(57)【要約】式ＩａおよびＩｂのピラゾリル化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害およびそれによって媒介される障害の治療に有用である。哺乳動物細胞におけるこのような障害または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断、予防、または治療のためのピラゾリル化合物の使用方法を開示する。１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼのインヒビター、特に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼのインヒビターである新規の化合物群に関する。2008530011.tif 000079
2008530011.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａおよびＩｂ：
【化１】
2008530011.tif 000051
から選択される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
環Ａは、（ｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５または６員複素環、（ｉｉ）任意選択的に５または６員複素環と縮合した５または６員炭素環、または（ｉｉｉ）フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、＝ＮＲ２０、＝Ｎ＋（Ｏ）ＯＲ２０、＝ＮＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｏ、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｓ、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２０、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式ＩａのＲ１およびＲ２は、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の５または６員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＯＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲａ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、および−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
Ｒ２０およびＲ２１は、結合する原子と共に、複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０、＋Ｎ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（ＯＲ２０）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ２０）、またはＮ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびテトラヒドロピラニルから選択される）から選択される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がアルキルＮＲ２０Ｒ２１と置換されたアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がヘテロシクリルと置換されたアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、構造：
【化２】
2008530011.tif 000052
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＲ２０と置換されたアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０と置換されたアルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、構造：
【化３】
2008530011.tif 000053
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、構造：
【化４】
2008530011.tif 000054
から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が任意選択的に置換されたカルボシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、構造：
【化５】
2008530011.tif 000055
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが任意選択的に置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが任意選択的に置換されたフェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが任意選択的に置換されたヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが、任意選択的に置換された２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、または５−オキサゾリルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが任意選択的に置換された４−ピリジルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａが、フェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩａのＲ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１およびＲ２が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
環Ａが、フェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩａ〜ｈおよびＩＩＩａ〜ｆ：
【化６】
2008530011.tif 000056
【化７】
2008530011.tif 000057
【化８】
2008530011.tif 000058
から選択され、
式中、Ｚは、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝Ｙ）、ＮＲ２０、Ｏ、およびＳから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ＺがＣＨ２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＺがＯである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＯである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＮ−ＯＲ２０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
ＹがＮ−ＯＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＺがＯであり、ＹがＮ−ＯＲ２０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
ＺがＣＨ２であり、ＹがＮ−ＯＲ２０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、式ＩＩａ、ＩＩｃ、ＩＩｅ、ＩＩｇ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、およびＩＩＩｅから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１およびＲ２が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂ：
【化９】
2008530011.tif 000059
【化１０】
2008530011.tif 000060
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、式ＩＶａおよびＶａから選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、およびＶＩＩｂ：
【化１１】
2008530011.tif 000061
【化１２】
2008530011.tif 000062
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＶＩａおよびＶＩＩａのＲ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１およびＲ２が、結合する原子と共に、縮合ピリミジン環を形成する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、およびＩＸｂ：
【化１３】
2008530011.tif 000063
【化１４】
2008530011.tif 000064
から選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がＨである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、Ｈまたは任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
式ＶＩＩＩａおよびＩＸａのＲ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、およびＸＩｂ：
【化１５】
2008530011.tif 000065
から選択され、
式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０複素環から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環から独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項５０】
式ＸａおよびＸＩａのＲ１およびＲ２が、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を形成する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
式ＸＩＩａ〜ｄおよびＸＩＩＩａ〜ｊ：
【化１６】
2008530011.tif 000066
【化１７】
2008530011.tif 000067
から選択され、
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０複素環から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環から独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｘが、フェニル、ナフチル、およびビフェニル、ならびにその置換形態から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｘが、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリル、ならびにその置換形態から選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘが任意選択的に置換された４−ピリジルである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５５】
環Ａが、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、およびフェニルから選択される任意選択的に置換された環である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５６】
式ＸＩＶａ〜ｄ：
【化１８】
2008530011.tif 000068
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
式ＸＶａ〜ｄ：
【化１９】
2008530011.tif 000069
【化２０】
2008530011.tif 000070
から選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
５−（１−（２−アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３−アミノプロピル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（４−アミノブチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（ピロリジン−３−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（４−メチルピペリジニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３Ｒ−テトラヒドロフラニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３Ｓ−テトラヒドロフラニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（４−テトラヒドロピラニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３Ｓ−（１Ｒ−ヒドロキシ）シクロヘキシル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２，３ジヒドロキシプロピル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３Ｓ−（１Ｓ−ヒドロキシ）シクロヘキシル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３Ｓ−（１Ｓ，２Ｒ−ジヒドロキシ）シクロヘキシル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（３−メトキシアセトアミドプロピル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（４−アミノメチルフェニル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（５−（アセトアミド）ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２Ｓ−（１Ｓ−ヒドロキシ）シクロペンチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−シクロペンチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２−（４−メチルピペラジニル）エチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンオキシム；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロクロメン−４−オンオキシム；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン；
５−（１−（２−（２−ヒドロキシエチル）アミノエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２−（４−メチルピペラジニル）エチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
５−（２−ヒドロキシエチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
５−（１−（２Ｓ−（１Ｓ−ヒドロキシ）シクロペンチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
５−（１−（２−（Ｎ−ピペリジル）エチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンオキシム；
５−（１−（４−ピペリジル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］フェニルピラゾール；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン；
５−（１−（４−（Ｎ−メチルピペリジル））−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インドリン−２−オン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−１−オール；
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インドリン−２−オン；
５−（１−酢酸−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−１Ｈ−インドール；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−メトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−１Ｈ−インドール；
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−イソインドリン−１，３−ジオン；
（Ｚ）−５−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オンオキシム；
（Ｚ）−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オンオキシム；
５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−イミン；
６−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ナフタレン−１−オール；
６−（１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ナフタレン−１−オール；および
６−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ナフタレン−２−オール
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアから構成される薬学的組成物。
【請求項６０】
抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬、神経栄養因子、心血管疾患の治療薬、肝疾患の治療薬、抗ウイルス薬、血液疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、または免疫不全障害の治療薬から選択されるさらなる治療薬をさらに含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
Ｒａｆキナーゼ活性を検出可能に阻害する量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物。
【請求項６２】
患者における癌、脳卒中、糖尿病、肝肥大、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する容態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する容態、トロンビン誘導血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病的免疫容態、およびＣＮＳ障害からなる群から選択される疾患または容態を治療あるいはこれらの疾患または容態の重症度を軽減する方法であって、前記患者に治療に有効な請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項６３】
治療を必要とする哺乳動物の癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を前記哺乳動物に投与する工程から構成される、方法。
【請求項６４】
癌が、乳房癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ様障害、有毛細胞癌、頬側口腔および咽頭（経口）の癌、唇、舌、口腔、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳、および中枢神経系の癌、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
治療を必要とする哺乳動物の再狭窄、心拡大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、またはうっ血性心不全から選択される心血管疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
【請求項６６】
治療を必要とする哺乳動物の外傷、グルタミン酸神経毒性症状、または低酸素に起因するアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または神経変性疾患から選択される神経変性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
【請求項６７】
治療を必要とする哺乳動物の関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏症反応から選択される炎症性疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程から構成される、方法。
【請求項６８】
癌の予防薬または治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６９】
心血管疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
神経変性疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
炎症性疾患の予防薬または治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
過剰増殖障害の治療のためのキットであって、
ａ）請求項１に記載の化合物を含む第１薬学的組成物、および
ｂ）使用説明書
を含む、キット。
【請求項７３】
（ｃ）第２薬学的組成物をさらに含み、第２薬学的組成物が、抗高増殖活性を有する第２化合物を含む、請求項７２に記載のキット。
【請求項７４】
前記第１および第２薬学的組成物を必要とする患者に同時、連続、または個別に投与するための説明書をさらに含む、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記第１および第２薬学的組成物が個別の容器に含まれる、請求項７３に記載のキット。
【請求項７６】
前記第１および第２薬学的組成物が同一の容器に含まれる、請求項７３に記載のキット。
【請求項７７】
ハロ−ピラゾール化合物：
【化２１】
2008530011.tif 000071
を、縮合環Ａボロン酸化合物：
【化２２】
2008530011.tif 000072
と反応させる工程であって、
該ハロ−ピラゾール化合物の式中、Ｈａｌは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
該縮合環Ａボロン酸化合物の式中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、工程を含む、請求項１に記載の式Ｉａの化合物を作製する方法。
【請求項７８】
ハロ−ピラゾール化合物：
【化２３】
2008530011.tif 000073
を、縮合環Ａボロン酸化合物：
【化２４】
2008530011.tif 000074
と反応させる工程であって、
該ハロ−ピラゾール化合物の式中、Ｈａｌは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
該縮合環Ａボロン酸化合物の式中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、工程を含む、請求項１に記載の式Ｉｂの化合物を作製する方法。
【請求項７９】
ピラゾールボロン酸化合物：
【化２５】
2008530011.tif 000075
を、ハロ置換縮合環Ａ化合物：
【化２６】
2008530011.tif 000076
と反応させる工程であって、
該ピラゾールボロン酸化合物の式中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
該ハロ置換縮合環Ａ化合物の式中、Ｈａｌは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌである、工程を含む、請求項１に記載の式Ｉａの化合物を作製する方法。
【請求項８０】
ハロ−ピラゾール化合物：
【化２７】
2008530011.tif 000077
を、縮合環Ａボロン酸化合物：
【化２８】
2008530011.tif 000078
と反応させる工程であって、
該ハロ−ピラゾール化合物の式中、Ｈａｌは、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであり、
該縮合環Ａボロン酸化合物の式中、Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである、工程を含む、請求項１に記載の式Ｉｂの化合物を作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
米国特許施行規則１．５３（ｂ）のもとに出願されたこの非仮特許出願は、米国特許法１１９（ｅ）のもとに米国仮特許出願第６０／６５０，０５０号（２００５年２月４日出願）の利益を主張する。この仮特許出願はその全体が参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼのインヒビターである新規のピラゾリル化合物ならびにこれらの化合物を含む組成物および使用方法に関する。ピラゾリル化合物は、Ｒａｆキナーゼの阻害およびそれによって媒介される障害の治療に有用である。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ、インサイチュ、およびインビボでの診断、予防、または治療のためのピラゾリル化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）キナーゼカスケードは、遺伝子発現を調節して細胞周期の進行を調節する膜受容体から転写因子へのシグナル伝達に極めて重要である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，ＭＪ  ａｎｄ  Ｃｏｂｂ，ＭＨ（１９９７）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．９：１８０−１８６）。このカスケードは、ＥＲＫ２およびｐ９０（Ｒｓｋ）の活性化ならびにアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質のリン酸化によって細胞死を防止することができる（Ｓｈｅｌｔｏｎ  ＪＧら（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２２（１６）：２４７８−９２）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔキナーゼカスケードはアポトーシスを調節し、多数のアポトーシスおよび細胞周期調節タンパク質をリン酸化することもできる。ＡｋｔがＲａｆ（急速増殖性線維肉腫（Ｒａｐｉｄｌｙ  ｇｒｏｗｉｎｇ  Ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ））をリン酸化して結果として不活化することができ、ＲａｆはＡｋｔの抗アポトーシス効果に必要であり得るので、これらの経路は互いに関連する。Ｒａｆは、成長、抗アポトーシス、および分化のメッセージの伝達に関与する重要なセリン−トレオニンプロテインキナーゼである。受容体のライゲーション後にこれらのシグナルを開始させ、ＭＡＰキナーゼカスケードのメンバーに伝達し、次いで、遺伝子発現を調節する転写因子を活性化することができる。Ｒａｆは、腫瘍性プロテインキナーゼを発現する多重遺伝子族（Ｒａｆ−１、Ａ−Ｒａｆ、およびＢ−Ｒａｆ）である（ＭｃＣｕｂｒｅｙ  ＪＡ．ら（１９９８）Ｌｅｕｋｅｍｉａ．１２（１２）：１９０３−１９２９；Ｉｋａｗａら（１９８８）Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．８（６）：２６５１−２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍら（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ５：１７７５−１７８０；Ｋｏｎｉｓｈｉら（１９９５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２１６（２）：５２６−５３４）。これらの全Ｒａｆキナーゼは、一定のヒト造血細胞中に機能的に存在し、その異常な発現により、サイトカイン依存を抑止することができる。Ｃ−ＲａｆおよびＡ−Ｒａｆは完全な活性のためにキナーゼドメインのＮ領域内にさらなるセリンおよびチロシンリン酸化が必要であり（Ｍａｓｏｎら（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ．１８：２１３７−２１４８）、Ｂ−ＲａｆはＡ−ＲａｆまたはＣ−Ｒａｆのいずれかよりもはるかに高い基本的キナーゼ活性を有するので、その調節機構が異なる。３つのＲａｆ腫瘍性タンパク質は、分裂促進シグナルおよび抗アポトーシスシグナルの伝達で極めて重要な役割を果たす。Ｂ−Ｒａｆは、種々のヒト癌で頻繁に変異することが最近示された（Ｗａｎら（２００４）Ｃｅｌｌ  １１６：８５５−８６７）。特異的Ｒａｆインヒビターの開発は、癌治療で有効であり得る。細胞質セリン／トレオニンキナーゼＢ−Ｒａｆおよび血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、等価なアミノ酸の変異によって癌で頻繁に活性化される。構造研究により、何故これらの非常に異なるキナーゼが類似の発癌ホットスポットを共有するするのかということおよび何故ＰＤＧＦＲ膜近傍領域も頻繁な発癌標的であるのかということに関して重要な洞察がなされている（Ｄｉｂｂ  ＮＪ（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｃａｎｃｅｒ．４（９）：７１８−２７）。
【０００４】
正常なメラノサイトの黒色腫細胞への形質転換は、典型的には細胞増殖を引き起こす成長刺激経路の活性化ならびにアポトーシスおよび腫瘍抑制経路の不活化によって起こる。成長刺激経路におけるタンパク質の小分子インヒビターは、積極的に研究中であり、黒色腫患者へのその適用は、細胞増殖を阻害するか細胞死を誘導するための新規の治療ストラテジーを示すであろう（Ｐｏｌｓｋｙ  Ｄ．（２００３）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２２（２０）：３０８７−９１；Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ，Ｍら（２００３）Ｂｌｏｏｄ，１０２（１１）：６２５ａ）。
【０００５】
Ｂ−Ｒａｆは、細胞成長および悪性形質転換キナーゼ経路の活性化を媒介して細胞の成長および生存を調節するＲａｓ調節キナーゼをコードする。Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ経路の活性化により、細胞表面から核への事象のカスケードが得られ、最終的に細胞の増殖、アポトーシス、分化、および形質転換に影響を与える。Ｒａｆは、Ｒａｓの下流エフェクター酵素である。活性化された場合、ＲａｆはＭＥＫ１およびＭＥＫ２キナーゼを活性化に移行し、次いで、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２をリン酸化および活性化し、これらが翻訳の開始および転写の活性化に必要な経路を刺激する核に転位置し、増殖を誘導する（Ｓｏｒｂｅｒａら（２００２）Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２７（１２）：１１４１−１１４７）。Ｂ−Ｒａｆ変異の活性化は、６６％の黒色腫およびより低い比率で多数の他のヒト癌で同定されている。Ｂ−Ｒａｆ変異はまた、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｖ６００Ｅが含まれる）およびＡＫＴ媒介Ｂ−Ｒａｆリン酸化で重要な新規の変化した残基として同定された他の変異で共通のＭＡＰキナーゼ経路活性化の主な原因でもあり、ＡＫＴ誘導Ｂ−Ｒａｆ阻害の破壊が悪性形質転換で役割を果たし得ることが示唆される。黒色腫で９０％を超えるＢ−Ｒａｆ変異はコドン６００を含むにもかかわらず（６０のうちの５７）、今日までに報告されているＮＳＣＬＣにおける９つのＢ−Ｒａｆ変異のうちの８つが非Ｖ６００であり（８９％；Ｐ＜１０（−７））、ＮＳＣＬＣにおけるＢ−Ｒａｆ変異が黒色腫におけるＢ−Ｒａｆ変異と質的に異なることが示唆される。したがって、肺癌と黒色腫との間でＲａｆインヒビターに対する応答が治療的に異なり得る（Ｋａｒａｓａｒｉｄｅｓら（２００４）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２３（３７）：６２９２−６２９８；Ｂｏｌｌａｇら（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒａｇｓ  ４（１２）：１４３６−１４４１）。稀であるが、ヒト肺癌におけるＢ−Ｒａｆ変異により、標的療法に感受性を示す腫瘍の小集団を同定することができる（Ｂｒｏｓｅ  ＭＳら（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２（２３）：６９９７−７０００；ＵＳ  ２００５／２６７０６０）。
【０００６】
Ｒａｆプロテインキナーゼは、特定の細胞外刺激が哺乳動物細胞における正確な細胞応答を誘発するシグナル伝達経路の重要な成分である。活性化された細胞表面受容体は、原形質膜の内側面でｒａｓ／ｒａｐタンパク質を活性化し、Ｒａｆタンパク質を補充し、活性化する。活性化されたＲａｆタンパク質は、細胞内プロテインキナーゼＭＥＫ１およびＭＥＫ２をリン酸化および活性化する。次いで、活性化されたＭＥＫはｐ４２／ｐ４４マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のリン酸化および活性化を触媒する。環境の変化に対する細胞応答に間接的または直接的に寄与する活性化ＭＡＰＫの種々の細胞質基質および核基質が公知である。実際、Ｂ−Ｒａｆ変異により、Ｂ−Ｒａｆ変異体の異種移植片における腫瘍成長の制限による小分子インヒビターによる薬理学的ＭＥＫ阻害に対する感受性が予想されることが示されている（Ｓｏｌｉｔら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ｔｏ  Ｅｄｉｔｏｒ  ６  Ｎｏｖ  ２００５，ｄｏｉ：１０．１０３８）。Ｒａｆタンパク質をコードする３つの異なる遺伝子（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１としても公知））が哺乳動物で同定されており、ｍＲＮＡのディファレンシャルスプライシングに起因するイソ型変異型（ｖａｒｉａｎｔ）が公知である。特に、Ｂ−Ｒａｆがキナーゼ活性化によるＮＧＦ誘導細胞外シグナル伝達のためにニューロトロフィン（成長因子（ＮＧＦ））によって活性化される主要なＲａｆイソ型であることが示唆されている（Ｙｏｒｋら（２０００）Ｍｏｌ．ａｎｄ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０（２１）：８０６９−８０８３）。
【０００７】
癌化学療法薬は、典型的には、治療指数が狭く、しばしば、得られた応答が辛うじて一時的で予想不可能である。対照的に、近年導入されている標的療法は、癌特異的分子およびシグナル伝達経路に指向し、したがって、非特異的毒性がより限定される。チロシンキナーゼは、成長因子シグナル伝達の調整で重要な役割を果たすので、特に重要な標的である（Ａｒｏｒａら（２００５）Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１５（３）：９７１−９７９）。チロシンキナーゼの小分子インヒビターは、いくつかの発癌チロシンキナーゼの触媒ドメインのＡＴＰ結合部位と競合する（Ｆａｂｉａｎら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２３（３）：３２９−３３６）。いくつかのチロシンキナーゼインヒビター（ＴＫＩ）は、有効な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認されているか臨床試験中であり、これらには、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；Ｔａｒｃｅｖａ）、ラパチニブ（ＧＷ−５７２０１６）、カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）（ＣＩ−１０３３）、セマキシニブ（ｓｅｍａｘｉｎｉｂ）（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ステント（ｓｕｔｅｎｔ）（ＳＵ１１２４８）、およびレフルノミド（ＳＵ１０１）が含まれる。したがって、ＴＫＩは、特定の細胞シグナル伝達経路を干渉する標的療法の重要な新規のクラスであり、したがって、選択された悪性腫瘍の標的特異的治療が可能である。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、薬物発見の大きな焦点となっている（Ｔｈｏｍｐｓｏｎら（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５（４）：３５０−３５６；Ｓｒｉｄｈａｒら（２００５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４（４）：６７７−６８５）。
【０００８】
Ｒａｆキナーゼのインヒビターは、腫瘍細胞成長の破壊（したがって、癌（例えば、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、および乳癌）の治療）での使用ならびに虚血事象（心停止、脳卒中、および多発脳硬塞性痴呆が含まれる）および脳虚血事象（頭部損傷、手術、および／または出産に起因するものなど）後に起因する神経変性に関連する障害の予防および／または治療での使用が示唆されている（非特許文献１）。ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（商標）；ＢＡＹ−４３−９００６；Ｂａｙｅｒ  ａｎｄ  Ｏｎｙｘ）は、ＦＤＡで承認された進行性腎細胞癌のための経口細胞増殖抑制性Ｐａｎ−キナーゼインヒビターであり、さらなる種々の癌の潜在的治療のために開発されている（非特許文献２；非特許文献３）。ソラフェニブは、腫瘍細胞増殖および腫瘍血管新生の阻害によって腫瘍成長を防止する（非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）。
【非特許文献１】Ｓｔｒｕｍｂｅｒｇら（２００５）Ｏｎｋｏｌｏｇｉｅ  ２８（２）：１０１−１０７
【非特許文献２】Ａｈｍａｄら（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１８，Ｐｔ．２）：６３８８Ｓ−６３９２Ｓ
【非特許文献３】Ｌｅｅら（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ４（６）：７５７−７６３
【非特許文献４】Ｃｌａｒｋら（２００５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１（１５）：５４７２−５４８０
【非特許文献５】Ｙｕら（２００５）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４（４６）：６８６１−６８６９
【非特許文献６】Ｗｉｌｈｅｌｍら（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４（１９）：７０９９−７１０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの標的療法の使用は、一般集団における耐性の発生および腫瘍応答の欠如などの制約がある。より新規のインヒビターおよび改良された患者選択が利用できることにより、これらの問題の将来的な克服の一助となる。固形腫瘍の治療のためのＲａｆキナーゼインヒビターを開発する必要が大いにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
１つの態様では、本発明は、Ｒａｆキナーゼのインヒビター、特に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼのインヒビターである新規の化合物群に関する。本発明の化合物を、癌などの過剰増殖障害の治療で使用することができる。一定の過剰増殖障害は、例えば、タンパク質の変異または過剰発現によるＲａｆキナーゼ機能の過剰活性化によって特徴づけられる。本発明の化合物は、黒色腫および他の皮膚癌ならびに疾患の種々の進行段階の治療で有用である。
【００１１】
１つの態様では、本発明の化合物には、式ＩａおよびＩｂ：
【００１２】
【化２９】
2008530011.tif 000003
（式中、
環Ａは、（ｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５または６員複素環、（ｉｉ）任意選択的に５または６員複素環と縮合した５または６員炭素環、または（ｉｉｉ）フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、＝ＮＲ２０、＝Ｎ＋（Ｏ）ＯＲ２０、＝ＮＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｏ、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｓ、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２０、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式ＩａのＲ１およびＲ２は、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の５または６員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＯＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲａ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、および−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
Ｒ２０およびＲ２１は、結合する原子と共に、複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０、＋Ｎ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（ＯＲ２０）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ２０）、またはＮ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびテトラヒドロピラニルから選択される）を有する新規のピラゾール化合物群、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００１３】
本発明の１つの態様は、これらの酵素の阻害有効量の本発明の新規のインヒビターまたはこれらの化合物を含む組成物との接触によるＲａｆキナーゼ活性の阻害方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の態様は、有効量の１つまたは複数の本発明の化合物または化合物およびキャリアまたは賦形剤を含む組成物の治療を必要とする哺乳動物への投与による過剰増殖疾患（例えば、癌）、心血管疾患、神経変性疾患、または炎症疾患など（これらに限定されない）の治療方法である。
【００１５】
本発明の別の態様は、抗癌特性を有する１つまたは複数のさらなる化合物と組み合わせた有効量の１つまたは複数の本発明の化合物の治療を必要とする哺乳動物への投与による癌の治療方法である。
【００１６】
本発明はまた、疾患または障害（過剰増殖疾患（例えば、癌）、心血管疾患、神経変性疾患、または炎症疾患などであるが、これらに限定されない）の治療で使用される本発明の化合物も提供する。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、疾患または障害（過剰増殖疾患（例えば、癌）、心血管疾患、神経変性疾患、または炎症疾患などであるが、これらに限定されない）の治療薬または予防薬の調製における本発明の化合物の使用である。
【００１８】
本発明の別の態様は、式ＩａまたはＩｂピラゾリル化合物、容器、添付文書、または治療を示すラベルを含む製品（すなわち、キット）を含む。
【００１９】
本発明の別の態様は、式ＩａおよびＩｂのピラゾリル化合物の調製方法、合成方法、分離方法、および精製方法を含む。さらに、本発明は、式ＩａおよびＩｂのピラゾリル化合物の調製のための新規の中間体を含む。
【００２０】
本発明のさらなる利点および新規の特徴を、以下の説明の一部に記載するものとし、以下の詳述の試験の際に当業者に明らかとなるか、本発明の実施によって確認することができる。本発明の利点を、添付の特許請求の範囲で特に指摘されている手段、組み合わせ、組成物、および方法によって理解し、達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
例示的な実施形態の詳細な説明
本発明のある実施形態を詳細に参照し、その例を添付の構造および式で説明する。本発明を列挙した実施形態と組み合わせて記載しているが、本発明がこれらの実施形態に制限されることを意図しないと理解される。それどころか、本発明は、全ての変更形態、修正形態、および等価物を対象とすることを意図し、これらは、特許請求の範囲によって定義された発明の範囲内に含まれ得る。当業者は、本明細書中に記載のものと類似または等価な多数の方法および材料を認識し、これらを、本発明の実施で使用することができる。本発明は、記載の方法および材料を決して制限しない。１つまたは複数の援用された文献、特許、および類似の資料が本出願（定義の用語、用語の用法、または記載の技術などが含まれるが、これらに限定されない）と異なるか矛盾する事象では、本出願を調節する。
定義
他で記載しない限り、本明細書中で使用される以下の用語および句は、以下の意味を有することが意図される。
【００２２】
本明細書中で使用される、用語「アルキル」は、アルキルラジカルを、１つまたは複数の下記の置換基と任意選択的に独立して置換することができる、１〜１８個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。アルキル基の例には、Ｃ１〜Ｃ８炭化水素部分（メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが含まれる。アルキル基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２３】
用語「アルケニル」は、アルキルラジカルを、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基と任意選択的に独立して置換することができ、「シス」方向および「トランス」方向または「Ｅ」方向および「Ｚ」方向のラジカルを含む、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ２二重結合）を有する２〜１８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。例には、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、５−ヘキセニル、１−シクロヘクス−１−エニル、１−シクロヘクス−２−エニル、および１−シクロヘクス−３−エニルが含まれるが、これらに限定されない。アルケニル基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２４】
用語「アルキニル」は、アルキルラジカルを、１つまたは複数の本明細書中に記載の置換基と任意選択的に独立して置換することができ、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素のｓｐ三重結合）を有する２〜１８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の１価の炭化水素ラジカルをいう。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。アルキニル基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２５】
用語「アルキレン」は、親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの１価のラジカル中心を有する、１〜１８個の炭素原子の飽和した分岐鎖、直鎖、または環状の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキレンには、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、および１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれるが、これらに限定されない。アルキレン基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２６】
用語「アルケニレン」は、親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの１価のラジカル中心を有する、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分岐鎖、直鎖、または環状の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルケニレンには、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が含まれるが、これに限定されない。アルケニレン基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２７】
用語「アルキニレン」は、親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子からの２つの水素原子の除去に由来する２つの１価のラジカル中心を有する、２〜１８個の炭素原子の不飽和の分岐鎖、直鎖、または環状の炭化水素ラジカルをいう。典型的なアルキニレンには、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が含まれるが、これらに限定されない。アルキニレン基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２８】
「アリール」は、親芳香環系の１つの炭素原子からの１つの水素原子の除去に由来する６〜２０個の炭素原子の１価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。いくつかのアリール基を、例示的構造中で「Ａｒ」として示す。アリールには、縮合非芳香環または部分飽和した環を有する芳香環を含む二環式ラジカルが含まれる。典型的なアリール基には、ベンゼン、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどに由来するラジカルが含まれるが、これらに限定されない。アリール基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００２９】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」、および「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択され、残りの環原子が炭素であり、１つまたは複数の環原子が下記の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する、飽和、部分不飽和（すなわち、環内に１つまたは複数の二重鎖および／または三重鎖を有する）、または芳香族の炭素環式ラジカルをいう。複素環は、３〜７員環（２〜６個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）の単環または７〜１０員環（４〜９個の炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）の二環（例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系）であり得る。複素環は、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８），特にＣｈａｐｔｅｒｓ１，３，４，６，７，および９；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０  ｔｏ  ｐｒｅｓｅｎｔ）（特に、Ｖｏｌｕｍｅｓ  １３，１４，１６，１９，ａｎｄ  ２８）；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されている。ヘテロシクリルは、炭素結合ラジカルまたはヘテロ原子結合ラジカルであり得る。用語「複素環」には、ヘテロシクロアルコキシが含まれる。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが炭素環、複素環、芳香環、または複素環式芳香環と縮合したラジカルも含まれる。複素環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ペペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニル、およびＮ−ピリジル尿素が含まれるが、これらに限定されない。スピロ部分も本定義の範囲内に含まれる。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分と置換された複素環基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」には、１）窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式芳香族５、６、および７員環および、２）少なくとも１つの芳香環が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む８〜２０個の原子の縮合環系が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルが含まれる）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルが含まれる）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、本明細書中に記載の１つまたは複数の置換基と任意選択的に独立して置換される。
【００３１】
複素環は、可能な場合、Ｃに結合するかＮに結合することができる。制限されない例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）。
【００３２】
制限されない例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。
【００３３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、および「シクロアルキル」は、単環として３〜１２個の炭素を有するか二環として７〜１２個の炭素原子を有する非芳香族飽和または不飽和環を意味する。単環式炭素環は、３〜６個の環原子、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子、ビシクロ［５，６］または［６，６］系またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの架橋系として配置された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘクス−１−エニル、ｌ−シクロヘクス−２−エニル、１−シクロヘクス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが含まれる。
【００３４】
「置換アルキル」、「置換アリール」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」は、１つまたは複数の水素原子が置換基とそれぞれ独立して置換された、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびカルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基には、Ｘ、Ｒ、Ｏ−、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−ＮＲ３、＝ＮＲ、＝Ｎ−ＯＲ、＝Ｏ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＳＯ３−、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）２、−ＰＯ３、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２、および−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ２（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であり、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１８アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１４複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である）が含まれるが、これらに限定されない。上記のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基を、同様に置換することもできる。
【００３５】
用語「治療する」または「治療」は、望ましくない生理学的変化または障害（癌の発症または拡大など）を防止するか遅延させる（緩和する）ことを目的とする治療上の処置および予防的または防止的手段をいう。本発明の目的のために、有利または所望の臨床結果には、症状の緩和、疾患範囲の縮小、病状の安定化（すなわち、悪化させない）、疾患の進行の遅滞または遅延、病状の改善または一時的緩和、および寛解（部分的または全体）（検出可能でも不可能でもよい）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較した生存の延長を意味し得る。治療を必要とする者には、容態または障害を既に罹患している者ならびに容態または障害を罹患する傾向がある者、または容態または障害を予防すべき者が含まれる。
【００３６】
句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、容態、または障害を治療または予防するか、（ｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、容態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減、改善、または消失させるか、（ｉｉｉ）本明細書中に記載の特定の疾患、容態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を防止または遅滞させる本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞数を軽減させ、腫瘍サイズを減少させ、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅滞させ、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度遅滞させ、好ましくは停止させる）、腫瘍成長をある程度阻害し、そして／または癌に関連する１つまたは複数の症状をある程度緩和することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を防止し、そして／または死滅させることができる範囲で、薬物は、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。癌療法のために、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）の評価および／または有効率（ＲＲ）の決定によって有効性を測定することができる。
【００３７】
用語「生物学的利用能」は、患者に投与された所与の量の薬物の全身利用可能性（すなわち、血液／血漿レベル）をいう。生物学的利用能は、投与した投薬形態から全身循環に到達する薬物の時間（速度）および総量（範囲）の両方の大きさ（または測定値：ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を示す絶対的用語（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｔｅｒｍ）である。
【００３８】
用語「癌」および「癌の」は、典型的には、無秩序な細胞成長によって特徴づけられる哺乳動物の生理学的容態をいう、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌細胞を含む。癌の例には、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ様悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例には、扁平上皮癌（例えば、上皮扁平上皮癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）が含まれる）、肺の腺癌および肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（胃腸癌が含まれる）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頚癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌が含まれる。
【００３９】
本出願で使用される、用語「プロドラッグ」は、親薬物と比較して腫瘍細胞に対する細胞傷害性が低く、酵素的または加水分解的に活性化するかより活性な親形態に変換することができる、薬学的に活性な物質の前駆体または誘導体形態をいう。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，ｐｐ．３７５−３８２，６１５ｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａら，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（ｅｄ．），ｐｐ．２４７−２６７，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグには、より活性な細胞傷害性遊離薬物に変換することができるリン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、任意選択的に置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、または任意選択的に置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシン、および他の５−フルオロウリジンプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用されるプロドラッグに誘導することができる細胞傷害薬の例には、上記の化学療法薬が含まれるが、これに限定されない。
【００４０】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬物（本明細書中に開示のＲａｆインヒビター、任意選択的に、化学療法薬など）の送達に有用な脂質、リン脂質、および／または界面活性剤の種々の型から構成される小さなビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置に類似の二重層形態で配置されている。
【００４１】
用語「添付文書」は、治療薬の包装に習慣的に含まれる説明書をいうために使用され、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌、および／またはこのような治療薬の使用に関する注意書を含む。
【００４２】
用語「キラル」は、鏡像パートナーの重ね合わせ不可能な性質を有する分子をいう一方で、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子をいう。
【００４３】
用語「立体異性体」は、同一の化学的組成を有するが、原子または基の空間的配置が異なる化合物をいう。
【００４４】
「ジアステレオマー」は、２つまたはそれを超えるキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例えば、融点、沸点、スペクトルの特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物を、電気泳動およびクロマトグラフィなどの高分解能分析手順下で分離することができる。
【００４５】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である化合物の２つの立体異性体をいう。
【００４６】
本明細書中で使用される立体化学的定義および慣習は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ａｎｄ  Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。多数の有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する（すなわち、これらは、平面偏光面を回転する能力を有する）。光学的に活性な化合物の説明では、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心についての分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用して、化合物による平面偏光の回転の表示を示し、（−）またはｌは、化合物が左旋性を示すことを意味する。（＋）またはｄの接頭辞を有する化合物は、右旋性を示す。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、これらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を、鏡像異性体ということもでき、このような異性体の混合物を、しばしば、鏡像異性体混合物と呼ぶ。鏡像異性体の５０：５０混合物を、ラセミ混合物またはラセミ体といい、化学反応または化学的過程で立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ体」は、光学活性を欠く２つの鏡像種の等モル混合物をいう。
【００４７】
本明細書中で使用される、句「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機塩または無機塩をいう。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、または他の対イオンなどの別の分子の含有を含み得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化する任意の有機部分または無機部分であり得る。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に１つを超える荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の荷電原子および／または１つまたは複数の対イオンを有し得る。
【００４８】
「溶媒和物」は、１つまたは複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合物（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）または複合体（もしくは錯体）をいう。溶媒和物を形成する溶媒の例には、水、イソプロパノール、エタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。
【００４９】
用語「保護基」または「Ｐｇ」は、一般的には、特定の官能性を遮断または保護するために使用される一方で、化合物上の他の官能基と反応する置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、アミノ基と結合して化合物中のアミノ官能性を遮断または保護する置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性を遮断または保護するヒドロキシル基の置換基をいう。適切なヒドロキシル置換基には、アセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。「カルボキシル保護基」は、カルボキシル官能性を遮断または保護するカルボキシル基の置換基をいう。一般的なカルボキシル保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、およびニトロエチルなどが含まれる。保護基およびその使用の一般的説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；ａｎｄ  Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．，Ｖｅｒｌａｇ，２００３を参照のこと。
【００５０】
用語「動物」は、ヒト（男性または女性）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、およびウマ）、食糧源となる動物、動物園の動物、海生動物、鳥類、および他の類似の動物種をいう。
【００５１】
句「薬学的に許容可能な」は、物質または組成物が処方物を含む他の成分および／またはこれらで処置される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合可能でなければならないことを示す。
【００５２】
ピラゾリルＲａｆインヒビター化合物
本発明は、Ｒａｆキナーゼによって調整される疾患、容態、および／または障害の治療で潜在的に有用な式ＩａおよびＩｂを有する化合物およびその薬学的処方物を提供する。式ＩａおよびＩｂの化合物は、
【００５３】
【化３０】
2008530011.tif 000004
（式中、
環Ａは、（ｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５または６員複素環、（ｉｉ）任意選択的に５または６員複素環と縮合した５または６員炭素環、または（ｉｉｉ）フェニル環であり、ここで、前記複素環、炭素環、およびフェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝ＮＯＲ２０、＝ＮＲ２０、＝Ｎ＋（Ｏ）ＯＲ２０、＝ＮＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｏ、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、＝Ｓ、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシクリル、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換され、
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、複素環、カルボシクリル、およびアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、ＯＲ２０、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０、アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）ＮＲ２０Ｒ２１、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換されるか、
式ＩａのＲ１およびＲ２は、結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和、または芳香族の５または６員縮合複素環を任意選択的に形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、および保護基から独立して選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂ、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−ＯＰ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲａ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲａ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒａ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲａ、および−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的および独立して置換されるか、
Ｒ２０およびＲ２１は、結合する原子と共に、飽和または部分不飽和の複素環を形成し、ここで、前記複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、およびアルキニルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換され、
Ｒ２３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、またはＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルであり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２０、＋Ｎ（Ｏ）Ｒ２０、Ｎ（ＯＲ２０）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ２０）、またはＮ−ＮＲ２０Ｒ２１であり、
保護基は、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびテトラヒドロピラニルから選択される）、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩を含む。
【００５４】
別の実施形態では、式ＩａおよびＩｂの化合物は、以下を含む。
【００５５】
Ａは、（ｉ）Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環、（ｉｉ）５または６員炭素環、または（ｉｉｉ）フェニル環を形成し、
Ｘは、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、およびＣ６〜Ｃ２０アリールから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２）、−ＯＰ（ＯＲ２）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから選択され、
式ＩａのＲ１およびＲ２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環を任意選択的に形成し、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＮＲ２、−＋ＮＲ３、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２、−ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキルハライド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホネート、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオール、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、または保護基であり、
Ｙは、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、またはＮ−ＮＲ２であり、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、および複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ）Ｎ（Ｅ）２、−ＳＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−ＯＰ（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）２、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ）ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ、＝Ｙ、および−ＳＣ（＝Ｙ）（Ｎ（Ｒ）２）から選択される１つまたは複数の置換基と任意選択的および独立して置換される。
【００５６】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、ピラゾール環の非等価窒素原子でのＲ１の結合が異なる位置異性体である。式ＩａおよびＩｂの化合物には、その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、および薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００５７】
ある実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、任意選択的および独立して、保護基（トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾエート、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルロレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、またはテトラヒドロピラニルなどであるが、これらに限定されない）である。
【００５８】
環Ａの例示的実施形態には、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５または６員縮合複素環（テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロチオフェニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、およびピラゾリルなど）が含まれ、以下の例示的構造が含まれる。
【００５９】
【化３１】
2008530011.tif 000005
環Ａは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびその置換形態などの任意選択的に置換された、縮合飽和または部分不飽和５または６員炭素環であり得、以下の例示的構造が含まれる。
【００６０】
【化３２】
2008530011.tif 000006
環Ａは、フェニルから選択される任意選択的に置換された環であり得る。例えば、環Ａは、以下：
【００６１】
【化３３】
2008530011.tif 000007
およびその置換形態であり得る。
【００６２】
Ｘの例示的実施形態には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、およびその置換形態が含まれ、以下のように示される。
【００６３】
【化３４】
2008530011.tif 000008
５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、および５〜７員環スルタムの例示的実施形態には、構造：
【００６４】
【化３５】
2008530011.tif 000009
が含まれる。
【００６５】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＩＩａ〜ｈおよびＩＩＩａ〜ｆ：
【００６６】
【化３６】
2008530011.tif 000010
【００６７】
【化３７】
2008530011.tif 000011
（式中、Ｚは、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｃ（＝Ｙ）、ＮＲ２０、Ｏ、およびＳから選択される）
の化合物が含まれる。
【００６８】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、およびＶｂ：
【００６９】
【化３８】
2008530011.tif 000012
【００７０】
【化３９】
2008530011.tif 000013
の化合物も含まれる。
【００７１】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、およびＶＩＩｂ：
【００７２】
【化４０】
2008530011.tif 000014
【００７３】
【化４１】
2008530011.tif 000015
の化合物も含まれる。
【００７４】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、およびＩＸｂ：
【００７５】
【化４２】
2008530011.tif 000016
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、および複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される）
の化合物も含まれる。
【００７６】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、およびＸＩｂ：
【００７７】
【化４３】
2008530011.tif 000017
【００７８】
【化４４】
2008530011.tif 000018
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される）
の化合物も含まれる。
【００７９】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＸＩＩａ〜ｄおよびＸＩＩＩａ〜ｊ：
【００８０】
【化４５】
2008530011.tif 000019
【００８１】
【化４６】
2008530011.tif 000020
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＯＰ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−ＯＰ（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２０）（ＯＲ２１）、−Ｐ（＝Ｙ）（ＯＲ２３）ＮＲ２０Ｒ２１、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２０）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２０）、−ＳＣ（＝Ｙ）Ｒ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＯＲ２０、−ＳＣ（＝Ｙ）ＮＲ２０Ｒ２１、５〜７員環ラクタム、５〜７員環ラクトン、５〜７員環スルタム、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、およびＣ２〜Ｃ２０複素環から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、およびヘテロシクリルから独立して選択される１つまたは複数の基と任意選択的に置換される）
も含まれる。
【００８２】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＸＩＶａ〜ｄ：
【００８３】
【化４７】
2008530011.tif 000021
【００８４】
【化４８】
2008530011.tif 000022
も含まれる。
【００８５】
式ＩａおよびＩｂの化合物の例示的実施形態には、以下の式ＸＶａ〜ｄ：
【００８６】
【化４９】
2008530011.tif 000023
も含まれる。
【００８７】
表１に列挙した化合物１０１〜１６０を、調製し、特徴付け、Ｂ−Ｒａｆ結合活性および腫瘍細胞に対するインビトロ活性についてアッセイした。
【００８８】
【化５０】
2008530011.tif 000024
【００８９】
【化５１】
2008530011.tif 000025
【００９０】
【化５２】
2008530011.tif 000026
【００９１】
【化５３】
2008530011.tif 000027
【００９２】
【化５４】
2008530011.tif 000028
【００９３】
【化５５】
2008530011.tif 000029
【００９４】
【化５６】
2008530011.tif 000030
【００９５】
【化５７】
2008530011.tif 000031
【００９６】
【化５８】
2008530011.tif 000032
【００９７】
【化５９】
2008530011.tif 000033
【００９８】
【化６０】
2008530011.tif 000034
【００９９】
【化６１】
2008530011.tif 000035
本発明の化合物は、非対称中心またはキラル中心を含み得、したがって、異なる立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体ならびにラセミ混合物などのその混合物が含まれるが、これらに限定されない）が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込む場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一の位置異性体および位置異性体の混合物（例えば、ピリミジン環およびピラジン環のＮ酸化に起因する）またはオキシム部分のＥ型およびＺ型も本発明の範囲内に含まれる。
【０１００】
本明細書中に示した構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の配置を示す黒塗りのＶ字形（ｓｏｌｉｄ  ｗｅｄｇｅ）または破線で特定されている場合、立体異性体を記載のように特定し、定義している。
【０１０１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。
【０１０２】
本発明の化合物を、異なる互変異性体形態で存在することが可能であり、全てのこのような形態が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体形態」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なるエネルギーの構造異性体をいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても公知）には、プロトンの移動による相互変換（ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など）が含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【０１０３】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＸＩＸの化合物）のヒドロキシイミノまたはアルコキシイミノ（オキシム）部分は、環Ａのいずれの炭素原子上に位置していてもよい。オキシム部分は、Ｅ異性体もしくはＺ異性体または両方の混合物として存在することができる。
【０１０４】
本発明はまた、１つまたは複数の原子が天然で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子と置換されているという事実を除いて本明細書中に引用した化合物と同一である本発明の同位体標識化合物をも含む。特定された任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびその使用の範囲内であることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど）が含まれる。本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出可能性について有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体との置換により、代謝安定性（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投薬量の減少）によるある治療上の利点を得ることができ、したがって、いくつかの環境においては好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体の占有を試験するための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）に有用である。本発明の同位体標識化合物を、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に開示の手順に類似の手順に従い、同位体標識試薬と非同位体標識試薬とを置換することによって調製することができる。
【０１０５】
ピラゾリルＲａｆインヒビター化合物の合成
本発明の化合物を、特に、本明細書中に含まれる説明に照らして、化学分野で周知の過程に類似の過程を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）などの商業的供給者から調達可能であるか、当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般に、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９  ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（付録を含む）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも利用可能）に記載の方法によって調製される）。
【０１０６】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、例えば、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ｋａｔｒｉｚｋｙ  ａｎｄ  Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８４に記載の他の複素環の周知の調製手順を使用して容易に調製することができるピラゾリル化合物（ピラゾロ）である。ピラゾール合成方法は、ＵＳ５００８３６３；Ｐｅｎｎｉｎｇ，ら（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ７（１６）：２１２１−２１２４；Ｄｏｍｂｒｏｓｋｉら（２００４）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４：９１９−９２３；Ａｌｍａｎｓａら（２００１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：３５０−３６１；Ｆｒａｙら（１９９５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３５２４−３５３５）にも開示されている。
【０１０７】
式ＩａおよびＩｂの化合物を、単独または少なくとも２つ（例えば、５〜１，０００種の化合物）または１０〜１００種の式ＩａおよびＩｂの化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。本発明の化合物ライブラリーを、「分割混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチまたは液相化学もしくは固相化学のいずれかを使用した多並行合成、または当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの式ＩａおよびＩｂの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーを提供する。
【０１０８】
例示のために、下記の反応スキームは、本発明の化合物および重要な中間体の潜在的な合成経路を提供する。各反応工程のより詳細な説明のために、以下の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路を使用して本発明の化合物を合成することができることを認識している。特定の出発物質および試薬をスキームに示し、以下で考察しているが、他の出発物質および試薬と容易に代用して、種々の誘導体および／または反応条件を得ることができる。さらに、下記の方法によって調製された多数の化合物を、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに修飾することができる。
【０１０９】
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（ｒｅｍｏｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）（例えば、第１級または第２級アミン）の保護が必要であり得る。このような保護の必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。当業者は、このような保護の必要性を決定する。保護基およびその使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【０１１０】
以下の一般的な合成スキームを使用して、本発明の化合物（Ｒ１〜Ｒ５置換基、環Ａ、およびＸは、式ＩａおよびＩｂに定義のとおりである）を調製することができる。
スキームＩ
【０１１１】
【化６２】
2008530011.tif 000036
スキームＩＩ
【０１１２】
【化６３】
2008530011.tif 000037
ピラゾールボロン酸３および６を、ボロピラゾール１または５とｎ−ブチルリチウムとをテトラヒドロフラン中−７８℃で処理し、リチオ化ピラゾール中間体をホウ酸トリメチルで反応停止し、そして酸性水溶液での調査により加水分解生成物を単離することによって形成する。スズキ反応によって縮合環Ａのピラゾールとのカップリングを行うことができる。ブロモピラゾール１または５の縮合環Ａボロン酸とのカップリングまたはピラゾールボロン酸３または６のブロモ置換縮合環Ａ４とのカップリングのいずれかによってこれを行う。典型的には、時折共溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含むアセトニトリルと水との溶媒混合物中でスズキ反応を行う。（概説については、Ｍｉｙａｕｒａら（１９９５）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．（１９９９）Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．５７６：１４７−１６８；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｆ．，Ｓｔａｎｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｄｓ．，ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ＤＥ（１９９８），ｐｐ  ４９−９７を参照のこと）。塩基のいくつかの等価物（炭酸カリウムなど）および触媒量のＰｄ（０）供給源（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下にて約８０℃の高温でカップリング反応を行う。スズキ反応において、他の触媒、塩基、溶媒系、および温度を首尾よく使用することができる（Ｏｗｅｎｓら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３：４１４３−４１４５；Ｍｏｌａｎｄｅｒら（２００２）Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４（１１）：１８６７−１８７０；ＵＳ６４４８４３３）。特に、触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐｔ−Ｂｕ）３を、種々の反応に応じて使用することができる。
スキームＩＩＩ
【０１１３】
【化６４】
2008530011.tif 000038
スキームＩＩＩは、中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）への合成経路を示す。エナミノケトン８を、適切な溶媒（トルエンなど）中でのアセチル出発物質７Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの還流下での反応によって調製する（例えば、実施例１、Ｘは４−ピリジルである）。次いで、エナミノケトン８を、エタノール中での過剰なヒドラジン一水和物との加熱によって互変異性体に環状化する。塩基および求電子の存在下で、ピラゾール９を、Ｒ１と置換することができる。適切な求電子には、アルキルハライド、シクロアルキルハライド、ヘテロシクリルハライド、アルキルトシレートおよびメシレート、シクロアルキルトシレートおよびメシレート、ヘテロシクリルトシレートおよびメシレート、酸塩化物、塩化スルホニル、活性化アルキルエステル、活性化アリールエステル、エポキシド、α，β不飽和ケトン、および活性化アリールハライドが含まれるが、これらに限定されない。ピラゾール１０および１１の臭素化により、中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）が得られる。臭素化反応を、クロロホルム、クロロホルムとメタノールとの混合物、または酢酸と酢酸ナトリウムとの混合物などの適切な溶媒中で臭素を使用して行うことができる。典型的には、−４０℃と室温との間の温度（好ましくは、０℃）で臭素化を行うことができる。臭素の代わりとして、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して、ピラゾール１０および１１の臭素化を行うことができる。
スキームＩＶ
【０１１４】
【化６５】
2008530011.tif 000039
中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）の代替経路を、スキームＩＶに示す。本工程は、本質的に、スキームＩＩＩと同一であるが、順序が異なる。前述の置換ピラゾール９を、上記のスキームＩＩＩに類似の様式で臭素化する。得られたブロモピラゾール互変異性体混合物１２を、塩基および求電子で処理して、Ｒ１置換中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）が得られる。
スキームＶ
【０１１５】
【化６６】
2008530011.tif 000040
中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）の別の合成経路を、スキームＶに示す。前述のエナミノケトン８を、エタノールなどの適切な溶媒中での加熱によって一置換ヒドラジンと環状化することができる。得られたピラゾール１３と１４との混合物を、クロマトグラフィおよび／または再結晶によって分離する。上記方法による臭素化により、中間体ブロモピラゾール１および５（Ｒ２はＨである）が得られる。
スキームＶＩ
【０１１６】
【化６７】
2008530011.tif 000041
合成スキームＶＩは、中間体ブロモピラゾリルピリミジン２０の合成を示し、これは、Ｒ１およびＲ２が縮合複素環を形成するスキームＩでの構造１ａの例を示す。エステル１５を、還流トルエン中でのナトリウムメトキシドおよびアセトニトリルでの処理によってケトニトリル１６に変換する。ケトニトリル１６を、エタノールなどの適切な溶媒中でのヒドラジンとの加熱によってアミノピラゾール１７に環状化する。ピラゾリルピリミジン１８を、還流エタノール中でのマロンアルデヒドビス（ジメチルアセタール）、触媒塩化亜鉛、および塩酸によるアミノピラゾール１７の処理によって調製する。ピラゾリルピリミジン１８を、クロロホルム溶液中にて臭素で臭素化して、中間体ブロモピラゾリルピリミジン２０が得られる。
スキームＶＩＩ
【０１１７】
【化６８】
2008530011.tif 000042
スキームＶＩＩは、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンオキシム中間体２４の合成を示す。インダノン中間体２１を、アジド試薬を使用して、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンラクタム中間体２２に環拡大することができる。五塩化リンとのフィルスマイヤー−ハーク型活性化および中間体２３由来の塩化物のヒドロキシルアミン置換により、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン中間体２４が得られる。ＸがＢ（ＯＨ）２またはＢｒである場合、中間体２４を、スキームＩおよびＩＩの中間体１、３、５、または６とのスズキ反応によってカップリングすることができる。
スキームＶＩＩＩ
【０１１８】
【化６９】
2008530011.tif 000043
スキームＶＩＩＩは、ベンジル保護イソインドリン−１−オンオキシム中間体２７の合成を示す。イソインドリノン２５を、クロロホルム中にてトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレートでアルキル化して、３−エトキシ−１Ｈ−イソインドール２６を得、これを、エタノール中にてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンおよび炭酸ナトリウムと反応させて、中間体２７を得る。中間体２７を、スキームＩおよびＩＩ中の中間体３または６とのスズキ反応によってカップリングすることができる。あるいは、中間体２７を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体を使用して、ジオキサン中でのビス（ピナコラト）ジボロンとの反応によってボロン酸エステル中間体２８に変換することができる。ボロン酸エステル中間体２８を、スキームＩおよびＩＩ中の中間体１または５とのスズキ反応によってカップリングすることができる。
【０１１９】
分離方法
各例示的スキームでは、相互および／または出発物質から反応生成物を分離するのに有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の程度の均一性に分離および／または精製する（その後に分離する）。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィを含む。クロマトグラフィは、かなり多数の方法（例えば、逆相および順相、サイズ排除、イオン交換、高圧、中圧、低圧液体クロマトグラフィ法および装置、小規模分析、擬似移動床（ＳＭＢ）、および分取薄層または薄層もしくは厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィ、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィ技術が含まれる）を含み得る。
【０１２０】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物に結合するかそうでなければ分離可能になるように選択する試薬、未反応の出発物質、または反応副産物との混合物の処理を含む。このような試薬には、吸着剤、例えば活性炭、分子篩、またはイオン交換担体などの吸着剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合は酸であり、酸性物質の場合は塩基であり得る（抗体、結合タンパク質、選択的キレーター（クラウンエーテルなど）、または液体／液体イオン交換試薬（ＬＩＸ）などの結合試薬）。
【０１２１】
適切な分離方法の選択は、関与する物質の性質に依存する。例えば、沸点、蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィにおける極性官能基の有無、ならびに多相抽出における酸性および塩基性担体など。当業者は、所望の分離を達成するために技術を適用する可能性が最も高い。
【０１２２】
当業者に周知の方法（クロマトグラフィおよび／または分別結晶など）によるその物理化学的相違に基づいて、ジアステレオマー混合物をその各ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）との反応による鏡像異性体混合物のジアステレオマー混合物への変換、ジアステレオマーの分離、各ジアステレオマーの対応する純粋な鏡像異性体への変換（例えば、加水分解）によって分離することができる。また、本発明のいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ジアリル）であり得、本発明の一部と見なされる。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１２３】
単一の立体異性体（例えば、実質的にその立体異性体を含まない鏡像異性体）を、光学活性分割剤を使用したジアステレオマーの形成などによる方法を使用したラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物を、以下を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる：（１）キラル化合物を使用したイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導試薬を使用したジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋であるか直接的に富化された立体異性体の分離。“Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，”Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．Ｗａｉｎｅｒ，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。
【０１２４】
方法（１）において、ジアステレオマー塩を、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（ブルシン、キニン、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の酸性官能基を有する非対称化合物（カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成することができる。ジアステレオマー塩を、分別結晶またはイオンクロマトグラフィによって分離されるように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸など）の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１２５】
あるいは、方法（２）により、分割すべき基質を、キラル化合物の１つの鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物を、鏡像異性体的に純粋なキラル誘導試薬（メンチル誘導体）との非対称化合物の反応によって形成し、その後にジアステレオマーを分離および加水分解して純粋または富化された鏡像異性体を得ることができる。光学純度の決定方法は、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下での（−）クロロギ酸メンチル）またはモッシャーエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート））（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）の作製および２つのアトロプ異性体の鏡像異性体またはジアステレオマーの存在についてのＮＭＲスペクトルの分析を含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーを、アトロプ異性体ナフチルイソキノリンの分離方法にしたがった順相および逆相クロマトグラフィによって分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つの鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用したクロマトグラフィによって分離することができる（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．，Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製した鏡像異性体を、非対称炭素を有する他のキラル分子（旋光性および円偏光二色性など）を区別するために使用される方法によって区別することができる。
【０１２６】
位置異性体（式ＩａおよびＩｂのオキシム含有化合物のＥ型およびＺ型など）およびその合成のための中間体を、ＮＭＲおよび分析ＨＰＬＣなどの特徴付け方法によって観察することができる。相互交換のためのエネルギー障壁が十分に高いある化合物について、ＥおよびＺオキシム異性体を、例えば、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【０１２７】
生物学的評価
Ｂ−Ｒａｆ変異タンパク質４４７〜７１７（Ｖ６００Ｅ）を、シャペロンタンパク質Ｃｄｃ３７と同時発現させ、Ｈｓｐ９０と複合体化させた（Ｒｏｅら（２００４）Ｃｅｌｌ  １１６：８７−９８；Ｓｔａｎｃａｔｏら（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：２１７１１−２１７１６）。
【０１２８】
サンプル中のＲａｆ活性を、多数の直接的および間接的な検出方法によって決定することができる（ＵＳ２００４／０８２０１４）。ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性を、ＵＳ２００４／１２７４９６号およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがった組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）（Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質）への放射性標識リン酸塩の組み込みアッセイによってインビトロで評価することができる。Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害を、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ由来の放射性標識リン酸塩のＦＳＢＡ修飾野生型ＭＥＫへの組み込みの測定によって評価した（実施例８）。
【０１２９】
適切なＲａｆ活性の測定方法は、サンプルの性質に依存する。細胞では、Ｒａｆ活性を、一方では、細胞中でのＲａｆ発現量によって決定し、他方では、活性化Ｒａｆ量によって決定する。Ｒａｆタンパク質（特に、Ｂ−Ｒａｆタンパク質）をコードする遺伝子の転写を、例えば、ＲａｆｍＲＮＡ量の決定によって活性化することができる。先行技術の標準的方法は、例えば、ＤＮＡチップハイブリッド形成、ＲＴ−ＰＣＲ、プライマー伸長、およびＲＮＡ保護を含む。さらに、各Ｒａｆ遺伝子の転写の誘導または抑制に基づいたＲａｆ活性の決定も、適切なレポーター遺伝子構築物へのＲａｆプロモーターのカップリングによって行うことができる。適切なレポーター遺伝子の例は、クロラムフェニコールトランスフェラーゼ遺伝子、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびその変異型、ルシフェラーゼ遺伝子、およびＲｅｎｉｌｌａ遺伝子である。しかしながら、Ｒａｆタンパク質の発現増加をタンパク質レベルで検出することもでき、この場合、タンパク質量を、例えば、Ｒａｆタンパク質に指向する抗体によって検出する。しかし、また、Ｒａｆタンパク質活性の変化を、タンパク質のリン酸化または脱リン酸化の増減に帰し得る。例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼを、５９９Ｔｈｒおよび６０２Ｓｅｒ残存物のリン酸化によって調節する（Ｚｈａｎｇ  Ｂ．Ｈ．ａｎｄ  Ｇｕａｎ  Ｋ．Ｌ．（２０００）ＥＭＢＯ  Ｊ．１９：５４２９）。Ｂ−Ｒａｆタンパク質のリン酸化の変化を、例えば、リン酸化されたトレオニンまたはセリンに指向する抗体によって検出することができる。
【０１３０】
Ｒａｆタンパク質がトレオニン／セリンキナーゼであるので、Ｒａｆタンパク質活性を、その酵素活性によって決定することもできる。タンパク質ＭＥＫは、例えば、Ｂ−Ｒａｆの基質であり、ＭＥＫのリン酸化の程度によってサンプル中のＢ−Ｒａｆ活性を決定することが可能である。同一の方法で、例えば、Ｒａｆによって特異的にリン酸化されるＭＢＰおよびペプチド（Ｓａｌｈら（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９：７３１−７４０；Ｂｏｎｄｚｉら（２０００）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：５０３０−５０３３）としてのＲａｆタンパク質の他の基質のリン酸化を、各活性の決定に使用することができる。Ｒａｆは一連のキナーゼが上位のキナーゼ（ｓｕｐｅｒｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ）によってそれぞれリン酸化および活性化されるシグナルカスケードの一部であるので、Ｒａｆの活性を、Ｒａｆの下位にある（ｓｕｂｏｒｄｉｎａｔｅｄ）各キナーゼのリン酸化度の評価によって決定することもできる。他の特徴の中でも、このいわゆるマップキナーゼ経路により、転写因子も特異的に活性化され、それにより、遺伝子転写が活性化され、その結果、これらの標的遺伝子の活性の測定によってＲａｆ活性を間接的に決定することができる。
【０１３１】
Ｂ−Ｒａｆインヒビターとしての試験化合物（式ＩａおよびＩｂ）の活性を、ＵＳ２００４／１２７４９６号およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがった実施例９に記載のインビトロでの蛍光異方性キナーゼ結合アッセイによって決定することができる。
【０１３２】
Ｂ−Ｒａｆインヒビターの神経防護性を、ＵＳ２００４／１２７４９６号、ＵＳ２００４／０８２０１４号、ＷＯ０３／０２２８４０号にしたがって実施例１０に記載のラット海馬スライス培養でのインビトロアッセイによって決定することができる。
【０１３３】
本発明の化合物のＥＲＫ阻害性を、実施例１１に記載の分光学的共役酵素アッセイによって決定することもできる（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７：２２４９）。
【０１３４】
塩基性ＥＲＫ１／２リン酸化の阻害を、Ｍａｌｍｅ  ３−Ｍ細胞の化合物との１時間のインキュベーションおよび固定細胞の蛍光ｐＥＲＫシグナルの定量、および実施例１２のプロトコールにしたがった総ＥＲＫシグナルへの正規化によって決定した。本発明の化合物のＥＲＫ阻害性を、ＵＳ２００３／０１３９４５２号にしたがった実施例１２に記載のインビトロ細胞増殖アッセイによって決定することもできる。
【０１３５】
化合物との３時間のインキュベーション後の生存細胞を、実施例１３に記載のＭＴＳ／ＰＭＳ比色アッセイを使用して定量した。
【０１３６】
表１に列挙した例示的化合物１０１〜１６０を、調製し、特徴付け、そのＢ−Ｒａｆ結合活性および腫瘍細胞に対するインビトロ活性についてアッセイした。Ｂ−Ｒａｆ結合活性の範囲は、１ｎＭ〜約１０μＭ未満であった。本発明のある例示的化合物は、ＩＣ５０値が１０ｎＭ未満のＢ−Ｒａｆ結合活性を有していた。本発明のある化合物は、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満の細胞ベースの活性（すなわち、細胞がＢ−Ｒａｆ標的キナーゼの活性化変異体を発現する）を有していた。
【０１３７】
ピラゾリル化合物の投与
本発明のピラゾリル化合物を、治療すべき容態に適切な任意の経路によって投与することができる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内、および硬膜外が含まれる）、経皮、直腸、鼻、局所（口腔および舌下が含まれる）、膣、腹腔内、肺内、および鼻腔内が含まれる。局所免疫抑制治療のために、化合物を、病変内投与（移植前の移植片のインヒビターでの潅流または接触が含まれる）によって投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが認識される。ピラゾリル化合物を経口投与する場合、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を使用して、丸薬、カプセル、錠剤などとして処方することができる。ピラゾリル化合物を非経口投与する場合、以下に詳述するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルを使用して単位投薬量の注射形態で処方することができる。
【０１３８】
ヒト患者の治療用量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのピラゾール化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇのピラゾリル化合物であり得る。薬物動態学的性質および薬力学的性質（特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄が含まれる）に応じて、用量を、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはそれを超える頻度で投与することができる。さらに、毒性因子は、投薬量および投薬計画に影響を与え得る。経口投与する場合、丸薬、カプセル、または錠剤を、毎日または指定の期間にそれ未満の頻度で摂取することができる。多数の治療サイクルのために投与計画を繰り返すことができる。
【０１３９】
本発明の別の態様は、疾患または容態を罹患した哺乳動物（例えば、ヒト）における本明細書中に記載の疾患または容態の治療薬として使用される本発明の化合物を提供する。障害を罹患した温血動物（哺乳動物など）（例えば、ヒト）における本明細書中に記載の疾患および容態の治療薬の調製における本発明の化合物の使用も提供する。
【０１４０】
ピラゾリル化合物の薬学的処方物
本発明の化合物は、Ｒａｆキナーゼ（例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ）の過剰発現によって特徴づけられる疾患、容態、および／または障害の治療に有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、またはキャリアを含む薬学定組成物（すなわち、処方物）である。
【０１４１】
典型的な処方物を、本発明の化合物とキャリア、希釈剤、または賦形剤との混合によって調製する。適切なキャリア、希釈剤、および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性の材料、ゼラチン、オイル、溶媒、および水などの材料が含まれる。使用される特定のキャリア、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存する。溶媒を、一般に、当業者によって哺乳動物への投与が安全であることが認識されている溶媒（ＧＲＡＳ）に基づいて選択する。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒および水溶性または水混和性の他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）などおよびその混合物が含まれる。処方物は、１つまたは複数の緩衝液、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、造影剤、流動促進剤、処理助剤、着色料、甘味料、香料、香味物質、および薬物（本発明の化合物またはその薬学的組成物）を洗練させるか医薬品（すなわち、薬物）製造の一助となる他の公知の添加物も含むことができる。
【０１４２】
従来の溶解および混合手順を使用して、処方物を調製することができる。例えば、バルク製剤物質（すなわち、本発明の化合物または本発明の化合物の安定化形態（シクロデキストリン誘導体または他の公知の複合体化剤との複合体など））を、１つまたは複数の上記の賦形剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物を、典型的には、薬物の投薬量を容易に制御し、患者が所定の投与計画を遵守できるための薬学的投薬形態に処方する。
【０１４３】
適用のための薬学的組成物（または処方物）を、薬物投与のために使用される方法に応じて種々の方法で包装することができる。一般に、流通のための製品には、その中に保管された適切な形態の薬学的処方物を有する容器が含まれる。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック製およびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、および金属製シリンダーなどなどの材料が含まれる。容器には、包装の内容物の無分別な接触を防止するための不正開封防止の組み立て物（ａｓｓｅｍｂｌａｇｅ）も含まれ得る。さらに、容器の内容物を説明したラベルを容器上に添付する。ラベルは、適切な注意書も含み得る。
【０１４４】
本発明の治療ピラゾリル化合物の薬学的処方物を、種々の投与経路および投与型のために調製することができる。所望の精製度のピラゾリル化合物を、任意選択的に、薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤、または安定剤と混合し（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０）１６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．）、凍結乾燥処方物、破砕粉末、または水溶液の形態にする。周囲温度、適切なｐＨ、および所望の純度での生理学的に許容可能なキャリア（すなわち、使用した投薬量および濃度でレシピエントに無毒のキャリア）との混合によって処方することができる。処方物のｐＨは、主に、化合物の特定の用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲であり得る。ｐＨ５の酢酸緩衝液を含む処方物は、適切な実施形態である。
【０１４５】
本明細書中で使用される阻害化合物は、滅菌されていることが好ましい。化合物を、通常、固体組成物として保存するが、凍結乾燥処方物または水溶液が許容される。
【０１４６】
本発明の薬学的組成物を、ある様式（すなわち、良好な医療行為と整合性のある量、濃度、計画、治療単位、ビヒクル、および投与経路）で処方、服用、および投与する。これに関連して考慮される要因には、治療を受ける特定の障害、治療を受ける特定の哺乳動物、各患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画、および医療従事者に公知の他の要因が含まれる。投与すべき化合物の「治療有効量」は、このような検討材料に支配され、凝固因子媒介障害の予防、改善、または治療に必要な最少量である。このような量は、好ましくは、宿主に有毒であるか宿主が出血に対して有意により感受性を示す量より少ない。
【０１４７】
一般的な提案として、１投与あたりで非経口投与されるインヒビターの初期の薬学的有効量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ患者体重／日）の範囲であり、使用化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１４８】
許容可能な希釈剤、キャリア、賦形剤、および安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに無毒であり、緩衝液（リン酸、クエン酸、および他の有機酸など）、抗酸化剤（アスコルビン酸およびメチオニンが含まれる）、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、フェノール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチルパラベンまたはプロピルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、およびｍ−クレゾールなど）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、タンパク質（血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなど）、親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン）、モノサッカリド、ジサッカリド、および他の炭水化物（グルコース、マンノース、またはデキストリンが含まれる）、キレート剤（ＥＤＴＡなど）、糖（スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなど）、塩形成対イオン（ナトリウムなど）、錯塩（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）、および／または非イオン性界面活性剤（ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）が含まれる。薬学的有効成分を、例えば、コアセルベーション技術または界面重合（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）によるか、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンで調製したマイクロカプセル中に捕捉することもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【０１４９】
徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例には、マトリックスが成形物（例えば、フィルム）またはマイクロカプセルの形態であるピラゾリル化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれる。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタミン酸とのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用ミクロスフェア）など）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１５０】
インビボ投与で使用すべき処方物は、滅菌されていなければならず、これは、濾過滅菌膜による濾過によって容易に行われる。
【０１５１】
処方物には、本明細書中に詳述の投与経路に適切な処方物が含まれる。処方物は、単位投薬形態で都合良く存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。技術および処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で見出される。このような方法は、有効成分を１つまたは複数の副成分を構成するキャリアと組み合わせる工程を含む。一般に、処方物を、有効成分を液体キャリアまたは微粉化固体キャリアまたはその両方と均一且つ密接に組み合わせ、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製する。
【０１５２】
経口投与に適切なピラゾリル化合物の処方物を、所定量のピラゾリル化合物を含む丸薬、カプセル、カシェ、または錠剤などの個別の単位として調製することができる。
【０１５３】
圧縮錠を、任意選択的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤、または分散剤と混合した自由に流動する形態（粉末または顆粒など）の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形した錠剤を、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末有効成分の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。錠剤を、任意選択的にコーティングするか切り込みを入れ（ｓｃｏｒｅｄ）、任意選択的に、有効成分を錠剤から遅延放出または制御放出させるように処方する。
【０１５４】
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散粉末または顆粒、乳濁液、硬カプセルまたは軟カプセル（例えば、ゼラチンカプセル）、シロップ、またはエリキシルを、経口使用のために調製することができる。経口使用が意図されたピラゾリル化合物を、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法にしたがって調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を得るための１つまたは複数の薬剤（甘味剤、香味物質、着色剤、および防腐剤が含まれる）を含み得る。錠剤製造にて適切な非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物で有効性を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）、造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸など）、結合剤（デンプン、ゼラチン、またはアカシアなど）、および潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなど）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、公知の技術（胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、それにより、長期間にわたって徐放作用を得るためのマイクロカプセル化が含まれる）によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を単独またはワックスと組み合わせて使用することができる。
【０１５５】
眼または他の外部組織（例えば、口腔および皮膚）の感染のために、処方物を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗの量で有効成分を含む局所用軟膏またはクリームとして適用することが好ましい。軟膏に配合する場合、有効成分を、パラフィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用することができる。あるいは、有効成分を、水中油型クリーム基剤と共にクリーム中に配合することができる。
【０１５６】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（すなわち、２つまたはそれを超える水酸基を有するアルコール（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００が含まれる）など））を含み得る。局所処方物は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を介した有効成分の吸収または透過を増強する化合物を含み得る。このような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
【０１５７】
本発明の乳濁液の油相を、公知の様式で公知の成分から構成することができる。相が乳化剤（エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知）のみを含むことができるが、相は、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤の脂肪または油または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。まとめると、安定剤を含むか含まない乳化剤から、いわゆる乳化ワックスが得られ、ワックスは油および脂肪と共に、クリーム処方物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤が得られる。本発明の処方物での使用に適切なエマルジェントおよび乳濁液安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１５８】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物として活性物質（ａｃｔｉｖｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む。このような賦形剤には、懸濁剤（カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなど）、分散剤または湿潤剤（天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）など）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）との縮合生成物、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）との縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）由来の部分エステルとの縮合生成物が含まれる。水性懸濁液はまた、１つまたは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味物質、および１つまたは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含み得る。
【０１５９】
ピラゾリル化合物の薬学的組成物は、滅菌注射調製物（滅菌注射水性または油性懸濁液など）の形態であり得る。この懸濁液を、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の経口的に許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタン−ジオール溶液など）を含む滅菌注射溶液または懸濁液であり得るか、凍結乾燥粉末として調製することができる。その中で使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発油を、溶媒または懸濁媒質として従来どおり使用することができる。この目的のために、任意の無菌性の不揮発油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射調製物で同様に使用することができる。
【０１６０】
単回投薬形態を生成するためのキャリア物質と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出処方物は、全組成物の約５〜９５％（重量：重量）まで変化し得る適切且つ従来の量のキャリア物質と混合された約１〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。容易に測定可能な投与量を得るために薬学的組成物を調製することができる。例えば、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積を注入することができるように、１ｍｌの溶液あたり約３〜５００μｇの有効成分を含み得る。
【０１６１】
非経口投与に適切な処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および処方物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性減菌懸濁液が含まれる。
【０１６２】
眼への局所投与に適切な処方物はまた、有効成分が適切なキャリア、特に有効成分のための水性溶媒に溶解または懸濁している点眼液も含まれる。有効成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に、約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１６３】
口腔への局所投与に適切な処方物には、味をつけた基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に有効成分を含むロゼンジ、不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中に有効成分を含む香錠、および適切な液体キャリア中に有効成分を含む含嗽剤が含まれる。
【０１６４】
直腸投与のための処方物を、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する座剤として存在し得る。
【０１６５】
肺内投与または経鼻投与に適切な処方物は、粒子サイズが、例えば、０．１〜５００ミクロン（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロンなどの単位で０．１と５００ミクロンとの間の範囲の粒子サイズが含まれる）の範囲であり、鼻孔を介した急速な吸引または肺胞嚢に到達させるための口腔を介した吸入によって投与される。適切な処方物には、有効成分の水溶液または油性溶液が含まれる。エアゾールまたは乾燥粉末投与に適切な処方物を、従来の方法にしたがって調製することができ、これまで下記のＨＩＶ感染の治療または予防で使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達させることができる。
【０１６６】
膣投与に適切な処方物は、有効成分に加えて、適切であることが当該分野で公知のキャリアなどを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧処方物として存在し得る。
【０１６７】
処方物を、単回投与容器または複数回投与容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）に包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体キャリア（例えば、水）の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存することができる。即時注射液および懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製する。好ましい単位投薬処方物は、有効成分の上記で引用した１日量または単位１日部分用量（ｓｕｂｄｏｓｅ）、またはその適切な一部を含むものである。
【０１６８】
本発明は、さらに、獣医学的キャリアと共に少なくとも１つの上記定義の有効成分を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的キャリアは、組成物の投与に有用な物質であり、固体、液体、または気体物質であり得、そうでなければ獣医学分野で不活性または許容可能なであり、有効成分と適合する。これらの獣医学的組成物を、非経口、経口、または任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１６９】
併用療法
本発明のピラゾリル化合物を、薬学的組み合わせ処方物または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖性を有するか過剰増殖障害（例えば、癌）の治療に有用な第２化合物と組み合わせることができる。薬学的組み合わせ処方物または併用療法の第２化合物は、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないような組み合わせのピラゾリル化合物に対する補助的活性を有する。このような分子は、意図する目的に有効な量で組み合わせ中に適切に存在する。
【０１７０】
併用療法薬を、同時または連続的投薬計画として投与することができる。連続的に投与する場合、組み合わせを、２回またはそれを超える投与回数で投与することができる。組み合わせ投与には、個別の処方物または単一の薬学的処方物を使用した同時投与、いずれかの順序での連続的投与が含まれ、好ましくは、時間枠が存在する一方で、両方（または全て）の活性成分（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）がその生物活性を同時に発揮する。
【０１７１】
任意の上記同時投与薬剤の適切な投薬量は、現在使用されている量であり、新規の同定した薬剤および他の化学療法薬または治療薬の組み合わせ作用（相乗作用）によって低下させることができる。
【０１７２】
併用療法により、「相乗作用」を得ることができるか、「相乗作用」を証明することができる（すなわち、共に使用された有効成分が化合物の個別使用に起因する効果の和よりも高い場合に達成される効果）。有効成分が、（１）同時処方され、組み合わせた単位投薬処方物で同時に投与されるか送達される場合、（２）個別の処方物を交互または並行して送達される場合、（３）いくつかの他の投与計画によって送達される場合、相乗効果を達成することができる。代替療法で送達される場合、例えば、個別のシリンジでの異なる注射によって化合物を連続的に投与するか送達させる場合、相乗効果を達成することができる。一般に、代替療法中に、有効投薬量の各有効成分を連続的に（すなわち、逐次的に）投与するのに対して、併用療法では、２つまたはそれを超える有効成分の有効投薬量を共に投与する。
【０１７３】
ピラゾリル化合物の代謝産物
先行技術に対して新規且つ非自明な範囲の本明細書中に記載のピラゾリル化合物のインビボでの代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、および酵素切断などに起因し得る。したがって、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間哺乳動物と接触させる工程を含む過程によって産生される新規且つ非自明な化合物を含む。
【０１７４】
代謝産物を、典型的には、本発明の化合物の放射性標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）同位体の調製、動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）の化合物の代謝に十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）での投与、および尿、血液、または他の生体サンプルからのその変換産物の単離によって同定する。これらの産物は、標識されているので、容易に単離される（他の物質は、代謝産物中で生存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物を、従来の様式（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、またはＮＭＲ分析）で決定する。一般に、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同一の方法で代謝産物を分析する。変換産物は、インビボで見出されない限り、本発明のピラゾリル化合物の治療的投与についての診断アッセイで有用である。
【０１７５】
製品
本発明の別の実施形態では、上記障害の治療に有用な物質を含む製品（すなわち、「キット」）を提供する。製品は、容器および容器上に貼り付けているか同封したラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが含まれる。容器を、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成することができる。容器は、容態の治療に有効なピラゾリル化合物またはその処方物を保持し、滅菌アクセスポート（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができるストッパーを有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであり得る）を有し得る。組成物中の少なくとも１つの活性成分は、本発明のピラゾリル化合物である。ラベルまたは添付文書は、癌などの選択された容態の治療のために組成物を使用することを示す。１つの実施形態では、ラベルまたは添付文書は、ピラゾリル化合物を含む組成物を使用して、血栓塞栓性障害を治療することができることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療すべき患者が過剰な出血によって特徴づけられる血栓塞栓性障害を有する患者であることを示すことができる。ラベルまたは添付文書は、組成物を使用して、他の障害を治療することができることも示すことができる。
【０１７６】
製品は、（ａ）ピラゾリル化合物をこの容器に含む第１容器、（ｂ）第２薬学的処方物をこの容器に含む第２容器を含むことができ、第２薬学的処方物は、抗過剰増殖活性を有する第２化合物を含む。本発明のこの実施形態における製品は、第１および第２化合物を使用して、脳卒中、血栓、または血栓障害のリスクのある患者を治療することができることを示す添付文書をさらに含み得る。あるいはまたはさらに、製品は、薬学的に許容可能な緩衝液（注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液など）を含む第２（または第３）容器をさらに含み得る。商業的および使用者の立場から望まれる他の物質（他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジが含まれる）をさらに含むことができる。
【実施例】
【０１７７】
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかし、これらの実施例は本発明を制限せず、本発明の実施方法を示唆することのみを意味すると理解される。当業者は、記載の化学反応を、本発明の多数の他のＲａｆインヒビターに容易に適合することができ、本発明の化合物の別の調製方法が本発明の範囲内に含まれると見なされることを認識している。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成を、当業者に明らかな修飾（例えば、妨害する基の適切な保護、記載のもの以外の当該分野で公知の他の適切な試薬の使用、および／または反応条件の日常的な修正）によって首尾よく行うことができる。あるいは、本明細書中に開示されているか当該分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物の調製のために適用可能であると認識される。
【０１７８】
下記の実施例では、他で示さない限り、全ての温度を摂氏で記載している。Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ、またはＭａｙｂｒｉｄｇｅなどの商業的供給者から試薬を購入し、他で示さない限り、さらに精製せずに使用した。
【０１７９】
一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下または無水溶媒を含む乾燥チューブ（他で示さない限り）を使用して下記の反応を行い、反応フラスコに、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製の隔膜を取り付けた。ガラス製品を、オーブンで乾燥し、そして／または加熱乾燥させた。
【０１８０】
シリカゲルカラムまたはシリカＳＥＰ  ＰＡＫ（登録商標）カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によってカラムクロマトグラフィを行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚでのＶａｒｉａｎ装置の操作によって記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、基準物質としてクロロホルム（７．２５ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、またはｄ４  ＭｅＯＨ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（広がった）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。カップリング定数が与えられている場合、これをヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０１８１】
実施例１
５−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１２２）
【０１８２】
【化７０】
2008530011.tif 000044
工程１：（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オンの調製。４−アセチルピリジン（２３ｍＬ）を含む３５０ｍＬトルエンに、５５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加した。溶液を３時間還流し、周囲温度で一晩撹拌した。さらなる３３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加した。７時間の還流後、混合物を濃縮して橙色の固体が得られた。この物質を、ジメチルエーテルで処理した。得られた黄色固体を、真空濾過によって回収した。全部で２５．８５ｇ（収率７１％）の黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化質量分析）によってｍ／ｚ１７７．１のＭ＋１分子イオンを有する単一のピークを示した。
【０１８３】
工程２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの調製。（Ｅ）−Ｓ−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．００ｇ）を含む５０ｍＬエタノールに、０．３２ｍＬメチルヒドラジンを添加し、得られた混合物を１時間加熱還流した。蒸発によって溶媒を除去し、酢酸エチルと水との間で分配した。水相を、別の酢酸エチル部分で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過し、蒸発させて、黄色オイルとして０．６２ｇの粗生成物を得た。物質を、ジクロロメタン−メタノールの１０：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、黄色オイルとして０．３０ｇ（収率６４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と望ましくない異性体（４−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン）との３．８：１混合物と一致した。混合物のＬＣ／ＭＳは、２つのピーク（それぞれ、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ１６０．２のＭ＋１分子イオン）を示した。
【０１８４】
工程３：４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンの調製。氷中で冷却した４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジンと４−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンとの３．８：１異性体混合物（０．３０ｇ）を含む５ｍＬクロロホルムに、１０４μＬ臭素を含む３ｍＬクロロホルム溶液を添加した。５時間後、混合物を過剰な重炭酸ナトリウム飽和水溶液で処理し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタンを、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色オイルとして０．３９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を、１５：１酢酸エチル−メタノールで溶離するクロマトグラフィによって精製した。主成分を含む画分を合わせて、０．１７ｇ（収率７３％）の無色オイルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２４０．３のＭ＋１分子イオンを有する１つの主な生成物を示した。
【０１８５】
工程４：（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製。５−ブロモインダノン（６．０３ｇ）を含む４０ｍＬエタノールに、３．５８ｇ塩酸メトキシルアミンおよび３．５ｍＬピリジンを添加した。混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、８０℃で３時間加熱した。揮発物を真空下で除去し、固体残渣を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、６．７４ｇ（収率９８％）の黄褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の異性体混合物と一致し、Ｅ型オキシム異性体が主成分であった。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２４２．０のＭ＋１分子イオンを共に有する２つの近いピークを示した。
【０１８６】
工程５：（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸の調製。ドライアイス−アセトンで冷却した（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシム（３．００ｇ）を含む１００ｍＬテトラヒドロフランに、５．５ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴下した。黄褐色の沈殿が形成された。−７８℃で３０分後、３．１ｍＬホウ酸トリメチルを添加し、混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、１５分間撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、６Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、１．９５ｇの淡黄色固体を得た。粗固体を、ヘキサン／ジエチルエーテル混合物で粉砕して（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）、黄褐色固体として、１．４６ｇ（収率５７％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ２０６．１のＭ＋１分子イオンを有する１つピークを示した。
【０１８７】
工程６：（Ｅ）−５−（１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製。４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（０．１７ｇ）を含む７ｍＬジメトキシエタンおよび３ｍＬ水の溶液に、０．１４６ｇの（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（実施例１、工程５の生成物）および０．７９ｇ  Ｋ２ＣＯ３を添加した。この混合物に、約２０ｍｇのテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）を添加し、懸濁液を加熱還流した。４時間後、冷却した反応混合物を、セライトで濾過し、濾過ケーキを、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、黄褐色半固体として０．６３ｇの粗生成物を得た。この物質を、酢酸エチルに懸濁し、濾過した。濾過物を、真空蒸発させ、残渣を、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィによって精製して、無色ガラスとして８２．６ｍｇ（収率３６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３１９．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１８８】
工程７：５−（１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの調製。（Ｅ）−５−（１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシム（８２．６ｍｇ）を含む２ｍＬジオキサンおよび５ｍＬアセトンに、０．５ｍＬの５Ｍ塩酸を添加した。混合物を、２時間還流した。冷却反応混合物を、真空蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、オイルとして０．０５ｇの粗生成物を得た。この物質を、酢酸エチル−メタノールの１５：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、５０．９ｍｇ（収率６８％）の無色オイルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２９０．４のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１８９】
工程８：５−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オンオキシム（１２２）の調製。５−（１−メチル−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（０．０５１ｇ）を含む３ｍＬエタノールに、１ｍＬの水および塩酸ヒドロキシルアミン（３７ｍｇ）を添加した。混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を冷却し、真空蒸発させた。残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。この物質を、少量のメタノールで粉砕して、４０ｍｇ（収率７４％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、５−（１−メチル−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インダン−１−オンオキシム（１２２）と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３０５．２のＭ＋１分子イオンを有する単一のピークを示した。
【０１９０】
実施例２
５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１２３）
【０１９１】
【化７１】
2008530011.tif 000045
工程１：２−（５−（ピリジン−４−イル）−ｌＨ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．００ｇ；実施例１、工程１）を含む５０ｍＬエタノールに、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．４０４ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。４時間後、反応物を真空蒸発させて、黄色オイルを得た。粗生成物を、４：１の酢酸エチル−メタノールで溶離するクロマトグラフィによって精製して、白色半固体として０．６９ｇ（収率６４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、主成分としての所望の生成物と副成分としての２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールと一致する異性体の３．４：１混合物を示した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  １９０．２ののＭ＋１分子イオンを共に有する２つの近いピークを示した。
【０１９２】
工程２：２−（４−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。２−（５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールと２−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．６９ｇ）との３．４：１異性体混合物を含む氷冷した１０ｍＬクロロホルムに、２００μＬの臭素を含む５ｍＬクロロホルム溶液を添加した。１時間後、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色オイルとして０．９６ｇの粗生成物を得た。粗物質を、酢酸エチル−メタノールの８：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、無色オイルとして０．２３ｇ（収率２３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２７０．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１９３】
工程３：（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシムの調製。５−ブロモインダノン（５．６６ｇ）を含む６０ｍＬエタノールに、５．５７ｇ  Ｏ−塩酸ベンジルヒドロキアミンおよび３．２ｍＬピリジンを添加した。混合物を、周囲温度で５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、固体残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、琥珀色のオイルとして粗生成物を得た。粗物質を、ヘキサンから結晶化して、５．４３ｇ（収率８４％）の淡黄褐色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３１８．１のＭ＋１分子イオンを有する単一のピークを示した。
【０１９４】
工程４：（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸の調製。（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシム（５．００ｇ；実施例２、工程３）を含む、ドライアイス／アセトンで冷却した２００ｍＬテトラヒドロフランに、７．０ｍＬの２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を滴下した。２０分後、−７８℃の３．９ｍＬのホウ酸トリメチルを、透明な褐色溶液に添加し、反応混合物を周囲温度に２時間加温した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水で処理し、１Ｍ塩酸でｐＨ３になるまで酸性化した。５分間の撹拌後、混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、ジエチルエーテルで３回抽出した。ジエチルエーテル抽出物を、０．５Ｍ水酸化ナトリウムで２回抽出した。合わせた水性抽出物を、１Ｍ塩酸でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体として３．４６ｇ（収率７８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）は、所望の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２８２．１のＭ＋１分子イオンを有するピークを示した。
【０１９５】
工程５：（Ｅ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシムの調製。５ｍＬアセトニトリルに溶解した２−（４−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．０５０ｇ；実施例２、工程２）に、２ｍＬの水、（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（０．０５８ｇ；実施例２、工程４）、および０．１５５ｇ炭酸カリウムを添加した。混合物を、窒素でパージし、約２０ｍｇのテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）触媒を添加した。混合物を、７５℃に加熱した。１時間後、反応混合物を、セライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾過物を真空蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチルを飽和炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、無色ガラスとして０．０５ｇの粗生成物を得た。粗物質を、ジクロロメタン−メタノールの８：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、無色ガラスとして１８．６ｍｇ（収率２３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ４２５．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１９６】
工程６：５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１２３）の調製。（Ｅ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシム（１５．８ｍｇ；実施例２、工程５）を含む５ｍＬメタノールに、１滴の６Ｍ塩酸および約５ｍｇの水酸化パラジウム（２０重量％、炭素上）を添加した。水素充填バルーンを、反応容器に取り付け、混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾過物を真空濃縮し、残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、９．１ｍｇ（収率７３％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４  ＭｅＯＨ）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３３５．３のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１９７】
実施例３
５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１１３）
【０１９８】
【化７２】
2008530011.tif 000046
工程１：４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製。５０ｍＬ無水エタノールに、（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（ピリジン−４−イル）プロプ−２−エン−１−オン（２０ｇ；実施例１、工程１）を添加した。すべての固体が溶解した時に、６．３３ｍＬヒドラジン一水和物を撹拌しながら滴下した。３０分後、さらなる１．１ｍＬヒドラジン水和物を添加した。２時間後、反応物を水で処理し、スラリーが形成されるまで黄色溶液を真空濃縮した。得られた固体生成物を、真空濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの結晶として１５．２７ｇ（収率９３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の互変異性体混合物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  １４６．４のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０１９９】
工程２：４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製。１５０ｍＬテトラヒドロフランに、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（４．９６ｇ；実施例３、工程１）を添加し、溶液を氷冷した。これに、１．６４ｇの水素化ナトリウムを含む鉱物油の６０％懸濁液をゆっくり添加した。気体発生の終了後、混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、氷中で再度冷却し、３．４ｍＬ硫酸ジメチルを添加した。混合物を、周囲温度にゆっくり加温した。１時間後、反応混合物を蒸発させ、暗褐色の残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、淡黄色固体として４．６ｇの粗生成物を得た。粗物質を、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合物中に取り、セライトで濾過し、結晶化させた。全部で２．９８ｇ（収率５５％）の淡黄色結晶を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の単一の異性体と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  １６０．５のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２００】
工程３：４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製。４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン溶液（２．９８ｇ；実施例３、工程２）を含む氷冷した５０ｍＬクロロホルム溶液に、１．１５ｍＬ臭素を含む３０ｍＬクロロホルム溶液を滴下した。約１５ｍＬメタノールを添加して、形成された黄色沈殿の溶解を補助した。４時間後、反応混合物の反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止させ、ジクロロメタンで希釈した。ジクロロメタン層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色半固体として粗生成物を得た。粗物質を、酢酸エチルでスラリーにし、セライトで濾過した。濾過物を蒸発させて、黄色固体として４．１８ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２４０．５のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２０１】
工程４：５−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシムの調製。（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（３．００ｇ；実施例２、工程４）を含む３２ｍＬアセトニトリルおよび８．０ｍＬの水に、４−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（２．００ｇ；実施例３、工程３）を添加した。溶液に対する１０分間の窒素のバブリングによって溶液から酸素を除去した。得られた混合物に、５．６２ｇ炭酸カリウム、１０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および２９０ｍｇのテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）を添加した。次いで、混合物を、８時間還流した（この間に、小さな触媒片を２回添加した）。冷却した反応混合物を、セライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾過物を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、オイルとして５．１ｇの粗生成物を得た。粗物質を、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィによって精製して、淡黄色泡として２．５０ｇ（収率８０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３９５．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２０２】
工程５：５−（１−メチル−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１１３）の調製。５−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシム（２．５０ｇ；実施例３、工程４）を含む６０ｍＬメタノールに、０．８９ｇの水酸化パラジウム（２０重量％、炭素上）および６．３ｍＬ  ６Ｍ塩酸を添加した。水素充填バルーンを、反応容器に取り付け、混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾過物を真空濃縮し、残渣を、飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチルをブラインで洗浄し、蒸発させて、白色固体として１．０ｇの粗組成物を得た。水層を、ｎ−ブタノールで２回再抽出した。ｎ−ブタノールを真空蒸発させて、白色固体としてさらに０．４ｇの粗生成物を得た。固体を合わせ、１５ｍＬの水で２回洗浄し、ジクロロメタン−メタノールの１：１混合物に溶解し、濾過し、濾過物を真空蒸発させた。残渣を酢酸エチルで粉砕し、乾燥させて、白色固体として０．９８ｇ（収率５１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造１１３と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３０５．４のＭ＋１分子イオンを有するピークを示した。
【０２０３】
実施例４
５−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２．３−ジヒドロインデン−ｌ−オンオキシム（１１０）
【０２０４】
【化７３】
2008530011.tif 000047
工程１：４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの調製。４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン（３６．１ｇ；実施例３、工程１）を含む６００ｍＬクロロホルムおよび６００ｍＬ酢酸に、２０．４ｇ酢酸ナトリウムを添加し、混合物を均一になるまで１時間撹拌した。次いで、溶液を、氷浴中で冷却し、１２ｍＬ臭素を含む１５０ｍＬ酢酸溶液を３０分間添加した。臭素添加中に沈殿が形成された。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、４Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ４に塩基性化した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を、水、その後にブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルプラグに適用した。プラグをジクロロメタンで洗浄し、生成物を酢酸エチルで溶離し、次いで、酢酸エチル／メタノールの１９：１混合物で溶離した。溶離物は、白色固体として３３．２ｇ（収率６０％）の生成物を含んでいた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造の互変異性体混合物と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ２２６．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２０５】
工程２：２−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−ｌ−イル）酢酸エチルの調製。４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（０．５０ｇ；実施例４、工程１）を含む７ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、１．０９ｇ炭酸セシウムおよび０．２７ｍＬ  ２−ブロモ酢酸エチルを添加した。得られた懸濁液を、６０℃で撹拌した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色オイルとして０．６９ｇ（収率１００％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と位置異性体２−（４−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルとの９：１異性体と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってそれぞれｍ／ｚ  ３１２．２のＭ＋１分子イオンを有する２つの近いピークを示した。
【０２０６】
工程３：２−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製。２−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルと位置異性体２−（４−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルとの９：１異性体混合物（０．６９ｇ；実施例４、工程１）を含む２０ｍＬメタノールに、５ｍＬ水および３ｍＬ  ２Ｍ水酸化ナトリウムを添加した。１０分後、反応混合物を真空濃縮し、水性残渣を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、白色固体として０．５４ｇの粗生成物を得た。粗物質を、酢酸エチルから再結晶して、２群の０．３９ｇ（収率６０％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物の１つの異性体と一致した。
【０２０７】
工程４：（Ｅ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシムの調製。２−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（１００ｍｇ；実施例４、工程３）を含む７ｍＬアセトニトリルおよび３ｍＬ水に、１３６ｍｇの（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（実施例２の生成物、工程４）および１５５ｍｇ炭酸カリウムを添加した。混合物を、窒素でパージし、約４３ｍｇのテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）触媒を添加した。混合物を８０℃に加熱した。１時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾過物を真空蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−メタノールの８：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、白色固体として１１０ｍｇ（収率６９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ４２５．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２０８】
工程５：５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１１０）の調製。（Ｅ）−５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−ベンジルオキシム（３１．９ｍｇ；実施例４、工程４）を含む５ｍＬメタノールに、３８μＬ  ６Ｍ塩酸および約５ｍｇ水酸化パラジウム（２０重量％、炭素上）を添加した。水素充填バルーンを、反応容器に取り付け、混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄し、濾過物を少量の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。濾過物を真空濃縮し、残渣を、ジクロロメタン−メタノールの１０：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、１３．２ｍｇ（収率５３％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造１１０と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３３５．４のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２０９】
実施例５
５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１０５）
【０２１０】
【化７４】
2008530011.tif 000048
工程１：ベンジル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製：４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（１．００ｇ；実施例４、工程１）を含む１３ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに、２．１８ｇ炭酸セシウムを添加し、次いで、１．１６ｍＬ４−ブロモ−Ｎ−Ｚ−ピペリジンを滴下した。得られた懸濁液を、周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、５５℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチルを、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させて、無色オイルとして２．４８ｇの粗生成物を得た。粗物質を、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールの９：９：２混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、無色オイルとして０．８６ｇ（収率４４％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の生成物と位置異性体ベンジル４−（４−ブロモ−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとの１５：１混合物と一致した。混合物のＬＣ／ＭＳは、２つのピーク（それぞれ、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ４４４．３のＭ＋１分子イオン）を示した。
【０２１１】
工程２：（Ｅ）−ベンジル４−（４−（１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ベンジル４−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ；実施例５、工程１）を含む１０ｍＬアセトニトリルおよび３ｍＬ水に、０．３１５ｇの（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（実施例２、工程４に記載のように調製）および０．３０ｇ炭酸カリウムを添加した。反応混合物を、窒素でパージし、８４ｍｇのテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）触媒を添加した。反応混合物を、８０℃に２時間加熱し、セライトで濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。濾過物を真空蒸発させて、粗生成物を得た。残渣を、酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィによって精製して、無色オイルとして０．３６ｇ（収率８３％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ５９８．３のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２１２】
工程３：５−（１−（ピペリジン−４−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１０５）の調製。（Ｅ）−ベンジル４−（４−（１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ；実施例５、工程２）を含む１０ｍＬメタノールに、３９０μＬ  ６Ｍ塩酸および４０ｍｇ水酸化パラジウム（２０重量％、炭素上）を添加した。水素充填バルーンを、反応容器に取り付け、混合物を、周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾過物を真空濃縮し、残渣を、１０ｍＬジクロロメタンおよび１０ｍＬメタノールに溶解し、１．６４ｇのＭＰ−カーボネート樹脂（２．８６ｍｍｏｌ／ｇローディング）で０．５時間処理し、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタンでの粉砕によって精製して、０．１４９２ｇ（収率６８％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４ＭｅＯＨ）は、所望の構造１０５と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３７４．４のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２１３】
実施例６
５−（１−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１１７）
【０２１４】
【化７５】
2008530011.tif 000049
工程１：６−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリルの調製。４−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリジン（２００ｍｇ；実施例４、工程１）を含む５ｍＬ  ＤＭＦに、０．０４３ｇの水素化ナトリウムを含む鉱物油の６０％懸濁液をゆっくり添加した。２０分後、０．１２４ｇ  ６−クロロニコチノニトリルを添加した。混合物を、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を、水で希釈し、得られた固体を真空濾過によって回収して、黄褐色固体として０．２６ｇ（収率８９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３２８．５のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２１５】
工程２：（Ｅ）−６−（４−（１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリルの調製。６−（４−ブロモ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（０．２６ｇ；実施例６、工程１）を含む１６ｍＬアセトニトリルおよび４ｍＬ水に、（Ｅ）−１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（０．３４ｇ；実施例２、工程４）および０．３３ｇ炭酸カリウムを添加した。反応混合物を、窒素でパージし、４６ｍｇテトラキス（トリフェニホスフィン）パラジウム（０）触媒を添加した。反応混合物を、８０℃に１．５時間加熱し、セライトで濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。濾過物を蒸発させて粗生成物を得て、これをジクロロメタン−メタノールの１０：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体として０．１５ｇ（収率３６％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ４８３．２のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２１６】
工程３：５−（１−（５−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１１７）の調製。（Ｅ）−６−（４−（１−（ベンジルオキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノニトリル（０．１５ｇ；実施例６、工程２）を含む１０ｍＬメタノールに、２０５μＬ  ６Ｍ塩酸および１１ｍｇ水酸化パラジウム（２０重量％、炭素上）を添加した。水素充填バルーンを、反応容器に取り付け、混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾過物を真空濃縮し、残渣を、１０ｍＬメタノールに溶解し、１．００ｇのＭＰ−カーボネート樹脂（２．８６ｍｍｏｌ／ｇローディング）で２０分間処理し、濾過し、真空蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン−メタノール−トリエチルアミンの５０：１０：１混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、０．０８８ｇ（収率７１％）の白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）は、所望の構造１１７と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＥＳＩによってｍ／ｚ  ３９７．３のＭ＋１分子イオンを有する１つのピークを示した。
【０２１７】
実施例７
５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１２４）
【０２１８】
【化７６】
2008530011.tif 000050
工程１：３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリルの調製。２０．００ｇイソニコチン酸メチルを含む２９０ｍＬ乾燥トルエンに、５０ｍＬの４．３７Ｍナトリウムメトキシドを含むメタノールを添加し、その後、１９．２ｍＬアセトニトリルを添加した。得られた混合物を１６時間還流し、濃縮乾燥させた。次いで、固体を最少量の水に取り、濃塩酸でｐＨ５〜６に調整した。混合物を水で希釈し、イソプロピルアルコール−ジクロロメタンの１：１０混合物で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、暗色泡として３．９ｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）は、所望の構造と一致した。ＬＣ／ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化質量分析）によってｍ／ｚ  １４５．２のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２１９】
工程２：５−（ピリジン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミンの調製。２３０ｍＬエタノールに懸濁した３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（３．４０ｇ；実施例７、工程１）に、２．９２ｍＬヒドラジンを添加した。混合物を３時間還流し、濃縮乾燥させた。残渣を、１０％メタノールを含むジクロロメタンの混合物で溶離するクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体として０．８０ｇ（収率２１％）の生成物を得た。ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩによってｍ／ｚ  １６１．３のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２２０】
工程３：２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジンの調製。５−（ピリジン−４−イル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５０ｇ；実施例７、工程２）を含む３１ｍＬエタノールに、０．１８２ｇ塩化亜鉛、０．５４ｍＬマロンアルデヒド、および７．８ｍＬ濃塩酸を添加した。混合物を１時間還流し、冷却し、濃縮乾燥させた。残渣を、濃水酸化アンモニウムに取り、水で希釈し、１０％メタノールを含む酢酸エチルの混合物で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、淡黄褐色固体として０．５０ｇ（収率８１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）は、所望の構造と一致した。ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩによってｍ／ｚ  １９７．４のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２２１】
工程４：３−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジンの調製。２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン（０．３０ｇ）を含む１５ｍＬクロロホルムに、８６μＬ臭素の１ｍＬクロロホルム溶液を滴下した。周囲温度で１．５時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体として３８６ｍｇ（収率９２％）の生成物を得た。ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩによってｍ／ｚ  ２７７．４のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２２２】
工程５：５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製。３−ブロモ−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン（０．１５０ｇ；実施例７、工程４）および（Ｅ）−１−（メトキシイミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルボロン酸（０．２２４ｇ；実施例１１、工程５）を含む５．５ｍＬ  １，２−ジメトキシエタンに、０．１６７  ｍＬトリエチルアミンおよび２７ｍｇ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド触媒を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として９４ｍｇ（収率４９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、所望の構造と一致した。ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩによってｍ／ｚ  ３５６．２のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２２３】
工程６：５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンの調製。５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンＯ−メチルオキシム（０．０９０ｇ；実施例７、工程５）を含む１．３ｍＬジオキサンに、１．３ｍＬ  ４Ｍ塩酸を添加し、混合物を１００℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄褐色固体として７５ｍｇの生成物を得た。この物質をさらに精製せずに続行した。
【０２２４】
工程７：５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オンオキシム（１２４）の調製。５−（２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１．５−α］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロインデン−１−オン（０．０５０ｇ；実施例７、工程６）を含む１．５ｍＬエタノールに、１６ｍｇ塩酸ヒドロキシルアミンおよび１９μＬピリジンを添加した。得られた混合物を、８０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗物質を、１０％メタノールを含むジクロロメタンの混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフィによって精製して、黄褐色固体として１０ｍｇ生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６  ＤＭＳＯ）は、所望の化合物１２４と一致した。ＭＳは、ポジティブＡＰＣＩによってｍ／ｚ  ３４２．２のＭ＋１分子イオンを示した。
【０２２５】
実施例８
Ｂ−Ｒａｆ  ＩＣ５０アッセイプロトコール
ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質の活性を、ＵＳ２００４／１２７４９６号およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがった組換えＭＡＰキナーゼ（ＭＥＫ）（Ｂ−Ｒａｆの公知の生理学的基質）への放射性標識リン酸塩の組み込みのアッセイによって、インビトロで評価することができる。ヒトＢ−Ｒａｆ組換えバキュロウイルス発現ベクターに感染したｓｆ９昆虫細胞からの精製によって、触媒活性ヒト組換えＢ−Ｒａｆタンパク質を得る。全ての基質リン酸化が確実にＢ−Ｒａｆ活性に起因するように、ＭＥＫの触媒不活性形態を使用した。このタンパク質を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの縮合タンパク質として細菌細胞発現変異体不活性ＭＥＫから精製する。
【０２２６】
Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆの活性／阻害を、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ由来の放射性標識リン酸塩のＦＳＢＡ修飾野生型ＭＥＫへの組み込みの測定によって評価した。３０μＬアッセイ混合物は、２５ｍＭ  Ｎａ  Ｐｉｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１００μＭ、バナジウム酸ナトリウム、４μＭ  ＡＴＰ、５００ｎＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、１μＭ  ＦＳＢＡ−ＭＥＫ、および２０ｎＭ  Ｖ６００Ｅ全長Ｂ−Ｒａｆを含んでいた。Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中にて２２℃でインキュベートした。アッセイ前に、Ｂ−ＲａｆおよびＦＳＢＡ−ＭＥＫを、１．５倍の（それぞれ、３０ｎＭおよび１．５μＭで２０μＬ）アッセイ緩衝液中で１５分間プレインキュベートし、１０μＬの１２μＭ  ＡＴＰの添加によってアッセイを開始した。６０分間のインキュベーション後、アッセイ混合物の反応を、２００μＬの２５％ＴＣＡの添加によって停止させ、プレートを、回転式震盪培養機にて１０分間混合し、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＧＦ／Ｂフィルタープレート上の生成物を捕捉した。プレートの底をシールした後、３２μＬのＢｉｏ−Ｓａｆｅ  ＩＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレート上部をシールし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）にて計数した。
【０２２７】
実施例９
インビトロＢ−Ｒａｆアッセイ
Ｂ−Ｒａｆインヒビターとしての試験化合物（式ＩａおよびＩｂ）の活性を、以下のようにＵＳ２００４／１２７４９６号およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがって、以下のインビトロ蛍光異方性キナーゼ結合アッセイによって決定することができる。
【０２２８】
キナーゼ酵素、蛍光リガンド、および種々の濃度の試験化合物を、試験化合物の非存在下で蛍光リガンドが有意に（５０％超）酵素結合し、十分な濃度（１０×Ｋｉ超）の強力なインヒビターの存在下で非結合蛍光リガンドの異方性が結合した場合の値と測定可能に異なるような条件下で、熱力学的平衡に達するように互いにインキュベートする。
【０２２９】
キナーゼ酵素の濃度は、好ましくは、１×Ｋｆ以上である。蛍光リガンドの必要濃度は、使用装置ならびに蛍光特性および物理化学的特性に依存する。使用濃度は、キナーゼ酵素よりも低くなければならず、好ましくは、キナーゼ酵素濃度の半分未満である。典型的なプロトコールは以下である。
【０２３０】
１．全化合物を、比較のための５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、薬学的な７．５、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２の緩衝液に溶解する。
【０２３１】
２．Ｂ−Ｒａｆ酵素濃度：１ｎＭ
３．蛍光リガンド濃度：０．５ｎＭ
４．試験化合物濃度：０．５ｎＭ〜１００μＭ
５．成分を、最終体積１０μＬのＬＪＬ  ＨＥ３８４型Ｂブラックマイクロプレート
中で、平衡に達するまで（約３〜３０時間）インキュベートする。
【０２３２】
６．ＬＪＬ  Ａｃｑｕｅｓｔによって蛍光異方性を読み取る。
【０２３３】
Ｋｉ＝インヒビター結合についての解離定数；Ｋｆ＝蛍光リガンド結合についての解離定数。蛍光リガンドは、ローダミンまたはフルオレセイン型の色素であり得る。
【０２３４】
あるいは、Ｂ−Ｒａｆ触媒活性の別のアッセイ条件は、３μｇのＧＳＴ−ｋｄＭＥＫ、１０μＭ  ＡＴＰおよび２μＣｉ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、５０ｍＭ  ＭＯＰＳ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１Ｍスクロース、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋０．１％ジメチルスルホキシド（必要に応じて化合物を含む）を、総反応体積３０μＬで使用する。反応物を、２５℃で９０分間インキュベートし、最終濃度５０μＭのＥＤＴＡの添加によって反応を停止させた。１０μＬの反応物を、Ｐ３０ホスホセルロースペーパーにスポットし、風乾する。氷冷１０％トリクロロ酢酸、０．５％リン酸での４回の洗浄後、ペーパーを風乾し、その後に液体シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を添加し、シンチレーションカウンターにて放射能を測定する。
【０２３５】
Ｒａｆインヒビターとしての化合物の活性を、ＷＯ９９／１０３２５号；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｏ．Ｂ．，ら（１９９９）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６８：３１８−３２９、およびＡＡＣＲ  ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ  １９９８  Ｐｏｓｔｅｒ  ３７９３に記載のアッセイによって決定することもできる。
【０２３６】
実施例１０
神経防護インビトロアッセイ
Ｂ−Ｒａｆインヒビターの神経防護性を、以下のようにＵＳ２００４／１２７４９６号；ＵＳ２００４／０８２０１４号；およびＷＯ０３／０２２８４０号にしたがったラット海馬スライス培養でのインビトロアッセイによって決定することができる。
【０２３７】
器官型培養により、解離神経細胞培養物と酸素およびグルコース除去（ＯＧＤ）のインビボモデルとの間の中間体が得られる。グリア−神経相互作用および神経回路の大部分は、培養海馬スライス中に維持し、それにより、インビボ状況に類似したモデルでの異なる細胞型の間の死滅パターンの調査が容易になる。これらの培養物により、細胞損傷の遅延および傷害から２４時間後またはそれを超えた死滅を研究可能であり、培養条件での長期変化の結果を評価可能である。多数の研究機関が、海馬の器官型培養におけるＯＧＤに応答した神経損傷の遅延を報告している（Ｖｏｒｎｏｖら、Ｓｔｒｏｋｅ，（１９９４）２５：５７４６５；Ｎｅｗｅｌｌら（１９９５）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６７６：３８−４４）。いくつかの化合物クラスは、このモデルで防護を示しており、これらには、ＥＡＡアンタゴニスト（Ｓｔｒａｓｓｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，（１９９５）６８７：１６７−１７４）、Ｎａチャネル遮断薬（Ｔａｓｋｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，（１９９２）１２：９８−４３０８）、およびＣａチャネル遮断薬（Ｐｒｉｎｇｌｅら（１９９６）Ｓｔｒｏｋｅ  ７：２１２４−２１３０）が含まれる。
【０２３８】
方法：器官型海馬スライス培養物を、Ｓｔｏｐｐｉｎｉら（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３７：１７３−１８２の方法を使用して調製した。簡潔に述べれば、７〜８日齢の出生後Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの海馬から調製した４００ミクロンの切片を、半多孔質膜上で９〜１２日間培養する。次いで、ＯＧＤを、嫌気性チャンバーにおける血清およびグルコースを含まない培地中での４５分間のインキュベーションによって誘導する。次いで、培養物を、分析前の２３時間空気／ＣＯ２インキュベーターに戻す。細胞死の指標としてヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を使用する。ＰＩは、ニューロンに対して無毒であり、細胞生存の確認のために多数の研究で使用されている。損傷ニューロンでは、ＰＩは、核酸に侵入し、結合する。結合したＰＩは、５４０ｎｍで励起した場合、６３５ｎｍで放射が増加する。１枚のＰＩ蛍光画像および１枚の白色光画像を撮影し、細胞死率を分析する。白色光画像からＣＡ１領域を定義し、ＰＩ画像と重ね合わせる。ＰＩシグナルは閾値であり、ＰＩ画像領域を、ＣＡ１領域の比率として示す。ＰＩ蛍光と組織学的に確認した細胞死との間の相関は、Ｎｉｓｓｌ染色によって以前に検証されている（Ｎｅｗｅｌｌら（１９９５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：７７０２−７７１１）。
【０２３９】
実施例１１
分光学的ＥＲＫ阻害アッセイ
本発明の化合物のＥＲＫ阻害性を、以下の分光学的カップリング酵素アッセイによって決定することもできる（Ｆｏｘら（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ  ７：２２４９）。このアッセイでは、固定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭホスホエノールピルベート、２００μＭＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ  ｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含む０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中で、種々の濃度の化合物を含むＤＭＳＯ（２．５％）と３０℃で１０分間インキュベートする。６５μＭ  ＡＴＰの添加によって反応を開始する。３４０ｎｍでの吸収の減少率をモニタリングし、これは、アッセイ中に存在する非阻害酵素の範囲を示す。ＩＣ５０を、インヒビター濃度の関数として速度データから評価する。
【０２４０】
実施例１２
細胞ＥＲＫ１／２リン酸化アッセイ
本発明の化合物のＥＲＫ阻害性を、以下のインビトロ細胞増殖アッセイによって決定することができる。
【０２４１】
塩基性ＥＲＫ１／２リン酸化の阻害を、細胞の化合物との１時間のインキュベーションおよび固定細胞上の蛍光ｐＥＲＫシグナルの定量、および総ＥＲＫシグナルへの正規化によって決定した。
【０２４２】
材料と方法：Ｍａｌｅｍｅ−３Ｍ細胞を、ＡＴＣＣから入手し、１０％ウシ胎児血清を補足したＲＰＭＩ−１６４０中で成長させた。細胞を、９６ウェルプレートに１５，０００細胞／ウェルでプレートし、１〜２時間付着させた。次いで、希釈した化合物を、１％ＤＭＳＯの最終濃度で添加した。１時間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液中で１５分間固定した。この後、ＰＢＳ／０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で洗浄し、１００％ＭｅＯＨに１５分間浸透させた。細胞を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で少なくとも１時間ブロッキングした。リン酸化ＥＲＫ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９１０６、モノクローナル）および総ＥＲＫ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＃ｓｃ−９４、ポリクローナル）に対する抗体を細胞に添加し、少なくとも１時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００での洗浄後、細胞を、蛍光標識二次抗体（ヤギ抗ウサギＩｇＧ−ＩＲＤｙｅ８００，Ｒｏｃｋｌａｎｄおよびヤギ抗マウスＩｇＧ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）とさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両波長での蛍光について分析した。リン酸化ＥＲＫシグナルを、総ＥＲＫシグナルに正規化した。
【０２４３】
あるいは、アッセイは、ＵＳ２００３／０１３９４５２号にしたがってＲＰＭＩ  １６４０培地（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液を添加することによって調製した完全培地を含み得る。結腸癌細胞（例えば、ＨＴ−２９細胞株）を、９６ウェルプレートの各８４ウェルに１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で添加する。３７℃で２時間のインキュベーションによって細胞をプレートに付着させる。以下の濃度を得るための連続希釈によって、試験化合物溶液を完全培地中で調製する：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞を含有する各ウェルに添加する。１２個の残りの細胞含有ウェルに、完全培地のみ（２００μＬ）を添加して、最大増殖を測定するためのコントロール群を形成させる。残りの１２個の空のウェルに、完全培地を添加して、バックグラウンドを測定するためのビヒクルコントロール群を形成させる。プレートを、３７℃で３日間インキュベートする。３Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＬ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）を、ＲＰＭＩ培地で２０μＣｉ／ｍＬを含むＲＰＭＩに希釈し、この溶液の２０μＬを、各ウェルに添加する。プレートを、３７℃で８時間さらにインキュベートし、回収し、液体シンチレーションカウンターを使用して、３Ｈ−チミジン取り込みについて分析する。
【０２４４】
実施例１３
細胞生存アッセイ
化合物と３日間のインキュベーション後の生存細胞を、ＰｒｏｍｅｇａのＭＴＳ／ＰＭＳ比色アッセイを使用して定量した。
【０２４５】
材料と方法：Ｍａｌｍｅ−３Ｍ細胞を、２０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート中にプレートした。細胞を、１〜２時間付着させた。次いで、希釈した化合物を、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度で細胞に添加した。３日後、生存細胞数を、ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６水性非放射性細胞増殖アッセイ）を使用して決定した。簡潔に述べれば、ＭＴＳ試薬を細胞に添加し、１時間インキュベートした。次いで、マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎｍの吸光度を読み取った。培地のみのウェル由来のバックグラウンドを、差し引いた。
【０２４６】
上記説明は、本発明の原理のただの実例と見なされる。さらに、多数の修正形態および変更形態が当業者に容易に明らかであるので、上記のように示した構成および過程に本発明を厳密に制限することを望んでいない。したがって、全ての適切な修正形態および等価物を、以下の特許請求の範囲に定義した本発明の範囲内に含まれると見なすことができる。
【０２４７】
用語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、および「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」は、本明細書および以下の特許請求の範囲で使用する場合、記載の特徴、整数、成分、または工程の存在を特定することを意図するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、成分、または工程の存在または付加を排除しない。
【国際調査報告】
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