(57)【要約】本発明は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（３型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−３）を含めて）に対する阻害活性を持つ式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明は、さらに、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を調製する方法、およびカルシウム恒常性を制御するために、カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療するために、また、循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療するために、このような化合物を使用する方法を提供する。2008521805.tif 000090
2008521805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物であって、ここで：
【化１】
2008521805.tif 000081
ｎは、０または１である；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、該アリールまたはヘテロアリールラジカルは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、シアノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アシルアミノアルキル、ＮＨＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＮＨＲ１、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている；
Ｒ５は、水素、孤立電子対、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、フェニルまたは置換フェニルで置換されている；
Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分であり、
【化２】
2008521805.tif 000082
【化３】
2008521805.tif 000083
Ｘは、いずれか１個のＲを介して、Ｌに結合される；そして
各Ｒは、別個に、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ１で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物。
【請求項２】
式ＩのＡｒが、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはビフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、あるいは１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、別個に、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキルまたはアルケニルが、必要に応じて、オキソで置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）のＡｒが、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７基から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2008521805.tif 000084
ここで、αは、Ａｒが結合し得る位置を示す、
化合物。
【請求項５】
Ａｒが、フェニルまたはＡｒ７であり、ここで、Ｚが、結合である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ７内のＵ１が、ＮＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩのＸが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分であり、ここで、（１）Ａｒが、Ａｒ７基であり、そしてＺが、結合であるか、あるいは（２）Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられているか、いずれかである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩのＸが、式Ｊの部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記式Ｊの部分の各Ｒが、別個に、直接結合、水素またはハロである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、
【化５】
2008521805.tif 000085
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩのＬが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンが、ピペリジニレンである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ピペリジニレンが、ピペリジン−１，４−イレンまたはピペリジン−１，３−イレンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、さらに、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンが、１個またはそれ以上のオキソで置換されている、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、
【化６】
2008521805.tif 000086
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
式Ｉの前記Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉのｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の水和物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の溶媒和物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物の代謝物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物のアイソスター。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ｎは、１である；
Ａｒは、Ａｒ７基であり、ここで、Ｚは、結合であり、そしてＵ１は、−ＮＨ−である；そして
Ｒ１は、水素である、
化合物。
【請求項２６】
Ｘが、式Ｊの部分である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記式Ｊの部分内の各Ｒが、別個に、直接結合、水素またはハロである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘが、
【化７】
2008521805.tif 000087
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンが、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、ここで、該アルキレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、−Ｏ−で置き換えられている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−または−（ＣＨ２）４Ｏ−である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、ラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで：
ｎは、１である；
Ｒ１は、水素である；そして
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている、
化合物。
【請求項３４】
Ｘが、式Ｊの部分である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記式Ｊの部分内の各Ｒが、別個に、直接結合、水素またはハロである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘが、
【化８】
2008521805.tif 000088
である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり、ここで、該アルキレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンが、ピペリジニレンである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記ピペリジニレンが、ピペリジン−１，４−イレンまたはピペリジン−１，３−イレンである、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、さらに、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンが、１個またはそれ以上のオキソで置換されている、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌが、
【化９】
2008521805.tif 000089
である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａｒが、フェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、あるいは１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａｒが、フェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、あるいは１個の置換基で置換されており、該置換基が、Ｒ２から選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基が、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキルまたはアルケニルが、必要に応じて、オキソで置換されている、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が、非ラセミ混合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｃ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｄ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が、２−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｅ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｆ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｇ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｈ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｉ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（２−アリル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｊ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｋ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｌ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、３−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｍ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｎ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、４−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｐ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｑ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
前記化合物が、６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７、６８）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６８】
前記化合物が、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６９】
前記化合物が、２’−（２−｛４−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３、４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（１３７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７０】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７１】
前記化合物が、６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７２】
前記化合物が、６−（４−｛３−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７３】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物が、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（４０）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物が、６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７７】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペントキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７９】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（４９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４８）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８１】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物が、６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（３−プロピルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が、６−［６−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が、６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９０】
前記化合物が、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７０）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９１】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［３−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［３−（１−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記化合物が、２−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［２−ヒドロキシ−３−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−イルオキシ）−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−メチル−プロピル｝−アセトアミド（７４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９４】
前記化合物が、６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９５】
前記化合物が、９−（２−メトキシ−エチル）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（８０）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物が、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が、安息香酸２−（４−オキシラニルメトキシ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル（８４）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９８】
前記化合物が、２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９９】
前記化合物が、５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１００】
前記化合物が、５−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９１）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０１】
前記化合物が、５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記化合物が、５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記化合物が、６−［４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０４】
前記化合物が、５−（４−｛５−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペンチルオキシ｝−３−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９３）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
前記化合物が、［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０６】
前記化合物が、５−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９８）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０７】
前記化合物が、Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（９９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記化合物が、６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３９）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０９】
請求項１〜５６のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含有する、医薬組成物。
【請求項１１０】
前記組成物が、静脈投与のために処方されている、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記組成物が、経口投与のために処方されている、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
β−アドレナリン作用性受容体を阻害するかおよび／またはホスホジエステラーゼを阻害する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項１０９に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１３】
カルシウム恒常性を制御する方法であって、このような制御を必要とする動物に、請求項１０９に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１４】
カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項１０９に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１５】
前記疾患、障害または病態が、以下からなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法：循環器病、卒中、てんかん、眼科障害および片頭痛。
【請求項１１６】
前記循環器病が、以下からなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法：心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄、狭心症、慢性心不全、および鬱血性心不全。
【請求項１１７】
鬱血性心不全を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項１０９に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１８】
高血圧症を治療する方法であって、このような治療を必要とする動物に、請求項１０９に記載の医薬組成物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＰＤＥ−阻害活性およびβ−アドレナリン作用性受容体アゴニスト活性の両方を持つ新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連技術の説明）
推定で４８０万人のアメリカ人が鬱血性心不全に冒されており、毎年、４０万の新たな症例が診断されている。薬剤療法がますます進歩しているにもかかわらず、進行した心不全に罹った患者の予後は、虚弱なままであり、毎年の死亡率は、４０パーセントを超える。進行した心不全に罹った患者には、心臓移植が有効な治療法ではあるものの、ドナー臓器の供給が限られていることから、毎年、２２００未満の心臓移植が実行されているにすぎない。最近の分析では、進行した心不全の発生率および罹患率がさらに増加しそうであることが明らかとなっており、このことは、新規で有効な治療戦略が緊急に必要であることを強調している。
【０００３】
心不全の間には、カルシウム恒常性の変化があり、これには、筋小胞体のカルシウム摂取の障害、基底（弛緩期）カルシウムレベルの増加、ピーク（収縮期）カルシウムの減少およびカルシウム過渡応答速度の低下が挙げられ、その結果、収縮力の低下および弛緩の遅延が起こる。カルシウム恒常性のこれらの異常の結末は、収縮機能の低下（収縮性および心拍出量の減少）、心室弛緩の障害、ならびに虚血および／またはアポトーシス機構による筋細胞の損失である。カルシウム恒常性の無制御はまた、多数の他の疾患状態（卒中、てんかん、眼科障害、および片頭痛を含めて）に関係している。
【０００４】
β−アドレナリン作用性遮断薬は、軽いから中程度の慢性心不全（ＣＨＦ）に罹った患者に一般的な治療法である。しかしながら、β−遮断薬を投与した患者の何人かは、引き続いて補償作用が働かない場合があり、そして陽性変力剤を使う急性療法が必要である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（ＰＤＥＩ）（例えば、ミルリノンまたはエノキシモン）は、ＰＤＥＩ作用部位（ｃＡＭＰ）がβ−アドレナリン作用性受容体の下流にあるので、また、β−アンタゴニズムが受容体経路の脱感作変化（これは、ＰＤＥＩ応答に有害である）を逆にするので、β−遮断に直面して、それらの完全な血行動態効果を保持する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（３型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−３）を含めて）に対して阻害活性を持つ化合物を提供する。本発明は、さらに、このような化合物を含有する医薬組成物、このような化合物を調製する方法、およびこのような化合物を使用してカルシウム恒常性を制御し、カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療し、そして循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する方法を提供する。
【０００６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ホスホジエステラーゼ阻害活性およびβ−アドレナリン作用性受容体阻害活性の両方を持つ新規二重ファルマコフォア小分子化合物の開発に基づいている。本発明の化合物は、β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼ−３の両方を同時にアンタゴナイズすることにより、心血管機能の低下を生じることなく、β−アドレナリン作用性受容体アンタゴニズムのプラスとなる属性を保持する。本明細書中で記述するように、本発明の化合物は、イソプロテレノールの非存在下にて細胞の収縮性を増大させること、およびインビボ動物モデルにおいて、イソプロテレノールの効果をアンタゴナイズする強力なβ−遮断効果を誘発することが発見されている。それゆえ、これらの化合物は、正常な心筋収縮性を維持しつつ、β−アドレナリン作用性受容体の情報伝達を正規化でき、従って、心不全および高血圧症を治療するための新しい種類の薬剤に相当する。
【０００７】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、リンカーによりβ−アドレナリン作用性受容体阻害剤につながれたホスホジエステラーゼ阻害剤を含有する。一実施態様では、このリンカーは、インビボで実質的に開裂されて、生物活性であるデグラダント（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）代謝物を生成する。他の実施態様では、このリンカーは、インビボで実質的に安定であり、すなわち、相当な程度までは開裂されない。いずれかの実施態様では、本発明の化合物は、一部には、二重ファルマコフォアが、同じ位置、組織または細胞に両方の活性剤を送達する（それにより、β−アドレナリン作用性遮断薬での治療により悪影響を与えられる同じ細胞および組織が陽性変力支持と共に提供されることを保証する）能力があるために、別々のホスホジエステラーゼ阻害剤およびβ−アドレナリン作用性遮断薬での患者の同時治療を伴う治療法よりも有利な薬物動態を提供する。
【０００８】
（定義）
「アルキル」とは、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０００９】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例には、エテニル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、イソ−ブテニル、第三級ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｎ−ヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む不飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例には、エチニル、プロピニル、イソ−プロピニル、ブチニル、イソ−ブチニル、第三級ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１１】
「シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキルラジカルを意味する。例には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
「シクロアルケニル」とは、単環式または多環式アルケニルラジカルを意味する。例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
「シクロアルキレン」とは、二価シクロアルキルラジカルを意味する。
【００１４】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、二価飽和単環式または多環式アルキルラジカルを意味し、ここで、１個またはそれ以上の炭素原子は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、窒素、リン、酸素、イオウ、ケイ素、ゲルマニウム、セレンおよび／またはホウ素）で置き換えられている。いくつかの実施態様では、このヘテロ原子は、窒素である。ヘテロシクロアルキレンの非限定的な例には、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが挙げられる。
【００１５】
「アルコキシ」とは、酸素連鎖を介して結合されたアルキル基を意味する。
【００１６】
「アルケノキシ」とは、酸素連鎖を介して結合されたアルケニル基を意味する。
【００１７】
「アルキルチオ」とは、イオウ置換アルキルラジカルを意味する。
【００１８】
「アリール」とは、１個またはそれ以上の閉じた環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。例には、フェニル、ベンジル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）およびビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環内に１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、イオウ、窒素または酸素）を備えた１個またはそれ以上の閉じた環を有する環状芳香族部分を意味する。例には、ピリル（ｐｙｒｒｙｌ）、フラニル、チエニル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードラジカルを意味する。
【００２１】
「アイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）」とは、異なる分子式を有するが類似または同一の物理的特性を示す元素、官能基、置換基、分子またはイオンを意味する。例えば、テトラゾールは、たとえ異なる分子式を有していても、カルボン酸の特性によく似ているので、カルボン酸のアイソスターである。典型的には、２つの等配電子分子は、類似または同一の容量および形状を有する。理想的には、等配電子分子は、同一構造であるべきであり、そして共に結晶化できるべきである。等配電子分子が、通常、共有する他の物理的特性には、沸点、密度、粘度および熱伝導率が挙げられる。しかしながら、ある種の特性（双極子モーメント、極性、分極および形状）は、外部軌道が異なってハイブリダイズされ得るので、異なり得る。「アイソスター」との用語は、「バイオアイソスター」を包含する。
【００２２】
「バイオアイソスター」とは、それらの物理的類似性に加えて、いくつかの共通の生物学的特性を共有するアイソスターである。典型的には、バイオアイソスターは、同じ認識部位と相互作用するか、あるいは広く類似した生物学的効果を生じる。
【００２３】
「置換フェニル」とは、１個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味する。このような置換基の例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ヒドロペルオキシ、カルバミド、カルバモイル、カルバミル、カルボニル、カルボゾイル（ｃａｒｂｏｚｏｙｌ）、アミノ、ヒドロキシアミノ、ホルムアミド、ホルミル、グアニル、シアノ、シアノアミノ、イソシアノ、イソシアナト、ジアゾ、アジド、ヒドラジノ、トリアザノ（ｔｒｉａｚａｎｏ）、ニトリロ（ｎｉｔｒｉｌｏ）、ニトロ、ニトロソ、イソニトロソ、ニトロソアミノ、イミノ、ニトロソイミノ（ｎｉｔｒｏｓｉｍｉｎｏ）、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、スルファミノ（ｓｕｌｆａｍｉｎｏ）、スルファモイル、スルフェノ、スルフヒドリル、スルフィニル、スルホ、スルホニル、チオカルボキシ、チオシアノ、イソチオシアノ、チオホルムアミド、ハロ、ハロアルキル、クロロシル、クロリル、ペルクロリル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヨードシル、ヨージル、ホスフィノ、ホスフィニル、ホスホ、ホスホノ、アルシノ、セラニル、ジシラニル、シロキシ、シリル、シリレン、ならびにカルボン酸および複素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「有効量」とは、例えば、カルシウム恒常性を制御する、カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、病態を治療する、循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する、あるいはβ−アドレナリン作用性受容体および／またはＰＤＥ（ＰＤＥ−３を含めて）を阻害する所望量を生成するのに必要な量を意味する。
【００２５】
「代謝物」とは、代謝または代謝プロセスにより生成される物質を意味する。
【００２６】
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、１つの臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部へと対象化合物を運ぶか輸送する際に関与している薬学的に受容可能な物質、組成物またはビヒクル（例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤または溶媒をカプセル化する物質）を意味する。各キャリアは、その処方の他の成分と適合性であって患者に使用するのに適切であるという意味で、「受容可能」である。薬学的に受容可能なキャリアとして供することができる物質の例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐薬ワックス）；（９）オイル（例えば、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質なし水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）医薬処方で使用される他の無毒の適合性物質。
【００２７】
「薬学的に受容可能な同等物」には、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、代謝物、プロドラッグおよびアイソスターが挙げられるが、これらに限定されない。多くの薬学的に受容可能な同等物は、本発明の化合物と同じまたは類似のインビトロまたはインビボ活性を有すると予想される。
【００２８】
「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を意味し、この塩は、所望の薬理活性を持ち、そして生物学的にもそれ以外でも有害ではない。この塩は、酸で形成でき、これらには、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタン−スルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩基塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニンおよびリシン）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、その塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）；長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）；ならびにハロゲン化アラルキル（例えば、臭化フェネチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「プロドラッグ」とは、その薬理学的効果を示す前に、生体内変換（例えば、代謝）を受ける本発明の化合物の誘導体を意味する。このプロドラッグは、化学安定性を向上させる目的、バイオアベイラビリティーを向上させる目的、作用持続時間を延ばす目的、臓器選択性を向上させる目的、処方を向上させる目的（例えば、高いヒドロ溶解性（ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ））および／または副作用（例えば、毒性）を低下させる目的で、処方される。このプロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１７２−１７８，９４９−９８２（１９９５）で記載されたような通常の方法を使用して、本発明の化合物から容易に調製できる。
【００３０】
「異性体」とは、同じ数および種類の原子（それゆえ、同じ分子量）を有するが原子の配列または立体配置に関して異なる化合物を意味する。
【００３１】
「立体異性体」とは、空間における原子の配列だけが異なる異性体を意味する。
【００３２】
「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、２個またはそれ以上の非対称炭素原子を有する化合物で生じる；それゆえ、このような化合物は、２ｎ個の光学異性体を有し、この場合、ｎは、非対称炭素原子の数である。
【００３３】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を意味する。
【００３４】
「鏡像異性体に富んだ」とは、１つの鏡像異性体が優勢である混合物を意味する。
【００３５】
「ラセミ化合物」とは、個々の鏡像異性体の同じ部を含有する混合物を意味する。
【００３６】
「非ラセミ化合物」とは、個々の鏡像異性体の同じでない部を含有する混合物を意味する。
【００３７】
「動物」とは、感覚および随意運動力を有する生物であって、その存在のために酸素および有機食物を必要とするものを意味する。例には、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられるが、これらに限定されない。ヒトの場合、「動物」はまた、「患者」を意味し得る。
【００３８】
「哺乳動物」とは、温血脊椎動物を意味する。
【００３９】
「カルシウム恒常性」とは、細胞内のカルシウムの内部平衡を意味する。
【００４０】
「循環器病」とは、心臓、血管または循環の疾患を意味する。
【００４１】
「心不全」とは、心臓機能の異常が原因で組織を代謝させる要件に釣り合った速度で心臓が血液をポンプ上げできない病態生理学的状態を意味する。
【００４２】
「鬱血性心不全」とは、組織を代謝する際に鬱血および浮腫の発生を引き起こす心不全を意味する。
【００４３】
「高血圧症」とは、全身の血圧の上昇を意味する。
【００４４】
「ＳＡ／ＡＶ結節障害」とは、洞房（ＳＡ）結節および／または房室（ＡＶ）結節に関連した異常または不規則な伝導および／またはリズムを意味する。
【００４５】
「不整脈」とは、異常な心臓の鼓動を意味する。不整脈では、心臓の鼓動は、遅すぎ得るか、速すぎ得るか、不規則すぎ得るか、あるいは早すぎ得る。不整脈の例には、徐脈、細動（心房または心室）および早発性収縮が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「肥大性大動脈弁下狭窄」とは、大動脈の部分的な詰まりから生じる左心室の圧力過負荷を原因とする心筋の拡張を意味する。
【００４７】
「狭心症」とは、心臓における１本またはそれ以上の冠状動脈の部分的または完全な閉塞に関連した胸痛を意味する。
【００４８】
「治療する」とは、以下を意味する：（ｉ）疾患、障害および／または病態に感染し易いがまだ罹ったとは診断されていない動物において、その疾患、障害または病態が起こるを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または病態を阻止すること、すなわち、その発症を抑えること；および／または（ｉｉｉ）疾患、障害または病態を軽減すること、すなわち、疾患、障害および／または病態の退行を引き起こすこと。
【００４９】
文脈において明らかに指示されていないなら、単数の用語の定義は、本願で明らかなように、それらの複数の対応物に適用するように推定され得る；同様に、複数の用語の定義は、本願で明らかなように、それらの単数の対応物に適用するように推定され得る。
【００５０】
（化合物）
本発明は、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な同等物、異性体または異性体混合物を提供し、ここで：
【００５１】
【化１０】
2008521805.tif 000003
ｎは、０または１である；
Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールラジカルであり、該アリールまたはヘテロアリールラジカルは、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、シアノ、ニトロ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アシルアミノアルキル、ＮＨＲ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＮＨＣＯＮＨＲ１、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている；
Ｒ５は、水素、孤立電子対、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ３〜Ｃ８アルキニルであり、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、フェニルまたは置換フェニルで置換されている；
Ｘは、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分であり、
【００５２】
【化１１】
2008521805.tif 000004
【００５３】
【化１２】
2008521805.tif 000005
Ｘは、いずれか１個のＲを介して、Ｌに結合される；そして
各Ｒは、別個に、直接結合、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、ＣＯＯＲ７、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルであり、ここで、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ１で置き換えられており、そして該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている。
【００５４】
どの可変置換基も、各存在において、別個に、定義される。それゆえ、式のある部分における可変置換基の定義は、その式の他の場所でのその定義および他の式のその定義とは無関係である。
【００５５】
式Ｉでは、部分Ａ、Ｇ、Ｊ〜Ｌ、Ｏ〜ＵおよびＹは、それぞれの構造内に点線を含む。これらの点線は、飽和が任意であることを示す。
【００５６】
いくつかの実施態様では、式ＩのＡｒは、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはビフェニルである。他の実施態様では、Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、あるいは１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択され、ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、オキソで置換されている。
【００５７】
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）のＡｒは、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６およびＡｒ７基から選択される：
【００５８】
【化１３】
2008521805.tif 000006
ここで、αは、Ａｒが結合し得る位置を示す、さらなる実施態様では、Ａｒは、フェニルまたはＡｒ７であり、ここで、Ｚは、結合である。さらに他の実施態様では、Ａｒ７内のＵ１は、ＮＨである。
【００５９】
いくつかの実施態様では、式ＩのＸが、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＷまたはＹの部分であるとき、（１）Ａｒは、Ａｒ７基であり、ここで、Ｚは、結合であるか、あるいは（２）Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられているか、いずれかである。他の実施態様では、式ＩのＸは、式Ｊの部分である。さらに他の実施態様では、式Ｊの部分内の各Ｒは、別個に、直接結合、水素またはハロである。さらに他の実施態様では、Ｘは、
【００６０】
【化１４】
2008521805.tif 000007
である。
【００６１】
いくつかの実施態様では、式ＩのＬは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている。他の実施態様では、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンは、ピペリジニレンである。さらに他の実施態様では、前記ピペリジニレンは、ピペリジン−１，４−イレンまたはピペリジン−１，３−イレンである。さらなる実施態様では、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、さらに、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、１個またはそれ以上のオキソで置換されている。さらに他の実施態様では、Ｌは、
【００６２】
【化１５】
2008521805.tif 000008
である。
【００６３】
いくつかの実施態様では、式ＩのＲ１は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。他の実施態様では、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらに他の実施態様では、Ｒ１は、水素である。
【００６４】
いくつかの実施態様では、式Ｉのｎは、１である。
【００６５】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩から選択される。
【００６６】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の水和物から選択される。
【００６７】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物から選択される。
【００６８】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物の代謝物から選択される。
【００６９】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物のプロドラッグから選択される。
【００７０】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物のアイソスターから選択される。
【００７１】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義した式Ｉの化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および異性体または異性体混合物から選択され、ここで：
ｎは、１である；
Ａｒは、Ａｒ７基であり、ここで、Ｚは、結合であり、そしてＵは、−ＮＨ−である；
Ｒ１は、水素である；
Ｌは、上で定義したとおりである；そして
Ｘは、上で定義したとおりである。さらなる実施態様では、Ｘは、式Ｊの部分である。さらに他の実施態様では、式Ｊの部分内の各Ｒは、別個に、直接結合、水素またはハロである。さらに他の実施態様では、Ｘは、
【００７２】
【化１６】
2008521805.tif 000009
である。
【００７３】
さらに他の実施態様では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−および／または−ＮＲ５−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上のオキソ、カルボニル酸素および／またはヒドロキシルで置換されている。さらに他の実施態様では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、ここで、該アルキレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−で置き換えられている。さらに他の実施態様では、Ｌは、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−または−（ＣＨ２）４Ｏ−である。さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、ラセミ混合物である。
【００７４】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物は、上で定義した式Ｉの化合物、それらの薬学的に受容可能な同等物および異性体または異性体混合物から選択され、ここで：
ｎは、１である；
Ａｒは、上で定義したとおりである；
Ｒ１は、水素である；
Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニレンまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニレンであり、ここで、該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている；そして
Ｘは、上で定義したとおりである。さらなる実施態様では、Ｘは、式Ｊの部分である。さらに他の実施態様では、式Ｊの部分内の各Ｒは、別個に、直接結合、水素またはハロである。さらに他の実施態様では、Ｘは、
【００７５】
【化１７】
2008521805.tif 000010
である。
【００７６】
さらに他の実施態様では、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであり、ここで、該アルキレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンおよび／またはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンで置き換えられている。さらに他の実施態様では、前記Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクロアルキレンは、ピペリジニレンである。さらに他の実施態様では、前記ピペリジニレンは、ピペリジン−１，４−イレンまたはピペリジン−１，３−イレンである。さらに他の実施態様では、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、さらに、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンは、１個またはそれ以上のオキソで置換されている。さらに他の実施態様では、Ｌは、
【００７７】
【化１８】
2008521805.tif 000011
である。
【００７８】
さらに他の実施態様では、Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、あるいは１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から選択される。さらに他の実施態様では、Ａｒは、フェニルであり、これは、非置換であるか、あるいは１個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２から選択される。さらに他の実施態様では、Ｒ２は、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルの１個またはそれ以上の−ＣＨ２−基は、必要に応じて、−Ｏ−で置き換えられており、そして該アルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、オキソで置換されている。さらに他の実施態様では、本発明の化合物は、非ラセミ混合物である。
【００７９】
本発明の化合物の非限定的な例には、以下が挙げられる：
６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ａ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｂ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｃ）；
６−［４−（２−｛４−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｄ）；
２−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｅ）；
６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｆ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｇ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｈ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｉ）；
６−［４−（２−｛４−［３−（２−アリル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｊ）；
６−［４−（２−｛４−［３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｋ）；
６−［４−（２−｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｌ）；
３−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｍ）；
６−［４−（２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｎ）；
４−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｏ）；
６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｐ）；
６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｑ）；
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）；
６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）；
６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）；
６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７、６８）；
６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３）；
２’−（２−｛４−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３、４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（１３７）；
６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３３）；
６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４）；
６−（４−｛３−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３５）；
６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）；
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（４０）；
６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１）；
６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４２）；
６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）；
６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペントキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６）；
Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（４９）；
６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４８）；
６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５２）；
６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（３−プロピルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５５）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５６）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５７）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６１）；
６−［６−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６２）；
６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６３）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６４）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６９）；
６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７０）；
Ｎ−｛２−［３−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ａ）；
Ｎ−｛２−［３−（１−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ｂ）；
２−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［２−ヒドロキシ−３−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−イルオキシ）−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−メチル−プロピル｝−アセトアミド（７４）；
６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５）；
９−（２−メトキシ−エチル）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（８０）；
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８１）；
安息香酸２−（４−オキシラニルメトキシ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル（８４）；
２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８５）；
５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）；
５−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９１）；
５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）；
５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）；
６−［４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９２）；
５−（４−｛５−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペンチルオキシ｝−３−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９３）；
［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）；
５−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９８）；
Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（９９）；および
６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３９）。
【００８０】
本発明の化合物は、１個またはそれ以上の非対称炭素中心を有し得るので、それらは、光学異性体の形状だけでなく光学異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物の形状で、存在でき得る。これらの光学異性体は、通常のプロセスに従って、これらのラセミ混合物の分割により、得ることができる。１つのこのようなプロセスは、光学活性の酸または塩基で処理することにより、次いで、結晶化によってジアステレオマーの混合物を分離することにより、続いて、これらの塩から光学活性塩基を遊離することにより、ジアステレオマー塩の形成を伴う。適切な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびショウノウスルホン酸がある。
【００８１】
光学異性体を分離する異なるプロセスは、これらの鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を伴う。さらに別の利用可能なプロセスは、本発明の化合物を、活性形状の光学活性酸、光学活性ジオールまたは光学活性イソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子（例えば、エステル、アミド、アセタールおよびケタール）の合成を伴う。合成されたジアステレオ異性体は、通常の手段（例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華）により分離でき、次いで、加水分解でき、鏡像異性的に純粋な化合物が送達される。いくつかの場合では、この化合物がプロドラッグとして挙動できるので、「親」光学活性薬剤への加水分解は、必ずしも、患者への投薬の前ではない。本発明の光学活性化合物は、同様に、光学活性出発物質を利用することのにより、得ることができる。
【００８２】
本発明の化合物は、個々の光学異性体だけでなくラセミ混合物および非ラセミ混合物を包含することが理解される。いくつかの非ラセミ混合物では、Ｒ立体配置に富み得るのに対して、他の非ラセミ混合物では、Ｓ立体配置に富み得る。
【００８３】
一実施態様では、本発明の化合物は、１μＭ未満のホスホジエステラーゼ−３阻害ＩＣ５０値を有するのに対して、他の実施態様では、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満のホスホジエステラーゼ−３阻害ＩＣ５０値を有する。
【００８４】
一実施態様では、本発明の化合物は、１μＭ未満の非特異的β−アドレナリン作用性遮断ＩＣ５０値を有するのに対して、他の実施態様では、本発明の化合物は、５００ｎＭ未満または１００ｎＭ未満の非特異的β−アドレナリン作用性遮断ＩＣ５０値を有する。
【００８５】
（使用方法）
本発明は、さらに、カルシウム恒常性を制御する方法を提供し、該方法は、このような制御を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００８６】
本発明は、さらに、カルシウム恒常性の無制御が関係している疾患、障害または病態を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００８７】
本発明は、さらに、循環器病、卒中、てんかん、眼科障害または片頭痛を治療する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００８８】
本発明の方法のいくつかの実施態様では、この循環器病は、心不全、高血圧症、ＳＡ／ＡＶ結節障害、不整脈、肥大性大動脈弁下狭窄または狭心症である。本発明の方法の他の実施態様では、この心不全は、慢性心不全または鬱血性心不全である。
【００８９】
本発明は、さらに、β−アドレナリン作用性受容体および／またはＰＤＥ（ＰＤＥ−３を含めて）を阻害する方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする動物に、本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。
【００９０】
本発明の化合物は、当業者に公知の任意の手段により、投与され得る。例えば、本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸的に、経鼻的に、舌下的に、膣内的に、あるいは移植されたレザバを経由して、投与され得る。本明細書中で使用する「非経口」との用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、ならびに骨内注射および注入技術が挙げられる。その正確な投与プロトコルは、種々の要因に依存しており、これらには、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食に依存して、変わる；特定の投与手順の決定は、当業者には常套的である。
【００９１】
本発明の化合物は、単一用量、複数の別個の用量または連続注入により、投与され得る。ポンプ手段（特に、皮下ポンプ手段）は、連続注入に有用である。
【００９２】
本発明の方法には、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄ程度の本発明の化合物の用量レベルが有用であり、好ましいレベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／ｄであり、さらに好ましいレベルは、約１ｍｇ／ｋｇ／ｄ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／ｄである。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、種々の要因（これには、使用する特定の化合物の活性および潜在的な毒性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；薬剤の組み合わせ；鬱血性心不全の重症度；ならびに投与の形式が挙げられる）に依存して、変わる。典型的には、インビトロ投薬効果は、患者の投与に適切な用量の有用な指針を与える。動物モデルでの研究もまた、役に立つ。適切な用量レベルを決定する要件は、当該技術分野で周知であり、そして医師の技術の範囲内である。
【００９３】
薬剤送達のタイミングおよび順序を調節するための当業者に周知の任意の投与レジメンが使用でき、そして必要に応じて、本発明の方法での治療を行うために、繰り返すことができる。このレジメンには、前処理および／または追加治療薬との同時投与が挙げられ得る。
【００９４】
本発明の化合物は、同時、別々または逐次の使用のために、単独で、あるいは１種またはそれ以上の追加治療薬と併用して、投与できる。これらの追加治療薬は、任意の治療薬であり得、これらには、本発明の１種またはそれ以上の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、（ｉ）単一処方で一緒に、あるいは（ｉｉ）それぞれの活性剤の最適な放出速度のために設計された個々の処方で別々に、いずれかで、１種またはそれ以上の治療薬と同時投与できる。
【００９５】
（医薬組成物）
本発明は、さらに、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。一実施態様では、この医薬組成物は、以下を含有する：
（ｉ）本発明の化合物の有効量；および
（ｉｉ）薬剤的に受容可能なキャリア。
【００９６】
本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の追加の薬学的に受容可能な成分を含有し得、これには、１種またはそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁剤、潤滑剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、香料、甘味料および追加治療薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、以下に適合されたものを含めて、固体または液体の形状で、投与のために処方され得る：（１）経口投与（例えば、浸す（例えば、水性または非水性溶液または懸濁液））、錠剤（例えば、口内、舌下および全身吸収のために標的化されたもの）、巨丸剤、粉末、顆粒、舌に適用するペースト、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、口への噴霧、乳濁液およびマイクロエマルジョン；（２）非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による）、例えば、無菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性処方；（３）局所適用（例えば、クリーム、軟膏、または徐放性パッチとして）、あるいは皮膚に適用される噴霧；（４）膣内または直腸内（例えば、膣坐薬、クリームまたは発泡体）；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮的；または（８）経鼻。
【実施例】
【００９８】
（実施例１）
スキーム１に従って、化合物８ａ〜８ｒを合成した。
【００９９】
（スキーム１）
【０１００】
【化１９】
2008521805.tif 000012
【０１０１】
【化２０】
2008521805.tif 000013
（（Ｓ）−２−フェノキシメチル−オキシラン（３ａ）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、１２６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）撹拌懸濁液に、Ｎ２下にて、０℃で、フェノール（１ａ、２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を少しずつ加え、その反応混合物を、周囲温度で、２０分間撹拌した。次いで、０℃で、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジル（２，７２２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、氷水（１５ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）の混合物に注ぎ、そして第三級ブチルメチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２×３０ｍｌ）、５０％ブライン飽和水溶液（２×３０ｍｌ）および飽和ブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、粘稠な淡黄色油状物（４４０ｍｇ、収率９５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより＞９５％純粋）として、（Ｓ）−２−フェノキシメチル−オキシラン（３ａ）を得た。
【０１０２】
（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ａ）の合成）
２−フェノキシメチル−オキシラン（３ａ、４４０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）撹拌溶液に、周囲温度で、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４、１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０℃まで加熱し、この温度で、４時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。淡黄色油状物残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で溶出する）で精製した。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン／メタノール（９：１））を有する画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、非常に粘稠な無色油状物（７５７ｍｇ、収率７２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ａ）を得た。
【０１０３】
（（Ｓ）−１−フェノキシ−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（６ａ）の合成）
４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ａ、７０１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、２時間撹拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。残渣をメタノール（４０ｍｌ）に再溶解し、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ９００−カーボネート（１３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、周囲温度で、２時間振盪し、濾過し、そして濾液を減圧下にて濃縮して、非常に粘稠な無色油状物（４５４ｍｇ、収率９２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより＞９０％純粋）として、１−フェノキシ−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（６ａ）を得た。
【０１０４】
（６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ａ）の合成）
【０１０５】
【化２１】
2008521805.tif 000014
［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７、３７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、５６２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および７−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、２２５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）撹拌溶液に、周囲温度で、窒素雰囲気下にて、１−フェノキシ−３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（６ａ、４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、３時間撹拌し、次いで、５０％飽和ブライン（３０ｍｌ）に注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用してｐＨ１０〜１１に調節し、そして酢酸エチル（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５０％飽和ブライン（４×７０ｍｌ）、飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で溶出する）で精製した。Ｒｆ＝０．２５を有する画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、無色粉末（３９０ｍｇ、収率５７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ａ）を得た。
【０１０６】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｂ）の合成）
【０１０７】
【化２２】
2008521805.tif 000015
２−フルオロフェノール（１ｂ、１７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。無色粘性物質（１７７ｍｇ、全収率２１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９６％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｂ）を単離した。
【０１０８】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｃ）の合成）
【０１０９】
【化２３】
2008521805.tif 000016
２−クロロフェノール（１ｃ、２６２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１９９ｍｇ、全収率１８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９７％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｃ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．９１分間、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４９．１６（１００％）および５５１．１４（７５％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１２−４．００（４Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ），２．９８−２．６９（５Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），２．０３−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１１０】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｄ）の合成）
【０１１１】
【化２４】
2008521805.tif 000017
２−ブロモフェノール（１ｄ、３５５μｌ、１．３８ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（３３８ｍｇ、全収率４１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（２−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｄ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝４．４４分間、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５９３．２５（７０％）、５９５．２２（１００％）および５９７．２２（３０％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．７２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．９３−６．８３（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．０６（４Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．２０（２Ｈ，ｍ）。
【０１１２】
（２−［３−（１−｛２−［（Ｓ）−２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｅ）の合成）
【０１１３】
【化２５】
2008521805.tif 000018
２−シアノフェノール（１ｅ、４４９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２１１ｍｇ、全収率１０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、２−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｅ）を単離した。
【０１１４】
（６−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｆ）の合成）
【０１１５】
【化２６】
2008521805.tif 000019
２−メチルフェノール（１ｆ、２１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２６２ｍｇ、全収率２５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｆ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．９５分間、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２９．２２（１００％）および５３１．２０（３５％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．８９（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．９１−６．７８（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１１−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ），２．９８−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１１６】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｇ）の合成）
【０１１７】
【化２７】
2008521805.tif 000020
２−トリフルオロメチルフェノール（１ｇ、３３１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２５６ｍｇ、全収率２２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｇ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝４．１５分間、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５８３．１９（１００％）および５８５．１８（３０％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５９−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．０７−６．９６（３Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１３−４．００（４Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ），２．９８−２．７８（５Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．１７（２Ｈ，ｍ）。
【０１１８】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｈ）の合成）
【０１１９】
【化２８】
2008521805.tif 000021
２−メトキシフェノール（１ｈ、２５３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２０２ｍｇ、全収率１８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｈ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．７２分間．、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４５．２４（１００％）および５４７．１９（４０％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．７４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．５６Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．９８−６．８６（４Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１０−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ），２．９６−２．６７（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），１．９４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１２０】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｉ）の合成）
【０１２１】
【化２９】
2008521805.tif 000022
２−トリフルオロメトキシフェノール（１ｉ、２６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２０３ｍｇ、全収率２２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｉ）を単離した。
【０１２２】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（２−アリル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｊ）の合成）
【０１２３】
【化３０】
2008521805.tif 000023
２−アリルフェノール（１ｊ、２７４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１６７ｍｇ、全収率１５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（２−アリル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｊ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝４．２０分間．、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５５５．２４（１００％）および５５７．２１（３５％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），６．０３−５．９１（１Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ），２．９６−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１２４】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｋ）の合成）
【０１２５】
【化３１】
2008521805.tif 000024
２−ヒドロキシアセトフェノン（１ｋ、４０８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１８３ｍｇ、全収率１１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（２−アセチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｋ）を単離した。
【０１２６】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｌ）の合成）
【０１２７】
【化３２】
2008521805.tif 000025
３−ブロモフェノール（１ｌ、５３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１４９ｍｇ、全収率８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９６％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｌ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝４．６２分間．、ピーク面積＝９６％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５９３．２５（７０％）、５９５．２４（１００％）および５９７．２５（２５％））により９６％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．７１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１９−７．０２（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ），４．１２−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ），２．９６−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１２８】
（３−［３−（１−｛２−［（Ｓ）−２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｍ）の合成）
【０１２９】
【化３３】
2008521805.tif 000026
３−シアノフェノール（１ｍ、２４３ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（２０１ｍｇ、全収率１８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、３−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｍ）を単離した。１０分間のＬＣＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．６５分間．、ピーク面積＝９９％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４０．２６（３０％）および５４２．２９（１５％））により９９％純粋。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．６９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５５（３Ｈ，ｍ），７．０３（３Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２６Ｈｚ），４．１７−４．００（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），２．８８−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），２．０７−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．１９（２Ｈ，ｍ）。
【０１３０】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｎ）の合成）
【０１３１】
【化３４】
2008521805.tif 000027
４−ブロモフェノール（１ｎ、２６２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１３０ｍｇ、全収率１４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｎ）を単離した。
【０１３２】
（４−［３−（１−｛２−［（Ｓ）−２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｏ）の合成）
【０１３３】
【化３５】
2008521805.tif 000028
４−シアノフェノール（１ｏ、１８８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（７４ｍｇ、全収率９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、４−［３−（１−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ］−ベンゾニトリル（８ｏ）を単離した。
【０１３４】
（６−（３−クロロ−４−｛２−［（Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｐ）の合成）
【０１３５】
【化３６】
2008521805.tif 000029
４−メチルフェノール（１ｐ、１６４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（１６８ｍｇ、全収率２１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−（３−クロロ−４−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｐ−トリルオキシ−プロピルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｐ）を単離した。
【０１３６】
（６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｑ）の合成）
【０１３７】
【化３７】
2008521805.tif 000030
４−メトキシフェノール（１ｑ、１８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（９５ｍｇ、全収率１２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−［３−クロロ−４−（２−｛４−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｑ）を単離した。
【０１３８】
（６−｛３−クロロ−４−［（Ｓ）−２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）の合成）
【０１３９】
【化３８】
2008521805.tif 000031
４−（２’−メトキシ）エチルフェノール（１ｒ、４６５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）から出発して、８ａの合成について記述した手順と同じ手順に従った。淡黄色粉末（３１９ｍｇ、全収率１８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより９８％純粋）として、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）を単離した。
【０１４０】
（実施例２）
スキーム２に従って、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３）を合成した。
【０１４１】
（スキーム２）
【０１４２】
【化３９】
2008521805.tif 000032
（６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３）の合成）
第一反応工程において、鏡像異性的に純粋な物質（２）に代えて、ラセミ３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（１０）を使用したこと以外は、８ｒについて記述した手順によって、化合物１３を合成した。無色粉末（３２０ｍｇ、最後に２工程にわたる収率７８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）を得た。１０分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝３．９０分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７３（１００％）および５７５（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１４３】
（実施例３）
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７）の合成）
スキーム３に従って、６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７）を合成した。
【０１４４】
（スキーム３）
【０１４５】
【化４０】
2008521805.tif 000033
（４−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（１５）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４、７５０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびｍ−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジル（２、１０６１ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン（４０ｍｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（６２２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１８時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に再溶解し、その溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。淡褐色固形物（９２０ｍｇ、収率９４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９６％純粋）として、４−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ）−９Ｈ−カルバゾール（１５）を単離した。
【０１４６】
（４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１６）の合成）
４−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５、３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）撹拌懸濁液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４、５０２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（４０−Ｍカラム）フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールの勾配で溶出する）精製した。褐色粘性物質（３１２ｍｇ、収率５７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９２％純粋）として、４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１６）を単離した。
【０１４７】
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７）の合成）
４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１６、３１２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、２．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００（炭酸塩形状、２．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、３時間振盪し、次いで、濾過した。フィルター残渣をメタノール（３×１５ｍｌ）でリンスし、そして合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解した。別に、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７、１９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、透明な溶液となるまで、３０分間撹拌した。両方の溶液を合わせ、その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）で希釈した。この混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ＝１２に調節した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出する）で精製して、無色粉末（２２０ｍｇ、収率５１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１７）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０４（１００％）および６０６（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．７４Ｈｚ，Ｊ２＝２．２４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．６５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０１４８】
（実施例４）
スキーム４に従って、６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）を合成した。
【０１４９】
（スキーム４）
【０１５０】
【化４１】
2008521805.tif 000034
（２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２０）の合成）
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１８、５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１９、４２４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および重合体支持トリフェニルホスフィン（２．２２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、１０分間激しく撹拌した。その懸濁液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３０μｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルター残渣をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２×１５ｍｌ）でリンスした。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンからシリカゲル（１ｇ）に吸収させ、シリカゲルカラム（２５ｇ）に乾燥装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／酢酸エチル２：１で溶出する）で精製して、無色粉末（３７５ｍｇ、収率４２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）として、２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２０）を得た。
【０１５１】
（６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）の合成）
２−｛２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−エチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２０、３７５ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液（４０重量％、５ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、１５時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分離した。水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、無色粉末（２２５ｍｇ、収率８９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９０％純粋）として、６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）を得た。
【０１５２】
（６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）の合成）
６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１、２２５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）および４−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５，１３４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）懸濁液を、還流下にて、８時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、そして残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）からシリカゲル（５００ｍｇ）に吸収させた。この物質をシリカゲルカラム（１０ｇ）に乾燥装填し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出する）で精製して、無色粉末（１３０ｍｇ、収率４６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）として、６−（４−｛２−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２２）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１０分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０７（１００％）および５０９（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．１４（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０１−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），２．５０−２．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１５３】
（実施例５）
（スキーム５）
【０１５４】
【化４２】
2008521805.tif 000035
（６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２５）の合成）
スキーム５で示すように、鏡像異性的に純粋な物質（２）に代えて、ラセミ３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（２３）を使用して、２２について記述した手順によって、化合物２５を合成した。無色粉末（１３６ｍｇ、収率４８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．０９分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０７（１００％）および５０９（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），７．３４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ），４．１５（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．０１−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．９２−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１５５】
（実施例６）
スキーム６に従って、６−（４−｛３−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）を合成した。
【０１５６】
（スキーム６）
【０１５７】
【化４３】
2008521805.tif 000036
（２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２７）の合成）
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１８、１．００ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２６、１．１９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（６７７ｍｇ、４．９０ｍｇ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌し、そして水（６０ｍｌ）で希釈して、沈澱物を得た。その懸濁液を、周囲温度で、２０分間撹拌した。この沈殿物を濾過して除き、水（２０ｍｌ）でリンスし、そして一定重量まで真空乾燥した。無色粉末（１．８５ｇ、収率９２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９６％純粋）として、２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２７）を単離した。
【０１５８】
（６−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２８）の合成）
２−｛３−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２７、１．８５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のメチルアミン水溶液（４０重量％、６０ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、１６時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）の間で分離した。水相をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２００ｍｌ）および飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。灰白色固形物（１．２４ｇ、収率９８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９０％純粋）として、６−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２８）を得た。
【０１５９】
（６−（４−｛３−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）の合成）
４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５、２２６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）撹拌懸濁液に、６−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２８、４００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、３時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）で溶出する）で精製して、淡褐色粉末（３４０ｍｇ、収率６５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）として、６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２９）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２１（１００％）および５２３（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．８７（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｍ）。
【０１６０】
（実施例７）
スキーム７に従って、６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３３）を合成した。
【０１６１】
（スキーム７）
【０１６２】
【化４４】
2008521805.tif 000037
（６−［４−（２−｛４−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３３）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４）に代えて、９Ｈ−カルバゾール−２−オール（３０）を使用して、化合物１７について記述した手順によって、化合物３３を合成した。無色粉末（２１６ｍｇ、最終工程について収率４４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９６％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２２分間、ピーク面積＝９６％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０４．４３（１００％）および６０６．４５（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．３２（１Ｈ，ｓ），１１．１３（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），５．３４−５．１９（３Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．３８−３．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．１０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）。
【０１６３】
（実施例８）
（スキーム８）
【０１６４】
【化４５】
2008521805.tif 000038
（６−（４−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３４）の合成）
スキーム８で示すように、４−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５）に代えて、２−（（Ｓ）−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（３１）を使用して、２２について記述した手順によって、化合物３４を合成した。無色粉末（９７ｍｇ、最終工程についての収率３８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１９分間、ピーク面積＝９７％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０７．３７（１００％）および５０９．３９（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９２（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９１−３．７７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７６−２．６４（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１６５】
（実施例９）
（スキーム９）
【０１６６】
【化４６】
2008521805.tif 000039
（６−（４−｛３−［（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３５）の合成）
スキーム９に従って、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５）に代えて、２−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（３１）を使用して、２９について記述した手順によって、化合物３５を合成した。無色粉末（１８０ｍｇ、最終工程についての収率３７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２０分間、ピーク面積＝９７％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２１．４１（１００％）および５２３．３７（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．１４（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０−７．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８０（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９７（２Ｈ，ｍ）。
【０１６７】
（実施例１０）
（スキーム１０）
【０１６８】
【化４７】
2008521805.tif 000040
（６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３６）の合成）
最後に工程において、１５に代えて、（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシエチル）−フェノキシメチル］−オキシラン（３ｒ）を使用したこと以外は、２９について記述した手順によって、化合物３６を合成した。無色粉末（１６０ｍｇ、最後の工程について収率６７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４９０．２３（１００％）および４９２．２５（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．５９（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９７−２．８８（５Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｍ）。
【０１６９】
（実施例１１）
（スキーム１１）
【０１７０】
【化４８】
2008521805.tif 000041
（（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７）の合成）
２−メチル−プロパン−１，２−ジアミン（１．００ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、−５５℃で、二炭酸ジ第三級ブチル（２．４８ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液（その温度を−４０℃未満で維持した）を加えた。その反応混合物を、−５０℃〜−４０℃で、２時間撹拌し、２．５時間にわたって、周囲温度まで温め、次いで、周囲温度で、１時間撹拌した。次いで、この溶液を、クエン酸水溶液（１０重量％、５０ｍｌ）で抽出した。水相（ｐＨ２〜３）を、水酸化ナトリウム水溶液（５０重量％、５ｍｌ）で、強アルカリ性（ｐＨ１４）にし、そしてジクロロメタン（５×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、無色油状物として、（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７）を得、これは、放置すると、固化した（１．６６ｇ、収率７８％、１Ｈ−ＮＭＲにより＞９５％純粋、ＬＣ−ＭＳにより、ＵＶ応答がないことが明らかとなったが、ｍ／ｚ＝１８９の予想された質量イオンが表示された）。
【０１７１】
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（４０）の合成）
化合物８ａ〜ｒについて記述した様式と類似の様式で、４０の合成についての最後の３工程を実行した。無色粉末（１５０ｍｇ、最後の３工程についての収率６７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１７分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５６１．３０（１００％）および５６３。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．６０（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３７−３．２１（５Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７２】
（実施例１２）
（スキーム１２）
【０１７３】
【化４９】
2008521805.tif 000042
（６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４１）の合成）
最後の工程において、１５に代えて、２−（４−［２−メトキシエチル］−フェノキシメチル−オキシラン（３ｒ）を使用すること以外は、２９について記述した手順によって、化合物４１を合成した。無色粉末（１００ｍｇ、最後の工程にわたる収率５６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６７分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４７６．２６（１００％）および４７８．２７（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．７３（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．０２−２．７９（５Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
（実施例１３）
（スキーム１３）
【０１７５】
【化５０】
2008521805.tif 000043
（６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４２）の合成）
４に代えて、（＋／−）−３−アミノ−１−ｂｏｃ−ピロリジン（４１）を使用したこと以外は、２９について記述した手順によって、化合物４２を合成した。無色粉末（３９ｍｇ、最後の工程にわたる収率１２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５５９．２９（１００％）および５６１．２８（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．５２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０６−３．９１（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．５２（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．３２（５Ｈ，ｍ），２．９６−２．７１（６Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．６３（１Ｈ，ｍ）。
【０１７６】
（実施例１４）
【０１７７】
【化５１】
2008521805.tif 000044
（６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４４）の合成）
最後の工程において、６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）に代えて、６−［４−（２−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４３）を使用したこと以外は、４１について記述した手順によって、化合物４４を合成した。２１について記述した様式て類似の様式で、４３を合成した。無色粉末（９９ｍｇ、４９％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０４．２８（１００％）および５０６．３０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．６１（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．０３（３Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．７２（８Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０１７８】
（実施例１５）
（スキーム１５）
【０１７９】
【化５２】
2008521805.tif 000045
（６−［３−クロロ−４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペントキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４６）の合成）
最後の工程において、６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）に代えて、６−［４−（２−アミノ−ペントキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５）を使用したこと以外は、４１について記述した手順によって、化合物４６を合成した。２１について記述した様式て類似の様式で、４５を合成した。無色粉末（１２０ｍｇ、６１％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７８分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５１８．３３（１００％）および５２０．２８（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．８７−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．６５（８Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
（実施例１６）
（スキーム１６）
【０１８１】
【化５３】
2008521805.tif 000046
（６−｛３−クロロ−４−［２−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４８）の合成）
４に代えて、３−アミノ−１−Ｎ−ｂｏｃ−アゼチジン（４７）を使用したこと以外は、２９について記述した手順によって、化合物４８を合成した。無色粉末（４０ｍｇ、１５％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４５．３３（１００％）および５４７．３１（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ６−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），４．４２（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１８２】
（実施例１７）
（スキーム１７）
【０１８３】
【化５４】
2008521805.tif 000047
（Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（４９）の合成）
３ｒに代えて、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（２４）を使用したこと以外は、４０について記述した手順によって、化合物４９を合成した。無色粉末（４９ｍｇ、２４％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５９２．３１（１００％）および５９４．３２（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．０６（３Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），１．０８（６Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
（実施例１８）
（スキーム１８）
【０１８５】
【化５５】
2008521805.tif 000048
（６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５２）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４）に代えて、４−ヒドロキシインドール（５０）を使用して、２５について記述した手順によって、化合物５２を合成した。無色粉末（５０ｍｇ、１７％最後の２工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６２分間、ピーク面積＝９７％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝４５７．１７（１００％）および４５９．２０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９８（１Ｈ，ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．３５（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｍ），４．００−３．８７（３Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１８６】
（実施例１９）
（スキーム１９）
【０１８７】
【化５６】
2008521805.tif 000049
（６−（３−クロロ−４−｛２−ヒドロキシ−３−（３−プロピルアミノ−フェノキシ）−プロピルアミノ］−エトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５５）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４）に代えて、３−ヒドロキシジフェニルアミン（５３）を使用して、２５について記述した手順によって、化合物５５を合成した。無色粉末（５０ｍｇ、収率１６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８３分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０９．２０（１００％）および５１１．２１（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．０７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．３９（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１０−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１８８】
（実施例２０）
（スキーム２０）
【０１８９】
【化５７】
2008521805.tif 000050
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５６）の合成）
最後の工程において、６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）に代えて、６−［４−（２−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４３）を使用したこと以外は、２５について記述した手順によって、化合物５６を合成した。無色粉末（１２６ｍｇ、最終工程のついての収率６９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８０分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５３５．２８（１００％）および５３７．２９（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．０４（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２１−４．０３（５Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．６１（２Ｈ，ｍ）。
【０１９０】
（実施例２１）
（スキーム２１）
【０１９１】
【化５８】
2008521805.tif 000051
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５７）の合成）
最後の工程において、６−［４−（２−アミノ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２１）に代えて、６−［４−（２−アミノ−ペントキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４５）を使用したこと以外は、２５について記述した手順によって、化合物５７を合成した。無色粉末（９０ｍｇ、収率５１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４９．３１（１００％）および５５１．３２（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２１−４．０４（５Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（４Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
（実施例２２）
（スキーム２２）
【０１９３】
【化５９】
2008521805.tif 000052
（Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド（５８）の合成）
４−（６−ヒドロキシ−３−ピリジル）−４−オキソ−酪酸メチル（７．７３ｇ、３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．２１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）溶液を、窒素下にて、還流状態まで加熱し、そしてジアゾ酢酸エチル（３．７７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、その反応混合物を、還流状態で、４時間撹拌した後、冷却させ、そしてジクロロメタン（４０ｍｌ）を加えた。次いで、この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、粗生成物（１１．６ｇ）を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液＝ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）で精製して、灰白色固形物（２．５３ｇ、収率２３％、ＬＣＭＳにより＞９０％純粋）を得た。
【０１９４】
（［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（５９）の合成）
Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−アセトアミド（５８）（２．５３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．５１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、固形物を集め、そして吸引乾燥して、灰白色固形物（１．７２ｇ、収率７２％、ＬＣＭＳによる純度９７％）を得た。
【０１９５】
（［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸（６０）の合成）
［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸エチルエステル（５９）（０．７０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（１：１）（２０ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（０．５０５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、４２時間撹拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ（１２．６ｍｌ）を加えて、この溶液をｐＨ６〜７に調節し、それから、沈澱物が形成された。次いで、この混合物を濾過し、そして集めた固形物を吸引乾燥して、白色粉末（０．６１２ｇ、収率９７％、１Ｈ  ＮＭＲにより＞９０％純粋）として、（６０）を得た。
【０１９６】
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６１）の合成）
最後の工程において、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７）に代えて、［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸（６０）を使用したこと以外は、４９について記述した手順によって、化合物６１を合成した。無色粉末（１６０ｍｇ、最後の工程についての収率４２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５４９．３１（１００％）および５５１．３２（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２１−４．０４（５Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５５（４Ｈ，ｍ）。
【０１９７】
（実施例２３）
（スキーム２３）
【０１９８】
【化６０】
2008521805.tif 000053
（６−［６−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６２）の合成）
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７）に代えて、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４）を使用したこと以外は、化合物６１について記述した手順によって、化合物６２を合成した。無色粉末（１００ｍｇ、２４％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７１．３６（１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２８（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２２−５．０９（３Ｈ，ｍ），４．２６−４．０４（４Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８６−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９８−１．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）。
【０１９９】
（実施例２４）
（スキーム２４）
【０２００】
【化６１】
2008521805.tif 000054
（６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６３）の合成）
最後の工程において、スキーム２４で示すように、［５−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−ピリジン−２−イルオキシ］−酢酸（６０）に代えて、［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７）を使用したこと以外は、６２について記述した手順によって、化合物６３を合成した。無色粉末（２６０ｍｇ、４９％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０４．０２（１００％）および６０６．０１（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．３１（１Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０７（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．０９（４Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）。
【０２０１】
（実施例２５）
（スキーム２５）
【０２０２】
【化６２】
2008521805.tif 000055
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６４）の合成）
４−（（Ｓ）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５）に代えて、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（２４）を使用して、２９について記述した手順によって、化合物６４を合成した。無色粉末（２００ｍｇ、４６％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２１．２３（１００％）および５２３．２３（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．１７（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８−６．９７（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４−４．００（５Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２０３】
（実施例２６）
（スキーム２６）
【０２０４】
【化６３】
2008521805.tif 000056
（６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６８）の合成）
第一工程において、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｓ）−グリシジル（２）に代えて、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸（２Ｒ）−グリシジル（６５）を使用したこと以外は、１７について記述した手順によって、化合物６８を合成した。無色粉末（３３０ｍｇ、５３％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７５分間、ピーク面積＝９７％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２１．２２（１００％）および５２３．１８（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．００（１Ｈ，ｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１−６．８０（３Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９７−３．８１（５Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
（実施例２７）
（スキーム２７）
【０２０６】
【化６４】
2008521805.tif 000057
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６９）の合成）
４−（（Ｓ）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１５）に代えて、４−（（Ｒ）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（６６）を使用して、２９について記述した手順によって、化合物６９を合成した。無色粉末（２７０ｍｇ、６２％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２１．２３（１００％）および５２３．２３（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．１７（１Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８−６．９７（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４−４．００（５Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２０７】
（実施例２８）
（スキーム２８）
【０２０８】
【化６５】
2008521805.tif 000058
（６−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−３−クロロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７０）の合成）
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７）に代えて、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバミン酸第三級ブチルを使用して、４９について記述した手順によって、化合物７０を合成した。無色粉末（８０ｍｇ、３９％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．２３分間、ピーク面積＝９８％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５６４．１８（１００％）および５６６．１７（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．３０（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．０９（３Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７０（１Ｈ，ｓ），４．２７−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝６．９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
【０２０９】
（実施例２９）
（スキーム２９）
【０２１０】
【化６６】
2008521805.tif 000059
（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７１ａ）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４）（０．８０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７２７ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液＝ジクロロメタン中の８５％ヘプタン〜ジクロロメタン中の７５％ヘプタン）で精製した。灰色固形物（ＬＣＭＳにより９６％純粋）として、７１ａ（０．４０ｇ、収率３４％）を単離した。
【０２１１】
（１−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７１ｂ）の合成）
７１ａについての同じ手順を使用して、これを合成した。灰色固形物（ＬＣＭＳにより１００％純粋）として、７１ｂ（０．２１４ｇ、収率１９％）を単離した。
【０２１２】
（Ｎ−｛２−［３−（３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ａ）の合成）
フェノール（１ａ）に代えて、３−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７１ａ）を使用したこと以外は、８ａについて記述した様式と類似の様式で、化合物７２ａを合成した。無色粉末（１６０ｍｇ、９１％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７８分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６７０．２５（７０％）および６７２．２５（１００％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．５１（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２１３】
（Ｎ−｛２−［３−（１−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（７２ｂ）の合成）
フェノール（１ａ）に代えて、１−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７１ｂ）を使用したこと以外は、８ａについて記述した様式と類似の様式で、化合物７２ｂを合成した。無色粉末（１３１ｍｇ、８２％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８３分間、ピーク面積＝９５％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６７０．２８（７０％）および６７２．２５（１００％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．３６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０１（６Ｈ，ｓ）。
【０２１４】
（実施例３０）
（スキーム３０）
【０２１５】
【化６７】
2008521805.tif 000060
（９−メチル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（７３）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）撹拌懸濁液に、Ｎ２下にて、０℃で、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（２４）（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に続いてヨウ化メチル（５５μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応混合物を、周囲温度で、４時間撹拌した。これに続いて、酢酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を加え、２相系を振盪し、そして分離した。次いで、水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（２５ｍｌ）および飽和ブライン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、ＬＣＭＳによる９８％の純度の淡褐色固形物（２０５ｍｇ、収率９７％）を得た。
【０２１６】
（２−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−｛２−［２−ヒドロキシ−３−（９−メチル−９Ｈ−カルバゾール−イルオキシ）−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−メチル−プロピル｝−アセトアミド（７４）の合成）
フェノール（１ａ）に代えて、９−メチル−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（７３）を使用したこと以外は、８ａについて記述した様式と類似の様式で、化合物７４を合成した。無色粉末（１２０ｍｇ、５４％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．８３分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０６．３２（１００％）および６０８．３２（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０１（６Ｈ，ｓ）。
【０２１７】
（実施例３１）
（スキーム３１）
【０２１８】
【化６８】
2008521805.tif 000061
（６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−アゼチジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７５）の合成）
３ｒに代えて、４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（２４）を使用したこと以外は、４８について記述した手順によって、化合物７５を合成した。無色粉末（９０ｍｇ、２６％最後の工程にわたる収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７０分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７６．４０（１００％）および５７８．４０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２２（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１７−３．９２（５Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２１９】
（実施例３２）
（スキーム３２）
【０２２０】
【化６９】
2008521805.tif 000062
（４−ベンジルオキシ−９Ｈ−カルバゾール（７７）の合成）
９Ｈ−カルバゾール−４−オール（１４、３．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（２．５２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン（１５０ｍｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１８時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に再溶解し、この溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、２×５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。褐色固形物（４．２ｇ、収率８８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９１％純粋）として、４−ベンジルオキシ−９Ｈ−カルバゾール（７７）を単離した。
【０２２１】
（４−ベンジルオキシ−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール（７８）の合成）
４−ベンジルオキシ−９Ｈ−カルバゾール（７７、１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２９３ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、３０分間撹拌した。これに続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）で希釈した２−ブロモエチルメチルエーテル（５６４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。この反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を飽和ブライン（４×１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗混合物をシリカゲル（３０ｇ）フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ヘキサン／ジクロロメタン（９：１）から純粋ジクロロメタンまでの勾配で溶出する）で精製した。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン）を有する画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、無色粘性物質（１．００ｇ、収率７８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）として、４−ベンジルオキシ−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール（７８）を得た。
【０２２２】
（９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７９）の合成）
４−ベンジルオキシ−９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール（７８、５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−エタノール（３：１（容積比）の混合物）（２０ｍｌ）撹拌溶液に、炭素上１０％Ｐｄ（１６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。これに続いて、その懸濁液をセライトパッドで濾過し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。次いで、濾液を取り出し、そして減圧下にて濃縮して、褐色粘性物質（３９４ｍｇ、収率７５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより８３％純粋）として、９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−オール（７９）を得た。
【０２２３】
（９−（２−メトキシ−エチル）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（８０）の合成）
（２４）の合成について記述した手順を使用して、９−（２−メトキシ−エチル）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（８０）を合成した。褐色粉末（４２５ｍｇ、収率８５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９１％純粋）を得た。
【０２２４】
（実施例３３）
（スキーム３３）
【０２２５】
【化７０】
2008521805.tif 000063
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−メトキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８１）の合成）
（２４）に代えて、９−（２−メトキシ−エチル）−４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（８０）を使用したこと以外は、４９について記述した手順によって、化合物８１を合成した。白色固形物（２２２ｍｇ、３工程にわたる収率２４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６５０．５８（１００％）および６５２．５５（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｓ）。
【０２２６】
（実施例３４）
（スキーム３４）
【０２２７】
【化７１】
2008521805.tif 000064
（安息香酸２−（４−オキシラニルメトキシ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル（８４）の合成）
第二工程において、２−ブロモエチルメチルエーテルに代えて、安息香酸２−ブロモエチルを使用したこと以外は、（８０）について記述した手順を使用して、安息香酸２−（４−オキシラニルメトキシ−カルバゾール−９−イル）−エチルエステル（８４）を合成した。褐色固形物（２６１ｍｇ、収率８５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより８８％純粋）を得た。
【０２２８】
（実施例３５）
（スキーム３５）
【０２２９】
【化７２】
2008521805.tif 000065
（２−［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−（２−｛２−ヒドロキシ−３−［９−（２−ヒドロキシ−エチル）−９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ］−プロピルアミノ｝−２−メチル−プロピル）−アセトアミド（８５）の合成）
スキーム３５で示すように、（２４）に代えて、安息香酸２−（４−オキシラニルメトキシ−カルバゾール−９−イル）−エチル（８４）を使用したこと以外は、４９について記述した手順によって、化合物８５を合成した。白色固形物（８０ｍｇ、４工程にわたる収率２０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９１％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．５４分間、ピーク面積＝９１％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６３６．４９（１００％）および６３８．４４（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．０４（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０３−２．９３（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
（実施例３６）
（スキーム３６）
【０２３１】
【化７３】
2008521805.tif 000066
（２−｛３−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８７ａ）の合成）
４−ヒドロキシフェニルアセトン（８６、１．００ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．７０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、周囲温度で、２４時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２００ｍｌ）および飽和ブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。これらの有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。褐色固形物（１．９２ｇ、収率８６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９０％純粋）として、２−｛３−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８７ａ）を単離した。
【０２３２】
（２−｛３−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８８ａ）の合成）
２−｛３−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８７ａ、１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４１ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を８５℃まで加熱し、この温度で、１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下にて過剰の溶媒および試薬を除去して、褐色油状物として、粗２−｛３−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８８ａ）を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
【０２３３】
（５−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（８９ａ）の合成）
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液、３５６ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、先の工程から得た粗２−｛３−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−プロピル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８８ａ）、２−シアノアセトアミド（６２８ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３６０μＬ、８．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を滴下した。次いで、その反応混合物を９５℃まで加熱し、この温度で、４日間撹拌した。これに続いて、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で加水分解した。沈殿した固形物を吸引濾過により集め、水およびジエチルエーテルでリンスした。次いで、残渣を乾燥装填し、そして１６５ｇシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン／酢酸エチルから純粋酢酸エチルまでの勾配で溶出する）で精製した。Ｒｆ＝０．４０（酢酸エチル）を有する画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、褐色固形物（３６８ｍｇ、収率３０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、５−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（８９ａ）を得た。
【０２３４】
（５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）の合成）
５−｛４−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（８９ａ、２９５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、４０％（ｗ／ｖ）メチルアミン水溶液（７０ｍｌ、９０３ｍｍｏｌのメチルアミン）に溶解した。次いで、その反応混合物を、周囲温度で、１８時間撹拌した。これに続いて、スラリーが得られるまで（溶媒１０ｍＬが残る）減圧下にて溶媒を除去した。次いで、白色沈殿物を濾過して除き、水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテルでリンスし、そして真空乾燥して、白色固形物（１３１ｍｇ、収率６５％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）を得た。
【０２３５】
（実施例３７）
（スキーム３７）
【０２３６】
【化７４】
2008521805.tif 000067
（５−（４−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９１）の合成）
６−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２８）に代えて、５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）を使用して、６４について記述した手順によって、化合物９１を合成した。無色粉末（４９ｍｇ、収率１９％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．５９分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５２３．４６（１００％）および５２４．４４（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．１１（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０８−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ），２．７４−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
（実施例３８）
（スキーム３８）
【０２３８】
【化７５】
2008521805.tif 000068
（５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）の合成）
第一工程において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに代えて、Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミドを使用したこと以外は、（９０ａ）について使用した手順に従って、５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）を合成した。無色粉末（２５２ｍｇ、収率１１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）を単離した。
【０２３９】
（実施例３９）
（スキーム３９）
【０２４０】
【化７６】
2008521805.tif 000069
（５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）の合成）
第一工程において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに代えて、Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミドを使用したこと以外は、（９０ａ）について記述した手順に従って、５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）を合成した。無色粉末（３２０ｍｇ、収率１７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）として、５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）を単離した。
【０２４１】
（実施例４０）
（スキーム４０）
【０２４２】
【化７７】
2008521805.tif 000070
（６−［４−（３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ブトキシ｝−フェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９２）の合成）
６−［４−（２−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（４３）に代えて、５−［４−（４−アミノ−ブトキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｂ）を使用したこと以外は、４４について記述した手順によって、化合物９２を合成した。無色固形物（１７ｍｇ、収率２２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９８％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．５７分間、ピーク面積＝９８％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５０６．５１（１００％）および５０７．５０（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：７．６７（１Ｈ，ｓ），７．０４（４Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７１（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．８６−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６８（２Ｈ，ｍ）。
【０２４３】
（実施例４１）
（スキーム４１）
【０２４４】
【化７８】
2008521805.tif 000071
（５−（４−｛５−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ペンチルオキシ｝−３−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９３）の合成）
５−［４−（３−アミノ−プロポキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ａ）に代えて、５−［４−（５−アミノ−ペンチルオキシ）−３−クロロ−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９０ｃ）を使用して、９１について記述した手順によって、化合物９３を合成した。無色固形物（１６ｍｇ、収率６％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６５分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５５１．５２（１００％）および５５２．５０（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．３４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２４（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．６７−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０２４５】
（実施例４２）
（スキーム４２）
【０２４６】
【化７９】
2008521805.tif 000072
（酢酸２−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９４）の合成）
第一工程において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに代えて、２−ブロモ酢酸エチルを使用して、（８７ａ）について記述した手順に従って、酢酸２−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９４）を合成した。褐色油状物（６．８２ｇ、収率７１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより８２％純粋）として、酢酸２−［４−（２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９４）を単離した。
【０２４７】
（酢酸２−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９５）の合成）
第一工程において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに代えて、２−ブロモ酢酸エチルを使用したこと以外は、（８８ａ）について記述した手順に従って、酢酸２−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９５）を合成した。褐色油状物として、酢酸２−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９５）を単離した。それを、次の工程にて、さらに精製することなく、使用した。
【０２４８】
（５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９６）の合成）
第一工程において、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドに代えて、２−ブロモ酢酸エチルを使用したこと以外は、（８９ａ）について記述した手順に従って、酢酸２−［４−（１−ジメチルアミノメチレン−２−オキソ−プロピル）−フェノキシ］−エチルエステル（９５）を合成した。褐色固形物（７２５ｍｇ、収率６３％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９７％純粋）として、５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９６）を単離した。
【０２４９】
（［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）の合成）
５−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９６、５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の蒸留水−アセトニトリル−ジクロロメタン混合物（２：１：１（容積比））（２０ｍｌ）撹拌溶液に、窒素下にて、０℃で、炭酸水素ナトリウム（７７７ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１．５８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。その反応混合物を、周囲温度で、３時間撹拌し、さらに多くの過ヨウ素酸ナトリウム（３９８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（１９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を、周囲温度で、もう２日間撹拌した。次いで、減圧下にて有機溶媒を除去し、水性残渣を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２５ｍＬ）で処理し、そして第三級ブチルメチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。水層を、塩酸溶液（１Ｎ）で、ｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチル／メタノール混合物（９：１）（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下にて除去した。残渣を乾燥装填し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇ）（これは、酢酸エチル／メタノールの勾配で溶出する）で精製した。Ｒｆ＝０．６０（酢酸エチル／メタノール（１：１））を有する画分を合わせ、そして減圧下にて濃縮して、無色固形物（１４５ｍｇ、収率２４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９０％純粋）として、［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）を得た。
【０２５０】
（実施例４３）
（スキーム４３）
【０２５１】
【化８０】
2008521805.tif 000073
（５−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（９８）の合成）
［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７）に代えて、［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）を使用して、６３について記述した手順によって、化合物９８を合成した。無色固形物（５０ｍｇ、収率３０％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．５４分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０６．５１（１００％）および６０７．５１（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８３（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ），２．８５−２．６６（３Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．０９（１Ｈ，ｍ）。
【０２５２】
（実施例４４）
（スキーム４４）
【０２５３】
【化８１】
2008521805.tif 000074
（Ｎ−｛２−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−２−［２−クロロ−４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド（９９）の合成）
［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７）に代えて、［４−（５−シアノ−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（９７）を使用して、４９について記述した手順によって、化合物９９を合成した。無色固形物（４１ｍｇ、収率２４％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．６１分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５９４．５２（１００％）および５９５．４９（４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．１８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），０．９１（６Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
（実施例４５）
スキーム４８の方法に従って、６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１２６）を合成した。
【０２５５】
（スキーム４５）
【０２５６】
【化８２】
2008521805.tif 000075
（４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２４））
４−オキシラニルメトキシ−９Ｈ−カルバゾール（１０２、３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）撹拌懸濁液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（４）、５０２ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）システム（４０−Ｍカラム）フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールの勾配で溶出する）で精製した。褐色粘性物質（３１２ｍｇ、収率５７％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９２％純粋）として、４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２４）を単離した。
【０２５７】
（６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１２６））
４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１２４、３１２ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、２．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００（炭酸塩形状、２．５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、３時間振盪し、次いで、濾過した。フィルター残渣をメタノール（３×１５ｍｌ）でリンスし、そして合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に再溶解した。別に、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（７、１９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、透明な溶液となるまで、３０分間撹拌した。両方の溶液を合わせ、その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）で希釈した。この混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨ＝１２に調節した。水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出する）で精製して、無色粉末（２２０ｍｇ、収率５１％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９９％純粋）として、６−［４−（２−｛４−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１２６）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１２分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝６０４（１００％）および６０６（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２３（１Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．７４Ｈｚ，Ｊ２＝２．２４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．６５（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ），１．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０２５８】
（実施例４６）
スキーム４６の方法に従って、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）を合成した。
【０２５９】
（スキーム４６）
【０２６０】
【化８３】
2008521805.tif 000076
（２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシメチル］−オキシラン（３ｒ））
４−（２−メトキシ−エチル）−フェノール（（１ｒ）、２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および３−ニトロ−ベンゼンスルホン酸オキシラニルメチルエステル（（２）、３４２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン撹拌溶液に、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、１８時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の間で分離した。水相をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、２５ｍｌ）および飽和ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黄色油状物（２５０ｍｇ、収率９２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより９５％純粋）として、２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシメチル］−オキシラン（３ｒ）を得た。
【０２６１】
（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ｒ））
２−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシメチル］−オキシラン（（３ｒ）、２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）撹拌溶液に、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（（４）、５２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流下にて、４時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）で溶出する）で精製した。無色油状物として、４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（５ｒ）を単離し、これは、放置すると、固化した（３０６ｍｇ、収率６２％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより＞９５％純粋）。
【０２６２】
（６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ））
４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝-−ピペリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（（５ｒ）、３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｎ、３ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、２時間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００（炭酸塩形状、４．９ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、周囲温度で、２時間振盪し、次いで、濾過した。フィルター残渣をメタノール（２×１５ｍｌ）でリンスし、そして合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させた。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に再溶解した。別に、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１３７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）、［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（ＨＯＡｔ、３９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）および［２−クロロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−酢酸（（７）、２０２ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）懸濁液を、周囲温度で、透明な溶液となるまで、５分間撹拌した。両方の溶液を合わせ、その混合物を、周囲温度で、１６時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、有機相を、まず最初に、飽和炭酸カリウム（４５ｍｌ）、水（５５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物で洗浄し、次いで、水（１００ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下にて溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０ｇ）（これは、ジクロロメタン／メタノール（１００：５）で溶出する）で精製して、無色粉末（３２０ｍｇ、収率７８％、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより９９％純粋）として、６−｛３−クロロ−４−［２−（４−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロピルアミノ｝-−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（８ｒ）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．１８分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５７３（１００％）および５７５（５０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ（内標準），δ  単位ｐｐｍ）：８．６６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ），４．１１−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．８５−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０２６３】
（実施例４７）
スキーム４７の方法に従って、２’−（２−｛４−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピペリジン−１−イル｝−エトキシ）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［３、４’］ビピリジニル−５−カルボニトリル（１３７）を合成する。
【０２６４】
（スキーム４７）
【０２６５】
【化８４】
2008521805.tif 000077
【０２６６】
【化８５】
2008521805.tif 000078
。
【０２６７】
（実施例４８）
（６−［４−（２−｛３−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エトキシ）−３−クロロ−フェニル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１３９）の合成）
（スキーム４８）
【０２６８】
【化８６】
2008521805.tif 000079
（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３７）に代えて、３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１３８）を使用したこと以外は、４９について記述した手順によって、化合物１３９を合成した。無色固形物（２３０ｍｇ、５９％最後の工程についての収率、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ｎｍｒにより１００％純粋）を得た。２．５分間のＬＣ−ＭＳ（２１５ｎｍでのＵＶ：保持時間＝１．７１分間、ピーク面積＝１００％、２５ｅＶのコーン電圧でのＴＯＦ−ＥＳ＋：ｍ／ｚ＝５９０．２８（１００％）および５９２．２８（４０％））。１Ｈ  ＮＭＲ：（［Ｄ６］−ＤＭＳＯ，δ  単位ｐｐｍ）：１１．２５（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），７．３６−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０−６．９８（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．９７−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．９７−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．１２−１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０２６９】
（実施例４９）
（ＰＤＥ−３阻害活性）
（ｃＡＭＰ  ＰＤＥ−３阻害活性を測定するインビトロアッセイ）
Ａｌｖａｒｅｚら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：５５４（１９８６）の方法に従って、ヒト血小板環状ＡＭＰホスホジエステラーゼを調製した。そのＰＤＥインキュベーション媒体は、１．０ｍＬの全容量で、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）、１０ｍＭのＭｇＳＯ４、および１μＭの［３Ｈ］ＡＭＰ（０．２μＣｉ）を含有していた。このインキュベーション媒体を加えた直後に、試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、そして得られた混合物を、酵素を加える前に、１０分間放置した。ＰＤＥの添加に続いて、内容物を混合し、そして３０℃で、１０分間インキュベートした。これらのアッセイを、それぞれ、５つの試験化合物濃度の各々について実行し、各濃度での定量（ｎ＝３）の平均をプロットし、そしてＩＣ５０値を図式的に測定した。試験した多数の化合物（これらには、化合物８ｄ、８ｌ、８ｅ、８ｍ、８ｇ、８ｃ、８ｊ、８ｆ、８ｈ、８ａ、８ｋ、８ｏ、８ｂ、８ｉ、８ｐ、８ｒ、３３、２２、３４、１７、２９、３５、２５、１３、３６、４０、４１、４９、５２、４２、４４、４６、５６、５７、４８、６３、６４、６８、６９、７０、７２ａ、および７５が挙げられるが、これらに限定されない）は、１μＭ未満のＰＤＥ３阻害ＩＣ５０値を有していた。これらのうちで、化合物８ｄ、８ｇ、８ｊ、８ｉ、２２、２９、２５、３６、４１、４９、５２、５６、６４、６９、および７０は、１００ｎＭ未満のＰＤＥ  ＩＣ５０阻害値を有していた。
【０２７０】
（実施例５０）
（β−アドレナリン作用性受容体の結合活性）
以下の方法の１つまたはそれ以上により、β−アドレナリン作用性受容体の結合および遮断活性を評価した。
【０２７１】
（非特異的β−受容体活性を測定するための放射性リガンド）
Ｒｉｖａ  ａｎｄ  Ｃｒｅｅｓｅ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：２１１（１９８９）ａｎｄ  Ａｒａｎｇｏら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，５１６：１１３（１９９０）で記載されているように、放射性リガンドとして［３Ｈ］ＤＨＡを使用して、ラットの皮質膜に由来のβ−受容体に対して、各試験化合物について、非特異的受容体の結合を測定した。試験した多数の化合物（これには、８ｄ、８ｅ、８ｍ、８ｇ、８ｃ、８ｊ、８ｆ、８ｈ、８ａ、８ｋ、８ｂ、８ｉ、８ｐ、３３、２２、１７、２９、２５、１３、３６、４０、４１、４９、５２、４４、４６、５６、５７、６１、６２、６３、６４、６８、６９、７０、７２ａ、７２ｂ、１３９、７５、および７４が挙げられるが、これらに限定されない）は、１μＭ未満のＩＣ５０値を有していた。これらのうちで、化合物８ｄ、８ｇ、８ｃ、８ｊ、８ｆ、８ｈ、８ｋ、８ｂ、８ｉ、８ｐ、２２、１７、２９、２５、４０、４９、５２、４４、５６、５７、６１、６２、６３、６４、６８、６９、７０、７２ａ、７２ｂ、１３９、７５、および７４は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有していた。
【０２７２】
（β１−受容体のアフィニティーを測定するための放射性リガンド）
Ｋａｌａｒｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５３：１７７２−８１（１９９８）、およびＭｉｎｎｅｍａｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６：３４−４６（１９７９）で記載されているように、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、ＣＨＯ−ＲＥＸ１６細胞で発現されるヒト組換えβ−１受容体において、β１−アドレナリン作用性受容体の結合を測定した。化合物４９、８ｄ、８ｇ、８ｃ、２５、４１、および４４は、１００ｎＭで、２５％より高い阻害を有していた。
【０２７３】
（β２−受容体のアフィニティーを測定するための放射性リガンド）
Ｋａｌａｒｉａら、（１９９８）およびＭｉｎｎｅｍａｎら、（１９７９）（上記）で記載されているように、放射性リガンドとして［１２５Ｉ］（−）ヨードシアノピンドロール（ｉｏｄｏｃｙａｎｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、ＣＨＯ−ＷＴ２１細胞で発現されるヒト組換えβ−２受容体において、β２−アドレナリン作用性受容体の結合を測定した。化合物８ｄ、８ｇ、８ｃ、８ｐ、２５、および４９は、１００ｎＭで、２５％より高い阻害を有していた。
【０２７４】
（β２−アドレナリン作用性遮断活性に対する効果）
Ｃａｓｔｉｌｌｏ  ａｎｄ  ＤｅＢｅｅｒ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．９０：１０４（１９４７）で記載されているように、気管鎖を作成し、３７℃で維持した組織浴（これは、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２の気体を供給したタイロード液を含有する）に懸濁させ、そして等尺力転位トランスデューサー（ｉｓｏｍｅｔｒｉｃ  ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）に装着する。２時間の平衡期間の後、これらの調製物をカルバコール（３×１０−７Ｍ）と接触するように誘導し、そして最初は、試験化合物の非存在下にて、次いで、試験化合物の存在下にて、イソプロテレノールに対する蓄積用量応答曲線で、緩和を誘導する。全ての試験化合物について、１０分間の接触時間を可能にする。各試験化合物に対する用量応答曲線のシフトとイソプロテレノールのそれとを比較することにより、アフィニティー定数を測定する（ＥＣ５０＝２．３×０．２×１０−８Ｍ）。
【０２７５】
（実施例５１）
（心臓組織におけるカルシウム恒常性の回復）
（モルモットの乳頭筋における収縮−弛緩に対する効果）
頸部を脱臼させることにより、雄モルモット（４００〜５００ｇ）を殺し、心臓を素早く取り出し、氷冷溶液に浸け、そしてクレブス液（これは、１１３．１ｍＭのＮａＣｌ、４．６ｍＭのＫＣｌ、２．４５ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＭｇＣｌ２、２２．０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、および１０．０ｍＭののグルコースを含有する；９５％Ｏ２〜５％ＣＯ２でｐＨ７．４）にて酸素化する。心室を開き、そして腱索と共に乳頭筋を取り出すが、周囲組織の基部は無傷にする。これらの筋肉の腱末端を絹糸で縛り、そして筋肉を垂直二重ジャケット臓器浴（これは、３７℃で保持した酸素化クレブス液１０ｍＬを含有する）に取り付ける。この腱末端をＧｒａｓｓ等尺力トランスデューサーに取り付けるつつ、金属フックを筋肉の基部に挿入する。
【０２７６】
１グラムの張力下での４５分間の平衡期間に続いて、１．０Ｈｚの周波数、２．０ｍｓの持続時間で、ステンレス鋼フィールド電極を使用して、筋肉を刺激することにより、コントロール収縮を誘発させる。この刺激の振幅を、組織の収縮を誘発するのに十分な閾値振幅のおよそ１．５倍に調節する。３０秒間にわたって、連続して、コントロール収縮−緩和サイクルを記録する。次いで、組織を刺激させつつ、この浴に、累積試験薬剤濃度を直接注入する。１つの試験化合物濃度あたり、３０秒間にわたって、収縮−緩和記録を連続して行う。溶液の変化に続いて、一連のウォッシュアウト濃度を記録する。収縮の振幅がコントロール条件で測定した値に戻るという条件で、次いで、単一濃度のポジティブコントロールを、試験化合物と同じ様式で、組織に対して試験する。
【０２７７】
収縮の振幅だけでなく、収縮および緩和の時間経過を定量する。コントロール値に対して、全ての記録を正規化する；ｔ−試験またはＡＮＯＶＡを使用して、これらの結果の統計的な分析を行う。
【０２７８】
（収縮性に対するインビトロ効果）
ウサギの心臓から単離した心室の筋細胞において、単独でまたは１００ｎＭイソプロテレノールと併用して投与したときの単離した心筋細胞に対する本発明の化合物の効果を試験した。イソプロテレノール（これは、強力なβ−アドレナリン作用性アゴニストである）は、心臓の収縮、カルシウムの一時的振幅、および緩和速度（緩和の加速または変弛緩効果）に大きな増加を生じ得る。次いで、イソプロテレノールの効果を、異なる濃度の本発明の化合物でアンタゴナイズする。
【０２７９】
健康な白色ニュージーランド雄ウサギ（３〜５ｌｂｓ）からの心臓の筋細胞を、酵素消化で消化した。要約すると、各動物を、後足に、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）でＩＭ注射して、麻酔する。一旦、この動物が鎮静すると（約１０〜１５分間）、耳の静脈に、０．１〜０．３ｍｌのペントバルビタールを注入した。胸郭のすぐ下を切断してバイラテラル開胸術により心臓を露出させ、そして大動脈が無傷のままであることを確認して、素早く取り出す。この心臓を、直ちに、血液をリンスして除くために氷の上に置いたＣａ２＋と共に、酸素化ＮＴに置き、血管および心膜から取り除き、カニューレを挿入し、そして３７℃で維持した。この心臓を逆行的に灌流し、そして組織をコラゲナーゼおよびプロテアーゼで消化させた。引き続いて、消化した筋細胞を、さらなる分析のために、０．１ｍＭ  Ｃａ２＋正常チロード（ｎｏｒｍａｌ  ｔｙｒｏｄｅｓ）で保存した。２ｍＭのカルシウムの存在下にて、３７℃で、試験化合物で処理した際のサルコメアの長さの変化を記録し、そしてＩｏｎＯｐｔｉｘシステムで分析した。サルコメアの長さのデータは、１、２および３Ｈｚのペイシング速度で、各筋細胞について、平均して１０回の拍動の持続時間にわたって、獲得した。各筋細胞の基底パーセントのサルコメアの短縮および長さ−周波数の関係を評価し、そして細胞生存度の尺度として供した。
【０２８０】
図１で示すように、全ての化合物は、０．１μＭの濃度で、２Ｈｚのペイシング速度で、サルコメアの短縮が著しく増加した。０．１μＭのイソプロテレノールを加えると、収縮はさらに増加せず、このことは、試験化合物による完全なβ−受容体のアンタゴニズムを示している。
【０２８１】
（収縮性およびβ−アドレナリン作用性アンタゴニスト活性に対するインビボ効果）
白色ニュージーランド雄ウサギ（体重２〜３ｋｇ）に対して、研究を実行した。動物を、最初に、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ；ＩＭ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）で麻酔した。引き続いて、動物に挿管し（気管切開術によって；３ｍｍのチューブ）、そして２％イソフルレン（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２中で混合した）で換気した。各ウサギに、右頸動脈を通るＬＶ圧力（３Ｆ  Ｍｉｌｌａｒカテーテル）、左大腿動脈を通る動脈圧（３Ｆカテーテル、Ｃｏｏｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）のための機器を取り付け、これを、流体を満たした圧力トランスデューサー（ＢＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、およびＥＣＧに連結した。両方の圧力トランスデューサーを、大気圧に対してゼロに合わせ、そして各研究の前に、類似のマノメーターを使用して、較正した。計装が完了すると、イソフルランを１．２５％まで減らし、そして動物を、身体コア温度の維持のために、覆った。動脈およびＬＶの血圧（ＬＶＰ）ならびにＥＣＧの信号を、ＰＣにて、デジタル形式で、同時に記録した。この記録システム（Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）および対応するソフトウェア（Ｐｏｎｅｍａ，Ｇｏｕｌｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）は、全ての信号直接由来する種々のパラメータの詳細な計算を促進し、そして１秒間の変換で別のファイルに記録する。この研究プロトコルが完了すると、ウサギを、イソフルランの過量（少なくとも１分間にわたって、５％）および３モル塩化カリウム５ｍｌのＩＶ注入による心不全によって、安楽死させた。
【０２８２】
一旦、生理学的な変数が安定化すると、以下の２つの異なるプロトコルに基づいて、血行動態およびＥＣＧに対する各薬剤の効果を測定した：１）本発明の化合物それ自体の主に収縮性および他の血行動態指数に対する効果を決定するための本発明の化合物の注入；および２）系を０．５ｕｇ／ｋｇのイソプロテレノールで攻撃して、各試験化合物のβ−アドレナリン作用性アンタゴニズム特性を決定しつつ、本発明の化合物の注入。
【０２８３】
図２で示すように、試験した大多数の化合物は、左心室の収縮における用量依存性の増加に関連していた。それに加えて、試験した全ての化合物は、イソプロテレノール攻撃下にて、強力なβ−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した（図３）。
【０２８４】
（実施例５２）
（ＰＤＥ３阻害およびβ−アドレナリン作用性遮断に対するインビトロＰＤＥ３およびβ−アドレナリン作用性受容体の結合および阻害研究）
化合物２５および８ｃがＰＤＥ３およびβ−アドレナリン作用性受容体活性を阻害する性能を、インビトロおよびインビボの両方で調べた。その結果を、カルベジロールおよび／またはアテノロールを使用して得た結果と比較した。ラットの皮質膜を使用して、非選択的なβ−アドレナリン作用性およびβ１−アドレナリン作用性放射性リガンド結合アッセイを実行した；ヒト組換えｂ２−アドレナリン作用性受容体を発現するＣＨＯ細胞から単離された膜を使用して、β２−アドレナリン作用性受容体アッセイを実行した；ラットの前脳膜を使用して、非選択的なα１−アドレナリン作用性受容体アッセイを実行した；そしてヒトの血小板に対して、ＰＤＥ３結合アッセイを実行した。化合物２５および８ｃについて得られたアフィニティーデータを、表４で示す。パーセントの値は、１０００ｎＭの濃度での阻害パーセントを表わす。
【０２８５】
表１．インビトロβ−アドレナリン作用性およびＰＤＥ３阻害研究
【０２８６】
【化８７】
2008521805.tif 000080
。
【０２８７】
（実施例５３）
（ＰＤＥ３阻害およびβ−アドレナリン作用性遮断に関するインビトロ研究）
ウサギの心室組織を使用してインビトロ研究を実行し、筋細胞の収縮性に対する化合物２５および８ｃの効果を調べた。ニュージーランド雄ウサギ（１．５〜２．５ｋｇ）に、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）でＩＭで麻酔した。心臓を露出させ、そして素早く取り出して、大動脈が無傷のままであることを保証した。心室組織を酵素的に消化させた。ＩｏｎＯｐｔｉｘシステムを使用して、２ｍＭカルシウムの存在下にて、３７℃で、サルコメアの短縮を測定した；報告された値は、２Ｈｚのペーシングの周波数であった。
【０２８８】
カルベジロールとは異なり、化合物２５は、０．１μＭのイソプロテレノールの効果を同時に遮断しつつ、単離された心室筋細胞における収縮性（サルコメアの短縮）を増大させた。β−遮断およびＰＤＥ３阻害に対する化合物２５およびカルベジロールの効果を比較した。図５は、イソプロテレノールの効果に対する化合物２５およびカルベジロールの比較効果を示す。図６は、ベースライン状態に対する化合物２５およびカルベジロールの比較効果を示す。代表的なサルコメア長の生データ（０．１μＭでのカルベジロール）は、図７および８で見える。全ての値は、始めから終わりまで、平均値±ＳＥＭである。
【０２８９】
同様に、カルベジロールおよびアテノロールとは異なり、化合物８ｃは、０．１ｍＭイソプロテレノールの効果（図示せず）を同時に遮断しつつ、単離された心室筋細胞において、収縮性を増大させた。化合物８ｃにより誘発されたサルコメアの短縮は、アテノロールまたはカルベジロールと比較したとき、図９で示されている。
【０２９０】
（実施例５４）
（ＰＤＥ３阻害およびβ−アドレナリン作用性遮断に対するインビボ研究）
白色ニュージーランド雄ウサギ（２〜３ｋｇ）を、１．２５％イソフルランで麻酔し、そして換気した（９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２）。各動物に、ＬＶ圧（Ｍｉｌｌａｒ、左頸動脈を通って）、動脈圧（左大腿動脈）、注入（頚静脈）、および心電図のための機器を取り付けた。これらの動物に、以下のプロトコルの１つに基づいて、静脈内投与した：
プロトコル１：β−アドレナリン作用性遮断（イソプロテレノール攻撃）。図１を参照のこと。
【０２９１】
プロトコル２：ＰＤＥ３阻害（単独で投与したときの化合物の効果）。図２を参照のこと。
【０２９２】
カルベジロールと類似して、化合物２５は、イソプロテレノール攻撃（０．５ｍｇ／ｋｇ）中にて、左心室の収縮に対する強力な用量依存性β−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した。図１０ａを参照のこと。カルベジロールおよびアテノロールの両方と類似して、化合物８ｃはまた、イソプロテレノール攻撃（０．５ｍｇ／ｋｇ）中にて、左心室の収縮に対する強力な用量依存性β−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した。図１０ｂを参照のこと。
【０２９３】
カルベジロールおよびアテノロールのように、化合物２５および化合物８ｃの両方は、イソプロテレノール攻撃（０．５μｇ／ｋｇ）中にて、心拍数（ＨＲ）に対する用量依存性β−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した。カルベジロールのＥＤ５０＝０．１ｍｇ／ｋｇ；化合物２５のＥＤ５０＝０．３ｍｇ／ｋｇ。図１１ａおよび１１ｂを参照のこと。
【０２９４】
カルベジロールおよびアテノロールは、単独で投与したとき、収縮性を低下させた（プロトコル２）のに対して、化合物２５および化合物８ｃは、コントロールに比して、用量依存性の様式で、収縮性を増大または維持した。図１２ａおよび１２ｂを参照のこと。
【０２９５】
ＨＲにおいて、イソプロテレノール依存性の増大を５０％（ＥＤ５０）減らす用量で、化合物２５（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、収縮性（ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ）を増大させたのに対して、カルベジロール（０．１ｍｇ／ｋｇ）は、このパラメータを減少させた。両方の薬剤は、ＨＲに対して類似の効果を有していた。化合物２５は、平均動脈圧（ＭＡＰ）において、カルベジロールよりも強力な減少を誘発した。カルベジロールは、マイナスの変弛緩効果を有していたのに対して、化合物２５は、コントロールと比較して、弛緩特性（Ｔａｕ）を変えなかった（プロトコル１）。図１３を参照のこと。
【０２９６】
同様に、心拍数におけるイソプロテレノール依存性の増大を完全に減らした用量では、左心室の収縮は、アテノロール（１ｍｇ／ｋｇ）で８２＋２％（イソプロテレノール効果の％）、カルベジロール（０．３ｍｇ／ｋｇ）で８２＋７％減少したのに対して、化合物８ｃ（１ｍｇ／ｋｇ）では、そのＰＤＥ３阻害活性が原因で、７３＋４％しか減少しなかった（プロトコル１）（平均＋ＳＥＭ）。図１４を参照のこと。それに加えて、図１５で示すように、心拍数におけるイソプロテレノール依存性の増大を完全に減らした用量では、カルベジロールおよびアテノロールは、平均動脈圧を低下させたのに対して、化合物８ｃは、著しい効果を有しなかった（プロトコル２）（平均＋ＳＥＭ）。
【０２９７】
化合物２５は、心拍数に対して最小の効果を有し、これらは、アトロピンの投与およびバイラテラル迷走神経切除を伴う場合とない場合とで類似していた（プロトコル２）。図１６を参照のこと。
【０２９８】
実験的プロトコルおよび実施例５７の方法と類似の方法を使用して、未処置の麻酔したイヌにおいて、収縮性に対する化合物２５およびカルベジロールの効果を決定した。化合物２５は、用量依存性の様式で、収縮性を増大させたのに対して、カルベジロールは、単独で投与したとき、このパラメータを減少させた（プロトコル２）。図１７を参照のこと。
【０２９９】
ヒト胎児心臓線維芽細胞において、蛍光により、環状−ＡＭＰ産生に対する化合物８ｃの効果を決定し、これを、図１８において、［Ｆ−Ｆｏ）／Ｆｏ］、平均＋ＳＥＭ、Ｎ＝４として、提示した。全てのアッセイにおいて、ＩＢＭＸ（７５０μＭ）が存在していた。化合物８ｃは、試験した任意の濃度にて、イソプロテレノールまたはフォルスコリンと比較して、固有の交感神経興奮作用活性を有しなかった。
【０３００】
これらのデータは、カルベジロールおよびアテノロールとは異なり、化合物８ｃおよび化合物２５の両方が、イソプロテレノールの効果を遮断しつつ、単離された心室筋細胞において、収縮性を増大させた。カルベジロールおよびアテノロールと類似して、化合物８ｃおよび化合物２５は、イソプロテレノール攻撃中にて、左心室の収縮に対する強力な用量依存性β−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した。カルベジロールおよびアテノロールは、単独で投与したとき、左心室の収縮を減少させたのに対して、化合物２５および化合物８ｃの両方は、用量依存性の様式で、左心室の収縮を増大させたが、心拍数を増加させなかった。カルベジロールおよびアテノロールと類似して、化合物８ｃおよび化合物２５は、イソプロテレノール攻撃中にて、心拍数に対する強力な用量依存性β−アドレナリン作用性アンタゴニズムを示した。さらに、心拍数におけるイソプロテレノール依存性の増大を完全に減少させる用量で、化合物８ｃは、カルベジロールおよびアテノロールよりも少ない程度まで左心室の収縮を減少させたが、カルベジロールおよびアテノロールと同様には平均動脈圧を減らさなかった。同様に、心拍数におけるイソプロテレノール依存性の増大を５０％（ＥＤ５０）だけ減少させる用量で、化合物２５は、左心室の収縮を増大させたのに対して、カルベジロールは、このパラメータを減少させた。両方の薬剤は、心拍数に対して同じ効果を有していた。化合物２５は、平均動脈圧において、カルベジロールよりも強力な減少を誘発した。カルベジロールは、マイナスの変弛緩効果を有していたのに対して、化合物２５は、コントロールと比較して、弛緩特性を変えなかった。それに加えて、化合物８ｃも化合物２５もいずれも、固有の交感神経興奮作用活性を有しなかった。
【０３０１】
これらのデータから、化合物８ｃおよび化合物２５の両方が、それらの３型ホスホジエステラーゼ阻害による収縮支持を同時に与えつつ、強力なβ−アドレナリン作用性遮断活性を示す共通の独特な薬理学的プロフィールを示すことが立証される。血行動態作用のこの新規なパターンから、変弛緩および非不整脈発生プロフィールと相まって、化合物８ｃおよび化合物２５は、慢性心不全の治療で有用であることが立証される。
【０３０２】
上で確認した全ての刊行物、特許および特許出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている
それように記述されている本発明は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの様式で変えられ得ることが当業者に明らかである。このような変更は、請求された本発明の範囲内に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０３０３】
【図１】図１は、０．１μＭの濃度で、指示された試験化合物またはイソプロテレノールで処理したときの単離された心室筋細胞におけるサルコメアの短縮における変化パーセントを描写している棒グラフである。
【図２】図２は、指示された試験化合物に関連したＬＶ収縮性の用量依存性増大を図示しているグラフである。
【図３】図３は、指示された試験化合物に関連した心拍数の用量依存性減少パーセントを図示しているグラフである。
【図４】図４は、β−アドレナリン作用性遮断およびＰＤＥ阻害に関するインビボ研究で使用したとき、薬剤投与プロトコル１およびプロトコル２を図示しているグラフである。
【図５】図５は、化合物２５およびカルベジロールのβ−アドレナリン作用性遮断効果を比較している棒グラフである。
【図６】図６は、ＰＤＥ３阻害に対する化合物２５およびカルベジロールの効果を比較している棒グラフである。
【図７】図７は、ベースラインのサルコメア長さデータをプロットしているグラフである。
【図８】図８は、化合物２５のサルコメア長さデータをプロットしているグラフである。
【図９】図９は、心室筋細胞における収縮性に対するイソプロテレノール、化合物８ｃ、アテノロールおよびカルベジロールの効果を比較している棒グラフである。
【図１０ａ】図１０は、イソプロテレノール攻撃（０．５ｍｇ／ｋｇ）中における左心室の収縮に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである。図１０ａは、カルベジロールに対する化合物２５の効果を比較している。
【図１０ｂ】図１０は、イソプロテレノール攻撃（０．５ｍｇ／ｋｇ）中における左心室の収縮に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである。図１０ｂは、アテノロールおよびカルベジロールに対する化合物８ｃの効果を比較している。
【図１１ａ】図１１は、イソプロテレノール攻撃（０．５μｇ／ｋｇ）中における心拍数に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである。図１１ａは、カルベジロールに対する化合物２５の効果を比較している。
【図１１ｂ】図１１は、イソプロテレノール攻撃（０．５μｇ／ｋｇ）中における心拍数に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである。図１１ｂは、アテノロールおよびカルベジロールに対する化合物８ｃの効果を比較している。
【図１２ａ】図１２は、収縮性に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである（プロトコル２）。図１２ａは、カルベジロールに対する化合物２５の効果を比較している。
【図１２ｂ】図１２は、収縮性に対する試験化合物の用量依存性効果を比較しているグラフである（プロトコル２）。図１２ｂは、アテノロールおよびカルベジロールに対する化合物８ｃの効果を比較している。
【図１３】図１３は、イソプロテレノール攻撃中におけるＥＤ５０での心拍数、左心室の収縮、平均動脈圧（ＭＡＰ）および弛緩特性（Ｔａｕ）に対する化合物２５およびカルベジロールの効果を比較している棒グラフである。
【図１４】図１４は、イソプロテレノール攻撃中における心拍数および左心室の収縮に対する化合物８ｃ、アテノロールおよびカルベジロールの効果を比較している棒グラフである。
【図１５】図１５は、平均動脈圧（プロトコル２；平均＋ＳＥＭ）に対する化合物８ｃ、アテノロールおよびカルベジロールの効果を比較している棒グラフである。
【図１６】図１６は、アトロピンの投与およびバイラテラル迷走神経切除を伴う場合とない場合とで、心拍数に対する化合物２５の効果を図示している棒グラフである（プロトコル２）。
【図１７】図１７は、未処置の麻酔したイヌにおいて、左心室の収縮性に対する化合物２５およびカルベジロールの用量依存性効果を比較しているグラフである（プロトコル２）。
【図１８】図１８は、心臓線維芽細胞において、蛍光により測定したとき、［（Ｆ−Ｆｏ）／Ｆｏ］、平均＋ＳＥＭ、Ｎ＝４として提示される環状−ＡＭＰ産生に対するイソプロテレノール、化合物８ｃ、カルベジロールおよびフォルスコリンの比較効果を図示しているグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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