(57)【要約】本発明の開示内容は、一般的に、フラビウイルス科のウイルスによって引き起こされるか又はこれに関連する感染症、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるか又はこれに関連する感染症の処置又は予防に使用できる、免疫機能を変更する化合物（例えば、インターフェロン）及びウイルス複製を変更する化合物（例えば、リバビリンのようなヌクレオシド類似体）の補助治療薬と組み合わせた、グルコシダーゼ阻害剤（カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）を有する組成物に関する。
2008530124.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤を含む化合物の組み合わせ。
【請求項２】
前記グルコシダーゼ阻害剤が以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2008530124.tif 000036
又はそれらの薬学的に許容される塩又は誘導体を有する、請求項１に記載の組み合わせであって、
ここで、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【化２】
2008530124.tif 000037
場合によりメチル又はハロゲンで置換されるナフタレンカルボニル；フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）であって、該フェニルは場合によりメチル又はハロゲンで置換される、フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるピリジンカルボニル；場合によりＣ１−１０アルキルで置換されるジヒドロピリジンカルボニル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるチオフェンカルボニル；又は場合によりメチル又はハロゲンで置換されるフランカルボニルであり；Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンである、
請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記グルコシダーゼ阻害剤の構造式（Ｉ）が、以下の立体配置：
【化３】
2008530124.tif 000038
を有する、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル；又は
【化４】
2008530124.tif 000039
であって、ここで、
Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；
Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；
Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、
請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりアルキル又はハロゲンで置換されるベンゾイルであり；及び
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、請求項２又は４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で置換されるベンゾイルであり；及び
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりアルキル又はハロゲン基で置換されるベンゾイルである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、又は場合によりメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で置換されるベンゾイルである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記グルコシダーゼ阻害剤が：
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボンキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（３−ヘキセノエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−オクタノエート；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエート；
（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｏ）シクロプロパノイルエステル；
（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｑ）２−アミノベンゾエートエステル；
（ｒ）カスタノスペルミン；又は
（ｓ）（ａ）〜（ｒ）のうちの少なくとも２つの混合物
である、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記グルコシダーゼ阻害剤が、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエートである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記グルコシダーゼ阻害剤が、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエートである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記グルコシダーゼ阻害剤が、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエートである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記グルコシダーゼ阻害剤が、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボンキシレート）である、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記免疫機能を変更する薬剤がインターフェロンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記インターフェロンがインターフェロン−αである、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記インターフェロン−αがペグ化されている、請求項１４又は請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記ウイルス複製を変更する薬剤がリバビリンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記ウイルス複製を変更する薬剤がビラミジンである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記ウイルス複製を変更する薬剤がヌクレオシド類似体である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記ヌクレオシド類似体がＮＭ２８３である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記ヌクレオシド類似体がＮＭ１０７である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記フラビウイルスがフラビウイルス属のメンバーである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
前記フラビウイルスがペスチウイルス属のメンバーである、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２４】
前記フラビウイルスがヘパシウイルスであり、該ヘパシウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項２５】
前記組成物が下痢止め剤を更に含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２６】
前記組み合わせが：
（ａ）フラビウイルスによる細胞の感染を阻害する化合物；
（ｂ）ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害するか、フラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する化合物；
（ｃ）フラビウイルス感染症の症状を変更する化合物；又は
（ｄ）フラビウイルスに関連する感染症を処置する化合物
を更に含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項２７】
前記フラビウイルス関連感染症がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はレトロウイルス感染症である、請求項２６に記載の組み合わせ。
【請求項２８】
前記レトロウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス感染症（ＨＩＶ）である、請求項２７に記載の組み合わせ。
【請求項２９】
グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤の組み合わせを被験体に投与することからなる、フラビウイルス感染症の処置方法。
【請求項３０】
前記グルコース阻害剤が、請求項２〜１３の何れか１項に記載されたものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記免疫機能を変更する薬剤がペグ化インターフェロン−αである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記フラビウイルス複製を変更する薬剤が、リバビリン又はビラミジンである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記フラビウイルス複製を変更する薬剤が、ＮＭ２８３又はＮＭ１０７である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記フラビウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
更に、下痢止め剤を投与することからなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
前記グルコシダーゼ阻害剤が経口投与される、請求項２９又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記フラビウイルス複製を変更する薬剤が経口投与される、請求項２９、３２及び３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記免疫機能を変更する薬剤が注射によって投与される、請求項２９又は請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記注射が皮下注射である、請求項２９又は請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記被験体がヒトである、請求項２９〜３５の何れか１項に記載の方法。
【請求項４１】
フラビウイルス感染症の処置における医薬品として使用する、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤を含む化合物の組み合わせ。
【請求項４２】
フラビウイルス感染症の処置のための医薬品の製造における、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤を含む化合物の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連文献の引用）
本出願は、２００５年２月９日に出願された米国仮特許出願第６０／６５１，９１０号、２００５年３月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／６６４，２９７号、および２００５年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６０／７３５，４６４号（これらの全ては、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
（技術分野）
本発明の開示内容は、一般的に感染症の処置に関し、より具体的には、フラビウイルスによって引き起こされるか又はこれに関連する疾患、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるか又はこれに関連する感染症を処置又は予防するための追加の抗ウイルス化合物及び／又は治療用分子と組み合わせた、カスタノスペルミン又はその誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
フラビウイルス科には、フラビウイルス属、ペスチウイルス属及びヘパシウイルス属が含まれる。フラビウイルス科ファミリーの１つの重要なメンバーは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である。ＨＣＶは、１９８９年に初めて同定されたウイルスであり、輸血後の非Ａ型、非Ｂ型肝炎の殆どの場合の原因である急性肝炎の主要な原因となっている。ＨＣＶは、肝硬変及び肝臓癌を含めた慢性肝疾患の主要な原因として認識されている（非特許文献１）。世界保健機関は、世界中で１億７千万人近くの人々（即ち、世界の人口の３％）がＨＣＶに慢性的に感染していると推定している（Ｇｌｏｂａｌ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ＷＨＯ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ  ｏｒｇａｎｉｚｅｄ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｂｏａｒｄ，  Ａｎｔｗｅｒｐ，  Ｂｅｌｇｉｕｍ．  Ｊ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔ．  ６：３５，  １９９９）。アメリカ合衆国だけでも、２７０万人がＨＣＶに慢性的に感染しており、推定８，０００〜１０，０００人が毎年死亡している（非特許文献２）。毎年約３〜４百万人が新たに感染しており、これらの感染した被験体の８０〜８５％が慢性感染に進行し、これらの被験体の約２０〜３０％が、しばしば肝細胞癌（ＨＣＣ）によって悪化する肝硬変及び末期の肝疾患に進行する（例えば、非特許文献３を参照）。
【０００４】
最近まで、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）の単独療法が、ＨＣＶ感染症の処置の効果が実証された唯一の治療法であった。遺伝子型１のＨＣＶ感染症の場合、約５０％の被験体しか、ＩＦＮ−αによる処置に対して初期応答を示さず（即ち、半数は応答しない）、その応答は大部分の被験体で持続的なものではでない。更に、被験体は、インフルエンザに似た症状、不安感、乾燥肌、うつ病、白血球減少、血小板減少症、及び甲状腺機能異常症をはじめとする、ＩＦＮ−α処置による相当な副作用に苦しんでいる。ＨＣＶ感染症を処置する現在の標準的な治療法は、広スペクトルのヌクレオシド類似体であるリバビリンと共に、ペグ−ＩＦＮ−α（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と接合したＩＦＮ−α）を投与する方法である。残念なことに、ＩＦＮ−α、又はＩＦＮ−α及びリバビリンによる処置は、被験体が遺伝子型１のＨＣＶ（米国及び欧州で最も一般的な遺伝子型）に感染している場合、ＨＣＶのウイルス量が多い（２００万超）場合、長期間ＨＣＶに感染している場合、中等症から重症の疾患を有する場合、男性の場合、及び高齢の場合には、あまり効果的でない。
【０００５】
又、ヒスタミン二塩酸塩、サイモシン−α−１の合成型、Ｔ細胞及びナチュラルキラー細胞を刺激するホルモンといったその他の薬剤が、インターフェロン−αとの併用療法として現在試験中である。インフルエンザＡ型を処置するために使用される抗ウイルス薬であるアマンタジンは、インターフェロン及びリバビリンと組み合わせて試験されている。残念なことに、アマンタジンは、幾つかの深刻な副作用を示し、現在までに実施された併用試験は、期待を裏切る結果となっている（例えば、非特許文献４；非特許文献５を参照）。ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（セリンプロテアーゼ阻害剤を含む）、及び潜在的にＨＣＶウイルス複製を阻止する、ＲＮＡ依存性ＲＮＡ  ＨＣＶゲノムポリメラーゼ阻害剤は、現在も試験が行われている。総じて、ＨＣＶ、特に遺伝子型１は、良好な従来の治療オプションが欠如しているために、管理が困難な疾患である。
【０００６】
それ故、現行の治療レジメンに比べて抗ウイルス活性が改善され、毒性が減少した、抗フラビウイルス療法を同定及び開発することが必要とされている。本発明は、このような要求を満足すると共に、更にその他の関連する利点も提供する。
【非特許文献１】Ｈｏｏｆｎａｇｌｅ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９７  ２６：１５Ｓ
【非特許文献２】Ａｌｔｅｒら、Ｎ．  Ｅｎｇｌ  Ｊ．  Ｍｅｄ．１９９９  ３４１：５５６
【非特許文献３】Ｋｏｌｙｋｈａｖｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０００  ７４：２０４６
【非特許文献４】Ｋｈａｌｉｌｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０００  ９８：１２８４−９
【非特許文献５】Ｂｒｉｌｌａｎｔｉら、Ｉｔａｌ．Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．１９９９  ３１：１３０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（要旨）
本発明は、一般的に、グルコシダーゼ阻害剤、及び免疫機能を変更する薬剤又はフラビウイルス機能を変更する薬剤のようなその他の抗フラビウイルス化合物の組み合わせを含む組成物を提供する。代表的なグルコシダーゼ阻害剤には、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）が含まれ；免疫機能を変更する薬剤にはインターフェロンが含まれ；フラビウイルスの複製を変更する薬剤には、リバビリン又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ−１０７）のようなヌクレオシド阻害剤が含まれる。このような化合物又はそれらの組成物の組み合わせは、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされるようなフラビウイルス科のウイルス感染症の処置又は予防に有用である。特に、本発明の開示内容は、その他２種の抗フラビウイルス化合物と組み合わせた、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えばセルゴシビル）を提供し、ＨＣＶに対する予想外に高い又は相乗的な阻害活性、及び既知の抗フラビウイルス化合物（例えば、インターフェロン及びリバビリン）の細胞毒性の予想外の減少をもたらす。
【０００８】
一態様において、本発明の開示内容は、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルスの複製を変更する薬剤を含む組成物を提供する。特定の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤は、以下の化学構造式（Ｉ）：
【０００９】
【化５】
2008530124.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【００１０】
【化６】
2008530124.tif 000004
場合によりメチル又はハロゲンで置換されるナフタレンカルボニル；フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）（この場合フェニルは場合によりメチル又はハロゲンで置換される）；シンナモイル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるピリジンカルボニル；場合によりＣ１−１０アルキルで置換されるジヒドロピリジンカルボニル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるチオフェンカルボニル；又は場合によりメチル又はハロゲンで置換されるフランカルボニルであり；Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンである）；
及びそれらの薬学的に許容される塩を有する。別の実施形態において、グルコシダーゼは、Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素であるようにこれらが選択される、前述の化学構造式、又はその薬学的に許容される塩又は誘導体を有する。関連する実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤は、（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエート；（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−ベンゾエート；（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）；（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベンゾエート）；（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６，８−ジブタノエート；（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート；（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボンキシレート）；（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（３−ヘキセノエート）；（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−オクタノエート；（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエート；（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；（ｏ）シクロプロパノイルエステル；（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；（ｑ）２−アミノベンゾエートエステル；（ｒ）カスタノスペルミン；又は（ｓ）（ａ）〜（ｒ）の少なくとも２つの混合物であってもよい。更に他の実施形態において、免疫機能を変更する薬剤は、インターフェロン−α又はペグ化インターフェロン−αのようなインターフェロンであってもよい。更なる実施形態において、ウイルス複製を変更する薬剤は、リバビリンのようなヌクレオシド類似体であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（詳細な説明）
本発明の開示内容は感染性疾患を処置又は予防するためのその他の抗ウイルス化合物と組み合わせて、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）を使用する組成物及び方法を提供する。特に、これらの組成物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染のようなウイルス感染症の処置又は予防に有用である。従って、本発明は、一般的に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α、インターフェロン−α、α−インターフェロン、又はα−インターフェロン）又はリバビリンのようなその他の治療化合物と組み合わせて投与されるカスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、エステル誘導体）が、ＨＣＶのようなフラビウイルスに対して予想外に高い活性を有するという驚くべき発見に関する。又、カスタノスペルミンとＩＦＮ−αの二剤併用、又はカスタノスペルミンとリバビリンの二剤併用によって、それぞれＩＦＮ−α及びリバビリンの細胞毒性における驚くべき減少がもたらされる。更に、これらの併用療法は、下痢止め剤のような、関連する副作用を減少又は軽減するその他の治療補助剤と組み合わせることができる。従って、本発明の開示内容の組成物は、例えば、ＨＣＶ感染及びＨＣＶ関連疾患の処置において有用である。加えて、本明細書に示す化合物及び組成物は、例えばＨＣＶ感染（例えば複製及び伝達）の生物学的機序を試験するｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び細胞系アッセイの研究手段として有用である。
【００１２】
このような背景から、糖タンパク質は、タンパク質の糖及びアミノ酸の間の結合に従って２つの主要なクラスに分類される。最も一般的なものは、タンパク質のアスパラギンと、オリゴ糖のＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基との間のＮ−グリコシド結合である。Ｎ結合オリゴ糖は、ポリペプチド骨格への結合に続いて、小胞体（ＥＲ）中の一連の特定の酵素によって処理されるが、この処理経路は既に特徴付けが十分に行われている。
【００１３】
ＥＲにおいて、α−グルコシダーゼＩは、前駆体オリゴ糖からの末端α−１，２−グルコース残基の除去に関与しており、α−グルコシダーゼＩＩは、マンノシダーゼによるマンノース残基の除去、及び種々のトランスフェラーゼが関与する更なる処理反応の前に、残存する２つのα−１，３結合グルコース残基を除去する。これらのオリゴ糖の「トリミング」反応により、糖タンパク質は、ゴルジ体を介した輸送のために、正確に折りたたまれ、カルネキシン及びカルレティキュリンのようなシャペロンタンパク質と相互作用することが可能となる。
【００１４】
生合成経路における鍵酵素の阻害剤、特にα−グルコシダーゼ及びα−マンノシダーゼを阻害する阻害剤は、複数のエンベロープを有するウイルスの複製を阻害する。このような阻害剤は、ウイルスのエンベロープ糖タンパク質の折りたたみを妨害し、それにより初期のウイルス−宿主細胞相互作用又はそれに続く融合を阻止することによって作用する場合がある。これらの阻害剤は又、ウイルス膜の完成に必要となる適切な糖タンパク質の構築を阻止することによってウイルスの複製を阻害する場合もある。
【００１５】
例えば、非特異的グリコシル化の阻害剤である、２−デオキシ−Ｄ−グルコース及びβ−ヒドロキシ−ノルバリンは、ＨＩＶ糖タンパク質の発現を阻害し、融合細胞の形成を阻害する（Ｂｌｏｕｇｈら、  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １４１：３３，  １９８６）。これらの薬剤で処理されるＨＩＶ感染細胞のウイルス増殖は、おそらくウイルス膜形成に必要な糖タンパク質が利用できないために停止する。グルコシル化の阻害剤である２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マンノースは、ウイルス膜タンパク質のグリコシル化を阻止することによって、インフルエンザ感染細胞に対する抗ウイルス活性を示す（ＭｃＤｏｗｅｌｌら、  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４：８１４５，  １９８５）。Ｌｕ等は、Ｎ結合グリコシル化が、Ｂ型肝炎ウイルスの分泌に必要であることの証拠を示し（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２１３：６６０，  １９９５）、Ｂｌｏｃｋ等は、ヒトＢ型肝炎ウイルスが、イミノ糖Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシンによって阻害されることを示した（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９１：２２３５，  １９９４；例えばＷＯ９９２９３２１も参照）。
【００１６】
本明細書において、何れの濃度範囲も、割合範囲も、整数範囲も、比率範囲も、特に指示がない限り、引用された範囲内の任意の整数値、及び適切な場合はそれらの分数（例えば、１０分の１及び１００分の１）を含むものとして理解される。本明細書で使用される「約ｎ」又は「ほぼｎからなる」とは、±１５％を意味する。代替物（例えば、「又は」）の使用は、代替物の１つ、両方又は何れかの組み合わせを意味するものとして理解されるはずである。更に、個々の化合物、又は本明細書に記載の構造及び置換基の種々の組み合わせから誘導される化合物群は、個々の化合物又は化合物群が個別に定められるのと同じ程度に、本出願で開示されることが理解されるはずである。従って、特定の構造又は特定の置換基の選択は本発明の範囲内に含まれる。
【００１７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、元のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和又は不飽和、分岐、直鎖又は環状の一価炭化水素基を指す。アルキル基には、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル類；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、シクロプロプ−１−エン−１−イル、シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のようなブチル類等が含まれる。
【００１８】
「アルキル」という用語は、特に、１〜２５個、又は５〜２０個、又は１０〜１８個、又は１〜５個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素を含むものとして意図される。アルキル類は、任意の飽和程度又はレベルを有する場合があり、即ち、炭素−炭素単結合のみを有する基、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する基、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する基、及び炭素−炭素単結合、二重結合及び三重結合の混合物を有する基を有する場合がある。特定の飽和レベルを意図する場合は、「アルカニル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という表現が使用される。「低級アルキル」という表現は、１〜８個の炭素原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は置換されている場合もあれば、置換されていない場合もある。
【００１９】
「アルカニル」は、飽和、分岐、直鎖又は環状アルキル基を意味する。アルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イル等のようなプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イル等のようなブタニル類等が含まれる。
【００２０】
「アルケニル」は、不飽和、分岐、直鎖、環状アルキル基、又は元のアルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するその組み合わせを指す。この基は、二重結合に関してシス又はトランス立体配置の何れかである場合がある。アルケニル基には、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イルのようなプロペニル類；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル等のようなブテニル類等が含まれる。アルケニル基は置換されている場合もあれば、置換されていない場合もある。
【００２１】
「アルキニル」は、元のアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和、分岐、直鎖又は環状アルキル基を指す。アルキニル基には、エチニル：プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル等のようなプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イル等のようなブチニル類等が含まれてもよい。
【００２２】
「アルキルジイル」は、元のアルカン、アルケン又はアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去するか、又は元のアルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、飽和又は不飽和、分岐、直鎖又は環状の二価炭化水素基を指す。２個の一価ラジカル中心又は、二価ラジカル中心のそれぞれの結合価は、同一の又は異なる原子による結合を形成してもよい。代表的なアルキルジイル基には、メタンジイル；エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイルのようなエチルジイル類；プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイル等のようなプロピルジイル類；ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，１−ジイル、ブタ−１−エン−１，２−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１−エン−１，３−ジイル、シクロブタ−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，３−ジイル、ブタ−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイル等のブチルジイル類等が含まれる。特定の飽和レベルを意図する場合は、アルカニルジイル、アルケニルジイル又はアルキニルジイルという用語が使用される。特定の実施形態において、アルキルジイル基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルジイルである。他の実施形態には、ラジカル中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイル、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）等（アルキレノとも称する；以下に定義）が含まれる。
【００２３】
「アルキレノ」は、元の直鎖アルカン、アルケン又はアルキンの２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、２個の末端一価ラジカル中心を有する直鎖アルキルジイル基を指す。アルキレノ基には、メタノ；エタノ、エテノ、エチノのようなエチレノ類；プロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イノ等のようなプロピレノ類；ブタノ、ブタ［１］エノ、ブタ［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブタ［１］イノ、ブタ［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノ等のようなブチレノ類等が含まれる。特定の飽和度を意図する場合は、アルカノ、アルケノ又はアルキノという用語が使用される。特定の実施形態において、アルキレノ基は（Ｃ１−Ｃ６）又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキレノである。その他の実施形態には、直鎖飽和アルカノ基、例えば、メタノ、エタノ、プロパノ、ブタノ等が含まれる場合がある。
【００２４】
「ヘテロアルキル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルカニル、ヘテロアルキルジイル及びヘテロアルキレノ」は、１個以上の炭素原子（及び何れかの関連する水素原子）がそれぞれ独立して同一の又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置換される、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル及びアルキレノ基を指す。これらの基に含まれてもよいヘテロ原子又はヘテロ原子基には、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＮＲ’−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ’−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）２−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）２−、−ＳＨ２−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳｎＨ２−等、並びに−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−のようなそれらの組み合わせが含まれ、式中、それぞれのＲ’は独立して、本明細書で定義される通り、水素、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択される。
【００２５】
「アリール」は、元の芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、一価の芳香族炭化水素基を指す。アリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態において、アリール基は（Ｃ５−Ｃ１４）アリールであってもよく、より具体的には（Ｃ５−Ｃ１０）であってもよい。一部の実施形態には、シクロペンタジエニル、フェニル及びナフチルであるアリールが含まれる場合がある。アリール基は置換されている場合もあれば、置換されていない場合もある。
【００２６】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１つ、通常は末端又はｓｐ３炭素原子がアリール基で置換された、非環式アルキル基を指す。アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が含まれる。特定のアルキル部分を意図する場合は、アリールアルカニル、アリールアルケニル又はアリールアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールアルキルである場合があり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ６）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１４）である。他の実施形態において、アリールアルキル基は、（Ｃ６−Ｃ１３）である場合があり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は（Ｃ１−Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５−Ｃ１０）である。
【００２７】
「ヘテロアリール」は、単環式又は縮合環（即ち、隣接する原子対を共有する環）である場合がある、元のヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される、一価ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれる。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１４員環のヘテロアリール、又は５〜１０員環のヘテロアリールである。その他の実施形態には、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されるヘテロアリール基が含まれる。ヘテロアリール基は置換されている場合もあれば、置換されていない場合もある。
【００２８】
「ヘテロ脂環式」は、例えば、窒素、酸素及び硫黄から選択される１つ以上の原子を環内に有する、単環式又は縮合環基を指す。この環は、１つ以上の二重結合を有する場合もある。しかし、この環は、完全に接合したπ電子系を必ずしも有するわけではない。ヘテロ脂環式環は置換されている場合もあれば、置換されていない場合もある。置換される場合、置換基は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シアノ、スルホナミジル、アミノスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ及び置換アミノから独立して選択される場合がある。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」は、末端又はｓｐ３炭素原子のような、炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリール基と置換された、非環式アルキル基を指す。１つ以上の特定のアルキル部分を意図する場合は、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル又はヘテロアリールアルキニルという用語が使用される。特定の実施形態において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２０員環のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は１〜６員環のヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は５〜１４員環のヘテロアリールである。他の実施形態において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員環のヘテロアリールアルキルである場合があり、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は１〜３員環のヘテロアリールであり、ヘテロアリール部分は５〜１０員環のヘテロアリールである。
【００３０】
本明細書に言及される種々のナフタレンカルボニル、ピリジンカルボニル、チオフェンカルボニル及びフランカルボニルには、種々の位置の異性体が含まれ、それらは、ナフタレン−１−カルボニル、ナフタレン−２−カルボニル、ニコチノイル、イソニコチノイル、Ｎ−メチル−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル、チオフェン−２−カルボニル、チオフェン−３−カルボニル、フラン−２−カルボニル及びフラン−３−カルボニルであってもよい。ナフタレン、ピリジン、チオフェン及びフラン基は、本明細書に示す通り、場合により更に置換されていてもよい。
【００３１】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）を指す。本明細書で使用される−Ｘは、独立して何れかのハロゲンを指す。
【００３２】
「アシル」基は、Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’基を指し、式中、Ｒ’’は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、場合により１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ及び置換アミノ基で置換されるアリール、場合により１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ及び置換アミノ基で置換される（炭素環を介して結合する）ヘテロアリール、及び場合により１つ以上のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ及び置換アミノ基で置換される（炭素環を介して結合する）ヘテロ脂環式から選択されてもよい。アシル基には、アルデヒド、ケトン、酸、酸ハロゲン化物、エステル及びアミドが含まれる。特定の代表的なアシル基は、カルボキシ基、例えば、酸及びエステルであってもよい。エステルには、アミノ酸エステル誘導体が含まれる。アシル基は、アシル基の何れかの末端で、即ちＣ又はＲ’’を介して、化合物の骨格に結合する場合がある。アシル基がＲ’’を介して結合する場合、Ｃは、水素、アルキル等のような別の置換基を有してもよい。
【００３３】
「置換（される）」とは、１つ以上の水素原子がそれぞれ独立して同一の又は異なる置換基で置換された基を指す。置換基には、−Ｘ、−Ｒ１３、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ、−ＳＲ１３、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ１３Ｒ１３、＝ＮＲ１３、ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）２（Ｏ−）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、及び−Ｃ（ＮＲ１３）ＮＲ１３Ｒ１３が含まれ、式中、それぞれのＸは独立してハロゲンであり；それぞれのＲ１３は独立して水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアリール、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルＮＲ１４Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４である場合があり；それぞれのＲ１４は独立して水素、アルキル、アルカニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、アリールアリール、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである場合がある。
【００３４】
本明細書において「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて元の化合物又はその代謝物に変換される化合物を指す。プロドラッグは、状況によっては元の化合物よりも容易に投与できる場合があるため、有用な場合が多い。例えば、プロドラッグは、経口投与によって又は細胞取り込みのために、元の化合物よりも生物学的利用率が高い場合がある。プロドラッグは又、元の化合物よりも医薬組成物における溶解性が高く、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期が長い場合もある。プロドラッグの例は、例えば、細胞膜の透過を促進するため（水溶性が膜等を通る移動度にとって有害である場合）にエステル（プロドラッグ）として投与される、本明細書に記載のような化合物であってもよい。特定の実施形態において、プロドラッグ化合物は、元の化合物、代謝物又は更に活性化されたそれらの代謝物に変換されるまで不活性（又は活性が低い）な場合がある。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」は、医薬的に許容され、所望の薬理（例えば抗ウイルス）活性を有する本発明の化合物の塩を指す。このような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成される酸付加塩；若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等のような有機酸により形成される酸付加塩；又は（２）元の化合物中に存在する酸性プロトンが、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンのような金属イオンによって置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等のような有機塩基と配位結合する時に形成される塩。
【００３６】
（カスタノスペルミン及びその誘導体）
前述の通り、本発明は、カスタノスペルミン又はその誘導体及び薬学的に許容されるそれらの塩のようなグルコシダーゼ阻害剤、並びに併用療法に使用するそのような化合物の組成物を提供する。例えば、本明細書に開示される組成物は、ウイルス複製の阻害剤（例えば、リバビリン又は２’−Ｃ−メチルシチジン又はバロピシタビン）、及び免疫機能又は免疫応答を変更する化合物と共にグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体）を含み、この組み合わせは、予想外に高い抗ウイルス活性、特に高い抗ＨＣＶ活性を有すると共に、ウイルス複製阻害剤及び免疫機能を変更する薬剤の細胞毒性を減少させる。更に、このような組成物は、場合により下痢止め剤のようなその他の補助治療薬と組み合わせられる場合がある。
【００３７】
代表的なグルコシダーゼ阻害剤には、カスタノスペルミン、及び糖タンパク質の処理の初期段階を強力に阻害するＥＲα−グルコシダーゼ阻害剤である、デオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）のような特定のイミノ糖が含まれる（例えば、Ｒｕｐｒｅｃｈｔら、  Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．  ２：１４９，  １９８９を参照；又、例えば、Ｗｈｉｔｂｙら、  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  １５：１４１，  ２００４；Ｂｒａｎｚａ−Ｎｉｃｈｉｔａら、  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ７５：３５２７，  ２００１；Ｃｏｕｒａｇｅｏｔら、  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ７５：５６４，  ２０００；Ｃｈｏｕｋｈｉら、  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．  ７２：３８５１，  １９９８；ＷＯ９９／２９３２１；ＷＯ０２／０８９７８０も参照）。しかし、阻害剤の効果は、実質的にそれらが適用されるシステムによって異なり、かなり異なる特異性を示す場合があり、カスタノスペルミンはα−グルコシダーゼＩに対する特異性が比較的高いと考えられている。
【００３８】
カスタノスペルミンは、黒豆又はモアトン島のクリの木（Ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｕｍ  ａｕｓｔｒａｌｅ）から誘導される天然のアルカロイドである（Ｈｏｈｅｎｓｃｈｕｔｚら、  Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０：８１１−１４（１９８１））。カスタノスペルミンは水溶性であり、それ故、当業界で実施される手順に従って容易に単離される（例えば、Ａｌｅｘｉｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］を参照）。最高濃度の化合物は、種及び種のさや中に見出される（Ｐａｎら、  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ３０３：１３４，  １９９３）。α−グルコシダーゼＩの酵素活性を阻害することに加えて、カスタノスペルミンは、マルターゼ及びスクラーゼのような腸内グリコシダーゼも阻害し、おなら、膨満又は下痢のような消化管系の副作用を引き起こす場合がある（Ｓａｕｌら、  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８２：９３，  １９８５）。このような副作用は、カスタノスペルミン投与被験体の食事を、デンプンを含まず、グルコースを多く含む食事に変えることによって、被験体において低減、最小化又は防止される場合がある（例えば、Ｓａｕｌら、  同上を参照）。或いは、本明細書に示す通り、カスタノスペルミン又はその誘導体は、このような消化管系の副作用を低減する補助治療薬、例えば下痢止め剤と場合により組み合わせられる場合がある。
【００３９】
カスタノスペルミンは以下の化学式：
【００４０】
【化７】
2008530124.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２２は水素である）を有する。系統的に、この化合物は以下のような幾つかの様式で命名することができる：［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドロジンテトロール、又は［１Ｓ，（１Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，８ａＲ）］−１，６，７，８−テトラヒドロキシインドリジジン、又は１，２，４，８−テトラデオキシ−１，４，８−ニトリロ−Ｌ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−オクチトール。カスタノスペルミンという用語又は最初の系統的名称が本明細書で使用される。
【００４１】
本発明の開示内容のカスタノスペルミンエステルは、不活性溶媒中におけるカスタノスペルミンと適切な酸塩化物又は無水物との反応によって調製される場合がある（例えば、米国特許第４，９７０，３１７号；第５，０１７，５６３号；第５，９５９，１１１号を参照）。ハロゲン化物は、塩化物又は臭化物であってもよく、無水物には、混合された無水物が含まれてもよい。使用される酸ハロゲン化物又は無水物の相対量、溶媒の相対量、温度及び反応時間は、アシル化されるヒドロキシル基の数が最小になるように、全て制御される。従って、約３倍の過剰量までのアシル化剤を意味する、限られた過剰量の酸誘導体が使用される場合がある。
【００４２】
比較的大量の溶媒を使用すると、反応物質を希釈し、形成される大量のアシル化産物を抑制する役割を果たす。特定の実施形態においては、反応物質を反応させずに溶解することができる溶媒が使用される。
【００４３】
特定の実施形態においては、反応の過程で形成される酸と反応し、これを除去することができる三級アミンの存在下で反応を実施するのが有利な場合がある。三級アミンは混合物に添加されてもよければ、それ自体を過剰に使用して、溶媒の役割を果たしてもよい。例えば、ピリジンを使用することができる。本明細書に示す通り、時間及び温度は、生じるアシル化の量を制限するために同様に制御される場合がある。一部の実施形態においては、一般的にモノエステルを得るために、氷浴中で約１６時間冷却することによって反応が実施される場合もあれば、更にジエステルが要求される場合に、反応時間がより長い時間、例えば７日間に延長される場合もある。反応は実際により高温で実施してもよく、関連する種々の要因が制御される限りにおいては、加熱を使用してもよい。
【００４４】
本明細書に記載の通りに反応を実施する場合、最終反応混合物は、まだかなりの量の未反応カスタノスペルミンを含有する場合がある。この未反応物質は反応混合物から回収して、次の反応で再利用できるため、エステルに変換されるカスタノスペルミンの全体量を増加させることができる。この再利用は、モノエステルの単離に好適な条件下で反応が実施される場合に特に有用である。本明細書に記載の手順は一般的に、６−若しくは７−モノエステル、又は６，７−若しくは６，８−ジエステルを産生することができる。阻害基を適切に使用することで、その他の異性体を得ることができる。例えば、カスタノスペルミンを２−（ジブロモメチル）ベンゾイルクロライドと反応させて、６，７−ジエステルを産生することができる。次に、このジエステルは適切な酸ハロゲン化物又は無水物と反応させることで、対応する８−エステルが得られる。その後、２つのジブロモメチル基をホルミル基に変換し（水性アセトン中の過塩素酸銀及び２，４，６−コリジンを使用）、モルホリン及び水酸化物イオンを使用して得られたホルミル安息香酸を加水分解することによって、２つの阻害基は容易に除去される。同様に記載の手順を使用して、ジエステル異性体を得ることができる。
【００４５】
１，８−Ｏ−イソプロピリデンカスタノスペルミン又は１，８−シクロヘキシリデンカスタノスペルミンでは、標準的なエステル化手順による酸塩化物との反応は、殆ど６−エステルの形成にのみ好適である。次いで、４−トルエンスルホン酸のような酸による処理によって、イソプロピリデン又はシクロヘキシリデン基が除去される場合がある。出発ケタール化合物は、それ自体がカスタノスペルミン６，７−ジベンゾエートから得られる。このジベンゾエートは、次に２−メトキシプロペン又は１−メトキシシクロヘキセン及び酸と反応させて、１，８−Ｏ−イソプロピリデン又は１，８−Ｏ−シクロヘキシリデン基を導入する場合があり、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解、又はナトリウム若しくはカリウムアルコキシドを触媒として使用したエステル交換反応によって２つのベンゾエートエステル基が除去される。
【００４６】
特定の実施形態において、本明細書の開示内容は、被験体に組成物を投与することからなる、フラビウイルス感染症を処置又は予防する組成物及び方法を提供する。本発明の開示内容の組成物には、グルコシダーゼ阻害剤、ウイルス複製阻害剤、及び免疫機能を変更する薬剤が含まれ、このグルコシダーゼ阻害剤は以下の化学構造式（Ｉ）：
【００４７】
【化８】
2008530124.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【００４８】
【化９】
2008530124.tif 000007
場合によりメチル又はハロゲンで置換されるナフタレンカルボニル；フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）（この場合フェニルは場合によりメチル又はハロゲンで置換される）；シンナモイル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるピリジンカルボニル；場合によりＣ１−１０アルキルで置換されるジヒドロピリジンカルボニル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるチオフェンカルボニル；又は場合によりメチル又はハロゲンで置換されるフランカルボニルであり；Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンである）；
又はその薬学的に許容される塩又は誘導体を有する。別の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤の化学構造式（Ｉ）は、以下の立体配置：
【００４９】
【化１０】
2008530124.tif 000008
を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載のようなグルコシダーゼ阻害剤の化学構造式（Ｉ）は、Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素であるように選択されたＲ、Ｒ１及びＲ２を有する。更に他の実施形態において、カスタノスペルミンエステルは表１に示すような構造を有する。
【００５０】
【表１】
2008530124.tif 000009
＊ＭＤＬ  ２９２７０において、Ｒ１は
【００５１】
【化１１】
2008530124.tif 000010
であり；その他全ての構造式において、Ｒ１は水素である。
【００５２】
特定の実施形態においては、化学構造式（Ｉ）のカスタノスペルミンが提供され、式中、Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、又は場合によりアルキル又はハロゲン基で置換されるベンゾイルである場合がある。更に他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、又は場合によりメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で置換されるベンゾイルである場合がある。
【００５３】
尚更なる実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤は、（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエート；（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−ベンゾエート；（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）；（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベンゾエート）；（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６，８−ジブタノエート；（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート；（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボンキシレート）；（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（３−ヘキセノエート）；（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−オクタノエート；（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエート；（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；（ｏ）シクロプロパノイルエステル；（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；（ｑ）２−アミノベンゾエートエステル；（ｒ）カスタノスペルミン；又は（ｓ）（ａ）〜（ｒ）の少なくとも２つの混合物である場合がある。好ましい実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤は、カスタノスペルミン、又は［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８ａβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート（セルゴシビルとも称する）である。
【００５４】
構造的に純粋な化合物は、組成物を含む個々の分子のかなりの割合、例えば約９５％〜１００％、及び約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれ以上の範囲が、同じ順序で且つ同じ結合により互いに結合する同じ数及び種類の原子をそれぞれ含有する、化合物の組成を指す。本明細書で使用される「構造的に純粋」という用語は、種々の幾何異性体又は種々の光学異性体を互いに区別するものとして意図されない。例えば、シス−及びトランス−ブタ−２，３−エンは、ラセミ体混合物と同じく構造的に純粋である考えられる。組成物が、かなりの割合の単一の幾何異性体又は光学異性体を含むものとして意図される場合は、それぞれ「幾何的に純粋」及び「光学的又は鏡像異性的に純粋」という用語が使用される。
【００５５】
「構造的に純粋」という用語は又、分子の種々の互変異性体若しくはイオン化状態、又は平衡現象若しくはその他の可逆的相互変換により生じる分子のその他の形態を区別するものとして意図されない。従って、例えば有機酸の組成物は、たとえカルボキシル基の一部がプロトン化した状態（ＣＯＯＨ）であり、その他が脱プロトン化した状態（ＣＯＯ−）であっても、構造的に純粋である。同様に、特に指示がない限り、ケト及びエノール互変異性体の混合物を含む組成物は構造的に純粋であると考えられる。
【００５６】
（併用療法及び使用方法）
本明細書に記載の通り、免疫機能を変更する薬剤及びウイルス複製又は感染力を変更する薬剤と組み合わせたグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン及びその誘導体）は、ウイルス感染又はウイルス複製を相乗的に阻害する作用を持つ。特定の実施形態において、本明細書に記載の組み合わせは、統計的測定基準に従って、臨床的に適切な濃度にて、フラビウイルス科のウイルス、好ましくはＨＣＶの複製を阻害することができる。グルコシダーゼ阻害剤、例えば、少なくとも２つの他の治療薬と組み合わせたカスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）を治療法として使用することには、本発明の開示内容の治療的又は予防的用途；即ち、ＨＣＶのようなフラビウイルス科のウイルスに感染していることが知られる、感染しそうである（感染する危険性がある）、又は感染していると思われる被験体へのこれらの組み合わせの投与が包含される。又、本明細書では、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体）と、宿主の免疫機能を変更する薬剤（例えば、α−インターフェロンのようなインターフェロン又はペグ化インターフェロン）、ウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又は２’−Ｃ−メチルシチジン又はヴァロピシタビン）との組み合わせも検討され、何れの具体化した組み合わせも、ＨＣＶ感染症のようなフラビウイルス感染症を処置する薬剤の有効性（効力）が、統計的に有意に且つ相乗的に向上する。更に他の実施形態において、これらの組成物の何れかが、下痢止め剤等のような追加の補助治療薬を更に含む場合がある。
【００５７】
治療は又、本明細書に記載の何れかの組み合わせの予防的投与を包含する。フラビウイルス感染症の効果的処置には、感染症の治療（即ち、宿主又は宿主組織からのウイルスの根絶）；治療レジメンの完了から６ヶ月後に被験体の血液中にＨＣＶのＲＮＡが検出されない持続的応答（このような持続的応答は、良好な予後と同等であり、治療と等しい場合がある）；肝臓の瘢痕（線維形成）の遅延化若しくは減少；ウイルス産生の遅延化若しくは減少；被験体の症状の減少、軽減若しくは抑制；又は症状又は感染の悪化若しくは進行の予防が含まれる場合がある。従って、本明細書に記載の組成物は、以下の目的の１つ以上を達成するために使用される場合がある：（１）ＨＣＶのようなフラビウイルスの他の被験体への感染力及び伝染の可能性の除去；（２）肝疾患の進行の停止及び臨床予後の改善；（３）肝硬変及びＨＣＣの発症の予防；（４）現在使用されている治療的分子又は様式と組み合わせた場合の臨床ベネフィットの改善；又は（５）ＨＣＶ感染に対する宿主の免疫応答の改善。現在のところ、遺伝子型１のようなＨＣＶ、及び何れかの関連疾患を重篤な副作用なく十分に処置又は予防する治療薬は見付かっていない。
【００５８】
一部の実施形態において、治療法又は予防法は、本明細書に開示したようなフラビウイルスのようなウイルスによる感染に関連する疾患を処置又は予防するためのものである場合がある。例えば、治療法又は予防法は、Ｃ型肝炎、黄熱病、デング熱、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、ロシオウイルス感染、西ナイル熱、セントルイス脳炎、ダニ媒介脳炎、跳躍病ウイルス感染、ポーワッサンウイルス感染、オムスク出血熱、キャサヌール森林病、牛ウイルス性下痢症、古典的豚コレラ、ボーダー病及び豚コレラの処置又は予防である場合がある。フラビウイルス感染又はＨＣＶ感染のようなウイルス感染は、被験体又は患者の細胞又は身体内に存在するフラビウイルスに関わる（即ち、これにより生じる、悪化する又は特徴付けられる）何れかの状態又は病状を指す。患者又は被験体は、ヒト、ヒト以外の霊長類、羊、牛、馬、豚、犬、猫、ラット若しくはマウス又はその他のほ乳類である場合がる。
【００５９】
ＨＣＶは、細胞培養で効率的に増殖させることが難しいため、潜在的な抗ＨＣＶ薬の解析及び同定が困難になっている。ヒトＨＣＶの複製及び試験管内における細胞の再感染を補助することができる好適な細胞培養システムの非存在下では、フラビウイルス科の別のメンバー、即ち牛ウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）が、細胞培養モデルで使用する、当業界で容認された代わりのウイルスである（Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．  ６０：１，  ２００３；Ｓｔｕｙｖｅｒら、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４７：２４４，  ２００３；Ｗｈｉｔｂｙら、  同上）。ＨＣＶ及びＢＶＤＶは、局所的なタンパク質相同性、通常の複製方法、及びおそらくはウイルスエンベロープメントの同じ細胞内部位をかなりの程度共有する。ＨＣＶ及びＢＶＤＶは何れも、Ｅ１及びＥ２エンベロープ糖タンパク質を含めた９個の機能的に類似する遺伝子産物をコードする一本鎖ゲノム（それぞれ、約９，６００及び１２，６００ヌクレオチド）を有する（例えば、Ｒｉｃｅ，  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ：  Ｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  ９３１，  １９９６を参照）。当業界で周知のその他のアッセイには、ＨＣＶ偽粒子（例えば、Ｂａｒｔｏｓｃｈら、  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １９７：６３３，  ２００３；Ｈｓｕら、  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １００：７２７１，  ２００３を参照）、並びにＥ１及びＥ２を発現し、ＩＦＮ−α又はリバビリンに対する耐性も備える完全長レプリコンのような任意の種類のＨＣＶレプリコン（例えば、米国特許第５，３７２，９２８号；第５，６９８，４４６号；第５，８７４，５６５号；第６，７５０，００９号を参照）が含まれる。
【００６０】
本明細書に記載の化合物は、例えばＨＣＶによるウイルス感染、増殖及び複製の生物学的機序を試験するｉｎ  ｖｉｖｏ及び細胞系アッセイに有用な研究ツールである場合がある。このような背景から、又理論に拘束されることを望まわけではないが、ＨＣＶの形態発生は複雑であり、予め集められたウイルスコア粒子が、小胞体（ＥＲ）膜中に挿入されるウイルスエンベロープ（表面）タンパク質の細胞質ゾル側に結合すると考えられている。エンベロープの獲得後、ウイルス粒子はＥＲの管腔に対して発芽し、ゴルジ体を通じて細胞外液に輸送される。未成熟ウイルス糖タンパク質からのＮ結合グルコース残基の除去（トリミングはα−グルコシダーゼのような細胞性酵素により行われる）は、ＥＲからゴルジ体へのウイルス糖タンパク質の移動において役割を果たす場合がある。
【００６１】
一実施形態においては、ウイルス複製を阻害するのに十分な条件及び時間において、ウイルス感染した宿主細胞と、グルコシダーゼ（例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体）及び少なくとも１つのその他の試験化合物又は薬剤とを接触させ、感染、ウイルス複製及び／又はウイルス集合を阻害（予防、遅延、抑止、干渉）する候補薬剤を同定することからなる、抗ウイルス化合物の同定方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）のようなグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせた場合に相乗的に作用する試験化合物を同定するために使用される。別の実施形態において、感染、ウイルス複製又はウイルス複製を阻害するのに十分な条件及び時間において、ウイルス感染が疑われる宿主細胞と、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体）及び少なくとも１つの試験化合物又は薬剤とを接触させ、ウイルス感染した細胞を同定することからなる、ウイルス感染を有する疑いがある細胞の同定方法が提供される。特定の実施形態において、ウイルス感染は、ＨＣＶにより生じる場合もあれば、これに関連する場合もある。本明細書に記載のアッセイは、候補化合物又は併用の治癒的価値を判定し、更に治療を必要とする被験体の効果的な処置に必要な投与量パラメータを決定するのに有用である。
【００６２】
特定の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体）は、補助治療薬と一緒に、又はこれと組み合わせて投与される（即ち、カスタノスペルミン又はその誘導体のようなグルコシダーゼ阻害剤、宿主の免疫機能を変更する薬剤、及びウイルス複製を変更する薬剤が全身又は感染部位に利用でき、併用の抗ウイルス効果が相加的又は相乗的になるように、混合、又は一緒に包装、又は投与される）。一実施形態において、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）は、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン−α又はペグ化インターフェロン−α糖）、及びウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン、２’−Ｃ−メチルシチジン又はバロピシタビンのようなヌクレオシド類似体）と組み合わせられる。
【００６３】
代表的な補助治療薬は、例えば、細胞の感染を阻害又は予防する（例えば、細胞へのウイルスの結合又は接着を阻止することによる）；ウイルスの複製又は集合を阻害、減少又は阻止する；ウイルスキャプシッドからのウイルスＲＮＡの放出を阻害、減少又は阻止する；又はＨＣＶ遺伝子産物の機能を阻害、減少又は干渉するといった、抗ウイルス活性を有する化合物又は分子であってもよい。別の代表的な補助治療薬は、免疫機能を変更して（統計的に有意に又は臨床的に有意に増加又は減少させて）、感染性ウイルスに対する免疫機能又は免疫応答を増加又は増強させる化合物又は分子であってもよい。
【００６４】
一実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びウイルス複製を変更する薬剤を含む組成物は、被験体又は患者におけるＨＣＶのようなフラビウイルスによる感染の処置において相乗的に作用する。相乗的に作用する２つ以上の化合物は、単独で投与された場合の各化合物の個々の効果の合計よりも、化合物の併用効果の方が大きくなるように相互作用する（例えば、Ｂｅｒｅｎｂａｕｍ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｒｅｖ．  ４１：９３，  １９８９を参照）。例えば、カスタノスペルミン又はその誘導体と、別の薬剤又は化合物との相互作用は、種々の機械的又は経験的モデルによって解析される場合がある（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、  Ａｎｔｉｖｉｒ．  Ｒｅｓ．  ５５：４２５，  ２００２を参照）。併用薬剤の相互作用を解析するために通常使用される手法では、薬剤（ｄａ、ｄｂ）の併用がグラフ上に点で表され、グラフの各軸が個々の薬剤の用量軸である、アイソボール（アイソ効果曲線；アイソボログラムとも称する）の構造が使用される（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、  同上を参照；Ｔａｌｌａｒｉｄａ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２９８：８６５，  ２００１も参照）。
【００６５】
当業界で既知の薬剤間相互作用（拮抗作用、相加作用、相乗作用）を解析する別の方法には、単独及び併用投与した化合物のＩＣ５０の推定値を算出するための、５０％有効方式に基づいた併用指数（ＣＩ）の決定が含まれる（例えば、Ｃｈｏｕ．  Ｉｎ  Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｅｄｓ．  Ｃｈｏｕ及びＲｉｄｅｏｕｔ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ，  ｐａｇｅｓ  ６１−１０２，  １９９１；ＣａｌｃｕＳｙｎＴＭソフトウェアを参照）。１未満のＣＩ値は相乗活性を、１に相当するＣＩ値は相加活性を、１を超えるＣＩは拮抗活性を表す。
【００６６】
更に別の代表的な方法には、単独作用法がある（Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １４：１８１，  １９９０；Ｐｒｉｔｃｈａｒｄ  ａｎｄ  Ｓｈｉｐｍａｎ，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １：９，  １９９６；ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェア（ミシガン大学［米国ミシガン州アンアーバー］））。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアは、計算された追加の表面と観察されたデータとを比較して、予想された化合物相互作用よりも統計的に高い（相乗作用）又は予想された化合物相互作用よりも統計的に低い（拮抗作用）の領域を示す微分グラフを生成することにより、化合物相互作用の三次元試験を行うことができる。例えば、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びウイルス複製を変更する薬剤を含む組成物は、相乗効果のピーク値の容量によって計算される通りに生じた相乗効果の容量が相加効果（即ち、各薬剤単独の効果を合算したもの）よりも約１５％大きいか、又は相加効果よりも約２倍〜１０倍大きいか、又は相加効果よりも約３倍〜５倍大きい場合に、相乗活性を有するか、又は相乗効果を有すると考えられる。
【００６７】
特定の実施形態において、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン）、及びウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又はバロピシタビンのようなヌクレオシド類似体）、又は本明細書に記載の別の薬剤又は化合物と組み合わせたグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）は、値が約２５〜５０μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％であるか（小さいながら統計的に有意な相乗作用）；約５０〜１００μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％であるか（ｉｎ  ｖｉｖｏにて有意な相乗効果を示す場合がある中等度の相乗作用）；又は約１００μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％を超える（ｉｎ  ｖｉｖｏにて有意な相乗効果を示す大きな相乗効果）場合に、相乗的に作用する場合もあれば、相乗的効果を有する場合もある。Ｂｕｃｋｗｏｌｄ等は、リバビリンとインターフェロン−αの併用（ＨＣＶ感染を処置する併用治療の現行標準）が、６６±２５ＩＵ（μｇ）ｍＬ２％の相乗効果容量を有することを報告した（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４７：２２９３，  ２００３）。
【００６８】
本明細書に記載の通りにカスタノスペルミン又はセルゴシビル及びインターフェロン−αを含む二剤併用組成物は、約９６μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％〜約１６８μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％の範囲の相乗効果容量を示し、本明細書に記載の通りにカスタノスペルミン又はセルゴシビル、リバビリン（０．３７μＭ〜３．３μＭ）及びインターフェロン−αを含む三剤併用組成物は、それぞれ、約１４５μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％〜約６２４μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％、及び２１３μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％〜約４６０μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％の相乗効果容量を示す（例えば、実施例６及び図１９を参照）。セルゴシビル及び２’−Ｃ−メチルシチジン（そのエステルプロドラッグであるバロピシタビンの活性成分であるＮＭ−１０７）も又、相乗的相互作用を示す（例えば、実施例３、表５及び図１１を参照）。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の開示内容の組成物は、フラビウイルス（例えばＨＣＶ）による細胞への結合又は細胞の感染を阻害する補助治療薬又は化合物と組み合わせた、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのような誘導体）を含む。このような化合物の例には、１つ以上のＨＣＶ遺伝子産物（例えばＥ１又はＥ２タンパク質）に、又はＨＣＶが結合する細胞受容体に特異的に結合する抗体が含まれる。この抗体は、遺伝的に設計されたキメラ、ヒト化、ｓＦｖ又はその他の免疫グロブリンを含めた、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントである場合がある。ウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻止するその他の化合物には、グルコサミノグリカン（例えば、ヘパラン硫酸及びスラミン）が含まれる。更に他の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、フラビウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻害する、第１の補助治療薬又は化合物との組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルス複製を変更する薬剤、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はフラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する薬剤、フラビウイルス感染の症状を変更する薬剤、及びフラビウイルスに関連する感染症を処置する薬剤等のような第２の補助治療薬と更に組み合わせられる。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の開示内容のグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）は又、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤、プロテアーゼ阻害剤（例えば、セリンプロテアーゼ阻害剤）、ヘリカーゼ阻害剤、及びウイルスのポリメラーゼ／レプリカーゼの阻害剤を含めた、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はＨＣＶ遺伝子産物の機能を阻害する補助治療薬又は化合物と組み合わされる場合もある（例えば、Ｏｌｓｅｎら、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４８：３９４４，  ２００４；Ｓｔａｎｓｆｉｅｌｄら、  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １４：５０８５，  ２００４を参照）。例えば、ＩＲＥＳの阻害剤には、ヌクレオチド配列特異的アンチセンス（例えば、ＭｃＣａｆｆｒｅｙら、  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３８：５０３，  ２００３を参照）；低分子酵母ＲＮＡ（例えば、Ｌｉａｎｇら、  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ９：１００８，  ２００３を参照）；又はｍＲＮＡの翻訳を阻害する低分子干渉ＲＮＡ分子（ｓｉＲＮＡ）；及びシアノコバラミン（ＣＮＣｂｌ、ビタミンＢ１２）（Ｔａｋｙａｒら、  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３１９：１，  ２００２を参照）が含まれる。ＮＳ３セリンプロテアーゼ（ヘリカーゼ）阻害剤には、ＮＳ３基質から誘導され、酵素活性を阻害する作用を持つペプチドが含まれる。ＢＩＬＮ２０６１（例えば、Ｌａｍａｒｒｅら、  Ｎａｔｕｒｅ  ４２６：１８６，  ２００３）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  （Ｃａｎａｄａ）  Ｌｔｄ．［カナダ  ケベック州］）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）、ＳＣＨ−５０３０３４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＩＴＭＮ−Ａ（又はＩＴＭＮ−Ｂ）（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）、及びＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．［米国マサチューセッツ州ケンブリッジ］）と命名された代表的なセリンプロテアーゼ阻害剤は、本発明の開示内容のグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせてもよければ、免疫機能を変更する薬剤又はフラビウイルス複製を変更する薬剤のような追加の補助治療薬と更に組み合わせてもよい。関連する実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、フラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する、第１の補助治療薬又は化合物の組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルス科のウイルス複製を変更する薬剤、フラビウイルス科のウイルスへによる細胞への結合又は感染を阻害する薬剤、フラビウイルス科のウイルス感染の症状を変更する薬剤、フラビウイルスに関連する感染症を処置する薬剤等のような第２の補助治療薬と、更に組み合わせられる。
【００７１】
他の実施形態において、本発明の開示内容のグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）は、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼの阻害剤（例えば、リバビリン、ミコフェノール酸、及びＶＸ４９７（メリメポジブ；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、トール様受容体（例えば、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）及びそれらの作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬イサトリビン又はＡＮＡ９７５（イサトリビンのプロドラッグ）及びＴＬＲ９作動薬ＣＰＧ−１０１０１）、キャスパーゼ阻害剤（例えばＩＤＮ−６５５６）、又はＨＣＶ  ｐ７の阻害剤（例えば、ＤＧＪ及び誘導体）のような、フラビウイルス複製に関与する、又は間接的に影響を及ぼす細胞機能を混乱させる化合物と組み合わせる場合がある。その他の化合物には、糖タンパク質処理のその他の阻害剤（例えば、デオキシガラクトノジリマイシン（ＤＧＪ）及びデオキシノジリマイシン（ＤＮＪ）並びにそれらの誘導体（例えば、Ｎ−ブチル−ＤＮＪ、Ｎ−ノニル−ＤＮＪ、並びにＮ７−オキサノニル−ＤＮＪ、Ｎ７−オキサノニル−ＤＧＪのような長鎖アルキル鎖イミノ糖）を含めたイミノ糖）；非ヌクレオシド類似体（例えば、２−ＢＡＩＰ）、又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７；Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、バロピシタビン（ＮＭ２８３；ＮＭ１０７のバリンエステルプロドラッグ；Ｉｄｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含めたヌクレオシド類似体のような、ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤（ＲｄＲｐ阻害剤）等を含めた、フラビウイルス複製を直接的に変更する化合物がある。ＮＭ１０７は細胞系アッセイにおいて活性な種であり、プロドラッグＮＭ２８３として被験体（例えばヒト）に送達することができる。ＮＭ１０７はそのままで活性である場合もあれば、更に活性化した代謝物として活性である場合もある。又、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標）；Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、リマンチジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）；Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）を含めた広域スペクトル化合物のような、その他の抗ウイルス化合物も使用することができる。
【００７２】
更に他の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、フラビウイルス複製を直接又は間接的に変更する第１の補助治療薬又は化合物との組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はフラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する薬剤、フラビウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻害する薬剤、フラビウイルス感染の症状を変更する薬剤、フラビウイルスに関連する感染症を処置する薬剤等のような第２の補助治療薬と更に組み合わせられる。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びインターフェロンを含むか、セルゴシビル、２’−Ｃ−メチルシチジン又はバロピシタビン及びインターフェロンを含み、場合によりＤＧＪ又はＤＮＪを含む。
【００７３】
別の実施形態において、本発明の開示内容のグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）は、免疫機能を変更する（統計的に有意に、臨床的に有意に、又は生物学的に有意に増加又は減少させる）、好ましくは免疫機能、又はフラビウイルス感染症に対する免疫応答を増強又は刺激する作用を持つ化合物と組み合わせる場合がある。例えば、化合物は、Ｔ細胞応答を刺激するか、又は特定の免疫応答を増強する場合もあれば（例えば、サイモシン−α１（例えば、Ｚａｄａｘｉｎ（登録商標））のようなサイモシン−α、並びにα−インターフェロン及びβ−インターフェロンのようなインターフェロン）、液性応答を刺激又は増強する場合もある。更に他の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、免疫機能を変更する第１の補助治療薬又は化合物との組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、フラビウイルス複製を変更する薬剤、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はフラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する薬剤、フラビウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻害する薬剤、フラビウイルスに関連する感染症を処置する薬剤等のような第２の補助治療薬と更に組み合わせられる。
【００７４】
免疫機能を変更する代表的な化合物には、インターフェロン−α（例えば、Ｎａｇａｔａら、  Ｎａｔｕｒｅ  ２８７：４０１，  １９８０を参照）、インターフェロン−β（例えば、Ｔａｎｉｇｕｓｈｉら、  Ｎａｔｕｒｅ  ２８５：５４７，  １９８０を参照）、及びインターフェロン−ω（Ａｄｏｌｆ，  Ｊ．  Ｇｅｎ．  Ｖｉｒｏｌ．  ６８：１６６９，  １９８７）のようなＩ型インターフェロン；インターフェロン−γ（Ｂｅｌａｒｄｅｌｌｉ，  ＡＰＭＩＳ  １０３：１６１，  １９９５）及びインターフェロン−γ−１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）のようなＩＩ型インターフェロン；インターフェロン−λ１（インターロイキン−２９又はＩＬ−２９）、インターフェロン−λ２（ＩＬ−２８Ａ）、インターフェロン−λ３（ＩＬ−２８）のようなサイトカイン様インターフェロン；その他の未分類のインターフェロン等が含まれる。代表的なインターフェロン−αには、インターフェロン−α−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、インターフェロン−α−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ；ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）、インターフェロン−α−コン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、インターフェロン−α−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ又はＡｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（登録商標）；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アルブミンインターフェロン−α（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａＴＭ；Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ［米国メリーランド州ロックヴィル］）及びＶｅｌｄｏｎａ（Ａｍａｒｉｌｌｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ．）が含まれる。代表的なインターフェロン−βには、インターフェロン−β−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ；又はＲｅｂｉｆ（登録商標）；Ｓｅｒｏｎｏ  Ｉｎｃ．）及びインターフェロン−β−１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｂｅｒｌｅｘ）が含まれる。
【００７５】
インターフェロンは免疫機能を変更すると共に、ＨＣＶのようなウイルスの複製を変更（阻害、防止、抑止、減少又は遅延）する場合がある。ウイルス感染した細胞におけるインターフェロン−α及びインターフェロン−βの産生は、ウイルス複製に対する耐性を誘導し、ＭＨＣクラスＩの発現を増強し、抗原発現を増大させ、ウイルス感染した細胞を死滅させるためにナチュラルキラー細胞（抗原特異的表面受容体を欠失したリンパ球のサブセット）を活性化する（例えば、Ｊａｎｅｗａｙら、  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ５ｔｈ  ｅｄ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｌｏｎｄｏｎ：Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  ２００１を参照）。従って、これらのインターフェロンは、先天性免疫及び適応免疫の両方に影響を及ぼすことによって、免疫機能を変更する。
【００７６】
特定の実施形態において、カスタノスペルミンは、インターフェロン、又はペグインターフェロン−α２ａ若しくはペグ化インターフェロンα２ｂのようなペグ化インターフェロンと組み合わせて投与される。インターフェロンαは、単独療法又は併用療法の何れかとして、ウイルス感染の処置に使用されてきている（例えば、Ｌｉａｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３９：１５４９，  １９９８；Ｈｕｌｔｏｎら、  Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．  ５：１０８４，  １９９２；Ｊｏｈｎｓｏｎら、  Ｊ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．  １６１：１０５９，  １９９０を参照）。インターフェロン−αは、細胞表面受容体と結合し、ウイルス複製を抑制する細胞酵素（例えば、翻訳の開始を阻害する二本鎖ＲＮＡ活性化タンパク質キナーゼ、及びウイルスＲＮＡを分解するＲＮアーゼＬ）の活性化をもたらすシグナル伝達経路を刺激する（例えば、Ｓａｍｕｅｌ，  Ｃｌｉｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｒｅｖ．  １４：７７８，  ２００１；Ｋａｕｆｍａｎ，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６：１１６９３，  １９９９を参照）。ＨＣＶ  Ｅ２糖タンパク質及びＮＳ５ａは、一部のＨＣＶがインターフェロン−αに対して更なる耐性を備えるように、ＲＮＡ活性化タンパク質キナーゼ活性を阻害する場合があり、従って、インターフェロン−αと１つ以上のその他の化合物との併用療法が、持続性のウイルス感染の処置に必要となる場合がある（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、  同上、及び同文献の引用文献を参照）。一部の実施形態において、ポリエチレングリコール部分は、薬物動態プロファイルが向上し、明らかに好ましくない副作用が減少したインターフェロン−α（ペグ化インターフェロン−αとして知られる；ペグインターフェロン−α−２ｂ（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）及びペグ化インターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）と結合する（例えば、Ｚｅｕｚｅｍら、  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３：１６６６，  ２０００；Ｈｅａｔｈｃｏｔｅら、  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３４３：１６７３，  ２０００；Ｍａｔｔｈｅｗｓら、  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  ２６：９９１，  ２００４を参照）。
【００７７】
インターフェロン−α−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（登録商標）−Ａ；Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、インターフェロン−α−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ；Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、及びインターフェロン−α−コン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）；ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）は、慢性Ｃ型肝炎を患う成人を処置する単剤として使用することが米国で承認されている。慢性Ｃ型肝炎感染の処置に推奨されるインターフェロン−α−２ｂ及び−α−２ａの投与量は、皮下又は筋肉内注射による投与で、週３回、３，０００，０００ユニットである。治療薬は６ヶ月〜２年間投与される。インターフェロン−α−コン−１で推奨される投与量は、最初の治療の場合週３回、９μｇであり、応答しないか再発する被験体の場合次の６ヶ月間は週３回、１５μｇである。これらの組換型インターフェロンの何れかを使用した処置の間、インフルエンザ様症状、うつ状態、発疹及び異常な血球数を含めた副作用について被験体を監視する必要がある。インターフェロン−α単独による処置で持続した応答がもたらされのは、遺伝子型１に感染する被験体の１５％未満である。従って、こうした低い応答率のため、これらのインターフェロンは、慢性Ｃ型肝炎に感染する被験体を処置する単独治療としては滅多に使用されない。
【００７８】
ＨＣＶ感染を処置するために使用されるインターフェロン−αとリバビリンとの組み合わせは、何れの単独治療よりも優れており、この組み合わせは現行の標準治療となっている。投与の有効性、投与量及び頻度は、３つの大規模な二重盲検プラセボ対照臨床試験で試験された（Ｒｅｉｃｈａｒｄら、  Ｌａｎｃｅｔ  ３５１：８３，  １９９８；Ｐｏｙｎａｒｄら、  Ｌａｎｃｅｔ  ３５２：１４２６，  １９９８；ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎら、  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ３３９：１４８５，  １９９８；又、Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４７：２２９３，  ２００３；Ｂｕｃｋｈｏｌｄ，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ５３：４１２，  ２００４も参照）。リバビリンに関連する副作用には、異常な胎児の発達が含まれる。リバビリンは又、貧血、心臓病又は腎臓病を患う被験体には禁忌でもある。従って、リバビリンの治療的投与量は長期にわたると有毒になる可能性がある。
【００７９】
一例示的実施形態において、本発明の開示内容は、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン−α又はペグ化インターフェロン−α）及びフラビウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又は２’−Ｃ−メチルシチジン又はバロピシタビン）の少なくとも三剤併用を提供する。
【００８０】
別の実施形態において、カスタノスペルミン又はその誘導体のようなグルコシダーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染の症状及び効果を調節する（好ましくは、それらの重症度又は強度を低下又は減少させる、それらの数を減少させる、又はそれらを抑止する）補助治療薬又は化合物（例えば、フラビノイドのような酸化防止剤）と更に場合により組み合わせされる場合がある。別の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、フラビウイルス感染症の症状を変更する第１の補助治療薬又は化合物との組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、フラビウイルス複製を変更する薬剤、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はフラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する薬剤、フラビウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻害する薬剤、フラビウイルスに対する免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルスに関連する感染症を処置するための薬剤等のような第２の補助治療薬と更に組み合わせられる。
【００８１】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。尚他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に別の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、バロピシタビン（ＮＭ２８３）又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７）のようなＲｄＲｐ阻害剤である。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、２−ＢＡＩＰのような非ヌクレオシド類似体である。
【００８２】
別の態様において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。尚他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。更に別の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含む。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、バロピシタビン（ＭＮ２８３）又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７）のようなＲｄＲｐ阻害剤である。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、２−ＢＡＩＰのような非ヌクレオシド類似体である。
【００８３】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。尚他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に別の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤は、リバビリン又はビラミジンである。
【００８４】
特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。尚他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。更に別の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤を含む。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を間接的に変更する薬剤は、リバビリン又はビラミジンである。
【００８５】
補助治療薬には、フラビウイルス（例えば、ＨＣＶ）に感染している被験体に同時感染することがしばしば同定される感染因子の処置のために使用される抗ウイルス化合物（例えば、ＨＢＶ又はＨＩＶに対する抗ウイルス化合物又は薬剤）が含まれる。代表的な同時感染は、ＨＢＶ、ＨＩＶ１及びＨＩＶ２のようなヒトレトロウイルス、又はＴ細胞リンパ向行ウイルス（ＨＴＬＶ）１型又は２型等による。代表的な抗ウイルス化合物には、ヌクレオチド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤（例えば、ラミブジン（３ＴＣ）、ジドブジン、スタブジン、ジダノシン、アデフォビル・ジピボキシル、及びアバカビル）；非ヌクレオシドＲＴ阻害剤（例えば、ネビラピン、エファビレンズ）；及びプロテアーゼ阻害剤（例えば、サキナビル、インジナビル及びリトナビル）が含まれる。関連する実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤と、フラビウイルスに関連する感染症を処置する第１の補助治療薬又は化合物との組み合わせは、第２のグルコシダーゼ阻害剤、フラビウイルス複製を変更する薬剤、ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害する、又はフラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する薬剤、フラビウイルスによる細胞への結合又は細胞の感染を阻害する薬剤、フラビウイルスに対する免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルス感染症の症状を変更する薬剤等のような第２の補助治療薬と更に組み合わせられる。
【００８６】
補助治療薬は、抗分泌剤、腸運動抑制薬（抗コリン作動薬（例えば、腸管輸送時間を長くする、即ち蠕動を減少する薬剤）を含む）、吸着剤、充填材又はそれらの組み合わせといった、下痢止め剤を場合により含む場合がある。特定の実施形態において、下痢止め剤は、サリチル酸ビスマスのような抗分泌剤である場合がある。更なる実施形態において、下痢止め剤は、塩酸ロペラミド、塩酸ジフェノキシレート、塩酸ジフェノキシン、リン酸コデイン又はパレゴリック（樟脳アヘンチンキ）のような腸運動抑制薬である場合がある。尚更なる実施形態において、下痢止め剤は、アタパルガイト、カオリン又はペクチンのような吸着剤である場合がある。他の実施形態において、下痢止め剤は、ベラドンナチンキ、硫酸アトロピン、又はプロパンテリンのような抗コリン作動薬である場合がある。別の実施形態において、下痢止め剤は、カルシウムポリカルボフィルのような充填材又は食物繊維（ｂｕｌｋ）である場合がある。これらの１つ以上の下痢止め剤に何れも、場合によりカスタノスペルミン又はその誘導体と組み合わせられる場合もあれば、その他の補助治療薬（例えば、インターフェロン又はリバビリン又はバロピシタビン）及びカスタノスペルミン又はその誘導体と組み合わせられる場合もある。例えば、腸運動抑制薬（例えば、ジフェノキシレート又はジフェノキシン）及び抗コリン作動薬（例えば、硫酸アトロピン）は、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）と組み合わせてもよければ、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン又はペグ化インターフェロン）及びフラビウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又は２’−Ｃ−メチルシチジン又はバロピシタビン）、又はそれらの組み合わせと組み合わせてもよい。
【００８７】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びインターフェロンを含む。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びリバビリンを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及び２−ＢＡＩＰを含む。
【００８８】
特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びリバビリンを含む。特定の他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びビラミジンを含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びビラミジンを含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＮＭ−１０７を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＮＭ−１０７を含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＮＭ−２８３を含む。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＮＭ−２８３を含む。追加の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及び２−ＢＡＩＰを含む。
【００８９】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、アマンタジン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、アマンタジン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９０】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びビラミジンを含む。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びビラミジンを含む。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＮＭ−１０７を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＮＭ−１０７を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及び２−ＢＡＩＰを含む。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、リバビリン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、リバビリン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９１】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＮＭ−１０７を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＮＭ−１０７を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ビラミジン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定���実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ビラミジン及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９２】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＮＭ−２８３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−１０７及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９３】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及び２−ＢＡＩＰを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＮＭ−２８３及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＮＭ−２８３及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９４】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、２−ＢＡＩＰ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、２−ＢＡＩＰ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９５】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ａ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ａ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９６】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−αコン−１を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α２ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α２ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９７】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−α−ｎ３を含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−αコン−１及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−αコン−１及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９８】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−βを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−α−ｎ３及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【００９９】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びペグ−ＩＦＮ−α２ａを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−β及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−β及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１００】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ａ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−ωを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグ−ＩＦＮ−α２ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０２】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−γを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−ω及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−ω及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−ω及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０３】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−γ−１ｂを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−γ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−γ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−γ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０４】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−γ−１ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−γ−１ｂ及びＩＦＮ−λを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−γ−１ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−γ−１ｂ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０５】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ＩＦＮ−λ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ＩＦＮ−λ及びＮＢ−ＤＮＪを含む。
【０１０６】
特定の実施形態において、化合物の組み合わせは、同一の薬学的に許容される担体中で一緒に同時に投与される場合もあれば、個別に（しかし同時に）投与される場合もある。他の実施形態において、グルコシダーゼ阻害剤及び補助治療薬は、連続して投与することができ、任意の順序又は組み合わせで連続して投与することができる。
【０１０７】
本明細書に開示される化合物の任意の特定の組み合わせは何れも相乗的な場合があり、フラビウイルス感染症の処置方法で使用される場合がある。
【０１０８】
特定の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α２ａは、皮下注射のような注射によって投与される。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α２ｂは、皮下注射のような注射によって投与される。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、ペグインターフェロン−α２ａは、皮下注射のような注射によって投与される。尚他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、ペグインターフェロン−α２ｂは、皮下注射のような注射によって投与される。更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−αコン−１は、皮下注射のような注射によって投与される。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α−ｎ３は、皮下注射のような注射によって投与される。更に他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−ωは、皮下注射のような注射によって投与される。他の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−βは、皮下注射のような注射によって投与される。更に別の実施形態において、この組み合わせは、セルゴシビル、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、セルゴシビル、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−γは、皮下注射のような注射によって投与される。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、バロピシタビン（ＮＭ２８３）又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７）のようなＲｄＲｐ阻害剤である。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、２−ＢＡＩＰのような非ヌクレオシド類似体である。これらの実施形態の何れにおいても、化合物の組み合わせは、同時に、連続して、又は任意の順序若しくは組み合わせで連続して投与される場合がある。
【０１０９】
特定の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α２ａは、皮下注射のような注射によって投与される。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α２ｂは、皮下注射のような注射によって投与される。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ａ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、ペグインターフェロン−α２ａは、皮下注射のような注射によって投与される。尚他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、ペグインターフェロン−α２ｂ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、ペグインターフェロン−α２ｂは、皮下注射のような注射によって投与される。更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−αコン−１、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−αコン−１は、皮下注射のような注射によって投与される。尚更なる実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−α−ｎ３、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−α−ｎ３は、皮下注射のような注射によって投与される。更に他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−ω、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−ωは、皮下注射のような注射によって投与される。他の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−β、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−βは、皮下注射のような注射によって投与される。更に別の実施形態において、この組み合わせは、カスタノスペルミン、インターフェロン−γ、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤を含み、カスタノスペルミン、及びフラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は経口投与され、インターフェロン−γは、皮下注射のような注射によって投与される。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、バロピシタビン（ＮＭ２８３）又は２’−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ１０７）のようなＲｄＲｐ阻害剤である。これらの実施形態の何れにおいても、フラビウイルス複製を直接的に変更する薬剤は、２−ＢＡＩＰのような非ヌクレオシド類似体である。これらの実施形態の何れにおいても、化合物の組み合わせは、同時に、連続して、又は任意の順序若しくは組み合わせで連続して投与される場合がある。
【０１１０】
カスタノスペルミン又はその誘導体、及び前述の補助治療薬のそれぞれの効果を測定する方法、即ち、例えば、免疫応答を変更する、フラビウイルス感染症の症状及び影響を調節する、ウイルス複製を変更する（好ましくはウイルス複製に不利に影響する、又はこれを阻止、減少若しくは阻害する）方法は、本明細書に記載され、当業者により日常的に実施される方法によって実施される場合がある。
【０１１１】
本明細書に記載の通り、ＢＶＤＶは、細胞培養モデルで使用する、当業界で容認された代わりのウイルスである（Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  同上；Ｓｔｕｙｖｅｒら、  同上；Ｗｈｉｔｂｙら、  同上）。従って、アッセイは、牛腎臓細胞（ＭＤＢＫ）及び牛鼻甲介（ＢＴ）細胞のような牛の細胞系を使用して、感染細胞の細胞溶解を起こすＮＡＤＬ株（ＡＴＣＣ［米国バージニア州マナッサス］から入手可能）のようなＢＶＤＶの細胞変性株を使用して実施される場合がある。単独の、又は他の化合物、薬剤又は分子と組み合わせたカスタノスペルミン又はその誘導体が、フラビウイルス感染の処置、又はフラビウイルス感染を阻害若しくは予防に有用であるかどうかを判定するために実施される場合がある代表的なアッセイには、ウイルスプラーク形成アッセイ、細胞毒性アッセイ（例えば、Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４７：２２９３，  ２００３；Ｗｈｉｔｂｙら、  同上を参照）、ウイルス放出アッセイ、細胞増殖アッセイ（例えば、非放射性ＭＴＳ／ＰＭＳ又はＭＴＴアッセイ、又は放射性チミジン取り込みアッセイ）、並びに本明細書に記載される、既知の、当業者によって実施されるその他のアッセイが含まれる。カスタノスペルミンを別の化合物と組み合わせて解析した場合のアッセイから得られたデータ、例えば、細胞毒性アッセイから得られたデータは、薬剤が相互作用することで相加効果又は相乗効果がもたらされるかどうかを判定するために、本明細書に記載の通りに解析される場合がある。
【０１１２】
この開示内容は又、ウイルス感染（例えば、ＨＣＶ）を処置又は予防するために使用される１つ以上の化合物と組み合わせたグルコシダーゼ阻害剤（カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）を含有する医薬組成物に関連する。本発明の開示内容は更に、少なくとも２つのその他の薬剤又は化合物と組み合わせて、カスタノスペルミン又はその誘導体を被験体に投与することによってウイルス感染を処置又は予防する方法に関し、この場合各成分は、本明細書に記載の通り、ウイルス感染を処置又は予防するのに十分な量で投与される。カスタノスペルミン又はその誘導体、及びこのような化合物の組み合わせ又は多剤併用は、好ましくは本明細書に記載の方法で使用される医薬組成物の一部である。カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）は、各化合物を連続して被験体に投与することによって、本明細書に記載の別の化合物と組み合わせて投与される場合があり、即ち、カスタノスペルミン又はその誘導体は、別の化合物の投与の前又は別の化合物の投与の後に投与される場合があり、或いは、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）は、別の化合物と同時に投与される場合がある。本明細書に記載の組み合わせの各化合物（分子、薬剤）の連続又は同時投与の場合、各化合物は、本明細書に記載され、化合物の性質に一部基づいて決定される、同一の又は異なる製剤中で、同一の又は異なる経路によって投与される場合がある。
【０１１３】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載の処置方法で使用する補助治療薬、及び薬学的に許容される担体、溶媒又は賦形剤、及び任意の添加剤（例えば、１つ以上の結合剤、着色剤、乾燥剤、安定剤、希釈剤、保存剤又はその他の補助治療薬）と共に、本明細書に記載のグルコシダーゼ阻害剤（又はその薬学的に許容される塩）を含む医薬組成物を含む。インターフェロン−α及びリバビリンを含む医薬組成物は、これらの化合物を被験体に投与するために調製するため、当業界で既知であり実施される方法に従って調製される場合がある。
【０１１４】
本明細書に記載の通り、カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）及び２つ以上の補助治療化合物及び治療薬は、ＨＣＶ感染のようなフラビウイルス感染を処置又は予防するのに効果的な量で、治療を必要とする被験体に投与するために、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤に含有される場合がある。一例示的実施形態において、本発明の開示内容は、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤中において、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン−α又はペグ化インターフェロン−α）、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又はバロピシタビン又は２’−Ｃ−メチルシチジン）を提供する。
【０１１５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の適応のための活性化合物の投与量は、約０．０１〜約３００ｍｇ／体重ｋｇ／日；好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日；更に好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／日の範囲となる場合がある。一部の実施形態において、局所投与量は、適切な担体中で約０．０１〜３重量％の範囲であってもよい。カスタノスペルミン又はその誘導体と組み合わされて投与される場合のインターフェロン−α又はリバビリンは、当業界で既知であり、実施される投与レジメンに従って投与される場合がある（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓら、  同上；Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｓｅｍｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．  ２４  Ｓｕｐｐｌ  ２：９７，  ２００４；Ｃｒａｘｉら、  Ｓｅｍｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．  ２３  Ｓｕｐｐｌ  １：３５，  ２００３を参照）。
【０１１６】
加えて、１つ以上の補助治療薬の投与量は、カスタノスペルミン又はその誘導体を投与する場合の標準から調整される場合がある。例えば、インターフェロン及び／又はリバビリンをカスタノスペルミン又はセルゴシビルと組み合わせる場合に毒性が減少し、相乗効果を見られるために（即ち、治療上必要な容量以下の投与効果における結果により）、より多くのＩＦＮ−α又はリバビリンが安全に投与されるように投与量が調節される場合がある。本明細書で使用される「治療上必要な容量以下の投与効果」とは、フラビウイルス感染の処置のために単独で投与される治療化合物（例えば、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルス複製を直接的若しくは間接的に変更する薬剤、又はそれらの組み合わせ）の通常の又は代表的な投与量と同じかそれよりも多いが、副作用が増加することはなく、或いは副作用又は関連する有害事象が減少さえすることがある（即ち、治療上必要な容量以下のレベルで見られる効果を模倣する）、治療化合物の投与量を意味する。カスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）も又調整される場合がある。
【０１１７】
或いは、カスタノスペルミン又はセルゴシビルと組み合わせた、低投与量（治療上必要な容量以下の投与量）のインターフェロン−α又はリバビリン又はそれらの両方は、個々に又は一緒に投与されるＩＦＮ−α又はリバビリンのより高い投与量と同じ効果及び低毒性を持って投与される場合がある。本明細書で使用される「治療上必要な容量以下の用量」は、フラビウイルス感染症の処置のために単独で投与される治療化合物（例えば、グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、フラビウイルス複製を直接的若しくは間接的に変更する薬剤、又はそれらの組み合わせ）の通常の又は代表的な投与量よりも低い、治療化合物の濃度を意味する。
【０１１８】
活性成分は、約０．００１μＭ〜約３０μＭ、好ましくは約０．０１μＭ〜約１０μＭの最大血漿濃度を達成するように好ましくは投与される。これは、例えば、場合により食塩水又はその他の水性媒体中のカスタノスペルミン又はその誘導体製剤の組成物を静脈注射することによって達成される場合がある。別の実施形態において、カスタノスペルミンは急速静注によって投与される。本明細書に記載の処置方法で使用されるカスタノスペルミン又はその誘導体（例えば、セルゴシビル）及びその他の化合物は、経口的に、筋肉内に、腹腔内に、静脈内に、皮下に、経皮的に、エアゾール若しくは吸入により、経直腸的に、経膣的に、又は局所的に（口腔内及び舌下投与を含む）投与される場合がある。
【０１１９】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、化合物の吸収、分布、不活性化（例えば、代謝）及び排泄速度、並びに当業者に既知のその他の要因により異なる。用量は又、軽減する症状の重症度によっても変化する。特定の用量レジメン（投与回数を含む）は、個々の被験体の要求、及び組成物を投与する又は組成物の投与を監督する者の専門的な判断に従って、時間と共に調整される場合がある。用量レベル及びレジメンは、年齢、体重、食事、性別、全身の健康状態、病歴（被験体がＨＢＶ又はＨＩＶのような別のウイルスにより同時感染しているかどうかを含む）を含めた種々の要因により異なる。特定の実施形態においては、所望の臨床転帰を得るために単回用量で十分な場合がある。従って、本明細書に定める濃度範囲は、単なる例示的なものであり、本発明の組成物の範囲又は実施を制限するものとしては意図されない。例えば、活性成分は、一度に全て投与される場合もあれば、種々の時間間隔で少量を数回に分けて投与される場合もある。
【０１２０】
本明細書に記載の通りに薬学的に使用される組成物は、部品のキットの形態である場合もある。このキットは、例えば、それぞれ用量単位形態中に、単位用量形態の組成物の一成分としてグルコシダーゼ阻害剤（例えば、カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体）を含み、免疫機能を変更する薬剤（例えば、インターフェロン又はペグ化インターフェロン）を含み、ウイルス複製を変更する薬剤（例えば、リバビリン又はバロピシタビン又は２’−Ｃ−メチルシチジン）を含む。このキットは、使用説明書及びその他の関連情報、並びに規制当局により要求される情報を含む場合がある。
【０１２１】
経口組成物は、一般的に不活性希釈剤又は食用の担体を含む。これらの組成物は、ゼラチンカプセル中に封入されている場合もあれば、錠剤に圧縮されている場合もあり、その他の経口剤形に加工されている場合もある。経口的治療投与のために、活性化合物は、賦形剤と共に配合され、錠剤、トローチ又はカプセルの形態で使用されてもよい。薬学的に適合する結合剤及び／又は補助物質が、組成物の一部として含まれてもよい。錠剤、丸剤、トローチ等は、以下の成分又は同様の性質の化合物を含有してもよい：即ち、微結晶性セルロース、トラガントガム又はゼラチンのような結合剤；デンプン又は乳糖のような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル又はコーンスターチのような分散剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｒｅｓのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤；ショ糖又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料のような香料剤。用量単位形態がカプセルである場合、これは、上記の種類の物質に加えて、脂肪油のような液状担体を含有してもよい。更に、用量単位形態は、用量単位の物理的形態を修飾する種々のその他の物質、例えば、糖のコーティング、シェラック又は腸溶剤を含有してもよい。一般的には、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡを参照されたい。
【０１２２】
活性化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは誘導体は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハース、チューインガム等の成分として投与されてもよい。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖、並びに特定の保存剤、色素及び着色剤、並びに香料を含有する場合がある。
【０１２３】
本明細書に記載の医薬組成物は、カスタノスペルミン又はその誘導体、及び本明細書に詳細に記載される、ウイルス複製を変更する又は免疫機能若しくは応答を変更する薬剤、抗ヘパドナウイルスである薬剤（例えば、抗ＨＢＶ）を含めたその他の成分又は活性成分（例えば、その他の抗ＨＣＶ薬）に加えて、好ましくは少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、希釈剤又は賦形剤を含む。本発明の組成物は、カスタノスペルミン又はその誘導体、又は薬学的に許容される塩、又は本明細書に記載のような下痢止め剤、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤若しくはその他の抗ウイルス化合物の１種以上の多剤併用又は組み合わせといった、種々の活性成分を有する場合がある。
【０１２４】
組成物との併用に好適な薬学的に許容される担体は、例えば、増粘剤、緩衝剤、溶媒、保湿剤、保存剤、キレート剤、アジュバント等、及びそれらの組み合わせを含む場合がある。治療に使用する薬学的に許容される担体は、薬学の分野で周知のものであり、本明細書に並びに、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ｅｄ．，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９０）及びＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ，  Ｄｒｕｇ，  ａｎｄ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ  （Ｓ．Ｃ．  Ｓｍｏｌｉｎｓｋｉ，  ｅｄ．，  １９９２）に記載される通りである。
【０１２５】
非経口的、皮内又は局所適用に使用される溶液又は懸濁剤は、以下の成分を含んでもよい：即ち、注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースのような等張力を調整する薬剤。非経口的製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、ディスポーザブル注射器、又は多人数用バイアルに封入されてもよい。静脈内に投与される場合、好ましい担体は生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）又はアジュバントである。代表的なアジュバントは、ミョウバン（硫酸アルミニウム、ＲＥＨＹＤＲＡＧＥＬ（登録商標））；リン酸アルミニウム；ビロソーム、Ｌｉｐｉｄ  Ａを含む／含まないリポソーム、Ｄｅｔｏｘ（Ｒｉｂｉ／Ｃｏｒｉｘａ）；ＭＦ５９；又はナノエマルション（例えば、米国特許第５，７１６，６３７号を参照）及びサブミクロンエマルション（例えば、米国特許第５，９６１，９７０号を参照）、並びにフロイント完全及び不完全アジュバントのような、その他の油性又は水性エマルションタイプのアジュバントである。特定の実施形態において、医薬組成物は無菌である。
【０１２６】
一部の実施形態において、活性成分は、インプラント及びマイクロカプセル化した送達系を含めた徐放製剤のような、身体からの急速な排除に対して化合物を保護する担体を使用して調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル及びポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性のポリマーを使用してもよい。このような製剤を調製する方法は当業者に明らかである。例えば、当業界で既知の通り、これらの物質の幾つかは、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国カリフォルニア州）及びＧｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（米国メリーランド州ボルチモア）から購入することができる。
【０１２７】
リポソーム懸濁液は又、薬学的に許容される担体である場合もある。これらは、当業者に既知の方法で調製される場合がある（例えば、米国特許第４，５２２，８１１号；米国特許第６，３２０，０１７号；米国特許第５，５９５，７５６号を参照）。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルコレステロールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン及びコレステロール）を無機溶媒に溶解し、これを蒸発させて、容器の表面上に乾燥した脂質の薄い膜を除去することによって調整される場合がある。次に、活性化合物又はその一リン酸塩、二リン酸塩、酸リン酸塩誘導体の水溶液を容器に導入する。その後この容器を手で撹拌して、容器の側面から脂質物質を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、リポソーム懸濁液を形成する。カスタノスペルミン、又はセルゴシビルのようなその誘導体といった親水性化合物は、おそらくリポソームの水性内部に投入される場合あがる。
【０１２８】
本明細書で言及した全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許公開及び非特許文献は、参考としてそれらの全体が本明細書に組み入れられる。以下の実施例は、本発明を説明することを目的としたものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
ＢＶＤＶに感染したＭＤＢＫ細胞からのウイルス放出のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害
マディン−ダービー牛腎臓細胞（ＭＤＢＫ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ）［米国バージニア州マナッサス］；ＡＴＣＣ  ＣＣＬ２２）を、２％の加熱不活性化した馬血清（ＨＳ；Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２；Ｇｉｂｃｏ［カナダ  オンタリオ州］）を入れた９６ウエルプレートに、約２×１０４細胞／ウエルの密度で播種した。細胞培養を３７℃、５％ＣＯ２で約２４時間インキュベーションして、感染及び試験化合物による処理の前に、細胞を組織培養プレートに接着させた。１％ＨＳ及び１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に希釈した、十分なプラーク形成単位（ＰＦＵ）のＢＶＤＶ株ＮＡＤＬ（ＡＴＣＣ  ＶＲ−５３４）で細胞を感染させて所望の感染多重度（ＭＯＩ）（約１ウイルス／細胞）を達成し、３７℃、５％ＣＯ２で約１〜２時間インキュベートした後、ＰＢＳで洗浄した。次に、感染細胞を、２％ＨＳのみの、又は種々の濃度で１種の試験化合物を含有する細胞増殖培地に懸濁し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間（即ち、ＢＶＤＶ複製の１サイクル）インキュベートした。以下の試験化合物を使用した：（１）セルゴシビル；（２）カスタノスペルミン（Ｐｈｙｔｅｘ［オーストラリア］）；（３）リバビリン（Ｓｉｇｍａ）；及び（４）インターフェロン−α２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ；ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用した。次いで、処理した細胞を含む９６ウエルプレートを、低速度で遠心分離し、結合していない細胞又は破片を沈殿させて、上清を集め、連続して希釈し、１２ウエルプレート中の細胞の新しい単層に感染させた。
【０１３０】
次に、新たに感染させた細胞単層を、２％ＨＳを含む細胞増殖培地中に溶解した０．５％アガロースに重層し、３７℃、５％ＣＯ２で３〜５日間インキュベートし、５ｍｇ／ｍＬ濃度の３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド溶液（ＭＴＴ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１５０μＬを使用して約２〜３時間染色した。ＭＴＴ染色した単層の生存細胞は青／黒色に変化するが、ウイルスによって死滅した死細胞の領域は、数えられるプラークを形成する。ウイルスプラークを手動で数え、各試験化合物の力価を測定した。この力価を使用して、各化合物のＥＣ５０、ＥＣ９０及びＣＣ５０を計算した。ＥＣ５０及びＥＣ９０は、未処理の対照に比べて、培地中へのウイルス放出をそれぞれ５０％又は９０％阻害する化合物の濃度である。ＣＣ５０は、（ウイルス感染の非存在下で）試験化合物によって引き起こされる細胞毒性の指標であり、未処理細胞に比べて処理細胞の５０％の生存能力に影響を及ぼす濃度に相当する。データを表２に示す。
【０１３１】
【表２】
2008530124.tif 000011
ＣＣ５０の結果は、これらの試験化合物全てがＥＣ５０又はＥＣ９０値の近くで細胞毒性を有さず、有利な治療指数を示す（即ち、治療に適切な濃度で細胞毒性を有さない）ことを示唆している。ＥＣ５０及びＥＣ９０値は、試験化合物（セルゴシビル、カスタノスペルミン、インターフェロン、リバビリン）のそれぞれが直接的な抗ウイルス効果を有すること示しており、このことは、ＨＣＶがセルゴシビル、カスタノスペルミン、インターフェロン及びリバビリンによって直接的に阻害されることを示唆している。
【０１３２】
（実施例２）
試験化合物によるＢＶＤＶ誘発性細胞壊死からのＭＤＢＫ細胞の防御
非放射性細胞増殖ＭＴＳ／ＰＭＳアッセイを使用して、細胞増殖アッセイを実施した。ＭＴＳは、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ［米国ウィスコンシン州マディソン］）であり、ＰＭＳはフェナジンメトサルフェート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ［米国ミシシッピー州セントルイス］）である。ＭＤＢＫ細胞を、９６ウエルプレートに、約２×１０４細胞／ウエルの密度で播種し、３７℃、５％ＣＯ２で約２４時間インキュベーションして、感染及び試験化合物による処理の前に、細胞を組織培養プレートに接着させた。細胞の単層を、１％ＨＳ及び１ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する無菌のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に希釈した、十分なプラーク形成単位のＢＶＤＶで感染させて所望のＭＯＩ（約０．００１〜約０．１ウイルス／細胞）を達成し、３７℃、５％ＣＯ２で約１〜約２時間インキュベートした後、ＰＢＳで洗浄した。次に、感染細胞を、２％ＨＳを有する細胞増殖培地、又は種々の濃度で試験化合物を含有する２％ＨＳを有する細胞増殖培地に懸濁した。又。感染していない細胞を追加の対照として使用した。使用した試験化合物には、アマンタジン、セルゴシビル、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７、インターフェロンα−２ｂ、リバビリン、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）、インターフェロンαコン−１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンω、及び非ヌクレオシド化合物（Ｌ）−２−［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２−ＢＡＩＰ）が含まれる。対照細胞及び処理細胞は、三重で実施し、３７℃、５％ＣＯ２で約３〜約４日間インキュベートした。
【０１３３】
処理後、細胞を、３３３μｇ／ｍＬ  ＭＴＳ及び２５μＭ  ＰＭＳの最終濃度になるように、ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液中に懸濁し、加湿した５％ＣＯ２の雰囲気中において３７℃で１〜４時間インキュベートし、分光光度計プレートリーダーで４９０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ４９０）を測定した。三重のウエルの各セットの平均吸光度を測定した。抗ウイルス活性（即ち、ＢＶＤＶ細胞壊死の減少）を、感染していない及び感染した非薬剤処理細胞の変化の差異と比べたＭＴＳ変化として測定した。抗ウイルス活性と相関する、試験化合物の各濃度の細胞変性効果（ＣＰＥ）減少率は、以下のように計算される：
ＣＰＥ減少率＝［（Ｄ−ＮＤ）／（ＮＩ−ＮＤ）］×１００；
式中、Ｄは薬剤処理した細胞の吸光度であり、ＮＤは薬剤処理していない感染細胞の吸光度であり、ＮＩは非感染細胞の吸光度である。処理及び感染細胞から計算するＥＣ５０は、ＢＶＤＶに誘発性細胞壊死から５０％の細胞を防御する薬物濃度を表わす（５０％ＣＰＥ減少率）。非処理及び非感染細胞から計算するＣＣ５０は、細胞毒性の指標であり、ＭＤＢＫ細胞の５０％の生存に影響を及ぼす薬剤濃度に相当する。データを表３に示す。
【０１３４】
【表３】
2008530124.tif 000012
ＣＣ５０の結果は、これらの試験化合物全てが、ＮＢ−ＤＮＪ及びおそらくアマンタジンを除き、ＥＣ５０値の近くで細胞毒性を有さず、ＴＩ（治療指数）が約１０を超える（即ち、治療に適切な濃度で細胞毒性を有する可能性が低い）ことを示唆している。ＥＣ５０値は、少なくとも３種の化合物（２−ＢＡＩＰ、インターフェロン−γ及びインターフェロン−β−１ａ）が、試験した濃度においてＢＶＤＶ誘発性細胞壊死からＭＤＢＫ細胞を防御しないことを示している。一覧の残りの化合物は、ウイルスに誘発性細胞壊死から細胞を防御することができ、このことは、ＨＣＶがセルゴシビル、カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ｂ、ペグインターフェロン−α２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ、ＮＭ−１０７、リバビリン等のような化合物によって直接的に阻害されることを示唆している。
【０１３５】
（実施例３）
他の薬剤のチェッカーボード法と併用するカスタノスペルミン又はセルゴシビルの相乗作用
実施例２に記載したような、細胞壊死効果（ＣＰＥ）アッセイの阻害における、ＢＶＤＶ感染したＭＤＢＫ細胞を使用して、二剤併用アッセイを実施した。二剤併用は、マイクロタイタープレート中の細胞単層で使用される薬物濃度の「チェッカーボード」を作成することにより測定し、一方の薬剤を水平方向に、他方の薬剤を垂直方向に滴定し、各二剤併用を少なくとも２回試験した。薬剤併用効果のデータを、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラム（アラバマ大学［米国アラバマ州タスカルーサ］のＤｒ．Ｍａｒｋ  Ｐｒｉｃｈａｒｄ寄贈）を使用して解析し、組み合わせが相乗作用を示すかどうかを判定した（例えば、Ｏｕｚｏｕｎｏｖら、  同上；Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｒ．  ４７：２２９３，  ２００３を参照）。
【０１３６】
【表４】
2008530124.tif 000013
各薬剤の細胞壊死効果（ＣＰＥ）の阻害は、ＥＣ５０として示し、これは、ＢＶＤＶ誘発性細胞壊死の５０％防御をもたらす試験化合物の濃度を表す。第２の試験化合物と組み合わせた時に誘導される第１の試験化合物のＥＣ５０値を、第２の試験化合物の対応する濃度に比較してグラフ化し、イソボール（用量対）を作成した。全てのイソボールをアイソボログラムにグラフ化し、組み合わせた試験化合物の相乗作用、拮抗作用又は相加作用の有無を判定した。２種の試験化合物（例えば、カスタノスペルミンとインターフェロン、又はカスタノスペルミンとリバビリン、又はセルゴシビルとＮＭ−１０７）それぞれの単独療法のＥＣ５０値を直線でグラフ化した。単独療法ＥＣ５０値を結んだ線は、２種の化合物の理論的な相加作用値を表す。２種の試験化合物を組み合わせた場合に相加作用線の下にグラフ化される併用療法のイソボールは、相乗作用を示す（即ち、この組み合わせは個々の場合よりも良好な活性を示す）が、相加作用線の上のイソボールは、拮抗作用を示す（即ち、この組み合わせは個々の場合よりも低い活性を示す）。図２、４、６、８及び１３を参照。
【０１３７】
アイソボログラムを作成することに加えて、チェッカーボードデータをＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアにインポートし、試験する二剤併用の観察された相乗作用（又は相加作用若しくは拮抗作用）の容量をグラフ化した。即ち、計算された相加的相互作用は、相乗作用（正の％値により示される）又は拮抗作用（負の％値により示される）が認められた、対応する薬物濃度を明らかにするために、実験により測定された値から差し引いた。より大きな正の％値が観察されるほど、２種の化合物間の相乗作用が大きくなる。より具体的には、約２５μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％未満の値は有意ではないと考えられ；約２５〜５０μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％の値は小さいながら有意であると考えられ；約５０〜１００μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％の値は、中等度の相乗作用（ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて有意な相乗作用を示す場合がある）を示すと考えられ；１００μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％を超える値は、強い相乗作用（おそらくｉｎ  ｖｉｖｏで有意な相乗作用を示す）を示すと考えられる。対照的に、約−２５μＭ２％又はμＭ（ＩＵ／ｍＬ）％、又はそれ未満の値は何れも、有意な拮抗作用を示す。表５に示すデータは、９５％信頼区間の相乗作用又は拮抗作用の容量を表す。信頼レベルは、データを統計的に評価するための有意な保守的評価としてボンフェローニ補正法を使用して計算した。
【０１３８】
【表５】
2008530124.tif 000014
カスタノスペルミン又はセルゴシビルと、インターフェロンα−２ｂとの併用は、試験した濃度の全ての組み合わせにおいて、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において強い相乗作用を示し（表５、行１及び７）、有意な拮抗作用を示さなかった（即ち、値は全て０〜−２５μＭ（ＩＵ／ｍＬ）％）。相乗作用のピークは、２５μＭ〜３３μＭのカスタノスペルミン又はセルゴシビル濃度及び１０ＩＵ／ｍＬのインターフェロン−α２ｂ濃度で示された（それぞれ図１及び３を参照）。アイソボログラムを使用した結合データの解析では、カスタノスペルミン又はセルゴシビルと、インターフェロン−α２ｂとの併用で観察される強い相乗作用が確認されている。セルゴシビルとインターフェロンの間で観察される相乗作用は、当業界で既知であるものと一致する（例えば、２００４年７月２９日付けの米国特許出願第２００４／０１４７５４９を参照）。例えば、１０ＩＵ／ｍＬのインターフェロン−α２ｂでは、カスタノスペルミンのＥＣ５０が７分の１以上に減少するが、相互作用が相加的のみであれば、２分の１未満の減少が予想された（それぞれ図２及び４を参照）。
【０１３９】
カスタノスペルミンとリバビリンとの併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において中等度の相乗作用を示した（表５、行２）。相乗作用のピークは、２２％〜３１％に達する最大相乗作用割合を有し、１０μＭ〜５０μＭのカスタノスペルミン濃度及び１μＭ〜６μＭのリバビリン濃度で示された（図５を参照）。効果における拮抗作用は、極めて高い化合物濃度で観察された（図５を参照）。例えば、拮抗作用のピークは、ｉｎ  ｖｉｖｏで（即ち、治療的に）関連する可能性が低い３００μＭのカスタノスペルミン濃度及び３０μＭのリバビリン濃度で示された。最大拮抗作用割合は約−４０％であった。カスタノスペルミンとリバビリンの併用のアイソボログラムでは、これらの化合物の間に中等度の相乗作用相互作用があることが示されている。例えば、約２μＭのリバビリンでは、カスタノスペルミンのＥＣ５０が約２〜３分の１に減少するが、相互作用が相加作用のみであれば、２分の１未満の減少が予想された（図６を参照）。
【０１４０】
セルゴシビルとリバビリンの併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において中等度の相乗作用を示した（表５、行８）。効果における拮抗作用は、極めて高い化合物濃度で観察された。例えば、拮抗作用のピークは、ｉｎ  ｖｉｖｏで（即ち、治療的に）関連する可能性が低い２０μＭのセルゴシビル濃度、及び２０μＭのリバビリン濃度で示された。セルゴシビルとリバビリンの併用のアイソボログラムでは、これらの化合物の間に中等度の相乗効果相互作用があることが示されている。例えば、約２μＭのリバビリンでは、セルゴシビルのＥＣ５０が３分の１に減少するが、相互作用が相加作用のみであれば、２分の１未満の減少が予想された（図８を参照）。
【０１４１】
カスタノスペルミンとＮＭ−１０７との併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において中等度の相乗作用のみを示したのに対して、セルゴシビルとＮＭ−１０７との併用は強い相乗作用を示した（それぞれ表５、行３及び９を参照）。カスタノスペルミン又はセルゴシビルとＮＭ−１０７との併用の効果における中等度の拮抗作用は、２種の薬剤のより高い濃度で出現し始めた（それぞれ表４、行３及び９を参照）。拮抗作用のピークは、ＮＭ−１０７の濃度が約２０μＭよりも高く、カスタノスペルミンの濃度が約１００μＭよりも高いか、又はセルゴシビルの濃度が約６０μＭよりも高い場合に出現し始めた（図９及び１１を参照）。アイソボログラムを使用した、カスタノスペルミンとＮＭ−１０７の併用の解析では、これらの薬剤の間の相互作用がおそらく相加的であるか、わずかながら相乗作用であることが示されている（図１０を参照）。対照的に、アイソボログラムを使用した併用データの解析では、セルゴシビルとＮＭ−１０７の併用で観察される強い相乗作用が確認されている。例えば、２．２μＭのＮＭ−１０７では、セルゴシビルのＥＣ５０が約８分の１以上に減少するが、相互作用が相加作用のみであれば、約３分の１の減少が予想された（図１２を参照）。
【０１４２】
カスタノスペルミンとアマンタジン又はＮＢ−ＤＮＪとの併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において、それぞれ中等度及び有意でない相乗作用を示した（それぞれ表５、行４及び５を参照）。試験した何れの濃度の組み合わせでも、カスタノスペルミンとアマンタジン又はＮＢ−ＤＮＪとを併用した場合に有意な拮抗作用は認められなかった（それぞれ表５、行４及び５を参照）。対照的に、セルゴシビルとアマンタジン又はＮＢ−ＤＮＪとの併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において強い相乗作用を示した（それぞれ表５、行１０及び１１を参照）。セルゴシビル及びアマンタジンがより高濃度になるにつれて、中等度の拮抗的相互作用を示し始めた（約２０μＭを超えるセルゴシビル濃度、及び約５００μＭを超えるアマンタジン濃度；データなし；表４、行１０）。しかし、試験した何れの濃度の組み合わせでも、セルゴシビルとＮＢ−ＤＮＪとを併用した場合に有意な拮抗作用は認められなかった（表５、行１１を参照）。最後に、カスタノスペルミン又はセルゴシビルと、非ヌクレオシド阻害剤２−ＢＡＩＰとの併用は、有意な相乗作用を示さなかった（それぞれ表５、行６及び１２を参照）。カスタノスペルミンと２−ＢＡＩＰの併用は有意な拮抗作用を示さなかった（表５、行６を参照）のに対して、セルゴシビルと２−ＢＡＩＰの併用は、中等度の拮抗作用を示した（表５、行１２を参照）。
【０１４３】
インターフェロンα−２ｂとリバビリンとの併用は、ＢＶＤＶ感染ＭＤＢＫ細胞に対する効果において中等度の相乗作用を示した（表５、行１３）。同様の容量の相乗作用は、Ｂｕｃｋｗｏｌｄら、  ２００３でも報告されており、本明細書で考察されている。又、高い薬剤濃度で効果における拮抗作用が観察され、拮抗作用のピークは約５０ＩＵ／ｍＬを超えるインターフェロンα−２ｂ濃度、及び約２０μＭを超えるリバビリン濃度で生じた（図１３）。更に、インターフェロンα−２ｂとリバビリンとの併用から得られるアイソボログラムでは、インターフェロンα−２ｂとリバビリンの間に相乗作用があることが確認されている。例えば、約１０ＩＵ／ｍＬのインターフェロン−α２ｂでは、リバビリンのＥＣ５０が最大で約６倍分の１に減少するが、相互作用が相加作用のみであれば、約２分の１の減少が予想された（図１４）。
【０１４４】
要約すると、セルゴシビルとの二剤併用は強い相乗作用相互作用（約１００（ＩＵ／ｍＬ）μＭ％を超える相乗作用容量）を示す傾向にあるのに対して、カスタノスペルミンとの二剤併用は、比較的中等度の相乗作用（２５〜１００（ＩＵ／ｍＬ）μＭ％）を示す傾向にある。従って、カスタノスペルミンと、セルゴシビルのようなその誘導体との新たな及び既知の二剤併用は、個別に投与される化合物の効果よりも、フラビウイルス感染に対して予想外に大きな効果を持つ。
【０１４５】
（実施例４）
インターフェロン固定化比率法と組み合わせたカスタノスペルミン又はセルゴシビルの相乗作用
インターフェロンα−２ｂ（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）、ペグインターフェロンα−２ａ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｘ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ［米国テキサス州バストロップ］）、ペグインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｘ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ［米国テキサス州バストロップ］）、インターフェロンγ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ［米国ニュージャージー州マレーヒル］）、インターフェロンαコン−１（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｘ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ［米国テキサス州バストロップ］）、インターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｘ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ［米国テキサス州バストロップ］）、又はインターフェロンω（Ｃｅｄａｒｌａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ［カナダ  オンタリオ州ホーンビー］）と組み合わせたセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。化合物を固定したモル比で組み合わせ、細胞培養培地で連続して２倍に希釈して、一方の試験化合物が最適以下の（例えば、治療上必要な容量以下の）レベルで使用される組み合わせとほぼ等しい抗ウイルス濃度を有するものを含めた、６種類の固定比の組み合わせの範囲を調べた。これらの併用療法と平行して、対応する単独療法を実施した（単独療法のＥＣ５０値は表３に示す）。
【０１４６】
併用した試験化合物の処理による、ＭＤＢＫ細胞でのＢＶＤＶ誘発性細胞壊死効果（０．０１のＭＯＩ）の防御を定量化し、試験化合物の相互作用（相乗作用、相加作用又は拮抗作用）をＣａｌｃｕＳｙｎＴＭプログラム（バージョン２．０、Ｂｉｏｓｏｆｔ，Ｉｎｃ．［英国］）で解析し、併用指数（ＣＩ）を作成した（ＣＩ値の１が相加作用に相当）。以下の基準を使用した：即ち、１．４５を超えるＣＩ値は強い拮抗作用を；１．２〜１．４５のＣＩ値は中等度の拮抗作用を；１．１０〜１．２のＣＩ値は僅かな拮抗作用を；０．９０〜１．１０の値はほぼ相加作用を；０．８５〜０．９０の値は僅かな相乗作用を；０．７〜０．８５の値は中等度の相乗作用を；０．３０〜０．７０の値は良好な相乗作用を；０．１０〜０．３０の値は強い相乗作用を；０．１０未満の値は極めて強い相乗作用を示す。これらの値は、併用指数グラフ（Ｆａ−ＣＩグラフ）に対する感染ウイルスの割合においてグラフ化する。これらのグラフは、モンテカルロ解析が統計的に有意な指標を示す（即ち、これらのグラフは、中央値（真ん中の線）及び±１．９６標準偏差（上下の線）を表す３本の線を有する）ため、一般的には、薬剤の相互作用を測定するのに最も有用である。例えば、図１５〜１８を参照。
【０１４７】
更に、薬剤併用相互作用の優れた二次測定を示すアイソボログラムを作成した。これらのグラフで、併用療法のＥＣ５０、ＥＣ７５及びＥＣ９０値を一点として示す。相加作用線（即ち、単独療法としての各薬剤のＥＣ値の間に描かれる線）の右（上）側に収まる値は拮抗作用を示し、相加作用線の左（下）側に収まる値は相乗作用を示し、この線上又は線周辺の値は相加作用を示す。
【０１４８】
【表６−１】
2008530124.tif 000015
【０１４９】
【表６−２】
2008530124.tif 000016
表６及び図１５〜１８から明らかなように、セルゴシビルと、種々の異なるインターフェロン（Ｉ型及び他の型）との併用は、殆どの割合において測定可能な相乗作用を示した。
【０１５０】
（実施例５）
ＮＭ−１０７及びリバビリン固定化比率法と組み合わせたカスタノスペルミン又はセルゴシビルの相乗作用
ＮＭ−１０７（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ［カナダ］）又はリバビリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と併用したセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。試験及び解析は、実施例４に記載の通りに実施した。
【０１５１】
【表７】
2008530124.tif 000017
セルゴシビルとＮＭ−１０７との併用は、ＮＭ−１０７が約５μＭを超えて存在する場合に最良の相乗作用を示したが、セルゴシビルとリバビリンとの併用は、僅かな相乗作用又は相加作用を示した。
【０１５２】
（実施例６）
三剤併用チェックボード法におけるカスタノスペルミン又はセルゴシビルの相乗作用
リバビリンの濃度を徐々に高くする（０〜約３．３μＭ）中で、インターフェロン−α２ｂと併用したセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。それぞれの二重又は三剤併用は２回実施した。併用効果データを、本明細書に記載のＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラムで解析した。
【０１５３】
【表８】
2008530124.tif 000018
＊相乗作用容量は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアにより測定したことから９５％の信頼区間を有する。データは、平均値±標準偏差で表わした。試験したカスタノスペルミンの濃度範囲は０〜１００μＭであり；試験したセルゴシビルの濃度範囲は０〜２０μＭであり；試験したインターフェロン−α２ｂの濃度範囲は０〜６０ＩＵ／ｍＬである。
【０１５４】
種々の三剤併用の相乗作用容量を表８に示す。インターフェロン−α２ｂ及びリバビリンとの三剤併用におけるセルゴシビル又はカスタノスペルミンの抗ウイルス活性は、強い相乗作用を示した。治療上関連するリバビリン濃度（０．１２〜３．３μＭ）において、カスタノスペルミン又はセルゴシビルとインターフェロン−α２ｂとの三剤併用は、相乗作用容量において、濃度に依存した上昇を示した（表８及び図１９Ａ〜Ｆを参照）。インターフェロン−α２ｂとリバビリンとの二剤併用と比べて（図１３を参照）、全てのセルゴシビル及び殆どのカスタノスペルミンの三剤併用は、より高い相乗作用容量及びより高いピーク相乗作用を達成した（図１９及び図２０を参照）。
【０１５５】
【表９】
2008530124.tif 000019
＊拮抗作用容量は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアにより測定したことから９５％の信頼区間を有する。データは、平均値±標準偏差で表わした。試験したカスタノスペルミンの濃度範囲は０〜１００μＭであり、試験したセルゴシビルの濃度範囲は０〜２０μＭであり、試験したインターフェロン−α２ｂの濃度範囲は０〜６０ＩＵ／ｍＬである。
【０１５６】
更に、リバビリン容量が０〜１．１．μＭである場合、セルゴシビル又はカスタノスペルミンとインターフェロン−α２ｂとの併用では、拮抗作用レベルが有意でないか、又は極めて低かった（表９を参照）。リバビリンの最高濃度（３．３μＭ）では、セルゴシビル／インターフェロン−α２ｂ／リバビリン三剤併用、及びカスタノスペルミン／インターフェロン−α２ｂ／リバビリンの三剤併用の何れでも、高レベルの拮抗作用をもたらした。この拮抗作用は、約２０ＩＵ／ｍＬを超えるインターフェロン−α２ｂ濃度、及び６．７μＭを超えるセルゴシビル濃度で観察された（データなし）。３．３Ｍのリバビリンの存在下で観察された拮抗作用は、おそらくこの濃度におけるリバビリンの細胞毒性効果によるものであり、従ってＢＶＤＶの細胞壊死効果を阻害する三剤併用の能力を低減する。
【０１５７】
（実施例７）
その他の三剤併用固定化比率法におけるカスタノスペルミン又はセルゴシビルの相乗作用
種々のインターフェロン及びウイルス複製阻害剤を含めた、少なくとも２つの追加の試験化合物と併用したセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。化合物を固定したモル比で組み合わせ、細胞培養培地で連続して２倍に希釈して、実施例４に記載の通りに、６種類の固定比の組み合わせの範囲を調べた。併用効果データは、本明細書に記載のＣａｌｃｕＳｙｎＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラムで解析した。更に、薬剤併用相互作用の二次測定として、アイソボログラムを作成した。三剤併用の併用指数を表１０に示す。
【０１５８】
【表１０−１】
2008530124.tif 000020
【０１５９】
【表１０−２】
2008530124.tif 000021
セルゴシビル及びＮＭ−１０７及び種々のインターフェロン（インターフェロン−α−コン−１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−α２ｂ、ペグインターフェロン−α２ａ、ペグインターフェロン−α２ｂ及びインターフェロン−λ１）の三剤併用は全て、試験した全ての比率で良好な相乗作用を示した。セルゴシビル及びＮＭ−１０７とインターフェロン−ωの併用は、その比率によって良好な相乗作用（２５：６００：２．５）又は中等度の相乗作用（２５：１２００：５）を示した。同様に、カスタノスペルミン、ＮＭ−１０７及びペグインターフェロン−α２ａの三剤併用も良好な相乗作用を示した。総じて、三剤併用は、フラビウイルス感染症に対して意外にも相乗作用的相互作用を示した。
【０１６０】
【表１１】
2008530124.tif 000022
更に、セルゴシビル、インターフェロン及びウイルス複製阻害剤（例えば、リバビリン又はＮＭ−１０７）を有する三剤併用は、一般的に、セルゴシビル及びインターフェロン、又はセルゴシビル及びウイルス複製阻害剤の関連する二剤併用よりも良好な相乗作用を示した（表１１を参照）。
【０１６１】
（実施例８）
カスタノスペルミン又はセルゴシビルの有効性に対するインターフェロン−α２Ｂ及び／又はリバビリンの用量効果
リバビリンの濃度を徐々に高くする（約１．１〜３．３μＭ）中で、インターフェロン−α２ｂと併用したセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。それぞれの二剤併用及び三剤併用を２回実施した。併用効果データを、本明細書に記載のＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラムで解析した。セルゴシビル及びカスタノスペルミンそれぞれのＥＣ５０は、実施例６に記載した三剤併用試験から計算した。
【０１６２】
セルゴシビル及びカスタノスペルミンそれぞれのＥＣ５０では、インターフェロン−α２ｂの濃度が高くなるにつれて、用量依存的に減少することが示された（それぞれ表１２及び表１３を参照）。
【０１６３】
【表１２】
2008530124.tif 000023
インターフェロンの濃度が０〜２０ＩＵ／ｍＬに上昇するにつれて、セルゴシビルのＥＣ５０は約６．５〜０．４μＭに減少した（表１２を参照）。このＥＣ５０の減少は、より高い濃度のリバビリンがセルゴシビル及びインターフェロン−α２ｂの二剤併用に加えられるにつれて顕著であった。従って、併用療法に使用されるセルゴシビルの量は、リバビリン及び／又はインターフェロンの存在によって減少する可能性がある。
【０１６４】
【表１３】
2008530124.tif 000024
インターフェロン−α２ｂの濃度が０〜２０ＩＵ／ｍＬに高くなるにつれて、カスタノスペルミンのＥＣ５０は５２μＭ〜１．３μＭ未満に減少した（表１３を参照）。このＥＣ５０の減少は、より高い濃度のリバビリンがカスタノスペルミン及びインターフェロン−α２ｂの二剤併用に加えられるにつれて顕著であった。従って、併用療法に使用されるカスタノスペルミンの量は、リバビリン及び／又はインターフェロンの存在によって減少する可能性がある。
【０１６５】
（実施例９）
インターフェロン−α２Ｂの有効性に対するカスタノスペルミン又はセルゴシビルの用量効果
リバビリンの濃度を徐々に高くする（約１．１〜３．３μＭ）中で、インターフェロン−α２ｂと併用したセルゴシビル又はカスタノスペルミンの相互作用を解析するため、実施例２の細胞壊死効果（ＣＰＥ）阻害アッセイを使用した。それぞれの二剤併用及び三剤併用を２回実施した。併用効果データを、本明細書に記載のＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラムで解析した。インターフェロン−α２ｂのＥＣ５０は、実施例６に記載した三剤併用試験から計算した。
【０１６６】
インターフェロン−α２ｂのＥＣ５０では、カスタノスペルミン又はセルゴシビルの濃度が高くなるにつれて、用量依存的に減少することが示された（表１４を参照）。
【０１６７】
【表１４】
2008530124.tif 000025
カスタノスペルミン又はセルゴシビルの濃度が高くなるにつれて、インターフェロン−α２ｂのＥＣ５０は、約２０ＩＵ／ｍＬ〜約１ＩＵ／ｍＬ未満に減少した（表１４を参照）。このＥＣ５０の減少は、より高い濃度のリバビリンが、カスタノスペルミン又はセルゴシビルとインターフェロン−α２ｂとの二剤併用に加えられるにつれて顕著であった（データなし）。従って、併用療法に使用されるインターフェロンの量は、セルゴシビル及び／又はリバビリンの存在によって減少する可能性がある。
【０１６８】
（実施例１０）
二剤及び三剤の固定比率併用の用量減少指数
実施例４、５及び７に記載した併用の結果は、Ｃｈｏｕ  ａｎｄ  Ｃｈｏｕ  （Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ  ３０：２３１，  １９８８）に記載し、ＣａｌｃｕｓｙｎＴＭ  ２ソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）により計算する用量減少指数（ＤＲＩ）を測定するために使用された。ＤＲＩは、各薬物の作用単独に作用する投与量と比べて、相乗作用的併用における各薬剤の投与量がどれ程度減少するかに関する指標となる。ＤＲＩは、濃度の減少により、患者の毒性プロフィールが減少すると同時に、治療効果を保持する治療レジメンがもたらされるという点で、臨床的状況において重要である。表１５は、ＥＣ５０における二剤併用のＤＲＩを、表１６はＥＣ９０におけるＤＲＩを示す。対応する二剤併用に対して優位性を示す三剤併用のＤＲＩは、太字及び下線で示す。
【０１６９】
【表１５−１】
2008530124.tif 000026
【０１７０】
【表１５−２】
2008530124.tif 000027
【０１７１】
【表１５−３】
2008530124.tif 000028
【０１７２】
【表１６−１】
2008530124.tif 000029
【０１７３】
【表１６−２】
2008530124.tif 000030
【０１７４】
【表１６−３】
2008530124.tif 000031
三剤併用は、一般的に、予想外の相乗作用を示すのみならず、二剤併用に比べて三剤併用の成分化合物の潜在的な濃度減少を示す。
【０１７５】
（実施例１１）
二剤及び三剤併用チェックボード手法における薬物細胞毒性の減少
試験化合物の併用の細胞毒性を、実施例３及び６に記載した効果の測定と平行して測定し、本明細書に記載のＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＴＭ  ＩＩソフトウェアプログラムを使用して解析した。この場合、より大きい負の割合量（拮抗作用）が、細胞毒性活性の減少を有する併用を示す。−２５μＭ（ＩＵ／ｍＬ）又はμＭ２の値は有意な拮抗作用であると考えられるが、−２５〜０（ＩＵ／ｍＬ）又はμＭ２の値は細胞毒性における有意でない変化であると考えられる。
【０１７６】
【表１７】
2008530124.tif 000032
セルゴシビル及びＩＦＮ−α２ｂ、並びにカスタノスペルミン及びＩＦＮ−α２ｂの併用はそれぞれ、非感染ＭＤＢＫ細胞内の細胞毒性において、強い及び中等度の拮抗作用を示したが、細胞毒性（即ち、相乗作用）の増加は見られなかった（表１７を参照）。セルゴシビル及びＩＦＮ−α２ｂの併用の場合、拮抗作用トラフは、約０．７μＭ以上の濃度のセルゴシビル、及び約１０ＩＵ／ｍＬ以上の濃度のインターフェロン−α２ｂに示された（図２３を参照）。カスタノスペルミン及びインターフェロン−α２ｂの併用の場合、拮抗作用トラフは、約５０〜１００μＭの濃度のカスタノスペルミン、及び約０．４ＩＵ／ｍＬを超える濃度のインターフェロン−α２ｂに示された（図２５を参照）。
【０１７７】
セルゴシビル及びリバビリンの併用は、非感染のＭＤＢＫ細胞内で細胞毒性について強い拮抗作用を示した（−１０１μＭ２％）が、相乗作用的細胞毒性効果は観察されなかった（増加しなかった）（表１７を参照）。拮抗作用トラフは、約０．２５〜２０μＭの濃度のセルゴシビル、及び約０．２５〜２．２μＭの濃度のリバビリンに示される（図２４を参照）。カスタノスペルミン及びリバビリンの併用は、非感染ＭＤＢＫ細胞における細胞毒性において中等度の拮抗作用を示した（−４６μＭ２％）が、相乗的細胞毒性効果は観察されなかった（表１７を参照）。拮抗作用トラフは、約２０μＭを超える濃度のカスタノスペルミン、及び約３μＭ濃度のリバビリンに示された（図２６を参照）。
【０１７８】
アマンタジン、２−ＢＡＩＰ、又はＮＢ−ＤＮＪと併用したカスタノスペルミン又はセルゴシビルの細胞毒性は、非感染ＭＤＢＫ細胞中で検出され、これらの二剤併用についての細胞毒性量は、一般的に相加的（即ち、０〜２５μＭ２％の相乗作用量）又は中等度の拮抗作用であり、アマンタジン又は２−ＢＡＩＰへのカスタノスペルミンの添加は、後者の化合物の予想される毒性を減少する場合がある。
【０１７９】
インターフェロン−α２ｂ及びリバビリンの標準的なＨＣＶ併用療法は、細胞毒性における中等度の拮抗作用を示した（表１７を参照）。他の何れかの領域よりも有意に高い拮抗作用を経験する濃度範囲を有しない、これら２種の抗ウイルス剤の濃度範囲にわたって完全に均一であった（データを示さず）。拮抗作用の最大割合は約の１０％に達した。併用についての細胞毒性量は、一般的に拮抗的であり、併用が個々の化合物の毒性に有意な影響を与えないが、この拮抗作用は、併用が試験化合物の個々の細胞毒性を減少し得ることを示す。前述のように、カスタノスペルミン（約５２倍まで）及びセルゴシビル（約２６倍まで）のＥＣ５０の濃度依存的減少が、インターフェロン−α２ｂの増加した濃度の添加によって観察された（実施例８及び９を参照）。このＥＣ５０の減少は、リバビリンの増加した濃度の添加によって示される。幸運にも、併用は、インターフェロン−α２ｂ又はリバビリンの何れかの細胞毒性を増加させなかった。これらのデータは、セルゴシビル又はカスタノスペルミンとインターフェロン−α２ｂ及び／又はリバビリンとの併用が、治療効果を改善させる間のＨＣＶ感染した被験体のための毒性を減少させる治療レジメンとしての工夫にとって有用であることを示す。
【０１８０】
【表１８】
2008530124.tif 000033
１．１μＭまでのリバビリンを、セルゴシビル／インターフェロン−α２ｂの組み合わせに加えた場合に、セルゴシビル、インターフェロン−α２ｂ及びリバビリンの三剤併用の細胞毒性容量が強くなる（−１００μＭ（ＩＵ／ｍＬ％未満の値）（表１８を参照）。セルゴシビル、インターフェロン−α２ｂ及びリバビリンの三剤併用において、毒性における有意な相乗作用は観察されなかった。カスタノスペルミン、インターフェロン−α２ｂ及びリバビリンの併用による、細胞毒性拮抗作用容量はよりい小さいか中等度であるが（表１８を参照）、細胞毒性相乗作用容量は有意に小さかった（表１９を参照）。従って、三剤併用は、ＨＣＶ感染した被験体の治療のための投与計画を工夫するための利点をもたらす可能性がある。
【０１８１】
【表１９】
2008530124.tif 000034
（実施例１２）
下痢止め剤の存在下におけるカスタノスペルミン又はセルゴシビルの薬物動態
本試験の目的は、経口投与されたセルゴシビルの薬物動態（ＰＫ）における下痢止め剤の効果を評価することであった。更に、セルゴシビルのＰＫにおける下痢止め剤の効果を調査した。セルゴシビルの薬物動態は、以下のセルゴシビルの主要な代謝物、カスタノスペルミンの血漿プロフィールによって評価された。背景として、経口投与されたセルゴシビルは、ヒトに良好な耐用性を示すとしても、膨満、及び軽い又は中等度の下痢を含む、消化管の副作用を起こす。急性及び慢性の下痢の症状軽減のために使用される、幾つかの医師の処方箋なしで変える薬物において見出される活性成分である抗運動薬、塩酸ロペラミドが、経口投与されるセルゴシビルのＰＫにおける効果について試験された。
【０１８２】
オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｒｌ；ＣＤ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カナダ  モントリオール州）から得た。ラットは約２００ｇ〜約４００ｇの重量であり、投与量は、各動物の体重に従って調節した。６匹のラットの第１の群（正常対照）に、３５ｍｇ／ｋｇでセルゴシビルを１回経口投与した。６匹のラットの第２の群（ロペラミド処理群）に、０．３５ｍｇ／ｋｇでロペラミドを１回経口投与し、次いで、１０分後に各動物に、３５ｍｇ／ｋｇでセルゴシビルを１回経口投与した。６匹のラットの第３の群（下痢を誘発）に、水を自由に飲ませ、約１８時間絶食させた。次いで、５ｍＬ／ｋｇの濃度のひまし油を経口投与で１回投与し、次いで、すぐに自由に食事をさせた。ひまし油の投与の１時間後、各ラットに、３５ｍｇ／ｋｇでセルゴシビルを１回経口投与した。６匹のラットの第四の群（絶食対照）に、水を自由に飲ませ、約１８時間絶食させ、次いで、３５ｍｇ／ｋｇのセルゴシビルの１回経口投与の前、３０分間、自由の食事をさせた。
【０１８３】
セルゴシビルの投与後、種々の時点において、血液試料を、尾静脈を通して動物から引き抜いた。血漿試料を作成し、分析するまで冷凍保存した。ＬＣ／ＭＳを使用し、セルゴシビルの主要な代謝物であるカスタノスペルミンについて解析した。即ち、固相抽出を使用して試料を抽出し、エレクトロスプレーの正モードにおいて、逆相ＨＰＬＣ及びＭＳ検出により分離した。生物分析アッセイの範囲は、約０．１〜約５０μｇ／ｍＬであった。セルゴシビルの薬物動態を、その主要な代謝物であるカスタノスペルミンの血漿濃度によって評価した。薬物動態パラメータを、残差法を使用して、生物学的指数関数的減衰と共に、２コンパートメントモデルに従って計算した。９５％信頼区間（ｐ＝０．０１）を有する不対スチューデントｔを使用して、薬物動態パラメータを比較した。
【０１８４】
３５ｍｇ／ｋｇのセルゴシビルの正常ラット（正常対照）への経口投与は、
それぞれ、８．８μｇ／ｍＬ、０．４４時間及び１０．５μｇ・時／ｍＬのＣｍａｘ、ｔｍａｘ及びＡＵＣ値の結果を与えた。０．３５ｍｇ／ｋｇの濃度のロペラミドを前もって投与した動物（ロペラミド処理）において、比較の結果が得られた（図２８Ａ及び表２０を参照）。
【０１８５】
【表２０】
2008530124.tif 000035
又、セルゴシビルのＰＫにおける下痢の効果を調べた。下痢誘発群に対して正常対照群を比較した場合、カスタノスペルミンＣｍａｘ及びＡＵＣ値は、それぞれ５４％及び４４％に減少した（表２０）。Ｃｍａｘにおける相違は統計的に有意であるように決定された。一晩の絶食の影響を決定するため、絶食対照群を使用し、これらの動物のカスタノスペルミンＣｍａｘ及びＡＵＣ値は、正常対照群及び下痢誘導群の間のどこかであった（図２８Ｂ及び２８Ｃ、及び表２０）。これらの結果は、絶食及び下痢の療法が、経口投与されたセルゴシビルについてのＣｍａｘ及びＡＵＣを減少させることを示す。
【０１８６】
下痢止め剤の同時投与は、正常ラットにおいてセルゴシビルのＰＫに有意な影響を及ぼさず、セルゴシビル処置に関連する消化管の影響を減少するための実行可能な選択肢として勧化得ることができる。下痢誘発ラットは、カスタノスペルミンのＣｍａｘ及びＡＵＣの減少を示し、下痢止め剤による処置は、下痢を経験する被験体において、全身的に薬物をさらすことの低下を防止するのに有用である場合がある。
【０１８７】
当業者は、これ以上の決められた実験を使用することなく、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多くの同等物を認識し、確認することができる。このような同等物は、以下の請求項によって本発明に含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１８８】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αの二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２】カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αの二剤併用のアイソボログラムである。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αの二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図４】セルゴシビル及びＩＦＮ−αの二剤併用のアイソボログラムである。
【図５】図５Ａ及び図５Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びリバビリンの二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図６】カスタノスペルミン及びリバビリンの二剤併用のアイソボログラムである。
【図７】図７Ａ及び図７Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びリバビリンの二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図８】セルゴシビル及びリバビリンの二剤併用のアイソボログラムである。
【図９】図９Ａ及び図９Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＮＭ１０７の二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図１０】カスタノスペルミン及びＮＭ１０７の二剤併用のアイソボログラムである。
【図１１】図１１Ａ及び図１１Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びＮＭ１０７の二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図１２】セルゴシビル及びＮＭ１０７の二剤併用のアイソボログラムである。
【図１３】図１３Ａ及び図１３Ｂはそれぞれ、ＩＦＮ−α及びリバビリンの二剤併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図１４】ＩＦＮ−α及びリバビリンの二剤併用のアイソボログラムである。
【図１５】図１５Ａ及び図１５Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂの二剤併用のＦａ−ＣＩグラフ及びアイソボログラムを示す。
【図１６】図１６Ａ及び図１６Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びペグ−ＩＦＮ−α２ｂの二剤併用のＦａ−ＣＩグラフ及びアイソボログラムを示す。
【図１７】図１７Ａ及び図１７Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αコン−１の二剤併用のＦａ−ＣＩグラフ及びアイソボログラムを示す。
【図１８】図１８Ａ及び図１８Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びペグ−ＩＦＮ−α−ｎ３の二剤併用のＦａ−ＣＩグラフ及びアイソボログラムを示す。
【図１９−１】図１９Ａ、図１９Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図１９−２】図１９Ｃ、図１９Ｄはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図１９−３】図１９Ｅ、図１９Ｆはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２０−１】図２０Ａ、図２０Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２０−２】図２０Ｃ、図２０Ｄはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２０−３】図２０Ｅ、図２０Ｆはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αと種々の濃度のリバビリンとの併用相乗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２１】セルゴシビル、ＩＦＮ−λ１及びＮＭ１０７の三剤併用のＦａ−ＣＩグラフを示す。
【図２２】図２２Ａ及び図２２Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びリバビリンの二剤併用、並びにセルゴシビル、リバビリン及びＩＦＮ−α２ｂの三剤併用のＦａ−ＣＩグラフを示す。
【図２３】図２３Ａ及び図２３Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びＩＦＮ−αの併用拮抗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２４】図２４Ａ及び図２４Ｂはそれぞれ、セルゴシビル及びリバビリンの併用拮抗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２５】図２５Ａ及び図２５Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びＩＦＮ−αの併用拮抗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２６】図２６Ａ及び図２６Ｂはそれぞれ、カスタノスペルミン及びリバビリンの併用拮抗作用容量の３次元及び２次元図を示す。
【図２７】線形グラフにおける相乗効果データを示す。
【図２８−１】図２８Ａは、経口投与したセルゴシビルの薬物導体（ＰＫ）に対する下痢止め剤の効果をグラフに示す。これらのグラフは、図示の通り、種々のラット群のカスタノスペルミンの血漿濃度に対する時間のグラフを示す。
【図２８−２】図２８Ｂ、図２８Ｃは、経口投与したセルゴシビルの薬物導体（ＰＫ）に対する下痢止め剤の効果をグラフに示す。これらのグラフは、図示の通り、種々のラット群のカスタノスペルミンの血漿濃度に対する時間のグラフを示す。
【図１】
2008530124.tif 000040
【図２】
2008530124.tif 000041
【図３】
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【図４】
2008530124.tif 000043
【図５】
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【図６】
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【図７】
2008530124.tif 000046
【図８】
2008530124.tif 000047
【図９】
2008530124.tif 000048
【図１０】
2008530124.tif 000049
【図１１】
2008530124.tif 000050
【図１２】
2008530124.tif 000051
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2008530124.tif 000054
【図１６】
2008530124.tif 000055
【図１７】
2008530124.tif 000056
【図１８】
2008530124.tif 000057
【図１９−１】
2008530124.tif 000058
【図１９−２】
2008530124.tif 000059
【図１９−３】
2008530124.tif 000060
【図２０−１】
2008530124.tif 000061
【図２０−２】
2008530124.tif 000062
【図２０−３】
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【図２１】
2008530124.tif 000064
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
2008530124.tif 000067
【図２５】
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【図２６】
2008530124.tif 000069
【図２７】
2008530124.tif 000070
【図２８−１】
2008530124.tif 000071
【図２８−２】
2008530124.tif 000072
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月10日(2007.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルコシダーゼ阻害剤、免疫機能を変更する薬剤、及びフラビウイルス複製を変更する薬剤を含む化合物の組み合わせ。
【請求項２】
前記グルコシダーゼ阻害剤が以下の構造式（Ｉ）：
【化１】
2008530124.tif 000073
又はそれらの薬学的に許容される塩又は誘導体を有する、請求項１に記載の組み合わせであって、
ここで、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は独立して水素、Ｃ１−１４アルカノイル、Ｃ２−１４アルケノイル、シクロヘキサンカルボニル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、
【化２】
2008530124.tif 000074
場合によりメチル又はハロゲンで置換されるナフタレンカルボニル；フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）であって、該フェニルは場合によりメチル又はハロゲンで置換される、フェニル（Ｃ２−６アルカノイル）；シンナモイル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるピリジンカルボニル；場合によりＣ１−１０アルキルで置換されるジヒドロピリジンカルボニル；場合によりメチル又はハロゲンで置換されるチオフェンカルボニル；又は場合によりメチル又はハロゲンで置換されるフランカルボニルであり；Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンである、
請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記グルコシダーゼ阻害剤の構造式（Ｉ）が、以下の立体配置：
【化３】
2008530124.tif 000075
を有する、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル；又は
【化４】
2008530124.tif 000076
であって、ここで、
Ｙは水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルメルカプト、シアノ又はジメチルアミノであり；
Ｙ’は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンであるか、又はＹと結合して３，４−メチレンジオキシを産生し；
Ｙ’’は水素、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、
請求項２または３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりアルキル又はハロゲンで置換されるベンゾイルであり；及び
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、請求項２、３又は４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
Ｒ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で置換されるベンゾイルであり；及び
Ｒ、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つ、多くとも２つが水素である、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
Ｒ１がＣ１−８アルカノイル、Ｃ２−１０アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシ−アセチル、又は場合によりアルキル又はハロゲン基で置換されるベンゾイルである、請求項２または３に記載の組み合わせ。
【請求項８】
Ｒ１がＣ１−８アルカノイル、Ｃ２−８アルケノイル、Ｃ１−８アルコキシアセチル、又は場合によりメチル、ブロモ、クロロ又はフルオロ基で置換されるベンゾイルである、請求項２または３に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記グルコシダーゼ阻害剤が：
（ａ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエート；
（ｂ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−ベンゾエート；
（ｃ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（４−メチルベンゾエート）；
（ｄ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（４−ブロモベンゾエート）；
（ｅ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６，８−ジブタノエート；
（ｆ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ブタノエート；
（ｇ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（２−フランカルボンキシレート）；
（ｈ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール７−（２，４−ジクロロベンゾエート）；
（ｉ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−（３−ヘキセノエート）；
（ｊ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−オクタノエート；
（ｋ）［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ペンタノエート；
（ｌ）Ｏ−ピバロイルエステル；
（ｍ）２−エチル−ブチリルエステル；
（ｎ）３，３−ジメチルブチリルエステル；
（ｏ）シクロプロパノイルエステル；
（ｐ）４−メトキシベンゾエートエステル；
（ｑ）２−アミノベンゾエートエステル；
（ｒ）カスタノスペルミン；又は
（ｓ）（ａ）〜（ｒ）のうちの少なくとも２つの混合物
である、請求項２または３に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記グルコシダーゼ阻害剤が、［１Ｓ−（１α，６β，７α，８β，８αβ）］−オクタヒドロ−１，６，７，８−インドリジンテトロール６−ベンゾエートである、請求項２または３に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記免疫機能を変更する薬剤がインターフェロンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記インターフェロンがインターフェロン−αである、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記インターフェロン−αがペグ化されている、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記ウイルス複製を変更する薬剤がリバビリン、ビラミジン、ＨＣＶ−７９６、ＳＣＨ−５０３０３４、ＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−Ａ、ＩＴＭＮ−Ｂ、またはヌクレオシド類似体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記ヌクレオシド類似体がＮＭ２８３またはＮＭ１０７である、請求項１４に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記ヌクレオシド類似体がＮＭ１０７である、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記フラビウイルスがフラビウイルス属、ペスチウイルス属またはヘパシウイルス属のメンバーである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記ヘパシウイルスがＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記組成物が下痢止め剤を更に含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記組み合わせが：
（ａ）フラビウイルスによる細胞の感染を阻害する化合物；
（ｂ）ウイルスキャプシッドからのフラビウイルスＲＮＡの放出を阻害するか、フラビウイルス遺伝子産物の機能を阻害する化合物；
（ｃ）フラビウイルス感染症の症状を変更する化合物；又は
（ｄ）フラビウイルスに関連する感染症を処置する化合物
を更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記フラビウイルス関連感染症がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症又はレトロウイルス感染症である、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
前記レトロウイルス感染症がヒト免疫不全ウイルス感染症（ＨＩＶ）である、請求項２１に記載の組み合わせ。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組み合わせと薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
フラビウイルス感染症を処置する医薬品の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組み合わせを含む、キット。
【国際調査報告】
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2008530124.tif 000079
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2008530124.tif 000082
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