(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008528473.tif 000044で示される化学物質、またはそれらの製薬上許容できる塩に関し、該化合物はＢ−Ｒａｆ阻害活性を有するため、その抗癌活性に関して有用であり、すなわちヒトまたは動物の体の治療方法において有用である。本発明はまた、前記化学物質の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに有用な医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
2008528473.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528473.tif 000033
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、式中、
環Ａは、炭素環または複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１０−、または、複素環−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜４から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１４−、または、複素環−Ｒ１５−から選択され；ここで、Ｒ２は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１６で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１７から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１８−、または、複素環−Ｒ１９−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２１から選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｘ１およびＸ２の一方は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、他方は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２２−、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２４で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２５から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２６−、または、複素環−Ｒ２７−から選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１６は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２８で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ３０−、または、複素環−Ｒ３１−から選択され；ここで、Ｒ２０およびＲ２４は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ３２で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ３３から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）−、または、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１、Ｒ２５、Ｒ２９およびＲ３３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択される；
Ｒ２８およびＲ３２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される、上記化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、または、ピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、複素環−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１２が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、または、複素環−Ｒ２７−から選択され；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ２７が、独立して、直接結合から選択され；さらに、
Ｒ２９が、Ｃ１〜６アルキルから選択される、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項４】
ｎが、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ２０が、ハロから選択され；
Ｒ１８が、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；および、
Ｒ３４が、水素である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項８】
Ｘ１が、−Ｃ（Ｒ８）＝であり、Ｘ２が、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ２３は、直接結合である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2008528473.tif 000034
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩であって、式中、
環Ａは、フェニル、または、ピリダ−４−イルであり；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、および、４−メチルイミダゾール−１−イルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり、Ｘ２は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される、上記式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩。
【請求項１１】
以下から選択される式（Ｉ）：
【化３】
2008528473.tif 000035
で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩：
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２’−（メチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［（２’−アミノ−２，５’−ビピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチンアミド；
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２’−（メチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド；または、
２−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−｛［２’−（メチルアミノ）−２，５’−ビピリミジン−４−イル］アミノ｝フェニル）イソニコチンアミド。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法であって：
方法ａ）  式（ＩＩ）：
【化４】
2008528473.tif 000036
で示されるアミンと、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008528473.tif 000037
で示される酸、またはその活性化された酸誘導体とを反応させること；
方法ｂ）  式（ＩＶ）：
【化６】
2008528473.tif 000038
で示されるアミンと、式（Ｖ）：
【化７】
2008528473.tif 000039
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物とを反応させること；
方法ｃ）  式（ＶＩ）：
【化８】
2008528473.tif 000040
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008528473.tif 000041
で示されるアミンとを反応させること；
方法ｄ）  式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008528473.tif 000042
（式中、Ｌは、置換可能な基である）で示される化合物と、式（ＩＸ）：
【化１１】
2008528473.tif 000043
（式中、Ｍは、有機金属化合物の試薬である）で示される化合物とを反応させること；
および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること、
を特徴とする、上記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩。
【請求項１５】
温血動物（例えばヒト）におけるＢ−Ｒａｆ阻害作用の発生に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１６】
温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（I）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１７】
黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用。
【請求項１８】
前記動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）においてＢ−Ｒａｆ阻害作用を生じさせる方法。
【請求項１９】
前記動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせる方法。
【請求項２０】
前記動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療が必要な温血動物（例えばヒト）におけるその治療方法。
【請求項２１】
温血動物（例えばヒト）におけるＢ−Ｒａｆ阻害作用の発生に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
温血動物（例えばヒト）において、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する化学物質、またはそれらの製薬上許容できる塩に関し、これらはＢ−Ｒａｆ阻害活性を有するため、その抗癌活性に関して有用であり、すなわちヒトまたは動物の体の治療方法において有用である。本発明はまた、前記化学物質の製造方法、それらを含む医薬組成物、および、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに有用な医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
典型的なＲａｓ、Ｒａｆ、ＭＡＰプロテインキナーゼ／細胞外シグナル−調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）経路は、細胞増殖、分化、生存、不死化および血管新生などの細胞の状況に応じて、多種多様な細胞機能の調節において中心的な役割を果たす（ＰｅｙｓｓｏｎｎａｕｘおよびＥｙｃｈｅｎｅ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，２００１，９３，３〜６２に総論されている）。この経路において、Ｒａｆファミリーは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を有するＲａｓに結合する際に原形質膜に取り込まれ、それによりＲａｆタンパク質のリン酸化と活性化が起こる。次に、活性化されたＲａｆはＭＥＫをリン酸化して活性化し、それによって順にＥＲＫをリン酸化して活性化する。活性化の際に、ＥＲＫは細胞質から細胞核に移動し、それによりＥｌｋ−１やＭｙｃのような転写因子がリン酸化され、その活性が調節される。
【０００３】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、不死化、増殖因子非依存性の増殖、増殖阻害シグナルに対する不応、侵襲および転移する能力、血管新生の刺激、および、アポトーシスの阻害を誘導することによって発癌性の表現型に寄与することが報告されている（Ｋｏｌｃｈ等，Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２年４月２５日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htmに総論されている）。実際に、全てのヒト腫瘍の約３０％でＥＲＫのリン酸化が強化されている（Ｈｏｓｈｉｎｏ等，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８，８１３〜８２２）。これは、経路の主要な構成要素の過剰発現および／または突然変異の結果である可能性がある。
【０００４】
３種のＲａｆセリン／スレオニンプロテインキナーゼアイソフォーム、すなわちＲａｆ−１／ｃ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および、Ａ−Ｒａｆが報告されており（ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００３，１６５３，２５〜４０に総論されている）、それらの遺伝子は、遺伝子の複製によって生じたものと考えられている。３種のＲａｆ遺伝子はいずれも、ほとんどの組織で発現されており、Ｂ−Ｒａｆは、神経組織で高レベルで発現され、Ａ−Ｒａｆは泌尿生殖器の組織で高レベルで発現されている。高い相同性を有するＲａｆファミリーはオーバーラップを有するが、生化学的活性や生物学的機能はそれぞれ異なる（ＨａｇｅｍａｎｎおよびＲａｐｐ，Ｅｘｐｔ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．１９９９，２５３，３４〜４６）。正常なマウスの発生には３種全てのＲａｆ遺伝子の発現が必要だが、完全な妊娠にはｃ−ＲａｆとＢ−Ｒａｆの両方が必要である。Ｂ−Ｒａｆ−／−マウスは、内皮細胞のアポトーシス増加によって引き起こされた血管の出血が原因で胎生１２．５日目で死亡する（Ｗｏｊｎｏｗｓｋｉ等，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．，１９９７，１６，２９３〜２９７）。Ｂ−Ｒａｆは、伝えられるところによると、細胞増殖に関与する主要なアイソフォームであり、発癌性Ｒａｓの一次標的である。体細胞のミスセンス変異を活性化することは、もっぱらＢ−Ｒａｆに関してのみ同定されており、皮膚悪性黒色腫においては６６％の頻度で生じており（Ｄａｖｉｅｓ等，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９〜９５４）、さらに、これらに限定されないが、甲状腺乳頭癌（Ｃｏｈｅｎ等，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２００３，９５，６２５〜６２７）、胆管癌（Ｔａｎｎａｐｆｅｌ等，Ｇｕｔ，２００３，５２，７０６〜７１２）、結腸、および、卵巣癌（Ｄａｖｉｅｓ等．，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９〜９５４）などの多様なヒト癌にも存在する。Ｂ−Ｒａｆにおいて最も頻度の高い突然変異（８０％）は、６００位でのバリンからグルタミン酸への置換である。このような突然変異によってＢ−Ｒａｆの基底のキナーゼ活性が高くなり、Ｒａｓおよび増殖因子受容体の活性化、それにより生じる構成的なＥＲＫ活性化などの上流の増殖の流れから、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を切り離すと考えられる。突然変異したＢ−Ｒａｆタンパク質は、ＮＩＨ３Ｔ３細胞（Ｄａｖｉｅｓ等，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１７，９４９〜９５４）、および、メラニン細胞（Ｗｅｌｌｂｒｏｃｋ等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００４，６４，２３３８〜２３４２）を形質転換させ、さらに、黒色腫細胞の生存、および、形質転換に必須であることも示されている（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉ等，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３，６３，５１９８〜５２０２）。Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達カスケードの主要な駆動装置として、Ｂ−Ｒａｆは、この経路に依存する腫瘍に関与する可能性があるポイントの一つである。
【０００５】
アストラゼネカ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）の出願であるＷＯ００／５５１２０は、ＴＮＦのようなサイトカイン、具体的にはＴＮＦα、および、様々なインターロイキン、具体的にはＩＬ−１生産の阻害剤である特定のアミド誘導体を開示している。驚くべきことに、本発明者等は、それ以外の特定の新規のアミド誘導体が有力なＢ−Ｒａｆ阻害剤であり、従って、腫瘍性疾患の治療において有用であることが予想されることを見出した。
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を提供する：
【０００７】
【化１】
2008528473.tif 000003
【０００８】
式中：
環Ａは、炭素環または複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１０−、または、複素環−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１３から選択される基で置換されていてもよく；
ｎは、１〜４から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１４−、または、複素環−Ｒ１５−から選択され；
ここで、Ｒ２は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１６で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ１７から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、メトキシ、または、ヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ１８−、または、複素環−Ｒ１９−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２１から選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｘ１およびＸ２の一方は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、他方は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２２−、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２４で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２５から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１６は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ２６−、または、複素環−Ｒ２７−から選択され；ここで、Ｒ１２およびＲ１６は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２８で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２４は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、炭素環−Ｒ３０−、または、複素環−Ｒ３１−から選択され；ここで、Ｒ２０およびＲ２４は、互い独立して、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ３２で置換されていてもよく；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ３３から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３５）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３６）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７）−、または、−Ｎ（Ｒ３８）ＳＯ２−から選択され；ここで、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７およびＲ３８は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され、ｓは、０〜２であり；
Ｒ９、Ｒ１３、Ｒ１７、Ｒ２１、Ｒ２５、Ｒ２９およびＲ３３は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから選択され；
Ｒ２８およびＲ３２は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、または、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択される。
【０００９】
本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基と分枝アルキル基の両方を含む。「プロピル」のように個々のアルキル基を述べる場合、直鎖の形態のみに特定され、一方で、「イソプロピル」のように個々の分枝アルキル基を述べる場合、分枝した形態のみに特定される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルキル、プロピル、イソプロピル、および、ｔ−ブチルを含む。同様の慣例をその他のラジカルにも適用し、例えば「フェニルＣ１〜６アルキル」は、フェニルＣ１〜４アルキル、ベンジル、１−フェニルエチル、および、２−フェニルエチルを含む。用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、ヨードを意味する。
【００１０】
任意の置換基が「１個またはそれ以上の」基から選択される場合、当然ながら、この定義は、規定された基のいずれか１種から選択されるいずれかの置換基、または、規定された基の２種またはそれ以上から選択される置換基を含む。
【００１１】
「複素環」は、４〜１２個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の環であり、上記原子のうち少なくとも１個の原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてＳ−酸化物を形成してもよい。用語「複素環」の例と適切な値は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−酸化物、および、キノリン−Ｎ−酸化物である。用語「複素環」の具体例は、ピラゾリルである。本発明の一形態において、「複素環」は、５または６個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環式の環であり、上記原子のうち少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは、特に他の規定がない限り、炭素または窒素に連結されており、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えらえていてもよく、環の硫黄原子は、酸化されてＳ−酸化物を形成してもよい。
【００１２】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」は、３〜１２個の原子を含む飽和、部分的に飽和、または不飽和の単環または二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えらえていてもよい。具体的には、「炭素環」は、５または６個の原子を含む単環式の環、または、９または１０個の原子を含む二環式の環である。「炭素環」に適した値としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）、インダニル、または、１−オキソインダニルが挙げられる。「炭素環」の具体例は、フェニルである。
【００１３】
「Ｃ１〜６アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「Ｃ１〜６アルコキシカルボニル」の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−、および、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、および、プロポキシが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイルアミノ」の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、および、プロピオニルアミノが挙げられる。「Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ここでａは、０〜２である）」の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、および、エチルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１〜６アルカノイル」の例としては、プロピオニル、および、アセチルが挙げられる。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ」の例としては、メチルアミノ、および、エチルアミノが挙げられる。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ」の例としては、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ、および、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノが挙げられる。「Ｃ２〜６アルケニル」の例は、ビニル、アリル、および、１−プロペニルである。「Ｃ２〜６アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニル、および、２−プロピニルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル、および、Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル、および、Ｎ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル」の例は、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル、および、エチルアミノカルボニルである。「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル、および、メチルエチルアミノカルボニルである。「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」の例は、メシル、エチルスルホニル、および、イソプロピルスルホニルである。「Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ」の例は、メシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、および、イソプロピルスルホニルアミノである。
【００１４】
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば、本発明の十分に塩基性の化合物の酸付加塩であり、例えば無機または有機酸との酸付加塩であり、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、本発明の十分に酸性の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または、生理学的に許容できるカチオンを生じさせる有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、または、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００１５】
式（Ｉ）で示される化合物のいくつかは、キラル中心、および／または、幾何異性中心（ＥおよびＺ異性体）を有していているものでもよく、当然ながら、本発明は、このようなＢ−Ｒａｆ阻害活性を有する光学的なジアステレオ異性体、および、幾何異性体全てを包含する。本発明はさらに、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性を有する式（Ｉ）で示される化合物のありとあらゆる互変異性型に関する。
【００１６】
また当然ながら、ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、溶媒和、加えて非溶媒和の形態、例えば水和物の形態で存在する可能性がある。当然ながら、本発明は、このようなＢ−Ｒａｆ阻害活性を有する溶媒和型全てを包含する。
【００１７】
不定の基の具体的な値は、以下の通りである。このような値は、必要に応じて、定義、請求項または、上記または下記で定義された実施態様のいずれかに従って用いてもよい。
環Ａは、炭素環である。
【００１８】
環Ａは、複素環であり；ここで、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ９から選択される基で置換されていてもよい。
環Ａは、炭素環または複素環である。
【００１９】
環Ａは、フェニル、または、ピリジルである。
環Ａは、フェニル、または、ピリダ−４−イルである。
環Ａは、フェニルである。
【００２０】
環Ａは、ピリジルである。
環Ａは、ピリダ−４−イルである。
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、複素環−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、または、複素環−Ｒ２７−から選択され；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ２７は、独立して、直接結合から選択され；
Ｒ２９は、Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００２１】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで：
Ｒ１２は、ハロ、または、シアノから選択される。
【００２２】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、メチル、イソプロピル、または、イミダゾリル−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１２は、フルオロ、シアノ、メチル、ジメチルアミノ、または、ピペラジニル−Ｒ２７−から選択され；および、ここで、前記ピペラジニルが、−ＮＨ−成分を含む場合、窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ２７は、独立して、直接結合から選択され；
Ｒ２９は、メチルから選択される。
【００２３】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、メチル、または、イソプロピルから選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；ここで：
Ｒ１２は、フルオロ、または、シアノから選択される。
【００２４】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、および、４−メチルイミダゾール−１−イルから選択される。
【００２５】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、および、１−メチル−１−シアノエチルから選択される。
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
【００２６】
ｎは、１である。
ｎは、２であり；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
Ｒ２は、水素である。
【００２７】
Ｒ３は、メチルである。
Ｒ４は、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロから選択され；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；
Ｒ３４は、水素である。
【００２８】
Ｒ４は、炭素における置換基であり、炭素環−Ｒ１８−から選択され；ここで：
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；および、
Ｒ３４は、水素である。
【００２９】
Ｒ４は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、または、シクロプロピル−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、フルオロから選択され；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；
Ｒ３４は、水素である。
【００３０】
Ｒ４は、炭素における置換基であり、シクロプロピル−Ｒ１８−から選択され；ここで：
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；および、
Ｒ３４は、水素である。
【００３１】
Ｒ４は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択される。
Ｒ４は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンである。
【００３２】
ｍは、０または１から選択される。
ｍは、０である。
ｍは、１である。
【００３３】
ｍは、２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよい。
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり、Ｘ２は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝である。
【００３４】
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ８）＝である。
Ｘ１は、−Ｎ＝であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ８）＝である。
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、Ｘ２は、−Ｎ＝である。
【００３５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；ここで、
Ｒ２３は、直接結合である。
【００３６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される。
Ｒ５は、水素である。
【００３７】
Ｒ６は、水素である。
Ｒ７は、水素である。
Ｒ８は、水素である。
【００３８】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
環Ａは、炭素環または複素環である。
【００３９】
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、複素環−Ｒ１１−から選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、または、炭素環−Ｒ１８−から選択され；ここで、Ｒ４は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり、Ｘ２は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、ハロ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、または、複素環−Ｒ２３−から選択され；
Ｒ１２は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、または、複素環−Ｒ２７−から選択され；さらに、前記複素環が−ＮＨ−成分を含む場合、その窒素は、任意に、Ｒ２９から選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ２７は、独立して、直接結合から選択され；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；
Ｒ２０は、ハロから選択され；
Ｒ２３は、直接結合であり；
Ｒ２９は、Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３４は、水素である。
【００４０】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
環Ａは、炭素環であり；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、ハロ、または、Ｃ１〜６アルキルから選択され；ここで、Ｒ１は、任意に、炭素が１個またはそれ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、炭素環−Ｒ１８−から選択され；
ｍは、０または１から選択され；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ１２は、ハロ、または、シアノから選択され；
Ｒ１８は、−Ｎ（Ｒ３４）−であり；および、
Ｒ３４は、水素である。
【００４１】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
環Ａは、フェニル、または、ピリダ−４−イルであり；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、１−メチル−１−シアノエチル、ジメチルアミノメチル、１−メチルピペラジン−４−イルメチル、および、４−メチルイミダゾール−１−イルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、フルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、シクロプロピルアミノ、および、トリフルオロメチルから選択され；
ｍは、０〜２から選択され；ここで、Ｒ４の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり、Ｘ２は、−Ｎ＝、または、−Ｃ（Ｒ７）＝であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、フルオロ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、アセチルアミノ、または、モルホリノから選択される。
【００４２】
従って、本発明のさらなる形態において、式（Ｉ）で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩（上記で示した通り）が提供され、式中：
環Ａは、フェニルであり；
Ｒ１は、炭素における置換基であり、フルオロ、トリフルオロメチル、および、１−メチル−１−シアノエチルから選択され；
ｎは、１または２から選択され；ここで、Ｒ１の値は、同一でもよいし、または異なっていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、炭素における置換基であり、シクロプロピルアミンであり；
ｍは、０または１から選択され；
Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ７）＝であり、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ８）＝であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素である。
【００４３】
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
本発明のその他の形態において、本発明の好ましい化合物は、実施例５、１１、１５、１６、１７、１９、２０、２１、２２もしくは２３に記載のいずれか一種、またはそれらの製薬上許容できる塩である。
【００４４】
本発明のその他の形態は、式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の製造方法を提供し、本方法（ここで、不定の基は、特に他の規定がない限り、式（Ｉ）で定義された通りである）は、以下を含む：
方法ａ）式（ＩＩ）で示されるアミンと、式（ＩＩＩ）で示される酸またはそれらの活性化された酸誘導体とを反応させること：
【００４５】
【化２】
2008528473.tif 000004
【００４６】
【化３】
2008528473.tif 000005
【００４７】
方法ｂ）式（ＩＶ）で示されるアミンと、式（Ｖ）で示される化合物とを反応させること（下記式中Ｌは、置換可能な基である）：
【００４８】
【化４】
2008528473.tif 000006
【００４９】
【化５】
2008528473.tif 000007
【００５０】
方法ｃ）式（ＶＩ）で示される化合物と、式（ＶＩＩ）で示されるアミンとを反応させること（下記式中Ｌは、置換可能な基である）：
【００５１】
【化６】
2008528473.tif 000008
【００５２】
【化７】
2008528473.tif 000009
【００５３】
方法ｄ）式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と、式（ＩＸ）で示される化合物とを反応させること（下記式中Ｌは、置換可能な基であり、下記式中Ｍは、有機金属化合物の試薬である）：
【００５４】
【化８】
2008528473.tif 000010
【００５５】
【化９】
2008528473.tif 000011
【００５６】
および、その後、必要に応じて：
ｉ）式（Ｉ）で示される化合物を、その他の式（Ｉ）で示される化合物に変換すること；
ｉｉ）全ての保護基を除去すること；
ｉｉｉ）製薬上許容できる塩を形成すること。
【００５７】
Ｌは、置換可能な基であり、適切なＬの値としては、クロロ、ブロモ、トシル、および、トリフルオロメチルスルホニルオキシが挙げられる。
Ｍは、有機金属化合物の試薬であり、適切なＭの値としては、有機ホウ素および有機スズ試薬が挙げられ、具体的にはＢ（ＯＲｚ）２であり（ここでＲｚは、水素、または、Ｃ１〜６アルキルである）、例えばＢ（ＯＨ）２であり；さらに、Ｓｎ（Ｒｙ）３であり（ここでＲｙは、Ｃ１〜６アルキルである）、例えばＳｎ（Ｂｕ）３である。
【００５８】
上記の反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。
方法ａ）アミンおよび酸は、適切なカップリング試薬の存在下で一緒にカップリングしてもよい。当業界既知の標準的なペプチドカップリング試薬、または、例えばカルボニルジイミダゾール、および、ジシクロヘキシル−カルボジイミドが、適切なカップリング試薬として用いることができ、これは、任意にジメチルアミノピリジン、または、４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下で、さらに、任意にトリエチルアミン、ピリジン、または、２，６−ジ−アルキル−ピリジン、例えば２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンのような塩基の存在下で行ってもよい。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、および、ジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行ってもよい。
【００５９】
適切な活性化された酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、および、活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界周知であり、例えばこれらは、塩基（例えば上述の塩基）の存在下で、適切な溶媒（例えば上述の溶媒）中で反応させてもよい。この反応は、都合のよい形態としては、−４０〜４０℃の範囲温度で行ってもよい。
【００６０】
式（ＩＩ）で示されるアミンは、スキーム１に従って製造することができる：
【００６１】
【化１０】
2008528473.tif 000012
【００６２】
式中、Ｒｘは、Ｒ４、または、水素であり、Ｌは、置換可能な基（上記で定義した通り）である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｅ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
【００６３】
方法ｂ）および方法ｃ）において、式（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物、ならびに、式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は、適切な触媒とリガンド、例えばそれぞれＰｄ２（ｄｂａ）３およびＢＩＮＡＰ、および、適切な塩基、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを利用したカップリングの化学的手法によって一緒に反応させることができる。このような反応は、通常、８０℃〜１００℃の範囲の加熱条件を必要とすることが多い。
【００６４】
式（ＩＶ）で示される化合物は、スキーム２に従って製造することができる：
【００６５】
【化１１】
2008528473.tif 000013
【００６６】
式（Ｖ）で示される化合物は、スキーム１に従って製造することができる。これは、式（ＩＩｄ）で示される化合物（これは、Ｌがクロロの式（Ｖ）で示される化合物である）の製造方法を説明する。当業者であれば当然と思われるが、スキーム１を改変することによって、Ｌが異なる値を有する式（Ｖ）で示されるその他の化合物を製造することもできる。
【００６７】
式（ＶＩ）で示される化合物は、スキーム３に従って製造することができる：
【００６８】
【化１２】
2008528473.tif 000014
【００６９】
スキーム１に、式（ＶＩＩ）で示される化合物の製造方法を示す。
式（ＩＶａ）および（ＶＩａ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
【００７０】
方法ｄ）において、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、適切な触媒を利用したカップリングの化学的手法によって一緒に反応させることができる。このような反応は当業界周知である。例えば、Ｍが有機ホウ素基である場合、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、および、適切な塩基、例えば炭酸ナトリウムを利用することができる。Ｍが有機スズ試薬である場合、触媒としてＰｄ（ＰＰｈ３）４を利用することができる。このような反応は適切な溶媒中で起こり、加熱条件を必要とする場合がある。
【００７１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム４に従って製造することができる：
【００７２】
【化１３】
2008528473.tif 000015
【００７３】
式（ＶＩＩＩａ）および（ＩＸ）で示される化合物は、市販の化合物であるか、もしくは文献において既知のものでもよく、または、当業界既知の標準的な方法によって製造してもよい。
【００７４】
当然のことながら、本発明の化合物において特定された様々な環の置換基は、上述の方法の前に、またはその直後に、そのようにして本発明の方法の形態に含まれるように、標準的な芳香族置換反応によって導入してもよいし、または、従来の官能基の修飾によって作製してもよい。このような反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および、置換基の酸化が挙げられる。このような手法の試薬および反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の具体例としては、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；および、ハロゲノ基の導入が挙げられる。修飾の具体例としては、例えばニッケル触媒を用いた接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または、塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いた処理；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００７５】
また当然ながら、本明細書で述べられた反応のうちいくつかにおいて、化合物中のいずれかの感受性の基を保護することが必要であるか、または望ましい場合がある。保護が必要であるか、または望ましい場合、適切な保護方法は当業者既知である。標準的な技法に従って従来の保護基を用いてもよい（説明としては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ），１９９１を参照）。従って、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基が含まれる場合、本明細書で述べられた反応のうちいくつかでそのような基を保護することが望ましい場合がある。
【００７６】
アミノまたはアルキルアミノ基に適切な保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、具体的にはアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、または、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々である。従って、例えば、アシル基、例えばアルカノイル、または、アルコキシカルボニル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アシル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル基は、例えば、塩化水素酸、硫酸またはリン酸、または、トリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた処理によって除去してもよいし、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル基は、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって、または、ホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）のようなルイス酸を用いた処理によって除去してもよい。一級アミノ基に適切なその代わりの保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、または、ヒドラジンを用いた処理によって除去してもよい。
【００７７】
ヒドロキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アロイル基、例えばベンゾイル、または、アリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に関する脱保護条件は、必然的に、保護基の選択に応じて様々であると予想される。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基を用いた加水分解によって除去することもできる。あるいは、アリールメチル基、例えばベンジル基は、例えば、パラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【００７８】
カルボキシ基に適した保護基は、例を挙げれば、エステル化基、例えばメチルまたはエチル基であり、これらは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去してもよく、または、例えばｔ−ブチル基であり、これは、例えば、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸を用いた処理によって除去してもよく、または、例えばベンジル基であり、これは、例えばパラジウムを担持した炭素のような触媒上での水素添加によって除去してもよい。
【００７９】
保護基は、化学技術において周知の従来技術を用いて合成中のいずれの都合のよい段階で除去してもよい。
上述したように、本発明で定義された化合物は、抗癌活性を有するが、この活性は、本化合物のＢ−Ｒａｆ阻害活性に起因すると考えられる。これらの特性は、例えば以下に記載の手順を用いて評価することができる。
【００８０】
Ｂ−ＲａｆのインビトロのＥＬＩＳＡ分析
酵素結合免疫吸着検査法（ＥＬＩＳＡ）分析様式を用いて、精製したヒト組換え野生型Ｈｉｓ−Ｂ−Ｒａｆプロテインキナーゼの活性を、ヒト組換え体で精製されたＨｉｓ由来の（タグをはずした）ＭＥＫ１である、Ｂ−Ｒａｆ基質のリン酸化を測定して、インビトロで決定した。この反応は、２．５ｎＭのＢ−Ｒａｆ、０．１５μＭのＭＥＫ１、および、１０μＭのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を、４０ｍＭのＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸ヘミナトリウム塩（ｈｅｍｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）（ＨＥＰＥＳ）、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、および、０．２ＭのＮａＣｌ（１×ＨＥＰＥＳ緩衝液）中で、化合物を様々な濃度で用いて、または用いないで、３８４ウェルプレート中、総反応体積２５μｌで利用した。Ｂ−Ｒａｆおよび化合物を、１×ＨＥＰＥＳ緩衝液中で２５℃で１時間プレインキュベートした。１×ＨＥＰＥＳ緩衝液中のＭＥＫ１およびＡＴＰの添加によって反応を開始させ、２５℃で５０分間インキュベートし、１×ＨＥＰＥＳ緩衝液中の１７５ｍＭのＥＤＴＡ（最終濃度５０ｍＭ）１０μｌの添加によって反応を止めた。次に、この分析混合物５μｌを、１×ＨＥＰＥＳ緩衝液中の５０ｍＭのＥＤＴＡにで１：２０に希釈し、３８４ウェルの黒色の高タンパク質結合プレートに移し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、０．１％トゥイーン２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）（ＴＢＳＴ）を含むトリス緩衝食塩水中で洗浄し、５０μｌのスーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ，ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ））で２５℃で１時間ブロックし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳで１：１０００に希釈したウサギポリクローナル抗リン酸ＭＥＫ抗体（セル・シグナリング（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ））５０μｌと２５℃で２時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄し、ＴＢＳで１：２０００に希釈したヤギ抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ結合抗体（セル・シグナリング）５０μｌと２５℃で１時間インキュベートし、ＴＢＳＴで洗浄した。５０μｌの蛍光性のペルオキシダーゼ基質（カンタブル（Ｑｕａｎｔａｂｌｕ）−ピアース）を添加し、４５〜６０分間インキュベートした後、５０μｌのカンタブルストップ（ＱｕａｎｔａｂｌｕＳＴＯＰ，ピアース）を添加した。テカン（ＴＥＣＡＮ）のウルトラプレートリーダーを用いて、青色の蛍光生成物を、励起３２５、および、発光４２０で検出した。データをグラフ化し、エクセル・フィット（Ｅｘｃｅｌ  Ｆｉｔ；マイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ））を用いてＩＣ５０を計算した。
【００８１】
上記のインビトロの分析で試験したところ、本発明の化合物は、３０μＭ未満の活性示した。例えば、以下の結果を得た：
【００８２】
【表１】
2008528473.tif 000016
【００８３】
本発明のさらなる形態によれば、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８４】
本組成物は、経口投与に適した形態であってもよく、例えば錠剤またはカプセルであり、非経口の注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液など）に適した形態であってもよく、例えば滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり、局所投与に適した形態であってもよく、例えば軟膏またはクリームであり、または、直腸内投与に適した形態であってもよく、例えば坐剤である。
【００８５】
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で従来の賦形剤を用いて製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、通常、温血動物に、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量で投与されると予想され、通常この量で治療上有効な量が提供される。好ましくは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量が用いられる。しかしながら、１日用量は、必然的に、治療される宿主、具体的な投与経路、および、治療される疾患の重症度に応じて様々であると予想される。従って、最適な用量は、患者それぞれの治療にあたる医師によって決定してもよい。
【００８６】
本発明のさらなる形態によれば、ヒトまたは動物の体を治療によって処置する方法に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００８７】
我々は、本発明で定義された化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、有効な抗癌剤であり、このような抗癌特性は、それらのＢ−Ｒａｆ阻害特性に起因すると考えられることを発見した。従って、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆが単独で介在する、または、部分的に介在する病気または病状の治療において有用であると予想され、すなわちこのような治療が必要な温血動物においてＢ−Ｒａｆ阻害作用を生産する化合物を用いることができる。
【００８８】
従って、本発明の化合物は、Ｂ−Ｒａｆの阻害を特徴とする癌の治療方法を提供し、すなわち、Ｂ−Ｒａｆの阻害が単独で介在する、または、部分的に介在する抗癌作用を生じさせる化合物を用いることができる。
【００８９】
Ｂ−Ｒａｆにおける突然変異の活性化が、これらに限定されないが黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸、卵巣および肺癌など多くのヒトの癌において観察されていることから、このような本発明の化合物は多様な抗癌特性を有すると予想される。従って、本発明の化合物は、これらの癌に対して抗癌活性を有すると予想される。加えて、本発明の化合物は、各種の白血病、リンパ球系腫瘍および充実性腫瘍、例えば肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓のような組織における癌腫および肉腫に対する活性を有することも予想される。具体的には、このような本発明の化合物は、例えば皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有効に遅延させることが予想される。より具体的には、このような本発明の化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩は、Ｂ−Ｒａｆに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、具体的にはそれらの増殖や蔓延に関してＢ−Ｒａｆに有意に依存する腫瘍（例えば、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣のある種の腫瘍など）の増殖を阻害することが予想される。具体的には、本発明の化合物は、黒色腫の治療において有用である。
【００９０】
従って、本発明のこの形態によれば、医薬品として使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
本発明のさらなる形態によれば、温血動物（例えばヒト）におけるＢ−Ｒａｆ阻害作用の生産に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
【００９１】
本発明のこの形態によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用する医薬品の製造における、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の使用が提供される。
【００９２】
本発明のさらなる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための医薬品の製造における、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩が提供される。
【００９３】
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）におけるＢ−Ｒａｆ阻害作用を生産する方法が提供され、本方法は、前記動物に、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩の有効量を投与することを含む。
【００９４】
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、このような治療が必要な温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせる方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
【００９５】
本発明のこの形態のさらなる特徴によれば、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療が必要な温血動物（例えばヒト）におけるそれらの治療方法が提供され、本方法は、前記動物に、有効量の上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を投与することを含む。
【００９６】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）におけるＢ−Ｒａｆ阻害作用の生産に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用を生じさせるのに使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
本発明のさらなる形態において、温血動物（例えばヒト）において、黒色腫、甲状腺乳頭癌、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ球系腫瘍、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓における癌腫および肉腫、ならびに、皮膚、結腸、甲状腺、肺および卵巣の原発性および再発性の充実性腫瘍の治療に使用するための、上記で定義された式（Ｉ）で示される化合物、またはそれらの製薬上許容できる塩を製薬上許容できる希釈剤またはキャリアーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９９】
上記で定義されたＢ−Ｒａｆ阻害治療は、単独療法として施してもよいし、または、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術、または、放射線治療、または、化学療法を併用してもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの抗癌剤の１種またはそれ以上を含んでいてもよい：−
（ｉ）内科的腫瘍学的手法で用いられるような抗増殖性／抗新生物薬、および、それらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、および、ニトロソウレア類）；代謝拮抗物質（例えば、抗葉酸剤、例えばフルオロピリミジン様５−フルオロウラシル、および、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、および、ヒドロキシ尿素；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、および、ミトラマイシン）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、ならびに、タキソイド様タキソールおよびタキソテール）；および、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシド、および、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、および、カンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制性剤、例えば抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、および、ヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、および、ブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、および、エキセメスタン）、および、５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する物質（例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタット、および、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化因子受容体の機能の阻害剤）；
（ｉｖ）増殖因子の機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤としては、以下が挙げられる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）］、および、抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、および、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ，ＯＳＩ−７７４）、および、６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３））、例えば、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、および、例えば、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［アバスチン（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）］、化合物、例えば国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、および、ＷＯ９８／１３３５４で開示されたもの）、および、その他のメカニズムによって作用する化合物（例えば、リノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、および、アンギオスタチン）；
（ｖｉ）血管に障害を与える物質、例えばコンブレタスタチンＡ４、ならびに、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、および、ＷＯ０２／０８２１３で開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記で列挙した標的を対象とする療法、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば、異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３、または、異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子−酵素プロドラッグ療法）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または、細菌のニトロレダクターゼ酵素を用いたアプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線治療に対する患者の耐性を高めるアプローチなど；
（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボおよびインビボでのアプローチ、例えば、サイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞のようなトランスフェクションされた免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いたアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチなど；
（ｘ）細胞周期阻害剤、例えばＣＤＫ阻害剤（例えばフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ））、および、その他の細胞周期チェックポイントの阻害剤（例えば、チェックポイントキナーゼ）；オーロラキナーゼおよび有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するその他のキナーゼの阻害剤（例えば、有糸分裂キネシン）；および、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ならびに、
（ｘｉ）エンドセリンアンタゴニスト、例えばエンドセリンＡアンタゴニスト、エンドセリンＢアンタゴニスト、および、エンドセリンＡおよびＢアンタゴニスト；例えばＺＤ４０５４、および、ＺＤ１６１１（ＷＯ９６４０６８１）、アトラセンタン、および、ＹＭ５９８。
【０１００】
このような併用治療は、個々の治療成分の同時の、連続的な、または、別々の投与方法のいずれで達成してもよい。このような組み合わせ製品において、本発明の化合物は、上記で説明されている用量範囲内で用いられ、その他の製薬的に活性な物質は、その承認された用量の範囲で用いられる。
【０１０１】
また、式（Ｉ）で示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩は、治療薬におけるそれらの使用に加えて、新しい治療剤の探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物でＢ−Ｒａｆ阻害剤の作用を評価するためのインビトロおよびインビボの試験系の開発および標準化における薬理学的な手段としても有用である。
【０１０２】
上記のその他の医薬組成物、製造工程、方法、使用および医薬品製造の特徴において、本明細書で説明されている本発明の化合物の代替物や好ましい実施態様も適用される。
実施例
以下、下記の非限定的な実施例を用いて本発明を説明するが、ここで、特に他の指定がない限り以下の通りとする：
（ｉ）温度は、セルシウス度（℃）で示される；操作は室温または周囲温度で行われ、周囲温度とは、１８〜２５℃の範囲温度であり；
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）で、６０℃以下の槽温度で行った；
（ｉｉｉ）一般的に、反応経過はＴＬＣに従い、反応時間は説明のためだけに示した；
（ｉｖ）最終産物は、条件を満たしたプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、および／または、マススペクトルデータを有していた；
（ｖ）収量は、説明のためだけに示したが、この収量は、必ずしも念入りなプロセス開発により得ることができる値ではない；より多くの材料が必要な場合、製造を繰り返した；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示してある場合、主要な特徴を示すプロトンのデルタ値の形態であり、この値は、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、特に他の指定がない限り溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて４００ＭＨｚで測定された；
（ｖｉｉ）化学記号は、それらの通常の意味を有する；ＳＩ単位および記号が用いられる；
（ｖｉｉｉ）溶媒比は、体積：体積（ｖ／ｖ）という単位で示される；および、
（ｉｘ）マススペクトルは、化学イオン化（ＣＩ）様式で、直接接触プローブを用いて、７０電子ボルトの電子エネルギーで行った；ここで、指定されたイオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）、または、エレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって実行された；ｍ／ｚ値を示した；一般的に、親物質の質量を示すイオンのみを報告した；および、特に他の指定がない限り、示された質量イオンは（ＭＨ）＋であり；
（ｘ）合成が、それ以前の実施例で説明されている合成と類似していると説明される場合、用いられる量は、それ以前の実施例で用いられた量のミリモル単位の相対的に等しい量であり；
（ｘｉ）以下の略語を使用した：
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物であり；
Ｐｄ（ＰＰｈ）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり；
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩であり；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンであり；
ＢＩＮＡＰは、（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり；
ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
ＨＯＢｔは、ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；および、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
（ｘｉｉ）「ＩＳＣＯ」は、１２ｇおよび４０ｇの予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、イスコ社（ＩＳＣＯ，Ｉｎｃ，４７００スーペリアストリート，リンカーン，ネブラスカ州，ＵＳＡ．）から入手した製造元の説明書に従って用いられる；および、
（ｘｉｉｉ）バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）は、予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いた順相フラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、これは、バイオタージＡＢ・アンド・バイオシステムズ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，クングスガタン７６，ＳＥ−７５３  １８ウプサラ，スウェーデン）から入手した製造元の説明書に従って用いられる。
【０１０３】
実施例１
Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法８；０．１０４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−アミン（０．０５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２８４ｇ，８７６ｍｍｏｌ）、および、ＢＩＮＡＰ（１８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、濃縮し、逆相半分取用ＨＰＬＣによって精製した。NMR (300 MHz) 10.54 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.76-8.92 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 8.24-8.34 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 2.25 (s, 3H); m/z 450。
【０１０４】
実施例２〜３
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例１の手順によって製造した。
【０１０５】
【表２】
2008528473.tif 000017
【０１０６】
実施例４
３−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−［３−（６−シクロプロピルアミノ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−フェニル］ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１２；１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および（６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミン（方法１５；８８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌのＮＭＰ溶液（２．０ｍｌ）を、マイクロ波管に入れ、１４０℃で２時間加熱した。得られた暗い色の混合物をＥｔＯＡｃと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、茶色の固体を得て、これを逆相半分取用ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／水）で精製し、所望の生成物を得た。NMR (300 MHz): 10.29 (s, 1H), 8.75-8.84 (m, 2H), 8.66-8.71 (m, 1H), 8.29-8.43 (m, 2H), 8.01-8.12 (m, 2H), 7.89-7.97 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.78-6.00 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.72-1.79 (s, 6H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.46-0.53 (m, 2H); m/z 504。
【０１０７】
実施例５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−メチルフェニル）ベンズアミド
１，４−ジオキサン（３ｍｌ）、および、水（１ｍｌ）中の、Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１７；０．１００ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５８５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１０２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．０１４ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、逆相半分取用クロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.31 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.94 (d, 1H) 8.41 (d, 1H) 8.35 (d, 1H) 8.06-8.15 (m, 2H) 7.94-8.00 (m, 1H) 7.87 (d, 1H) 7.65-7.73 (m, 1H) 7.42-7.59 (m, 2H) 7.20-7.29 (m, 1H) 6.70 (d, 1H) 3.78 (s, 3H) 2.18 (s, 3H) 1.68 (s, 6H); m/z 479。
【０１０８】
実施例６〜１６
以下の化合物を、Ｎ−｛３−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１７）、および、適切なＳＭを用いて実施例５に記載の手順によって製造した。
【０１０９】
【表３】
2008528473.tif 000018
【０１１０】
【表４】
2008528473.tif 000019
【０１１１】
実施例１７
Ｎ−［３−（２，５’−ビピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルフェニル］−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（方法２７；１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ３−２，５’−ビピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン（方法２０；９７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．２５ｍｌ，１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（２０５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応を１０％ＮａＯＨで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質をＮａＣｌ（飽和溶液）で乾燥させ、続いてＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、減圧下で除去した。残留物を逆相半分取用クロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を得た。NMR (300 MHz): 10.75 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.41 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33-8.45 (m, 3H), 8.17-8.22 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); m/z 531。
【０１１２】
実施例１８〜２１
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて実施例１７の手順によって製造した。
【０１１３】
【表５】
2008528473.tif 000020
【０１１４】
実施例２４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（６−メチル−２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド塩酸塩
１−ブタノール（８ｍｌ）中の、４−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−３−イルピリミジン（方法３６；０．１３０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、および、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１２；０．１３０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（０．３８３ｍｌ，２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で２４時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相半分取用ＨＰＬＣで精製し、２２ｍｇの表題の化合物を黄色の固体として得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.95 (m, 2H), 7.60-8.15 (m, 9H), 7.40 (d, 1H), 6.77 (s, br, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 463。
【０１１５】
実施例２５〜２９
以下の化合物を、Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（方法１２）、および、適切なＳＭを用いて実施例２４に記載の手順によって製造した。
【０１１６】
【表６】
2008528473.tif 000021
【０１１７】
出発原料の製造
方法１
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（２５ｍｌ）、および、水（１ｍｌ）中の、メチル−３−（ブロモメチル）安息香酸塩（１３．５ｇ，５８．９ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムシアニド（４．３３ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、７．２ｇ（７０％）の無色の油を得た。NMR: 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); m/z 175。
【０１１８】
方法２
以下の化合物を、シアン化ナトリウムと適切な出発原料を用いて方法１の手順によって製造した。
【０１１９】
【表７】
2008528473.tif 000022
【０１２０】
方法３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル
３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル（方法１；７．２ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％のミネラルオイル溶液，４．９ｇ，１２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。ヨウ化メチル（７．６８ｍｌ，１２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加した。この反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応を、水（２００ｍｌ）で止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、５．５ｇ（６６％）の無色の油を得た。NMR: 8.05 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.62 (s, 6H); m/z 203。
【０１２１】
方法４
以下の化合物を、ヨウ化メチルと適切な出発原料を用いて方法３の手順によって製造した。
【０１２２】
【表８】
2008528473.tif 000023
【０１２３】
方法５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１）１００ｍｌ中の、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルエステル（方法３；５．５ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１．９５ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）水溶液２０ｍｌで処理した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた溶液を水で希釈し、次に１０％ＨＣｌでｐＨ１〜３に酸性化した。得られた白色の固体（４．８３ｇ，９４％）をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。NMR: 13.00 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 1.60 (s, 6H); m/z 189。
【０１２４】
方法６〜７
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法５の手順によって製造した。
【０１２５】
【表９】
2008528473.tif 000024
【０１２６】
方法８
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル塩化物（０．７８ｍｌ，５．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルアニリン（０．７４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、および、トリエチルアミン（１．６５ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。この混合物を２５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を、１ＮのＨＣｌ、１０％ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた；ｍ／ｚ３５９。
【０１２７】
方法９
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法８の手順によって製造した。
【０１２８】
【表１０】
2008528473.tif 000025
【０１２９】
方法１０
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、４−メチル−３−ニトロアニリン（２．７４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法５；３．４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６．９ｇ，３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ，１８ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｇ，２７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、続いて、水とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーで精製し、４．４ｇ（５３％）を得た。NMR (400 MHz): 10.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.40-7.95 (m, 6H), 3.20 (s, 3H), 1.65 (s, 6H); m/z 324。
【０１３０】
方法１１
以下の化合物を、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（方法５）、および、適切な出発原料を用いて方法１０の手順によって製造した。
【０１３１】
【表１１】
2008528473.tif 000026
【０１３２】
方法１２
Ｎ−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド
ヒドラジン水和物（１００ｍｌ）、および、エタノール（１００ｍｌ）中の、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）ベンズアミド（方法１０；４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、および、５％パラジウムを担持した炭素の懸濁液を８０℃で１２時間撹拌した。パラジウム／炭素をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、３．７ｇ（９１％）のオレンジ色のゴムを得た。NMR (400 MHz): 9.95 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.85 (s, 6H); m/z 294。
【０１３３】
方法１３
２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４，６−ジオール
３−ピリジルアミジン塩酸塩（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の溶液に、マロン酸ジエチル（１．９２ｍｌ，１２．７ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（０．５Ｍ，７６．２ｍｌ，３８．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ１９１。
【０１３４】
方法１４
４，６−ジクロロ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン
２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４，６−ジオール（１．０ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の溶液に、ジメチルアミノアニリン（０．９ｍｌ，７．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗い色の溶液を１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を茶色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた；ｍ／ｚ２２７。
【０１３５】
方法１５
（６−クロロ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミン
４，６−ジクロロ−２−ピリジン−３−イル−ピリミジン（方法１４；１．０ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ，８．８４ｍｍｏｌ）、および、シクロプロピルアミン（１．０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で８８時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機物質をブライン、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。蒸発させて、茶色の固体を得た。クロマトグラフィー（バイオタージ（ＢｉｏｔａｇｅO），２５Ｍカラム，ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの２５％〜４０％の直線状の濃度勾配によってＳｉＯ２溶出）で精製して、所望の生成物をオフホワイト色の固体として得た（３２０ｍｇ）；ｍ／ｚ２４７。
【０１３６】
方法１６
２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン
２−メチル−５−ニトロアニリン（１６．３４ｇ，０．１０７ｍｏｌ）を、１−ブタノール（２５０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（４６．００ｇ，０．１０７ｍｏｌ）、および、ＤＩＥＡ（５６．０ｍｌ，０．３２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、この反応混合物を１２０℃で７日間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ｍ／ｚ２６５。
【０１３７】
方法１７
以下の化合物を、方法１６の手順によって、ジクロロピリミジンと適切な出発原料を用いて製造した。
【０１３８】
【表１２】
2008528473.tif 000027
【０１３９】
方法１８
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２，５’−ビピリミジン−４−アミン
１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）、および、水（１５ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（方法１６；１．２５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．８８ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９６ｇ，１４．１６ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（０．２７３ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ４０２。
【０１４０】
方法１９
以下の化合物を、２−クロロ−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−４−アミン（方法１６）と適切な出発原料を用いて方法１８の手順によって製造した。
【０１４１】
【表１３】
2008528473.tif 000028
【０１４２】
方法２０
Ｎ３−２，５’−ビピリミジン−４−イル−４−メチルベンゼン−１，３−ジアミン
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２，５’−ビピリミジン−４−アミン（方法１８；０．９０ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．９９ｍｌ，２０．４４ｍｍｏｌ）、および、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０９ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）中で混合し、この反応液を８５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ２７９。
【０１４３】
方法２１
以下の化合物を、ヒドラジン水和物と適切な出発原料を用いて方法２０の手順によって製造した。
【０１４４】
【表１４】
2008528473.tif 000029
【０１４５】
方法２２
４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＫＯＨ（８４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）の溶液を２５℃で３０分間撹拌した。上記のスラリーを、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸（３０６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を１５分間撹拌し、この混合物にヨードメタン（４２６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２５℃で２時間撹拌し、続いて水でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、表題の化合物３２７ｍｇ（１００％）を油として得た。NMR: 8.10 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); m/z 218。
【０１４６】
方法２３
４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
ＣＣｌ４（１０ｍｌ）中の、４−メチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法２２；０．３２７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、および、過酸化ベンゾイル（０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、３時間加熱還流した。この反応混合物を２５℃に冷却し、シリカゲルのパッドによってろ過し、ＤＣＭで洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、粗生成物を、ＩＳＣＯシステムを利用したカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、２５２ｍｇ（５６．５％）を得た。NMR: 7.70-8.25 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); m/z 297。
【０１４７】
方法２４
メチル４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）安息香酸塩
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法２３；０．２５２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（１９３ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（２３５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をシリカゲル上にローディングし、ＩＳＣＯシステム（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を利用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、１７２ｍｇ（６１．５％）を得た。ｍ／ｚ３１７。
【０１４８】
方法２５
以下の化合物を、４−ブロモメチル−３−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（方法２３）と適切な出発原料を用いて方法２４の手順によって製造した。
【０１４９】
【表１５】
2008528473.tif 000030
【０１５０】
方法２６
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍｌ）の溶液に、２−メチルイミダゾール（６．５ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１４５℃で１５時間撹拌した。この反応液を室温に冷却させ、５０ｍｌのブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、４．０ｇ（６１％）の表題の化合物を白色の固体として得た。ｍ／ｚ２５１。
【０１５１】
方法２７
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（方法２６；１８０ｍｇ，０．７１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）の溶液に、１ＭのＮａＯＨ溶液７ｍｌを添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応を室温に冷却し、濃ＨＣｌをｐＨ３になるまで慎重に添加してクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、８１６ｍｇ（７４％）の表題の化合物を黄色の固体として得て、これをそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ２７１。
【０１５２】
方法２８
２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３．５ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１．００ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、および、２−メチルプロパンニトリル（２．４８ｇ，３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１１５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物を無色の油として得た（６０％）。ｍ／ｚ１６１。
【０１５３】
方法２９
２−（１−シアノ−１−メチルエチル）イソニコチン酸
還流冷却器を備えた５０ｍｌの三つ口フラスコに、磁気撹拌子、２−メチル−２−（４−メチルピリジン−２−イル）プロパンニトリル（方法２８；０．８７０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、および、水（１５ｍｌ）を入れた。この反応混合物を６０℃に加熱し、ＫＭｎＯ４（４．３ｇ，２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を２時間加熱還流し、けいそう土のベッドを通過させてろ過した。１ＮのＨＣｌを慎重に添加してｐＨを４に調節し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍｌ）。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、未精製の反応生成物を得て、これを、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を用いて４０ｇのＳｉＯ２で精製し、０．７００ｇの表題の化合物を白色の固体として得た（６８％）ｍ／ｚ１９１。
【０１５４】
方法３０
５−ブロモ−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
１ＭメチルアミンのＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１．０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）を６０℃で４時間振盪した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ１８９。
【０１５５】
方法３１
Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド
無水酢酸（２．１ｍｌ，２２．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（２．６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）、および、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２２ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。この反応混合物を、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。この反応を水で止め、得られた溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ（飽和溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物を得た。ｍ／ｚ２１７。
【０１５６】
方法３２
Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（方法３１；０．４５０ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．５８５ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６１６ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７７ｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物をけいそう土でろ過し、減圧下で濃縮し、残留物をそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ２６３。
【０１５７】
方法３３〜３５
以下の化合物を、適切な出発原料を用いて方法３２の手順によって製造した。
【０１５８】
【表１６】
2008528473.tif 000031
【０１５９】
方法３６
４−クロロ−６−メチル−２−ピリジン−３−イルピリミジン
エタノール（１０ｍｌ）中の塩酸ニコチンアミジン（０．４３７ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．１６２ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、および、アセト酢酸メチル（０．３４８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応液を減圧下で濃縮し、トルエン（１５ｍｌ）に溶解させた。オキシ塩化リン（１ｍｌ）を添加し、この反応液を１２０℃で３時間加熱した。氷槽を用いて室温に冷却した後に、過量のオキシ塩化リンを１ＮのＮａＯＨで中和した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）、水、および、ＮａＣｌ（飽和溶液）で洗浄した。有機物質を減圧下で除去し、未精製の残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題の化合物をオレンジ色の油として得た（４０％）。NMR (400 MHz): 9.45 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H);m/z 206。
【０１６０】
方法３７〜４１
以下の化合物を、方法３６の手順によって製造したを用いて塩酸ニコチンアミジン、および、適切な出発原料。
【０１６１】
【表１７】
2008528473.tif 000032
【０１６２】
方法４２
（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（１．１４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液を、Ａｒ下、０℃で、ＢＨ３（１．０ＭのＴＨＦ溶液，８．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ，１．５当量）を一滴ずつ用いて処理した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、１２時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％ＮａＯＨで洗浄し、続いてＮａＣｌ（飽和溶液）とＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ２８４。
【０１６３】
方法４３
３−ブロモ−５−フルオロベンジルメタンスルホン酸塩
無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（方法４２；１．０７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ，７．８３ｍｍｏｌ，１．５当量）、および、塩化メタンスルホニル（０．５ｍｌ，６．２６ｍｍｏｌ，１．２当量）をそれぞれ添加した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、続いてＮａＣｌ（飽和溶液）とＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物をそれ以上精製しないで用いた。ｍ／ｚ２０８。
【０１６４】
方法４４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−５−フルオロ安息香酸
−７８℃、Ａｒ下で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（方法４；２５８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＬｉ（１．７Ｍのペンタン溶液、２．１３ｍｍｏｌ，２．０当量）で処理した。この反応液を１５分間撹拌し、続いてこの反応混合物にＣＯ２（気体）を通して泡立てた。１０分間後、この反応を１０％ＮａＯＨで止め、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物質をＮａＣｌ（飽和溶液）とＮａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させ、続いて減圧下で除去した。ｍ／ｚ２０８。
【国際調査報告】
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