(57)【要約】本発明に従って、強いノルアドレナリン再取り込みインヒビター（例えば、ＮＡ：５ＨＴ比が約１０００：１より大きい、または同等である）としての活性およびドーパミンＤ２受容体部位（例えば、ロフェプラミン）での活性を示す化合物は、ＡＤＨＤ、ＣＦＳ、線維筋痛症および疼痛を伴う鬱病などの、ノルアドレナリン再取り込みに関連した種々の疾患および障害の処置および予防に効果的であることが発見された。従って、本発明は、以下を提供する：ノルアドレナリンの再取り込みに関連した疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造におけるロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該疾患または障害は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症、および疼痛性の症状に関連した鬱病から選択される使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ノルアドレナリンの再取り込みに関連した疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩の使用であって、ここで、該疾患または障害は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症、および疼痛性の症状に関連した鬱病から選択される使用。
【請求項２】
ノルアドレナリンの再取り込みに関連した疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造における、約１０００：１以上のＮＡ：５ＨＴ比およびドーパミンＤ２受容体部位での活性を示す化合物の使用であって、ここで、該疾患または障害は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症、および疼痛性の症状に関連した鬱病から選択される使用。
【請求項３】
前記化合物がロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記疾患または障害がＡＤＨＤの不注意型である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
前記疾患または障害がＡＤＨＤの多動−衝動型である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
前記疾患または障害がＡＤＨＤの複合型である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
前記疾患または障害がＣＦＳである、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
前記疾患または障害が線維筋痛症である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
前記疾患または障害が疼痛性の症状に関連した鬱病である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が本質的にアミノ酸を含まない、請求項１〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が本質的にロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩からなる、請求項１〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が約４０ｍｇ〜約４００ｍｇの前記化合物、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が約７０ｍｇ〜約４２０ｍｇの前記化合物、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬が約７０ｍｇ〜約１４０ｍｇの前記化合物、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が約１４０ｍｇ〜約２１０ｍｇの前記化合物、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が約２１０ｍｇ〜約４２０ｍｇの前記化合物、ロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬がさらに一次５−ＨＴ再取り込みインヒビターである、第二の成分を含む請求項９に記載の使用。
【請求項１８】
５−ＨＴ再取り込みインヒビターがシタロプラムである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
第一の成分：第二の成分の割合が１：１である、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が心臓性の事象のリスクにある被験体における前記症状または障害の処置または予防のためである、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は２００４年１０月１日に出願された米国仮特許出願第６０／６１４，５４１号および２００４年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／６３７，７２８号の出願日の利益を請求しており、各明細書はその全てが本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）は疲労や認知問題、種々の疼痛、他の症状によって特徴付けられる慢性的に衰弱している状況を言う。患者の生活はしばしば崩壊し、いまだこの症状に対する有効な治療はない。
【０００３】
ＣＦＳの診断には一般的に二つの基準がある。米国疾病予防管理センター（ＵＳ  Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）が略述している基準は、新しい発作で、現在行っている労作の結果ではなく、休息により軽減しない、少なくとも六ヶ月は続く医学的に説明できない疲労を含む。加えて、その診断には少なくとも以下のさらなる４つの症状の決定を伴う。；弱いリンパ節、記憶力の低下、筋肉痛、関節の疼痛、頭痛、爽快でない睡眠、２４時間より長く続く労作性倦怠感（ｐｏｓｔ−ｅｘｅｒｔｉｏｎａｌ  ｍａｌａｉｓｅ）。一方、オックスフォードの基準は少なくとも６ヶ月は続く重大な無気力な状態（それは、肉体的および精神的機能に影響を与え、その疲労はその期間の５０％より多く存在する）および筋肉痛や睡眠障害を含む他の症状を含む。
【０００４】
線維筋痛症はＣＦＳに関連した症状であり、しばしば疲労を伴って筋骨痛および圧痛をもたらす一般的な臨床上の状態である（非特許文献１）。また、線維筋痛症は初期医療とリウマチ学の臨床においてよく見られ、人口の２〜４％が罹患していると推定される。２００２年の医薬品市場の上位７位では１４００万人の患者がいると推定されていた（Ｄｅｃｉｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．）。いまだこの症状に対する特別な治療は利用できず、しばしば慢性的な経過に至り得る機能障害とみなされている。症状は、米国リウマチ学会の基準により定義されているように、身体の四分円の４つのすべての部分、さらに脊椎に沿って３ヶ月以上存在する疼痛を含む。疼痛は身体の１８地点のうち少なくとも１１地点で見られる。また、元気を回復しない睡眠（ｎｏｎ−ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ）、記憶力の問題と疲労がその症状と関連づけられる。
【０００５】
慢性疲労症候群と線維筋痛症は多くの臨床的な特徴を共有している。患者の大多数は女性で、最初に現れるのは通常３０代または４０代である。双方の臨床上の範疇の８０％以上が、疲労、筋肉痛、関節痛、繰り返し起こる頭痛および睡眠障害を訴えている（非特許文献２）。
【０００６】
多くの選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「ＳＳＲＩ」）である効うつ薬がＣＦＳの治療においてその有効性を試されてきたが、いまだ有効であるとは判定されていない。さらに、慢性的な疼痛の処置において糖尿病性の神経障害と線維筋痛症と関連したある種の三環系抗うつ薬（「ＴＣＡ」）の使用が調査されてきた。ＴＣＡは疼痛症候群のような神経障害性の疼痛に苦しんでいる約５０％の患者において、適度な効能を提供している。しかし、それらの使用は副作用の面によって制限されている。フェニルアラニンのようなアミノ酸と組み合わせたある種のＴＣＡは、疼痛および多発性硬化症に関連した疲労の処置に有効であることもかねてより示されてきた（特許文献１および特許文献２参照のこと）。
【０００７】
さらに、線維筋痛症や慢性疲労症候群を処置するために、抗うつ薬であるミルナシプランの使用が調査されてきた（特許文献３および特許文献４参照のこと）。さらに詳細には、ミルナシプランは、ノルエピネフリンの再取り込みを、セロトニンの再取り込みと同等またはそれを上回る程度阻害することのできる非三環系の構造によって特徴付けられる二重のセロトニン、ノルエピネフリン再取り込みインヒビター（「ＳＮＲＩ」）である化合物（これを「ＮＥ＞５―ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物」と呼び、さらにミルナシプランは、そのノルアドレナリンの再取り込み阻害がセロトニンのそれより強いことを示すために「ＮＳＲＩ」と呼ぶことがある）と記述される。このようなＮＥ＞５―ＨＴ  ＳＮＲＩ化合物は、明確にＴＣＡを権利放棄する。線維筋痛症において非常に選択的なノルアドレナリン再取り込みインヒビターである新しい抗うつ薬のレボキセチンの潜在的な有効性が特許請求されてきたが、それを裏付けるようなヒトのデータは得られていない（特許文献５）。レボキセチンは、現段階ではいかなる適用に対してもアメリカ合衆国内では売買を行う承認が得られていない。
【０００８】
注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）は近年、幼児期の深刻で慢性的な行動障害と認識されるようになってきた。その状態は、注意障害と過活動という二つの構成要素を含み、おそらくこれらのどちらかが優勢もしくは同等の組み合わせで現れ得る。
【０００９】
現在、ＡＤＨＤを効果的に処置する医薬は、ＡＤＨＤの病因に関連していると考えられているドーパミンおよびノルアドレナリン系を目標としている。近年この症状の子供の多くが、メチルフェニデート（「Ｒｉｔａｌｉｎ」）の使用により処置されてきた。しかしながら、メチルフェニデートおよびそれに類似する興奮薬の起こりうる耽溺の可能性が懸念される。
【００１０】
さらに詳細には、子供のＡＤＨＤに対する効果的な治療には、一定の必要条件がある。そのような治療は当然安全で、十分に耐性がなければならない。デシプラミンのような三環系抗うつ薬の以前の使用は、限られた治験ならびに表示外使用（ｏｆｆ−ｌａｂｅｌ  ｕｓａｇｅ）において効能を証明したが、毒性は重大な要因であった。三環系化合物のアセチルコリン受容体に対する影響は、格別の考慮事項である。好ましくは、そのような薬は、メチルフェニデートのような興奮薬の場合と違って乱用の可能性はなく、また、好ましくは長時間作用する。子供が学校にいる日中、追加の用量を受け取る必要性を取り除く薬は、患者および介護者にとって非常に有用である。
【００１１】
中枢のノルアドレナリン系およびドーパミン系の調節異常は、ＡＤＨＤの病理生理学に結び付けられてきた。中枢神経系のたいていのノルアドレナリンの源は青斑であり、ノルアドレナリンははっきり目覚めた状態を誘発し、環境刺激に対する情報処理および注意力を高めることが示されてきた。
【００１２】
近年までその唯一の有効な治療は、ドーパミンおよびノルアドレナリンの伝達を増やすと考えられている「興奮」薬の使用であった。メチルフェニデートのようなこれらの薬物は、化学的にアンフェタミンと関連がある。メチルフェニデート処置の出現にもかかわらず、この分野には未だ検討されていない（ｕｎｍｅｔ）医療の必要性がある。興奮薬を摂取している患者のうちの約７０％は、彼らの中心となる症状に改善が見られる。かなり多くの患者は反応がない。それに加え、この種の薬物は体重の減少、頭痛、初期の不眠症および、ある場合は過敏症のようなある範囲の副作用がある。興奮薬はまた血圧を上げ、痙攣を追発させ得る。
【００１３】
上で述べたように、三環系抗うつ薬は、ＡＤＨＤの処置において効果的に使用されてきた。デシプラミンおよびイミプラミンのような薬物は、ノルアドレナリン（ｎｏｒａｄｅｎｒａｌｉｎｅ）の再取り込みを阻害するので、ＡＤＨＤに関する研究が行われてきた。興奮薬に匹敵する最大の効能を有するＴＣＡは、イミプラミンおよびデシプラミンである。公開および統制された治験により、用量７５ｍｇ／日もの低い用量のイミプラミンが３〜１０日以内に多動性を低減し始め得ることが示された。１９８９年にＢｉｅｄｅｒｍａｎは注意欠陥障害（ＡＤＤ）（ＤＳＭ  ＩＩＩとして定義される）に対するデシプラミンの治験について報告を行った。その治験の構想はランダムにデシプラミンまたはプラシーボのどちらかを割り当てられた６２人の子供および成人であった。その結果、４．６ｍｇ／ｋｇのデシプラミンで処置された３１人の患者のうちの約７０％に重大な反応があったことが示された。研究の参加者のうちの６９％は、以前は反応しなかった、あるいは興奮薬に不十分にしか耐性を示さなかった。
【００１４】
前記にもかかわらず、ＡＤＨＤの処置におけるＴＣＡの使用は大きく減少してきた。このような薬物は狭い治療指数を持ち、ならびに過剰用量では心臓毒性がある。効果的なデシプラミンの用量はかなり高い（４〜５ｍｇ／ｋｇ、成人では２９０〜３５０ｍｇ／７０ｋｇに相当する）。デシプラミンの処置は最低血圧、心拍数（ｈｅａｒ  ｒａｔｅ）および心電図コンダクタンス（ＥＣＧ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ）の小さな増加と関連する。
【００１５】
近年、新しいノルアドレナリン再取り込みインヒビターであるアトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）がＡＤＨＤの使用のために、導入されてきた（「Ｓｔｒａｔｔｅｒａ」）。この薬物は診療的な利益を提供し、および安全な心臓血管の側面を有している。この薬物は、セロトニンの再取り込みにも一定の効果を与えるものの、主にノルアドレナリン再取り込みインヒビターである。
【００１６】
しかしながら、二つの大規模な十分に管理された研究の試験によって、アトモキセチンについて２８、３％  対  プラシーボについて１８．１％のＣＡＡＲＳのスコアの平均的な低下が示された。２回目の研究では、これらの改善はそれぞれ３０．１％対１９．６％であった。これらの二つの研究全体では、約２０％のプラシーボ反応を示し、および活性薬物とプラシーボとの間で約１０％の相違を示した。さらに、アトモキセチンは興奮薬ではなく、それがこの薬物の効果的な売買ツールを与えている点である。
【００１７】
ミルナシプランという薬物は「ＮＳＲＩ」薬物の新しい分類の最初の薬物として特許請求されてきた。これらはノルアドレナリンに対する再取り込み活性がセロトニンより強く、ならびに三環系抗うつ薬でない薬物である（特許文献３参照のこと）。ミルナシプランはさらに特許文献６において、ＡＤＨＤおよび関連する状態の使用においてＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ特性を持つ薬物として特許請求されている。後者の特許出願は、薬物の相対的な効力が比較され得るような様々な方法に言及し、ならびにＩＣ５０値の比較、およびまた相対的なＫｉ（阻害定数）の比較を記述している。
【００１８】
これらの特許の双方はミルナシプランのＮＡ：５ＨＴ比をＩＣ５０値比較データに基づき、２：１と言及している。特許文献６はＮＳＲＩ−ＮＭＤＡ化合物は一般的にＮＡ：５ＨＴが約１．１〜１００：１の範囲にあると述べている。ＮＡ：５ＨＴ比が約２：１から１０：１の範囲にある化合物は特に効果的であると述べられている。
【００１９】
ノルアドレナリン再取り込みインヒビターはＡＤＨＤおよび他の疾患の処置にも用いられてきた。したがって、特許文献７はＡＤＨＤにおけるレボキサセチンの使用を特許請求している（しかし、反応のメカニズムに直結する包括的な請求項はない）。
【００２０】
これらの研究にもかかわらず、ＣＦＳ、線維筋痛症、疼痛を伴う鬱病、およびＡＤＨＤの処置方法には改善の必要性が残されている。
【特許文献１】米国特許第６，４４１，０３８号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１８７９５８号明細書
【特許文献３】米国特許第６，６０２，９１１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６３５，６７５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，６０１，６９０号明細書
【特許文献６】国際公開第０３／０６８２１１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／５２５３１号パンフレット
【非特許文献１】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ＤＬ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  ７，１９９５，１２７−１３５
【非特許文献２】Ｍｏｌｄｏｆｓｋｙ，１９９３，Ｃｉｂａ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  １７３，ｐ２６２−２７９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
（発明の要旨）
本発明に従って、ロフェプラミンは薬理学的な作用のユニークな組み合わせを示すことが見出された。それは、驚くことに、ノルアドレナリンの再取り込みに関連した種々の疾患および障害の処置および予防に有用であることが見出された。
【００２２】
本発明の最初の局面において、ロフェプラミンはＡＤＨＤに対する非常に効果的かつ十分に耐性のある処置を提供することが予想外にも見出された。それはＡＤＨＤの行動面、ＡＤＨＤの認知面、ならびにＡＤＨＤの行動および認知面の処置において有効である。本発明に従って、ロフェプラミンは成人のＡＤＨＤ、小児のＡＤＨＤ、および青年期のＡＤＨＤの処置に有効である。
【００２３】
したがって、一定の局面において、本発明は一般的にＡＤＨＤを処置するための方法および組成物に関する。発明の好ましい実施形態の方法および組成物はロフェプラミンの使用を伴う。
【００２４】
本発明の他の局面において、ロフェプラミンは、例えば神経伝達物質の前駆体化合物もアミノ酸も全く存在しない場合に単独で投与されたとき、慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）に対する非常に有効かつ十分に耐性のある処置を提供することが予測外にも見出された。ロフェプラミンは、ＣＦＳの感情／認知面の処置、およびＣＦＳに関連する疼痛および圧痛の処置においても有効である。
【００２５】
したがって、本発明は一般的に、ＣＦＳ、線維筋痛症、または疼痛を伴う鬱病を処置するための方法および組成物に関する。発明の方法および組成物はロフェプラミンの使用を伴う。
【００２６】
これらおよび他の局面は、本開示を読むことで、当業者に明白である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明に従って、ロフェプラミンは薬理学的な作用のユニークな組み合わせを示すことがわかった。それは、驚くことにノルアドレナリンの再取り込みに関連した種々の疾患および障害の、処置ならびに予防に有用であることがわかった。いずれの特定の作用のメカニズムにも縛られず、本明細書中で述べた使用と関連する主な薬理学的作用は：（ａ）強いノルアドレナリン再取り込みインヒビターとしての活性（例えばＮＡ：５ＨＴ比が約１０００：１より大きいまたは同じである）；および（ｂ）ドーパミンＤ２受容体部位での活性、を含む。よって、本発明に従って、ロフェプラミンのような、そのような活性を示す化合物を含む組成物は、本発明の範囲内にあると想定される。本発明の特に好ましい実施形態では、そのような薬物はロフェプラミンである。
【００２８】
薬物の種々の受容体に対する選択性は、ＩＣ５０値の比較データではなくＫｉ値の比較データの使用によって比較され得る。（Ｂｏｌｄｅｎ−Ｗａｔｓｏｎ，Ｃ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｅ．，ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，（５２），１９９３，１０２３−１０２９  （それは、本明細書中で参考として援用される））。ロフェプラミンに関して、Ｋｉデータに基づくＮＡ：５ＨＴの相対効力は１，２００：１である。よって、ロフェプラミンは非常に高いＮＡ：５ＨＴ比を持つＮＳＲＩである。
【００２９】
重要なことに、ロフェプラミンおよび本明細書に記された薬理学的な側面を持つ化合物は、デシプラミンのような、当該分野で公知の非常に有用であるが毒性を持つＴＣＡの使用に関連した安全性の問題を克服するための適切な方法を提供している。本発明に従って、ロフェプラミンは、その主な代謝産物は実際デシプラミンであるものの、非常に低い心臓毒性を持つことが予測外にも見出された。スコットランド、イングランドおよびウェールズにおいて、抗うつ薬による致死量の毒物投与の分析が、ＢｕｃｋｌｅｙおよびＭｃｍａｎｕｓ（２００２）によって行われた。彼らのデータによると分類としての三環系抗うつ薬に対して、百万人当たりの処方の致死は３４．８人であると示された；デシプラミンに対しては２００．９人、先導的な抗うつ薬であるベンラファキシンに対しては１３．２人、ならびにＳＳＲＩ類ではわずか１．６人であった。ＳＳＲＩは医師から非常に安全な薬物とみなされている（それは、ＴＣＡに対するそれらの主な利点である）。しかし、ロフェプラミンに対するそのデータは百万人当たりの処方が１．３人の過剰用量からの致死率を示しており、ロフェプラミンがＳＳＲＩ類に対する平均値より安全であることを示している。
【００３０】
不整脈はＴＣＡの過剰用量の最も深刻な結果である。心電図の変化の進行が比較的予想され、ならびに過剰用量の重症度と関連している。軽度の過剰用量は洞頻脈を引き起こし、それはたいていは抗コリン作用性の作用の結果である。より重度の過剰用量はＱＲＳ間隔およびＱＴｃ間隔の長期化に帰着し、続いてＰＲ間隔の長期化ならびに最終的に心室性不整脈に帰着する。Ｓｊｏｇｒｅｎ（１９８７）はアミトリプチリン、イミプラミンおよびデシプラミンのような三環系抗うつ薬が、これらの抗うつ薬が注入されたラットのＥＣＧ間隔を長期化させたと立証した。本発明の一定の局面に従って、ロフェプラミンは、それに反して長期化せず、その効果は対照ビヒクルの効果と類似している。
【００３１】
この観点から、ロフェプラミンはアトモキセチンに類似しており、従って、種々の状態および障害を処置し、および回復させるのに非常に適している。例えば、その状態および障害は、ＴＣＡが有用と知られているものを含むが、それらに限定されない。この安全性の側面は特に、子供への起こりうる偶発の過剰投与、あるいは有害な心臓性の事象（ａｄｖｅｒｓｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｅｖｅｎｔｓ）の危険性のある被験体に関連して重要である。
【００３２】
本発明の一定の局面に従って、例えばＡＤＨＤのような種々の状態や障害の処置における重要な追加特性としてのロフェプラミンのドーパミン活性が予測外にも確認された。ロフェプラミンはＤ２受容体に強い活性を持つことが示されてきた。ＡＤＨＤの症状の処置に有用である興奮薬はノルアドレナリン性およびドーパミン性の双方のメカニズムを通じて作用していると考えられている。ロフェプラミンはノルアドレナリン系およびドーパミン系双方の二重の作用機能を持っているが、興奮薬の分類には属していないという点でユニークである。
【００３３】
したがって、ロフェプラミンはいかなる神経伝達物質の前駆体化合物が存在しない場合にも単独で必要に応じて投与され、非常に有効かつ十分に耐性のあるＡＤＨＤに対する処置を提供することが予測外にも見出された。それはＡＤＨＤの行動面、ＡＤＨＤの認知面、ならびにＡＤＨＤの行動および認知面の処置において有効である。本発明に従って、ロフェプラミンは成人のＡＤＨＤ，小児のＡＤＨＤおよび青年期のＡＤＨＤの処置に有効である。
【００３４】
したがって、一定の局面において、本発明は一般的にＡＤＨＤを処置するための方法および構成に関する。発明の好ましい実施形態の方法および組成物はロフェプラミンの使用を伴う。
【００３５】
本発明の他の局面において、ロフェプラミンは、例えば神経伝達物質の前駆体化合物またはアミノ酸が全く存在しない場合に単独で投与されたとき、慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）に対する非常に有効かつ十分に耐性のある処置を提供することが予測外にも見出された。ロフェプラミンは、ＣＦＳの感情／認知面の処置、およびＣＦＳに関連する疼痛および圧痛の処置においても有効である。
【００３６】
いかなる作用のメカニズムの一つにも縛られず、本共同発明者の一人による以前の研究により、ＣＦＳの患者において、視床下部・下垂体・副腎軸が活性化されているという証拠が裏付けられた（Ｓｃｏｔｔ  ＬＶ，Ｍｅｄｂａｋ  Ｓ  ａｎｄ  Ｄｉｎａｎ  ＴＧ；Ａｃｔａ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｓｃａｎｄ  １９９８  Ｊｕｎ  ９７：４５０−７）。この観点から、ロフェプラミンは、症状の軽減とともに、ＣＦＳの処置におけるその薬物の有効性に貢献すると考えられている視床下部・下垂体・副腎活性のアップレギュレーションを誘発することが発見された。
【００３７】
したがって、本発明は一般的に、ＣＦＳ、線維筋痛症、または疼痛を伴う鬱病を処置するための方法および組成物に関する。発明の方法および組成物はロフェプラミンの使用を伴う。
【００３８】
Ａ．本発明の化合物
本発明の化合物はロフェプラミンおよびその薬学的に受容可能な塩、つまり塩酸塩（ＧａｍａｎｉｌＴＭおよびＬｏｍｏｎｔＴＭにおける活性成分）を包含する。ロフェプラミンの化学構造を以下に示す。
【００３９】
【化１】
2008514689.tif 000002
ロフェプラミンはイギリスおよびアイルランドを含む複数のヨーロッパ諸国で認可された三環系抗うつ薬である。ロフェプラミンは構造的にイミプラミンに類似しており、ならびにもっぱらデシプラミンへと代謝される。その抗うつ薬の活性は、取り込み阻害、ならびにおそらくはセロトニン作用性の神経伝達の追加的な促進によるノルアドレナリン作用性の神経伝達の追加的な促進に由来していると考えられている。全体的なロフェプラミンの治療の有効性は、重症度が変化し、および不安が共存している鬱病の患者において、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、マプロチリンおよびミアンセリンの治療の有効性と匹敵している。
【００４０】
さらに詳細には、ロフェプラミンは高いＮＥ（ＮＡと呼ばれることがある）：５―ＨＴ比を持ち、ならびに５−ＨＴ合成の刺激効果を持つＴＣＡである。ロフェプラミンはまたドーパミン性の効果を持ち、非常に重要なことに、非常に低い心臓毒性を持つ。さらに、ロフェプラミンはミルナシプランよりも高いＮＥ：５−ＨＴ比を持つことが注目される。
【００４１】
上記のように、ロフェプラミンは主にＮＥ再取り込みインヒビターとして作用するが、５−ＨＴの再取り込み効果ももつ。ある研究において、ロフェプラミンのＮＥ  ＩＣ５０はその５−ＨＴ  ＩＣ５０の４倍と見出された（Ｓｅｇａｗａら  １９７７）。より正確なＮＡおよび５ＨＴの相対的な効力の比較において、Ｂｏｌｄｅｎ−Ｗａｔｓｏｎによりロフェプラミンは１，２００：１の５ＨＴに対するＮＡの選択性を持つことが示された。しかし、本発明に従って、ロフェプラミンは追加的な薬理学特性も発揮することが見出された。例えば、ロフェプラミンは脳におけるセロトニン合成をアップレギュレートさせることが示された。ロフェプラミンは非常に低い心臓毒性も持つことが示され、その毒性レベルは、ＳＳＲＩに見られる毒性レベルと類似している。さらに、ロフェプラミンはドーパミンＤ２受容体に対してその効果を発揮することが見出された。他の多くの三環系抗うつ薬と異なり、ロフェプラミンは鎮静を誘発しない。これらの点においてロフェプラミンに類似している特性をもついかなる化合物も本発明において有用であり得るが、ロフェプラミンおよびその薬学的に受容可能な塩が本発明の好ましい化合物である。
【００４２】
また、本発明の範囲内に含まれるものは、デシプラミンを包含する本明細書中に述べられたロフェプラミン化合物のインビボでの代謝産物である。そのような生成物は、例えば投薬された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得、それは主に酵素反応による。したがって、本発明は、本発明のロフェプラミン化合物を哺乳動物の組織あるいは哺乳動物にその代謝産物を生じさせるのに十分な期間の間接触させることを包含するプロセスにより生成される化合物を含む。そのような生成物は代表的に放射標識された（例えばＣ１４もしくはＨ３）本発明のロフェプラミン化合物を調製し、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）をラット、マウス、モルモット、サル、もしくはヒトのような哺乳動物に投与し、代謝が起こるための十分な時間を与え（一般的に約３０秒から３０時間）、ならびにその転化生成物を尿、血液、腫瘍もしくは他の生物学的なサンプルから単離することにより同定される。それはこれらの生成物は標識される（他の生成物は代謝産物中に残存しているエピトープを結合することのできる抗体の使用により分離される）ので容易に単離される。その代謝産物の構造は従来の方法、例えばＭＳ分析またはＮＭＲ分析のような方法により決定される。一般的に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じような方法でなされ得る。その転化生成物は、他の方法ではインビボで見られない限り、たとえ生物学的な活性を自ら保持していなくても、本発明の化合物の治療的な投与のための診断的なアッセイにおいて有用である。
【００４３】
ロフェプラミンの主な代謝産物は、三環系抗うつ薬であるデシプラミンである。デシプラミンはロフェプラミンの薬理学的な作用に貢献し得るが、ロフェプラミンはデシプラミンのプロドラッグではなく、ロフェプラミンはデシプラミンより約４倍高いＮＡ：５ＨＴ比を持つ。しかしながら、過剰用量におけるロフェプラミンの非毒性は、そのようなケースでデシプラミンの顕著な血漿レベルが生成されることが予想されるので、完全には理解されていないようである。
【００４４】
ロフェプラミンの代謝産物は、イミプラミンの代謝産物にも共通である３つの化合物、すなわちデシプラミン、２−ヒドロキシデシプラミン、およびジデスメチルイミプラミンを包含する。ロフェプラミンはまた、３つのユニークな代謝産物を生成し、そのうちの二つは２−ヒドロキシルロフェプラミンおよびデスメチルロフェプラミンとして同定された（Ｓｔｒａｎｇａｒｄｅｎ，Ｋ  ａｎｄ  Ｐ．Ｏ．Ｇｕｎｎａｒｓｓｏｎ．１９９４．  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｍａｎ．  Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，２４，Ｎｏ．８，７０３−７１１（それは本明細書中で参考として援用される））。
【００４５】
本発明のもう一つの局面において、ロフェプラミンのユニークな代謝産物は、デシプラミンの代謝産物の毒性効果に逆らうため心臓保護的な方法で作用していると考えられている。もしそうであれば、これらの代謝産物はまた、それらの薬物動態によるが、本明細書中に述べられた状態や障害の処置のために、安全かつ効果的な薬物であり得る。本発明の非常に好ましい実施形態において、２−ヒドロキシルロフェプラミンおよびデスメチルロフェプラミンは本発明の化合物であり、ロフェプラミンの代謝に次いで、別々に、あるいは組み合わせで、あるいは様々な比率の下で生成する。
【００４６】
Ｂ．本発明の方法
本発明に従って、強いノルアドレナリン再取り込みインヒビター（例えば、ＮＡ：５ＨＴ比が約１０００：１より大きい、または同等である）としての活性およびドーパミンＤ２受容体部位（例えば、ロフェプラミン）での活性を示す化合物は、ＡＤＨＤ、ＣＦＳ、線維筋痛症および疼痛を伴う鬱病などのノルアドレナリン再取り込みに関連した種々の疾患および障害の処置および予防に効果的であることが発見された。
【００４７】
したがって、本発明の一つの局面は、必要な被験体において主に注意障害型または多動−衝動型のＡＤＨＤのどちらかを処置するための方法に関連しており、この方法は治療上有効な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。本発明のもう一つの局面は、必要な被験体において複合型のＡＤＨＤを処置するための方法に関連しており、この方法は治療上有効な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。
【００４８】
本発明のもう一つの局面は、必要な被験体において、慢性疲労症候群（「ＣＦＳ」）を処置するための方法に関連しており、この方法は治療上有効な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。好ましい実施形態では、その組成物はファニルアラニンのようなアミノ酸を含まない。もう一つの実施形態では、ロフェプラミンはＣＦＳの処置のための医薬の唯一の活性な成分として用いられ得る。すなわち、この組成物は本質的に治療上効果的なロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩からなる。
【００４９】
本発明のもう一つの局面は、必要な被験体において、線維筋痛症を処置するための方法に関連しており、この方法は、治療上有効な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。好ましい実施形態では、その組成物はフェニルアラニンのようなアミノ酸を含まない。もう一つの実施形態ではロフェプラミンは線維筋痛症の処置のための薬物の唯一の活性な成分として用いられ得る。すなわち、この組成物は本質的にロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩からなる。
【００５０】
鬱病の処置におけるロフェプラミンの使用が一般的に公知であるが、本発明に従って、ロフェプラミンが有痛性の症状を伴う鬱病または鬱病の「身体化」の処置において特に効果的であることが予測外にも発見された。そのような状態は、線維筋痛症と混同されてはならない。後者の診断は大鬱病を除外するからである。したがって、本発明の一つの実施形態において、ロフェプラミンは、「有痛性の症状を伴う鬱病」の処置のための医薬の唯一の活性成分として用いられ得る。すなわち、その組成物は本質的にロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩からなる。
【００５１】
本発明のもう一つの局面において、本発明の化合物の心臓保護的な局面の予測外の発見により、本発明の方法は有害な心臓性の事象の危険性にある被験体の識別を包含し得る。したがって、本発明のもう一つの局面において、必要な被験体における鬱病を処置または予防するための方法が提供され、治療上効果的な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を患者に投与する工程を包含する。ここで、この被験体は有害な心臓性の事象の危険性にある。一定の実施形態において、その方法は被験体が有害な心臓性の事象の危険性にあるとして識別をする工程を包含する。有害な心臓性の事象は、当業者に一般的に認知されたいかなる心臓性の事象も包含し、それは心筋梗塞、うっ血性心不全、不規則な心拍（ｈｅａｔ  ｂｅａｔ）、卒中（ｓｔｒｏｋｅ）などを包含する。
【００５２】
本発明の一つの実施形態において、即時放出型のロフェプラミンが被験体、例えば小児の被験体に、一日に一回より多く投与される。最初の投与は朝に行われ、その用量および薬物の半減期は、授業中もしくは勤務中に効果的な処置を提供するのに十分なものである。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、前記の実施形態より高い用量であるが、即時放出型のロフェプラミンは、一日に一回朝に投与される。ロフェプラミンの安全性を考えると、一日に一回の投与は、いかなる持続放出技術に頼らずとも、本明細書での目的を達成し得る。
【００５４】
好ましい実施形態において、ロフェプラミンは当該分野で公知の技術を用いて、一日に一回、持続放出の形式で投与され得る。ロフェプラミンの一日に一回の形態は、即時放出型のすでに軽度の副作用をさらに低減するための追加的な効果を提供しており、一日に一回の投与の利便性も持っている。
【００５５】
本発明に従って、その化合物は、当該分野で公知の任意の薬物の送達経路を経由して被験体に投与され得る。特定の模範的な投与経路は、経口経路、点眼経路（ｏｃｕｌａｒ）、直腸経路、口内経路、局所的経路、鼻内経路、眼科的経路（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ）、皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路（ボーラスおよび注入）、脳内経路、経皮的経路、肺経路のような末梢または中枢の経路を包含する。好ましい実施形態では、その組成物は錠剤を通じて経口投与される。
【００５６】
本明細書で用いられているように「治療上効果的な量」という用語は、識別された疾患または状態を処置し、回復させ、もしくは予防するための、または検出可能な治療もしくは抑制効果を示すための薬学的な物質の量のことをいう。その効果は当該分野で公知の任意の方法によって検出され得る。被験体に対するその正確な効果的な量は、被験体の体重、大きさ、および健康状態；その状態の性質または程度；ならびに投与のために選択された治療法または治療法の組み合わせに依存する。所定の状態のための治療上効果的な量は、臨床家の技術と判断の範囲内にある慣用的な実験方法により決定され得る。
【００５７】
さらに詳細に、本発明の化合物の好ましい治療上効果的な量は、４０ｍｇから４２０ｍｇまで変化する用量での投与を包含する。それは、当該業者に認識されているように、投与の経路ならびに被験体の年齢および大きさに依存して、単一または分割された用量で投与される。特定の用量および送達の方法についての指導は、文献に提供され、ならびに一般的に当該分野における開業医に利用可能である。本発明の実施で用いられるロフェプラミンに対する推奨された用量は、７０ｍｇを一日に二回（１４０ｍｇ）、または一日に三回まで（２１０ｍｇ）であり、それは患者の反応に依存する。ロフェプラミンはまた、その低い心臓毒性を考慮すると、一日４２０ｍｇの用量まで用いられ得る。したがって、一つの実施形態ではロフェプラミンの用量は、一日当たり約７０ｍｇから１４０ｍｇ、一日当たり約１４０ｍｇから２１０ｍｇ、または一日当たり約２１０ｍｇから４２０ｍｇの範囲である。より高いロフェプラミンの用量は、有痛性の症状からの即効のあるいは短期間での軽減を得るために、短期間の間（一週間から二週間の間など）に用いられ得る。
【００５８】
その正確な用量は、処置を必要とする被験体および使用されたロフェプラミンの形状（例えば、塩の形状）と関連がある要素の観点から、開業医により決定される。用量および投与は、十分な活性物質の水準を提供するか、もしくは所望の効果を維持するために調整される。考慮され得る他の要素としては、疾患の状態の重症度、被験体の全身の健康状態、被験体の年齢および体重、食事、投与の時間および頻度、薬物の組み合わせ、反応への感度、ならびに治療に対する耐性／反応が挙げられる。長時間作用する薬学的組成物は、その特定の処方物の半減期およびクリアランス率に依存して、３日毎または４日毎、毎週、もしくは二週間毎に一回投与され得る。
【００５９】
Ｃ．本発明の薬学的組成物
さらに本発明のもう一つの局面において、本発明の方法において有用な薬学的組成物が提供される。本発明の薬学的組成物は、投与および用量の形態の特定の様式に依存して、キャリア、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などのような薬学的に受容可能な賦形剤とともに処方され得る。薬学的組成物は、一般的に生理学的に適合なｐＨを獲得するために処方されるべきである。ｐＨは、投与の形式および経路に依存して、約３から約１１までの範囲であり得、好ましくは約ｐＨ３からｐＨ７である。代替の実施形態では、ｐＨは、約ｐＨ５．０から約ｐＨ８．０の範囲に調製されることが好まれ得る。
【００６０】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、一種以上の薬学的に受容可能な賦形剤とともに、治療上効果的な量のロフェプラミンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む。例えば、薬学的組成物が経口の錠剤として処方されるとき、その組成物は、好ましくは約０．１ｍｇから約７０ｍｇまでのロフェプラミン化合物、さらに好ましくは約５ｍｇから約１００ｍｇまでのロフェプラミン化合物を含む。上記で議論したように、ロフェプラミンの正確な量は変化し得る。もう一つの好ましい実施形態において、その薬学的組成物はフェニルアラニンのようなアミノ酸を全く含まない。もう一つの好ましい実施形態において、その薬学的組成物は、その唯一の活性な成分としてロフェプラミン化合物を含む。つまり、その薬学的組成物に含まれる他の活性成分は全く存在しない。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ロゼンジ、もしくは他の経口で利用できる薬物を含む。その薬物は、本明細書中における状態に対して効果的な一日に一回の治療を提供するために適切な、単一の用量のロフェプラミンまたは薬学的に受容可能な塩を含む。
【００６２】
本発明の代替の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、活性な成分の組み合わせを含み得、それは、ＡＤＨＤ、ＣＦＳ、線維筋痛症、および／または疼痛を伴う鬱病の処置に有用な第二の治療的な物質を包含するが、それに限定されない。第二の物質の治療上の量は、一般的に当該分野で公知であるか、または熟練した臨床家により決定され得る。
【００６３】
例えば非経口または経口の投与のための本発明の処方物は、最も代表的には固形物、流動性の溶液、エマルジョンもしくは懸濁剤である。一方、肺の投与のための吸入可能な処方物は、一般的に液体もしくは粉末であり、粉末の処方物が一般的に好ましい。
【００６４】
「薬学的に受容可能な賦形剤」という用語は、本発明の化合物のように、薬学的な成分の投与のための賦形剤のことをいう。その用語は過度の毒性なしで投与され得る任意の薬学的な賦形剤のことをいう。薬学的に受容可能な賦形剤は、一部分は、その組成物の投与に用いられる特定の方法と同様に、投与される特定の組成物によって決定される。したがって、本発明の薬学的組成物の多くの種類の適切な処方が存在する（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ参照のこと）。
【００６５】
適切な賦形剤は、たんぱく質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸高分子化合物、アミノ酸共重合体、および不活性なウイルス粒子のような大きなゆっくりと代謝される高分子を含むキャリア分子であり得る。他の模範的な賦形剤としては、アスコルビン酸のような抗酸化剤：ＥＤＴＡのようなキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸のような炭水化物；油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールのような液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質；などが挙げられる。リポソームも薬学的に受容可能な賦形剤の定義の範囲内に包含される。
【００６６】
本発明の薬学的組成物は、意図された投与の方法のために適切な任意の形態において処方され得る。例えば、経口の使用のために意図されるとき、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性のまたは油の懸濁剤、水溶性でない溶液、分散し得る散剤または顆粒剤（マイクロ粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、シロップ剤またはエリキシルが調製され得る。経口の使用のために意図された組成物は、薬学的組成物の製造のために当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。そのような組成物は、容認できる調製を提供するため、一種以上の物質（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤が挙げられる）を含み得る。
【００６７】
錠剤とともに使用するために特に適切な薬学的に受容可能な賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、架橋ポビドン、とうもろこしのデンプン、またはアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤；ポビドン、デンプン、ゼラチンもしくはアラビアゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、被膜されていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、したがって長期間の間持続した作用を提供するための微小被包を含む公知の技術で被覆されていてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような徐放性物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）が単独でか、またはろうとともに用いられ得る。錠剤は、本明細書中に述べられた範囲内で、一日に一回の投薬を提供するために、当該分野で公知の技術を用いて、制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）薬物として処方され得る。
【００６８】
経口の使用のための処方物はまた、活性成分が、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンのような不活性の固形の賦形薬と混合した硬質のゼラチンのカプセル剤として、あるいは活性成分が、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、落花生油、流動性パラフィンもしくはオリーブ油のような非水性または油の媒体と混合した軟質のゼラチンのカプセル剤としても提供され得る。
【００６９】
もう一つの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、懸濁剤の製造に適切な少なくとも一つの薬学的に受容可能な賦形剤と混合し本発明の化合物を含む懸濁剤として処方され得る。さらにもう一つの実施形態において、本発明の組成物は、適切な賦形剤の追加によって懸濁剤の調製のために適切な分散性の散剤または顆粒剤として処方され得る。
【００７０】
懸濁剤に関しての使用に適切な賦形剤としては、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴムのような懸濁化剤、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）との縮合生成物、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）とエチレンオキシドとの縮合生成物、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分的なエステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）との縮合生成物；およびカルボマー、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤が挙げられる。その懸濁剤はまた、酢酸、安息香酸メチルおよび／もしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのような一種以上の保存剤；一種以上の着色剤；一種以上の矯味矯臭剤；あるいは一種以上のスクロースもしくはサッカリンのような甘味剤を含み得る。
【００７１】
本発明の薬学的組成物は水中油乳剤の形態であり得る。その油相は、オリーブ油または落花生油のような植物油、固形パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分的なエステルのような天然に存在するホスファチド；ソルビタンモノオレエートのような無水ヘキシトール；ならびにこれらの部分的なエステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。そのエマルジョンはまた甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。シロップ剤およびエリキシルはグリセロール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味剤とともに処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。
【００７２】
Ｄ．併用療法
本発明のもう一つの局面において、ロフェプラミンは、ＡＤＨＤ、ＣＦＳ、線維筋痛症、および疼痛を伴う鬱病を処置するためのもう一つの活性な成分と組み合わされ得ることが予測外にも発見された。特に詳細には、単一分子であるＳＮＲＩおよびＮＳＲＩ薬物は、ＮＥ：５−ＨＴ活性の比を変化させ得ない。しかしながら、本発明に従って、特に疼痛を伴う鬱病の処置において、そのような変化は望ましいことが見出された。したがって、発明のもう一つの局面は、ＳＮＲＩまたはＮＳＲＩ（つまり、一次（ｐｒｉｍａｒｙ）ＮＥ再取り込みインヒビター）と一次５−ＨＴ再取り込みインヒビターとの組み合わせと関連がある。好ましい実施形態において、用いられたＮＥ：５−ＨＴ比は１：１より大きく、より好ましくは約２〜１０：１の幅にあり、さらに、より好ましくは約１０〜１００：１の間にある。
【００７３】
したがって、発明のもう一つの実施形態において、主にＮＥ再取り込みインヒビターであるロフェプラミンは、主に５ＨＴ再取り込みインヒビターである化合物と組み合わせられる。好ましい実施形態において、ロフェプラミンはシタロプラムと組み合わせられる。しかしながら、当業者は種々の活性な成分が、一次ＮＥ再取り込みインヒビター（例えば、ロフェプラミン）の活性を増進もしくは相乗作用的に増強させるために作用し得る、一次ＮＥ再取り込みインヒビターの組み合わせで投与され得ることを認識している。治療上の用量は、当業者により決定され得る。発明の特に好ましい実施形態において、５ｍｇのシタロプラムおよび１００ｍｇのロフェプラミンが毎日投与される。
【００７４】
一次ＮＥ再取り込みインヒビター（例えば、ロフェプラミン）および一次５−ＨＴ再取り込みインヒビター（例えば、シタロプラム）は、処置が必要な患者に対する同時もしくは連続した投与を意図して、まとまった投与形態（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）もしくは個別の投与形態のような当該分野で公知の任意の方法で組み合わされ得る。連続して投与されるとき、その組み合わせは二回以上の投与で投与され得る。代替の実施形態において、本発明の一種以上の化合物および一種以上の追加的な活性成分を異なった経路により投与することは可能である。
【００７５】
本発明の方法に従って、活性成分の組み合わせは、（１）同時に処方され、そして併用処方において、同時に投与もしくは送達され得るか、（２）別々の処方として、交互にまたは同時に送達され得る；あるいは（３）当該分野で公知の任意の他の併用治療計画により送達され得る。交互の治療で送達されるとき、本発明の方法は活性成分を連続的に、例えば、別々の溶液、エマルジョン、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤で、または別々の注射器において異なった注射により、投与または送達する工程を包含し得る。一般的に、交互の治療中に、各活性成分の効果的な投与は連続的に、すなわち続いて投与される。一方、同時の治療においては、二種以上の活性成分の効果的な投与量が同時に投与される。いくつかの間欠的な併用治療もまた用いられ得る。
【００７６】
本発明の理解を補助するため、次の実施例が包含される。本発明に関連した実験は、勿論、具体的に本発明に限定されるものと解釈されてはならない。現在公知の、または後に発展するそのような発明の変化は、当業者の範囲内にあり、本明細書中および本明細書の後の特許請求で記述されているように、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【実施例】
【００７７】
本発明は次の非限定的な実施例を参照しながら、より詳細に記述されるが、それらは本発明をより完全に説明するために提供され、その範囲を制限するものと解釈されるために提供されない。実施例は、本発明の化合物の調製およびこれらの化合物の試験を説明している。当業者はこれらの実施例に記述された技術が、発明者によって発明の実施において十分に機能するように記述された技術を表し、したがって、その実施のための、好ましい態様を構成していると理解する。しかしながら、当業者は本開示に鑑みて、多くの変化が開示されている特定の方法において行われ得、発明の趣旨および範囲から外れずに、同様のまたは類似の結果を得ることができることを高く認識すべきであるということは認識されるべきである。
【００７８】
（実施例１）
患者は１９歳の男性で、ＤＳＭ−ＩＶ  ＡＤＨＤと診断された。彼の教育は一時も集中力を保てないことにより著しく影響を受け、授業でも非常に邪魔であった。注意力を持続できないことは仕事に障害を引き起こしていた。彼を初期医療分野の医者に診せた。彼はロフェプラミン７０ｍｇ、一日２回の摂取を開始した。一週間後、彼の両親は彼の一般的な行動、特に集中力の重大な改善に注目した。ロフェプラミンの用量を７０ｍｇ、一日に３回に増やした。引き続き改善が見られ、それは３ヵ月間続いた。その時点で彼は薬の摂取を中止した。４８時間以内に彼の集中力は低下し、再び仕事に障害を抱えるようになった。一週間後、再び薬物治療が薦められ、現在約４ヶ月ほど健康な状態が続いている。彼は仕事を効率的に遂行しており、彼の両親はこの状況に満足している。
【００７９】
１７歳の少年は集中力の低下と衝動的な行動によって特徴付けられるＡＤＨＤの処方としてメチルフェニデートの摂取を２年間続けていた。彼が薬の摂取を中止したところ病状は悪化した。彼は診療所に通い、ロフェプラミン７０ｍｇ、一日２回の摂取を開始した。すぐには彼の行動に改善は見られなかった。薬の用量を７０ｍｇ、一日に３回に増やしたところ、彼の両親は大きな改善が見られたと報告を行った。この状態は４ヶ月間続いた。副作用は報告されていない。
【００８０】
（実施例２）
プラシーボに対するロフェプラミンの効用を評価（ａｃｃｅｓｓ）するため、ＡＤＨＤの成人２０人の患者を対象に、一つの研究所で研究を行った。積極的な処置は３ヶ月間行われた。ＡＤＨＤと診断されたＤＳＭ−ＩＶの患者が募集された。患者が評価されるＣｏｎｎｏｒｓ  Ａｄｕｌｔ  ＡＤＨ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅｓ（ＣＡＡＲＳ）を用いて患者の評価を行った。初めに、盲検でプラシーボだけを初日から３週目まで投与し、プラシーボに反応があった患者は除かれた。経口でのロフェプラミンの投与（１４０ｍｇ／日）を３週目より開始した。この用量に対してわずかな反応しか示さず、副作用に耐性のあった患者は用量を２１０ｍｇ／日から２８０ｍｇ／日に増やした。１２週目の６回目の訪問時に、患者は４日間ごとに用量を漸次７０ｍｇづつ減量し、１４週目にはすべての薬の投与を中止した。これらの結果はＣＡＡＲＳのスコアで評価した場合、プラシーボに対して非常に効果があると示している。
【００８１】
（実施例３）
慢性疲労症候群の基準を満たす４４人の患者が交差法（ｃｒｏｓｓ−ｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）により募集された。患者は少なくとも６ヶ月の慢性疲労症候群の病歴があり、共通した精神障害がなく（登録のためＨＡＤＳの値が１０未満であること）、薬物を乱用しておらず、心電図が正常であり、以下に示す症状のうち４つかそれ以上を持つものとした。；短期記憶もしくは集中力の悪化、咽頭痛、弱いリンパ節、筋肉痛、腫張および赤みのない多くの関節の疼痛、新たなタイプ、新たなパターンおよび新たな深刻度の頭痛、爽快でない睡眠、２４時間より長く続く労作性倦怠感（ｐｏｓｔ−ｅｘｅｒｔｉｏｎａｌ  ｍａｌａｉｓｅ）。患者には研究期間の２６週間にわたって、用量２１０ｍｇ／日までのロフェプラミンが投与された。患者は神経繊維疲労スケール（ＦｉｂｒｏＦａｔｉｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）（面接による評価）と認知試験のＣＤＲバッテリー（コンピュータに基づく認知の評価）を用いて評価された。ほかの評価方法には、ＨＡＤＳとＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ）が含まれた。４つのＣＤＲ評価と９つの繊維疲労評価が行われた。得られたデータはロフェプラミンはすべてのスケールに対して大きな改善をもたらしたことを示した。
【国際調査報告】
2008514689.tif 000003
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