(57)【要約】【課題】がんの治療に効果的で、かつ同時に副作用が少ない薬剤を提供する。【解決手段】本発明は、４−デメチルペンクロメジンのチオカーボネート誘導体及びチオカーバメート誘導体を提供する。それに加えて上記誘導体を含む組成物、及びがんの治療のための上記誘導体の使用も提供する。またそれらの誘導体の調整方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式によって表される４−デメチルペンクロメジン誘導体：
【化１】
2008528631.tif 000012
（式中、ＸがＯであるときはＹはＳであり、ＸがＳであるときはＹはＯ又はＳである；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、炭素数１〜１２のアルキル基、又は、環内の炭素数が６〜１２のアリール基である）、
及びその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記アルキル基が炭素数１〜４のアルキル基である請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
前記アルキル基がメチル基である請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
【化２】
2008528631.tif 000013
【化３】
2008528631.tif 000014
からなる群から選択される、請求項１に記載の誘導体、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
下記式：
【化４】
2008528631.tif 000015
によって表される請求項１に記載の誘導体、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
下記式：
【化５】
2008528631.tif 000016
によって表される請求項１に記載の誘導体、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
下記式：
【化６】
2008528631.tif 000017
によって表される、請求項１に記載の誘導体、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
下記の式：
【化７】
2008528631.tif 000018
によって表される請求項１に記載の誘導体、及びその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
がんの治療に有効な処置量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の体内のがんを治療する方法。
【請求項１１】
前記がんが、乳腫瘍及び脳腫瘍からなる群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記処置量が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たりの量として約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記処置量が、前記哺乳動物の体重１ｋｇ当たりの量として約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が１日〜約２４ヶ月の期間にわたって行われる請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記誘導体が、経口投与、静脈内投与又は腹腔内投与により投与される請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
４−デメチルペンクロメジンを、下記式によって表される化合物：
【化８】
2008528631.tif 000019
又は
【化９】
2008528631.tif 000020
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘ及びＹはＯ又はＳであるが、但しＸ及びＹは同一化合物内で同時にＯではない）
と反応させることを含む、請求項１に記載される誘導体を製造する方法。
【請求項１８】
ＨａｌがＣｌである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記反応が塩基の存在下で行われる請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦政府援助による研究又は開発に関する言及）
本発明は、米国国立衛生研究所の国立がん研究所からの課題番号ＣＡ３４２００の下で提供された資金を使用して行われたものであり、米国政府は本発明の一定の権利を有する。
【０００２】
本開示は、４−デメチルペンクロメジン（以下、本明細書中ではＤＭ−ＰＥＮとも称する）の誘導体、特にＤＭ−ＰＥＮのチオロカーボネート誘導体、チオノカーボネート誘導体及びチオカーバメート誘導体に関する。本開示はまた、４−デメチルペンクロメジンの開示された誘導体を含有する医薬組成物、及び哺乳動物のがんの治療における上記化合物の使用方法にも関する。本開示はまた、開示された化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんの治療は著しく進歩してきたが、依然としてがんは健康上の大きな問題である。ある報告によれば、米国人のうち４人に１人ががんで死亡しているとされている。
【０００４】
公知の化学療用薬剤としては、少し例を挙げると、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、タキソール（Ｒ）（ＴＡＸＯＬ（Ｒ））、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）及びビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）等がある。しかしながら、化学療法用薬剤はその多くが患者にとって望ましくない副作用を生じさせるものである。例えば、特許文献１には、哺乳動物の体内で、ある種の悪性新生物の成長を阻害するのに好適な化合物が報告されている。非特許文献１も参照されたい。しかしながら、開示されている化合物の３，５−ジクロロ−２，４−ジメトキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジン（ペンクロメジンとしても知られている）は、望ましくない副作用が、特に中枢神経系において生じることが知られているため、化学療法用薬剤として満足できるものではない。
【０００５】
ペンクロメジン（ＰＥＮ）は、ジョンズホプキンズ大学腫瘍センター（Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ウィスコンシン大学総合がんセンター、及びエディンバラの西部総合病院でのフェーズＩ治験において評価されたものである。ヒト乳腫瘍異種移植片及び実験的乳腺腫瘍モデルに対する活性に基づいて、乳がんの治療に使用できる可能性を示したものとしては、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５及び非特許文献６を参照されたい。脳内の腫瘍移植片に対するペンクロメジンの活性に基づく脳腫瘍の治療においては、非特許文献７及び非特許文献８を参照されたい。
【０００６】
これらの治験すべてにおいて、静脈内投与後と経口投与後の両方で用量制限神経毒性が認められ、その用量制限神経毒性はＰＥＮのピーク血漿中濃度に比例していた（非特許文献５を参照されたい）。
【０００７】
前臨床研究で報告されたピーク血漿中濃度と比較してはるかに低いピーク血漿中濃度においてこのような毒性があると、ペンクロメジンをより高い用量で投与することができず、抗腫瘍活性が最適となる濃度に到達できない可能性がある（非特許文献９、非特許文献１０）。
【０００８】
非特許文献１１では関連の背景技術をいくつか見出すことができる。この非特許文献１１には、腫瘍保有ラットの組織及び腫瘍内での１４Ｃ−ペンクロメジンの分布を評価するための研究が記載されている。この研究から、脳内の主要な放射性化学種がペンクロメジンであることがわかった。これにより、この薬物の神経毒性が観察されたことが説明できる可能性がある。
【０００９】
４−デメチルペンクロメジン（ＤＭ−ＰＥＮ）は、病人及び齧歯類における主要な血漿代謝産物であることが特定されている（非特許文献２（上掲）及び非特許文献１１、ｐ５４１（上掲）を参照されたい）。またラットにおけるＰＥＮ及びＤＭ−ＰＥＮの神経解剖学的研究では、ＰＥＮ処置群においてのみ小脳の損傷が認められることが明らかとなった（非特許文献１２を参照されたい）。
【００１０】
３，５−ジクロロ−２−メトキシ−４−ヒドロキシ−６−（トリクロロメチル）ピリジンや４−デメチルペンクロメジンは、がんを治療するための化合物として提案されている。特許文献２（Ｈａｒｔｍａｎら）を参照されたい。また非特許文献１３も参照されたい。
【００１１】
最近では、ＤＭ−ＰＥＮの一連のアシル誘導体が調製され、ＭＸ−１腫瘍異種移植片、その他数種のヒト腫瘍異種移植片、及びマウスＰ３８８白血病に対して評価された結果、強力な活性を有することが明らかにされている（非特許文献１４；特許文献３（Ｓｔｒｕｃｋ）及び特許文献４（Ｓｔｒｕｃｋ）を参照されたい）。
【特許文献１】米国特許第４，７１７，７２６号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／４６５３１号パンフレット
【特許文献３】米国特許第６，３７６，５１８号明細書
【特許文献４】米国特許第６，３９１，８９３号明細書
【非特許文献１】Ｐｌｏｗｍａｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４９（１９８９）、１９０９〜１９１５
【非特許文献２】Ｈａｒｔｍａｎら、マウス及びヒトのインビボでのペンクロメジン代謝、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：９５３、１９９６
【非特許文献３】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、ラットにおける１４Ｃ−ペンクロメジンの組織内及び腫瘍内での分布、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２：５４１，１９９６
【非特許文献４】Ｂｅｒｌｉｎら、進行した悪性腫瘍を患う患者のための新規な２段階試験設計を用いるペンクロメジンのフェーズＩ治験及び薬物動態学的試験、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １６：１１４２；１９９８
【非特許文献５】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、固形腫瘍患者における新規なアルキル化剤であるペンクロメジンのフェーズＩ治験及び薬理学的試験、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  １５：１９７４；１９９７
【非特許文献６】Ｊｏｄｒｅｌｌら、静脈内投与されたペンクロメジン（ＮＳＣ３８８７２０、ＣＲＣ８８−０４）（合成α−ピコリン誘導体）のフェーズＩ研究における用量制限神経毒性、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７７：８０８；１９９８
【非特許文献７】Ｐｌｏｗｍａｎら、ヒト及びマウスの腫瘍に対するα−ピコリン誘導体のペンクロメジン（ＮＳＣ３３８７２０）の前臨床抗腫瘍活性、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ４９：１９０９；１９８９
【非特許文献８】Ｈａｒｒｉｓｏｎら、マウスにおけるペンクロメジンの前臨床抗腫瘍活性；交差耐性、スケジュール依存性及び脳における腫瘍移植片に対する経口活性、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５１：１９７９；１９９１
【非特許文献９】Ｂｅｒｌｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３６，２３８（１００５）
【非特許文献１０】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４，４７１（１９９５）
【非特許文献１１】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（Ｍａｒｃｈ  １９９６）、５４１〜５４８
【非特許文献１２】Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、アルキル化剤のペンクロメジンはラット小脳におけるプルキンエ細胞の変性を誘導する、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ，２１：２６９；２００３
【非特許文献１３】Ｗａｕｄら、４−デメチルペンクロメジン（抗腫瘍活性を有し、潜在的に非神経毒性のペンクロメジン代謝産物）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５７：８１５；１９９７
【非特許文献１４】Ｓｔｒｕｃｋら、デメチルペンクロメジン（ペンクロメジンの抗腫瘍活性な非神経毒性代謝産物）のアシル誘導体、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４８：４７，２００１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
がんの治療はこれまで進歩してきたにもかかわらず、依然としてがんの治療に効果的で、かつ同時に副作用が少ない薬剤を得るためには改善の余地がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本開示は、下記式によって表される新規４−デメチルペンクロメジン誘導体：
【００１４】
【化１】
2008528631.tif 000002
【００１５】
（式中、ＸがＯであるときにはＹはＳであり、ＸがＳであるときにはＹはＯ又はＳである；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ炭素数１〜１２のアルキル基、又は、環内の炭素数が６〜１２のアリール基である）、
及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００１６】
本開示の他の態様は、上記開示の化合物を含有する医薬組成物に関する。またさらに別の態様は、哺乳動物の体内でがんを治療する際に本願明細書に開示の化合物を使用する方法に関する。
【００１７】
本開示のさらに他の態様は、上記開示の化合物を調製するための方法に関する。
【００１８】
具体的には、本発明の化合物は、４−デメチルペンクロメジンを、下記式によって表される化合物：
【００１９】
【化２】
2008528631.tif 000003
【００２０】
又は
【００２１】
【化３】
2008528631.tif 000004
【００２２】
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｘ及びＹはＯ又はＳである；但し、Ｘ及びＹは同時に、同一化合物においてＯであることはない）
と反応させることによって製造することができる。
必要であれば、その反応は塩基の存在下で行うことができる。
【００２３】
当業者が下記の詳細な説明を見れば、本開示のさらに別の目的及び利点が容易に明らかになるであろう。なお下記の詳細な記載は、最良の形態を単なる例示として示すことによって、好ましい実施形態を示し、また説明したものにすぎない。当然認識されるとは思うが、本開示の内容は他の実施形態及び異なる実施形態をとることが可能であり、そのいくつかの詳細な点については、本開示の内容から逸脱しない範囲で、種々の自明な観点から改変することができる。従って下記詳細な記載は、本質的に本発明を例示したものであって、発明を限定するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本開示は、下記式によって表される、４−デメチルペンクロメジン化合物の新規な誘導体：
【００２５】
【化４】
2008528631.tif 000005
【００２６】
（式中、ＸがＯであるときには、ＹはＳであり、ＸがＳであるときには、ＹはＯ又はＳである；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ、炭素数１〜１２のアルキル基、又は、環内の炭素数が６〜１２のアリール基である）、
及びその医薬的に許容される塩に関する。
【００２７】
上記アルキル基は、より典型的には１〜４個の炭素原子を含有するものである。上記アルキル基は、ハロ基（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｏ−アルキル基、Ｎ（アルキル）２基、アラルキル基（例えばベンジル基、フェネチル基等）、並びに、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロアラルキル基等の非プロトン性基により置換されていてもよい。
【００２８】
「アリール（基）」という語には、６〜１２個の炭素原子を環部分に有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素基が含まれ、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基及びジフェニル基等が含まれる。これらはそれぞれ置換されていても良い。またピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フリル基及びチエニル基等ヘテロアリール基も含まれる。
【００２９】
好適なアルキル基の例には、メチル基、エチル基及びプロピル基等が含まれる。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等が含まれる。アリール基のうち、最も好ましいものとしては、フェニル基、並びに、フェニル−Ｃ１〜３アルキル基及びベンジル基等のアルキル基で置換された芳香族基が挙げられる。
【００３０】
医薬的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸等の鉱酸由来の塩、並びに、酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸及びアリールスルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸）等の有機酸由来の塩が含まれる。
【００３１】
開示された化合物が哺乳動物のがん、特にヒトのがんの治療に驚くべきほど有用で、かつ有利であることは、本開示の内容に従って見出されたものである。開示の化合物は、４−デメチルペンクロメジン及びペンクロメジンとの比較において、概して優れた活性を発揮することが示されている。そのうえ開示の化合物は、デメチルペンクロメジン及びペンクロメジン（ＰＥＮ）の双方と比較して、毒性が低いものと考えられる。
【００３２】
（開示の化合物の合成方法）
上記開示の化合物を調製するための一般的な手順は下記の通りである。１５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中で４−デメチルペンクロメジン（ＤＭ−ＰＥＮ）を、塩基、例えば０．５ｍｌのトリエチルアミン等で処理し、その後、クロロチオロカーボネート、クロロチオノカーボネート、クロロジチオカーボネート又はチオカルバモイルクロリドのうちいずれかを１当量、５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に混合させた状態で、室温で滴下して加える。溶液を室温で約３０分間撹拌し、水アスピレーターにより溶媒を蒸発させて乾固する。残渣を５ｍｌのアセトンを用いてすりつぶし、ろ過して、トリエチルアミン塩酸塩を取り除く。アセトンろ液の量が１ｍｌになるまで濃縮し、蛍光指示剤を含有する８インチ、２ｍｍのシリカゲルプレートで分離する。主要な紫外可視バンドをアセトンで溶出させ、溶媒を蒸発させることにより、各生成物が高収率で得られる。得られた化合物は、予想された構造に対応する質量数よりも１大きい特有の質量数を示す質量分析、及び、単一の紫外可視成分をもたらす薄層クロマトグラフィーによってその特性を決定することができる。本開示の例示的な化合物を調製するための反応スキームを下記に示す。
【００３３】
【化５】
2008528631.tif 000006
【００３４】
【化６】
2008528631.tif 000007
【００３５】
（インビボでの抗腫瘍性評価）
抗腫瘍性の評価を先に報告されている方法に従って行った（Ｐｌｏｗｍａｎら（上掲）、及びＨａｒｒｉｓｏｎら（上掲）を参照されたい）。無胸腺ＮＣｒ−ｎｕ／ｎｕマウス及びＣＤ２Ｆ１マウスを得て、隔離施設において無菌のフィルターキャップ型ミクロアイソレーターケージに収容する。ＤＭ−ＰＥＮ及び種々の誘導体をヒドロキシプロピルセルロース水溶液中に混合させて懸濁液を調製し、マウスへの腹腔内用（ｉ．ｐ．）注射剤とする。インビボ継代で得られた腫瘍断片（３０〜４０ｍｇ）をマウスの乳房脂肪パッドの中に移植する。
【００３６】
マウス５匹ずつからなるグループに対し、腫瘍が約３００ｍｇの質量に達したときに処置を開始し、すべての処置グループに対して処置を５日間続ける。それぞれの腫瘍の長さと幅を、１週間に２回カリパスによって測定し、腫瘍の質量に換算する。抗腫瘍活性を、賦形剤で処置した対照と比較した場合の腫瘍成長の遅延度合いや、腫瘍の緩解度（部分緩解及び完全緩解）、及び、腫瘍消失生存マウスの存否等に基づいて評価し、対照群の腫瘍が１グラム大に到達したとき（典型的には５７日〜６１日）に実験を終了する。頭蓋内（ｉ．ｃ．）への移植のために、１０６個の細胞を含有するＭＸ−１腫瘍ブライ０．０３ｍｌをマウスの脳の右半球に移植する。
【００３７】
頭蓋内移植片に対する処置を腫瘍移植後１日たってから開始し、５日間続ける。マウスが生存しているか否か毎日監視する。抗腫瘍活性を、賦形剤処置対照群と比較した場合の生存期間の増加率（ＩＬＳ：ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｏｆ  ｌｉｆｅｓｐａｎ）、及び、長期生存マウスの存否に基づいて評価する。
【００３８】
（結果）
各誘導体について、乳房脂肪パッドに移植されたＭＸ−１腫瘍に対する活性を、腹腔内（ｉ．ｐ．）処置により、ＤＭ−ＰＥＮ対照群と同時に評価する。投薬量の範囲は最大耐用処方量を含む１回の処方当たり１３５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇを用いる。チオロカーボネート誘導体はすべてＤＭ−ＰＥＮよりも優れた活性を示し、５匹中１匹又は２匹が腫瘍消失マウスとなる。結果を表１に示す。
【００３９】
しかしながら、チオノカーボネート誘導体及びジチオカーボネート誘導体は、この腫瘍モデルではほんの低い活性を発揮しただけであった（データには示されていない）。
【００４０】
ＤＭ−ＰＥＮのメチルチオロカーボネート誘導体（ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮ）について、頭蓋内に移植されたＵ２５１ヒト神経膠芽細胞腫異種移植片に対する活性が調べられた結果、この誘導体は、この腫瘍に対して、アシル誘導体に匹敵するほどの活性を有することが認められている（Ｓｔｒｕｃｋら（上掲）を参照されたい）。ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮは、頭蓋内に移植されたＤ５４ヒト多形性膠芽細胞腫（抵抗性の高い脳腫瘍の一つ）に対しても評価され、その結果、生存期間は１８％伸びている。これは、中程度の反応であるが、ＢＣＮＵ（悪性神経膠腫（米国では重大な脳腫瘍の一つ）を臨床的に処置するために好んで使用される最新の薬物）によってもたらされる応答と大きな差はない。
【００４１】
チオカーバメート誘導体の抗腫瘍活性を表２に示す。ＭＸ−１ヒト乳腫瘍異種移植片に対する活性を調べたところ、ジメチル誘導体（ＤＭ−ＤＭＴＣ−ＰＥＮ）及びジエチル誘導体（ＤＭ−ＤＥＴＣ−ＰＥＮ）を用いた場合には、ＤＭ−ＰＥＮを用いた場合に発揮される抗主腫瘍活性を超える強い抗腫瘍活性を発揮することが認められる。なおジメチル誘導体とジエチル誘導体ではジメチル誘導体の方が幾分大きな活性を発揮する。
【００４２】
ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮの活性と比較するため、頭蓋内に移植されたＵ２５１ヒト脳腫瘍異種移植片に対するＤＭ−ＤＭＴＣ−ＰＥＮの活性を、ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮと同一の条件下で評価すると、生存期間の増加率（ＩＬＳ）は４４％となる。これはＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮの場合にはＩＬＳが５６％となるのと比べるとわずかに劣っているが、ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮのエチル類似体及びフェニル類似体の活性に等しい。
【００４３】
一連のペンクロメジン（ＰＥＮ）誘導体に対する大きな問題は、神経毒性を有する可能性がある点である。ＰＥＮは、用量制限神経毒性を有するため、乳がんを治療できる可能性のある薬剤としての臨床開発から除かれた。結局、ＰＥＮと共にＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮの神経毒性の行動試験を行って評価したところ、ＰＥＮ群との比較においてＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮ群では身震い等は生じないことが示され、ＤＭ−ＳＭＴＣ−ＰＥＮ群では神経毒性は認められなかった。
【００４４】
【表１】
2008528631.tif 000008
【００４５】
【化７】
2008528631.tif 000009
【００４６】
【表２】
2008528631.tif 000010
【００４７】
【化８】
2008528631.tif 000011
【００４８】
本開示の開示内容に沿うのであれば、４−デメチルペンクロメジンの誘導体は単独で、又は適当に組み合わせて使用することができ、また医薬的に許容される担体及び他の医薬的に活性な化合物（例えば他のがん治療剤等）と組み合わせて使用してもよい。また４−デメチルペンクロメジンの誘導体はその酸付加塩として用いてもよい。適量の活性成分を医薬組成物中に含んでいてもよい。
【００４９】
本明細書における医薬的に許容される担体は当業者に周知のものであって、例えば賦形剤、佐剤、補形薬又は希釈剤等が挙げられる。典型的には、上記医薬的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、かつ、使用条件下では有害な副作用や毒性を全く有しないものである。医薬的に許容される担体には、ポリマーやポリマーマトリックス等が含まれる。
【００５０】
担体を選択する上で、組成物を投与するのに具体的にどのような方法を用いるか、という点がある程度決め手となるであろう。従って本発明の医薬組成物に好適な剤形としては、かなり広範な選択肢がある。下記の経口投与用、エアロゾル投与用、非経口投与用、皮下投与用、静脈内投与用、動脈内投与用、筋肉内投与用、腹腔内投与用、クモ膜下投与用、直腸投与用及び膣投与用の各剤形は単なる例示であり、決してこれらに限定されるものではない。
【００５１】
経口投与に好適な剤形としては、（ａ）液体溶液、例えば水、生理的食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤中に有効量の上記化合物を溶解させたもの等；（ｂ）カプセル、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ及びトローチ剤（これらはそれぞれ所定量の有効成分を固体又は顆粒として含有している）；（ｃ）粉末剤；（ｄ）適当な液体中で調整した懸濁液；及び（ｅ）好適なエマルション等が挙げられる。液体の剤形には水やアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール等の希釈剤を含んでいてもよい。この場合、医薬的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤が添加されていてもよいし、添加されていなくてもよい。カプセルとしては、例えば界面活性剤、滑剤及び不活性充填剤（例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ等）を含有する、通常のハードシェルゼラチンタイプ又はソフトシェルゼラチンタイプのものが挙げられる。錠剤は下記のものを一つ以上含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、アルギン酸、微結晶セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の補形薬、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料、並びに、薬理学的に適合性のある担体。薬用ドロップは有効成分を香料（通常はスクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含むものであってもよい。またゼラチンとグリセリン、あるいはスクロースとアラビアゴム等の不活性基剤中に有効成分を含むトローチ剤、不活性基剤（例えばゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアラビアゴム等）中に有効成分を含有するエマルションやジェル、並びに、有効成分に加えて、本技術分野で知られている担体を含有するエマルションやジェルなども挙げることができる。
【００５２】
４−デメチルペンクロメジンの誘導体は、単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、吸入による投与に用いられるエアロゾル製剤にすることができる。このようなエアロゾル製剤は、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の加圧された受容可能な圧縮不活性ガス中に入れることができる。エアロゾル製剤はまた、ネブライザーやアトマイザー等の非加圧製剤用の薬剤として配合することができる。
【００５３】
非経口投与のために好適な剤形には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を目的の受容者の血液と等張にする溶質を含有する水性及び非水性の等張性無菌注射用溶液、並びに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び防腐剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌の懸濁物が含まれる。上記化合物は、医薬用担体中に、生理学的に許容される希釈剤（例えば無菌の液体又は液体の混合物等）中に混合した状態で投与することができる。なお、そのような液体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連の糖水溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール（例えばプロピレングリコール、又はポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル、オイル、脂肪酸、脂肪酸のエステル若しくはグリセリド、又は、アセチル化された脂肪酸グリセリド等が含まれる。また上記化合物は、医薬的に許容される界面活性剤（例えば石けん又は界面活性剤等）、懸濁化剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等）又は乳化剤や他の医薬用佐剤等と共に投与してもよく、またこれらと共に投与しなくてもよい。
【００５４】
非経口製剤において使用することができる油としては、石油系オイル、動物油、植物油又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナッツ油、 大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、石油系オイル及び鉱油等が含まれる。非経口製剤において使用される好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸等が含まれる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤として使用される好適な石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が含まれる。好適な洗浄剤には、（ａ）ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム等のカチオン性洗浄剤；（ｂ）アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、オレフィン硫酸塩、エーテル硫酸塩、硫酸モノグリセリド、及びスルホコハク酸塩等のアニオン性界面活性剤；（ｃ）脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等の非イオン性界面活性剤；（ｄ）β−アミノプロピオン酸アルキルエステル及び２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩等の両親媒性界面活性剤；及び（ｅ）それらの混合物が含まれる。
【００５５】
非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５重量％〜約２５重量％の有効成分を含有するものである。そのような製剤には、好適な防腐剤及び緩衝剤を用いることができる。注射部位における刺激を最小限に抑えるか、又は刺激を完全になくすために、上記組成物は親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７である非イオン性表面活性剤を１種以上含有してもよい。上記製剤中の界面活性剤の量は約５重量％〜約１５重量％の範囲である。好適な表面活性剤には、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、疎水性基剤にエチレンオキシドの高分子量体が付加したものが含まれる。
【００５６】
医薬的に許容される補形薬もまた当業者には周知である。補形薬を選択する上で、どのような化合物を投与するのか、また組成物を投与するのに具体的にどのような方法を用いるか、という点がある程度決め手となるであろう。従って本発明の医薬組成物に好適な剤形としては、かなり広範な選択肢がある。下記の方法及び補形薬は単に例示にすぎず、決してこれらに限定されるものではない。医薬的に許容される補形薬は、有効成分の作用を妨げず、また不都合な副作用を引き起こさないものが好ましい。好適な担体及び補形薬には、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体の吸収剤及び希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、錠剤化用結合剤、滑剤、香料及び着色剤が含まれる。
【００５７】
上記製剤は、投薬単位（ユニットドース）ごとにアンプルやバイアル等の容器に密封したものでもよいし、複数回分の投薬量（マルチドース）をアンプルやバイアル等の容器に密封したものであってもよい。またその製剤はフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。この場合は使用直前に水等の注射剤用の無菌の液体補形薬を添加するだけでよい。必要時に即時調合される注射用の溶液又は懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。注射用組成物において使用するのに効果的な医薬用担体についての必要な要件は当業者には周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８〜２５０（１９８２））及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ（Ｔｏｉｓｓｅｌ，第４版、６２２〜６３０（１９８６））を参照されたい。
【００５８】
局所投与のために好適な剤形には、有効成分を香料（通常は、スクロースと、アラビアゴム又はトラガカントゴム）中に含む薬用ドロップ；有効成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンとグリセリン、又は、スクロースとアラビアゴム等）中に含むトローチ剤；及び、有効成分を好適な液体担体中に含む口腔洗浄剤、ならびに、有効成分に加えて、本技術分野で公知の担体を含有するクリーム、エマルション及びゲルが含まれる。
【００５９】
さらに、直腸投与のために好適なように、剤形は、乳化基剤又は水溶性基剤等の種々の基剤と混合して得られる坐薬としてもよい。膣投与に好適なように、剤形は、有効成分に加えて、本技術分野において好適であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレー等の剤形であってもよい。
【００６０】
当業者であれば、本発明の化合物を動物に投与するには、種々の適当な方法を用いることができることを理解できるであろう。また、特定の化合物を投与するためには２種以上の投与経路が用いられることもあり得るものの、特定の経路によって投与した場合に、別の投与経路から投与した場合よりも即時的かつ効果的な反応がもたらされる場合があることも理解できるであろう。
【００６１】
本開示はさらに、哺乳動物、特にヒトの体内でがんを処置する方法をも提供する。本発明の方法は、上記で開示された４−デメチルペンクロメジン誘導体の有効治療量を哺乳動物に投与することを含む。
【００６２】
この適用に関し、本発明の方法は、動物、具体的には哺乳動物、より具体的にはヒトに、新生物及び腫瘍の成長の阻害において効果的な化合物を治療に有効な量投与することを含む。
【００６３】
開示された化合物及び組成物は、白血病及びリンパ腫（例えば急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫等）、小児固形腫瘍（例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫等）、成人の一般的な固形腫瘍（例えば肺がん、結腸がん及び直腸がん、乳がん、前立腺がん、泌尿器がん、子宮がん、口腔がん、膵臓がん、メラノーマ及び他の皮膚がん、胃がん、卵巣がん、脳腫瘍、肝臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、食道がんならびに精巣がん等）等の数多くのがんの治療のために投与することができる。
【００６４】
本明細書中に開示される方法は、脳腫瘍、結腸腫瘍、腎腫瘍及び乳腫瘍の治療において、好ましくは結腸腫瘍、脳腫瘍及び乳腫瘍の治療に特に適用可能である。本発明の方法は哺乳動物、特にヒトに対して実施することができる。
【００６５】
動物、特にヒトに投与される服用量は、本発明の枠内において、動物における治療反応を合理的な時間枠内で達成するために十分な量でなければならない。当業者は、投薬量が、動物の健康状態、動物の体重、及びがんの重篤度やがんのステージ等、種々の要因によって変動することを認識するであろう。
【００６６】
一回あたりの好適な服用量は、腫瘍組織内において、活性成分の濃度が、所望の反応を奏することが知られている量に達する服用量である。好ましい投薬量は、制御できないような副作用を伴うことなく、がんが最も抑制される量である。
【００６７】
代表的な治療（処置）において投与される本開示の化合物の総量は、好ましくは、マウスについては約６０ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、ヒトについては約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の間であり、より好ましくは約５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。この総量は、必ずしも限定されないが、典型的には約１日〜約２４ヶ月の期間にわたって、好ましくは２８日〜約１２ヶ月の期間にわたって、その総量よりも少ない量を一回の服用量として、連続して投与される。
【００６８】
一回の服用量のサイズもまた、投与経路、投与時期及び投与頻度、並びに、化合物の投与及び所望の生理学的作用に伴って生じる可能性のある何らかの不都合な副作用の存在、性質及びその程度によって決定される。健康状態や疾患の状態の状況によって、特にその健康状態や疾患の状態が慢性的なものか否かによって、多数回の投与を伴う長期にわたる治療が必要となる場合があることも当業者であれば理解できるであろう。
【００６９】
本開示の方法は、本発明の誘導体とは別の化学療法剤をさらに投与することを含む。任意の好適な化学療法剤をこの目的のために用いることができる。そのような化学療法剤は、典型的には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、ホルモン剤及びその他の薬剤からなる群から選択される。
【００７０】
アルキル化剤である化学療法剤の例には、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、ロムスチン、シクロホスファミド、メルファラン、メクロレタミン、プロカルバジン、チオテパ、ウラシルマスタード、トリエチレンメラミン、ブスルファン、ピポブロマン、ストレプトゾシン、イホスファミド、ダカルバジン、カルボプラチン及びヘキサメチルメラミンが含まれる。
【００７１】
代謝拮抗剤である化学療法剤の例には、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、フロクスウリジン、フルダラビン、クラドリビン及びＬ−アスパラギナーゼが含まれる。
【００７２】
天然物である化学療法剤の例には、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、カンプトテシン類、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エトポシド、マイトマイシンＣ、タキソール（Ｒ）（パクリタクセル）、タキソテール、テニポシド、ビンクリスチン、ビノレルビン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）（プリカマイシン）及びデオキシコフォルマイシンが含まれる。
【００７３】
ホルモン化学療法剤の例には、タモキシフェンが含まれる。上記のその他の化学療法剤の例には、ミトタン、ミトキサントロン、ビンブラスチン及びレバミゾールが含まれる。
【００７４】
上記記載は本開示を例示し、かつ説明するものである。加えて本開示は好ましい実施形態のみを示し、説明したものであるが、既に述べた通り、本開示は上記教示及び／又は関連技術分野の技能や知識に相応する種々の他の組合せ、改変及び周辺領域において使用することが可能であり、また本願明細書中に表された本発明の概念の範囲内で、上記教示及び／又は関連技術分野の技能や知識に相応する変更や改変が可能である。さらに、本明細書中に記載された実施形態は、本願出願人によって知られている最良の態様を説明することを意図したものであり、また当業者が上記の、又は他の実施形態を利用できるように、また特定の応用や用途において要求される種々の改変とともに本開示を利用できるようにすることを意図したものである。従って、本願の詳細な説明は、発明を本明細書中に開示された形態のみに限定することを意図したものではない。また、添付の請求の範囲は、別法の実施形態を包含するものとして解釈されるべきものであることを意図している。
【００７５】
本明細書において引用されたすべての刊行物及び特許出願は、それぞれの個々の刊行物又は特許出願が、参照として援用されることが詳細にかつ個別具体的に示されていたものとして、いかなる目的かに関わらず全ての目的のために本明細書中に参照として援用される。
【国際調査報告】
2008528631.tif 000021