(57)【要約】  脈管系及び心房壁を介して、特に、上大静脈及び右心房壁を通じて、心膜空間に経静脈的にアクセスして、薬理作用物質、特に、ＮＯ供与薬を心臓に送出する方法及びシステムが開示される。注入カテーテルの近位コネクタは、注入ポンプに結合され、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントは、心膜空間内に配置される。埋め込み可能注入ポンプは、虚血状態を監視する埋め込み可能虚血モニタと共に動作可能であり、虚血を最適に処置するように、薬理作用物質の送出をトリガーするか、又は、薬理作用物質の定期的な送出を調節する。患者は、虚血の症状を感じると、埋め込み可能注入ポンプが受信した信号を送信し、ボーラスの送出及び／又は連続注入をトリガーするように、患者アクティベータを動作させることができる。
2008521566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出する方法であって、
注入カテーテルを進めるステップであって、それにより、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置する、進めるステップと、
前記薬理作用物質を含むリザーバを有する注入ポンプに、前記注入カテーテルの近位コネクタを取り付けるステップと、
心臓の虚血状態を検出するステップと、
前記リザーバから心膜空間内に前記薬理作用物質を送出するステップであって、それにより、前記検出された虚血状態に対処する、送出するステップと
を含む、心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項２】
遠隔で送信される治療送出コマンドを検出するステップと、
前記薬理作用物質のボーラスを送出するステップと
をさらに含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項３】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬（generating drug）、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（precursor drug）（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項４】
前記検出するステップは、
心臓のＥＧＭの特徴部を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された特徴部の特徴を検出すること
を含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項５】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項４に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項６】
前記検出するステップは、
血液ｐＨを検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された血液ｐＨの値を検出すること
を含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項７】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項５に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項８】
前記検出するステップは、
血液酸素飽和度を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された血液酸素飽和度の値を検出すること
を含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項９】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項７に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項１０】
前記検出するステップは、
心臓の血圧と流量の一方又は両方を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記血圧と流量の検知された一方の値又は両方の値を検出すること
を含む、請求項１に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項１１】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１０に記載の心臓と心膜との間の心膜空間にアクセスして、心臓に薬理作用物質を送出するための方法。
【請求項１２】
心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステムであって、
心膜空間内に送出される前記薬理作用物質を収容するようになっているリザーバを有する注入ポンプと、
近位カテーテル端を前記注入ポンプに結合すると共に、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置するように経路制御されるようになっている注入カテーテルと
を備え、前記注入ポンプは、
心臓の虚血状態を検出する手段と、
心膜空間内に前記薬理作用物質のボーラスを送出して、前記検出された虚血状態に対処する手段とをさらに備える、心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１３】
前記注入ポンプは、遠隔で送信される治療送出コマンドに応答して、前記薬理作用物質のボーラスを送出する手段をさらに含む、請求項１２に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１４】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１３に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１５】
前記検出する手段は、
心臓のＥＧＭの特徴部を検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された特徴部の特徴を検出する手段と
を含む、請求項１２に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１６】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１５に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１７】
前記検出する手段は、
血液ｐＨを検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された血液ｐＨの値を検出する手段と
を含む、請求項１２に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１８】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１７に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項１９】
前記検出する手段は、
血液酸素飽和度を検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された血液酸素飽和度の値を検出する手段と
を含む、請求項１２に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項２０】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項１９に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項２１】
前記検出する手段は、
心臓の血圧と流量の一方又は両方を検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記血圧と流量の検知された一方の値又は両方の値を検出する手段と
を含む、請求項１２に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項２２】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項２１に記載の心臓を囲む心膜空間内に薬理作用物質を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項２３】
心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法であって、
近位固定カテーテル内腔開口と遠位固定カテーテル内腔開口との間に延びる固定カテーテル内腔を有する固定カテーテル及び遠位組織固定機構を、選択された末梢静脈及び下大静脈と上大静脈の一方を通じて通過させるステップであって、それにより、心臓の右心房内に経静脈的経路を確立させる、通過させるステップと、
右心房壁に近接して前記遠位組織固定機構及び前記遠位固定カテーテル内腔開口を配置するステップと、
前記遠位組織固定機構を右心房壁に固着するステップと、
前記固定カテーテル内腔を通じて前記遠位固定カテーテル内腔開口から出て、また安定した心房壁を貫通して、注入カテーテルを通過させるステップであって、それにより、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置する、通過させるステップと、
前記注入カテーテルを通じて薬理作用物質を送出するステップであって、それにより、虚血状態を処置する、送出するステップと
を含む、心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２４】
前記送出するステップは、
前記注入カテーテルの近位コネクタを注入ポンプに取り付けること、
前記注入ポンプを胸郭領域内の皮下に埋め込むこと、及び、
前記注入ポンプを動作させることであって、それにより、前記薬理作用物質を心膜空間内に送出する、動作させること
を含む、請求項２３に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２５】
前記動作させるステップは、
遠隔で送信された治療送出コマンドを検出すること、及び、
前記薬理作用物質のボーラスを送出すること
を含む、請求項２４に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２６】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項２５に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２７】
前記動作させるステップは、
心臓の虚血状態を検出すること、及び、
前記薬理作用物質の送出を調節することであって、それにより、前記検出された虚血状態に対処する、調節すること
を含む、請求項２４に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２８】
前記検出するステップは、
心臓のＥＧＭの特徴部を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された特徴部の特徴を検出すること
を含む、請求項２７に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項２９】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項２８に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３０】
前記検出するステップは、
血液ｐＨを検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された血液ｐＨの値を検出すること
を含む、請求項２７に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３１】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項３０に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３２】
前記検出するステップは、
血液酸素飽和度を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された血液酸素飽和度の値を検出すること
を含む、請求項２７に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３３】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項３２に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３４】
前記検出するステップは、
心臓の血圧と流量の一方又は両方を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記血圧と流量の検知された一方の値又は両方の値を検出することを含む、請求項２７に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３５】
前記薬理作用物質は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択されるＮＯ供与薬を含む、請求項３４に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして心臓に薬理作用物質を送出し、虚血状態を処置するための方法。
【請求項３６】
心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法であって、
注入カテーテルを進めるステップであって、それにより、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置する、進めるステップと、
前記注入カテーテルの近位コネクタを注入ポンプに取り付けるステップと、
心臓の状況を検出するステップと、
前記ＮＯ供与薬のボーラスを送出するステップと
を含む、心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項３７】
遠隔で送信される治療送出コマンドを検出すること、及び
前記ＮＯ供与薬のボーラスを送出すること
をさらに含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項３８】
前記検出するステップは、
心臓のＥＧＭの特徴部を検知すること、及び、
虚血状態を示す前記検知された特徴部の特徴を検出すること
を含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項３９】
前記検出するステップは、
血液ｐＨを検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記検知された血液ｐＨの値を検出すること
を含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４０】
前記検出するステップは、
血液酸素飽和度を検知すること、及び、
前記虚血状態を指示する前記検知された血液酸素飽和度の値を検出すること
を含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４１】
前記検出するステップは、
心臓の血圧と流量の一方又は両方を検知すること、及び、
前記虚血状態を示す前記血圧と流量の検知された一方の値又は両方の値を検出すること
を含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４２】
前記進めるステップは、
近位固定カテーテル内腔開口と遠位固定カテーテル内腔開口との間に延びる固定カテーテル内腔を有する固定カテーテル及び遠位組織固定機構を、選択された末梢静脈並びに下大静脈と上大静脈の一方を通じて、通過させるステップであって、それにより、心臓の右心房内に経静脈的経路を確立させる、通過させるステップと、
右心房壁に近接して前記遠位固定機構及び前記遠位固定カテーテル内腔開口を配置するステップと、
前記遠位固定機構を右心房壁に固着するステップと、
前記固定カテーテル内腔を通じて前記遠位固定カテーテル内腔開口から出て、また、前記安定した心房壁を貫通して、前記注入カテーテルを通過させるステップであって、それにより、前記遠位注入カテーテル内腔端開口を有する前記遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置する、通過させるステップと
を含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４３】
前記進めるステップは、前記遠位カテーテルセグメントを右心房から右心房壁を通じて進めることを含む、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４４】
前記ＮＯ供与薬は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択される、請求項３６に記載の心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、心臓にＮＯ供与薬を送出する方法。
【請求項４５】
心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステムであって、
ＮＯ供与薬を収容するようになっているリザーバを有する注入ポンプと、
近位カテーテル端を前記注入ポンプに結合し、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置するように前記注入ポンプから経路制御されるようになっている注入カテーテルと
を備え、前記注入ポンプは、
心臓の状況を検出する手段と、
前記リザーバから心膜空間内に前記ＮＯ供与薬のボーラスを送出して、前記検出された状況に対処する手段と
をさらに備える、心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項４６】
前記注入ポンプは、心膜空間内への前記ＮＯ供与薬の前記送出を調節して、前記検出された状況に対処する手段をさらに備える、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項４７】
前記注入ポンプは、遠隔で送信される治療送出コマンドに応答して、前記ＮＯ供与薬のボーラスを送出する手段をさらに含む、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項４８】
前記検出する手段は、
心臓のＥＧＭの特徴部を検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された特徴部の特徴を検出する手段と
を含む、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項４９】
前記検出する手段は、
血液ｐＨを検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された血液ｐＨの値を検出する手段と
を含む、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項５０】
前記検出する手段は、
血液酸素飽和度を検知する手段と、
前記虚血状態を示す前記検知された血液酸素飽和度の値を検出する手段と
を含む、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項５１】
前記検出する手段は、
心臓の血圧と流量の一方又は両方を検知する手段と、
虚血状態を指示する血圧と流量の前記検知された一方又は両方の値を検出する手段とを備える、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項５２】
固定カテーテルであって、近位固定カテーテル内腔開口と遠位固定カテーテル内腔開口との間に延びる固定カテーテル内腔と、選択された末梢静脈並びに下大静脈と上大静脈の一方を通じて進められて、心臓の右心房内に経静脈的経路を確立させるようになっている遠位組織固定機構とを有する、固定カテーテルと、
右心房壁に近接して前記遠位組織固定機構及び前記遠位固定カテーテル内腔開口を配置する手段と、
前記遠位組織固定機構を右心房壁に固着する手段と
をさらに備え、
それにより、前記注入カテーテルは、前記固定カテーテル内腔を通じて前記遠位固定カテーテル内腔開口から出て、また、前記安定した心房壁を貫通して進められて、前記遠位注入カテーテル内腔端開口を有する前記遠位カテーテルセグメントを心膜空間内に配置するようになっている、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【請求項５３】
前記ＮＯ供与薬は、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、ニトロプルシドナトリウム、ジアゼニウムジオレート、ＮＯアスピリン、Ｓ−ニトロソチオール、及びモルホリノシドノニミン、又は任意の他のＮＯ生成薬、ＮＯ供与薬、若しくはＮＯ前駆薬（たとえば、Ｌアルギニン）から成る群から選択される、請求項４５に記載の心臓を囲む心膜空間内にＮＯ供与薬を送出して、虚血状態を処置するシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、包括的に、薬理作用物質を心膜空間内に送出して、心臓を処置する方法及びシステム、たとえば、虚血の症状の検出によって、薬理作用物質を心膜空間内に送出する方法及びシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の背景］
人の心壁は、様々な厚さの心臓筋肉すなわち心筋の上にある、心内膜と呼ばれる単純な扁平上皮の内層から成り、心膜と呼ばれる多層組織構造内に包まれる。臓側心膜又は心外膜と呼ばれる、心膜の最も内部の層は、心筋層をまとう。心外膜は、大動脈弓の起始部において外側に反転して、壁側心膜と呼ばれる外側組織層が形成され、壁側心膜は、心室及び心房の臓側心膜から離間し、臓側心膜の周りに広がる閉囲した嚢を形成する。線維性心膜と呼ばれる心膜の最も外側の層は、壁側心膜を胸骨、大血管、横隔膜に癒着し(attach)、それにより、心臓は、中縦隔内に閉じ込められる。通常、臓側心膜及び壁側心膜は、互いに密に接して存在し、嚢内での摩擦のない心臓の移動を可能にする漿膜性心嚢液の薄層によってのみ分離される。臓側心膜と壁側心膜との間の空間（実際には、潜在的な空間のもっと多くの部分）は、心膜空間と呼ばれる。一般的な言い方では、臓側心膜は、通常、心外膜と呼ばれ、心外膜が以降で使用されるであろう。同様に、壁側心膜は通常、心膜と呼ばれ、心膜は、壁側心膜を参照して、以降で使用されるであろう。
【０００３】
治療作用物質（本明細書では、遺伝作用物質、生物学的作用物質、及び薬理作用物質として定義される）の送出、ペーシング、 電気除細動、除細動、又はＥＧＭモニタリングのための電気医療リード線(lead)の設置、診断分析のための心嚢液の除去、或いは、他の目的（たとえば、化学センサの設置）を含む、種々の心臓治療を提供するために、心膜空間へアクセスすることが望ましい。内径の大きなニードルによる単純な穿刺から、密封及び固定機構を備える複雑なカテーテル又はカニューレベースのシステムに及ぶ、心膜空間にアクセスするための種々の機構が、開発されてきた。
【０００４】
心膜空間に対するアクセスは、胸郭切開又は下剣状突起(sub-xiphoid)切開を行って、心膜嚢にアクセスし、心膜嚢を切断するか、又は、穿孔することによって、体の外部から達成することができる。
【０００５】
カニューレ又はカテーテルタイプのデバイスを、胸部壁を通じて通過させ、その後、カニューレ又はカテーテルあるいはさらなる機器を、心膜を通じて心膜空間内に通過させることによって達成される、体の外部からの心膜空間へのアクセスは、たとえば、Igoに発行された米国特許第５，８２７，２１６号、同第５，９００，４３３号、及び同第６，１６２，１９５号、Cohenに発行された米国特許第５，３３６，２５２号、並びに、Schmidtによる米国特許第５，９７２，０１３号、同第６，２０６，００４号に開示される。或る例では、心膜嚢は、Grabek他に発行された米国特許第５，９３１，８１０、同第６，１５６，００９号、及び同第６，２３１，５１８号に開示されるように、切断機器によって切断される。
【０００６】
あるいは、細長い穿孔用機器デバイスが、経静脈又は経動脈手法によって皮膚切開部又は穿孔部から導入され、それぞれ、右心腔又は左心腔内に入れられ、細長い穿孔用機器の遠位端の切断機構、穿孔機構又は貫通機構が作動して、心膜嚢を穿孔することなく、右心腔又は左心腔の心房壁又は心室壁を貫通して、周囲心膜空間に入る。たとえば、回転し、右心腔又は左心腔の壁を通じて穿孔されて、心膜空間にアクセスし、薬理作用物質を送出するようになっている、中空の螺旋ニードルを備える経静脈カテーテルは、March他に発行された米国特許第５，７９７，８７０号に開示される。心膜空間内への電気医療リード線の通過を可能にする、右心室壁を通したアクセスを提供するために、右心室腔内に導入される経静脈カテーテルは、たとえば、Cohenに発行された米国特許第４，９９１，５７８号、及び、Alfernessに発行された米国特許第５，３３０，４９６号に開示される。心膜空間内へ入る、心房壁を通したカテーテル又は電気医療リード線の好ましい貫通部位は、Verrierに発行された米国特許第５，２６９，３２６号、Verrierに発行された米国特許第６，２００，３０３号、及びWaxman他に発行された米国特許第５，９６８，０１０号に開示されるように、右心房付属器内にあることもまた提案された。下大静脈か上大静脈のいずれかを通る経静脈手法は、これらの特許に開示される。
【０００７】
先に参照した’３２６号特許、’３０３号特許、及び’０１０号特許で提案されるように、心臓への薬理作用物質の長期継続的な(chronic)送出を可能にするように、心膜空間へのアクセスを容易にすることが、特に望ましいであろう。特に、心嚢液は、他の器官に分配することなく、心臓筋肉及び冠状血管への薬理作用物質の送出のための優れた媒体を提供することが留意される。心嚢液によって、有利なことに心臓に送出されることができる臨床的に意味のある薬理作用物質（すなわち、薬物）は、心臓収縮性を改善する作用物質（たとえば、ジギタリス薬、アドレナリン作用薬等）、不整脈を抑制する作用物質（たとえば、特に効能があるが、深刻な全身性副作用がある、クラスＩ，ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＶ薬並びにアミオダロン等の特別な薬物）、冠状動脈を拡張させる作用物質（たとえば、ニトログリセリン、カルシウムチャネル遮断薬等）、冠循環内の血塊を溶解させる作用物質（たとえば、ストレプトキナーゼ又は組織タイププラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）等の血栓溶解薬）、又は、心不全の症状を逆転させる作用物質（たとえば、ベータ−アドレナリン遮断薬）である。
【０００８】
心膜空間内に投与されてもよい、他の薬理作用物質の例は、一般に、がん等の他の病気のために、体に投与される薬物の有害な作用から薬理学的に心臓を保護する薬物、或る心膜疾患の治療のための、抗生物質、ステロイド系薬剤、及び非ステロイド系薬剤、並びに、心臓の血管新生又は新血管形成を促進する成長因子を含む。
【０００９】
心膜空間内へのさらなる薬理作用物質の送出は、先に参照した’４３３号特許に開示されており、ここでは心臓活性薬又は心臓血管活性薬は、血管拡張薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗炎症薬、抗不整脈薬、強心薬、抗有系分裂薬、血管形成薬、抗動脈硬化薬、及び遺伝子治療生物活性薬から選択される。心膜空間に対する手法は、先に参照した’３２６号特許に開示される手法、すなわち、たとえば、剣状突起プロセスの下で、すなわち、下剣状突起手術手法による経胸腔的手法を含む。
【００１０】
心膜空間内に薬理作用物質を送出して、血管内血栓症及び血管形成再狭窄、特に、冠血管内血栓及び血管形成再狭窄を処置するか、又は、防止し、それにより、脈管再血栓、不安定な狭心症(angina)、心筋梗塞、及び突然死の発生率を減少させることが’４３３号特許において提案されている。特に、内皮由来生物活性薬(endothelium-derived bioactive agent)の同種のもの(congener)、より詳細には、ニトロ系血管拡張薬、代表的には、一酸化窒素供与薬ニトロプルシドナトリウムを、治療的に効果のある線量率で心膜空間に送出して、血小板機能及び出血の抑制等の全身的作用を減少させるか、又は、回避しながら、周期性冠血流量低下(cyclic coronary flow reduction)（ＣＦＲ）を止めることが提案されている。内皮誘導生物活性薬の特定の同種のものは、プロスタサイクリン、プロスタグランジンＥ１、及びニトロ系血管拡張薬を含む。ニトロ系血管拡張薬は、一酸化窒素（ＮＯＸ）、及び、Ｌアルギニン、ニトロプルシドナトリウム、及びニトログリセリンを含むＮＯＸ供与薬を含む。こうして投与されたニトロ系血管拡張薬は、全身的な低血圧又は抗凝固を生じることなく、処置部位において、血管拡張の促進、血管痙攣の抑制、血小板凝集の抑制、血管内血栓の抑制、及び血小板成長因子放出の抑制という治療効果の１つ又は複数を提供するのに効果的である。ニトログリセリンの経静脈的投与は、患者の梗塞のサイズ、拡大、及び合併症を減らすことを証明した（Circulation. 1988Oct;78(4):906-19）。
【００１１】
Stadler他にして同一譲受人に譲渡された米国特許第６，１１５，６３０号に記載されるように、心筋虚血は、先進国において人の羅病率及び死亡率の主要な原因である。心筋虚血は、特に大きな左心室壁において、心筋の酸素欠乏を伴い、酸素欠乏が解消されない場合、心筋梗塞及び／又は悪性不整脈の発生をもたらす可能性がある。心筋虚血は、狭心症の症状を伴うが、心筋虚血の発現の大多数は、無症候性か、又は、「サイレント(silent)」である。心筋虚血は、酸素供給と酸素需要の不均衡によって引き起こされる。疾患のある動脈は、血管内血栓、血小板凝集、血管痙攣、血管形成再狭窄、及び他の状況によって引き起こされる、心臓動脈の１つ又は複数のセクションにおける狭窄によって組織病理学的に特徴付けられる。これは、酸素供給の減少をもたらす可能性があり、一方、運動、ストレス、又は交感神経系の緊張の増加及び／又はカテコールアミノの血中濃度の増加をもたらす他の状況は、心筋の酸素需要を増加させる可能性がある。’６３０号特許に述べられるように、心筋虚血の正確で且つ迅速な検出は、しばしばこのサイレントであるが致死的な状況による羅病率及び死亡率を減らすことに対する最初のきわめて重要なステップである。この状況を知ることなくては、心筋虚血を処置することができない。
【００１２】
虚血事象によってしばしば心臓性能が損なわれ、心臓機能の、電気パラメータ（たとえば、心電図又はＥＧＭ信号）、機能パラメータ（たとえば、圧力、流量等）、又は代謝（たとえば、血液酸素又は組織酸素、ｐＨ等）パラメータの変化を通じて現れる。虚血事象は、心筋の電気生理的特性の変化をもたらし、最終的には、外部ＥＣＧ又は内部ＥＧＭの変化として現れる。虚血及び梗塞を検出する従来の手法は、正常からの変位を検出するために、ＥＣＧ又はＥＧＭの特徴部、たとえば、ＳＴ部、Ｔ波、又はＱ波の解析及び解釈によっている。虚血性ＥＣＧ変化を監視し、表示し、半自動的に、又は、自動的に解析するために、コンピュータベースの技術が使用されてきた。先に参照した’６３０号特許は、複数のセンス電極にわたって検知されたＥＧＭから虚血を検出する改良された方法を記載している。
【００１３】
Obel他に対して同一譲受人に譲渡された米国特許第５，１９９，４２８号において、心筋虚血の検出が、患者の冠状静脈洞血液のｐＨ及び／又は酸素飽和度を検知し、それぞれを、プリセットされた正常閾値と比較することによって達成されることができることが提案されている。血液ｐＨ又は酸素飽和度センサは、冠状静脈洞又は冠状静脈内に配置されて、心筋静脈戻り血液の未溶解酸素及び／又は乳酸レベルが測定される。測定された血液酸素飽和度及び／又は血液ｐＨ並びにＳＴ部変位は、臨床的リスクレベルを反映するそれぞれのプログラム可能閾値と比較される。虚血が確認されると、開示されたシステムは、測定された血液ガス及び／又は血液ｐＨ及び／又はＳＴ部が、臨床的リスクの無いレベルに戻るまで、選択された神経のバースト刺激をトリガーする。
【００１４】
たとえば、２００１年１０月３０日に出願された、同一譲受人に譲渡され、同時係属中の米国特許出願第１０／００２，３３８号、及び、米国特許公開第２００３／００８３７０２号に記載されるように、通常、血管又は、心腔内に配置され、機械的心臓機能に応答するか、又は、機械的心臓機能と共に移動して、心腔又は弁の１つ又は複数の運動の強度、速度、又は範囲に比例する、拍動にわたって値が変わるメトリックを誘導するようにする、加速度計、磁石、及び音波マイクロメータ(sonomicrometer)を含む種々のタイプのセンサを使用することが提案されている。こうした機械的機能メトリックは、心臓の心不全（ＨＦ）状況の変化の程度をより自信を持って決定するために、血圧及びＥＧＭの測定を補足するであろう。
【００１５】
同一譲受人に譲渡された米国特許第５，３３１，９６６号及び国際公開特許第９８／０２２０９号に開示される、心臓から遠く離れた電極からの心臓電図を記録する埋め込み可能ＥＧＭモニタは、離間したハウジングＥＧＭ電極を有するＭｅｄｔｒｏｎｉｃ（登録商標）ＲＥＶＥＡＬ（登録商標）挿入可能ループレコーダにおいて具体化される。心臓内又は心臓の周りに設置された電極からのＥＧＭ、及び、他の生理的センサ誘導信号、たとえば、心臓及び／又は胸部の、血圧、血液ガス、温度、電気インピーダンスのうちの１つ又は複数、並びに患者の活動を記録する、より手の込んだ埋め込み可能血行動態モニタ（ＩＨＭ）も提案されている。特に、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（登録商標）ＣＨＲＯＮＩＣＬＥ（登録商標）埋め込み可能血行動態モニタ（ＩＨＭ）システムは、心臓のＥＧＭを監視し、同一譲受人に譲渡された米国特許第５，５６４，４３４号に開示されたタイプの圧力検知変換器を使用して、心腔内の血圧を検知する、Ｍｏｄｅｌ４３２８Ａ圧力センサリード線に結合した、同一譲受人に譲渡された米国特許第５，３６８，０４０号に開示されたタイプのＣＨＲＯＮＩＣＬＥ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ９５２０ＩＨＭを備える。ＣＨＲＯＮＩＣＬＥ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ９５２０ＩＨＭは、絶対血圧を測定し、患者はまた、同時発生の大気圧値を記録するために、同一譲受人に譲渡された米国特許第５，８１０，７３５号に記載されるタイプの、体の外に装着するＭｅｄｔｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．２９５５ＨＦ大気圧参照モニタを装備する。
【００１６】
ＥＧＭ信号、絶対圧Ｐ、生成圧ＤＰ（ＤＰ＝収縮期Ｐ−拡張期Ｐ）、及び／又は、ｄＰ／ｄｔを含む血圧の尺度、並びに、１つ又は複数の心周期にわたる心腔容積（Ｖ）の尺度を使用したＨＦの状態を示す一群のパラメータを測定するさらなるＩＨＭは、同一譲受人に譲渡された米国特許第６，４３８，４０８号に開示される。これらのパラメータは、（１）弛緩又は収縮時定数タウ（τ）、（２）機械的回復(mechanical restitution)（ＭＲ）、すなわち、心腔に加えられる早期刺激(premature stimulus)に対する心腔の機械的応答、（３）再循環率（ＲＦ）、すなわち、一連の拍動にわたるＰＥＳＰ作用の減衰率、及び、（４）収縮末期エラスタンス（ＥＥＳ）、すなわち、収縮末期血圧Ｐと容積Ｖとの比を含む。これらのＨＦ状態パラメータは、患者の姿勢及び活動レベルに関係無く、定期的に決定される。しかし、パラメータの或るものは測定されるだけであり、又は、データの或るものは、患者の心拍数が、一定であり、且つ、プログラムされた下限心拍数と上限心拍数との間の正常洞範囲（sinus range）内にあるときに記憶されるだけである。パラメータデータは、日時スタンプ及び患者の他のデータ、たとえば患者の活動レベルに関連し、関連するパラメータデータは、従来のテレメトリシステムを使用して後でデータを検索するために、ＩＭＤメモリに記憶される。所定期間にわたるパラメータデータの徐々の変化は、関連する時刻及び患者データを考慮すると、心臓のＨＦ状況の変化の程度の尺度を提供する。
【００１７】
Ｍｏｄｅｌ４３２８Ａ圧力センサリード線と結合した、ＣＨＲＯＮＩＣＬＥ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ９５２０ＩＨＭを使用した、心室内圧測定から導出される心室後負荷の推定値を生成する方法及び装置は、２００３年２月２６日に出願された、同一譲受人に譲渡され、同時係属中の米国特許出願第１０／３７６，０６４号に記載される。心室後負荷の推定値を使用して、心臓血管機能の現在の状態が定量化され、所定期間にわたる、心臓血管機能の状態の変化が識別され、ＩＭＤによって送出される治療が選択されるか又は変更され、それにより、ＨＦ、高血圧、及び他の臨床病理を患う患者の心臓血管機能が最適化されることができる。
【００１８】
Ｍｏｄｅｌ４３２８Ａ圧力センサリード線と結合した、ＣＨＲＯＮＩＣＬＥ（登録商標）Ｍｏｄｅｌ９５２０ＩＨＭを使用した、心室内圧及びＥＧＭ測定値から、機械的交互脈（ＭＰＡ）並びに関連する電気的交互脈及び他のＭＰＡエピソードデータを検出するシステム及び方法は、２００３年２月１８日に出願された、同一譲受人に譲渡され、同時係属中の米国特許出願第１０／３６８，２７８号に開示される。採取されたＭＰＡエピソード傾向データは、ＨＦ患者の心臓の機械的機能に関連する指標を提供し、それにより、ＨＦ症状を減少させるように処方された薬物治療又は電気刺激治療に対する心臓の反応が評価されることができる。
【００１９】
たとえば、同一譲受人に譲渡され、同時係属中の米国特許出願公開第２００３／００４５８０５号及び同第２００２／０１２０２０５号に記載されるように、ＥＧＭの特徴、特に、ＳＴ部の評価、及び加速度計によって測定された機械的心臓運動、又は、測定された血圧の変化から心臓の虚血状況を検出することも提案された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、虚血状態を検出すると共に、効果的な方法で虚血状態を処置するために、心膜空間内に薬理作用物質を送出するシステム及び方法を提供することが望ましい。
心臓の検出された状況を処置するために、心膜空間内にＮＯドナーを送出するシステム及び方法を提供することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
[発明の簡単な概要]
したがって、本発明は、心膜空間にアクセスすると共に、検出された虚血状態又は他の心臓状況に対処するために、心膜空間内に薬理作用物質を送出するシステム及び方法を提供する。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明の方法及びシステムは、心臓と心膜との間の心膜空間に経静脈的にアクセスして、埋め込み可能注入ポンプ（ＩＩＰ）から心臓に薬理作用物質を送出することを提供する。注入カテーテルの近位コネクタは、ＩＩＰに結合され、遠位注入カテーテル内腔端開口を有する遠位カテーテルセグメントは、心膜空間内に配置される。ＩＩＰは、心臓状況の症状を処置するか、又は、症状に対処するために、心膜空間内に薬理作用物質のボーラスを送出する。
【００２３】
１つの好ましい実施形態では、注入カテーテルは、右心房から、右心房壁を通って心臓付属器内に経静脈的に経路制御されて、心膜空間内に遠位注入カテーテルの内腔端開口を配置する。経路制御は、右心房壁に取り付けられた固定カテーテルを使用して行われてもよい。
【００２４】
好ましくは、ＩＩＰは、遠隔で送信される治療送出コマンドを検出し、薬理作用物質のボーラスを送出するように動作する。有利には、患者は、心臓症状、たとえば虚血症状を感じるとＩＩＰが受信した信号を送信し、ボーラスの送出をトリガーするように動作させることができる「患者アクティベータ」を備えてもよい。
【００２５】
さらなる実施形態では、ＩＩＰは、埋め込み可能虚血モニタと共に動作して、虚血状態を監視し、薬理作用物質の定期的な送出を調節し、それにより、虚血が最適に処置される。
【００２６】
好ましくは、ＩＩＰは、処置担当医師によってプログラム可能であることが好ましく、検出された基線虚血状態に関連する基線用量は、医師によって埋め込み時に、また、患者の精密検査中に時々プログラムされる。基線用量の送出頻度は、特定の間隔を置いて断続的であるか、又は、連続であってもよい。基線用量からの用量調整、たとえば、ボーラス容積又は送出頻度の用量調整は、その時点で測定された虚血状態と基線虚血状態との差に応じて起こる。重み係数又は換算係数は、機能を調整するために、医師によってメモリにプログラム入力されることができる。基線用量からの（正及び負の）最大用量調整はまた、医師によってプログラムされてもよい。
【００２７】
好ましくは、薬理作用物質は、一酸化窒素（ＮＯＸ）、並びに、好ましくは、ニトログリセリン（グリセリルトリニトレート又はＧＴＮとしても知られる）、一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）、ニトロプルミドナトリウム（ＳＮＰ）、ジアゼニウムジオレート（例えば、ＰＥＴＡ／ＮＯ）、ＮＯアスピリン（ＮＣＸ４０１６及びｎＣＸ４２１５）、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＡＰ）、及び、モルホリノシドノニミン（ＳＩＮ−１）、又は、一酸化窒素レベルの増加を誘導する任意の他の化合物（たとえば、Ｌアルギニン、他のＮＯドナー）から選択される、ＮＯＸ供与薬から成る群から選択される、ＮＯ放出薬又はＮＯ供与薬を含む。ＮＯ供与薬の送出は、有利には、制限はしないが、虚血を含む多くの心臓状況を処置する。
【００２８】
検出は、心臓のＥＧＭの特徴部を検知し、虚血状態を示す検知された特徴部の特徴を検出することによって、達成することができる。別法として又は付加的に、検出は、冠状静脈洞内の血液ｐＨ及び血液酸素飽和度又は心臓内の血圧及び血流量の１つ又は複数を検知し、虚血状態を示す値を検出するセンサの使用によっても達成することができる。虚血状態は、検出されたセンサ及びＥＧＭ信号の合成として決定されてもよい。
【００２９】
本発明の、これらの並びに他の利点及び特徴は、図面と共に考えられると、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明からより容易に理解されるであろう。図面において、同様の参照符号は、いくつかの図を通じて同じ構造を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
[発明の詳細な説明]
以下の詳細な説明では、本発明を実施する方法及び装置の例示的な実施形態が参照される。本発明の範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができることが理解される。経静脈的にアクセスされ、リザーバから送出部位まで延びるカテーテルに結合するポートを通じて補充することができる薬物リザーバを有する埋め込み可能薬物ポンプが、種々の薬物を送出するために、開発され、又は、提案された。一定の臨床使用について認定されたＭｅｄｔｒｏｎｉｃ(登録商標)ＳｙｎｃｈｒｏＭｅｄ(登録商標)注入システムは、カテーテルに結合する埋め込み可能注入ポンプ（ＩＩＰ）を備える。電池駆動式ＩＩＰは、有利には、効能のある部位に対して直接に、短い活性継続時間を有する薬物の薬物ボーラスを頻繁に、又は連続して送出するようにプログラムされることができる。ＩＩＰは、補充ポートが外部に向くように、外科的に皮下に埋め込まれる。ＩＩＰリザーバは、必要に応じて補充されることができる。自動的に施行される(administer)薬物治療によって、有害な副作用が低減され、多くの患者の心身状態が改善される。処方された療法に対応するために、患者に依存することは必要ではない。
【００３１】
本発明を実施することができる例示的なＩＩＰシステムの一実施形態は、図１及び図２に示され、ＩＩＰ５０と、患者の体１０内に埋め込まれる注入カテーテル４０と、外部プログラマ８０と、患者が動作させる患者アクティベータ９０を備える。ＩＩＰ５０は、患者の皮膚１２を通じて、アップリンクテレメトリ（ＵＴ）及びダウンリンクテレメトリ（ＤＴ）送信によって外部プログラマ８０と通信する。患者アクティベータ９０は、患者によって動作させられて、患者の皮膚１２を通じてトリガー（ＴＲＩＧ）信号を送出し、それにより、ＩＩＰ５０が、薬理作用物質のボーラスを送出することができる。
【００３２】
図１では、ＩＩＰ５０は、近位端で取り付け具又はＩＰハウジング５８のコネクタ５２に結合し、心膜嚢又は心膜２８によって閉囲される心臓３０の心膜空間ＰＳ内に延びる注入カテーテル４０を含む。心臓３０及び囲む心膜嚢２８は、心外膜と右心腔又は右心房（ＲＡ）と右心室（ＲＶ）（三尖弁によって分離される）を露出するために、部分的に切り取られる。静脈血は、上大静脈（ＳＶＣ）及び下大静脈（図示せず）を通じてＲＡに流れ込む。ＲＡ付属器３２は、ＳＶＣと三尖弁との間でＲＡの軸からある程度横方向に延びる。
【００３３】
注入カテーテル４０は、図４により詳細に示され、近位流体コネクタ４２と治療カテーテル本体遠位端４６との間に延びる細長い治療カテーテル本体４４を備える。流体コネクタ４２は、ＩＩＰ５０のリザーバから心膜空間ＰＳ内への薬物又は作用物質の長期継続的な投与(dispensation)のために、ＩＩＰ５０の流体コネクタ５２に結合するように形作られ、且つ体コネクタ５２に結合するようになっている。流体伝達内腔４８は、流体コネクタ４２の近位内腔端開口から、治療カテーテル本体遠位端４６にある、又は、遠位端４６の近くの、１つ又は複数の送出内腔出口ポート４９まで延びる。流体伝達内腔４８は、送出内腔出口ポート４９が流体伝達内腔４８と軸方向に整列する場合、心房壁を通じて最初に通過させられるガイドワイヤの上での、治療カテーテル本体４４のオーバザワイヤ前進(over the wire advancement)のために、貫通内腔として機能してもよい。
【００３４】
注入カテーテル４０は、好ましくは、上大静脈を通じて右心房に流れ込む静脈系を介して進められ、その後、心房付属器内にそれ、右心房壁を貫通して、心膜空間ＰＳ内に送出内腔出口ポート４９が配置される。Leckrone他に対する同一譲受人に譲渡された特許出願公報第２００４／００８７９３８  Ａ１号及び米国特許第６，６１３，０６２号に開示される機器及び技法は、心膜空間ＰＳ内に注入カテーテル４０の遠位セグメントを配置するために使用されてもよい。
【００３５】
同一譲受人に譲渡された米国特許出願公報第２００３／０２０４１８１号に述べられるように、ＩＩＰハウジング５８は、制御モジュール２００及び関連する電気コンポーネント及び機械コンポーネントを含む図２に示す電子制御又は動作システムを閉囲する。患者の皮膚１２の外側に配置される外部プログラマ８０及び患者アクティベータ９０もまた、図２に概略的に示される。
【００３６】
機械コンポーネントは、ハウジング５８内の再密封可能薬物充填ポート５６及び蠕動ローラポンプ２４４への出口に連結する薬物リザーバ２４０を含む。ガス充填圧力チャンバ（図示せず）に連結するベローズ（図示せず）は、薬物リザーバ２４０及び薬物リザーバ２４０内の薬物容積に対して一定圧力を加える。カテーテルポート２４６は、蠕動ローラポンプ２４６の出力に結合し、ローラポンプ２４６は、回路モジュール２００の出力信号によって定期的にエネルギー供給されて、注入カテーテル４０を通じて心膜空間内に、或る用量の薬理作用物質を送出するようにする。皮下埋め込み後、皮下ニードルが、患者の皮膚１２を通じて、その後、ポート５６の再密封可能膜を通じて挿入されて、薬物リザーバ２４０が薬理作用物質で充填される。
【００３７】
制御モジュール２００はまた、電池２０８（複数可）、ＲＦテレメトリアンテナ２３４、及び圧電結晶２１０に結合される。制御モジュール２００は、本明細書に組み込まれるタイプ及び機能特徴に応じて精巧さ及び複雑さが変わるマイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２の周りに構築されるシステムアーキテクチャを有する。マイクロコンピュータベースＩＩＰ制御及びタイミングシステム２０２は、図３に関して上述したＩＨＭ５２のマイクロコンピュータ回路１１４と同様であることができる。マイクロコンピュータベースＩＩＰ制御及びタイミングシステム２０２の機能は、ＰＲＯＭ及びＥＥＰＲＯＭを含むＲＡＭ及びＲＯＭに記憶されたファームウェア及びプログラム式ソフトウェアアルゴリズムによって制御され、典型的なマイクロプロセッサコアアーキテクチャの、ＣＰＵ、ＡＬＵ等を使用して実行される。
【００３８】
電力レベル及び信号は、ローラポンプ２４４及び回路モジュール２００の他のコンポーネントを駆動するために、パワー−オン−リセット（ＰＯＲ）能力を有する電源／ＰＯＲ回路２２６によって電池２０８から生成される。電源／ＰＯＲ回路２２６は、１つ又は複数の低電圧Ｖｌｏ及び１つ又は複数のＶＲＥＦ源を提供する。ＩＩＰ制御モジュール２００の回路要素(circuitry)に関して、これらの電圧源及び信号の従来の相互接続の全てが図２に示されるわけではない。
【００３９】
或るＩＩＰでは、トランスデューサは、デバイス動作、たとえば、薬理作用物質のボーラス又は用量の送出の確認、又は消耗した電池状態を警告するための電池消耗レベル、又はリザーバ２４０内での薬理作用物質の消耗を患者に忠告するために、患者報知ドライバによって駆動されると、可聴の患者報知警告又はメッセージを生成することができる。
【００４０】
制御モジュール２００の最新の電子ＩＩＰ回路要素は、圧電結晶２１０及び圧電結晶２１０に結合したシステムクロック２３８によって提供されるクロック信号ＣＬＫを必要とするクロック駆動式ＣＭＯＳデジタルロジックＩＣを採用する。図２では、システムクロック２３８によって生成される各ＣＬＫ信号は、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２の全ての適用可能なクロック駆動式ロジックと、テレメトリ送受信機Ｉ／Ｏ回路２２４と、日周期(circadian)クロック又はリアルタイムクロック２３６に経路制御される。水晶発振機２３８は、システムタイミング及び制御機能のため、及びテレメトリＩ／Ｏ回路２２４内でアップリンクテレメトリ信号送信をフォーマットするときに、動作電池電圧範囲にわたって電池電圧に無関係である１つ又は複数の一定周波数システムクロック又はＣＬＫ信号を提供する。システムクロック２３８によって駆動されるリアルタイムクロック又は概日時計１３４は、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２に時刻信号を提供する。
【００４１】
ＲＦテレメトリアンテナ２３４に結合したテレメトリ送受信機２２４は、遠隔に配置される外部医療デバイス、たとえば、プログラマ８０、患者の体１０の上に保持されたより近位の外部医療デバイス、又は患者の体１０の中の別のＩＭＤとの、ＵＴ及びＤＴテレメトリ能力を使用可能にする。ＵＴ送信中に、プログラマ８０の外部ＲＦテレメトリアンテナ８２は、テレメトリ受信機アンテナとして動作し、ＩＩＰＲＦテレメトリアンテナ２３４は、テレメトリ送信機アンテナとして動作する。逆に、ＤＴ送信中に、外部ＲＦテレメトリアンテナ８２は、テレメトリ送信機アンテナとして動作し、ＩＩＰＲＦテレメトリアンテナ２３４は、テレメトリ受信機アンテナとして動作する。
【００４２】
一般的に、ローラポンプ２４４の動作は、同一譲受人に譲渡された米国特許第４，６９２，１４７号に記載される方法と類似の一般的な方法で、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２内の常駐ソフトウェア及びファームウェアによって制御されることができる。心膜空間内に送出される薬理作用物質の各ボーラス又は用量の頻度及び容積は、ＲＡＭに記憶されるＤＴ送信された用量コマンドによって決められることができる。薬理作用物質の用量の送出に関連するデータは、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２内のＲＡＭに記憶され、医療介護プロバイダによって始動されるテレメトリセッションにおいて、プログラマ８０にＵＴ送信されることができる。
【００４３】
本発明の種々の態様に従って、心膜空間ＰＳ内に薬理作用物質を投与するために、ＩＩＰ５０が使用され得る複数の方法が存在する。第１に、心膜空間内で薬理作用物質の比較的均一なレベルを維持するために、一定量のボーラス又は用量が、２４時間１日全体にわたって所定時間間隔で、すなわち、１日に１回又は１日に２回以上、投与されることができる。又は、心膜空間ＰＳ内への薬理作用物質のボーラス又は用量は、概日時計２３６によってタイムアウトされる特定の時刻に送出されてもよい。
【００４４】
患者の医師が、保守的な送出療法を開発し、プログラマ８０を使用して、送出時刻又は送出遅延及びボーラス又は用量の量をＤＴ送信することになることが予想される。虚血又は虚血に関連する病理の症状が監視され、医師は、反応又は反応の欠如を観察することに応じて、ボーラス又は用量を定期的に調整するであろう。
【００４５】
任意選択的に、患者は、心膜空間ＰＳ内へのボーラスの薬理作用物質の送出を命令するための患者アクティベータ９０を装備することができる。適切な患者アクティベータは、患者の皮膚１２を通過する、デジタル的にエンコードされたＲＦテレメトリ信号、赤外信号、音響パルス信号、又は磁気信号の使用によって、ＩＭＤ、たとえば、ＩＩＰ５０と通信することができる。好ましくは、患者アクティベータ９０は、患者アクティベータアンテナ９２とＩＩＰＲＦアンテナ２３４との間で、患者の皮膚１２を通じて、ＲＦＤＴ送信によってＩＩＰ５０と通信する、同一譲受人に譲渡された米国特許第５，７５５，７３７号又は米国特許第５，６７４，２４９号及び第４，２６３，６７９号に開示されるタイプである。
【００４６】
簡単にするために、示される例示的な患者アクティベータ９０は、ＲＦテレメトリ送受信機２２４とプログラマ８０内のテレメトリ送受信機との間のＲＦテレメトリにおいて採用されるＲＦテレメトリプロトコルに対応する電池駆動式ＲＦテレメトリ送信機を含む。患者アクティベータ９０は、好ましくは、ＲＦテレメトリ送受信機２２４によって受信されるＲＦ起動信号又はＴＲＩＧ信号が、ＲＦアンテナ９２から放出されるようにするために、患者によって押下されるボタン９４を含む。第１の光、たとえば、ＬＥＤ９６は、ＴＲＩＧ信号が送信されると点灯する。第２の光、たとえば、ＬＥＤ９８は、患者アクティベータ電池ステータスを指示するために設けられてもよい。
【００４７】
ＴＲＩＧ信号は、ＲＦアンテナ２３４によって受信され、ＲＦテレメトリ送受信機２２４を通じてマイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２に送信される。本発明のこの態様によれば、患者アクティベータ９０を装備する動機付けされ、且つ有能な患者は、ＴＲＩＧ信号を送信し、患者が症状を経験するとき、又は症状、たとえば狭心症を引き起こす可能性がある活動の前に、薬理作用物質のボーラス又は用量を送出するように、制御及びタイミングシステム２０２に命令することができる。
【００４８】
薬理作用物質の用量の送出又は放出の頻度は、患者によって早期に始動される任意の送出によって開始される送出遅延時間窓内に制限されることができる。換言すれば、患者アクティベータ９０からのＴＲＩＧコマンドの受信は、薬理作用物質のボーラスの送出を始動し、また送出遅延タイマを開始させ、送出遅延タイマは、制御及びタイミングシステム２０２が、磁石患者アクティベータ９０を患者が使用することによって始動される任意のさらなるＴＲＩＧコマンドに応答できる前に、タイムアウトしなければならない。
【００４９】
代替的に、心膜空間（ＰＳ）内への薬理作用物質の送出は、種々の方法で制御される。ＩＩＰ５０、プログラマ８０、及び患者アクティベータ９０を含む薬物送出システムの一般的な動作は、図３に述べられる。通常動作中に、薬物用量は、医師によってプログラムされるか、又は設定され、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２のメモリに記憶される。そのため、ステップＳ１０４にて判定されるように用量コマンドが受信されると、ステップＳ１０６にて、外部プログラマ８０から受信される修正された、又は調整された容量は、マイクロコンピュータベース制御及びタイミングシステム２０２のメモリに記憶される。その後、調整された用量は、さらなる調整された用量が、ステップＳ１０４及びＳ１０６にて受信されるまで、ステップＳ１０８及びＳ１１０にて採用される。用量送出アルゴリズムは、ステップＳ１０８にて用量送出基準が満たされるかどうかを判定し、用量送出基準が満たされると、ステップＳ１１０にて用量が送出される。用量送出基準の基線用量頻度は、連続的か、又は断続的であることができる。
【００５０】
患者が有能である場合医師は、プログラムされた限界内で、たとえば、自動的に、及び患者起動に応答してのいずれでも、用量が送出されてもよい頻度内で、及び所与の期間内で送出することができる最大用量容積又はボーラス内で、患者起動機能を使用可能にする。患者起動が、ステップＳ１００にて検出され、患者起動が使用可能であると、ステップＳ１０２にて判定されると、ステップ１１０にて薬物用量が送出される。
【００５１】
そのため、ステップＳ１００〜Ｓ１０６にて、患者起動が無いか、又は用量コマンドの受信が無い場合、ステップＳ１０８にて送出基準が満たされると、プログラムされるか又は調整された送出頻度に応じて、時々又は連続して、ステップＳ１１０にて薬物用量が送出される。本発明の最も簡単な動作モード及び実施形態では、薬物投与器(dispenser)リザーバの補充と担当医師による患者の精密検査との間に、ステップＳ１０８及びＳ１１０だけが実施される。
【００５２】
先に述べたように、心臓内又は心臓の周りに設置される電極からのＥＧＭ、及び他の生理的センサ誘導信号、たとえば、心臓及び／又は胸部の、血圧、血液ガス、温度、電気インピーダンスのうちの１つ又は複数、並びに患者の活動を記録する、種々の埋め込み可能血行力学モニタ（ＩＨＭ）も、従来技術において提案された。本発明は、任意の適切な監視システム及び技術を使用して患者の虚血状態を監視すること、及び心膜空間ＰＳ内への薬理作用物質の送出を調節するか、又は規制することを意図する。
【００５３】
そのため、本発明を実施することができる、なおさらなる例示的なＩＩＰシステムは、図５及び図６に示され、コネクタ１６０を介して、患者の体１０内に埋め込まれた注入カテーテル４０及び虚血監視リード線６０に結合した虚血モニタ（ＩＭ）とＩＩＰを組み合わせたもの１００を備える。ＩＭ／ＩＩＰ２５０は、上述したＵＴ及びＤＴ送信を介して、外部プログラマ８０とＲＦテレメトリによって通信する。ＩＭ／ＩＩＰ２５０は、任意選択で、図１〜図３に関して上述したように、患者が動作させる患者アクティベータ９０と通信する。図７でより詳細に示す例示的な虚血監視リード線６０は、図５に示す冠状静脈洞ＣＳ内に配置されるようになっている生理的センサ及びＥＧＭをセンシングするための１つ又は複数のセンス電極を支持する。ＩＭ／ＩＩＰ２５０は、図８に示す方法に従って動作して、注入カテーテル４０の送出内腔を通じてＰＳ内に薬理作用物質のボーラスを投与する。薬理作用物質は、ハウジング１５８内のリザーバから投与され、リザーバは上述した方法で、ポート１５６を通じて補充される。
【００５４】
この実施形態では、虚血状態を判定して、注入カテーテル４０を通した、心臓３０を囲むＰＳ内への薬理作用物質の送出をトリガーするか、又は調節するために、ＩＭ／ＩＩＰ１００は、さらに、近方場ＥＧＭ信号及び／又は遠方場ＥＧＭ信号並びに１つ又は複数の生理的センサ信号を導出し、図８に示す方法で信号を処理する電気回路要素及び電気コンポーネントを備える。たとえば、ＩＭ／ＩＩＰハウジング１５８は、直交アレイで配列されるセンス電極１６２、１６４、１６６を支持する。遠方場ＥＧＭは、電極１６２、１６４、１６６の選択された対から検出されることができ、それにより、虚血を指示するＳＴ部変化は、たとえば、先に参照した’６３０号特許に開示される方法で、動作システムのセンス回路要素によって検出されることができる。さらに動作システムは、たとえば、冠状静脈洞ＣＳで検出され、虚血監視リード線６０を通じて図６に示す動作システムに伝達されて、生理的信号及び／又は近方場ＥＧＭ信号に応答する。
【００５５】
図７を見ると、例示的な虚血監視リード線６０は、コネクタリング６２及びコネクタピン６４を備える近位リード線コネクタと遠位先端センス電極７４との間に延びる細長いリード線本体６６から形成される。近位リード線コネクタは、皮下に埋め込まれたＩＭ／ＩＩＰ１００のコネクタ１６０のボア内に挿入されるように形作られ、ボア内に挿入されるようなっている。近位リング形状センス電極７２及び生理的センサ７０は、遠位先端センス電極６４の近位で、細長いリード線本体６６に沿って配置される。
【００５６】
図５に示すように、リード線本体６６は、静脈系、ＳＶＣ、ＲＡ、及びＣＳ口を通じて進められて、生理的センサ７０並びにセンス電極７２及び７４を支持するリード線本体６６の遠位セグメントを、ＣＳ内又はＣＳから分岐する静脈内に配置するようになっている。リード線内腔６８は、近位内腔端開口から、コネクタピン６４を通じて軸方向にリード線本体６６の長さを通じて延び、先端ペース／センス電極６４で終端するか、又は先端ペース／センス電極６４を通じて軸方向に延びて、リード線本体の遠位セグメントをＣＳ内に進めるためにスタイレットを受け取るためのスタイレット内腔として、又はＣＳ内に設置されたガイドワイヤの上での、リード線本体６６のオーバザワイヤ前進のために、貫通内腔として機能する。
【００５７】
このロケーションにおいて、生理的センサ７０は、虚血を意味するｐＣＯ２及びｐＯ２の変化に敏感な血液／細胞外組織ガス飽和度センサ、虚血を意味するｐＨ及び乳酸塩変化に敏感な血液ｐＨセンサ、及び虚血を指示する、心筋の酵素漏出トロポニンイソフォーム又はクレアチンキナーゼ又は乳酸デヒドロゲナーゼを検出することができるセンサから成る群から選択される１つ又は複数の化学／生化学センサを備えてもよい。リード線導体は、近位コネクタリング６２及びピン６４と、それぞれセンス電極７２及び７４との間、及び近位コネクタリング６２及びピン６４と、生理的センサ７０との間で、リード線本体内を延びる。リード線導体上の信号は、時間多重化されて、センサ信号及びＥＧＭ信号の読み出しが可能になる。
【００５８】
図５においてＣＳ内に配置される示される生理的センサ７０は、虚血状態を示すセンサ信号を導出するときの、化学／生化学センサ又は化学センサの１つのロケーションを例示するだけであることが理解されるべきである。代替的に、虚血監視リード線６０は、心膜空間ＰＳ内に経路制御されて、ＥＧＭセンス電極７２及び／又は７４並びに化学／生化学生理的センサ７０を心膜空間ＰＳ内に配置することができる。虚血監視リード線６０及び注入カテーテル４０は、組合わされて、センス電極７２及び／若しくは７４並びに／又は生理的センサ７０を心膜空間ＰＳ内に配置してもよいことが理解される。
【００５９】
ｐＯ２センサは、虚血状態及び他の心臓状況を指示する血液ガス変化を検出するために、心筋層内に配置されることができることも理解される。さらに、センサリード線上で、且つ心臓内又は心臓の周りのどこかで使用のために配置される、他の虚血センサ又は心臓状況センサが、生理的センサ７０と置き換えられてもよい。たとえば、血圧センサは、右心室腔又は左心室腔内に配置されて、それぞれ、右心室圧（ＲＶＰ）信号又は左心室圧（ＬＶＰ）信号を生成することができ、その信号から、虚血状態の悪化を指示する＋ｄＰ／ｄｔ及び／又はＲＶＰ又はＬＶＰの急激な低下が検出されることができる。代替的に、血圧センサは、右心房腔内に配置されて、高い充満圧を指示する右心房圧（ＲＡＰ）の変化が検出されてもよい。生理的センサ７０及びセンス電極７２は、Halperin他に対する同一譲受人に譲渡された米国特許第５，５６４，４３４号に開示される組合せ式ＥＧＭ及び圧力検知リード線の方法で、虚血監視リード線６０が機能するように組合わされてもよい。
【００６０】
代替的に、ＥＧＭセンス電極７２及び／若しくは７４並びに／又は生理的センサ７０は、任意の適切な心臓血管又は心腔内に配置され、虚血状態及び他の心臓状況を指示する血液流量信号を生成するように構成されてもよい。
【００６１】
さらに、虚血状態又は他の心臓状況を指示する心臓容積の変化、駆出率の変化、及びセグメント短縮率の変化が、２００１年１０月３０日に出願された、先に参照した同一譲受人に譲渡され同時係属中の米国特許出願第１０／００２，３３８号及び公報第２００３／０１００９２５号に記載されるように、心臓の周りに配列される複数の加速度計、磁石、又は音波マイクロメータの出力信号から導出されてもよいことが理解される。こうした機械的心臓機能センサは、機械的心臓機能に応答するか、又は機械的心臓機能によって移動して、心腔又は心臓弁の１つ又は複数の運動の強度、速度、又は範囲に比例して、心周期にわたって値が変化するメトリックを導出する。こうした機械的機能メトリックは、心臓の虚血状態又はＨＦ状況の変化の程度をより自信を持って決定するために、血圧及びＥＧＭの測定を補足する。
【００６２】
図６を見ると、示される外部プログラマ８０、患者アクティベータ９０、及び薬物リザーバ、ローラポンプ２４４、カテーテルポート２４６、及び動作システム２００は、図２に相当し、図２に関して上述したように機能する。そのため、ＩＭ／ＩＩＰ２５０は、ＩＩＰ５０の物理的構造を組み込むが、さらに、センス電極７２、７４、１６２、１６４、１６６の１つ又は複数からＥＧＭ信号を受け取って処理し、虚血モニタ７０を駆動し、且つ虚血モニタ７０の虚血信号を処理するための、ＩＨＭの入力／出力回路１１２を含む。選択されたＥＧＭ電極は、医師によってプログラム可能であることが予想される。活動信号を生成するための患者活動センサ１０６はまた、ハウジング１５８内に設けられてもよい。マイクロコンピュータベースタイミング及び制御システム２０２並びに入力／出力回路１１２は、図８のステップに示す用量調整及び送出アルゴリズムを実施する。この実施形態では、マイクロコンピュータベースタイミング及び制御システム２０２は、データ通信バス１３０を通じて受け取った入力／出力回路１１２内で生成された信号を処理して、図８のステップを実施する。
【００６３】
用量調整アルゴリズムを実施し、調整された用量を外部薬物投与器（又は組合せ式ＩＨＭ及びＩＩＰに組み込まれる別のＩＩＰ若しくはＩＩＰ機能）に通信するときの、ＩＨＭ５０の全体の動作は、図５のステップに述べられる。生理的センサ７０及び活動センサ１０６は、センサ出力信号を生成するために、定期的に駆動され、近方場ＥＧＭ信号及び／又は遠方場ＥＧＭ信号は、入力／出力回路１１２によって定期的にサンプリングされ、バス１３０によってマイクロコンピュータベースタイミング及び制御システム２０２に提供される。センサ出力及びＥＧＭ信号は、調整された用量を計算するために、ステップＳ２００にて処理される。ステップＳ２０２にて、調整された用量は、最近求められた用量である目下の用量、及びプログラムされた用量限界と比較される。
【００６４】
調整された用量が目下の用量と異なると、ステップＳ２０４にて判定され、且つ調整された用量がプログラムされた用量限界内にあると、ステップＳ２０６にて判定される場合、ステップ２０８にて、調整された用量は目下の用量と置き換えられる。ステップＳ２０４を満たす調整された用量が、ステップ２０６にて、プログラムされた限界を超えると判定される場合、外部プログラマ８０へのＵＴ送信のための関連データと共に、ステップＳ２１０にて記憶される調整された用量は、ステップＳ２０８にて用量の上限又は下限の一方に制限されてもよい。
【００６５】
こうして、調整された用量は、目下の用量として使用するため、またプログラマ８０からＤＴ送信された問い掛けコマンドを受信することによってＵＴ送信するために、ＲＡＭに記憶される。マイクロコンピュータベースタイミング及び制御システム２０２は、上述した図４のステップＳ１００及びＳ１０２と同じ方法でステップＳ２１２及びＳ２１４を実施する。同様に、マイクロコンピュータベースタイミング及び制御システム２０２は、上述した図４のステップＳ１０８及びＳ１１０と同じ方法でステップＳ２１６及びＳ２１８を実施する。用量は、上述した図４のステップＳ１１０と同じ方法でステップＳ２１８にて送出される。
【００６６】
同じ患者に複数の埋め込み可能医療デバイス（ＩＭＤ）を埋め込み、ＩＭＤ間の通信を使用可能にすることも提案された。それにより、複数のＩＭＤは、たとえば、Funkeに対する同一譲受人に譲渡された米国特許第４，９８７，８９７号に開示されるように、協調して機能する。複数のＩＭＤは、組織刺激器、たとえば、心臓ペースメーカ、埋め込み型除細動器（ＩＣＤ）、胃腸刺激器、深部脳刺激器、及び脊髄刺激器、ＩＩＰ、埋め込み可能生理的センサ、及び活動センサを含む。その結果、図６〜図８の実施形態のシステム及び方法は、代替的に、注入カテーテル４０と、遠方場センス電極１６２、１６４、１６６のアレイを有し、且つ虚血監視リード線６０に結合する、別個に収容され且つ埋め込まれるＩＭとに結合するＩＩＰ５０を採用して実現することができることが理解される。この場合、図８のステップＳ２００〜Ｓ２１０はＩＭにおいて実施されることになり、得られる調整された用量はＩＩＰ５０に送信されることになり、調整された用量は、ステップＳ２１２〜Ｓ２１８を実施するときに使用するために、ＩＩＰＲＡＭに記憶されることになる。
【００６７】
種々の患者装着式外部薬物送出システムが開発されており、システムは、薬物が、場合によっては、血流内に注入されるか、又は消化されるのではなく、最適な送出部位に送出され得るため、処方された薬物療法に患者が対応しないことから生じる問題を取り除き、より精密な用量滴定を使用し、また使用可能にするのに好都合であり、用量滴定の結果として副作用を低減する。その結果本発明は、ＩＩＰ５０の代わりに、また皮膚切開部を通じて延びる注入カテーテル５０に結合する外部装着式薬物ポンプを採用して、実施されてもよいことが理解される。図６〜図８の実施形態のシステム及び方法は、代替的に、注入カテーテル４０と、遠方場センス電極１６２、１６４、１６６のアレイを有し、且つ虚血監視リード線６０に結合する、別個に収容され且つ埋め込まれるＩＭとに結合する外部薬物ポンプを採用して実現することができることがさらに理解される。この場合、図８のステップＳ２００〜Ｓ２１０は、ＩＭにおいて実施されることになり、得られる調整された用量は、外部薬物ポンプに送信され、調整された用量は、ステップＳ２１２〜Ｓ２１８を実施するときに使用するために、ＩＩＰＲＡＭに記憶されることになる。
【００６８】
図９は、心膜空間ＰＳに経静脈的にアクセスするために、右心房壁を通じて注入カテーテル４０を通過させ、ＲＡ内への経静脈的経路を確立するために、近位固定カテーテル内腔開口と遠位固定カテーテル内腔開口との間に延びる固定カテーテル内腔１２２を有する固定カテーテル１２０及び遠位組織固定機構１２４を、選択された末梢静脈並びに下大静脈とＳＶＣの一方を通じて通過させる好ましい方法を示す。遠位組織固定機構１２４及び遠位固定カテーテル内腔開口は、心房付属器３６の右心房壁３４に近接して配置され、遠位組織固定機構１２４は、右心房壁３４に固着される。注入カテーテル４０は、固定カテーテル内腔１２２を通過して遠位固定カテーテル内腔開口を出て、また安定した心房壁３４を貫通して通過して、遠位注入カテーテル出口ポートを有する遠位カテーテルセグメントを心膜空間ＰＳ内に配置する。
【００６９】
図１０は、出口ポート４９を心膜空間４９内に配置するための、心膜空間２８に作られた切開部を通した注入カテーテル４０の代替の経路制御を示す。心膜空間２８へのアクセスは、任意の形態、たとえば、先に参照された’４３３号特許に開示される形態をとってもよく、注入カテーテル４０は、皮下に埋め込まれるＩＭ／ＩＩＰに皮下に経路制御される。
【００７０】
好ましくは、上述したように心膜空間内に送出される薬理作用物質は、好ましくは、ニトログリセリン（グリセリルトリニトレート又はＧＴＮとしても知られる）、一硝酸イソソルビド（ＩＳＭＮ）、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、ジアゼニウムジオレート（ＤＥＴＡ／ＮＯ）、ＮＯアスピリン（ＮＣＸ４０１６及びｎＣＸ４２１５）、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＡＰ）、及びモルホリノシドノニミン（ＳＩＮ−１）から成る群から選択される、ＮＯ放出薬又はＮＯ供与薬を含む。これらのＮＯ供与薬の同定及び機能は、Proc Soc Exp Biol Med.2000(Dec;225(3):200-6)において発表されたT. Yamamoto及びR. Bingによる「Nitric Oxide Donors」並びにその論文で参照された論文に記載される。代替的に、内皮ＮＯシンターゼ、たとえば、ＬアルギニンによってＮＯ産生を誘発する一定のプリカーサが、心膜空間内に送出されてもよい。
【００７１】
本発明のシステム及び方法による上記ＮＯ供与薬の送出は、いくつかの事象によって促進されることができ、送出は、以下の通りに、複数のシナリオによって規制されることができる。
【００７２】
急性可逆性心筋虚血：センサによる虚血の兆候→虚血が逆転するまでＮＯドナーの放出。
慢性治療不応性狭心症→虚血の兆候：虚血が逆転するまでＮＯドナーの放出（効果は、脈管形成による場合がある）。
【００７３】
慢性治療不応性狭心症→患者は、安静時に狭心症を有し、ポンプを起動させて、疼痛が逆転するまでＮＯドナーを放出する。
慢性治療不応性狭心症→患者は、身体的活動を行うように準備し、活動により誘発される狭心症発作を防止するために、ＮＯドナーの放出を起動させる。放出は計時され、活動継続時間に応じて、患者は数回放出を起動する必要がある場合がある。放出継続時間は、プログラム可能である。
【００７４】
急性、亜急性心筋梗塞：センサ：生化学（キー＝酵素漏出−長い乳酸上昇＞連続して３０分）→おそらく梗塞後数日〜数週間にわたる、虚血中のＮＯドナー注入及び再灌流。
ステンティングを行う場合：ステント再狭窄を防止するために、数日〜数週間にわたる、高用量ＮＯドナーの連続送出。
【００７５】
ＴＰＡ処置が行われる場合：虚血／再灌流関連合併症（不整脈、気絶、細胞死の加速、梗塞拡大）を処置するために、ＮＯドナーの連続送出。
サイレント虚血：虚血センサが虚血を検知する：虚血が収まるまでＮＯドナーの放出。
【００７６】
血管痙攣性狭心症：虚血センサ（通常、ＳＴ部変化による）は、虚血が収まるまでＮＯドナーの放出をトリガーする。
こうして、虚血に伴う病理の症状を検出し、こうした症状を軽減するために、心膜空間への薬理作用物質の送出をトリガーすることを容易にし、また、虚血及び虚血に伴う病理をその他の方法で処置する、種々の実施形態が提示される。さらに、心臓状況を検出し、それに応答して、心膜空間内にＮＯ供与薬を送出するシステム及び方法が開示される。
【００７７】
本明細書で参照される全ての特許及び出版物は、参照によりその全体が援用される。
上述した好ましい実施形態の、上述した構造、機能、及び動作の一部は、本発明を実施するのに必要ではなく、例示的な１つ又は複数の実施形態を完璧にするだけのために説明に含まれることが理解される。
【００７８】
さらに、先に参照した特許に記載される、具体的に述べられた構造、機能、及び動作は、本発明と共に実施されることができるが、それらは、本発明の実施にとって必須ではないことが理解される。
【００７９】
添付の特許請求項の範囲内で、本発明は、本発明の精神及び範囲から実際に逸脱することなく、具体的に述べる以外の方法で実施されてもよいことが理解される。開示される実施形態は、限定のためではなく、例示のために提示され、本発明は添付の特許請求項によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】患者の体の中で皮下に埋め込まれ、注入カテーテルに結合して、患者によって検出された虚血状態に対処するために、外部患者アクティベータトリガー信号に応答して、心膜空間内に、外部プログラマの使用によってプログラムされた薬理作用物質のボーラス及び／又は連続注入を送出するためのＩＩＰの略図である。
【図２】外部プログラマ及び患者アクティベータに関連する、図１のＩＩＰの動作システムの略図である。
【図３】本発明の実施において使用可能な例示的な注入カテーテルの略図である。
【図４】図１及び図２のシステムの動作を示す簡略化したフローチャートである。
【図５】外部プログラマの使用によってプログラムされ、患者の体の中で皮下に埋め込まれ、虚血状態の検出を可能にする虚血検出リード線及び注入カテーテルに結合して、虚血状態に対処するために、虚血状態の検出によって、又は外部患者アクティベータトリガー信号に応答して、心膜空間内に、薬理作用物質のボーラスを送出するための、組合せ式ＩＩＰ及び虚血モニタの略図である。
【図６】注入カテーテルが右心房壁を通じて心膜空間内に延びた状態での、外部プログラマ及び患者アクティベータに関連する、図４のＩＩＰの動作システムの略図である。
【図７】本発明の実施において使用可能な例示的な虚血監視リード線の略図である。
【図８】図５及び図６のシステムの動作を示す簡略化したフローチャートである。
【図９】心膜空間内に注入カテーテルを経路制御するための、固定カテーテルの例示的で且つ任意選択の使用の略図である。
【図１０】注入カテーテルが心膜嚢を通じて心膜空間内に延びた状態での、外部プログラマ及び患者アクティベータに関連する、図４のＩＩＰの動作システムの略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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