(57)【要約】  医療品が開示される。医療品は、基本的に、湿密の高防護性封止容器に入れられた、経肺吸入のための正確に計量された用量のＧＬＰ薬物を含む。医療品は任意にインスリンの用量も含む。容器は、ドライパウダー吸入器に適用されるように適合される。容器に装填された用量は、活性成分が全身に吸収される肺深部に吸入することによって、持続的に送達されることを意図する。任意に、医療品は、少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤も含んでもよい。
2008521893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤の計量されたドライパウダー状薬物用量を含む、封止された用量容器を含む医療品であって、
前記薬物用量が、組換え型ヒトインスリンまたはインスリン類似体の少なくとも１つのペプチドを含む活性インスリン剤をさらに含み、
前記薬物用量が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含み、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに容器から直接吸気に伴出されるように構成され、前記薬物用量が、ユーザの吸入力によって排他的にエアロゾル化されて、持続的に経肺送達されるようにさらに構成され、それにより、前記薬物用量の個々の活性剤それぞれの５０質量％超が、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出る、医療品。
【請求項２】
前記薬物用量の前記活性剤が、容器内の混合物として提供され、前記混合物が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医療品。
【請求項３】
前記薬物用量の前記活性剤が、容器内に別個に提供され、各活性剤が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２に記載の医療品。
【請求項４】
前記医療品が、前記薬物用量中に１００μｇから２５ｍｇの量のインスリン剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項５】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤の計量されたドライパウダー状薬物用量を含む、封止された用量容器を含む医療品であって、
前記薬物用量が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含み、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに容器から直接吸気に伴出されるように構成され、前記薬物用量が、ユーザの吸入力によって排他的にエアロゾル化されて、持続的に経肺送達されるようにさらに構成され、それにより、前記薬物用量の前記活性剤の５０質量％超が、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出る、医療品。
【請求項６】
前記ＧＬＰ剤、および前記薬物用量の前記任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤が、容器内に混合物として提供される、請求項５に記載の医療品。
【請求項７】
前記ＧＬＰ剤、および前記薬物用量の前記任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤が、容器内に別個に提供される、請求項６に記載の医療品。
【請求項８】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ配列、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項９】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ−１、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１０】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ−２、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１１】
前記医療品の用量の前記持続的な経肺送達が、０．１秒間から５秒間の間に行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１２】
前記医療品の用量を脱凝集しエアロゾル化するのに必要な吸入力が、２ｋＰａから６ｋＰａの空気圧であり、その結果、２０Ｌ／分から６０Ｌ／分の吸気流を生じさせる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１３】
前記活性剤、または前記薬物用量の個々の活性剤それぞれの６０質量％超、好ましくは７０質量％超、最も好ましくは８０質量％超が、ＦＰＤとして前記吸入器を出る、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１４】
１ｍｇから５０ｍｇの合計用量質量において、前記医療品の前記薬物用量中における前記ＧＬＰ剤の合計質量が、１０μｇから２５ｍｇである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１５】
前記ドライパウダー状薬物用量が、１から３μｍの空気力学的質量中央径を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１６】
前記医療品の少なくとも１つの任意の乾燥賦形剤が、賦形剤の合計質量の４０質量％超の量において、２５μｍ以上の直径を有する微粒子を含み、前記少なくとも１つの任意の乾燥賦形剤が、単糖類、二糖類、ポリラクチド類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、ポリマー類、塩類、およびそれらの混合物から成る群から選択された賦形剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１７】
前記医療品の容器が、前記薬物用量を湿気および他の有害物質の進入から保護する高防護性の封止容器を構成し、それにより、前記医療品の保存寿命のため、前記薬物用量の完全性が完全に保護される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の医療品を含むドライパウダー吸入器。
【請求項１９】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤のドライパウダー状薬物用量、組換え型ヒトインスリンまたはインスリン類似体の少なくとも１つのペプチドを含む活性インスリン剤、および任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を、用量容器内に提供する工程と、
前記用量容器を封止する工程とを含む、医療品の製造方法であって、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接ユーザの吸入力によって排他的に吸気に伴出されるように適合された、医療品の製造方法。
【請求項２０】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤のドライパウダー状薬物用量、および任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を、用量容器内に提供する工程と、
前記用量容器を封止する工程とを含む、医療品の製造方法であって、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接ユーザの吸入力によって排他的に吸気に伴出されるように適合された、医療品の製造方法。
【請求項２１】
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接吸気に伴出されるように、ドライパウダー吸入器内の前記医療品を構成する工程と、
前記吸入器に吸引作用を加え、それにより、前記薬物用量を、前記吸引作用によってもたらされる前記吸入力によって排他的にエアロゾル化し、それにより、５０質量％超の前記薬物用量の個々の活性剤それぞれが、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出るようにする工程とを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医療品のドライパウダー状薬物用量を放出する方法。
【請求項２２】
前記吸引作用を機械動力による手段によって提供し、機械的ｉｎ−ｖｉｔｒｏ手段によって経肺送達を模倣する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライパウダー状のグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）の計量された薬物用量を含む医療品に関し、より具体的には、全身に用量を送達できるドライパウダー吸入器に使用するように適合された封止容器内に封入された、計量された用量のＧＬＰに関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入器を用いて直接患者の肺に全身的な作用のある薬剤を投与することは、特に注射による投与に比べて、有効かつ迅速でユーザフレンドリーな薬剤の送達方法である。薬剤を肺に送達するため、多数の異なる吸入器装置、例えば、加圧式エアロゾル吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）が開発されてきた。
【０００３】
肺は、薄い上皮を越えて分子を吸収する大きな表面積（約１００ｍ２）を提供し、薬剤を迅速に吸収する潜在能力を有するので、薬剤を全身送達するのに有用な部位である。薬剤の経肺送達は、多くの場合は浸透促進剤を必要とせず、高い全身の薬剤濃度を迅速に達成する潜在能力を有する。特定の薬剤に対するこの投与経路の実現可能性は、例えば、その特定の薬剤の投与サイズ、程度、ならびにその特定の薬剤が肺胞を介して全身に吸収される容易さによって決まる。吸入された粒子が肺の中に堆積するのに重要な要因は、吸気／呼気パターンおよび粒子の空気力学的サイズ分布である。薬剤粒子の空気力学的粒径（ＡＤ）は、肺の中での薬剤の受容可能な堆積が得られた場合に重要である。粒子が肺の深部に達するためには、空気力学的粒径は、一般的に、１〜３μｍであるべきである。粒径がそれよりも大きければ、口および喉の中に容易に付着し、嚥下されてしまう。したがって、用量の空気力学的粒径の分布を厳しい制限内に維持して、高い割合の用量が確実に、それが最も有効になるところに実際に堆積されるようにすることが重要である。粒子の空気力学的径（ＡＤ）は、空気中において対象の粒子と同じ慣性を有する、密度１ｇ／ｃｍ３の球形状粒子の直径として定義される。一次粒子が凝集体を形成する場合、凝集体は、空気中で１つの大きな粒子のような空気力学的挙動を示す。
【０００４】
一方、吸入に適した微粉は、自由に流動することがほとんどなく、接触するすべての表面に付着する傾向があり、また、小さな粒子は凝集して塊となる傾向がある。これは、ファンデルワールス力が、通常、直径１０μｍ以下の小さな粒子に作用する重力よりも強いためである。当該技術において知られているいくつかの微粉化技術がある。ジェットミリング、パールボールミリング、または高圧均質化などのミリングプロセスを用いた大きな粒子の破壊、ならびに、噴霧乾燥、凍結乾燥、超臨界流体からの析出、および制御された結晶化などの制御された作製プロセスを用いた小さな粒子の作製の、２つの主要な分類が従来技術の中心となっている。前者の分類は、主に結晶質の均質化された粒子を作製し、後者は、より非晶質の「軽い」多孔質粒子を作製する。例えば、RasenackおよびMullerの「Micron-Size Drug Particles: Common and Novel Micronization techniques」（Pharmaceutical development and technology, 2004, 9（1）:1-13）を参照のこと。また、Lee Siang Huaの「Unit Operation-Micronization」（dept. of Chemical & Biomolecular Engineering, National University of Singapore）も参照のこと。これらの文献において、用語「微粉」は、一般に吸入可能な粒子を指し、そのような粒子を作製するいかなる方法も限定または除外しない。
【０００５】
グルカゴン
グルカゴンは、ランゲルハンス島のα細胞内で遊離した２９アミノ酸のペプチドホルモンである。特に低血糖状態の兆候がある場合、血糖値を維持するために、グルカゴンが、周辺組織、特に肝臓内でのインスリンの作用に対抗することが証明されている。食事の際、一般に、健康な被験者の場合にはグルカゴン分泌は抑えられる。しかし、糖尿病患者は、グルカゴン分泌の制御が乱れていることが多く、それが、肝グルコース産生および空腹時高血糖の抑制の不全につながる。したがって、人体が正常に機能する助けとなる適切な新しい薬剤を作製できるように、グルカゴンに対して如何なるメカニズムが働いているかを判断することが重要である。
【０００６】
グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２）
ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２は、単一のプログルカゴン前駆体の翻訳後プロセシングに続いて、腸内分泌細胞内で合成され、遊離される。これらの物質の複雑な機能は、現時点では完全に理解されておらず、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、ならびにその類似体および誘導体が、例えば糖尿病または肥満の治療に使用できるようになるまでには、多くの研究が残されている。小型および中型の分子として、ＧＬＰは、好ましくは乾燥した微粉の形態の適切な製剤を作製することができれば、ドライパウダー吸入器によって全身に経肺送達するのに適している。
【０００７】
ＧＬＰ−１は、ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７）の２つの主要な大きな分子の形態で存在する。これらの分子は、栄養素の摂取に応じて分泌され、栄養素吸収後の代謝ホメオスタシスに複数の役割を果たす。生物活性としては、グルコース依存のインスリン分泌およびインスリン生合成の刺激、グルカゴン分泌のおよび胃内容排出の阻害、ならびに摂食の阻害が挙げられる。物質は、膵臓内のβ細胞を刺激してインスリンを産生することにより、糖尿病患者の血糖値を低下させるのに重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１の非常に興味深い作用は、低血糖状態に至るリスクなしに、高血糖の状態に応じて血糖値を正常化することである。また、ＧＬＰ−１は満腹感と食物摂取量を制御する助けとなる。したがって、物質は、好ましくはインスリンと組み合わされて、またはインスリン治療の代替物として、糖尿病治療において特に興味深い薬剤を構成する。欧州特許第ＥＰ０７６２８９０Ｂ１号を参照のこと。
【０００８】
ＧＬＰ−１は、吸入治療に対して大きな潜在能力を有する比較的小さなペプチド分子である。幸運なことに、ＧＬＰ−１の粉末製剤が、吸入後に肺深部に沈殿するのに適切なサイズの粒子から構成されていれば、ＧＬＰ−１は、肺深部の流体層において可溶であり、溶解し、それによって、酵素の不活性化が始まる前に、確実に肺から全身に迅速に吸収されることが分かっている。例えば、米国特許第６７２０４０７号を参照のこと。
【０００９】
安定性の観点から、乾燥した条件下で保存された固体の製剤が、通常、最良の選択である。固体状態では、ＧＬＰ分子は、通常、湿気がない状態または高温の状態で比較的安定している。ドライパウダー形状のＧＬＰおよびその類似体または誘導体は、粉末製剤に応じて、多かれ少なかれ湿気に敏感である。
【００１０】
ＧＬＰは、任意の利用可能な経路によって人体に投与されてもよいが、経口または非経口投与が、当該技術において最も一般的な方法であり得る。疾病の管理に必要な頻繁な注射は、当然ながら、薬剤送達の理想的な方法ではなく、患者の自由を侵害するとともに、心理的要因により、低い患者コンプライアンスにつながることが多い。経口投与されるタブレットまたはカプセルは、ＧＬＰ物質が全身に入る前に代謝分解されるため、効果の発現にかなり長い時間がかかり、有効性が低いことがある。したがって、経肺吸収は、速い発現、より少ない分解、およびより高い有効性を潜在的に提供する、興味深い代替案である。ユーザに選択の権利を与える試験では、自己注射よりも薬物の吸入を好むことが示されている。
【００１１】
したがって、特にドライパウダー製剤で任意にインスリンと組み合わされた、治療的経肺投与量のＧＬＰ系薬物と、吸入によって全身に投与量を送達する有効性の高い装置との正確な調和が求められている。
【００１２】
（概要）
本発明は、指定された使用期間の湿気の進入に対して有効に封止された用量容器に充填された、経肺吸入用の正確に計量された用量のＧＬＰ薬物を含む医療品を開示する。医療品は、任意のインスリン用量も含む。容器は、ドライパウダー吸入器に適用するように適合される。容器に装填された用量は、活性成分が全身に吸収される肺深部に吸入することによって、持続的に送達されることを意図する。任意に、医療品は、少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤も含む。
【００１３】
好ましい一実施形態では、本発明は、活性成分として、ＧＬＰ類似体および誘導体を含むＧＬＰ剤の、治療上有効な量の生理学的に受容可能な塩を含有する薬物を提示する。
【００１４】
活性ＧＬＰ剤は、任意に少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を含む、吸入による投与に適したドライパウダーの形態で存在する。
【００１５】
本発明のさらなる態様では、ＧＬＰ剤または薬物は活性インスリン剤と組み合わされ、それにより、ＧＬＰの１回投与量とインスリンの１回投与量とのドライパウダー薬物の組み合わせは、治療上有効な投与量の療法において、それを必要とするユーザにドライパウダーとして吸入によって投与される。特に、組み合わされた投与量は、単一の製剤、単一の配合物、単一の粉末の混合物として共に投与されてもよく、あるいはそれぞれ別個の部分用量として単一の吸入で投与されてもよく、あるいは各部分用量の別個の吸入によって別個に投与されてもよい。
【００１６】
本発明は次の利点を提供する。
【００１７】
吸入によって活性剤を持続的に経肺送達するため、ドライパウダーの用量として調製された活性ＧＬＰ剤を含む医療品を提供する。
【００１８】
明確に規定された投与量の活性ＧＬＰ剤と任意のインスリン剤とが、単一の吸入プロセスにおいて、ユーザ駆動の吸引作用によって効率的に肺深部に送達される医療品を提供する。
【００１９】
さらなる外部動力源を必要とせず、吸入力に完全に依存して用量を脱凝集しエアロゾル化する、単一用量吸入器に適用するための医療品を提供する。
【００２０】
指定された使用期間の間に活性ＧＬＰおよび任意のインスリン剤が劣化しないように保護する医療品を提供する。
【００２１】
本発明の他の利点は、以下の本発明の実施形態の説明を読むことで理解されるであろう。
【００２２】
本発明、ならびにそのさらなる目的および利点は、以下の説明を添付図面と併せ読むことにより、最も良く理解することができる。
【００２３】
（詳細な説明）
本発明は、封止容器に充填された、活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤の正確に計量された薬物用量を含む、改善された医療品を開示する。ＧＬＰの用量は、指定された使用期間の間、封止容器によって湿気の進入から十分に保護される。活性ＧＬＰ剤は、任意に少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を含んでもよい。用量は経口吸入および経肺吸収によって全身に送達されることを意図する。改善された医療品は、好ましくは、ドライパウダー吸入器装置を使用して、用量が持続的に経肺送達されるように適合される。本発明の１つの目的は、肺深部を介してユーザの全身に活性ＧＬＰ剤の粉末投与量を正確かつ非常に有効に送達することである。
【００２４】
本明細書では一般にＧＬＰと表される、グルカゴン様ペプチドまたはその類似体および誘導体の薬理作用は、インスリン放出の刺激、グルカゴン放出の抑制、および胃内容排出の阻害を含む。これらの作用は、本発明の基礎を提供し、本出願人らは、驚くべきことに、治療上有効な量のＧＬＰのみを、または好ましくは吸入可能なインスリンと組み合わせて経肺投与することにより、１型および２型の糖尿病を治療することが可能であることを見出した。添付の請求項によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明に様々な修正および変更を行ってもよいことが、当業者には理解されるであろう。
【００２５】
本発明において使用されるＧＬＰ剤として作用する特定のペプチドアゴニストは、その全体が参考として本明細書に含まれる米国特許第６５２８４８６号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００２６】
Ｒ１−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｒ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
式中、Ｒ１−は、Ｈｉｓ−、（Ｌｙｓ）６−Ｈｉｓ、およびＡｓｎ−（Ｇｌｕ）５−Ｈｉｓ−から成る群から選択され、
−Ｒ２は、−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−（Ｌｙｓ）６、−Ｓｅｒ、および−Ｓｅｒ−（Ｌｙｓ）６から成る群から選択される。
【００２７】
本発明に使用されてもよい別の特定のＧＬＰ誘導体は、その全体が参考として本明細書に含まれる米国特許第６２６８３４３号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００２８】
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｒ３−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
式中、Ｒ３は、Ｌｙｓ、およびε−アミノ基が任意にスペーサーを介して親油性置換基と置換されたＬｙｓから成る群から選択される。好ましい親油性置換基としては、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯ−（ｎは、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、または２２）、ＨＯＯＣ（ＣＨ２）ｍＣＯ−（ｍは、１０、１２、１４、１６、１８、２０、または２２）、およびリトコール（lithochoyl）が挙げられる。好ましい任意のスペーサーとしては、１〜７個のメチレン基を有する分枝なしのアルカンα，ω−ジカルボン酸基、Ｃｙｓ以外のアミノ酸残基、およびγ−アミノブタノイルが挙げられる。
【００２９】
本発明に使用されてもよい別の特定のＧＬＰ誘導体であるＧＬＰ−１アンタゴニストは、その全体が参考として本明細書に含まれる米国出願第２００５／０１５３８９０号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００３０】
Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｒ４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
式中、−Ｒ４は、−Ａｒｇ、−Ａｒｇ−Ｇｌｙから成る群から選択される。
【００３１】
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｒ５−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒ６−Ｒ７−Ａｌａ−Ｒ８−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｒ９−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｒ１０−Ｇｌｙ−Ｒ１１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
式中、Ｒ５は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａから成る群から選択され、
Ｒ６は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａから成る群から選択され
Ｒ７は、Ａｒｇ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ８は、Ｌｙｓ、Ａｌａから成る群から選択され、
Ｒ９は、Ａｌａ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ１０は、Ｌｙｓ、Ｃｙｓ、Ａｒｇから成る群から選択され、
−Ｒ１１は、−Ａｒｇ、−Ａｒｇ−Ｇｌｙ、−Ａｒｇ−Ｃｙｓ、−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓから成る群から選択される。
【００３２】
本発明に使用されてもよい他の特定のＧＬＰ誘導体および類似体は、その全体が参考として本明細書に含まれる米国出願第２００５／００１４６８１号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）、［Ｖａｌ８］−ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、［Ｖａｌ８］−ＧＬＰ−１（７−３７）、［Ｌｙｓ２６，ε−ＮＨ｛γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−パルミトイル）｝］−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（９−３６）アミド、ＧＬＰ−１（９−３７）、およびＧＬＰ−２から成る群から選択される。
【００３３】
本発明に使用されてもよい別の特定のＧＬＰ−１配列は、その全体が参考として本明細書に含まれる米国出願第２００３／０２２０２４３号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００３４】
Ｈｉｓ−Ｒ１２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｒ１３−Ｒ１４−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｒ１５−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｒ１６−Ｒ１７−Ｒ１８−Ａｌａ−Ｒ１９−Ｒ２０−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｒ２１−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｒ２２−Ｒ２３−Ｒ２４−Ｒ２５−Ｒ２６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
式中、Ｒ１２は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒから成る群から選択され、
Ｒ１３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒから成る群から選択され、
Ｒ１５は、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｖａｌ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｌａから成る群から選択され、
Ｒ１６は、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、システイン酸から成る群から選択され、
Ｒ１７は、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇから成る群から選択され、
Ｒ１８は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ１９は、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓからから成る群から選択され、
Ｒ２０は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ２１は、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
Ｒ２２は、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｇｌｕから成る群から選択され、
Ｒ２３は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｓｐから成る群から選択され、
Ｒ２４は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕから成る群から選択され、
Ｒ２５は、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
−Ｒ２６は、−Ｌｙｓ、−Ａｒｇ、−Ｔｈｒ、−Ｓｅｒ、−Ｇｌｕ、−Ａｓｐ、−Ｔｒｐ、−Ｔｙｒ、−Ｐｈｅ、−Ｈｉｓ、−ＮＨ２、−Ｇｌｙ、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＮＨ２から成る群から選択され、または削除される。
【００３５】
本発明に使用されるＧＬＰ剤として作用する特定のペプチドアゴニストは、米国出願第２００３／０１９９６７２号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００３６】
Ｈｉｓ−Ｒ２７−Ｒ２８−Ｇｌｙ−Ｒ２９−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｒ３０−Ａｓｐ−Ｒ３１−Ｒ３２−Ｒ３３−Ｒ３４−Ｒ３５−Ｒ３６−Ｒ３７−Ｒ３８−Ｒ３９−Ｒ４０−Ｒ４１−Ｒ４２−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｒ４３−Ｒ４４−Ｒ４５−Ｒ４６−Ｒ４７−Ｒ４８−Ｒ４９−Ｒ５０−Ｒ５１−Ｒ５２−Ｒ５３−Ｒ５４−Ｒ５５−Ｒ５６−Ｒ５７−Ｒ５８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
式中、Ｒ２７は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ２８は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ２９は、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３０は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３１は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３２は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３３は、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３４は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３５は、Ｌｅｕ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３７は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３８は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ３９は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４０は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４１は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
Ｒ４２は、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４３は、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４４は、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４６は、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４７は、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
Ｒ４８は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、
Ｒ４９は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓから成る群から選択され、
Ｒ５０は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５１は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｈｉｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５３は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５４は、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５５は、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５６は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除され、
Ｒ５７は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除され、
−Ｒ５８は、−Ｖａｌ、−Ｇｌｕ、−Ａｓｐ、−Ｌｙｓから成る群から選択され、または削除される。
【００３７】
本発明に使用されてもよい別の特定のＧＬＰ−１配列は、ＰＣＴ出願第ＷＯ２００５／０６６２０７号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００３８】
Ｒ５９−Ｈｉｓ−Ｒ６０−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｒ６１−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｒ６２−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｒ６３−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｒ６４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
式中、Ｒ５９は、Ｈ、直鎖または分枝の不飽和Ｃ１〜Ｃ６アシル基、任意に置換されたアリールカルボニル、任意にシクロアルキルカルボニル、任意に置換されたアリールアルキルカルボニルから成る群から選択され、
Ｒ６０は、Ａｌａ、１−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｖａｌ、Ｇｌｙから成る群から選択され、
Ｒ６１は、Ｃ６〜Ｃ２０アルキル側鎖を有するＬｅｕおよびＧｌｙから成る群から選択され、
Ｒ６２は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅ、Ｇｌｕから成る群から選択され、
Ｒ６３は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａから成る群から選択され、
−Ｒ６４は、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ａｉｂ−ＮＨ２、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−ＮＨ２、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＮＨ２、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＯＨ、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ａｉｂ−Ａｒｇ−ＮＨ２、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＯＨ、−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−ＮＨ２から成る群から選択される。
【００３９】
本発明に使用されてもよい別の特定のＧＬＰ−１配列は、ＰＣＴ出願第ＷＯ２００４／０２９０８１号に記載されている。このＧＬＰ剤の実施形態は、次の配列のいずれか１つを有する。
【００４０】
Ｒ６５−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｒ６６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
式中、Ｒ６５は、
直鎖または分枝のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、および置換アリールから成る群から選択された少なくとも１つの置換基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ１０アルケン酸、
Ｃ１〜Ｃ１０アルキン酸、
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルカン酸、または、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されたヘテロ原子を含むヘテロシクロアルカン酸、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、ジおよびトリ置換フェニル、ならびに、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから成る群から選択された置換基で置換された１−ナフチルおよび２−ナフチル、から成る群から選択された少なくとも１つの置換基によって任意に置換された、Ｃ５〜Ｃ１４アリールカルボン酸またはアリールアルカン酸、
Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されたヘテロ原子を含み、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、−ＮＨ（低級アルキル）、−Ｎ（低級アルキル）２、ジおよびトリ置換フェニル、ならびに、メチル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから成る群から選択された置換基で置換された１−ナフチルおよび２−ナフチル、から成る群から選択された少なくとも１つの置換基によって任意に置換された、Ｃ５〜Ｃ１４へテロアリールカルボン酸またはヘテロアリールアルカン酸、
から成る群から選択された硬直化する疎水性部分であり、
−Ｒ６６は、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｇｌｙ−ＯＨから成る群から選択される。
【００４１】
本発明の特定の１つの態様では、経肺送達の後、長時間作用するＧＬＰ剤が選択される。
【００４２】
本発明の特定の１つの態様では、ＧＬＰ薬物は、初期の２型糖尿病の治療において皮下インスリンの代替物として使用され、任意にインスリンと組み合わされた、経肺投与経路を介するＧＬＰ薬物療法は、ユーザに対する皮下インスリンの使用を排除する。
【００４３】
本発明のさらなる１つの態様では、ＧＬＰ薬物は、１型および２型糖尿病の治療においてインスリンと組み合わせて使用されるので、例えば食事と関連させた１日３回または４回のＧＬＰおよびインスリンの吸入療法は、ユーザの血糖の制御を改善し、皮下インスリンを完全に排除するという目的を有する糖尿病ユーザの必要性に良好に適合される。
【００４４】
皮下注射によるインスリンなどのペプチドの自己投与は、多くの糖尿病患者にとって日常生活の一部である。通常、ユーザは、グルコース値の厳密な監視に基づいて、１日数回インスリンを投与する必要がある。投与のタイミングが不適正か、または投与量が不適正であると、高血糖症または低血糖症につながることがある。また、皮下経路を使用する場合、薬物動態学的制限がある。皮下注射後のインスリンの吸収は遅い。血液中のグルコース値が有意に低下し始めるまで、最高１時間かかることがある。皮下インスリン送達に関するこの固有の問題は、より頻繁に投与することでは解決することができない。長時間にわたって生理学的に適正な血漿インスリン濃度を得るため、吸入などの別の投与経路を選択することが有利である。
【００４５】
任意にインスリンと組み合わされて、肺から全身に吸収するための吸入によって投与される本発明のＧＬＰのさらに別の特定の態様では、注射または経口投与と注射の混合に比べて、ユーザの生活の質、および薬物の吸入に基づいた処方投与療法のユーザコンプライアンスを改善する。肺吸収による全身送達は、皮下注射よりも速く正確であるが、それは、部分的には、後者の方法は用量が皮下組織のどこに配置されるかを正確に制御することが困難であり、その結果、長時間にわたる全身の濃度が１回の注射から次の注射までで大幅に変わるためである。さらに、ＧＬＰは比較的狭い治療濃度域を有し、すなわち、用量が低すぎるとまったく効果を有さないが、用量が多すぎると、ユーザの具合が悪くなることが多く、嘔吐を起こさせることさえある。したがって、速い発現、正確さ、ユーザの快適さ、および低減された副作用の理由から、ＧＬＰの経肺経路が好ましい。
【００４６】
有利には、膵臓インスリン産生に対するＧＬＰの効果が小さすぎず、かつ高すぎる血中濃度ももたらさないように、ただし、ＧＬＰ濃度が最適な治療濃度域内で維持され、それによって血中グルコース濃度がより良好に制御されるように、ＧＬＰは、食事と関連させて１日数回吸入される。ＧＬＰの血漿中濃度を表し、曲線Ｂに示されるように、食事に直接関連させて３回より少ない用量が投与された場合に比べて、曲線Ａは、朝１回高い用量が投与された結果を示す、時間Ｔにわたる２つの曲線ＡおよびＢを示す図１を参照のこと。曲線Ａは、容認される最大レベルＬを超えて注射しており、それは、悪心または嘔吐の発作を誘発するなど、被験者に望ましくない悪影響を引き起こす。明らかに、血糖の制御を達成するより良好な方法は、食事と関連させて比較的少ない用量のＧＬＰを投与することである。
【００４７】
本発明の特定の一実施形態では、医療品は、選択された有効な用量のＧＬＰがインスリンの用量と組み合わされるように構成され、インスリン用量のサイズは、血中グルコースの現在の値の概算または実際の測定に基づいて、かつ直後の食事を考慮して、糖尿病ユーザによる各投与の前に選択される。したがって、ドライパウダー吸入器は、前記ユーザによって、用量のＧＬＰを有する封止容器、および滴定可能な用量のインスリン（例えば１〜１００のインスリン単位（ＩＵ）の等価物）を有する同一の封止容器または同様の容器を用いて、前記ユーザによって装填される。したがって、治療上有効なインスリン用量の質量は、通常、１００μｇ〜２５ｍｇである。
【００４８】
その後、両方の用量は単一の吸入で投与される。ＧＬＰの用量２１およびインスリンの用量２２をそれぞれ含有する封止容器３３（封止３１）をそれぞれ有する、２つのキャリア４１、４２を示す図７ａおよび７ｂを参照のこと。用量は、それぞれの封止容器によって視界から隠されるが、読者の利益のため図中には示される。例えば、ユーザには、多数の同一のＧＬＰ用量容器と、低、中、高の３つの異なる用量サイズを表すインスリン用量容器の集合体と、空の用量容器とが供給される。例えば、図６ａ、６ｂ、および６ｃに示されるように、異なるサイズの用量２１が、同一または同様の封止容器３３（封止３１）に装填され、キャリア４１に嵌め込まれてもよい。１日の間でのユーザの必要性に基づいて、例えば血糖値の測定に基づいて、ユーザは、投与毎にどの組み合わせが必要かを決定し、ＧＬＰとインスリンの適切な組み合わせを作るが、その際、ＧＬＰの用量は固定であるがインスリンの用量は可変である。医療品の柔軟性により、ＧＬＰがインスリンの自己産生を刺激し、血糖を制御する助けとなる最低限の外来のインスリンのみを加えることが可能になる。ＧＬＰとインスリンの組み合わされた用量が食事と関連させて投与された場合の、１日間にわたる、ＧＬＰ刺激による内因性インスリン１によるインスリン血漿中濃度の部分、外来のインスリン２によるインスリン血漿中濃度の部分、および組み合わされたインスリン濃度３を表す図２を参照のこと。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、ＧＬＰの用量は、インスリンの用量と同じ用量容器に装填され、組み合わされた用量は、次に、ドライパウダー吸入器によって単一の吸入で単一用量容器から送達される。ＧＬＰとインスリンが、輸送および保管の間に互いに悪影響を及ぼしていなければ、この実施形態が可能である。参照によって本明細書に含まれる、本出願人らの米国出願第２００４／０２５８６２５号を参照のこと。
【００５０】
１型および２型糖尿病の治療において、吸入によって投与するように意図された医療品内でＧＬＰとインスリンを組み合わせることには、多数の利点がある。  
・インスリン用量を大幅に低減させることが可能である。  
・血糖の制御が大きく改善される。  
・内因性のインスリン分泌が刺激される。  
・高血糖症のリスクが大幅に低減される。  
・インスリン注射を部分的または完全に抑制することが可能である。  
・副作用がより少ない。  
・ユーザの生活の質が大きく改善される。  
・ユーザコンプライアンスがより良好になる。  
要約すると、ＧＬＰおよびインスリンを含む併用治療により、ユーザのより良好な健康状態とより高い生活の質が得られる。
【００５１】
１型および２型糖尿病に加えて、特にインスリンなどの他の薬物と組み合わせてＧＬＰが非常に有効な薬剤であり得る、他の重要かつ興味深い治療領域は、心臓血管障害、肥満状態、異脂肪血症、およびリポジストロフィーである。
【００５２】
しかし、本開示から、肺に送達されたＧＬＰ用量の品質は、インスリン用量と同様に、微粒子分画の観点から、非常に高い必要であることは明らかである。上記で指摘されたように、粒子は、吸入されたときに肺深部に達する相当な機会を有するように、空気力学的径（ＡＤ）が５μｍ以下である必要がある。大きな粒子は、肺深部に達する前に、口内またはさらに下の気道内で衝突し付着することがある。肺深部では、小さな粒子は肺胞に吸収され、全身に送達されることができる。粒子のＡＤは、肺を介して全身に迅速にかつ首尾よく送達されるためには、好ましくは０．５〜５μｍ、より好ましくは１〜３μｍであるべきである。吸入が深く、短すぎなければ、このサイズの粒子は肺内に沈殿する。肺での堆積を最大にするため、空気の速度を減少させ、それにより、上気道での密着による堆積が低減されるように、吸気は穏やかに行われなければならない。小さな粒子は、肺胞により容易に吸収され、それは、本開示による、送達された用量が高い微粒子分画（ＦＰＦ）を示すさらなる理由であり、すなわち、送達された用量質量の微粒子用量（ＦＰＤ）は可能な限り高くなければならない。
【００５３】
吸入サイクル内での持続的な連続用量送達インターバルにおいて、ユーザの吸入力を最大限使用することの利点は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる本出願人らの米国特許第６６２２７２３号（ＷＯ０１／３４２３３Ａ１号）に開示されている。持続的な用量送達の１つの目的は、用量が、それが堆積された容器から放出されるプロセスにおいて、非常に高いレベルの粒子の脱凝集を達成することである。本発明の好ましい一実施形態では、医療品は、持続的な用量送達のために最適化される。
【００５４】
従来技術のドライパウダー吸入器は、用量中の粉末にエネルギーを制御せずに拡散することにより、用量のエアロゾル化を開始する。従来技術では、供給されるエネルギーは、例えば、機械的、電気的、または空気圧などの異なる種類であってもよく、異なる種類の組み合わせが一般的であり、例えば、ユーザによって提供される吸入エネルギーは、外部動力源によって強化されて、用量の粒子の脱凝集およびエアロゾル化を実現する。しかし、このように提供されるエネルギーは、短時間で用量全体に向けられる。驚くべきことに、本出願人らは、このように提供されるエネルギーが、用量に対して、またその用量中で不均一に分配され、したがって、用量の一部ではエネルギー密度（Ｗｓ／ｍ３）は脱凝集を起こすには低すぎることを見出した。したがって、用量の大部分は凝集した粒子としてエアロゾル化され、凝集体としてユーザに送達される。しかし、これらの凝集体は空気力学的に大きすぎるので、肺深部に達することができない。このような理由で、従来技術の吸入器のブリスターまたはカプセルもしくはエアロゾル化チャンバから送達される微粒子用量（ＦＰＤ）が低すぎ、計量された用量質量の僅か２０〜３０％でしかない。
【００５５】
本発明によれば、用量のすべての粒子を個々に放出するこの問題に対する特定の解決策は、長時間にわたって利用可能な吸入エネルギーの使用を最適化することである。吸引力の最初の蓄積により、気流が確立され、それはその後、断片的に用量に向けられる。したがって、用量中の粒子は、漸増的に用量に供給される高レベルのエネルギー密度（Ｗｓ／ｍ３）によって放出され、エアロゾル化される。したがって、医療品の好ましい一実施形態は、ドライパウダー吸入器による封入されたＧＬＰ用量および任意のインスリン用量の漸増的な放出を行い、それを容易にするように調節される。驚くべきことに、本出願人らは、ユーザの吸入力が最初にあるレベルまで蓄積することができ、次に長期にわたって単一用量または組み合わされた用量に適用された場合、用量を完全に放出しエアロゾル化するために他の外部動力源が不要であることを見出した。吸引力の最低レベルは２ｋＰａであることが分かっており、吸引力の正常範囲は２〜６ｋＰａであるが、一般的に、単一用量または組み合わされた用量を完全に粒子毎に放出するには、２ｋＰａ〜４ｋＰａの吸引であれば十分満足できる。好ましくは、吸引は、２０〜６０Ｌ／分、より好ましくは２０〜４０Ｌ／分の吸気流を生成する。このようにして、本発明による医療品を持続的な送達のために構成することにより、従来技術よりも数倍高いＦＰＤ値が得られる。用量は徐々にエアロゾル化されるので、用量はインターバル全体にわたって送達され、それにより、用量の持続的な経肺送達が得られる。一般的には、用量の持続的な経肺送達は、医療品の用量質量、使用されるドライパウダー吸入器の設計および効率に応じて、０．１秒〜５秒間続く。２人の被験者によって行われた２つの一般的な吸入シーケンスが、図３ａおよび３ｂに示される。図の曲線Ｙは、時間Ｘにわたって各被験者によって提供されたｋＰａ単位の吸引力を表し、曲線Ｚは、ＤＰＩからの０〜１００％の用量送達を表す。図から分かるように、用量の送達は、吸引が約４〜５ｋＰａのピークに近づくまで始まらない。それぞれの用量は、吸引力が４ｋＰａ未満に落ちる前に完全に送達される。本発明の一実施形態では、薬物用量は、ドライパウダー吸入器内で利用可能になり、ユーザは吸入器に吸引作用を提供し、それにより、結果として得られる単一の吸入動作において用量が放出される。本発明の別の実施形態では、薬物用量は、ドライパウダー吸入器内で利用可能になり、機械操作による手段が吸入動作に吸引作用を提供し、それにより、用量が放出され、機械的ｉｎ−ｖｉｔｒｏ手段によって経肺送達が模倣される。
【００５６】
本発明の好ましい一実施形態では、持続的な送達は、吸入器装置によって、０．１秒〜５秒の時間内で実現される。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、持続的な送達は、吸入器装置によって、０．２秒〜２秒の時間内で実現される。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、持続的な送達は、０．２秒〜５秒の時間内で実現され、用量は、用量の少なくとも５０質量％が吸入器装置によって０．２〜１秒の時間フレーム内で放出されるように送達される。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態では、持続的な送達は、０．２秒〜５秒の時間内で実現され、用量は、用量の少なくとも７５質量％が吸入器装置によって０．２〜２秒の時間フレーム内で放出されるように送達される。
【００６０】
驚くべきことに、本出願人らは、用量を徐々にエアロゾル化することが、ユーザの粘膜および気道への刺激を減少させ、吸入中に咳が出たり息が詰まったりするリスクの低減につながることを見出した。この有益な効果は、従来技術の用量パッケージおよび吸入器の組み合わせと比べて、吸気１リットル当たりの粒子の濃度が低減されたことによるものである。本発明のさらなる１つの態様では、医療品は、さらなる外部の動力源を必要とせず、用量の脱凝集およびエアロゾル化を吸入力に完全に依存する、単一用量の吸入器に適用することが意図される。ＧＬＰおよび選択可能なインスリン用量の組み合わせを含む医療品の一例については、図７ａおよび７ｂを参照のこと。
【００６１】
本開示は単に一例であり、当業者であれば、当然ながら、エネルギーを最適化し、それによって十分な強度の脱凝集力が用量に対して均一かつ効率的に分配されてもよい代替方法であって、ただし依然として本発明の範囲内にある方法を見出すことができる。本明細書に参照により組み込まれる、本出願人らの米国特許第６５７１７９３号、同第６８８１３９８号、同第６８４０２３９号、および同第６８９２７２７号を参照のこと。
【００６２】
本発明の別の態様では、ユーザに送達する時点まで、ＧＬＰまたはインスリンなどの湿気に敏感な用量を保護することが重要である。したがって、本発明の医療品は、指定された使用期間の間、湿気の進入から保護されなければならない。好ましくは、本発明の医療品の容器は、ユーザが吸入を行うまで開かれない。そのような場合、用量粉末を雰囲気に曝す時間は、概して送達にかかる時間である。したがって、用量を雰囲気に曝すことによるあらゆる悪影響は、最小限に抑えられ、実際上無視できる。本発明の特定の一実施形態が、図４ａ、４ｂ、および４ｃに示される。図４ａは、ドライパウダー吸入器に挿入するように適合された、保護キャリア４１に入れられた封止容器３３（封止３１）を示す。図４ｂは、キャリア／容器の平面図を示し、読者の利益のため、封止３１の下にある容器３３内部の計量された用量を構成するドライパウダーの堆積を示す。図４ｃは、図４ｂのキャリア／容器の側面図を示す。図５ａおよび５ｂは、開いた状態の容器３３を示し、封止３１は、切り開かれ、容器３３内部の用量２１から離れる方向に上向きに折り畳まれている。用量２１は、この実施形態では、ドライパウダーの４つの別個の堆積２２から構成されている。堆積２２は、組み合わされた堆積が単一の計量されたＧＬＰ用量、またはＧＬＰおよびインスリンの組み合わされた用量の何れかを表すように、同じ粉末または異なる粉末を含んでもよい。当業者であれば、堆積の数は、特に、合計の用量質量と、組み合わされた用量を構成する異なる粉末の質量間の関係とによって決まることを理解するであろう。
【００６３】
計量された薬物用量中の微粉ペプチド剤、ＧＬＰ、および存在するならば任意のインスリンの微粒子分画（ＦＰＦ）は、３μｍ未満の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、および少なくとも７０質量％、好ましくは８０質量％超、最も好ましくは９０質量％超の粒度分布が１〜３μｍのＡＤである、ことのなかから可能な限り高いものを有するべきである。計量された用量を形成した後、そうでなければＧＬＰならびにインスリンのＦＰＦに有害な影響を及ぼし得る負の影響から用量を保護することが非常に重要である。この点に関して湿気は特にリスクとなるが、それは、湿気が、粉末が集塊を形成する傾向を増加させ、それが粉末のＦＰＦを低減するためである。そのように、本発明による用量を湿気に対して保護するため、医療品は高防護性の封止容器を構成する一次用量パッケージを含むか、または、医療品は適切な二次パッケージに入れられ、それにより、ＧＬＰならびに任意のインスリンのＦＰＦは、輸送、保管、販売、消費の工程を通じて、製造の時点から用量を投与する時点まで湿気の進入から保護される。
【００６４】
ペプチド粉末製剤、例えば本発明によるＧＬＰおよびインスリンの用量の形成方法は、従来の質量、重量、容積の計量と、例えばブリスターパックを充填するための医薬品業界で良く知られた装置および機械設備とを含む。静電気成形加工方法、または上述の方法の組み合わせも使用されてもよい。ドライパウダーのマイクログラムおよびミリグラム単位の量を堆積させるのに最も適切な方法は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる本出願人らの米国特許第６５９２９３０Ｂ２号に開示されるような、電界技術（ＥＬＦＩＤ）を使用する。
【００６５】
本発明によるインスリンは、インスリン、インスリン類似体、およびインスリン誘導体、好ましくは組換え型ヒトインスリンとして規定される。吸入するための、インスリンまたはＧＬＰなどの薬物の粉末製剤を生成する従来技術の方法は、一般に、例えば、ジェットミリング、または噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、もしくは露天乾燥（open drying）によって微粉化することを伴う。従来技術の方法は、薬物、例えばインスリンの、生物学的利用能、全身吸収速度、および有効性を改善する目的で、賦形剤、例えば界面活性剤、安定剤、および浸透促進剤を添加することを含む。方法は、また、好ましくは球形であり、幾何学的に直径１０μｍであるが、ＡＤは５μｍ未満の、多孔質または中空の粒子を作製することを含む。目的は、取り扱い、用量の形成、および計量を容易にする流動可能な粉末を得ることと、さらに、吸入されたときに容易に脱凝集し、高い送達ＦＰＤを提供する粉末を提供することである。
【００６６】
任意の混合工程の前に、乾燥した結晶質の薬物粉末を調製する特定の方法は、範囲外にある末端の粒子が可能な限り少量になるようにして１〜３μｍの微粉の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を得るために、薬剤の成分を少なくとも１回、好ましくは２回、ジェットミリングするか、別の方法で微粉化することである。その後、粉末は、例えば活性成分（１つまたは複数）の作用効力を希釈して、選択された用量の計量および形成方法に良好に適合された最終粉末配合物を得るため、１つまたは複数の賦形剤と任意に混合される。
【００６７】
糖尿病の治療においてＧＬＰおよびインスリンを組み合わせる本発明の別の態様では、例えば、健康なヒトのインスリン産生の自然な経過が１つのインスリン製剤のみを使用した場合に可能なよりも緊密に模倣されるように、血液循環へのインスリン送達を改善するため、インスリン用量中に、組換え型ヒトインスリンまたはヒトインスリン類似体の粉末の１つ以上の製剤を含むことが有利である。組換え型インスリンおよびインスリン類似体の異なる製剤、例えば、緩慢に作用するが持続時間が長いＳａｎｏｆｙ−Ａｖｅｎｔｉｓ製のＬａｎｔｕｓ、および発現が速いＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ製のインスリンリスプロＨｕｍａｌｏｇは、長時間にわたって異なる吸収の遅れおよび血中濃度を示す。したがって、ＧＬＰと組み合わせた用量に２つ以上のインスリン類似体を使用することは、活性成分の組み合わされた作用によって、糖尿病ユーザの全身の血中インスリン濃度を長時間にわたって調節する目的に良好に適合する。この治療は、健康な被験者の自然な濃度曲線をもたらすことに非常に近似するようになる。インスリンがＧＬＰの投与と組み合わされるとき、適切なインスリン製剤および投与量サイズの選択は、最良の可能な組み合わせの結果を得るため、当業者によって慎重に調節されなければならない。ＧＬＰとインスリンの一般的な併用治療および投与療法は、糖尿病ユーザに、朝食、昼食、および夕食などの各食事の直前に、またはそれに関連させて、吸入によって組み合わされた用量を服用させる。インスリンおよびＧＬＰ成分は、数分の吸入の間に全身に吸収される。インスリンは、摂食後のグルコースの急騰を低減する助けとなり、ＧＬＰは、膵臓内のβ細胞を刺激してインスリンを生成させ、また、次の食事の時まで身体が血中のグルコース値を正常なレベルで維持する助けとなる。この治療では、日中の間ユーザの正常なグルコース値を制御する目的が満たされる。任意に、ユーザの糖尿病の状態によって、日中および夜間のグルコース値を制御するため、追加用量のＧＬＰおよび／またはインスリンが必要となることがある。
【００６８】
本発明によれば、２つ以上の活性剤を混合して、任意に１つまたは複数の賦形剤を含む均質な粉末混合物とすることは、結果として得られる粉末混合物が用量を計量し形成する方法において使用される前に、すべての可能な順列の任意の組み合わせで行われてもよい。例えば、インスリンは最初にＧＬＰと混合されてもよく、次にこの混合物が、必要に応じて賦形剤の混合物に添加されてもよいが、混合工程の任意の順列が使用されてもよい。最終粉末混合物の特性は、例えばペプチドの安定性が維持され、粒子がサイズによって分離されるリスクが排除され、用量毎の相対標準偏差（ＲＳＤ）が指定された制限内に、通常は５％以内に維持されるようにして、混合方法を選択する決め手となる。当然ながら、成分は混合物内互いに悪影響を及ぼしてはならない。混合によって構成成分の劣化または他の悪影響の何らかのリスクがある場合、その構成成分は混合物に含まれてはならず、別個に、ただし好ましくは、技術的に可能であれば単一の吸入動作において投与される。
【００６９】
本発明の別の態様では、それぞれ任意に賦形剤を含む、ＧＬＰおよびインスリンそれぞれのドライパウダー投与量は、適合された吸入器に挿入される共通の用量キャリア上に構成され、好ましくは単一の吸入の間に、ユーザの肺に送達されてもよい。特定の一実施形態では、別個の投与量は、当該技術において既知の区画、容器、カプセル、またはブリスターなどの個々に封止された密閉容器に入れられて、用量キャリア上に別個に封入される。別の実施形態では、別個の投与量は、用量キャリア上の共通の密閉容器を共有する。共通の封止された密閉容器は、ＧＬＰおよびインスリンの投与量が、堆積されキャリア上に封止された後、製品の保存寿命に関して互いに悪影響を有さない場合、製造プロセスを簡略化するために使用されてもよい。本開示による組み合わされた投与量は、１型および２型糖尿病の治療に有利に使用されて、上記に列挙した利点の少なくとも１つを提供してもよい。
【００７０】
本発明のさらなる１つの目的は、少なくとも１つのＧＬＰ粉末、および組み合わされた用量に含まれる場合任意のインスリン粉末の微粒子用量（ＦＰＤ）を、送達することであり、送達される微粒子用量は、計量された用量の個々の成分の活性ＧＬＰ成分および任意のインスリン成分の、少なくとも５０質量％、好ましくは少なくとも６０質量％、より好ましくは少なくとも７０質量％、最も好ましくは少なくとも８０質量％である。
【００７１】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの賦形剤は、粒子のＭＭＡＤが１０μｍ以上の製剤の形態なので、少なくとも１つの賦形剤は、計量された用量の少なくとも１つの活性ＧＬＰ剤の微粉のキャリアとして作用する。活性ＧＬＰ成分（１つまたは複数）の作用効力を希釈することに加えて、賦形剤は、粉末混合物の受容可能な計量および用量形成の特性に寄与する。計量された用量が、ドライパウダー吸入器装置（ＤＰＩ）によってユーザに送達されるとき、賦形剤粒子のＡＤは、一般に、吸気に続いて肺に入るには大きすぎるので、賦形剤粒子のほとんどすべての質量は口および上気道内に堆積される。したがって、キャリアおよび／または希釈剤として作用する賦形剤は、特に、これらの領域に堆積されたときに無害であるとの観点から選択される。
【００７２】
ＧＬＰ製剤に含めるのに適したキャリアまたは希釈剤賦形剤は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ポリラクチド類、多価アルコール類、ポリマー類、塩類、またはこれらの群の混合物、例えば、グルコース、アラビノース、ラクトース、ラクトース一水化物、ラクトース無水物（すなわち、ラクトース分子中に結晶質の水が存在しない）ショ糖、マルトース、デキストラン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、炭酸カルシウムの中に見出される。特定の賦形剤はラクトースである。
【００７３】
本出願人らの経験では、多くのドライパウダーペプチドは湿気に敏感である。したがって、提案される任意の賦形剤の湿気特性は、提案される賦形剤の意図される機能に関わらず、ＧＬＰおよび／またはインスリンを含む製剤に含められるように選択される前に調べられなければならない。賦形剤が用量形成後に多量の水を出す場合、用量中の活性成分に悪影響を及ぼすので、ＦＰＤは用量形成後急速に劣化する。したがって、賦形剤は、輸送および保管の間の周囲条件の通常の変化に関わらず、賦形剤が製品の保存寿命に関して活性成分のＦＰＤに悪影響を及ぼさないという点で、良好な湿気特性を有する受容可能な賦形剤から選択される。適切な「乾燥」賦形剤は上述の群の中に見出される。任意にインスリンも含むＧＬＰ用量の特定の一実施形態では、ラクトースが、好ましくはラクトース一水化物が、好ましい乾燥賦形剤として選択される。ラクトースを賦形剤として選択する理由は、低く一定の吸水等温線を有するという固有の特性のためである。同様のまたはより低い吸収等温線を有する賦形剤も、他の必要な品質が満たされれば、使用を考慮することができる。
【００７４】
用量サイズは、疾病のタイプ、および適切な治療のために選択されたＧＬＰ剤によって決まるが、当然ながら、治療を受ける被験者の年齢、体重、性別、病状の重篤度は重要な要因である。本発明によれば、本明細書の吸入によって投与される活性成分の送達された微粒子用量（ＦＰＤ）は、限定されず、一般に、１０μｇ〜２５ｍｇであってもよい。通常は、当然ながら、医師が適切な用量サイズを処方する。ＧＬＰおよびヒトインスリン剤などの活性物質の作用効力に応じて、活性用量質量は、特定の用量形成方法に適合させるため、および好ましくは１００μｇ超の吸入器内の予め計量された用量を達成するため、薬理学的に受容可能な賦形剤を製剤に添加することによって任意に希釈される。希釈剤として作用することに加えて、賦形剤は、任意に、薬剤を構成する粉末混合物に所望の電気的性質を与えるように選択されてもよい。調製された粉末の適切な帯電性をもたらして、粉末を充填プロセスに適合させるようにする、粉末または粉末混合物の調製法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる本出願人らの米国特許第６６９６０９０号に記載されている。
【００７５】
さらに、投与のために吸入器に装填される正確に計量された用量は、吸入された用量の保持および微粒子分画（ＦＰＦ）などの予測される損失に対して調節されなければならない。容積用量形成の実際上の最低限界は０．５〜１ｍｇである。１ｍｇ単位よりも小さな用量は、少なくとも５％程度の用量間の低い相対標準偏差を維持しながら生成するのが困難である。しかし、一般的には、吸入のための用量質量は１〜５０ｍｇである。
【００７６】
用量形成、計量、および容器封止の間の周囲条件は、厳密に制御されるべきである。周囲温度は、好ましくは最大２５℃に制限され、相対湿度は好ましくは最大１５％Ｒｈに制限されるが、薬剤製剤によっては、相対湿度が僅かに数％の非常に乾燥した条件で充填されなければならないものがある。既に上述したように、何れの用量形成方法が使用されるかに関わらず、粉末の電気特性を制御し、それにより、粉末の帯電および放電を制御することが非常に重要である。微粉は、静電荷を非常に容易に捕捉し、それは、帯電および放電が適切に制御されていれば、用量形成に有利に使用することができる。
【００７７】
「高防護性封止」は、材料の乾燥包装構造、または材料もしくは材料の組み合わせを意味する。高防護性封止は、湿気に対して高い防護性を示し、封止自体が「乾燥」しており、すなわち、粉末の装填物に測定可能な量の水を放出することができない。高防護性封止は、例えば、併せて高防護性封止を構成する材料、すなわち、テクニカルポリマー、アルミニウム、または他の金属、ガラス、シリコン酸化物などの１つまたは複数の層で作製される。高防護性封止がホイルの場合、５０μｍのＰＣＴＦＥ／ＰＶＣ製薬用ホイルが、湿気に敏感な薬物の２週間の使用時安定性の達成のための最低限必要な高防護性のホイルである。より長い使用時安定性については、Ａｌｃａｎ  Ｓｉｎｇｅｎ製のアルミニウムホイルなどの金属ホイルを使用することができる。
【００７８】
開示された医療品は、「高防護性封止容器」であってもよい一次パッケージとしての用量容器を含む。開示された用量容器は、湿気に敏感であり得る、例えばＧＬＰあるいはインスリンの用量、あるいは用量の組み合わせ、あるいはそれらの混合物を収容し封入するように作製された機械的構造である。用量容器の設計および使用される材料は、湿気に対する感度と一次パッケージとしての容器の指定された使用期間を考慮して、薬剤に適したものでなければならない。封止された用量容器は、材料、すなわち、テクニカルポリマー、アルミニウム、または他の金属、ガラス、シリコン酸化物などの１つまたは複数の層で作製することができ、完全にまたは部分的に球状、円筒状、箱状など、様々な形状であってもよい。しかし、容器の用量は、計量された用量または用量の組み合わせを装填し封入するのに必要な大きさを超えないことが好ましく、それにより、雰囲気中に閉じ込められる湿気の量が最小限に抑えられる。別の要件は、容器が容易に開けられるように設計されることであり、それにより、好ましくは封入された用量がアクセス可能になり、吸入の間の吸気中に、粉末を直接放出するように、エアロゾル化および伴出するように、設計されることである。それにより、用量が大気に曝される時間が最小限に抑えられる。高防護性封止容器は、封入、すなわち容器の壁を構成する高防護性の封止を使用して作製される。
【００７９】
ＧＬＰ用量が直接装填される本発明の封止された乾燥容器は、ブリスターの形態であってもよく、例えばプラスチックもしくはアルミニウム、またはアルミニウムおよびポリマー材料の組み合わせの湿気の進入に対する封止ホイルを使用した、例えば、平坦な用量床、アルミニウムホイルの成型されたキャビティ、あるいはポリマー材料の金型成型されたキャビティを含んでもよい。封止された乾燥容器は、吸入器装置の一部を形成してもよく、または、予め計量された用量を投与するため吸入器装置に挿入される別個の品目の一部を形成してもよい。適合されたＤＰＩに使用される封止された高防護性容器の特定の一実施形態は、次のデータを有する。  
・容器内容積：１００ｍｍ３
・有効拡散面積：４６ｍｍ２
・拡散定数：２３℃において２４時間で０．０４４ｇ／ｍ２および差分Ｒｈ＝５０％Ｒｈ
【００８０】
本発明のさらなる１つの態様では、医療品は、計量された用量の組み合わさにおいて、少なくとも１つのＧＬＰ剤および少なくとも１つのインスリン剤とを含み、任意に少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を含み、用量容器に装填され封止される。併せて組み合わされた用量を構成するＧＬＰ投与量およびインスリン投与量は、同じ用量容器を共有してもよく、または、投与量は別個の用量容器に分離されてもよい。組み合わされた用量を作製する方法は、当該技術において既知であり、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、露天乾燥、ジェットミリング、および混合が挙げられる。各成分は、別個の製剤として作製されてもよく、または、化学的および生物学的安定性ならびに毒性に関して安全であれば、選択されたプロセスに導入されて、成分の組み合わされた製剤を作製してもよい。さらに、本開示によれば、結果として得られる製剤（１つまたは複数）を、微粉の粉末、任意に微粉の粉末の混合物、または大型の多孔質粒子として製造することができる。医療品の封止された用量容器は、したがって、組み合わされた用量を、湿気および他の異物の進入から保護し、それによって、指定された使用期間の間、組み合わされたペプチド薬物のＦＰＤを維持する。ＦＰＤの劣化は、用量と共に少量のみの湿気を容器内に封入し、用量計量時の雰囲気中の湿度を維持し、十分に低いレベルを形成し、任意に、可能な限り吸収係数が低い生物学的に受容可能な賦形剤を選択することにより、さらに保護される。例えば、計量および形成の直前に粉末が取り扱われる雰囲気中の湿度は、１５％Ｒｈ未満、好ましくは１０％Ｒｈ未満、より好ましくは５％Ｒｈ未満、最も好ましくは１％Ｒｈ未満に維持されるべきである。開示された医療品は、送達される用量の質が、製品の保存寿命期間全体および使用期間にわたって高く、かつ損なわれないことを保証する。
【００８１】
図４、５、６、および７の図面の参照番号１１〜４２において、同じ番号は、非限定例として提示される医療品の様々な実施形態全体にわたって類似の要素を示す。
【００８２】
本明細書で使用するとき、「〜から成る群から選択された」、「〜から選択された」などの語句は、指定された材料の混合物を含む。本明細書に言及されるすべての引用文献、特許、出願、試験、規格、文書、出版物、パンフレット、テキスト、記事、説明書などは、参照により本明細書に組み込まれる。数値の限定または範囲が述べられる場合、終点は含まれる。また、数値の限定または範囲内にあるすべての値および下位範囲は、明示的に書かれているものとして特に含まれる。
【００８３】
本書の文脈において、百分率の数値として示される比を含む比のすべての参照は、特に明示されていない限り質量に関する。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】１日に一度多量を投与した場合と比較した、食事に関連させて１日の間少量を吸入した後の、糖尿病のユーザにおける全身のＧＬＰ濃度のタイミング図である。
【図２】食事に関連させて１日の間ＧＬＰおよびインスリンの組み合わされた用量を吸入した後の、糖尿病のユーザにおける全身のインスリン濃度のタイミング図である。
【図３】本発明による医療品の一般的な吸入および用量送達の２つのタイミング図である。
【図４】高防護性封止容器に装填された用量を含む医療品の、第１の実施形態の斜視図、平面図、および側面図である。
【図５】ここでは開いた状態で示される、高防護性封止容器に装填された用量を含む医療品の第２の実施形態の平面図および側面図である。
【図６】同一の高防護性封止容器に装填された異なるサイズの用量を含む、複数の類似の医療品の第３の実施形態の平面図である。
【図７】併せてＤＰＩに挿入されるように適合された、２つの別個の高防護性封止容器に装填された組み合わされた用量を含む、医療品の第２の実施形態の平面図および側面図である。
【図１】
2008521893.tif 000003
【図２】
2008521893.tif 000004
【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
2008521893.tif 000009
【図５ａ】
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【図５ｂ】
2008521893.tif 000011
【図６ａ】
2008521893.tif 000012
【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成19年1月4日(2007.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤の計量されたドライパウダー状薬物用量を含む、封止された用量容器を含む医療品であって、
前記の薬物用量が、組換え型ヒトインスリンまたはインスリン類似体の少なくとも１つのペプチドを含む活性インスリン剤をさらに含み、
前記薬物用量が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含み、
前記用量容器が、前記用量容器と併せて前記薬物用量を湿気の進入から保護する高防護性封止容器を形成する封止ホイルを含み、それにより、前記薬物用量の完全性が、ユーザに送達する時期までの前記医療品の使用期間の間完全に保護され、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに容器から直接吸気に伴出されるように構成され、前記薬物用量が、ユーザの吸入力によって排他的にエアロゾル化されて、持続的に経肺送達されるようにさらに構成され、それにより、前記薬物用量の個々の活性剤それぞれの５０質量％超が、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出る、医療品。
【請求項２】
前記薬物用量の前記活性剤が、容器内の混合物として提供され、前記混合物が、任意に、少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の医療品。
【請求項３】
前記薬物用量の前記活性剤が、容器内に別個に提供され、各活性剤が、任意に、少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２に記載の医療品。
【請求項４】
前記医療品が、前記薬物用量中に１００μｇから２５ｍｇの量のインスリン剤を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項５】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤の計量されたドライパウダー状薬物用量を含む、封止された用量容器を含む医療品であって、
前記薬物用量が、任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤をさらに含み、
前記用量容器が、前記用量容器と併せて前記薬物用量を湿気の進入から保護する高防護性封止容器を形成する封止ホイルを含み、それにより、前記薬物用量の完全性が、ユーザに送達する時期までの前記医療品の使用期間の間完全に保護され、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに容器から直接吸気に伴出されるように構成され、前記薬物用量が、ユーザの吸入力によって排他的にエアロゾル化されて、持続的に経肺送達されるようにさらに構成され、それにより、前記薬物用量の前記活性剤の５０質量％超が、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出る、医療品。
【請求項６】
前記ＧＬＰ剤、および前記薬物用量の前記任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤が、容器内に混合物として提供される、請求項５に記載の医療品。
【請求項７】
前記ＧＬＰ剤、および前記薬物用量の前記任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤が、容器内に別個に提供される、請求項６に記載の医療品。
【請求項８】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ配列、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項９】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ−１、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１０】
前記ＧＬＰ剤が、ＧＬＰ−２、またはその薬学的に受容可能な類似体もしくは誘導体を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１１】
前記医療品の用量の前記持続的な経肺送達が、０．１秒間から５秒間の間に行われる、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１２】
前記医療品の用量を脱凝集しエアロゾル化するのに必要な吸入力が、２ｋＰａから６ｋＰａの空気圧であり、その結果、２０Ｌ／分から６０Ｌ／分の吸気流を生じさせる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１３】
前記活性剤、または前記薬物用量の個々の活性剤それぞれの６０質量％超、好ましくは７０質量％超、最も好ましくは８０質量％超が、ＦＰＤとして前記吸入器を出る、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１４】
１ｍｇから５０ｍｇの合計用量質量において、前記医療品の前記薬物用量中における前記ＧＬＰ剤の合計質量が、１０μｇから２５ｍｇである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１５】
前記ドライパウダー状薬物用量の活性剤が、１から３μｍの空気力学的質量中央径を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１６】
前記医療品の少なくとも１つの任意の乾燥賦形剤が、賦形剤の合計質量の４０質量％超の量において、２５μｍ以上の直径を有する微粒子を含み、前記少なくとも１つの任意の乾燥賦形剤が、単糖類、二糖類、ポリラクチド類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール類、ポリマー類、塩類、およびそれらの混合物から成る群から選択された賦形剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１７】
前記高防護性封止容器が、前記高防護性封止にスリットを形成することによって開かれて、前記ドライパウダー状薬物用量にアクセスできるようにする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医療品。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の医療品を含むドライパウダー吸入器。
【請求項１９】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤のドライパウダー状薬物用量、組換え型ヒトインスリンまたはインスリン類似体の少なくとも１つのペプチドを含む活性インスリン剤、および任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を、用量容器内に提供する工程と、
前記用量容器を封止ホイルで封止して、前記薬物用量を湿気の進入から保護する高防護性封止容器を形成し、それにより、前記薬物用量の完全性が、ユーザに送達する時期までの前記医療品の使用期間の間完全に保護される工程とを含む、医療品の製造方法であって、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接ユーザの吸入力によって排他的に吸気に伴出されるように適合された、医療品の製造方法。
【請求項２０】
活性グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）剤のドライパウダー状薬物用量、および任意の少なくとも１つの生物学的に受容可能な賦形剤を、用量容器内に提供する工程と、
前記用量容器を封止ホイルで封止して、前記薬物用量を湿気の進入から保護する高防護性封止容器を形成し、それにより、前記薬物用量の完全性が、ユーザに送達する時期までの前記医療品の使用期間の間完全に保護される工程とを含む、医療品の製造方法であって、
前記医療品が、ドライパウダー吸入器から吸入することによって、前記薬物用量を持続的に経肺送達するように適合され、
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接ユーザの吸入力によって排他的に吸気に伴出されるように適合された、医療品の製造方法。
【請求項２１】
前記医療品の前記薬物用量が、エアロゾル化され、前記吸入器によって開かれたときに、容器から直接吸気に伴出されるように、ドライパウダー吸入器内の前記医療品を構成する工程と、
前記吸入器に吸引作用を加え、それにより、前記薬物用量を、前記吸引作用によってもたらされる前記吸入力によって排他的にエアロゾル化し、それにより、５０質量％超の前記薬物用量の個々の活性剤それぞれが、微粒子用量（ＦＰＤ）として前記吸入器から出るようにする工程とを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の医療品のドライパウダー状薬物用量を放出する方法。
【請求項２２】
前記吸引作用を機械動力による手段によって提供し、機械的ｉｎ−ｖｉｔｒｏ手段によって経肺送達を模倣する工程をさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【国際調査報告】
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