(57)【要約】  本発明は、特定の新規なスピロ置換された複素環誘導体に関する。これらの化合物は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病の治療用の医薬組成物の製造に有用である。また、リポキシゲナーゼが媒介する疾病の治療用の製剤の製造にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩：
【化１】
2008523145.tif 000125
（Ｉ）
［式中、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリルヒドロキシ、アルコキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基は、アリール又はヘテロアリールによって置換されていないか；又は、結合する炭素原子と共にＲ3及びＲ4がシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ2が、ヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ基、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ3、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ5及びＲ6が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成しＲ7及びＲ8は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ9及びＲ10は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し、Ｒは、水素又はアルキル基であり；Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒb及びＲcは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが窒素原子と共に任意に置換されてよい、任意に���〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を組み込み、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒdは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；ｎが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ5Ｒ6、−ＣＲ7Ｒ8、又は、−ＣＲ9Ｒ10の少なくとも一つは（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の二つ以上が水素でなく；ｃ．ｎが０である場合、Ｒ5及びＲ6が独立して水素でなく、又はそれらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成しない］。
【請求項２】
化合物が式ＩＡである請求項１の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩：
【化２】
2008523145.tif 000126
（ＩＡ）
［式中、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ41、Ｒ43及びＲ44は独立して、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、カルボニルアミノ及びシアノによって任意に置換される水素、ハロ、アシル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアルキル基からなる群から選択される；Ｒ42は、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル及びＯＣ（Ｏ）−カルボニルアミノ基からなる群から選択される；Ｒ45及びＲ46が独立して、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、シアノ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲaからなる群から選択されるか、又はそれらが結合する炭素原子と共に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ47及びＲ48は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシ、及びヘテロシクリルからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ49及びＲ410は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒaは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒb及びＲcは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から、独立して選択されるか；又は、それらが窒素原子を介して、任意に１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子で任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；但し、ａ．−ＣＲ45Ｒ46、−ＣＲ47Ｒ48又は−ＣＲ49Ｒ410の少なくとも一つは（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ41、Ｒ43及びＲ44の二つ以上が水素でない］。
【請求項３】
前記化合物が式ＩＢ：
【化３】
2008523145.tif 000127
（ＩＢ）
で示される化合物である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｒ2がヒドロキシル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
−ＣＲ5Ｒ6が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
−ＣＲ7Ｒ8が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
−ＣＲ9Ｒ10が、任意に置換されてよいシクロプロピル又はシクロブチル基である、請求項５の化合物。
【請求項９】
Ｒ5が−ＮＲＯＲaであり、Ｒ6が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ5がヒドロキシル基であり、Ｒ6が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロブチルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロブチルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０であり、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立して水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが０であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１であり、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１であり、Ｒ2はヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5及びＲ6が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール；
７−クロロ−５，８−ジメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’−オキシド；
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’，１’−ジオキシド；
５−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート；
２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール；
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロプロパン］−４（３Ｈ）オン；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４，６−ジオール；
７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；
５−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム；
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン；
５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４−オン；
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
４’（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルニコチネート；
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルチオクロマン−４−イルフェニルカルバマート；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニルカルバマート；
カルバミン酸５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニル（フェニルカルバモイル）；
４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
２−（７−クロロ−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
２−（ジメチルアミノ）エチル５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルカルボン酸塩；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸塩；
２−（７−クロロ−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
４−アミノ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
４−（ヘキシルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
１−（ジメチルアミノ）−３−［（５，７，８、−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］プロパン−２−オール；
１−（ピロリジニル）−３−［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］プロパン−２−オール；
５，７，８−トリメチル−４−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７，８−トリメチル−４−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］３，６−ジオール；
４−（シクロプロピルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−イル２−（ジメチルアミノ）アセテート；
３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メチル］アセトアミド；
４−［（エチルアミノ）メチル］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
２−｛［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン；
２−｛［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］メチル｝キノリン；
６−ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン；
３−（モルホリノメチル）−５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
３−（モルホリノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；
メチル｛［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチル］チオ｝アセテート；
４−エトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−エトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−イソプロポキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール；
４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；
４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−［１−（エトキシアミノ）エチル］−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；
４−（ヒドロキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；
４−（ヒドロキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；
４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−［エチル（メトキシ）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−４−メトキシアミノ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）−アセテート；
エチル４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルカルボン酸塩；
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
（４Ｅ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
（４Ｚ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルピバル酸塩；
メチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩；
６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；
（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（エトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メタンスルホンアミド；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルイソ酪酸塩；
３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチル−５−（２−キノリン−２−イルエチル））３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジイソプロピル−８−［（メトキシアミノ）メチル］３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−｛３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
（Ｚ）−５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−オール；
７−（３，７−ジメチルオクチル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリノメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（（ヒドロキシアミノ）メチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）エチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
Ｎ−（（６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
５，７−ジイソプロピル−８−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジエチル−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
８−（アセトアミドメチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’シクロブタン］−６−オール；
メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルチオ）アセテート；
（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルカルバメート；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イル２−アミノ−２−オキソアセテート；
２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）アセトニトリル；
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール。
【請求項１９】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，ｌ’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ブタンアミド。
【請求項２０】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
４’（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
４−［エチル（メトキシ）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６オール；
４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−４（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール。
【請求項２１】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１記載の化合物：
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン）−４，６−ジオール；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール。
【請求項２２】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項１記載の化合物：
７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；
８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール。
【請求項２３】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合している、請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合している、請求項１８記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
有効量の請求項１記載の化合物と細胞を接触させることを含んでなる、リポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項２６】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ，１５−リポキシゲナーゼ，１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項２５記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項２７】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項２６記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項２８】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項２６記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項２９】
治療的有効量の請求項１の化合物を患者に投与することを含んでなる、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者の治療方法。
【請求項３０】
前記患者が以下の疾患に罹患する患者である、請求項２９に記載の方法：癌細胞のアポトーシスに関連する疾患（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）；低酸素症又は無酸素症に関連する疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及びうっ血性心不全を含む）脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、術後の認識機能不全及び他の虚血を含む）；炎症に関連する疾患（糖尿病、動脈炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎臟病、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風心肺炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、筋疲労、皮膚の炎症性障害（ざ瘡、皮膚炎及び乾癬を含む）を含む）；気道障害（喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、粘液過分泌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰｄ）、化学療法または他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群を含む）；中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患（不安症及びうつ病を含む精神障害を含む）アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；末梢神経疾患（脊索損傷、頭部外傷、外科的な外傷、同種異系移植片組織及び器官移植拒絶を含む）；乾癬、湿疹、慢性関節リウマチ及び糖尿病を含む自己免疫疾患；並びに、骨損失又は骨生成を含む障害。
【請求項３１】
前記患者が糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病又はアテローム性動脈硬化症に罹患する患者である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
式ＩＩによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬理学的に許容できる塩、互変異性体又はプロドラッグ：
【化４】
2008523145.tif 000128
（ＩＩ）
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基で置換されておらず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共にシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22が、ヒドロキシ，アミノ，アクボニルアミノ，アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡはアミノ酸又はジ、トリ又はテトラペプチドであり；Ｒ26及びＲ27が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル基、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ20は、水素又はアルキル基であり；Ｒ200は、水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが窒素原子を介して、任意に１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子で任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ2cは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ26又はＲ27が−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、−ＮＨＯＲ2a又は−ＮＨ−ＮＲ2bＲ2cである場合、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24二つ以上が水素でない］。
【請求項３３】
化合物が式IIＡである、請求項３２記載の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬理学的に許容できる塩又はプロドラッグ：
【化５】
2008523145.tif 000129
（ＩＩＡ）
［式中、Ｒ51、Ｒ53及びＲ54が独立して、水素、アルキル及びヒドロキシ基からなる群から選択され；Ｒ56及びＲ57は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、Ｒ59及びＲ510結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ50は、水素又はアルキル基である］。
【請求項３４】
Ｒ22がヒドロキシル基である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立して、水素、ハロゲン及びアルキルからなる群から選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ27が−ＮＲ20−ＯＲ2a又は−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ27がヘテロシクリル基である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
以下からなる群、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項３２記載の化合物：
５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メチル］アセトアミド；
３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム；
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
３−（１−ヒドロキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−エチルオキシム；
３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジメチル−３−（−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジエチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
５，７−ジイソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール。
【請求項３９】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合されている請求項３２の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４０】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合されている請求項３８の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項４１】
有効量の式ＩＩの化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬理学的に許容できる塩、互変異性体又はそのプロドラッグと細胞を接触させることを含んでなる、リポキシゲナーゼ酵素の阻害方法：
【化６】
2008523145.tif 000130
（ＩＩ）
［式中、ＸがＯ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共にシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22が、ヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ26及びＲ27が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2c−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）２Ｒ2c−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ20は水素又はアルキル基であり；Ｒ200は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択されるか；又は、それらが窒素原子を介して、１〜３個の−Ｎ、−Ｏ又はＳ−原子を任意に組み込んで、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ2cは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択される］。
【請求項４２】
前記化合物が、５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項４１記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項４３】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項４２記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項４４】
化合物が５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項４２記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項４５】
患者に治療的有効量の式ＩＩの化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬理学的に許容できる塩、互変異性体又はプロドラッグを投与することを含んでなる、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者の治療方法：
【化７】
2008523145.tif 000131
（ＩＩ）
［式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共にシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22が、ヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ26及びＲ27は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ2０Ｃ（Ｏ）Ｒ2c−ＮＲ20Ｓ（Ｏ）２Ｒ2c、−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ20は、水素又はアルキル基であり；Ｒ200は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択されるか；又は、それらが窒素原子を介して、１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−又は−Ｓ−原子を任意に組み込んで、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；及び、Ｒ2cは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択される］。
【請求項４６】
前記患者が以下の疾患に罹患する患者である、請求項４５に記載の方法：癌細胞のアポトーシスに関連する疾患（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）；低酸素症又は無酸素症に関連する疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及びうっ血性心不全を含む）脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、術後の認識機能不全及び他の虚血を含む）；炎症に関連する疾患（糖尿病、動脈炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎臟病、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風心肺炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、筋疲労、皮膚の炎症性障害（ざ瘡、皮膚炎及び乾癬を含む）を含む）；気道障害（喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、粘液過分泌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰｄ）、化学療法または他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群を含む）；中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患（不安症及びうつ病を含む精神障害を含む）アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；末梢神経疾患（脊索損傷、頭部外傷、外科的な外傷、同種異系移植片組織及び器官移植拒絶を含む）；乾癬、湿疹、慢性関節リウマチ及び糖尿病を含む自己免疫疾患；並びに、骨損失又は骨生成を含む障害。
【請求項４７】
前記患者が糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病又はアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾病に罹患する患者である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
式ＩＩＩによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩：
【化８】
2008523145.tif 000132
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ30は水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されないか；又は、Ｒ33及びＲ34は結合する炭素原子と共にシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ32はヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−若しくはテトラペプチドであり；Ｒ35及びＲ36が独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ37及びＲ38は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ39及びＲ310は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキルからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ3aは水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ3b及びＲ3cは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択されるか；又は、それらが窒素原子を介して、任意に１〜３つのＮ，Ｏ又はＳ原子を組み込んで、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８の員環を形成し；Ｒ3dは水素又はアルキル基であり；ｍは０又は１である；但し、ａ．−ＣＲ35Ｒ36−ＣＲ37Ｒ38及び−ＣＲ39Ｒ310の少なくとも一つは（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ31、Ｒ33及びＲ34の二つ以上が水素でなく；ｃ．ｍが０の場合は、−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏでなく；ｄ．ｍが１であり、−ＣＲ39Ｒ310が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合は、Ｒ30が水素又はアミノカルボニルでない］。
【請求項４９】
化合物が式ＩＩＩＡである、請求項４８の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩：
【化９】
2008523145.tif 000133
（ＩＩＩＡ）
［式中、Ｒ60は水素、アルキル、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ61、Ｒ63及びＲ64は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニルからなる群から選択され、前記アルケニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；Ｒ65及びＲ66は独立して水素、アルキル及びヒドロキシル基からなる群から選択されるか、又はそれらが結合する炭素原子と共にＣ＝Ｏ又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ67及びＲ68は、水素、ヒドロキシ及びアルキル基からなる群から、又は、それらが結合する炭素原子と共に独立して選択される任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ69及びＲ610は独立して、水素、アルキル又はシクロアルキル基からなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；但し、ａ．−ＣＲ65Ｒ66−ＣＲ67Ｒ68及び−ＣＲ69Ｒ610の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ61、Ｒ63及びＲ64の二つ以上が水素でなく；ｃ．−ＣＲ69Ｒ610が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合、Ｒ６０が水素又はアミノカルボニルでない］。
【請求項５０】
ｍが０であり、Ｒ32がヒドロキシル基である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ31、Ｒ33及びＲ34が独立して、水素、ハロゲン又はアルキル基である、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
−ＣＲ35Ｒ36が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５１の化合物。
【請求項５３】
−ＣＲ39Ｒ310が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５１の化合物。
【請求項５４】
ｍが１であり、Ｒ32がヒドロキシル基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ31、Ｒ33及びＲ34が独立して、水素、ハロゲン又はアルキル基である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
−ＣＲ37Ｒ38が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
−ＣＲ39Ｒ310が、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である、請求項５５記載の化合物。
【請求項５８】
−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏである、請求項４８記載の化合物。
【請求項５９】
−ＣＲ37Ｒ38がＣ＝Ｏである、請求項４８記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ35及びＲ36が共に水素である、請求項４８記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ30がアミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニル基によって置換されたアルキル基である、請求項４８記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ30が−（ＣＨ2）2-6−ＮＨＳ（Ｏ）2−アリール、−（ＣＨ2）2-6Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アリール）、−（ＣＨ2）2-6−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール又は（ＣＨ2）2-6Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基である、請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
以下の化合物、並びにその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬理学的に許容できる塩から選択される、請求項４８記載の化合物：
１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；
１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン；
１’−（４−クロロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−エチル−７，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン；
７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−クロロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；
１’−（４−フルオロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−ｌ’−カルバルデヒド；
４−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）フェノール；
７’，８’−ジメチル−１’−ｐ−トリル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（３−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−１’−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
メチル４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸塩；
７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−ｌ’−イル）安息香酸；
４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸；
７’，８’−ジメチル−１’−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−クロロベンジル）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；
１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；
１’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；
メチル２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）アセテート；
３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸；
４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−ｌ’−イル）メチル）安息香酸；
メチル４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸塩；
１’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−ｌ’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
５’−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−１’−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−ｌ’−（チアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
１’−（１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
７’，８’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
２−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン；
７’，８’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；
Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；
７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６’−メトキシ−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン；
７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−ヒドロキシ−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン；
６−（７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−メトキシ−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；
７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール。
【請求項６４】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合された請求項４８記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項６５】
薬理学的に許容できる賦形剤と混合された請求項６３記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項６６】
有効量の請求項４８記載の化合物と細胞を接触させることを含んでなる、リポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項６７】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素及びそれらの組み合わせからなる群から選択される一つ以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項６６記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項６８】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項６７記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項６９】
前記化合物が５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する、請求項６７記載のリポキシゲナーゼ酵素の阻害方法。
【請求項７０】
患者に治療的有効量の請求項４８記載の化合物を投与することを含んでなる、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者を治療する方法。
【請求項７１】
前記患者が以下の疾患に罹患する哺乳動物である、請求項７０に記載の方法：癌細胞のアポトーシスに関連する疾患（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）；低酸素症又は無酸素症に関連する疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及びうっ血性心不全を含む）脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、術後の認識機能不全及び他の虚血を含む）；炎症に関連する疾患（糖尿病、動脈炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎臟病、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風心肺炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、筋疲労、皮膚の炎症性障害（ざ瘡、皮膚炎及び乾癬を含む）を含む）；気道障害（喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、粘液過分泌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法または他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群を含む）；乾癬、湿疹、慢性関節リウマチ及び糖尿病を含む自己免疫疾患；並びに、骨損失又は骨生成を含む疾患。
【請求項７２】
前記患者が糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）喘息、アレルギー性鼻炎又はアテローム性動脈硬化症に罹患する哺乳動物である、請求項７０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国特許法１１９（ｅ）に基づき、同時に係属する２００４年１２月１３日に出願の米国仮特許出願第６０／６３５，５８１号、２００５年２月２５日に出願の米国特許出願第６０／６５６，７０９号、２００５年２月２５日に出願の米国特許出願第６０／６５６，７１０号、２００５年４月２７日に出願の米国特許出願第６０／６７５，３８６号及び２００５年７月２６日に出願の米国特許出願第６０／７０２，５８０号の優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
（背景技術）
本発明は、下記に示す式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ又はＩＩＩＡに係る新規スピロ誘導体及びこれらを含む医薬製剤、及び治療薬としてのこれらの使用、及びそれらの合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
リポキシゲナーゼ阻害剤として作用し得る治療薬としてのこれらの使用は、癌細胞のアポトーシスに関与する疾患、低酸素もしくは無酸素に関与する疾患、炎症に関与する疾患、気道障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、神経変性及び神経炎症に関与する疾患、並びに自己免疫系に関与する疾患の予防又は治療を含むが、これらに限定されない。
【０００４】
クロマン基を有する化合物のリポキシゲナーゼ阻害剤としての使用は、例えば米国特許第５，０５９，６０９号、米国特許第４，９５０，６８４号、米国特許第５，０１５，６６１号、米国特許第４，７８０，４６９号、米国特許第５，５９１，７７２号、米国特許第５，９２５，６７３号、米国特許第５，２５０，５４７号、米国特許第５，３９３，７７５号、米国特許第４，８１４，３４６号、米国特許第５，９３９，４５２号、米国特許第６，０５１，６０１号、米国特許第６，１１７，８７４号及び米国特許第６，１３３，２８６号に開示されている。
【０００５】
アラキドン酸は細胞膜内に存在する必須脂肪酸であり、ホスホリパーゼの作用によってリン脂質から放出される。放出されたアラキドン酸は、３つの主要な酵素系の経路、すなわちリポキシゲナーゼ経路を介して代謝され、炎症反応と関連するプロスタグランジン、及び血栓の形成と関連するトロンボキサン、又はアレルギー反応を誘導するロイコトリエンなどの物質を形成する。
【０００６】
リポキシゲナーゼは、多価不飽和脂肪酸及びこれらのエステルの酸化を触媒する、非ヘム鉄含有酵素である。これらは、元々炭素の５位、１２位及び１５位におけるアラキドン酸内への分子状酸素の挿入に対するこれらの基質特異性に基づいて分類されていたが、最近では、系統発生学的分類法が使用されている。これによると、哺乳類酵素が４つの主なサブタイプ、５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ、血小板１２−リポキシゲナーゼ及び表皮型リポキシゲナーゼに分類される。リポキシゲナーゼの１２／１５ファミリーには、高度な配列相同性を有する２つのサブファミリーの網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ（ウサギ及びヒトに存在）及び白血球１２−リポキシゲナーゼ（マウス、ブタ、ラット及びウサギに存在）を含む。
【０００７】
このタイプのリポキシゲナーゼは、網状赤血球１５−リポキシゲナーゼ及び白血球１２−リポキシゲナーゼに対して血小板１２−リポキシゲナーゼよりも高い相同性を有する。
【０００８】
１２／１５−リポキシゲナーゼ又は１５−リポキシゲナーゼカスケードの酸化的代謝産物は、トロンビンで誘導される血小板活性化の増強に（Ｓｅｔｔｙら、Ｂｌｏｏｄ，（１９９２），２７６５−２７７３）、種々の癌の進行に（Ｋｅｌａｖｋａｒら、Ｃｕｒｒ．Ｕｒｏｌ．Ｒｅｐ．Ｖｏｌ．３  ｎｏ．３（２００２）ｐｐ．２０７−２１４）及び関連した病態に（Ｔｉｓｄａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．２８９  ｎｏ．５４８８（２０００）ｐｐ．２２９３−４）関係すると考えられる。また、１５−リポキシゲナーゼ阻害剤での治療により、高脂肪食餌（Ｂｏｃａｎら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｖｏｌ．１３６（１９９８）ｐｐ．２０３−１６）を摂食させたウサギにおけるアテローム発生を抑制することが示された。一定のリポキシゲナーゼ酵素に関して、ＬＤＬからそのアテローム生成形態への酸化を誘導することによってアテローム性動脈硬化症の発病及び促進に関する証拠がこれまで報告されている（Ｓｐａｒｒｏｗ，Ｃ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．２９（１９８８）ｐｐ．７４５−７５３、及びＳｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３２０（１９８９）ｐｐ．９１５−９２４）。また、１２−リポキシゲナーゼ酵素は、アンジオテンシンＩＩで誘導される血管及び副腎作用を媒介する役割を果たすことが報告されている（ＮａｔａＲａｊａｎ，Ｒ．，ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．１３１（１９９２）ｐｐ．１１７４〜１１８０）。また、最近の研究では、骨密度の制御における１５−リポキシゲナーゼ酵素の役割も示された（Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｖｏｌ．３０３  ｎｏ．５６５５（２００４）３２９−３３２）。
【０００９】
酵素５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及びメディエーター（ロイコトリエン）の重要な種を産生する代謝経路の最初の工程である。例えば、Ｃｌｏｕｄら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．ｌｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．７９（１９８７）ｐｐ．２５６（喘息）；Ｔｕｒｎｂｕｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ  ＩＩ．（１９７７）ｐｐ．５２６−９（慢性気管支炎）；Ｃｒｏｍｗｅｌｌら、Ｌａｎｃｅｔ  ＩＩ，（１９８１）ｐｐ．１６４−５（嚢胞性線維症）；Ｄａｖｉｄｓｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．３４  ｎｏ．６１（９８２）ｐｐ．４１０（リウマチ様関節炎）；Ｒaｅら、Ｌａｎｃｅｔ．Ｖｏｌ．２  ｎｏ．８３０８（１９８２）ｐｐ．１１２２−４；Ｃｏｏｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２３５，（１９８５）ｐｐ．４７０−４７４（心血管状態）；Ｔｓｕｊｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｖｏｌ．５５  ｎｏ．３：（１９９８）；ｐｐ．２９７−３０４（乾癬などの皮膚炎）には、一定の疾患の病態におけるロイコトリエンの役割の証拠が記述されている。
【００１０】
また、２００５年１０月１３日に出願された糖尿病を治療するための方法の表題の、共同出願の米国特許出願第１１／２５１，４２３号（その全体が、参照により本明細書に援用される）では、５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤又は５−リポキシゲナーゼ及び１５−リポキシゲナーゼの二重阻害剤が、糖尿病に対する被験体感受性の治療の予防において優れており、糖尿病の動物モデルにおいてグルコース制御を改善することができること、並びに選択的５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ及び１２／１５−リポキシゲナーゼ阻害剤と比較してベースライン血清グルコースレベルの有意な低下を示したことが示された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の組成物、製剤及び方法は、特に、少なくとも部分的には、１つ又は複数のリポキシゲナーゼ酵素（例えば、５−リポキシゲナーゼ酵素及び／又は１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素）によって媒介される疾患もしくは障害を予防及び／又は治療するために適用できる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ又はＩＩＩＡの特定の新規なスピロ誘導体に関し、それらは少なくとも一つには、リポキシゲナーゼによって媒介される障害を治療するための医薬組成物の製造に有用である。
【００１３】
第１の態様において、本発明は、式Ｉによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する：
【化１】
2008523145.tif 000002
（Ｉ）
（式中、ＸがＯ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アシル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基から選択され；（但し、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されていない）又は、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル基、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ2がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ基からなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；
Ｒ5及びＲ6が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
Ｒ7及びＲ8が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それら結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００１４】
Ｒ9及びＲ10が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
Ｒが水素又はアルキル基であり；
Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；
Ｒb及びＲcが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；又は、それらが窒素原子と共に、任意に−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を１〜３個組み込んで任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；
Ｒdが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；ｎが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ5Ｒ6、−ＣＲ7Ｒ8、又は−ＣＲ9Ｒ10の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の二つ以上が水素でなく；及びｃ．ｎが０である場合、Ｒ5及びＲ6が独立に水素でないか、又はそれらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏを形成しない。）
【００１５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、及び別の実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、及びＲ1、Ｒ3及びＲ4が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基である。更に別の実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に、水素、ハロゲン又はアルキル基であり、及び−ＣＲ5Ｒ6が任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。別の実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3であり、Ｒ4が独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、ｎ＝１であり、−ＣＲ7Ｒ8が任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。別の実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に、水素、ハロゲン又はアルキル基であり、−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロプロピル又はシクロブチル基である。別の実施形態において、Ｒ5が−ＮＲＯＲaであり、Ｒ6が水素であり、−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり、例えば−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロブチル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ5が−ＮＲＯＲaであり、−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロブチル環である。更に別の実施形態において、Ｒ5がヒドロキシル基であり、Ｒ6が水素であり、−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり、例えば−ＣＲ9Ｒ10が任意に置換されてよいシクロブチル環を形成する。一実施形態において、Ｒ5がヒドロキシル基であり、Ｒ6が水素であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に、水素、ハロゲン及びアルキル基から選択される。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に、水素、ハロゲン又はアルキル基であり、Ｒ5及びＲ6が水素である。
【００１７】
幾つかの実施形態において、ｎが０であり、別の実施形態ではｎが１である。
【００１８】
実施態様において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4のいずれかがハロ基である場合、該ハロ基が塩素原子である。
【００１９】
一実施形態において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4のいずれかがアルキル基である場合、該アルキルは任意に置換されてもよく、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ｔ−ブチル、３，７−ジメチルオクチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシアミノメチル、メトキシメチル、メトキシアミノメチル、エトキシアミノメチル、２−キノリン−２−イルエチル、アミノメチル、Ｎ−モルホリノメチル、Ｎ−メチルアセトアミドメチル及びアセトアミドメチル基から選択される。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4のいずれかがアルケニル基である場合、アルケニル基は任意に置換されてもよく、ビニル基及び３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル基から選択される。
【００２１】
実施態様において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4のいずれかがヘテロシクリル基である場合、該ヘテロシクリル基は任意に置換されてもよく、５−メトキシカルボニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、５−ブチルイソキサゾール−３−イル、オキサゾール−５−イル、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、ベンゾフラン−２−イル及び５，６−ジメチルベンゾイミダゾール−２−イルから選択される。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＡの化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化２】
2008523145.tif 000003
（ＩＡ）
（式中、ＸがＯ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ41、Ｒ43及びＲ44が独立に、水素、ハロ、アシル、アルケニル、ヘテロシクリル、及びアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、カルボニルアミノによって任意に置換されるアルキル基からなる群から選択され；Ｒ42は、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル及びＯＣ（Ｏ）−カルボニルアミノからなる群から選択され；Ｒ45及びＲ46が独立に、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、シアノ基、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲaからなる群から選択されるか、又は、それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００２３】
Ｒ47及びＲ48が独立に水素、アルキル、ヒドロキシ及びアルコキシ及びヘテロシクリル基からなる群から選択され、又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ49及びＲ410が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシからなる群から選択され、又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒb及びＲcが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；但し、ａ．−ＣＲ45Ｒ46、−ＣＲ47Ｒ48、又は−ＣＲ49Ｒ410の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；及びｂ．Ｒ41、Ｒ43及びＲ44の二つ以上が水素でない。）
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＢの化合物に関する。
【化３】
2008523145.tif 000004
（ＩＢ）
（式中、Ｒ41、Ｒ43、Ｒ44、Ｒ45、Ｒ46、Ｒ47、Ｒ48、Ｒ49及びＲ410が上記の通り定義される。）
【００２５】
別の態様において、本発明は治療上有効量の式Ｉ、ＩＡ又はＩＢの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、少なくとも一つの薬学的に許容できる添加剤と混合された医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、式Ｉ、ＩＡ又はＩＢの化合物及び薬学的に許容できる賦形剤を含み、前記化合物は図示する化合物及びその立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩から選択される。
【００２６】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容できる塩、互変異性体若しくはプロドラッグに関する。
【化４】
2008523145.tif 000005
（ＩＩ）
（式中、ＸがＯ，Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ26及びＲ27が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル基、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2d、−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が、結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００２７】
Ｒ20が水素又はアルキル基であり；Ｒ200が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ2dが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ26又はＲ27が−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2d、−ＮＨＯＲ2a又は−ＮＨ−ＮＲ2bＲ2cである場合、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24の二つ以上が水素でない。）
【００２８】
幾つかの実施形態において、Ｒ22がヒドロキシル基であり、別の実施形態において、Ｒ22がヒドロキシル基であり、Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立に水素、ハロゲン又はアルキルである。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ21、Ｒ23及びＲ24のいずれかがアルキル基である場合に、該アルキルが任意に置換されて、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される。
【００３０】
更に別の態様において、本発明は、式ＩＩＡの化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容できる塩又はプロドラッグに関する。
【化５】
2008523145.tif 000006
（ＩＩＡ）
（式中、Ｒ51、Ｒ53及びＲ54が独立に、水素、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択され；Ｒ56及びＲ57が独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ及びヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ59及びＲ51０が結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成する。）
【００３１】
別の態様において、本発明は治療上有効量の式ＩＩ又はＩＩＡの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、少なくとも一つの薬学的に許容できる添加剤と混合された医薬組成物に関する。幾つかの実施形態において、該医薬組成物は式ＩＩ又はＩＩＡの化合物及び薬学的に許容できる添加剤を含み；該化合物は図示する化合物及び立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００３２】
別の態様においては、本発明は、式ＩＩＩによって表される化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化６】
2008523145.tif 000007
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ30が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、但し該アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ33及びＲ34が、結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ32がヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸、ジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ35及びＲ36が独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ37及びＲ38が独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（０）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ39及びＲ310が独立に、水素、アルキル又はシクロアルキル基からなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００３３】
Ｒ3aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ3b及びＲ3cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ3dが水素又はアルキル基であり；ｍが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ35Ｒ36、−ＣＲ37Ｒ38及び−ＣＲ39Ｒ310の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ31、Ｒ33及びＲ34の二つ以上が水素でなく；ｃ．ｍが０である場合、−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏでなく；及びｄ．ｍが１であり、−ＣＲ39Ｒ310が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合、Ｒ30が水素又はアミノカルボニル基でない。）
【００３４】
式ＩＩＩの一実施形態において、ｍは０であり、Ｒ32はヒドロキシル基であり、別の実施形態において、ｍは０であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基である。更に別の実施形態において、ｍは０であり、Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、−ＣＲ35Ｒ36が任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。別の実施形態において、ｍは０であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり；−ＣＲ39Ｒ310は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。
【００３５】
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ32はヒドロキシル基であり、別の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり、Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基である。別の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり；−ＣＲ37Ｒ38は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。別の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり；−ＣＲ39Ｒ310は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。別の実施形態において、ｍは１であり；Ｒ32はヒドロキシル基であり；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり；−ＣＲ35Ｒ36は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である。
【００３６】
別の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ32はヒドロキシル基であり、Ｒ31、Ｒ33及びＲ34は独立に水素、ハロゲン又はアルキル基であり、Ｒ35及びＲ36が両方とも水素である。
【００３７】
別の実施形態において、−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏであり、別の実施形態において、−ＣＲ37Ｒ38はＣ＝Ｏである。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ30は、アミド、スルホニルアミノ又はアミノスルホニル基によって置換されたアルキル基であり、別の実施形態において、Ｒ30が（ＣＨ2）2-6−ＮＨＳ（Ｏ）2−アリール、−（ＣＨ2）2-6Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−アリール、−（ＣＨ2）2-6ＮＨＣ（Ｏ）−アリール又は（ＣＨ2）2-6Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール基であり、アルキルベンゼンスルホンアミノエチル基又はアルキルベンゼンスルホンアミノプロピルで例示される。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ31、Ｒ33又はＲ34のいずれかがアルキルである場合、該アルキル基はメチル及びｔ−ブチル基から選択される。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ31、Ｒ33又はＲ34のいずれかがアルケニル基である場合、該アルケニル基は３、７−ジメチルオクタ−２、６−ジエニル基である。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は式ＩＩＩＡの化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【化７】
2008523145.tif 000008
（ＩＩＩＡ）
（式中、Ｒ60は水素、アルキル、アラルキル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ61、Ｒ63及びＲ64は独立に、水素、アルキル、ハロゲン、アルケニル基からなる群から選択され、該アルケニルがアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；Ｒ65及びＲ66は独立に、水素、アルキル及びヒドロキシからなる群から選択され、又は、それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ67及びＲ68は独立に水素、ヒドロキシ及びアルキルからなる群から選択され、又はそれらが結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ69及びＲ610は独立に水素、アルキル又はシクロアルキルからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；但し、ａ．−ＣＲ65Ｒ66、−ＣＲ67Ｒ68及び−ＣＲ69Ｒ610の少なくとも一つは、（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ61、Ｒ63及びＲ64の二つ以上が水素でなく；ｃ．−ＣＲ69Ｒ610が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合、Ｒ60が水素又はアミノカルボニルでない。）
【００４２】
別の態様において、本発明は治療上有効量の式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの化合物、又はその薬学的に許容できる塩を含み、少なくとも一つの薬学的に許容できる添加剤と混合された医薬組成物に関する。幾つかの例において、医薬組成物は、式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの化合物及び薬学的に許容できる添加剤を含み；該化合物は、図示する化合物及び立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００４３】
Ｒ2、Ｒ22及びＲ32がヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ−アルケニル、アミノ又はカルボニルアミノ基でない実施態様のとき、置換基がインビボで加水分解し、活性のヒドロキシ置換基を形成する。更に、Ｒ42がヒドロキシル基でない実施態様のとき、Ｒ42がインビボで加水分解し、ヒドロキシル基を形成する。
【００４４】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの一つ以上の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容できる塩を細胞に接触させることを含む、リポキシゲナーゼの阻害方法に関する。
【化８】
2008523145.tif 000009
（Ｉ）
（式中、ＸがＯ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基から選択され；但し、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されておらず、又は、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル基、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ2がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ基からなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ5及びＲ6が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ7及びＲ8が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それら結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００４５】
Ｒ9及びＲ10が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒが水素又はアルキル基であり；Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒb及びＲcが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；又は、それらが窒素原子と共に、任意に−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を１〜３個のを組み込んで任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒdが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；ｎが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ5Ｒ6、−ＣＲ7Ｒ8、又は−ＣＲ9Ｒ10の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の二つ以上が水素でない。）
【００４６】
別の態様においては、本発明は有効量の式ＩＩで表される化合物の一つ以上、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容できる塩、互変異性体又はそのプロドラッグを細胞に接触させることを含む、リポキシゲナーゼの阻害方法に関する。
【化９】
2008523145.tif 000010
（ＩＩ）
（式中、ＸがＯ，Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ26及びＲ27が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル基、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2d、−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が、結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００４７】
Ｒ20が水素又はアルキル基であり；Ｒ200が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を任意に組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ2dが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択される。）
【００４８】
別の態様においては、本発明は有効量の式ＩＩＩで表される一つ以上の化合物、又は一つの立体異性体、立体異性体の混合物又はその薬学的に許容できる塩を細胞に接触させることを含む、リポキシゲナーゼの阻害方法に関する。
【化１０】
2008523145.tif 000011
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ30が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、該アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ33及びＲ34が、結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ32がヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸、ジ−、トリ−又はテトラ−ペプチドであり；Ｒ35及びＲ36が独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００４９】
Ｒ37及びＲ38が独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（０）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ39及びＲ310が独立に、水素、アルキル又はシクロアルキル基からなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ3aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ3b及びＲ3cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ3dが水素又はアルキル基であり；ｍが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ35Ｒ36、−ＣＲ37Ｒ38及び−ＣＲ39Ｒ310の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ31、Ｒ33及びＲ34の二つ以上が水素でなく；ｃ．ｍが０である場合、−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏでなく；及びｄ．ｍが１であり、−ＣＲ39Ｒ310が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合、Ｒ30が水素又はアミノカルボニル基でない。）
【００５０】
別の態様において、本発明は有効量の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及び／又はＩＩＩＡの一つ以上の化合物を細胞に接触させることを含む、リポキシゲナーゼの阻害方法に関する。
【００５１】
幾つかの実施形態において、該化合物は、５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ、１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素及びそれらの組み合わせから選択される一つ以上のリポキシゲナーゼ酵素を阻害する。別の実施形態において、該化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する。別の実施形態において、該化合物は、５−リポキシゲナーゼ酵素及び１５−リポキシゲナーゼ酵素を阻害する。
【００５２】
他の態様において、本発明は式Ｉの一つ以上の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物若しくは薬学的に許容できる塩を用いた、リポキシゲナーゼが媒介する症状患者の治療に関する。
【化１１】
2008523145.tif 000012
（Ｉ）
（式中、ＸがＯ又はＳ（Ｏ）0-2であり；Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基から選択され；但し、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されておらず、又は、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル基、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ2がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲa、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ基からなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ5及びＲ6が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ7及びＲ8が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それら結合する炭素原子と共に結合してＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００５３】
Ｒ9及びＲ10が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲbＲc、−ＮＲc（Ｏ）Ｒd、−ＮＲＯＲa及び−ＮＲ−ＮＲbＲcからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲa、Ｃ＝Ｎ−ＮＲbＲc又は任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒが水素又はアルキル基であり；Ｒaが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒb及びＲcが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；又は、それらが窒素原子と共に、任意に−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を１〜３個組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒdが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；ｎが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ5Ｒ6、−ＣＲ7Ｒ8、又は−ＣＲ9Ｒ10の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の二つ以上が水素でない。）
【００５４】
他の態様において、本発明は式ＩＩの一つ以上の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物、薬学的に許容できる塩又は若しくはプロドラッグを用いた、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者の治療に関する。
【化１２】
2008523145.tif 000013
（ＩＩ）
（式中、ＸがＯ，Ｓ（Ｏ）0-2又はＮＲ200であり；Ｒ21、Ｒ23及びＲ24が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニル基からなる群から選択され、前記アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ23及びＲ24が結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ22がヒドロキシ、アミノ、カルボニルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ＣＯＯＲ2a、−ＯＣ（Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−アミノ、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＯＣ（Ｏ）−アルキレン−ヘテロシクリル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−Ｏ−アルキレン−ホスホリル及び−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸又はジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；
【００５５】
Ｒ26及びＲ27が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アルキルカルボニル、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アリール、ヘテロシクリル基、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ20、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2bＲ2c、−ＮＲ20Ｃ（Ｏ）Ｒ2d、−ＮＲ20ＯＲ2a及び−ＮＲ20−ＮＲ2bＲ2cからなる群から選択され；Ｒ29及びＲ210が、結合する炭素原子と共に結合して任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ20が水素又はアルキル基であり；Ｒ200が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ2aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；Ｒ2b及びＲ2cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個の−Ｎ−、−Ｏ−、又は、−Ｓ−原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ2dが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アミノ、アルコキシ、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択される。）
【００５６】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩの一つ以上の化合物、又はその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬学的に許容できる塩を用い、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者の治療に関する。
【化１３】
2008523145.tif 000014
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ30が水素、アルキル、アラルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ31、Ｒ33及びＲ34が独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルファニル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシルカルボニル、アミド、アルケニル及びアルキニルからなる群から選択され、但し該アルケニル及びアルキニル基がアリール又はヘテロアリール基によって置換されず；又は、Ｒ33及びＲ34が、結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル環を形成し；Ｒ32がヒドロキシ、アルコキシ、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アシル、−Ｏ−グルコシド、−Ｏ−ホスホリル、−ＯＣ（Ｏ）−ＡＡからなる群から選択され、ＡＡがアミノ酸、ジ−、トリ−又はテトラペプチドであり；Ｒ35及びＲ36が独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択され；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；
【００５７】
Ｒ37及びＲ38が独立に、水素、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＯＣ（０）ＮＲ3bＲ3c、−ＮＲ3dＯＲ3a及び−ＮＲ3d−ＮＲ3bＲ3cからなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＯＲ3a、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ3bＲ3c、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ39及びＲ310が独立に、水素、アルキル又はシクロアルキル基からなる群から選択されるか；又は、それらが結合する炭素原子と共に結合して、任意に置換されてよい（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環を形成し；Ｒ3aが水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、ヘテロシクリル及びアリール基からなる群から選択され；Ｒ3b及びＲ3cが独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アシル、アミノカルボニル、ヘテロシクリル及びアリールからなる群から選択され；又は、それらが結合する窒素元素と共に、任意に１〜３個のＮ、Ｏ又はＳ原子を組み込む、任意に置換されてよい、飽和又は不飽和の３−８員環を形成し；Ｒ3dが水素又はアルキル基であり；ｍが０又は１であり；但し、ａ．−ＣＲ35Ｒ36、−ＣＲ37Ｒ38及び−ＣＲ39Ｒ310の少なくとも一つが（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環であり；ｂ．Ｒ31、Ｒ33及びＲ34の二つ以上が水素でなく；ｃ．ｍが０である場合、−ＣＲ35Ｒ36がＣ＝Ｏでなく；及びｄ．ｍが１であり、−ＣＲ39Ｒ310が（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキル環である場合、Ｒ30が水素又はアミノカルボニル基でない。）
【００５８】
他の態様において、本発明は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ及び／又はＩＩＩＡの一つ以上の化合物を用いて、リポキシゲナーゼが媒介する症状の患者の治療に関する
【００５９】
幾つかの実施形態において、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病の患者の治療方法に関する。該疾病として以下のものが挙げられるが、それらに限定されない：例えば癌細胞のアポトーシスに関連する疾患（前立腺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸、又は食道癌及び気道癌を含む）；低酸素症又は無酸素症に関連する疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及びうっ血性心不全を含む）脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、術後の認識機能不全及び他の虚血を含む）；炎症に関連する疾患（糖尿病、動脈炎、炎症性腸疾患、クローン病、腎臟病、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風心肺炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症、筋疲労、皮膚の炎症性障害（ざ瘡、皮膚炎及び乾癬を含む）を含む）；気道障害（喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、粘液過分泌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰｄ）、化学療法または他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群を含む）；中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する疾患（不安症及びうつ病を含む精神障害を含む）アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；末梢神経疾患（脊索損傷、頭部外傷、外科的な外傷、同種異系移植片組織及び器官移植拒絶を含む）；乾癬、湿疹、慢性関節リウマチ及び糖尿病を含む自己免疫疾患；並びに、骨損失又は骨生成を含む疾患。代表的な例として、本発明は、リポキシゲナーゼが媒介する疾病（例えば糖尿病、関節炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、クローン病及び／又はアテローム性動脈硬化症）に罹患する患者の治療方法に関する。
【００６０】
幾つかの実施形態において、組成物、治療方法及びそのための医薬組成物の製造における使用は、以下から選択される化合物：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン，１，４’−チオクロメン］−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’−オキシド；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’，１’−ジオキド；５−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート；２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロプロパン］−４（３Ｈ）オン；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４，６−ジオール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；５−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン；
【００６１】
５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４−オン；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；４’（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルニコチネート；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルチオクロマン−４−イルフェニルカルバマート；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニルカルバマート；カルバミン酸５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニル（フェニルカルバモイル）；４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；２−（７−クロロ−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；
【００６２】
４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２−（ジメチルアミノ）エチル５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルカルボン酸塩；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸塩；２−（７−クロロ−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；４−アミノ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；４−（ヘキシルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；１−（ジメチルアミノ）−３−［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］プロパン−２−オール；１−（ピロリジニル）−３−［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］プロパン−２−オール；５，７，８−トリメチル−４−ピロリジン−１−イル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７，８−トリメチル−４−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオール；４−（シクロプロピルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−イル２−（ジメチルアミノ）アセテート；３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００６３】
Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メチル］アセトアミド；４−［（エチルアミノ）メチル］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２−｛［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］メチル｝ピリジン；２−｛［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］メチル｝キノリン；６−ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン；３−（モルホリノメチル）−５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；３−（モルホリノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；４−［（ジエチルアミノ）メチル］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；メチル｛［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチル］チオ｝アセテート；４−エトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−エトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００６４】
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−イソプロポキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール；４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
【００６５】
４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−［１−（エトキシアミノ）エチル］−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；４−（ヒドロキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；４−（ヒドロキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［エチル（メトキシ）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−４−メトキシアミノ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）−アセテート；エチル４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルカルボン酸塩；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
【００６６】
（４Ｅ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；（４Ｚ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルピバル酸塩；メチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００６７】
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メタンスルホンアミド；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルイソ酪酸塩；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−５−（２−キノリン−２−イルエチル））３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピル−８−［（メトキシアミノ）メチル］３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００６８】
（Ｚ）−５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−オール；７−（３，７−ジメチルオクチル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリノメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（（ヒドロキシアミノ）メチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）エチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００６９】
Ｎ−（（６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド；５，７−ジイソプロピル−８−（メトキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（アセトアミドメチル）−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルチオ）アセテート；（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルカルバメート；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イル２−アミノ−２−オキソアセテート；２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）アセトニトリル；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジエチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール。５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７０】
幾つかの具体例において、組成物、治療方法及び医薬組成物の製造におけるその使用は、以下から選択される式Ｉ、ＩＡ及びＩＢの化合物：５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジエチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７１】
別の実施形態において、組成物、治療の方法及び医薬組成物の製造におけるその使用は、以下からなる群から選択される化合物：４’（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−［エチル（メトキシ）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００７２】
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；及び、その一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７３】
別の実施形態において、組成物、治療の方法及び医薬組成物の製造への使用は、以下からなる群から選択される化合物：７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７４】
別の実施形態において、組成物、治療の方法及び医薬組成物の製造の用途は、以下から選択される式Ｉの化合物：Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ブタンアミド；Ｎ−（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７５】
幾つかの実施形態において、組成物、治療方法及びそのための医薬組成物の製造におけるその使用は、以下から選択した式ＩＩ及びＩＩＡの化合物：５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；Ｎ−［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）メチル］アセトアミド；３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（１−ヒドロキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−エチルオキシム；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００７６】
実施態様の幾つかにおいて、組成物、治療方法及び医薬組成物の製造におけるその使用は、以下から選択される式ＩＩＩ及びＩＩＩＡの化合物：１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−１；１’−（４−クロロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−エチル−７’、８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−１；７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；１’−（４−フルオロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−カルバルデヒド；４−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）フェノール；７’，８’−ジメチル−１’−ｐ−トリル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（３−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
【００７７】
メチル４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸塩；７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール；３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸；４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸；７’，８’−ジメチル−１’−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロベンジル）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；１’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；メチル２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）アセテート；３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸；４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸；
【００７８】
メチル４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸塩；１’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；５’−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’、８’−ジメチル−１’−（チアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１、３’−キノリン］−６’−オール；１’−（１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；２−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン；７’，８’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イル−メチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール；２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；
【００７９】
Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，６’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；Ｎ−（２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−６’−メトキシ−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−１；６−（７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−メトキシ−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００８０】
また、本発明は以下から選択される化合物：４−（Ｎ−メトキシアセトアミド）−５，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート；エチル６−（エトキシカルボニルオキシ）−５，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル（メトキシ）カルバメート；ベンジル５−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５，７−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−イル（メトキシ）カルバメート；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−Ｎ−メトキシホルムアミド；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−Ｎ−メトキシアセトアミド；エチル（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−Ｎ−メトキシカルバミド酸エステル；カルバミン酸ベンジル−メトキシ（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）；（Ｚ）−５，８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−キノリン−２−イルビニル］３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【００８１】
（Ｅ）−５，８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；スピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；スピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−８−オール；７−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−８−オール；７’，８’−ジメチル−４’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−ヒドロキシ−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン；６−（７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−メトキシ−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；及びその一つの立体異性体、立体異性体の混合物又は薬理学的に許容できる塩に関する。
【００８２】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製する方法であって、以下の詳細な説明において示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
本明細書に使用される以下の語句は、特に明記されない限り、下記に記載したとおりの意味を有することが一般に意図される。
【００８４】
「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記述された事象又は環境が、生じても生じなくてもよいこと、並びに記述により、前記事象又は環境が生じる場合及びそれがない場合を含むことを意味する。
【００８５】
１つ又は複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基が立体的に非現実的及び／又は物理的に不可能であり任意の置換又は置換パターンを導入することを意図しないことは、当業者に十分に理解されるであろう。
【００８６】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルケニル）、−Ｃ（Ｏ）−（アリール）、及びＣ（Ｏ）−（ヘテロシクリル）基をいう。
【００８７】
「アシルオキシ」という用語は、−Ｏ−アシル部分をいい、例えばＯ−Ｃ−（Ｏ）−アルキルを含む。
【００８８】
「アルケニル」という用語は、分枝状又は分枝状でない、不飽和又は多価不飽和の、約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。この用語は、エテニル、ブト−２−エニル、３−メチル−ブト−２−エニル（「プレニル」とも称する）、オクタ−２，６−ジエニル、３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル（「ゲラニルとも称する）その他などの基によって例証される。また、この用語は、置換されたアルケニル基を含み、１つ又は複数、例えば１〜３個の水素原子が独立に以下の基から選択される置換基：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル（−SO2NH2）、スルファニル、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｈ）、スルホニル（−SO2Ｈ）及びスルホン酸（−SO2ＯＨ）によって置換されているアルケニル基をいう。アルケニル基における任意の置換基のうちの１つは、ヘテロシクリルであってもよく、２−キノリル−２−ビニルによって例証される。
【００８９】
「アルケニレン」という用語は、上で定義されたモノラジカルアルケニルに由来するジラジカルをいう。
【００９０】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルケニル及びＯ−アルキニル基をいう。−Ｏ−アルキルでありアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。また、「アルコキシ」という用語は、置換されたアルコキシ基を含み、−Ｏ−（置換されたアルキル）、−Ｏ−（置換されたアルケニル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルキル）、−Ｏ−（置換されたシクロアルケニル）、−Ｏ−（置換されたアルキニル）及びＯ−（任意に置換されてよいアルキレン）−アルコキシ基をいう。
【００９１】
「アルキル」という用語は、分枝状又は分枝状でない飽和した約１〜２０炭素原子を有する炭化水素鎖のモノラジカルをいう。「アルキル」という用語はまた、単に炭素及び水素原子だけからなる、直鎖状又は分枝の、及び環状の飽和炭化水素基の組み合わせを意味する。本用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルその他などの基によって例証される。また、「アルキル」という用語は、置換されたアルキルを含み、１つ又は複数、例えば１〜５個の水素原子が独立に以下の群から選択される置換基：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸によって置換されているアルキル基をいう。アルキル基における任意の置換基のうちの１つは、以下によって例証されるヒドロキシル基又はアミノ基：２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルその他などのヒドロキシアルキル基；２，３−ジヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロキシブチルなどのジヒドロキシアルキル基（グリコール）、並びにポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール及びポリブチレングリコールなどとして公知の化合物、又はアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ピペリジニルメチル、モルホリニルメチルその他などの基によって例証されるアミノアルキル基であってもよい。アルキル基における他の置換基は、トリフルオロメチルなどのハロゲンであってもよい。他の置換基は、ヒドロキシアミノ又はアルコキシアミノであってもよく、ヒドロキシアミノメチル、メトキシアミノメチル又はエトキシアミノメチルなどの基によって例証される。他の置換基は、スルファニルであってもよく、メチル（２−メチルチオアセテート）などの基によって例証される。他の置換基は、メチルベンゾアート、プロピルイソインドリン−１，３−ジオン、キノリン−メチルもしくは２−キノリル−２−エチルによって例証されるアリール又はヘテロシクリルであってもよい。他の置換基は、アミド、アミノスルホニル又はスルホニルアミノであってもよく、４−プロピルベンゼンスルホンアミド−２−エチル；４−メチルベンベンゼンスルホンアミド−２−エチル、４−プロピルベンベンゼンスルホンアミド−３−プロピル；４−メチルベンベンゼンスルホンアミド−３−プロピル又はメチル−Ｎ−メチルアセトアミドによって例証される。他の置換基は、−ＯＣ（Ｏ）NH2又はＯＣ（Ｏ）−置換されたアミノなどのアミノカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アミノ）であってもよい。
【００９２】
「アルキレン」という用語は、アルキルが上記記載のとおりでありジラジカルアルキル基をいう。
【００９３】
「アルキニル」という用語は、分枝又は分枝のない、不飽和又は多価不飽和の約２〜２０個の炭素原子、例えば２〜１０個の炭素原子を有し、少なくとも１つ及び好ましくは１〜３個の三重結合を含む炭化水素鎖のモノラジカルをいう。また、本用語は、置換されたアルキニル基を含み、１つ又は複数の水素原子が独立に以下の群から選択される置換基：アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ（式中、アミノ基は、環状アミンであってもよい）、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、カルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルファモイル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸によって置換されているアルキニル基を意味する。
【００９４】
「アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ100Ｒ101及びＮＲ100Ｃ（Ｏ）Ｒ101部分であって、式中Ｒ100及びＲ101がアリール又はヘテロアリールでないことを条件として、Ｒ100及びＲ101は独立に水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル及びヘテロシクリルからなる群から選択される部分をいう。
【００９５】
「アミノ」という用語は、基−NH2、並びに−ＮＨRx又はＮRxRxなどの置換されたアミンをいう（式中、それぞれのRxは、独立にアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、アシル、任意に置換されてよいアルコキシ、カルボキシ及びアルコキシカルボニルからなる群より選択され、式中、−ＮRxRxは、また、環状の飽和又は不飽和アミンであってもよく、任意にＮ、ＯもしくはＳから選択される１つ又は複数の、例えば１〜３個のさらなる原子を組み込むおり、及び任意に＝Ｏ、＝Ｓ、アルキル、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、スルファニル、アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される置換基で置換されている）。本用語は、アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヘキシルアミノなどの基によって例証される。「環状アミン」又は「環状アミノ」という用語は、基モルホリニルによって例証される。「アルコキシアミノ」という用語は、少なくとも１つのRxがアルコキシである態様をいう。「ヒドロキシアミノ」という用語は、少なくとも１つのRxがヒドロキシル基である態様をいう。
【００９６】
「アミノ酸」は、任意の天然由来のアミノ酸、並びに合成類似体（例えば、Ｄ−スレオニンなどの天然由来のアミノ酸のＤ−ステレオアイソマー）及びこれらの誘導体をいう。α−アミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基、水素原子、及び「側鎖」と称される特有の基に結合された炭素原子を含む。天然に存在するアミノ酸の側鎖は、当技術分野において周知であり、例えば水素（例えば、グリシン内のように）、アルキル（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン内のように）、置換されたアルキル（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン及びリジン内のように）、アリールアルキル又はアラルキル（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファン内のように）、置換アリールアルキル（例えば、チロシン内のように）及びヘテロアリールアルキル（例えば、ヒスチジン内のように）を含む。「天然由来のアミノ酸」という用語は、これらのアミノ酸をいう。
【００９７】
また、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ（ｅｄ．），Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８９）；Ｅｖａｎｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１２：４０１１−４０３０（１９９０）；Ｐｕら、Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．，５６：１２８０−１２８３（１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１３：９２７６−９２８６（１９９１）；及びその中で引用された全ての参照文献に記載されたような、非天然アミノ酸も当技術分野において公知である。
【００９８】
「ペプチド」という用語は、一方のアミノ酸のカルボキシル基によって他方のアミノ基に対して連結された２つ以上のアミノ酸を含む任意の種々の天然化合物又は合成化合物をいう。「ジペプチド」は、２つのアミノ酸を含むペプチドをいう。「トリペプチド」は、３つのアミノ酸を含むペプチドをいう。「テトラペプチド」は、４つのアミノ酸を含むペプチドをいう。
【００９９】
「芳香族」という用語は、共役不飽和（４ｎ＋２）π電子系（式中ｎが、正整数であり）（時に非局在化π電子系と称する）を有する環状又は多環式部分をいう。
【０１００】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合した（融合した）環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子の芳香族環状炭化水素基をいう。アリール基には、フェニル、ナフチル基などが含まれる。また、「アリール」という用語は、置換アリール環を含み、上記記載のとおりのアリール基をいい、これは、アリール置換基の他の定義によって制約されない限り、置換基が独立に以下からなる群：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸より選択される１つ又は複数（１〜５など）の置換基で置換されている。
【０１０１】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基をいう。
【０１０２】
「アラルキル」という用語は、−アルキレン−アリール基をいい、式中アルキレン及びアリールは本明細書において定義されている。
【０１０３】
「カルボニル」という用語は、ジ−ラジカル「Ｃ＝Ｏ」をいい、また、これは、「−Ｃ（Ｏ）−」としても例証される。また、この部分は、「ケト」ともいわれる。
【０１０４】
「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（アルケニル）及びＣ（Ｏ）−（アルキニル）基をいう。
【０１０５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（アルケニル）、及びＣ（Ｏ）Ｏ−（アルキニル）基をいう。また、これらの部分は、エステルと称してもよい。
【０１０６】
「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）2−（アミノ）基をいう。「スルホニルアミノ」という用語は、−（アミノ）−Ｓ（Ｏ）2−Ｒy基であって、式中Ｒyがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルである基をいう。
【０１０７】
「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−（アミノ）基をいい、「カルボニルアミノ」という用語は、−アミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｒy基であって、式中Ｒyは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール又はヘテロシクリルであり、かつアミノという用語は、本明細書に記載のとおりである。
【０１０８】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」部分をいい、また、これは「−ＣＯＯＨ」として例証される。−ＣＯＯＨの塩も含まれる。
【０１０９】
「シクロアルキル」という用語は、単環もしくは複数の縮合又は架橋された環を有する約３〜１２炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素基をいう。このようなシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルその他などの単一環構造又はアダマンチルその他などの複数環構造を含む。加えて、「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキル環が別の環と共通の炭素環原子を有するスピロ系を包含する。また、「シクロアルキル」という用語は、置換されたシクロアルキル環を含み、独立に以下からなる群：＝Ｏ、＝Ｓ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸より選択される１つ又は複数（１〜５個など）の置換基で置換されるシクロアルキル基をいう。また、アルキル基で置換されたシクロアルキル環は、「アルキルシクロアルキル」という。
【０１１０】
「シクロアルケニル」という用語は、単一の、又は複数の環状の環を有する３〜１０炭素原子の環状アルケニル基をいう。また、これは、シクロアルキルでの一覧表に記載したような置換基を含む置換されたシクロアルケニルを含む。
【０１１１】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
【０１１２】
「ヘテロアリール」という用語は、環内に１〜４個などの１つ又は複数のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を取り込んでいる、１〜３個などの１つ又は複数の環を有する芳香族炭素環式ラジカルをいう。本用語は、環内に１つ又は複数のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を取り込んでいる飽和炭素環式ラジカルを有する１つ又は複数の環を除外する。
【０１１３】
「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、環内に１〜４個などの１つ又は複数のヘテロ原子（窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される）を取り込んでいる１〜３個などの１つ又は複数の環を有する、一価の、飽和した、部分的に不飽和の、又は完全に不飽和（芳香族）の炭素環式ラジカルをいう。複素環には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリジン、ベンゾチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリジン、キノリン、キナゾリン、プリン、カルバゾール、ベンズイミダゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾピラン、フラン、テトラヒドロフラン、インドール、インドリン、インダゾール、キサンテン、チオキサンテン、アクリジン、キニクリジンなどが含まれる。また、「複素環」、「複素環式」、「ヘテロシクロ」及び「ヘテロシクリル」という用語は、置換された環を含み、上記記載のとおりの複素環基をいい、他に複素環のための定義によって制限されなければ、独立に以下からなる群：ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アルキニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクロ−オキシ、ニトロ、スルホニルアミノ、アミノスルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びスルホン酸より選択される１つ又は複数（１〜５個など）の置換基で置換されている。本用語は、４，５−ジヒドロイソキサゾール−５−メチルカルボキシラート、５−ブチルイソキサゾール、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、５−ヒドロキシピリジン−２−イル、ジメチルアミノピリジン−３−イル、イソインドリンジオン、トリフルオロメチルオキサゾリル、２−ブロモフェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、メチルチアゾリル、フェニルチアゾリル及びベンゾチアゾリルによって例証される。
【０１１４】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−Ｏ−ヘテロシクリル基をいう。
【０１１５】
「炎症」、「炎症性状態」又は「炎症状態」という用語は、筋疲労、骨関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸症候群又は障害、クローン病、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾燥症、湿疹、酒さ、脂漏症、乾癬などの皮膚炎症、アテローム性動脈硬化症、火傷及び放射線熱傷、座瘡、脂性皮膚、しわ、過剰セリュライト、過剰孔径、内因性皮膚老化、光老化、光損傷、有害なＵＶ損傷、角化異常、レチノイドで誘導される刺激を含む刺激、多毛、脱毛症、色素沈着異常、創傷による炎症、瘢痕又は伸展線、弾性喪失、皮膚萎縮症、並びに歯肉炎を含むが、これに限定されるものではない。
【０１１６】
「虚血」という用語は、血管の機能的収縮又は事実上の閉塞により器官又は組織への血液が欠乏することをいう。
【０１１７】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、空間におけるこれらの原子の配置が異なる化合物に関する。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ねることができない鏡像であり立体異性体は、「エナンチオマー」又は時に光学異性体と呼ばれる。分子の立体異性体の等量の混合物は、「ラセミ化合物」又は「ラセミ混合物」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。本発明の一定の化合物は、１つ又は複数のキラル中心を有し、従って、個々の立体異性体として、又は立体異性体の混合物としてのいずれで存在してもよい。それらの存在が二重結合の周りの回転障害となる立体異性体の配置は、これらの接頭辞シス及びトランス（又はＺ及びＥ）によって区別され、これらは、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ規則に従って基が分子の二重結合の同じ側（シス又はＺ）に、又は両側（ｔＲaｎｓ又はＥ）にあることを示す。本発明は、個々の立体異性体、ラセミ化合物又は立体異性体の混合物としての全ての可能性のある立体異性体を含む。
【０１１８】
「リポキシゲナーゼを媒介した状態」又は「リポキシゲナーゼによって媒介される障害」は、少なくとも部分的には、リポキシゲナーゼ酵素によって媒介されるいずれの状態、障害又は疾患をも意味する。これには、例えば、限定されるわけではないが、前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関与する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；並びに骨減少又は骨生成に関与する疾患を含むリポキシゲナーゼ酵素もしくはこれらの阻害と関連があるか、又はそうでなければ付随した障害を含む。
【０１１９】
「薬学的に許容されるキャリア」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張薬及び吸収遅延薬などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。任意の従来の培地又は薬剤が、活性成分と不適合であり場合以外は、治療組成物におけるその使用が想定される。また、追加的な活性成分を組成物に添加することもできる。
【０１２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、かつ生物学的に、又は他の場合においても望ましくないものではない塩をいう。場合によっては、本発明の化合物は、フェノール基、アミノ基及び／又はカルボキシル基の存在又はこれらに類似する基によって酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基に由来する塩は、例としてだけであるが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。有機塩基に由来する塩は、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換されたシクロアルキルアミン、二置換されたシクロアルキルアミン、三置換されたシクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換されたシクロアルケニルアミン、二置換されたシクロアルケニルアミン、三置換されたシクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つが異なり、かつアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、アリール、複素環式からなる群より選択される混合されたジ及びトリアミン、その他などの一級、二級及び三級アミンの塩を含むが、これらに限定されるわけではない。また、２つ又は３つの置換基が、アミノ窒素と共に、複素環基を形成するアミンも含まれる。
【０１２１】
適切なアミンの具体例には、例としてだけであるが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンその他を含む。
【０１２２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。無機酸に由来する塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸その他を含む。有機酸に由来する塩は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸その他を含む。
【０１２３】
本発明の目的に関して、許容される塩についての全ての言及には、溶媒付加形態（溶媒和化合物）又は多形（結晶形）を含むことが理解されるべきである。「溶媒和化合物」とは、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において固定モル比の溶媒分子をトラップし、したがって、溶媒和化合物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和化合物は、「水和物」であり、溶媒がアルコールである場合は、形成される溶媒和化合物は「アルコラート」である。「多形」（又は「結晶形」）とは、全てが同じ元素組成を有する化合物が、異なる結晶パッキング配置で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶速度、保存温度及びその他の因子によっては、１つの結晶形が優位に生じることもありうる。
【０１２４】
「プロドラッグ」という用語は、所望の薬理効果を生じるためには、投与後に、被験体により、インビボにおいて、例えば体液又は酵素によって、親化合物の活性型へ代謝されなければならない化合物の不活性型をいう。プロドラッグは、吸収の前に、吸収の間に、吸収の後に、又は特定の部位にて代謝されうる。化合物のプロドラッグ形態は、例えば、生物学的利用能を改善するため、苦味、匂いもしくは胃腸被刺激性などの不快な特徴をマスキング又は減少するなど、被験体許容性を改善するため、溶解度を変化させるため、遷延性もしくは持続性の放出又は送達を提供するため、製剤化を容易に改善するため、又は化合物の部位特異的送達を提供するために利用してもよい。
【０１２５】
本発明の化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出し得るような方法で、化合物に存在する１つ又は複数の官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、本発明の化合物のヒドロキシル基が、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノを再生し得る任意の基に結合された化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸誘導体、ギ酸誘導体及び安息香酸誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されるわけではなく、ＢｕｎｄｅｇａａＲd，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−ＯｘｆｏＲd：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，ｐｐ．１−９２その他を参照されたい。化合物についての言及には、本明細書において、前記化合物のプロドラッグ形態を含む。
【０１２６】
「被験体」という用語は、ヒト、並びに家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）及びドメスティックアニマル（ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス及びモルモット）などの動物を含むが、これに限定されるわけではない。「被験体」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１２７】
「スルファニル」、又は「チオ」という用語は、−Ｓ−Ｈ、−Ｓ−（アルキル）、−Ｓ−（アリール）又はＳ−（ヘテロシクリル）基をいう。本用語は、イソプロピルチオ及びメチルチオアセテートなどの基によって例証される。
【０１２８】
また、式ＩＩの化合物を含む本発明の化合物は、互変異性化に供してもよいこと、従って、分子の１原子のプロトンが別の原子に移動して結果的に分子の原子間の化学結合が再編成された種々の互変異性型で存在してもよいことが、当業者には明らかであろう。例えば、ＭａＲcｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ６９−７４（１９９２）を参照されたい。本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、プロトン移動によって生じる化合物をいい、全ての互変異性型は、これらが存在し得る限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されるはずである。
【０１２９】
「治療上有効量」という用語は、下記に定義されるように、このような治療を必要とする被験体に投与されたときに、治療を成し遂げるために十分であり本発明の化合物の量をいう。治療上有効量は、治療される被験体及び疾患状態、被験体の重量及び年齢、疾患状態の重症度、選択される特定の化合物、続く投薬処方計画、投与のタイミング、投与の様式その他に応じて変化し、その全てが、当技術分野の当業者により、容易に決定することができる。
【０１３０】
「治療」又は「治療すること」という用語は、被験体における疾患又は障害のあらゆる治療を意味し、  疾患もしくは障害を予防し、又は保護すること、すなわち、臨床症状が発病しないようにさせること、  疾患又は障害を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を抑え、又は抑制すること、及び／又は、  疾患又は障害を軽減すること、すなわち、臨床症状を退行させること、を含む。
【０１３１】
ヒト医薬において、最終的に誘導される事象は、未知で、潜在性であり得るし、又は事象の発生の相当後まで患者を確かめられないので、必ずしも「予防すること」と「抑制すること」の間を区別することができるわけではないことが当業者に十分理解されている。従って、本明細書に使用される「予防」という用語は、「治療」の要素として、本明細書で定義したような「予防すること」及び「抑制すること」の両方を包含することが意図される。本明細書に使用される「保護」という用語には、「予防」を含むことが意味される。
【０１３２】
命名法  一般に、本出願に使用される命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）によるプログラムのＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）バージョン７．０．３セットのＡＵＴＯＮＯＭ（商標）命名パッケージのバージョン２．２を使用して、もしくは助けを借りて、又はＣｈｅｍｓｋｅｔｃｈ  Ｆｒｅｅｗａｒｅバージョン５．１２によって行った。式Ｉの化合物（式中Ｒ1は、クロロであり、Ｒ2が、ヒドロキシル基であり、Ｒ3及びＲ4が、メチルであり、Ｒ5〜Ｒ8は、水素であり、並びにＲ9及びＲ10は、これらが付着される炭素と共に、シクロブタン環を形成する）は、５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールと命名され得る。式Ｉの化合物（式中Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が、メチルであり、Ｒ2が、ヒドロキシル基であり、Ｒ7〜Ｒ10は、水素であり、並びにＲ5及びＲ6が、これらが付着される炭素と共に、シクロブタン環を形成する）は、５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン，１，４’−チオクロマン］−６’−オールと命名され得る。本発明の化合物の合成合成反応パラメータ
【０１３３】
用語「溶媒」「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それに関連して記載されている反応条件下で、不活性の溶媒を意味する。本発明の化合物の合成において使用される溶媒は、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）アセトン、水、アセトニトリル、１つの，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）ベンゼン、トルエンを含む、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）クロロホルム、塩化メチレン（また、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）という名前をつけられる）ジエチルエーテル、酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）ピリジンなど、並びにそれらの混合物が挙げられる。反対に特定されない限り、本発明の反応において使用する溶媒は不活性有機溶媒である。
【０１３４】
「十分量」という用語は、一定の機能を達成するのに十分な、例えば所望の体積（すなわち１００％）となるのに十分な量の溶液を添加することを意味する。
【０１３５】
特に断りのない限り、本明細書において記載されている反応は、常圧で、−１０℃から１１０℃の温度において起こり、場合によっては「室温」又は「周囲温度」（例えば２０℃）と呼ばれる。更に、特に明記しない限り、反応時間及び条件は概ねの数値を意味する。
【０１３６】
本明細書において記載されている化合物及び中間代謝の隔離及び精製は、必要に応じて、あらゆる適切な分離又は精製方法（例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ又は厚層クロマトグラフィ又はこれらの方法の組合せ）によって実施できる。適切な分離及び隔離方法の具体例は、本明細書の以下の実施例を参照して実施できる。しかしながら、他の均等な分離又は隔離方法も使用できる。
【０１３７】
特定のスピロ−クロマノン誘導体の合成は、Ｈ．Ｊ．  Ｋａｂｂｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１２巻（１９７８）ｐｐ．８８６−７に記載されている。特定のスピロ−ジヒドロキノリンの合成は、米国特許第３，３３１，８４６号に記載されている。特定のスピロテトラヒドロキノリンの合成は、Ｄｏｒｅｙ、Ｇ．ら、Ｂｉｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  Ｖｏｌ．  １０，  ｎｏ．  ９  （２０００），  ｐｐ．  ９３５−９３９にも記載が存在する。
【０１３８】
特に明記しない限り、下記の反応式において使用する変数は、［発明の開示］にて説明したのと同じ意味である。
反応式１
【化１４】
2008523145.tif 000015
【０１３９】
ＸがＳ（Ｏ）0-2であり、Ｒｚがヒドロキシ又はアルコキシであり、ｎが１であり、−ＣＲ5Ｒ6がシクロブチル環を形成し、Ｒ7からＲ10が独立に水素又はアルキル基であり、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4が上記の通りであり本発明の式Ｉの化合物は、反応式１に従って調製できる。
【０１４０】
Ａがシクロブチル環である式１０１のビニルアルコールは、式ＣＲ9Ｒ10＝ＣＲ7ＭｇＢｒのビニル臭化マグネシウムの式Ａ（Ｏ）のシクロブチルケトンとのグリニャール反応によって調製でき、Ａは、溶媒の不活性条件の下でシクロブチル環（例えばテトラヒドロフラン）である。１−ビニルシクロヘキサノールのような式１０１の特定のビニルアルコールは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ者からｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍにより入手可能である。ルイス酸（例えばBF3−エーテル、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化アルミニウム）が存在する場合には、式１０２のメルカプトフェノールと式１０１のビニルアルコールの反応により式１０３の所望のチオクロマンを提供でき、そのときＡはシクロブチル環である。ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）のような弱い酸化剤１当量による酸化により式１０４のチオ−クロマン−１−オキシド誘導体を提供でき、それは更に他の酸化剤１当量により式１０５のジスルホキシドに酸化できる。あるいは、ジスルホキシドは過剰の弱い酸化剤により式１０３のチオクロマンから合成できる。反応式２
【化１５】
2008523145.tif 000016
【０１４１】
反応式２は本発明の式Ｉの化合物の代替的な合成法を記載するものであり、式中、ＸがＳ（Ｏ）0-2でであり、Ｒ5及びＲ6がシクロプロピル環を形成し、Ｒ9及びＲ10は独立に水素又はアルキルでありか、又はそれらが結合する炭素原子と共に結合してシクロアルキル環を形成し、ｎが１であり、Ｒ7は水素であり、Ｒ1からＲ4及びＲ8は上で定義済のとおりである。マイケル添加条件の下で、式２０１のメルカプトフェノールは、式２０２のアクリレートでアルキル化され、Ａｌｋはアルキル基で、メタノールのような無水溶媒中で式２０３のエステルが得られ、更に水酸化ナトリウムのような塩基の存在下では、エステル基の加水分解が行われ、式２０４の酸が得られる。酸性条件下での環化により式２０５のチオクロマノンが得られ、それは公知の反応条件下でその置換基Ｒ2の保護が行われ、式２０６の化合物が得られる。ここで、Ｐｒｏは保護基である。式２０５の置換基Ｒ2がヒドロキシル基であり場合、前記置換基は例えばトリイソプロピルシリル塩化物又はｔ−ブチルジメチルシリル塩化物によって保護できる。式２０６のケトンのメチレン化は、チタニウムカルベン錯体（Ｔｅｂｂｅ）試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より購入）、またはアルカリ条件下でのメチルホスホニウム（ウィッティヒ反応）との反応（例えばＰｉｎｅ，  Ｓ．  Ｈ．  ＆  Ｓｈｅｎ，  Ｇ．Ｓ．  ＆  Ｈｏａｎｇ，  Ｈ．  ”Ｋｅｔｏｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｅｎａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｅｂｂｅ  ａｎｄ  Ｗｉｔｔｉｇ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ．”  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９１），  ｐ．  １６５を参照）、及びそれに続くジヨードメタン／ジエチル亜鉛によるシクロプロピル化反応によって行うことができ、式２０８の化合物が得られる。ここで、Ｐｒｏは保護基を指す。フッ化テトラブチルアンモニウムによる脱保護により、例えば式２０９のチオクロマンを産生でき、それを更に反応式１のように酸化してそのスルフォキシド又はジスルホキシド誘導体とできる。
【０１４２】
あるいは、式２０６の化合物のカルボニル基を公知技術により還元してもよく、例えば塩酸水中での亜鉛／水銀アマルガムによるクレメンセン還元法又は他のあらゆる変法を使用して式２１０の化合物が得られる。反応式３
【化１６】
2008523145.tif 000017
【０１４３】
反応式３は式Ｉの化合物の合成法を記載するものであり、式中、ＸがＳ（Ｏ）0-2であり、Ｒ2がヒドロキシル基であり、Ｒ9及びＲ10はシクロプロピル環を形成し、Ｒ7及びＲ8は水素であり、ｎが１であり、Ｒ1及びＲ3からＲ6は上で定義したとおりである。トルエン又はベンゼンのような溶媒中での、式３０２のアクリロイル塩化物による式３０１の４−メルカプトフェノールの処理により式３０３の化合物が得られ、それは環化反応が行われ、式３０４の化合物が得られる。反応式２及び脱保護にて説明したようなカルボニル基のメチレン化に従い、式３０５の化合物が得られ、それを更に反応式１のように酸化してそのスルフォキシド又はジスルホキシド誘導体が得られる。式Ｉの化合物（Ｒ2がアミノ又はアルコキシ基）をこの反応式に従い合成できる。反応式４
【化１７】
2008523145.tif 000018
【０１４４】
反応式４は式Ｉの化合物のための合成法を記載するものであり、式中、ＸはＯであり、Ｒ9及びＲ10はシクロブチル環を形成し、Ｒ8は水素であり、ｎが１であり、Ｒ1からＲ4及びＲ5からＲ7は上で定義済みのとおりである。式４０２（反応式１のとおり調製でき、または市販のものを使用してもよい）のビニル−シクロアルコールは、ルイス酸（例えばBF3−エーテル、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または塩化アルミニウム）の存在下で式４０１のフェノールと反応でき、式４０３の化合物が得られる。ここで、Ａはシクロブチル環である。反応式４Ａ
【化１８】
2008523145.tif 000019
【０１４５】
反応式は４Ａ、式Ｉの化合物の合成法を記載するものであり、式中、ＸはＯであり、Ｒ9及びＲ10はシクロブチル環を形成する、Ｒ5及びＲ6が水素であり、ｎが０であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が上で定義済みのとおりである。式４０４のジメトキシ化合物は、酢酸存在下でパラホルムアルデヒド、その後酸臭化物で処理され、式４０５のブロマイドが得られる。マグネシウムによる処理により式４０６のグリニャール試薬が得られ、更にＴＨＦのような溶媒中でシクロブタノンと反応し、式４０７の化合物が得られる。三フッ化ホウ素のようなルイス酸の存在下で、内部環化反応により式４０８の化合物が得られる。反応式４Ｂ
【化１９】
2008523145.tif 000020
【０１４６】
反応式４Ｂは式Ｉの化合物の合成法を説明するものであり、式中、ＸはＯであり、Ｒ9及びＲ10はC(3-4)シクロアルキル環を形成し、ｎが０であり、Ｒ2がＯＨであり、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4が上で定義済みのとおりであり、Ｒ5及びＲ6が水素、ヒドロキシ、オキシム又はアルコキシアミンである。
【０１４７】
式４１０（Ｐｒｏが保護基）の被保護ヒドロキノンを水素化ナトリウムで処理し、エステル基の加水分解の後、アルキルブロモアセテートでアルキル化し、式４１１の化合物が得られる。不活性溶媒（例えばベンゼン又はトルエン）中でのメタンスルホン酸のようなルイス酸による内部環化により、式４１２の化合物が得られる。塩基の存在下、ジブロモアルキルのようなジハロアルキルによるアルキル化によりスピロ化合物４１３が得られ、それは例えばメタノールのような溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムによって還元でき、式４１４のヒドロキシスピロ化合物が得られる。更に酸性条件下にて、化合物４１４を還元し、更に脱保護し、式４１７の化合物が得られる。
【０１４８】
あるいは、式４１３の化合物はヒドロキシアミン又はアルコキシアミンで処理して式４１５のオキシムを得てもよく、それを還元して式４１６のヒドロキシアミン又はアルコキシアミン化合物を得てもよい。式４１６の化合物（Ｒが水素）のアルキル化により、Ｒが水素でない式４１６の化合物（例えばＲがアルキル基）が得られる。これらの化合物の脱保護により、公知の方法によって実施できる。反応式４Ｃ
【化２０】
2008523145.tif 000021
【０１４９】
反応式４Ｃは、式Ｉの化合物の合成法を説明する。式中、ＸはＯである、それらが原子を介してＲ9及びＲ10はシクロブチル環を形成し、Ｒ7及びＲ8は水素である、ｎが１である、Ｒ2がＯＨである、Ｒ5は水素である、Ｒ6がＯＨ又はアルコキシアミン基である、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4及びＲaは上記のとおり定義される。式４１８のヒドロキノンのアセチル化及びその後のBF3によって引き起こされるフリース転位反応によって、式４２０の中間体が得られる。この中間体はピロリジンの存在下、シクロブタノンと更に反応でき、その後水性塩基によって加水分解し、式４２１のクロマノンが得られる。水素化ホウ素ナトリウムによるこのクロマノンの還元により、式４２２のヒドロキシ誘導体化合物が得られる。あるいは、アルコキシアミンによる式４２１のクロマノンの縮合反応は式４２３のＯ−アルキルオキシムが得られ、還元剤ＢＨ3−ピリジン複合体による処理の後の式４２４の化合物が得られる。反応式５
【化２１】
2008523145.tif 000022
【０１５０】
反応式５は式Ｉの化合物の代替的な合成法を説明する。式中、ＸはＯである、ｎが１である、Ｒ9及びＲ10はシクロプロピル環を形成し、Ｒ8は水素である、Ｒ1からＲ4及び、Ｒ5からＲ7は上記の通り定義される。式５０１のフェノールは、酸性条件下で式５０２のアクリル酸誘導体と反応でき、環化の後式５０３の化合物が得られる。置換基Ｒ2が例えばトリイソプロピルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリル基によってその後保護され、式５０４（Ｐｒｏが保護基）の保護化合物が反応式２記載のようにメチレン化、環化の後、式５０６の化合物が得られる。ｔ−ブチルフッ化アンモニウムによる脱保護により、例えば式５０７の化合物が得られる。反応式６
【化２２】
2008523145.tif 000023
【０１５１】
反応式６は式Ｉの化合物の合成法を説明する。式中、ＸがＳである、ｎが１であって、Ｒ7及びＲ8はシクロプロピル環を形成し、Ｒ5及びＲ6がカルボニル基を形成する。式６０１のフェノールは、ハロゲン化ナトリウム（例えば臭化ナトリウム）の存在下、ナトリウムまたはチオシアン酸カリウムおよび臭素で処理され式６０２のパラ置換されたチオシアン酸塩が得られ、それは、水素化アルミニウムリチウムの条件下で還元され、式６０３のチオールが得られる。アクリル酸メチルによるマイケル添加、及びその後の酸加水分解及び環化により、本明細書に記載のような式６０６のクロマノンが得られる。フェノール性ヒドロキシル基は、例えばメトキシメトキシ塩化物によって保護され、得られる式６０７の化合物は溶媒（例えばＴＨＦ又はＤＭＦ）中の水素化ナトリウムの存在下、ジハロエタン（例えば１つの，４−ジブロムエタンの１つの，４−ジクロロエタン）と反応し、式６０８の被保護３−シクロプロピルクロマン−４−オンが得られる。公知の方法による脱保護により、所望の式６０９の化合物が得られる。反応式６Ａ
【化２３】
2008523145.tif 000024
【０１５２】
反応式６Ａは、式Ｉの化合物の合成法を説明する。式中、ＸがＳである、ｎが１である、Ｒ9及びＲ10はシクロブチル環を形成し、Ｒ5及びＲ6がカルボニル基を形成する。反応式６に記載のように調製される式６０３のチオールは、式６１０の２−クロロブチリデンアセテートによりマイケル付加することができ、そのときＡｌｋは、例えばメチルシクロブチリデンアセテートなどのアルキル基である、式６１１の化合物が得られ、更に加水分解を受け、環化が行われ、式６１２の化合物が得られる。反応式７
【化２４】
2008523145.tif 000025
【０１５３】
反応式７は式Ｉの化合物の合成法を説明する。式中、ＸがＯである、ｎが１である、Ｒ7及びＲ8は（Ｃ3−Ｃ4）シクロアルキルスピロ環を形成し、Ｒ5及びＲ6が共にカルボニル基を形成するか、又はＲ5はヒドロキシ又は水素である、Ｒ6が水素である、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9及びＲ10は上記の通り定義される。式７０１のヒドロキノンの水酸基の一つが、例えばベンジル基（例えば一当量の臭化ベンジル）との反応によって保護される。塩基（例えばカルボン酸セシウム）の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中での、被保護ヒドロキノンに対する１−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エステルの添加により、式７０２の化合物（式中、Ｒ101はアルキル基）が得られ、加水分解及び環化の後、式７０４の３−スピロ−４−クロマノン誘導体が得られる。金属結合型水素化物（例えば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ホウ素ナトリウム）によるカルボニル基の還元により、例えば式７０５の４−ヒドロキシ誘導体が得られ、それは付加的な還元剤により式７０６の化合物に更に還元できる。この反応式を用いて、対応する４−メルカプトフェノールを用いた式７０１のヒドロキノンの置換によって本発明のチオヒドロベンゾピラン誘導体を調製することができる。
【０１５４】
式Ｉの化合物のオキシム及びヒドラゾン類似体は、実施例記載のように、周知のヒドロキシルアミン、アルコキシアミン又はヒドラジンの添加によって調製できる。オキシム及びヒドラゾン類似体は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンによって更に還元していてもよく、例えばアルコキシアミン又はヒドラジンが得られる。アルコキシアミン又はヒドラジンに対するアルキルハロゲン化合物又はアルキルアルデヒドの添加により、式Ｉの化合物が得られる（式中、Ｒ5又はＲ7が−ＮＲＯＲa又は−ＮＲ−ＮＲbＲcである、Ｒがアルキル基である、Ｒa、Ｒb、Ｒcが本明細書において定義されている。反応式８
【化２５】
2008523145.tif 000026
【０１５５】
反応式８は、本発明の式ＩＩＩの化合物の合成法を説明する（式中、ｑが１又は２である、−ＣＲ9  Ｒ10がシクロプロピル環を形成し；式中、Ｒ5（Ｒ6）は、水素である；Ｒは−ＣＲ’Ｒ’’である、Ｒ’及びＲ’’がアルキル、アルケニル及び任意に付加的なヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ又はＳ）を含む環を形成でき；及びＲ1、Ｒ3、Ｒ4が上記の通り定義される。式８０１の化合物のニトロ化は、例えば、硝酸又は硝酸エステル（例えば硝酸エチル又は公知の他のニトロ化試薬）によって実施できる。式８０２の化合物のヒドロキシ基は例えばトリイソプロピルシリル塩化物又はブチルジメチルシリル塩化物などの基によって保護されて、式８０３の保護化合物（Ｐｒｏが保護基）は例えば鉄又は水素／パラジウム触媒によって還元され、式８０４のアミノ化合物が得られる。還元によるアルキル化は、例えば酸（例えばギ酸又は酢酸）の存在下、還元剤（シアノ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウム）、又はＺｎ及び塩酸によって実施でき、式８０５の化合物が得られる。  式８０６（ｑが１又は２で、Ｈａｌがハロゲン）のハロゲン化アシルによるアミノ基のアシル化により、式８０７の化合物が得られ、それはＦｒｉｅｄｅｌ−ＣＲaｆｔｓ条件下で例えばＡｌＣｌ３により環化及び脱保護でき、式８０８の化合物が得られる。カルボニル基のメチレン化はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なチタニウムカルベン錯体（Ｔｅｂｂｅ）試薬によって、又は、塩基性条件下のメチルホスホニウム（ウィッティヒ反応）、更にジハロメタン及びジハロ亜鉛又はジエチル亜鉛によるシクロプロピル化反応によって実施できる。テトラブチルフッ化アンモニウムによる脱保護により、例えば式８１０の化合物が得られる。反応式９Ａ
【化２６】
2008523145.tif 000027
【０１５６】
反応式９Ａは、本発明の式ＩＩＩの化合物の合成法を説明する（式中、−ＣＲ35Ｒ36がシクロプロピル又はシクロブチル環を形成し；Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39、Ｒ310は水素である、Ｒ30は水素である）。  反応式１の式１０５の化合物と同様に合成できる化合物９０１を、式９０２（式中、Ｌはハロゲン化物（例えば塩化物、臭素又はヨウ素）のような脱離基である、ｐは０又は１）のハロゲン化アリルで処理して、式９０３の化合物を得てもよい（式中、Ｐｒｏが保護基）。三フッ化ホウ素のようなルイス酸による内部環化、更に脱保護により、式９０４の化合物（ｐが０又は１）が得られる。式９０４の化合物の化合物Ｒ30Ｌ（式中、Ｒ30は本願明細書に記載のとおりだが水素以外である、Ｌはハロゲン化物（例えば塩化物、臭素またはヨウ素）のような脱離基である）との結合により、窒素原子がＲ30により置換された式ＩＩＩの化合物の誘導体が得られる。反応式９Ｂ
【化２７】
2008523145.tif 000028
【０１５７】
同様に、反応式９Ｂは、式ＩＩＩの化合物の合成法を記載する（式中、Ｒ39及びＲ310がシクロプロピル又はシクロブチル環を形成し、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38は水素である、Ｒ30は水素である、式９０１（Ｐｒｏが保護基）の化合物を開始材料とし、それを式９０５のシクロアルキリデンカルボン酸塩で処理（式中、Ａｌｋはアルキル基）し、式９０６の化合物を得る。）。ルイス酸による内部環化、その後の還元及び脱保護により、式９０７の化合物が得られる。式９０７の化合物の化合物Ｒ30Ｌ（式中、Ｒ30は本願明細書に記載のとおりだが水素以外である、Ｌはハロゲン化物（例えば塩化物、臭素またはヨウ素）のような脱離基である）との結合により、窒素原子がＲ30により置換された式ＩＩＩの化合物の誘導体が得られる。反応式９Ｃ
【化２８】
2008523145.tif 000029
【０１５８】
同様に、反応式９Ｃは式ＩＩＩの化合物の合成法を記載する。（式中、Ｒ37およびＲ38はシクロブチルまたはシクロプロピル環（Ｒ35）を形成り、Ｒ36、Ｒ39及びＲ310は水素である、Ｒ30は水素である、式９０１の化合物（Ｐｒｏは保護基）を出発原料とし、それを式９０８（Ａｌｋはアルキルである、ｐは０又は１）のアルデヒドで処理し、式９０９の化合物が得られる。）ルイス酸による内部環化、その後の還元及び脱保護により、式９１０の化合物が得られる。式９１０の化合物の化合物Ｒ30Ｌ（式中、Ｒ30は本願明細書に記載のとおりだが水素以外である、Ｌはハロゲン化物（例えば塩化物、臭素またはヨウ素）のような脱離基である）との結合により、窒素原子がＲ30により置換された式ＩＩＩの化合物の誘導体が得られる。
【０１５９】
本明細書の反応式の例は、単に代表例を例示する目的でのみ提供されるものである、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。反応式を実施例と組み合わせて考慮することにより、本発明の特徴がより明瞭となる。好ましい化合物
【０１６０】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ及びＩＩＩＡの化合物には、開示される本発明のスピロ誘導体及び／又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物又はこの種の化合物の多形体が含まれる。更に、本発明の化合物には、置換基の選択に起因する個々の立体化学的異性体及びそれらの混合物が含まれる。本発明の特定の化合物は、異性体の形として存在してもよい。本発明には、全ての立体異性体（純粋な形及び混合体、並びにラセミ混合体）が含まれる。
【０１６１】
本発明の化合物の例としては、例えば下表に示すものがあるが、それらに限定されない。
【表１】
2008523145.tif 000030
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【０１６２】
当業者であれば、一つ以上の置換基を含むいかなる基に関しても、この種の基が立体配置的に非実用的及び／又は合成不可能となるいかなる置換又は置換パターンが導入されることを意図しないことを理解する。用途、試験及び投与一般の用途
【０１６３】
特定の理論または作用機構はさておき、本発明の化合物は、様々な生理的代謝系全体において機能する「酸化還元酵素」として公知の特定の酵素を標的とすることができる。例えば、本発明の特定の化合物は、リポキシゲナーゼ（例えば５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼおよび／または１２／１５−リポキシゲナーゼ）を標的とすることができる。特に、酸化還元酵素は、２つの分子が相互作用し、一つの分子が酸化されるとき、その他が還元される反応を触媒する。酸化還元酵素の変質は、全ての周知のヒトの遺伝子病の３％を占めると考えられる。酸化還元酵素活性の異常は、うっ血性心不全、呼吸鎖欠陥（例えば呼吸鎖の酵素と関連した異常、急性呼吸不全症候群（ＡＲdＳ））糖原病、末期腎臟病及び慢性関節リウマチのような疾病の基礎となりうる。リポキシゲナーゼの阻害剤は公知である、例えば以下から選択される疾病の予防又は処理に有用である：前立腺癌、胃癌、乳癌、膵癌、結腸直腸又は食道癌及び気道癌腫などの癌細胞のアポトーシスに関与する疾患；アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心臓血管疾患、心不全（慢性及び鬱血性心不全を含む）、脳虚血、網膜虚血、心筋虚血症、手術後の認知機能障害及びその他の虚血などの低酸素又は無酸素に関与する疾患；糖尿病、動脈の炎症、炎症性腸疾患、クローン病、腎疾患、月経前症候群、喘息、アレルギー性鼻炎、痛風を含む炎症に関与する疾患；心肺の炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、筋疲労、並びに座瘡、皮膚炎及び乾癬を含む皮膚の炎症性障害；喘息、慢性気管支炎、ヒト気道癌腫、鼻水分泌過多、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学療法又は他剤によって生じる肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症及び成人呼吸窮迫症候群などの気道の障害；不安症及びうつ病を含む精神障害を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関与する疾患；アルツハイマー病、痴呆及びパーキンソン病を含む神経変性及び神経炎症；脊髄傷害、頭部外傷及び外科的外傷を含む末梢神経疾患、並びに同種移植組織及び臓器移植拒絶；乾癬、湿疹、リウマチ様関節炎及び糖尿病などの自己免疫系に関与する疾患；並びに骨減少又は骨生成に関与する疾患。
【０１６４】
本発明の特定の合成物はまた、例えば加齢または有害な紫外線（ＵＶ）放射、レチノイドの使用、おむつの着用、ストレスおよび疲労に伴う皮膚組織の障害のような皮膚病学的症状の治療、並びに接触性皮膚炎、皮膚刺激性、皮膚色素沈着、乾癬またはざ瘡の処置の傷害から生じる傷害の予防および保護に有用であるテスト
【０１６５】
このセクションは、インビトロ及び／又はインビボでのモデルを使用して、本発明の組成物を含む組成物が、どのように本発明を支持する典型的な徴候に対する治療的介入として選択され、用いられるかに関して記載するものである。
【０１６６】
５−リポキシゲナーゼ経路は、ヒト炎症性疾患に関連する主要な合成系である。酵素５−リポキシゲナーゼは、ロイコトリエンにアラキドン酸（高度不飽和２０−炭素脂肪酸）の酸化の第一段階において２つの触媒作用を及ぼす。ロイコトリエンは、炎症及びアレルギー反応の重要な調節物質であることが公知である。５−リポキシゲナーゼによって触媒されるロイコトリエンの合成の第一段階は、５−ＨＰＥＴＥの形成である。不安定なＬＴＡ４を形成する５−ＨＰＥＴＥの再構成（ロイコトリエンの合成の律速段階）も、５−リポキシゲナーゼによって触媒される。ＬＴＡ４はその後LTB4又はLTC4に変化する。LTC4は、LTD4に、更にLTE4に急速に代謝される。LTC4、LTD4及びLTE4は、包括的にシステイニル（Ｃｙｓ）ロイコトリエンと呼ばれる。
【０１６７】
LTB4、LTC4、LTD4及びLTE4の生合成は、様々な免疫学的な刺激に応答して、主に白血球で起こる。LTB4の主要な標的は白血球であり、ｎＭ濃度の酵素放出、走化性、付着及び凝集を誘引する。LTB4は免疫反応を調整し、宿主の感染症からの予防に関与する。それゆえ、LTB4は炎症反応及び疾病状態の改善及び維持にとり重要な調節化学物質である。
【０１６８】
内因性のリポキシゲナーゼ代謝は、強化されたサイトカイン腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）産生に関係しうる特定の刺激（例えばシリカ、アスベスト及びリポ多糖体）に関与する（Ｒｏｌａ−Ｐｌｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ，  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １  ：  ５−８  （１９９２））。選択的なリポキシゲナーゼ抑制効果と整合して、本発明の特定の化合物はまた、そうしたＴＮＦ−α合成及び／又は放出の抑制効果を有することを示す。「ＴＮＦ−α」は、広範囲にわたる生物的活性を有し、個体の感染に対する反応の調整において重要な役割を果たし、炎症反応の主要な調節物質として機能する。炎症性サイトカインが、幾つかの疾患において病原性を有することが知られている。例えば、喘息（Ｎ．  Ｍ．  Ｃｅｍｂｒｚｙｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｒｅｖ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｄｉｓ．，  １４７，  ２９１  （１９９３）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲdＳ）（Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２  （８６６５）；  ７１２−７１４  （１９８９）  ａｎｄ  ＦｅｒＲaｉ−ＢａｌｉｖｉｅＲa  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＲcｈ．  Ｓｕｒｇ．  １２４  （１２）：  １４００−１４０５  （１９８９））、肺線維症（Ｐｉｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３４４：２４５−２４７  （１９９０）  ａｎｄ  Ｂｉｓｓｏｎｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  １３  （３）：  ３２９−３３９  （１９８９））、骨吸収疾患（Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３１９：  ５１６−５１８  （１９８６）  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １２４  （３）：  １４２４−１４２７  （１９８９））、自己免疫疾患（Ｗ．  Ｆｉｅｒｓ，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，  １９９１  ，  ２８５，  ｐ．  １９９）。従って、５−リポキシゲナーゼ及びＴＮＦ−α上の抑制効果を示する本発明の化合物が例えば呼吸不調、反増殖の障害又は自己免疫不全等の疾患の治療又は改善において優れていなければならないと認められる。
【０１６９】
Ｗａｌｉｄｇｅ，  Ｎ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．  ２３１  （１９９５），  ｐｐ．  ３５４−３５８記載のような、高いスループット比色法を使用した、酵素５−リポキシゲナーゼ、１５−リポキシゲナーゼ又は１２／１５−リポキシゲナーゼを阻害する組成物の能力のインビトロ評価は、LTB4抑制のインビトロ評価と同様に実施例に記載されている。
【０１７０】
インビトロの炎症のための細胞ベースのアッセイは当業者に公知であり、例えばｅ−セレクチン（また内皮白血球接着分子又はＥｌａｍと呼ばれる）又はＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が挙げられる。Ｅｌａｍアッセイは、活性内皮細胞におけるＥｌａｍの発現を減少させる試験化合物のインビトロ活性を測定するものである。端的には、内皮細胞は、リポ多糖、ＴＮＦ又はＩＬ１βのような周知の活性化物質を単独又は幾つかの組合せで添加して作製される。活性細胞はＥｌａｍを産生し、それは例えば、Ｅセレクチンモノクローナル抗体系ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定できる。
【０１７１】
抗炎症活性のインビボでの評価は、カラゲナンで誘導された足浮腫を測定する確率されたアッセイ、すなわち、局所アラキドン酸（Ｇａｂｏｒ，  Ｍ．  Ｍｏｕｓｅ  Ｅａｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  （２０００））に対するマウス耳炎症反応、又はインビボでのネズミのザイモサン腹膜炎アッセイによって実施できる。カラゲナンで誘導された足浮腫は炎症モデルであり、それはラット足の内部足底表面へのカラゲナン投与後の時間依存的な浮腫形成を引き起こす。マウスの耳に対するアラキドン酸（ＡＡ）の感作は、即時の血管拡張及び紅斑を生じさせ、その後浮腫が突然出現する（４０〜６０分にて最大）。浮腫の開始はタンパク質及び白血球の血管外遊出と同時に生じる。一時間後、浮腫が急速に縮小し、炎症細胞は組織から離れ、６時間後には耳がほぼ正常に戻る。
【０１７２】
ザイモサンＡ、酵母細胞壁の精製された多糖類フラクションの投与は、齧歯動物の急性の炎症反応を誘発するために１９８０年代から使用されている。炎症反応は、ザイモサン注入の５分後という早い時期における明瞭な炎症誘発性サイトカインの誘導、炎症細胞の流入及びアラキドン酸代謝物の生合成によって特徴づけられる。このモデルの目的は、ザイモサンＡの投与によって誘発された炎症反応を緩和する化合物の能力評価であり、流体滲出液中の炎症性サイトカイン及びアラキドン酸代謝産物のレベルによって評価される。
【０１７３】
これらのアッセイは、実施例記載のように、全身及び局所の投与ルートによりこれらの炎症プロセスを治療する試験化合物の能力を測定する。
【０１７４】
酸化還元ストレスからの保護は、マウスドーパミン作動性細胞における、高いグルタミン酸塩濃度で誘導された酸化性ストレス（ＨＧＯＳ）を使用した培養細胞系において評価できる。グルタミン酸塩の細胞傷害効果は、この細胞株が変力性のグルタミン酸塩受容体を欠損するため、興奮性毒性に起因しない。むしろ、グルタミン酸塩によって誘発されたドーパミン作動性細胞への毒性はシスチン輸送の抑制と関係し、その後、細胞内のグルタチオン（ＧＳＨ）レベルの減少（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｔ．  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ，  Ｖｏｌ．  ２  （１９８９），  ｐｐ．  １５４７−１５５８）、１２−リポキシゲナーゼの活性化（Ｌｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｎ，  Ｖｏｌ．  １９  （１９９７），  ｐｐ．  ４５３−４６３）、Ｒｏｓ産生の増加（Ｔａｎ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  Ｖｏｌ．  １４１  （１９９８），  ｐｐ．  １４２３−１４３２）、及び高い細胞内Ca2+濃度（Ｌｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  ｓｅｅ  ｓｕｐＲa）に至る。幾つかの分子による、細胞をグルタミン酸塩誘発ストレスから保護する能力を測定し、そのアッセイ方法は実施例において詳述される。
【０１７５】
化合物の神経消炎性活性の更なる確証は、インビトロでミクログリア細胞株からのＩＬ−１β放出の抑制によって評価できる。
【０１７６】
インターロイキン１（ＩＬ−１）は、３０％の配列相同性（α及びβ）を共有する２つの別々の形態として存在する炎症誘発性サイトカインである。ＩＬ−１の構成的発現は脳において低いが、この両形態のサイトカインレベルは損傷後劇的に増加する。ＩＬ−１が脳虚血によって誘発される神経変性の重要な調節物質である、という証拠が幾つか存在する（Ｔｏｕｚａｎｉ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．  １００  （１９９９），  ｐｐ．  ２０３−２１５）。両方のＩＬ−１の形態は、脳卒中のモデル実験において急速に誘導され、組換えＩＬ１βの投与は、虚血傷害を助長する（Ｈｉｌｌ  Ｊ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  ＢＲaｉｎ  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．  ８２０  （１９９９），  ｐｐ．  ４５−５４）；  Ｈｉｌｌｈｏｕｓｅ  Ｅ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  Ｖｏｌ．  ２４９  （１９９８），  ｐｐ．  １７７−１７９；  Ｌｏｄｄｉｃｋ  ＳＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｈ．  Ｖｏｌ．  １６  （１９９６），  ｐｐ．  ：  ９３２−９４０；  Ｓｔｒｏｅｍｅｒ  Ｒ．Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  Ｖｏｌ．  １８  （１９９８），  ｐｐ．  ８３３−８３９を参照）。逆にいえば、受容体アンタゴニスト又は中和抗体によるＩＬ−１活性の遮断は、顕著に虚血性傷害のモデルにおけるニューロン死及び炎症を減少させる（Ｂｅｔｚ，  Ａ．Ｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  Ｖｏｌ．  １５  （１９９５），  ｐｐ．  ５４７−５５１  ；  Ｒｅｌｔｏｎ，  Ｊ．Ｋ．，  ＢＲaｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｂｕｌｌ．  Ｖｏｌ．  ２９  （１９９２），  ｐｐ．  ２４３−  ２４６；  Ｙａｍａｓａｋｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｒｏｋｅ，  Ｖｏｌ．  ２６  （１９９５），  ｐｐ．  ６７６−６８０）。更にまた、ＩＬ−１β産生（カスパーゼ−１ノックアウト）減少マウスは虚血傷害から著しく保護され（Ｓｃｈｉｅｌｋｅ，  ＧＰ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  Ｖｏｌ．  １８  （１９９８），  ｐｐ．  １８０−１８５）、及びＩＬ１α及びβのダブルノックアウトマウスは、野生型マウス（皮質の８７％の還元）と比較して虚血性の梗塞体積を劇的に激減させた（Ｂｏｕｔｉｎ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ２１  （２００１  ），  ｐｐ．  ５５２８−５５３４）。
【０１７７】
虚血性傷害での役割に加え、ＩＬ−１レベルの上昇は多くの神経変性疾患と関係する。アルツハイマー病（ＡＤ）（ＭＲａｋ，  Ｒ．Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ａｇｉｎｇ，  Ｖｏｌ．  ２２，  ｎｏ．  ６  （２００１），  ｐｐ．  ９０３−９０８）におけるＩＬ−１の役割に関する証拠が幾つか報告されている。高いＩＬ−１βレベルは疾患のアミロイド斑を囲むことが示されており、また最近の遺伝子的な研究により、ＩＬ−１αの多型がＡＤ危険率の増加（３−６倍増加）と関連することが示されている（Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｗ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．  Ｖｏｌ．  ７２，  ｎｏ．  ２  （２００２），  ｐｐ．  ２３３−２３８）。この多型は、ＡＤ患者の認識率の低下とも相関している（Ｍｕｒｐｈｙ，  Ｇ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ５６，  ｎｏ．  １１  （２００１），  ｐｐ．  １５９５−１５９７）。ＡＤの危険度は、ＩＬ−１αの多型がＩＬ１βの他の多型と結合して検出されるときにも増加し（上記Ｇｒｉｆｆｉｎ（Ｗ．Ｓ．）を参照）、これらのサイトカインが疾患の病理学において重要な役割を果たすという有力な証拠となる。
【０１７８】
このアッセイは、ＬＰＳ及びインターフェロン−γによる炎症惹起に伴うマウスマイクロ膠細胞株からのＩＬ１βの放出を測定する。ミクログリア細胞の活性化及びＩＬ１β放出を阻害する試験化合物の能力は、炎症性惹起と共に試験化合物の共培養で測定される。
【０１７９】
脳虚血性傷害は、動物における頭蓋への、又は頭蓋中での血管閉塞でモデル化される（Ｍｏｌｉｎａｒｉ，  Ｇ．  Ｆ．  ｉｎ：  Ｂａｒｎｅｔｔ，  Ｈ．Ｊ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｄｓ．），  Ｓｔｒｏｋｅ：  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，  Ｖｏｌ．  １  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＣｈｕＲcｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，  １９８６）。ラット中大脳動脈閉塞（ＭＣＡＯ）モデルは、最も広く使われる技術の一つであり、ヒト（例えば脳卒中患者）の脳虚血性の傷害に近い、一時的な焦点脳虚血を誘発できる。このモデルの虚血性のトリガーとして使用する中大脳動脈は、ヒト脳卒中において最も影響を受ける血管である。このモデルはまた、典型的にはヒト脳卒中犠牲者に起こる再潅流の期間を伴う。２時間の閉塞を含むＭＣＡＯが、２４時間における死亡率を上昇させることなく、皮質梗塞形成のサイズを最大にすることが知られている。投与
【０１８０】
本発明の化合物は、治療的有効量で投与され、例えば上記の疾病状態を治療するの十分な量で投与される。本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩の投与は、類似の用途に用いられる物質の認可されたあらゆる投与様式によっても適用できる。
【０１８１】
本発明の化合物のヒトへの投与レベルは最適化されていないが、投与量は１投与につき約１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜１００ｍｇであってよい。投与される活性化合物の量は、当然ながら、治療対象となる患者及び疾病状態、苦痛の度合い、投与方法及び計画、及び担当医師の判断に依存する。
【０１８２】
上記の症状の治療に本発明の化合物を使用する際、あらゆる薬学的に許容できる投与様式が使用できる。本発明の化合物は単独又は他の薬学的に許容できる添加剤（固体、半固体、液体又はエアゾール剤形）と組み合わせて投与実施でき、例えば錠剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液、坐薬、エアゾール等が挙げられる。本発明の化合物は、遅延型又は徐放性の剤形（デポ注入、浸透ポンプ、ピル、経真皮パッチ（エレクトロトランスポートを含む）などを含む）において投与でき、それにより化合物の一定速度かつ正確な量の連続投与が可能となり、例えば、単回投与に適する単位投与形態で投与されることもできる。組成物は、典型的には従来の製薬担体又は添加剤及び本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む。更に、これらの組成物は他の薬物、医薬品、担体、アジュバント等（抗凝血物質、血餅溶解器、透過促進剤及び放出遅延剤を含むがこれに限定されない）を含んでもよい。
【０１８３】
通常、意図する投与様式に応じて、組成物は本発明の化合物又は薬学的に許容できる塩を約０．１重量％〜９０重量％（例えば約０．５重量％〜５０重量％）を含み、それ以外に適切な医薬賦形剤、担体、その他を含む。
【０１８４】
上記で詳述した症状に対応する投与方法は経口投与であり、簡便な一日の薬剤投与計画を用いて苦痛の程度に従って調整できる。この種の経口投与において、薬学的に許容できる非毒性組成物は、通常使用される添加剤（例えばマンニトール、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、グルコース、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム等）のいずれかを添加して形成される。この種の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散可能な錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放性製剤等の形態をとる。
【０１８５】
特定の組成物は、ピルまたは錠剤の形態をとり、その際組成物は、有効成分と共に、希釈剤（例えば乳糖、蔗糖、二カルシウムリン酸塩等）；潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム等）；結合剤（例えば澱粉、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体等）を含む。
【０１８６】
液状薬として投与可能な組成物は、上記で定義される活性化合物及び任意の製薬アジュバントを、担体（例えば水、生理食塩水、ブドウ糖溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中に、例えば溶解、分散等をして調製でき、溶液または懸濁液の状態で形成される。必要に応じて、投与される医薬組成物は、非毒性補助剤（例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤など）、ｐＨ緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンアセテート、トリエタノールアミンオレイン酸塩等）を少量含めてもよい。この種の剤形を調製する実際の方法は公知であるか、又は当業者にとり明らかである（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９７５を参照）。投与される組成物又は製剤はいずれにせよ、治療しいる患者の症状を軽減するのに有効な量の活性化合物を含む。非毒性担体でバランスを取りつつ、有効成分を０．００５％〜９５％含む剤形又は組成物が調製できる。
【０１８７】
固形の剤形において、例えば、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリドへの溶液又は懸濁液がゼラチンカプセル中に封入される。この種のジエステル溶液、並びに調製及び被包は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号及び第４，４１０，５４５号に記載されている。液状の剤形において、例えばポリエチレングリコール溶液を充分量の薬学的に許容できる液体担体（例えば水）で希釈してもよく、投与の際容易に計量できる。
【０１８８】
あるいは、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば炭酸プロピレン）などに活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬いまたは軟らかいゼラチンカプセルに封入することにより、液体または半固体経口製剤を調製できる。
【０１８９】
製剤は連続治療用の単回投与単位の形態で投与してもよく、又は症状の緩和が特に必要なときに自由投与できる、単回投与単位の形態で投与してもよい。例えば、製剤は脳卒中、心筋梗塞又は慢性心不全の発症後のボーラスとして、又は持続的な静脈内点滴で投与できる。
【０１９０】
他の投与方法は、局所投与である。「局所投与」とは、皮膚の表面上への本発明の組成物の塗布、スプレー、その他の適用方法を指す。適用される典型的量は、皮膚１平方ｃｍあたり約０．１ｍｇ組成物から皮膚１平方ｃｍあたり約２５ｍｇ組成物まで変化させることができる。本発明の特定の化合物は、表皮への局所投与の場合、軟膏、クリーム又はローション剤、又は経皮パッチとして処方できる。経口での局所投与に適する製剤としては、トローチ、錠剤及びうがい薬が挙げられる。
【０１９１】
非経口投与は、通常注入（皮下、筋肉内又は静脈内）によって実施される。注入物は、液状の溶液又は懸濁液、注射に先立ち溶液又は懸濁液の調製に適した固形、又はエマルジョンとして調製できる。適切な賦形剤は、例えば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等、及びそれらの組み合わせである。更に、投与される医薬品組成物は必要に応じて、非毒性補助剤（例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解度エンハンサ等（例えば酢酸ナトリウム、ソルビットのモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸塩、シクロデキストリン、など））を少量含めてもよい。
【０１９２】
他の非経口投与方法としては、遅放性又は徐放性システムの移植が挙げられ、それにより一定レベル投与量が維持される。この種の腸管外投与用の組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、化合物の活性及び患者のニーズと同様にその特定の性質に大きく依存する。０．０１％〜１０％溶液の有効成分のパーセンテージが適用可能であるが、しかしながら、組成物が固体である場合はそれより高く、その後上記のパーセンテージに希釈される。
【０１９３】
活性化合物単独又は他の薬学的に許容できる添加剤との組合せを含む鼻腔内投与用の溶液を投与してもよい。
【０１９４】
活性化合物または塩を含む製剤を、エアゾールまたはネブライザの溶液として、または単独又は不活性担体（例えば乳糖）と共に吸入用微細粉末として気道に投与することもできる。この場合、製剤の粒子径は５０ミクロン未満（例えば１０ミクロン未満）の直径である。（実施例）
【０１９５】
以下の調製及び実施例は、当業者による理解を明らかにし、本発明を実施可能にするために提供される。それらは、単に例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。一般の分析方法
【０１９６】
以下の実施態様において報告されるように、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはほとんどの場合、内部標準としてテトラメチルのシラン（ＴＭ）を使用してＢｒｕｋｅｒ  ＤＴＸ  ３００スペクトロメータに記録した。質量スペクトルは、電子スプレーイオン化（陽又は負のモード）（ＥＳＩ）か気圧化学イオン化（陽又は負のモード）（ＡＰＣＩ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ／ＭＳＤ計測器により得た。
【０１９７】
更に、明細書の全体にわたって使用する略語は以下の意味を有する。μｇ＝マイクログラムａｑ＝水性のＡｒ＝アリールｂｒｓ＝広い一重項ｃｃ＝立方センチメートル、ミリリットルｃｏｎｃ．＝濃縮したｄ＝二重項ＤＣＭ＝ジクロロメタンｄｄ＝二つの二重項ｄｉｌ．＝希釈したＤＭＥＭ＝ダルベッコ社の修飾Ｅａｇｌｅ培地ＤＭＥＭ−Ｇｌｕ＝グルコースを含まないダルベッコ社の修飾Ｅａｇｌｅ培地ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシドＥＣ50＝その薬の最大効果の５０％を与えるだけの薬のモル濃度。ＥＬＩＳＡ＝酵素結合抗体法ｅｑ．＝当量Ｅｔ＝エチルEt2O＝ジエチルエーテルＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＦＢＳ＝ウシ胎仔血清ｇ＝グラムｈ＝時間ＨＢＳ＝ハンクス液Ｈｚ＝ヘルツＩＰ．＝腹腔内のｉ．ｖ．＝静脈のIC50＝その薬の最大抑制の５０％を与えるだけの薬のモル濃度ＬＰＳ＝リポ多糖体Ｍ＝モル濃度ｍ＝多重項ｍ／ｚ＝質量電荷比Ｍｅ＝メチルＭｅＯＨ＝メタノールｍｇ＝ミリグラムＭＨｚ＝メガヘルツｍｉｎ＝分ｍＬ＝ミリリットルｍＭ＝ミリモルｍｍｏｌ＝ミリモルＭＯＭ＝メトキシメチルＮ＝通常のＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔ−ブトキシドｎＭ＝ナノモルＮＭＲ＝核磁気共鳴法ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水ｐｐｍ＝百万分率ｐｓｉ＝１平方インチ当たりのポンドｑ＝四重項Ｓ＝一重項ｓａｔ．＝飽和したｔ＝三重項ｔＢｕ＝ｔ−ブチルＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸ＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィｔｔ＝三重項ＵＶ＝紫外線ｖ／ｖ＝体積／体積μｌ＝マイクロリットルμＭ＝マイクロモル濃度のμｍｏｌ＝マイクロモル
【実施例１】
【０１９８】
１−ビニルクロロブタノール
【化２９】
2008523145.tif 000055
【０１９９】
−４０℃及び１０℃との間に温度を保持し、ビニル臭化マグネシウム（８２ｍｌ、テトラヒドロフランの１Ｍの溶液）を、窒素条件下でシクロブタノン（４．１ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）への溶液に液滴で添加した。その後冷浴の除去により、溶液を室温に徐々に戻した。溶液を、−２０℃に冷却し、水（５ｍｌ）により急冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。透明な溶液を、固体成分から分離し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル５％〜１５％）により、無色の液体として１−ビニル−シクロブタノール２．０４ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．２８，５．１０（ｄ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＨ2），２．２０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４２．４，１１１．３，７５．２，３５．９，１２．０ｐｐｍ．
【０２００】
同様に本明細書において記載されている方法に従う、が、ビニル臭化マグネシウムを適当なアルケニルブロマイドと置換して、以下の化合物を得た：１−（２−メチル−プロペニル）−シクロブタノール；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．５８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），２．２１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．８１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），１．７３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝１３８．４，１３１．４，７３．７，３８．６，２５．４，１９．０，１３．０ｐｐｍ．
【実施例２】
【０２０１】
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール
【化３０】
2008523145.tif 000056
【０２０２】
６ｍｌのジオキサンの４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（４６４ｍｇ）及び１．２ｍｌのBF3−エーテルの撹拌混合物に、液滴により１ｍｌのジオキサンの１−ビニルクロロブタノール溶液（３００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した。その後、反応液を３０分間１２０℃で撹拌した。反応完了後、混合物を３回酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液でフラッシュクロマトグラフィにより溶出させて精製し、淡黄色のペーストとして４１ｍｇの５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタンｅ，１，４’−チオクロメン］−６’−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．７０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），２．８７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７−２．０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．３９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２７（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．２５，１３９．１０，１３１．９８，１２５．５４，１２０．４０，１２０．３４，４２．９６，３９．４６，３４．７４，２４．２０，１６．６１，１４．９７，１４．５２，１２．４９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４９．１（Ｍ＋H+）．スルフォキシド及びスルホジオキシド誘導体の調製５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’−オキシド５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’，１’−ジオキシド
【０２０３】
上記の通り調製された５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン，１，４’−チオクロメン］−６’−オール（１２７ｍｇ）の４ｍｌのクロロメタン溶液中に、ｍ−クロロ過安息香酸（マクＰＢＡ）（１３３ｍｇ）を添加した。反応液を０．５時間室温で撹拌した。混合物を、多量のCH2Cl2で希釈しＮａＨCO3で洗浄した。有機層を無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液及びその後１０％のジクロロメタンのメタノール溶液により溶出して精製し、スルフォキシド６８．４ｍｇ及びスルホジオキシド２９ｍｇを得た。
【０２０４】
５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’−ジオキシド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．５１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），３．２６（ｍ，２Ｈ，ＡＲcＨ2），２．６３（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．５４（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１５（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．７６−１．９１（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５５．８，１３９．３，１３４．５，１３０．２，１２３．５，１２１．１，４８．３，４１．１，３５．５，３３．２，１６．９，１４．５，１３．６，１２．０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８１．１（Ｍ＋H+），３０３．１（Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２０５】
５’，７’，８−トリメチル２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール１’，１’−オキシド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＤ）δ＝２．６０（ｓ，６Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１８（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），３．５６−１．９０（ｍ，８Ｈ，ＣＨ2）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＤ，）δ＝１５７．６，１３９．４，１３８．１，１２５．９，１２３．８，１２３．３，４０．６，４０．０，３３．７，３２．２，２９．３，１５．７，１５．０，１３．５，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６５．１（Ｍ＋H+），２８７．１（Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例３】
【０２０６】
２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール
【化３１】
2008523145.tif 000057
【０２０７】
４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（１．３５ｇ）の６ｍｌのジオキサン溶液、及び２．５ｍｌのBF3−エーテルの撹拌混合物に、実施例１のように調製した１−（２−メチル−プロペニル）−シクロブタノール（１．０２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジオキサン溶液を１１０℃で液滴により添加した。その後、反応液を１１０℃で２０分間撹拌した。反応液を冷却した後、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、無色の液体として１．０ｇの生成物を得た。ＮＭＲにおいて、環化及び非環化生成物の混合比率が１：１であることが示された。
【０２０８】
環化及び非環化生成物を含有する混合物をその後トリエチルアミンのジクロロメタン溶液の存在下で、２当量のジメチルアミノ塩化アセチルで処理した。水の除去及び飽和ＮａＨCO3による洗浄後、有機層を無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより５０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、８５ｍｇの５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’ジヒドロスピロ［シクロブタン−１  ４’−チオクロメン］−６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート。の白いペースト状物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2），２．４８（ｓ，６Ｈ，ＮＣＨ3），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．２５（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０４（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．５０−１．８０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．４９（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６９．０，１４５．７，１３８．９，１３０．９，１２６．５，１２６．３，６０．０，５４．７，４５．７，４５．４，３８．５，３７．４，３０．０，２９．０，１６．９，１６．６，１２．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３６２．２（Ｍ＋H+），３８４．２（Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２０９】
０．５Ｎ  ＮａＯＨのＭｅＯＨ、水及びＴＨＦ溶液に、２０ｍｇのジメチルアミノアセテートを添加し上記のように調製した。２時間撹拌した反応混合物を得た。水を除去し、飽和ＮａＨCO3による洗浄の後、有機層を無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、１０．４ｍｇの２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オールを黄色のペースト状物として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝４．５５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），２．４１（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．２８（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１９（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），２．５０−１．８０（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．５１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．８，１３８．７，１３０．７，１２４．０，１２０．７，１２０．４，６０．９，４５．６，３８．３，３７．３，２９．８，１６．９，１６．７，１６．３，１２．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２７７．２（Ｍ＋H+）．
【実施例４】
【０２１０】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化３２】
2008523145.tif 000058
【０２１１】
トリメチル−１，４−ヒドロキノン（４６６ｍｇ）及びBF3−エーテル（０．８ｍｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、実施例１のように調製される１−ビニル−シクロブタノール（３００ｍｇ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液を窒素条件下１１０℃（油浴）で５０分にわたり添加した。反応液を更に１時間還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム、蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１％〜４％））による乾燥の後得られた粗生成物をヘキサンから結晶化し、１９５ｍｇの５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．２３（ｓ，１Ｈ），２．７５−１．６０（ｍ，１７Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．５，１４５．０，１２２．７，１２１．１，１１８．６，１１８．１，７６．３，３４．０，２９．５，２０．７，１２．６，１２．３，１１．９，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３３（１００，Ｍ＋H+）．
【０２１２】
適当なキノンにより同じようにトリメチル−１，４−ヒドロキノンを置換し、以下の化合物を合成した：８−イソプロピル−５−メチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６、−オール）1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５６（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，１１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．５，１４４．８，１３４．９，１２１．３，１１９．３，１１１．０，７６．３，３３．９，２９．４，２６．６，２２．７，２０．９，１２．７，１１．１ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（５３），２４７（１００，Ｍ＋H+）．５、８、−ジメチルスピロ［クロマン−２’，１’−シクロブタン］−６−オール）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）６．４３（１Ｈ，ｓ），４．４０（１Ｈ，ｓ），２．６６−２．７０（２Ｈ，ｔ），２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．６３−１−７０（１Ｈ，ｍ），ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１９，（Ｍ＋H+）
【実施例５】
【０２１３】
５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール）
【化３３】
2008523145.tif 000059
工程１：２，５−ジメチル−３−（３−メチル−ブチル）−ヒドロキノン
【０２１４】
酢酸エチルの２，５−ジメチルベンゾキノン（５ｇ）を、ハイドロサルファイトの水溶液中にて振盪した。有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、蒸発させ２，５−ジメチルヒドロキノンを得た。上記の通りに調製される２，５−ジメチルヒドロキノン（５ｇ）溶液、及び３−メチル−２−ブテン−１−オール（３．１ｇ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、窒素条件下室温にてBF3−エーテル（４．５ｍｌ）を添加した。溶液を、室温で、一時間撹拌し、酢酸エチルにより抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。出発原料及びアルキル化した生成物を含有する混合物を、メタノール（１００ｍｌ）において、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）の存在下、１８時間６０ｐｓｉにて、５滴の濃縮ＨＣｌにより水素化した。精密検査及びクロマトグラフィ（シリカゲルヘキサン−酢酸エチル５％〜１２％）を行い、所望の生成物（２，５〜ジメチル−３−（３−メチル−ブチル）−ヒドロキノン）２ｇを得た。工程２：５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６、−オール
【０２１５】
２，５−ジメチル−３−（３−メチルブチル）ヒドロキノン（２０８ｍｇ）及びBF3−エーテル（０．２５ｍｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液に、窒素条件下、１１０℃で５０分にわたり、１−ビニル−シクロブタノール（９８ｍｇ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を添加した。反応液を更に一時間還流した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発の後、残余物をクロマトグラフィーに供し、（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル０％〜３％））、５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１３０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．３１（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０７（８，３Ｈ）１１．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．７，１４４．７，１２６．５，１２２．２，１１８．７，１１８．２，７６．３，３８．７，３４．１，２９．６，２８．７，２５．０，２２．６，２０．８，１２．７，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８９（１００，Ｍ＋H+）．
【実施例６】
【０２１６】
８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化３４】
2008523145.tif 000060
工程１：５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０２１７】
窒素条件下、１１０℃にて５０分にわたり、１−ビニル−シクロブタノール（１．５８ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液を、２，６−ジメチルヒドロキノン（２．３６ｇ）及びBF3−エーテル（４．４７ｍｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応液を更に一時間還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残余物をクロマトグラフィー（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１％〜５％））に供し、１．３６ｇの５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．１，１４５．５，１２２．２，１２１．９，１１９．０，１１６．２，７６．４，３３．８，２９．５，２０．４，１６．１，１２．５，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１９（１００，Ｍ＋H+）．工程２：８−クロロ−５、７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール）
【０２１８】
窒素条件下、室温にて、塩化スルホニル（０．１５４ｍｌ、２６０ｍｇ）を、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（３５０ｍｇ）のエチルエーテル（６ｍｌ）溶液に液滴により添加した。２時間後に酢酸エチルを添加し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥した。蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲルヘキサン−酢酸エチル０％〜４％、ヘキサン−ジクロロメタン５％〜２０％）により所望の化合物を得た。ヘキサンにより結晶化により、８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−ｃｙｃｉｏブタン］−６−オール（６０ｍｇ）の無色の結晶を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．２９（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−１．８０（ｍ，１３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．２，１４３．６，１２０．９，１２０．１，１１９．９，１１９．７，７７．３，３３．８，２９．２，２０．８，１３．２，１２．５，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２５３（１００，Ｍ＋H+），２７５（２３，Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２１９】
同様に、以下の化合物を調製した。８−クロロ−５−メチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７１（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．０８−１．８８（ｍ，９Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．５，１４３．６，１２３．３，１１８．７，１１４．７，７７．３，３３．８，２９．０，２０．９，１２．５，１１．２ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（１００，Ｍ＋H+），２６０（３５，Ｍ＋Ｎａ）．５−クロロ−２，３−ジメチル−１，４−ヒドロキノンから、７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．３０（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．５，１４２．６，１２１．３，１２０．０，１２０．０，１１８．７，７６．８，３３．９，２９．３，２０．５，１２．９，１２．６，１１．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２５３（１００，Ｍ＋H+），２５５（３５）；  ３−クロロ−２，５−ジメチル−１，４−ヒドロキノンから、５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＣｌ3Ｄ）δ＝５．３１（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，８Ｈ），２．１５−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＣｌ3Ｄ）δ＝１４５．５，１４２．９，１２４．６，１２２．４，１１６．６，１１６．３，７６．９，３３．９，２９．１，２１．１，１２．７，１２．６，１１．８ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２５３（１００，Ｍ＋H+）．
【実施例７】
【０２２０】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール
【化３５】
2008523145.tif 000061
工程１：６−ヒドロキシ−５、７、８−トリメチル−クロマン−２−オン
【０２２１】
メチルスルホン酸（３０ｍｌ）を、トリメチル−ヒドロキノン（３．０４ｇ）及びアクリル酸（１．４４ｇ）の混合物に添加した。混合物を、徐々に１００℃に窒素条件下で加熱した。反応混合物を、１時間１００℃で撹拌した。溶液に氷を注入し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１０％〜２５％））により、１．７７ｇの６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−クロマン−２−オンを得た。工程２：５，７，８−トリメチル−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−クロマン−２−オン）
【０２２２】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−クロマン−２−オン（１．２２ｇ）トリイソプロピルシリル塩化物（１．７１ｇ）及びイミダゾール（８０６ｍｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、２日間室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）により、１．２５ｇの５，７，８−トリメチル−６−トリイソプロピルシランイルオキシ−クロマン−２−オンを得た。工程３：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール
【０２２３】
５，７，８−トリメチル−６−トリイソプロピルシランイルオキシ−クロマン−２−オン（１．２５ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）に、窒素条件下、０℃（氷水浴）にて液滴によりＴｅｂｂｅ試薬（７．２７のｍＬ）を添加した。０℃で２０分間撹拌の後、溶液を、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（３８ｇの水中に１．５ｇの水酸化ナトリウム）を注入し、ヘキサン抽出した。有機層を、短いセライト（登録商標）及びシリカゲルの二層ベッドを通過させた。蒸発により８８０ｍｇの粗生成物を得、それを更なる精製をせずに次の工程に用いた。
【０２２４】
窒素条件下、０℃（氷水浴）にて、ジエチル亜鉛（１０ｍｌ、ヘキサンの１Ｍの溶液）を、トリイソプロピル−（５，７，８−トリメチル−２−メチレン−クロマン−６−イルオキシ）−シラン（８８０ｍｇ）及びジヨードメタン（３．３２ｇ）の混合物のヘキサン（１０ｍｌ）溶液に液滴により添加した。得られた混合物を、一時間還流した。冷却後、混合物をヘキサンで希釈し、塩化アンモニウム水及びブラインで洗浄した。蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル０．５％））により、２４０ｍｇの生成物を得た。
【０２２５】
上記のように調製した被保護ヒドロキシクロマン（２４０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液に、０℃にてフッ化テトラブチルアンモニウム（２ｍｌ、テトラヒドロフランの１．０Ｍの溶液）を添加した。溶液を、０℃で３０分間撹拌した。水を添加し反応をクエンチした。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。蒸発及びクロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル０．５％〜１．５％））により、白色固体状の７５ｍｇの５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．３４（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．６，１４５．３，１２２．４，１２０．９，１１９．２，１１９．１，５８．８，２８．２，２３．５，１２．２，１２．０，１１．７，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１８（１００，Ｍ＋H+）
【実施例８】
【０２２６】
６’−（メトキシメトキシ）−５’，７’，８’−トリメチル−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−チオクロメン］−４’−オン
【化３６】
2008523145.tif 000062
工程１：４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール
【０２２７】
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の２，３，６−トリメチルフェノール（４０ｇ）及びチオシアン酸ナトリウム（７６．４４ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＢｒ（３０．２８ｇ）及びＢｒ２（１５．６ｍｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍｌ）溶液を徐々に添加して処理した。得られる反応混合物を、５時間撹拌し、飽和ＮａＨCO3水溶液及びＨ2Ｏにより希釈し、２，３，６−トリメチル−４−チオシアナート−フェノールの沈殿物を形成させた。固体を濾過により回収し、凍結乾燥法により乾燥した（５４．７ｇ）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５４．５，１３８．７，１３３．８，１２４．５，１２２．４，１１３．０，１１２．１，１７．９，１５．８，１２．８ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝１６７．１（Ｍ−ＣＮ+）．
【０２２８】
無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）の２，３，６−トリメチル−４−チオシアネート−フェノール（４５．７ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌したＬｉＡｌＨ4（９．０９ｇ）の無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を室温に戻し、１５時間撹拌した。その後ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ及び０．５ＭのＨＣｌ水によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×）による抽出の後、ブラインにより回収した有機分画を洗浄し、Na2SO4及び溶媒蒸発にて乾燥させた。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１ｖ／ｖ）により、白色固体（３２ｇ）として、４−メルカプト−２，３，６−トリメチルフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ＝７．０５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝１６９．１（Ｍ＋H+）工程２：２，３（５−トリメチル−フェニルスルファニル３−（４−ヒドロキシ）−プロピオン酸）
【０２２９】
４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（３．０３ｇ）をトリメチルオルトギ酸エステル（４．０ｍｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に添加し、５０分にわたるＮ2バブリングにより脱ガスした。得られる反応混合物を、アクリル酸メチル（１４．１ｍｌ）及び濃硫酸（０．５５ｍｌ）で処理し、２日間還流しながら撹拌した。冷却後、反応混合物をＮａＨCO3（１．５０ｇ）で処理し、溶媒蒸発し、SiO2上へ残余物をプレロードした。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５で溶出し、更に残余をメルカプトフェノール９：１ｖ／ｖ）により、白色固体（４．３１ｇ）として、２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル−３−（４−ヒドロキシ）−プロピオン酸メチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ□７．１８（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２５５（Ｍ＋H+）．
【０２３０】
エステル（４．３１ｇ）のＭｅＯＨ（８５ｍｌ）溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（１７０ｍｌ）で処理し、１時間撹拌した。反応混合物を３Ｎ  ＨＣｌ（８５ｍｌ）で酸性化すると、即座に、白色沈殿が観察された。溶媒を部分的に蒸発させＭｅＯＨを除去し、固体状の２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル３−（４−ヒドロキシ）−プロピオン酸（４．０４ｇ）を濾過により回収した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）２４１．１（Ｍ＋H+），２６３．０（Ｍ＋Ｎａ+）．６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル２，３−ジヒロド−４Ｈ−チオクロメン−４−オン
【０２３１】
２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル３−（４−ヒドロキシ）−プロピオン酸（４．０４ｇ）を濃H2SO4（８４ｍｌ）に溶解し、暗赤色の溶液を形成し、３０分間撹拌し、更に氷上に注いだ。ＥｔＯＡｃによる抽出後、有機相を順次、水、飽和ＮａＨCO3、再度水及びブラインで洗浄した。有機層をその後Na2SO4により乾燥し、溶媒を蒸発させ、黄色の固体（２．２４ｇ）として６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル２，３−ジヒロド−４Ｈ−チオクロメン−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２２３．１（Ｍ＋H+）．工程４：６’−（メトキシメトキシ）−５’，７’，８’−トリメチル−４’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−チオクロメン］−４’−オン
【０２３２】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル２，３−ジヒロド−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（２．２４ｇ）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、クロロメチルメチルエーテル（０．９１８ｍｌ）及びＮａＨ（ミネラルオイル（４８３ｍｇ）中、６０％）で処理した。得られる反応混合物をＮａＨを添加して２時間撹拌すると、明るい黄色に変化し、更に段階的に淡黄色に変化した。反応混合物を、少量のＨ2Ｏによりクエンチし、溶媒蒸発を行い、SiO2上へ残余物をプレロードした。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５ｖ／ｖ）により、白色固体（２．３７ｇ）として、６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−チオクロメン−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．８６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９７．３，１５２．６，１３７．８，１３５．５，１３２．５，１３２．４，１３０．３，９９．６，５７．８，４１．６，２６．１，１６．８，１５．７，１４．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６７．１（Ｍ＋H+）．
【０２３３】
６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル２，３−ジヒロド−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（２３ｍｇ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１，２−ジクロロエタン（６．８のμＬ）及びＮａＨ（ミネラルオイル（８．２ｍｇ）の６０％）で処理し、１９時間室温で撹拌した。反応混合物にＨ2Ｏを注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を回収し、Na2SO4を通じて乾燥し、溶媒蒸発を行った。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜１：１、ｖ／ｖ）により、所望の６−メトキシメトキシ−５，７，８−トリメチル２，３−ジヒロド−４Ｈ−チオクロメン−４−オン（＜１ｍｇ）を含む粗生成物フラクションを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．９３（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２９３．１（Ｍ＋H+）．
【実施例９】
【０２３４】
７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール
【化３７】
2008523145.tif 000063
工程１：１−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０２３５】
ジエチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレート（４．１ｇ）及びリチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウム水素化物（１１ｇ）の混合物の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水、更に酢酸エチルをこの懸濁液に徐々に添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥した。蒸発させ、シリカゲルカラムにおいて４０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出し、透明な液体として１．７ｇの１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０２３６】
上記で得たアルコールを一部（６７４ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（５９０ｍｇ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）のトリエチルアミン（５６７ｍｇ）を含む溶液を５時間室温で撹拌した。ＤＣＭは、希釈ＮａＨCO3溶液、NaH2PO4溶液及び水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥した。蒸発させ、黄色の油として１−メタンスルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。更なる精製を行わずに次の工程に用いた。工程２：６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン
【０２３７】
２，３−ジメチル，４−ジヒドロキノン（５ｇ）及び臭化ベンジル（６．２ｇ）及びK2CO3（１０ｇ）の混合物のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、５時間１２０℃で撹拌した。混合物に水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製し、薄い色の固体状の４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチルフェノール３．２ｇを得た。
【０２３８】
４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−フェノール（９６０ｍｇ）、工程１にて調製された１−メタン−スルホニルオキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル）（８９０ｍｇ）及びカルボン酸セシウム（１．５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液を６時間１３０℃で撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水とに分割した。有機層を水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出して精製し、澄んだ油状物として１−（４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを０．７８ｇ得た。
【０２３９】
上記（０．７８ｇ）のように調製されるエステルのＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（１０％ｗｔ、３ｍｌ）及び水（２ｍｌ）を添加した。５０℃で４時間溶液を撹拌した後、水に注入し、希釈ＨＣｌ溶液を添加しｐＨを３に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に分割し、有機層を水で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより４０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させ精製し、薄い色の固体として１−（４−ベンジルオキシ−２，３−ジメチル−フェノキシメチル）−シクロプロパンカルボン酸０．６ｇを得た。
【０２４０】
上記酸６３８ｍｇに、撹拌しながら２ｍｌの濃硫酸（２ｍｌ）を添加した。撹拌を１時間継続し、全ての固体を溶解させた。混合物を水及びＥｔＯＡｃとに分割し、有機層を洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させ精製し、淡黄色の固体として６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン９０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝７．１４７．（１０ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．１８，２．１６（２ｓ，６Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１９３．９６，１５４．２３，１４８．９１，１３３．６２，１２６．７３，１１９．３０，１０７．５１，７３．０１，２６．５４，１４．６８，１２．８９，１１．７７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１９（Ｍ＋H+）．工程３：７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３、１’−シクロプロパン］−４，６−ジオール
【０２４１】
６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン（１５０ｍｇ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）の混合物のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。蒸発の後、残余物をシリカゲルカラムにアプライし、３０−６０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させ、オフホワイトの固体として７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４，６−ジオール（９５ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８，２．１６（２ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１５３．１３，１５１．０９，１３０．４２，１２９．９５，１２６．５９，１１７．６１，７５．６８，７４．１５，２７．２７，１７．１４，１７．０８，１５．１１，１１．７０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２０３（（Ｍ−ＯH+），１００）．工程４：７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール
【０２４２】
水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）及び酢酸（２ｍｌ）の氷冷撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。１０分撹拌の後、７，８−ジメチル−４Ｈスピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−４，６−ジオール（３０ｍｇ）の２０ｍｌジクロロメタン溶液を１当量添加した。その後直ちに、更に２０ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを溶液に添加し、更に１０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び水により分割し、有機層を洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させ精製し、７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロプロパン］−６−オールの白色固体（２０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），０．６０（ｍ，４Ｈ），ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．０６，１４６．７３，１２５．７２，１２１．７３，１１９．４７，１１２．３９，７３．３０，３４．３８，１６．１５，１２．１５，１１．８８，１０．５７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２０５（Ｍ＋H+）．
【実施例１０】
【０２４３】
【化３８】
2008523145.tif 000064
６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム
【０２４４】
６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３、１’−シクロプロパン］−４、−オン（１０ｍｇ）、メトキシアミン塩酸塩（１１０ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液を上記の通りに調製し、マイクロ波反応管（２００℃、３０分）にて撹拌した。冷却後、混合物を水及び酢酸エチルとに分割し、有機層を希釈ＨＣｌで洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させて精製し、６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム３．６ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝８．０２，７．１８（２ｓ，１Ｈ），４．４７，４．４４（２ｓ，１Ｈ），３．９７，３．９１（２ｓ，３Ｈ），３．８２，３．７１（２ｓ，２Ｈ），２．１８（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．０７，１４９．７６，１４９．５８，１４７．７１，１４７．０４，１４５．５０，１２８．００，１２６．６３，１２６．５０，１２６．２３，１１９．９７，１１３．９８，１１３．６２，１０６．３３，７５．２０，７３．３４，６２．３８，６２．１６，２９．７３，２１．２４，２１．１１，１２．５３，１２．２８，１２．２５，１１．９５，１１．７５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４８（Ｍ＋H+）．
【実施例１１】
【０２４５】
【化３９】
2008523145.tif 000065
【０２４６】
実施例９に記載の工程１に従い、しかしジエチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸塩をジエチルシクロプロパン−１，１−ジカルボキシレートに換え；１−メタンスルホニルオキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを得た。工程２：６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３、１’−シクロブタン］−４−オン
【０２４７】
実施例１０において上記の工程２に従い、しかし２，３−ジメチル−１，４−ジヒドロキノンを２，３，５−トリメチル−１，４−ジヒドロキノンに換え、１−メタンスルホニルオキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを１−メタンスルホニルオキシメチルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルに換え、６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．５６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３，２．１６（２ｓ，６Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９７．１９，１５４．８８，１４６．３４，１３１．７４，１２３．３５，１２１．３６，１１５．８３，７３．０５，４７．３３，２５．２１，１５．０３，１３．３０，１３．０５，１１．８６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４７（Ｍ＋H+）．工程３：５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４、６−ジオール
【０２４８】
工程２から得た６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４−オンを実施例１０の工程３の方法に従って還元し、薄い色の固体状の５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．５６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．３０，２．０５，２．００（３ｓ，９Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４６．１８，１４５．５１，１２４．３８，１２２．５５，１２０．１７，１１８．０２，６８．８６，６７．０１，４０．３９，２５．９４，２５．２，１５．０４，１２．４１，１１．９６，１０．８７ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３１（Ｍ＋H+）．
【０２４９】
同様に、以下の化合物を得た：７、８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３（１’−シクロブタン）］−４、６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４７．８，１４５．４，１２５．０，１２４．８，１１９．５，１１２．７，７０．９，６８．４，４０．３，２６．４，２４．３，１４．９，１１．８９，１１．８３ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝：２１７（Ｍ−ＯＨ，１００）．５、７−ジエニルスピロ［クロマン−３（１’−シクロブタン）］−４、６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２−１．４０（ｍ，１３Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．７６，１４５．２１，１３１．９３，１２９．９８，１１８．０１，１１４．１５，６８．２４，６６．９４，４０．２８，２６．９９，２５．３６，２３．０５，１９．１７，１４．８７，１３．５０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２４５（Ｍ−ＯH+，１００）．５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール
【０２５０】
５，７，８−トリメチル４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オールは、本明細書において記載のように、NaBH4による５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールの還元により調製できる。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．２５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．９５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．３０，２．０５，２．００（３ｓ，９Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４６．５４，１４５．１２，１２１．９４，１２１．０２，１１９．２４，１１７．５６，７２．４２，３７．１９，３６．３０，３０．０８，１５．２９，１２．１９，１１．９９，１１．３０ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（（Ｍ＋H+）．
【実施例１２】
【０２５１】
５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメンｌ−６’−オール
【化４０】
2008523145.tif 000066
工程１：クロロブチリデン酢酸エチルエステル。
【０２５２】
無水シクロブタノン（５．０ｇ）の０℃、１５０ｍｌのＴＨＦ溶液を撹拌し、徐々にＮａＨ（３．１ｇ、ミネラルオイルの６０％）を添加した。１０分後に、トリエチルホスホノ酢酸（１７．６ｇ）を混合物に添加し、室温で２時間撹拌し反応させた。水を添加して反応をクエンチさせ、混合物を３回酢酸エチル抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液によりフラッシュクロマトグラフィにより溶出して精製し、７．０ｇのシクロブチリデン−酢酸エチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．５４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６７，１６６．５，１１２．４，５９．５，３３．７，３２．３，１７．６，１４．３ｐｐｍ．工程２：６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン
【０２５３】
４−メルカプト−２，３，６−トリメチル−フェノール（１．８ｇ）により、オルソ蟻酸メチルエステル（２ｍｌ）を含む無水メタノール（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液にシクロブチリデン−酢酸エチルエステル（４．０ｇ）を添加し、更に５滴の濃硫酸を添加した。溶液を、窒素によるバブリングにより遊離酸素を除去し、４日間還流した。混合物を濃縮し、ＮａＨCO3で洗浄し、酢酸エチル抽出した。真空濃度の後、残余物をフラッシュクロマトグラフィにより１０−２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白色固体状の２．２６ｇの［１−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−シクロブチル］−酢酸メチルエステルを得た。
【０２５４】
［１−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−フェニルスルファニル）−シクロブチル］−酢酸メチルエステル（１．１６ｇ）を、ＭｅＯＨ及び水（１：１、ｖ／ｖ）の混合液５０ｍｌ中、１Ｎ  ＮａＯＨに懸濁し、混合物を１時間撹拌した。混合物をその後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、３回酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。得られる酸を５０ｍｌの濃硫酸に溶解し、均一な暗赤色の溶液を形成させた。１時間後に室温で溶液をクラッシュアイスに注入した。得られる緑の混合物を３回酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液によりフラッシュクロマトグラフィにより溶出して精製し、黄色の固体状の６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１、２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オンを０．９ｇ得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．８３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９８．６，１４９．９，１３２．３，１３１．８，１２９．１，１２８．８，１２２．７，５７．９，４６．３，３５．１，１６．６，１５．７，１３．７，１３．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６３．１（Ｍ＋H+），２８５．１（Ｍ＋Ｎａ+）．工程３：５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール
【０２５５】
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン（１００ｍｇ）の１０ｍｌトルエンの混合物をよく撹拌し、Ｚｎ塵（４１０ｍｇ）、ＨｇＣｌ２（４０ｍｇ）、水（０．７５ｍｌ）及び濃縮ＨＣｌ（０．７５ｍｌ）を添加した。不均質な混合物を１時間還流させ、０．５ｍｌの濃塩酸を更に添加し、更に１時間還流を継続した。混合物を冷却、濾過し、更にトルエンを濾液に添加した。有機相を飽和ＮａＨCO3及び水で洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白色固体状の所望の生成物５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール９０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．５４（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．４０−１．９０（ｍ，１７Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．６，１３０．４，１２９．６，１２４．５，１２０．５，１１９．７，４６．０，３６．５，３４．６，２４．６，１６．０，１５．３，１３．２，１２．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４９．１（Ｍ＋H+）．
【実施例１３】
【０２５６】
６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム
【化４１】
2008523145.tif 000067
【０２５７】
上記で調製された６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン（３００ｍｇ）の２ｍｌのピリジン溶液に、メトキシアミン塩酸塩（１９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌し反応混合物を得た。混合物を水で洗浄し、酢酸エチル抽出した。真空濃縮後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、１５０ｍｇの白色固体状の６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５５．１，１５０．７，１３３．３，１２８．５，１２７．７，１２４．３，１２０．５，６２．０，４７．３，４１．９，３５．２，１６．８，１５．９，１４．５，１２．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２９２．２
【実施例１４】
【０２５８】
４’−（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール
【化４２】
2008523145.tif 000068
【０２５９】
先に述べた通りに調製した６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム（５０ｍｇ）の２ｍｌのＢＨ3、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液に、大過剰NaCNＢＨ3及び０．５ｍｌの酢酸を添加した。５日間撹拌し反応混合物を得た。混合物を水で洗浄し、酢酸エチル抽出した。真空濃縮後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白いペーストとして５．４ｍｇの４’−（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．６１（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９１，２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ，），２．２６（ｓ，３Ｈ，），２．２０（ｓ，３Ｈ，），２．３０−１．８０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．２，１３１．４，１２８．３，１２４．９，１２２．６，１２０．９，６１．４，５５．８，４５．７，３９．１，３８．２，３７．５，１６．４，１６．３，１２．７，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４７．１（Ｍ−NＨ2ＯＭｅ+）．
【実施例１５】
【０２６０】
７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート
【化４３】
2008523145.tif 000069
【０２６１】
上記の通りに調製された７−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（３００ｍｇ）及びジメチルアミノアセチル塩化物塩酸塩（５６４ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）の溶液に、室温で窒素条件下でＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．４ｍｌ）を液滴により添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルで溶液を希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル５％〜２５％））により、２７６ｍｇの７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝３．４８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６８．８，１５０．０，１３８．０，１２６．９，１２４．８，１２３．０，１１９．２，７７．１，５９．８，４５．３，３４．１，２８．８，２０．４，１２．９，１２．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３３８（Ｍ＋H+）．
【０２６２】
同様に、本明細書において記載した方法の後に、以下の化合物を調製した：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝３．５１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６９．４，１４９．４，１４０．６，１２６．６，１２４．９，１２３．０，１１８．２，７６．６，６０．０，４５．４，３４．２，２９．１，２０．５，１３．１，１２．６，１２．３，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３１８．２（Ｍ＋H+）；５，７−ジメチル−４−メトキシアミノ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）：δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７０−１．７０（ｍ＋ｓ，２０Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１６９．０６，１５２．１５，１４１．３６，１３１．１７，１２９．９２，１１７．０５，１１５．７１，７７．１０，６１．８３，５９．９５，５２．４３，４５．３５，３５．７３，３４．５０，３２．０２，１６．６３，１３．７３，１１．９８ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７（１００，ＭＨ−ＮＨＯＭｅ+）．７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルニコチネート1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤＣｌ3）δ＝９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８７−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．６１−１．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１６３．５，１５４．１，１５１．６，１５０．３，１３８．０，１３７．８，１２７．１，１２５．２，１２４．９，１２３．６，１２３．３，１１９．４，７７．２，３４．２，２８．８，２０．５，１２．９，１２．６，１２．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）３５８．１（Ｍ＋H+）．1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．００（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ．，１Ｈ），４．２３（ｓ＋ｑ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．７０−１．７０（ｍ＋ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）：δ＝１５３．５１，１５２．２０，１４１．９４，１３１．４０，１３０．１７，１１７．０７，１１５．７３，６４．８３，６１．８６，５２．４２，３６．７３，３４．５１，３２．０４，１６．２４，１４．３１，１３．７４，１１．５４ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（１００，ＭＨ−ＮＨＯＭｅ+）．４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−ピバル酸塩1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．７０−１．７０（ｍ＋ｓ，１４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）：δ＝１７６．４８，１５１．８９，１４１．６４，１３１．２８，１２９．９５，１１７．０２，１１５．６９，６１．８３，５２．４５，３９．２７，３５．６８，３４．４８，３２．１８，３１．６２，２７．３７，２２．６９，１６．４８，１４．１８，１３．７４，１１．８０ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１（１００，ＭＨ−ＮＨＯＭｅ+）
【実施例１６】
【０２６３】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート
【化４４】
2008523145.tif 000070
工程１：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルクロロ酢酸塩
【０２６４】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５００ｍｇ）の無水CH2Cl2（３ｍｌ）溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍｌ）を混合した。得られる混合物を０℃に冷却し、激しく撹拌しCH2Cl2（２ｍｌ）のモノクロロ酢酸クロライド（０．５３４ｍｌ）の溶液を徐々に添加して処理した。反応混合物を室温に戻し、更に６時間撹拌した。層分離の後、有機相をNa2SO4を通じて回収し、乾燥し、溶媒蒸発させた。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５  ｖ／ｖ）により、淡黄色の固体（２０４ｍｇ）として５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタンｌ−６−イルクロロ酢酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．３７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚＣＤＣｌ3）δ＝１６６．１，１４９．７，１４０．５，１２６．６，１２４．９，１２３．３，１１８．４，７６．７，４０．７，３４．２，２９．１，２０．５，１３．０，１２．６，１２．１，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．１（Ｍ＋H+）．工程２：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート
【０２６５】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルクロロ酢酸塩（３２ｍｇ）のCH2Cl2（５ｍｌ）溶液を、１−メチルピペラジン（２１．５のμＬ）で処理した。得られる混合物を、２２時間の還流条件の下で撹拌し、更に室温に冷却し、溶媒蒸発した。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９：１ｖ／ｖで不純物を溶出させ、更にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ  ８：２ｖ／ｖで生成物を溶出させる）により白色固体を得、それはＭｅＯＨにより溶解し、溶出されたSiO2と所望の生成物の混合物であった。この固体をアセトンで部分的に溶解した。得られた懸濁液を超音波で破壊し、濾過して透明溶液を生産し、溶媒蒸発の後、白色固体（２７ｍｇ）として純粋な所望の生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝３．６１（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８２−２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６９．０，１４９．４，１４０．５，１２６．６，１２４．９，１２３．１，１１８．２，７６．６，５９．１，５４．８，５３．１，４６．１，３４．２，２９．１，２０．５，１３．１，１２．６，１２．３，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３７３．２（Ｍ＋H+）．
【実施例１７】
【０２６６】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニルカルバマート
【化４５】
2008523145.tif 000071
及び、５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニル（フェニルカルバモイル）−カルバメート
【化４６】
2008523145.tif 000072
【０２６７】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５００ｍｇ）及びイソシアン酸フェニル（０．４６８ｍｌ）の無水CH2Cl2（２５ｍｌ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．６０ｍｌ）で処理し、１時間の還流条件の下に撹拌し、シリカ上へ残余物をプレロードして溶媒蒸発した。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、９５：５  ｖ／ｖ）により、白色固体として７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニルカルバミン酸（３５９ｍｇ）を、５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタンｌ−６−イルフェニル（フェニルカルバモイル）−カルバミン酸（５３５ｍｇ）と共に得た。７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニルカルバミン酸：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．８，１４９．４，１４０．４，１３７．９，１２９．２，１２７．６，１２５．９，１２３．７，１２３．１，１１８．４，１１８．２，７６．６，３４．２，２９．１，２０．５，１３．０，１２．６，１２．２，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５２．２（Ｍ＋H+）．カルバミン酸５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルフェニル（フェニルカルバモイル）：1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１０．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．７７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５５．０，１５１．３，１４９．８，１４０．３，１３７．７，１３７．１，１２９．４，１２９．１，１２８．７，１２８．６，１２６．６，１２４．９，１２４．１，１２３．５，１１９．７，１１８．５，７６．７，３４．３，２９．０，２０．５，１３．０，１２．６，１２．２，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４７１．２（Ｍ＋H+）
【実施例１８】
【０２６８】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルカーボネート
【化４７】
2008523145.tif 000073
【０２６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２１７ｍｌ）の無水CH2Cl2（２５ｍｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５６ｍｌ）で処理した。得られる混合物を、室温で１６時間撹拌し、更に５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５００ｍｇ）を添加した。得られる反応混合物を、２時間還流の下で加熱し、更に７０℃で５時間、溶剤蒸発及び加熱した。カラムクロマトグラフィ（SiO2、ＥｔＯＡｃ）により、無色油状物として５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−（２−（ジメチルアミノ）エチルカーボネート（２６２ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），１．８０−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５４．１，１４９．６，１４１．２，１２６．９，１２５．１，１２３．１，１１８．２，７６．６，６６．２，５７．７，４５．８，３４．２，２９．１，２０．５，１２．７，１２．６，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３４８．２（Ｍ＋H+）．
【実施例１９】
【０２７０】
３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化４８】
2008523145.tif 000074
工程１：６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
【０２７１】
塩化アセチル（２８ｍｌ）をトリメチルヒドロキノン（３０ｇ）の２００ｍｌのトルエン溶液に添加した。反応混合物を２時間還流させた。過剰の塩化アセチル（２８ｍｌ）を添加し、反応混合物を更に２時間還流させた。反応完了後、  ―  ＴＬＣ（２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）により示されるように、反応液を冷却し、真空濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから得られる残余物の再結晶により、白色固体状の２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンジアセタート４２．３ｇを得た。
【０２７２】
上記の固体の２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンジアセタート（４２．３ｇ）をその後１００ｍｌの三フッ化ホウ素酢酸錯体に懸濁し、混合物を得、３日間の１２０℃で加熱した。反応液を冷却し、真空濃縮した。酢酸エチル及びヘキサンから得られる残余物の再結晶により、黄色の固体状の３５．５ｇの３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチルフェニルアセテートを得た。
【０２７３】
上記の固体の溶液に、３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチルフェニルアセテート（３５ｇ）の１５０ｍｌトルエン溶液に、シクロブタノン（１１．４ｇ）及びピロリジン（１５ｍｌ）を添加した。反応液を２時間還流させ、反応により生じた水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用して除去した。反応完了後、混合物を酢酸エチルにより抽出し１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4及び真空濃縮を通じて乾燥し、暗褐色の残余物として３４ｇのアセチル被保護生成物を得た。この残余物を、ＭｅＯＨ／水の１Ｎ  ＮａＯＨにおいて３時間加水分解させた。反応完了後、ＴＬＣにより示されるように混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルにより抽出し、無水Na2SO4を通じて乾燥した。真空濃縮後、得られる暗褐色の残留物（３０ｇ）を短いシリカゲルカラムにロードし、１０−４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出した。酢酸エチル及びヘキサンから得られる生成物の再結晶により、黄色の固体状の所望の６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン１４．６ｇを得た。母液を濃縮し、暗褐色の残余物として、更に４ｇの粗６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１を得た。それは上記の通りに更に精製できる。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．６１（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．７０（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９５．３，１５２．８，１４６．２，１３２．３，１２４．２，１２０．９，１１７．３，７９．６，４７．７，３３．２，１３．４，１２．９，１２．４，１２．３ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７．１（Ｍ＋H+）工程２：３−（クロロメチレン）−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
【０２７４】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１（２．２ｇ）の０℃の２０ｍｌＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム溶液（３７０ｍｇ、ミネラルオイル中６０％）を添加した。５分後に、ＭＯＭ−Ｃｌ（０．９６ｍｌ）を徐々に反応液に添加した。反応完了後、混合物を酢酸エチルにより抽出し水で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色のペースト状の６−（メトキシメトキシ）５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン２．０ｇを得た。
【０２７５】
６−（メトキシメトキシ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１（２．０ｇ）の２０ｍｌＴＨＦ溶液に、ＮａＨ（１．３８ｇ）を撹拌しつつ添加した。５分後に、８．５ｍｌのギ酸メチル（１３７．４ｍｍｏｌ）を混合液に滴下した。室温で、一晩撹拌し反応液を得た。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄し、無水MgSO4を通じて乾燥させ、真空濃縮し、黄色のペーストとして６−（メトキシメトキシ）−５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドを得た。この中間体を、更なる精製をせずに直接後続の反応に用いた。
【０２７６】
６−（メトキシメトキシ）−５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド（２．０ｇ）の２０ｍｌジクロロメタン溶液を撹拌し、液滴によりＳＯＣｌ２を５ｍｌ添加した。室温で２時間撹拌し、反応液を得た。反応完了後、混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィにより１０−２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色の固体状の３−（クロロメチレン）−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１１．４６ｇを得た。ＴＬＣ分析により示されるように約３：１の比率による２つの異性体の混合物であった。工程３：６−ヒドロキシ−５、７、８−トリメチル−２−シクロブチル−クロメン−３−カルバルデヒド。
【０２７７】
上記の黄色の固体（１．４６ｇ）の２０ｍｌ  ＭｅＯＨ溶液を撹拌し、２倍過剰のNaBH4（３７８ｍｇ）を添加した。４−プロピルベンゼンスルホンアミド−２−エチル；４−メチルベンゼンスルホンアミド−２−エチルの反応液を室温で３０分間撹拌した。反応完了後、混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィにより２０−４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、オフホワイトの固体を得た。室温で一晩静置の後、オフホワイトの固体は、６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２−シクロブチル−クロメン−３−カルバルデヒドの黄色の固体に変化した。工程４：３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール。
【０２７８】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−２−シクロブチル−クロメン−３−カルバルデヒド（２５０ｍｇ）の１０ｍｌＴＨＦ及び１ｍｌＡｃＯＨ溶液を撹拌し、NaCNＢＨ3（３０５ｍｇ）を添加した。室温で６時間撹拌し、反応混合物を得た。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより残余物を３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、淡黄色の固体状の３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール１３５ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．７５（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝１４６．５，１４４．５，１３７．６，１２４．９，１２２．２，１１９．３，１１８．４，１１７．０，８０．７，６２．０，３２．７，１４．３，１２．２，１１．２，１０．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４３．２（Ｍ−１８+），２８３．１（Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２７９】
３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを濃塩酸の存在下で、メタノールにより処理し、３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５１（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．８０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．８，１４４．５，１３４．６，１２３．０，１２２．８，１１９．４，１１９．３，１１６．３，８０．８，７３．１，５７．９，３３．１，１４．６，１２．５，１１．９，１１．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４３．２（Ｍ−ＯＭｅ）．
【０２８０】
Ｐｄ／Ｃの存在下で３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを水素化し、３−（ヒドロキシメチル）５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝３．７５，３．３６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．０９（ｓ，６Ｈ，ＡＲcＨ3），２．３５−１．７０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１４４．７，１４４．５，１２３．０，１２１．８，１２１．２，１１６．２，７８．６，６０．６，４０．６，３３．１，３１．２，２２．３，１２．６，１１．４，１０．６，１０．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６３．２（Ｍ＋H+），２８５．２（Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２８１】
同様に、以下の化合物を調製した：５，７−ジエチル−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．３６（ｓ，１Ｈ），３．６９，３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９０−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．１−１．０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１４８．５，１４７．０，１３２．５，１１８．２，１１６．０，８０．６，６２．５，４２．２，３５．２，３３．２，２４．７，２３．２，２１．０，１５．４，１４．９，１４．５ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７．２（Ｍ＋H+），２９９．２（Ｍ＋Ｎａ+）．
【０２８２】
上記の化合物のカルバメート誘導体を、公知技術の方法により調製した。（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルカルバメート1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１４，３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７５−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１５８．０，１４６．５，１４５．３，１３１．０，１３０．６，１１５．６，１１４．２，７８．４，６３．５，３７．４，３３．０，３１．２，２２．９，２１．３，１９．０，１３．４，１２．７，１２．５ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋H+，１００％），３４２．２（Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例２０】
【０２８３】
５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール
【化４９】
2008523145.tif 000075
【０２８４】
実施例１２の工程２にて説明したように６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’）−オン（０．８ｇ）の２ｍｌのＤＭＦ溶液を調製し、ｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．３８ｇ）及びイミダゾール（９１６ｍｇ）を添加した。一晩撹拌し反応混合物を得た。混合物を水で洗浄し、酢酸エチル抽出した。真空濃縮の後、残留物を次の段階の反応に直接用いた。一部の残余物（２００ｍｇ）をメタノール２０ｍＬに溶解した液に、NaBH4（１００ｍｇ）を添加した。１時間撹拌し反応混合物を得た。真空濃縮の後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、１０２ｍｇのｔ−ブチルジメチルシリル保護５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’，６’−ジオールを得た。
【０２８５】
ｔ−ブチルジメチルシリル被保護アルコール（１００ｍｇ）の溶液を、１週間室温で、５ｍｌのＤＣＭに保存した。残余物をＴＨＦに再融解し、０．５ｍｌのテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＨＦの１．０Ｍ）で処理した。真空濃縮の後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白色固体状のクロメン５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメンｌ−６’−オール４２．２ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．３，１３２．８，１３１．８，１２８．６，１２３．５，１２２．３，１１８．０，４４．３，３８．２，１８．９，１６．９，１２．７，１１．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４７．１（Ｍ＋H+）．
【実施例２１】
【０２８６】
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【化５０】
2008523145.tif 000076
【０２８７】
５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６、−イルアセテート（２ｇ）、ＺｎＩ２（１００ｍｇ）及びトリメチルシリルシアン化物（４ｍｌ）の混合物を、が、２時間７０℃で撹拌した均一溶液を得た。溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、１ｇの水素化アルミニウムリチウムを添加した。３時間６０℃で撹拌後に溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、過剰な水素化アルミニウムリチウムを分解させた。混合物に水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥した。蒸発の後、白色固体を得（１ｇ）、ＤＣＭで洗浄し４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3Ｈ−ＣＤ3ＯＤ）：δ＝２．８５（ＡＢ，Ｊ＝１３．４４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，２Ｈ），２．３５−１．６０（ｍ，６Ｈ），２．１１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝１４６．８２，１４５．５４，１２４．９１，１２３．７５，１２１．０１，１２０．４８，７６．４９，７５．６４，５０．０７，４４．９７，３４．４６，３２．３６，１３．７５，１３．３１，１２．５０，１２．２２ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６０（Ｍ+−ＯＨ）．
【実施例２２】
【０２８８】
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５１】
2008523145.tif 000077
【０２８９】
４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（２７７ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ）の４ｍｌＴＦＡ−酢酸（１：１）溶液を徐々に添加した。混合物を、その後水を注入し、２時間０℃で撹拌し、ＤＣＭを分離した。ＤＣＭを乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムによりＤＣＭの７．５％のＭｅＯＨにより溶出させて精製し、４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５５ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），２．３４−１．７０（３ｓ＋ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４６．５９，１４５．５６１３７．１４，１２８．０２，１２４．５１，１２３．４５，１２０．６２，１１７．２１，７６．２４，４５．５６，３６．０７，１４．６５，１２．８５，１２．５６，１２．３３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２６０（Ｍ＋H+）．
【実施例２３】
【０２９０】
４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５２】
2008523145.tif 000078
工程１；６−ｔ−ブチルジメチルシリル保護５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【０２９１】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４−オン（３７２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（５００ｍｇ）及びイミダゾール（３００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合液を、室温で２、３時間撹拌した。反応液をＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によりモニタした。反応完了後、混合物に水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを洗浄し、乾燥させた。残余物（４２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。蒸発により６−ｔ−ブチルジメチルシリル保護５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得、シリカゲルカラムにより１０−２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、薄黄色の油状物（４００ｍｇ）を精製した。工程２：４−エトキシ−５、７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール
【０２９２】
ｔ−ブチルジメチルシリル保護５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（５０ｍｇ）、エチルイオジド（０．１ｍｌ）及びＮａＨ（６０％の油懸濁液、５０ｍｇ）の混合物を２時間室温で撹拌した。混合物に水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（０．２ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した残余物に添加した。混合物を３０分間撹拌し、水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物を、シリカゲルカラムにより５％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させて精製し、無色固体（３８ｍｇ）として４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．４０（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．２３，２．１２，２．１０（３ｓ，９Ｈ），２．４０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４６．１８，１４４．９８，１２４．４５，１２２．０６，１２０．７０，１１６．７６，６７．０８，６６．０５，４０．９１，２９．４５，２７．４７，２７．２５，１６．２４，１５．９２，１２．４７，１２．０５，１１．４６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：＝２３１（Ｍ+−ＯＥｔ，）．
【実施例２４】
【０２９３】
４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５３】
2008523145.tif 000079
工程１：６−テトラハイドロピラニル保護５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３、１つの’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【０２９４】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４、−オン（２４６ｍｇ）、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）（０．１５ｍｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩（ＰＰＴＳ）（１５ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液中の混合物を室温で２、３時間の撹拌した。反応液をＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によりモニタした。反応の完成の後、溶媒を蒸発させ、残余物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。蒸発により６−テトラにハイドロピラニル保護した５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得、シリカゲルカラムにより２０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させ精製し、薄い色の油状物（２７５ｍｇ）を得た。工程２：４メトキシ５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール
【０２９５】
６−テトラヒドロピラニル保護５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（５０ｍｇ）、メチルイオジド（５０ｍｇ）及びＮａＨ（６０％の油懸濁液、１５ｍｇ）の混合物を２時間室温で撹拌した。混合物に水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物をメタノールに溶解し、２ＮのＨＣｌを２、３滴添加した。混合物を３０分間撹拌し、水を注入し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。ＥｔＯＡｃを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残余物を、シリカゲルカラムにより１０％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液により溶出させて精製し、薄茶色の固体（３０ｍｇ）として４−メトキシ−５，７，８−トリメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝４．４１（ｓ，ＯＨ），４．１２４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．２３，２．１３，２．１０（３ｓ，９Ｈ），２．３０−１．６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１４６．２０，１４４．９３，１２４．５６，１２２．１３，７７．８４，６７．１３，５８．１３，４０．５９，２７．５８，２７．１３，１５．８５，１２．４６，１２．０２，１１．６０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（Ｍ−ＯＭｅ+）．
【実施例２５】
【０２９６】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオール
【化５４】
2008523145.tif 000080
工程１：２−（２−シクロブチリデンエチル）−３，５，６−トリメチルベンゾ−１，４−キノン
【０２９７】
BF3、Et2O（４．２６ｇ）をトリメチルヒドロキノン（３ｇ）の１００ｍｌのジオキサン溶液に室温で添加した。撹拌しながら、１−ビニルクロロブタノール（１．９６ｇ）の２０ｍｌのジオキサン溶液を混合物に滴下した。１時間撹拌して反応させ、氷（５０ｇ）上へ添加して反応をクエンチした。水性層をＮａＣｌで飽和し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１溶液により抽出した。複合有機相をブライン及びＮａＨCO3溶液で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で希釈した。１０％のFeCl3水溶液（４０ｍｌ）を溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１、８０ｍｌ）液で希釈し、水性層をＮａＣｌで飽和させた。層分離の後、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、２−（２−シクロブチリデンエチル）−３，５，６−トリメチルベンゾ−１，４−キノン（２．１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３１（Ｍ−ＯＨ）。工程２：５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０２９８】
上記の２−（２−シクロブチリデンエチル）−３，５，６−トリメチルベンゾ−１，４−キノンをピリジンに溶解し、混合物を加熱し１５時間還流した。溶媒を減圧除去し、残余物をクロマトグラフィーに供し、５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（４２０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０＝１４５．６，１４４．６，１２８．９，１２３．０，１２２．３，１２０．２，１１８．５，１１６．２，３７．０，１２．５，１２．３，１１．８，１１．０ｐｐｍ．ＭＳｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋H+）．工程３：５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールの６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体
【０２９９】
５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（４２０ｍｇ）の１０ｍｌＤＣＭ及び３ｍｌのＤＭＦ溶液に、イミダゾール（３６７ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＤＭＳＣｌ）（５４０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、５，７，８−トリメチルスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタンｌ−６−オールの６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体を得た（５６０ｍｇ）。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３４５（Ｍ＋H+）。工程４：３−ブロモ−５、７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２、１’−シクロブタン］−４、６−ジオールの６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体
【０３００】
５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１７２ｍｇ）の６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体の１０ｍｌのジメトキシエタン溶液を撹拌し、水を４ｍｌ液滴により添加した。溶液を氷浴により０℃に冷却し、更に、激しく撹拌しながら４ｍｌのＤＭＥのＮ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を液滴により添加した。混合物を３時間０℃で撹拌し、室温に戻した。すべての出発原料が消費されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）により抽出した。複合有機層を、水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、３−ブロモ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（２００ｍｇ）の６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４４２（Ｍ＋H+）４２４（Ｍ−ＯＨ−）。工程５：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２、１’−シクロブタン］−３、６−ジオールのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体
【０３０１】
３−ブロモ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１−シクロブタン］−４，６−ジオール（２００ｍｇ）の６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体の３ｍｌの無水ＴＨＦの溶液（０℃）を、液滴によりＮａＨ（３６ｍｇ、６０％）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）懸濁液に添加した。得られる混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、高真空の下で乾燥した。ＤＣＭ／ヘキサン（１：１、３０ｍｌ）液をこの粗製物質に添加し、混合物を３０分間の窒素条件下で撹拌した。１時間後、固体を濾過して除去し、溶液を濃縮し、粗エポキシドを得、直接次の反応に用いた。
【０３０２】
ＬｉＡｌＨ4（１ＭのＴＨＦ溶液の１．８ｍｌ）及びＡｌＣｌ３（９０ｍｇ）を無水ＴＨＦ１５ｍｌに懸濁し、２０分間撹拌し、乳状の混合を形成させた。クロマンエポキシド（上記のように調製）のＴＨＦ溶液５ｍｌを、０℃のこの懸濁液に液滴により添加した。２時間室温で撹拌した後、氷上にて反応をクエンチし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、３×３０ｍｌ）により抽出した。複合有機相は、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィにより精製し、５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオール（１２２ｍｇ）の６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３８５（Ｍ＋Ｎａ＋）。工程６：５，７，８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３、６−ジオール
【０３０３】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１−シクロブタン］−３，６−ジオール（２０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体の２ｍｌＴＨＦ溶液を、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の０℃の２ｍｌＴＨＦ溶液（１ＭのＴＨＦ溶液０．５ｍｌ）に添加した得られる混合物を２時間室温で撹拌し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１、３０ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３、６−ジオール（１０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．３１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４５．７，１４４．０，１２３．１，１２１．４，１１９．１，１１５．７，７８．５，６７．２，３２．２，３０．４，２９．０，１２．２，１１．９，１１．４ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２７１（Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例２６】
【０３０４】
３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５５】
2008523145.tif 000081
工程１：３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールの６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体
【０３０５】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオールのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体（３０ｍｇ）（実施例２２にて説明したように調製）の１ｍｌＴＨＦ溶液を、ＮａＨ（８ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）懸濁液に添加した。得られる混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３４ｍｇ）を添加した。室温で１０時間撹拌し、３０ｇの氷上にて反応をクエンチした。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１、３×３０ｍｌ）液により抽出し、複合有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ濃縮し、３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６オールの６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体を得、次の反応に直接用いた。工程２：３−メトキシ−５、７、８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３０６】
３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体の２ｍｌＴＨＦ溶液を、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液の０．５ｍｌ）の冷却した（０℃）２ｍｌＴＨＦ溶液に添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、３０ｍｌ）で希釈した。ブライン（３×３０ｍｌ）及び水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．４４（ｓ，１Ｈ）１３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ，２．２５−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，1Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４５．４，１４４．４，１２２．９，１２１．５，１１９．０，１１６．１，７８．５，５７．６，３２．２，３０．２，２４．９，１２．９，１２．３，１２．０，１１．４ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６２（Ｍ＋H+）．
【実施例２７】
【０３０７】
４−（メトキシアミノ）−５−７−８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５６】
2008523145.tif 000082
工程１：３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチルフェニルアセテート
【０３０８】
ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）を、室温で、トリメチルヒドロキノン（１０．０ｇ）及び無水酢酸（１０ｍｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、固体状の２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンジアセタートを得た。
【０３０９】
２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンジアセタートを、三フッ化ホウ素酢酸錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ社、１００ｍｌ）と共に２４時間１１０℃で加熱した。溶液を室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを添加した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機相をその後乾燥させ、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル３％〜１０％））に供し、淡黄色の固体（１２．６ｇ）を得たた。２，３，５−トリメチル−１，４−フェニレンジアセタート及び３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチルフェニルアセテート（１１．２１ｇ）の混合物であった。工程２：５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート
【０３１０】
工程１のような調製される粗３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，５，６−トリメチル−フェニルアセテート（１．０ｇ）、シクロブタノン（４１５ｍｇ）及びピペリジン（１０滴）のキシレン（２ｍｌ）溶液を、１８０℃で５分間及びその後２３０℃で２０分間電子レンジを使用して加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発して、クロマトグラフィー（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル３％〜８％））に供し、３５４ｍｇの５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝２．８２（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．０５（ｍ，１６Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９４．２，１６９．４，１５６．２，１４２．１，１３６．９，１２９．２，１２４．５，１１７．５，７９．９，４７．３，３３．３，２０．５，１４．１，１４．０，１２．２，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８９（Ｍ＋H+），３１１（Ｍ＋Ｎａ）．工程３：４−（メトキシイミノ）−５、７、８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート）
【０３１１】
５，７，８−トリメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６イルアセテート（１１０ｍｇ）、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６４ｍｇ）及びナトリウムアセテート（６３ｍｇ）の混合物のメタノール（５ｍｌ）溶液を５時間還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ蒸発させ、１００ｍｇの４−（メトキシイミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテートを得、更なる精製をせずに次の工程に用いた。工程４：４−（メトキシアミノ）−５、７、８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート
【０３１２】
４−（メトキシイミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、３０分間室温にてボラン−ピリジン錯体（０．２ｍｌ）、更に塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン溶液中、１ｍｌ）を添加した。一時間後、ボラン−ピリジン錯体（０．２ｍｍｏｌ）０．２ｍｌ、更に及び塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン溶液）を前記の通り添加し、溶液を更に室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、蒸発させて及びクロマトグラフィー（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜８％））に供し、（４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート）８３ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．３０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７５−１．７５（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６９．７，１５０．２，１４１．３，１２９．５，１２６．４，１２３．６，１１５．１，７７．０，６１．９，５２．７，３６．１，３５．０，３２．１，２０．６，１３．９，１３．２，１２．１，１１．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２７３（Ｍ＋H+），３４２（３３，Ｍ＋Ｎａ）．工程５：４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３１３】
（４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート）（８０ｍｇ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（４％）水溶液を窒素条件下で添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを添加した。有機層をアンモニウム塩酸塩水溶液、水及びブラインで洗浄した。溶液を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜８％））に供し、７０ｍｇの４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．００−４．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６５−１．７０（ｍ，１７Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．３，１４５．５，１２３．９，１２３．３，１１９．６，１１５．１，７６．７，６１．９，５２．９，３５．６，３４．７，３３．１，１３．８，１２．５，１２．１，１１．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（Ｍ＋H+）．
【０３１４】
同様に、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩をエチルヒドロキシルアミン塩酸塩に換え、以下の化合物を調製した：４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．７５（ｍ，１５Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．３，１４５．５，１２４．０，１２３．３，１１９．７，１１５．４，７６．８，６９．３，５３．１，３５．６，３４．７，３３．２，１４．５，１３．８９，１２．５，１２．１，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（Ｍ＋H+），３１４（３，Ｍ＋Ｎａ+）．同様に、以下の化合物を調製した：４−（メトキシアミノ）−７、８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３），２．０９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４６．９，１４６．６，１２５．２，１２４．５，１１６．７，１１３．６，６８．６，６３．４，６２．１，３９．０，２８．３，２５．９，１５．７，１２．１４，１２．１２ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＮＨＯＭｅ+）-．４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３），２．０９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４６．９，１４６．６，１２５．２，１２４．５，１１６．７，１１３．６，６８．６，６３．４，６２．１，３９．０，２８．３，２５．９，１５．７，１２．１４，１２．１２ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＮＨＯＭｅ+）．
【実施例２８】
【０３１５】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５７】
2008523145.tif 000083
【０３１６】
シクロブタノン（３．５ｇ、１０ｍｌＴＨＦ中）の溶液を、０℃（氷浴）のビニル臭化マグネシウム（１．０Ｍ、６０ｍｌのＴＨＦで希釈したＴＨＦ溶液６０ｍｌ）の溶液に滴下した。反応液を段階的に室温に戻し（約１．５時間）、３０分間撹拌を継続した。１００ｍｌのヘキサンを添加して反応をクエンチし、混合物を飽和NaH2PO4（１００ｍｌ）（ブライン（１００ｍｌ））で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させた。混合物を減圧下で約１０ｍｌまで濃縮し、ヘキサン／エーテル（４０ｍｌ）  ２：１液により希釈し、短いシリカパッドで濾過した。溶液を再び濃縮し、約１時間高真空下で乾燥し、澄んだ油状物（４．３ｇ）として粗アルコールを得た。この粗製物質を精製せず直接次の反応に用いた。
【０３１７】
BF3−Et2O（２５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を、３，４−ジメチルヒドロキノン（１．３８ｇ）の４０ｍｌのジオキサン溶液に添加した。混合物を１２０℃まで加熱し、上記で調製した溶液にアリルアルコール（９８０ｍｇ、３０ｍｌジオキサン中）を滴下した（３０分間、シリンジポンプを使用）。６時間１２０℃で撹拌し、室温に冷却し、氷上で反応をクエンチさせた。水性層をＮａＣｌで飽和し、層を分離した。有機層をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１、７０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３×８０ｍｌ）、ＮａＨCO3（３×５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥した。溶剤除去の後、残余物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、所望の７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１．２５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．４１（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９９ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．７，１４５．５，１２５．８，１２２．２，１１８．９，１１２．４，７７．２，３４．３，２９．４，２２．３，１２．６，１２．１，１２．１ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１９（Ｍ＋H+）．同様に、以下の化合物を得た：５、７、−ジエニルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６３（ｓ，１Ｈ）１５．３５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．５，１４４．７，１２８．８，１２８．２，１１８．１，１１４．６，７６．５，３４．０，２９．５，２３．０，１９．５，１３．８，１３．５，１２．５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７９（３４），２１９（１７），２４７（１００，Ｍ＋H+−１８）．
【実施例２９】
【０３１８】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート
【化５８】
2008523145.tif 000084
【０３１９】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６オール（１４５ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．４ｇ）の５ｍｌの無水ジクロロメタン溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンアシルクロリド（１８５ｍｇ）を徐々に添加した。混合物を１時間撹拌し、氷を添加してクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ．）により抽出し、複合有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、淡赤色の油状物（１７５ｍｇ）として、所望の化合物７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルに（ジメチルアミノ）アセテートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５７（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２，４７（ｓ，６Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１６９．７，１４９．５，１１１．５，１２７．０，１２５．８，１１９．２，１１８．７，７７．４，６０．２，４５．３，３４．４，２８．９，２２．１，１２．８，１２．５，１２．０ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３０４（Ｍ＋H+）
【実施例３０】
【０３２０】
４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化５９】
2008523145.tif 000085
工程１：３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニルアセテート
【０３２１】
トルエン（３００ｍｌ）の２，６−ジメチルヒドロキノン（５３．６ｇ）及び酢塩化物（８３ｍｌ）の混合物を３時間還流した。溶媒及び過剰な試薬を真空下で除去した。残余物を１２０℃で２０時間、三フッ化ホウ素酢酸錯体（１００ｍｌ）と共に加熱した。混合物に氷を注入し、酢酸エチル抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、ｐＨ７にした。シリカゲルカラム上でヘキサン及び酢酸エチルにより溶出して蒸発させ、精製し、濃い液体として５０ｇの３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニルアセテートを得た。工程２：６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
【０３２２】
３−アセチル−４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニルアセテート（１３ｇ）及びシクロブタノン（４．５ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５．４ｍｌ、４．６ｇ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、その後Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップにより５時間還流した。溶液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１％〜１０％））により、５．５ｇの５，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］６−イルアセテート、及び３．２ｇの６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンを得た。５，７，−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６８（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．０５（ｍ，１０Ｈ），１．９５−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９３．５，１６９．１，１５８．２，１４２．４，１３８．７，１３２．６，１１８．０，１１７．８，８０．２，４７．３，３３．１，２０．４，１７．３，１４．１，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３３（２０），２７５（１００，Ｍ＋H+），２９７（４７，Ｍ＋Ｎａ+）．６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０５（ｍ，７Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９４．９，１５４．６，１４６．８，１３４．１，１２４．７，１１７．９，１１７．５，７９．９，４７．７，３３．０，１７．３，１３．２，１２．２ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３３（１００，Ｍ＋H+），２５５（２，Ｍ＋Ｎａ+）．工程３：４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３２３】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１（９９０ｍｇ）、Ｏ−メトキシアミン塩酸塩（９２６ｍｇ）及びナトリウムアセテート（９１１ｍｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を、５時間還流した。メタノールを蒸留により除去し、残余物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理した。有機相を水及びブラインで洗浄した。乾燥し蒸発させ、１．０ｇの粗中間体を得、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。溶液に０℃でボラン−ピリジン錯体（３ｍｌ）を添加し、更に、５０分塩化水素（４．０Ｍ、１１．６ｍｌジオキサン溶液）を添加した。溶液を徐々に室温に戻した。１６時間後に酢酸エチルを添加した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜８％））により、濃い油状物として７４８ｍｇの４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．０，１４５．９，１２５．０，１２２．９，１１６．８，１１５．７，７７．３，６１．９，５２．６，３５．６，３４．３，３２．６，１６．２，１３．８，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ＋H+），２８６（２，Ｍ＋Ｎａ+）．４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール  ＨＣｌ塩
【０３２４】
０．２５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールのＴＨＦ３００μＬ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液４７５μＬ（１．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加し、溶液を１０分間撹拌した。ジエチルエーテルを、溶液が濁り白い沈殿が形成され始めるまで液滴により添加した。溶液を３０分間氷浴において撹拌しながら冷却し、固体をろ過して除去し、４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール  ＨＣｌ塩を空気乾燥した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３２（１０Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（1Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１２．５１，１３．２２，１７．３９，３３．２８，３４．９７，３５．１２，５１．７３，６１．４５，７６．４８，１１３．５５，１１６．８８，１２５．７４，１２８．４０，１４７．４１，１４８．２９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（Ｍ−ＣＨ５ＮＯ+）４−（メトキシアミノ）−５（７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールのＨＢｒ塩
【０３２５】
上記のＨＣｌ塩の方法に従い、ＨＣｌを３３％ＨＢｒの酢酸溶液と置換してＨＢｒ塩を形成させた。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１．５７−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３２（１０Ｈ，ｍ），２．５１−２．７０（１Ｈ１ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝１２．５１，１３．２２，１７．３９，３３．２８，３４．９７，３５．１２，５１．７３，６１．４５，７６．４８，１１３．５５，１１６．８８，１２５．７４，１２８．４０，１４７．４１，１４８．２９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７，（Ｍ−ＣＨ５ＮＯ+）．（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５、７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３２６】
キラル分離は、ＣｈｉＲaｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＯＤ−Ｈカラムの標準の相条件（５％−２．５％イソプロパノールのヘキサン溶液により実施した。流速を０．８〜１ｍｌ／分とした。最適な分離は、２．５％のイソプロパノール／ヘキサン及び０．８ｍｌＬ／分であった。カラム上に２０μｇアプライし、分析ランを実行した。一方を１５分時点で、及び他方を２６分時点で鏡像異性体を溶出した。
【実施例３１】
【０３２７】
６−ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
【化６０】
2008523145.tif 000086
【０３２８】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（２２０ｍｇ）、ホルムアルデヒド（１ｍｌ、水の３７％）、ジメチルアミン溶液（１ｍｌ、メタノールの２．０Ｍ）及び濃縮ＨＣｌ水溶液（０．１、ｍＬ）の混合溶液を、マイクロ波により１０分間１５０℃にて加熱した。中間のアリルを室温で過剰なNaBH4のメタノール液で処理し、６−ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンを得、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル３％））で精製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．０６（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，１２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９９．２，１５２．１，１４６．４，１３２．５，１２４．０，１２１．５，１１６．０，８２．６，４９．０，３２．５，３０．２，１３．５，１３．０，１２．６，１２．１，１０．７ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６１（１００，Ｍ＋H+），２８３（６，Ｍ＋Ｎａ+）-
【実施例３２】
【０３２９】
４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２、１’−シクロブタン］−６−オール
【化６１】
2008523145.tif 000087
【０３３０】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｗ）−オン（３４５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノールを除去し、５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４４（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．６０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝１４６．５，１４６．３，１２６．９，１２４．５，１２０．０，１１６．４，７６．１，６２．３，３８．９，３４．８，３２．９，１６．４，１３．１，１１．６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ＋H+），２５７（５，Ｍ＋Ｎａ+）．
【０３３１】
上記のように生成したジオール誘導体の粗製混合物に、濃縮ＨＣｌ水溶液（７滴）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ７に中和した。酢酸エチルを添加し、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル、のヘキサン溶液８％の酢酸エチル）により、３１７ｍｇの４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５４（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６０−１．６０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．９，１４６．０，１２５．５，１２３．３，１１８．８，１１６．７，７６．０，７１．６，５５．３，３５．０，３２．９，３２．５，１６．３，１３．２，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＯＣＨ3），２７１（５，Ｍ＋Ｎａ+）．
【０３３２】
同様にアルコール混合を酸及びエタノール、イソプロパノール又はシクロペンタノールで処理し、以下の化合物を調製した：４−エトキシ−５、７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ）１３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．０，１４６．０，１２６．１，１２３．７，１１８．６，１１６．６，７６．０，７０．２，６３．２，３５．１，３３．２，３３．１，１６．４，１５．７，１３．１，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（１００，Ｍ−ＯＥｔ），２８５（２９，Ｍ＋Ｎａ+）．４−イソプロポキシ−５、７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），２．６０−１．６０（ｍ，１４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．３，１４５．９，１２６．３，１２３．８，１１８．５，１１６．６，７５．７，６８．２，６７．０，３５．４，３３．７，３３．５，２３．９，２１．５，１６．５，１３．１，１１．８ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＯｉＰｒ），２９９（３２，Ｍ＋Ｎａ+）．４−シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．６１（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，１Ｈ），２．６５−１．６０（ｍ，２５Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．５，１４５．４，１２４．８，１２３．０，１２０．４，１１８．０，７９．０，７５．８，６９．０，３５．４，３３．８，３３．７，３３．６，３１．７，２３．３，２３．２，１３．１，１２．６，１２．０，１１．６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（１００，Ｍ−ＯＣ５Ｈ１１），３３９（８，Ｍ＋Ｎａ+）．
【０３３３】
同様に６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンを開始材料とし、上記の工程１の方法に従い以下の化合物を調製した。５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝４．３０（ｔ，１Ｈ），２．５０−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（１００，Ｍ−ＯＨ），２７１（１０，Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例３３】
【０３３４】
４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６２】
2008523145.tif 000088
【０３３５】
５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（２９０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、により、２−プロパンチオール（０．５ｍｌ）及び濃縮ＨＣｌ水溶液（５滴）を添加した。溶液を室温で７時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ７に中和した。酢酸エチルを添加し、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル０〜４％）により、１４０ｍｇの４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．４５（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．８０（ｍ，１５Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．８，１４５．５，１２３．３，１２３．１，１１９．４，１１７．９，７７．６，３７．２，３６．７，３５．９，３５．５，３５．０，２３．６，２３．５，１４．１，１２．６，１２．１，１１．９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１（１００，Ｍ−ＳＣ3Ｈ７），３２９（１２，Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例３４】
【０３３６】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【化６３】
2008523145.tif 000089
工程１：１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル）エタノン
【０３３７】
２，３−ジメチル−１，４−フェニレンジアセタート（５．５ｇ）により、１２０℃で５時間、ホウ素トリフルオライド−酢酸複合体（２５ｍｌ）と共に加熱した。混合物に氷を注入し、酢酸エチル抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、ｐＨ７にした。蒸発させ、黄色の固体状の５．５ｇの５−アセチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニルアセテートを得た。５−アセチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニルアセテート（５．５ｇ）、シクロブタノン（１．９ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２．１ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液の還流によるクロマノンの調製には失敗したが、固体状の１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル）−エタノン３．４ｇを得た。工程２：７，８−ジメチル−シクロブタン（スピロ−２）−６−ヒドロキシクロマン−４−オン
【０３３８】
工程１からの１−（２，５−ジヒドロキシ−３，４−ジメチルフェニル）エタノンを、酸性条件下、１．１当量の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを用いてＴＨＰモノ保護α−アセチルフェノールに変換し、７，８−ジメチル−シクロブタン（スピロ−２）−６−ヒドロキシクロマン−４−オン１３０ｍｇを得た。工程３：７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【０３３９】
７，８−ジメチル−シクロブタン（スピロ−２）−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（５０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、メタノールを除去した。酢酸エチルを添加し、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル３０％））に供し、１９ｍｇの７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４’６−ジオールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤ3ＣＯＣＤ3）δ＝７．５３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），２．８５−１．６５（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＯＨ），２５７（９，Ｍ＋Ｎａ+）．同様に、以下の化合物を適当なケトンから調製した：
【０３４０】
５、７、−ジエニルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４、６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．８，１４５．５，１３１．８，１２９．２，１１９．６，１１５．２，７６．２，６２．６，３８．７，３５．２，３３．２，２３．０，１９．６，１４．６，１３．６，１３．４ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４５（１００，Ｍ−ＯＨ）．
【０３４１】
ＣｈｉＲaｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣｈｉＲaｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（ジメチルフェニルカルバメート修飾セルロース）による分離。移動相：３％イソプロパナールのヘキサン溶液（流速＝０．８ｍｌ／分）。（Ｓ）−５、７−ジエニルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４、６−ジオール（移動の速い異性体）1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ，），２．７５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．１２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．２（Ｍ＋H+−１８）（Ｒ）−５，７−ジエニルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（移動の遅い異性体）1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），２．７５−１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．１４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋H+−１８）．
【０３４２】
７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４、６−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６３（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６０−１．６５（ｍ，１２Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．０，１４５．１，１３６．７，１２３．１，１１９．９，１１２．６，７６．２，６２．９，３８．８，３５．０，３３．１，２７．３，２２．６，１３．３．
【０３４３】
ＣｈｉＲaｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＣｈｉＲaｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（ジメチルフェニルカルバメート修飾セルロース）による分離。移動相：３％イソプロパナールのヘキサン溶液（流速＝０．８ｍｌ／分）。（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２（１’−シクロブタン）］−４，６−ジオール（移動の速い異性体）1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７５−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋H+−１８）．（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（移動の遅い異性体）１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．４６（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７５−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．１２（ｍ，６Ｈ）．  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋H+−１８）．
【実施例３５】
【０３４４】
４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６４】
2008523145.tif 000090
【０３４５】
上記で調製される７，８−ジメチル−シクロブタン（スピロ−２）−６−ヒドロキシクロマン−４−オン（８０ｍｇ）、Ｏ−メトキシアミン塩酸塩（８０ｍｇ）及びナトリウムアセテート（８０ｍｇ）の混合物のメタノール（５ｍｌ）溶液を５時間還流した。メタノールを蒸留により除去し、残余物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理した。有機相を水及びブラインで洗浄した。乾燥及び蒸発させ、粗中間体を得、無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解した。更に溶液に０℃にてボラン−ピリジン錯体（０．４ｍｌ）、更に塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサンの溶液１．２ｍｌ）を２０分添加した。溶液を、徐々に室温に戻した。１６時間後に酢酸エチルを添加した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１０％））に供し、４６ｍｇの４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．７０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．０，１４５．７，１２６．３，１２４．１，１１８．３，１１０．７，７７．４，６２．２，５３．５，３４．８，３４．７，３４．３，１３．０，１２．２，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＣＨ3ＯＮＨ），２８６（９，Ｍ＋Ｎａ+）．
【０３４６】
同様にメトキシアミン塩酸塩をエトキシアミン塩酸塩と交換し、以下の化合物を調製した：４−（エトキシアミノ）−５（７−ジメチル−３）４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７０（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．７０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．  13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．０，１４５．７，１２６．３，１２４．１，１１８．３，１１０．７，７７．４，６２．２，５３．５，３４．８，３４．７，３４．３，１３．０，１２．２，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ−ＯＥｔ），２８６（９，Ｍ＋Ｎａ+）．
【実施例３６】
【０３４７】
４−［Ｎ，Ｎ−メトキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６５】
2008523145.tif 000091
【０３４８】
ＭｅＯＨの４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（０．８ｇ）の５ｍｌ溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）５０４μＬをシリンジで添加し、１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム３９０ｇを反応液に添加し、室温で一晩撹拌した。次の日、すべての溶媒を真空下で蒸発させ、得られるゴム状物をシリカ上へ吸着させ、シリカカラムで精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：８で溶出）し、無色油状物として３２５ｍｇの４−［Ｎ，Ｎ−メトキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．６０−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．４３（８Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），４．３４（１Ｈ，ｓ），４．３７−４．４２（１Ｈ，ｔ），６．５２（１Ｈ，１ｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．６４，１３．０８，１６．２３，２９．２２，３２．７３，３４．８０，３８．８７，５６．８４，５９．７７，７７．９１，１１７．００，１２０．１５，１２３．５８，１２３．７６，１４６．３４，１４８．５７ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７，（Ｍ−Ｃ2Ｈ7ＮＯ+）
【０３４９】
同様に上記の方法に従って、ホルムアルデヒド水溶液をアセトアルデヒドと交換し、以下の化合物を調製した。４−［Ｎ，Ｎ−エチル（メトキシ）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．１２−１．１７（３Ｈ，ｔ），１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３８（１ＯＨ，ｍ），２．６５−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４４（１Ｈ，ｔ），４．５６（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ‘13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．６４，１３．２１，１３．４６，１６．２７，２９．６５，３２．５６，３４．７２，４７．６６，５５．９４，６１．７６，７７．９６，１１６．９５，１２０．１９，１２３．９６，１４６．３３，１４８．６８ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７，（Ｍ−Ｃ3Ｈ9ＮＯ+）
【実施例３７】
【０３５０】
４−［Ｎ，Ｎ−ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６６】
2008523145.tif 000092
工程１：６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２．１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム
【０３５１】
１ｇの６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンと１．９１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩の混合物を５ｍｌのＭｅＯＨに短い加熱を行い溶解した。全ての固体を溶解させた後、溶液をマイクロ波反応バイアルに封入し、１２５℃で２５分間マイクロ波反応器に置いた。反応液を室温に冷却し、Ｈ2Ｏに添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥した。溶剤を蒸発させ、淡黄色の固体状の６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム１．０５ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７４−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（５Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＣｌ３Ｄ）δ＝１２．１６，１４．９２，１６．６１，３２．６９，３３．２４，７７．２５，１１６．１０，１１７．３９，１２１．７０，１２７．２３，１４６．８３，１４９．１７，１５２．８２ｐｐｍ同様に、以下の化合物を調製した。４−（ヒドロキシアミノ）−５、７、８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．２６（１ＯＨ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ１ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１２．１１，１２．２９，１２．８３，１４．７０，３３．４３，３３．５４，７７．１４，１１５．８０，１１８．１８，１２４．０９，１２５．９５，１４６．４７，１４７．４７，１５３．３６ｐｐｍ．工程２：４−（ヒドロキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３５２】
１．０ｇの６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンオキシムを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に窒素条件下で冷却した。３ｍｌの（８Ｍ）ボラン−ピリジン錯体をシリンジにより添加し、更に１２ｍｌの（４Ｍ）ＨＣｌ−ジオキサンを４５分にわたりシリンジポンプにより添加した。添加完了後、氷浴を除去し、その後反応液を徐々に室温に戻し、一晩撹拌した。その翌日、溶液を飽和ＮａＨCO3に添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、更に飽和ＮａＨCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗材料をシリカカラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：８により溶出させて精製し、６９９ｍｇの４−（ヒドロキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７６−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．３３（９Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７７（１Ｈ，ｄ），４．２６（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１１．８０，１３．７０，１６．３４，３２．３６，３４．４２，３５．４４，５４．２９，７６．８２，１１５．９４，１１６．８４，１２３．２６，１２５．６２，１４５．９９，１４８．０１ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７，（Ｍ−Ｈ3ＮＯ+）
【０３５３】
同様に、以下の化合物を調製した。４−（ヒドロキシアミノ）−５、７、８−トリメチル−３、４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７７−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．３２（１１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（１Ｈ，ｄ），４．２８−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１１．５８，１２．０３，１２．４９，１３．７５，３２．８０，３４．７８，３５．５６，５４．５４，７６．８５，１１５．４４，１１９．６０，１２３．３９，１２４．０５，１４５．４７，１４６．２７ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１，（Ｍ−ＮＯＨ）工程３：４−［Ｎ、Ｎ−ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５（７−ジメチル−３）４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３５４】
４−（ヒドロキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール０．５ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の１０ｍｌＭｅＯＨ溶液に、シリンジによりホルムアルデヒド水（３７％）を３２４μＬ（４．０ｍｍｏｌ、２当量）添加し、１０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの２５０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。次の日、溶液を飽和ＮａＨCO3に添加し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、すべての溶媒を真空下で蒸発させた。得られる固体をＥｔＯＡｃに分散し、フィルターに通し、空気乾燥してオフホワイトの固体状の４−［Ｎ，Ｎ−ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール３１０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１．６０−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．３５（９Ｈ，ｍ），２．４７−２．５４（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．３１（１Ｈ，ｔ），６．４１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝１２．０７，１２．２６，１５．４７，２９．４３，３２．９３，３４．５９，４１．７２，５８．７７，７７．９２，１１６．１１，１２０．４２，１２５．４４，１２５．６３，１４６．７６，１４８．４０ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７，（Ｍ−Ｎ（ＯＨ）ＣＨ3）+
【０３５５】
同様に、以下の化合物を調製した；４−［Ｎ，Ｎ−ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１．７７−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（１１Ｈ，ｍ），２．３４−２．６０（５Ｈ，ｍ），４．２８−４．３２（１Ｈ，ｔ）ｐｐｍ，13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１０．７１，１１．５１，１１．９８，１２．２１，３０．２４，３３．５２，３４．８０，４１．７１，５９．１３，７８．１１，１２０．１３，１２２．３４，１２２．６０，１２４．３０，１４６．１２，１４６．７３ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３１，（Ｍ−Ｎ（ＯＨ）ＣＨ3）
【実施例３８】
【０３５６】
４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール。
【化６７】
2008523145.tif 000093
工程１：クロロブチリデン酢酸エチルエステル
【０３５７】
トリエチルホスホノ酢酸（２５．７ｇ）の無水ＴＨＦ溶液１５０ｍｌを０℃で撹拌し、徐々にＮａＨ（４．６ｇ、ミネラルオイルの６０％）を添加した。１０分後にシクロブタノン（７．３ｇ）を混合液に添加し、室温で２時間撹拌し、反応させた。水を添加して反応をクエンチし、混合物を３回酢酸エチル抽出した。有機層を分離し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、無色の液体として１２．０ｇのシクロブチリデン−酢酸エチルエステルを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝５．５４（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．１１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６７．０，１６６．５，１１２．４，５９．５，３３．７，３２．３，１７．６，１４．３ｐｐｍ．工程２：６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３Ｈ）−オン
【０３５８】
シクロブチリデン−酢酸エチルエステル（７．６ｇ）を、オルソ蟻酸メチルエステル（３ｍｌ）を含む４−メルカプト−２，６−ジメチルフェノール（２．５ｇ）の無水メタノール（４０ｍｌ）溶液に添加し、更に濃硫酸を５滴添加した。窒素によるバブリングにより溶液から遊離酸素を除去し、４日間還流させた。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨCO3で洗浄し、酢酸エチル抽出した。真空濃縮の後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィにより１０−２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白色固体状の３．１ｇのメチル｛１−［（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）チオ］シクロブチル｝アセテートを得た。
【０３５９】
上記の付加物（３．１ｇ）を１Ｎ  ＮａＯＨのＭｅＯＨ及び水（１：１、ｖ／ｖ）溶液２００ｍｌに懸濁し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、その後１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、３回酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空濃縮した。得られる酸を１００ｍｌの濃硫酸に溶解し、均一な暗赤色の溶液を形成させた。１時間後に室温で溶液を、クラッシュアイスに注入した。得られる緑色の混合物を３回酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥させ、真空内で濃縮した、茶色の固体として２．７ｇの６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オンを得、直接次の工程に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝６．８７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．００（ｓ，１Ｈ，ＡｒＯＨ），３．０７（ｓ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．２３−１．９０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝１９８．４，１５０．７，１３２．７，１３０．８，１２８．９，１２６．９，１２６．８，５３．７，４７．２，３４．８，１７．９，１６．９，１３．９．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．０（Ｍ＋H+），２７１．０（Ｍ＋Ｎａ+）．工程３：４’−エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール
【０３６０】
６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン（０．８ｇ）の４ｍｌのピリジン溶液に、エトキシアミン塩酸塩（０．９ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間の加熱し、その後室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄した。真空濃縮の後、残余物を、フラッシュクロマトグラフィに供し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色のペースト状のオキシムの生成物０．６ｇを得た。オキシム（０．６ｇ）の０℃、１０ｍｌＴＨＦ溶液に、は、ＢＨ3／ピリジン錯体（２．２７ｍｌ）を添加した。その後、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ）９ｍｌを１時間にわたって添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＨCO3で洗浄した。真空濃縮の後、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、５−８％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、淡黄色のペーストとして生成物４’−エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール４０３ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝６．７４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．５０（ｂ，１Ｈ），４．９５（ｂ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），３．８４（ｑ，２Ｈ，ＮＯＣＨ2），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．３１−１．８２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝１４９．８，１２８．８，１２６．１，１２４．７，１２４．３，１２４．１，６８．９，５５．９，４５．６，３８．７，３８．１，３７．７，１６．６，１６．１，１４．５，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３３．０（Ｍ−ＮＨＯＥｔ）+．
【０３６１】
同様に、以下の化合物を調製した：４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．６０（ｂ，１Ｈ），４．７０（ｂ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），３．８２（ｑ，２Ｈ，ＮＯＣＨ2），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．２４（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．３１−１．８２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．２１（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．２，１３１．３，１２８．６，１２４．９，１２２．７，１２１．１，６８．８，５６．２，４５．７，３９．２，３８．２，３７．６，１６．４，１６．３，１４．４，１２．７，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４７．１（Ｍ−NＨ2ＯＥｔ+）４−（エトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．５４（ｍ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．１１（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３．０９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７９（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１６７．０，１６６．５，１１２．４，５９．５，３３．７，３２．３，１７．６，１４．３ｐｐｍ
【０３６２】
上記の通りに方法に従い、メトキシアミン塩酸塩でエトキシアミン塩酸塩を置き換えることにより、以下の化合物を調製した。４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），５．６０（ｂ，１Ｈ），５．００（ｂ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＮＯＣＨ3），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ１ＡＲcＨ3），２．１０（ｓ，３Ｈ，ＡＲcＨ3），２．３１−１．８２（ｍ，６Ｈ１ＣＨ2）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．８，１２８．５，１２６．１，１２４．７，１２４．４，１２４．３，６１．４，５５．５，４５．６，３９．２，３８．７，３８．１，１６．６，１６．１，１１．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３３．０（Ｍ−ＮＨＯＭｅ+）．
【実施例３９】
【０３６３】
３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６８】
2008523145.tif 000094
工程１：４−メトキシ−３，５、７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２（１’−シクロブタン］−６−オール
【０３６４】
３−（クロロメチレン）−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（１６８ｍｇ）（実施例１９を参照）の還元により調製した、６−ヒドロキシ−３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンの１０ｍｌＭｅＯＨ溶液に、NaBH4（２５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得た。その後、２０ｍｌのＭｅＯＨを反応混合物に添加し、更に２ｍｌの濃ＨＣｌを添加した。３０分後に、反応混合物に飽和ＮａＨCO3を添加して中和し、酢酸エチル抽出した。無水Na2SO4を用いて乾燥させ、真空濃縮した後に、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色の固体状の４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール１１３．２ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．８３（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９８．６，１４９．９，１３２．３，１３１．８，１２９．１，１２８．８，１２２．７，５７．９，４６．３，３５．１，１６．６，１５．７，１３．７，１３．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４５．１（Ｍ−ＯＭｅ+）．工程２：３，５、７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３６５】
メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５０ｍｇ）の１０ｍｌＭｅＯＨ溶液を撹拌し、濃塩酸を５滴添加した。反応混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、所望の生成物３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−白色固体状ののシクロブタン］−６−オール４０．５ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．２７（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），４．２８（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．７０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．７，１４３．７，１３６．０，１２２．３，１２１．６，１１９．９，１１６．６，１１５．１，８１．３，３３．３，１９．１，１４．２，１２．７，１１．８，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４５．１（Ｍ＋H+）．
【０３６６】
３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールの他の調製方法４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（５０ｍｇ）の１０ｍｌＭｅＯＨ溶液を撹拌し、濃塩酸を５滴添加した。反応混合物を濃縮し、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、白色固体状の所望の生成物３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール７．６ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝４．４０（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ），２．２−０．８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ＝１４６．０，１４４．５，１２６．５，１２３．０，１２２．５，１１７．５，８０．０，６７．５，４２．０，３２．０，３３．０，１４．０，１２．０，１１．５，１１．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６３．１（Ｍ−ＯH+）．
【実施例４０】
【０３６７】
５−［１−（エトキシアミノ）エチル］−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化６９】
2008523145.tif 000095
工程１：１−（６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）エタノン
【０３６８】
塩化アセチル（１６２ｍｇ）を、７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（３００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４ｇ）の１０ｍｌ無水ＤＣＭ溶液に室温で徐々に添加した。混合物を１時間撹拌し、３０ｍｌのヘキサンを添加してクエンチした。水（３×３０ｍｌ）により抽出し、有機相はNa2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固体状のアセチル保護クロマンを得た。ＭＳｍ／ｚ：２６１（１００、Ｍ＋H+）。この化合物を５ｍｌのBF3−ＡｃＯＨに溶解し、混合物を加熱し５時間還流した。冷却後、反応混合物を２０ｇの氷上でクエンチした。固体を回収し、水で洗浄し、高真空の下で乾燥し、黄色の固体状の１−（６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）エタノンを得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６１（Ｍ＋H+、１００）。この粗製物質（４００ｍｇ）を、精製せずに後の反応に直接用いた。工程２：５−［１−（エトキシアミノ）エチル］−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３６９】
ケトン（５０ｍｇ）エトキシアミン（９８ｍｇ）及び２ｍｌのピリジンの混合物の４ｍｌＥｔＯＨ溶液を加熱し２時間還流し、更に室温に冷却した。溶媒を除去し、残余物を水で洗浄し、高真空の下で乾燥し、薄茶色の固体を得た。精製し、黄色の固体（２０ｍｇ）として１−（６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−イル）エタノンにＯ−エチルオキシムを得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３０４（Ｍ＋H+）。このオキシムの０℃、ＥｔＯＨ２ｍｌ溶液にＢＨ3．ピリジン（５０ｍｇ）を添加し、更にＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、０．２５ｍｌ）を液滴により添加した。反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。２０ｍｌのヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を添加してクエンチし、混合物を飽和ＮａＨCO3（２ｘ３０  ｍＬ）及び水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、有機相をNa2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗製物質を、クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に供し、白色固体（９．５ｍｇ）として、５−［１−（エトキシアミノ）エチル］−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．７２（ｗｓ，１Ｈ），４．５２（ｑ，ｔ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲδ＝１４７．６，１４４．５，１２５．２，１２３．５，１１９．６，１１５．９，７０．２，５６．０，３３．９，２９．４，１９．８，１６．８，１４．０，１２．５，１１．９，１１．８ｐｐｍ；ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４５（１００，Ｍ−ＥｔＯH+．）
【実施例４１】
【０３７０】
５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７０】
2008523145.tif 000096
及び、Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化７１】
2008523145.tif 000097
【０３７１】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液にNaBH4（１．０ｇ）を２分にわたり撹拌しながら徐々に添加し、氷水浴により冷却した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、更に３０分間室温に暖めた。溶剤を蒸発させ白色固体を得、酢酸エチル（４０ｍｌ）を満たし、その後水で洗浄した。有機溶液をNa2SO4を通じて乾燥させ、乾燥に蒸発させた。５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールの白色固体（０．８７５ｇ）を得、更なる精製をせずに次の段階反応に用いた。
【０３７２】
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール（２００ｍｇ）及びフェニルスルホンアミド（１．３５ｇ）の冷たいＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、硫酸のＴＨＦ（２滴、９８％硫酸、５ｍｌＴＨＦ）溶液を徐々に滴下した。混合物を、３０分を０℃で、更に室温で３０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルと水とに分離させた。水相を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。複合有機溶液を水で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒を乾燥除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（０−２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液）を使用して精製し、オフホワイトの固体（１０６ｍｇ）として、５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３０（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１６（ｍ，８Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．４，１４６．１，１２８．９，１２３．６，１１９．７，１１９．２，１１９．１，１１５．５，７７．４，３７．１，１６．４，１２．１，１１．０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１７（１００，Ｍ＋H+）及びオフホワイトの固体（１８ｍｇ）としてＮ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．５９（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．３１（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）３９６（４５，Ｍ＋Ｎａ+），２１７（１００，Ｍ−ＰｈSO2ＮH+）．
【０３７３】
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オンを開始物質とし、以下の化合物を調製した。５、７、−ジエニルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５２（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．７，１４５．０，１３０．０，１２９．０，１２５．７，１１９．３，１１８．２，１１３．８，７７．４，３７．３，２３．２，１８．９，１４．６，１３．７，１２．０ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．２（Ｍ＋H+）．
【実施例４２】
【０３７４】
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７２】
2008523145.tif 000098
工程１：６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム
【０３７５】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド（４２１ｍｇ（実施例１９の説明のように調製））の８ｍｌのピリジン溶液に、メトキシアミン塩酸塩（６２８ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機溶媒を真空内で蒸発させ、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、１０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色の固体状の６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．６，１４６．５，１４６．４，１３１．２，１２５．８，１２５．１，１１９．９，１１９．６，１１６．０，８０．５，６２．１，３４．２，１６．６，１３．６，１１．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２７４．０（Ｍ＋H+）．工程２：３−［（メトキシアミノ）メチル］−５、７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３７６】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム（１５０ｍｇ）の０℃の１０ｍｌＴＨＦ溶液に、ＢＨ3／ピリジン錯体（２．２７ｍｌ）を添加した。その後、ＨＣｌのジオキサン溶液（４．０Ｍ）９ｍｌを１時間にわたって添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＨCO3で洗浄し、真空濃縮した。残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色の固体状の３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール１４２ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），４．７５（ｂ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．７５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．３，１４６．０，１３４．０，１２３．９，１２０．３，１１９．４，１１９．１，１１４．６，８１．１，６２．０，５４．７，３３．１，１６．５，１４．３，１１．２ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２２９．１（Ｍ−NＨ2ＯＭｅ+）．工程３：３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３７７】
３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（３００ｍｇ）の２０ｍｌの酢酸エチル溶液を、Ｐｄ（１００ｍｇ、活性炭上の１０％）で処理し、Ｈ２を供給し、水素雰囲気下において一晩撹拌した。シリカのパッドによる濾過の後、溶媒を蒸発させた。残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、３０％の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して精製し、オフホワイトの固体状の３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５４．０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝６．５１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．２０−１．５０（ｍ，１１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．５，１４５．９，１２２．６，１２２．４，１１７．７，１１６．３，７９．２，６２．０，５０．５，３５．４，３３．５，３１．７，２３．３，１６．２，１２．８，１１．６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２７８．２（Ｍ＋H+）．
【０３７８】
同様に上記の方法に従って、以下の化合物を調製した：６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−エチルオキシム1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．８２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５＝１４８．４，１４６．５，１４６．４，１３１．７，１２５．６，１２５．０，１１９．８，１１９．６，１１６．０，８０．６，６９．８，３４．３，１６．６，１４．８，１３．５，１１．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８８．２（Ｍ＋H+）．３−［（エトキシアミノ）メチル］−５、７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂ，１Ｈ），４．５０（ｂ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．４，１４６．０，１３４．０，１２４．５，１２０．２，１２０．０，１１９．３，１１５．９，８１．４，６９．４，５３．７，３３．２，１６．３，１４．３，１１．３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３０．１（Ｍ−NＨ2ＯＥｔ+），３１２．２（Ｍ＋Ｎａ+）．３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｑ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２０−１．５０（ｍ，１１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．６，１４５．８，１２２．４，１２２．２，１１７．８，１１６．３，７９．２，６９．４，５０．８，３５．４，３３．５，３１．７，２３．３，１６．１，１４．３，１２．８，１１．６ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２９２．２（Ｍ＋H+）．
【実施例４３】
【０３７９】
５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７３】
2008523145.tif 000099
【０３８０】
本明細書において記載のように調製した６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド（３１５ｍｇ）の４ｍｌＭｅＯＨ溶液に、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）試薬（２１８ｍｇ）及び炭酸カリウム（３１０ｍｇ）を添加した。反応混合液を８０℃で２０分間加熱した。反応を水によりクエンチし、酢酸エチル抽出した。真空濃縮の後、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、黄色の固体状の５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール１１８．８ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3ａｎｄＣＤ3ＯＤ）δ＝７．８８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．５０−１．７０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3ａｎｄＣＤ3ＯＤ）δ＝１５４．５，１５４．０，１５１．０，１４９．８，１３１．２，１２８．９，１２６．２，１２５．５，１２４．７，１２３．２，１１９．８，８３．６，３７．９，２０．７，１７．５，１５．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８４．１（Ｍ＋H+）．
【実施例４４】
【０３８１】
５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７４】
2008523145.tif 000100
工程１：５−アセチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニルアセテート
【０３８２】
２，３−キシレン−１，４−ジオール（２５．０ｇ）の２５０ｍｌトルエン溶液を撹拌し、４０ｍｌの塩化アセチルを添加した。ＴＬＣにより示されるように反応が完了するまで反応液を２時間還流した。有機溶媒の蒸発後、得られる残余物を、酢酸エチル及びヘキサンから結晶化し、淡緑色の固体状の２，３−ジメチル−１，４−フェニレンジアセタート４６．０ｇを得た。その後、２，３−ジメチル−１，４−フェニレンジアセタート（１６．０ｇ）を５０ｍｌの三フッ化ホウ素酢酸錯体に懸濁し、反応混合物を６時間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＨCO3及び水により洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥した。有機溶媒の蒸発及び酢酸エチル及びヘキサンから得られる残余物の結晶化により、ライトブラウンの固体状の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニルアセテート１５．４ｇを得た。工程２：５−エチル−２，３−キシレン−１，４−ジオール
【０３８３】
５−アセチル−４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニルアセテート（４．７ｇ）の１００ｍｌトルエン溶液をよく撹拌し、Ｚｎ粉末（５．０ｇ）、ＨｇＣｌ２（４８０ｍｇ）、水（９ｍｌ）及び濃縮ＨＣｌ（９ｍｌ）を添加した。不均質な混合物を２日間還流させた。混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨCO3及び水で洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥した。有機溶媒を蒸発させ、オフホワイトの粉末として３．５ｇの５−エチル−２，３−キシレン−１，４−ジオールを得た。工程３：３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルフェニルアセテート
【０３８４】
５−エチル−２，３−キシレン−１，４−ジオール（３．５ｇ）の１００ｍｌのトルエン溶液を撹拌し、１０ｍｌの塩化アセチルを添加した。ＴＬＣにより示されるように、反応が完了するまで反応液を２時間還流させた。真空濃縮の後、酢酸エチル及びヘキサンから得られる残余物の結晶化により、淡緑色の固体状の５−エチル−２，３−ジメチル−１，４−フェニレンジアセテート５．２ｇを得た。その後、５−エチル−２，３−キシレン−１，４−ジオール（５．１ｇ）を４０ｍｌの三フッ化ホウ素酢酸錯体において懸濁し、反応混合物を１２０℃で３日間加熱した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＨCO3及び水により洗浄し、無水Na2SO4を通じて乾燥した。真空濃縮の後、酢酸エチル及びヘキサンから得られる残余物の結晶化により、黄色の固体状の３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルフェニルアセテート３．５ｇを得た。工程４：５−エチル−６−ヒドロキシ−７、８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
【０３８５】
３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−５，６−ジメチルフェニルアセテート（３．５ｇ）の２０ｍｌトルエン溶液に、シクロブタノン（１．１６ｍｌ）及びピロリジン（１．４ｍｌ）を添加した。反応液を２時間還流させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて反応液から水を除去した。反応完了後、混合物を酢酸エチルにより抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4及び真空濃縮を通じて乾燥し、５−エチル−７，８−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテートを得、１Ｎ  ＮａＯＨのＭｅＯＨ／水  溶液により加水分解した。反応完了後、ＴＬＣにより示されるように、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルにより抽出し、無水Na2SO4を通じて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、黄色のペーストとして０．８ｇの５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オンを得た。工程５：５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム
【０３８６】
５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（０．５１ｇ）の９ｍｌピリジン溶液に、メトキシアミン塩酸塩（０．８２ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、酢酸エチルにより抽出し１Ｎ  ＨＣｌにより洗浄し、真空濃縮し５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．５８（ｓ，１Ｈ，４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．０，１４７．４，１４６．３，１２５．８，１２４．６，１２４．３，１１５．３，７６．９，６１．９，３３．９，３３．４，２１．２，１３．６，１２．７，１２．３，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２９０．１（Ｍ＋H+）．工程６：５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３８７】
５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシムを１０ｍｌのＴＨＦに溶解した。０℃のこの溶液にＢＨ3／ピリジン複合体（２．２７ｍｌ）を添加した。その後、ＨＣｌ（４．０Ｍ）のジオキサン溶液９ｍｌを、１時間にわたって添加した。反応混合物を一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、飽和ＮａＨCO3で洗浄した。溶媒の蒸発の後、残余物をフラッシュクロマトグラフィに供し、５−８％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出して精製し、５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールの生成物１３６．４ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．４０（ｂ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．７０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．３，１４５．２，１２６．１，１２４．１，１２３．４，１１４．１，７６．８，６１．８，５２．４，３６．０，３５．０，３２．９，１９．２，１４．９，１３．９，１３．４，１２．４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４５．１（Ｍ−NＨ2ＯＭｅ+）．
【０３８８】
同様に上記の方法に従って、以下の化合物を調製した。５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．２０（ｂ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｑ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（Ｓ，３Ｈ），２．７０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．２，１４５．２，１２６．１，１２４．０，１２３．４，１１４．８，７６．８，６９．１，５２．７，３６．６，３５．９，３２．９，２３．５，１４．９，１４．５，１３．９，１２．４，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４５．１（Ｍ−NＨ2ＯＥｔ+）．４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．７，１４７．３，１４６．３，１２５．６，１２４．６，１２４．２，１１５．７，７７．０，６９．６，３４．０，３３．５，２１．２，１５．１，１３．７，１２．７，１２．３，１２．１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３０４．１（Ｍ＋H+）．
【実施例４５】
【０３８９】
７，８−ジメチル−５−（２−キノリン−２−イルエチル）３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７５】
2008523145.tif 000101
工程１：６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−カルバルデヒド
【０３９０】
０．３ｇの７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（本明細書に記載のように調製）の溶液を、２０ｍｌの４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４、Ｈピラン（ＤＣＭ）に溶解した。溶液をアルゴンに曝露し、その後氷浴で０℃に冷却した。四塩化チタン０．１５１ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）、更にα，α−ジクロロメチルメチルエーテル０．１４９ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温に加温し、一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）の添加後、溶液を水で洗浄し、更に、Na2SO4を通じて乾燥した。粗材料をシリカカラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：８により溶出させて精製し、黄色の固体状の６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−カルバルデヒド１８０ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．６５−１−７０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．２７（ｍ，１１Ｈ），３．０６−３．１１（ｔ，２Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４７（Ｍ＋H+）．工程２：７，８−ジメチル−５−［（Ｚ）−２−キノリン−２−イルビニル］３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３９１】
２−（クロロメチル）キノリン（２ｇ）を、１．３ｇのK2CO3のジクロロメタン／Ｈ2Ｏ中二相混合物を撹拌し、遊離塩基に変換した。有機層を分離し、Na2SO4を通じて乾燥させ、蒸発させ、黄褐色の固体を得た。５０ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、１．１５ｇの臭化ナトリウム（１１ｍｍｏｌ、１．２の式）添加し、一晩還流した。蒸発の後、残余物（１ｇ）を２０ｍｌのトルエンに溶解し、更に２０ｍｌのトルエンに溶解したトリフェニルホスフィンを反応液に添加し、１時間還流し、室温に冷却し、トリフェニルホスホニウム誘導体５００ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０４（Ｍ＋H+）。０．３５ｇのトリフェニル（キノリン−２−イルメチル）臭化ホスホニウムの５ｍｌＴＨＦの懸濁液に、０℃でアルゴン雰囲気下にて０．５Ｍのナトリウムメトキシドを３ｍｌ添加し、更に１０ｍｌのＴＨＦの６−ヒドロキシ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−カルバルデヒド０．１８ｇ）の溶液を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、２時間撹拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏとに分割し、ブラインで洗浄し及びNa2SO4を通じて乾燥した。粗材料をシリカカラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：８により溶出させて精製した。ヘキサンにより沈殿し、５０ｍｇの７，８−ジメチル−５−［２−キノリン−２−イルビニル］３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７０−１−７６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．８５（ｔ，２Ｈ），５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８−７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１２．２４，１２．３４，１２．６０，２１．２５，２９．３１，３４．１０，７６．５１，１１７．４７，１１９．１７，１１９．６５，１１２．３３，１２６．２９，１２６．４６，１２７．４５，１２７．５５，１２９．２３，１２９．８８，１３０．０１，１３３．４７，１３６．４９，１４５．１０，１５５．５５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７２（Ｍ＋H+）．工程４：７，８−ジメチル−５−（２−キノリン−２−イルエチル））３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０３９２】
７，８−ジメチル−５−［２−キノリン−２−ビニル］３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５０ｍｇの１５ｍｌＭｅＯＨ溶液に、アルゴン雰囲気下１０％のＰｄ／Ｃの触媒を添加した。フラスコを真空乾燥し、バルーンを使用して水素ガスを３回通した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、５ｍｌのＭｅＯＨで洗浄した。粗製物質は、シリカカラムでＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１０により溶出させ精製し、淡い黄色の固体状の７，８−ジメチル−５−（２−キノリン−２−ｙｌｅｔｈｙｌ））３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール１７．５ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．７０−１−７６（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，５Ｈ），２．０９−２．３０（ｍ，８Ｈ），２．８１−２．８５（ｔ，２Ｈ），３．３０−３．３４（ｔ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｔ，２Ｈｔ），７．２４−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５７（ｔ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０７（ｄ，１Ｈ），８．３０−８．３３（ｄ，１Ｈ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１２．０１，１２．５７，１２．７４，２０．２１，２１．６４，２９．５７，３４．２２，３７．８０，７６．１１，１１７．１８，１２２．１８，１２３．７９，１２３．９９，１２４．６３，１２６．３３，１２６．８４，１２７．４８，１２７．５３，１３０．０１，１３６．８６，１４５．０８，１４６．２７，１４６．６０，１６０．５９ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７４（Ｍ＋H+）．
【０３９３】
同様に、以下の化合物を得た：（Ｅ）−５、８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝８．１２−８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｄ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１５．５．４９，１４８．１０，１４５．２６，１４４．５５，１３６．５２，１３４．０５，１３０．７４，１２９．８８，１２９．２３，１２７．５６，１２７．４７，１２６．３３，１２２．３１，１２１．７８，１２１．５２，１１９．８６，１１９．５８，７６．４５，３４．０１，２９．３９，２０．９４，１２．８１，１２．６０，１１．４７ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７２（Ｍ＋H+）．（Ｚ）−５、８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）ビニル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｄ，１Ｈ，ｄ），７．４３−７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８４（ｄ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｔ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１５５．５，１４６．７８，１４６．２９，１４５．１３，１４２．５７，１３７．２９，１３２．８４，１３０．１７，１２７．８９，１２７．５７，１２７．４８，１２６．８５，１２６．５１，１２４．６８，１２４．２９，１２２．７８，１２１．６１，７６．３２，３４．１２，２９．４４，２０．９９，１２．８１，１２．５６，１２．１７ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７２（Ｍ＋H+）．
【実施例４６】
【０３９４】
５−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７６】
2008523145.tif 000102
アルゴン雰囲気下で７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（０．５ｇ）の２０ｍｌジオキサン溶液にボロントリフッ化物−ジエチルエーテラート（０．７２ｍｌ）、ゲラニオール（０．４ｍｌ）を添加し、反応液を一晩撹拌した。加水の後、溶液をＥｔＯＡｃにより抽出しブラインにより洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させた。残余物をシリカカラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：８で溶出させて精製し、琥珀色の油状物として５−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１０４ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１．６５−１．９９（ｍ，１０Ｈ），２．０１−２．２８（ｍ，１７Ｈ），２．７４−２．７９（ｔ，２Ｈ），３．３５−３．３７（ｄ，Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．１２（ｔ，１Ｈ），５．１７−５．２１（ｔ，１Ｈ）ｐｐｍ．  13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１１．９３，１２．１５，１２．６１，１６．２１，１７．８０，２０．４７，２５．５５，２５．８０，２６．４５，２９．５８，３４．０５，３９．７４，７６．２３，１１７．１５，１２１．８７，１２１．９７，１２２．４８，１２３．６２，１２３．８９，１３２．０２，１３８．０３，１４５．５２，１４５．８９ｐｐｍ．  ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５４（Ｍ＋H+）．
【０３９５】
同様に、以下の化合物を得た：７−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝５．２０−５．１７（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０７（ｔ，１Ｈ）１３．４２−３．４０（ｄ，２Ｈ），２．７１−２．６７（ｔ，２Ｈ），２．２９−１．９８（ｍ，１８Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．７３，１４５．５３，１３７．８３，１３１．９８，１２４．４７，１２３．９２，１２２．１８，１２１．９３，１１９．８８，１１８．８７，７６．３３，３９．７４，３４．０８，２９．４４，２６．４４，２５．７７，２０．６９，１７．７８，１６．１９，１２．６０，１１．７０，１１．２３ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５４（Ｍ＋H+）．
【０３９６】
７−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オールのＰｄ／Ｃによる水素化により、７−（３、７−ジメチルオクチル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝４．２５（１Ｈ，ｓ），２．７０−２．６６（ｍ．４Ｈ），２．２５−１．９４（ｍ，１３Ｈ），１．９３−１．３６（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．０１（ｄ，３Ｈ），０．９２−０．９０（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１４５．６２，１４４．５９，１２６．３７，１２２．１８，１１８．６２，１１８．１４，７６．２７，３９．４０，３７．１５，３６．６６，３４．０６，３３．４８，２９．４５，２８．０６，２４．８２，２４．６５，２２．７９，２２．７１，２０．７４，１９．６９，１２．５９，１１．３４ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３５９（Ｍ＋H+）．
【実施例４７】
【０３９７】
メチル３−（６−ヒドロキシ−５．７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２．１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩
【化７７】
2008523145.tif 000103
工程１：６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド
【０３９８】
５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１ｇ）の冷却したＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴｉＣｌ４（０．５３ｍｌ）を添加し、溶液が赤色に変化した。溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル（０．４２ｍｌ）を添加し、０℃で３０分間、更に室温で３０分間撹拌した。溶液を水に注入し、ＤＣＭを分離し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムに供し、２０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出させて精製し、黄色の固体として６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド７００ｍｇを得た。工程２：メチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩
【０３９９】
６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド（３０ｍｇ）メトキシアミン塩酸塩（過剰）及び酢酸ナトリウム（１０ｍｇ）のメタノール中混合物を、５時間８０℃で撹拌した。シリカゲルカラムによる精製により１０ｍｇのオキシムを得、その後クロロホルム（１５ｍｌ）に溶解し、撹拌した。ピリジン及びその後Ｎ−クロロスクシンイミド（９０ｍｇ）を溶液（０．０２ｍｌ）に添加した。溶液を１５分間撹拌し、更に過剰のアクリル酸メチルを添加し、混合物を更に５時間撹拌した。溶液に水を注入し、ＤＣＭにより分離した。ＤＣＭを洗浄し、乾燥させ及び蒸発させ、残余物をシリカゲルカラムにより３０−４０％の酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させ精製し、オフホワイトの固体（１２．５ｍｇ）としてメチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．２０（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０，２．１４（２ｓ，６Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１７１．４２，１５５．６４，１４５．９６，１４５．５４，１２３．９９，１２１．４５，１１９．０２，１１４．８３，７７．２５，５２．６８，４２．８３，３３．６７，２９．０７，２０．３４，１３．１０，１２．５８，１１．７１ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３４５（１００，Ｍ＋H+）．
【０４００】
同様に上記の方法に従い、アクリル酸メチルをヘキシンと交換し、以下の化合物を調製した。５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．０５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１８Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１７２．３０，１５９．８０，１４５．７６，１４５．４１，１２３．３６，１２１．６２，１１９．０５，１１６．４０，１０３．５５，７７．２４，３３．６２，３１．６２，２９．６３，２９：１３，２６．４８，２２．６９，２０．５８，１４．１７，１３．７７，１３．４１，１２．５６，１１．７０ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３４２（１００，Ｍ＋H+）．
【０４０１】
同様に上記の方法に従い、アクリル酸メチルをトシルメチルイソシアニドと交換して、以下の化合物を調製した。５、７、−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．５０（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．２６，１４７．３５，１４５．８９，１４５．３６，１２６．６３，１２３．９４，１２１．８４，１１９．２０，１１４．３７，２２．２５，３３．６３，２９．０６，２０．６３，１３．６４，１２．５４，１１．８２ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２８６（１００，Ｍ＋H+）．
【実施例４８】
【０４０２】
５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７８】
2008523145.tif 000104
【０４０３】
５，７−ジメチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８、−カルバルデヒド（１．５ｇ）及びトリフェニルホスフィンメチルブロマイド（２．５ｇ）及び水素化ナトリウム（４００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、５時間４０℃で撹拌した。水に注入した後に、酢酸エチル抽出し、有機層を乾燥させた。その後、残余物を、希塩酸を含むＭｅＯＨに溶解し、室温で３０分間撹拌し、混合物に水を注入し、酢酸エチル抽出した。酢酸エチル画分を洗浄し、乾燥させた。残余物をシリカゲルカラムに供し、１０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出させ精製し、淡赤油として５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］６−オール５０７．７ｍｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．８０（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３−１．３（ｍ＋ｓ，１４Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５ＭＨｚ）δ＝１４５．５６，１４５．３２，１３１．６８，１２４．３６，１２０．９１，１２０．１７，１１９．２５，１１８．４８，７７．１０，３３．９０，２９．２４，２０．６８，１３．１３，１２．６５，１１．６４ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２４５（１００，Ｍ＋H+）．
【実施例４９】
【０４０４】
５−エチル−４−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）−７−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化７９】
2008523145.tif 000105
工程１：３−アセチル−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアセテート及び３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアセテート
【０４０５】
２−エチル−６−メチル−１，４−フェニレンジアセタート（６ｇ）及びBF3酢酸錯体（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、水を注入し、酢酸エチル抽出した。酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥させた。残余物をシリカゲルカラムに供し、２０−３０％の酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出させ精製し、２つの生成物、３−アセチル−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアセテート（５ｇ）及び３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアセテート（８００ｍｇ）を得た。工程２：７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
【０４０６】
３−アセチル−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアセテート（５．１８ｇ）シクロブタノン（４．５ｇ）及びピロリジン（１．５ｍｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中混合物を、還流温度でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋにより撹拌した。８時間後に水に注入し、トルエンを分離し、乾燥させた。残留物は、ＬｉＯＨ（２ｇ）によるＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、３時間の室温で撹拌し、水を注入し、酢酸エチル抽出した。酢酸エチルを洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１５％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させ精製し、淡い赤色の油状物（０．８２ｇ）として、７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オンを得た。工程３：７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム
【０４０７】
７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン（０．８ｇ）メトキシアミンＨＣｌ塩（５００ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を、８０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注入し、酢酸エチル抽出した。酢酸エチルを乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させ精製し、７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム（５３０ｍｇ）を得た。工程４：７−エチル−４−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）−５−メチルスピロ［クロマン−２、１’−シクロブタン］−６−オール
【０４０８】
ＨＣｌのジオキサン溶液（４Ｍ、８ｍｌ）を１．５ｍｌ／時で、７−エチル−６−ヒドロキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム（５３０ｍｇ）及びＢＨ3ピリジン錯体（８Ｍ、２ｍｌ）の０℃の混合物に添加した。混合物を氷水浴により冷却し、水を添加しクエンチさせ、酢酸エチル抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させた。残余物を、シリカゲルカラムにより１０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させ精製し、澄んだ油（４１２ｍｇ）として、７−エチル−４−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ．，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）１２．６７（ｍ，４Ｈ），２．２−１．７（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．２０，１４５．４１，１３１．０８，１２２．８２，１１５．４７，１１４．９９，６１．９４，５２．６０，３５．６３，３４．３６，３２．５４，２３．１４，１３．７６，１３．６６，１１．４１ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３１（１００，Ｍ−Ｎ（ＯＨ）ＣＨ3）．
【０４０９】
同様に上記の方法に従い、工程１にて説明したように３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニルアセテートを調製した。５−エチル−４−（ヒドロキシ（メチル）アミノ）−７−メチルスピロ［クロマン−２、１’−シクロブタン］−６−オール。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ．，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２−１．７（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．０３，１４５．５９，１２９．２７，１２５．２２，１１６．９０，１１５．０４，６１．８１，５２．１８，３５．８２，３４．５９，３２．４０，１９．３９，１６．１８，１４．７４，１３．８２ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３１（１００，Ｍ−Ｎ（ＯＨ）ＣＨ3）．
【実施例５０】
【０４１０】
４−（エトキシアミノ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化８０】
2008523145.tif 000106
工程１：３−アセチル−２（６−ジエチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート）
【０４１１】
２，６−ジエチルアニリン（１５．５ｍｌ）及び濃硫酸（２７．８ｍｌ）の水溶液（５８０ｍｌ）（６０℃）を、重クロム酸カリウム（２０ｇ）の水（２７８ｍｌ）の溶解に添加した。溶液を１時間撹拌し、その後酢酸エチル抽出した。溶媒を除去した後に、残余物をアセトン（１５０ｍｌ）に溶解し、３時間水（１５０ｍｌ）及び濃硫酸（５ｍｌ）により還流した。アセトンを除去し、混合物を酢酸エチル抽出した。蒸発させ、高速のフラッシュカラム（シリカゲル（酢酸エチル−ヘキサン０％〜５％））により残余物を得、酢酸エチルに溶解し、過剰のハイドロサルファイト水溶液と共に振盪させた。蒸発させ、３ｇの２，６−ジエチルベンゼン−１，４−ジオールを得、塩化アセチル（１３ｍｌ、１４．１８ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液と混合し、３時間還流した。溶媒及び過剰な試薬を真空下で除去した。残余物を、４８時間の三フッ化ホウ素酢酸錯体（１４ｍｌ）と共に１１０℃に加熱した。クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜１０％））により、４ｇの３−アセチル−２，６−ジエチル−４−ヒドロキシフェニルアセテートを得た。工程２：５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン
【０４１２】
３−アセチル−２，６−ジエチル−４−ヒドロキシフェニルアセテート（４．０ｇ）及びシクロブタノン（１，２３ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（５６８ｍｇ）を添加した。溶液を１６時間の室温で静置し、２時間還流させ、更にｂｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて水を除去した。蒸発の後、残余物をメタノールに溶解し、リチウム水酸化物溶液（１０％）を添加し溶液のｐＨを９超える数値にした。溶液を室温で２時間撹拌し、その後希塩酸を用いｐＨ７に中和した。クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜８％））により、１．８ｇの５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝１９４．３，１５５．０，１４６．０，１３９．９，１３０．６，１１７．０，１１５．８，７９．８，４７．７，３３．０，２３．８，１９．８，１３．９，１３．２，１２．１ｐｐｍ．工程３：５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシム
【０４１３】
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン（４００ｍｇ）メトキシアミン塩酸塩（３８５ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（３７９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中混合物を１６時間還流した。メタノールを蒸留により除去し、残余物を炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルで処理した。有機相を水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル、３．５％）により、３１０ｍｇの（Ｅ）−５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  Ｏ−メチルオキシムを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．５，１４９．４，１４６．２，１３３．１，１２８．０，１１５．７，１１５．４，７７．０，６２．０，３３．３，３３．０，２３．３，２１．２，１３．４，１２．２ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９０（１００，Ｍ＋H+）．５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’シクロブタン］−４−オン  Ｏ−エチルオキシム
【０４１４】
上記の方法と同様に、メトキシアミン塩酸塩をエトキシアミン塩酸塩と交換し、以下の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．１，１４９．３，１４６．２，１３２．９，１２７．９，１１５．７，１１５．６，７７．１，６９．６，３３．３，３３．１，２３．３，２１．３，１５．１，１３．５，１３．４，１２．２ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０４（１００，Ｍ＋H+）．５，７，−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オン  オキシム
【０４１５】
同様に上記の方法に従い、エトキシアミン塩酸塩をヒドロキシアミン塩酸塩と交換し、以下の化合物を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５２．５，１４９．４，１３３．２，１２７．９，１１５．７，１１５．２，３３．３，３２．１，２３．３，２１．１，１３．６，１３．４，１２．２ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７６（１００，Ｍ＋H+）．工程４：５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０４１６】
５，７−ジエチル−シクロブタン（スピロ−２）−６−ヒドロキシクロマン−４−オンＯ−メチルオキシム（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、０℃にて徐々に塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン溶液４ｍｌ）、ボラン−ピリジン錯体（１ｍｌ）を添加した。溶液を徐々に室温に戻した。４８時間後に酢酸エチルを添加した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１％〜５％））により、７７ｍｇの５，７−ジエチル−４−（メトキシアミノ）スピロ［クロマン−２，１−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５８（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．２，１４５．２，１３１．４，１２９．４，１１５．０，１１４．８，７６．７，６１．８，５２．２，３５．９，３４．６，３２．４，２３．０，１９．４，１３．８，１３．５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４５（１００，Ｍ−ＮＨＯＣＨ3）．
【０４１７】
同様に上記の通りに方法に従って、以下の化合物を調製した。４−（エトキシアミノ）−５、７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．５８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．２，１４５．２，１３１．３，１２９．４，１１５．１，１１５．０，７６．７，６９．１，５２．５，３５．８，３４．５，３２．４，２３．０，１９．５，１４．８，１４．５，１３．８，１３．５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４５（１００，Ｍ＋H+−１８）．
【実施例５１】
【０４１８】
７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化８１】
2008523145.tif 000107
工程１：２−イソプロピル−６−メチルベンゼン−１，４−ジオール
【０４１９】
５５℃の重クロム酸カリウム（４０ｇ）の水溶液（４００ｍｌ）に、２−イソプロピル−６−メチルアニリン（３１ｍｌ）及び濃硫酸（６５ｍｌ）の水溶液（４００ｍｌ）（６０℃）を添加した。溶液を１時間撹拌し、その後ジクロロメタンにより抽出し。溶媒を除去した後に、残余物をアセトン（３００ｍｌ）に溶解し、水（１５０ｍｌ）及び濃硫酸（１５ｍｌ）で３時間還流した。アセトンを除去し、混合物を酢酸エチル抽出した。蒸発させ、高速のフラッシュカラム（シリカゲル（ヘキサン−ジクロロメタン１：１））に供しキニーネ残余物を得、酢酸エチルに溶解し、過剰のハイドロサルファイト水溶液と振盪した。蒸発させ、９．５ｇの２−イソプロピル−６−メチルベンゼン−１，４−ジオールを得た。工程２：３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−メチルフェニルアセテート
【０４２０】
２−ジイソプロピル−６−メチルベンゼン−１，４−ジオール（９．５ｇ）塩化アセチル（２０ｍｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）の溶液を、室温で２４時間撹拌した。溶媒及び過剰な試薬を真空下で除去した。残余物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。溶媒を除去した後、残余物を４８時間の三フッ化ホウ素酢酸錯体（３０ｍｌ）を１１０℃で加熱した。クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜１０％））に供し、８．５ｇの３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−メチルフェニルアセテートを得た。工程３：７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート
【０４２１】
３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−２−メチルフェニルアセテート（８．５ｇ）及びシクロブタノン（２．６ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）溶液に、ピロリジン（１．２ｇ）を添加した。溶液を室温で１６時間静置し、２時間還流し、更にＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋを用いて水を除去した。クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル２％〜５％））により、４ｇの７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−アセテートを得た。工程４：７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０４２２】
７−イソプロピル−５−メチル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート（１．０ｇ）及びメトキシアミン塩酸塩（１．０ｇ）の混合物のメタノール（３ｍｌ）溶液を６０℃で３分、１００℃で５分間、１２０℃で、１０分間マイクロ波で加熱した。２つの反応液を混合した（合計２ｇ（６．６２ｍｍｏｌ））。溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。得られた粗生成物（６．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、０℃、５０分間にわたり、ボラン−ピリジン錯体（４ｍｌ）及び塩化水素（４．０Ｍ、ジオキサン溶液８ｍｌ）を添加した。溶液を徐々に室温に戻した。４８時間後に酢酸エチルを添加した。溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル（ヘキサン−酢酸エチル１％〜８％））に供し、５７３ｍｇの７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．４，１４４．９，１３６．１，１２３．０，１１５．２，１１２．４，７６．７，６１．９，５２．６，３５．７，３４．４，３２．５，２７．３，２２．７，２２．６，１３．７，１１．５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４５（１００，Ｍ＋H+−１８）．
【実施例５２】
【０４２３】
８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化８２】
2008523145.tif 000108
工程１：５、７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド
【０４２４】
５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（９００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、四塩化チタン（６７０ｍｇ、０．４ｍｌ）及びジクロロメチルメチルエーテル（５０５ｍｇ、０．３９ｍｌ）を添加した。溶液を室温で５時間撹拌した。希塩酸を用いて反応をクエンチした。クロマトグラフィ（シリカゲル、５％のヘキサン溶液酢酸エチル）により、６８０ｍｇの５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒドを得た。工程２：８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０４２５】
５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド（５２０ｍｇ）、２，３−ブタンジオン（１６０ｍｇ、０．１６６ｍｌ）及びアンモニウムアセテート（１．４６ｇ）の酢酸（４ｍｌ）溶液を、１８０℃で６分間加熱した。溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。蒸発させ、クロマトグラフィ（シリカゲル、１０滴の安水３０％水溶液を加えた１０％ジクロロメタンのメタノール）により、３５０ｇの８−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝２．７０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．２０−０．８５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝１７８．２，１４６．８，１４５．０，１３９．５，１３５．７，１３２．２，１２４．６，１１８．５，１１０．３，７７．１，３３．５，３１．６，２８．９，２３．２，２１．１，１９．８，１９．４，１３．１，１２．２，８．８ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２７３（２１），３４１（１００，Ｍ＋H+）．同様に、以下の化合物を得た。
【０４２６】
７−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝２．７５−２．７１（２Ｈ，ｔ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．６９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．９８，１４４．３２，１４３．７５，１２２．２２，１２１．４３，１１７．４５，１１１．３０，７７．５２，３３．９１，２９．５１，２１．０３，１３．６９，１２．６３，１１．３５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１３（Ｍ＋H+）．
【０４２７】
７−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝７．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４０ｓ，６Ｈ），２．３３−２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．２８，１５０．２０，１４４．１８，１３２．１７，１２４．５１，１２１．９７，１１８．９５，１１１．０１，７６．７７，３３．９１，２９．４４，２１．２１，２０．４６，１３．９７，１２．６６，１１．４５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６３（Ｍ＋H+）．
【実施例５３】
【０４２８】
５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【化８３】
2008523145.tif 000109
【０４２９】
本明細書に記載のように調製した５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド（１６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で２時間撹拌した。クロマトグラフィ（シリカゲル、５％〜１５％酢酸エチルのヘキサン溶液）により、１３０ｍｇの生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．８０−４．７０（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，７Ｈ），２．３０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．３，１４４．７，１２８．２，１２７．８，１２４．７，１１８．１，７６．９，５８．０，３４．２，２９．３，１９．６，１５．３，１３．４，１２．６ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５９（１００，Ｍ−ＯＨ）+．
【実施例５４】
【０４３０】
７−Ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−シクロブチル−５−メチルクロマン−６−オール
【化８４】
2008523145.tif 000110
工程１：７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール及び８−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０４３１】
アルゴンを通過させたボロントリフッ化ジエチルエーテル（４１．２ｍｌ）のジオキサン（２００ｍｌ）溶液に、２−Ｔｅｒｆ−ブチルベンゼン−１，４−ジオール（６．２５ｇ）を添加した。反応液を油浴において１００℃で加熱し、１−ビニルクロロブタノールのジオキサン（２０ｍｌ）溶液を２．５時間以上にわたり添加した。反応液を一晩還流し（１１０℃）、その後室温に冷却し、真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１（２００ｍｌ）を溶液に添加し、ブラインで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥した。溶媒を蒸発させ、残余物をシリカカラムにてＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１０で溶出させて精製し、７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール及び８−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（１１５ｍｇ）を得た。
【０４３２】
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２、１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｔ，２Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）１４７．５５，１４７．０４，１３５．８５，１１９．５５，１１６．４６，１１５．６４，７７．２９，３４．４６，３４．１５，２９．６７，２９．２９，２１．５８，１２．４９ｐｐｍ．
【０４３３】
８−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６８−６．６７（ｄ，１Ｈ），６．４４−６．４３（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７５（ｔ，２Ｈ），２．３４−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨＺ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４７．７８，１４６．３５，１３９．３０，１２２．７４，１１３．０６，１１２．３６，７７．２１，３４．８３，３３．９９，２９．６９，２９．３５，２２．９２，１２．８５ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９１［Ｍ−ｔＢｕ＋H+］．工程２：７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリノメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール
【０４３４】
７−ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（２．８ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液に、ホルムアルデヒド水溶液（３．７ｍｌ、３７％）、モルホリン（４．０ｍｌ）を添加した。反応液をアルゴンの下で２．５時間の９０℃で撹拌し、氷浴において冷却して撹拌し、濾過して白色固体状の生成物を取り除き、Ｈ2Ｏで洗浄し、空気乾燥し、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリノメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール（２．４５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１０．７４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ）１３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｔ，２Ｈ），２．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．３２，１４５．７３，１３６．１９，１１８．３２，１１７．５５，１１５．００，７６．２２，６６．８１，５６．７８，５２．６９，３４．６０，３３．９１，２９．５３，２０．０１，１２．４６ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４６（Ｍ＋H+），２５９工程３：７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−シクロブチル−５−メチルクロマン−６−オール
【０４３５】
７−ｒｅｒｔ−ブチル−５−（モルホリノメチル）スピロ［クロマン−２，１’シクロブタン］−６−オール（２．４ｇ）に、−２‐ブタノール（２０ｍｌ）の懸濁液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ）を添加し、反応液をアルゴン雰囲気下で１０５℃で５時間、その後１１０℃で一晩撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、水（１０ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過して除去し、Ｈ2Ｏで洗浄し、空気乾燥しオフホワイトの固体状の７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−シクロブチル−５−メチルクロマン−６−オール（１．１ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７０（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｔ，２Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．８０（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．９８，１４５．９０，１３５．４４，１２１．９４，１１８．５１，１１３．２０，７６．３８，３４．４６，３３．９３，２９．９０，２９．４５，２０．５２，１２．４９，１１．４９ｐｐｍ．ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６１（Ｍ＋H+），２０５（Ｍ−ｔＢｕ＋H+）．
【実施例５５】
【０４３６】
５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【化８５】
2008523145.tif 000111
工程１：２−エチル−６−イソプロピルフェノール
【０４３７】
イソプロピルフェノール（１０ｇ）の２００ｍｌクロロベンゼン溶液に、０℃にてブチルリチウムヘキサンのヘキサン溶液（５．９ｍｌ、２．５Ｍ）及びＳｎＣｌ４（０．８８ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．５３ｍｌ）及びトリメチルシリルエチン（１１．５ｍｌ）を添加した。混合物を３時間１１０℃で加熱し、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）及びＫＦ（４．７ｇ）を添加し、混合物を更に５時間撹拌した。その後水（８０ｍｌ）を添加し、混合物を更に１時間撹拌した。層分離の後、有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、約２０〜２５ｍｌまで濃縮した。残留するクロロベンゼンを含む粗生成物をクロマトグラフィーに供した。２−イソプロピル−６−ビニルフェノールを含む画分を回収し、約２０ｍｌ（しかし完全に乾燥しない）まで濃縮した。ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）で希釈し、再度約２０ｍｌまで濃縮した。この工程を３回繰り返し、クロロベンゼンの量を減少させた。このビニルフェノールのＥｔＯＨ溶液（１００ｍｌ）を含むフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）の存在下でバルーンを使用して水素を供給し、５時間水素化した。固体を除去し、濾液を濃縮し、澄んだ油（８．５ｇ）として２−エチル−６−イソプロピルフェノールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２９ｓ，１Ｈ），３．２２（７，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．工程２：２−エチル−６−イソプロピル−１，４−フェニレンジアセタート
【０４３８】
Ｋ2Ｓ2Ｏ8（８．２ｇ）の８０ｍｌ水溶液に、上記の２−エチル−６−イソプロピルフェノール（２ｇ、２５ｍｌ  ５％のＮａＯＨ溶液の１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を一回添加した。混合物を３時間撹拌し、ヘキサン（３×６０ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を一時間、Ｎａ2Ｓ2ＳＯ4溶液（８．５ｇ／１００ｍｌの水）で撹拌し、層を分離した。有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４を通じて乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥し、２−エチル−６−イソプロピルベンゼン−１，４−ジオールを得た。粗２−エチル−６−イソプロピルベンゼン−１，４−ジオールのジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に、塩化アセチル（２．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、その後徐々に０℃のトリエチルアミン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を水（３×８０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製し、黄色の油（７５０ｍｇ）として２−エチル−６−イソプロピル−１，４−フェニレンジアセタートを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（７，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６５（Ｍ＋H+，１００）．工程３：５−エチル−７−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート
【０４３９】
上記のジアセタート（７５０ｍｇ）の３ｍｌBF3．ＡｃＯＨ溶液を、１０５℃で２日間加熱し、氷上で急冷した。粘着性の固体を回収し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、３０ｍｌ）に溶解し、水及びＮａ2ＨＰＯ4で洗浄した。有機溶液をNa2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、２つの異性体：３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシ−６−イソプロピルフェニルアセテート、及び３−アセチル−６−エチル−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルフェニルアセテートの２：１の比率の混合物を得た。（２７０ｍｇのＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６５（Ｍ＋H+、１００）。
【０４４０】
上記の材料（２７０ｍｇ）のトルエン溶液５ｍｌに、シクロブタノン（７８．５ｍｇ）及びピロリジン（３６ｍｇ）を添加した。混合物を一晩静置し、アゾトロピック条件下で１時間加熱し還流した。室温に冷却後、室温で２ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、３０ｍｌ）により抽出し、有機相はNa2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固体（５３ｍｇ）として、所望の５−エチル−７−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテートを得た1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．７７（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６８（ｍ，４Ｈ）１２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝５．６ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ１３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１７（Ｍ＋H+，１００）．工程４：５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール
【０４４１】
５−エチル−イソプロピル−４−オキソスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−イルアセテート（５３ｍｇ）の５ｍｌのＴＨＦ溶液に、室温で、３度に分けてＬｉＡｌＨ4（６５ｍｇ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、氷上にてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）により抽出し、有機抽出物をNa2SO4を通じて乾燥させ、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、オフホワイトの固体（２９ｍｇ、６３％）として、５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＣＤＣｌ3）δ＝６．６６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ０，３．１５（７，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４６．９，１４４．８，１３６．７，１２９．２，１１９．３，１１２．７，７６．１，６２．６，３８．７，３５．２，３３．２，２７．２，２２．６，１９．７，１４．６，１３．３ｐｐｍ；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５９（Ｍ−ＯＨ-，１００）．
【実施例５６】
【０４４２】
１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−１’，４’−ジヒドロ−２’Η−スピロ［シクロブタン−１．３’−キノリン］−６’−オール
【化８６】
2008523145.tif 000112
工程１：エチル１−ホルミルクロロブタンカルボン酸塩
【０４４３】
ジエチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸塩（７．１７ｍｌ）を室温でＬｉＡＨ（ＯｔＢｕ）3（２２．０８ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ．）懸濁液に添加し、懸濁液を７時間還流した。ＴＨＦを除去し、混合物を水によりクエンチし、ＨＣｌ（３Ｍ）により中和し、ジクロロメタン及び酢酸エチル抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。粗残余物をカラムに置き、ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１溶液により溶出し、澄んだ油としてエチル１−（ヒドロキシメチル）−クロロブタンカルボン酸塩（４．０８ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝４．３３７２−４．１１８８（ｑ，２Ｈ）；３．９３３７−３．７４７９（ｄ，２Ｈ）；２．５４８５−２．３２２（ｍ，３Ｈ）；２．１１１７−１．９０１５（ｍ，４Ｈ）；１．３９６３−１．２１７４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４４４】
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（２４．５ｇ）及び２０ｇのSiO2の混合物を、エチル１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−カルボン酸塩（１２ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に室温で添加した。１７．５時間後、有機溶媒を移し、過剰のジクロロメタン及び酢酸エチルを添加し、SiO2を洗浄した。澄んだ油状物に複合有機相は濃縮した、反応に使用する残余物及びSiO2をカラム上にロードし、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（０−１７％）により溶出し  ―  エチル１−ホルミルクロロブタンカルボン酸塩（１０．２ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝９．７６（ｓ，１Ｈ）；４．３２−４．０７５１（ｄ，２Ｈ）；２．７１４５−２．２８２７（ｔ，４Ｈ）；２．１９５４−１．６６３２（ｍ，２Ｈ）；１．４２５４−１．０６６４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９６．９６，１７１．７，６１．５４，５７．２，２５．９５，１５．６４，１４．１７ｐｐｍ．工程２；４−メトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン
【０４４５】
２，３，６−トリメチルフェノール１（１９．１ｇ）を酢酸（１９０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で４．５時間、ＨＮＯ3（１５０ｍｌ、１Ｍ）の酢酸溶液に添加した。更に０．５時間後に、混合物を蒸発させ、残余物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）で抽出した。この溶液を水（１５０ｍｌの×２）及びブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。シリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１−５：２））により溶出し、黄色の固体状の２，３，６−トリメチル−４−ニトロフェノール（７．５６ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，）δ＝７．６１６，（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３２（ｓ，３Ｈ），２．２７５（ｓ，３Ｈ），２．２４２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４４６】
２，３，６−トリメチル−４−ニトロフェノール（２．２ｇ）及びK2CO3（４．０ｇ）をフラスコに添加し、徐々にアセトン（３５ｍｌ）、ジメチルサルフェート（２．０９ｍｌ）を室温で添加した。懸濁液をその後２．５時間還流した。冷却した後、２０ｍｌの水を１５分間添加し、撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルにより始められた及び有機相はブラインで洗浄し、乾燥させ、油状物（２．３ｇ（５％のジメチルサルフェートを含有））として２−メトキシ−１，３，４−トリメチル−５−ニトロベンゼンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．５３２，（ｓ，１Ｈ），３．７２３，（ｓ，３Ｈ），２．３７３，（ｓ，３Ｈ），２．３０７（ｓ，３Ｈ），２．２７３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０４４７】
上記の工程からの２−メトキシ−１，３，４−トリメチル−５−ニトロベンゼン（２．３ｇ）を２５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加した。真空器に移し、更に水素を供給した。このサイクルを３回繰り返した。懸濁液を一晩水素バルーンと共に室温に維持した。懸濁液をその後セライト（登録商標）のパッドにてろ過し、乾燥させた。シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ，１０：１−５：１）にて溶出し、淡いピンク色（０．９ｇ）の固体状として４−メトキシ−２，３，５−トリメチルアニリンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝６．４（ｓ，１Ｈ），３．６３１（ｓ，３Ｈ），３．３９２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０２（ｓ，６Ｈ），２．０４６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．７３，１４０．３５，１２９．８５，１２８．３６，１１９．９２，１１５．１７，６０．３３，１６．０２，１３．２４，１２．８３ｐｐｍ．工程３：６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン
【０４４８】
４−メトキシ−２，３，５−トリメチルアニリン（４００ｍｇ）のジクロロメタン（２４ｍｌ）溶液にエチル１−ホルミルクロロブタンカルボン酸塩（３７７．８μＬ）（工程１にて説明したように調製）を添加した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７７１．４ｍｇ）及び酢酸（１５２．２μＬ）を順次添加した。３．５時間後、水を添加した。２枚の層を分離し、水性層を過剰のジクロロメタンにより抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。シリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−５％）で残余物を溶出させ、油状物としてエチル１−（（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニルアミノ）メチル）−クロロブタンカルボン酸塩（４００ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６２−３．1Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．３７（ｓ，１Ｈ），４．２６２−３．９７４（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７４５−３．４７４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．６９３−２．３３９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２１，（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．８１８，（ｍ，４Ｈ），２．０２，（ｓ，３Ｈ），１．３３３−１．１７４（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．，13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１７６．５１，１４２．５２，１２９．６８，１２８．０９，１１９．７８，１１０．２９，６０．８５，６０．３７，５０．６７，４７．２，２８．４３，１６．３８，１５．９，１４．３，１２．９４，１２．８５ｐｐｍ．
【０４４９】
ＫＯＨ溶液（２．５ｍｌ）をエチル１−（（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニルアミノ）メチル）クロロブタンカルボン酸塩（５００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に添加した。混合物を一晩静置し、エタノールを蒸発させた。加水の後、混合物をＨＣｌ（３Ｍ）で酸性化しｐＨ１−２にした。水相を酢酸エチルにより抽出し、有機相をNa2SO4により乾燥させ、泡状の１−（（４−メトキシ−２，３，５−トリメチルフェニル−アミノ）−メチル）シクロブタンカルボン酸（４４０ｍｇ）を得、次の工程に用いた。泡１０ｍｌと、トルエン（１０ｍｌ）及びリン酸（１ｍｌ）を混合した。混合物を油浴において加熱し、３０分後に混合物を水により冷却し、クエンチした。ジクロロメタンを用い、数回水相を抽出した。その後有機相を混合し、乾燥させ、固体を得、更にカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：２−５：４）を通過させ、黄色の固体状の６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝４．１８（ｓ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１５−２．３２２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０２２−１．７６９（ｍ，４Ｈ）．ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９７．８９，１４７．２２，１３６．５２，１３１．２９，１１８．７７，１１４．５８，６０．４８，５０．６４，４７．２６，２５．８９，１４．９，１４．４８，１３．７８，１２．９１ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋H+）工程４：１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン
【０４５０】
６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（１４６．７ｍｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（２０２．５ｍｇ）及びＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（８１．６ｍｇ）をオーブン乾燥管に添加した。フラスコで覆い、真空器の配管から空気を脱気し、その後窒素で補充した。この窒素供給を３回繰り返した。トルエン（１．５ｍｌ）をその後添加し、懸濁液は１５分間室温で撹拌し、テルブチルホスフィン（１．７ｍｌ、０．０５６ｍｍｏｌ、トルエン中３３．７ｍＭ）を添加した。混合物をその後２．５時間油浴（１２０℃）において加熱した。その後水でクエンチし、酢酸エチル抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、油状物を得、シリカカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−１０％）を通過させ、固体状の１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル１Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（１３７．６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．２５７−７．０２６（ｄ，２Ｈ），６．９０４−６．５５３（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）１２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４５４−２．２７６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１２５−１．８３６（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７４６−１．５５４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝２０１．１７，１４８．９９，１４４．２８，１３７．５１，１３１．６５，１２９．９２，１２９．２８，１２５．５６，１２５．３７，１２１．０３，６０．２８，６０．０４，５０．７１，９．７１，１５．５７，１５．４４，１４．６３，１３．９２ｐｐｍ．工程５：１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１、３’−キノリン］−４’−オール
【０４５１】
氷浴において冷却した１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−１（８０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）及びメタノール（１．５ｍｌ）溶液に、NaBH4（８１．７ｍｇ）を添加した。１．５時間後、５ｍｌのアセトンを溶液に添加し、混合物を蒸発させ、濃い油状物を得、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をその後ブラインで洗浄し、乾燥させ、１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’−オール（６４．３ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．２１−６．９７７（ｄ，２Ｈ）；６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）；４．７４５（ｓ，１Ｈ）；３．９４９−３．７５３（ｄ，１Ｈ）；３．６８７（ｓ，３Ｈ）；３．６２９−３．５４（ｄ，１Ｈ）；２．４２６（ｓ，３Ｈ）；２．３１２−２．１７４（ｍ，１Ｈ）；２．１４７（ｓ，３Ｈ）；１．９６７−１．７３７（ｍ，３Ｈ）；１．７０５（ｓ，３Ｈ）；１．６７２−１．４８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．工程６：１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１、３’−キノリン］
【０４５２】
氷浴において冷却する酢酸及びトリフルオロ酢酸（１：１、ｖ／ｖ）の２ｍｌ混合物に、徐々にNaBH4（７１ｍｇ）、更に１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’−オール（６５ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を添加した。２０分後に混合物を酢酸エチル及び水で抽出した。二相分離の後、水相を過剰の酢酸エチルにより抽出し、複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカカラム（３０分、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０−５％）を通過させ、濃い油状物として１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（３４．６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝７．２−６．９３３（ｄ，２Ｈ）；６．７８３−６．４２８（ｄ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．９８８−１．５４２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５２．８６，１５０．２６，１３６．９７，１２９．１２，１２８．７，１２８．１１，１２８．０３，１２６．６５，１２３．６７，１１９．８９，６０．７８，６０．３９，４０．１９，３８．６５，３２．７８，１５．９２，１５．５１，１３．０２，１２．０２ｐｐｍ．工程７：１’１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール
【０４５３】
１’１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（２００ｍｇ）を浴槽（−７８℃）において冷却したジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。ＢＢｒ3（４ｍｌ、ジクロロメタンの１Ｍ）をこの溶液に添加した。温度をその後１０℃まで上昇させた。更に１．５時間後、混合物を３ｍｌの飽和ＮａＨCO3によりクエンチし、酢酸エチル抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、油に蒸発し、それはシリカカラム（ＥｔＯＡｃ：５−１６％のヘキサン溶液、３０分）を通過し、オフホワイトの油状物質として１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール（１７２ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１８−６．９４（ｄ，２Ｈ），６．７４−６．５４（ｄ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．５４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．３１，１４８．１９，１３４．１９，１２９．０１，１２８．７１，１２８．２３，１２３．３，１２０．６９，１１９．３４，１１９．２５，６０．８３，４０．６１，３８．４９，３２．９１，１５．８２，１５．５６，１２．６，１１．５７ｐｐｍ．
【実施例５７】
【０４５４】
６’−メトキシ−７’．８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］
【化８７】
2008523145.tif 000113
工程１：４−メトキシ−２，３−ジメチルアニリン
【０４５５】
Ｐａｒｒ水素化瓶に窒素を通し、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）、及び１−メトキシ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（１０ｇ）のＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を６０ｐｓｉの水素の下で３日間振盪した。セライト（登録商標）を添加し、混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。ケーキ状物を過剰ＥｔＯＡｃで洗浄した。複合有機相を乾燥させ、茶色の固体状の４−メトキシ−２，３−ジメチルアニリン（７．２ｇ）を得、更なる精製を行わずに次に反応に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3），δ＝６．６５−６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）；６．５８−６．４９（ｄ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．２３，１３８．２９，１２６．０７，１２３．４，１１２．９５，１０９．４８，５６．４８，１３．５１，１２．２８ｐｐｍ．工程２：６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン
【０４５６】
４−メトキシ−２，３−ジメチルアニリン（６ｇ）のジクロロメタン（２２０ｍｌ）溶液に、エチル１−ホルミルクロロブタンカルボン酸塩（実施例５６工程１で調製）（５．６４ｇ）、更にＮａＢＨ（ＯＡｃ）により従われて３（１０．６２ｇ）を添加した。３時間後に、室温で、溶液を水でクエンチし、分離の後、水相を過剰のジクロロメタンにより抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、シリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：２−１０：３）に通し、油状物としてエチル１−（（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニルアミノ）メチル）クロロブタンカルボン酸塩（９．３ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．７５−６．６８（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．４２（ｄ，１Ｈ），４．４−４．１（ｑ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７−３．５（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．７−２．５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１−１．８（ｍ，４Ｈ），１．４−１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１７６．６１，１５０．５８，１４０．８１，１２６．０７，１２３．４２，１０９．２７，１０８．３１，６０．８９，５６．５４，５１．２，４７．３９，２８．５１，１６，１４．３７，１３．１５，１２．４１ｐｐｍ．
【０４５７】
エチル１−（（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニルアミノ）メチル）−クロロブタンカルボン酸塩（１９ｇ）のエタノール（１２０ｍｌ）の溶液に、ＫＯＨ（９ｇ／５０ｍｌの水）を添加した。溶液を、その後２時間８５℃浴槽にて加熱した。溶液をその後乾燥させ、フラスコを氷浴において冷却しつつＨＣｌ（３Ｍ）を添加しｐＨ１未満にし、その後、溶液を酢酸エチル抽出した。複合有機相をその後乾燥させ、１−（（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸（２１．０ｇ）を得、更なる精製をせずに次の工程に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝８．７８−７．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．６６（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１８１．２１，１５．２５１，１３７．６５，１２６．３２，１２５．７８，１１２．３１，１０８．９９，５６．２１，５２．８４，４６．６４，２８．４６，１５．９３，１３．３６，１２．２７ｐｐｍ．
【０４５８】
１−（（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニルアミノ）メチル）シクロブタンカルボン酸のトルエン（１００ｍｌ）溶液１９ｇをリン酸（２５ｍｌ）に添加した。混合物を１１６℃浴槽において加熱し、１時間撹拌した。混合物をその後冷却し、氷によりクエンチし、酢酸エチル抽出した。有機相をその後乾燥させた。粗生成物をカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：４）を通過させ、黄色の固体として６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（１５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２６（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３８（３Ｈ），２．３４（３Ｈ），２．０６−１．８２（４Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９６．２２，１５０．４９，１４４．９３，１３３．９５，１２２．３６，１１５．０５，１０４．７５，５５．７７，５１．４５，４６．５，２５．９５，１５．０６，１２．９８，１２．７７ｐｐｍ．工程３：６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］
【０４５９】
氷浴において冷却した６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２Η）−オン（２ｇ）の、ＴＨＦ  １３ｍｌ及びＣＨ３ＯＨ  ５ｍｌの混合物の冷たい溶液に、NaBH4（２．４ｇ）を添加した。２時間後に、混合物を氷によりクエンチし、乾燥させ、粗製混合物（１１ｇ）として６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’−オールを得た。NaBH4（３ｇ）をトリフルオロ酢酸と酢酸の混合物（２５ｍｌ、ｖ／ｖ：１／１）に徐々に添加し、氷浴において冷却し、この混合液に上記で得た６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’−オールの１０ｍｌＴＨＦ溶液を添加した。１５分後に混合物を氷によりクエンチし、ジクロロメタンにより抽出しブラインで洗浄した。有機相をその後ＮａＯＨ（２Ｍ）及びブラインで洗浄し、乾燥させ、乾燥させ、シリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）を通過させ、淡い黄色の液体として６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（１．３ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．４４０７１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．７３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．８８，１３６．２１，１２３．５１，１３１．９１，１１８．０９，１１０．８３，５６．５１，５１．９１，４０．８２，３６．０９，３０．８４，１５．２５，１３．０７，ａｎｄ１２．０３ｐｐｍ．
【実施例５８】
【０４６０】
１’−エチル−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール
【化８８】
2008523145.tif 000114
【０４６１】
６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン（２２０ｍｇ）（実施例５７にて説明したように、調製される）を、無水酢酸（２ｍｌ）及びＮａＯＡｃ（１００ｍｇ）と混合した。懸濁液を４時間１１０℃の浴槽において加熱した。冷却した後、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物をカラム（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を通過させ、油状物質として１−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エタノン（２６０ｍｇ）を得た。上記の形成した混合物を、その後５ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１００ｍｇ）で処理した。１時間の還流の後、反応混合物を氷により急冷し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて油状物を得、その後シリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：０．５−１０：１）を通過させ、油状物として１’−エチル−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリンを得た］（１３０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．４０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８３（ｑ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．９２，１４１．０３，１３０．３６，１２５．８，１２４．１８，１０８．９２，５８．５５，５５．７６，５１．０９，４１．５２，３８．３９，３２．６１，１６．１８，１６，１３．５２，１２．３５ｐｐｍ．
【０４６２】
氷浴において冷却（１０℃）した１’−エチル６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（１００ｍｇ）のクロロホルム溶液２ｍｌに、ＢＢｒ3（２ｍｌ、１Ｍ）を添加した。４時間後に、氷を添加しクエンチした。２層分離の後、ジクロロメタンを用い水相を抽出した。複合有機相をその後ブラインで洗浄し、乾燥させ油状物を得、その後カラム（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２−１６％）を通過させ、１’−エチル−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール（３５．９ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．３７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．６５（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３−１．１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５２．８８，１４３．５２，１３３．９７，１３０．４，１２６．１３，１１６．７４，６２．５４，５５．０７，４４．８１，４２．１３，３６．２９，１９．７７，１９．３１，１６．６，ａｎｄ１５．７９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２４６．２（Ｍ＋H+）６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−カルバルデヒド
【０４６３】
１−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エタノン（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、その溶液に１０℃にてＢＢｒ3（１９．３ｍｌ）を添加した。１．５時間後、水によりクエンチし、ジクロロメタンにより抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、油状物を得た。カラム（ジクロロメタン：メタノール＝１０：０．２）による溶出により、白色固体状の６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−カルバルデヒド（７０ｍｇ）を得た。
【実施例５９】
【０４６４】
１’−（−４−クロロフェニル）−７’．８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１．３’−キノリン］−４’，６’−ジオール
【化８９】
2008523145.tif 000115
【０４６５】
６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（３００ｍｇ）を、１−クロロ−４−ヨードベンゼン（４６５ｍｇ）、ＮａＯｔＢｕ（１８７．４ｍｇ）及び［ＰｄＢｒ（ｔｂｕ3Ｐ）2］2（２０ｍｇ）と混合した。試験管をその後ゴム隔壁により封止し、脱気し、窒素を供給した。このプロセスを３回繰り返し、更にトルエン（１．５ｍｌ）を添加した。試験管をその後浴槽において１０５℃で２時間加熱した。混合物をその後冷却し、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、粗製混合物を得、更にシリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１．５−１０：２）にて溶出し、黄色の固体状の１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（２８５ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝：７．３９９（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９９−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．４２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１９８．２９，１５４．３９，１４９．４４，１４１．４，１３４．４６，１３２．０７，１２９．２５，１２５．８７，１２４．０７，１２１．４７，１０５．１５，６０．９６，５５．６２，４８．８６，２８．５９，１５．５５，１５．５２，ａｎｄ１３．０９ｐｐｍ．
【０４６６】
本明細書において記載する脱メチル反応及びシリカカラム条件（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：４）にて精製を行い、黄色の粉として１０７．６ｍｇの１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝２０３．６８，１５５．８５，１５３．４１，１４４．４９，１３７．４４，１３６．１１，１３２．９７，１２９．５４，１２８．１０，１２５．１５，１１３．２１，１１３．１８，６４．４８，５２．９，３２．４１，１９．１２，１８．８６，ａｎｄ１６．５３ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：３４２９（Ｍ＋H+）
【０４６７】
１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（６０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）及びメタノール（４ｍｌ）の冷却した混合液に溶解し、NaBH4（６０ｍｇ）を添加した。３０分後にアセトンを添加し、全部の混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、乾燥させた。粗生成物混合物を、シリカカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を通過させ、ピンクの固体状の１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン（４６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．２３４−６．９８４（ｍ，２Ｈ），６．７９９（ｓ，１Ｈ），６．７４９−６．５４６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．７５１（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．５４（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋ＣＤ3ＯＤ）δ＝１５４．５６，１５４．５１，１３６．２９，１３５，１３３．７５，１３２．３５，１２８．０３，１２７．６６，１２３．５８，１１６．７，１１６．６６，７６．６，６１．９１，４８．１４，３２．７５，３０．３３，１９．６３，１８．７１，ａｎｄ１５．７９ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：３４４．８（Ｍ＋H+）
【実施例６０】
【０４６８】
６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］
【化９０】
2008523145.tif 000116
工程１：エチル２−クロロブチリデンアセテート
【０４６９】
トリエチルホスホノアセテート（３５．２ｇ）の０℃の１００ｍｌＴＨＦ溶液に、シリンジにより徐々にＮａＨ（６．２ｇ）のＴＨＦ溶液を６０ｍｌ添加した。混合物を１０分間の０℃で撹拌し、シクロブタノン（１０ｇ）によりシリンジにより添加し、得られる混合物を２時間の室温で撹拌し、蒸留水を添加して反応をクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出し、複合有機層をNa2SO4を通じて乾燥し、溶媒を蒸発させ除去した。粗残余物をカラムクロマトグラフィ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により溶出し、エチル２−クロロブチリデンアセテート（２０ｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ３７０（１００，Ｍ＋Ｈ）＋工程２：２−メトキシ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン
【０４７０】
２，６−ジメチル−４−ニトロアニリン（１５ｇ）Ｍｅ2ＳＯ4（２２ｇ）及びK2CO3（２３ｇ）を１５０ｍｌのアセトンに溶解し、３時間還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。有機残留物を加温したヘキサンに溶解し、冷蔵庫において結晶を形成させた。濾過後、２−メトキシ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼンを白色固体（１２ｇ）として回収した。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．９５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ１８２（１００，Ｍ＋Ｈ）+工程３：４−メトキシ−３，５−ジメチルアニリン
【０４７１】
Ｐｄ／Ｃ（０．２４ｇ、１０％）を、Ｐａｒｒ水素化瓶中の２−メトキシ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン（１２ｇ）のエタノール溶液に添加した。混合物を、水素化装置中で５０ｐｓｉのＨ２条件にて一晩振とうした。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を蒸発させ除去した。粗残余物をカラムクロマトグラフィ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色の固体（８．２ｇ）として４−メトキシ−３，５−ジメチルアニリンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．１８（ｓ，１Ｈ），３．７１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ１５２（１００，Ｍ＋Ｈ）＋工程４：エチル２−（１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）シクロブチル）アセテート
【０４７２】
４−メトキシ−３，５−ジメチルアニリン（５ｇ）及びエチル２−クロロブチリデンアセテート（１０ｇ）の６ｍｌトルエン溶液に、窒素条件下にてシリンジにより１ｍＬのＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン中）を添加した。３日溶液を還流した後、混合物を濃縮し、水を添加し、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。複合有機層をNa2SO4を通じて乾燥させ、溶媒を蒸発させ除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色固体としてエチル２−（１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−シクロブチル）アセテート（１ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．２１（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ２９３（１００，Ｍ＋Ｈ）+工程５：２−（１−（４メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）シクロブチル）酢酸
【０４７３】
ＮａＯＨ（２．５ｇ）の水溶液を、エチル２−（１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）シクロブチル）アセテート（１ｇ）のＥｔＯＨ溶液に添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、濃縮させ、水を残余物に添加した。ＨＣｌを添加してｐＨ２−３に調整した後、溶液を更に酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をNa2SO4を通じて乾燥し、溶媒を蒸発除去し、白色固体状の２−（１−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）−シクロブチル）酢酸（６５０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２６４（１００、Ｍ＋Ｈ）＋工程６：６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オン
【０４７４】
大過剰のポリリン酸を、２−（１―（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルアミノ）シクロブチル）酢酸（６５０ｍｇ）の１０ｍｌトルエン溶液に添加した。混合物を３０分間還流し、水を添加し、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。複合有機層をNa2SO4を通じて乾燥し、溶媒を蒸発により除去し、黄色の固体（１ｇ）として６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−オンを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．２５（ｓ、１Ｈ）２．７８（ｓ、２Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）２．１２５−２．３８（ｍ、５Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ２４６（１００、Ｍ＋Ｈ）+工程７：６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］
【０４７５】
徐々に０℃にてNaBH4（２ｇ）を、６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’Η−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’（３’Ｈ）−１（１ｇ）を含む３５ｍｌメタノール及び１５ｍｌ  CH2Cl2の混合溶液に添加した。反応混合物を１５分間の０℃で、更に室温で３日間撹拌した。反応混合物を水により急冷し、酢酸エチル抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、蒸発させ、６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−オールを得、精製を行わず次の工程に用いた。
【０４７６】
冷却したトリフルオロ酢酸及び酢酸（３０ｍｌ、ｖ／ｖ：１／１）の溶液にNaBH4（１ｇ）を徐々に添加した混合液に、６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−４’−オールの１０ｍｌＴＨＦ溶液を添加した。３０分後に反応混合物を水により急冷し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。有機層をNa2SO4により乾燥させ、カラムクロマトグラフィ（CH2Cl2中、１−２％メタノール）により精製し、茶色の油状物（５００ｍｇ）として６’メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．２２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０８（ｍ，８Ｈ），１．３０９−１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ２３２（１００，Ｍ＋Ｈ）+
【実施例６１】
【０４７７】
７’．８’−ジメチル−２’．３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール
【化９１】
2008523145.tif 000117
工程１：クロロブチリデン酢酸
【０４７８】
水性のＮａＯＨ溶液（４０ｍｌのＨ2Ｏ中１０ｇのＮａＯＨ）により、エチル２−クロロブチリデンアセテート（５．５ｇ）の４０ｍｌのＥｔＯＨ溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の量を３分の１に減少させ、ｐＨを２−３に調整した。固体を濾過により回収し、高真空下で乾燥し、オフホワイトの固体（３．５ｇ）として純粋な市クロブチリデン酢酸を得た、1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝５．５７（ｓ、１Ｈ）；４．１３（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）；３．１１（ｍ、２Ｈ）；２．８１（ｍ、２Ｈ）；２．０８（ｍ、２Ｈ）；１．２６（ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝１１３（１００、Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：２−クロロブチリデン−Ｎ−（４−メトキシ−２，３ジメチルフェニル）アセトアミド
【０４７９】
クロロブチリデン酢酸（３．８ｇ）、５，６−ジメチル−４−メトキシアニリン（５ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）（４．７ｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．４ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８０５ｍｇ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）（７．３ｇ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残余物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水（３×２０ｍｌ）及び１ＭのＨＣｌ（３×２０ｍｌ）で洗浄し、白色固体を除去した。有機溶液を、その後乾燥させ、茶色の固体（５．３ｇ）として２−シクロブチリデン−Ｎ−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）アセトアミドを得た。生成物を、更なる精製をせずに次の工程に用いた。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４６（１００、Ｍ＋H+）。工程３：６’−ヒドロキシ−７’，８’ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン
【０４８０】
２−シクロブチリデン−Ｎ−（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）アセトアミド（５ｇ）のメタンスルホン酸（２０ｍｌ）溶液を１２０℃で一晩還流した。冷却後、溶液を氷上に注入した。固体を濾過により回収し、水（×３）で洗浄し、６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（２．５ｇ）を得、更なる精製をせずに次の工程に用いた。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＩＣＤＣｌ3）δ＝６．８（ｓ、１Ｈ）；３．３７（ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、２Ｈ）；２．４３（ｍ、３Ｈ）；２．１６（ｓ、６Ｈ）；２．０７（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２３２（１００、Ｍ＋H+）。工程４：７’，８’−ジメチル−２，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ（シクロブタン−１，４’−キノリン）−６’−オール
【０４８１】
６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−２’（３’Ｈ）−オン（４．６ｇ）のＴＨＦ溶液を、０℃でＢＨ3−ＴＨＦ（４５ｍｌ）に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、一晩還流した。混合物を０℃で冷却し、３Ｎ  ＨＣｌを添加し、過剰なＢＨ3をクエンチした。溶媒を蒸発除去した。固体を濾過により回収し、ヘキサン（×３）で洗浄し、淡黄色の固体として７’，８’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール（７００ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．５４（ｓ、２Ｈ）；４．２１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）；２．１５（ｍ、５Ｈ）；２．０２（ｍ、８Ｈ）；２．１９（ｍ、８Ｈ）；１．９４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２１８（１００、Ｍ＋H+）。
【実施例６２】
【０４８２】
７’，８’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール
【化９２】
2008523145.tif 000118
【０４８３】
７’，８’−ジメチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オール（３００ｍｇ）、２−（クロロメチル）キノリン（６００ｍｇ）、K2CO3（６３７ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ）のアセトン（５０ｍｌ）中混合物を、一晩窒素条件下で還流した。反応混合物をその後冷却し、蒸発させ濃縮した。蒸留水を残余物に添加し、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を、結合し、Na2SO4を通じて乾燥させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2中、２％のＭｅＯＨ）により精製し、オフホワイトの固体状の７’，８’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，４’−キノリン］−６’−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝８．２８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ））；８．１５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ））；８．０５（ｄ（Ｊ＝、９Ｈｚ、１Ｈ））；７．８８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ））；７．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ））；７．０２（ｓ、１Ｈ）；４．２１（ｓ、２Ｈ）；２．９９（ｍ、２Ｈ）；２．３５（ｍ、２Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；１．９９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝１６１．２０；１４９．４６；１４７．５４；１３９．５８；１３７．１６；１３５．９３；１３１．０４；１２９．７３；１２８．５４；１２７．７０；１２７．５２；１２６．１８；１２２．８３；１１９．７３；１１１．４８；９２．９８；７７．４８；７１．２６；６８．５９；６０．７３；４５．０３；４３．９２；４０．１２；３６．７４；２９．８８；１５．２８；１４．７９；１２．５４ｐｐｍ。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３５９（１００、Ｍ＋H+）。
【実施例６３】
【０４８４】
５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール
【化９３】
2008523145.tif 000119
工程１：６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］
【０４８５】
アセトン（２０ｍｌ）の６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］（２７０ｍｇ）、２−（クロロメチル）キノリン（６２６ｍｇ）、K2CO3（５２８ｍｇ）及びヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ）の混合物を一晩還流した。溶媒の蒸発の後、水は残余物に添加し、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。複合有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ除去した。残余物をカラムクロマトグラフィ（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、淡黄色の固体（２５０ｍｇ）として６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］を得た。ＭＳ；（ｍ／ｚ）＝３７５（１００、Ｍ＋Ｈ）＋。工程２：５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１、２’−キノリン］−６’−オール
【０４８６】
６’−メトキシ−５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］（２５０ｍｇ）を、CH2Cl2（１０ｍｌ）に溶解した。０℃で、２．５ｍｌのＢＢｒ3（２ｍｌ、ＣＨ2Ｃｌ2の１Ｍの溶液）をフラスコに添加した。混合物を２０分間の０℃で、更に室温で３０分間撹拌した。溶媒及びＢＢｒ3を除去した後に、水を添加し反応をクエンチした。水溶液をその後酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出した。有機層を混合し、Na2SO4を通じて乾燥させた。残余物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、１２％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、暗い黄色の固体（２６ｍｇ）として５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オールを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝８．１０（ｍ、２Ｈ）；７．７２−７．９２（ｍ、２Ｈ）；７．７４（ｍ、２Ｈ）；６．００（ｓ、１Ｈ）；４．８３（ｓ、２Ｈ）；２．７６（ｓ、６Ｈ）；２．３２（ｍ、２Ｈ）；２．０７（ｓ、５Ｈ）；２．００（ｓ、３Ｈ）；１．９４（ｍ、２Ｈ）；１．７２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３５９（１００、Ｍ＋H+）
【実施例６４】
【０４８７】
７’，８’−ジメチル−１’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール
【化９４】
2008523145.tif 000120
工程１：６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’（４’Ｈ）−カルボチオアミド
【０４８８】
１４２ｍｇの６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］を２ｍｌクロロベンゼン溶液に溶解し、室温でH2SO4（１６．５６μＬ）及びＮａＳＣＮ（５５．６ｍｇ）を添加した。混合物をその後浴槽で２時間の１１０℃に加熱した。水を添加し、ジクロロメタンを用い抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：４−１０：５）を通過させ、淡黄色の固体状の６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’（４’Ｈ）−カルボチオアミド（１３８．６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．６２３（ｓ、１Ｈ）；６．０７−５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）；５．４８−５．２３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．３９−３．１６（ｄ（Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；２．８５−２．５１（ｍ、２Ｈ）；２．４６−２．２３（ｍ、１Ｈ）；２．１０（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．０６−１．７５（ｍ、３Ｈ）；１．６９−１．５３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．工程２：２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ、（シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）−４−フェニルチアゾール
【０４８９】
１１０ｍｇの６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’（４’Ｈ）−カルボチオアミドを、１１３．４ｍｇの２−ブロモ−１−フェニルエタノンの３ｍｌエタノール溶液と混合した。１時間還流した後、混合物をSiO2上で蒸発させた。カラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：０．５）による精製の後、２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）−４−フェニルチアゾール（５３．８ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．９７−７．８１（ｍ、２Ｈ）；７．４８−７．３５（ｍ、２Ｈ）；７．３４−７．２１（ｍ、１Ｈ）；６．７１（ｓ、１Ｈ）；６１６２（ｓ、１Ｈ）；４．３９−３．９５（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｓ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、６Ｈ）；２．０３−１．５９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．工程３：７’，８’−ジメチル−１’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール
【０４９０】
カラム（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：０．５）を通過させた後、茶色の固体状の７’，８’−ジメチル−ｌ’−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール（２９．６ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝８．２５（ｓ、１Ｈ）；８．０２−７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．４７−７．３３（ｍ、２Ｈ）；７．３２−７．１７５（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｓ、１Ｈ）；６．６８（ｓ、１Ｈ）：４．４８−３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）；２．６９（ｓ、２Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；１．９８−１．６６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１７２．１９、１５３．０７、１５０．９２、１３５．４，１３３．１６，１３２．８８，１３１．４５，１２８．４２，１２７．３４，１２５．８５，１２１．９５，１１３．１５，１０２．５６，６０．９９，４１．５４，３９．４８、３２．６５，１５．０４，１４．９２，及び１１．４５ｐｐｍ。
【０４９１】
同様に上記の方法に従って、以下の化合物を調製した。２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）−４−1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．５８（ｓ、１Ｈ）；６．１３−５．９２（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ））；３．９９（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；２．７５（ｓ、２Ｈ）；２．３４−２．２５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、３Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；１．９７−１．６２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）チアゾール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．２５−７．１７４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｓ、１Ｈ）；６．５２−６．４４（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ））；３．９９（ｓ、２Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；２．７７（ｓ、２Ｈ）；２．１３（ｓ、３Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；１．９８−１．６６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．１’−（１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．７９−７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．５１−７．１７（ｍ、３Ｈ）；６．４５（ｓ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；２．８４（ｓ、２Ｈ）；１．９７（ｓ、３Ｈ）；１．９１（ｓ、３Ｈ）；１．９５−１．６５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．１’−（１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6ＳＯ）δ＝９．０６１（ｓ、１Ｈ）；７．９６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）；７．６３−７．３２（ｍ、３Ｈ）；６．４０（ｓ、１Ｈ）；３．４１（ｓ、２Ｈ）；２．７０（ｓ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、３Ｈ）；１．６６（ｓ、３Ｈ）；１．８３−１．５０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．７’，８’−ジメチル−１’−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝６．５４（ｓ、１Ｈ）；６．２５−６．０５（ｍ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、２Ｈ）；２．６５（ｓ、２Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；１．９７−１．６３（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝１７７．８６，１５６．９６，１５１．７，１３６．５，１３６．３３，１３５．０５，１２６．０４，１１６．６２，１０６．４１，６５．４８，４５．３６，４３．１６，３６．１１，１９．８２，１８．６５，１８．１５，及び１４．７７ｐｐｍ。７’，８’−ジメチル−１’−（チアゾール−２−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝７．２２−７．１２（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、１Ｈ））；６．６９−６．５９（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ））；６．５５（ｓ、１Ｈ）；３．９１（ｓ、２Ｈ）；２．６６（ｓ、２Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．０２（ｓ、３Ｈ）；１．９８−１．６２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ＝１７４．４７，１５３．０８，１３７．６９，１３２．６，１３２．４６，１３１．０２，１２２．１７，１１２．６９，１０８．２２，６１．４１，４１．３３，３９．２７，３２．１５，１４．７，１４．１７及び１０．８４ｐｐｍ。１’−（１−（２−ブロモフェニル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6ＳＯ）δ＝９．０６１（ｓ、１Ｈ）；７．９７−７．７１（ｍ、１Ｈ）；７．６３−７．３２（ｍ、３Ｈ）；６．４１（ｓ、１Ｈ）；３．４１（ｓ、２Ｈ）；２．７１（ｓ、２Ｈ）；１．８６（ｓ、３Ｈ）；１．６６（ｓ、３Ｈ）；１．８３−１．５０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．７’，８’−ジメチル−１’−（４−（トリフルオロメチル）オキサゾール−２−イル）−２’，４’ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝８．１５（ｓ、１Ｈ）；８．０８−７．９１（ｍ、１Ｈ）；６．６２（ｓ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、２Ｈ）；２．７８（ｓ、２Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；１．９６（ｓ、３Ｈ）；１．９５−１．６８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１６１．９１，１５２．６６，１３２．６４，１３２．５７，１３２．２８，１３１．３９，１３０．８８，１２９．５６，１２３．０１，１２１．５７，１１９．４９，１１２．６３，５８．１９，４０．０１，３９．４４，３１．５５，１４．７８，１４．５２及び１１．３７ｐｐｍ。２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）−４−（トリフルオロメチル）オキサゾール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．６１−７．３８（ｍ、１Ｈ）；６．５８（ｓ、１Ｈ）；３．９２（ｓ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｓ、２Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；１．９３（ｓ、３Ｈ）；２．０５−１．６９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例６５】
【０４９２】
５’−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’オール
【化９５】
2008523145.tif 000121
【０４９３】
１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ｄｌｉメチル−１’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール（１１２ｍｇ）の３．２ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ溶液に、ＮａＯＨ（２２４μＬ）及びゲラニルブロマイド（１３３のμＬ）を添加した。２０分後に、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をジクロロメタンにより抽出した。有機相をその後ブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１．２−１０：２）を通過させ、半白色の固体状の５’−（３、７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’オール（１４．７ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．７９−６．６２（ｍ、４Ｈ）；５．２６−５．１３（ｍ、１Ｈ）；５．１３−５．０１（ｍ、１Ｈ）；４．９３（ｓ、１Ｈ）；３．７６（ｓ、３Ｈ）；３．６１（ｓ、２Ｈ）；２．７９（ｓ、２Ｈ）；２．１７−２．０２（ｍ、７Ｈ）；１．８２−１．２８（ｍ、１８Ｈ）。13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝１５２．７４，１４８．４２，１４６．１８，１３８．０１，１３５．３３，１３１．９８，１２９．６７，１２６．７３，１２３．８６，１２２．３９，１２２．１２，１２１．９５，１１９．９３，１１３．９９，７６．６３，６１．４９，５５．５１，４０．１６，３９．７５，３８．３３，３２．８９，２６．４６，２５．７５，２５．５３，１７．７７，１６．２７，１５．７６，１５．６１，１２．３９ｐｐｍ。
【実施例６６】
【０４９４】
１’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’オール
【化９６】
2008523145.tif 000122
工程１：Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１−カルボチオアミド
【０４９５】
６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（８１０ｍｇ）の４ｍｌジクロロメタン溶液に、室温で、１−ブロモ−２−イソチオシアナートベンゼン（５２５μＬ）を添加した。混合物を一晩還流させた。水を用いて混合液をクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。複合有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をカラム（ジクロロメタン：ＥｔＯＡｃ＝１０：２）を通過させ、白色の固体状のＮ−（２−ブロモフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−カルボチオアミド（１．５ｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝８．５４−８．２２（ｄ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ））；７．６１−７．３９（ｍ、２Ｈ）；７．３８−７．２２（ｍ、１Ｈ）；７．１５−６．８７（ｍ、１Ｈ）；６．６９（ｓ、１Ｈ）；５．７２−５．３８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ））；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．３９−３．２５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ））；２．８５−２．６７（ｍ、２Ｈ）；２．４６−２．２８（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｓ、３Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）；２．０７−１．７９（ｍ、３Ｈ）；１．７９−１．６２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．工程２：２−（６’メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【０４９６】
混合物を、Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−カルボチオアミド（２００ｍｇ）、ＣＳ2CO3（１７６ｍｇ）、ヨウ化銅（８．５ｍｇ）、１，１０−フェナンチオリン（１６．２ｍｇ）及び２ｍｌの１，２ジメトキシルエタンで調製した。混合物をその後１時間の９０℃油浴において加熱し、濾過し、蒸発させた。残余物をシリカゲルカラム（ヘキサン：ジクロロメタン＝１０：１）を通過させ、２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．８６−６．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ））；６．５８−６．４４（ｍ、１Ｈ）；７．４１−７．１９（ｍ、１Ｈ）；７．１７−６．９６（ｍ、１Ｈ）；６．６４（ｓ、１Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｓ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）；１．９６−１．５２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．工程３：１’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’オール
【０４９７】
上記の通り脱メチル反応の後、残余物をシリカゲルカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：５）に供して精製し、白色固体状の１’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’オール（６４ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝８．４４．（ｓ、１Ｈ）；７．７２−７．３９（ｍ、２Ｈ）；７．３７−７．１６（ｍ、１Ｈ）；７．１６−６．８７（ｍ、１Ｈ）；６．７１（ｓ、１Ｈ）；５．２５−３．２０（ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｓ、２Ｈ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）；１．９８−１．４１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１７０．２７，１５３．５３，１５２．８１，１３３．１５，１３２．５８，１３２．４５，１３１．４６，１２５．６２，１２２．０２，１２１．５７，１２０．７７，１１９．１１，１１３．１３，６１．０１，４１．９８，３９．１５，３２−７３，１５．０１，１４．８９及び１１．４８ｐｐｍ。
【実施例６７】
【０４９８】
Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９７】
2008523145.tif 000123
工程１：２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エタンアミン
【０４９９】
６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（１．１２ｇ）、１，２−ジブロムエタン（２ｍｌ−）及びＣｓ2CO3（３．１６ｇ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を、６時間の１１０℃の浴槽において加熱した。混合物を冷却し、水を添加し、ジクロロメタンにより抽出した。有機相をその後ブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：０．６）を通過させ、１’−（２−ブロモエチル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］を得、その後ＮａＮ3（１．１ｇ）を添加し、ジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解した。浴槽において１時間９０℃で溶液を加熱した後に、混合物を冷却し、水を混合し、ジクロロメタンにより抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：０．５−１０：０．６）を通過させ、油状の１’−（２−アジドエチル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（３４０ｍｇ）を得た。１’−（２−アジドエチル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］（３４０ｍｇ）を、メタノール（７ｍｌ）及び酢酸エチルに溶解し、５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。その後フラスコを脱気し、水素を供給した。水素バルーンを用い１時間処理し、混合物を濾過し、蒸発させ、油状の２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エタンアミン（２７８ｍｇ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝６．４１４（ｓ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．５２（ｓ、２Ｈ）；３．１６−２．９２（ｍ、４Ｈ）；２．８１（ｓ、２Ｈ）；２．１８（ｓ、３Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．８６（ｍ、４Ｈ）；１．８４−１．６４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．同様に上記の方法に従って、以下の化合物を調製した：
【０５００】
３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロパン−１−アミン1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝６．４１（ｓ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．０７（ｓ、２Ｈ）；２．９８−２．６３（ｍ、６Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）；２．１１（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．６８（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ．工程２：Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【０５０１】
４−メチルベンゼン−１−スルホニル塩化物をジクロロメタンに溶解し、この溶液に室温で、Ｅｔ3Ｎ及びｐ−トルエン塩化スルホニルを添加した。３０分後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。残余物をカラム（１００ｍｇ、６５％、カラム条件：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：７．５））を通過させ、Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−エチルベンゼンスルホンアミドを得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ＋ＣＤＣｌ3）δ＝７．９３−７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｓ、１Ｈ）；７．４６−７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；６．３８（ｓ、１Ｈ）；５．８８（ｍ、１Ｈ）；３．３８−３．０５（ｍ、２Ｈ）；３．０５−２．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；２．８６（ｓ、２Ｈ）；２．６７（ｓ、２Ｈ）；２．４５（ｓ、３Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．０５（ｓ、３Ｈ）；１．９９−１．５３（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3＋Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１５４．１８，１４７．９４，１４３．８６，１４２．０６，１３４．７５，１３４．４１，１３１．８５１１３１．５９，１２６．７９，１１７．７，６３．９５，６０．２７，４５．７７，４５．４５，４３．１８，３７．２５，２６．１１，２０．６９，３０．３８及び１６．９８ｐｐｍ。同様に上記手順に従い、４−プロピルベンゼン−１−スルホニル塩化物でｐ−トルエン塩化スルホニルを置で換え、以下の化合物を調製した：
【０５０２】
Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．９２−７．６９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．３９−７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．３４（ｓ、１Ｈ）；５．０８（ｓ、１Ｈ）；４．８６（ｓ、１Ｈ）；３．２５−３．１０７（ｍ、２Ｈ）；２．９８−２．８６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）；２．７６（ｓ、２Ｈ）；２．７２−２．６１（ｍ、４Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；２．０４（ｓ、３Ｈ）；１．９９−１．５５（ｍ、８Ｈ）；１．０６−０．８２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝１４８．６９，１４８．２７，１３９．４３，１３６．６６，１３０．４２，１２９．２２，１２７．６３，１２７．２７，１２１．８５，１１３．２，５８．５５，５４．４９，４０．６６，４０．６１，３８．３２，３７．８８，３２．７１，２４．３１，１６．０４，１５．８８，１３．７９及び１２．３１ｐｐｍ。同様に上記手順に従い、３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロパン−１−アミンで、２−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エタンアミンを置き換え、以下の化合物を調製した：
【０５０３】
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’ジメチル−２，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝７．８７−７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；７．４７−７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．５５−６．３９（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；６．３８（ｓ、１Ｈ）；３．１３−２．９０（ｍ、４Ｈ）；２．９０−２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．７５−２．５５（ｍ、４Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；２．０４（ｓ、３Ｈ）；１．９９−１．５４（ｍ、１０Ｈ）；１．０５−０．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１４９．４５，１４７．４５，１３９．５２，１３８．４７，１２９．７６，１２９．０２，１２６．９５，１２６．５４，１２１．５３，１１２．７１，５９．３，５４．４４，４１．３６，４０．６８，３８．６７，３７．４，３２．２１，２７．８７，２４．１８，１５．５８，１５．１７，１３．１４及び１１．６６ｐｐｍ。
【０５０４】
Ｎ（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ（シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝７．９８−７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．４８−７．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；６．６０−６．２１（ｍ、２Ｈ）；３．１４−２．９（ｍ、４Ｈ）；２．９−２．７４（ｍ、２Ｈ）；２．６６（ｓ、２Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．０６（ｓ、３Ｈ）；２．０４（ｓ、３Ｈ）；１．９９−１．５３６（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１４９−４４，１４２．８５，１３９．５３，１３８．２６，１２９．７６，１２９．５５，１２６．９４，１２６．５６，１２１．５３，１１２．７１，５９．３１，５４．４２，４１．３２，４０．６８，３８．６８，３２．２１，２７．８８，２０．５３，１５．５７，１５．１５，及び１１．６６ｐｐｍ。
【０５０５】
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）メタンスルホンアミド1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝７．５４（ｓ、１Ｈ）；６．３９（ｓ、１Ｈ）；６．１６−５．８５（ｍ、１Ｈ）；３．２６−３．１２（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、２Ｈ）；２．９３（ｓ、３Ｈ）；２．９５−２．８２（ｍ、２Ｈ）；２．７０（ｓ、２Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）；２．０８（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．８２（ｍ、６Ｈ）；１．８１−１．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１４９．４４，１３９．６６，１２９．８２，１２６．５９，１２１．５７，１１２．７４，５９．４４，５４．５４，４１．３，４０．７３，３８．７４，３２．２４，２８．４５，１５．６，１５．２３，及び１１．６８ｐｐｍ。
【実施例６８】
【０５０６】
Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド
【化９８】
2008523145.tif 000124
【０５０７】
本明細書に記載のように調製される３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロパン−１−アミン（８０ｍｇ）の２ｍｌジクロロメタン溶液に、室温で、安息香酸（６７．６ｇ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６８．４ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８ｍｇ）を添加した。２時間後に、過剰のジクロロメタンを添加し、混合物を濾過した。濾液をシリカゲルで濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０：６−１０：７）で精製し、Ｎ−（３−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド（９５ｍｇ）を得た。本明細書において記載する脱メチル反応により、淡黄色油としてＮ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミドを得た（６２．４ｍｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１２）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝８．１０−７．７７（ｍ、３Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．５６−７．２３（ｍ、３Ｈ）；６．４０（ｓ、１Ｈ）；３．６５−３．３２（ｍ、２Ｈ）；３．０８（ｓ、２Ｈ）；３．０３−２．８３（ｍ、３Ｈ）；２．６９（ｓ、２Ｈ）；２．０９（ｓ、３Ｈ）；２．０７（ｓ、３Ｈ）；２．０３−１．７９（ｍ、６Ｈ）；１．７９−１．５９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｃ2Ｄ6Ｏ）δ＝１６６．４９，１４９．４５，１３９．７４，１３５．１８，１３０．９７，１２９．７３，１２８．２７，１２７．０５，１２６．４９，１２１．５７，１１２．７５，５９．３２，５４．８８，４０．７８，３８．７１，３７．７５，３２．２６，２８．１５，１５．５９，１５．１６，及び１１．６６ｐｐｍ。
【実施例６９】
【０５０８】
更なる化合物の調製
【０５０９】
上記方法に従い、適当な６’−メトキシ−スピロ−キノリノン及び適当なハロゲン化物を用い、脱メチル反応を経て、以下の化合物を調製した。
【０５１０】
１’−（４−クロロフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１４−６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．７１−６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；２．７８（ｓ，２Ｈ）；２．１０（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．５８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５３．８，１５０．１３，１３３．９９，１３２．０１，１２９．０４，１２８．６７，１２３．９８，１２３．４８，１１９．１７，１０８．９６，６１．８５，５５．７１，４０．８６，４０．７２，３２．４７，１５．９，１５．５１，及び１２．１７ｐｐｍ．
【０５１１】
１’−（４−クロロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２１−６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．７８−６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５２（ｓ，１Ｈ）；４．６９（ｓ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；１．９８−１．５８（ｓ，６Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１４９．９８，１４９．６１，１３４−１７，１３２．１５，１２９．８９，１２８．６７，１２３．４２，１２１．４６，１１８．９６，１１３．２８，６１．８９，４０．７６，４０．２９，３２．４４，１５．９７，１４．４７，及び１２．２ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋Ｈ+）
【０５１２】
６’−メトキシ−１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．７６−６．７３（ｍ，４Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）；２．８８（ｓ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．９６−１．６１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５３．２４，１５３．０８，１４６．２３，１３５．３３，１３１．７４，１２７．７１，１２３．９３，１２０．４８，１１３．９９，１０８．９５，６２．３９，５５．７２，５５．４９，４１．２３，３９．６２，３２．４１，１５．９１，１５．６４，及び１２．１８ｐｐｍ．
【０５１３】
１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．５７（ｓ，４Ｈ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，２Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．７５８（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．５３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５０．１６８，１５０．０９７，１４５．５９１，１３４．４５９，１３０．９５６，１２７．７３４，１２１．５６５，１２０．２１４，１１４．９１８，１１２．５８９，６２．１９１，４０．５６２，３９．３９９，３１．９６４，１４．８７９，１４．５３１，及び１０．９１６ｐｐｍ．
【０５１４】
６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−２−イル）−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．３６−８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．２１（ｍ，１Ｈ）；６．６７−６．５２（ｍ，２Ｈ）；６．２８−６．１１（ｄ，１Ｈ）；４．２−３．９（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．７４（ｓ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）；１．８６−１．７６（ｍ，４Ｈ）；１．７６−１．５８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５９．７５，１５４．３２，１４７．９８，１３６．８４，１３２．７９，１３２．６４，１３０．７，１２３．６７，１１３．５３，１０９．９，１０８．８６，５７．７９，５５．６８，４１．６１，４０．８３，３２．６３，１５．７５，１５．３９，及び１２．１９ｐｐｍ．
【０５１５】
７’，８’−ジメチル−１’−（ピリジン−２−イル）−２’，４’ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．１６−７．９８（ｍ，１Ｈ）；７．４９−７．２６（ｍ，１Ｈ）；６．６９−６．６０（ｍ，１Ｈ）；６．５６（ｓ，１Ｈ）；６．３３−６．０６（ｄ，１Ｈ）；４．２６−３．５８（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）；１．９９−１．５６（ｍ，６Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５９．９１，１５１．９８，１４６．８７，１３７．４８，１３１．９４，１３１．１７，１３０．９４，１２１．５７，１１３．４１，１１２．７２，１１０．３２，５８．３５，４１．５７，３９．７１，３２．１７，１４．６８，１４．２６，１０．９５ｐｐｍ．
【０５１６】
１’−（４−フルオロフェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９６−６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．７９−６．６４（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）；２．８７（ｓ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．５８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５８．１８，１５５．０２，１５３．５７，１４８．３４，１４８．３１，１３４．７３，１３１．８，１２８．３２，１２４．０３，１１９．８７，１１９．７７，１１５．３４，１１５．０５，１０８．９９，６２．３２，５５．７１，４１．０４，４０．１２，３２．４５，１５．８３，１５．５７，１２．１４ｐｐｍ．
【０５１７】
１’−（４−フルオロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．９９−６．７７（ｍ，２Ｈ）；６．７７−６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．５７−６．３５（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；２．７６（ｓ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｓ，３Ｈ）；２．００−１．４９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５７．９４，１５４．７９，１５０．２８，１４８．２６，１３３．９２，１３１．６３，１２８．８１，１２１．９６，１１９．４５，１１９．３６，１１５．１３，１１４．８４，１１２．９３，７６．６９，６２．２２，４０．４６，４０．１３，３２．３４，１５．４８，１５．３８及び１１．９７ｐｐｍ．
【０５１８】
１’（４−（テント−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．６６−６．５９（ｍ，４Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；２．８５（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．４９（ｍ，６Ｈ）；０．９８（ｓ，９Ｈ）；０．１６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５３．１８，１４８．５８，１４６．５８，１３５．３７，１３１．７３，１２７．６６，１２３．９１，１２０．３４，１２０．０１，１０８．９３，６２．３１，５５．７３，４１．２１，３９．６６，３２．３７，２５．７６，１８．２１，１５．７９，１５．５８，１２．１２及び４．４２ｐｐｍ．
【０５１９】
４−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）フェノール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．８２−６．３３（ｍ，５Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．７１−３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；１．９３−１．４８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ，（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５３．２１，１５０．８６，１４５．３９，１３５．３７，１３１．０１，１２７．４４，１２３．１７，１２０．６８，１１５．２２，１０８．９４，６２．１８，５４．９６，４０．９８，３９．３１，３２．０９，１５．１７，１５．１４及び１１．３９ｐｐｍ．
【０５２０】
１’−（４−クロロベンジル）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．２９（ｍ，４Ｈ）；５．９４（ｓ，１Ｈ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；２．６９（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．０（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝１４３．６５；１４０．８３；１３９．２９，１３１．５６；１２８．１１；１２７．５７；１２３．１０；１２０．１２；１１２．９０；５８．６０；５０．３２；３２．９５；３２．４９；２１．２５；１５．９３；１２．５２；１０．９６ｐｐｍ．ＭＳｍ／ｚ３４２（１００，Ｍ＋Ｈ）+
【０５２１】
４−（（６’ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，２Ｈ）；５．９３（ｓ，１Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳｍ／ｚ３６６（１００，Ｍ＋Ｈ）+
【０５２２】
メチル４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸塩1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．９９（ｓ，２Ｈ）；７．６３（ｓ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳｍ／ｚ３５２（１００，Ｍ＋Ｈ）+
【０５２３】
メチル６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒドリル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’キノリン］−１’−カルボン酸塩1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝０．７１−０．７２（ｍ，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ），２．１１（ｓ，ＣＨ3），２．３５（ｓ，ＣＨ3），２．６９（ｓ，ＣＨ2），３．５７（ｓ，ＣＨ2），３．８７（ｓ，ＯＣＨ3），４．１１（ｓ，ＣＨ2），６．３２（ｓ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：（ｍ／ｚ）：２７５（Ｍ＋Ｈ+）
【０５２４】
１’−（４−クロロフェニル）−６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチル−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’（２’Ｈ）−オン1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ＝７．１５−７．０１（ｄ；Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．８１−６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．１（ｓ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；２．４１−２．０１（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝２０１．８３，１４９．７１，１４８．９８，１４１．５４，１３０．６５，１２９．８５，１２９．３１，１２５．４２，１２５．２７，１２２．２２，１２０．６９，６０．０１，５０．９７，３０．０４，１５．５９，１５．１７，１３．５９及び１３．５４ｐｐｍ．ＭＳｍ／ｚ３５６．２（Ｍ＋Ｈ+）
【０５２５】
１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’トリメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．１９−６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．６５（ｓ，２Ｈ）；４．８７−４．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｓ，１Ｈ）；３．９７−３．７８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６−３．４２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．１７（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．９８−１．７６（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．６６−１．４９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５１．０４，１４８．３９，１３３．８４，１２８．８５，１２７．３６，１２４．３９，１２４．１３，１２０．７７，１２０．６，７６．７４，７０．４１，５６．１６，４３．７１，２９．６２，２７．５５，１６．３２，１５．２，１２．８７，及び１１．４６ｐｐｍ．
【０５２６】
１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝６．７８−６．５９（ｍ，４Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｓ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．９５−１．６６（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；１．６６−１．４７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝１５３．１４，１５０．７２，１４６．１５，１３４．２２，１３１．１６，１２８．１２，１２１．４９，１１９．８６，１１３．９２，１１２．９７，６２．０４，５４．７１，４０．５４，３９．７６，３２．１８，１５．１３，１５．０９，１１．５３ｐｐｍ．
【０５２７】
７’８’−ジメチル−１’−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ）；７．７５−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．０７−６．４７（ｍ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，２Ｈ）；２．９９（ｓ．３Ｈ）：２．６４（ｓ，２Ｈ）：２．１１（ｓ．３Ｈ）：１．８３（ｓ．３Ｈ）：１．９２−１．５２（ｍ．６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚＣ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１５４．０３６，１５２．１５９，１３２．０９，１３１．５８，１３１．４６，１２９．０８，１２８．６２，１２１．６２，１１４．９２，１１３．１７，６０．９６，４３．９７，４２．０６，３９．４４，３２．３３，１５．０８，１４．９４，ａｎｄ１１．４６ｐｐｍ．
【０５２８】
メチル４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸塩1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．９６−７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１−６．３３（ｍ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；１．９２−１．５３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１６６．３２，１５４．２，１５１．９５，１３２．０７，１３１．９８，１３１．０４，１３０．６９，１２１．５７，１１９．０２，１１４．９８，１１３．１４，６０．８５，５０．８１，４１．８５，３９．６５，３２．３２，１５．１２，１４．９７，１１．５１ｐｐｍ．
【０５２９】
３−（６’−メトキシ−７’，８−ジメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７４−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３７−７．０９（ｍ，１Ｈ）；７．０３−６．７４（ｍ，１Ｈ）；６．６１（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；２．８１（ｓ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）；２．０４−１．４６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１７２．８９，１５３．９３，１５１．３９，１３３．６６，１３１．９４，１３０．０１，１２９．４７，１２８．８１，１２４．０４，１２２．６９，１２０．４９，１１８．９５，１０９．０９，６１．７９，５５．７４，４１．０５，４０．７８，３２．５，１５．９５，１５．４８，及び１２．１９ｐｐｍ．
【０５３０】
３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．５０−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−６．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；３．７４（ｓ，２Ｈ）；２．６９（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．７７（ｓ，３Ｈ）；１．９１−１．４１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１６７．３８，１５１．４４，１５１．４１，１３２．７２，１３１．５８，１３１．２１，１２９．９５，１２８．７６，１２１．５５，１２１．２６，１１９６２，１１７．９４，１１３．１６，６１．４４，４１．１６，３９．９９，３２．２３，１５．１１，１５．０１，及び１１．５ｐｐｍ．
【０５３１】
７’，８’−ジメチル−１’−ｐ−トリル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝６．９８−６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）；６．６８−６．５４（ｍ，３Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．６９（ｓ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．９１−１．６７（ｍ，４Ｈ）；１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１５０．８６，１４９．５８，１３３．７２，１３１．４９，１２９．１８，１２８．９２，１２７．５９，１２１．３４，１１７．９４，１１３．０１，１１２．８９，６１．６１，４０．４８，４０．３９，３２．２４，１９．７６，１５．１６，１５．０９，及び１１．５６ｐｐｍ．
【０５３２】
１’−（３−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；６．９９−６．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；６．３３５−６．１８（ｍ，２Ｈ）；６．１８−６．０２（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２：６６（ｓ，２Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；１．９２−１．４９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１５７．９４，１５２．９，１５１．１，１３３．５６，１３１．９８，１２９．６４，１２９．３７，１２１．２８，１１２．９１，１０９．０８，１０５．９２，１０４．４２，６１．３２，４０．９９，４０．１９，３２．３１，１５．０４，及び１１．５５ｐｐｍ
【０５３３】
４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’キノリン］−１’−イル）安息香酸1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝７．９４−７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４−６．４７（ｍ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，２Ｈ）；２．６４（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１６７．１３２，１５４．２３，１５１．９２，１３２．０８，１３２．０４，１３１．０２，１２１．５３，１１９．２５，１１４．９４，１１３．０９，６０．８７，
４１．８７，３９．６５，３２．３２，１５．０８，１４．９５，及び１１．４７ｐｐｍ．
【０５３４】
７’，８’−ジメチル−１’−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１、３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝７．２８−７．０６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１８−５．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；５．５６−５．４０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４．９７−３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．６２−３．３４（ｍ，４Ｈ）；３．０６−２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）；１．８８−１．５９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１３８．７６，１５７．９１，１５１．８４，１３８．３５，１３２．９３，１３２．８５，１３１．１５，１２０．９３，１１２．６４，９７．５３，９５．６１，５６．６７，５４．１１，４６．１，４５．８，４１．９６，４０．２９，３３．０１，１５．１１，１４．７７，及び１１．４４ｐｐｍ．
【０５３５】
７’、８’−ジメチル−１’−（ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝８．０５３（ｓ，１Ｈ）；８．０２−７．９７（ｓ，１Ｈ）；７．９７−７．８９（ｄ１Ｈ）；７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．０３４−６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，２Ｈ）；２．７１（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；１．９７−１．５９（ｍ，６Ｈ）．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１５２．８８，１４８．５５，１４０．５５，１４０．４５，１３３．１３，１３２．５５，１３１．２６，１４４．６３，１２４．４９，１２２．８７，１１４．３８，６２．３１，４２．２１，４１．０７，３３．４５，１６．２３，及び１２．６５ｐｐｍ．
【０５３６】
１’−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．０８−６．９２（ｍ，１Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；６．５２−６．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，６Ｈ）；２．７９（ｓ，２Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；１．９４−１．７１（ｍ，４Ｈ）；１．７１−１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ2Ｄ6Ｏ）：δ＝１５６．５９，１５２．８５，１４１．９３，１４１．８４，１３６．２４，１３２．６８，１３１．６５，１２９．６３，１２３．８６，１１５．２６，１０７．７１，６４．３３，４２．７１，４１．２１，３９．８５，３４．３３，１７．３７，１７．２８，及び１３．６４ｐｐｍ．
【０５３７】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．９９−６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；５．８５−５．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．９５（ｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，２Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｓ，３Ｈ）；１．８４−１．７５（ｍ，６Ｈ）；１．６１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
【０５３８】
１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ＣＤＣｌ3）δ＝７．８７−７．６１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）；７．００−６．７９（ｍ，１Ｈ）；６．５０７（ｓ，１Ｈ）；６．１３５５．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｓ，２Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．８８−１．４８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１５３．９，１５１．７１，１４６．８１，１３４．７６，１３２．６１，１３１．８７，１２９．３８，１２５．２８１２１．３．１１３．２８，１１０．５７，５８．０２，３２．５１，１５．７５，１５．３９，及び１２．５８ｐｐｍ．
【０５３９】
１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），及び０．５５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ+）．
【０５４０】
１’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オールＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０５４１】
メチル２−（６’ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）アセテート1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ3）δ＝６．３１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋Ｈ+）．
【０５４２】
７’，８’−ジメチル−２’，４’ジヒロド−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．３３（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），０．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），０．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋Ｈ+）．
【０５４３】
１’、７’、８’−トリメチル−２’４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−６’−オール1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ＝６．３５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋Ｈ+）．
【実施例７０】
【０５４４】
５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ  この方法は、キシレノールオレンジの第二鉄の酸化に基づく比色法を使用する、組換え５−リポキシゲナーゼの酵素活性の測定方法である。
【０５４５】
材料９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ＃６２４０２−９３３  ９２９５）リポキシゲナーゼをスクリーニングアッセイ緩衝液（カイマン社、カタログ＃７６０７１０）‘組換え５−リポキシゲナーゼ（カイマン、カタログ＃６０４０２）アラキドン酸（シグマ、カタログ＃Ａ３５５５）キシレノールオレンジテトラＮａＯＨ塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃２２７８５４）硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（シグマ、カタログ＃Ｆ７００２）硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］メタノール
【０５４６】
方法  組換え５−リポキシゲナーゼ（カイマンネコ＃６０４０２）を、このアッセイにおいて用いた。試験化合物及び／又は担体を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）中の０．５μＬの５−リポキシゲナーゼに添加した。トリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）への７０μＭアラキドン酸の添加により反応を開始し、１０分のインキュベート後、室温で、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭの硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ鉄（II）硫酸塩、メタノール：水９：１）の添加により終了させた。酸性化したキシレノールオレンジの黄色は、脂質ヒドロペルオキシドを媒介したＦｅ2+イオンの酸化、及び染料とＦｅ3+イオンの相互作用により青色に変わった。複合体は、室温で１時間の振とうによるインキュベートの間に形成させた。Ｆｅ3+複合体の吸光度は、その後分光光度計を使用して６２０ｎｍで測定した。
【０５４７】
ネガティブコントロールにはインキュベーション工程の間、酵素を含めたが、基質はＦＯＸ試薬の後まで添加しなかった。化合物は、１０μＭから始まる５つの濃度で、三回の試験結果よりスクリーニングした。
【０５４８】
本発明の特定の化合物は、例えば：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−１；５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
【０５４９】
４’−（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルニコチネート；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］６’−イル（ジメチルアミノ）アセテート；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルチオクロマン−４−イルフェニルカルバマート；５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボン酸塩；４−（ヘキシルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（アミノメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；メチル｛［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチル］チオ｝アセテート；４−エトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５５０】
７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−エトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−イソプロポキシ−５，７−ジメチル−３．４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール；４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（ヒドロキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５５１】
８−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン）−６、−オール；４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；８−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；（４Ｅ）−６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；（４Ｚ）−６、−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５−エチル−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）アセトアミド；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；
【０５５２】
メチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５カルボン酸塩；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ブタンアミド；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム；（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシム；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６、−オール；５，７−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−８−カルバルデヒド；５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピル−８−［（メトキシアミノ）メチル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−（メト��シアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ、［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５５３】
（Ｚ）−５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６オール；５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−７、−イソプロピル−５−メチルスピロ（クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルチオ）アセテート；（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジエチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；１’−（４−クロロフェニル）−５’，７’，８’−トリメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；４−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）フェノール；７’，８’−ジメチル−１’−ｐ−トリル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（３−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；７’，８’−ジメチル−１’−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；
【０５５４】
メチル４−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）安息香酸塩；７’，８’−ジメチル−１’−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロベンジル）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；メチル２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）アセテート；メチル４−（（６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−１’−イル）メチル）安息香酸塩；１’−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；は、それらが約０．３μＭ未満の範囲でＩＣ50による５−リポキシゲナーゼの抑制を呈するとき、活性を有するものとする。
【実施例７１】
【０５５５】
１２／１５−リポキシゲナーゼ酵素アッセイ
この方法は、キシレノールオレンジの鉄の酸化に基づく比色法を使用して、ブタの白血球１２／１５−リポキシゲナーゼの酵素活性を測定するために用いた。材料９６穴平底マイクロフィルタプレート（ＶＷＲ、カタログ＃６２４０２−９３３９２９５）リポキシゲナーゼスクリーニングアッセイ緩衝液（カイマン、カタログ＃７６０７１０）ブタのような白血球１２／１５−リポキシゲナーゼ（カイマン、カタログ＃６０３００）アラキドン酸（シグマ、カタログ＃Ａ３５５５）キシレノールオレンジテトラナトリウム塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃２２７８５４）硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（シグマ、カタログ＃Ｆ７００２）硫酸（９５−９８％）［１８Ｍ］メタノール
【０５５６】
方法  ブタ白血球１２／１５−リポキシゲナーゼ（カイマンネコ＃６０３００）をこのアッセイに用いた。試験化合物及び／又は担体を、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）中の１．３μＬの１２／１５−リポキシゲナーゼに添加した。反応をトリス−ＨＣｌバッファ（ｐＨ７．４）への７０μＭアラキドン酸の添加により開始し、１０分の培養の後、室温で、ＦＯＸ試薬（２５ｍＭ硫酸、１００μＭキシレノールオレンジ、１００μＭ硫酸鉄（II）、メタノール：水＝９：１）の添加により終了させた。酸性化したキシレノールオレンジの黄色は、脂質ヒドロペルオキシドを媒介したＦｅ2+イオンの酸化、及び染料とＦｅ3+イオンの相互作用により青色に変わった。複合体は、室温で１時間の振とうによるインキュベートの間に形成させた。Ｆｅ3+複合体の吸光度は、その後分光光度計を使用して６２０ｎｍで測定した。
【０５５７】
ネガティブコントロールにはインキュベーション工程の間、酵素を含めたが、基質はＦＯＸ試薬の後まで添加しなかった。化合物は、１０μＭから始まる５つの濃度で、三回の試験結果よりスクリーニングした。
【０５５８】
本発明の特定の化合物、例えば：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン）−６’−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，１’−シクロブタン］−６、−オール；８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール６’−ヒドロキシ−５’，７，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロマン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルチオクロマン−４−イルフェニルカルバマート；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシム；５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
【０５５９】
メチル｛［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチル］チオ）アセテート；４−エトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，１’−シクロブタン］−６、−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’シクロブタン）−６−オール；３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール；４−（イソプロピルチオ｝５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシム；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２，２，５，８−テトラメチルクロマン−６−オール；５，７−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，１’シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（２−（キノリン−２−イル）エチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５６０】
メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルチオ）アセテート；１’−エチル−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−クロロフェニル｝７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−４’，６’−ジオール；１’−（４−フルオロフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（４−メトキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；４−（６’−メトキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）フェノール；７’，８’−ジメチル−１’−ｐ−トリル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（３−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；６−（７’−ｔｅｒｔ−ブチル−６’−メトキシ−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）ピリジン−３−オール；７’−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５’−メチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オールが、５μＭ未満の範囲においてＩＣ50による１２／１５−リポキシゲナーゼの抑制を示した。
【実施例７２】
【０５６１】
血液中でのＬＴＢ4産生の抑制
材料ヒト全血（クエン酸Ｎａ塩）（Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ）Ａ２３１８７（シグマ、＃Ｃ−７５２２）ロイコトリエンＢ４  ＥＩＡ試薬（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｃａｔ＃５２０１１１）ＢＷＡ４Ｃ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ＃Ｂ７５５９）
【０５６２】
方法Ａ２３１８７の調製：  Ａ２３１８７を、１０ｍＭのＤＭＳＯストック溶液として調製した（−２０℃で保存できる）。アッセイ日に、ストック溶液を以下の通りに希釈した：１０ｍＭストック溶液７０μＬを１．６ｍｌの血漿に添加し、０．４２ｍＭの活性濃度とした。
【０５６３】
試験試料の調製  ＤＭＳＯの３０ｍＭストック溶液から、試験試料を、ＰＢＳ中６００μＭの活性濃度に希釈した（すなわち１０μＬストック溶液＋４９０μＬ  ＰＢＳ）。これは、最も高い濃度であった（３０μＭの最終的なテスト濃度を得た）。この６００μＭ溶液から、試験試料を、ＰＢＳで１：３に連続的に希釈し、投与量反応曲線を得た。各濃度の試験試料１０μＬを、その後９６穴プレートの４つのウェル（すなわち四通りの試験）に添加した。ポジティブコントロール化合物のＢＷＡ４Ｃを全アッセイにおいて用いた。
【０５６４】
血液刺激方法  ヒト全血を、化合物（ウェルにつき１９０μＬ）を含むプレートに添加し、よく混合した。血液を化合物と共に３７℃で１５分間インキュベートした。インキュベート後、０．４２ｍＭのＡ２３１８７を１０μＬずつ、ネガティブコントロールウエルを除いて各々添加し、２０μＭの最終的なカルシウムイオノホア濃度とした。プレートをその後６０分間の３７℃でインキュベートした。インキュベート後、プレートを４℃、２０００ｇ、１５分間にて密封マイクロプレートバケット中で遠心分離した。血漿をその後、ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ4レベルの定量化のために除去した。
【０５６５】
ＥＬＩＳＡによるＬＴＢ4レベルの測定  血漿のＬＴＢ4レベルは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から市販のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。ＥＬＩＳＡは、製造業者の指示に従って行った。担体のコントロール試料のＬＴＢ4レベルを、試験試料を添加したそれらと比較した。その結果から、各濃度の試験試料によるＬＴＢ4産生の抑制パーセントを算出し、ＩＣ50を測定した。
【０５６６】
本発明の特定の化合物、例えば：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６’−オール；４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン）−６、−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオール；３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−（シクロブタン］−６−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５６７】
３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−エトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−４Ｈ−スピロ［クロメン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；３−（１−ヒドロキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；
【０５６８】
６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；４−（ヒドロキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；４−［ヒドロキシ（メチル）アミノ］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒドＯ−メチルオキシム；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム；（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５６９】
５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシム；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（１，３−オキサゾール−５−イル）スピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；５−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）−７，８−ジメチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−エチル−４−（メトキシアミノ）−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−４−（メトキシアミノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５７０】
（Ｚ）−５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−６−オール；８−（ヒドロキシメチル）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−３−（オキサゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−イソプロピル−４−メトキシ−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジイソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン−３−イル）メチルチオ）アセテート；（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルカルバメート；７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；５−エチル−７−イソプロピルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｓ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−５，７−ジエチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；
【０５７１】
（Ｓ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；（Ｒ）−７−イソプロピル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；１’−（４−ヒドロキシフェニル）−７’，８’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−キノリン］−６’−オール；１’−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−７’，８’ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；５’，７’−ジメチル−１’−（キノリン−２−イルメチル）−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（２−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）エチル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；１’−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−６’−オール；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−プロピルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド；Ｎ−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）ベンズアミド；は、上記のように試験し、１０μＭ未満の範囲でＬＴＢ4に対するＥＣ50の保護効果を奏した。
【実施例７３】
【０５７２】
ＬＴＢ4−細胞アッセイ
この方法は、競争的ＥＬＩＳＡを使用する、好中性の細胞株からのロイコトリエンＬＴＢ4の解放の測定方法である。
【０５７３】
材料及び器材細胞調製及び実験のための材料ＭＰＲＯ細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ＃ＣＲＬ−１１４２２）カルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）（シグマ、カタログ＃Ｃ７５２２）ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）（ＢｉｏＭｏｌ、カタログ＃ＥＩ１０１−０００１）レチノイン酸（オールトランス）（ＡＴＲＡ）（シグマ、カタログ＃９５１５２）滅菌済み、組織培養処理９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ＃３６１４）ＬＴＢ4  ＥＬＩＳＡのための材料プレコートした（マウス抗ウサギＩｇＧ）ＥＩＡ９６穴ストリッププレート（カイマン、カタログ＃４００００４）ロイコトリエンＢ４  ＡＣｈＥトレーサ（カイマン、カタログ＃４２０１１０）ロイコトリエンＢ４  ＥＩＡ抗血清（カイマン、カタログ＃４２０１１２）Ｅｌｌｍａｎ試薬（カイマン、カタログ＃４０００５０）ＥＩＡバッファ濃縮物（１０×）（カイマン、カタログ＃４０００６０）洗浄緩衝液濃縮物（４００×）（カイマン、カタログ＃４０００６２）プラスチック製プレートカバー（カイマン、カタログ＃４０００１２）方法
【０５７４】
マウスプロ骨髄性細胞株（ＭＰＲＯ）をこのアッセイに用いた。これらの細胞は、成熟した好中球の７２時間の１０μＭの全トランスレチノイン酸による処理により分化できる未成熟の好中球である。
【０５７５】
７２時間の分化の後、細胞を、試験化合物又は担体の有無において、カルシウムイオノホア（Ａ２３１８７）１μＭを用い、３７℃で１時間刺激した。その後、上澄を細胞から除去し、ロイコトリエンＢ４  ＥＩＡキット（カイマン＃５２０１１１）を用い、製造業者の指示に従ってＬＴＢ4レベルを測定した。ネガティブコントロールは培地サンプルであり、分化はしたが、細胞刺激は見られなかった。化合物は、１０μＭから始まる異なる５つの濃度で、四通りスクリーニングした。
【０５７６】
上記方法に従い、本発明の特定の化合物、例えば：５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−クロロ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６、−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；５−クロロ−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，８−ジメチル−７−（３−メチルブチル）−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２’，２’，５’，７’，８’−ペンタメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，４’−チオクロメン］−６’−オール；５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］６−オール；８−クロロ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；８−クロロ−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−クロロ−５，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；５−イソプロピル−８−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロプロパン］−６−オール；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’）−オン；５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’（メトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−メトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルチオクロマン−４−イルフェニルカルバマート；５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−エトキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（ヘキシルアミノ）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３，６−ジオール；３−メトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（ヒドロキシメチル）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；２−｛［（５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル）オキシ］メチル｝キノリン；３−（メトキシメチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’、シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−３，５，７，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３，５，７，８−テトラメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−カルボニトリル；
【０５７７】
メチル｛［（６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−３−イル）メチル］チオ｝アセテート；４−エトキシ−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；４−メトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−エトキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロマン−３，１’−シクロブタン］−６−オール；３−（１−メトキシエチル）−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’シクロブタン］−４，６−ジオール；３−（１−ヒドロキシエチル）５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（シクロペンチルオキシ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−ジオール；４−（エトキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（イソプロピルチオ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル（ジメチルアミノ）アセテート；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’，８’−トリメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４’−（エトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−（エトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４’−（メトキシアミノ）−５’，７’−ジメチル−３’，４’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−６’−オール；４−［メトキシ（メチル）アミノ］−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−１オキシム；４−（ヒドロキシアミノ）−５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５７８】
８−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−ビニル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム；８−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタｎ］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５−エチル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’，８’−トリメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−メチルオキシム；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−［（メトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イルピバル酸塩；メチル３−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−８−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸塩；６’−ヒドロキシ−５’，７’−ジメチルスピロ［シクロブタン−１，２’−チオクロメン］−４’（３’Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−メチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  Ｏ−エチルオキシム；５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン  オキシム；（４Ｓ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；（４Ｒ）−４−（メトキシアミノ）−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；
【０５７９】
５，７−ジメチル−８−（５−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；４−（メトキシアミノ）−５，７−ジエチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；６−ヒドロキシ−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−３−カルバルデヒド  Ｏ−エチルオキシム；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジメチル−８−（１，３−オキサゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロム−２，１’−シクロブタン］−６−オール；Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，ｌ’−シクロブタン］−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；５、７−ジイソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；３−［（エトキシアミノ）メチル］−５，７−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５，７−ジエチル−３−（ヒドロキシメチル）スピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；メチル２−（（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルチオ）アセテート；（５，７−ジエチル−６−ヒドロキシスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−３−イル）メチルカルバメート；７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４，６−ジオール；２−（３−（６’−ヒドロキシ−７’，８’−ジメチル−２’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−キノリン］−１’−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン；は、それらが５μＭ未満の範囲でＥＣ50によるＬＴＢ4の抑制効果を示す場合、活性であるとした。
【実施例７４】
【０５８０】
炎症アッセイ−細胞−ＥＬＡＭアッセイ
内皮−白血球接着分子（ＥＬＡＭ）（別名Ｅセレクチン）は、内皮細胞の表面に発現する。このアッセイにおいては、リポ多糖体（ＬＰＳ）及びＩＬ１βを用い、Ｅｌａｍの発現を刺激させ；試験物質によるこの発現を減少させる能力を試験する。これは、内皮細胞面に対する白血球粘着力の減少が、細胞傷害の減少と関係することを示す研究結果に基づく（例えばＴａｋａｄａ，Ｍ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．６４（１９９７），ｐｐ．１５２０−２５、Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｂ．，ら、Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓ．，Ｖｏｌ．１３（１９９４），ｐｐ．３０６−３１３）。
【０５８１】
内皮細胞は、多くの給源のいずれから選択してもよく、公知の方法に従って培養できる；例えば、冠状動脈内皮細胞、ヒト脳微小血管内皮細胞（Ｈｅｓｓ，Ｄ．Ｃ．，ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．２１３，ｉｓｓｕｅ  １（１９９６），ｐｐ．３７−４０）又は肺内皮細胞が挙げられる。細胞は、９６穴プレートで簡便に培養できる。細胞を、試験物質（特異的な濃度及び時間は、細胞種の後調整されることができる）の存在下で、各ウェルに１０μｇ／ｍＬのＬＰＳ及び１００ｐｇ／ｍｌのＩＬ−１βを含む溶液を添加し、６時間刺激する。処理バッファを除去し、室温で、２５分間予めインキュベートしたＦｉｘｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標）（１００μＬ／ウェル）と置換する。細胞をその後３回洗浄し、２５分間ブロッキングバッファー（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ）により、室温でインキュベートした。抗Ｅセレクチンモノクローナル抗体（１：７５０、シグマ、カタログ＃Ｓ−９５５５）を含むブロッキングバッファは、各ウェルに添加した。プレートを一晩封止し、４℃で保存する。プレートを４回、１６０μＬ／ウェルにてブロッキングバッファーにより洗浄した。ブロッキングバッファで１：５０００に希釈した第二抗体−ＨＲＰを更に添加し（１００μＬ／ウェル）、プレートを遮光し、室温で２時間インキュベートした。ＡＢＴＳ基質溶液１００μＬの添加前に、プレートを室温で４回ブロッキングバッファー（Ｚｙｍｅｄ、カタログ＃００−２０２４）で洗浄した。ウェルを３５分間反応させ、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ（登録商標）リーダーを用い、一振り／１０秒間のプログラムで４０２ｎｍで測定した。コントロールのウエルと比較し、正の結果を、試験したウェルのＥＬＡＭ濃度の減少として記録した。上記のように試験した本発明の特定の化合物は、このアッセイにおいて活性を示すことができる。
【実施例７５】
【０５８２】
ラット足浮腫アッセイ動物の準備：
１７５〜２００ｇの体重のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをこの試験で使用した。動物を、標準的実験室条件下、水及び市販のローデント用の食餌を自由に摂取させた。室温を２０〜２３℃に維持し、室内照明は１２／１２時間の明／暗周期とした。動物を、試験前５〜７日に実験室環境に馴化させた。実験手順：
【０５８３】
各動物は、カラゲナン注入の一時間前に担体、対照又は試験化合物を、以下の通り投与した：大腿静脈を経た静脈内注射。
【０５８４】
酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ，Ｆｒｏｎｔ  Ｄｏｄｇｅ，ＩＡ）の吸入により、操作全体にわたって麻酔を維持した。右大腿静脈の外部位を手術の前に剃毛し、殺菌した。右の鼠径部領域を３ｃｍ切開し、大腿静脈を摘出した。大腿静脈を一時的に微小血管挿弾子で結さつし、大腿静脈を小さく切開し、ポリエチレン（ＰＥ−５０）カテーテル（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）をそこから導入した。カテーテルを縫合箇所において固定した（ｓｉｌｋ  ５／０，  Ｃａｒｌｉｓｌｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  Ｆａｒｍｅｒｓ  Ｂｒａｎｃｈ，  ＴＸ）。カテーテルの他端を、ボーラス注射の生理食塩水を充填したシリンジに取り付けたる。止血剤を使用してポケットを動物の背部皮下に作製し、浸透のポンプによるボーラス注射又は持続性注射のためのＰＥカテーテルを、肩甲骨間の外部の位置に設けられるようにした。皮下注射：
【０５８５】
覚醒ラットを標準ハンドヘルド位置に固定した。２３  ３／４Ｇの針を、腹膜の正中から僅かに外れるように腹部パスの右下四半部に挿入した。器官注入を回避するために、シリンジのプランジャーをわずかに引いた。体液が吸引されない場合、シリンジの内容物を腹腔に注入した。強制的な栄養供給：
【０５８６】
標準ラット強制栄養管（ポッパー＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ、ＮＹ）を３ｃｃの皮下注射器に取り付けた。動物を垂直位において固定した。栄養管を口から挿入し、更に、それが胃に達するまで穏やかに前進させた（管の凡その挿入長は、供給前に計量しなければならない）。シリンジの内容物を徐々に注入し、更に管を取り外した。
【０５８７】
処理後一時間の各動物を、酸素中３．０％のイソフルラン（Ａｅｒａｎｅ，  Ｆｒｏｎｔ  Ｄｏｄｇｅ，  ＩＡ）により麻酔をかけ、右の後足の内部足底の表面に、１％のカラゲナンラムダタイプＩＶ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）の生理食塩水懸濁液を１００μＬ投与した。カラゲナン注入の４時間後に、足容積測定装置を使用して足容積の増加を、又は微細なスケールを使用して足重量の増大を測定することにより、足浮腫を測定した。浮腫測定の直前に、動物をＣＯ2窒息により安楽死させ、５００μＬの血液を以後のアッセイ用に心臓から採取した。足容積は、予め調整したチャンバーから水が足により溢れ出る量により測定した。左の後足（コントロール）の容積を、右の後足（カラゲナン処理）の容積ら減算し、カラゲナンにより誘発された浮腫の量を測定した。足の重量差を測定するために、両後足をそれぞれ摘出し、計量した。
【０５８８】
モデルにおける変化を最小化するために、次の工程を行った：
・カラゲナンは毎日、試験の前（注入の前の２−３時間）に調製した。
・足容量測定装置は毎日、試験の前に調整した。
・カラゲナン注入により顕著な出血、又は処理した足上に血腫が生じた場合、動物を試験から除外した。・各足は足関節全体の脛骨−足根関節上に測定値前にマークし、各足を同じレベルで水に入れることを確実にした。
・容積の計測を繰り返すことが必要な場合、足を完全に乾燥しなければならない。
【０５８９】
統計アッセイ
アッセイにおいて、重量又は左右の足間の体積の違いを各動物に関して算出した。群データは平均値＋／−ＳＥＭとして示し、及びｐ＜０．０５を有意水準とした。集団間の比較は、不対のスチューデントｔ検定（２つの群間）、又は一方向のＡＮＯＶＡ及び事後のボンフェローニの多重比較により行った。結果
【０５９０】
本発明の特定の化合物は、この方法により試験した結果、浮腫の減少（２２％−３９％）を示した。
【実施例７６】
【０５９１】
局所アラキドン酸によるマウス耳の炎症反応
動物：ＢａｌｂＣマウス２３−２８ｇｍｓ  （Ｓｉｍｏｎｓｅｎ  Ｌａｂｓ，  Ｇｉｌｒｏｙ，  ＣＡより）。
【０５９２】
材料：アラキドン酸、（ブタ肝臓（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）９９％純度、アセトン中にて２ｍｇ／２０μＬ（２００ｍｇ／ｍｌ）において再調製）。吸入麻酔法：イソフルラン３％（Ｂａｘｔｅｒ）。血液試料管：ヘパリン付Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）。ＴＮＦαＥｌｉｓａアッセイ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）。実験手順
【０５９３】
アセトン（エタノール又は水性エタノール）溶液として調製した検査化合物、ポジティブコントロール（アラキドン酸だけ）及びスタンダード（０．１ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン）を、エッペンドルフリピペッターピペットを用い、右耳の両側に各１０μＬずつ（合計２０μＬ）アプライした。３０分後に、１０μＬのアラキドン酸を右耳の両側（２０μＬ合計）にアプライした。アラキドン酸の投与後一時間において、マウスをイソフルランで十分麻酔し、血液サンプルを軌道洞から採取し、Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ管に入れた。その後動物をＣＯ2吸入により安楽死させ、右耳の基部から摘出した。８ｍｍの真皮穿孔により、同一の耳組織のプラグを得た。耳プラグを直ちに０．１ｍｇ付近まで計量し、更にＴＮＦαの測定のために直ちに凍結させた。統計アッセイ：
【０５９４】
群データは平均値＋／−ＳＥＭとして示し、及びｐ＜０．０５を有意水準とした。集団間の比較は、不対のスチューデントｔ検定（２つの群間）、又はＡＮＯＶＡ（３以上の群）及び事後のＤｕｎｎｅｔの多重比較により行った。
【実施例７７】
【０５９５】
高いグルタミン酸塩により誘発した酸化ストレスアッセイ（ＨＧＯＳ）
この方法は、ドーパミン作動性ニューロンの細胞株における、高グルタミン酸塩により誘発される酸化ストレス（ＨＧＯＳ）を誘導するために用いた。このアッセイ法を用い、ＨＧＯＳニューロンの細胞障害及び細胞死に対する試験試料の効能及び有効性に関するハイスループット試験を行った。材料ドーパミン作動性ニューロンの細胞株ＤＭＥＭ−Ｎｏグルコース（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１１９６６−０２５）Ｌ−グルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃２５０３０−０８１）Ｌ−グルタミン酸、一ナトリウム塩（シグマ、＃Ｇ５８８９）ｄ−グルコース（シグマ、＃Ｇ−６１５１）１０×ＨＢＳバッファー（ｐＨ７．４）（パイロゲンを含まない水９５０ｍＬ、２．４４ｇ／Ｌ  ＭｇＣｌ2・６Ｈ2０，３．７３ｇ／Ｌ  ＫＣｌ，５９．５８ｇ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ，５８．４４ｇ／Ｌ  ＮａＣｌ，１．３６ｇ／Ｌ  ＫＨ2ＰＯ4，１．９１ｇ／Ｌ  ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
、ＨＣｌによりｐＨを４．５に調整）Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｄｙｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、＃２９２５）。使用直前に予めインキュベートしたＨＢＳの５μＭ溶液を調製する。ポリ−Ｄ−リジンでプレコートした滅菌済み９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３６６５）９６−ウェル  ディープウェルマザープレート，ＤｙＮＡ  Ｂｌｏｃｋ  １０００（ＶＷＲ、＃４０００２−００８）
【０５９６】
神経細胞  細胞を、９６穴プレートに２０００細胞／ウェルの密度で播種し、空気下、５％  ＣＯ2、３３℃のインキュベーターで７２時間保存した。各アッセイのための細胞の継代数は、実験変動を最小化するために、遅くともｐ１１までとした。
【０５９７】
ディープウェルマザープレート中の化合物調製  ＶＷＲＢｒａｎｄ  ＤｙＮＡ  Ｂｌｏｃｋ  １０００，ディープウェルマザープレート（ＶＷＲ、＃４０００２−００８）を試験化合物の調製のために用いた。
【０５９８】
すべての化合物を、１ｍＭのグルコース、３０ｍＭのグルタミン酸塩及び１×ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｎｏ  Ｇｌｕに溶解した。１ｍＭのグルコース、及び１×ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｎｏ  Ｇｌｕをネガティブコントロールとして、１ｍＭのグルコース、１００Ｍのグルタミン酸塩を含むＤＭＥＭ−Ｎｏグルコースをポジティブコントロールとして、及び１００μＭグルタチオンをポジティブコントロールに添加して標準とした。化合物の調製及び希釈を含むこれらの方法全ては、無菌状態及び最小の光条件で実施した。
【０５９９】
細胞調製  プレートをインキュベーターから取り外し、形態学的外観及び密度を顕微鏡の下で観察した。防腐技術及び８−チャネル吸引器を用いて、培地を慎重に細胞から除去し、１×ＨＢＳＳ  ２００μＬと置換した。細胞の乾燥を防止するため、できるだけ迅速に操作した。プレートをその後、Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００  Ｓｉｄｅ  Ｌｏａｄｅｒの湿潤な３７℃インキュベーターに置いた。細胞が試験化合物溶液の添加前に１×ＨＢＳＳに飽和する時間最小化するために、４枚のプレートを一度に洗浄した。
【０６００】
実験の準備  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎｓを用い、マザープレートから、ＨＢＳＳにより滅菌条件下でプレ洗浄処理した細胞プレート上に化合物及びコントロールをロードした。プレートを、上部ＨＴＳインキュベーターにおいて、５％  ＣＯ2、３７℃で正確に１６時間インキュベートした。次の日、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｂｉｏｍｅｋ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎｓを使用して、プレートをインキュベーターから取り出した。Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ａｄｄｉｔｉｏｎを使用して、化合物をプレートから除去し、予め加温した２００μＭの１×ＨＢＳにより洗浄し、更に５μＭのＣｅｌｌ  Ｔｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  １００μＬを各ウェルに添加した。プレートを３７℃で３０分インキュベートし、染料を細胞に取り込ませ、エステラーゼにより切断させた。予めインキュベートした１×ＨＢＳＳにより二回細胞を洗浄した後、プレートを、Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ上の４８５ｎｍの励起、５３８ｎｍの発光のフィルターペアにより測定した。
【０６０１】
本発明の特定の化合物、例えば：５−クロロ−７、８−ジメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−オール；５’，７’，８’−トリメチル−２’，３’−ジヒドロスピロ［シクロブタン、１，４’−チオクロメン］−６’−オール；５，７，８−トリメチル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−６−オール；は、ＨＧＯＳ細胞障害及び細胞死から、１μＭ未満の範囲においてＥＣ50で保護効果を示した。
【実施例７８】
【０６０２】
インビボでのザイモサン腹膜炎アッセイ
８匹のオスのＷｉｓｔａｒラット（２００−３００ｇ）を用い、静脈注射により本発明（１０％ＰＧ／５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／ＰＢＳにおける３０ｍｐｋ）の化合物を含む製剤を投与した。投与後１分にて、酵母由来のザイモサン−Ａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）の２５ｍｇ／ｋｇの投与量の腹腔内注射により、炎症を惹起した。ザイモサン−Ａ溶液を、滅菌した生理食塩水中に、室温で、１ｍｌあたり５ｍｇを溶解させて調製し、注入前に、懸濁液を均一にするためにボルテックスした。ザイモサン−Ａの投与後１５分にて、動物をＣＯ2吸入により窒息死させ、腹膜腔を５μＬ／ｍＬの氷冷ヘパリンで処理した食塩水１０ｍｌで透析した。各ラットからの腹膜透析液をその後ＬＴＢ4及びＣｙｓＬＴ（システイニルロイコトリエン）のレベルの定量のため、従来のＥＬＩＳＡ方法によりアッセイした。
【０６０３】
本発明の特定の化合物により、ＬＴＢ4及びＣｙｓＬＴレベルの顕著な減少が示され、それらのアッセイにおいて、幾つかの化合物では６０％を超す減少を示し、幾つかの特定の化合物では９０％よりを超す減少を示した。
【０６０４】
本発明では特定の実施態様に関して記載したが、当業者であれば、これらの様々な変形が可能であり、また本発明の技術的思想及び範囲から逸脱することなく、均等物で置換できることを理解するべきである。更に、本発明の目的、趣旨及び範囲に適応させる形で、特定の条件、材料、化合物、方法、工程に関する多くの変更を行うことができる。かかるの全ての変更は、添付の請求項の範囲内においてなされることが意図される。上記のすべての特許文献及び刊行物は、本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2008523145.tif 000134
2008523145.tif 000135
2008523145.tif 000136