(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、ここで、Ｒ1〜Ｒ6は本明細書の記載と同義であり、この化合物はＧＡＢＡB受容体に対して活性であり、不安と鬱病を含むCNS障害の治療に有用である医薬の製造に使用することができる。
2008517963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517963.tif 000014
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、若しくはアリールオキシであるか、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はＲ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6は、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし、以下の化合物を除く：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；及び
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン］。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニルであり；
Ｒ5が、ハロ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、アリールオキシ、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6が、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
１−（６−ブロモ−２−エチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−フェノキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；及び
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
よりなる群から選択される、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−tert−ブチル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（２，２−ジフルオロ−６−メチル−８−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−アゼパン−１−イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−ヨード−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；及び
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−キノリン−３−イル］−エタノン
よりなる群から選択される、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン；
［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−メタノン及び
シクロプロピル−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン
よりなる群から選択される、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記：
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メタノン；及び
［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル−メタノン
よりなる群から選択される、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化２】
2008517963.tif 000015
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
2008517963.tif 000016
で示される化合物を、式（III）：
【化４】
2008517963.tif 000017
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である］；及び
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（Ia）：
【化５】
2008517963.tif 000018
で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
【化６】
2008517963.tif 000019
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７】
2008517963.tif 000020
で示される化合物と反応させることにより、式（Ia）の化合物を得る工程［式中、Ｒ1〜Ｒ8は、式（Ｉ）と同義である］；及び
所望であれば、得られた式（Ia）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２のいずれか一項記載の方法により製造される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１５】
医薬が、病気、特に、不安、鬱病、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望、精神病、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害を含む、病気及び障害の制御又は予防に有用である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又は下記：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；及び
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン
よりなる群から選択される化合物、あるいはこれらの薬剤学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
医薬が、病気、特に、不安、鬱病、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望、精神病、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害を含む、病気及び障害の制御又は予防に有用である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１７記載の及び上述の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬及び医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化８】
2008517963.tif 000003
【０００３】
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、若しくはアリールオキシであるか、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はＲ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6は、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし、以下の化合物を除く：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；及び
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン］に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の範囲から除外されている６つの化合物は、化学ライブラリーから知られている。該６つの化合物は、ＧＡＢＡB受容体に関連して開示されたことがなかった。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、有用な治療特性を特徴とする。これらの化合物は、ＧＡＢＡB受容体に対して活性であることが見い出された。
【０００６】
最も豊富な抑制性神経伝達物質である、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、イオンチャネル型ＧＡＢＡA/C及び代謝調節型ＧＡＢＡB受容体の両方を活性化する（Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。哺乳動物脳の多くの領域にシナプス前終末及びシナプス後ニューロン上に存在するＧＡＢＡB受容体は、抑制性シナプス伝達の微調整に関係している。シナプス前ＧＡＢＡB受容体は、高電圧活性化Ｃａ2+チャネルの調節（Ｐ／Ｑ及びＮ型）により、多くの神経伝達物質の放出を阻害する。シナプス後ＧＡＢＡB受容体は、Ｇタンパク質共役型内向き整流性Ｋ+（ＧＩＲＫ）チャネルを活性化して、アデニリルシクラーゼを調節する（Billintonら, Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001；Boweryら, Pharmacol. Rev., 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡB受容体は、種々の神経伝達物質系の活性を調節するために戦略的に配置されているため、ＧＡＢＡB受容体リガンドは、不安、鬱病、てんかん、統合失調症及び認知障害の処置における治療薬になる見込みがある（VacherとBettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003；Bettlerら, Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００７】
未変性ＧＡＢＡB受容体は、２種類のサブユニット（ＧＡＢＡBＲ１及びＧＡＢＡBＲ２サブユニット）からなるヘテロマー構造である（Kaupmannら, Nature, 386, 239-246, 1997及びNature, 396, 683-687, 1998）。ＧＡＢＡBＲ１及びＲ２の構造は、これらがファミリー３と呼ばれるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のファミリーに属することを示している。ファミリー３  ＧＰＣＲの他のメンバーは、代謝調節型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１〜８）、カルシウム感知、鋤鼻、フェロモン及び推定味覚受容体を含む（Pinら, Pharmaco. Ther. 98, 325-354, 2003）。ファミリー３受容体（ＧＡＢＡB受容体を含む）は、２つの明確に分離した位相ドメイン：アゴニスト結合のためのハエジゴク（venus flytrap）モジュールを含む、例外的に長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００〜６００アミノ酸）（オルトステリック部位）（Galvezら, J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）、及び受容体活性化とＧタンパク質共役に関係する、７ＴＭヘリカルセグメント＋細胞内カルボキシル末端ドメインを特徴とする。ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２ヘテロ二量体における、アゴニストによる受容体活性化の機序は、ＧＰＣＲの中でも独特である。このヘテロマーでは、ＧＡＢＡBＲ１サブユニットだけがＧＡＢＡに結合し、一方ＧＡＢＡBＲ２は、Ｇタンパク質の共役と活性化に関与している（Havlickovaら, Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002；Kniazeffら, J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００８】
Schulerら, Neuron, 31, 47-58, 2001は、ＧＡＢＡBＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが、自発性発作及び痛覚過敏を示すことを証明している。これらのＫＯマウスは、全ての生化学的及び電気生理学的ＧＡＢＡB応答を消失している。興味深いことに、ＧＡＢＡBＲ１  ＫＯマウスは、２種の不安のパラダイム、即ち、明暗箱（明での時間の減少）及び階段テスト（立ち上がり（rears）及び登った段数の減少）においてより不安になった。これらは、記憶過程の障害の徴候である受動回避行動モデルの明らかな障害を示した。ＧＡＢＡBＲ１  ＫＯはまた、新しい環境における過剰移動運動及び活動過剰の増大を示した。ＧＡＢＡBＲ１遺伝子は、統合失調症、てんかん及び読書障害に関連を持つ領域である、ＨＬＡクラスＩ内にある染色体６ｐ２１．３にマッピングされている（Petersら, Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabonら, Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003は、ＧＡＢＡBＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多型性と統合失調症との弱い関連性について報告している。更に、Gassmannら, J. Neurosci. 24, 6086-6097, 2004は、ＧＡＢＡBＲ２ＫＯマウスが、ＧＡＢＡBＲ１ＫＯマウスに匹敵するような、自発性発作、痛覚過敏、過剰運動活動及び重篤な記憶障害に罹ることを証明している。よって、ヘテロマーのＧＡＢＡBＲ１Ｒ２受容体は、これらの表現型に関与している。
【０００９】
未変性受容体でのＥＣ50＝２１０nMを持つ選択的ＧＡＢＡB受容体アゴニストである、バクロフェン（リオレサール（Lioresal）、β−クロロフェニルＧＡＢＡ）は、唯一のリガンドであり、そしてこれは、臨床試験では１９７２年から、脊髄損傷後の患者における痙縮及び骨格筋硬直、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の治療のために使用されている。バクロフェン及びＧＡＢＡB受容体アゴニストで行われた前臨床及び臨床試験の多くは、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望の処置のためであった（Misgeldら, Prog. Neurobiol. 46, 423-462, 1995；Ennaら, Life Sci., 62, 1525-1530, 1998；McCarsonとEnna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999；Brebnerら, Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999；Patersonら, Psychopharmacology, 172, 179-186, 2003）。恐慌性障害患者では、バクロフェンは、パニック発作の回数及び不安の症候（ハミルトン（Hamilton）の不安スケール、ズング（Zung）の不安スケール及びカッツ−Ｒ（Katz-R）の神経質サブスケールで評価したとき）を減少させるのに有意に効果的であることが証明された（Breslowら, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。慢性の戦闘関連の心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を持つ退役軍人の小群での試験では、バクロフェンは、効果的かつ良好な耐容性を持つ治療法であることが見い出された。これにより、ＰＴＳＤの全般症候（最も注目すべきは回避、感情の麻痺及び過覚醒症候）の有意な改善が見られ、また付随する不安及び抑鬱が低下した（Drakeら, Ann. Pharmacother. 37., 1177-1181, 2003）。前臨床試験では、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいて、ジゾシルピン（dizocilpine）により誘導された聴覚の驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）の減退を回復させることができたが、アポモルヒネによる場合はできなかった（Bortolatoら, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。よって、ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、精神障害の薬物療法における可能性を有する。残念ながら、バクロフェンは、血液脳関門浸透性の低さ、作用時間の非常な短さ及びその有用性を限定する治療濃度域の狭さ（筋弛緩、鎮静及びトレランス）を含む幾つかの副作用を有する。
【００１０】
Urwylerら, Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001は、正のアロステリックモジュレーターと呼ばれる、新規な分類のＧＡＢＡB受容体リガンドであるＣＧＰ７９３０［２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール］及びそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１について報告している。これらのリガンドは、これら自体ＧＡＢＡB受容体で効果がないが、内因性ＧＡＢＡに呼応して、これらはＧＡＢＡBＲ１Ｒ２でのＧＡＢＡの効力と最大効果の両方を増大させる（Pinら, Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０での最近の研究（Binetら, J. Biol. Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、この正のモジュレーターが、ＧＡＢＡBＲ２サブユニットの７回膜貫通型ドメイン（７ＴＭＤ）を直接活性化することを証明している。Mombereauら, Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004は、ＧＡＢＡB受容体の正のモジュレーターであるＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwylerら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003）での、明暗箱及び不安の高架式０迷路試験モデルにおける急性期及び長期治療の抗不安作用について最近報告している。ＧＳ３９７８３（１０mg/kg経口、１日１回）での長期治療（２１日間）後に耐性は観察されなかった。ＧＡＢＡBエンハンサーは、ＧＡＢＡの非存在下では受容体活性に影響しないが、内因性ＧＡＢＡに対するＧＡＢＡB受容体の親和性をアロステリックに増強するため、これらのリガンドは、バクロフェンに比較すると副作用プロフィールが改善されていることが期待される。実際ＧＳ３９７８３は、０．１〜２００mg/kg経口で、バクロフェンに比較して自発運動活動、ロータロッド（rotarod）、体温及び牽引試験には作用しなかった（バクロフェンは、２．５〜１５mg/kg経口でこれらの副作用を示した）。ＧＳ３９７８３は、マウス及びラットにおいて受動回避挙動試験により評価するとき、認知能力に何も作用を及ぼさなかった。更には、ＧＳ３９７８３は、高架式十字迷路（ラット）、高架式０迷路（マウス及びラット）、及びストレス誘導過高熱（マウス）試験パラダイムにおいて抗不安様作用を示した。したがって、ＧＳ３９７８３は、バクロフェン又はベンゾジアゼピン類に付随する副作用のない新規な抗不安薬に相当する（Cryanら, J Pharmacol Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０及びＧＳ３９７８３での前臨床試験は、両方の化合物がラットにおけるコカイン自己投与を減少させるのに有効であったことを証明している（Smithら, Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。正のモジュレーターであるＣＧＰ７９３０はまた、胃食道逆流疾患（Gastro-Esophageal Reflux Disease）（ＧＥＲＤ）の処置のために前臨床研試験を行って、有効であることが見い出された（WO 03/090731、胃腸障害におけるＧＡＢＡB受容体の正のモジュレーターの使用）。
【００１１】
正のアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１受容体（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001；Wichmannら, Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知受容体（ＮＰＳ  Ｒ−４６７及びＮＰＳ  Ｒ−５６８）（Hammerlandら, Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998）（US 6,313,146）、ｍＧｌｕ２受容体［ＬＹ４８７３７９、Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミン及びその類似体］（WO 01/56990、グルタミン酸受容体の増強剤）及びｍＧｌｕ５受容体（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brienら, J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む他のファミリー３のＧＰＣＲについて報告されている。興味深いことに、これらの正のモジュレーターは、７ＴＭＤ領域内に位置する新規なアロステリック部位に結合し、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定化することによりアゴニスト親和性を増強していることが証明されている（Knoflachら, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001；Schaffhauserら, Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。更には、ＮＰＳ  Ｒ−４６７、ＮＰＳ  Ｒ−５６８（テカルセット（Tecalcet））及び関連化合物は、そのアロステリック様式の作用により臨床試験に入った最初の正のアロステリックモジュレーターである。
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその酸付加塩、式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造方法、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩を含む医薬である。
【００１３】
本発明の更に別の目的は、病気、特に、不安、鬱病、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望、精神病、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害のような、前述の種類の病気及び障害の制御又は予防に有用である、このような医薬の製造のための、そしてそれぞれ対応する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又は下記：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；及び
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン
よりなる群から選択される化合物、及び許容しうるその酸付加塩の使用である。
【００１４】
本発明の説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で現れるか組合せの中で現れるかに関わらず適用される。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、「アリール」という用語は、一価の環状芳香族炭化水素残基を意味する。好ましいアリール類は、特に限定されないが、場合により置換されているフェニル又はナフチル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されるアリール基を含む。アリール基の置換基の例は、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルである。
【００１６】
「アリールオキシ」は、アリール基が上記と同義であり、そしてこのアリール基が酸素原子を介して結合している、アリール基を意味する。好ましいアリールオキシは、ＰｈＯ−である。
【００１７】
「Ｃ1−Ｃ7アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む線状又は分岐状の炭素鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示されるものを意味する。
【００１８】
「Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンにより置換されている、上記と同義のＣ1−Ｃ7アルキル基を意味する。Ｃ1−Ｃ7ハロアルキルの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。好ましいＣ1−Ｃ7ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００１９】
「Ｃ1−Ｃ7アルコキシ」は、アルキル基が上記と同義であり、そしてこのアルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。好ましいアルコキシは、ＭｅＯ−及びＥｔ−Ｏ、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基である。
【００２０】
「Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンにより置換されている、上記と同義のＣ1−Ｃ7アルコキシ基を意味する。Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシの例は、特に限定されないが、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メトキシ又はエトキシ、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。好ましいＣ1−Ｃ7ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
【００２１】
「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２２】
「Ｃ1−Ｃ7アルコキシアルキル」は、本明細書に上記と同義のＣ1−Ｃ7アルコキシ基により置換されている、本明細書に上記と同義のＣ1−Ｃ7アルキル基を意味する。
【００２３】
「Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル」は、本明細書に上記と同義のＣ1−Ｃ7アルキル基により置換されている、スルホニル基を意味する。Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニルの例は、特に限定されないが、メチルスルホニル及びエチルスルホニル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。
【００２４】
「ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ」は、−ＮＲ7Ｒ8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、本明細書に上記と同義のＣ1−Ｃ7アルキル基である）を意味する。ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ基の例は、特に限定されないが、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、メチルエチルアミノ、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。
【００２５】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００２６】
「Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は、環員として３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、そして特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。
【００２７】
「４〜８員ヘテロシクロアルキル」は、環員として１〜７個の炭素原子を含み、他の残りの環員原子が１個以上のＯ、Ｎ及びＳから選択される、飽和の単環又は二環式の環を意味する。好ましい４〜８員ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。４〜８員及び５員又は６員ヘテロシクロアルキル基の例は、特に限定されないが、場合により置換されているアゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン及び８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、更には本明細書に後述の実施例に具体的に例示される基を含む。
【００２８】
「Ｒ6は、Ｒ5と一緒に５員又は６員ヘテロシクロアルキル基を形成する」とは、Ｒ5及びＲ6を介してキノリン基に縮合している、上記と同義の５員又は６員ヘテロシクロアルキル基を意味する。このような基の一例は、特に限定されないが、以下の基：
【００２９】
【化９】
2008517963.tif 000004
【００３０】
である。
【００３１】
「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」という用語は、特に限定されないが、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸を含む、無機及び有機酸との塩を包含する。
【００３２】
Ｒ1に関して好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルよりなる群から選択することができる。
【００３３】
Ｒ2に関して好ましい基は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ＣＨＦ2及びＣＦ3よりなる群から選択することができる。
【００３４】
Ｒ3に関して好ましい基は、水素、Ｃｌ及びＦよりなる群から選択することができる。
【００３５】
Ｒ4に関して好ましい基は、水素、メトキシ、メチルスルホニル、Ｃｌ及びＦよりなる群から選択することができる。
【００３６】
Ｒ5に関して好ましい基は、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル、ＣＦ3Ｏ、ＰｈＯ、メトキシ、メチルスルホニル、Ｃｌ、Ｆ又はＩよりなる群から選択することができ、そしてＲ5が−ＮＲ7Ｒ8であるとき、Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、及びアゼパン−１−イル（これらは、１個以上のＦ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、ジメチルアミノにより置換されていてもよい並びに１，４−オキサゼパン及び８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）よりなる群から選択される基を形成することができる。
【００３７】
Ｒ5に関して更に好ましい基は、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル、ＣＦ3Ｏ、ＰｈＯ、メトキシ、メチルスルホニル、Ｃｌ又はＦよりなる群から選択することができ、そしてＲ5が−ＮＲ7Ｒ8であるとき、Ｒ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル、３，３−ジメチルアミン−ピロリジン−１−イル、アゼパン−１−イル並びに１，４−オキサゼパン及び８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルよりなる群から選択される基を形成することができる。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニルであり；
Ｒ5が、ハロ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、アリールオキシであるか、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はＲ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6が、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
また本発明の好ましい化合物は、Ｒ2がＣ1−Ｃ7アルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
１−（６−ブロモ−２−エチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−フェノキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；及び
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
【００４０】
他の好ましいものは、Ｒ2がＣ1−Ｃ7ハロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−tert−ブチル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（２，２−ジフルオロ−６−メチル−８−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−アゼパン−１−イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−ヨード−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；及び
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−キノリン−３−イル］−エタノン。
【００４１】
本発明の更に他の好ましい化合物は、Ｒ2がＣ3−Ｃ8シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン；
［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−メタノン；及び
シクロプロピル−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン。
【００４２】
本発明の更に他の好ましい化合物は、Ｒ2がフェニルである、式（Ｉ）の化合物、例えば、以下の化合物である：
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メタノン；及び
［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル−メタノン。
【００４３】
前述の式（Ｉ）の化合物は、本発明の以下の製造法により製造することができるが、この製造法は、式（II）：
【００４４】
【化１０】
2008517963.tif 000005
【００４５】
で示される化合物を、式（III）：
【００４６】
【化１１】
2008517963.tif 000006
【００４７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程；及び
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする。
【００４８】
前述の式（Ｉ）の化合物はまた、以下の変法により本発明において製造することができるが、この方法は、式（IV）：
【００４９】
【化１２】
2008517963.tif 000007
【００５０】
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００５１】
【化１３】
2008517963.tif 000008
【００５２】
で示される化合物と反応させることにより、式（Ia）：
【００５３】
【化１４】
2008517963.tif 000009
【００５４】
［式中、Ｒ1〜Ｒ8は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得る工程；及び
所望であれば、得られた式（Ia）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする。式（Ia）の化合物は、Ｒ5が−ＮＲ7Ｒ8であり、そしてＲ7及びＲ8が式（Ｉ）と同義である、式（Ｉ）の化合物に対応すると理解される。
【００５５】
本発明はまた、上述の製造法により製造される、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物を包含する。
【００５６】
以下において、式（Ｉ）の化合物の製造法が更に詳細に記載される：
【００５７】
スキーム１及び２では、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の製造方法が記述される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物の製造法は更に、実施例１〜４６に詳細に記述される。
【００５９】
【化１５】
2008517963.tif 000010
【００６０】
方法Ａ
A. Arcadi, M. Chiarini, S. Di Giuseppe,及びF. Marinelli, Synlett 203-206 (2003)により開発された手順に従って、２−アミノベンゾフェノン（II）は、１，３−ジオン（III）及び触媒としてのテトラクロロ金（III）酸ナトリウム二水和物と反応させる。残渣は、従来法により精製することができる。
【００６１】
【化１６】
2008517963.tif 000011
【００６２】
方法Ｂ
J.P. WolfeとS.L. Buchwald（J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157）により開発された方法論により、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体を、rac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、炭酸セシウム、２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾキノン（IV）、及びアミン（Ｖ）に加える。残渣は、従来法により精製することができる。
【００６３】
スキーム１及び２の一般手順において使用される出発物質の一部は、市販されている（例えば、式（IV）のベンゾフェノンの幾つか、全ての式（III）の１，３−ジケトン類、及び全ての式（Ｖ）のアミン類）。しかし、該出発物質の市販されていないものは、本明細書に後述のスキーム３に略述された式（II）の化合物に関する方法Ｃの一般手順により、又は本明細書に上述のスキーム１に略述された式（IV）の適切な化合物を提供するための方法Ａの一般手順により、調製することができる。特に断りない限り、ここに記述される中間体化合物は新規化合物である：
【００６４】
【化１７】
2008517963.tif 000012
【００６５】
方法Ｃ
T. Sugasawa, T. Toyoda, M. Adachi,及びK. Sasakura, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842-4852 (1978)により開発され、かつA.W. Douglas, N.L. Abramson, I.N. Houpis, S. Karady, A. Molina, L.C. Xavier, N. Yasuda, Tetrahedron Lett. 35, 6807-6810 (1994)により改良された手順により、塩化ガリウム（III）又は塩化アルミニウム（III）のいずれかを塩素系溶媒と混合する。アニリン（VII）、三塩化ホウ素及びベンゾニトリル（VIII）を次にこの冷混合物に加える。粗生成物は、従来法により精製することができる。
【００６６】
式（II）の化合物の製造法は更に、実施例Ａ１〜Ａ１６に詳細に記述される。
【００６７】
前述のように、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる付加塩は、有用な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＧＡＢＡB受容体に対する親和性を有することが見い出された。
【００６８】
本化合物は、本明細書に後述の試験法により試験した。
【００６９】
細胞内Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトＧＡＢＡBＲ１ａＲ２ａ及びＧα１６を安定に発現する、チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary）（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジン処理した９６ウェルの黒／透明底のプレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）、に５×１０4細胞/ウェルで接種した。２４時間後、細胞に、ローディング緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM  ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド（Probenecid））中の４μM  フルー（Flou）−４−アセトキシメチルエステル（カタログ番号Ｆ−１４２０２、モレキュラー・プローブス（Molecular Probes）、Eugene, OR）を３７℃で９０分間で加えた。ハンクス液（Hanks's Balanced Salt Solution）（ＨＢＳＳ）（１０×）（カタログ番号１４０６５−０４９）及びＨＥＰＥＳ（１M）（カタログ番号１５６３０−０５６）は、インビトロジェン（Invitrogen）（Carlsbad, CA.）から購入した。プロベネシド（２５０mM）（カタログ番号Ｐ８７６１）は、シグマ（Sigma）（Buchs, Switzerland）製であった。細胞は、過剰の染料を除去するためにローディング緩衝液で５回洗浄し、そして細胞内カルシウム動員［Ｃａ2+］iは、以前に報告（Porterら, Br. J. Pharmacol., 128, 13-20, 1999）されたように、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorometric Imaging Plate Reader）（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー・デヴァイシーズ（Molecular Devices）、Melon Park, CA）を用いて測定した。エンハンサーは、ＧＡＢＡの適用の１５分前に適用した。ＧＡＢＡシフトアッセイについては、ＧＡＢＡの濃度反応曲線（０．０００３〜３０μM）は、１０μMエンハンサーの非存在下及び存在下で求めた。ＧＡＢＡシフトは、Ｌｏｇ［ＥＣ50（ＧＡＢＡ＋１０μMエンハンサー）／ＥＣ50（ＧＡＢＡ単独）］として定義される。各エンハンサーの最大増強作用％（％Ｅmax）及び効力（ＥＣ50値）は、１０nM  ＧＡＢＡ（ＥＣ10）の存在下でのエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度反応曲線から求めた。反応は、１０μM  ＧＡＢＡ単独（１００％とみなす）及び１０nM  ＧＡＢＡ単独（０％とみなす）により誘導される最大刺激作用に対して標準化した、蛍光−基線のピーク増加分として測定した。データは、等式：Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（１＋（ＥＣ50／［薬物］）n）（ここで、Ｍａｘは、最大作用であり、ＥＣ50は、最大の半分の作用を引き出す濃度であり、そしてｎは、ヒルの傾き（Hill slope）である）にフィットさせた。
【００７０】
【表１】
2008517963.tif 000013
【００７１】
式（Ｉ）の化合物、更にはその薬剤学的に利用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、製剤の形で使用することができる。この製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも行うことができる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に利用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための、このような賦形剤として使用することができる。
【００７３】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類である。
【００７４】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤は、特に限定されないが、水、ポリオール類、サッカロース、転化糖、ブドウ糖を含む。
【００７５】
注射液に適した賦形剤は、特に限定されないが、水、アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油を含む。
【００７６】
坐剤に適した賦形剤は、特に限定されないが、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール類を含む。
【００７７】
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含むことができる。
【００７８】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各具体的症例における個々の要求に適合させられる。一般に、経口投与の場合には、一般式（Ｉ）の化合物の約１０〜１０００mg/人の１日用量が適切であろうが、上記の上限は必要があればこれを超えることもできる。
【００７９】
錠剤の処方（湿式顆粒化）
項目 成分 mg／錠剤
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ          １２５    １０５        ３０      １５０
３．Sta-Rx 1500                 ６        ６          ６        ３０
４．微晶質セルロース          ３０      ３０        ３０      １５０
５．ステアリン酸マグネシウム    １        １          １          １
合計                    １６７    １６７      １６７      ８３１
【００８０】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００８１】
カプセルの処方
項目 成分 mg／カプセル
５mg    ２５mg    １００mg    ５００mg
１．式Ｉの化合物                ５      ２５      １００      ５００
２．含水乳糖                １５９    １２３      １４８        ---
３．トウモロコシデンプン      ２５      ３５        ４０        ７０
４．タルク                    １０      １５        １０        ２５
５．ステアリン酸マグネシウム    １        ２          ２          ５
合計                    ２００    ２００      ３００      ６００
【００８２】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【実施例】
【００８３】
式IIの中間体の合成
実施例Ａ１
（２−アミノ−５−tert−ブチル−フェニル）−フェニル−メタノン
標記化合物を、方法Ｃの一般手順に従って調製した。磁気撹拌棒、ゴム製隔膜、温度計、Hickmann冷却器、３０％ＮａＯＨを含有する洗浄瓶に接続した窒素パージしている泡立て器を備えたガラスフラスコ中で、塩化ガリウム（III）（５ｇ、２９mmol）の新鮮なアンプルの内容物を一度に加え、次に１，２−ジクロロエタン（８０ml）を加えて溶解した。この溶液を氷中で冷却し、次に温度を５℃未満に保ちながら４−tert−ブチルアニリン（３６mmol）をゆっくりと加えた。次に溶液を−１０℃まで冷却し、温度を−５℃未満に保ちながら、ジクロロメタン（２７ml）中の三塩化ホウ素の新鮮な１M溶液をテフロン上栓を備えたシリンジを介して加えた。最後に、ベンゾニトリル（２４mmol）を加え、混合物を２０℃まで温めた。Hickmann冷却器を通常の還流冷却器に代え、すべてのジクロロメタン（留出物合計約５０mlを回収した）を留去するために、８０℃の還流温度に達するまで反応混合物を油浴中（９０℃）で１〜２時間かけて加熱した。還流を１４時間続けた。反応混合物を氷中で冷却し、水（４０ml）でゆっくりと加水分解し、次にイミンを加水分解するために、６０〜８０℃で２０〜３０分間加熱した。反応混合物を再び冷却し、次にジクロロメタンと水で抽出した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル（４：１）の中でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、精製した生成物（収率：４０％）を質量分析した；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８４】
実施例Ａ２
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−ブロモアニリンを４−メチルスルホニルベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：３７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ）。
【００８５】
実施例Ａ３
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、塩化アルミニウム（III）を使用し、反応時間を４時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（２：１）をクロマトグラフィーに使用した以外は、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを４−クロロベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１８％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ）。
【００８６】
実施例Ａ４
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例Ａ３の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３，４−ジクロロベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋ＯＡｃ）。
【００８７】
実施例Ａ５
（２−アミノ−５−フェノキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、反応時間を１４時間とし、かつクロマトグラフィーにヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いた以外は、実施例Ａ３の手順に従って、４−フェノキシアニリンを４−クロロベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：３８％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８８】
実施例Ａ６
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
標記化合物は、FR 7666から既知であり、反応時間を１６時間とし、かつクロマトグラフィーにヘプタン／酢酸エチル（５：１）を用いた以外は、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンをベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：４０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
実施例Ａ７
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−クロロ−ベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ）。
【００９０】
実施例Ａ８
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、反応時間を１９時間とし、かつクロマトグラフィーにヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いた以外は、実施例Ａ１の手順に従って、４−フェノキシアニリンを４−メトキシベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
実施例Ａ９
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを４−フルオロベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：２６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ）。
【００９２】
実施例Ａ１０
（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、２，２−ジフルオロ−５−アミノベンゾジオキソールをベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１．５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋ＯＡｃ）。
【００９３】
実施例Ａ１１
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：２９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ）。
【００９４】
実施例Ａ１２
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３，４−ジフルオロベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：３６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ）。
【００９５】
実施例Ａ１３
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを４−メチルスルホニルベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：７１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ）。
【００９６】
実施例Ａ１４
（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−（トリフルオロメトキシ）アニリンを３−メトキシベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：１９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ）。
【００９７】
実施例Ａ１５
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−ブロモアニリンを４−メチルスルホニルベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：５１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
実施例Ａ１６
（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン
標記化合物は、US 20040127536 A1から既知であり、D. Roche, K. Prasad, O. Repic, T. J. Blacldock, Tetrahedron Lett. 41, 2083-2085 (2000)により開発された方法に従って調製した。２−アミノベンゾフェノン（３０ｇ、１５２mmol）を酢酸（３００ml）中で懸濁した。カリウムブロミド（１９．９ｇ、１６７mmol）、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２８ｇ、１８３mmol）及びモリブデン酸アンモニウム四水和物（１．５ｇ）を加え、撹拌を０℃で３時間続けた。形成した濃密で黄色の沈殿物を氷水（３００ml）で希釈し、次に濾別し、氷水で洗浄し、乾燥した。黄色の固体４０．３ｇ（９６％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ）。
【００９９】
実施例Ａ１７
（２−アミノ−５−ヨード−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン
標記化合物を、実施例Ａ１の手順に従って、４−ヨードアニリンを４−メチルスルホニルベンゾニトリルと反応させて調製した。収率：３１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
本発明に従った式Ｉの化合物の合成
実施例１
１−（６−ブロモ−２−エチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−プロパン−１−オン
標記化合物を、方法Ａの一般手順に従って調製した。（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］（０．１〜１ｇのスケールで）と３，５−ヘプタンジオン（１．５当量）及びテトラクロロ金（III）酸ナトリウム二水和物（０．０２５当量）を、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノンの１０％w/wエタノール溶液として、窒素下でRadleyカルーセル中で同時に加熱し、２４時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をヘプタン／酢酸エチル（２０：１）中でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。収率：３７％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ）。
【０１０１】
実施例２
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メタノン
標記化合物を、残渣を反応混合物からの自然発生的な結晶化により精製した以外は、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と１−フェニル−１，３−ブタンジオンとから調製した。収率：６１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
実施例３
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：５０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２／３９４（Ｍ）。
【０１０３】
実施例４
１−（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン
標記化合物を、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と６−メチル−２，４−ヘプタンジオンとから調製した。収率：９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）。
【０１０４】
実施例５
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン
標記化合物を、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と６−メチル−２，４−ヘプタンジオンとから調製した。収率：５５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ）。
【０１０５】
実施例６
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン
標記化合物を、残渣をヘプタン／酢酸エチル（５：１）を用いアミノ化シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と１，１−ジフルオロアセチルアセトンとから調製した。収率：３６％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ）。
【０１０６】
実施例７
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の方法に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ３］とアセチルアセトンとから調製した。収率：６１％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ）。
【０１０７】
実施例８
１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン
標記化合物を、反応時間を９６時間とし、残渣をヘプタン／酢酸エチル（８５：１５）を用いアミノ化シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した以外は、実施例１の方法に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と２，６−ジメチル−３，５−ヘプタンジオンとから調製した。収率：４６％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５／３９７（Ｍ）。
【０１０８】
実施例９
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の方法に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ４］とアセチルアセトンとから調製した。収率：５９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ）。
【０１０９】
実施例１０
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−フェノキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６．５時間とし、かつ残渣を反応混合物からの自然発生的な結晶化により精製した以外は、実施例１の方法に従って、（２−アミノ−５−フェノキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ５］とアセチルアセトンとから調製した。収率：４２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ）。
【０１１０】
実施例１１
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン
標記化合物を、反応時間を４４時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１０：１）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ６］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：６３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ）。
【０１１１】
実施例１２
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を６０時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ７］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：５８％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ）。
【０１１２】
実施例１３
［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル−メタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ７］とベンゾイルアセトンとから調製した。収率：５７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ）。
【０１１３】
実施例１４
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ３］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：３４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ）。
【０１１４】
実施例１５
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３−クロロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ７］とアセチルアセトンとから調製した。収率：５５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
実施例１６
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１７時間とし、かつヘプタン／酢酸エチルの勾配を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ８］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：５８％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ）。
【０１１６】
実施例１７
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ９］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：９６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ）。
【０１１７】
実施例１８
１−（６−tert−ブチル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−tert−ブチル−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：３７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例１９
１−（２，２−ジフルオロ−６−メチル−８−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（６−アミノ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１０］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：３０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例２０
１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１２］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：３６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ）。
【０１２０】
実施例２１
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１３］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：４５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ）。
【０１２１】
実施例２２
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１４］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：６２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ）。
【０１２２】
実施例２３
１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１５］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：５５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例２４
１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン［実施例Ａ２］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：８０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１／４１３（Ｍ）。
【０１２４】
実施例２５
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン
標記化合物を、方法Ｂの一般手順に従って調製した。J. P. Wolfe及びS. L. Buchwald (J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157）により開発された方法論に従い、磁気撹拌棒を備えたねじ蓋付き耐圧ガラスバイアル（５０ml）をアルゴン流でフラッシュし、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（０．０１mmol）、rac−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（０．０２mmol）、ジオキサン（７．５ml）及びtert−ブタノール（７．５ml）を仕込み、次に１分間撹拌した後、炭酸セシウム（１．４mmol）、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］（１mmol）及びピペリジン（１．２mmol）を加えた。ガラスバイアルを耐圧シールで覆い、ねじ蓋でしっかりと閉じ込め、油浴中１２０℃で２時間の間、撹拌しながら加熱した。ガラスバイアルを氷中で冷却した後、開口し、反応混合物をヘプタン（５ml）で希釈し、Dicalite濾過助剤のプラグを通して濾過し、ヘプタンですすいだ。濾液を蒸発し、残渣をヘプタン／酢酸エチル（４：１）中でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。収率：７４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例２６
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン
標記化合物を、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］とモルホリンとから調製した。収率：４９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例２７
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン
標記化合物を、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］とピロリジンとから調製した。収率：５６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例２８
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］と２−メチルピロリジンとから調製した。収率：２１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例２９
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］とＮ−メチルピペラジンとから調製した。収率：７３％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例３０
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］と３−ピロリジノールとから調製した。収率：９２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例３１
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］とアゼチジン−３−オールとから調製した。収率：２２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
実施例３２
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］とピペリジンとから調製した。収率：３６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
実施例３３
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］とピペリジンとから調製した。収率：８４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
実施例３４
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］とモルホリンとから調製した。収率：７５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例３５
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］とピロリジンとから調製した。収率：５１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
実施例３６
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］とピロリジンとから調製した。収率：６４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
実施例３７
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］と３−ピロリジノールとから調製した。収率：３９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
実施例３８
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］と４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンとから調製した。収率：２９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例３９
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］と４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンとから調製した。収率：１７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
実施例４０
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］と４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンとから調製した。収率：３２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
実施例４１
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、反応時間を１２時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］とアゼチジン−３−オールとから調製した。収率：１２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例４２
１−［６−アゼパン−１−イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］とアゼパンとから調製した。収率：３２％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例４３
１−（６−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とした以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］とアゼパンとから調製した。収率：１４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４３】
実施例４４
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とし、かつ酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いた以外は、実施例２５の手順に従って、１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例３］と３−（ジメチルアミノ）ピロリジンとから調製した。収率：３７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例４５
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とし、かつ酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いた以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］と３−（ジメチルアミノ）ピロリジンとから調製した。収率：４７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
実施例４６
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、反応時間を１６時間とし、かつ酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いた以外は、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２４］と３−（ジメチルアミノ）ピロリジンとから調製した。収率：４４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例４７
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−ヨード−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ヨード−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１７］と１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオンとから調製した。収率：５５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ）。
【０１４７】
実施例４８
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］と４−メチル−ピペリジン−４−オールとから調製した。収率：１４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例４９
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、実施例２５の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］と４−メトキシ−ピペリジンとから調製した。収率：１４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例５０
［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メタノン［実施例Ａ１５］と１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオンとから調製した。収率：４７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例５１
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−メタノン
アルゴン下に置かれた管に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５mg）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（５mg）及び炭酸セシウム（１１０mg、０．３３mmol）を仕込んだ。ｔ−ＢｕＯＨ（５ml）中の［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン［実施例５０］（１００mg、０．２２mmol）を加え、続いてモルホリン（２４mg、０．２７mmol）を加えた。管を密閉し、１１０℃で６時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、ヘプタンで希釈し、Celiteで濾過し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ８０：２０中でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、黄色の固体（５２mg、５１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例５２
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
標記化合物を、実施例５１の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］と３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩とから調製した。収率：５０％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例５３
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−キノリン−３−イル］−エタノン
標記化合物を、実施例５１の手順に従って、１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン［実施例２３］と８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンとから調製した。収率：６１％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例５４
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−メタノン
標記化合物を、実施例５１の手順に従って、［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン［実施例５０］とピペリジンとから調製した。収率：３９％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例５５
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、ヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン［実施例Ａ１６］と１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオンとから調製した。収率：７５％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ）。
【０１５５】
実施例５６
［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン
標記化合物を、溶媒をイソプロパノールとし、反応時間を１６時間とし、かつヘプタン／酢酸エチル（１：２）を用いた以外は、実施例１の手順に従って、（２−アミノ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−（４−フルオロフェニル）−メタノン［実施例Ａ９］と１−シクロプロピル−１，３−ブタンジオンとから調製した。収率：７６％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ）。
【０１５６】
実施例５７
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１の手順に従って、（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン［実施例５５］とピペリジンとから調製した。収率：６４％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例５８
シクロプロピル−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例５１の手順に従って、（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン［実施例５５］とモルホリンとから調製した。収率：６７％；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月15日(2007.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008517963.tif 000021
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ7アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ（Ｃ1−Ｃ7）アルキル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキル又はＣ3−Ｃ8シクロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、ジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、又は５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ5は、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、若しくはアリールオキシであるか、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はＲ7及びＲ8は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４〜８員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6は、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい］で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩［ただし、以下の化合物を除く：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン］；
フェニル−（４−フェニルーキノリン−３−イル）−メタノン；
フェニル−（４−フェニルーキノリン−３−イル）−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−メタノン；
（２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メタノン；
１−（２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−クロロ−２−ジメチルアミノ−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−（４−モルホリニル）−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−[４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル]−エタノン；
１−[６−クロロ−４−フェニル−２−（１−ピペリジニル）−キノリン−３−イル]−エタノン；
１−[６−ブロモ−４−フェニル−２−（１−ピペリジニル）−キノリン−３−イル]−エタノン；
（３−メチルフェニル）（４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン；
（４−クロロフェニル）（７−クロロー４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン；
（７−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−イル）フェニル−メタノン；
（７−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−イル）（４−メトキシフェニル）−メタノン；
（７−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−イル）（４−エチルフェニル）−メタノン；
（４−クロロフェニル）（４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン；
（４−エチルフェニル）（４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン；及び
（７−クロロ−４−フェニル−キノリン−３−イル）（４−メチルフェニル）−メタノン。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ7アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7アルキル、フェニル、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキルであり；
Ｒ3、Ｒ4が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニルであり；
Ｒ5が、ハロ、Ｃ1−Ｃ7ハロアルコキシ、アリールオキシ、又は−ＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7及びＲ8は、Ｃ1−Ｃ7アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル基（これは、ハロ、Ｃ1−Ｃ7アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシ、フェニル及びジ（Ｃ1−Ｃ7）アルキルアミノよりなる群から選択される、１個以上の置換基により置換されていてもよい）を形成してもよい）であり；
Ｒ6が、水素であるか、又はＲ5と一緒に、１個以上のハロゲンにより置換されていてもよい５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル基を形成してもよい、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
化合物が、下記：
１−（６−ブロモ−２−エチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−プロパン−１−オン；
１−（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−イソプロピル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
１−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−フェノキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；及び
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン
よりなる群から選択される、請求項３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｃ1−Ｃ7ハロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
化合物が、下記：
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−tert−ブチル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（２，２−ジフルオロ−６−メチル−８−フェニル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−７−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（２−メチル−４−フェニル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［２−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−アゼパン−１−イル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−（６−アゼパン−１−イル−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
１−［６−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−ヨード−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［６−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−６−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−［６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；及び
２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−キノリン−３−イル］−エタノン
よりなる群から選択される、請求項５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、シクロアルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記：
［６−ブロモ−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−モルホリン−４−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
シクロプロピル−［４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル］−メタノン；
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−シクロプロピル−メタノン；
［６−ブロモ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−シクロプロピル−メタノン；
シクロプロピル−（２−メチル−４−フェニル−６−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−メタノン及び
シクロプロピル−（２−メチル−６−モルホリン−４−イル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−メタノン
よりなる群から選択される、請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が、下記：
（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−フェニル−メタノン；及び
［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル］−フェニル−メタノン
よりなる群から選択される、請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化２】
2008517963.tif 000022
で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化３】
2008517963.tif 000023
で示される化合物を、式（III）：
【化４】
2008517963.tif 000024
で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程［式中、Ｒ1〜Ｒ6は、式（Ｉ）と同義である］；及び
所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１２】
式（Ia）：
【化５】
2008517963.tif 000025
で示される化合物の製造方法であって、式（IV）：
【化６】
2008517963.tif 000026
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化７】
2008517963.tif 000027
で示される化合物と反応させることにより、式（Ia）の化合物を得る工程［式中、Ｒ1〜Ｒ8は、式（Ｉ）と同義である］；及び
所望であれば、得られた式（Ia）の化合物を薬剤学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１又は１２のいずれか一項記載の方法により製造される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１５】
医薬が、不安、鬱病、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望、精神病、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害を含む、病気の制御又は予防に有用である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又は下記：
１−（６−クロロ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（６−ブロモ−４−フェニル−２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−キノリン−３−イル］−エタノン；
１−（６−ブロモ−２−メチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；
１−（２，６−ジメチル−４−フェニル−キノリン−３−イル）−エタノン；及び
１−（２−メチル−４−フェニル−６−トリフルオロメトキシ−キノリン−３−イル）−エタノン
よりなる群から選択される化合物、あるいはこれらの薬剤学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
医薬が、不安、鬱病、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経障害性疼痛並びにコカイン及びニコチンに関連する渇望、精神病、恐慌性障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害を含む、病気の制御又は予防に有用である、請求項１６記載の使用。
【国際調査報告】
2008517963.tif 000028
2008517963.tif 000029
2008517963.tif 000030
2008517963.tif 000031