(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の生成物に関する。2008508230.tif 000023
2008508230.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物。
【化１】
2008508230.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
ｐは、０から２までの整数を表し；
Ｙ及びＹ１は、同一又は別異であり得、
Ｙ及びＹ１の一方は、ハロゲン原子、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、遊離の又はエステル化されたカルボキシル及びヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；
フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する並びにハロゲン原子及びアルキル基及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成してもよい。）；アルキル又はフェニル上で場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプト；場合によって置換されるフェニル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２−ＮＨ（アルク）；アルキルが場合によって置換される、ＳＯ２−アルキル及びＮＨ−ＣＯ−アルク
から選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５Ｒ６；場合によって置換されるアルキル、アルケニル及びアルコキシ；場合によって置換される、アリール及びヘテロアリール；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル、及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し；
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によって置換される。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ２の値から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリールを表し、全て場合によって置換され；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）から選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；ハロゲン、ＯＨ、アルキル又はアルコキシの中から選択される１つまたはそれ以上の基によって場合によってそれ自体が置換される、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し；ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【化２】
2008508230.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
ｐは、０から２までの整数を表し；
Ｙ及びＹ１は、同一又は別異であり得、
Ｙ及びＹ１のうち一方は、
ハロゲン原子、シクロアルキル及びヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；
フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、並びにハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成し得る。）；アルキル又はフェニル上で場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプト
から選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５Ｒ６；場合によって置換される、アルキル、アルケニル及びアルコキシ；場合によって置換される、アリール及びヘテロアリール；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によって置換される。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ２の値から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリールを表し、全て場合によって置換され；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子と一緒になって形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し；ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項３】
式（Ｉａ）に対応する、請求項１ないし２に記載の式（Ｉ）の生成物。
【化３】
2008508230.tif 000019
（式中：
Ｒ１ａは、Ｏ又はＮＨを表し、
ｐは、０から２までの整数を表し、
Ｙａ及びＹ１ａは、同一又は別異であり得、
Ｙａ及びＹ１ａのうち一方は、フッ素原子及び基ヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；フッ素原子、１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つまたはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；フッ素原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する、フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成し得る。）；アルキル上又はフェニル上において場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５ないし６員の、フェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹａ及びＹ１ａのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５ａＲ６ａ；場合によって置換される、アルキル、アルケニル及びアルコキシ；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；ＣＦ３；場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’は、水素、ハロゲン及びアルキルを表し、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ及びＲ３ａ’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含有する３員ないし６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（これらの基は全て、場合によって置換される。）を形成できることが理解され；
Ａａは、単結合；アルキレン基；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂａは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基（これらの基は、Ｙ２ａの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）を表し；
Ｙ２ａは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９ａ；ＯＣＯＲ８ａ；−ＮＲ１０ａ−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ６ａ；ＮＲ５ａＲ６ａ；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５ａＲ６ａ；ＮＨＣＯＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５ａＲ６ａ（これらの基は全て、場合によって置換される。）を表し；
Ｒ４ａは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基（全て、ハロゲン原子；ヒドロキシル；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ５ａ及びＲ６ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されたＮＲ４ａから選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は全て、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し；
Ｒ８ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ９ａは、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０ａは、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルを表し；
あるいは、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し；
式（Ｉａ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項４】
ｐが整数０を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし３の何れか１項に定義されている値を有する、請求項１ないし３の何れかに記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
ｐが整数１を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし４の何れか１項に定義されている値を有する、請求項１ないし４の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
ｐが整数２を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が請求項１ないし５の何れか１項に定義されている値を有する、請求項１ないし５の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
式（Ｉｂ）に対応する、請求項１ないし６に記載の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の生成物。
【化４】
2008508230.tif 000020
（式中、
Ｙｂ及びＹ１ｂは、同一又は別異であり得、以下のとおりであり：
Ｙは、
１ないし６個の炭素原子を含有し、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨによって場合によって置換されるアルキル；
１つまたはそれ以上のメチル基で場合によって置換される３員ないし６員のシクロアルキル；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される５員又は６員の複素環を場合によって形成し得る。）；
フェニルアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプト
から選択され；
並びにＹｂ及びＹ１ｂのうち他方は、同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；ＮＲ５ｂＲ６ｂ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ−Ｓ−アルキル及びフェニル；場合によって置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニル；遊離の又はエステル化されたカルボキシルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｂ’は、水素及びアルキルを表し、又は２つの置換基Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり；
Ａｂは、単結合；アルキレン基；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂｂは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル；キナゾリル；インダゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し；これらの基は、Ｙｂの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
Ｙ２ｂは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；フェニル；ヘテロアリール；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルク；−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９；−ＯＣＯＲ８；−ＮＲ１０ｂ−ＣＯ−ＮＲ５ｂＲ６ｂ；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５Ｒ６；ＮＨＣＯＲ８及びＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４ｂは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはフェニル基を表し、
Ｒ５ｂ及びＲ６ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４ｂから選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記場合によって置換される基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１ないし４個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、カルボキシル（遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ｂ、−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂでアミド化されている。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
Ｒ８ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し；
Ｒ９ｂ（Ｒ８ｂと同一であってもよく又は異なってもよい。）は、水素及びＲ８ｂの値を表し；
Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によって置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し；
式（Ｉｂ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項８】
式（Ｉｃ）に対応する、請求項１ないし７に記載の式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物。
【化５】
2008508230.tif 000021
（式中
Ｙｃ及びＹ１ｃは、同一又は別異であり得、
ＹｃおよびＹ１ｃのうち一方は、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換される、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピルなどのアルキル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；
並びにＹｃ及びＹ１ｃのうち他方は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル（オキソ）；ニトロ；ＮＲ５ｃＲ６ｃ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル及びフェニル；場合によって置換される、ピラゾリル及びピリジルから選択され；
Ｒ２ｃ及びＲ２ｃ’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し；
Ａｃは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｃは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル及びキナゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Ｙ２ｃの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
Ｙ２ｃは、水素；ハロゲン；アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨアルク；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−フェニル−；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ｃ；ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５ｃＲ６ｃ及びフェニルを表し；全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によって置換され；
Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記基、アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、アルク、Ｏアルク、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；全てのジアルキルアミノ基は、１つまたはそれ以上のアルキルによって場合によって置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を場合によって形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｃ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｃ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項９】
式（Ｉｄ）に対応する、請求項１ないし８の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【化６】
2008508230.tif 000022
（式中
Ｙｄは、以下の値：１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換される、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピルなどのアルキル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル又はピロリジン−１−イル；１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；並びに、Ｙ１ｄは、以下の値：水素；ハロゲン；ＯＨ；オキソ；ニトロ、ＮＨ２；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；モルホリノ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル及びフェニルから選択され；
全てのこれらの基において、アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基、並びにフェニル基（これ自体がハロゲン原子並びにアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されている。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｄ’（同一又は別異であり得る。）は、水素若しくはアルキルから選択され、又は、これらを保持する原子と一緒になって、シクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し；
Ａｄは、単結合又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｄは、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニル；ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルから選択される１つまたはそれ以上の基Ｙ２ｄで場合によって置換される、キノリル又はピリジル基を表し；アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；全てのジアルキルアミノ基は、系列Ｎ、Ｎ−アルキル、Ｏ及びＳから得られる１つまたはそれ以上の複素原子又は基を場合によって含有する５員ないし７員環を場合によって形成できることが理解され；
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【請求項１０】
Ｙ及びＹ１が、同一又は別異であり得、
Ｙ及びＹ１のうち一方が、ハロゲン原子、アルコキシ、ピペリジニルアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されるアルキル；遊離の又はエステル化された、カルボキシル及びヒドロキシル基；ピペリジル、チオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ＳＯ２−ピロリジニル、フェニル、ＳＯ２−アルク、ＳＯ２−ＮＨ（アルク）及びＮＨ−ＣＯ−アルク（全ての複素環、フェニル及びアルキルは、フッ素原子、シアノ及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）であり；
並びに、Ｙ１が、以下の値：水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２及びアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素から又はそれ自体がハロゲン、アルキル及びヒドロキシルの中から選択される１つまたはそれ以上の基によって場合によって置換されるフェニルによって場合によって置換されるアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基（ピリジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）；−ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル；−ＮＨ−ＳＯ２−アルク；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；ＣＯ−ＮＨ−アルク；ＣＯ−ＮＨ−アルク−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルク−ヘテロシクロアルキル；−ＮＨ−ＳＯ２−アルク；（全てのアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子から、およびアルキル、およびアルコキシ、ＣＯＮ（アルク）２、ＣＯ２Ｈから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）；ＣＯ２アルク；ＣＯアルク及びモルホリノを表し、
式（Ｉ）の生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、
請求項１ないし９の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１１】
Ｙが、以下の値から選択され：アルキル、特に、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換される、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル及び１，１−ジメチルプロピルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；ならびにＹ１が、以下の値から選択され：水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２及びアルキル；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素又はアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基を表し；
式（Ｉ）の生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、
式（Ｉｄ）に対応する、請求項１ないし１０の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
名称が以下に記載されている、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）。
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【請求項１３】
名称が以下に記載されている、請求項１ないし１１の何れか１項に記載の式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）。
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセアタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
【請求項１４】
医薬品としての、請求項１ないし１３の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物及びこれらのプロドラッグ（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。）。
【請求項１５】
医薬品としての、請求項１ないし１４に記載されている式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の生成物及びこれらのプロドラッグ（式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。）。
【請求項１６】
医薬品としての、請求項１２又は１３に記載された生成物及びこれらのプロドラッグ、並びにこれらの生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩。
【請求項１７】
活性成分として、請求項１４ないし１６に記載されている医薬品の少なくとも一つを含有する薬学的組成物。
【請求項１８】
特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
複数のタンパク質キナーゼの、特に１つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２１】
タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項１ないし２０に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２２】
タンパク質キナーゼが以下の群：ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔ１−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋ１−９、オーロラ１−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、請求項１ないし２１のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
タンパク質キナーゼが以下の群：ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ１−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
タンパク質キナーゼがＩＧＦ１Ｒである、請求項１ないし２３のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
タンパク質キナーゼがＦＡＫ又はＡＫＴである、請求項１ないし２４のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項１ないし２５のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
タンパク質キナーゼが哺乳動物中に存在する、請求項１ないし２６のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
タンパク質キナーゼの活性の脱制御によって特徴付けられる疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし２７のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
予防又は治療されるべき疾病が哺乳動物中に存在する、請求項１ないし２８に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３０】
以下の群：血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし２９の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
腫瘍疾病を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３０のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３１のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
治療されるべき疾病が充実性腫瘍の癌である、請求項１ないし３２に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３４】
治療されるべき疾病が細胞毒性薬に対して耐性がある癌である、請求項１ないし３３に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３５】
乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫である癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３４のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
治療されるべき疾病が乳癌、大腸の癌又は肺癌である、請求項１ないし３５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項３７】
癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項１ないし３６のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項１ないし３７のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせてあるいは他の治療剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製のための、請求項１ないし３８のいずれか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
治療剤が一般的に使用される抗癌剤であり得る、請求項１ないし３９に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項４１】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての、請求項１ないし４０の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）及びこれらのプロドラッグ。
【請求項４２】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、請求項１ないし４１の何れか１項に記載されている式（Ｉ）の生成物。
【請求項４３】
ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、請求項１ないし４２の何れか１項に記載されている式（Ｉｄ）の生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換された環状尿素誘導体、これらを調製する方法、医薬品としてのこれらの使用、これらを含有する薬学的組成物並びにタンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節され得る病気を予防及び治療するためのこのような誘導体の薬学的使用に関する。
【０００２】
本発明は、複素環で置換されている、及びタンパク質キナーゼに対して阻害的効果を有する新規置換された環状尿素誘導体に関する。
【０００３】
本発明の生成物は、このため、タンパク質キナーゼの活性を阻害することによって調節可能な病気を予防又は治療するために特に使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
タンパク質キナーゼの阻害及び制御は、特に、多数の固形腫瘍を治療するための強力な新しい作用機序を構成する。本特許出願の生成物が治療できるこのような病気は、このため、最も具体的には、固形腫瘍である。
【０００５】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔｌ−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、ＡｂＩ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋｌ−９、Ａｕｒｏｒａｌ−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−Ｉ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲ。
【０００６】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群に属する。ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲ。タンパク質キナーゼＩＧＦ１−Ｒ（インシュリン成長因子−１受容体）が特に示される。
【０００７】
タンパク質キナーゼＦＡＫも示される。
【０００８】
タンパク質キナーゼＡＫＴも示される。
【０００９】
本発明は、このため、腫瘍治療に使用され得る、ＩＧＦ−１Ｒの新規阻害剤に特に関する。
【００１０】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規ＦＡＫ受容体阻害剤に特に関する。
【００１１】
本発明は、腫瘍治療に使用され得る、新規ＦＡＫＴ受容体阻害剤に特に関する。
【００１２】
癌は、なお、既存の治療が明確に不十分な疾病である。ある種のタンパク質キナーゼ（特に、ＩＧＦ−１Ｒ（インシュリン成長因子１受容体））は、多くの癌において重要な役割を果たしている。このようなタンパク質キナーゼの阻害剤は、特に、腫瘍の増殖又は生存を抑制するための、癌の化学療法において重要である可能性を秘めている。このため、本発明は、このようなタンパク質キナーゼを阻害する新規生成物の同定に関する。
【００１３】
タンパク質キナーゼは、細胞外媒介物質又は環境の変化の何れかに応答して、細胞の活性化、増殖及び分化を調節するシグナル伝達現象に関与する。一般的に、これらのキナーゼは、セリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ並びにチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼという２つの群に属する［Ｓ．Ｋ．  Ｈａｎｋｓ  ａｎｄ  Ｔ．  Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．  Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ  ５７６−５９６］。セリン／スレオニンキナーゼは、例えば、タンパク質キナーゼＣのイソフォーム［Ａ．Ｃ．  Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ  ２８４９５−２８４９８］及びサイクリン依存性キナーゼの群、例えば、ｃｄｃ２［Ｊ．  Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ  １９５−１９７］である。チロシンキナーゼは、増殖因子受容体（例えば、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体）［Ｓ．  Ｉｗａｓｈｉｔａ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ  １２３−１３２］、及びサイトゾルキナーゼ、例えば、ｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹＮ及びＺＡＰ−７０及びキナーゼｃｓｋ［Ｃ．Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，ｐａｇｅｓ５５５−５９２］を含む。
【００１４】
キナーゼタンパク質活性の異常に高いレベルは、異常な細胞機能に起因する多くの疾病に関与していると考えられる。これは、例えば、酵素の突然変異、過剰発現若しくは不適切な活性化又はサイトカイン若しくは増殖因子の過剰もしくは過少産生に関連し、キナーゼの上流又は下流のシグナル伝達にも関わっているキナーゼ活性を調節するための機序の不全から、直接又は間接に生じ得る。これらのケース全てにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害は、有益な効果の期待を与える。
【００１５】
インシュリン様増殖因子に対する１型受容体（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）は、第一にＩＧＦＩに結合し、これより低い親和性でＩＧＦＩＩ及びインシュリンにも結合するチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体である。ＩＧＦ１のその受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己リン酸化及び細胞基質のリン酸化（主な基質：ＩＲＳ１及びＳｈｃ）をもたらす。そのリガンドによって活性化された受容体は、正常な細胞中では、分裂促進活性を誘導する。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、「異常な」増殖において重要な役割を果たしている。
【００１６】
幾つかの臨床報告は、ヒトの癌の発生におけるＩＧＦ−Ｉルートの重要な役割を強調している。
【００１７】
すなわち、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、しばしば、腫瘍の多くの種類（乳癌、大腸癌、肺癌、肉腫など）で過剰発現することが見出されており、その存在は、しばしば、より浸潤性の表現型を伴う。
【００１８】
循環するＩＧＦ１の高濃度は、前立腺癌、肺癌及び乳癌のリスクと強く相関している。
【００１９】
さらに、インビボと同様、インビトロでも、形質転換された表現型を確立及び維持するためにＩＧＦ−１−Ｒが必要であることが広く文献に記載されている［Ｂａｓｅｒｇａ  Ｒ，Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ．  Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ  １−６］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は、幾つかの発癌遺伝子（ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスの巨大Ｔ抗原、活性化されたＲａｓ、Ｒａｆ及びｖ−Ｓｒｃ）の形質転換活性にとって不可欠である。正常な繊維芽細胞中でのＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、新生物表現型を誘導し、次いで、この誘導がインビボで腫瘍の形成をもたらす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は、基質非依存性の増殖において重要な役割を果たしている。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、化学療法によって誘導された及び放射線によって誘導されたアポトーシス並びにサイトカインによって誘導されたアポトーシスにおける保護物質であることも示されている。さらに、ネガティブドミナントによる内在性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの阻害、三重螺旋の形成又はアンチセンス配列の発現は、インビトロでの形質転換活性の抑制及び動物モデルでの腫瘍増殖の低減をもたらす。  活性の調節が望まれるキナーゼとして、ＦＡＫ（局所接着キナーゼ）も好ましいキナーゼである。
【００２０】
ＦＡＫは、インテグリン（細胞接着のヘテロ二量体受容体のファミリー）によって伝達されるシグナルを伝達する上で重要な役割を果たす細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫ及びインテグリンは、付着プラークとして知られている膜周囲構造中に共存している。ＦＡｋの活性化及びそのチロシン残基のリン酸化、特に、チロシン３９７の自己リン酸化は、インテグリンの細胞外リガンドへの結合に依存しているため、細胞接着の間に誘導されることが、多くの細胞種において示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。  ＦＡＫのチロシン３９７の自己リン酸化は、そのＳＨ２ドメインを介して、別のチロシンキナーゼであるＳｒｃに対する結合部位を示す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４：１６８０−１６８８  １９９４；Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５：４１３−４２１  １９９４］。  Ｓｒｃは、次いで、ＦＡＫのチロシン９２５をリン酸化することができ、このため、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２を動員し、細胞増殖の調節に関与するｒａｓ及びＭＡＰキナーゼ経路の活性化をある種の細胞中で誘導する［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ；３７２：７８６−７９１  １９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｐｒｏｇ．  Ｂｉｏｐｈｙ．  ＭｏＩ．  Ｂｉｏｌ．  ７１：４３５−  ４７８  １９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：１３１８９−１３１９５  １９９７］。
【００２１】
ＦＡＫの活性化は、このため、ｊｕｎ  ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）シグナル伝達経路を誘導し、細胞を細胞周期のＧ１期へ進行させることが可能である［Ｏｋｔａｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １４５：１４６１−１４６９  １９９９］。ホスファジチルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）は、ＦＡＫのチロシン３９７にも結合し、この相互作用は、ＰＩ３−キナーゼの活性化に必要である可能性がある［Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ．  ９１：１０１４８−１０１５２  １９９４；Ｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ７３：５３３−５４４  １９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は、様々な基質、例えば、繊維芽細胞中のパキシリン及びｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ  ＭｏＩ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １６：２６０６−２６１３  １９９６］。
【００２２】
多くの研究の結果が、ＦＡＫ阻害剤が癌を治療する上で有用であり得るという仮説を裏付けている。研究は、ＦＡＫがインビトロでの細胞増殖及び／又は生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えば、ＣＨＯ細胞中では、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１のＳへの移行の加速を誘導することを一部の著者が示しており、ｐＩ２５ＦＡＫは細胞増殖を促進することを示唆している［Ｚｈａｏ  Ｊ．−Ｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８  １９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理された腫瘍細胞が、それらの接着を失い、アポトーシスへと移行することを示している（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．  ４：４１３−４１８  １９９６）。ＦＡＫは、インビトロで細胞の遊走を促進することも示されている。このため、ＦＡＫの発現を欠損する繊維芽細胞（ＦＡＫの「ノックアウト」マウス）は、丸い形態及び走化性シグナルに応答した細胞遊走の欠損を示し、これらの欠損は、ＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１２：２６７７−９１  １９９９］。ＦＡＫのＣ末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は、接着細胞の伸展を遮断し、インビトロで細胞遊走を低減する［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ａ．  ａｎｄ  Ｐａｒｓｏｎｓ  Ｊ．Ｔ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ３８０  ：５３８−５４０  １９９６］。ＣＨＯ若しくはＣＯＳ細胞中又はヒト星状細胞腫細胞中でのＦＡＫの過剰発現は、細胞の遊走を促進する。インビトロで、多数の細胞種において、細胞の増殖及び遊走を促進することにＦＡＫが関与していることは、新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆する。最近の研究は、ヒト星状細胞腫細胞中でのＦＡＫの発現の誘導後に、インビボでの腫瘍細胞の増殖が増加することを効果的に示している［Ｃａｒｙ  Ｌ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４  １９９６  ；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０  ２０００］。さらに、ヒト生検に対する免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが、前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸の癌、悪性黒色腫、脳癌及び肺癌中で過剰発現されていることを示しており、ＦＡＫの発現のレベルは、最も浸潤性が高い表現型を有する腫瘍に直接相関している。［Ｗｅｉｎｅｒ  ＴＭ，ｅｔ  ａｌ  Ｌａｎｃｅｔ．  ３４２  （８８７８）：１０２４−１０２５  １９９３；Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ５５：２７５２−２７５５  １９９５；Ｍａｕｎｇ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８：６８２４−６８２８  １９９９；Ｗａｎｇ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１３  ：４２２１−４２３０  ２０００］。
【００２３】
タンパク質キナーゼＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られる。）及びホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、膜受容体を活性化する増殖因子からシグナルを伝達する細胞シグナル伝達経路に関与している。
【００２４】
この伝達経路は、数多くの細胞機能：アポトーシスの制御、転写及び翻訳の調節、グルコース代謝、血管新生並びにミトコンドリアの完全性に関わっている。最初、代謝応答を制御するインシュリン依存性シグナル伝達経路の重要な成分として同定されたセリン／スレオニンキナーゼＡＫＴは、次いで、増殖因子によって誘導された生存において重要な役割を果たす媒介物質として同定された。ＡＫＴは、細胞種及び腫瘍細胞の一定数の中で、様々な刺激によって誘導されたアポトーシスによる死を阻害することが可能であることが示された。これらの知見に従って、ＡＫＴは、所定のセリン残基のリン酸化によって、ＢＡＤ、ＧＳＫ３Ｄ、カスパーゼ−９及びフォークヘッド転写因子を不活化し、ＩＫＫａｌｐｈａ及びｅ−ＮＯＳを活性化できることが示された。研究された４１のヒト腫瘍細胞株のうち１１のヒト腫瘍細胞株中で、タンパク質ＢＡＤが過剰リン酸化されていることが見出されたことに注目することは興味深い。さらに、低酸素は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、及びＨＲＥ「低酸素応答性要素」として知られているＨＩＦ−１（低酸素誘導因子−１）転写因子の結合配列を巻き込むことによって、Ｈａ−ｒａｓで形質転換された細胞中でのＶＥＧＦの誘導を調節することが示された。
【００２５】
ＡＫＴは、癌の病理において極めて重要な役割を果たしている。ＡＫＴの増幅及び／又は過剰発現は、多くのヒト腫瘍、例えば、胃癌（ＡＫＴ１の増幅）、卵巣癌、乳癌又は膵臓癌（ＡＫＴ２の増幅及び過剰発現）並びにエストロゲン受容体が欠損した乳癌アンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＫＴ３の過剰発現）において報告されている。さらに、ＡＫＴは、全てのＰＴＥＮ（−／−）腫瘍中で恒常的に活性化されており、ＰＴＥＮホスファターゼは、腫瘍の多くの種類、例えば、卵巣、前立腺、子宮内膜、神経膠芽腫及び悪性黒色腫中の変異によって欠失又は不活化されている。  ＡＫＴは、ｂｃｒ−ａｂｌの発癌活性化にも関与している。（参考文献：Ｋｈａｗａｊａ  Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，４０１，３３−３４；Ｃａｒｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  １９９８，２８２，１３１８−１３２１；Ｋｉｔａｄａ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １９９８  Ｊａｎ；１５２（１）  ：５１−６１；Ｍａｚｕｒｅ  ＮＭ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｌｏｏｄ  １９９７，９０，３３２２−３３３１；Ｚｈｏｎｇ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  −２０００，６０，１５４１−１５４５）。
【発明の開示】
【００２６】
本発明の一実施形態は、一般式（Ｉ）の生成物である。
【００２７】
【化７】
2008508230.tif 000003
【００２８】
（式中、
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
ｐは、０から２までの整数を表し；
Ｙ及びＹ１は、同一又は別異であり、
Ｙ及びＹ１の一方は、ハロゲン原子、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、遊離の又はエステル化されたカルボキシル及びヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換された１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；
フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する並びにハロゲン原子及びアルキル基及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成してもよい。）；アルキル又はフェニル上で場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプト；場合によって置換されるフェニル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６、ＳＯ２−ＮＨ（アルク）；アルキルが場合によって置換される、ＳＯ２−アルキル及びＮＨ−ＣＯ−アルク
から選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５Ｒ６；場合によって置換される、アルキル、アルケニル及びアルコキシ；場合によって置換される、アリール及びヘテロアリール；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル、及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によって置換される。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ２の値から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリールを表し、全て場合によって置換され；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）から選択され、あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；ハロゲン、ＯＨ、アルキル又はアルコキシの中から選択される１つまたはそれ以上の基によって場合によってそれ自体が置換される、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し；
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し；ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換された、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００２９】
本発明の式（Ｉ）の上記又は下記生成物は、以下の式（Ｉ）にも属することが可能である。
【００３０】
【化８】
2008508230.tif 000004
【００３１】
（式中、
Ｙｏは、水素又はハロゲンを表し；
本発明の式（Ｉｏ）のこのような生成物の他の置換基Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ａ、Ｂ及びＹ２は、上記及び下記に定義されている値から選択され、
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【００３２】
上記式（Ｉ）において、Ｙｏは、水素を表すことが可能である。
【００３３】
本発明の一主題は、一般式（Ｉ）の生成物である。
【００３４】
【化９】
2008508230.tif 000005
【００３５】
（式中、
Ｒ１は、Ｏ又はＮＨを表し；
ｐは、０から２までの整数を表し；
Ｙ及びＹ１は、同一又は別異であり得、
Ｙ及びＹ１のうち一方は、
ハロゲン原子、シクロアルキル及びヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；
フッ素原子及びアルキル基（１ないし３個の炭素原子を含有する。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；
１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、ＮＲ４及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有し、並びにハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成し得る。）；アルキル又はフェニル上で場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプト
から選択され；
並びにＹ及びＹ１のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５Ｒ６；場合によって置換される、アルキル、アルケニル及びアルコキシ；場合によって置換される、アリール及びヘテロアリール；Ｏ−アルケニル；Ｏ−アルキニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ５Ｒ６；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びＣＯＮＲ５Ｒ６；
ｐは、整数０、１及び２を表し、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’（同一又は別異であり得る。）は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール（全て場合によって置換される。）を表し、あるいは、残基Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素環又は複素環基を形成し（これらの基は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によって置換される。）；
Ａは、単結合；アルキレン基；アルケニル基；アルキニル；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂは、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）を含有し、Ｙ２の値から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し；
Ｙ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；シアノ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；−Ｏ−アルケニル；−Ｏ−アルキニル；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルケニル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ１３；−ＯＣＯＲ１３；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｒ１３；−ＮＲ１０−ＳＯ２−Ｒ１３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６；−ＮＲ１０−ＣＳ−ＮＲ５Ｒ６；及び−ＮＲ１０−ＣＯＯＲ１３を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４は、水素原子又はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキルＣＯ、アルキルＳＯ２又はアリールを表し、全て場合によって置換され；
Ｒ５及びＲ６（同一又は別異であり得る。）は、水素；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９；Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８；−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記環状基は、並びにＲ５及びＲ６によってこれらが結合している原子と一緒になって形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し、
Ｒ８は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ９は、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０は、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１及びＲ１２（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し；ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し；
あるいは、Ｒ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＮＲ１４から選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する５員ないし７員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されてもよい環状アミンを形成し；
Ｒ１３は、Ｒ５又はＲ６の値から選択され（Ｒ５又はＲ６と同一であってもよく、又は異なってもよい。）；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００３６】
本発明の一主題は、より具体的には、式（Ｉａ）に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【００３７】
【化１０】
2008508230.tif 000006
【００３８】
（式中：
Ｒ１ａは、Ｏ又はＮＨを表し、
ｐは、０から２までの整数を表し、
Ｙａ及びＹ１ａは、同一又は別異であり得、
Ｙａ及びＹ１ａのうち一方は、フッ素原子及び基ヒドロキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される１ないし７個の炭素原子を含有するアルキル；フッ素原子、１ないし３個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される３員ないし７員のシクロアルキル；１つまたはそれ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ；フッ素原子及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ（２つのアルキル残基はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する、フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される４員ないし１０員の複素環を場合によって形成し得る。）；アルキル上又はフェニル上において場合によって置換されるフェニルアルキルアミノ；ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５ないし６員の、フェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され；
並びにＹａ及びＹ１ａのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され：水素；ハロゲン；ヒドロキシル；ニトロ；ＣＮ；ＳＦ５；ＮＲ５ａＲ６ａ；場合によって置換される、アルキル、アルケニル及びアルコキシ；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；ＣＦ３；場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；ＳＯ２ＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’は、水素、ハロゲン及びアルキルを表し、置換基Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ及びＲ３ａ’のうち２つは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含有する３員ないし６員のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（これらの基は全て、場合によって置換される。）を形成できることが理解され；
Ａａは、単結合；アルキレン基；ＣＯ；ＳＯ２；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂａは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基（これらの基は、Ｙ２ａの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）を表し；
Ｙ２ａは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−アリル；Ｏ−プロピニル；Ｏ−シクロアルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル；Ｓ（Ｏ）ｎ−アリル；Ｓ（Ｏ）ｎ−プロピニル；Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９ａ；ＯＣＯＲ８ａ；−ＮＲ１０ａ−ＣＯ−ＮＲ５ａＲ６ａ；ＮＲ５ａＲ６ａ；ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５ａＲ６ａ；ＮＨＣＯＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ａ；ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＣＦ３；ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ５ａＲ６ａ（これらの基は全て、場合によって置換される。）を表し；
Ｒ４ａは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基（全て、ハロゲン原子；ヒドロキシル；アルコキシ；ジアルキルアミノ；アリール及びヘテロアリール基（これら最後の２つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）から選択される１つまたはそれ以上の置換基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される。）を表し；
Ｒ５ａ及びＲ６ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されたＮＲ４ａから選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は全て、ハロゲン原子；シアノ；ヒドロキシル；アルコキシ；ＣＦ３；ニトロ；アリール；ヘテロアリール；−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ９ａ；Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ａＲ１２ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ８ａ；−Ｎ（Ｒ１０ａ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ及び−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ１１ａＲ１２ａ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
ｎは、０から２までの整数を表し；
Ｒ８ａは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル（これらの基は全て、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ９ａは、Ｒ８の値及び水素を表し；
Ｒ１０ａは、水素又はアルキルを表し；
Ｒ１１ａ及びＲ１２ａ（同一又は別異であり得る。）は、水素を表し、ハロゲン原子及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル及びフェニルアルキルを表し；
あるいは、Ｒ１１ａ及びＲ１２ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し；
式（Ｉａ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉａ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００３９】
式（Ｉ）及びその後の生成物において、表記用語は以下の意味を有する。
【００４０】
−「ハル」、「ハロ」又はハロゲンという用語は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素を表す。
【００４１】
−「アルキル基」又は「アルク」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシル基から選択される、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、並びに直鎖又は分岐したこれらの位置異性体を表す。
【００４２】
より具体的には、６個以下の炭素原子を含有するアルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖又は分岐したペンチル及び直鎖又は分岐したヘキシル基が挙げられる。
【００４３】
−「アルケニル基」という用語は、例えば、以下の値から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。  エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、１−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキシルブテニル及びデセニル。
【００４４】
より具体的に挙げられるアルケニルの値には、値アリル又はブテニルがある。
【００４５】
−「アルキニル基」という用語は、例えば、以下の値から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、４個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。エチニル、プロピニル又はプロパルギル、ブチニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチル−２−ブチニル、ペンチニル又はヘキシニル及び直鎖又は分岐のこれらの位置異性体。
【００４６】
より具体的に挙げられるアルキニルの値には、プロパルギル値がある。
【００４７】
−「アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級又は三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ及びヘプトキシ基から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００４８】
−「アルコキシカルボニル基」又はアルキル−Ｏ−ＣＯ−という用語は、アルキル基が上記意味を有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニル基が含まれる。
【００４９】
−「アルキレンジオキシ基」又は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−という用語は、アルキレン基が上記意味を有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。挙げられる例には、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシ基が含まれる。
【００５０】
−「アルキルスルフィニル基」又はアルキル−ＳＯ−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００５１】
−「アルキルスルホニル基」又はアルキル−ＳＯ２−という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００５２】
−「アルキルスルホニルカルバモイル」又はアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）という用語は、アルキル基が上記意味を有し、好ましくは４個の炭素原子を含有する、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表す。
【００５３】
−「アルキルチオ」又はアルキル−Ｓ−という用語は、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ及びヘプチルチオ基を表す。
【００５４】
−「シクロアルキル基」という用語は、３員ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環基を表し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基を表す。
【００５５】
−「−Ｏ−シクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル基が上記意味を有する基を表す。
【００５６】
−「シクロアルケニル基」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する３員ないし１０員の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を表し、特に、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニル基を表す。
【００５７】
−「シクロアルキルアルキル基」という用語は、シクロアルキル及びアルキルが上記値から選択される基を表す。  この基は、このため、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル基を表す。
【００５８】
−「アシル基」又はｒ−ＣＯ−という用語は、基ｒが水素原子又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基を表す、１２個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分岐した基を表し、これらの基は上記値を有し、表記のように場合によって置換される。挙げられる例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベンゾイル基、あるいは、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカルバモイルが含まれる。
【００５９】
−「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−Ｏ−基を意味する。挙げられる例には、アセトキシ又はプロピオニルオキシ基が含まれる。
【００６０】
−「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上記意味を有するアシル−ＮＨ−基を意味する。
【００６１】
−「アリール基」という用語は、縮合炭素環からなる飽和単環式基又は不飽和基を表す。挙げられるこのようなアリール基の例には、フェニル又はナフチル基が含まれる。
より具体的には、フェニル基が挙げられる。
【００６２】
−「アリールアルキル」という用語は、場合によって置換されてもよい上記アルキル基と同じく上記されている場合によって置換されてもよいアリールの組み合わせから得られる基を意味する。挙げられる例には、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチル又はナフタレンメチル基が含まれる。
【００６３】
−「複素環基」という用語は、酸素、窒素及び硫黄原子から選択される１つまたはそれ以上の複素原子（同一又は別異であり得る。）で分断された、最高６員である、飽和炭素環基（ヘテロシクロアルキル）又は不飽和炭素環基（ヘテロアリール）を表す。
【００６４】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル及びチオアゾリジニル基が含まれ、これらの基は全て、場合によって置換されてもよい。
【００６５】
特に挙げられるヘテロシクロアルキル基に含まれるのは、場合によって置換されてもよい、ピペラジニル、場合によって置換されてもよいピペリジル、場合によって置換されてもよいピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル及びチオアゾリジニル基である。より具体的には、場合によって置換されてもよい、モルホリニル、ピロリジル及びピペラジニル基も挙げられる。
【００６６】
−「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル残基が上記意味を有する基を意味する。
【００６７】
−挙げられる５員のヘテロアリール基は、２−フリルなどのフリル基、２−チエニル及び３−チエニルなどのチエニル基、及びピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−又は４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びイソオキサゾリル基である。
特に挙げられる６員のヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルなどのピリジル基並びにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びテトラゾリル基である。
【００６８】
−硫黄、窒素及び酸素から選択される少なくとも１個の複素原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、挙げられる例には、３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル及びナフチリジニルが含まれる。  より具体的に挙げられる縮合ヘテロアリール基には、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル及びチエニル基及びトリアゾリル基があり、これらの基は、ヘテロアリール基に対して表記されているように場合によって置換される。
【００６９】
「環状アミン」という用語は、１つの炭素原子が窒素原子で置換された３員ないし８員のシクロアルキル基を表し、シクロアルキル基は、上記意味を有し、並びにＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ及びＮＲ４（Ｒ４は上記定義のとおり）から選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子を含有することが可能であり；このような環状アミンの例としては、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル及びテトラヒドロキノリル基が挙げられる。
【００７０】
「患者」という用語は、ヒトを表し、他の哺乳動物も表す。
【００７１】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで、代謝機構（加水分解など）を介して、式（Ｉ）の生成物へと変換され得る生成物を表す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によって、その親分子へと変換され得る。あるいは、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によって、その親分子へと変換され得る。
【００７２】
例として挙げられる、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トリル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルが含まれる。
【００７３】
特に有用である、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ，  １９８９，  ３２，  ｐａｇｅ  ２５０３−２５０７によって記載されたエステルなど、酸残基から調製され得る。これらのエステルには、特に、置換された（アミノメチル）安息香酸エステル、ジアルキルアミノメチル安息香酸（２つのアルキル基は一緒に連結されてもよく、又は酸素原子で、もしくは場合によって置換された窒素原子（すなわち、アルキル化された窒素原子）で寸断されてもよい。）、あるいは（モルホリノメチル）安息香酸エステル（例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）安息香酸エステル）及び（４−アルキル−ピペラジン−１−イル）安息香酸エステル（例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル）が含まれる。
【００７４】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は、当業者に公知の基と塩を形成し、又はエステル化されることができ、挙げられる非限定的な例には、以下の化合物が含まれる。
【００７５】
−塩にされた化合物（ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアンモニウムの１当量などの無機塩基、又は、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン又はＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基。
【００７６】
−エステル化化合物としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を形成するためのアルキル基（これらのアルキル基は、例えば、クロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基のように、例えば、ハロゲン原子及びヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選択される基で置換されることができる。）。
【００７７】
「エステル化されたカルボキシル」という用語は、例えば、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又はシクロヘキシルオキシカルボニルなど）の基を意味する。
【００７８】
メトキシメチル又はエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基（ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル又はアセトキシエチルなど）；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基（メトキシカルボニルオキシメチル又はエチル基及びイソプロピルオキシカルボニルオキシメチル又はエチル基など）などの容易に切断可能なエステル残基により形成される基もまた挙げられる。
【００７９】
このようなエステル基の例は、例えば、欧州特許ＥＰ  ０  ０３４  ５３６号に見出すことができる。
【００８０】
「アミド化されたカルボキシル」という用語は、上記定義の種類−ＣＯＮＲ５Ｒ６の基を意味する。
【００８１】
「アルキルアミノ基」という用語は、直鎖又は分岐した、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はブチルアミノ基を意味する。最大４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましく、このアルキル基は、上記アルキル基から選択することができる。
【００８２】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノ基を意味する。前述のように、上記リストから選択される最大４個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい。
【００８３】
基ＮＲ５Ｒ６又はＮＲ１１Ｒ１２は、さらなる複素原子を含んでもよく、又は含まなくてもよい複素環も表し得る。ピロリル、イミダゾリル、インドリル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基を挙げることができる。ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル及びピペラジニル基が好ましい。
【００８４】
「塩にされたカルボキシル」という用語は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニムと形成される塩を意味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン及びトリエチルアミンなどの有機塩基と形成される塩も挙げることができる。ナトリウム塩が好ましい。
【００８５】
式（Ｉ）の生成物が酸と塩を形成し得るアミノ基を含む場合には、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは自明である。例えば、塩化水素酸又はメタンスルホン酸を用いて得られる塩が挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキサール酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホン酸など）、アルキルジスルホン酸（例えば、メタンジスルホン酸又はα，β−エタンジスルホン酸など）、アリールモノスルホン酸（ベンゼンスルホン酸など）及びアリールジスルホン酸により形成される塩であり得る。
【００８７】
立体異性は、特に置換基がアキシアル又はエカトリアル位置にあり得る一置換されたシクロヘキサン及びエタン誘導体の想定可能な様々な回転立体構造など、同一の構造式を有するが、その様々な基が空間的に異なって配置されている化合物の異性として、その広義の意味で定義され得ることが想起され得る。しかしながら、二重結合上又は環上での、固定された置換基の異なる空間的配置に起因する異性の別の種類が存在し、これはしばしば、幾何異性又はシス−トランス異性と称される。  「立体異性体」という用語は、本特許出願において、その最も広い意味で使用され、このため、上記全ての化合物に関わる。
【００８８】
本発明の一主題は、特に、ｐが整数０を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか１つを有する、上記式（Ｉ）の生成物である。
【００８９】
本発明の一主題は、特に、ｐが整数１を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が上記定義の値の何れか１つを有する、上記式（Ｉ）の生成物である。
【００９０】
本発明の一主題は、特に、ｐが整数２を表し、式（Ｉ）の前記生成物の他の置換基が本発明で定義されている値を有する、上記式（Ｉ）の生成物である。
【００９１】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｂ）に対応する上記定義の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の生成物である。
【００９２】
【化１１】
2008508230.tif 000007
【００９３】
（式中、
Ｙｂ及びＹ１ｂは、同一又は別異であり得、以下のとおりであり：
Ｙは、
１ないし６個の炭素原子を含有し、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨによって場合によって置換されるアルキル；
１つまたはそれ以上のメチル基で場合によって置換される３員ないし６員のシクロアルキル；
アルキルアミノ；
ジアルキルアミノ（２つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｎアルキル及びＳから選択される１つまたはそれ以上の他の複素原子（同一又は別異であり得る。）を場合によって含有する、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される５員又は６員の複素環を場合によって形成し得る。）；
フェニルアルキルアミノ；
ハロゲン原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換される、５員ないし６員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプト
から選択され；
並びにＹｂ及びＹ１ｂのうち他方は、同じ値から、並びに水素；ハロゲン；ヒドロキシル；オキソ；ニトロ；ＮＲ５ｂＲ６ｂ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ−Ｓ−アルキル及びフェニル；場合によって置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニル；遊離の又はエステル化されたカルボキシルからも選択され；
Ｒ２及びＲ２ｂ’は、水素及びアルキルを表し、又は２つの置換基Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３から６個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成し、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり；
Ａｂは、単結合；アルキレン基；Ｏ；ＮＨ；ＮＨ−アルキルを表し；
Ｂｂは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル；キナゾリル；インダゾリル；チアゾリル；イミダゾリル；ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し；これらの基は、Ｙｂの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
Ｙ２ｂは、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；フェニル；ヘテロアリール；−Ｏ−シクロアルキル；−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルク；−Ｓ（Ｏ）ｎ−シクロアルキル；ＣＯＯＲ９；−ＯＣＯＲ８；−ＮＲ１０ｂ−ＣＯ−ＮＲ５ｂＲ６ｂ；ＮＲ５Ｒ６；ＣＯＮＲ５Ｒ６；Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ５Ｒ６；ＮＨＣＯＲ８及びＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８を表し；これらの基は全て、場合によって置換され；
Ｒ４ｂは、水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはフェニル基を表し、
Ｒ５ｂ及びＲ６ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され；あるいは、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び場合によって置換されるＮＲ４ｂから選択される１つまたはそれ以上の複素原子を含有する３ないし１０員の複素環基を形成し；
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大６個の炭素原子を含有し；
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大７個の炭素原子を含有し；
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大１０個の炭素原子を含有し；
上記場合によって置換される基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１ないし４個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、ＣＦ３、ニトロ、フェニル、カルボキシル（遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９ｂ、−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂ又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１ｂＲ１２ｂでアミド化されている。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
Ｒ８ｂは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し；
Ｒ９ｂ（Ｒ８ｂと同一であってもよく又は異なってもよい。）は、水素及びＲ８ｂの値を表し；
Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ１１ｂ及びＲ１２ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によって置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し；
式（Ｉｂ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｂ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００９４】
本発明の主題は、特に、式（Ｉｃ）に対応する上記式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の生成物である。
【００９５】
【化１２】
2008508230.tif 000008
【００９６】
（式中
Ｙｃ及びＹ１ｃは、同一又は別異であり得、
ＹｃおよびＹ１ｃのうち一方は、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換される、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピルなどのアルキル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；
並びにＹｃ及びＹ１ｃのうち他方は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル（オキソ）；ニトロ；ＮＲ５ｃＲ６ｃ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル及びフェニル；場合によって置換される、ピラゾリル及びピリジルから選択され；
Ｒ２ｃ及びＲ２ｃ’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒になって、３員ないし６員のシクロアルキル環を形成し；
Ａｃは、単結合、−Ｏ−又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｃは、３−又は４−ピリジル；ピリミジニル；３−又は４−キノリル；アザインドリル及びキナゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Ｙ２ｃの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
Ｙ２ｃは、水素；ハロゲン；アルキル；シクロアルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；ＮＨ２；ＮＨアルク；Ｎ（アルク）２；ＮＨ−フェニル−；ＮＨ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−Ｒ５ｃ；ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ５ｃＲ６ｃ及びフェニルを表し；全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によって置換され；
Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、場合によって置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；
全ての上記基、アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、ＯＨ、アルク、Ｏアルク、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＦ３、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換され；全てのジアルキルアミノ基は、１つまたはそれ以上のアルキルによって場合によって置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を場合によって形成することが可能であることが理解され；
式（Ｉｃ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｃ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【００９７】
特に、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃ（同一又は別異であり得る。）は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニル（アルキル及びフェニル基は場合によって置換される。）を表し、あるいは、Ｒ５ｃ及びＲ６ｃは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びアゼチジンから選択される環状基を形成する。
【００９８】
特に、Ｂｃは、３−又は４−ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル  ピリミジニルおよび３−又は４−キノリルから選択される複素環基を表す。
【００９９】
最も具体的には、Ｂｃは、Ｙ２ｃの値から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、４−ピリジル及び４−キノリル基を表す。
【０１００】
本発明の一主題は、特に、式（Ｉｄ）に対応する上記式（Ｉ）の生成物である。
【０１０１】
【化１３】
2008508230.tif 000009
【０１０２】
（式中
Ｙｄは、以下の値：１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換される、特にメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピルなどのアルキル；シクロプロピル又はシクロブチル、特に、１−メチル−シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、２，２，３，３−テトラフルオロシクロブチルなど；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；フッ素原子及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル又はピロリジン−１−イル；１つまたはそれ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され；並びに、Ｙ１ｄは、以下の値：水素；ハロゲン；ＯＨ；オキソ；ニトロ、ＮＨ２；遊離の又はエステル化されたカルボキシル；モルホリノ；場合によって置換される、アルキル、アルコキシ、Ｓ−アルキル及びフェニルから選択され；
全てのこれらの基において、アルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ＯＣＦ３、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基（これ自体が、ハロゲン原子並びにアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されている。）から選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換され；
Ｒ２ｄ及びＲ２ｄ’（同一又は別異であり得る。）は、水素若しくはアルキルから選択され、又は、これらを保持する原子と一緒になって、シクロプロピル若しくはシクロブチル環を形成し；
Ａｄは、単結合又は−ＣＨ２を表し；
Ｂｄは、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニル；ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニルから選択される１つまたはそれ以上の基Ｙ２ｄで場合によって置換される、キノリル又はピリジル基を表し；アルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換されており；全てのジアルキルアミノ基は、系列Ｎ、Ｎ−アルキル、Ｏ及びＳから得られる１つまたはそれ以上の複素原子又は基を場合によって含有する５員ないし７員環を場合によって形成できることが理解され；
式（Ｉｄ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉｄ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。）
【０１０３】
本発明の主題は、特に、上記式（Ｉ）の生成物である。
【０１０４】
Ｙ及びＹ１が、同一又は別異であり得、
Ｙ及びＹ１のうち一方は、ハロゲン原子、アルコキシ、ピペリジニルアルコキシから選択される１つまたはそれ以上の基（同一又は別異であり得る。）で場合によって置換されるアルキル；遊離の又はエステル化された、カルボキシル及びヒドロキシル基；ピペリジル、チオモルホリニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ＳＯ２−ピロリジニル、フェニル、ＳＯ２−アルク、ＳＯ２−ＮＨ（アルク）及びＮＨ−ＣＯ−アルク（全ての複素環、フェニル及びアルキルは、フッ素原子、シアノ及びアルキル基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）であり；
並びに、Ｙ１が、以下の値：水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２及びアルキルから選択され；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）が、水素から又はそれ自体がハロゲン、アルキル及びヒドロキシルの中から選択される１つまたはそれ以上の基によって場合によって置換されるフェニルによって場合によって置換されるアルキルから選択され；
Ａが、ＣＨ２を表し；
Ｂが、キノリル又はピリジル基（ピリジル基は、ハロゲン、−ＯＨ、アルク、−Ｏアルク、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルク、−ＮＨ２、ＮＨアルク、Ｎ（アルク）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３及びフェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）；−ＮＨ−フェニル；ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；−ＮＨ−ＣＯ−フェニル、−ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−Ｎ−ジアルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−フェニル；−ＮＨ−ＳＯ２−アルク；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル；ＣＯ−ＮＨ−アルク；ＣＯ−ＮＨ−アルク−ヘテロアリール；ＣＯ−ＮＨ−アルク−ヘテロシクロアルキル；−ＮＨ−ＳＯ２−アルク（全てのアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子から、およびアルキル、およびアルコキシ、ＣＯＮ（アルク）２、ＣＯ２Ｈから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。）；ＣＯ２アルク；ＣＯアルク及びモルホリノを表し、
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１０５】
より具体的には、本発明の式（Ｉ）の生成物において、Ｂは、キノリル又はピリジル基（ピリジルは、場合によってハロゲンによって置換される。）；フェニル（ＯＣＨ３、ＣＯＮ（アルク）２、ＣＯ２アルクによって場合によってこれ自体が置換される。）；−ＮＨ−フェニル（１つまたはそれ以上の、アルキル、アルコキシ、ＣＯＯＨ又はＣＯ２アルクによって場合によってこれ自体が置換される。）；−ＮＨ−ＣＯ−フェニル（１つまたはこれ以上のアルコキシ又はモルホリノによって場合によってこれ自体が置換される。）；ＮＨ−ピリジル（１つまたはそれ以上のアルコキシによって場合によってこれ自体が置換される。）；−ＮＨ−ピリミジニル、−ＮＨ−ピペリジル及び−ＮＨ−ピラゾリル（１つまたはそれ以上のアルキルによって場合によってこれら自体が置換される。）；−ＮＨ−ピラジニル；−ＣＯ−ＮＨ−ピペリジル；−ＣＯ−ＮＨ−アルク−（アルクは、ピペラジニル、ピリジル又はピラゾリル（１つまたはそれ以上のアルキルによって場合によってこれら自体が置換される。）によって場合によって置換される。）；−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（アルク）２；−ＮＨ−ＳＯ２−アルクを表す。
【０１０６】
上記式（Ｉ）の生成物において、Ｙ１ｄが、場合によって置換される、アルキル、アルコキシ又は−Ｓ−アルキルを表す場合には、Ｙ１ｄは、特に、ＣＦ３；−Ｏ−ＣＦ２−ＣＨＦ２−；−Ｏ−ＣＨＦ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３；−Ｓ−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３；−Ｓ−アルク−Ｏ−アルク；−Ｓ−アルク−ＯＨ；−Ｓ−アルク−ＣＮ；−Ｓ−アルク−ヘテロシクロアルキルを表し得る。
【０１０７】
より具体的には、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨアルク及びＮ（アルク）２及びフェニル、ＮＨ−フェニルから選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される、４−キノリル又は４−ピリジル基；ＮＨ−ヘテロアリール  ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−ヘテロアリール；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ジアルキルを表し、アルキル及びフェニル基は、これら自体、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される１つまたはそれ以上の基で場合によって置換される。
【０１０８】
最も具体的には、Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ；ＮＨ２及びＯＣＨ３から選択される１つ又は２つの基で置換される、４−ピリジル及び４−キノリル基を表す。
【０１０９】
本発明の主題は、もっとも具体的には、
Ｙが、以下の値から選択され：特に、１つまたはそれ以上のフッ素原子及びＯＨで場合によって置換された、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、１，２−ジメチルプロピル及び１，１−ジメチルプロピルなどのアルキル；ジ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）アミノ；フェニルアルキルアミノ；ピペリジ−１−イル、チオモルホリン−４−イル、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル；ならびにＹ１が、以下の値から選択され：水素、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２及びアルキル；
Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、水素又はアルキルから選択され；
Ａは、ＣＨ２を表し；
Ｂは、キノリル又はピリジル基を表し；
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある
上記式（Ｉ）の生成物である。
【０１１０】
より具体的には、Ｒ２及びＲ２’（同一又は別異であり得る。）は、水素又はメチル及びエチルから選択される。
【０１１１】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記式（Ｉ）の生成物をさらに具体的に挙げることができる。
【０１１２】
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  −３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１１３】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記式（Ｉ）の生成物をさらに具体的に挙げることができる。
【０１１４】
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −３−（４−ｔｅｒｔ−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  −３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセアタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１１５】
本発明の好ましい生成物としては、名称が以下に記載されている、上記式（Ｉ）の生成物をさらに具体的に挙げることができる。
【０１１６】
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−｛４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
−  ４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸メチルエステル；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トリフルオロ酢酸との化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；トリフルオロ酢酸との化合物
−  ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
−  ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
【０１１７】
一般式Ｉの化合物は、Ｙ’及びＹ１’がＹ及びＹ１について記載された意味を有する一般式１のアニリンを、まず、
【０１１８】
【化１４】
2008508230.tif 000010
ホスゲン、ジホスゲン若しくはトリホスゲンと反応させることにより、又はカルボニルジイミダゾール若しくは同種の試薬により活性化させることにより、反応中間体、例えばイソシアナート２又はカルボニルイミダゾール誘導体３へと変換することによって調製することが可能である。
【０１１９】
【化１５】
2008508230.tif 000011
【０１２０】
これらの誘導体は、例えば、−２０℃と溶媒の還流温度で、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの不活性有機溶媒中で調製される。好ましい溶媒は、トルエン及び１，２−ジクロロエタンであり、好ましい反応温度は、添加の間、−２０から＋５℃までであり、反応を完結するための還流温度へのその後の加熱である。この反応は、塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。一般式２の反応誘導体を単離することが可能であるが、好ましくは、適宜、溶媒の交換後、さらなる精製を行わずに、さらなる反応のために中間体が直接使用される。
【０１２１】
ＺがＣＯＯＲ又はＣＮである一般式４の構造単位との、中間体の反応は、例えば、トルエン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ジオキサン又は酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。この反応は、例えば、トリエチルアミン又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の添加によって補助することが可能であるが、好ましくは、塩基の添加なしに実施される。反応性中間体２又は３の、一般式４のアミノ誘導体との最初の結合及び、中心複素環を形成するためのこれに続く環閉鎖は、好ましくは１つの段階で実施される。
【０１２２】
【化１６】
2008508230.tif 000012
【０１２３】
しかしながら、あるいは、より高い沸騰溶媒又は水性無機酸中で、一般式５の開放鎖中間体を加熱することによって、第二の段階で中央複素環を形成することも可能である。
【０１２４】
【化１７】
2008508230.tif 000013
【０１２５】
ＺがＣＮである場合には、一般式Ｉａの生成物（Ｒ１＝Ｎ）が得られ、水性無機酸の作用を通じて、一般式Ｉｂの化合物へと変換することが可能である。
【０１２６】
【化１８】
2008508230.tif 000014
【０１２７】
変数が一般式Ｉの化合物について上記された意味を有する、このようにして得られた一般式Ｉａ及びＩｂの化合物は、当業者に公知の誘導化反応によって一般式Ｉの化合物へ変換することが可能である。
【０１２８】
一般式Ｉの化合物への別のアプローチは、反応中間体を得るために、構造単位４を、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応されることによって提供される。この反応は、好ましくは、−２０℃と室温の間の温度で、例えば、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの不活性有機溶媒中でカルボニルジイミダゾールを用いて実施される。ＴＨＦが、特に好ましい溶媒である。次いで、例えば、ＤＭＦ、トルエン、１，２−ジクロロエタン又はＴＨＦなどの溶媒中、例えば、一般式６の誘導体（カルボニルジイミダゾールとの反応）などの中間体を、一般式１のアニリンと反応させる。この反応は、好ましくは室温と溶媒の沸点の間の温度で行う。開放鎖中間体は、好ましくは、一般式Ｉａ及びｂの化合物へと直接環状化され、これは、当業者に公知のさらなる誘導化反応によって、一般式Ｉの化合物へと変換することが可能である。
【０１２９】
【化１９】
2008508230.tif 000015
【０１３０】
一般式Ｉａの化合物は、さらに、一般式２及び３の化合物を、一般式７の構造単位と反応させることによって得ることが可能である。
【０１３１】
【化２０】
2008508230.tif 000016
【０１３２】
次いで、一般式８の得られた誘導体は、Ｈａｌ−Ａ’−Ｂ’−Ｙ２’ ハロゲン化物又は類似の反応性の関連試薬（Ａ’、Ｂ’及びＹ２’はＡ、Ｂ及びＹ２について述べられた意味を有し、並びに当業者に公知の慣用法によって取得可能である。）の作用によって、一般式Ｉａの化合物へと変換することが可能である。
【０１３３】
反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル又はアセトンなどの有機溶媒中、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で実施される。ジメチルホルムアミド及び炭酸セシウムが使用される。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物を合成するための全ての反応は、それ自体、当業者に周知であり、文献、例えば、「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）  ，  Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  ｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ」に記載されている手順、又はこれらに類する手順に従い、標準的な条件下で実施することが可能である。
【０１３５】
プロセス中又はプロセス後に、幾つかの中間体化合物又は式（Ｉ）の幾つかの化合物は、式（Ｉ）の幾つか（又は他の）化合物を得るために変換することができ、そのため、式（Ｉ）の生成物又はその他の生成物を得るために、これらの生成物は、所望であり、必要であれば、以下の変換反応の１つまたはそれ以上へ、任意の順序で供することができる。
【０１３６】
ａ）酸官能基をエステル化するための反応、
ｂ）エステル官能基を酸官能基へと鹸化するための反応、
ｃ）アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化のための反応、
ｄ）ケトン官能基の、オキシム官能基への変換のための反応、
ｅ）遊離の、又はエステル化されたカルボキシル官能基を、アルコール官能基へと還元するための反応、
ｆ）アルコキシ官能基を、ヒドロキシル官能基へと変換し、あるいは、ヒドロキシル官能基を、アルコキシ官能基へと変換するための反応、
ｇ）アルコール官能基の、アルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化のための反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
ｉ）ニトロ化合物の、アミノ化合物への還元のための反応、
ｊ）保護された反応性官能基によって保持され得る保護基を除去するための反応、
ｋ）対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との又は塩基にとの鹸化のための反応、
ｌ）ラセミ形態を、分割された生成物へと分割するための反応。
【０１３７】
このようにして得られた式（Ｉ）の前記生成物は、あらゆる想定可能なラセミ、鏡像異性又はジアステレオマー異性体形態である。
【０１３８】
置換基を他の置換基へと変換するためのこのような反応を、出発材料に対して行うこともでき、及び上記プロセスに記されている反応に従って合成を継続する前に、上記のように中間体に対して行うこともできることが注目され得る。
【０１３９】
上記反応のある種の化合物によって保持され得る様々な反応性官能基は、必要であれば、保護されることができ、これらは、例えば、適切な保護基で保護され得る、ヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシル又はアミノ及びモノアルキルアミノ基である。反応性官能基の保護の例の以下の非網羅的なリストを挙げることができる。
【０１４０】
−ヒドロキシル基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルなどのアルキル基で保護され得る、
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る、
−ホルミル基などのアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールなどの環状又は非環状ケタール又はチオケタールの形態で、保護され得る、
−上記生成物の酸官能基は、所望であれば、室温で、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、例えば、塩化メチレン中で、一級又は二級アミンでアミド化されることができ、
−酸官能基は、例えば、ベンジルエステル若しくはｔｅｒｔ−ブチルエステル、又はペプチド化学において公知のエステルなど、容易に切断可能なエステルとともに形成されるエステルの形態で保護され得る。
【０１４１】
上記これらの反応ａ）ないしｋ）は、例えば、以下に記載されているように実施され得る。
【０１４２】
ａ）上記生成物は、所望であれば、存在可能なカルボキシル基上において、当業者に公知の通常の方法に従って実施され得るエステル化反応を受けることができる。
【０１４３】
ｂ）エステル官能基の上記生成物の酸官能基への可能な変換は、所望であれば、特に、例えば、メタノール中などのアルコール溶媒中で水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムを用いて、又は塩酸若しくは硫酸を用いて酸又はアルカリ加水分解によって、当業者に公知の通常の条件下で実施され得る。
【０１４４】
ｃ）アルキル基が場合によって１つまたはそれ以上のハロゲン原子、特にフッ素で置換されている上記生成物中に存在し得るアルキルチオ基は、例えば、所望であれば、室温で、例えば、過酢酸又はｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いて、あるいは、例えば、塩化メチレン又はジオキサンなどの溶媒中でオゾン、オキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、当業者に公知の通常の条件下で、対応するスルホキシド又はスルホン官能基へと変換され得る。  スルホキシド官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の等モル混合物を用いて促進され得る。  スルホン官能基の産生は、アルキルチオ基を含有する生成物と特に過酸などの試薬の過剰の混合物を用いて促進され得る。
【０１４５】
ｄ）ケトン官能基をオキシムへ変換するための反応は、特に、室温で又は加熱しながら、例えばエタノールなどのアルコール中での、場合によってＯ−置換されたヒドロキシルアミンの存在下での反応など、当業者に公知の通常の条件下で行われ得る。
【０１４６】
ｅ）上記生成物の存在可能な遊離の又はエステル化されたカルボキシル基は、所望であれば、当業者に公知の方法によってアルコール官能基へと還元され得る。存在可能なエステル化されたカルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法によって、特に、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルなどの溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、アルコール官能基へと還元され得る。  上記生成物の存在可能な遊離カルボキシル基は、所望であれば、特に水素化ホウ素を用いて、アルコール官能基へと還元され得る。
【０１４７】
ｆ）上記生成物中に存在可能な、特にメトキシなどのアルコキシ官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、還流しながら、例えば塩化メチレンなどの溶媒中の三臭化ホウ素を用いて、ピリジン臭化水素酸塩若しくは塩酸塩を用いて、又は水若しくはトリフルオロ酢酸中の臭化水素酸若しくは塩酸を用いて、ヒドロキシル官能基へと変換され得る。
【０１４８】
ｇ）上記生成物の存在可能なアルコール官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下での酸化によって、例えば、アルデヒドを得るための酸化マンガンの作用によって、又は酸を入手するためのＪｏｎｅｓの試薬の作用によって、アルデヒド又は酸官能基へと変換され得る。
【０１４９】
ｈ）上記生成物中の存在可能なニトリル官能基は、所望であれば、「Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３３，  ３３７  （１９７１）  ＫＯＺＩＭＡ  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．」という論文中に記載されている方法の表記どおりに、例えば、ニトリル官能基上への金属アジド（アジ化ナトリウム又はアジ化トリアルキルスズ）の付加環化などによって、テトラゾリルへと変換され得る。カルバマートを尿素へと変換するための反応、特にスルホニルカルバマートをスルホニル尿素へと変換するための反応は、例えば、適切なアミンの存在下で、例えば、トルエンなどの溶媒の還流点で、実施され得ることを注目し得る。上記反応は、表記のとおり、あるいは、適宜、当業者に公知の他の一般的な方法に従って、実施され得ることが理解される。
【０１５０】
ｉ）当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えば、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸などの酸を用いて実施される酸加水分解を介して、あるいは、触媒的水素添加を介して、例えば、上述されている保護基などの保護基の除去を実施し得る。フタルイミド基は、ヒドラジンを用いて除去され得る。  Ａ  ｌｉｓｔ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｔｈａｔ  ｍａｙ  ｂｅ  ｕｓｅｄ  ｗｉｌｌ  ｂｅ  ｆｏｕｎｄ，  ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ，  ｉｎ  ｐａｔｅｎｔ  ＢＦ  ２  ４９９  ９９５．
【０１５１】
ｊ）上記生成物は、所望であれば、当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、無機酸若しくは有機酸を用いる、又は無機塩基若しくは有機塩基を用いる塩にする反応に供され得る。
【０１５２】
ｋ）上記生成物の存在可能な光学的に活性な形態は、当業者に公知の通常の方法に従ってラセミ混合物を分割することによって調製され得る。
【０１５３】
可能な反応性官能基は、ヒドロキシル官能基又はアミノ官能基である。これらの官能基を保護するためには、通常の保護基が使用される。挙げられる例には、アミノ基に対する以下の保護基：ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ベンズヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニルが含まれる。挙げられるヒドロキシル基に対する保護基には、ホルミル、クロロアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基が含まれる。
【０１５４】
上記一覧は限定的なものではないこと、及び、例えば、ペプチド化学において公知である他の保護基が使用され得ることが自明である。このような保護基の一覧は、フランス特許第２  ４９９  ９９５号に記載されており、その内容は、参照により、本明細書に組み込まれる。保護基を除去するための可能な反応は、前記特許第２  ４９９  ９９５に記載されているとおりに行われる。
【０１５５】
保護基の除去の好ましい方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸から選択される酸を用いた酸加水分解である。塩酸が好ましい。
【０１５６】
＞Ｃ＝ＮＨ基の、ケトン基への加水分解のための可能な反応も、好ましくは、例えば還流しながら、塩酸水溶液などの酸を用いて行われる。
【０１５７】
塩酸を用いたｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去の例は、以下の実施例において記載されている。
【０１５８】
−遊離のＯＨ基の可能なエステル化は、標準的な条件下で行われる。例えば、ピリジンなどの塩基の存在下で、酸又は官能性誘導体（例えば、無水酢酸などの無水物）を、使用し得る。ＣＯＯＨ基の可能なエステル化又は加塩化は、当業者に公知の標準的な条件下で実施される。
【０１５９】
−ＣＯＯＨ基の可能なアミド化は、標準的な条件下で行われる。酸の官能性誘導体（例えば、対照的又は混合無水物）に対して、一級アミン又は二級アミンを使用し得る。
【０１６０】
本発明の式（Ｉ）の生成物は、公知の方法の、特に、例えば、「Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  ｉｎ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９」によって記載されている方法など、文献に記載されている方法の適用又は適合によって調製され得る。
【０１６１】
以下に記載されている反応では、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基が最終生成物中に所望されるが、式（Ｉ）の生成物を合成するための反応においてこれらが関与することが所望されない場合には、例えば、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシル基などの反応性官能基を保護することが必要であり得る。  慣用の保護基は、例えば、例えば「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１」に、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによって記載されているものなど、通常の標準的な慣行に従って使用され得る。
【０１６２】
一般式１のアニリンは、幾つかの事例では市販されており、又は文献に記載されており、又は当業者に公知の変換によって、文献に開示されている誘導体から取得することが可能である。前駆体４は、例えば、市販されている一般式ＯＨＣ−Ａ’’−Ｂ’−Ｙ２’のアルデヒドの還元的アミノ化によって取得することが可能であり、一般式７のアミノ酸誘導体又はアミノニトリルを用いた慣用の方法によって調製される。
【０１６３】
本発明の生成物は、有利な薬理学的特性が与えられる。本発明の生成物は、特に、タンパク質キナーゼに対する阻害的特性を有することが明らかとなった。
【０１６４】
これらのタンパク質キナーゼとしては、特に、ＩＧＦ１Ｒが挙げられる。
【０１６５】
ＦＡＫも挙げられる。ＡＫＴも挙げられる。
【０１６６】
このため、これらの特性によって、本発明の一般式（Ｉ）の生成物は、悪性腫瘍を治療するための医薬品として使用可能となる。
【０１６７】
式（Ｉ）の生成物は、獣医学の分野でも使用され得る。
【０１６８】
本発明の１つの主題は、医薬品としての、上記一般式（Ｉ）の薬学的に許容される生成物の使用である。
【０１６９】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品としての使用である。
【０１７０】
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  −３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【０１７１】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品としての使用である。
【０１７２】
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  −３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセアタート
−  ３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  −５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
−  ３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【０１７３】
本発明の主題は、特に、以下に名称が記載されている生成物の医薬品としての使用である。
【０１７４】
−  ５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−｛４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
−  ４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
−  Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸メチルエステル；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；トリフルオロ酢酸を有する化合物
−  ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
−  ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
【０１７５】
これら生成物は、非経口的、口内、経舌、直腸又は局所経路を介して投与され得る。
【０１７６】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の医薬品の少なくとも１つを、活性成分として含有することを特徴とする薬学的組成物でもある。
【０１７７】
これらの組成物は、注射可能な溶液又は懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、坐薬、クリーム、軟膏及びローションの形態であり得る。これらの薬学的形態は、通常の方法に従って調製される。活性成分は、水性又は非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオバター、動物又は植物由来の脂肪性物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び防腐剤など、これらの組成物中で通常使用される賦形剤中に取り込まれ得る。
【０１７８】
通常の用量（治療される個体及び検討される病気に従って変動する。）は、例えば、ヒトでは、経口的に、１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日までであり得る。
【０１７９】
本発明は、このため、複数のタンパク質キナーゼの、特に１つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８０】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８１】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼが、以下の群：ＩＧＦ１、Ｒａｆ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲ、Ｆｌｔｌ−３、ＦＡＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、ｃＫｉｔ、ｃｄｋ１−９、オーロラｌ−２、ｃｄｃ７、Ａｋｔ、Ｐｄｋ、Ｓ６Ｋ、Ｊｎｋ、ＩＲ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ＰＬＫ、Ｐｙｋ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８２】
このようなタンパク質キナーゼは、特に、以下の群：ＩＧＦ１、ｃｄｃ７、オーロラ−２、Ｓｒｃ、Ｊｎｋ、ＦＡＫ、ＫＤＲ、ＩＲ、Ｔｉｅ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ２及びＥＧＦＲから選択される。
【０１８３】
本発明は、特に、このように、タンパク質キナーゼがＩＧＦ１Ｒである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８４】
本発明は、タンパク質キナーゼがＦＡＫである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１８５】
本発明は、タンパク質キナーゼがＡＫＴである、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１８６】
本発明は、タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関し、哺乳動物中でのこの使用にも関する。
【０１８７】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼの活性の脱制御を特徴とする疾病、特に哺乳動物中のこのような疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物の、又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１８８】
本発明は、以下の群：血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。  
【０１８９】
本発明は、このように、腫瘍疾病を治療するための医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１９０】
本発明は、特に、癌を治療するための医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用に関する。
【０１９１】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、固形腫瘍の治療及び細胞毒性薬に対して耐性である癌の治療において興味深い。
【０１９２】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫の治療に関する。
【０１９３】
本発明は、さらにより具体的には、乳癌、大腸の癌及び肺癌の治療において興味深い。
【０１９４】
本発明は、癌化学療法用の医薬品を調製するための、上記式（Ｉ）の生成物又は式（Ｉ）の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１９５】
癌化学療法用の本発明の医薬品として、本発明の式（Ｉ）の生成物は、単独で、又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせて、あるいは、他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０１９６】
本発明は、特に、このように、癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する上記薬学的組成物に関する。
【０１９７】
このような治療剤は、一般的に使用されている抗癌剤であり得る。
【０１９８】
タンパク質キナーゼの公知の阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール，２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）、グリベック及びイレッサを挙げることができる。
【０１９９】
本発明の式（Ｉ）の生成物は、このように、抗増殖剤と組み合わせても有利に使用され得る。このような抗増殖剤の例として（但し、このリストに限定されない。）、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物性代謝拮抗物質、白金化合物、タンパク質キナーゼの活性を低減する化合物並びに抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホナート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）およびトラスツズマブを挙げることができる。
【０２００】
挙げられる例には、抗微小管剤、例えばタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ＤＮＡインターカレート剤、例えばシスプラチン、トポイソメラーゼに対して相互作用する薬剤、例えばカンプトテシン及び誘導体、アンスラサイクリン、例えばアドリアマイシン、代謝拮抗薬、例えば５−フルオロウラシル及び誘導体などが含まれる。
【０２０１】
本発明は、このように、タンパク質キナーゼ阻害剤としての（Ｉ）の生成物（式（Ｉ）の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式（Ｉ）の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩である。）、およびこれらのプロドラッグに関する。
【０２０２】
本発明は、特に、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物に関する。
【０２０３】
本発明は、ＦＡＫ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物にも関する。
【０２０４】
本発明は、ＡＫＴ阻害剤としての上記式（Ｉ）の生成物にも関する。  本発明は、より具体的には、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上記式（ＩＡ）の生成物に関する。
【０２０５】
その調製が従う実施例は、上記式（Ｉ）の生成物であり、本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２０６】
（実施例１）
３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
焼結物が取り付けられた５０ｍＬの注射器中のＤＭＦ２０ｍＬ中に、Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＡＭ  ＲＭＡ（Ｒｉｎｋ  ｒｅｓｉｎ）２ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）（０．５１ｍｍｏｌ／ｇ）を懸濁する。１０分間撹拌した後、ＤＭＦをろ過し、ＤＭＦ中のピペリジンの５０％溶液１０ｍＬと交換する。室温で１時間撹拌した後、溶液をろ過し、ＤＭＦ１０ｍＬで３回、メタノール１０ｍＬで２回、ＤＭＦ１０ｍＬで３回、樹脂を順次洗浄する。ＤＭＦ１０ｍＬ中のＦｍｏｃ−Ａｌａ（ＯＨ）０．９４ｇ（３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．４１ｇ（３ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ（３ｍｍｏｌ）０．４８ｍＬを樹脂に添加する。室温で一晩、注射器を撹拌した後、順次、ＤＭＦ１０ｍＬで５回、ＭｅＯＨ１０ｍＬで３回、ＤＣＭ１０ｍＬで５回、樹脂を順次洗浄する。次に、ＤＭＦ中のピペリジンの５０％溶液１０ｍＬを、注射器中に導入する。１時間撹拌した後、溶液をろ過し、ＤＭＦ１０ｍＬで５回、ＭｅＯＨ１０ｍＬで２回、ＤＣＭ１０ｍＬで３回及びＴＨＦ１０ｍＬで３回、樹脂を洗浄する。次に、５０／５０のＴＨＦ／ＴＥＯＦ混合物１０ｍＬ中のピリジン−４＿カルボキサルデヒド（５ｍｍｏｌ）の溶液０．４８ｍＬを、樹脂２．１ｇ（１ｍｍｏｌ）に添加する。室温で一晩撹拌した後、溶液をろ過し、ＴＨＦ１０ｍＬで１０回、樹脂を洗浄する。次いで、ＭｅＯＨ３ｍＬ、ジクロロエタン７ｍＬ及び酢酸０．２ｍＬの混合物中の水素化ホウ素シアノナトリウム１．２６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を樹脂に添加する。樹脂を一晩撹拌し、次いで、ろ過後、ＤＣＭ１０ｍＬで１０回、ＭｅＯＨ１０ｍＬで３回、ＤＣＭ１０ｍＬで５回洗浄する。平行して、４−ジメチル−アニリン０．５６３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、０℃で、トリホスゲン（０．０８３ｍｍｏｌ）０．０２５ｇで処理した後、ピリジン０．０２３ｍｌ（０．２５ｍｍｏｌ）で処理する。温度が室温まで徐々に温まった後、反応を１時間撹拌し、ＤＭＦ１ｍＬ中のピリジンのさらなる０．２３ｍＬを混合物に添加する。前記樹脂１００ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を含有する注射器中に、得られた溶液を移す。注射器を２時間振盪する。次いで、混合物をろ過し、ＤＣＭ２ｍＬで５回、ＭｅＯＨ２ｍＬで３回、ＤＣＭ１０ｍＬで２回、樹脂を洗浄する。最後に、水中のトリフルオロ酢酸の９０％溶液１ｍＬで樹脂を処理する。混合物を２時間撹拌した後、ろ過する。ＭｅＯＨ１ｍＬで樹脂を洗浄した後、ＤＣＭ１ｍＬで洗浄する。合わせたろ液を、真空下で蒸発する。調製用ＬＣ−ＭＳによって、粗生成物を直接精製して、予想された生成物１２．８ｍｇ（総収率＝６０％）が得られ、白色固体の形態で単離される。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３２５
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝２．７７
（ＹＭＣ塩基性Ｓ５カラム；７分にわたり、２＿８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント）
【０２０７】
（実施例２）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１００℃の３ｍＬトルエン中のトリホスゲン４９７ｍｇの懸濁液に、トルエン２ｍＬ中の、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニルアミン２５０ｍｇ及びエチル−ジイソプロピル−アミン０．５５ｍＬの溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、分離した黄色の油を、さらなる精製を行わずにその後の反応に直接供した。テトラヒドロフラン２ｍＬ中に油を溶かし、２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル２２１ｍｇを添加した。その後、反応混合物を、９０℃で１２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン／メタノールグラジエントを用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。さらに、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、粗生成物を精製した。溶液の凍結乾燥によって、白色固体が得られた。収量：１２．６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ）；７．７６（ｔ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）；１．３２（ｓ，９Ｈ）
【０２０８】
（実施例３）
３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１００℃のトルエン３ｍＬ中のトリホスゲン５４８ｍｇの懸濁液に、トルエン２ｍＬ中の、４−イソプロピル−フェニルアミン２５０ｍｇ及びエチル−ジイソプロピル−アミン０．６１ｍＬの溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、その後の反応に直接供した。２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル２４０ｍｇを添加し、得られた混合物を、９０℃でさらに１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、沈殿した固体を集め、アセトニトリル２ｍＬ及び０．２５ｍＬ水の混合物中に溶解した。ろ過後、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、透明な溶液を精製した。生成物を含有する画分の凍結乾燥によって、白色固体が得られた。
収量：４９．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８８
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．９６（ｄ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｔ，１Ｈ）；７．７８（ｔ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，４Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）−；１．２４（ｄ，６Ｈ）
【０２０９】
（実施例４ａ）
４−イソプロピル−３−ニトロアニリン
４−イソプロピル−アニリン２５ｇ（１８５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸２６０ｍＬ中に溶解し、−５℃で、硝酸（６５％）１７．９ｇで処理した。０℃で０．５時間、混合物を撹拌した後、氷水上に反応混合物を注ぎ、ろ過によって、沈殿する生成物を収集して、乾燥した。得られた生成物２３．８ｇは実質的に純粋であり、さらなる精製を行わずに、その後の段階のために使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１８１
ＬＣ／ＭＳ  保持時間［分］＝１．９６
【０２１０】
（実施例４）
３−（４−イソプロピル−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１，２−ジクルエタン５０ｍＬ中のジホスゲン６．０４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を、−２０℃で、１，２−ジクロロエタン２０ｍＬ中の３−ニトロ−４−イソプロピル−アニリン２ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温に戻し、次いで、５０℃まで、５時間加熱した。一晩静置した後、溶媒を蒸発させ、残留した油を、ＴＨＦ４０ｍＬ中に採取した。ＴＨＦ３０ｍＬ中の２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル３．９３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に採取し、水で洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、水（０．１％トリフルオロ酢酸）／アセトニトリルグラジエント）で溶出）によって残留物を精製した。収量：２．７ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８３
ＨＰＬＣ  保持時間［分］＝１．６７
【０２１１】
（実施例５）
３−（３−アミノ−４−イソプロピル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
５，５−ジメチル−３−（３−ニトロ−４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン２．６４ｇ（６．９０ｍｍｏｌ）を、酢酸５０ｍＬ中に溶解した。温度を４５℃未満に保ちながら、亜鉛粉７．２２ｇを少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、１００ｍＬの水で希釈し、６Ｎの水酸化ナトリウム溶液でアルカリとし、塩化メチレンで抽出した。セライト上でのろ過によって、分離する亜鉛塩を除去した。合わせた有機相の蒸発によって、生成物１．５３ｇが得られ、さらなる精製を行わずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３５３
ＨＰＬＣ  保持時間［分］＝０．９１
【０２１２】
（実施例６）
５，５−ジメチル−３−（４−フェニルアミノ−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
２−メチル−２−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル５．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を、１０２ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、カルボニルジイミダゾール４．４６ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。混合物を、０℃で１５分間及び室温で１時間撹拌した。この溶液の２ｍＬ分取試料を、ＤＭＦ１ｍＬ中に溶解した適切なアニリン（０．５ｍｍｏｌ）に与えて、５０℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル２０ｍＬ中に残留物を採取し、５％  ＮａＨＣＯ３溶液２０ｍＬ及び５％  ＮａＣｌ溶液２０ｍＬで洗浄した。相を分離し、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ  ＸＴＲで有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させた。調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、粗生成物を精製した。
収量：７．７ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８７
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．５１
実施例６に対して記載されているように、以下の化合物を調製した。
【０２１３】
（実施例７）
３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセテート
収量：２０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３６７
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．７１
【０２１４】
（実施例８）
３−（４−ｓｅｃ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：４６．４ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３５２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．６１
【０２１５】
（実施例９）
５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：１６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．３８
【０２１６】
（実施例１０）
５，５−ジメチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：５０ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３７９
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．８１
【０２１７】
（実施例１１）
３−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：４６．１ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３５２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．４４
【０２１８】
（実施例１２）
３−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：１５．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３９９
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．０６
【０２１９】
（実施例１３）
３−［４−（エチル−イソプロピル−アミノ）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：２０．２ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝３８１
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝０．７１
【０２２０】
（実施例１４）
５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−（チオフェン−２−イルスルファニル）−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：２８．９ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４１０
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．５２
【０２２１】
（実施例１５）
３−（４−ベンゼンスルホニル−３−クロロ−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：４．３ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７１
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．５３
【０２２２】
（実施例１６）
３−［４−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン  トリフルオロアセタート
収量：３５．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４２２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．７４
【０２２３】
（実施例１７）
３−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
収量：３９．８ｍｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３６
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝１．２８
【０２２４】
別段の記載がなければ、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ実験は、Ｗａｔｅｒｓ  １５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８８  ＵＶ検出器及びＹＭＣ  Ｊ  ｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０（３０＊２．１ｍｍ、４ｕ、８０Ａ）カラムを使用する多重化されたＥＳＩ−ＴＯＦ質量分析器（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭＵＸ−ＬＣＴ）を用いて実施した。２２０ｎｍ及び２５４ｎｍで、ＵＶデータを記録した。グラジエント分離のために、Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ及びＡＣＮ＋０．０５％  ＴＦＡを、１ｍＬ／分の流速で、９５：５（０分）ないし５：９５（３．４分）ないし５：９５（４．４分）の比で混合する。
【０２２５】
（実施例１８）
３−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−プロピオニトリル；トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４１３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝０．９９
【０２２６】
（実施例１９）
Ｎ−［２−クロロ−４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−６−フルオロ−フェニル］アセトアミド；トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４０５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１
【０２２７】
（実施例２０）
５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−［４−ピロリジン−１−スルホニル］−フェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４２９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．１９
【０２２８】
（実施例２１）
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝３８９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝０．８３
【０２２９】
（実施例２２）
４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４０３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝０．９３
【０２３０】
（実施例２３）
３−（４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；トリフルオロ酢酸との化合物を、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝３９０
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４６
【０２３１】
（実施例２４）
５，５−ジメチル−１−ピリジン−４−イルメチル−３−｛４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１−トリフルオロメチル−エチル］−フェニル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、実施例６に記載されているとおりに調製した。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５５９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２２
【０２３２】
実施例１８ないし５７の合成のための一般的な手順：
段階Ａ及びＢ
１，１’−カルボニルジイミダゾール５．１７ｍｍｏｌ及びイミダゾール０．８６ｍｍｏｌを、ＴＨＦ１０ｍＬ中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５〜１０ｍＬ）の適量中の芳香族アミン（４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって添加する。反応混合物を室温にし、更に２時間撹拌する。次いで、Ｎｅｔ３  ４．３ｍｍｏｌ及び２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル酸塩酸塩４．３ｍｍｏｌを添加し、反応が完了するまで、生じた混合物を撹拌する。溶媒の蒸発後、粗生成物は、次の段階に対して十分純粋である。
【０２３３】
段階Ｃ：
段階２の生成物３ｍｍｏｌを、ジオキサン５ｍＬ及び２Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬの混合物中で溶解し、３時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、生じた物質は、次の段階に対して十分純粋である。
【０２３４】
段階Ｄ：
段階Ｃから得たヒダントイン０．３１７ｍｍｏｌ及び２−クロロ−４−クロロメチル−ピリジン０．６３４ｍｍｏｌを、ＤＭＦ５ｍＬ中で溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３１．４２７ｍｍｏｌの添加後、生じた混合物を３時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、ヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。
【０２３５】
段階Ｅ：
段階４の生成物０．１ｍｍｏｌ及び何れかのアミン、アミド又は尿素０．１５ｍｍｏｌを、ジオキサン５ｍＬ中に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３０．３８ｍｍｏｌ及びキサントホス０．０１２ｍｍｏｌ並びにＰｄ（Ｏａｃ）２０．０１ｍｍｏｌの添加後、生じた混合物を、４〜１２時間１２０℃に加熱する。ＴＬＣにより反応をモニターする。反応の完了後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、ＨＰＬＣシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は９％〜６５％である。
【０２３６】
段階Ｆ：
段階４の生成物０．３９ｍｍｏｌ及び対応する酸０．４３ｍｍｏｌを、ＤＭＦ５ｍＬ中で溶解し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４０．０９ｍｍｏｌ及び１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３０．９ｍＬを添加し、反応が完了するまで（ＴＬＣによりモニター）、生じた混合物を１００℃に加熱する。溶媒を蒸発し、ＨＰＬＣシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は２０％〜７０％である。
【０２３７】
（実施例２５）
１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａの４−ブロムアニリンから出発して、段階Ｄの後に３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを単離することが可能であり、本化合物０．３６７ｍｍｏｌを、ジオキサン５ｍＬ中の、モルホリン０．４０４ｍｍｏｌ、Ｃｓ２ＣＯ３の０．９１８ｍｍｏｌ、ＢＩＮＡＰ３６．７μｍｏｌ及びＰｄ（Ｏａｃ）２２８μｍｏｌと一緒になって、６時間、９０℃まで加熱する。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣシステム上でのクロマトグラフィーに供した。収量：１８％
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４１５．１６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６６
【０２３８】
（実施例２６）
−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−（２−フェニル−ピリジン−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアミンから出発し、フェニルボロン酸とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４２８．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６２
【０２３９】
（実施例２７）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−メトキシフェニルボロン酸とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４５８．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６
【０２４０】
（実施例２８）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−３−ボロン酸とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４９９．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５２
【０２４１】
（実施例２９）
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド−４−ボロン酸とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４９９．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５１
【０２４２】
（実施例３０）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、３−アミノピリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４４４．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６９
【０２４３】
（実施例３１）
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミド
段階Ａのｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発して、段階Ｄの後に３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを単離することが可能であり、本化合物０．３８９ｍｍｏｌを、トルエン５ｍＬ中の、Ｐｄ（Ｏａｃ）２の０．０８９ｍｍｏｌ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ０．１０４ｍｍｏｌ、Ｃｓ２ＣＯ３の１．０２５ｍｍｏｌ、Ｍｏ（ＣＯ）６の０．７７８ｍｍｏｌ、ＤＢＵ２．３３４ｍｍｏｌ及び４−アミノ−１−メチルピペリジン０．３８９ｍｍｏｌと一緒になって、８時間、８０℃まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨＰＬＣシステム上でのクロマトグラフィーに供した。
収量：１８％
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４９２．３１
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６
【０２４４】
（実施例３２）
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボン酸［（２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル）−アミド
実施例３１に記載されているとおり。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５２１．３３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４６
【０２４５】
（実施例３３）
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
実施例３１に記載されているとおり。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４８６．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．７１
【０２４６】
（実施例３４）
４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−カルボン酸（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
実施例３１に記載されているとおり。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５０３．２８
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝２．０１
【０２４７】
（実施例３５）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、段階Ｂ、Ｃ及びＤを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝３８６．１７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝２．４４
【０２４８】
（実施例３６）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−尿素
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４３８．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．４４
【０２４９】
（実施例３７）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−アミノピリミジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４４５．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６３
【０２５０】
（実施例３８）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、３−アミノ−２，６−ジメトキシピリミジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５０４．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．８９
【０２５１】
（実施例３９）
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−４−メトキシ−ベンズアミド
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−メトキシベンズアミドとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５０１．２５
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝２．０９
【０２５２】
（実施例４０）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−アミノピリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４４４．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６９
【０２５３】
（実施例４１）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、１，３−ジメチル−５−アミノピラゾールとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４６１．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．７１
【０２５４】
（実施例４２）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−アミノ−１−メチルピペリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４６３．３１
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３９
【０２５５】
（実施例４３）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、２−アミノピラジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４４５．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６３
【０２５６】
（実施例４４）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−２−メチル−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−メトキシ−２−メチルアニリンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４８７．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．８６
【０２５７】
（実施例４５）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールから出発し、２−アミノピラジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４３６．２１
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２８
【０２５８】
（実施例４６）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールから出発し、４−アミノピリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４３５．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３４
【０２５９】
（実施例４７）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（２，６−ジメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−アミノ−２，５−ジメチル−ピリミジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４７３．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６５
【０２６０】
（実施例４８）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、４−メトキシアニリンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４７３．２６
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．８３
【０２６１】
（実施例４９）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾールから出発し、４−アミノピリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４３５．２２
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３３
【０２６２】
（実施例５０）
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、３−モルホリン−４−イル−ベンズアミドとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５５６．３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．７１
【０２６３】
（実施例５１）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールから出発し、３−アミノピリジンとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４５２．１９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．２２
【０２６４】
（実施例５２）
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−１−［２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａにおいて２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾールから出発し、段階Ｂ、Ｃ及びＤを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝３９４．１１
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５９
【０２６５】
（実施例５３）
Ｎ−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、メタンスルホンアミドとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４４５．１９
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．９４
【０２６６】
（実施例５４）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；トリフルオロ酢酸との化合物
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、３−アミノエチルベンゾアートとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５１５．２７
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．６５
【０２６７】
（実施例５５）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸メチルエステル；トリフルオロ酢酸との化合物
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、３−（メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸とともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＦを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４８６．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．３８
【０２６８】
（実施例５６）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；トリフルオロ酢酸との化合物
段階Ａにおいて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンから出発し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノベンゾアートとともに段階Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥを使用する。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝５４２．３
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．７９
【０２６９】
（実施例５７）
３−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−安息香酸；トリフルオロ酢酸との化合物
実施例５６の５０ｍｇを、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２の５ｍＬ中に溶解し、ＴＦＡ１ｍＬを添加する。得られた混合物を２時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、生成物を集める。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４８７．２４
ＬＣ／ＭＳ保持時間［分］＝１．５３
【０２７０】
（実施例５８ａ）
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸エチルエステル
１０ｍＬのアセトニトリル中の２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸エチルエステル１ｇの溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム０．６９ｇを添加し、室温で、混合物を２時間撹拌した。０℃まで冷却し、さらにテトラフルオロホウ酸ニトロニウム０．２ｇを添加した後、反応混合物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。再度、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム０．２ｇを添加し、得られた溶液を、室温でさらに１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロメタン／メタノールグラジエントを用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させると、白色固体が得られ、さらなる精製を行わずに、その後の反応へ直接これを供した。
収量：７６０ｍｇ
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝２３８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．２０（ｄ，２Ｈ）；７．６０（ｄ，２Ｈ）；４．０８（ｑ，２Ｈ）；１．５４（ｓ，６Ｈ）；１．１２（ｔ，３Ｈ）
【０２７１】
（実施例５８ｂ）
２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル７６０ｍｇ、５％パラジウム炭素１００ｍｇ及びメタノール３０ｍＬの混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。ｃｈｅｍ  ｅｌｕｔカートリッジを通して混合物をろ過し、さらなるメタノールを用いて化合物を溶出した。生成物を含有するろ液を蒸発させて、白色固体を得た。収量：６９０ｍｇ。
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝２０８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．５０（ｄ，２Ｈ）；４．９８（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）
【０２７２】
（実施例５８ｃ）
２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン５ｍＬ中の、ジ−イミダゾール−１−イル−メタノン１８８ｍｇ及びイミダゾール１０ｍｇの溶液に、テトラヒドロフラン１ｍＬ中の２−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル２００ｍｇの溶液を、０℃でゆっくり添加した。０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した後、２−メチル−２−［（キノリン−４−イルメチル）−アミノ］−プロピオン酸メチルエステル１７５ｍｇを添加し、反応混合物を室温まで加温させた。室温で１６時間撹拌した後、７０℃で１時間、溶液を加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で混合物の溶媒を除去し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって残留物を精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液５ｍＬと酢酸エチル５ｍＬの間に残留物を分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過後、減圧下で溶媒を除去して白色固体を得た。収量：１９ｍｇ
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４６０
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）；８，２５（ｄ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，４Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ）；１．５３（ｓ，，６Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．１３（ｔ，３Ｈ）
【０２７３】
（実施例５９）
２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸
２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル１００ｍｇを、処理バイアル中の、テトラヒドロフラン１ｍＬ及び塩酸の２Ｎ水溶液１ｍＬの混合物中に溶かした。テフロン隔膜でバイアルを密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置いた。反応混合物を、１４０℃で９０分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）。減圧下で溶媒を除去した後、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、残留物を精製した。合わせた画分の凍結乾燥によって白色固体が得られ、アセトニトリル５ｍＬ、水５ｍＬ及び塩酸の１Ｎ水溶液０．２ｍＬの混合物中に溶解した。凍結乾燥後、この手順を２回繰り返した。生成物を、その塩酸塩として得た。収量：２５．５ｍｇ
Ｍ＋Ｈ＋測定値＝４３２
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝１２．７０−１２．４０（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｔ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｍ，４Ｈ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；１．５１（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）
【０２７４】
（実施例６０）
３−［４−（２−ヒドロキシル−１，１−ジメチル−エチル）−フェニル］−５，５−ジメチル−１−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
０℃で２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−キノリン−４−イルメチル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−２−メチルプロピオン酸塩酸塩１００ｍｇを、テトラヒドロフラン４ｍＬ及びトリエチルアミン０．０８９ｍＬ中に溶解し、クロロギ酸メチル２４．２ｍｇに添加した。０℃で１時間撹拌した後、沈殿をろ過して除去し、さらなるテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液に、メタノール１ｍＬ及び水素化ホウ素ナトリウム２４．３ｍｇを添加し、この反応混合物を、室温で２時間３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液での中和及び蒸発後、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、残留物を精製した。合わせた画分の凍結乾燥によって、白色の泡を得て、酢酸エチル５ｍＬ中に溶かし、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥後、有機層を蒸発させた。アセトニトリル／水の混合物中に、さらに一度、残留物を溶解した。この溶液を凍結乾燥して白色固体を得た。
収量：２２ｍｇ
Ｍ＋Ｈ＋  測定値＝４１８
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ／ＴＭＳ）：ｄ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｔ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｔ，１Ｈ）；３．４５（ｄ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）
【０２７５】
出発材料：
２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの合成：
２−クロロ−４−メチルピリジン１０ｇを、ＣＨ３ＣＮ５０ｍＬ中に溶解し、８５℃まで加熱する。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド３２ｇとＡＩＢＮ１．６ｇの混合物を、５分にわたって添加する。得られた混合物を２時間還流した後、真空中で溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２の１００ｍＬで残留物を処理し、水で２回洗浄する。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒の蒸発後に得られた残留物を蒸留する（８０℃、１００ｍＴｏｒｒ）。収量  ７９％
【０２７６】
（実施例６１）
５−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＡＭ  ＲＭＡ樹脂１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン２０ｍＬで３０分間処理して、遊離アミンが結合した樹脂を得た。次いで、ＤＭＦ１０ｍＬで樹脂を６回洗浄した後、ＤＭＦ５ｍＬ中の、ＦＭＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ０．４３４ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ０．１９７ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＣ０．２２８ｍＬ（１．４６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間振盪した。次いで、ＤＭＦ１０ｍＬで、樹脂を４回洗浄し、ＤＭＦ中の１０％ピペリジンで処理した。ＤＭＦ１０ｍＬで４回、ＤＣＭ１０ｍＬで２回、メタノール１０ｍＬで２回、樹脂を洗浄し、風乾させた。１：１のテトラメチルオルトホルマート（ＴＭＯＦ）及びＴＨＦ１０ｍＬで、乾燥した樹脂を３回洗浄した後、ＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ５ｍＬ中の４−ピリジン−カルボキサルデヒド０．４１３ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間撹拌した。ＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ１０ｍＬで樹脂を３回洗浄し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＣＮＢＨ３の１００ｍＬ、メタノール１０ｍＬ及び酢酸１ｍＬからなる予め調製した溶液２０ｍＬで処理した。気体の発生が止むまで、反応懸濁液を６時間撹拌した。次いで、樹脂をろ過し、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＭＦ中の３０％酢酸１０ｍＬで３回、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＣＭ１０ｍＬで３回、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＣＭ１０ｍＬで３回、樹脂を洗浄し、メタノールで最終洗浄を行った後、樹脂を風乾させた。乾燥した樹脂に、ＮＭＰ５ｍＬ中の１−イソシアナート４−イソプロピル−ベンゼン０．７０６ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１５時間撹拌した。樹脂をろ過し、ＤＣＭ１０ｍＬで３回、ＤＭＦ１０ｍＬで３回、ＤＣＭ１０ｍＬで２回、メタノール１０ｍＬで２回、ＤＣＭ１０ｍＬで２回、及びメタノール１０ｍＬで２回洗浄した。９７：３のＴＦＡ：Ｈ２Ｏの６ｍＬで処理する前に、樹脂を真空中で乾燥し、室温で２４時間撹拌した。ろ過によって樹脂を除去し、さらなるＴＦＡ：Ｈ２０混合物５ｍＬで洗浄し、乾燥状態になるまで、真空下で、合わせたろ液を蒸発させた。調製用ＨＰＬＣによって未精製残留物を精製し、所望の画分を一緒にプールし、凍結乾燥して、３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾロン−２，４−ジオン（０．１５ｍｍｏｌ、２０％収率）４５ｍｇを得た。酢酸エチル４ｍＬ中にこの生成物を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１ｍＬで３回洗浄した。有機層を保持し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、乾燥状態になるまで蒸発させた。ＮＭＰ０．２０５ｍＬ中に得られた生成物を溶解し、ピペリジン０．０２６ｍＬ（０．０３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．０２１ｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃まで、２時間加熱した。メタノール０．５ｍＬを添加した後、１０％  Ｐｄ／Ｃの０．１５０ｇを添加し、大気圧で１．５時間、反応混合物を水素添加した。メタノール５ｍＬ及びＨ２Ｏの１ｍＬをさらに添加し、ｃｅｌｉｔｅを通して溶液をろ過した。乾燥状態になるまで溶液を蒸発させ、調製用ＨＰＬＣによって残留物を精製した。所望の画分の凍結乾燥によって、所望の化合物０．０１８３ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４３３
【０２７７】
（参照例）
５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−３（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｒａｐｐ  Ｐｏｌｙｍｅｒｅ  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  ＡＭ  ＲＭＡ樹脂１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン２０ｍＬで３０分間処理して、Ｆｍｏｃ保護基を除去し、樹脂が結合した遊離アミンを得た。次いで、ＤＭＦ８ｍＬで樹脂を６回洗浄した後、Ｆｍｏｃ−Ｄ−３−ベンゾチエニルアラニン０．３８８ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）、ｐｙＢＯＰの０．４５８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡの０．３０５ｍＬ（１．７５ｍｍｏｌ）のカップリング混合物で処理し、室温で１５時間振盪した。次いで、ＤＭＦ８ｍＬで、樹脂を４回洗浄し、ＤＭＦ中の１０％ピペリジン１０ｍＬで３０分間処理した。ＤＭＦ８ｍＬで４回、ＤＣＭ１０ｍＬで２回、メタノール１０ｍＬで２回、樹脂を洗浄した後、風乾させた。１：１のテトラメチルオルトホルマート（ＴＭＯＦ）及びＴＨＦの混合物１０ｍＬで、乾燥した樹脂を３回洗浄した後、ＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ５ｍＬ中の４−ピリジン−カルボキサルデヒド０．４１３ｍＬ（４．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。ＴＨＦ中の１：１ＴＭＯＦ８ｍＬで樹脂を３回洗浄し、ＴＨＦ中の１．０Ｍ  ＮａＣＮＢＨ３の１００ｍＬ、メタノール１０ｍＬ及び酢酸１ｍＬから作製されたあらかじめ調製した溶液２０ｍＬで処理した。樹脂懸濁液を、室温で６時間撹拌した。次いで、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＭＦ中の３０％酢酸１０ｍＬで３回、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＣＭ１０ｍＬで３回、メタノール１０ｍＬで１回、ＤＣＭ１０ｍＬで３回洗浄し、メタノール１０ｍＬで１回最終洗浄を行った後、樹脂を風乾させた。平行して、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン０．５９１ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１０ｍＬ中に溶解し、ＤＩＥＡ０．７７５ｍＬで処理し、氷水槽上で冷却した後、トルエン中の２０％ホスゲン４ｍＬで処理し、１時間撹拌した。得られた溶液を、減圧下で蒸発させて、揮発性成分を除去した。その後、樹脂をＤＣＭ１５ｍＬ、ＤＩＥＡ０．６３６ｍＬ中に溶解し、官能化された樹脂に添加して、続いて室温で１５時間撹拌した。完成した樹脂をＤＣＭ１×１０ｍＬ、ＤＭＦ３×１０ｍＬ、ＤＣＭ２×１０ｍＬ、メタノール２×１０ｍＬ、ＤＣＭ２×１０ｍＬ及びメタノール２×１０ｍＬで洗浄した。９５：５のＴＦＡ：Ｈ２Ｏ６ｍＬでの処理の前に、樹脂を真空乾燥させ、２４時間撹拌した。樹脂をろ過し、追加のＴＦＡ：Ｈ２Ｏの混合物５ｍＬで洗浄した。合わせたろ液を、真空下で蒸発させて乾燥状態にする。粗残留物を、調製用ＨＰＬＣにより精製し、最終生成物をＬＣ／ＭＳにより特徴付けた。所望の画分を凍結乾燥させ、目的化合物０．０２２ｇを得た。  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５３
【０２７８】
（実施例６２）
３−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−５−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン、トリフルオロ酢酸との化合物
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙを、Ｆｍｏｃ−Ｄ−３−ベンゾチエニルアラニンのＦｍｏｃ−Ｄ−に置き換え、３−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンに置き換えて、参照例で記載した手順と類似の手順によって、本生成物を作製した。最終生成物３−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、ＨＰＬＣによって精製し、ＬＣ／ＭＳによって特徴づけ、さらなる処理を行わずに、次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４０２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝３．０３
【０２７９】
０．６ｍＬのＮＭＰ中の３−［４−（４，５−ジクロロ−イミダゾール−１−イル）−フェニル−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン０．１ｇ(０．２５ｍｍｏｌ)の溶液に、ピペリジン０．０４９ｍＬを添加した後、２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド０．０４１ｇ（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−８０℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、１０％パラジウム／炭素０．０５ｇを含有する１ｍＬメタノール中に、残留物を溶解した。得られた懸濁液を、大気圧で２時間、水素添加した。触媒をろ過によって除去し、乾燥状態になるまでろ液を蒸発させた。調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％トリフルオロ酢酸を加えた水／アセトニトリルグラジエントによる溶出）によって、残留物を精製した。所望の画分の凍結乾燥によって、所望の化合物０．０１８ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５２２
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝５．１３
【０２８０】
（実施例６３）
５−（２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン０．１１ｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．０６０ｍＬ（０．６１４ｍｍｏｌ）及び２−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド０．０５１ｇ（０．３７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６２に記載されている手順に従って、本生成物を調製した。収量：０．０１１ｇ。
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７３
ＨＰＬＣ保持時間［分］＝４．１１
【０２８１】
（実施例６４）
５−（３−フルオロ−３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−ピリジン−４−イルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン０．０１１ｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン０．００６ｍＬ（０．０６１ｍｍｏｌ）及び３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド０．０５２ｇ（０．０３７４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６２に記載されている手順に従って、本生成物を調製した。収量：０．０００５ｇ
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７７
ＨＰＬＣ  保持時間［分］＝３．８７
【０２８２】
（実施例６５）
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した：
実施例２の生成物．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤重量に対する賦形剤．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の内容：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０２８３】
（実施例６６）
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した：
実施例７の生成物．．．．．．．．．．．．．．０．２ｇ
完成錠剤重量に対する賦形剤．．．．．．．．．．．．１ｇ
（賦形剤の内容：乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０２８４】
医薬組成物：上記の実施例６５及び６６は、本発明を例示するものであり、本発明の式（Ｉ）における他の好ましい生成物を用いて、同様の調製を行なうことができ、本発明の一部を構成し得ることを理解されるものとする。
【国際調査報告】
2008508230.tif 000024
2008508230.tif 000025