(57)【要約】  本発明は、ケイ素含有生体安定性ゲル及びそれらの調製方法に関する。該ゲルは、これらを生体材料及び医療デバイス、用品又はインプラントの製造及び修復、特に豊胸用インプラントといった軟組織インプラントの製造及び脊椎円板といったような整形外科的関節の修復に有用なものにする特性を有している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２〜５の範囲内の平均官能性を有する少なくとも１つのケイ素含有生体安定性重合体を含むゲル。
【請求項２】
平均官能性が２．０５〜３．５である、請求項１に記載のゲル。
【請求項３】
平均官能性が２．１〜３．２５である、請求項２に記載のゲル。
【請求項４】
生体安定性重合体がポリウレタン、ポリウレタン尿素、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、又はポリメタクリラートである、請求項１に記載のゲル。
【請求項５】
ポリウレタン又はポリウレタン尿素が、
（ａ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つのケイ素含有ポリオール又はポリアミン；と
（ｂ）  ポリイソシアナート、
の反応生成物である、請求項４に記載のゲル。
【請求項６】
ポリウレタン又はポリウレタン尿素が、
（ｃ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つの非ケイ素含有化合物、
の反応生成物でもある、請求項５に記載のゲル。
【請求項７】
構成要素（ａ）及び（ｃ）の官能基が、イソシアナートと反応する基又は遊離ラジカル開始による活性化の能力をもつ基（単複）である、請求項６に記載のゲル。
【請求項８】
官能基がＯＨ、ＮＲ’Ｒ（なおここでＲ’及びＲ’’は同じであるか又は異なるものであり、Ｈ、ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキルの中から選択されている）の中から選択されている、請求項７に記載のゲル。
【請求項９】
ケイ素含有ポリオール又はポリアミン（ａ）が、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
2008514314.tif 000032
の化合物であり、
−  式中、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’はＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されている）で任意に置換されているＣ1-6アルキレンから独立して選択されており；
−  Ｒ3〜Ｒ8は、Ｏにより任意に中断されかつＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’は以上で定義づけされた通りである）で任意に置換され得るＣ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されており；
−  Ｒ9がＣ1-4アルキルであり；
−  Ｒ10が任意に置換されたＣ1-4アルキル又は
【化２】
2008514314.tif 000033
（なお式中Ｒ1及びＲ9は以上で定義づけした通りである）であり；
−  ｘは５〜３０であり；
−  ｙは１〜１０であり；かつ
−  ｎは１〜１０である、
請求項５に記載のゲル。
【請求項１０】
構造式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2008514314.tif 000034
といったものであり、式中ｎ、ｘ及びｙは請求項９で定義づけした通りである、
請求項９に記載のゲル。
【請求項１１】
構造式（Ｉ）の化合物の分子量が４００〜５０００である、請求項１０に記載のゲル。
【請求項１２】
構造式（ＩＩ）の化合物が
【化４】
2008514314.tif 000035
といったものであり、式中ｎは請求項９で定義づけした通りである、請求項９に記載のゲル。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）の化合物の分子量が１０００〜５０００である、請求項１２に記載のゲル。
【請求項１４】
ポリシロキサンがポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンである、請求項９に記載のゲル。
【請求項１５】
ポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンが、構造式（ＩＩＩ）
【化５】
2008514314.tif 000036
のものであり、式中
−  Ａ及びＡ’はＯＨ又はＮＨＲであり、ここでＲはＨ又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルであり；
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同じもの又は異なるものであり、水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルの中から選択されており；
−  Ｒ15及びＲ16は、同じもの又は異なるものであり、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式の２価のラジカルであり；かつ、
−  Ｐが１以上の整数である、
請求項１４に記載のゲル。
【請求項１６】
ポリシロキサンは、Ａ及びＡ’がヒドロキシルであり、Ｒ11〜Ｒ14がメチルであり、Ｒ15及びＲ16が請求項１５で定義づけした通りである構造式（ＩＩＩ）の化合物であるポリメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である、請求項１５に記載のゲル。
【請求項１７】
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａ及びＡ’がＯＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメチルであり、Ｒ15及びＲ16がブチルであり、Ｒ17がＯである１，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）である、請求項１５に記載のゲル。
【請求項１８】
ケイ素含有ポリカルボナートが、構造式（ＩＶ）
【化６】
2008514314.tif 000037
のものであり、式中、
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が請求項１５で定義づけした通りであり；
−  Ｒ16が、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式２価ラジカルであり；
−  Ｒ17が、２価の連結基であり；
−  Ｒ18及びＲ19が同じもの又は異なるものであり、かつ水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素２価ラジカルの中から選択されており；
−  Ａ及びＡ’が請求項１５で定義づけした通りであり；
−  ｍ、ｙ及びｚが、０以上の整数であり；かつ
−  ｘが０以上の整数である、
請求項９に記載のゲル。
【請求項１９】
ポリイソシアナート（ｂ）が重合体４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）、メチレンビシクロヘキシルジイソシアナート（Ｈ12ＭＤＩ）、ｐ−フェニレンジイソシアナート（ｐ−ＰＤＩ）、トランス−シクロヘキサン−ｌ，４−ジイソシアナート（ＣＨＤＩ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＤＩＣＨ）、１，５−ジイソシアナトナフタレン（ＮＤＩ）、パラ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｐ−ＴＭＸＤＩ）、メタ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｍ−ＴＭＸＤＩ）、２，４−トルエンジイソシアナート（２，４−ＴＤＩ）単量体又はそれらの混合物或いはイソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）である、請求項５に記載のゲル。
【請求項２０】
１個以上の官能基（ｃ）を有する非ケイ素含有化合物が、ポリエーテル、ポリカルボナート又はＣ1-6アルカンである、請求項６に記載のゲル。
【請求項２１】
ポリエーテルが、構造式（Ｖ）
【化７】
2008514314.tif 000038
のものであり、式中、
Ａ及びＡ’が、請求項１５で定義づけした通りであり；
ｍが４以上であり、
ｎが２〜５０である、
請求項２０に記載のゲル。
【請求項２２】
ポリエーテルが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（ＰｏｌｙＱ）又は酸化プロピレンとグリセロールの塩基を触媒とした反応の結果としてもたらされたポリエーテルトリオールであるVoranolである、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２３】
ポリエーテルの分子量範囲が２００〜５０００である、請求項２１又は２２に記載のゲル。
【請求項２４】
ポリカルボナートが、アルキレンカルボナートとアルカンジオールを反応させることによって調製されるポリカルボナート又はアルキレンカルボナートと１，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）及び／又はアルカンジオールを反応させることによって調製されるケイ素ベースのポリカルボナートであるポリ（アルキレンカルボナート）である、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２５】
１つ以上の官能基を有するＣ1-6アルカンがメタンジオール、ブタンジオール又はヘキサンジオールである、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２６】
１未満のＮＣＯ／ＯＨ又はＮＨ2比を有する、請求項１に記載のゲル。
【請求項２７】
ＮＣＯ／ＯＨ又はＮＨ2比が０．４〜０．７である、請求項２６に記載のゲル。
【請求項２８】
３５％未満の抽出可能物を有する、請求項１に記載のゲル。
【請求項２９】
（ｉ）  構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を混合する段階を含む、請求項５又は６に記載のゲルの調製方法。
【請求項３０】
（ｉ）  末端反応性ポリイソシアナート基を有するプレポリマーを形成するべく構成要素（ａ）及び（ｂ）を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）のプレポリマーと構成要素（ｃ）（存在する場合）を混合させる段階、
を含む、請求項５又は６に記載のゲルの調製方法。
【請求項３１】
段階（ｉ）で、触媒、酸化防止剤、ラジカル阻害物質、安定剤、潤滑剤、染料、顔料、無機及び／又は有機充填剤、強化剤及び開始剤の中から選択された単数又は複数の添加剤が添加される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）  構成要素（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を光開始剤と混合する段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）の混合物をＵＶ放射線に付す段階を含む、請求項５又は６に記載のゲルを調製するための方法。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルで全体的又は部分的に構成されている、生体材料、デバイス、用品又はインプラント。
【請求項３４】
軟組織インプラント；整形外科用関節又はその部品；骨縫合アンカー；再建的顔面手術；制御型薬物放出デバイス；鍵穴手術における構成要素；バイオセンサー；医療デバイス、輸液及び流量制御デバイスの挿入用工具及び付属備品；及び尿道、神経学的、又は血管膨張性薬剤の中から選択された、請求項３３に記載の生体材料、デバイス、用品又はインプラント。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルで全体的に又は部分的に構成されている豊胸用インプラント。
【請求項３６】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルを含む医療用インプラント用の充填材料。
【請求項３７】
請求項９に記載の構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物。
【請求項３８】
（ｉ）構造式（Ａ）又は（Ｂ）
【化８】
2008514314.tif 000039
の化合物（なお式中Ｒ3〜Ｒ10及びｘは以上で定義づけした通りであり、ｙ’は０〜１０である）と、構造式（Ｃ）
【化９】
2008514314.tif 000040
の化合物を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）の生成物をヒドロシル化に付す段階、
を含む、請求項９に記載の構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の調製のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケイ素含有生体安定性ゲル及びそれらの調製方法に関する。該ゲルは、これらを生体材料及び医療デバイス、用品又はインプラントの製造及び修復、特に豊胸用インプラントといった軟組織インプラントの製造及び脊椎円板といったような整形外科的関節の修復に有用なものにする特性を有している。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーゲルは、或る種の状況下で液体様に応答する半固体系であるが、その分子は、互いに独立した動きをもたないためにその他の状況では固体のように挙動する。
【０００３】
ゲルは、架橋された網状組織が非反応性液体により膨張させられている物理ゲルとして合成可能である。この膨張媒体が存在しない場合、架橋された網状組織は固体となる。現在豊胸用インプラントにおいて使用されているシリコーンゲルは、非反応性の低分子量ＰＤＭＳによって架橋ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系が膨張させられている物理ゲルである。これらのゲルは、本質的に低分子量液体ＰＤＭＳの漏洩傾向をもち、インビボ状況下でインプラントから外に浸出する可能性のある白金及び錫といった重金属触媒を含有する。
【０００４】
ヒドロゲルは、架橋された網状組織内の親水性基が水分子をひきつけ、それらによって膨張させられている、物理ゲルのその他の例である。物理ゲル内では、膨張媒質の重量部分は９０％という高いものであり得る。この膨張媒質は、大部分の溶媒及び生体液によってゲルから外に抽出され得る。
【０００５】
ＰＤＭＳベースの物理ゲルの挙動を模倣するものの、物理ゲルの厄介な問題を回避するように化学的に処方されているゲルに対するニーズが存在している。
【発明の開示】
【０００６】
要約
本発明に従うと、２〜５、好ましくは２．０５〜３．５、より好ましくは２．１〜３．２５の範囲内の平均官能性を有する少なくとも１つのケイ素含有生体安定性重合体を含むゲルが提供される。
【０００７】
生体安定性重合体は、好ましくはポリウレタン又はポリウレタン尿素である。
【０００８】
1つの実施形態においては、ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、
（ａ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つのケイ素含有ポリオール又はポリアミン；と
（ｂ）  ポリイソシアナート
の反応生成物である。
【０００９】
もう1つの実施形態においては、以上で定義づけしたポリウレタン又はポリウレタン尿素は同様に、
（ｃ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つの非ケイ素含有化合物、
の反応生成物でもあり得る。
【００１０】
本発明は同様に、
（ｉ）  以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を混合する段階を含む、以上で定義づけされたポリウレタン又はポリウレタン尿素の調製プロセスをも提供している。
【００１１】
1つの変形実施形態においては、以上で定義づけした通りのポリウレタン又はポリウレタン尿素を調製するためのプロセスは、
（ｉ）  末端反応性ポリイソシアナート基を有するプレポリマーを形成するべく以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）及び（ｂ）を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  以上で定義づけした通り段階（ｉ）のプレポリマーと構成要素（ｃ）（存在する場合）を混合させる段階、
を含む。
【００１２】
さらなる実施形態においては、上述のポリウレタン又はポリウレタン尿素を調製するためのプロセスは、
（ｉ）  以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を光開始剤と混合する段階；及び
（ｉｉ）  該混合物をＵＶ放射線に付す段階を含む。
【００１３】
以上で定義づけしたケイ素含有ポリオール（ａ）のいくつかは新規であり、該発明の一部を成す。
【００１４】
さらに本発明に従うと、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）：
【化１】
2008514314.tif 000002
のケイ酸含有ポリオール又はポリアミンが提供されており、式中、
−  Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’はＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されている）で任意に置換されているＣ1-6アルキレンから独立して選択されており；
−  Ｒ3〜Ｒ8は、Ｏにより任意に中断されかつＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’は以上で定義づけされた通りである）で任意に置換され得るＣ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されており；
−  Ｒ9がＣ1-4アルキルであり；
−  Ｒ10が任意に置換されたＣ1-4アルキル又は
【化２】
2008514314.tif 000003
（なお式中Ｒ1及びＲ9は以上で定義づけした通りである）であり；
−  ｘは５〜３０であり；
−  ｙは１〜１０であり；かつ
−  ｎは１〜１０である。
【００１５】
本発明はさらに、
（ｉ）構造式（Ａ）又は（Ｂ）
【化３】
2008514314.tif 000004
の化合物（なお式中Ｒ3〜Ｒ10及びｘは以上で定義づけした通りであり、ｙ’は０〜１０である）と
構造式（Ｃ）
【化４】
2008514314.tif 000005
化合物を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）の生成物をヒドロシル化に付す段階、
を含む、以上で定義づけした構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）のケイ素含有ポリオールの調製のためのプロセスを提供している
【００１６】
本発明のゲルは、粘弾性特性を有し、例えば豊胸用インプラントといったような軟組織インプラントゲルの利用分野に適するような自然な組織の感触を有する。これらのゲルは同様に、ゲルの合計重量に基づいて好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、最も好ましくは２１％未満という低レベルの抽出可能物を有している。
【００１７】
かくして、本発明は同様に、以上で定義づけされたゲルで全体的に又は部分的に構成されている生体材料、デバイス、用品又はインプラントをも提供している。
【００１８】
本発明はさらに、上述のゲルを含む医療用インプラントのための充填材をも提供している。
【００１９】
詳細な説明
少なくとも１つのケイ素含有生体安定性重合体を含む本発明のゲルは、化学ゲルである。反応基が完全な均衡状態になるように架橋網状組織が処方される場合、反応中、該網状組織はガラス化し始め、最終的に硬質固体となる。反応基内の不均衡を作り出すことで反応が完了できない場合には、ゲル化可能である非化学量論系が発生する。かくして、１つの反応基は過剰となり、反応が不完全である状態にとどまる。この過剰量は、物理ゲルにおける非反応性膨張媒質と類似の要領で作用する。しかしながら通常は、物理ゲルと類似の効果を達成するために、膨張剤と比べ少ない量の未反応材料を処方でき、そのこと自体、より低い抽出可能種を意味する。本発明のゲルの中の抽出可能物のレベルは、ゲルの合計重量に基づき、好ましくは３５％未満、より好ましくは３０％未満、最も好ましくは２１％未満である。
【００２０】
「抽出可能物」という用語は、一般に流体であって３８℃の体温で自由にゲルから外に移動できるゲルの未反応部分を意味し、より好ましくは、２０℃〜４０℃の範囲内の温度で有機溶媒により抽出されるゲルの未反応流体部分を意味する。
【００２１】
「生体安定性」という用語は、生きた動物又はヒトの細胞及び／又は体液と接触した時点での重合体の安定性を意味する。
【００２２】
重合系の「平均官能性」という用語は、全てのタイプの単量体分子についての単量体あたりの官能基の平均数を意味し、
【化５】
2008514314.tif 000006
という式により定義づけされ、式中ｎiは官能基ｆiを伴う単量体ｉの分子数である。
【００２３】
好ましくは、ゲルの平均官能性は２．０５〜３．５、より好ましくは２．１〜３．２５の範囲内にある。
【００２４】
生体安定性重合体は、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリテトラフルオルエチレン又はポリメタクリラート例えばポリ（メチルメタクリラート）であり得る。
【００２５】
好ましくは、生体安定性重合体はポリウレタン又はポリウレタン尿素である。
【００２６】
ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、１個以上の官能基をもつケイ素含有ポリオール又はポリアミン、ポリイソシアナート（ｂ）及び任意には１個以上の官能基（ｃ）を有する非ケイ素含有化合物で形成され得る。
【００２７】
構成要素（ａ）及び（ｃ）の官能基は、イソシアナートと反応できるあらゆるタイプの基であり得、好ましくは、ＯＨ、ＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’は同じもの又は異なるものであり、Ｈ、ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキル、好ましくはＨ及びＣ1-4アルキルの中から選択される）の中から選択されるか、又は２重又は３重結合といったような遊離ラジカル開始による活性化の能力をもつ基である。
【００２８】
ケイ素含有ポリオール又はポリアミン（ａ）は、生体安定性重合体の平均官能性が１〜５の範囲内にあることを条件として１つ以上の官能基を有し得る。
【００２９】
適切なケイ素含有ポリオール又はポリアミン（ａ）には、以上で定義した構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物、ポリシロキサン又はケイ素含有ポリカルボナートが含まれる。
【００３０】
構造式（Ｉ）の化合物の代表的例は以下の通りである：
【化６】
2008514314.tif 000007
【００３１】
構造式（Ｉ）の化合物の分子量は好ましくは４００〜５０００である。本書で言及されている分子量の値は「数平均分子量」であるということがわかるだろう。
【００３２】
構造式（ＩＩ）の化合物の代表例は以下の通りである：
【化７】
2008514314.tif 000008
【００３３】
構造式（ＩＩ）の化合物の分子量は、好ましくは１０００〜５０００である。
【００３４】
ポリシロキサンは、ヒドロキシ又はアミン終結されていてよい。適切なポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンは、次の構造式（ＩＩＩ）で表わされ得る：
【化８】
2008514314.tif 000009
なお式中、
ポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンが、
−  Ａ及びＡ’はＯＨ又はＮＨＲであり、ここでＲはＨ又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルであり；
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同じもの又は異なるものであり、水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルの中から選択されており；
−  Ｒ15及びＲ16は、同じもの又は異なるものであり、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式の２価のラジカルであり；かつ、
−  Ｐは１以上の整数である。
【００３５】
好ましいポリシロキサンは、Ａ及びＡ’がヒドロキシであるものとして構造式（ＩＩＩ）で重合体であるポリシロキサンマクロジオールである。
【００３６】
好ましいポリシロキサンは、Ａ及びＡ’がヒドロキシルであり、Ｒ11〜Ｒ14がメチルであり、Ｒ15及びＲ16が以上で定義づけした通りである構造式（ＩＩＩ）の化合物である。好ましくは、Ｒ15及びＲ16は、同じもの又は異なるものであり、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、エトキシプロピル（−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、プロポキシプロピル及びブトキシプロピルから選択される。
【００３７】
構造式（ＩＩ）のその他のケイ素含有ジオールは、１，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）（Ａ及びＡ’がＯＨであり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がメチルであり、Ｒ15及びＲ16がブチルであり、Ｒ17がＯである構造式（ＩＩＩ）の化合物）、１，４−ビス（３−ヒドロキシプロピル）テトラメチルジシリルエチレン（Ａ及びＡ’がＯＨであり、Ｒ1、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がメチルであり、Ｒ15及びＲ16がプロピルであり、Ｒ17がエチレンである構造式（ＩＩＩ）の化合物）及び１−４−ビス（３−ヒドロキシプロピル）テトラメチルジシロキサン、より好ましくはＢＨＴＤである。
【００３８】
ポリシロキサンは、日本の信越化学工業社製のＸ−２２−１６０ＡＳといった市販の製品として得ることができ、そうでなければ、既知の手順に従って調製可能である。ポリシロキサンマクロジオールの好ましい分子量範囲は、２００〜６０００、より好ましくは２００〜５０００である。
【００３９】
その他の好ましいポリシロキサンは、ＡがＮＨ2例えばアミノ終結ＰＤＭＳである構造式（ＩＩＩ）の重合体であるポリシロキサンマクロジアミンである。
【００４０】
適切なケイ素含有ポリカルボナートには、本書にその内容全体が参考として内含されている国際特許公開第ＷＯ９８／５４２４２号パンフレットに記述されているものが含まれる。
【００４１】
好ましいケイ素含有ポリカルボナートは、以下の構造式（ＩＶ）を有する：
【化９】
2008514314.tif 000010
なお式中、
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15は、前出の構造式（ＩＩＩ）で定義づけした通りであり；
−  Ｒ16は、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式２価ラジカルであり；
−  Ｒ17は、２価の連結基好ましくはＯ、Ｓ又はＮＲ18であり；
−  Ｒ18及びＲ19は、同じもの又は異なるものであり、かつ水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素２価ラジカルの中から選択されており；
−  Ａ及びＡ’は、前出の構造式（ＩＩＩ）で定義づけした通りであり；
−  ｍ、ｙ及びｚは、０以上の整数であり；かつ
−  ｘは０以上の整数である。
【００４２】
好ましくは、ｚは０〜５０の整数であり、ｘは１〜５０の整数である。ｍについての適当な値としては、０〜２０、より好ましくは０〜１０が含まれる。ｙについてこの好ましい値は０〜１０、より好ましくは０〜２である。
【００４３】
好ましいケイ素含有ポリカルボナートは、Ａ及びＡ’がヒドロキシルである構造式（ＩＶ）の化合物である。
【００４４】
特に好ましいポリカルボナートマクロジオールは、Ａ及びＡ’がヒドロキシルであり、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14がメチルであり、Ｒ18がエチルであり、Ｒ19がヘキシルであり、Ｒ15及びＲ16がプロピル又はＲ14ブチルであり、Ｒ17が０又は−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、より好ましくは、Ｒ17が０であるときＲ16はプロピルであり、Ｒ17が−ＣＨ2−ＣＨ2−であるときＲ16はブチルである、構造式（ＩＶ）の化合物である。ケイ素ベースのポリカルボナートマクロジオールの好ましい分子量範囲は、４００〜５０００、より好ましくは４００〜２０００である。
【００４５】
「ポリイソシアナート」という用語は、重合体４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）といったようなジ以上のイソシアナートを意味する。ポリイソシアナートは、好ましくは、脂肪族又は芳香族ジイソシアナート、例えばＭＤＩ、メチレンビシクロヘキシルジイソシアナート（Ｈ12ＭＤＩ）、ｐ−フェニレンジイソシアナート（ｐ−ＰＤＩ）、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイソシアナート（ＣＨＤＩ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＤＩＣＨ）、１，５−ジイソシアナトナフタレン（ＮＤＩ）、パラ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｐ−ＴＭＸＤＩ）、メタ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｍ−ＴＭＸＤＩ）、２，４−トルエンジイソシアナート（２，４−ＴＤＩ）単量体又はそれらの混合物或いはイソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）であり得るジイソシアナートである。ＭＤＩが特に好ましい。
【００４６】
１以上の官能基（ｃ）を有する非ケイ素含有化合物は、ポリエーテル、ポリカルボナート、ポリアルキレン又はＣ1-6アルカンであり得る。
【００４７】
ポリエーテル及びポリカルボナートは、ヒドロキシ又はアミン官能基を含有し得る。
【００４８】
好ましいポリエーテルマクロジオール及びマクロジアミンとしては、構造式（Ｖ）
【化１０】
2008514314.tif 000011
により表わされるものが含まれる。なお式中、
−  Ａ及びＡ’は、以上の構造式（ＩＩＩ）で定義づけした通り、ＯＨ又はＮＨＲ（なおここでＲはＨ又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカル、好ましくはＣ1-6アルキル、より好ましくはＣ1-4アルキルである）であり；
−  ｍは、４以上、好ましくは５〜１８の整数であり、かつ
−  ｎは、２〜５０の整数である。
【００４９】
ｍが５以上である構造式（Ｖ）のポリエーテルマクロジオール例えばポリヘキサメチレンオキシド（ＰＨＭＯ）、ポリヘプタメチレンオキシド、ポリオクタメチレンオキシド（ＰＯＭＯ）及びポリデカメチレンオキシド（ＰＤＭＯ）などが、従来のポリテトラメチレンオキシド（ＰＴＭＯ）よりも好ましい。より好ましいマクロジオール及びその調製物は、Guratillake et al3及び米国特許第５４０３９１２号明細書中に記述されている。これらの参考文献中で記述されているＰＨＭＯといったポリエーテルは、ＰＴＭＯよりもさらに疎水性が高く、ポリシロキサンマクロジオールとの相容性がさらに高いことから、特に有用である。
【００５０】
３及び４−官能性ポリエーテルの例としては、それぞれグリセロール及びプロピレンオキシド及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（ＰｏｌｙＱ）の塩基触媒反応の結果得られるポリエーテルトリオールであるVaranolが含まれる。
【００５１】
ポリエーテルの好ましい分子量範囲は２００〜５０００、好ましくは２００〜２０００である。
【００５２】
適切なポリカルボナートマクロジオールとしては、ポリ（アルキレンカルボナート）例えばポリ（ヘキサメチレンカルボナート）及びポリ（デカメチレンカルボナート；例えば１，４−ブタンジオール、１，１０−デカンジオール（ＤＤ）、１，６−ヘキサンジオール（ＨＤ）及び／又は２，２−ジエチル１，３−プロパンジオール（ＤＥＰＤ）といったアルカンジオールとアルキレンカルボナートを反応させることによって調製されるポリカルボナート；及びｌ，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）及び／又はアルカンジオールとアルキレンカルボナートを反応させることによって調製されるケイ素ベースのポリカルボナートが含まれる。
【００５３】
ポリエーテル及びポリカルボナートマクロジオールの両方が存在する場合、それらが混合物又は共重合体の形をしていてよいということがわかるだろう。適切な共重合体の一例としては、構造式（ＶＩ）
【化１１】
2008514314.tif 000012
によって表わされるコポリ（エーテルカルボナート）マクロジオールがある。
なお式中、
−  Ｒ1及びＲ2は同じもの又は異なるものであり、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式の２価ラジカルの中から選択されており；
−  ｐ及びｑは１〜２０の整数である。
【００５４】
上述の構造式（ＶＩ）の化合物はカルボナート及びエーテル基のブロックを表わしているものの、それらを主構造中で無作為に分布させることも可能であることがわかるだろう。
【００５５】
１以上の官能基をもつＣ1-6アルカンの例としては、メタンジオール、ブタンジオール又はヘキサンジオールが含まれる。
【００５６】
１つの実施形態においては、構成要素（ａ）及び（ｃ）は、異なる量の官能基を有するケイ素含有ポリオール及び非ケイ素含有ポリオールの組合せであり得る。例えば、構成要素（ｃ）は、３官能性ポリエーテル及び４官能性ポリエーテルの組合せを含有し得る。
【００５７】
構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、好ましくは、適切なレオロジー応答を提供するべくＮＣＯ／ＯＨ又はＮＨ2比が１未満、好ましくは０．４〜０．７となるように混合される。
【００５８】
豊胸インプラントの利用分野に適した特定の好ましい実施形態においては、ゲルは、
（ａ）２〜４の官能基を有するケイ素含有ポリオール、すなわちＰＤＭＳ（ＭＷ１０００）、及び構造式（Ｉｄ）（ＭＷ１２１０）、（ＩＩａ）（ＭＷ１１５０）、（Ｉｃ）（ＭＷ４３０）及び（ＩＩｂ）（ＭＷ１５２０）及び
（ｂ）ジイソシアナート、すなわちＭＤＩ、
の反応生成物であるポリウレタン尿素である。
【００５９】
「アルキレン」という用語は、「アルキル」という用語の２価ラジカル等価物である。アルキレンを隣接基に連結する２つの結合は、２価ラジカル内の同じ炭素原子又は異なる炭素原子に由来する可能性がある。
【００６０】
「炭化水素ラジカル」には、アルカリ、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロサイクリルラジカルが含まれる可能性がある。
【００６１】
「アルキル」という用語は、直鎖、有枝又は単環又は多環式アルキル、好ましくはＣ1-12アルキル又はシクロアルキル、より好ましくはＣ1-6アルキル、最も好ましくはＣ1-4アルキルを表わす。直鎖及び有枝アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｓｅｃ−アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、５−メチルヘキシル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、オクチル、６−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、１，１，３，３−テトラメチルブチル、ノニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−メチルオクチル、１−、２−、３−、４−又は５−エチルヘプチル、１−、２−又は３−プロピルヘキシル、デシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−メチルノニル、１−、２−、３−、４−、５−又は６−エチルオクチル、１−、２−、３−又は４−プロピルヘプチル、ウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−メチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−エチルノニル、１−、２−、３−、４−又は５−プロピルオクチル、１−、２−又は３−ブチルヘプチル、１−ペンチルヘキシル、ドデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−メチルウンデシル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−エチルデシル、１−、２−、３−、４−、５−又は６−プロピルノニル、１−、２−、３−又は４−ブチルオクチル、１，２−ペンチルヘプチルなどが含まれる。環式アルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが含まれる。
【００６２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの２重結合を有する直鎖、有枝又は単環式又は多環式炭化水素基、好ましくはＣ2-12アルケニル、より好ましくはＣ2-6アルケニルで形成される基を表わす。アルケニル基は、該当する場合Ｅ又はＺの立体配置を有することができる。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、シクロヘキセニル、１−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、シクロオクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、３−デセニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、１、３−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、１，３，５，７−（シクロオクタ−テトラニル）などが含まれる。
【００６３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの３重結合を有する直鎖、有枝又は単環式又は多環式炭化水素基で形成される基を表わす。アルキニルの例としてはエチニル、１−プロピニル、１−及び２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１０−ウンデシニル、４−エチル−ｌ−オクチン−３−イル、７−ドデシニル、９−ドデシニル、１０−ドデシニル、３−メチル−ｌ−ドデシン−３−イル、２−トリデシニル、１１−トリデシニル、３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル、３−オクタデシニルなどが含まれる。
【００６４】
「アリール」という用語は、芳香族炭化水素の単核、多核、接合及び融合残基を表わす。アリールの例としてはフェニル、ビフェニル、テルフェニル、カテルフェニル、フェノキシフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル、ジヒドロアントラセニル、ベンズアントラセニル、ジベンズアントラセニル、フェナントレニルなどが含まれる。
【００６５】
「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、硫黄及び酸素の中から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む単環又は多環式ヘテロシクリル基を表わす。適切なヘテロシクリル基としては、Ｎ−含有ヘテロ環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリルといった１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基；ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ又はピペラジニルといった１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員のヘテロ単環基；インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル又はテトラゾロピリダジニルといった１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基；ピラニル又はフラニルといった１個の酸素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基；チエニルといった１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基；オキサゾリル、イソアゾリル又はオキサジアゾリルといった１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基；モルホリニルといった１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基；ベンズオキサゾリル又はベンズオキサジアゾリルといった１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基；チアゾリル又はチアジアゾリルといった１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜６員ヘテロ単環基；チアジアゾリルといった１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基；及びベンゾチアゾリル又はベンゾチアジアゾリルといった１〜２個の硫黄原子を含む及び１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基が含まれる。
【００６６】
本明細書中、「任意に置換された」というのは、１つの基が酸素、窒素、硫黄、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、カルボキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルデヒド、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクリルアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオなどの中から選択された単数又は複数の基でさらに置換されてもされなくてもよいということを意味している。
【００６７】
本発明のポリウレタンは、ポリウレタンの製造の当業者が精通しているあらゆる技術によって調製可能である。これらには、１段階又は２段階手順が含まれる。重合は、従来の器具の中で、又は反応性射出成形又は混合機の内部で実施可能である。
【００６８】
１段階手順においては、適切な量の構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）が混合される。該混合物は次にオーブン内で約７０℃まで加熱することによって硬化される。
【００６９】
代替的な１段階手順においては、構成要素（ａ）及び（ｃ）（存在する場合）は、構成要素（ｂ）にゆっくりと添加される。又、構成要素（ａ）及び（ｃ）の添加順がゲルの特性に影響を及ぼし得るということも発見された。
【００７０】
ポリウレタンは同様に、末端反応性ポリイソシアナート基を有するプレポリマーが、構成要素（ａ）及び（ｂ）を反応させることによって調製される２段階手順によっても調製可能である。次に、該プレポリマーは、構成要素（ｃ）が存在する場合それと反応させられる。
【００７１】
ポリウレタンはさらに、構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に対する光開始剤の添加とそれに続くＵＶ放射線の適用が関与するＵＶ硬化によって調製され得る。
【００７２】
望まれる場合、例えばジブチル錫ジラウラート（ＤＢＴＤ）、酸化第一錫（ＳＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン（ＤＡＢＵ）、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタノキサン（ＤＴＤＳ）、１，４−ジアザ−（２，２，２）−ビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルブタンジアミン（ＴＭＢＤ）及びジメチル錫ジラウラート（ＤＭＴＤ）といった触媒；Irganox（登録商標）といった酸化防止剤；例えば亜リン酸トリスノニルフェニル（ＴＮＰＰ）などのラジカル阻害物質；安定剤；例えばIrgawax（登録商標）といった潤滑剤；染料；顔料；無機及び／又は有機充填剤；及び強化材料；及びIragacure 819といった光開始剤などの開始剤といった従来のポリウレタン処理添加剤を、調製中に生体安定性重合体内に取込むことが可能である。かかる添加剤は、好ましくは、ゲルの合計重量に基づいて最高１０％、好ましくは最高５％、より好ましくは２％以下で、本発明のプロセスの段階（ｉ）において添加される。
【００７３】
本発明のポリウレタンは、生体材料及び医療デバイス、用品又はインプラントを調製する上で特に有用である。
【００７４】
「生体材料」という用語は、それが生きた動物又はヒトの細胞及び／又は体液と接触する状況下で用いられる材料を意味する。
【００７５】
医療デバイス、用品又はインプラントとしては、乳房組織、精巣組織、軟骨、筋肉及び歯と骨を除くあらゆる結合組織を含む組織を交換し増加させるように設計された軟組織インプラント；脊椎円板及び小さい関節を含めた整形外科用継手又はその部品；骨縫合アンカー；再建的顔面手術；制御型薬物放出デバイス；鍵穴手術における構成要素；バイオセンサー；医療デバイス、輸液及び流量制御デバイスの挿入用工具及び付属備品；そして尿道、神経系又は血管用膨張性薬剤が含まれ得る。
【００７６】
該発明の説明においては、言語表現又は必要な言外の意味のために文脈上別の理解が求められる場合を除いて、「含む（comprise）」という用語又は「comprises」又は「comprising」といったその変形形態は、包含的意味、すなわち、本発明のさまざまな実施形態におけるさらなる特長の存在又は付加を排除するためではなく、陳述されている特長の存在を特定するために使用されている。
【実施例】
【００７７】
該発明についてここで、以下の制限されない例を参考にして記述する。
【００７８】
物理的特性試験
生物学的安定性：ゲルの生物学的安定性は、大量のケイ素を取込むことによって達成される。
【００７９】
レオロジー：自然な感触及び形状安定性の両方共、レオロジー因子に関連していると考えることができる。優れたクリープ回復性能が感触又は弾性を描写する。レオメータ上での周波数掃引測定において計測されるような貯蔵剛性率（Ｇ’）及び損失剛性率（Ｇ’’）というパラメータが、形状安定性を描写する。低周波数（０．００ｓ-1〜１ｓ-1）でのＧ’＞Ｇ’’が形状安定性を暗示する。
【００８０】
クリープ回復及び周波数掃引分析のための手順
クリープ回復を、Haake Rheo Stress 1レオメータを用いてテストする。圧縮空気雰囲気下での初期化プロセスの後、平行板をゼロ点測定に付す。試料を装填し、ギャップ位置をセットする。過剰の試料をトリミングし、いつでも実験できる状態にする。
【００８１】
クリープ回復分析は、３７℃で実施される。試料は、温度平衡を確保するため実際の実験が開始する前に３００秒間サーモスタットで調温する。実験を、６０秒間１０Ｐａの力で実施し、Ｊのプロット（１／Ｐａ、コンプライアンス）からクリープ回復結果を得ることができる。
【００８２】
周波数掃引測定のためには、試料をトリミングした後、類似の温度平衡化条件で、実験を３７℃で行なった。これは０．０１Ｈｚ〜１０Ｈｚの周波数範囲で実施される。周波数掃引は、試料の構造条件を提供する。Ｇ’、Ｇ’’（Ｐａ）及びη*（Ｐａｓ）対ｆ（Ｈｚ）曲線の形状のみで、粒子溶液、絡み合い溶液（ペースト）及び３次元網状組織（ゲル）を区別することが可能である。
【００８３】
抽出可能物：２４時間にわたるソックスレー抽出技術内で測定される通りのヘキサン中の抽出可能物は、シリコーンゲルについて５０％前後の平均値を示す。
【００８４】
抽出手順
抽出手順には、凝縮器、ソックスレー抽出管、抽出シンブル、２５０ｍｌ入り丸底フラスコ及び加熱マントルといった５点の器具が関与した。手順を以下のように実施した：
・  ２５０ｍＬ入りの丸底（Ｒ．Ｂ．）フラスコを精確に秤量した。
・  Ｒ．Ｂ．フラスコ内にヘキサン約１６０ｍＬを注いだ。
・  シンブル内に既知の量のゲル試料を設置し、ソックスレー抽出管内にシンブルを入れた。
・  Ｒ．Ｂ．フラスコをソックスレー抽出管の下端部に適合させ、凝縮器を管の上端部に適合させた。
・  ゲル試料を２２時間ヘキサン中で還流した。
・  抽出期間の終りに、ヘキサン中の抽出可能物をＲ．Ｂ．フラスコ内に収集した。
・  回転蒸発器を用いてヘキサンを除去した。
・  抽出可能物残渣の入ったＲ．Ｂ．フラスコを正確に秤量した。
・  抽出可能物残渣の量を、抽出のために用いられるゲルの重量から計算した。
・  結果を重量％損失として報告した。
【００８５】
基本戦略
ゲルの処方に使用されたアプローチには、ＰＤＭＳ分子内に不飽和又は２重結合を内含する反応物質のさまざまな官能性を用いた架橋の開始段階、そして次に、紫外線光源又はその他の技術を用いることで２重結合に反応性を付与する段階が関与する。
【００８６】
ゲル合成に用いられる反応物質
ゲルを合成するために使用される反応物質には、１〜４まで変動する官能性をもつ異なるヒドロキシル終結ポリオール及びＭＤＩの形をしたジイソシアナートが含まれる。該反応物質は、下表１に提示されている。
【００８７】
【表１】
2008514314.tif 000013
【００８８】
上述の反応物質のいくつかは市販されているが、市販されていないケイ素含有多機能ポリオールは、以下の例Ａ〜Ｅの中で合成された。
【００８９】
例Ａ
この例は、α，ω−ビス（ヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉａ）、α−（ヒドロキシエトキシプロピル）−ω−（６，７−ジヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉｂ）及びα，ω−ビス（６，７−ジヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉｃ）の統計的（１：２：１）混合物の調製を例示している。
【００９０】
磁気攪拌棒を収納するガラスびんの中で、２７６．００ｇのオクタメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ4）及び１２５．００ｇの１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）を混合した。混合物に０．７１ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、びんを気密キャップで封止した。混合物を室温で６時間勢いよく攪拌し、その後２０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。びんを再度封止し、一晩攪拌し、その後炭酸ナトリウムをろ過してとり除き、３８８，５８ｇの水素化物終結したＰＤＭＳ中間体を得た。
【００９１】
シリカゲル乾燥管、２５０ｍＬ入り圧力補償滴下漏斗及び温度計を備えた水冷式凝縮器の備わった１Ｌ入りの３頸丸底フラスコの中に、上で得た水素化物終結ＰＤＭＳ中間体３１０ｇと乾燥トルエン３００ｍＬを入れた。攪拌しながら６０℃まで混合物を加熱した。（３６．８×１０-6モルＰｔ／ｍＬを含有する）カールシュテット触媒のトルエン溶液２ｍＬを混合物に添加した。滴下漏斗から該混合物に対し、７６．６４ｇの２−アリルオキシエタノールと９５．２９ｇの３−アリルオキシ−１．２−プロパンジオールの混合物を滴下にて添加した。この添加は３０分間にわたって行ない、その間混合物の温度は１１６℃まで上昇し、その後反応混合物を１８時間８０℃に維持した。赤外分光法によって、シラン水素含有量を検査した。いかなる痕跡も検出できなかった場合、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌しながら１８時間１５ｇの活性炭で処理した。反応混合物をセライトを通してろ過して炭素を除去した。２０トールの減圧下で８０℃で回転蒸発器により、トルエンを除去した。混合物を、クーゲルロール蒸留装置に移し、１×１０-3トールの減圧下で１３０℃で低分子量種をとり去って、α，ω−ビス（ヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉａ）、α−（ヒドロキシエトキシプロピル）−ω−（６，７−ジヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉｂ）及びα，ω−ビス（６，７−ジヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｉｃ）の統計的（１：２：１）混合物３３８．７３ｇを無色の油（ｎ＝４．８９３、ＭＷ７６７）として得た。
【００９２】
例Ｂ
この例は、ヒドロキシエトキシプロピル終結された９．０９％−（ヒドロキシエトキシプロピルメチルシロキサン）(ジメチルシロキサン)共重合体の調製を例示している。
【００９３】
磁気攪拌棒を収納するガラスびんの中で、２９６．６４ｇのＤ4、３０．６７ｇの１，３，５，７−テトラメチルシクロテトラシロキサン及び６７．１７ｇのＴＭＤＳを混合した。混合物に０．６１ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、びんを気密キャップで封止した。混合物を室温で１８時間勢いよく攪拌し、その後１０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。びんを再度封止し、６時間攪拌し、その後炭酸ナトリウムをろ過してとり除き、３８４．５０ｇの水素化物終結した（メチルヒドロシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体を得た。
【００９４】
シリカゲル乾燥管、２５０ｍＬ入り圧力補償滴下漏斗及び温度計を備えた水冷式凝縮器の備わった１Ｌ入りの３頸丸底フラスコの中に、上で得た水素化物終結ポリ（メチルヒドロシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体ＰＤＭＳ中間体３８４．５０ｇと乾燥トルエン２００ｍＬを入れた。攪拌しながら６０℃まで混合物を加熱した。（３６．８×１０-6モルＰｔ／ｍＬを含有する）カールシュテット触媒のトルエン溶液０．６ｍＬを混合物に添加した。滴下漏斗から該混合物に対し、２０３．７５ｇの２−アリルオキシエタノールを滴下にて添加した。この添加は３０分間にわたって行ない、その間混合物の温度は１１４℃まで上昇し、その後反応混合物を１時間７０℃に維持した。赤外分光法によって、シラン水素含有量を検査した。いかなる痕跡も検出できなかった場合、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌しながら１８時間２０ｇの活性炭で処理した。反応混合物をセライトを通してろ過して炭素を除去した。２０トールの減圧下で８０℃で回転蒸発器により、トルエンを除去した。混合物を、クーゲルロール蒸留装置に移し、１×１０-1トールの減圧下で１００℃で低分子量種をとり去って、ヒドロキシエトキシプロピル終端９．０９％−（ヒドロキシエトキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体（Ｉｄ）の統計的（１：２：１）混合物４８４．５０ｇを無色の油（ｘ＝９．５３、ｙ＝１．２９、ＭＷ１１８９）として得た。
【００９５】
例Ｃ
この例は、α，α’，α’’−（メチルシリリジン）トリス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］（９Ｃｌ）（ＩＩａ）の調製を例示している。
【００９６】
磁気攪拌棒を収納するガラスびんの中で、２８２．２８ｇのＤ4及び１７０．４８ｇのメチルトリス（ジメチルシロキシ）シランを混合した。混合物に０．５９ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、びんを気密キャップで封止した。混合物を室温で７時間勢いよく攪拌し、その後１０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。びんを再度封止し、一晩攪拌し、その後炭酸ナトリウムをろ過してとり除き、４３１．１０ｇの水素化物終結したα，α’，α’’−（メチルシリリジン）トリス−［ω［（ジメチルヒドロシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］（９Ｃｌ）中間体を得た。
【００９７】
シリカゲル乾燥管、２５０ｍＬ入り圧力補償滴下漏斗及び温度計を備えた水冷式凝縮器の備わった１Ｌ入りの３頸丸底フラスコの中に、上で得たα，α’，α’’−（メチルシリリジン）トリス−［ω［（ジメチルヒドロシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］（９Ｃｌ）中間体４３１．１０ｇと乾燥トルエン２５０ｍＬを入れた。攪拌しながら７０℃まで混合物を加熱した。（０．１ｍｍｏｌｅｓＰｔ／ｍＬを含有する）カールシュテット触媒のトルエン溶液０．５ｍＬを混合物に添加した。滴下漏斗から該混合物に対し、２１０．３７ｇの２−アリルオキシエタノールを滴下にて添加した。この添加は４５分間にわたって行ない、その間混合物の温度は９５℃まで上昇し、その後反応混合物を１時間７０℃に維持した。赤外分光法によって、シラン水素含有量を検査した。いかなる痕跡も検出できなかった場合、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌しながら１８時間２０ｇの活性炭で処理した。反応混合物をセライトを通してろ過して炭素を除去した。２０トールの減圧下で８０℃で回転蒸発器により、トルエンを除去した。薄黄色の生成物を３日間１０ｇの活性炭で処理して残留物を除去した。セライトを通して油をろ過して炭素を除去し、次にクーゲルロール蒸留装置に移し、１×１０-1トールの減圧下で１４０℃で低分子量種をとり去って、α，α’，ａ’’−（メチルシリリジン）トリス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］（９Ｃｌ）（ＩＩａ）５２６．２５ｇを無色の油（ｎ＝１．９７、ＭＷ１０２１）として得た。
【００９８】
例Ｄ
この例は、α，α’，α’’，α’’’−テトラキス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］シラン（９Ｃｌ）（ＩＩｂ）の調製を例示している。
【００９９】
磁気攪拌棒を収納するガラスびんの中で、３３．８０ｇのＤ4及び７５．００ｇのテトラキス（ジメチルシロキシシラン）を混合した。混合物に０．１２８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、びんを気密キャップで封止した。混合物を室温で４日間勢いよく攪拌し、その後１０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。びんを再度封止し、６時間攪拌し、その後炭酸ナトリウムをろ過してとり除き、９１．９２ｇの水素化物終結したテトラキス（ポリジメチルシロキサン）シラン中間体を得た。
【０１００】
シリカゲル乾燥管、２５０ｍＬ入り圧力補償滴下漏斗及び温度計を備えた水冷式凝縮器の備わった１Ｌ入りの３頸丸底フラスコの中に、上で得た水素化物終結メチルトリス（ポリジメチルシロキサン）シラン中間体９１．９２ｇと乾燥トルエン１００ｍＬを入れた。攪拌しながら６０℃まで混合物を加熱した。（０．１ｍｍｏｌｅｓＰｔ／ｍＬを含有する）カールシュテット触媒のトルエン溶液０．５ｍＬを混合物に添加した。滴下漏斗から該混合物に対し、９８．４２ｇの２−アリルオキシエタノールを滴下にて添加した。この添加は３０分間にわたって行ない、その間混合物の温度は１０４℃まで上昇し、その後反応混合物を１時間８０℃に維持した。赤外分光法によって、シラン水素含有量を検査した。いかなる痕跡も検出できなかった場合、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌しながら１８時間１０ｇの活性炭で処理した。反応混合物をセライトを通してろ過して炭素を除去した。２０トールの減圧下で８０℃で回転蒸発器により、トルエンを除去し、次にクーゲルロール蒸留装置に移し、１×１０-1トールの減圧下で１２０℃で低分子量種をとり去って、α，α’，α’’，α’’’−テトラキス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］シラン（９Ｃｌ）（ＩＩｂ）１３３．２７ｇを無色の油（ｎ＝１．７５、ＭＷ９８６）として得た。
【０１０１】
例Ｅ
この例は、ヒドロキシエトキシプロピル終結３．５５％−（メチルメタクリルオキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体（Ｉｅ）の調製を例示している。
【０１０２】
磁気攪拌棒を収納するガラスびんの中で、２５．２２ｇの１，３，５，７−テトラメチルシクロテトラシロキサン及び４００．００ｇのα、ω−ビス（ヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（ＭＷ９５４）を混合した。混合物に１．９６ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加し、びんを気密キャップで封止した。混合物を室温で３．５時間勢いよく攪拌し、その後２０ｇの炭酸ナトリウムを添加した。びんを再度封止し、一晩攪拌し、その後炭酸ナトリウムをろ過してとり除き、４１７．７８ｇのヒドロキシエトキシプロピル終結した（メチルヒドロシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体を得た。
【０１０３】
シリカゲル乾燥管、２５０ｍＬ入り圧力補償滴下漏斗及び温度計を備えた水冷式凝縮器の備わった３Ｌ入りの３頸丸底フラスコの中に、上で得たヒドロキシエトキシプロピル終結ヒドロキシエトキシプロピル終結（メチルヒドロシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体中間体４１７．７８ｇと乾燥トルエン３００ｍＬを入れた。攪拌しながら６０℃まで混合物を加熱した。（６６．０４×１０-6モルＰｔ／ｍＬを含有する）カールシュテット触媒のトルエン溶液０．６ｍＬを混合物に添加した。滴下漏斗から該混合物に対し、７０．４８ｇのアリルメタクリラートを滴下にて添加した。この添加は２０分間にわたって行ない、その間混合物の温度は７２℃まで上昇し、その後反応混合物を１８時間７０℃に維持した。赤外分光法によって、シラン水素含有量を検査した。いかなる痕跡も検出できなかった場合、反応は完了したものとみなされた。反応混合物を室温まで冷却させ、攪拌しながら１８時間２０ｇの活性炭で処理した。反応混合物をセライトを通してろ過して炭素を除去し、その後０．２μｍのテフロン（登録商標）フィルタを通してろ過した。トルエン溶液に０．０９４ｇのＭＥＨＱを添加し、その後２０トールの減圧下で６０℃で回転蒸発器により、トルエンを除去した。混合物を、クーゲルロール蒸留装置に移し、１×１０-1トールの減圧下で２０分間５０℃で低分子量種をとり去り、このプロセスを３回繰り返して、ヒドロキシエトキシプロピル終結３．５５％−（メチルメタクリルオキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体（Ｉｅ）４０３．７０ｇを薄黄色の油（ｘ＝９．５６、ｙ＝０．３５２、ＭＷ１０３９）として得た。
【０１０４】
例Ａ〜Ｅについての合成経路は以下のスキーム１に示されている。
【０１０５】
【化１２】
2008514314.tif 000014
【化１３】
2008514314.tif 000015
【化１４】
2008514314.tif 000016
【０１０６】
ゲル合成
次のような異なるプロセスを用いてゲルを合成した：
ワンショットプロセス−  ゲルの全ての反応物質を添加し、一緒に混合した。
２段階プロセス−  このプロセスにおけるゲル合成は、第１段階での２官能性イソシアナート終結されたプレポリマーの形成とそれに続くヒドロキシ終結された多官能性ポリオールの添加により発生した。
低速添加プロセス−  ゲルの全ての反応物質を中で一緒に混合したが、ポリオールは滴下によりジイソシカナートに添加した。
逐次低速添加−  これは、他のものの前に一部のポリオールを添加するという点を除いて、低速添加プロセスと類似である。
ＵＶ硬化−  紫外光での硬化プロセスのためには、ポリオールセグメント内に不飽和を含有する処方物が調製された。混合物に光開始剤が添加され、これは、外部供給された長波紫外線の存在下で架橋ゲルの形成を結果としてもたらした。
【０１０７】
例１：ワンショットプロセス
紙コップ内で４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量した。Schottびんの中で、ばらのＭＤＩに対し、ポリオールアダクツの混合物すなわちポリエチレンモノアルコール、ポリジメチルシロキサン（ＭＷ１０００＆２０００）、Volanol２０７０及びＮ、Ｎ、Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（Poly Q 40-800）を添加し、４分間攪拌し、一晩７０℃のオーブン内に入れて硬化させた。
【０１０８】
全ての反応物質の重量部分（ＰＢＷ）、化学量論、平均官能性及び抽出可能物の結果と併せて、処方が下表２に記されている。
【０１０９】
【表２】
2008514314.tif 000017
【０１１０】
例２：２段階プロセス
所望のＮＣＯ指数（ＮＣＯ／ＯＨ）を得るための２官能性ポリオールを用いたプレポリマーの調製とそれに続く所望の化学量論的不均衡「ｒ」を得るための多官能性ポリオールとプレポリマーの反応という２段階でゲルを調製した。
【０１１１】
反応物質の比「ｒ」は、ＯＨ基に対する化学量論ＮＣＯに比較することができる：
ｒ＝Σｆ・ｎAf／Σｇ・ｎBg
なお式中ｆ及びｎAfはＮＣＯの官能性及びモル数であり、ｇ及びｎBgはポリジメチルシロキサン（ＭＷ２０００）、１，４−ブタンジオール、Volanol２０７０及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（Poly Q 40-800）といったようなＯＨ基材料の合計モル数である。
【０１１２】
プレポリマーの調製
合成に先立ち真空下７０℃でＰＤＭＳ（ＭＷ２０００）をガス抜きした。機械式攪拌器及び窒素入口が付いた３頸丸底フラスコの中に、融解ＭＤＩを入れた。７０℃に設定した油浴内にフラスコを入れた。ガス抜きしたＰＤＭＳをＭＤＩに加え、２時間、窒素雰囲気下で機械式攪拌器により攪拌した。
【０１１３】
ＰＤＭＳ添加の完了後、油浴の温度を８０℃まで上昇させた。プレポリマーを２時間窒素雰囲気下で１００ｒｐｍで攪拌した。真空下で１時間プレポリマーをガス抜きした。２％及び４％の遊離ＮＣＯ含有量を伴うプレポリマーを作った。遊離ＮＣＯ％は、重量百分率で表わしたプレポリマー量による余剰のＮＣＯ官能基の比率に基づいている。余剰のＮＣＯ  官能基は３３．６重量％のＮＣＯ基を含有する余剰ＭＤＩの量によって決定される。余剰ＭＤＩは、ヒドロキシル終結ＰＤＭＳとの反応後に残っている量である。
【０１１４】
多官能性ポリオールとの反応
７０℃で攪拌した、ポリオールアダクツすなわち１，４−ブタンジオール（ＢＤＯ）／ビス−ヒドロキシブチルテトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）、Volanol２０７０及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（ＰｏｌｙＱ４０−８００）の混合。次にアダクツをプレポリマーに添加し、５０００ｒｐｍで４分間高せん断機械式攪拌器を用いて混合した。該重合体をオーブン内に移し、７０℃で一晩窒素ブランケット下のオーブン内で硬化させた。
【０１１５】
処方物中の反応物質の重量部分（ＰＢＷ）、化学量論、平均官能性及び抽出可能物（％）が、下表３、４、５に示されている。多官能性ポリオールの量はプレポリマー１００ｇに基づくものである。
【０１１６】
【表３】
2008514314.tif 000018
【０１１７】
【表４】
2008514314.tif 000019
【０１１８】
【表５】
2008514314.tif 000020
【０１１９】
例３：低速添加プロセス
磁気攪拌器の備わったSchottびんの中で４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量し、８０℃の油浴の中に置いた。ポリオールアダクツすなわちポリジメチルシロキサン（Ｍｗ１０００−１３００）、ヒドロキシエトキシプロピル終結９．０９％−（ヒドロキシエトキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体（Ｍｗ１２１０）／α，α’，α’’−（メチルシリリジン）トリス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］（Ｍｗ１０００−５０００）及びα，ω−ビス（６，７−ジヒドロキシエトキシプロピル）ポリジメチルシロキサン（Ｍｗ４００−５００）／α，α’，α’’，α’’’−テトラキス−［ω［（ヒドロキシエトキシプロピルジメチルシリル）オキシ］ポリ（ジメチルシリエン）］］シラン（Ｍｗ１４００−１６００）の混合物をもう１つのSchottびんに入れて、８０℃の油浴中に置いた。粘度が増すまで、窒素雰囲気下で恒常的に攪拌しながら１ｍｌ／分の速度でアダクツをＭＤＩに添加した。粘度が上昇するにつれて、粘度が再度増大するまで、アダクツの添加を２ｍｌ／分まで増加させた。その後、粘度のきわめて高い溶液を紙カップに移し、一晩７０℃のオーブン内に入れて硬化させた。
【０１２０】
処方物中の反応物質の重量部分（ＰＢＷ）、化学量論、平均官能性及び抽出可能物（％）は、下表６に示されている：
【０１２１】
【表６】
2008514314.tif 000021
【０１２２】
例４：逐次低速添加プロセス
磁気攪拌器を備えたSchottびんの中で、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量し、７０℃の油浴中に置いた。ポリオールすなわち、ポリジメチルシロキサン（ＭＷ１０００／２０００）とVolanol２０７０の混合物をもう１本のSchottびんに入れて７０℃の油浴中に置いた。５分の間隔（１ｍｌ／５分）で磁気攪拌器により恒常的に攪拌しながら、ポリオールの混合物をＭＤＩに添加した。最終的にＮ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（ＰｏｌｙＱ４０−８００）を添加し、粘度が増大するまで、攪拌を続行した。その後、紙カップに粘度の高い溶液を移し、一晩７０℃のオーブン内に置いて硬化させた。結果は、下表７に示されている。
【０１２３】
【表７】
2008514314.tif 000022
【０１２４】
磁気撹拌器を備えたSchottびんの中で、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量し、７０℃の油浴中に置いた。ポリオール混合物の添加を、以下の要領で行なった。すなわち、ｉ）まず最初にポリジメチルシロキサン（Ｍｗ１０００）を添加し；ｉｉ）ポリエチレンモノアルコール及びVolanol２０７０の混合物を最後に添加した。５分間隔で磁気攪拌器で攪拌しながら（１ｍｌ／５分）ＭＤＩにポリオールを添加した。粘度が増大するまで、結果として得た反応混合物を攪拌させた。その後、粘度の高い溶液を紙カップに移し、一晩７０℃のオーブン内に置いて硬化させた。結果は、下表８に示されている。
【０１２５】
【表８】
2008514314.tif 000023
【０１２６】
磁気撹拌器を備えたSchottびんの中で、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量し、７０℃の油浴中に置いた。ポリオール混合物の添加を、以下の要領で行なった。すなわち、ｉ）まず最初に、ポリジメチルシロキサン（Ｍｗ１０００）を添加し；ｉｉ）Volanol２０７０を添加し、そしてｉｉｉ）ポリエチレンモノアルコールを最後に添加した。５分間隔で磁気攪拌器で攪拌しながら（１ｍｌ／５分）ＭＤＩにポリオールを添加した。粘度が増大するまで、結果として得た反応混合物を攪拌させた。その後、粘度の高い溶液を紙カップに移し、一晩７０℃のオーブン内に置いて硬化させた。結果は、下表９に示されている。
【０１２７】
【表９】
2008514314.tif 000024
【０１２８】
磁気撹拌器を備えたSchottびんの中で、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）を正確に秤量し、７０℃の油浴中に置いた。ポリオール混合物の添加を、以下の要領で行なった。すなわち、ｉ）まず最初に５０％のポリジメチルシロキサン（Ｍｗ１０００）を添加し；ｉｉ）５０％のポリジメチルシロキサン(Ｍｗ１０００)及び５０％のVolanol２０７０の混合物を次に添加し；ｉｉｉ）１００％のポリエチレンモノアルコール最後に添加した。５分間隔で磁石攪拌器で攪拌しながら（１ｍｌ／５分）ＭＤＩにポリオールを添加した。粘度が増大するまで、結果として得た反応混合物を攪拌させた。その後、粘度の高い溶液を紙カップに移し、一晩７０℃のオーブン内に置いて硬化させた。結果は、下表１０に示されている。
【０１２９】
【表１０】
2008514314.tif 000025
【０１３０】
例５：ＵＶ硬化
ＵＶ硬化システムは、材料内に遊離ラジカルを生成するために、外部供給された長波紫外線を用いている。ＵＶ光は、通常、分子の反応基と相互作用し遊離ラジカルを生成するのに充分なエネルギーレベルを有していない。光開始剤が処方物に添加された時点で、これは特定の波長のＵＶに曝露された場合にそのＵＶ光を吸収し、架橋連結プロセスを開始する遊離ラジカルを生成し、結果として事実上瞬時の重合をもたらす。遊離ラジカル処方物の中では、反応は、処方物がＵＶ光に付されているかぎり続行することになる。
【０１３１】
Ｍｗ１０３９の合成ヒドロキシエトキシプロピル終結３．５５％−（メチルメタクリルオキプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体を適量、ペトリ皿内で正確に秤量し、最高１ｍｌのトルエン内で所要重量百分率（ｗ／ｗ）の光開始剤（Irgacure 819）（０．２５％〜２％ｗ／ｗの変動する百分率）とスパチュラを用いて撤底的に混合し、４８時間ＵＶチャンバ（ＵＶ灯５ｍＷ、３６６ｎｍ）内に置いて硬化させた。
【０１３２】
ＵＶ硬化を用いたもう１つの例では、機械式攪拌器及び窒素入口のついた３頸丸底フラスコの中に融解ＭＤＩを置いた。フラスコを、６０℃に設定した油浴の中に置いた。ＭＤＩに対しＭｗ１０３９の合成ヒドロキシエトキシプロピル終結３．５５％−（メチルメタクリルオキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体を加え、２時間窒素雰囲気下で機械式撹拌器により攪拌し、真空下で１時間ガス抜きした。鎖延長された重合体をペトリ皿内で正確に秤量し、最高１ｍｌのトルエン中の所要重量百分率（ｗ／ｗ）の光開始剤（Irgacure 819）（０．２５％〜２％ｗ／ｗの変動する百分率）と共にスパチュラを用いて撤底的に混合し、４８時間ＵＶチャンバ（自家製）（ＵＶ灯５ｍＷ、３６６ｎｍ）の中に置いて硬化させた。結果は下表１１に示されている。
【０１３３】
【表１１】
2008514314.tif 000026
【０１３４】
ＵＶ硬化を用いたもう１つの例では、機械式攪拌器及び窒素入口のついた３頸丸底フラスコの中に融解ＭＤＩを置いた。フラスコを、６０℃に設定した油浴の中に置いた。ＭＤＩに対しＭｗ１０３９の合成ヒドロキシエトキシプロピル終結３．５５％−（メチルメタクリルオキシプロピルメチルシロキサン）（ジメチルシロキサン）共重合体を加え、２時間窒素雰囲気下で機械式撹拌器により攪拌し、真空下で１時間ガス抜きした。次にＰＤＭＳ１０００／２０００をプレポリマーに添加し、５０００ｒｐｍで４分間せん断機械式撹拌器を用いて混合させた。次に異なる処方について重合体をペトリ皿内で正確に秤量し、最高１ｍｌのトルエン中の所要重量百分率（ｗ／ｗ）の光開始剤（Irgacure 819）（０．２５％〜２％ｗ／ｗの変動する百分率）と共にスパチュラを用いて撤底的に混合し、４８時間ＵＶチャンバ（自家製）（ＵＶ灯５ｍＷ、３６６ｎｍ）の中に置いて硬化させた。結果は下表１２に示されている。
【０１３５】
【表１２】
2008514314.tif 000027
【０１３６】
例６：ＩＳＯ溶離方法を用いた細胞毒性研究
目的
インビトロ哺乳動物細胞培養試験を用いてテスト製品抽出物の生体適合性を評価すること。この研究は、国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第５部：細胞毒性についての試験：インビトロ方法の規定要件に基づいている。
【０１３７】
テスト材料対抽出ビヒクル比：０．５ｍｍ未満の材料厚み−６０ｃｍ2：１０ｍｌの比（ＵＳＰ比１２０ｃｍ2：２０ｍｌに基づく）
【０１３８】
抽出ビヒクル：
５％の血清及び２％の抗生物質で補足された単一強度の最小必須培地（１×ＭＥＭ）。
【０１３９】
抽出条件：
抽出条件は、潜在的な毒性学的危険を定義づけするべく臨床使用条件を誇張することを試みるものとする。ただし、これらの条件は、いかなる場合においても、利用可能な表面積を減少させる結果となる融合又は融解といったような物理的変化をひき起こすべきではない。部分品のわずかな付着は許容可能である。
【０１４０】
対照製品：
負の対照；６０ｃｍ2対２０ｍｌ抽出ビヒクルの比に基づいて高密度ポリエチレンが調製されることになる。材料の単一の調製物が作られ、テスト製品について上述したものと同じ条件を用いて抽出されることになる。
【０１４１】
試薬対照：テスト材料を伴わない抽出ビヒクルの単一アリコートが、テスト製品について上述したものと同じ条件を用いて調製されることになる。
【０１４２】
正の対照：ポリビニルクロリドにおいて錫で安定化された現行の正の対照材料*は、６０ｃｍ2：２０ｍｌの抽出ビヒクルの比に基づいて調製される。材料の単一の調製物が作られ、２４時間３７℃で抽出される。終点滴定手順のためには、連続希釈物が調製されることになる。
【０１４３】
*註：現行の正の対照材料は、ＵＳＰ推奨対照材料に対する受容可能な代用品として資格付与されている。
【０１４４】
テスト系及び裏付け
哺乳動物細胞培養単層、Ｌ−９２９、マウス線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １、ＮＣＴＣクローン９２９、菌株Ｌ、又は同等の供給源）が使用されることになる。生体材料及び医療デバイスの細胞毒性を評価するために歴史的にインビトロ哺乳動物細胞培養研究が使用されてきた（Wilsnack, et al., 1973）。
【０１４５】
テスト系の管理
Ｌ−９２９マウス繊維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１、ＮＣＴＣクローン９２９、菌株Ｌ、又は同等の供給源）を増殖させ、５％の二酸化炭素（ＣＯ2）の気体環境内で５％の血清及び２％の抗生物質で補足された単一強度の最小必須培地（１×ＭＥＭ）の入った開放ウェル内に維持されることになる。この研究のためには、１０ｃｍ2のウェルに播種し、継代数及び日付がラベル付けされ、使用前に細胞のコンフルエントな単層を得るべく５％のＣＯ中で３７℃でインキュベートされる。承認済みの標準作業手順書に従って、細胞培養の取扱いに際しては無菌手順が用いられることになる。
【０１４６】
投与の方法及び経路
コンフルエントな細胞単層を含有する各培養ウェルが選択されることになる。トリプリケート培養内の成長培地は、２ｍｌのテスト抽出物で交換する。同様にして、トリプリケート培養を、試薬対照、負の対照抽出物及び未希釈で各力価の正の対照２ｍｌで交換する。各ウェルを４８時間５％のＣＯ2中で３７℃でインキュベートする。
【０１４７】
インキュベーションの後、培養を顕微鏡（１００倍）で検査して細胞の特徴及び溶解百分率を評価することになる。
【０１４８】
評価基準及び統計：
単層のコンフルエンシーは、存在する場合（＋）、存在しない場合（−）と記録される。さらに、テスト培地の色が観察され、負の対照培地に比較される。各々の培養ウェルは、以下の基準を用いて溶解百分率及び細胞特性について評価されることになる。
【０１４９】
【表１３】
2008514314.tif 000028
【０１５０】
試験が有効となるためには、試薬対照及び負の対照が、ゼロの反応性（等級０）を有していなくてはならず、正の対照は等級３又は４でなくてはならない。テスト試料は、生物学的応答が等級２（軽度）以下である場合に該試験の必要条件を満たす。試験は、対照が予期通りの性能を示さない場合及び／又は３つのテストウェル全てが同じ結論を生成しない場合、反復されることになる。
【０１５１】
例６のための参考文献：
２１ＣＦＲ５８（ＧＬＰ規則）
【０１５２】
国際標準化機構１０９９３：
医療デバイスの生物学的評価、第５部；細胞毒性試験；インビトロ方法。
【０１５３】
米国薬局方（ＵＳＰ）、現行版
【０１５４】
Wilsnack, R. E. 「医療デバイスの定量的細胞培養生体適合性試験及び動物試験に対する相関」Rio materials, Medical Devices and Art/Icfal Organs 4 (1976); 235-261。
【０１５５】
Wilsnack R. B., P, S. Meyer及び3.0, Smith, 「医療デバイスのヒト細胞培養毒性試験及び動物試験に対する相関」Biomaterials, Medical Devices and Artficial Organs 1 (1973); 543-562。
【０１５６】
例７：モルモットにおける感作研究（最大化方法）
研究の目的：
モルモットにおける最大化試験の目的は、皮膚感作の潜在力を同定することにある。Magnusson及びKligman方法は、さまざまなアレルギーを同定する上で有効であった。この研究は、国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第１０部；刺激及び感作についての試験。
【０１５７】
テスト製品：
試料は以下の通りに調製されることになる：
１．  テスト製品抽出ビヒクルの比率；０．５ｍｍ未満の材料厚み−１２０ｃｍ2２０ｍｌの比率。
２．  抽出ビヒクル；
０．９％の塩化ナトリウムＵＳＰ溶液（ＳＣ）綿実油、ＮＦ（ＣＳＯ）。
３．  抽出条件；
３７℃、７２時間（±２時間）
【０１５８】
対照製品：
抽出物を調製するために使用されるビヒクルは、対照尺度として役立つよう、抽出物と同じ要領で（ただしテスト製品無しで）調製されることになる。未処置の皮膚は、抗原投与段階の間の皮膚反応を評定するための付加的対照基準として役立つことになる。
【０１５９】
テスト系：
種：モルモット（Cavia porcellus）
血統：Ｃｒｌ：（ＨＡ）ＢＲ
供給源：Charles River Laboratories
性別：この試験には特定の性別規定無し。雌が用いられる場合、それらは、未経験で妊娠していないものとする。
体重範囲：識別時に３００〜５００グラム
年令：若い成体
順応期間：最低５日間
動物の数：１５（１抽出物あたり）
識別方法：耳パンチ
【０１６０】
テスト系の裏づけ：
感作研究のためには、歴史的にHartleyアルビノモルモットが使用されてきた（Magnusson及びKilgman, 1970）。モルモットは、このタイプの研究にとって最も感応性の高い動物モデルであると考えられている。Hartley血統の既知の感作物質１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＣＢ）に対する感受性は、この方法で実証されてきた。
【０１６１】
テスト及び対照製品の調製：
以上で指示した通り（「テスト製品」参照）、研究の各段階において新鮮な抽出物が調製されることになる。テスト材料がパッチングのために適切である場合、テスト試料（２ｃｍ×２ｃｍのパッチ）の局所施用が抗原投与において使用される。抽出物を調製するために用いられるビヒクルは、対照尺度として役立つよう抽出物と同じ要領で（ただしテスト製品無しで）調製されることになる。
【０１６２】
投与の方法と経路：
処置の前日に、１抽出物あたり１５匹のモルモット（１０試験、１０対照）の体重を測定し、識別する。動物の背側肩甲部からの毛衣は、電動クリッパで除去することになる。
【０１６３】
誘発Ｉ：
皮内注射を３対、背側肩甲部の約２ｃｍ×４ｃｍの部域内で動物に投与する。
【０１６４】
対照動物：
ａ．  フロインド完全アシュバント（ＦＣＡ）と選択されたビヒクルの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物０．１ｍｌ
ｂ．  ビヒクル０．１ｍｌ、
ｃ．  ５０：５０（ｖ／ｖ）のＦＣＡ及びビヒクルの１：１混合物０．１ｍｌ。
【０１６５】
テスト動物：
ａ．  ＦＣＡと選択されたビヒクルの５０：５０（ｖ／ｖ）混合物０．１ｍｌ、
ｂ．  テスト抽出物０．１ｍｌ、
ｃ．  ５０：５０（ｖ／ｖ）ＦＣＡ及びテスト抽出物の１．１混合物０．１ｍｌ。
【０１６６】
組織の脱落を最小限におさえるため、「ａ」及び「ｃ」注射は「ｂ」よりもわずかに深く行う。部位「ｃ」は部位「ｂ」よりもわずかに尾側で注射されることになる。
【０１６７】
誘発ＩＩ：
６日後に、注射部位の毛衣を再び刈り取り、粉末ＳＬＳをペトロラクタムと混合することによって調製された１０％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）懸濁液０．１〜１ｇでこの部位を処置することになる。ＳＬＳ処置の翌日に、ＳＬＳ残渣が残っていればそれをその部域からガーゼで優しく拭い取る。
【０１６８】
０．３ｍｌの抽出物調製物又はビヒクルで飽和させた２ｃｍ×４ｃｍのろ紙パッチ（３ＭＭ、Whatman）を、同じ注射部位の上に適用し、非反応性テープでしっかり固定する。次に各動物の胴体を４８時間（±２時間）ゴムバンドでぴったりとラッピングする。
【０１６９】
抗原投与：
誘発ＩＩのラップを取り外してから１３日目に、全てのモルモットの横腹及び脇腹から毛衣を刈り取る。翌日に、可とう性チャンバ（例えばHill Top Chamber）及び半閉塞性低刺激性テープにより裏当てされた不織綿ディスクに０．３ｍｌの調製したばかりのテスト材料抽出物を飽和させ、これを各動物の右脇腹又は背に適用する。さらに、ビヒクル対照を各動物の左脇腹又は背にパッチする。右脇腹には、テスト材料自体（該当する場合）の約２ｃｍ×２ｃｍの切片を適用する。
【０１７０】
各動物の胴体を２４時間（±２時間）ラッピングする。パッチを除去した時点で、部位をガーゼで拭い取る。パッチ除去から２４時間（±２時間）後に、抗原投与された部位とその周辺部域を剃る。剃毛から最低２時間、最大４時間後、及び包帯剤の除去から４８（±２）時間及び７２（±２）時間後に、紅斑及び浮腫により示される通り、あらゆる刺激又は感作反応の症候について検査されることになる。評定に先立ち各々の部位を３５％のイソプロピルアルコールガーゼスポンジで優しく拭う。
【０１７１】
当初の抗原投与結果が疑わしいことが判明した場合、動物を新鮮なテスト抽出物及びビヒクル対照で、最初の抗原投与パッチ適用から約７日目に再度抗原投与することができる。再抗原投与は、抗原投与と同じ要領で、ただし反対側の脇腹の上の未処置部位において行なわれることになる。試験が完了した時点で、全ての動物は、承認済み手順に従って取り扱われることになる。
【０１７２】
評価と統計：
反応についての日々の抗原投与評点を、下表に従ってパッチ除去から２４、４８及び７２時間後に記録する。
【０１７３】
【表１４】
2008514314.tif 000029
【０１７４】
部位に関するその他のあらゆる観察事実が脚注として記されることになる。
【０１７５】
応答は、テスト動物グループ内及びテスト及び対照条件間で比較されることになる。対照条件は、（１）テスト動物に対するビヒクル対照溶液及び（２）対照動物に対するテスト抽出物、対照溶液及び生体材料（適用される場合）である。
【０１７６】
データの最終的分析においては、対照条件に比べたテスト条件の反応の全体的パターン、強度、持続時間及び特徴が考慮されることになる。データの統計学的操作は、この研究には適用不可能である。「刺激」として解釈される効果は一般に２４時間で観察されるが、その後減少し、同様に対照動物においても過渡的応答として同時に存在する。閉じたパッチは標準的に、テスト条件下でパッチ除去から４８〜７２時間後に最大感作読取り値を示すが、対照条件下では示さない。テストグループ内での１以上の等級は一般に、対照動物について１未満の等級が観察されることを条件として、感作を標示する。１以上の等級が対照動物について指摘される場合には、最も重度の対照反応を超えるテスト動物の反応は感作に起因するものであるとみなされる。
【０１７７】
背景又は人為的反応（例えば毛衣刈り取り、パッチチャンバエッジ、非特異的ＦＣＡ効果に由来するもの）は、感作応答の証拠とはみなされない。ＦＣＡ及び閉塞性包帯での処置は、皮膚刺激の閾値レベルを低下させる可能性がある。
【０１７８】
対照動物より低い応答を示す動物がテストグループ内により多くいる場合、再抗原投与が行なわれる可能性がある。この再抗原投与は、動物の反対側の脇腹上の未処置部位で第１の抗原投与から約７日後に行なわれることになる。再抗原投与において皮膚応答が無い場合、それ以前の発見事実は無効となり得る。同じ動物のうちの少なくとも一匹において観察事実が再現される場合、それ以前の発見事実が確認される。
【０１７９】
例７についての参考文献：
２１ＣＦＲ５８（ＧＬＰ規則）
【０１８０】
実験動物の世話及び使用に関する指針、全米科学アカデミー、実験動物研究所（Washington: National Academy Press, １９９６年）
【０１８１】
国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第１０部：刺激及び感作試験
【０１８２】
Magnusson, B及びA. Kligman、モルモットにおけるアレルギー性接触皮膚炎（Springfield: C. H. Thomas, 192Q）
【０１８３】
ＯＬＡＷ、実験動物の人間による世話及び使用に関する公衆衛生サービス規定（ＮＩＨPublication）
【０１８４】
米国連邦規制基準（ＣＦＲ）９：動物保護法令。
【０１８５】
例８：ウサギにおける急性皮内反応性研究
目的：
本研究の目的は、ウサギにおける皮内注射後のテスト製品から抽出された浸出可能物の局所的皮膚刺激効果を評価することにある。本研究は、国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第３０部：刺激及び感作試験の規定要件に基づくことになる。
【０１８６】
本研究は、ＦＤＡ医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）規則２１ＣＦＲ５８の詳細な情報に従って実施されることになる。
【０１８７】
テスト製品：
試料は以下の通りに調製される：
１．  テスト製品対抽出ビヒクル比：０．５ｍｍ未満の材料厚み−１２０ｃｍ；２０ｍｌの比率
３．  抽出ビヒクル：０．９％の塩化ナトリウムＵＳＰ溶液（ＳＣ）
４．  抽出条件：３７℃、７２時間（±２時間）
【０１８８】
対照製品：
試薬対照（テスト材料無しの抽出ビヒクル）は、テスト抽出物と同じ要領及び同時に調製される。
【０１８９】
テスト系：
種：ウサギ（Oryctolagus cuniculus）
血統：ニュージーランドホワイト
供給源：単一のＵＳＤＡ認可供給業者
性別：この試験では特定の性別規定無し
体重範囲：選別時点で２．０ｋｇ以上
年令：若い成体
順応期間：最低５日間
動物の数：抽出物１対あたり３匹
識別方法：耳パンチ
【０１９０】
テスト系の裏づけ：
ウサギにおける皮内注射試験は現行のＩＳＯ試験規格内で規定されており、歴史的に生体材料抽出物を評価するために使用されてきた。
【０１９１】
投与の方法と経路
処置の前日に、各々のウサギの体重を測定し、背中及び背柱両側から毛衣を刈り取って、充分な注射部域を生成する。背中の刈り取った部域を、注射直前に７０％アルコールを浸したガーゼパッドで拭い、乾燥させる。注射部位の過密化及びその後の不透明化の懸念から、テスト及び対照部位は、ＩＳＯ規格で定義されているように背中の同じ側の尾側及び頭部にはしない。各々のテスト抽出物は、各ウサギの背中の右側で各々０．２ｍｌの５回の皮内注射で投与されることになる。５回の試薬対照注射は、背中の左側で類似の要領で注射される。各動物には２つ未満のテスト抽出物及び対応する試薬対照が注射される。注射は約２ｃｍ離隔されることになる。注射部位の外観を、注射直後に書き留める。
【０１９２】
紅斑及び浮腫についての観察事実を、注射から２４（±２）時間、４８（±２）時間及び７２（±２）時間後に各注射部位について書き留める。反応は０〜４基準で評定される。注射部位におけるその他の不利な変化も同様に書き留める。試験の完了後、全動物を承認済み手順に従って取扱う。以下に示した通りの主観的評点付けスケールに従って、反応を評価することになる。
【０１９３】
【表１５】
2008514314.tif 000030
【０１９４】
評価と統計
データの統計学的分析は全く実施されない。各動物について、各々の時間的間隔で得られた紅斑及び浮腫評点は加算され、合計観察回数で除される。この計算は各テスト抽出物及び試薬対照について別々に実施される。試薬対照のための評点は、一次刺激評点を得るため、テスト抽出物についての評点から差引かれる。各動物の一次刺激評点は、加算され合計動物数で除される。得られた値は、一次刺激指数（ＰＩＩ）である。一次刺激指数は、以下のような数字と記述により特徴づけされる：０〜０．４（無視可能）、０．５−１．９（軽度）、２．０−４．９（中度）、５．０−８．０（重度）。初期試験における応答が疑わしい場合、付加的な試験が必要であるかもしれない。テスト抽出物内で指摘されたあらゆる不利な反応は、対応する試薬対照に比較されることになる。
【０１９５】
報告書：
最終報告書には、利用した方法、各々のテスト及び対照注射部位についての個々の皮膚評点及び結果の査定（一次刺激評点及び一次刺激指数）が含まれることになる。
【０１９６】
記録：
テスト製品及び試薬対照調製物のデータ、関連する活動（例えば研究開始及び完了）の日付、注射直後の各注射部位の外観、２４、４８及び７２時間後の個々の皮膚評点、一次刺激評点及び一次刺激指標が記録されることになる。
【０１９７】
例８についての参考文献：
２１ＣＦＲ５８（ＧＬＰ規則）
【０１９８】
実験動物の世話及び使用に関する指針、全米科学アカデミー、実験動物研究所（Washington: National Academy Press, １９９６年）
【０１９９】
第１０部：刺激及び感作試験
【０２００】
ＯＬＡＷ、実験動物の人間による世話及び使用に関する公衆衛生サービス規定
【０２０１】
米国連邦規制基準（ＣＦＲ）９：動物保護法令。
【０２０２】
米国薬局方（ＵＳＰ）、現行版。
【０２０３】
例９：ＵＳＰ及びＩＳＯ全身毒性研究抜粋
目的
本研究の目的は、マウスにおける単一の静脈内又は腹腔内注射の後テスト製品から抽出された浸出可能物の急性全身毒性を評価することにある。本研究は国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第ＩＩ部；全身毒性についての試験、により推奨される方法に従って実施されることになる。
【０２０４】
テスト製品
試料は、以下の通りに調製される：
１．  テスト製品対抽出ビヒクル比：
−  ０．５ｍｍ未満の材料厚み−１２０ｃｍ2：２０ｍｌの比率
−  ０．５ｍｍ以上の材料厚み  ６０ｃｍ2：２０ｍｌの比率
−  不規則形状の物体及び／又はスポンサのオプション−４ｇ：２０ｍｌの比率
２．  抽出ビヒクル：
−  ０．９％の塩化ナトリウムＵＳＰ溶液（ＳＣ）
−  生理食塩水中のアルコール１：２０の溶液（ＡＳ）
−  ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ）*
−  植物油
註：これらのビヒクルのｐＨが既知であるため、テスト製品抽出物のｐＨは判定されない。
*  ＰＥＧが使用される場合、ＰＥＧテスト抽出物及び試薬対照は、２００ｍｇのＰＥＧ／ｍＬを得るべく生理食塩水で希釈されることになる。
３．  抽出条件：
−  １２１℃、１時間、
−  ７０℃、２４時間
−  ５０℃、７２時間
−  ３７℃、７２時間
【０２０５】
対照製品：
ブランク対照（テスト材料無しの抽出ビヒクル）は、テスト抽出物と同じ要領で同時に調製されることになる。
【０２０６】
テスト系
種：マウス（Mus musculus）
血統：非近交系アルビノ
供給源：認定供給業者
性別：この試験については特定の性別規定無し
体重範囲：注射時点で１７〜２３グラム
年令：この試験については特定の年令規定無し。
順応期間：最低１日
動物の数：１抽出物及び１対照あたり５匹
識別方法：耳パンチ
【０２０７】
テスト系の裏づけ：
生体材料抽出物を評価するためには、歴史的にマウスが使用されてきた。テスト製品抽出物又は対照ブランクの単一静脈内（ｉＶ）又は腹腔内（ＩＰ）用量の注射を受けたアルビノマウスの使用は、医療用プラスチックスの評価についての現行のＵＳＰ及びＩＳＯにより示唆されてきた。
【０２０８】
投与の方法及び経路
投薬に先立って、マウスを識別し体重測定する。５匹の動物は各々、５０ｍｌ／ｋｇ（ＳＣ、ＡＳ、植物油）又は１０ｇ／ｋｇ（ＰＥＧ）の用量で適切なテスト抽出物の注射を受けることになる。５匹のマウスは、対応する抽出ビヒクルの注射を類似の要領で受ける。ＳＣ及びＡＳは、外側尾静脈を介して静脈内に注射され、一方ＰＥＧ及び植物油は、腹腔内に注射される。
【０２０９】
投薬直後及び注射から４、２４、４８及び７２時間後に不利な反応についてマウスを観察する。７２時間の観察後、動物の体重を測定する。死亡した状態で発見された動物は全て、内臓の肉眼的剖検に付されることになる。試験の完了後、全ての動物は、承認された手順に従って取扱われる。
【０２１０】
評価と統計：
データの統計学的分析は全く実施されない。観察期間中に、テスト抽出物で処置されたマウスのいずれも、対応する対照マウスより著しく大きい反応を示さない場合には、テスト試料はテスト必要条件を満たしている。２匹以上のマウスが死亡した場合、又はけいれん又は疲労といった異常行動が２匹以上のマウスに発生した場合、又は３匹以上のマウスに２グラム超の体重低下が発生した場合、そのテスト試料はテスト必要条件を満たさない。
【０２１１】
テスト抽出物で処置されたいずれかのマウスが軽度の毒性兆候しか示さず、肉眼的毒性兆候を示す又は死亡したマウスが一匹以下である場合、１０匹マウス再試験が必要となるかもしれない。反復試験でテスト抽出物で処置された１０匹のマウス全てが、対照マウスより大きい有意な反応を示す場合には、テスト試料は、現行のテスト必要条件を満たしている。
【０２１２】
報告書：
最終報告書には、利用された方法の記述、個々の体重、及びあらゆる観察事実が含まれることになる。
【０２１３】
記録：
テスト製品調製物、関連する活動（例えば研究の開始及び完了）の日付、初期及び最終体重及び観察事実が記録される。
【０２１４】
例９についての参考文献：
２１ＣＦＲ５８（ＧＬＰ規則）
【０２１５】
実験動物の世話及び使用に関する指針、全米科学アカデミー、実験動物研究所（Washington: National Academy Press, １９９６年）
【０２１６】
国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、第１１部：全身毒性についての試験
【０２１７】
ＯＬＡＷ、実験動物の人間による世話及び使用に関する公衆衛生サービス規定
【０２１８】
米国薬局方（ＵＳＰ）、現行版。
【０２１９】
例１０：ラットの亜慢性静脈内毒性研究
目的
本研究の目的は、連続１４日間にわたるラットの体内での反復的静脈内注射の後テスト製品から抽出された浸出可能分の亜慢性全身毒性を評価することにある。
【０２２０】
テスト製品
１．  テスト製品対抽出ビヒクル比：
−  ０．５ｍｍ未満の材料厚み−１２０ｃｍ2：２０ｍｌの比率
−  ０．５ｍｍ以上の材料厚み−６０ｃｍ2：２０ｍｌの比率
−  不規則形状の物体及び／又はスポンサのオプション−４ｇ：２０ｍｌの比率
２．  抽出条件：
−  １２１℃、１時間、
−  ７０℃、２４時間
−  ５０℃、７２時間
【０２２１】
抽出物は、抽出プロセスの完了から２４時間以内に、或いはスポンサが指示するように使用される。
【０２２２】
対照製品：
ビヒクル対照（テスト製品無しのＳＣ）をテスト抽出物と同じ要領で同時に調製する。多数のテスト製品が同時に評価される場合、共通の対照動物の単一グループに投薬することができる。
【０２２３】
テスト系：
種：ラット（Rat us norvigicus）
血統：Ｈｌａ（登録商標）：（ＳＤ）ＣＶＦ（登録商標）
供給源：Hilltop Lab Animals, Inc.
性別：雄１０匹、雌１０匹。
体重範囲：本研究については特定の体重範囲規定無し、ただし個々の処置前体重は、各性別についてグループ平均の２０％以内となる。
年令：最初の処置において生後約６〜８週。
順応期間：最低５日間
動物数：２０
識別方法：耳パンチ又はタグ
【０２２４】
投与の方法及び経路：
第１回用量に先立つ１日以内に、ラットの体重を測定し、各処置グループに無作為に割当てる。１０匹のラット（雄５匹、雌５匹）は、連続１４日間毎日一回、テスト製品抽出物の注射を受ける。テスト抽出物は、１０．１ｍｌ／ｋｇの用量で、外側尾静脈を介して注射される。個々の日用量は、各週の最初の投薬日における各動物の体重に基づくものである。適切な用量体積は、０．１ｍｌ未満は切り捨てて計算される。注射の送達のためには、使い捨て注射器に取付けられた適切な径の針が使用される。注射速度はおよそ１．０ｍｌ／１０秒となる。動物は毎日ほぼ同時刻に投薬を受ける。１０匹のラット（雄５匹、雌５匹）が対照ブランクの注射を類似の要領で受けることになる。投薬の最初の日は、１日目（ｄａｙ１）と呼ばれる。
【０２２５】
実験室観察：
１．  動物は毎日全身の健康状態について観察される。ラットは、注射直後のあらゆる不利な反応についても観察されることになる。
２．  疾病又は異常の臨床的兆候についての詳細な検査が、無作為化において、及び８日目と１５日目に行なわれる。
３．  体重は、第１回用量前、８日目、１４日目（絶食前体重）及び１５日目（絶食体重）に、小数点以下を切り捨てて整数グラム数で記録される。
４．  死亡の場合、以下の偶発対策が適用されることになる：
ａ．  万一、研究中にいずれかの動物が死亡した場合、内臓の肉眼検査が実施される。小型ゲッ歯類では死後組織変化が急速であることから、いかなる最終的体重又は血液の収集も試みられない。このプロトコルの終末手順部分において指定されている臓器及び組織が収集され、組織病理学的評価のために固定される。動物が試験対象となっていた日数が最終評価の考慮に入れられることになる。
ｂ．  万一、いずれかの動物が不利な臨床的兆候を示すか又は、人道的理由から安楽死が必要となるケージ負傷を受けた場合、それは「終末手順」に付されることになる。動物が試験の対象となっていた日数が最終評価の考慮に入れられることになる。
【０２２６】
終末手順：
１４日目の就業日の終りに、動物の体重を測定し、最高２０時間にわたり食物を控える。１５日目に、動物の体重を測定し、次に、３．０ｍｌ／ｋｇで投薬される塩酸ケタミン及びキシラジン（８８ｍｇ／ｋｇ＋１２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により麻酔する。腹部を開き、後部大静脈から血液検体を収集する。血液検体を、示差及び臨床化学分析を伴う全血球計算のため契約実験所に送る。ラットは、麻酔中に放血により安楽死させる。
【０２２７】
放血の後、内臓の肉眼的観察を実施する。以下の臓器をとり出す；心臓、肺、肝臓、脾臓、胸腺、腎臓（２）、副腎（２）、腸間膜リンパ節、頸下リンパ節、性腺（２）及び可視的肉眼的病変をもつあらゆる組織。肝臓、胸腺、腎臓、副腎及び性腺を計量する。対器官は一緒に計量する。組織は、さらなる処理まで１０％の中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中に保存する。死がいは廃棄する。
【０２２８】
固定の後、組織を、有資格病理学者による肉眼的評価のため組織学的に処理（ヘマトキシリン及びエオシンの中での包埋、切断及び染色）する。
【０２２９】
評価と統計：
体重データ、臓器重量データ、臓器／体重比、血液学及び臨床化学データを統計学的に評価する。絶食前体重を用いて、体重増加を判定し、絶食体重を用いて、終末時の麻酔薬投薬量及び臓器／体重比を判定する。有効な統計ソフトウェアパッケージを用いて、記述統計学及びデータグループ比較を遂行する。正規性及び等分散についてデータをスクリーニングした後、適切なパラメータ又は非パラメータ試験が実施される。等分散をもつ正規分布データはパラメータ系とみなされ、２つのグループの比較のため「対応のないｔ−検定」を用いて評価される。Ｊｆデータは非パラメータ系であり、２グループの比較には「マンホイットニー順位和検定」が用いられる。分析すべきデータには、体重、臓器重量及び血液学的パラメータが含まれる。処置グループは変数として用いられる。０．０５未満の確率（ｐ）値を結果としてもたらす計算は、統計学的に有意なものとみなされる。評価する病理学者により指示された場合、病理学的発見事実の統計学的評価が実施されるかもしれない。
【０２３０】
全身的疾病の臨床的徴候は、かかる分析の論理的根拠（例えば頻繁に観察される臨床的徴候又は１つのパターンの出現）がこれらのデータから明らかである場合を除いて、統計学的に分析されない。いずれかの単数又は複数の観察事実の発生率が分析を正当化するのに充分なものである場合、カイ２乗試験が用いられることになる。
【０２３１】
雄及び雌のラットからの体重に関するデータは、性別を組合せる論理的根拠が存在するまで及びそれが存在するのでないかぎり、別々に分析される。体重データは、絶対値として表現される。血液学パラメータについての雄及び雌ラットからのデータは、性別を組合わせる論理的根拠が存在しないかぎり、別々に分析される。任意の血液学的パラメータについての統計学的有意性がみられる場合、結果は、生物学的意義を判定する上で一助となるように基準範囲に比較されることになる。
【０２３２】
報告書：
最終報告書には、利用された方法の記述、臨床観察事実、体重データ、血液学及び臨床化学データ、臓器重量データ、臓器／体重比、剖検発見事実、組織病理学的報告書中の肉眼的評価、統計学的分析及び結論が含まれる。
【０２３３】
例１０についての参考文献：
２１ＣＦＲ５８（ＧＬＰ規則）
【０２３４】
実験動物の世話及び使用に関する指針、全米科学アカデミー、実験動物研究所（Washington: National Academy Press, １９９６年）
【０２３５】
ＩＳＯ１０９９３−１１。医療デバイスの生物学的評価、第１１部；全身毒性についての試験。
【０２３６】
化学物質の試験、反復投与毒性−ゲッ歯類；２８日又は１４日研究に関するＯＥＣＤ指針、文書番号４０７。
【０２３７】
ＯＬＡＷ、実験動物の人間による世話及び使用に関する公衆衛生サービス規定（ＮＩＨPublication）
【０２３８】
例１１：遺伝毒性：細菌復帰突然変異研究
研究の目的
研究の目的は、テスト材料の抽出物又は可溶化された材料が、５９代謝活性化の存在下又は不在下でヒスチジン依存性ネズミチフス菌の単数又は複数の菌株内又は大腸菌のトリプトファン依存性菌株内の突然変異原性変化をひき起こすか否かを評価することにある。非突然変異原性及び潜在的発ガン性危険因子の決定のための迅速なスクリーニング手順として、細菌復帰突然変異研究を使用し、これは、潜在的遺伝毒性特性を特徴づけるその他の試験と併用されるべきである。本研究は、ＯＥＣＤ指針及び国際標準化機構１０９９３；医療デバイスの生物学的評価、−第３部：遺伝毒性、発ガン性及び生殖毒性についての試験、の規定要件に基づくものとなる。
【０２３９】
テスト製品
試料は以下の通りに調製される：
テスト製品形態；
−  可溶性材料（固体又は液体）−完全な「可溶性材料の調製」
−  不溶性材料−完全な「抽出物の調製」
【０２４０】
抽出物の調製（不溶性材料について）：
１．  テスト製品対抽出ビヒクル比：
−  ０．５ｍｍ未満の材料厚み−１２０ｃｍ2：２０ｍｌの比率を使用のこと。
−  ０．５ｍｍ以上の材料厚み  ６０ｃｍ2：２０ｍｌの比率を使用のこと。
−  不規則形状の物体及び／又はスポンサのオプション−４ｇ：２０ｍｌの比率を使用のこと。
２．  ビヒクル：
−  注射用の０．９％の塩化ナトリウム、ＵＳＰ、
−  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）*
−  ９５％のエタノール（ＥｔＯＨ）**
*  ジメチルスルホキシドは、７２時間３７℃、２４時間７０℃、又は７２時間５０℃で抽出可能である。
**  ９５％エタノールは室温でのみ抽出可能である（さまざまな時間を用いることができる）。
３．  条件（材料を劣化させない最高温度を用いること）；
−  １２１℃、１時間、
−  ７０℃、２４時間
−  ５０℃、７２時間
−  ３７℃、２４時間
−  室温、７２時間。
【０２４１】
可溶性材料の調製
１．  −  固体：
１グラムの試料を１０ｍｌ入り容量フラスコに移す。１００ｍｇ／ｍｌ又は１０％ｗ／ｖを用いるテスト材料の性質に対応するためにさまざまなサイズのフラスコを使用することができる。材料の１００ｍｇ／ｍｌ又は１０％（ｗ／ｖ）溶液を達成するため、１０ｍｌ（又は該当する）境界まで適切なビヒクル（以下で特定）を添加する（ｑ．ｓ．）。
２．  −  液体：
１ミリリットルの試料を１０ｍｌ入りの容量フラスコに移す。
１グラムの試料を１０ｍｌ入り容量フラスコに移す。１００ｍｇ／ｍｌ又は１０％ｗ／ｖを用いるテスト材料の性質に対応するためにさまざまなサイズのフラスコを使用することができる。材料の１００ｍｇ／ｍｌ又は１０％（ｗ／ｖ）溶液を達成するため、１０ｍｌ（又は該当する）境界まで適切なビヒクル（以下で特定）を添加する（ｑ．ｓ．）。
【０２４２】
註；ＧＬＰ規則２１ＣＦＲ５８．１１３は、担体を伴う混合物についての濃度分析及び安定性判定を要求している。
【０２４３】
ビヒクル；
−  注射用の０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰ。
−  ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
−  ９５％エタノール（ＥｔＯＨ）
【０２４４】
可溶性材料の全ての調製は、試験当日に行なわれる。材料がこれらの濃度で完全に溶解しない場合、連続希釈物を調製する。材料の完全な溶解を達成すると考えられる最高の濃度を試験目的に使用する。
【０２４５】
テスト系：
各々のS. typhimuriumテスター試験株が、ヒスチジンオペロン内の特異的突然変異そして突然変異原を検出するそれらの能力を増大させるその他の突然変異を含んでいる。E.coli菌株は、トリプトファンオペロン内に１つの突然変異を又ｕｖｒＡ遺伝子内に１つの欠失を含んでいる。これらの遺伝的に改変されたS. typhimurium菌株（ＴＡ９Ｓ、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７）及びE.coli菌株（ＷＰ２ｕｖｒＡ）は、それぞれヒスチジン又はトリプトファンの不在下では成長できない。（S. typhimuriumについては）ヒスチジンを含まないか又は（E.coliについては）トリプトファンを含まない培地の中に置かれた場合、その野生型状態に戻るよう（独自のヒスチジンを製造することによってヒスチジン非依存型になるか又は独自のトリプトファンを製造することによってトリプトファン非依存性となる）自然突然変異するような細胞のみがコロニーを形成できる。任意の１つの菌株についての自然突然変異速度（又は復帰速度）は比較的一定であるが、突然変異原をテスト系に添加した場合、突然変異速度は著しく増大する。
【０２４６】
試験株  突然変異／遺伝子型関連性
S. typhimurium TA98      hisD3052, rfa, uvrB, フレームシフト、pKM101
S. typhimurium TA100    hisG46, rfa, uvrB, ミスセンス、pKM101
S. typhimurium TA1535  hisG46, rfa, uvrB, ミスセンス、
S. typhimurium TA1537  hisC3076, rfa, uvrB, フレームシフト
E.coli WP2uvrA          trpE65, uvrA, ミスセンス
ｒｆａ＝大型分子に対する細胞の透過性を増大させるリポ多糖類の部分的喪失をひき起こす（すなわちクリスタルバイオレット阻害）
ｕｖｒＢ又はｕｖｒＡ＝不十分なＤＮＡ切除−修復系（すなわち紫外線感応性）
フレームシフト＝塩基対付加／欠失
ミスセンス＝塩基対置換
ｐＫＭ１０１＝プラスミドがアンピシリン耐性（Ｒ因子）を付与し、突然変異原に対する感応性を増強させる。
【０２４７】
代謝活性化：
Aroclor1254で誘発されたラットの肝臓（Ｓ９ホモジネート）が代謝活性化として用いられる。該材料は、雄のSprague Dawleyラットから調製される。ラットは、屠殺の５日前にAroclor1254（５００ｍｇ／ｍｌ）の１回の腹腔内注射により誘発される。Ｓ９ホモジネートは、Organon Teknika Corporation, Box15969, Durham, NC 27704-0969から購入される。使用直前に、Ｓ９ホモジネートを、０．４ＭのＭｇＣｌ2／６５ＭのＫＣｌ、１．０Ｍのグルコース−６−ホスファート、０．１ＭのＮＡＤＰ、０．２Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液及び無菌水を含む緩衝液と混合させる。
【０２４８】
試験株の調製：
ネズミチフス菌ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７及び大腸菌ＷＰ２ｕｖｒＡの培養を、オキソイド培養液の入った個々の三角フラスコに接種する。接種したブロス培養を１０〜１２時間、１１５〜１２５ｒｐｍで作動するインキュベータ振とう機の中で３７±２℃でインキュベートさせる。
【０２４９】
負の対照の調製
Ｓ９の活性化を伴って及び伴わずに、各試験株について、負の対照（テスト材料無しのビヒクル）を利用する。
【０２５０】
正の対照の調製
試験株ＴＡ９８、ＴＡ１００及びＴＡ１５３７が野生型状態への突然変異に対し感応性を有することを実証するために、正の対照として、既知の突然変異原Dexon（パラジメチルアミノベンゼンジアゾスルホン酸ナトリウム塩）を使用する。試験株ＴＡ１５３５については、アジ化ナトリウムが正の対照として使用される。試験株ＴＡ１００については、２−アミノフルオレンが正の対照として使用される。試験株ＷＰ２ｕｖｒＡについては、２−アミノアントラセン及びメチルメタン−スルホナートが正の対照として使用される。突然変異誘発結果を誘発するためには、２アミノフルオレン及び２−アミノアントラセンでの代謝活性化のみが必要とされるが、全ての正の対照は、Ｓ９ホモジナートを伴って及び伴わずにテストされる。
【０２５１】
菌株の特徴及び菌株標準平板計数：
菌株の特徴が確認され、生菌数が決定される。
【０２５２】
スポット平板阻害スクリーン
抽出物（単複）又は可溶化された材料（単複）及び負の対照（単複）は、阻害試験の抗菌ゾーンをモデルにしたスポット平板技術により評価される。このスクリーンは、サルモネラ菌株及び大腸菌株にとって非阻害性である抽出物及び溶液の毒性濃度を評価する。
【０２５３】
ヒスチジン−ビオチン（S. typhimuriumについて）又はトリプトファン（E. coliについて）で補足された２ｍｌの上面融解寒天の入った別々の管に、５つの試験株各々について０．１ｍｌの培養を用いて接種する。混合の後、寒天を、研究室番号、該当する試験株及び用量レベル（必要な場合）のラベルが付けられた別々の最小Ｅ平板の表面を横断して注ぎ込む。寒天がひとたび凝固すると、無菌フィルタディスクを平板の中心に置く。抽出物又は可溶化材料の０．１ｍｌアリコートを、ラベル付けされた平板の各々の上のフィルタディスクに添加する。負の対照で、並行試験を行なう。正の阻害ゾーンを実証するためには、Dexon１０倍原液を用いることになる。
【０２５４】
平板を２〜３日間３７±２℃でインキュベートする。インキュベーション期間の後、成長阻害ゾーンを記録する。背景芝（background  lawn）の有意な阻害が発生したならば、単数又は複数の希釈物を調製し阻害スクリーンを反復して非毒性レベルを見い出すことにより、抽出物又は可溶化材料の濃度を調整する。
【０２５５】
標準平板取込み検定：
ヒスチジン−ビオチン（S. typhimuriumについて）又はトリプトファン（E. coliについて）で補足された２ｍｌの上面融解寒天の入った別々の管に、５つの試験株各々について０．１ｍｌの培養及び０．１ｍｌのテスト材料を用いて接種する。代謝活性化をシミュレートするＳＷＩ又はＳ９ホモジネートの０．５ｍｌのアリコートを必要な時に添加する。研究室番号、該当する試験株及びＳ９代謝活性化（該当する場合）のラベルが付いたトリプリケートの最小Ｂ平板を横断して混合物を注ぎ込む。並行試験を負の対照及び５つの正の対照について実施する。
【０２５６】
以下の通り、トリプリケートで、ヒスチジンを含まない培地平板（S. typhimuriumについて）及びトリプトファンを含まない培地平板（E. coliについて）を調製する：
１．  Ｓ９活性化を伴う及び伴わない抽出物又は可溶化材料
２．  Ｓ９活性化を伴う及び伴わない負の対照
３．  菌株ＴＡ９Ｓ、ＴＡ１００、及びＴＡ１５３７でのＳ９活性化を伴う及び伴わない１倍Dexon（既知の突然変異原）。
４．  菌株ＴＡ１００でのＳ９活性化を伴う及び伴わない１倍２−アミノフルオレン（既知の突然変異原）、
５．  菌株ＴＡ１５３５でのＳ９活性化を伴う及び伴わない１倍２−アミノフルオレン（既知の突然変異原）、
６．  菌株ＷＰ２ｕｖｒＡでのＳ９活性化を伴う及び伴わない１倍２−アミノアントラセン（既知の突然変異原）
７．  菌株ＷＰ２ｕｖｒＡでのＳ９活性化を伴う及び伴わない１倍メチルメタン−フルホナート（既知の突然変異原）。
【０２５７】
平板を、２〜３日間３７±０℃でインキュベートする。インキュベーション期間の後、各平板（テスト、負及び正）上の復帰突然変異体コロニーを計数し記録する。復帰突然変異体の平均数を計算する。
【０２５８】
テスト結果の評価
スリプリケート試験平板の復帰突然変異体の平均数を、利用した５つの試験株の各々についてのトリプリケートの負の対照平板の復帰突然変異体の平均数に比較する。正の対照について得た平均を、基準点として使用する。テストの失敗又は「潜在的突然変異原」として同定されるべきテスト材料については、５つの試験株のいずれか又は全てについて、負の対照から得られた平均に比べ平均復帰突然変異体数の２倍以上の増加がなくてはならない。２倍の増大が全く存在しない場合には、テスト材料は非突然変異誘発性とみなされる。
【０２５９】
テスト材料の３つの非毒性用量レベルを用いて用量応答関係を実証することにより、あらゆる見かけの「正の応答」が確認されることになる。線形用量応答を生成する−濃度範囲が存在するはずである。線形性を立証できない場合には、検定を、用量レベルを適切に変更しながら反復する。テスト材料は、それか、最低２つの漸増用量濃度に比べて復帰突然変異体の数の用量関連性の増加をひき起こす場合に、突然変異原性とみなされることになる。
【０２６０】
試験の有効性：
いずれかの検定が有効とみなされるためには、その検定は、以下の基準を満たさなくてはならない：
１．  菌株の特徴；全てのS. typhimurium試験株（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７）はクリスタルバイオレット（ｒｆａ  突然変異）及び紫外光（ｕｖｒＢ）に対する感応性を示さなくてはならず、又ビオチン平板上では成長を全く示さずヒスチジン−ビオチン平板上では成長を示さなくてはならない。試験株ＴＡ９８及びＴＡ１００は、アンピシリン（Ｒ−因子）に対する耐性を示さなくてはならない。試験株ＴＡ１５３５及びＴＡ１５３７はアンピシリンに対する感応性を示さなくてはならない。試験株ＷＰ２ｕｖｒＡは、紫外光に対する感応性を示し、トリプトファン欠損平板上では全く成長を示さず、トリプトファン補足培地上で成長を示し、アンピシリン感応性を示さなくてはならない。
２．  菌株標準平板計数：各々の試験株（ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７及びＷＰ２ｕｖｒＡ）についての作業培養懸濁液上の生菌数は、１×１０ＣＦＵ／ｍｌ未満であってはならない。
３．  スポット平板阻害スクリーン；細胞に対する毒性又は阻害について、調製された各々の抽出物又は可溶化材料を評価する。試験株に対し非阻害性乃至中度の非阻害性を示す試験株テスト試料を、標準平板取込み方法によりテストする。テスト材料が阻害性を示す場合、希釈物の非毒性レベルを見出すことが必要である。
４．  標準平板取込み検定：各々の正の対照平均は、利用されたサルモネラ試験株のそれぞれの負の対照平均に比べて少なくとも３倍の増加、そして大腸菌試験株のそれぞれの負の対照平均に比べ少なくとも２倍の増加を示さなくてはならない。例外としては、突然変異原性応答を誘発するように意図されていない条件が含まれる（例えば、代謝活性化の無い２−アミノアントラセン及び２−アミノフルオレン）。各々の試験株の負の対照の結果は、特徴的な数の自然復帰突然変異体を示すことになる。自然復帰突然変異速度は変動し得るが、特定された範囲（下表参照）と一貫性をもつべきである。該表は、単なる指針として意図されているにすぎない。試験株のための負の対照結果は、列挙された範囲の外になるかもしれない。そのような場合には、結果を慎重に評価すべきである。
【０２６１】
【表１６】
2008514314.tif 000031
【０２６２】
例１１についての参考文献：
Ames, B. N., McCann, 3.,及びヤマザキ、Ｅ．，「サルモネラ／哺乳動物−ミクロソーム突然変異原性試験での発ガン性物質及び突然変異原の検出方法」、Mutation Research 31, (1975); 347~364。
【０２６３】
Brusick, D. J., V. F. Simmon, H, S. Rosenlcranz, V. A. Ray, 及びKS. Stafford, 「大腸菌ＷＰ２及びＷＰ２ｕｖｒＡ復帰突然変異検定の評価」、Mutation Research 76, (1980); 169-190。
【０２６４】
Maron, Dorothy M., Ames, Bruce N., 「改正版サルモネラ突然変異原性試験方法」、Mutation Research, 113 (1983); 175-215。
【０２６５】
ＩＳＯ１０９９３−３。医療デバイスの生物学的評価、第３部：遺伝毒性、発ガン性及び生殖毒性についての試験。
【０２６６】
化学物質の試験に関するＯＥＣＤ指針、指針４７１細菌復帰突然変異試験の差し替え提案、文書番号４７１
【０２６７】
Ortiz, A. J., M. T. Pollastrini, M. Barea, 及びD. OrdOhez, 「ネズミチフス菌ヒスチジン及び大腸菌トリプトファン復帰試験を用いた、新規広域スペクトラムの駆虫薬であるリュクサベンダゾールの細菌突然変異原性評価」、Mutagenesis 11 (1996); 27-31。
【０２６８】
試験の有効性、細菌突然変異原性試験；ＮＡＭＳＡ  研究室番号９８Ｔ−００７８５−００
【０２６９】
当業者であれば、広範に記述した通りの該発明の精神又は範囲から逸脱することなく、特定の実施形態の中で示されている通りの該発明に対し数多くの変更及び／又は修正を加えることが可能である、ということがわかるだろう。従って、当該実施形態は、全ての点において制限的なものではなく例示的なものとしてみなされるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月13日(2006.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２超〜５の範囲内の平均官能性を有する少なくとも１つのケイ素含有生体安定性重合体を含む化学ゲル。
【請求項２】
平均官能性が２．０５〜３．５である、請求項１に記載のゲル。
【請求項３】
平均官能性が２．１〜３．２５である、請求項２に記載のゲル。
【請求項４】
生体安定性重合体がポリウレタン、ポリウレタン尿素、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、又はポリメタクリラートである、請求項１に記載のゲル。
【請求項５】
ポリウレタン又はポリウレタン尿素が、
（ａ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つのケイ素含有ポリオール又はポリアミン；と
（ｂ）  ポリイソシアナート、
の反応生成物である、請求項４に記載のゲル。
【請求項６】
ポリウレタン又はポリウレタン尿素が、
（ｃ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つの非ケイ素含有化合物、
の反応生成物でもある、請求項５に記載のゲル。
【請求項７】
構成要素（ａ）及び（ｃ）の官能基が、イソシアナートと反応する基又は遊離ラジカル開始による活性化の能力をもつ基である、請求項６に記載のゲル。
【請求項８】
官能基がＯＨ、ＮＲ’Ｒ（ここでＲ’及びＲ’’は同じであるか又は異なるものであり、Ｈ、ＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキルの中から選択されている）の中から選択されている、請求項７に記載のゲル。
【請求項９】
ケイ素含有ポリオール又はポリアミン（ａ）が、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）
【化１】
2008514314.tif 000041
の化合物であり、
−  式中、Ｒ1及びＲ2は、ＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’はＣＯ2Ｈ及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されている）で任意に置換されているＣ1-6アルキレンから独立して選択されており；
−  Ｒ3〜Ｒ8は、Ｏにより任意に中断されかつＯＨ又はＮＲ’Ｒ’’（なお式中Ｒ’及びＲ’’は以上で定義づけされた通りである）で任意に置換され得るＣ1-6アルキレン及びＣ1-6アルキルの中から独立して選択されており；
−  Ｒ9がＣ1-4アルキルであり；
−  Ｒ10が任意に置換されたＣ1-4アルキル又は
【化２】
2008514314.tif 000042
（なお式中Ｒ1及びＲ9は以上で定義づけした通りである）であり；
−  ｘは５〜３０であり；
−  ｙは１〜１０であり；かつ
−  ｎは１〜１０である、
請求項５に記載のゲル。
【請求項１０】
構造式（Ｉ）の化合物が、
【化３】
2008514314.tif 000043
といったものであり、式中ｎ、ｘ及びｙは請求項９で定義づけした通りである、
請求項９に記載のゲル。
【請求項１１】
構造式（Ｉ）の化合物の分子量が４００〜５０００である、請求項１０に記載のゲル。
【請求項１２】
構造式（ＩＩ）の化合物が
【化４】
2008514314.tif 000044
といったものであり、式中ｎは請求項９で定義づけした通りである、請求項９に記載のゲル。
【請求項１３】
構造式（ＩＩ）の化合物の分子量が１０００〜５０００である、請求項１２に記載のゲル。
【請求項１４】
ポリシロキサンがポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンである、請求項９に記載のゲル。
【請求項１５】
ポリシロキサンマクロジオール又はマクロジアミンが、構造式（ＩＩＩ）
【化５】
2008514314.tif 000045
のものであり、式中
−  Ａ及びＡ’はＯＨ又はＮＨＲであり、ここでＲはＨ又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルであり；
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14が、同じもの又は異なるものであり、水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素ラジカルの中から選択されており；
−  Ｒ15及びＲ16は、同じもの又は異なるものであり、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式の２価のラジカルであり；かつ、
−  Ｐが１以上の整数である、
請求項１４に記載のゲル。
【請求項１６】
ポリシロキサンは、Ａ及びＡ’がヒドロキシルであり、Ｒ11〜Ｒ14がメチルであり、Ｒ15及びＲ16が請求項１５で定義づけした通りである構造式（ＩＩＩ）の化合物であるポリメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である、請求項１５に記載のゲル。
【請求項１７】
構造式（ＩＩＩ）の化合物は、Ａ及びＡ’がＯＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4がメチルであり、Ｒ15及びＲ16がブチルであり、Ｒ17がＯである１，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）である、請求項１５に記載のゲル。
【請求項１８】
ケイ素含有ポリカルボナートが、構造式（ＩＶ）
【化６】
2008514314.tif 000046
のものであり、式中、
−  Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びＲ15が請求項１５で定義づけした通りであり；
−  Ｒ16が、任意に置換された直鎖、有枝又は環式アルキレン、アルケニレン、アルキニレン又はヘテロ環式２価ラジカルであり；
−  Ｒ17が、２価の連結基であり；
−  Ｒ18及びＲ19が同じもの又は異なるものであり、かつ水素又は任意に置換された直鎖、有枝又は環式の飽和又は不飽和炭化水素２価ラジカルの中から選択されており；
−  Ａ及びＡ’が請求項１５で定義づけした通りであり；
−  ｍ、ｙ及びｚが、０以上の整数であり；かつ
−  ｘが０以上の整数である、
請求項９に記載のゲル。
【請求項１９】
ポリイソシアナート（ｂ）が重合体４，４’−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＭＤＩ）、メチレンビシクロヘキシルジイソシアナート（Ｈ12ＭＤＩ）、ｐ−フェニレンジイソシアナート（ｐ−ＰＤＩ）、トランス−シクロヘキサン−ｌ，４−ジイソシアナート（ＣＨＤＩ）、１，６−ジイソシアナトヘキサン（ＤＩＣＨ）、１，５−ジイソシアナトナフタレン（ＮＤＩ）、パラ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｐ−ＴＭＸＤＩ）、メタ−テトラメチルキシレンジイソシアナート（ｍ−ＴＭＸＤＩ）、２，４−トルエンジイソシアナート（２，４−ＴＤＩ）単量体又はそれらの混合物或いはイソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）である、請求項５に記載のゲル。
【請求項２０】
１個以上の官能基（ｃ）を有する非ケイ素含有化合物が、ポリエーテル、ポリカルボナート又はＣ1-6アルカンである、請求項６に記載のゲル。
【請求項２１】
ポリエーテルが、構造式（Ｖ）
【化７】
2008514314.tif 000047
のものであり、式中、
Ａ及びＡ’が、請求項１５で定義づけした通りであり；
ｍが４以上であり、
ｎが２〜５０である、
請求項２０に記載のゲル。
【請求項２２】
ポリエーテルが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ’−ヒドロキシエチルエチレンジアミン（ＰｏｌｙＱ）又は酸化プロピレンとグリセロールの塩基を触媒とした反応の結果としてもたらされたポリエーテルトリオールであるボラノール（Voranol）である、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２３】
ポリエーテルの分子量範囲が２００〜５０００である、請求項２１又は２２に記載のゲル。
【請求項２４】
ポリカルボナートが、アルキレンカルボナートとアルカンジオールを反応させることによって調製されるポリカルボナート又はアルキレンカルボナートと１，３−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン（ＢＨＴＤ）及び／又はアルカンジオールを反応させることによって調製されるケイ素ベースのポリカルボナートであるポリ（アルキレンカルボナート）である、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２５】
１つ以上の官能基を有するＣ1-6アルカンがメタンジオール、ブタンジオール又はヘキサンジオールである、請求項２０に記載のゲル。
【請求項２６】
１未満のＮＣＯ／ＯＨ又はＮＨ2比を有する、請求項１に記載のゲル。
【請求項２７】
ＮＣＯ／ＯＨ又はＮＨ2比が０．４〜０．７である、請求項２６に記載のゲル。
【請求項２８】
３５％未満の抽出可能物を有する、請求項１に記載のゲル。
【請求項２９】
（ｉ）  構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を混合する段階を含む、請求項５又は６に記載のゲルの調製方法。
【請求項３０】
（ｉ）  末端反応性ポリイソシアナート基を有するプレポリマーを形成するべく構成要素（ａ）及び（ｂ）を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）のプレポリマーと構成要素（ｃ）（存在する場合）を混合させる段階、
を含む、請求項５又は６に記載のゲルの調製方法。
【請求項３１】
段階（ｉ）で、触媒、酸化防止剤、ラジカル阻害物質、安定剤、潤滑剤、染料、顔料、無機及び／又は有機充填剤、強化剤及び開始剤の中から選択された単数又は複数の添加剤が添加される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ｉ）  構成要素（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を光開始剤と混合する段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）の混合物をＵＶ放射線に付す段階を含む、請求項５又は６に記載のゲルを調製するための方法。
【請求項３３】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルで全体的又は部分的に構成されている、生体材料、デバイス、用品又はインプラント。
【請求項３４】
軟組織インプラント；整形外科用関節又はその部品；骨縫合アンカー；再建的顔面手術；制御型薬物放出デバイス；鍵穴手術における構成要素；バイオセンサー；医療デバイス、輸液及び流量制御デバイスの挿入用工具及び付属備品；及び尿道、神経学的、又は血管膨張性薬剤の中から選択された、請求項３３に記載の生体材料、デバイス、用品又はインプラント。
【請求項３５】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルで全体的に又は部分的に構成されている豊胸用インプラント。
【請求項３６】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載のゲルを含む医療用インプラント用の充填材料。
【請求項３７】
請求項９に記載の構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物。
【請求項３８】
（ｉ）構造式（Ａ）又は（Ｂ）
【化８】
2008514314.tif 000048
の化合物（なお式中Ｒ3〜Ｒ10及びｘは以上で定義づけした通りであり、ｙ’は０〜１０である）と、構造式（Ｃ）
【化９】
2008514314.tif 000049
の化合物を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  段階（ｉ）の生成物をヒドロシル化に付す段階、
を含む、請求項９に記載の構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の調製のための方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ケイ素含有生体安定性化学ゲル及びそれらの調製方法に関する。該ゲルは、これらを生体材料及び医療デバイス、用品又はインプラントの製造及び修復、特に豊胸用インプラントといった軟組織インプラントの製造及び脊椎円板といったような整形外科用継手の修復に有用なものにする特性を有している。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
ポリマーゲルは、或る種の状況下で液体様に応答する半固体系であるが、その分子は、その他の状況では固体のように挙動することから、互いに独立した動きをもたない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
ゲルは、架橋された網状組織が非反応性液体により膨張させられている物理ゲルとして合成可能である。この膨張媒体が存在しない場合、架橋された網状組織は固体となる。現在豊胸用インプラントにおいて使用されているシリコーンゲルは、非反応性の低分子量ＰＤＭＳによって架橋ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）系が膨張させられている物理ゲルである。これらのゲルは、本質的に低分子量液体ＰＤＭＳの漏洩傾向をもち、インビボ状況下でインプラントから外に浸出する可能性のある白金及び錫といった重金属触媒を含有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ヒドロゲルは、架橋された網状組織内の親水性基が水分子をひきつけ、それらによって膨張させられている、物理ゲルのその他の例である。物理ゲル内では、膨張媒質の重量部分は９０％という高いものであり得る。この膨張媒質は、大部分の溶媒及び生体液によってゲルから外に抽出され得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
ＰＤＭＳベースの物理ゲルの挙動を模倣するものの、物理ゲルの厄介な問題を回避するように化学的に処方されているゲルに対するニーズが存在している。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
要約
本発明に従うと、２超〜５、好ましくは２．０５〜３．５、より好ましくは２．１〜３．２５の範囲内の平均官能性を有する少なくとも１つのケイ素含有生体安定性重合体を含む化学ゲルが提供される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
生体安定性重合体は、好ましくはポリウレタン又はポリウレタン尿素である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
１つの実施形態においては、ポリウレタン又はポリウレタン尿素は、
（ａ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つのケイ素含有ポリオール又はポリアミン；と
（ｂ）  ポリイソシアナート
の反応生成物である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
もう1つの実施形態においては、以上で定義づけしたポリウレタン又はポリウレタン尿素は同様に、
（ｃ）  １つ以上の官能基を有する少なくとも１つの非ケイ素含有化合物、
の反応生成物でもあり得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は同様に、
（ｉ）  以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を混合する段階を含む、以上で定義づけされたポリウレタン又はポリウレタン尿素の調製プロセスをも提供している。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
1つの実施形態においては、以上で定義づけした通りのポリウレタン又はポリウレタン尿素を調製するためのプロセスは、
（ｉ）  末端反応性ポリイソシアナート基を有するプレポリマーを形成するべく以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）及び（ｂ）を反応させる段階；及び
（ｉｉ）  以上で定義づけした通り段階（ｉ）のプレポリマーと構成要素（ｃ）（存在する場合）を混合させる段階、
を含む。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
さらなる実施形態においては、上述のポリウレタン又はポリウレタン尿素を調製するためのプロセスは、
（ｉ）  以上で定義づけした通りの構成要素（ａ）及び（ｂ）及び（ｃ）（存在する場合）を光開始剤と混合する段階；及び
（ｉｉ）  該混合物をＵＶ放射線に付す段階を含む。
【国際調査報告】
2008514314.tif 000050
2008514314.tif 000051
2008514314.tif 000052