(57)【要約】子宮内膜アブレーション処置または切除処置に先立って、処置の帰着を高めるために、子宮内膜を６ｍｍ未満、好ましくは４ｍｍ未満の厚さまで菲薄化するために、女性患者にアロマターゼ阻害剤を投与する。もちろん、アロマターゼ阻害剤の投与は、子宮内膜腔および子宮に対する他の外科的処置のためにも有用である。非ステロイド系製剤、アナストロゾールおよびレトロゾール、およびステロイド系薬剤、エキセメスタンを含む市販のアロマターゼ阻害剤が良好に許容され、血清エストロゲンレベルを低下させることが示された。アロマターゼ阻害剤は、単独で、あるいは他のアロマターゼ阻害剤またはホルモンなどの薬剤と組み合わせて使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を実施する前に、少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤の１回または複数回の用量を単独または別の薬剤と併せて、血清エストロゲンレベルを低下させるのに有効な量で、患者の子宮内膜の菲薄化を生じるのに十分な時間にわたって患者に投与する段階を含む、子宮内膜アブレーションまたは切除の処置ために女性患者を準備する方法。
【請求項２】
外科的アブレーションまたは切除の処置が、子宮内膜アブレーション、子宮内膜切除、電気焼灼器（たとえば、ローラーボール電極）による子宮内膜アブレーション、子宮内膜レーザー切除、バルーンサーマルアブレーション、マイクロ波子宮内膜アブレーション、子宮内膜サーマルハイドロアブレーション、およびチューブカニュレーションからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記別の薬剤がステロイドまたは非ステロイドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
治療剤がホルモンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アロマターゼ阻害剤の１回から１０回の１日量を投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約１０回の１日量を投与する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
１日量を処置の実施前に１から３０日間投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
子宮内膜が、子宮内膜基底層と子宮内膜の界面から測定して６ｍｍ未満、好ましくは４ｍｍ未満まで菲薄化される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
アロマターゼ阻害剤が、ステロイド系または非ステロイド系の化学構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
アロマターゼ阻害剤が、非ステロイド系かつ可逆性のアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
アロマターゼ阻害剤が、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタンからなる群から選択される第三世代の阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
アロマターゼ阻害剤がレトロゾールであり、約２．５ｍｇから約５０ｍｇの１日量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールであり、約１ｍｇから約２０ｍｇの１日量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
アロマターゼ阻害剤がボロゾールであり、約４ｍｇから約４０ｍｇの１日量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
アロマターゼ阻害剤がエキセメスタンであり、約２５ｍｇから約２５０ｍｇの１日量で投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
アロマターゼ阻害剤が、約８時間から約４日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
アロマターゼ阻害剤が、約２日の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アロマターゼ阻害剤を経口で投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
アロマターゼ阻害剤の量が、子宮内膜の増殖を防止するために、ならびに子宮内膜の破砕およびその崩壊および結果として生じる菲薄化を引き起こすために有効な量から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１種のアロマターゼ阻害剤の１回または複数回の用量を単独または別の薬剤と併せて、血清エストロゲンレベルを低下させるのに有効な量で、患者の子宮内膜の菲薄化を生じるのに十分な時間にわたって患者に投与する段階；および
子宮内膜の菲薄化の後で、患者に、子宮内膜組織を除去するための外科的アブレーションまたは切除処置を施す段階
を含む月経過多を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月４日に出願した米国仮出願番号第６０／６１５，９７８の継続出願であり、その優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、子宮内膜アブレーションおよび子宮内膜腔や子宮に対する他の外科的処置の治療成果を高めるための子宮内膜の準備、主として子宮内膜の菲薄化のための内科的処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
過剰な子宮出血、月経過多は、閉経前の女性における婦人科照会の最も一般的な理由の１つである。一般的に内科的治療が最初の取り組みではあるが、多くの女性は最終的に子宮摘出が必要になる。子宮摘出は、かなりの入院滞在および回復期間を伴い、それがこの方法を多くの女性にとって魅力のない、必要以上に侵襲性の選択肢にしている。子宮鏡による子宮内膜アブレーションまたは切除、およびバルーンまたはマイクロ波アブレーションなどのより最新の「第２世代」の器具が、日帰り子宮摘出の外科的代替法をこれらの女性達に提供している。これらの方法は、子宮摘出よりも安価な処置でもある。子宮摘出は無月経を保障するが、費用が掛かり、また手術直後の健康に関する生活の質に対して顕著な影響がある。
【０００４】
子宮内膜の完全な除去または破壊は、治療の成功の最も重要な決定因子の１つである。したがって、子宮内膜アブレーションは、子宮内膜の厚みが通常は薄い（＜４ｍｍ）月経直後の段階で行えば最も効果的である。この厚みは子宮内膜アブレーションの殆どの方法で破壊するのに効果的である。しかし、確実にこの時期に手術を手配することには困難があることが多い。
【０００５】
月経周期中の子宮内膜の厚さは、月経直後段階における１ミリメートルという薄さから、後期の分泌段階における１０ｍｍ以上まで変化する。子宮内膜の切除に使用される標準的な電気手術ループの半径は約４ｍｍであり、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーまたはローラーボール電極による組織破壊の深さは４〜６ｍｍである。これらの組織除去または破壊の深さであれば、手術は、子宮内膜の厚さが４ｍｍ未満であるとき、すなわち月経直後段階または子宮内膜の菲薄化もしくは萎縮を誘発するホルモン剤投与後のいずれかに行えば、最も効果的であることが明らかである。
【０００６】
子宮内膜アブレーションの後で無月経を経験する女性の割合は、異なるシリーズごとに３０〜６０％で変化するが、月経症状の改善を経験する割合はこれよりも大幅に高い。
【０００７】
月経直後段階における手術を確実に手配することの難しさおよび準備していない子宮内膜の予測不可能な厚さの結果、手術の前に子宮内膜菲薄化剤を使用することに多くの関心が持たれるようになった。今では多数のランダム化された研究が行われてきており、さまざまなホルモン剤が、相互に、または手術前処置なしと、またはプラセボと比較されている。最も広く評価されている薬剤は、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬およびダナゾールである。プロゲストゲンも研究されている。
【０００８】
これらの薬剤、特にＧｎＲＨ類似体の使用は、手術時間を短縮し、子宮内手術環境を改善し、膨張媒体の吸収を減少させることが示唆されている。これらの使用は、手術後の転帰を改善する可能性もありうる。改善された手術環境は、これらの処置に付随する合併症の割合も減少させる可能性がある。手術後の転帰の改善は、患者の満足度を高め、その後子宮摘出を受ける女性の比率を低下させる。しかし、これらの薬剤は、いかなる子宮鏡処置に対してもかなりの追加費用を加える。
【０００９】
費用は、プロゲストゲンの使用を魅力的にする１因子であり、これらはＧｎＲＨ類似体およびダナゾールのどちらよりも大幅に安価である。子宮内膜の厚さだけに対する、プロゲストゲンの効果を評価する小規模のランダム化された研究において、ノレチステロンおよび酢酸メドロキシプロゲステロンは子宮内膜の厚さに対する効果がなかったが、酢酸シプロテロンは、ダナゾールと同様の量で子宮内膜の厚さの大幅な減少を生じた。さまざまなプロゲストゲンを用いて治療された患者を含めた観察研究は、失望させる効果を報告している。
【００１０】
子宮内膜菲薄化のために子宮内膜アブレーション前に使用される薬剤を対象とする最近の総説において、著者らは、処置をしない場合と比較すると、ＧｎＲＨ類似体は、より短い手術時間、より楽な手術、子宮鏡切除またはアブレーションによる手術後１２カ月の無月経のより高い割合と関連があることを見出した。手術後の月経困難症も減少したようである。しかし、ＧｎＲＨ類似体の使用は、手術内合併症の割合およびこの手術についての患者の満足度には効果がないことが見出された。このことは、手術前のいかなる子宮内膜菲薄化剤の使用にも関係なく満足度が高いからである。ＧｎＲＨ類似体は、ダナゾールよりも一貫した子宮内膜の萎縮を生じることが見出された。ＧｎＲＨ類似体およびダナゾールは両方とも、女性のかなりの割合において副作用を生じるが、これらを詳しく報告している研究は少ない。プロゲストゲンの子宮内膜菲薄化剤としての有効性を評価するための、利用可能なランダム化されたデータは少ない。長期的な結果についてはどの菲薄化剤の効果もより不確かであるが、報告されている限りでは、子宮内膜菲薄化剤の、手術後の無月経などの利点に関する効果は、時間と共に低下するようである。
【００１１】
総説者らは、月経過多症のための、月経周期の初期の増殖期における子宮鏡手術前の子宮内膜菲薄化は、外科医のための手術条件および短期的な手術後の転帰の両方を改善すると結論した。ゴナドトロピン放出ホルモン類似体は、ダナゾールよりもわずかに一貫した子宮内膜の菲薄化を生じるが、両方の薬剤が満足な結果を生じる。無月経やさらなる外科的な介入の必要性などの、手術後の長期的な転帰に対するこれらの薬剤の効果は、時間と共に減少する。かりにもプロゲストゲンを使用するとすれば、それは正式にそれらを評価するための試験という意味合いの範囲内に限ってでなければならない。
【００１２】
それ故に、子宮内膜アブレーションまたは子宮内膜腔および子宮に対する他の外科的処置に先立つ子宮内膜菲薄化のためのより安価な薬剤が必要である。
【００１３】
ヒトの子宮内膜は、増殖の一連の段階ならびに分泌変化に続く組織の脱落および月経中の出血を経験する特異な組織である。子宮内膜細胞の増殖は、特に月経周期の前半の間（濾胞期または増殖期）にエストロゲン刺激に反応して起こる。月経は、妊娠が起こらない場合に子宮内膜が毎月切り捨てられる過程である。それは、子宮内膜の何日かにわたる腐肉の形成、出血およびその後の修復を伴う。１９３０年代に行われた研究は、卵巣ステロイド、エストロゲンおよびプロゲステロンが、子宮内膜構造の変化の原因であり、周期を通じて機能することを立証した。
【００１４】
子宮内部において、女性ステロイドのエストロゲンおよびプロゲステロンが、子宮内膜の発達において極めて重要な役割を果たす。より詳しくは、これらのステロイドは、細胞の増殖および分化、および血管の透過性、血管形成および腺形成の調節を含む多数の細胞過程を調節する。これらの変化をもたらすためには、エストロゲンおよびプロゲステロンが、成長因子、サイトカイン、細胞外マトリックスたんぱく質および接着分子を含むさまざまな因子を適切に調節しなければならない。
【００１５】
ステロイドは、それらの標的器官と特定の核内受容体を介して相互作用をする。子宮内膜の性ステロイド受容体（プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、これらはすべて核内たんぱく質である）の発現は、時間的および空間的の両面で月経周期の全域にわたって異なる。ＥＲおよびＰＲの発現は、エストロゲンおよびプロゲステロンの二重制御下にある。子宮内膜のＥＲおよびＰＲは、両方とも濾胞期中は卵巣エストロゲンによって上方調節され、その後黄体期ではプロゲステロンによって下方調節され、転写レベルおよび転写後レベルの両方で作用する。エストロゲンおよびプロゲステロンで処置されたアカゲザルによる実験は、月経の誘導は以下の２つの条件においてまったく同じであることを示す；プロゲステロンだけを中止してエストロゲンは維持する、またはエストロゲンおよびプロゲステロンの両方を中止する。さらに、抗黄体ホルモン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）の投与には、著しい子宮内膜のＥＣＭの崩壊および過剰な月経出血が随伴した。
【００１６】
アロマターゼは、アンドロステネジオンおよびテストステロンの、３段階のヒドロキシ化を経る、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換であるエストロゲンの生成において律速段階を触媒するシトクロムＰ４５０ヘムタンパク含有酵素複合体スーパーファミリー（Ｐ４５０ａｒｏｍ、ＣＹＰ１９遺伝子の生成物）のミクロソームメンバーである。アロマターゼ活性は、卵巣、脳、脂肪組織、筋肉、肝臓、乳房組織、および悪性の乳房の腫瘍などの多くの組織に存在する。循環しているエストロゲンの主要な供給源は、閉経前の女性の卵巣および閉経後の女性の脂肪組織である。
【００１７】
エストロゲンの生成は一連の生合成の最終段階であるので、アロマターゼは選択的阻害のための良い標的である。多数のアロマターゼ阻害剤が開発されており、過去２０年間にわたって、主に乳がんの治療のための、臨床的研究において利用されている。
【００１８】
最初に臨床的に使用されたアロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミドであり、これはステロイド生合成に関与する多くの他の酵素を阻害することによって医療副腎切除を誘発する。アミノグルテチミドは閉経後の乳がんにおいて有効なホルモン剤であるが、その使用は、同時に起こるコルチコステロイド交換の必要性によって複雑になる。加えて、無気力、発疹、嘔吐、発熱のような副作用の結果、患者の８〜１５％がアミノグルテチミド治療を止めることになる。アミノグルテチミドの特異性の欠如および好ましくない毒性プロフィールが、より特異的なアロマターゼ阻害剤の探索に導いた。加えて、初期のアロマターゼ阻害剤は、閉経前の患者におけるアロマターゼ活性を完全に阻害することができなかった。したがって、アロマターゼ阻害剤は、主に閉経後の患者に対して使用されてきた。
【００１９】
アロマターゼ阻害剤は、いくつかの異なる方法で分類されてきており、第１、第２、第３世代；ステロイド系、非ステロイド系；および結合活性によるもの、すなわち、可逆性（イオン結合性）および不可逆性（自殺阻害剤、共有結合性）、などがある。最も成功している第３世代のアロマターゼ阻害剤が、現在乳がん治療用に市販されている。
【００２０】
市販されている薬剤には、２つの非ステロイド系製剤アナストロゾールおよびレトロゾール、ならびにステロイド系薬剤エキセメスタンが含まれる。エキセメスタンは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹからＡｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）の商標で入手可能であり；アナストロゾールは、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからＡｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）（ＺＮ  １０３３）の商標で入手可能であり；レトロゾールは、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＦｅｍａｒａ（登録商標）（ＣＧＳ  ２０２６７）の商標で入手可能である。アナストロゾールおよびレトロゾールは、選択性のアロマターゼ阻害剤であり、北アメリカ、ヨーロッパおよび世界の他の地域で、閉経後の乳がん治療のための臨床用に入手可能である。これらのトリアゾール（殺カビ性）誘導体は可逆性で、優位性のあるアロマターゼ阻害剤であり、高い効力があり、選択性である。これらの固有の効能はアミノグルテチミドの効能よりも大幅に高く、１〜５ｍｇ／日の用量で、エストロゲンレベルを９７％〜＞９９％阻害する。このアロマターゼ阻害のレベルは、最も高感度の免疫学的測定による検出濃度未満のエストラジール濃度をもたらす。このアロマターゼ阻害剤のアロマターゼに対する高い親和性は、アロマターゼ酵素複合体のヘム鉄原子に配位するトリアゾール環の４窒素に存在すると考えられている。アロマターゼ阻害剤は経口投与後完全に吸収され、約４５時間（範囲、３０〜６０時間）の平均終末ｔ１／２を有する。これらは、全身的な循環から主として肝臓によって除去される。胃腸障害が有害事象の大部分を占めるが、これらは希にしか治療を制限しなかった。他の有害な影響は、無力症、体のほてり、頭痛、および背中の痛みである。
【００２１】
アロマターゼ阻害剤の幅広い臨床安全性に加えて軽減される治療コストが、これらの薬剤を、エストロゲン依存性の障害、たとえば子宮内膜症および子宮筋腫の治療法における使用のために有望なものとしている。これらの薬剤は主として閉経後の女性に使用するが、ごく最近、本発明者らは、これらの薬剤が生殖可能年齢群の女性におけるエストロゲン生成を阻害する上で成功したことを報告した。Mitwally、et al.、Aromatase Inhibition: A novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome、Reprod. Technol.、Vol. 10、No. 5
、244〜247頁 (2000)； Mitwally、et al.、Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate, Fertil. Steril.、Vol. 75、No. 2、305〜9頁 (2001) およびMitwally、et al.、Aromatase inhibition improves ovarian response to FSH: A potential option for low responders during ovarian stimulation、Fertil. Steril.、Vol. 77、No. 4、776〜80頁 (2002)。
【００２２】
アロマターゼ酵素の発現は、子宮内膜症および子宮筋腫などのさまざまなエストロゲン障害に付随して、子宮内膜中に見出されてきた。これらの障害におけるエストロゲンの「イントラクリン」効果が示唆されてきた。局所アロマターゼ活性によって生成したエストロゲンは、同じ細胞内の核内受容体と容易に結合することによってその影響を及ぼすことが可能である。他方、疾病のない子宮内膜および子宮筋層には、アロマターゼの発現がない。したがって、本発明者らは、子宮内膜アブレーション前の手術前期間中のエストロゲンの生成を減少させることによって子宮内膜の菲薄化を起こさせるためにアロマターゼ阻害剤を使用することを提案している。
【特許文献１】米国仮出願整理番号第６０／６１５，９７８号
【非特許文献１】Mitwally、et al.、Aromatase Inhibition: A novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome、Reprod. Technol.、Vol. 10、No. 5、244〜247頁 (2000)
【非特許文献２】Mitwally、et al.、Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate, Fertil. Steril.、Vol. 75、No. 2、305〜9頁 (2001)
【非特許文献３】Mitwally、et al.、Aromatase inhibition improves ovarian response to FSH: A potential option for low responders during ovarian stimulation、Fertil. Steril.、Vol. 77、No. 4、776〜80頁 (2002)
【非特許文献４】J. Biol. Chem., Vol. 249、5364頁 (1974)
【非特許文献５】J. Enzyme Inhib., Vol. 4、169頁 (1990)
【非特許文献６】J. Enzyme Inhib., Vol. 4、179頁 (1990)
【特許文献２】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１６５９０４号
【特許文献３】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２３６９４０号
【特許文献４】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−４０８５０９号
【特許文献５】欧州特許出願第９１８１０１１０．６号
【特許文献６】スイス特許出願第１３３９／９０−７号
【特許文献７】スイス特許出願第３０１４／９０−０号
【特許文献８】スイス特許出願第３９２３／９０−４号
【特許文献９】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１１４０３３号
【特許文献１０】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１６６６９２号
【特許文献１１】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５６６７３号
【特許文献１２】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３３７９２９号
【特許文献１３】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３３７９２８号
【特許文献１４】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３４０１５３号
【特許文献１５】独国特許公開ＤＥ−Ａ−４０１４００６号
【特許文献１６】独国特許公開ＤＥ−Ａ−３９２６３６５号
【特許文献１７】独国特許公開ＤＥ−Ａ−３７４０１２５号
【特許文献１８】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９３９７８号
【特許文献１９】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２５０１９８号
【特許文献２０】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２８１２８３号
【特許文献２１】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９６７４９号
【特許文献２２】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９９６８３号
【特許文献２３】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９９６８４号
【特許文献２４】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３１６０９７号
【特許文献２５】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５４６８９号
【特許文献２６】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５４６８３号
【特許文献２７】欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１８１２８７号
【特許文献２８】米国特許第４３２２４１６号
【特許文献２９】独国特許出願ＤＥ−Ａ−３６２２８４１号
【特許文献３０】英国特許出願ＧＢ−Ａ−２１７１１００号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の方法の１実施形態においては、エストロゲンの生成を減少させることによって子宮内膜を薄くするために、子宮内膜アブレーション前の手術前期間中に、患者にアロマターゼ阻害剤を投与する。エストロゲン生成の減少は、子宮内膜細胞の増殖能力を低下させる。
【００２４】
理論に拘束されたくはないが、本発明者らは、このようなエストロゲン生成の低下は二重の機序を通じて達成されると考えている。第１に、生殖年齢の女性における主たるエストロゲン供給源である卵巣のエストロゲン生成を阻害することによって循環しているエストロゲンレベルを低下させることによって、および脂肪および皮膚などの卵巣以外の組織からのいかなる寄与をも阻害することによって、である。第２に、循環しているアンドロゲンのエストロゲンへの局所的な転化から生じる、子宮内膜における局所的エストロゲン生成を減少させることによって、である。
【００２５】
本発明の実施は、本明細書の以下において詳細に記載する種類のアロマターゼ阻害剤の１つまたは複数を、単独または、他のステロイドまたは非ステロイドを含みかつそれらに限定されない他のアロマターゼ阻害剤および／または他の薬剤との組合せで、子宮内膜の準備、主として、子宮内膜切除、電気焼灼器による子宮内膜アブレーション、たとえばローラーボール、子宮内膜のレーザー切除など（これに限定されない）の子宮内膜アブレーション方法、およびバルーンサーマルアブレーション、マイクロ波子宮内膜アブレーション、子宮内膜サーマルハイドロアブレーション、チューブカニュレーション等の新しい「第２世代の」子宮内膜アブレーション技法の１つまたは複数を用いる子宮内膜破壊の前に、子宮内膜菲薄化のために使用することを必要とする。
【００２６】
１つまたは複数のアロマターゼ阻害剤の、単独または他の薬剤との組合せでの投与は、１日または複数日につき単回用量で、あるいは１日または複数日につき複数回用量で与えることができる。他の薬剤の投与は、アロマターゼ阻害剤の投与を始める前、または同時または後で始めることができる。アロマターゼ阻害剤の単独または他の薬剤と併用する投与は、月経周期中のどの時期でも開始することができ、子宮内膜アブレーションの処置の前にどれだけ継続してもよい。
【００２７】
アロマターゼ阻害剤の、単独または組合せまたは他の薬剤と併用する投与は、経口、非経口、または他の知られている薬剤の薬理学的投与経路を通して、たとえば経膣、経腸、および経皮または経粘膜（これらに限定されない）で行うことができる。
【００２８】
生殖年齢群（ＣＩＴＥ）に入る女性のエストロゲンレベルの抑制におけるアロマターゼ阻害剤の成功に関する本発明者ら自身のデータを含む、上記の科学的データによって裏付けられている本発明には、子宮内膜の（主として子宮内膜の菲薄化の誘発）構造の変更におけるアロマターゼ阻害剤の、以下の機序による成功を説明することができるいくつかの仮説が関連している。
【００２９】
主要な仮説は、「子宮内膜の菲薄化」仮説、すなわち子宮内膜の増殖防止および子宮内膜の破壊および子宮内膜の菲薄化に導くその崩壊である。子宮内膜の菲薄化は、子宮内膜の全厚さを完全に破壊することにおける、いかなる子宮内膜アブレーション方法の有効性をも高めると期待されている。これは、明らかに、子宮内膜下の層に達し、それ故に子宮内膜の再生を防止するために、破壊する必要のある組織の量の減少による。
【００３０】
本発明者らは、アロマターゼ阻害による子宮内膜の菲薄化は、２つの機序の結果であると提案している。第１の機序は、エストロゲン合成を担うアロマターゼ酵素（局所的に子宮内膜のレベルでおよび全身的に他の組織、主に卵巣においての両方で）の阻害によるエストロゲン生成の阻害に起因する、急速なエストロゲンレベルの低下の結果である「エストロゲンの撤退」が関与する直接的機序である。第２の機序は、子宮内膜におけるエストロゲンの存在に依存するプロゲステロン受容体発現の抑制に起因する、本明細書において「プロゲステロン作用の喪失」と呼ぶ間接的機序である。
【００３１】
「エストロゲンの撤退」および「プロゲステロン作用の喪失」は、両方が事象の縦列を作り、子宮内膜の増殖を防止し、子宮内膜の完全性が崩壊する可能性を生じさせてその破壊および更なる菲薄化に至ることによって、最終的に子宮内膜の菲薄化をもたらすことが期待される。この菲薄化は、アロマターゼ阻害剤が月経周期のどの段階で与えられるかには関係なく起こる。さらに、子宮内膜アブレーション処置前の処理の短い継続時間（すなわち数日）が、子宮内膜アブレーション処置の転帰を高める最適の子宮内膜菲薄化を達成するのに十分である。
【００３２】
本発明の、子宮内膜アブレーションのための子宮内膜の準備の現在利用可能な方法のいずれをも超える、大きな利点は、子宮内膜アブレーション前の必要な処理の継続時間または月経周期の段階に関係のない有効性である。
【００３３】
上記で指摘したように、子宮内膜アブレーション前の子宮内膜の準備の現在利用可能な方法には、高い費用に加えて子宮内膜の準備が効果的に達成されうるまでに長期間の処理（すなわち、数週間）を要することなどの重大な欠点がある。
【００３４】
現在利用可能な子宮内膜アブレーション前の子宮内膜の準備の方法を超える本発明の利点をまとめると、
（１）子宮内膜破壊処置前の適用のより短い継続時間（約３〜１２分の１）；
（２）月経周期のあらゆる段階で投与された場合の有効性；
（３）現在入手可能な薬剤よりも安価な処理費用（約３〜１０分の１）；
（４）より便利な投与計画：短期間（約１週間）の場合は１日１回の経口投与；
（５）高い許容性および他の薬剤との顕著な相互作用の不存在または深刻な有害作用の不存在を含む高い安全性プロフィール；および
（６）以下に定義した子宮内膜破壊治療の転帰を高めることにおける高い成功率：
（７）より好ましい処置パラメーター、すなわち、より短い手術時間、より楽な手術およびより少ない手術中／手術後の合併症；および
（８）手術後の無月経の好ましい率
である。
【００３５】
本発明の１実施形態においては、アロマターゼ阻害剤は、１回または複数回の１日量で、単独またはホルモンを含む他の薬剤の複数回の１日量との組合せのいずれかで投与される。
【００３６】
本発明は、子宮内膜アブレーション前の子宮内膜の準備、主として子宮内膜菲薄化のために血清中エストロゲンレベルを低下させるために有効な量の少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤の、１回または複数回の１日量の使用を提供する。
【００３７】
本発明において使用するためには、単一のアロマターゼ阻害剤が好ましいが、複数のアロマターゼ阻害剤の組合せ、特に異なる半減期を有するアロマターゼ阻害剤の組合せを使用することもできる。アロマターゼ阻害剤は、好ましくは約８時間〜約４日間の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から、より好ましくは約２日間の半減期を有するアロマターゼ阻害剤から選択される。最も有益なものは、非ステロイド系であり、かつ可逆性であるアロマターゼ阻害剤から選択されたアロマターゼ阻害剤である。本発明の、方法、使用および調製において使用することができるアロマターゼ阻害剤の種類のより詳細は、本明細書において続いて述べる。
【００３８】
市販されている形態のうちで最も有用であると分かっているアロマターゼ阻害剤は、経口形態のものである。この形態は、利便性および患者のコンプライアンスを含めて、他の形態を超える明らかな利点を提供する。市販されているもののうちで好ましいアロマターゼ阻害剤には、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタンが含まれる。エキセメスタン（アロマシン（商標））は、本発明において使用することができるステロイド系アロマターゼ阻害剤の一例である。
【００３９】
本発明に必要な１日量は、使用するアロマターゼ阻害剤の種類による。一部の阻害剤は、他のものよりも活性であり、それ故に前者の阻害剤はより少ない量を使用することができる可能性がある。
【００４０】
好ましい適当な用量の例は以下のとおりである。アロマターゼ阻害剤がレトロゾールである場合には、それは好ましくは約２．５ｍｇ〜約５０．０ｍｇの１日量で投与する。アロマターゼ阻害剤がアナストロゾールである場合には、それは好ましくは約１ｍｇ〜約２０ｍｇの１日量で投与する。アロマターゼ阻害剤がボロゾールである場合には、好ましい１日量は、約４〜約４０ｍｇである。エキセミスタンは、好ましくは約２５〜２５０ｍｇの１日量で投与する。アロマターゼ阻害剤の１〜１０回の１日量で、子宮内膜アブレーションの前に１〜３０日間の投与が好ましい。最も好ましくは、アロマターゼ阻害剤の１日量は、約１０回の１日量を含む。
【００４１】
前述のことに加えて、子宮内膜の準備、主として子宮内膜アブレーション前の子宮内膜の菲薄化におけるアロマターゼ阻害剤の成功は、子宮内膜の準備を必要とする他の関連徴候へ拡げることができるという事実を強調することは重要である。これには、子宮内膜の準備、主として子宮内膜の菲薄化前の子宮内膜腔および子宮に対するさまざまな処置、たとえば、診断および治療両方のための子宮鏡処置、経頸管的不妊化が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
アロマターゼ阻害剤は、最近まで、生殖年齢群の女性には使用されてこなかった。本発明者らは、アロマターゼ阻害剤を用いる排卵の誘起または増加に続くエストロゲンレベルが、従来の刺激プロトコルと比較すると、大幅に低いことを見出した（特に血清Ｅ２濃度／成熟卵胞）。
【００４３】
したがって、本発明は子宮内膜の準備、主として子宮内膜アブレーション前に処置の転帰を高めるために行う子宮内膜の菲薄化ならびに子宮内膜腔および子宮に対する他の関連処置のための方法を提供する。
【００４４】
本明細書において使用する「アロマターゼ阻害剤」という用語は、アンドロゲンのエストロゲンへの転化を担う酵素アロマターゼ（＝エストロゲンシンセターゼ）を阻害する物質を含むものと理解されたい。
【００４５】
アロマターゼ阻害剤は、非ステロイド系またはステロイド系の化学構造を有する。本発明によれば、非ステロイド系のアロマターゼ阻害剤およびステロイド系のアロマターゼ阻害剤の両方を使用することができる。
【００４６】
アロマターゼ阻害剤は、特にインビトロのアロマターゼ活性の阻害の測定において１０−５Ｍ以下、特に１０−６Ｍ以下、好ましくは１０−７Ｍ以下、最も好ましくは１０−８Ｍ以下のＩＣ５０値を示す物質を含むものと理解されたい。
【００４７】
インビトロのアロマターゼ活性の阻害は、たとえば、J. Biol. Chem., Vol. 249、5364頁 (1974) またはJ. Enzyme Inhib., Vol. 4、169頁 (1990) に記載されている方法を使用して実証することができる。加えて、アロマターゼ阻害のＩＣ５０値は、たとえば、ヒトの胎盤ミクロソームにおける４−１４Ｃ−アンドロステネジオンの４−１４Ｃ−エストロンへの転化の阻害に関する生成物直接単離法によってインビトロで得ることができる。
【００４８】
アロマターゼ阻害剤は、最も特別には、最小限の有効用量が、インビボのアロマターゼ阻害の場合は、１０ｍｇ／ｋｇ以下、特に１ｍｇ／ｋｇ以下、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以下、最も好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ以下である物質を含むものと理解されたい。
【００４９】
インビボのアロマターゼ阻害は、たとえば、J. Enzyme Inhib., Vol. 4、179頁 (1990) に記載されている以下の方法によって測定することができる。
【００５０】
アンドロステネジオン（皮下に３０ｍｇ／ｋｇ）を単独でまたはアロマターゼ阻害剤（経口または皮下に）と一緒に性的に未成熟のメスのラットに４日間投与する。４回目の投与後、ラットを犠牲にし、子宮を単離し、計量する。アロマターゼ阻害は、アンドロステネジオンの単独投与によって誘起された子宮の肥大が、アロマターゼ阻害剤の同時投与によって抑制されまたは減少した程度によって判定する。
【００５１】
以下の化合物群を、本発明の実行において有用なアロマターゼ阻害剤の一例として列挙する。個々の群は、本発明において首尾よく使用することができる以下のアロマターゼ阻害剤の群を形成する。
【００５２】
（ａ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１６５９０４号で定義された式ＩおよびＩ＊の化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１】
2008515810.tif 000002
［式中の、Ｒ１は、水素、低級アルキル；ヒドロキシ基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、スルホ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはシアノによって置換された低級アルキル；ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルチオ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、Ｎ−モルホリノ、−チオモルホリノ、無置換または４位において低級アルキル置換されたＮ−ピペラジノ、トリ低級アルキルアンモニオ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、低級アルキルスルファモイル、ジ低級アルキルスルファモイル、ホルミル；無置換または窒素原子においてヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルキル、フェニルまたはアミノによって置換されたイミノメチル；Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル、ベンゾイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、５−テトラゾリル、無置換または低級アルキル置換された４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリルまたはヒドロキシカルバモイルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルカノイルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイル；その７,８−ジヒドロ誘導体および式Ｉ＊の化合物
【化２】
2008515810.tif 000003
（式中の、ｎは、０、１、２，３または４であり；Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて上記で定義したとおりであり；フェニルスルホニルオキシ、フェニルイミノメチル、ベンゾイル、フェニル低級アルキル、フェニル−低級アルキルチオおよびフェニルチオ基であるフェニル環は無置換または低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンによって置換されていることが可能であり；式Ｉ＊の化合物において２つの置換基Ｃ６Ｈ４−Ｒ１およびＲ２は飽和環の飽和炭素原子のそれぞれに、両方が同じ炭素原子にまたは両方が異なる炭素原子に、のいずれかで連結されていることが可能である）］ならびに薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００５３】
ここで特に言及してもよい個々の化合物は以下のものである。
（１）５−（ｐ−シアノフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２）５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（３）５−（ｐ−カルボキシフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（４）５−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（５）５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（６）５−（ｐ−カルボキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（７）５−（ｐ−カルバモイルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（８）５−（ｐ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（９）５−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１０）５−（ｐ−シアノフェニル）−７，８−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１１）５−（ｐ−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１２）５−（ｐ−ヒドロキシメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１３）５−（ｐ−ホルミルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１４）５−（ｐ−シアノフェニル）−５−メチルチオ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１５）５−（ｐ−シアノフェニル）−５−エトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１６）５−（ｐ−アミノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１７）５−（ｐ−ホルミルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１８）５−（ｐ−カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（１９）５Ｈ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルフェニル）−６，７−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、
（２０）５Ｈ−５−（４−シアノフェニル）−６，７−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール、
（２１）５Ｈ−５−（４−シアノフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］アゼピン、
（２２）５−（４−シアノフェニル）−６−エトキシカルボニルメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２３）５−（４−シアノフェニル）−６−カルボキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
（２４）５−ベンジル−５−（４−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２５）７−（ｐ−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２６）７−（ｐ−カルバモイルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２７）５−（ｐ−シアノフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（＝ファドロゾール）。
【００５４】
（ｂ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２３６９４０号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化３】
2008515810.tif 000004
［式中の、ＲおよびＲ０は、互いに独立に、それぞれ水素または低級アルキルであり、あるいは隣接している炭素原子にあるＲおよびＲ０は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフタレン環またはテトラヒドロナフタレン環を形成し、Ｒ１は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキルまたは低級アルケニルであり、Ｒ２は、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、（低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキル）−チオまたは低級アルケニルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、共に低級アルキリデンまたはＣ４〜Ｃ６アルキレンであり；Ｗは、１−イミダゾリル、１−（１，２，４または１，３，４）−トリアゾリル、３−ピリジルまたは低級アルキルで置換された言及した複素環基の１つであり；また上述の定義の文脈の範囲内のアリールは、無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、−低級アルキルスルファモイル、およびＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルの群からの１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニル；またチエニル、インドリル、ピリジル、またはフリール、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、シアノまたはハロゲンによってモノ置換された最後に述べた４つの複素環基の１つを意味する］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００５５】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリル、
（２）４−［α−（３−ピリジル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリル、
（３）４−［α−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリル、
（４）ｌ−（４−シアノフェニル）−１−（１−イミダゾリル）−エチレン、
（５）４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（６）４−［α−（４−シアノフェニル）−３−ピリジルメチル］−ベンゾニトリル。
【００５６】
（ｃ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−４０８５０９号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化４】
2008515810.tif 000005
［式中、Ｔｅｔｒは、無置換または５位置において低級アルキル、フェニル低級アルキルもしくは低級アルカノイルによって置換された１−または２−テトラゾリルであり；ＲおよびＲ２は、互いに独立に、それぞれ水素；無置換またはヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノ）−カルボニルまたはシアノによって置換された低級アルキル；低級アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−低級アルキル、低級アルキルチオ、アリールチオまたはアリール−低級アルキルチオであり；あるいはＲ１およびＲ２は、共に無置換または低級アルキルによって置換された直鎖のＣ４〜Ｃ６アルキレンであり、あるいは−（ＣＨ２）ｍ−１，２−フェニレン−（ＣＨ２）ｎ基であり、ｍおよびｎは、互いに独立に、それぞれ１または２でありおよび１，２−フェニレンは、無置換または下記のアリールの定義中のフェニルと同じ方法で置換されており、あるいは無置換またはアリールによってモノ−またはジ−置換された低級アルキリデンであり、ＲおよびＲ０は、互いに独立に、それぞれ水素または低級アルキルであり、あるいはベンゼン環の隣接している炭素原子に位置しているＲおよびＲ０は、共に、無置換または下記のアリールの定義中のフェニルと同じ方法で置換されているベンゾ基であり；上記の定義中のアリールは無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノ）−カルボニル、シアノ、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルキルスルホニルおよび（アミノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノ）−スルホニルからなる群からの１つまたは複数の置換基によって置換されたフェニルであり；上記の定義中のヘテロアリールは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンツイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリル、および無置換または上記のアリールの定義中のフェニルと同じ方法で置換されたイソキノリルからなる群からの芳香族複素環基である］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００５７】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）４−（２−テトラゾリル）メチル−ベンゾニトリル、
（２）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−（２−テトラゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（３）１−シアノ−４−（１−テトラゾリル）メチル−ナフタレン、
（４）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−（１−テトラゾリル）メチル］−ベンゾニトリル。
【００５８】
（ｄ）欧州特許出願第９１８１０１１０．６号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化５】
2008515810.tif 000006
［式中の、Ｘは、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシまたはアリールオキシであり、アリールは、それぞれ無置換または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルまたはナフチルであり；Ｙは、−ＣＨ２−Ａ基であり、Ａは、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、１−（１，２，５−トリアゾリル）、１−テトラゾリルまたは２−テトラゾリルであり、あるいはＹは、水素であり、Ｒ１およびＲ１は、互いに独立に、それぞれ水素、低級アルキルまたはＹに関して定義した−ＣＨ２−Ａ基であり、あるいはＲ１およびＲ２は、共に−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、３、４，または５であり、ただし基Ｙ、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、−ＣＨ２−Ａ基であるという条件が付き、さらにＲ１またはＲ２の意味としての−ＣＨ２−Ａ基においては、Ａは、Ｘが臭素、シアノまたはカルバモイルである場合は、１−イミダゾリル以外であるという条件が付き、またＹの意味としての−ＣＨ２−Ａ基においては、Ａは、Ｘがハロゲンまたは低級アルコキシであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素または低級アルキルである場合は、１−イミダゾリル以外であるという条件が付く］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００５９】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）７−シアノ−４−［１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−２，３−ジメチルベンゾフラン、
（２）７−シアノ−４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾフラン、
（３）７−カルバモイル−４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾフラン、
（４）７−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）カルバモイル−４−（１−イミダゾリルメチル）−２，３−ジメチルベンゾフラン。
【００６０】
（ｅ）スイス特許出願第１３３９／９０−７号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化６】
2008515810.tif 000007
［式中の、点線は追加の結合または追加の結合なしを表し、Ａｚは、環窒素原子を介して結合しているイミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルであり、これらの基は、無置換または炭素原子において低級アルキルまたはアリール−低級アルキルによって置換されており、Ｚは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、アリールオキシ、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはアリール−低級アルキルであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、それぞれ水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；アリールはそれぞれが無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群からの１つまたは２つの置換基によって置換されたフェニルまたはナフチルであるが、ただしＺとＲ２のどちらも８位置のヒドロキシではないという条件が付く］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６１】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）６−シアノ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒドロナフタレン、
（２）６−シアノ−１−［１−（１，２，４−トリアゾリル）］−３，４−ジヒドロナフタレン、
（３）６−クロロ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒドロナフタレン、
（４）６−ブロモ−１−（１−イミダゾリル）−３，４−ジヒドロナフタレン。
【００６２】
（ｆ）スイス特許出願第３０１４／９０−０号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化７】
2008515810.tif 000008
［式中の、Ｚは、５員の含窒素複素芳香族環であり、５−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−イソオキサゾリル、５−オキサゾリル、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−オキサジアゾリル）、３−（１，２，５−チアジアゾリル）、３−（１，２，５−オキサジアゾリル）、４−イソチアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、４−（１，２，３−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）および５−（１，２，４−オキサジアゾリル）の群から選択され；ＲおよびＲ０は、水素であり；あるいはＲおよびＲ０は、共に無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されたベンゾ基であり、；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、塩素またはフッ素であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはシアノによって置換されたフェニルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、共にメチリデンであり；あるいはＲ２およびＲ３は、共に−（ＣＨ２）３−であり；あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、共に＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−基であり、その単結合はベンゼン環に結合されており；Ｘは、シアノであり；Ｘは、Ｒ２およびＲ３が、共に−（ＣＨ２）３−であり、あるいはＲ１、Ｒ２およびＲ３は、共に＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−基である場合は、ハロゲンであってもよい］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６３】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−ヒドロキシ−５−イソチアゾリルメチル］−ベンゾニトリル。
（２）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−５−イソチアゾリルメチル］−ベンゾニトリル、
（３）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−５−チアゾリルメチル］−ベンゾニトリル、
（４）１−（４−シアノフェニル）−１−（５−チアゾリル）−エチレン、
（５）６−シアノ−１−（５−イソチアゾリル）−３，４−ジヒドロナフタレン、
（６）６−シアノ−１−（５−チアゾリル）−３，４−ジヒドロナフタレン。
【００６４】
（ｇ）スイス特許出願第３０１４／９０−０号で定義された式ＶＩの化合物。
これらは特に式ＶＩの化合物
【化８】
2008515810.tif 000009
［式中の、Ｚは、５員の含窒素複素芳香族環であり、５−イソチアゾリル、５−チアゾリル、５−イソオキサゾリル、５−オキサゾリル、５−（１，２，３−チアジアゾリル）、５−（１，２，３−オキサジアゾリル）、３−（１，２，５−チアジアゾリル）、３−（１，２，５−オキサジアゾリル）、４−イソチアゾリル、４−イソオキサゾリル、４−（１，２，３−チアジアゾリル）、４−（１，２，３−オキサジアゾリル）、２−（１，３，４−チアジアゾリル）、２−（１，３，４−オキサジアゾリル）、５−（１，２，４−チアジアゾリル）および５−（１，２，４−オキサジアゾリル）の群から選択され；ＲおよびＲ０は、それぞれ水素であり；あるいはＲおよびＲ０は、共に無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されたベンゾ基であり、；Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、塩素またはフッ素であり；Ｒ３は、水素であり、Ｒ２は、水素、低級アルキルまたは無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリール−低級アルコキシまたはアリールオキシによって置換されたフェニルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、共にメチリデンであり、Ｗ２はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシまたはアリールオキシであり、それぞれの場合のアリールは、無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されたフェニルである］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６５】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）ビス（４，４’−ブロモフェニル）−（５−イソチアゾリル）メタノール、
（２）ビス（４，４’−ブロモフェニル）−（５−イソチアゾリル）メタン、
（３）ビス（４，４’−ブロモフェニル）−（５−チアゾリル）メタノール、
（４）ビス（４，４’−ブロモフェニル）−（５−チアゾリル）メタン、
【００６６】
（ｈ）スイス特許出願第３９２３／９０−４号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化９】
2008515810.tif 000010
［式中の、Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、またはイソキノリニルであり、これらの基はすべてこれらの複素環を介して結合されており、またこれらの基はすべて無置換または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されており；Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、それぞれ水素または低級アルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、共にＣ３〜Ｃ３アルキレン、または無置換もしくは以下にアリールについて示すとおりに置換されているベンゾ基であり、Ｒは、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｘは、シアノ、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−によって中断されたＮ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイルであり、この中のＲ”は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイル；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）−カルバモイル、Ｎ−シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル−置換シクロアルキル）−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリール−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−アリールカルバモイル、−ヒドロキシカルバモイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシまたはアリールオキシであり；Ｘは、Ｚがイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルまたはベンゾトリアゾリルである場合は、ハロゲンでもあり、アリールは、フェニルまたはナフチルであり、これらの基は、無置換または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキレン（２つの隣接炭素原子に結合している）、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルおよび／またはシアノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキシ、低級アルキレンジオキシ（２つの隣接する炭素原子に結合している）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ；低級アルキレンアミノまたは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ”−によって中断された低級アルキレンアミノ（この中のＲ”は、水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルである）；低級アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル；−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ”−によって中断されたＮ，Ｎ−低級アルキレンカルバモイル、この中のＲ”は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルであり；Ｎ−シクロアルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）−カルバモイル、シクロアルキル−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−（低級アルキル置換シクロアルキル）−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイル、−フェニルカルバモイル、シアノ、スルホ、低級アルコキシスルホニル、スルファモイル、Ｎ−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイルおよびＮ−フェニルスルファモイルによってそれ自体も置換されている低級アルキルからなる群からの１〜４個の置換基によって置換されており、フェニルおよびナフチルの置換基中に現れるフェニル基は、それ自体も無置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンおよび／またはトリフルオロメチルによって置換されており、この中のヘテロアリールは、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルであり、これらの基は、無置換または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノおよびトリフルオロメチルから選択された１〜３個の同一または異なる置換基によって置換されている］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６７】
これらの化合物は、特に式Ｉの化合物［これらに対するＺは、１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル、１−（１，３，４−トリアゾリル、１−（１，２，３−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリミジル、５−ピリミジニルまたは２−ピラジニルであり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、それぞれ水素または低級アルキルであり；あるいはＲ１およびＲ２は、共に１，４−ブチレンまたはベンゾ基であり；Ｒは、低級アルキル；無置換またはシアノ、カルバモイル、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはフェノキシ；またはベンゾトリアゾリルまたはベンゾ［ｂ］フラニルによって置換されたフェニルであり、最後の２つの基は、無置換または低級アルキル、ハロゲンおよびシアノから選択された１〜３個の同一または異なる置換基によって置換されており；Ｘは、シアノまたはカルバモイルであり；Ｘは、Ｚが１−イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）、１−（１，３，４−トリアゾリル）、１−（１，２，３−トリアゾリル）、１−テトラゾリル  ２−テトラゾリルである場合は、ハロゲンでもある］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００６８】
特に言及してもよい個々の化合物は以下のものである。
（１）４−［ａ−４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（２）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（２−テトラゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（３）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（１−テトラゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（４）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（１−イミダゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（５）１−メチル−６−［ａ−（４−クロロフェニル）−ａ−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］ベンゾトリアゾール、
（６）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（７）７−シアノ−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−２，３−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン、
（８）４−［ａ−（４−ブロモフェニル）−ａ−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（９）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（５−ピリミジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１０）４−［ａ−（４−ブロモフェニル）−ａ−フルオロ−（５−ピリミジル）メチル］ベンゾニトリル、
（１１）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（３−ピリジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１２）７−ブロモ−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（１−イミダゾリル）メチル］−２，３−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン、
（１３）７−ブロモ−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａフルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−２，３−ジメチルベンゾ［ｂ］フラン、
（１４）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−ａ−フルオロ−（５−ピリミジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１５）４−［ａ−（４−ブロモフェニル）−ａ−フルオロ−（５−ピリミジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１６）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，３−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１７）２，３−ジメチル−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−７−シアノ−ベンゾ［ｂ］フラン、
（１８）４−［ａ−（４−シアノフェニル）−（５−ピリミジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（１９）４−［ａ−（４−ブロモフェニル）−（５−ピリミジル）メチル］−ベンゾニトリル、
（２０）２，３−ジメチル−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−（１−イミダゾリル）メチル］−７−ブロモ−ベンゾ［ｂ］フラン、
（２１）２，３−ジメチル−４−［ａ−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−７−ブロモ−ベンゾ−［ｂ］フラン
【００６９】
（Ｉ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１１４０３３号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１０】
2008515810.tif 000011
［式中の、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、水素、スルホ、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ７アルカンスルホニルであり、Ｒ３は、水素であり、あるいはＲ１はＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ.１０シクロアルケニル、Ｃ.３３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ４アルケニルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、スルホ、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルまたはＣ１〜Ｃ７アルカンスルホニルであり、Ｒ３は、水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである］およびこれらの化合物の塩である。
【００７０】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
（２）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
（３）１−（４−アミノフェニル）−３−イソブチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
（４）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−ヘプチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン、
（５）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン。
【００７１】
（ｊ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１６６６９２号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１１】
2008515810.tif 000012
［式中の、Ｒ１は、水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、２〜１２個の炭素原子を有するアルケニル、それぞれ３〜１０個の炭素原子を有する低級アルキニル、シクロアルキルまたはシクロアルケニル、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−低級アルキル、５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−低級アルケニル、４〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニル−低級アルキル、または６〜１２個の炭素原子を有するアリールまたは７〜１５個の炭素原子を有するアリール−低級アルキルであり、これらのそれぞれは、無置換または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、アシルアミノアミノまたはハロゲンによって置換されており、Ｒ２は、水素、低級アルキル、スルホ、低級アルカノイルまたは低級アルカンスルホニル、スルホニルであり、Ｒ３は、水素または低級アルキルであり、Ｒ４は水素、低級アルキル、フェニルまたは−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）によって置換されたフェニルである］およびこれらの塩であり、「低級」と記載された基は、７個以下の炭素原子を含有している。
【００７２】
特に言及してもよいこの群からの個々の化合物は以下のものである。
（１）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン、
（２）１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン、
（３）１−（４−アミノフェニル）−３−ｎ−デシル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン、
（４）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン、
（５）１−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシルメチル−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２，４−ジオン。
【００７３】
（ｋ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５６６７３号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１２】
2008515810.tif 000013
［式中の、Ｗ（ａ）は、２−ナフチルまたは１−アントリル基であり、それぞれのベンゼン環は、無置換またはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノおよびニトロから選択された置換基によって置換されており、あるいは（．ｂｅｔａ．）は、４−ピリジル、２−ピリミジルまたは２−ピラジニルであり、これらの基のそれぞれは無置換またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ５アルコキシカルボニルから選択された置換基によって置換されている］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００７４】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）５−（２’−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（２）５−（４’−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン。
【００７５】
（ｌ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３３７９２９号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉ／Ｉａの化合物
【化１３】
2008515810.tif 000014
［式中の、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ２は、ベンジルオキシ、３−ブロモ−、４−ブロモ−、４−クロロ、２，３−、２，４−、４，５−または４，６−ジクロロ−ベンジルオキシであり、Ｒ３は、シアノ；無置換またはハロゲン、メトキシ、アミノ、ヒドロキシおよび／またはシアノによって置換または多置換されたＣ２〜Ｃ１０アルカノイル；無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシおよびシアノの群からの１つまたは複数の置換基によって置換されているベンゾイル；カルボキシ、（メトキシ、エトキシ、またはブトキシ）−カルボニル、カルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ピロリジルカルバモイル、ニトロまたはアミノである］およびこれらの塩である。
【００７６】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（２）（４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルペンチルケトン、
（３）４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンズアニリド、
（４）４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−安息香酸、
（５）３−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（６）３−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］安息香酸メチルエステル、
（７）３−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−安息香酸、
（８）３−（３−ブロモベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（９）４−（３−ブロモベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（１０）３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−安息香酸、
（１１）３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンズアニリド、
（１２）３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルペンチルケトン、
（１３）４−（４−ブロモベンジルオキシ）−３−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（１４）３−（４−ブロモベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−ベンゾニトリル、
（１５）４−ニトロ−２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニル−（２，４−ジクロロベンジル）エーテル、
（１６）４−アミノ−２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニル−（２，４−ジクロロベンジル）エーテル、
（１７）（２，４−ジクロロベンジル）−［２−（１−イミダゾリル−メチル）−４−ニトロフェニル］エーテル。
【００７７】
（ｍ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３３７９２８号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１４】
2008515810.tif 000015
［式中の、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、メトキシメチル、ピロリジニルメチル、カルボキシ、（メトキシ、エトキシまたはブトキシ）−カルボニル、カルバモイル、−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ピロリジルカルボニル；無置換またはハロゲン、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシおよび／またはシアノによって置換または多置換されたＣ２〜Ｃ１０アルカノイル；あるいは無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、エトキシ、アミノ、ヒドロキシおよびシアノの群からの１つまたは複数の置換基によって置換されたベンゾイルであり、Ｒ３は、水素、ベンジルオキシ、３−ブロモ−、４−ブロモ−、４−クロロ、２，３−、２，４−、４，５−または４，６−ジクロロベンジルオキシであり、Ｘは、−ＣＨ−；−ＣＨ＝Ｎ（−Ｏ）−または−Ｓ−である］およびこれらの塩である。
【００７８】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）５−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニトリル、
（２）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−チオフェン−４−カルボニトリル、
（３）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−４−ブロモ−チオフェン、
（４）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−５−ブロモ−チオフェン、
（５）５−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−２−チエニルペンチルケトン、
（６）５−［１−（１−イミダゾリル）ブチル］−２−チエニルエチルケトン、
（７）５−（４−クロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ペンチル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（８）３−（４−クロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ペンチル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
（９）３−（４−クロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ペンチル］−ピリジン−Ｎ−オキシド、
（１０）３−（４−クロロベンジルオキシ）−４−［１−（１−イミダゾリル）−ペンチル］−ピリジン。
【００７９】
（ｎ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３４０１５３号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１５】
2008515810.tif 000016
［式中の、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、プロペニル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ２は、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、ブトキシ、フェノキシ、アミノ、ピロリジニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルまたはカルバモイルによって置換されたメチル、エチル、プロピル、ベンジル、フェニルおよびエチレニルの群からの基であり；あるいはＲ２は、ホルミル、またはホルミル基の、アミンまたはヒドロキシルアミン、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン、Ｏ−アリールヒドロキシルアミン、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン、Ｏ−４−ニトロベンジルオキシヒドロキシルアミン、Ｏ−２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルオキシヒドロキシルアミン、セミカルバジド、チオセミカルバジド、エチルアミンおよびアニリンの群からのアミン誘導体との反応によって得られる誘導体化されたホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヴァレリル、カプロイル；無置換またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシおよびシアノの群からの１つまたは複数の置換基によって置換されたベンゾイル；カルボキシ、（メトキシ、エトキシまたはブトキシ）カルボニル、カルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイルまたはＮ−ピロリジルカルボニルである］およびこれらの塩である。
【００８０】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−安息香酸メチルエステル、
（２）４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−安息香酸ブチルエステル、
（３）４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−フェニル−アセトニトリル、
（４）４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−ベンズアルデヒド、
（５）４−（１−（１−イミダゾリル）−ブチル）−ベンジルアルコール、
（６）｛４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニル｝−２−プロピルケトン、
（７）４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルプロピルケトン、
（８）４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルブチルケトン、
（９）４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルペンチルケトン、
（１０）４−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−フェニルヘキシルケトン。
【００８１】
（ｏ）独国特許公開ＤＥ−Ａ−４０１４００６号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１６】
2008515810.tif 000017
｛式中の、Ａは、Ｎ原子またはＣＨ基であり、Ｗは、次式の基
【化１７】
2008515810.tif 000018
［式中の、Ｘは、酸素原子またはイオウ原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、Ｙは、メチレン基、酸素原子またはイオウ原子であり、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ−基であり、ｎ＝１、２または３である］であり、
ａ）Ｗ中の、Ｒ３は、水素原子であり、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であるか
ｂ）Ｒ２は、ａ）によって定義されたとおりであり、Ｒ１はＲ３と一緒に−（ＣＨ２）ｍ−基を形成し、ｍ＝２、３、または４である｝および薬剤として許容されるこれらの酸付加塩である。
【００８２】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）５−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−１−インダノン、
（２）７−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−１−インダノン、
（３）６−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−１−インダノン、
（４）６−（１−イミダゾリル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インデン−３（２Ｈ）−オン、
（５）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−６−オキソ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン、
（６）６−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン、
（７）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オン、
（８）６−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］フラン−３−オン、
（９）５−［シクロヘキシル−（１−イミダゾリル）−メチル］−１−インダノン、
（１０）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン、
（１１）５−［１−（１−イミダゾリル）−１−プロピル−ブチル］−１−インダノン、
（１２）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン、
（１３）２−［１−（１−イミダゾリル）−ブチル］−４，５−ジヒドロ−６−オキソ−シクロペンタ［ｂ］−チオフェン、
（１４）５−（１−イミダゾリルメチル）−１−インダノン、
（１５）５−［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−１−インダノン。
【００８３】
（ｐ）独国特許公開ＤＥ−Ａ−３９２６３６５号で開示された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１８】
2008515810.tif 000019
［式中の、Ｗ’は、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、シクロヘプチリデン基または２−アダマンチリデン基であり、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−基、酸素原子またはイオウ原子であり、ＹおよびＺは、互いに独立に、それぞれメチン基（ＣＨ）または窒素原子である］および薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００８４】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（２）４−［１−シクロペンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（３）４−［１−シクロヘプチリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（４）４−［２−アダマンチリデン−１−（イミダゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（５）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（６）４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（７）４−［１−シクロヘプチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（８）４−［２−アダマンチリデン−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（９）４−［１−シクロヘキシリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（１０）４−［１−シクロペンチリデン−１−（１，２，３−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリル、
（１１）５−［シクロヘキシリデン−１−イミダゾリルメチル］−チオフェン−２−カルボニトリル。
【００８５】
（ｑ）独国特許公開ＤＥ−Ａ−３７４０１２５号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化１９】
2008515810.tif 000020
［式中の、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれフェニルまたはハロフェニルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル；ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ベンジルオキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシ−（モノ−、ジ−またはトリ−）エチレンオキシ；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル；ハロゲンまたはシアノによって置換されたフェニル；場合によってはベンゼンによって縮合されたＣ５〜Ｃ７シクロアルキル基、またはチエニル、ピリジルまたは２−もしくは３−インドリルである］およびこれらの酸付加塩である。
【００８６】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）２，２−ビス（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（４−クロロベンゾイル−アミノ）エタン。
【００８７】
（ｒ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９３９７８号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化２０】
2008515810.tif 000021
［式中の、−Ａ１＝Ａ２−Ａ３＝Ａ４−は、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−および−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−から選択された二価の基であり、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり；Ｒ２は、水素；無置換またはＡｒ１によって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ａｒ１、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ヒドロキシ；無置換またはＡｒ２によって置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ；ピリミジルオキシ；ジ（Ａｒ２）メトキシ、（１−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−４−ピペリジニル）オキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、；あるいはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２−Ｏ−、Ａｒ２−Ｓ−、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１Ｈ−ベンツイミダゾリル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−置換１Ｈ−ベンツイミダゾリル、（１，１’−ビフェニル）−４−イルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンツイミダゾリルによって置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシであり；Ｒ３は、水素、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；Ａｒ１は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、ピリジル、アミノピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフラニル、ハロフラニル、またはチアゾリルであり；Ａｒ２は、フェニル、置換フェニルまたはピリジルであり；「置換フェニル」は、それぞれの場合において互いに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ホルミル、ヒドロキシイミノメチル、シアノ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノならびにニトロからなる群から選択された３個以下の置換基によって置換されたフェニルである］、これらの薬剤として許容される塩および立体化学的異性体形態である。
【００８８】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）６−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニルメチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
（２）６−［（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール。
【００８９】
（ｓ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２５０１９８号で定義された式ＩＩの化合物は、特に以下のものである。
（１）２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エタノール、
（２）２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エタノール、
（３）２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エタノール、
（４）２−（２，４−ジクロロフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エタノール、
（５）２−（４−クロロフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−エタノール、
（６）２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）エタノール。
【００９０】
（ｔ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２８１２８３号で定義された式Ｉの化合物は、特に以下のものである。
（１）（１Ｒ＊２Ｒ＊）−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフタレン、
（２）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）−ナフタレン、
（３）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフタレン−６−カルボニトリル、
（４）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）ナフタレン−６−カルボニトリル、
（５）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−ナフタレン−２，６−ジカルボニトリル、
（６）（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−および（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ナフタレン−２，６−ジカルボニトリル、
（７）（１Ｒ＊，２Ｓ＊）−２−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾリルメチル）ナフタレン−６−カルボニトリル。
【００９１】
（ｕ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９６７４９号で定義された式Ｉの化合物は、特に以下のものである。
（１）２，２’−［５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ジ（２−メチルプロピオノニトリル）、
（２）２，２’−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ジ（２メチルプロピオノニトリル）、
（３）２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−５−（５Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−２−メチルプロピオノニトリル、
（４）２，２’−［５−ジジュウテリオ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−１，３−フェニレン］ジ（２−トリジュウテリオメチル−３，３，３−トリジュウテリオプロピオノニトリル）、
（５）２，２’−［５−ジジュウテリオ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−３−フェニレン］ジ（２メチルプロピオノニトリル）。
【００９２】
（ｖ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９９６８３号で定義された式Ｉの化合物は、特に以下のものである。
（１）（Ｚ）−ａ−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４’−ジカルボニトリル、
（２）（Ｚ）−４’−クロロ−ａ−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（３）（Ｚ）−ａ−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−４’−（トリフルオロメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（４）（Ｅ）−β−フルオロ−ａ−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４’−ジカルボニトリル、
（５）（Ｚ）−４’−フルオロ−ａ−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（６）（Ｚ）−２’，４’−ジクロロ−ａ−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（７）（Ｚ）−４’−クロロ−ａ−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４−カルボニトリル、
（８）（Ｚ）−ａ−（イミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４’ジカルボニトリル、
（９）（Ｚ）−ａ−（５−メチルイミダゾール−１−イルメチル）スチルベン−４，４’−ジカルボニトリル、
（１０）（Ｚ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロペニル］ピリジン−５−カルボニトリル。
【００９３】
（ｗ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−２９９６８４号で定義された式Ｉの化合物は、特に以下のものである。
（１）２−（４−クロロベンジル）−２−フルオロ−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、
（２）２−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−クロロベンジル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、
（３）２−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンジル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、
（４）３−（４−クロロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ブタン−２−オール、
（５）２−（４−クロロ−ａ−フルオロベンジル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
（６）２−（４−クロロベンジル）−１，３−ビス（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン、
（７）４−［２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）エトキシメチル］−ベンゾニトリル、
（８）１−（４−フルオロベンジル）−２−（２フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロパン−２−オール、
（９）２−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
（１０）１−（４−シアノベンジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
（１１）２−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１，３−ジ（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール。
【００９４】
（ｘ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３１６０９７号の請求項１で定義された化合物は、特に以下のものである。
（１）１，１−ジメチル−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−２（１Ｈ）−ナフト［２，１−ｂ］フラノン、
（２）１，２−ジヒドロ１，１−ジメチル−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフト［２，１−ｂ］−フラン−７−カルボニトリル、
（３）１，２−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ナフト［２，１−ｂ］−フラン−７−カルボキサミド、
（４）１，２−ジヒドロ−１，１−ジメチル−２−オキソ−８−［ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］ナフト［２，１−ｂ］−フラン−７−カルボニトリル
【００９５】
（ｙ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５４６８９号で定義された式Ｉの化合物は、特に以下のものである。
（１）４−［２−（４−シアノフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］ベンゾニトリル、
（２）４−［１−（４−クロロベンジル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］ベンゾニトリル、
（３）４−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（４−トリフルオロメチル］ベンジル）エチル］ベンゾニトリル、
（４）４−［２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１−（４−［トリフルオロメトキシ］ベンジル）エチル］ベンゾニトリル。
【００９６】
（ｚ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−３５４６８３号で定義された式（Ｉ）の化合物は、特に以下のものである。
（１）６−［２−（４−シアノフェニル）−３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−プロピル］ニコチノニトリル、
（２）４−［１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル）−２−（５−［トリフルオロメチル］ピリド−２−イル）エチル］ベンゾニトリル。
【００９７】
言及してよいステロイド系アロマターゼ阻害剤は以下のものである。
（ａａ）欧州特許公開ＥＰ−Ａ−１８１２８７号で定義された式Ｉの化合物。これらは特に式Ｉの化合物
【化２１】
2008515810.tif 000022
式中の、Ｒは、水素、アセチル、ヘプタノイルまたはベンゾイルである。
【００９８】
特に言及してもよいこの群からの個別の化合物は以下のものである。
（１）４−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，１７−ジオン。
（ａｂ）米国特許第４３２２４１６号で定義された式Ｉの化合物、特に１０−（２−プロピニル）−エストル−４−エン−３，１７−ジオン。
（ａｃ）独国特許出願ＤＥ−Ａ−３６２２８４１号の特許請求の範囲で定義された化合物、特に６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン。
（ａｄ）英国特許出願ＧＢ−Ａ−２１７１１００号の特許請求の範囲で定義された化合物、特に４−アミノ−アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン。
（ａｅ）化合物アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３，１７−ジオン。
【００９９】
（ａ）〜（ｚ）項および（ａａ）〜（ａｄ）項において言及した特許出願、特にそれらの中で開示した化合物の部分群およびそれらの中で例として開示した個々の化合物は、参照により本出願の開示に組み入れる。
【０１００】
本明細書の前記および後記において化合物を定義するために使用する一般的用語は、以下の意味を有する。
【０１０１】
「低級」という用語で指定した有機基は、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含有する。
【０１０２】
特に、アシルは、低級アルカノイルである。
アリールは、たとえば、フェニルまたは１−もしくは２−ナフチルであり、それぞれ無置換であるかまたは低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノもしくはハロゲンによって置換されている。
【０１０３】
上述の化合物の薬剤として許容される塩は、たとえば、薬剤として許容される酸付加塩または薬剤として許容される金属塩またはアンモニウム塩である。
【０１０４】
薬剤として許容される酸付加塩は、特に適当な無機酸または有機酸、たとえば塩酸、硫酸または燐酸などの強い鉱酸、あるいは有機酸、特に脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、たとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシコハク酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、パモ酸、グルコン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸またはシクロヘキシルスルファミン酸；または他の酸性有機物質、たとえばアスコルビン酸との塩である。
【０１０５】
薬剤として許容される塩は、たとえばアルギニンまたはリジンなどのアミノ酸とも形成させることができる。酸基、たとえば遊離のカルボキシ基またはスルホ基を含有している化合物も、薬剤として許容される金属塩またはアンモニウム塩、たとえばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩たとえばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは適当な有機アミンから得られるアンモニウム塩を形成することができる。また、特に脂肪族、脂環族、脂環族−脂肪族または芳香脂肪族の第一級、第二級または第三級、モノ−、ジ−またはポリアミン、たとえば低級アルキルアミン、たとえばジ−またはトリ−エチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、たとえば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシル）アミンまたはトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、塩基性脂肪族エステルまたはカルボン酸、たとえば４−アミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミン、たとえば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、たとえばジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、たとえばＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン；また複素環塩基、たとえばピリジン型、たとえばピリジン、コリジンまたはキノリンも検討されている。いくつかの酸性基または塩基性基が存在する場合は、モノ塩またはポリ塩を形成させることができる。酸性基および塩基性基を有する本発明による化合物は、分子内塩の形態、すなわち、両性イオンの形態であり、分子の他の部分は普通の塩の形態であることができる。
【０１０６】
上記の個々の化合物の場合には、個々の化合物に塩形成能力がある限りは、薬剤として許容される塩がそれぞれの場合に含まれる。
【０１０７】
言及した個々の化合物を含めて列挙した化合物は、遊離の形態および塩の形態共に、水和物の形態であることもでき、またそれらの結晶は、たとえば結晶化で使用した溶媒を含みうる。本発明は、これらすべての形態にも関する。
【０１０８】
上述した化合物の多くは、言及した個々の化合物を含めて、少なくとも１個の不斉炭素原子を含有している。したがって、それらはＲ−またはＳ−光学異性体または光学異性体混合物、たとえばラセミ体の形で存在することができる。本発明は、これらすべての形態の使用および他のすべての異性体、および少なくとも２つの異性体の混合物、たとえば分子内にさらに１つまたは複数の不斉中心が存在する場合に生じうるジアステレオ異性体または光学異性体の混合物の使用に関する。また、たとえばすべての幾何異性体、たとえば化合物が１つまたは複数の二重結合を含有している場合に生じうるシス−およびトランス−異性体も含まれる。
【０１０９】
他の１実施形態においては、本発明において使用するための薬剤組成物を調製することができる。本発明による薬剤組成物は、経口または経直腸などの腸内投与のための、また経皮または舌下投与のための、および非経口、たとえば静脈内、皮下および筋肉内投与のための、組成物である。特に経口および／または舌下投与のために適当な単位投与形態（剤形）、たとえば糖衣錠、錠剤またはカプセルは、約０．０１ｍｇ〜約２０ｍｇ、特には約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つまたは複数の上述の化合物をまたは薬剤として許容されるそれらの塩を、薬剤として許容される担体と共に含む。特に好ましい投与の形態は、経口投与である。
【０１１０】
こうした薬剤組成物中の有効成分の比率は、一般に約０．００１％〜約６０％、好ましくは約０．１％〜約２０％である。
【０１１１】
経口投与のための薬剤組成物用の適当な賦形剤は、特に糖類などの増量剤、たとえば乳糖、蔗糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、およびデンプンなどの結合剤、たとえばコーンスターチ、小麦デンプン、米デンプンまたはじゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルセルロース、上述のデンプンなどの崩壊剤、加えてカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、アルギン酸ナトリウムなど、および／またはセルロース、たとえば結晶形態のもの、特にミクロ結晶形態のもの、および／または流動性調節剤および潤滑剤、たとえばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、セルロースおよび／またはポリエチレングリコールである。
【０１１２】
糖衣錠コアに、適当な、場合によっては腸溶性の、被覆を提供することができ、とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含むことができる濃縮糖溶液、または適当な溶媒もしくは溶媒混合物中の被覆溶液、または腸溶性被覆の調製用には、適当なセルロース製剤、アセチルセルロースフタレートもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの溶液が使用される。
【０１１３】
他の経口投与可能な薬剤組成物には、ゼラチンからなるドライ充填カプセル、またゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなるソフトシールカプセルもある。ドライ充填カプセルは、有効成分を、たとえば乳糖などの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、ならびに、所望により、安定剤との混合物として顆粒の形態で含有することができる。ソフトカプセルにおいては、有効成分は、好ましくは、脂肪油、パラフィンオイルまたは液状ポリエチレングリコールなどの適当な油性賦形剤（これに安定剤および／または抗菌剤を加えてもよい）中に溶解または分散させる。また、可能な限り急速に生じる作用を舌下での有効成分の摂取によって達成するために、噛み切りやすいカプセルを使用してもよい。
【０１１４】
経直腸または経膣投与可能な適当な薬剤組成物は、たとえば、有効成分と坐薬基材の組合せからなる坐薬である。適当な坐薬基材は、たとえば、天然または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。また、有効成分と基材の組合せを含有している、ゼラチンの直腸カプセルを使用することもできる。適当な基材は、たとえば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素である。
【０１１５】
経皮投与のために適当な製剤は、有効成分を担体と共に含む。有利な担体は、薬理学的に許容され、吸収されうる溶媒で、ホストの皮膚の通過を促進するのに役立つものを含む。経皮システムは、通常、支持材、有効成分を収容している供給容器を含む包帯の形態であり、必要とあれば担体、場合によっては比較的長時間にわたり制御され確定された速度で有効成分をホストの皮膚に対して放出する隔離の仕組み、およびこのシステムを皮膚に固定する手段を共に含む。
【０１１６】
非経口投与のための適当なものは、特に水溶性の形態、たとえば水溶性の塩の形態、である有効成分の水溶液であり、および対応する油性の注射用懸濁液などの有効成分の懸濁液であり、この場合は適当な親油性の溶媒または媒体、たとえば脂肪油、たとえばゴマ油、または合成の脂肪酸エステル、たとえばオレイン酸エチル、またはトリグリセリドが使用され、あるいは水性の注射用懸濁液で、増粘物質、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、ならびに場合によっては安定剤を含むものである。
【０１１７】
色素または顔料を薬剤組成物に添加してもよく、特に錠剤または糖衣錠の被覆に対して、たとえば識別の目的でまたは有効成分の用量の違いを表示するために添加する。
【０１１８】
本発明の薬剤組成物は、それ自体が知られている方法、たとえば従来の混合、顆粒化、調合、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製することができる。たとえば、経口投与のための薬剤組成物は、有効成分を固体担体と合わせ、場合によって得られた混合物の顆粒化、および顆粒の混合物を加工して、所望によりまたは必要性に応じて適当な賦形剤の添加後に、錠剤または糖衣錠を形成することによって得ることができる。
【０１１９】
本発明を特定の実施形態および適用の観点から説明したが、当業者は、この教示に照らして、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を逸脱することなくまたは趣旨から離れることなく、さらなる実施形態を創り出すことができる。したがって、本開示中の図面および記述は、発明の理解を容易にするために提供されているものと解釈するべきであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【国際調査報告】
2008515810.tif 000023