(57)【要約】  本発明は、イルベサルタンの医薬的に許容されるアルカリ土類塩水和物および水媒体でのそれらの調製に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容されるイルベサルタンのアルカリ土類金属塩水和物。
【請求項２】
イルベサルタンのカルシウム塩水和物およびマグネシウム塩水和物から選択される、請求項１に記載のイルベサルタンの塩水和物。
【請求項３】
イルベサルタンのカルシウム塩４水和物。
【請求項４】
イルベサルタンのマグネシウム塩４水和物。
【請求項５】
結晶形でのイルベサルタンのカルシウム塩４水和物またはマグネシウム塩４水和物。
【請求項６】
‐イルベサルタンのナトリウム塩を水溶液中で調製すること、次いで、
‐イルベサルタンの前記ナトリウム塩を水媒体中で所望のアルカリ土類金属塩に置換することを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載のイルベサルタン塩水和物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、イルベサルタンのアルカリ土類金属塩水和物およびそれらの調製である。
【背景技術】
【０００２】
イルベサルタンは、アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体のアンタゴニストであり、高血圧治療薬として、また糖尿病性腎疾患の処置のために販売されている。
【０００３】
化学名が２−（ｎ−ブチル）−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オンである、
式：
【０００４】
【化１】
2008542435.tif 000002
のイルベサルタンは、特許ＥＰ  ４５４  ５１１  Ｂに開示されている。この特許では、有機または無機塩基との塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩が引用され、有機溶媒中でのイルベサルタンカリウム塩の調製が具体的に記載されている。
【０００５】
イルベサルタンの無機酸塩、すなわちイルベサルタンの臭酸塩、塩酸塩、および硫酸塩が、米国特許ＵＳ  ６  １６２  ９２２およびそれに対応する欧州特許ＥＰ  １  ０６０  １６５  Ｂに記載されている。
【０００６】
特許ＥＰ  ７０８  １０３  Ｂには、イルベサルタンの２つの互変異性形、フォームＡおよびフォームＢが開示されている。この特許では、フォームＡは高い静電性を有する安定な非吸湿性針状晶の形態で存在することが示されている。さらに、イルベサルタンのフォームＡの新規な結晶癖が特許ＥＰ  １  ０８９  ９９４に開示されている。この特許には、針状晶癖を有するイルベサルタンのフォームＡ結晶がろ過および乾燥され難く、また乏しい流動性を示すことが記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
医薬的に許容されるイルベサルタンのアルカリ土類金属塩水和物は、各段階が水溶液中で実施される工程から容易に得ることができることが今般判明した。これらの水和物は、イルベサルタンのカルシウム塩およびマグネシウム塩の水和物であり、より詳細にはイルベサルタンのカルシウム塩４水和物およびイルベサルタンのマグネシウム塩４水和物である。
【０００８】
したがって、本発明の主題は、イルベサルタンの医薬的に許容されるアルカリ土類金属塩、すなわちイルベサルタンのカルシウム塩およびマグネシウム塩の水和物である。本発明は、イルベサルタンのカルシウム塩４水和物およびイルベサルタンのマグネシウム塩４水和物に特に関し、より詳細には、これらの化合物の結晶形に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明による塩は、
‐イルベサルタンのナトリウム塩を水溶液中で調製し、次いで、
‐イルベサルタンの上記ナトリウム塩を水媒体中で所望のアルカリ土類金属塩に置換することを特徴とする工程により調製される。
【００１０】
このようにして形成されたイルベサルタンのアルカリ土類金属塩水和物をろ過により単離し、続いて乾燥する。
【００１１】
したがって、本発明による２段階の工程は、水媒体中で実施される。これには、以下に示す多くの利点がある：
‐残留溶媒がないこと、したがって、コスト削減と環境問題の回避；
‐上記２段階の工程では、該水溶液の滅菌が可能であること；
‐形成される塩の制御された結晶化；
‐得られる塩のろ過と乾燥の容易さ；
‐得られる塩の静電的挙動の欠如と容易な錠剤化。
【００１２】
イルベサルタンのカルシウム塩４水和物およびイルベサルタンのマグネシウム塩４水和物の結晶形に対して粉末Ｘ線回折図を記録した。粉末Ｘ線回折プロフィール（回折角）は、Ｂｒａｇｇ−ＢｒｅｎｔａｎｏタイプのＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ（θ／θ）回折計で決定した。線源はＣｕＫα１、λ＝１．５４０６Ａ；スキャンはＢｒａｇｇ２θにおいて毎分１°で２°から４０°の範囲。
【００１３】
イルベサルタンのカルシウム塩４水和物およびイルベサルタンのマグネシウム塩４水和物の粉末回折図は、実質上同一であることが見出されている。
【００１４】
上記２化合物の粉末回折図での特徴的な線を次表に記載する。
【００１５】
【表１】
2008542435.tif 000003
【００１６】
上記塩の各々に対する結晶単位格子パラメータをそれらの粉末回折図から決定した。
【００１７】
【表２】
2008542435.tif 000004
【００１８】
【表３】
2008542435.tif 000005
【００１９】
単位格子パラメータで観察される近接した値は、前記２化合物の粉末回折図での類似性と一致する。
【００２０】
したがって、本発明の別の主題は、結晶形でのイルベサルタンのカルシウム塩４水和物またはマグネシウム塩４水和物である。
【００２１】
以下の実施例では、つぎの略称ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーに対して用いられる。
【実施例１】
【００２２】
イルベサルタンのカルシウム塩４水和物
イルベサルタン４２．８ｇを、水４３０ｍｌ中に水酸化ナトリウム４ｇから調製した溶液に溶解する。この溶液を、水５００ｍｌ中に塩化カルシウム１１．１ｇから調製した溶液に注ぐ。こうして得られた反応媒質を５０℃で４時間加熱した後、周囲温度まで戻す。得られた塩をろ過し、水１００ｍｌで３回すすいだ後、真空下５０℃で重量が一定になるまで乾燥する。目的の塩４７．１ｇを得る。
【００２３】
生成物の純度は、ＨＰＬＣ測定で９９．６％である。
【００２４】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルの分析は、テトラゾールのプロトンに相当するピークが存在しないことを示す。前記ピークは、無塩化イルベサルタンのＮＭＲスペクトルには存在する。
【００２５】
パーセンテージ解析の結果は、以下のとおりである。
【００２６】
Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ・０．５Ｃａ・４Ｈ２Ｏ
【００２７】
【表４】
2008542435.tif 000006
【００２８】
ＨＰＬＣ測定による、イルベサルタン塩中のイルベサルタン含量は、８１．３４％（理論値：８２．２６％）である。
【００２９】
イオンＨＰＬＣ測定によるカルシウム含量は、３．８６％（理論値：３．９０％）である。
【００３０】
電位差測定は、４０．８３％および３９．０４％に相当する２つのジャンプを示す。これらのジャンプは、理論的な期待値（合計８２．２６％）に一致する。
【００３１】
イルベサルタン塩が有する２つの塩基性官能基を過塩素酸で滴定することによって、電位差測定により上記塩中に存在するイルベサルタンの量を定量することができる。
【００３２】
得られた塩の水分含量は、カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）法（１５．４％、すなわち４Ｈ２Ｏ）および熱重量分析により測定した。熱重量分析により、１００℃での重量損失、すなわち水分重量の損失（１２．９６％、すなわち生成物のモルあたり水４モル）を測定することができる。
【００３３】
得られた塩に対して記録された粉末Ｘ線回折図を図１に示す。
【実施例２】
【００３４】
イルベサルタンのマグネシウム塩４水和物
イルベサルタン４２．８ｇを、水４３０ｍｌ中に水酸化ナトリウム４ｇから調製した溶液に溶解する。この溶液を、水５００ｍｌ中に塩化マグネシウム９．５２ｇから調製した溶液に注ぐ。こうして得られた反応媒質を５０℃で４時間加熱した後、周囲温度まで戻す。得られた塩をろ過し、水１００ｍｌで３回洗浄した後、真空下５０℃で重量が一定になるまで乾燥する。  目的の塩４７．５ｇを得る。
【００３５】
生成物の純度は、ＨＰＬＣ測定で９９．６％である。
【００３６】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルの分析は、テトラゾールのプロトンに相当するピークが存在しないことを示す。
【００３７】
パーセンテージ解析の結果は、以下のとおりである。
【００３８】
Ｃ２５Ｈ２７Ｎ６Ｏ・０．５Ｍｇ・４Ｈ２Ｏ
【００３９】
【表５】
2008542435.tif 000007
【００４０】
ＨＰＬＣ測定による、イルベサルタン塩中のイルベサルタン含量は、８２．３９％（理論値：８３．５０％）である。
【００４１】
イオンＨＰＬＣ測定によるマグネシウム含量は、２．３５％である（理論値：２．８７％）。
【００４２】
電位差測定は、４１．２９％および８８．１２％に相当する２つのジャンプを示す。
【００４３】
得られた塩の水分含量は、カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）（１５．８６％、すなわち４Ｈ２Ｏ）および熱重量分析（１２．２６％、すなわち生成物のモルあたり水４モル）により測定する。
【００４４】
得られた塩に対して記録された粉末Ｘ線回折図を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】イルベサルタンのカルシウム塩に対して記録された粉末Ｘ線回折図である。
【図２】イルベサルタンのマグネシウム塩に対して記録された粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
2008542435.tif 000008
【図２】
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【国際調査報告】
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