(57)【要約】【課題】  本発明は、タンパク質、ペプチドおよび／またはペプチド成分の組成物、該組成物を含む医薬品、該組成物の製造方法および、ヒト、動物および／または、病原性の改変および／または細胞性免疫不全、特に癌、敗血症またはアレルギー反応を有する患者の予防または治療における、細胞増殖抑制剤治療、化学療法および／または放射線療法と共同のその使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の細胞性免疫不全を処置するための組成物の製造方法であって、細胞性血液成分、特に白血球をホモジナイズする段階、ホモジナイズ済み生成物を凍結乾燥する段階、および１０，０００Ｄａを超える分子量を有する成分を除去する段階を含む方法。
【請求項２】
まず白血球濃縮物を製造し、次いでそれを透析し、次いで前ろ過、限外ろ過および好ましくはその後の低温殺菌に付することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
以下の段階を特徴とする、請求項１または２に記載の方法：
ａ）  凍結−解凍サイクルおよび／または超音波処理を使用して細胞性血液成分をホモジナイズする段階；
ｂ）  ａ）で得られたホモジネートを凍結乾燥する段階；
ｃ）  ｂ）で得られた凍結乾燥物を前ろ過する段階；
ｄ）  ｃ）で得られた前ろ過物を限外ろ過する段階；
ｅ）  ｄ）で得られた限外ろ過物を滅菌ろ過する段階；
ｆ）  ｅ）で得られた滅菌ろ過物を低温殺菌する段階；
ｇ）  ｆ）の低温殺菌済み生成物を滅菌する段階；および
ｈ）  ｇ）の滅菌生成物を凍結乾燥する段階。
【請求項４】
溶液を加えて、特にバッファー、塩、ビタミン、糖誘導体、酵素および／または植物抽出物を加えて凍結乾燥を実行することを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
得られた組成物またはその誘導体もしくはホモログを製薬的に許容される担体とともに製剤化する段階をさらに含むことを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
請求項１〜５に記載の方法を使用して取得することができる組成物。
【請求項７】
ユビキチン特異的プロテアーゼ３２（ubiquitin-specific protease 32）、陽性補助因子２グルタミン／Ｑ−リッチ結合型タンパク質（positive cofactor 2 glutamine/Q-rich associated protein）、カドヘリン（cadherin）、転写因子ＧＡＴＡ−２（transcription factor GATA-2）、推定クロマチン構造調節因子（putative chromatin structure regulator）、ＣＵＥドメイン含有物１（CUE domain containing 1）、ＳＵＰＴ６Ｈタンパク質（SUPT6H protein）、インターロイキン−１８受容体１前駆体（interleukin-18 receptor1 precursor）、インターロイキン−１受容体様タンパク質およびムチン４および／またはテネイシンＭ（interleukin-1 receptor-like protein and mucin 4 and/or tenascin M）、一過性受容器電位カチオンチャネル（transient receptor potential cation channel）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase）、クロマチンのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合型アクチン依存性調節因子（SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin）、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン調節複合体サブユニットＯＳＡ１Ｂ１２０（SWI/SNF chromatin-modulating complex subunit OSA1 B120）、ＯＳＡ１核タンパク質（OSA1 nucleoprotein）、ＡＴＰアーゼ（ATPase）、Ｈ＋／Ｋ＋交換ポリペプチド（H+/K+ change polypeptide）、ジンクフィンガータンパク質１７４（zinc-finger protein 174）、Ｉｇ重鎖Ｖ領域（Ig heavy chain V region）、ＡＤＡＭＴＳ−３前駆体／デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（ADAMTS-3 precursor/desintegrin-like and metalloprotease）、凝固因子ＩＩ（トロンビン）受容体様タンパク質３（coagulationfactor II (thrombin) receptor-like 3）、ジアシルグリセロールキナーゼ−シータ（diacylglycerol kinase-theta）、ｐ２５０Ｒ（p250R）、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン再調節複合体サブユニットＯＳＡ２（SWI/SNF chromatin-remodulating complex subunit OSA2）、メタロホスホエステラーゼ（metallo-phospoesterase）、ＡＭＰデアミナーゼ（AMP deaminase）、α−マンノシダーゼ（α-mannosidase）、カドヘリン−９（cadherin-9）、Ｎｉｋ関連キナーゼ（Nik-related kinase）、α−１Ｂ−アドレナリン受容体（α-1B-adrenergic receptor）、ＢＲＣＡ１結合型タンパク質（BRCA1-associated protein）、ＣＤ９９抗原様タンパク質２アイソフォームＥ３−Ｅ４（CD99 antigen-like 2 isoform E3-E4）、ＳＷＨＣＦ含有ペプチドおよび／またはＦＡＴ様カドヘリン−ＦＡＴＪ（SWHCF-comprising peptide and/or FAT-like cadherin-FATJ）、ＡＴＰ結合カセット（ATP binding cassette）、ヌクレオポリン１５３ｋＤａ（nucleoporin 153 kDa）、ＥＬＫ３タンパク質（ELK3 protein）、タンパク質ＥＬＫ−３ ＥＴＳドメイン（protein ELK-3 ETS domain）、ＡＴＰアーゼ（ATPase）、銅輸送プロテインキナーゼ（copper-transporting protein kinase）、タンパク質チロシンホスファターゼ（protein-tyrosine phosphatase）、無翅型ＭＭＴＶ組込み部位ファミリー（wingless type MMTV integration site family）、ＭＹＣ結合タンパク質２（MYC binding protein 2）、キュリン７（cullin 7）、溶存キャリアファミリー５（ヨウ化ナトリウム共輸送体）メンバー５（dissolved carrier family 5 (sodium iodide symporter) member 5）、グルタミン酸リッチＷＤ反復含有物１（glutamate-rich WD repeat containing 1）、ＭＡＰキナーゼ相互作用性セリン／スレオニンキナーゼ１（MAP kinase-interacting serine/threonine kinase 1）、ＡＴＰ結合カセット（ATP binding cassette）、ＮＯＶプレキシンＡ１タンパク���および／またはＥ３ユビキチンリガーゼＳＭＵＲＦ２（NOV plexin A1 protein and/or E3 ubiquitin ligase SMURF2）、アシル−ＣｏＡシンセターゼ（acyl-CoA synthetase）、エストロゲンスルホトランスフェラーゼ（estrogen sulfotransferase）、２，４−ジエノイルＣｏＡレダクターゼ１前駆体（2,4-dienoyl CoA reductase 1 precursor）、４−エノイルＣｏＡレダクターゼ（4-enoyl CoA reductase）、クラウディン１０アイソフォームｂ（claudin 10 isoform b）、ＤＭＢＴ１（DMBT1）、細胞外リンカードメイン含有物１（extracellular linker domain containing 1）、リンパ管内皮細胞特異的ヒアルロン受容体ＬＹＶＥ−１（lymphatic vessel endothelial cell-specific hyaluron receptor LYVE-1）、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質８アイソフォーム２（Rho-GTPase-activating protein 8 isoform 2）、デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（レプロリシン型）（トロンボスポンジン１型モチーフを有する）（desintegrin-like and metalloprotease (reprolysine type) with thrombospondin type 1 motif）、Ｉｇ重鎖Ｖ領域（Ig heavy chain V region）、ＡＳ１２タンパク質（AS12 protein）、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９（mitochondrial ribosomal protein S9）、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（28S ribosomal protein S9）、プロテインキナーゼ基質ＭＫ２Ｓ４（protein kinase substrate MK2S4）、ＮＰ２２０（NP220）、推定Ｇタンパク質共役受容体（putative G protein-coupled receptor）、ダイニン（dynein）、軸糸ヘビーポリペプチド５（axonemal heavy polypeptide 5）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン加水分解ホスホリパーゼＤ（N-acylphosphatidyl ethanolamine-hydrolyzing phospholipase D）、ロイコトリエンＢ４受容体（leukotriene B4 receptor）、Ｇタンパク質共役受容体１６（G protein-coupled receptor 16）、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン／ケキシン１型インヒビターＣＭＫＲＬ１（proprotein convertase subtilisin/kexintype 1 inhibitor CMKRL1）、二重特異性チロシンリン酸化調節型キナーゼ３（dual-specific tyrosine phosphorylation-regulated kinase 3）、調節性赤血球キナーゼ（ロングフォーム）（regulatory erythroid kinase (long form)）、ＤＹＲＫ３タンパク質（DYRK3 protein）、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩＩ領域（Ｍｏｔ）−ヒト（Ig lambda chain V-VII region (Mot) - human）、グルタチオンレダクターゼ（glutathione reductase）、ミトコンドリア前駆体（mitochondrial precursor）、コラーゲンアルファ１（ＸＶＩ）鎖前駆体（collagen alpha 1 (XVI) chain precursors）、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1）、インスリン受容体基質２（insulin receptor substrate 2）、Vaultポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＶＰＡＲＰ）（Vault poly(ADP-ribose) polymerase (VPARP)）、カルシウム／カルモジュリン依存性３’，５’−環状ヌクレオチド（calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclicnucleotides）、ジンクフィンガータンパク質１６１（zinc-fingerprotein 161）、Ｈ２．０様ホメオボックス−１（H2.0-like homeobox-1）、Ｈ２．０（ショウジョウバエ）様ホメオボックス−１（H2.0 (drosophila)-like homeobox-1）および／またはサイトキネシス６のデディケーター（dedicator of cytokinesis 6）を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
インターロイキン−１８受容体１前駆体、インターロイキン−１受容体様タンパク質およびムチン４、一過性受容器電位カチオンチャネル、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ、クロマチンのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合型アクチン依存性調節因子、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン調節複合体サブユニットＯＳＡ１ Ｂ１２０、ＯＳＡ１核タンパク質、ＭＹＣ結合タンパク質２、キュリン７、溶存キャリアファミリー５（ヨウ化ナトリウム共輸送体）メンバー５、グルタミン酸リッチＷＤ反復含有物１、ＭＡＰキナーゼ相互作用性セリン／スレオニンキナーゼ１、ＡＴＰ結合カセット、ＤＭＢＴ１、細胞外リンカードメイン含有物１、リンパ管内皮細胞特異的ヒアルロン受容体ＬＹＶＥ−１、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質８アイソフォーム２、デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（レプロリシン型）（トロンボスポンジン１型モチーフを有する）、ＡＳ１２タンパク質、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、プロテインキナーゼ基質ＭＫ２Ｓ４、ＮＰ２２０、推定Ｇタンパク質共役受容体、ダイニン、軸糸、ヘビーポリペプチド５、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン加水分解ホスホリパーゼＤ、ロイコトリエンＢ４受容体、Ｇタンパク質共役受容体１６、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン／ケキシン１型インヒビターＣＭＫＲＬ１、二重特異性チロシンリン酸化調節型キナーゼ３、調節性赤血球キナーゼ（ロングフォーム）、ＤＹＲＫ３タンパク質、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩＩ領域（Ｍｏｔ）−ヒトを含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項６〜８に記載の組成物を、場合により製薬的に許容される担体とともに含む医薬品。
【請求項１０】
担体が、充填剤、錠剤分解物質、結合剤、保湿剤、増量剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤および／または滑沢剤を含む群から選択されることを特徴とする、先行する請求項に記載の医薬品。
【請求項１１】
カプセル、錠剤、コーティング錠、坐剤、軟膏、クリーム、注射用溶液および／または注入溶液であることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１２】
膣および／または肛門坐剤、パッドおよび／またはフォームであることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１３】
リポソーム、シオソーム（siosomes）および／またはニオソームに封入されていることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１４】
薬物として使用するための請求項６〜８に記載の組成物および／または請求項９〜１３のいずれかに記載の医薬品を、場合によりキットの成分の組み合わせおよび／または取扱いに関する情報とともに含むキット。
【請求項１５】
患者の細胞性免疫についての病原性の改変、特に細胞性免疫不全、特にICD10コードD84.8に準じる改変を処置するための薬物の製造における、請求項６〜８に記載の組成物および／または請求項９〜１３のいずれかに記載の医薬品の使用。
【請求項１６】
薬物を、細胞増殖抑制剤治療、化学療法および／または放射線療法と組み合わせて、患者と接触させることを特徴とする、先行する請求項に記載の使用。
【請求項１７】
経口、経膣、経直腸、鼻腔、局所、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内経路で、注射によって、ならびに／あるいは注入によって接触を実行することを特徴とする、先行する請求項に記載の使用。
【請求項１８】
薬物を、重大な事故の前および／または後に、特に二次的障害、好ましくは敗血症を予防するために、ヒト、動物および／または患者と接触させることを特徴とする、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【請求項１９】
核、生物学的、化学的および／または放射性物質および／または材料での事故に関連する、特にヒトおよび／または動物が該物質および／または材料に接触した場合の、予防および治療における、先行する請求項のいずれかに記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の説明
本発明は、血液の細胞性構成要素の１０，０００Ｄａ未満の分子量を有するペプチドおよび／またはタンパク質成分の組成物、該組成物を含む医薬品、該組成物の製造、細胞性免疫不全、特に癌、敗血症、アレルギー反応の処置におけるその使用、および例えば細胞増殖抑制剤または高エネルギー放射線を使用する癌患者の処置における該医薬品の予防的な使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトまたは動物の環境には、多数の感染性微生物、例えばウイルス、細菌、真菌、および寄生虫が含まれる。さらにまた、代謝の、特に細胞分裂の、障害または改変は、個体に対して、環境の影響への対応はさておき、自身で病理学的過程に対処する必要性を課すであろう。それは、例えば自己免疫、癌性疾患、または良性ポリープ形成の場合にである。これらの過程、すなわち外部および内部の影響への対応は、例えば、環境から個体に侵入する可能性がある病原体に対する反応を反映する炎症性反応の場合のように、概して相互作用の影響下にあり、それは細胞を増殖させる。
【０００３】
前述の過程は病理学的損傷を生じさせることがあり、生物の防御系と無制御に相互作用する場合には、個体、すなわち宿主を死滅させる能力がある。通常、病原体との闘争は限られた期間にしかおよばないが、そのような限られた期間内でさえ、生物における恒久的な損傷を生じさせることがある。これらの反応のかかる期間制限は免疫系に起因し、特に、それは個体の防御系である。
【０００４】
環境の影響または個体内の病原性の変化に対する個体の免疫応答は２つの主要な群：体液性および細胞性の免疫応答に分類することができるが、疾患または回復期の特定の過程を前記２種の免疫応答のいずれかに明確に割り当てることはできないことが多い。その理由は、これらの過程が相互作用し、互いに依存的であるからである。用語「細胞媒介性免疫」は、元々、生物、通常は細胞内病原体に対する局所反応に関して造り出されたものであり、その反応はリンパ球および貪食細胞に主に起因し、程度は低いが、体液性免疫の部分である抗体に起因する。しかし一方で、細胞媒介性免疫という用語は、抗体が中心的な役割を果たさない任意の免疫応答に関して使用される。細胞媒介性および抗体媒介性の反応は別々に考えることができない。その理由は、抗体、例えば多数の細胞媒介性反応において媒介要素の機能を担う抗体の形成にも細胞が関与しているからである。
【０００５】
実際、もし種々の様式で細胞の反応に影響する能力を有する抗体が、存在しないか、あるいは最適以下の量でしか存在しなければ、本発明の意義での細胞媒介性反応は開始されえないであろう。
【０００６】
より具体的には、細胞性免疫応答は、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞、リンパ球、ＮＫ細胞、単球および多数の他の細胞と関連している。
【０００７】
前述の細胞は、サイトカイン、例えばＴＮＦ、Ｍ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦの放出を担う。細胞、サイトカイン、ならびに環境の影響および個体自身の反応、例えば体液性免疫の複合作用の結果：
−    殺菌性および殺腫瘍性活性；
−    炎症性反応および発熱；
−    リンパ球の活性化；および
−    組織再編成および組織損傷が生じる。
【０００８】
その結果、微生物、多細胞性寄生体が破壊され、さらにまた、腫瘍細胞が破壊され、発熱反応が生じるであろう。
【０００９】
免疫防御の前記部分の多様な機能を考慮して、この系の活性を増大させる多数の試みが実施された。予防的な様式でその部分の免疫防御の効率を改善すると、例えば患者が重大な事故に遭った場合、または大手術が計画された場合、または患者が細胞増殖抑制剤または放射線療法で処置されていた場合に、特に有益であるようであった。その仮定は、細胞性免疫応答の改善が、新規感染または追加の転移を予防するか、あるいは敗血性および炎症性過程に対して好都合な影響を有するであろうというものであった。
【００１０】
特に、自己免疫疾患、例えば乾癬、アトピー性湿疹、関節リウマチまたは若年性糖尿病の処置において、患者の細胞性免疫応答が改善されれば、優れた治療選択肢が利用可能であると考えられた。
【００１１】
特に癌の場合、細胞性免疫系の役割に関する知識の増加によって新規治療アプローチが提供されている。いわゆる「癌ワクチン接種」を利用して、ねらい澄ました様式で内因性の細胞性防御系を腫瘍細胞に向ける試みが実施されている。癌の場合、以前の細胞性免疫療法の目的は、腫瘍による免疫系の障害を排除し、腫瘍に対する細胞傷害性Ｔ細胞を活性化することであった。しかし、これらの過程は依然として自己免疫性反応の危険性と関連している。
【００１２】
周知の方法には、まず血液または骨髄から免疫細胞を単離する段階、体外の試験管中で培養する段階、および患者に戻す段階が含まれる。この方法は、自身の身体由来の細胞（自己細胞）または外来性ドナー由来の細胞（同種細胞）を使用して行うことができる。ドナーおよびレシピエント由来の細胞間の差異が大きいほど、移植細胞が腫瘍細胞を認識する能力を有する可能性が高くなる。
【００１３】
特に細胞性免疫応答を増大させる別の方法は樹状細胞の投与である。樹状細胞は免疫応答の活性化において主要な機能を担う。それらは、単一より多数の細胞が関与する著しい反応が生じうる様式で、腫瘍細胞を他の細胞から識別する特別な特徴を免疫系に与える。
【００１４】
樹状細胞は、特定の患者から採取され、ねらい澄ました様式で腫瘍細胞またはその部分と組み合わされ、その後、患者に戻される。体内では、上記のように導入された樹状細胞が、腫瘍細胞断片を提示し、それによって腫瘍に対する免疫反応を誘発することが意図される。
【００１５】
骨髄または血液由来の幹細胞の移植は細胞性免疫療法の別の選択肢である。元々、幹細胞の移植は、高用量の化学療法処置または放射線によって破壊された白血病患者の骨髄を再生するために導入された。しかし、外来性ドナーから移植された細胞もまた、癌細胞に対する直接の効果を有することが発見された。その効果の明確な根拠は、それらがそのすべての組織特性においてレシピエントの細胞と実質的に決して一致しないということである。したがって、ドナー細胞によって形成された患者のいわゆる新規細胞性免疫系は、残存する白血病細胞を外来性細胞として認識し、それらと戦う。
【００１６】
しかし、細胞性免疫応答の活性化は高度に制御された過程であり、高レベルの生化学的エネルギーを必要とし、さらに、自己免疫性反応の危険性と関連している。したがって、そのような臨床介入には、患者に対する不都合および副作用の危険性が伴う。
【００１７】
さらに、当技術分野では、血液産物から取得され、免疫系の治療的活性化に使用できる種々の物質が開示されている。WO 89/06538 A（特許文献１）は、パパイン加水分解およびアルコール変性に付された全血の組成物を開示している。WO 89/06538（特許文献１）に記載の組成物を用いると、特定条件下でのみ創傷治癒が可能である。その理由は、該化合物が実際にはいくつかの副作用を有するからである。
【００１８】
先行技術の説明では、US 4,384,991（特許文献２）は、約２５種の異なる細胞抽出物を開示している。そのすべての抽出物は本質的に白血球から取得される。すなわち、当業者は、そのような細胞から取得される種々の組成物の存在をこの特許から推測することができる。とりわけ、US 4,384,991（特許文献２）に記載の組成物は、各製造過程またはその出発材料に起因するその純度の程度において互いに異なっている。特に有益な様式では、出発材料としてウマまたは子ウシ白血球が使用される。ウマおよび子ウシ由来の出発材料からの細胞抽出物は治療用の製品の取得に適切である。しかし、US 4,384,991（特許文献２）に記載の教示内容の本質は純粋な単一ペプチドの単離である。いわゆるフィンガープリントの特徴によって、このペプチドは高純度分子として特徴付けられる。高純度の単離は、クリーニング段階、例えばイオン交換クロマトグラフィーまたはろ紙電気泳動を用いて達成される。しかし、ウマまたは子ウシ白血球由来の純粋なペプチドは、治療での使用との関連でいかなる特定の効果をも示していない。
【００１９】
また、開示されているペプチドを含有する未処理の抽出物は特定の効果を有するが、このフラクションの必要量は非常に高いので、実際には当業者はそれらを使用できない。さらにまた、精製済みペプチドに関してのみ毒性効果の不存在が報告されているので、そのペプチドの取得元である未処理の抽出物がそのような有益な特性を有さないことを想定する必要がある。
【００２０】
US4,384,991（特許文献２）に記載の未処理のフラクションは、アセトンで洗浄され、次いで凍結乾燥される。（WO 89/06538（特許文献１）で加水分解およびアルコール処理が行われるように）アセトン処理の結果、未処理のフラクションのタンパク質成分の構造変化が生じる。特に、所望のペプチドの単離は顆粒球上での蓄積によって達成され、すなわちリンパ球および単球の分離が達成される。ウマまたは子ウシ血液由来の顆粒球抽出物は、実際には、意図した様式で使用することができない。その理由は、高濃度でしか特定の効果を有さないようであるからであり、さらに毒性効果を有するからである。
【００２１】
EP 0140 134（特許文献３）は、哺乳類の器官由来または細胞培養物由来の抽出物を開示している。さらに、新鮮な子ウシ血液または子ウシ血液の血清から取得される細胞培養物の抽出物が上記文献で開示されている。本質的に、開示されている組成物は、子ウシ血液の血清、新鮮な子ウシ血液または脱線維素子ウシ血液であり、１０，０００Ｄａを超えるサイズを有する成分を欠いている。そのような抽出物は標的生物において望ましくない防御反応を生じさせる。
【特許文献１】WO 89/06538 A
【特許文献２】US 4,384,991
【特許文献３】EP 0140 134
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
したがって本発明の目的は、前述の先行技術の欠点を含まない技術的教示内容を提供し、特に細胞性免疫応答の障害に起因する疾患、例えば敗血症、腫瘍疾患、湿疹、乾癬、神経皮膚炎および自己免疫疾患の容易で、安全で、かつ効率的な処置を可能にすることである。本発明の別の目的は、技術的教示内容、特に医薬品であって、重大な事故の場合に予防的な様式で、さらにまた、化学療法剤および／または放射線を使用する処置において、好ましくは細胞性免疫応答の改善によって、患者の全般状態を最適化するために、患者に投与できる医薬品を提供することである。さらに別の本発明の目的は、ショックおよび／または身体的、情動性、神経性、病理学的または放射能効果の結果である疲労症候群の予防的使用および／または処置のための物質を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の技術的な目的は、特に以下のものの全体および／または部分を含む組成物を製造するための請求項１に記載の方法によって達成される：ユビキチン特異的プロテアーゼ３２（ubiquitin-specific protease 32）、陽性補助因子２グルタミン／Ｑ−リッチ結合型タンパク質（positive cofactor 2 glutamine/Q-rich associated protein）、カドヘリン（cadherin）、転写因子ＧＡＴＡ−２（transcription factor GATA-2）、推定クロマチン構造調節因子（putative chromatin structure regulator）、ＣＵＥドメイン含有物１（CUE domain-containing 1）、ＳＵＰＴ６Ｈタンパク質（SUPT6H protein）、インターロイキン−１８受容体１前駆体（interleukin-18 receptor 1 precursor）、インターロイキン−１受容体様タンパク質およびムチン４および／またはテネイシンＭ（interleukin-1 receptor-like protein and mucin 4 and/or tenascin M）、一過性受容器電位カチオンチャネル（transient receptor potential cation channel）、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase）、クロマチンのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合型アクチン依存性調節因子（SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin）、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン調節複合体サブユニットＯＳＡ１ Ｂ１２０（SWI/SNF chromatin-modulating complex subunit OSA1 B120）、ＯＳＡ１核タンパク質（OSA1 nucleoprotein）、ＡＴＰアーゼ（ATPase）、Ｈ＋／Ｋ＋交換ポリペプチド（H+/K+ change polypeptide）、ジンクフィンガータンパク質１７４（zinc-finger protein 174）、Ｉｇ重鎖Ｖ領域（Ig heavy chain V region）、ＡＤＡＭＴＳ−３前駆体／デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（ADAMTS-3 precursor/desintegrin-like and metalloprotease）、凝固因子ＩＩ（トロンビン）受容体様タンパク質３（coagulation factor II (thrombin) receptor-like 3）、ジアシルグリセロールキナーゼ−シータ（diacylglycerol kinase-theta）、ｐ２５０Ｒ（p250R）、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン再調節複合体サブユニットＯＳＡ２（SWI/SNF chromatin-remodulating complex subunit OSA2）、メタロホスホエステラーゼ（metallo-phospoesterase）、ＡＭＰデアミナーゼ（AMP deaminase）、α−マンノシダーゼ（α-mannosidase）、カドヘリン−９（cadherin-9）、Ｎｉｋ関連キナーゼ（Nik-related kinase）、α−１Ｂ−アドレナリン受容体（α-1B-adrenergic receptor）、ＢＲＣＡ１結合型タンパク質（BRCA1-associated protein）、ＣＤ９９抗原様タンパク質２アイソフォームＥ３−Ｅ４（CD99 antigen-like 2 isoform E3-E4）、ＳＷＨＣＦ含有ペプチドおよび／またはＦＡＴ様カドヘリン−ＦＡＴＪ（SWHCF-comprising peptide and/or FAT-like cadherin-FATJ）、ＡＴＰ結合カセット（ATP binding cassette）、ヌクレオポリン１５３ｋＤａ（nucleoporin 153 kDa）、ＥＬＫ３タンパク質（ELK3 protein）、タンパク質ＥＬＫ−３ ＥＴＳドメイン（protein ELK-3 ETS domain）、ＡＴＰアーゼ（ATPase）、銅輸送プロテインキナーゼ（copper-transporting protein kinase）、タンパク質チロシンホスファターゼ（protein-tyrosine phosphatase）、無翅型ＭＭＴＶ組込み部位ファミリー（wingless type MMTV integration site family）、ＭＹＣ結合タンパク質２（MYC binding protein 2）、キュリン７（cullin 7）、溶存キャリアファミリー５（ヨウ化ナトリウム共輸送体）メンバー５（dissolved carrier family 5 (sodium iodide symporter) member 5）、グルタミン酸リッチＷＤ反復含有物１（glutamate-rich WD repeat containing 1）、ＭＡＰキナーゼ相互作用性セリン／スレオニンキナーゼ１（MAP kinase-interacting serine/threonine kinase 1）、ＡＴＰ結合カセット（ATP binding cassette）、ＮＯＶプレキシンＡ１タンパク質および／またはＥ３ユビキチンリガーゼＳＭＵＲＦ２（NOV plexin A1 protein and/or E3 ubiquitin ligase SMURF2）、アシル−ＣｏＡシンセターゼ（acyl-CoA synthetase）、エストロゲンスルホトランスフェラーゼ（estrogen sulfotransferase）、２，４−ジエノイルＣｏＡレダクターゼ１前駆体（2,4-dienoyl CoA reductase 1 precursor）、４−エノイルＣｏＡレダクターゼ（4-enoyl CoA reductase）、クラウディン１０アイソフォームｂ（claudin 10 isoform b）、ＤＭＢＴ１（DMBT1）、細胞外リンカードメイン含有物１（extracellular linker domain containing 1）、リンパ管内皮細胞特異的ヒアルロン受容体ＬＹＶＥ−１（lymphatic vessel endothelial cell-specific hyaluron receptor LYVE-1）、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質８アイソフォーム２（Rho-GTPase-activating protein 8 isoform 2）、デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（レプロリシン型）（トロンボスポンジン１型モチーフを有する）（desintegrin-like and metalloprotease (reprolysine type) with thrombospondin type 1 motif）、Ｉｇ重鎖Ｖ領域（Ig heavy chain V region）、ＡＳ１２タンパク質（AS12 protein）、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９（mitochondrial ribosomal protein S9）、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ９（28S ribosomal protein S9）、プロテインキナーゼ基質ＭＫ２Ｓ４（protein kinase substrate MK2S4）、ＮＰ２２０（NP220）、推定Ｇタンパク質共役受容体（putative G protein-coupled receptor）、ダイニン（dynein）、軸糸ヘビーポリペプチド５（axonemal heavy polypeptide 5）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン加水分解ホスホリパーゼＤ（N-acylphosphatidyl ethanolamine-hydrolyzing phospholipase D）、ロイコトリエンＢ４受容体（leukotriene B4 receptor）、Ｇタンパク質共役受容体１６（G protein-coupled receptor 16）、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン／ケキシン１型インヒビターＣＭＫＲＬ１（proprotein convertase subtilisin/kexintype 1 inhibitor CMKRL1）、二重特異性チロシンリン酸化調節型キナーゼ３（dual-specific tyrosine phosphorylation-regulated kinase 3）、調節性赤血球キナーゼ（ロングフォーム）（regulatory erythroid kinase (long form)）、ＤＹＲＫ３タンパク質（DYRK3 protein）、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩＩ領域（Ｍｏｔ）−ヒト（Ig lambda chain V-VII region (Mot) - human）、グルタチオンレダクターゼ（glutathione reductase）、ミトコンドリア前駆体（mitochondrial precursor）、コラーゲンアルファ１（ＸＶＩ）鎖前駆体（collagen alpha 1 (XVI) chain precursors）、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（11-β-hydroxysteroid dehydrogenase 1）、インスリン受容体基質２（insulin receptor substrate 2）、Vaultポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＶＰＡＲＰ）（Vault poly(ADP-ribose) polymerase (VPARP)）、カルシウム／カルモジュリン依存性３’，５’−環状ヌクレオチド（calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclicnucleotides）、ジンクフィンガータンパク質１６１（zinc-finger protein 161）、Ｈ２．０様ホメオボックス−１（H2.0-like homeobox-1）、Ｈ２．０（ショウジョウバエ）様ホメオボックス−１（H2.0 (drosophila)-like homeobox-1）および／またはサイトキネシス６のデディケーター（dedicator of cytokinesis 6）。
【発明の効果】
【００２４】
特に驚くべきことに、本発明に基づく方法は、前述の細胞性血液成分、特に白血球由来の組成物を取得することを可能にし、該組成物は、細胞性免疫の病原性の改変についての予防および治療において使用することができ、先行技術の不都合を有さない。個別の工程段階から、有益な特性を有する変性産物および切断産物が得られる。本発明に基づく方法および組成物は、従来未解決の差し迫った問題を解決するために機能する。現在まで、当技術分野では、細胞性免疫における病原性の改変についての問題を解決する無益な努力が目の当たりにされてきた。本発明の教示内容は、この問題に対するシンプルな解決策を提案するものである。現在まで、科学技術の発達は異なる方向に進んできた（当分野の技術水準に関する説明を参照のこと）。したがって本出願に記載の教示内容は短期間の開発において達成されたものであり、当技術分野の前記問題の解決策に関する誤った考えを排除するものである。特に、本発明に基づく教示内容を利用して達成される技術的進歩は、本方法および本方法から得られる生成物の改善および性能の向上、低コスト、時間の節約、材料、工程段階、費用および入手が困難な出発材料、信頼性の向上、エラーの排除、品質の向上、予防および治療効力の向上において、さらにまた、追加の物質の提供および細胞性免疫の病原性の改変に関して使用することができる物質を取得する追加の方法の提供において明らかになり、最終的には、本出願に記載の教示内容によって利用可能な薬物の範囲が豊富になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
好ましい実施形態では、本組成物はとりわけ以下のものの全体および／または部分を含む：インターロイキン−１８受容体１前駆体、インターロイキン−１受容体様タンパク質およびムチン４、一過性受容器電位カチオンチャネル、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ、クロマチンのＳＷＩ／ＳＮＦ関連マトリックス結合型アクチン依存性調節因子、ＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン調節複合体サブユニットＯＳＡ１ Ｂ１２０、ＯＳＡ１核タンパク質、ＭＹＣ結合タンパク質２、キュリン７、溶存キャリアファミリー５（ヨウ化ナトリウム共輸送体）メンバー５、グルタミン酸リッチＷＤ反復含有物１、ＭＡＰキナーゼ相互作用性セリン／スレオニンキナーゼ１、ＡＴＰ結合カセット、ＤＭＢＴ１、細胞外リンカードメイン含有物１、リンパ管内皮細胞特異的ヒアルロン受容体ＬＹＶＥ−１、Ｒｈｏ−ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質８アイソフォーム２、デスインテグリン様タンパク質およびメタロプロテアーゼ（レプロリシン型）（トロンボスポンジン１型モチーフを有する）、ＡＳ１２タンパク質、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｓ９、２８Ｓリボソームタンパク質Ｓ９、プロテインキナーゼ基質ＭＫ２Ｓ４、ＮＰ２２０、推定Ｇタンパク質共役受容体、ダイニン、軸糸、ヘビーポリペプチド５、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン加水分解ホスホリパーゼＤ、ロイコトリエンＢ４受容体、Ｇタンパク質共役受容体１６、プロタンパク質コンバーターゼサブチリシン／ケキシン１型インヒビターＣＭＫＲＬ１、二重特異性チロシンリン酸化調節型キナーゼ３、調節性赤血球キナーゼ（ロングフォーム）、ＤＹＲＫ３タンパク質、Ｉｇラムダ鎖Ｖ−ＶＩＩ領域（Ｍｏｔ）−ヒト。
【００２６】
驚くべきことに、本出願に記載の組成物または製造物は、予防および治療目的で、ならびに生物学的活性の補助に使用することができる。治療目的では、本組成物を、特に組成物および製薬的に許容される担体の組み合わせの形式で、医薬品として使用して、慢性感染、敗血性感染、アトピー性湿疹、神経皮膚炎、乾癬および他の前述の免疫疾患を処置することができる。例えば、本組成物の予防適用は、放射線療法または、細胞増殖抑制剤を使用する化学療法で処置されている患者に本組成物を投与して、前記種類の治療によって開始される免疫抑制を予防または軽減することである。さらに、本発明に基づく組成物の予防的な投与は、例えば患者の免疫状態を不都合に変化させる細胞の不耐性が輸血によって生じる場合に、前外科的段階の患者において意味をなす。当然、患者の免疫状態は、事故、大小の傷害の結果、または外傷後にも不都合に変化しうるので、即時に直接治療することはできない。この場合でも、本発明の組成物を予防的な様式で使用して、傷害または病原性の変化を原因療法に付することができるように患者の状態を安定化することができる。
【００２７】
より具体的には、成熟の諸段階での諸細胞型の増殖および分化を最適化するか、ＣＤ４またはＣＤ８およびＩＦ−ガンマの放出を増大させるか、あるいはＴリンパ球の活性を向上させようとする場合に、補助および治療関連様式で本組成物を使用することができる。
【００２８】
別の利用可能性は、胸腺細胞集団（Ｔｈ１）の活性化またはサイトカインおよびインターロイキンの放出である。さらにまた、細胞膜を通過するカルシウムイオンの輸送を活性化するか、あるいは重要な代謝器官、例えば肝臓または腎臓の細胞中の酸化的代謝を向上させることができる。さらに、免疫学的カスケードの調節性抑制機構を活性化することができる。
【００２９】
当然、本発明に基づく組成物は、慣用の補助物質、好ましくは担体、補助剤（アジュバント）および／またはビヒクルを含んでもよい。例えば、該担体は、充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤（humectants）、錠剤分解物質、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸着剤、および／または滑沢剤であってよい。この場合では、より具体的に、本組成物は薬物または医薬品と称される。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態では、ゲル、粉末、錠剤、徐放錠、プレミックス、エマルジョン、注入製剤、点滴、濃縮物、顆粒、シロップ、ペレット、大形丸剤、カプセル、エアロゾル、スプレーおよび／または吸入剤として本発明の物質を調製し、ならびに／あるいはその剤形で使用する。錠剤、コーティング錠、カプセル、丸剤および顆粒には、場合により不透明化物質を含む慣用のコーティングおよびエンベロープを施すことができ、活性物質（群）の放出が腸管の特定の部分でのみ、あるいは好ましくはその特定の部分で、場合により遅延された様式で生じるように構成することができ、その目的のために、ポリマー物質およびワックスを包埋材料として使用することができる。
【００３１】
例えば、本発明の薬物は、経口投与において任意の経口的に許容される剤形で使用することができ、その剤形には、カプセル、錠剤および水性懸濁液および溶液が含まれるが、それらに限定されない。経口適用のための錠剤の場合、よく使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。典型的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えることができる。カプセルの剤形での経口投与では、有用な希釈剤、例えばラクトースおよび乾燥コーンスターチを使用する。水性懸濁剤の経口投与では、活性物質を乳化剤および懸濁化剤と組み合わせる。また、所望であれば、特定の甘味料および／または香料および／または着色剤を加えることができる。
【００３２】
活性物質（群）は、場合により１種以上の上記指定の担体を伴って、マイクロカプセル化された形式で存在させることもできる。
【００３３】
坐剤には、活性物質（群）に加えて、慣用の水溶性または水不溶性担体、例えばポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪および高級エステル（例えば、Ｃ１６脂肪酸を伴うＣ１４アルコール）またはこれらの物質の混合物を含ませてよい。
【００３４】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤には、活性物質（群）に加えて、慣用の担体、例えば動物性および植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物を含ませてよい。
【００３５】
粉末剤およびスプレー剤には、活性物質（群）に加えて、慣用の担体、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含ませてよい。さらに、スプレー剤には、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボンを含ませてよい。
【００３６】
溶液剤およびエマルジョンには、活性物質（群）、すなわち本発明に基づく組成物に加えて、慣用の担体、例えば溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセロール、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物を含ませてよい。非経口適用では、溶液剤およびエマルジョンを、滅菌された血液等張形式で存在させてもよい。
【００３７】
懸濁剤には、活性物質（群）に加えて、慣用の担体、例えば液状希釈剤、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物を含ませてよい。
【００３８】
薬物は、凍結乾燥滅菌注射用製剤の形式で、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤として存在させてよい。また、そのような懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤（例えばTween 80）および懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の方法によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、無毒で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液剤であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらにまた、溶媒または懸濁媒体として、滅菌された不揮発油が慣習的に使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体を注射剤の製造に使用することができる。それは、例えば、特にポリオキシエチル化形式の、天然の製薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油である。そのような油剤または懸濁剤には、希釈剤または分散剤として長鎖アルコールまたは類似のアルコールを含ませてもよい。
【００３９】
前述の製剤形式には、着色剤、保存料、ならびににおいおよび味を改善する添加物、例えばペパーミント油およびユーカリ油、および甘味料、例えばサッカリン類を含ませてもよい。好ましくは、本発明に基づく組成物は、前述の医薬製剤中に混合物全体の約０．０１〜９９．９重量％、より好ましくは約０．０５〜９９重量％の濃度で存在すべきであろう。
【００４０】
前述の医薬製剤には、本組成物に加えて、別の医薬活性物質を含ませてよく、さらにまた、該別の医薬活性物質に加えて、塩、バッファー、ビタミン、糖誘導体、特にサッカライド、酵素、植物抽出物および他の物質を含ませてよい。バッファーおよび糖誘導体は皮下適用時の痛みを都合よく減少させ、酵素、例えばヒアルロニダーゼは有効性を増大させる。上記指定の医薬製剤の製造は、例えば活性物質（群）を担体（群）と混合することによって、周知の方法にしたがって通常の様式で進められる。
【００４１】
前述の製剤は、ヒトおよび動物において、経口、経直腸、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、大槽内、膣内、腹腔内経路で、あるいは局所的（粉末、軟膏、点滴）に適用することができ、下記指定の疾患の治療に使用することができる。経口治療では、注射溶液、溶液剤および懸濁剤、ゲル剤、注入製剤、エマルジョン、軟膏または点滴が適切な製剤の候補である。局所治療では、眼用および皮膚科学的製剤、銀および他の塩、点耳剤、眼軟膏、粉末剤または溶液剤を使用することができる。動物の場合、適切な製剤中で餌または飲料水を介して摂取を達成することができる。さらにまた、他の担体材料、例えばプラスチック−局所治療用のプラスチック鎖−コラーゲンまたは骨セメント中に薬物を組み入れることができる。
【００４２】
本発明の別の好ましい実施形態では、医薬製剤中に０．１〜９９．５重量％、好ましくは０．５〜９５重量％、より好ましくは２０〜８０重量％の濃度で本組成物を組み入れる。すなわち、上記医薬製剤、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤および他の製剤中に、好ましくは混合物全体の０．１〜９９．５重量％の濃度で本組成物を存在させる。単一剤形を取得するために担体材料と組み合わされる活性物質の量、すなわち本発明の組成物の量が、処置対象の患者および投与の具体的種類に応じて変動することを当業者は承知している。患者の状態が改善したら、疾患を停止させる維持量を達成するように製剤中の活性化合物の割合を変更することができる。その後、症候に応じて、用量もしくは投与の頻度または両者を、改善された状態が保持されるレベルに減少させることができる。症候が所望のレベルに軽減したら、処置を停止すべきであろう。しかし、仮に任意の疾患症候が再発した場合には、患者は長期ベースの間欠的な処置を必要とするであろう。したがって、医薬製剤の混合物全体中の本組成物の割合、すなわちその濃度、ならびにその組成または組み合わせは変更可能であり、当業者はそれを変更して、状況に適合させることができる。
【００４３】
本発明の組成物を、種々の経路で、生物、好ましくはヒトまたは動物と接触させることができることを当業者は承知している。特に、本医薬品を種々の用量で適用できることを当業者はさらに熟知している。できるだけ効果的に疾患に立ち向かうか、あるいは予防的な投与によって疾患の発症を妨げるように適用を実行すべきであろう。当業者は所定の試験を使用して適用の濃度および種類を決定することができる。本発明の化合物の好ましい適用は、粉末剤、錠剤、液剤、点滴剤、カプセル剤等の剤形での経口適用、坐剤、溶液剤等の剤形での経直腸適用、注射剤、注入剤および溶液剤の剤形での非経口適用、および軟膏、パッド、包帯、洗浄液等の剤形での局所投与である。本発明に基づく組成物との接触段階は好ましくは予防的または治療的様式で実行する。
【００４４】
例えば、選択された適用形式、用量、適用計画、補助剤（アジュバント）の選択等の適性は、処置手順の過程で、患者、すなわちヒトまたは動物から血清アリコートを採取し、疾患の指標の存在に関して検査することによって決定することができる。代わりに、あるいは同時に、患者の免疫学的構成および、特に、代謝に重要な器官の構成に関する全般的な検査を達成するために、腎臓、肝臓等の状態、さらにまた、Ｔ細胞または免疫系の他の細胞の量を慣用の様式で決定することができる。加えて、所望の効果に関して患者の臨床症状を観察することができる。不十分な治療有効性しか得られない場合、場合により全体の構成の改善をもたらすことが見込まれる他の周知の薬物で改変された本発明の物質を使用する追加の処置に患者を付することができる。当然、医薬品の担体またはビヒクルを変更すること、または投与経路を変更することも可能である。
【００４５】
経口摂取に加えて、本発明に基づく組成物の治療的な投与の別の好ましい経路として、筋肉内または皮下注射、または血管内への注射を想定しうる。同時に、カテーテルまたは外科用チューブを介する流入を利用することもできる。例えば、特定の器官、例えば腎臓、肝臓、脾臓、腸、肺、等に直接通じるカテーテルを介する。
【００４６】
好ましい実施形態では、本発明の組成物を２４時間あたり好ましくは０．０５〜５００ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは５〜１００ｍｇ／体重ｋｇの総量で使用することができる。好都合には、それは、障害または応答性の病理学的生理学的状態の症候の予防または改善に使用される治療的な量である。
【００４７】
当然、用量は、レシピエントの年齢、健康および体重、疾患の程度、必要な同時処置の種類、処置の頻度および所望の効果の種類、および副作用に依存する。０．０５〜５００ｍｇ／体重ｋｇの一日量を、一回量として、あるいは複数回の用量として適用し、所望の結果を提供することができる。特に、典型的には、１日あたり約１〜１０回の投与で医薬品を使用するか、あるいはその代わりに、またはそれに加えて、持続注入として医薬品を使用する。そのような投与は長期または短期治療として適用することができる。当然、単一剤形を得るために担体材料と組み合わされる活性物質の量は、処置対象の宿主および投与の具体的種類に応じて変動するであろう。好ましい様式では、一日量を２〜５回の適用にわたって分配し、その場合、０．０５〜５００ｍｇ／体重ｋｇの活性物質含量を含む１〜２個の錠剤が各適用において投与される。当然、例えば５０００ｍｇ／ｋｇの濃度までの高含量の活性物質を選択することも可能である。錠剤は徐放錠であってもよく、その場合、１日あたりの適用回数は１〜３回に減少する。徐放錠の活性物質含量は３〜３０００ｍｇであってよい。活性物質−上記−が注射によって投与される場合、好ましくは、宿主を、本発明の組成物と１日あたり１〜１０回接触させるか、あるいは持続注入を使用することによって接触させ、その場合、１日あたり１〜４０００ｍｇの量が好ましい。前記の好ましい１日あたりの総量はヒトの医学および獣医学のいずれにおいても有益であることが判明した。前述の用量から逸脱することが必要になることもあり、それは、処置対象の宿主の性質および体重、疾患の種類および重症度、薬物の製剤化および適用の種類、および投与が行われる期間または間隔に依存する。ゆえに、ある場合には、生物を前述の量より少ない量と接触させることが好ましいであろうし、一方、他の場合には、上記指定の活性物質の量を超える必要がある。当業者は、各場合で必要な最適用量および活性物質の適用の種類を決定することができる。
【００４８】
別の特に好ましい本発明の実施形態では、１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、特に２〜５０ｍｇ／体重ｋｇの単一投与で本医薬品を使用する。１日あたりの総量（上記）と同様に、当業者は適用あたりの一回量の量を変更することができる。同様に、本発明で使用される化合物を、獣医学において、餌もしくは飼料配合物または飲料水とともに前述の単一濃度および製剤を用いて使用することができる。一回量は、好ましくは、通常、一日量の全体、半分または一日量の３分の１もしくは４分の１に相当する１回の適用で投与される活性物質の量を含む。したがって、用量単位には、好ましくは、１、２、３または４以上×一回量または０．５、０．３または０．２５×一回量を含ませてよい。好ましい様式では、本発明に基づく化合物の一日量を、２〜１０回の適用、好ましくは２〜７回の適用、より好ましくは３〜５回の適用にわたって分配する。当然、本発明に基づく物質の持続注入も可能である。
【００４９】
特に好ましい本発明の実施形態では、本発明の化合物の各経口適用において１〜２個の錠剤を投与する。本発明に基づく錠剤には、当業者に周知のコーティングおよびエンベロープを施すことができ、あるいは、宿主の好ましい特定の領域でのみ活性物質（群）を放出するように錠剤を構成することができる。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、本組成物の単一成分が好ましくは互いに会合しているか、あるいは、担体にカップリングされ、リポソームに封入されているが、そのリポソームへの封入とは、本発明の意義において、該組成物がリポソームの内部に存在することを必ずしも意味しない。本発明の意義における封入とは、本組成物がリポソームの膜に結合していて、例えば該組成物が膜の外側にアンカーされている状態を意味してもよい。そのような典型的なリポソーム中またはリポソーム表面の本発明の組成物は、当業者がリポソームを選択して、それが免疫賦活剤効果を有するようにする場合に有益である。リポソームの免疫賦活剤効果を改変する種々の方法がDE 198 51 282から当業者に公知である。脂質は、通常の脂質、例えばエステルおよびアミド、または複合脂質、例えば糖脂質、例えばセレブロシドまたはガングリオシド、スフィンゴ脂質またはリン脂質であってよい。
【００５１】
また本発明は、前述の予防適用および治療適用ならびに生物学的効率、特に細胞性免疫系の治療関連の改善に使用できる組成物を製造するための方法に関する。
【００５２】
本発明に基づく方法は、免疫寛容の問題をまったく生じさせないか、あるいはできるだけ少ない程度にしか生じさせない血液、血漿または血清成分を収集し、ホモジナイズする段階を含む。例えば、ホモジナイズは、機械的に、ならびに／あるいは凍結／解凍サイクルまたは当業者に公知の他のホモジナイズの方法を用いて実行することができる。さらにまた、本組成物の製造に使用される出発成分または本組成物自体をまず凍結し、次いで、例えばミクロトームで切片にすることは有益でありうる。
【００５３】
本発明の意義におけるホモジナイズとは、細胞溶解を誘発または補助することが可能なすべての手順を包含する。ホモジナイズは、本質的に不混和性または低密度に混和性の系の成分を全容量にわたって均質に混合することを可能にし、得られる材料が、成分の数とはほとんど無関係に、ほんの数相、および特に単一相を本質的に示すようにする。ホモジナイズの結果、分散相の粒子サイズが減少し、粒子凝集物が脱集塊し、高い沈降安定性を有する分散物が提供される。そのようなホモジナイズは、動的な装置を使用して、ならびに静的な装置、すなわち可動部分を有さない撹拌機で実行することができる。好ましい出発材料は、血液細胞、好ましくは白血球である。例えば、血液細胞を、血小板および赤血球に富むバフィーコートカン（can）の形式で調製することができる。そのようなカンを製造する標準的手順は当業者に周知である。当然、ホモジナイズ済みサンプルを白血球濃縮物の形式で取得することもできる。
【００５４】
さらにまた、まず出発材料、例えば赤血球および／または白血球をバフィーコートカンの形式で調製し、次いで例えば凍結／解凍サイクルによって、生物活性成分をホモジナイズすることも有益であろう。すなわち、本発明の意義において各単一段階の手順の正確な順序は交換可能である。透析、遠心分離および／またはろ過を使用して、１０，０００Ｄａより大きい実質的にすべての成分が、凍結／解凍サイクルまたは他のホモジナイズ手順によって得られた生成物から除去される。３，０００Ｄａを超えるサイズのすべての成分を除去することが特に好まれうる。特に、それが前述の有益な特性を有する組成物である。
【００５５】
得られた生成物を透析、遠心分離またはろ過によって濃縮することが有益でありうる。本発明の有益な実施形態では、細胞性血液成分、例えば白血球をまずホモジナイズし、次いで透析し、次いで凍結乾燥する。有益には、その後、溶液を調製することができ、それをまず前ろ過し（prefiltrated）、次いで限外ろ過し、次いで滅菌ろ過に付する。
【００５６】
得られたろ液を、例えば、水浴中で低温殺菌することができる。その過程の後、低温殺菌済み材料を滅菌し、再度凍結乾燥することができる。当然、他の滅菌方法を使用することもできる。他の滅菌方法は、例えば高エネルギー放射線、例えば紫外線またはＸ線での処理である。前述の各単一段階では、同時に品質管理を行うことができる。例えば、それは、サンプルからアリコートを採取し、そのアリコートを微生物、ウイルスまたは他の望ましくない成分の存在に関して検査することによって実行することができる。
【００５７】
血液細胞濃縮物、特に白血球濃縮物は、好ましくは、凍結／解凍サイクルもしくは細胞の超音波処理または両手順の組み合わせを利用して調製される。
【００５８】
特に凍結−解凍サイクルによって、血液の細胞性成分の前述のタンパク質およびペプチドから安定で再現可能な断片を取得することができる。本発明に基づく組成物は、数回の凍結−解凍サイクルおよび約１００℃の温度での滅菌で処理された血液細胞、特に白血球由来の、凍結乾燥可能で、滅菌可能で、ろ過可能で、かつ透析可能なホモジネートである。凍結材料を例えばミクロトームで切片にし、次いで解凍し、場合により再度凍結する様式で凍結−解凍サイクルを設計することができる。ゆえに好ましい様式では、凍結−解凍サイクルは凍結−切片化−解凍サイクルである。得られた組成物中にペプチドおよびタンパク質の安定な断片のみが存在するように処理条件が選択される。
【００５９】
ホモジナイズ済み生成物の透析は、コロイドまたは巨大分子の低分子量の粒子がホモジナイズ済み生成物から半透膜を通過して、好ましくは流動性の純粋な溶媒中に入る拡散によって移動し、それによって大きい分子が保持される様式で実行される。透析の速度は、温度を上げるか、あるいは例えば電気透析法等の場合は電界を適用することによって増大させることができる。当然、透析カラムを使用して透析を実行し、それによって１０ｋＤａを超える分子量を有する分子を除去してもよい。
【００６０】
特に、凍結乾燥を使用して、透析済み生成物が濃縮される。本発明の意義における凍結乾燥とは、高真空中で、昇華乾燥によって凍結状態での蒸発を受ける溶媒を追い出すことによる凍結材料の乾燥を説明する用語である。本発明の意義における凍結乾燥は、特に溶液を使用することによって、好ましくは、溶液、例えば血清、乳、炭水化物、アミノ酸、酵素、緩衝液、塩および／またはビタミンを加えることによって、脱水として実行することもできる。凍結乾燥済み材料を再度溶解して使用するために、蒸留水または他の溶媒に溶解することが可能である。
【００６１】
上記溶液の調製後、材料の紫外スペクトルを特に２００ｎｍおよび４００ｎｍの領域で決定することが推奨される。材料が望ましくない成分を含まないか、あるいはそのような成分をほとんど含まない場合、例えばMilliporeメンブレンを通過する前ろ過が有益である。この手順では、固体粒子が液体から分離される。多孔性媒体、例えばMilliporeメンブレンをプレフィルターとともに使用し、それを通過して、連続相の液体が流動すると同時に、多孔性物質の表面またはその内部に分散相が保持される。
【００６２】
１０ｋＤａの限界値を有する材料は限外ろ過を使用して除去することができる。有益には、得られた材料を、例えば滅菌フィルターを使用する追加のろ過段階によって滅菌することができる。限外ろ過は精密ろ過膜または逆浸透を使用して実行することができる。限外ろ過では、非対称構造の多孔性メンブレンが主として使用され、それは種々の有機および無機材料、例えばポリスルホンまたはセラミックスから、チューブ、キャピラリー、中空繊維および平膜の形式で構成される。
【００６３】
有益には、上記のように得られた滅菌済み材料が、熱による不活性化を利用して低温殺菌される。例えば、低温殺菌は、６０℃の温度の水浴中で数時間実行することができる。当然、低温殺菌は、１００℃未満の、特定の場合には１００℃を超える、任意の温度で、任意の所望の期間実施することができる。すなわち、１００℃以上での滅菌もまた、本発明の意義における低温殺菌である。
【００６４】
有益なことに、そのような１００℃以上での滅菌または低温殺菌の結果、再現可能で、安定で、良好に使用可能な変性産物および切断産物が生じる。それらは先行技術の組成物の不都合を有さないものである。特に、それは、細胞性出発材料がヒト白血球である場合に適用される。非常に驚くべきことに、以下の特徴を組み合わせることによって前述の驚くべき利点を達成することができる：（ｉ）ヒト白血球を出発材料とし、（ｉｉ）それを、本発明に基づく方法を使用して処理し、ならびに／あるいは（ｉｉｉ）１００℃を超える温度で低温殺菌する。特に有益な様式では、出発材料をパパイン加水分解またはアルコール変性に付さない。例えばイオン交換クロマトグラフィーまたはろ紙電気泳動の場合に経験する過激なクリーニング段階を伴わずに実行することも有益である。その理由は、それらが、治療にはほとんど利用できない他の生成物を生じさせるからである。さらにまた、赤血球が存在しないことが有益である。驚くべきことに、本方法をわずかに改変し、例えば有機溶媒での初期変性を行うと、完全に異なる処理産物が生じ、それを使用しても本発明の問題を解決することはできない。非ヒトの白血球を使用して、発明の目的を達成することができるのは、ある特定の場合だけである。さらにまた、３，０００Ｄａを超えるサイズのすべての成分を除去することが有益である。
【００６５】
また本発明は、細胞性免疫不全、例えばICD10 Code:D.84.4に準じる障害と関連する疾患の処置における本発明の組成物および／または医薬品の使用に関する。これらの疾患は、敗血症疾患、炎症性反応および発熱、自己免疫疾患、および細胞分裂障害と関連する疾患、例えば癌でありうる。
【００６６】
本発明の意義における炎症とは、外部または内部的に誘発される炎症性刺激に対して、結合組織および血管によって媒介される生物の反応であり、その目的は、炎症性刺激を排除または不活性化し、該刺激に起因する組織損傷を修復することである。誘発効果は、機械的刺激（異物、圧力、傷害）および他の物理的要因（電離放射線、紫外光、熱、寒冷）、化学物質（アルカリ性溶液、酸、重金属、細菌性毒素、アレルゲン、および免疫複合体）、および病原体（微生物、ぜん虫、昆虫）、または異常代謝産物、脱線酵素（derailed enzymes）、悪性腫瘍に起因する。その過程は、短時間の細動脈の狭窄（アドレナリン効果の結果として）で始まり、循環不全および組織変化を伴い、次いで従来型の局所炎症性徴候（GALENおよびCELSUSに基づく主症状）、すなわち、発赤（＝潮紅；ヒスタミンに起因する血管拡張）、熱（＝灼熱；代謝の局所的増加の結果として）、膨潤（＝腫脹；とりわけ、前充血からうっ血までの意味で減速した血液循環によって支持される、ヒスタミンによって変化を受けた血管壁からのタンパク質に富む液体の分泌の結果として）、痛み（＝疼痛；増大した組織間緊張および発痛炎症産物、例えばブラジキニンの結果として）、および機能障害（functional disorders）（＝機能障害（functio laesa））に由来する徴候が発生する。その過程は、電解質代謝（鉱質移動）の障害、炎症性刺激および損傷〜壊死細胞を排除する（食作用）目的での、血管壁を通過する好中性顆粒球および単球の浸潤（白血球遊走を参照のこと）を伴い；さらにまた、炎症性刺激に対する特異的抗体の形成を生じさせる（免疫反応）リンパ球エフェクター細胞の浸潤、および好酸球の浸潤（治癒段階中または（非常に初期の）アレルギー−ヒペルエルギー過程中）を伴う。反応中に生じる補体系の活性化の結果、この系の断片（Ｃ３ａおよびＣ５ａ）が放出され、それが、ヒスタミンおよびブラジキニンと同様に、炎症メディエーターとして、すなわち、前述の血液細胞の走化性を刺激する意味で働き；さらにまた、血液凝固が活性化される。結果として、関連器官の実質の損傷（異栄養症および凝固壊死）が生じる。炎症の強度および種類に応じて、生物全体が、発熱、ストレス（環境適応症候群を参照のこと）、白血球増加症および血漿タンパク質の組成の変化（急性期反応）を示し、赤血球沈降の加速を生じさせる。本発明の意義において好ましい炎症は、化膿性、滲出性、線維素性、壊疽性（gangrenescent）、肉芽腫性、出血性、カタル性、壊死性、増殖性（proliferative）または生産性（productive）、偽膜性、漿液性、特異的および／または潰瘍性の炎症である。
【００６７】
本発明の意義における自己免疫疾患とは、自己抗体の形成および生体全体または器官系に対するその損傷作用に完全または部分的に起因する疾患であり、すなわち自己攻撃に起因する疾患である。器官特異的、中間および／または全身性自己免疫疾患に分類することができる。好ましい器官特異的自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症（バセドウ病）、悪性貧血、アジソン病、重症筋無力症および／または若年型糖尿病である。好ましい中間性自己免疫疾患（intermediary autoimmune diseases）は、グッドパスチャー症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性白血球減少症、特発性血小板減少症、尋常性天疱瘡、交感性眼炎、原発性胆汁性硬変（primary bile cirrhosis）、自己免疫性肝炎、潰瘍性大腸炎および／またはシェーグレン症候群である。好ましい全身性自己免疫疾患は、関節リウマチ、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematodes）、皮膚筋炎／多発性筋炎、進行性全身性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、結節性汎動脈炎（panarteritis nodosa）および／または過敏性血管炎である。典型的な自己免疫疾患は、甲状腺中毒症、甲状腺に起因する粘液水腫、橋本甲状腺炎、汎発性（generalized）内分泌疾患、悪性貧血、慢性Ａ型胃炎、血液の単一または全血球要素の疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症または血小板症；特発性白血球減少症または無顆粒球症）、尋常性天疱瘡および類天疱瘡、交感性眼炎、および多数の形式のブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変（primarily biliary liver cirrhosis）および慢性攻撃的自己免疫性肝炎、Ｉ型糖尿病、クローン病および潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、アジソン病、播種状エリテマトーデス（lupus erythematodes disseminatus）および円板状の該疾患、皮膚筋炎および強皮症のような疾患、関節リウマチ（＝原発性慢性多発性関節炎（primarily chronic polyarthritis））、抗糸球体基底膜腎炎である。その基本原理は、自己決定因子に対する免疫寛容の崩壊に起因する攻撃的免疫反応およびＴサプレッサー細胞（リンパ球マーカーＴ８を有する）の活性の減少またはサプレッサー細胞に対するＴヘルパー細胞（リンパ球マーカーＴ４を有する）の過剰であり；さらにまた、例えば宿主タンパク質がハプテン（例えば薬物）とカップリングすることによって、自己寛容が生じるまで発生していない個体発生的組織によって、例えばウイルスまたは細菌感染に関連した、タンパク質のコンフォメーション変化に起因して脱遮蔽されたタンパク質成分によって；ならびに異常増殖に関連して形成される新規タンパク質によって、自己抗原の形成が起こりうる。
【００６８】
本発明の意義における敗血症疾患とは、疾患の病巣由来の病原性細菌および／またはその毒素の連続的または断続的な侵襲およびリンパ−血液経路でのその伝播に起因して、全身または局所感染を形成する疾患である。
【００６９】
本発明の意義における敗血症は、好ましくは創傷敗血症（蜂巣炎、血栓静脈炎、リンパ管炎）、産褥敗血症（産褥熱の場合）、耳原性敗血症（中耳炎の場合）、扁桃性敗血症（アンギナ、扁桃周囲炎の場合）、胆管炎性敗血症（化膿胆嚢炎、胆管炎の場合）、門脈炎性敗血症（門脈炎の場合）臍敗血症（臍炎等の場合）、尿路性敗血症、ならびに歯性肉芽腫である。本発明の意義における敗血症は、急性〜非常に急性（電撃性）、亜急性（例えば、遅延性心内膜炎として）または慢性であってよく、当然、新生児敗血症であってもよい。
【００７０】
したがって、本発明の意義における敗血症は、間欠熱および悪寒、脾臓腫瘍、中毒反応または骨髄もしくは血液の損傷（多核白血球増加症、貧血、溶血、血小板減少症）または心臓および血管運動神経の病原性反応（頻脈、血液循環の中心化、浮腫、乏尿；おそらくショック）または消化管の病原性反応（乾燥、苔舌、下痢）、または膿敗血症（敗血性梗塞および転移性膿瘍の形成を伴う膿血症）と関連しうる患者のすべての病原性の変化である。
【００７１】
本発明の意義では、細胞性免疫系の障害と関連する好ましい疾患には、以下の疾患がさらに含まれる：ＡＩＤＳ、ざ瘡、アルブミン尿（タンパク尿）、アルコール離脱症候群、アレルギー、脱毛症（毛の喪失）、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、アルツハイマー病、網膜黄斑老人性変性、貧血、不安症候群、炭疽（anthrax（milzbrand））大動脈硬化症、閉塞性動脈疾患、動脈硬化症、動脈閉塞、側頭動脈炎、動静脈瘻、喘息、呼吸不全、自己免疫疾患、椎間板ヘルニア、腹膜の炎症、膵癌、ベッカー型筋ジストロフィー、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、膀胱癌、血友病、気管支癌、乳癌、ＢＳＥ、クラミジア感染、慢性痛、硬変、脳振とう（commotio cerebri（brain concussion））、クロイツフェルト・ヤコブ病、腸癌、腸結核、うつ病、尿崩症、糖尿病、若年性糖尿病、糖尿病網膜症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophia）、十二指腸癌、進行性筋ジストロフィー、異栄養症、エボラ、湿疹、勃起障害、肥満症、線維症、子宮頸癌、子宮癌、脳出血、脳炎、毛の喪失、片麻痺、溶血性貧血、血友病、尿失禁、ペットアレルギー（獣毛アレルギー）、皮膚癌、帯状疱疹、心筋梗塞、心不全、心弁膜炎、脳の転移（cerebral metastases）、脳卒中、脳腫瘍、精巣癌、虚血、カーレル病（形質細胞腫）、ポリオ（灰白髄炎）、骨の粗鬆化、結腸癌、接触湿疹、麻痺、肝硬変、白血病、肺線維症、肺癌、肺水腫, リンパ節癌、（ホジキン病）、リンパ肉芽腫症、リンパ腫、恐水病、胃癌、髄膜炎、膵線維症（嚢胞性線維症）、多発性硬化症（ＭＳ）、心筋梗塞、神経皮膚炎、神経線維腫症、神経腫瘍、腎臓癌（腎細胞癌）、骨粗鬆症、膵臓癌、肺炎、多発性関節炎、多発神経障害、性交能力障害、進行性全身性硬化症（ＰＳＳ）、前立腺癌、直腸癌、胸膜炎、頭蓋大脳外傷、膣癌、副鼻腔炎、食道癌、振戦、結核、腫瘍痛、やけど／熱傷、中毒、ウイルス性髄膜炎、更年期、軟組織肉腫、軟組織腫瘍、大脳血循環障害、ＣＮＳ腫瘍。
【００７２】
好ましい実施形態では、処置または予防対象の癌性疾患または腫瘍は、耳−鼻−咽頭領域、肺、縦隔、消化管、泌尿生殖器系、婦人科学系、乳房、内分泌系、皮膚の癌性疾患または腫瘍疾患、骨および軟組織肉腫、中皮腫、黒色腫、中枢神経系の新生物、乳児期の癌性疾患または腫瘍疾患、リンパ腫、白血病、腫瘍随伴症候群、未知の原発腫瘍を伴う転移（ＣＵＰ症候群）、腹膜癌症（peritoneal carcinomatoses）、免疫抑制関連悪性腫瘍および／または腫瘍転移の群から選択される。
【００７３】
より具体的には、前記腫瘍は以下の種類の癌を含んでよい：乳房、前立腺および結腸の腺癌；気管支を発端にする全形式の肺癌；骨髄癌、黒色腫、肝細胞腫、神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ、分離腫、鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患、癌腫（例えば、ウォーカー癌、基底細胞癌、扁平基底癌（squamobasal carcinoma）、ブラウン・ピアース癌、管癌、エールリッヒ腫瘍、上皮内癌（in situ carcinoma）、２型癌（cancer-2 carcinoma）、メルケル細胞癌、粘膜癌、非小細胞性気管支癌、エンバク細胞癌、乳頭状癌、硬癌、細気管支肺胞上皮癌、気管支癌、扁平上皮癌および移行上皮癌）；組織球性機能障害；白血病（例えば、Ｂ細胞白血病、混合細胞白血病、ヌル細胞白血病、Ｔ細胞白血病、慢性Ｔ細胞白血病、ＨＴＬＶ−ＩＩ関連白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞白血病、および骨髄性白血病に関連）；悪性組織球増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、孤立性形質細胞腫；細網内皮症、軟骨芽細胞腫；軟骨腫、軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；白血肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；ユーイング肉腫；滑膜腫；腺線維腫；腺様リンパ腫；癌肉腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、未分化胚細胞腫、過誤腫；間葉細胞腫；中腎腫、筋肉腫、エナメル上皮腫、セメント腫；歯牙腫；奇形腫；胸腺腫、絨毛膜癌；腺癌、腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫（cylindroma）；嚢胞腺癌、嚢腺腫；顆粒膜細胞腫；男女性胚腫（gynadroblastoma）；汗腺腫；島細胞腫瘍；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫、卵胞膜細胞腫、平滑筋腫；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣細胞腫；節神経細胞腫、神経膠腫；髄芽腫、髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫、神経線維腫、神経腫、傍神経節腫、非クロム親和性傍神経節腫、角化血管腫、好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫（sclerotizing angioma）；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管外皮細胞腫、血管肉腫；リンパ管腫、リンパ管筋腫（lymphangiomyoma）、リンパ管肉腫；松果体腫；葉状嚢肉腫；血管肉腫；リンパ管肉腫；粘液肉腫、卵巣癌；肉腫（例えば、ユーイング肉腫、試験的に、カポジ肉腫および肥満細胞肉腫）；新生物（例えば、骨新生物、乳房新生物、消化器系の新生物、結腸直腸新生物、肝臓新生物、膵臓新生物、下垂体新生物、精巣新生物、眼窩新生物、頭部および頸部の新生物、中枢神経系の新生物、聴覚器官、骨盤、気道および尿生殖路の新生物）；神経線維腫症および頸部扁平上皮形成異常（cervical squamous cell dysplasia）。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、処置または予防対象の癌性疾患または腫瘍は、以下の群から選択される：耳−鼻−咽頭領域の腫瘍、例えば内鼻（inner nose）、副鼻腔、上咽頭、唇、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、耳、唾液腺の腫瘍、および傍神経節腫、肺の腫瘍、例えば非小細胞性気管支癌、小細胞性気管支癌、縦隔の腫瘍、消化管の腫瘍、例えば食道、胃、膵臓、肝臓、胆嚢および胆道、小腸の腫瘍、結腸および直腸癌および肛門癌、泌尿生殖器の腫瘍、例えば腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎および精巣の腫瘍、婦人科学的腫瘍、例えば子宮頸部、膣、外陰の腫瘍、子宮癌、悪性栄養膜疾患、卵巣癌、卵管の腫瘍（Tuba Faloppii）、腹腔の腫瘍、乳癌、内分泌器官の腫瘍、例えば甲状腺、副甲状腺、副腎皮質の腫瘍、内分泌膵臓腫瘍、カルチノイド腫瘍およびカルチノイド症候群、多発性内分泌腫瘍、骨および軟組織肉腫、中皮腫、皮膚腫瘍、黒色腫、例えば皮膚および眼内黒色腫、中枢神経系の腫瘍、乳児期の腫瘍、例えば網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、神経線維腫症、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫腫瘍ファミリー、横紋筋肉腫、リンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、中枢神経系の原発性リンパ腫、ホジキン病、白血病、例えば急性白血病、慢性骨髄性およびリンパ性白血病、形質細胞新生物、脊髄形成異常症候群、腫瘍随伴症候群、未知の原発腫瘍を伴う転移（ＣＵＰ症候群）、腹膜癌症、免疫抑制関連悪性腫瘍、例えばＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、例えばカポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、中枢神経系のＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連ホジキン病およびＡＩＤＳ関連肛門性器腫瘍、移植関連悪性腫瘍、転移型腫瘍、例えば脳転移、肺転移、肝転移、骨転移、胸膜および心膜転移、および悪性腹水。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、処置または予防対象の癌性疾患または腫瘍は、乳癌、胃腸の腫瘍、例えば結腸癌（colon carcinomas）、胃癌、膵臓癌、結腸癌（colon cancer）、小腸癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、腎細胞癌および／または肝転移を含む群から選択される。
【００７６】
また本発明は、ヒト、動物および／または、病原性の改変および／または細胞性免疫不全、特に細胞増殖抑制剤治療、化学療法および／または放射線療法と関連する癌、敗血症、アレルギー反応を有する患者の予防および／または治療のための手順における、ならびに／あるいは核、生物学的、化学的および／または放射性物質および／または材料が関与する事故に関連する予防および／または治療としての、本発明の組成物の使用に関する。
【００７７】
また本発明は、キットおよび医療におけるその使用に関する。好ましい様式では、本発明の化合物または該化合物を含むキットを、特に腫瘍の処置において、併用療法で使用する。特に好ましい様式では、該併用療法は、化学療法、細胞増殖抑制剤での処置および／または放射線療法を含む。特に好ましい本発明の実施形態では、併用療法は生物学的に特異的な形式の治療であり、特に好ましい様式では、該治療形式は免疫療法である。さらにまた、特に好ましい様式では、併用療法は遺伝子治療および／または本発明に基づく化合物を使用する治療を含む。特に腫瘍の処置に関する種々の併用療法は当業者に周知である。例えば、細胞増殖抑制剤での処置または特定の腫瘍領域に対する照射は併用療法の範囲内であることが想定されうる。その処置は、本発明の化合物を抗癌剤として使用して遺伝子治療と併用される。したがって、細胞増殖抑制剤および／または照射に対する腫瘍細胞の感受性を増大させるために、本発明に基づく化合物を使用することが特に好まれうる。さらにまた、本発明に基づく化合物の好ましい用途は、細胞の生存率、増殖率の阻害および／またはアポトーシスおよび細胞周期停止の誘発である。
【００７８】
限定を意図することなく、以下の実施例を参照して本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例１】
【００７９】
実施例
本発明に基づく方法を使用する本発明の組成物の製造についての全体像
白血球ホモジネートの調製
↓
透析
↓
工程間の凍結乾燥
↓
単一溶液を組み合わせて、バルク溶液を形成
↓
得られた溶液の工程間調整
↓
前ろ過
↓
限外ろ過
↓
滅菌ろ過
↓
水浴中での低温殺菌
↓
滅菌
↓
（充填
↓
凍結乾燥
↓
品質管理
↓
ラベリングおよびパッケージング
↓
最終調整）
【００８０】
本方法の説明
１．  細胞性血液成分、例えば白血球または赤血球を含む濃縮物の調製
まず第一に、例えば繰り返しの凍結−解凍サイクルまたは細胞の超音波処理によって、あるいは両処理の組み合わせによって、選択細胞のホモジネートを調製する。その後、個別量をプールする。
２．  ホモジネートの透析
１０ｋＤａを超えるサイズを有するすべての粒子を除去するカラムまたはメンブレン透析の形式で透析を実施する。
３．  中間凍結乾燥
透析済み生成物を凍結乾燥によって濃縮する。該凍結乾燥は標準的手順を使用して実行する。
４．  本発明に基づく組成物の仮溶液の調製
凍結乾燥済み生成物を２ｍｌの水で満たす。
５．  中間調整
２６０〜２８０ｎｍのスペクトル範囲の吸収測定を使用して中間調整を実施する。
６．  前ろ過
ＡＰ１５プレフィルターを使用し、Millipore ＲＡメンブレン（１．２μｍ）を通してろ過を実行する。
７．  限外ろ過：
１０ｋＤａの排除限界を有するMilliporeカートリッジシステムのＰＴＧＣメンブレンを通して限外ろ過を実行する。
８．  ろ過による滅菌
MilliporeＧＳフィルター（０．２２μｍ）を使用してろ過による滅菌を実行する。
９．  熱不活性化
６０℃の温度で１０時間の水浴中で、単一容器中で、本発明の溶液を低温殺菌する。
１０．  分注（Aliquoting）
液状組成物を滅菌条件下で（２リットルのトータル溶液から５ｍｌバイアル中への）自動分注に付する。
１１．  凍結乾燥：
標準的手順を使用して凍結乾燥を実行する。窒素雰囲気下で冷却しながら単一アリコートの充填を実行する。
【００８１】
さらに本発明の組成物を種々の動物系でインビボ試験した。モルモットに対するロゼット試験を使用して、オキソプラチン（Oxoplatin）、カンプト（Campto）、タキソールおよびエロキサチン（Eloxatin）と組み合わせて、本発明に基づく組成物の影響下でのＴリンパ球、細胞性免疫の状態を研究した。各試験では、本発明に基づく組成物の投与後の免疫抑制されたモルモットにおけるＴリンパ球状態の改善を試験した。試験前、ロゼット試験を使用してモルモットのＴリンパ球のレベルを測定し、次いで免疫抑制剤であるアザチオプリン（Azathioprin）に起因するＴリンパ球の量の減少を測定した。アザチオプリン適用の７日後に２回目のＴリンパ球の測定を行った。その後、本発明の組成物を実験動物に皮下適用した。本発明に基づく組成物を適用した１４〜１９日後にモルモットのＴリンパ球数の最後の測定を行った。
【００８２】
これらのインビボ試験では、オキソプラチンの適用後にロゼットの形成が約３０％低下することが見出された。本発明に基づく組成物の適用後のロゼット形成の平均増大は、オキソプラチンの単一投与においては２７％であり、動物を２倍量のオキソプラチンで前もって処置した場合は２３％であった。
【００８３】
カンプトおよび本組成物を使用する試験では、ロゼットの形成が、カンプトの適用後に２３％減少し、該組成物の適用後に２６％増大することが見出された。
【００８４】
タキソールおよび本組成物を使用した場合、ロゼットの形成が１６％低下し、本発明に基づく組成物の投与後に２３％増大した。
【００８５】
エロキサチン投与後のロゼットの形成は２２％低下し、本発明に基づく組成物の投与後に２９％増大した。
【００８６】
また、ヒトに関する臨床研究を行って、本発明に基づく組成物の効果をさらに検証した：
【００８７】
硬化症（ＰＳＳ）を患っている５人の女性患者を本組成物で処置した。ロゼット細胞数の正常化が検出された。細胞性免疫の正常化に加えて、末端循環の改善が検出された。本組成物の臨床効果の結果、ロゼット細胞レベルの正常化は３８％から６４％に増大した。
【００８８】
さらにまた、尋常性乾癬および乾癬由来の関節炎の病状を患っているヒト患者に関して、本発明に基づく組成物を研究した。該患者に１週間間隔で３回の用量の本発明の組成物を投与した。一回量は２ｍｌ中に４ｍｇの組成物を含んでいた。治療開始の６か月後、８人のうち３人の患者において前述の２疾患の症候の完全な消失が見出された。他の５例では、臨床像の有意な改善が観察された。全般的状況の免疫学的改善は関連性の全臨床データの改善と関連していた。患者におけるロゼット細胞の平均レベルは、治療開始前には３３％であり、治療終了時には６７％に増大した。
【００８９】
別の臨床試験では、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）をわずらっていると診断された女性患者において、本発明に基づく組成物を使用した。患者において臨床像の改善が測定された。さらに、いくつかの患者はカンジダ病原体の感染を有した。同様に、これらの患者において、標準的治療の開始が可能である程度の全体の臨床像の改善が測定された。
【００９０】
さらにまた、前ブドウ膜炎をわずらっていると診断された３５人の患者で研究を実行した。処置期間は３５〜８５か月であり、１４５〜１９５か月の期間にわたって治療の成功を再調査した。上記の長期適用により、９０％の患者において前ブドウ膜炎の再発が予防されることを実証することができた。疾患の再発が診断された患者では、該疾患は非常に軽度の病状で発生した。約５％の患者は処置に応答しなかった。
【００９１】
本発明に基づく組成物を用いて種々の癌セルラインを試験した。その試験では、５００μｇ／ｍｌで出発して単一希釈段階を研究した。最良の効果は３０μｇ／ｍｌの濃度で測定された。
【００９２】
【表１】
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【００９３】
本発明に基づく組成物は、ほとんどの前記セルラインに対して増殖抑制効果を有する。特にＭＩＡＰａＣａ２膵臓癌細胞およびＬＮＣａＰホルモン感受性前立腺癌セルラインにおいて顕著である。
【国際調査報告】
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