(57)【要約】本発明は、生物材料からのＮ−ブチルベンゼンスルホンアミド（ＮＢＢＳ）の単離方法、ベンゼンスルホンアミド誘導体の化学合成、ならびにＮＢＢＳおよびベンゼンスルホンアミド誘導体の、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置、さらにかかる処置のための医薬の製造、また該疾患の処置に用いられる剤を開発するための基礎となる化合物としての、使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008528647.tif 000022
のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であるものの、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための医薬の製造における使用。
【請求項２】
式
【化２】
2008528647.tif 000023
のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であるものの、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための使用。
【請求項３】
前立腺悪性腫瘍がアンドロゲンアンタゴニストによる治療に対して耐性である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
アンドロゲンアンタゴニストがビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロンを含む群から選択されるものである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式
【化３】
2008528647.tif 000024
のベンゼンスルホンアミド誘導体であって、式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を示し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であるものの、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための活性物質を開発するためのリード物質としての使用。
【請求項６】
良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍のための医薬製剤であって、少なくとも１種の下式のベンゼンスルホンアミド誘導体を含む前記医薬製剤：
【化４】
2008528647.tif 000025
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基である。
【請求項７】
以下の工程を含む、Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド生物材料から単離する方法:
ａ．  前記生物材料を小片に砕く工程；
ｂ．  前記生物材料からの抽出を一価のＣ１〜Ｃ４アルコール類および高揮発性で（部分的に）ハロゲン化されているＣ１炭化水素類を含む群から選択される溶媒によって行う工程；
ｃ．  前記抽出物を分画する工程、
ｄ．  Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドを含む画分からＮ−ブチルベンゼンスルホンアミドを単離する工程。
【請求項８】
生物材料がアフリカンプラムツリーP.africanaの樹皮であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
抽出が、極性を増大する一連の連続的な溶媒によって行われる選択的抽出であることを特徴とする、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
抽出物の分画が、溶離液の極性が増大する勾配エクストログラフィを用いて行われることを特徴とする、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドの画分からの単離が調製ＨＰＬＣを用いて行われることを特徴とする、請求項７〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
下記式を特徴とする、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のためのベンゼンスルホンアミド誘導体：
【化５】
2008528647.tif 000026
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基である。
【請求項１３】
下式のベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法であって、
【化６】
2008528647.tif 000027
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であって、下式のベンゼンスルホン酸誘導体の変換を、脂肪族第一級アミンによって行い、反応生成物をジクロロメタンまたはエーテルによって振盪抽出することを特徴とする、前記製造方法：
【化７】
2008528647.tif 000028
式中、Ｒ１はハロゲンを表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり、そしてＲ３は水素またはニトロ基である。
【請求項１４】
脂肪族第一級アミンが、Ｃ１〜Ｃ１２脂肪族炭化水素類および好ましくはブチルアミンまたはゲラニルアミンを含む群から選択される請求項１３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
良性の前立腺肥大、良性前立腺症（ＢＰＳ）または良性前立腺過形成（ＢＰＨ）とも称されているもの、および前立腺癌（＝前立腺悪性腫瘍）は加齢に伴って男性に影響を与える病気のうち最も普通のものである。
【背景技術】
【０００２】
６０才を越えた男性の約５０％が良性型の前立腺肥大にかかっている。
良性前立腺過形成は前立腺癌の発症に深く関わっている。前立腺癌は西洋諸国の中年男性において最も多くみられる癌であり、男性の癌死の原因において２番目に多いものである。
良性前立腺過形成および前立腺癌の特徴は、とくに、前立腺における進行性の肥大である。前立腺の肥大によって尿道狭窄（障害）および膀胱排尿障害が進行し、排尿障害につながる。進行したステージでは、尿道が完全に閉塞され、いわゆる無尿症となり、早期の処置を要する緊急事態に陥る。
前立腺の肥大の制御は、男性ホルモンであるアンドロゲンによって行われる。
【０００３】
いくつかの方法、とくにホルモン療法が、前立腺悪性腫瘍の有効な処置として用いられる。癌が広がった後では、前立腺悪性腫瘍の治療は不可能である。このことは、三分の一もの患者について、最初の診断時にあてはまる。これらの場合、腫瘍の成長の抑制およびそれに伴う病状の緩和が現在の治療法の目的となる。男性ホルモン（テストステロン）の産生を抑えることによってアンドロゲン受容体のトランス活性化機能を相殺することにより、一時的な成長阻害をなし得る。
【０００４】
現在の治療法の主たる目的は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の不活化である。アンドロゲン受容体は男性の性分化を制御し、男性の生殖能力に関与し、通常の前立腺の成長を促進する一方、前立腺における癌細胞の増殖も促進する。そのため、アンドロゲン受容体は前立腺悪性腫瘍の治療法における重要なターゲットとなっている。
しかし、現在の治療法には明らかな限界がある。前立腺悪性腫瘍は、この治療法に対してやがて耐性を示すようになるからである。
【０００５】
ＡＲは、ＡＲ反応性遺伝子の発現を、アンドロゲンに結合することによって誘導する。アンドロゲン受容体の不活化はアンドロゲンの合成の低減またはアンドロゲンアンタゴニストの投与によってなされる。これまでのところ、ビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド（ＯＨ−Ｆ）、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）が前立腺癌の処置に用いられている。これらの物質を投与する目的は、ヒトアンドロゲン受容体のトランス活性化の不活化である。
【０００６】
しかしながら、かかる治療法の最中に、やがて前立腺悪性腫瘍が再成長し始め、ホルモン欠乏に対する耐性を示す。治療法にもかかわらず、アンドロゲン受容体が存在し、未だ活性状態にあることが示されている。この現象の原因の多くは不明である。
したがって、ＢＰＨおよび／または前立腺悪性腫瘍の有効な処置のための新規な活性物質が必要であることは明らかである。
【０００７】
前立腺肥大を伴う症状の処置のための植物抽出物は、古くから多くの国において広範に用いられている。最も普通に用いられている抽出物はアフリカンプラムツリー(Pygeum  africanum)からのもので、より最近の命名法によれば、Prunus  africana（Hook. F.）Kalkm.、ノコギリパルメット(Serenoa  repens)およびパンプキン（Cucurbita  pepo）とも称されている。これらの植物からの標準化された脂溶性抽出物に含有されているのは、ステロール類、飽和および不飽和の脂肪酸やｎ−ドコサノールである。正確な作用機構は不明である；しかし、推測では、前立腺肥大と関連する症状の改善はステロール化合物であるβ-シトステロールによるものと考えられている。これは前記抽出物群において量的に主要な成分である。
【０００８】
アフリカンプラムツリーの抽出物を用いた臨床学的研究のほとんどは、樹皮からのクロロホルム抽出物を用いて行われる。このクロロホルム抽出物に含有されているのは、とくにフィトステロール類、短鎖不飽和脂肪酸類(ラウリル酸、ミリスチン酸)および長鎖不飽和脂肪酸類(オレイン酸、リノレン酸）である。それはTadenan（登録商標）の商号の下、イタリア、フランスおよび他の欧州諸国においてBPHの対症療法のためにライセンスされているが、ドイツではライセンスされていない。
【０００９】
プラセボをコントロールとした、P.africanaのクロロホルム抽出物類を用いた短期間の研究によって、実際に中程度の臨床的な効果が示されたが、その構想（concept）はＢＰＨに関する国際協議会（the International Consultations）における最小限の要請にも合致するものではなかった。そのため、残念なことに、これらの研究の明確な評価は不可能である。
【００１０】
本発明の目的は、良性または悪性の前立腺肥大、すなわち良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための新規な物質を提供することにあった。
この目的は、アフリカンプラムツリー、P.africanaの樹皮からの抽出物から抗アンドロゲン活性を有する物質を単離し、これらの物質の構造改変体を合成することによって達成された。
驚くべきことに、物質Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミド（ＮＢＢＳ）がP.africanaの樹皮から単離され、この物質に強い抗アンドロゲン活性があることが見出された。ＮＢＢＳによって、ヒドロキシフルタミドを用いた処置に応答しない前立腺癌細胞の成長を抑えることもできる。
【００１１】
ＮＢＢＳは脂溶性物質であり、ポリアミド類および好ましくはポリアミド類の製造において可塑剤として用いられているのみならず、スルホニルカーバメート除草剤の合成にも用いられている。ＮＢＢＳは実用上水に不溶性であるが、アルコール類およびベンゼンには中程度の溶解性を示す。ＮＢＢＳは極めて安定性が高く、環境中において残存する。そのため、ＮＢＢＳは、かつて地下水、河川水、ワインおよび雪に１００μｇ／ｌまで濃縮されて見出されている。したがって、ＮＢＢＳをＢＰＨの処置の活性物質として用いる場合、毒性が問題となるとは考えにくい。
【００１２】
にもかかわらず、抗アンドロゲン効果によって、ＮＢＢＳはＢＰＨ  および／または前立腺癌の処置を可能ならしめる化合物なのである。ＮＢＢＳは、少なくとも、ＢＰＨおよび／または前立腺悪性腫瘍の処置のための新たな活性物質を開発するためのリード物質なり得るものである。
前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための抗アンドロゲン性活性物質を提供する目的は、ＮＢＢＳのスルホンアミド誘導体として、ブチル側鎖およびベンゼン環が置換基によって修飾されたものによっても達成される。
【発明の開示】
【００１３】
P.africanaの樹皮の成分全体または一成分のうちＢＰＨおよび／または前立腺悪性腫瘍の処置に有効なものの特定を可能とするために、樹皮を種々の溶媒によって選択的に抽出し、得られた抽出物についての抗アンドロゲン活性の調査を、レポーター遺伝子ベース試験（reporter gene-based test）においてヒトホルモン活性化アンドロゲン受容体の活性を阻害する能力を測定することによって行った。この試験の結果を図１に示す。
【００１４】
見出されたのは、P.africanaの樹皮の水抽出物およびメタノール抽出物は上記試験において抗アンドロゲン活性を示さないことであった。選択的ヘキサン抽出物のみが、アンドロゲンによって誘導されたルシフェラーゼ活性をコントロールの約半分にする結果となった。コントロールは抽出物による処理を行っていないものである。
エタノール抽出物および塩化メチレン抽出物は、アンドロゲン誘導性ルシフェラーゼ活性を上記試験においてほぼ完全に阻害した。これら２つの抽出物は、最も高い生物活性を示した。
【００１５】
P.africanaからの抗アンドロゲン活性物質をさらに見出すため、選択的な塩化メチレン抽出物の分画をシリカゲルクロマトグラフィを用いて行った。得られた画分の再度の試験を抗アンドロゲン作用についてレポーター遺伝子ベース試験において行った。この試験の結果の一部を図２に示す。とくに画分Ｆ７およびＦ８が、上記培養細胞試験において抗アンドロゲン効果を示した。
両方の画分を用いて分析を進めた。分析データが示すように、調製ＨＰＬＣによって、Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドが画分Ｆ８から単離された。
【００１６】
Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドはアンドロゲン誘導性ルシフェラーゼ活性を上記培養細胞試験において阻害した(図３を参照)。NBBSの活性を、ウルソル酸、オレアノール酸、フェルリン酸、安息香酸およびβ−シトステロールの化合物群と比較した。これらもP.africanaに含有され、公知の植物由来薬剤であるTadenan（登録商標）の効力の原因であるか少なくとも可能性のある候補であることについて議論がなされているものである。この薬剤はP.africanaから抽出されたものである。この比較試験の結果を図３に示す。
β−シトステロールを除き、上記比較化合物はいずれもアンドロゲン誘導性レポーター遺伝子活性に対して有意な影響を及ぼさなかった。
【００１７】
Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドの抗アンドロゲン活性は、P.africanaからの物質の抗アンドロゲン活性を上回るものである。該物質は、この植物種からの標準化されたクロロホルム抽出物の効力の原因物質である可能性を考慮したものである。
したがって、本発明は、該使用は良性前立腺過形成の処置のため、および良性前立腺過形成の処置のための医薬の製造のための、ＮＢＢＳの使用に関する。
【００１８】
前立腺細胞および前立腺癌細胞の増殖は、元来アンドロゲン類に依存している。ＮＢＢＳのアンドロゲンアンタゴニスト活性が細胞増殖にも影響するか否かを調べるために、ヒト前立腺癌細胞株ＬＮＣａＰを用いた。ＬＮＣａＰの増殖はアンドロゲン依存性であることが知られている。ＬＮＣａＰ細胞の培養をＮＢＢＳの存在下にて行った。図４は、既に処理５日後に１００μＭのＮＢＢＳを処理した細胞の増殖が、無処理細胞より顕著に緩やかになっていることを示している。この効果は処理８日後にさらに明りょうとなった。１００μＭのＮＢＢＳが存在する場合も、ＬＮＣａＰ細胞の増殖の低下が処理８日後にみられたのに対して、ＯＨ−Ｆの処理では細胞の増殖は低下しなかった。後者の原因は、ＬＮＣａＰ細胞がヒトＡＲリガンド結合領域に点突然変異を有することによって、ＯＨ−Ｆの抗アンドロゲンとしてこれらの細胞中において作用するのを妨げたことによるかもしれない。
【００１９】
これらのデータによって、アンドロゲンに対するＮＢＢＳのアンタゴニスト作用は、変異したヒトアンドロゲン受容体にも有効であることが示される。すなわち、ＮＢＢＳはＬＮＣａＰ細胞の増殖を阻害するのである。したがって、ＮＢＢＳは、前立腺悪性腫瘍のうち、ヒドロキシフルタミドのような公知の抗アンドロゲン活性剤に対する耐性を有するものの処置にも用い得る可能性がある。
したがって、本発明はまた、ＮＢＢＳの使用に関し、該使用は前立腺悪性腫瘍の処置のための使用および前立腺悪性腫瘍の処置のための医薬の製造における使用であり、とくに対象となる前立腺悪性腫瘍は公知のアンドロゲンアンタゴニスト、例えばビカルタミド、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン、に耐性のものである。
【００２０】
本発明の他の主題は、ＮＢＢＳの、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための新規な活性物質を開発するためのリード物質としての使用である。
さらに本発明は、ＮＢＢＳを、生物材料、とくにアフリカンプラムツリー、Ｐ．ａｆｒｉｃａｎａの樹皮から単離する方法に関する。
該方法においては、まず前記植物材料を小片に砕き、次にＮＢＢＳが可溶性である溶媒によって抽出を行い、得られた抽出物からＮＢＢＳを精製する。精製は、例えば適したクロマトグラフィ法を用いた分画によって行い、当該物質を含有する画分から溶媒を除去することによってＮＢＢＳを分離する。
【００２１】
抽出は、好ましくは選択的抽出として、極性を増大する一連の連続的な溶媒によって行う。抽出物の分画は、好ましくは溶離液の極性が増大する勾配エクストログラフィを用いて行われる。ＮＢＢＳの単離を、調製ＨＰＬＣによって、ＮＢＢＳを含有する画分から続いて行ってもよい。
このようにして、抗アンドロゲン性、脂溶性物質であるＮＢＢＳの単離が、前記選択的塩化メチレン抽出物から可能であった。分析によって示されるとおり、ＮＢＢＳはエタノール抽出物にも含有され、同様に抗アンドロゲン作用を示す。
【００２２】
したがって、ＮＢＢＳの植物材料からの抽出に好適な溶媒は、一価のＣ１〜Ｃ４アルコール類（炭素原子を１個〜４個含むアルコール類）および高揮発性で、（部分的に）ハロゲン化されているＣ１炭化水素類、好ましくは塩化メチレンおよびクロロホルム、を含む群から選択される。
好ましいクロマトグラフィ法はカラムクロマトグラフィ分画であってシリカゲルによるもの、および調製ＨＰＬＣである。
【００２３】
新規な物質として良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のためのものを与える目的は、P.africanaから単離されたＮＢＢＳを基に、この化合物の他の構造改変体を合成することによっても達成された。
【００２４】
ＮＢＢＳの構造改変体の合成の出発は、アリールスルホン酸クロリドおよび脂肪族第一級アミンから直接行った。酸クロリドとアミンとの反応は溶媒がなくても、単にこれら２つの成分を、乳鉢内にて乳棒を用いて混合することによって生じる。しかし、ＮＢＢＳの構造改変体に場合、いずれの出発物質もほとんどが液状形態で存在するため、攪拌機、還流冷却器、温度計および滴下漏斗を具備する三首フラスコが好ましかった。過剰量のアミンを用い、スルホン酸クロリドをゆっくりと、攪拌しながら滴下添加した。反応は発熱性が高く、定量的に進行した。反応混合物を冷ました後、水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタンによって行った。反応の進行は薄層クロマトグラフィによってモニターした。
【００２５】
アミン：スルホン酸クロリドの比は、反応において２：１であった；ガス状のアミンであるメチルアミンおよびエチルアミンの場合、水溶液を用い、酸クロリドの量に対して４倍等量のアミンを用いた。
この反応第一級アミンとスルホン酸クロリドとの反応においては、フリーの電子対が求核剤としてスルホン酸クロリドのイオウを攻撃する。反応生成物とは別に、これによって塩酸が生成し、これが過剰量のアミンをプロトン化する。アミン塩は、スルホンアミドをクロロホルムによって振盪抽出した際に水相に留まるため、分離することができる。
【００２６】
このようにして、一連のＮ−モノアルキルベンゼンスルホンアミド類として、アルキル鎖が異なるものを、まず調製する。液体のベンゼンスルホン酸クロリドおよび対応する第一級アミン成分を出発物質として用いた。スルホンアミドとしてアルキル鎖が異なるものの構造式を図５に示す。Ｎ−ゲラニル−スルホンアミド（Ｓ４）もそこに示す。この物質の合成を行った理由は、膜透過性がテルペノイド側鎖によって高められていることが期待されたからである。
【００２７】
次に合成した一連のスルホンアミド類は、芳香族部位（aromatic）に置換基を有するもの （Ｓ５とＳ６）およびアミノアルキル鎖に末端水酸基を有する改変体（Ｓ７とＳ８）である。
化合物Ｓ５およびＳ６の製造は、４−トルエンスルホン酸クロリドおよび４−フルオロベンゼンスルホン酸クロリドならびにＮ−ブチルアミンから、化合物Ｓ１〜Ｓ７、Ｓ９およびＳ１２と同様に行った。
化合物Ｓ７およびＳ８の製造はこのようには行えなかった。この場合には用いたエタノールアミンの水酸基がアミノ基と競合するからである。したがって、スルホン酸アミドとは別に、ある量のスルホン酸エステルも製造された。
【００２８】
しかしながら、Ｓ７およびＳ８の合成は、まず１等量のベンゼンスルホン酸クロリドと４−フルオロベンゼンスルホン酸クロリドを、２．２等量のエタノールアミンとしてオルトキシレン中のものによって、還流下、５時間にわたりそれぞれ処理することによって成功した。反応の終了後、粘稠液体が底に沈殿していた；この液体を分離した。この液体はスルホンアミドであり、過剰量のアミンおよびその酸性の性質のために脱プロトン化の形態で存在し、そのため有機層から分離したものである。これとは異なり、スルホン酸エステルは酸性の物性を有しないため、キシレン相に溶解したままである。次に、分離したスルホンアミドにアルカリ水溶液を添加し、クリアーな溶液を得た。濃塩酸によって酸性化することによって、スルホンアミドは再び、精製された形態の黄色のシロップとして沈殿する。このスルホンアミドを分離した後、そこにアセトンを添加した。これによってスルホンアミドは溶解し、酸性化工程において生成し、共沈殿していた塩化ナトリウムは底部の沈殿物のままであるため、濾過によって分離することができた。アセトンを回転式エバポレータによって除去し、精製物を得た。
【００２９】
ＮＢＢＳの３番目の構造改変体群は、抗アンドロゲン物質である２−ヒドロキシフルタミドの構造を基にして行った（oriented）。２−ヒドロキシフルタミドはフルタミド（Fugerel（登録商標））の活性代謝物である。
トリフルオロメチル基をメタ位に導入すると分子の脂溶性が向上する。これによって、細胞膜透過能の改善が保証されると考えられる。
【００３０】
Ｓ１３およびＳ１４のパラ位に追加されるニトロ基によって、脂溶性の性質がさらに改善されることとなる。ゲラニル側鎖は、生物的膜におけるアンカー作用（anchorage）を改善するためのものである。
【００３１】
Ｓ１０〜Ｓ１４の合成は、それぞれ３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドと４−ニトロｏ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドから、およびそれぞれＮ−ブチルアミンとＮ−ゲラニルアミンから、出発して行った。４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドは、室温において固体であるため、ジクロロメタンを溶媒として用いなければならなかった。
【００３２】
ベンゼンスルホンアミド誘導体のＡＲ媒介トランス活性化の阻害における効果を調べるために、合成した化合物のそれぞれの濃度を１０μＭとし、ＮＢＢＳと比較した（図６）。Ｒ１８８１については高濃度３ｘ１０−８Ｍ）を用いた。この場合、１０μＭのＮＢＢＳはＡＲ媒介トランス活性化に対して特異的な阻害を示さなかった。
【００３３】
化合物Ｓ１〜Ｓ３およびＳ５〜Ｓ８は、用いた濃度においてＮＢＢＳの抗アンドロゲンを有意に上回る抗アンドロゲンを示さなかった。化合物Ｓ１〜Ｓ３およびＳ５〜Ｓ８の改変は、ブチル側鎖を短くすること（Ｓ１〜Ｓ３およびＳ７）またはベンゼン環のパラ位における置換（Ｓ５、Ｓ６およびＳ８）を含んでいた。これらの化合物の抗アンドロゲン活性についての結果から、側鎖の長さおよびパラ位において置換されていないベンゼン環が、ベンゼンスルホンアミド誘導体の抗アンドロゲンにおいて重要であることが明らかである。
【００３４】
驚くべきことに、ブチル側鎖をペンチル基またはゲラニル基によって側鎖を長くすると（Ｓ４およびＳ９）、抗アンドロゲン活性が高くなった。このことは、疎水性側鎖が抗アンドロゲン活性に重要であることを示唆している。しかし、ラウリル基によって側鎖をさらに伸長すると（Ｓ１２）アンドロゲンアンタンゴニスト能は低下した。したがって、疎水性を高めるだけではＮＢＢＳの抗アンドロゲン効果を向上せしめるのに十分ではない。
【００３５】
驚くべきことに、ベンゼン環のメタ位における置換によっても抗アンドロゲン活性が向上した（Ｓ１０、Ｓ１１、Ｓ１３およびＳ１４）。ベンゼン環における置換をさらにパラ位において行っても、化合物のメタ位における置換による抗アンドロゲン活性の増大には有意な影響を及ぼさなかった。このことは抗アンドロゲンを物質Ｓ１４とＳ１１との比較、およびＳ１３とＳ１０との比較によって説明される。
【００３６】
したがって、本発明の主題は下式のベンゼンスルホンアミド誘導体の製造方法であり、
【化１】
2008528647.tif 000002
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であり、該製造方法は下式のベンゼンスルホン酸誘導体の変換を、脂肪族第一級アミンによって行い、反応生成物にジクロロメタンまたはエーテルによって振盪抽出を行うことを特徴とする。
【化２】
2008528647.tif 000003
式中、Ｒ１はハロゲンを表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり、そしてＲ３は水素またはニトロ基である。脂肪族第一級アミンは、好ましくはＣ１〜Ｃ１２脂肪族炭化水素類を含む群から選択される。ブチルアミンまたはゲラニルアミンは、とくに好ましい第一級アミンとして用いられる。
反応生成物を、エーテルによって振盪抽出してもよい。合成された化合物が、ハロゲン溶媒を用いたことによって薬剤の認証を得られなくなることを防ぐためである。
【００３７】
「脂肪族」とは、有機化合物のうち炭素原子の配列が直鎖または分枝鎖となっているものを意味するように理解されるべきであって、飽和および／または不飽和のＣ−Ｃ結合および／または官能基を含有していてもよく、炭素原子を１個しか含有しない有機化合物であってもよい。
【００３８】
したがって、本発明のさらなる主題は、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のためのベンゼンスルホンアミド誘導体であって、下記式を特徴とするものである：
【化３】
2008528647.tif 000004
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基である。
【００３９】
さらに、本発明は式
【化４】
2008528647.tif 000005
のベンゼンスルホンアミド誘導体の使用にも関し、式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を示し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基であり、該使用は、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のため使用、その処置のための医薬の製造における使用、およびその処置のための活性物質を開発するためのリード物質としての使用であり、とくにアンドロゲンアンタゴニストによる治療に対して耐性である前立腺悪性腫瘍の処置のための使用に関する。
【００４０】
本発明の他の主題は、良性前立腺過形成および／または前立腺悪性腫瘍の処置のための医薬製剤であって、少なくとも１種の下式のベンゼンスルホンアミド誘導体を含む前記医薬製剤である：
【化５】
2008528647.tif 000006
式中、Ｒ１は脂肪族のＣ１〜Ｃ１２炭化水素を表し、Ｒ２は水素または完全にハロゲン化されているか部分的にハロゲン化されているＣ１残基であり；そしてＲ３は水素またはニトロ基である。
【００４１】
例１：植物材料の抽出
アフリカンプラムツリー(P.africanum)の乾燥樹皮を粉末化し、１．７３ｋｇの該粉末化樹皮を１リットルのｎ−ヘキサン（氷冷）中にてUltra Turraxを用いてホモジナイズした。この植物材料をカラム（Merck Prepbar（登録商標）４００×１００ｍｍ）に充填し、選択的な抽出を連続して、２５．０リットルのｎ−ヘキサン、２６．０リットルの塩化メチレン、２５．０リットルのメタノール（ＭｅＯＨ）および１２．５リットルの水によって、室温にて行った。得られた抽出物の溶媒の蒸留を、真空下、４０℃にて行った。これによって４．８０ｇの選択的ヘキサン抽出物、１１．０３ｇの塩化メチレン抽出物選択的，１１６．８１ｇの選択的メタノール抽出物および７．００ｇの選択的水抽出物が得られた。
【００４２】
エタノール抽出物を調製するために、３００．００ｇのP.africanumの樹皮材料を粉末化し、３回の抽出をそれぞれ５．０リットルのエタノール（ＥｔＯＨ）によって行った。抽出物の濾過を、孔径０．７μｍの濾紙によって行った後、溶媒の除去を抽出物全体から、４０℃において回転式エバポレータを用いて行った。得られた抽出物の乾燥質量は１６．０２ｇであった。
【００４３】
例２：塩化メチレン抽出物の分画
Pygeum africanumの選択的塩化メチレン抽出物の分画をシリカゲル（Macherey-Nagel  Si60、１５〜２５μｍ）によって行った。この目的のために、抽出物を２０００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、孔径０．７μｍの濾紙(Schleicher  &  Scheull)によって濾過した。２５ｇのシリカゲル（Merck Si60、０．０６３〜０．２ｍｍ）抽出物に添加し、次に溶媒の蒸散を真空中の４０℃において行った。このようにしてコートしたシリカゲルを乾燥充填シリカゲルカラム（Merck Prepbar（登録商標）４００×１００ｍｍ）の頂部に設置し、溶離を行った。流速は１２０ｍｌ・ｍｉｎ−１であり、直線的な勾配を０ｍｉｎヘキサン（１００：０）、５０ｍｉｎヘキサン（１００：０）、３５０ｍｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２（１００：０）、５００ｍｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２（１００：０）、７００ｍｉｎ  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（８０：２０）、７５０ｍｉｎ  ＭｅＯＨ（１００：０）、８００ｍｉｎ  ＭｅＯＨ（１００：０）、８５０ｍｉｎ  Ｈ２Ｏ（１００：０）、８８５ｍｉｎ  Ｈ２Ｏ（１００：０）とした。クロマトグラフィによって３５個の画分が得られ、２４５ｎｍの波長によって検出された（表１）。
【００４４】
【表１】
2008528647.tif 000007
【００４５】
例３：Ｎ−ブチルベンゼンスルホンアミドの単離
画分Ｆ８からのＮＢＢＳの単離を調製ＨＰＬＣによって行った（２５０×２１ｍｍ、100-5 C18 HD Macherey-Nagel、２２ｍｌ・ｍｉｎ−１、ＵＶ検出２２０ｎｍ、勾配：０ｍｉｎ  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを添加）（（２０：８０）、４０ｍｉｎ  ＡＣＮ−Ｈ２Ｏ（８０：２０）、４５ ｍｉｎ  ＡＣＮ（１００：０））。ＮＢＢＳの回収を１２．６分後から１４．０分後まで行った。その構造の推定を、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ、ＥＩ−ＭＳ、ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ、ＩＲおよびＵＶスペクトルに基づいて行った。
【００４６】
例４：細胞培養およびルシフェラーゼアッセイ
アンドロゲン受容体内在性でないサル腎臓細胞株ＣＶ１を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン（１００  ＩＵ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００  ＩＵ／ｍｌ）を補足したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃、５％ＣＯ２にて培養した。
トランスフェクションの実験のために、細胞を、６ウェル組織培養プレート（Nunc、Roskilde、Denmark）に、１．２×１０５細胞／ウェルの密度で播種し、１０％（ｖ／ｖ）デキストランコート活性化木炭処理（charcoal stripped）血清を補足したＤＭＥＭ培地において増殖させた。播種６時間後に、Ｃａ３（ＰＯ４）２法を用いて細胞をトランスフェクトした。ヒトアンドロゲン受容体（ｈＡＲ）発現ベクター（０．２μｇ）を、１μｇのレポータープラスミドＭＭＴＶ−ｌｕｃおよび０．２μｇのサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）誘導ガラクトシダーゼ発現ウィルスとともに共トランスフェクトし、トランスフェクションの効率の内部標準とした。
【００４７】
１４時間後に、培地を、メチルトリエノロン（Ｒ１８８１、３×１０−１０Ｍの最終濃度）を添加せずに（図１〜３の白色バー）、または添加して（図１〜３の黒色バー）、示した抽出物（図１）、画分（図２）または物質（図３）を加えて、交換した。さらに４８時間の後、細胞を採取してルシフェラーゼ活性およびβ−ガラクトシダーゼ活性についてアッセイを行った。
【００４８】
ルシフェラーゼ活性を決定するために、ルシフェリンをインジェクションし、５６２ｎｍにおける発光量を測定し、ルシフェラーゼ活性の正規化のためにβ−ガラクトシダーゼ活性値を用いて、相対光量単位（relative light units：RLU）として表した。示した全てのトランスフェクションアッセイは２連制で、少なくとも２回繰り返して行った。
P.africanumの樹皮からの種々の抽出物について抗アンドロゲン活性の決定を行うために、用いる抽出物の濃度を３００μｇ／ｍｌとした。結果を図１に示す。
【００４９】
選択的塩化メチレン抽出物の画分における抗アンドロゲン活性を決定するために、２μｌの各画分を用い、最終濃度３０μｇ／ｍｌに対応するものとした。画分Ｆ６〜Ｆ１０については、さらに４μｌについて試験を行い、最終濃度６０μｇ／ｍｌに対応するものとした。活性画分Ｆ７およびＦ８については、さらなる試験に用いた。結果の一部を図２に示す。
【００５０】
抗アンドロゲン活性をP.africanumの化合物について比較するために、細胞を、細胞培養培地中の最終濃度１０−５Ｍでのシトステロール、安息香酸、ＮＢＢＳ、フェルリン酸、オレアノール酸およびウルソル酸の存在下にて、メチルトリエノロン（３×１０−１０Ｍ）の存在下または非存在下にて培養した。結果は図３に示す。
【００５１】
例５：ヒト前立腺悪性腫瘍細胞のＮＢＢＳによる増殖阻害
ヒト前立腺悪性腫瘍細胞株（ＬＮＣａＰ）を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、ペニシリン（１００  ＩＵ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００  ＩＵ／ｍｌ）、２ｍＭのグルタミンならびに１ｍＭのピルビン酸ナトリウムを補足したRPMI-1640培地中で培養した。
細胞増殖のアッセイのために、ＬＮＣａＰ細胞を、２４ウェル組織培養プレートに、５×１０３細胞／ウェルの密度で播種し、５％のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640培地中で培養した。２日目に、培養培地を交換し、エタノール／ＤＭＳＯ（コントロール）、ＮＢＢＳ（１０μＭおよび１００μＭ）または公知の抗アンドロゲン剤であるヒドロキシフルタミド（ＯＨ−Ｆ）（０．１μＭ）を添加して細胞を処理した。１日おきに、培地および添加したものを、新しい培地に新たに化合物を添加したもので交換した。細胞をトリプシン処理し、細胞計数チャンバーを用いて所定の日にカウントした。
【００５２】
例６：  メチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１）の合成
ＩＵＰＡＣ：  Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ７Ｈ９ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝１７１．０４）
合成：
１７．６６２ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（０．１ｍｏｌ）を３１．０６ｇのメチルアミン（０．４ｍｏｌ）の水溶液（４０％）に、攪拌しながら滴下添加した。反応混合物を冷却した後、２０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮した（narrowed down）。
【００５３】
【表２】
2008528647.tif 000008
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について１７１．０３５４
実測値：１７１．０３３８
【００５４】
例７：エチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ２）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝１８５．０５）
合成：
１７．６６２ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（０．１ｍｏｌ）の滴下添加を２５．７６ｇのエチルアミン（０．４ｍｏｌ）の水溶液（７０％）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、２０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００５５】
【表３】
2008528647.tif 000009
高精度質量決定：（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について１８５．０５１１
実測値：１８５．０５１２
【００５６】
例８：プロピルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ３）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝１９９．０７）
合成：
８．８３１ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（０．０５ｍｏｌ）の滴下添加を１１．８２２ｇのプロピルアミンに、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、２０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×２０ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００５７】
【表４】
2008528647.tif 000010
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について１９９．０６６７
実測値：１９９．０６６６
【００５８】
例９：ゲラニルスルホンアミド（＝Ｓ４）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝２９３．１４）
合成：
１７７ｍｇのベンゼンスルホン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）の滴下添加を３０７ｍｇのゲラニルアミン（２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、１０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、０．１ｍＭの塩酸で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００５９】
【表５】
2008528647.tif 000011
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２９３．１４５０
実測値：２９３．１４１３
【００６０】
例１０：ブチルトルエンスルホンアミド（＝Ｓ５）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ブチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝２２７．１０）
合成：
１．９０８ｇのトルエンスルホン酸クロリド（０．０１ｍｏｌ）の滴下添加を１．４６３ｇのブチルアミン（０．０２ｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、１０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０  ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００６１】
【表６】
2008528647.tif 000012
高精度質量決定  （ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２２７．０９８０
実測値：２２７．０９８６
【００６２】
例１１：ブチル−４−フルオロスルホンアミド（＝Ｓ６）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ブチル−４−フルオロスルホンアミド
実験式：Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ２ＳＦ（ＭＷ＝２３１．０７）
合成：
０．９７３ｇの４−フルオロベンゼンスルホン酸クロリド（０．００５ｍｏｌ）の滴下添加を０．７３２ｇのブチルアミン（０．０１ｍｏｌ）に、攪拌および加熱をしながら行った。反応混合物を冷却した後、１０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（２×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００６３】
【表７】
2008528647.tif 000013
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２３１．０７２９
実測値：２３１．０７３６
【００６４】
例１２：ヒドロキシエチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ７）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ８Ｈ１１ＮＯ３Ｓ（ＭＷ＝２０１．０５）
合成：
８．８３１ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（０．０５ｍｏｌ）および６．７２０ｇのエタノールアミンの処理を５時間にわたり３０ｍｌのオルトキシレン中、１４０℃、環流下にて行った。冷却した後、粘稠液体が底に沈殿したところ、この液体を分液漏斗を用いて分離した。この粘稠液体を４０ｍｌのＮａＯＨ（１０％）に溶解した。次に生成物の沈殿を濃塩酸を用いて行い、分液漏斗中において分離した。５０ｍｌのアセトンを生成物に添加し、生成物を濾過した（０．２μｍ）。アセトンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行った。
【００６５】
【表８】
2008528647.tif 000014
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２０１．０４６０
実測値：２０１．０４６０
【００６６】
例１３：４−フルオロ−ヒドロキシエチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ８）の合成
ＩＵＰＡＣ：４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ８Ｈ１０ＮＯ３ＳＦ（ＭＷ＝２１９．０４）
合成：
９．７３１ｇの４−フルオロベンゼンスルホン酸クロリド（０．０５ｍｏｌ）および６．７２０ｇのエタノールアミンの処理を、環流下において、５時間にわたり３０ｍｌのオルトキシレン中、１４０℃にて行った。冷却した後、粘稠液体が底に沈殿したところ、この液体を分液漏斗を用いて分離した。この粘稠液体を４０ｍｌのＮａＯＨ（１０％）に溶解した。次に生成物の沈殿を濃塩酸を用いて行い、分液漏斗中において分離した。５０ｍｌのアセトンを生成物に添加し、生成物を濾別した（０．７μｍ）。アセトンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行った。生成物を水で洗浄した（３×５ｍｌ）。
【００６７】
【表９】
2008528647.tif 000015
高精度質量決定 (HR-EI-MS):
計算値： 219.0365 for [M+]
実測値: 219.0367
【００６８】
例１４：ペンチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ９）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ペンチルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝２２７．１０）
合成： 
１７．６６ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（０．０１ｍｏｌ）の滴下添加を１．７４４ｇのペンチルアミン（０．０２ｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、１０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００６９】
【表１０】
2008528647.tif 000016
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２２７．０９７６
実測値：２２７．０９８０
【００７０】
例１５：ブチル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１０）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ブチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ２ＳＦ３（ＭＷ＝２８１．０７）
合成：
９７８ｍｇの３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド（４ｍｍｏｌ）の滴下添加を５８５ｍｇのブチルアミン（８ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、２０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００７１】
【表１１】
2008528647.tif 000017
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について２８１．０６９７
実測値：２８１．０７０５
【００７２】
例１６：ゲラニル−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１１）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ２ＳＦ３（ＭＷ＝３６１．１３）
合成：
１．２３３ｇの３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド（５ｍｍｏｌ）のドリップを４０ｍｌのジクロロメタン中の９１９ｍｇゲラニルアミン（６ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応が完結した後、過剰であったアミンの振盪抽出を塩酸（０．１ｍＭ）によって行った（３×１０ｍｌ）。ジクロロメタンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行い、生成物を得た。
【００７３】
【表１２】
2008528647.tif 000018
高精度質量決定：（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について３６１．１３２３
実測値：３６１．１３３３
【００７４】
例１７：ラウリルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１２）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ドデシルベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１８Ｈ３１ＮＯ２Ｓ（ＭＷ＝３２５．２１）
合成：
１７７ｇのベンゼンスルホン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）のドリップを１０ｍｌのジクロロメタン中のドデシルアミン（２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。１０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００７５】
【表１３】
2008528647.tif 000019
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について３２５．２０７６
実測値：３２５．２０８０
【００７６】
例１８：ブチル−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１３）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−ブチル−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
実験式：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ４ＳＦ３（ＭＷ＝３２６．０５）
合成：
２９０ｍｇの４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）として１０ｍｌのジクロロメタン中のもののドリップを、１４６ｍｇのブチルアミン（２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応混合物を冷却した後、２０ｍｌの水を添加し、反応生成物の振盪抽出をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）によって行った。有機層を合わせ、水で洗浄し（３×５ｍｌ）、回転式エバポレータによって減圧下にて濃縮を行った。
【００７７】
【表１４】
2008528647.tif 000020
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について３２６．０５４８
実測値：３２６．０５５３
【００７８】
例１９：ゲラニル−４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド（＝Ｓ１４）の合成
ＩＵＰＡＣ：Ｎ−［（２Ｅ）−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン−１−イル］−４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド
実験式：  Ｃ１７Ｈ２１Ｎ２Ｏ４ＳＦ３  （ＭＷ  ＝  ４０６．１２）
合成：
２９０ｍｇの４−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸クロリド（１ｍｍｏｌ）として２０ｍｌのジクロロメタン中のもののドリップを、３０７ｍｇのゲラニルアミン（２ｍｍｏｌ）に、攪拌しながら行った。反応が完結した後、過剰であったアミンの振盪抽出を塩酸（０．１ｍＭ）によって行った（３×１０ｍｌ）。ジクロロメタンの除去を回転式エバポレータによって、減圧下において行い、生成物を得た。
【００７９】
【表１５】
2008528647.tif 000021
高精度質量決定（ＨＲ−ＥＩ−ＭＳ）：
計算値：［Ｍ＋］について４０６．１１７４
実測値：４０６．１１７５
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】P.africanaの異なる抽出物による、アンドロゲン活性の阻害を示す図である。
【図２】P.africanaの選択的な塩化メチレン抽出物の画分の、抗アンドロゲン効果を示す図である。
【図３】P.africanaに含有されている化合物の抗アンドロゲン効果の対比を示す図である。
【図４】ヒト前立腺悪性腫瘍細胞の増殖に対するNBBSによる阻害を図解する図である。
【図５】合成ベンゼンスルホンアミド誘導体の構造式を表す図である。
【図６】合成ベンゼンスルホンアミド誘導体の抗アンドロゲン効果を示す図である。
【図１】
2008528647.tif 000029
【図２】
2008528647.tif 000030
【図３】
2008528647.tif 000031
【図４】
2008528647.tif 000032
【図５】
2008528647.tif 000033
【図６】
2008528647.tif 000034
【国際調査報告】
2008528647.tif 000035
2008528647.tif 000036
2008528647.tif 000037
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2008528647.tif 000043
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