(57)【要約】  本発明は、ステロイドホルモン核内受容体の活性化に関連する疾患または障害を処置または予防する化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008508314.tif 000164
［式中、
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで、任意のアルキレンは環化していてよく、そしてＬのアルキレンまたはアルケニレンは、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９により置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択され；ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ５およびＲ７は、独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各Ｘは、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各Ｒ１０は、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；ここでＲ１０は、上記のとおりである；
ただし、ｎが０のとき、Ｒ６が、式ＩＩ：
【化２】
2008508314.tif 000165
｛式中、ＡおよびＢは、独立にＯ、Ｓ、ＣおよびＮＲ１０から選択され；ここでＲ１０は、上記のとおりである。｝
ではない。］
の化合物；ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
ｎが、０および１から選択され；
Ｙが、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚが、ＯおよびＳから選択され；
Ｌが、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで任意のアルキレンが環化していてよく、そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９で置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９が、水素ならびにＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択され；ここでＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールが、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＲ６から選択され；
Ｒ５およびＲ７が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ６が、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ（alkthio）、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各々のＸが、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各々のＲ１０が、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；そしてＲ１０が上記のとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素、ハロ、メチルおよびＲ６から選択され；そしてＲ７が、水素およびメチルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−チオキサンテン、６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、ナフチル、チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルから選択され；ここでＲ１０が、所望により独立にハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル−カルボニル−オキシ、メトキシ、シアノ、エチル、アセチル、メトキシ−カルボニル、アミノ、アミノ−スルホニル、メチル−カルボニル−メチル、ジメチル−アミノ、ジメチルアミノ−スルホニル、ヒドロキシ−メチルおよびシアノ−メチルから選択される１から３個の基で置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
６−（２−ｏ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，２−ジフェニル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−エチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル；６−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メトキシ−３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル；６−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアルデヒド；８−フルオロ−６−（２−ｏ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛２−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−ビニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−フェニル−プロペニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フェニル−アクリル酸メチルエステル；６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３；６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｍ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；２−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；｛３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−アセトキシ３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；３−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−アセチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；｛４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−ｍ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアミド；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸５−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドル−３−イルエステル；６−［２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトアミド；６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メチル−２−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアルデヒド；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；８−メチル−６−［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インドル−５−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル；８−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｏ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−（３−フェニル−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾフラン−５−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；８−メチル−６−（２−ｏ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；８−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；｛３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ビフェニル−３−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸２−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ヒドロキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−［２−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−５−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−ｍ−トリル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；［３−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−アセトニトリル；７−フルオロ−６−ｏ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−ｐ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；８−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；２−フルオロ−４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンズアルデヒド；４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；２−メチル−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；２−メチル−４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；８−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−６−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；８−クロロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｚ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｚ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ヒドロキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チオキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４，４−ジメチル−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）メチル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−［４−フルオロ−８−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−ｍ−トリルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３
−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−２−イル］−アセトニトリル；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−チオフェン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−アセチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，５−ジメチル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｍ−トリル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−チオフェン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−２−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−チオフェン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−ニコチノニトリル；６−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−トリフルオロメチル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ヒドロキシメチル−チアゾル−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ピラジン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５，８−ジメチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾル−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；３，４−ジヒドロ−７−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾル−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−（エチルアミノ）フェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−（３−（４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾル−２−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（３−（４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾル−２−イル）フェニル）スルホンアミド；６−（２−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−５，８−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５，８−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（ジベンジルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；３−オキソ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル；６−（２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メタンスルホニル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−アセチル−６−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−［３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；および６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される賦形剤とともに治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
動物に治療有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、ステロイド核内ホルモン受容体活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる、動物における疾患の処置法。
【請求項８】
異常ステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である、動物における疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互関連
本明細書は２００４年７月２８日に出願のＵ．Ｓ．仮出願特許出願番号６０／５９２，０７６の優先権主張をする。該出願の全記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
【０００２】
本発明は、ステロイドホルモン核受容体の活性化に関連する疾患または障害を処置または予防するための化合物、このような化合物を含む医薬組成物、およびこのような化合物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ステロイドホルモン受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのサブセットを示す。その天然の状態で受容体と複合体である同種のリガンドにより名付けられたため、ステロイドホルモン核内受容体は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）を含む。ＭＲは、上皮組織、心臓、腎臓、脳、血液組織および骨で発現する。アルドステロンはＭＲの内在性リガンドであり、主に副腎、心臓、脳および血管で合成される。いくつかの有害事象、例えば：ナトリウム／水貯留、腎臓線維症、血管炎症、血管線維症、内皮機能障害、冠状動脈炎症、冠血流量の減少、心室性不整脈、心筋線維症、心室肥大および心臓血管系、主に心臓、血管および腎臓への直接的損傷は、アルドステロンに起因する。全ての標的臓器のアルドステロン活性は、ＭＲ受容体の活性化を介する。ＧＲはほとんど全ての組織および臓器系で発現し、中枢神経系の機能の完全性および心臓血管、代謝ならびに免疫ホメオスタシスの維持に重要である。
【０００４】
本発明の新規化合物は、ステロイドホルモン核内受容体活性を調節し、それゆえ異常ステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である、疾患の処置に有用であると期待されている。
【発明の開示】
【０００５】
本発明の概要
第１の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008508314.tif 000002
［式中、
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで、任意のアルキレンは環化していてよく、そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９により置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択され；ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ５およびＲ７は、独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各Ｘは、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各Ｒ１０は、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；そしてＲ１０は、上記のとおりである；
ただし、ｎが０のとき、Ｒ６が、式ＩＩ：
【化２】
2008508314.tif 000003
｛式中、ＡおよびＢは、独立にＯ、Ｓ、ＣおよびＮＲ１０から選択され；ここでＲ１０は、上記のとおりである。｝
ではない。］
の化合物；Ｎ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物；および薬学的に許容されるその塩ならびに溶媒和物（例えば水和物）を提供する。
【０００６】
第２の局面において、本発明は、１種またはそれ以上の適当な賦形剤との混合物中、式Ｉの化合物もしくはＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物；または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
第３の局面において、本発明は、動物における、ステロイド核内ホルモン受容体活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置法を提供し、該方法は治療有効量の式Ｉの化合物もしくはＮ−オキシド誘導体、その個々の異性体および異性体の混合物または薬学的に許容されるその塩を動物に投与することを含む。
【０００８】
第４の局面において、本発明は、動物における、ステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である疾患の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００９】
第５の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、その個々の異性体ならびに異性体の混合物および薬学的に許容されるその塩の製造方法を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
定義
基としておよび他の基の構造成分としての“アルキル”は、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシは、直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る。Ｃ１−６アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
【００１１】
“アリール”は、６から１０個の炭素原子環を含む、単環式または縮合二環式芳香族環を意味する。例えば、アリールは、フェニル、ナフチル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンなどであり得る。“アリーレン”は、アリール群由来の二価の基を意味する。“ヘテロアリール”は、環員の１個またはそれ以上がヘテロ原子であるアリールと定義する。例えば、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾフラン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−チオキサンテン、６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジンベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記のとおりのアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルはフェネチル、ベンジルなどを含む。
【００１２】
“シクロアルキル”は、示される環原子数を含む飽和もしくは部分的に不飽和な、単環式、縮合二環式もしくは架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書で定義のとおりのシクロアルキルを意味し、ただし示される１個またはそれ以上の環炭素は−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここでＲは水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である）から選択される基により置換されている。例えば、本発明の化合物の説明のために本明細書において使用されるＣ３−８ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルなどを含む。
【００１３】
“ハロゲン”（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを示すが、ブロモまたはヨードであり得る。
【００１４】
“処置”、“処置する”および“処置している”なる語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または軽減する方法を意味する。
【００１５】
好ましい態様の説明
本発明は、ステロイド核内ホルモン受容体の異常活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる疾患の処置のための化合物、組成物および方法を提供し、該方法は治療有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む。
【００１６】
式Ｉの化合物に関する本発明の１つの態様において：
ｎが、０および１から選択され；
Ｙが、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚが、ＯおよびＳから選択され；
Ｌが、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで任意のアルキレンが環化していてよく、そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９で置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９が、水素ならびにＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択される；ここでＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールが、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＲ６から選択され；
Ｒ５およびＲ７が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ６が、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ（alkthio）、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各Ｘが、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各Ｒ１０が、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；そしてＲ１０が上記のとおりである。
【００１７】
さらなる態様において、Ｒ４が、水素、ハロ、メチルおよびＲ６から選択され；そしてＲ７が、水素およびメチルから選択される。
【００１８】
さらなる態様において、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−チオキサンテン、６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、ナフチル、チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルから選択され；ここでＲ１０が、所望により独立にハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル−カルボニル−オキシ、メトキシ、シアノ、エチル、アセチル、メトキシ−カルボニル、アミノ、アミノ−スルホニル、メチル−カルボニル−メチル、ジメチル−アミノ、ジメチルアミノ−スルホニル、ヒドロキシ−メチルおよびシアノ−メチルから選択される１から３個の基で置換されている。
【００１９】
好ましい式Ｉの化合物は下記の実施例および表から選択される。
【００２０】
薬理学的有用性
ステロイド核内ホルモン受容体の活性を調節する本発明の化合物およびそのような化合物は、ステロイド核内ホルモン受容体異常活性が疾患の病状および／または症状の原因である疾患または障害の処置のために有用である。さらに、本発明はステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である疾患または障害の処置用医薬の製造において使用するための化合物を提供する。
【００２１】
ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドは、成長、発育およびホメオスタシスの維持における多様な役割により多数の生理的機能に深い影響を与える。このような作用はＭＲおよびＧＲにより介在される。
【００２２】
内臓組織、例えば腎臓および腸において、ＭＲは、アルドステロンに応答してナトリウム保持、カリウム排出および水分バランスを調節する。アルドステロンレベル上昇、またはミネラルコルチコイド受容体の過剰な刺激は、コーン症候群、原発性および二次性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増大、マグネシウムおよびカリウム排出（利尿）増大、水分保持増大、（孤立性収縮期および複合収縮期／拡張期）高血圧、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群（Ｂａｒｔｅｒ’ｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、うっ血性心不全（ＣＨＦ）および過剰カテコールアミンレベルを含む、いくつかの病理学的疾患または病理学的疾患状態に関連する疾患に関連する。加えて、脳におけるＭＲ発現は、神経細胞興奮の制御、視床下部・下垂体・副腎系の負のフィードバック調節、および行動遂行の認識局面における役割を果たすことが明らかである。さらに、アルドステロンアンタゴニストは、限定すべきではないが精神病、認知障害（例えば記憶障害）、気分障害（例えば鬱病および躁鬱病）、不安症および人格障害を含む、１種またはそれ以上の認知機能障害を有する対象の処置に有用である。特に、ミネラルコルチコイド受容体、ＭＲ活性の調節は、不安および大鬱病に関連する。最後に、ＭＲ発現は、乳癌の分化に関連し得る。したがって、ＭＲモジュレーターはまた、癌、特に乳癌の処置に有用であり得る。
【００２３】
ＧＲは、ほとんどすべての組織および臓器系で発現し、完全な中枢神経系の機能および心臓血管、代謝および免疫ホメオスタシスの維持に重大である。グルココルチコイド（例えばコルチゾール、コルチコステロンおよびコルチゾン）およびグルココルチコイド受容体は、いくつかの病理学的疾患または病理学的疾患状態の病因に影響を与える。例えば、コルチゾール分泌不全は、筋衰弱、皮膚のメラニン沈着増大、体重減少、低血圧および低血糖をもたらす疾患の病因に関連する。一方、グルココルチコイドの過剰のまたは長期分泌は、クッシング症候群に相関し、肥満、高血圧、耐糖能障害、高血糖、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症および多渇症をもたらし得る。
【００２４】
さらに、ＧＲ選択剤は、ＧＲ活性を調節でき、すなわち炎症、組織拒絶反応、自己免疫、悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫、クッシング症候群、急性副腎機能不全、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカイン平衡の調節、慢性腎臓疾患、卒中ならびに脊髄損傷、低カルシウム血症、高血糖、急性副腎機能不全、慢性原発性副腎機能不全、二次副腎機能不全、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症およびリトル症候群の処置に有用である。ＧＲモジュレーターは、とりわけ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫、巨細胞動脈炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および肝硬変症のような全身性炎症が関与する疾患状態に有用であり；そして、ＧＲ調節化合物は、免疫賦活剤、抑制剤ならびに創傷治療剤および組織修復剤として使用されることが報告されている。加えて、ＧＲモジュレーターはまた、さまざまな局所疾患、例えば炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円盤状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート疾患（Ｓｗｅｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、アクネ、多毛症、中毒性表皮剥離症、多形性紅斑、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫における使用を見いだした。最後に、ＧＲモジュレーターはまた、呼吸器疾患、例えば気腫および神経炎症疾患、例えば多発性硬化症およびアルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００２５】
よって、本発明は、このような処置を必要とする対象に上記のいずれかの疾患または障害の処置法を提供する。この方法は、該対象に治療有効量（下記“投与および医薬組成物”参照）の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。上記いずれかの使用のために、必要な用量は、投与経路、特定の処置される状態および所望の効果に依存して変化し得る。
【００２６】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知のいずれかの有用なおよび許容される様式を介して治療有効量で、単独でまたは１種もしくはそれ以上の治療剤との組合せで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の有効性および他の要因に依存して大きく変化できる。一般に、満足な結果は、約０．０３から２．５ｍｇ／ｋｇ体重の一日用量で、全身的に得られることが示唆される。大型哺乳類、例えばヒトにおける望ましい１日用量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、好都合には例えば１日に４度まで分割してまたは遅延形で投与される。適当な経口投与用単位用量形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。
【００２７】
本発明の化合物は、標準的経路、特に経腸的、例えば経口的、例えば錠剤またはカプセル形、または非経腸的、例えば注射溶液または懸濁液、局所的、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリーム形、または経鼻形もしくは坐薬形により医薬組成物として投与され得る。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物は、混合、造粒または被覆方法により標準的方法で製造できる。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；また錠剤用ｃ）結合剤、例えば、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリデン；所望によりｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤とともに活性成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得、坐剤は、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。組成物は、殺菌し得および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーを含み得る。加えて、これらはまた、他の治療価値ある物質を含むことができる。適当な経皮投与用製剤は、担体とともに有効量の本発明化合物を含む。担体は、吸収されやすい薬理学的に許容される溶媒を含み、宿主の皮膚の通過を助けることができる。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、所望により担体とともに化合物を含むレザーバー、所望により長時間にわたって予め定められた制御速度で宿主の皮膚へ有効成分を送達させるための速度制御バリアー、および装置を皮膚に確保する手段を含む包帯の形態をしている。マトリックス経皮用製剤もまた使用され得る。適当な局所適用、例えば皮膚および眼用製剤は、好ましくは当分野で既知の水性溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。このような製剤は、可溶化剤、安定化剤、等張促進剤、バッファーおよび防腐剤を含むことができる。
【００２８】
本発明の化合物は、治療有効量の１種またはそれ以上の治療剤との組合せ剤（医薬組合せ剤）で投与できる。例えば、相乗効果が低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓病、コラーゲン増加形成、線維症ならびに高血圧および内皮機能障害後リモデリングの処置において使用される他の物質で起こり得る。このような化合物の例は、抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧薬、強心薬および脂質低下薬、例えば、ループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドルリル、キナプリル、ラミルリルおよびトランドレプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラト、サンパトリラトおよびファシドトリル；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロパノロール、ソタロールおよびチモロール；強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；および３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバアスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンを含む。本発明の化合物が他の治療薬とともに投与されるとき、共投与化合物の用量は、使用される共薬剤のタイプ、使用される特定の薬剤、処置される状態などに依存して当然変化し得る。
【００２９】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載のとおりの本発明の化合物である第一薬剤、およびｂ）少なくとも１種の共薬剤を含む、医薬組合せ、例えばキットを提供する。該キットは、その投与に関する指示書を含み得る。
【００３０】
本明細書で使用される“共投与”または“組合せ投与”などの用語は、単一患者への選択した治療剤の投与を含むことを意味し、薬剤は必ずしも同じ投与経路または同時に投与されない処置レジメンを含むことを意図する。
【００３１】
本明細書で使用される“医薬組合せ剤”の用語は、１種以上の活性成分の混合または組合せから得られる生成物を意味し、活性成分の固定および非固定組合せ剤両方を含む。“固定組合せ剤”の用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤を、１個の物または用量の形態において同時に患者に両方投与することを意味する。“非固定組合せ剤”の用語は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬剤を、同時に、共にまたは具体的時間制限なしに連続してのいずれかで別個の物として患者に両方投与すること（ここで、このような投与は２個の化合物の治療有効レベルを患者の体に提供する）を意味する。後記は、カクテル療法、例えば３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用する。
【００３２】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載の反応において反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において所望のとき、保護し、反応への不要な関与を避けることが必要であるかもしれない。慣用的な保護基は、標準的技法、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照にしたがって使用できる。
【００３３】
ＹおよびＺが両方酸素である式Ｉの化合物が、下記の反応スキームＩのとおりの手順により製造できる：
反応スキームＩ：
【化３】
2008508314.tif 000004
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、本発明の概要の式Ｉに定義のとおりである。式Ｉの化合物は、フェノール誘導体（１）から製造する。触媒としてイッテルビウムトリフラートを使用して、Ｒ６位に水素または臭素置換基をもつ（１）のニトロ化を所望の位置化学で達成し（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２０００、１、５７）、所望のニトロフェノール（２）を得る。該フェノールをブロモ酢酸メチルでアルキル化し、エーテル（３）を得る。鉄および酢酸でニトロ基を還元し（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９３、５１）、所望のベンゾキサジノン前駆体（４）を得、これをスズキもしくはブッフバルトカップリングに付し誘導体（５）を得ることができ、またはシュティレカップリングに付しビニル誘導体（６）を得ることができる。種々のハロゲン化誘導体（６）の下記のヘックカップリングでスチルベン誘導体（７）を得、これを対応するシクロプロパン誘導体（９）または水素化によりフェネチル（８）に変換させることができる。
【００３４】
Ｗがヘテロアリール基である式Ｉの化合物は、反応スキームＩＩおよびＩＩＩにしたがって合成できる：
反応スキームＩＩ：
【化４】
2008508314.tif 000005
式中、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、本発明の概要の式Ｉに定義のとおりである。式Ｉの化合物は、Ｚｎ（ＣＮ）２およびパラジウム介在カップリングを使用して、シアノ化により６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４）から製造し、６−シアノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１０）を得る。ニトリル（１０）をＨ２Ｓガスでの処理を介して対応するチオアミド（１１）に変換させる。チオアミド（１１）をα−ハロケトンと反応させ、所望のチアゾール（１２）を得る。
【００３５】
反応スキームＩＩＩ：
【化５】
2008508314.tif 000006
式中、ｎ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１０は、本発明の概要の式Ｉに定義のとおりである。式Ｉの化合物は、クロロアセチルクロライドでのフリーデル技法アシル化により、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（４）から製造され、クロロケトン（１３）を得る。６−（２−クロロ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１３）を次いでチオアミドで反応させ、所望のチアゾール（１４）を得る。別法には、アミド誘導体での誘導体（１３）を加熱分解し、対応するオキサゾール誘導体（１５）を得る。
【００３６】
ＹがＳまたはＮＲ８（ここでＲ８は上記のとおりである）である式Ｉの化合物は、下記の反応スキームＩＶから合成され得る。
反応スキームＩＶ
【化６】
2008508314.tif 000007
ここで、ハロ誘導体１６をアニオンで芳香族置換に付し、誘導体１７を得る。１７のニトロ基を次いで、還元剤（塩化スズ（ＩＩ）など）に付し、誘導体１８を得て、それは酸の存在下、１９に容易に変換できる。１８および１９の両方は、さらに反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩにしたがって利用され得る。
【００３７】
本発明の化合物合成の具体例を下記する。
【００３８】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物は、該化合物の遊離塩基形を薬学的に許容される無機酸または有機酸と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。別に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、該化合物の遊離酸形を薬学的に許容される無機塩基または有機塩基と反応させることにより製造できる。別に、本発明の化合物の塩形は、出発物質または中間物質の塩を使用して製造できる。
【００３９】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、各々、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から製造できる。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は、適当な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）での処理により、対応する遊離酸に変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、適当な酸（例えば塩酸など）での処置により、対応する遊離酸に変換できる。
【００４０】
非酸化形の本発明の化合物は、適当な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）中、０から８０℃で、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、トリブロマイドなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから製造できる。
【００４１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる（例えば、さらなる参照Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985）。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導化合物を適当なカルバミル化剤（例えば、１，１−塩酸アシルオキシアルキル炭酸塩、パラ−ニトロフェニル炭酸塩など）と反応させることにより製造できる。
【００４２】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の方法により製造できる。保護基の創造およびこれらの除去の適用できる技術の詳細は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999で発見できる。
【００４３】
本発明の化合物は、本発明の製造中に簡便に溶媒和物（例えば、水和物）として製造または形成できる。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを使用して、水性／有機溶媒混合物からの結晶化により簡便に製造できる。
【００４４】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を所望の活性分割剤で反応させ一組のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオ異性体を分離し、所望の純光学異性体を回収することにより、これらの個々の立体異性体として製造できる。光学異性体の分解は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して行うことができるが、分離できる錯体（例えば、結晶ジアステレオ異性体塩）が好ましい。ジアステレオ異性体は、明瞭な物理的特徴（例えば融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を使用して容易に分離できる。ジアステレオ異性体は、クロマトグラフィーにより、または好ましくは異なる溶解度に基づく分離／分解技術により分離できる。次いで、光学的に純光学異性体を、ラセミ化をもたらさない実用的手段により、分割剤とともに回収する。これらのラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適切な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomerss, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981において発見できる。
【００４５】
要約すれば、式Ｉの化合物は：
（ａ）反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのもの；そして
（ｂ）所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し；
（ｃ）所望により本発明の化合物の塩形を非塩形に変換し；
（ｄ）所望により本発明の化合物の非酸化形を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換し；
（ｅ）所望により本発明の化合物のＮ−オキシド形をその非酸化形に変換し；
（ｆ）所望により本発明の化合物の個々の異性体を異性体の混合物から分解し；
（ｇ）所望により本発明の非誘導体化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し；そして
（ｈ）所望により本発明のプロドラッグ誘導体化合物を非誘導体形に変換する
ことを含む、方法により製造できる。
【００４６】
出発物質の製造においては特に記載しない限り、該化合物は既知であるか、または当分野で既知または下記の実施例で記載の方法と同様に製造できる。
【００４７】
当業者は、上記変化は本発明の化合物の製造方法の代表例であるだけであり、そして他の既知の方法を同様に使用できることを理解できるであろう。
【実施例】
【００４８】
本発明は、限定はしないが、本発明の式Ｉの化合物の製造を例示する下記参考例（中間物質）および実施例によりさらに例示する。
【００４９】
参考例１
ヘックカップリング
４０ｍＬのシンチレーションバイアルを６−ビニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４］（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）アリールハロゲン化物（０．２０ｍｍｏｌ）で満たし、Ｃｙ２ＮＭｅ（３７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを次いで窒素圧下でパージし、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応物を一晩（最低１２時間）１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌する。ナイロンフィルター濾過後、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５０】
参考例２
水素化
４０ｍＬのシンチレーションバイアル中、酢酸エチル：メタノール（２から３ｍＬ、３：１ｖ：ｖ）アルケン溶液に触媒量の活性パラジウム炭素（１０ｗｔ％、Ａｌｄｒｉｃｈ＃２０，５６９−９）を加える。バイアルを次いで空にし、水素で三度埋め戻す。最後に水素で満たした後、反応混合物を一晩（最低１２時間）室温、水素雰囲気下で撹拌する。ナイロンフィルター濾過後、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。別法として、水素ガスの代わりに水素源として酢酸アンモニウムを使用してもよい。
【００５１】
参考例３
スズキカップリング
４０ｍＬのシンチレーションバイアルをベンゾキサジノンハロゲン化物（０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸またはピニコールエステル（０．２ｍｍｏｌ）およびクロロ（ジ−２−ノルボロニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ４６−０２７０）（２．５ｍｇ０．０５ｍｍｏｌ）で満たす。バイアルを次いで窒素圧下でパージし、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応混合物を一晩（最低１２時間）９５℃、窒素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで塩水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を減圧下濃縮する。有機層をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、ナイロンフィルターを通す粗ＤＭＳＯ溶液の濾過後、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５２】
場合によっては、同量の試薬でベンゾキサジノンピニコールエステル（ベンゾキサジノンハロゲン化物の代わりに）を使用し、ハロベンゼン（ボロン酸またはピニコールエステルの代わりに）を使用する。
【００５３】
参考例４
ヘックカップリングの別法
４０ｍＬのシンチレーションバイアルを６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４］（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）スチレン（０．３４ｍｍｏｌ）で満たし、Ｃｙ２ＮＭｅ（３７ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを次いで窒素圧下でパージし、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応混合物を一晩（最低１２時間）１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌する。ナイロンフィルター濾過後、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５４】
参考例５
スズキカップリングの別法
４０ｍＬのシンチレーションバイアルをベンゾキサジノンハロゲン化物（０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アリールボロン酸またはピニコールエステル（０．２ｍｍｏｌ）およびクロロ（ジ−２−ノルボロニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ４６−０２７０）（２．５ｍｇ０．０５ｍｍｏｌ）で満たす。バイアルを次いで窒素圧下でパージし、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）をシリンジを介して加え、反応混合物を一晩（最低１２時間）９５℃、窒素雰囲気下で撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、次いで塩水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈する。層を分離し、有機層を減圧下濃縮する。有機層をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶解し、ナイロンフィルターを通す粗ＤＭＳＯ溶液の濾過後、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５５】
場合によっては、同量の試薬でベンゾキサジノンピニコールエステル（ベンゾキサジノンハロゲン化物の代わりに）を使用し、ハロベンゼン（ボロン酸またはピニコールエステルの代わりに）使用する。
【００５６】
参考例６
ハンチチアゾール合成
バイアルをα−ハロケトン（０．２ｍｍｏｌ）、チオアミド（０．２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）で満たす。反応物を１８０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を除き、黄色残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５７】
参考例７
酢酸塩開裂
所望の酢酸塩で満たしたバイアルに、メタノール（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０当量）を加えた。反応物を１時間、室温で撹拌し、水でクエンチし、セライトで濾過し、次いで生成物を分取ＬＣＭＳにより精製する。別法として、３：１：１  ＴＨＦ／メタノール／水および水酸化リチウム（４当量）の混合物をＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨの代わりに使用してもよい。この場合、反応物を４時間、室温で撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌで中和し、セライトで濾過する。生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。
【００５８】
参考例８
ブッフバルトカップリング
シンチレーションバイアルを６−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．５％基質）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（６％基質）で満たす。バイアルを窒素の陽圧流（positive flow）下パージし、１，４−ジオキサン、アミンおよびリチウムヘキサメチルジシルアジド（１当量基質）をシリンジを介して加えた。反応物を一晩、９０℃で窒素雰囲気下で撹拌する。冷却し、反応物をセライト減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは分取ＬＣＭＳにより精製する。
【００５９】
表１の下記実施例は参考例１により合成した。
【表１】
2008508314.tif 000008
【表２】
2008508314.tif 000009
【表３】
2008508314.tif 000010
【表４】
2008508314.tif 000011
【００６０】
【表５】
2008508314.tif 000012
【表６】
2008508314.tif 000013
【表７】
2008508314.tif 000014
【表８】
2008508314.tif 000015
【００６１】
【表９】
2008508314.tif 000016
【表１０】
2008508314.tif 000017
【表１１】
2008508314.tif 000018
【表１２】
2008508314.tif 000019
【００６２】
【表１３】
2008508314.tif 000020
【表１４】
2008508314.tif 000021
【表１５】
2008508314.tif 000022
【表１６】
2008508314.tif 000023
【表１７】
2008508314.tif 000024
【００６３】
【表１８】
2008508314.tif 000025
【表１９】
2008508314.tif 000026
【表２０】
2008508314.tif 000027
【表２１】
2008508314.tif 000028
【００６４】
【表２２】
2008508314.tif 000029
【表２３】
2008508314.tif 000030
【表２４】
2008508314.tif 000031
【表２５】
2008508314.tif 000032
【表２６】
2008508314.tif 000033
【００６５】
【表２７】
2008508314.tif 000034
【表２８】
2008508314.tif 000035
【表２９】
2008508314.tif 000036
【００６６】
表２の下記実施例は参考例２により合成した。
【表３０】
2008508314.tif 000037
【表３１】
2008508314.tif 000038
【表３２】
2008508314.tif 000039
【００６７】
【表３３】
2008508314.tif 000040
【表３４】
2008508314.tif 000041
【表３５】
2008508314.tif 000042
【表３６】
2008508314.tif 000043
【００６８】
【表３７】
2008508314.tif 000044
【表３８】
2008508314.tif 000045
【表３９】
2008508314.tif 000046
【表４０】
2008508314.tif 000047
【００６９】
【表４１】
2008508314.tif 000048
【表４２】
2008508314.tif 000049
【００７０】
【表４３】
2008508314.tif 000050
【表４４】
2008508314.tif 000051
【表４５】
2008508314.tif 000052
【００７１】
【表４６】
2008508314.tif 000053
【表４７】
2008508314.tif 000054
【表４８】
2008508314.tif 000055
【表４９】
2008508314.tif 000056
【００７２】
表３の下記実施例は参考例３により合成した。
【表５０】
2008508314.tif 000057
【表５１】
2008508314.tif 000058
【表５２】
2008508314.tif 000059
【００７３】
【表５３】
2008508314.tif 000060
【表５４】
2008508314.tif 000061
【表５５】
2008508314.tif 000062
【表５６】
2008508314.tif 000063
【００７４】
【表５７】
2008508314.tif 000064
【表５８】
2008508314.tif 000065
【表５９】
2008508314.tif 000066
【表６０】
2008508314.tif 000067
【表６１】
2008508314.tif 000068
【表６２】
2008508314.tif 000069
【表６３】
2008508314.tif 000070
【００７５】
【表６４】
2008508314.tif 000071
【表６５】
2008508314.tif 000072
【表６６】
2008508314.tif 000073
【表６７】
2008508314.tif 000074
【表６８】
2008508314.tif 000075
【表６９】
2008508314.tif 000076
【表７０】
2008508314.tif 000077
【００７６】
【表７１】
2008508314.tif 000078
【表７２】
2008508314.tif 000079
【表７３】
2008508314.tif 000080
【表７４】
2008508314.tif 000081
【００７７】
【表７５】
2008508314.tif 000082
【表７６】
2008508314.tif 000083
【表７７】
2008508314.tif 000084
【表７８】
2008508314.tif 000085
【００７８】
表４の下記実施例は参考例６により合成した。
【表７９】
2008508314.tif 000086
【表８０】
2008508314.tif 000087
【表８１】
2008508314.tif 000088
【表８２】
2008508314.tif 000089
【表８３】
2008508314.tif 000090
【表８４】
2008508314.tif 000091
【表８５】
2008508314.tif 000092
【表８６】
2008508314.tif 000093
【表８７】
2008508314.tif 000094
【表８８】
2008508314.tif 000095
【００７９】
【表８９】
2008508314.tif 000096
【表９０】
2008508314.tif 000097
【表９１】
2008508314.tif 000098
【表９２】
2008508314.tif 000099
【表９３】
2008508314.tif 000100
【表９４】
2008508314.tif 000101
【表９５】
2008508314.tif 000102
【表９６】
2008508314.tif 000103
【表９７】
2008508314.tif 000104
【表９８】
2008508314.tif 000105
【００８０】
【表９９】
2008508314.tif 000106
【表１００】
2008508314.tif 000107
【表１０１】
2008508314.tif 000108
【表１０２】
2008508314.tif 000109
【表１０３】
2008508314.tif 000110
【表１０４】
2008508314.tif 000111
【表１０５】
2008508314.tif 000112
【表１０６】
2008508314.tif 000113
【表１０７】
2008508314.tif 000114
【表１０８】
2008508314.tif 000115
【００８１】
【表１０９】
2008508314.tif 000116
【表１１０】
2008508314.tif 000117
【表１１１】
2008508314.tif 000118
【表１１２】
2008508314.tif 000119
【表１１３】
2008508314.tif 000120
【表１１４】
2008508314.tif 000121
【表１１５】
2008508314.tif 000122
【表１１６】
2008508314.tif 000123
【表１１７】
2008508314.tif 000124
【００８２】
【表１１８】
2008508314.tif 000125
【表１１９】
2008508314.tif 000126
【表１２０】
2008508314.tif 000127
【表１２１】
2008508314.tif 000128
【表１２２】
2008508314.tif 000129
【表１２３】
2008508314.tif 000130
【表１２４】
2008508314.tif 000131
【表１２５】
2008508314.tif 000132
【表１２６】
2008508314.tif 000133
【表１２７】
2008508314.tif 000134
【００８３】
【表１２８】
2008508314.tif 000135
【表１２９】
2008508314.tif 000136
【表１３０】
2008508314.tif 000137
【表１３１】
2008508314.tif 000138
【表１３２】
2008508314.tif 000139
【表１３３】
2008508314.tif 000140
【表１３４】
2008508314.tif 000141
【表１３５】
2008508314.tif 000142
【００８４】
表５の下記実施例は参考例７により合成した。
【表１３６】
2008508314.tif 000143
【表１３７】
2008508314.tif 000144
【表１３８】
2008508314.tif 000145
【００８５】
表６の下記実施例は参考例８により合成した。
【表１３９】
2008508314.tif 000146
【表１４０】
2008508314.tif 000147
【表１４１】
2008508314.tif 000148
【００８６】
実施例３１９
６−（２−フェニル−シクロプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化７】
2008508314.tif 000149
４０ｍＬのシンチレーションバイアルを３−オキソ−６−スチリル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）、ジエチル亜鉛（０．７２５ｍＬの１Ｍヘキサン溶液、０．７２５ｍｍｏｌ）で満たし、０℃に冷却する。シリンジを介し、クロロ−ヨード−メタン（８８μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を５分にわたって加える。添加完了後、冷浴を除去し、反応混合物を５０℃に１時間加熱する。１時間後、反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）でクエンチする。反応物を次いで標準水性／酢酸エチルを使用して後処理する。有機層を減圧下除去し、透明な油状物を得る。残渣をジクロロメタン（〜５ｍＬ）中、３０％トリフルオロ酢酸で処理し、ｔ−ｂｏｃ基を２０分以内に除去する。溶媒を除去し、生成物を分取ＬＣＭＳにより反応混合物から精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H),6.67-6.68 (m. 1H), 4.52 (s, 2H), 2.03-2.15 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H). MS: (ES+) 266 m/z (M+1)+ C17H16NO2 計算値 266。
【００８７】
実施例３２０
３−オキソ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル
【化８】
2008508314.tif 000150
実施例３２０をＤＭＡ中、アルゴン雰囲気下１５０℃、３０分間８−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＺｎＣＮ２（２当量）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４（０．１当量）の加熱を介して製造する。反応混合物を濾過し、生成物をＨＰＬＣにより反応混合物から精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.13 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.63 (dd, J= 3.2Hz, 4.8Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, J= 2.0Hz), 7.81 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 4.49 (s, 2H). MS: (ES+) m/z (M+1)+ C17H11N4O2S 計算値 335。
【００８８】
実施例３２１
６−（２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化９】
2008508314.tif 000151
実施例３２１をジオキサン中、１８時間還流下でヘキサミン（１３３ｍｍｏｌ、１．５当量）と６−（２−クロロ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの置換から始めて製造する。反応物を冷却し、生成物を反応混合物から濾過し、直接、次のステップで使用した。最初の反応生成物を、ＭｅＯＨおよび１０％ｖ／ｖ  濃ＨＣｌ中、５０℃で２時間加熱して一級アミンに変換させ、次いで６−（２−アミノ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンヒドロクロライドで濾過した。ＴＨＦ中、６−（２−アミノ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１ｍｍｏｌ、１当量）およびニコチノイルクロライド（１ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ、１０当量）の反応により、標準水性／ＥｔＯＡｃ後処理後、所望のＮ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ニコチンアミドを得た。Ｎ−［２−オキソ−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ニコチンアミドを次いでＴＨＦ中、１００℃、１０分間Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。次いで、生成物をＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1H), 9.14 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.65 (dd, J= 3.2Hz, 4.8Hz, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.38 (dd, J= 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.24 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.57 (s, 2H). MS: (ES+) 294 m/z (M+1)+ C16H12N3O3 計算値 294。
【００８９】
実施例３２２
６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１０】
2008508314.tif 000152
実施例３２２を６−（２−クロロ−アセチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（２２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびベンズアミド（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、実施例３２１に記載の方法にしたがって合成した。反応物を２５０℃に１０分間加熱し、次いで室温に冷却する。黒色残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣを介して反応混合物から精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.67-7.68 (m, 3H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). MS: (ES+) 293 m/z (M+1)+ C17H13N2O3 計算値 293。
【００９０】
実施例３２３
４−メタンスルホニル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１１】
2008508314.tif 000153
実施例３２３を６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよびメタンスルホニルクロライドを使用して製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14(δ, J= 2.0Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J= 6.0Hz, 8.0Hz, 2H), 7.81 (dd, J= 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.20 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS: (ES+) 387 m/z (M+1)+ C18H15N2O4S2 計算値 387。
【００９１】
実施例３２４
４−アセチル−６−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１２】
2008508314.tif 000154
実施例３２４を６−（４−（３−ブロモフェニル）チアゾル−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンおよびアセチルクロライドを使用して製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.4Hz, 1H), 8.15 (t, J= 1.6Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.76 (dd, J= 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J= 7.6Hz, 1H), 7.20 (d J= 8.4Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.57 (s, 3H).MS: (ES+) 430 m/z (M+1)+ C19H14BrN2O3S 計算値 430。
【００９２】
実施例３２５
８−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１３】
2008508314.tif 000155
実施例３２５を６０℃で一晩アルゴン雰囲気下、３−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンズアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＴＭＳＣＦ３（１．０ｍｍｏｌ、２当量）を加熱することにより製造する。反応混合物を濃縮乾固し、生成物を分取ＨＰＬＣを介して精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.64(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.02 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.6Hz, 1H), 6.82 (d J= 5.6Hz, 1H), 5.17-5.14 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.15 (s, 3H).MS: (ES+) 338 m/z (M+1)+ C17H15F3NO3 計算値 338。
【００９３】
実施例３２６
６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１４】
2008508314.tif 000156
実施例３２６をアルゴン雰囲気下、バイアルに３−クロロ−５−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンズアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ、１当量）を満たし、ＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し製造する。反応バイアルを０℃に冷却し、次いでＭｅＭｇＢｒ（０．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。添加完了後、反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、生成物をＨＰＬＣにより反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.45 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.07 (J= 4.6Hz, 1H), 6.90, (d, J= 2.0Hz, 1H), 5.29 (d, J= 4.4Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.24 (d, J= 6.4Hz, 3H), 1.06 (s, 2H). MS: (ES+) 319 m/z (M+1)+ C17H17ClNO3 計算値 319。
【００９４】
実施例３２７
８−メチル−６−（３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１５】
2008508314.tif 000157
実施例３２７を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５０℃で一晩、メタンスルホン酸３−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンジルエステル（０．１ｍｍｏｌ、１当量）およびピラゾール（０．３ｍｍｏｌ、３当量）を反応させ、次いでＨＰＬＣで生成物を精製することにより製造する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.62 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.38 (d, J= 1.2Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.06 (d, J= 7.2Hz, 1H), 6.98 (d, J= 4.6Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.19 (t, J= 2.0Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS: (ES+) 320 m/z (M+1)+ C19H18N3O2 計算値 320。
【００９５】
実施例３２８
６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１６】
2008508314.tif 000158
実施例３２８をＥｔＯＨ中、１８時間還流下で６−アセチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１ｍｍｏｌ、１当量）、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１ｍｍｏｌ、１当量）およびＢａ（ＯＨ）２（２ｍｍｏｌ、２当量）を加熱して製造する。次いで、生成物をＨＰＬＣを介して反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.91 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.4Hz, 2H), 8.02 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 6.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.77 (d, J= 15.6Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.4Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), . MS: (ES+) 348 m/z (M+1)+ C18H13F3NO3 計算値 348。
【００９６】
実施例３２９
４−［３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１７】
2008508314.tif 000159
実施例３２９をＤＭＦ中、１８０℃で１０分間、４−シアノフェニルヒドラジンおよび６−（３−フェニル−アクリロイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの縮合で製造する。次いで、生成物をＨＰＬＣを介して反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.71 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.2Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.92 (t, J= 9.2Hz, 3H), 5.54 (dd, J= 6.8Hz, 4.6Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.27 (s, 2H). MS: (ES+) 395 m/z (M+1)+ C24H19N4O2 計算値 395。
【００９７】
実施例３３０
６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１８】
2008508314.tif 000160
実施例３３０を１５０℃で１０分間６−アセチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンをジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合し製造した。得られた６−（３−ジメチルアミノ−アクリロイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを次いで１５０℃で１０分間フェニルヒドラジンと反応させた。次いで、生成物をＨＰＬＣを介して反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.65 (s, 1H), 7.65 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.4Hz, 1H), 6.72 (d, J= 2.0Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 6.0Hz, 8.0Hz, 1H), 6.47 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.51 (s, 2H). MS: (ES+) 292 m/z (M+1)+ C17H14N3O2 計算値 292。
【００９８】
実施例３３１
６−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化１９】
2008508314.tif 000161
実施例３３１をＤＭＦ中、１８０℃で１０分間、フェニルヒドラジンおよび６−（３−フェニル−アクリロイル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの縮合で製造する。次いで、生成物をＨＰＬＣを介して反応混合物から精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.80 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 6.82-6.77 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.62 (s, 2H). MS: (ES+) 368 m/z (M+1)+ C23H17N3O2 計算値 368。
【００９９】
実施例３３２
６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【化２０】
2008508314.tif 000162
ＤＭＦ中、６−カルボキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよびＣＤＩ（１．１当量／基質）のスラリーＲＴで３０分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミダミド（１．１当量基質）を加え、混合物を一晩１１５℃で撹拌した。ＲＴに冷却し、そしてショートセライトパッドで濾過後、生成物を次いでＬＣ−ＭＳで反応混合物から精製した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.00 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 0.8, 0.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 0.8, 0.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.0 Hz, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H). MS (ES+) 293, m/z (M+1) 294, C16H11N3O3 計算値 293。
【０１００】
実施例３３３
６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
【化２１】
2008508314.tif 000163
４０ｍＬバイアルに６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（４０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を満たす。反応物を８０℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却する。溶媒を減圧下除去し、黄色残渣をＤＭＳＯに溶解し、生成物を分取ＨＰＬＣで反応混合物から精製する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.01-8.04 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 4 H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H). MS: (ES+) 325 m/z (M+1)+ C17H13N2OS2 計算値 325。
【０１０１】
実施例３３４
ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニズムの機能アッセイ
化合物のＭＲアンタゴニスト活性を、哺乳類ツーハイブリッドレポーターシステムで測定する。ＭＲのＮ末端（ＭＲ−ＮＴ、アミノ酸１−５９７コード配列）をＶＰ１６遺伝子の活性ドメインに結合する。ＭＲリガンド結合ドメイン（ＭＲ−ＬＢＤ、アミノ酸６７２−９８４コード配列）を、酵母Ｇａｌ４遺伝子のＤＮＡ結合ドメインに結合する。ＭＲ遺伝子をヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲでクローニングする。
【０１０２】
アッセイを３８４ウェルプレートで行う。簡潔に言うと、２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）に、Ｇａｌ４−ＭＲ−ＬＢＤならびにＶＰ１６−ＭＲ  ＮＴの発現ベクター、およびＧａｌ４結合配列含有ルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＧ５−Ｌｕｃ）を導入する。トランスフェクション後、細胞を即座に３８４ウェルプレートにまく（約３×１０４細胞／ウェル、５０μｌ培地中）。培地に３％炭−デキストラン処理ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補う。トランスフェクション２４時間後、ＤＭＳＯ中で生成した化合物を細胞に移す。次いで細胞を、アルドステロン（Ａｃｒｏｓ）の最終濃度０．４ｎＭで刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートして、ルシフェラーゼ活性を照度計（ＣＬＩＰＲ）を使用して２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）でアッセイする。ルシフェラーゼの発現をアルドステロン−誘導ＭＲ転写活性の指標として使用する。各化合物を１２濃度力価のデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（アルドステロン−誘導ＭＲ活性を５０％弱めるために必要な試験化合物濃度として定義）を用量応答曲線から測定する。
【０１０３】
実施例３３５
グルココルチコイド受容体アンタゴニズムの機能アッセイ
化合物のＧＲアンタゴニスト活性を、哺乳類ツーハイブリッドレポーターシステムで測定する。ＧＲのリガンド結合ドメイン（ＧＲ−ＬＢＤ、アミノ酸５４１−７７８コード配列）を酵母Ｇａｌ４遺伝子のＤＮＡ結合ドメインに結合する。ＧＲ遺伝子をヒト肺ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲでクローニングする。
【０１０４】
アッセイを３８４ウェルプレートで行う：ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）にＧａｌ４−ＧＲ−ＬＢＤの発現ベクターおよびＧａｌ４結合配列含有ルシフェラーゼレポーターベクター（ｐＧ５−Ｌｕｃ）を導入する。トランスフェクション後、即座に細胞を３８４ウェルプレートにまく（約８０００細胞／ウェル、５０μｌ培地中）。培地に３％炭−デキストラン処理ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補う。トランスフェクション２４時間後、ＤＭＳＯ中で生成した化合物を細胞に移す。次いで細胞を、デキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ）の最終濃度１０ｎＭで刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートして、ルシフェラーゼ活性を照度計（ＣＬＩＰＲ）を使用して２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）でアッセイする。ルシフェラーゼの発現をデキサメタゾン−誘導ＧＲ転写活性の指標として使用する。各化合物を１２濃度力価のデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（デキサメタゾン−誘導ＧＲ活性を５０％弱めるために必要な試験化合物濃度として定義）を用量応答曲線から測定する。
【０１０５】
実施例３３６
プロゲステロン受容体アンタゴニズムの機能アッセイ
化合物のＰＲアンタゴニスト活性を、Ｔ−４７Ｄ細胞系（ＡＴＣＣ）においてプロゲステロン−誘導アルカリホスファターゼ活性により測定する。Ｔ−４７Ｄ乳癌細胞において、特にプロゲステロンが膜結合アルカリホスファターゼ酵素のデノボ合成を時間および用量依存的に誘導する(Di Lorenzo et al., Cancer Research, 51: 4470-4475 (1991))。アルカリホスファターゼ酵素活性を、化学発光物質、例えばＣＳＰＤ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で測定できる。
【０１０６】
アッセイを３８４ウェルプレートで行う。簡潔に言うと、Ｔ−４７Ｄ細胞を１０％ウシ胎児血清含有５０μｌ培地中、約２．５×１０４細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートにまく。２４時間後、培地を吸引する。フェノールレッドおよび血清非含有新規培地を細胞に加える。ＤＭＳＯ中で生成した化合物を細胞に移す。次いで細胞を、プロゲステロン（Ｓｉｇｍａ）の最終濃度３ｎＭで刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートして、アルカリホスファターゼを照度計（ＣＬＩＰＲ）を使用して２５μｌのＣＳＰＤ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でアッセイする。アルカリホスファターゼの発現をプロゲステロン−誘導ＰＲ転写活性の指標として使用する。各化合物を１２濃度力価のデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（プロゲステロン−誘導ＰＲ活性を５０％弱めるために必要な試験化合物濃度として定義）を用量応答曲線から測定する。
【０１０７】
実施例３３７
アンドロゲン受容体アンタゴニズムの機能アッセイ
化合物のＡＲアンタゴニスト活性を、安定にＭＭＴＶルシフェラーゼレポーターを発現するＭＤＡ−Ｋｂ２細胞系（ＡＴＣＣ）で測定する。ＭＭＴＶプロモーターは、アンドロゲン受容体応答因子を含むマウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーターである。ＭＤＡ−ｋｂ２細胞は、機能的、内在性アンドロゲン受容体の高レベル発現を示すＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞由来である(Wilson et al., Toxicological Sciences, 66: 69-81 (2002))。ＡＲリガンド、例えばジヒドロテストステロンの刺激で、ＭＭＴＶルシフェラーゼレポーターを活性化できる。
【０１０８】
アッセイを３８４ウェルプレートで行う。簡潔に言うと、ＭＤＡ−ｋｂ２細胞を５０μｌ培地中、約２．４×１０４細胞／ウェルの密度で３８４ウェルプレートにまく。培地に５％炭−デキストラン処理ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を補う。２４時間後、ＤＭＳＯ中で生成した化合物を細胞に移す。次いで細胞を、ジヒドロテストステロン（Ｓｉｇｍａ）の最終濃度０．３ｎＭで刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートして、ルシフェラーゼ活性を照度計（ＣＬＩＰＲ）を使用して２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）でアッセイする。ルシフェラーゼの発現をジヒドロテストステロン−誘導ＡＲ転写活性の指標として使用する。各化合物を１２濃度力価のデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（ジヒドロテストステロン−誘導ＡＲ活性を５０％弱めるために必要な試験化合物濃度として定義）を用量応答曲線から測定する。
【０１０９】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物は、例えば、本明細書（実施例３３４−３３７）に記載のインビトロ試験により示されるとおりの価値ある薬理学的特性を示す。本発明の化合物は、好ましくは１×１０−９から１×１０−５Ｍ、好ましくは５００ｎＭ以下、より好ましくは２５０ｎＭ以下の範囲のＩＣ５０でステロイドホルモン核内受容体の阻害剤活性を示す。例えば：
（ｉ）酢酸３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステルはＭＲに対して２ｎＭ以下のＩＣ５０を有し；
（ｉｉ）６−（２−ｏ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは各々ＭＲに対して５４ｎＭ、ＡＲに対して１３８ｎＭのＩＣ５０を有し；
（ｉｉｉ）酢酸３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステルは各々ＭＲに対して１．３ｎＭ、ＧＲに対して２１０ｎＭのＩＣ５０を有し；
（ｉｖ）５−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは各々ＭＲに対して４７ｎＭ、ＰＲに対して２２ｎＭのＩＣ５０を有し；そして
（ｖ）５−メチル−６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンは各々ＭＲに対して１６２ｎＭ、ＡＲに対して５２ｎＭ、ＰＲに対して＞２０μＭおよびＧＲに対して＞１０μＭのＩＣ５０を有する。
【０１１０】
それゆえ本発明の化合物は、ステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である、疾患の処置および／または予防に有用である。
【０１１１】
上記実施例および態様は、説明の目的のためだけであり、それらに照らして様々な修飾または変化が、当業者には示唆され、本発明の精神および権限および添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるべきである。ここに引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的のために引用して包含する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月29日(2007.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008508314.tif 000166
［式中、
ｎは、０、１および２から選択され；
Ｚは、ＯおよびＳから選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８は、水素、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで、任意のアルキレンは環化していてよく、そしてＬのアルキレンまたはアルケニレンは、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９により置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンは、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択され；ここでＲ１５は、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４は、水素、ハロ、シアノ、Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ５およびＲ７は、独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ６は、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各Ｘは、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各Ｒ１０は、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；ここでＲ１０は、上記のとおりである；
ただし、ｎが０のとき、Ｒ６が、式ＩＩ：
【化２】
2008508314.tif 000167
｛式中、ＡおよびＢは、独立にＯ、Ｓ、ＣおよびＮＲ１０から選択され；ここでＲ１０は、上記のとおりである。｝
ではない。］
の化合物；または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体。
【請求項２】
ｎが、０および１から選択され；
Ｙが、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択され；ここでＲ８が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｚが、ＯおよびＳから選択され；
Ｌが、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；ここで任意のアルキレンが環化していてよく、そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望によりＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２およびＮＲ９で置換されたメチレンを有してよく；ここでＲ９が、水素ならびにＣ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；そしてＬの任意のアルキレンまたはアルケニレンが、所望により独立に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９およびＣ１−６アルキルから選択される１から３個の基により置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５から選択され；ここでＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ニトロおよびハロ置換−Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールならびにＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここでＲ９の任意のアリールまたはヘテロアリールが、所望により１から３個のハロ基で置換されており；
Ｒ４が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびＲ６から選択され；
Ｒ５およびＲ７が、独立に水素、ハロおよびＣ１−６アルキルから選択され；そして
Ｒ６が、Ｃ６−１５アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ６の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ（alkthio）、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル、−ＸＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＸＲ１１、−ＸＯＲ１０、−ＸＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＮＲ１０Ｒ１０および−ＮＲ１０Ｒ１１ならびにＲ１１から選択される１から３個の基で置換されており；ここで各々のＸが、独立に結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンおよびＣ２−６アルキニレンから選択され；各々のＲ１０が、独立に水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そしてＲ１１が、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここでＲ１１の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＮＲ１０Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１０、−ＮＲ１０−ベンジル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルから選択される１から３個の基で置換されており；そしてＲ１０が上記のとおりである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が、水素、ハロ、メチルおよびＲ６から選択され；そしてＲ７が、水素およびメチルから選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、１Ｈ−インダゾリル、９Ｈ−チオキサンテン、６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、ナフチル、チエニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリルおよび２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルから選択され；ここでＲ１０が、所望により独立にハロ、メチル、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、メチル−カルボニル−オキシ、メトキシ、シアノ、エチル、アセチル、メトキシ−カルボニル、アミノ、アミノ−スルホニル、メチル−カルボニル−メチル、ジメチル−アミノ、ジメチルアミノ−スルホニル、ヒドロキシ−メチルおよびシアノ−メチルから選択される１から３個の基で置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
６−（２−ｏ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，２−ジフェニル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−エチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メチルスルファニル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル；６−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メトキシ−３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゾニトリル；６−［２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアルデヒド；８−フルオロ−６−（２−ｏ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−｛２−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェニル］−ビニル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−フェニル−プロペニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フェニル−アクリル酸メチルエステル；６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３；６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｍ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；２−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；｛３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−アセトキシ３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド；４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；３−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−アセチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；｛４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（８−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−ｍ−トリル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアミド；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；酢酸５−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−インドル−３−イルエステル；６−［２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−｛３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル｝−アセトアミド；６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メチル−２−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−ベンズアルデヒド；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル；８−メチル−６−［２−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インドル−５−イル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニル；８−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ビニル］−フェニルエステル；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（３−ニトロ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−スチリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｏ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸４−［２−（８−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−（３−フェニル−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾフラン−５−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸３−メチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；８−メチル−６−（２−ｏ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；８−メチル−６−フェネチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；｛３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニル｝−アセトニトリル；６−［２−（３，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ビフェニル−３−イル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸２−メチル−４−［２−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イルメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ヒドロキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−トリフルオロメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−エチル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−エチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−［２−（２−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−メトキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；酢酸３，５−ジメチル−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸２−フルオロ−４−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；酢酸３−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−エチル］−フェニルエステル；６−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ナフタレン−２−イルメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−２−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−５−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−ｍ−トリル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−メチル−１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾフラン−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−フェニル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３−クロロ−フェニル）−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；［３−（７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−フェニル］−アセトニトリル；７−フルオロ−６−ｏ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−フルオロ−６−ｐ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−（３−クロロ−フェニル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；８−メチル−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−チオフェン−３−イル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；３−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；６−（１Ｈ−インドル−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；２−フルオロ−４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンズアルデヒド；４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；２−メチル−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；２−メチル−４−（８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−ベンゾニトリル；８−メチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１Ｈ−インドル−６−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−ベンジル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；８−クロロ−６−ｍ−トリル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｚ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｚ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ベンジルオキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［（１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデン）エチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−４−ヒドロキシ−５−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（Ｅ異性体）；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チオキサジン−３−オン；６−［１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−イリデンメチル］−４，４−ジメチル−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（（９Ｈ−チオキサンテン−９−イリデン）メチル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−［４−フルオロ−８−メトキシ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−ｍ−トリルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３
−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−２−イル］−アセトニトリル；６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−フェニル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−アミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］−オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（４−チオフェン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−アセチル−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−チオフェン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ−［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（メチル−フェニル−アミノ）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−エチル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２，５−ジメチル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ピリジン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｍ−トリル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ｐ−トリル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−チオフェン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−クロロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；［４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−２−イルメチル］−カルバミン酸ベンジルエステル；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−（２’−メチル−［２，４’］ビチアゾリル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−メチル−６−［２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−チオフェン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−クロロ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５−［２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−チアゾル−４−イル］−ニコチノニトリル；６−［２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５−アセチル−４−メチル−チアゾル−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタチアゾル２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−トリフルオロメチル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４−ヒドロキシメチル−チアゾル−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ−６−チア−１，３，８−トリアザ−ａｓ−インダセン−７−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インドル−４−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−ピラジン−２−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−５−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；５，８−ジメチル−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（５−アミノ−ピリジン−３−イル）−チアゾル−４−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−フルオロ−６−（４−ピリジン−３−イル−チアゾル−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；７−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾル−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；３，４−ジヒドロ−７−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾル−２−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン；６−（２−（５−アミノ−２−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（２，６−ジクロロ−３−ニトロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［
ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−２−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−（エチルアミノ）フェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；Ｎ−（３−（４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾル−２−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（３−（４−（３，４−ジヒドロ−８−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−６−イル）チアゾル−２−イル）フェニル）スルホンアミド；６−（２−（３−（ベンジルアミノ）フェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−４−メチルフェニル）チアゾル−４−イル）−５，８−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−（２−（３−アミノ−５−フルオロフェニル）チアゾル−４−イル）−５，８−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ビニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−エチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−ビニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−８−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−クロロ−６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（ジベンジルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］−［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；３−オキソ−６−（２−ピリジン−３−イル−チアゾル−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボニトリル；６−（２−ピリジン−３−イル−オキサゾール−５−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−メタンスルホニル−６−（２−フェニル−チアゾル−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−アセチル−６−［４−（３−ブロモ−フェニル）−チアゾル−２−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［３−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−８−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−メチル−６−（３−ピラゾール−１−イルメチル−フェニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；４−［３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル；６−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；６−（２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；および６−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される賦形剤とともに治療有効量の請求項１記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
ステロイド核内ホルモン受容体活性の調節が疾患の病状および／または症状を予防、阻止または改善できる、動物における疾患の処置のための請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
異常ステロイド核内ホルモン受容体活性が疾患の病状および／または症状の原因である、動物における疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
場合によっては、同量の試薬でベンゾキサジノンピニコールエステル（ベンゾキサジノンハロゲン化物の代わりに）を使用し、ハロベンゼン（ボロン酸またはピニコールエステルの代わりに）を使用する。