(57)【要約】  本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにステロイドホルモン核内受容体の活性化と関係する疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008523108.tif 000120
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ＲＸは、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７および−ＯＲ７から選択され；ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび１−ヒドロキシ−ビニルから選択され；そして、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ７の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよいか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と共に、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ４−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から独立して選択される二価ラジカルで置き換えられたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、ハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ３の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいか；または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と共に、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−ＳＸＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＸＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＲ９、−ＳＸＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＮＲ９Ｒ９および−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物および異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、アリルオキシおよびフェニルから独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；
ＲＸが、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７および−ＯＲ７から選択され；ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロ−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、フェニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ７の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、メトキシ、エトキシおよびフェノキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ３が、所望によりハロで置換されていてよいメチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、フラニルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−で置き換えられたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ３の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロおよびメトキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいか；または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と共に、所望により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびフェニルから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいシクロヘキサノンを形成し；
Ｒ４が、水素であり；そして、
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、−ＳＸＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＸＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＲ９、−ＳＸＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＮＲ９Ｒ９および−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；っこで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルまたは−ＸＲ９であり；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉａ：
【化２】
2008523108.tif 000121
［式中、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メチル−カルボニル−オキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、フェネチル、トリフルオロメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチルおよびジフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、メチル、プロピル、所望によりフルオロ、ブロモ、クロロまたはメトキシで置換されていてよいベンジル、所望によりメトキシで置換されていてよいフェネチル、所望によりクロロ、イソブチル、フラニル、メトキシ−メチルおよびトリフルオロメチル−エチルで置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ１１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そして、
Ｒ１２は、シクロプロピル−メチル、イソプロピル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル−プロピル、トリフルオロメチル−エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、ｔ−ブチル−エチル、イソプロピル−エチル、１，１−ジメチル−プロピル、シクロブチル−メチルおよびアリルから選択される。］
で示される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニルメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フェニル）エチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロプロリル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フラニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−プロピル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−プロピル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２−（２−フェニル）エチル−３，５−ジシアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロ）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−アセトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−アセトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニルメチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−メチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−（１，１−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−）２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（１，１−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−メトキシメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−シクロプロピル）エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−シクロプロピル）エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロブチルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−アリル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチル）プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；および、５−（２，２−ジメチル）プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレートから選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｂ：
【化３】
2008523108.tif 000122
［式中、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メチル−カルボニル−オキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、フェネチル、トリフルオロメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチルおよびジフルオロメチルから選択され；
Ｒ５は、メチル、プロピル、所望によりフルオロ、ブロモ、クロロまたはメトキシで置換されていてよいベンジル、メチル−チオ、エチル−チオ、プロピル−チオ、ブチル−チオ、トリフルオロメチル−プロピル−チオ、所望によりメトキシで置換されていてよいフェネチル、所望によりクロロ、イソブチル、フラニル、メトキシ−メチルおよびトリフルオロメチル−エチルで置換されていてよいフェニルから選択され；
Ｒ１１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そして
Ｒ１４は、シクロプロピル−メチル、イソプロピル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル−プロピル、トリフルオロメチル−エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、ｔ−ブチル−エチル、イソプロピル−エチル、１，１−ジメチル−プロピル、シクロブチル−メチルおよびアリルから選択される。］
で示される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；および、２−（２−フェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジンから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−メチル−４−モルフォリウム−６−メチル−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−チオラート １；２−（４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３，５−ジメチルベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−フルオロプロピル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
２−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４−カルボキシメチルベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ヒドロキシメチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−シアノベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（アセトキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−エチル−２−（ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（ヒドロキシプロピル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２−（４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−［２−（５−ブロモチオフェン）］−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−プロピルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロ−４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−アリルオキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−［３−（２−メトキシピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルカルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシビニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−メチル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−イソプロピル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−フェニル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−フェニルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−イソプロピル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（３−フリル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フリル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−５，６−（３，３−ジメチル）−シクロヘキサン−２−オン−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［４−（２−ブロモピリジン）］−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２−メトキシピリジン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（４−キノリン）−６プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−３−［２，５−ジメチルチオフェン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−３−［２，５−ジメチルチオフェン）］−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−エトキシフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−エチル−２−チオメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル）−２−チオメチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチル−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート
；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチル−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−エチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロ）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−２−メトキシエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−（２−シクロプロピルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；および、５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレートから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ステロイドホルモン核内受容体活性の調節が、疾患の病理および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、動物における疾患の処置方法であって、該動物に、治療的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ステロイドホルモン核内受容体活性およびＬ型カルシウムチャネル活性の調節が、疾患の病理および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、動物における疾患の処置方法であって、該動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物（式中、Ｒ１が、フェニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のフェニルまたはピリジニルは、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ＲＸは、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルから選択され；Ｒ３が、所望により１−５個のハロラジカルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−で置き換えられたメチレンを有していてよく；Ｒ４が、水素であり；そして、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；そして、ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。）を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９が、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
異常なステロイドホルモン核内受容体活性および／またはＬ型カルシウムチャネル活性が疾患の病理および／または徴候に寄与する、動物における疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００４年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６０／６３５，７６０号、および２００５年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６０／６５２，２４８号に優先権の利益を主張する。これらの出願の全開示内容は、その全体および全ての目的に関して参照により本明細書に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにステロイドホルモン核内受容体の活性化およびカルシウムチャネル遮断活性と関係する疾患または障害の処置または予防のためのかかる化合物の使用の方法、を提供する。
【０００３】
背景
ステロイドホルモン受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一部を意味する。天然状態の受容体と複合体形成する同種のリガンドに従ってそのように命名される、ステロイドホルモン核内受容体には、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、およびプロゲステロン受容体（ＰＲ）が含まれる。ＭＲは、上皮組織、心臓、腎臓、脳、血管組織および骨で発現される。アルドステロンは、ＭＲの内生リガンドであり、副腎、心臓、脳および血管において主に合成される。例えば、ナトリウム／水分保持、腎線維症、血管炎症、血管線維症、内皮機能不全、冠動脈炎症、冠血流量減少症、心室性不整脈、心筋線維症、心室性肥大および心血管系、主に、心臓、血管系および腎臓への直接的損傷などのいくつかの悪影響が、アルドステロンに起因している。全ての標的臓器に対するアルドステロンの作用は、ＭＲ受容体の活性化を介している。ＧＲは、ほとんど全ての組織および臓器系において発現され、中枢神経系の機能の保全および心血管系の維持、代謝、ならびに免疫恒常性に重要である。
【０００４】
カルシウムチャネルアンタゴニストは、様々な心臓血管疾患様冠動脈拡張症、狭心症、不整脈、うっ血性心不全、心筋症、アテローム性動脈硬化症および高血圧を処置するための薬剤として長らく用いられていた。
【０００５】
本発明の新規の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体およびカルシウムチャネルの活性を調節し、それにより、ステロイドホルモン核内受容体および／またはカルシウムチャネルの異常な活性が、疾患の病理および／または徴候に寄与する疾患の処置において有用であると予期される。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008523108.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；
ＲＸは、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７および−ＯＲ７から選択され；ここで、Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルおよび１−ヒドロキシ−ビニルから選択され；そして、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ７の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよいか；または、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する窒素と共に、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ３−８ヘテロシクロアルキルを形成し；
【０００７】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ０−４アルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ０−４アルキルおよびＣ５−１０ヘテロアリール−Ｃ０−４アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６−および−Ｓ（Ｏ）０−２−から独立して選択される二価ラジカルで置き換えられたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、ハロ置換Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；ここで、Ｒ３の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいか；または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と共に、ハロ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよびハロ置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいＣ３−１２シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選択され；ここで、Ｒ８は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【０００８】
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−ＳＸＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＸＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＲ９、−ＳＸＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＮＲ９Ｒ９および−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。］
で示される化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００９】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；または、その薬学的に許容される塩を、１個以上の適する賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
第三の局面において、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体活性および／またはカルシウムチャネル活性の調節が、疾患の病理および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、動物における疾患の処置方法であって、該動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
第四の局面において、本発明は、ステロイドホルモン核内受容体活性および／またはカルシウムチャネル活性が、疾患の病理および／または徴候に寄与する動物における疾患の処置のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１２】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を製造するための方法を提供する。
【００１３】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基の構造要素としての“アルキル”、例えば、ハロ置換アルキルおよびアルコキシは、直鎖または分枝鎖のどちらかであり得る。Ｃ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００１４】
“アリール”は、６から１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチルであり得、好ましくはフェニルである。“アリーレン”は、アリール基由来の二価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、アリールに定義の通りである。ただし、環メンバーの１個以上が、ヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルには、フェネチル、ベンジルなどが含まれる。
【００１５】
“シクロアルキル”は、示した数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書に定義のシクロアルキルを意味する。ただし、示した環炭素の１個以上は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。）から選択される部分により置き換えられる。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で用いるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどが含まれる。
【００１６】
“ハロゲン”（または、ハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１７】
“処置する”、“処置”および“処置法”は、疾患および／またはその付帯症状を緩和または軽減する方法を意味する。
【００１８】
好ましい態様の説明
本発明は、化合物、組成物、および異常なステロイドホルモン核内受容体活性の調節が、疾患の病理および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、疾患を処置するための方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法、を提供する。
【００１９】
本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびキノリニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシ、アリルオキシおうよびフェニルから独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ＲＸは、シアノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ２から選択され；ここで、Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７および−ＯＲ７から選択され；ここで、Ｒ６は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロ−ブチル、トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジメチル−プロピル、３，３−ジメチル−ブチル、フェニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ７の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、メトキシ、エトキシおよびフェノキシから独立して選択される１から３個のラジカルにより置換されていてよく；Ｒ３は、所望によりハロで置換されていてよい、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、フェニル、フラニルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−で置き換えられたメチレンを有していてよく；ここで、Ｒ３の任意のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロおよびメトキシから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいか；または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する原子と共に、所望により、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびフェニルから独立して選択される１から２個のラジカルで置換されていてよいシクロヘキサノンを形成し；Ｒ４は、水素であり；そして、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、−ＳＸＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＳＸＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＲ９、−ＳＸＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＸＮＲ９Ｒ９および−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。
【００２０】
別の態様において、Ｒ５は、メチル、イソブチル、フェネチル、ベンジル、フェニル、フラニル、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＣＦ３、−Ｓ（ＣＨ２）０−３ＣＨ３、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＳＣＨ３、−ＳＣ２Ｈ５、−Ｓ（ＣＨ２）１−３Ｆ、−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２および−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＯＨから選択され；ここで、Ｒ９は、フェニルであり；ここで、Ｒ５またはＲ９の任意のアリールは、所望により、ベンズアルデヒド、またはハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ、ニトロおよび−ＣＯＯＣＨ３から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよい。
【００２１】
別の態様において、式Ｉａ：
【化２】
2008523108.tif 000003
【００２２】
式中：Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メチル−カルボニル−オキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、フェネチル、トリフルオロメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチルおよびジフルオロメチルから選択され；Ｒ５は、メチル、プロピル、所望によりフルオロ、ブロモ、クロロまたはメトキシで置換されていてよいベンジル、所望によりメトキシで置換されていてよいフェネチル、所望によりクロロ、イソブチル、フラニル、メトキシ−メチルおよびトリフルオロメチル−エチルで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ１１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そして、Ｒ１２は、シクロプロピル−メチル、イソプロピル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル−プロピル、トリフルオロメチル−エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、ｔ−ブチル−エチル、イソプロピル−エチル、１，１−ジメチル−プロピル、シクロブチル−メチルおよびアリルから選択される、
で示される化合物である。
【００２３】
式Ｉａの好ましい化合物は、５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２４】
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニルメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フェニル）エチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロプロリル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２５】
５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−アミル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２６】
５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２７】
５−メチル−２−（２−フラニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−プロピル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−プロピル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メトキシメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２−（２−フェニル）エチル−３，５−ジシアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロ）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−メトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−アセトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−アセトキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２８】
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−フェニルメチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００２９】
５−メチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（２−フリル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（２−フェニルエチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−４−フルオロフェニル）−６−プロピル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（３，３−ジメチルブチル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（１，１−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−）２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００３０】
５−（１，１−ジメチルプロピル）−２メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−メトキシメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−メトキシフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（２−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（３−フルオロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−クロロフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−シクロプロピル）エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（２−シクロプロピル）エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロブチルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００３１】
５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−ジフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−アリル−２−（２−フルオロフェニル）メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−（２−メチル）プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；および、５−（２，２−ジメチル）プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレートから選択される。
【００３２】
別の態様において、式Ｉｂ：
【化３】
2008523108.tif 000004
【００３３】
式中：Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ−メチル、メトキシ−エチル、メトキシ−プロピル、メチル−カルボニル−オキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、フェネチル、トリフルオロメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチルおよびジフルオロメチルから選択され；Ｒ５は、メチル、プロピル、所望によりフルオロ、ブロモ、クロロまたはメトキシで置換されていてよいベンジル、メチル−チオ、エチル−チオ、プロピル−チオ、ブチル−チオ、トリフルオロメチル−プロピル−チオ、所望によりメトキシで置換されていてよいフェネチル、所望によりクロロ、イソブチル、フラニル、メトキシ−メチルおよびトリフルオロメチル−エチルで置換されていてよいフェニルから選択され；Ｒ１１は、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そして、Ｒ１２は、シクロプロピル−メチル、イソプロピル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、トリフルオロメチル−プロピル、トリフルオロメチル−エチル、ｔ−ブチル、ｔ−ブチル−メチル、ｔ−ブチル−エチル、イソプロピル−エチル、１，１−ジメチル−プロピル、シクロブチル−メチルおよびアリルから選択される
で示される化合物である。
【００３４】
式Ｉｂの好ましい化合物は、２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；および、２−（２−フェニルメチル）−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジンから選択される。
【００３５】
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｎ−メチル−４−モルフォリウム−６−メチル−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−チオラート１；２−（４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３，５−ジメチルベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−フルオロプロピル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
【００３６】
２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４−カルボキシメチルベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ヒドロキシメチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−シアノベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４−シアノベンジルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（２−ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（アセトキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
【００３７】
２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−エチル−２−（ヒドロキシエチル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−（ヒドロキシプロピル）チオ−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２−（４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−［３−（２−クロロピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ベンジルチオ−３−シアノ−４−［２−（５−ブロモチオフェン）］−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−エチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−プロピルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−ブチルチオ−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−（３−ニトロ−４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
【００３８】
２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−アリルオキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−［３−（２−メトキシピリジン）］−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−フェニルカルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシビニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−メチル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−イソプロピル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５，６−シクロ−３−フェニル−ヘキシル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−フェニルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−イソプロピル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−イソプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−エチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００３９】
５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−フェニル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（３−フリル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フリル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−６−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；
【００４０】
２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（４−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−５，６−（３，３−ジメチル）−シクロヘキサン−２−オン−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［４−（２−ブロモピリジン）］−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２−メトキシピリジン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−［３−（２，５−ジクロロチオフェン）］−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（４−キノリン）−６プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−３−［２，５−ジメチルチオフェン）］−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−３−［２，５−ジメチルチオフェン）］−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−エトキシフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン；５−エチル−２−チオメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル）−２−チオメチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−エチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチル−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチル−３−ピリジン）−６−プロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００４１】
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−イソ−プロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−エチルフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロ）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−６−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；
【００４２】
５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−２−メトキシエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−２−シクロプロピルエチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−メチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−ピリジル）−６−（２−シクロプロピルエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート；および、５−シクロプロピルメチル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−メトキシ−３，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メトキシエチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレートから選択される。
【００４３】
さらなる態様において、本発明は、化合物、組成物および異常なステロイドホルモン核内受容体活性およびカルシウムチャネル、好ましくはＬ型カルシウムチャネル活性の調節が、疾患の病理および／または徴候を予防、阻止または改善し得る、疾患の処置のための方法であって、動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物（ここで、Ｒ１は、フェニルおよびピリジニルから選択され；ここで、Ｒ１の任意のフェニルまたはピリジニルは、所望により、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、エチルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ＲＸは、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルおよびハロ置換Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−１０アルキルから選択され；Ｒ３は、所望により１−５個のハロラジカルで置換されていてよいＣ１−６アルキルから選択され；ここで、Ｒ３の任意のアルキルは、所望により、−Ｏ−で置き換えられたメチレンを有していてよく；Ｒ４は、水素であり；そして、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；そして、ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。）を投与することを含む方法、を提供する。
【００４４】
さらなる態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキルおよび−ＸＲ９から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−６アルキレンであり；Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ９の任意のアリールまたはヘテロアリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＲ１０および−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０から独立して選択される１から３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｒ１０は、メチルおよびフェニルから選択される。
【００４５】
式Ｉの好ましい化合物は、実施例および下記の表１、２および３から選択される。
【００４６】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ステロイドホルモン核内受容体の活性を調節し、それ自体、異常なステロイドホルモン核内受容体活性が、疾患の病理および／または徴候に寄与する疾患または障害の処置に有用である。本発明はさらに、ステロイドホルモン核内受容体活性が、疾患の病理および／または徴候に寄与する疾患または障害の処置のための医薬の製造における使用を目的とした化合物を提供する。
【００４７】
ミネラルコルチコイドおよびグルココルチコイドは、成長、発達、および恒常性の維持におけるそれらの様々な役割によって多数の生理的機能に大きな影響を及ぼす。それらの作用は、ＭＲおよびＧＲにより仲介される。
【００４８】
腎臓および消化管のような内臓組織において、ＭＲは、アルドステロンに応答して、ナトリウム保持、カリウム排出、および水分バランスを調節する。アルドステロンレベルの上昇、またはミネラルコルチコイド受容体の過剰な刺激は、コーン症候群、原発性および続発性アルドステロン症、増加したナトリウム保持、増加したマグネシウムおよびカリウム排出（利尿）、増加した水分保持、高血圧（収縮期および複合収縮／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、および過剰量のカテコールアミンレベルと関係する疾患を含む、いくつかの病的障害または病的疾患状態と関係がある。さらに、脳におけるＭＲ発現は、神経細胞興奮性の制御、視床下部−下垂体−副腎系の負のフィードバック調節、および行動遂行の認知的局面において役割を果たすことが明らかである。さらに、アルドステロンアンタゴニストは、精神病、認知障害（記憶障害のような）、気分障害（鬱病および双極性障害のような）、不安障害、ならびに人格障害を含むが、これらに限定されない１種以上の認知機能障害を有する対象の処置において有用である。特に、ミネラルコルチコイド受容体、およびＭＲ活性の調節は、不安鬱病および大鬱病に関与する。最終的に、ＭＲの発現は、乳癌の分化に関係し得る。故に、ＭＲモジュレーターはまた、癌、特に乳癌の処置に有用であり得る。
【００４９】
ＧＲは、ほとんど全ての組織および臓器系において発現され、中枢神経系の機能保全、ならびに心臓血管系、代謝および免疫恒常性の維持において重要である。グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、コルチコステロン、およびコルチゾン）、およびグルココルチコイド受容体は、様々な病的障害または病的疾患状態の病因に関係している。例えば、コルチゾール分泌不全は、筋力低下、皮膚のメラニン沈着の増加、体重減少、低血圧、および低血糖をもたらす疾患の病因と関係する。一方、グルココルチコイドの過剰または長期分泌が、クッシング症候群と関連しており、また、肥満、高血圧、耐糖能異常、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症、多尿症、および多飲症をもたらし得る。
【００５０】
さらに、ＧＲ選択的薬剤は、ＧＲ活性を調節し得、故に、炎症、組織拒絶反応、自己免疫症、白血病およびリンパ腫のような悪性腫瘍、クッシング症候群、急性副腎機能不全、先天性副腎過形成症、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽種性多発性動脈炎、骨髄細胞系の阻害、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および調節、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカイン平衡の調節、慢性腎疾患、卒中および脊髄損傷、低カルシウム血症、高血糖症、急性副腎皮質機能障害、慢性原発性副腎皮質機能障害、続発性副腎皮質機能低下症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、およびリトルズ症候群の処置において有用である。ＧＲモジュレーターが、とりわけ、炎症性腸疾患、全身性紅斑性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、枯草熱、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液胞炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、および肝硬変のような全身性炎症を含む疾患状態において有用であること；および、ＧＲ調節化合物が、免疫刺激剤、抑制剤として、ならびに創傷治癒剤および組織修復剤として使用されていることが報告されている。さらに、ＧＲモジュレーターはまた、炎症性頭皮脱毛症、脂肪組織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スイート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥離性皮膚炎、結節性紅斑、座瘡、多毛症、中毒性表皮剥離症、多形成紅斑、および皮膚Ｔ細胞リンパ腫のような様々な局所疾患においての使用も見出されている。最後に、ＧＲモジュレーターはまた、肺気腫のような呼吸器疾患、ならびに多発性硬化症およびアルツハイマー病のような神経炎症性疾患の処置においても有用であり得る。
【００５１】
カルシウムチャネルは、外部環境からのカルシウム流入、および同時に、細胞膜電位の脱分極を可能にする、膜貫通のマルチサブユニットタンパク質である。従来、カルシウムチャネルは、活性化した低電圧または高電圧のような機能的特性およびそれらの動力学（Ｌ、Ｔ、Ｎ、Ｐ、Ｑ）を元に分類されていた。カルシウムチャネルアンタゴニストは、長らく、様々な疾患、特に、冠状動脈拡張、狭心症、不整脈、うっ血性心不全、心筋障害、アテローム性動脈硬化症、高血圧などのような心臓血管疾患を処置するための薬物として使用されてきた。同じ化合物（molecular entity）での、核ホルモン受容体（とりわけ、ＭＲ）の調節と合わせたカルシウムチャネル活性の調節は、これらの機能的分子（functional entity）の両方の調節と関係する心臓血管疾患を処置するための魅力的な新規方法を提供する。
【００５２】
従って、本発明は、かかる処置の必要な対象において、上記の疾患または障害の何れかを処置するための方法であって、該対象に、治療的有効量（下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記の何れかの使用に関して、必要な投与量は、投与の方法、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化し得る。
【００５３】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、常套法および当技術分野で公知の許容される方法の何れかにより、単独でかまたは１個以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量で投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、用いる化合物の有効性および他の因子に広く依存して変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、全身的な、体重１ｋｇ当たり約０．０３から２．５ｍｇの１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて指示される１日投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり、都合良くは、例えば１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約１から５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００５４】
本発明の化合物を、何らかの慣用的経路で、特に経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で、または局所的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻形態もしくは坐剤形態で、医薬組成物として投与することができる。遊離型または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と合わせて含む医薬組成物を、混合、造粒またはコーティング法により常套法で製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得、錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤が含まれる。注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であり得、そして坐剤を、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製することができる。前記組成物は、滅菌され得、そして／または保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液プロモーター（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。さらに、それらは、他の治療的に価値のある物質を含んでいてもよい。経皮投与に適する剤形には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により長時間制御された予定速度で宿主の皮膚へ化合物を送達するため速度制御バリアを含む包帯形態であり、そして皮膚にそのデバイスを固定する手段である。マトリックス経皮製剤を、用いることもできる。例えば皮膚および眼への局所適用に適する製剤は、好ましくは、当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはジェルである。そのようなものには、溶解剤、安定化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤が含まれ得る。
【００５５】
本発明の化合物を、治療的有効量で、１個以上の治療剤（薬学的組合せ剤）と併用投与することができる。例えば、相乗効果が、他のカルシウムチャネル阻害剤、および／または低カルシウム血症、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの増加した形成、線維症、ならびに高血圧および内皮機能不全後の再形成の処置にいて使用される他の物質との併用でもたらされ得る。そのような化合物の例には、オルリスタットのような抗肥満薬、血圧降下薬、強心薬および脂質降下薬、例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ系利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル（perinodopril）、キナプリル、ラミプリルおよびトランドレプリル（trandolepril）のようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラート、サムパトリラートおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、特にバルサルタン；アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロパノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体阻害剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心薬；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル阻害剤；ならびに、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ジェネリック・プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ）阻害剤が含まれる。本発明の化合物を他の治療剤と合わせて投与するとき、共投与される化合物の投与量は、もちろん、用いる共薬剤の種類、用いる特定の薬剤、処置される状態などに依存して変わるだろう。
【００５６】
本発明はまた、薬学的組合せ剤、例えば、ａ）遊離型または薬学的に許容される塩形態の、本明細書中に開示される本発明の化合物である第一の薬剤、およびｂ）少なくとも１個の共薬剤を含むキットを提供する。前記キットは、その投与のための指示書を含み得る。
【００５７】
本明細書で用いる用語“共投与”または“併用投与”などは、一人の患者に対して選択された複数の治療剤の投与を含むことを意味し、前記薬剤が、同じ投与経路でまたは同時に投与されることを要しない処置レジメンを含むことを意図する。
【００５８】
本明細書で用いる用語“薬学的組合せ剤”は、２個以上の活性成分の混合または組み合わせの結果もたらされる製品を意味し、活性成分の固定された組合せ剤および固定されていない組合せ剤の両方が含まれる。用語“固定された組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して単一体または単一投与量の形態で同時に投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ剤”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および共薬物の両方が、患者に対して別個のものとして、同時に、共にまたは特定の時間制限なく連続して投与されることを意味し、かかる投与は、患者の体内に２個の化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３個以上の活性成分の投与にも適用される。
【００５９】
本発明の化合物の製造方法
本発明はまた、本発明の化合物の製造のための方法を含む。記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終産物において望まれるとき、反応におけるそれらの望まない参加を避けるために、その保護が必要とされ得る。慣用の保護基を、標準的方法（例えばT.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの、“Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons, 1991を参照のこと）に従い、用いることができる。
【００６０】
式Ｉの化合物（ここで、Ｒ４は、水素であり、そして、Ｒ５は、発明の概要におけるＲ５の定義の何れかである。硫黄原子は、式Ｉのジヒドロ−ピリジン環（−ＳＲ９は、反応スキームＡおよびＢに示される。）に結合する。）を、反応スキームＡまたはＢに記載の通りに製造することができる：
【００６１】
【化４】
2008523108.tif 000005
【化５】
2008523108.tif 000006
【００６２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９は、発明の概要に記載の通りである。それぞれの場合において、中間体を、アルコール溶媒（例えば、エタノールなど）中、アルデヒド、ジカルボニル誘導体、塩基（例えば、ピペリジンまたはＮ−メチルモルホリン）およびチオアミドの反応により形成する。反応を、約５℃から約５０℃の温度範囲にて約１６時間までで行う。この中間体を、同様の条件下で、さらに複雑に加工されたチオアミドおよびジカルボニル化合物の反応から合成することもできる（スキームＢ）。約５℃から５０℃の温度範囲での、溶媒（例えば、エタノールなど）中、塩基（例えば、フッ化セシウムなど）の存在下における、この中間体の様々なアルキルまたはハロゲン化ベンジルでのアルキル化により、所望の本発明の化合物を得る。
【００６３】
【化６】
2008523108.tif 000007
【化７】
2008523108.tif 000008
【００６４】
スキームＣおよびＤから製造した化合物をアルコール溶媒（例えば、イソプロパノールなど）中、および所望により、塩基性触媒（例えば、ピペリジンなど）の存在下において、１，３−ジカルボニル化合物をアミノ−シアノクロトナート誘導体およびアルデヒドと混合することにより製造することができる。反応を、およそ室温から約１００℃の温度範囲にて約１６時間までで行う。中間体ＡおよびＢを、スキームＥに記載の通りに製造する（G. Zhu, and al, J. Org. Chem. 1999, 64, 6907;A. Bhandari and al, Synthesis, 1999, 11, 1951;F. F. Fleming and al, J. Org. Chem., 1997, 62, 3036;D. N. Ridge, and al, J. Med. Chem., 1979 22, 1385）。
【００６５】
【化８】
2008523108.tif 000009
【００６６】
本発明の化合物の合成の具体例を、下記の実施例１から３にて詳述する。
【００６７】
【化９】
2008523108.tif 000010
【００６８】
本発明の化合物のさらなる製造方法
本発明の化合物を、化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることにより薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、化合物の遊離酸形態を薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることにより製造することができる。あるいは、本発明の化合物の塩形態を、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。
【００６９】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基を、対応する塩基付加塩形態または酸付加塩形態からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物を、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）と処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物を、適する酸（例えば、塩酸など）と処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【００７０】
非酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、適する不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、含水ジオキサンなど）中、０から８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）と処理することにより製造することができる。
【００７１】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に公知の方法により製造することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグを、本発明の非誘導体化化合物を適するカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルバノクロライデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、パラ−ニトロフェニルカルボネートなど）と反応させることにより製造することができる。
【００７２】
本発明の化合物の被保護誘導体を、当業者に公知の方法により作製することができる。保護基の構築およびそれらの除去に用い得る技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出し得る。
【００７３】
本発明の化合物を、本発明の方法中、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造、または形成することができる。本発明の化合物の水和物を、水溶液／有機溶媒混合物から、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて再結晶することにより都合よく製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物を、本化合物のラセミ混合物を光学活性分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分解を、本発明の化合物の共有結合ジアステレオマー誘導体を用いて行い得るとき、解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）を有し、そしてこれらの相違を利用して容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解性の相違をもとにした分離／分解技術により分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらすことのない何らかの実用的手段により、分解剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分解に適用可能な技術のより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, RacematesおよびResolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見出され得る。
【００７５】
まとめると、式Ｉの化合物を、
（ａ）反応スキームＡ、Ｂ、ＣおよびＤの工程；および
（ｂ）所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する工程；
（ｃ）所望により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換する工程；
（ｄ）所望により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換する工程；
（ｅ）所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換する工程；
（ｆ）所望により、異性体の混合物から本発明の化合物の個々の異性体に分解する工程；
（ｇ）所望により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する工程；ならびに
（ｈ）所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換する工程
を含む方法により作製することができる。
【００７６】
出発物質の製造について他に特に記載がない限り、該化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の方法と同様にもしくは下記の実施例に記載の通りに製造することができる。
【００７７】
当業者は、上記の変換は、本発明の化合物の製造方法の単なる典型例であること、および他のよく知られた方法を、同様に用いることができることを理解するだろう。
【実施例】
【００７８】
実施例
本発明は、本発明による式Ｉの化合物の製造を説明する下記の実施例（中間体）によりさらに説明されるが、それらに限定されない。
【００７９】
実施例１
Ｎ−メチル−４−モルフォリウム−６−メチル−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−チオラート １（スキームＡ）
【化１０】
2008523108.tif 000011
【００８０】
磁性スターラーバーを備えた丸底フラスコを、４．０６ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ブロモベンズアルデヒド、２．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の２−シアノチオアセトアミドおよび４．１４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のｏ−アセトアセタニリド（acetocetaniside）で充たす。その後、５０ｍｌのエタノールを添加し、次いで、３ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを添加する。得られる赤色がかった溶液を、室温にて黄色沈殿が形成されるまで（一般的に、２時間）撹拌する。沈殿をろ過し、エタノール、エーテルおよびヘキサンで２度洗浄し、Ｎ−メチル−４−モルフォリウム−６−メチル−４−（２−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−チオラート １を淡オレンジ色粉末として得る：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.089 (broad s, 1H), 8.035 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.802 (broad s, 1H), 7.319 (d, J＝9.6 Hz, 1H), 7.712 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。MS (ES＋) 475, m/z (M＋1)＋ Ｃ２６Ｈ２８ＢｒＦＮ４Ｏ３ＳからＣ５Ｈ１１ＮＯを除いた計算値４７５。
【００８１】
適当な出発化合物を用いて、上記の実施例に記載の方法を繰り返し、下記の表１に記載の化合物を得る。
【００８２】
実施例２
２−（４−メチルベンジル）チオ−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン
【化１１】
2008523108.tif 000012
【００８３】
２ｍｌのＥｔＯＨ中に希釈した５５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−４−モルフォリウム−６−メチル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−３−シアノ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−チオラートを含むシンチレーションバイアル中に、２０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の４−メチル臭化ベンジルおよび２３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＣｓＦを添加する。溶液を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃを添加する。残りの溶液を、短いシリカプラグを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残りの淡黄色油を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、実施例２の化合物を淡黄色固体として得る：1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.23 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.53 (broad s, 1H), 7.42 (dd, J ＝5.6, 3.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J＝6.4, 4.0 Hz, 2H), 7.20(m, 1H), 7.14 (d, J ＝8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J ＝8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J ＝7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J＝7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J ＝8.0 Hz, 1H), 5.93 (broad s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.08 (d, J ＝13.6 Hz, 2H), 3.98 (d, J ＝13.6 Hz, 2H),  3.66 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), )。MS (ES＋) 516, m/z (M＋1)＋ Ｃ２９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓの計算値５１６。
【００８４】
適当な出発化合物を用いて、上記の実施例に記載の方法を繰り返し、表２に記載の式Ｉの化合物を得る。
【００８５】
実施例３
２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジン
【化１２】
2008523108.tif 000013
【００８６】
この化合物を、１．４６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロベンズアルデヒド、１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−アミノシアノクロトナートおよび２．０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｏ−アセトアセタニリド（acetoacetaniside）をｉＰｒＯＨ中で２４時間還流して、製造する。室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製ペースト状油を、ＭｅＯＨから２度再結晶し、２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−１，４−ジヒドロ−ピリジンを白色結晶として得る：1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.96 (broad s, 1H), 8.29 (broad s, 1H), 7.76 (dd, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J＝8.0 Hz, 1H), 7.27 (td, J＝8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (td, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81 (td, J＝8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。MS (ES＋) 394, m/z (M＋1)＋ Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値３９４。
【００８７】
適当な出発化合物を用いて、上記の実施例に記載の方法を繰り返し、表３に記載の式Ｉの化合物を得る。
【００８８】
【表１】
2008523108.tif 000014
【表２】
2008523108.tif 000015
【００８９】
【表３】
2008523108.tif 000016
【表４】
2008523108.tif 000017
【００９０】
【表５】
2008523108.tif 000018
【表６】
2008523108.tif 000019
【００９１】
【表７】
2008523108.tif 000020
【表８】
2008523108.tif 000021
【００９２】
【表９】
2008523108.tif 000022
【表１０】
2008523108.tif 000023
【００９３】
【表１１】
2008523108.tif 000024
【表１２】
2008523108.tif 000025
【００９４】
【表１３】
2008523108.tif 000026
【表１４】
2008523108.tif 000027
【００９５】
【表１５】
2008523108.tif 000028
【表１６】
2008523108.tif 000029
【００９６】
【表１７】
2008523108.tif 000030
【表１８】
2008523108.tif 000031
【００９７】
【表１９】
2008523108.tif 000032
【表２０】
2008523108.tif 000033
【００９８】
【表２１】
2008523108.tif 000034
【表２２】
2008523108.tif 000035
【００９９】
【表２３】
2008523108.tif 000036
【表２４】
2008523108.tif 000037
【０１００】
【表２５】
2008523108.tif 000038
【表２６】
2008523108.tif 000039
【０１０１】
【表２７】
2008523108.tif 000040
【表２８】
2008523108.tif 000041
【０１０２】
【表２９】
2008523108.tif 000042
【表３０】
2008523108.tif 000043
【０１０３】
【表３１】
2008523108.tif 000044
【表３２】
2008523108.tif 000045
【０１０４】
【表３３】
2008523108.tif 000046
【表３４】
2008523108.tif 000047
【０１０５】
【表３５】
2008523108.tif 000048
【表３６】
2008523108.tif 000049
【０１０６】
【表３７】
2008523108.tif 000050
【表３８】
2008523108.tif 000051
【０１０７】
【表３９】
2008523108.tif 000052
【表４０】
2008523108.tif 000053
【０１０８】
【表４１】
2008523108.tif 000054
【表４２】
2008523108.tif 000055
【０１０９】
【表４３】
2008523108.tif 000056
【表４４】
2008523108.tif 000057
【０１１０】
【表４５】
2008523108.tif 000058
【表４６】
2008523108.tif 000059
【表４７】
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【０１１１】
【表４８】
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【０１１２】
【表４９】
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【表５０】
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【０１１３】
【表５１】
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【表５２】
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【０１１４】
【表５３】
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【表５４】
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【０１１５】
【表５５】
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【表５６】
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【０１１６】
【表５７】
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【表５８】
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【０１１７】
【表５９】
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【表６０】
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【０１１８】
【表６１】
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【表６２】
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【０１１９】
【表６３】
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【表６４】
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【０１２０】
【表６５】
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【表６６】
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【０１２１】
【表６７】
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【表６８】
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【０１２２】
【表６９】
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【表７０】
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【０１２３】
【表７１】
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【表７２】
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【０１２４】
【表７３】
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【表７４】
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【０１２５】
【表７５】
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【表７６】
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【０１２６】
【表７７】
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【表７８】
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【０１２７】
【表７９】
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【表８０】
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【０１２８】
【表８１】
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【表８２】
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【０１２９】
【表８３】
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【表８４】
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【０１３０】
【表８５】
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【表８６】
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【０１３１】
【表８７】
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【表８８】
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【０１３２】
【表８９】
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【表９０】
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【０１３３】
【表９１】
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【表９２】
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【０１３４】
【表９３】
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【表９４】
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【０１３５】
【表９５】
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【表９６】
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【０１３６】
【表９７】
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【表９８】
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【０１３７】
【表９９】
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【表１００】
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【０１３８】
【表１０１】
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【表１０２】
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【０１３９】
【表１０３】
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【表１０４】
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【０１４０】
【表１０５】
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【表１０６】
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【０１４１】
実施例４
ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用の機能的分析
化合物のＭＲアンタゴニスト活性を、哺乳動物ツーハイブリッドレポーターシステムにて決定する。ＭＲのＮ末端（ＭＲ−ＮＴ、アミノ酸１−５９７をコードする配列）を、ＶＰ１６遺伝子の活性化ドメインと結合させる。ＭＲのリガンド結合ドメイン（ＭＲ−ＬＢＤ、アミノ酸６７２−９８４をコードする配列）を、酵母Ｇａｌ４遺伝子のＤＮＡ結合ドメインと結合させる。ＭＲ遺伝子を、ＰＣＲを用いてヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリからクローニングする。
【０１４２】
分析を、３８４ウェルプレートにて行う。簡単には、２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を、Ｇａｌ４−ＭＲ−ＬＢＤおよびＶＰ１６−ＭＲ ＮＴについての発現ベクター、およびＧａｌ４結合配列（ｐＧ５−Ｌｕｃ）を含むルシフェラーゼレポーターベクターを用いてトランスフェクトする。細胞を、トランスフェクション後直ぐに３８４ウェルプレートに播く（５０μｌ培地中、約３×１０４細胞／ウェル）。培地に、３％活性炭−デキストラン処理したウシ胎仔血清（Hyclone）を添加する。トランスフェクションの２４時間後、ＤＭＳＯ中に製造した化合物を、細胞に移す。その後、細胞を、０．４ｎＭの終濃度のアルドステロン（Acros）を用いて刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ活性を、発光測定装置（CLIPR）を用いて２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Promega）で分析する。ルシフェラーゼの発現を、アルドステロン誘導ＭＲ転写活性化の指標として用いる。各化合物を、１２種の濃度滴定でデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（アルドステロン誘導ＭＲ活性の５０％拮抗作用に必要な試験化合物の濃度と定義される）を、用量反応曲線から決定する。
【０１４３】
実施例５
グルココルチコイド受容体拮抗作用の機能的分析
化合物のＧＲアンタゴニスト活性を、哺乳動物ツーハイブリッドレポーターシステムにて決定する。ＧＲのリガンド結合ドメイン（ＧＲ−ＬＢＤ、アミノ酸５４１−７７８をコードする配列）を、酵母Ｇａｌ４遺伝子のＤＮＡ結合ドメインと結合させる。ＧＲ遺伝子を、ＰＣＲを用いてヒト肺ｃＤＮＡライブラリからクローニングする。
【０１４４】
分析を、３８４ウェルプレートにて行う：ＣＯＳ−７細胞（ＡＴＣＣ）を、Ｇａｌ４−ＧＲ−ＬＢＤについての発現ベクター、およびＧａｌ４結合配列（ｐＧ５−Ｌｕｃ）を含むルシフェラーゼレポーターベクターを用いてトランスフェクトする。細胞を、トランスフェクション後直ぐに３８４ウェルプレートに播く（５０μｌ培地中、約８０００細胞／ウェル）。培地に、３％活性炭−デキストラン処理したウシ胎仔血清（Hyclone）を添加する。トランスフェクションの２４時間後、ＤＭＳＯ中に製造した化合物を、細胞に移す。その後、細胞を、１０ｎＭの終濃度のデキサメタゾン（Sigma）を用いて刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ活性を、発光測定装置（CLIPR）を用いて２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Promega）で分析する。ルシフェラーゼの発現を、デキサメタゾン誘導ＧＲ転写活性化の指標として用いる。各化合物を、１２種の濃度滴定でデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（デキサメタゾン誘導ＧＲ活性の５０％拮抗作用に必要な試験化合物の濃度と定義される）を、用量反応曲線から決定する。
【０１４５】
実施例６
プロゲステロン受容体拮抗作用の機能的分析
化合物のＰＲアンタゴニスト活性を、Ｔ−４７Ｄ細胞株（ＡＴＣＣ）におけるプロゲステロン誘導アルカリホスファターゼ活性により決定する。Ｔ−４７Ｄ乳癌細胞において、プロゲステロンは、特に、時間および用量依存的方法で、膜結合アルカリホスファターゼ酵素のデノボ合成を誘導する（Di Lorenzo et al., Cancer Research, 51: 4470-4475 (1991））。アルカリホスファターゼ酵素活性を、ＣＳＰＤ（登録商標）（Applied Biosystems）のような化学発光基質を用いて測定することができる。
【０１４６】
分析を、３８４ウェルプレートにて行う。簡単には、Ｔ−４７Ｄ細胞を、３８４ウェルプレート中に、５０μｌの１０％ウシ胎仔血清含有培地中、約２．５×１０４細胞／ウェルの密度で播く。２４時間後、培地を吸引して除く。フェノールレッドおよび血清不含有の新しい培地を、細胞に添加する。ＤＭＳＯ中に製造した化合物を、細胞に移す。その後、細胞を、３ｎＭの終濃度のプロゲステロン（Sigma）を用いて刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、その後、アルカリホスファターゼを、発光測定装置（CLIPR）を用いて２５μｌのＣＳＰＤ（登録商標）（Applied Biosystems）で分析する。アルカリホスファターゼの発現を、プロゲステロン誘導ＰＲ転写活性化の指標として用いる。各化合物を、１２種の濃度滴定でデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（プロゲステロン誘導ＰＲ活性の５０％拮抗作用に必要な試験化合物の濃度と定義される）を、用量反応曲線から決定する。
【０１４７】
実施例７
アンドロゲン受容体拮抗作用の機能的分析
化合物のＡＲアンタゴニスト活性を、ＭＭＴＶルシフェラーゼレポーターを安定に発現するＭＤＡ−Ｋｂ２細胞株（ＡＴＣＣ）を用いて決定する。ＭＭＴＶプロモーターは、アンドロゲン受容体応応答成分を含むマウス乳癌ウイルスプロモーターである。ＭＤＡ−ｋｂ２細胞は、高レベルの機能的、内生アンドロゲン受容体を発現することが示されているＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞に由来した（Wilson et al., Toxicological Sciences, 66: 69-81 (2002)）。ジヒドロテストステロンのようなＡＲリガンドを用いる刺激により、ＭＭＴＶルシフェラーゼレポーターを、活性化することができる。
【０１４８】
分析を、３８４ウェルプレートにて行う。簡単には、ＭＤＡ−ｋｂ２細胞を、３８４ウェルプレート中に、５０μｌの培地中、約２．４×１０４細胞／ウェルの密度で播く。培地に、５％活性炭−デキストラン処理したウシ胎仔血清（Hyclone）を添加する。２４時間後、ＤＭＳＯ中に製造した化合物を、細胞に移す。その後、細胞を、０．３ｎＭの終濃度のジヒドロテストステロン（Sigma）を用いて刺激し、３７℃でさらに２４時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ活性を、発光測定装置（CLIPR）を用いて２０μｌのＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（Promega）で分析する。ルシフェラーゼの発現を、ジヒドロテストステロン誘導ＡＲ転写活性化の指標として用いる。各化合物を、１２種の濃度滴定でデュプリケートで試験する。ＩＣ５０値（ジヒドロテストステロン誘導ＡＲ活性の５０％拮抗作用に必要な試験化合物の濃度と定義される）を、用量反応曲線から決定する。
【０１４９】
実施例８
カルシウムチャネル結合分析：
本発明の化合物（試験化合物）とＬ型カルシウムチャネル阻害剤の競合的結合を、ラット皮質から製造した膜を用いて測定する。３Ｈ−ＰＮ−２００−１００（１５０ｐＭ）を、室温にて９０分間、膜（５０μｇ）および試験化合物と共にインキュベートする。インキュベーションの最後に、反応混合物を９６ウェルフィルタープレートに移し、氷冷緩衝液を用いるフラッシュろ過により３回洗浄する。放射活性を、液体シンチレーションによりＴｏｐｃｏｕｎｔにおいて計数する。非特異的結合を、１μＭニトレンジピンの存在下で決定し、全結合から引いて、試験化合物の特異的結合を得る。
【０１５０】
実施例９
カリウム誘導ラット大動脈環収縮分析：
本発明の化合物（試験化合物）のカルシウムアンタゴニスト機能を、０．１μＭから１０μＭの範囲の濃度でのカリウム誘導大動脈収縮分析において評価する。簡単には、Ｗｉｓｔｅｒ由来ラットから得た内皮露出大動脈環を、Ｋｒｅｂ溶液（ｐＨ７．４）および１μＭメクロフェナメイトを含む１０ｍｌ浴中、３７℃にて、２ｇの張力下に付す。試験化合物により誘導される何らかの収縮が、化合物添加の５分以内に等積的に記録される。有意なアゴニスト活性が観察されないとき、６０ｍＭ ＫＣｌ誘導収縮反応を低下するための試験化合物の能力を測定する。ＫＣｌ誘導応答の≧５０％の阻害が、アンタゴニスト活性を示す。
【０１５１】
遊離型または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物を、例えば本明細書で記載のインビトロ試験により示される通り、薬理学的に有益な特性を示す（実施例４−７）。本発明の化合物は、好ましくは、１×１０−９から１×１０−５Ｍの範囲で、好ましくは１μＭ未満で、より好ましくは５００ｎＭ未満でＩＣ５０を有する、ステロイドホルモン核内受容体およびＬ型カルシウムチャネルに対する阻害活性を示す。例えば：
【０１５２】
（ｉ）２−メチルチオ−３−シアノ−４−（２−ブロモフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）カルバモイル−６−メチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン（化合物１４）は、ＭＲおよびＡＲに対してそれぞれ、８ｎＭおよび２．６μＭのＩＣ５０を有する；
【０１５３】
（ｉｉ）５−イソプロピル−２−メチル−３−シアノ−４−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−６−（メトキシメチル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート（化合物９６）は、ＭＲ、ＡＲ、ＰＲおよびＧＲに対してそれぞれ、９ｎＭ、３９．８μＭ、２．３μＭおよび３．１μＭのＩＣ５０を有する；
【０１５４】
（ｉｉｉ）５−メチル−２，６−ジメチル−３−シアノ−４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−ピリジン−５−カルボキシレート（実施例２０７）は、ＭＲに対して４１ｎＭ、ＰＲに対して０．４７８μＭ、ＡＲに対して２．８６μＭ、ＧＲに対して６．８５μＭ、およびＬ型カルシウムチャネルに対して０．２４μＭのＩＣ５０を有する；
【０１５５】
本発明の化合物は、それ故に、ステロイドホルモン核内受容体活性および／またはＬ型カルシウムチャネル活性が、疾患の病理および／または徴候に寄与する疾患の処置および／または予防に有用である。
【０１５６】
本明細書に記載の実施例および態様は、説明のみを目的とすること、ならびにその様々な修飾または軽微な変更は、当業者により提案され、かつ本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
2008523108.tif 000123