(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）：2008543875.tif 000052（式中、Ｒ１およびＲ２はアリールまたはヘテロアリールである）で示される化合物を提供する。本発明の化合物は、カンナビノイド受容体モジュレーターとして、特に肥満症および喫煙乱用の処置に有用である。
2008543875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008543875.tif 000048
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得て；そして、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる］
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得る、
請求１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる、請求１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２は独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得て；そして、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノ−３−ピリジル、および４−メチル−３−ピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ２は、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、３−メチル−４−ピリジル、３−エチル−４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、４−エチル−３−ピリジル、４−イソプロピル−３−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、および４−シアノ−３−ピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、４−シアノベンジル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−メチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−エチル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−イソプロピル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−シクロプロピル−４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−シアノ−４−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−トリフルオロメチル−３−ピリジルメチル、２−メチル−３−ピリジルメチル、２−イソプロピル−３−ピリジルメチル、２−シアノ−３−ピリジルメチル、および４−トリフルオロメチル−２−ピリジルメチルからなる群から選ばれ；そして、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルからなる群から選ばれる、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化２】
2008543875.tif 000049
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得て；そして、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれる］
で示される化合物、またはそのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得る、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２は独立して、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得て；そして、
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロサイクリルからなる群から選ばれる、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノ−３−ピリジル、および４−メチル−３−ピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ２は、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−ピリジル、３−メチル−４−ピリジル、３−エチル−４−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、４−エチル−３−ピリジル、４−イソプロピル−３−ピリジル、４−クロロ−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、および４−シアノ−３−ピリジルからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、および−(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６からなる群から選ばれ；
ｎは、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選ばれ；そして、Ｒ５およびＲ６は一緒になって４〜７員環を形成し得て；そして、
Ｒ４は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルからなる群から選ばれる、
請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物は、式：
【化３】
2008543875.tif 000050
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
化合物は、式：
【化４】
2008543875.tif 000051
からなる群から選ばれる、請求項６記載の化合物。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１４】
更に、少なくとも１つの更なる治療薬を含有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１３記載の医薬組成物、並びに抗肥満薬；食欲抑制薬；抗糖尿病薬；抗高脂血症薬；脂質低下薬；低コレステロール血症薬；脂質調整薬；コレステロール低下薬；脂質低下薬；ＨＤＬ上昇薬；降圧薬；睡眠障害を処置するのに使用する薬物；物質乱用および習慣性疾患を処置するのに使用する薬物；抗不安薬；抗うつ薬；統合失調症治療薬；認知増大薬；認知障害を処置するのに使用する薬物；アルツハイマー病を処置するのに使用する薬物；パーキンソン病を処置するのに使用する薬物；抗炎症薬；神経変性を処置するのに使用する薬物；アテローム性動脈硬化症を処置するのに使用する薬物；呼吸器疾患を処置するのに使用する薬物；腸疾患を処置するのに使用する薬物；強心配糖体；または、抗腫瘍薬から選ばれる治療薬、を含む、医薬的な組み合わせ。
【請求項１６】
該他の治療薬は、請求項１３記載の医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与し得る、請求項１５記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項１７】
治療学的に有効な量の請求項１記載の少なくとも１つのカンナビノイド受容体１拮抗薬を必要な患者に投与することを含む、肥満症を処置するための方法。
【請求項１８】
治療学的に有効な量の請求項１記載の少なくとも１つのカンナビノイド受容体１拮抗薬を必要な患者に投与することを含む、禁煙のための方法。
【請求項１９】
少なくとも１つの請求項６記載の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
更に、少なくとも１つの更なる治療薬を含有する、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９記載の医薬組成物、並びに抗肥満薬；食欲抑制薬；抗糖尿病薬；抗高脂血症薬；脂質低下薬；低コレステロール血症薬；脂質調整薬；コレステロール低下薬；脂質低下薬；ＨＤＬ上昇薬；降圧薬；睡眠障害を処置するのに使用する薬物；物質乱用および習慣性疾患を処置するのに使用する薬物；抗不安薬；抗うつ薬；統合失調症治療薬；認知増大薬；認知障害を処置するのに使用する薬物；アルツハイマー病を処置するのに使用する薬物；パーキンソン病を処置するのに使用する薬物；抗炎症薬；神経変性を処置するのに使用する薬物；アテローム性動脈硬化症を処置するのに使用する薬物；呼吸器疾患を処置するのに使用する薬物；腸疾患を処置するのに使用する薬物；強心配糖体；または、抗腫瘍薬から選ばれる治療薬、を含む、医薬的な組み合わせ。
【請求項２２】
該他の治療薬は、請求項１９記載の医薬組成物の投与前、投与と同時、または投与後に投与し得る、請求項２１記載の医薬的な組み合わせ。
【請求項２３】
治療学的に有効な量の請求項６記載の少なくとも１つのカンナビノイド受容体１拮抗薬を必要な患者に投与することを含む、肥満症を処置するための方法。
【請求項２４】
治療学的に有効な量の請求項６記載の少なくとも１つのカンナビノイド受容体１拮抗薬を必要な患者に投与することを含む、禁煙のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カンナビノイド受容体モジュレーターとして、特に肥満症の処置および禁煙に有用である化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールまたはデルタ−９ ＴＨＣ（これは、大麻（マリファナ）の主要な活性成分である）は、食欲、免疫抑制、鎮痛、炎症、嘔吐、抗痛覚、鎮静、および眼圧の制御を含む生理学的および向精神的な効果を媒介する親油性化合物の大きなファミリーの要素である。該カンナビノイドファミリーの他の要素は、内因性（アラキドン酸派生）リガンド、アナンダミド、２−アラキドニルグリセロール、および２−アラキドニルグリセロールエーテルを含む。カンナビノイドは、Ｇタンパク質共役型カンナビノイド受容体の選択的な結合およびその活性化を通して作用する。２種類のカンナビノイド受容体（例えば、ＣＢ−１（L. A. Matsudaらによる，Nature, 346, 561-564 (1990)）およびＣＢ−２（S. Munroらによる，Nature, 365, 61-65 (1993)を含む）がクローニングされている。該ＣＢ−１受容体は、中枢および末梢の神経系において非常に発現する（M. Glassらによる, Neuroscience, 77, 299-318 (1997)）が、しかし該ＣＢ−２受容体は免疫組織（特に、脾臓および扁桃腺）において非常に発現する。該ＣＢ−２受容体はまた、他の免疫系細胞（例えば、リンパ球）上で発現する（S. Galiegueらによる，Eur J Biochem, 232, 54-61 (1995)）。カンナビノイド受容体の作動薬活性化により、ｃＡＭＰ蓄積の抑制、ＭＡＰキナーゼ活性の刺激、およびカルシウムチャンネルの閉鎖を生じる。
【０００３】
カンナビノイドが欲求行動を制御するという実質的な証拠が存在する。アナンダミドまたはデルタ−９ ＴＨＣによるＣＢ−１活性化の刺激により、ヒトを含む多数の種において食物摂取量の増大および体重の増加を生じる（WilliamsおよびKirkhamによる, Psychopharm., 143, 315-317 (1999)）。ＣＢ−１の遺伝的なノックアウトは、食欲減退でありそして野生型の同腹仔のうちの一匹と比べて痩せているマウスを与える（DiMarzoらによる，Nature, 410, 822-825 (2001)）。ＣＢ−１小分子である拮抗薬を用いる公知の研究は、ラットにおける食物摂取量および体重の減少を実証した（Trillouらによる，Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., R345-R353, (2003)）。該ＣＢ−１拮抗薬であるＡＭ−２５１の２週間にわたる慢性的な投与は、実質的な体重の減少および脂肪組織量の減少を生じた（Hildebrandtらによる, Eur. J. Pharm, 462, 125-132 (2003)）。サノフィー社製のＣＢ−１拮抗薬Ｒ−１４１７１６の摂食効果を評価した多数の研究が存在する（Rowlandらによる，Pyschopharm., 159, 111-116 (2001)；Colomboらによる，Life Sci., 63, 113-117 (1998)）。食欲の制御についての臨床治験における少なくとも２つのＣＢ−１拮抗薬、サノフィー社製のＳＲ−１４１７１６、およびソルベイ社製のＳＬＶ−３１９が存在する。公開されているフェーズＩＩｂのデータは、ＳＲ−１４１７１６は、ヒト被験者において１６週間の治験期間にわたって用量依存的に体重が減少することを示す。ＣＢ−１拮抗薬はまた、喫煙行動の休止を促進することが分かった。禁煙におけるフェーズＩＩ臨床的なデータは、サノフィー社−シンセラボの情報ミーティング(Sanofi-Synthelabo's Information meeting)において２００２年９月に提示された。このデータは、最大用量のＳＲ−１４１７１６を用いて処置する３０．２％の患者が偽薬１４．８％と比べてタバコの喫煙からの禁止を保った、ことを示した。
【発明の開示】
【０００４】
（発明の概要）
本出願は、式Ｉおよび式ＩＩに記載する化合物；少なくとも１つの式Ｉおよび式ＩＩに記載する化合物並びに場合により１個以上の更なる治療薬を含有する医薬組成物；および、式Ｉおよび式ＩＩに記載する化合物の単独でおよび１個以上の更なる治療薬との組み合わせの両方を使用する処置方法を記載する。該化合物は、以下の一般式の式Ｉおよび式ＩＩ：
【化１】
2008543875.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中に記載する通りである）
を有する化合物（全てのプロドラッグ、医薬的に許容し得る塩、および立体異性体を含む）を有する。
【０００５】
（詳細な記載）
定義
以下の定義は、特に断らない限り、本明細書中に使用する用語に適用する。
【０００６】
本明細書中で使用する用語「アルキル」とは、直鎖中の炭素数が１〜２０個（炭素数は１〜１２個が好ましく、そして炭素数は１〜８個がより好ましい）である分枝または非分枝の炭化水素鎖を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチルなどが挙げられる。更に、本明細書中で定義するアルキル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で、通常該鎖と結合する１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、メルカプトまたはチオ、シアノ、アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシル、カルバアルコイル、カルボキサミド、カルボニル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミド、−ＯＰＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、およびアルキル基（例えば、トリフルオロメチル、３−ヒドロキシへキシル、２−カルボキシプロピル、２−フルオロエチル、カルボキシメチル、シアノブチルなど）を形成するその他の基をを含むが、これらに限定されない。
【０００７】
特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「アルケニル」とは単独でまたは別の基の一部として、炭素数が２〜２０個（炭素数は２〜１２個が好ましく、そして炭素数は２〜８個がより好ましい）および該直鎖中に１個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝の鎖を意味する。例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−へプテニル、３−へプテニル、４−へプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４,８,１２−テトラデカトリエニルなどを挙げられる。更に、本明細書中で定義するアルケニル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で、通常該基と結合する１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載するアルキル置換基のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【０００８】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルキニル」は炭素数が２〜２０個（炭素数は２〜１２個が好ましく、そして炭素数は２〜８個がより好ましい）および該直鎖中に１個以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖を意味する。例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどを挙げられる。更に、本明細書中で定義するアルキニル基は場合により、いずれかの利用可能な炭素原子上で、通常該鎖と結合する１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書中に記載するアルキル置換基のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【０００９】
特に断らない限り、本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」は、付加または縮合する、環を形成する総炭素数が３〜２０個（該環を形成する総炭素数は３〜１０個が好ましい）を含有する１〜３個の環（単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む）を含有する、飽和または一部不飽和（１個以上の二重結合を含有する）の環状炭化水素基を含み、そしてアリールについて記載する１または２個の芳香環と縮合し得る。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化２】
2008543875.tif 000004
を含む。
【００１０】
更に、いずれかのシクロアルキルは場合により、いずれかの利用可能な炭素原子で以下の１個以上の基によって置換され得る。該置換基としては、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／または該アルキル置換基のいずれかから選ばれる。
【００１１】
本明細書中で単独でまたは別の基の一部として使用する用語「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該「シクロアルキル」および／または「アルキル」基は場合により上で定義する通り置換し得る。
【００１２】
特に断らない限り、本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「アリール」とは、環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環式および二環式の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル（例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む））を意味し、そしてこのものは、場合により炭素環またはヘテロ環と縮合した１〜３個の更なる環（例えば、式：
【化３】
2008543875.tif 000005
を含み得る。
【００１３】
更に、本明細書中に定義する「アリール」は、場合により１個以上の官能基で置換され得る。該置換基としては例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノを挙げられ、ここで、該アミノは１または２個の置換基（これは、アルキル、アリール、または該定義中に記載する他のアリール化合物のいずれかを含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書中に記載する該アルキル置換基のいずれかを含む。
【００１４】
特に断らない限り、本明細書中で単独または別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリール」とは、１、２、３または４個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄）を含む、５−または６−員の芳香環を意味する。該環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリルと縮合し得て、そしてこれはKatritzky, A. R.およびRees, C. W.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY；および、Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；および、それらの中に記載する文献、に記載する可能なＮ−オキシドを含む。更に、本明細書中に記載する「ヘテロアリール」とは、場合により１個以上の置換基で置換され得る。例えば、該置換基としては「置換アルキル」および「置換アリール」の定義中の上記のものを含む。ヘテロアリール基の例としては、以下のもの：
【化４】
2008543875.tif 000006
などを含む。
【００１５】
本明細書中において単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該へテロアリール基および／またはアルキル基は場合により上で定義する通り置換され得る。
【００１６】
本明細書中で使用する用語「ヘテロシクロ」、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、または「ヘテロ環状の環」とは、無置換または置換の安定な４〜７員の単環式であって、そして、これは飽和または不飽和であり得て、そして炭素原子、および窒素、酸素または硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、そして該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸素化され、そして該窒素へテロ原子は場合により４級化され得る。該へテロ環状の環はいずれかのヘテロ原子または酸素原子上で結合し得て、その結果、安定な構造の生成を与える。該へテロ環状基の例としては例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、ピロリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル；および、Katritzky, A. R.およびRees, C. W.による編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds 1984, Pergamon Press, New York, NY；および、Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F.による編，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II: A Review of the Literature 1982-1995 1996, Elsevier Science, Inc., Tarrytown, NY；および、それら中での文献、に記載する他のヘテロ環を含むが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書中において単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロサイクリル置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。ここで、該ヘテロサイクリル基および／またはアルキル基は場合により上で定義するとおり置換され得る。
【００１８】
本明細書中において単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」とは、アリール置換基を有する上で記載するアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を意味する。アリールアルキルの代表例は例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、フェネチル、ベンズヒドリル、およびナフチルメチルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
本明細書中において単独でまたは別の基の一部として使用する用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、または「ヘテロアリールアルキルオキシ」は、酸素原子で連結する上で定義するアルキル基またはアリール基を含む。
【００２０】
本明細書中において単独でまたは別の基の一部として使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するが、臭素、塩素、またはフッ素が好ましい。
【００２１】
本明細書中で使用する用語「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用する用語「メチレン」とは、−ＣＨ２−基を意味する。
【００２３】
本明細書中で使用する用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００２４】
該式Ｉおよび式ＩＩの化合物は塩として供し得て、このものはまた本発明の範囲内にある。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の生理学的に許容し得る）塩が好ましい。該式Ｉおよび式ＩＩの化合物が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合には、それらは酸付加塩を形成し得る。これらは、例えば強無機酸（例えば、鉱酸（例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸(hydrohalic acid)）；有機カルボン酸（例えば、炭素数が１〜４個のアルカンカルボン酸（例えば、無置換または例えばハロゲンによって置換される酢酸（例えば、クロロ酢酸））、飽和または不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、またはアルギニン）、または安息香酸；または、有機スルホン酸（例えば、無置換または例えばハロゲンによって置換される(Ｃ１〜Ｃ４)アルキルスルホン酸またはアリールスルホン酸）（例えば、メチルスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）と一緒に形成する。所望する場合には、更に現存する塩基性中心を有する対応する酸付加塩をも形成し得る。少なくとも１個の酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物はまた塩基と一緒に塩を形成し得る。塩基との適当な塩は例えば、金属塩（例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムの塩））；アンモニアまたは有機アミン（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジもしくはトリ−低級アルキルアミン（例えば、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチルプロピルアミン）、または、モノ、ジもしくはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例えば、モノ、ジ、もしくはトリ−エタノールアミン）との塩、を挙げられる。対応する内部塩を更に形成し得る。医薬的な使用にとって不適当であるが、例えば式Ｉおよび式ＩＩの遊離な化合物の単離もしくは精製に使用し得る塩、またはそれらの医薬的に許容し得る塩をも含む。
【００２５】
塩基性基を含む式Ｉおよび式ＩＩの化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、または酢酸塩を含む。
【００２６】
酸性基を含む式Ｉおよび式ＩＩの化合物の好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、、マグネシウム塩、および医薬的に許容し得る有機アミンを含む。
【００２７】
用語「モジュレーター」とは、生物学的な活性もしくはプロセスの機能的な性質（例えば、酵素活性または受容体結合）を増大し（例えば、「作動薬」活性）、部分的に増大し（「例えば、「部分作動薬」活性）、または阻害する（例えば、「拮抗薬」活性または「逆作動薬」活性）かのいずれかである能力を有する化学的な化合物を意味する。該増大または阻害は、具体的な事象（例えば、シグナル伝達経路の活性化）の出現に左右され得て、および／または特定の細胞タイプのみにおいて現れる。
【００２８】
本明細書中で使用する用語「生理活性な代謝産物」とは、更なる置換（該置換は、生体内変換時に式Ｉおよび式ＩＩの化合物を生成し得る）のための開いた原子価を有する式Ｉおよび式ＩＩの化合物中に含まれるいずれかの官能基を意味する。生理活性な代謝産物の該官能基の例は例えば、−ＯＨ、−ＮＨ、または官能基（ここで、水素は、官能基（例えば、−ＰＯ３Ｈ２）で置換され得て、例えばこれは、生体内変換時に式Ｉおよび式ＩＩの化合物の−ＯＨまたは−ＮＨ官能基を生成する）を含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグエステル」とは、当該分野における当業者にとって知られる方法を用いて、式Ｉおよび式ＩＩの化合物の１個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリールで置換されたアシル化剤と反応させる（これにより、酢酸塩、ピバル酸塩、メチル炭酸塩、安息香酸塩などを得る）ことによって得られるエステルおよびカルボネートを含む。プロドラッグエステルはまた、基（例えば、リン酸エステル、ホスホン酸エステル、ホスホンアミド酸エステル、硫酸エステル、スルホン酸エステル、およびスルホンアミド酸エステル）をも含み得るが、これらに限定されない。該エステルは更に、医薬的な利点（例えば、好ましい水溶度、または生理活性成分である式Ｉおよび式ＩＩへのインビボ暴露を含むが、これに限定されない）を与える基で置換され得る。
【００３０】
本明細書中で使用する用語「プロドラッグ」とは、生理活性なアミン−またはヒドロキシル−含有の式Ｉおよび式ＩＩの化合物の官能化（これにより、アルキル−、アシル−、スルホニル−、ホスホリル−、またはカルボハイドレート−置換誘導体を形成する）を含む。該誘導体は、当該分野における当業者にとって知られる方法を用いて、式Ｉおよび式ＩＩの化合物をアルキル化−、アシル化−、スルホニル化−、またはホスホリル化−試薬と反応させることによって得る。式Ｉおよび式ＩＩのアミンのアルキル化により、他のプロドラッグ分子へのスペーサーユニット（例えば、置換されたアルコキシメチル基、アシルオキシメチル基、ホスホリルオキシメチル基、またはスルホニルオキシメチル基）を含む誘導体（これらに限定されない）を得ることができる。式Ｉおよび式ＩＩのアミンのアルキル化により、インビボで作用して生理活性薬物（すなわち、式Ｉおよび式ＩＩの化合物）を与える第４級アミンの生成を得ることができる。
【００３１】
好ましいプロドラッグは、ぶら下がり(pendant)のヒドロキシルがホスホリル化されてリン酸誘導体を生成する、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を含む。該プロドラッグはまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物とリン酸基との間のスペーサー基（例えば、メチレンオキシ基）をも含み得る。式Ｉおよび式ＩＩの化合物から該プロドラッグを生成する方法は、当該分野の当業者に知られ、そしてこれは以下の文献中に例示されている。
【００３２】
好ましいプロドラッグはまた、ぶら下がりアミン（例えば、ピリジン基）が例えばメチル等の基によってアルキル化されて第４級アンモニウムイオン塩を与える、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を含む。式Ｉおよび式ＩＩの化合物から該プロドラッグを生成する方法は、当該分野における当業者に知られ、そしてこれらは以下の文献中に例示されている。
【００３３】
インビボで変換されて生理活性薬物（すなわち、式Ｉおよび式ＩＩの化合物）を与え得るいずれかの化合物は、本発明の精神および範囲内にあるプロドラッグである。
【００３４】
様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の総括的な記載は、以下の文献中に記載されている。
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuthらによる，Ch. 31, (Academic Press, 1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編，(Elsevier, 1985)；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編，5章, 頁113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991)；
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrugs Metabolism, B. TestaおよびJ. M. Mayerによる, (Verlag Helvetica Chimica Acta AG, Zurich, Switzerland; Wiley-VCH, Weinheim, Federal Republic of Germany, 2003)；
ｅ）Ettmayer, P.; Amidon, G. L.; Clement, B.; Testa, B. による 「Lessons Learned from Marketed and Investigational Prodrugs」, J. Med. Chem. 2004, 47 (10), 2393-2404；および、
ｆ）Davidsen, S. K.らによる,「N-(Acyloxyalkyl)pyridineium Salts as Soluble Prodrugs of a Potent Platelet Activating Factor Antagonist」, J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4423-4429。
該文献は、引用することによって本明細書の一部を構成する。
【００３５】
本発明の治療薬の投与は、本発明の薬物の治療学的に有効な量の投与を含む。本明細書中で使用する用語「治療学的に有効な量」とは、本発明の組成物の投与によって処置可能な疾患を治療しまたは予防するための治療薬の量を意味する。該量は、検出可能な治療学的な、予防学的な、または寛解性の効果を示すのに十分な量である。該効果は、例えば本明細書中に例示する疾患の治療または予防を含み得る。被験者にとって正確な有効量は、被験者の大きさおよび健康、処置する疾患の性質および大きさ、担当医師の推奨、投与に選ばれる治療薬または治療薬の組み合わせに依存する。
【００３６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると企図する。該本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含有する炭素原子のいずれかでの不斉中心を有し得る。結論として、式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはそれらの混合物で存在し得る。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用し得る。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物を製造する場合には、それらは、通常の方法（例えば、カラムクロマトグラフィー技術、キラルＨＰＬＣ、または分別結晶）によって分離することができる。
【００３７】
本発明の式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、以下の反応式およびその中の記載、並びに当該分野における当業者によって使用することができる関連する公知文献の方法中に示される通りに製造することができる。これらの反応にとっての典型的な試薬および方法は、以下および実施例中に記載する。
【００３８】
（略号）
以下の略号は、本明細書中の反応式、実施例および他所で使用する。
Ａｃ＝アセチル；
ＡｃＯＨ＝酢酸；
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥＤＡＣ＝１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；
ＨＥＸ＝ヘキサン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム；
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ＭＳまたはMass Spec＝マススペクトロメトリー；
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；
ＰＧ＝保護基；
ｒｔ＝室温；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｍｉｎ＝分；
ｈｒ(ｓ)＝時間；
Ｌ＝リットル；
ｍＬ＝ミリリットル；
μＬ＝ミクロリットル；
ｇ＝グラム；
ｍｇ＝ミリグラム；
ｍｏｌ＝モル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｎＭ＝ナノモル濃度。
【００３９】
本発明の化合物は、本明細書中に記載する反応式中に例示する方法によって製造することができる。
【００４０】
（製造方法）
本発明の化合物は、例えば以下の反応式１〜３中に例示する方法および実施例の化合物の製造において以下に記載する方法などの方法によって製造することができる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件を、当該分野の当業者によって容易に選択することができる。出発物質は、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて当該分野の当業者によって容易に製造することができる。以下に記載する反応式および化合物の全てについて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は式Ｉおよび式ＩＩの化合物について記載する通りである。
【００４１】
以下は、反応式１〜３中で使用する記号の定義である。
ＰＧは独立して、適当な窒素または酸素の保護基（例えば、ベンジル、メトキシメチル−［ＭＯＭ］、ベンジルオキシメチル−［ＢＯＭ］、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル−［ＳＥＭ］、メトキシエトキシメチル−［ＭＥＭ］、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニル）から選ばれる。
ＥＥは、Ｓｎ２またはＳｎ１脱離基（例えば、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびスルホネート（−ＯＳＯ２−アリール（例えば、−ＯＳＯ２Ｐｈまたは−ＯＳＯ２ＰｈＣＨ３）、または−ＯＳＯ２−アルキル（例えば、−ＯＳＯ２ＣＨ３または−ＯＳＯ２ＣＦ３）によって例示される）である。
ＭＭは、ボロネートエステルもしくはボロン酸、またはトリアルキルスタンナン；または、金属原子（例えば、遷移金属のあるなしで実施することができるカップリング反応の中間体として使用する有機金属化合物の一部としての亜鉛、マグネシウム、またはリチウム）である。
【００４２】
【化５】
2008543875.tif 000007
式Ｉ（式中、ＥＥは活性基（例えば、塩素、臭素など）である）の化合物は、当該分野の当業者にとって知られる方法によって入手することができる。式ｉｉの化合物は、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどを用いる塩基性条件下、溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＴＨＦ）中、室温から高温で、式ｉの化合物を適当な保護基（例えば、ベンジルハライド）と反応させることによって、式ｉの化合物から製造する、式ｉｉｉの化合物は、Ｒ１およびＲ２が等しい場合には、アリールまたはヘテロアリールボロン酸の２当量以上を反応させることによって、式ｉｉの化合物から製造する。Ｒ１およびＲ２が異なる場合には、式ｉｉの化合物は、１当量のアリールまたはへテロアリールボロン酸と反応する。該反応が完結した後に、得られた中間体を更に異なるアリールまたはヘテロアリールボロン酸と反応させて、式ｉｉｉの化合物を得る。式ｉｖの化合物は、報告されている条件（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wutsによる,「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 3版, Wiley, 1999中に記載されている条件）下で、該保護基ＰＧを除去することによって、式ｉｉｉの化合物から製造することができる。例えば、ＰＧがベンジルである場合には、式ｉｉｉの化合物は加熱しながら、トルエン中で塩化アルミニウムを用いて処理して式ｉｖの化合物を得る。式ｖの化合物は、式ｖの化合物を還流条件下でクロロ化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いる処理によって式ｉｖの化合物から得る。次いで、式ｖの化合物は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を製造するのに使用する。
【００４３】
【化６】
2008543875.tif 000008
式ｖｉｉｉの化合物は、式ｖの化合物をアシルヒドラジンと反応させることによって式ｖの化合物から製造する。次いで、式ｉｘの化合物は、式ｖｉｉｉの化合物を高温で脱水試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いて処理することによって得る。別法として、式ｉｘの化合物は、式ｖの化合物をヒドラジンを用いて処理し、続いて還流条件下でギ酸と反応させるかまたは塩基性条件下でアシルクロリドと反応させることによって得る。式ｘの化合物は、式ｉｘの化合物を水酸化物の供給源（例えば、ＴＭＳＯＫまたは水酸化テトラブチルアンモニウム）と反応させることによって、式ｉｘの化合物から製造する。式ｘｉおよびｘｉｉの化合物は、式ｘの化合物を、溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦ）中でアルキル化剤（例えば、臭化ベンジルおよびアルキルハライドなど）の存在下、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム）と反応させることによって、式ｘの化合物から製造する。
【００４４】
【化７】
2008543875.tif 000009
別法として、式ｘｉｉの化合物は、塩基性条件下でアルコールと縮合させることによって、式ｉｘの化合物を製造することができる。
【００４５】
パラレル合成は、例えば中間体が活性化反応中心を有する化合物の製造において使用することができる。例えば、スズキカップリング化学の場合には反応性ヘテロアリールクロリド、アミドカップリング化学の場合にはカルボン酸、アルキル化化学の場合には反応性ハライド、または例えばアルコールによる置換化学の場合には活性化クロリド、を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様をより良く例示するのに役立つが、しかしこれに限定するものではない。
【００４７】
実施例のキャラクタリゼーションにおいて使用する分析用ＨＰＬＣ方法
分析用ＨＰＬＣ／ＭＳは、以下の方法を用いて、島津ＬＣ１０ＡＳ液体クロマトグラフィーおよびウォーターズ(Waters)ＺＭＤ質量分析計を用いて実施した。
方法Ａ：４分間にわたる０％〜１００％溶媒Ｂの直線勾配、および１００％Ｂで１分間保つ；
２２０ｎｍでＵＶ可視化；
カラム：ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ コンビスクリーン(Combiscreen) Ｃ１８, ４．６×５０ｍｍ；
流速：４ｍｌ／分；
溶媒Ａ：０．２％リン酸、９０％水、１０％メタノール；
溶媒Ｂ：０．２％リン酸、９０％メタノール、１０％水。
方法Ｂ：４分間にわたる０％〜１００％溶媒Ｂの直線勾配、および１００％Ｂで１分間保つ；
２２０ｎｍでＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna) Ｃ１８, ４．６×５０ｍｍ；
流速：４ｍｌ／分；
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％水、１０％メタノール；
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９０％メタノール、１０％水；
方法Ｃ：１５分間にわたる４０％〜９５％溶媒Ｂの直線勾配；
２２０ｎｍでＵＶ可視化；
カラム：フェノメネックス ルナ フェニル−へキシル ４．６×１５０ｍｍ；
流速：１．２ｍｌ／分；
溶媒Ａ：０．１％酢酸アンモニウム、１００％水；
溶媒Ｂ：０．１％酢酸アンモニウム、１００％アセトニトリル。
【００４８】
実施例のキャラクタリゼーションに使用するＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下の周波数で操作するブルカー(Bruker)またはジョエル(JOEL)フーリエ変換を用いて得た。
１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ（ブルカー）、４００ ＭＨｚ（ジョエル）、または５００ ＭＨｚ（ジョエル）；１３Ｃ ＮＭＲ：１００ ＭＨｚ（ブルカー）、１００ ＭＨｚ（ジョエル）または１２５ ＭＨｚ（ジョエル）。スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素の数、カップリング定数（Ｈｚ単位））として報告し、そしてこのものは、１Ｈ ＮＭＲスペクトルについて内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）に対する相対的なｐｐｍ（δ単位）で報告するか、あるいは残留溶媒ピークを基準とする。（ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３の２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤの３．３０ｐｐｍ、ＣＨＣｌ３の７．２４ｐｐｍ、Ｄ３ＳＯＣＤ３の３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの４９．０ ｐｐｍ、ＣＤＣｌ３の７７．０ｐｐｍ）。全ての１３Ｃ ＮＭＲスペクトルはプロトンデカップリングした。
【００４９】
実施例１
３,６−ジクロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化８】
2008543875.tif 000010
１Ａ．４,５−ジクロロ−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオンの製造
【化９】
2008543875.tif 000011
丸底フラスコに、水（１７０ｍＬ）およびヒドラジン二塩酸塩（４１．９ｇ、３９８．８ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を還流し、そしてジクロロマンデル酸無水物（６６．６ｇ、３９８．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。該反応液を３０分間還流下で撹拌した。この後に、該溶液をｒｔまで冷却し、そして該固体をろ過によって集めて白色固体の標題化合物、４,５−ジクロロ−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオン（６５ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝１８１．０。
【００５０】
１Ｂ．２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１０】
2008543875.tif 000012
丸底フラスコに、４,５−ジクロロ−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオン（２０ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）、炭酸カリウム（２０．３６ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）、および臭化ベンジル（１５．１４ｇ、８８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を５０℃で６時間撹拌し、次いでこのものをｒｔで終夜撹拌した。この後に、該反応液を１：１の水：ヘキサンの混合液（２０００ｍＬ）中にそそいだ。得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。固体の沈降物が得られ、そして該沈降物をろ過によって集めて、明黄色固体の標題化合物、２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン（２３．９ｇ、９０％収率）を得た。1H(DMSO-D6): 7.45(m, 2H), 7.35(m, 4H), 7.30(m, 4H), 5.26(s, 2H), 5.17(s, 2H)。
【００５１】
１Ｃ．２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１１】
2008543875.tif 000013
丸底フラスコに、２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン（２０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１９．０７ｇ、１２１．８８ｍｍｏｌ）、２Ｎ 炭酸ナトリウム（１２４．７ｍＬ、２４９．３ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、およびＰｄ(ＰＰｈ３)４（３．２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１００℃で３６時間撹拌した。この後に、該溶液をｒｔまで冷却し、そして該有機層を分離した。該有機層を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。該粗物質を−２５℃でメタノール（１５０ｍＬ）から再結晶した。該固体をろ過によって集めて、明黄色固体の標題化合物、２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（１９．５ｇ、７０％収率）を得た。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５１３．１。
【００５２】
１Ｄ．４,５−ビス(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオンの製造
【化１２】
2008543875.tif 000014
丸底フラスコに、２−ベンジル−６−(ベンジルオキシ)−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（１５．５ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）、トルエン（７０ｍＬ）、および塩化アルミニウム（１０．０８ｇ、７５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を９０℃で２時間撹拌した。この後に、該反応液を０℃まで冷却し、そして水（２００ｍＬ）を該反応液にゆっくりと加えた。該反応液を酢酸エチル（３Ｌ）を用いて抽出した。該有機層を水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮した。標題化合物、４,５−ビス(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオンを固体として得て、そしてこのものを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３３０．９、３３３．０。
【００５３】
１Ｅ．３,６−ジクロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジンの製造
【化１３】
2008543875.tif 000015
４,５−ビス(４−クロロフェニル)−１,２−ジヒドロピリダジン−３,６−ジオンに、ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を滴下した。得られた反応混合物を２時間加熱還流した。該反応液は黒色に変った。この後に、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。該残渣に、氷（２５０ｇ）をゆっくりと加え、続いて水（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。該固体の沈降物を得て、次いでこのものをろ過によって集めて、暗色固体の生成物を得た。該粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中に溶解し、そして該溶液をセライト（３０ｍＬ）を用いてろ過した。該ろ過したろ液を濃縮して、褐色固体を得た。該粗固体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）から再結晶して、ベージュ色固体の標題化合物、３,５−ジクロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン（５．０ｇ、２工程で４５％）を得た。ＭＳ;(Ｍ＋Ｈ)＝３６８．５、３７０．５。
【００５４】
実施例２
７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの製造
【化１４】
2008543875.tif 000016
２Ａ．６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−オールの製造
【化１５】
2008543875.tif 000017
丸底フラスコに、３,６−ジクロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン（１０００ｍｇ、２．７１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびＴＭＳＯＫ（８６９ｍｇ、６．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃で８時間撹拌した。この後に、該反応混合物を濃縮した。該残渣を水（１５ｍＬ）を用いて希釈した。得られた溶液のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いて４にまで調節した。添加の間に、固体をが沈降した。該固体をろ過によって集めて、白色固体の生成物、６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−オール（７６０ｍｇ、８０％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．５３５分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３５１．１。
【００５５】
２Ｂ．６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化１６】
2008543875.tif 000018
丸底フラスコに、６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン−３−オール（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで３０分間撹拌した。この後に、４−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１．２ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を該反応液に加え、そして該反応液をｒｔで更に８時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水（４０ｍＬ）を用いて希釈した。該反応混合物を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて水（４×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮してオフホワイト色固体の生成物、６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（１．５ｇ、６５．１％収率）を得た。
【００５６】
２Ｃ．７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの製造
【化１７】
2008543875.tif 000019
丸底フラスコに、６−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（０．１ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール（１ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を加えた。該反応液を１３５℃まで加熱し、そしてこのものをその温度で２４時間撹拌した。この後に、該溶液をｒｔまで冷却し、そしてこのものを次いで乾固するまで濃縮して黄色固体を得た。得られた黄色固体に、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた反応混合物に、無水酢酸（２４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、該反応液をｒｔで更に６時間撹拌した。この後に、該反応混合物を水（１０ｍＬ）を用いて希釈した。該溶液を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮してオフホワイト色固体の反応生成物を得た。この固体に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加え、そして得られた溶液を８５℃まで加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。この後に、該反応液を氷水浴中で冷却し、そして氷水を該反応混合物にゆっくりと加えた。固体が沈降した。該固体をろ過によって集めて、白色固体の生成物、７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オン（７０ｍｇ、６７％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．７８３分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５２９．１；1HNMR (MeOD, 400Hz): 7.75(2H, d), 7.56(2H, d), 7.39(4H, s), 7.30(2H, d), 7.21(2H, d), 5.85(2H, s), 2.61(3H, s)。
【００５７】
実施例３
８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−７−(ピリジン−４−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの製造
【化１８】
2008543875.tif 000020
３Ａ．６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３−オールの製造
【化１９】
2008543875.tif 000021
丸底フラスコに、３,６−ジクロロ−４−(４−クロロフェニル)−５−(ピリジン−４−イル)ピリダジン（１．５ｇ、４．４６４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、およびＬｉＯＨモノ水和物（０．９３８ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で４時間撹拌した。この後に、該反応液をｒｔまで冷却し、そしてこのものを減圧下で濃縮した。該残渣を水（３０ｍＬ）を用いて希釈した。該水溶液のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを用いて７に調節した。得られた溶液を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して白色固体の残渣を得た。該残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。次いで、該溶液をろ過し、そして該固体を集めて白色固体の生成物、６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３−オール（０．７０ｇ、４８％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）１．３３２分。
【００５８】
３Ｂ．６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２０】
2008543875.tif 000022
丸底フラスコに、６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−４−(ピリジニル)ピリダジン−３−オール（１．１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９５８ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、および３−(クロロメチル)−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン（０．７９８ｇ、３．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃まで加熱し、そしてこのものをその温度で２時間撹拌した。次いで、該反応液をｒｔまで冷却し、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を用いて希釈した。該得られた混合物を分液ろうと中にそそぎ、水（４×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮した。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、４０ｇのシリカゲル；４０％〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、ベージュ色固体の生成物、６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（１．３５ｇ、７９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．１４０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝４９１．１。
【００５９】
３Ｃ．５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２１】
2008543875.tif 000023
丸底フラスコに、６−クロロ−５−(４−クロロフェニル)−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（９００ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）、１−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加えた。該反応液を１３０℃まで加熱し、そしてこのものをその温度で８時間撹拌した。この後に、該反応液をｒｔまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。該反応液を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の間で分配した。相分離し、そして該有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して黄色固体の生成物、５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンを得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）１．１３８分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝４８７．１。
【００６０】
３Ｄ．５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２２】
2008543875.tif 000024
丸底フラスコに、５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−４−(ピリジン−４−イル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（２００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１２４ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）、続いて塩化プロピオニル（５７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該反応液をｒｔで２０分間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた溶液を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して該粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、１２ｇのシリカゲル；１００％のＥｔＯＡｃで１０分間、次いで５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を用いて精製して、明黄色固体の生成物、Ｎ’−(４−(４−クロロフェニル)−１−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)プロピオノヒドラジド（１４０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）１．８９２分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋１)＝５４３．３。
【００６１】
３Ｅ．８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−７−(ピリジン−４−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの製造
【化２３】
2008543875.tif 000025
丸底フラスコに、Ｎ’−(４−(４−クロロフェニル)−１−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−５−(ピリジン−４−イル)−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)プロピオノヒドラジド（１３０ｍｇ、０２３９ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。該反応液を１３０℃で加熱し、そしてこのものをこの温度で１時間撹拌した。この後に、ＰＯＣｌ３（１．３ｍＬ）を加え、そして該反応液を１３０℃で更に４時間撹拌した。次いで、該反応混合物をｒｔまで冷却し、そしてこのものを減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものを０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、４ｇのシリカゲル；６５％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、オフホワイト色固体の生成物、８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−７−(ピリジン−４−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オン（８０ｍｇ、６４％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）２．１１０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５２５．２；1HNMR (CDCl3, 500Hz): 8.59(2H, d, J=4.4Hz), 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.44(1H, d, J=7.7Hz), 7.3417(4H, m), 7.18(2H, d, J=4.4Hz), 5.64(2H, s), 2.82(2H, q), 2.79(3H, s), 1.46(3H, t)。13C-NMR (CDCl3, 500Hz) 158.3, 154.4, 148.9, 144.0, 140.8, 138.2, 136.2, 133.3, 131.8, 131.6, 129.0, 128.8, 126.8, 125.8, 118.3, 49.1, 22.4, 20.8, 12.3。
【００６２】
実施例４
４−(８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−７−イル)ベンゾニトリルの製造
【化２４】
2008543875.tif 000026
４Ａ．２−ベンジル−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２５】
2008543875.tif 000027
丸底フラスコに、４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン（５０ｍｇ、３０３．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｇ、３３３．３３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５１．８３ｇ、３０３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をｒｔで１６時間撹拌した。この後に、該反応混合物を水（５００ｍＬ）中にゆっくりとそそぎ、そして固体の沈降物を得た。該スラリーをｒｔで１時間撹拌した。この後に、該反応混合物をろ過し、そして該固体を集めた。該固体を真空下で乾燥して、黄褐色固体の生成物、２−ベンジル−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン（７４ｇ、９７％収率)を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）２．７８８分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋１)＝２５５．１。
【００６３】
４Ｂ．２−ベンジル−５−クロロ−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２６】
2008543875.tif 000028
丸底フラスコに、２−ベンジル−４,５−ジクロロピリダジン−３(２Ｈ)−オン（７．１４ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１２５ｍＬ、無水）を加えた。得られた反応混合物に、２５％ ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（６．９８ｍＬ、３０．５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応液をｒｔで７０分間撹拌した。この後に、該反応混合物を水（２００ｍＬ）を用いて希釈した。得られた溶液を分液ろうと中にそそぎ、そしてこのものをＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカゲル；０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を用いて精製して、無色油状物の生成物、２−ベンジル−５−クロロ−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オン（６．５ｇ、９３％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．０９０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝２５１．２。
【００６４】
４Ｃ．２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２７】
2008543875.tif 000029
丸底フラスコに、２−ベンジル−５−クロロ−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オン（２５．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（１７．２１５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（９．２４ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）、および２．０Ｎ Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液をアルゴンを用いて１０分間パージした。次いで、該反応液を１２０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で１８時間撹拌した。この後に該反応液をｒｔまで冷却し、分液ろうと中にそそぎ、そして相分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、３３０ｇのシリカゲル；０〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を用いて精製して、明黄色固体の２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オン（３３ｇ、９９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．７４０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３２７．２。
【００６５】
４Ｄ．２−ベンジル−４−クロロ−５−(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オンの製造
【化２８】
2008543875.tif 000030
丸底フラスコに、２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−４−メトキシピリダジン−３(２Ｈ)−オン（３２．７ｇｍ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＰＯＣｌ３（８０ｍＬ）を加えた。該反応液を８０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で３時間撹拌した。該溶液をｒｔまで冷却し、そして減圧下で濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。該得られた残渣を氷−水浴を用いて冷却し、そして氷−水（５０ｍＬ）を該反応フラスコの残渣に１５分間かけてゆっくりと加えた。次いで、水（４００ｍＬ）を該反応液に加え、そして固体が沈降した。該反応混合物をろ過し、そして該固体を集めた。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、３３０ｇのシリカゲル；０〜４０％の勾配のＥｔＯＡＣ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、ベージュ色固体の生成物（３０ｇ、９１％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．４９１分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３３１．２。
【００６６】
４Ｅ．４−(２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリルの製造
【化２９】
2008543875.tif 000031
封菅に、２−ベンジル−４−クロロ−５−(４−クロロフェニル)ピリダジン−３(２Ｈ)−オン（３．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（２．９４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２ジクロロメタン複合体（０．８１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。該反応溶液をアルゴンを用いて５分間脱気し、次いでこのものを反応管中に封した。次いで、該反応液を９０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で４時間保った。次いで、該反応液をｒｔまで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。次いで、該反応混合物を分液ろうと中にそそぎ、そして相分離した。該有機層を水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、３３０ｇのシリカゲル；０〜７０％の勾配のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、４−(２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（３．６５ｇ、９２％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）３．８１分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３９８．０。
【００６７】
４Ｆ．４−(２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリルの製造
【化３０】
2008543875.tif 000032
トルエン（５０ｍＬ）中の４−(２−ベンジル−５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（３．６２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下、ｒｔで、ＡｌＣｌ３（３．６５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を８０℃まで加熱し、そしてこの温度で４時間撹拌した。この後に、該溶液をｒｔまで冷却し、そしてこのものを減圧下で濃縮した。氷水（１００ｍＬ）を該反応残渣に加え、そして得られたスラリーを２０分間撹拌した。次いで、該溶液をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、そして相分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を合わせて１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機相をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてトリチュレートして、４−(５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（２．２１ｇ、７９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）３．２２分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３０８．０。
【００６８】
４Ｇ．４−(６−ブロモ−５−(４−クロロフェニル)−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリルの製造
【化３１】
2008543875.tif 000033
メタノール（３０ｍＬ）中の４−(５−(４−クロロフェニル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（２．２１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にｒｔで、ＬｉＯＨモノ水和物（０．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で１５分間撹拌した。次いで、Ｂｒ２（２．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を該反応混合物に注意深く滴下した。添加が完結した後に、Ｂｒ２の色は２分後に消えた。ＨＰＬＣは、該反応が４０％の完結まで進行したことを示した。次いで、更なるＢｒ２（〜０．８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、続いて更なるＬｉＯＨモノ水和物（０．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。該Ｂｒ２は、添加の２分後以内消費された。次いで、該反応液をｒｔまで冷却し、そして該溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をアセトン（２×２０ｍＬ）から再濃縮した。得られた明褐色残渣に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）、続いてＬｉＯＨモノ水和物（０．６１２ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）、および３−(クロロメチル)−２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン（１．６５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）をＡｒ下、ｒｔで加えた。該反応混合物を７０℃まで加熱し、そしてこのものをこの温度で１時間撹拌した。この後に、該溶液をｒｔまで冷却し、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、そして１０分間撹拌した。相分離し、そして該有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカゲル；２０％〜８０％の勾配のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、オフホワイト色固体（３．２７ｇ、８１％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｂ）３．９１分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５６１．０。
【００６９】
４Ｈ．４−(５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリルの製造
【化３２】
2008543875.tif 000034
マイクロ波フラスコに、４−(６−ブロモ−５−(４−クロロフェニル)−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）および無水ヒドラジン（６０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を２００℃まで加熱しながらマイクロ波を照射し、そして該条件をその温度で１．５時間続けた。この後に、該反応液をｒｔまで冷却し、そして該溶媒を除去して黄色固体の生成物を得た。該生成物を更なる精製を行なうことなく、次の反応に使用した。
【００７０】
４Ｉ．Ｎ’−(４−(４−クロロフェニル)−５−(４−シアノフェニル)−１−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)プロピオノヒドラジドの製造
【化３３】
2008543875.tif 000035
丸底フラスコに、４−(５−(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニル−２−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−３−オキソ−２,３−ジヒドロピリダジン−４−イル)ベンゾニトリル（９６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（３７．８ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、および塩化プロピオニル（１７．３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した。この後に、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた溶液を分液ろうと中にそそぎ、そして相分離した。該有機層を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、４ｇのシリカゲル；２０〜８０％の勾配のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、明黄色固体の生成物、Ｎ’−(４−(４−クロロフェニル)−５−(４−シアノフェニル)−１−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)プロピオノヒドラジド（５０ｍｇ、２工程で４７％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）２．９４１分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５６７．３。
【００７１】
４Ｊ．４−(８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−７−イル)ベンゾニトリルの製造
【化３４】
2008543875.tif 000036
丸底フラスコに、Ｎ’−(４−(４−クロロフェニル)−５−(４−シアノフェニル)−１−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル)プロピオノヒドラジド（４５ｍｇ、０．０７９４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を加えた。該反応液を１３０℃まで加熱し、そしてこの温度で１時間撹拌した。この後に、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を加え、そして該反応混合物を１３０℃で更に４時間撹拌した。次いで、該反応液をｒｔまで冷却し、そしてこのものを減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解し、そして得られた溶液を０．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、該有機層をＭｇＳＯ４を用いてスラリーとして過剰量の水を除去し、ろ過し、そして濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィーシステム（ＩＳＣＯ、４ｇのシリカゲル；６５〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いて溶出）を用いて精製して、オフホワイト色固体の４−(８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−６−オキソ−５,６−ジヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−７−イル)ベンゾニトリル（３０ｍｇ、６９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）３．１１０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝５４９．４。1H NMR (CDCl3, 500Hz)：7.49-7.53(3H, m), 7.35-7.37(1H, m), 7.22-7.24(6H, m), 5.57(2H, s), 2.73(2H, q), 2.65(3H, s), 1.38(3H, t)；13C NMR (CDCl3, 500Hz) 159.8, 155.7, 148.6, 147.5(q), 143.9, 138.0, 137.1, 136.6, 133.5, 131.9, 131.8, 128.9, 120.8(q), 118.6, 118.2, 112.6, 49.2, 22.2, 20.5, 12.4。
【００７２】
実施例５
７,８−ビス(４−クロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの製造
【化３５】
2008543875.tif 000037
５Ａ．６−クロロ−７,８−ビス(４−クロロフェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの製造
【化３６】
2008543875.tif 000038
丸底フラスコに、３,６−ジクロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)ピリダジン(１．５５ｇ、４．２０１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、およびヒドラジン水和物（６１７ｍｇ、１２，６０２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を１２０℃で４時間撹拌した。この後に、該反応混合物をほとんど乾固するまで濃縮した。得られた残渣に、水（５０ｍＬ）を加え、そして固体を得た。該固体をろ過によって集めて、ベージュ色固体の生成物、−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニルピリダジン（１．５３ｇ、９９％収率）を得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）２．７４０分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３６５．１。
【００７３】
５Ｂ．６−クロロ−７,８−ビス(４−クロロフェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの製造
【化３７】
2008543875.tif 000039
丸底フラスコに、３−クロロ−４,５−ビス(４−クロロフェニル)−６−ヒドラジニルピリダジン（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびギ酸（１５ｍＬ）を加えた。該反応液を１２０℃で２時間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、水（１００ｍＬ）中にそそぎ、そして固体が沈降した。該固体をろ過によって集めて、灰色固体の生成物、６−クロロ−７,８−ビス(４−クロロフェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン（２．８ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝３７６．９；1H NMR(CDCl3, 400Hz): 9.16(1H, s), 7.38-7.40(4H, m), 7.37(2H, d), 7.15(2H, d)。
【００７４】
５Ｃ．７,８−ビス(４−クロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの製造
【化３８】
2008543875.tif 000040
丸底フラスコに、６−クロロ−７,８−ビス(４−クロロフェニル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン（３７．６ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、および２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−１,３−ジメチル−ペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応液を５０℃まで加熱し、そしてこの温度で４０分間撹拌した。該溶媒を除去し、そして該残渣をプレパラティブＨＰＬＣを用いて精製して、固体の純粋な生成物、７,８−ビス(４−クロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンを得た。ＨＰＬＣ保持時間（方法Ｃ）7.91 分；ＬＣＭＳ(Ｍ＋Ｈ)＝４７７．１０。
【００７５】
実施例６
７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの製造
【化３９】
2008543875.tif 000041
標題化合物は、上記の方法を用いて６−クロロ−７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−(トリフルオロメチル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンをＴＭＳＯＫと反応させることによって製造した。1H NMR (DMSO, 400Hz): 7.48 (2H, d), 7.38-7.42 (4H, m), 7.25 (2H,d)。13C NMR (DMSO, 400Hz) 160.88, 145.91, 137.00, 135.11, 133.90, 132.94, 132.10, 131.07, 129.98, 128.00, 127.13, 118.30(q)。
【００７６】
以下の化合物は、７,８−ビス(４−クロロフェニル)−３−メチル−５−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの実施例２の製造について記載する方法と同じ方法を用いて製造した。
【化４０】
2008543875.tif 000042
【００７７】
以下の化合物は、８−(４−クロロフェニル)−３−エチル−５−((２−メチル−６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−７−(ピリジン−４−イル)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジン−６(５Ｈ)−オンの実施例３の製造について記載する方法と同じ方法を用いて製造した。
【化４１】
2008543875.tif 000043
【化４２】
2008543875.tif 000044
【００７８】
以下の化合物は、７,８−ビス(４−クロロフェニル)−６−(４−メトキシベンジルオキシ)−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ｂ]ピリダジンの実施例５の製造について記載する方法と同じ方法を用いて製造した。
【化４３】
2008543875.tif 000045
【化４４】
2008543875.tif 000046
【化４５】
2008543875.tif 000047
【００７９】
（生物学的な評価）
カンナビノイド受容体結合アッセイ
放射性リガンド結合の研究は、組み換えヒトＣＢ−１を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（ＣＨＯ−ＣＢ−１細胞）から調製する膜中で行なった。該結合研究についての全アッセイ容量は１００μＬとした。膜（５μｇ）を結合緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５％ ＢＳＡ）を用いて最終的な容量を９５μＬとした。該希釈した膜を、化合物またはＤＭＳＯビヒクルを用いてプレインキュベートした。該結合反応を、２ｎＭ 最終的な３Ｈ−ＣＰ−５５,９４０（１２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えることによって開始し、そして室温で２．５時間進行させた。該結合反応を、該反応液をＣＦ／Ｂ ９６ウェルプレート（これは、０．３％ポリエチレンイミンを用いて予浸した）にパッカード細胞採取器を用いて移すことによって停止させた。該フィルターを０．２５×ＰＢＳを用いて洗浄した。マイクロシント(MicroScint)（３０μＬ）を各ウェルに加え、そして結合した放射標識を、パッカードトップカウントシンチレーションカウンターを用いるシンチレーションカウントによって定量化した。ＣＨＯ−ＣＢ−２由来の膜を使用したことを除いて同様に、該ＣＢ−２放射性リガンド結合アッセイを実施した。 
【００８０】
ＣＢ−１拮抗薬であると考える化合物については、該化合物はＣＢ−１受容体結合アフィニティーＫｉが１３０００ｎＭ以下でなければいけない。上記の該アッセイによって測定される通り、実施例１−６３の該ＣＢ−１受容体結合Ｋｉ値は０．０１ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲内にある。
【００８１】
カンナビノイド受容体機能性活性アッセイ
被験化合物の機能性ＣＢ−１逆作動薬活性を、ｃＡＭＰ蓄積アッセイを用いてＣＨＯ−ＣＢ−１細胞において測定した。ＣＨＯ−ＣＢ−１細胞は、ほぼ集密まで９６ウェルプレート中で増殖させた。該機能性活性の日に、増殖培地を吸引し、そしてアッセイ緩衝液（ＰＢＳプラス２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン／０．１％ ＢＳＡ）の１００を加えた。化合物を、１００％ ＤＭＳＯから１：１００に希釈したアッセイ緩衝液中に加え、そしてこのものを５μＭ フォルスコリンを加える前に１０分間プレインキュベートした。該混合物を室温で１５分間進行させ、そしてこのものを０．１Ｎ ＨＣｌを加えることによって停止させた。細胞内ｃＡＭＰの全濃度を、アマーシャム(Amersham)ｃＡＭＰ ＳＰＡキットを用いて定量化した。
【００８２】
用途および組み合わせ
用途
本発明の化合物はカンナビノイド受容体モジュレーターであり、そして例えば、カンナビノイド受容体の選択的作動薬、部分作動薬、逆作動薬、拮抗薬または部分拮抗薬である化合物を含む。従って、本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役型カンナビノイド受容体活性と関連する疾患および障害の治療または予防に有用であり得る。好ましくは、本発明の化合物は、該ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬としての活性を有し、そして該ＣＢ−１受容体の活性に関連する疾患または障害の処置に使用することができる。
【００８３】
従って、本発明の化合物は、様々な疾患および障害の処置のために、哺乳類（ヒトが好ましい）に投与し得る。該疾患等としては例えば、代謝障害および摂食障害、並びに代謝障害に関連する疾患（例えば、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、多嚢胞性卵巣症、循環器系疾患、変形性関節炎、皮膚科学障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害、高脂血症状態、神経性過食症、および強迫性摂食障害）、または精神障害、（例えば、物質乱用、抑うつ、不安症、躁病、および統合失調症）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物はまた、認知機能の改善（例えば、認知症、例えばアルツハイマー病、短期記憶喪失、および注意欠陥障害）；神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、脳卒中、および頭蓋脳外傷）および低血圧症（例えば、出血性およびエンドトキシン−誘発性の低血圧症）を含む）のために使用することができる。これらの化合物はまた、肺機能不全および人工呼吸器依存性に関連する異化作用の処置；心機能不全（例えば、弁膜症、心筋梗塞、心肥大、またはうっ血性心不全に関連）の処置；全肺機能の改善；移植拒絶；関節リウマチ；多発性硬化症；炎症性腸疾患；ループス；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性の過敏症；乾癬；喘息；橋本甲状腺炎；ギラン・バレー症候群；癌；接触性皮膚炎；アレルギー性鼻炎；および、虚血性または再灌流損傷、に使用することができる。
【００８４】
欲求行動障害または動機づけ障害の処置に有用な化合物は、糖類、炭水化物、アルコールまたは薬物を消費したい、そしてより一般的には、快不快値(hedonic value)を有する成分の消費を調節したいという欲望を調節する。本明細書および特許請求の範囲において、欲求行動障害とは、以下の意味：物質に関連する障害、特に物質の乱用、および／特に物質への依存性、摂食行動の障害、特にその原因（例えば、神経性過食症、糖類への欲求）に無関係な過体重を引き起こす傾向がある障害、であると理解する。従って、本発明は更に、過食症および肥満症（例えば、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に関連する肥満症を含む）またはより一般的には患者が過体重となるいずれかの疾患の処置のための、ＣＢ−１受容体の拮抗薬または逆作動薬の使用に関する。本明細書中に記載する肥満症は、肥満度指数（ｋｇ／ｍ２）が少なくとも２６であることによって定義される。それは、例えば過食および過食症、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、成長ホルモン欠乏症、ターナー症候群、および代謝活性の低下またはエネルギー消費の低下を特徴とする他の病理学的な状態を含む、遺伝的なまたは環境的ないずれかの原因に起因し得る。本明細書中に記載する用途を参照して使用する場合に、用語「処置する」または「処置」とは、該疾患または障害の予防、部分的な寛解、または治癒を包含する。更に、肥満症の処置は、肥満症、例えばアテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣症、循環器系疾患、変形性関節炎、皮膚科学障害、高血圧症、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、胆石症および睡眠障害の医学的な共変(covariants)の進行を予防することが期待される。
【００８５】
本発明における化合物はまた、物質乱用障害（例えば、物質依存症または生理学依存を伴わない乱用を含む）を処置する際に有用であり得る。乱用の物質としては例えば例えば、アルコール、アンフェタミン（または、アンフェタミン−様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（または、フェンシクリジン−様化合物）、鎮静薬−睡眠薬またはベンゾジアゼピン、およびその他（または、未知）の物質、並びに上記の組み合わせを含む。用語「物質乱用傷害」はまた、薬物またはアルコールの禁断症候群、および禁断中の発症を伴う物質誘発性の不安症または気分障害を含む。
【００８６】
本発明における化合物は、記憶障害および認知障害を処置するのに有用であり得る。記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の機能障害、および／または以前に学習した情報を想起することができないことによって現れる。記憶障害は、認知症の一次的な症状であり、そしてこれはまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、循環器系疾患、および頭部外傷、並びに加齢関連性の認知機能低下などの疾患に関連する症状であり得る。認知症は、記憶低下および記憶とは別の知性の機能障害を含む疾患である。カンナビノイド受容体モジュレーターはまた、注意欠陥に関連する認知障害（例えば、注意欠陥障害）を処置する際に有用であり得る。
【００８７】
本発明における化合物はまた、脳ドーパミン作動性システムの機能不全に関連する疾患（例えば、パーキンソン病および物質乱用障害）を処置するのに有用であり得る。パーキンソン病は、動作緩慢および振戦を特徴とする神経変性運動障害である。
【００８８】
カンナビノイド受容体のモジュレーターとして、本発明の化合物は更に呼吸器の疾患および障害の治療および予防に有用である。カンナビノイド受容体モジュレーターが有用である呼吸器疾患は例えば、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、喘息および気管支炎を含むが、これらに限定されない。加えて、カンナビノイド受容体モジュレーターは、例えばアレルギー作用薬、炎症性サイトカインまたは喫煙などの分子によって肺上皮細胞の活性化を遮断し、その結果、ムチン、サイトカイン、およびケモカインの放出を制限し、あるいは肺上皮細胞活性化を選択的に抑制する。
【００８９】
その上、本発明に使用する化合物は、細胞（特に、白血球細胞、肺上皮細胞、またはその両方）における阻害性経路を刺激し得て、そしてその結果、それらの疾患を処置するのに有用である。「白血球細胞の活性化」とは、本明細書中、細胞増殖、サイトカイン産生、接着性タンパク質の発現、および炎症メディエーターの産生のいずれかまたは全てであると定義する。「上皮細胞の活性化」とは、本明細書中、ムチン、サイトカイン、ケモカイン、および接着性タンパク質の発現のいずれかまたは全てであると定義する。
【００９０】
白血球細胞の活性化に関連する疾患を処置するための本発明の化合物の使用は、以下の広範囲の疾患の処置に例示されるが、これらに限定されない。例えば、移植（例えば、臓器移植、急性移植、異種移植組織もしくは異種移植片または同種移植片（例えば、火傷の処置に使用する））拒絶反応；虚血性または再灌流の損傷からの保護（例えば、臓器移植の間に陥る虚血性または再灌流の損傷）、心筋梗塞、発作もしくは他の原因；移植耐性導入；関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または変形性関節炎）；多発性硬化症；呼吸器および肺の疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、気管支炎、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが、これらに限定されない）；炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）；ループス（全身性エリテマトーデス）；移植片対宿主病；Ｔ−細胞媒介性過敏症（例えば、接触過敏症、遅延型過敏症、およびグルテン過敏性腸症（セリアック病）を含む）；乾癬；接触性皮膚炎（ツタウルシに起因するものを含む）；橋本甲状腺炎；シェーグレン症候群；自己免疫性甲状腺機能亢進症、例えば、グレーブス病；アジソン病（副腎の自己免疫疾患)；自己免疫性多腺性疾患（自己免疫性多腺性症候群としても知られる）；自己免疫性脱毛症；悪性貧血；白斑症；自己免疫性下垂体機能不全；ギラン・バレー症候群；他の自己免疫疾患；糸球体腎炎；血清病；蕁麻疹；アレルギー疾患（例えば、呼吸器系アレルギー（喘息、枯草熱、アレルギー性鼻炎）または皮膚アレルギー）；強皮症(scleracierma)；菌状息肉腫；急性炎症性および呼吸器系の応答（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再灌流の損傷）；皮膚筋炎；脱毛症 脱毛症；慢性光線過敏性皮膚炎；湿疹；ベーチェット病；掌・足底膿疱症；壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum)；セザリー症候群；アトピー性皮膚炎；全身性強皮症；およびモルフェア。本明細書中で使用する用語「白血球細胞の活性化に関連する」または「白血細胞の活性化を媒介する」疾患とは、上記の疾患または障害の各々を含む。ある実施態様においては、本発明の化合物は、それらの病因に無関係である上記の典型的な疾患を処置するのに有用である。単球、マクロファージ、Ｔ−細胞等に対する本発明の化合物の活性の組み合わせは、上記の障害のいずれかを処置するのに有用であり得る。
【００９１】
カンナビノイド受容体は、単球およびマクロファージのＦｃガンマ受容体応答の調節において重要である。本発明の化合物は、ヒト単球／マクロファージにおけるＴＮＦアルファのＦＣガンマ依存性の産生を阻害する。Ｆｃガンマ受容体依存性の単球およびマクロファージの応答を阻害する能力により、本発明の化合物にとっての更なる抗炎症性活性を与える。この活性は、例えば炎症性疾患（例えば、関節炎または炎症性腸疾患）を処置するのに特に価値がある。特に、本発明の化合物は、自己免疫性糸球体腎炎、およびＦｃガンマ受容体応答をトリガーして腎臓損傷を生じる腎臓中での免疫複合体の蓄積によって誘発される糸球体腎炎の他の例を処置するのに有用である。
【００９２】
カンナビノイド受容体は肺上皮細胞上で発現する。これらの細胞は肺中でのムチンおよび炎症性サイトカイン／ケモカインの分泌に関与し、そしてその結果、呼吸器疾患の発生および進行に複雑に関与する。カンナビノイド受容体モジュレーターは、ムチンおよびサイトカインの両方の同時および刺激性の産生を調節する。従って、該化合物は、呼吸器疾患および肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、および気管支炎を含む）を処置する際に有用である。
【００９３】
更に、カンナビノイド受容体は腸上皮細胞上で発現し、従ってムチンおよびサイトカインの産生を調節し得て、このものは腸に関連する炎症性疾患を処置する際の臨床的な使用であり得る。カンナビノイド受容体はまた、リンパ球、白血球細胞のサブセット上で発現する。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターはＢおよびＴ−細胞の活性化、増殖および分化を阻害する。従って、該化合物は、抗体または細胞媒介性の応答（例えば、多発性硬化症およびループス）のいずれかに関与する自己免疫疾患を処置する際に有用である。
【００９４】
加えて、カンナビノイド受容体は、Ｆｃイプシロン受容体およびケモカイン誘発性のマスト−細胞および好塩基球の脱顆粒を調節する。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎、および他のアレルギー疾患において重要な機能を果たす。Ｆｃイプシロン受容体は、ＩｇＥ−抗原の複合体によって刺激される。本発明の化合物は、Ｆｃイプシロン誘発性の脱顆粒応答（例えば、好塩基球セルライン、ＲＢＬを含む）を阻害する。Ｆｃイプシロン受容体依存性のマスト細胞および好塩基球の応答を阻害する能力は、本発明の化合物についての更なる抗炎症性および抗−アレルギー性の活性を生じる。特に、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー疾患の他の例を処置するのに有用である。
【００９５】
組み合わせ
本発明は、その発明の範囲内に有効性成分として治療学的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を単独でまたは医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組み合わせて含有する医薬組成物を含む。場合により、本発明の化合物は、単独で、または上記の疾患の処置に有用な他の適当な治療薬（例えば、抗肥満薬；抗糖尿病薬、食欲抑制薬；コレステロール／脂質低下薬、ＨＤＬ上昇薬、認識増大薬；神経変性を処置するのに使用する薬物、呼吸器疾患を処置するのに使用する薬物、腸疾患、抗炎症薬を処置するのに使用する薬物；抗不安症薬；抗うつ薬；降圧薬；強心配糖体；および、抗腫瘍薬を含む）と組み合わせて使用することができる。
【００９６】
該他の治療薬は、本発明に従って該カンナビノイド受容体モジュレーターの投与の前、同時、またはその後に投与することができる。
【００９７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗肥満薬の例としては例えば、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）作動薬、メラニン−凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）拮抗薬、成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、ＣＣＫ作動薬、ＧＬＰ−１作動薬、および他のプレ−プログルカゴン派生ペプチド類；ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５拮抗薬、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４モジュレーター、コルチコトロピン放出因子作動薬、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、ａＰ２阻害薬、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、ＰＰＡＲデルタモジュレーター、アセチル−ＣｏＡカルボキラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、アディノペクチン(adinopectin)受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリン作動薬、例えばＡＪ９６７７（武田薬品／大日本製薬製)、Ｌ７５０３５５（メルク社製）、またはＣＰ３３１６４８（ファイザー社製）、または米国特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,488,064号中に開示する他の公知のベータ３作動薬、甲状腺受容体ベータモジュレーター（例えば、甲状腺受容体リガンド（例えば、WO 97/21993（U. Cal SF）、WO 99/00353（カロバイオ(KaroBio)社）、およびWO 00/039077（カロバイオ社）中に開示するもの）、リパーゼ阻害薬、例えばオーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（アリザイム(Alizyme)社製）、セロトニン受容体作動薬（例えば、ＢＶＴ−９３３（バイオビトラム(Biovitrum)社製）、モノアミン再取り込み阻害薬もしくは放出薬（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミンン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、もしくはマジンドール）、食欲低下薬（例えば、トピラメート（ジョンソン アンド ジョンソン社）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）／アキソカイン(Axokine)（登録商標）（Regeneron）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及びレプチン受容体モジュレーター、またはカンナビノイド−１受容体拮抗薬、例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ社）またはＳＬＶ−３１９（ソルベイ(Solvay)社製）を含む。
【００９８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗糖尿病薬の例としては、インスリン分泌促進物質またはインスリン感受性改善薬を含み、これは、ビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＰＰＡＲ γ作動薬（例えば、チアゾリジンジオン）、ＰＰＡＲ α作動薬（例えば、フィブル酸誘導体）、ＰＰＡＲ δ拮抗薬もしくは作動薬、ＰＰＡＲ α／γ二重作動薬、１１−β−ＨＳＤ−１阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼ ＩＶ（ＤＰ４）阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、および／またはメグリチナイド、並びにインスリン、および／またはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１作動薬、および／またはＰＴＰ−１Ｂ阻害薬（プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬）を含み得る。
【００９９】
該抗糖尿病薬は経口抗高血糖性薬（ビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩）が好ましく、メトホルミンＨＣｌが好ましい）であり得る。該抗糖尿病薬がビグアナイドである場合には、本発明の化合物は、ビグアナイドに対する重量比が約０．００１：１〜約１０：１（約０．０１：１〜約５：１が好ましい）の範囲内で使用する。
【０１００】
該抗糖尿病薬はまた、スルホニル尿素（例えば、グリブリド（これはまた、グリベンクラミドとして知られる）、グリメピリド（米国特許第4,379,785号中に開示）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロルプロパミド）、他の公知のスルホニル尿素、またはベータ細胞のＡＴＰ依存性チャンネルに作用する他の抗高血糖性薬であることが好ましく（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）、このものは同一または別個の経口剤形中で投与し得ることが好ましい。該経口抗糖尿病薬はまた、グルコシダーゼ阻害薬、例えばアカルボース（米国特許第4,904,769号中に開示）またはミグリトール(米国特許第4,639,436号中に開示）であり得て、これは同一または別個の剤形中で投与し得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ作動薬と組み合わせて使用することができる。例えば、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン感受性改善薬（これは、ＮＩＤＤＭ患者におけるインスリン感受性の効果を有する）、例えばロシグリタゾン（ＳＫＢ社製）、ピオグリタゾン（武田薬品製）、三菱社製のＭＣＣ−５５５（米国特許第5,594,0l6号中に開示る）、グラクソ−ウェルコム(Glaxo-Wellcome)社製のＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー社製）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー社製）、イサグリタゾン(isaglitazone)（ＭＩＴ／Ｊ&Ｊ社製）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ&Ｕ社製）、Ｌ−８９５６４５（メルク社製）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ社製）、ＮＮ−２３４４（Dr. Reddy／ＮＮ）、またはＹＭ−４４０（山之内製薬製）を挙げられるが、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい。
【０１０２】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ α／γ二重作動薬、例えばＭＫ−７６７／ＫＲＰ−２９７（メルク／杏林社製；K. Yajimaらによる, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 284: E966-E971 (2003)中に記載する）、ＡＺ−２４２（テサグリタザル；アストラ−ゼネカ社製；B. Ljungらによる, J. Lipid Res., 43, 1855-1863 (2002)中に記載する）；ムラグリタザー(muraglitazar)；または、米国特許第6,414,002号中に記載する化合物、と一緒に使用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、抗高脂血症薬、またはアテローム性動脈硬化症を処置するのに使用する薬と組み合わせて使用することができる。抗高脂血症薬の例としては、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬であり得て、これはメバスタチンおよび関連化合物（米国特許第3,983,140号中に開示）、ロバスタチン（メビノリン）および関連化合物（米国特許第4,231,938号中に開示）、プラバスタチンおよび関連化合物（例えば、米国特許第4,346,227号中に開示）、シンバスタチンおよび関連化合物（米国特許第4,448,784号および第4,450,171号中に開示）を含むが、これらに限定されない。本明細書中で使用し得る他のＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては例えば、フルバスタチン（米国特許第5,354,772号中に開示）、セリバスタチン（米国特許第5,006,530号および第5,177,080号中に開示）、アトルバスタチン（米国特許第4,681,893号、第5,273,995号、第5,385,929号、および第5,686,104号中に開示）、ピタバスタチン（日産／三共社製のニスバスタチン(nisvastatin)（ＮＫ−１０４）またはイタバスタチン）（米国特許第5,011,930中に開示）、塩野義−アストラ−ゼネカ社製のロスバスタチン（ビスタチン(visastatin)（ＺＤ−４５２２）（米国特許第5,260,440号中に開示）、および米国特許第5,753,675号中に開示する関連スタチン化合物、メバロノラクトン誘導体のピラゾール誘導体（米国特許第4,613,610号中に開示）、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/03488）、６−[２−(置換−ピロール−１−イル)−アルキル)ピラン−２−オンおよびその誘導体（米国特許第4,647,576号中に開示）、サール(Searle)社製のＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ（ＰＣＴ出願WO 86/07054中に開示）、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体（仏国特許第2,596,393号中に開示）、２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（欧州特許出願第0221025号中に開示）、メバロノラクトンのナフチルアナログ（米国特許第4,686,237号中に開示）、オクタヒドロナフタレン（例えば、米国特許第4,499,289号中に開示）、メビノリンのケトアナログ（ロバスタチン）（欧州特許出願0,142,146 A2号中に開示）、並びにキノリンおよびピリジン誘導体（米国特許第5,506,219号および第5,691,322号中に開示）を含むが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に使用するのに適当なＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物は英国特許第2205837号中に開示されている。
【０１０４】
本発明に使用するのに適当なスクアレン合成酵素阻害剤は例えば、米国特許第5,712,396号中に開示するα−ホスホノ−スルホネート（Billerらによる, J. Med. Chem., 31, 1869-1871 (1998)によって開示されている化合物）（例えば、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネート）、並びに他の公知のスクアレン合成酵素阻害剤（例えば、米国特許第4,871,721号、第4,924,024号、およびBiller, S. A.による, Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., およびPoulter, C. D.による, Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)中に開示するもの）を含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
加えて、本発明に使用するのに適当な他のスクアレン合成酵素阻害剤は、テルペノイドピロリン酸（P. Ortiz de Montellanoらによる, J. Med. Chem., 20, 243-249 (1977)によって開示）、ファルネシルジリン酸アナログＡ、およびプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）アナログ（CoreyおよびVolanteによる, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976)によって開示）、ホスフィニルホスホネート（McClard, R. W.らによる, J. Am. Chem. Soc., 109, 5544 (1987)によって報告）、およびシクロプロパン（Capson, T. L.による, PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryによって報告）を含む。
【０１０６】
本発明に使用するのに適当な他の抗高脂血症薬としてはフィブル酸誘導体、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、関連化合物（例えば、米国特許第3,674,836号に開示する）、プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（SECHOLEX、POLICEXIDE）およびコレスタゲル(cholestagel)（三共／ゲルテックス社製）、並びにリポスタビル（ローヌ・プーラン社製）、エイザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル(imanixil)（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスティグマスタニルホス(istigmastanylphos)−ホリルコリン（ＳＰＣ、ロシュ社製）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬製）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友製薬製）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、米国(American)シアナミドＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４６（ジ置換ウレア誘導体）、ニコチン酸（ナイアシン）、アシピモックス、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アシフラン(acifran)、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体（例えば、米国特許第4,759,923号中に開示）、第４級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、イオネン(ionene)（例えば、米国特許第4,027,009中に開示）、および他の公知の血清コレステロール低下薬を含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
他の抗高脂血症薬は、ＡＣＡＴ阻害薬（これはまた、抗−アテローム硬化症活性を有する）（これは例えば以下の文献：Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (アバシマイブ(Avasimibe))；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Nicolosiらによる, Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137 (1), 77-85 (1998);「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein」, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev., 16 (1), 16-30 (1998)；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Smith, C.らによる, Bioorg. Med. Chem. Lett, 6 (1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」, Krauseらによる編: Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways, 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.;「ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents」, Sliskovicらによる, Curr. Med. Chem., 1 (3), 204-25 (1994)；「Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agets. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Stoutらによる, Chemtracts: Org. Chem., 8 (6), 359-62 (1995)中に記載されている）、またはＴＳ−９６２（大正薬品製）、並びにＦ−１３９４、ＣＳ−５０５、Ｆ−１２５１１、ＨＬ−００４、Ｋ−１００８５およびＹＩＣ−Ｃ８−４３４であり得る。
【０１０８】
該抗高脂血症薬はＬＤＬ受容体活性の上方調節薬であり得て、例えばＭＤ−７００（大正製薬製）およびＬＹ２９５４２７（イーライリリー社製）である。該抗高脂血症薬は、コレステロール吸収阻害薬（シェリング・プラウ社製のＳＣＨ４８４６１（エゼチミブ）、並びにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)中に開示する薬物が好ましい）であり得る。
【０１０９】
他の脂質薬物または脂質調整薬物は、コレステリル輸送タンパク質阻害薬（ＣＥＴＰ）（例えば、ファイザー社製のＣＰ−５２９,４１４、並びにWO/0038722、EP 818448（バイエル社）およびEP 992496中に開示する薬物、およびファルマシア社製のＳＣ−７４４およびＳＣ−７９５、並びにＣＥＴｉ−１およびＪＴＴ−７０５）であり得る。
【０１１０】
該抗高脂血症薬は、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬（例えば、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)中に開示）であり得る。本発明の組み合わせで使用することができるＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害薬としては、例えば米国特許第5,447,954号中に開示するものを含み得る。
【０１１１】
該他の脂質薬物はまた、例えばWO 00/30665中に開示するフィトエストロゲン化合物を含む。例えば、大豆タンパク質（例えば、単離された大豆タンパク質、大豆タンパク質濃縮物、または豆乳）、並びにイソフラボン（例えば、ゲニステイン、ダイゼイン、グリシタイン、もしくはエコール、または植物ステロール、フィトスタノール(phytostanol)もしくはトコトリエノール（例えば、WO 2000/015201中に開示）；ベータ−ラクタムコレステロール吸収阻害薬（例えば、EP 675714中に開示）；ＨＤＬ上方調節薬（例えば、ＬＸＲ作動薬、ＰＰＡＲα−作動薬、および／またはＦＸＲ作動薬）；ＬＤＬ異化作用プロモーター（例えば、EP 1022272中に開示）；ナトリウム−プロトン交換阻害薬（例えば、DE 19622222中に開示）；ＬＤＬ−受容体誘発薬またはステロイド系グリコシド（例えば、米国特許第5,698,527および英国特許第2304106号中に開示）；抗酸化剤（例えば、ベータカロチン、アスコルビン酸、α−トコフェロールもしくはレチノール）（例えば、WO 94/15592中に開示）；並びに、ビタミンＣおよび抗ホモシステイン薬物（例えば、葉酸、葉酸塩、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、およびビタミンＥ）；イソニアジド（例えば、WO 97/35576中に開示）；コレステロール吸収阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害薬（例えば、WO 97/48701中に開示）；脂質代謝異常を処置するためのＰＰＡＲδ作動薬；またはプロテイン−Ｉと結合するステロール調節要素（ＳＲＥＢＰ−１）（WO 2000/050574中に開示）（例えば、スフィンゴ脂質（例えば、セラミド、もしくは中性スフィンゴメレナーゼスル（Ｎ−ＳＭａｓｅ）またはそれらのフラグメントを含む。好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、並びにナイアシン、および／またはコレスタゲル(cholestagel)を含む。
【０１１２】
本発明の化合物は降圧薬と組合せて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な降圧薬の例としては以下のものを含む。ベータアドレナリン作動性遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−タイプおよび／またはＴ−タイプ）；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、およびミベフラジル(mybefradil)）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミネ(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネン(triamtrenene)、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル(cilazopril)、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタックスセンタン、アトルセンタン(atrsentan)）および米国特許第5,612,359号および6,043,265中に開示する化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、WO 00/01389中に開示する化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ(vasopepsidase)阻害薬（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラット(gemopatrilat)）およびナイトレート。
【０１１３】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、肥満症に関連する他の疾患（例えば、睡眠障害を含む）を処置するのに有用であり得る。従って、本明細書に記載する化合物は、睡眠障害を処置するための治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用する睡眠障害の処置に適当な治療薬の例は、メラトニンアナログ、メラトニン受容体拮抗薬、ＭＬ １ Ｂ 作動薬、ＧＡＢＡ受容体モジュレーター；ＮＭＤＡ受容体モジュレーター、ヒスタミン−３（Ｈ３）受容体モジュレーター、ドーパミン作動薬、およびオレキシン受容体モジュレーターを含む。
【０１１４】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、物質乱用または習慣性疾患を軽減しまたは寛解するのに使用することができる。従って、カンナビノイド受容体モジュレーターと、習慣性疾患を処置するのに使用する薬物との組み合わせにより、現行の習慣性疾患治療薬の用量の要件を減少しまたは効力を改善することができる。物質乱用または習慣性疾患を処置するのに使用する薬物の例としては、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、メサドン、ブプレノルフィン、ニコチン、およびブプロピオンである。
【０１１５】
カンナビノイド受容体モジュレーターは、不安症または抑うつを軽減することができる。従って、本出願中に記載する化合物は、抗不安症薬または抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗不安薬の例は、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ハラゼパム、およびプラゼパム)、５ＨＴ１Ａ受容体作動薬（例えば、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよび、イプサピロン)、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬を含む。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な抗うつ薬の例は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（第３級および第２級のアミンの三環)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ)（フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩｓ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害薬（ＲＩＭＡｓ）（モクロベミド)、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）（ベンラファキシン）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、アルファ−アドレナリン受容体拮抗薬、および異型抗うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、およびビロキサジン）を含む。
【０１１７】
通常の統合失調症治療薬とＣＢ−１受容体拮抗薬との組み合わせはまた、精神障害または躁病の処置における症状の軽減を増大することもできる。更に、該組み合わせは、速効性の症状の軽減を可能とし、そしてこれにより統合失調症治療薬を用いる慢性処置についての要求を低下する。該組み合わせはまた、有効な抗精神病の用量要件を軽減し、これにより、慢性的な抗精神病処置に典型的な運動機能障害を発生する可能性を軽減する。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適当な統合失調症治療薬の例は、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフルオペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、ヘテロ環状ジペンザゼピン（クロザピン、オランザピン、およびアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）、およびインドロン（モリンドロン）のクラスの統合失調症治療薬を含む。本発明の化合物との組み合わせの潜在的な治療効果を有する他の統合失調症治療薬は、ロキサピン、スルピリド、およびリスペリドンを含む。
【０１１９】
本発明の化合物と通常の統合失調症治療薬との組み合わせはまた、躁病についての記載と同様に、統合失調症の処置における治療学的な効果の増大を供することができる。本明細書中で使用する統合失調症とは、偏執傾向、混乱、緊張病、未分化および残存(residual)統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想障害、短期(brief)精神障害、および具体的に示さない精神障害を含む。本発明の化合物との組み合わせに適当な統合失調症治療薬の例としては、上記の統合失調症治療薬、並びにドーパミン受容体拮抗薬、ムスカリン性受容体作動薬、５ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、および５ＨＴ２Ａ/ドーパミン受容体拮抗薬または部分作動薬（例えば、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン）を含む。
【０１２０】
本明細書に記載する化合物は、認識−増大薬の効果を増大するのに使用することができる。例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン）、ムスカリン性受容体−１作動薬（例えば、ミラメリン(milameline))、ニコチン性作動薬、グルタミン酸受容体（ＡＭＰＡおよびＮＭＤＡ）モジュレーター、および向知性薬（例えば、ピラセタム、レベチラセタム）を挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用するアルツハイマー病および認知障害の処置に適当な治療薬の例としては、ドネペジル、タクリン、レバスチグレイン(revastigraine)、５ＨＴ６、ガンマセクレターゼ阻害薬、ベータセクレターゼ阻害薬、ＳＫチャンネル遮断薬、Ｍａｘｉ−Ｋ遮断薬、およびＫＣＮＱｓ遮断薬を含む。
【０１２１】
本明細書に記載する化合物は、パーキンソン病の処置に使用する薬物の効果を増大するのに使用することができる。パーキンソン病を処置するのに使用する薬物の例としては、ＣＯＭＴ阻害薬のあるなしのレボドパ(levadopa)、抗グルタミン酸作動性薬物（アマンタジン、リルゾール）、アルファ−２アドレナリン作動性拮抗薬（例えば、イダゾキサン）、オピエート拮抗薬（例えば、ナルトレキソン）、他のドーパミン作動薬もしくはトランスポーターモジュレーター（例えば、ロピニロールもしくはプラミペキソール）、または神経栄養因子（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ））を含む。
【０１２２】
本明細書中に記載する化合物は、適当な抗炎症薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と組合せて使用するのに適当な抗炎症薬の例としては、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬、例えばＮＳＡＩＤｓ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、バイオックス（登録商標））、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ作動薬/拮抗薬、ＣＤ４０リガンド拮抗薬、ＩＭＰＤＨ阻害薬（例えば、ミコフェノレート（セルセプト（登録商標）））、インテグリン拮抗薬、アルファ−４−ベータ−７インテグリン拮抗薬、細胞接着阻害薬、インターフェロンガンマ拮抗薬、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４（例えば、ＴＮＦアルファ阻害薬、例えばテニダップ））、抗−ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、ラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、およびレフルノミド（アラバ(Arava)）、プロスタグランジン合成阻害薬、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４拮抗薬（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害薬、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害薬、ＩＫＫ阻害薬、並びに過敏性大腸症候群の処置のための治療薬（例えば、ゼルノルム(Zelnorm)（登録商標）およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー（例えば、米国特許第6,184,231 B1中に開示））を含む。
【０１２３】
カンナビノイド受容体モジュレーターと組み合わせて使用することができる該他の治療薬物の例としては例えば、以下のものを含む。シクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ）、抗-ＩＬ−２受容体（抗−Ｔａｃ）、抗−ＣＤ４５ＲＢ、抗−ＣＤ２、抗-ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗-ＣＤ４、抗−ＣＤ８０、抗−ＣＤ８６、モノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＤ４０とｇｐ３９との間の相互作用を遮断する薬物（例えば、ＣＤ４０および／またはｇｐ３９に特有の抗体（すなわち、ＣＤ１５４））、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される融合タンパク質（ＣＤ４０ＩｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、阻害薬（例えば、ＮＦ−カッパＢ機能の核移行阻害薬（例えば、デオキシスパガリン（ＤＳＧ））、金化合物、抗増殖性薬物（例えば、メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞障害性薬物（例えば、アザチオプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）、抗サイトカイン（例えば、抗ＩＬ−４もしくはＩＬ−４受容体融合タンパク質）およびＰＤＥ４阻害薬（例えば、アリフロ(Ariflo)）、およびＰＴＫ阻害薬（以下の米国特許出願（これは、本明細書の一部を構成する）：09/097,338（1998年6月15日出願）、09/094,797（1998年6月15日出願）、09/173,413（1998年10月15日出願）、および09/262,525（1999年3月4日出願）中に開示）を含む。以下の文献および該文献中に引用されている引用文献（これらは本明細書の一部を構成する）を参照。Hollenbaugh, D.らによる,「Cleavable CD40Ig Fusion Proteins and the Binding to Sgp39」, J. Immunol. Methods (Netherlands), 188 (1), pp. 1-7 (Dec. 15, 1995)；Hollenbaugh, D.らによる,「The Human T Cell Antigen Gp39, A Member of the TNF Gene Family, Is a リガンド for the CD40 Receptor: Expression of a Soluble Form of Gp39 with B Cell Co-Stimulatory Activity」, EMBO J (England), 11 (12), pp. 4313-4321 (December 1992)；and Moreland, L. W.らによる,「Treatment of Rheumatoid Arthritis with a Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (P75)-Fc Fusion Protein,」 New England J. of Medicine, 337 (3), pp. 141-147 (1997). 
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合の上記の他の治療薬は、例えば医師用卓上教科書（ＰＤＲ）中に示されているかまたはさもなければ当該分野の当業者によって決定される量で使用することができる。
【０１２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、該疾患を被ることが知られる様々な哺乳類種（例えば、ヒト）へ、１グラムまでの有効量（２００ｍｇが好ましく、１００ｍｇまでがより好ましい）を１回、２または４回に分割した１日用量のレジメンで、経口的、または非経口的（例えば、皮下または静脈内）、並びに鼻腔適用、直腸、または舌下で投与することができる。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物は、いずれかの適当な方法によって本明細書中に記載する用途のいずれかについて投与することができる。例えば、経口（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、または散剤の形態)、頬側的；非経口的（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、もしくはする胸骨内の注射もしくは注入の技術（例えば、滅菌注射性の水性もしくは非水性の液剤もしくは懸濁剤として）による）；鼻腔的（鼻粘膜への投与を含む）（例えば、吸入スプレーによる）；局所的（例えば、クリーム剤または軟膏の形態）；または、直腸（例えば、坐薬の形態）；非毒性の医薬的に許容し得るビヒクルもしくは希釈剤を含有する１回用量製剤。本発明の化合物は例えば、速効性放出または徐放性放出に適当な形態で投与し得る。速効性放出または徐放性放出は、本発明の化合物を含有する適当な医薬組成物の使用によって、または特に徐放性放出の場合には、デバイス（例えば、皮下インプラントまたは浸透圧性ポンプ）の使用によって、達成することができる。本発明の化合物はまた、リポソーム的に投与することができる。
【０１２７】
経口投与のための典型的な組成物は懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増大剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または芳香剤（例えば、当該分野において知られるもの）；および、速効放出型錠剤（これは、例えば微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る。式Ｉの化合物はまた、舌下および／または頬側の投与によって口腔を通して運搬することができる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる典型的な形態である。典型的な組成物は、本発明の化合物を速効溶解性希釈剤（例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）と一緒に製剤化するものを含む。該製剤中には、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含み得る。該製剤とはまた、粘膜接着を助けるための賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレツ(Gantrez)））、および放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４））を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、芳香剤、着色剤、および安定化剤はまた、製造および使用の容易さのために加えることができる。 
【０１２８】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては、例えばベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを増大するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤（例えば、当該分野において知られるもの）を含み得る、生理食塩水中の液剤を含む。
【０１２９】
非経口投与のための典型的な組成物としては、例えば適当な非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液）、他の適当な崩壊剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む）、および脂肪酸（例えば、オレイン酸またはクレマホールを含む）を含み得る、注射可能な液剤または懸濁剤を含む。
【０１３０】
直腸投与のための典型的な組成物は坐薬を含み、このものは例えば、適当な非刺激性の賦形剤、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル（これは、通常の温度では固体であるが、直腸腔中で液化しおよび／または溶解して薬物を放出する）を含み得る。
【０１３１】
局所投与のための典型的な組成物は、局所用担体（例えば、プラスチベース(Plastibase)（ポリエチレンでゲル化した鉱油）を含む。
【０１３２】
いずれかの特定の被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与の回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康、性別および食事、投与の様式および時間、排泄の割合、薬物の組み合わせ、並びに病気の激しさを含む）に依存すると理解する。
【０１３３】
本発明は本明細書中に詳細に記載する具体的な実施態様の観点で記載するが、該実施態様は本発明の一般的な原理を例示する様式で提示するものであり、そして本発明はそれらに必ずしも限定されないと理解すべきである。いずれの示す物質、製法工程、または化学式における特定の修飾および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当該分野における当業者にとって容易に明らかであり、そして全てのそれらの修飾および改変は特許請求の範囲内であると考えるべきである。
【国際調査報告】
2008543875.tif 000053
2008543875.tif 000054
2008543875.tif 000055
2008543875.tif 000056