008508358.tif 000152
【０３６５】
一般的手順に従って、しかし、４，４ジフルオロピペリジン塩酸及び追加の２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ），１．０４（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５２．０９［ＭＨ＋］（１０），ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３６６】
（実施例１２５）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン
【０３６７】
【化１２４】
2008508358.tif 000153
【０３６８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．１６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４５．０７［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．９６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３６９】
（実施例１２６）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（２−メトキシエトキシ）−エタノン
【０３７０】
【化１２５】
2008508358.tif 000154
【０３７１】
ベンゾチアゾール−６−イル−［１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン  トリス塩酸（１３８．０mg，０．２９８４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．８mg，０，３０２ｍｎｏｌ）およびＰＳ−カルボジイミド（１．３７mmol／ｇ負荷；  ８７３mg，１．２０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ml）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μL，１．５mmol）を添加した。少量の超音波を用いて固体の大部分を溶液中に移行させた。２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（４５．７mg，０．３３４mmol）の無水ＤＭＦ（１ml）溶液を添加し、反応物を室温で５．５時間激しく振とうした。追加の０．２当量２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（８．１mg，０．０６０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）を添加して（７時間後）、反応物を室温で一晩振とうした。樹脂を濾別して（Ｍサイズフリット使用）、ＤＭＦで数回すすいだ。濾液を真空中で中間温度（浴温度：最高４３℃）で濃縮し、ＭｅＯＨとＤＣＭ中に再溶解し、再び減圧下で濃縮した。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムに乾式負荷して、シリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０mlカートリッジ，  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％→５％→１０％で溶出］により精製した。生成物を含む分画を合わせ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。その材料は更にＭｅＯＨ／超音波処理での粉砕により精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．３６−２．５６（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５８＆３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．０８＆４．１０（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．１４＆４．１８（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７７＆６．７８（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，−ＮＨ），１１．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．０１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３７２】
（実施例１２７）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルモルホリン−４−イルメタノン
【０３７３】
【化１２６】
2008508358.tif 000155
【０３７４】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（２００mg，０．４４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ml，３mmol）を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、その後４−クロロカルボニルモルホリン（６５mg，０．４４mmol）のＤＭＦ（０．５ml）溶液を添加した。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、水（１５ml×２回）、鹹水（１５ml）で洗浄し、無水硫酸ソーダ上で乾燥した。濾液を５mlに濃縮し、得られたオフホワイト色の固体を濾過により収集し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４６２［ＭＨ＋］， および１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１２．０（ｓ，１Ｈ）．
【０３７５】
（実施例１２８）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３７６】
【化１２７】
2008508358.tif 000156
【０３７７】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（２３０mg，０．５０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ml，４．０mmol）、１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸（７０mg，０．６mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（１９０mg，０．６mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（３０ml）で希釈し、沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥して、表題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４４７［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝０．７４（ｓ，２Ｈ），０．７７（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）．
１−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸
【０３７８】
【化１２８】
2008508358.tif 000157
【０３７９】
［参考文献：Ｅｓｔｉｅｕ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，３７（５），６２３−６２４］：エチルα−ブロモシクロブタンカルボキシレート（２．０７ｇ，１０．０mmol）を水酸化カリウム（２．８０ｇ，５０．０mmol）の水（５０ml）溶液に添加し、得られた混合物を一晩還流した。減圧下での蒸発により水の大部分を除去し、残渣を６ＮＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化処理して、白い固体を濾別した。濾液を固体ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（２０ml×３回）で抽出して有機層を合わせ、無水硫酸ソーダ上で乾燥した。蒸発により淡黄色の油を得、それをＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０→３０：７０→１００％ＥｔＯＡｃの溶出によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）．
【０３８０】
（実施例１２９）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（１−ピペリジン−１−イルメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３８１】
【化１２９】
2008508358.tif 000158
【０３８２】
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）−メタノン（２３．０mg，０．０５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml，０．３mmol）および無水メタンスルホン酸（１１mg，０．０６mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析の結果、反応は望ましい生成物を産生していたが、まだ７０％ＳＭが存在し、追加の１．２当量の無水メタンスルホン酸を添加した。２時間後、ＬＣ−ＭＳ分析の結果、反応が完了したことが示された。反応混合物にピペリジン（０．０５ml，０．５mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析の結果、反応が完了したことが示された。混合物をＭｅＯＨ（１ml）で希釈し、ＭＳ接続精製で精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ＰＯＳ．）：５１４［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝０．７６（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．６９（ｍ，８Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ）．
α−シクロプロピルプロパン−１−オンライブラリの調製のための一般的手順
先の実施例中で記述されたように調製されたメタンスルホン酸１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボニル｝−シクロプロピルメチルエステル（５７８．９mg、１３員ライブラリのために１３分割量に分割された）のＤＭＦ溶液に、１０当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１０当量の対応するアミンを添加した。アミンが塩として用いられる場合は、追加のＤＩＰＥＡを用いた。溶液はＮ２で脱気し、室温で９６時間放置した。生成物は、水／アセトニトリル／ギ酸の混合物を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物はギ酸塩であると想定された。
【０３８３】
（実施例１３０）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−｛［１−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−メタノン
【０３８４】
【化１３０】
2008508358.tif 000159
【０３８５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，２Ｈ），０．５９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．９８（１０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３８６】
（実施例１３１）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ピロリジン−１−イルメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３８７】
【化１３１】
2008508358.tif 000160
【０３８８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，４Ｈ），１．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），０．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ＆６．６Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９９．５７［ＭＨ＋］（８０），ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３８９】
（実施例１３２）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ディハイドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ジエチルアミノメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３９０】
【化１３２】
2008508358.tif 000161
【０３９１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），０．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．０３［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３９２】
（実施例１３３）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ピペリジン−１−イルメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３９３】
【化１３３】
2008508358.tif 000162
【０３９４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，４Ｈ），１．３４（ｂｒｓ，４Ｈ），１．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆６．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．０４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３９５】
（実施例１３４）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−シクロプロピル］−メタノン
【０３９６】
【化１３４】
2008508358.tif 000163
【０３９７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．９８［ＭＨ＋］（７０），ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０３９８】
（実施例１３５）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−ジメチルアミノメチルシクロプロピル）−メタノン
【０３９９】
【化１３５】
2008508358.tif 000164
【０４００】
一般的手順に従って、しかし、封管を用い、反応混合物をジメチルアミンガスで飽和して、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１１［ＭＨ＋］（７０），ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４０１】
（実施例１３６）
｛４−［４−（ベンゾチアゾル−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−メタノン
【０４０２】
【化１３６】
2008508358.tif 000165
【０４０３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ＆９．７Ｈｚ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），０．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１５．９９［ＭＨ＋］（７５），ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４０４】
（実施例１３７）
（１−アゼパン−１−イルメチルシクロプロピル）−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン
【０４０５】
【化１３７】
2008508358.tif 000166
【０４０６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．７Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４０（ｂｒｓ，４Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．１３［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４０７】
（実施例１３８）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−メタノン
【０４０８】
【化１３８】
2008508358.tif 000167
【０４０９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．９７［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４１０】
（実施例１３９）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［１−（４−イソプロピルピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］−メタノン
【０４１１】
【化１３９】
2008508358.tif 000168
【０４１２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４５（ｂｒｓ，４Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），０．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５７．０２［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４１３】
（実施例１４０）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（１−モルホリン−４−イルメチルシクロプロピル）−メタノン
【０４１４】
【化１４０】
2008508358.tif 000169
【０４１５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．６Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，６Ｈ），０．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１５．９９［ＭＨ＋］（５０），ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４１６】
（実施例１４１）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル）−シクロプロピル］メタノン
【０４１７】
【化１４１】
2008508358.tif 000170
【０４１８】
一般的手順に従って、しかし、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸および追加の２当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて，表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５４（ｂｒｓ，６Ｈ），１．７８（ｂｒｓ，６Ｈ），０．８１（ｓ，２Ｈ），０．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．０１［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４１９】
（実施例１４２）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−｛［（２−イソプロピルアミノプロピル）−メチルアミノ］−メチル｝−シクロプロピル）−メタノン
【０４２０】
【化１４２】
2008508358.tif 000171
【０４２１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），０．８９（ｍ，６Ｈ），０．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），０．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４３．０５［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
尿素ライブラリ調製のための一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（３６９mg）のＤＭＦ（１２ml）／ジクロロメタン（１ml）溶液に、４℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに続き４−ニトロフェニルクロロホルメート（２００mg、１．０当量）を添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、一晩放置した。この４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステルの溶液を１０分割量に等分し、５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１０当量の対応するアミンを添加した。溶液をＮ２で脱気し、５０℃で９６時間加熱した。生成物は、水／アセトニトリル／ギ酸の混合物を用いて調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物はギ酸塩であると想定された。
【０４２２】
（実施例１４３）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸４−ニトロフェニルエステル
【０４２３】
【化１４３】
2008508358.tif 000172
【０４２４】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．９４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝３．０５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４２５】
（実施例１４４）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
【０４２６】
【化１４４】
2008508358.tif 000173
【０４２７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．０５［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４２８】
（実施例１４５）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノエチル）−アミド
【０４２９】
【化１４５】
2008508358.tif 000174
【０４３０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１１［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４３１】
（実施例１４６）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−イソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【０４３２】
【化１４６】
2008508358.tif 000175
【０４３３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ１Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．０８［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４３４】
（実施例１４７）
４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ピペラジン−１−イルエチル）−アミド
【０４３５】
【化１４７】
2008508358.tif 000176
【０４３６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０６［ＭＨ＋］（１０），ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４３７】
（実施例１４８）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６，ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−アミド
【０４３８】
【化１４８】
2008508358.tif 000177
【０４３９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９９（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．１０［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４４０】
（実施例１４９）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシエチル）−アミド
【０４４１】
【化１４９】
2008508358.tif 000178
【０４４２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．１０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．２０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４４３】
（実施例１５０）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｂｉｓ−（２−メトキシエチル）−アミド
【０４４４】
【化１５０】
2008508358.tif 000179
【０４４５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０８．０４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．３９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４４６】
（実施例１５１）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イルエチル）−アミド
【０４４７】
【化１５１】
2008508358.tif 000180
【０４４８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５５（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１０［ＭＨ＋］（２５），ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４４９】
（実施例１５２）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド
【０４５０】
【化１５２】
2008508358.tif 000181
【０４５１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．４９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．０７［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４５２】
（実施例１５３）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド
【０４５３】
【化１５３】
2008508358.tif 000182
【０４５４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０３［ＭＨ＋］（５５），ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
同じ手順により以下の試料を調製した。
【０４５５】
（実施例１５４）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イルメタノン
【０４５６】
【化１５４】
2008508358.tif 000183
【０４５７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５＝１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．０５［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４５８】
（実施例１５５）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−（４−エチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４５９】
【化１５５】
2008508358.tif 000184
【０４６０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０８［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４６１】
（実施例１５６）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４６２】
【化１５６】
2008508358.tif 000185
【０４６３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０５［ＭＨ＋］（５０），ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４６４】
（実施例１５７）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４６５】
【化１５７】
2008508358.tif 000186
【０４６６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０８［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４６７】
（実施例１５８）
｛４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０４６８】
【化１５８】
2008508358.tif 000187
【０４６９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．０８［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４７０】
（実施例１５９）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−メチルアゼパン−４−イル）−メタノン
【０４７１】
【化１５９】
2008508358.tif 000188
【０４７２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０８［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４７３】
（実施例１６０）
｛４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［４−（２−メトキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０４７４】
【化１６０】
2008508358.tif 000189
【０４７５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．１０［ＭＨ＋］（２５），ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４７６】
（実施例１６１）
｛４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノエチル）−ピペラジン−１−イル］メタノン
【０４７７】
【化１６１】
2008508358.tif 000190
【０４７８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．０６［ＭＨ＋］（３５），ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４７９】
（実施例１６２）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３，ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
【０４８０】
【化１６２】
2008508358.tif 000191
【０４８１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１１［ＭＨ＋］（１０），ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４８２】
（実施例１６３）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−チオモルホリン−４−イルメタノン
【０４８３】
【化１６３】
2008508358.tif 000192
【０４８４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７８．０２［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．５８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．［４７６］
【０４８５】
（実施例１６４）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン
【０４８６】
【化１６４】
2008508358.tif 000193
【０４８７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．００（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．０７［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４８８】
（実施例１６５）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−メタノン
【０４８９】
【化１６５】
2008508358.tif 000194
【０４９０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．０７［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４９１】
（実施例１６６）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン
【０４９２】
【化１６６】
2008508358.tif 000195
【０４９３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４９４】
（実施例１６７）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
【０４９５】
【化１６７】
2008508358.tif 000196
【０４９６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．０８［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．６５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０４９７】
（実施例１６８）
アゼチジン−１−イル−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン
【０４９８】
【化１６８】
2008508358.tif 000197
【０４９９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．０３［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．３６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５００】
（実施例１６９）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ピロリジン−１−イルメタノン
【０５０１】
【化１６９】
2008508358.tif 000198
【０５０２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．２４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．０６［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５０３】
（実施例１７０）
｛４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−メタノン
【０５０４】
【化１７０】
2008508358.tif 000199
【０５０５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９６．０２［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．７２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５０６】
（実施例１７１）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５０７】
【化１７１】
2008508358.tif 000200
【０５０８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．１１（６５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８９（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５０９】
（実施例１７２）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０５１０】
【化１７２】
2008508358.tif 000201
【０５１１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．１４（３０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９０（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５１２】
（実施例１７３）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−［４−（１−エチルプロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
【０５１３】
【化１７３】
2008508358.tif 000202
【０５１４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３１．１５（３５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９５（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５１５】
（実施例１７４）
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−ピペラジン−１−イルメタノン
【０５１６】
【化１７４】
2008508358.tif 000203
【０５１７】
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−ピペラジン−１−イルメタノン（実施例１５４）の調製から誘導された反応混合物を（ブロモメチル）シクロブタン（９０mg，５当量）とＤＩＰＥＡの存在下で６０℃で７２時間反応させ、混合物をＨＰＬＣにより精製して表題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．７８（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２９．１７（１５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９４（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
臭化物置換によるアミノエチル尿素ライブラリ調製の一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（３０３mg）のＤＭＦ（８ml）溶液に、４℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに続き２−ブロモエチルイソシアネート（１００mg）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、一晩放置した。８分割量に分割したこの溶液に１０当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１０当量の対応するアミンを添加した。アミンを塩酸として用いる場合、追加の２当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。上記の溶液をＮ２で脱気し、４０℃で７２時間加熱した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸の混合物を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物はギ酸塩であると想定された。
【０５１８】
（実施例１７５）
４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−臭化エチル）−アミド
【０５１９】
【化１７５】
2008508358.tif 000204
【０５２０】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．０１（４０）［ＭＨ＋−Ｂｒ］，ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５２１】
（実施例１７６）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０５２２】
【化１７６】
2008508358.tif 000205
【０５２３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１８．０９［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５２４】
（実施例１７７）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル）−アミド
【０５２５】
【化１７７】
2008508358.tif 000206
【０５２６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．１１［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５２７】
（実施例１７８）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチルアミド
【０５２８】
【化１７８】
2008508358.tif 000207
【０５２９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．０７［ＭＨ＋］（１５），ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５３０】
（実施例１７９）
４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−アゼパン−１−イルエチル）−アミド
【０５３１】
【化１７９】
2008508358.tif 000208
【０５３２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１５（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４７（ｂｒｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．１４［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５３３】
（実施例１８０）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０５３４】
【化１８０】
2008508358.tif 000209
【０５３５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．１４［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５３６】
（実施例１８１）
４−［４−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０５３７】
【化１８１】
2008508358.tif 000210
【０５３８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５４６．２０［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５３９】
（実施例１８２）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０５４０】
【化１８２】
2008508358.tif 000211
【０５４１】
一般的手順に従って、しかし、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸および追加の２当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いて表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．０８［ＭＨ＋］（４０），ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５４２】
（実施例１８３）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸［２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
【０５４３】
【化１８３】
2008508358.tif 000212
【０５４４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．３７（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１．０３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．１５［ＭＨ＋］（６０），ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−アミノプロピル誘導体のための一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（６５．３mg）のＤＭＦ（４ml）溶液に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）に続き１−クロロ−３−ヨードプロパン（３０．０mg）を添加した。得られた混合物を室温で５日間放置した。ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（３−クロロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミンを含み２分割量に分割された溶液に、ＫＩ１mg、５当量Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、および５当量の対応するアミンを添加した。上記溶液をＮ２で脱気し、６０℃で２日間加熱した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸の混合物を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製し、生成物はギ酸塩であると想定された。
【０５４５】
（実施例１８４）
ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（３−クロロプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０５４６】
【化１８４】
2008508358.tif 000213
【０５４７】
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．９５［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５４８】
（実施例１８５）
ベンゾチアゾール−６−イル−（６−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【０５４９】
【化１８５】
2008508358.tif 000214
【０５５０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒｓ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０３［ＭＨ＋］（２０），ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５５１】
（実施例１８６）
ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０５５２】
【化１８６】
2008508358.tif 000215
【０５５３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ；Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．０４［ＭＨ＋］（３０），ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５５４】
（実施例１８７）
４−［４−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５５５】
【化１８７】
2008508358.tif 000216
【０５５６】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０mg、０．３３mmol）および１−エチル−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（４４mg、０．３９mmol）の１−ブタノール（３ml）中の混合物を１２０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ分析の結果、望ましい生成物およびいくらかの脱Ｂｏｃ生成物が生成していることが示された。混合物を室温に冷却後、塩化メチレン（３ml）で希釈し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml，０．６６mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７２mg，０３３mmol）を添加して、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、それから、鹹水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発され、残渣をＥｔＯＡｃで結晶化させて、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４１０［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５１（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５５７】
【化１８８】
2008508358.tif 000217
【０５５８】
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５９mg，０．４２mmol）の酢酸エチル（２ml）／エタノール（２ml）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２０mg）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が完了したことが示された。触媒をセライトのパッドを通した濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【０５５９】
【化１８９】
2008508358.tif 000218
【０５６０】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２６mg，２．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液に炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４mmol）およびヨードメタン（０．３７ｇ，２．４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＣＬ分析の結果、反応が完了したことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、その後、水（２０ml×２回）、鹹水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製材料をＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０で溶出しながらシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
【０５６１】
（実施例１８８）
４−［４−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５６２】
【化１９０】
2008508358.tif 000219
【０５６３】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０mg，０．３３mmol）および３−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール（７４mg，０．３９mmol）の１−ブタノール（３ml）中の混合物を１２０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ分析の結果、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯに溶解し、ＭＳＤＰ（水／アセトニトリル／ギ酸の混合物を用いて）により精製して、表題化合物を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．
３−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５６４】
【化１９１】
2008508358.tif 000220
【０５６５】
３−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル（９０mg，０．４１mmol）の酢酸エチル（２ml）／エタノール（２ml）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２０mg）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が完了したことが示された。触媒をセライトのパッドを通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を無色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１８８［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）．
３−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５６６】
【化１９２】
2008508358.tif 000221
【０５６７】
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２６mg、２．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液に炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４mmol）および１−ブロモ−２−フェニルエタン（０．４４ｇ、２．４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が完了したことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、水（２０ml×２回）、鹹水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製材料をＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→７０：３０で溶出しながらシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＮＯＥ実験により構造を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ）．
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【０５６８】
【化１９３】
2008508358.tif 000222
【０５６９】
［参考文献：Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｗ．Ａ．Ｍ．  ａｎｄ  Ｈａｂｒａｋｅｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，３６，３０８１］１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ，０．０２６mmol）のアニソール（２００ml）溶液を１４５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、白色固体を濾過により収集してヘキサンで洗浄した。母液をへキサン（５００ml）で希釈し、２０℃に冷却して、得られたオフホワイト色の固体を捕集し、先の固体と合わせた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１１４［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５７０】
（実施例１８９）
４−［４−（１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５７１】
【化１９４】
2008508358.tif 000223
【０５７２】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０mg，０．３３mmol）および４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（７４mg，０．３９mmol）の１−ブタノール（３ml）中の混合物を１２０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳ分析の結果、望ましい生成物およびいくらかの脱Ｂｏｃ生成物（ｃａ．１：１ｒａｔｉｏ）が生成していることが示された。混合物を室温に冷却した後、塩化メチレン（３ml）で希釈し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ml、０．６６mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７２mg，０．３３mmol）を添加し、得られた混合物を室温で３０分攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ml）で希釈し、鹹水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃで結晶化して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４８６［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
４−アミノ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５７３】
【化１９５】
2008508358.tif 000224
【０５７４】
４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾル（９０mg，０．４mmol）の酢酸エチル（２ml）／エタノール（２ml）溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（２０mg）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が完了したことが示された。触媒はセライトパッドを通す濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を赤色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）．
４−ニトロ−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール
【０５７５】
【化１９６】
2008508358.tif 000225
【０５７６】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２２６mg，２．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）溶液に炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４mmol）および１−ブロモ−２フェニルエタン（０．４４ｇ，２．４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ分析の結果、反応が完了したことが示された。混合物をＥｔＯＡｃ（４０ml）で希釈し、水（２０ml×２回）、鹹水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗製材料をＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０→７０：３０で溶出しながらシリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）．
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【０５７７】
【化１９７】
2008508358.tif 000226
【０５７８】
［参考文献：Ｈｕｅｔｔｅｌ，Ｒ．  ａｎｄ  Ｂｕｅｃｈｅｌｅ，Ｆ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５５，８８，１５８６−１９５０］１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ，０．０１９mol）を硫酸（１０ml）に−１０℃で溶解し、得られた混合物をゆっくり室温に一晩加温した。溶液を氷中（１００ｇ）に滴下し、得られた白色固体を濾過により収集し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ml×３回）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（３０ml×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によりオフホワイト色の固体が生成し、それを１番目の固体と一緒にして、真空で乾燥して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１１４［ＭＨ＋］．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５７９】
（実施例１９０）
４−［４−ビフェニル−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８０】
【化１９８】
2008508358.tif 000227
【０５８１】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０．０mg，０．１７９mmol）およびビフェニル−３−イルアミン（３０．５mmol，０．１８０mmol）のｎＢｕＯＨ（３ml）中の混合物を８０℃（浴温度）に１７時間加熱した。溶媒を蒸発し、水／ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ml×３回）で抽出し、合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液を濃縮して、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ml  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，ＣＨ２Ｃｌ２（１−９）→１％ＭｅＯＨ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０−１９）→２％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０−３０）で抽出］。１７画分から２６画分までを合わせ、真空中で一晩乾燥した。表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８．１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４４−２．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１−３．７１（ｍｃ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５８２】
（実施例１９１）
４−［４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５８３】
【化１９９】
2008508358.tif 000228
【０５８４】
封管中で、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．６mg，０．１４８mmol）および５−アミノ−３−クロロインダゾール（２６．５mg，０．１５５mmol）のイソプロピルアルコール（２．５ml，０．０３３mmol）中の混合物を９０℃（浴温度）で３．５時間加熱した。浴温度を１０５℃に上げ、加熱を一晩続けた。浴温度を１２０℃に上げ、加熱を５日間続けた。その時点でのＬＣ／ＭＳ分析の結果、Ｂｏｃ基の損失、即ち、生成した物質が（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］−アミン（Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＮ７、ＭＷ＝３６５．８３）であることが示された。溶媒を蒸発した。赤色残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中に懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μL、０．３０mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（３３mg，０．１５mmol）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。ＤＭＦを蒸発し、水とＣＨ２Ｃｌ２を添加し、不溶性の褐色の物質を濾別してＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄した。濾液の相を分離した。有機層を水（×２回）および鹹水で洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を濃縮してＭｅＯＨ中に再溶解し、０．４５μMフィルタを通してＭＤＰにより精製した。表題化合物を淡黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．９／４６７．９（１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３７−２．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍｃ，２Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
代替の合成法：（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミントリフルオロアセテート（１７９．８mg、０．２４５７mmol、１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６３．１mg，０．２８６mmol，１．１６当量）の無水ＤＣＭ（３ml）懸濁液に、Ｈｕｅｎｉｇの塩基（３００μL、２mmol、７当量）を添加した。無水ＤＭＦ（１ml）の添加により溶解性が高められた。反応物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮した。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムに乾式負荷しシリカゲル上クロマトグラフィー［ＪｏｎｅｓＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，１０ｇ／７０mlカートリッジ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１％→２％→５％→７％溶出］により精製した。３５画分から５３画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた物質をＭＳ接続精製システム（ＭＤＰＳ）により精製し、表題化合物を白色固体として生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．６４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．９５／４６７．９７［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−（６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミントリフルオロアセテート
【０５８５】
【化２００】
2008508358.tif 000229
【０５８６】
１０mlの封管中で、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５．３mg，０．２２９mmol，１当量）および５−アミノ−３−クロロインダゾール（３）（４３．３mg，０．２５８mmol，１．１３当量）の２，２，２，−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（６ml）（８９ｌ，１．１mmol，１．５当量）懸濁液／溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（８８μL、１．１mmol、５当量）を添加し、反応物を１００℃で５日間攪拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製材料の精製は最も問題がありそうであり、シリカゲル上クロマトグラフィーによる精製をより容易にするためにＮ−ＢＯＣ保護を実施した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６５．９８／３６７．９８（３０／１０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８＆１．５７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）.
５−アミノ−３−クロロインダゾール
【０５８７】
【化２０１】
2008508358.tif 000230
【０５８８】
５−アミノインダゾール（１．３７３ｇ，１０．００mmol）およびＮ−クロロサクシンイミド（１．３８１ｇ，１０．１４mmol）の塩化メチレン（５０ml）中の混合物を室温で３０分間超音波処理した。懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で約１００mlに希釈し、水およびＫ２ＣＯ３水溶液を添加し、不溶性の褐色物質を濾別してＣＨ２Ｃｌ２および水で洗浄した。濾液の層を分離した。有機層を水（×３回）および鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。乾燥溶液をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＴＬＣにより示される生成物が溶出しなくなるまで５％ＭｅＯＨ・ＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄した。濃縮および真空中での乾燥により、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６８．２／１７０．２（１００／３７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．０６（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０５８９】
（実施例１９２）
１−｛４−［４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０５９０】
【化２０２】
2008508358.tif 000231
【０５９１】
（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（４６．９mg，０．０９６７mmol、１当量）、１−ピペリジンプロパン酸（４０．５mg，０．２５５mmol，２．６当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（５６．２mg，０．２９３mmol、３当量）および１−ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ）（１３．９mg，０．１０３mmol、１当量）の無水ＤＭＦ（５ml）懸濁液に、ＤｉＰＥＡ（８５μL、０．４８mmol、５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、その後、全溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムに乾式負荷させてシリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ，５ｇ／２５ml  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５％→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％→５％→８％→１５％で抽出］により精製した。２５画分から３９画分までを合わせ、真空中で濃縮して望ましいアミドを生産したが、かなりの量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル尿素を含んでいた。黄色固体を熱ＭｅＯＨ／超音波処理で粉砕し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６３（ｍｃ，４Ｈ），２．３７−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８＆３．７６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２２＆４．２５（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），５．９２＆５．９８（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），６．１８＆６．２２（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．００／５０６．９９（２７／１０）［ＭＨ＋］；ｍ／ｚ４０７．９６／４０９．９８（１００／３６）［ＭＨ＋−Ｃ６Ｈ１４Ｎ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸
【０５９２】
【化２０３】
2008508358.tif 000232
【０５９３】
４−［４−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５．４mg，０．０９４５mmol，１当量）の４．０Ｍ  ＨＣｌ・１，４−ジオキサン（３．２５ml，１４０当量）溶液懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮して乾燥させ、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．８３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６５．９８／３６８．００（２０／８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８＆１．５６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノンライブラリ調製のための一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（５２５mg、１．１５mmol）のＤＭＦ（１２ml）／ジクロロメタン（１ml）溶液に４℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｇ，６．０mmol）に続いて塩化クロロアセチル（１３０mg，１．１５mmol）を添加した。得られた溶液を室温に加温し一晩攪拌した。１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−クロロエタノンを含むこの溶液を１３分割量に分割し１３員ライブラリを合成し、１mgのＫＩと５当量のＤＩＰＥＡおよび５当量のアミンを添加した。アミンを塩として用いる場合は、追加のＤＩＰＥＡを用いた。上記の溶液をＮ２で脱気し、５０℃で１２時間加熱した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製し、ギ酸塩であると想定された。
【０５９４】
（実施例１９３）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−クロロエタノン
【０５９５】
【化２０４】
2008508358.tif 000233
【０５９６】
ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．９／４２６．９（１００／４５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０５９７】
（実施例１９４）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エタノン
【０５９８】
【化２０５】
2008508358.tif 000234
【０５９９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），９．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１（ｍ，７Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．０４（３５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６００】
（実施例１９５）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ピロリジン−１−イルエタノン
【０６０１】
【化２０６】
2008508358.tif 000235
【０６０２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６０．０２（７０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６０３】
（実施例１９６）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノエタノン
【０６０４】
【化２０７】
2008508358.tif 000236
【０６０５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．５３（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０４（８０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６０６】
（実施例１９７）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ピペリジン−１−イルエタノン
【０６０７】
【化２０８】
2008508358.tif 000237
【０６０８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），９．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６０９】
（実施例１９８）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３，ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエタノン
【０６１０】
【化２０９】
2008508358.tif 000238
【０６１１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．１７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ），２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０４（８０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６１２】
（実施例１９９）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノエタノン
【０６１３】
【化２１０】
2008508358.tif 000239
【０６１４】
一般的手順に従って、しかし、封管中で反応溶液をジメチルアミンで飽和させ、それを室温で２日間反応させて、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．００（３０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６１５】
（実施例２００）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（３−ヒドロキシピロロリジン−１−イル）−エタノン
【０６１６】
【化２１１】
2008508358.tif 000240
【０６１７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ＆８．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．００（６０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６１８】
（実施例２０１）
２−アゼパン−１−イル−１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン
【０６１９】
【化２１２】
2008508358.tif 000241
【０６２０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆９．２Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，８Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．０７（２５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６２１】
（実施例２０２）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−エタノン
【０６２２】
【化２１３】
2008508358.tif 000242
【０６２３】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．０３（４５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．７７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６２４】
（実施例２０３）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−エタノン
【０６２５】
【化２１４】
2008508358.tif 000243
【０６２６】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆９．７Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１７．０７（９５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６２７】
（実施例２０４）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イルエタノン
【０６２８】
【化２１５】
2008508358.tif 000244
【０６２９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５１（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｂｒｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．００（９５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６３０】
（実施例２０５）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−エタノン
【０６３１】
【化２１６】
2008508358.tif 000245
【０６３２】
一般的手順に従って、しかし、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸および追加の２当量ＤＩＰＥＡを用いて、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），９．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），２．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．９９（４０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６３３】
（実施例２０６）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−エタノン
【０６３４】
【化２１７】
2008508358.tif 000246
【０６３５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。その構造は２Ｄ  ＲＯＥＳＹ  ＮＭＲ試験により確認した。それは、シス／トランス２，６ジメチルピペラジンから誘導されるが、シス異性体が支配的であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０５（３０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−プロパノンライブラリ調製のための一般的手順
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（１８７mg、０．４０８mmol）のＤＭＦ（１２ml）／ジクロロメタン（１ml）溶液に、４℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３mg，２．０mmol）に続き塩化３−クロロプロパノイル（５２mg，０．４１mmol）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３クロロプロパン−１−オンおよび１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロペノンを含むこの溶液を１３分割量に分割して１３員ライブラリを合成し、１mgのＫＩ、５当量のＤＩＰＥＡ及び５当量のアミンを添加した。アミンを塩として用いる場合は追加のＤＩＰＥＡを用いた。溶液をＮ２で脱気し、７０℃で４８時間加熱した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸混合物を用いる調製用ＨＰＬＣにより精製し、ギ酸塩と想定された。
【０６３６】
（実施例２０７）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−クロロプロパン−１−オン
【０６３７】
【化２１８】
2008508358.tif 000247
【０６３８】
反応混合物のＨＰＬＣ精製により、表題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．９８／４４０．９４（１００／４０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝２．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６３９】
（実施例２０８）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロペノン
【０６４０】
【化２１９】
2008508358.tif 000248
【０６４１】
反応混合物のＨＰＬＣ精製により表題化合物を黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４０２．９８（１００）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６４２】
（実施例２０９）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６４３】
【化２２０】
2008508358.tif 000249
【０６４４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２４（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｓ），３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３０（ｍ，１０Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），２．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．０１（３０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６４５】
（実施例２１０）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０６４６】
【化２２１】
2008508358.tif 000250
【０６４７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２３（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．６６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．９４（７０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６４８】
（実施例２１１）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ジエチルアミノプロパン−１−オン
【０６４９】
【化２２２】
2008508358.tif 000251
【０６５０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｑ，６Ｈ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．９６（７０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６５１】
（実施例２１２）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ジイソプロピルアミノプロパン−１−オン
【０６５２】
【化２２３】
2008508358.tif 000252
【０６５３】
前記一般的手順を行った。ただし、１０当量のジイソプロピルアミンを使用し、反応を５日間加熱したこと除く。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０４（１５）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９１（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６５４】
（実施例２１３）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロパン−１−オン
【０６５５】
【化２２４】
2008508358.tif 000253
【０６５６】
一般的手順に従って、ただし１０当量のｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用して、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．７９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４３（ｓ，４Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，１Ｈ，１．５Ｈｚ），７．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６（１Ｈ，ｓ），３．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８），２．９０（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．００（１００）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６５７】
（実施例２１４）
３−アゼチジン−１−イル−１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【０６５８】
【化２２５】
2008508358.tif 000254
【０６５９】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ１２６．０１（１００％），３２０．０２（５０％），３３２．０１（９０％）［ＭＨ＋−Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３］，３９０．９８（３５）［ＭＨ＋−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）３＋］，ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６６０】
（実施例２１５）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６６１】
【化２２６】
2008508358.tif 000255
【０６６２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），９．４２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，４Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ＆１０．９Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．００（５０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６６３】
（実施例２１６）
３−アゼパン−１−イル−１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−プロパン−１−オン
【０６６４】
【化２２７】
2008508358.tif 000256
【０６６５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，３Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０２．０３（１０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６６６】
（実施例２１７）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６６７】
【化２２８】
2008508358.tif 000257
【０６６８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１２（ｓ，３Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５０３．９９（２０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．７９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６６９】
（実施例２１８）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６７０】
【化２２９】
2008508358.tif 000258
【０６７１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５３１．０４（２０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６７２】
（実施例２１９）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン
【０６７３】
【化２３０】
2008508358.tif 000259
【０６７４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ＆９．３Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．９６（７０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６７５】
（実施例２２０）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６７６】
【化２３１】
2008508358.tif 000260
【０６７７】
一般的手順に従って、ただし４，４−ジフルオロピペリジンハイドロクロライドおよび追加の２当量のＤＩＰＥＡを使用して、表題化合物を黄色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４１（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．９６（３０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６７８】
（実施例２２１）
１−｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−３−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
【０６７９】
【化２３２】
2008508358.tif 000261
【０６８０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄色粉末として単離した。この構造は、２Ｄ  ＲＯＥＳＹ  ＮＭＲ実験により確認されている。これは、シス／トランス２，６−ジメチルピペラジンから誘導され、シス異性体が優勢である。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４８（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５１６．００（３０）［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６８１】
（実施例２２２）
１−４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０６８２】
【化２３３】
2008508358.tif 000262
【０６８３】
無水ＤＭＦ（６ml）中のベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−ハイドロクロライド（１００．９mg、０．２２０mmol、１当量）、１−ピペリジンプロパン酸（８７．９mg、０．５５４mmol、２．５当量）、ＥＤＣ（１３０．８mg、０．６８２mmol、３当量）、およびＨＯＢｔ（３０．３mg、０．２２４mmol、１当量）の懸濁液／溶液に、ＤｉＰＥＡ（１９２μL、１．１mmol、５当量）をＮ２雰囲気下室温で添加した。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合物中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（×１回）および鹹水（×１回）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、および真空中で濃縮した。粗原料を乾燥充填したハイドロマトリックスに吸着させ、乾燥充填し、およびシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５mlカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５％→１０％→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５％で溶出］。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮した。このように放射性ＤＣＭ／超音波処理による粉砕によって得た黄色固体をさらに精製し、表題化合物を淡黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝１．４５−１．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．８５（ｍ，１０Ｈ），３．８１＆３．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２７＆４．３２（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４＆６．７６（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．７８＆７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９＆８．３０（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），８．７５＆８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９７（７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６８４】
（実施例２２３）
１−４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−３−ジメチルアミノプロパン−１−オン
【０６８５】
【化２３４】
2008508358.tif 000263
【０６８６】
表題化合物は、１−４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オンの手順に従って、３−ジメチルアミノプロピオン酸を使用して、茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．３３＆２．３５（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６７−２．７３（ｍ，４Ｈ），３．８３＆３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２９＆４．３３（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５＆６．７７（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．７９＆７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１＆８．３２（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），８．７７＆８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４８．００（１２）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６８７】
（実施例２２４）
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン
【０６８８】
【化２３５】
2008508358.tif 000264
【０６８９】
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライド（１００mg、０．２mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ml、２．０mmol）およびメタンスルホン酸無水物（４２mg、０．２４mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し続けた。混合物を真空中で濃縮、およびＭＤＰにより精製し、表題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４２６．９８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．４４ｍｉｎ（ＺＱ２０００：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．６４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．
スルホンアミドライブラリ調製の一般的手順
４℃でベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（２５．３mg、０．０６９mmol）のＤＭＦ（０．５ml）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０mg、５当量）、ついで相当するスルホニルクロリド（１当量）を添加した。生じた混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。生成物を水／アセトニトリル／ギ酸混合物によって調製用ＨＰＬＣで精製し、ギ酸塩と推定される。
【０６９０】
（実施例２２５）
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−エタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【０６９１】
【化２３６】
2008508358.tif 000265
【０６９２】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４４０．９２［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．５７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６９３】
（実施例２２６）
ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（プロパン−１−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０６９４】
【化２３７】
2008508358.tif 000266
【０６９５】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．９６［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．７２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６９６】
（実施例２２７）
ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０６９７】
【化２３８】
2008508358.tif 000267
【０６９８】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．９５［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．６８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０６９９】
（実施例２２８）
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−シクロプロパンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０７００】
【化２３９】
2008508358.tif 000268
【０７０１】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），０．９２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．９４［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．６４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７０２】
（実施例２２９）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
【０７０３】
【化２４０】
2008508358.tif 000269
【０７０４】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４５５．９７［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．６６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７０５】
（実施例２３０）
ベンゾチアゾール−６−イル−｛６−［１−（ブタン−２−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−アミン
【０７０６】
【化２４１】
2008508358.tif 000270
【０７０７】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．９８［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７０８】
（実施例２３１）
［６−（１−ベンゼンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ
【０７０９】
【化２４２】
2008508358.tif 000271
【０７１０】
一般的手順に従って、表題化合物を黄褐色粉末として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆８．９Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ＆７．８Ｈｚ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ＆７．８Ｈｚ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４８８．８８［ＭＨ＋］（１００），ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７１１】
（実施例２３２）
１−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０７１２】
【化２４３】
2008508358.tif 000272
【０７１３】
ＴＦＥ（１．２ml）中の１−［４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン（６７．７mg、０．１１４mmol、１当量）、５−アミノインドール（１８．０mg、０．１３６mmol、１．２当量）およびＴＦＡ（４５μL、０．５８mmol、５当量）の混合物を、封管内で、１００℃で５日間加熱し、減圧下で濃縮した。粗原料をハイドロマトリックスに吸着させ、乾燥充填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５mlカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ５％→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ  ２％→６％で溶出］。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮およびＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６０（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２２＆２．２９（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），２，４４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．５８＆３．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．１６＆４．２１（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），５．５０＆５．５１（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），６．０５＆６．１０（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９＆７．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−［４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０７１４】
【化２４４】
2008508358.tif 000273
【０７１５】
無水ＤＭＦ（１．３ml）中の４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンｂｉｓ−ハイドロクロライド（１９．１mg、０．０６２１mmol、１当量）、１−ピペリジンプロパン酸（２４．５mg、０．１５６mmol、２．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（８．５mg、０．０６３mmol、１当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（３６．３mg、０．１８９mmol、３当量）の懸濁液／溶液に、ＤｉＰＥＡ（６４μL、０．３７mmol、６当量）を添加し、反応物をＮ２下室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮、残渣をＤＣＭ中で溶解、ＮａＨＣＯ３（×２回）および鹹水（×１回）で洗浄、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、および減圧下で濃縮した。粗原料をＭＤＰＳ上で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝１．４５−１．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６４（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４６−２．７８（ｍ，１０Ｈ），３．８１＆３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２９＆４．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６２＆６．６３（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．９９／３７６．００（１００／３６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
代替調製：無水ＤＭＦ（１５ml）中の４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンｂｉｓ−ハイドロクロライド（４９５．４mg、１．６１０mmol、１当量）、１−ピペリジンプロパン酸（３３５．４mg、２．１３３mmol、１．３当量）、およびＴＢＴＵ（６２４．４mg、１．９４５mmol、１．２当量）の懸濁液／溶液に、ＤｉＰＥＡ（１．４ml、８mmol、５当量）をＮ２下室温で添加し、２時間攪拌した。溶媒は減圧下で蒸発させた。粗原料はハイドロマトリックスに吸着させ、乾燥充填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０mlカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％→５％→１０％→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％→５％で溶出］。生成物を含む分画を合わせて真空中で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。
【０７１６】
４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンｂｉｓ−塩酸
【０７１７】
【化２４５】
2008508358.tif 000274
【０７１８】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０１．６mg、１．７９７mmol、１当量）に、１，４−ジオキサン（１５ml、３３当量）のＨＣＬの４．０Ｍ溶液を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。ついで固体を濾過除去、エーテルで数回洗浄、および真空圧下で乾燥し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），５．２７−５．６５（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ＋Ｈ２Ｏ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），１２．８５（ｓ，Ｈ＋）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３５．０９／２３７．１１（３）［ＭＨ＋］；２０６．１２／２０８．１４（１００）［ＭＨ＋−ＣＨ３Ｎ）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７１９】
（実施例２３３）
１−４−［４−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０７２０】
【化２４６】
2008508358.tif 000275
【０７２１】
表題化合物はさらに、１−［４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オンの調製からのＴＢＴＵカップリング反応混合物から単離し、約５０℃浴温度で、真空中で濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），１．６１（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．７３＆３．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２０＆４．３０（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．３４＆６．４１（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），６．４９＆６．５４（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．０３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７２２】
（実施例２３４）
４−［４−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７２３】
【化２４７】
2008508358.tif 000276
【０７２４】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５mg、０．０３４３mmol、１当量）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（５．６mg、０．０４１mmol、１．２当量）のｎ−ブタノール（１ml）溶液を８０℃で１５時間攪拌した。反応の過程中に形成されていた固体をヒルシュ漏斗上で濾過し、最少量のｎ−ブタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。固体（３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン）（６．４mg、０．０１５mmol、１当量）のＤＭＳＯ（１ml）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０mg、０．０２３mmol、１．５当量）およびＤｉＰＥＡ（２０μL、０．１mmol、７当量）を添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮した濾液と合わせて、ＭＤＰＳ上で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝１．５１（ｓ，９Ｈ），２．６４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．７０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３５．００（６２）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
【０７２５】
【化２４８】
2008508358.tif 000277
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．８２（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），１３．０１（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３５．０４（２）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）．
アミノピリジンと、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとのカップリングの一般的手順（実施例２３５〜２３７）：
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４mg、０．４mmol）、置換−４−アミノピリジン（０．６mmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（７５mg、０．０４mmol）およびｔ−ブトキシドナトリウム（７７mg、０．８mmol）の混合物に、脱気ＤＭＦ（３ml）を添加し、反応物を窒素下７０℃で一晩加熱した。反応を室温まで冷却、濾過、および質量接続ＨＰＬＣ精製システムにより精製した。得られた生成物をさらに、溶出液としてＤＣＭ：メタノール混合物を使用する調製用ＴＬＣにより精製して純粋な生成物を得た。
【０７２７】
（実施例２３５）
４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７２８】
【化２４９】
2008508358.tif 000278
【０７２９】
上記一般的手順に従って、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミンを使用して、該反応から４−｛４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｓ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
【０７３０】
【化２５０】
2008508358.tif 000279
【０７３１】
１−メチル−４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−ピペリジン（４５０mg、２．０２４mmol）、鉄粉末（１．１３０ｇ、２０．２mmol）、エタノール（８ml）および水（２ml）の混合物に、濃縮ＨＣｌ（０．０５５mg、０．６mmol）を添加し、混合物を加熱して３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却濾過、濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣に、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ml）および水（２０ml）を添加し、ＤＣＭ（４０ml×３回）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を鹹水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、および蒸発し、表題化合物を、赤みを帯びた桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９３．２７（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−メチル−４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−ピペラジン
【０７３２】
【化２５１】
2008508358.tif 000280
【０７３３】
２−クロロ−４−ニトロピリジン（７９３mg、５mmol）のピリジン（１０mL）溶液に１−メチルピペラジン（０．５５５mL，５mmol）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣に水、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３mL）を添加して、ＤＣＭ（５０mL×４回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を鹹水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、および減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、７０ｇ／１５０mLカートリッジ、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９８．２で溶出］、表題化合物を橙黄色固体として得た（３１１mg、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２３．２１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９＆１．３７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７３４】
（実施例２３６）
４−{４−［２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７３５】
【化２５２】
2008508358.tif 000281
【０７３６】
上記一般的手順に従って、２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミンを使用して、該反応から表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．０４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミンおよび２，６−Ｂｉｓ−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン
【０７３７】
【化２５３】
2008508358.tif 000282
【０７３８】
ピリジン（１０mL）中の４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン（１．００ｇ、６．１４mmol）および１−メチルピペラジン（０．６８mL、６．１mmol）の混合物を窒素下１５０℃で３日間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣に水、ついで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５mL）を添加して、ＤＣＭ（５０mL×４回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を鹹水で洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、および減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、７０g／１５０mLカートリッジ、ＤＣＭ：メタノール中２Ｎ  ＮＨ３［１００：０→７５：２５］で溶出］、表題化合物を得た。２−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミン。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９１．２１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７３９】
（実施例２３７）
４−{４−［２，６−Ｂｉｓ−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７４０】
【化２５４】
2008508358.tif 000283
【０７４１】
上記一般的手順に従って、２，６−ｂｉｓ−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ピリジン−４−イルアミンを使用して、該反応から表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）：δ＝８．２７−８．３１（ｍ，１Ｈ），６．４８−６．５５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｂｓ，１Ｈ），４．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．５１（ｍ，８Ｈ），２．５０−２．５４（ｍ，１０Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５８９．１３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７４２】
（実施例２３８）
４−［４−（６−カルバモイルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７４３】
【化２５５】
2008508358.tif 000284
【０７４４】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２２mg、０．３６３mmol）のＤＭＦ（１mL）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１Ｍｔ−ＢｕＯＨ溶液、０．７２６mL、０．７２６mmol）を窒素下室温で５分間にわたり滴下した。混合物をついで氷／水槽に入れて１０分間攪拌した。その後５−アミノピリジン−２−カルボン酸アミド（９９．５mg、０．７２６mmol）のＤＭＦ（１mL）溶液を上記混合物に滴下した。反応混合物を室温まで加温した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（９．４mg、２．５％当量）およびＲ（＋）−ＢＩＮＡＰ（２２．６mg、０．１当量）を添加し、混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。原油をＭＳ接続精製に付した。得られた茶色油をＨＰＬＣでさらに精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．０４−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３６．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノピリジン−２−カルボン酸アミド
【０７４５】
【化２５６】
2008508358.tif 000285
【０７４６】
ＭｅＯＨ（３０mL）を５−アミノピリジン−２−カルボニトリル（１１９１mg、１０．００mmol）、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（２９９５mg、３０．００mmol）、およびＨ２Ｏ（３０mL）の混合物に添加し、混合物を５０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ついで水（３０mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０mL×４回）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および真空中で濃縮して黄色固体を得た。該固体を４０mLの４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝５．８６（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１３８．１８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７４７】
（実施例２３９）
４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７４８】
【化２５７】
2008508358.tif 000286
【０７４９】
表題化合物は、４−［４−（６−カルバモイルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成手順に従って、ただし５−アミノピリジン−２−カルボン酸アミドの代わりに６−メトキシピリジン−３−イルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆８．８Ｈｚ），８．０４−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２３．０８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７５０】
（実施例２４０）
４−［４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５１】
【化２５８】
2008508358.tif 000287
【０７５２】
４−［４−（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８．４mg、純度７９％、０．１２７mmol）およびＮａＩ（１９．１mg、０．１２７mmol）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）懸濁液に、塩化トリメチルシリル（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．７６５mL、０．７６５mmol）を室温で添加した。混合物をついでフラスコ内Ｎ２下８０℃で４８時間加熱した。その後、混合物を０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ３（１５９mg）およびＮａＳ２Ｏ４・５Ｈ２Ｏ（３１８mg）の水溶液（Ｈ２Ｏ、８mL）を攪拌しながら添加した。固形物を濾過除去し、水で洗浄して赤茶色固体を得た。Ｂｏｃ２Ｏ（３０．８mg、０．１４０mmol）、ＤＭＡＰ（１７．１mg、０．１４０mmol）および上記固体をピリジン中に溶解し、混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して緑黄色油が得られ、該緑黄色油をＭＳ接続精製に供した。表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），１１．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０９．０５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７５３】
（実施例２４１）
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５４】
【化２５９】
2008508358.tif 000288
【０７５５】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的方法に従って、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆９．６Ｈｚ），８．１８−８．２０（ｍ，２Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２３．０７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７５６】
【化２６０】
2008508358.tif 000289
【０７５７】
５−ニトロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン（１５４mg、０．９９９mmol）のエチルアセテート（３mL）およびエタノール（３mL）懸濁液に、５％Ｐｄ−Ｃ（３６mg）を添加し、生じた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を淡緑色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）：δ＝３．５３（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆９．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２５．０４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７５８】
【化２６１】
2008508358.tif 000290
【０７５９】
水（２５mL）および塩化メチレン（５０mL）中の２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（７００．０mg、５．０００mmol）の２相の混合物に、臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（３２２０mg、１０．００mmol）、水酸化ナトリウム（４００．０mg、１０．００mmol）およびヨウ化メチル（３１１３μl、５０．００mmol）を順次添加した。上記混合物を室温で１時間攪拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）および水（７５mL）間に分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および真空中で濃縮してベージュ色固体を得た。前記固体の精製には、シリカゲル（１３４g）を使用し、ＥｔＯＡｃ２５００mLで溶出して表題化合物をベージュ色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．６６（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆１０．０Ｈｚ），８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１５５．１５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７６０】
（実施例２４２）
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０７６１】
【化２６２】
2008508358.tif 000291
【０７６２】
４−［４−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８．０mg、０．０８４５mmol）、９Ｍの塩化水素メタノール溶液（２mL）およびメタノール（２mL）を混合し、上記混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して黒色固体を得た。ＤＭＦ（３mL）、ＮＥｔ３（５８．９μl、０．４２３mmol）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．５μl、０．１２７mmol）を添加し、混合物をＮ２下室温で１．５時間攪拌した。もう一回分のイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチルを添加し、反応を一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、表題化合物を桃色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３６（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆９．６Ｈｚ），８．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２２．１２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７６３】
（実施例２４３）
４−［４−（４−カルバモイルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６４】
【化２６３】
2008508358.tif 000292
【０７６５】
表題化合物を、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的方法に従って、４−アミノベンズアミドを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，３Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３５．０９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７６６】
（実施例２４４）
４−［４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７６７】
【化２６４】
2008508358.tif 000293
【０７６８】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的方法に従って、５−アミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．４Ｈｚ），８．３７−８．４０（ｍ，３Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０７６９】
【化２６５】
2008508358.tif 000294
【０７７０】
鉄粉末（１５８mg、２．８３mmol）、水（６１μl）、およびＨＣＩ（３７％、５μl、０．５６６mmol）を、５−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５０．４mg、０．２８３mmol）のＥｔＯＨ（７５４μl）懸濁液に添加した。前記混合物を９５℃で２時間加熱した。その後、ＭｅＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３を数滴添加して溶液を塩基性化し、固体を濾過除去した。濾液を真空中で濃縮して淡黄色固体を得た。該淡黄色固体を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する調製用ＴＬＣにより精製して、５−アミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４９．２１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
【０７７１】
【化２６６】
2008508358.tif 000295
【０７７２】
封管内でＣＣｌ４（３５mL）中にＡＩＢＮ（５８．６mg、０．３５７mmol）、ＮＢＳ（７８５mg，４．４６mmol）、および２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（６９６mg、３．５７mmol）を懸濁した。上記混合物を５分間Ｎ２で洗い流し、８０℃で２２時間加熱した。冷却後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮乾燥して淡褐色粗固体を得た。前記固体にＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５mL）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌し、真空中で濃縮して黄色固体を得た。粗固体をＥｔＯＡｃ（１５mL）で粉砕し、ついで−２０℃で冷却した。混合物を濾過して表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝４．５１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ），８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７９．２２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル
【０７７３】
【化２６７】
2008508358.tif 000296
【０７７４】
Ｈ２ＳＯ４（９８％、０．０３０mL）を、２−メチル−４−ニトロ安息香酸のＭｅＯＨ（３０mL）溶液中に室温で滴下した。ついでこの混合物を５５℃で加熱した。５０時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏ（各２５mL）間に分配した。水層をもう１回分のＥｔＯＡｃ（２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）、Ｈ２Ｏ（２５mL×２回）、および鹹水（２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および真空中で濃縮して表題化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．６９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９６．２５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７７５】
（実施例２４５）
４−［４−（４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７６】
【化２６８】
2008508358.tif 000297
【０７７７】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、４−ベンジルオキシ−３−クロロフェニルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３２．０２／５３３．９８（１００／３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７７８】
（実施例２４６）
４−［４−（２−アミノベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７７９】
【化２６９】
2008508358.tif 000298
【０７８０】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的方法に従って、ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１−７．４６（ｍ，４Ｈ），８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．０３（５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７８１】
（実施例２４７）
４−［４−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８２】
【化２７０】
2008508358.tif 000299
【０７８３】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、ベンズイミダゾール−２，５−ジアミンを使用して、ただし加熱は１４０℃で２４時間実施すること以外で、得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７．０３（６０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７８４】
（実施例２４８）
４−{４−［３−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７８５】
【化２７１】
2008508358.tif 000300
【０７８６】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、３−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８．９６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）フェニルアミン
【０７８７】
【化２７２】
2008508358.tif 000301
【０７８８】
アジドトリメチルシラン（１３７μl、１．０３mmol）および３−アミノフェニルアセチレン（１１７mg、１．００mmol）の混合物を封管内１５０℃で１６時間加熱した。その後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０％、１０mL）で粉砕した。母液を７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＴＬＣにより精製し、表題化合物を茶色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．６１−６．６４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６１．２０（３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７８９】
（実施例２４９）
４−［４−(３−チオフェン−２−イル−フェニルアミノ)−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９０】
【化２７３】
2008508358.tif 000302
【０７９１】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的方法に従って、３−チオフェン−２−イルフェニルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５２（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．９５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７９２】
（実施例２５０）
４−{４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７９３】
【化２７４】
2008508358.tif 000303
【０７９４】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５１（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．０８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
【０７９５】
【化２７５】
2008508358.tif 000304
【０７９６】
１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン（１２３mg、０．５５６mmol）のエタノール（５mL）溶液にＰｄ（炭素１０％、１２．０mg）を添加した。混合物を５分間脱気し、ついでＨ２雰囲気（バルーン圧）下室温で２４時間攪拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して表題化合物を淡黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２１−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．３６−６．３９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９２．３１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−ピペラジン
【０７９７】
【化２７６】
2008508358.tif 000305
【０７９８】
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２８２mg、２．００mmol）、１−メチル−ピペラジン（４０１mg、４．００mmol）、炭酸カリウム（２７６mg、２．００mmol）、およびＤＭＦ（３mL）の混合物を攪拌し、１１０℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を鹹水（１０mL）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０mL×３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０mL×２回）で抽出した。酸性抽出物は水性ＮａＯＨでｐＨ＞１０まで塩基性化した。塩基性化した水溶液をＥｔＯＡｃ（３０mL×２回）で抽出した。ついで抽出物をＨ２Ｏ（２０mL×３回）および鹹水（２０mL）で洗浄、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および真空中で濃縮して表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２２．２６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０７９９】
（実施例２５１）
４−{４−［３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８００】
【化２７７】
2008508358.tif 000306
【０８０１】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．０mg、０．２６３mmol）、３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（７１．２mg、０．３１６mmol）、トリフルオロ酢酸（２０３μl、２．６３mmol）、およびＤＭＦ（２mL）の混合物を封管内７０℃で１８時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム（２２１mg、２．６３mmol）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８６．１mg、０．３９４mmol）、およびＤＭＦ（２mL）を残渣に添加して、生じた混合物をＮ２下室温で１６時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮してＭＳ接続精製に供した。表題化合物を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２３．９９／５２５．９５（１００／４０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎｓ）＝２．２８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミン
【０８０２】
【化２７８】
2008508358.tif 000307
【０８０３】
表題化合物は、鉄粉末による５−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの還元手順に従って、ただし１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，４Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．０５−６．０６（ｍ，２Ｈ），６．１２−６．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２６．１７／２２８．１９（１００／３３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−メチルピペラジン
【０８０４】
【化２７９】
2008508358.tif 000308
【０８０５】
表題化合物は、メチルピペラジンを用いた３−フルオロニトロベンゼンのハロゲン化置換の手順に従って、ただし１，３−ジクロロ−５−ニトロベンゼンを使用し、および反応は１３０℃で実施して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５６．１２／２５８．０７（１００／３３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８０６】
（実施例２５２）
４−{４−［３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０８０７】
【化２８０】
2008508358.tif 000309
【０８０８】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８．０mg、０．２６３mmol）、３−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミン（７１．２mg、０．３１６mmol）、トリフルオロ酢酸（２４３μl、３．１６mmol）、およびＤＭＦ（２mL）の混合物を封管内８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５０μl、３．１６mmol）を添加し、混合物は暗透明溶液へと変化した。上記溶液に、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．０μl、０．３１６mmol）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌し続けた。その後、溶液を真空中で濃縮して暗茶色油を得た。該暗茶色油をＭＳ接続精製に供して淡褐色油を得た。ＨＰＬＣでさらに精製して表題化合物をオフホワイト色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２９（ｓ，９Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．００（ｂｒｓ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７８（ｓ１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２．９８／５２５．０１（１００／３３）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８０９】
（実施例２５３）
４−{４−［３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８１０】
【化２８１】
2008508358.tif 000310
【０８１１】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、４−（３−アミノフェニル）−チアゾール−２−イルアミンを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５２（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８９．９４（３８）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−（３−アミノフェニル）−チアゾール−２−イルアミン
【０８１２】
【化２８２】
2008508358.tif 000311
【０８１３】
表題化合物は、鉄粉末による５−ニトロ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの還元手順に従って、ただし４−（３−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イルアミノを使用して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８９−７．００（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９２．２４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−（３−ニトロフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ
【０８１４】
【化２８３】
2008508358.tif 000312
【０８１５】
臭化３−ニトロフェナシル（２４４mg、１．００mmol）およびチオ尿素（７６．１mg、１．００mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を６０℃で１６時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮して黄色固体を得て、ついでこの黄色固体をＨ２Ｏで洗浄、および乾燥して黄色固体を得た（２０６mg）。この固体をＤＭＳＯ中で溶解し、ＳＣＸカラム（６mL容量×４回）で精製、ＣＨ２Ｃｌ２（６mL×４回）、ＭｅＯＨ（１２mL×４回）で溶出、ついでＮＨ３（７ＮＭｅＯＨ溶液、６mL×４回）により遊離させて、淡黄色固体の４−（３−アミノフェニル）−チアゾール−２−イルアミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２３．１２（４５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．合わせたＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ溶液を真空中で濃縮して黄色固体の４−（３−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−チオールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．７２（ｔ，１Ｕ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．５６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２２．１２（１５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８１６】
（実施例２５４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−（３−ヨード−４−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８１７】
【化２８４】
2008508358.tif 000313
【０８１８】
３−ヨード−４−メトキシアニリン（０．６７０ｇ、２．０mmol）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（０．５９８g、２．４mmol）のｎ−ブタノール溶液（１０mL）に添加した。混合物を９５℃で１５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨジクロロメタン溶液）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４７．９１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８１９】
（実施例２５５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−[４−（３−ヨードフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル]−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８２０】
【化２８５】
2008508358.tif 000314
【０８２１】
表題化合物は前記手順に従って、ただし３−ヨードアニリンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１７．９１．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８２２】
（実施例２５６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１Ｈ−ピロロ−２−イル）フェニルアミノ］}−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８２３】
【化２８６】
2008508358.tif 000315
【０８２４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ヨードフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（７７．６mg、０．１５mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリルボロン酸（４７．５mg、０．２２５mmol）および炭酸カリウム（４１．５mg、０．３mmol）をジオキサン／水（４：１）（１．０mL）中で攪拌した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．２mg、０．０１５mmol）を添加した。混合液を加熱して１８時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＭＦ（約２mL）中で溶解した。ＤＭＦ溶液を濾過し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７．０８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８２５】
（実施例２５７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−チオフェン−３−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８２６】
【化２８７】
2008508358.tif 000316
【０８２７】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１Ｈ−ピロロ−２−イル）フェニルアミノ］}−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの手順に従って、ただし３−チエニルボロン酸を使用して調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０１−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７４．０４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８２８】
（実施例２５８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８２９】
【化２８８】
2008508358.tif 000317
【０８３０】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートの手順に従って、ただし４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８．０３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８３１】
（実施例２５９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［４−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラロール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８３２】
【化２８９】
2008508358.tif 000318
【０８３３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ヨード−４−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８２．１mg、０．１５mmol）、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピロリルボロン酸（４７．５mg、０．２２５mmol）および炭酸カリウム（４１．５mg、０．３mmol）をジオキサン／水（４：１）（１．０mL）中で攪拌した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．２mg、０．０１５mmol）を添加した。混合物を１８時間還流下で加熱した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（約２mL）中で溶解した。ＤＭＦ溶液を濾過し、質量接続ＨＰＬＣ精製に供した。得られたピロール−Ｂｏｃで保護された生成物を、９mLのメタノール中のＮａＯＨ（ｓ、３６９mg）とともに室温で１７時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ（約１．５mL）中に溶解し、ＨＰＬＣ精製により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．０４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８３４】
（実施例２６０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−メトキシ−３−チオフェン−３−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８３５】
【化２９０】
2008508358.tif 000319
【０８３６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ヨード−４−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（８２．１mg、０．１５mmol）、３−チエニルボロン酸（２８．８mg、０．２２５mmol）および炭酸カリウム（４１．５mg、０．３mmol）をジオキサン／水（４：１）（１．０mL）中で攪拌した溶液に、［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（１２mg、０．０１５mmol）を添加した。得られた混合物に５分間窒素泡を発生させてから１６時間還流下で加熱した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＤＭＦ（２mL）中で溶解した。ＤＭＦ溶液を濾過し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０４．０５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８３７】
（実施例２６１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［４−（４−ヒドロキシ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８３８】
【化２９１】
2008508358.tif 000320
【０８３９】
４−アミノ−２−チアゾール−５−イルフェノール（７０．０mg、０．３６４mmol）をｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１９２mg、０．５４６mol）のｎ−ブタノール溶液（２．０mL）に添加した。反応を１２０℃で１４時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ中で溶解した。ＤＭＦ溶液を濾過し、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．９４（ＭＨ＋）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−アミノ−２−チアゾール−５−イルフェノール
【０８４０】
【化２９２】
2008508358.tif 000321
【０８４１】
メタノール（５mL）中の４−ニトロ−２−チアゾール−５−イルフェノール（１００mg、０．４mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg）の存在下で１６時間水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。この濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得て、この表題化合物は精製を行わずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９３．１４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−ニトロ−２−チアゾール−５−イルフェノール
【０８４２】
【化２９３】
2008508358.tif 000322
【０８４３】
Ｎ−メチルピロリジノン（２mL）中の５−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール（１５６mg、０．６６０mmol）および無水硫化ナトリウム（３０９mg、３．９６mmol）の混合物を１６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（５mL）およびジクロロメタン（２０mL）間に分配した。有機層を分離、ＭｇＳＯ４上で乾燥、およびシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２３．１４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）チアゾール
【０８４４】
【化２９４】
2008508358.tif 000323
【０８４５】
２−ヨード−４−ニトロアニソール（２．８ｇ、１０．０mmol）、チアゾール（２．５５ｇ、３０．０mmol）、酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５．０mmol）、およびテトラキス（トニフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１ｇ、０．７０mmol）のＤＭＦ（１５mL）溶液により１０分間Ｎ２を曝気した。混合物をついで１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝４．０８（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３７．１３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８４６】
（実施例２６２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−クロロ−５−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８４７】
【化２９５】
2008508358.tif 000324
【０８４８】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、３−クロロ−５−チアゾール−５−イルフェニルアミンを使用して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０８．８１（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），５１０．９１（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−クロロ−５−チアゾール−５−イルフェニルアミン
【０８４９】
【化２９６】
2008508358.tif 000325
【０８５０】
５−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）チアゾール（０．１２０ｇ、０．４９９mmol）のエタノール（５mL）溶液に、二塩化スズ（０．９５５５ｇ、４．９８６mmol）を添加した。混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を滴下してｐＨを９〜１０に調整した。生じた懸濁液はセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾燥して表題化合物を得た。該表題化合物は精製を行わずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝６．６７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１１．１０（ＭＨ＋，３５Ｃｌ），２１３．１２（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）チアゾール
【０８５１】
【化２９７】
2008508358.tif 000326
【０８５２】
３，５−ジクロロニトロベンゼン（０．３８４ｇ、２．００mmol）、チアゾール（０．２０４ｇ、２．４０mmol）、酢酸カリウム（０．２９４ｇ、３．００mmol）、およびテトラキス（トニフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４mol）のＤＭＦ（５mL）溶液中で１０分間Ｎ２を発泡させた。混合物を１２０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ塩化メチレン溶液：１％〜５％）で精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４１．０４（３５Ｃｌ，ＭＨ＋），２４３．００（３７Ｃｌ，ＭＨ＋）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８５３】
（実施例２６３）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８５４】
【化２９８】
2008508358.tif 000327
【０８５５】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニルアミンを用いて得た。１Ｈ  −ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｑ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．０１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８５６】
（実施例２６４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１Ｈ−インドール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８５７】
【化２９９】
2008508358.tif 000328
【０８５８】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、４−アミノインドールを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，２Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．０９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８５９】
（実施例２６５）
４−［４−（ナフタレン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６０】
【化３００】
2008508358.tif 000329
【０８６１】
ナフタレン−１−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（１２０mg、０．３５mmol）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７７mg、０．３５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μl、０．７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４０mL×３回）で抽出した。合わせた有機物を鹹水（１００mL×３回）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％〜４％ＭｅＯＨＤＣＭ溶液）により表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５６−７．４８（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４２．０８［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９６ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ナフタレン−１−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０８６２】
【化３０１】
2008508358.tif 000330
【０８６３】
２，２，２−トリフルオロエタノール（５mL）中に４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０mg、０．７５mmol）、１−ナフチルアミン（１６０mg、１．１２mmol）およびトリフルオロ酢酸（２８７μl、３．７３mmol）を溶解した溶液を含んだ封管を８０℃で加熱し、この温度で一晩維持した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）中に注ぎ入れ、沈殿物を濾過除去して表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝９．４８（１Ｈ，ｓ），８．１４−７．９２（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６１−７．４４（３Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４２．１１［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７１ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８６４】
（実施例２６６）
４−［４−（ナフタレン−１−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０８６５】
【化３０２】
2008508358.tif 000331
【０８６６】
ナフタレン−１−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（１２０mg、０．３５mmol）、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５mg、０．３５mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２μl、０．７０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０mL×３回）で抽出した。合わせた有機物を鹹水（５０mL×３回）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過、および濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％〜４％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）により表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５４（３Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４２（２Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４１．０８［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９ｍｉｎ（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８６７】
（実施例２６７）
４−［４−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０８６８】
【化３０３】
2008508358.tif 000332
【０８６９】
１−ブタノール（３mL）中の４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５mg、０．２２mmol）および５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０mg、０．２７mmol）の混合物を１２０℃で一晩加熱し、ＬＣ−ＭＳからは、目的生成物がいくつかの脱Ｂｏｃ生成物とともに示された。該混合物を室温まで冷却後、塩化メチレン（３mL）で希釈し、ついでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９mg、０．２２mmol）を添加した。生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、ついで鹹水（２０mL）で洗浄、および無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで結晶化させて表題化合物を緑色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：４８５［ＭＨ＋］，および１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１１．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８７０】
【化３０４】
2008508358.tif 000333
【０８７１】
５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６０mg、０．２８mmol）の酢酸エチル（２mL）およびエタノール（２mL）懸濁液に５％Ｐｄ−Ｃ（１０mg）を添加し、生じた混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。触媒を濾過除去し、濾液を濃縮して表題化合物を緑色油として得た。この生成物は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１８７［ＭＨ＋］，および１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）．
５−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８７２】
【化３０５】
2008508358.tif 000334
【０８７３】
［Ｍｅｄｅｒｓｋｉ，Ｗ．Ｗ．Ｋ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１２７５７−１２７７０を参照］２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１．０７ｇ、７．６４mmol）の乾燥塩化メチレン（５０mL）溶液に、フェニルボロン酸（１．８６ｇ、１５．３mmol）、酢酸第二銅（１．７１ｇ、９．４１mmol）、ピリジン（１．２mL、１５．３mmol）、トリエチルアミン（２．１mL、１５．３mmol）および４Åの活性化モレキュラーシーブ（２ｇ）を添加した。生じた混合物を室温で２日間空気中で攪拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。粗原料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出して表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：２１７［ＭＨ＋］，および１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．６７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０８７４】
（実施例２６８）
４−［４−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０８７５】
【化３０６】
2008508358.tif 000335
【０８７６】
封管内で４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．５mg、０．１６３mmol）、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オンハイドロクロライド（４３．５mg、０．１９５mmol）、ジメチルスルホキシド（３mL）およびトリフルオロ酢酸（１２５μl、１．６３mmol）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を真空中で濃縮し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）、トリエチルアミン（２７２μl、１．９５mmol）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．４μl、０．１７９mmol）を充填した。上記混合物を室温で１．５時間攪拌、真空中で濃縮、および水／ＥｔＯＡｃ（１０mL／１５mL）間に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（１５mL×２回）で抽出し、合わせた有機相を鹹水（１０mL）で洗浄、真空中で濃縮、およびＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中で溶解してＭＳ接続精製に供して表題化合物をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），２．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６９−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５６−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆９．６Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４．０９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン・塩酸
【０８７７】
【化３０７】
2008508358.tif 000336
【０８７８】
５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（７２．０mg）をテトラヒドロフラン（３mL）中で溶解し、室温で攪拌しながら水性ＨＣＬ（２Ｍ、１．０mL）を添加した。３０分後、反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、８mL）および４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５mL）間に分配した。水層を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５mL）で抽出し、ついで水相を真空中で濃縮して表題化合物をベージュ色気泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．４２−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１０．３４（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８７．２２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−（ベンズヒドリリデンアミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８７９】
【化３０８】
2008508358.tif 000337
【０８８０】
乾燥したフラスコに、５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１２５mg、０．５００mmol）、ベンゾフェノンイミン（１００μl、０．６００mmol）、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１．１４mg、１．２５μmol）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．３３mg、３．７５μmol）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（６７．２mg、０．７００mmol）、およびトルエン（３mL）を添加した。上記混合物を５分間Ｎ２で洗い流し、ついで窒素雰囲気下８０℃で５時間加熱した。その後、加熱を止めて反応混合物をエチルエーテル（３０mL）で希釈し、濾過および濃縮して淡褐色油を得た。該淡褐色油をシリカゲル（１０ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、１００mL１０％、２０％、３０％および４０％、および３００mL５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８＆１０．４Ｈｚ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，９Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５１．０５（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８８１】
【化３０９】
2008508358.tif 000338
【０８８２】
一口丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６９６mg、４．００mmol）、フェニルブロニック酸（９７５mg、８．００mmol）、酢酸第二銅（１４５０mg、８．００mmol）、トリエチルアミン（１１２０μl、８．００mmol）、ピリジン（６４７μl、８．００mmol）、４Åのモレキュラーシーブ（１０５６mg）および塩化メチレン（２４mL）を添加した。このフラスコにゆるく蓋をして、前記混合物を空気雰囲気下室温で２０時間攪拌した。混合物はセライトパッドを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。真空中で濃縮後、緑色油（２１００mg）を得た。該緑色油をシリカゲル（６４ｇ）クロマトグラフィーにより精製し、１０００mL２０％、２０００mL４０％、および１０００mL５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して表題化合物を淡黄色蝋様物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝５．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５０．０６／２５２．０２（１００／９７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８８３】
（実施例２６９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（６−ヒドロキシ−５−チアゾール−５−イルピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８８４】
【化３１０】
2008508358.tif 000339
【０８８５】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、５−アミノ−３−チアゾール−５−イルピリジン−２−オールを使用して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．９８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−３−チアゾール−５−イルピリジン−２−オール
【０８８６】
【化３１１】
2008508358.tif 000340
【０８８７】
５−ニトロ−３−チアゾール−５−イルピリジン−２−オール（２１８mg、０．９７７mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）のメタノール（５mL）溶液を１気圧下室温で５時間水素化した。生じた混合物はセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１７０mgの表題化合物を得た。該表題化合物は精製を行わずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝４．３８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９４．１５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９ａｎｄ０．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−ニトロ−３−チアゾール−５−イルピリジン−２−オール
【０８８８】
【化３１２】
2008508358.tif 000341
【０８８９】
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（１．３３ｇ、５．００mmol）、チアゾール（２．１３ｇ、２５．０mmol）、酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５．０mmol）およびテトラキス（トリスフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．４mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液中でＮ２を１０分間発泡させた。ついで混合物を１２０℃まで加熱して１７時間攪拌した。溶媒は真空中で除去した。残渣をメタノール（５mL）およびジクロロメタノール（１０mL）とともに３０分間攪拌した。固体を濾過により採取して、ジクロロメタン（２mL）および水（８mL×３回）で洗浄し、真空中で乾燥して表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１３．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２４．０９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８９０】
（実施例２７０）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（１−メチル−６−オキソ−５−チアゾール−５−イル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０８９１】
【化３１３】
2008508358.tif 000342
【０８９２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３３mg、０．３９８mmol）の１−ブタノール（２．０mL）溶液に、５−アミノ−１−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９９．０mg、０．４７８mmol）を添加した。反応物を１２０℃で１５時間攪拌した。ＤＭＦ（約１．５mL）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０６．０８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−１−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８９３】
【化３１４】
2008508358.tif 000343
【０８９４】
１−メチル−５−ニトロ−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２９０mg、１．２２mmol）のエタノール（１０mL）溶液にＳｎＣｌ２（２．３４２ｇ、１２．２２mmol）を添加した。混合物を９０℃で１５時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を滴下して反応をｐＨ９〜１０に調整した。生じた溶液はセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮乾燥して粗生成物を得た。該粗精製物は精製を行わずに次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０８．２１［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−メチル−５−ニトロ−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８９５】
【化３１５】
2008508358.tif 000344
【０８９６】
３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８４０mg、３．０mmol）、チアゾール（１２８０mg、１５．０mmol）、酢酸カリウム（０．８８３ｇ、９．０mmol）、およびテトラキス（トリスフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４３ｇ、０．２１mmol）ＤＭＦ（８mL）溶液によりＮ２を１０分間発泡させた。ついで該混合物を１２０℃まで加熱し、２８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。黒色の残渣をメタノール（８mL）および塩化メチレン（２５０mL）の混合物中で溶解した。水（３０mL）および飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１５mL）を添加した。層を分離し、水性相を塩化メチレン（８０mL×３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および減圧下で約１５mLまで濃縮した。沈殿した生成物を濾過により採取して目的生成物を黒色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７０（ｓ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０８９７】
【化３１６】
2008508358.tif 000345
【０８９８】
３−ヨード−５−ニトロピリジン−２−オール（２．６６ｇ、１０．０mmol）のＴＨＦ（３０mL）溶液を−２０℃まで冷却した。ＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．６００ｇ、１５．０mmol）を３回に分けて慎重に添加した。この温度で３０分間攪拌後、ヨウ化メチル（６．２３mL、１００．０mmol）をシリンジで滴下した。生じた混合物を室温まで３０分間加温した。室温で１８時間攪拌を続けた。水（１５mL）を慎重に加えて反応を急冷した。ＴＨＦを減圧下で除去し、塩化メチレン（８０mL）を水相に添加した。層を分離し、水相を塩化メチレン（５０mL×２回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および濃縮して目的生成物を黄色結晶性固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８０．９６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０８９９】
（実施例２７１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−{３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニルアミノ}−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９００】
【化３１７】
2008508358.tif 000346
【０９０１】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの反応の一般的手順に従って、３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニルアミンを使用して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｑ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２９．０６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニルアミン
【０９０２】
【化３１８】
2008508358.tif 000347
【０９０３】
メタノール（５mL）中のジメチル−{２−［２−（３−ニトロフェニル）イミダゾール−１−イル］エチル}アミン（８８mg、０．３４mmol）を１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg）の存在下で１６時間水素化した。反応混合物はセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得た。該表題化合物は精製を行わずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２３（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３１．２２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ジメチル−{２−［２−（３−ニトロフェニル）イミダゾール−１−イル］エチル}アミン
【０９０４】
【化３１９】
2008508358.tif 000348
【０９０５】
Ｎ２下室温で、２−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．１８９ｇ、１．００mmol）および（２−ブロモエチル）ジメチルアミンハイドロブロマイド（０．２８０ｇ、１．２０mmol）の無水ＤＭＦ（５mL）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１６０mg、４．０mmol）を２回に分けて慎重に添加した。混合物を室温で１５時間攪拌した。水（０．３mL）を慎重に加えて反応を急冷した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨジクロロメタン溶液）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２４（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｑ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６１．１７［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
２−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【０９０６】
【化３２０】
2008508358.tif 000349
【０９０７】
３−ニトロベンズアルデヒド（４．５３ｇ、３０．０mmol）、４０％グリオキサール水溶液（２３．９ｇ、１６５mmol）、および酢酸ナトリウム（１１．６ｇ、１４１mmol）を室温で水酸化アンモニウム水溶液（２８〜３０重量％）９０mLおよびメタノール１８０mL中で溶解した。この溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）８０mLを添加した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３００mL×３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過、および濃縮して黒色油性残渣を得た。この残渣をシカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２溶液）により精製して表題化合物を淡褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９０．１８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９０８】
（実施例２７２）
４−{４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９０９】
【化３２１】
2008508358.tif 000350
【０９１０】
封管内に、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６８mg、１．１０mmol）、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミン（２１０mg、１．３２mmol）、トリフルオロ酢酸（８４７μl、１１．０mmol）および１−ブタノール（１０mL）を添加した。上記混合物を８０℃で２４時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ中で溶解し、ＭＳ接続精製に供して褐色油を得た。該褐色油を再度精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：６＝１．５２（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７，４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５８．０６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミン
【０９１１】
【化３２２】
2008508358.tif 000351
【０９１２】
化合物を、溶媒としてエタノールを用いること以外はジメチル−{２−［２−（３−ニトロフェニル）イミダゾール−１−イル］エチル}アミン]調製の手順に従って、２−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールから得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝５．１４（ｓ，２Ｈ），６．５２−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１０６．１９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９１３】
（実施例２７３）
４−{４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０９１４】
【化３２３】
2008508358.tif 000352
【０９１５】
４−{４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９．４mg、０．１１８mmol）のメタノール（１．０mL）溶液に、ＨＣＬメタノール溶液（９Ｍ、１．０mL）を添加した。上記混合物を室温で４時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ついでＤＭＦ（２mL）中で懸濁した。上記懸濁液にトリエチルアミン（１５９μl、１．１８mmol）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．８μl、０．１３０mmol）を添加した。上記混合物をＮ２雰囲気下室温で１時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮して褐色油を得、該褐色油をＨＰＬＣにより精製して表題化合物を生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３５（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆７．６Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ），７．７５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５７．１２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９１６】
（実施例２７４）
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−{３−［２−ジメチルアミノエチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル}フェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９１７】
【化３２４】
2008508358.tif 000353
【０９１８】
３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニルアミン（１１０mg、０．４７８mmol）を、ｔｅｒｔ−ブチル４（クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３３mg、０．３９８mmol）の１−ブタノール（２．０mL）溶液に添加した。反応物を１２０℃で４８時間攪拌した。ついで１Ｎ  ＨＣＬエーテル溶液０．８mLを添加し、混合物をさらに１２０℃で１５時間攪拌した。液体クロマトグラフィー−質量分析の結果、置換反応が完了し、望ましい生成物中のＢＯＣ基が完全に除去されたことが確認された。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３４７mg、１．５９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４７mL、１．９９mmol）を添加し、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（約１．５mL）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＨＰＬＣ精製により精製して表題化合物を生産した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５２（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニルアミン
【０９１９】
【化３２５】
2008508358.tif 000354
【０９２０】
ジメチル−{２−［５−（３−ニトロフェニル）イミダゾール−１−イル］エチル}アミン（１４０mg、０．５４mmol）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０mg）メタノール溶液（８mL）を含む溶液を水素圧１気圧下で５時間水素化した。反応混合物はセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮乾燥して望ましいアミンを生産した。当該アミンは精製を行わずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝２．１５（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３１．２９［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ジメチル−{２−［５−（３−ニトロフェニル）イミダゾール−１−イル］エチル}アミン
【０９２１】
【化３２６】
2008508358.tif 000355
【０９２２】
３−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．００ｇ、６．４７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２．２８ｇ、２５．９mmol）、およびｐ−トルエンスルホン酸（２．２３ｇ、１２．９mmol）をキシレン（１５０mL）中で混合して攪拌した混合物を４８時間還流した。室温まで冷却後、水（２０mL）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１５mL）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０mL×３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８％ＭｅＯＨ）で精製して望ましい生成物を生産した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝２．１５（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６１．２４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９ａｎｄ０．７１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−［２−（３−ニトロフェニル）−２−オキソエチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
【０９２３】
【化３２７】
2008508358.tif 000356
【０９２４】
４（３Ｈ）−キナゾリノン（２．１９ｇ、１５．０mol）無水ＤＭＦ（１０mL）溶液にＮａＨ（６０％鉱油分散液、０．７１９ｇ、１８．０mmol）を２回に分けて慎重に添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した。臭化３−ニトロフェナシル（４．３９ｇ、１８．０mmol）を添加し、生じた懸濁液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水（１０mL）および４Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加してｐＨを約６に調節した。濾過により固形物質を集め、水（２０mL）およびジクロロメタン（２０mL×３回）で洗浄して表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．０６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９２５】
（実施例２７５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル−アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９２６】
【化３２８】
2008508358.tif 000357
【０９２７】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの反応のための一般的方法に従って、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−フェニルアミンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２６−６．３０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０８．０３［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．７２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９２８】
（実施例２７６）
ｔｅｒｔ−ブチル４−{４−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９２９】
【化３２９】
2008508358.tif 000358
【０９３０】
表題化合物は、アミンとｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの反応のための一般的方法に従って、３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４８（ｄｔ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．５９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８９．１４［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミン
【０９３１】
【化３３０】
2008508358.tif 000359
【０９３２】
乾燥したフラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５５３ｇ、２．００mmol）を入れた。水酸化リチウムアルミニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１０mL、１０．０mmol）をＮ２下でシリンジでゆっくりと添加した。生成した混合物を室温で一晩攪拌した。水（０．５mL）を慎重に添加して反応物を急冷した。生成した混合物を濾過した。濾液を濃縮乾燥して表題化合物を白色固体として得た。当該白色固体はさらなる精製を行わずに次の段階で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．８０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．５４−６．５９（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９３３】
（実施例２７７）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ピペリジン−４−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９３４】
【化３３１】
2008508358.tif 000360
【０９３５】
表題化合物も上記反応混合物から単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝２．８，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５６−６．６４（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７５．１２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９３６】
（実施例２７８）
４−{４−［４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニルアミノ］７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９３７】
【化３３２】
2008508358.tif 000361
【０９３８】
封管内の４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６７mg、０．５００mmol）、４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（１４９mg、０．６００mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）、およびトリフルオロ酢酸（３８５μl、５．１８mmol）の混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、炭酸水素ナトリウム（５０４mg、６．００mmol）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２０mg、０．５５０mmol）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）を添加し、Ｎ２下室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して褐色油を得た。当該褐色油をＥｔＯＡｃ（３０mL）中で溶解し、水（２０mL×３回）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮して淡褐色油を得た。当該淡褐色油をＨＰＬＣにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５１（ｓ，９Ｈ），１．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０７．１７（７５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−フルオロ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０９３９】
【化３３３】
2008508358.tif 000362
【０９４０】
Ｐｄ／Ｃ（１０重量／重量％、５０％水、７７mg）を、３−フルオロ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミン（３８６mg、１．５７mmol）のメタノール（１０mL）溶液に添加した。上記混合物を脱気し、ついでＨ２バルーンを作用させた。混合物をＨ２雰囲気下室温で一晩攪拌した。追加のＰｄ／Ｃ（１０重量／重量％濃度、５０％水、７７mg）を添加して、攪拌を一晩続けた。混合物を濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を褐色油として得た。当該褐色油はさらなる精製を行わずに次の反応に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５５−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），６．２９−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．３８−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０９４１】
【化３３４】
2008508358.tif 000363
【０９４２】
乾燥したフラスコに４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５mg、２．００mmol）およびＴＨＦ（１０mL）を入れた。水素化リチウムアルミニウム（１ＭＴＨＦ溶液、２０mL、２０．０mmol）をＮ２下でシリンジでゆっくりと添加した（反応は非常な発熱反応であった）。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。水を慎重に添加して反応物を急冷した。生じた混合物を濾過し、濾液を濃縮乾燥して表題化合物を褐油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０６．２６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９４３】
【化３３５】
2008508358.tif 000364
【０９４４】
一口丸底フラスコ中に、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１７６０mg、８．０００mmol）、炭酸カリウム（２２１０mg、１６．００mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２０mg、８．８００mmol）、水（８mL）および１，４−ジオキサン（３２mL）を添加した。このフラスコを脱気し、Ｎ２を３回充填し、ついで［１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体およびＣＨ２Ｃｌ２（１：１）（３３０．０mg、０．４０００mmol）を添加した。この混合物を脱気し、再度Ｎ２を３回充填してから１００℃で１６時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ついでＥｔＯＡｃ／ヘキサン５％１８００mL、１０％１０００mL、１５％１０００mL、および２０％１０００mLで溶出しながらシリカゲル（２４０ｇ）で精製し、表題化合物を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２３．２２（１００）［ＭＨ＋−ＢＯＣ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９４５】
（実施例２７９）
４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９４６】
【化３３６】
2008508358.tif 000365
【０９４７】
封管内で４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３４mg、０．４００mmol）および３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（７０．６mg、０．４８０mmol）をｎ−ＢｕＯＨ（３mL）中に混合した混合物を１２０℃で１７時間加熱し、真空中で濃縮して褐色固体を得た。当該褐色固体はＭＳ接続精製システムを用いて精製し、表題化合物をベージュ色固体として生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５２（ｓ，９Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１４−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．１２（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミン
【０９４８】
【化３３７】
2008508358.tif 000366
【０９４９】
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−１，３−ベンゾイミダゾール（８５．０mg、０．４８０mmol）のエタノール（３mL）懸濁液にＰｄ／Ｃ（１７mg、１０％濃度、５０％水）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２を充填した。混合物をバルーン圧下、室温で１６時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を桃色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）；δ＝３．６７（ｓ，３Ｈ），６．６９−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．８Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４８．１６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９５０】
（実施例２８０）
４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０９５１】
【化３３８】
2008508358.tif 000367
【０９５２】
４−{４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル}−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７９）（５９．４mg、０．１１８mmol）のメタノール（１．０mL）溶液中にＨＣｌメタノール溶液（９Ｍ、１．０mL）を添加した。上記混合物を室温で４時間攪拌した。その後、混合物を真空中で濃縮し、ＤＭＦ（２mL）中で懸濁した。上記懸濁液中にトリエチルアミン（１５９μl、１．１８mmol）およびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．８μl、０．１３０mmol）を添加した。上記混合物をＮ２下で室温で１時間攪拌し、真空中で濃縮して褐色油を得た。当該褐色油はＭＳ接続精製システムを用いて精製し、表題化合物を生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３７（ｓ，９Ｈ），２．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．８Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４５．１１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９５３】
（実施例２８１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキサミド
【０９５４】
【化３３９】
2008508358.tif 000368
【０９５５】
ベンゾチアゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミントリハイドロクロライド（２３mg、０．０５０mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７mL、０．４０２mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を室温で３０分間攪拌した。イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２mL、０．１０mmol）をシリンジで滴下した。生じた混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．５mL）を添加して反応物を急冷した。混合物全体を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して望ましい生成物を生産した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２８（ｓ，９Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１１．９９（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４８．０８［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ベンゾチアゾール−５−イル−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン三塩酸
【０９５６】
【化３４０】
2008508358.tif 000369
【０９５７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（２８．３mg、０．０６３mmol）のＭｅＯＨ（３mL）懸濁液中に、４ＮＨＣｌ水溶液（３mL）を添加した。混合物を６０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を黄色固体として得た。当該黄色固体は精製せずに次の段階で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．０６［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９５８】
（実施例２８２）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【０９５９】
【化３４１】
2008508358.tif 000370
【０９６０】
表題化合物は、アミンのｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートとの反応のための一般的方法に従って、ベンゾチアゾール−５−イルアミンを用いて得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４９．０２［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９６１】
（実施例２８３）
４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９６２】
【化３４２】
2008508358.tif 000371
【０９６３】
封管内で、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．１mg、０．１５０mmol）および３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（２５．０mg、０．１７０mmol）をｉＰｒＯＨ（２．５mL）中で混合した混合物を９０℃（浴温度）まで１６時間加熱した。溶媒を蒸発させて水／ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０mL×３回）で抽出し、合わせた抽出物を鹹水で洗浄、およびＭｇＳＯ４上で乾燥した。抽出物はシリカゲルパッドを通して濾過し、ＴＬＣにより表識される生成物がもはや溶出しなくなるまで５％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄した。真空中で濃縮して淡褐色固体を得た。固体をＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、さらにＭｅＯＨで洗浄して、真空中で一晩乾燥した。表題化合物を融点２４５〜２５０℃（分解する）の白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５９（ｍｃ，２Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４６．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９６４】
（実施例２８４）
１−{４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０９６５】
【化３４３】
2008508358.tif 000372
【０９６６】
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（１２２mg、０．１９０mmol）、１−ピペリジンプロパン酸（４８．４mg、０．３０５mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（７６．７mg、０．４００mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ）（３０．６mg、０．２００mmol）のＤＭＦ（４．５mL）懸濁液中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６７μl、０．９５２mmol）をＮ２下で室温で添加した。透明なワインレッド色の溶液となった反応混合物を室温で１８時間攪拌した。その後、反応混合物を水／飽和ＮａＨＣＯ３液（５mL／５mL）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０mL×４回）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０mL×２回）および鹹水（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して淡褐色油を得た。当該淡褐色油をＭＳ接続精製システムにより精製し、表題化合物を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５１−６．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．００（７０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９６７】
（実施例２８５）
（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸
【０９６８】
【化３４４】
2008508358.tif 000373
【０９６９】
４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８８mg、１．１０mmol）のＭｅＯＨ（１０mL）懸濁液に塩化水素（９Ｍ  ＭｅＯＨ溶液、２．１５mL、１９．４mmol）を添加し、この混合物を室温で３時間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、真空中で乾燥して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．１２（１０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎｓ）＝１．５２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．精製サンプルをＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣにより調製して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒｓ１Ｈ）．
【０９７０】
（実施例２８６）
３−ジメチルアミノ−１−４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルプロパン−１−オン
【０９７１】
【化３４５】
2008508358.tif 000374
【０９７２】
表題化合物（黄色固体）は、１−{４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オンの調製方法に従って、３−ジメチルアミノプロピオン酸を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．２１＆２．２２（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，６Ｈ），２．４７（ｓ，４Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．６８＆３．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．１６＆４．２０（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．４０＆６．４５（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４５．０３（５０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９７３】
（実施例２８７）
３−イミダゾール−１−イル−１−{４−［４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−プロパン−１−オン
【０９７４】
【化３４６】
2008508358.tif 000375
【０９７５】
β−ブロモプロピオン酸（２９．１mg、０．１９０mmol）、１Ｈ−イミダゾール（１９．４mg、０．２８６mmol）、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）およびＤＭＦ（３mL）を混合し、室温で２０時間攪拌した。その後、（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（１２２mg、０．１９０mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸（７６．７mg、０．４００mmol）、および１−ヒドロキシベンゾチアゾール（２７．０mg、０．２００mmol）を上記反応混合物中に添加し、Ｎ２雰囲気下室温で２４時間攪拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中で溶解してＭＳ接続精製に供して表題化合物をベージュ色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．７６−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２＆６．８Ｈｚ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４０（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８．１１（１０）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９７６】
（実施例２８８）
４−［４−（３−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９７７】
【化３４７】
2008508358.tif 000376
【０９７８】
封管内で、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８．２mg、０．１４４mmol）および５−アミノ−３−メトキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０．４mg、０．１５３mmol）をイソプロピルアルコール（３．０mL）中で混合した混合物を８５℃（浴温度）まで１６時間加熱した。その時点での混合物のＬＣ／ＭＳ分析により、生成物（少量）、インダゾール−Ｂｏｃ生成物（多量）、脱Ｂｏｃ生成物（少量）、およびこれらの開始原料の存在が示された。浴温度を９０℃まで上げて、加熱を２日間続けた。室温に到達後、この反応混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５mg、０．０６９mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１mL、０．６mmol）を添加して、透明となった溶液を室温で２時間攪拌した。この時点のＬＣ／ＭＳ分析の結果、脱Ｂｏｃ生成物が生成物に完全に転換されたことが示された。１４．８Ｍのアンモニア水（２．０mL）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌し、９０℃まで５時間加熱した。水酸化ナトリウム（６．５mg、０．１６mmol）を添加し、加熱を一晩続けた。水および飽和ＮＨ４Ｃｌ液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）およびＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）溶液（５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機溶液をシリカゲルのプラグ（６０mLガラスフリット中約１秒）を通して濾過し、これを生成物全体が溶出されるまで５％ＭｅＯＨＣＨ２Ｃｌ２溶液でさらに洗浄した。生成物を含む溶液を真空中で濃縮し一晩乾燥した。水相からの固体を濾過除去し、水で洗浄し、真空中で一晩乾燥した。水相の沈殿物から表題化合物を淡褐色固体として得た。シリカゲルプラグ濾液からは淡褐色固体が得られ、当該固体をＭＤＰでさらに精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４２−２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍｃ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６２．０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
５−アミノ−３−メトキシインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９７９】
【化３４８】
2008508358.tif 000377
【０９８０】
３−メトキシ−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、１．１１mmol）および炭素（０．２４ｇ、２０重量％）に担持されたパラジウム（１０重量％）をＥｔＯＡｃ（２５mL）中に溶解した。フラスコを空にしてＮ２（×５回）を充填し、さらに空にして水素（×１０回）を充填して週末中放置した。この混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物のＤＣＭ溶液をカラムに負荷し、５：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃから７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃまでの段階的溶出を行う、シリカゲル（Ｊｏｎｅｓ、２０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６９（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６４．３（６５）［ＭＨ＋］（ｆｒａｇｍｅｎｔｉｏｎ，ｌｏｓｓｏｆＢｏｃｇｒｏｕｐ）．
３−メトキシ−５−ニトロインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９８１】
【化３４９】
2008508358.tif 000378
【０９８２】
予め乾燥したフラスコに５−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、２．３３mmol）、トリフェニルホスフィン（０．９２ｇ、３．５０mmol）、メタノール（１１５μl、２．８０mmol）および無水ＴＨＦ（１０mL）を添加した。このフラスコを空にし、Ｎ２で置換してから０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６９０μl、３．５０mmol）を５分間滴下した。この混合物を室温で一晩攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈して水に分配した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過して濃縮した。ＤＣＭ溶液のカラムへの負荷およびその後の溶出によるシリカゲル（Ｊｏｎｅｓ、５０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物が白色粉末として生産された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６８（ｓ，９Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．３（２０）［ＭＨ＋］．Ｎ−アルキル化生成物メチル−５−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルもまた単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６８（ｓ，９Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
５−ニトロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロインダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９８３】
【化３５０】
2008508358.tif 000379
【０９８４】
５−ニトロ−１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン（２．００ｇ、１１．２mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３．１７ｇ、１４．５mmol）の懸濁液を無水ＤＣＭ中で０℃で攪拌し、ＤＭＡＰ（０．３４ｇ、２．７９mmol）を添加した。混合物は濃赤色に変化し、１０分後に沈殿物が生成した。この沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した後真空中で乾燥して望ましい生成物をオフホワイト色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３（ｓ，９Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５９．３（１００）［ＭＨ＋］（ｄｉｍｅｒ）．
【０９８５】
（実施例２８９）
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９８６】
【化３５１】
2008508358.tif 000380
【０９８７】
４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３８．１mg、１．９０６mmol、１当量）および１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン（５６７．４mg、３．８５５mmol、２当量）のｎ−ＢｕＯＨ（２６mL）懸濁液を１２０℃で１５時間攪拌した。白色沈殿物を濾別し、ＭｅＯＨで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た。濾液をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムへの乾式負荷の後、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０mLカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ２％→４％→６％で溶出）により精製した。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮し、表題化合物の第２バッチを褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．５３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，５Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，−ＮＨ），１１．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４６．０７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９８８】
（実施例２９０）
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸
【０９８９】
【化３５２】
2008508358.tif 000381
【０９９０】
４．０ＭＨＣｌ１，４−ジオキサン（４．７mL；２０当量）溶液を、４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１５．４mg、０．９３２４mmol、１当量）の１，４−ジオキサン（８mL）懸濁液に添加し、室温で２時間攪拌した。固体を濾別し、ジオキサンで数回洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．３２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ＋−ＮＨ），１１．５６（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），１３．０９（ｓ，Ｈ＋）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４６．１６（３１）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９９１】
（実施例２９１）
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０９９２】
【化３５３】
2008508358.tif 000382
【０９９３】
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（１６６．８mg、０．３６３１mmol、１当量）の無水ＤＭＦ（１７mL）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）（２６０μl、４．１当量）を室温で添加した。溶液を−２０℃まで冷却後、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．５mg、０．３６８mmol、１当量）の無水ＤＭＦ（２mL）を添加した。溶液は室温で1時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却後、追加のイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．４mg、０．１１５mmol、０．３当量）無水ＤＭＦ（１mL）溶液を添加した。反応物を再度室温で４時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨで急冷し、真空中で濃縮し、真空圧下で乾燥した。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムへの乾式負荷の後シリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５ｇ／２５mLカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ１％→５％で溶出］により精製した。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮した。材料をＭｅＯＨ中での粉砕によりさらに精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２８（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｓ，−ＮＨ），６．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，−ＮＨ），１１．８９（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４５．０７（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９９４】
（実施例２９２）
１−{４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オン
【０９９５】
【化３５４】
2008508358.tif 000383
【０９９６】
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（１５５．３mg、０．３３８１mmol、１当量）、１−ピペリジンプロパン酸（１５０．１mg、０．９５４８mmol、２．８当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（４６．７mg、０．３４６mmol、１当量）、およびＰＳ−カルボジイミド（１．３７mmol／ｇ負荷；１００８．７mg、１．３８mmol、４当量）の無水ＤＭＦ（１０mL）懸濁液に、ＤｉＰＥＡ（２９０μl、１．７mmol、５当量）を添加し、室温で１３時間振とうした。樹脂を濾別し、ＤＭＦで数回すすいだ。濾液を中間温度（浴温度：最大４２℃）で真空中で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭ中で再溶解し、減圧下で再度濃縮した。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムに乾式負荷した後シリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０mLカートリッジ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５％→１０％→７Ｎ  ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＤＣＭ３％→５％で溶出］により精製した。生成物を含む分画を合わせて真空中で濃縮し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ−ｄ６）：δ＝１．３０−１．４０（ｍｃ，２Ｈ），１．４５−１．５３（ｍｃ，４Ｈ），２．３０−２．４１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．４１−２．６３（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２３＆４．１３（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５＆６．７７（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８＆８．３９（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，−ＮＨ），１１．９０＆１１．９３（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．１１（４５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７２mM（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【０９９７】
（実施例２９３）
２−（２−メトキシエトキシ）−１−{４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−エタノン
【０９９８】
【化３５５】
2008508358.tif 000384
【０９９９】
表題化合物は、１−{４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−３−ピペリジン−１−イルプロパン−１−オンの調製方法に従い、（２−メトキシエトキシ）−酢酸を用い、粗製材料をＭｅＯＨ中で一度粉砕することにより、オフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４−２．６１（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６４＆３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．１３＆４．１６（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），４．２０＆４．２４（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５＆６．７８（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８＆８．３９（ｓ，ｂｒ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，−ＮＨ），１１．９１＆１１．９４（ｓ，ｒｏｔａｍｅｒｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６２．０８（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１０００】
（実施例２９４）
{４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル}−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【１００１】
【化３５６】
2008508358.tif 000385
【１００２】
（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンｔｒｉｓ−塩酸（７８．１mg、０．１７２mmol、１当量）のＤＭＦ（５mL）懸濁液に、ＤｉＰＥＡ（１８０μl、１．０mmol、６当量）を添加した。この懸濁液を０℃まで冷却後、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸（２８．６mg、０．１７０mmol、１当量）のＤＭＦ（１．５mL）溶液を添加し、この反応物を０℃で２時間攪拌した。追加の０．２当量４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸（６．１mg、０．０３６mmol）のＤＭＦ（１mL）溶液を添加し、この懸濁液を０℃で３時間再度攪拌した。依然として酸塩化物を追加する必要があり、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸（６．１mg、０．０３６mmol、０．２等量）のＤＭＦ（１mL）溶液を添加した。５時間後、以下のようにして反応物を急冷／仕上げした：反応溶液を水中に滴下し、濾過（Ｍフリット）、水および次にＥｔＯＡｃで洗浄、および乾燥し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．３３（ｓ，−ＮＨ），１１．８９（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７２．１４（９）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１００３】
（実施例２９５）
４−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１００４】
【化３５７】
2008508358.tif 000386
【１００５】
Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２２１．１mg、０．３４６mmol、１当量）の無水ＤＣＭ（５mL）・無水ＤＭＦ（４mL）懸濁液に、ＤｉＰＥＡ（４２５μl、２．４３mmol、７当量）をＮ２雰囲気下で添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７８．２mg、０．３５５mmol、１当量）の無水ＤＣＭ（３mL）・無水ＤＭＦ（０．５mL）溶液をシリンジで添加した。反応物を室温で２時間攪拌後、真空中で濃縮した。粗製材料（３５２．４mg）をハイドロマトリックス上に吸着させ、カラムに乾式負荷した後シリカゲルクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、１０ｇ／７０mLカートリッジ、未希釈ＥｔＯＡｃ→ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ５％→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ２％→５％で溶出］により精製した。生成物を含む分画を合わせて真空中で濃縮し、ＨＰＬＣによりさらに精製して表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝１．５０（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．５４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．１２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３４．９２（９５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【１００６】
【化３５８】
2008508358.tif 000387
【１００７】
封管内のＮ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（６４．４mg、０．２６７mmol、１当量）、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．８mg、０．２８６mmol、１当量）、およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０４μl、１．３４mmol、５当量）の２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（４mL）溶液を１００℃で３．５時間攪拌し、真空中で濃縮して粗製表題化合物を得た。Ｎ−ＢＯＣの保護に先立って、仕上げまたは精製は実施しなかった。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３４．９２（１５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９＆１．４０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【１００８】
【化３５９】
2008508358.tif 000388
【１００９】
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−エタン−１,２−ジアミン（１９０．３mg、０．７０７mmol、１当量）のＭｅＯＨ（９mL）懸濁液およびＰｄ／Ｃ（１０％濃度、５０％Ｈ２Ｏ、０．０６当量）を含む反応系にＨ２（気体）を取り込み、反応物を室温で４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトパッド上で濾過し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を硬質の黄色プラスチック様固体として生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ＝２．３４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３７．２０（８９）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−エタン−１,２−ジアミン
【１０１０】
【化３６０】
2008508358.tif 000389
【１０１１】
２−ブロモ−６−ニトロベンゾチアゾール（１９５．２mg、０．７３８４mmol、１当量）のＴＨＦ（８mL）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,２−エタンジアミン（４０５μl、３．６９mmol、５当量）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌後、全溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（×２回）および鹹水（×１回）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。黄色粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ５ｇ／２５mL、１：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ→３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出］で精製した。分画１９〜６１を合わせて真空中で濃縮し、表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２９（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，ｂｒ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６７．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
２−ブロモ−６−ニトロベンゾチアゾール
【１０１２】
【化３６１】
2008508358.tif 000390
【１０１３】
１５０mLビーカー内で、２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（５．１０８９ｇ、２５．３９mmol、１当量）を８５重量％リン酸（２２．６mL、１３当量）と５０℃で激しく混合した。その後、溶液をアセトン／ドライアイス浴を用いて−２０℃まで冷却した。この溶液に、同様に−２０℃まで冷却したＮａＮＯ２（１．９４３ｇ、２８．１６mmol、１．１当量）の水（５．０mL）溶液を１５分間かけてゆっくりと添加した。１時間後、生じた懸濁液をＣｕＢｒ（４．５９３ｇ、３２．０２mmol、１．３当量）の４８％ＨＢｒ（２５．３mL）溶液上に室温で注いで攪拌した。容器に残留した懸濁液は追加のＨＢｒ（約３５mL）で洗い出し、合わせた。１時間後、この混合物を４０℃で２時間加熱した。２時間後、加熱を止めて、反応物を引き続き室温で１６時間攪拌した。粗製混合物を最終容量２００mLまで水で希釈し、ＤＣＭ（×３回）で抽出した。有機物を無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲル上に吸着させて、カラムに乾式負荷した後シリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ５０ｇ／１５０mL、ＤＣＭ：Ｈｅｘ１：１→２：１→未希釈ＤＣＭで溶出］で精製した。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮し、再度クロマトグラフィーを行って表題化合物を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５８．９５／２６０．９６（１００／９６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１０１４】
（実施例２９６）
４−［４−（２−ベンジルアミノベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０１５】
【化３６２】
2008508358.tif 000391
【１０１６】
表題化合物は、ＢＯＣ−無水物の追加当量（合計２当量）を用い、ＤｉＰＥＡは用いず、材料はカラムクロマトグラィーのみで精製した以外は、４−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製方法に従い、Ｎ’２’−ベンジル−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。黄色ガム状物質。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４２（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ，ｓ，−ＮＨ），６．１８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ＋−ＮＨ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１１．５１（ｂｒ，ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５３．９４（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−ベンジル−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン。
【１０１７】
【化３６３】
2008508358.tif 000392
【１０１８】
表題化合物は、以下の変更を除いて、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従い、Ｎ’２’−ベンジルベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。残渣を５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ混合液中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（×１回）および鹹水（×１回）で洗浄し、無水Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。乳濁物はすべて、追加の５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中に溶解し、同様に洗浄した。粗製材料をハイドロマトリックス上に吸着させて、カラムに乾式負荷した後シリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ２ｇ／２０mL、ＭｅＯＨ：ＣＤＭ５％（１〜２４）→１０％（２５〜４１）→７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ５％（４２〜５７）→１０％（５８＋）で溶出］で精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍｃ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍｃ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．９８（１３）［ＭＨ＋−ＢＯＣ］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１１ｍｉｎ（ＭＤＰ［Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ］，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−ベンジルベンゾチアゾール−２,６−ジアミン
【１０１９】
【化３６４】
2008508358.tif 000393
【１０２０】
表題化合物は、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従って、ベンジル−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−アミンを用いて調製した。褐色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．５６（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），４．６１（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５６．１９（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ベンジル−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【１０２１】
【化３６５】
2008508358.tif 000394
【１０２２】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンの調製方法に従い、ベンジルアミンを用いて調製した。変更したワークアップは次の点である：反応過程中に沈殿した固体（アミン塩）を濾過した；水性ワークアップは実施しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝４．７０（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５ｌ（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８６．０３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１０２３】
（実施例２９７）
４−［４−（２−フェネチルアミノベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０２４】
【化３６６】
2008508358.tif 000395
【１０２５】
表題化合物は、４−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製方法に従い、Ｎ’２’−フェネチル−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。オフホワイト色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．４８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，−ＮＨ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，−ＮＨ），１１．９０（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５６７．９８（７７）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−フェネチル−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン。
【１０２６】
【化３６７】
2008508358.tif 000396
【１０２７】
表題化合物は、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従って、Ｎ’２’−フェネチルベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．９６（２５）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−フェネチルベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【１０２８】
【化３６８】
2008508358.tif 000397
【１０２９】
表題化合物は、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従い、（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−フェネチルアミンを用いて調製した。褐色ガム状物質。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７０．１３（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−フェネチルアミン
【１０３０】
【化３６９】
2008508358.tif 000398
【１０３１】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンの調製方法に従い、４当量のフェネチルアミンを用いて調製した。変更したワークアップ：反応過程中に沈殿した固体（アミン塩）を濾過した；水性ワークアップは実施しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３００．１０［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１０３２】
（実施例２９８）
４−４−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０３３】
【化３７０】
2008508358.tif 000399
【１０３４】
表題化合物は、４−４−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−ベンゾチアゾール−６−イルアミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製方法に従い、Ｎ’２’−（２−メトキシエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。淡褐色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４３（ｓ，９Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４，１Ｈ），８．００（ｂｒ，ｓ，−ＮＨ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，−ＮＨ），１１．９１（ｓ，−ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２１．９０（９６）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５４ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−（２−メトキシエチル）Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【１０３５】
【化３７１】
2008508358.tif 000400
【１０３６】
表題化合物は、反応混合物を１００℃で４５分間加熱した以外は、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ’６’−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従って、Ｎ’２’−（２−メトキシエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２１．９４（６１）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５０＆１．６２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
Ｎ’２’−（２−メトキシエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
【１０３７】
【化３７２】
2008508358.tif 000401
【１０３８】
表題化合物は、Ｎ’２’−（２−ジメチルアミノエチル）−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンの調製方法に従って、（２−メトキシエチル）−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−アミンを用いて調製した。桃色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ２），３．６２（ｓ，４Ｈ），５．２６（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２４．２１（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９＆１．０５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
（２−メトキシエチル）−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−アミン
【１０３９】
【化３７３】
2008508358.tif 000402
【１０４０】
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（６−ニトロベンゾチアゾール−２−イル）−エタン−１，２−ジアミンの調製方法に従って、６．７８当量の２−メトキシエチルアミンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．４２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１０（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
【１０４１】
（実施例２９９）
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（４−メトキシ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
【１０４２】
【化３７４】
2008508358.tif 000403
【１０４３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−（３−ヨード−４−メトキシフェニルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１０９．５mg、０．２mmol）、チアゾール（８５．１mg、１．０mmol）、酢酸カリウム（３９．３mg、０．４mmol）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（２３．１mg、０．０２mmol）のＤＭＦ（０．８mL）溶液中で窒素を３分間曝気した。ついでこの混合物を１００℃で加熱し、１７時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＭＦ（〜２mL）中に溶解した。ＤＭＦ溶液を濾過し、ＭＳ接続ＨＰＬＣ精製に供して表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝１．０５（ｓ，９Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）８．９８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０４．９９（ＭＨ＋）．ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９５ｍｏｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
以下の実施例３００〜３０１は、Ｘ＝Ｃ−ＣＮである一般式（Ｉ）で示される化合物である。
【１０４４】
（実施例３００）
４−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０４５】
【化３７５】
2008508358.tif 000404
【１０４６】
４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８mg、０．０１５mmol）、ＤＰＰＦ（４．１mg、０．００７mmol）、水（０．０３mL）およびシアン化亜鉛（３．７mg、０．０３１mmol）のアセトニトリル（３mL）中混合物にＰｄ２ｄｂａ３（３．６mg，０．００４mmol）を添加し、混合物を加熱してＮ２下で一晩還流した。反応混合物を蒸発させ、粗製生成物を溶出液として１０％メタノールＤＣＭ溶液を用いて調製用ＴＬＣにより精製し、４−［５−シアノ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，１Ｈ），３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５．９９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９７ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０４７】
【化３７６】
2008508358.tif 000405
【１０４８】
（５−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン（２５mg、０．０６９mmol）、炭酸カリウム（１９mg、０．１４mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０mg、０．０１４mmol）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．６mg、０．０６９mmol）の混合物に、脱気ＤＭＦ（３mL）および水（０．７５mL）を添加し、混合物を加熱して５時間還流した。反応物に水を添加し、濾過した。沈殿物を水で洗浄し、濾液をＤＣＭで抽出した。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９：１）中に溶解し、ＤＣＭ抽出物と合わせて蒸発させた。粗製生成物を溶出液として８％メタノールＤＣＭ溶液を用いて調製用ＴＬＣで精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１０．８９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
（５−ブロモ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミン
【１０４９】
【化３７７】
2008508358.tif 000406
【１０５０】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６０mg、１．０mmol）のトリフルオロエタノール（６mL）中の混合物のスラリーに、トリフルオロ酢酸（０．０４１mL、０．５２mmol）およびインダゾール（２６６mg、２．０mmol）を添加し、この反応物を封管内で１２０℃で４日間加熱した。この反応物に追加のインドール（６７mg、０．５mmol）を２回、第２日目および第３日目に添加した。反応物を室温まで冷却し、メタノール（２０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加（１mL）し、減圧下で蒸発乾固させた。得られた残渣をメタノール：ＤＣＭ（１：１）混合物で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発し、得られた粗製物質をシリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ７０ｇ／１５０mL、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９６：４で溶出］で精製し、生成物を得た。当該生成物を４：１メタノール：ＤＣＭ混合物で粉砕し、濾過した。得られた沈殿物を真空下で乾燥して表題化合物をオフホワイト色固体として得た。カラムからの低い分極分画を合わせて蒸発し、残渣を３Ｎ  ＮａＯＨメタノール溶液（２mL）とともに３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２mL）で急冷した。水（１０mL）を添加し、濾過して追加の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．６３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【１０５１】
【化３７８】
2008508358.tif 000407
【１０５２】
1−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５８５ｇ、６．９５mmol）無水ＴＨＦ（３３０mL）溶液に−７８℃でＬＤＡ（１１．６mL、１．５Ｍ溶液、１７．３９mmol）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。ヨード（４．８５４ｇ、１９．１２mmol）のＴＨＦ（２０mL）溶液を添加し、−７８℃でさらに２時間攪拌を続けた。この反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、ＤＣＭ（８０mL×４回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下で蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ７０ｇ／１５０mL、ヘキサン：酢酸エチル１００：０→９９：２で溶出］で精製し、表題化合物の混合物を得た。ｍ／ｚ６２４．４１（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿１５ｍｉｎ）．
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【１０５３】
【化３７９】
2008508358.tif 000408
【１０５４】
５−ブロモ−４−クロロピロロピリジン（２４８mg、１．０７mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液に０℃で水素化ナトリウム（３９mg、１．６mmol）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（２２７mg、１．２８mmol）を添加し、混合物を室温まで加温して４時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、ＤＣＭ（２５mL×３回）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ５０ｇ／１５０mL、ヘキサン：酢酸エチル１００：０→９５：０５で溶出］により精製し、表題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．８５（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３９ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）．
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【１０５５】
【化３８０】
2008508358.tif 000409
【１０５６】
５−ブロモ−４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．１ｇ、約１４．０mmol、粗製材料は「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４５巻，２３１７−２３１９ページ（２００４年）」に従って調製）のＩＰＡ（２５０mL）溶液に０℃で２ＮＨ２ＳＯ４（２５mL）を添加し、混合物を室温まで加温して一晩攪拌した。ＩＰＡを３５℃で蒸発させ、残渣に水を添加し、２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。生成した沈殿物を濾過し、水についでヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３３．０１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿１５ｍｉｎ）．
【１０５７】
（実施例３０１）
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０５８】
【化３８１】
2008508358.tif 000410
【１０５９】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０mg、０．０３８mmol）、ＤＰＰＦ（１０．１mg、０．０１８mmol）、水（０．０４mL）およびシアン化亜鉛（８．９mg、０．０７５mmol）のアセトニトリル（４mL）中混合物に、Ｐｄ２ｄｂａ３（７．０mg、０．００７mmol）を添加し、混合物を加熱しＮ２下で一晩還流した。反応混合物を蒸発させ、粗製生成物を、溶出液として７％メタノールＤＣＭ溶液を用いて調製用ＴＬＣにより精製し、表題化合物を淡灰色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．９９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７２．９６（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０６０】
【化３８２】
2008508358.tif 000411
【１０６１】
ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−４−イル］−アミンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０１mg、０．２７２mmol）のＴＨＦ（５mL）中混合物（５５：４５）に、トリエチルアミン（８３mg、０．８１６mmol）、ＤＭＡＰ（５mg）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７mg、０．２１５mmol）を添加し、反応物をＮ２下で室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として４％メタノールＤＣＭ溶液を用いて調製用ＴＬＣにより精製して、４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと表題化合物との混合物を得た。４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−b］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２７．８４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン
【１０６２】
【化３８３】
2008508358.tif 000412
【１０６３】
４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０mg、０．２９mmol）のトリフルオロエタノール（９mL）中のスラリーに、トリフルオロ酢酸（０．１１２mL、１．４６mmol）および６−ベンゾチアゾールアミン（５８mg、１．５mmol）を添加し、反応物を封管内で１２０℃で６日間加熱した。反応混合物に追加の６−ベンゾチアゾールアミン（３９mg、０．２９mmol）を第３日目および第５日目に２回に分けて添加した。反応物を室温まで冷却し、メタノール（２０mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加（１mL）、および減圧下で蒸発乾燥した。残渣をメタノール：ＤＣＭ（１：１）混合物で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、粗製生成物は２５％メタノールＤＣＭ溶液を用いた調製用ＴＬＣにより精製して、ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物をベージュ色固体として得た。ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２７．７９（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔR＝２．１２ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｍ）．５−ブロモ−４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１３．８５（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）．
４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０６４】
【化３８４】
2008508358.tif 000413
【１０６５】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６mg、０．１２mmol）、炭酸カリウム（３６mg、０．２５mmol）、ジクロロｂｉｓ−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９mg、０．０１mmol）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２mg、０．１３mmol）の混合物に脱気ジオキサン（４mL）および水（１mL）を添加し、混合物を５時間加熱還流した。この反応物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、濾過した。ＤＣＭ濾液を蒸発させ、得られた粗製生成物をシリカゲル上クロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、カートリッジ２０ｇ／７０mL、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９９．５：０．５で溶出］で精製して、表題化合物を生産した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１３．８４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．９５ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿１５ｍｉｎ）．
５ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【１０６６】
【化３８５】
2008508358.tif 000414
【１０６７】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、０．１７８mmol）との４：６混合物のＴＨＦ（４mL）溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨメタノール（１mL）溶液を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（２mL）で急冷し、水（５mL）を添加し、混合物を濾過した。得られた沈殿物を水（１０mL×３回）ついでヘキサン（１０mL×３回）で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を白色固体として生産した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５８．７５（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６８ｍｉｎ（ＺＱ２０００，ｎｏｎｐｏｌａｒ＿１５ｍｉｎ）．
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
下記アッセイに記述したすべてのキナーゼは組み換え型であり、ＫＤＲアッセイを除き、Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｄｕｎｄｅｅ、英国）で製造したものであった。アッセイは、測定の場合はＡＴＰに対する見かけのＫｍが１５μM以内で、または１００μM  ＡＴＰにおいて実施した。各酵素に対して、１Ｕ活性は、既知のキナーゼが適切な基質中に３０℃で１分間に１nmolリン酸塩を取り込むことと定義し、最終ＡＴＰ濃度は１００μMとなる。
【１０６８】
個々のキナーゼに対するアッセイＡＴＰ濃度は本文中に含まれる。
【１０６９】
Ａｂｌ（ヒト）−４５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、Ａｂｌ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、５０μM  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ，１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７０】
オーロラ−Ａ（ヒト）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、オーロラＡ（ヒト（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７、０．２mM  ＥＤＴＡ、２００μM  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、５０mMリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７１】
Ｂｌｋ（マウス）−１２０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、Ｂｌｋ（マウス）（５〜１０mU）を５０mMトリス  ｐＨ７．５、０．１mM  ＥＧＴＡ、０．１mM  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  β−メルカプトエタノール、０．１mg／mLポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、反応物の１０μLをフィルターマットＡ上に滴下し、７５mMリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７２】
Ｂｍｘ（ヒト）−４５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、Ｂｍｘ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg／mL（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、反応物の１０μLをフィルターマットＡ上に滴下し、７５mMリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７３】
ＣａＭＫＩＩ（ラット）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＣａＭＫＩＩ（ラット）（５〜１０mU）を４０mMヘペス  ｐＨ７．４、５mM  ＣａＣＬ２、３０μg／mLカルモジュリン、３０μM  ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７４】
ｃ−ＲＡＦ（ヒト）−４５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ｃ−ＲＡＦ（ヒト）（５〜１０mU）を２５mMトリス  ｐＨ７．５、０．０２mM  ＥＧＴＡ、０．６６mg／mLミエリン塩基性蛋白質、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７５】
ｃＳＲＣ（ヒト）−２００μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ｃＳＲＣ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、２５０μM  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測する。
【１０７６】
ＥＧＦＲ（ヒト）−１０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＥＧＦＲ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、１０mM  ＭｎＣｌ２、０．１mg／mLポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１，１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応物の１０μLをフィルターマットＡ上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測する。
【１０７７】
ＦＧＦＲ３（ヒト）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＦＧＦＲ３（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、０．１mg／mLポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１０mM  ＭｎＣｌ２、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００com／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応物の１０μLをフィルターマットＡ上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７８】
Ｆｌｔ３（ヒト）−２００μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μLでは、Ｆｌｔ３（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、５０μM  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を５μLの３％リン酸溶液の添加により停止する。ついで、当該反応の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０７９】
ＧＳＫ３β（ヒト）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＧＳＫ３β（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、２０μM  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（ホスホＧＳ２ペプチド）、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により反応を停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、５０mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８０】
ＬｃＫ（ヒト）−９０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＬｃＫ（ヒト）（５〜１０mU）を５０mMトリス  ｐＨ７．５、０．１mM  ＥＧＴＡ、０．１mM  Ｎａ３ＶＯ４，２５０μM  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により反応を停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８１】
ＭＥＫ１（ヒト）−１０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＭＥＫ１（ヒト）（１〜５mU）を５０mMトリス  ｐＨ７．５、０．２mM  ＥＧＴＡ、０．１％  β−メルカプトエタノール、０．０１％  Ｂｒｊｉ−３５、１μM不活性ＭＡＰＫ２（マウス）、１０mM酢酸マグネシウムおよび非放射性ＡＴＰ（要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰの添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、この培養混合物５μLを用いてＭＡＰＫ２（マウス）アッセイを開始する。最終反応容量２５μLでは、ＭＡＰＫ２（ヒト）（５〜１０mU）を２５mMトリス  ｐＨ７．５、０．０２mM  ＥＧＴＡ、０．３３mg／mLミエリン塩基性蛋白質、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００com／pmol、要求濃度）とともに培養する。反応はＭｇＡＴＰ混合物の添加により開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで、当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８２】
ＰＤＫ１（ヒト）−１０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＰＤＫ１（ヒト）（５〜１０mU）を５０mMトリス  ｐＨ７．５、１００μM  ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（ＰＤＫｔｉｄｅ），０．１％  β−メルカプトエタノール、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８３】
ＰＲＫ２（ヒト）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ＰＲＫ２（ヒト）（５〜１０mU）を５０mMトリス  ｐＨ７．５、０．１mM  ＥＧＴＡ、０．１％  β−メルカプトエタノール、３０μM  ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８４】
Ｒｅｔ（ヒト）−７０μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、Ｒｅｔ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、０．２５mM  ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８５】
ｐ７０Ｓ６Ｋ（ヒト）−１５μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μL中で、ｐ７０Ｓ６Ｋ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、１００μM  ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８６】
ＳＧＫ（ヒト）−９０μM  ＡＴＰ：最終反応量２５μLでは、ＳＧＫ（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、３０μM  ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＧＫＫ、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをＰ３０フィルターマット上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８７】
Ｔｉｅ２（ヒト）−２００μM  ＡＴＰ：最終反応容量２５μLでは、Ｔｉｅ２（ヒト）（５〜１０mU）を８mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０、０．２mM  ＥＤＴＡ、０．５mM  ＭｎＣｌ２、０．１mg／mLポリ（Ｇｌｕ、Ｔｒｙ）４：１、１０mM酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（特異的活性約５００cpm／pmol、要求濃度）とともに培養する。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で４０分間培養後、反応を３％リン酸溶液５μLの添加により停止する。ついで当該反応物の１０μLをフィルターマットＡ上に滴下し、７５mMのリン酸中で５分間３回、およびメタノール中で１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計測を行う。
【１０８８】
ＫＤＲ（ヒト）−１８μM  ＡＴＰ：９６穴プレートを０．５μg／７５μL／穴ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）で３７℃で一晩、被覆する。一穴当たり５０μLの５０mMヘペス、ｐＨ７．４、１２５mM  ＮａＣｌ、２４mM  ＭｇＣｌ２、および１８μM  ＡＴＰ±化合物を添加する。この反応をアッセイバッファー中で希釈した３０μL（５ng）ＫＤＲ（プロキナーゼ）の添加により開始する。室温で３０分間培養後、このプレートを洗浄し、ｐＹ−２０  ＨＲＰが結合した抗体を用いてホスホＴｙｒを検出し、続いてＡＢＴＳ試薬（ＫＰＬ）を用いて展開し、４０５ｎｍの吸光度において検出する。
【１０８９】
実施例１〜８１は、入手できるアッセイ結果が制限された実施例２、３，４、８、１１〜１４、２１、２２、２４、３２、３４、７８、および７９を除き、キナーゼＡｂｌ、オーロラＡ、Ｂｌｋ，ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｅｔ、およびＫＤＲの少なくとも２つを、１０μMから１４nMにおける５０％阻害より高いＩＣ５０において阻害する。測定したＩＣ５０は１０μMより低いほうが有利である。このＩＣ５０は５μMより低いほうがより有利である。このＩＣ５０は０．５μMより低いほうがさらにより有利である。このＩＣ５０は０．０５μMより低いほうがさらにより有利である。
【１０９０】
当業者であれば他のアッセイフォーマットを上述したものの代わりに使用可能であるということがわかるであろう。例えば、アルファスクリーン（増幅発光近接均一アッセイ）技術では下記のキナーゼが用いられた。個々のキナーゼのアッセイＡＴＰ濃度は本文中に含む。
【１０９１】
ＫＤＲ（ヒト）−１００μM  ＡＴＰ：９μLの、望ましい濃度のＡＴＰを含む反応混合物、ビオチン標識されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（８４ng／mL）および０．３３４mMバナジン酸塩アッセイバッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロールを含む）溶液を１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ）とともに３８４穴プレートの１つの穴に添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する。ＫＤＲは、酵素希釈バッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５および０．３mM  ＥＧＴＡ）中で最適濃度（ロットごとの基準により最適化）まで希釈する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を室温で６０分間培養する。弱光下で、５μLのＰＴ６６ドナービーズおよびアクセプタービーズ（製造者規定から、２５mMトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡバッファー中で希釈１：２００）を穴に添加する。ついでこのプレートを４時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９２】
ＩＧＦ−１Ｒ（ヒト）−１００μM  ＡＴＰ：３８４穴プレートの１つの穴に、９μLの望ましい濃度のＡＴＰを含む反応混合物、ビオチン標識されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（８４ng／mL）および０．３３４mMバナジン酸塩アッセイバッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール）溶液を１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ）とともに添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する。ＩＧＦ−１Ｒは、酵素希釈バッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５および０．３mM  ＥＧＴＡ、６mM  ＤＴＴ、および０．００３％  ＢＳＡ）中で最適濃度（ロットごとの基準により最適化）まで希釈する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を室温で６０分間培養する。弱光下で、５μLのＰＴ６６ドナービーズおよびアクセプタービーズ（製造者規定から、２５mMトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡバッファー中で希釈１：２００）を穴に添加する。ついでこのプレートを４時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９３】
Ｒｏｎ（ヒト）−１００μM  ＡＴＰ：９μLの、望ましい濃度のＡＴＰを含む反応混合物、ビオチン標識されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（２００ng／mL）および０．３３４mMバナジン酸塩アッセイバッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロールを含む）溶液を１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ）とともに３８４穴プレートの１つの穴に添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する。Ｒｏｎは、酵素希釈バッファー（５０mMヘペスｐＨ＝７．４、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５および０．３mM  ＥＧＴＡ、１mM  ＤＴＴ、および０．００３％  ＢＳＡ）中で最適濃度（ロットごとの基準により最適化）まで希釈する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を室温で６０分間培養する。弱光下で、５μLのＰＴ６６ドナービーズおよびアクセプタービーズ（製造者規定から、２５mMトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００mM  ＭＮａＣｌ、１００mM  ＥＤＴＡ、０．３％  ＢＳＡバッファー中で希釈１：１６０）を穴に添加する。ついでこのプレートを４時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９４】
ＥＧＦＲ（ヒト）−４μM  ＡＴＰ：３８４穴プレートの１つの穴に、１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する）を添加し、ついで９μLの反応混合物（望ましい濃度のＡＴＰをアッセイバッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール）中に添加希釈し、６９．４mM  ＮａＣｌ、ビオチン標識されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（８４．５ng／mL）および０．３３４mMバナジン酸を含む）を添加する。ＥＧＦＲは酵素希釈バッファー（５０mMヘペスｐＨ＝７．４、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール、０．３％Ｂｒｉｊ３５および０．３mMＥＧＴＡ）およびＳｔａｂｌｅｃｏａｔ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）中で最適濃度（ロットごとの基準により最適化）まで希釈し、さらに濃度３mMになるようにＤＴＴを添加する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を室温で２０分間培養する。弱光下で、５μLのＰＴ６６ドナービーズおよびアクセプタービーズ（製造者規定から、２５mMトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、１００mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡバッファー中で希釈１：２００）を穴に添加する。ついでこのプレートを４時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９５】
ＥＧＦＲ（ヒト）−１００μM  ＡＴＰ：３８４穴プレートの１つの穴に、１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する）を添加し、ついで９μLの反応混合物（望ましい濃度のＡＴＰをアッセイバッファー（５０mMヘペス（ｐＨ＝７．４）、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール）中に添加希釈し、６９．４mM  ＮａＣｌ、ビオチン標識されたポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）（８４．５ng／mL）および０．３３４mMバナジン酸を含む）を添加する。ＥＧＦＲは酵素希釈バッファー（５０mMヘペスｐＨ＝７．４、１２．５mM  ＭｇＣｌ２および１％グリセロール、０．３％  Ｂｒｉｊ３５および０．３mM  ＥＧＴＡ）およびＳｔａｂｌｅｃｏａｔ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）中で最適濃度（ロットごとの基準により最適化）まで希釈し、さらに濃度３mMになるようにＤＴＴを添加する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を室温で６０分間培養する。弱光下で、５μLのＰＴ６６ドナービーズおよびアクセプタービーズ（製造者規定から、２５mMトリスＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００mM  ＮａＣｌ、１００mM  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳＡバッファー中で希釈１：２００）を穴に添加する。ついでこのプレートを４時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９６】
ＰＤＫ−１（ヒト）−１００μM  ＡＴＰ：３８４穴プレートの１つの穴に、１μLの化合物（または溶媒対照、通常ＤＭＳＯ、ＤＭＳＯ濃度は１％の濃度に制御する）を添加し、ついで９μLの反応混合物（望ましい濃度のＡＴＰをアッセイバッファー（５０mMトリスｐＨ＝７．４、１５mM  ＭｇＣｌ２、０．１mg／mLウシγグロブロン、２mM  ＤＴＴ中に添加希釈し、ビオチン標識されたペプチド基質（８３．５nM）を含む）を添加する。ＰＤＫ−１（Ｕｐｓｔａｔｅより入手、２００ng／μL）は酵素希釈バッファー（５０mMトリス（ｐＨ＝７．４）、１５mM  ＭｇＣｌ２、０．１mg／mLウシγグロブロン、２mM  ＤＴＴ）中で１：２５０００に希釈する。ついでその穴にこの溶液５μLを添加し、完全な反応混合物を光から保護して室温で２時間培養する。２．５μL／穴の停止バッファー（２０mMトリス／２００nM  ＮａＣｌ中の２００mM  ＥＤＴＡ）を添加し、この混合物を光から保護して室温で１時間培養する。２．５μL／穴の抗体／ビーズ複合体（１：１２５０に希釈した抗体、製造者規定から１：２００に希釈したドナービーズおよびアクセプタービーズ）を添加する。このプレートを光から保護して室温で２時間培養し、アルファクエストプレートリーダー上で読み取る。
【１０９７】
ＰＤＫ−１（ヒト）−４．５μM  ＡＴＰ：ＡＴＰ濃度が異なる以外は同じ方法。
【１０９８】
実施例８２〜３０１は、ただし入手できるアッセイ結果が制限される実施例１０４、１８９、２２５、２２８、２２９、２３１、２３４、２３８、２３９、２４１、２４３、２４４、２５３、２６３、２７０、２７１、２７５、２８２、２８５、２８８、２９７、２９８、および２９９を除き、キナーゼＩＧＦ−１Ｒ、ＰＤＫ−１、ＫＤＲ、ＥＧＦＲ、およびＲｏｎの少なくとも２つを１０μMにおける５０％阻害より高い割合で阻害する。測定されたＩＣ５０が１０μMより低いことが有利である。このＩＣ５０はさらに５μMより低いことがより有利である。このＩＣ５０は０．５μMより低いことが更により有利である。このＩＣ５０は０．１μMより低いことが有利である。
【国際調査報告】
2008508358.tif 000468
2008508358.tif 000469
2008508358.tif 000470