(57)【要約】式Ｉの１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン、およびその塩は、レニン阻害能力を持ち、抗高血圧性の、医学的活性成分としての使用が可能である。本発明は、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤に関する。血圧調整の範囲を超えた適応症、すなわち、組織のレニン−キマーゼ系が活性化されてもたらすと考えられる、局所機能の病理・生理的変化、例えば、腎臓、心臓、および血管の再構成、アテローム硬化症、および狭窄症再発をもたらす適応症において活性を示す、経口的に活性なレニン阻害剤が記載される。2008528691.tif 000122
2008528691.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008528691.tif 000107
の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩であって、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ハロシクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級ハロシクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ハロシクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ハロシクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、任意に部分的に水素添加されたかまたはＮ−酸化されたピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキル、またはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換のフェニルまたはナフチル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選ばれる１から３つの基によって置換されるフェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール、低級ハロアルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ハロアルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルコキシ、任意に水素添加されたヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、任意に部分的または完全に水素添加されたヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルコキシ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルコキシ、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−低級アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、またはシクロアルキル−低級アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、低級ハロハルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、アリールスルホニル−シクロアルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５または６員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、５または６員低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、５または６員カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、５または６員Ｎ−モノ−アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロジニル−低級アルキル、ベンゾイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、またはキノリニル−低級アルキル、ピペリジン−４−イル−低級アルキル、または低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキルであり、前記アリール、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、キノリニル、アリールオキシ、���リールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アモノカルボニル−低級アルキル、ジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
前記アリール基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；前記アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換される；
化合物。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2008528691.tif 000108
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は水素またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル；シクロアルキル−低級アルコキシ、非置換のフェニル−低級アルコキシ、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロおよび／またはアミノによって置換されたフェニル−低級アルコキシ；任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはポリハロ−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成し、前記環は、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、またはアリールスルホニル−シクロアルキルであり、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アモノカルボニル−低級アルキル、またはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルから選ばれ、
上記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、または低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換がカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換が、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；前記アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換される；
請求項２に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項４】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ６はアミノであり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）−アルコキシアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアリールオキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、上記アリールまたはアリールオキシは、非置換のままでもよいし、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選ばれる１から３個の基によって置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、２）アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
上記アリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する窒素と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、該環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大２個の基によって任意に置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換がカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換が、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われる；
請求項３に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は、分枝（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ６はアミノであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３−ヘプチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチル−２−プロピル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチル−１−ペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、２−シクロプロピル−１，１−ジメチルエチル、３−シクロプロピル−２−メチル−２−ブチル、３−メトキシプロピル、２−プロポキシ−２−プロピル、フェニル、ベンジル、３−メチル−ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−シアノベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル−２−プロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル、１−フェニル−１−シクロプロピル、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロピル、１−フェニル−１−シクロペンチル、１−フェニル−１−シクロヘキシル、１−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニル−２−プロピル、２−（４−シアノフェノキシ）−２−プロピル、または２−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルであり；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチル−２−ペンチル、アリル、２−（シクロプロピル）エチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）メチル、シクロヘキシル、２−メトキシエチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピル、３−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、または２−（アミノカルボニル）−２−メチル−１−プロピルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、またはイソブチルであり；
あるいは、Ｒ９−Ｒ１０は、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−である；
請求項３に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項６】
主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式Ｉｂ：
【化３】
2008528691.tif 000109
に示す立体化学的配置を示す、請求項３に記載の化合物、および、その薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｘがメチレンであり、Ｒ５がイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがメチレンであり、Ｒ５がイソプロピルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がイソプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
【化４】
2008528691.tif 000110
【化５】
2008528691.tif 000111
【化６】
2008528691.tif 000112
【化７】
2008528691.tif 000113
【化８】
2008528691.tif 000114
である、請求項１に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステテレオマー、および塩。
【請求項１１】
以下：
【化９】
2008528691.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステテレオマー、および塩。
【請求項１２】
以下：
【化１０】
2008528691.tif 000116
である、請求項１に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステテレオマー、および塩。
【請求項１３】
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−４−シクロプロピル−２，２−ジメチルブタンアミドである、請求項１に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステテレオマー、および塩。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化１１】
2008528691.tif 000117
の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩であって、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ハロシクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級ハロシクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ハロシクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ハロシクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、またはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、任意に部分的に水素添加されたかまたはＮ−酸化されたピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキル、またはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換のフェニルまたはナフチル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選ばれる１から３種の基によって置換されるフェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール、低級ハロアルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ハロアルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルコキシ、任意に水素添加されたヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、任意に部分的または完全に水素添加されたヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えばチアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルコキシ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルコキシ、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−低級アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキルまたはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、またはシクロアルキル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、低級ハロハルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｘ１は、アミノ保護基であり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共に２価の保護基であり；
Ｘ３は、水素であるか、またはヒドロキシ保護基である；
化合物。
【請求項１５】
式ＩＩａ：
【化１２】
2008528691.tif 000118
である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、水素またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、非置換のフェニル−低級アルコキシ、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、および／またはアミノによって置換されたフェニル−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはポリハロ−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成し、前記環は、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ジオキソラン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、２−（トリアルキルシリル）エトキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共にカルボニル、または低級アルキリデンであり；
Ｘ３は、水素、トリ−低級アルキルシリルである；
請求項１５に記載の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項１７】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはシクロアルキル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、あるいは、非置換の、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさって低級アルキリデンである；
請求項１６に記載の化合物、および、そのエナチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項１８】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は、分枝（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさって低級アルキリデンである；
請求項１７に記載の化合物、および、そのエナチオマー、ジアステレオマー、および塩。
【請求項１９】
主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式ＩＩｂ：
【化１３】
2008528691.tif 000119
に示す立体化学的配置を示す、請求項１５に記載の化合物、およびその塩。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５はイソプロピルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；かつ、
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさってイソプロピリデンである；
請求項１９に記載の化合物、およびその塩。
【請求項２１】
式ＩＩＩ：
【化１４】
2008528691.tif 000120
の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩であって、式ＩＩＩにおいて、
Ｒ５は、低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたは低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキルまたはアリールスルホニル−シクロアルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５または６員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、５または６員低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、５または６員カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、５または６員Ｎ−モノ−アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキルまたはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロジニル−低級アルキル、ベンゾイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキルまたはキノリニル−低級アルキル、ピペリジン４−イル−低級アルキルまたは低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキルであり、前記アリール、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、キノリニル、アリールオキシ、アリ���ルチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アモノカルボニル−低級アルキルまたはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキルまたはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
前記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキルまたは、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
前記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換がカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換が、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；前記アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され；
Ｘ１は、アミノ保護基であり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共に２価の保護基であり；
Ｘ３は、水素であるか、またはヒドロキシ保護基である；
化合物。
【請求項２２】
主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式ＩＩＩａ：
【化１５】
2008528691.tif 000121
に示す立体化学的配置を示す、請求項２０に記載の化合物、およびその塩。
【請求項２３】
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキルまたはアリールスルホニル−シクロアルキルであり、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル−低級アルキルまたはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
前記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
前記アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換がカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換が、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；前記アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共にカルボニル、または低級アルキリデンであり；
Ｘ３は、水素、トリ−低級アルキルシリルである；
請求項２２に記載の化合物およびその塩。
【請求項２４】
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）−アルコキシアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアリールオキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、前記アリールまたはアリールオキシは、非置換のままでもよいし、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選ばれる１から３個の基によって置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、２）アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
前記アリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する窒素と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、該環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大２個の基によって任意に置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換がカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換が、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｘ２は、Ｘ３と共にイソプロピリデンである；
請求項２２に記載の化合物、およびその塩。
【請求項２５】
Ｒ５は、分枝（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３−ヘプチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチル−２−プロピル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチル−１−ペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、２−シクロプロピル−１，１−ジメチルエチル、３−シクロプロピル−２−メチル−２−ブチル、３−メトキシプロピル、２−プロポキシ−２−プロピル、フェニル、ベンジル、３−メチル−ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−シアノベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル−２−プロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル、１−フェニル−１−シクロプロピル、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロピル、１−フェニル−１−シクロペンチル、１−フェニル−１−シクロヘキシル、１−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニル−２−プロピル、２−（４−シアノフェノキシ）−２−プロピル、または２−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルであり；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチル−２−ペンチル、アリル、２−（シクロプロピル）エチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）メチル、シクロヘキシル、２−メトキシエチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピル、３−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、または２−（アミノカルボニル）−２−メチル−１−プロピルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、またはイソブチルであり；
あるいは、Ｒ９−Ｒ１０は、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−であり；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｘ２は、Ｘ３と共にイソプロピリデンである；
請求項２２に記載の化合物、およびその塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩の有効量、および、薬学的に受容可能なそれらのための担体を含む、組成物。
【請求項２７】
α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）二重阻害剤、アンギオテンシン−受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン−受容体拮抗剤、またはエンドセリン受容体拮抗剤をさらに含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
レニンに対し、約５０，０００ｎＭから約０．００１ｎＭの、好ましくは約１００ｎＭから約０．００１ｎＭの、より好ましくは約１０ｎＭから約０．００１ｎＭの間の平均阻害定数（ＩＣ５０）を有する化合物を含む、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
レニンを阻害する方法であって、該阻害を必要とする被験体に、請求項１に記載の化合物、または、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
レニンに対し、約５０，０００ｎＭから約０．００１ｎＭの、好ましくは約１００ｎＭから約０．００１ｎＭの、より好ましくは約１０ｎＭから約０．００１ｎＭの間のＩＣ５０を有する化合物を投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
治療を要する被験体においてレニン介在性の障害を治療または緩和するための方法であって、前記被験体に対し、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記障害は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、腎症、血管症、およびニュロパシー、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管成形術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、および認知障害である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）二重阻害剤、アンギオテンシン−受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン−受容体拮抗剤、およびエンドセリン受容体拮抗剤からなる群から選ばれる１種以上の、さらなる因子と組み合わせて、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、または塩を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
α−遮断剤は、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンを含み；
β−遮断剤は、アテノロール、ビソプロール、メトプロロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびその薬学的に受容可能な塩を含み；
カルシウムチャンネル遮断剤は、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）、および非ＤＨＰを含み、その内、ＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピン、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群から選ばれ、非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミル、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群から選ばれ；
利尿剤は、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロタリドンから選ばれるチアジド誘導体を含み；
ＡＣＥ阻害剤は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルを含み；
ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤は、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラートを含み；
ＡＲＢは、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンを含み；
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾル、ファドロゾル、およびエキセムスタンを含み；
アルドステロン受容体拮抗剤は、スピロノラクトンおよびエプレレノンを含み；および、
エンドセリン拮抗剤は、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタン、およびその薬学的に受容可能な塩を含む、
請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年２月２日に出願された米国特許出願第６０／６４９，３６１号（これは、参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）では、生物学的活性を持つペプチド、アンギオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）が、二段階機構によって生成される。極めて特異的なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンは、アンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンＩ（Ａｎｇ  Ｉ）とし、次にこれが、特異性のより低いアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって処理されてＡｎｇ  ＩＩとなる。Ａｎｇ  ＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる、少なくとも２種類の受容体サブタイプに作用することが知られる。ＡＴ１はＡｎｇ  ＩＩの既知の機能の多くを伝達するようであるが、一方、ＡＴ２の役割は依然として未知である。
【０００３】
ＲＡＡＳの変調は、循環器疾患の治療における大きな進歩を表す（Ｚａｍａｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ＲｅｖＩｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  ＤＩｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，１，６２１−６３６）。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療薬として受け容れられている（Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ｒｅｎＩｎ−ａｎｇＩｏｔｅｎｓＩｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  Ｉｎ  ｅｘｐｅｒＩｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓＩｏｎ，”  Ｉｎ  Ｂｅｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，ＲｅＩｄ  Ｊ．Ｌ．（ｅｄｓ）：ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＩｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＥｌｓｅｖＩｅｒ  ＳｃＩｅｎｃｅ  ＰｕｂｌＩｓｈＩｎｇ  Ｃｏ，１９９６，４８９−５１９；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護のために（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，ＫＩｄｎｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔＩｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，ＫＩｄｎｅｙ  ＩｎｔｅｒｎａｔＩｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６）、うっ血性心不全の予防に（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，ＣａｒｄＩｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９；Ｆｏｕａｄ−ＴａｒａｚＩ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３）、および心筋梗塞の予防に（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ：Ｍｅｄ．１９９２，３２７，６６９）使用されている。
【０００４】
レニン阻害剤の開発に対する興味は、レニンの特異性から生じた（ＫｌｅＩｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，ＣａｒｄＩｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。レニンついて知られる唯一の基質はアンギオテンシンであり、これのみが、レニンによって（生理的条件下で）処理することが可能である。一方、ＡＣＥは、Ａｎｇ  Ｉの外にブラジキニンを切断することが可能で、セリンプロテアーゼであるキマーゼによって代行される（ＨｕｓａＩｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５）。従って、患者においてＡＣＥの阻害は、ブラジキニンの蓄積を招き、咳（５−２０％）および致命的となる恐れのある血管神経性浮腫（０．１−０．２％）を引き起こす（ＩｓｒａＩｌＩ  Ｚ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ＭｅｄＩｃＩｎｅ，１９９２，１１７，２３４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。従って、ＡＣＥ阻害剤で治療されている患者においても、Ａｎｇ  ＩＩの形成は可能である。一方、ＡＴ１受容体の遮断（例えば、ロサルタンによって）は、Ａｎｇ  ＩＩに対する他のＡＴ受容体サブタイプの過剰発現を招き、これらサブタイプの濃度は、ＡＴ１受容体の遮断によって飛躍的に上昇する。要約すると、レニン阻害剤は、安全性に関してのみならず、さらに重要なことに、ＲＡＡＳの遮断効力に関しても、ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断剤よりも優れることが期待される。
【０００５】
レニン阻害剤については、これまでごく限られた臨床経験（ＡｚＩｚＩ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９；Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４）しか得られていない。これは、そのペプチド様特徴のために十分な経口活性が得られなかったためである（ＫｌｅＩｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，ＣａｒｄＩｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５）。この問題と、製品の高コストのためにいくつかの化合物の臨床開発が停止された。一つの化合物だけが臨床治験に進んだ（Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．ＢＩｏｌ．，２０００，７，４９３；Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９）。従って、代謝的に安定で、経口的バイオアベイラビリティを持ち、十分に可溶で、大規模に調製が可能なレニン阻害剤は現在得られていない。最近、高いインビトロ活性を示す、最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載された（非特許文献１；特許文献１；非特許文献２）。本発明は、思いがけず特定された、非ペプチド性で、低分子量のレニン阻害剤に関する。血圧調整の範囲を超えた適応症、すなわち、組織のレニン−キマーゼ系が活性化されてもたらすと考えられる、局所機能の病理・生理的変化、例えば、腎臓、心臓、および血管の再構成、アテローム硬化症、および狭窄症再発をもたらす適応症において活性を示す、経口的に活性なレニン阻害剤が記載される。
【０００６】
本明細書に引用される文献は全て参照により本明細書に含める。
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．ＢＩｏｌ．，１９９９，６，１２７
【非特許文献２】ＭａｅｒｋＩ  Ｈ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
式Ｉ：
【０００８】
【化１６】
2008528691.tif 000003
の１−アシルアミノ−２−ヒドロキシ−３−アミノ−ω−アリールアルカン、およびその塩は、レニン阻害能力を持ち、抗高血圧剤、および、血管を保護する、医学的活性成分として使用することが可能であることが見出された。
【０００９】
詳細な説明
本発明の実施態様は、式Ｉ：
【００１０】
【化１７】
2008528691.tif 000004
の化合物であり、上式において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ハロシクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級ハロシクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ハロシクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ハロシクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、またはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、任意に部分的に水素添加された、またはＮ−酸化されたピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキル、またはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換のフェニルまたはナフチル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選ばれる１から３種の基によって置換されるフェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール、低級ハロアルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ハロアルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルコキシ、任意に水素添加されたヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、任意に部分的または完全に水素添加されたヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えば、チアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルコキシ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルコキシ、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−低級アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、またはシクロアルキル−低級アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、低級ハロハルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、アリールスルホニル−シクロアルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５または６員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、５または６員低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、５または６員カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、５または６員Ｎ−モノ−アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロジニル−低級アルキル、ベンゾイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、またはキノリニル−低級アルキル、ピペリニン−４−イル−低級アルキル、または低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキルであり、上記の内、前記アリール、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、キノリニル、アリー���オキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル−低級アルキル、ジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
上記において、アリール基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、かつ要すれば任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；上記の内、アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換される；
化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１１】
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉａ：
【００１２】
【化１８】
2008528691.tif 000005
の化合物であり、上式において置換基Ｒ１−Ｒ８、Ｘ、およびＱは、式Ｉについて前述したように定義される化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１３】
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉａの化合物であり、該式において、
Ｒ１は、水素またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、非置換のフェニル−低級アルコキシ、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、および／またはアミノによって置換されたフェニル−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはポリハロ−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン環を形成し、前記環は、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、またはアリールスルホニル−シクロアルキルであり、上記の内、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル−低級アルキル、またはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、かつ要すれば任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルカノイルカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；上記の内、アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換される；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１４】
本発明の好ましい実施態様は、式Ｉａ：
【００１５】
【化１９】
2008528691.tif 000006
の化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１６】
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉａの化合物であり、該式において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ６はアミノであり；
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）アルコキシアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアリールオキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、上記の内、アリールまたはアリールオキシは、非置換のままでもよいし、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選ばれる１から３個の基によって置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、２）アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
上記の内、アリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する窒素と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、該環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大２個の基によって任意に置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われる；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１７】
本発明のもう一つの実施態様は、式Ｉａの化合物であって、該式において：
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は、分枝鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ６はアミノであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３−ヘプチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチル−２−プロピル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチル−１−ペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、２−シクロプロピル−１，１−ジメチルエチル、３−シクロプロピル−２−メチル−２−ブチル、３−メトキシプロピル、２−プロポキシ−２−プロピル、フェニル、ベンジル、３−メチル−ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−シアノベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル−２−プロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル、１−フェニル−１−シクロプロピル、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロピル、１−フェニル−１−シクロペンチル、１−フェニル−１−シクロヘキシル、１−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニル−２−プロピル、２−（４−シアノフェノキシ）−２−プロピル、または２−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルであり；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチル−２−ペンチル、アリル、２−（シクロプロピル）エチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）メチル、シクロヘキシル、２−メトキシエチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピル、３−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、または２−（アミノカルボニル）−２−メチル−１−プロピルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、またはイソブチルであり；
あるいは、Ｒ９−Ｒ１０は、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−である；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００１８】
特に効果的なのは、式Ｉａの化合物であって、主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式Ｉｂ：
【００１９】
【化２０】
2008528691.tif 000007
に示す立体化学的配置を示す化合物、および、その薬学的に受容可能な塩である。
【００２０】
式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの好ましい化合物は、Ｘがメチレンで、Ｒ５がイソプロピルである化合物である。
【００２１】
特に好ましいのは、式Ｉ、Ｉａ、およびＩｂの化合物の薬学的に受容可能な塩である。
【００２２】
本発明のもう一つの実施態様は、下記の化合物、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩それぞれである：
【００２３】
【化２１】
2008528691.tif 000008
【００２４】
【化２２】
2008528691.tif 000009
【００２５】
【化２３】
2008528691.tif 000010
【００２６】
【化２４】
2008528691.tif 000011
【００２７】
【化２５】
2008528691.tif 000012
本発明の好ましい実施態様は、下記の化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩それぞれである。
【００２８】
【化２６】
2008528691.tif 000013
【００２９】
【化２７】
2008528691.tif 000014
本発明のより好ましい実施態様は、下記の化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩それぞれである。
【００３０】
【化２８】
2008528691.tif 000015
本発明のもう一つの実施態様は、下記の化合物、およびそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩それぞれである。
【００３１】
【化２９】
2008528691.tif 000016
本発明の、もう一つのより好ましい実施態様は、下記の化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に受容可能な塩それぞれである。
【００３２】
【化３０】
2008528691.tif 000017
本発明の他の実施態様は、本発明の化合物の調製のために使用される中間産物、特に、式Ｉの好ましい化合物をもたらす中間産物、それらの調製過程、および、中間産物としてのそれらの使用である。この実施態様は、主に、式Ｉの化合物調製の中間産物として好適な式ＩＩおよびＩＩＩ：
【００３３】
【化３１】
2008528691.tif 000018
の化合物に関する。
【００３４】
従って、本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩの化合物であって、該式において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ハロシクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルキル、アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルキル、アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルキル、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルキル、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−アミノ−低級アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシル、低級アルキルアミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノカルボニルアミノ−低級アルコキシ、アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ジ（低級アルキル）アミノスルホニルアミノ−低級アルコキシ、オキソ−低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、低級ハロシクロアルコキシ、シクロアルキル−低級アルコキシ、ハロシクロアルキル−低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ハロシクロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルケニルオキシ、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、またはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、任意に部分的に水素添加された、またはＮ−酸化されたピリジル−低級アルキル、チアゾリル−チオ−低級アルキル、またはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルキル、ピリミジニルチオ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイル−アミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカン−スルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオ−モルホリノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−カルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル；非置換のフェニルまたはナフチル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびシアノから独立に選ばれる１から３種の基によって置換されるフェニルまたはナフチル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、シクロアルコキシ−低級アルコキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、アリール、低級ハロアルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級ハロアルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル−低級アルコキシ、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルコキシ、任意に水素添加されたヘテロアリール−低級アルコキシ、ヘテロシクリル−低級アルコキシ、任意に部分的または完全に水素添加されたヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えば、チアゾリルチオ−低級アルコキシまたはチアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジルチオ−低級アルコキシ、ピリミジニルチオ−低級アルコキシ、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−低級アルコキシ、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルコキシ、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−低級アルコキシ、Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、シクロアルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、またはシクロアルキル−低級アルキルであるか；あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン、ジオキサン、ベンゼン、またはシクロヘキセン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキル、および低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、低級ハロハルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−低級アルキルであり；
Ｒ６は、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｘ１は、アミノ保護基であり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共に２価の保護基であり；
Ｘ３は、水素であるか、またはヒドロキシ保護基である；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩、
および、薬剤活性成分、特に式Ｉの化合物調製用の中間体としてのその使用である。
【００３５】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩａ：
【００３６】
【化３２】
2008528691.tif 000019
の化合物であり、上式において、置換基Ｒ１−Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、およびＸ１−Ｘ３は、式ＩＩについて前述したように定義される。
【００３７】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩａの化合物であり、該式において、
Ｒ１は、水素またはアリールであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルコキシ、非置換のフェニル−低級アルコキシ、または低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、および／またはアミノによって置換されたフェニル−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されたピリジル−低級アルコキシ、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカン−スルホニル−低級アルコキシ、低級アルカノイル−低級アルコキシ、シアノ−低級アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、またはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、アリール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、またはポリハロ−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン環を形成し、前記環は、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｒ４は、水素、低級アルコキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであるか、あるいは、
Ｒ３およびＲ４は、それらの付着を仲介する原子と共に、融合ジオキソラン環を形成し、前記環は、Ｒ３がＲ２と環を形成しない限りにおいて、低級アルキルおよび低級アルコキシ−低級アルキルから独立に選ばれる最大２個の置換基によって置換され；
Ｘはメチレンまたはヒドロキシメチレンであり；
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、２−（トリアルキルシリル）エトキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共にカルボニル、または低級アルキリデンであり；
Ｘ３は、水素、トリ−低級アルキルシリルである；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００３８】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩａの化合物であり、該式において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシクロアルキル−低級アルコキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、あるいは、非置換の、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさって低級アルキリデンである；
前記化合物、および、そのエナチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００３９】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩａの化合物であって、該式において、
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｒ４は水素であり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５は、分枝鎖（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさって低級アルキリデンである；
前記化合物、および、そのエナチオマー、ジアステレオマー、および塩である。
【００４０】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩａの化合物であって、主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式ＩＩｂ：
【００４１】
【化３３】
2008528691.tif 000020
に示す立体化学的配置を示す化合物、およびその塩である。なお、上式において変数はそれぞれ式ＩＩａについて定義した通りである。
【００４２】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩｂの化合物であって、該式において、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ水素であり；
Ｒ２は、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシ、４−メトキシブチル、または２−（シクロプロピル）エトキシであり；
Ｒ３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、フェニル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシであり；
Ｘはメチレンであり；
Ｒ５はイソプロピルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；かつ、
Ｘ２およびＸ３は両方水素であるか、または共に合わさってイソプロピリデンである；
前記化合物、およびその塩である。
【００４３】
好ましいのは、実施例における式ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物、およびその塩である。
【００４４】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩＩ：
【００４５】
【化３４】
2008528691.tif 000021
の化合物であって、上式において、
Ｒ５は、低級アルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または低級ハロアルコキシ−低級アルキルであり；
Ｑは、カルボニル、チオカルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、またはアリールスルホニル−シクロアルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、低級アルコキシピペリジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ジメチルモルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−低級アルキル、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ−モノ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキル、５または６員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、５または６員低級アルコキシカルボニル−シクロアルキル−低級アルキル、５または６員カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、５または６員Ｎ−モノ−アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、またはジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、イミダゾリル−低級アルキル、オキソピロジニル−低級アルキル、ベンゾイミダゾリル−低級アルキル、オキサジアゾリル−低級アルキル、ピリジル−低級アルキル、オキソピペリジニル−低級アルキル、またはキノリニル−低級アルキル、ピペリニン−４−イル−低級アルキル、または低級アルカノイルピペリジン−４−イル−低級アルキルであり、上記の内、前記アリール、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、キノリニル、���リールオキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル−低級アルキル、またはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
上記において、アリール基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、または、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、かつ要すれば任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；上記の内、アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され；
Ｘ１は、アミノ保護基であり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共に２価の保護基であり；
Ｘ３は、水素であるか、またはヒドロキシ保護基である；
前記化合物、および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、および塩；
および、薬剤活性成分、特に式Ｉの化合物調製用の中間体としてのその使用である。
【００４６】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩＩの化合物であって、主鎖の不斉炭素原子の内、少なくとも一つ、二つ、または好ましくは三つ全てが、式ＩＩＩａ：
【００４７】
【化３５】
2008528691.tif 000022
に示す立体化学的配置を示す化合物、およびその塩である。なお、上式において置換基Ｒ５、Ｒ７、Ｑ、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ式ＩＩＩについて定義した通りである。
【００４８】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩＩａの化合物であり、該式において、
Ｒ５は低級アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ７は水素またはメチルであり；
Ｑは、カルボニル、またはスルホニルであり；
Ｒ８は、低級アルキル、低級ハロアルキル、Ｃ８−Ｃ１５アルキル、Ｃ８−Ｃ１５ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリール−低級ヒドロキシアルキル、アリールシクロアルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールオキシ  シクロアルキル、アリールチオ−低級アルキル、アリールスルホニル−低級アルキル、アリールチオ−シクロアルキル、またはアリールスルホニル−シクロアルキルであり、上記の内、前記アリール、アリールオキシ、アリールチオ、およびアリールスルホニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニル、および低級アルコキシカルボニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ８は、ＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルケニル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、低級アルキル−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−シクロアルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキル、低級アルキルチオ−シクロアルキル、低級ハロアルキルチオ−シクロアルキル、低級アルカンスルホニル−シクロアルキル、低級ハロアルカンスルホニル−シクロアルキル、アミノカルボニル−低級アルキル、低級アルキル−アミノカルボニル−低級アルキル、またはジ（低級アルキル）−アミノカルボニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、アリール−低級アルキル、アリールオキシ−低級アルキル、アリールチオ−低級アルキル、またはアリールスルホニル−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、１）水素、低級アルキル、低級ハロアルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１５）ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、ハロシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級ハロアルコキシ−低級アルキル、アルキルチオ−低級アルキル、低級ハロアルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル−低級アルキル、低級ハロアルカンスルホニル−低級アルキルであるか、あるいは、２）アリール、またはアリール−低級アルキルであり、
上記において、アリールは、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが付着する窒素と共に、４、５、６、または７員のヘテロ環を形成し、該環は、Ｒ９およびＲ１０が付着する窒素原子の外に、炭素原子、および０または１個のＮ、Ｏ、またはＳ原子から構成され、前記環原子は、適正数の水素原子によって置換され、かつ要すれば任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、アリール−低級アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；上記の内、アリールおよびアリールアルキル基は、ハロ、シアノ、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、任意にハロゲン化される低級アルキルチオ、および任意にハロゲン化される低級アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって置換され；
Ｘ１は、低級アルコキシカルボニル、または、非置換のα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロゲンによって置換されるα−フェニル−  またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニルであり；
Ｘ２は、水素であるか、またはＸ３と共にカルボニル、または低級アルキリデンであり；
Ｘ３は、水素、トリ−低級アルキルシリルである；
前記化合物およびその塩である。
【００４９】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩＩａの化合物であり、該式において、
Ｒ５は（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ１１）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ３−Ｃ１１）アルコキシアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリールヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアリールオキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、上記の内、アリールまたはアリールオキシは、非置換のままでもよいし、あるいは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立に選ばれる１から３個の基によって置換されてもよく；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、１）水素、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、あるいは、２）アリール、またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
上記の内、アリールは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ３）アルカンスルホニルから独立に選ばれる最大４個の基によって任意に置換され；
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり；あるいは、
Ｒ８およびＲ９は、それらが付着する窒素と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形成し、該環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、およびオキソから独立に選ばれる最大２個の基によって任意に置換され、該置換は、炭素原子の上の１個のオキソ基の置換はカルボニル基を形成し、硫黄原子の上の１個または２個のオキソ基の置換は、それぞれ、スルホキシドまたはスルホン基を形成するように行われ；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｘ２は、Ｘ３と共にイソプロピリデンである；
前記化合物、およびその塩である。
【００５０】
本発明のもう一つの実施態様は、式ＩＩＩａの化合物であって、該式において：
Ｒ５は、分枝（Ｃ３−Ｃ５）アルキルであり；
Ｒ７は水素であり；
Ｑは、カルボニルまたはスルホニルであり；
Ｒ８は、プロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチルペンチル、３−ヘプチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチルペンチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−メチル−２−プロピル、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、１−シクロペンチル−１−ペンチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシル−２−プロピル、２−シクロプロピル−１，１−ジメチルエチル、３−シクロプロピル−２−メチル−２−ブチル、３−メトキシプロピル、２−プロポキシ−２−プロピル、フェニル、ベンジル、３−メチル−ベンジル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、３，４−ジフルオロベンジル、４−シアノベンジル、２−（トリフルオロメチル）ベンジル、３−（トリフルオロメチル）ベンジル、４−（トリフルオロ−メチル）ベンジル、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル−２−プロピル、３−（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル、１−フェニル−１−シクロプロピル、１−（４−メチルフェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−フルオロ−フェニル）−１−シクロプロピル、１−（４−メトキシフェニル）−１−シクロプロピル、１−（２，４−ジクロロフェニル）−１−シクロプロピル、１−フェニル−１−シクロペンチル、１−フェニル−１−シクロヘキシル、１−（４−フルオロフェニル）−１−シクロヘキシル、３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニル−２−プロピル、２−（４−シアノフェノキシ）−２−プロピル、または２−（４−クロロフェノキシ）−２−プロピルであり；
あるいは、Ｒ８は、ＮＲ９Ｒ１０であり；
Ｒ９は、水素、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、２，４，４−トリメチル−２−ペンチル、アリル、２−（シクロプロピル）エチル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）メチル、シクロヘキシル、２−メトキシエチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２−プロピル、３−フルオロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、または２−（アミノカルボニル）−２−メチル−１−プロピルであり；
Ｒ１０は、水素、メチル、またはイソブチルであり；
あるいは、Ｒ９−Ｒ１０は、−（ＣＨ２）５−、または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２−であり；
Ｘ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；
Ｘ２は、Ｘ３と共にイソプロピリデンである；
前記化合物、およびその塩である。
【００５１】
好ましいものは、実施例における式ＩＩＩおよびＩＩＩａの化合物、およびその塩である。
【００５２】
本明細書では下記の用語が用いられる。
【００５３】
アリール、およびアリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−低級アルコキシ、アリール−低級アルキル等におけるアリールは、例えば、非置換のフェニルまたはナフチル、あるいは、任意にハロゲン化される低級アルキル、任意にハロゲン化される低級アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、トリフルオロメトキシ、および／またはトリフルオロメチルによって、モノ−、ジ−、またはトリ置換されるフェニルまたはナフチルである。
【００５４】
シクロアルコキシ、およびシクロアルコキシ−低級アルコキシにおけるシクロアルコキシは、例えば、３から８員の、好ましくは、３−、５または６員のシクロアルコキシ、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、さらにシクロブチルオキシ、シクロヘプチルオキシ、またはシクロオクチルオキシである。
【００５５】
シクロアルキルは、例えば、３から８員の、好ましくは、３−、５または６員のシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、さらにシクロブチル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである。
【００５６】
ヘテロシクリルは、例えば、３から８員の、好ましくは、５または６員の、飽和ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびピペリジニルである。
【００５７】
遊離の、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシである。
【００５８】
任意に低級アルカノイル化される、ハロゲン化、またはスルホニル化される低級アルコキシは、例えば、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルコキシ、ハロ（ヒドロキシ）−低級アルコキシ、または低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシである。
【００５９】
任意に水素添加されるヘテロアリール−低級アルコキシは、例えば、任意に部分的に水素添加される、またはＮ−酸化されるピリジル−低級アルコキシ、チアゾリル−低級アルコキシ、チアゾリニル−低級アルコキシ、または特にモルホリノ−低級アルコキシである。
【００６０】
任意に水素添加されるヘテロアリールチオ−低級アルコキシは、例えば、任意に部分的にまたは完全に水素添加されるヘテロアリールチオ−低級アルコキシ、例えば、チアゾリルチオ−低級アルコキシ、チアゾリニルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリルチオ−低級アルコキシ、イミダゾリニルチオ−低級アルコキシ、任意にＮ−酸化されるピリジルチオ−低級アルコキシ、またはピリミジニルチオ−低級アルコキシである。
【００６１】
遊離の、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルである。
【００６２】
任意にハロゲン化される低級アルキルは、例えば、低級アルキル、モノハロ−低級アルキル、またはポリハロ−低級アルキルである。
【００６３】
任意にハロゲン化される低級アルコキシは、例えば、低級アルコキシ、モノハロ−低級アルコキシ、またはポリハロ−低級アルコキシである。
【００６４】
任意にＳ−酸化される低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルカンスルフィニル−低級アルキル、または低級アルカンスルホニル−低級アルキルである。
【００６５】
任意にＳ−酸化される低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、低級アルキルチオ−低級アルコキシ、低級アルカンスルフィニル−低級アルコキシ、または低級アルカンスルホニル−低級アルコキシである。
【００６６】
任意に水素添加されるヘテロアリール−低級アルコキシ、または任意にＮ−酸化されるヘテロアリール−低級アルキルは、例えば、任意に部分的に水素添加される、またはＮ−酸化されるピリジル−低級アルキルである。
【００６７】
任意に水素添加されるヘテロアリールチオ−低級アルキル、または任意にＮ−酸化されるヘテロアリールチオ−低級アルキルは、例えば、チアゾリルチオ−低級アルキル、またはチアゾリニルチオ−低級アルキル、イミダゾリルチオ−低級アルキル、任意にＮ−酸化されるピリジルチオ−低級アルキル、またはピリミジニルチオ−低級アルキルである。
【００６８】
非置換、または、低級アルキレンによってＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化される、非置換、または、Ｎ′−低級アルキル化、またはＮ′−低級アルカノイル化アザ−低級アルキレンによってＮ−低級アルカノイル化される、または、オキサ−低級アルキレンによってＮ−低級アルカンスルホニル化される、または、任意にＳ−酸化されるチア−低級アルキレンによってＮ，Ｎ−ジ置換される、アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−、または、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００６９】
非置換、または、低級アルキレンによってＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化される、非置換、または、Ｎ′−低級アルキル化アミノ−低級アルキレン、または低級アルカノイル化−アミノ−低級アルキレンによってＮ−低級アルカノイル化される、または、オキサ−低級アルキレンによってＮ−低級アルカンスルホニル化される、または、任意にＳ−酸化されるチア−低級アルキレンによってＮ，Ｎ−ジ置換される、アミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−低級アルコキシ、低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ−低級アルコキシ、低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシ、ピロリジノ−低級アルコキシ、ピペリジノ−低級アルコキシ、ピペラジノ−、Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−、またはＮ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシ、モルホリノ−低級アルコキシ、チオモルホリノ−、Ｓ−オキソチオモルホリノ−、または、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルコキシである。
【００７０】
非置換、またはＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル化、またはＮ−低級アルカノイル化アミノは、例えば、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、または低級アルカノイルアミノである。
【００７１】
遊離、または脂肪族エステル化またはエーテル化ヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、または低級アルケニルオキシ−低級アルキルである。
【００７２】
非置換であるか、あるいは、低級アルキレンによって、ヒドロキシ−、低級アルコキシ−、または低級アルカノイルオキシ−低級アルキレンによって、非置換、または低級アルカノイル化アミノ−低級アルキレンによって、オキサ−低級アルキレンによって、または、任意にＳ−酸化されるチア−低級アルキレンによって、Ｎ−低級アルカノイル化される、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化される、またはＮ，Ｎ−二置換される、アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−低級アルキル、低級アルカノイルアミノ−低級アルキル、Ｎ−モノ−または、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、任意に水素添加される、または低級アルコキシル化ピペリジノ−低級アルキル、例えば、ピペリジノ−低級アルキル、ヒドロキシピペリジノ−低級アルキル、または低級アルコキシ−ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−、ω−低級アルキルピペラジノ−、またはＮ′−低級アルカノイル−ピペラジノ−低級アルキル、非置換または低級アルキル化モルホリノ−低級アルキル、例えば、モルホリノ−低級アルキル、またはジメチルモルホリノ−低級アルキル、または任意にＳ−酸化されるチオ−モルホリノ−低級アルキル、例えば、チオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルである。
【００７３】
遊離の、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−（ヒドロキシ）低級アルキルは、例えば、カルボキシ−（ヒドロキシ）低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）低級アルキル、またはカルバモイル−（ヒドロキシ）低級アルキルである。
【００７４】
遊離の、またはエステル化、またはアミド化カルボキシシクロアルキル低級アルキルは、例えば、５または６員のカルボキシシクロアルキル低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキルである。
【００７５】
非置換の、または、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル化スルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−低級アルキル、低級アルキルスルファモイル−低級アルキル、または、ジ−低級アルキル−スルファモイル−低級アルキルである。
【００７６】
低級ラジカルおよび化合物は、例えば、７個以下の、好ましくは、４個以下の炭素原子を有するラジカルおよび化合物である。
【００７７】
５または６員カルボキシシクロアルキル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニルシクロアルキル−低級アルキル、カルバモイルシクロアルキル−低級アルキル、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル−低級アルキルは、例えば、ω−（１−カルボキシシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−（１−低級アルコキシカルボニルシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−（１−カルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ω−（１−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、ω−（１−ジ−低級アルキルカルバモイルシクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、上記において、シクロアルキルは、例えば、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、例えば、メトキシ−、またはエトキシカルボニルであり；低級アルキルカルバモイルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、例えば、メチルカルバモイルであり；ジ−低級アルキルカルバモイルは、例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル、例えば、ジメチルカルバモイルであり；および、低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルであり、特に（１−カルボキシシクロペンチル）メチルである。
【００７８】
５または６員シクロアルコキシ−低級アルコキシは、例えば、シクロペンチルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはシクロヘキシルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えば、シクロペンチルオキシ−メトキシ、シクロヘキシルオキシ−メトキシ、２−シクロペンチルオキシ−エトキシ、２−シクロヘキシルオキシ−エトキシ、２−または３−シクロペンチルオキシ−プロピルオキシ、２−または３−シクロヘキシルオキシ−プロピルオキシ、４−シクロペンチルオキシ−ブチルオキシ、または４−シクロヘキシルオキシ−ブチルオキシ、特にシクロペンチルオキシ−メトキシ、またはシクロヘキシルオキシ−メトキシである。
【００７９】
５または６員シクロアルコキシ−低級アルキルは、例えば、シクロペンチルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはシクロヘキシルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、シクロペンチルオキシ−メチル、シクロヘキシルオキシ−メチル、２−シクロペンチルオキシ−エチル、２−シクロヘキシルオキシ−エチル、２−または３−シクロペンチルオキシ−プロピル、２−または３−シクロヘキシルオキシ−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−２−メチル−プロピル、２−シクロヘキシルオキシ−２−メチル−プロピル、２−シクロペンチルオキシ−２−エチル−ブチル、２−シクロヘキシルオキシ−２−エチル−ブチル、４−シクロペンチルオキシ−ブチル、または４−シクロヘキシルオキシ−ブチル、特にシクロペンチルオキシ−メチル、またはシクロヘキシルオキシ−メチルである。
【００８０】
アミノ−低級アルコキシは、例えば、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、２−アミノエトキシ、または５−アミノペンチルオキシ、さらに３−アミノプロピルオキシ、または４−アミノブチルオキシである。
【００８１】
アミノ−低級アルキルは、例えば、アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、または４−アミノブチルである。
【００８２】
カルバモイル−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば、１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチルである。
【００８３】
カルバモイル−低級アルコキシは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、カルバモイルメトキシ、２−カルバモイルエトキシ、３−カルバモイルプロピルオキシ、または４−カルバモイルブチルオキシ、特にカルバモイルメトキシである。
【００８４】
カルバモイル−低級アルキルは、例えば、カルバモイル−Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えば、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル、２−（３−カルバモイル）プロピル、２−カルバモイルプロピル、３−（１−カルバモイル）プロピル、２−（２−カルバモイル）プロピル、２−（カルバモイル−２−メチル）プロピル、４−カルバモイルブチル、１−カルバモイルブチル、１−（１−カルバモイル−２−メチル）ブチル、または３−（４−カルバモイル−２−メチル）ブチルである。
【００８５】
カルボキシ−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば、１−カルボキシ−２−ヒドロキシ−エチルである。
【００８６】
カルボキシ−低級アルコキシは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、２−または３−カルボキシプロピルオキシ、または４−カルボキシブチルオキシ、特にカルボキシ−メトキシである。
【００８７】
カルボキシ−低級アルキルは、例えば、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−または３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチル−プロピル、２−カルボキシ−２−エチル−ブチル、または４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００８８】
シアノ−低級アルコキシは、例えば、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、シアノメトキシ、２−シアノ−エトキシ、２−または３−シアノプロピルオキシ、または４−シアノブチルオキシ、特にシアノメトキシである。
【００８９】
シアノ−低級アルキルは、例えば、シアノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、シアノメチル、２−シアノ−エチル、２−または３−シアノプロピル、２−シアノ−２−メチル−プロピル、２−シアノ−２−エチル−ブチル、または４−シアノブチル、特にシアノメチルである。
【００９０】
ジ−（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル）−低級アルキルは、例えば、ジ−（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、１，２−ジ−（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル）エチル、または１，３−ジ−（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル）プロピルである。
【００９１】
ジカルバモイル−低級アルキルは、例えば、ジカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、１，２−ジカルバモイルエチル、または１，３−ジカルバモイルプロピルである。
【００９２】
ジメチルモルホリノ−低級アルコキシは、Ｎ−酸化されてもよく、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）−エトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）−プロピルオキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−３−メチル）プロピルオキシ、または、１−または２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）］−ブチルオキシである。
【００９３】
ジメチルモルホリノ−低級アルキルは、Ｎ−酸化されてもよく、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−メトキシ、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）−エトキシ、３−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）−プロピル、２−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ−３−メチル）−プロピル、または、１−または２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ−、または３，５−ジメチルモルホリノ）］−ブチルである。
【００９４】
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、またはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００９５】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、４−ジメチルアミノブチルオキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ）エトキシ、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ）エトキシである。
【００９６】
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、２−ジエチルアミノエチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ）エチル、または２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ）エチルである。
【００９７】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチル−またはジメチル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、またはＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシ、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ−ブチルカルバモイル）エトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エトキシ、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ−ブチルカルバモイル）プロピルオキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピルオキシ、または４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルオキシ、４−（Ｎ−ブチルカルバモイル）−ブチルオキシ、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチルオキシ、特に、Ｎ−メチル−、Ｎ−ブチル−、またはＮ，Ｎ−ジメチル−カルバモイルメトキシである。
【００９８】
ジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２ジメチルカルバモイルエチル、３−ジメチルカルバモイルプロピル、２−ジメチルカルバモイルプロピル、２−（ジメチルカルバモイル−２−メチル）プロピル、２−（ジメチルカルバモイル−２−メチル）プロピル、または２−（１−ジメチルカルバモイル−３−メチル）ブチルである。
【００９９】
ジ−低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ブチル、特にＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチルである。
【０１００】
非置換、またはＮ−低級アルカノイル化ピペリジル−低級アルキルは、例えば、１−Ｃ１−Ｃ７低級アルカノイルピペリジン−４−イル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、１−アセチルピペリジニルメチル、または２−（１−アセチル−ピペリジニル）エチルである。
【０１０１】
任意に部分的に水素添加されるピリジル−低級アルコキシ、またはＮ−酸化されるピリジル−低級アルコキシは、例えば、任意に部分的に水素添加されるピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＮ−オキソピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、ピリジル−メトキシ、ジヒドロピリジル−メトキシ、またはＮ−オキソピリジル−メトキシ、２−（ピリジル）エトキシ、２−（ピリジル）プロピルオキシ、３−（ピリジル）プロピルオキシ、または４−（ピリジル）ブチルオキシ、特に（３−ピリジル）メトキシ、または（４−ピリジル）メトキシである。
【０１０２】
任意に部分的に水素添加されるピリジル−低級アルキル、またはＮ−酸化されるピリジル−低級アルキルは、例えば、任意に部分的に水素添加されるピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＮ−オキソピリジル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、ピリジル−メチル、ジヒドロピリジル−メチル、Ｎ−オキソピリジル−メチル、２−（ピリジル）エチル、２−（ピリジル）プロピル、３−（ピリジル）プロピル、または４−（ピリジル）ブチル、特に（３−ピリジル）メチル、または（４−ピリジル）メチルである。
【０１０３】
ハロ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、ハロ−Ｃ１−Ｃ７（ヒドロキシ）アルコキシ、特に、ハロ−Ｃ２−Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば、３−ハロ−、例えば、３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピルオキシである。
【０１０４】
ヒドロキシ−低級アルコキシは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、特に、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシブチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、または４−ヒドロキシブチルオキシである。
【０１０５】
ヒドロキシ−低級アルキルは、例えば、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、特に、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４アルキル、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、または４−ヒドロキシブチルである。
【０１０６】
ヒドロキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、３−または４−ヒドロキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、３−ヒドロキシピペリジノメチル、４−ヒドロキシピペリジノメチル、２−（３−ヒドロキシピペリジノ）エチル、２−（４−ヒドロキシピペリジノ）エチル、３−（３−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、３−（４−ヒドロキシピペリジノ）プロピル、４−（３−ヒドキシピペリジノ）ブチル、または４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ブチルである。
【０１０７】
イミダゾリル−低級アルキルは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、イミダゾル−４−イル−メチル、２−（イミダゾル−４−イル）エチル、３−（イミダゾル−４−イル）プロピル、または４−（イミダゾル−４−イル）ブチルである。
【０１０８】
イミダゾリル−低級アルコキシは、例えば、イミダゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、イミダゾル−４−イル−メトキシ、２−（イミダゾル−４−イル）エトキシ、３−（イミダゾル−４−イル）プロピルオキシ、または４−（イミダゾル−４−イル）ブチルオキシである。
【０１０９】
モルホリノカルボニル−低級アルキルは、例えば、モルホリノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、１−モルホリノカルボニルエチル、３−モルホリノカルボニルプロピル、または１−（モルホリノカルボニル−２−メチル）プロピルである。
【０１１０】
モルホリノカルボニル−低級アルキルは、Ｎ−酸化されてもよく、例えば、Ｎ−オキソモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｎ−オキソモルホリノメチル、２−（Ｎ−オキソモルホリノ）エチル、３−（Ｎ−オキソモルホリノ）プロピル、または４−（Ｎ−オキソモルホリノ）ブチルである。
【０１１１】
モルホリノカルボニル−低級アルコキシは、例えば、モルホリノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、１−モルホリノエトキシ、３−モルホリノカルボニルプロピルオキシ、または１−（モルホリノ−２−メチル）プロピルオキシである。
【０１１２】
モルホリノ−低級アルコキシは、Ｎ−酸化されてもよく、例えば、Ｎ−オキソモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｎ−オキソモルホリノメトキシ、２−（Ｎ−オキソモルホリノ）エトキシ、３−（Ｎ−オキソモルホリノ）プロピルオキシ、または４−（Ｎ−オキソモルホリノ）ブチルオキシである。
【０１１３】
低級アルカノイルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイル、特にＣ２−Ｃ６アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、またはピバロイルである。
【０１１４】
低級アルカノイルアミノは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルカノイルアミノ、例えば、アセチルアミノ、またはピバロイルアミノである。
【０１１５】
低級アルカノイルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２−アセチルアミノエチルである。
【０１１６】
低級アルカノイル−低級アルコキシ（オキソ−低級アルコキシ）は、α−位置より高い位置に低級アルカノイル基を担持し、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、４−アセトキシ−ブトキシである。
【０１１７】
低級アルカノイル−低級アルキルは、α−位置より高い位置に低級アルカノイル基を担持し、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、４−アセトキシ−ブチルである。
【０１１８】
低級アルカンスルホニル−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば、３−メタンスルホニル−２−ヒドロキシ−プロポキシである。
【０１１９】
低級アルカンスルホニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メタンスルホニルメトキシ、または３−メタンスルホニル−プロピルオキシである。
【０１２０】
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、エタンスルホニルアミノメトキシ、２−エタンスルホニルアミノエトキシ、３−エタン−スルホニルアミノプロピルオキシ、または３−（１，１−ジメチルエタンスルホニルアミノ）プロピルオキシである。
【０１２１】
低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、エタンスルホニルアミノメチル、２−エタンスルホニルアミノエチル、３−エタン−スルホニルアミノプロピル、または３−（１，１−ジメチルエタンスルホニルアミノ）プロピルである。
【０１２２】
低級アルカンスルホニル−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２−メタンスルホニルエチル、３−エタンスルホニルプロピル、または３−（１，１−ジメチル−メタンスルホニル）プロピルである。
【０１２３】
低級アルケニルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、例えば、ビニール、またはアリルである。
【０１２４】
低級アルケニルオキシは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ、例えば、アリルオキシである。
【０１２５】
低級アルケニルオキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、アリルオキシメトキシである。
【０１２６】
低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ２−Ｃ７アルケニルオキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、アリルオキシメチルである。
【０１２７】
低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシまたはヘプチルオキシ基である。
【０１２８】
低級アルコキシカルボニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニル、好ましくはＣ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルまたはヘプチルオキシカルボニル基である。
【０１２９】
低級アルコキシカルボニル−（ヒドロキシ）−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ７（ヒドロキシ）アルキル、例えば、１−メトキシカルボニル−、または１−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−エチルである。
【０１３０】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、例えば、メトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルコキシであり、上記において、Ｃ２−Ｃ７アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、またはヘキシルオキシである。
【０１３１】
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、好ましくはＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、例えば、メトキシカルボニル−Ｃ２−Ｃ７アルキル、エトキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、プロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、イソプロピルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、イソブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニルアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシアミノ−Ｃ２−Ｃ７アルキルであり、上記において、Ｃ２−Ｃ７アルキルは、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。
【０１３２】
低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メトキシカルボニル−、またはエトキシカルボニル−メトキシ、２−メトキシカルボニル−、または２−エトキシカルボニル−エトキシ、２−または３−メトキシカルボニル−、または２−または３−エトキシカルボニル−プロピルオキシ、または４−メトキシカルボニル−、または４−エトキシカルボニル−ブチルオキシ、特にメトキシカルボニル−、またはエトキシカルボニル−メトキシ、または３−メトキシカルボニル−または３−エトキシカルボニル−プロピルオキシである。
【０１３３】
低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メトキシカルボニル−メチル、エトキシカルボニル−メチル、２−メトキシカルボニル−エチル、２−エトキシカルボニル−エチル、３−メトキシカルボニル−プロピル、３−エトキシカルボニル−プロピル、または４−エトキシカルボニル−ブチルである。
【０１３４】
低級アルコキシ−低級アルケニルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルケニル、例えば、４−メトキシブツ−２−エニルである。
【０１３５】
低級アルコキシ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば、２−メトキシ、２−エトキシ、または２−プロピルオキシ−エトキシ、３−メトキシ、または３−エトキシ−プロポキシ、または４−メトキシブチルオキシ、特に３−メトキシプロピルオキシ、または４−メトキシブチルオキシである。
【０１３６】
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、２−メトキシ、２−エトキシ、または２−プロピルオキシ−エトキシメチル、２−（２−メトキシ−、２−エトキシ、または２−プロピルオキシ−エトキシ）エチル、３−（３−メトキシ−、または３−エトキシ−プロピルオキシ）プロピル、または４−（２−メトキシブチルオキシ）−ブチル、特に２−（３−メトキシプロピルオキシ）エチル、または２−（４−メトキシブチルオキシ）エチルである。
【０１３７】
低級アルコキシ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−メトキシ、２−エトキシ−、または２−プロピルオキシ−エチル、３−メトキシ−、または３−エトキシ−プロピル、または４−メトキシブチル、特に３−メトキシプロピル、または４−メトキシブチルである。
【０１３８】
ピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはヒドロキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、ピペリジノメチル、または４−ヒドロキシピペリジノメチルである。
【０１３９】
低級アルコキシピペリジノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、４−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−ピペリジノメチル、特に４−メトキシピペリジノメチルである。
【０１４０】
低級アルキルは、直鎖または分枝鎖、および／または架橋結合であってもよく、例えば、対応するＣ１−Ｃ７アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、またはペンチル、ヘキシル、またはヘプチル基である。低級アルキルＲ２またはＲ３は、特にＣ２−Ｃ７アルキルであり；低級アルキルＲ５またはＲ７は、特に分枝鎖Ｃ３−Ｃ７アルキルであり；低級アルキルＲ８またはＲ３は、例えば、直鎖、分枝鎖、または架橋結合Ｃ３−Ｃ７アルキルである。
【０１４１】
低級アルキルアミノは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブチルアミノである。
【０１４２】
低級アルキルアミノ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、プロピルアミノメトキシ、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−、または２−ブチルアミノ−エトキシ、３−エチルアミノ−、または３−プロピルアミノ−プロピルオキシ、または４−メチルアミノブトキシである。
【０１４３】
低級アルキルアミノ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、プロピルアミノメチル、２−メチルアミノ−、２−エチルアミノ−、２−プロピルアミノ−、または２−ブチルアミノ−エチル、３−エチルアミノ−、または３−プロピルアミノ−プロピル、または４−メチルアミノブチルである。
【０１４４】
低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチル−、またはジメチル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチル−、またはジメチル−カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチルカルバモイルメトキシ、２−メチルカルバモイルエトキシ、または３−メチルカルバモイルプロピルオキシである。
【０１４５】
低級アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ、またはエチレンジオキシであるが、１，３−、または１，２−プロピレンジオキシであってもよい。
【０１４６】
低級アルキルスルファモイル−低級アルキルは、例えば、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７アルキルスルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−ブチル−スルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｎ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−ブチル−スルファモイルメチル、２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル、２−（Ｎ−ブチルスルファモイル）エチル、３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル、３−（Ｎ−ブチルスルファモイル）プロピル、または４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチル、４−（Ｎ−ブチルスルファモイル）ブチル、または４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ブチル、特に、Ｎ−メチル、Ｎ−ブチル、またはＮ，Ｎ−ジメチル−スルファモイルメチルである。
【０１４７】
低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４（ヒドロキシ）アルコキシ、例えば、２−ヒドロキシ−３−メチルチオプロピルオキシである。
【０１４８】
低級アルキルチオ−低級アルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メチルチオメトキシ、２−メチルチオエトキシ、または３−メチルチオプロピルオキシである。
【０１４９】
低級アルキルチオ−低級アルキルは、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、または３−メチルチオプロピルである。
【０１５０】
Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルコキシは、例えば、Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、４−アセチルピペラジノメトキシである。
【０１５１】
Ｎ′−低級アルカノイルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ′−Ｃ２−Ｃ７−低級アルカノイル−ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、４−アセチルピペラジノメチルである。
【０１５２】
Ｎ′−低級アルキルピペラジノ−低級アルキルは、例えば、Ｎ′−Ｃ１−Ｃ４−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、４−メチルピペラジノメチルである。
【０１５３】
オキソ−低級アルコキシは、例えば、オキソ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチルオキシである。
【０１５４】
ピペラジノ−低級アルキルは、例えば、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、ピペラジノメチル、２−ピペラジノエチル、または３−ピペラジノプロピルである。
【０１５５】
ピペリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、ピペリジノメトキシ、２−ピペラジノエトキシ、または３−ピペラジノプロピルオキシである。
【０１５６】
ピペリジノ−低級アルキルは、例えば、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、ピペリジノメチル、２−ピペラジノエチル、または３−ピペラジノプロピルである。
【０１５７】
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルコキシは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、トリフルオロメタンスルホニルアミノブチルオキシである。
【０１５８】
ポリハロ−低級アルカンスルホニルアミノ−低級アルキルは、例えば、トリフルオロ−Ｃ１−Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、トリフルオロメタンスルホニルアミノブチルである。
【０１５９】
ピリミジニルチオ−低級アルコキシは、例えば、ピリミジニルチオ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、ピリミジニルチオメトキシ、２−（ピリミジニルチオ）エトキシ、または３−（ピリミジニルチオ）プロピルオキシである。
【０１６０】
ピロリジノ−低級アルコキシは、例えば、ピロリジノ−Ｃ２−Ｃ４アルコキシ、例えば、２−ピロリジノエトキシ、または３−ピロリジノプロピルオキシである。
【０１６１】
ピロリジノ−低級アルキルは、例えば、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、ピロリジノメチル、２−ピロリジノエチル、または３−ピロリジノプロピルである。
【０１６２】
Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｓ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノメチル、または２−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ）チオモルホリノエチルである。
【０１６３】
Ｓ−オキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、Ｓ−オキソチオモルホリノメチル、または２−（Ｓ−オキソ）チオモルホリノエチルである。
【０１６４】
スルファモイル−低級アルキルは、例えば、スルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、スルファモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、スルファモイルメチル、２−スルファモイルメチル、３−スルファモイルプロピル、または４−スルファモイルブチルである。
【０１６５】
チアゾリニル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、チアゾリニルメトキシ、２−（チアゾリニル）エトキシ、または３−（チアゾリニル）プロピルオキシである。
【０１６６】
チアゾリニル−低級アルキルは、例えば、チアゾリニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、チアゾリニルメチル、２−（チアゾリニル）エチル、または３−（チアゾリニル）プロピルである。
【０１６７】
チアゾリル−低級アルコキシは、例えば、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、チアゾリルメトキシ、２−（チアゾリル）エトキシ、または３−（チアゾリル）プロピルオキシである。
【０１６８】
チアゾリル−低級アルキルは、例えば、チアゾリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、チアゾリルメチル、２−（チアゾリル）エチル、または３−（チアゾリル）プロピルである。
【０１６９】
チオモルホリノ−低級アルキル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−低級アルキルは、例えば、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、−メチル、または−エチル、またはＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えば、−メチル、または−エチルである。
【０１７０】
不斉炭素原子が存在するかどうかに応じて、本発明の化合物は、異性体の混合物として、特にラセミ体として、または、純粋異性体として、特に光学的対掌体として存在してもよい。
【０１７１】
塩形成基を持つ化合物の塩は、特に酸添加塩、塩基を有する塩であり、または、いくつかの塩形成基が存在する場合は、混合塩、または内部塩であってもよい。
【０１７２】
塩は特に、式Ｉの化合物の、薬学的に受容可能な塩、または非毒性塩である。
【０１７３】
このような塩は、酸性基、例えばカルボキシル基またはスルホ基を有する式Ｉの化合物によって形成され、例えば、適切な塩基との塩、例えば、非毒性金属塩、元素周期律表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族由来の金属、例えば、アルカリ金属塩、特に、リチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、あるいは、アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩、さらに亜鉛塩またはアンモニウム塩の外、有機アミンによって形成される塩、例えば、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン、特に、モノ−、ジ−、またはトリ−低級アルキルアミン、あるいは、４級アンモニウム塩基、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−、またはトリエチル−アミン、モノ−、ｂＩｓ−、またはｔｒＩｓ−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えば、エタノール、ジエタノール、またはトリエタノール−アミン、ｔｒＩｓ−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン、または２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または４級水酸化アンモニウム、例えば、テトラブチルアンモニウムヒドリドによって形成される。塩基性基、例えば、アミノ基を有する式Ｉの化合物は、例えば、適切な無機酸と、例えば、ハロ水素酸、例えば、塩酸または臭素水素酸、１個または両方のプロトンが置換された硫酸、１個のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸、またはメタリン酸、または、１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸、あるいは、有機のカルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、またはホスフォン酸、またはＮ−置換スルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸の外に、アミノ酸、例えば、前記アルファ−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−リン酸グリセリン酸、グルコース−６−リン酸、またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸塩を形成）、または、他の酸性有機化合物、例えば、アスコルビン酸と酸添加塩を形成する。酸性および塩基性基を有する、式Ｉの化合物も内部塩を形成することが可能である。
【０１７４】
単離および精製目的のためには、薬学的に受容不可能な塩を使用することも可能である。
【０１７５】
本発明のもう一つの実施態様は、有効量の、式Ｉ、Ｉａ、またはＩｂの化合物、および、そのための薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物である。
【０１７６】
本発明の化合物は、有効量の活性生物を、相当量の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に受容可能な担体と共に、または、と混合して含む薬学的組成物の調製に使用してよい。
【０１７７】
本発明の薬学的組成物は、温血動物（哺乳類、特にヒト）に対する経腸的投与、例えば、鼻腔、直腸、または経口投与、あるいは非経口的投与、例えば、筋肉内または静脈内投与のための組成物であって、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または薬学的に受容可能な担体と共に含む組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種類、体重、年齢、および個別の状態、個別の薬物速度データ、治療される疾患、および投与モードに依存する。
【０１７８】
薬学的組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明による薬学的組成物は、例えば、単位剤形として、例えば、アンプル、瓶、坐剤、糖剤、錠剤、またはカプセルの形で供給されてもよい。
【０１７９】
本発明の薬学的組成物は、既知の方法そのまま、例えば、通例の溶解、凍結乾燥、混合、顆粒化、または糖剤調製過程を用いて調製される。
【０１８０】
活性成分の溶液は、および縣濁液も、特に、等張水溶液または縣濁液を用いることが好ましい。なぜなら、例えば、活性成分単独、または担体と共に含む凍結乾燥組成物の場合、そのような溶液または縣濁液は使用前に作製することが可能だからである。薬学的組成物は、滅菌され、および／または、賦形剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、および／またはバッファーを含んでもよく、かつ、既知の方法そのまま、例えば、通例の溶解または凍結乾燥過程によって調製される。前記溶液または縣濁液は、通例の粘性増強物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニールピロリドン、およびゼラチンを含んでもよい。
【０１８１】
油状体における縣濁液は、油状成分として、注入目的用として慣例的な、植物油、合成油、または半合成油、例えば、酸性成分として、８から２２個の、特に１２から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液状脂肪酸エステルを含む。例としては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸、またはリノレイン酸挙げられるが、要すればさらに、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、β−カロテン、または３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−、またはポリ−水素酸、例えば、モノ−、ジ−、またはトリ−水素酸アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、またはペンタノール、またはその異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの例としては、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、Ｃ８−Ｃ１２の鎖長を持つ飽和脂肪酸のトリグリセリドが挙げられるが、特に植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ごま油、大豆油、およびピーナツ油が挙げられる。
【０１８２】
注入用組成物は、滅菌条件下で通例のやり方で調製される。組成物をアンプル、または瓶に導入し、容器を密封するにも同様のことがあてはまる。
【０１８３】
経口投与用薬学的組成物は、活性成分を固体担体と合わせ、得られた混合物を要すれば顆粒化し、適当な賦形剤を加えた後、望むならあるいは必要なら、混合物を加工して錠剤、糖剤コア、またはカプセルとする。これらはまた、プラスチックの担体に取り込ませ、活性成分が測定された量として分散または放出されるようにしてもよい。
【０１８４】
好適な担体は、特に、充填剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトール、またはソルビトール、セルロース調剤および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、さらに結合剤、例えば、でん粉ペースト、例えば、コーン、小麦、米、またはじゃがいもでん粉によるペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニールピロリドン、および／または、要すれば、崩壊剤、例えば上記でん粉、さらにカルボキシ−メチルでん粉、架橋結合ポリビニールピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、特に流動調整剤および潤滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖剤コアには、適正な、要すれば任意に腸溶解コーティング、特に、アラビアゴム、タルク、ポリビニールピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含む濃縮糖液によるコーティング、または、適切な有機溶媒に溶解したコーティング液が設けられ、あるいは、腸溶解コーティングの調製用として、好適なセルロース調剤、例えば、エチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルフタレートの溶液が準備される。カプセルは、ゼラチン製の乾燥充填カプセルであってもよいが、また、ゼラチンと、可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールによって構成される柔軟、密封カプセルであってもよい。乾燥充填カプセルは、顆粒の形の活性成分を、例えば、充填剤、例えば、ラクトースや、結合剤、例えば、でん粉や、および／または、滑沢剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム、および要すれば安定剤と共に含んでもよい。柔軟カプセルでは、活性成分は、適切な油性賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油、または液状ポリエチレングリコールの中に溶解または縣濁されることが好ましい。安定剤および／または抗菌剤も加えることが可能である。染料または色素を、錠剤、または糖剤コーティングに、またはカプセルケースに、例えば、それぞれの区別目的のために、または、活性成分の種々の用量表示のために加えてもよい。
【０１８５】
本発明の組成物はレニン阻害剤である。前記組成物は、レニンに対し、約５０，０００ｎＭから約０．００１ｎＭ、好ましくは約１００ｎＭから約０．００１ｎＭ、より好ましくは約１０ｎＭから約０．００１ｎＭの平均阻害定数（ＩＣ５０）を持つ化合物を含む。本発明の組成物は、他のアスパラギン酸プロテアーゼ、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ、プラスメプシン、およびβ−セクレターゼを含む、ただしこれらに限定されない、プロテアーゼの阻害剤としても有用性を持つ可能性がある。
【０１８６】
本発明の組成物は血圧を下げる。前記組成物は、レニンに対し、約５０，０００ｎＭから約０．００１ｎＭ、好ましくは約１００ｎＭから約０．００１ｎＭ、より好ましくは約１０ｎＭから約０．００１ｎＭのＩＣ５０を持つ化合物を含む。
【０１８７】
本発明は、治療を要する被験体においてレニン介在性の障害を治療または緩和するための治療法であって、治療を要する被験体に、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその塩の治療有効量を投与することを含む。レニン介在性障害としては、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、糖尿病合併症、例えば、腎症、血管症、およびニュロパシー、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管成形術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、および認知障害が挙げられる（ＦＩｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  ＯｐＩｎ．ＩｎｖｅｓｔＩｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，１０，４１７−２６）。
【０１８８】
投与法は、有効量の（すなわち、治療的有効量の）本発明の化合物または組成物を、治療過程の様々な時点で、または併用形として同時に投与することを含む。本発明の方法は、既知の全ての治療処方を含む。
【０１８９】
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物（またはその塩）の効果的誘導体の薬学的に受容可能な形状を意味し、その際プロドラッグは、１）インビボにおいて本発明の化合物に変換される、比較的活性な前駆体；２）インビボにおいて本発明の化合物に変換される、比較的不活性な前駆体；または３）インビボで利用可能となった後治療活性に寄与する、化合物の比較的活性の小さい成分（すなわち、代謝産物として）であってもよい。“ＤｅｓＩｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ＥｌｓｅｖＩｅｒ，１９８５を参照されたい。
【０１９０】
「代謝産物」とは、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の薬学的に受容可能な形状を意味する。その際、誘導体は、インビボで利用可能となった後治療活性に寄与する活性成分となる。
【０１９１】
「有効量」とは、被験体において所望の生物学的反応を惹起する活性化合物の量を意味する。このような反応としては、治療される疾患または障害の症状の緩和が挙げられる。温血動物、例えば、体重約７０ｋｇのヒトに対して投与される治療法における本発明の化合物の有効量、特に、酵素レニンの阻害、血圧低下、および／または緑内障症状の改善に有効な用量は、１人につき１日当たり、約３ｍｇから約３ｇ、好ましくは約１０ｍｇから約１ｇ、例えば、約２０ｍｇから２００ｍｇで、好ましくは、例えば、それぞれが同じサイズの１から４回の単回投与に分割されたものである。通常、児童は、成人用量の約半分を服用する。各個人にとって必要な用量は、例えば、活性成分の血清濃度を測定することによって監視し、最適レベルに調節することが可能である。
【０１９２】
本発明は、治療を要する被験体における、レニン介在性慢性障害または疾患または感染を治療または緩和するための組成物の調製のために、本発明の化合物を使用することを含む。その際、組成物は、本発明の１種以上の化合物の混合物、および任意に選ばれる薬学的に受容可能な担体を含む。
【０１９３】
「薬学的に受容可能な担体」とは、本発明の組成物の処方に使用するのに十分な純度および品質を持ち、動物またはヒトに適切に投与された場合、有害反応を引き起こすことがない化合物および組成物を意味する。
【０１９４】
「レニン介在性障害または疾患」としては、レニンの発現上昇または過剰発現と関連する障害または疾患、およびそのような疾患に伴う病態が挙げられる。
【０１９５】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉのレニン阻害化合物、または併用療法におけるその組成物を投与することを含む（米国特許第５，８２１，２３２号、米国特許第６，７１６，８７５号、米国特許第５，６６３，１８８号；Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；ＲＩｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；ＷＩｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．“ＳｙｎｅｒｇＩｓｔＩｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔＩｏｎ  Ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗＩｔｈ  ｃｏａｄｍＩｎＩｓｔｒａｔＩｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎＩｎ  ＩｎｈＩｂＩｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇＩｏｔｅｎｓＩｎ−ｃｏｎｖｅｒｔＩｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ＩｎｈＩｂＩｔｏｒ  ｗＩｔｈ  ａｎ  ａｎｇＩｏｔｅｎｓＩｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎＩｓｔ”Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９４，３３（４），４２２−８を参照されたい）。該併用療法では、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）二重阻害剤、アンギオテンシン−受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン−受容体拮抗剤、またはエンドセリン受容体拮抗剤を含む、１種以上の、さらなる因子が共に使用される。
【０１９６】
α−遮断剤としては、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが挙げられる。
【０１９７】
併用療法のためのβ−遮断剤は、アテノロール、ビソプロール、メトプロロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オキシプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびその薬学的に受容可能な塩から選ばれる。
【０１９８】
カルシウムチャンネル遮断剤としては、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）、および非ＤＨＰが挙げられる。好ましいＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピン、およびその薬学的に受容可能な塩からなる群から選ばれる。非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミル、およびその薬学的に受容可能な塩から選ばれる。
【０１９９】
利尿剤は、例えば、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロタリドンから選ばれるチアジド誘導体である。
【０２００】
ＡＣＥ阻害剤としては、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラピル、およびゾフェノプリルが挙げられる。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル、リシノプリル、およびラミプリルである。
【０２０１】
ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラートである。
【０２０２】
好ましいＡＲＢとしては、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが挙げられる。
【０２０３】
好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾル、ファドロゾル、およびエキセムスタンである。
【０２０４】
好ましいアルドステロン受容体拮抗剤は、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【０２０５】
好ましいエンドセリン拮抗剤は、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタン、およびその薬学的に受容可能な塩である。
【０２０６】
併用療法は、本発明の化合物、および前記他の薬剤の共同投与、該化合物および他の薬剤の継時投与、化合物および他の薬剤を含む組成物の投与、または、化合物と他の薬剤を別々に含む異なる組成物の同時投与を含む。
【０２０７】
本発明の化合物は、酵素阻害能力を持つ。特に、該化合物は、天然の酵素レニンの作用を阻害する。レニンは、腎臓から血液に入り、そこでアンギオテンシンの切断を実行し、１０ペプチドのアンギオテンシンＩを放出する。次に、アンギオテンシンＩは、血液、肺、腎臓、および他の器官において、アンギオテンシン変換酵素によって切断され、８ペプチドのアンギオテンシンＩＩを形成する。この８ペプチドは、直接的および間接的に血圧を上げる。すなわち、その受容体に結合することによって動脈の血管収縮を招くことによる直接作用、および、副腎から、ナトリウムイオン保持性ホルモン、アルドステロンを放出させ、細胞外流体容量を上昇させることによる間接作用を持つ。この上昇は、アンギオテンシンＩＩの活動に帰せられる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の低下をもたらす。その結果、アンギオテンシンＩＩの生産量がより少なくなる。活性なペプチドホルモンの濃度の低下が、レニン阻害剤の低血圧作用の直接的理由である。
【０２０８】
インビトロのレニン阻害剤の作用は、内部的に反応停止されたペプチド基質の蛍光増加を測定する試験によって実験的に証明される。このペプチドの配列は、ヒトのアンギオテンシンの配列に一致する。下記の試験プロトコールを用いる。反応は全て、平底白濁のマイクロタイタープレートで行う。１９２μＬアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＢＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）に溶解した、４００μＭレニン基質（ＤＡＢＣＹＬ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−ＨＩｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＨＩｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−ＨＩｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ）の４μＬ分液を、１０μＭから１ｎＭ最終濃度の範囲を持つ各種濃度においてＤＭＳＯに溶解した４μＬの試験化合物に加える。次に、アッセイバッファーに溶解した、トリプシン活性化組み換えヒトレニン（最終酵素濃度、０．２−２ｎＭ）１００μＬを加え、この溶液をパイペッティングによって混ぜ合わせる。４９５ｎｍ（３４０ｎｍで励起）における蛍光の増加を、ＰｅｒｋＩｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＦｕｓＩｏｎマイクロプレートリーダーを用いて室温で６０−３６０分測定する。次に、時間の関数として取った蛍光増加プロットの直線部分の勾配を求め、阻害されないコントロールに対するパーセント阻害を計算するのに用いる。パーセント阻害値を、阻害濃度の関数としてプロットし、このデータを、４パラメータ方程式に適合させてＩＣ５０を求める。ＩＣ５０は、阻害剤を含まないコントロールサンプルに対し、産物の形成を５０％下げる、ある特定の阻害剤の濃度と定義される。このインビトロシステムにおいて、本発明の化合物は、約５×１０−５Ｍから約１０−１２Ｍの最小濃度において阻害活性を示す。本発明の好ましい化合物は、約５×１０−８Ｍから約１０−１２Ｍの最小濃度で阻害活性を示す。本発明のより好ましい化合物は、約１０−８Ｍから約１０−１２Ｍの最小濃度で阻害活性を示す（Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．ＢＩｏｃｈｅｍ．１９９３，２１０，３５１；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ＢＩｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１９９１，１０９，７４１；ＭｕｒａｋａｍＩ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．ＢＩｏｃｈｅｍ．１９８１，１１０，２３２）。
【０２０９】
ヒトの血漿におけるレニン阻害剤のインビトロ活性は、化合物の存在下に観察される、血漿レニン活性（ＰＲＡ）レベルの低下によって実験的に証明される。インキュベーション混合物は、２５０μＬの最終容量の中に、９５．５ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、ｐＨ７．０，８ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭの硫酸ネオマイシン、１ｍｇ／ｍＬのアジ化ナトリウム、１ｍＭのフェニルメタンスルホニルフッ化物、２％のＤＭＳＯ、および、ＥＤＴＡで安定化させた８７．３％の両性混合ヒトプール血漿を含む。低ＰＲＡ（１ｎｇ／ｍｌ／時）の血漿バッチについて、−２ｐＭの組み換えヒトレニンを、３−４ｎｇ／ｍｌ／時のＰＲＡを実現するように加えた。血漿における内因性アンギオテンシンの切断を３７℃で９０分実行し、産物であるアンギオテンシンＩを、ＤＩａＳｏｒＩｎ  ＰＲＡキットを用い競合的ラジオイムノアッセイによって測定した。２％のＤＭＳＯを含む阻害されない培養物、および、２μＭのイソバレリル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ−Ｓｔａ−ＯＨによって完全に阻害されるコントロールを用いて、阻害剤の各濃度における阻害のパーセントを導き、用量−反応データを４パラメータモデルに適合させ、このモデルから、５０％阻害が見られる阻害剤の濃度と定義されるＩＣ５０値を求めた。
【０２１０】
試験化合物を単回経口および静脈内投与した後、ナトリウム欠損、正常血圧カニクイザル、および、ナトリウム欠損、正常血圧ビーグル犬において、選択的レニン阻害剤の心臓および全身の血流動態学的効力をインビボで評価した。自由に動き、意識ある動物の動脈血圧をテレメータ計測によって監視した。
【０２１１】
カニクイザル：実験には、体重２．５から３．５ｋｇの、６匹の純血雄から成るカニクイザルを用いた。実験の少なくとも４週前、サルをケタミン塩酸（１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）およびキシラジン塩酸（０．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔し、腹腔に転送器（モデル＃ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ、Ｄａｔａ  ＳｃＩｅｎｃｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ミネソタ州）を埋め込んだ。血圧カテーテルを、大腿動脈を介して下方腹大動脈に挿入した。双極電位リードを、リードＩＩ形態に設置した。動物は、定常温度（１９−２５℃）、湿度（＞４０％）、および照明条件（１２時間明、および１２時間暗サイクル）下に収容し、１日１回食餌を与え、水を自由に飲ませた。実験の７日前に、動物には、低ナトリウム食餌をあてがってナトリウム欠損とし（０．０２６％、霊長類拡張食餌８２９５５２ＭＰ−ＶＥＮａＣｌ（Ｐ）、ＳｐｅｃＩａｌ  ＤＩｅｔ  ＳｅｒｖＩｃｅｓ，Ｌｔｄ．，英国）、試験化合物の投与前−４０時間および−１６時間にフロセミド（３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内、ＡｖｅｎｔＩｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌｓ）を投与した。
【０２１２】
経口投与の場合、レニン阻害剤を、幼児給餌チューブによって、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量レベルとなるように０．５％メチルセルロース溶液として処方した。静脈内輸送の場合、大腿静脈を経由して後大静脈にシリコンカテーテルを埋め込んだ。カテーテルを係留システムおよび自在ジョイントを介して輸送ポンプに接続した。試験化合物（５％デキストロースで処方し、０．１から１０ｍｇ／ｋｇの用量レベル）を、連続輸液（１．６７ｍＬ／ｋｇ／時）またはボーラス注入（２分に３．３３ｍＬ／ｋｇ）によって投与した。
【０２１３】
動脈血圧（収縮、拡張、および平均）および体温を、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（登録商標）Ａ．Ｒ．Ｔ．（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ソフトウェアを用いて、それぞれ５００Ｈｚおよび５０Ｈｚで連続記録した。心拍数は、血圧の相動的記録から誘導した。記録期間中、ストレスによる圧変化を回避するため、サルは、ヒトのいない別室にて飼育した。データは全て平均±ＳＥＭとして表した。レニン阻害剤の血圧に対する作用は、ベヒクルグループと比較して用量および時間因子を考慮してＡＮＯＶＡによって評価した。
【０２１４】
ビーグル犬：実験には、体重９から１１ｋｇの非純血ビーグル犬（各性当たり２頭）を用いた。各動物について、テレメータ送信機（Ｄａｔａ  ＳｃＩｅｎｃｅｓ）を皮下に埋め込み、血圧カテーテルを、左大腿動脈に挿入した。心電図リード線も皮下に這わせて適切な解剖領域に配置した。動物は、定常な温度および照明条件下に飼育し、１日に１回給餌し、水を自由に飲ませた。犬達に、実験の１０日前から低ナトリウム食餌を与え（＜４ｍｅｑ／日、ＨＩｌｌ‘ｓ  Ｐｅｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから支給された犬用缶入り処方食餌ｈ／ｄ、および、ＢＩｏ−Ｓｅｒｖ  Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ，ニュージャージー州から支給された乾燥ペレットとの組み合わせ）ナトリウム欠損状態とし、試験化合物の投与前−４０時間および−１６時間にフロセミド（３ｍｇ／ｋｇ、筋注、ＡｖｅｎｔＩｓ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔＩｃａｌｓ）を投与した。
【０２１５】
レニン阻害剤は、全て一晩絶食させた動物に、ガストロチューブを通じて、３０ｍｇ／ｋｇ（０．５％メチルセルロース溶液で処方して４ｍＬ／ｋｇ）の用量レベルで経口的に投与した。食物は、投与４時間後に与えた。ある実験では、レニン阻害剤は、１、３、および６ｍｇ／ｋｇの漸増用量レベルにおいて静脈内ボーラス投与した（２、６、および２０ｍｇ／ｍＬを滅菌生食液で処方）。循環器パラメータを、少なくとも投与前８０分および投与後３時間、次いで、１０分置きに５時間、３０分置きに１６時間連続採取した。ＤＳＩから販売されるＤａｔａｑｕｅｓｔ（登録商標）ＡＲＴ（バージョン２．２）ソフトウェアパッケージを用いてテレメータ送信循環データを収集した。
【０２１６】
レニン阻害剤の効力はまた、ヒトレニンおよびヒトアンギオテンシンを発現するように遺伝子工学的に処理された、二重トランスジェニックラットにおいてインビボで評価した（Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ  Ｊ，ＦｕｋａｍＩｚｕ  Ａ，ＬＩｐｐｏｌｔ  Ａ，Ｎｏｍｕｒａ  Ｔ，ＤＩｅｔｚ  Ｒ，Ｍｅｎａｒｄ  Ｊ，ＭｕｒａｋａｍＩ  Ｋ，  Ｌｕｆｔ  ＦＣ，Ｇａｎｔｅｎ  Ｄ．ＨＩｇｈ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎＩｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓＩｏｎ  Ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎＩｃ  ｒａｔｓ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＩｏｎ  １９９７，２９，４２８−４３４）。
【０２１７】
実験は、６週齢の二重トランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）について行った。このモデルについては既に以前に詳細に記述してある。簡単に言うと、トランスジェニック動物を生成するために用いられるヒトレニン構築体は、ヒトレニンのゲノム遺伝子全体（１０エキソンおよび９イントロン）、および、３．０ｋＢの５′−プロモーター領域と、１．２ｋＢの３′付加配列とから構成される。ヒトアンギオテンシン構築体は、ヒトアンギオテンシン全遺伝子（５エキソンおよび４イントロン）、および、１．３ｋＢの５′−側方配列と、２．４ｋＢの３′−側方配列とから構成される。このラットは、ＲＣＣ  Ｌｔｄ（ＦｕｌｌＩｎｓｄｏｒｆ、スイス）から購入した。４週齢において高周波テレメータ送信機を外科的に埋め込んだ。テレメータシステムにより、動脈圧の収縮値、平均値、拡張値（それぞれ、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＤＡＰ）、および心拍数（ＨＲ）の２４時間記録が得られた。４２日目に始めて、動物は、テレメータケージに移された。２４時間テレメータ読み取りが得られた。次に続けて４日間（４３−４６日目）、ラットに経口投与した。ラットを連続監視し、０．３％ナトリウム含有の標準的ラット固形餌および飲料水を自由に与えた。
【０２１８】
本発明の化合物は、レニン産物のレベルの低下が病状の治療に有効な障害または疾患の緩和または治療において有用である。高血圧では、レニン触媒によるアンギオテンシン切断の産物であるアンギオテンシンＩのレベルの上昇が認められる。従って、本発明の化合物は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、糖尿病合併症、例えば、腎症、血管症、およびニュロパシー、冠状血管の疾患、タンパク尿、アルブミン尿、術後高血圧、代謝症候群、肥満症、血管成形術後の再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、および認知障害が挙げられる（ＦＩｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  ＯｐＩｎ．ＩｎｖｅｓｔＩｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，１０，４１７−２６）。
【０２１９】
Ｑ＝Ｃ＝Ｏである式Ｉの化合物を調製するための本発明の第１工程は、
１）式ＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させること、
【０２２０】
【化３６】
2008528691.tif 000023
上式において、
Ｘ１は、低級アルキル、低級アルカノイル、またはアミノ保護基であり；
Ｘ２はＨであるか、またはＸ３と共に二価の保護基であり；
Ｘ３はＨであるか、またはヒドロキシ保護基であり；かつ、
ＩＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｒ５，およびＲ７は、式Ｉにおいて定義した通りであり；
ＩＶにおけるＲ８は、式Ｉにおいて与えられた意味の内の一つを持つ。すなわち、ＱがＣ＝Ｏであると、ＹはＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、またはＯＲ１１のいずれかであり、その際、ＯＲ１１は、活性化エステル、混合または対称的無水物結合、または、アミド結合を形成するアシル炭酸塩である、
２）存在する全ての保護基を取り除くこと、
または、要すれば、少なくとも一つの、獲得可能な塩形成基を持つように生産された式Ｉの化合物を、その塩に変換すること、
または、獲得可能な塩を遊離化合物に、または異なる塩に変換すること、および／または、獲得可能な異性体混合物を分離すること、
を含む。
【０２２１】
不要の副次反応に加わる傾向のある、開始材料中の官能基、特に、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基は、ペプチド化合物の合成に、さらにはセファロスポリンおよびペニシリンを始め核酸誘導体および糖類の合成にも慣例的に使用される、適切な通例の保護基によって保護される。これらの保護基は、既に前駆体において存在していてもよいし、不要な二次反応、例えば、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解等から、問題の官能基を保護する。ある場合には、保護基は、反応が選択的に、例えば、立体選択的に進行することをさらに促進することが可能である。簡単に、すなわち、不要な二次的反応を招くこと無しに、例えば、酸処理、フッ化物処理、加溶媒分解、還元、光分解、さらには酵素的に、例えば、生理的条件下に引き起こされる二次的反応無しに除去されるのが、保護基の特徴である。保護基はまた、最終産物の中に存在してもよい。保護された官能基を有する式Ｉの化合物は、遊離官能基を有する対応化合物に比べて、代謝的安定性がより高く、あるいは、他の何らかの方法で薬理学的性質がより優れる。
【０２２２】
上記の保護基による官能基の保護、保護基自体、およびその除去のための反応は、例えば、標準的作品、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔＩｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｓＩｓ”Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９に記載される。
【０２２３】
式ＩＩの化合物では、アミノ保護基Ｘ１は、例えば、低級アルカノイル以外のアシル基、またアリールメチル、低級アルキルチオ、２−アシル−低級アルク−１−エニルまたはシリルである。基Ｘ１−Ｎ（Ｘ２）−は、アジド基と形を取ってもよい。
【０２２４】
低級アルカノイル以外のアシル基は、例えば、ハロ−低級アルカノイル、例えば、２−ハロアセチル、例えば、２−クロロ、２−ブロモ、２−イオド、２，２，２，−トリフルオロ、または２，２，２，−トリクロロ−アセチル、非置換または置換されたハロ−、低級アルコキシ−、またはニトロ置換されたベンゾイル、例えば、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、または、４−ニトロベンゾイル、または、低級アルキル根の１−位置において分枝する低級アルコキシカルボニル、または、１−または２−位置において好適に置換される低級アルコキシカルボニル、例えば、三次低級アルコキシカルボニル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１個または２個のアリール根を有するアリールメトキシカルボニル、該アリール根は、非置換、またはモノ−、またはポリ置換、例えば、低級アルキル、例えば、三次低級アルキル、例えば、三次ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、例えば、塩素、および／または、ニトロ、例えば、ベンジルオキシカルボニル、非置換の、または置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば、４−ニトロベンジル−オキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、フルオレニルメトキシカルボニル、またはジフェニルメトキシカルボニル置換体、例えば、ジ（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、アロイルメトキシカルボニルで、前記において、アロイル基は、好ましくは非置換のベンゾイル、または、例えば、ハロゲン、例えば、臭素によって置換されたベンゾイル、例えば、フェナシルオキシカルボニル、２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、または２−イオド−エトキシカルボニル、２−（トリ−置換シリル）−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−トリ−低級アルキルシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、または２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル−シリル）−エトキシカルボニル、またはトリアリールシリル−低級アルコキシカルボニル、例えば、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニルによって置換されるフェニルであるアリール根である。
【０２２５】
アミノ保護基として使用が可能な２−アシル−低級アルキル−１−エニル根では、アシルは、例えば、非置換の安息香酸、または、安息香酸置換体、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、または三次ブチル、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、ハロゲン、例えば、塩素、および／または、ニトロ、特に、カルボン酸半エステル、例えば、カルボン酸低級アルキル半エステルによって置換される安息香酸の、低級アルカンカルボン酸の対応根である。特に、対応保護基は、１−低級アルカノイル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば、１−アセチル−プロプ−１−エン−２−イル、または低級アルコキシカルボニル−プロプ−１−エン−２−イル、例えば、１−エトキシ−カルボニル−プロプ−１−エン−２−イルである。
【０２２６】
シリルアミノ基は、例えば、トリ−低級アルキルシリルアミノ基、例えば、トリメチルシリルアミノ、トリイソプロピルアミノ、およびｔ−ブチルジメチルシリルアミノである。
【０２２７】
アミノ基はまた、陽子化形への変換によって保護される。適切な対応陰イオンは、特に、無機の強酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン水素酸のもの、例えば、塩素または臭素陰イオン、あるいは、有機スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸のものである。
【０２２８】
好ましいアミノ保護基Ｘ１は、カルボン酸半エステルのアシル根、例えば、低級アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、またはフルオレニルメトキシカルボニル、非置換の、または低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、および／またはハロ置換のα−フェニル−、またはα，α−ジフェニル−低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、またはジフェニルメトキシカルボニル、または２−ハロ−低級アルコキシカルボニル、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、または２−（トリアルキルシル）エトキシカルボニル、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、さらにトリチル、またはホルミルである。
【０２２９】
ヒドロキシ保護基Ｘ３は、例えば、アシル基、例えば、ハロゲン、例えば、塩素によって置換される低級アルカノイル、例えば、２，２−ジクロロアセチル、または、特に、アミノ保護基に関して前述したカルボン酸半エステルのアシル根である。好ましいヒドロキシ保護基は、例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、またはトリチルである。さらに好適なヒドロキシ保護基Ｘ３は、トリ低級アルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、またはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、簡単に除去可能なエーテル化基、例えば、アルキル基、例えば、三次低級アルキル、例えば、三次ブチル、オキサ−、またはチア−脂肪族、または−シクロ脂肪族、特に２−オキサ−、または２−チア−脂肪族、または−シクロ脂肪族の炭化水素根、特に２−オキサ−、または２−チア−脂肪族、または−シクロ脂肪族の炭化水素根、例えば、１−低級アルコキシ−低級アルキル、または１−低級アルキルチオ−低級アルキル、例えば、メトキシメチル、１−メトキシエチル、１−エトキシエチル、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、または１−エチルチオエチル、または２−オキサ−、または、５から７個の環原子を有する２−チア−シクロアルキル、例えば、２−テトラヒドロフリル、または２−テトラヒドロピラニル、または対応するチオ類縁体、およびさらに１−フェニル−低級アルキル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリチルであり、上記において、フェニル根は、例えば、ハロゲン、例えば、塩素、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、および／または、ニトロによって置換されてもよい。
【０２３０】
Ｘ２およびＸ３が合わさって形成される二価の保護基は、例えば、１個または２個のアルキル根によって置換されるメチレン基、従って、非置換または置換されたアルキリデンであり、例えば、低級アルキリデン、例えば、イソプロピリデン、シクロアルキリデン、例えば、シクロヘキシリデン、さらにカルボニル、またはベンジリデン、またはジアルキルシリル基、例えば、ジメチルシリルである。
【０２３１】
式ＩＶの化合物では、Ｙは、反応によってエーテル化、またはエステル化されるヒドロキシであり、例えば、活性化エステルまたは無水物の形を取る。反応性酸誘導体も体内で形成される。
【０２３２】
式ＩＶの化合物の上記活性化エステルは、特に、下記のエステル化根の結合炭素原子において不飽和のエステルである。例えば、ビニールエステル型、例えば、ビニールエステル（例えば、酢酸ビニールによる、対応エステルの超越エステル化によって獲得が可能である、活性化ビニールエステル化法）、カルバモイルエステル（例えば、対応酸を、イソキサゾリウム試薬、１，２−オキサゾリウムによる処理によって獲得可能、またはウッドランド法）、または、１−低級アルコキシビニールエステル（例えば、対応酸を、低級アルコキシアセチレンによって処理することによって獲得可能、エトキシアセチレン法）、または、アミジノ型のエステル、例えば、Ｎ，Ｎ′−二置換アミジノエステル（例えば、対応酸を、適切なＮ，Ｎ′−二置換カルボジイミド、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドによって処理することによって獲得可能、カルボジイミド法）、またはＮ，Ｎ′−二置換アミジノエステル（例えば、対応酸を、Ｎ，Ｎ−二置換シアナミドによって処理することによって獲得可能、シアナミド法）、適切なアリールエステル、特に、電子牽引性置換基によって好適に置換されたフェニルエステル（例えば、対応酸を、適切に置換されたフェノール、例えば、４−ニトロフェノール、４−メチルスルホニルフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェノール、または４−フェニルジアゾフェノールによって、縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に処理することによって獲得可能、活性化アリールエステル法）、シアノメチルエステル（例えば、対応酸を、塩基の存在下にクロロアセトニトリルによって処理することによって獲得可能、シアノメチルエステル法）、チオエステル、特に、非置換、または置換された、例えば、ニトロ置換されたフェニルチオエステル（例えば、対応酸を、非置換、または、中でも無水物またはカルボジイミド法によって置換された、例えば、ニトロ置換チオフェノールによって処理することによって獲得可能、活性化チオール法）、または特にアミノまたはアミドエステル（例えば、対応酸を、Ｎ−ヒドロキシアミノ、またはＮ−ヒドロキシアミノ化合物、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシフタリミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアゾジン−４−オンによって、例えば、無水物またはカルボジイミド法を通じて処理することによって獲得可能、活性化Ｎ−ヒドロキシ法）において不飽和のエステルである。内部的エステル、例えば、ガンマ−ラクトンも使用が可能である。
【０２３３】
式ＩＶの酸の無水物は、対称的であってもよく、または、それらの酸の混合無水物、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化酸、特に、塩化酸（対応酸を、塩化チオニル、五塩化リン、または塩化オキザリルによって処理することで獲得可能、塩化酸法）の無水物、アジド（対応酸エステルから、対応ヒドラジドを介して、かつ、それを亜硝酸で処理することによって獲得可能、アジド法）、カルボン酸半エステルを有する無水物、例えば、カルボン酸低級アルキル半エステル（対応酸を、クロロホルム酸低級アルキル、または１−低級アルコキシカルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリンによって処理することによって獲得可能、混合Ｏ−アルキル−カルボン酸無水物法）、または、二ハロゲン化、特に、二塩化リン酸（例えば、対応酸を、酸化塩化リンによって処理することによって獲得可能、酸化塩化リン法）、他のリン酸誘導体を有する無水物（例えば、フェニル−Ｎ−フェニルホスフォルアミドクロリデートによって獲得が可能なもの）、または、リン酸誘導体を有する無水物、または、有機酸を有する無水物、例えば、有機カルボン酸を有する混合無水物（例えば、対応酸を、非置換の、または置換された低級アルカン、またはフェニル−低級アルカン−カルボン酸ハロゲン化物、例えば、塩化フェニル酢酸、塩化ピバル酸、または、塩化トリフルオロ酢酸によって処理することによって獲得可能、混合カルボン酸無水物法）、または、有機スルホン酸（例えば、対応酸の塩、例えば、アルカリ金属塩を、適切な、ハロゲン化スルホン酸、例えば、低級アルカン−、またはアリール−、例えば、メタン−、またはｐ−トルエン−スルホン酸クロリドによって処理することによって獲得可能、混合スルホン酸無水物法）、および対称的無水物（例えば、対応酸をカルボジイミドの存在下に縮合することによって獲得可能）であることが好ましい。
【０２３４】
式ＩＩのアミン化合物は、例えば、式Ｖのエポキシド化合物を、式ＶＩのアミンと反応させ、次に適切な保護基操作を実行することによって調製することが可能である。
【０２３５】
【化３７】
2008528691.tif 000024
上式において、Ｒ７は、式Ｉに定義した通りである。
【０２３６】
Ｒ７＝Ｈである場合の式ＩＩのアミン化合物も、遷移金属触媒、例えば、ラネーニッケル、または白金、またはパラジウム触媒、例えば、活性炭素に載せた白金またはパラジウムの存在下に水素ガスを用いて、あるいは、水−有機溶媒混合物においてトリフェニルホスフィンを用いて（シュタウジンガー還元）、式ＶＩＩのアジド化合物を還元することによって調製することが可能である。アジド化合物ＶＩＩは、式Ｖのエポキシド化合物を、求核性アジドソース、例えば、アジ化ナトリウムと、有機溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中で反応させることによって調製が可能である。
【０２３７】
【化３８】
2008528691.tif 000025
本発明の第２工程では、ＱがＳＯ２である式Ｉの化合物が、例えば、１）式Ｖのエポキシド化合物を、ＱがＳＯ２である式ＶＩＩＩの化合物で処理し、次いで２）保護基を除去することによって調製される。
【０２３８】
【化３９】
2008528691.tif 000026
本発明の第３工程では、Ｑ＝Ｓである式Ｉの化合物は、例えば、Ｑ＝Ｏである式Ｉの任意に保護される化合物を、Ｐ２Ｓ５、またはローソン試薬で処理し、次いで保護基を除去することによって調製される。
【０２３９】
次に、式Ｖのエポキシド化合物はいくつかのやり方で調製される。例えば、式ＩＸのアルデヒド化合物を、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、またはヨウ化トリメチルスルホニウムと反応させることによって調製が可能である（Ｊ．Ａｕｂｅ  “ＥｐｏｘＩｄａｔＩｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ”Ｃｈａｐｔｅｒ  ３．２  Ｉｎ  Ｖｏｌｕｍｅ  １  ｏｆ  “ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓＩｖｅ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｓＩｓ”ＥｄＩｔｅｄ  ｂｙ  Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｉ．ＦｌｅｍＩｎｇ  ａｎｄ  Ｓｔｕａｒｔ  Ｌ．ＳｃｈｒｅＩｂｅｒ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２）。
【０２４０】
【化４０】
2008528691.tif 000027
式ＩＸの化合物は、Ｒ１０が低級アルキルまたはアリール−低級アルキルである式Ｘの化合物から、いくつかのやり方で調製することが可能である。例えば、式Ｘの化合物は、特別な試薬、および、過剰還元を抑えるための既知の条件（Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒＩｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．ＨａｒｒＩｓｏｎ，“ＣｏｍｐｅｎｄＩｕｍ  ｏｆ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｔＩｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”ＳｅｃｔＩｏｎ  ５３，ｐｐ１５２−１５３，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７１）を用いてエステルからアルデヒドに直接還元することによって、式ＩＸ：
【０２４１】
【化４１】
2008528691.tif 000028
の化合物に変換することが可能である。この変換を実行する一つの方法は、低温で有機溶媒中でジイソブチルアルミニウム水素化物によって処理することである。式ＩＸの化合物の合成は、米国特許第５，５５９，１１１号のカラム２５−２６に記載される。
【０２４２】
別法として、式ＩＸの化合物は、過剰酸化を抑えるように設計されたいくつかの酸化プロトコール（Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒＩｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．ＨａｒｒＩｓｏｎ“ＣｏｍｐｅｎｄＩｕｍ  ｏｆ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｔＩｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”ＳｅｃｔＩｏｎ  ４８，ｐｐ１３７−１４３，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７１）の内の一つを用い、式ＸＩ：
【０２４３】
【化４２】
2008528691.tif 000029
のアルコール化合物から調製することも可能である。このような酸化プロトコールとしては、オキサリルクロリド／ジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔＩｎ  ペリオジナン）、三酸化イオウ／ピリジンまたはテトラプロピルアンモニウムペルテネート（ＴＲＡＰ）が挙げられる。
【０２４４】
式ＸＩのアルコール化合物は、各種還元剤（Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒＩｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．ＨａｒｒＩｓｏｎ“ＣｏｍｐｅｎｄＩｕｍ  ｏｆ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｔＩｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”ＳｅｃｔＩｏｎ  ３８，ｐｐ８７−９１，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７１）、例えば、水素化アルミニウムを含む還元剤によって式Ｘのエステル化合物から調製される。
【０２４５】
【化４３】
2008528691.tif 000030
別の例として、式Ｘの化合物は、加水分解して式ＸＩＩのカルボン酸化合物とすることが可能である（Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒＩｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．ＨａｒｒＩｓｏｎ“ＣｏｍｐｅｎｄＩｕｍ  ｏｆ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｔＩｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”ＳｅｃｔＩｏｎ  ２３，ｐｐ４２−４６，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７１）。式ＸＩＩの化合物は、広範な還元剤および条件（Ｉ．Ｔ．ＨａｒｒＩｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．ＨａｒｒＩｓｏｎ“ＣｏｍｐｅｎｄＩｕｍ  ｏｆ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＳｙｎｔｈｅｔＩｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”ＳｅｃｔＩｏｎ  ３２，ｐｐ７６−７８，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７１）を用いて式ＸＩのアルコール化合物に変換することが可能である。
【０２４６】
【化４４】
2008528691.tif 000031
別法として、式Ｖのエポキシド化合物は、式ＶＩＩＩのアルケン化合物から、アルケンを、例えば、ｍＣＰＢＡ、モノ過フタール酸、過酢酸、ジメチルジオキシラン、Ｈ２Ｏ２／ベンゾニトリルでエポキシ化することによって調製される。
【０２４７】
【化４５】
2008528691.tif 000032
式ＸＩＩＩのアルケン化合物は、式ＩＸのアルデヒド化合物から、ウィッティッヒ反応またはテッベ試薬を用いることによって調製される。
【０２４８】
【化４６】
2008528691.tif 000033
Ｒ７が低級アルキル、ある種の低級ハロアルキル基、低級シクロアルキル、ある種の低級アルコキシアルキル基、またはある種の低級ハロアルコキシ−低級アルキル基である、式ＩＩの化合物は、Ｒ７＝Ｈである式ＩＩの一次アミンを、Ｒ７ａがＲ７の低級相同体である式ＸＩＶのアルデヒドによって還元的アルキル化することによって調製される（Ｅ．Ｗ．Ｂａｘｔｅｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｂ．ＲｅＩｔｚ“ＲｅｄｕｃｔＩｖｅ  ａｍＩｎａｔＩｏｎｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎｙｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗＩｔｈ  ｂｏｒｏｈｙｄｒＩｄｅ  ａｎｄ  ｂｏｒａｎｅ  ｒｅｄｕｃＩｎｇ  ａｇｅｎｔｓ”Ｉｎ  ＯｒｇａｎＩｃ  ＲｅａｃｔＩｏｎｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  ５９  ｐｐ１−７１４，ＥｄＩｔｅｄ  ｂｙ  Ｌ．Ｅ．Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｊｏｈｎ  ＷＩｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２）。
【０２４９】
【化４７】
2008528691.tif 000034
本発明の第４工程では、Ｘ＝ＣＨ２である式Ｉの化合物は、１）Ｘ＝ＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの、任意に保護される化合物、またはそのエステル、例えば、酢酸塩を、例えば、水素ガス、および、遷移金属触媒、例えば、ラネーニッケル、または白金、またはパラジウム触媒、例えば、活性炭素に載せた白金またはパラジウムを用いて水素化分解または酸素分離し、次いで２）保護基を除去することによって調製される。
【０２５０】
【化４８】
2008528691.tif 000035
本発明の第５工程では、Ｘ＝ＣＨ（ＯＨ）である式Ｉの化合物は、Ｍが、例えば、ＬＩ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、またはＭｇＩである式ＸＶの有機金属化合物を、式ＩＩＩ：
【０２５１】
【化４９】
2008528691.tif 000036
のアルデヒド化合物に付加することによって調製される。
【０２５２】
式ＩＩＩのアルデヒド化合物は、式ＸＶＩのアルコールを、例えば、塩化オキザリル／ジメチルスルホキシド（Ｓｗｅｒｎ酸化）、（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ジヒドロ−１，２−ベンジオドキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔＩｎペリオジナン）、三酸化イオウ／ピリジンまたはテトラプロピルアンモニウムペルテネート（ＴＲＡＰ）を用いて酸化することによって調製される。
【０２５３】
【化５０】
2008528691.tif 000037
式ＸＶＩのアルコールは、式ＸＶＩＩの保護アルコールから得られる。ただし式ＸＶＩＩにおいて、Ｘ４は、保護基、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３、例えば、ベンジル基またはトリアルキルシリル基の存在下に選択的に除去が可能なアルコール保護基である。
【０２５４】
【化５１】
2008528691.tif 000038
ＱがＣ＝Ｏである式ＸＶＩＩの化合物は、ＱがＣ＝Ｏである式ＩＶのカルボン酸誘導体と結合させることによって、式ＸＶＩＩＩのアミンから調製される。
【０２５５】
【化５２】
2008528691.tif 000039
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸのエポキシドを、式ＶＩのアミンで展開することによって調製される。
【０２５６】
【化５３】
2008528691.tif 000040
Ｒ７＝Ｈである式ＸＶＩＩＩのアミン化合物も、遷移金属触媒、例えば、ラネーニッケル、または白金、またはパラジウム触媒、例えば、活性炭素に載せた白金またはパラジウムの存在下に水素ガスを用い、あるいは、水−有機溶媒混合物においてトリフェニルホスフィンを用い（シュタウジンガー還元）、式ＸＸのアジド化合物を還元することによって調製される。アジド化合物ＸＸは、式ＸＩＸのエポキシド化合物を、求核性アジドソース、例えば、アジ化ナトリウムと、有機溶媒、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル中で反応させることによって調製される。
【０２５７】
【化５４】
2008528691.tif 000041
Ｑ＝ＳＯ２である式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、式ＸＩＸのエポキシド化合物を、Ｑ＝ＳＯ２である式ＶＩＩＩの化合物で処理し、次いで保護基を除去することによって調製される。
【０２５８】
【化５５】
2008528691.tif 000042
式ＸＩＸのエポキシドは、式Ｖのエポキシドの調製に関して前述した各種工程を適切に適応させることによって調製される。
【０２５９】
ＱがＣ＝Ｏであるか、Ｃ＝Ｓで、かつ、Ｒ１０が水素である式Ｉの化合物を調製するための、本発明の第６工程は、１）式ＩＩのアミン化合物を、式ＸＸＩのイソシアネートまたはイソチオシアネートと反応させること、
【０２６０】
【化５６】
2008528691.tif 000043
および、２）存在する全ての保護基を除去することを含む。
【０２６１】
前述の各工程において、反応条件が許すならば、開始化合物も、塩の形を取ってもよい。
【０２６２】
前記工程に従って獲得することが可能な式Ｉの化合物の中に存在する遊離アミノ基は、例えば、水素以外の根Ｒ６を導入するために、アシル化、またはアルキル化してもよい。アシル化、スルホニル化、およびアルキル化は、基を保護するための前述法の内の一つに従って、または、既知の工程に従って実行することが可能である。
【０２６３】
さらに、前記工程に従って獲得可能な式Ｉの化合物中に、例えば、根Ｒ８の構成成分として存在する遊離ヒドロキシ基もアシル化することが可能である。アシル化は、基を保護するための前述法の内の一つに従って、または、既知の工程に従って実行することが可能である。
【０２６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４がヒドロキシである式Ｉの化合物でも、式Ｉについて前述したエーテル化ヒドロキシ基の内のいずれかによってヒドロキシを置換することも可能である。置換は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４がヒドロキシである式Ｉの対応化合物を、通例にならって、例えば、塩基性縮合剤の存在下に、式（単数または複数）Ｒ′１−Ｙ、Ｒ′２−Ｙ、Ｒ′３−Ｙ、および／またはＲ′４−Ｙの化合物と反応させることによって行われる。上式において、Ｒ′１は、低級アルキル、あるいは、遊離、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ′２は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、シクロアルコキシ−低級アルキル、任意にアルカノイル化、ハロゲン化、またはスルホニル化される低級ヒドロキシ−低級アルキル、オキソ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、任意にＳ−酸化される低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルキルチオ−（ヒドロキシ）−低級アルキル、アリール−低級アルキル、任意に水素添加されるヘテロアリール−低級アルキル、任意に水素添加されるヘテロアリールチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、または、遊離、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−低級アルキルであり、Ｒ′３は、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ハロゲン化低級アルキル、シアノ−低級アルキル、または遊離、またはエステル化、またはアミド化カルボキシ−低級アルキルであり、および、Ｒ′４は低級アルキルであり、かつ、Ｙは、反応性の高いエステル化ヒドロキシ、特に、鉱酸、硫酸、または有機スルホン酸、例えば、ハロゲン、好ましくは塩素、臭素、またはヨウ素によってエステル化されたヒドロキシ、低級アルカンスルホニルオキシ、または、非置換の、または置換されたベンゼンスルホニルオキシ、特に、メタン、エタン、ベンゼン、ｐ−トルエン−、またはｐ−ブロモベンゼン−スルホニルである。反応は、不活性溶媒、例えば、低級アルカノル、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、または特にアミルアルコールにおいて、塩基性縮合剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムの存在下に、好適に高温で、例えば、約４０−１４０℃の温度範囲において、要すれば、反応で得られた水を、蒸留、例えば、共沸蒸留によって除去して実行することが好ましい。
【０２６５】
工程に従って獲得可能な式Ｉの化合物の塩は、既知の方法をそのまま用いて、例えば、塩基、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、金属炭酸塩、または金属水素炭酸塩、またはアンモニア、または、冒頭に挙げた塩形成塩基の内のもう一つのもの、あるいは、酸、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、または、冒頭に挙げた塩形成酸の内のもう一つのもので処理することによって遊離化合物に変換することが可能である。
【０２６６】
得られた塩は、既知の方法をそのまま用いて、様々な塩に変換することが可能である。例えば、適切な溶媒、形成される無機塩が、不溶であって、反応平衡から排除される溶媒において、異なる酸の適切な金属塩、例えば、ナトリウム、バリウム、または銀の塩で処理することによって酸添加塩が、および、遊離酸を放出、再び塩に変換することによって塩基性塩が得られる。
【０２６７】
その塩も含めた、式Ｉの化合物はまた、水和物の形で得られてもよいし、あるいは、結晶化に使用される溶媒を含んでもよい。
【０２６８】
遊離形の新規化合物および塩の形の新規化合物の間には緊密な関係があるために、本明細書において遊離化合物およびその塩に言及する場合、それは、それぞれ、必要と便宜に応じて、対応する塩および遊離化合物も含むものと理解しなければならない。
【０２６９】
立体異性体混合物、すなわち、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ混合物は、既知の方法をそのまま用い、適切な分離工程によって対応異性体に分離することが可能である。例えば、ジアステレオマーの混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分画等によって個別のジアステレオマーに分離することが可能である。ラセミ体は、光学的対掌体を、例えば、光学的活性化合物、例えば、光学的活性酸または塩基と反応させることによって個別のジアステレオマーに変換した後、光学的活性物質を負荷したカラム材料を用いるクロマトグラフィーによって、または、酵素法によって、例えば、二つのエナンチマーの内の一方だけと選択的に反応させることによって互いに分離することが可能である。この分離は、開始材料の内の一方の段階において、または、式Ｉの化合物それ自体について実行することが可能である。
【０２７０】
式Ｉの化合物では、個別のキラル中心における形状は、選択的に反転することが可能である。例えば、求核性置換基を担持する不斉炭素原子、例えば、アミノまたはヒドロキシの形状は、二次の求核性置換によって、要すれば任意に、結合求核性置換基が適切な核脱離基に変換された後に、反転される、あるいは、ヒドロキシ基を持つ炭素原子における形状は、特許出願欧州特許第２３６，７３４号の場合と同様、酸化および還元によって反転される。
【０２７１】
本発明のもう一つの実施態様は、工程の種々の形態である。すなわち、任意の段階で中間体として得られる化合物は、開始材料として使用され、残余のステップが実行され、または、工程は任意の段階で中断され、または、開始材料は反応条件下に形成され、または反応性誘導体または塩として使用され、または、本発明の工程によって得られた化合物は、工程条件下に形成され、さらにそのまま処理される。前述の化合物をもたらす開始材料を用いるのが好ましい。
【０２７２】
本発明の代表的化合物は、前述の一般的合成スキームに従って合成され、後述の実施例において例示される。このスキームおよび実施例において使用される各種開始材料の調製法は、十分当業者の知識の範囲内にある。
【０２７３】
下記の省略形は表示の意味を持つ：
ａｑ                  水溶液
Ｂｏｃ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、またはｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ        ジ−ｔｅｒｔ−ブチル重炭酸塩
ｂｒｉｎｅ                  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＨ２Ｃｌ２            塩化メチレン
ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ  アセトニトリル
Ｃｐｄ                化合物
ｄ                    日
ＤＢＵ                １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン
ＤＭＡＰ              ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＭＰＵ              １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリジノン
ＥＤＣ．ＨＣｌ        １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ      当量
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
Ｆｍｏｃ              １−［［（９Ｈ−フルオロ−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ      １−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン
ｈ、ｈｒ              時間
ＨＢＴＵ              Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
ＨＯＢｔ              １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ            カリウムヘキサメチルジシラザン
ＬＡＨ、またはＬｉＡＬＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ            リチウムヘキサメチルジシラザン
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｓＣｌ              メタンスルホニルクロリド
ｍｉｎ                分
ＭＳ                  質量分析スペクトラム
ＮａＨ                水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３              アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｈまたはＰＨ        フェニル
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．  室温
ｓａｔｄ              飽和
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ＴＥＡ                トリエチルアミンまたはＥｔ３Ｎ
Ｔｅｏｃ              １−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］−
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ      １−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ｔｌｃ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ            クロロトリメチルシラン、または塩化トリメチルシリル
ｔＲ                  保持時間
分析法
ＬＣ−ＭＳ（３分間）
カラム：ＣｈｒｏｍｏｌＩｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ，ＲＰ−１８ｅ、５０×４６ｍｍ；移動相Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：
【０２７４】
【化５７】
2008528691.tif 000044
【実施例】
【０２７５】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート
【０２７６】
【化５８】
2008528691.tif 000045
ステップ１
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびトルエン（３００ｍＬ）に溶解した、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２６．６０ｇ、０．１７５ｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（６０．８０ｇ、１．３当量）、および３−メトキシ−１−プロパノール（１６．００ｇ、１．０当量）の混合物に対し、トルエン（１００ｍＬ）に溶解したＤＩＡＤ（４７．０ｇ、１．３当量）の溶液を滴下した。得られた混合物を減圧し、次に室温で２４時間攪拌した。この反応混合液を減圧濃縮した。この未精製産物を、それ以上精製することなく次の工程に進めた。４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（２）の分析サンプルをクロマトグラフィーによって得た（ヘキサンに溶解した３３％から５０％の酢酸エチル）。
【０２７７】
【化５９】
2008528691.tif 000046
ステップ２
４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズアルデヒド（２）およびエタノール（３００ｍＬ）を、ＮａＢＨ４（１５．０ｇ）の縣濁液およびエタノール（１５０ｍＬ）で処理した。得られた混合液を、室温で一晩攪拌した。この反応混合液を減圧濃縮した。残渣を１０％Ｎａ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサンに溶解した３３％から７５％の酢酸エチル）を通じてろ過したところ、未精製の４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルアルコール（３）が得られた。分析サンプルは、さらにクロマトグラフィーを行って得た。
【０２７８】
【化６０】
2008528691.tif 000047
ステップ３
未精製の４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルアルコール（３）を入れた２Ｌの、丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）およびピリジン（０．２６ｍＬ）を加えた。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。次に、ＰＢｒ３（２０．９３ｇ）を、攪拌下の溶液に、室温でゆっくりと加えた。３時間後、反応混合液に、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびヘキサン（４００ｍＬ）に溶解した未精製産物混合液を０．５時間活発に攪拌した。この混合液をろ過し、収集した固形物をヘキサンで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２５％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルブロミド（４）が得られた。
【０２７９】
【化６１】
2008528691.tif 000048
ステップ４
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキソゾリジノン（７．５２０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。この混合液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬＩのヘキサン液（３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、１．１３当量）をゆっくりと加えた。０．５時間後、塩化イソバレロイル（５．５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ、１．０６当量）を加えた。１０分後、ドライアイス−アセトン浴を取り去り、氷浴と交換した。さらに２．５時間後、反応混合液に、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６５ｍＬ）を加えて反応停止させ、３時間活発に攪拌した。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２５％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、（４Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチル−ブチリル）−２−オキサゾリジノン（５）が得られた。（１０．５３０８ｇ、９５％）。
【０２８０】
【化６２】
2008528691.tif 000049
ステップ５
化合物（４Ｒ）−ベンジル−３−（３−メチル−ブチリル）−２−オキサゾリジノン（５）（５．５００ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。この混合液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、１．０Ｍ  ＬＩＨＭＤＳのＴＨＦ液（２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０．５時間後、４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルブロミド（４）（５．８０４３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）液を、カニューレを通じてゆっくり加えた。得られた混合液を、一晩攪拌しながら放置して、室温にゆっくり温めた。反応混合液に、１０％ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２５％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、（Ｒ）３−（（Ｒ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（６）が得られた。（８．３４９ｇ、８４％）。
【０２８１】
【化６３】
2008528691.tif 000050
ステップ６
（Ｒ）３−（（Ｒ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブタノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（６）（２．１４７５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１８ｍＬ）を加えた。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。混合液を氷浴で冷却し、２．０Ｍ  ＬＩＢＨ４のＴＨＦ液（５．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、冷却浴を取り出し、混合液をさらに０．５時間攪拌した。次に、混合液を氷浴で冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した３３％から５０％の酢酸エチル）によって精製したところ、（Ｒ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブタン−１−オル（７）（０．７８９４ｇ、５８％）が得られた。
【０２８２】
【化６４】
2008528691.tif 000051
ステップ７
１００ｍＬ丸底フラスコをトリフェニルホスフィン（１，３０５５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で充填した。イミダゾール（０．５５９０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨウ素（１．４５４７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。得られた縣濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブタン−１−オル（７）（１．１９９２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、カニューレを通じて加えた。３時間後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２５％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メチルベンゼン（８）（１．４７４２ｇ、９０％）が得られた。
【０２８３】
【化６５】
2008528691.tif 000052
ステップ８
炎乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコを、Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６２５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＨＭＰＡ（１ｍＬ）で充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。１５分後、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メチルベンゼン（８）（０．７３０１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）液をカニューレを通じてゆっくり加えた。得られた混合液を、攪拌しながら放置して、室温にゆっくり温めた。混合液を、飽和ｂｒｉｎｅを加えて反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したところ、未精製の（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−２−（ジフェニルメチレンアミノ）−５−メチルヘキサノエート（９）が得られた。これをそれ以上精製することなく用いた。
【０２８４】
未精製アルキル化産物９、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、および１Ｍクエン酸水溶液（３５ｍＬ）の混合液を一晩活発に攪拌した。溶媒を減圧留去した。水相を注意深くＮａ２ＣＯ３（６．５ｇ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製の（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−２−アミノ−５−メチルヘキサノエート（１０）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したＢｏｃ２Ｏ（１．５ｇ、ｍｍｏｌ）と共に一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２０％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、０．６５８１ｇ（７２％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル−カルバメート（１１）が得られた。
【０２８５】
【化６６】
2008528691.tif 000053
ステップ９
ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−４−メチルフェニル−カルバメート（１１）（０．７０１２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ヘキサン（８ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）に溶解した１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下した。得られた混合液を、攪拌しながら放置して、室温にゆっくり温めた。反応混合液に、ＭｅＯＨ（９ｍＬ）を注意深く加えて反応停止した。１時間後、混合液を、飽和ロッシェル塩で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した５０％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イルカルバメート（１２）（０．５０４９ｇ、８３％）が得られた。
【０２８６】
ステップ１０
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イルカルバメート  １２（０．５０４９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。フラスコを氷浴で冷却した。乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解したピリジン−三酸化イオウ複合体（１．８５ｇ、１０当量）混合液を加えた。０．５時間後、氷浴を取り去った。反応混合液を、さらに０．５時間室温で攪拌した。混合液を、氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２０％から５０％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ホルミル−４−メチルペンチルカルバメート（１３）（０．４９０９ｇ、９８％）が得られた。
【０２８７】
ステップ１１
炎乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコを、油に溶解した６０％水素化ナトリウム（０．２４７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（１．３５６ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。乾燥ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。Ｈ２の発生が止んだ時、得られた溶液は透明であった。
【０２８８】
もう一つの１００ｍＬ丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ホルミル−４−メチルペンチルカルバメート（１３）（０．４６０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、および６ｍＬのＴＨＦ（６ｍＬ）で充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たし、上に調製したイリド溶液の分液（２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を注射筒で加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液に、ｂｒｉｎｅを加えて反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１）（０．２５０ｇ、５３％）が、４種の異性体の混合物として得られた。その内、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメートが主要異性体である。
【０２８９】
実施例２
ハロゲン化物
下記のハロゲン化物を、実施例１のステップ５、６、および７の手順に従って調製した。
【０２９０】
１−（（（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−３−メチルブトキシ）メチル）ベンゼン（クロロメチルベンジルエーテルを、ステップ５において、４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルブロミド）の代わりに用いた。
【０２９１】
１−（（３−（（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−３−メチルブチル）フェノキシ）メチル）ベンゼン（３−ベンジルオキシブロミドを、ステップ５において、４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンジルブロミドの代わりに用いた。
【０２９２】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート
【０２９３】
【化６７】
2008528691.tif 000054
ステップ１
炎乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコを、（Ｒ）−２，５−ジヒドロ３，６−ジメトキシ−２−イソプロピルピラジン（１４）（２．４０８０ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で充填し、フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。この混合液をドライアイス−アセトン浴で冷却し、２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬＩのヘキサン液（５．２ｍＬ、１３．００ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した、実施例１ステップ７で得られた、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メチルベンゼン（８）（３．３０２３ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、０．６２当量）の溶液を、カニューレを通じて１０分間滴下した。この反応混合液を−７８℃で１６時間攪拌し、−７８℃でｂｒｉｎｅ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。室温まで温めた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブチル）−２，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシピラジン（１５）（４．８５ｇ、８０％）を、それ以上精製することなく次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳ（３分間）ｔＲ＝２．４１分  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
ステップ２
アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した、未精製の（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブチル）−２，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシピラジン（１５）（４．８５ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で３時間活発に攪拌した。溶媒を減圧留去した。水相を氷浴で冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（７．０６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）で注意深く処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮したところ、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−２−アミノ−５−メチヘキサノエート（１６）（４．５８ｇ）が得られた。これを、これ以上精製することなく次のステップで用いた。
【０２９５】
ステップ３
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−２−アミノ−５−メチヘキサノエート（１６）（４．５８ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（７．３３ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ、２．５７当量）の混合液を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した２０％から３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−（３−（３−メトキシプロピル）−４−メトキシベンジル）−４−メチルペンチルカルバメート（１７）（３．３２２４ｇ、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メトキシベンゼンからは８７％）が得られた。Ｒｆ＝０．２９（ヘキサンに溶解した３０％酢酸エチル）。ＬＣ−ＭＳ（３分間）ｔＲ＝３分間のクロマトグラフィー中２．０７分、ｍ／ｚ  ４９０（ＭＮａ＋）、３６８；
【０２９６】
【化６８】
2008528691.tif 000055
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−３−（３−（３−メトキシプロピル）−４−メトキシベンジル）−４−メチルペンチルカルバメート（１７）（３．２９２６ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ、３当量）に溶解した２．０Ｍ  ＬＩＢＨ４をゆっくり加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合液を、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）水溶液を注意深く加えて反応停止させた。乳化物が消失した後、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した５０％から６６％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イルカルバメート（１８）（３．１１９２ｇ，１００％）が得られた。
【０２９７】
【化６９】
2008528691.tif 000056
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン−２−イルカルバメート（１８）（３．０５４２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えた。このフラスコを氷浴で冷却した。ピリジン−三酸化イオウ複合体（１１．６ｇ、７２．９ｍｍｏｌ、１０．５当量）および乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）の混合液を加えた。０．５時間後、氷浴を取り去った。反応混合液をさらに０．５時間室温で攪拌した。混合液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を１０％クエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。未精製のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−メチルベンジル−カルバメート（１９）（３．２２０５ｇ、１００％）を、これ以上精製することなく次のステップに用いた。Ｒｆ＝０．２７（ヘキサンに溶解した３０％酢酸エチル）。
【０２９８】
【化７０】
2008528691.tif 000057
ステップ５
２５０ｍＬの丸底フラスコを、油に溶解した６０％水素化ナトリウム（１．４４８３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化トリメチルオキソスルホニウム（８．０５００ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たし、乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。Ｈ２の発生が止んだ時、得られた溶液は透明であった。
【０２９９】
もう一つの２５０ｍＬ丸底フラスコを、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−ホルミル−４−メチルペンチルカルバメート（１９）（３．２２０５ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３０ｍＬ）で充填した。フラスコを減圧し、さらにＮ２を満たした。上に調製したイリド溶液の分液（１４．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を注射筒で加えた。得られた混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液に、ｂｒｉｎｅを加えて反応停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンに溶解した３３％の酢酸エチル）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１）（１．４４５８ｇ、４６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０（ヘキサンに溶解した３０％酢酸エチル）。
【０３００】
【化７１】
2008528691.tif 000058
実施例４
エポキシド
下記のエポキシドが、実施例２の手順にしたがって調製された。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメートは、ステップ１において、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メトキシベンゼンの代わりに、１−（（（Ｓ）−２−（ブロモメチル）−３−メチルブトキシ）メチル）ベンゼンを用いることによって得られた。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメートは、ステップ１において、２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（イオドメチル）−３−メチルブチル）−１−メトキシベンゼンの代わりに、１−（（３−（Ｒ）−２−（ブロモメチル）−３−メチルブチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンを用いることによって得られた。
【０３０３】
実施例５
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１３）
【０３０４】
【化７２】
2008528691.tif 000059
ステップ１
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１）（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、過剰）を加えた。得られた透明液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去して乾燥させたところ、未精製のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２０）（０．５２ｇ、定量）が得られた。これを、それ以上精製することなく次のステップに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（Ｍ＋１）。
【０３０５】
ステップ２
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２０）（２０．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、次いで、シクロヘキサンカルボン酸（６．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラエチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１７．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液は、反応が完了するまで（２−３時間）室温で攪拌し、準備的ＨＰＬＣで精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−（シクロヘキサンカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２１）（１２．２ｍｇ，４９％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−（シクロヘキサンカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２１）（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ  ＨＣｌで、室温で１時間処理した。溶媒を減圧下に除去したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）シクロヘキサンカルボキサミド（Ｉ−１３）が、ＨＣｌ塩として定量的収率で得られた。
【０３０７】
【化７３】
2008528691.tif 000060
実施例６
式Ｉの下記の化合物は、実施例５ステップ２および３の手順に従って調製した。ただし、ステップ２で用いたシクロヘキサンカルボン酸は、他のカルボン酸で置換し、ある場合には、従来技術で既知の代替のアミド形成結合試薬を、例えば、ＨＢＴＵの代わりにＥＤＣ．ＨＣｌを用いた。
【０３０８】
【化７４】
2008528691.tif 000061
【０３０９】
【化７５】
2008528691.tif 000062
【０３１０】
【化７６】
2008528691.tif 000063
実施例７
式Ｉの下記の化合物は、実施例５の手順に従い、ステップ１の水素化アンモニウムをメチルアミンまたはイソプロピルアミンで置換し、かつ、ステップ２で用いたシクロヘキサンカルボン酸を、２，２−ジメチルヘキサノイン酸または吉草酸で置換して調製された。
【０３１１】
【化７７】
2008528691.tif 000064
実施例８
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−２５）
【０３１２】
【化７８】
2008528691.tif 000065
ステップ１
２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エタノール（５０ｍＬ）に溶解した１−［４−ブロモ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−エタノン（６．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）、およびＮＨ２ＮＨ２（２．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）の混合物を、１９５℃で一晩攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、５％ＨＣｌ水溶液を、混合物がｐＨ＝１−２となるまで加えた。水相を酢酸エチルで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機相をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、４−ブロモ−１−エチル−２−（３−（メトキシ）プロポキシ）ベンゼン（５．０ｇ、８７％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
ステップ２
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−メチル−１−（オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に対し、２８％ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた透明液を、室温で一晩攪拌した。溶媒と過剰なアンモニアを除去したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（（ベンジルオキシ）−メチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９４％収率）が得られた。
【０３１４】
【化７９】
2008528691.tif 000066
ステップ３
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，５Ｓ）−１−アミノ−５−（（ベンジルオキシ）−メチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−ヘキサン酸（１５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６４５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた。０℃で１５分攪拌した後、反応液を水とｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（２４０ｍｇ、４７％）が得られた。これは、ＬＣ−ＭＳに基づき受容可能な純度を持っていた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
ステップ４
アセトン（８ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（５０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。２，２−ジメトキシ−プロパン（８３２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。この溶液を０℃で３０分、室温で２時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を水で希釈し、アセトンを減圧留去した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、６９．０％収率）が得られた。これは、ＬＣ−ＭＳに基づき受容可能な純度を持っていた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】
ステップ５
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５５ｍｇ）の混合物に、室温で２時間水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮したところ、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３８０ｍｇ、８３％）が得られた。
【０３１７】
【化８０】
2008528691.tif 000067
ステップ６
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔＩｎペリオジナン（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で５時間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮したところ、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−ホルミル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％収率）が得られた。これは、ＬＣ−ＭＳに基づき受容可能な純度を持っていた。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】
ステップ７
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、４−ブロモ−１−エチル−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−ベンゼン（１．０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ヘキサン（１．６０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）に溶解した２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬＩの溶液に、攪拌下−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−ホルミル−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃において滴下した。混合物を−７８℃で２８時間攪拌し、温度を、−７８℃から室温に２時間で上げた。室温で１８時間攪拌後、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。産物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９７ｍｇ、３０％）が得られた。これは、ＬＣ−ＭＳに基づき受容可能な純度を持っていた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
ステップ８
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を準備的ｔｌｃで精製したところ、（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルフェニル）−（アセトキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６８ｍｇ、６７％）が得られた。これは、ＬＣ−ＭＳに基づき受容可能な純度を持っていた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
ステップ９
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルフェニル）−（アセトキシ）メチル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解した、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物に、室温および１大気圧の下で２時間水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を準備的ｔｌｃで精製したところ、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
ステップ１０
２Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−２５）（８．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５６．７％収率）が、そのＨＣｌ塩として得られた。
【０３２２】
【化８１】
2008528691.tif 000068
実施例９
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２，２−ジメチルヘキサナミド）メチル）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−メチルブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを、実施例８ステップ１０の手順に従って処理することによってＮ−（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−エチルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−２６）が、そのＨＣｌ塩として得られた。
【０３２３】
【化８２】
2008528691.tif 000069
実施例１０
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−フェニルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−６５）
【０３２４】
【化８３】
2008528691.tif 000070
ステップ１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ２８％水溶液（１５ｍＬ）を室温で加えた。得られた透明液を室温で一晩攪拌した。溶媒および過剰アンモニアを減圧留去したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（１．１５ｇ、１００％）が得られた。
【０３２５】
【化８４】
2008528691.tif 000071
ステップ２
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（１．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチル−ヘキサン酸（３９５ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（９６０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた。添加後、反応混合液を０℃で１５分攪拌し、１時間放置し室温に温めた。反応液を水およびｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチル−ヘキサナミド（７００ｍｇ、４８％）が得られた。
【０３２６】
【化８５】
2008528691.tif 000072
ステップ３
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ベンジルオキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチル−ヘキサナミド、および、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）の溶液に、室温で２時間水素添加した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（４１０ｍｇ、８３％）が得られた。
【０３２７】
【化８６】
2008528691.tif 000073
ステップ４
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（４９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解したＢｒ２（１９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を、−７８℃で２時間攪拌し、温度を２時間かけて−７８℃から室温に上げた。室温で１８時間攪拌後、反応系に、ＮａＨＳＯ３水溶液を加えて反応を停止させ、混合物から酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−４−ブロモベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（２７７ｍｇ、４９％）が得られた。
【０３２８】
【化８７】
2008528691.tif 000074
ステップ５
トルエン（１．０ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−４−ブロモベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）の混合液に、ＰｈＢ（ＯＨ）２（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下順次加えた。混合物を、還流しながら４時間加熱し、冷却した。混合物を、水とエーテルの間で分別し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残留物を準備的ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（１１６ｍｇ、４０％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
ステップ６
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−４−フェニルベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（２８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシプロピルメタンスルホネート（１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３４５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間還流し、溶媒を除去した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を準備的ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−フェニルベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（１８０ｍｇ、５６％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
ステップ７
２Ｎ  ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に溶解したＮ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−フェニルベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を準備的ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−フェニルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−６５）が、そのトリフルオロ酢酸塩として得られた（１６ｍｇ、６０％）。
【０３３１】
【化８８】
2008528691.tif 000075
異性体の、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−（３−メトキシプロポキシ）−２−フェニルベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−２，２−ジメチルヘキサナミド（Ｉ−６６）が、少量成分として分離された。
【０３３２】
実施例１１
式Ｉの下記の化合物は、実施例１０の手順に従って調製された。
【０３３３】
【化８９】
2008528691.tif 000076
実施例１２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−（フェニルメチルスルホニルアミノ）−３−アミノ−６−メチルヘプタン−２−オル（Ｉ−５６）
【０３３４】
【化９０】
2008528691.tif 000077
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（１）（２２．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、およびフェニルメタンスルホナミド（８０．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）に溶解した１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕに溶解した。得られた溶液を、ＣＥＭマイクロウェーブシンセサイザーにおいて７０℃で１５分加熱し、反応の完了をＬＣ−ＭＳで確かめた。混合液を、６Ｎ  ＨＣｌの添加によって中和し、準備的ＨＰＬＣを実施したところ、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブチル）−５−（（フェニルメタンスルホニル）アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（３．３ｍｇ、１３％）が、透明油状体として得られた。
【０３３５】
【化９１】
2008528691.tif 000078
ステップ２
エタノール（０．７ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）に溶解した、（４Ｓ，５Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−メチルブチル）−５−（（フェニルメタンスルホニル）アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（３．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＫＯＨ（１ペレット、過剰）を加えた。得られた溶液を、ＣＥＭマイクロウェーブ装置において１００℃に１０分加熱した。反応完了はＬＣ−ＭＳで確認し、溶液を、６Ｎ  ＨＣｌで中和するまで酸性とし、ＨＰＬＣを実施したところ、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−（フェニルメチルスルホニルアミノ）−３−アミノ−６−メチルヘプタン−２−オル（Ｉ−５６）が、そのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３３６】
【化９２】
2008528691.tif 000079
実施例１３
式Ｉの下記の化合物は、実施例１２の手順に従って調製された。
【０３３７】
【化９３】
2008528691.tif 000080
実施例１４
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ベンジルウレア（Ｉ−１０２）
【０３３８】
【化９４】
2008528691.tif 000081
ステップ１
アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−アミノ−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート２（２０．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルイソシアネート（５．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、準備的ＨＰＬＣによって直接精製したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ベンジルウレア（１６．３ｍｇ、６３％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ステップ２
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ベンジルウレア（１６．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ  ＨＣｌによって室温で１時間処理した。溶媒を減圧留去したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ベンジルウレア（Ｉ−１０２）が、そのＨＣｌ塩として定量的収率で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
【化９５】
2008528691.tif 000082
【０３４１】
実施例１５
式Ｉの下記の化合物は、実施例１４の手順に従って調製された。ただし、ステップ１において適切なイソシアネートに置換した。
【０３４２】
【化９６】
2008528691.tif 000083
実施例１６
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−８８）
【０３４３】
【化９７】
2008528691.tif 000084
ステップ１
ＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン−１−カルボニルクロリド（６．５μＬ，０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。得られた溶液を室温で、開始材料が無くなる（−３０分）まで攪拌し、準備的ＨＰＬＣで精製したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１８．５ｍｇ、７６％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ステップ２
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１８．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去したところ、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−８８）が、そのＨＣｌ塩として定量収率で得られた。
【０３４５】
【化９８】
2008528691.tif 000085
実施例１７
式Ｉの下記の化合物は、実施例１６の手順に従って調製された。ただし、ステップ１において適切なカルバモイルクロリドに置換した。
【０３４６】
【化９９】
2008528691.tif 000086
実施例１８
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）ウレア（Ｉ−１１１）
【０３４７】
【化１００】
2008528691.tif 000087
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバメート（１）（１．０１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ  ＨＣｌに室温で溶解し、３時間攪拌した。溶媒を除去したところ、２−（アミノメチル）−２−メチルプロパンアミドが、そのＨＣｌ塩として得られた。この物質を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と共に攪拌し、ピリジン（１．１１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで４−ニトロフェニルクロロフォルメート（１．０７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮したところ、４−ニトロフェニル２−カルバモイル−２−メチルプロピル−カルバメートが固体として得られた（１．５４ｇ、定量収率）。これを、それ以上精製することなく次のステップで用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２１．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニル２−カルバモイル−２−メトキシプロピルカルバメート（１３．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で、開始材料が無くなる（−３０分）まで攪拌し、ＨＰＬＣで精製したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）ウレア（３．３ｍｇ、９％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ステップ３
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）ウレア（３．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）によって室温で１時間処理した。溶媒を減圧留去したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）ウレア（Ｉ−１１１）が、そのＨＣｌ塩として定量収率で得られた。
【０３５０】
【化１０１】
2008528691.tif 000088
実施例１９
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ウレア（Ｉ−８４）
【０３５１】
【化１０２】
2008528691.tif 000089
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解した、２−フェニルプロパン−２−アミン（６２．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでビス（トリクロロメチル）カーボネート（６６．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）、ｂｒｉｎｅ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧留去したところ、（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバミン酸クロリドが得られた。これを精製することなく次のステップで用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ２
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（２０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバミン酸クロリド（８．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で、開始材料が無くなる（−３０分）まで攪拌し、準備的ＨＰＬＣで精製したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ウレア（２１．４ｍｇ、７７％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ３
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ウレア（２１．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に溶解した４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で１時間攪拌した。この未精製産物に準備的ＨＰＬＣを実施したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）ウレア（Ｉ−８４）が、そのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３５４】
【化１０３】
2008528691.tif 000090
実施例２０
１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ペンチルチオウレア（Ｉ−１０１）
【０３５５】
【化１０４】
2008528691.tif 000091
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（６８．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびｎ−アミルイソチオシアネート（９０．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、４．８当量）の混合液を、室温で２３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を、逆相の準備的ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ，１５０×１０．００ｍｍ、５ミクロン、１０％→６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、３分間、次に６５％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、２２分間、流速８ｍＬ／分）で精製したところ、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ペンチルチオウレア（４８．２ｍｇ、５５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（３分間）ｔＲ＝２．１４分  ｍ／ｚ  ５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
ステップ２
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した、１−（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−３−ペンチルチオウレア（４８．２ｍｇ）を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８ＯＢＤ（登録商標）カラム、５μｍ、１９×５０ｍｍ、１０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、８分間、流速２０ｍＬ／分）で精製したところ、Ｎ−［（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル］−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチル）−Ｎ′−ペンチルチオウレア（Ｉ−１０１）がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３５７】
【化１０５】
2008528691.tif 000092
実施例２１
ペンチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルカルバメート（Ｉ−９４）
【０３５８】
【化１０６】
2008528691.tif 000093
ステップ１
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン−３−イルカルバメート（６７．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、７．５当量）の溶液に、ｎ−アミルクロロフォルメート（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。得られた混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ，１５０×１０．００ｍｍ、５ミクロン、１０％→６５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、３分間、次に６５％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、２２分間、流速８ｍＬ／分）で精製したところ、０．０２０６ｇ（２５％）のペンチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルカルバメートが得られた。
【０３５９】
【化１０７】
2008528691.tif 000094
ステップ２
ペンチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルカルバメート（２０．６ｍｇ、０．０３５３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＸＴｅｒｒａ（登録商標）  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８ＯＢＤ（登録商標）カラム、５μｍ、１９×５ｍｍ、１０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、８分間、流速２０ｍＬ／分）で精製したところ、０．０１７５ｇ（８３％）のペンチル（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチルヘプチルカルバメート（Ｉ−９４）がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３６０】
【化１０８】
2008528691.tif 000095
実施例２２
式Ｉの下記の化合物は、実施例２１の手順に従って調製された。ただし、ステップ１において適切なクロロフォルメートに置換した。
【０３６１】
【化１０９】
2008528691.tif 000096
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メチル−１−（ペンチルアミノスルホニルアミノ）−ヘプタン−２−オル（Ｉ−１１３）
【０３６２】
【化１１０】
2008528691.tif 000097
ステップ１
１−ペンタノール（０．４３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルファナミド｛Ｙ．ＮＩｓｈＩｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＯｒｇａｎＩｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，７，６４９−６５４に従って、クロロスルホニルイソシアネートから調製｝（１．０２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０６当量）、トリフェニルホスフィン（１．７６ｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１．３７当量）、および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に、攪拌下、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（１．５５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．２６当量）を加えた。この反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲル（ヘキサンに溶解した１０％から２０％の酢酸エチル）クロマトグラフィーによって精製したところ、Ｎ−アミノスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルペンチルカルバメート（０．８４９ｇ、６５％）が得られた。
【０３６３】
【化１１１】
2008528691.tif 000098
ステップ２
ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した、Ｎ−アミノスルホニル−ｔｅｒｔ−ブチルペンチルカルバメート、およびＴＨＦに溶解した１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ（０．７５ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で２．５時間加熱した。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，３Ｓ）−３−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）ペンチルカルバメート（０．０３４９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に溶媒を減圧除去した。生のままの残留物を６５℃で９時間加熱し、シリカゲル（ヘキサンに溶解した２０％から５０％の酢酸エチル）クロマトグラフィーによって精製したところ、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノスルホニルアミノ）−ヘプタン−２−オル（０．０２８９ｇ、５２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ（３分間）ｔＲ＝２．４２分  ｍ／ｚ  ７４０［Ｍ＋Ｎａ］＋、６１８［Ｍ−Ｂｏｃ］＋、５１８［Ｍ−２Ｂｏｃ］＋。
【０３６４】
ステップ３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−メチル−１−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノスルホニルアミノ）−ヘプタン−２−オル（２７．５ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ，１５０×１０．００ｍｍ、５ミクロン、１０％――＞９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、１４分間、流速８ｍＬ／分）で精製したところ、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メトキシベンジル）−３−アミノ−６−メチル−１−（ペンチルアミノスルホニルアミノ）−ヘプタン−２−オル（Ｉ−１１３）がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
【０３６５】
【化１１２】
2008528691.tif 000099
実施例２４
式Ｉの下記の化合物は、実施例２３の手順に従って調製された。
【０３６６】
【化１１３】
2008528691.tif 000100
下記は、本発明の化合物である：
【０３６７】
【化１１４】
2008528691.tif 000101
【０３６８】
【化１１５】
2008528691.tif 000102
【０３６９】
【化１１６】
2008528691.tif 000103
【０３７０】
【化１１７】
2008528691.tif 000104
【０３７１】
【化１１８】
2008528691.tif 000105
【０３７２】
【化１１９】
2008528691.tif 000106
【国際調査報告】
2008528691.tif 000123
2008528691.tif 000124
2008528691.tif 000125
2008528691.tif 000126