(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼの、特に、カテプシンB、K、L、F、及びSのインヒビターであり、従ってこれらのプロテアーゼにより媒介される疾患の治療に有用である、化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物及びそれらの製造法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2008533205.tif 000017
[式中：
R1は、水素又はアルキルであり；
R2は、場合により、アルキル、アルコキシ、又はハロから独立して選択された1又は2個の置換基により置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
R3は、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
R4は、アルキルであるか；又は
R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、場合により、1〜4個のフルオロにより置換されたヘテロシクロアルキレン、又は、場合により、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはハロアルキルにより置換されたシクロアルキレンを形成し；
R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアミノカルボニルであり、並びにR12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであるか；又は、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ又は架橋したアザ二環式環を形成し、ここでR5の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより置換されるか；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、もしくは-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである。）から選択された1個のRcにより置換され；並びに、更にここでRc中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2もしくは3個のRdにより置換され；
R6は、ハロアルキルであり；
R7は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに、
R8は、炭素原子を介して結合された、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここでR8中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された1、2もしくは3個のReにより置換される。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1が水素であり、及びR2がシクロプロピル、1-フェニルエチル、又は1H-ピラゾール-5-イルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が水素であり、及びR2がシクロプロピルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R3が水素であり、及びR4がアルキルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素であり、及びR4がメチル、エチル、プロピル又はブチルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素であり、及びR4がエチル又はn-プロピルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項７】
R3及びR4が、アルキルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項８】
R3及びR4が独立にメチル又はエチルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項９】
R3及びR4が、メチルである、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項１１】
R3及びR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する、請求項2又は3記載の化合物。
【請求項１２】
R6がハロアルキルであり、並びにR7及びR8が水素である、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１３】
R6が、2,2,2-トリフルオロエチル又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、並びにR7及びR8が水素である、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
R6がハロアルキルであり、R7がハロアルキルであり、及びR8が水素である、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
R6がハロアルキルであり、R7がアルキルであり、及びR8が水素である、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
R6がハロアルキルであり、R7が水素であり、及びR8が、場合により1、2又は3個のReにより置換されたアリールである、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
R6がトリフルオロメチル又はジフルオロメチルであり、R7が水素であり、及びR8が、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-又は3,5-ジフルオロフェニルである、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
R6がハロアルキルであり、R7が水素であり、並びにR8及びR8が、場合により1、2又は3個のReにより置換されたヘテロアリールである、請求項2〜11のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１９】
R5が、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアミノカルボニルであり；及び
R12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより置換されるか；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここで、R13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。)から選択された1個のRcにより置換され；並びに、更にここでRc中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2又は3個のRdにより置換される、請求項2〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
R5が、-アルキレン-SO2R11R12であり、ここでR11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2又は3個のRaにより置換されヘテロシクロアミノを形成するか；又はこれは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここで、R13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。)から選択された1個のRcにより置換され；並びに、更にここでRc中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2もしくは3個のRdにより置換される、請求項2〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
R5が、-アルキレン-SO2R11R12であり、ここでR11及びR12が、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2又は3個のRaにより、4-位で置換されたピペラジン-4-イル又はピペリジン-1-イルを形成するか；又はこれは、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである。)から選択された1個のRcにより置換され；並びに、更にここでRc中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2もしくは3個のRdにより置換される、請求項2〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
1種又は複数の好適な賦形剤と混合して、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
カテプシンSにより媒介された動物の疾患を治療する方法であって、1種又は複数の好適な賦形剤と混合して請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物を動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項２４】
前記疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、喘息、疼痛及びアテローム硬化症である、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物を患者へ投与することを含む、患者において免疫応答を引き起こす療法を受ける患者の治療方法。
【請求項２６】
R3がアルキルであり、及びR4がアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
R3及びR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R3及びR4が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、窒素原子において、エチル、2,2,2-トリフルオロエチルもしくはシクロプロピル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン4-イル、又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルにより置換されたピペリジン-4-イルを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R6がハロアルキルであり、並びにR7及びR8が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
R6がハロアルキルであり、R7がハロアルキルであり、及びR8が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
R6がハロアルキルであり、R7がアルキルであり、及びR8が水素である、請求項1記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びSのインヒビターであり、従ってこれらのプロテアーゼにより媒介される疾患の治療に有用な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらを調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、2005年3月21日に出願された、米国特許仮出願第60/664,041号の恩恵を請求するものであり、この出願の内容は本明細書に参照として組入れられている。
【０００３】
連邦に支援された研究又は開発の下で行われた発明への権利に関する陳述
該当なし
CDで提出された「配列表」、表又はコンピュータプログラムを列記する付属物
該当なし
【０００４】
技術の状況
システインプロテアーゼは、その酵素の触媒部位のシステイン残基の存在を特徴とするペプチダーゼのクラスを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の分解及びプロセシングに関連している。しかしシステインプロテアーゼの異常な活性、例えば増大した発現又は増強された活性化の結果としての異常な活性は、病的結果を有することがある。これに関してある種のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などを含む、多くの病態に関連している。例えば、増加したカテプシンBレベル及びこの酵素の再分布が、腫瘍において認められ；従って、この酵素の腫瘍浸潤及び転移における役割を示唆している。加えて、異常なカテプシンB活性は、関節リウマチ、変形性関節症、ニューモシスチス・カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、並びに骨及び関節の障害のような病態に関係している。
【０００５】
破骨細胞及び破骨細胞-関連した多核細胞におけるカテプシンKの顕著な発現、並びにその高い膠原溶解活性は、この酵素が、破骨細胞-媒介した骨吸収、従って骨粗鬆症において生じる骨の異常に関係していることを示唆している。加えて、肺におけるカテプシンKの発現及びそのエラスチン溶解活性は、この酵素が更に肺障害において役割を果たすことを示唆している。
【０００６】
カテプシンLは、正常なリソソームのタンパク質溶解に加え、メラノーマの転移を含むが、これらに限定されない、いくつかの病態に関係している。カテプシンSは、アルツハイマー病、並びに若年発症糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、関節リウマチ、神経因性疼痛、及び橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されない、ある種の自己免疫疾患に関係している。加えて、カテプシンSは、以下に関係している：非限定的に、喘息を含むアレルギー性障害；及び、非限定的に、臓器移植又は組織移植片の拒絶反応を含む、同種異系免疫応答。
【０００７】
システインプロテアーゼ活性の増大が、疾患の病理及び／又は症候に寄与することが認められる多くの疾患の観点において、このクラスの酵素の活性を阻害する分子、特にカテプシンB、K、L、F及び／又はSを阻害する分子は、従って治療薬として有用であろう。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
ひとつの態様において、本発明は、式(I)：
【０００９】
【化１】
2008533205.tif 000002
【００１０】
[式中：
R1は、水素又はアルキルであり；
R2は、アルキル、アルコキシ、又はハロから独立して選択された1又は2個の置換基により場合により置換されたシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；
R3は、水素、アルキル又はアルコキシアルキルであり；
R4は、アルキルであるか；又は
R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、場合により、1〜4個のフルオロにより場合により置換されたシクロアルキレン又はアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはハロアルキルにより置換されたヘテロシクロアルキレンを形成し；
R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアミノカルボニルであり、並びにR12は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであるか；又は、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ又は架橋したアザ二環式環を形成し、ここでR5の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより置換されるか；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、もしくは-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである。）から選択された1個のRcにより置換され；並びに、更にここでRc中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、又はアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2もしくは3個のRdにより置換され；
R6は、ハロアルキルであり；
R7は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり；並びに、
R8は、炭素原子を介して結合された、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルであり、ここでR8中の芳香環又は脂環式環は、場合により、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された1、2もしくは3個のReにより置換される。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
第二の態様において、本発明は、1種又は複数の好適な賦形剤と混合された、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンSにより媒介される、動物における疾患を治療する方法に関し、この方法は、1種又は複数の好適な賦形剤と混合された、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、動物へ投与する段階を含む。
【００１３】
第四の態様において、本発明は、式(I)の化合物を調製するプロセスに関する。
【００１４】
第五の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者へ投与する段階を含む、患者において免疫応答、好ましくは有害な免疫応答を引き起こす療法を受ける患者を治療する方法である。好ましくは、この免疫応答は、MHCクラスII分子により媒介される。本発明の化合物は、この療法の前、同時、又は後に投与することができる。好ましくはこの療法は、生物由来物質(biologic)による治療に関与している。好ましくはこの療法は、小型分子による治療に関与している。
【００１５】
好ましくは、この生物由来物質は、タンパク質であり、好ましくは抗体、より好ましくはモノクローナル抗体である。より好ましくは、生物由来物質は、Remicade（登録商標）、Refacto（登録商標）、Referon-A（登録商標）、第VIII因子、第VII因子、Betaseron（登録商標）、Epogen（登録商標）、Enbrel（登録商標）、インターフェロンβ、Botox（登録商標）、Fabrazyme（登録商標）、Elspar（登録商標）、Cerezyme（登録商標）、Myobloc（登録商標）、Aldurazyme（登録商標）、Verluma（登録商標）、インターフェロンα、Humira（登録商標）、Aranesp（登録商標）、Zevalin（登録商標）又はOKT3である。
【００１６】
好ましくは、治療は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミド又はヒドララジンの使用に関与している。
【００１７】
第六の態様において、本発明は、生物由来物質の動物への投与により引き起こされる、動物における免疫応答を治療する方法に関し、ここでこの方法は、そのような治療が必要な動物へ、治療上有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む。
【００１８】
第七の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、生物由来物質と共に、臨床試験に参加している個人に投与する段階を含む、生物由来物質に関する臨床試験を行う方法に関する。
【００１９】
第八の態様において、本発明は、患者においてその生物由来物質により引き起こされた免疫応答を治療するために、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩により、生物由来物質で治療を受けている患者を、予防的に治療する方法に関する。
【００２０】
第九の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の存在及び非存在下で、生物由来物質を動物へ投与する段階を含む、生物由来物質により引き起こされた免疫応答に起因した、動物における生物由来物質の効能の喪失を決定する方法に関する。
【００２１】
第十の態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に動物へ生物由来物質を投与する段階を含む、動物における生物由来物質の効能を改善する方法に関する。
【００２２】
第十一の態様において、本発明は、医薬品製造に関する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。好ましくはこの医薬品は、カテプシンSにより媒介された疾患の治療に使用するものである。
【００２３】
第十二の態様において、本発明は、生物由来物質との併用療法のための医薬品の製造に関する、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関し、ここで本発明の化合物は、生物由来物質により引き起こされた免疫応答を治療する。好ましくは本発明の化合物(複数)は、生物学的物質の投与前に、投与される。好ましくは、本発明の化合物(複数)は、生物学的物質と同時に投与される。好ましくは、本発明の化合物(複数)は、生物学的物質の投与後に投与される。
【００２４】
発明の詳細な説明
定義：
特に指定しない限りは、本明細書及び「特許請求の範囲」において使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２５】
「脂環式」は、閉鎖した非-芳香環構造中の炭素原子の配置により特徴付けられる部分、例えば、本明細書に定義された、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環を意味する。
【００２６】
それだけで表された「アルキル」は、別に記さない限りは、1〜8個の炭素原子を含む、線状又は分枝した、飽和脂肪族ラジカルを意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを含む。
【００２７】
「アルキレン」は、別に記さない限り、1〜6個の数の炭素原子を有する、線状又は分枝した、飽和脂肪族の二価のラジカル、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、テトラメチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、2-メチルテトラメチレン(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、ペンタメチレン(-CH2CH2CH2CH2CH2-)などを意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニル」は、Rは本明細書に定義されたようなアルキルである、-SO2Rラジカル、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２９】
「アルキルスルホニルアミノ」は、Rは先に定義されたようなアルキル基である、-NHSO2Rラジカル、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどを意味する。
【００３０】
「アルコキシ」は、Rは先に定義されたようなアルキル基である-ORラジカル、例えば、メトキシ、エトキシなどを意味する。
【００３１】
「アルコキシアルキル」は、先に定義されたような、少なくとも1個のアルコキシ基で、好ましくは1又は2個のアルコキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の線状の一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素の分枝した一価の炭化水素ラジカル、例えば2-メトキシ-エチル、1-、2-又は3-メトキシプロピル、2-エトキシエチルなどを意味する。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」は、Rは先に定義されたアルキル基である、-C(O)ORラジカル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００３３】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、先に定義されたような、少なくとも1個、好ましくは1又は2個のアルコキシカルボニル基(複数)で置換された、1〜6個の炭素原子の線状一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素の分枝した一価の炭化水素ラジカル、例えば、メトキシカルボキシメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどを意味する。
【００３４】
「アミノアルキル」は、少なくとも1個、好ましくは1又は2個の-NRR'で置換された、1〜6個の炭素原子の線状一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素の分枝した一価の炭化水素ラジカルを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、並びにR'は、水素、アルキル、ハロアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、-C(O)OR”(ここでR”は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルである)、又は-SO2R”(ここでR”は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである）であり、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、1,3-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピルなどを意味する。
【００３５】
「アシル」は、−CORラジカルを意味し、ここでRは、本明細書に定義されたような、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン-1-イルカルボニルなどを意味する。Rがアルキルである場合、これは、本出願において、アルキルカルボニルを意味する。
【００３６】
「アシルアルキル」は、本明細書に定義されたような、少なくとも1個、好ましくは1又は2個のアシル基(複数)で置換された、1〜6個の炭素原子の線状一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素の分枝した一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチルカルボニルメチル、ベンゾイルエチル、ピペリジン-1-イルカルボニルメチルもしくはエチルなどを意味する。
【００３７】
「アミノカルボニル」は、-CONRR'ラジカルを意味し、ここでR及びR'は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されるか、又はR及びR'は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、本明細書に定義されたようなヘテロシクロアミノを形成する。R基がH又はアルキルであり、及びR'がアルキルである場合、そのような基は、本出願において、各々、アルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルと称され、アミノカルボニル基のサブセット、例えばメチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルである。
【００３８】
「アミノスルホニル」は、-SO2NRR'ラジカルを意味し、ここでR及びR'は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、もしくはヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されるか、又は、R及びR'は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、本明細書に定義されたようなヘテロシクロアミノを形成する。
【００３９】
「動物」は、ヒト、非-ヒト哺乳類(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど)及び非-哺乳類(例えば、トリなど)を含む。
【００４０】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環システムを形成する部分を意味し、この環システムの全ての原子は、混成sp2であり、π電子の総数は、4n+2と等しい。
【００４１】
「アリール」は、6〜10個の環炭素原子を含む、単環又は縮合二環式の環集合を意味し、ここで各環は、芳香族、例えばフェニル又はナフチルである。
【００４２】
「アリールオキシ」は、Rは先に定義されたようなアリールである、−O-Rラジカル、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどを意味する。
【００４３】
「アリールオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたようなアリールである、-C(O)ORラジカル、例えばフェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどを意味する。
「アラルキル」は、Rは先に定義されたようなアリールである、-(アルキレン)-Rラジカル、例えば、ベンジル、フェネチルなどを意味する。
【００４４】
「アラルキルオキシ」は、Rは先に定義されたようなアラルキルである、-O-Rラジカル、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどを意味する。
【００４５】
「アラルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたようなアラルキルである、-C(O)ORラジカル、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００４６】
「生物由来物質」は、疾患の治療又は管理のための、生物に当初は由来した、治療薬を意味している。例として、タンパク質(組換え及び血漿由来)、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、ヒト化抗体又はマウス抗体、毒素、ホルモンなどを含むが、これらに限定されるものではない。生物由来物質は、癌、関節リウマチ、及び血友病などの、様々な疾患の治療のために、現在利用可能である。
【００４７】
「架橋したアザ二環式環」は、7又は8個の環原子を含む、架橋した二環式環を意味し、ここで1又は2個の環原子は窒素であり、残りの環原子は炭素である。この環は、この窒素原子を介して、スルホニル基に結合されている。代表例は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【００４８】
【化２】
2008533205.tif 000003
【００４９】
「カルボキシ」は、-C(O)OHラジカルを意味する。
【００５０】
「カルボキシアルキル」は、少なくとも1個、好ましくは1又は2個のカルボキシ基(複数)で置換された、1〜6個の炭素原子の線状一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の炭素の分枝した一価の炭化水素ラジカル、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどを意味する。
【００５１】
「シクロアルキル」は、3〜8個の環炭素原子を含む、一価の飽和された単環式環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。
【００５２】
「シクロアルキルアルキル」は、Rは先に定義されたシクロアルキルである、-(アルキレン)-Rラジカル、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチルなどを意味する。
【００５３】
「シクロアルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたシクロアルキルである、-C(O)ORラジカル、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００５４】
「シクロアルキルアルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたシクロアルキルアルキルである、-C(O)ORラジカル、例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００５５】
「シクロアルキレン」は、3〜8個の環炭素原子を含む、二価の飽和された単環式環を意味する。例えば、「R1及びR2が、R1及びR2の両方が結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する」場合は、以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【００５６】
【化３】
2008533205.tif 000004
【００５７】
「疾患」は具体的には、動物又はそれらの一部の健常でない状態のいずれかを含み、並びにその動物へ適用された医学又は獣医学の療法により引き起こされる、又は発症する健常でない状態、すなわちそのような療法の「副作用」を含む。
【００５８】
「由来した」は、同様の物質を追跡することができることを意味する。
【００５９】
「有害な免疫応答」は、患者の有効な治療を妨げる、又は患者において疾患を引き起こすような免疫応答を意味する。例として、治療薬又は診断薬のいずれかとしての、マウス抗体の患者への投与は、引き続きの治療を妨害又は干渉する、ヒトの抗-マウス抗体の産生を引き起こす。純粋なマウスのモノクローナルに対する抗体形成の発生率は、70％を超え得る。(Khazaeli, M. B.らの論文, J. Immunother, 1994, 15, pp 42-52；Dillman R. O.らの論文, Cancer Biother., 1994, 9, pp 17-28；及び、Reinsberg, J.の論文, Hybridoma, 1995, 14, pp 205-208を参照のこと)。有害な免疫応答に冒されることがわかっている物質の追加例は、血液凝固因子、例えば第VIII因子である。第VIII因子が、血友病A患者へ投与される場合、これは、血液を凝固する能力を回復する。第VIII因子はヒトタンパク質であるが、内在性第VIII因子は血友病血液中には存在せず、従って免疫系にとって外来抗原であるように見えるので、これは依然血友病患者において免疫応答を誘起する。新規患者の約29〜33％は、治療的に投与された第VIII因子に結合及び中和する抗体を産生するであろう(Lusher J. M.の論文, Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276参照)。これらの中和抗体は、正常な血液凝固パラメータを維持するために、大量の第VIII因子の投与が必要であり；免疫耐性を誘導するために、高価な治療計画が必要である(Briet Eらの論文, Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97参照)。別の免疫原の例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は、実験途中であり、利用は制限されている。ひとつの理由は、治療用ウイルスの適用は、同じ又は同様のウイルスのその後の投与をブロックすることが可能である免疫応答を生じることである(Yiping Yangらの論文, J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015参照)。このことは、レトロウイルス療法は、タンパク質の一過性の発現又はウイルス配列の宿主ゲノムへの直接取り込みを基にしなければならないことを確実にする。指示された研究は、宿主抗体により認識される複数のウイルス中和するエピトープを同定し(Hanne, Gahery-Segardらの論文, J. of Virology, 1998. 72, pp 2388-2397参照)、このことはウイルス修飾は、この障害の克服には十分ではないことを示唆している。この発明は、それによりアデノウイルス療法が、反復適用に関する有用性を有するプロセスを可能にするであろう。中和抗体を誘起する免疫原性物質の別の例は、周知の化粧品であるボトックスである。ボツリヌス毒素タンパク質は、ボツリヌス菌の発酵から精製される。これは化粧品適用に加え、治療薬として、頸部ジストニアのような、筋肉障害に使用される。患者は、反復曝露後、この毒素に対する中和抗体を生じ、このことは効能の低下を招く(Birklein F.らの論文, Ann Neurol., 2002, 52, pp 68-73、及びRollnik, J. D.らの論文, Neurol. Clin. Neurophysiol., 2001, 2001(3), pp 2-4参照)。「有害な免疫応答」は、治療薬により引き起こされた疾患も包含している。これの具体例は、組換えヒトエリスロポエチン(EPO)による療法に対する免疫応答である。エリスロポエチンは、赤血球の増殖を刺激し、化学療法又は透析を受けている患者において赤血球数を回復するために使用される。わずかな割合の患者は、EPOに対する抗体を発生し、その後治療的に投与されたEPO及び患者自身が有する内在性EPOの両方に対し無反応となる(Casadevall, N.らの論文, NEJM., 2002, 346, pp 469-475参照)。これらの患者は、赤血球生成が重度に減少される障害である真正赤血球系無形成にかかる(Gershon S. K.らの論文, NEJM., 2002, 346, pp 1584-1586参照)。このEPO療法の合併症は、未治療の場合、致命的である。別の具体例は、活性化されたT-細胞のCD3-ドメインに対するモノクローナル抗体である、マウス抗体OKT3(別名、Orthoclone)である。臨床試験において、OKT3を投与された患者の20〜40％は、この療法に対する抗体を生じる。これらの抗体は、この療法を中和することに加え、強力な宿主免疫反応も刺激する。この免疫反応は、高力価のヒト抗-マウス抗体を持つ患者が、この薬物の摂取を特異的に制限されるのに十分に重篤である(Orthoclone添付文書参照)。最後の例は、ヒト抗体療法である。Humira（登録商標）は、TNFに対するモノクローナル抗体であり、関節リウマチ患者を治療するために使用される。単独で摂取する場合、患者の〜12％が、中和抗体を生じる。加えてこの薬物を与えられた患者のわずかな割合も、この治療薬により誘導されたIgG-媒介された免疫応答である、全身性エリスマトーデス様状態にかかる(Humira添付文書参照)。
【００６０】
「有害な免疫応答」の別の例は、小型分子薬物に対する宿主反応である。当業者には、ある種の化学構造は、宿主タンパク質と複合し、免疫認識を刺激することは、公知である(Ju. C.らの論文, 2002. Current Drug Metabolism, 3, pp 367-377、及びKimber I.らの論文, 2002, Toxicologic Pathology, 30, pp 54-58参照)。これらの宿主反応の実質的部分は、IgG媒介型である。IgG媒介型である特異的「有害な免疫応答」は、溶血性貧血、スティブン-ジョンソン症候群及び薬物が誘発した狼瘡を含む。
【００６１】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６２】
「ハロアルキル」は、1個又は複数、好ましくは1〜7個の「ハロ」原子により置換された、先に定義されたようなアルキルを意味し、そのような用語は、本出願において定義されている。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、パーハロアルキルなど、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジクロロエチルなどを含む。
【００６３】
「ハロアルコキシ」は、Rが先に定義されたハロアルキル基である、-ORラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシなどを意味する。
【００６４】
基又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、1個又は複数、好ましくは1、2又は3個の環原子(複数)は、窒素、酸素もしくはイオウから選択され、残りの環原子は炭素である、5〜10個の環原子の芳香族単環又は二環部分を意味する。代表的ヘテロアリール環は、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
「ヘテロアリールオキシ」は、Rは先に定義されたヘテロアリールである、-ORラジカル、例えば、フラニルオキシ、ピリジニルオキシ、インドリルオキシなどを意味する。
【００６６】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたヘテロアリールである、-C(O)O-Rラジカル、例えば、ピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニルなどを意味する。
【００６７】
「ヘテロアラルキル」は、Rは先に定義されたヘテロアリールである、-(アルキレン)-Rラジカル、例えば、ピリジニルメチル、1-又は2-フラニルエチル、イミダゾリルメチルなどを意味する。
【００６８】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、Rは先に定義されたヘテロアラルキルである、-O-Rラジカル、例えば、ピリジニルメチルオキシ、フラニルエチルオキシなどを意味する。
【００６９】
「ヘテロアラルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたヘテロアラルキルである、-C(O)O-Rラジカル、例えば、ピリジニルメチルオキシカルボニル、ピリミジニルメチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００７０】
「ヘテロシクロアルキル」は、1個又は複数、好ましくは1、2又は3個の環炭素原子は、-N=、-N-、-O-、-S-、-SO-、又は-S(O)2-から選択された、ヘテロ原子で置換されており、並びに更に1又は2個の環炭素原子は、ケト(-CO-)基により、場合により交換されている、4、5又は6個の炭素環原子の、飽和又は部分的に不飽和の、単環又は二環のラジカルを意味する。ヘテロシクロアルキル環は、本明細書に定義されたように、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環へ場合により縮合されている。代表例は、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソ-テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、3,4-ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７１】
ヘテロシクロアルキル基が少なくとも1個の窒素環原子を含む場合には、これは本明細書において、「ヘテロシクロアミノ」と称され、先に定義されたような、ヘテロシクロアルキル基のサブセットである。
【００７２】
「ヘテロ環式アルキレン」は、本出願において定義されたような、二価のヘテロ環式基であり、例えばここでR3及びR4は、R3及びR4の両方が結合した炭素原子と一緒になってヘテロ環式アルキレンを形成する場合、これは以下を含むが、これらに限定されるものではない：
【００７３】
【化４】
2008533205.tif 000005
【００７４】
(式中、Rは、「発明の概要」に定義された置換基である。)。
【００７５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、Rは先に定義されたヘテロシクロアルキルである、-(アルキレン)-Rラジカル、例えば、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチルピペリジニルメチルなどを意味する。
【００７６】
「ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義された-C(O)ORラジカル、例えば、ピリジニルオキシカルボニル、ピリミジニルオキシカルボニルなどを意味する。
【００７７】
「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル」は、Rは先に定義されたヘテロシクロアルキルアルキルである、-C(O)ORラジカル、例えば、ピリジニルメチルオキシカルボニル、ピリミジニルメチルオキシカルボニルなどを意味する。
【００７８】
「ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル」は、Rは先に定義されたヘテロシクロアルキルである、-CONHRラジカル、例えば、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、テトラヒドロピラニルアミノカルボニルなどを意味する。
【００７９】
「ヒドロキシ」は、-OHラジカルを意味する。別に指定しない限り、ヒドロキシラジカルを含む本発明の化合物は、それらの保護された誘導体を含む。ヒドロキシ部分に関する好適な保護基は、ベンジルなどを含む。
【００８０】
「ヒドロキシアルキル」は、1又は2個のヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の線状一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6個の分枝した一価の炭化水素ラジカルを意味し、但し2個のヒドロキシ基が存在するならば、これらは両方とも同じ炭素原子上に存在しないことを条件とする。代表例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル、2-ヒドロキシブチル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシブチル、3,4-ジヒドロキシブチル及び2-(ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシプロピル、好ましくは2-ヒドロキシエチル、2,3-ジヒドロキシプロピル、及び1-(ヒドロキシメチル)-2-ヒドロキシエチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
「異性体」は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、又はそれらの原子の空間配置が異なる、式(I)の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない「立体異性体」は、「ジアステレオマー」と称され、並びに重ならない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」又は時には「光学異性体」と称される。4個の同一でない置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と称される。反対のキラリティの2種のエナンチオマー型を有する、1個のキラル中心を伴う化合物は、「ラセミ混合物」と称される。1個よりも多いキラル中心を有する化合物は、2n-1種のエナンチオマー対を有し、ここでnは、キラル中心の数である。1個よりも多いキラル中心を有する化合物は、個別のジアステレオマー又はジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在することができ、「ジアステレオマー混合物」と称される。1個のキラル中心が存在する場合、立体異性体は、キラル中心の絶対立体配置により特徴付けられてもよい。絶対立体配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を意味する。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対立体配置により特徴付けられ、並びにカーン・インゴルド・プレローグのR-及びS-順位則により説明される。立体化学命名法の規約上、立体化学の決定法及び立体異性体の分離法は、当業者に周知である(例えば、「Advanced Organic Chemistry」、第4版、3月, Jerry, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1992参照)。式(I)の化合物を説明するために本出願において使用される名称及び図は、全ての可能性のある立体異性体を包含するものであることは理解される。
【００８２】
「任意の」又は「場合により」又は「してもよい」は、引き続き説明される事象又は状況が、生じても、生じなくてもよいこと、並びにその説明は、その事象又は状況が生じる場合の事例及びそれが生じない場合の事例を含むことを意味する。例えば、語句「Raの芳香環は、アルキルから独立して選択された1又は2個の置換基により場合により置換される」とは、本発明の範囲に収まるために、その芳香環は、アルキルで置換されてもよく、又はされなくてもよいことを意味する。
【００８３】
本発明は、式(I)の化合物のN-オキシド誘導体も含む。N-オキシド誘導体は、窒素原子が、酸化された状態であり(すなわち、N→O)、例えば、ピリジンN-オキシド、及び所望の薬理学的活性を有するの式(I)の化合物を意味する。
【００８４】
疾患の「病理」とは、疾患の本質的性質、原因及び発症に加え、疾患過程から生じる構造的及び機能的変化を意味する。
【００８５】
「薬学的に許容される」とは、調製において有用である、一般に安全で、無毒で及び生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物を意味し、これはヒトの医薬用途に加え、獣医学用途に許容できるものを含む。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」は、先に定義されたように、医薬として許容でき、及び望ましい薬理学的活性を有する、式(I)の化合物の塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの、無機酸；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、o-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]オクテ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプタン酸、4,4'-メチレンビス(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの、有機酸により形成された、酸付加塩を含む。
【００８７】
薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが、無機塩基又は有機塩基と反応することが可能である場合に形成され得る塩基付加塩も含む。許容できる無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムを含む。許容できる有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどを含む。
【００８８】
本発明は、式(I)の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグは、in vivoにおいて代謝手段により(例えば、加水分解により)、式(I)の化合物へ変換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、in vivoにおいて加水分解により親分子へ変換可能である。あるいは、カルボキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、in vivoにおいて加水分解により親分子へ変換可能である。好適なヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-βb-ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石酸エステル、メチルスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステルである。好適なカルボキシ基を含む式(I)の化合物のエステルは、例えば、Leinweber, F.J.の論文、Drug Metab. Res., 1987, 18, p. 379に説明されたものである。特に有用なヒドロキシ基を含む式(I)の化合物のエステルの種類は、Bundgaard らの論文, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507に説明されたものから選択された酸部分から形成されてもよく、並びに置換された(アミノメチル)-安息香酸エステル、例えば、2個のアルキル基が一緒に結合されるか及び／又は酸素原子もしくは場合により置換された窒素原子、例えばアルキル化された窒素原子により隔てられているジアルキルアミノ-メチル安息香酸エステル、より詳細に述べると(モルホリノ-メチル)安息香酸エステル、例えば3-又は4-(モルホリノメチル)-安息香酸エステル、及び(4-アルキルピペラジン-1-イル)安息香酸エステル、例えば3-又は4-(4-アルキルピペラジン-1-イル)安息香酸エステルを含む。
【００８９】
「保護された誘導体」は、1個又は複数の反応部位が、保護基によりブロックされている、式(I)の化合物の誘導体を意味する。式(I)の化合物の保護された誘導体は、式(I)の化合物の調製において有用であるか、又はそれら自身、活性のあるカテプシンSインヒビターであってよい。好適な保護基の包括的リストは、T. W. Greeneの著書、「Protective Groups in Organic Synthesis」第3版, John Wiley & Sons, Inc. 1999に認めることができる。
【００９０】
「治療上有効量」は、疾患の治療のために動物へ投与される場合に、疾患のそのような治療を実行するのに十分である量を意味する。
【００９１】
「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1)疾患の素因はあるが、疾患の病理もしくは症候をまだ経験しないか又は示さない動物において、疾患の発生を予防すること、
(2)疾患の病理もしくは症候を経験しているか又は示している動物において、疾患を阻害すること(すなわち、更なる病理及び／又は症候の進展を停止すること)、又は
(3)疾患の病理もしくは症候を経験しているか又は示している動物において、疾患を改善すること(すなわち、病理及び／又は症候を逆行すること)。
【００９２】
併用療法、すなわち生物由来物質を伴う使用に関して「治療」又は「治療する」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
(1)免疫応答の素因はあるが、免疫応答の病理もしくは症候をまだ経験しないか又は示さない動物において、免疫応答の発生を予防すること、
(2)免疫応答の病理もしくは症候を経験しているか又は示している動物において、免疫応答を阻害すること(すなわち、更なる病理及び／又は症候の進展を停止すること)、又は
(3)免疫応答の病理もしくは症候を経験しているか又は示している動物において、免疫応答を改善すること(すなわち、免疫応答の程度もしくは重症度、又は範囲もしくは期間、明白な徴候を低下するか、又は病理及び／又は症候を逆行する、例えば、低下されたMHCクラスII分子により抗原性ペプチドの結合及び提示、低下されたT細胞及びB細胞の活性化、低下された体液性及び細胞性応答、並びに特定の免疫応答に適したものとして、低下した炎症、鬱血、疼痛、壊死、低下した生物学的物質の効能の喪失など)。
【００９３】
式(I)の化合物のR5の定義における「R5中の芳香環又は脂環式環が、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立して選択された1、2又は3個のRaにより置換されるか；又は、場合により、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルから選択された1個のRcにより場合により置換された」という表現は、直接又は間接のいずれかで結合されたR5の範囲内の全ての芳香環及び脂環式環(例えば、R5は、シクロアルキルアルキル、-アルキレン-X-R9(式中、Xは「発明の概要」において定義されたものである)であり、及びR9は、アリール(ary)、アラルキルなどである。)は、Ra、又はRb及びRc、又はRc単独により場合により置換されることを意味する。
【００９４】
好ましい実施態様
I. 「発明の概要」において示された最も広範な範囲内のある式(I)の化合物が好ましい。例えば：
(A)化合物の好ましい基は、以下である：
R1は、水素又はメチル、好ましくは水素である；
R2は、シクロプロピル、1-フェニルエチル、又は1H-ピラゾール-5-イルであり；好ましくは、シクロプロピルである。
(1)前記好ましい基(A)及びそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R3は水素であり、及びR4は、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、より好ましくはR4はエチル又はプロピルであるものである。
(2)前記好ましい基(A)及びそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R3はアルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、及びR4は、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルである、より好ましくはR4はメチルであるものである。好ましくは、R3及びR4はメチルである。
(3)前記好ましい基(A)及びそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレン、より好ましくはシクロプロピレンを形成するものである。
(4)前記好ましい基(A)及びそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、窒素原子で、エチル、2,2,2-トリフルオロエチルもしくはシクロプロピルにより置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン-4-イルであるものである。
【００９５】
(i)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3,4,4,4-ヘプタフルオロブチルであり、並びにR7及びR8は水素であるものである。
【００９６】
(ii)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、及びR8は水素であるものである。
【００９７】
(iii)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルであり、及びR8は水素であるものである。
【００９８】
(iv)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、及びR8は、1、2もしくは3個のReにより場合により置換されたアリールであるものである。好ましくはR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6及びR7はトリフルオロメチルであり、並びにR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4、又は3,5-ジフルオロフェニルである。
【００９９】
(iv)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、及びR8は、1、2又は3個のReにより場合により置換されたアリールであるものである。好ましくはR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6及びR7は、トリフルオロメチルであり、並びにR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4又は3,5-ジフルオロフェニルである。
【０１００】
(v)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は水素であり、及びR8は、1、2又は3個のReにより場合により置換されたアリールであるものである。好ましくは、R8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4、又は3,5-ジフルオロフェニルである。より好ましくは、R6はトリフルオロメチルであり、及びR8は、フェニル、4-フルオロフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4又は3,5-ジフルオロフェニル、好ましくは2,4-ジフルオロフェニルである。
【０１０１】
(vi)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはトリフルロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、ハロアルキル、好ましくはトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり、及びR8は、1、2又は3個のReにより場合により置換されたヘテロアリールであるものである。好ましくは、R8は、1又は2個のメチルにより場合により置換された、インドール-5-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０２】
(vii)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはトリフルロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、及びR8は、1、2又は3個のReにより場合により置換されたヘテロアリールであるものである。好ましくは、R8は、1又は2個のメチルにより場合により置換された、インドール-5-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０３】
(viii)前記好ましい基(A)及びA(1-4)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物のより好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくはトリフルロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は水素であり、及びR8は、1、2又は3個のReにより場合により置換されたヘテロアリールであるものである。好ましくは、R8は、1又は2個のメチルにより場合により置換された、インドール-5-イル、ベンゾオキサゾール-5-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、フラン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、イミダゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリダジン-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-2-イル、[1.2.3]チアジアゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル、ピラゾール-4-イル、チアゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピロール-2-イル、ピロール-3-イル、チアゾール-4-イル、チアゾール-5-イルである。
【０１０４】
(a)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、化合物の更により好ましい基は、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であるものであり、ここで：
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシルアルキル、又はヘテロシクロアルキルアミノカルボニルであり；及び
R12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
ここで、芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された、1、2もしくは3個のRaにより場合により置換されるか；又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、もしくはアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである)から選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、もしくはアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換される。
【０１０５】
好ましくは、R11は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ヒドロキシエチル、2-又は3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシ又はエトキシエチル、2-又は3-メトキシ又はエトキシプロピル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、アセチルアミノエチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、メトキシカルボニルエチル、アセチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、又はテトラヒドロキノリニルメチルであり、並びにR12は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピリジニルメチル又はエチル、ピリミジニルメチル又はエチル、インドリルメチル又はエチル、キノリニルメチル又はエチル、ジヒドロインドリルメチル又はエチル、ピペリジニルメチル又はエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル、もしくはモルホリニルメチル又はエチルであり、ここでR11及びR12の中の芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、又はフルオロから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより場合により置換されるか；又は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、又はフルオロから独立して選択される1もしくは2個のRbにより、及びヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-又は3-ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロプロピル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、もしくはメチルアミノカルボニルから独立して選択される1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここで、Rcの中の芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又はフルオロから独立して選択される1、2又は3個のRdにより場合により置換される。
【０１０６】
(b)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11は、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルであり、及び
R12は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり；
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシもしくはアルコキシカルボニルから独立して選択される、1、2もしくは3個のRa；又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1もしくは2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである。)から選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、もしくはアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換される。
【０１０７】
好ましくは、R11は、2-ヒドロキシエチル、2-又は3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシ又はエトキシエチル、2-又は3-メトキシ又はエトキシプロピル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、アセチルアミノエチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル、メトキシカルボニルエチル、アセチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェニルエチル、ピリジニルエチル、ピリジニルメチル、ピリミジニルメチル、フラニルメチル、ピロリルメチル、インドリルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチル、テトラヒドロキノリニルメチル、又は-(CH2)2-NRR’(ここでRは、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、又はメトキシエチルであり、及びR'は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルである。)であり、並びにR12は、水素、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、ピリジニルメチル又はエチル、ピリミジニルメチル又はエチル、インドリルメチル又はエチル、キノリニルメチル又はエチル、ジヒドロインドリルメチル又はエチル、ピペリジニルメチル又はエチル、ピペラジニルメチル又はエチル、ピロリジニルメチル又はエチル、もしくはモルホリニルメチル又はエチルであり、ここで芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ヒドロキシ、又はフルオロから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより場合により置換されるか；又は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、又はフルオロから独立して選択された1もしくは2個のRbにより、及びヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-もしくは3-ヒドロキシプロピル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジニル、ベンジル、シクロプロピル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、又はメチルアミノカルボニルから選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここで、Rcの中の芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ又はフルオロから独立して選択される1、2又は3個のRdにより場合により置換される。
【０１０８】
(c)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11及びR12 は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより置換されるか；又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1もしくは2個のRbにより、及びシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルアルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここでR13は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである。）から選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、-CONH2、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、もしくはアルキルスルホニルアミノから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換されている。
【０１０９】
好ましくは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フルオロ、又はメトキシカルボニルから独立して選択された1もしくは2個のRbにより、及びヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、2-もしくは3-ヒドロキシプロピル、2-ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン-4-イルオキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、又はジメチルアミノカルボニルから選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、エトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフルオロから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換されている、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、モルホリニル、ピペリジン-1-イル又はピペラジン-1-イル、好ましくはピペラジン-1-イルを形成する。より好ましくは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、4-位でRc基により置換されたピペラジン-1-イル又はピペリジン-1-イルを形成する。
【０１１０】
(d)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立して選択された1、2もしくは3個のRaにより場合により置換されるか；又は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1もしくは2個のRbにより、及びヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アシル、アシルアルキル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、又は-SO2R13(ここでR13は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルである。)から選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換されている、架橋したアザ二環式環を形成する。
【０１１１】
(e)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立して選択された1、2又は3個のRaにより場合により置換された、ヘテロシクロアミノを形成する。好ましくは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、エトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフルオロから独立して選択された1、2又は3個のRaにより場合により置換された、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、モルホリニル、ピペリジン-1-イル又はピペラジン-1-イルを形成する。
【０１１２】
(f)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)並びにそこに含まれるより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで：
R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びアリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、又はアルコキシカルボニルから選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、又はハロから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換されている、ヘテロシクロアミノを形成する。好ましくは、R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、フルオロ、又はメトキシカルボニルから独立して選択された1又は2個のRbにより、及びフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ベンゾイル、アセチル、又はトリフルオロアセチルから選択された1個のRcにより、場合により置換され；並びに、更にここでRcの中の芳香環又は脂環式環は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ヒドロキシル、エトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフルオロから独立して選択された1、2又は3個のRdにより場合により置換されている、2,3-ジヒドロインドール-1-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2-イル、モルホリニル、ピペリジン-1-イル又はピペラジン-1-イルを形成する。
【０１１３】
(g)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)、並びにそこに含まれたより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここで、R11は、2-イミダゾール-4-イルエチル、イミダゾール-4-イルメチル、1-メチルイミダゾール-4-イルメチル、2-(1-メチルイミダゾール-4-イル)エチル、4-CF3ピリジン-3-イル、4-CNピリジン-3-イル、3-CF3ピリジン-2-イル、3-CNピリジン-2-イル、3-CF3ピリジン-4-イル、3-CNピリジン-4-イル、2-CF3ピリジン-3-イル、2-CNピリジン-3-イル、2-N-メチルアミノエチル、2-N,N-ジメチルアミノエチル、2-N-エチル-N-メチルアミノエチル、2-N-イソプロピル-N-メチルアミノエチル、2-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-シクロブチル-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(オキセタン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(アゼチジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)メチルアミノ]エチル、2-(N-シクロペンチル-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(3-CH3Oシクロペンチル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CHF2Oシクロペンチル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CF3Oシクロペンチル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-フェノキシシクロペンチル)-N-メチルアミノ)エチル、2-｛N-[3-(4-Fフェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[3-(4-Clフェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[3-(4-Brフェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[3-(4-COOH-フェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-(N-[3-(4-CN-フェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-(N-[3-(4-CONH2-フェノキシ)シクロペンチル]-N-メチルアミノ｝エチル、2-(N-シクロヘキシル-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CF3COピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3SO2ピペリジン-4-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロピラン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロチオピラン3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-lλ6-ヘキサヒドロチオピラン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピペリジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3COピペリジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CF3COピペリジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3SO2ピペリジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-(N-CH3SO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-CF3SO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-C2H5SO2-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(CH3)2CHSO2-N-メチルアミノ]エチル、2-(N-シクロプロピルSO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-シクロブチルSO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-シクロペンチルSO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-シクロヘキシルSO2-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-フェニルSO2-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(2-CH3フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CH3フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CH3フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-FフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-FフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-FフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-OHフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-OHフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-OHフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CH3OフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CH3OフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CH3OフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CO2HフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CO2HフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CO2HフェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CONH2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CONH2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CONH2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CON(CH3)2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CON(CH3)2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CON(CH3)2フェニルSO2)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(メチルフェニルアミノカルボニル)-N-メチルアミノ]エチル、2-｛N-[(3-CONH2フェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(4-CONH2フェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-CONH2フェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(3-Fフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(4-Fフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-Fフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-CH3Oフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(3-CNフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(4-CNフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-CNフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(3-OHフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(4-OHフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-OHフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(3-CH3Oフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-(N-[(4-CH3Oフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(ピリジン-2-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(ピリジン-3-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-(ピリジン-4-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(ピリミジン-2-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(ピリミジン-4-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(ピリミジン-5-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[([1.3.5]-トリアジン-2-イル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(3-CO2Hフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(4-CO2Hフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-｛N-[(2-CO2Hフェニル)メチルNCO]-N-メチルアミノ｝エチル、2-(N-CH3OCO-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-C2H5OCO-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(CH3)2CHOCO-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(CH3)3COCO-N-メチルアミノ]エチル、2-(N-シクロプロピルOCO-N-メチルアミノ)エチル、2-(N-シクロブチルOCO-N-メチルアミノ)エチル、2-[N-(オキセタン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(CF3COアゼチジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3SO2アゼチジン-3-イル)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イルOCO)メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロフラン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロチオフェン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-1λ6-テトラヒドロチオフェン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピロリジン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3COピロリジン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CF3COピロリジン-3-イルOCO)-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3SO2ピロリジン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(シクロヘキシルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロピラン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(テトラヒドロチオピラン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-3-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピペリジン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3COピペリジン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CF3COピペリジン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(1-CH3SO2ピペリジン-4-イルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ベンジルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CH3フェニルメチル-OCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CH3フェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CH3フェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-FフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-FフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-Fフェニル-メチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-OHフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-OHフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-OHフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CH3OフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CH3OフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CH3OフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CNフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CNフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CNフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CO2HフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CO2HフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CO2HフェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CONH2フェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CONH2フェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CONH2フェニルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリジン-2-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリジン-3-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリジン-4-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリミジン-2-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリミジン-4-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリミジン-5-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピラジン-2-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリダジン-3-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(ピリダジン-4-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-([1.3.5]トリアジン-2-イルメチルOCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CH3フェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-CH3フェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-CH3フェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-FフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-FフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-FフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-OHフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(3-OHフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(4-OHフェニルメチルNHCO)-N-メチルアミノ]エチル、2-[N-(2-CH3OフェニルメチルNHCO)-N-メ
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5-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)アミノ]エチル、2-[N-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルCO)-アミノ]エチル、2-[N-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルCO)-アミノ]エチル、2-[N-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルCO)-アミノ]エチル、2-[N-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルCO)-アミノ]エチル、2-[N-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルCO)-アミノ]エチル、2-[N-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イルCO)-アミノ]エチル、又は2-[N-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イルCO)アミノ]エチルであり、並びにR10は、メチル又はエチルである。
【０１１４】
(h)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)、並びにそこに含まれたより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペリジン-1-イル、4-エチルピペリジン-1-イル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-イル、4-(2-イソプロピル)ピペリジン-1-イル、4-(2-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロプロピル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロブチル)ピペリジン-1-イル、4-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロペンチル)-ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3Oシクロペンチル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CHF2Oシクロペンチル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CF3Oシクロペンチル)ピペリジン-1-イル、4-(3-フェノキシシクロペンチル)ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-Fフェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-Clフェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-Brフェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-CO2Hフェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-CNフェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-[3-(4-CONH2フェノキシ)シクロペンチル]ピペリジン-1-イル、4-(シクロヘキシル)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(tert-ブチルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロプロピルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロブチル-スルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロペンチルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロヘキシルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(ベンゼンスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-Fフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-Fフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-Fフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-OHフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-OHフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-OHフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3Oフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3Oフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3Oフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CO2Hフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CO2Hフェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペリジン-1-イル、4-(メチルフェニルNCO)ピペリジン-1-イル、4-[(3-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-���ル、4-[(4-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-Fフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-Fフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-Fフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CNフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CNフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CNフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-OHフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-OHフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-OHフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-2-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-3-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-4-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-2-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-4-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-5-イル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-Fフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-Fフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-Fフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CNフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CNフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CNフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-OHフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-OHフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-OHフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-2-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-3-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリジン-4-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-2-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-4-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリミジン-5-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(3-CO2Hフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(4-CO2Hフェニルメチル)NHNCO]ピペリジン-1-イル、4-[(2-CO2Hフェニルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピラジン-2-イルメチル)-NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリダジン3-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[(ピリダジン-4-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[([1.3.5]トリアジン-2-イルメチル)NHCO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-CONH2フェニル-メチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-CONH2フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-CONH2フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-Fフェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-Fフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-Fフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-CNフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-CNフェニル-メチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-CNフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-3-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]-ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-5-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(3-CO2Hフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(4-CO2Hフェニルメチル)N(CH3)NCO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(2-CO2Hフェニルメチル)-N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピラジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリダジン-3-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-[N-(ピリダジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]-ピペリジン-1-イル、4-[N-([1.3.5]トリアジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イル)ピペリジン-1-イル、4-([1.3.5]トリアジン-2-イル)ピペリジン-1-イル、4-(フェニル)ピペリジン-1-イル、4-(ピラジン-2-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリダジン-3-イル)ピペリジン-1-イル、4-(ピリダジン-4-イル)ピペリジン-1-イル、4-(4-Fフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-Fフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-Fフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,4-ジFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,3-ジFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,5-ジFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,6-ジFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,4,6-トリFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,3,6-トリFフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2,3,4-トリFフェニル)-ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3Oフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3Oフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3Oフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CNフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CNフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CNフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CO2Hフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(2-CO2Hフェニル)ピペリジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニル)ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニル)-ピペリジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニル)ピペリジン-1-イル、4-(メチルカルボニル)ピペリジン-1-イル、4-(トリフルオロメチルカルボニル)ピペリジン-1-イル、4-(エチルカルボニル)ピペリジン-1-イル、4-(イソプロピルカルボニル)-ピペリジン-1-イル、4-(tert-ブチルカルボニル)ピペリジン-1-イル、4-(シクロプロピルCO)ピペリジン-1-イル、4-(シクロブチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(シクロペンチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(アゼチジン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3Oピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CF3Oピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CHF
2Oピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2Hピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CNピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2ピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピロリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4(オキサゾリジン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロフラン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオフェン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-テトラヒドロチオフェン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(シクロヘキシルCO)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオピラン4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(モルホリン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(チオモルホリン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピペラジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-FフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-FフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-FフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-OHフェニルCO)-ピペリジン-1-イル、4-(3-OHフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-OHフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルCO)-ピペリジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2HフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルCO)-ピペリジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CNフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CNフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CNフェニルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-3-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ベンジルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-FフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-FフェニルメチルCO)-ピペリジン-1-イル、4-(4-FフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-OHフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-OHフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-OHフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2HフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CNフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CNフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CNフェニルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン3-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル��チルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリアジン-2-イルメチルCO)ピペリジン-1-イル、4-(フェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-FフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-FフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-FフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-OHフェニルNHCO)-ピペリジン-1-イル、4-(3-OHフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-OHフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニル-NHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルNHCO)-ピペリジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(2-CNフェニルNHCCOピペリジン-1-イル、4-(3-CNフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(4-CNフェニルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-3-イルNHCO)-ピペリジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-([1.3.5]トリアジン-2-イルNHCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)-ピペリジン-1-イル、4-(7-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(8-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,7]ナフチリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-5-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-5-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリダジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリ���ン-1-イル、4-(5-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4N-(7-CH30-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CH3O-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5-CH3O-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(7-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(5-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルCO)ピペリジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イルCO)ピペリジン-1-イル、又は4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イルCO)ピペリジン-1-イルを形成する。
【０１１５】
(i)前記好ましい基(A)、A(1-4)、A(1-viii)及びA(i-4)(i-viii)、並びにそこに含まれたより好ましい基において、R5は、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(2-イソプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(2-トリフルオロメチル-2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロプロピル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロブチル)ピペラジン-1-イル、4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(アゼチジン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チエタン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロペンチル)-ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3Oシクロペンチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CHF2Oシクロペンチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CF3Oシクロペンチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-フェノキシシクロペンチル)ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-Fフェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-Clフェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-Brフェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-CO2Hフェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-CNフェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-[3-(4-CONH2フェノキシ)シクロペンチル]ピペラジン-1-イル、4-(シクロヘキシル)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオピラン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピペリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピルスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロブチル-スルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロペンチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロヘキシル-スルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(ベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-Fフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-Fフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-Fフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-OHフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-OHフェニルスルホニル)-ピペラジン-1-イル、4-(4-OHフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3Oフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3Oフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3Oフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CO2H-フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CO2Hフェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CON(CH3)2フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(メチルフェニルNCO)ピペラジン-1-イル、4-[(3-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CONH2フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-Fフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-Fフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-Fフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-OCH3フェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CNフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CNフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CNフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-OHフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-OHフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-OHフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-2-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-3-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-4-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-2-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-4-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-5-イル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CO2Hフェニル)メチルNCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CONH2フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-Fフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-Fフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-Fフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-OCH3フェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CNフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CNフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-CNフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-OHフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-OHフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(2-OHフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-2-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-3-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリジン-4-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-2-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-4-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリミジン-5-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(3-CO2Hフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(4-CO2Hフェニルメチル)NHNCO]-ピペラジン-1-イル、4-[(2-CO2Hフェニルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピラジン-2-イルメチル)-NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリダジン-3-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[(ピリダジン-4-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[([1.3.5]トリアジン-2-イルメチル)NHCO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-CH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-CONH2フェニル-メチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-CONH2フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-CONH2フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-Fフェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-Fフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-Fフェニルメチル)-N(CH3)CO]ピペ��ジン-1-イル、4-[N-(3-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-OCH3フェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-CNフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-CNフェニル-メチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-CNフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]-ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-OHフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-3-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]-ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリミジン-5-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(3-CO2Hフェニルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(4-CO2Hフェニルメチル)N(CH3)NCO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(2-CO2Hフェニルメチル)-N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピラジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリダジン-3-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-[N-(ピリダジン-4-イルメチル)N(CH3)CO]-ピペラジン-1-イル、4-[N-([1.3.5]トリアジン-2-イルメチル)N(CH3)CO]ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル、4-([1.3.5]トリアジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(フェニル)ピペラジン-1-イル、4-(ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリダジン-3-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリダジン-4-イル)ピペラジン-1-イル、4-(4-Fフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-Fフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-Fフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,4-ジFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,3-ジFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,5-ジFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,6-ジFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,4,6-トリFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,3,6-トリFフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2,3,4-トリFフェニル)-ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3Oフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3Oフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3Oフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CNフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CNフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CNフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CO2Hフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-CO2Hフェニル)ピペラジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニル)ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニル)-ピペラジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニル)ピペラジン-1-イル、4-(メチルカルボニル)ピペラジン-1-イル、4-(トリフルオロメチルカルボニル)ピペラジン-1-イル、4-(エチルカルボニル)ピペラジン-1-イル、4-(イソプロピルカルボニル)-ピペラジン-1-イル、4-(tert-ブチルカルボニル)ピペラジン-1-イル、4-(シクロプロピルCO)ピペラジン-1-イル、4-(シクロブチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(シクロペンチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(アゼチジン-3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3Oピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CF3Oピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-C
HF2Oピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2Hピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CNピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2ピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピロリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4(オキサゾリジン-3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロフラン-3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオフェン-3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-テトラヒドロチオフェン-3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(シクロヘキシルCO)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロピラン-4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピペラジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(テトラヒドロチオピラン4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピペリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(モルホリン-4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(チオモルホリン-4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピペラジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-FフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-FフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-FフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-OHフェニルCO)-ピペラジン-1-イル、4-(3-OHフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-OHフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルCO)-ピペラジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2HフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルCO)-ピペラジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CNフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CNフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CNフェニルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン3-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ベンジルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-FフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-FフェニルメチルCO)-ピペラジン-1-イル、4-(4-FフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-OHフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-OHフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-OHフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2HフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CNフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CNフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CNフェニルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-3-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル���チルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリアジン-2-イルメチルCO)ピペラジン-1-イル、4-(フェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-FフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-FフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-FフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-OHフェニル-NHCO)-ピペラジン-1-イル、4-(3-OHフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-OHフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CH3OフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CH3OフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CH3OフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CO2HフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CO2Hフェニル-NHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CO2HフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CONH2フェニルNHCO)-ピペラジン-1-イル、4-(3-CONH2フェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CONH2フェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(2-CNフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(3-CNフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(4-CNフェニルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-4-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン3-イルNHCO)-ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-4-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-5-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-([1.3.5]トリアジン-2-イルNHCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-CONH2-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-F-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-CH3O-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-CN-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)-ピペラジン-1-イル、4-(7-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-OH-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(8-CO2H-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,8]ナフチリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,7]ナフチリジン-1-イルC0)ピペラジン-1-イル、4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-5-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-5-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリダジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-CONH2-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-F-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4N-(7-CH3O-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CH3O-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-CH3O-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル5 4-(7-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-CN-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-OH-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(7-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(5-CO2H-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン-5-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イルCO)ピペラジン-1-イル、4-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イルCO)ピペラジン-1-イル、又は4-(2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イルCO)ピペラジン-1-イルを形成する。
【０１１６】
好ましくは、それにR5が結合している炭素での立体化学は、(R)であり、それにR4及びR6が結合している炭素での立体化学は、(S)である。
【０１１７】
好ましくは、それにR5及びR6が結合している炭素での立体化学は、(R)であり、それにR4が結合している炭素での立体化学は、(S)である。
【０１１８】
(B)別の式(I)の化合物の好ましい基は、以下のものである：
R3は、アルキル、好ましくはメチル又はエチルであり、及びR4は、アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチルであり、より好ましくはR4は、メチルである。好ましくは、R3及びR4は、メチルである。
【０１１９】
(C)更に別の式(I)の化合物の好ましい基は、R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、シクロペンチレン、又はシクロヘキシレン、より好ましくはシクロプロピレンを形成するものである。
【０１２０】
(D)更に別の式(I)の化合物の好ましい基は、R3及びR4は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、窒素原子で、エチル、2,2,2-トリフルオロエチル又はシクロプロピルで置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン4-イル、又は1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラン4-イルである。
【０１２１】
(E)更に別の式(I)の化合物の好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、並びにR7及びR8は、水素であるものである。
【０１２２】
(F)更に別の式(I)の化合物の好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、ハロアルキル、好ましくは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、及びR8は、水素であるものである。
【０１２３】
(G)更に別の式(I)の化合物の好ましい基は、R6は、ハロアルキル、好ましくは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルであり、R7は、アルキル、好ましくは、メチル、エチル、又はプロピルであり、及びR8は、水素であるものである。
【０１２４】
好ましい基(B)-(C)について、化合物のより好ましい基は、そのR1、R2、R5、R6、R7及びR8は、先に基(A)について定義されたものである。
【０１２５】
好ましい基(D)-(G)について、化合物のより好ましい基は、そのR1、R2、R3、R4及びR5は、先に基(A)について定義されたものである。
【０１２６】
前述の好ましい実施態様に関する言及は、特に指定しない限りは、特定の及び好ましい基の全ての組合せを含むことに留意しなければならない。
【０１２７】
全般的合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示した反応スキームに記された方法により製造することができる。
【０１２８】
これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、Aldrich Chemical Co.(ミルウォーキー、WI)、Bachem(トーランス、CA)、又はSigma(セントルイス、MO)などの商業的供給業者から入手可能であるか、又は「Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis」、第1-17巻(John Wiley and Sons、1991)；「Rodd's Chemistry of Carbon Compounds」、第1-5巻及び補遺(Elsevier Science Publishers、1989)；「Organic Reactions」、第1-40巻(John Wiley and Sons、1991)、「March's Advanced Organic Chemistry」、(John Wiley and Sons、第4版)及び「Larock's Comprehensive Organic Transformations」(VCH Publishers Inc.、1989)などの参考文献に記された手順に従い当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。これらのスキームは、本発明の化合物が合成されるいくつかの方法の単なる例証であり、これらのスキームに様々な修正を行うことができ、当業者には本開示を参照し示されるであろう。
【０１２９】
反応の出発材料及び中間体は、望ましいならば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されるものではない常法を使用し、単離及び精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む、通常の手段を用い、特徴付けることができる。
【０１３０】
特に矛盾しない限りは、本明細書に説明された反応は、温度範囲約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃にわたり、最も好ましくはほぼ室温(又は周囲温度)、例えば約20℃で、大気圧で進行される。
【０１３１】
以後説明される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基又はカルボキシ基を保護することが必要であることがあり、ここでこれらは、最終生成物において、これらの反応でのそれらの望ましくない関与を避けることが望ましい。通常の保護基は、標準の実践に従い使用することができ、例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wutsの論文「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1999を参照のこと。
【０１３２】
式(I)の化合物（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、「発明の概要」に定義されており、並びにR7は、水素である。）は、下記の反応スキーム1に従い進行することにより調製することができる。
【０１３３】
【化５】
2008533205.tif 000006
【０１３４】
式1のケトン（ここで、R6及びR8は、「発明の概要」に定義されている。）の、式2のα-アミノエステル（ここで、Rは、カルボキシ保護基、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルであり、並びにR5は、「発明の概要」に定義されている。）との、還元的アミノ化反応条件下での反応は、式3の化合物を提供する。この反応は、TiCl4、硫酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸イソプロピルなどの、好適な脱水剤の存在下、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、並びに塩化メチレンなどの好適な有機溶媒中で実行され、イミンを生じる。このイミンは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤により、メタノール、エタノールなどの好適な有機溶媒中で還元される。
【０１３５】
2,2,2-トリフルオロメチルアセトフェノンなどの式1の化合物は、市販されている。その他のものは、当該技術分野において周知の方法により調製することができる。式2のα-アミノエステルは、当該技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、R5が、-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11及びR12は「発明の概要」に定義されたものである式2の化合物は、Ross、D.L.；Skinner、C.G.；Shive、W.の論文、J. Org. Chem., 1959、24、1372-1374；b)Byrnes、S.；Burckart G.J.；Mokotoff M.の論文、J. Med. Chem., 1978、21、45-49に説明された手順により調製することができる。
【０１３６】
化合物3のエステル基の加水分解は、式4の化合物を提供する。この加水分解の条件は、保護基の性質に応じて決まる。例えば、Rがアルキルである場合、加水分解は、水性塩基性加水分解反応条件下で進められ、式4の対応する酸を生成する。この反応は典型的には、メタノール、エタノールなどの水性アルコール中で、炭酸セシウム、水酸化リチウムなどで実行される。
【０１３７】
次に化合物4は、式5のα-ヒドロキシケトアミドと反応し、式6の化合物を生じる。この反応は典型的には、例えば、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、又は1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(DCC)などの、好適なカップリング剤の存在下で、場合により1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール(HOBT)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなど塩基の存在下で、実行される。この反応は典型的には、20〜30℃、好ましくは約25℃で実行され、完了までに2〜24時間を必要とする。好適な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化された有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどである。
【０１３８】
あるいは、前述のカップリング工程は、最初に4を、スクシンイミドエステルのような活性化された酸誘導体へ変換し、その後これを式5のα-ヒドロキシケトアミドと反応することにより、実行することができる。この反応は典型的には、完了するのに2〜3時間要する。この反応において使用される条件は、活性酸誘導体の性質に応じて決まる。例えば、これが4の酸クロリド誘導体である場合、この反応は、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなど)の存在下で実行される。好適な反応溶媒は、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、又はそれらの適当な混合物などの、極性有機溶媒である。式5の化合物は、当該技術分野において周知の方法により調製することができ、例えばこれらは、その全体が本明細書に参照として組入れられている、PCT出願国際公開公報第02/18369号に開示された手順により調製することができる。
【０１３９】
OXONE（登録商標）のような好適な酸化剤による、化合物6のヒドロキシル基の酸化は、式(I)の化合物を提供する。
【０１４０】
あるいは、式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、「発明の概要」に定義されており、並びにR7は、水素である。)は、下記の反応スキーム2に従い進行することにより調製することができる。
【０１４１】
【化６】
2008533205.tif 000007
【０１４２】
式8の化合物（ここで、R5は「発明の概要」に定義されており、及びPGは好適な酸素保護基である。）の式7のヘミアセタール（ここでR6は「発明の概要」に定義されている）との反応は、式9のイミン化合物を提供する。9の式R8Liの有機リチウム化合物（ここでR8は水素ではない。）による処理は、化合物10を提供する。酸素保護基の除去、引き続きの残存するアルコール11の酸化は、式4の化合物を提供し、これは次に、先にスキーム1に説明されたように式(I)の化合物へ変換される。好適な酸素保護基並びにそれらを付加し及びそれらを除去するための反応条件は、Greene、T. W.；及びWuts、P. G. M.の論文「Protecting Groups in Organic Synthesis」John Wiley & Sons、Inc. 1999に認めることができる。
【０１４３】
あるいは、式(I)の化合物(ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、「発明の概要」に定義されており、並びにR7は、水素である。)は、下記の反応スキーム3に従い進行することにより調製することができる。
【０１４４】
【化７】
2008533205.tif 000008
【０１４５】
式2のアミノ酸化合物（ここで、Rはアルキルであり、及びR5は「発明の概要」に定義されている。）の式7のヘミアセタール化合物との反応は、式12の2-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)酢酸塩化合物を提供する。この反応は、触媒量の酸、例えばp-トルエンスルホン酸の存在下、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒の中で、実行される。
【０１４６】
12の、Friedel-Crafts反応条件下での式R8Hの化合物（ここで、R8はアリール又はヘテロアリールである。）、又はトルエン中のトリアルキルアルミニウム（3を生成するためには、R8はアルキルである。）による処理は、式3の化合物を提供し、これは次に先に説明されたように式(I)の化合物へ変換される。
【０１４７】
あるいは、式(I)の化合物（ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR8は、「発明の概要」に定義され、及びR7は水素である。）は、下記の反応スキーム4に従い進行することにより調製することができる。
【０１４８】
【化８】
2008533205.tif 000009
【０１４９】
式13の化合物（ここで、R8は「発明の概要」に定義されている。）の式14の化合物（ここで、R'は水素又はカルボキシ保護基であり、及びRzは、R5又はR5基への前駆体基(例えば、-アルキレン-S-トリチルなど)である。）との反応は、式15の化合物を提供する。この反応は、非限定的に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、又はそれらの混合物を含む、好適な有機溶媒中で、並びに場合により有機塩基又は無機塩基の存在下で、実行される。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、コリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどである。好ましくは、無機塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。この反応は場合により、分子篩などの乾燥剤の存在下で実行される。好ましくは、この反応は室温で実行される。
【０１５０】
式13の化合物は、当該技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、式13の化合物(ここで、R8はフェニル又は4-フルオロフェニルであり、及びR6はトリフルオロメチルである。)は、市販の2,2,2-トリフルオロアセトフェノン又は2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノンから、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど、好適な還元剤によるケト基のアルコール性基への還元により、容易に調製することができる。使用される溶媒は、還元剤の種類によって決まる。例えば、水素化ホウ素ナトリウムが使用される場合、この反応は、アルコール性有機溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で実行される。水素化リチウムアルミニウムが使用される場合、この反応は、テトラヒドロフランなどのエーテル性溶媒中で実行される。2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタノール又は2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノールの無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic)又はトリフルオロメタンスルホン酸クロリドとの反応は、所望の化合物を提供する。式13の化合物(ここで、R7及びR8は水素であり、及びR6は2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルである。)は、市販の2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパン-1-オールから先に説明されたように調製することができる。場合により濃厚化された式15の化合物は、カテコールボラン又はBH3-DMS錯体のような好適な還元剤による、BBNの存在下での、(S)又は(R)-メチルCBSオキサザボロリジン触媒もしくは(S)又は(R)-α,α-ジフェニル-2-ピロリジン-メタノールなどの好適な触媒の存在下での、対応するハロゲン化されたアセトフェノンの還元により得ることができ、これはキラルアルコールを提供し、これは次に先に説明されたように化合物13へ変換される。式14の化合物は、市販されているか、又はこれらは当該技術分野において周知の方法により調製することができる。
【０１５１】
カルボキシ保護基の式15の化合物(ここで、R'は保護基である。)からの除去は、式16の化合物を提供する。カルボキシ保護基を除去するために使用される条件は、カルボキシ保護基の性質によって決まる。例えば、R'がアルキルである場合、これは、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中の、水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウムなどの水性塩基を利用し、塩基性加水分解反応条件下で除去される。加えて、化合物14のRz基が、R5への前駆体基であるならば、これは、エステル加水分解工程の前又は後に、R5へ変換することができる。
【０１５２】
その後化合物15(ここで、R'は水素である)又は16は、活性化された酸誘導体17(Xは脱離基である)に変換され、及びこれは式5のアミノアセトニトリル化合物との反応時に、式(I)の化合物(RzがR5である場合)又は化合物(1)への前駆体(RzがR5への前駆体基である場合)を提供する。この活性化された酸誘導体は調製され、その後段階的に化合物5と反応することができるか、又は活性化された酸誘導体は、化合物5の存在下、現場で生成することができる。例えば、活性化された酸が酸ハロゲン化物である場合、これは最初に16を塩化チオニル、塩化オキサリルなどのハロゲン化剤と反応し、次に化合物5と反応することにより調製される。あるいは、活性化された酸誘導体は、例えばベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP（登録商標）)、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、(O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)、1,3-ジシクロヘキシル-カルボジイミド(DCC)などの好適なカップリング剤の存在下、場合により1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンなどの塩基の存在下での、化合物16及び5との反応により、現場で生成される。好適な反応溶媒は、ハロゲン化された有機溶媒(例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどの不活性有機溶媒である。あるいは、活性化された酸は、CR1R2(NH2)CONH2 (式中、R1及びR2は、「発明の概要」に定義されたものである。)と反応させ、引き続き、-CONH2基をシアノ基へ当該技術分野において周知の方法により変換することができる。RzがR5への前駆体基である場合、これは、R5基へ変換され、式(I)の化合物、例えば酸化反応条件下で、−アルキレン-S-NR11R12の-アルキレン-SO2-NR11R12への変換を提供する。
【０１５３】
あるいは、式(I)の化合物(ここで、R3は-アルキレン-SO2NR11R12であり、ここでR11及びR12は、「発明の概要」に定義されたものであり、並びにR1、R2、R3、R4、R6及びR8は、「発明の概要」に定義されたものである。)は、下記スキーム5に図示され説明されたように調製することができる。
【０１５４】
【化９】
2008533205.tif 000010
【０１５５】
先のスキーム4に説明されたように調製された式18の化合物(ここで、Rzは-CH2-S-トリチルである)の、メタノール中のヨウ素のような酸化剤による処理は、式19のジスルフィド化合物を提供する。水の存在下での19の塩素による酸化、それに続くトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジンなどの好適な有機塩基の存在下での式NHR11R12 のアミンによる処理は、式20の化合物を提供し、これは酸化時に式(I)の化合物を提供する。
【０１５６】
式NHR11R12のアミンは、市販されているか、又は当該技術分野において周知の方法により調製することができる。例えば、1-シクロプロピルピペラジンは、Gillaspy、M. A.；Lefker、B. A.；Hada、W. A.；Hoover、DJの論文、Tetrahedron Lett. 1995、36、7399-7402に従い、調製された。他の環状アミンは、市販の出発材料から調製することができる。例えば、ピペラジンアナログは、1-tert-ブトキシカルボニルピペラジン又は1-ベンジルオキシ-カルボニルピペラジンから、当該技術分野において周知の手順を利用し調製することができる。例えば、4-位のアシル化は、アシルクロリド(例えば、塩化ベンゾイル)による処理により形成することができるか、又はスルホニル化は、非限定的に、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下での、塩化スルホニル(例えば、塩化メタンスルホニル)による処理により実行することができる。尿素形成は、塩化メチレンなどの好適な溶媒中、イソシアン酸塩(例えば、イソシアン酸イソプロピル)による処理により実現された。アルキル化は、塩化メチレン又はジエチルエーテルなどの好適な溶媒中、必要ならばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンの存在下での、ハロゲン化物、トシレート、又はトリフラートなどの好適な脱離基を生じるアルキル求電子試薬(例えば、塩化メチレン中ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、2,2,2-トリフルオロエタノールの無水トリフルオロメタンスルホン酸(triflic)による処理により調製された、2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート)を用い、実現された。アルキル化は、メタノールなどの溶媒中、酸触媒及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、好適なアルデヒドを使用する、還元的アミノ化を介しても実現することができる。tert-ブチルオキシカルボニル保護基の除去は、トリフルオロ酢酸塩を生成するために、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を用いるか、又は溶媒除去後HCl塩を生成するために、ジオキサン中の4M塩酸(Aldrich)を用い、実現することができる。ベンジルオキシカルボニル基は、塩化メチレン中で、酢酸中の30％臭化水素酸(Aldrich)を用いるか、又はエタノールなどの好適な溶媒中の水素ガス大気下で10％Pd/Cを使用する水素化により、除去することができる。これらの例は、それによりアミン(HNR11R12)が生成されるいくつかの方法の単なる例証であり、様々な修正又は追加の手順を利用し、所望のアミンを合成することができ、この開示を参照し当業者には示されている。
【０１５７】
式(I)の化合物は、その他の式(I)の化合物へ変換することができる。例えば：
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基の脱-アルキル化/ベンジル化により；酸基を含むものは、エステル基の加水分解により；シアノを含むものは、対応する式(I)の化合物上の臭素原子の置換により、調製することができる。シアノ基を含む式(I)の化合物は、シアノ基の加水分解により、対応するカルボキシ含有化合物へ変換することができる。次に、カルボキシ基は、エステル基へ変換することができる。
【０１５８】
式(I)の化合物は、この化合物の遊離の塩基形を、薬学的に許容される無機酸又は有機酸と反応することにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、この化合物の遊離の酸形の薬学的に許容される無機塩基又は有機塩基との反応により調製することができる。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の調製に適している無機及び有機の酸及び塩基は、本出願の定義の項に記されている。あるいは、式(I)の化合物の塩型は、出発材料又は中間体の塩を用い、調製することができる。
【０１５９】
式(I)の化合物の遊離酸又は遊離塩基の形は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形から調製することができる。例えば、酸付加塩の形の式(I)の化合物は、好適な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)による処理により、対応する遊離の塩基に変換することができる。塩基付加塩の形の式(I)の化合物は、好適な酸(例えば、塩酸など)による処理により、対応する遊離酸へ変換することができる。
【０１６０】
式(I)の化合物のN-オキシドは、当業者に公知の方法により調製することができる。例えば、N-オキシドは、式(I)の化合物の非酸化型の、酸化剤(例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸など)による、好適な不活性有機溶媒(例えば、ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメタン)中での、約0℃での処理により調製することができる。あるいは、式(I)の化合物のN-オキシドは、適当な出発材料のN-オキシドから調製することができる。
【０１６１】
非酸化型の式(I)の化合物は、式(I)の化合物のN-オキシドから、還元剤(例えば、イオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)による好適な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)の中0〜80℃での処理により、調製することができる。
【０１６２】
式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる(例えば、更なる詳細については、Saulnierらの論文、(1994)、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、Vol.4、p.1985を参照のこと)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されない式(I)の化合物の、好適なカルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、para-ニトロフェニルカーボネートなど)との反応により調製することができる。
【０１６３】
保護基の作製及びそれらの除去に適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greeneの著書「Protecting Groups in Organic Synthesis」、第3版、John Wiley & Sons、Inc. 1999に認めることができる。
【０１６４】
本発明の化合物は、好都合なことに、本発明のプロセス時に、溶媒和物として(例えば、水和物)、調製又は形成することができる。本発明の化合物の水和物は、好都合なことにジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を使用する、水性/有機溶媒混合物からの再結晶により調製することができる。
【０１６５】
式(I)の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学活性分割剤と反応し、ジアステレオマー化合物の対を形成し、これらのジアステレオマーを分離し、及び光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個別の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、式(I)の化合物の共有結合的(covalent)ジアステレオマー誘導体を用い実行することができるが、解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー性塩)が好ましい。ジアステレオマーは、個別の物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違点を利用し、容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによるか、又は、好ましくは、溶解度の差異を基にした分離/分割技術により、分離することができる。その後光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない任意の実践的手段により、分割剤と共に、回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能である技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet、Samuel H. Wilenの著書「Enantiomers、Racemates and Resolutions」、John Wiley & Sons、Inc. (1981)に認めることができる。
【０１６６】
生物学的物質の調製
本発明の実践において、生物学的物質の生成又は精製のためのいくつかのプロセスが、使用される。生物由来物質を調製する方法は、以下に考察されたように、当該技術分野において周知である。
【０１６７】
モノクローナル抗体は、Kohler及びMilsteinの方法(Nature, 1975, 256:495)、又はBuckらの論文(In Vitro, 1982, 18:377)に説明されたような、それらの改変などの、当該技術分野において周知の標準の技術を用い調製することができる。典型的には、マウス又はラットを、タンパク質担体に複合されたMenB PS誘導体で免疫処置し、追加免疫し、脾臓(及び場合によりいくつかの大きいリンパ節)を摘出し、単細胞へ解離する。望ましいならば、脾細胞を、細胞懸濁液を、抗原でコーティングされたプレート又はウェルに適用することによりスクリーニングしてもよい(非特異的接着細胞の除去後)。この抗原に特異的な膜結合型免疫グロブリンを発現しているB-細胞は、プレートに結合し、及び懸濁液の残りと共に洗い流されないであろう。次に得られるB-細胞、又は全ての解離された脾細胞は、骨髄細胞と融合され、ハイブリドーマを形成する。このハイブリダイゼーションにおいて使用するための代表的マウス骨髄腫株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手可能なものを含む。
【０１６８】
ヒト及び非-ヒトアミノ酸配列で構成されたキメラ抗体は、ヒトにおけるそれらの免疫原性を低下するために、マウスモノクローナル抗体分子から形成することができる(Winterら、Nature 1991 349:293；Lobuglioら、Proc. Nat. Acad. Sci USA, 1989 86:4220；Shawら、J Immunol., 1987 138:4534；及び、Brownら、Cancer Res., 1987 47:3577；Riechmannら、Nature, 1988 332:323；Verhoeyenら、Science, 1988 239:1534；及び、Jonesら、Nature, 1986 321:522；1992年12月23日に公開された欧州特許公開第519,596号；及び、1994年9月21日に公開された英国特許公報第GB 2,276,169号)。
【０１６９】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合特性を示すことが可能である抗体分子断片、例えばF(ab')2、FV、及びsFv分子などは、公知の技術を用い作製することができる。Inbarら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1972 69:2659；Hochmanら、Biochem., 1976 15:2706；Ehrlichら、Biochem. 1980 19:4091；Hustonら、Proc. Nat. Acad. Sci USA, 1988 85(16):5879；及び、米国特許第5,091,513号及び第5,132,405号、並びに米国特許第4,946,778号。
【０１７０】
代わりに、ファージディスプレイシステムを使用し、モノクローナル抗体分子集団をin vitroにおいて拡大することができる。Saikiら、Nature, 1986 324:163；Scharfら、Science, 1986 233:1076；米国特許第4,683,195号及び第4,683,202号；Yangら、J. Mol. Biol., 1995 254:392；Barbas、IIIら、Methods: Comp. Meth Enzymol., 1995 8:94；Barbas、IIIら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991 88:7978。
【０１７１】
このファージディスプレイライブラリーから選択されたFab分子の重鎖及び軽鎖部分のコード配列は、単離されるか又は合成され、発現のためにいずれか好適なベクター又はレプリコンへクローニングされ得る。例えば、細菌、酵母、昆虫、両生類及び哺乳類のシステムを含む、いずれか適当な発現システムを使用することができる。細菌の発現システムは、Changら、Nature 1978 275:615、Goeddelら、Nature 1979 281:544、Goeddelら、Nucleic Acid Res. 1980 8:4057、欧州特許出願第EP 36,776号、米国特許第4,551,433号、deBoerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25、及びSiebenlistら、Cell 1980 20:269に説明されたものを含む。
【０１７２】
酵母の発現システムは、Hinnenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978 75:1929、Itoら、J. Bacteriol., 1983 153:163、Kurtzら、Mol Cell. Biol. 1986 6:142、Kunzeら、J. Basic Microbiol., 1985 25:141、Gleesonら、J. Gen. Microbiol., 1986 132:3459、Roggenkampら、Mol. Gen. Genet., 1986 202:302、Dasら、J. Bacteriol., 1984 158:1165、De Louvencourtら、J. Bacteriol., 1983 154:737、Van den Bergら、Bio/Technology, 1990 8:135、Kunzeら、J. Basic Microbiol ,1985 25:141、Creggら、Mol. Cell. Biol., 1985 5:3376、米国特許第4,837,148号及び第4,929,555号、Beachら、Nature, 1981 300:706、Davidowら、Curr. Genet., 1985 10:380、Gaillardinら、Curr. Genet., 1985 10:49、Balanceら、Biochem. Biophys. Res. Commun., 1983 112:284-289、Tilburnら、Gene, 1983 26:205-221、Yeltonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984 81 :1470-1474、Kellyら、EMBO J., 1985 4:475479；欧州特許出願第EP 244,234号、及び国際公開公報第91/00357号に説明されたものを含む。
【０１７３】
昆虫における異種遺伝子の発現は、米国特許第4,745,051号、欧州特許出願第EP 127,839号及び第EP 155,476号、Vlakら、J. Gen. Virol, 1988 69:765-776、Millerら、Ann. Rev. Microbiol., 1988 42:177、Carbonellら、Gene, 1988 73:409、Maedaら、Nature, 1985 315:592-594、Lebacq-Verheydenら、Mol. Cell. Biol., 1988 8:3129、Smithら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1985 82:8404、Miyajimaら、Gene, 1987 58:273、及びMartinら、DNA, 1988 7:99に説明されたように実現することができる。多くのバキュロウイルス株及び変種並びに宿主由来の対応する昆虫宿主許容細胞は、Luckowら、Bio/Technology, 1988 6:47-55、Millerら、GENETIC ENGINEERING、Setlow、J. K.ら編集、第8巻、Plenum Publishing、pp. 1986 277-279、及びMaedaら、Nature, 1985 315:592-594に説明されている。
【０１７４】
哺乳類での発現は、Dijkemaら、EMBO J. 1985 4:761、Gormanら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982 79:6777、Boshartら、Cell, 1985 41:521、及び米国特許第4,399,216号に説明されたように実現することができる。哺乳類での発現のその他の特徴は、Hamら、Meth. Enz., 1979 58:44、Barnesら、Anal. Biochem., 1980 102:255、米国特許第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号及び再発行された米国特許第RE 30,985号、及び国際公開公報第90/103430号、第87/00195号に開示されたように促進することができる。
【０１７５】
組換えアデノウイルスベクターの作製は、米国特許第6,485,958号に開示されている。
ボツリヌス毒素A型は、公知の手順に従い、発酵槽においてボツリヌス菌培養物を確立し及び増殖し、その後発酵された混合物を収集し及び精製することにより得ることができる。
【０１７６】
前述のタンパク質作製法のいずれかを使用し、本発明から恩恵のある生物由来物質を提供することができる。
【０１７７】
薬学及び有用性
本発明の化合物は、カテプシンS、K、B、及び/又はF、特にカテプシンSのような、システインプロテアーゼの選択的インヒビターであり、従って、その疾患の病理及び/又は症候にシステインプロテアーゼ活性が寄与する疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物は、非限定的に若年発症型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患、非限定的に喘息を含むアレルギー障害、非限定的に臓器移植又は組織移植片を含む自己免疫応答並びに子宮内膜症の治療において有用である。
【０１７８】
カテプシンSは、慢性閉塞性肺疾患(例えば、肺気腫)、気管支炎、喘息及び気管支炎における過剰な気道の弾性線維症、肺炎及び心臓血管疾患、例えばプラーク破裂及び粥腫などに関連した障害にも関与している。カテプシンSは、線維形成に関与しており、従ってカテプシンSのインヒビターは、全身性アミロイド症の治療に使用される。
【０１７９】
式(I)の化合物のシステインプロテアーゼ阻害活性は、当業者に公知の方法により決定することができる。被験化合物によるプロテアーゼ活性及びそれらの阻害を測定する好適なin vitroアッセイは、公知である。典型的には、このアッセイは、ペプチド-ベースの基質のプロテアーゼ-誘導した加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測定するアッセイの詳細は、下記の「生物学的実施例1-5」に説明されている。
【０１８０】
投与及び医薬組成物
概して、式(I)の化合物は、単独で又は1種又は複数の治療薬と組合せのいずれかで、当該技術分野において公知の通常の許容できる様式のいずれかにより、治療上有効量で投与されるであろう。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効能及び他の要因に応じ、広範に変動することができる。例えば、式(I)の化合物の治療上有効量は、約10μg/kg体重(μg/kg)/日〜約100mg/kg体重(mg/kg)/日、典型的には約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日である。従って80kgのヒト患者について治療上有効量は、約1mg/日〜約8g/日、典型的には約1mg/日〜約800mg/日の範囲であることができる。概して当業者は、個人的知識及び本出願の開示に頼り、所定の疾患を治療するための式(I)の化合物の治療上有効量を確定することができるであろう。
【０１８１】
式(I)の化合物は、以下の経路のひとつにより医薬組成物として投与することができる：経口的、全身性(例えば、経皮、鼻腔内又は坐剤により)又は非経口的(例えば、筋肉内、静脈内又は皮下)。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル、又はいずれか他の適当な組成物の形をとることができ、並びに一般に、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組合せた式(I)の化合物で構成される。許容できる賦形剤は、無毒であり、投与を補助し、及び活性成分の治療的恩恵に有害に作用しない。このような賦形剤は、一般に当業者に入手可能である、固形、液体、半固形、又はエアロゾル組成物の場合には、気体状賦形剤であってよい。
【０１８２】
固形医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体及び半固形賦形剤は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及び様々な油類で、石油、動物、植物又は合成を起源とするもの(例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など)から選択されてよい。特に注射液について、好ましい液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコールを含む。
【０１８３】
この組成物中の式(I)の化合物の量は、製剤の種類、単位用量のサイズ、賦形剤の種類及び医薬科学分野の業者に公知の他の要因に応じ、広範に変動して良い。概して、所定の疾患を治療するための式(I)の化合物の組成物は、活性成分を0.01質量％〜90質量％、好ましくは5質量％〜50質量％含み、残りは単独の賦形剤又は複数の賦形剤である。好ましくはこの医薬組成物は、連続治療のための単回用単位剤形で投与され、又は症状の緩和が特に必要な場合には単回用単位剤形が適宜投与される。代表的式(I)の化合物を含有する医薬製剤を以下に説明する。
【実施例】
【０１８４】
本発明は更に、本発明の式(I)の化合物(実施例)及び中間体(参照例)の調製を例示する、下記実施例により例証されるが、これらに限定されるものではない。
【０１８５】
参照例A
トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエステルの合成
【０１８６】
【化１０】
2008533205.tif 000011
【０１８７】
工程1
メタノール(50mL)中の2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン(10g、52.1mmol)の攪拌溶液へ、NaBH4(0.98g、26.5mmol)を0℃で添加した。25℃で2時間攪拌した後、反応混合物に、1N HCl(100mL)を添加することにより、反応停止し、その後エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノール(11.32g)を得、これを次工程で更に精製することなく使用した。
【０１８８】
工程2
NaH(640mg、16mmol、鉱油中60％)を、ヘキサン(20mL)で2回洗浄し、その後無水ジエチルエーテル(20mL)中に懸濁した。ジエチルエーテル(10mL)中の2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)エタノール(1.94g、10mmol)の溶液を、0℃で添加した。室温で2時間攪拌後、ジエチルエーテル(10mL)中のトリフルオロメタンスルホニルクロリド(1.68g、10mmol)の溶液を添加した。2時間後、反応混合物を、NaHCO3の溶液を添加することにより、反応停止し、生成物を、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエステル(3.3g)を生じた。
【０１８９】
参照例B
2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エタノールの合成
【０１９０】
【化１１】
2008533205.tif 000012
【０１９１】
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン(2.5g、13.01mmol)及び1M S-メチルCBSオキサザボロリジン触媒(1.3mL、1.3mmol)の-78℃のトルエン(25mL)/ジクロロメタン(25mL)溶液へ、新たに蒸留したカテコールボラン(1.66mL、15.62mmol)を添加した。反応混合物を、-78℃で16時間維持し、この時点で4N HCl(ジオキサン中5mL)を添加し、反応混合物を、室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄し、飽和ブライン溶液で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、固形物を提供した。この固形物を、ヘキサン中に懸濁し、濾過した。所望の生成物を含有するヘキサン濾液を、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10ヘキサン：1酢酸エチル)にかけ、標題化合物を無色の油状物として得た(2.2g、収率87％)。エナンチオマーの比は、キラルHPLC(Chiralcel OD カラム、95ヘキサン：5イソプロパノールの移動相、主要生成物の保持時間6.757分、少量異性体の保持時間8.274分)により、95:5であることが決定された。
【０１９２】
参照例D
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸の合成
【０１９３】
【化１２】
2008533205.tif 000013
【０１９４】
ジクロロメタン(97mL、20mL/g AA)中のS-トリチル-L-システイン(4.86g、13.37mmol)のスラリーへ、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(9.32mL、53.48mmol)、引き続きジクロロメタン(15mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-フェニルエチルエステル(5.32g、16.04mmol)(主要エナンチオマー(S)、90ee)の溶液を、シリンジで全て一気に添加した。19時間後、反応混合物を、回転蒸発器上で濃縮し、油状物を得た。ジエチルエーテルを添加し、この溶液を1N HCl及びブラインで洗浄した。有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣の溶離液としての2ヘキサン/1酢酸エチル/0.25％酢酸によるフラッシュクロマトグラフィーは、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸(6g)(主要ジアステレオマー(R,S)、90de)を油状/泡状物として、生じた。
【０１９５】
参照例E
2-(1-アミノシクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドの合成
【０１９６】
【化１３】
2008533205.tif 000014
【０１９７】
工程1
1-アミノシクロプロパンカルボニトリルクロロハイドレート(6.1g、51.4mmol)を、6N 塩酸(500mL)中で7時間還流し、その後濃縮し、1-アミノシクロプロパン-カルボン酸クロロハイドレートを、帯黄白色固形物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１９８】
工程2
炭酸カリウム(4.0g、28.94mmol)を含有するMeOH(100mL)中の1-アミノシクロプロパンカルボン酸クロロハイドレート(3.6g、26.2mmol)の溶液を、室温で48時間攪拌した。濾過後、MeOHを、減圧下で除去し、1-アミノシクロプロパンカルボン酸(2.64g)を得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０１９９】
工程3
1-アミノシクロプロパンカルボン酸(2.64g、26.1mmol)及び水酸化テトラメチルアンモニウム(2.38g、26.1mmol)を、アセトニトリル(150mL)へ添加した。この反応混合物は、室温で約1時間撹拌後、均質となり始めた。その後Boc2O(8.54g、39.2mmol)を添加し、攪拌を2日間継続した。3日目に、別のBoC2O(2.85g、13.1mmol)部分を添加し、反応混合物を更に1日攪拌した。アセトニトリルを、減圧下で除去し、残渣を、H2O及びEt2Oの間で分配した。水相を、Et2Oで洗浄し、固形クエン酸でpH〜3に酸性とした。この水溶液をEtOAcで抽出した。一緒にしたEtOAc抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、EtOAcを減圧下で除去し、1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸を白色固形物(2.32g)として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２００】
工程4
CH2Cl2(25mL)中の1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロパンカルボン酸(2.32g、11.5mmol)の溶液へ、0℃で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.24g、12,7mmol)、トリエチルアミン(2.57g、3.54mL、25.4mmol)、及びHATU(4.82g、12.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、その後Et2O及び水の間で分配した。水相を、Et2Oで抽出した。一緒にした有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)-シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、これを更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０１】
工程5
Et2O(80mL、4.0mmol)中の[1-(メトキシ-メチル-カルバモイル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの0.05M溶液へ、室温で、水素化リチウムアルミニウム(Et2O中1.0M、5mL、5.0mmol)を滴下した。反応混合物を、更に20分間攪拌し、水中のKHSO4溶液6mLで反応停止した。これらの相を分離し、水相を、Et2Oで抽出した。一緒にした有機相を、1N HCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを無色の油状物(393mg)として得、これを直ちに更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０２】
工程6
CH2Cl2(4mL)中の(1-ホルミルシクロプロピル)カルバミン酸tert-ブチルエステル(393mg、2.12mmol)の溶液へ、酢酸(191mg、0.182mL、3.18mmol)、及びイソシアン化シクロプロピル(142mg、2.12mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後減圧下で濃縮し、粗酢酸(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)シクロプロピルカルバモイルメチルエステルを得、これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０３】
工程7
MeOH(5mL)中の酢酸(1-tert-ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)-シクロプロピル-カルバモイル-メチルエステルの溶液へ、10％NaOH(1mL)を添加した。この反応混合物を、室温で2時間攪拌し、その後2.5N HClでpH7に酸性とした。この溶液を、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、[1-(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)シクロプロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色油状物として得、これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０４】
工程8
CH2Cl2(5mL)及びTFA(5mL)中の[1-(シクロプロピルカルバモイルヒドロキシメチル)シクロプロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで追跡し(chase)、2-(1-アミノシクロプロピル)-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシアセトアミドを得た。
【０２０５】
参照例F
3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸アミドの合成
【０２０６】
【化１４】
2008533205.tif 000015
【０２０７】
工程1
CH2Cl2(5mL)中の(2-ヒドロキシ(2ydroxy)-1,1-ジメチルエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(284mg、1.5mmol)の溶液へ、0℃で、Dess-Martin過ヨウ素酸塩(periodane)(763mg、1.8mmol)を添加した。1.5時間後、飽和NaHCO3(6mL)中の0.26M Na2S2O3溶液を添加し、得られる混合物を15分間攪拌した。これらの相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。一緒にした有機相を、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)カルバミン酸tert-ブチルエステルを、白色固形物として得、これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０８】
工程2
CH2Cl2中の(1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液へ、酢酸(180mg、0.172mL、3.0mmol)及びイソシアン化シクロプロピル(101mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後濃縮し、粗酢酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルプロピルエステルを得、これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０２０９】
工程3
MeOH(10mL)中の酢酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-シクロプロピルカルバモイル-2-メチルプロピルエステルの溶液へ、10％NaOH(1.5mL)を添加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌し、その後1N 塩酸でpH7に酸性とした。反応混合物を、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、(2-シクロプロピルカルバモイル-2-ヒドロキシ-1,l-ジメチルエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得、これは更に精製することなく次工程で使用した。
【０２１０】
工程4
CH2Cl2(10mL)及びTFA(5mL)中の(2-シクロプロピルカルバモイル-2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの溶液を、室温で4時間攪拌した。その後反応混合物を濃縮し、トルエンで追跡し、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸アミドを得た。
【０２１１】
参照例G 
3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸アミドの合成
【０２１２】
【化１５】
2008533205.tif 000016
【０２１３】
3-アミノ-N-ベンジル-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸アミドを、3-アミノ-N-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸アミドについて説明された手順により、イソシアン化シクロプロピルをイソシアン化ベンジルと交換し、生成した。
【０２１４】
生物学的実施例
実施例1
カテプシンBアッセイ
被験化合物の変動する濃度の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、次にアッセイ緩衝液(40μL、N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸(BES)、50mM(pH6)；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05％；及び、ジチオトレイトール(DTT)、2.5mMを含有)に希釈した。この希釈液へ、ヒトカテプシンB(25μLのアッセイ緩衝液中0.025pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、倒置し、室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z-FR-AMC(25μLのアッセイ緩衝液中20nM)を添加し、加水分解を分光測光的に(λ460nm)で5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)は、標準の数学モデルを使用し、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、前述のアッセイで試験し、カテプシンB阻害活性を示すことを認めた。
【０２１５】
実施例2
カテプシンKアッセイ
被験化合物の変動する濃度の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、次にアッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM (pH5.5)；EDTA、2.5mM；及び、DTT、2.5mMを含有)に希釈した。この希釈液へ、ヒトカテプシンK(25μLのアッセイ緩衝液中0.0906pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、倒置し、室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z-Phe-Arg-AMC(25μLのアッセイ緩衝液中4nM)を添加し、加水分解を分光測光的に(λ460nm)で5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)は、標準の数学モデルを使用し、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、前述のアッセイで試験し、カテプシンK阻害活性を示すことを認めた。
【０２１６】
実施例3
カテプシンLアッセイ
被験化合物の変動する濃度の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、次にアッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM (pH5.5)；EDTA、2.5mM；及び、DTT、2.5mMを含有)に希釈した。この希釈液へ、ヒトカテプシンL(25μLのアッセイ緩衝液中0.05pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、倒置し、室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z-Phe-Arg-AMC(25μLのアッセイ緩衝液中1nM)を添加し、加水分解を分光測光的に(λ460nm)で5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)は、標準の数学モデルを使用し、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、前述のアッセイで試験し、カテプシンL阻害活性を示すことを認めた。
【０２１７】
実施例4
カテプシンSアッセイ
被験化合物の変動する濃度の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、次にアッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM (pH6.5)；EDTA、2.5mM；及び、NaCl、100mMを含有)；β-メルカプトエタノール、2.5mM；及び、BSA、0.00％に希釈した。この希釈液へ、ヒトカテプシンS(25μLのアッセイ緩衝液中0.05pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、倒置し、室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z-Val-Val-Arg-AMC(10％DMSOを含有するアッセイ緩衝液25μL中4nM)を添加し、加水分解を分光測光的に(λ460nm)で5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)は、標準の数学モデルを使用し、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、前述のアッセイで試験し、≦100nmのカテプシンS阻害活性を示すことを認めた。
【０２１８】
実施例5
カテプシンFアッセイ
被験化合物の変動する濃度の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、次にアッセイ緩衝液(40μL、MES、50mM (pH6.5)；EDTA、2.5mM；及び、NaCl、100mMを含有)；DTT、2.5mM；及び、BSA、0.01％に希釈した。この希釈液へ、ヒトカテプシンF(アッセイ緩衝液25μL中0.1pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、倒置し、室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z-Phe-Arg-AMC(10％DMSOを含有するアッセイ緩衝液25μL中2nM)を添加し、加水分解を分光測光的に(λ460nm)で5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)は、標準の数学モデルを使用し、酵素進行曲線から計算した。
本発明の化合物を、前述のアッセイで試験し、カテプシンF阻害活性を示すことを認めた。
【０２１９】
実施例1
式(I)の化合物を含有する代表的医薬製剤
経口製剤
式(I)の化合物           10-100mg
クエン酸一水和物        105mg
水酸化ナトリウム        18mg
香味矯臭剤
水                      適量加え、100mLとする
【０２２０】
経静脈内製剤
式(I)の化合物           0.1-10mg
デキストロース一水和物  等張となるまで適量
クエン酸一水和物        1.05mg
水酸化ナトリウム        0.18mg
注射用水                適量加え、1.0mLとする
【０２２１】
錠剤製剤
式(I)の化合物              1％
微晶質セルロース          73％
ステアリン酸              25％
コロイド状シリカ           1％
【０２２２】
前述の発明は、明確化及び理解を目的として、例証及び実施例により、一部詳細に説明されている。添付された「特許請求の範囲」内において、変更及び修正を実行して良いことは、当業者には明らかであろう。従って、前記説明は例証を意図し、限定を意図しないことは理解されるべきである。その結果、本発明の範囲は、前記説明を参照することなく決定されるが、代わりに前記「特許請求の範囲」を参照し、そのような「特許請求の範囲」に権利が付与される同等物の全ての範囲と共に、決定されるべきである。
【国際調査報告】
2008533205.tif 000018