(57)【要約】  本発明によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は非置換であるか又はフッ素、塩素、Ｃ１−２アルコキシ−、−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニル；非置換であるか又はフッ素又は塩素から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル；又は非置換であるか又は置換基Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよいＣ−結合ピラゾリルであり、  Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３はＣ１−２アルキルであり、ｎは０、１又は２である）を有する新規化合物、並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が提供される。2008520611.tif 000022
2008520611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520611.tif 000020
（式中、
Ｒ１は非置換であるか又はフッ素、塩素、Ｃ１−２アルコキシ−、−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニル；非置換であるか又はフッ素又は塩素から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル；又は非置換であるか又は置換基Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよいＣ−結合ピラゾリルであり、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−２アルキルであり、
ｎは０、１又は２である）
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、
ｎは０、１又は２である
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルチオ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルホニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
（±）４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｉ）を有する化合物、又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
（Ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2008520611.tif 000021
（式中、Ｒ１及びＲ３は上記した通りである）
を有する化合物を適当な溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）中、マイクロ波照射下適当なパワー（例えば、２０〜２００Ｗ）を用いて達成される適当な温度（例えば、１５０℃）で適当な金属チオアルコキシド（例えば、ナトリウムチオＣ１−４アルコキシド）と反応させること；
（Ｂ）式（Ｉ）を有する化合物を式（Ｉ）を有する別の化合物に変換すること；又は
（Ｃ）式（Ｉ）を有する化合物の保護誘導体を脱保護すること；
を含む請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物、並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物を治療有効量投与することを含む選択的ＰＤＥ４阻害剤が適応される炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防を要する哺乳動物（例えば、ヒト）における前記疾患の治療及び／又は予防方法。
【請求項６】
治療に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
【請求項７】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物。
【請求項８】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療又は予防用薬剤の製造における請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物の使用。
【請求項９】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物と、場合により、製薬上許容される担体賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
吸入投与に適した請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に適した請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，７−ナフチリジン化合物、その製造方法、前記方法において使用され得る中間体及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、治療における例えばホスホジエステラーゼの阻害剤として及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ又はアレルギー性鼻炎のような炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための１，７−ナフチリジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼタイプＩＶ（ＰＤＥ４）に結合し、好ましくは阻害する新規化合物を発見することが望ましい。
【発明の開示】
【０００３】
本発明によれば、式（Ｉ）：
【化１】
2008520611.tif 000003
【０００４】
（式中、
Ｒ１は非置換であるか又はフッ素、塩素、Ｃ１−２アルコキシ−、−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニル；１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニル；非置換であるか又はフッ素又は塩素から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニル；又は非置換であるか又は置換基Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよいＣ−結合ピラゾリルであり、
Ｒ２はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ３はＣ１−２アルキルであり、
ｎは０、１又は２である）
を有する化合物、或いはその製薬上許容される塩又は溶媒和物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本明細書中で使用されている用語「アルキル」は、特定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１−４アルキルは少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状アルキル鎖を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【０００６】
本明細書中で使用されている用語「置換されている」は、名前が挙げられている１個以上の置換基での置換を指し、別段の記載がない限り複数置換されていてもよい。
【０００７】
１実施形態において、Ｒ１は１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニルである。
【０００８】
別の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０００９】
別の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【００１０】
別の実施形態において、
Ｒ１は１個の酸素原子を含有する５員飽和環に縮合しているフェニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、
ｎは０、１又は２である。
【００１１】
別の実施形態において、
Ｒ１は非置換であるか又はフッ素、塩素、Ｃ１−２アルコキシ−、−ＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、
ｎは０、１又は２である。
【００１２】
別の実施形態において、
Ｒ１は非置換であるか又はフッ素又は塩素から選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、
ｎは０、１又は２である。
【００１３】
別の実施形態において、
Ｒ１は非置換であるか又は置換基Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよいＣ−結合ピラゾリルであり、
Ｒ２はメチルであり、
Ｒ３はメチルであり、
ｎは０、１又は２である。
【００１４】
本発明は上記した置換基のすべての組合せを包含すると理解されたい。
【００１５】
本発明は上記した特定の基及び好ましい基のすべての組合せを包含すると理解されたい。
【００１６】
本発明に従う特定化合物には実施例に挙げられている化合物並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が含まれる。挙げられ得る具体的実施例には、
実施例１：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルチオ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
実施例２：４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルホニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
実施例３：（±）４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、
並びにその製薬上許容される塩及び溶媒和物が含まれる。
【００１７】
本発明の化合物の塩も本発明の範囲に包含される。医薬品中に使用される可能性があるので、式（Ｉ）を有する化合物の塩は製薬上許容されることが好ましい。適当な製薬上許容される塩には酸付加塩が含まれる。製薬上許容される酸付加塩は、塩を生ずるように式（Ｉ）を有する化合物を場合により適当な溶媒（例えば、有機溶媒）中で適当な無機又は有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸）と反応させることにより形成され得、前記塩は通常例えば結晶化及び濾過により単離される。式（Ｉ）を有する化合物の製薬上許容される酸付加塩の例は臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩であり得る。他の製薬上許容されない塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）は例えば本発明の化合物を単離する際に使用され得、これらも本発明の範囲に含まれる。本発明は、式（Ｉ）を有する化合物の塩のすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態をその範囲内に含む。
【００１８】
有機化学分野の当業者は、多くの有機化合物が反応時に使用されるか沈澱又は結晶化時に使用される溶媒と複合体を形成し得ることを認識している。前記複合体は「溶媒和物」として公知である。例えば、水との複合体は「水和物」として公知である。本発明の化合物の溶媒和物が本発明の範囲内である。
【００１９】
式（Ｉ）を有する化合物の幾つかは立体異性体形態（例えば、１個以上の不斉炭素又は硫黄原子を含み得、又はシス−トランス異性を呈し得る）で存在し得る。個別の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びその混合物が本発明の範囲内である。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転している異性体との混合物としての式（Ｉ）で表される化合物の個別の異性体も含む。また、式（Ｉ）を有する化合物は式に示されているもの以外の互変異性体で存在し得、これらも本発明の範囲に含まれると理解される。
【００２０】
本発明の化合物は、標準的化学を含めた各種方法により製造され得る。別段の記載がない限り、既に規定されている可変部は常に上記した意味を有する。一般的合成方法の例を以下に示し、本発明の具体的化合物を実施例で製造する。
【００２１】
方法ａ
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記した通りであり、ｎは０、１又は２である）を有する化合物はスキーム１に概説するように製造され得る。
【００２２】
スキーム１
【化２】
2008520611.tif 000004
【００２３】
スキーム１を参照すると、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記した通りであり、ｎは０である）を有する化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2008520611.tif 000005
【００２４】
（式中、Ｒ１及びＲ３は上記した通りである）
を有する化合物から適当な溶媒（例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン）中マイクロ波照射下、適当なパワー（例えば、２０〜２００Ｗ）を用いて達成される適当な温度（例えば、１５０℃）で適当な金属チオアルコキシド（例えば、ナトリウムチオＣ１−４アルコキシド）で処理することにより製造され得る。
【００２５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記した通りであり、ｎは１又は２である）を有する化合物は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記した通りであり、ｎは０である）から適当な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中適当な温度（例えば、室温）で適当な酸化剤（例えば、オキソン（登録商標））を用いて処理することにより製造され得る。
【００２６】
式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ３は上記した通りである）を有する化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008520611.tif 000006
【００２７】
（式中、Ｒ３は上記した通りである）
を有する化合物から適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中適当な温度（例えば、８５℃）で式Ｒ１ＮＨ２（式中、Ｒ１は上記した通りである）を有するアミンで処理することにより製造され得る。
【００２８】
式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３は上記した通りである）を有する化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2008520611.tif 000007
【００２９】
（式中、Ｒ３は上記した通りである）
を有する化合物から適当な温度（例えば、５０℃）で適当な塩素化剤（例えば、オキシ塩化リン）で処理した後、場合により適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下適当な温度（例えば、−７８℃〜室温）で適当な条件のアンモニア（例えば、メタノール中２Ｍ  アンモニア）で処理することにより製造され得る。
【００３０】
式（ＩＶ）（式中、Ｒ３は上記した通りである）を有する化合物は、式（Ｖ）：
【化６】
2008520611.tif 000008
【００３１】
（式中、Ｒ３は上記した通りである）
を有する化合物から適当な溶媒（例えば、エタノール）中適当な温度（例えば、７０℃）で適当な塩基（例えば、水性水酸化ナトリウム）で処理することにより製造され得る。
【００３２】
式（Ｖ）（式中、Ｒ３は上記した通りである）を有する化合物は、式（ＶＩ）：
【化７】
2008520611.tif 000009
【００３３】
（式中、Ｒ３は上記した通りである）
を有する化合物から適当な溶媒（例えば、ジフェニルエーテル）中適当な温度（例えば、２４０℃）で加熱することにより製造され得る。
【００３４】
式（ＶＩ）（式中、Ｒ３は上記した通りである）を有する化合物は、式（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３は上記した通りである）を有する化合物及び式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2008520611.tif 000010
【００３５】
を有する化合物から製造され得る。
【００３６】
適当な条件には、式（ＶＩＩ）を有する化合物及び式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を一緒に溶媒の非存在下で適当な温度（例えば、１３０℃）に加熱することが含まれる。
【００３７】
方法ｂ
式（Ｉ）を有する化合物は、参照により本明細書に組み入れられるＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”（ＶＣＨ，１９８９）に記載されているような標準変換技術を用いて式（Ｉ）を有する化合物を式（Ｉ）を有する別の化合物に変換することによっても製造され得る。
【００３８】
方法ｃ
式（Ｉ）を有する化合物は、式（Ｉ）を有する化合物の保護誘導体を脱保護する方法によっても製造され得る。適当な保護基及びその除去手段の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９年）発行中に見つけることができる。
【００３９】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において活性治療物質として使用するための式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を提供する。前記化合物又は塩は本明細書中に記載されている状態の治療及び／又は予防において有用であり得、及び／又はホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用であり得る。「治療」は治療及び／又は予防を含み得る。
【００４０】
哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防用薬剤（例えば、医薬組成物）の製造における式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩の使用も提供される。
【００４１】
炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防を要する哺乳動物（例えば、ヒト）における前記疾患の治療及び／又は予防方法をも提供し、その方法は前記哺乳動物（例えば、ヒト）に対して本明細書中に定義されている式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を治療有効量投与することを含む。
【００４２】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤は哺乳動物（例えば、ヒト）における各種疾患、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防において有用であるか考えられ、前記疾患の例は喘息、慢性気管支炎、肺気腫、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎（季節性又は通年性）、血管運動性鼻炎、鼻たけ、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球性症候群、好酸球性肉芽腫、乾せん、関節リウマチ、慢性気管支炎や肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋及び脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショック、成人呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、（アルツハイマー病を含めた）記憶障害、疼痛又はうつ病である。
【００４３】
治療及び／又は予防において、炎症性及び／又はアレルギー性疾患は好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性気管支炎や肺気腫を含めた慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎又は乾せんである。より好ましくは、治療及び／又は予防は哺乳動物（例えば、ヒト）における慢性気管支炎及び肺気腫を含めたＣＯＰＤ、或いは喘息又はアレルギー性鼻炎の治療及び／又は予防である。ＰＤＥ４阻害剤は喘息（例えば、Ｍ．Ａ．Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｄｒｕｇｓ，５９（２）：１９３−２１２（２０００年２月）；Ｚ．Ｈｕａｎｇら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：４３２−４３８（２００１）；ここに引用されている参考文献参照）及びＣＯＰＤ（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｗｏｌｄａ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５（３）：３０９−３１９（２０００）；Ｚ．Ｈｕａｎｇら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：４３２−４３８（２００１）；及びここに引用されている参考文献参照）の治療に有効であると考えられる。ＣＯＰＤはしばしば慢性気管支炎及び／又は肺気腫による気流閉塞の存在により特徴づけられる（Ｓ．Ｌ．Ｗｏｌｄａ，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５（３）：３０９−３１９（２０００））。
【００４４】
ＰＤＥ４阻害剤はアレルギー性鼻炎の治療に有効であると考えられる（例えば、Ｂ．Ｍ．Ｓｃｈｍｉｄｔら，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１０８（４）：５３０−５３６（２００１）参照）。
【００４５】
ＰＤＥ４阻害剤は関節リウマチ及び多発性硬化症の治療に有効であると考えられる（例えば、Ｈ．Ｊ．Ｄｙｋｅら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，１１（１）：１−１３（２００２年１月）；Ｃ．Ｂｕｒｎｏｕｆら  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，８（１４）：１２５５−１２９６（２００２）；及びＡ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，：３（４）：４６６−４７３（１９９９）；及びここに引用されている参考文献参照）。アトピー性皮膚炎に対する使用については、例えばＡ．Ｍ．Ｄｏｈｅｒｔｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３（４）：４６６−４７３（１９９９）及びここに引用されている参考文献を参照されたい。
【００４６】
ＰＤＥ４阻害剤は鎮痛特性を有しており、よって疼痛の治療に有効であると示唆されている（Ａ．Ｋｕｍａｒら，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，３８（１）：２６−３０（２０００））。
【００４７】
本発明において、治療及び／又は予防は認知障害、例えばアルツハイマー病のような神経疾患における認知障害の治療及び／又は予防であり得る。例えば、治療及び／又は予防は例えば神経疾患における認知強化を含み得る。例えば、Ｈ．Ｔ．Ｚｈａｎｇら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５０（３）：３１１−３１６（２０００年６月）；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（２）：１９８−２０４（２０００）；及びＴ．Ｅｇａｗａら，Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７５（３）：２７５−８１（１９９７）を参照されたい。
【００４８】
ＰＤＥ４阻害剤、例えばロリプラムは抗うつ特性を有していると示唆されている（例えば、Ｊ．Ｚｈｕら，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，７（４）：３８７−３９８（２００１）；Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，９（３）：６２１−６２５（２０００）；及びＨ．Ｔ．Ｚｈａｎｇら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（４）：５８７−５９５（２００２年１０月））。
【００４９】
薬剤中に使用するために、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。
【００５０】
従って、本発明は、別の態様で、式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩及び１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
医薬組成物は本明細書中に記載されている状態を治療及び／又は予防する際に使用され得る。
【００５２】
式（Ｉ）を有する化合物及び／又は医薬組成物は、例えば経口、非経口（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）により、吸入、経鼻、経皮又は直腸内投与により、又は局所処置剤（例：ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤又はゲル剤）として投与され得る。従って、医薬組成物が経口、非経口（例えば、静脈内、皮下又は筋肉内）、局所、吸入又は経鼻投与に適当であることが好ましい。より好ましくは、医薬組成物は例えば哺乳動物（例えば、ヒト）に対して局所、吸入又は経口投与するのに適している。吸入投与には例えばエアゾール又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与が含まれる。
【００５３】
経口投与に適した医薬組成物は液体又は固体であり得る。例えば、溶液剤、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルジョン剤、錠剤、カプセル剤又はトローチ剤であり得る。
【００５４】
液体製剤は、通常化合物又は製薬上許容される塩を適当な製薬上許容される液体担体、例えば水性媒体（例：水、水性エタノール又は水性グリセリン）、或いは油又は非水性溶媒（例：ポリエチレングリコールのような界面活性剤又は油）中に含む懸濁液又は溶液から構成される。この製剤は懸濁剤、保存剤、着香剤及び／又は着色剤をも含み得る。
【００５５】
経口投与に適した医薬組成物の錠剤は、錠剤製剤を作成するのに適した１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含み得る。担体の例にはラクトース及びセルロースが含まれる。錠剤は加えて又は代わりに１つ以上の製薬上許容される賦形剤、例えば結合剤、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム）及び／又は錠剤崩壊剤を含み得る。
【００５６】
経口投与に適した医薬組成物のカプセル剤はカプセル化方法を用いて作成され得る。例えば、適当な製薬上許容される担体を用いて活性成分を含有するペレットを作成し、その後硬ゼラチンカプセルに充填する。或いは、適当な製薬上許容される担体、例えば水溶液、水性ガム又は油を用いて分散液、懸濁液又は溶液を作成した後、その分散液、懸濁液又は溶液を軟又は硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００５７】
式（Ｉ）を有する化合物及び／又は医薬組成物は、国際公開第００／５００１１号に記載されているような徐放性又は持続放出性製剤によっても投与され得る。
【００５８】
非経口用組成物は、化合物又は製薬上許容される塩を滅菌の水性担体又は非経口的に許容される油中に含む溶液又は懸濁液からなり得る。或いは、溶液を凍結乾燥してもよい。凍結乾燥された非経口用医薬組成物は投与直前に適当な溶媒で再構成され得る。
【００５９】
経鼻又は吸入投与用組成物は、有利にはエアゾール剤、溶液剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末として製剤化され得る。
【００６０】
吸入投与に適した及び／又は適合した組成物の場合、式（Ｉ）を有する化合物又は塩が粒子サイズ縮小形態であることが好ましく、より好ましくは粒子サイズ縮小形態は微粉化により得られもしくは得られ得る。サイズ縮小（例えば、微粉化）された化合物又は塩の好ましい粒度は（例えば、レーザー回折を用いて測定して）約０．５〜約１０ミクロンの値のＤ５０値により規定される。
【００６１】
エアゾール製剤、例えば吸入投与用エアゾール製剤は、活性物質を製薬上許容される水性又は非水性溶媒中に含む溶液又は微細懸濁液からなり得る。エアゾール製剤は密封容器中に１回投与量又は複数回投与量を滅菌形態で含んでおり、前記密封容器はアトマイザー又は吸入器を用いて使用するためのカートリッジ又はレフィルの形態をとり得る。或いは、密封容器は１回分配デバイス（例えば、１回投与用経鼻吸入器）又は容器の内容物が排出されたら廃棄する予定の定量弁を備えたエアゾールディスペンサー（定量噴霧式吸入器）であり得る。
【００６２】
剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、加圧下で適当な噴射剤、例えば圧縮空気、二酸化炭素又は有機噴射剤（例えば、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ））を含むことが好ましい。適当なＨＦＣ噴射剤には１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン及び１，１，１，２−テトラフルオロエタンが含まれる。エアゾール剤形はポンプアトマイザーの形態をもとり得る。加圧エアゾールは活性化合物の溶液又は懸濁液を含み得る。このために追加の賦形剤、例えば懸濁液製剤の分散特性及び均質性を改善するための補助溶媒及び／又は界面活性剤を配合することが必要なことがある。溶液製剤は追加の補助溶媒（例えば、エタノール）を添加することが必要なことがある。例えば製剤の安定性及び／又は味及び／又は微粒子マス特性（量及び／又はプロフィール）を改善するために他の賦形剤モディファイアーを配合してもよい。
【００６３】
吸入投与に適した及び／又は適合した医薬組成物の場合、医薬組成物が乾燥粉末吸入性組成物であることが好ましい。この組成物は粉末基剤（例えば、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール又はデンプン）、式（Ｉ）を有する化合物又はその塩（好ましくは、粒子サイズ縮小形態、例えば微粉化形態）、場合により性能モディファイアー（例えば、Ｌ−ロイシン又は別のアミノ酸、セロビオースオクタアセテート及び／又はステアリン酸マグムシウムやステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸の金属塩）を含み得る。好ましくは、乾燥粉末吸入性組成物はラクトース及び式（Ｉ）を有する化合物又はその塩の乾燥粉末ブレンドからなる。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物（例えば、ラクトース一水和物）及び／又は好ましくは吸入グレード及び／又は微細グレードのラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の９０％以上（重量又は容量基準）が直径１０００ミクロン（μｍ）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）及び／又はラクトースの５０％以上が直径５００ミクロン未満（例えば１０〜５００ミクロン）であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の９０％以上が直径３００ミクロン未満（例えば１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）及び／又はラクトース粒子の５０％以上が直径１００ミクロン未満であると規定される。場合により、ラクトースの粒度は、ラクトース粒子の９０％以上が直径１００〜２００ミクロン未満及び／又はラクトース粒子の５０％以上が直径４０〜７０ミクロン未満であると規定される。最も重要なことは、粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量又は容量基準）が直径５０ミクロン未満又は２０ミクロン未満であることが好ましい。例えば、限定するものではないが、適当な吸入グレードのラクトースはＥ９３３４ラクトース（微粉１０％）（オランダ国ＪＤ  Ｚｗｏｌｌｅに所在のＢｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）である。
【００６４】
場合により、特に乾燥粉末吸入性組成物では、適当な吸入デバイスの内側にストリップ又はリボン状に縦方向に配置した複数の（例えば、乾燥粉末組成物を含む）密封投与容器に吸入投与用医薬組成物を収容し得る。前記容器は需要時に壊したり又は剥がして開くことができ、例えば乾燥粉末組成物の用量はデバイス、例えばグラクソスミスクライン社から販売されているＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイスを用いて吸入することにより投与され得る。ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入デバイスは例えば英国特許出願公開第２２４２１３４号に記載されており、前記デバイス中には粉末形態の医薬組成物のための少なくとも１個の容器（１つ以上の容器がストリップ又はリボン状で縦方向に配置されている複数の密封容器であることが好ましい）が相互に剥離可能に固定されている２つの部材間に規定されている。前記デバイスは容器に対する開放ステーションを規定する手段、容器を開くために開放ステーションで部材を剥ぎ取るための手段、及び開いた容器と連通している出口を含み、使用者は前記出口を介して開いた容器から粉末形態の医薬組成物を吸入し得る。
【００６５】
皮膚に対して局所適用する場合、式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩は、活性化合物を例えば鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解させて含有する適当な軟膏剤として製剤化され得る。或いは、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水の１つ以上の混合物中に懸濁又は溶解されてなる適当なローション剤又はクリーム剤として製剤化され得る。
【００６６】
医薬組成物において、経口又は非経口投与用の各用量単位は、遊離塩基として換算して好ましくは０．０１〜３０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する。経鼻又は吸入投与用各投与単位は、遊離塩基として換算して好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、より好ましくは０．００５〜５ｍｇの式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を含有する。
【００６７】
本発明の製薬上許容される化合物又は塩は、（成人患者に対して）例えば遊離塩基として換算して経口又は非経口投与では０．０１〜３０００ｍｇ／日又は０．５〜１０００ｍｇ／日、経鼻又は吸入投与では０．００１〜５０ｍｇ／日又は０．００５〜５ｍｇ／日の式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩の１日用量で投与され得る。
【００６８】
本発明の化合物、塩及び／又は医薬組成物は１つ以上の他の治療活性物質、例えばβ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬（例えば、ステロイド）、抗コリン作動薬又は抗感染薬（例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬）と組み合わせても使用され得る。
【００６９】
よって、本発明は、別の態様で、式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を１つ以上の他の治療活性物質、例えばβ２アドレナリン受容体アゴニスト、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬（例えば、ステロイド）、抗コリン作動薬又は抗感染薬（例えば、抗生物質又は抗ウイルス薬）と共に含む配合剤を提供する。
【００７０】
β２アドレナリン受容体アゴニストの例にはサルメテロール（例えば、ラセメート、Ｒ−エナンチオマーのような個別のエナンチオマー）、サルブタモール、ホルモテロール、サルメファモール、フェノテロール又はテルブタリン及びその塩（例えば、サルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩又は遊離塩基、又はホルモテロールのフマル酸塩）が含まれる。長時間作用するβ２アドレナリン受容体アゴニスト、特に２４時間にわたり治療効果を有するもの、例えばサルメテロール又はホルメテロールが好ましい。
【００７１】
抗ヒスタミン薬の例にはメタピリレン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン又はフェキソフェナジンが含まれる。
【００７２】
抗炎症性ステロイドの例には、プロピオン酸フルチカゾン及びブデソニドが含まれる。
【００７３】
式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩と組み合わせて使用され得る抗コリン作動薬の例は、国際公開第０３／０１１２７４号、国際公開第０２／０６９９４５号／米国特許出願公開第２００２／０１９３３９３号及び米国特許出願公開第２００２／０５２３１２号に記載されている。例えば、抗コリン作動薬にはムスカリンＭ３アンタゴニスト、例えば臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム又は臭化チオトロピウムが含まれる。
【００７４】
他の適当な配合剤の例には式（Ｉ）を有する化合物又はその製薬上許容される塩を他の抗炎症薬（例えば、抗炎症性コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、ロイコトリエンアンタゴニスト（例：モンテルカスト）、ｉＮＯＳインヒビター、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト、ケモカインアンタゴニスト（例：ＣＣＲ３アンタゴニスト）、アデノシン２ａアゴニスト、５−リポキシゲナーゼ阻害剤及び抗感染薬（例：抗生物質及び抗ウイルス薬））と共に含む配合剤が含まれる。ｉＮＯＳインヒビターは経口投与のために好ましい。（一酸化窒素合成インヒビターを含めた）適当なｉＮＯＳインヒビターには国際公開第９３／１３０５５号、国際公開第９８／３０５３７号、国際公開第０２／５００２１号、国際公開第９５／３４５３４号及び国際公開第９９／６２８７５号に開示されているものが含まれる。適当なＣＣＲ３インヒビターには国際公開第０２／２６７２２号に開示されているものが含まれる。
【００７５】
上記した配合剤は有利には医薬組成物の形態で使用するために提供され得、上記した配合剤を１つ以上の製薬上許容される担体及び／又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が本発明の別の態様を形成する。
【００７６】
上記した配合剤の各化合物を別々の医薬組成物又は配合医薬組成物として順次又は同時に投与してもよい。
【００７７】
生物学的試験方法
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６一次アッセイ方法
化合物の活性は下記するように測定し得る。本発明の好ましい化合物は選択的ＰＤＥ４阻害剤である。すなわち、本発明の好ましい化合物は他のＰＤＥ、例えばＰＤＥ３及び／又はＰＤＥ５を阻害するよりもより強力にＰＤＥ４（例えば、ＰＤＥ４Ｂ及び／又はＰＤＥ４Ｄ）を阻害する。
【００７８】
ＰＤＥ酵素源及び文献
ヒト組換えＰＤＥ４Ｂ、特にその２Ｂスプライス変異体（ＨＳＰＤＥ４Ｂ２Ｂ）は、国際公開第９４／２００７９号に開示されており、Ｍ．Ｍ．ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎら，“Ａ  ｌｏｗ  Ｋｍ，ｒｏｌｉｐｒａｍ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｃＡＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ：ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃＤＮＡ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ，  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＲＮＡ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：６４７０−６４７６（１９９３）にも開示されている。例えば、国際公開第９４／２００７９号の実施例１には、ヒト組換えＰＤＥ４Ｂが例えば１５０ｕＭ  ＣｕＳＯ４を添加することにより誘導後ＰＤＥ欠乏酵母サッカロミセス・セリビシエ株ＧＬ６２中で発現されると記載されており、酵母細胞ライゼートの１００，０００×ｇ上清画分はＰＤＥ４Ｂ酵素の収集時に使用されると記載されている。
【００７９】
ヒト組換えＰＤＥ４Ｄ（ＨＳＰＤＥ４Ｄ３Ａ）は、Ｐ．Ａ．Ｂａｅｃｋｅｒら，“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃＤＮＡ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｒｏｌｉｐｒａｍ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｈｏｓｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ  ＩＶＤ）”，Ｇｅｎｅ，１３８：２５３−２５６（１９９４）に開示されている。
【００８０】
ヒト組換えＰＤＥ５は、Ｋ．Ｌｏｕｇｈｎｅｙら，“Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＤＮＡｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ＰＤＥ５Ａ，ａ  ｈｕｍａｎ  ｃＧＭＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ，ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｇｅｎｅ，２１６：１３９−１４７（１９９８）に開示されている。
【００８１】
ＰＤＥ３は、Ｈ．Ｃｏｓｔｅ及びＰ．Ｇｒｏｎｄｉｎ，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｙｐｅ  Ｖ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０：１５７７−１５８５（１９９５）に記載されているようにウシ大動脈から精製され得る。
【００８２】
ＰＤＥ６は、Ｐ．Ｃａｔｔｙ及びＰ．Ｄｅｔｅｒｒｅ，“Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｃＧＭＰ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９：２６３−２６９（１９９１）；Ａ．Ｔａｒら，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｖｉｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｃＧＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，２３８：３−１２（１９９４）；及び／又はＤ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら，“Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｏｎ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂｏｖｉｎｅ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｒｏｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３０８：６５３−６５８（１９９５）に記載されているようにウシ網膜から精製され得る。
【００８３】
ＰＤＥ活性の阻害：蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
化合物のＰＤＥ触媒活性を阻害する能力は、３８４ウェルフォーマットでＩＭＡＰ蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ（モレキュラーデバイス社コード：Ｒ８０６２）により調べた。試験化合物（少量（例えば、０．５μｌ）のＤＭＳＯ溶液）を黒色３８４ウェル微量測定プレート（供給業者ＮＵＮＣ，コード２６２２６０）において１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％（ｗ／ｖ）  ウシ血清アルブミン、０．０５％  ＮａＮ３中でＰＤＥ酵素と周囲温度で１０〜３０分間プレインキュベートした。酵素レベルは反応がインキュベート中直線的であるように設定した。
【００８４】
ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄアッセイの場合には、〜４０ｎＭの最終濃度となるように蛍光アデノシン３’，５’−環状ホスフェート（モレキュラーデバイス社，コード：Ｒ７０９１）を添加した。ＰＤＥ５及びＰＤＥ６アッセイの場合には、〜４０ｎＭの最終濃度となるように蛍光グアノシン３’，５’−環状ホスフェート（モレキュラーデバイス社，コード：Ｒ７０９０）を添加した。プレートをオービタルシェーカーを用いて１０秒間混合し、周囲温度で４０分間インキュベートした。アッセイを停止させるために、ＩＭＡＰ結合試薬（モレキュラーデバイス社，コード：Ｒ７２０７）（キットストック溶液の結合バッファーで４００倍希釈物６０μｌ）を添加した。プレートを周囲温度で１時間放置した。平行光対垂直光のＦＰ比をＡｎａｌｙｓｔ（商品名）プレートリーダー（モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。阻害曲線のために、各化合物の１１濃度（０．５ｎＭ〜３０μＭ）をアッセイした。より強力な化合物はより低濃度（アッセイ濃度は通常３０μＭ〜５０ｆＭの範囲であった）の範囲でアッセイした。曲線をＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ及びＸＬｆｉｔ（ＩＤビジネスソリューション社）を用いて分析した。結果はｐＩＣ５０値として表示した。
【００８５】
上記実施例で得た生物学的データ（ＰＤＥ３、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５及びＰＤＥ６阻害活性）は以下の通りである。データはすべて下記する値±０．５の範囲で正確であると考えられる。
【表１】
2008520611.tif 000011
【００８６】
嘔吐：多くの公知のＰＤＥ４阻害剤は多かれ少なかれ嘔吐及び／又は悪心を引き起こす（例えば、Ｚ．Ｈｕａｎｇら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：４３２−４３８（２００１）、特にｐ．４３３−４３４及びここに引用されている参考文献参照）。従って、本発明のＰＤＥ４阻害性化合物が嘔吐副作用を僅か乃至管理できる程度にしか引き起こさないことが必須ではないが好ましい。嘔吐副作用は、例えばフェレットに投与したとき化合物が嘔吐を発生させる可能性により調べられ得る。例えば、化合物を経口又は非経口投与した後のフェレットにおける悪心及び／又は苦悶の発症時期、程度、頻度及び／又は期間を測定することができる。例えば、Ａ．Ｒｏｂｉｃｈａｕｄら，“Ｅｍｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＰＤＥ  ＩＶ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆｅｒｒｅｔ”，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：２８９−２９７（１９９９），誤記Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：４６５−４６５（２００１）を参照されたい。
【００８７】
本明細書中に引用されている特許明細書及び特許出願公開明細書を含めたすべての刊行物は、個々の刊行物が具体的に、個別に十分に記載されているように参照により本明細書に組み入れると示されていたように参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００８８】
本節中、「中間体」は「実施例」の合成において使用しようとする中間体化合物の合成を表す。
【００８９】
実施例中で使用した略語：
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー。
【００９０】
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー／質量分析。
【００９１】
ＳＰＥ        固相抽出カラム。別段の記載がない限り、固相はシリカゲルである。ＳＰＥにより単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
【００９２】
ＳＣＸ        固相にベンゼンスルホン残基が固定化されている固相抽出（ＳＰＥ）カラム（例えば、ＩＳＴ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（商品名）カラム）。アンモニア／メタノールで溶離させる場合、ＳＣＸにより単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
【００９３】
一般的実験詳細
ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析
ポジティブイオンエレクトロスプレーモードで操作するＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計，
質量範囲１００〜１０００ａｍｕ、
ＵＶ波長：２１５〜３３０ｎｍ、
カラム：３．３ｃｍ×内径４．６ｍｍ，３μｍ  ＡＢＺ＋ＰＬＵＳ、
流速：３ｍｌ／分、
注入量：５μｌ、
溶媒Ａ：９５％  アセトニトリル＋０．０５％  ギ酸、
溶媒Ｂ：０．１％  ギ酸＋１０ｍＭ  酢酸アンモニウム、
勾配：溶媒Ａと溶媒Ｂの混合物を以下の勾配プロフィールに従って使用する。（混合物中の溶媒Ａの％として表示して）：０％  Ａ／０．７分，０−１００％  Ａ／３．５分，１００％  Ａ／１．１分，１００−０％  Ａ／０．２分。
【００９４】
質量指向自動分取ＨＰＬＣカラム、条件及び溶離剤
使用した分取カラムはＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺｐｌｕｓ（１０ｃｍ×内径２．１２ｃｍ，粒度５μｍ）、
ＵＶ検出波長：２００〜３２０ｎｍ、
流速：２０ｍｌ／分、
注入量：０．５ｍｌ、
溶媒Ａ：０．１％  ギ酸、
溶媒Ｂ：９５％  アセトニトリル＋０．０５％  ギ酸、
勾配系：溶媒Ａと溶媒Ｂの混合物を（混合物中の溶媒Ｂの％として表示して）０〜５０％  溶媒Ｂから出発して、いずれも全部を溶離させるために最終的には１００％  溶媒Ｂとする５つの一般的な勾配プロフィールの選択に従って使用する。
【００９５】
この方法により単離される化合物は遊離塩基であると考えられる。
【００９６】
精製後の生成物画分の蒸発
カラムクロマトグラフィー、ＳＰＥ、ＳＣＸ及び分取ＨＰＬＣ精製に関する言及は生成物含有画分の適当な方法による蒸発乾固を含む。
【００９７】
水性アンモニア溶液
“８８０アンモニア”又は“０．８８０アンモニア”は濃厚水性アンモニア（比重０．８８０）を指す。
【００９８】
中間体及び実施例
以下に詳記されていない試薬はすべて設立されている供給業者（例えば、シグマ−アルドリッチ社）から市販されている。
【００９９】
中間体１
｛（Ｅ）−２−［（６−クロロ−２−メチル−３−ピリジニル）アミノ］エテニル｝プロパン二酸ジエチル
【化９】
2008520611.tif 000012
【０１００】
６−クロロ−２−メチル−３−ピリジンアミン（８ｇ）（アクロス社から入手可能）に［（エチルオキシ）メチリデン］プロパン二酸ジエチル（１１．９ｍｌ）（アルドリッチ社から入手可能）を添加し、混合物を１３０℃で２時間加熱した。冷却した混合物をシクロヘキサン（１００ｍｌ）で処理し、固体を濾別して、標記化合物をクリーム色固体（１６．５ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝３．０５分，ｍ／ｚ＝３１３［ＭＨ＋］。
【０１０１】
中間体２
６−クロロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化１０】
2008520611.tif 000013
【０１０２】
２４０℃で中間体１（５ｇ）をジフェニルエーテル（１５０ｍｌ）に５分間かけて少しずつ添加した。混合物を２４０℃で４時間加熱し、冷却し、シクロヘキサン（２５０ｍｌ）で希釈した。生じた沈澱を濾別して、標記化合物を暗褐色固体（３．１９ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３７分，ｍ／ｚ＝２６７［ＭＨ＋］。
【０１０３】
中間体３
６−クロロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化１１】
2008520611.tif 000014
【０１０４】
２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）の混合物中の中間体２（３．１９ｇ）を７０℃で２時間加熱した。エタノールを真空中で蒸発させ、残渣を２Ｍ  塩酸でｐＨ２まで酸性化した。生じた沈澱を濾過により単離して、標記化合物を灰褐色固体（３．６ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．６５分，ｍ／ｚ＝２３９［ＭＨ＋］。
【０１０５】
中間体４
４，６−ジクロロ−８−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１２】
2008520611.tif 000015
【０１０６】
中間体３（２．１ｇ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ）中で５０℃で一晩加熱した。過剰のオキシ塩化リンを真空中で蒸発させ、トルエン（３×１０ｍｌ）を添加し、蒸発させると、半固体残渣が生じた。この残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、溶液を−７８℃で２Ｍアンモニアのメタノール溶液（６０ｍｌ）に１０分間かけて滴下した。−７８℃で１時間後、混合物を一晩で室温まで加温し、沈澱を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を褐色固体（０．９４ｇ）として得た。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルＳＰＥにより精製して、更に標記化合物を黄色固体（０．５６ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．４０分，ｍ／ｚ＝２５６［ＭＨ＋］。
【０１０７】
中間体５
６−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１３】
2008520611.tif 000016
【０１０８】
中間体４（５．３５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に懸濁させ、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１７（６）：１３３３−５（１９８０））（３．１ｇ）を添加し、混合物を８５℃で７２時間加熱した。混合物を濾過し、残渣を水（１００ｍｌ）と飽和炭酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。１時間撹拌した後、固体を濾別し、水（１００ｍｌ）中に再懸濁させ、１５分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄して、標記化合物を黄色固体（５．８８ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．９分，ｍ／ｚ＝３５５［ＭＨ＋］。
【０１０９】
実施例１
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルチオ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１４】
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【０１１０】
中間体５（０．０６ｇ）をＮ−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）中でナトリウムチオメトキシド（３６ｍｇ）で処理し、混合物をマイクロ波照射下１５０℃で２時間加熱した。混合物を直接ＳＣＸイオン交換カートリッジ（２ｇ）にかけ、メタノール及びメタノール中１０％  ８８０アンモニアで順次溶離して、粗な生成物を得た。質量指向分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．８分，ｍ／ｚ＝３６７［ＭＨ＋］。
【０１１１】
実施例２
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルホニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１５】
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【０１１２】
実施例１（０．０２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中に含む溶液をオキソン（０．０８４ｇ）で処理し、混合物を室温で一晩放置した。混合物を濾過し、濾液を窒素流下で蒸発させた。質量指向分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色固体（０．００４ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．５分，ｍ／ｚ＝３９９［ＭＨ＋］。
【０１１３】
実施例３
（±）４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルアミノ）−８−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化１６】
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【０１１４】
実施例１（０．０２ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中に含む溶液に０〜５℃で過ヨウ素酸ナトリウム（０．０１２ｇ）を水中に含む飽和溶液を５分間かけて滴下した。４時間撹拌した後、オキソン（０．０３０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩放置した。混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発すると、粗な生成物が生じた。質量指向分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を黄色固体（０．００２ｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝２．３分，ｍ／ｚ＝３８３［ＭＨ＋］。
【国際調査報告】
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