(57)【要約】【課題】  本発明は、生物学的活性物質を患者の体組織に送達する、ステントやバルーンカテーテルなどのコーティングされた医療用デバイスに関する。【解決手段】  該医療用デバイスは、コーティング層を有しており、該コーティング層が、その表面上に配置された、生体適合性のあるポリマー、非ポリマー材料、又は生物学的活性物質と、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素とを含む。構造要素は、コーティング層の圧縮性を低減する。構造要素は、いずれの形状又は構成でもよい。生物学的活性物質は、コーティング層又は構造要素内に分散させることができる。また、このような医療用デバイスを製造する方法も開示する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされた医療用デバイスであって、
表面を有する医療用デバイスと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含み、前記コーティング層が、生体適合性のあるポリマーと、前記コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素とを含み、前記構造要素が前記コーティング層の圧縮性を低減する、前記医療用デバイス。
【請求項２】
前記ポリマーが第１の硬度を有し、前記構造要素が前記第１の硬度よりも高い第２の硬度を有する、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記構造要素が、金属、セラミック、ポリマー、又は生物学的活性物質を含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記構造要素が多孔質材料を含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記構造要素が１つよりも多くの層を含む、請求項１記載の医療用デバイス
【請求項６】
前記構造要素が生分解性材料を含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記構造要素が高分子電解質の生分解性シェルである、請求項６記載の医療用デバイス。
【請求項８】
複数の構造要素が前記コーティング層に埋入され、前記構造要素のうちの少なくとも２つが相互連結される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記構造要素が、球体、シェル、ディスク、ロッド、ストラット、長方形、傾斜回転楕円体、立方体、三角形、ピラミッド、四面体、マトリックス、ワイヤネットワーク、又は架橋した微小体積を含む形状に構成される、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記医療用デバイスがバルーンカテーテルである、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記医療用デバイスがステントである、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
前記コーティング層が少なくとも１つの生物学的活性物質を含む、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
前記生物学的活性物質が、抗血栓剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、成長因子、放射性化学物質、又はそれらの組合せを含む、請求項１２記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
前記抗増殖剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、又はそれらの組合せを含む、請求項１３記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
前記構造要素が前記デバイス表面と接触している、請求項１記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされたステントであって、
表面を有するステントと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含み、前記コーティング層が、生体適合性のあるポリマーと、生物学的活性物質と、前記コーティング層に埋入された複数の構造要素とを含み、前記構造要素が前記コーティング層の圧縮性を低減する、前記ステント。
【請求項１７】
生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされたステントであって、
表面を有するステントと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含み、前記コーティング層が、第１の硬度を有する生体適合性のあるポリマーと、第１の生物学的活性物質と、前記コーティング層に埋入された複数の構造要素とを含み、前記構造要素が、前記コーティング層の圧縮性を低減し、前記構造要素が、第２の硬度を有する多孔質材料を含み、前記第１の硬度が前記第２の硬度よりも低い、前記ステント。
【請求項１８】
前記構造要素が第２の生物学的活性物質を含む、請求項１７記載のコーティングされたステント。
【請求項１９】
前記構造要素がセラミック材料セラミックを含む、請求項１７記載のコーティングされたステント。
【請求項２０】
コーティングされた医療用デバイスであって、
表面を有する医療用デバイスと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含み、前記コーティング層が、生体適合性のある非ポリマー材料と、前記コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素とを含み、前記構造要素が前記コーティング層の圧縮性を低減する、前記医療用デバイス。
【請求項２１】
前記構造要素が、金属、セラミック、ポリマー、又は生物学的活性物質を含む、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記構造要素が生分解性材料を含む、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２３】
複数の構造要素が前記コーティング層に埋入され、前記構造要素のうちの少なくとも２つが相互連結される、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２４】
前記構造要素が、球体、シェル、ディスク、ロッド、ストラット、長方形、傾斜回転楕円体、立方体、三角形、ピラミッド、四面体、マトリックス、ワイヤネットワーク、又は架橋した微小体積を含む形状に構成される、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２５】
前記医療用デバイスがバルーンカテーテルである、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２６】
前記医療用デバイスがステントである、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２７】
前記コーティング層が少なくとも１つの生物学的活性物質を含む、請求項２０記載の医療用デバイス。
【請求項２８】
コーティングされた医療用デバイスであって、
表面を有する医療用デバイスと、
前記表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含み、前記コーティング層が、生物学的活性物質と、前記コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素とを含み、前記構造要素が前記コーティング層の圧縮性を低減する、前記医療用デバイス。
【請求項２９】
前記構造要素が、金属、セラミック、ポリマー、又は生物学的活性物質を含む、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３０】
前記構造要素が生分解性材料を含む、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３１】
複数の構造要素が前記コーティング層に埋入され、前記構造要素のうちの少なくとも２つが相互連結される、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３２】
前記構造要素が、球体、シェル、ディスク、ロッド、ストラット、長方形、傾斜回転楕円体、立方体、三角形、ピラミッド、四面体、マトリックス、ワイヤネットワーク、又は架橋した微小体積を含む形状に構成される、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３３】
前記医療用デバイスがバルーンカテーテルである、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３４】
前記医療用デバイスがステントである、請求項２８記載の医療用デバイス。
【請求項３５】
所定量の圧縮の力を前記コーティング層に適用するステップを含む、請求項１記載の医療用デバイスを使用する方法。
【請求項３６】
前記所定量の圧縮の力の適用が、前記コーティング層に含まれる生物学的活性物質の放出速度に影響を与える、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般に、医療用デバイス表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層を有する、医療用デバイスに関する。より詳細には、本発明は、医療用デバイス表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該コーティングに埋入された少なくとも１つの構造要素とを有する、医療用デバイスを対象とする。構造要素は、コーティング層の圧縮性を低減する。また、コーティング層は、生物学的活性物質を患者の体内の所望の場所に送達することができる。本発明は、また、そのようなコーティングされた医療用デバイスの製造方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
挿入可能若しくは植込み可能な医療用デバイスを身体に導入することによって、様々な医学的状態が一般的に処置されている。多くの場合、医療用デバイスは、生物学的活性剤を放出可能なポリマーなどの材料でコーティングされる。例えば、薬物を身体の管腔に局所的に送達するために、薬物でコーティングされた様々なタイプのステントが使用されている。例えば、Dingらの米国特許第6099562号を参照されたい。
【０００３】
そのような医療用デバイス上の既存のコーティングは、圧縮性である、又は剪断力によって変形することがある。ゆえに、コーティングに圧縮の力がかかる場合、該コーティングの厚さが縮小する。コーティング厚のそのような縮小は、特定の潜在的欠点の原因となることがある。例えば、医療用デバイスのデリバリー中に、場合によっては医療用デバイスのデリバリー後にも、該デバイスに及ぼされる剪断力が、圧縮されたコーティングから生物学的活性物質を早くに放出させる虞がある。ゆえに、生物学的活性剤がコーティングから放出される時点、又は放出される速度を制御するのは、困難なことがある。他の場合には、圧縮の力が医療用デバイス表面からコーティングの一部を除去する虞がある。そのようなコーティングの位置ずれ又は除去は、望ましくない。例えば、標的部位が適切な量の生物学的活性剤を受け取らない虞があり、又は健康な組織が不必要に生物学的活性剤にさらされる虞がある。さらに、コーティングに加わる剪断力が、コーティングを片側に向かって押し、ある領域では厚く他の領域では薄い不均一なコーティングを形成することもある。より厚い領域では、薬物の過剰負荷が生じ、より薄い領域では、薬物の負荷不足が生じる虞がある。
【０００４】
コーティング層の望ましくない圧縮若しくは剪断力を阻止又は低減する可能な一方法は、硬質のコーティングなど、圧縮性若しくは剪断性の低いコーティングで医療用デバイスをコーティングすることである。しかし、より硬質のコーティングは、他の潜在的欠点を有することがある。例えば、より硬質のコーティングは、高濃度の生物学的活性物質に対応できないことがある。ゆえに、生物学的活性物質に対してより良好な親和性をもつコーティングを形成するには、あまり硬質ではないポリマー材料が望ましいことがある。より硬質のコーティングの考えられる他の欠点には、あまり硬質ではないコーティングと比べたときの放出速度の変化、或いは、硬質のコーティングが、応力によって誘発されるクラック又は医療用デバイスの膨張力によって引き起こされるクラックの影響を受けやすく、急激な生物剤曝露をまねく虞があることが含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、適切な量の生物学的活性剤を組み込むことができ、さらに圧縮性が低減されているコーティング、すなわち、デリバリー及び植込みの間にコーティング層に加わる圧縮力によって該コーティング層の高さ若しくは厚さが縮小される程度が低減されているコーティングを有する医療用デバイスが必要である。さらに、バルーンカテーテルなど、患者の体内で該バルーンカテーテルが石灰化などの障害物に遭遇したときにバルーンが引き裂かれるのを防ぐための保護コーティングを有する医療用デバイスが必要である。また、そのような医療用デバイスの製造方法も必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
前述及び他の目的は、本発明によって達成される。前述の目的を達成するために、我々は、表面を有する医療用デバイスと、該表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを含む、ステントやバルーンカテーテルなどのコーティングされた医療用デバイスを発明した。コーティング層は、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素を有する、生体適合性のあるポリマーを含む。構造要素は、コーティング層の圧縮性を低減する。他の実施態様では、コーティング層は、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素を有する、生体適合性のある非ポリマー材料を含む。他の実施態様では、コーティング層は、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素を有する生物学的活性物質を含む。コーティング層に圧縮力が加わるときの該コーティング層の厚さは、圧縮力が存在しないときのコーティング層の厚さのいずれのパーセンテージとすることもできる。例えば、圧縮が加わるときの厚さを、圧縮力が存在しないときのコーティング層の厚さの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％とすることができる。
【０００７】
特定の実施態様では、構造要素は、コーティング層の厚さよりも大きい、コーティング層の厚さに等しい、又はコーティング層の厚さよりも小さい、厚さ若しくは高さを有することができる。具体的な実施態様では、構造要素は、該構造要素を含むコーティング層の厚さの少なくとも１２０％、１１０％、１００％、９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％の高さ若しくは厚さを有することができる。また、ポリマー材料、非ポリマー材料、又は生物学的活性物質コーティングが第１の硬度を有し、構造要素が第１の硬度よりも高い第２の硬度を有することが好ましい。
【０００８】
構造要素が、金属、セラミック、ポリマー、又は生物学的活性物質を含むことが好ましい。構造要素は、例えば結晶化された薬物を封入する、高分子電解質の生分解性シェルなど、多孔質材料又は生分解性材料を含むことができる。
【０００９】
同一又は異なる形状の複数の構造要素をコーティング層に埋入することができる。特定の実施態様では、構造要素のうちの少なくとも２つが相互連結される。構造要素は、デバイス表面に接触していてよい。さらに、構造要素は、例えば、球体、シェル、ディスク、ロッド、ストラット、長方形、傾斜回転楕円体（oblique spheroid）、立方体、三角形、ピラミッド、三脚形、四面体、マトリックス、ワイヤネットワーク、架橋した微小体積（crosslinked microvolumes）（ポリマーコーティング内の硬質結晶ポリマー領域である場合もある）、又はそれらの組合せを含む形状に構成することができる。構造要素は、また、１つよりも多くの層又はそれらの組合せを含むことができる。さらに、２つ以上のコーティング層が存在するときには、コーティング層の１つ若しくは複数に構造要素を設けることができる。特定の実施態様では、圧縮されると、構造要素が、構造要素の存在しない隣接コーティング層を挟んで貫くことによって開口部を作り出し、それによって該開口部を通じて薬物を放出させることができる。
【００１０】
他の実施態様では、コーティング層は、抗血栓剤、抗血管新生剤、抗増殖剤、成長因子、放射性化学物質、それらの組合せなど、少なくとも１つの生物学的活性物質を含む。抗増殖剤には、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、パクリタキセル誘導体、又はそれらの組合せを含めることができる。
【００１１】
本明細書では、また、生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされたステントについて説明する。該ステントは、表面と、該表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを有する。コーティング層は、生体適合性のあるポリマー、若しくは非ポリマー材料と、生物学的活性物質と、コーティング層に埋入された複数の構造要素とを含む。構造要素は、コーティング層の圧縮性を低減する。
【００１２】
本明細書では、また、生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされた他のステントについても説明する。該ステントは、表面と、該表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを有する。コーティング層は、生体適合性のある多孔質ポリマーを含む。他の実施態様では、コーティング層は、生体適合性のある非ポリマー材料を含む。他の実施態様では、コーティング層は、生物学的活性物質を含む。コーティング層には、生物学的活性物質を含む複数の構造要素が埋入されている。構造要素は、コーティング層の圧縮性を低減し、また、第２の硬度を有する多孔質材料を含み、生体適合性のあるポリマー、非ポリマー材料、又は生物学的活性物質の第１の硬度が、構造要素の第２の硬度よりも低い。構造要素は、第２の生物学的活性物質を含むことができる。また、構造要素は、セラミックを含むこともできる。
【００１３】
一実施態様では、コーティング層は、非ポリマー材料と、該コーティング層に埋入された複数の構造要素とを含む。特定の実施態様では、構造要素は、生物学的活性物質を含む。
一実施態様では、コーティング層は、生物学的活性物質と、該コーティング層に埋入された複数の構造要素とを含む。特定の実施態様では、構造要素は、第２の生物学的活性物質を含む。
【００１４】
本明細書では、また、生物学的活性物質を体組織に送達する、コーティングされた他のステントについても説明する。該ステントは、表面と、該表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層とを有する。コーティング層は、生体適合性のある多孔質ポリマーと、該コーティング層に埋入された、生物学的活性物質を含む複数の構造要素とを含む。構造要素と多孔質ポリマーとは、異なる硬度を有する。圧縮されると、構造要素は、生物学的活性物質をコーティング層の孔隙に放出する。特定の実施態様では、生体適合性のあるポリマーは、構造要素の硬度よりも高い硬度を有する。
【００１５】
本発明は、コーティング層が圧縮の力又は剪断力に対してより大きな抵抗性をもつ、コーティングされた医療用デバイスを提供する。コーティングは、その下の医療用デバイスを保護する。本発明は、コーティング層からの生物学的活性物質の放出時間及び放出速度をより良好に制御できる医療用デバイスを提供する。例えば、生物学的活性物質の放出を最小限に抑える必要のある、医療用デバイスのデリバリー及び拡張の前には、放出速度を制御することが有用である。医療用デバイスが植え込まれ、拡張されたら、より多くの量の生物学的活性物質が必要となる。また、本発明は、そのような医療用デバイスの効率的且つ効果的な製造方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
本発明のコーティングされた医療用デバイスは、患者の身体に挿入し、植え込むことができる。本発明に適した医療用デバイスには、これだけに限るものではないが、ステント、外科用ステープルや、バルーンカテーテル、中心静脈カテーテル、動脈カテーテルなどのカテーテル、ガイドワイヤ、カニューレ、心臓ペースメーカリード又はリードチップ、心臓除細動器リード又はリードチップ、植込み可能な血管アクセスポート、血液貯蔵バッグ、血液チュービング、血管グラフト又は他のグラフト、大動脈内バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、完全人工心臓及び心室補助ポンプ、並びに、血液酸素付加装置、血液フィルタ、中隔欠損症用デバイス、血液透析ユニット、血液灌流ユニット、血漿分離交換ユニットなどの体外デバイスが含まれる。
【００１７】
本発明に適した医療用デバイスには、管状若しくは円筒状部分を有する医療用デバイスが含まれる。医療用デバイスの管状部分が完全に円筒状である必要はない。例えば、管状部分の断面を、円形だけではなく、長方形や三角形など、任意の形状とすることができる。そのようなデバイスには、これだけに限るものではないが、ステント、バルーンカテーテル、及びグラフトが含まれる。また、分岐ステントも、本発明の方法によって製作できる医療用デバイスの中に含まれる。
【００１８】
本発明に特に適した医療用デバイスには、当業者に公知の、任意の種類の医療用ステントが含まれる。適切なステントには、例えば、自己拡張型ステントやバルーン拡張型ステントなどの血管ステントが含まれる。本発明で有用な自己拡張型ステントの例が、Wallstenの米国特許第4655771号及び同第4954126号、並びにWallstenらの米国特許第5061275号に示されている。適切なバルーン拡張型ステントの例は、Pinchasikらの米国特許第5449373号に示されている。好ましい実施態様では、本発明に適したステントは、Ｅｘｐｒｅｓｓステントである。Ｅｘｐｒｅｓｓステントが、Ｅｘｐｒｅｓｓ（商標）ステント又はＥｘｐｒｅｓｓ２（商標）ステントであることが、より好ましい。
【００１９】
本発明に適した医療用デバイスは、金属、セラミック、若しくはポリマー材料、又はそれらの組合せから製作することができる。金属材料がより好ましい。適切な金属材料には、チタンベースの金属及び合金（ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム、又はＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）やＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルトクロムニッケル合金を含めた特定のコバルト合金が含まれる。金属材料には、また、WO94/16646に開示されているようなクラッド複合フィラメントも含まれる。
【００２０】
適切なセラミック材料には、これだけに限るものではないが、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウムなど、遷移元素の酸化物、炭化物、又は窒化物が含まれる。また、シリカなど、ケイ素ベースの材料も使用することができる。
【００２１】
医療用デバイスを形成するのに有用なポリマーは、生体適合性があり、体組織を刺激しないポリマーとすべきである。それらのポリマーは、生体安定性又は生体吸収性のあるものとすることができる。適切なポリマー材料には、これだけに限るものではないが、ポリウレタン及びそのコポリマー、シリコーン及びそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、ポリテレフタル酸エチレン、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロース化合物（cellulosics）、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレンコポリマー、アクリル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、及びキチンが含まれる。
【００２２】
医療用デバイスのための材料として有用な他のポリマーには、これだけに限るものではないが、ダクロンポリエステル、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリシュウ酸アルキレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、ジメタクリル酸エチレングリコールI（、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリテトラフルオロエチレンポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカン酸エステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリ（グリコール酸−乳酸）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（γ−ヒドロキシ酪酸）、ポリジオキサノン、ポリ（γ−グルタミン酸エチル）、ポリイミノカルボンネート、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物（polyanhydrides）、アルギン酸、デキストラン、キチン、綿、ポリグリコール酸、ポリウレタン、又はそれらの誘導体形態、すなわち、例えば、結合部位若しくは架橋基、例えばＲＧＤを含むように修飾されたポリマーであって、それらの構造完全性を維持しながら、タンパク質や核酸など、細胞及び分子の結合を可能にするポリマーが含まれる。
【００２３】
医療用デバイスは、非ポリマー材料でコーティングする、又は非ポリマー材料で作製することができる。有用な非ポリマー材料の例には、コレステロール、スチグマステロール、β−シトステロール、エストラジオールなどのステロール；ステアリン酸コレステリルなどのコレステリルエステル；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸などのＣ１２〜Ｃ２４脂肪酸；モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセロール、それらの混合物などの、Ｃ１８〜Ｃ３６モノ−、ジ−、及びトリアシルグリセリド；ジステアリン酸スクロースやパルミチン酸スクロースなどのスクロース脂肪酸エステル；モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステル；セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコールなどのＣ１６〜Ｃ１８脂肪族アルコール；パルミチン酸セチルやパルミチン酸セテアリルなどの脂肪族アルコールのエステル及び脂肪酸のエステル；無水ステアリン酸などの脂肪酸の無水物；ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、及びそれらのリゾ誘導体（lysoderivatives）を含めたリン脂質；スフィンゴシン及びそれらの誘導体；ステアリル、パルミトイル、トリコサニルスフィンゴミエリン（tricosanyl sphingomyelins）などのスフィンゴミエリン；ステアリルやパルミトイルセラミドなどのセラミド；スフィンゴ糖脂質；ラノリン及びラノリンアルコール；並びにそれらの組合せ及び混合物が含まれる。好ましい非ポリマー材料には、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセロール、ステアリン酸、無水ステアリン酸、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、及びアセチル化モノグリセリドが含まれる。
【００２４】
本発明の医療用デバイスは、表面と、該表面上に配置されたコーティング層とを有する。コーティング層は、少なくとも１つの構造要素、好ましくは複数の構造要素を含む。構造要素は、コーティング層に埋入され、すなわち、構造要素は、少なくとも部分的にコーティング層材料によって取り囲まれ、又はコーティング層材料と接触している。一部の実施態様では、構造要素の少なくともいくつかが、コーティング材料層によって完全に取り囲まれる。他の実施態様では、コーティング層材料は、構造要素を部分的にしか取り囲まない。図１は、表面２０と、該表面２０の上に配置された少なくとも１つの構造要素３０ａと、該構造要素３０ａを部分的に取り囲むコーティング層材料のコーティング層４０とを有する、医療用デバイス１０の一部分の断面図である。この実施態様のコーティング層４０は、また、生物学的活性物質５０も含む。
【００２５】
図２は、本発明の他の実施態様の断面図である。この実施態様では、表面２０を有する医療用デバイス１０が、コーティング層４０によってコーティングされる。少なくとも１つの構造要素３０ａが表面２０の上に配置される。構造要素の最上部４１がコーティング層材料によって覆われず、且つ構造要素３０ａの底部が表面２０と接触するように、コーティング層４０のコーティング材料は、構造要素３０ａを部分的にしか取り囲まない。
或いは、図３に示したように、構造要素３０ｂの少なくともいくつかが、コーティング層４０の材料によって完全に取り囲まれる。
【００２６】
図４は、構造要素３０ｂがコーティング層材料によって取り囲まれた、他の実施態様を示す。ただし、図４は、４つのコーティング層４２、４４、４６、及び４８を含むコーティング６０を描いており、そのうちの２つのコーティング層４２及び４６が構造要素３０ｂを含む。代替的な実施態様では、コーティング６０のすべてのコーティング層４２、４４、４６、及び４８が構造要素３０ｂを含むことができる。
【００２７】
構造要素は、コーティング層の圧縮性、すなわち、コーティング層の厚さが圧縮の力によって圧縮される能力、若しくはより大きな厚さから縮小される能力を低減する。一般に、構造要素は、コーティング層を形成するために使用される（１つ若しくは複数の）材料よりも圧縮性の小さい材料、又はより硬質の材料から形成される。換言すれば、構造要素は、第１の硬度を有しており、コーティング層を形成するために使用される材料、例えばポリマーは、第１の硬度よりも低い第２の硬度を有する。図５Ａ〜５Ｄに示したように、コーティング層４０に構造要素３０ｂを含めると、圧縮性、又は所与の圧縮力によってコーティング層の高さ若しくは厚さを縮小できる最大の程度が低減される。図５Ａは、表面２０と、該表面２０上に配置されたコーティング層４０とを有する、医療用デバイス１０を示す。コーティング層４０は、高さ若しくは厚さｈを有するが、構造要素は含まない。図５Ｂは、下向きの矢印によって示される、コーティング層４０に加わる圧縮の力を示す。圧縮の力は、コーティング層４０を圧縮し、該コーティング層の高さをｈからｘに縮小させる。
【００２８】
図５Ｃは、図５Ａに示したものに類似の、コーティングされた医療用デバイス１０を示す。ただし、図５Ｃの高さｈを有するコーティング層４０は、構造要素３０ｂを含む。図５Ｄは、下向きの矢印によって示される、図５Ｂでコーティング層４０に加えられた圧縮の力が、コーティング層４０に加わっている様子を示す。圧縮の力は、コーティング層４０を圧縮し、該コーティング層の高さをｈからｙに縮小させる。図５Ｄに示した構造要素３０ｂを含む圧縮されたコーティング層４０の高さｙは、図５Ｂに示した構造要素をもたない圧縮されたコーティング層４０の高さｘよりも大きい。したがって、これらの図は、構造要素を含めるとコーティング層４０の圧縮性が低減されることを示している。
【００２９】
本願では、「圧縮の力（compressive forces）」若しくは「圧縮力（compression force）」は、すべての方向で医療用デバイス１０に加わる力を指す。この力には、これだけに限るものではないが、身体の管腔内に導入／展開されたときに医療用デバイス１０が経験する、コーティング層４０を位置ずれ、剥がれ、又は圧密化させる虞のある力が含まれる。圧縮の力には、また、医療用デバイス１０がその目的地に到達したときに該医療用デバイス１０に及ぼされる、コーティング層４０を圧密化又は変形させる虞のある力も含まれる。さらに、圧縮の力には、デバイス又はステントをバルーン上に圧着する結果として生じるような、製造時に誘発される圧縮も含めることができる。
【００３０】
さらに、コーティングに加わる圧縮の力を、コーティングに意図的に加えられる力とすることもできる。コーティングに加わる圧縮の量が該コーティングからの生物学的活性物質の放出速度に影響を与え得るので、所望の放出速度を達成するために、ある所定の量又は予め定められた量の圧縮の力をコーティングに加えることができる。圧縮の力は、バルーンカテーテルを通じて加えることができる。コーティング層に圧縮の力が加わるときの該コーティング層の厚さは、圧縮力が存在しないときのコーティング層の厚さのいずれのパーセンテージとすることもできる。例えば、圧縮が加わるときの厚さを、圧縮力が存在しないときのコーティング層の厚さの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、又は９５％とすることができる。
【００３１】
さらに、コーティングが１つよりも多くのコーティング層を含む一実施態様では、構造要素を、すべてではなく一部のコーティング層内に置くことができる（図４参照）。例えば、構造要素を第１のコーティング層内に置くことができる。この第１のコーティング層の上に、第２のコーティング層が堆積される。この第２のコーティング層は、構造要素を含まない。コーティングに圧縮力を加え、その結果、第１のコーティング層の構造要素が第２のコーティング層を挟んで貫き、第２のコーティング層内に穴を作り出して、コーティングからの生物学的活性物質の放出を促進するようにすることができる。
【００３２】
他の実施態様では、ステントが患者の体内に留置された後で、該ステントに構造要素を組み込むことができる。特定の実施態様では、本発明のステントを、ステントの表面上に生物学的活性物質を含む軟質のコーティングを備えた磁気ステントとすることができる。他の実施態様では、ステントは、第１及び第２のコーティング層を含む。第１のコーティング層は、生物学的活性物質を含む軟質のコーティング層である。第２のコーティング層は、第１のコーティング層とは異なる軟らかさを有する、別のコーティング層である。ある量の磁気ナノ粒子を、磁気ステントが植え込まれた患者の血流に注入することができる。注入された磁気ナノ粒子は、植え込まれた磁気ステントに引き寄せられ、磁気ステントの第２のコーティング層を通って移動することができる。特定の実施態様では、磁気ナノ粒子を、磁気ステントの第２のコーティング層又は第１のコーティング層内に堆積させることができる。本発明で有用な磁気ナノ粒子は、例えば、コバルト−パラジウム（Ｃｏ−Ｐｄ）、コバルト−白金（Ｃｏ−Ｐｔ）などのコバルト合金、又は、鉄−金（Ｆｅ−Ａｕ）、鉄−クロム（Ｆｅ−Ｃｒ）、窒化鉄（Ｆｅ−Ｎ）、酸化鉄（Ｆｅ３０４）、鉄−パラジウム（Ｆｅ−Ｐｄ）、鉄−白金（Ｆｅ−Ｐｔ）などの鉄合金である。
【００３３】
さらに、一実施態様では、コーティング層は、該コーティング層内に埋入又は設置された構造要素の硬度よりも高い硬度を有する多孔質コーティング材料を含むことができる。構造要素は、生物学的活性物質を含む。コーティング層が圧縮されると、構造要素が圧搾され、構造要素の生物学的活性物質が多孔質コーティング材料の孔隙内に放出される。次いで、生物学的活性物質がコーティング層から放出される。
【００３４】
構造要素は、多種多様な材料から作製することができる。適切な材料には、これだけに限るものではないが、医療用デバイス１０をそれらから構築できる、以上に列挙した材料が含まれる。また、構造要素の材料は、多孔質でも非多孔質でもよい。多孔質の構造要素は、微小多孔質、ナノ多孔質、又はメソ多孔質とすることができる。
【００３５】
本発明に適した構造要素は、金属、セラミック、若しくはポリマー材料、又はそれらの組合せから製作することができる。適切な金属材料には、チタンベースの金属及び合金（ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料など）、ステンレス鋼、タンタル、ニッケルクロム、又はＥｌｇｉｌｏｙ（登録商標）やＰｈｙｎｏｘ（登録商標）などのコバルトクロムニッケル合金を含めた特定のコバルト合金が含まれる。構造要素には、また、例えば、金、白金、タングステンなど、他の金属から作製される部分を含めることもできる。
【００３６】
ポリマー材料は、生体安定性のものとすることができる。また、ポリマー材料を生分解性のものとすることもできる。適切なポリマー材料の例には、これだけに限るものではないが、スチレンイソブチレンスチレン、ポリエーテルオキシド、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリ−２−ヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、乳酸−グリコール酸コポリマー、及びテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）が含まれる。適切なセラミック材料には、これだけに限るものではないが、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウムなど、遷移元素の酸化物が含まれる。また、ケイ素ベースの材料も使用することができる。
【００３７】
さらに、構造要素は、生物学的活性物質、又は高分子電解質の生分解性シェルなど、他のいずれかの生分解性材料から製作することもできる。使用される生分解性材料のタイプは、使用される薬物並びに所望の薬物放出時間に基づいて選択することができる。特定の実施態様では、構造要素のための生分解性材料は、急速に溶解する多糖類（砂糖の結晶など）である。多糖類は、ヘパリンを放出するために使用することができる。ある放出時間が望ましい場合、例えば、タキソールなどの薬物の放出では、構造要素のための生分解性材料として生分解性ポリエステルを使用することができる。
【００３８】
図６は、表面２０を有するステント又は医療用デバイス１０の斜視図を示しており、該表面２０がコーティング層４０で覆われ、該コーティング層４０には多孔質構造要素３０ｄが埋入されている。構造要素３０ｄとして使用できる多孔質材料の一例が、メソ多孔質又はナノ多孔質セラミックである。生物学的活性剤は、コーティング層４０によって運べるだけでなく、また、多孔質材料製の構造要素３０ｄの孔隙に導入することもできる。また、任意で、多孔質構造を、孔隙からの生物学的活性剤の放出を遅らせる生分解性物質で満たすことも可能である。この目的に適した生分解性物質には、これだけに限るものではないが、多糖類又はヘパリンが含まれる。
【００３９】
特定の実施態様では、構造要素は、コーティング層材料の硬度よりも高い硬度を有する生分解性の構造要素である。これらの構造要素は、生物学的活性物質を含む。このような物質は、少なくとも１つには、コーティング層の圧縮によって放出される。すなわち、生物学的活性物質の放出速度は、少なくとも１つには、コーティング層に加わる圧縮量に基づく。そのような構造要素を含むコーティング層が圧縮されると、生物学的活性物質が放出される。構造要素が生分解性材料を含むので、生分解性材料を含まない構造要素に比べて、より多くの薬物を放出することができる。
【００４０】
さらに、複数の構造要素が医療用デバイス１０上に配置される場合、構造要素のうちの少なくとも２つを相互連結することができる。図７及び図８は、本発明の代替的な実施態様として、医療用デバイス１０のコーティング層４０に埋入された、相互連結された構造要素３０ｅを示す。図７は、具体的には、相互連結された構造要素３０ｅがコーティング層材料によって取り囲まれた、本発明の一実施態様を示す。図８は、相互連結された構造要素３０ｅが医療用デバイス１０の表面２０の上に配置された、本発明の他の実施態様を示す。相互連結された構造要素３０ｅは、ステンレス鋼繊維、バッキーペーパー、若しくは多孔質ｅＰＴＦＥシースのネットワークなど、任意の材料の格子ネットワークを形成することができる。
【００４１】
構造要素は、また、これだけに限るものではないが、球体、シェル、ディスク、ロッド、ストラット、長方形、立方体、傾斜回転楕円体、三角形、ピラミッド、三脚形、マトリックス、それらの組合せなど、様々な形状のものとすることができる。図３及び図４は、球状の構造要素３０ｃの実施態様を示す。図９は、三角形及び球形の構造要素３０ｃ、３０ｆの組合せを描く。図７及び図８は、マトリックス形の相互連結された構造要素３０ｅを描く。
【００４２】
さらに、構造要素を均質なものとすることができる。すなわち、構造要素が該構造要素全体を通じて同一の化学的又は物理的特性を有する。また、構造要素を、該構造要素が様々な化学的又は物理的特性を有する多数の区画として存在する、多区画に分割されたものとすることもできる。例えば、構造要素を、電解質シェルがその上を覆うセラミックコアから作製することができる。構造要素は、また、多層状のものとすることができ、すなわち、１つよりも多くの層を有することができる。また、構造要素は、コーティング層４０内に一様に配置されても非一様に配置されてもよい。図１０は、コーティング層４０内に一様又は均等に配置された複数のディスク形構造要素３０ｇを描く。特定の実施態様では、構造要素は、セラミック粒子である。任意で、セラミック粒子は、電解質シェルで覆われる。
【００４３】
本発明に適した構造要素は、いずれのサイズ又は高さでもよい。構造要素が、コーティング層４０の厚さを超えない高さを有することが好ましい。例えば、構造要素を、コーティング層４０の高さのあるパーセンテージだけとすることができる。特定の実施態様では、構造要素の高さ又は厚さは、該構造要素を含むコーティング層の厚さの、最大でも１００％、９９％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、若しくは５％である。
【００４４】
図１１は、コーティング層４０の５０％の高さの構造要素３０ｈを示す。コーティング層４０が圧縮されるときには、該コーティング層４０をその非圧縮状態の５０％に圧縮することができる。構造要素の高さは、コーティング層４０に圧縮力が加わるときの該コーティング層４０の高さ若しくは厚さが、圧縮力が存在しないときの該コーティング層４０の厚さのある特定のパーセンテージとなるように選択することができる。コーティング層４０を圧縮できる量を制御することによって、生物学的活性剤の放出速度を制御することができる。例えば、構造要素を、コーティング層４０の圧縮を最小限に抑え、それによって生物学的活性物質の初期放出を防止し、生物学的活性物質の持続放出を達成するように設計することができる。構造要素は、また、コーティング層４０をある特定の量だけ圧縮させて、生物学的活性物質の初期放出と、その後の拡散を通じた連続放出とを引き起こすように設計することもできる。
【００４５】
さらに、コーティング層４０内の構造要素を多様なサイズのものとすることができる。図１２に表される一実施態様では、構造要素３０ｃは、様々なサイズの球体である。
構造要素は、医療用デバイス１０上にいずれか所望のパターン又は分布で位置決めすることができる。例えば、医療用デバイスがステントであるときには、構造要素を、ステントの外表面上、ステントの内表面上、ステントのストラット間などの側面上、又はそれらのいずれかの組合せに配置することができる。
【００４６】
構造要素は、いずれか適切な方法を使用してコーティング層に埋入することができる。構造要素とコーティング組成物とを予め混合し、該コーティング組成物を医療用デバイスの表面上に適用して、構造要素が埋入されたコーティング層を形成することなどによって、コーティング層が形成されるのと同時に構造要素が医療用デバイスに適用されることが好ましい。
【００４７】
構造要素は、また、医療用デバイスの表面上にコーティング層が形成された後で適用することもできる。例えば、2002年12月30日出願のWeberの同時係属中の特許出願第10/335510号に開示されているように、構造要素を、また、静電気力を使用してコーティング層に埋入することもできる。構造要素をコーティング層に導入する他の方法は、ナノロボット、又はマイクロスケール若しくはナノスケールの精度をもたらす他の市販の生産システムを使用して、構造要素をコーティング層内に置くことである。例えば、ドイツのＫｌｏｃｋｅ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｉｋ製の設置システムを使用することができる。構造要素をコーティング層内に配置する他の方法は、医療用デバイスのコーティング層にキャビティを形成し、次いでそれらのキャビティに構造要素を挿入することである。該キャビティは、レーザアブレーションによって形成することができる。この実施態様では、構造要素は、多孔質材料を含むことができ、該構造要素の孔隙内に生物学的活性物質を収めることができる。
【００４８】
構造要素を医療用デバイスの表面上に配置してから、コーティング組成物を適用することができる。構造要素を医療用デバイスの表面上に配置する一方法は、既にその表面上に構造要素を含むモールドを使用して、医療用デバイスを製造することである。他の方法は、構造要素を医療用デバイスの表面上に溶接することである。他の方法は、レーザを使用して、医療用デバイスの表面からエッチングによって構造要素を浮かび上がらせることである。他の方法は、医療用デバイスの表面上にポリマー層を適用し、次いで、レーザアブレーションを使用してその第１のポリマーにパターンを形成する工程を含む。該パターンは、構造要素の役割を果たすことができる。第１のポリマーよりも軟らかい第２のポリマーが該パターンの少なくとも一部の上又は周りに適用されて、コーティング層を形成する。さらに、インクジェットプリンタを使用して硬質のポリマー構造を位置決めしてから、より軟質のトップコーティング層を堆積させることもできる。
【００４９】
前述のコーティング層を形成する一方法では、コーティング材料組成物が表面に適用される。コーティング層を形成するために、コーティング組成物をいずれの方法によって医療用デバイスの表面に適用することもできる。適切な方法の例には、これだけに限るものではないが、従来のノズル若しくは超音波ノズルなどによる噴霧、ディッピング、ローリング、静電付着、並びに気中懸濁、パンコーティング、超音波ミスト噴霧などのバッチプロセスが含まれる。また、２つ以上のコーティング方法を使用して医療用デバイスを製造することもできる。本発明のデバイスにコーティングを適用するのに適したコーティング組成物には、医療用デバイスに適した溶媒に分散又は溶解されたポリマー材料を含めることができ、コーティング組成物を医療用デバイスに適用した後、溶媒が除去される。そのようなシステムは、当業者には一般的に知られている。
【００５０】
ポリマー材料は、生体適合性があり、体組織を刺激しない材料とすべきである。本発明のコーティング組成物で使用されるポリマー材料が、ポリウレタン、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、並びにポリエステルから選択されることが好ましい。また、スチレン−イソブチレン−スチレンコポリマーもポリマー材料として好ましい。使用できる他のポリマーには、溶解させて医療用デバイス上で硬化若しくは重合させることができるもの、又は生物学的活性物質とブレンドできる比較的融点の低いポリマーが含まれる。他の適切なポリマーには、一般的な熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンやポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、ビニルモノマーのコポリマー、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマーなどのビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ナイロン６６やポリカプロラクトンなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、三酢酸レーヨン、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ゴム、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質、並びに以上の組合せが含まれる。
【００５１】
機械的試練、例えば、拡張／収縮を受ける医療用デバイスの場合、好ましくはポリマー材料を、シリコーン（例えば、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴムなど、エラストマーポリマーから選択すべきである。これらのポリマーに弾性的な性質があるので、コーティング組成物は、デバイスが力、応力、若しくは機械的試練にさらされたときに、降伏点未満で変形を起こすことができる。
【００５２】
コーティング組成物を調製するために使用される溶媒には、ポリマー材料を溶液に溶解又は懸濁させることができるものが含まれる。適切な溶媒の例には、これだけに限るものではないが、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、アセトン、イソオクタン、１，１，１，−トリクロロエタン、ジクロロメタン、イソプロパノール、ＩＰＡ、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５３】
医療用デバイスコーティング層は、また、１つ若しくは複数の生物学的活性物質を含むことができる。生物学的活性物質は、また、構造要素にも含めることができる。用語「生物学的活性物質」は、生物学的活性剤などの治療剤、またさらに遺伝物質及び生物学的物質を包含する。遺伝物質は、これだけに限るものではないが、ウイルスベクター及び非ウイルスベクターを含め、人体への挿入が意図される、後述する有用なタンパク質をコードするＤＮＡ／ＲＮＡ、並びに、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＲＮＡｉなどのアンチセンス核酸分子を含めた、ＤＮＡ又はＲＮＡを意味する。ウイルスベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（セムリキ森林（Semliki Forest）、シンドビス（Sindbis）など）、レンチウイルス、単純疱疹ウイルス、エクスビボ変性細胞（例えば、幹細胞、線維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、マクロファージ）、増殖能のあるウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）、及びハイブリッドベクターが含まれる。非ウイルスベクターには、人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリエチレンオキシド−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、脂質若しくはリポプレックス、ナノ粒子及びミクロ粒子が含まれ、タンパク質形質導入ドメイン（PTD：protein transduction domain）などの標的配列の有無を問わない。生物学的物質には、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカイン、及びホルモンが含まれる。ペプチド及びタンパク質の例には、成長因子（ＦＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＶＥＧＦ、内皮増殖成長因子（Endothelial Mitogenic Growth Factors）、並びに上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子及び血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子、肝細胞成長因子、及びインスリン様成長因子）、転写因子、プロテインキナーゼ、ＣＤ阻害剤、チミジンキナーゼ、並びに、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６などの骨形成タンパク質（ＢＭＰ）が含まれる。現時点で好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、若しくはそれらの組合せとして、単独で、又は他の分子とともに提供することができる。細胞は、ヒト由来（自己若しくは同種間）又は動物源由来（異種間）の細胞とすることができ、望むなら、移植部位に関心タンパク質を送達するように遺伝子操作することもできる。送達媒体は、細胞の機能及び生存能力を維持するように必要に応じて調合することができる。細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、線維芽細胞、マクロファージ、及び衛���細胞が含まれる。
【００５４】
生物学的活性物質には、また、以下のような非遺伝子治療剤も含まれる：
ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤；
エノキサプリン（enoxaprin）、アンギオペプチン、ゲルダナマイシン、若しくは平滑筋細胞増殖を阻止可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タノリムス（tanolimus）、エベロリムス、アムロジピン、ドキサゾシンなどの抗増殖剤；
グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミンなどの抗炎症剤；
パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エピチロンD（epithilone  Ｄ）、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン及びムタマイシン（mutamycin）、エンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソール及びその類似体若しくは誘導体などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／アンチマイオチック剤（anti−miotic agents）；
リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔剤；
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗剤、抗トロンビン抗体、抗血小板薬受容体抗体、アスピリン（アスピリンはまた、鎮痛薬、解熱薬、及び抗炎症薬としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、トラピジルやリプロスチン（liprostin）などの抗血小板剤、血小板阻害剤、マダニ抗血小板ペプチド（tick antiplatelet peptides）などの抗凝固剤；
成長因子、血管内皮成長因子（ＦＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２を含めたすべてのタイプ）、成長因子受容体、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子；
５−アザシチジンなどのＤＮＡ脱メチル化薬（これはまた、細胞成長を抑制し、特定のがん細胞でアポトーシスを誘発する、ＲＮＡ又はＤＮＡ代謝産物としても分類される）；
抗増殖剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤；
コレステロール降下剤、血管拡張剤、及び内在性血管作動性機構に干渉する剤；
プロブコールなどの酸化防止剤；
ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシン（tobranycin）、ラパマイシン（シロリムス）などの抗生物質製剤；
ハロフジノンなど、コラーゲン合成の抑制因子；
酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子や、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、及び１７−βエストラジオールを含めたエストロゲンなど、血管新生物質、
血小板凝集阻害物質、シロスタゾールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤；
ラパマイシンなどの平滑筋細胞増殖阻害剤；
ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリル及びエナロプリル（enalopril）を含めたアンギオテンシン変換酵素（ACE：angiotensin-converting enzyme）阻害剤、スタチン、並びに関連化合物など、心不全のための薬。
【００５５】
好ましい生物学的活性物質には、ステロイド、ビタミン、再狭窄抑制剤などの抗増殖薬も含まれる。好ましい再狭窄抑制剤には、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、誘導体、それらの混合物など、微小管安定化剤が含まれる。例えば、本発明で使用するのに適した誘導体には、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンとの２’−Ｏ−エステル、及びＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩との２’−Ｏ−エステルが含まれる。
【００５６】
他の好ましい生物学的活性物質には、ニトログリセリン、亜酸化窒素、一酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストラジオールなどのエストロゲン誘導体、及びグリコシドが含まれる。
【００５７】
生物学的活性物質は、また、コーティング組成物とともに適用することもできる。生物学的活性物質を本発明のデバイスに適用するのに適したコーティング組成物には、好ましくは、使用される生物学的活性物質の治療特性に変化をもたらさない若しくは悪影響を及ぼさない溶媒に分散又は溶解された、ポリマー材料及び生物学的活性物質が含まれる。適切なポリマー及び溶媒には、これだけに限るものではないが、以上に列挙したものが含まれる。
【００５８】
他の実施態様では、コーティング組成物は、非ポリマー材料を含む。他の実施態様では、コーティング組成物は、完全に生物学的活性物質から構成される。特定の実施態様では、生物学的活性物質コーティングに複数の構造要素が埋入される。
【００５９】
コーティング組成物を使用して、１つのタイプの生物学的活性物質、又は複数の生物学的活性物質の組合せを適用することができる。一般に、コーティング層は、図３のように均質な１つの層として適用できるが、コーティング層６０を、異なる材料で構成される複数の層４２、４４、４６、４８から構成することもできる。コーティング層が複数の層から構成される場合、各層は、単一の生物学的活性物質、又は複数の生物学的活性物質の組合せを含むことができる。
【００６０】
生物学的活性物質は、前述の医療用デバイスを使用して身体の管腔に送達することができる。ステント又は他の医療用デバイスは、当業者に公知の方法によって患者の身体に挿入される。例えば、本発明のステントが自己拡張型ステントであるときには、ステントは、シース内に該ステントを置くことによって小さな直径へと折り畳まれ、カテーテルを使用して患者の身体の管腔に導入され、標的領域で該ステントをシースから取り外すことによって拡張させられる。本発明のステントがバルーン拡張型ステントであるときには、ステントは、小さな直径へと折り畳まれ、血管形成術バルーンカテーテルに被せて置かれ、設置されるべき領域へと移動される。バルーンが膨張されると、ステントが拡張する。
【００６１】
本発明の方法には、生物学的活性物質を医療用デバイスに適用する、効率的で費用効果が高く比較的安全な製造プロセスを提供することを含めた、多くの利点がある。この方法は、適度に耐久性があり、医療用デバイスのデリバリー及び植込みの間にコーティング層に加わる圧縮の力に耐えるコーティング層を有する医療用デバイスを提供し、また、コーティング層からの生物学的活性物質の放出速度をある程度制御する。
【００６２】
本明細書に含まれる記述は、説明を目的としたものであって、制限を目的としたものではない。ここに記載の諸実施態様には、変更及び修正を実施することができ、それでも本発明の範囲内にある。さらに、当業者には、自明の変更、修正、又は変形形態が思いつくだろう。また、以上で引用したすべての参考文献は、それらの全体を本開示に関係する範囲で本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、該デバイス表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素を有しており、該コーティング層が生物学的活性剤を含む図である。
【図２】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、該デバイス表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該表面上に配置された少なくとも１つの構造要素とを有しており、該構造要素がコーティング層によって覆われていない図である。
【図３】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの構造要素とを有する図である。
【図４】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、複数のコーティング層を含むコーティングと、コーティング層の１つに埋入された少なくとも１つの構造要素とを有する図である。
【図５Ａ】構造要素のない医療用デバイスと高さｈのコーティング層との断面図である。
【図５Ｂ】コーティング層が高さｘまで圧縮された、構造要素のない医療用デバイスとコーティング層との断面図である。
【図５Ｃ】構造要素を有する医療用デバイスと高さｈのコーティング層との断面図である。
【図５Ｄ】コーティング層が構造要素の高さである高さｙまで圧縮された、構造要素を有する医療用デバイスとコーティング層との断面図である。
【図６】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該コーティング層に埋入された少なくとも１つの多孔質構造要素とを有する図である。
【図７】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該コーティング層に埋入された、相互連結された少なくとも２つの構造要素とを有する図である。
【図８】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の上に配置された、相互連結された少なくとも２つの構造要素を有する図である。
【図９】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、ポリマーに埋入された様々な形状の構造要素とを有する図である。
【図１０】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、該コーティング層に埋入された複数の層状構造要素とを有する図である。
【図１１】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、圧縮が存在しないときのコーティング層の５０％の厚さのポリマーに埋入された少なくとも１つの構造要素とを有する図である。
【図１２】医療用デバイスの断面図であり、該医療用デバイスが、表面の少なくとも一部分の上に配置されたコーティング層と、ポリマーに埋入された多様なサイズの構造要素とを有する図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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