(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（式Ｉ）（式中、Ａは１〜４個の炭素原子のアルキレニルまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレニルであり、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で所望により置換されたＣ５〜Ｃ７アリールであり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではない前提であり、Ｒ３は独立に、水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールであり、アリールまたはヘテロアリール部分を有する任意のＲ３〜Ｒ６基は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基で所望により置換されていてよい）を提供する。これらの化合物の作製方法、ならびに様々な状態を治療するためのその化合物の使用方法も開示する。2008515904.tif 000052
2008515904.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008515904.tif 000031
［式中：
Ａは１〜４個の炭素原子のアルキレニルまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレニルであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７アリールである；但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外の基ではあり；
Ｒ３は、独立して、水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ＯＨ、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールである；
ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するＲ３〜Ｒ６基は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個ないし約５個の置換基で置換されていてよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが、式：
【化２】
2008515904.tif 000032
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のもう一方が水素である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が共に、式：
【化３】
2008515904.tif 000033
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が同じ基である、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がアルキルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＯＲ４であり、そのＲ４が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
アルキルがエチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１ないし４である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が同じ基である、請求項１ないし１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が、各々、水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が：
ジエチル３，３’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート；
ジエチル２，２’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート；
ジエチル４，４’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート；
ビス（４−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；
ビス（３−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；
ビス（２−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；あるいは
その医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008515904.tif 000034
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または
【化５】
2008515904.tif 000035
である：但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外の基であり；
Ｒ３は水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールである；
ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するＲ３〜Ｒ６基は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個ないし約５個の置換基で置換されていてよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６が同じ基である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６が水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、式：
【化６】
2008515904.tif 000036
で示される基であり、Ｒ３が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が、式：
【化７】
2008515904.tif 000037
で示される基であり、Ｒ３が−ＯＲ４であり、Ｒ４が、各々独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１５ないし１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、各々、−ＯＲ４であり、Ｒ４の各々が同じ基である、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2008515904.tif 000038
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または
【化９】
2008515904.tif 000039
である：
但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外の基であり；
Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、そのアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個ないし約５個の置換基で置換されていてよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2008515904.tif 000040
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素または式：
【化１１】
2008515904.tif 000041
で示される基である：
但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外の基であり；
Ｒ３は−ＯＲ４であり；
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリールまたはヘテロアリール部分は、そのアリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個ないし約５個の置換基で置換されていてよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む、組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
式（２）：
【化１２】
2008515904.tif 000042
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、式（３）：
【化１３】
2008515904.tif 000043
（式中、Ａ１は２〜４個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜４個の炭素原子を有するアルキニルである）
で示される化合物と、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を形成するのに効果的な条件下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を反応物から単離する工程をさらに含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
式（２）の化合物を塩基と反応させる工程をさらに含む、請求項２４または請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
塩基がナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
反応が非プロトン性溶媒中でなされる、請求項２４ないし２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
式（２）の化合物が、式：
【化１４】
2008515904.tif 000044
で示されるジアミノアルカンを、ジアルコキシスクアラートと、プロトン性溶媒中で反応させることで製造される、請求項２４ないし２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
プロトン性溶媒がメタノール、エタノールまたはその組み合わせである、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
式（２）の化合物と式（３）の化合物の反応が、約０℃ないし約５０℃の温度でなされる、請求項２４ないし３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
式（３）の化合物が、式：
【化１５】
2008515904.tif 000045
およびその組み合わせからなる群より選択される化合物を、非プロトン性溶媒中、式：
【化１６】
2008515904.tif 000046
（式中、Ａ１はＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルであり、Ｘはハロゲンである）
で示される化合物と反応させることで製造される、請求項２４ないし３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ＸがＣｌである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
Ａが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２である、請求項２４ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ３が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項２４ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ３が−ＯＲ４である、請求項２４ないし３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法であって、
式（６）：
【化１７】
2008515904.tif 000047
（６）
［式中、Ｐｇは保護基である］
で示される二置換ジアミノアルカン誘導体を、式（１）：
【化１８】
2008515904.tif 000048
［式中、Ｒはアルコキシである］
で示されるジアルコキシスクアラートと、適当な溶媒中で反応させて、式（７）：
【化１９】
2008515904.tif 000049
で示される三置換ジアミノアルカン誘導体を得、その式（７）の三置換ジアミノアルカン誘導体を脱保護して環化し、式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項３９】
溶媒がアセトニトリルを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
脱保護がプロトン酸を用いてなされる、請求項３８または請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
プロトン酸がトリフルオロ酢酸である、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
脱保護が非プロトン性溶媒中でなされる、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
非プロトン性溶媒が塩化メチレンである、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
環化が有機塩基を用いてなされる、請求項３８ないし４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
有機塩基が第三アミンである、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
第三アミンがトリエチルアミンである、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を単離する工程をさらに含む、請求項３８ないし４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
式（６）の二置換ジアミノアルカン誘導体が、式（３）：
【化２０】
2008515904.tif 000050
（３）
［式中、Ａ１はＣ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ２−Ｃ４アルキニルである］
で示される化合物を、式（５）：
【化２１】
2008515904.tif 000051
で示されるモノ保護されたジアミノアルカンと、非プロトン性溶媒中、外界温度にて反応させることにより製造される、請求項３８ないし４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
反応工程が式（３）の化合物を式（５）のモノ保護されたジアミノアルカンに添加する工程を含む、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
製造される式（Ｉ）の化合物におけるＡが（ＣＨ２）ｎであり、ｎが２である、請求項３８記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ３が、独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである、請求項３８記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ３が−ＯＲ４である、請求項３８記載の方法。
【請求項５３】
請求項２２ないし５２のいずれか一項に記載の方法により製造される生成物。
【請求項５４】
少なくとも１つの医薬上許容される担体；および少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
脳虚血、脳梗塞、脳血管けいれんからなる群より選択される脳血管障害；脳外傷およびその組み合わせ；筋肉けいれん；てんかん、てんかん重積症およびその組み合わせからなる群より選択されるけいれん性障害；低血糖症；心停止；窒息性酸素欠乏症；脊髄障害およびその組合せからなる群より選択される哺乳動物における少なくとも１つの症状を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
緑内障、糖尿病性末端器官合併症およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの症状を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５７】
不安神経障害；気分障害；統合失調症；統合失調障害；統合失調性感情障害およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの症状を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項５８】
不安神経障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安神経障害、分離不安神経障害または物質誘発性不安神経障害、またはその組み合わせであり；
気分障害が双極性障害であり；
抑うつ障害が大うつ病性障害、気分変調性障害または物質誘発性気分障害、またはその組み合わせであり；および
気分エピソードが大うつ病性エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソード、またはその組み合わせである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性認知症、認識機能障害、およびその組み合わせからなる群より選択される哺乳動物における少なくとも１つの神経変性障害を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６０】
炎症性疾患；線維筋痛；帯状疱疹からの合併症；麻薬性無痛覚症への耐性の阻止；常習性薬物による禁断症候群およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの症状を治療する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６１】
哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の少なくとも１つの請求項１ないし２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項６２】
治療上有効量の少なくとも１つの鎮痛剤を投与する工程をさらに含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
痛みが、神経因性疼痛；癌の痛み；膵臓炎、腹部、骨盤部または会陰部に伴う内臓痛；背下部または背上部、脊髄、線維筋痛、顎関節または筋膜疼痛症候群に伴う筋骨格疼痛；骨もしくは関節変性障害に伴う骨性疼痛；頭痛；または感染、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、歯科的処置、火傷または炎症に伴う痛み；あるいはその組み合わせである、請求項６１または請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
痛みが神経因性疼痛を含み、糖尿病性神経障害；末梢神経障害；ヘルペス後神経痛；三叉神経神経痛；腰部神経根障害；頚部神経根障害；線維筋痛；舌咽神経痛；反射性交感神経性ジストロフィー；しゃく熱痛；視床症候群；神経根裂離；幻肢痛、反射性交感神経ジストロフィー、開胸術後の痛みおよびその組み合わせからなる群より選択される損傷によって引き起こされる神経障害；癌；化学的損傷；毒素；栄養失調；ウイルス感染、細菌感染およびその組み合わせの少なくとも１つに付随する、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
痛みが細径線維ニューロパシー、大径線維ニューロパシー、末梢性ニューロパシーまたは中枢性ニューロパシーに伴う、請求項６１または請求項６２記載の方法。
【請求項６６】
痛みがヘルペス後神経痛である、請求項６１または請求項６２記載の方法。
【請求項６７】
痛みが術後の痛みである、請求項６１または請求項６２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびその製造方法に関する。本発明の化合物は特にＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルタメートおよびアスパルテートは、中枢神経系において、必須アミノ酸として、また重要な興奮性神経伝達物質として二重の役割を果たしている。興奮性アミノ酸受容体は少なくとも４つに分類される。すなわち、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イル）プロパン酸）、カイニン酸塩および代謝調節型受容体である。これらの興奮性アミノ酸受容体は、生理的脳機能に影響を及ぼす広い範囲のシグナル伝達事象を調節する。例えば、ＮＭＤＡ受容体の活性化は、多くの病態における、興奮毒性および神経細胞の死、ならびに頭部外傷、脳卒中や心停止に続く低酸素症や虚血の結果を招く中心的事象であることが分かっている。ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習などの多くのより高度な認知機能、侵害受容経路の基礎にあるシナプス柔軟性、および疼痛の知覚において重要な役割を果たすことも知られている。さらに、ＮＭＤＡ受容体の特定の特性は、これらが、意識自体の基礎になる脳における情報処理に関与することを示唆している。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系全体に局在している。ＮＭＤＡ受容体は、グリシンと一緒のグルタメートによって活性化された際に、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムのイオン流出を調節するリガンド依存性カチオンチャンネルである。構造的には、ＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２で表される２つの主要サブユニットを含むヘテロ多量体チャンネルを含むと考えられている。これらのサブユニットはグリシン結合部位、グルタメート結合部位およびポリアミン結合部位を含む。ＮＲ１サブユニットについては、複数のスプライス変異が特定されているが、ＮＲ２サブユニットについては、４つの個別サブユニットタイプ（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄ）が特定されている。ＮＭＤＡ受容体は、イオンの流れを遮断するＮＭＤＡ受容体／チャンネル複合体の細孔またはイオン透過孔内にあるＭｇ＋＋結合部位も含む。
【０００４】
臨床前および臨床時の実質的な証拠によれば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の阻害剤が、多くの障害の治療のための治療可能性を有していることを示している。ＮＭＤＡ受容体の阻害に応答すると考えられる障害には、血栓塞栓性もしくは出血性脳卒中または脳血管けいれんなどのある範囲の状態をもたらす脳虚血（例えば脳卒中）または脳梗塞などの脳血管障害；脳外傷；筋肉けいれん；ならびにてんかんまたはてんかん重積症などのけいれん性障害が含まれる。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、麻薬性無痛覚症への耐性を阻止するか、または常習性薬物からの禁断の抑制徴候を助けるのにも用いることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
最近では、化合物のスクリーニングによって、動物や臨床のヒトでの研究で用いられて、様々な障害の治療の考え方の証拠を示す複数のＮＭＤＡ受容体拮抗薬が特定されている。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬の臨床的有用性を実証することの困難さは、経口投与した場合、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択性および／または生物活性の拮抗薬がないことである。したがって、サブタイプ選択的かつ／または経口で効果的なＮＭＤＡ受容体拮抗薬が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【化１】
2008515904.tif 000003
（式中、Ａは１〜４個の炭素原子のアルキレニルまたは２〜４個の炭素原子のアルケニレニルであり、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で所望により置換されたＣ５〜Ｃ７アリールであり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、ＯＨ、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールであり、
アリールまたはヘテロアリール部分を有する任意のＲ３〜Ｒ６基は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基で所望により置換されていてよい）
【０００７】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【化２】
2008515904.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素または
【化３】
2008515904.tif 000005
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、ＯＨ、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールであり、
アリールまたはヘテロアリール部分を有する任意のＲ３〜Ｒ６基は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基で所望により置換されていてよい）
【０００８】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【化４】
2008515904.tif 000006
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素または
【化５】
2008515904.tif 000007
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
任意のアリールまたはヘテロアリール部分は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基で所望により置換されていてよい）
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【化６】
2008515904.tif 000008
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素または
【化７】
2008515904.tif 000009
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は−ＯＲ４であり、
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
任意のアリールまたはヘテロアリール部分は、アリールまたはヘテロアリール部分が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基で所望により置換されていてよい）
【００１０】
さらに他の実施形態では、本発明は、上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを含む組成物を提供する。
【００１１】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩の作製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を生成させるのに効果的な条件下で、式（２）の化合物
【化８】
2008515904.tif 000010
（２）
またはその医薬上許容される塩と、式（３）の化合物
【化９】
2008515904.tif 000011
（３）
（式中、Ａ１は２〜４個の炭素原子を有するアルケニルまたは２〜４個の炭素原子を有するアルキニルである）
を反応させる工程を含む方法を提供する。
【００１２】
いくつかの他の実施形態では、本発明は、式（６）のニ置換ジアミノアルカン誘導体
【化１０】
2008515904.tif 000012
（６）
（式中、Ｐｇは保護基である）
を、式（１）のジアルコキシスクアラート
【化１１】
2008515904.tif 000013
（１）
（式中、Ｒはアルコキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシである）
と適切な溶媒中で処理して、式（７）の三置換ジアミノアルカン誘導体
【化１２】
2008515904.tif 000014
（７）
を得る工程と、
式（７）の三置換ジアミノアルカン誘導体を脱保護化し、環化させて式（Ｉ）の化合物を生成させる工程
を含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の作製方法を提供する。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、上記方法のいずれかによって作製される生成物を提供する。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、治療有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、脳虚血、脳梗塞、脳血管けいれんおよびその組合せからなる群から選択される脳血管障害；脳外傷；筋肉けいれん；てんかん、てんかん重積症およびその組合せからなる群から選択されるけいれん性障害；低血糖症；心不全；窒息性酸素欠乏症；脊髄障害およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの状態を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、緑内障、糖尿病性末端器官合併症およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの状態を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、不安神経障害；気分障害；統合失調症；統合失調障害；統合失調性感情障害およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの状態を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、慢性認知症、認識機能障害およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの神経変性障害を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、炎症性疾患；線維筋痛；帯状疱疹からの合併症；麻薬性無痛覚症への耐性の阻止；常習性薬物による禁断症候群およびその組合せからなる群から選択される哺乳動物における少なくとも１つの状態を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物の疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする前記哺乳動物に、有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを投与する工程を含む方法を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は式（Ｉ）の好ましい化合物である。
【００２２】
特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は式（ＩＩ）の好ましい化合物であり、したがって順に、式（Ｉ）の好ましい化合物である。
【００２３】
別段の指定のない限り、
本明細書で用いる「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素鎖を指し、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖または分岐鎖を含む。低級アルキルは１〜３個の炭素原子を有するアルキルを指す。本発明のいくつかの実施形態では、アルキルは好ましくはＣ１〜Ｃ８、より好ましくはＣ１〜Ｃ６である。
本明細書で用いる「アルキレニル」は、連結アルキル基（すなわち二価アルキル基）、例えば−ＣＨ２または−（ＣＨ２）２−を指す。
本明細書で用いる「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を含む２〜７個の炭素原子を有する脂肪族直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。アルケニルの例は、ビニル、プロパ−１−エニル、アリル、メタリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニルまたはブタ−３−エニルなどの直鎖または分岐モノ−、ジ−、もしくはポリ不飽和基である。
本明細書で用いる「アルケニレニル」は、連結アルケニル基（すなわち二価アルケニル基）を指す。
本明細書で用いる「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を含む２〜７個の炭素原子を有する脂肪族、直鎖または分岐、炭化水素鎖を指す。
本明細書で用いる「アシル」は、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ２〜Ｃ７アシル基はＲが１〜６個の炭素原子のアルキル基である基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
本明細書で用いる「アルカンスルホニル」は、Ｒが１〜６個の炭素原子のアルキル基である基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
本明細書で用いる「アリール」は、フェニルまたはナフチルなどの芳香族５員〜１３員の単環もしくは二環の炭素環を指す。アリール部分を含む基は、環中に５〜７個の炭素原子を有する単環であることが好ましい。ヘテロアリールは、窒素、酸素およびイオウから独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する芳香族５員〜１３員の炭素含有の単環もしくは二環を意味する。ヘテロアリール部分を含む基は、環中に５〜７員を有する単環であって、その環員のうちの１〜２個が窒素、酸素またはイオウから独立に選択される単環であることが好ましい。アリールまたはヘテロアリール部分を含む基は、所望により、以下に定義するもので置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書で用いる「アロイル」は、Ａｒが上記定義のアリールである基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。例えば、Ｃ６〜Ｃ１４アロイル部分はＡｒが芳香族５〜１３員の炭素環である基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
本明細書で用いる「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で用いる「置換されている（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜約５個の置換基、より好ましくは１〜約３個の置換基を有するアリールまたはヘテロアリール部分などの部分を指す。好ましい置換基はハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは独立にまたは同時に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヒドロキシル、より好ましくは水素である。
【００２５】
他の実施形態では、Ａは好ましくはアルキレニル基、−（ＣＨ２）ｎ−である。但し、ｎは１〜３、より好ましくは１〜２、最も好ましくは２である。
【００２６】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素または
【化１３】
2008515904.tif 000015
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は同一である。他の実施形態では、Ｒ１とＲ２の両方が水素ではない。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ３は独立に水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ３は水素、−ＯＲ４またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。さらに他の実施形態では、Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばエチルである。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は好ましくは独立に水素または
【化１４】
2008515904.tif 000016
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は独立に水素、−ＯＲ４、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００３０】
さらに他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は好ましくは独立に水素または
【化１５】
2008515904.tif 000017
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３は水素、−ＯＲ４またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３１】
本発明の他の好ましい実施形態では、
Ａは式−（ＣＨ２）ｎ−を有するアルキレニル基であり、
ｎは２であり、
Ｒ１およびＲ２はＨまたは
【化１６】
2008515904.tif 000018
であり、但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはメチルまたは−ＯＲ４であり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキル、好ましくはエチルである。
【００３２】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ５とＲ６はどちらも水素である。
【００３３】
いくつかの好ましい実施形態では、フェニル環上のカルボニル置換基は、フェニル環の２−位、３−位または４−位、より好ましくはフェニル環の３−位（例えば以下の第１の好ましい化合物）であってよい。
【００３４】
本発明の化合物のいくつかの好ましい例には、以下のものが含まれる。すなわち、
ジエチル３，３’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート（実施例１）；
ジエチル２，２’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート；
ジエチル４，４’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート；
ビス（４−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；
ビス（３−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；
ビス（２−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート；
またはその医薬上許容される塩が含まれる。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ２の１つが水素である式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００３６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子および／またはリン原子を含むことができ、したがって光学的異性体およびジアステレオ異性体をもたらすことができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）またはその医薬上許容される塩の立体構造を考慮せずに示されているが、本発明は、そうした光学的異性体およびジアステレオ異性体；ラセミ体および分割体の鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにその医薬上許容される塩を含む。
【００３７】
ある光学異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する光学異性体の存在なしで提供することができる。したがって、対応する光学異性体が実質的に存在しないある光学異性体は、分離技術によって単離されるまたは分離されるか、あるいは対応する光学異性体の存在なしで調製された化合物を指す。本明細書で用いる「実質的に存在しない（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ  ｆｒｅｅ）」ということは、化合物を非常に高い割合の１つの光学異性体に仕上げることを意味する。好ましい実施形態では、化合物を少なくとも約９０重量％の好ましい光学異性体に仕上げる。本発明の他の実施形態では、化合物を少なくとも約９９重量％の好ましい光学異性体に仕上げる。好ましい光学異性体は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、およびキラル塩の生成および結晶化を含む当業者に周知の任意の方法でラセミ混合物から単離するか、あるいは、本明細書で述べる方法によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ等，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照されたい。
【００３８】
当業者は、互変異性体が式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩で存在することができることも理解されよう。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩には示されていないが、そうした互変異性体をすべて含む。
【００３９】
本発明で有用な化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の医薬上許容される塩も含む。「医薬上許容される塩」は、薬剤として許容される塩基と式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を加えて対応する塩にすることによって生成した任意の化合物を意味する。「薬剤として許容される」という用語は、毒性学的見地から医薬品の用途で用いるのに許容され、活性成分と悪影響を及ぼすように相互作用することのない物質を意味する。医薬上許容される塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物のアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）塩、あるいは、アンモニアまたは塩基性アミンから誘導される薬剤として許容されるカチオンとの式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の塩であることが好ましい。後者の例には、これらに限定されないが、アンモニウム、モノ−、ジ−もしくはトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−もしくはトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−もしくはトリプロピルアンモニウム（イソおよび直鎖）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウムまたはフェニルモノエタノールアンモニウムが含まれる。
【００４０】
（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は、以下のスキームおよび方法によって調製することができる。
【化１７】
2008515904.tif 000019
一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１のようにして好都合に調製することができる。すなわち、メタノール、エタノールなどの適切なプロトン性溶媒中、約０℃〜約５０℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃〜約３０℃の範囲の温度で、ジアミノアルカンをジアルコキシスクアラート（１）と反応させることによって、式（２）のニ環式中間体を提供する。「適切な溶媒」は、アミンとスクアラートの両方がその中で少なくとも部分的に可溶性であり、両方がその溶媒と実質的に非反応性である溶媒を意味する。一般に、反応時間は約１０時間〜約２５時間、より好ましくは約１２時間〜約１８時間である。
【００４１】
いくつかの好ましい実施形態では、ジアミノプロパンは１，３−ジアミノプロパンである。いくつかの好ましい実施形態では、ＲはＣ１〜Ｃ４アルコキシである。各Ｒが−ＯＥｔであるジアルコキシスクアラートはジエトキシスクアラートであることが最も好ましい。いくつかの実施形態では、Ｒ５とＲ６はどちらも水素である。他の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立に、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシまたはＣ５〜Ｃ７アリールである。アルキル、アルコキシおよびＣ５〜Ｃ７アリールのそれぞれは、所望により上記のように置換されていてよい。
【００４２】
ニ環式中間体（２）のアニオンは（２）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適切な非プロトン性溶媒中で、例えば水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたは同様のものを含む水酸化物またはアルコキシドなどの適切な塩基と接触させることによって生成させることができる。次いでアニオンを、ホスホン酸エステル中間体（３）（Ａ１は好ましくは（ＣＨ２）２であるが、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ２〜Ｃ４アルキニルであってよく、好ましくはＲ１およびＲ２は
【化１８】
2008515904.tif 000020
である）
で処理する。混合物は常温で約１０時間〜約２５時間、より好ましくは１２〜約１８時間撹拌する。式（Ｉ）の所望の化合物は、フラッシュクロマトグラフィーまたは高圧液体クロマトグラフィーなどの適切な精製技術を用いて反応混合物から単離される。
【００４３】
ホスホン酸エステル中間体（３）は、式（４）の化合物を、ジクロロメタンまたは同様のものなどの適切な非プロトン性溶媒中、約０℃〜約３０℃の範囲の温度で、ホスホノジハライド（ｉ）
（式中、Ｘはハライドであり、Ａ１は上記と同様であり、Ｒ１およびＲ２
【化１９】
2008515904.tif 000021
である）
でアルキル化することによって調製することができる。好ましい実施形態では、Ａ１は（ＣＨ２）２であり、ＸはＣｌである。反応時間は約１０時間〜約２５時間、より好ましくは約１２時間〜約１６時間である。「適切な溶媒」は、両方の試薬がその中で少なくとも部分的に可溶性であり、両方の試薬がその溶媒と実質的に非反応性である溶媒を意味する。有機アミンなどの酸捕捉剤（反応物の酸ハライド副生物と反応する）を、反応の反応混合物を所望により加えて中間体（３）を生成させることが好ましい。有機アミンは好ましくは第二または第三アミン、より好ましくはトリエチルアミンなどの第三アミンである。
【化２０】
2008515904.tif 000022
【００４４】
あるいは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、スキーム２に示したように、中間体（３）（１つの調製法を上記した）を、テトラヒドロフランなどの適切な非プロトン性溶媒中、常温で、単一保護のジアミノアルカン（５）に加えて調製することができる。ジアミノアルカンは、ｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な保護基Ｐｇを用いて単一保護を行うことができる。得られたニ置換ジアミノアルカン誘導体（６）を、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、好ましくは常温で、ジアルコキシスクアラート（１）と反応させて、三置換ジアミノアルカン誘導体（７）を得る。後者の（７）を、塩化メチレンなどの適切な非プロトン性溶媒中で、例えばトリフルオロ酢酸を用いて脱保護し、続いて、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、例えば有機塩基、好ましくはトリエチルアミンなどの第三アミンを用いて環化を実施する。当業者は、この合成で用いられる適切な保護基を容易に理解されよう。
【００４５】
本発明の例示的な化合物のより具体的な合成を、以下の実施例で詳述する。
【００４６】
哺乳動物に投与する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物はＮＭＤＡ拮抗薬であり、したがって、哺乳動物においてＮＭＤＡ受容体を阻害することにより利益を得る様々な障害を治療するのに有用である。本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、障害を少なくとも部分的にまたは完全に軽減、阻止、防止、改善および／または緩和させることを意味する。例えば、本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、問題となっている状態を部分的にまたは完全に軽減、改善または緩和させることを含む。また、例えば「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疼痛の進行を完全にまたは部分的に阻止する（すなわち防止する）ことを意味する。
【００４７】
本明細書で用いる「哺乳動物」は、ヒトなどの温血脊椎動物を指す。
【００４８】
したがって、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、ＮＭＤＡ受容体を阻害することにより利益を得る哺乳動物の状態を治療するための方法を提供する。
【００４９】
理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物は、哺乳動物に投与された後に、対応するホスホン酸（すなわち、式（Ｉ）においてＲ１および／またはＲ２が水素である）を形成すると考えられる。驚くべきことに、哺乳動物に経口投与された場合、本発明の化合物はそうした対応するホスホン酸に対して、改善された生物学的利用能を有することを見出した。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物に投与された後に、ＮＭＤＡ受容体の特定の結合部位に対して独特の親和性と選択性を有する。この独特の親和性と選択性は、より少ない用量で効果的な治療を提供し、かつ／または、所望の治療を提供する用量でより少ない副作用しかもたらさないと考えられる。これは、治療する状態が疼痛である場合、特に明白である。
【００５０】
他の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の少なくとも１つを、それを必要とする哺乳動物に経口投与することを含む、グルタメート異常に付随する１つまたは複数の状態を治療するための方法を提供する。本明細書で用いる「付随する」ということは、グルタメート異常によって直接的または間接的に引き起こされる状態を指す。「グルタメート異常」は、グルタメートおよび／またはその受容体がそこで疾患または障害への要因として関与している疾患または障害によってもたらされる任意の状態を指す。グルタメート異常に付随すると考えられる状態には、これらに限定されないが、血栓塞栓性または出血性脳卒中などのまたは脳血管けいれんなどのある範囲の状態をもたらす脳虚血（例えば脳卒中）または脳梗塞を含む脳血管障害グルタメート異常に付随する血管障害；脳外傷；筋肉けいれん；てんかんまたはてんかん重積症などのけいれん性障害；緑内障；疼痛；パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、特定恐怖症、対人恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安神経障害、分離不安神経障害または物質誘発性不安神経障害などの不安神経障害；双極性障害（例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環性障害）、抑うつ障害（例えば大うつ病性障害、気分変調性障害または物質誘発性気分障害）、気分エピソード（例えば大うつ病性エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソード）などの気分障害；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調性感情障害；記憶喪失などの認識機能障害；ならびにパーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、または例えばレビー小体型疾患、アルツハイマー病、前頭側頭骨認知症またはＡＩＤＳに関連する慢性認知症などの慢性神経変性障害が含まれる。統合失調症、気分障害および不安神経障害などの上記の精神障害に関しては、精神障害のそれぞれのより完全な説明のためには、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９９４）を参照されたい。
【００５１】
グルタメート異常に関係すると考えられる他の状態には、炎症性疾患；低血糖症；糖尿病性末端器官合併症；心不全；溺水、肺外科手術および脳外傷などによる窒息性酸素欠乏症；および脊髄障害が含まれる。本発明の化合物は、線維筋痛、過敏性腸症候群、およびヘルペス後神経痛の予防などの帯状疱疹（帯状疱疹）による合併症の治療にも用いることができる。本発明の化合物は、麻薬性無痛覚症への耐性を阻止するため、または常習性薬物からの禁断の抑制徴候を助けるためにも用いることができる。したがって、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の少なくとも１つを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、上記状態のそれぞれを治療するための方法を提供する。
【００５２】
１つの好ましい実施形態では、本発明で有用な化合物は疼痛を治療するために用いられる。疼痛は例えば急性疼痛（短期間）または慢性疼痛（再発性または持続性）であってよい。疼痛は中枢性であっても末梢性であってもよい。
【００５３】
急性であっても慢性であってもよく、本発明により治療できる疼痛の例には、炎症性疼痛、筋骨格疼痛、骨性疼痛、仙腰疼痛、頸痛もしくは上背痛、内臓疼痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛障害もしくは外科手術によって引き起こされる疼痛、例えば火傷痛もしくは歯痛、または片頭痛もしくは緊張性頭痛などの頭痛、あるいはこれらの疼痛の組合せが含まれる。当業者は、これらの疼痛が互いに重なっていてもよいことを理解されよう。例えば、炎症によって引き起こされる疼痛は、実際は、内臓または筋骨格の痛みでもある。
【００５４】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物は、例えば、末梢神経系もしくは中枢神経系への損傷またはそれの病理学的変化；癌性疼痛に付随する神経因性疼痛；例えば腹部、骨盤、および／または会陰領域または膵炎に付随する内臓疼痛；例えば下背もしくは上背、脊椎、線維筋痛、顎関節または筋膜疼痛症候群に付随する筋骨格疼痛；例えば、変形性関節症、関節リウマチまたは脊髄の狭窄などの骨もしくは関節変性障害に付随する骨性疼痛；片頭痛または緊張性頭痛などの頭痛；あるいは、ＨＩＶなどの感染症、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症に付随する疼痛などの慢性疼痛を治療するために、哺乳動物に投与する。
【００５５】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物は、神経因性疼痛、内臓疼痛、筋骨格疼痛、骨性疼痛、癌性疼痛もしくは炎症性疼痛またはその組合せである慢性疼痛を本明細書で述べる方法によって治療するために用いる。炎症性疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、外科手術または障害などの様々な病状に付随していてよい。神経因性疼痛には末梢神経因性疼痛、中枢神経因性疼痛またはその組合せが含まれる。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経神経痛、複合性局所疼痛症候群、腰部もしくは頸部の神経根障害、線維筋痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、しゃく熱痛、視床症候群、神経根裂離、意義不明単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）神経障害、サルコイド多発性神経障害、ＨＩＶを治療するのに用いられる薬物治療によるなどの様々な原因によりもたらされるＨＩＶ関連神経障害、結合組織疾患に伴う末梢神経障害などの末梢神経障害、腫瘍随伴性知覚神経障害、家族性アミロイド多発性神経障害、後天性アミロイド多発性神経障害、遺伝性神経障害、腎不全に伴う神経障害、遺伝性感覚性自律神経障害、ファブリー病、セリアック病または幻肢疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーもしくは開胸術後の痛みなどの末梢性および／または中枢性感作をもたらす障害によって引き起こされる神経損傷、化学療法薬剤もしくは疾患を治療するために用いられる他の薬剤によって引き起こされる神経障害を含む癌、化学薬品障害、毒素、例えばヒ素神経障害、栄養失調、または帯状疱疹もしくはＨＩＶ関連神経障害などのウイルス性もしくは細菌性感染症、あるいは、その組合せに付随していてよい。本発明の化合物の使用方法には、神経因性疼痛が、転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷、または視床状態に関連する中枢性状態の二次的状態である治療をさらに含む。
【００５６】
上記した神経因性疼痛は、場合によっては、特発性細径線維有痛性知覚神経障害などの「有痛性細径線維神経障害」または脱髄性神経障害もしくは軸索神経障害などの「有痛性大径線維神経障害」あるいはその組合せに分類することもできる。そうした神経障害は、Ｊ．Ｍｅｎｄｅｌｌ等，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００３，３４８：１２４３〜１２５５頁により詳細に記載されている。その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００５７】
上記したように、本発明の方法は、本来的に体性痛および／または内臓痛を治療するのに用いることができる。例えば、本発明の方法により治療できる体性痛には、外科手術、歯科的処置火傷または外傷性身体損傷の際に受ける構造的または軟組織障害に付随する疼痛が含まれる。本発明の方法により治療できる内臓痛の例には、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経性膀胱、クローン病、リウマチ（関節痛）、潰瘍、胃炎、膵炎、器官の感染症または胆道障害あるいはその組合せなどの内部器官の疾病に付随するかまたはそれからもたらされる種類の疼痛のものが含まれる。当業者は、本発明の方法により治療できる疼痛が痛覚過敏症、異痛症またはその両方の状態にも関係していてよいことも理解されよう。さらに、慢性疼痛は末梢性または中枢性感作を伴っても伴わなくてもよい。
【００５８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物は、女性特有の疼痛とも称することができる女性の状態に付随する急性および／または慢性の疼痛を治療するのにも用いることができる。そうした疼痛の群には、月経、排卵、妊娠もしくは出産、流産、子宮外妊娠、逆行性月経、卵胞嚢胞もしくは黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓器の炎症、子宮筋腫、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤内器官虚血、閉塞症、腹腔内癒着、骨盤内臓器の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤支持体の損失、潰瘍、骨盤うっ血に付随する疼痛、あるいは非婦人科的原因に起因する疼痛を含む、女性によってもっぱらまたは主に遭遇する疼痛が含まれる。
【００５９】
上記したように、本明細書で用いる「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、疼痛の進行を完全にまたは部分的に阻止する（すなわち予防する）ことも意味する。したがって、哺乳動物が疼痛を被る前に疼痛の進行を部分的にまたは完全に阻止するために、本発明の化合物を哺乳動物に投与することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物は、外科的処置の前かまたはその間に、外科的処置に付随する疼痛の進行を部分的にまたは完全に阻止するために投与することができる。好ましい実施形態では、本発明で有用な化合物は外科的処置に約０．２５時間〜約４時間先行して投与することが好ましい。より長い期間の外科的処置については、外科的処置の間に、インビボでの化合物の半減期（Ｔ１／２）におおよそ相当する時間間隔ごとに投薬することが好ましい。
【００６１】
本発明の他の実施形態では、外科的処置に先行して、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物を投与すると、外科的処置後に投与されるオピオイド鎮痛薬（例えばモルヒネ）などの他の疼痛緩和剤の効能および／または有効性を増大させ、かつ／または外科手術後の疼痛を治療するのに要する疼痛緩和剤の量を削減することができる。したがって本発明は、外科的処置の前かまたはその間に本発明で有用な化合物を投与すること、および、外科的処置の後かまたはその間に治療有効量のオピオイド鎮痛剤などの少なくとも１種の疼痛緩和剤を投与することを含む外科的処置に付随する疼痛を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、好ましくは１種または複数の疼痛緩和剤と併用して、外科的処置の後にも哺乳動物に投与することができる。本明細書で用いる「外科的処置」は、これらに限定されないが、血液、血管、脂肪、皮膚、結合組織、筋肉、臓器、腺、骨、軟骨、神経、髄、筋膜、髄膜、感覚器官、脳または脊髄を含む任意の組織、器官または体組織におけるすべての治療、診断および／または化粧上の処理、破壊、移動、照射、切除、化学的もしくは物理的変更を含む。外科的処置は例えば、より伝統的な技術に加えて、レーザー、超音波および放射線などのより最近の外科技術を用いて哺乳動物に実施する処置を含む。
【００６２】
他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明で有用な化合物は、神経因性疼痛の状態が進行するのを完全にまたは部分的に阻止するために投与することができる。例えば、本発明の化合物は、帯状疱疹を有する哺乳動物または癌の治療を受けている哺乳動物などの神経因性疼痛の状態が進行するリスクがある哺乳動物に投与することができる。
【００６３】
本発明の化合物は例えば、筋肉内、腹膜内、硬膜外、髄腔内、静脈内、皮下、舌下もしくは経鼻、経膣、経直腸などの粘膜内、あるいは経皮投与などの経口投与または非経口投与を含む当業者に周知の任意の方法で投与することができる。本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物は経口、粘膜内または静脈内で投与する。
【００６４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は、治療を要する哺乳動物に治療有効量で投与する。本明細書で用いる「治療有効量」は、哺乳動物における当該の状態を治療する、化合物またはその医薬上許容される塩の少なくとも最少量である。治療有効量は、用いる具体的な組成物、投与の経路、症状の重篤度、および治療を受ける個々の患者などの変動因子に依存することになる。投与する化合物の治療有効量を決定するために、医師は、例えば所望のレベルの症状軽減が得られるまで投与量を徐々に増加させて、患者における所与の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の効果を評価することができる。次いで、連続的投薬レジメンを変更して所望の結果を達成することができる。例えば、経口投与の場合、好ましくは本発明の化合物を所望のレベルの症状軽減が得られるまで３ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇの量で患者に対して徐々に増加させる。次いで連続的投薬レジメンを、経口投与量について好ましくは約２０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日の範囲で変更して所望の結果を達成することができる。同様の技術では、続いて静脈内または筋肉内などの他の投与経路の有効用量範囲を生物学的利用能データに基づいて決定することができる。同様の手法に従って、生物学的利用能データに基づいて静脈内または筋肉内などの他の投与経路の有効な用量範囲を決定することができる。
【００６５】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は、哺乳動物が罹っている任意の他の病態を治療するのに用いられる薬剤などの１種または複数の活性な薬剤を哺乳動物に一緒に投与することができる。そうした活性薬剤の例には、疼痛緩和剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬または胃腸薬あるいはその組合せが含まれる。
【００６６】
その１種または複数の他の活性薬剤は、治療有効量で、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の１つまたは複数の化合物と合わせて同時に（例えば、個別的に同時に、または医薬組成物の中に一緒にして）かつ／または逐次的に投与することができる。
【００６７】
他の活性薬剤の投与の方法は、本発明の化合物のために用いる投与経路と同じであっても異なっていてもよい。例えば、他の活性薬剤は、例えば筋肉内、腹膜内、硬膜外、髄腔内、静脈内、経鼻または舌下などの粘膜内、皮下あるいは経皮投与などの経口または非経口投与によって投与することができる。好ましい投与経路は、選択された個々の活性薬剤および当業者に周知のその推奨投与経路に依存する。
【００６８】
活性薬剤のより完全なリストは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪから出版されているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１に見ることができる。これらの薬剤のそれぞれは、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ．から出版されているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１中の製品について記載されているものなどの治療有効量の投与量および当業界で周知のレジメンによって投与することができる。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は、哺乳動物の疼痛を治療するための１種または複数の他の疼痛緩和剤と併用して哺乳動物に投与することができる。「疼痛緩和剤」という用語は、疼痛の症状を直接的にまたは間接的に治療する任意の薬剤を意味する。間接的疼痛緩和剤の例には、例えば抗リウマチ剤などの抗炎症剤が含まれる。
【００７０】
１種または複数の他の疼痛緩和剤は、本発明の化合物と合わせて同時に（例えば、個別で同時に、または医薬組成物の中に一緒に）かつ／または逐次的に投与することができる。本発明の化合物と１種または複数の他の疼痛緩和剤は、両方が疼痛を治療するある期間哺乳動物の体内に存在することが好ましい。
【００７１】
他の疼痛緩和剤の投与方法は、本発明の化合物に用いる投与の経路と同じであっても異なっていてもよい。例えば、オピオイドは経口、静脈内または筋肉内投与の経路で投与することが好ましい。
【００７２】
当業者は、哺乳動物に投与する他の疼痛緩和剤の投与量が、具体的な当該の疼痛緩和剤および所望の投与経路によって変わることを理解されよう。したがって、他の疼痛緩和剤は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ．から出版されているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１などの文献に開示されているものなどの当業者に周知の慣行によって処方し投与することができる。
【００７３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物と合わせて投与できる疼痛緩和剤の例には、非麻酔性鎮痛薬または麻酔性鎮痛薬などの鎮痛薬；非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ステロイドまたは抗リウマチ剤などの抗炎症剤；βアドレナリン作動性遮断薬、麦角誘導体またはイソメテプテンなどの片頭痛処方剤；アミトリプチリン、デシプラミンまたはイミプラミンなどの三環系抗うつ薬；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、ナトリウムバルプロエートまたはフェニトインなどの抗てんかん薬；α２作用薬；または選択的セロトニン再摂取阻害剤／選択的ノルエピネフリン再摂取阻害剤あるいはその組合せが含まれる。当業者は、以下で述べるいくつかの薬剤は疼痛や炎症などの複数の状態を軽減する働きをするが、他の薬剤は疼痛などの１つだけの症状を軽減することができることを理解されよう。複数の特性を有する薬剤の具体的な例はアスピリンである。アスピリンは高い用量で投与した場合は抗炎症性であるが、少ない用量では鎮痛性があるだけである。疼痛緩和剤には、上記薬剤の任意の組合せが含まれ、例えば疼痛緩和剤は麻酔性鎮痛剤と併用した非麻酔性鎮痛剤であってよい。
【００７４】
本発明で有用な非麻酔性鎮痛薬には、例えば、アスピリン、イブプロフェン（ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＡＤＶＩＬ（登録商標））、ケトプロフェン（ＯＲＵＤＩＳ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、アセトアミノフェン、インドメタシンまたはその組合せなどのサリチル酸塩が含まれる。シクロブテン誘導体と併用できる麻酔性鎮痛剤の例には、フェンテニル（ｆｅｎｔｅｎｙｌ）、スフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはその医薬上許容される塩あるいはその組合せなどのオピオイド鎮痛薬が含まれる。シクロブテン誘導体と併用できる抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））；セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））などのＣＯＸ−２阻害剤、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、バルデコキシブ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、パレコキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾールイル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロ−ブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オンまたはその生理学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物；スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））；ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））；ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））；ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））；あるいはＰＥＤＩＡＰＥＤ（登録商標）プレドニゾロンナトリウムホスフェート経口液剤、注射用ＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、ＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）という銘柄のプレドニゾロンシロップなどのステロイドが含まれる。
【００７５】
関節リウマチの治療に用いるのに好ましい抗炎症剤のさらなる例には、ＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）遅延放出錠剤、ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）およびＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）ＤＳ錠剤およびＲｏｃｈｅ  Ｌａｂｓからの懸濁剤ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）の形で市販されているナプロキセン、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）という銘柄のセレコキシブ錠剤、ＶＩＯＸＸ（登録商標）という銘柄のロフェコキシブ、ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）という銘柄のベータメタゾン、ＣＵＰＲＡＭＩＮＥ（登録商標）という銘柄のペニシラミンカプセル剤、ＤＥＰＥＮ（登録商標）という銘柄の滴定可能なペニシラミン錠剤、ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬという銘柄のメチルプレドニゾロンアセテート注射可能懸濁剤、ＡＲＡＶＡ（商標）レフルノミド錠剤、ＡＺＵＬＦＩＤＩＩＮＥ  ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）という銘柄のスルファサラジン遅延放出錠剤、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）という銘柄のピロキシカムカプセル剤、ＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）ジクロフェナックカリウム錠剤、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）ジクロフェナックナトリウム遅延放出錠剤、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）−ＸＲジクロフェナックナトリウム持続放出錠剤またはＥＮＢＲＥＬ（登録商標）エタンレセプト（ｅｔａｎｅｒｅｃｅｐｔ）製品が含まれる。
【００７６】
炎症、特に関節リウマチを治療するための他の薬剤の例には、ＧＥＮＧＲＡＦ（商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤、ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）という銘柄のシクロスポリンカプセル剤または経口液剤、あるいはＩＭＵＲＡＮ（登録商標）という銘柄のアザチオプリン錠剤またはＩＶ注射液などの免疫抑制剤；ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）という銘柄のインドメタシンカプセル剤、経口懸濁剤または坐薬；ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標）という銘柄のヒドロキシクロロキンサルフェート；またはＩＶ注射用のＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）インフリキシマブ組換え体；あるいはオーラノフィンまたはＭＹＯＣＨＲＩＳＹＩＮＥ（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注射液などの金化合物が含まれる。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、疼痛を治療するのに本明細書で上記した方法により、本発明の少なくとも１つの化合物を少なくとも１種のオピオイド鎮痛剤と一緒に投与する。モルヒネなどの少なくとも１種のオピオイド鎮痛薬と一緒に投与する場合、本発明の化合物は、疼痛の知覚を相乗的に低減させ、疼痛緩和の期間を延長させ、かつ／または副作用を低減させるなどの薬効を有することが判明した。
【００７８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は混ぜないで（すなわち、そのまま）、または少なくとも１種の薬剤として許容される担体を含む医薬組成物に含めて投与することができる。したがって、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも１種の薬剤として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物中に存在する好ましい化合物には、先に好ましいとして述べた式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩が含まれる。薬剤として許容される担体は、処方剤においてその他の成分と適合し、かつ生物学的に許容されるものである。医薬組成物は、本明細書で上述したようにＮＭＤＡ受容体を阻害することにより利益を得る様々な状態を治療するために哺乳動物に投与することができる。
【００７９】
本発明で有用な医薬組成物は、液体または固体などの当業者に周知の任意の形態であってよい。成分のその割合は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩の溶解性や化学的性質、ならびに選択された投与経路などの因子に依存する。そうした組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載のものなどの認容されている薬剤学的手順に従って調製する。
【００８０】
治療有効量の１つまたは複数の本発明の化合物と薬剤として許容される担体に加えて、医薬組成物には、医薬組成物を処方するのに当業者に周知の１種または複数の他の成分を含めることができる。そうした成分には、例えば、香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、注入剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤、カプセル化材料、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤あるいはその組合せが含まれる。
【００８１】
固体状医薬組成物は、好ましくは、１種または複数の固体担体、および所望により香味剤、滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、注入剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤−崩壊剤あるいはカプセル化材料などの１種または複数の他の添加剤を含む。適切な固体担体には、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスまたはイオン交換樹脂あるいはその組合せが含まれる。粉末状医薬組成物では、担体は微粉化活性成分との混合物である微粉化固体であることが好ましい。錠剤では、活性成分は、必要な圧縮特性を有する担体、および所望により他の添加剤と適切な割合で混合し、圧縮して所望の形状と大きさにする。粉剤や錠剤などの固体状医薬組成物は、最大で９９％の活性成分を含むことが好ましい。
【００８２】
液状医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物と１種または複数の液状担体を含んで、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ、エリキシル剤または加圧組成物を形成することが好ましい。薬剤として許容される液状担体には、例えば水、有機溶媒、薬剤として許容される油または油脂あるいはその組合せが含まれる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤あるいはその組合せなどの他の適切な薬剤用添加剤を含むことができる。
【００８３】
経口または非経口投与に適した液状担体の例には、水（好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体などの添加剤を含む）、アルコールもしくはその誘導体（一価アルコール、またはグリコールなどの多価アルコールを含む）または油（例えばヤシ油やラッカセイ油）が含まれる。非経口投与のためには、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。加圧組成物のための液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬剤として許容される噴射剤であってよい。
【００８４】
滅菌された液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば筋肉内、腹膜内、硬膜外、髄腔内、静脈内または皮下注射によって非経口投与することができる。経口または経粘膜投与のための医薬組成物は液体または固体組成物のいずれの形態であってもよい。
【００８５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物は、通常の坐薬の形態で経直腸または経膣で投与することができる。経鼻または気管支内吸入もしくは吹送による投与のためには、本発明の化合物を水溶液または部分的な水溶液に処方し、次いでそれをエアロゾルの形で用いることができる。本発明の化合物は、活性化合物と、活性化合物に対して不活性であり皮膚に対して毒性がなく、かつ皮膚を介しての血流への全身的な吸収のための薬剤のデリバリーを可能にする担体を含む経皮パッチの使用によって経皮で投与することもできる。担体は、クリームや軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイスの任意の数の形態をとることができる。クリームおよび軟膏は、粘性液状または半固体状の水中油型または油中水型のいずれかの乳剤であってよい。活性成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末を含むペーストも適している。活性成分を血流中に放出するために、担体と一緒か一緒でない活性成分、または活性成分を含むマトリクスを含むリザーバを覆う半透過性膜などの様々な密封デバイスを用いることができる。他の密封デバイスは文献に記載されている。
【００８６】
本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物に加えて、医薬組成物は、本明細書で上記した治療有効量の１種または複数の疼痛緩和剤および／または本明細書で上記した治療有効量の１種または複数の他の活性薬剤も含むことができる。したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物と、治療有効量の上記した疼痛緩和剤などの少なくとも１種の活性薬剤を含む医薬組成物も提供する。例えば、医薬組成物は、オピオイド鎮痛剤を含有する１種または複数の疼痛緩和剤を含むことができる。
【００８７】
医薬組成物は錠剤またはカプセル剤などの単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、組成物を、適切な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む活性成分を含有する単位用量にさらに分割する。単位剤形はパッケージ化した組成物、例えば、パケット化した粉剤、液を含むバイアル、アンプル、事前充てんシリンジまたはサシェイであってよい。単位剤形は、例えばカプセル剤または錠剤自体であってよく、あるいは、妥当な数のそうした任意のパッケージ形態組成物であってよい。
【００８８】
したがって、本発明は、治療上有効な単位用量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む単位剤形の医薬組成物も提供する。当業者は理解されるように、好ましい単位用量は、例えば投与方法や治療を受ける状態によって変わることになる。例えば、疼痛を治療するための経口投与には、単位用量は、本発明の化合物の約２０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることが好ましい。
【００８９】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩を含む本発明の化合物を、治療を受ける哺乳動物に分注するための治療用パッケージも提供する。治療用パッケージは、哺乳動物の疼痛などの状態を治療するための、１つまたは複数の単位用量の本発明の化合物と、その１つまたは複数の単位用量を含む容器と、パッケージの使用を指示するラベルを有することが好ましい。好ましい実施形態では、単位剤形は錠剤またはカプセル剤の形態にする。好ましい実施形態では、各単位用量は疼痛を治療するために治療上有効な量である。
【００９０】
実施例
以下に、上記概略スキーム１から応用されるスキーム１ａで示した式Ｉの例示的な化合物の合成を説明する。
【化２１】
2008515904.tif 000023
【００９１】
中間体の合成
ジクロロビニルホスホネート（ｉ）
トリメチルシリルブロミド（１５０ミリモル、２３ｇ）を、乾燥窒素下、常温で撹拌しながら、塩化メチレン（１００ｍＬ）中のジメチルビニルホスホネート（４０ミリモル、６．１２ｇ）の溶液に２０分間にわたって滴下した。反応混合物を常温で３時間撹拌し、真空下で蒸発させて乾燥し、残留物をトルエン（２×３０ｍＬ）で２回ストリッピングした。得られたわずかに橙色の油状物を終夜真空にかけて（１トール）、１０ｇ（約１００％）のシリルエステルを得た。シリルエステル（３９．６ミリモル、１０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中に溶解し、防湿下で撹拌しながら、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の五塩化リン（８０ミリモル、１６．７ｇ）の懸濁液に滴下した。若干の発熱反応が認められ、混合物を約１時間撹拌した。得られた透明溶液を真空下で蒸発させ、残留物を減圧下で蒸留させた。１６トールで６３〜６６℃の留分から５．２ｇ（９０％）の標記化合物を無色油状物として得た。
【００９２】
ジエチル３，３’−［（ビニルホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート（３）
塩化メチレン（５０ｍＬ）中にエチル−３−ヒドロキシベンゾエート（８ミリモル、１．３２９ｇ）とトリエチルアミン（８．３ミリモル、８２９ｍｇ）を含む溶液を、０℃で撹拌しながら塩化メチレン（２０ｍＬ）中のジクロロビニルホスホネート（４ミリモル、０．５８ｇ）の溶液に滴下した。反応混合物を常温で２４時間撹拌し、水（それぞれ４０ｍ）で２回洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、真空下で蒸発させて乾燥し、１．６１ｇ（８６〜９９％）の所望の標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ＋）：ｍ／ｅ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９３】
２．６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−８，９−ジオン（２）
メタノール（８０ｍＬ）中の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２０ミリモル、３．４ｇ）の溶液と、メタノール（８０ｍＬ）中の１，３−ジアミノプロパン（３０ミリモル、２．２３ｇ）の溶液を、並行する形で、乾燥窒素下常温で１０分間にわたって、激しく撹拌しながらメタノール（１３０ｍＬ）に滴下した。撹拌を終夜続行し、次いで、沈澱した生成物をろ過し、氷冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。得られたわずかに黄色の粉末を真空下で乾燥して（１トール）２．９ｇ（８８〜９５％）の所望の標記化合物を得た。ｍｐ３３５℃。ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ  １５１．１［Ｍ−Ｈ］−。
【実施例１】
【００９４】
ジエチル３，３’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート
【化２２】
2008515904.tif 000024
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２．６−ジアザ−ビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−８，９−ジオン（２）（４ミリモル、６０８ｍｇ）の懸濁液を、乾燥窒素下で撹拌しながら油中の６０％水素化ナトリウム（４．１ミリモル、１６４ｍｇ）で処理した。常温で３０分後、黄色の反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のジエチル３，３’−［（ビニルホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート（３）（４ミリモル、１．６１８ｇ）の溶液を、強く撹拌しながら一度に加えた。次いで、反応混合物を常温で終夜撹拌し、真空下で濃縮し、残留物を５％塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル（２×６０ｍＬ）に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、蒸発して乾燥させた。残留物（＞１．５ｇ）を、シリカゲル（６０ｇ）を用いたフラッシュクロマトグラフにかけた。クロロホルム中の２％メタノールで溶出させて６００ｍｇ（２７％）の所望の標記化合物を白色粉末として得た。ｍｐ１１６〜７℃。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ  ５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００９５】
ジエチル２，２’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート
【化２３】
2008515904.tif 000025
この化合物を実施例１の合成方法で調製する。但し、ジエチル２，２’−［（ビニルホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエートを出発原料とする。
【実施例３】
【００９６】
ジエチル４，４’−［（｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエート
【化２４】
2008515904.tif 000026
この化合物を実施例１の合成方法で調製する。但し、ジエチル４，４’−［（ビニルホスホリル）ビス（オキシ）］ジベンゾエートを出発原料とする。
【実施例４】
【００９７】
ビス（４−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート
【化２５】
2008515904.tif 000027
この化合物を実施例１の合成方法で調製する。但し、ビニル−ホスホン酸ビス−（４−アセチル−フェニル）エステルを出発原料とする。
【実施例５】
【００９８】
ビス（３−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート
【化２６】
2008515904.tif 000028
この化合物を実施例１の合成方法で調製する。但し、ビニル−ホスホン酸ビス−（３−アセチル−フェニル）エステルを出発原料とする。
【実施例６】
【００９９】
ビス（２−アセチルフェニル）｛２−［８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル］エチル｝ホスホネート
【化２７】
2008515904.tif 000029
この化合物を実施例１の合成方法で調製する。但し、ビニル−ホスホン酸ビス−（２−アセチル−フェニル）エステルを出発原料とする。
【０１００】
生物学的試験手順の簡単な説明と結果の要約
実施例１を合成し、以下に説明する試験にかけた。
【０１０１】
対象
個別に収容したスプラークドーリーラット（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ｒａｔ）にラット用固形飼料と水を自由に与えた。１２時間照明下／１２時間照明なしのサイクルを施した（午前６：００〜午後６：００まで照明を施す）。動物の維持と試験を、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓから提供されたガイドラインによって実施した。これらの対象を以下の試験で用いた。
【０１０２】
手順−プロスタグランジンＥ２誘発熱過感受性：
尾部（ラット）の末端１０ｃｍを魔法瓶中の３８℃、４２℃、４６℃、５０℃または５４℃の温水に入れた。動物がその尾部を温水から取り出す潜伏時間（ｌａｔｅｎｃｙ）（秒）を痛覚の手段として用いた。動物が２０秒以内に尾部を取り出さなかった場合、実験者が尾部を取り出し、２０秒の最大潜伏時間と記録した。
【０１０３】
基線の熱感受性の評価に続いて、尾部の末端１ｃｍに、０．１ｍｇのプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の５０μＬ液を注射することによって、熱過感受性をもたらした。ＰＧＥ２注射の前（基線）とＰＧＥ２注射の３０分後に温度効果曲線を得た。他の種（例えばサル；Ｂｒａｎｄｔ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９６：９３９，２００１）におけるこれまでの研究と、本試験による結果は、ＰＧＥ２は用量および時間に依存する熱過感受性をもたらし、それは注射後１５分でピークに達し、２時間後に逸散することを実証している。
【０１０４】
ＰＧＥ２誘発熱過感受性を逆戻りさせる化合物の能力を単一用量時間コースの手順を用いて評価した。この手順のもとで、単一用量の試験化合物を経口で（ＰＯ）ＰＧＥ２の注射前１０分、３０分、１００分または３００分に投与した。触覚感受性をＰＧＥ２注射後３０分で評価した。
【０１０５】
データ分析−尾部引き戻し（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）潜伏時間（すなわちＴ１０）の１／２最大値の増加をもたらす温度を各温度効果曲線から算出した。Ｔ１０は、温度効果曲線上での１０秒上方の点と１０秒下方の点の間で引いた線で内挿して決定した。これらの試験のために、熱過感受性を、温度効果曲線の左方向への移動とＴ１０値の減少として定義した。熱過感受性の逆戻りは温度効果曲線の基線とＴ１０値への回帰として定義し、以下の式から算出した。
【数１】
2008515904.tif 000030
式中、Ｔ１０薬物＋ＰＧＥ２はＰＧＥ２と合わせた薬物の場合のＴ１０、Ｔ１０ＰＧＥ２はＰＧＥ２単独の場合のＴ１０であり、Ｔ１０基線は制御条件下でのＴ１０である。％ＭＰＥ値１００はＰＧＥ２注射なしで観察された基線熱感受性への完全復帰を示す。１００％を超える値は、試験した化合物がＰＧＥ２注射なしの基線熱感受性より熱感受性を低下させていることを示す。
【０１０６】
結果：本発明の実施例１は、１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏの用量でＰＧＥ２誘発熱過感受性を４０％逆戻りさせるのに効果的であった。
【０１０７】
分子量などの物理的特性または化学式などの化学的特性について本明細書で範囲を用いる場合、その具体的な実施形態のすべての組合せおよび下位組合せを含むものとする。
【０１０８】
本文書で引用するかまたは記載した各特許、特許出願および特許公開の開示を参照によりその全体を本明細書に組み込む。
【０１０９】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して多くの変更および修正を行うことが可能であり、本発明の趣旨を逸脱することなくそうした変更および修正を行うことができることを理解されよう。したがって、添付した特許請求の範囲は、そうした等価の変更形態を、本発明の趣旨と範囲内に完全に包含するものとする。
【国際調査報告】
2008515904.tif 000053
2008515904.tif 000054
2008515904.tif 000055