(57)【要約】  本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）アンタゴニストの組成物および該アンタゴニストを使用する方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、そのようなアンタゴニストの組成物および該アンタゴニストを製造する方法および使用する方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がんなどの疾患を治療するためのＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物の使用を提供する。別の実施形態では、本発明は、がんを治療するためのＰＰＡＲγアンタゴニストおよび１以上のさらなる抗がん剤との組成物の使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんに罹患している対象に有効量のＰＰＡＲγのアンタゴニストを投与することを含む、対象のがんを治療する方法であって、前記がんが、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん、乳がん、脳腫瘍および造血器がんからなる群から選択される、方法。
【請求項２】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、式：
【化１】
2008533161.tif 000004
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮである）を有する化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、ＧＷ９６６２である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、Ｔ００７０９０７である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記がんが、大腸のがんである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記がんが、腎臓のがんである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記がんが、リンパ腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記がんが、白血病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象に第２の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象に有効量のＴ００７０９０７を投与することを含む、対象の乳がんを治療する方法。
【請求項１２】
前記対象に第２の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗がん剤が、抗体、免疫複合体、抗体−免疫調節剤融合タンパク質、抗体−毒素融合タンパク質、細胞毒性薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、および免疫調節剤からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗がん剤が、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、およびデキサメタゾンからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗がん剤が、インターフェロン、リンホカイン、サイトカイン、および増殖因子からなる群から選択される免疫調節剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に第３の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第３の抗がん剤が、抗体、免疫複合体、抗体−免疫調節剤融合タンパク質、抗体−毒素融合タンパク質、細胞毒性薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似体、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、および免疫調節剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記抗がん剤が、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、およびデキサメタゾンからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗がん剤が、インターフェロン、リンホカイン、サイトカイン、および増殖因子からなる群から選択される免疫調節剤である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記がんに罹患している対象に、ＧＷ９６６２およびＴ００７０９０７の組み合わせの有効量を投与することを含む、対象のがんを治療する方法。
【請求項２１】
前記がんが、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん、脳腫瘍および造血器がんからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＰＡＲγのアンタゴニストおよび抗がん剤を含む、対象のがんを治療するための組成物であって、前記がんが、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん、乳がん、脳腫瘍および造血器がんからなる群から選択される、組成物。
【請求項２３】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、式：
【化２】
2008533161.tif 000005
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮである）を有する化合物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、ＧＷ９６６２である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＰＰＡＲγのアンタゴニストが、Ｔ００７０９０７である、請求項２３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−γ（ＰＰＡＲγ）アンタゴニストの組成物および該アンタゴニストを使用する方法に関する。１つの実施形態では、本発明は、そのようなアンタゴニストを調製し、使用するための組成物および方法に関する。別の実施形態では、本発明は、がんなどの疾患を治療するためのＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
３種のＰＰＡＲ、すなわちＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγが知られている。これらは、異なる遺伝子によってコードされ、ＰＰＡＲγの２種のアイソフォームが、ＰＰＡＲγ１およびＰＰＡＲγ２として存在することが知られている。
【０００３】
ＰＰＡＲγによって調節されることが知られている生物学的プロセスは、例えば脂質蓄積細胞を産生するための細胞分化、高血糖症、低血糖症／高インスリン血症（例えば、インスリン、インスリン受容体に対する自己抗体、または膵臓β細胞に刺激性の自己抗体による、異常な膵臓β細胞機能、インスリン分泌性腫瘍および／または自己免疫性低血糖症が原因である）に関係するインスリン感受性および血糖レベルの調整、動脈硬化プラーク形成につながるマクロファージの分化、炎症反応、発がん、過形成、および脂肪細胞分化を含む。
【０００４】
ペルオキシソームは、過酸化水素などの様々な基質を代謝することにより細胞の酸化還元電位および酸化ストレスをコントロールする役割を果たす細胞内小器官である。酸化ストレスに関連した多くの疾患がある。例えば、組織傷害に対する炎症反応、肺気腫の発症、虚血性臓器障害（ショック）、ドキソルビシン誘発性心臓損傷、薬物誘発性肝毒性、アテローム性動脈硬化症、および高酸素症肺傷害（ｈｙｐｅｒｏｘｉｃ  ｌｕｎｇ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ）は、それぞれ活性酸素種の産生および細胞の還元能力の変化に関係している。細胞の酸化還元電位および酸化ストレスをコントロールするＰＰＡＲγのアクチベータ（アゴニスト）は、そのような疾患の治療に有効かもしれないことが示唆されている。
【０００５】
さらにＰＰＡＲγ受容体のサブタイプは、脂肪細胞の分化の活性化に関係しているが、肝臓中におけるペルオキシソーム増殖の活性化には関与していない。このスキームにおいて、ＰＰＡＲγの活性化は、脂肪細胞に特異的な遺伝子発現の刺激による脂肪細胞の分化に関与している。
【０００６】
ある研究では、トログリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニストは、脂肪の腫瘍である脂肪肉腫において、がん組織を正常組織に変えることが証明されている。また、ＰＰＡＲγアクチベータは、乳がんおよび大腸がんの治療に有用であり得ることが示唆された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）９５：８８０６−８８１１、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（１９９８）４：１０４６−１０５２）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の１つの実施形態は、有効量のＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物を対象に投与することにより、対象のがんを治療する新規な方法を提供する。この方法によれば、がんは上皮がん、あるいは非上皮がんであってもよいが、肉腫ではない。これらのがんの幾つかは、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、脳腫瘍または造血器がんを含むが、これらのがんに限定されない。造血器がんは、例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
幾つかの実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、式：
【化１】
2008533161.tif 000002
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮである）を有する化合物であり得る。１つの実施形態では、ＸはＣＨであり得る。この実施形態に従えば、ＰＰＡＲγアンタゴニストはＧＷ９６６２である。別の実施形態では、ＸはＮであり得る。この実施形態に従えば、ＰＰＡＲγアンタゴニストはＴ００７０９０７である。
【０００９】
１つの実施形態において、Ｔ００７０９０７の組成物は、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん、脳腫瘍または造血器がんを含むがんの治療に使用されてもよいが、これらのがんに限定されない。造血器がんは、例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を含む。別の実施形態では、ＧＷ９６６２およびＴ００７０９０７の組成物は、上記に含まれるがんのいずれかを治療するために使用されてもよい。
【００１０】
本発明の他の実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物は、別の抗がん剤などの他の薬剤と組み合わせて、がんである対象を治療するために使用されてもよい。この実施形態によれば、抗がん剤は、抗体、免疫複合体、抗体−免疫調節剤融合タンパク質、抗体−毒素融合タンパク質、細胞毒性薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、および免疫調節剤を含んでもよいが、これらの抗がん剤に限定されない。別の実施形態において、抗がん剤は、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、およびデキサメタゾンを含んでもよいが、これらの抗がん剤に限定されない。免疫調節剤は、インターフェロン、リンホカイン、サイトカイン、および増殖因子を含むが、これらの免疫調節剤に限定されない。１つの特定の実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物は、他の核ホルモンスーパーファミリーのメンバーと組み合わせて対象の治療に使用されてもよい。この実施形態によれば、核ホルモンスーパーファミリーのメンバーは、レチノイド−Ｘ−受容体、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、アンドロゲン受容体、ビタミンＤ受容体、レチノイン酸受容体、プレグナン−Ｘ−受容体および甲状腺ホルモン受容体を含んでもよいが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下の節では、幾つかの方法が、本発明の種々の実施形態を詳述するために記載される。種々の実施形態の実施をするためには、本明細書に概説した具体的な詳細の全てを採用すること、あるいはその幾つかを採用することさえも必要としているわけではなく、むしろ濃度、時間および他の具体的な詳細はルーチンの実験によって変更され得ることは、当業者に明らかなことである。いくつかの場合においては、周知の方法または要素は、様々な実施形態を不必要に隠すことを防ぐために本明細書の記載には含まれていない。
【００１２】
ＰＰＡＲγは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーの、リガンドにより制御される転写因子である。それは、脂肪組織などの特定の正常組織で発現される。ＰＰＡＲγは、黒色種や原発性脳腫瘍のみならず、広範囲の上皮がんおよび造血器がんなどの様々ながんで発現される。トログリタゾンのようなＰＰＡＲγアゴニストは、インビトロおよびインビボで、選別された上皮がんの細胞株の成長を阻害することが証明されている。
【００１３】
しかし、本明細書で示される他の研究では、アゴニストではないＰＰＡＲγアンタゴニストが特定のがんの治療により有効である可能性がある。本明細書に記載された詳細により、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、アゴニストと比較して様々ながんの治療に驚くほど有効であることが明らかとなっている（参照；実施例の節）。
【００１４】
本発明の１つの実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニストの組成物の有効量を対象に投与することにより、がんである対象、またはがんを発症する疑いのある対象を治療する新規な方法を提供する。この方法によれば、がんは、上皮がんまたは非上皮がんであってもよいが、肉腫ではない。これらのがんの幾つかは、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎がん、精巣がん、尿路上皮がん、皮膚がん、黒色腫、大腸がん、腎臓がん、脳腫瘍または造血器がんを含むが、これらに限定されない。造血器がんは、例えば、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、がんに罹患している対象におけるがんを治療するために使用されてもよい。より特定された実施形態では、構造式が下記に示されるＰＰＡＲγアンタゴニストＴ００７０９０７および／またはＧＷ９６６２が、がんに罹患している対象を治療するために使用されてもよい。
【化２】
2008533161.tif 000003
【００１６】
１つの実施形態では、ＸがＣＨであるとき、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、ＧＷ９６６２と呼ばれる。別の実施形態では、ＸがＮであるとき、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、Ｔ００７０９０７と呼ばれる。
【００１７】
ＧＷ９６６２およびＴ００７０９０７は、当該分野で公知であり、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ［Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州］およびＣａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．［Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ミシガン州］から市販されている。
【００１８】
別の実施形態では、医薬組成物は、さらに１以上の付加的な結合性分子を含み、特定の細胞集団（例えば、腫瘍細胞集団）を同定および／または治療する。この付加的な結合性分子は、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４６、ＣＤ５２、ＣＤ５４、ＣＤ６６（ａ、ｂ、ｃ、ｄ）、ＣＤ７４、ＣＤ８０、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１５４、Ｂ７、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＭＵＣ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、テネイシン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＣＥＡ、ＣＳＡ、ＣＳＡｐ、ＩＬＧＦ、胎盤増殖因子、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＩＬ−６、ＳＩ００、ＭＡＲＴ−１、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ｇｐ１００、アミロイドおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される１以上の抗原に特異的に結合する。付加的な結合性分子は、ＰＰＡＲγアンタゴニストを含む本明細書に開示された任意の医薬組成物の前に、または同時に、または後に投与される。
【００１９】
本明細書に開示された任意の実施形態の範囲内では、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、受容体／転写因子を刺激するというＰＰＡＲγアゴニストの能力を阻害する可能性を有する化合物を含んでもよいと考えられる。多くの化合物がＰＰＡＲγと結合し、部分的なアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性の両方を有することができることが知られているが、本発明の実施形態はこれらの化合物は含まない。
【００２０】
[併用療法]
１つの実施形態では、本明細書に開示された任意のＰＰＡＲγアンタゴニストは、単独で、あるいは他のアンタゴニストおよび／または他の薬剤との組み合わせにより投与されてもよい。組み合わせて使用される場合は、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、同時に、または順次に、または任意の順序で投与されてもよい。記載したように、さらに抗がん剤が使用されてもよく、これらは同時に、または任意の順序で投与されてもよい。
【００２１】
１つの実施形態では、１以上のＰＰＡＲγアンタゴニストと組み合わせて使用される抗がん剤は、抗体、免疫複合体、抗体−免疫調節剤融合タンパク質、抗体−毒素融合タンパク質、細胞毒性薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、サリドマイド類似物質、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、アンチセンスオリゴヌクレオチド、干渉ＲＮＡ、および免疫調節剤を含むが、これらに限定されない。
【００２２】
他の実施形態では、１以上のＰＰＡＲγアンタゴニストと組み合わせて使用される抗がん剤は、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、プロカルバジン、カルムスチン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ブレオマイシン、およびデキサメタゾンを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、１以上のＰＰＡＲγアンタゴニストと組み合わせて使用される抗がん剤は、インターフェロン類（例えば、ＩＦＮ−γ、βおよび／またはα）、リンホカイン類、サイトカイン類（例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、ＩＬ−１８、ＩＬ−１１）、および増殖因子群（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）および上皮増殖因子（ＥＧＦ））を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
併用療法で使用するのに適した薬剤あるいは因子は、細胞に適用されたときＤＮＡ損傷を引き起こす任意の化合物または治療方法であってもよい。そのような薬剤および因子には、γ線照射、Ｘ線、紫外線照射、マイクロ波、電子放射などのＤＮＡ損傷を引き起こす放射線および波を含む。さらに「化学療法薬」として記載される様々な化合物は、ＤＮＡ損傷を引き起こす機能を有し、それらの全てが本明細書に示された併用治療法に役立つと意図される。有用であると考えられる化学療法剤は、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、カンプトテシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、シスプラチン（ＣＤＤＰ）および過酸化水素さえ含んでもよいが、これらに限定されない。また、１以上のＤＮＡに損傷を引き起こす薬剤の併用は、Ｘ線とシスプラチンの使用またはシスプラチンとエトポシドの使用のように放射に基づくのか、それとも実際の化合物に基づくかにせよ、対象および対象の状態に応じて必要とされるかもしれないことが本明細書では考慮される。
【００２５】
本発明に従ってがんを治療する際に、腫瘍細胞はアンタゴニストに加えて薬剤と接触させてもよい。これは、Ｘ線、紫外線、γ放射線またはマイクロ波などのような放射線を局在する腫瘍部位に照射することにより達成され得る。あるいは、腫瘍細胞は、対象に治療的に有効量の医薬組成物を投与することにより薬剤と接触させてもよい。そのような医薬組成物は、アドリアマイシン、５−フルオロウラシル、エトポシド、カンプトテシン、アクチノマイシン−Ｄ、またはマイトマイシンＣなどの組成物を含んでもよい。そのような薬剤は、上記したように、１以上のＰＰＡＲγアンタゴニストと組み合わせることにより、併用療法組成物またはキットとして調製され、使用されてもよい。
【００２６】
核酸、具体的にはＤＮＡを直接的に架橋する薬剤は、ＤＮＡ損傷を促進して相乗的な抗悪性腫瘍性の組み合わせをもたらすと予想される。シスプラチンなどの薬剤や他のＤＮＡアルキル化剤が使用されてもよい。
【００２７】
ＤＮＡに損傷を与える薬剤は、また、ＤＮＡの複製、有糸分裂および染色体分離を妨げる化合物を含む。そのような化学療法の化合物は、ドキソルビシンとしても知られているアドリアマイシン、エトポシド、シスプラチン、カルムスチン、ポドフィロトキシンなどを含むが、これらに限定されない。これらの化合物は、悪性腫瘍の治療のために臨床現場で広く使用されており、例えば、アドリアマイシンに関しては２１日の間隔をあけて２５から７５ｍｇ／ｍ2の投与量で静脈内ボーラス注入により静脈内に投与され、エトポシドの場合は３５から１００ｍｇ／ｍ2の投与量で静脈内投与、または静脈内投与量の倍の投与量で経口的に投与されてもよい。
【００２８】
核酸前駆体およびサブユニットの合成および正確性を混乱させ、ＤＮＡ損傷もまたもたらす薬剤が、本明細書において意図される。多くの核酸前駆体は、この目的のために開発されている。特に有用なのは、広範囲に及ぶ試験を受けており、容易に利用可能な５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような薬剤である。非常に有毒であるが、５−ＦＵは局所を含め広範囲のキャリアに適用可能である。しかしながら、３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の投与量による静脈内投与が一般に使用される。他の薬剤としては、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、およびフルダラビンを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
ＤＮＡ損傷を引き起こし、広範囲に使用されてきた他の因子としては、γ放射線、Ｘ線および／または腫瘍細胞への放射性同位元素の直接送達が含まれる。また、ＤＮＡに損傷を与える因子の他の形式としては、マイクロ波および紫外線照射などが考えられる。これらの因子はすべて、ＤＮＡ前駆体、ＤＮＡの複製と修復、および染色体のアセンブリと維持において、ＤＮＡに対する様々な損傷をもたらす可能性が最も高い。Ｘ線の放射線量の範囲は、毎日または長期間（２週間から６週間）の場合の放射線量である１００から３００ｃＧｙから、単回照射場合の線量である８００から３０００ｃＧｙの幅がある。放射性同位元素の放射線量は広範囲にわたっており、同位元素の半減期、放出される放射線の強さとタイプ、および悪性腫瘍細胞による取り込みにより決まる。
【００３０】
当業者は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｃｈａｐｔｅｒ  ３３、特に６２４−６５２頁で指示される。投与量におけるいくらかの変動が、治療されている対象の状態に応じて必要である可能性がある。いずれにしても、医療専門家は個々の対象のために適切な投与量を決定する。さらに、ヒトに投与するためには、調整物はＦＤＡの生物学的製剤基準で要求される、無菌性、発熱性、および一般的安全性および純度基準を満たすべきである。
【００３１】
がん患者へのアンチセンス構築物または発現構築物の局所送達は、臨床疾患を妨げるための治療的に有効な遺伝子を送達する非常に有効な方法となる。同様に、化学療法または放射線療法は、対象の身体の特定の罹患部位に向けることができる。また、発現構築物および／または薬剤の全身的送達は、ある特定の状況下、例えば広範囲な転移が起きている場合には、適切であり得る。
【００３２】
ＰＰＡＲγアンタゴニストと遺伝子療法の組み合わせは、有利である可能性があると考えられる。おそらく任意の腫瘍関連遺伝子が、１以上のＰＰＡＲγアンタゴニストとの組み合わせの標的とされることができる。例えば、ｐ２１、ｐ５３、Ｒｂ、ＡＰＣ、ＤＣＣ、ＢＣＬ−２、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ｐ１６、ＦＨＩＴ、ＷＴ−１、ＭＥＮ−Ｉ、ＭＥＮ−ＩＩ、ＶＨＬ、ＦＣＣ、ＭＣＣ、ｒａｓ、ｍｙｃ、ｎｅｕ、ｒａｆ、ｅｒｂ、ｓｒｃ、ｆｍｓ、ｊｕｎ、ｔｒｋ、ｒｅｔ、ｇｓｐ、ｈｓｔ、ｂｃｒおよびａｂｌは、標的となり得る遺伝子の例である。
【００３３】
[投与]
１つの例では、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、例えば不活性な希釈剤または吸収可能な食用担体と共に、経口的に投与されてもよいし、あるいはＰＰＡＲγアンタゴニストは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよいし、あるいは、ＰＰＡＲγアンタゴニストは、錠剤に圧縮されてもよいし、あるいはＰＰＡＲγアンタゴニストは、食事の食品に直接配合されてもよい。１つの特定の実施形態では、ＰＰＡＲγアンタゴニスト組成物は、がんなどの状態である対象、またはその発症の疑いのある対象に経口的に投与されてもよい。経口による治療投与に関して、活性化合物は賦形剤と配合されてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエハースなどの形態で使用されてもよい。そのような組成物および調整物は、少なくとも０．１％のＰＰＡＲγアンタゴニストを含むべきである。組成物および調整物の割合は、適切な投与量が得られるように変えてもよい。本発明による好ましい組成物および調整物は、経口投薬の単位形態が約１ｍｇから５００ｍｇの間の活性な化合物を含むように調製されるが、他の投薬形態が使用されてもよい。アンタゴニストの適切な医薬組成物は当該分野で公知である。
【００３４】
さらに、本明細書で開示される任意のＰＰＡＲγアンタゴニスト組成物が、標的細胞集団（例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子製剤で治療される腫瘍細胞集団）のような標的に到達するとすぐに放出するように設計された処方物などの徐放性の処方物で、そのような組成物を必要とする対象に導入されてもよいものと本明細書では考えられる。別の実施形態では、本発明で開示される任意のＰＰＡＲγアンタゴニスト組成物が、腫瘍細胞集団のような標的細胞集団に到達するとすぐに、処方物の全てを放出する処方物であってもよいと本明細書では考えられる。１つの実施形態では、任意のＰＰＡＲγアンタゴニスト組成物の導入は、抗がん治療などの任意の他の治療に、先行してもよく、同時に行ってもよく、あるいは後に行ってもよい。
【００３５】
さらに、本明細書で開示される任意のＰＰＡＲγアンタゴニスト組成物が、別のマイクロ粒子製剤または他の抗がん剤製剤の内側または外側の表面を被覆するためにゼラチン処方のような処方で使用されることができるものと、本明細書では考えられる。
【００３６】
このアンタゴニストはまた、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、および皮下的に投与されてもよい。アンタゴニストまたはこれの製薬学的に許容可能な塩（適切であれば）の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水で調製することができる。また、分散液もグリセロール、液体ポリエチレングリコール中で、油の中で、およびそれらの混合物中で調製することができる。通常の保存および使用の条件の下では、これらの調整物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含む。
【００３７】
注射用に適した製剤の形態は、無菌の水溶液または分散液、および無菌の注射溶液または分散液の用時調製用の無菌の粉末を含んでいる。全ての場合において、製剤は、滅菌されていなければならず、そして容易に注入できる程度まで流動性でなければならない。製剤は、製造および貯蔵の条件下で安定であってもよく、そして、細菌や真菌などの微生物の汚染行為から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合では必要とされる粒径を維持することによって、そして界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物作用の防止は、種々の抗微生物剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。
【００３８】
他の実施形態では、無菌の注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙した種々の他の成分を含む適切な溶剤に配合し、続いて滅菌濾過することにより調製されてもよい。一般に、分散液剤は、種々の滅菌された活性な成分を、基礎となる分散媒体および上に列挙した必要な他の成分を含んでいる滅菌媒体に配合することにより調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合は、好ましい調製方法は、減圧乾燥および凍結乾燥の手法であり、これにより先に滅菌濾過した溶液から、その活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末を得る。
【００３９】
医療提供者は、がんの治療に適していると記載した治療組成物の投与量を決定することができ、その投与量は、投与形態および選択された特定のアンタゴニストによって変動してもよく、また、治療中の特定の患者によっても変動するだろう。医療提供者は、少量の投与量で治療を始め、その状況下で最適の結果に到達するまで、少量ずつ増やしてもよい。治療のための投与量は、いくつかの異なる投与単位で投与され得るが、一般に０．１ｍｇ／日から１００ｍｇ／日、または体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／日から約５０ｍｇ／日、または体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、またはより好ましくは体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ／日から約３０ｍｇ／日、およびそれ以上である。高い投与量は、経口投与には必要であり得る。
【００４０】
アンタゴニストおよびアンタゴニストを含む組成物は、所望の抗がん効果を得るために必要な回数投与されてもよい。本実施形態によれば、組成物は、１日に１回より多く、毎日、隔日に、１週間に２回、１月に１回、１月に２回など投与されてもよい。
【００４１】
当業者は、本発明をうまく適用して本発明の目的を実行し、発明がもともと備える結果と利点のみならず、言及した結果と利点が得られることを容易に理解する。上に記述した方法は単なる典型であり、本発明の範囲を制限するものとして意図されていない。
【００４２】
実施形態は、以下の実施例および詳細なプロトコルによってさらに説明される。しかしながら、実施例は、単に実施形態を説明するように意図され、本発明の範囲を制限するように構成されているものと解釈してはならない。本出願を通じて引用された全ての参考文献および公開特許および特許出願の内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【実施例１】
【００４３】
ある研究では、好ましい毒性プロファイルを有するＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾン［Ａｃｔｏｓ（登録商標）］）のインビトロでの細胞毒性が、２つのＰＰＡＲγアンタゴニスト（Ｔ００７０９０７およびＧＷ９６６２）に対して、固形腫瘍および造血器がんの細胞株パネルで、ＭＴＴ増殖アッセイを使用して試験された。ＰＰＡＲγアンタゴニストまたは化学療法薬剤と組み合わせたＰＰＡＲγアゴニストの効果もまた評価され、これらの結果は、当該分野で周知のアッセイ法を用いてＲＴ−ＰＣＲ法および免疫ブロッティング法により評価されたように、ＰＰＡＲγの発現と相関していた。
【００４４】
[方法]
１つの典型的な方法では、上記で言及した薬剤のストック溶液を、ＤＭＳＯ：ＤＭＦ（５０：５０）に溶解し、次いで細胞増殖培地に希釈した。５日から７日の間、２マイクロモラーから４０マイクロモラーの濃度にすると、様々な造血細胞株（ＮＨＬ  ＆  ＭＭ）および上皮細胞株（腎細胞株、大腸細胞株、乳腺細胞株）に対して有意な増殖阻害を与えた。ＭＭ細胞株へのＩＬ−６（インターロイキン６）の添加は、他のカテゴリの幾つかの薬剤に対しては耐性を引き起こすが、どのアンタゴニストに対しても耐性を引き起こさなかった。さらに、両方のアンタゴニストを、シクロデキストリン−プロピレングリコール媒体に溶かし、軽度から中程度の毒性の７．５から１５ｍｇ／ｋｇの投与量で毎日、３週間マウスに腹腔内投与した。驚くべきことに、ＧＷ９６６２とアゴニスト（ピオグリタゾン）の組み合わせ、およびＴ００７０９０７とこのアゴニストとの組み合わせは、予期された拮抗作用よりもむしろ、がん細胞株の増殖阻害作用の相加的な増加をもたらした。
【００４５】
固形腫瘍細胞株におけるピオグリタゾンのＩＣ50は、１１．１μＭから＞１２０μＭ（平均±標準偏差＝６０．１±２８．１）の範囲であった。造血細胞株（ＮＨＬ  ＆  ＭＭ）は、この薬剤に対してそれほど感受性ではないように見える（ＩＣ50＝８２．０から１２４．７；平均±標準偏差＝１０１．４±１７．７）。両方のＰＰＡＲγアンタゴニストは、固形細胞株および造血細胞株に対して増殖阻害することが分かった。さらに、両方のＰＰＡＲγアンタゴニストは、７．８から２８．７μＭのＩＣ50値のピオグリタゾンよりも効果があった（Ｔ００７０９０７はＧＷ９６６２より効果があった）。
【実施例２】
【００４６】
１つの典型的な方法では、予備的研究においてＰＰＡＲγの３つのリガンドが組み合わされ、ピオグリタゾンと、Ｔ００７０９０７とＧＷ９６６２のいずれかは、相加的な効果を示した。
【実施例３】
【００４７】
１つの典型的な方法では、ＲＴ−ＰＣＲにより試験された上皮がん細胞株はすべて、ＰＰＡＲγを発現し、その大多数はそのタンパク質を発現した。造血細胞株に関して、骨髄細胞株だけ、すなわちＵ９３７とＫ５６２が、ＲＴ−ＰＣＲで陽性であり、Ｋ５６２だけがＰＰＡＲγタンパク質を発現した。
【実施例４】
【００４８】
１つの典型的な方法では、多発性骨髄腫を示す５８歳の男性の患者は、ＰＰＡＲγアンタゴニストの経口用組成物を用い、１日１回約１０ｍｇ／ｋｇの服用量で４週間、治療される。治療後、この組成物は、患者のがんを改善する。
【００４９】
これらの典型的な方法では、データは、上皮性細胞や造血性細胞などの治療される悪性腫瘍細胞に対して、ＰＰＡＲγアンタゴニスト薬剤の新規で強力な増殖阻害効果を証明している。このデータは、ＰＰＡＲγアゴニストより大きな全体的な有効性を証明した。ＰＰＡＲγアンタゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストの両方は、ＰＰＡＲγの発現レベルとは無関係に、がん細胞の増殖を阻害する。さらに、アンタゴニストとアゴニストの組み合わせによる相加効果は、作用メカニズムがオーバーラップしていないことを示唆する。これらの結果は、アゴニスト薬剤の効果を確認し、がんにおけるＰＰＡＲγアンタゴニストの強力な阻害効果を明らかにしている。
【００５０】
本明細書で開示され、請求項に記載されている組成物および／または方法および／または装置はすべて、過渡の実験をすることなく本開示に照らして作製、実施することができる。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態の観点で記載されているが、組成物および／または方法および／または装置に、および本明細書に記載された方法の工程またはその工程の順序に、本発明の思想、精神および範囲から逸脱することなく、変化が適用されてもよいことは当業者には明らかである。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連している特定の薬剤は、本明細書に記載された薬剤と置換されてもよいことは明白であり、同一の、または同様の結果が達成されるだろう。当業者に明白なそのような同様の置換および改変のすべては、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲および思想の範囲内にあると考えられる。
【国際調査報告】
2008533161.tif 000006