(57)【要約】【課題】本発明の主題は、経口投与した有効成分の腸管吸収を改善する新たな医薬調合物、この調製工程、および流出ポンプを抑制するための一つ以上の界面活性剤および一つ以上の共活性剤と共になす脂質賦形剤の利用に関するものである。【解決手段】本発明は、一つ以上の有効成分を有しており流出ポンプの抑制のメカニズムにより有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一つ以上の有効成分を有しており流出ポンプの抑制のメカニズムにより有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２】
前記自己乳化混合物は、ＤＭＳＯやグリコフロールのような溶媒からなることを特徴とする請求項１に記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項３】
流出ポンプの抑制および有効成分の溶解性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項４】
流出ポンプの抑制および胃腸管における有効成分の安定性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項５】
流出ポンプの抑制および有効成分の溶解性増大および胃腸管における有効成分の安定性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項６】
前記流出ポンプはＰ糖蛋白質であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項７】
水溶媒質、特に十二指腸液との相互作用後に形成される粒子は、１００ｎｍ未満の粒度であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項８】
前記脂質賦形剤は、グリセリド、脂肪酸、その誘導体、リン脂質、糖脂質、およびステロールから選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項９】
前記脂質賦形剤は、
−グリセリル・リノレエート、
−グリセリル・モノオレアート、
−グリセリル・オレアート／リノレエート、
−グリセリル・ラウレート、
−ポリグリセリル−３オレアート、
−ダイズ油、
−カプリン／カプリル／ラウリン酸トリグリセリド、
−オレイン酸、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１０】
前記界面活性剤は親水性を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１１】
前記界面活性剤は親油性を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１２】
前記界面活性剤は、
−グリセリル・カプリレート／カプラート、
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）、
−ソルビタン・ポリオキシエチレン・オレアート、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１３】
前記共活性剤は、
−ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、
−プロピレン・グリコール・モノカプリレート、
−無水エタノール、
−マクロゴール８００〜３００、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１４】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は５０〜６０、１５〜２０、１５〜２０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１５】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は５０〜６５、１５〜２５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１６】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１７】
前記混合物は、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１８】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項１９】
前記混合物は、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／グリコフロール（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２０】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２１】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２２】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２３】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項２４】
有効成分と、請求項８〜１３に記載の脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）と、からなる薬剤組成物。
【請求項２５】
有効成分と、請求項１４〜２３に記載の脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）と、からなる薬剤組成物。
【請求項２６】
前記薬剤組成物は、半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したハードゼラチンカプセルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記薬剤組成物は、半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したソフトカプセルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記薬剤組成物は、賦形剤の液体混合を充填した密封バイアルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
前記薬剤組成物は、賦形剤の液体混合を充填したシロップボトル型の容器として存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【請求項３０】
前記有効成分は、（２Ｓ）−２−（ナフチル−１−スルフォニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸のエチルエステルであることを特徴とする請求項２４〜請求項２９に記載の混合物含有薬剤組成物。
【請求項３１】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率５４／１８／１８／１０）からなることを特徴とする請求項３０に記載の薬剤組成物。
【請求項３２】
前記混合物は、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸であることを特徴とする請求項２４〜請求項２９に記載の混合物含有薬剤組成物。
【請求項３３】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（比率８０／２０）からなることを特徴とする請求項３２に記載の薬剤組成物。
【請求項３４】
癌細胞のＰ糖蛋白質を抑制可能であるとともに有効成分の腫瘍細胞内への細胞透過を強化可能にする注射可能溶液の調製における、請求項１〜請求項２３のいずれかひとつに記載の賦形剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【請求項３５】
請求項１〜請求項２３のいずれかひとつに記載の賦形剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の調製方法であって、
−脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤を添加する工程であって、半固体の賦形剤は予備加熱を必要とする工程と、
−均質溶液が得られるまで攪拌によって混和する工程と、
−ＤＭＳＯ、グリコフロール、またはエマルジョンやマイクロエマルジョンの組成に関与する賦形剤の溶媒に有効成分を溶解する工程と、
−溶解した有効成分を脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の混合物に添加する工程と、
−もしそれが適切ならば、均質溶液が得られるまで加熱するか超音波処理を行う工程とからなる自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与した有効成分の腸管吸収を改善する新たな医薬調合物、この調製工程、および流出（エフラックス）ポンプを抑制するための一つ以上の界面活性剤および一つ以上の共活性剤と共になす脂質賦形剤の適用（利用）に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投与後においては有効成分の多くは、弱くしか吸収されない。
この吸収不良の原因は、以下のようないくつかの要素が考えられる。
＊ｐＨが５〜８で変化する領域における胃腸媒質への溶解度が低いこと、
＊消化管における有効成分の化学的分解あるいは酵素による分解、
＊腸上皮におけるＰ糖蛋白質のようなポンプを経た有効成分の流出（エフラックス）。
【０００３】
これまで、吸収問題を克服すべく調合物を調製する試みが数多くなされてきた。これらの試みは、胃腸経路を生理学的に改質することか、消化管内の薬剤治療自体を改善することのいずれかによるものであった。
【０００４】
一般的に、胃腸管の一時的特性改質によって吸収性を増大するためには、
＊−密着結合を開くことで、異常細胞経路を介して作用する吸収プロモータ使用すること（非特許文献１；非特許文献２）、
＊あるいは、胃腸管でエステラーゼを抑制してプロドラッグの安定性を高める添加剤を使用すること（非特許文献３；非特許文献４）、
＊Ｐ糖蛋白質を介した有効化合物の輸送を調整する添加剤を使用すること（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）、のいずれかが必要となる。
【非特許文献１】Ｌｉｕ，Ｄ．Ｚ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９９９，８８（１１），１１６１−１１６８；１１６９−１１７４
【非特許文献２】Ｔｈａｎｏｕ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０００，９０（１），３８−４６
【非特許文献３】Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９９，１６（７），１０３５−１０４０
【非特許文献４】Ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏ．，２０００，２８（１２），１３９４−１３９６
【非特許文献５】Ｃｈａｎｇ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．，１９９６，５９（３），２９７−３０３
【非特許文献６】Ｚｈａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏ．，１９９８，２６（４），３６０−３６６
【非特許文献７】Ｓｏｌｄｎｅｒ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１９９９，１６（４），４７８−４８５
【０００５】
あるいは別の戦略は、胃腸管内部における有効成分の性質を改善することである。この戦略は、以下に示すような種々の方法によることで、あまり水溶性が高くない化合物の安定性を増大させるに充分である。
＊可溶化賦形剤を使用すること（非特許文献８）、固体分散体の調合物（非特許文献９；非特許文献１０）、マイクロエマルション調合物（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）、シクロデキストリンの錯化調合物（非特許文献１４；非特許文献１５）。
【非特許文献８】Ｓａｈａ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２０００，５０，４０３−４１１
【非特許文献９】Ｐｅｒｎｇ，Ｃ−Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，１７６，３１−３８
【非特許文献１０】Ｃｈｏｗｄａｒｙ，Ｋ．Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６（１１），１２０７−１２１１
【非特許文献１１】Ｋｏｍｍｕｒｕ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２００１，２１２（２），２３３−２４６
【非特許文献１２】Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０００，１１，Ｓ９３−Ｓ９８
【非特許文献１３】Ｇｅｒｓｈａｎｉｋ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，２０００，５０（１），１７９−１８８
【非特許文献１４】Ｌｉｎ，ＨＳ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２０００，２５（４），２６５−２６９
【非特許文献１５】Ｕｅｋａｍａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９８３，７２（１１），１３３８−１３４１
【０００６】
また、前記戦略は、粒子のサイズを減少させるに十分であるとともに（非特許文献１６）、腸管のエステラーゼによる薬剤の蛋白質分解を回避するため、薬剤を胃腸管の特定の部位に導くのに十分である（非特許文献１７）。
【非特許文献１６】Ｆａｒｉｎｈａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．，２０００，２６（５），５６７−５７０
【非特許文献１７】Ｂａｉ，ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，１９９５，１２（４），３３９−３７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、市販認可がされたものであっても、開発段階にあるものであっても、薬剤の腸管吸収を改良する新たな方法を見出す必要が依然として存する。特に、薬剤の多くは、例えばＰ糖蛋白質のようなポンプ基質を有するので、経口生物学的利用能が低い。この化合物クラスの場合、そのポンプによる流出によって、吸収過程に制限段階が生じることになる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この発明は、一つ以上の有効成分を有しており流出ポンプの抑制のメカニズムにより有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用である。
【０００９】
前記自己乳化混合物は、ＤＭＳＯやグリコフロールのような溶媒からなることを特徴とする請求項１に記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１０】
流出ポンプの抑制および有効成分の溶解性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１１】
流出ポンプの抑制および胃腸管における有効成分の安定性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１２】
流出ポンプの抑制および有効成分の溶解性増大および胃腸管における有効成分の安定性増大のメカニズムによって有効成分の吸収性を強化する効果を有する経口投与可能な薬剤組成物を調製する際における、請求項１〜２のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１３】
前記流出ポンプはＰ糖蛋白質であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１４】
水溶媒質、特に十二指腸液との相互作用後に形成される粒子は、１００ｎｍ未満の粒度であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１５】
前記脂質賦形剤は、グリセリド、脂肪酸、その誘導体、リン脂質、糖脂質、およびステロールから選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１６】
前記脂質賦形剤は、
−グリセリル・リノレエート、
−グリセリル・モノオレアート、
−グリセリル・オレアート／リノレエート、
−グリセリル・ラウレート、
−ポリグリセリル−３オレアート、
−ダイズ油、
−カプリン／カプリル／ラウリン酸トリグリセリド、
−オレイン酸、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１７】
前記界面活性剤は親水性を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１８】
前記界面活性剤は親油性を有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００１９】
前記界面活性剤は、
−グリセリル・カプリレート／カプラート、
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）、
−ソルビタン・ポリオキシエチレン・オレアート、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２０】
前記共活性剤は、
−ジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、
−プロピレン・グリコール・モノカプリレート、
−無水エタノール、
−マクロゴール８００〜３００、の化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２１】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は５０〜６０、１５〜２０、１５〜２０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２２】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は５０〜６５、１５〜２５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２３】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２４】
前記混合物は、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２５】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２６】
前記混合物は、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／グリコフロール（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２７】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２８】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００２９】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００３０】
前記混合物は、ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）からなることを特徴とする請求項１〜７のいずれかひとつに記載の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００３１】
有効成分と、請求項８〜１３に記載の脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）と、からなる薬剤組成物。
【００３２】
有効成分と、請求項１４〜２３に記載の脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）と、からなる薬剤組成物。
【００３３】
前記薬剤組成物は、半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したハードゼラチンカプセルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【００３４】
前記薬剤組成物は、半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したソフトカプセルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【００３５】
前記薬剤組成物は、賦形剤の液体混合を充填した密封バイアルとして存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【００３６】
前記薬剤組成物は、賦形剤の液体混合を充填したシロップボトル型の容器として存することを特徴とする請求項２４〜請求項２５に記載の薬剤組成物。
【００３７】
前記有効成分は、（２Ｓ）−２−（ナフチル−１−スルフォニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸のエチルエステルであることを特徴とする請求項２４〜請求項２９に記載の混合物含有薬剤組成物。
【００３８】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率５４／１８／１８／１０）からなることを特徴とする請求項３０に記載の薬剤組成物。
【００３９】
前記混合物は、（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸であることを特徴とする請求項２４〜請求項２９に記載の混合物含有薬剤組成物。
【００４０】
前記混合物は、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（比率８０／２０）からなることを特徴とする請求項３２に記載の薬剤組成物。
【００４１】
癌細胞のＰ糖蛋白質を抑制可能であるとともに有効成分の腫瘍細胞内への細胞透過を強化可能にする注射可能溶液の調製における、請求項１〜請求項２３のいずれかひとつに記載の賦形剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の利用。
【００４２】
請求項１〜請求項２３のいずれかひとつに記載の賦形剤の自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の調製方法であって、
−脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤を添加する工程であって、半固体の賦形剤は予備加熱を必要とする工程と、
−均質溶液が得られるまで攪拌によって混和する工程と、
−ＤＭＳＯ、グリコフロール、またはエマルジョンやマイクロエマルジョンの組成に関与する賦形剤の溶媒に有効成分を溶解する工程と、
−溶解した有効成分を脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の混合物に添加する工程と、
−もしそれが適切ならば、均質溶液が得られるまで加熱するか超音波処理を行う工程とからなる自己乳化混合物（ＳＥＥＤＳ）の調製方法。
【発明の効果】
【００４３】
本発明によると、流出ポンプを抑制することが可能になる所定の賦形剤の自己乳化混合物を利用することによって、有効成分の吸収を非常に良好に改善できる。新規の薬剤組成物は、本発明によるこのような混合物からなる。
【００４４】
自己乳化システムすなわちＳＥＥＤＳ（Ｓｅｌｆ  Ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）は、オイルおよび界面活性剤の溶液であって、それらを水溶媒質中に配置した場合、水中油型のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを形成する。脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の混合物が、流出ポンプ基質を有する有効成分を含有する薬剤組成物に組み込まれる場合、かかる混合物が胃腸体液のような水溶媒質に接触すると、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンが形成され、流出ポンプを抑制し、有効成分の腸管吸収性を増加することができる。このように本発明は、特に経口投与後の吸収性が弱いものとして知られた有効成分や流出ポンプ基質を有するものとして知られた有効成分に適用されるものである。
【００４５】
このポンプ抑制により、有効成分の溶解度が増加し、それに加え／または消化管の化学分解から有効成分を保護することになる。
本発明を使用する結果、腸管吸収性がかなり改善される。
【００４６】
また本発明による調合物は、同様の治療効果を有するとともにプラズマ露出さえも同様の従来の薬剤と比較して、用量を減少でき、それによりコストを減少できる。また、本発明による調合物は、既知または市販の有効成分に適用することで、腸管吸収性を高めた新規の剤型を製造することや、従来は腸管外で（例えば静脈内にあるいは皮下に）投与されていた製品を経口で同じ有効成分を投与できるように拡大することが可能になる。
【００４７】
腸管通過を促進するメカニズムは、溶解性の強化によるというよりは、むしろ本発明による賦形剤と生物系との相互作用によるものである。これは、以下の実施例に示すように、例えば可溶性が最も高い溶媒であるＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で有効成分が調製されたとしても、吸収性が１％未満だからである。
【００４８】
このメカニズムは、従来技術では未だ示されていない。このメカニズムにより、Ｐ糖蛋白質のような流出ポンプの作用でその吸収が制限されてきた有効成分の経口生物学的利用能を改善することができる高度の蓋然性を見出すことができる。
【００４９】
本発明の腸管吸収促進のメカニズムは、このようにＰ糖蛋白質のような流出ポンプの作用を抑制すること関するものである。もしそれが適切な場合は、本発明のメカニズムは、腸の生理学的ｐＨ値で可溶性を増加することと（あるいは）消化酵素による分解から保護することに関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の主題は、流出ポンプを抑制するために、以下に示すような、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用に関するものである。
【００５１】
以下の実験例に示したように、脂質賦形剤は、自己乳化混合物中の一つ以上の界面活性剤や一つ以上の共活性剤と協働して、吸収不良の原因となる一つ以上の要因に作用する。
【００５２】
本発明による薬剤組成物は、このように最適吸収と矛盾する以下のパラメータの一つ以上を呈する有効成分の腸管吸収を改善できる。
＊すなわち、流出ポンプの作用の下、吸収方向への超上皮通過性（ｔｒａｎｓｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｐａｓｓａｇｅ）が低いこと、
＊腸における生理学的ｐＨ値での溶解性が低いこと、
＊消化管における化学的分解または酵素分解。
【００５３】
本発明の主題は、一つ以上の有効成分を含有しており流出抑制メカニズムによって有効成分の腸管吸収を強化する経口投与できる薬剤組成物の調製における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用である。
【００５４】
本発明の別の主題は、一つ以上の有効成分を含有しており流出ポンプ抑制および有効成分の溶解性増加のメカニズムによって有効成分の腸管吸収を強化する薬剤組成物の調製における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用である。
【００５５】
本発明のさらに別の主題は、一つ以上の有効成分を含有しており流出ポンプ抑制および胃腸管での有効成分安定性増加のメカニズムによって有効成分の腸管吸収を強化する薬剤組成物の調製における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用である。
【００５６】
本発明のさらに別の主題は、一つ以上の有効成分を含有しており流出ポンプ抑制および有効成分の溶解性増加および胃腸管での有効成分安定性増加のメカニズムによって一つ以上の有効成分を含有する薬剤組成物の調製における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用である。
【００５７】
より具体的な本発明の主題は、Ｐ糖蛋白質を抑制するため、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の使用に関する。
【００５８】
本発明によると、有効成分は、特にＰ糖蛋白質によって捕らえられる（ピックアップ）されるものであって、胃腸管において可溶性または不溶性を有するとともに安定性または不安定性を有している。
【００５９】
賦形剤の選択および種々の賦形剤の相互比率選択は、以下のような方法でなされる。すなわち、ある賦形剤は脂質の賦形剤であり、別の賦形剤は界面活性剤および／または共活性剤であって、これらの賦形剤は、所定の有効成分において混合物が自己乳化システムを形成する比率で添加される。
【００６０】
本発明による混合物は、さらに、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）やＤＭＳＯのような溶媒を含むことができる。
【００６１】
「自己乳化システム」という用語は、脂質賦形剤、および選択的に親油性（すなわち親水性／脂肪親和性バランス［ＨＬＢ］が１０を越える）または親水性（ＨＬＢ＜１０）の界面活性剤、ならびに（または）親水性あるいは親油性の共活性剤、からなる液体あるいは固溶体であって、それが水溶媒質に直接添加あるいは生理学的媒体外で添加された場合に粒度が０．１〜１０μＭの水中油型エマルジョンまたは粒度が１００ｎｍ未満の水中油型マイクロエマルジョンを形成するものを意味する。
【００６２】
本発明の主題は、好ましくは、それが水溶媒液に直接添加あるいは生理学的媒体外で添加された場合に水中油型マイクロエマルジョンを形成する脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物である。本発明によると、水溶媒質、特に十二指腸液との相互作用後に形成される粒子は、１００ｎｍ未満の粒度である。
【００６３】
「脂質賦形剤」という用語は、特に、グリセリド（モノ−、ジ−およびトリグリセリド）、脂肪酸およびその誘導体、ホスホリピド、グリコリピド、およびステロールを意味する。
【００６４】
本発明によると、脂質賦形剤は、グリセリド、脂肪酸およびその誘導体、ホスホリピド、グリコリピド、およびステロールから選択される。
【００６５】
「脂質賦形剤」という用語は、本発明によると、以下を意味する。
＊Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなグリセリル・リノレエート、
＊Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなグリセリル・モノオレアート、
＊Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）（マクロゴール―３２）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなグリセリル・ラウレート、
＊Ｏｌｉｃｉｎｅ（登録商標）のようなグリセリル・オレアート／リノレエート、
＊Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなポリグリセリル−３オレアート、
＊ダイズ油、
＊Ｃａｐｔｅｘ  ３５０（登録商標）（Ａｂｉｔｅｃ社）のようなカプリン／カプリル／ラウリン酸トリグリセリド、
＊オレイン酸。
【００６６】
「界面活性剤」という用語は、疎水性部分および親水性部分の二つの部分からなり、低濃度であっても界面張力を低下することにより水／脂質の界面、あるいは水／空気の界面で作用する両親媒性物質を意味する。界面活性剤は、もしＨＬＢが１０を越える場合には親油性を有し、ＨＬＢが１０未満の場合は親水性を有する。
【００６７】
本発明によると、界面活性剤は、特に親水性を有する。
本発明によると、界面活性剤は、それが適切な場合は親油性を有する。
本発明によると、「界面活性剤」という用語は、好ましくは、以下を意味すると理解される。
＊Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）（マクロゴール―８）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなグリセリル・カプリレート／カプラート、
＊Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）のようなポリオキシエチレン−グリセリン・トリリシノレエート、
＊Ｔｗｅｅｎ８０のようなソルビタン・ポリオキシエチレン・オレアート。
【００６８】
「共活性剤」（コサーファクタント）という用語は、界面活性剤の性質を有しており、第１界面活性剤の存在下で、界面活性剤および脂質賦形剤で構成される混合物を安定化することによって作用する物質を意味すると理解される。
【００６９】
「共活性剤」という用語は、本発明においては、好ましくは、以下のような意味であると理解される。
＊Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなジエチレン・グリコール・モノエチル・エーテル、
＊Ｃａｐｒｙｏｌ  ９０（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなプロピレン・グリコール・モノカプリレート、
＊無水エタノール、
＊マクロゴール８００〜３００。
【００７０】
本発明によると、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物は、以下の通りである。
＊システム１：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は５０〜６０、１５〜２０、１５〜２０、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム２：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は５０〜６５、１５〜２５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム３：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム４：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は６５〜８５、１５〜２５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム５：Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム６：Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／グリコフロール（その比率は４０〜５０、４０〜５０、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム７：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム８：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム９：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）、
＊システム１０：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（その比率は２５〜３５、２５〜３５、２５〜３５、５〜１５、５〜１５の間で相対的に変化する）。
【００７１】
本発明によると、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物は、特に具体的に以下の通りである。
＊システム１：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率７２／１８／１０）、
＊システム２：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率７２／１８／１０）、
＊システム３：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率８０／２０／１０）、
＊システム４：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率８０／２０／１０）、
＊システム５：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率５４／１８／１８／１０）、
＊システム６：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率５４／１８／１８／１０）、
＊システム７：Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率４５／４５／１０）、
＊システム８：Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／グリコフロール（比率４５／４５／１０）、
＊システム９：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／ＤＭＳＯ（比率２７／２７／２８．８／７．２／１０）、
＊システム１０：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／エタノール／グリコフロール（比率２７／２７／２８．８／７．２／１０）、
＊システム１１：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率２７／２７／２８．８／７．２／１０）、
＊システム１２：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率２７／２７／２８．８／７．２／１０）、
＊システム１３：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率２７．２／２７．２／２９．２／７．４／９）、
＊システム１４：ダイズ油／Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１（登録商標）／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率２７．２／２７．２／２９．２／７．４／９）、
＊システム１５：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／グリコフロール（比率５５／１８／１８／９）、
＊システム１６：Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）／Ｐｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ（登録商標）／Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）／ＤＭＳＯ（比率５５／１８／１８／９）。
【００７２】
本発明の別の主題は、有効成分および上記のような脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物を含有する薬剤組成物である。
【００７３】
実験例のように、かかるシステムは、以下のような有効成分に適用された。分子Ａ（（２Ｓ）−２−（ナフチル−１−スルフォニルアミノ）−３−（４−（２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルカルバモイル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸のエチルエステル）、または分子Ｂ（（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−（３−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルカルバモイル）プロピルオキシ）フェニル）プロピオン酸）。これらは、国際特許出願ＷＯ９９／３２４５７およびＷＯ９９／３７６２１に開示されるような骨粗鬆症の予防および治療という文脈の中で開発された「破骨細胞接着受容体アンタゴニスト（「Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｏ．Ａ．Ｒ．Ａ．）系統の化合物である。
【００７４】
本発明の薬剤組成物は、以下の方法で調製される。
１．脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤を添加する。半固体の賦形剤は予備加熱が必要となる。
２．均質溶液が得られるまで攪拌によって混和する。
３．有効成分をＤＭＳＯ、グリコフロール、またはエマルジョンやマイクロエマルジョンの組成に関与する賦形剤の溶媒に溶解する。
４．溶解した有効成分を脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の混合物に添加する。
５．もしそれが適切ならば、均質溶液が得られるまで加熱するか超音波処理を行う。
【００７５】
本発明による薬剤組成物は、以下のような状況に応じた、種々の形態で提供される。
＊半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したハードゼラチンカプセルとして、
＊半糊状、糊状、または液体の賦形剤混合物を充填したソフトカプセルとして、
＊賦形剤の液体混合を充填した密封バイアルとして、
＊賦形剤の液体混合を充填したシロップボトル型の容器として。
【００７６】
ここで、それらの腸管吸収を強化する活動以外のその他の利点を強調しなければならない。
本発明による調合物は、対照調合物と比較して、有効成分のＡＢ方向（先頭側Ａから基底側Ｂへの方向）における見掛け透過性を強化するとともに、ＢＡ方向（基底側Ｂから先頭側Ａへの方向）における見掛け透過性を減少することができる（付録１の図１）。
また、本発明による調合物は、対照調合物と比較して、有効成分の細胞内蓄積を強化することができる（付録１の図４）。
最後に、本発明による調合物は、有効成分を酵素加水分解から保護することで、腸管液体（例えば十二指腸の液体）中の有効成分を安定させることができる（付録１の図５）。
さらに、本発明によるいくつかの賦形剤は、腫瘍細胞への有効成分の細胞浸透を強化するために、それを注入することでガン細胞のＰ糖蛋白質を抑制するよう使用することができる。
【００７７】
このように、本発明の主題は、注入可能な溶液の調合物における、脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤の自己乳化混合物の適用であって、これは、ガン細胞のＰ糖蛋白質の抑制を可能とするとともに、有効成分の腫瘍細胞への細胞浸透を強化するものである。
【実施例】
【００７８】
以下の実施例は本発明の例示であるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００７９】
適用例
【００８０】
１）手順
【００８１】
１．１）実験対照の分子および調合
ａ）分子Ａ：生体外実験用の調合
ラットの生体外実験用の分子Ａ調合が表１に示されている。
【表１】
2008508191.tif 000002
【００８２】
ｂ）分子Ａ：生体内実験用の調合
ラットの生体内実験用の分子Ａ調合物が表２に示されている。
【表２】
2008508191.tif 000003
【００８３】
ｃ）Ｃａｃｏ−２の系統（ストレイン）
実験に用いたＣａｃｏ−２の系統は、Ｃａｃｏ−２／ＴＣ７クローン細胞であった。この系統は、調合を最適化するとともに有効成分の腸管通過を制限するパラメータを確認する目的で吸収メカニズムを研究するために使用される。
かかる細胞は、当業者に既知の方法で培養保持された。
【００８４】
１．２）種々の溶媒における分子Ａの溶解度の判定
分子Ａの溶解度は、精製水およびｐｈ値が１．２〜８（１．５、２．５、３．５、４．５、５．８、６．８、７．４、８．０）にわたる種々の緩衝液において判定された。
水溶液１ｍｌあたり１０ｍｇの分子Ａが添加された。
懸濁液は２５℃で２４時間攪拌され、それから遠心分離が行われた。上澄液中の分子Ａの分子量は、ＨＰＬＣによって判定され、そして上澄液のｐＨが検査された。
種々のオイル、界面活性剤、共活性剤、ＤＭＳＯ、グリコフロール中の分子Ａの見掛け溶解度が判定された。少量の分子Ａが各ビヒクルに１ｇ添加された。超音波処理により２５℃で溶解を行った。目視および光学顕微鏡により溶解が確認された溶解度は約１ｍｇ以内であると算定された。
【００８５】
１．３）Ｃａｃｏ−２モデルおよびラットで実験される調合物の調製
ａ）Ｃａｃｏ−２／ＴＣ７細胞モデルについて分子Ａの透過性のメカニズム研究に使用される調合物
濃度に応じた結果としてのＤＭＳＯに溶解した分子Ａの透過性を算定するため、二つの溶液が準備された。１４Ｃのラベル表示を有する分子Ａが添加されることになる第１のものは４．３×１０−２Ｍであり、１４Ｃマンニトールが添加されることになる第２のものは５×１０−２Ｍである。
それから、これらのＤＭＳＯ溶液は、２５ｍＭ  ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈されたが、この緩衝液は、最終的に７、１０、５０、１００μＭの分子Ａ濃度が得られるよう、０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃマンニトール、または０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃのラベル表示を有する分子Ａが添加された（７μＭに相当する）ものである。
各ドナー溶液中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％に調整される。
０．５％ＤＭＳＯからなり化合物を含有しないドナー溶液は、実験対照として使用される。
分子Ａの輸送メカニズムにおけるＰ糖蛋白質の役割を分析するため、１０μＭの分子Ａおよび１００μＭのベラパミル、ニカルジピンまたはプロゲステロンを含有するドナー溶液が調製され、分子Ａの透過性が評価され、Ｐ糖蛋白質モジュレータを含有せずに得られたものと比較される。
【００８６】
ｂ）使用される溶媒がＣａｃｏ−２／ＴＣ７細胞モデルにおける透過性へ及ぼす効果
グリコフロールやマクロゴール３００の分子Ａの透過性へ及ぼす効果を実験するため、
＊４．３×１０−３Ｍあるいは５×１０−３Ｍの溶液を得るため、分子Ａをグリコフロールに溶解した。それからこの溶液は、分子Ａの最終濃度が５０μＭでありグリコフロールの最終含量が１％であるドナー溶液を得られるよう、０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃマンニトールまたは０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃのラベル表示を有する分子Ａが添加された（上記を参照）ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された。
＊０．３×１０−３Ｍあるいは１０−３Ｍの溶液が得られるよう、分子Ａはマクロゴール３００に溶解された。それからこの溶液は、分子Ａの最終濃度が５０μＭでありマクロゴール３００の最終含量が５％であるドナー溶液を得られるよう、０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃマンニトールまたは０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃのラベル表示を有する分子Ａが添加された（上記を参照）ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈された。
＊０．５％のＤＭＳＯおよび５×１０−５の分子Ａからなる対照のドナー溶液は、上記のように調製された。
【００８７】
ｃ）調合物がＣａｃｏ−２／ＴＣ７細胞モデルにおける細胞Ａの透過性へ及ぼす効果
適切な状態において、脂質賦形剤、界面活性剤、共活性剤を混合することによって種々の調合物が調製され、それから３０秒間強く攪拌された（表１）。半固体の賦形剤を使用する場合には、５０℃のウォーターバスに予め溶解しておく。
調合を行う前に、分子Ａは、各溶媒において４．３×１０−３Ｍまたは５×１０−３Ｍの溶液を得るように、ＤＭＳＯまたはグリコフロールに溶解される。１４Ｃのラベル表示のある４０μＣｉ／ｍｌの分子Ａは、４．３×１０−３Ｍ溶液に添加され、分子Ａの理論濃度は５×１０−３Ｍとなる。４０μＣｉ／ｍｌの１４Ｃマンニトールは、５×１０−３Ｍ溶液に添加される。
このようにして得られた溶液のそれぞれは、それから脂質賦形剤および界面活性剤および適切ならば共活性剤を考慮して混合物に希釈され、溶媒（ＤＭＳＯまたはグリコフロール）および５×１０−４Ｍの分子Ａからなる調合物が得られる。
かかる調合物は、２５ｍＭのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液に希釈され、ドナー溶液が得られる。その分子Ａの最終濃度は５×１０−５Ｍであり、０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃラベル表示のある分子Ａあるいは０．４μＣｉ／ｍｌの１４Ｃマンニトールからなり、その脂質賦形剤の比率は１％未満である。
ＢＡ方向におけるマンニトール輸送と分子Ａ輸送とに対する調合物先頭側の効果を評価するために、分子Ａ以外の調合物からなるプラシーボ溶液を調製した。
【００８８】
ｄ）ラットの生体内実験を行った調合物
１）静脈内投与
１４Ｃラベル表示のある分子Ａは、薬理学的用量に相当する１．５ｍｇ／ｍｌ（１４５．９μＣｉ／ｍｌ）の濃度で５０／５０（ｖ／ｖ）グリコフロール／水の混合物に注入される。ラット静脈投与可能な最大量の範囲内（１ｍｌ／ｋｇ）で要望の有効成分量の投与を可能にする溶媒としてグリコフロールが選択される。
２）経口投与
表２に示される調合物が調製される。
まず最初に、１４Ｃラベル表示のある分子Ａ（２２０μＣｉ）は、最終濃度が５ｍｇ／ｍｌ（４８８．９μＣｉ／ｍｌの溶液となるようにＤＭＳＯまたはグリコフロールに溶解される。それからこの溶液は、表２に記載の調合物を得るため脂質混合物に添加され、１４Ｃラベル表示のある分子Ａの最終濃度は０．４５ｍｇ／ｍｌとなる。
１４Ｃラベル表示のある分子Ａ（２２０μＣｉ）を０．５ｍｇ／ｍｌ（４４μＣｉ／ｍｌ）の最終濃度となるようマクロゴール３００に溶解することで、対照溶液が調製される。
ラット経口投与の前には、調合物は容積２の水に希釈される。このマクロゴール３００対照溶液は、０．１５ｍｇ／ｍｌ（１３．２μＣｉ／ｍｌ）の最終濃度となるように、水に希釈される。このようにして調製された調合物および対照物は、１０ｍｌ／ｋｇ未満の容積において１．５ｍｇ／ｍｌでラットへの投与を可能にする。
【００８９】
１．４）輸送の実験
ａ）使用した細胞および装置
輸送の実験において、１２〜１３継代の細胞が５×１０５細胞／フィルタの密度で多穴皿（Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標），Ｃｏｓｔａｒ）の直径１２ｍｍのポリカーボネートフィルタ上に配置される。この細胞は、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充した完全培地において３７℃で２１〜２８日間のインキュベートを行う。
容器（ウェル）６個のグループは、各所定溶液ごと分子Ａの透過性値（ＡＢ方向またはＢＡ方向）を判定するために使用される。
【００９０】
ｂ）使用される調合物および溶液
ＡＢ輸送を実験する場合、基底側の媒質は新鮮なＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１．５ｍｌ）で、先頭側の媒質（０．５ｍｌ）はドナー溶液で置換される。
ＢＡ輸送を実験する場合、表１に記載の脂質調合物を除いて、先頭側の媒質（０．５ｍｌ）は新鮮なＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１．５ｍｌ）に、基底側の媒質はドナー溶液に置換される。ＢＡ方向の分子Ａの透過性に対する脂質調合物の効果を実験するため、０．５％ＤＭＳＯであるＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液における５０μＭの分子Ａ対照調合物は、基底側に添加され、また対照溶液が先頭側に添加された。
【００９１】
ｃ）試料の取り出し及び処理
Ｔ＝０において、最初の放射性量を計測するため、１００μｌの放射性溶液が取り出される。
３０分ごとで１２０分間、ＡＢおよびＢＡ方向の輸送を研究するため、それぞれ５００μｌの試料が基底側から取り出され、２５０μｌの試料が先頭側から取り出される。これらの試料は、直ちに新鮮なＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液であるいはプラシーボ調合物で置換される（ＢＡ方向における脂質調合物の実験の場合）。
これらの試料は、シンチレーション液Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ（ＡＣＳ，Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，ＵＫ）の添加後にシンチレーションを数えることで測定され、補正を行い、試料ラベリングモード（ＬＫＢ  Ｗａｌｌａｃ  １２１４，Ｂｒｏｍａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で冷却する。７μＭおよび１００μＭの分子ＡでのＡＢ方向の移動を実験する場合は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで数量が確認される。
【００９２】
ｄ）膜の完全性の確認
輸送実験前において、Ｃａｃｏ−２の細胞の融合性は、平電極を有するＥｎｄｈｏｍ（ＷＰＩ）を用いて超上皮の電気抵抗値を測定することで確認される。この電気抵抗値は、Ｃａｃｏ−２細胞の融合的な単分子層で３６０Ω．ｃｍ２程度である。融合的で差別化されたＣａｃｏ−２細胞だけが輸送実験に使用される。
それぞれの輸送実験の終了時には、超上皮の電気抵抗値を測定することで単分子層の完全性が再び確認される。超上皮の電気抵抗値が２５％を越える減少が生じた場合でマンニトールの見掛け透過性が１０−６ｃｍ／ｓであるとき、Ｃａｃｏ−２単分子層の膜の完全性が失われたとみなされる。
【００９３】
ｅ）流動（フラックス）の計算
平衡状態において、ＡＢ方向およびＢＡ方向における一定方向流動の値は、以下の式を用いて計算される。
Ｊ＝ｄＱ／ｄｔ×１／Ａ
ここでｄＱは、時間間隔ｄｔにおいて受けコンパートメントに蓄積した有効成分の量であり（個数／分）、Ａは単分子層の露出領域である（１．１３ｃｍ２）。
【００９４】
ｆ）見掛け透過性の計算
マンニトールまたは分子Ａの見掛け透過性（Ｐａｐｐ）は、以下の式を適用した一定方向流動より得られる。
Ｐａｐｐ＝Ｊ／Ｃｉ
ここでＣｉは、ドナー溶液におけるｍｌあたりのカウント数の初期値である。
【００９５】
ｇ）推定吸収率の計算
推定吸収率は、以下の式により計算される（Ｐｏｎｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００１，９０，１６０８−１６１９）。
【数１】
2008508191.tif 000004
推定吸収率は、可溶性も溶解度も流出メカニズムも胃腸管の安定性も経口吸収の障害とならないという仮定の下で、ＡＢ方向輸送の調査のために計算される。
【００９６】
１．５）細胞内濃度の実験
ａ）流動および細胞内蓄積の判定
分子Ａの細胞内蓄積の評価は、対照ドナー調合物か調合物Ｂを含有するドナー溶液（いずれの調合物も５×１０−５Ｍの１４Ｃラベル表示のある分子Ａを含有する）かのいずれかを使用して、ＡＢ方向とＢＡ方向における輸送の実験と平行して行われる。
調合物Ｂに対してＢＡ方向のテストが行われた場合、基底側は対照ドナー溶液からなり、先頭側はプラシーボの調合物Ｂで充填される。輸送実験の場合、混合成分は媒質の１％を越えない。
各調合物の各方向のため、合計２４個の容器が使用される。
［１］流動の判定
媒質のサンプルは、上記のようにＡＢ方向およびＢＡ方向における流動値（ＤＰＭ／ｃｍ２．ｈ）を判定するため、先頭側あるいは基底側から、Ｔ＝３０、６０、１２０、１８０分で引き出される。
［２］細胞内蓄積の判定
これと平行して、前記時間ごとに、６個の容器は完全に媒質を有しない空の状態になり、それから対応するフィルタを再生して４℃のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗った。
Ｃａｃｏ−２Ａ細胞を保持するこれらのフィルタは、１ｍｌの５０／５０（容積／容積）混合物のＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液と１ｍｌのエタノール（９５容積％）からなる管に導入される。
１分間の超音波処理によって細胞を再懸濁した後で、液体には１０００ｇで５分間の遠心分離処理が行われた。
２００μｌの上澄液試料が取り出され、シンチレーションカウンタで放射能の計数が行われた。
結果は１ｃｍ３の見掛け右細胞容積において累積した毎分崩壊数（ＤＰＭ）で表される。単分子層の容積計算については、以下の仮説を立てている。すなわち、各細胞はその高さが１７．９μｍで直径が１３．３μｍのシリンダを形成し、各単分子層は１．１×１０６細胞／ｃｍ２である（Ｐｏｎｔｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００１  ９０，１６０８−１６１９）。それから、１．１３ｃｍ２のポリカーボネートフィルタ上で増大する単分子層の見掛け容積は、１．２４×１０−２である。それぞれにおいて、容器６個の計数に対応する平均値が計算される。
【００９７】
ｂ）先頭側および基底側の膜の透過性の評価。
対照調合物および調合物Ｂにおける、細胞内区画から基底側へ（ＣＢ）、また細胞内区画から先頭側へ（ＣＡ）の見掛け透過性値を計算するため、ＡＢ、ＢＡ方向の輸送実験において得られた流動値は、細胞内部から細胞外部への集団（マス）輸送を反映していると想定した（ＡＢ方向の場合は基底側から（ＪＡＢはＤＰＭ／ｃｍ２．ｈで表される）、またＢＡ方向の場合は先頭側から（ＪＢＡはＤＰＭ／ｃｍ２．ｈで表される））。
また、このＪＡＢ流動およびＪＢＡ流動はともに、ＡＢ、ＢＡ方向の対応する輸送実験と平行して行われた細胞内蓄積実験から計算される細胞内濃度ＣｃＡＢおよびＣｃＢＡ（ＤＰＭ／ｃｍ３で表される）に依存していると仮定した。この場合、ＡＢ方向（ＪＡＢ）およびＢＡ方向（ＪＢＡ）で測定された流動は、それぞれ基底側膜（ＪＣＢ）と先頭側膜（ＪＣＡ）における細胞内部から外部への流動に等しい。
膜透過性は、以下の式により計算される。
ＰａｐｐＣＢ＝ＪＡＢ／ＣｃＡＢ＝ＪＣＢ／ＣｃＡＢ
ＰａｐｐＣＡ＝ＪＢＡ／ＣｃＢＡ＝ＪＣＡ／ＣｃＡＢ
ＰａｐｐＣＢおよびＰａｐｐＣＡは、それぞれＣＢ方向、ＣＡ方向の膜透過性の平均である。
平均膜透過性値は、状態状態に相当する各２４個の容器をそれぞれ使用して計算される。また平均流動値および平均細胞内濃度値も、実験状態に相当する２４個の容器を使用して計算される。２４個容器集団の標準偏差も計算される。
【００９８】
１．６）ヒトの十二指腸液における分子Ａの安定性
安定性実験において、取出直後に冷凍したヒト十二指腸液試料の必要容積分が解凍される。１０００ｇで１５分間の遠心分離により、粘液類物質が除去される。上澄液のｐＨ値は、ＭＥＳ緩衝液（ＰＢＳ−ＣＭＦで１２５０ｍＭ）を添加することで、新鮮な十二指腸液のｐＨ平均値に類似する６．４０に調整される。
分子ＡはＤＭＳＯに溶解され、そしてマイクロエマルジョンを得るためにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液に直接希釈されるか（対照標準）、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈する前に調合物として調製される。両者の最終濃度は、１０−４Ｍである。
３７℃で予熱処理が行われた調合物は、十二指腸液に添加され、比率１／１（容積／容積）で３７℃に維持され、それから分子Ａの最終濃度が５×１０−５Ｍとなるよう直ちに混和される。
Ｔ＝０において（混和直後）、またＴ＝５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０分において、１００μｌの各調製試料が取り出され、酵素反応を停止させるよう同容積のアセトンを４℃で混和する。それから試料に対し遠心分離が行われ（１０００ｇで５分間）、有効なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって上澄み液の検査を行った。
【００９９】
１．７）生体内実験
体重３００〜３２０ｇであり、標準的な実験混合液（ＵＡＲ  １１３，Ｖｉｌｌｅｍｏｉｓｓｏｎ  ｓｕｒ  Ｏｒｇｅ，Ｆｒａｎｃｅ）を与えた、１８匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＩＦＦＡ−Ｃｒｅｄｏ，Ｓｔ  Ｇｅｒｍａｉｎ  ｓｕｒ  ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ，Ｆｒａｎｃｅ）が使用される。１８時間の飢餓状態の後、ラットは、経口で（１０ｍｌ／ｋｇ）または静脈内へ（１ｍｌ／ｋｇ）１．５ｍｇ／ｋｇの分子Ａ投与がなされる前に、６グループに分けられた。
生体内実験で使用される調合物は、表２に記載されるものである。
経口投与の場合、０．１５ｍｇ／ｍｌ濃度の分子Ａからなる均質エマルジョンを得るために、３つの実験調合物の容積１を容積２の水に混合し、強く攪拌する。それぞれの調合物の各最終濃度は、ＰＥＧを含有する対照調合物の最終濃度、すなわち０．１５ｍｇ／ｍｌ（１４．６７μＣｉ／ｍｌ）と等しい。
調合物のそれぞれは、４つのラットグループに強制的に投与される。投与量（１０ｍｌ／ｋｇ）は、用量が１．５ｍｇ／ｋｇとなるよう体重に応じて調整される。別の２つのラットグループは、１ｍｌ／ｋｇの容積で用量１．５ｍｇ／ｋｇの対照溶液Ｇｌｙｃ／ｗが尾静脈を介して与えられる。
静脈内に調合物が投与されたグループの場合、５分（０．０８３時間）時点で頸動脈を切開して血液を収集する。その他のグループの場合、０．２５、０．５、１、２、４時間においてレトロオービタル取出により血液試料（０．２ｍｌ）を収集し、６時間において頸動脈を切開して取り出しが行われた。
ヘパリン酸リチウムで処理されたリチウム試料が管から収集され、４℃で保存される。４℃で２０００ｇの１０分間の遠心分離により、血液からプラズマが分離される。シンチレーションカウンタにより、プラズマフラクションの放射能度が測定される。プラズマ中の１４Ｃラベル表示のある分子Ａの濃度は、ｍｇ．ｅｑ／ｌで表される。
経口投与後の分子Ａの吸収率（ｆａｐ．ｏ）は、以下のように計算される。
ｆａｐ．ｏ．＝（ＡＵＣｐ．ｏ／ＡＵＣｉ．ｖｍｅａｎ）×１００
ＡＵＣｐ．ｏは、経口投与０〜６時間経過後におけるプラズマ濃度曲線の下側領域である。ＡＵＣｉ．ｖｍｅａｎは、静脈内投与０〜６時間経過後におけるプラズマ濃度曲線の下側領域である。
これらの計算については、製品投与過程がどのようなものであれ（経口投与であれ静脈内投与であれ）放射活性の総クリアランスは同じであることを想定している。吸収されたフラクションは動物毎に計算され、それから調合物が経口投与された動物グループ毎に平均及び標準偏差が計算される。
【０１００】
２）結果
【０１０１】
実施例１：
分子Ａ
対照調合物において、分子Ａは非対称輸送がなされ、濃度に応じてＰａｐｐＢＡはＰａｐｐＡＢより１５〜２４倍大きい（付録１の図１）。この効果は、ベラパミルやニカルジピンにより調整される（付録１の図２）のであって、分子Ａの吸収方向における超上皮通過に対抗するＰ糖蛋白質の作用が原因である。
さらに、小腸の生理学的ｐＨの水溶媒質への分子Ａの溶解性は低い（０．４ｍｇ／ｍｌ）。
最終的に、分子Ａはヒト十二指腸液において不安定となる（付録１の図５）。
これらの３つの要素の組み合わせ、すなわち低透過性、低溶解性、不安定性の組み合わせにより、有効成分の経口時の吸収性が極めて低くなる（懸濁から１％未満）。
【０１０２】
１）分子Ａ輸送に対するＰ糖蛋白質の作用時の調合物の効果
ａ）Ｃａｃｏ−２単分子層を介した分子Ａ輸送に対する効果
検査される調合物がドナー溶液に配置されるところである単分子層を介した輸送実験において、ＰａｐｐＢＡは対照標準よりも減少しており、ＰａｐｐＡＢは増加している。グリコフロールおよびマクロゴール３０００の調合物を調製するために使用される溶媒は、Ｐａｐｐ値に影響を及ぼさなかった（付録１の図３）。ＰａｐｐＢＡ／ＰａｐｐＡＢ比は、使用される調合物によるが、１．８〜４．７に過ぎなかった。これに対し、対照のＰａｐｐＢＡ／ＰａｐｐＡＢ比は１８．３であり、分子Ａの活性流出は調合物により影響を受けたことが示されている。
【０１０３】
ｂ）Ｃａｃｏ−２単分子層における分子Ａの細胞内蓄積に対する効果
１４Ｃラベル表示のある分子Ａの細胞内蓄積および細胞を介した流動は、Ｃａｃｏ−２単分子層を介する輸送に対する実験と平行して測定された。
先頭側区画が調合物Ｂである場合は（すなわちＰ糖蛋白質と比較する場合）、１４Ｃ（ＣｃＡＢおよびＣｃＢＡ）ラベル表示のある細胞内蓄積の平均は、輸送方向がどちらであれ、対照標準よりも増加している。すなわち、ＡＢ方向においては８．５倍、ＢＡ方向においては３．７倍に増加している（表３）。
先頭側区画が対照溶液（０．５％ＤＭＳＯ）である場合、ＰａｐｐＣＡは、Ｐ糖蛋白質による分子Ａの輸送活性のため、ＰａｐｐＣＢよりも４．２倍増加している。これに対し、先頭側区画に調合物Ｂが存在する場合は、ＰａｐｐＣＡおよびＰａｐｐＣＢは同じであり、これは輸送活性が妨げられていることを示している。
【表３】
2008508191.tif 000005
【０１０４】
２）分子Ａの溶解度に対する調合物の及ぼす効果
水溶液における分子Ａの溶解度は、生理学的ｐＨにおいて極めて低い（０．４ｍｇ／ｍｌ）。検査調合物に使用されるグリコフロールおよびマクロゴール３００においては、分子Ａの溶解度は、それぞれ６ｍｇ／ｍｌと２ｍｇ／ｍｌである。
【０１０５】
３）分子Ａの安定性に対する調合物の及ぼす効果
ヒト十二指腸液における分子Ａの安定性が測定された。対照標準の調合物において、３０％の有効成分が１２０分後に加水分解される。これに対し、同時に、１００％および８５％の分子Ａが依然として調合物ＢおよびＦとともに存在している。
【０１０６】
４）分子Ａの吸収に対する調合物の及ぼす効果
種々の調合物（表２）の分子Ａがラットに経口投与された。ＰＥＧのような溶媒系において、吸収度は２５％に過ぎない。使用される３つの調合物（表４）のそれぞれの吸収度は１００％である。
【表４】
2008508191.tif 000006
【０１０７】
５）分子Ａ：結果の概要
結果は、本発明による調合物は、以下を可能にすることを示している：＊実験対照の調合物を基準として、ＡＢ方向における見掛け透過性が増加するとともにＢＡ方向における透過性が減少したこと（付録１の図３）、
＊実験対照の調合物を基準として、分子Ａの細胞内蓄積が増加したこと（付録１の図４）、
＊有効成分を酵素加水分解から保護することで、十二指腸液における分子Ａが安定したこと（付録１の図５）、
＊実験動物において完全な吸収が得られたこと（これに対しＰＥＧ３００のような溶媒系では吸収性は２５％であり、絶対的生物学的利用能は懸濁液から１％未満である）（表４）。
【０１０８】
実施例２
分子Ｂ
Ｃａｃｏ−２単分子層を介した輸送結果は、分子ＢはＰ糖蛋白質による流出（エフラックス）を受けているということである。これは、０．５％ＤＭＳＯを含有する調合物において、以下の結果が得られたことによるものである。
ＡＢ方向におけるＰａｐｐ：４．４×１０−７ｃｍ／ｓ
ＢＡ方向におけるＰａｐｐ：２．１×１０−６ｃｍ／ｓ
輸送媒質における１．７％のＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４（登録商標）／Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）からなる調合物（比率８０対２０）は、以下のように、Ｃａｃｏ−２単分子層を介した分子Ｂの通過調整を可能とする。
＊０．５％ＤＭＳＯからなる媒質を基準として、ＡＢ方向（吸収方向）における輸送は５．９倍増加し、見掛け透過性（Ｐａｐｐ）は、４．４×１０−７ｃｍ／ｓから２．６×１０−６ｃｍ／ｓに変化する。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明は、経口投与した有効成分の腸管吸収を改善する新たな医薬調合物、この調製工程、および流出ポンプを抑制するための一つ以上の界面活性剤および一つ以上の共活性剤と共になす脂質賦形剤の利用に適用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】Ｃａｃｏ−２単分子層における分子Ａの２方向（ＡＢ方向およびＢＡ方向）への透過性を示す図である。
【図２】ドナー溶液の１００μＭのベラパミル、ニカルジピン、およびプロゲステロンによる、Ｃａｃｏ−２単分子層における分子Ａの２方向（ＡＢ方向およびＢＡ方向）への透過性の調整を示す図である。
【図３】Ｃａｃｏ−２単分子層を介した分子Ａの２方向（ＡＢ方向およびＢＡ方向）への透過性に対する調合物の効果を示す図である。
【図４】対照調合物（０．５％ＤＭＳＯ）および調合物Ｂとともになされる、２方向（ＡＢ方向およびＢＡ方向）への１４Ｃ分子Ａの細胞内蓄積（５０μＭ）を示す図である。
【図５】ヒト十二指腸液における、ＤＭＳＯに調合した分子Ａ、または調合物Ａ、ＢもしくはＦに調合した分子Ａの安定性を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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