(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB, K, L, F及びSのインヒビターであり、そして従って、それらのプロテアーゼにより介在される疾病の処理において有用である化合物に向けられる。本発明は、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの調製方法に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2008521914.tif 000035
[式中、R1は、水素、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は−アルキレン−X−R9（ここでXは-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、 又は-C(O)O-であり、n1は0〜2であり、そしてR10、 R11及びR12は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であり、そしてR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、ここでR2における芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、そしてさらに、Raにおける芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
R1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、（i）アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、又は（ii）アルキル又はハロから独立して選択された１〜４個のRcにより任意に置換されるか、又は１〜３個のRc（ここで、２個のRcは、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はヒドロキシルから独立して選択され、そして第３のRcは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、-CONR18R19又は‐アルキレン-CONR20R21から独立して選択され、ここでn2は0〜2であり、そしてR14〜R17、 R18及びR20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてR19及びR21は独立して、水素又はアルキルである）により任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで前記へテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
R3は、水素又はアルキルであり；
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X1−R22[ここで、X1は、-NR23-、-O-、 -S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23- 、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、 -OCONR23-、-NR23CONR24-、又は-NR23SO2NR24-（ここで、個々のR23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2）であり、R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである]であり、ここで−アルキレン−X1−R22における前記アルキレン鎖は、１〜６個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され；又は
R3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し；
R5は、水素又はアルキルであり；
R6は、−ハロアルキレン−X2−R25[ここで、X2は単結合、-O-、-S(O)n4-（ここで、n4は0〜2である）であり、そしてR25は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、ここでR25における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより任意に置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され；そして
R7は、炭素−炭素炭結合を通してR7基により置換される炭素原子に結合される、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；ここでR7における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換され、そしてさらに、Rgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRhにより任意に置換される]で表される化合物；又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
R1及びR2が、水素である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R3及びR5が水素であり、そしてR4が‐アルキレン-S(O)n3-R22であり、ここでn3は0〜2であり、そしてR22がアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換される請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R6が-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25は、（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R6が、-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-であり、そしてR25は、（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された、１又は２個のReにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリールである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R6が-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は、（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
R7がアルキルである請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
R7がハロアルキルである請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
R7が、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換された）フェニルであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環がアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRhにより任意に置換される請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
R7が、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより任意に置換された）フェニルである請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
R7が、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換された）ヘテロアリールであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環がアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRhにより任意に置換される請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
R7が、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された、１又は２個のReにより任意に置換された）ピリジニル、チオフェニル、フラニル又はピロリルである請求項５〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し；
R6は、-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-, -S-、又は-SO2-であり、そしてR25は、（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールであり；
R3及びR5は、水素であり；
R7は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、又はアミノカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し；
R6は、-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は、（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールであり；
R3及びR5は、水素であり；
R7は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、又はアミノカルボニルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
R4が、‐アルキレン-S(O)n3-R22であり、ここでn3は0〜2であり、そしてR22がアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換される請求項15又は16記載の化合物。
【請求項１８】
R4が、フェニルメタンスルホニルメチル、 4-tert-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 3-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 4-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 4-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、 4-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロメチルフェニルメタン‐スルホニルメチル、 3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 4-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、 2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、 3-シアノフェニルメタン‐スルホニルメチル、 2-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、 2-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 3-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 4-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 4-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-クロロ-2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、5-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 3、5-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、 2、5-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、3-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、5-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、4-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、6-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-3-メチルフェニルメタンスルホニル-メチル、 4-フルオロ-2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-3 -トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-4-トリフルオロメチル- フェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、 2-クロロ-5-トリフルオロメチル- フェニルメタンスルホニルメチル、 2、4、6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、4、5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2、3、4-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、3、5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、5、6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、 3、4、5- トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-3- イルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、 N-オキシピリジン‐2-イルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、 ピラジン-2-イルメタンス���ホニルメチル、 シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、 シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、 シクロプロピルメタンスルホニルメチル、 チオフェン-2-スルホニルメチル、 5-クロロチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、 又は3、5-ジメチル-イソキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチルである請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R4が、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル又はフェニルメタンスルホニルメチルである請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び１又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項２１】
カテプシンSにより介在される動物における疾病の処理方法であって、請求項１〜19のいずれか１項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び１又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物を前記動物に投与することを含んで成る方法。
【請求項２２】
前記疾病が、喘息、関節炎、アテローム硬化症、COPD，MS、又は乾癬である請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB, K, L, F及びSのインヒビターであり、そして従って、それらのプロテアーゼにより介在される疾病の処理において有用である化合物に向けられる。本発明は、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの調製方法に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
技術状態：
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴づけられる種類のペプチダーゼを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の劣化及びプロセッシングに関連している。しかしながら、高められた発現又は増強された活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常活性が、病理学的結果を有する。これに関しては、一定のシステインプロテアーゼが、多くの疾病状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症及び他の疾病に関連している。例えば、高められたカテプシンBレベル及び酵素の再分布が腫瘍に見出され；従って、腫瘍浸潤及び転移における酵素の役割を示唆する。さらに、異常カテプシンB活性が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、プネウモシスチス・カリニ（pneumocystis carinii）、急性膵炎、炎症性気道疾患、及び骨及び関節障害のような疾病状態に包含される。
【０００３】
破骨細胞及び破骨細胞−関連の多核細胞におけるカテプシンKの卓越した発現、及びその高い膠原溶解活性は、酵素が破骨細胞介在性骨再吸収、及び従って骨異常に関連し、例えばオステオポローシスにおいて存在することを示唆する。さらに、肺におけるカテプシンKの発現及びそのエラスチン分解活性は、その酵素が肺障害において役割を演じていることを示唆する。
【０００４】
カテプシンLは、通常のリソソームタンパク質分解、及びいくつかの疾病状態、例えばメラノーマの転移（但し、それだけには制限されない）に包含される。カテプシンSは、アルツハイマー病及び一定の自己免疫障害、例えば若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡、リウマチ様関節炎、及び橋本の甲状腺炎（但し、それらだけには制限されない）に包含される。さらに、カテプシンSは、アレルギー性障害、例えば喘息；及び同種異系免疫応答、例えば臓器移植又は組織移植の拒絶に包含されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０００５】
システインプロテアーゼ活性の上昇が疾病の病理学及び/又は徴候学に寄与することが認識されている疾病の数の観点から、この種類の酵素の活性を阻害する分子、特にカテプシン、B, K, L, F及び/又はSを阻害する分子が、治療剤として有用であろう。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約：
１つの観点においては、本発明は、下記式（I）：
【化１】
2008521914.tif 000002
[式中、R1は、水素、アルキル、ハロアルキル又はアルコキシアルキルであり；
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は−アルキレン−X−R9（ここでXは-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、 又は-C(O)O-であり、n1は0〜2であり、そしてR10、 R11及びR12は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）であり、そしてR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、ここでR2における芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択された、１，２又は３個のRaにより任意に置換され、そしてさらに、Raにおける芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、１又は２個の置換基により任意に置換され；又は
【０００７】
R1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、（i）アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、又は（ii）アルキル又はハロから独立して選択された１〜４個のRcにより任意に置換されるか、又は１〜３個のRc（ここで、２個のRcは、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はヒドロキシルから独立して選択され、そして第３のRcは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、 -アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、 -アルキレン-COOR17、-CONR18R19又は‐アルキレン-CONR20R21から独立して選択され、ここでn2は0〜2であり、そしてR14〜R17、 R18及びR20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてR19及びR21は独立して、水素又はアルキルである）により任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで前記へテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個の置換基により任意に置換され；
【０００８】
R3は、水素又はアルキルであり；
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X1−R22[ここで、X1は、-NR23-、-O-、 -S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23- 、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、 -OCONR23-、-NR23CONR24-、又は-NR23SO2NR24-（ここで、個々のR23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2）であり、R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルである]であり、ここで−アルキレン−X1−R22における前記アルキレン鎖は、１〜６個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、１，２又は３個のRdにより任意に置換され；又は
【０００９】
R3及びR4は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成し；
R5は、水素又はアルキルであり；
【００１０】
R6は、−ハロアルキレン−X2−R25[ここで、X2は単結合、-O-、-S(O)n4-（ここで、n4は0〜2である）であり、そしてR25は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである]であり、ここでR25における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のReにより任意に置換され、そしてさらに、Reにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリール又はシクロアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRfにより任意に置換され；そして
【００１１】
R7は、炭素−炭素炭結合を通してR7基により置換される炭素原子に結合される、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；ここでR7における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRgにより任意に置換され、そしてさらに、Rgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２又は３個のRhにより任意に置換される]で表される化合物；又は医薬的に許容できるその塩に向けられる。
【００１２】
第２の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び１又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物に向けられる。
第３の観点においては、本発明は、治療的に有効量の式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び１又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物を動物に投与することを含んで成る、カテプシンSにより介在される動物における疾病の処理方法に向けられる。
【００１３】
第４の観点においては、本発明は、式（I）の化合物及び医薬的に許容できるその塩の調製方法に向けられる。
第５の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、患者に投与することを含んで成る、免疫応答、好ましくは有害な免疫応答を患者において引き起こす治療を受ける患者の処理方法に向けられる。好ましくは、免疫応答は、MHCクラスII分子により介在される。本発明の化合物は、治療の前、同時に又は後に投与され得る。好ましくは、治療は、生物製剤による処理を包含する。好ましくは、治療は、小分子による処理を包含する。
【００１４】
好ましくは、生物製剤は、タンパク質又は抗体、好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物性剤は、Remicade（商標）、Refacto（商標）、 Referon-A（商標）、 Factor VIII、 Factor VII、Betaseron（商標）、Epogen（商標）、Enbrel（商標）、Interferon beta、 Botox（商標）、Fabrazyme（商標）、Elspar（商標）、Cerezyme（商標）、Myobloc（商標）、 Aldurazyme（商標）、Verluma（商標）、インターフェロンα、Humira（商標）、Aranesp（商標）、 Zevalin（商標） 又はOKT3である。
【００１５】
好ましくは、処理は、ヘパリン、低分子量へパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用を包含する。
第６の観点においては、本発明は、治療的有効量の式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、処理の必要な動物に投与することを含んで成る、動物への生物製剤の投与により引き起こされる、動物における免疫応答を処理するための方法に向けられる。
【００１６】
第７の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び生物製剤を、臨床試験に参加する個人に投与することを含んで成る、生物製剤についての臨床試験を行う方法に向けられる。
第８の観点においては、本発明は、個人において生物製剤により引き起こされる免疫応答を処理するために、生物製剤、及び式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩により、処理を受ける個人を予防的に処理するための方法に向けられる。
【００１７】
第９の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の存在及び不在下で動物に生物製剤を投与することを含んで成る、生物製剤により引き起こされる免疫応答のために動物における生物製剤の効能の損失を決定するための方法に向けられる。
第10の観点においては、本発明は、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩と共に生物製剤を動物に投与することを含んで成る、動物における生物製剤の効能を改良するための方法に向けられる。
【００１８】
第11の観点においては、本発明は、薬剤の製造のための式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用に向けられる。好ましくは、前記薬剤は、カテプシンSにより介在される疾病の処理への使用のためである。
【００１９】
第12の観点おいては、本発明は、生物製剤による組み合わせ療法のための薬剤の製造のための式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩の使用に向けられ、ここで本発明の化合物は生物製剤により引き起こされる免疫応答を処理する。好ましくは、本発明の化合物は、生物製剤の投与の前に投与される。好ましくは、本発明の化合物は、生物製剤と同時に投与される。好ましくは、本発明の化合物は、生物製剤の投与の後に投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の特定の記載：
定義：
特にことわらない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される次の用語は、本出願の目的のために定義され、そして次の意味を有する。
“脂環式”とは、本明細書において定義されるようなシクロアルキル及びヘテロシクリル環を意味する。
“アルキル”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族基をそれ自体意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のものを包含する。
【００２１】
“アルキレン”とは、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族二価の基、例えばメチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、トリメチレン（-CH2CH2CH2-）、テトラメチレン（-CH2CH2CH2CH2-）、２−メチルテトラメチレン（-CH2CH(CH3)CH2CH2-）、ペンタメチレン（-CH2CH2CH2CH2CH2-）及び同様のものを意味する。
【００２２】
“アミノ”とは、-NH2基を意味する。
“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”とは、それぞれ-NHR及び-NRR’（ ここでR及びR’は独立して、上記に定義されるようなアルキル基である）、例えばメチレンアミノ、ジメチルアミノ、及び同様のものを意味する。
“アルコキシ”とは、-OR基（ここでRは、上記に定義されるようなアルキル基である）、例えばメトキシ、エトキシ及び同様のものを意味する。
【００２３】
“アルコキシカルボニル”とは、-C(O)OR基（ここでRは上記に定義されるようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニルアルキル”とは、-(アルキレン)-C(O)OR基（ここでRは、上記に定義されるようなアルキルである）、例えばメトキシカルボニルメチル、２−又は３−エトキシカルボニルメチル及び同様のものを意味する。
【００２４】
“アルコキシアルキル”とは、上記に定義されるような、１〜６個の炭素原子の直鎖一価の炭化水素基、又は少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１又は２個のアルコキシ基に置換された、３〜６個の炭素原子の枝分かれ鎖の一価炭化水素基、例えば２−メトキシ−エチル、１−、２−又は３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル及び同様のものを意味する。
【００２５】
“アルコキシアルキルオキシアルキル”とは、−（アルキレン）−O−（アルキレン）−OR基（ここでRは上記に定義されるようなアルキル基である）、例えば２−メトキシエチルオキシメチル、３−メトキシプロピルオキシエチル及び同様のものを意味する。
“アミノアルキル”とは、１〜６個の炭素原子の直鎖の単価の炭化水素基、又は少なくとも１、好ましくは１又は２個の-NRR’（ここでRは水素、アルキル又は-CO Ra（Raはアルキルである）であり、そしてR’は水素又は上記に定義されるようなアルキルである）により置換された、３〜６個の炭素原子の枝分かれ鎖の単価の炭化水素基、例えばアミノメチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル及び同様のものを意味する。
【００２６】
“アミノスルホニル”とは、-SO2R基（ここでRは-NRR’(Rは水素、アルキル又は-CORa(
Raはアルキルである）であり、そしてR’は水素、又は上記に定義されるようなアルキルである）、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及び同様のものを意味する。
“アルキルチオ”とは、-SR基（ここでRは上記に定義されるようなアルキル基である）、例えばメチルチオ、エチルチオ及び同様のものを意味する。
【００２７】
“アルキルスルホニル”とは、-SO2R基（ここでRは上記に定義されるようなアルキル基である）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル及び同様のものを意味する。
“アシル”とは、-COR基（ここでRは、上記に定義されるような、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルである）、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−１−イルカルボニル及び同様のものを意味する。
【００２８】
“アミノカルボニル”とは、-CONRR’基（ここでRは水素又はアルキルであり、そしてR’は水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）を意味する。
“動物”とは、ヒト、非ヒト哺乳類（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、馬、ヤギ、ブタ、シカ及び同様のもの）及び非哺乳類（例えば、鳥及び同様のもの）を包含する。
【００２９】
“芳香族炭化水素”とは、構成原子が不飽和環系を形成する成分を意味し、前記環系におけるすべての原子はsp2ハイブリダイズされ、そしてpi電子の合計数は4n+2に等しい。
“アリール”とは、６〜10個の環炭素原子を含む単環式又は融合された二環式環アセンブリー（個々の環は芳香族炭化水素である）、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
【００３０】
“アラルキル”とは、−（アルキレン）−R基（ここでRは上記に定義されるようなアリールである）、例えばベンジル、フェネチル及び同様のものを意味する。
“アリールオキシ”とは、-OR基（ここでRは上記に定義されるようなアリールである）、例えばフェノキシ及び同様のものを意味する。
“アリールオキシアルキル”とは、−（アルキレン）−OR基（ここでRは上記に定義されるようなアリールである）、例えばフェノキシメチル、２−又は３−フェノキシメチル及び同様のものを意味する。
【００３１】
“アリールスルホニル”とは、-SO2R基（ここでRは上記に定義されるようなアリールである）、例えばフェニルスルホニル及び同様のものを意味する。
“生物製剤”とは、疾病の処理又は管理のための生存生物に起因する治療剤を意味する。それらの例は、タンパク質（組換え及び血漿由来の）、モノクローナル又はポリクローナル、ヒト適合された又はネズミ抗体、トキシン、ホルモン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。生物製剤は、種々の疾病、例えば癌、リウマチ様関節炎及び血友病の処理のために現在入手できる。
【００３２】
“カルボキシ”とは、-C(O)OH基を意味する。
“カルボキシアルキル”とは、−（アルキレン）−C(O)OH基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル及び同様のものを意味する。
“シクロアルキル”とは、３〜８個の環炭素原子を含む、一価の飽和又は部分的不飽和の単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル及び同様のものを意味する。
【００３３】
“シクロアルキルオキシ”とは、基−O−R（ここでRは上記に定義されるようなシクロアルキル基である）、例えばシクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ及び同様のものを意味する。
“シクロアルキルアルキル”とは、−（アルキレン）−R基（ここでRは上記に定義されるようなシクロアルキル基である）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル及び同様のものを意味する。
【００３４】
“シクロアルキレン”とは、３〜８個の環炭素原子を含む、二価の飽和又は部分的不飽和の単環式環を意味する。例えば、“R1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と共に、シクロアルキレンを形成する例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには意味しない：
【００３５】
【化２】
2008521914.tif 000003
及び同様のもの。
【００３６】
“二置換されたアミノ”とは、-NRR’基を意味し、ここでRは本明細書において定義されるような、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルであり、そしてR’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、又はアシルである。代表的な例は、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。
【００３７】
“疾病”とは、動物又はその一部のいずれかの不健康な状態を特に包含し、そして動物に適用される医学的又は獣医学的治療により引起される又はそれに付随する不健康な状態、すなわちそのような治療の“副作用”を包含する。
【００３８】
“有害な免疫応答”とは、患者の効果的処理を妨げるか又は患者に疾病を引起す免疫応答を意味する。例として、治療剤又は診断剤のいずれかとしてのネズミ抗体の患者への投与は、続く処理を妨げるか又は妨害するヒト抗マウス抗体の生成を引起す。純粋なネズミモノクローナル抗体に対する抗体形成の発生率は70％以上であり得る（Khazaeli, M. B. など. J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. など. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; 及び Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208を参照のこと）。有害な免疫応答を有する既知の剤の追加の例は、血液凝固因子、例えば第VIII 因子である。
【００３９】
血友病A患者に投与される場合、第VIII 因子は血液が凝固する能力を元に戻す。第VIII 因子はヒトタンパク質であるが、それは、内因性第VIII 因子はそれらの血液に存在しないので、血友病患者において免疫応答を誘発し、そして従って、免疫系に対する外来性抗原として出現する。新しい患者の約29〜33％が、治療投与される第VIII 因子を結合し、そしてそれを中和する抗体を生成するであろう（Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3),pp 273-276を参照のこと）。それらの中和抗体は、正常な血液凝固パラメーターを維持するために多量の第VIII 因子の投与、及び免疫耐性を誘発するために高価な処理レジメを必要とする（Briet E など. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97を参照のこと）。
【００４０】
もう１つの免疫原例は、アデノウィルスベクターである。レトロウィルス治療は、実験的に存続し、そして制限された有用性のものである。１つの理由は、治療用ウィルスの適用が同じか又は類似するウィルスの続く投与を阻止することができる免疫応答を生成することである（Yiping Yang など. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015を参照のこと）。これは、レトロウィルス治療剤がタンパク質の一時的な発現、又は宿主ゲノム中へのウィルス配列の直接的な組み込みに基づかれるべきであることを確かにする。指図された研究が、宿主抗体により認識される複数のウィルス中和エピトープを同定しており（Hanne,  Gahery-Segardなど. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397を参照のこと）、このことは、ウィルス修飾がこの障害を克服するのに十分ではないことを示唆している。本発明は、１つの方法を可能にし、これにより、アデノウィルス治療が反復された適用のために使用されるであろう。
【００４１】
中和抗体を誘発する免疫原性剤のもう１つの例は、良く知られている化粧剤Botoxである。ボツリヌス毒素タンパク質は、クロストリジウム・ポツリナム（Clostridium botulinum）の発酵から精製される。治療剤として、それは、化粧用適用の他に、筋肉障害、例えば頸部失調症のために使用される。反復された暴露の後、患者は、低められた効力をもたらすトキシンに対する中和抗体を生成する（Birklein F. など. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 及び Rollnik, J. D. など. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4を参照のこと）。“有害な免疫応答”とはまた、治療剤により引起される疾病も包含する。この特定の例は、組換えヒトエリトロポイエチン（EPO）を含む治療剤に対する免疫応答である。エリトロポイエチンは、赤血球細胞の増殖を刺激し、そして化学療法又は透析を受けた患者における赤血球細胞計数を回復するために使用される。
【００４２】
数％の患者が、EPOに対する抗体を進行し、そして従って、治療的に投与されたEPO及び彼ら自体の内因性EPOの両者に対して感受性が鈍くなる（Casadevall, N. など, NEJM. 2002, 346, pp 469-475を参照のこと）。彼らは、障害、すなわち赤血球細胞の生成が重度に減じられる純粋な赤血球細胞形成不全にかかる（Gershon S. K. など. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586を参照のこと）。EPO治療のための合併症は、未処理の場合、致死的である。もう１つの特定の例は、ネズミ抗体OKT3（a.k.a., Orthoclone）、すなわち活性化されたT−細胞のCD−３に対して向けられたモノクローナル抗体である。
【００４３】
臨床学的試験においては、OKT3を投与された患者の20〜40％がその治療剤に対する抗体を生成する。それらの抗体は、治療剤を中和する他に、強い宿主免疫反応を刺激する。免疫反応は、高い力価のヒト抗−ネズミ抗体を有する患者が薬物の摂取から特別に制限されるほど十分に強い（Orthocluneパッケージラベルを参照のこと）。最終例は、ヒト抗体治療剤である。Humira（商標）は、TNFに対して指図されたモノクローナル抗体であり、そしてリウマチ様関節炎患者を処理するために使用される。単独で摂取される場合、患者の約12％が中和抗体を進行せしめる。さらに、薬剤を摂取した患者の数％がまた、治療剤により誘発されたIgG−介在性免疫応答である全身性エリテマトーデス様状態を有する（Humiraパッケージラベルを参照のこと）。
【００４４】
“有害な免疫応答”のもう１つの例は、小さな分子の薬物に対する宿主の反応である。一定の化学構造体が免疫認識を刺激するために宿主タンパク質と接合するであろうことは、当業者に知られている（Ju. C. など. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377 及び Kimber I. など. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58.を参照のこと）。この宿主反応の実質的な部分は、介在されるIgGである。IgG介在される特定の“有害な免疫応答”は次のものを包含する：溶血性貧血、Steven-Johnson症候群及び薬物誘発された狼瘡。
【００４５】
“ハロ”とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
“ハロアルキル”とは、１又は複数の、好ましくは１〜５個の“ハロ”原子により、本出願において定義されるようにして置換される、上記に定義されるようなアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル及び同様のもの、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジクロロエチル及び同様のものを包含する。
【００４６】
“ハロアルキレン”とは、１〜６個の水素原子が塩素又は弗素原子により置換され、好ましくは１又は２個の水素が弗素又は塩素原子により置換され、より好ましくはアルキレン鎖の同じ炭素上の２つの原子が弗素原子により置換されている、上記に定義されるアルキレン基、例えばジクロロメチレン、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン及び同様のものを意味する。
【００４７】
“ハロアルコキシ”とは、−OR基（ここでRは、上記に定義されるようなハロアルキル基である）、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ及び同様のものを意味する。
【００４８】
“ヘテロアリール”とは、基又は基の一部として、５〜10個の環原子の芳香族単環式又は多環式成分を示し、ここで前記環原子の１又は複数の好ましくは１，２又は３個の原子が、窒素、酸素又は硫黄から選択され、残りの環原子は炭素である。代表的なヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジリル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノニル、イソキノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、及び同様のものを包含する。
【００４９】
“ヘテロアラルキル”とは、−（アルキレン）−R基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである）、例えばピリジニルメチル、１−又は２−フラニルエチル、イミダゾリルメチル及び同様のものを意味する。
“ヘテロアリールオキシアルキル”とは、−（アルキレン）−OR基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである）、例えばフラニルオキシメチル、２−、又は３−インドリルオキシエチル、及び同様のものを意味する。
【００５０】
“ヘテロアリールオキシ”とは、−OR基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである）を意味する。
“ヘテロアラルキルオキシ”とは、−OR基（Rは上記に定義されるようなヘテロアラルキルである）を意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”とは、−SO2R基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである）、例えばピリジニルスルホニル及び同様のものを意味する。
【００５１】
“ヘテロシクリル”とは、４，５又は６個の炭素環原子の飽和又は部分的不飽和の単又は二環式基を意味し、ここで前記環炭素原子の１又は複数、好ましくは１，２又は３個の-N=, -N-, -O-, -S-, -SO-又は-S(O)2-から選択されたヘテロ原子により置換され、そしてさらに、１又は２個の環原子は任意には、ケト（-CO-）基により置換される。ヘテロシクリル環は、上記に定義されるようなアリール又はヘテロアリール環に任意に融合される。代表的な例は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル及び同様のもの。
【００５２】
“ヘテロシクリルアルキル”とは、本出願において定義されるような−（アルキレン）−ヘテロシクリル基を意味する。代表的な例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：イミダゾリジン−１−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル、チオモルホリン−４−イルメチル−１−オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピペリジルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル及び同様のもの。
【００５３】
“ヘテロシクリルオキシ”とは、−OR基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロシクリルである）、例えばピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ及び同様のものを意味する。
“ヘテロシクリルスルホニル”とは、-SO2R基（ここでRは上記に定義されるようなヘテロシクリルである）、例えばピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル及び同様のものを意味する。
【００５４】
“ヘテロシクリルアルキレン”とは、本出願において定義されるような二価のヘテロシクリル基を意味し、ここでR1及びR2は、それらのR1及びR2の両者が結合される炭素原子と共に、ヘテロシクリルアルキレンを形成する例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：
【００５５】
【化３】
2008521914.tif 000004
ここでRは、発明の要約に定義される置換基である。
【００５６】
“ヒドロキシ”とは、-OH基を意味する。
“ヒドロキシアルキル”とは、１〜６個の炭素原子の一価の線状炭化水素基、又は１又は２個のヒドロキシ基により置換された１〜６個の炭素の一価の枝分かれ鎖の炭化水素基（但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素源上に両者とも存在しない）を意味する。代表的な例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル。
【００５７】
“異性体”とは、同一の分子式を有するが、しかしそれらの原子の結合の性質又は順序において、又はそれらの原子の空間的配置において異なる、式（I）の化合物を意味する。空間的にそれらの原子の配置において異なる異性体は、“立体異性体”と呼ばれる。お互い鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオマー”と呼ばれ、そして重さならない鏡像である立体異性体は“鏡像異性体”又は時々、“光学的異性体”と呼ばれる。４種の同一でない置換基に結合される炭素原子は、“キラル中心”と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーの２つの鏡像異性体形を有し、それは“ラセミ混合物”と呼ばれる。１つよりも多くのキラル中心を有する化合物は、2n-1（ここでｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体対を有する。
【００５８】
１つよりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーそして、又は“ジアステレオマー混合物”と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物として存在することができる。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対的形状により特徴づけられ得る。絶対的形状とは、キラル中心に結合される置換基の空間的配置を意味する。鏡像異性体は、それらのキラル中心の絶対的形状により特徴づけられ、そしてCahn, Ingald and PrelogのR−及びS−序列決定規則により記載される。立体化学的命名法についての慣例、立体化学の決定方法及び立体異性体の分離は、当業界において良く知られている（例えば、"Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992を参照のこと）。式（I）の化合物を記載するためにこの出願において使用される名称及び例示は、すべての可能な立体異性体を包含することを意味することが理解される。
【００５９】
“ケト又はオキソ”とは、（=0）基を意味する。
“一置換されたアミノ”とは、-NHR基（ここでRは本明細書において定義されるような、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである）を意味する。代表的な例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル及び同様のもの。
【００６０】
“ニトロ”とは、-NO2基を意味する。
“任意の”又は“任意には”又は“できる”とは、続いて記載される現像又は状況が存在することができても又はできなくても良く、そしてその記載は、前記現象又は状況が存在する例、及びそれが存在しない例を包含することを意味する。例えば、“Raにおける芳香族環がアルキルから独立して選択された１又は２個の置換基により置換される”とは、芳香族環が本発明の範囲内になるよう、アルキルにより置換されても又は置換されなくても良いことを意味する。
【００６１】
本発明はまた、式（I）の化合物のN−オキシド誘導体を包含する。N−オキシド誘導体とは、窒素原子が酸化された状態（すなわち、N→O）、例えばピリジンN−オキシドに存在し、そして所望する薬理学的活性を有する式（I）の化合物を意味する。
【００６２】
疾病の“病理学”とは、疾病の必須の性質、原因及び進行、並びに疾病工程に起因する構造及び機能的変化を意味する。
“医薬的に許容できる”とは、一般的に安全で、非毒性で且つ生物学的に所望される医薬組成物の調製において有用であることを意味し、そして獣医学的使用及びヒト医薬使用のために許容できることを包含する。
【００６３】
“医薬的に許容できる塩”とは、上記に定義されるように、医薬的に許容でき、そして所望する薬理学的活性を有する、式（I）の化合物の塩を意味する。そのような塩は、無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸及び同様のもの；又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、０−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ベンビンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ[２．２．２]オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトール酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸及び同様のものにより形成される酸付加塩を包含する。
【００６４】
医薬的に許容できる塩はまた、存在する酸プロトンが無機又は有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩を包含する。許容できる無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを包含する。許容できる有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン及び同様のものを包含する。
【００６５】
本発明はまた、式（I）の化合物のプロドラッグも包含する。プロドラッグとは、式（I）の化合物に、代謝手段（例えば、加水分解）によりインビボで転換できる化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、親分子にインビボでの加水分解により転換できる。他方では、カルボキシ基を含む式（I）の化合物のエステルは、親分子にインビボでの加水分解により転換できる。
【００６６】
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物の適切なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタルトレート、メチルスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート及びキネートである。
【００６７】
カルボキシ基を含む式（I）の化合物の適切なエステルは、例えばLeinweber, FJ. Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379により記載されるそれらである。ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物の特に有用な種類のエステルは、Bundgaard など, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507により記載されるそれらから選択された酸成分から形成され得、そして置換された（アミノメチル）−ベンゾエート、例えばジアルキルアミノ−メチルベンゾエート（ここで、２つのアルキル基は一緒に連結され、そして/又は酸素原子又は任意に置換された窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子により中断される）、より特定には、（モルホリノ−メチル）ベンゾエート、例えば３−又は４−（モルホリノメチル）−ベンゾエート、及び（４−アルチルピペラジン−１−イル）−ベンゾエート、例えば３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートを包含する。
【００６８】
“保護された誘導体”とは、反応部位又は部位類が保護基により阻止されている、式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護された誘導体は、式（Ｉ）の化合物の調製において有用であり、又はそれら自体、活性カテプシンＳインヒビターであり得る。適切な保護基の理解できる列挙は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【００６９】
表現“R2, R4又はR6における芳香族又は脂環式環は任意には、それぞれ１〜３個のRa、Rd又はReにより置換される”とは、請求項において使用される場合、それぞれに３個のRa, Rd及びReにより任意に置換される芳香族又は脂環式環を含む、R2, R4及びR6に結合されるすべての基を意味する。芳香族又は脂環式環は、直接的にR2, R4及びR6に結合され得るか、又はR2, R4又はR6に直接的に結合される基の一部であり得る。例えば、R4に関しては、それはRdにより任意に置換される、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X1−R22における環を包含し、ここでX1は、-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、-CO-、 -COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23- 、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、-NR23CONR24-又は -NR23SO2NR24-（ここで、個々のR23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2である）であり、そしてR22はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである。
【００７０】
表現“−アルキレン−X1−R22におけるアルキレン鎖は任意には、１〜６個のハロにより置換される”とは、請求項において使用される場合、ハロにより任意に置換されるX1基のいずれかの側に結合されるアルキレン鎖を意味する。アルキレン鎖は、R22がシクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルアルキルである場合、X1の右側に存在する。
【００７１】
“治療的有効量”とは、疾病の処理のために動物に投与される場合、疾病のためのそのような処理をもたらすのに十分である量を意味する。
“処理”又は“処理する”とは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、そして
（１）疾病にかかりやすくされ得るが、しかし疾病の病状、又は総合的症状をまだ経験していないか又は示していない動物における疾病の発生を妨げ、
（２）疾病の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における疾病を阻害し（すなわち、病状又は総合的症状のさらなる進行を阻止する）、
（３）疾病の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における疾病を改善する（すなわち、病状及び/又は総合的症状を逆転する）ことを包含する。
【００７２】
組合せ治療、すなわち生物製剤による使用に関しての“処理”又は“処理する”とは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、そして
（１）免疫応答にかかりやすくされ得るが、しかし免疫応答の病状、又は総合的症状をまだ経験していないか又は示していない動物における免疫応答の発生を妨げ、
（２）免疫応答の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における免疫応答を阻害し（すなわち、病状又は総合的症状のさらなる進行を阻止する）、
（３）免疫応答の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における免疫応答を改善する（すなわち、免疫応答の明白な表示の程度又は重度、又は範囲又は持続期間を低めるか、又は症状及び/又は総合的症状、例えばMHCクラスII分子による抗原性ペプチドの低められた結合及び表示、T−細胞及びB−細胞の低められた活性化、低められた体液性及び細胞介在性応答、及び特定の免疫応答に特有な場合、低められた炎症、うっ血、痛み、壊死、生物製剤の効力における低められた損失；及び同様のものを逆転する）。
【００７３】
好ましい態様：
発明の要約に示される最も広い範囲内の式（I）の一定の化合物が好ましい。例えば、
A. 化合物の１つの好ましい基は、R1及びR2が水素である基である。
B. 化合物のもう１つの好ましい基は、R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と共に、アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレンを形成する基である。好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、直前に記載された基により任意に置換された、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロへキシレンを形成する。より好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレン、シクロペンチレン又はシクロへキシレンを形成する。最も好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレンを形成する。
【００７４】
C. 化合物のさらにもう１つの好ましい基は、R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と共に、アルキル又はハロから独立して選択された１〜４個のRcにより任意に置換されるか、又は１〜３個のRcにより任意に置換されたヘテロシクリルアルキレンを形成する基であり、ここで前記１〜３個のRcにおいては、２つのRcはアルキル、ハロ、ハロアルキル又はヒドロキシルから独立して選択され、そして第３のRcは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、-アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、-アルキレン-COOR17、-CONR18R19又は- アルキレン-CONR20R21であり（ここでn2は0〜2であり、そしてR14−R17, R18及びR20 は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてR19及びR21は独立し、水素又はアルキルである）、ここでヘテロシクリルアルキレンに結合している基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して置換された、１，２又は３個の置換基により任意に置換される。
【００７５】
好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、上記に記載される任意に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−４−イル−１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロピリミジニル又はヘキサヒドロピリダジニルを形成する。
【００７６】
より好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、アルキル又はハロから独立して選択された１〜４個のRcにより置換されるか、又はアルキル、ハロ又はハロアルキルから独立して選択された１又は２個のRc及びアミノアルキル、アシル、アラルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−アルキレン−CONR20R21又はシクロアルキルから選択された第３のRcにより任意に置換されたピペリジン−４−イルを形成し、ここでヘテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１，２又は３個の置換基により任意に置換される。
【００７７】
最も好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、（メチル, エチル, プロピル, ｎ-ブチル, ｎ-ペンチル, 3- ジメチルアミノプロピル, 4-ジメチルアミノブチル, 3-モルホリン-4-イルプロピル, 3-ピペリジン-l-イル-プロピル, 3- (4-メチルピペラジン-l-イル)プロピル, 3-(l-メチルピペリジン-4-イル)プロピル, 4-モルホリン-4-イルブチル, 2-(2- メトキシエチルオキシ)エチル, 4-メトキシブチル, 4-アミノカルボニルブチル, 3-アミノカルボニルプロピル, 1- エトキシカルボニルピペリジン-4-イル, l,l-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イル, ヒドロキシ, 2,2,2-トリフルオロエチル, tert-ブチル, 1 ,2-ジメチルピペリジン-4-イル, 1 ,2,6-トリメチルピペリジン-4-イル, 1 ,2,2-トリメチルピペリジン-4-イル, l-メチル2-オキソピペリジン-4-イル, l-メチルピペリジン-3-イル, l-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イル, 1- シクロヘキシルピペリジン-4-イル, l-シクロプロピルメチルピロリジン-3-イル, l-ベンジルピロリジン-3-イル,1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン-3-イル, ピロリジン-3-イル, l-ヒドロキシピロリジン-3-イル, l-メチルピロリジン-3- イル, l-エチルピロリジン-3-イル, 1-ｎ-プロピル又はｎ-ブチルピロリジン-3-イルにより１−位置で任意に置換される）l-シクロヘキシルピロリジン-3-イル, l-エチル-2,2-ジメチルピロリジン-4-イル, 1- プロピル-2-メトキシカルボニルピペリジン-4-イル, 2-オキソピロリジン-3-イル, l-エチル-2-オキソピロリジン-3-イル, 1-(1- メチルピペリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル, 1 -エトキシカルボニル-ピペリジン-4-イル, 1 -ベンジルアゼチジン-3- イル, テトラヒドロチオピラン-4-イル- 1 -オキシド, テトラヒドロチオピラン-4-イル- 1 , 1 -ジオキシド 又はピペリジン-4-イル を形成する。
【００７８】
特に好ましくは、R1及び R2は、それらが結合される炭素原子と共に、テトラヒドロチオピラン-4-イル, テトラヒドロチオピラン-4-イル- 1 -オキシド,2- テトラヒドロチオピラン-4-イル- 1,1 -3 -ジオキシド,又は テトラヒドロピラン-4-イルを形成する。
【００７９】
（ａ）上記の好ましい基（A〜C）及びそこに含まれる、より好ましい基においては、化合物のより好ましい基は、下記の通りの基である：
R4は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレ−X1−R22であり（ここで、X1は、-NR23-、-O-、 -S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、 -CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、 -NR23CONR24又は-NR23SO2NR24-であり、ここでR23及びR24は独立して水素、アルキル又はアシルであり、n3は0〜2であり、そしてR22はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである）、ここでR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１，２、又は３個のRdにより任意に置換され；そして
R3及びR5は水素である。
【００８０】
好ましくは、R4は、ベンジル、 4-メトキシベンジル、4-ジメチルアミノブチル、 2- ジメチルアミノカルボニルエチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、3,4-ジクロロベンジル、2-クロロベンジル、4-エトキシベンジル、 4-ニトロベンジル、ビフェン-4-イルメチル、ネフチ-1- イルメチル、ネフチ-2-イルメチル、4-クロロベンジル、3-クロロベンジル、 4-フルオロベンジル、2-フェネチル、4- ヒドロキシベンジル、2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル、2,6-ジフルオロベンジル、2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロピル、2,2- ジクロロ-3-フェニルプロピル、ビフェニル-3-イルメチル、 3-フェニルプロピル又は 2,2-ジメチル3-フェニルプロピルであり、R3及びR5は水素である。
【００８１】
好ましくは、R4は−アルキレン−S(O)n3−R22であり、ここでn3は0〜２であり、そしてR22は、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアシルから独立して選択された１，２又は３個のRdにより任意に置換されており、好ましくは エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、2- メチルチオエチル、2-メチルスルフィニルエチル、2-メチルスルホニルエチル、2-メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、tert-ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、2-フェニルスルファニルエチル、2- フェニルスルホニルエチル、ナフチ-2-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル2-イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル4-イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニル- メチル、フェニルメタンスルホニルメチル、2-フェニルメタンスルホニルエチル、4-tert-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、2-フルオロ- フェニルメタンスルホニルメチル、3-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-クロロフェニルメタンスルファニルメチル、2-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、3-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、4-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、2-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、4-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、3-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、4-トリフルオロメトキシフェニルメタン- スルホニルメチル、2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、2-トリフルオロメチルフェニル- メタンスルホニルメチル、3 -トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル,4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルファニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、2-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、2-ニトロフェニルメタンスルファニルメチル、2-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、2-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、3-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、4-メチルフェニルメタンスルホニルメチル,2-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(3-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(2-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、3-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、4-ジフルオロメトキシフェニルメタン- スルホニルメチル、2-(4-ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2-(2-ジフルオロメトキシベンゼン- スルホニル)エチル、2-(3-ジフルオロメ��キシベンゼンスルホニル)エチル、3-クロロ-2-フルオロフェニルメタン- スルホニルメチル、3,5-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、3,5-ビス-トリフルオロメチルフェニル- メタンスルホニルメチル、2,5-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,5-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、3,4-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-3 -メチルフェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロ-2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル フェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタン- スルホニルメチル、2,4,5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3,4-トリフルオロフェニル- メタンスルホニルメチル、2,3,5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル,2,5,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、3,4,5-トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルファニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イルスルホニル)エチル、2-(ピリジン-4-イルスルホニル)エチル、1- オキシピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタン-スルホニルメチル、チオフェン-2-イルスルホニルメチル、5-クロロチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、又は3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、好ましくは2-(ジフルオロメトキシ)フェニルメタンスルホニルメチルであり、そしてR3及びR5は水素である。
【００８２】
好ましくは、R4は、l-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル、l-メチルピペリジン-4-イルメチル、2- テトラヒドロピラン-4-イルエチル、ピロリジン-1-イルメチル、ピペリジン-1-イルメチル、モルホリン-4-イルメチル、2- モルホリン-4-イルエチル、チオモルホリン-4-イルメチル、l-オキソ-チオモルホリン-4-イルメチル、1,1- ジオキソチオモルホリン-4-イルメチル、テトラヒドロチオピラン-4-イルメチル、1 -オキソテトラヒドロチオピラン-4- イルメチル、l,l-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルメチル、l-メチルピペラジン-4-イルメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、イソプロピルオキシメチル、2-ジメチルアミノエチル、2-ピペリジン-l-イルエチル、2-ピロリジン-l-イルエチル、tert-ブチルオキシメチル、イミダゾール-4-イルメチル、インドール-3-イルメチル、2- ピロリジン-1-イルカルボニルエチル、ピロリジン-1-イルカルボニルメチル、インドール-2-イルメチル、1-ベンジル-イミダゾール- 4-イルメチル、4-エチル-4-メチルピペリジン-l-イルメチル、インドール-1-イルメチル、l-メチル-ピペリジン-2- イルメチル、2,2,- ジフルオロ -3-チエン-2-イルメチル,又はピリジン-4-イルメチルであり、そしてR3及びR5は水素である。
【００８３】
最も好ましくは、R4はイソプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル又は２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり；そして
R3及びR5は水素である。
【００８４】
（ｂ）上記好ましい基（A〜C）及びそこに含まれるより好ましい基においては、化合物のもう１つのさらにより好ましい基は、下記の通りである基である：
R4が１−メチルシクロペンチルメチル又は１−メチルシクロヘキシルメチルであり；そして
R3及びR5は水素である。
【００８５】
（ｃ）上記好ましい基（A〜C）及びそこに含まれるより好ましい基においては、化合物のもう１つのさらにより好ましい基は、下記の通りである基である：
R4は、−アルキレン−S(O)n3−ヘテロアラルキルであり、ここでn3は0〜3であり、そして芳香族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された１，２又は３個のRdにより任意に置換されており、好ましくは4-トリフルオロ- メチルピリジン-2-イルメタン-スルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3- イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジンイルメタンスルファニルメチル、ピリミジンイルメタンスルフィニル-メチル、ピリミジンイルメタンスルホニルメチル、ピラジニルメタンスルファニルメチル、ピラジニルメタンスルフィニルメチル、ピラジニルメタンスルホニルメチル、ピリダジニルメタンスルファニルメチル、ピリダジニルメタンスルフィニルメチル、又はピリダジニルメタンスルホニルメチル、好ましくはピラジン-2-イルメタンスルホニルメチルであり
；そして
R3及びR5は水素である。
【００８６】
（ｄ）上記好ましい基（A〜C）及びそこに含まれるより好ましい基においては、化合物のもう１つのさらにより好ましい基は、下記の通りである基である：
R4は、−アルキレン−SO2−R22であり、ここでR22はヘテロシクリルであり、ここで前記へテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１，２又は３個のRdにより任意に置換される。好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、（アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１、２又は３個のRdにより、より好ましくはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された１又は２個のRdにより任意に置換された）ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルである。
【００８７】
（１）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基、すなわちA、A(a-d)、B、B(a-d)、C及びC(a-d)、及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである。
【００８８】
好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリール（より好ましくは、ピリミジニル又はピリジニル）である。さらにより好ましくは、（メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル又は-SO2NH2から選択されたReにより任意に置換された）フェニル又はピリジニルである。
【００８９】
（２）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基、すなわちA、A(a-d)、B、B(a-d)、C及びC(a-d)、及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル又はアミノスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである。
【００９０】
好ましくは、R25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリール（より好ましくは、ピリミジニル又はピリジニル）である。さらにより好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル又は-SO2NH2から選択されたReにより任意に置換されたフェニル又はピリジニルである。
【００９１】
（３）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基、すなわちA、A(a-d)、B、B(a-d)、C及びC(a-d)、及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意には置換される。好ましくは、R25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換される。
【００９２】
（４）上記の好ましい、より好ましい、及びさらにより好ましい基、すなわちA、A(a-d)、B、B(a-d)、C及びC(a-d)、及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意には置換される。好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換される。
【００９３】
上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基、すなわちA、 A(a-d)、 A(a-d)(l)、A(a-d)(2)、 A(a-d)(3)、 A(a-d)(4)、 B, B(a-d)、 B(a-d)(l)、 B(a-d)(2)、 B(a-d)(3)、 B(a- d)(4)、 C、 C(a-d)、 C(a-d)(l)及び C(a-d)(2)、 C(a-d)(3)、C(a-d)(4)及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の最も好ましい基は、下記の通りの基である：
R7はアルキル、より好ましくはメチル、エチル又は２−プロピルである。
【００９４】
上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基、すなわちA、 A(a-d)、 A(a-d)(l)、A(a-d)(2)、 A(a-d)(3)、 A(a-d)(4)、 B, B(a-d)、 B(a-d)(l)、 B(a-d)(2)、 B(a-d)(3)、 B(a- d)(4)、 C、 C(a-d)、 C(a-d)(l)及び C(a-d)(2)、 C(a-d)(3)、C(a-d)(4)及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の最も好ましい基は、下記の通りの基である：
【００９５】
R7はハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチルである。
上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基、すなわちA、 A(a-d)、 A(a-d)(l)、A(a-d)(2)、 A(a-d)(3)、 A(a-d)(4)、 B, B(a-d)、 B(a-d)(l)、 B(a-d)(2)、 B(a-d)(3)、 B(a- d)(4)、 C、 C(a-d)、 C(a-d)(l)及び C(a-d)(2)、 C(a-d)(3)、C(a-d)(4)及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の最も好ましい基は、下記の通りの基である：
【００９６】
R7は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された１，２又は３個のRgにより任意に置換された）フェニルであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２、又は３個のRhにより任意に置換される。好ましくは、R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニルである。より好ましくは、R7は４−又は３，４−ジフルオロフェニルである。
【００９７】
上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基、すなわちA、 A(a-d)、 A(a-d)(l)、A(a-d)(2)、 A(a-d)(3)、 A(a-d)(4)、 B, B(a-d)、 B(a-d)(l)、 B(a-d)(2)、 B(a-d)(3)、 B(a- d)(4)、 C、 C(a-d)、 C(a-d)(l)及び C(a-d)(2)、 C(a-d)(3)、C(a-d)(4)及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の最も好ましい基は、下記の通りの基である：
R7は、（アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された１，２又は３個のRgにより任意に置換された）ヘテロアリールであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、１，２、又は３個のRhにより任意に置換される。好ましくは、R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された１、又は2個のReにより任意に置換された、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、又はピロリルである。
【００９８】
（D）式（I）の化合物のさらにもう１つの好ましい基は、次の通りである基である：R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである。
【００９９】
好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換された）フェニル又はヘテロアリール（より好ましくは、ピリミジニル又はピリジニル）である。さらにより好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル又は-SO2NH2から選択されたReにより任意に置換されたフェニル又はピリジニルであり；
【０１００】
R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又はチオフェン−３−イルであり：そして
R3及びR5は水素である。
【０１０１】
（E）式（I）の化合物のさらにもう１つの好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は（アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された１，２又は３個のRcにより任意に置換された）アリール又はヘテロアリールである。
【０１０２】
好ましくは、R25はアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール（より好ましくは、ピリミジニル又はピリジニル）である。さらにより好ましくは、メチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、カルボキシ、メチルスルホニル、メトキシカルボニル又は-SO2NH2から選択されたReにより任意に置換されたフェニル又はピリジニルであり；
【０１０３】
R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又はチオフェン−３−イルであり：そして
R3及びR5は水素である。
【０１０４】
（F）式（I）の化合物のさらにもう１つの好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意には置換される。好ましくは、R25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換され；
R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又はチオフェン−３−イルであり：そして
R3及びR5は水素である。
【０１０５】
（G）式（I）の化合物のさらにもう１つの好ましい基は、次の通りである基である：
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意には置換される。好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された１又は２個のReにより任意に置換され；
【０１０６】
R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又はチオフェン−３−イルであり：そして
R3及びR5は水素である。
【０１０７】
上記（D）〜（G）及びそこに含まれるより好ましい基においては、化合物のさらにより好ましい基は次の通りである基である：
R1及びR2は水素であるか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、テトラヒドロチオフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−４−イル又は１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラン−４−イルを形成する。より好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレンを形成する。
【０１０８】
（i）上記の好ましい及びより好ましい基においては、化合物の特に好ましい基は、下記の通りである基である：
R4は−アルキレン-S(O)2-R22であり、ここでR22はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアリールから独立して選択された１，２又は３個のRdにより任意に置換される。
【０１０９】
好ましくは、R4は、フェニルメタンスルホニルメチル、 4-tert-ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 3-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 4-クロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 4-メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル-メチル、 4-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 3-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 4-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、 3-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、 2-ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、 2-ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 3-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 4-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 4-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 3-クロロ-2-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、5-ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 3、5-ビス-トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、 2、5-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、3-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、5-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 3、4-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、6-ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-3-メチルフェニルメタンスルホニルメチル、 4-フルオロ-2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-6-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-3 -トリフルオロメチルフェニル-メタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-4-トリフルオロメチル- フェニルメタンスルホニルメチル、 2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、 4-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニルメチル、 2-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニルメタン-スルホニルメチル、 2、4、6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、4、5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2、3、4-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、3、5-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、 2、5、6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル-メチル、 3、4、5- トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-3- イルメタンスルホニルメチル、 ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、 N-オキシピリジン‐2-イルメタンスルホニルメチル、 2-トリフルオロピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、 ピラジン-2-イルメ���ンスルホニルメチル、 シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、 シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、 シクロプロピルメタンスルホニルメチル、 チオフェン-2-スルホニルメチル、 5-クロロチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、 又は3、5-ジメチル-イソキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチルである。さらにより好ましくは、R4は、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、２−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピラジニルメタンスルホニルメチル、又はピリミジニルメタンスルホニルメチル、ピリジニルメタンスルホニルメチルであり；そして
R4が結合される炭素での立体化学は、（R）であり、そしてR6が結合される炭素での立体化学は（S）である。
【０１１０】
（ii）上記の好ましい基（D）〜（G）及びそこに含まれるより好ましい基においては、化合物のさらにもう１つのより好ましい基は次の通りである基である：
R4は、−アルキレン−SO2−R22であり、ここでR22はヘテロシクリルであり、ここで前記へテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１，２又は３個のRdにより任意に置換される。
【０１１１】
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された１、２又は３個のRdにより、より好ましくはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された１又は２個のRdにより任意に置換された、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はチオモルホリン−４−イルである。
【０１１２】
（H）式（I）の化合物のさらにもう１つの好ましい基は、次の通りである基である：
R1及びR2は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、テトラヒドロチオピラン−２−イル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル又はテトラヒドロピラン−４−イルであり；
【０１１３】
R6は、-CF2-OR6, -CF2-S-R6又は-CF2-SO2-R6であり、ここでR6は１，２又は３個のアルキル、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル又はアミノスルホニル、好ましくはメチル、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はメチルスルホニルにより送出されたフェニル又はヘテロアリール（好ましくはピリジニル）であり、より好ましくはR6は４−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ピリジン−３−イル、又は２−メチルピリジン−５−イルであり；そして
R7は、アルキル、ハロ、アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又は、アルキルスルホニルから独立して選択された１，２又は３個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又はチオフェン−３−イルであり；
R3及びR5は水素であり；そして
R4はシクロプロピルメタンスルホニルメチルである。
【０１１４】
上記に示される好ましい態様に対する参照は、特にことわらない限り、特定の及び好ましい基のすべての組合せを包含することを意味する。
【０１１５】
式（I）の代表的化合物が表１に開示される。下記式（I）：
【化４】
2008521914.tif 000005
【０１１６】
[式中、R3及びR5は水素であり、R1, R2, R4, R6及びR7は下記表１において定義される通りである]で現される化合物が存在する：
【０１１７】
【表１】
2008521914.tif 000006
【０１１８】
一般的合成スキーム：
本発明の化合物を、下記に示される反応スキームに示される方法により製造することができる。
それらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.)又はSigma (St. Louis, Mo.)から入手できるか、又は文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 及び Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に示される方法に従って、当業者に知られている方法により調製される。それらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示しており、そしてそれらのスキームに対する種々の修飾が行われ、そしてこの開示を意味している当業者に提案されるであろう。
【０１１９】
出発材料及び反応の中間体は、所望により、従来の技法、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）を用いて、単離され、そして精製され得る。そのような材料は、従来の手段、例えば物理的定数及びスペクトルデータを用いて特徴づけられ得る。特に断らない限り、本明細書に記載される反応は、約−78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃及び最も好ましくは、ほぼ室温（周囲温度）、例えば約20℃で、周囲圧力下で生じる。
【０１２０】
この後に記載される反応においては、反応におけるそれらの所望しない参加を回避するために、それらが最終生成物に所望される場合、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基を保護する必要がある。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る；T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999を参照のこと。
【０１２１】
式（I）（式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR7は発明の要約に定義される通りであり、そしてR6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合、-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4及びR25は本発明の要約に定義される通りである）の化合物は、下記スキーム１に例示され、そして記載されるような進行により調製され得る。
【０１２２】
【化５】
2008521914.tif 000007
【０１２３】
式１又は２（式中、R6は発明の要約において定義される通りである）の化合物と、式３（式中、R3及びR4は発明の要約において定義される通りであり、そしてPGは適切な酸素保護基である）のアミノエタノール化合物とのDean Stark装置を用いての反応は、式４のイミン化合物を供給する。適切な酸素保護基は、ジメチルシリル、ジメチル−tert−ブチルシリル及び同様のものを包含する。他の適切な酸素保護基及びそれらを配置するための反応条件は、Greene, T. W.; 及び Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.1999に見出され得る。
【０１２４】
式１及び２の化合物は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。いくつかのそのような方法は、下記実施例に詳細に開示されている。式３の化合物もまた、酸又はエステル基のアルコール基への還元、当業界において良く知られている方法によるアルコール基の続く保護により、対応する天然及び非天然のアミノ酸から調製され得る。いくつかのそのような方法は、PCT出願公開番号WO03/075836号（この開示は、引用により本明細書に組み込まれる）に記載される。
【０１２５】
式R7Li（式中、R7は発明の要約において定義される通りである）の有機リチウム化合物による４の処理は、化合物６を供給する。６における酸素保護の除去、得られるアルコール７の続く酸化が、式８の化合物を供給する。酸素保護基を除去するための反応条件は、Greene, T. W.; 及び Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.1999に見出され得る。酸８へのアルコール７の転換は、適切な酸化剤、例えばJones酸化試薬又はH5IO6/CrO3及び同様のものにより行われる。
【０１２６】
式９のα−アミノアセトニトリル化合物による化合物８のカップリングは、式（I）の化合物を供給する。反応は、適切なカップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP（商標））、O−ベンゾトリアゾール−１−イル‐N, N, N’, N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）又は１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（DCC）の存在下で、任意には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）及び塩基、例えばN, N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものの存在下で行われる。
【０１２７】
反応は典型的には、20〜30℃、好ましくは約25℃で行われ、そして完結するのに２〜24時間を要する。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び同様のもの）、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及び同様のものである。
【０１２８】
他方では、上記カップリング段階は、まず、８を活性酸誘導体、例えばスクシンイミドエステルに転換し、そして次に、式９のアミンとそれとを反応せしめることにより実施され得る。反応は典型的には、完結するのに２〜３時間を有する。この反応において使用される条件は、活性酸誘導体の性質に依存する。例えば、それが４の酸塩化物誘導体である場合、反応は適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び同様のもの）の存在下で行われる。適切な反応溶媒は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン又はいずれかの適切なそれらの混合物である。
【０１２９】
他方では、式（I）（式中、R1, R2, R3, R4, R5及びR7は発明の要約に定義される通りであり、そしてR6は-CF2- R25であり、ここでR25は本発明の要約に定義される通りである）の化合物は、下記スキーム２に例示され、そして記載されるような進行により調製され得る。
【０１３０】
【化６】
2008521914.tif 000008
【０１３１】
式２（式中、R6は発明の要約において定義される通りである）の化合物と、式10（式中、R3及びR4は発明の要約において定義される通りである）のアミノ化合物とのDean Stark装置を用いての反応は、式11のイミン化合物を供給する。式10の化合物は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。いくつかのそのような方法は、下記実施例に詳細に開示される。11と式５の化合物との反応は、式12の化合物を供給する。12における４−メチルトリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル基の除去は、式８の化合物を供給し、これは次に、上記スキーム１に記載のようにして式（I）の化合物に転換される。
【０１３２】
他方では、式I（式中、R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合、-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4及びR25は発明の要約において定義される通りである）の化合物は、下記スキーム３に例示され、そして記載されるようにして調製され得る：
【０１３３】
【化７】
2008521914.tif 000009
【０１３４】
式10（式中、LGは適切な脱離基、例えばトリフルオロメタンスルホネート及び同様のものであり、そしてR6及びR7は発明の要約において定義される通りである）の化合物と、式11（式中、R3及びR5は発明の要約において定義される通りであり、好ましくは水素であり、Rzは発明の要約において定義されるようなR4、又は−（アルキレン）-X1-Zであり、ここでX1は発明の要約において定義される通りであり、そしてZは保護基、例えばトリチル及び同様のものであり、そしてR’は水素又は適切なカルボキシ保護基、例えばアルキル及び同様のものである）のαアミノ酸化合物との反応が、式12の化合物を供給する。反応は、適切な有機溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、及び同様のもの、又はそれらの混合物において、及び任意には、有機又は無機塩基の存在下で行われる。
【０１３５】
好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミン及び同様のものである。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及び同様のものである。反応は任意には、乾燥剤、例えば分子篩の存在下で行われる。好ましくは、反応は室温で行われる。他の適切なカルボキシ保護基及びZ基、及びそれらを配置し、そしてそれらを除去するための反応条件は、Greene, T. W.; 及び Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.1999（この開示は、引用により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
【０１３６】
式10の化合物は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、式10（式中、R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S-であり、そしてR25はアリール又はヘテロアリールであり、そしてR7はアリールである）の化合物は、式R6X2CF2COOR（式中、R6及びX2は上記に定義される通りであり、そしてRはアルキルである）の化合物と、R7Li（式中、R7は、式C(O)R7（-CF2-X2-R25）を形成するためのアリールであり、この化合物は、ケト基の還元に基づいて、式C(OH)R7(-CF2-X2-R25)の対応するアルコールを供給する）との反応により調製され得る。次に、C(OH)R7(-CF2-X2-R25)におけるヒドロキシル基が、当業界において良く知られている方法により、適切な脱離基に転換される。例えば、CR7(-X2-R25)（OTf）は、CR7(-X2-R25)(OH)と、無水トリフリック酸又はトリフルオロメタンスルホニル塩化物とを、適切な塩基、例えば水酸化ナトリウム、及び同様のものの存在下で反応せしめることにより容易に調製され得る。
【０１３７】
式12（式中、Rzは−（アルキレン）−X1−Zである）の化合物は、式12（式中、RzはR4であり、ここでR4は−（アルキレン）−X1−R22であり、R22は上記に定義される通りである）の対応する化合物に、当業界において良く知られている方法により転換され得る。例えば、式12（式中、X1は-S(O)n3-であり、ここでn3は0〜2であり、そしてRzはトリチル保護基である）の化合物は、式13（式中、RzはR4であり、ここでR4は−（アルキレン）−S(O)n3−R22であり、ここでR22はアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである）の化合物に、トリチル基を除去し、そして得られるチオール基と、式R22LG（式中、LGは脱離基、例えばハロ、トシレート、メシレート、トリフレート及び同様のものである）の適切なアルキル化剤とを、塩基の存在下で反応せしめ、そして任意には、硫黄原子をスルホキシド又はスルホンに、酸化剤、例えばOXONE（商標）及び同様のものにより酸化することにより容易に転換され得る。
【０１３８】
同様に、式12（式中、RzはR4であり、ここでR4は−（アルキレン）−X1−R22であり、ここでX1は、-NR23-、 -O-、-S(O)n3-、 -CO-、-COO-、 -OCO-、 -NR23CO-、 -CONR23-、 -NR23SO2-、- SO2NR23-、 -NR23COO-、 -OCOONR23-、-NR23CONR24-、 又は-NR23SO2NR24-であり、ここでR22、R23及びR24は上記に定義される通りである）の他の化合物は、市販の化合物アミノ酸、例えばリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン及びホモセリンから、当業界において良く知られている方法により調製され得る。いくつかのそのような方法は、アメリカ特許第6,136,844号（この開示は引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３９】
式11の化合物は、市販されているか、又はそれらは当業界において良く知られている方法により調製され得る。例えば、アラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン及びリシンは市販されている。他は、当業界において良く知られている方法により調製され得る。いくつかのそのような方法は、PCT出願公開番号WO 03/075836号, WO 00/55144号, WO 01/19816号, WO 02/20485号, WO 03/029200号, U.S. 仮出願番号60/422,337号, アメリカ特許第6,353,017Bl号, 第6,492,662Bl号, 第353,017 Bl号及び 第6,525,036Bl号, 第6,229,011Bl号, 第6,610,700号（これらの開示は引用により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４０】
式12（式中、R’は保護基である）の化合物からのカルボキシ保護基の除去により、式13の化合物が得られる。カルボキシ保護基を除去するために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質に依存する。例えば、R’がアルキルである場合、それは、アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール及び同様のもの中、水性塩基、例えば水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び同様のものを用いて、塩基性加水分解反応条件下で除去される。
【０１４１】
次に、化合物13は、活性化された酸誘導体14（Xは脱離基である）に転換され、これは、式５のアミノアセトニトリル化合物との反応に基づいて、式（I）の化合物が供給される。活性化された酸誘導体が調製され、そして次に、段階的態様で化合物５と反応せしめられるか、又は酸誘導体は化合物５の存在下で現場生成され得る。例えば、活性化された酸が酸ハロゲン化物である場合、それはまた、12（式中、R’は水素である）又は13と、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル及び同様のものとを反応することにより調製され、そして次に、化合物５と反応せしめられる。
【０１４２】
他方では、活性化された酸誘導体は、適切なカップリング剤、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP（商標））、O−ベンゾトリアゾール−１−イル‐N, N, N’, N’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）又は１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（DCC）の存在下で、任意には、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT）及び塩基、例えばN, N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン及び同様のものの存在下で、化合物12（式中、R’は水素である）又は13及び15との反応により、現場生成される。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム及び同様のもの）、アセトニトリル、N, N−ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン及び同様のものである。他方では、活性化された酸14は、CR1R2(NH2)CONH2（式中、R1及びR2は上記に定義される通りである）と反応され、続いて、当業界において良く知られている方法により-CONH2基がシアノ基に転換される。
【０１４３】
式（I）の化合物は、式（I）の他の化合物に転換され得る。例えば：
式（I）（式中、R6はハロにより置換された芳香族環である）の化合物が、パラジウム触媒されたSuzukiカップリング反応条件下で適切なホウ素酸と反応せしめられ、式（I）（式中、R6はさらに、アリール又はヘテロアリール環により置換される）の対応する化合物が得られる。
【０１４４】
ヒドロキシ基を含む式（I）の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基、すなわち酸基を含むそれらの脱アルキル化/ベンジル化により、エステル基及びシアノを含むそれらの加水分解により、式（I）の対応する化合物上の臭素原子の置換により調製され得る。ハロ基、例えばクロロを含む式（I）の化合物は、それとナトリウムチオメトキシドとの反応により、メチルチオを含む式（I）の対応する化合物に転換され得る。メチルチオ基は、適切な酸化剤、例えばOXONE（商標）を用いて、メチルスルホニルに酸化され得る。シアノ基を含む式（I）の化合物は、シアノ基の加水分解により、対応するカルボキシ含有化合物に転換され得る。他方、カルボキシ基は、エステル基に転換され得る。
【０１４５】
式（I）の化合物は、その化合物の遊離塩基形と、医薬的に許容できる無機又は有機酸との反応により、医薬的に許容できる酸付加塩として調製され得る。他方では、式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩基付加塩は、前記化合物の遊離酸形と、医薬的に許容できる無機又は有機塩基との反応により調製され得る。式（I）の化合物の医薬的に許容できる塩の調製のために適切な無機及び有機酸及び塩基は、本出願の定義セクションに示されている。他方では、式（I）の化合物の塩形は、出発材料及び中間体の塩を用いて調製され得る。
【０１４６】
式（I）の化合物の遊離酸又は遊離塩基形は、その対応する塩基付加塩又は酸付加塩形から調製され得る。例えば、酸付加塩形での式（I）の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム及び同様のもの）による処理により、その対応する遊離塩基に転換され得る。塩基付加塩形での式（I）の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸、等）による処理により、その対応する遊離酸に転換され得る。
【０１４７】
式（I）の化合物のN−オキシドは、当業界に知られている方法により調製され得る。例えば、N−オキシドは、適切な不活性有機溶媒（例えば、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン）において、約0℃で、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸又は同様のもの）により酸化されていない形の式（I）の化合物を処理することにより調製され得る。他方では、式（I）の化合物のN−オキシドは、適切な出発材料のN−オキシドから調製され得る。
【０１４８】
酸化されていない形での式（I）の化合物は、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン、又は同様のもの）において、0〜80℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、硼水素化ナトリウム、三塩化リン、トリブロミド又は同様のもの）により処理することにより、式（I）の化合物のN−オキシドから調製され得る。
【０１４９】
式（I）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に知られている方法により調製され得る（例えば、Saulnierなど.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、式（I）の誘導体化されていない化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート、及び同様のもの）との反応により調製され得る。
【０１５０】
式（I）の化合物の保護された誘導体は、当業者に知られている手段により製造され得る。保護基の創造及びそれらの除去に適用できる技法の詳細な記載は、T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.に見出され得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、便利には、溶媒化合物（例えば、水和物）として、本発明の工程の間、調製されるか又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は便利には、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールを用いて、水性/有機溶媒混合物からの再結晶化により調製され得る。
【０１５２】
式（I）の化合物は、その化合物のラセミ混合物と、光学的活性の分解剤とを反応し、１対のジアステレオマー化合物を形成し、そのジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製され得る。鏡像異性体の分解は、式（I）の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を用いて行われるが、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。
【０１５３】
ジアステレオマーは、明白な物性（例えば、融点、沸点、融解性、反応性、等）を有し、そしてそれらの相違点を利用することにより容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、又は好ましくは、溶解性の差異に基づいての分離/分解技法により分離され得る。次に、光学的に純粋な鏡像異性体が、ラセミ化をもたらさないいずれかの実際的手段により、分解剤と共に回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用できる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen,Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) に見出され得る。
【０１５４】
生物製剤の調製：
本発明の実施においては、生物剤の生成又は精製のためのいくつかの方法が使用される。生物製剤の調製方法は、下記に論じられるように、良く知られている。
【０１５５】
モノクローナル抗体は、当業界において良く知られている標準技法を用いて、例えばKohler and Milstein, Nature 1975, 256:495の方法により、又はBuckなど. 1982, In Vitro 18:377により記載されるその変法により調製される。典型的には、マウス又はラットが、タンパク質キャリヤーに接合されるMenB PS誘導体により免疫化され、追加免疫化され、そして脾臓（及び任意には、いくつかの大きなリンパ節）が除去され、そして単一細胞に解離される。所望により、脾臓細胞は、細胞懸濁液をプレート又は抗原により被覆されたウェルに適用することによりスクリーンされ得る（非特異的付着性細胞の除去の後）。抗原に対して特異的な膜結合された免疫グロブリンを発現するB−細胞が、骨髄腫細胞との融合のために導入され、ハイブリドーマが形成される。ハイブリダイゼーションへの使用のための代表的なネズミ骨髄腫系は、American Type Culture Collection (ATCC)から入手できる。
【０１５６】
ヒト及び非ヒトアミノ酸配列から構成されるキメラ抗体は、ヒトにおけるそれらの免疫原性を低めるために、マウスモノクローナル抗体分子から形成され得る（Winter など. Nature 1991 349:293; Lobuglio など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86:4220; Shaw など. J. Immunol. 1987 138:4534; 及び Brown など. Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann など. Nature 1988 332:323; Verhoeyenなど. Science 1988 239:1534; 及び Jones など. Nature 1986 321:522; EP 公開番号第519,596号, Dec. 23, 1992に公開された;及びU.K. 特許公開番号第GB 2,276,169号, Sep. 21, 1994に公開された）。
【０１５７】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合性質を示すことができる抗体分子フラグメント、例えばF(ab’). Sub. 2, FV及びsFv分子は、既知技法を用いて生成され得る（Inbar など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972 69:2659; Hochmanなど. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich など. Biochem. 1980 19:4091; Huston など. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85(16):5879; 及び アメリカ特許第5,091,513号及び第5,132,405号（ Huston など.）; 及びアメリカ特許第4,946,778号（Ladner など.））。
【０１５８】
他方では、ファージ表示システムが、モノクローナル抗体分子集団をインビトロで増殖するために使用され得る（Saiki,など. Nature 1986 324:163; Scharf など. Science 1986 233:1076; アメリカ特許第4,683,195号 及び第4,683,202号; Yang など. J. MoI. Biol. 1995 254:392; Barbas, IIIなど. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88:7978）。
【０１５９】
ファージ表示ライブラリーから選択されたFab分子のH鎖及びL鎖部分についてのコード配列が単離されるか又は合成され得、そして発現のためのいずれかの適切なベクター又はレプリコン中にクローン化され得る。いずれかの適切な発現システム、例えば細菌、酵母、昆虫、両生類及び哺乳類系が使用され得る。細菌における発現システムは、Chang など. Nature 1978 275:615, Goeddel など. Nature 1979 281:544, Goeddel など. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, ヨーロッパ出願番号EP 36,776号, アメリカ特許第4,551,433号, deBoerなど. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25,及び Siebenlist など. Cell 1980 20:269に記載されるそれらを包含する。
【０１６０】
酵母における発現システムは、Hinnen など. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75:1929, Ito など. J. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz など. MoI. Cell. Biol. 1986 6:142, Kunze など. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson など. J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp など. MoI. Gen. Genet. 1986 202:302, Das など. J. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt など. J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg など. Bio/Technology 1990 8:135, Kunze など. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Creggｖ. MoI. Cell. Biol. 1985 5:3376, アメリカ特許第4,837,148 号及び第4,929,555号, Beach など. Nature 1981 300:706, Davidow など. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin など. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance などl. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, Tilburn など. Gene 1983 26:205-221, Yelton など. Proc. Natl. Acad. ScL USA 1984 81:1470-1474, Kelly など. EMBOJ. 1985 4:475479; ヨーロッパ出願番号EP 244,234号, 及び国際公開番号WO 91/00357号に記載されるそれらを包含する。
【０１６１】
昆虫における異種遺伝子の発現はアメリカ特許第4,745,051号, ヨーロッパ出願番号EP 127,839号及びEP 155,476号, Vlak など. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller など. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell など. Gene 1988 73:409, Maeda など. Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden など. MoI. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith など. Proc. Natl. Acad. Sd. USA 1985 82:8404, Miyajimaなど. Gene 1987 58:273, 及び Martin など. DNA 1988 7:99に記載されるようにして達成され得る。宿主からの多くのバキュロウィルス株及び変異体及び対応する許容できる昆虫宿主細胞は、Luckow など. Bio/Technology 1988 6:47-55, Millerなど. GENERIC ENGINEERING, Setlow, J. K. など. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279, 及びMaeda など. Nature 1985 315:592-594に記載される。
【０１６２】
哺乳類発現は、Dijkema など. EMBO J. 1985 4:761, Gorman など. Proc. Natl. Acad. ScL USA 1982 79:6777, Boshartなど. Cell 1985 41:521, 及びアメリカ特許第4,399,216号に記載されるようにして達成され得る。哺乳類発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, アメリカ特許第4,767,704号, 第4,657,866号, 第4,927,762号, 第4,560,655号 及び再発行されたアメリカ特許第30,985号, 及び 国際公開番号WO 90/103430号, WO 87/00195号に記載されるようにして促進され得る。
【０１６３】
組換えアデノウィルスベクターの生成は、アメリカ特許6,485,958号に記載されている。
ボツリヌス毒素タイプAは、発酵器におけるクロマトリウム・ボツリナムの確立及び増殖、及び次に、既知方法に従っての発酵された混合物の収穫及び精製により得られる。
上記タンパク質生成方法のいずれかが、本発明のために好都合である生物製剤を得るために使用され得る。
【０１６４】
薬理学及び有用性：
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンS, K, B及び/又はFの選択的インヒビターであり、そして従って、システインプロテアーゼ活性が疾病の病理学及び/又は徴候学に寄与する疾病の処理のために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害、例えば若年型糖尿病、乾癬、多発性硬化症,尋常性天疱瘡、グレーブズ病、重症筋無力症,全身性エリテマートーデス、リウマチ様関節炎,及び橋本の甲状腺炎、アレルギー性障害、喘息,同種異系免疫反応、臓器移植,組織移植及び子宮内膜症の処理において有用である。
【０１６５】
カテプシンSはまた、障害、例えば過度の弾性分解（elastolysis）、例えば慢性閉塞性肺疾患（例えば、気腫）、気管支炎、喘息及び気管支炎における過度の気道弾性分解、肺炎及び心血管疾患、例えばプラーク破裂及びアテロームにも関与される。カテプシンSは、原線維形成に関与され、そして従って、カテプシンSのインヒビターは、全身性アミロイドーシスの処理に使用される。
【０１６６】
式（I）の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に知られている方法により決定され得る。試験化合物によるプロテアーゼ活性及びその阻害についての適切なインビトロアッセイは知られている。典型的には、アッセイは、ペプチドに基づかれる基質のプロテアーゼ誘発された加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するためのアッセイの詳細は、下記生物学的例１〜5に示されている。
【０１６７】
投与及び医薬組成物：
一般的に、式（I）の化合物は、当業界において知られている通常の及び許容できる態様のいずれかを通して、単独で又は１又は複数の治療剤と組合して、治療的有効量で投与されるであろう。治療的有効量は、疾病の重症度、患者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の能力及び他の因子に依存して広く変化することができる。例えば、式（I）の化合物の治療的有効量は、約10μg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日、典型的には、約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である。従って、80kgのヒト患者のための治療的有効量は、約１mg/日〜約1.6g/日、典型的には約1mg/日〜約100mg/日の範囲である。一般的に、個人的知識及び本出願の開示に基づいて作用する当業者は、所定の疾病を処理するための式（I）の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
【０１６８】
式（I）の化合物は、次の経路の１つにより医薬組成物として投与され得る：経口、全身性（例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤）、又は非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮膚）。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持効性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾール又はいずれかの他の適切な組成物の形を取ることができ、そして一般的に、式（I）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤から構成される。許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、そして活性成分の治療的有効性に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、いずれかの固体、液体、半固体、又はエアロゾル組成物の場合、一般的に当業者に入手できる気体賦形剤であり得る。
【０１６９】
固体医薬賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グリコール、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、及び同様のものを包含する。液体及び半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、及び種々の油、例えば石油、動物、植物又は合成起源のそれら（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油及び同様のもの）から選択され得る。特に注射用溶液のための好ましい液体キャリヤーは、水、塩溶液、水性デキストロース及びグリコールを包含する。
【０１７０】
組成物における式（I）の化合物の量は、製剤の型、単位用量のサイズ、賦形剤の種類、及び医薬科学の当業者に知られている他の因子に依存して広く変化することができる。一般的に、所定の疾病を処理するための式（I）の化合物の組成物は、0.01％w〜10％w、好ましくは0.3％w〜1％wの活性成分を含んで成り、そして残りは賦形剤である。好ましくは、医薬組成物は、連続的処理のために単一単位用量形で、又は症状の軽減が特に必要とされる場合、単一単位用量形で任意に投与される。式（I）の化合物を含む代表的な医薬製剤が、下記例１に記載される。
【実施例】
【０１７１】
本発明はさらに、本発明の式（I）の化合物（例）及び中間体（対照）の調製を示す次の例を例示するが、但し、それらは本発明を制限するものではない。
例A：2(RS)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4(RS)−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸の合成：
【化８】
2008521914.tif 000010
【０１７２】
d, l−２−メトキシ−α−メチルベンジルアルコール（0.5g, 3.29mモル）に、48％水性HBr（2ml）を添加し、そしてその反応混合物を1.5時間、急速に撹拌した。反応混合物を、ヘキサン（30ml）により希釈し、水により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発した。粗d, l−２−メトキシ−α−メチルベンジルブロミドを、ベンゼン（5ml）中、トリブチル錫水素化物（0.67ml、2.49mモル）、Z−デヒドロアラニンメチルエステル（0.25g、1.06mモル）及び2, 2’−アゾビスイソブチロニトリル（15mg、0.09mモル）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で80℃で５時間、加熱した。
【０１７３】
ベンゼンを真空下で除去し、そして残渣をメタノール（20ml）に溶解した。2NのKOH（5ml）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩、急速に撹拌した。メタノールを真空下で除去し、そして残渣を水（20ml）により希釈した。前記水溶液をエーテルにより洗浄し、錫副産物を除去した。水性層を、6NのHCl（水性）により酸性化し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機層を、ブラインにより洗浄し、硫黄マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発し、さらなる精製を伴わないで使用されるのに十分に純粋な形で、ジアステレオマーの混合物として、２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸（190mg、0.53mモル）を得た。MS：（M+＋H）358、（M+-H）356。
【０１７４】
上記方法に従って及び適切な出発材料を用いて、次のアミノ酸を調製した：
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-メトキシフェニル)ヘキサン酸; 
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-クロロフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-メトキシフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(ナフ-l -イル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,6-ジメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,5-ジメチルフェニル) ペンタン酸; 及び
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル) ペンタン酸。
ベンジルオキシカルボニル基を、下記例Bに記載のようにして除去し、その対応する遊離アミノ酸を得た。
【０１７５】
例B：2(S)−２，６−ジフルオロフェニルアラニンの合成：
【化９】
2008521914.tif 000011
【０１７６】
段階１：
N−（ベンジルオキシカルボニル）−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（Aldrich No. 37, 635-3; 6.7g 20mモル）及び１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン（Aldrich No.13, 900−９；3.3ml、22mモル）を、塩化メチレン（11ml）に溶解し、そして室温で15分間、撹拌し、そして次に、−30℃以下に冷却した。塩化メチレン（25ml）中、２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（1.9ml、20mモル）の溶液を、前記反応混合物に、20分間にわたって、滴下した。
【０１７７】
反応混合物を、さらに20分間、撹拌し、そして次に、室温に30分間、暖めた。反応混合物を、エチルエーテル（300ml）中に注ぎ、そして1NのHCl、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。回転蒸発により、粗２―ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチルエステルを得、これを20％酢酸エチル/80％へキサンにより溶離するMedium Pressure Liquid Column (MPLC)上でのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物（5g、72％の収率、液体）を得た。
【０１７８】
段階２：
２―ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）アクリル酸メチルエステル（14.4mモル）及び触媒（＋）−１、２−ビス−[（2S、5S）２，５−ジエチルホスホラノ]ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（I）トリフルオロメタンスルホネート（Strem. Chemical No. 45-0151；104mg、0.14mモル）の混合物を、エタノール（150ml）に溶解した。水素化を、50psiのH2で、室温で２日間、行った。次に溶媒を回転蒸発により除去し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０１７９】
段階３：
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル（5g. 14.4mモル）を、メタノール（60ml）に溶解し、そして氷上で冷却した。1NのNaOH（22ml、22mモル）を15分間にわたって滴下した。反応混合物を、冷却浴から除き、そして撹拌を室温で４時間、続けた。次に溶媒を回転蒸発により除去し、そして残渣を水（100ml）及び次に1NのHClにより処理し、pHを４に調節した。生成物を酢酸エチル（300ml、200ml）により抽出した。溶媒の蒸発及び塩化メチレン/ヘキサンからの残渣の結晶化により、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸（4.6g、13.7mモル、94％の収率）を得た。
【０１８０】
段階４：
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロピオン酸を、活性炭上5％パラジウム（600mg）の存在下でエタノール（25ml）において50psiで24時間、水素化した。触媒をセライトを通しての濾過により除去し、そして溶媒を蒸発し、残渣をエチルエーテルから結晶化し、２(S)−２，６−ジフルオロフェニルアラニン（2.2g、11mモル、80％の収率）を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.28 (m, 1H), 7.0 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H)。 MS: 202.2 (M+l), 199.7(M-1)。
【０１８１】
例C：2（RS）−アミノ−４−メチル−４−フェニルペンタン酸の合成：
【化１０】
2008521914.tif 000012
【０１８２】
段階１：
４−メチル−４−フェニル−１−ペンテンを、２−フェニル−２−プロパノールと、３−（トリメチルシリル）プロペンとを、Cella, J. Org. Chem., 1982、47、2125−2130の方法により、反応せしめることにより調製した。
【０１８３】
段階２：
４−メチル−４−フェニル−１−ペンテンを、ジクロロメタンにおいて-78℃でオゾン化し、続いてジメチルスルフィドにより急冷し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−メチル−３−フェニルブタナールを得、次にこれを、PCT出願公開番号WO2004/052921号、この出願の68頁の参照Cに記載されるようにして標記顔愚物に転換した。
【０１８４】
例D：2（S）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ピラゾール−１−イルプロピオン酸の合成：
【化１１】
2008521914.tif 000013
【０１８５】
標記化合物を、S−ベンジルオキシカルボニルセリン−β−ラクトンをアセトニトリル中、ピラゾールにより60℃で16時間、処理することにより調製した（J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 7105-7109を参照のこと）。
上記方法に従って、但し[１．２．４]−トリアゾール及び[１．２．３]−トリアゾールによるピラゾールの置換により、それぞれ２(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１．２．４]−トリアゾール−１−イルプロピオン酸及び2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−[１．２．３]−トリアゾール−１−イルプロピオン酸を得た。
【０１８６】
例E：2(S)−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−チアゾール−２−イルプロピオン酸の合成：
【化１２】
2008521914.tif 000014
【０１８７】
アセトニトリル（6ml）及び0.2Mの水性炭酸水素ナトリウム（12ml）の混合物中、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール−２−イルプロピオン酸メチルエステル（500mg、1.75mモル）に、アルカラーゼ（2.4L, 0.08ml）を添加し、そしてその溶液を室温で約2.5時間、激しく撹拌した。次に、その反応混合物を30℃で蒸発し、アセトニトリルを除去し、そしてその水性残渣をエーテルにより洗浄した。水性相を、pH3に6NのHClにより酸性化し、そしてその溶液を酢酸エチルにより抽出した。次に、組み合わされた有機層を乾燥し、そして蒸発し、2(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−チアゾール−２−イルプロピオン酸（204mg）を得た。
【０１８８】
参照F：４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジンの合成：
【化１３】
2008521914.tif 000015
【０１８９】
１−エチル−４−ピペリドン（13.2ml、100mモル）、塩化アンモニウム（21.4g、400mモル）、シアン化ナトリウム（19.6g、400mモル）及び水（550ml）の混合物を、室温で48時間、撹拌した。反応混合物のpHを10.1に調節し、そして生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の回転蒸発により、４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジン及び４−ヒドロキシ−４−シアノ−１−エチルピペリジンの混合物（7.67g）を得た。生成物のこの混合物を、メタノール中、７Mのアンモニア（20ml）により処理し、そして室温で24時間、放置した。メタノール及び過剰のアンモニアを真空下で除去し、そして残渣を冷却し、４−アミノ−４−シアノ−１−エチルピペリジンを、結晶性固形物（7.762g）として得た。
【０１９０】
参照G：2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸の合成：
【化１４】
2008521914.tif 000016
【０１９１】
段階１：
１−メチルシクロペンタノール（20g、0.2モル）を、臭酸（40ml）に室温で添加した。１時間の撹拌の後、溶液をヘキサンにより抽出し、そしてヘキサンをブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層の濃縮の後、20.5gの１−メチルシクロペンチルブロミドを得た。
【０１９２】
段階２：
トリブチル錫水素化物（37.8g、130mモル）を、ベンゼン（200ml）を充填された500mlのフラスコに、還流下で添加し、Z−デヒドロ−Alaメチルエステル（15g、64mモル）、１−メチルシクロペンチルブロミド（20.5g）及びAIBN（1.9g）を添加した。２時間後、溶媒を除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸メチルエステル（7.9g）を得た。
【０１９３】
段階３：
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸メチルエステル（7.6g、23.8mモル）を、アセトニトリル（82ml）及び0.2Mの水性炭酸水素ナトリウム（158ml）の混合物に溶解し、そしてアルカラーゼ2.4L（1.1ml）を添加し、そしてその反応混合物を８時間、激しく撹拌した。次に反応混合物を30℃で蒸発し、アセトニトリルを除去し、そして水性残渣をエーテルにより洗浄した。エーテル層を濃縮し、（R）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸メチルエステル（1.9g）を得た。水性相をセライトを通して濾過し、pHをHClにより３に調節し、そして溶液を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（１−メチルシクロペンチル）プロピオン酸（1.4g）を得た。
【０１９４】
参照H：１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成：
【化１５】
2008521914.tif 000017
【０１９５】
段階１：
ジクロロメタン（1000ml）中、ベンゾフェノンイミン（25g、0.138モル、Aldrich）及びアミノアセトニトリル塩酸塩（25g、0.270モル、Lancaster）の混合物を、2Lの三角フラスコにおいて、室温で窒素下で５日間、撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿した塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥した。得られる残渣をエーテル（400ml）に溶解し、水（200ml）及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶液を蒸発し、（ベンズヒドリデンアミノ）−アセトニトリル（47.89g）を得た。
【０１９６】
段階２：
2Lのフラスコにおける水（91ml）中、水酸化ナトリウム（91g、2.275モル）の溶液を、氷上で窒素下で冷却し、そして次に、トルエン（100ml）中、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（2.0g、0.0088モル、Aldrich）及び（ベンズヒドリデンアミノ）アセトニトリル（47.89g）により処理した。次に、１，２−ジブロモエタン（23ml、122.4mモル、Aldrich）を、機械的撹拌及び冷却下で、反応混合物に25分間にわたって滴下し、10℃近くの内部温度を維持した。次に、反応混合物を室温で24時間、激しく撹拌し、そして次に、氷水中に注ぎ、そしてトルエンにより抽出した。
【０１９７】
組み合わされた抽出物をブラインにより洗浄し、そして次に、硫酸マグネシウム及びNoriteにより処理した。濾過の後、トルエンを回転蒸発により除去し、油状物（67g）を得た。残渣を、煮沸へキサン（400ml）に溶解し、Noriteにより処理し、そして暖かなまま濾過し、そして冷却した。黒みがかった油状物を分離し、これをピペット（約2ml）により除去した。引っ掻きにより、残る溶液における結晶化を誘発し、これを氷上で２時間、冷却した。淡黄色の結晶を濾過により集め、そして冷ヘキサンにより洗浄し、１−（ベンズヒドリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56g）を得た。
【０１９８】
段階３：
水（100ml）及びエーテル（100ml）中、濃塩酸（12ml）中、１−（ベンズヒドリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56g、0.124モル）の混合物を、室温で15時間、撹拌した。エーテル層を捨て、そして水性層をエーテルにより洗浄した。次に水性層を凍結乾燥し、標記化合物を、黄褐色の粉末（13.51g）として得た。
【０１９９】
参照I：2(R)−アミノ−３−[２−（ジフルオトメトキシ）フェニルメタンスルファニル]プロピオン酸の合成：
【化１６】
2008521914.tif 000018
【０２００】
2NのNaOH（42.2ml）中、L−システイン（5.1g、42.2mモル）の溶液を、氷水浴において冷却した。純粋な１−ブロモメチル−２−ジフルオロメトキシベンゼン（10g、42.2mモル）を添加し、そして反応混合物を撹拌し、そして室温に４時間、暖めた。反応混合物を氷浴において冷却し、そしてpHを3NのHClを用いて、次に、形成され白色沈殿物が撹拌するのに濃過ぎる場合、1NのHClを用いてpHを６に調節した。沈殿物を真空濾過により集め、ヘキサンにより洗浄し、そして凍結乾燥により乾燥し、標記化合物（11.14g）を白色固形物として得た。
【０２０１】
参照J：４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩の合成：
【化１７】
2008521914.tif 000019
【０２０２】
段階１：
CH2Cl2（200ml）中、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[4. 5]デカン（14.3g、100mモル）の溶液に、Et3N（15.2g、150mモル）、DMAP（30mg）及びトリフルオロ酢酸無水物(25.2g、150mモル)を0℃で添加し、次に室温に暖め、そして12時間、撹拌した。反応混合物を水により急冷し、そして1NのHCl及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デク−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（35g）を得た。粗生成物を、次の反応に使用した。
【０２０３】
段階２：
THF中、１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デク−８−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（20g、83.7mモル）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド複合体（83.7ml、THF中、2M溶液）を0℃で添加した。12時間の反応混合物の還流の後、反応を冷却し、そしてメタノールにより急冷した。THFの除去の後、残渣を酢酸エチルにより抽出し、そしてブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカン（19g）を得た。
【０２０４】
段階３：
８−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]デカン（3.7g、16mモル）を、５％HCl（45ml）及びアセトン（8ml）の溶液に添加した。12時間の還流の後、溶媒を除去し、粗１−（２，２，２―トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン塩酸塩を得、これを次の反応に使用した。
【０２０５】
段階４：
塩化アンモニウム（3.2g、60mモル）及びシアン化カリウム（2.94g、60mモル）の溶液を水（25ml）において調製し、そして１−（２，２，２―トリフルオロエチル）ピペリジン−４−オン塩酸塩（3.5g、15mモル）を添加し、そして反応混合物を２日間、撹拌した。次に、その溶液を、炭酸ナトリウムによりpH11にし、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、４−ヒドロキシ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル及び４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリルの混合物を得た。次に、この混合物を、メタノール中、7Nのアンモニア溶液により室温で12時間、処理した。溶媒の除去の後、残渣をエーテルに溶解し、そしてジオキサン中、4NのHCl溶液により処理した。固形物を濾過し、そして真空下で乾燥し、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（2.5g）を得た。
【０２０６】
例１：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化１８】
2008521914.tif 000020
【０２０７】
段階１：
油中、60％NaHの懸濁液（3.84g、96mモル）を、ヘキサンにより３度、洗浄し、そして固形物を無水DMF（80ml）に懸濁した。４−フルオロフェノール（8.96g、80mモル）を、５分間にわたってゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で10分間、撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、そして２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルエステル（16.24g、80mモル）をゆっくり添加した。反応混合物を90℃で20時間、加熱した。反応が室温に達した後、エチルエーテル（300ml）を添加し、そして懸濁液を水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で15分間、乾燥した後、溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン（1/10）の混合物を用いて、フラッシュのクロマトグラフィーにより精製し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルエステルを、油状物（11.0g、59％）として得た。
【０２０８】
段階２：
メタノール（20ml）及びTHF（10ml）中、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸エチルエステル（2.9g、12mモル）の溶液に、水（10ml）中、NaOH（1.48g、37mモル）の溶液を添加した。反応混合物を室温で20時間、及び40℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残る水溶液を水（10ml）により希釈し、そしてヘキサンにより洗浄した。溶液を、1NのHClの添加により、pH3に酸性化し、そして不均質混合物を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸を得た。
【０２０９】
段階３：
DCM（20ml）中、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）酢酸（2.2g、10.6mモル）の溶液に、塩化オキサリル（1.02ml、12mモル）及び数滴のDMFを添加し、そしてその反応混合物を２時間、撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥し、そして黄みがかった残渣をDCMに溶解した。溶媒を再び蒸発し、そして軽い真空（30mmHg）下で１時間、放置した。DCM（20ml）に残渣を溶解した後、N, O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（1.24g、12.7mモル）及びTEA（25.4mモル）を添加した。室温での一晩の反応混合物の撹拌の後、不均質混合物を水及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を、真空下で除去し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドを油状物（2.05g、77％）として得た。
【０２１０】
段階４：
0℃での無水THF（15ml）中、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド（2.03g、8.1mモル）の溶液に、THF（4.05ml、4.05mモル）中、リチウムアルミニウム水素化物の1M溶液を添加した。その溶液を３時間、撹拌した後、1NのNaOH（2ml）及びエチルエーテル（15ml)を添加した。30分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてそのケークをエチルエーテルにより数度、洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、短いプラグのシリカゲルを用いて精製し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（N−メトキシ−N−メチルアミノ）エタノールを、油状物（1.15g、57％）として得た。
【０２１１】
段階５：
1Nの水酸化ナトリウム（740ml）及びジオキサン（740ml）中、L−システインの氷水溶冷却された溶液を、ブロモメチルシクロプロパン（50g、370mモル）により処理した。その反応混合物を室温に暖め、そして16時間、撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして得られる水溶液を、6NのHClによりpH6に調節し、そして冷蔵庫に20時間、配置した。生成物を真空濾過により集め、ヘキサンにより洗浄し、そして凍結乾燥し、2(R)−アミノ−３−シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸（57.28g）を、白色固形物として得た。
【０２１２】
段階６：
リチウムアルミニウム水素化物の氷水冷却された溶液（200mM、1.0Mの200ml）に、固体2(R)−アミノ−３−シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を添加した。添加を、水素ガス発生を制御するような態様で漏斗を通して少しずつ添加することにより行った。氷浴をのぞき、そして反応混合物を還流下で16時間、加熱した。反応混合物を加熱から除き、そして氷水浴において冷却した。ジエチルエーテル（110ml）を添加し、続いて水（5ml）、15％水酸化ナトリウム水溶液（5ml）及び水（15ml）を滴下した。氷水浴下での1.5時間の撹拌の後、反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、2(R)−アミノ−３−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−１−オール（14.9g）を得た。
【０２１３】
段階７：
ジクロロメタン（190ml）中、2(R)−アミノ−３−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−１−オール（14.9g、93mモル）、tert−ブチルジメチルクロロシラン（15.4g、102mモル）、４−（N, N−ジメチルアミノ）ピリジン（182mg、1.49mモル）及びトリエチルアミン（20.7ml、149mモル）の溶液を、室温で3.5時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウムに（300ml）を添加し、そして層を分離した。水性層を、ジクロロメタンにより抽出し、そして組み合わされた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチルアミン（24.06g）を得た。
【０２１４】
段階８：
ベンゼン中、１−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチルアミン（1.38g、5mモル）及び２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（N−メトキシ−N−メチルアミノ）−エタノール（1.25g、5mモル）の溶液を、Dean Stark装置において２時間、還流した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、[２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−1(R)−（シクロプロピルメチルスルファニルメチル）エチル]−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチリデン]アミンを、油状物（2.2g、100％）として得た。
【０２１５】
段階９：
アルゴン下で-78℃での無水THF（5ml）中、４−フルオロブロモベンゼン（0.589ml、5.36mモル）の溶液に、ヘキサン中、BuLiの2.5M溶液（2.1ml、5.36mモル）を添加した。-78℃で１時間の反応混合物の撹拌の後、THF（5ml）中、[２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−1(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル]−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）エチリデン]アミン（0.8g、1.78mモル）の溶液を添加した。
【０２１６】
-40℃での２時間の撹拌の後、反応混合物をエチルエーテルにより希釈し、そしてその溶液を10％塩化アンモニウム溶液、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での濃縮、酢酸エチル/ヘキサン（1/10）によるシリカゲル上での続くカラムクロマトグラフィー処理により、[２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−1(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル]−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）−エチル]アミンを、油状物（0.75g、77％）として得た。
【０２１７】
段階10：
0℃での無水THF（10ml）中、[２−（tert−ブチルジメチルシラニルオキシ）−1(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル]−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチル]アミン（1.06g、1.94mモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液（2.3ml、2.3mモル）を添加した。0℃での３時間の撹拌の後、反応混合物をエチルエーテル（20ml）により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液（20ml）、ブライン（10ml）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン（2/8）を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−シクロプロピルメチルスルファニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロパン−１−オールを、油状物（0.418g、74％）として得た。
【０２１８】
段階11：
アセトニトリル中、0.5Mの過ヨウ素酸溶液（30.2ml、15mモル）、及びアセトニトリル（8ml）及び水（0.270ml、0.015モル）中、酸化クロムの1mg/ml溶液の不均質混合物に、アセトニトリル（10ml）中、３−シクロプロピルメチルスルファニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロパン−１−オール（0.65g、1.51mモル）の溶液をゆっくり添加した。
【０２１９】
反応混合物を0℃で４時間、撹拌した後、２−プロパノール（1ml）を添加し、そして撹拌をさらに30分間、続けた。反応混合物を、その元の体積の約半分に濃縮した後、残渣をエチルエーテル（50ml）により希釈し、そしてNaH2PO4 ５％溶液（20ml）、NaHSO3の0.5％溶液（10ml）及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶液を真空下で蒸発乾燥し、３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオン酸を、黄色の固形物（0.505g、70％）として得た。
【０２２０】
段階12：
DMF（3ml）中、３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオン酸（0.2g、0.42mモル）及び１−アミノシクロプロパンカルボニルトリル塩酸塩（0.060g、0.5mモル）の撹拌された混合物に、HATU（0.16g、0.42mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（0.183ml、1mモル）を添加した。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして残渣を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン（1/1）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固形物（0.09g、39％）として得た。
【０２２１】
1HNMR (DMSO-d6): δ 9.01 (1H, s), 7.47 (2H, m), 7.21 (2H, m), 7.13 (2H, m), 4.29 (1H, q), 3.74 (1H, m), 3.4 (2H, m), 3.19 (3H, m), 1.36 (2H, m), 1.10 (1H, m), 1.00 (1H, m), 0.72 (1H, m), 0.57 (2H, m), 0.30 (2H, m). LC/MS, M+l: 540.3; M-1: 538.3。
【０２２２】
例２：N−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化１９】
2008521914.tif 000021
【０２２３】
上記例１に記載される方法に従って、但し１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩により４−アミノテトラヒドロチオピラン−４−カルボニトリルを置換することにより、標記化合物（28％）を得た。LC/MS, M+l: 600.7; M-1: 598.6。
【０２２４】
例３：N−（４−シアノ−１，１−ジオキソヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]−プロピオンアミドの合成：
【化２０】
2008521914.tif 000022
【０２２５】
45℃でのメタノール（10ml）中、N−（４−シアノテトラヒドロチオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミド（0.063g、0.1mモル）の溶液に、水（1ml）中、OXONE（0.3mモル）の溶液を添加した。45℃での３時間の撹拌の後、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣を、DCM（15ml）と水（15ml）との間に分けた。有機相を分離し、そして水溶液をDCMにより抽出した。組み合わされた有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後、組成物を、移動相として酢酸エチル/ヘキサン（１／１）を用いて、分離用TLCにより精製し、標記化合物を白色固形物（55％）として得た。
【０２２６】
1HNMR (DMSO- d6):δ 8.82 (1H, s), 7.47 (2H, dd), 7.17 (6H, m), 4.32 (1H, q), 3.96 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.37 (4H, m), 3.00 (2H, m), 2.37 (2H), 1.15 (2H, m), 0.59 (3H, m), 0.30 (3H, m). LC/MS, M+l: 632.5; M-1: 630.6。
【０２２７】
例４：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２１】
2008521914.tif 000023
【０２２８】
上記例１に記載のようにして進行し、但し４−フルオロベンゼンチオールにより４−フルオロフェノールを置換することにより、標記化合物を、オフホワイト色の固形物（11％）として；1HNMR (DMSO- d6): δ 8.97 (1H, s), 7.55 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.28 (2H, t), 7.20 (2H, t), 4.30 (1H, m), 3.70 (1H, m) 3.58 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.25 (3H, m), 1.33 (2H, m), 1.11 (1H, m), 0.94 (1H, m), 0.60 (3H, m), 0.37 (2H, m). LC/MS, M+l: 556.2; M-1: 554.5;及び
【０２２９】
N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルフィニル）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドを、副生成物として得た；1HNMR (DMSO-d6): δ8.92 (1H, s), 7.65 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.10 (2H, m), 4.60 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.08 (2H, m), 1.18 (1H, m), 1.10 (1H, m), 1.00 (1H, m), 0.75 (1H, m), 0.54 (2H, m), 0.32 (2H, m), 0.05 (1H, m). LC/MS: M+l: 572.3; M-1: 570.3。
【０２３０】
例５：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２２】
2008521914.tif 000024
【０２３１】
メタノール（10ml）中、上記例４に記載のようにして調製されたN−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルファニル）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成（0.108g、0.188mモル）の溶液に、水（1ml）中、OXONE（0.233g, 0.378mモル）の溶液を添加した。その混合物を50℃で４時間、撹拌した後、メタノールを真空下で除去し、そして水性残渣を水（10ml）により希釈した。反応混合物をDCMにより抽出し、そして組み合わされた抽出物をブライン（10ml）により洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして残渣を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン（6/4）の混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を固形物（22％）として得た。
【０２３２】
1HNMR (DMSO-d6):δ9.01 (1H, s), 7.97 (2H, m), 7.56 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.18 (2H, t), 4.73 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.12 (4H, m), 1.29 (2H, m), 1.05 (1H, m), 0.91 (1H, m), 0.60 (2H, m), 0.39 (3H, m). LC/MS, M+l: 588.3; M-1: 586.3。
【０２３３】
例６：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１（S）−（３−メトキシフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２３】
2008521914.tif 000025
【０２３４】
上記例１に記載のようにして進行し、但し段階９において３−メトキシブロモベンゼンにより４−フルオロブロモベンゼンを置換することにより、標記化合物を固形物（30％）として得た。1HNMR (DMSO- d6):δ 9.03 (1H, s), 7.24 (3H, m), 7.17 (2H, m), 6.95 (3H, m), 4.23 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.30 (5H, m), 1.37 (2H, m), 1.12 (1H, m), 0.97 (1H, m), 0.73 (1H, m), 0.58 (2H, d), 0.32 (2m, m). LC/MS, M+l: 552.4; M-1 : 550.5。
【０２３５】
例７：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−１（S）−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２４】
2008521914.tif 000026
【０２３６】
上記例１に記載のようにして進行し、但し段階９において４−フルオロブロモベンゼンの代わりに３−ブロモチオフェンを置換することにより、標記化合物を生成した。LC/MS, M+l : 528.4, M-1 : 526.4。
【０２３７】
例８：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２５】
2008521914.tif 000027
【０２３８】
段階１：
上記例１、段階１に記載のようにして進行し、但し４−フルオロフェノールと４−メチルスルファニルフェノールとを置換することにより、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）酢酸エチルエステルを油状物として得た。
【０２３９】
段階２：
−70℃での無水エーテル（200ml）中、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）酢酸エチルエステル（19.8g、75mモル）の溶液に、ヘキサン中、DIBALHの1M溶液（113ml、113mモル）をゆっくり添加した。-70℃での２時間の撹拌の後、メタノール（4ml）及び水（27ml）を滴下し、そしてその反応混合物を室温で30分間、撹拌した。不均質混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液をエーテル（200ml）により希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）−アセトアルデヒド一和水物を得、次にこれを上記例１、段階8〜12に記載のようにして標的化合物に転換した。注：段階11においては、両硫黄原子がスルホニル基に酸化された。
【０２４０】
1HNMR (DMSO-d6): δ 9.05(1H, s), 7.99 (2H, m), 7.52 (2H, dd), 7.41 (2H, d), 7.25 (2H, t), 4.39 (1H, q), 3.80 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.20 (1H, m), 1.39 (2H, m), 1.13 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.75 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.31 (2H, m). LC/MS: M+l: 600.2; M-1 : 598.2。
【０２４１】
例９：N−（１−シアノシクロプロピル）−2(S)−[２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]ペンタミドの合成：
【化２６】
2008521914.tif 000028
【０２４２】
段階１：
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（20g、190mモル）を、無水ピリジン（100ml）中、トルエンスルホニルクロリド（54.3g、285mモル）の溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物を粉砕した氷中に注ぎ、そして30分間、激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、トルエン−４−スルホン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（37g）を、白色粉末として得た。
【０２４３】
段階２：
水酸化ナトリウムの1M溶液（135ml、135mモル）に、2(S)−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（市販）（9.8g、67.5mモル）、続いてアセトニトリル（20ml）中、ベンジルオキシカルボニルクロリド（11.6ml、80.99mモル）を添加し、そしてその反応混合物を室温で12時間、撹拌した。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発し、そしてそのスラリーをヘキサンにより洗浄し、そして次に、6NのHClを用いてpH6に調節した。得られる溶液を、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（18.6g）を粘性のガム状物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０２４４】
段階３：
トルエン−４−スルホン酸３−メチル−オキセタン−３−イルメチルエステル（18.6g、66mモル）を、水（15ml）中、炭酸セシウム（13.04g、39mモル）の溶液に添加し、そして溶液が透明になるまで、撹拌した。溶液を一晩、凍結乾燥し、薄片の白色固形物を得た。固形物を、DMF（50ml）に溶解し、そして2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸（15.99g、66mモル）及びヨウ化ナトリウム（2g、13.2mモル）を添加した。
【０２４５】
48時間後、その溶液を500mlの酢酸エチルにより希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（50ml）及びブラインにより洗浄した。酢酸エチル層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、溶離剤として20：80のEtOAc：ヘキサンを用いて、シリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィー処理し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル（21.5g）を白色固形物として得た。
【０２４６】
段階４：
無水DCM（50ml）中、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル（21.5g、59mモル）の溶液に、BF3Et2O（0.4ml、3.2mモル）を添加した。５時間後、トリエチルアミン（0.9ml、6.4mモル）を添加し、そして撹拌を室温で30分間、続けた。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸発し、そして得られる油状物を酢酸エチルに再溶解し、そして３％NH4Cl溶液50ml、続いてブラインにより洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発し、そして残渣を、シリカゲル、及び溶離剤として20：80のEtOAc：ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル（15.5g）を得た。
【０２４７】
段階５：
[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル（15g）を、酢酸エチル（300ml）に溶解し、そして窒素によるガス抜をした後、10％Pd−C（1.5g）を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、50psiで４時間、水素化した。その溶液をセライトを用いて濾過し、そしてEtOAcにより洗浄した。溶媒を除去し、３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチルアミン（8g）を、白色固形物として得た。
【０２４８】
段階６：
２−ブロモピリジン（4.5g、28.5mモル）及び２−ブロモ２，２−ジフルオロ酢酸エチルエステル（6g、29.6mモル）を、DMF（25ml）に溶解し、そしてCu（4.5g、71.2mモル）を添加した。反応混合物を50℃で18時間、加熱し、そしてイソプロピルアセテート(30ml)の添加の後、その反応混合物を、水（50ml）中、リン酸二水素カリウム（8g）の溶液により急冷した。得られる液体を30分間、撹拌し、濾過し、そしてイソプロピルアセテートにより洗浄した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、それを濾過し、そして濃縮し、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル酢酸エチルエステル（4.3g）を、褐色の液体として得た。
【０２４９】
段階７：
DIBAL−H（2ml）を、-78℃で無水エーテル（2.5ml）中、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル酢酸エチルエステル（400mg、2mモル）の溶液に添加した。４時間後、メタノール（0.5ml）及び水（2ml）を添加した。反応混合物を室温に暖め、そして形成されるエマルジョンを、セライトを通して濾過し、そしてエーテルにより洗浄した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、濃厚な液体を得た。この粗液体に、DCM（1ml）及びヘキサン（3ml）を添加し、そして一晩、冷却のまま放置した。
【０２５０】
沈殿された固形物を濾過し、そしてヘキサンにより洗浄し、２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルアセトアルデヒド（150mg）を、白色固形物として得た。２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルアセトアルデヒドを、上記例１、段階８に記載のようにして、３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチルアミンを、反応せしめ、（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチリデン）−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（600mg）を、濃厚な液体として得た。
【０２５１】
段階８：
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（1.12g、6.4mモル）を、エーテル（20ml）に溶解し、そして-78℃に冷却した。nBuLi（2.56ml、2.5M、6.4mモル）を添加し、そして反応混合物を１時間、撹拌した。（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチリデン）−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（1.18g、3.2mモル）を添加し、そして撹拌を2時間、続け、この間、溶液は-40℃まで温めた。
【０２５２】
水（5ml）を添加し、そして反応混合物を室温に暖めた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、シリカゲル、及び溶離剤としての20：80の酢酸エチル：ヘキサンを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、[２，２−ジフルオロ−1(S)−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエチル]−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（265mg）を得た。
【０２５３】
段階９：
THF(5ml)及び水（5ml）の混合物中、[２，２−ジフルオロ−1(S)−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエチル]−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（265mg、0.571mモル）の溶液に、1NのHCl（2ml、2mモル）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間、撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム（3.6ml、3.6mモル）を添加し、そして撹拌を室温で４時間、続けた。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発し、そして6NのHClを滴下し、pHを６に調節した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、2(S)−[２，２−ジフルオロ−1(S)−（４−フルオロフェニル）−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ]−４，４−ジメチルペンタン酸（100mg）を、白色固形物として得、これを上記例１、段階12に記載のようにして標記化合物に転換した。
【０２５４】
LC/MS: 443.2(M-1)-1, 445.4(M+1) +1, 466.9(M+Na)。 1HNMR (DMSO-d6): δ 8.7(d, 1H), 8.6(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.6(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.4(d, 2H), 7.2(d, 2H), 4.6(m, 1H), 2.6(t, 1H), 1.3(m, 4H), 0.6(S, 10H), 0.25(t, 1H)。
【０２５５】
例10：N−（１−シアノシクロプロピル）−2(S)−[２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イル−1(S)−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ]ペンタミドの合成：
【化２７】
2008521914.tif 000029
【０２５６】
−70℃での無水エーテル（10ml）中、３−ブロモチオフェン（597mg、6.3mモル）の溶液に、nBuLi（1.6M、2.5ml）を添加し、そして反応混合物を、同じ温度で２時間、撹拌した。エタノール（5ml）中、（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２−イルエチリデン）−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（1.16g、3.15mモル）（上記例９に記載のようにして調製される）の溶液を添加し、そして撹拌を続け、この間、反応混合物を-40℃まで暖めた。
【０２５７】
反応混合物を、水により急冷し、そして有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−２イル−1(S)−チオフェン−３−イルエチル）−[３，３−ジメチル−1(S)−（４−メチル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２．２．２]オクト−１−イル）ブチル]アミン（350mg）を得、これを、上記例９、段階９に記載のようにして、2(S)−[２，２−ジフルオロ−1(S)−（チオフェン−３−イル）−２−ピリジン−２−イルエチルアミノ]−４，４−ジメチルペンタン酸に転換し、そして次に、上記例１、段階12、に記載のようにして、標的化合物に転換した。
【０２５８】
LC/MS: 431.2(M-1)-1, 433.0(M+l) +1, 455.2(M+Na) +。 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.7(d, 1H), 8.6(s, 1H), 7.95(t, 1H), 7.6(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.45(d, 1H),7.38(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.7(m, 1H), 2.9(t, 1H), 2.4(m, 1H), 1.3(m, 4H), 0.6(S, 10H), 0.25(t, 1H)。
【０２５９】
例11：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化２８】
2008521914.tif 000030
【０２６０】
段階１：
１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（30g、135mモル）及び２−ブロモ２，２−ジフルオロ酢酸エチルエステル（29g、142.9mモル）をDMF（100ml）に溶解し、そしてCu（21.5g、71.2mモル）を添加した。反応混合物を90℃で18時間、加熱した。酢酸エチル（100ml）を添加し、そして反応混合物を、水（200ml）中、リン酸二水素カリウム（20g）の溶液により急冷した。得られる溶液を30分間、撹拌し、濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチルエステル（26.5g）を、黄色の液体として得た。
【０２６１】
段階２：
２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸エチルエステルを、上記例９、段階７に記載される方法に従って、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（7g）に転換し、そして次に、上記例１、段階８〜12に従って、標記化合物に転換した。
LC/MS: 522.4(M-1)- 1, 524.2(M+1)+1, 546.3(M+Na)+。 1HNMR (CDCl3): δ 7.7(s, 1H), 7.2(dd, 2H), 7.1(dd, 2H), 7.0(dd, 4H), 4.3(m, 1H), 3.6(d,lH), 3.5(m, 2H), 3.0(d, 2H), 1.5(d, 2H), l(m, 3H), 0.7(m, 2H), 0.4(m, 2H)。
【０２６２】
例12：N−（４−シアノ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]−プロピオンアミドの合成：
【化２９】
2008521914.tif 000031
【０２６３】
段階１：
DMF（2ml）中、３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオン酸（170mg、0.37mモル）（上記例11に記載のようにして調製された）の溶液に、HATU（169mg、0.44mモル）、４−アミノテトラヒドロチオピラン−４−カルボニトリル（64.5mg、0.37mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（258μl）を添加し、そして反応混合物を室温で２時間、撹拌した。
【０２６４】
反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発し、N−（４−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミド（150mg）を得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
【０２６５】
段階２：
メタノール（5ml）中、N−（４−テトラヒドロチオピラン−４−イル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−1(S)−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの溶液に、水（1.5ml）中、OXONE (268.66 mg )の溶液を添加し、そして反応混合物を50℃で２時間、加熱した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインにより洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発した。得られる粗生成物を、溶離剤として50：50のヘキサン：エーテルを用いて、分離用TLCにより精製し、標記化合物（50mg）を白色固形物として得た。
【０２６６】
LC/MS: 614.5(M-1)-1, 616.3(M+1) +1, 638.3(M+Na)+。1H NMR (CDCl3):δ7.8(s, 1H), 7.2(dd, 2H), 7.1(dd, 2H), 7.0(dd, 4H), 4.2(m, 1H), 3.8(d, 1H), 3.6(d,lH), 3.5(m,2H),3.3(m,2H), 3.05(d, 2H), 3.0(d, 2H), 2.8(m, 2H), 2.4(m, 2H), 1.05(m, 1H), 0.8(m, 2H), 0.4(m, 2H)。
【０２６７】
例13：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−ピリジン−３−イルオキシ−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化３０】
2008521914.tif 000032
【０２６８】
段階１：
油中、60％NaH（2.52g、126mモル）の懸濁液を、ヘキサンにより３度、洗浄し、そして固形物を、無水DMF（100ml）に懸濁した。ピリジン−３−オール（10g、105mモル）を、５分間にわたって、ゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で約10分間、撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、そして２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルエステル（21.32g、105mモル）を、ゆっくり添加した。反応混合物を90℃で20時間、加熱した。反応を、室温に達するまで冷却した後、エチルエーテルを添加し、そして懸濁液を水及びブラインにより洗浄した。
【０２６９】
有機層を硫酸ナトリウム上で15分間、乾燥し、溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、100％塩化メチレンを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチルエステルを褐色の油状物（8g）として得た。２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチルエステルを、上記例９、段階７に記載される方法に従って、２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）アセトアルデヒド（7g）に転換し、そして次に、上記例１段階８〜12に従って、標記化合物に転換した。
【０２７０】
LC/MS: 521.2(M-1)-1, 523.1(M+1)+1, 545.2(M+Na)+。1HNMR (cdcl3):δ8.5([δ], 2H), 7.7(s, 1H)5 7.6(s,lH),7.5(d, 2H), 7.3(d, 1H), 7.1(dd, 2H), 4.3(m, 1H), 3.6(d,lH), 3.5(m, 2H), 3.0(d, 2H), 1.5(d, 2H), l(m, 3H), 0.7(m, 2H), 0.4(m, 2H)。
【０２７１】
例14：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（２−メチルピリジン−５−イルオキシ）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化３１】
2008521914.tif 000033
【０２７２】
２，２−ジフルオロ−（６−メチルピリジン−３−イルオキシ）アセトアルデヒドを、上記例13、段階１及び例９、段階７に記載のようにして調製し、そして次に、上記例１、段階８〜12に記載のようにして標記化合物に転換した。LC/MS:535.0(M-1)-1,537.1(M+1) +1，559.1 (M+Na)+ 。
【０２７３】
例15：N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルスルホニルフェノキシ）−１（S）−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ]プロピオンアミドの合成：
【化３２】
2008521914.tif 000034
【０２７４】
段階１：
-70℃でのエチルエーテル（15ml）中、４−フルオロブロモベンゼン（2.9ml、26mモル）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−BuLiの2.5M溶液（10.4ml、26mモル）を窒素下でゆっくり添加した。-70℃での１時間の撹拌の後、反応混合物を、-70℃でのエチルエーテル中、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルチオフェノキシ）酢酸エチルエステル（3.41g、13mモル）（例８を参照のこと）の溶液に、カニューレを通してゆっくり移した。
【０２７５】
３時間の撹拌の後、反応混合物を、エチルエーテル（50ml）により希釈し、そしてNH4Clの10％溶液の添加により急冷した。水性相をさらに、エチルエーテルにより抽出した。組合された有機層を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を、溶離剤としてEA/H(0.5/9.5)の混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、油状物として、２，２−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エタノン（2.76g、67％）を得た。
【０２７６】
段階２：
-70℃で、窒素下でのDCM/トルエン（1/1、40ml）の混合物中、２，２−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エタノン（2.76g、8.84mモル）及びS−メチル−CS−オキサゾボーロリジンの溶液に、DCM(2ml)中、カテコールボラン（1.27g、10.6mモル）の溶液をゆっくり添加した。−70℃での18時間の撹拌の後、反応混合物を、ジオキサン（3ml）中、HClの4M溶液を添加することにより急冷した。不均質混合物を-70℃で15分間、撹拌し、次に室温に暖めた。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして得られる溶液をヘキサン（80ml）により希釈した。
【０２７７】
水（0.5ml）を添加し、そしてその混合物を15分間、撹拌した。固形物を濾過し、そしてフィルターケークをヘキサンにより洗浄した。濾液を10％水性メタ重亜硫酸ナトリウム（15ml）及びブライン（15ml）により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして粗生成物を、溶離剤としてEA/H（1/10）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固形物として、２，２−ジフルオロ−1(R)−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エタノール（1.55g、56％）を得た。
【０２７８】
段階３：
NaH（油注、60％、1.54g、4.9mモル）を、窒素下でペンタンにより数度、洗浄し、そして次に、無水エチルエーテル（10ml）に懸濁し、そして0℃で冷却した。エチルエーテル（10ml）中、２，２−ジフルオロ−1(R)−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エタノール10mlの溶液を添加した。反応混合物を15分間、撹拌した後、トリフルオロメチルスルホニルクロリドを添加し、そして得られる混合物を0℃で２日間、撹拌した。反応混合物をヘキサン（20ml）により希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶液を濃縮し、油状物として、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−1(R)−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルエステル（1.70g、77％）を得た。
【０２７９】
段階４：
DCM（35ml）中、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−1(R)−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルエステル（1.70g、3.8mモル）、2(R)−アミノ−３−トリチルスルファニルプロピオン酸（1.38g、38mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（2.65ml、15.2モル）の混合物を、室温で19時間、撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をエーテル（20ml）に溶解した。その溶液を、1NのHCl及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、溶離剤としてEA/H（1/3）の混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、発泡体として、2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]−３−トリチルスルファニルプロピオン酸（0.693g、27％）を得た。
【０２８０】
段階５：
DCM（0.8ml）中、2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]−３−トリチルスルファニルプロピオン酸（0.69g、1.04mモル）の溶液に、TFA（0.322ml、4.18mモル）及びトリエチルシラン（0.332ml）を添加した。３時間の撹拌の後、溶媒及び過剰のTFAを真空下で蒸発した。残渣をベンゼンに溶解し、そして回転蒸発器上で再び蒸発し、2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]−３−メルカプトプロピオン酸を得た。残渣を1NのNaOH（4ml）に溶解し、そしてその溶液を次の段階にすぐに使用した。
【０２８１】
段階６：
2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]−３−メルカプトプロピオン酸（約1mモル）の水溶液に、トリス（２−カルボキシエチル）−ホスフィン塩酸塩（0.029g、0.1モル）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（0.136g、1mモル）を添加した。16時間の撹拌の後、その溶液を、1NのHClの添加によりpH２〜３に酸性化し、そしてその混合物をエチルエーテルにより抽出した。
【０２８２】
組合された抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、発泡体として、３−シクロプロピルメタンスルファニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]プロピオン酸（0.460g、約95％）を得、これを、上記例１、段階12に記載のようにして、N−（１−シアノシクロプロピル）−３−シクロプロピルメチルスルファニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−１(S)−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]−プロピオンアミドに転換した。
【０２８３】
段階７：
N−メチルピロリドン（5ml）中、３−シクロプロピルメタンスルファニル−2(R)−[２，２−ジフルオロ−１（S）−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルファニルフェノキシ）エチルアミノ]プロピオン酸（0.270g、0.504mモル）の溶液に、OXONE（0.929g、1.51mモル、水5ml中）の水溶液を室温で添加した。その不均質混合物の５時間の撹拌の後、水（30ml）を添加した。フラスコを0℃で冷却し、そして反応混合物を20分間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして多量の冷水により洗浄した。白色固形物を、50℃で乾燥ピストルに一晩、放置した。粗材料（0.235g）を、酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを、曇りが観察されるまで、添加した。１時間の撹拌の後、白色固形物を濾過し、そしてペンタンにより洗浄し、標記化合物（0.189g、62％）を得た。
【０２８４】
1HNMR (dmso-d6):δ 9.05 (1H, s), 7.99 (2H, m), 7.52 (2H, dd), 7.41 (2H, d), 7.25 (2H, t), 4.39 (1H, q), 3.80 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.35 (2H, m), 3.20 (1H, m), 1.39 (2H, m), 1.13 (1H, m), 1.02 (1H, m), 0.75 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.31 (2H, m). LC/MS: M+l: 600.2; M-1: 598.2。
【０２８５】
生物学的例：
例１：カテプシンAアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl；N, N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（BES）、50mM（pH6）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05％；及びジチオトレイトール（DTT）、2.5mM）により希釈した。ヒトカテプシンB(25μlのアッセイ緩衝液中、0.025pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z−FR−AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、20ｎモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０２８６】
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンB阻害活性を示すことを観察した。
【０２８７】
例２：カテプシンKアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl；MES、50mM（pH5.5）；EDTA、2.5mM；及びDTT、2.5mM）により希釈した。ヒトカテプシンK(25μlのアッセイ緩衝液中、0.0906pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、４ｎモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０２８８】
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンK阻害活性を示すことを観察した。
【０２８９】
例３：カテプシンLアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl；MES、50mM（pH5.5）；EDTA、2.5mM；及びDTT、2.5mM）により希釈した。ヒトカテプシンL(25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC（25μlのアッセイ緩衝液中、１ｎモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０２９０】
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンL阻害活性を示すことを観察した。
【０２９１】
例４：カテプシンSアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl；MES、50mM（pH6.5）；EDTA、2.5mM；及びNaCl、100mM；β−メルカプトエタノール、2.5mM;及びBSA,0.00％）により希釈した。ヒトカテプシンS(25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC（10％DMSOを含む、25μlのアッセイ緩衝液中、４ｎモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０２９２】
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンS阻害活性を示すことを観察した。
【０２９３】
例５：カテプシンFアッセイ：
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド（DMSO）において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液（40μl；MES、50mM（pH6.5）；EDTA、2.5mM；及びNaCl、100mM；DTT、2.5mM;及びBSA,0.01％）により希釈した。ヒトカテプシンF(25μlのアッセイ緩衝液中、0.1pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で５〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe- Arg-AMC（10％DMSOを含む、25μlのアッセイ緩衝液中、２ｎモル）を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで５分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数（Ki）を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
【０２９４】
本発明の化合物を、上記アッセイにより試験し、そしてカテプシンF阻害活性を示すことを観察した。
【０２９５】
例１：式（I）の化合物を含む代表的な医薬製剤：
経口製剤：
式（I）の化合物       10〜100mg
クエン酸一水和物      105mg
水酸化ナトリウム      18mg
風味料
水                    100mlまで
【０２９６】
静脈溶製剤：
式（I）の化合物         0.1〜10mg
デキストロース一水和物  等張にするまで
クエン酸一水和物        1.05mg
水酸化ナトリウム        0.18mg
注射用水                1.0mlまで
【０２９７】
錠剤溶製剤：
式（I）の化合物         1%
超微晶性セルロース      73 %
ステアリン酸            25%
コロイド状シリカ        1%
【０２９８】
前述の発明は、例示により、及び明瞭及び理解のためにいくらか詳細に記載されて来た。変更及び修飾が本発明の範囲内で行われ得ることは、多業者に明らかであろう。従って上記の記載は例示的であって、制限的ではないことが理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、代わりに、特許請求の範囲に関して決定されるべきである。
【国際調査報告】
2008521914.tif 000036
2008521914.tif 000037
2008521914.tif 000038
2008521914.tif 000039