(57)【要約】  本発明は、式(II)の 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロジニトリルの加水分解による式(I)の5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示す）の製造方法に関する。本発明は、第一段階において、一般式(III)の 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロジアミドを形成するためにイソフタロジニトリル(II)又はイソフタロジニトリル(II)を含有する溶液を濃硫酸と反応させ、続いて加熱し、そして第二段階において、追加的加熱及び水の添加の後にイソフタル酸(I)を製造することを特徴とする。2008533099.tif 000013
2008533099.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸
【化１】
2008533099.tif 000008
（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を、式IIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル
【化２】
2008533099.tif 000009
を加水分解することにより製造する方法であって、該方法は、一般式IIIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタルアミド
【化３】
2008533099.tif 000010
を製造するための第一段階において、イソフタロニトリル(II)又はイソフタロニトリル(II)を含む溶液を濃硫酸と室温で混合し、続いて加熱し、そして第二段階において、更に加熱しかつ水を添加して、イソフタル酸(I)を製造することを含む、前記方法。
【請求項２】
加熱を第一段階において140℃以下の温度まで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イソフタロニトリル(II)を濃硫酸に懸濁させる、請求項１及び２に記載の方法。
【請求項４】
イソフタロニトリル(II)を水で湿潤した形態で使用する、請求項１〜３に記載の方法。
【請求項５】
イソフタロニトリル(II)を溶媒に溶解して反応に導入する、請求項１及び２に記載の方法。
【請求項６】
イソフタル酸(I)を与えるための反応を、イソフタロニトリル(II)に対して少なくとも３当量の水の量を用いて行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
第二段階において、イソフタル酸(I)を与えるための反応を90〜140℃の反応温度で行う、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
イソフタルアミド(III)を単離する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
イソフタル酸(I)を与えるためのイソフタロニトリル(II)の反応をワンポット法で行う、請求項１〜７に記載の方法。
【請求項１０】
イソフタル酸(I)を製造するための、請求項８に記載の方法により得られたイソフタルアミド(III)の使用。
【請求項１１】
式IVの 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン
【化４】
2008533099.tif 000011
を製造するための脱炭酸反応における、請求項１〜９により得られたイソフタル酸(I)の使用。
【請求項１２】
イソフタル酸(I)の脱炭酸により 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)を製造する方法であって、前記イソフタル酸(I)を請求項１〜９により製造することを含む、前記方法。
【請求項１３】
式Vの 1,3,5-トリフルオロベンゼン
【化５】
2008533099.tif 000012
を製造するための脱ハロゲン化反応における、請求項１２に記載の方法により得られた 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)の使用。
【請求項１４】
イソフタル酸(I)を脱炭酸し、続いて2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)を脱ハロゲン化することにより 1,3,5-トリフルオロベンゼン(V)を製造する方法であって、前記イソフタル酸(I)を請求項１〜９により製造することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸
【化１】
2008533099.tif 000003
【０００２】
（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を、式IIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル
【化２】
2008533099.tif 000004
【０００３】
を加水分解することにより製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸(I)は、医薬及び農作物保護分野における活性成分を製造するための重要な構成要素であるトリフルオロベンゼンの合成における中間体である。
【０００５】
文献からは、四フッ素化オルト-ジシクロベンゼは、濃硫酸中で反応させ、続いて生成した中間体を希硫酸中で加水分解することにより、対応するフタル酸に高収率で変換できることが知られていた (JP 62,111,942)。
【０００６】
また文献からは、ハロゲン化メタ-ジシクロベンゼンは、アルカリ性媒質中でだけでなく強無機酸によっても、対応するイソフタル酸に加水分解できることが知られていた。アルカリ性ｐＨ値において、ハロゲンと水酸化物イオンとの交換反応が観察される。フェニル環上の特定の置換により、酸性反応媒質中での加水分解は過酷な条件を必要とする。
【０００７】
このように、US 4,647,411 は、テトラフルオロイソフタロニトリルを、70重量％硫酸中で157〜162℃において15時間以内に加水分解して、高収率でテトラフルオロイソフタル酸にする方法を開示している。Kogyo Kagaku Zasshi (1979), 73(2), 447-8 によれば、5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリルは、60％硫酸により還流下で５時間以内に、78％の程度まで 5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸に変換される。EP-A 1 256 564 は、5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸が 5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリルから加熱還流した10倍量の62％硫酸中で加水分解することにより、３時間以内に95.4％の収率で得られることを教示している。開示物 US 4,647,411、Kogyo Kagaku Zasshi (1979), 73(2), 447-8 及び EP-1 256 564 の厳しい反応条件は、工業的規模での応用にとって不利である。T > 150℃の反応温度では、加熱還流した62％硫酸が存在するので、全ての普通の反応器材料は不安定である。
【０００８】
これから、先行技術は工業的規模で採用し得る如何なる手法をも開示していないことを直接に識別することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸を製造するための経済的に実行可能な方法を提供することであった。
【００１０】
本発明の特別の課題は、温和な反応条件を特徴とし、かつ良好な空時収量を可能にする 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸の製造方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、一般式IIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリルの加水分解による一般式Ｉの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸の製造方法であって、式IIIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタルアミド
【化３】
2008533099.tif 000005
【００１２】
を製造するための第一段階において、イソフタロニトリル(II)又はイソフタロニトリル(II)を含む溶液を濃硫酸と室温で混合し、続いて加熱し、そして第二段階において、更に加熱しかつ水を添加してイソフタル酸(I)を製造する、上記の製造方法を見出した。
【００１３】
可変物の定義：
Ｘはハロゲン、すなわち、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００１４】
本発明に係る方法は、Ｘが塩素又は臭素である化合物を製造するために好ましく用いられる；Ｘはより好ましくは塩素である。
【００１５】
本発明によれば、イソフタロニトリル(II)又はその溶液を第一段階において濃硫酸と混合する。イソフタロニトリル(II)は固体形態で、例えば粉末又はフレークの形態で濃硫酸に添加することができる。イソフタロニトリル(II)は、溶解したか又は水で湿潤した形態で反応物に導入することが可能である。
【００１６】
好ましい実施形態の一つにおいて、イソフタロニトリル(II)は水で湿潤した形態で使用される。水で湿潤したとは、イソフタロニトリル(II)に対して好ましくは40重量％以下の残留水含有量を意味すると理解される。式IIの化合物を30〜35重量％の水含有量で反応に導入することが特に好ましい。
【００１７】
イソフタロニトリル(II)を固体形態で使用する場合には、懸濁液を製造することが好ましい。懸濁とは、イソフタロニトリル(II) 固体を濃硫酸に、例えば攪拌により、極めて一様に分布させることを意味する。
【００１８】
本発明によれば、イソフタロニトリル(II)は溶媒に溶解して、例えば前の工程段階からの価値ある生成物として、反応に導入することもできる。
【００１９】
使用される溶媒は、例えば、芳香族溶媒、例えば置換された又は好ましくは非置換のアルキルベンゼン、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン又はトリメチルベンゼン、それらの異性体混合物又はクロロベンゼンである。トルエンが特に好ましい。
【００２０】
本発明によれば、濃硫酸は一般的に少なくとも70重量％の濃度で用いられる。少なくとも80重量％の硫酸濃度が好ましく、90重量％が特に好ましい。溶解したイソフタロニトリル(II)を用いる場合には、85重量％以上の硫酸濃度の使用が好ましい。イソフタロニトリル(II)に対する硫酸の量は最小限に保たれ、それは一般的に20モル当量未満、例えば３〜20モル当量、好ましくは４〜10モル当量、より好ましくは５〜７モル当量である。
【００２１】
本発明によれば、イソフタロニトリル(II)又はその溶液は室温で濃硫酸と混合される。本発明に関し、室温とは50℃未満、特に40℃未満の温度を意味すると理解すべきである。一般的に、その温度は凝固点より高く、好ましくは10℃又はそれ以上である。その温度範囲は好ましくは20〜30℃である。25〜30℃の温度範囲が特に好ましい。
【００２２】
本発明に係る方法において、固体の（例えば水で湿った）又は溶解した形態のイソフタロニトリル(II)及び硫酸の両者を最初に装入することができる。
【００２３】
一つの実施形態において、本発明に係る方法は減圧下に行うことができる。この場合に、圧力は、使用される溶媒が容易に、例えば蒸留により除去できるような方法で一般的に選択される。
【００２４】
この反応は、反応系中のイソフタロニトリル(II)の昇華が実質的に避けられるように、すなわち、一般的に0.5重量％未満の式IIの化合物が昇華するような方法で好ましく行われる。
【００２５】
本発明に係る方法において、硫酸／イソフタロニトリル(II)懸濁液又は混合物は、イソフタロニトリル(II)を全部添加した後に加熱される。この温度は好ましくは110℃又はそれ以下である。90〜110℃の温度範囲か一般的に有利であることを見出した。90〜100℃の温度範囲が特に好ましく、95〜100℃の温度範囲がとりわけ好ましい。この工程段階において、イソフタルアミド(III)が中間体として形成される。一つの実施形態において、イソフタルアミド(III)は部分的に形成される。イソフタルアミド(III)が式IIの化合物から実際上定量的に形成される反応条件が特に好ましい。
【００２６】
本発明に係る方法において、水は後続の段階において、発熱反応の結果として反応混合物が下記に特定する温度より著しく高い温度に加熱されないような速度で添加することが好ましい。
【００２７】
一般的に、その温度は90〜140℃の範囲である。110〜130℃の温度範囲好ましい。115〜125℃の温度で反応を行うことが特に好ましい。
【００２８】
水は、例えば注液、滴下又は噴霧によって反応に添加することができる。添加される水の温度は反応にとって重要でない；冷水又は温水の何れも反応に添加することが可能である。
【００２９】
イソフタル酸(I)への加水分解は、一般的に３モル当量又はそれ以上を用いて行われる。一般的に、25モル当量の水で十分である。15〜25モル当量が好ましく、15〜22モル当量が特に好ましい。
【００３０】
通常、反応混合物は反応し続けるままにする；例えば、それを90〜140℃の温度で更に２〜12時間攪拌する。加えて、一般的に110〜130℃の反応温度が好ましい。115〜125℃の反応温度が特に好ましい。この反応は、反応関与体が実質的に、好ましくは完全に、例えば理論値の少なくとも95％の程度まで反応してしまうまで続けられる。これは、例えば早ければ６時間後に達成することができた。これらの比較的低い温度において反応器材料は保護され、すなわち、フッ素化重合体で裏打ちされた反応器はこれらの反応条件に耐える。
【００３１】
この反応はより高い温度でも進行するが、経験は、生成物の品質の改善が得られることなく反応器材料の摩耗が増大することを示した。
【００３２】
本発明に係る方法の反応段階は、空間的に分離して又は一つの反応器中で行うことができる。それらは好ましくは一つの反応器中でワンポット法として知られているものとして行われる。
【００３３】
本発明に係る方法は、イソフタルアミド(III)を単離できるような方法で行うことができる。イソフタルアミド(III)の分離方法は本来当業者に公知であるか、又は当業者に公知の方法により行うことができる。
【００３４】
しかしながら、本発明に係る方法は、ワンポット法で式IIIの化合物を単離することなく一般式Ｉの目的生成物、5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸まで行うことが好ましい。
【００３５】
イソフタルアミド(III)をそのまま使用し、そして希薄な無機酸中で5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸に加水分解することもできる。この目的のために、硫酸は30〜80重量％の濃度範囲で使用することが好ましく、40〜70重量％硫酸がより好ましい。
【００３６】
イソフタルアミド(III)は一般的に３〜18モル当量の硫酸を用いて加水分解される。４〜８モル当量の使用が好ましく、４〜５モル当量の使用が特に好ましい。更に、110〜130℃の範囲の反応温度が好ましい。反応を115〜125℃の温度で行うことが特に好ましい。
【００３７】
一般的に、反応混合物を115〜125℃の温度で２〜８時間攪拌する。この反応は、反応関与体が実質的に、好ましくは完全に、例えば理論値の少なくとも95％の程度まで反応してしまうまで続けられる。これは、例えば早ければ６時間後に達成することができる。
【００３８】
反応生成物を反応溶液から有機溶媒で抽出することにより仕上げ処理することが可能である；有利に適する溶媒の例は、メチルtert-ブチルエーテル、エチルtert-ブチルエーテル及び酢酸エチル又はプロピルである。
【００３９】
式Ｉの化合物は、例えば、EP-B1 460 639（実施例１、５頁、32〜47行）に記載されたように、式IIの化合物から出発して式IVの2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼンを製造するための脱炭酸反応における中間体として使用することができる。この脱炭酸は、一般式Ｉの化合物を極性溶媒中で触媒を加えるか又は加えることなく110〜250℃の温度で加熱することにより行うことが好ましい。
【化４】
2008533099.tif 000006
【００４０】
一般式IVの化合物は、例えば、EP-B1 460 639（実施例２、５頁及び実施例３、６頁）に記載されたように、式IIの化合物から出発して式Vの1,3,5-トリフルオロベンゼンを製造するための脱ハロゲン化反応における中間体として使用することができる。この脱ハロゲン化は、一般式IVの化合物を金属及び水の存在下に加圧下で100〜200℃の温度で加熱することにより行うことが好ましい。
【化５】
2008533099.tif 000007
【００４１】
本発明の方法は、イソフタル酸(I)の温和な工業的規模での製造を可能にすることだけでなく、必要な硫酸の量が低いことでも注目に値する。これは、反応混合物からの価値ある生成物の単離及び残留物の廃棄に関して特に有利である。
【００４２】
本発明に係る方法は、式IIの化合物を溶媒に溶解して反応に導入できるという可能性によって、方法技術の観点から見て有利であることが分かる。
【００４３】
本発明の反応の更なる利点は、高い空時収量及び小さい副生物スペクトルである。
【実施例】
【００４４】
比較例：
比較例１：
Kogyo Kagaku Zasshi (1979), 73(2), 447-8による：
5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル2.0 g及び60%硫酸10 mlを５時間の期間にわたり還流(約170℃)下に加熱する。冷却した後、沈殿した結晶を濾別し、18%塩酸で洗浄し、乾燥する；これはカルボン酸1.82 g (収率＝78%、融点＝202〜203℃)を与える。
【００４５】
比較例２：
EP 1 256 564による：
5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリルを10倍量の62% H2SO4 中で170℃（還流）で3時間にわたり加水分解して5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸にした。 19F NMR 分析による純度：90%、収率86%。 また、この反応を150℃（理論値の72%）及び130℃（理論値の83%）で行った。 副生物スペクトルは、より高い温度でよりも低い温度で大きかった。
【００４６】
本発明方法の例：
実施例１：
5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル197 g (0.88 mol)を室温でガラス製丸底フラスコに入れた96重量% H2SO4  624.5 g (6.37 mol)に懸濁し、続いて100℃に加熱した。水 327.6 g (18.18 mol)を反応混合物が120℃に加熱されるような速度で滴下し、120℃で更に２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を冷水2000 ml 中に攪拌混合し、メチルtert-ブチルエーテル (MTBE) 500 mlで２回抽出し、一緒にした有機相を乾燥し、減圧下に濃縮した。5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸228.1 g がベージュ色固体として得られた。 19F NMR による純度：94%（理論値の96.2%）。
【００４７】
実施例２：
水で湿った5-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル72.3 g (約0.23 mol; 水30重量%)及び濃硫酸(95〜97重量%) 164 g (1.62 mol, 7当量)から室温で懸濁液を調製した。生成した懸濁液を100℃に加熱した。水61 ml (3.39 mol, 15当量)を122℃の温度が得られるような速度で加えた。続いてこの混合物を120℃で８時間攪拌した。冷却した後、 水300 g を加え、内部温度を45℃未満に保持した。この混合物を毎回85 g のMTBE で２回抽出した。二つの有機相を一緒にし、水50 ml で１回洗浄し、活性炭及び硫酸ナトリウムと共に攪拌し、濾過した。僅かに黄色味を帯びた橙色の有機相を濃縮した。ベージュ色の二塩基酸(I) 62.5 g が得られた。
【００４８】
実施例３：
硫酸(85重量%) 185.7 g (1.62 mol)を最初に装入し、30℃に加熱した。続いてトルエン100 ml 中の1-クロロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル50 g (0.46 mol) の溶液を減圧下に30〜35℃で滴下した。トルエンを連続的に留去した。続いて反応混合物を100℃に加熱した。水61.1 g (3.39 mol; 7.4当量)を加えた。続いてこの混合物を130℃に加熱し、２時間攪拌した。60℃に冷却した後、最初に水150 ml を加えた。この微細懸濁液を毎回100 ml のMTBEで２回抽出した。有機相を一緒にし、活性炭及び硫酸ナトリウムと共に攪拌し、濾過した。僅かに黄色味を帯びた橙色の有機相を濃縮した。ベージュ色の二塩基酸(I) 59 g が得られた。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月19日(2007.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタル酸
【化１】
2008533099.tif 000014
（式中、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）を、式IIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタロニトリル
【化２】
2008533099.tif 000015
を加水分解することにより製造する方法であって、該方法は、一般式IIIの 5-ハロ-2,4,6-トリフルオロイソフタルアミド
【化３】
2008533099.tif 000016
を製造するための第一段階において、イソフタロニトリル(II)又はイソフタロニトリル(II)を含む溶液を濃硫酸と室温で混合し、続いて110℃以下に加熱し、そして第二段階において、更に110〜130℃に加熱しかつ水を添加して、イソフタル酸(I)を製造することを含む、前記方法。
【請求項２】
加熱を第一段階において90〜110℃の温度まで行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イソフタロニトリル(II)を濃硫酸に懸濁させる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
イソフタロニトリル(II)を水で湿潤した形態で使用する、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
イソフタロニトリル(II)を溶媒に溶解して反応に導入する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項６】
イソフタル酸(I)を与えるための反応を、イソフタロニトリル(II)に対して少なくとも３当量の水の量を用いて行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
イソフタルアミド(III)を単離する、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
イソフタル酸(I)を与えるためのイソフタロニトリル(II)の反応をワンポット法で行う、請求項１〜６に記載の方法。
【請求項９】
イソフタル酸(I)を製造するための、請求項７に記載の方法により得られたイソフタルアミド(III)の使用。
【請求項１０】
式IVの 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン
【化４】
2008533099.tif 000017
を製造するための脱炭酸反応における、請求項１〜８のいずれかの方法により得られたイソフタル酸(I)の使用。
【請求項１１】
イソフタル酸(I)の脱炭酸により 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)を製造する方法であって、前記イソフタル酸(I)を請求項１〜８のいずれかの方法により製造することを含む、前記方法。
【請求項１２】
式Vの 1,3,5-トリフルオロベンゼン
【化５】
2008533099.tif 000018
を製造するための脱ハロゲン化反応における、請求項１１に記載の方法により得られた 2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)の使用。
【請求項１３】
イソフタル酸(I)を脱炭酸し、続いて2-ハロ-1,3,5-トリフルオロベンゼン(IV)を脱ハロゲン化することにより 1,3,5-トリフルオロベンゼン(V)を製造する方法であって、前記イソフタル酸(I)を請求項１〜８のいずれかの方法により製造することを含む、前記方法。
【国際調査報告】
2008533099.tif 000019
2008533099.tif 000020
2008533099.tif 000021
2008533099.tif 000022
2008533099.tif 000023
2008533099.tif 000024