(57)【要約】  本発明は、ピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物およびピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物、ならびにこれらの化合物の調製方法に関する。本発明は、ピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物およびピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物を含む医薬品組成物にも関する。本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明のピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物またはピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物を投与することによって、癌などの細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVa、IVb、VaもしくはVbのピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物または薬剤として許容されるその塩
【化１】
2008530026.tif 000049
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)。
【請求項２】
Qが、インドリル基、またはF、Cl、Br、I、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-アリール、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環ならびに-S(=O)2-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたインドリル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4が-CH2R7であり、R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基またはペプチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)または-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R7がカルボン酸基、アミノカルボン酸基またはペプチドである、請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R7が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7がL-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンまたはL-バリンである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R7がペプチドである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
前記ペプチドが、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンおよびL-バリンからなる群から選択される2つ以上のイミノまたはアミノ酸から構成される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
mが2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
1種もしくは複数の薬剤として許容される担体または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第2の化学療法薬をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
細胞増殖性疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、薬剤として許容される担体と一緒に、治療有効量の請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグまたは代謝産物を投与することを含み、前記細胞増殖性疾患が治療される方法。
【請求項１９】
前記細胞増殖性疾患が前癌状態である、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマまたは卵巣癌である、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記細胞増殖性疾患が胸部の細胞増殖性疾患である、請求項18に記載の方法。
【請求項２３】
前記胸部の細胞増殖性疾患が胸部の前癌状態である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記胸部の前癌状態が、胸部の非典型的過形成、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉上皮内癌からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
前記胸部の細胞増殖性疾患が乳癌である、請求項22に記載の方法。
【請求項２６】
前記乳癌がエストロゲン受容体陰性乳癌である、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
式IVa、IVb、VaもしくはVbの前記化合物または薬剤として許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグまたは代謝産物を第2の化学療法薬と併用して投与する、請求項18に記載の方法。
【請求項２８】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌治療が腫瘍サイズの縮小を含む、請求項18に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が転移性癌である、請求項20に記載の方法。
【請求項３１】
前記癌治療が転移性癌細胞浸潤の阻害を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項18に記載の方法。
【請求項３４】
前記増殖性オーダーを有する細胞が、c-MetをコードするDNAを含む、請求項18に記載の方法。
【請求項３５】
前記細胞が、構成的に高められたc-Met活性を有する、請求項35に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本出願は2005年2月9日出願の米国仮出願番号第60/650,951号に関する特典を請求するものである。その内容を参照により本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国において心臓疾患に次ぐ死亡の第2の主要原因である(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.)。癌の診断や治療は最近進歩しているものの、癌が早期に発見されれば外科処置や放射線治療は治療効果があるが、転移性疾患のための現在の薬物治療はほとんどがそれを一時的に抑えるものであり、長期的な治癒をもたらすことはほとんどない。新たな化学療法が市場に投入されてきているが、抵抗性腫瘍の治療における一次治療として、また二次および三次治療としての単剤治療に有効な新規な薬物かまたは既存の薬剤との併用が引き続き必要とされている。
【０００３】
癌細胞は明らかに異種性のものである。例えば、単一の組織または細胞種類の中では、複数の変異「機序」が癌の発生をもたらす可能性がある。すなわち、異なる個体に由来する同一組織や同一種類の腫瘍からとった癌細胞間においてもしばしば不均質性が存在する。ある癌に伴ってしばしば観察される変異的「機序」は、1つの組織種類と他の組織種類では異なる可能性がある(例えば、しばしば観察される結腸癌をもたらす変異的「機序」は、しばしば観察される白血病をもたらす変異的「機序」と異なる可能性がある)。したがって、特定の癌が特定の化学療法薬に応答するかどうかを予測することは困難なことが多い(Cancer Medicine, 5th Edition, Bast等、eds., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario)。
【０００４】
乳癌は、最も頻繁に診断される女性の非皮膚性癌であり、肺癌に次いで、女性における癌による死亡の第2位にランクする(Cancer Facts and Figures 2004, American Cancer Society, Inc.)。乳癌に対する最近の治療の選択肢には、外科処置、放射線治療、ならびにタモキシフェン、アロマターゼ阻害剤、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、シクロホスファミド、メトトレキサート、ドキソルビシン(アドリアマイシン)および5-フルオロウラシル(fluoruracil)などの薬剤を用いた化学療法/ホルモン療法が含まれる。癌の診断および治療の向上にもかかわらず、乳癌の罹患率は1980年以来増加し続けている。2004年においては、女性では約215,000の新規の乳癌症例が見込まれ、男性では約1,450の新規の乳癌症例が見込まれている(同文献)。したがって、乳癌を治療するための新規な化合物および方法が必要である。
【０００５】
正常細胞の増殖と分化を調節する細胞間情報伝達経路の構成成分は、無調節の場合、細胞増殖性疾患や癌の発生をもたらす。細胞内シグナル伝達タンパク質における変異は、細胞周期の間に、不適切なレベルかまたは不適切な時間に、そうしたタンパク質が発現されるかまたは活性化されるようにし、続いて、無制御の細胞増殖または細胞-細胞間の結合特性の変化をもたらす可能性がある。例えば、変異、遺伝子再構成、遺伝子増幅および受容体とリガンドの両方の過剰発現による受容体チロシンキナーゼの異常調節は、ヒトの癌の発生と進行に関与している。
【０００６】
c-Met受容体チロシンキナーゼは、散乱因子としても知られている肝細胞成長因子(HGF)のための唯一の既知の高親和性受容体である。HGFのc-Met細胞外リガンド-結合領域との結合は、c-Metの細胞内部分における多重チロシン残基の受容体の多量体化およびリン酸化をもたらす。c-Metの活性化はGab-1、Grb-2、Shcおよびc-Cblなどのアダプタータンパク質の結合とリン酸化をもたらし、続いて、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1および2ならびにFAKなどのシグナル伝達物質の活性化をもたらす。c-MetおよびHGFは多くの組織中で発現し、その発現は通常上皮および間葉由来の細胞に主として限定される。c-MetおよびHGFはヒトの癌の中で異常調節され、疾患の進行および転移の際の細胞増殖の異常調節、腫瘍細胞解離および腫瘍浸潤に影響を及ぼす(例えば、Journal of Clinical Investigation 109: 863-867(2002)およびCancer Cell pp 5-6 July 2004を参照されたい)。多くの癌において、c-MetおよびHGFは周囲組織に対して異常に発現し、その発現は患者の不十分な予後と相関性がある(例えば、Journal of Cellular Biochemistry 86: 665-677(2002); Int. J. Cancer(Pred. Oncol.) 74: 301-309(1997); Clinical Cancer Research 9: 1480-1488(2003);およびCancer Research 62: 589-596(2002)を参照されたい)。理論に拘泥するわけではないが、c-MetおよびHGFは、DNA損傷物質により誘発される細胞死に対して腫瘍を保護する可能性があり、したがって、腫瘍の化学耐性や放射線耐性に寄与できる可能性がある。理論に拘泥するわけではないが、c-Metの阻害剤は、乳癌を含む増殖性疾患の治療における治療薬として有用である(例えば、Cancer and Metastasis Reviews 22: 309-325(2003)を参照されたい)。
【０００７】
本明細書で引用する参考文献を、請求の範囲に記載の本発明の先行技術として認めるわけではない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式IVa、IVb、VaまたはVbのピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物、ならびに式IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製方法を提供する。
【化１】
2008530026.tif 000002
【０００９】
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環、および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)
一実施形態では、R4は-CH2R7であり、R7は-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基またはペプチドである。
【００１０】
一実施形態では、Xは-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択される。
【００１１】
一実施形態では、mは2である。
【００１２】
好ましい実施形態では、ピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物は、(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、化合物は、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである。
【００１３】
本発明は、式IIIaのピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物およびその合成も提供する。
【化２】
2008530026.tif 000003
【００１４】
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、但し、R4が水素、-(C3〜C4)シクロアルキルまたは-(C1〜C4)アルキルである場合、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルではなく、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)
本発明は、式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の1つまたは複数と、1種または複数の薬剤として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。本発明は、式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物と1種または複数の薬剤として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明は、細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記方法がそれを必要とする対象に、薬剤として許容される担体と一緒に、治療有効量の式IIIa、IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグ、代謝産物、類似物または誘導体を投与することを含み、前記細胞増殖性疾患が治療される方法を提供する。
【００１６】
一実施形態では、細胞増殖性疾患は癌である。
【００１７】
好ましい実施形態では、化合物は、(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグ、代謝産物、類似物または誘導体からなる群から選択される。
【００１８】
本発明は、細胞を、有効量の式IIIa、IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグ、代謝産物、類似物または誘導体と接触させることを含むc-Metの活性の調節方法であって、前記接触が前記c-Metの活性の調節をもたらす方法も提供する。
【００１９】
一実施形態では、調節することは阻害することである。
【００２０】
一実施形態では、その化合物は、プロテインキナーゼCの前記活性をそれほど調節することなくc-Metの活性を調節する。
【００２１】
本発明は、プロテインキナーゼCの活性を阻害することなく、c-Metの活性を選択的に阻害する方法であって、細胞を、有効量の式IIIa、IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグ、代謝産物、類似物または誘導体と接触させることを含み、前記接触が、プロテインキナーゼCの前記活性を阻害することなく、c-Metの前記活性の前記選択的阻害をもたらす方法も提供する。
【００２２】
本発明は、前癌細胞または癌細胞の細胞死を選択的に誘発する方法であって、細胞を、有効量の式IIIa、IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグ、代謝産物、類似物または誘導体と接触させることを含み、前記接触が、前記前癌細胞または前記癌細胞の細胞死の選択的誘発をもたらす方法も提供する。
【００２３】
本発明は、プロテインキナーゼCの活性をそれほど調節することなく、c-Metの活性、または両方を選択的に調節することを含む癌の治療方法をさらに提供する。
【００２４】
本発明は、細胞を候補化合物と接触させるステップと、c-Metの活性を測定するステップと、プロテインキナーゼCの活性を測定するステップと、プロテインキナーゼCの活性をそれほど阻害することなくc-Metの活性を選択的に阻害できる候補化合物を選択するステップと含む癌を治療するための候補化合物をスクリーニングするための方法であって、プロテインキナーゼCの活性をそれほど阻害することなくc-Metの活性を選択的に阻害できる前記候補化合物が癌を治療するための候補化合物である方法をさらに提供する。一実施形態では、プロテインキナーゼC活性はインビトロで測定する。
【００２５】
本発明の他の特徴および利点は、様々な実施例を含む本明細書で提供するさらなる説明から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な様々な成分および方法を説明する。それらの実施例は本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。当業者は本発明の開示に基づいて、本発明を実施するのに有用な他の成分および方法を特定することができ、かつ用いることができる。
【００２６】
1.ピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオンおよびピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン
本発明は、式IIIおよびIIIaのピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物およびその合成を提供する。
【化３】
2008530026.tif 000004
【００２７】
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環、および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)
式IIIaの化合物については、Qは、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択される。但し、R4が水素、(C3〜C4)シクロアルキル、または(C1〜C4)アルキルである場合、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルではない。
【００２８】
本発明は、式IVa、IVb、VaまたはVbのピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物、ならびに式IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製方法も提供する。
【化４】
2008530026.tif 000005
【００２９】
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
1.1.定義
「アルキル」という用語は、不飽和を有していない炭素および水素を含む基を指す。アルキル基は直鎖であっても分岐であってもよい。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、t-ブチル、sec-ブチルなどが含まれる。アルキル(Akyl)基はある範囲で表すことができる。したがって、例えば、(C1〜C6)アルキル基は直鎖または分岐のアルキル主鎖中に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換アルキル基は独立に、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)アルキル、または(C5〜C10)アルキルであってよい。別段の言及のない限り、「アルキル」という用語は「シクロアルキル」を含まない。
【００３１】
「シクロアルキル」基は、「環部分」が縮合、スピロまたは架橋のいずれかの環構造の1つまたは複数の環構造からなる「環部分」中に、示された数の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。例えば、C3〜C6シクロアルキル基(例えば、(C3〜C6)シクロアルキル)は環中に3〜6個の炭素原子を有する環構造である。範囲が示されていない場合、シクロアルキルは、環部分に3〜9個の炭素原子((C3〜C9)シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、環構造中に3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個または3〜9個の炭素原子を有する。
【００３２】
置換アルキルおよび置換シクロアルキルという用語は、フッ素、アリール、ヘテロアリール、-O-(C1〜C6)アルキルおよび-NR5R6(R5およびR6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1個または複数の置換基で置換された上記定義と同様のアルキルおよびシクロアルキル基を指す。
【００３３】
「アリール」という用語は、1個、2個または3個の芳香環を有する芳香族炭素環基を指す。アリール基の例には、非限定的に、フェニル、ナフチルなどが含まれる。アリール基は1つまたは複数の他の4〜9員の他の非芳香族炭素環または複素環と縮合した1個、2個または3個の芳香環構造を含む。縮合アリール基の例には、ベンゾシクロブタニル、インダニル、テトラヒドロナフチレニル、1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレニル、テトラヒドロアントラセニル、1,4-ジヒドロ-1,4-メタノナフタレニル、ベンゾジオキソリルが含まれる。
【００３４】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香環中に1〜4個のヘテロ原子(窒素、イオウまたは酸素など)を含む1個、2個または3個の芳香環を有する複素芳香族(ヘテロアリール)基を指す。ヘテロアリール基は、1つまたは複数の他の4〜9員の非芳香環と縮合した1〜4個のヘテロ原子を含む1個、2個または3個の芳香環構造を含む。芳香環中に単一の種類のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、それらが含むヘテロ原子の種類によって表される。したがって、窒素含有ヘテロアリール、酸素含有ヘテロアリールおよびイオウ含有ヘテロアリールは1個または複数の窒素、酸素またはイオウ原子をそれぞれ含む複素芳香族基を表す。ヘテロアリール基の例には、非限定的に、ピリジル、ピリミジル、トリアゾリル、キノリル、キナゾリニル、チアゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００３５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、縮合、スピロ化または架橋して他の環を形成することができる飽和かまたは不飽和の安定した非芳香族環構造を指す。各複素環は、1個または複数の炭素原子と、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される1個〜4個のヘテロ原子からなる。「ヘテロシクリル」または「複素環」は、安定した非芳香族3〜7員の単環式複素環構造および8〜11員の二環式複素環構造を含む。ヘテロシクリル基は、安定した構造をもたらす任意の環内炭素または窒素原子において結合していてよい。好ましい複素環は3〜7員の単環式複素環(より好ましくは5〜7員の単環式複素環)および8〜10員の二環式複素環を含む。そうした基の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ジチオリル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラン、キヌクリジニル(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンイル)およびトロパニル(8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンイル)が含まれる。
【００３６】
Q置換基のためには、「置換3-インドリル」という用語は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換された3-インドリル基を指す。但し、R5、R6は独立に、水素、および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される。
【００３７】
R7置換基のためには、「カルボン酸基」という用語は、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル、-O-C(=O)-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-C(=O)-アリール、-O-C(=O)-ヘテロアリール、-O-C(=O)-複素環、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールまたは-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-複素環の形態の基を指す。「カルボン酸基」に含まれるものは、F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-S-(C1〜C6)アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環、-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキル、-NH-C(=NH)-NH2(すなわち、グアニド)、-COOHおよび-C(=O)-NR5R6(R5およびR6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される)からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換された、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル、-O-C(=O)-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-C(=O)-アリール、-O-C(=O)-ヘテロアリール、-O-C(=O)-複素環、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールまたは-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-複素環の形態の基である。さらに、R7置換基のためには、「アミノカルボン酸基」という用語は、-NR5R6(R5およびR6は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される)の形態の1つまたは複数の独立に選択されたアミノ基を担持する上述の置換基のうちの1つまたは複数で置換されたカルボン酸基を含むカルボン酸基を指す。
【００３８】
本発明の一実施形態では、R7は、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンあるいはその立体異性体またはラセミ混合物を含むα-アミノ酸またはイミノ酸である。本発明の他の実施形態では、R7は、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシン、L-バリンからなる群から選択されるα-アミノ酸またはイミノ酸である。
【００３９】
R7置換基のためには、「ペプチド」という用語は、加水分解によってそれぞれ2個、3個、4個もしくは5個のアミノ酸またはイミノ酸(例えば、プロリン)を放出するジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドを指す。R7のためには、ペプチドはエステル結合を介して分子の残りの部分と連結されている。一実施形態では、R7のペプチドは、これらに限定されないが、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンあるいはその立体異性体またはラセミ混合物を含むα-アミノ酸またはイミノ酸を含み、この実施形態のより好ましいものは、エステル結合に関与するカルボキシル基が、側鎖カルボキシルと反対側のペプチドのカルボキシル末端COOH基であるものである。本発明の他の実施形態では、R7は、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンおよびL-バリンからなる群から選択されるα-アミノ酸またはイミノ酸であり、より好ましい実施形態は、エステル結合に関与するカルボキシル基が、側鎖カルボキシルと反対側のペプチドのカルボキシル末端COOH基であるものである。
【００４０】
1.2.好ましい化合物
好ましい実施形態に含まれるものは、Qがアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択される式III、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物である。但し、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルではない。他の好ましい実施形態では、Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択される。但し、R4が水素、シクロアルキルまたはアルキルである場合、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルではない。さらに他の好ましい実施形態では、Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択される。但し、R4が水素、(C3〜C4)シクロアルキルまたは(C1〜C4)アルキルである場合、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルではない。他の好ましい実施形態では、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルである。但し、R4は水素、シクロアルキルまたはアルキルではない。さらに他の好ましい実施形態では、Qは3-インドリルまたは置換3-インドリルである。但し、R4は水素、(C3〜C4)シクロアルキルまたは(C1〜C4)アルキルではない。
【００４１】
他の好ましい実施形態は、R4が-CH2R7である式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物を含む。これらの化合物は、R4がHである式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの対応する化合物からなるプロドラッグの形態として働くことができる。プロドラッグの形態は、加水分解によって切断されて、R4がHである対応する化合物を放出する。加水分解は、対応するヒドロキシメチレン誘導体を生成する酵素的または非酵素的経路によって行うことができ、それは、続く加水分解によって、R4がHである化合物の放出をもたらす。そうした1つの好ましい実施形態では、R4は、R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)または-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2である-CH2R7である。R7が-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2である一実施形態では、アルキル基は独立に選択される。他の好ましい実施形態では、R4は-CH2R7である。但し、R7はカルボン酸基またはアミノカルボン酸基である。さらに他の好ましい実施形態では、R7はペプチドであり、さらに好ましい実施形態では、ペプチドは、ペプチド鎖のカルボキシル末端COOH基で形成されたエステル結合を介して、化合物の残り部分と結合している。R4が-CH2R7であり、R7がペプチドである式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の他の好ましい別個の独立した実施形態では、ペプチドはジペプチド、トリペプチド、トラペプチドまたはペンタペプチドであってよい。R7官能基のペプチドのために好ましいアミノ酸組成物は上記のものである。
【００４２】
式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の実施形態には、Xが-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、R8が、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3-C9)置換シクロアルキルおよび-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択されるものが含まれる。式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の他の実施形態には、Xが-CH2-であるものが含まれる。式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の他の実施形態では、Xは酸素(0)である。式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の他の実施形態では、Xはイオウ(S)である。式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物のさらに他の実施形態では、Xは-(NR8)-である。但し、R8は、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキルおよび-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施形態は、Qがヘテロアリールかまたは任意選択で置換されたヘテロアリール基である式IIIaの化合物を含む。式IIIaの化合物の4つの別個の他の好ましい実施形態では、Qは、任意選択で置換された単環式ヘテロアリール基、任意選択で置換された二環式ヘテロアリール基、任意選択で置換された二環式ヘテロアリール基(但し、二環式ヘテロアリール基はインドリル基または置換インドリルではない)、あるいは、任意選択で置換された三環式ヘテロアリール基である。存在する場合、任意選択で置換された基は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態に含まれるものは、Qがヘテロアリールまたは任意選択で置換されたヘテロアリール基である式IVa、IVb、VaまたはVbの化合物である。式IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の4つの別個の他の好ましい実施形態では、Qは任意選択で置換された単環式ヘテロアリール基、任意選択で置換された二環式ヘテロアリール基、任意選択で置換された二環式ヘテロアリール基(但し、二環式ヘテロアリール基はインドリル基ではない)、あるいは任意選択で置換された三環式ヘテロアリール基である。より好ましい実施形態では、Qは任意選択で置換された窒素含有ヘテロアリール基である。関連する実施形態では、Qは任意選択で置換されたインドリルである。存在する場合、任意選択で置換された基は、アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態には、ラセミ混合物を含む式IVaおよびIVbの化合物の混合物が含まれる。他の好ましい実施形態では、式IVaおよびIVbの化合物は(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの別個の光学異性体である。この実施形態では、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製は、出発材料1,2,3,4-テトラヒドロキノリンとインドール-3-アセトアミドで始まる混合物として実施される。1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、実施例1、ステップ1〜5と同様にして、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステルに転換させる。実施例1、ステップ6と同様にして、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステルを、インドール-3-アセトアミドと反応させて3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを得る。次いで、手順Bを用いる実施例2と同様にして触媒的水素化によって、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの混合物を調製する。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態は、ラセミ混合物を含む式VaおよびVbの化合物の混合物も含む。他の好ましい実施形態では、VaおよびVbの化合物は、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの別個の光学異性体である。この実施形態では、化合物を、上記と同様にしてまず、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを混合物として調製する。次いで、実施例3と同様にして、シス化合物の混合物を、tert-ブタノール中のカリウムtert-ブトキシドの混合物で処理して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの混合物を得る。
【００４７】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、ラセミ混合物の結晶形態および個々の異性体の結晶形態を含む、混合物または純粋かもしくは実質的に純粋な形態であるものとする。本発明による化合物の定義は、可能性のあるすべての立体異性体(例えば、各不斉中心についてのRおよびSの構造)およびその混合物を包含する。それは特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学的異性体を包含する。ラセミ体は例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離または結晶化、キラルカラムクロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学的異性体は、ラセミ化合物から、例えば、光学的に活性な酸を用いた塩の形成、それに続く結晶化などの通常の方法によって得ることができる。さらに、E-およびZ-構造などの二重結合でのすべての幾何異性体は、別段の言及のない限り本発明の範囲内である。本発明の特定の化合物は互変異性体で存在することができる。化合物のそうしたすべての互変異性体は、別段の言及のない限り本発明の範囲内であるものとする。本発明は、類似物または誘導体の1種または複数の位置異性体混合物も含む。
【００４８】
本明細書で用いる「塩」という用語は、「塩」が薬剤として許容される塩であり、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩を含む酸付加塩;Na+、K+、Li+などのアルカリ金属カチオン、MgもしくはCaなどのアルカリ土類金属塩または有機アミン塩を含むことができる。
【００４９】
本明細書で用いる「代謝産物」という用語は、インビボで本発明の前記化合物と類似の活性を示す、本発明の化合物または薬剤として許容されるその塩、類似物もしくは誘導体の代謝生成物を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、アミノ酸部分または他の水可溶化部分などの1つまたは複数のプロ-部分と共有結合で結合した本発明の化合物を意味する。本発明の化合物は、加水分解的、酸化的および/または酵素的放出機序によって、プロ-部分から放出される。一実施形態では、本発明のプロドラッグ組成物は、水溶解度が増大し、安定性が向上し、かつ薬物動態学的プロファイルが改善されるという追加の利点を示す。プロ-部分は、所望のプロドラッグ特徴が得られるように選択することができる。例えば、プロ-部分、例えばアミノ酸部分またはR4内のリン酸などの他の水可溶化部分は溶解性、安定性、生物学的利用能および/またはインビボでの送達または摂取をもとに選択することができる。
【００５１】
2.ピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオンおよびピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオンの合成
有機分子の調製ならびに保護基の使用を含む官能基の転換および操作のための標準的合成方法および手順は、関連科学的文献または当分野における標準的参考書から得ることができる。いずれかの1つまたは複数のソースに限定するわけではないが、広く認められている有機合成の参考書には:Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th ed.; John Wiley & Sons:New York, 2001; and Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd; John Wiley & Sons:New York, 1999が含まれる。以下の合成方法の説明は、それに限定するわけではないが、本発明の化合物を調製するための概略手順を説明しようとするものである。
【００５２】
2.1 R4が水素であるピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオンおよびピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオンの合成のための概略手順
本発明は、式IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbのピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオン化合物を提供する。式III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製は、スキーム1に示すように、式Iの5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸エステルを式IIのアミドと反応させて、R4が水素である式IIIaの化合物を含む式IIIの3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを生成させることを始めとした一連の反応によって実施することができる。
【化５】
2008530026.tif 000006
【００５３】
2.1.1. R4が水素である式IIIの3-(5.6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの合成
R4が水素である式IIIaの化合物を含む式IIIの化合物を生成するための、式Iのエステルと式IIの化合物の縮合は、塩基の存在下で、これらに限定されないがテトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどを含む任意の適切な無水極性の非プロトン性溶媒中で実施する。この反応のための適切な式Iのエステルには、これらに限定されないが、R9が(C1〜C4)アルキル基であるアルキルエステルが含まれ、好ましいエステルには、メチルおよびエチルエステルが含まれる。反応のための適切な塩基には、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールおよびtert-ブタノールのアルカリ金属塩を含む低分子量アルキルアルコールのアルカリ金属塩が含まれる。低分子量アルキルアルコールの好ましいアルカリ金属塩には、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれ、カリウムtert-ブトキシド(tBu0K)が好ましい塩基である。一般に反応は0℃で2時間実施するが、時間と温度の両方とも、式IおよびIIの化合物が有する具体的な置換基や用いる溶媒に応じて変えることができる。反応温度は-78℃〜37℃、好ましくは-35℃〜25℃、またはより好ましくは-15℃〜10℃の範囲であってよい。通常反応時間は用いる温度と逆に変化することになり、約15分間〜24時間の適切な時間を用いることができる。より好ましくは30分間〜12時間、より好ましくは1〜6時間である。
【００５４】
2.1.2. R4が水素である式IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製
式IVa、IVb、VaまたはVbを有する対応の3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを生成するための、R4が水素である式IIIおよびIIIaの化合物の還元は、これらに限定されないが、亜鉛-水銀(手順A)および触媒的水素化(手順B)を用いる還元およびメタノール中でマグネシウムを用いる還元(手順C)を含む様々な手順を用いて実施することができる。スキーム1に示すように、還元反応や選択した条件に応じて、反応によって、主に式IVaおよびIVbからなる化合物、または主に式VaおよびVbからなる化合物、あるいは式IVa、IVb、VaおよびVbからなる化合物の混合物が得られる。
【００５５】
式IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の混合物は、亜鉛-水銀還元剤を用いる式IIIまたはIIIaの化合物の直接還元によって調製することができる。反応は、Zn粉末をHgCl2脱塩水と混合し、HClで酸性化して調製した新鮮な還元剤を用いて実施する。乾燥後、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを還元するためには、還元剤(亜鉛-水銀)が、実施例2、手順Aと同様にした乾燥HClガス雰囲気下、還流無水エタノール中での式IIIまたはIIIaの化合物の還元に適している。
【００５６】
ピロリジン-2,5-ジオンの他の調製方法は触媒的水素化である。これにより、主として式IVaおよびIVbの(±)-シスピロリジン-2,5-ジオンからなる混合物が得られる。式IIIまたはIIIaの化合物の触媒的水素化は、無水アルコール中で貴金属触媒を用いて、1気圧の水素下で48時間かけて実施することができる。還元を行うために、n-プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノールまたはメタノールを含む様々な低分子量アルキルアルコールを用いることができる。好ましくは、アルコールはエタノールまたはメタノールであり、最も好ましくはメタノールである。式IIIまたはIIIaの化合物の還元には、炭素に担持させた貴金属触媒(例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等)が好ましい。より好ましい実施形態では、貴金属触媒は活性炭担持のパラジウムである。ピロリジン-2,5-ジオンの調製のためには、1気圧の水素下、室温(25℃)で12〜48時間の式IIIaまたはIIIの化合物の還元が好ましいが、水素圧力、反応時間および反応温度は変えることができる。3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの触媒的水素化を実施例2、手順Bに示す。
【００５７】
無水アルコール中で金属還元剤を用いた還元によって、式IIIaまたはIIIのピロール-2,5-ジオンを還元して、式VaおよびVbの化合物の混合物を生成することができる。好ましい金属には、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムが含まれる。より好ましい金属還元剤はマグネシウムである。反応は一般に、窒素の不活性雰囲気下で、メタノール、エタノール、n-プロパノールおよびイソプロパノールからなる群から選択されるアルコール中、マグネシウム旋回物(turning)を用いて30分間〜2時間、式IIIまたは式IIIaの化合物を還流させることによって実施する。好ましい実施形態では、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製のために、反応は、実施例2、手順Cと同様にして、メタノール中、約40分間かけて実施する。
【００５８】
シス構造でピロリジン環置換基を有するIVaおよび/またはIVbの化合物は、極性プロトン性溶媒中で塩基を用いた処理によって、置換基がトランス構造であるVaとVbの化合物の混合物か、または式IVa、IVb、VaおよびVbの4つのすべての異性体の混合物に転換させることができる。一般に、反応には、アルコール溶媒中の(C1〜C4)アルキルアルコールのアルカリ金属塩(例えば、メタノール中のナトリウムまたはカリウムメトキシド、エタノール中のナトリウムまたはカリウムエトキシド、tert-ブタノール中のナトリウムまたはカリウムtert-ブトキシド)を用いる。tert-ブタノール中のカリウムtert-ブトキシドが、好ましいアルカリ金属塩および溶媒混合物である。反応は一般に、0℃から反応混合物の還流温度の範囲で4〜48時間実施する。より好ましい実施形態では、反応は、室温(25℃)から混合物の還流温度で8〜24時間実施し、さらに好ましい実施形態では、反応は、tert-ブタノール中のカリウムtert-ブトキシドの混合物中、約50℃で約16時間実施する。短い反応時間と低い反応温度が、化合物IVaおよび/またはIVbをそれでも含有している混合物の生成に好都合である。
【００５９】
2.1.3. III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbの化合物へのアリールまたはヘテロアリール置換基の導入
式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の芳香環への追加の置換および非置換アリールまたはヘテロアリール置換基の導入は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の芳香族ハロゲン置換基との反応によって実施することができる。反応は一般に、アリールまたはヘテロアリールのブロミドもしくはイオダイド、より好ましくはアリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドを担持する式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の混合物を、5部のトルエン、5部のエタノール、1部の飽和NaHCO3および2部の水からなる溶媒混合物中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下で、アリールまたはヘテロアリールボロン酸と窒素雰囲気下100℃で5時間加熱させて実施する。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。好ましい実施形態では、式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbのハロゲン化化合物は、アリールまたはヘテロアリール基Q官能基にハロゲンを担持しており、その結果、ボロン酸によってQ置換基に付与された置換アリールまたはヘテロアリール基の導入をもたらす。より好ましい実施形態では、Q官能基はブロム化芳香族または複素芳香族Q官能基である。他のより好ましい実施形態では、ボロン酸と反応するハロゲン化Q官能基はハロゲン化3-インドリルである。実施例31〜34は、Qがブロム化3-インドリルであるブロム化Q官能基を用いた、式VaおよびVbの化合物への置換および非置換芳香族基の導入を説明する。
【００６０】
2-チエニルボロン酸、3-チエニルボロン酸および2-ナフチルボロン酸を含む芳香族および複素芳香族ボロン酸は、Sigma-Aldrich(St.Louis,M0)を含む様々な供給メーカーから入手することができる。あるいは、芳香族および複素芳香族ボロン酸は、n-ブチルリチウムの存在下でホウ酸トリイソプロピルと反応させ、続いてHCl水溶液でクエンチさせることによって、対応するアリールまたはヘテロアリールブロミドから調製することができる(例えば、W. Li等、J. 0rganic Chem. 67: 5394-97(2002)およびC. M. Marson等、Tetrahedron 59: 4377-81(2003)を参照されたい。
【００６１】
2.1.4. R4が-CH2R7である式III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製
R4が水素である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、R4が-CH2R7である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物に転換させることができる。その転換は、スキーム2の部分構造で示したようにして、化合物のヒドロキシメチレン誘導体の調製から始める。
【化６】
2008530026.tif 000007
【００６２】
ヒドロキシメチレン誘導体の調製は、テトラヒドロフラン(THF)中での、R4がHである式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物と水性ホルムアルデヒドとの反応によって実施する。典型的な反応条件は、等量のTHFと37%ホルムアルデヒド水溶液を用い、反応物を室温で14〜16時間撹拌する。反応時間および温度は1時間〜48時間の範囲で変えることができ、温度は0℃〜50℃、より好ましくは10℃〜37℃の範囲である。反応が完結したら、水と有機溶媒、一般に酢酸エチルに分配させる。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、必要に応じてシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけてヒドロキシメチレン生成物を得る。3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンのヒドロキシメチレン誘導体の調製を実施例56、ステップ1に記載する。
【００６３】
R4が-CH2R7であり、R7がホスフェート(-O-P(=0)(OH)2)、モノアルキルホスフェート(例えば、-O-P(=0)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル))、ジアルキルホスフェート(例えば、-O-P(=0)(-O-(C1〜C6)アルキル)2)、モノベンジルホスフェートエステル(-O-P(=0)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル))またはジベンジルホスフェートエステル(-O-P(=0)(-O-(CH2)-フェニル)2)である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、リン酸化合物とヒドロキシメチレン誘導体との間のリン酸エステル結合を生成させるのに適した任意の反応によって、所望のヒドロキシメチレン誘導体および適切に置換されたリン酸から調製することができる。好ましい方法では、リン酸エステルの生成は、式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物のヒドロキシメチレン誘導体と適切に保護されたホスホルアミデートの反応、続く脱保護によって実施する。所望のホスホルアミデートとの反応は一般に無水THF中で室温で行う。ホスホルアミデートの添加に続いて、反応物を、テトラゾール(アセトニトリル中に3%)で処理し、5分間〜1時間撹拌する。次いで反応物を-78℃に冷却する。冷却した反応物をm-クロロ過安息香酸で処理し、-78℃で5分間撹拌後、反応物を室温に加温し、さらに5分間撹拌する。溶媒の除去に続いて、生成物を、酢酸エチルヘキサンを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。適切な脱保護反応によって保護基を除去する。用いたホスホルアミデートがジベンジルホスホルアミデートである場合、ベンジル保護基は、1気圧の水素下、室温でPd/Cを用いた化合物の水素化によって除去することができる。3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ [3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンからのリン酸モノ-[3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル]エステルの調製は実施例56、ステップ2〜3に記載する。
【００６４】
R7がカルボン酸基またはアミノカルボン酸基である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、エステル結合を生成するのに適した条件下で、所望のヒドロキシメチレン誘導体をカルボン酸またはアミノカルボン酸(アミノ酸)とカップリングして調製することができる。DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、HBTU(O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)またはBOP((ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)を含む様々な脱水剤を用いて、エステル結合の生成を促進させることができる。好ましい実施形態では、反応は、無水THF中、HBTUおよびDIEPA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、室温で10時間〜24時間かけて実施する。脱水反応の完結に続いて減圧下で溶媒を除去し、化合物を有機溶媒(例えば、酢酸エチル)に取り、水で洗浄する。有機層を乾燥し、必要に応じて残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。
【００６５】
R7がアミノカルボン酸基である場合、アミノカルボン酸基を導入するための出発材料は適切に保護されたアミンを含まなければならない。カルボベンジルオキシ保護アミンを含む適切な種々のアミン-保護基を有利に用いる(例えば、反応にはN-カルボベンジルオキシグリシンまたはN-カルボベンジルオキシアラニン等を用いる)ことができる。続く脱保護によって遊離生成物を得る。用いた保護基がカルボベンジルオキシである場合、脱保護は、メタノール中に懸濁させたアミン保護生成物を、1気圧の水素下、炭素担持パラジウム(Pd/C)の存在下、酢酸エチル中のHCl(4M)で、室温で1〜3時間処理して行うことができる。実施例58〜60では、R7がカルボン酸基またはアミノカルボン酸基である化合物の調製を説明する。
【００６６】
R7がペプチドである式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、所望のヒドロキシメチレン誘導体を、カルボン酸基を担持するペプチドとカップリングしてエステル結合を生成させることによって調製することができる。ペプチドのカルボキシル官能基とエステル結合中のヒドロキシメチレン基の結合は、例えば通常のN-保護基で保護した保護遊離アミン基を担持する適切に保護されたペプチドを用いて実施することができる。エステル結合の生成に適した条件は、R4が-CH2R7であり、R7がカルボン酸基またはアミノカルボン酸基である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の調製において説明したものなどの脱水剤を用いることが含まれる。
【００６７】
2.1.5. R4が-(C1〜C6)アルキルである式III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の調製
R4が-(C1〜C6)アルキルである式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、R4がHである式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの所望の化合物を、適切な塩基の存在下、室温で、ハライドが好ましくはCl、BrまたはIである(C1〜C6)アルキルハライドと反応させることによって調製することができる。適切な塩基には、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシドなどの有機塩基、ならびにKOH、NaOHおよびK2CO3などの無機塩基が含まれる。適切な溶媒には、DMSO、THF、ジオキサンもしくは他のエーテルまたはDMFなどの極性非プロトン性溶媒が含まれる。他の実施形態では、R4がHである式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物を、有機または無機塩基と反応させて式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物の共役塩基を生成させ、次いでその共役塩基をアルキルハライドと反応させる。式IIIまたはIIIaの化合物中にアルキル基を導入する場合、節I(b)(1)に記載の還元手順を用いて、得られるアルキル化化合物を還元して、式IVaおよびIVb、VaおよびVbの化合物、または式IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の混合物を得ることができる。実施例61では、アルキル化剤としてヨードメタンを用いた3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロール-2,5-ジオンの調製、および触媒的水素化を用いたその還元による(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロリジン-2,5-ジオンの生成を説明する。
【００６８】
R4が-(C1〜C6)アルキル基である式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物は、ジエチルゾジカルボキシレート(DEAD)およびトリフェニルホスフィンの存在下で、R4がHである所望の式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの化合物を、(C1〜C6)アルキルアルコールと反応させて調製することができる。(例えば、Mitsunobu,0.; Wade, M.; Sano, T. J. Am Chem. Soc. 94: 694(1972); Hughes, D. L., Organic Reactions, 42; 335-656(1992)を参照されたい)。反応は、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルおよびベンゼンを含む種々の溶媒中で実施することができる。好ましくは、溶媒はTHFである。
【００６９】
2.1.6.式III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbの化合物の分離
式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVbの構造を有する個々の生成物の単離を望む場合、生成物を、1種または複数のクロマトグラフィー媒体を用いたクロマトグラフィーにより分離することができる。クロマトグラフィーを実験規模または分析規模で実施して、試料中に存在する生成物を特定し、純度を決定することができる。これらに限定されないが、シリカ、逆相、イオン交換、キラルクロマトグラフ媒体またはその任意の組合せを含む適切な任意のクロマトグラフィー媒体を分離に有利に用いることができるが、式III、IIIa、IVa、IVb、VaおよびVbを有する生成物の分離のための具体的なクロマトグラフ媒体および条件の適切性は、化合物が有する置換基に依存することになる。好ましい実施形態では、クロマトグラフ分離はHPLCを用いて実施する。他の好ましい実施形態では、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて分離を行う。超臨界流体クロマトグラフィーを用いる場合、CO2、またはCO2とアセトニトリル(ACN)、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサンを含む他の溶媒との混合物が好ましい移動相である。CO2とメタノールの混合物が最も好ましい。超臨界流体クロマトグラフィーにおいては、これらに限定されないが、ChiralCel 0A、0B、0Dまたは0J; ChiralPak ADまたはAS;Cyclobond I、IIまたはIII;ならびにChirobiotic T、VおよびR媒体を含む様々なクロマトグラフ媒体(固定相)を用いることができる。
【００７０】
より好ましい実施形態では、生成物が式IVa、IVb、VaまたはVbの個別の異性体である場合、2つ以上の異性体を含む混合物は、キラル媒体用いた超臨界流体クロマトグラフィーによって分離することができる。1つまたは複数の好ましい実施形態では、CHIRALPAK(登録商標)ADカラム(Daicel(U.S.A.)Inc. Fort Lee, NJ)を用いて分離する。その実施形態では、生成物を、メタノールとアセトニトリルの混合液中またはアセトニトリル中で、ADカラムにかけ、続いてCO2(65%)中の35%メタノールを用いてカラムを溶出させる。CHIRALPAK(登録商標)ADカラムを用いた、3(R),4(S)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと3(S),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの分離を実施例4に示す。(+)トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと(-)トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの分離を実施例5に示す。
【００７１】
式III、IIIa、IVa、IVb、VaまたはVaの化合物の個々のラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化または結晶化などの物理的方法によって分割させることもできる。さらに、個々の光学的異性体は、例えば、適用できる場合、光学的に活性な酸を用いた塩の生成、続く結晶化などの通常の方法によってラセミ混合物から得ることができる。
【００７２】
2.2. Yが結合である式IおよびIIの化合物の調製
式IIIおよびIIIaのピロロキノリニル-ピロール-2,5-ジオンの合成に用いる式IおよびIIの化合物は、購入するか、以下に示すものなどの様々な合成経路によって得ることができる。
【００７３】
2.2.1. Yが結合である式Iの化合物の調製
式Iの化合物は、対応する式Aの化合物から調製することができる。ここで、Xは-(CH2)-、-(NR8)-、Sおよび0からなる群から選択され、R8は水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキルおよび-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、mは1または2である。式Aの化合物の例には、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]チアジン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、6,7,8,9-テトラヒドロ-5-オキサ-9-アザ-ベンゾシクロヘプテンまたは2,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[b][1,4]チアゼピン)が含まれる。調製は、式Aの化合物を、式Bの対応する3-置換-2-オキソプロピオン酸エチルエステルへ転換させることから開始する。式Bのエチルエステルを環化して式Cの化合物を生成させ、これを遊離酸Dに転換させ、次いで脱カルボキシル化して所望の三環式生成物Eを得る。続いて、三環式生成物Eを塩化オキサリルと反応させ、アルコール性塩基で処理して対応する式Iの化合物を得る。スキーム3は式Aの化合物から始まる一連の反応を示す。これを、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンおよびブロモエチルピルベート(3-ブロモ-ピルビン酸エチルエステル)からの式Iの5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステルの調製のために、実施例1、ステップ1〜5でさらに説明する。
【００７４】
スキーム3の一連の反応による、式Aの化合物の式Iの化合物への転換のためのいくつかの適切な条件を本明細書で説明する。式Aの化合物は、THFなどの無水エーテル中のブロモエチルピルベートで、室温で約24時間処理して、式Bの対応する3-置換-2-オキソプロピオン酸エチルエステルに転換させることができる。式Bの3-置換-2-オキソプロピオン酸エチルエステルを、2-メトキシエタノール中の無水MgCl2で、約125℃で30分間〜2時間、好ましくは1時間処理すると、式Cの対応する三環式カルボン酸エステルが得られる。続く、この化合物の式Dの遊離酸への転換は、水性塩基中での加水分解によって実施することができる。好ましい実施形態では、反応は、これらに限定されないが、NaOHまたはKOHを含む水性塩基中で、共溶媒としてのアルコールの存在下で実施する。好ましいアルコール共溶媒には、メタノール、エタノール、n-プロパノールおよびイソプロパノールが含まれる。より好ましい共溶媒はエタノールである。反応は一般に混合物を2時間加熱還流させて行うが、反応の時間と温度は必要に応じて変えることができる。式Dの化合物の酸化的脱カルボキシル化は、芳香族酸の脱カルボキシル化に適した種々の手順で実施することができる。好ましい実施形態では、式Dの化合物の脱カルボキシル化は、キノリン中で遊離酸を銅-クロマイト(CuO-Cr2O3)と約2時間加熱して式Eの脱カルボキシル化生成物を生成させて行う。式Eの化合物の式Iの化合物への転換は、塩化オキサリルと反応させ、続いて、無水アルコールと、アルコールのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドの混合物で処理することによって反応を行うことができる。塩化オキサリルの式Eの化合物との反応は一般に、エーテルを含む無水極性非プロトン性溶媒中で、約-78℃〜約10℃の温度で実施する。好ましい実施形態では、反応は、溶媒としてエーテルを用いて、約-25℃〜約5℃の温度で実施する。より好ましい実施形態では、反応は0℃で実施する。この反応を行うための好ましい溶媒には、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどが含まれる。
【化７】
2008530026.tif 000008
【００７５】
2.2.2.式IIの化合物の調製
置換アセトアミドである式IIの化合物は、購入するか、または市販の出発材料から調製することができる。インドール-3-アセトアミド、2-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトアミド、2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド、2-(4-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)アセトアミド、2-フェニルアセトアミド、2-(4-メチルフェニル)アセトアミド、4-ヒドロキシフェニルアセトアミド、4-ヒドロキシフェニルアセトアミド、N-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリンイル)アセトアミド、2-フェノキシアセトアミド、2-(2-メチルフェノキシ)アセトアミド、2-(4-フルオロフェノキシ)アセトアミド、2-(4-ピリジニル)アセトアミドおよび2-[(4-クロロフェニル)スルファニル]アセトアミドを含む市販のアセトアミドは、Sigma Aldrich Chemical Co.,St.Louis Moを含む種々の供給メーカーから入手できる。式IIの化合物は、遊離酸のその酸クロリドへの転換、続くアンモニアとの反応によって、その対応する遊離酸から調製することもできる。
【００７６】
2.3.ピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオンの調製のための他の経路
上記のピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオンの調製のためのこれらの経路に加えて、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンで例示した化合物の調製の他の経路を実施例62〜64で説明する。
【００７７】
3.治療方法
本明細書で用いる「対象」は、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダであってよい。好ましい態様では対象はヒトである。
【００７８】
本明細書で用いる「それを必要とする対象」は、細胞増殖性疾患を有する対象、または総個体数と比較して細胞増殖性疾患を発症する高いリスクを有する対象である。一態様では、それを必要とする対象は前癌状態を有する。好ましい態様では、それを必要とする対象は癌を有する。
【００７９】
本明細書で用いる「細胞増殖性疾患」という用語は、細胞の調節されていないもしくは異常な増殖またはその両方が、癌性であるかまたは癌性でない望まない病態または疾患の発症をもたらす可能性がある状態を指す。一態様では、細胞増殖性疾患には、非癌性病態、例えば関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ球増殖性病態;末端肥大症;リウマチ様脊椎炎;変形性関節症;痛風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒素性ショック;グラム陰性菌敗血症;毒素性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性大腸炎;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性または慢性腎疾患;過敏性腸症候群;ピレシス(pyresis);再狭窄;脳マラリア;発作性および虚血性傷害;神経性外傷(neuraltrauma);アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性または慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋肉変性、滑液包炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア性、破裂性または脱出性椎間板症候群;大理石骨病;血栓症;再狭窄;珪肺症;肺サルコシス(sarcosis);骨粗しょう症などの骨吸収性疾患;移植片対宿主反応;多発性硬化症;ループス;線維筋痛;AIDSおよび帯状疱疹、単純ヘルペスIまたはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患;および真性糖尿病が含まれる。他の態様では、細胞増殖性疾患には、前癌または前癌状態が含まれる。他の態様では、細胞増殖性疾患には癌が含まれる。治療する癌には、これらに限定されないが、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍および原発腫瘍部位から離れた位置の他の組織または器官における転移病巣を含むリンパ性腫瘍が含まれる。治療する癌には、これらに限定されないが、肉腫、癌腫および腺癌が含まれる。一態様では、「前癌細胞」または「前癌細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性疾患を発症させる細胞である。他の態様では、「癌細胞」または「癌性細胞」は癌である細胞増殖性疾患を発症させる細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するために、再現性のある任意の測定手段を用いることができる。好ましい態様では、癌細胞または前癌細胞は、組織試料(例えば、生体試料)の組織学的分類または等級付けによって特定することができる。他の態様では、癌細胞または前癌細胞は適当な分子マーカーの使用によって特定することができる。
【００８０】
「血液系の細胞増殖性疾患」は血液系の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、血液系の細胞増殖性疾患には、リンパ腫、白血病、脊髄新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原発性骨髄線維症および本態性血小板血症が含まれる。他の態様では、血液系の細胞増殖性疾患には、血液系の細胞の過形成、異形成症および化生が含まれる。好ましい態様では、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性疾患からなる群から選択される癌を治療するのに用いることができる。一態様では、本発明の血液癌には、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫およびリンパ球および皮膚由来のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および肥満細胞白血病を含む)、脊髄新生物および肥満細胞新生物が含まれる。
【００８１】
「肺の細胞増殖性疾患」は肺の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、肺の細胞増殖性疾患は肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、肺の細胞増殖性疾患には、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性増殖または病変および肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の体内の組織および器官における転移病巣が含まれる。好ましい態様では、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性疾患を治療するのに用いることができる。一態様では、肺癌はすべての形態の肺の癌を含む。他の態様では、肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍および非典型的カルチノイド腫瘍が含まれる。他の態様では、肺癌には、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮癌腫、腺癌、小細胞癌腫、大細胞癌腫、腺扁平上皮癌腫および中皮腫が含まれる。他の態様では、肺癌には、「瘢痕癌腫」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞性癌腫、紡錘形細胞性癌腫および大細胞神経内分泌癌腫が含まれる。他の態様では、肺癌には、組織学的および超微細構造不均質(例えば、混合細胞型)を有する肺新生物が含まれる。
【００８２】
一態様では、肺の細胞増殖性疾患は肺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、肺の細胞増殖性疾患には、肺癌、肺の前癌状態が含まれる。一態様では、肺の細胞増殖性疾患には、肺の過形成、化生および形成不全が含まれる。他の態様では、肺の細胞増殖性疾患には、アスベスト誘発過形成、扁平上皮化生および良性の反応性中皮化生が含まれる。他の態様では、肺の細胞増殖性疾患には、円柱上皮の重層扁平上皮による置き換えおよび粘膜形成不全が含まれる。他の態様では、たばこの煙やアスベスなどの、吸入すると有害な環境要因に曝露された個体は肺の細胞増殖性疾患を発症する高いリスクを有する。他の態様では、個体が肺の細胞増殖性疾患の発症を被り易くする前肺疾患(prior lung disease)には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、再発性肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫症(granulomata)、石綿肺症、線維化性肺胞炎およびホジキン病が含まれる。
【００８３】
「結腸の細胞増殖性疾患」は結腸の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。好ましい態様では、結腸の細胞増殖性疾患は結腸癌である。好ましい態様では、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性疾患を治療するのに用いることができる。一態様では、結腸癌には、結腸のすべての形態の癌が含まれる。他の態様では、結腸癌には、散発性および遺伝性結腸癌が含まれる。他の態様では、結腸癌には、悪性結腸腫瘍、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍および非典型的カルチノイド腫瘍が含まれる。他の態様では、結腸癌には、腺癌、扁平上皮細胞癌および腺扁平上皮細胞癌腫が含まれる。他の態様では、結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関連する。他の態様では、結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群によって引き起こされる。
【００８４】
一態様では、結腸の細胞増殖性疾患は結腸細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、結腸の細胞増殖性疾患には、結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫様ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性疾患には、腺腫が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性疾患は結腸の過形成、化生および形成不全を特徴とする。他の態様では、個体が結腸の細胞増殖性疾患の発症を被り易くする前結腸疾患には、前結腸癌が含まれる。他の態様では、個体が結腸の細胞増殖性疾患の発症を被り易くする最近の疾患には、クローン病および潰瘍性大腸炎が含まれる。一態様では、結腸の細胞増殖性疾患は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の変異と関連する。他の態様では、個体は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群から選択される遺伝子の変異の存在に起因する結腸の細胞増殖性疾患を発症する高いリスクを有する。
【００８５】
「前立腺の細胞増殖性疾患」は前立腺の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、前立腺の細胞増殖性疾患は前立腺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、前立腺の細胞増殖性疾患には、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌状態、前立腺の良性増殖または病変および前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および器官における転移病巣が含まれる。他の態様では、前立腺の細胞増殖性疾患には、前立腺の過形成、化生および形成不全が含まれる。
【００８６】
「皮膚の細胞増殖性疾患」は皮膚の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、皮膚の細胞増殖性疾患は皮膚細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、皮膚の細胞増殖性疾患には、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性増殖または病変、メラノーマ、悪性メラノーマおよび皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および器官における転移病巣が含まれる。他の態様では、皮膚の細胞増殖性疾患には、皮膚の過形成、化生および形成不全が含まれる。
【００８７】
「卵巣の細胞増殖性疾患」は卵巣の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、卵巣の細胞増殖性疾患は卵巣の細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、卵巣の細胞増殖性疾患には、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の体内の組織および器官における転移病巣が含まれる。他の態様では、皮膚の細胞増殖性疾患には、卵巣の細胞の過形成、化生および形成不全が含まれる。
【００８８】
「胸部の細胞増殖性疾患」は胸部の細胞に関わる細胞増殖性疾患である。一態様では、胸部の細胞増殖性疾患を乳腺細胞に影響を及ぼすすべての形態の細胞増殖性疾患を含む。一態様では、胸部の細胞増殖性疾患には、乳癌、胸部の前癌または前癌状態、胸部の良性増殖または病変、および胸部の悪性増殖または病変、ならびに胸部以外の体内の組織および器官における転移病巣が含まれる。他の態様では、胸部の細胞増殖性疾患には、胸部の過形成、化生および形成不全が含まれる。
【００８９】
一態様では、胸部の細胞増殖性疾患は胸部の前癌状態である。一態様では、本発明の組成物は胸部の前癌状態を治療するのに用いることができる。一態様では、胸部の前癌状態には、胸部の非典型的過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、腺管内癌、上皮内小葉癌(LCIS)、小葉新生組織形成、およびステージ0もしくはグレード0の胸部の増殖または病変(例えば、ステージ0もしくはグレード0の乳癌または上皮内癌)が含まれる。他の態様では、胸部の前癌状態は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)によって認められているTNM分類スキームにしたがって段階付けされている。この段階付けでは、原発腫瘍(T)はT0またはTisのステージに指定されており、局所リンパ節(N)はN0のステージに指定されており、遠隔転移(M)はM0のステージに指定されている。
【００９０】
好ましい態様では、胸部の細胞増殖性疾患は乳癌である。好ましい態様では、本発明の組成物は乳癌を治療するために用いることができる。一態様では、乳癌はすべての形態の胸部の癌を含む。一態様では、乳癌には、原発性上皮乳癌が含まれる。他の態様では、乳癌には、胸部がリンパ腫、肉腫またはメラノーマなどの他の腫瘍と関係する癌が含まれる。他の態様では、乳癌には、胸部の癌腫、胸部の腺管癌、胸部の未分化癌、胸部の葉状嚢肉腫、胸部の血管肉腫および胸部の原発性リンパ腫が含まれる。一態様では、乳癌には、ステージI、II、IIIA、IIIB、IIICおよびIVの乳癌が含まれる。一態様では、胸部の腺管癌には、浸潤性癌、原位置で主要管内成分を有する(in situ with predominant intraductal component)浸潤性癌、炎症性乳癌、ならびににきび、粘液性(コロイド)、延髄、リンパ球浸潤物を有する延髄、乳頭、硬性および管状からなる群から選択される組織学的種類を有する胸部の腺管癌が含まれる。一態様では、胸部の小葉癌には、原位置で主要成分を有する浸潤性小葉癌、浸潤性小葉癌および浸潤性小葉癌が含まれる。一態様では、乳癌には、パジェット病、腺管内癌を有するパジェット病および浸潤性腺管癌を有するパジェット病が含まれる。他の態様では、乳癌には、組織学的および超微細構造不均質(例えば、混合細胞型)を有する乳癌新生物が含まれる。
【００９１】
好ましい態様では、本発明の化合物は乳癌を治療するのに用いることができる。一態様では、治療される乳癌には家族性乳癌が含まれる。他の態様では、治療される乳癌には散発性乳癌が含まれる。一態様では、治療される乳癌は男性対象に発生し、一態様では、治療される乳癌は女性対象に発生する。一態様では、治療される乳癌は閉経前女性対象または閉経後女性対象に発生する。一態様では、治療される乳癌は30才以上の対象または30才未満の対象に発生する。一態様では、治療される乳癌は50才以上の対象または50才未満の対象に発生する。一態様では、治療される乳癌は70才以上の対象または70才未満の対象に発生する。
【００９２】
一態様では、治療される乳癌は、BRCA1、BRCA2またはp53における家族性または偶発性変異を特定するために種別されている。一態様では、治療される乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有するもの、過剰発現HER2/neuを発現するもの、または低位、中位または高位レベルのHER2/neu発現を有するものに種別されている。他の態様では、治療される乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮成長因子受容体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29およびc-Metからなる群から選択されるマーカーについて種別されている。一態様では、治療される乳癌はER-未知、ER-リッチまたはER-プアとして種別されている。他の態様では、治療される乳癌はER-陰性またはER-陽性として種別されている。乳癌のER-種別化は、再現性のある任意の手段を用いて実施することができる。好ましい態様では、乳癌のER-種別化は、Onkologie27: 175-179(2004)に示されているようにして実施することができる。一態様では、治療される乳癌はPR-未知、PR-リッチまたはPR-プアとして種別されている。他の態様では、治療される乳癌はPR-陰性またはPR-陽性として種別されている。他の態様では、受容体陽性または受容体陰性として種別されている。一態様では、治療される乳癌は、CA15-3もしくはCA27-29、またはその両方の高い血中濃度に関連して種別されている。
【００９３】
一態様では、治療される乳癌には、胸部の限局性腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌には、陰性センチネルリンパ節(SLN)生体に関連する胸部の腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌には、陽性センチネルリンパ節(SLN)生体と関連する胸部の腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される乳癌には、1種または複数の陽性腋窩リンパ節と関連する胸部の腫瘍が含まれる。その腋窩リンパ節は適用できる任意の方法によって段階付けされる。他の態様では、治療される乳癌には、結節陰性状態(例えば、結節-陰性)または節陽性状態(例えば、結節-陽性)を有するものとして区分される胸部の腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される乳癌には、体内の他の部位に転移している胸部の腫瘍が含まれる。一態様では、治療される乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群から選択される部位へ転移しているものとして分類される。他の態様では、治療される乳癌は、転移性、局在性、局所性、局在性-局所性、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新規診断性、再発性および手術不能性からなる群から選択される特徴によって分類される。
【００９４】
一態様では、本発明の化合物は、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象において、胸部の細胞増殖性疾患を治療するかまたは予防する、あるいは乳癌を治療するかまたは予防するために用いることができる。一態様では、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象は乳癌の家族歴または個人歴を有する女性対象である。他の態様では、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、BRCA1もしくはBRCA2またはその両方における構造遺伝子変異または偶発性変異を有する女性対象である。一態様では、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、乳癌の家族歴とBRCA1もしくはBRCA2またはその両方における構造遺伝子変異または偶発性変異を有する女性対象である。他の態様では、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象は30才超、40才超、50才超、60才超、70才超、80才または90才超の女性である。一態様では、総個体数と比較して乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、胸部の非典型的過形成、非浸潤性乳管癌(DCIS)、腺管内癌、上皮内小葉癌(LCIS)、小葉新生組織形成、またはステージ0の胸部の増殖もしくは病変(例えば、ステージ0またはグレード0の乳癌または上皮内癌)を有する対象である。
【００９５】
他の態様では、治療される乳癌は、Scarff-Bloom-Richardsonシステムによって組織学的に等級付けされている。ここで、胸部腫瘍は1、2または3の有糸分裂カウントスコア;1、2または3の核多形性スコア;1、2または3の細管形成スコア;3〜9の合計Scarff-Bloom-Richardsonスコアで指定される。他の態様では、治療される乳癌は、グレード1、グレード1-2、グレード2、グレード2-3またはグレード3からなる群から選択される乳癌の治療に関するInternational Consensus Panelによって腫瘍のグレードが指定される。
【００９６】
一態様では、治療される癌は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)TNM分類システムによって段階付けされる。ここで、腫瘍(T)はTX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4cまたはT4dのステージに指定され、局所リンパ節(N)はNX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3bまたはN3cのステージに指定され、遠隔転移(M)はMX、M0またはM1のステージに指定される。他の態様では、治療される癌は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)分類によって、ステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、またはステージIVとして段階付けされる。他の態様では、治療される癌は、グレードGX(例えば、グレード評価ができない)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4としてAJCC分類によるグレードに指定される。他の態様では、治療される癌は、pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3bまたはpN3cのAJCC病理学的分類(pN)によって段階付けされる。
【００９７】
一態様では、治療される癌には、約2cm以下の直径と判定された腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される癌には、約2〜約5cmの直径と判定された腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される癌には、約3cm以上の直径と判定された腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される癌には、5cmを超える直径と判定された腫瘍が含まれる。他の態様では、治療される癌は、顕微鏡像で、十分に分化したもの、中位に分化したもの、あまり分化していないもの、または分化していないものに分類される。他の態様では、治療される癌は、有糸分裂カウント(例えば、細胞分裂の量)または核多形性(例えば、細胞の変化)に関する顕微鏡像によって分類される。他の態様では、治療される癌は、壊死の領域(例えば、死んでいるかまたは変性している細胞の領域)に関連するものとして顕微鏡像によって分類される。一態様では、治療される癌は、異常核型を有するもの、異常数の染色体を有するもの、または外観が異常な1つまたは複数の染色体を有するものとして分類される。一態様では、治療される癌は、異数性、3倍体、4倍体のものとして、または変化した倍数性のものとして分類される。一態様では、治療される癌は、染色体転座、または全染色体の欠失もしくは重複、あるいは一部の染色体の欠失、重複または増幅の区域を有するものとして分類される。
【００９８】
一態様では、治療される癌はDNAサイトメトリー分析、フローサイトメトリー分析またはイメージサイトメトリー分析によって評価される。一態様では、治療される癌は10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%または90%の細胞分裂の合成段階にある(例えば、細胞分裂のS相中の)細胞を有するものとして区分される。一態様では、治療される癌は低いS-相画分または高いS-相画分を有するものとして区分される。
【００９９】
本明細書で用いる「正常細胞」は、「細胞増殖性疾患」の一部として分類することができない細胞である。一態様では、正常細胞には、望まない病態または疾患の発症をもたらす可能性のある非調節増殖もしくは異常増殖、またはその両方が欠けている。正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機序を有していることが好ましい。
【０１００】
本明細書で用いる「細胞を接触させる」ということは、化合物または他の組成物が細胞と直接接触しているか、細胞に所望の生物学的効果をもたらすのに十分近接している状態を指す。
【０１０１】
本明細書で用いる「候補化合物」は、その化合物が、研究者または臨床医学者によって研究されている細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、所望の生物学的または医学的応答を引き出しそうかどうかを判断するために、1種または複数のインビトロまたはインビボでの生物学的アッセイで試験されたか、またはされることになる本発明の化合物を指す。一態様では、候補化合物は式IIIaの化合物である。他の態様では、候補化合物は式IVa、IVb、VaまたはVbの化合物である。好ましい態様では、生物学的または医学的応答は癌の治療である。他の態様では、生物学的または医学的応答は細胞増殖性疾患の治療または予防である。一態様では、インビトロまたはインビボでの生物学的アッセイには、これらに限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロでの細胞生存率アッセイおよび本明細書の実施例65〜73に示すアッセイが含まれる。
【０１０２】
本明細書で用いる「単剤治療」は、それを必要とする対象に単一の活性化合物または治療化合物を投与することを指す。単剤治療は、治療有効量の活性化合物の投与を含むことが好ましい。例えば、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いる癌の単剤治療は、治療有効量の(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を、癌の治療を要する対象に投与することを含む。単剤治療は、複数の活性化合物の組み合わせたもの(その組合せの各成分が好ましくは治療有効量で存在する)が投与される併用療法と対照をなすものであってよい。一態様では、本発明の化合物を用いた単剤治療は、所望の生物学的効果を誘発するのに、併用療法より効果的である。
【０１０３】
本明細書で用いる「治療する」という用語は、疾患、病態または障害と闘うための患者の取り扱いとケアをいうものであり、症状または合併症の始まりを阻止するか、症状または合併症を緩和させるか、あるいは疾患、病態または障害を解消するための本発明の化合物の投与を含む。
【０１０４】
一態様では、癌の治療は腫瘍のサイズの縮小をもたらす。腫瘍のサイズの縮小は「腫瘍の緩解」と称することもできる。治療後、腫瘍サイズは治療前のサイズに対して5%以上縮小しており、より好ましくは、腫瘍サイズは10%以上縮小しており、より好ましくは20%以上縮小しており、より好ましくは30%以上縮小しており、より好ましくは40%以上縮小しており、さらにより好ましくは50%以上縮小しており、最も好ましくは75%以上縮小していることが好ましい。腫瘍のサイズは再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定することができる。
【０１０５】
他の態様では、癌の治療は腫瘍容積の縮小をもたらす。治療後、腫瘍容積は治療前のサイズに対して5%以上縮小しており、より好ましくは、腫瘍容積は10%以上縮小しており、より好ましくは20%以上縮小しており、より好ましくは30%以上縮小しており、より好ましくは40%以上縮小しており、さらにより好ましくは50%以上縮小しており、最も好ましくは75%以上縮小していることが好ましい。腫瘍容積は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。
【０１０６】
他の態様では、癌の治療は腫瘍の数の減少をもたらす。治療後、腫瘍数は治療前の数に対して5%以上減少しており、より好ましくは、腫瘍数は10%以上減少しており、より好ましくは20%以上減少しており、より好ましくは30%以上減少しており、より好ましくは40%以上減少しており、さらにより好ましくは50%以上減少しており、最も好ましくは75%以上減少していることが好ましい。腫瘍の数は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍の数は、裸眼で目視できるか、または指定した倍率で腫瘍を数えることによって測定することができる。好ましい態様では、指定倍率は2×、3×、4×、5×、10×または50×である。
【０１０７】
他の態様では、癌の治療は原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官における転移病巣の数の減少をもたらす。治療後、転移病巣の数は治療の数に対して5%以上減少しており、より好ましくは、転移病巣の数は10%以上減少しており、より好ましくは20%以上減少しており、より好ましくは30%以上減少しており、より好ましくは40%以上減少しており、さらにより好ましくは50%以上減少しており、最も好ましくは75%超減少していることが好ましい。転移病巣の数は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、転移病巣の数は、裸眼で目視できるか、または指定した倍率で転移病巣を数えることによって測定することができる。好ましい態様では、指定倍率は2×、3×、4×、5×、10×または50×である。
【０１０８】
他の態様では、癌の治療は、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療した対象の個体群の平均生存時間の増大をもたらす。平均生存時間は30日間超増大し、より好ましくは60日間超増大し、より好ましくは90日間超増大し、最も好ましくは120日間超増大すること好ましい。個体群の平均生存時間の増大は再現性のある任意の手段で測定することができる。好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大は、例えば、個体群について、活性化合物を用いた治療の開始に続く平均生存期間を計算することによって測定することができる。他の好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大は、例えば、活性化合物を用いた治療の第1ラウンドの完了に続く平均生存期間を計算することによって測定することもできる。
【０１０９】
他の態様では、癌の治療は、未治療の対象の個体群と比較して、治療した対象の個体群の平均生存時間の増大をもたらす。平均生存時間は、30日間超、より好ましくは60日間超、より好ましくは90日間超、最も好ましくは120日間超増大することが好ましい。個体群の平均生存時間の増大は再現性のある任意の手段で測定することができる。好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大を、例えば、個体群について、活性化合物を用いた治療の開始に続く平均生存期間を計算することによって測定することができる。他の好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大は、例えば、活性化合物を用いた治療の第1ラウンドの完了に続く平均生存期間を計算することによって測定することもできる。
【０１１０】
他の態様では、癌の治療は、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体ではない薬剤を用いた単剤治療を受け入れた個体群と比較して、治療した対象の個体群の平均生存時間の増大をもたらす。平均生存時間は30日間超、より好ましくは60日間超、より好ましくは90日間超、最も好ましくは120日間超増大することが好ましい。個体群の平均生存時間の増大は再現性のある任意の手段で測定することができる。好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大は、例えば、個体群について、活性化合物を用いた治療の開始に続く平均生存期間を計算することによって測定することができる。他の好ましい態様では、個体群の平均生存時間の増大は、例えば、活性化合物を用いた治療の第1ラウンドの完了に続く平均生存期間を計算することによって測定することもできる。
【０１１１】
他の態様では、癌の治療は、担体だけを受け入れた個体群と比較して、治療した対象の個体群の死亡率の低下をもたらす。他の態様では、癌の治療は、未治療個体群と比較して、治療した対象の個体群の死亡率の低下をもたらす。他の態様では、癌の治療は、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体ではない薬剤を用いた単剤治療を受け入れた個体群と比較して、治療した対象の個体群の死亡率の低下をもたらす。死亡率は、2%超、より好ましくは5%超、より好ましくは10%超、最も好ましくは25%超低下することが好ましい。好ましい態様では、治療した対象の個体群の死亡率の低下は再現性のある任意の手段で測定することができる。他の好ましい態様では、個体群の死亡率の低下は、例えば、個体群について、活性化合物を用いた治療に続く、単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することによって測定することができる。他の好ましい態様では、個体群の死亡率の低下は、例えば、個体群について、活性化合物を用いた治療の第1ラウンドの完了に続く、単位時間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することによって測定することができる。
【０１１２】
他の態様では、癌の治療は腫瘍増殖速度の低下をもたらす。治療後、腫瘍増殖速度は治療前の数に対して少なくとも5%低下し、より好ましくは腫瘍増殖速度は少なくとも10%低下し、より好ましくは少なくとも20%低下し、より好ましくは少なくとも30%低下し、より好ましくは少なくとも40%低下し、より好ましくは少なくとも50%低下し、さらにより好ましくは少なくとも50%低下し、最も好ましくは少なくとも75%低下することが好ましい。腫瘍増殖速度は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍増殖速度は単位時間当たりの腫瘍直径の変化によって測定する。
【０１１３】
他の態様では、癌の治療は腫瘍再増殖の低下をもたらす。治療後、腫瘍再増殖は5%未満、より好ましくは、腫瘍再増殖は10%未満、より好ましくは20%未満、より好ましくは30%未満、より好ましくは40%未満、より好ましくは50%未満、より好ましくは50%未満、最も好ましくは75%未満であることが好ましい。腫瘍再増殖は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、腫瘍再増殖は、例えば、治療に続く前腫瘍の縮小後、腫瘍の直径の増大を測ることによって測定する。他の好ましい態様では、腫瘍再増殖の減少は、治療が停止された後に、腫瘍が再発しないことによって示される。
【０１１４】
他の態様では、細胞増殖性疾患の治療または予防は細胞増殖の速度の低下をもたらす。治療後、細胞増殖速度は、少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、さらにより好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%低下することが好ましい。細胞増殖速度は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖速度は、例えば、時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測ることによって測定する。
【０１１５】
他の態様では、細胞増殖性疾患の治療または予防は、増殖する細胞の割合の低下をもたらす。治療後、増殖する細胞の割合は、少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、より好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも50%、さらにより好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%低下することが好ましい。増殖する細胞の割合は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、増殖する細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量化することによって測定する。他の好ましい態様では、増殖する細胞の割合は分裂指数に等しい。
【０１１６】
他の態様では、細胞増殖性疾患の治療または予防は、細胞増殖の領域または区域のサイズの減少をもたらす。治療後、細胞増殖の領域または区域のサイズは治療前のサイズに対して少なくとも5%減少し、より好ましくは少なくとも10%減少し、より好ましくは少なくとも20%減少し、より好ましくは少なくとも30%減少し、より好ましくは少なくとも40%減少し、より好ましくは少なくとも50%減少し、さらにより好ましくは少なくとも50%減少し、最も好ましくは少なくとも75%減少することが好ましい。細胞増殖の領域または区域のサイズは再現性のある任意の測定手段で測定することができる。好ましい態様では、細胞増殖の領域または区域のサイズは、細胞増殖の領域または区域の直径または幅で測定することができる。
【０１１７】
他の態様では、細胞増殖性疾患の治療または予防は、異常の外観または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらす。治療後、異常形態を有する細胞の数は治療前のサイズに対して少なくとも5%減少し、より好ましくは少なくとも10%減少し、より好ましくは少なくとも20%減少し、より好ましくは少なくとも30%減少し、より好ましくは少なくとも40%減少し、より好ましくは少なくとも50%減少し、さらにより好ましくは少なくとも50%減少し、最も好ましくは少なくとも75%減少することが好ましい。異常細胞の外観または形態は再現性のある任意の測定手段で測定することができる。一態様では、異常細胞の形態は顕微鏡法、例えば倒立型組織培養顕微鏡を用いて測定する。一態様では、異常細胞の形態は核多形性の形態をとる。
【０１１８】
本明細書で用いる「選択的に」という用語は、1つの個体群において他の個体群より高い頻度で起こる傾向を意味する。一態様では、比較される個体群は細胞個体群である。好ましい態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、正常細胞に対してではなく、癌または前癌細胞に対して選択的に作用する。他の好ましい態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、1つの分子標的(例えばc-Met)を調節するように選択的に作用するが、他の分子標的(例えばプロテインキナーゼC)にはそれほど選択的に作用しない。他の好ましい態様では、キナーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、個体群Bと比較して2倍を超えてそれが個体群Aに頻繁に起こる場合、イベントは、個体群Bに対して個体群Aに選択的に起こる。より好ましくは、個体群Bと比較して5倍を超えてそれが個体群Aに頻繁に起こる場合、イベントは個体群Aに選択的に起こる。より好ましくは、個体群Bと比較して、10倍を超えてそれが個体群Aに頻繁に起こる場合、より好ましくは50倍を超えて、さらにより好ましくは100倍を超えて、最も好ましくは1000倍を超えて個体群Aにそれが頻繁に起こる場合、イベントは個体群Aに選択的に起こる。例えば、正常細胞と比較して癌細胞に2倍を超えてそれが頻繁に起こる場合、癌細胞において細胞死が選択的に起こるといえる。
【０１１９】
好ましい態様では、本発明の化合物または薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、分子標的の活性(例えば、c-Met)を調節する。一態様では、調節するということは、分子標的の活性を刺激するかまたは阻害することを指す。好ましくは、前記化合物だけが存在しない同じ条件下での分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも2倍刺激するかまたは阻害する場合、本発明の化合物は分子標的の活性を調節している。より好ましくは、前記化合物だけが存在しない同じ条件下での分子標的の活性に対して、分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍刺激するかまたは阻害する場合、本発明の化合物は分子標的の活性を調節している。分子標的の活性は再現性のある任意の手段で測定することができる。分子標的の活性はインビトロまたはインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性はインビトロで、酵素活性アッセイまたはDNA結合アッセイによって測定するか、あるいは分子標的の活性はレポーター遺伝子の発現を分析することによってインビボで測定することができる。
【０１２０】
一態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を添加しても、前記化合物だけが存在しない同じ条件下での分子標的の活性に対して分子標的の活性を、10%を超えて刺激しないかまたは阻害しない場合、前記化合物は、分子標的の活性をそれほど調節しない。好ましい態様では、本発明の化合物はプロテインキナーゼCの活性をそれほど調節しない。
【０１２１】
本明細書で用いる「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第2のアイソフォームと比較した酵素の第1のアイソフォームの優先的阻害または刺激(例えば、キナーゼアイソザイムβと比較したキナーゼアイソザイムαの優先的阻害または刺激)を意味する。好ましくは、生物学的効果を達成するのに必要な投与量で、本発明の化合物は、最小で4倍の差異、好ましくは10倍の差異、より好ましくは50倍の差異を示す。本発明の化合物は阻害の範囲にわたってこの差異を示すことが好ましく、その差異はIC50、すなわち当該の分子標的についての50%阻害で例示される。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を細胞またはそれを必要とする対象に投与すると、c-Metの活性が調節(すなわち、刺激または阻害)される結果となる。本明細書で用いるc-Metの活性は、c-Metによって行われる任意の生物学的な機能または活性を指す。例えば、c-Metの機能には、下流標的タンパク質のリン酸化が含まれる。c-Metの他の機能には、自己リン酸化、Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2およびc-Cb1などのアダプタータンパク質の結合、ならびにRas、Src、PI3K、PLC-γ、STAT、ERK1、ERK2およびFAKなどのシグナル伝達物質の活性化が含まれる。
【０１２３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を細胞またはそれを必要とする対象に投与すると、ERK1もしくはERK2またはその両方の活性が調節(すなわち、刺激または阻害)される結果となる。本明細書で用いる「ERK1またはERK2の活性」は、ERK1またはERK2によって行われる任意の生物学的な機能または活性を指す。例えば、ERK1またはERK2の機能には、下流標的タンパク質のリン酸化が含まれる。
【０１２４】
一態様では、活性化させるということは、組成物(例えば、タンパク質または核酸)を、所望の生物学的機能を実行するのに適した状態に置くことを指す。一態様では、活性化されることができる組成物は、活性化されていない状態も有する。一態様では、活性化された組成物は、阻害性機能もしくは生物学的機能またはその両方を有することができる。
【０１２５】
一態様では、上昇(elevation)は組成物(例えば、タンパク質または核酸)の所望の生物学的活性の増大を指す。一態様では、上昇は、組成物の濃度の増大によって起こることができる。
【０１２６】
本明細書で用いる「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節を含む生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激もしくは阻害の効果またはその両方を有することができる。細胞周期チェックポイント経路は少なくとも2つの組成物(好ましくはタンパク質)を含み、その両方とも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路のうちの1つまたは複数のメンバーの活性化によって活性化させることができる。細胞周期チェックポイント経路は生化学的シグナル経路であることが好ましい。
【０１２７】
本明細書で用いる「細胞周期チェックポイント調節因子」は、少なくとも部分的に細胞周期チェックポイントの調節において機能できる組成物を指す。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して、刺激もしくは阻害またはその両方の効果を有することができる。一態様では、細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質である。他の態様では、細胞周期チェックポイント調節因子はタンパク質ではない。
【０１２８】
一態様では、癌または細胞増殖性疾患を治療することによって細胞死をもたらし、好ましくは、細胞死は、個体群中の細胞数の少なくとも10%の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも20%の減少、より好ましくは少なくとも30%の減少、より好ましくは少なくとも40%の減少、より好ましくは少なくとも50%の減少、最も好ましくは少なくとも75%の減少を意味する。個体群中の細胞数は再現性のある任意の手段で測定することができる。一態様では、個体群中の細胞数は蛍光活性化細胞分類法(FACS)で測定する。他の態様では、個体群中の細胞数は免疫蛍光顕微鏡検査法で測定する。他の態様では、個体群中の細胞数は光学顕微鏡法で測定する。他の態様では、細胞死の測定方法はLi等、(2003)Proc Natl Acad Sci USA.100(5):2674-8に示されているものである。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０１２９】
好ましい態様では、有効量の本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、正常細胞に対してそれほど細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物の投与が、10%を超えて正常細胞の細胞死を誘発しない場合、治療有効量の化合物は正常細胞に対してそれほど細胞傷害性ではない。治療有効量の化合物の投与が、10%を超えて正常細胞の細胞死を誘発しない場合、治療有効量の化合物は正常細胞の生存能力に影響を及ぼさない。一態様では、細胞死はアポトーシスによって起こる。
【０１３０】
一態様では、細胞を、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体と接触させることによって、癌細胞内で細胞死を選択的に誘発または活性化させる。それを必要とする対象に、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を投与することによって、癌細胞中において、細胞死を選択的に誘発または活性化することが好ましい。他の態様では、細胞増殖性疾患に罹った1つまたは複数の細胞において、細胞を、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体と接触させることによって、細胞死を選択的に誘発する。それを必要とする対象に本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を投与することによって、細胞増殖性疾患に罹った1つまたは複数の細胞において、細胞死を選択的に誘発することが好ましい。好ましい態様では、本発明は、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体を、それを必要とする対象の投与することによって癌を治療または防止する方法であって、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体の投与が以下のもの、すなわち、細胞周期のG1および/またはS相における細胞の蓄積、正常細胞においてそれほどの量の細胞死を伴わない、癌細胞での細胞死を介した細胞毒性、少なくとも2の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性、ならびに、細胞周期チェックポイントの活性化のうちの1つまたは複数をもたらす方法に関する。本明細書で用いる「治療指数」は、最大耐量を効果的な用量で除したものである。
【０１３１】
当業者は、本明細書で論じた既知の技術またはそれと同等の技術の詳細な説明を得るために一般的参考書を参照することができる。これらの参考書には、Ausubel等、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons,Inc.(2005); Sambrook等、Molecular Cloning, A Laboratory Manual(3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor,New York(2000); Coligan 等、Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons,N.Y.;Enna等、Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N. Y.; Fingl等、The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition(1990)が含まれる。これらの参考書はもちろん、本発明の態様を作成するかまたは用いるためにも参照することができる。
【０１３２】
他の態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、第2の化学療法薬と併用して投与することができる。第2の化学療法薬は、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、標的化した単クローン性抗体もしくは多クローン性抗体、分子標的もしくは酵素(例えば、キナーゼ阻害剤)の阻害剤、またはシチジン類似薬物であってよい。好ましい態様では、化学療法薬は、これらに限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ)、GLEEVEC(登録商標)(イマチニブ)、TAXOL(登録商標)(パクリタキセル)、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン(minosine)、araC、5-フルオロウラシル(5-FU)、メトトレキサート(MTX)、TAXOTERE(登録商標)(ドセタキセル)、ZOLADEX(登録商標)(ゴセレリン)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、GEMZAR(登録商標)(ゲムシタビン)、エポチロン、ナベルビン(navelbine)、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシンまたはイダルビシンあるいはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに挙げられている薬剤であってよい。他の態様では、第2の化学療法薬は、G-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)などのサイトカインであってよい。他の態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は放射線治療と合わせて投与することができる。さらに他の態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、これらに限定されないが、CMF(シクロホスファミド、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル)、CAF(シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシンおよびシクロホスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド)、ACTもしくはATC(アドリアマイシン
、シクロホスファミドおよびパクリタキセル)、またはCMFP(シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシルおよびプレドニゾン)などの標準的化学療法の組合せと併用して投与することができる。
【０１３３】
本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、投与に適した医薬組成物中に混ぜ込むことができる。そうした組成物は一般に、化合物(すなわち活性化合物を含む)および薬剤として許容される賦形剤または担体を含む。本明細書で用いる「薬剤として許容される賦形剤」または「薬剤として許容される担体」は、薬剤の投与に適合するすべての任意の溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むものとする。適切な担体は、この分野での標準的な参考書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。そうした担体または希釈剤の好ましい例には、これらに限定されないが、水、生理食塩水、リンガー溶液、D形グルコース溶液および5%ヒト血清アルブミンが含まれる。薬剤として許容される担体には、乳糖、石こう、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの固体担体が含まれる。液体の担体の例には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などが含まれる。同様に、担体または希釈剤は、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの当業界で周知の時間遅延材料を単独か、またはワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートまたは同様のものと一緒に含むことができる。他の増量剤、賦形剤、香味剤および当業界で周知のものなどの他の添加剤も、本発明による医薬組成物に含むことができる。リポソームや非水性媒体、例えば不揮発性油も用いることができる。薬剤活性物質のためのそうした媒体および薬剤の使用は当業界で周知である。従来の任意の媒体または薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、組成物におけるその使用が考えられる。補助的活性化合物も組成物中に混ぜ込むことができる。
【０１３４】
一態様では、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体は、治療有効量(例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の死滅、細胞増殖性疾患の治療または予防等による、所望の治療効果を達成するのに十分な効果的レベル)の本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、代謝体、類似物または誘導体(有効成分として)を、従来の手順で標準的薬剤用担体または希釈剤と一緒にして(すなわち、本発明の医薬組成物を作製することによって)調製した適切な剤形で投与する。これらの手順は、成分の混合、造粒および圧縮または溶解を適宜用いて所望の調製物を得ることができる。
【０１３５】
4.医薬組成物および処方物
本発明の医薬組成物は、投与のその所望経路に適合するように処方する。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口(例えば吸入)、経皮(局所)および経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内または皮下用途に用いる液剤または懸濁剤は以下の成分、すなわち、注射用の水などの無菌性希釈剤、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミンテトラ酢酸抗菌剤キレート剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはD形グルコース抗菌剤などの等張性の調節用薬剤を含むことができる。pHは塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調節することができる。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチックでできた複数投与型バイアル中に封入することができる。
【０１３６】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法で現在用いられる周知の方法のうちの多くで対象に投与することができる。例えば癌治療のために、本発明の化合物を腫瘍中に直接注入するか、血流もしくは体腔中に注入するか、あるいは経口で投与するか、またはパッチを用いて皮膚に塗布することができる。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分ではあるが、しかし、望ましくない副作用を引き起こすほど多くはないようにしなければならない。疾患の病態(例えば、癌、前癌など)および患者の健康は、好ましくは、治療の間および治療後妥当な期間モニターされなければならない。
【０１３７】
本明細書で用いる「治療有効量」は、特定の疾患または病態を治療、改善または防止するか、あるいは検出できる治療または阻害の効果を示すための薬剤の量を指す。その効果は当業界で知られている任意のアッセイ法で検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、大きさおよび健康状態;病態の性質および程度;ならびに投与に選択される治療法または治療法の組合せに応じて変わることになる。所与の状態に対する治療有効量は、当業者の範囲内での日常的実験および臨床医師の判断によって決定することができる。好ましい態様では、治療する疾患または病態は癌である。他の態様では、治療する疾患または病態は細胞増殖性疾患である。
【０１３８】
任意の化合物について、治療有効量はまず、例えば新生細胞の細胞培養アッセイか、または動物モデル(通常ラット、マウス、ウサギ、イヌもしくはブタのいずれか)で推定することができる。動物モデルは、投与の妥当な濃度範囲および経路を決定するのにも用いることができる。次いでそうした情報を、ヒトにおける投与の有用な用量および経路を決定するために用いることができる。治療/予防効能および毒性は、細胞培養または実験動物での標準的な薬学的手順、例えばED50(個体群の50%において治療上有効な用量)およびLD50(個体群の50%において致死的である用量)によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、それは比LD50/ED50で表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投与量は、用いる剤形、患者の感受性および投与の経路に応じてこの範囲内で変えることができる。
【０１３９】
投与量および投与は、十分なレベルの活性剤を提供するか、または所望の効果を維持するように調節する。考慮に入れられる要素には、疾患の状態の重篤度、対象の総体的な健康、対象の年齢、体重、性別、食事、投与の時間と頻度、薬物の併用、反応感受性および治療への耐性/応答が含まれる。長期作用性医薬組成物は、具体的な処方物の半減期やクリアランス率に応じて、3〜4日ごと、1週間ごと、または2週間おきに1回投与することができる。
【０１４０】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られている仕方、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥法の手段によって製造することができる。医薬組成物は、薬剤として使用できる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および/または助剤を含む1種または複数の薬剤として許容される担体を用いて、通常の方法で処方することができる。もちろん、適切な処方は選択される投与の経路に応じて変わる。
【０１４１】
注入可能な使用に適した医薬組成物には、無菌性の水性液剤(水溶性である)または分散液剤(dispersion)および無菌性注入可能な液剤または分散液剤の即時使用(extemporaneous)製剤のための無菌性粉剤が含まれる。静脈内投与のための適切な担体には、生理食塩水、静菌性の水、CremophorEL(商標)(BASF, Parsippany, NJ.)またはリン酸塩緩衝食塩水(PBS)が含まれる。すべての場合、組成物は無菌性でなければならず、また、ある程度シリンジを容易に通過する流体でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、また、細菌や菌類などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。担体は例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど)およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒体であってよい。例えば、レシチンなどのコーティング剤に使用によって、分散液の場合、所要粒子サイズの維持によって、界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤や抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどで実現することができる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えば、糖類、マンニトールなどのポリアルコール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注入可能な組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
【０１４２】
無菌性の注入可能な液剤は、活性化合物を所要量で適切な溶媒中に、必要に応じて、上記の1つまたはその組合せと一緒に混ぜ込み、続いてろ過殺菌することによって調製することができる。一般に分散液剤は、活性化合物を、基礎分散媒体と上記のものからの所要の他の成分とを含む無菌性媒体中に混ぜ込むことによって調製する。無菌性注入可能な液剤の製剤のための無菌性粉剤の場合は、製剤の方法は真空乾燥および凍結乾燥である。この方法によって、有効成分に、先に無菌ろ過しておいたその溶液からの追加の任意の所望成分が加わった粉剤が得られる。
【０１４３】
経口用組成物には一般に、不活性な希釈剤または薬剤として許容される食用の担体が含まれる。これらは、ゼラチンカプセル中に封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。経口治療用の投与のためには、活性化合物は賦形剤と混ぜて錠剤、トローチ剤またはカプセル剤の形態で用いることができる。経口用組成物は、うがい薬として使用するために流動性担体を用いて調製することもできる。流動性担体中のその化合物は、経口で施用され、口の中でうがいをし(swished)、吐き出されるかまたは呑み込まれる。薬剤として適合性のある結合剤および/または補助剤を組成物の一部として含めることができる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、Primogelもしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス(Sterotes)などの滑剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サルチル酸メチルもしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいは類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる。
【０１４４】
吸入による投与のためには、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素などのガスを含む加圧容器またはディスペンサー、あるいは噴霧器からのエアロゾル噴霧の形態で送達する。
【０１４５】
浸透性の投与は経粘膜または経皮手段によることも可能である。経粘膜または経皮投与のためには、浸透を受けるバリヤーに適した浸透剤を処方で用いる。そうした浸透剤は一般に当業界で周知であり、それには、例えば経粘膜投与のためには、洗剤、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は鼻腔用スプレーまたは座薬を用いて実施することができる。経皮投与のためには、活性化合物を、当業界で一般に知られているような軟膏、膏薬(salve)、ゲルまたはクリーム剤に処方する。
【０１４６】
一態様では、活性化合物は、埋め込みやマイクロカプセル化した送達系を含む制御放出処方などの、体内からの急速な排出に対して化合物を保護する薬剤として許容される担体を用いて調製する。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生体分解性の生体適合性ポリマーを用いることができる。そうした処方剤の調製方法は当業者に明らかであろう。その材料はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Inc.から市場で入手することもできる。リポソーム懸濁物(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞を標的としたリポソームを含む)も薬剤として許容される担体として用いることができる。これらは当業者に周知の方法によって、例えば、米国特許第4,522,811号と同様にして調製することができる。
【０１４７】
経口または非経口組成物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために単位剤形で処方することが特に有利である。本明細書で用いる単位剤形は、治療する対象のための単位投与量として適する物理的に離散した単位を指し、各単位は所要の薬剤用担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形のための仕様は、活性化合物の独特の特徴と達成すべき具体的な治療効果によって決められ、かつそれに直接依存する。
【０１４８】
治療用途においては、本発明で用いる医薬組成物の投与量は、選択される投与量に影響を及ぼす因子は他にもあるが、とりわけ、薬剤、年齢、体重および受容患者の臨床症状、ならびに治療を施す臨床医師または開業医の経験および判断に応じて変化する。一般に、その用量は、腫瘍の増殖を遅延させ、好ましくは消退させ、好ましくは癌の完全な緩解ももたらすのに十分でなければならない。投与量は1日当たり約0.01mg/kg〜1日当たり約3000mg/kgの範囲であってよい。好ましい態様では、投与量は1日当たり約1mg/kg〜1日当たり約1000mg/kgの範囲であってよい。一態様では、用量は、単一用量か、分割用量かまたは連続用量(その用量は、患者の体重kg、体表面積m2および年齢で調節することができる)で、約0.1mg/日〜約50g/日;約0.1mg/日〜約25g/日;約0.1mg/日〜約10g/日;約0.1mg〜約3g/日;または約0.1mg〜約1g/日の範囲となる。有効量の薬剤は、臨床医師または他の有資格者によって指摘される、客観的に特定可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の緩解は、腫瘍の直径を基準にして測定することができる。腫瘍の直径の減少は緩解を示している。緩解は、治療が行われなくなった後で腫瘍が再発しなくなることによっても示される。本明細書で用いる「有効投与量(dosage effective manner)」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらすための活性化合物の量を指す。
【０１４９】
医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に容器、パックまたはディスペンサーに納めることができる。
【０１５０】
本明細書で参照したすべての特許、特許出願および文献のその全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１５１】
実施例
本発明の様々な特徴をさらに説明するために、実施例を以下に示す。これらの実施例は本発明を実施するための有用な手法も示す。しかしこれらの実施例は特許請求の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【０１５２】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ1
【化８】
2008530026.tif 000009
【０１５３】
無水テトラヒドロフラン(300ml)中の1,2,3,4-テトラヒドロキノリン(100ml)の溶液に、ピルビン酸ブロモエチル(53ml)を30分間かけて滴下した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をテトラヒドロフラン(100ml)で洗浄した。ろ液を蒸発乾固して、3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1-イル)-2-オキソプロピオン酸エチルエステル117gを褐色油状物として得た。
【０１５４】
ステップ2
【化９】
2008530026.tif 000010
【０１５５】
無水塩化マグネシウム(29.4g、0.31モル)を2-メトキシエタノール(400ml)中に懸濁し、混合物を125℃で15分間撹拌した。次いで2-メトキシエタノール(100ml)中の3-(3,4-ジヒドロ-2H-キノリン-1イル)-2-オキソプロピオン酸エチルエステル(76.57g、0.31モル)の溶液を加え、混合物を125℃で60分間撹拌した。混合物を還流下でさらに5時間撹拌し、冷却し蒸発乾固した。次いで残留物を2M塩酸(500ml)で酸性化し、ジクロロメタン(3×500ml)で抽出した。次いで一緒にした有機層を5%重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して蒸発乾固した。次いで残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(31.0g、47%)を得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.9 (d, 1H, J=8 Hz)、7.79 (s, 1H)、7.17 (m, 1H)、6.99 (d, 1H, J=7.2 Hz)、4.37 (m, 2H)、4.18(t, 2H, J=5.6 Hz)、3.0 (t, 2H, J=6 Hz)、2.24 (t, 2H, J=6 Hz)、1.42 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
【０１５６】
ステップ3
【化１０】
2008530026.tif 000011
【０１５７】
エタノール(200ml)と水(200ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-カルボン酸エチルエステル(31g、0.14モル)の溶液に水酸化ナトリウム(30.8g、0.77モル)を加えた。混合物を125℃で還流下で2時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水(2.64L)で希釈した。次いで混合物をジクロロメタン(2×300ml)で洗浄し、水層を濃塩酸でpH1.0に酸性化した。生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-カルボン酸を暗黄色固体(23g、85%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.95 (brs, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.69 (d, 1H, J=8.4 Hz)、7.06 (t, 1H, J=6.8 Hz)、6.92 (d, 1H, J=6.8 Hz)、4.19 (t, 2H, J=6 Hz)、2.91 (t, 2H, J=6 Hz)、2.11 (t, 2H, J=5.6 Hz)。
【０１５８】
ステップ4
【化１１】
2008530026.tif 000012
【０１５９】
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-カルボン酸(37.5g、0.186モル)、亜クロム酸銅(13.5g、43ミリモル)およびキノリン(180ml)を185℃で2時間撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタン(1L)で希釈し、ハイフロー(hyflo)でろ過した。ろ液を2M塩酸(2×600ml)で洗浄し、2M水酸化ナトリウム(150ml)で2回洗浄し、次いで蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:6)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン(21g、72%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.44 (dd, 1H, J=0.8および7.6 Hz)、7.07 (d, 1H, J=3.2 Hz)、7.01 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.9 (dd, 1H, J=0.8および6.8 Hz)、6.43 (d, 1H, J=3.2 Hz)、4.16 (t, 2H, J=6 Hz)、2.99 (t, 2H, J=6.4 Hz)、2.24 (m, 2H)。
【０１６０】
ステップ5
【化１２】
2008530026.tif 000013
【０１６１】
無水エーテル(300ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロキノリン(4.0g、25.3ミリモル)の溶液に0℃で、塩化オキサリル(2.22ml、25.3ミリモル)を加えた。混合物を0℃で30〜45分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。続いてメタノール中のナトリウムメトキシド(0.5M)(60ml)を徐々に加え、混合物を室温まで加温した。次いで混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(100ml)で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(100ml)中に溶解し、粗いシリカゲルの2インチの充填物を通してろ過し、乾燥して5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステルを黄色固体(5.3g、85%)として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3 (s, 1H)、8.14 (d, 1H)、7.22 (t, 1H)、7.04 (d, 1H)、4.2 (t, 2H)、3.95 (s, 3H)、3.0 (t, 2H)、2.3 (t, 2H)。
【０１６２】
ステップ6
【化１３】
2008530026.tif 000014
【０１６３】
無水テトラヒドロフラン中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステル(1.0g、4.12ミリモル)およびインドール-3-アセトアミド(0.8g、4.5ミリモル)の溶液に0℃で、カリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中に1M)(12.4ml、12.4ミリモル)の溶液を30分間かけて滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで濃塩酸(10ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(50ml)で2回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを鮮明赤色固体(1.2g、80%)として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.5 (brs, 1H)、7.78 (s, 1H)、7.63 (d, 1H, J=2.8 Hz)、7.44 (s, 1H)、7.35 (d, 1H, J=8 Hz)、7.16 (d, 1H, J=8.4 Hz)、7.11 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.86 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.80 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.64 (t, 1H, J=8 Hz)、6.57 (d, 1H, J=8 Hz)、4.2 (t, 2H, J=6 Hz)、2.96 (t, 2H, J=6 Hz)、2.24 (m, 2H)。
【実施例２】
【０１６４】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-シス化合物、(±)-トランス化合物またはその混合物の調製を、手順AからCのそれぞれのようにして還元条件を用いて行った。
【０１６５】
手順A:Zn/Hgを用いた3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの還元
【化１４】
2008530026.tif 000015
【０１６６】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの還元ための活性亜鉛-水銀還元剤を、金属亜鉛とHgCl2から調製した。亜鉛粉末(2.5g)と塩化水銀(II)(0.25g)を脱塩水(3ml)中に懸濁し、20分間撹拌した。次いで数滴の濃塩酸を加え、混合物を数分間撹拌した。固体をろ取し、脱塩水(50ml)、エタノール(50ml)で洗浄し乾燥した。
【０１６７】
上記のようにして調製した無水エタノール(50ml)中のZn(Hg)還元剤の懸濁液に、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオン(0.35g、95.4μモル)を加えた。混合物を30〜60分間加熱還流し、同時に、混合物に乾燥塩化水素ガスを徐々に通過させた。次いで混合物を冷却し、ろ過し蒸発乾固した。次いで5%炭酸カリウム溶液(150ml)と酢酸エチル(300ml)を加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発させて(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(0.2g)の約2:1混合物を得た。
【０１６８】
手順B:カーボン担持パラジウムの存在下で水素を用いた3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの還元
【化１５】
2008530026.tif 000016
【０１６９】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオン(16g、43.6ミリモル)と10%カーボン担持パラジウム(Pd/C、湿潤触媒)(8g)の懸濁液をメタノール(600ml)中、1気圧の水素雰囲気下で48時間撹拌した。触媒をセライト(Celite)層を通してろ過し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をメタノール中に再溶解し、冷水を加えて生成物を沈殿させた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(9.2g)を得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56 (s, 1H)、10.66 (s, 1H)、7.43 (d, 1H, J=7.6 Hz)、7.14 (d, 2H, J=8 Hz)、6.86-6.97 (m, 4H)、6.78 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.69 (d, 1H, J=6.8 Hz)、4.88 (dd, 2H, J=9.2および45.6 Hz)、3.88 (m, 2H)、2.76 (t, 2H, J=5.6 Hz)、1.94 (t, 2H, J=6 Hz)。
【０１７０】
手順C:メタノール中でのマグネシウムによる3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの還元
【化１６】
2008530026.tif 000017
【０１７１】
無水メタノール(100ml)中の3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオン(2.56g、6.97ミリモル)の溶液に、マグネシウム旋回物(3.05g、0.125モル)を加え、窒素雰囲気下で40分間加熱還流させた。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(300ml)に注加し、1M塩酸(300ml)と水(500ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固した。次いで残留物をヘキサン中の40〜50%酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを淡いピンク色の固体(2.3g)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54 (s, 1H)、11.03 (s, 1H)、7.32-7.4 (m, 4H)、7.17 (d, 1H, J=7.2 Hz)、7.07 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.96 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.82-6.89 (m, 2H)、4.5 (dd, 2H, J=7.2および20 Hz)、4.07 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.87 (t, 2H, J=6 Hz)、2.08 (m, 2H)。
【実施例３】
【０１７２】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからの(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
【化１７】
2008530026.tif 000018
【０１７３】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(378mg、1.02ミリモル)の調製物を、tert-ブタノール(10ml)とカリウムt-ブトキシド(11mg、98μモル)の中、50℃で16時間加熱した。混合物を酢酸エチル(100ml)に注加し、水(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを黄褐色粉末(276mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54 (s, 1H)、11.03 (s, 1H)、7.32-7.4 (m, 4H)、7.17 (d, 1H, J=7.2 Hz)、7.07 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.96 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.82-6.89 (m, 2H)、4.5 (dd, 2H, J=7.2および20 Hz)、4.07 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.87 (t, 2H, J=6 Hz)、2.08 (m, 2H)。
【実施例４】
【０１７４】
3(R),4(S)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと3(S),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのクロマトグラフ分離
【化１８】
2008530026.tif 000019
【０１７５】
メタノール(10ml)とアセトニトリル(6ml)の中の(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(135mg)の混合物を、キラルADカラム20mm×250mmを用いて、3.5ml/分の流速で35%メタノール/CO2で溶出させて分取超臨界流体クロマトグラフィーにかけた。得られたより早い4.55分(60mg)での溶出ピークは3(R),4(S)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと特定され、より遅い6.05分(56mg)での溶出ピークは3(S),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと特定された。絶対的な立体化学的配置は関連する化合物の相対保持時間だけに基づいた。その逆もいえる。
【実施例５】
【０１７６】
3(R),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと3(S),4(S)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのクロマトグラフ分離
【化１９】
2008530026.tif 000020
【０１７７】
アセトニトリル(1ml)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(200mg)の混合物を、CHIRALPAK(登録商標)ADカラム(Daicel,U.S.A.)20mm×250mmを用いて、3.5ml/分の流速で35%メタノール/CO2で溶出させて分取超臨界流体クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーによって、(-)-3(R),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと特定された早い溶出ピークの負の旋光度を有するトランス異性体(82mg)と、(+)-3(S),4(R)-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンと特定された遅い溶出ピークの正の旋光度を有するトランス異性体(86mg)が得られた。絶対的な立体化学的配置は関連する化合物の相対保持時間だけに基づいた。その逆もいえる。すべての旋光度測定はクロロホルム中で25℃、589nmで実施した。
【０１７８】
クロマトグラフ的に分離されたトランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの (+)または(-)異性体の結晶は、49℃での蒸気応力技術(vapor stress technique)および緩速蒸発を用いて2,2,2-トリフルオロエタノールから調製することができる。これらの異性体の結晶は、蒸気応力技術で調製したものなどの種晶を用いた蒸発によって、室温でエタノールから調製することもできる。
【実施例６】
【０１７９】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2'-トリフルオロメチルフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.16 (s, 1H)、7.83 (d, 2H, J=7.2 Hz)、7.58 (m, 2H)、7.37 (d, 1H, J=7.6 Hz)、7.33 (s, 1H)、6.85 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.66 (t, 1H, J=7.2 Hz)、5.96 (d, 1H, J=8.8 Hz)、4.2 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.95 (t, 2H, J=6.4 Hz)、2.22 (m, 2H)。
【実施例７】
【０１８０】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-チオフェン-2-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-チエニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-チオフェン-2-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.87 (s, 1H)、7.49 (d, 1H, J=5.2 Hz)、7.37 (s, 1H)、7.3 (d, 1H, J=4 Hz)、7.02 (t, 1H, J=4 Hz)、6.89-6.98 (m, 2H)、6.53 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.92 (t, 2H, J=6 Hz)、3.04 (t, 2H, J=6 Hz)、2.31 (m, 2H)。
【実施例８】
【０１８１】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(3-メトキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに3-メトキシフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(3-メトキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01 (s, 1H)、7.31 (s, 1H)、7.23 (t, 1H, J=7.6 Hz)、7.09 (m, 2H)、6.87-6.92 (m, 2H)、6.73 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.14 (d, 1H, J=8 Hz)、4.25 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.99 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.67 (m, 2H)。
【実施例９】
【０１８２】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-2-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりにピリジン-2-イルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-2-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.58 (d, 1H, J=4.4 Hz)、8.12 (s, 1H)、7.78 (dt, 1H, J=1.6および7.6 Hz)、7.68 (d, 1H, J=8 Hz)、7.31 (s, 1H)、7.25 (m, 1H)、6.87 (d, 1H, J=6 Hz)、6.68 (t, 1H, J=8 Hz)、5.91 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.24 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.97 (t, 2H, J=6 Hz)、2.25 (m, 2H)。
【実施例１０】
【０１８３】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに4-メトキシフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95 (s, 1H)、7.51 (m, 2H)、7.25 (s, 1H)、6.85-6.89 (m, 3H)、6.75 (t, 1H, J=8 Hz)、6.24 (d, 1H, J=8 Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.6 Hz)、3.82 (s, 3H)、2.99 (t, 2H, J=6.4 Hz)、2.27 (m, 2H)。
【実施例１１】
【０１８４】
3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに3,4-(メチレンジオキシ)フェニルアセトアミドを用いて、3-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.98 (s, 1H)、7.04-7.07 (m, 2H)、6.90 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.76-6.82 (m, 2H)、6.30 (d, 1H, J=8 Hz)、5.98 (s, 2H,)、4.26 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.99 (t, 2H, J=6 Hz)、2.28 (m, 2H)。
【実施例１２】
【０１８５】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-フェニル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりにフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-フェニル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01 (s, 1H)、7.52 (m, 2H)、7.35 (m, 3H)、7.27 (s, 1H)、6.87 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.7 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.08 (d, 1H, J=8 Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.99 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.27 (m, 2H)。
【実施例１３】
【０１８６】
3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-ベンゾチオフェニルアセトアミドを用いて、3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11 (s, 1H)、8.14 (s, 1H)、8.01 (d, 1H, J=8 Hz)、7.84 (s, 1H)、7.45 (d, 1H, J=8 Hz)、7.3 (t, 1H, J=7.2 Hz)、7.15 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.71 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.43 (t, 1H, J=7.6 Hz)、5.99 (d, 1H, J=8 Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.86 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.1 (m, 2H)。
【実施例１４】
【０１８７】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに3-フェノキシフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-フェノキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.03 (s, 1H)、8.01 (s, 1H)、7.43 (t, 1H, J=7.6 Hz)、7.28 (d, 1H, J=7.6 Hz)、7.15 (t, 2H, J=7.6 Hz)、7.03 (t, 2H, J=7.6 Hz)、6.92 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.8 (s, 1H)、6.76 (t, 1H, J=8 Hz)、6.60 (d, 2H, J=7.6 Hz)、6.08 (d, 1H, J=8 Hz)、4.27 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.97 (t, 2H, J=6 Hz)、2.16 (m, 2H)。
【実施例１５】
【０１８８】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-クロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに3-クロロフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-クロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.47-7.43 (m, 2H)、7.36 (t, 1H, J=7.6 Hz)、7.29 (d, 1H, J=7.6 Hz)、6.86 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.68 (t, 1H, J=7.6 Hz)、5.97 (d, 1H, J=8 Hz)、4.31 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.93 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.16 (m, 2H)。
【実施例１６】
【０１８９】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-クロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-クロロフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-クロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.55 (d, 1H, J=8 Hz)、7.45-7.49 (m, 1H)、7.36 (d, 2H, J=4.4 Hz)、6.81 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.58 (t, 1H, J=8 Hz)、5.92 (d, 1H, J=8.4 Hz)、4.27 (m, 2H)、2.89 (t, 2H, J=6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例１７】
【０１９０】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2,5-ジメトキシフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.93 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、6.97 (s, 2H)、6.81 (d, 1H, J=7.6 Hz)、6.77 (s, 1H)、6.6 (t, 1H, J=8 Hz)、5.92 (d, 1H, J=8 Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.2 Hz)、3.63 (s, 3H)、3.3 (s, 3H)、2.9 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例１８】
【０１９１】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11 (s, 1H)、8.16 (s, 1H)、7.57 (dd, 1H, J=2.8および9.2 Hz)、7.44 (dd, 1H, J=6.8および8.4 Hz)、7.28 (dt, 1H, J=2.4および8.4 Hz)、6.84 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.66 (t, 1H, J=8 Hz)、5.98 (d, 1H, J=8 Hz)、4.27 (m, 2H)、2.9 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例１９】
【０１９２】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ナフタレン-1-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに1-ナフチルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ナフタレン-1-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、8.02 (d, 1H, J=8 Hz)、7.97 (d, 1H, J=8 Hz)、7.75 (d, 1H, J=8 Hz)、7.43-7.55 (m, 3H)、7.37 (t, 1H, J=8 Hz)、6.66 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.27 (t, 1H, J=8 Hz)、5.57 (d, 1H, J=8 Hz)、4.24 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.83 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.08 (m, 2H)。
【実施例２０】
【０１９３】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2,6-ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.23 (s, 1H)、8.27 (s, 1H)、7.53-7.62 (m, 3H)、6.85 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.64 (t, 1H, J=8.4 Hz)、6.01 (d, 1H, J=8 Hz)、4.27 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.9 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例２１】
【０１９４】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-ブロモ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-ブロモフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-ブロモ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.09 (s, 1H)、8.17 (s, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.37 (m, 2H)、7.33 (m, 1H)、6.81 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.58 (t, 1H, J=8 Hz)、5.95 (d, 1H, J=8 Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.9 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例２２】
【０１９５】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-インドール-1-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりにN-インドリル-2-アセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-インドール-1-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.21 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.58 (d, 1H, J=8 Hz)、7.52 (d, 1H, J=3.2 Hz)、7.01 (m, 2H)、6.91 (t, 1H, J=6.8 Hz)、6.74 (d, 1H, J=2.8 Hz)、6.71 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.4 (t, 1H, J=8 Hz)、5.63 (d, 1H, J=8 Hz)、4.28 (t, 2H, J=4.8 Hz)、2.85 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例２３】
【０１９６】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-3-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりにピリジン-3-イルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-3-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.14 (s, 1H)、8.53 (m, 2H)、8.12 (s, 1H)、7.78 (d, 1H, J=7.6 Hz)、7.41 (dd, 1H, J=4.8および8 Hz)、6.86 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.66 (t, 1H, J=7.6 Hz)、5.97 (d, 1H, J=8.4 Hz)、4.3 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.93 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.16 (m, 2H)。
【実施例２４】
【０１９７】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに5-ブロモ-1H-インドール-3-イルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.77 (s, 1H)、10.92 (s, 1H)、7.82 (s, 1H)、7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz)、7.33 (d, 1H, J=8.4 Hz)、7.10 (dd, 1H, J=2および8.4 Hz)、6.99 (d, 1H, J=1.6 Hz)、6.76 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.55 (t, 1H, J=8 Hz)、6.36 (d, 1H, J=8 Hz)、4.25 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.92 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.17 (m, 2H)。
【実施例２５】
【０１９８】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-4-イル-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりにピリジン-4-イルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-ピリジン-4-イル-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.17 (s, 1H)、8.53 (m, 2H)、8.54 (d, 2H, J=6 Hz)、8.17 (s, 1H)、7.32 (d, 2H, J=4.8 Hz)、6.88 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.69 (t, 1H, J=7.6 Hz)、5.93 (d, 1H, J=8 Hz)、4.31 (t, 2H, J=6 Hz)、2.94 (t, 2H, J=6 Hz)、2.16 (m, 2H)。
【実施例２６】
【０１９９】
3-ビフェニル4-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに4-フェニルフェニルアセトアミドを用いて、3-ビフェニル-4-イル-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (アセトン-d6) 400 MHz δ: 8.08 (s, 1H)、7.6-7.73 (m, 7H)、7.48 (t, 2H, J=6.8 Hz)、7.39 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.84 (d, 1H, J=8 Hz)、6.65 (t, 1H, J=8.4 Hz)、6.23 (t, 1H, J=7.2 Hz)、5.97 (d, 1H, J=8.4 Hz)、4.38 (m, 2H)、2.98 (m, 2H)、2.28 (m, 2H)。
【実施例２７】
【０２００】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニルフェニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-メタンスルホニルフェニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.09 (s, 1H)、7.9 (d, 2H, J=8.4 Hz)、7.71 (d, 2H, J=8.4 Hz)、7.64 (s, 1H)、6.91 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.73 (t, 1H, J=7.6 Hz)、5.95 (d, 1H, J=8.4 Hz)、4.29 (t, 2H, J=5.6 Hz)、3.06 (s, 3H)、3.0 (t, 2H, J=6 Hz)、2.29 (m, 2H)。
【実施例２８】
【０２０１】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル-スルファニル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに2-[[2-(トリフルオロメチル)-4-キノリニル]チオ]アセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-トリフルオロメチル-キノリン-4-イル-スルファニル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3 (d, 1H, J=7.6 Hz)、8.11 (d, 1H, J=8.4 Hz)、8.05 (s, 1H)、7.68-7.82 (m, 4H)、7.23 (s, 1H)、6.83 (m, 2H)、4.21 (t, 2H, J=6 Hz)、2.92 (t, 2H, J=6 Hz)、2.21 (m, 2H)。
【実施例２９】
【０２０２】
3-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに4-ベンジルオキシフェニルアセトアミドを用いて、3-(4-ベンゾイルオキシフェニル)-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95 (s, 1H)、7.5 (d, 2H, J=8.8 Hz)、7.33-7.43 (m, 6H)、6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz)、6.88 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.73 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.23 (d, 1H, J=8.4 Hz)、5.08 (s, 2H)、4.25 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.99 (t, 2H, J=6 Hz)、2.27 (m, 2H)。
【実施例３０】
【０２０３】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2,5-ジオンの調製
ステップ6のインドール-3-アセトアミドの代わりに4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルアセトアミドを用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル]-ピロール-2,5-ジオンを実施例1のステップ1〜6によって調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95 (s, 1H)、7.48 (m, 3H)、6.86 (m, 3H)、6.74 (t, 1H, J=8 Hz)、6.23 (d, 1H, J=8. Hz)、4.26 (t, 2H, J=5.2 Hz)、4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz)、3.77 (t, 4H, J=4.8 Hz)、2.99 (t, 2H, J=6 Hz)、2.87 (t, 2H, J=5.2 Hz)、2.65 (m, 4H)、2.28 (m, 2H)。
【実施例３１】
【０２０４】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-1-ナフチル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの調製
1-ナフチルボロン酸(41mg、0.24ミリモル)、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオン(88mg、0.2ミリモル)(実施例24と同様にして調製)、トルエン(4ml)中のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(5モル%)、エタノール(4ml),飽和NaHCO3(1ml)および水(2ml)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(3×15ml)で抽出し、濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(5-1-ナフチル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを鮮明赤色固体(70mg、71%)として得た。1H NMR (CD3OD) δ: 1.80-1.92 (m, 2H)、2.72-2.80 (t, J=6.0 Hz, 2H)、3.94-3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H)、6.50-6.58 (m, 3H)、6.66 (s, 1H)、6.72 (m, 1H)、6.98 (dd, J=8.4 Hz, J'=2.0 Hz, 1H)、7.00-7.50 (m, 2H)、7.28 (dd, J=6.8 Hz, J'=8.4 Hz, 1H)、7.38-7.43 (m, 2H)、7.61 (s, 1H)、7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.97 (s, 1H)。
【実施例３２】
【０２０５】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの調製
1-ナフチルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを実施例31の方法によって調製した。1H NMR (CD3OD) δ: 2.10-2.18 (m, 2H)、2.90 (t, J=5.6 Hz, 2H)、4.18 (t, J=5.6 Hz, 2H)、6.63 (t, J=7.6 Hz, 1H)、6.75-6.83 (m, 5H)、7.11-7.20 (m, 3H)、7.22 (dd, J=8.4 Hz, J'=1.2 Hz, 1H)、7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)。
【実施例３３】
【０２０６】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの調製
1-ナフチルボロン酸の代わりに4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを実施例31の方法によって調製した。1H NMR (CD3OD) δ: 2.09-2.18 (m, 2H)、2.90 (t, J=6.0 Hz, 2H)、4.15 (t, J=6.0 Hz, 2H)、6.62-6.68 (m, 2H)、6.73 (s, 4H)、6.77-6.82 (m, 2H)、7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)。
【実施例３４】
【０２０７】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンの調製
1-ナフチルボロン酸の代わりに3-メチルフェニルボロン酸を用いて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを実施例31の方法によって調製した。1H NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.10 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.81-2.88 (t, J=6.0 Hz, 2H)、4.03-4.11 (t, J=5.6 Hz, 2H)、6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H)、6.64 (t, J=7.6 Hz, 1H)、6.74-6.81 (m, 3H)、6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H)、6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H)、7.03 (t, J=7.2 Hz, 1H)、7.22 (dd, J=8.4 Hz, J'=2.0 Hz, 1H)、7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H)、7.48 (s, 1H)、7.90 (s, 1H)。
【実施例３５】
【０２０８】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例24で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Cのようにしてメタノール中でMgを用いて還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.18-2.26 (m, 2H)、2.96 (t, J=6.0 Hz, 2H)、4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H)、4.40 (d, J=6.8 Hz, 1H)、4.52 (d, J=6.8 Hz, 1H)、6.86-6.96 (m, 2H)、7.08 (s, 1H)、7.13-7.30 (m, 5H)
【実施例３６】
【０２０９】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例32で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Cのようにしてメタノール中でMgを用いて還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-フェニル-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.00-2.16 (m, 2H)、2.94 (t, J=6.0 Hz, 2H)、3.92-3.99 (m, 1H)、4.00-4.08 (m, 1H)、4.36 (d, J=6.4 Hz, 1H)、4.68 (d, J=6.4 Hz 1H)、6.88-6.97 (m, 2H)、7.04 (s, 1H)、7.12-7.15 (m, 1H)、7.17-7.47 (m, 9H)。
【実施例３７】
【０２１０】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(1-ナフチル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例31で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-1-ナフチル-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Cのようにしてメタノール中でMgを用いて還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(1-ナフチル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ: 1.85-1.95 (m, 1H)、1.95-2.05 (m, 1H)、2.74-2.88 (m, 2H)、3.72-3.83 (m, 1H)、3.88-3.98 (m, 1H)、4.40 (d, J=6.4 Hz, 1H)、4.62 (d, J=6.4 Hz, 1H)、6.80 (d, J=6.8 Hz, 1H)、6.78 (t, J=8.0 Hz, 1H)、7.46 (s, 1H)、7.07-7.13 (m, 2H)、7.18-7.23 (dd, J=8.4 Hz, J=1.6 Hz, 2H)、7.27-7.34 (m, 2H)、7.41-7.49 (m, 3H)、7.78-7.83 (dd, J=8.4 Hz, J=3.2 Hz, 2H)、7.86-7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H)。
【実施例３８】
【０２１１】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例33で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Cのようにしてメタノール中でMgを用いて還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(4-メトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ: 2.03-2.22 (m, 2H)、2.98 (t, J=6.0 Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.97-4.06 (m, 1H)、4.06-4.14 (m, 1H)、4.38 (d, J=6.8 Hz, 1H)、4.67 (d, J=6.8 Hz, 1H)、6.86 (d, J=8.4 Hz, 2H)、6.91-7.00 (m, 2H)、7.08 (s, 2H)、7.17-7.27 (m, 4H)、7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H)、7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H)。
【実施例３９】
【０２１２】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
実施例34で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Cのようにしてメタノール中でMgを用いて還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(5-(3-メチルフェニル)-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ: 1.98-2.18 (m, 2H)、2.34 (s, 3H)、2.85-3.00 (m, 2H)、3.90-3.98 (m, 1H)、3.98-4.09 (m, 1H)、4.35 (d, J=7.2 Hz, 1H)、4.64 (d, J=6.8 Hz, 1H)、6.88-6.99 (m, 2H)、7.00-7.10 (m, 3H)、7.13-7.26 (m, 5H)、7.36 (m, 2H)。
【実施例４０】
【０２１３】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
無水テトラヒドロフラン(5ml)中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステル(0.243g、1ミリモル)と2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミド(1ミリモル)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(テトラヒドロフラン中に1M)(2.5ml、2.5ミリモル)の溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで濃塩酸(0.5ml)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(20ml)で希釈し、水(2×15ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(15ml)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して油状物を得た。この残留物を無水メタノール(15ml)に希釈し、得られた溶液にオーブン乾燥したマグネシウム旋回物(0.5g、20.5ミリモル)を加え、通気しているバイアル中、70℃でMg旋回物が完全に溶解するまでかまたは2時間撹拌した。次いでバイアルを室温に冷却した。混合物を酢酸エチル(25ml)で希釈し、10%塩酸(2×25m)および飽和塩化ナトリウム水溶液(20ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン勾配液(10%酢酸エチルから50%酢酸エチルへ40分間かけて)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(25.6mg、6.7%)の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 12.5 (s, 1H)、7.52 (t, 1H, J=6.4 Hz)、7.49 (dd, 1H, J=6.4 2.4 Hz)、7.34 (s, 1H)、7.21 (td, 1H, J=6.0 2.8 Hz)、7.10 (d, 1H, J=7.6 Hz)、6.87 (m, 2H)、4.67 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.51 (d, 1H, J=7.2 Hz)、2.90 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.11 (t, 2H, J=5.2 Hz)。
【実施例４１】
【０２１４】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,6-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,6-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを2,6-ジクロロフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率52.2mg、13.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82 (s, 1H)、7.34 (m, 3H)、7.10 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.87 (m, 2H)、5.16 (d, 1H J=7.6 Hz)、5.10 (d, 1H, J=7.6 Hz)、2.91 (t, 2H, J=6.0 Hz) 2.10 (m, 2H)。
【実施例４２】
【０２１５】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを4-ブロモフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率33.1mg、8.1%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55 (s, 1H)、7.53 (dt, 2H, J=8.8 2.0 Hz)、7.34 (dt, 3H, J=8.0 2.0 Hz)、7.15 (dd, 1H, J=7.6 1.0 Hz)、6.86 (m, 2H)、4.53 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.37 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.10 (t, 2H, J=1.6 Hz)、2.90 (t, 2H, J=2.0 Hz)、2.12 (t, 2H, J=1.8 Hz)。
【実施例４３】
【０２１６】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを4-クロロフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率32.7mg、9.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54 (s, 1H)、7.40 (m, 4H)、7.33 (s, 1H)、7.15 (dd, 1H, J=6.8 0.8 Hz)、6.86 (m, 2H)、4.54 (d, 1H, J=8.0 Hz)、7.38 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.10 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.11 (m, 2H)。
【実施例４４】
【０２１７】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを4-トリフルオロメトキシフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率67.8mg、16.4%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56 (s, 1H)、7.52 (d, 2H, J=8.4 Hz)、7.35 (s, 1H)、7.33 (d, 2H, J=8.0 Hz)、7.15 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.86 (m, 2H)、4.58 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.45 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.90 (t, 2H, J=6.0)、2.10 (t, 2H, J=5.6)。
【実施例４５】
【０２１８】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(チオフェン-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(チオフェン-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドをチオフェン-3-イルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率50.3mg、15.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.50 (s, 1H)、7.52 (m, 1H)、7.49 (m, 1H)、7.35 (s, 1H)、7.21 (dd, 1H, J=4.0 1.2 Hz)、7.16 (d, 1H, 7.6 Hz)、6.89 (d, 1H, J=4.4 Hz)、6.85 (t, 1H, J=6.8 Hz)、4.56 (d, 1H, J=7.2 Hz)、4.41 (d, 1H, J=7.2 Hz)、4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.10 (m, 2H)。
【実施例４６】
【０２１９】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを2-フルオロフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率30.6mg、8.8%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.64 (s, 1H)、7.36 (m, 3H)、7.17 (m, 3H)、6.84 (m, 2H)、4.44 (d, 1H, J=7.2 Hz)、4.40 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.10 (s, 2H)、2.88 (s, 2H)、2.09 (s, 2H)。
【実施例４７】
【０２２０】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-チオフェン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-チオフェン-2-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを2-チオフェン-2-イルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率30.6mg、8.8%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.58 (s, 1H)、7.45 (dd, 1H, J=5.2 0.8 Hz)、7.40 (s, 1H)、7.22 (d, 1H, J=8.0 Hz)、7.12 (d, 1H, J=3.2 Hz)、6.99 (dd, 1H, J=5.2および3.6 Hz)、4.63 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.60 (d, 1H, J=7.6 Hz)、2.90 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.12 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
【実施例４８】
【０２２１】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを2,4-ジクロロフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。収率20.9mg、5.2%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.65 (s, 1H)、7.69 (s, 1H)、7.51 (d, 1H, J=8.0 Hz)、7.43 (d, 1H, J=8.0 Hz)、7.34 (s, 1H)、7.12 (m, 1H)、6.87 (m, 2H)、4.65 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.55 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.10 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.90 (t, 2H, J=6.0)、2.12 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
【実施例４９】
【０２２２】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-フェニル-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-フェニル-ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドをフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.511 (s, 1H)、7.24-7.36 (m, 6H)、7.13 (d, 1H, J=7.2)、6.8-6.88 (m, 2H)、4.49 (d, 1H, J=8.0 Hz)、4.3 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.08 (m, 2H)、2.88 (m, 2H)、2.088 (m, 2H)。
【実施例５０】
【０２２３】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドを2-クロロフェニルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.655 (s, 1H)、7.41-7.48 (m, 2H)、7.27-7.35 (m, 3H, J=7.2)、7.87 (d, 1H, J=7.6)、6.81-6.88 (m, 2H)、4.632 (d, 1H, J=7.6 Hz)、4.494 (d, 1H, J=7.2)、4.07-4.10 (m, 2H)、2.884 (m, 2H)、2.09 (m, 2H)。
【実施例５１】
【０２２４】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(N-メチルインドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(N-メチルインドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを、2-クロロ-4-フルオロフェニルアセトアミドをN-メチルインドール-3-イルアセトアミドで置き換えて実施例40によって調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55 (s, 1H)、7.44-7.34 (m, 4H)、7.2-7.18 (m, 2H)、7.01 (t, 1H)、6.82-6.89 (m, 2H)、4.49 (dd, 2H)、4.093 (t, 2H)、4.093 (t, 2H)、3.73 (s, 3H)、2.89 (t, 2H)、2.07 (m, 2H)。
【実施例５２】
【０２２５】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例10で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(4-メトキシ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Bの方法によって還元して、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.62 (s, 1H)、7.15 (d, 1H, J=7.6 Hz)、6.8-6.93 (m, 4H)、6.7 (s, 1H)、6.55 (d, 2H, J=8.4 Hz)、4.8 (d, 1H, J=8.8 Hz)、4.48 (d, 1H, J=8.8 Hz)、3.96 (m, 2H)、3.63 (s, 3H)、2.87 (t, 2H, J=6 Hz)、2.10 (m, 2H)。
【実施例５３】
【０２２６】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例17で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Bの方法によって還元して、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2,5-ジメトキシフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.0 (s, 1H)、7.19 (d, 1H, J=7.6 Hz)、6.89 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.77 (d, 2H, J=7.2 Hz)、6.44-6.51 (m, 3H)、4.84 (d, 2H, J=9.6 Hz)、3.88-4.00 (m, 2H)、3.6 (s, 3H)、3.49 (s, 3H)、2.8 (m, 2H)、2.05 (m, 2H)。
【実施例５４】
【０２２７】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例18で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Bの方法によって還元して、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82 (s, 1H)、7.02-7.18 (m, 4H)、6.7-6.85 (m, 3H)、5.01 (d, 1H, J=9.2 Hz)、4.79 (d, 2H, J=9.6 Hz)、3.96 (m, 2H)、2.79 (m, 2H)、1.97 (m, 2H)。
【実施例５５】
【０２２８】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(3-クロロフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例15で調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-クロロ-フェニル)-ピロール-2,5-ジオンを、実施例2、手順Bの方法によって還元して、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(3-クロロフェニル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66 (s, 1H)、7.13 (d, 1H, J=8 Hz)、6.95-7.02 (m, 5H)、6.78 (t, 1H, J=7.6 Hz)、6.7 (d, 1H, J=7.2 Hz)、4.84 (d, 1H, J=9.2 Hz)、4.65 (d, 2H, J=8.8 Hz)、3.9-4.03 (m, 2H)、2.79 (t, 2H, J=5.6 Hz)、1.97 (m, 2H)。
【実施例５６】
【０２２９】
(±)-リン酸モノ-[トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル]エステルの調製
ステップ1
【化２０】
2008530026.tif 000021
【０２３０】
テトラヒドロフラン(30ml)中の、実施例2、手順C)によって調製した(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(3.0g、8.13ミリモルとホルムアルデヒド(30ml、水に37%)を室温で14〜16時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(50ml)および水(50ml)に取った。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAc/ヘキサン1:1で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーカラムで精製して2.5g、77%の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンを橙色泡状固体(2.5g、77%)として得た。
【０２３１】
ステップ2
【化２１】
2008530026.tif 000022
【０２３２】
無水テトラヒドロフラン(5ml)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオン(0.06g)をジベンジルホスホルアミデート(0.156ml、3.5当量)で処理し、続いてテトラゾール(アセトニトリル中に3%溶液、2ml)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、-78℃に冷却した。ジクロロメタン(2ml)中のm-クロロ過安息香酸(70%、0.162g)の溶液を-78℃で加えた。-78℃で5分後、反応物を室温にし、5分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル、ヘキサンで溶出させてシリカカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、リン酸ジベンジルエステルトランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルを固体(70mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H)、7.32-7.39 (m, 12H)、6.84-7.24 (m, 2H)、5.49 (brs, 2H)、5.03 (m, 4H)、4.61 (dd, 2H)、4.06 (brs, 2H)、2.87 (brs, 2H)、2.07 (brs, 2H)。
【０２３３】
ステップ3
【化２２】
2008530026.tif 000023
【０２３４】
メタノール(2ml)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル-メチルエステルのリン酸ジベンジルエステル(0.160g)とPd/C(10%、20mg)を1気圧の水素下、室温で2時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去して(±)-リン酸モノ-[トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチル]エステル(0.110g)を得た。
【実施例５７】
【０２３５】
(±)-トランス-2-アミノ-プロピオン酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルの調製
ステップ1
【化２３】
2008530026.tif 000024
【０２３６】
テトラヒドロフラン(8ml)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオン(0.5ミリモル)の溶液にN-カルボベンジルオキシアラニン(1.1当量)を加え、続いてHBTU(1.5当量)とDIPEA(2.2当量)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水(1:1、15ml)に取った。有機層を分離し乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、N-カルボベンジルオキシ保護生成物を得た。
【０２３７】
ステップ2
【化２４】
2008530026.tif 000025
【０２３８】
メタノール(8ml)中のステップ1からの(0.5ミリモル)N-カルボベンジルオキシ保護生成物の溶液、酢酸エチル中に数滴の4M HClおよび10%Pd/C(10%重量/重量)を1気圧の水素下、室温で2時間撹拌した。次いで混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去して最終生成物(±)-トランス-2-アミノ-プロピオン酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H)、8.57 (s, 2H)、6.84-7.41 (m, 9H)、5.61 (m, 2H)、4.62 (dd, 2H)、4.07 (brs, 2H)、3,72 (brm, 1H)、2.87 (brs, 2H)、2.23 (s, 6H)、2.08(brs, 2H)、1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【実施例５８】
【０２３９】
(±)-トランス-2-アミノ-酢酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルの調製
(±)-トランス-2-アミノ-酢酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルを、N-カルボベンジルオキシアラニンをN-カルボベンジルオキシグリシンで置き換えて実施例57のようにして調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19 (s, 1H)、8.46 (s, 2H)、6.82-7.43 (m, 9H)、5.61 (s, 2H)、4.65 (dd, 2H)、4.08 (brt, J=5.6 Hz, 2H)、3.88 (brs, 2H)、2.87 (t, J=5.6 Hz, 2H)、2.48 (s, 2H)、2.08 (t, J=4.8 Hz, 2H)。
【実施例５９】
【０２４０】
(±)-トランス-2-ジメチルアミノ-酢酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(8ml)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1-ヒドロキシメチル-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオン(0.5ミリモル)の溶液にN,N-ジメチルグリシン(1.1当量)を加え、続いてHBTU(1.5当量)とDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン、2.2当量)を加えた。混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水(1:1、15ml)に取った。有機層を分離し、乾燥して残留物を得た。残留物を、酢酸エチルヘキサンで溶出させてシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィーで精製して(±)-トランス-2-ジメチルアミノ-酢酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10 (s, 1H)、6.82-7.41 (m, 9H)、5.70 (m, 2H)、4.62 (dd, 2H)、4.07 (brs, 2H)、3.23 (s, 2H)、2.87 (brs, 2H)、2.23 (s, 6H)、2.08 (brs, 2H)。
【実施例６０】
【０２４１】
(±)-トランス-イソニコチン酸-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルの調製
(±)-トランス-イソニコチン酸3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルメチルエステルを、N,N-ジメチルグリシンを4-カルボキシピリジンで置き換えて実施例59のようにして調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19 (s, 1H)、8.83 (d, 2H)、7.83 (d, 2H)、6.83-7.42 (m, 9H)、5.88 (s, 2H)、4.65 (dd, 2H)、4.05 (brt, 2H)、2.86 (brs, 2H)、2.08 (brs, 2H)。
【実施例６１】
【０２４２】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロール-2,5-ジオンおよび(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロリジン-2,5-ジオンの調製
ステップ1:無水ジメチルホルムアミド(5ml)中の3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロール-2,5-ジオン(100mg、実施例1を参照されたい)の溶液に、炭酸カリウム(0.5g)とヨウ化メチル(0.1ml)を加えた。混合物を室温で48時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)に注加し、水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させて3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロール-2,5-ジオンを赤色固体(93mg)として得た。
【０２４３】
ステップ2:メタノール(5ml)および酢酸エチル(5ml)中の3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロール-2,5-ジオン(93mg)の溶液に10%Pd-C(50mg)を加え、混合物を1気圧の水素下、室温で48時間撹拌した。トルエン(50ml)を加え、混合物を再度1気圧の水素下、室温で2時間撹拌した。次いで混合物をセライト充填物でろ過し、蒸発乾固して残留物を得た。残留物を、ヘキサン中の35〜40%酢酸エチルで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1-メチルインドール-3-イル)-1-メチルピロリジン-2,5-ジオンを淡黄色固体(53mg)として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.23 (s, 1H)、7.05-7.07 (m, 2H)、7.01 (d, 1H, J=7.2 Hz)、6.92-6.97 (m, 1H)、6.85 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.74 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.64 (d, 2H, J=6.4 Hz)、4.78 (m, 2H)、3.75-3.84 (m, 2H)、3.45 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)、2.79 (t, 2H, J=5.6 Hz)、1.98 (m, 2H)。
【実施例６２】
【０２４４】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、メチルマグネシウムブロミドの存在下で1H-インドールと3,4-ジブロモ-1-フェニル-ピロール-2,5-ジオンを反応させて3-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニル-ピロール-2,5-ジオンを得ることによって調製することができる。続いて3-ブロモ-4-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニル-ピロール-2,5-ジオンを、トルエン中で5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリンおよびLiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラン)と反応させるか、あるいは(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-ボランジオールおよびPd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)と反応させて、3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニル-ピロール-2,5-ジオンを得、これを、実施例2手順Cと同様にしてメタノール中のMgで処理し、続いてカーボン担持パラジウムで触媒的水素化することによって、還元し脱保護して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得る。Bnzはベンジルである。
【化２５】
2008530026.tif 000026
【実施例６３】
【０２４５】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中で、1-アリル-7-ブロモ-1H-インドールを(COCl)2(塩化オキサリル)およびナトリウムメトキシドと反応させて(1-アリル-7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸メチルエステルを得、続いてこれを、THF中で2-(1H-インドール-3-イル)-アセトアミドおよびtBuOK(カリウムtert-ブトキシド)と反応させて3-(1-アリル-7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロール-2,5-ジオンを得る。3-(1-アリル-7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロール-2,5-ジオンを、実施例2手順Cと同様にして還流メタノール中のMgにより還元して3-(1-アリル-7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得、これを、9-BBN(9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン)およびPd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)で処理して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得る。
【化２６】
2008530026.tif 000027
【実施例６４】
【０２４６】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのシスおよびトランス異性体は、THFなどの極性非プロトン性溶媒中で、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)などの塩基の存在下、(1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸メチルエステルと(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-酢酸メチルエステルをまず反応させて、2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-ブタ-2-エン二酸ジメチルエステルを得ることによって調製することができる。あるいは、2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-ブタ-2-エン二酸ジメチルエステルは、THF中で塩基(例えば、LDA)の存在下、(1H-インドール-3-イル)-酢酸メチルエステルと(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-オキソ-酢酸メチルエステルを反応させて調製することができる。2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-ブタ-2-エン二酸ジメチルエステルを、貴金属触媒(例えば、活性炭担持Pd)を用いた触媒的水素化で還元して2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-コハク酸ジメチルエステルを得、これをベンジルアミン(PhCH2NH2)と反応させて、シスおよびトランス3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-1-フェニル-ピロリジン-2,5-ジオンの混合物を得る。シスおよびトランス異性体の混合物を、活性炭担持のPd(Pd-C)を用いた触媒的水素化により脱保護してシスおよびトランス3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンの混合物を得ることができる。シスおよびトランス異性体を分離して、4つのすべてのシスおよびトランス異性体を得ることができる(例えば、実施例4および5と同様のクロマトグラフィーによって)。シスおよびトランス異性体の脱保護した混合物を、tert-ブタノール中(実施例3と同様にして)またはTHFとtert-ブタノールの混合物中、50℃で、カリウムtert-ブトキシドで処理して、大部分がトランス異性体である混合物を得ることができる。あるいは、2-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-3-(1H-インドール-3-イル)-コハク酸ジメチルエステルを、メタノール中のアンモニアと高温で反応させて大部分がシス異性体である3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得ることができる。これを、tert-ブタノール中(実施例3と同様に)またはTHFとtert-ブタノールの混合物中、50℃でカリウムtert-ブトキシドで異性化して、大部分がトランス異性体である3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(1H-インドール-3-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンを得ることができる。
【化２７】
2008530026.tif 000028
【実施例６５】
【０２４７】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニルV1H-ピロール-2,5-ジオンの調製
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)オキソ酢酸メチルエステル(0.50g、2.05ミリモル)と2-(3-メトキシフェニル)アセトアミド(0.37g、2.26ミリモル)の混合物に、カリウムtert-ブトキシド(テトラヒドロフラン中に1.0M、6.17mL、6.17ミリモル)を0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで0℃で濃塩酸(1.5mL)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈して水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して0.91gの橙色固体を得た。残留物を、ヘキサン中の20〜40%酢酸エチルで溶出させてカラムクロマトグラフィーによって3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを得た。Mp 99〜101℃。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01 (s, 1H)、7.81 (bs, 1H)、7.20-7.25 (m, 1H)、7.06-7.08 (m, 2H)、6.85-6.91 (m, 2H)、7.25 (t, 1H)、6.13 (d, J=8.0 Hz, 1H)、4.24 (t, 2H)、3.66 (s, 3H)、2.97 (t, J=6.0 Hz, 2H)、2.22-2.26 (m, 2H)。
【実施例６６】
【０２４８】
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル1-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオンの調製
3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを、2-(3-メトキシフェニル)アセトアミドの代わりに2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)アセトアミドを用いて実施例65と同様にして調製した。Mp 262〜265℃。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.96 (s. 1H)、8.01 (d, 1H)、7.33-7.45 (m, 7H)、6.99 (d, J=6.8 Hz, 2H)、6.83 (d, J=7.2 Hz, 1H)、6.63 (t, 1H)、6.09 (d, J=8.4 Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、4.27 (m, 2H)、2.92 (m, 2H)、2.15 (m, 2H)。
【実施例６７】
【０２４９】
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオンの調製
3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを、2-(3-メトキシフェニル)アセトアミドの代わりに2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドを用いて実施例65と同様にして調製した。Mp 234〜235℃。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.05 (s. 1H)、8.07 (d, 1H)、7.42-7.46 (m, 2H)、7.71-7.22 (m, 2H)、6.83 (d, J=7.2 Hz, 1H)、6.65-6.69 (m, 1H)、6.00 (d, J=8.0 Hz, 1H)、4.21 (s, 2H)、2.92 (bs, 2H)、2.15 (bs, 2H)。
【実施例６８】
【０２５０】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
無水メタノール中の3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオン(0.73g、2.04ミリモル)、マグネシウム(0.89g、36.7ミリモル)の混合物を、還流下で1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、淡黄色溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1.0M塩酸(2×50mL)、水(100mL)で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して淡褐色固体を得た。残留物を、ヘキサン中の40〜50%酢酸エチルで溶出させてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを淡黄色固体として得た。Mp 87〜91℃。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.73 (s. 1H)、7.25-7.30 (m, 1H)、7.14 (d, J=7.6 Hz, 1H)、6.93-7.01 (m, 3H)、6.77-6.86 (m, 3H)、4.36 (d, J=6.4 Hz, 1H)、4.24 (d, J=6.4 Hz, 1H)、4.18 (t J=5.5 Hz, 2H)、3.78 (s, 3H)、2.97 (t, J=5.6 Hz, 2H)、2.19-2.24 (m, 2H)。
【実施例６９】
【０２５１】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
ジクロロメタン(10mL)中の(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの溶液に、窒素雰囲気下、-78℃で三臭化ホウ素(ジクロロメタン中に1.0M)(5.2mL)を徐々に加えた。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、次いでメタノール(5mL)を加えてクエンチした。混合物を室温に加温し、室温で30分間保持した。反応混合物をジクロロメタン(80mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(15mL)、水(15mL)および飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し濃縮して乾燥した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン(5:5:1、容積/容積)で溶出させてシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィーで精製して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンを褐色固体(1.15g、63%)として得た。Mp 108〜110℃。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.69 (s, 1H)、7.18 (t, 1H, J=8.0 Hz)、7.12 (d, 1H, J=8.0 Hz)、6.99 (d, 1H, J=6.8 Hz)、6.97 (d, 1H, J=2.0 Hz)、6.93 (d, 1H, J=6.4 Hz)、6.76 (m, 1H)、6.69 (d, 1H, J=1.6 Hz)、5.67 (brs, 1H)、4.32 (d, 1H, J=6.0 Hz)、4.20 (d, 1H, J=6.0 Hz)、4.07 (t, 2H, J=5.6 Hz)、2.96 (t, 2H, J=6.0 Hz)、2.19 (m, 2H)、LC/MS: 347.3 [M+H]。
【実施例７０】
【０２５２】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例67によって調製した3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを、実施例68の方法によって還元して、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2,5-ジオン1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを得た。Mp 208〜210℃。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.52 (s. 1H)、7.40-7.43 (m, 2H)、7.32 (m, 1H)、7.13-7.17 (m, 3H)、6.82-6.89 (m, 2H)、4.53 (m, 1H)、4.36 (m, 1H)、4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H)、2.89 (t, J=6.0 Hz, 2H)、2.09-2.11 (m, 2H)。
【実施例７１】
【０２５３】
(±)-トランス-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
実施例66によって調製した3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-1H-ピロール-2,5-ジオンを、実施例68の方法によって還元して、(±)-トランス3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを得た。Mp 91〜93℃。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.47 (s. 1H)、7.25-7.43 (m, 8H)、7.15 (d, J=7.6 Hz, 2H)、6.82-6.96 (m, 4H)、5.07 (s, 2H)、4.45 (d, J=7.6 Hz, 1H)、4.24 (d, J=7.6 Hz, 1H)、4.07-4.10 (m, 2H)、2.87-2.90 (m, 2H)、2.09-2.10 (m, 2H)。
【実施例７２】
【０２５４】
(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオンの調製
(±)-トランス-3-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]-4-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(0.2g)とPd/C(10%重量/重量、0.076g)の混合物を1気圧の水素ガス下で終夜撹拌した。触媒をセライト充填物でろ取し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の30〜40%酢酸エチルで溶出させてシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーで精製して(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-2,5-ジオン0.07gを淡黄色固体として得た。Mp 105〜107℃。1H NMR (アセトン-d6) 400 MHz δ: 10.27 (s. 1H)、8.34 (s, 1H)、7.17-7.21 (m, 4H)、6.80-6.91 (m, 4H)、4.39 (d, J=7.0 Hz, 1H)、4.22 (d, J=7.0 Hz, 1H)、4.13 (d, J=5.6 Hz, 2H)、2.92 (d, J=5.2 Hz, 2H)、2.15-2.19 (m, 2H)。
【実施例７３】
【０２５５】
7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステルの調製
ステップ1
【化２８】
2008530026.tif 000029
【０２５６】
1,2-ジクロロエタン(60mL)中の7-ホルミルインドール(2.4g、16.6ミリモル)の溶液にアミノエタノール(1.2mL、19.8ミリモル)を加え、次いで氷酢酸(2.0mL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.5g、16.6ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水(10mL)および1.0M水酸化ナトリウム(10mL)を加えて反応混合物をクエンチした。次いで有機層を分離し、水層を1,2-ジクロロエタン(40mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(2×30mL)、水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。2-[(1H-インドール-7-イルメチル)-アミノ]-エタノール(4.4g)を油状物として得た。LCMS(M+H)=189。
【０２５７】
ステップ2
【化２９】
2008530026.tif 000030
【０２５８】
1,2-ジクロロエタン(40mL)中の2-[(1H-インドール-7-イルメチル)-アミノ]-エタノール(4.4g)の溶液にトリエチルアミン(4.85mL、34.6ミリモル)を加え、次いでベンジルクロロホーメート(3.57mL、25.34ミリモル)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水(20mL)および1.0M水酸化ナトリウム(10mL)を加えて混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層を1,2-ジクロロエタン(20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を1.0M塩酸(20mL)、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残留物をヘキサン中の20%酢酸エチルからヘキサン中の40%酢酸エチルにかけて溶出させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(2-ヒドロキシ-エチル)-(1H-インドール-7-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(2.79g、2つのステップの一貫収率52%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 9.97 (br s, 1H)、7.75-6.9 (m, 8H)、6.54 (br s, 1H)、5.21 (s, 2H)、4.9-4.6 (m, 3H)、3.85-3.57 (m, 2H)、3.55-3.23 (m, 3H); LCMS M+H=325。
【０２５９】
ステップ3
【化３０】
2008530026.tif 000031
【０２６０】
ジクロロメタン(50mL)中の(2-ヒドロキシ-エチル)-(1H-インドール-7-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(2.79g、8.61ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(1.56mL、11.2ミリモル)を加えた。混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.74mL、9.47ミリモル)を滴下した。混合物を室温に加温して2時間撹拌した。次いで水(30mL)と1.0M水酸化ナトリウム(10mL)で混合物をクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。一緒にした抽出物を1.0M塩酸(20mL)、水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。メタンスルホン酸2-[ベンジルオキシカルボニル-(1H-インドール-7-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル(3.46g)を油状物として得た。
【０２６１】
ステップ4
【化３１】
2008530026.tif 000032
【０２６２】
0℃に冷却したジメチルホルムアミド(20mL)中のメタンスルホン酸2-[ベンジルオキシカルボニル-(1H-インドール-7-イルメチル)-アミノ]-エチルエステル(3.46g、8.61ミリモル)の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム(60%)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで水(40mL)を加えてクエンチした。水層を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残留物を、ジクロロメタンで溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル(1.95g、2つのステップの一貫収率74%)を無色油状物として得た。1H NMR (CDCL3) 400 MHz δ: 7.6-7.45 (m, 1H)、7.4-7.2 (m, 5H)、7.17-6.9 (m, 3H)、6.6-6.48 (m, 1H)、5.2-5.05 (m, 2H)、5.0-4.82 (m, 2H)、4.4-4.2 (m, 2H)、4.1-3.95 (m, 2H); LCMS (M+H)=307。
【０２６３】
ステップ5
【化３２】
2008530026.tif 000033
【０２６４】
無水テトラヒドロフラン(10ml)中の3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル(557mg、1.8ミリモル)の溶液に0℃で、塩化オキサリル(238μl、2.7ミリモル)を加え、次いで、さらに塩化オキサリル(340μl、3.85ミリモル)を加えた。混合物を、出発材料が消費されるまで0℃で撹拌し、次いで-78℃に冷却した。次いでメタノール(0.5M)(10ml)中のナトリウムメトキシドを徐々に加え、混合物を室温に加温した。次いで室温で1時間後、混合物を酢酸エチル(200ml)で希釈し、水(300ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して7-メトキシオキサリル-3,4-ジヒドロ-1H[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステルを淡黄色固体(481mg、67%)として得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.26-8.36 (m, 2H)、7.22-7.37 (m, 6H)、7.10 (dd, 1H, J=32.8および7.2 Hz)、5.11 (d, 2H, J=8.0 Hz)、4.94 (d, 2H, J=22.4 Hz)、4.41-4.48 (m, 2H)、4.01-4.05 (m, 2H)、3.93 (m, 3H)。
【０２６５】
ステップ6
【化３３】
2008530026.tif 000034
【０２６６】
無水テトラヒドロフラン(14ml)中の7-メトキシオキサリル-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル(481mg、1.22ミリモル)とインドール-3-アセトアミド(234mg、1.34ミリモル)の溶液に0℃で、カリウムt-ブトキシド(412mg、3.67ミリモル)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで濃塩酸(5ml)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、水(500ml)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステルを鮮明橙色/赤色固体(1.2g、80%)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66 (d, 1H, J=2.4 Hz)、10.94(s,1H)、7.69-7.75 (m, 2H)、7.19-7.38 (m, 6H)、6.98 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.73-6.89 (m, 3H)、6.60-6.66 (m, 2H)、4.90-5.08 (m, 2H)、4.50 (m, 2H)、3.95 (m, 2H)。
【実施例７４】
【０２６７】
(±)トランス-7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステルの調製
【化３４】
2008530026.tif 000035
【０２６８】
無水メタノール(20ml)中の7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル(230mg、0.44ミリモル)の溶液にマグネシウム旋回物(195mg、8.0ミリモル)を加え、窒素雰囲気下で1.5時間還流加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチル(200ml)に注加し、1M塩酸(100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発乾固した。次いで残留物を、ヘキサン中の50〜60%酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(±)-トランス-7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステルを灰白色固体(205mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56 (s, 1H)、11.03 (d, 1H, J=2 Hz)、7.21-7.43 (m, 10H)、7.09 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.92-7.00 (m, 2H)、6.82-6.89 (m, 3H)、5.04 (s, 2H)、4.87 (d, 2H, J=7.6 Hz)、4.54 (dd, 2H, J=7.6および28.8 Hz)、4.30 (m, 2H)、3.92 (m, 2H)。
【実施例７５】
【０２６９】
(±)トランス-3-(1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-7-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンの調製
【化３５】
2008530026.tif 000036
【０２７０】
無水メタノール(15ml)中の(±)-トランス-7-[4-(1H-インドール-3-イル)-2,5-ジオキソ-ピロリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-2-カルボン酸ベンジルエステル(161mg、0.31ミリモル)と10%カーボン担持パラジウム(100mg)を1気圧の水素下で16時間撹拌した。次いで触媒をセライト充填物でろ過し、ろ液を蒸発乾固して(±)-トランス-3-(1H-インドール-3-イル)-4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-[1,4]ジアゼピノ[6,7,1-hi]インドール-7-イル)-ピロリジン-2,5-ジオンを灰白色固体(95mg)として得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.04 (d, 1H, J=1.6 Hz)、7.35-7.42 (m, 4H)、7.24 (dd, 1H, J=2.8および5.6 Hz)、7.09 (t, 1H, J=7.2 Hz)、6.89-6.98 (m, 3H)、4.52 (dd, 2H, J=7.2および24.8 Hz)、4.11 (s, 2H)、4.07-4.10 (m, 2H)、3.14-3.17 (m, 2H)。
【実施例７６】
【０２７１】
細胞生存率を、テトラゾリウム化合物、MTSを用いて、代謝的に活性な細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素の活性を測定して決定した。アッセイはPromega Technical Bulletin No.169(CellTiter 96 水系の非放射性細胞増殖アッセイ)に記載のようにして実施した。13のヒト癌細胞系を分析した(例えば、表1を参照されたい)。細胞を37℃で5%CO2中に保持した。付着細胞を15%の加熱不活性化FBS、10mM L-グルタミンおよび10mM Hepes pH7.5で補充したDMEM培地(4.5g/Lグルコース)に保持した。懸濁細胞を、10%加熱不活性化FBSおよび10mM Hepes pH7.5で補充したRPMI 1640培地中に保持した。簡単に述べると、表1に示したように、細胞を96ウェル平板に播種し、16〜24時間インキュベートした。候補化合物をDMSO中で順次希釈し、細胞培地中でさらに希釈し、次いで、細胞に加えた(0.33%の最終DMSO濃度)。細胞を、候補化合物の存在下で72時間インキュベートした。MTSストック溶液(MTS 2gm/L、PBS中にPMS 46.6mg/ml)を、細胞に加え(最終濃度MTS 2gm/LおよびPMS 7.67mg/L)、4時間インキュベートした。SDSを加えて1.4%の最終濃度にして、490nMでの吸収を、平板リーダーを用いて2時間以内に測定した。IC50を、DMSOだけ(0.33%)で処理した対照ウェルと比較して生存細胞数の50%の減少をもたらす化合物の濃度と定義し、非線形回帰分析を用いて計算した。IC50値を、リストに挙げた化合物について表2に示した。
【表１】
2008530026.tif 000037
【表２】
2008530026.tif 000038
【０２７２】
2008530026.tif 000039
【０２７３】
2008530026.tif 000040
【０２７４】
2008530026.tif 000041
【０２７５】
2008530026.tif 000042
【０２７６】
2008530026.tif 000043
【０２７７】
2008530026.tif 000044
【０２７８】
2008530026.tif 000045
【０２７９】
2008530026.tif 000046
【０２８０】
2008530026.tif 000047
【実施例７７】
【０２８１】
対数増殖期MDA-MB-231の細胞またはPaca-2細胞を、6つのウェル平板にウェル当たり1,000細胞で播種し、24時間付着させた。MDA-MB-231とPaca-2細胞を、10%(容積/容積)ウシ胎仔血清(FCS)および5mlペニシリン/ストレプトマイシンで補充したDMEM中で、5%CO2中37℃で培養した。MDA-MB-231およびPaca-2は、それぞれ樹立されたエストロゲン受容体陰性ヒト乳癌および膵臓癌腫細胞系であった。(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンをそれぞれ10mMの濃度でDMSO中に溶解し、細胞に別々に、0.1、0.25、0.5、1または2μMの濃度で加えた。対照平板は、最も高濃度の薬物と併せて投与されたものと同じ総培地容積の割合で、DMSOだけを受け入れた。細胞培養を10〜15日間毎日観察し、次いで、改良型Wright-Giemsa stain(Sigma)で固定し染色した。(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いた処理によって、MDA-MB-231細胞またはPaca-2細胞の細胞死がもたらされた。例えば、図2を参照されたい。(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのIC50は0.5μMであった。(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのIC50は0.5μMであった。
【実施例７８】
【０２８２】
15%加熱不活性化ウシ胎仔血清および10mM HEPES pH7.5を加えたDMEM中で増殖させたMDA-MB-231細胞(ATCC# HTB-26)を、60mm平板(平板当たり2×105細胞)に塗布した。2日後、種々の濃度でのDMSO中の候補化合物を培地中で希釈し、細胞培地中の最終DMSO濃度が0.1%になるように個々の平板に加えた。2日間インキュベーションした後、培養物をトリプシン処理し、媒体で洗浄し、血球計算板でカウントして、細胞体を含む500の細胞を培地中で100mM平板に塗布した。2週間後、培養液を取り出し、細胞コロニーをメタノールで10分間固定し、1%クリスタルバイオレッドで10分間染色し、水で洗浄して空気乾燥した。コロニー当たり50超の細胞が存在したとき、細胞コロニーを目視で数えた。平板効率を、生成したコロニーの平均数を500で除したものと定義した。生存画分を、候補化合物の平板効率をDMSOの平板効率で除し、100を乗じたものと定義した。候補化合物滴定については、IC50濃度は、式y=AeBxをデータ点にフィッティングし、生存画分が50と等しくなる濃度まで外挿して決定した。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いた処理によって、MDA-MB-231細胞の細胞死がもたらされる。例えば、図3を参照されたい。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのIC50は0.62μMであった。(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのIC50は4.1μMであった。
【実施例７９】
【０２８３】
組み換えプロテインキナーゼC(Calbiochem)(100ng)を、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いて0.05、0.5または10μMで、室温で15分間インキュベートした。続いて、20μM ATP、0.2μCi/μl γ32P-ATP、0.2μg/μl Histone H1(Upstate)を含むキナーゼ緩衝剤(20mM トリス-HCl pH7.5、10mM MgCl2)中の放射性標識化ミックスを各試料に加えた。キナーゼ反応を室温で5分間実施した。反応生成物を12%SDS-PAGEおよびオートラジオグラフィーで分析した。
【０２８４】
組み換えプロテインキナーゼCを、(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いて試験濃度で、室温で15分間処理したが、担体だけを用いた処理と比較してキナーゼ活性は低下しなかった。例えば、図4を参照されたい。
【実施例８０】
【０２８５】
MDA-MB-231細胞を、表示した濃度の別個の光学異性体(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの非存在下または存在下で、終夜かけて(16時間)血清除去した。細胞を、100ng/ml組み換えヒト肝細胞増殖因子/散乱因子(HGF/SF)(R&D Systems #294-HG)で10分間処理した。全細胞抽出物を、溶解緩衝剤(20mM Trwas-HCl pH7.5、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1%Triton X-100、2.5mMピロリン酸ナトリウム、1mM β-グリセロリン酸塩、1mM Na3VO4、1μg/mlロイペプチン、1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド)中に調製し、これを超音波処理した。タンパク質濃度を、メーカーの指示書にしたがってBioRad試薬(BioRad,Hercules,CA)を用いてBradfordアッセイで測定した。試料(50μgのタンパク質)を還元性条件下で8%SDS-PAGE溶解し、PVDF膜(BioRad)上に移した。その膜を、5%乳汁を用いたTBS-T(50mM Trwas-HCl pH7.6、200mM NaCl、0.05%Tween20)中で1時間インキュベートした。タンパク質を、5%乳汁と、リン酸化c-Met(#3121)、リン酸化Erk1/2(#9101)、全Erk1/2タンパク質(#9102)(Cell Signaling Technology)に対する多クローン性抗体か、あるいは、β-アクチン(A-5441)(Sigma)に対する単クローン性抗体(これは合計タンパク質ローディングのための対照として用いた)のいずれかを用いてTBS-T中、4℃で終夜インキュベーションして検出した。TBS-T中で十分洗浄した後、セイヨウワサビペルオキシダーゼを抱合した抗ウサギIgG(1:5000)または抗マウスIgG(1:2000)(Amersham Biosciences)を1時間かけて加え、高性能化学発光検出装置(Amersham Biosciences)でメーカーの指示書にしたがって、特定のタンパク質バンドを可視化させた。例えば、図5を参照されたい。
【０２８６】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル) ピロリジン-2,5-ジオンを用いた処理は、少なくとも500nMの濃度で、c-Metの基礎とHGF誘発の両方の自己リン酸化を阻害する。(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、より高い濃度(10〜20μM)で、c-Metリン酸化に対して部分的阻害効果を有している。さらに、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、ERK1/2(c-Metチロシンキナーゼ受容体の信号伝達におけるよく知られた下流標的)のリン酸化を低下させる。例えば、図5を参照されたい。
【実施例８１】
【０２８７】
メスの無胸腺ヌードマウス(CRL:NU/NU-nuBR)の脇腹に、MDA-MB-231ヒト乳癌細胞(8×106細胞/マウス)を皮下注射した。注射する前に、MDA-MB-231細胞を、10%(容積/容積)加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、1%Hepes緩衝溶液(Invitrogen #15630-080)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140-122)で補充したDMEM(Invitrogen #11965-092)中で、5%CO2中37℃で培養した。腫瘍を約50mm3のサイズに成長させた。動物を、グループ当たり5匹の動物からなる3つのグループに無作為に分けた。注射後10日目に、樹立腫瘍を有するマウスを、媒体としてのヨウ素化ケシ油(lipiodol)中に10mg/mlの(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(160mg/kg)、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(160mg/kg)かまたは媒体対照で、腹腔内で投与して処置した。薬物または媒体を、合計10の用量(q3dx10)について3日ごとに投与した。検討の間、腫瘍サイズを定期的に評価した。各対象について、腫瘍容積を式(L×W2)/2(LおよびWは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅である)を用いて算出した。各処置グループの+/-標準誤差(SEM)について算術平均腫瘍容積を計算した。腫瘍容積の倍数増加を測定するために、各グループの平均を、平均開始腫瘍容積に関して正規化した。例えば、図6を参照されたい。
【０２８８】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いて160mg/kgで処理すると、ヒト乳癌異種移植片の正規化平均腫瘍容積は、媒体処理対照と比較してそれぞれ80.5%(p=0.0037)および43.5%(p=0.133)減少した。例えば、図6を参照されたい。
【実施例８２】
【０２８９】
メスの無胸腺ヌードマウス(CRL:NU/NU-nuBR)の脇腹に、MDA-MB-231ヒト乳癌細胞(8×106細胞/マウス)を皮下注射した。注射する前に、MDA-MB-231細胞を、10%(容積/容積)加熱不活性化ウシ胎仔血清(FBS)、1%Hepes緩衝溶液(Invitrogen #15630-080)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Invitrogen #15140-122)を補充したDMEM(Invitrogen #11965-092)中で、5%CO2中37℃で培養した。腫瘍を約50mm3のサイズに成長させた。動物を、グループ当たり5匹の動物からなる3つのグループに無作為に分けた。注射後4日目に、樹立腫瘍を有するマウスを、媒体としてのDMA/PEG400(1:4容積/容積)中に50mg/mlの(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(80mg/kg)、(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(80mg/kg)かまたは媒体対照で、腹腔内で投与して処理した。薬物または媒体は1日に1回連続して5日間投与し、続いて連続して2日間処置せずに置いた(用量投与の1回のサイクル)。合計で4サイクルの処置で投与した。検討の間、腫瘍サイズを定期的に評価した。各対象について、腫瘍容積を式(L×W2)/2(LおよびWは、それぞれ腫瘍の長さおよび幅である)を用いて算出した。各処置グループの+/-標準誤差(SEM)について算術平均腫瘍容積を計算した。図6の各データ点は8つの腫瘍の算術平均+/-標準誤差(SEM)を表す。
【０２９０】
(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いて80mg/kgで処理すると、ヒト乳癌異種移植片の平均腫瘍容積は、媒体処理した対照と比較してそれぞれ73.4%(p=0.04)および69.4%(p=0.075) 減少した。例えば、図7を参照されたい。
【実施例８３】
【０２９１】
(-)トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、広い範囲の腫瘍細胞の細胞死を誘発する。これはc-Metリン酸化を阻害するその能力と相関している。
【表３】
2008530026.tif 000048
【０２９２】
c-Metの阻害性を判断するために、対数増殖期のMCF-7およびMDA-MB-231ヒト乳癌細胞、DLD1およびHT29ヒト結腸癌細胞、PACA2およびPANC-1ヒト膵臓癌細胞ならびにNCI-H441ヒト非小細胞肺癌細胞(H441)を、0.5%FBS中で血清飢餓させ、上記のように、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの量を増加させながら24時間処置した。次いで、細胞を刺激しないかまたは100ng/mL HGFで刺激させて10分間放置し、全細胞抽出物を調製した。全細胞溶解物(50μg)をSDS-PAGEで溶解させ、PVDF膜上に移し、高度化学発光アッセイ装置(ECL)を用いてc-Metのリン酸化状態を測定した。ホスホ(Y1349)c-Met(ホスホ-c-Met)に対する多クローン性抗体はBiosource Internationalから入手し、β-アクチンに対する単クローン性抗体はInvitrogenから入手した。阻害割合をScion Imageを用いたデンシトメトリーで測定した。
【０２９３】
コロニー形成アッセイ(CFA)のために、6ウェル平板に対数増殖期細胞をウェル当たり2,000細胞播種し、24時間付着させた。次いで、濃度を増大させながら、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン(0.01〜30μM)を培地にさらに24時間かけて加えた。24時間曝露した後、薬物を除去し、続く14〜21日間培地を加えコロニーを形成させた。細胞をGEMSA(Gibco BRL)で固定し染色した。50超の細胞からなるコロニーを生存物として数え、細胞生存の割合をプロットしてIC50を決定した。
【０２９４】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、広い範囲のヒト腫瘍細胞系にわたって増殖を強力に阻害し、アポトーシスを誘発することが分かった。c-Metを発現する固形型腫瘍についての(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのIC50は、コロニー形成アッセイ(CFA)で測定して、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンに24時間曝露した後で0.1〜0.7μMの範囲である。より顕著には、NCI-H661(ヒト非小細胞肺癌細胞)やNCI-H446(ヒト小肺癌細胞)などのc-Meが不足している細胞では、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンについて約10倍より大きいIC50となった。これは、c-Metの存在と、細胞の(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンに対する細胞毒感受性との間の相関を強く示している。24時間処置後での(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのc-Met阻害および細胞傷害性に対するIC50は、c-Met発現癌細胞にほとんど匹敵することに留意すべきである。
【実施例８４】
【０２９５】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、癌細胞においてアポトーシスを誘発する
96ウェル平板(Costar3603, 5,000ウェル)中のA549ヒト肺癌細胞を、A)対照としてのDMSOか、B)1.2μM(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのいずれかで38時間処理し、続いて、1:200の蛍光Annexin V(緑色)と1:500のヨウ化プロピジウム(マゼンタ、1μg/mLの最終濃度)を加えた。標識化手順を37℃で20分間施し、次いでIC100 Image Cytometer(Beckman Coulter,Inc)を用いて10×の倍率で、画像を収集し分析した。
【０２９６】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンが、主に細胞増殖抑制機序によるかまたはアポトーシス機序によって作用しているかどうかを判断するために、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンに曝露した癌細胞を、蛍光標識AnnexinV(緑色蛍光)とヨウ化プロピジウム(鮮明マゼンタ蛍光)で染色した。AnnexinVは、高い親和性で、外面化膜ホスファチジルセリンと特異的に結合する十分確認された試薬であり、アポトーシス開始の早い時期のマーカーである。一方、ヨウ化プロピジウムは死細胞のためのマーカーである。ヒト肺癌細胞(A549)を1.2μM(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンで38時間インキュベーションすると、強力なAnnexinV染色によって証明されるように、細胞のアポトーシスを誘発した。少ない割合の細胞(約10〜20%)を、Annexin Vとヨウ化プロピジウムで同時染色すると、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンで処理した細胞のサブ個体群は38時間以内にすでに死滅していた。これらのデータは、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンがアポトーシス的機序の活性化によって大部分細胞死を誘発していることと一致する(図8を参照されたい)。
【実施例８５】
【０２９７】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは転移性癌細胞浸潤を阻害する
MDA-MB-231細胞を、指定した濃度の(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンで24時間前処理した。300μlの各細胞懸濁液(無血清培地中に濃度0.5×106細胞/mLで)を個々のインサート中に置き、37℃で24時間インキュベートした。インサートを収容する底部ウェルは500μlの10%FBS培地を含んだ。24時間で、インサートからの培養物を吸引し、浸潤しなかった細胞を綿棒でインサートの内部から穏やかに取り除いた。次いで各インサートを、細胞染色溶液を含む清浄なウェルに移し、室温で10分間インキュベートした。インサートの底部を抽出溶液中でインキュベートして脱染し、560nMでODを測定した。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、MDA-MB-231癌細胞のコンフルエントな培養物中で、間隙を横切る移動を阻害した。データは独立した2つの実験の平均を表す(図9を参照されたい)。
【０２９８】
ほとんどの癌による罹患率および死亡率は、局所的浸潤とおよび原発腫瘍から他の組織への転移によるもの結果である。この過程はほとんど腫瘍細胞の運動性とおよび増殖に依存する。HGFによるc-Metの活性化は、運動性、浸潤、創傷治癒および組織再生を含む様々な細胞応答を誘発する。c-Metの異常活性化は、原発腫瘍の発生と進行ならびに二次転移において重要な役割を果たすことが確認されている。HGFは上皮層を引きはがして、細胞外マトリックス基質を介して細胞運動性および浸潤を刺激する能力を有しており、HGF生成はインビボでの腫瘍転移と相関がある。
【０２９９】
上記に示したように、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンは、約500nMの推定IC50で、浸潤性表現型のMDA-MB-231乳癌細胞を阻害する。同様の結果は脳および肺癌細胞においても認められる(データは示していない)。
【実施例８６】
【０３００】
乳癌異種移植モデル
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンはヒト乳癌異種移植片において有効性を示す。MDA-MB-231ヒト乳癌細胞を、メスの無胸腺ヌードマウスに皮下接種し(8.0×106細胞/マウス)、触知可能な腫瘍を形成させた。腫瘍が約60mm3の大きさに達したら、その動物に、200mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、または媒体対照を毎日経口投与した(連続5日間、続いて2日間の投与休止)。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンはPEG400:20%ビタミンETPGS(60:40)中で処方した。動物に、合計20用量の(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは媒体対照を施した。処置および処置後の観察期間を通して腫瘍を測定した。各点は10の腫瘍の平均±SEMを表す(図10を参照されたい)。
【０３０１】
単剤治療として(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いた処置は腫瘍増殖を遅延させるのに効果的であった。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの腫瘍増殖阻害は79%と測定され、統計的に有意であった(p=0.009)。媒体または200mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの経口投与による体重の有意の変化はなかった。
【実施例８７】
【０３０２】
結腸癌異種移植モデル
このヒト結腸癌異種移植モデルにおいては、HT29ヒト結腸癌細胞を、メスの無胸腺ヌードマウスに皮下接種し(5×106細胞/マウス)、触知可能な腫瘍を形成させた。腫瘍が約60mm3の大きさに達したら、その動物に、200mg/kgかまたは300mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、あるいは媒体対照を毎日経口処置した(連続5日間、続いて2日間の投与休止)。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンはPEG400:20%ビタミンETPGS(60:40)中で処方した。動物に、(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンによる合計20の処置かまたは媒体対照を施した。処置および処置後の観察期間を通して腫瘍を測定した。各点は10の腫瘍の平均±SEMを表す(図11を参照されたい)。
【０３０３】
この高度に侵攻性の結腸異種移植モデルでは、単剤治療として200mg/kgまたは300mg/kgを投与された動物は著しい腫瘍増殖阻害を示し、300mg/kgは200mg/kgより有効であった。200mg/kgで(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを投薬されると39%(p=0.006)の最適腫瘍増殖阻害率を示し、300mg/kgでは55%(p=0.00001)の最適腫瘍増殖阻害を示した。媒体対照または200mg/kgもしくは300mg/kgでの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのいずれでも、経口投与による体重の有意の変化はなかった。
【実施例８８】
【０３０４】
膵臓癌異種移植モデル
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンはヒト膵臓癌異種移植モデルにおいて有効性を示す。PACA-2ヒト膵臓癌細胞を、メスの無胸腺ヌードマウスに皮下接種し(5×106細胞/マウス)、触知可能な腫瘍を形成させた。腫瘍が約60mm3の大きさに達したら、その動物に、200mg/kgもしくは300mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは媒体対照で毎日経口処置した(連続5日間、続いて2日間の投与休止)。(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンはEG400:20%ビタミンE TPGS(60:40)中で処方した。動物に、合計20用量の(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、または媒体対照を施した。処置および処置後の観察期間を通して腫瘍を測定した。各点は10の腫瘍の平均±SEMを表す(図12を参照されたい)。
【０３０５】
単剤治療として200mg/kgかまたは300mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを用いた処置は有意の腫瘍増殖阻害を示し、200mg/kgおよび300mg/kgは同等に効果的であった。200mg/kgの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンを投薬すると58%(p=0.036)の最適腫瘍増殖阻害を示し、300mg/kg投薬すると60%(p=0.018)の最適腫瘍増殖阻害を示した。媒体対照、または200mg/kgおよび300mg/kgでの(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンのいずれでも、経口投与による体重の有意の変化はなかった。
【０３０６】
他の実施形態は上記特許請求の範囲内にあるものとする。複数の実施形態を示し説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な変更を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【０３０７】
【図１】(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの化学構造を示す図である。
【図２】インビトロでのMDA-MB-231またはPaca-2細胞の生存率に対する(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図３】インビトロでのMDA-MB-231細胞の生存率に対する(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図４】インビトロでのプロテインキナーゼC活性に対する(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図５】(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンによるc-Metリン酸化およびERK1/2リン酸化の阻害を示す図である。
【図６】メスの無胸腺ヌードマウスにおいて、個々に160mg/kgで投与した(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの異種移植MDA-MB-231ヒト乳癌腫瘍の増殖に対する効果を示す図である。
【図７】無胸腺マウスにおいて、個々に80mg/kgで投与した(±)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンまたは(±)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの異種移植MDA-MB-231ヒト乳癌腫瘍の増殖に対する効果を示す図である。
【図８】癌細胞においてアポトーシスを誘発させるための(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図９】転移性癌細胞浸潤を阻害するための(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図１０】乳癌異種移植モデルに対する(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図１１】結腸癌異種移植モデルに対する(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図１２】膵臓癌異種移植モデルに対する(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンの効果を示す図である。
【図１】
2008530026.tif 000050
【図２】
2008530026.tif 000051
【図３】
2008530026.tif 000052
【図４】
2008530026.tif 000053
【図５】
2008530026.tif 000054
【図６】
2008530026.tif 000055
【図７】
2008530026.tif 000056
【図８】
2008530026.tif 000057
【図９】
2008530026.tif 000058
【図１０】
2008530026.tif 000059
【図１１】
2008530026.tif 000060
【図１２】
2008530026.tif 000061
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月23日(2008.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVa、IVb、VaもしくはVbのピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物または薬剤として許容されるその塩
【化１】
2008530026.tif 000062
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)。
【請求項２】
Qが、インドリル基、またはF、Cl、Br、I、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-アリール、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環ならびに-S(=O)2-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたインドリル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4が-CH2R7であり、R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基またはペプチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)または-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2である、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
R7がカルボン酸基、アミノカルボン酸基またはペプチドである、請求項3に記載の化合物。
【請求項６】
R7が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンまたはバリンである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
R7がL-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンまたはL-バリンである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R7がペプチドである、請求項5に記載の化合物。
【請求項９】
前記ペプチドが、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンおよびL-バリンからなる群から選択される2つ以上のイミノまたはアミノ酸から構成される、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
mが2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
1種もしくは複数の薬剤として許容される担体または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第2の化学療法薬をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として許容される担体と一緒に、治療有効量の請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩あるいはそのプロドラッグまたは代謝産物を含む、細胞増殖性疾患の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１９】
前記細胞増殖性疾患が前癌状態である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌が肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマまたは卵巣癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記細胞増殖性疾患が胸部の細胞増殖性疾患である、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記胸部の細胞増殖性疾患が胸部の前癌状態である、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記胸部の前癌状態が、胸部の非典型的過形成、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉上皮内癌からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記胸部の細胞増殖性疾患が乳癌である、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記乳癌がエストロゲン受容体陰性乳癌である、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
第2の化学療法薬を更に含有する、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌治療が腫瘍サイズの縮小を含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌が転移性癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記癌治療が転移性癌細胞浸潤の阻害を含む、請求項30に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が、(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
治療される増殖性疾患を有する細胞が、c-MetをコードするDNAを含む、請求項18に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記細胞が、構成的に高められたc-Met活性を有する、請求項34に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年6月11日(2008.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVa、IVb、VaもしくはVbのピロロキノリニル-ピロリジン-2,5-ジオン化合物または薬剤として許容されるその塩
【化１】
2008530026.tif 000063
(式中、
R1、R2およびR3は独立に、水素、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は独立に、
-O-P(=O)(OH)2、
-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)、
-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2、
-O-P(=O)(-OH)(-O-(CH2)-フェニル)、
-O-P(=O)(-O-(CH2)-フェニル)2、
F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5’R6’、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-S-(C1〜C6)アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環、-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキル、-NH-C(=NH)-NH2、-COOHおよび-C(=O)-NR5’R6’ (R5’およびR6’は独立に、水素および-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される) からなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル、-O-C(=O)-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-C(=O)-アリール、-O-C(=O)-ヘテロアリール、-O-C(=O)-複素環、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-アリール、-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリール、および-O-C(=O)-(C1〜C6)アルキル-複素環からなる群から選択されるカルボン酸基、
アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択されるアミノ酸またはイミノ酸であって、該アミノ酸またはイミノ酸のカルボキシル基が関与するエステル結合を介して連結されているアミノ酸またはイミノ酸、ならびに、
L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンおよびL-バリンからなる群から選択される2〜5個のイミノまたはアミノ酸から構成される、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはペンタペプチドであるペプチドであって、該ペプチドのカルボキシル基が関与するエステル結合を介して連結されているペプチド
からなる群から選択され、
Qはアリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、-(CH2)-、-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択され、
R8は独立に、水素、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-C(=O)-O-(C1〜C6)アルキルおよび-C(=O)-O-(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは-(CH2)-または結合からなる群から選択され、
但し、前記アリール、ヘテロアリール、-O-アリール、-S-アリール、-O-ヘテロアリールおよび-S-ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキル、-O-(C3〜C9)置換シクロアルキル、-アリール、-アリール-(C1〜C6)アルキル、-アリール-O-(C1〜C6)アルキル、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環および-(S(=O)2)-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されていてよく、
mは1または2である)。
【請求項２】
Qが、インドリル基、またはF、Cl、Br、I、-(C1〜C6)アルキル、-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-(C3〜C9)シクロアルキル、-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-O-(C1〜C6)アルキル、-O-(C1〜C6)フルオロ-置換アルキル、-O-(C3〜C9)シクロアルキルおよび-O-(C3〜C9)フルオロ-置換シクロアルキル、-アリール、-O-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-アリール、-O-(C1〜C4)アルキル-複素環ならびに-S(=O)2-(C1〜C6)アルキルからなる群から独立に選択される1個または複数の置換基で置換されたインドリル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R4が水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R4が-CH2R7であり、R7が-O-P(=O)(OH)2、-O-P(=O)(-OH)(-O-(C1〜C6)アルキル)または-O-P(=O)(-O-(C1〜C6)アルキル)2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R4が-CH2R7であり、R7が、請求項1において定義する前記カルボン酸基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R4が-CH2R7であり、R7が、請求項1において定義する前記アミノ酸またはイミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R7がL-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、L-グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リジン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシンまたはL-バリンである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R4が-CH2R7であり、R7が、請求項1において定義する前記ペプチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
Xが-(NR8)-、SおよびOからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
mが2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
1種もしくは複数の薬剤として許容される担体または賦形剤と一緒に、請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第2の化学療法薬をさらに含む、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬剤として許容される担体と一緒に、治療有効量の請求項1に記載の式IVa、IVb、VaもしくはVbの化合物または薬剤として許容されるその塩を含む、細胞増殖性疾患の治療に用いるための医薬組成物。
【請求項１８】
前記細胞増殖性疾患が前癌状態である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマまたは卵巣癌である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記細胞増殖性疾患が胸部の細胞増殖性疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記胸部の細胞増殖性疾患が胸部の前癌状態である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記胸部の前癌状態が、胸部の非典型的過形成、非浸潤性乳管癌および非浸潤性小葉上皮内癌からなる群から選択される、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記胸部の細胞増殖性疾患が乳癌である、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記乳癌がエストロゲン受容体陰性乳癌である、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
第2の化学療法薬を更に含有する、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第2の化学療法薬が、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、トラスツズマブ、イマタニブ、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、araC、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、ゲムシタビン、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンからなる群から選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記癌治療が腫瘍サイズの縮小を含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記癌が転移性癌である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記癌治療が転移性癌細胞浸潤の阻害を含む、請求項29に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、(+)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(-)-シス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン、(+)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンおよび(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記化合物が(-)-トランス-3-(5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)-4(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオンである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
治療される増殖性疾患を有する細胞が、c-MetをコードするDNAを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記細胞が、構成的に高められたc-Met活性を有する、請求項33に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2008530026.tif 000064
2008530026.tif 000065
2008530026.tif 000066
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