(57)【要約】  式（Ｉ）2008521872.tif 000026の化合物は、中枢神経系の様々な有害な症状の治療において有用な、強力且つ選択的な５−ＨＴ２Ａアンタゴニストである。
2008521872.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008521872.tif 000024
の化合物
（ｔは、１又は２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、ＣＨ又はＮを表し（但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１個以下がＮを表し、並びにＹ１、Ｙ２及びＹ３の１個以下がＮを表す。）；
Ａｒ１は、フェニル又は最大２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し；
Ａｒ２は、フェニル又は最大３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される５員若しくは６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｘＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２及び（ＣＨ２）ｘＣＲａ＝ＮＯＲｂから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｘは０若しくは１であり、又は前記フェニル若しくはヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｘＡｒ３、ＣＯＡｒ３若しくはＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３で置換されることができ、Ａｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最大２個の置換基を場合によって有する５員若しくは６員の複素芳香環を表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、若しくは最大３個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから選択される最大２個の置換基で場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有する４員、５員若しくは６員の複素環式環の残基を一緒に表し；又は２つのＲａ基は、Ａｒ２の隣接する炭素原子に結合された場合に、５員若しくは６員の縮合環を完結することができ、これらの０〜３個はＮ、Ｏ及びＳから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有し；
並びに、複素芳香環の一部を形成する何れの窒素原子も、Ｎ−オキシドの形態であり得る。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１個以下がＮを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１又はＹ１がＮを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の各々がＣＨを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３及びＹ１がともにＮを表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｙ２及びＹ３の各々がＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシから選択される１又は２個の置換基を有するフェニル又はピリジルを表す、請求項１〜５の何れかに記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化２】
2008521872.tif 000025
の、請求項１に記載の化合物
（ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｘ１、Ｘ３及びＹ１は各々、ＣＨ又はＮを表し（但し、Ｘ１及びＸ３の両方がＮを表すことはなく、及びＸ１及びＹ１の両方がＮを表すことはない。）；
ＺはＣＨ若しくはＮを表し、又はｎが１以上である場合には、ＺはＣＲ２２を表すことができ；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、ＯＨ又はＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＨ２ＮＲａＳＯＲｂ、Ｎ＝ＣＨＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３、Ａｒ３又はＣＨ２Ａｒ３を表し；但し、ｎが２である場合には、少なくとも１つのＲ２２基がハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；並びにＡｒ３、Ｒａ及びＲｂは、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物。
【請求項８】
ｎが１であり、並びにＲ２２が、ＣＮ，ヒドロキシＣ１−６アルキル、１−ヒドロキシシクロブチル、Ｃ１−６アルキルチオ  Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ホルミル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＲｂ及びＡｒ３から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８の何れかに記載の化合物と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬において使用するための、請求項１から８の何れかに記載の化合物。
【請求項１１】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１から８の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１から８の何れかに記載の化合物の有効量を対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患している対象、又は５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患しやすい対象の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン受容体（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ受容体としても知られる。）に対して作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より具体的には、本発明は、アリールスルホニルナフタレン及びその誘導体に関する。これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力且つ選択的なアンタゴニストであり、従って、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病（ｐｓｈｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）及び不安などの精神疾患（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を含む、中枢神経系の有害な症状の治療及び／又は予防において、医薬品として有用である。
【０００２】
本発明の化合物は、通例、Ｄ２、５ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体への結合に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体へより有効な結合を示す。従って、本発明の化合物は、このような受容体間のそれらの結合を区別しない化合物に比べて、より少ない副作用を呈すると予想することが可能である。特に、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体に対してより低い効果を有し、心臓効果などの副作用からの、所望の効果の分離が存在する。
【０００３】
それらの強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト活性のために、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神病及びうつ病、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、拒食症などの摂食障害及びＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に伴う依存又は急性毒性を含む神経学的症状の治療において有効であり、さらには、神経弛緩薬の投与に伴う錐体外路症候を調節する上で有益である。さらに、本発明の化合物は、眼内圧の低下において（従って、緑内障の治療において）有効であり得、更年期症状、特に体熱感を治療する上でも有効であり得る（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，  ２０００，  ３６，  １６５−８参照）。
【０００４】
とりわけスルホニル部分を含有する化合物の様々なクラスが、ＷＯ２００５／０４７２４６号、ＷＯ２００４／１０１５１８号、ＷＯ０１／７４７９７号、ＷＯ００／４３３６２号、ＷＯ９６／３５６６６号、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８号、ＥＰ−０３０４８８８号及び米国特許第４，２１８，４５５号及び第４，１２８，５５２号、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５号及び「Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３」に記載されている。しかしながら、これらの公報は何れも、本発明によって提供される化合物の具体的なクラスを開示又は示唆していない。
【０００５】
本発明の化合物は、強力な及び選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであり、適切には、１００ｎＭ未満の、典型的には５０ｎＭ未満の、及び好ましくは１０ｎＭ未満のヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和性（Ｋｉ）を有する。本発明の化合物は、ヒトドーパミンＤ２受容体及び／又はヒトＩＫｒ及び／又は５−ＨＴ２ｃ受容体に比して、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、少なくとも１０倍の選択的親和性、適切には少なくとも２０倍の選択的親和性、及び好ましくは少なくとも５０倍の選択的親和性を有し得る。好ましい化合物は、ヒト５−ＨＴ２ｃ受容体に比して、少なくとも１００倍の選択性を示す。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に従い、式Ｉ：
【０００７】
【化３】
2008521872.tif 000003
の化合物
（ｔは、１又は２であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、ＣＨ又はＮを表し（但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１個以下がＮを表し、並びにＹ１、Ｙ２及びＹ３の１個以下がＮを表す。）；
Ａｒ１は、フェニル又は最大２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ又はヒドロキシＣ１−６アルキルから選択される０〜３個の置換基を有し；
Ａｒ２は、フェニル又は最大３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される５員若しくは６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＣＯＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯＲｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯ２Ｒｂ、（ＣＨ２）ｘＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、（ＣＨ２）ｘＣＯＲａ、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）ｘＣＯＮＲａＲｂ、Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２及び（ＣＨ２）ｘＣＲａ＝ＮＯＲｂから選択される０〜３個の置換基を有し、Ｘは０若しくは１であり、又は前記フェニル若しくはヘテロアリールは、（ＣＨ２）ｘＡｒ３、ＣＯＡｒ３若しくはＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３で置換されることができ、Ａｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最大２個の置換基を場合によって有する５員若しくは６員の複素芳香環を表し；
Ｒａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、若しくは最大３個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４）アルキルアミノから選択される最大２個の置換基で場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有する４員、５員若しくは６員の複素環式環の残基を一緒に表し；又は２つのＲａ基は、Ａｒ２の隣接する炭素原子に結合された場合に、５員若しくは６員の縮合環を完結することができ、これらの０〜３個はＮ、Ｏ及びＳから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有し；
並びに、複素芳香環の一部を形成する何れの窒素原子も、Ｎ−オキシドの形態であり得る。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物が提供される。
【０００８】
特定の実施形態において、Ａｒ２は、フェニル又は最大２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＨ＝ＮＯＲａ又はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノから選択される最大２個の置換基を場合によって有する５員若しくは６員の複素芳香環から選択される０〜３個の置換基を有し；並びにＲａ及びＲｂは、独立に、Ｈを表し、又は最大３個のハロゲン原子で場合によって置換され、若しくはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４）アルキルアミノで場合によって置換される最大７個の炭素原子の炭化水素基を表し；又はＲａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結される場合、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有する４員、５員若しくは６員の複素環式環の残基を一緒に表す。
【０００９】
式Ｉ中で又はその置換基中で、変数が２回以上出現する場合には、別段の記載がなければ、その変数の各出現は互いに独立である。
【００１０】
本明細書において使用される「炭化水素基」という表現は、専ら炭素及び水素原子からなる基を表す。このような基は、単独で、又は炭素原子の表記最大数に合致したあらゆる組み合わせで、直鎖、分岐又は環状構造を含むことができ、飽和又は不飽和であり得、別段の記載がなければ、炭素原子の表記最大数が許容する場合には、芳香族を含む。
【００１１】
本明細書において使用される「Ｃ１−ｘアルキル」（ｘは、１より大きい整数である。）という表現は、構成要素の炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖及び分岐アルキル基を表す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」などの派生する表現は、類似の様式で解釈されるものとする。最も適切には、このような基における炭素原子の数は６以下である。
【００１２】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、これらのうちフッ素及び塩素が好ましく、フッ素が特に好ましい。
【００１３】
本明細書において使用される「Ｃ３−６シクロアルキル」という表現は、３から６個までの環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を表す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００１４】
医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物は、医薬として許容される塩の形態であり得る。しかしながら、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるそれらの塩の調製においては、他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の医薬として許容される適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、医薬として許容される塩は、適切な塩基による前記酸性部分の中和によって形成され得る。このようにして形成された医薬として許容される塩の例には、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；並びにアミン塩（ピリジニウム塩を含む。）及び四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基とともに形成される塩が含まれる。
【００１５】
本発明の化合物が１つ以上の不斉中心を有する場合、従って、本発明の化合物は、鏡像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、さらに、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体として存在し得る。あらゆる割合のこのような全ての異性体及びそれらの混合物が本発明の範囲に包含されるものと理解しなければならない。
【００１６】
式Ｉの化合物において、ｔは１又は２である。特定の実施形態において、ｔは２である。
【００１７】
式Ｉにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ、ＣＨ又はＮを表す（但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１個以下がＮを表し、並びにＹ１、Ｙ２及びＹ３の１個以下がＮを表す。）。特定の実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の１個以下がＮを表す。本実施形態の中で、好ましくはＸ１若しくはＹ１はＮを表し、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３のそれぞれは、ＣＨを表す。さらなる実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３の１個はＮを表し、並びにＹ１、Ｙ２及びＹ３の１個はＮを表す。本実施形態において、Ｘ３及びＹ１は、最も適切には、Ｎを表す。
【００１８】
Ａｒ１は、先に定義されているとおりに場合によって置換された、フェニル又は最大２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールを表す。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンが含まれるが、Ａｒ１は、好ましくは、場合によって置換された、フェニル又はピリジルを表し、最も好ましくは、場合によって置換されたフェニルを表す。好ましくは、Ａｒ１は、ハロゲン（好ましくは、Ｆ又はＣｌ、最も好ましくはＦ）、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル（特に、メチル）、ヒドロキシメチル、ＯＨ及びＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）から適切に選択される１又は２個の置換基を含む。Ａｒ１の適切な実施形態には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチルフェニル及び５−フルオロピリジン−２−イルが含まれる。特定の実施形態において、Ａｒ１は、４−フルオロフェニル又は２，４−ジヒドロフェニルを表す。
【００１９】
Ａｒ２は、フェニル又は最大３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択される５員若しくは６員のヘテロアリールを表し、前記フェニル又はヘテロアリールは、先に定義されているとおりに、０〜３個の置換基を有する。適切な６員のヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジン、特にピリジン及びピリミジンが含まれる。適切な５員環には、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール及びイソオキサゾール、特にチオフェン及びイミダゾールが含まれる。Ａｒ２は、極めて適切には、場合によって置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル又はイミダゾール−２−イル、特に、場合によって置換された、フェニル又は２−ピリジルを表す。Ａｒ２は、典型的には、１又は２個の置換基を含み、特定の実施形態において、Ａｒ２は、１個の置換基を有する。Ａｒ２が、２個以上の置換基を有する場合、追加の置換基は、好ましくは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）又はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。適切な置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＨ２ＮＲａＳＯＲｂ、Ｎ＝ＣＨＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３、Ａｒ３及びＣＨ２Ａｒ３が含まれる。極めて適切には、Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ及びＡｒ３から選択される置換基を有する。Ａｒ２が単一の置換基を有する場合、極めて適切には、置換基は、Ｓ（Ｏ）ｔ基に対してオルト位に結合される。
【００２０】
Ａｒ３が、場合によって置換された５員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール又はチアゾール環であり、これらの何れも、例えばメチルによって、場合によって置換される。このような環は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。例には、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルイソオキサゾール−５−イル、４−メチルイソオキサゾール−３−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルが含まれる。
【００２１】
Ａｒ３が場合によって置換された６員の複素芳香環を表す場合には、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン又はトリアジン環であり、これらは何れも、例えば、メチル、メトキシ、ヒドロキシ又はハロゲンによって、場合によって置換される。例には、２−ピリジル、ピリミジン−２−イル、６−メトキシ−３−ピリジル、ピラジン−２−イル、６−ヒドロキシ−３−ピリジル及び６−メチルピリミジン−２−イルが含まれる。
【００２２】
Ａｒ２が、ＣＨ２Ａｒ３によって表される置換基を有する場合、Ａｒ３は、典型的には、１，２，４−トリアゾール−２−イルなどの、窒素を通じて結合された、必要に応じて置換された５員のヘテロアリール環を表す。
【００２３】
Ｒａ及びＲｂは、典型的には、独立に、Ｈを表し、場合によって置換されたＣ１−６アルキル（メチル、エチル、ＣＦ３、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルなど）、場合によって置換されたＣ３−６シクロアルキル（シクロプロピル及び１−ヒドロキシシクロブチルなど）若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル（シクロプロピルメチルなど）を表し；又は、Ｒａ及びＲｂは、窒素原子を通じて連結されている場合、先に定義されている最大３個の置換基を場合によって有する４員、５員若しくは６員の複素環式環の残基を一緒に表し得る。このような環は、飽和又は部分的に不飽和であり得、典型的には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される最大２個の複素原子（ＲａとＲｂを接続している窒素原子を含む。）を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンである。ＮＲａＲｂによって表される環状基の典型的な例には、アゼチジ−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジ−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イル及び２−オキソピロリジン−１−イルが含まれる。
【００２４】
ＲａがＡｒ２上の置換基として存在する場合、Ｒａは、極めて適切には、置換されたＣ１−６アルキル、特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル若しくは２−ヒドロキシプロプ−２−イルなどのヒドロキシＣ１−６アルキル又は１−ヒドロキシシクロブチルなどの置換されたＣ３−６シクロアルキルを表す。
【００２５】
さらなる代替例において、Ａｒ２の隣接する炭素原子に結合された２つのＲａ基は、５員若しくは６員の縮合環を完結し、そのうち０〜３個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるのに対して、残りは炭素であり、前記環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される最大３個の置換基を場合によって有する。従って、前記環は、炭素環又は複素環であり得、及び芳香族又は非芳香族であり得る。特定の実施形態において、２個のＲａ基は、イミダゾール又はトリアゾールなどの５員の複素芳香環を完結する。本実施形態に属するＡｒ２によって表される基の例には、９Ｈ−プリン−６−イル、ベンゾイミダゾール−４−イル及びベンゾトリアゾール−４−イルが含まれる。
【００２６】
Ａｒ２によって表される基の具体例には、フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニル、２−アセチルフェニル、２−ホルミルフェニル、２−メチルチオフェンイル、２−メチルスルフィニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニル及び６−（１−ヒドロキシエチル）ピリド−２−イルが含まれる。Ａｒ２によって表される基のさらなる具体例には、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、２−メトキシカルボニルフェニル、６−メトキシカルボニルピリド−イル、６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリド−２−イル、４−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリド−３−イル、２−アセチル−６−メチルフェニル、４−（ヒドロキシメチル）ピリド−３−イル、２−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチルフェニル、２−アセチルピリド−３−イル、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリド−３−イル、２−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル及び２−（１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）フェニル、２−チエニル、３−（ヒドロキシメチル）−２−チエニル、４−（ヒドロキシメチル）−３−チエニル、４−（１−ヒドロキシエチル）−３−チエニル、１−メチルイミダゾル−２−イル及び１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾル−２−イルが含まれる。
【００２７】
特定の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００２８】
【化４】
2008521872.tif 000004
の化合物
（ｍ及びｎは、独立に、０、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｘ１、Ｘ３及びＹ１は各々、ＣＨ又はＮを表し（但し、Ｘ１及びＸ３の両方がＮを表すことはなく、及びＸ１及びＹ１の両方がＮを表すことはない。）；
ＺはＣＨ若しくはＮを表し、又はｎが１以上である場合には、ＺはＣＲ２２を表すことができ；
Ｒ１１は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、ＯＨ又はＣ１−４アルコキシを表し；
Ｒ２２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＨ２ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＣＨ２ＮＲａＳＯＲｂ、Ｎ＝ＣＨＮ（Ｍｅ）２、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３、Ａｒ３又はＣＨ２Ａｒ３を表し；但し、ｎが２である場合には、少なくとも１つのＲ２２基がハロゲン又はＣ１−４アルキルであり；並びにＡｒ３、Ｒａ及びＲｂは、同一の定義を有し、先に記されているものと同一の具体的な内容を有し得る。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を提供する。
【００２９】
式ＩＩの化合物の特定のサブセットにおいて、Ｘ３はＨであり、及びＲ２２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ又はＣＨ＝ＮＯＲａを表す。
【００３０】
式ＩＩにおいて、ｍは、好ましくは、１又は２であり、並びにＲ１１は、２位及び／又は４位に結合される。各Ｒ１１は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、ヒドロキシメチル及びメトキシから独立に選択され、これらのうち、Ｆが特に好ましい。特定の実施形態において、（Ｒ１１）ｍは、４−フルオロ又は２，４−ジフルオロ置換を表す。
【００３１】
式ＩＩにおいて、ｎは、典型的には０又は１であり、特に１である。ｎが２である場合、Ｒ２２基の少なくとも１つは、ハロゲン（例えば、Ｆ又はＣｌ）であり、又はＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。特定の実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ２２は、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−６アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシプロプ−２−イル）、置換されたＣ３−６シクロアルキル（特に、１−ヒドロキシシクロブチル）、Ｃ１−６アルキルチオ（特に、メチルチオ）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（特に、メチルスルフィニル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（特に、メタンスルホニル）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（特に、アセチル）、ホルミル、ＣＯＮＲａＲｂ（特に、ＣＯＮＨ２）、ＣＯ２Ｒａ（特に、メトキシカルボニル）、ＮＲａＲｂ（特に、Ｒａ及びＲｂが、２−オキソピロリジン−１−イル）及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルなどの複素環式環を完結する場合）又はＡｒ３から選択される。
【００３２】
本発明の具体的な化合物には、本明細書の以下に例示されている化合物及び医薬として許容されるそれらの塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストとしての活性を有し、従って、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される疾患の治療又は予防に用途を見出す。
【００３４】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物と、及び医薬として許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは送気による投与のために、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアロゾル又は液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮パッチ、自動注入装置又は坐薬などの単位投薬形態である。本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を含有する均一な予備処方組成物を形成するために、主要な活性成分は、典型的には、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム及びリン酸二カルシウム又はガムなどの従来の錠剤化成分、モノオレイン酸ソルビタン及びポリエチレングリコールなどの分散剤、懸濁剤又は界面活性剤並びに他の医薬用希釈剤、例えば水と混合される。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が、錠剤、丸薬及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形へと容易にさらに分割され得るように、活性成分が、組成物全体に均一に分散されることを意味する。この予備処方組成物は、次いで、本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇまでを含有する上記種類の単位剤形へとさらに分割される。典型的な単位剤形は、１から１００ｍｇ、例えば、活性成分１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤又は丸薬は、長期作用という利点を与える剤形を提供するために、コートされ、又はその他の方法で配合されることが可能である。例えば、錠剤又は丸薬は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことが可能であり、後者は、前者の上にある包装の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する役割を果たす腸溶層によって分離することができ、内側成分が、十二指腸内に無傷で通過させ、又は放出を遅延させることが可能となる。このような腸溶層又はコーティングのために、多数のポリマー酸並びにセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物を含む材料など、様々な材料を使用することが可能である。
【００３５】
経口投与のために又は注射によって、本発明の新規組成物を取り込ませ得る液体形態には、水溶液、液体又はゲル充填されたカプセル、適切に着香されたシロップ、水性又は油性懸濁液及び綿実油、ゴマ油又はココナツ油などの食用油を加えた着香エマルジョン並びにエリキシル及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
【００３６】
本発明は、ヒトの身体の治療方法において使用するための、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩も提供する。好ましくは、前記治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に対する。
【００３７】
さらに、本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状の治療又は予防用医薬の製造における、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
【００３８】
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を対象に投与することを含む、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患している対象、又は５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状に罹患しやすい対象の治療方法も開示される。
【００３９】
本発明の一態様において、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状は、睡眠障害、特に不眠症である。本発明のさらなる態様では、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される症状は、精神病（統合失調症など）、うつ病、不安、パニック障害、強迫神経症、疼痛、緑内障、摂食障害（拒食症など）、ＬＳＤ又はＭＤＭＡなどの麻薬に伴う依存又は急性毒性、及び閉経に伴う体熱感から選択される。
【００４０】
本明細書において想定される、例えば不眠症又は統合失調症の治療において、適切な投薬レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、及び特に約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物は、１〜４回／日であるが、好ましくは、１回／日、例えば、就寝前という治療計画で投与され得る。
【００４１】
所望であれば、本発明の化合物は、別の睡眠薬又は抗統合失調症薬又は抗不安薬とともに同時投与され得る。他の従来の医薬を伴う睡眠又は抗統合失調又は抗不安治療計画に対して患者が既に確立されている場合には、このような同時投与は、望ましいことがあり得る。特に、睡眠障害を治療する場合、本発明の化合物は、ゾピクロン、エスゾピクロン、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体アゴニストとともに、又はゾルピデム、又はベンゾジアゼピン、バルビツラート、プロキネチシン調節物質、抗ヒスタミン、トラゾドン又はＷＯ０３／０６８１４８号に開示されているトラゾドンの誘導体などの短期及び／又は即効性睡眠薬とともに同時投与され得る。
【００４２】
本発明のさらなる態様に従えば、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防において使用するための、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物と、及びガボキサドールとの組み合わせが提供される。
【００４３】
本発明に従えば、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防の方法であり、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防を必要としている対象に、ガボキサドールと組み合わせて、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を投与することを含む、前記方法が提供される。
【００４４】
本明細書において使用される「と組み合わせて」という表現は、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物とガボキサドールの両方の治療的有効量が対象に投与されることを要求するが、これが達成される様式に対して制約を課すものではない。従って、２つの種は、対象への同時投与のために単一の剤形中に組み合わせてもよく、又は対象への同時若しくは逐次投与のために別個の剤形中に与えてもよい。逐次投与は、時間的に近接してもよく、又は離隔していてもよい（例えば、朝に一方の種を投与し、他方を晩に投与する。）。別個の種は、同じ頻度で、又は異なる頻度で投与し得る（例えば、一方の種は１日１回、及び他方の種は１日２回以上）。別個の種は、同じ経路によって、又は異なる経路によって投与し得る（例えば、一方の種は経口、他方は非経口）が、可能であれば、両方の種を経口投与することが好ましい。
【００４５】
本発明のさらなる態様によれば、医薬として許容される担体中に、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物と、及びガボキサドールとを含む医薬組成物が提供される。
【００４６】
さらに、本発明は、睡眠障害、統合失調症又はうつ病の治療又は予防用医薬を製造するための、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物及びガボキサドールの使用を提供する。
【００４７】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物を含む第一の医薬と、及びガボキサドールを含む第二の医薬とを、睡眠障害、統合失調症又はうつ病に罹患している患者に前記医薬を逐次又は同時するための指示書と一緒に含むキットを提供する。
【００４８】
本明細書において使用される「ガボキサドール」という用語には、遊離塩基又は双性イオン形態の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールが含まれ、医薬として許容されるその酸付加塩（塩酸塩など）も含まれる。最も適切には、ガボキサドールは、双性イオン形態の結晶一水和物の形態である。
【００４９】
式Ｉの化合物は、スルフィド（１）
【００５０】
【化５】
2008521872.tif 000005
（Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１−Ｘ３及びＹ１−Ｙ３は、前述のものと同じ意味を有する。）
の酸化によって調製され得る。適切な酸化剤には、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸及びオキソンが含まれる。酸化剤の１モル当量の使用はスルホキシド（すなわち、式Ｉにおいてｔ＝１）を与えるのに対して、２以上の当量の使用はスルホン（式Ｉにおいてｔ＝２）を与える。
【００５１】
スルフィド（１）は、Ａｒ２−Ｑ１の、化合物（２）：
【００５２】
【化６】
2008521872.tif 000006
（Ｑ１及びＱ２の一方はＳＨであり、他方はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラートなどの脱離基であり、並びにＡｒ１、Ａｒ２、Ｘ１−Ｘ３及びＹ１−Ｙ３は前述のものと同じ意味を有する。）
との反応によって取得し得る。反応は、ＣｕＩ及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約８０℃で、アルコール性溶媒（例えば、イソプロパノール）中において実施し得る。あるいは、反応は、塩基、Ｐｄ（０）触媒及びトリアリールホスフィンの存在下、エーテル溶媒（ジオキサンなど）中において、還流しながら実施し得る。
【００５３】
Ｑ２がＳＨを表す化合物（２）は、対応する臭化物（２）（Ｑ２＝Ｂｒ）の、トリイソプロピルシリルスルフィドとの反応及びフッ化テトラアルキルアンモニウムによる生成物の処理によって取得し得る。最初の反応は、当初０℃で、次いで還流しながら、ＴＨＦなどの無水溶媒中において、水素化ナトリウム及び（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０）の存在下で行われる。フッ化テトラアルキルアンモニウム（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）による処理は、ＴＨＦ中、０℃で実施し得る。
【００５４】
あるいは、Ｑ２がＳＨを表す化合物（２）は、（例えば、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドでの処理によって）対応するフェノール（２）（Ｑ２＝ＯＨ）を、対応するジメチルチオカルバマートへと変換した後、約２５０℃への加熱及びアルカリ加水分解によって取得し得る。
【００５５】
化合物（２）は、化合物（３）：
【００５６】
【化７】
2008521872.tif 000007
の、ボロン酸Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とのＳｕｚｕｋｉカップリング（Ｑ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラートなどの脱離基を表し、並びにＡｒ１、Ｑ２、Ｘ１−Ｘ３及びＹ１−Ｙ３は、前記と同じ意味を有する（但し、Ｑ２は、好ましくはＳＨではない。）。）によって取得し得る。カップリングは、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、例えば、アルカリ金属炭酸塩又はリン酸塩などの塩基、Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）触媒及びトリアリールホスフィン触媒の存在下、高温で、トルエン、ジオキサン又はジメトキシエタンなどの溶媒中において行われる。所望でれば、カップリングは、（３）中のＱ３を、ボロン酸又はボロナートエステル基と交換し、これを、Ａｒ１−Ｑ３（Ｑ３は前記と同じ意味を有する。）と反応することによって「逆転」させ得る。Ｙ１がＮを表し、並びにＸ１−Ｘ３、Ｙ２及びＹ３がＣＨを表す場合、化合物（２）は、あるいは、Ａｒ１ＭｇＨａｌ及びＭｎＯ２（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）で化合物（３）（Ｑ３＝Ｈ）を処理することによって取得し得る。
【００５７】
Ｘ３がＮを表し、並びにＸ１、Ｘ３及びＹ１−Ｙ３がＣＨを表し、並びにＱ２がＢｒである化合物（２）は、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（ＷＯ２００５／０４７２７９）の、Ａｒ１−Ｑ３とのＳｕｚｕｋｉカップリング、塩酸塩の形成、次いで、約１４０℃のニトロベンゼン中での臭素による処理によって取得し得る。
【００５８】
Ｘ３及びＹ１がＮであり、並びにＸ２、Ｘ３、Ｙ１及びＹ２がＣＨである化合物（２）（Ｑ２＝Ｂｒ）は、（例えば、水性エタノールＫＯＨを還流しながら）２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒドを、Ａｒ１ＣＯＣＨ３と縮合することによって入手することが可能である。
【００５９】
上記経路の変形において、化合物（３）を、まず、Ａｒ２−Ｑ１と反応させた後、得られたチオエーテルを酸化し、次いで、Ａｒ１−Ｂ（ＯＨ）２とＳｕｚｕｋｉカップリングさせる。
【００６０】
ｔが２である式Ｉの化合物への別の経路は、Ａｒ２−Ｑ４の、式（４）：
【００６１】
【化８】
2008521872.tif 000008
【００６２】
（Ｑ４及びＱ５の一方は、ＳＯ２Ｍを表し、Ｍはアルカリ金属（例えば、ナトリウム）であり、他方はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフラートなどの脱離基であり、並びにＡｒ１、Ａｒ２、Ｘ１−Ｘ３及びＹ１−Ｙ３は、前記と同じ意味を有する。）
の化合物との反応を含む。反応は、ＣｕＩの存在下、高温で、ＤＭＳＯ中において、あるいは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及びホスフィン触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下、高温で、トルエン中において行われる。
【００６３】
Ｑ５がＳＯ２Ｍを表す化合物（４）は、対応するシアノエチルスルフィドを形成するためのアクリロニトリルとの反応、酸化（例えば、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いる。）及び得られたスルホンの、ナトリウムメトキシドによる処理によって、Ｑ２がＳＨを表す対応する化合物（２）から調製し得る。
【００６４】
あるいは、前記化合物は、メルカプトプロピオン酸のアルキルエステル（例えば、メチル）での、化合物（２）（Ｑ２＝Ｂｒ）の処理に続いて、得られたチオエーテルの酸化（例えば、還流しているクロロホルム中で、オキソン及び湿ったアルミナを用いる。）、次いで、得られたスルホンの、ナトリウムメトキシドでの処理によって取得し得る。メルカプトプロピオナートエステルとの反応は、Ｐｄ（０）触媒及びトリアリールホスフィンの存在下、還流しているジオキサン中で行われる（すなわち、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件）。
【００６５】
所望であれば、上記経路は、Ａｒ１基を付着する前に、単に、工程が実施される順序を逆転させることによって、二環式のコアへ、Ａｒ２ＳＯ２部分を付着させるように修飾し得る。
【００６６】
Ｙ１がＮを表し、並びにＹ２、Ｙ３及びＸ１−Ｘ３がＣＨを表す式Ｉの化合物への別の経路は、ヨードアニリン（５）の、アルケノール（６）：
【００６７】
【化９】
2008521872.tif 000009
（ｔ、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。）
との反応を含む。反応は、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）、Ｐｄ（ＩＩ）塩（例えば、ジアセタート）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下、高温（例えば、約１４０℃）で、ヘキサメチルホスホルアミド中において行われる。
【００６８】
まず、上記プロセスの何れかから得られた式Ｉの何れかの化合物は、続いて、適宜、本分野で公知の技術を用いて、式Ｉのさらなる所望の化合物へと加工し得る。例えば、Ａｒ１又はＡｒ２上に存在するブロモ置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下でのシアン化銅（Ｉ）による処理によって、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でのシアン化亜鉛による処理によって、シアノによって置換され得る。これによって得られたシアノ基は、次いで、１００℃で、無機酸、例えば８５％硫酸中において加熱することによって、又は、典型的には還流しながらテトラヒドロフラン中での、カリウムトリメチルシラノラートでの処理によって、又はアルカリ過酸化水素での処理によって、カルボキサミドへと変換され得る。同様に、Ａｒ２上に存在するフルオロ置換基は、ＨＮＲａＲｂでの、又は、典型的にはＤＭＳＯ中で加熱しながら、場合によって置換された適切なＮ含有ヘテロアリール化合物での処理によって、ＮＲａＲｂによって置換し、又は場合によって置換されたＮ結合ヘテロアリール部分、例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル又は１，２，４−トリアゾール−１−イルによって置換し得る。同様に、Ａｒ２上に存在するブロモ置換基は、典型的には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、適切な複素芳香族化合物、例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾール又は１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾールの、トリブチルスタンニル誘導体との反応によって、場合によって置換されたＣ結合５員複素芳香環、例えば、２−メチルテトラゾール−５−イル又は１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルによって置換し得る。Ａｒ２上に存在するシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元及び加水分解によって、ＣＨＯへと変換され得る。Ａｒ２上に存在するＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂ及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムでの処理によって、ＣＨ２ＮＲａＲｂへと変換され得る。Ａｒ２上に存在する置換基ＣＯＲａは、（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを使用した）還元によってＣＨ（ＯＨ）Ｒａへ、又はＲｂＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。）での処理によってＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂへと変換し得る。Ａｒ２上のＣＨＯ又はＣＯ２Ｒａ置換基は、複素環合成の標準的な方法を介して、様々なヘテロアリール基へと変換し得る。例えば、ＣＯ２Ｒａは、ヒドラジン水和物での処理によって、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルへと変換し得る。Ａｒ２上のニトロ置換基は、標準的な還元法によって、アミノへと還元し得る。前記アミノ基は、ジメチルホルムアミド及びＮａＨと反応させて、Ｎ＝ＣＨＮ（Ｍｅ）２置換基を与え得る。Ａｒ２上に存在するアミノ又はアミノメチル置換基は、ＲａＣＯＣｌ、ＲａＳＯ２Ｃｌ、ＲａＳＯＣｌと反応させて、対応するアミド、スルンアミド及びスルフィンアミドを与え得る。Ａｒ２上に存在し得るＣＨＯ置換基は、Ａｒ３−Ｌｉ又Ａｒ３ＭｇＨａｌで処理して、ＣＨ（ＯＨ）Ａｒ３を与え得る。
【００６９】
このようなプロセスは、Ａｒ２−Ｑ１及びＡｒ２−Ｑ４などの式Ｉの化合物の適切に置換された前駆体を調製するためにも使用し得る。
【００７０】
ヘテロアリール環の一部を形成する全ての窒素原子は、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸での酸化によって、Ｎ−オキシドへと変換し得る。
【００７１】
上記出発材料及び試薬そのものが市販されていない場合には、それらは、周知の合成手順及び／又は本明細書中の実施例の部に開示されている方法を用いて、市販の前駆体から取得し得る。
【００７２】
本発明に使用する化合物の調製に対する上記プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合には、これらの異性体は、調製用クロマトグラフィーなどの慣用技術によって分離し得る。化合物はラセミ形態で調製することができ、又は鏡像特異的合成若しくは分割の何れかによって、個別の鏡像異性体を調製し得る。調製用ＨＰＬＣなどの標準的な技術、又はジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又はジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学的に活性な酸との塩形成後の分別結晶化及び遊離塩基の再生によるジアステレオマー対の形成によって、化合物は、例えば、それらの成分鏡像異性体へと分割され得る。化合物は、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成後、クロマトグラフィー分割及びキラル補助の除去によっても分割され得る。
【００７３】
上記合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３；  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１」に記載されているものなど、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で除去し得る。
【００７４】
「Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３」に記載されている方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体への、並びに５−ＨＴ２Ｃ及びＩＫｒなどの他の受容体への化合物の結合について、化合物を検査した。
【実施例】
【００７５】
（実施例１）
２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）ナフタレン
段階１：６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトール
ジオキサン（１００ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を、６−ブロモ−２−ナフトール（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）の混合物へ添加した。窒素下にて、反応物を、８０℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を希塩酸（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水（×２）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトールを白い固体（１．７５ｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．１２（４Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，ｓ）。
【００７６】
段階２：６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を、窒素下において、０℃で５分間にわたり、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及びピリジン（１５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフトール（段階１、１．７５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に温めた。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル及び水間に分配した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発し、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート（２．３４ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．１Ｈｚ），７．８１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００７７】
段階３：２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）ナフタレン
トルエン（５ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート（段階２、２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムベンゼンスルフィナート（１４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムクアロリド（２３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、１２０℃に５時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、表題化合物を灰白色の固体（１８０ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．９５（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（２Ｈ，ｍ）。
【００７８】
（実施例２）
２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル
段階１：２−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン
水（１５ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（９０ｍＬ）中の、２，６−ジブロモナフタレン（１２．４９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（３．４４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．６３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（６６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、８０℃まで一晩加熱した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、２−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン（１．２４ｇ、１０％２，６−ジブロモナフタレンを含有する。）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，３１．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９１（２Ｈ，ｍ）。
【００７９】
段階２：６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．２５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のトリイソプロピルシリルスルフィド（１．２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を０℃で５分間攪拌し、次いで室温で２０分間攪拌した。トルエン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン（段階１、１．６３ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１０ｍｇ）を添加し、混合物を脱気した。反応物を３時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水及び酢酸エチル間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をイソヘキサン中で懸濁し、シリカを添加した。混合物をろ過し、イソヘキサンでシリカを洗浄した。ろ液を真空蒸発し、残留物をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を０℃で３０分間攪拌した。水を添加し、次いで２Ｍ塩酸を添加した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。１０％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶出し、シリカのプラグを通したろ過により、残留物を精製し、６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物（０．７８ｇ、不純物をいくらか含む。）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），７．０１−６．９３（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｓ）。
【００８０】
段階３：２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝ベンゾニトリル
６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物（段階２、０．７８ｇ）を、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）中に溶解した。２−インドベンゾニトリル（０．６６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（３２０ｕＬ）を添加し、窒素下にて、反応物を８０℃に一晩加熱した。酢酸エチルを冷却した反応混合物へ添加し、１５分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発した。１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いて酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶により精製し、２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝ベンゾニトリル（２１６ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ）。
【００８１】
段階４：２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝ベンゾニトリル（段階３、２１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、３８７ｍｇ）を添加し、反応物を０℃で２分間攪拌して、次いで室温で２３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（×２）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。３：１のジクロロメタン：イソヘキサン、次いでジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、続いて酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化により精製して、表題化合物（９３％、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ）。
【００８２】
（実施例３）
２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアミド
水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル（実施例２、１３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に添加した。過酸化水素（３５重量％、１２０ｕＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。生じた沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化し、表題化合物（１１８ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［（Ｍ−ＮＨ２）＋］。
【００８３】
（実施例４）
（１Ｒ，Ｓ）−１−（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル（実施例２、７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を−３℃に冷却した。内部温度を−１以下に維持しながら、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１Ｍ、２９０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−３℃〜＋５℃で２時間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を−１℃に再冷却し、更にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍ、１９０ｕＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−３℃〜＋５℃で１．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応物をメタノールで反応停止させ、５Ｍ塩酸を添加した。混合物を２時間激しく攪拌した。水及び５Ｍ塩酸を添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発し、２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアルデヒド及び出発の２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル（７５ｍｇ）の混合物を取得し、トルエン（２ｍＬ）中で溶解した。臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン中１．４Ｍ、３９０ｕＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下において、反応物を８５℃に１．５時間加熱した。５Ｍ塩酸（１ｍＬ）を冷却した反応混合物に滴下し、８５℃で３０分間攪拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。残留物をメタノール（４ｍＬ）中で溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、次いで室温で３０分間攪拌した。更に水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２時間継続した。更に水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。溶媒を真空除去した。残留物を、希塩酸及びジクロロメタン間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空除去した。ジクロロメタンで溶出し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、次いで、１：２の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７８−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９６（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００８４】
（実施例５）
（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：Ｏ−（６−ブロモ−２−ナフチル）ジメチルチオカルバマート
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、２．６６ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ナフトール（１５．２ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。室温で１．５時間、反応物を攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（１４．３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を１．５時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をジエチルエーテル／イソヘキサンで粉砕し、Ｏ−（６−ブロモ−２−ナフチル）ジメチルチオカルバマート（１１．３ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ）。
【００８５】
段階２：６−ブロモ−２−ナフチル水硫化物
Ｏ−（６−ブロモ−２−ナフチル）ジメチルチオカルバマート（段階１、８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、窒素下にて、２５０℃で６．５時間、予め加熱した砂浴中に入れた。冷却後、エタノール（９０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（水中１０％ｗ／ｗ、３０ｍＬ）を添加し、反応物を５時間加熱還流した。冷却した反応混合物を水及びジクロロメタン中に注ぎ、濃ＨＣｌで酸性化した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ろ過して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物を２５％ジエチルエーテル／イソヘキサンで粉砕し、６−ブロモ−２−ナフチル水硫化物（３．８ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｓ）。
【００８６】
段階３：２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］ベンゾニトリル
６−ブロモ−２−ナフチル水硫化物（段階２、２．０８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、２−ヨードベンゾニトリル（２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）及びエチレングリコール（０．９７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム溶液、水及び塩水で洗浄し、ろ過して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発して、２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）チオ］ベンゾニトリル（２．８５ｇ、２，２’−ジチオビス（６−ブロモナフタレン）をいくらか含有する。）を得た。実施例２の段階４の方法に従って、この物質２．１９ｇを処理し、２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］ベンゾニトリル（１．３３ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．７９（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．６８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７２，３７４［ＭＨ＋］。
【００８７】
段階４：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゾニトリル
実施例２の段階１の方法に従って、２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］ベンゾニトリル（段階３）及び４−フルオロベンゼンボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．８５−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００８８】
段階５：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアルデヒド
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンゼンニトリル（段階４、２２６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．５Ｍ、７８０ｕＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素下にて、反応物を−２℃〜＋４℃で１．５時間攪拌し、次いでメタノール（５００ｕＬ）で反応停止させた。５Ｍ塩酸を添加し、混合物を激しく一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．８１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．７Ｈｚ），７．２０−７．１８（２Ｈ，ｍ）。
【００８９】
段階６：（１Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアルデヒド（段階５、９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を−６℃に冷却した。内部温度を−４℃以下に維持しながら、臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン中１．４Ｍ、３３０ｕＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−６℃〜＋４℃で１．５時間攪拌し、次いで更に臭化メチルマグネシウム（トルエン／テトラヒドロフラン中１．４Ｍ、１６５ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を２０時間継続して、反応物を室温に温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。１：３、次いで１：２の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて２．５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【００９０】
（実施例６）
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパンニトリル
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物（実施例１の段階１及び段階２並びに実施例２の段階２の方法に従い、６−ブロモ−２−ナフトールから調製、７．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（２．６ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７０ｕＬ）の混合物を、窒素下にて、５０℃に１時間加熱した。溶媒を真空除去した。残留物をイソヘキサンで粉砕し、３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパンニトリル（５．５８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００９１】
段階２：３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝プロパンニトリル
実施例２の段階４の方法に従い、３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパンニトリル（段階１）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．０８（３Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【００９２】
段階３：６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム
ナトリウムメトキシド（０．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン／メタノール（１：１、１２０ｍＬ）中の３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝プロパンニトリル（段階２、４．０４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、窒素下にて、室温で１時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１２０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。固体の沈殿物をろ過により収集し、６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（３．５８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０３−７．９７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２０．２Ｈｚ），７．１０−７．０８（２Ｈ，ｍ）。
【００９３】
段階４：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
６−（２，４−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム
（段階３、４８６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（２６０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．２３ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で混合し、脱気した。反応物を１１０℃に２時間加熱した。冷却した反応混合物を濃アンモニア溶液中へ注ぎ、ジエチルエーテル（×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。５％、次いで１０％のジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてイソヘキサンで粉砕した。６０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出し、２つ目のカラムで精製し、続いてイソヘキサン粉砕し、表題化合物（１４５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０６−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００９４】
（実施例７）
（１Ｒ）−１−（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
実施例６の方法に従い、段階４中の（１Ｒ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６−７．９６（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００９５】
（実施例８）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノン
実施例６の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物から開始し、段階４中の１−（２−ブロモフェニル）エタノンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９９−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．６８−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ），７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。
【００９６】
（実施例９）
２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）プロパン−２−オール
実施例５の段階６の方法に従い、１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノン（実施例８）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｓ），１．６７（６Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００９７】
（実施例１０）
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）チオ］フェニル｝エタノール
６−ブロモ−２−ナフチル水硫化物（実施例５の段階２、１．８０ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（１．８２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いでイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）及びエチレングリコール（０．８２ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃に一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ろ過して、真空濃縮した。１０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、固体の（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）チオ］フェニル｝エタノール（２．３０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，７．８），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．５８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．４，７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．８，８．６Ｈｚ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．３Ｈｚ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４１，３４３［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００９８】
段階２：（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］フェニル｝エタノール
３−クロロペルオキシ安息香酸（２．８５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、窒素下において室温で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）チオ］フェニル｝エタノール（２．２８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ添加した。水酸化カルシウム（１．５０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を２時間後に添加し、更に１時間攪拌して、次いでろ過し、真空濃縮した。１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、続いてイソヘキサンを使用して粉砕し、固体の（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］フェニル｝エタノール（１．４７ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．７０（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．３Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７３，３７５［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【００９９】
段階３：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
実施例２の段階１の方法に従い、（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］フェニル｝エタノール（２．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゼンボロン酸（１．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。最初に、２０−８０％ジエチルエーテル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、次いで１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。メタノール／Ｈ２Ｏからの結晶化により、（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール（１．７３ｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．５，８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．６９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，８．６Ｈｚ），５．６８−５．６２（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１００】
（実施例１０（ａ））
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール（代替経路）
段階１：３−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパン酸メチル
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート［実施例１の段階２］（８３４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、メルカプトプロピオン酸メチル（０．２７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで、窒素下において、１．５時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、真空濃縮した。５０−７５％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、３−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパン酸メチルを灰白色の固体（７５９ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８１（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
【０１０１】
段階２：６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１．２４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝プロパン酸メチル（７５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。窒素下にて、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化カルシウム（０．６２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、生じたスラリーを３０分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、蒼白色のクリーム固体（８６４ｍｇ）を得た。緩やかに温めながら、この固体をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で溶解し、メタノール（５ｍＬ）で希釈して、ナトリウムメトキシド（１９０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で４０分間攪拌し、追加分のナトリウムメトキシド（６４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を更に２５分間継続した。残留物を吸引下で収集し、テトラヒドロフランで洗浄した。固体を水（５ｍＬ）中で懸濁し、１時間攪拌した。固体を吸引下で収集し、少量の水で洗浄して、五酸化リン上で真空乾燥させ、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（５５９ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０３−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１０２】
段階３：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（２−ブロモフェニル）エタノール（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．９５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、フラスコを１１０℃で油浴中に入れた。反応混合物をこの温度で２時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃アンモニア／水（１：１、１００ｍＬ）中に注ぎ、ジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄して、混合し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。最初に、５−１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出し、次いで４０−６０％ジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出して、２つフラッシュカラムにより残留物を精製し、表題化合物（１２０ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．５Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，８．６Ｈｚ），５．６８−５．６２（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１０３】
（実施例１１）
（１Ｒ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
実施例６の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物及び段階４中の（１Ｒ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１０４】
（実施例１２）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）エタノール
段階１：１−（２−ブロモピリジン−３−イル）エタノール
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２６．７ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を、窒素下において、０℃〜５℃で、テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（６．０ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）の溶液へ１５分間にわたり添加し、次いで３０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却し、２−ブロモピリジン（３．４５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌した。アセトアルデヒド（２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発した。０−１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１−（２−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（２．６５ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．８Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１０５】
段階２：１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）エタノール
実施例６の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物及び段階４中の１−（２−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（段階１）を使用して表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１０６】
（実施例１３）
２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンズアルデヒド
実施例６の方法に従い、段階４中の２−ヨードベンズアルデヒドを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０６−７．９８（４Ｈ，ｍ），７．８１−７．７３（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０３−６．９５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ＋］。
【０１０７】
（実施例１４）
２−（４−フルオロフェニル）−６−｛［２−（メチルチオ）フェニル］スルホニル｝ナフタレン
実施例６の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物から開始し、段階４中の１−ヨード−２−（メチルチオ）ベンゼンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ＋］。
【０１０８】
（実施例１５）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）シクロブタノール
実施例６の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル水硫化物から開始し、１−（２−ブロモフェニル）シクロブタノール（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００４、４３、３３３３及びＪＡＣＳ、１９６８、９０、３４０４に記載の１，２−ジブロモベンゼン及びシクロブタノンから調製）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（１Ｈ，ｓ），８．０６−７．９９（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ），７．６１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，５，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｓ），２．５５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．６４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１０９】
（実施例１６）
２−（４−フルオロフェニル）−６−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン
段階１：１−ヨード−２−（メチルスルフィニル）ベンゼン
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、２．７ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−ヨードチオアニソール（３ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応物を１時間攪拌した。水酸化カルシウム（１．３３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。Ｈｙｆｌｏ（Ｒ）を通してろ過することにより、固体を取り除き、ジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を真空濃縮した。２０％、次いで４０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、１−ヨード−２−（メチルスルフィニル）ベンゼンを無色の油状物（２．８ｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２１（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０１１０】
段階２：２−（４−フルオロフェニル）−６−｛［２−（メチルスルフィニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン
１−ヨード−２−（メチルスルフィニル）ベンゼン（段階１）及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（実施例６の段階１−３に従って調製）から、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８８−７．８２（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．０３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２５［ＭＨ＋］。
【０１１１】
（実施例１７）
２−（４−フルオロフェニル）−６−｛［２−（メチルスルホニル）フェニル］スルホニル｝ナフタレン
実施例２の段階４の方法に従い、２−（４−フルオロフェニル）−６−｛［２−（メチルチオ）フェニル］スルホニル｝ナフタレン（実施例１４）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２１（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０８−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１［ＭＨ＋］。
【０１１２】
（実施例１８）
（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）キノリン−２−イル］スルホニル｝フェニル）メタノール
段階１：｛２−［（６−クロロキノリン−２−イル）チオ］フェニル｝メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−メルカプトベンジルアルコール（１．７８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロキノリン（２．４８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、室温で３時間攪拌し、次いで６０℃で１７時間攪拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。５−１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、｛２−［（６−クロロキノリン−２−イル）チオ］フェニル｝メタノール（０．３７ｇ、９％）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７２−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．７Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２，３０４［ＭＨ＋］。
【０１１３】
段階２：｛２−［（６−クロロキノリン−２−イル）スルホニル］フェニル｝メタノール
実施例１６の段階１の方法に従い、｛２−［（６−クロロキノリン−２−イル）チオ］フェニル｝メタノール（段階１）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．１Ｈｚ），７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３４，３３６［ＭＨ＋］。
【０１１４】
段階３：（２−｛［６−（２，４−ジフルオロフェニル）キノリン−２−イル］スルホニル｝フェニル）メタノール
｛２−［（６−クロロキノリン−２−イル）スルホニル］フェニル｝メタノール
（段階２、１５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロベンゼンボロン酸（１７３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホルフィノ−２’−メチルビフェニル（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３１３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、混合物を再度脱気して、次いで窒素下において、９０℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。５−１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いて酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶化により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．０４−６．９６（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１２［ＭＨ＋］。
【０１１５】
（実施例１９）
（１Ｓ）−１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン
４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、−５℃にて、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６−ブロモキノリン（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。温度を０℃以下に維持しながら、反応物を１．５時間攪拌し、次いで室温に７０時間温めた。更に４−フルオロフェニルマグネシウムブロミドを添加し、反応物を２０時間加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、次いで水中に注ぎ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（２．２２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。更に酸化マンガン（ＩＶ）（４．５１ｇ）を添加し、攪拌を３．５時間継続した。反応混合物をシリカのプラグを通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を真空濃縮した。残留物をメタノール（１００ｍＬ）中で５分間攪拌し、次いでろ過により除去して、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン（４．８４ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７−８．１１（３Ｈ，ｍ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０２，３０４［ＭＨ＋］。
【０１１６】
段階２：（１Ｓ）−１−（２−｛［４−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
実施例２の段階２、続いて実施例５の段階３の方法に従い、（１Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノールを使用し、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）キノリンから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２２−８．１８（４Ｈ，ｍ），７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６５−５．６１（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【０１１７】
（実施例２０及び２１）
（１Ｒ）−及び（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）エタノール
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）エタノール（実施例１２）を、キラルＳＦＣによりその鏡像異性体ンに分離した：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（２５０×１０ｍｍ  内径）、移動相ＣＯ２／ＭｅＯＨ  ５０／５０、流速１０ｍＬ／分、ピーク１保持時間４．４８分（実施例２０）、ピーク２保持時間５．６５分（実施例２１）。
【０１１８】
実施例２０：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．０９−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０８−６．０２（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【０１１９】
実施例２１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０９−６．０３（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【０１２０】
（実施例２２）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）キノリン
段階１：［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン
トリフルオロ酢酸（４２ｇ）中のスルファニル酸（１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ベンゼン（４．７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４２ｇ）の混合物を、３日間加熱還流した。溶媒を真空除去し、残留物を１０％水酸化ナトリウム水溶液中で取り出し、１００℃に１５分間加熱した。生じた白い沈殿物をろ別し、水で洗浄して、乾燥させ、［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５１（５Ｈ，ｍ），６．６２−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．１５（２Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
段階２：［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン
メタノール（３０ｍＬ）中の塩化ヨウ素（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（段階１、２．３３ｇｍ、１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。反応物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発した。残留物を酢酸エチル中で取り出し、亜硫酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、次いで蒸発した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（２．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８７−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５４（４Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２４（２Ｈ，ｓ）。
【０１２２】
段階３：１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。塩化ビニールマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（１．１５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．３９（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．７７（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．００（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２３−５．２０（１Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２３】
段階４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）キノリン
１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（段階３、２６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（段階２、３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチルホスホラミド（５ｍＬ）中に混合し、１４０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水（×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．２１−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ），８．０３−７．９８（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９４（１Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
（実施例２３−２８）
同様の方法を使用し、次の実施例も調製した。
【０１２５】
【化１０】
2008521872.tif 000010
【０１２６】
【表１】
2008521872.tif 000011
【０１２７】
（実施例２９）
（１Ｓ）−１−（２−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：７−（４−フルオロフェニル）キノリンヒドロクロリド
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン［Ｈｏｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００５０４７２７９の方法により調製］（７．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（３．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで窒素下にて、８０℃（油浴の温度）で１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。水（１５０ｍＬ）をろ液に添加し、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、混合して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。ジクロロメタン、次いで５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、褐色の固体（３．４２ｇ）を得た。この固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）中で溶解し、溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。固体を沈殿させるために攪拌しながら、ジエチルエーテル（１８ｍＬ）中の１Ｍ塩化水素を添加した。混合物をジエチルエーテル（４２ｍＬ）で更に希釈し、２０分間放置した。固体を吸引下で収集し、２５％ジクロロメタン／ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、７−（４−フルオロフェニル）キノリンヒドロクロリド（３．９０ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７Ｈｚ）。
【０１２８】
段階２：３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）キノリン
ニトロベンゼン（２．５ｍＬ）中の臭素（０．９ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃（油浴の温度）にて、ニトロベンゼン（７．５ｍＬ）中の７−（４−フルオロフェニル）キノリンヒドロクロリド（３．８０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の粘性のスラリーに１５分間にわたり滴下した。生じた混合物を１４０℃で６時間攪拌し、約８０℃に冷まして、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、次いで室温まで冷却した。オレンジ色の固体を吸引下で収集し、トルエンで洗浄して、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体を水（１００ｍＬ）中で懸濁し、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発して、黄色の固体を得た。２：１ジクロロメタン／イソヘキサン、ジクロロメタン、次いで５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーによりこの固体を精製し、３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）キノリンを灰白色の固体（２．５５ｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６Ｈｚ）。
【０１２９】
段階３：３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］チオ｝プロパン酸メチル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−７−（４−フルオロフェニル）キノリン（５０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、メルカプトプロピオン酸メチル（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで窒素下において、１５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過して、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。１：３、次いで１：２の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより、蒸発後の残留物を精製し、３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］チオ｝プロパン酸メチルを灰白色の固体（５５２ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，８．４Ｈｚ），７．７１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４２［ＭＨ＋］。
【０１３０】
段階４：３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］スルホニル｝プロパン酸メチル
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、８．０５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］チオ｝プロパン酸メチル（５．５７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。窒素下において、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。水酸化カルシウム（５．１ｇ、６９ｍｍｏｌ）を滴下し、生じたスラリーを３０分間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、１０−１５％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］スルホニル｝プロパン酸メチルを白い固体（５．０９ｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．５Ｈｚ），７．７７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４  ［ＭＨ＋］。
【０１３１】
段階５：７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−スルフィン酸ナトリウム
３−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］スルホニル｝プロパン酸メチル（４．２３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、熱いテトラヒドロフラン（２４０ｍＬ）中で溶解／懸濁した。メタノール（６０ｍＬ）を添加し、混合物を約３０℃まで冷却し、その時点でナトリウムメトキシド（０．９１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加して、生じた混合物を１時間攪拌した。存在する固体を、吸引下で収集し、テトラヒドロフランで洗浄して、真空乾燥させ、７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−スルフィン酸ナトリウム（２．１ｇ）の第一群を得た。ろ液を濃縮し、残留物をテトラヒドロフランで粉砕した。固体を吸引下で収集し、少量のテトラヒドロフラン、氷冷水、次いでテトラヒドロフランで、連続して洗浄し、真空乾燥させ、生成物（０．８７ｇ）の第二群を得た。表題生成物の総収量は、２．９７ｇ（８５％）であった。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．５Ｈｚ），７．８４−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．７Ｈｚ）。
【０１３２】
段階６：（１Ｓ）−１−（２−｛［７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
７−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−スルフィン酸ナトリウム（２．５２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（２．１８ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４．６９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、３首丸底フラスコ中に量り入れた。排気及び窒素の充填により、窒素雰囲気を確立した。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）を添加し、フラスコを１１０℃で油浴中に入れた。反応混合物をこの温度で１時間攪拌した。冷却した反応混合物を濃アンモニア溶液（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、混合して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、灰白色の固体に蒸発した。メタノールからの再結晶化により、表題化合物（１．３７ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６（２Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，８．０Ｈｚ）。８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，８．５Ｈｚ），７．９９−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．１Ｈｚ），７．６２−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），５．５２−５．４６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．９Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【０１３３】
（実施例３０）
２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝安息香酸メチル
段階１：２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］チオ｝安息香酸メチル
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン（実施例１９の段階１、７５８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、チオサリチル酸メチル（０．３５ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ビフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、次いで窒素下において、１．５時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、真空濃縮して、１５−２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］チオ｝安息香酸メチル（０．８７６、９０％）を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１４（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，７．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．０，８．７Ｈｚ），７．２３−７．１５（４Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ０．９，８．０Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０［ＭＨ＋］。
【０１３４】
段階２：２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝安息香酸メチル
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、５９７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］チオ｝安息香酸メチル（３４６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。窒素下にて、生じた混合物を室温で１時間２０分攪拌した。水酸化カルシウム（３０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、生じたスラリーを１時間１５分攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、ジクロロメタン、次いで２．５％酢酸エチル／ジクロロメタンを用いたシリカパッドからの溶出により、残留物の予備精製を行い、油状物を得た。ジエチルエーテルからの結晶化により、２回の収穫において、表題化合物を淡黄色の結晶（３０１ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．２５−８．１５（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．６７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２２［ＭＨ＋］。
【０１３５】
（実施例３１）
２−｛［２−（４−フルオロフェニル）−１−オキシドキノリン−６−イル］スルホニル｝安息香酸
３−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝安息香酸メチル［実施例３０］（１０３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。窒素下において、生じた混合物を室温で２日間攪拌した。水酸化カルシウム（３０８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、生じたスラリーを２時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで十分に洗浄した。ろ液を蒸発し、１０−２５％ジエチルエーテル／ジクロロメタンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、続いてジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を淡黄色の固体（４５ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，９．２Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．４，８．７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），７．７１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３８［ＭＨ＋］。
【０１３６】
（実施例３２）
１−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）キノリン−６−イル］スルホニル｝フェニル）エタノン
実施例２の段階２、続いて実施例６の方法に従い、段階４の２’−ヨードアセトフェノンを使用し、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）キノリン（実施例１９の段階１）から表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．７Ｈｚ），８．３９（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．９，８．９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），２．６４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０６［ＭＨ＋］。
【０１３７】
（実施例３３）
（１Ｓ）−１−（２−｛［７−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
段階１：６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，８‐ナフチリジン
エタノール（４００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド［Ｄｕｇｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ９８１８４６１の方法により調製］（５．５３ｍｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロアセトフェノン（３．０ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）及び２０％水酸化カリウム水溶液（３．５ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温で放置し、形成された結晶を吸引下で収集し、エタノールで洗浄して、真空乾燥させ、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，８‐ナフチリジン（４．８６ｇ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．３２−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３８】
段階２：（１Ｓ）−１−（２−｛［７−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］スルホニル｝フェニル）エタノール
実施例２９の段階３−６の方法に従い、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジンから、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．３Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．２６−８．１８（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．２Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０９［ＭＨ＋］。
【０１３９】
（実施例３４）
２−｛［７−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル］スルホニル｝安息香酸メチル
実施例３０の方法に従い、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，８−ナフチリジン（実施例３３の段階１）から、表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），８．３７−８．３１（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．７５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２３［ＭＨ＋］。
【０１４０】
（実施例３５）
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（２−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］フェニル｝エタノール［実施例１０の段階２］（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（７５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素下において、８０℃（油浴の温度）で１６時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を蒸発し、６０−７５％のジエチルエーテル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を泡状物（８６ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．０，８．０Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ１．６，７．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．７Ｈｚ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），５．６８−５．６２（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．２Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８９［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１４１】
（実施例３６）
６−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−９Ｈ−プリン
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム［実施例１０（ａ）の段階１−２の方法に従って調製］（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び６−ブロモプリン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、８０℃（油浴の温度）で２２時間攪拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物を吸引下で収集し、水で洗浄して、真空乾燥させた。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物を白い固体（３３ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．７Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０５［ＭＨ＋］。
【０１４２】
（実施例３７）
２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）ピラジン
段階１：２−（２−ヨードフェニル）ピラジン
１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０．３２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−トリブチルスタニルピラジン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の脱気した溶液へ添加し、窒素下において、９０℃で２２時間攪拌した。ジエチルエーテルを冷却した混合物に添加し、「Ｈｙｆｌｏ」のシリカを通してろ過し、真空濃縮した。１０−１００％のジエチルエーテル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、２−（２−ブロモフェニル）ピラジンをいくらか含有した２−（２−ヨードフェニル）ピラジン（０．１１ｇ、１６％）の淡黄色の油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．７１−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２８３［ＭＨ＋］。
【０１４３】
段階２：２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）ピラジン
実施例６の段階４に従って、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（１４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び２−（２−ヨードフェニル）ピラジン（０．１１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。１０−６０％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）ピラジン（７９ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４４−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．７４−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４１［ＭＨ＋］。
【０１４４】
（実施例３８）
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝安息香酸メチル
実施例６の段階４の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（２．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード安息香酸メチル（１．０６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。２０−５０％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝安息香酸メチル（１．７ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７１−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．２３−７．１３（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１［ＭＨ＋］。
【０１４５】
（実施例３９）
２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
ヒドラジン水和物（２．２５ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝安息香酸メチル（実施例３８、０．４２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１時間攪拌して、次いで９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、トルエンを使用して残留物を共沸した。オルトギ酸トリエチル（１０ｍＬ）及び（±）−１０−ショウノウスルホン酸の触媒量を、生じた未精製ヒドラジドに添加し、次いで攪拌して、９０℃で一晩加熱した。溶媒を真空除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を水及び飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、黄色の残留物に蒸発した。２０−６０％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、２−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．２２ｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．４６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），８．００−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１［ＭＨ＋］。
【０１４６】
（実施例４０）
（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
段階１：１Ｈ−イミダゾール−２−イル（２−ヨードフェニル）メタノール
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８４ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、≦−６５℃において、窒素下で攪拌しながら、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の１−（ジメチルアミノメチル）イミダゾール（ＪＯＣ１９８８、５３、５６８５−５６８９中の詳細方法により調製、０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、この温度において、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−ヨードベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を一晩室温に戻した。次いで、希塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）を添加し、有機溶媒を真空除去した後、重炭酸ナトリウムで中和した。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）の抽出物を飽和塩水で洗浄し、続いて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過して、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、１Ｈ−イミダゾール−２−イル（２−ヨードフェニル）メタノール（０．２２ｇ、３８％）の白い固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．４１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．００（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０１［ＭＨ＋］。
【０１４７】
段階２：（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール
実施例６の段階４の方法に従って、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルイン酸ナトリウム（１９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール−２−イル（２−ヨードフェニル）メタノール（１７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。酢酸エチルで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、固体の（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（１３５ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．９４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７８−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５９［ＭＨ＋］。
【０１４８】
（実施例４１）
Ｎ−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−メチル尿素
段階１：Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ’−メチル尿素
ＴＨＦ中のメチルアミンの溶液（２Ｍ、１９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２−ヨードフェニルイソシアナート（０．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、５分間にわたり滴下した。溶液を３０分間攪拌し、攪拌後、真空で蒸発乾固して、白い固体（２．０５ｇ）を生成した。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．８１−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７７−６．７３（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。
【０１４９】
段階２：Ｎ−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−Ｎ’−メチル尿素
実施例６の段階４の方法に従い、Ｎ−（２−ヨードフェニル）−Ｎ’−メチル尿素及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体（８１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３４（２Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２１．９Ｈｚ），８．０８−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．６１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１［ＭＨ＋］。
【０１５０】
（実施例４２）
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
段階１：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
ジオキサン（３ｍＬ）中の６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート（実施例１の段階２、１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２０ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、１２５℃に１５時間加熱した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発した。２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、表題化合物を油状物（１２５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３５［ＭＨ＋］。
【０１５１】
段階２：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］チオ｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（２２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、水酸化カルシウム（２７７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を３０分間攪拌した後、Ｈｙｆｌｏのパッドを通してろ過し、液体を真空除去した。５５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製し、表題化合物を白い固体（６７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７４（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６７［ＭＨ＋］。
【０１５２】
（実施例４３）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
段階１：１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１．０２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及び２−ヨードベンジルブロミド（６．０５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液へ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＢＵ（２．６５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり滴下した。混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、ろ過した。ろ液を真空濃縮し、生じた残留物を酢酸エチル中で溶解した。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発した。５０−６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を白い固体（１．４５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０８−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｓ）。
【０１５３】
段階２：１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
実施例６の段階４の方法に従い、１−（２−ヨードベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体（１１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．９４−７．９０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．７１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４４４［ＭＨ＋］。
【０１５４】
（実施例４４）
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−３−メチルフェニル）エタノール
段階１：（１Ｓ）−１−（２−ヨード−３−メチルフェニル）エタノール
１−（２−ヨード−３−メチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）（Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７、１０９、７１３７−７１４１の方法に従って調製）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（−）ＤＩＰ−ＣｈｌｏｒｉｄｅＴＭ（６９１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の冷却した（−２５℃）溶液へ、５分間にわたり、ゆっくりと添加した。反応物を−２０℃で６時間攪拌した。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）を添加し、次いで反応物を室温まで加温し、真空濃縮した。生じた残留物を酢酸エチル（１ｍＬ）中で取り出し、エタノールアミン（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を激しく攪拌すると、沈殿物が形成された。沈殿物をろ別し、ヘキサン（１ｍＬ）で液体を希釈し、再度ろ過した。液体を真空濃縮し、１０％の酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生じた残留物を精製し、続いてイソヘキサンでの再結晶化により精製を行い、表題化合物を白い固体（１２０ｍｇ）として得た。ＳＦＣ（１０％ＭｅＯＨ、キラルパックＡＤ−Ｈ）鏡像体過剰率１００％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３Ｈｚ）；７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２Ｈｚ）；５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）；４．９２−４．８８（１Ｈ，ｍ）；２．４０（３Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０１５５】
段階２：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−３−メチルフェニル）エタノール
実施例６の段階４の方法に従い、（１Ｓ）−１−（２−ヨード−３−メチルフェニル）メタノール及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製し、表題化合物を白い固体（５８ｍｇ）として得た。ＳＦＣ（１０％ＭｅＯＨ、キラルパックＡＤ−Ｈ）鏡像体過剰率＞９９％；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ）７．６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４−７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）５．９（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５（３Ｈ，ｓ）１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１５６】
（実施例４５）
Ｎ−［（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
段階１：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ニコチンアルデヒド
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の、２−クロロニコチンアルデヒド（２２８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で１２時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発した。３５−６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を固体（３４９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１１．００（１Ｈ，ｓ），８．８４−８．８２（２Ｈ，ｍ），８．４０−８．３４（３Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６−８．０２（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．８４（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１５７】
段階２：Ｎ−［（１Ｅ）−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ニコチンアルデヒド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びチタンテトラエトキシド（０．３２ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で８時間加熱した。反応混合物を塩水中へ注ぎ、酢酸エチルを添加し、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄して、Ｈｙｆｌｏを通してろ過し、揮発物を真空蒸発して、表題化合物を固体（１７０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．６０（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，８．５Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．２４（９Ｈ，ｓ）。
【０１５８】
段階３：Ｎ−［（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｅ）−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間放置した後、水（２ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空蒸発し、表題化合物を固体（１２５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．９５−７．９１（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．０Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８８−４．７８（２Ｈ，ｍ），１．１８（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４９７［ＭＨ＋］。
【０１５９】
（実施例４６）
Ｎ’−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
段階１：２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−ニトロピリジン
６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（１５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を混合し、生じた溶液を室温で１９時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）間で分配し、その後、有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、半純粋な２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−ニトロピリジンを黄色の固体（１８９ｍｇ）として取得し、次の段階で直接使用した。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ），８．７５−８．７３（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ），８．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．９８−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１６０】
段階２：Ｎ’−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
鉄粉（１２７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１．４ｍＬ）中の２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−ニトロピリジン（段階１、１８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ添加した。窒素下において、混合物を７０℃で３時間加熱し、冷却して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）間で分配した。有機画分を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。次いで、生じた白い固体をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＮａＨ（鉱物油中の６０％分散液、１５１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）中で溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）間で分配した。有機画分を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗製物質を精製し、表題生成物を灰白色の固体（１５ｍｇ）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．５Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【０１６１】
（実施例４７）
（１Ｅ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム
段階１：（１Ｅ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム
１−（２−ヨードフェニル）エタノン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びメトキシイルアミンヒドロクロリド（８４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に混合し、室温で１時間攪拌して、次いで７５℃で１８時間攪拌した。冷却の際に、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、推定生成物の（１Ｅ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノンＯ−メチルオキシムを白い固体として取得し、次の段階で直接使用した。
【０１６２】
段階２：（１Ｅ）−１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝フェニル）エタノンＯ−メチルオキシム
実施例６の段階４に従い、（１Ｅ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノンＯ−メチルオキシム及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．２９−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈｚ），７．８３−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５６（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【０１６３】
（実施例４８）
（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−チエニル）メタノール
実施例６の段階４の方法に従い、（２−ブロモ−３−チエニル）メタノール（ＷＯ２００４／０６５３８４Ａ１に従って調製）及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ），７．９３−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１６４】
（実施例４９）
（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−チエニル）メタノール
段階１：４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝チオフェン−３−カルバルデヒド
実施例６の段階４の方法に従い、４−ブロモチオフェン−３−カルバルデヒド及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。生成物の４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝チオフェン−３−カルバルデヒドを、特性決定せずに次の段階で直接使用した。
【０１６５】
段階２：（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−チエニル）メタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝チオフェン−３−カルバルデヒド（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で攪拌した。４０分後、水（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）間に混合物を分配し、有機画分を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、固体物質を取得し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、更に真空乾燥させ、（４−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝−３−チエニル）メタノールを白い固体（４０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ），７．９３−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８４［（Ｍ−ＯＨ）＋］。
【０１６６】
（実施例５０）
１−（３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝ピリジン−４−イル）シクロブタノール
段階１：１−（３−ブロモピリジン−４−イル）シクロブタノール
３−ブロモピリジン（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍの市販の溶液、３．７ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）の攪拌した−７８℃の溶液へ、滴下方式で添加した。１０分後、シクロブタノン（０．５２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、攪拌を−７８℃で１時間継続した後、室温に温めた。更に３０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）間に混合物を分配した。有機画分を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。シリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＯＡｃ／イソヘキサンで溶出）により、生じた粗生成物を精製し、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）シクロブタノールを灰白色の固体（４１２ｍｇ）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８／２３０［ＭＨ＋］。
【０１６７】
段階２：（１−（３−｛［６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−イル］スルホニル｝ピリジン−４−イル）シクロブタノール
実施例６の段階４の方法に従い、１−（３−ブロモピリジン−４−イル）シクロブタノール及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウムを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．０２（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．７Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓ），２．５９−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【０１６８】
（実施例５１）
４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
段階１：１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン
濃塩酸（５５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１１．８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の攪拌中のスラリーへ、２−ブロモ−６−ニトロアニリン（２．８４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で５分間攪拌し、発熱量を観察した。次いで、混合物を、還流しながら３０分間攪拌した。室温に冷ました後、スラリーを砕氷（２００ｍＬ）上に注ぎ、水酸化ナトリウムのペレットを添加することにより、ｐＨを１４に調節した。生じた混合物をジエチルエーテル（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ジクロロメタン中の５％〜５０％の酢酸エチルで溶出し、４０Ｓシリカゲルカラム上で、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１装置上のクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、生成物を黄褐色の油状物として取得し、静置すると固化した（２．０２ｇ、８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１８７，１８９［ＭＨ＋］。
【０１６９】
段階２：４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ギ酸（１０ｍＬ）中の１，２−ジアミノ−３−ブロモベンゼン（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間攪拌した。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、混合物のｐＨを１４に調節し、生成物を固体として沈殿した。この固体をろ過により分離し、水で洗浄して、空気乾燥させ、生成物を灰白色の固体として得た。室温で数日間放置している際に、更なる収穫の同様に純粋な物質をろ液から沈殿した。合計収量＝１．９８ｇ、９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．８３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９７，１９９［ＭＨ＋］。
【０１７０】
段階３：４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール
２つの反応を次のとおり反応を設定した：ジオキサン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（７２５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム二水和物（１．３７ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（７８ｕＬ、６５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて２．５時間、マイクロ波反応器中で照射した。２つの反応混合物を混合し、水（９０ｍＬ）及び濃アンモニア（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物を黄白色の固体（１．４０ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．７２（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４５［ＭＨ＋］。
【０１７１】
段階４：４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下において、生じた混合物を室温で５０分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８７０ｕＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたり滴下し、次いで混合物を一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、続いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。ジクロロメタン中の０〜２０％の酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、生成物を白い固体（１．２０ｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，７．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．９０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．４Ｈｚ），−０．０５（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５［ＭＨ＋］。
【０１７２】
段階５：４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
実施例６の段階４の方法に従い、４−ヨード−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（０．４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を使用して調製し、表題化合物を無色の固体（２６０ｍｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ΝＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），−０．０８（９Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）５３４［ＭＨ＋］。
【０１７３】
段階６：４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝−１Ｈ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液０．６０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。最初に、１：１酢酸エチル：イソヘキサンで溶出し、次いで１００％酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。ジオキサン中の５０％〜７０％酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより生じた物質を更に精製し、１：１のジエチルエーテル及びイソヘキサンの混合物を使用して生じた物質を粉砕し、生成物を白い非晶質固体（８５ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．９６（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１４−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０３［ＭＨ＋］。
【０１７４】
（実施例５２）
（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル｝エタノール
段階１：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
ジオキサン（５ｍＬ）中の、（１Ｓ）−１−｛２−［（６−ブロモ−２−ナフチル）スルホニル］フェニル｝エタノール（実施例１０の段階２）（５２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）の混合物を、１０分間窒素を通気することによって脱気した。ジクロロメタン（３８ｍｇ、４７ｕｍｏｌ）を伴う１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加し、混合物を従来どおり５分間脱気し、次いで窒素下において、還流で１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を氷冷の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中で取り出し、０℃で３０分間攪拌した。生じたスラリーをろ過し、ろ液をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄した。濃塩酸を添加することにより、水相のｐＨを７に調節した。混合物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、これらの合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、生成物を茶色の固体（１８８ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），７．９９−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．４７（１Ｈ，ｍ），５．６５−５．５９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１．３９（１２Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１７５】
段階２：（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール
ＤＭＥ（２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（２−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）エタノール（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ、１１ｕｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（５．２ｍｇ、１７ｕｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間窒素を通気することによって脱気し、次いで窒素下において、３時間加熱還流した。スラリーをろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。イソヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、次いでイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出し、シリカゲル上での分取ＴＬＣにより更に精製した。生成物を無色の固体として単離し、イソヘキサンで粉砕すると固化した（１３ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２１．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２２．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８［ＭＨ＋］。
【０１７６】
（実施例５３（ａ）−（ｋｋｋ））
同様の方法を使用し、次の実施例も調製した。
【０１７７】
【化１１】
2008521872.tif 000012
【０１７８】
【表２】
2008521872.tif 000013
2008521872.tif 000014
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【０１７９】
【化１２】
2008521872.tif 000019
【０１８０】
【表３】
2008521872.tif 000020
【０１８１】
【化１３】
2008521872.tif 000021
【０１８２】
【表４】
2008521872.tif 000022
【０１８３】
（実施例５４）
【０１８４】
【化１４】
2008521872.tif 000023
実施例１８と同様に調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ）＋＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
（実施例５５）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）シクロブタノール
段階１：１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，３−ジブロモピリジン（２．３０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、窒素下において約−１５℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド／リチウムクロリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０ｍＬ、Ｋｒａｓｏｖｓｋｉｙ及びＫｎｏｃｈｅｌ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００４、４３、３３３３−３３３６の方法に従って調製）の溶液へ添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、シクロブタノン（０．７４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌した後、更に１時間０℃に温め、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させた。水（１５０ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。０−１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（０．５７ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．７Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．６Ｈｚ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．６５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２２８，２３０［ＭＨ＋］。
【０１８６】
段階２：１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）シクロブタノール
実施例６の段階４の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタノール（２２８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。０−１０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン−３−イル）シクロブタノール（２００ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．１０−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ），７．８８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．８Ｈｚ），７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），２．７８−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．３４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３４［ＭＨ＋］。
【０１８７】
（実施例５６）
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン
実施例６の段階４の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（７６ｕＬ、０．７９ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。２０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン（０．１０ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（１Ｈ，ｓ），８．６８−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４−７．９２（４Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．６９−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６４［ＭＨ＋］。
【０１８８】
（実施例５７）
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン１−オキシド
実施例３１の方法に従い、２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン（実施例５６）から表題化合物を調製した。５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝ピリジン１−オキシド（１２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．０７（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７１−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８０［ＭＨ＋］。
【０１８９】
（実施例５８）
１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ナフタレン
実施例６の段階４の方法に従い、６−（４−フルオロフェニル）ナフタレン−２−スルフィン酸ナトリウム（２．２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（８２０ｕＬ、７．０３ｍｍｏｌ）から、表題化合物を調製した。６０％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ナフタレン（０．８０ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７１−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．０５（１Ｈ，ｍ）。
【０１９０】
段階２：１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２−（４−フルオロフェニル）−６−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］ナフタレン（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２０分間、マイクロ波中で反応させた。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を水及び飽和塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。４０％酢酸エチル／イソヘキサン、次いで８０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、１−（２−｛［６−（４−フルオロフェニル）−２−ナフチル］スルホニル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１０４ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．７５−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２９［ＭＨ＋］。
【０１９１】
（実施例５９）
｛５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］フェニル｝メタノール
段階１：６−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート
１，４−ジオキサン（３６０ｍＬ）中の、６−ブロモ−２−ナフトール（１２．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６．７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ、特許ＷＯ／２００３０９９８１６に記載の方法に従って調製）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１７時間加熱した。この混合物を冷却し、次いで希塩酸（１Ｍ、３６０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、〜１００ｍＬの量に溶液を真空濃縮した。固体をろ別し、吸引乾燥させ、５−フルオロ−２−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ベンズアミドを白い固体として得た。窒素下において０℃で、この固体（６．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）／ピリジン（１１ｍＬ）中で懸濁し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１ｍＬ、６５．５ｍｍｏｌ）を４０分にわたり徐々に添加した後、一晩放置して室温に戻した。溶媒を真空除去し、水（４００ｍＬ）を添加して、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）中で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。１０％酢酸エチル／イソヘキサンで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、６−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート（８．０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
段階２：５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル
トルエン（１５ｍＬ）中の、６−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホナート（０．６５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．３３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（０．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、１２０℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。２０％酢酸エチル／イソヘキサン、次いで４０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．８２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０５−８．０３（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１−７．６３（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８［ＭＨ＋］。
【０１９３】
段階３：｛５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］フェニル｝メタノール
ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ジクロロメタン中１Ｍ、７００ｕＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において、−７８℃で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］ベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に添加し、２時間の間、０℃まで加温した。この溶液を塩化アンモニウム（３ｍＬ）で反応停止させ、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去して、粗製のアルデヒドを泡状物として得た。この泡状物（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃において、メタノール（４ｍＬ）中で懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。この物質を、３０分間、この温度で攪拌し、次いで３０分にわたり室温に戻した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を水及び塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶出し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、｛５−フルオロ−２−［６−（フェニルスルホニル）−２−ナフチル］フェニル｝メタノール（３１ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．０１（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．７Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），７．１１−７．０５（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３［ＭＨ＋］。
【国際調査報告】
2008521872.tif 000027
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