(57)【要約】本発明は、プロテインキナーゼ（特に、ＲＯＣＫ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の疾患、病態または障害の治療においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。現在、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＲＯＣＫの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008520745.tif 000045
ここで、
【化２】
2008520745.tif 000046
は、
【化３】
2008520745.tif 000047
である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲ１から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２またはＺ４の少なくとも１個は、Ｎである；
各Ｒ１は、別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＶｍＲ’から選択される；
Ｇは、−ＮＲ２−または−ＣＯ−である；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−であるか、または結合である；
Ｒ２は、−ＵｎＲ”である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、あるいはＧが、−ＮＲ２であるとき、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成し得る：
【化４】
2008520745.tif 000048
ここで、ｓは、１または２であり、Ｚは、ＣＨまたはＮである；ここで、Ｙの各存在は、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮから選択される；
Ｒ４の各存在は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＶｍＲから選択される；
ＵまたはＶの各存在は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、ここで、該脂肪族基は、必要に応じて、ＪＲの５個までの存在で置換されている；
Ｒ’の各存在は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、ＪＲ’の５個までの存在で置換されている；
Ｒ”は、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、ＪＲ”の５個までの存在で置換されている；
あるいはＲ、Ｒ’およびＲ”の２個の存在は、それらの任意の組み合わせで、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該単環式または二環式環は、必要に応じて、ＪＲで置換されている；
ＪＲ、ＪＲ’およびＪＲ”の各存在は、別個に、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｐ）−ＲＪ、−（Ｌｐ）−Ｎ（ＲＪ）２、−（Ｌｐ）−ＳＲＪ、−（Ｌｐ）−ＯＲＪ、−（Ｌｐ）−（Ｃ３−１０環状脂肪族）、−（Ｌｐ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｐ）−（５員〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｐ）−（５員〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｐ）−ＮＯ２、−（Ｌｐ）−ＣＮ、−（Ｌｐ）−ＯＨ、−（Ｌｐ）−ＣＦ３、−ＣＯ２ＲＪ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＪまたは−ＮＣ（Ｏ）ＲＪから選択される；あるいは同じ置換基または異なる置換基上のＪＲ、ＪＲ’またはＪＲ”基の任意の２個は、各ＪＲ、ＪＲ’またはＪＲ”基が結合する原子と一緒になって、５員〜７員飽和、不飽和または部分飽和環を形成する；
ＲＪは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である；あるいは２個のＲＪ基またはＲＪ基とＲ、Ｒ’またはＲ”基とは、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて、３員〜６員環状脂肪族またはヘテロシクリルを形成し、ここで、該脂肪族、環状脂肪族またはヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊またはＮＨＣＯＲ＊で置換されており、ここで、Ｒ＊は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６脂肪族である；
Ｌは、Ｃ１〜６脂肪族であり、ここで、３個までのメチレン単位は、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリールまたは５員〜１０員ヘテロシクリルから選択される；あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＲＬ基は、各ＲＬ基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
各ｐは、別個に、０または１である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ’−で置き換えられる；そして、ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位上の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の存在で置換されており、ここで、Ｒ６の各存在は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＵｎＲ’であるか、あるいはＲ６の２個の存在、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の存在で置換されている；ここで、Ｔは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そしてＲ７の各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは＝Ｏから選択される、
化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ〜ＶＩＩの１つを有する、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2008520745.tif 000049
ここで、Ｒ１Ｚ１、Ｒ１Ｚ２、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＶｍＲ’から選択される、
化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩの１つを有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
2008520745.tif 000050
が、
【化７】
2008520745.tif 000051
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、ＣＲ４であり、そしてＸ２が、ＮまたはＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｈである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ１が、別個に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜３脂肪族から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ１が、別個に、Ｈまたはハロゲンから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１Ｚ１、Ｒ１Ｚ２、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４が、もし存在するなら、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜３脂肪族から選択される、請求項２〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１Ｚ１およびＲ１Ｚ２が、もし存在するなら、Ｈである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４が、もし存在するなら、Ｈまたはハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４が、もし存在するなら、ＨまたはＦであり、そしてＲ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４の少なくとも１個が、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４が、もし存在するなら、Ｈである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ１が、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、−ＮＲ２であり、そしてＱ１が、−ＣＯ−であるか、あるいはＧが、−ＣＯ−であり、そしてＱ１が、−ＮＲ２−である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ１〜４脂肪族、−シクロプロピル、（ＣＨ２）１〜３ＯＨまたは
【化８】
2008520745.tif 000052
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、Ｑ２−Ａｒ１である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ２が、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−、または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑが、０、１、２または３であり、そして各Ｒ６が、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’、または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、あるいはＲ６の２個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜６員飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ２が、−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑが、１または２であり、そしてＲ６が、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ２が、−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑが、１または２であり、そして各Ｒ６が、Ｈである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒ１が、Ｃ３〜６脂肪族、５員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環が、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１が、必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の存在で置換されている、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒ１が、：
【化９】
2008520745.tif 000053
【化１０】
2008520745.tif 000054
である、請求項２２に記載の化合物であって、
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ１は、任意の置換可能窒素原子または炭素原子を介して、Ｑ２に結合され、ここで、任意の置換可能窒素原子または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の存在で置換されている、
化合物。
【請求項２４】
Ａｒ１が、
【化１１】
2008520745.tif 000055
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒ１が、
【化１２】
2008520745.tif 000056
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｔが、０、１または２であり、そして各ＴＲ７が、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＴＲ７が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−  ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＲｘ、−ＯＣＦ３、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯ２Ｒｘ、−ピロリジノン、テトラヒドロフランまたは−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙから選択され、ここで、Ｒｘが、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｄが、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｏ−であり、ｐが、０〜３であり、そしてＹが、以下から選択される、請求項２６に記載の化合物：
【化１３】
2008520745.tif 000057
ここで、Ｒｙは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｙの１個またはそれ以上の炭素原子は、必要に応じて、＝Ｏで置換されている、
化合物。
【請求項２８】
ｔが、１または２であり、そして１個のＴＲ７が、−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙであり、Ｄが、−Ｏ−であり、ｐが、２または３であり、Ｙが、
【化１４】
2008520745.tif 000058
であり、そしてＲｙが、ＨまたはＣＨ３であり、ここで、Ｙの１個またはそれ以上の炭素原子が、必要に応じて、＝Ｏで置換されている、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
ｔが、１または２であり、そして１個のＴＲ７が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＯＣＦ３、または−ＯＲｘである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ｔが、１または２であり、そして一方または両方のＴＲ７が、ＦまたはＣｌである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ１が、
【化１５】
2008520745.tif 000059
であり、そしてｔが、０または１である、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が、表１で描写された構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物の有効量と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
【請求項３４】
さらに、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器病を治療する薬剤、破壊性骨障害を治療する薬剤、肝臓病を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、免疫不全障害を治療する薬剤から選択される治療薬を含有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
生体試料におけるＲＯＣＫキナーゼ活性を阻害する方法；該生体試料を、請求項１に記載の化合物または該化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３６】
増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病態、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患、または骨障害から選択される疾患状態または障害を治療するかその重症度を軽くする方法であって、該患者に、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
前記患者に、化学療法薬または抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節剤または免疫抑制剤、神経栄養因子、抗精神病薬、循環器病を治療する薬剤、破壊性骨障害を治療する薬剤、肝臓病を治療する薬剤、抗ウイルス薬、血液疾患を治療する薬剤、糖尿病を治療する薬剤、免疫不全障害を治療する薬剤から選択される追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項３６に記載の方法であって、ここで：
該追加治療薬は、治療する疾患に適切である；そして
該追加治療薬は、単位剤形として、前記組成物と共に、あるいは複数剤形の一部として、該組成物から別々に、投与される、
方法。
【請求項３８】
前記疾患、病態または障害が、高血圧症、狭心症、狭心症、脳血管収縮、アレルギー、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、アテローム性動脈硬化症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、網膜症、緑内障、炎症障害、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、アルツハイマー病、前立腺肥大症であり、他の実施態様では、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすことが知られているこのような病態が、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、内皮障害、クローン病、大腸炎、神経突起外殖、レイノー病または前立腺肥大症が挙げられるが、これらに限定されない、請求項３６または３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患、病態または障害が、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病、大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患、病態または障害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起不全（ＥＤ）、再灌流／虚血、脳血管攣縮または冠動脈攣縮である、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害の治療においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼは、細胞内の種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う構造的に関連する酵素の、大きなファミリーを構成する。多くの疾患は、プロテインキナーゼ媒介事象により誘発される異常な細胞応答に関連している。従って、医薬品化学において、治療薬として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を発見する相当な努力がなされている。
【０００３】
１つの重要なキナーゼファミリーは、Ｒｈｏ−関連螺旋−螺旋形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）であり、これは、Ｒａｓ−関連小ＧＴＰａｓｅ  Ｒｈｏのエフェクターであると考えられている。このＲＯＣＫファミリーには、ｐ１６０ＲＯＣＫ（ＲＯＣＫ−１）およびＲＯＫα／Ｒｈｏ−キナーゼ／ＲＯＣＫ−ＩＩ、プロテインキナーゼＰＫＮ、ならびにシトロンおよびシトロンキナーゼが挙げられる。キナーゼのＲＯＣＫファミリーは、種々の機能（アクチン張力繊維および接着斑のＲｈｏ誘発形成を含めて）、ならびにミオシン脱リン酸酵素の下方制御、血小板活性化、多様な刺激による大動脈平滑筋収縮、大動脈平滑筋細胞のトロンビン誘発応答、心筋細胞の肥大、気管支の平滑筋収縮、非筋肉細胞の平滑筋収縮および細胞骨格再編成、容量制御アニオンチャネルの活性化、神経突起退縮、好中球走化性、創傷治癒、腫瘍浸潤および細胞形質転換に関与していることが明らかとなっている。さらに具体的には、ＲＯＣＫは、種々の疾患および障害に関係しており、これらには、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病および大腸炎、神経突起成長、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられる。従って、ＲＯＣＫキナーゼの阻害剤が開発されれば、ＲＯＣＫキナーゼ経路に関係している障害の治療のための治療薬として、有用となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、ＲＯＣＫに関連した種々の疾患または病態を治療する際に有用であるＲＯＣＫの阻害剤を開発することは、これらの障害の大多数に現在利用可能な治療が不十分であることを考えると、非常に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
現在、本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物が、ＲＯＣＫの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式Ｉを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な誘導体である：
【０００６】
【化１６】
2008520745.tif 000002
ここで、環Ｂ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ３、ＧおよびＱ１は、以下で定義したとおりである。
【０００７】
これらの化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、種々の障害を治療するかその重症度を緩和するのに有用であり、これらには、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ（ｍａｌｉｇｎｏｍａ）、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病および大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症およびアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００９】
本明細書中で記述する本発明の化合物は、必要に応じて、１個またはそれ以上の置換基（例えば、上で一般に例示したもの、または本発明の特定のクラス、下位分類および種で代表されるもの）で置換され得る。「必要に応じて置換した」との語句は、「置換または非置換」との語句と交換可能に使用されることが分かる。一般に、「置換された」との用語（その前に「必要に応じて」との用語が付いていようといまいと）は、特定した置換基のラジカルを有する所定の構造にある１個またはそれ以上の水素ラジカルを置き換えることを意味する。特に明記しない限り、必要に応じて置換した基は、その基の各置換可能位置で置換基を有し得、所定の構造にある１個より多い位置が特定した基から選択される１個より多い置換基で置換できるとき、その置換基は、各位置で、同一または異なり得る。
【００１０】
本明細書中で記述する場合、「必要に応じて置換した」との用語がリストに先行するとき、該用語は、そのリストにある引き続いた置換可能基の全てを意味する。もし、置換基ラジカルまたは構造が、「必要に応じて置換した」として同定または定義されていないなら、この置換基ラジカルまたは構造は、非置換である。例えば、もし、Ｘが、ハロゲン；必要に応じて置換したＣ１〜３アルキルまたはフェニルであるなら；Ｘは、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したフェニルのいずれかであり得る。同様に、もし、「必要に応じて置換した」との用語がリストに続くなら、該用語はまた、特に明記しない限り、先のリストにある置換可能基の全てを意味する。例えば、もし、Ｘが、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｘが、必要に応じて、ＪＸで置換されているなら、Ｃ１〜３アルキルおよびフェニルの両方は、必要に応じて、ＪＸで置換され得る。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３のような基は、置換可能基ではないので、含まれない。
【００１１】
本発明で想定される置換基および変数の組合せは、好ましくは、例えば、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、それらの製造、検出、好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中で開示した目的の１つまたはそれ以上に使用することを可能にする条件に晒すとき、実質的に変化しない化合物を意味する。ある実施態様では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の状態なしで、４０℃以下の温度で、少なくとも１週間保持したとき、実質的に変化しないものである。
【００１２】
本明細書中で使用する「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖（すなわち、分枝していない）または分枝の置換または非置換炭化水素鎖（これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有する）を意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１個〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。ある実施態様では、脂肪族基は、１個〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施態様では、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝、置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基の追加例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００１３】
「環状脂肪族」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）との用語は、単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を意味し、これは、完全に飽和しているか、または１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、それは、芳香族ではなく、分子の残りと単一の結合点を有し、そして、ここで、該二環式の環系にある任意の個々の環は、３員〜７員を有する。適切な環状脂肪族基には、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基の追加例には、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１４】
本明細書中で使用する「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「複素環」との用語は、１個またはそれ以上の環メンバーが別個に選択したヘテロ原子である単環式、二環式または三環式の環系を意味し、これは、完全に飽和しているか、あるいは１個またはそれ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一の結合点を有する。いくつかの実施態様では、この「ヘテロサイクル」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基または「複素環」基は、３個〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１個またはそれ以上の環メンバーは、酸素、イオウ、窒素またはリンから別個に選択されるヘテロ原子であり、そして該系内の各環は、３個〜７個の環メンバーを含有する。
【００１５】
複素環の例には、以下の単環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
「ヘテロ原子」との用語は、１種またはそれ以上の酸素、イオウ、窒素、リンまたはケイ素（窒素、イオウ、リンまたはケイ素の任意の酸化形状、任意の塩基性窒素の四級化形状、複素環の置換可能窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のもののように）、ＮＨ（ピロリジニル中のもののように）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のもののように）を含めて）を意味する。
【００１７】
本明細書中で使用する「不飽和」との用語は、ある部分が１個またはそれ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００１８】
本明細書中で使用する「アルコキシ」または「チオアルキル」との用語は、酸素（「アルコキシ」）またはイオウ（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に結合したアルキル基（これは、先に定義した）を意味する。
【００１９】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換され得るアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２０】
「アリール」との用語は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で６員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の炭素環系を意味し、ここで、この環系内の各環は、３員〜７員を含有し、そして分子の残りへの単一の結合点を有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と交換可能に使用され得る。アリール環の例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセンが挙げられる。
【００２１】
「ヘテロアリール」との用語は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用されるが、全部で５員〜１４員を有する単環式、二環式および三環式の環系を意味し、ここで、この系内の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、ここで、この系内の各環は、３員〜７員を含有し、そして分子の残りへの単一の結合点を有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「ヘテロ芳香族」との用語と交換可能に使用され得る。
【００２２】
ヘテロアリール環の追加例には、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、および以下の二環：１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２３】
いくつかの実施態様では、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含めて）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含めて）基は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基は、以下のＪＱ、ＪＲ、ＪＶ、ＪＵおよびＪＸの定義で列挙されたものから選択される。他の適切な置換基には、以下が挙げられる：ハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；必要に応じてＲ０で置換したフェニル（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−Ｏ（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じてＲ０で置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°；ここで、Ｒ０の各存在は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６、非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）、またはＲ０の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ０基が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環、あるいは３員〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、該ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、１個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ０の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ０の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２４】
いくつかの実施態様では、脂肪族またはヘテロ脂肪族基、あるいは非芳香族複素環は、１個またはそれ以上の置換基を含有し得る。脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適当な置換基には、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙したものから選択され、さらに、以下が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊であって、ここで、各Ｒ＊は、別個に、水素または必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基である。Ｒ＊の脂肪族基上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＊の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２５】
いくつかの実施態様では、非芳香族複素環の窒素上の任意の置換基は、一般に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択される；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換したＣ１〜６脂肪族基、必要に応じて置換したフェニル、必要に応じて置換した−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−（ＣＨ２）Ｈ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換した−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または非置換５員〜６員ヘテロアリールまたは複素環（これは、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される）、または上記定義にもかかわらず、Ｒ＋の２個の別個の存在は、同じ置換基または異なる置換基上にて、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式または二環式の環を形成し、この環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２６】
上で詳述したように、いくつかの実施態様では、Ｒｏ（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、各変数が結合する原子と一緒になって、５員〜８員ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環、あるいは３員〜８員シクロアルキル環を形成し得る。Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が、各変数が結合する原子と一緒になるとき、形成される代表的な環には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）同じ原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ０）２を形成し、ここで、Ｒ０の両方の存在は、その窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する；ｂ）異なる原子に結合するＲ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在は、これらの原子の両方と一緒になって、環を形成し、例えば、ここで、フェニル基は、ＯＲ０
【００２７】
【化１７】
2008520745.tif 000003
の２個の存在で置換されており、Ｒ０のこれらの２個の存在は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、以下の縮合６員酸素含有環を形成する：
【００２８】
【化１８】
2008520745.tif 000004
Ｒ０（またはＲ＋、または本明細書中で同様に定義した他の変数）の２個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
【００２９】
いくつかの実施態様では、アルキルまたは脂肪族鎖は、必要に応じて、別の原子または基で中断できる。このことは、このアルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位が、必要に応じて、該他の原子または基で置き換えられることを意味する。このような原子または基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−（ここで、Ｒは、本明細書中で定義されている）が挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、この任意の置換は、化学的に安定な化合物を形成するる任意の中断は、この鎖内、および鎖のいずれかの末端；すなわち、結合点および／または終端の両方で起こり得る。２つの任意の置換はまた、化学的に安定な化合物を生じる限り、互いに隣接し得る。特に明記しない限り、もし、この置換または中断が、終端に起こるなら、その置換原子は、この終端におけるＨに結合される。例えば、もし、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が、必要に応じて、−Ｏ−で中断されているなら、得られた化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３０】
本明細書中で記述したように、（以下で示すように）置換基から複数の環系内の１つの環の中心へと描かれた結合は、この複数の環系内の環のいずれかにおける任意の置換可能位置での置換基の置換を表わす。例えば、図ａは、図ｂで示された位置のいずれかでの可能な置換を表わす。
【００３１】
【化１９】
2008520745.tif 000005
これはまた、任意の環系（これは、点線で表わされる）に縮合された複数の環系に当てはまる。例えば、図ｃにおいて、Ｘは、環Ａおよび環Ｂの両方についての任意の置換基である。
【００３２】
【化２０】
2008520745.tif 000006
しかしながら、もし、複数の環系内の２個の環が、それぞれ、各環の中心から描かれた異なる置換基を有するなら、特に明記しない限り、各置換基は、それが結合する環上の置換基を表わすにすぎない。例えば、図ｄにおいて、Ｙは、環Ａのみの任意の置換基であり、そしてＸは、環Ｂのみの任意の置換基である。
【００３３】
【化２１】
2008520745.tif 000007
特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座））形状；例えば、各非対称中心のＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体だけでなく鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（すなわち、立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。
【００３４】
特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形状は、本発明の範囲内である。あるいは、特に明記しない限り、本明細書中で描写した構造はまた、１個またはそれ以上の同位体的に富んだ原子の存在下にてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えるか炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富んだ炭素で置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして、有用である。
【００３５】
本明細書中で表わすように、環Ｂの左側の結合は、二環式ヘテロアリール環に結合され、そして環Ｂの右側の結合は、ラジカルＧに結合される。
【００３６】
（本発明の化合物の説明）
本発明は、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する：
【００３７】
【化２２】
2008520745.tif 000008
ここで、
【００３８】
【化２３】
2008520745.tif 000009
は、
【００３９】
【化２４】
2008520745.tif 000010
である；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、それぞれ別個に、ＮまたはＣＲ１から選択され、ここで、Ｚ１、Ｚ２またはＺ４の少なくとも１個は、Ｎである；
各Ｒ１は、別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＶｍＲ’から選択される；
Ｇは、−ＮＲ２−または−ＣＯ−である；
Ｑ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−であるか、または結合である；
Ｒ２は、−ＵｎＲ”である；
Ｒ３は、Ｑ２−Ａｒ１であるか、あるいはＧが、−ＮＲ２であるとき、Ｒ２およびＱ１−Ｒ３は、窒素原子と一緒になって、以下の環状基を形成し得る：
【００４０】
【化２５】
2008520745.tif 000011
ここで、ｓは、１または２であり、Ｚは、ＣＨまたはＮである；ここで、Ｙの各存在は、別個に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ５−、または−Ｃ（Ｒ５）２−であり、そしてＲ５は、ＵｎＲ’である；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ別個に、ＣＲ４またはＮから選択される；
Ｒ４の各存在は、別個に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＶｍＲから選択される；
ＵまたはＶの各存在は、別個に、必要に応じて置換したＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；
ｍおよびｎは、それぞれ別個に、０または１である；
Ｒの各存在は、別個に、水素またはＣ１〜６脂肪族基から選択され、ここで、該脂肪族基は、必要に応じて、ＪＲの５個までの存在で置換されている；
Ｒ’の各存在は、別個に、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、ＪＲ’の５個までの存在で置換されている；
Ｒ”は、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該脂肪族基、単環式環または二環式環は、必要に応じて、ＪＲ”の５個までの存在で置換されている；
あるいはＲ、Ｒ’およびＲ”の２個の存在は、それらの任意の組み合わせで、それらが結合する原子と一緒になって、３員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、０個〜４個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで、該単環式または二環式環は、必要に応じて、ＪＲで置換されている；
ＪＲ、ＪＲ’およびＪＲ”の各存在は、別個に、ハロゲン、Ｌ、−（Ｌｐ）−ＲＪ、−（Ｌｐ）−Ｎ（ＲＪ）２、−（Ｌｐ）−ＳＲＪ、−（Ｌｐ）−ＯＲＪ、−（Ｌｐ）−（Ｃ３−１０環状脂肪族）、−（Ｌｐ）−（Ｃ６〜１０アリール）、−（Ｌｐ）−（５員〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｌｐ）−（５員〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、−（Ｌｐ）−ＮＯ２、−（Ｌｐ）−ＣＮ、−（Ｌｐ）−ＯＨ、−（Ｌｐ）−ＣＦ３、−ＣＯ２ＲＪ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＲＪ、−ＣＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＪまたは−ＮＣ（Ｏ）ＲＪから選択される；あるいは同じ置換基または異なる置換基上のＪＲ、ＪＲ’またはＪＲ”基の任意の２個は、各ＪＲ、ＪＲ’またはＪＲ”基が結合する原子と一緒になって、５員〜７員飽和、不飽和または部分飽和環を形成する；
ＲＪは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族である；あるいは２個のＲＪ基またはＲＪ基とＲ、Ｒ’またはＲ”基とは、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて、３員〜６員環状脂肪族またはヘテロシクリルを形成し、ここで、該脂肪族、環状脂肪族またはヘテロシクリルは、必要に応じて、Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ＊、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ＊、−ＣＯＲ＊、ＯＣＯＲ＊またはＮＨＣＯＲ＊で置換されており、ここで、Ｒ＊は、Ｈまたは非置換Ｃ１〜６脂肪族である；
Ｌは、Ｃ１〜６脂肪族であり、ここで、３個までのメチレン単位は、−ＮＨ−、−ＮＲＬ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＬＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＬＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＲＬＣ（Ｏ）ＮＲＬ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＬ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲＬ−、−ＮＲＬＳＯ２ＮＲＬ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で置き換えられる；
ＲＬは、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３−１０環状脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５員〜１０員ヘテロアリールまたは５員〜１０員ヘテロシクリルから選択される；あるいは同じ置換基または異なる置換基上の２個のＲＬ基は、各ＲＬ基が結合する原子と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクリルを形成する；
各ｐは、別個に、０または１である；
Ｑ２およびＱ３は、それぞれ別個に、結合またはＣ１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここで、該鎖の２個までのメチレン単位は、それぞれ必要に応じて、別個に、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’−、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ’−で置き換えられる；そして、ここで、該１個またはそれ以上のメチレン単位上の任意の炭素原子は、必要に応じて、Ｒ６の１個または２個の存在で置換されており、ここで、Ｒ６の各存在は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＵｎＲ’であるか、あるいはＲ６の２個の存在、またはＲ’およびＲ６は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜６員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成する；そして
Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ別個に、Ｃ１〜６脂肪族、３員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の存在で置換されている；ここで、Ｔは、結合であるか、またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｔの２個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、または−ＰＯＲ−で置き換えられる；そしてＲ７の各存在は、別個に、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは＝Ｏから選択される。
【００４１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩ〜ＶＩＩの１つを有する：
【００４２】
【化２６】
2008520745.tif 000012
ここで、Ｒ１Ｚ１、Ｒ１Ｚ２、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、または−ＶｍＲ’から選択される。さらなる実施態様では、前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩの１つを有する。
【００４３】
１実施態様では、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つであり、そして
【００４４】
【化２７】
2008520745.tif 000013
は、
【００４５】
【化２８】
2008520745.tif 000014
である。さらなる実施態様では、前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩのいずれかである。別の実施態様では、Ｘ１は、ＣＲ４であり、そしてＸ２は、ＮまたはＣＲ４である。さらなる実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。
【００４６】
１実施態様では、前記化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのいいずれか１つであり、そしてＲ１は、別個に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜３脂肪族から選択される。さらなる実施態様では、前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩのいずれかであり、そして
【００４７】
【化２９】
2008520745.tif 000015
は、
【００４８】
【化３０】
2008520745.tif 000016
である。さらに他の実施態様では、Ｒ１は、別個に、Ｈまたはハロゲンから選択される。
【００４９】
式ＩＩ〜ＶＩＩの１実施態様では、、Ｒ１Ｚ１、Ｒ１Ｚ２、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、もし存在するなら、それぞれ別個に、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜３脂肪族から選択される。さらなる実施態様では、Ｒ１Ｚ１およびＲ１Ｚ２は、もし存在するなら、Ｈである。さらに別の実施態様では、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、もし存在するなら、Ｈまたはハロゲンである。さらなる実施態様では、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、もし存在するなら、ＨまたはＦであり、そしてＲ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４の少なくとも１個は、Ｈである。さらに他の実施態様では、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、もし存在するなら、Ｈである。別の実施態様では、Ｒ１Ｚ１、Ｒ１Ｚ２、Ｒ１Ｚ３およびＲ１Ｚ４は、もし存在するなら、Ｈである。
【００５０】
１実施態様では、前記化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つであり、そしてＱ１は、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ２、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２である。さらなる実施態様では、前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩのいずれかであり、そして
【００５１】
【化３１】
2008520745.tif 000017
は、
【００５２】
【化３２】
2008520745.tif 000018
である。さらなる実施態様では、Ｇは、−ＮＲ２であり、そしてＱ１は、−ＣＯ−であるか、あるいはＧは、−ＣＯ−であり、そしてＱ１は、−ＮＲ２−である。さらに他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１〜４脂肪族、−シクロプロピル、（ＣＨ２）１〜３ＯＨまたは
【００５３】
【化３３】
2008520745.tif 000019
である。さらに他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
【００５４】
本発明の別の実施態様では、前記化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つであり、そしてＲ３は、Ｑ２−Ａｒ１である。さらなる実施態様では、前記化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＶＩのいずれかであり、そして
【００５５】
【化３４】
2008520745.tif 000020
は、
【００５６】
【化３５】
2008520745.tif 000021
である。さらなる実施態様では、Ｑ２は、−（ＣＨＲ６）ｑ−、−（ＣＨＲ６）ｑＯ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）２−、−（ＣＨＲ６）ｑＳ（Ｏ）−、−（ＣＨＲ６）ｑＮＲ−、または−（ＣＨＲ６）ｑＣ（Ｏ）−であり、ここで、ｑは、０、１、２または３であり、そして各Ｒ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｃ（ＣＨ３）２Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＯＲ’、または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＣＯＲ’であるか、あるいはＲ６の２個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した３員〜６員飽和、部分不飽和または完全不飽和環を形成する。さらに他の実施態様では、Ｑ２は、−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑは、１または２であり、そしてＲ６は、Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）１〜４Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）、−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１〜４ＯＲ’または−ＮＲ（ＣＨ２）１〜４ＳＯ２Ｒ’である。さらに他の実施態様では、Ｑ２は、−（ＣＨＲ６）ｑ−であり、ｑは、１または２であり、そして各Ｒ６は、Ｈである。
【００５７】
別の実施態様では、Ａｒ１は、Ｃ３〜６脂肪族、５員〜８員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環、あるいは８員〜１２員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系であり、該単環式環は、０個〜３個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、０個〜５個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される；ここで、Ａｒ１は、必要に応じて、ＴＲ７の０個〜５個の別個の存在で置換されている。
【００５８】
さらなる実施態様では、Ａｒ１は、以下から選択される：
【００５９】
【化３６】
2008520745.tif 000022
【００６０】
【化３７】
2008520745.tif 000023
ここで、ｔは、０、１、２、３、４または５であり、ここで、任意のＡｒ１は、任意の置換可能窒素原子または炭素原子を介して、Ｑ２に結合され、ここで、任意の置換可能窒素原子または炭素原子上の１個またはそれ以上の水素原子は、ＴＲ７の１個またはそれ以上の別個の存在で置換されている。さらなる実施態様では、Ａｒ１は、
【００６１】
【化３８】
2008520745.tif 000024
である。さらに他の実施態様では、Ａｒ１は、
【００６２】
【化３９】
2008520745.tif 000025
である。
【００６３】
いくつかの実施態様では、ｔは、０、１または２であり、そして各ＴＲ７は、別個に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＳＯ２ＮＲＲ’、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＣＯＮＲＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’または−ＳＯ２Ｒ’から選択される。さらなる実施態様では、ＴＲ７は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−  ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＲｘ、−ＯＣＦ３、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＮＲｘＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＳＯ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＳＯ２Ｒｘ、−ピロリジノン（ｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｏｎｅ）、テトラヒドロフランまたは−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙから選択され、ここで、Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｄは、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−または−Ｏ−であり、ｐは、０〜３であり、そしてＹは、以下から選択される：
【００６４】
【化４０】
2008520745.tif 000026
ここで、Ｒｙは、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、ここで、Ｙの１個またはそれ以上の炭素原子は、必要に応じて、＝Ｏで置換されている。
【００６５】
１実施態様では、ｔは、１または２であり、そして１個のＴＲ７は、−Ｄ−（ＣＨ２）ｐ−Ｙであり、Ｄは、−Ｏ−であり、ｐは、２または３であり、Ｙは、
【００６６】
【化４１】
2008520745.tif 000027
であり、そしてＲｙは、ＨまたはＣＨ３であり、ここで、Ｙの１個またはそれ以上の炭素原子は、必要に応じて、＝Ｏで置換されている。別の実施態様では、ｔは、１または２であり、そして１個のＴＲ７は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｘ、−ＮＨＳＯ２Ｒｘ、−ＯＣＦ３、または−ＯＲｘである。さらに別の実施態様では、ｔは、１または２であり、そして一方または両方のＴＲ７は、ＦまたはＣｌである。さらに別の実施態様では、Ａｒ１は、
【００６７】
【化４２】
2008520745.tif 000028
であり、そしてｔは、０または１である。
【００６８】
式Ｉの化合物の代表例は、以下の表１において、以下で示す。
【００６９】
（表１：式Ｉの化合物の例）
【００７０】
【表１−１】
2008520745.tif 000029
【００７１】
【表１−２】
2008520745.tif 000030
（一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般に、以下の一般スキームおよび以下の調製例で図示されているように、類似の化合物について当該技術分野で公知の方法により、調製され得る。
【００７２】
特定の代表的な化合物が、上でおよび本明細書中で描写され記述されているものの、本発明の化合物は、当業者に一般に利用可能な方法により、適切な出発物質を使用して、上で一般に記述した方法に従って、調製できることが理解される。
【００７３】
（使用、処方および投与）
上述のように、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それゆえ、本発明の化合物は、疾患、障害および病態（これには、増殖障害、心臓障害、神経変性疾患、精神障害、自己免疫疾患、臓器移植に関連した病態、炎症障害、免疫媒介障害、ウイルス性疾患、または骨障害が挙げられるが、これらに限定されない）の治療に有用である。好ましい実施態様では、これらの化合物は、高血圧症、狭心症、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症障害、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、アルツハイマー病、または前立腺肥大症の治療に有用である。他の実施態様では、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすこのような病態には、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病および大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
従って、本発明の別の局面では、薬学的に受容可能な組成物が提供され、ここで、これらの組成物は、本明細書中で記述した化合物のいずれかを含有し、必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有する。特定の実施態様では、これらの組成物は、必要に応じて、さらに、１種またはそれ以上の追加治療薬を含有する。
【００７５】
本発明の化合物のある種のものは、治療のための自由な形状で存在できるか、あるいは適当な場合、それらの薬学的に受容可能な誘導体として存在できることもまた理解できる。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体には、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、このようなエステルの塩、または必要な患者に投与すると直接的または間接的に本明細書中で記述した化合物あるいはそれらの代謝物または残渣を提供できるが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適当な塩であって、合理的な有益性／リスク比と釣り合った塩を意味する。「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の任意の非毒性の薬学的に受容可能な塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの阻害活性代謝物または残留物を直接的または間接的のいずれかで提供できるものを意味する。本明細書中で使用する「それらの阻害活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物がまた、ＲＯＣＫの阻害剤でもあることを意味する。
【００７７】
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）において、薬学的に受容可能な塩を詳細に記述している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適当な無機および有機の酸および塩基から誘導したものが挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と共にまたは当該技術分野で使用される他の方法（例えば、イオン交換）を使用することにより形成されたアミノ基の塩がある。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸、ラウリン酸、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本発明はまた、本明細書中で開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化により、水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに別の薬学的に受容可能な塩には、適当なとき、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられ、これらは、対イオンを使用して形成される（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）。
【００７８】
上記のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、さらに、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルを含有し、これは、本明細書中で使用するように、望ましい特定の剤形に適するように、任意の全ての溶媒、希釈剤、または他の液状ビヒクル、分散体または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に受容可能な組成物を処方するのに使用される種々の担体およびそれらの公知の調製技術を開示している。任意の通常の担体媒体が、例えば、望ましくない生体効果を生じることにより、あるいは、有害な様式で、薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用することにより、本発明の化合物と非相溶性である範囲以外は、その用途は、本発明の範囲内であると見なされる。薬学的に受容可能な担体として役立ち得る物質の一部の例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体および羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびポテトスターチ）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび座剤ワックス）；オイル（例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；グリコール（例えば、フロピレングリコール）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質なし水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液だけでなく、他の非毒性相溶性潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）および着色剤、解離剤、被覆剤、香料、調香剤および防腐剤および酸化防止剤が挙げられるが、これらに限定されず、それらは、調合者の判断に従って、その組成物中に存在し得る。
【００７９】
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の症状を治療または軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続時間；使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤；および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００８０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療する感染の重症度に依存して、経口的、直腸的、非経口的、大槽内的、膣内的、腹腔内的、局所的（粉末、軟膏または小滴により）、舌下的、経口または鼻内スプレーとしてなどで、投与できる。ある実施態様では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日１回またはそれ以上で、１日あたり、被験体の体重１ｋｇあたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで、経口的または非経口的に投与され得る。
【００８１】
経口投与用の液状剤形には、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。これらの活性化合物に加えて、これらの液状剤形は、当該技術分野で通例使用される不活性希釈剤（例えば、水および他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチレングリコール、イソプロピレングリコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油））、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、これらの経口組成物はまた、補助剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁液、甘味料、香料および調香剤）も含有できる。
【００８２】
注射可能製剤（例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液）は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁液を使用して、公知技術に従って、処方され得る。この無菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒または懸濁媒体として、使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用でき、これらには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。それに加えて、注射可能物の調製では、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【００８３】
これらの注射可能処方は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水または他の無菌注射可能媒体に溶解または分散できる無菌固形組成物の形状で可溶化剤を取り込むことにより、滅菌できる。
【００８４】
本発明の化合物の効果を延ばすために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からのその化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性物質または非晶質物質の液状懸濁液の使用を伴い得る。次いで、この化合物の吸収速度は、その溶解度に依存し、これは、順に、結晶の大きさおよび結晶形状に依存し得る。あるいは、非経口投与した化合物形状の遅延吸収は、その化合物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することを伴う。注射可能デポー形状は、その化合物のマイクロカプセル化マトリックスを生物分解性重合体（例えば、ポリラクチド−ポリグリコチド）で形成することにより、行われる。化合物と重合体との比および使用する重合体の性質に依存して、化合物放出速度が制御できる。他の生体分解性重合体の例には、（ポリ（オルトエステル））およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方もまた、その化合物をリポソームまたは微小乳濁液（これらは、体組織と相溶性である）に取り込むことにより、調製される。
【００８５】
直腸投与または膣内投与用の組成物には、好ましくは、座剤があり、これらは、本発明の化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター。ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、室温で固形であるが、対応で液状となり、従って、直腸または膣腔で溶解して、活性化合物を放出する））と混合することにより、調製できる。
【００８６】
経口投与用の固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒が挙げられる。このような剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性で薬学的に受容可能な賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）湿潤剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、バラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）加湿剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト、粘土）、およびｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物）と混合される。
【００８７】
類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。類似の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖だけでなく高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として、使用され得る。
【００８８】
これらの活性化合物はまた、上で述べたような１種またはそれ以上の賦形剤とのマイクロカプセル化形状であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固形剤形は、被覆および殻（例えば、腸溶性被覆および医薬処方技術で周知の他の被覆）と共に調製できる。このような固形剤形では、その活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混合され得る。このような剤形はまた、通常の方法と同様に、不活性希釈剤以外の追加物質（例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、それらの剤形はまた、緩衝剤を含有し得る。それらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、また、優先的には、腸管の一部にて、必要に応じて、遅延様式で、その活性成分のみを放出する組成であり得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。
【００８９】
本発明の化合物を局所投与または経皮投与する剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。その活性成分は、必要に応じて、無菌条件下にて、薬学的に受容可能な担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科処方、点耳液および点眼液もまた、本発明の範囲内であると見なされる。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を考慮しており、これらは、ある化合物を体内に制御した送達するという追加の利点がある。このような剤形は、その化合物を適当な媒体に溶解または分散することにより、製造できる。この化合物が皮膚を横切る流動を高めるために、吸収向上剤もまた使用できる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、またはその化合物を重合体マトリックスまたはゲルに分散させることにより、いずれかにより、制御できる。
【００９０】
上で一般的に記載されるように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用である。１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＲＯＣＫのインヒビターであり、従って、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、化合物および組成物は、疾患、状態、または障害を処置するかまたはその重篤度を減少させるために特に有用であり、ここで、ＲＯＣＫの活性化が、この疾患、状態、または障害に関係している。ＲＯＣＫの活性化が特定の疾患、状態、または障害に関係する場合、この疾患、状態、または障害は、「ＲＯＣＫ媒介疾患」または疾患症状と呼ばれ得る。従って、別の局面において、本発明は、ＲＯＣＫの活性化が疾患状態に関連する疾患、状態または障害を処置するかまたはその重篤度を減少するための方法を提供する。
【００９１】
ＲＯＣＫのインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化されたＲＯＣＫのリン酸化活性またはＡＴＰａｓｅ活性のどちらかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。インビトロアッセイの代替物は、ＲＯＣＫに結合するためのインヒビターの能力を、定量化する。インヒビター結合を、結合する前にインヒビターを放射標識すること、インヒビター／ＲＯＣＫ複合体を単離すること、および結合した放射標識量を決定することによって、測定し得る。あるいは、新規インヒビターを、既知の放射性リガンドに結合するＲＯＣＫとともにインキュベートする競合実験を行うことによって、インヒビター結合を決定し得る。
【００９２】
本明細書中で使用する「測定可能に阻害する」との用語は、該組成物ならびにＲＯＣＫを含有する試料と、該組成物なしでＲＯＣＫを含有する等価試料との間のＲＯＣＫの活性の測定可能な変化を意味する。
【００９３】
本明細書中で使用する「ＲＯＣＫ媒介病」または「疾患」との用語は、ＲＯＣＫが役割を果たすことが公知である任意の疾患または他の有害な病気を意味する。「ＲＯＣＫ媒介病」または「疾患」との用語は、また、ＲＯＣＫ阻害剤で治療することにより軽減される疾患または病気を意味する。このような病気には、高血圧症、アンギーナ、狭心症、脳血管収縮、喘息、末梢循環障害、早産、癌、勃起不全、動脈硬化症、攣縮（脳血管攣縮および冠動脈攣縮）、網膜症（例えば、緑内障）、炎症障害、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、心筋肥大、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、アルツハイマー病、または前立腺肥大症が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施態様では、ＲＯＣＫが一定の役割を果たすこのような病態には、高血圧症、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、気管支喘息、早産、勃起不全、緑内障、血管平滑筋細胞増殖、心筋肥大、マリグノーマ、虚血／再灌流誘発傷害、内皮障害、クローン病および大腸炎、神経突起外殖、レイノー病、狭心症、アルツハイマー病、前立腺肥大症、またはアテローム性動脈硬化症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物が、併用療法において使用され得る、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物が、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の前に、または１つ以上の他の所望の治療剤または医療手順の後に、投与され得ることがまた理解される。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療剤または手順）の特定の組み合わせは、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮する。使用される治療剤が、同じ障害に対して所望の効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時投与され得る）か、またはこれらが、異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害な効果の制御）。本明細書中で使用されるように、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態に対して適切である」として公知である。
【００９５】
例えば、化学療法薬または他の抗増殖薬は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法薬の例としては、例えば、以下が挙げられるがこれらに限定されない：本発明の抗癌剤と組み合わせて使用され得る他の治療または抗癌剤としては、外科手術、放射線療法（ほんの数例として、少し挙げると、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的応答改変因子（少し挙げると、インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍絵師因子（ＴＮＦ））、温熱療法および凍結療法、任意の有害影響を原弱するための因子（例えば、制吐剤）、および他の認可された化学療法薬（アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イフォスファミド）、抗代謝剤（メトトレキサート）、プリンアンタゴニストおよびピリミジンアンタゴニスト（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、およびホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、およびシクロホスファミドが挙げられる。最新の癌療法についてのより包括的な考察について、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍのＦＤＡ認可腫瘍学薬物のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ．１９９９（これらの内容全体が本明細書によって参考として援用される）を参照のこと。
【００９６】
本発明のインヒビターと組み合わせ得る薬剤の他の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルツハイマー病のための処置物質（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置物質（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカホン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピンロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌ）、ブロモクリプチン（ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ）、ペルゴリド、トリへキセフェンチジルおよびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）のための薬剤（例えば、β−インターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、ミトキサントロン）；喘息のための処置物質（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症喘息のための処置物質（例えば、ジプレキサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスペルダル（ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルクエル（ｓｅｒｏｑｕｅ）およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン）；免疫調整剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリウム、ラパミシン、ミコフェノレートモフェティル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびサルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ）および抗パーキンソン病剤）；心疾患を処置するための薬剤（β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカーおよびスタチン）；肝疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血管障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病薬および成長因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γ−グロブリン）。
【００９７】
本発明の組成物に存在するさらなる治療剤の量は、活性薬剤だけとして治療剤を含む組成物において通常投与される量よりも多くはない。好ましくは、現在開示される組成物においてさらなる治療剤の量は、治療的に活性な薬剤だけとしてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【００９８】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物はまた、移植可能な医療デバイス（例えば、義肢、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物中に取り込まれ得る。従って、本発明は、一般的に上記される本発明の化合物ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスの化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含む。なお別の局面において、本発明は、一般的に上記される本発明の化合物、ならびにこのような移植可能なデバイスをコーティングするために適切なキャリアを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。
【００９９】
例えば、血管ステントは、再狭窄を克服されるために用いられてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、凝結形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない影響は、キナーゼインヒビターを含む薬学的に受容可能な組成物を用いてこのデバイスを前もってコーティングすることによって防止され得るか、または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされる移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６号，０２６；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。このコーティングは、代表的には、生物適合性ポリマー物質（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびそれらの混合物である。このコーティングは、その組成物において徐放特徴を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせの適切なトップコーティングによって、必要に応じてさらに覆われ得る。
【０１００】
本発明の別の局面は、生物学的サンプル中、または患者の中で、ＲＯＣＫの活性を阻害することに関し、この方法は、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、患者に投与するかまたはこの生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；ならびに血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはそれらの抽出物が挙げられるが、限定はされない。生物学的サンプルにおける、ＲＯＣＫのキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。そのような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的検体保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
実施例で提供された全ての参考文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中で使用する全ての略語、記号および慣例は、現代の科学文献で使用されるものと矛盾しない。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ著、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照のこと。
【実施例】
【０１０２】
（実施例１：化合物９の調製）
【０１０３】
【化４３】
2008520745.tif 000031
（４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（Ａ））
４−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（５０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）の第三級ブタノール（６００ｍｌ）および２−メチルブテン（８ｍｌ）撹拌溶液に、０℃で、３０分間にわたって、亜塩素酸ナトリウム（４７．５ｇ、５２５ｍｍｏｌ）およびリン酸水素ナトリウム（６３．０ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の水（５００ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。冷却浴を取り除き、そして得られた溶液を、室温で、１６時間撹拌した。その混合物を分液漏斗に移し、そして水層を分離した。有機層（第三級ブタノール）を減圧下にて濃縮して、白色残渣を得、これを、この水性アリコートを加えた。全水層を６Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で酸性化した。沈殿した生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、白色固形物（５４ｇ、１００％）として、表題４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（Ａ）を得た。ＦＩＡ  ＭＳ  ２０７（Ｍ＋１）。
【０１０４】
（４−ブロモチオフェン−２−イル−カルバミン酸第三級ブチル（Ｂ））
第三級ブタノール（６７５ｍｌ）中の４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（Ａ）（５３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（Ａｌｄｒｉｃｈ、７０ｍｌ、３２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で、５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させて、褐色粘性物質を得、これを、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）に溶解した。有機溶液を、それぞれ、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）に溶解し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、白色固形物として、表題化合物である４−ブロモチオフェン−２−イル−カルバミン酸第三級ブチル（Ｂ）（４７ｇ、６６％）を得た。ＦＩＡ  ＭＳ  ２７８（Ｍ＋１）。
【０１０５】
（５−ＢＯＣｔアミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｃ））
４−ブロモチオフェン−２−イル−カルバミン酸第三級ブチル（Ｂ）（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびトルエン（１１ｍｌ）撹拌溶液に、−７８℃で、窒素下にて、ヘキサン（７．２ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉを滴下し、その溶液を、−７８℃で、１時間撹拌した。
【０１０６】
ホウ酸トリイソプロピル（２ｍｌ、９ｍｍｏｌ）を加え、得られた濃厚褐色溶液を、−７８℃で、３０分間、そして室温で、３０分間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その溶液を２５分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、油状物（０．８ｇ、９１％）として、表題化合物である５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｃ）を得た。この生成物を、精製することなく、次の工程に使用した。ＦＩＡ  ＭＳ  ２４２（Ｍ−１）。
【０１０７】
（５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｄ））
粗製物である５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｃ）（０．８ｇ）を４Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、その溶液を、室温で、２時間撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、褐色粘性物質として、表題化合物である５−ＢＯＣｔアミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｄ）（０．５８ｇ）を得た。この生成物を、精製することなく、次の工程に使用した。ＦＩＡ  ＭＳ  １４３（Ｍ＋１）。
【０１０８】
（５−（２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｅ））
ＴＨＦ（２５ｍｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）中の５−アミノチオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｄ）（０．４８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホンアミドフェニル酢酸（０．７７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．６６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）の混合物を、８５℃で、１６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解した。この有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。不純物を、まず、４０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、そして生成物を５〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。収量０．５４ｇ、４６％、ＦＩＡ  ＭＳ  ３５５（Ｍ＋１）。
【０１０９】
（５−（２−（５−メタスルホンアミド−２−フルオロフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｆ））
ボロン酸Ｆを合成し、そしてＤ（０．４８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、３−メチルスルホンアミド−６−フルオロフェニル酢酸（０．８２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．６６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）の混合物を使用して、Ｅと類似の様式で、精製した。収量０．４３ｇ、３４％、ＦＩＡ  ＭＳ  ３７３（Ｍ＋１）。
【０１１０】
（５−（２−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルベンゼン）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｇ））
ボロン酸Ｆを合成し、そしてＤ（０．４８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン  フェニル酢酸（０．８１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．６６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）の混合物を使用して、Ｅと類似の様式で、精製した。収量０．６４ｇ、５２％、ＦＩＡ  ＭＳ  ３６９（Ｍ＋１）。
【０１１１】
（５−（２−（３−（３−（第三級ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｈ））
ボロン酸Ｈを合成し、そしてＤ（０．４８ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−（ＢＯＣｔピペリジン−４−イル）プロポキシ）フェニル酢酸（１．２６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．６６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）の混合物を使用して、Ｅと類似の様式で、精製した。収量０．５７ｇ、４３．６％、ＦＩＡ  ＭＳ  ５０３（Ｍ＋１）。
【０１１２】
【化４４】
2008520745.tif 000032
（Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−（５−メタスルホンアミド−２−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物９））
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＪ（０．０５０ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｍ（Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １１３：７３１，１９９２；０．０２６ｇ、０．１３４ｍｍｏｌを参照のこと）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジにて、１８５℃で、２５分間加熱した。固形物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水、１５分間）で精製して、油状物として、表題化合物９（０．００５ｇ）を得た。
【０１１３】
（実施例２：化合物６、７、８および１０の調製）
【０１１４】
【化４５】
2008520745.tif 000033
（１  フルオロピリジン−３−カルバルデヒド（Ｎ））
窒素下にて、イソプロピルアミン（９ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、−７８℃で、１０分間にわたって、ヘキサン（２５．６ｍｌ、６４．３７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉを滴下し、その溶液を、−７８℃で、３０分間撹拌した。２−フルオロピリジン（４．４ｍｌ、５１．２ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、−７８℃で、２時間撹拌した。１５分間で、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ホルムアミド（７ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）冷却溶液を加えた。得られた溶液を室温まで温め、そして１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、その溶液を２５分間撹拌した。有機層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色油状物として、表題化合物Ｎ（１．３ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
（（Ｅ）−Ｎ’−（（２−フルオロピリジン−３−イル）メチレン）アセトヒドラジド（Ｏ））
Ｎ（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、アシルヒドラジン（１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を、室温で、１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥して、白色固形物として、表題化合物Ｏ（０．８２ｇ、４３％）を得た。ＦＩＡ  ＭＳ  １８０（Ｍ−１）。
【０１１６】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｐ））
Ｏ（０．８２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物（５ｍｌ）懸濁液を、９０℃で、１５分間加熱し、氷／水に注ぎ、そして酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、白色固形物として、表題化合物Ｐ（０．４１ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ）．；  ＦＩＡ  ＭＳ  １２０  （Ｍ＋１）。
【０１１７】
（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｑ））
微量注射器を経由して、Ｐ（０．４１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）撹拌溶液に、臭素（０．３ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、室温で、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、この有機層を、乾燥することなく、７０℃で濃縮して、表題化合物Ｑ（０．６３ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  ８．５６（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．；  ＦＩＡ  ＭＳ  １９８（Ｍ−１）。
【０１１８】
（３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（Ｒ））
Ｑ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０５ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、３０分間撹拌し、そしてＰ−ＴｓＣｌ（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、６０℃で、４５分間加熱し、そして水（２５ｍｌ）に注いだ。この溶液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物Ｒ（０．１４、８０％）を得た。この生成物は、不安定であり、従って、次の工程に直ちに使用した。ＦＩＡ−ＭＳ  ３５３（Ｍ−１）。
【０１１９】
（２−（２−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物６））
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＲ（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｆ（０．０５３ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で、電子レンジにて、２５分間加熱した。固形物を濾過し、そしてＥｔＯＡＣ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５−７５％ＣＨ３ＣＮ／水、１５分間）で精製して、油状物として、表題化合物６（０．０２７ｇ）を得た。
【０１２０】
（２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物８））
表題化合物８を合成し、そして６と類似の様式で、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＲ（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｅ（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、精製した。収量０．０３ｇ。
【０１２１】
（２−（３−ジメチルスルファモイル−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物１０））
表題化合物１０を合成し、そして６と類似の様式で、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＲ（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｇ（０．０５２ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、精製した。収量０．０２６ｇ。
【０１２２】
（２−［３−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物７））
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＲ（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｈ（０．０６４ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で、電子レンジにて、２５分間加熱した。固形物を濾過し、そしてＥｔＯＡＣ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水、１５分間）で精製して、油状物として、表題化合物７（０．０３２ｇ）を得た。
【０１２３】
（実施例３：化合物１９および２０の調製）
【０１２４】
【化４６】
2008520745.tif 000034
（５−ブロモ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピラジン−２−イルアミン（Ｕ））
Ｔ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．１９８２，１９，６７３を参照のこと；６．３ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ）、ＣｕＩ（０．９５ｇ）のトリエチルアミン（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、室温で、トリメチルシリルアセチレン（３．４ｍｌ）を加え、その溶液を、４５℃で、２時間加熱した。固形物を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、暗褐色液体を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（商標）（これは、１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）で精製して、黄色固形物として、表題化合物Ｕ（４．１ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  ８．１１（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）．；  ＦＩＡ  ＭＳ  ２７０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｖ））
カリウム第三級ブトキシド（２．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、Ｕ（４．０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を加えた。その溶液を３時間還流し、次いで、室温で、１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、そして水層を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、黄色固形物として、表題化合物Ｖ（１．６２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １２．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ）；  ＦＩＡ  ＭＳ  １９８（Ｍ−１）。
【０１２６】
（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｗ））
Ｖ（１．４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（４．２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）撹拌窒素フラッシュ溶液に、１０％炭素上パラジウム（１．４ｇ）を加えた。その溶液を１時間還流し、そして室温まで冷却した。濾液を濃縮して、固形物を得、これを、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（これは、４０％〜８０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶出する）で精製して、白色固形物として、表題化合物Ｗ（０．３１３ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １２．０５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ）；  ＦＩＡ  ＭＳ  １２０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
（７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｘ））
Ｗ（０．３１３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）撹拌溶液に、１Ｍ一塩化ヨウ素溶液（５．２６ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌した。沈殿した黄色固形物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物２２（０．６４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）  δ  １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），ＦＩＡ  ＭＳ  ２４６（Ｍ＋１）。
【０１２８】
（７−ヨード−５−（トルエン−４−スルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（Ｙ））
Ｘ（０．１０３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、３０分間撹拌し、そしてＰ−ＴｓＣｌ（０．８１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、６０℃で、４５分間加熱し、そして水（１０ｍｌ）に注いだ。この溶液を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物Ｙ（０．１６８、８５％）を得た。ＦＩＡ  ＭＳ  ４００（Ｍ＋１）。
【０１２９】
（２−［３−（３−ピペリジン−４−イル−プロポキシ）−フェニル）−Ｎ−［４−（５Ｈ−ピラロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物１９））
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＹ（０．０４４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｈ（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８５℃で、電子レンジにて、２５分間加熱した。固形物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解した。その溶液を、室温で、１時間撹拌し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（５〜７５％ＣＨ３ＣＮ／水、１５分間）で精製して、油状物として、表題化合物１９（０．００６２ｇ）を得た。
【０１３０】
（２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−Ｎ−［５Ｈ−ピラロ［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−アセトアミド（化合物２０））
表題化合物２０を合成し、そして１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のＹ（０．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｅ（０．０４４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１７ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｂｕｔ）３（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＫＦ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を使用して、６と類似の様式で、精製した。
（実施例４：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドの調製）
【０１３１】
【化４７】
2008520745.tif 000035
（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸ｔ−ブチル（ＢＢ））
２−フルオロピリジン（５．８２ｇ、０．０５９９ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２Ｍを３３．０ｍｌ、０．０６６ｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を、−７８℃で、２時間撹拌した。窒素圧下にて、カニューレによって、この溶液を、α−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−酢酸ｔ−ブチル（ＡＡ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：２１１，１９８１；１４．６９ｇ，０．０７４９ｍｏｌ）の−７８℃冷却ＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液にゆっくりと移した。合わせた溶液を、−７８℃で、３０分間連続して撹拌した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィーで精製して、表題化合物ＢＢ（６．７ｇ、収率４９．６％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６（ｓ，９Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３２】
（２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノ酢酸第三級ブチル（ＣＣ））
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸ｔ−ブチル（ＢＢ）の二塩化メチレン溶液に、室温で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドを加え、続いて、ヒドラジン水和物を滴下した。その反応混合物を、室温で、１０時間撹拌し、次いで、水６ｍＬを加えた。この反応混合物を、室温で、一晩連続して撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして濾過ケーキを塩化メチレンで３回洗浄した。溶媒を除去した後、濾液をクロマトグラフィー（９５％／５％二塩化メチレン／メタノール）で精製して、表題化合物ＣＣ（５．０ｇ、収率７０％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．５（ｓ，９Ｈ），６．１８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），８．３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３３】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（ＤＤ））
２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ヒドラゾノ酢酸ｔ−ブチル（ＣＣ）（０．５８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム（０．１１６ｇ、６０％鉱油分散液、２．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、さらに気体が放出されなくなるまで撹拌し、次いで、２時間にわたって、５０℃まで温めた。この反応混合物に、酢酸エチルおよびブラインを加え、有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、生成物をクロマトグラフィー（これは、５０％／５０％酢酸エチル／ヘキサンを使う）で精製して、表題化合物ＤＤ（０．４ｇ、収率７５％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６７（ｓ，９Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３４】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＥＥ））
１Ｈ−ピラゾロ［３，４］ピリジン−３−カルボン酸第三級ブチル（ＤＤ）（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、室温で、３時間撹拌した。溶媒を除去して、表題化合物ＥＥ（２．２ｇ、収率９９％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３５】
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−塩化カルボニル（ＦＦ））
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（ＥＥ）（５．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル、クロロホルムおよび触媒量のＤＭＦを加え、その混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過ケーキをエーテルで洗浄して、表題化合物ＦＦを得た。
【０１３６】
（２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−マロン酸ジメチルエステル（ＧＧ））
ジメチルメラネート（ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｅｌａｎａｔｅ）（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ溶液に、０℃で、水素化ナトリウムを少しずつ加え、次いで、その反応混合物を１還流した。１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−塩化カルボニル（ＦＦ）のＴＨＦ懸濁液を加えた。この反応混合物を一晩還流した。この反応混合物に、１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルを加え、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を除去して、表題化合物ＧＧを得た。
【０１３７】
（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（ＨＨ））
２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−マロン酸ジメチルエステル（ＧＧ）の粗反応生成物混合物の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ、９８％）、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）および酢酸（７．５ｍｌ）を加えた。その混合物を、１２０℃で、３時間加熱した。この反応混合物をｐＨ６．５に調節し、そして酢酸エチルを使用して、生成物を抽出した。この生成物をクロマトグラフィー（これは、５０％／５０％ヘキサン／酢酸エチルを使う）で精製して、表題化合物（ＨＨ）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０（ｓ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．８．７１（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３８】
（２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（ＩＩ））
１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノン（ＨＨ）（０．６６ｇ、４．０９ｍｏｌ）のＨＢｒ（８ｍｌ、４８％）溶液に、臭素（０．６５４ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、６５℃で、２時間撹拌した。沈澱物が形成され、そして濾過して、表題化合物（ＩＩ）のＨＢｒ塩（０．９４ｇ、収率７１％）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：４．９３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１３９】
（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イルアミン（ＪＪ））
２−ブロモ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−エタノンＨＢｒ塩（ＩＩ）（０．９４ｇ、２．９２ｍｏｌ）およびチオ尿素（０．４４６ｇ、５．８４ｍｏｌ）のエタノール溶液を、室温で、一晩撹拌した。沈澱物が形成され、そして濾過して、表題化合物（ＪＪ）を得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．０３（ｓ，ｂｄ  ２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
（Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イル）−２−フェニルアセトアミドの調製）
４−（１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）チアゾール−２−イルアミン（ＪＪ）（０．０６５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｒで必要に応じて置換したフェニル酢酸（０．４５ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を、電子レンジにて、１６０℃で、７５０秒間加熱する。最終生成物ＫＫを、分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１４１】
（実施例５：Ｎ−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミドの調製）
【０１４２】
【化４８】
2008520745.tif 000036
（５−（２−（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン−４−アミン（ＭＭ））
ＬＬ（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９：１２８５、１９８２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４８：１０６４、１９８３；２５．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ）、ＣｕＩ（０．９５ｇ）のトリエチルアミン（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、室温で、トリメチルシリルアセチレン（３．４ｍｌ）を加え、その溶液を、４５℃で、２時間加熱する。固形物を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、暗褐色液体を得る。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（商標）で精製して、表題化合物ＭＭを得る。
【０１４３】
（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＮＮ））
カリウム第三級ブトキシド（２．５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌懸濁液に、ＭＭ（１４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を加える。その溶液を３時間還流し、次いで、室温で、１６時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、そして水層を酢酸エチル（５×５０ｍｌ）で抽出する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物ＮＮを得る。
【０１４４】
（５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＯＯ））
ＮＮ（２．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）撹拌溶液に、一塩化ヨウ素（５．２６ｍｌ、５．２６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加え、その溶液を、室温で、１６時間撹拌する。沈殿した黄色固形物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に懸濁させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）で洗浄する。有機層を乾燥し、そして濃縮して、表題化合物ＯＯを得る。
【０１４５】
（Ｎ−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド（ＰＰ））
ジオキサン３ｍＬおよびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＯＯ）（１ｍｍｏｌ）および５−（２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｅ）（１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５％）の混合物を、電子レンジにて、１５０℃で、１０分間加熱する。有機層を分離し、濃縮し、そして表題化合物ＰＰを分取ＨＰＬＣで精製する。
【０１４６】
（実施例６：Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミドの調製）
【０１４７】
【化４９】
2008520745.tif 000037
（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（ＲＲ））
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の４−アミノピリミジン−５−カルボニトリル（ＱＱ）（１ｍｍｏｌ）を０℃で冷却し、そこに、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．２当量）を滴下し、そして反応混合物を、０℃で、１０分間撹拌する。この反応混合物に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（５当量）を加え、そして反応混合物を、室温で、一晩撹拌する。この反応混合物にＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、次いで、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄する。有機層を分離し、そして乾燥する。溶媒を除去して、表題化合物である１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（ＲＲ）を得る。
【０１４８】
（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＳＳ））
硫酸（１６Ｎ）３ｍＬ中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−アミン（ＲＲ）（１ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、次いで、０℃で、水Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。その反応混合物を、０℃で、１時間撹拌する。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のヨウ化カリウム４ｍｍｏｌを一度に加える。その混合物を、１時間にわたって、室温まで温め、次いで、固形炭酸ナトリウムを使用して、７．８のｐＨにし、そしてジクロロメタンで抽出する。有機相をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、最後に、減圧下にて蒸発させる。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（ＳＳ）を得る。
【０１４９】
（Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド（ＴＴ））
ジオキサン３ｍＬおよびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＳＳ）（１ｍｍｏｌ）および５−（２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド）チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（Ｅ）（１．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５％）の混合物を、電子レンジにて、１０分間にわたって、１５０℃まで加熱する。有機層を分離し、そして分取ＨＰＬＣにより、表題化合物であるＮ−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チオフェン−２−イル）−２−（３−メタスルホンアミドフェニル）アセトアミド（ＴＴ）を精製する。
【０１５０】
（実施例７：Ｎ−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製）
【０１５１】
【化５０】
2008520745.tif 000038
（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＶＶ））
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中の７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（ＵＵ）（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２０を参照のこと：１８２３、２００１；７ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（２．３４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管にて、１００℃で、２時間加熱した。その褐色溶液を室温まで冷却し、そして氷に注ぐ。次いで、この混合物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基化し、形成された淡褐色沈殿物を焼結ガラスフィルターで濾過する。固形物を、水（３×５０ｍｌ）および酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で十分に洗浄し、そして真空乾燥して、５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＶＶ）を得た。
【０１５２】
（Ｎ−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（ＷＷ））
５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＶＶ）（０．２３ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニル酢酸（０．０３８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）およびＢｔＳＯ２ＣＨ３（０．０５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）懸濁液を、電子レンジにて、２０分間加熱する。この褐色溶液を、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）に加える。ブライン（１０ｍｌ）を加えて、層を分離する。有機相を分離し、そして水（２×５０ｍｌ）で洗浄する。有機層を濃縮して、固形物を得、これを、小ブフナー漏斗に入れ、そしてメタノール（２×５ｍｌ）および酢酸エチル（２×５ｍｌ）で洗浄する。集めた褐色固形物を真空乾燥して、所望生成物であるＮ−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（ＷＷ）を得る。
【０１５３】
（実施例８：Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミドの調製）
【０１５４】
【化５１】
2008520745.tif 000039
（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＹＹ））
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中の１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボニトリル（ＸＸ）（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ２０：１８２３，２００１；７ｍｍｏｌ）およびチオカルバジド（２．３４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管にて、１００℃で、２時間加熱する。この褐色溶液を室温まで冷却し、そして氷に注ぐ。次いで、その混合物を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そして形成された淡褐色沈殿物を焼結ガラス製フィルターで濾過する。固形物を、水（３×５０ｍｌ）および酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で十分に洗浄し、そして真空乾燥して、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（ＹＹ）を得る。
【０１５５】
（Ｎ−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド（ＺＺ））
化合物ＷＷと類似の様式で、代わりにアミンＹＹを使用して、化合物ＺＺを合成して、所望化合物ＺＺを得る。
【０１５６】
（実施例９：４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの調製）
【０１５７】
【化５２】
2008520745.tif 000040
（（２−クロロピリジン−３−イル）１−（５−（２，２，２−トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）メタノン（Ｂ’））
塩化アルミニウム（ＩＩＩ）（２０ｍｍｏｌ）および化合物Ａ’（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解する。２，２，２−トリクロロ−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１０ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌する。この反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。引き続いて、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄する。乾燥し有機溶媒を蒸発させた後、この混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに通して、表題化合物Ｂ’（５４０ｍｇ、収率１５％）を得る。
【０１５８】
（化合物Ｃ’の調製）
化合物Ｂ’（６０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、そこに、ＲＮＨ２（１．２当量）を加え、続いて、トリエチルアミン（１．５当量）を加える。その反応混合物を、室温で、一晩撹拌する。溶媒を蒸発させた後、この反応混合物を、次の工程さらに精製することなく、次の工程に運ぶ。
【０１５９】
（化合物Ｄ’の調製）
化合物Ｃ’（反応混合物）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そこに、ヒドラジン３当量を加える。その反応混合物を、電子レンジにて、１７０℃で、１０分間加熱する。この反応混合物を、精製のために、ＨＰＬＣに直接適用して、表題化合物Ｄ’を得る。
【０１６０】
上記一般方法に従って、種々の化合物が調製できることが理解される。
【０１６１】
（実施例１０：分析結果）
以下の表２は、本発明の特定の化合物についての代表的なＬＣ質量スペクトルデータ（ＬＣ／ＭＳ）、保持時間（ＲＴ）および１Ｈ−ＮＭＲデータ（ＮＭＲ）を示し、ここで、表２の化合物番号は、表１で示した化合物に相当する（空欄は、試験が実行されなかったことを示す）：
（表２）
【０１６２】
【表２−１】
2008520745.tif 000041
【０１６３】
【表２−２】
2008520745.tif 000042
【０１６４】
【表２−３】
2008520745.tif 000043
（実施例１１：ＲＯＣＫ阻害アッセイ）
カップリングした標準酵素系（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．７：２２４９，１９９８）を使用して、ＲＯＣＫ  Ｉ（ＡＡ  ６−５５３）活性を阻害する性能について、化合物をスクリーニングする。１００  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中にて、反応を実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、４５μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００μＭペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）である。３０℃および４５ｎＭ  ＲＯＣＫ  Ｉで、反応を実行する。このカップリングした酵素系の成分の最終濃度は、２．５ｍＭホスホエノールピルビン酸塩、３５０μＭ  ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌピルバートキナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ乳酸塩デヒドロゲナーゼである。
【０１６５】
標準的な放射活性酵素アッセイを使用して、ＲＯＣＫを阻害する性能について、化合物をスクリーニングする。１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中にて、反応を実行する。このアッセイにおける最終基質濃度は、１３μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（２５ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２７μＭ  Ｍｙｅｌｉｎ  Ｂａｓｉｃ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）である。このアッセイにおける最終酵素濃度は、５ｎＭ  ＲＯＣＫである。室温で、アッセイを実行する。本発明の化合物の連続希釈液（１０μＭ〜２．６ｎＭの範囲の濃度）を含有するＤＭＳＯストック１．５μｌを、９６ウェルプレートに入れる。このプレートに、溶液１（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２６ｍＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ）５０μｌを加える。溶液２（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＤＴＴ、５４ｍＭ  ＭＢＰおよび１０ｎＭ  ＲＯＣＫ）５０μｌを加えることにより、この反応を開始する。２時間後、この反応を、３０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ，Ｆｉｓｈｅｒ）（これは、ＡＴＰ（９ｍＭ）を含有する）５０μＬでクエンチする。クエンチした反応物１４０μＬをガラス繊維フィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３５１１）に移し、続いて、５％ＴＣＡで３回洗浄する。Ｏｐｔｉｍａ  Ｇｏｌｄシンチレーション流体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）５０μＬを加え、そしてプレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で数える。全てのデータ点についての平均背景値を除いた後、これらのデータを、ソフトウェアを使用して適合させて、Ｋｉ（ａｐｐ）を得る。
【０１６６】
表３は、特定の代表的な化合物についての酵素阻害データ（Ｋｉ）を示す。表３の化合物番号は、表１で示した化合物に相当する。
【０１６７】
表３において、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＫｉを表わし、そして「Ｂ」は、０．５μＭと５．０μＭの間のＫｉを表わす。「酵素」との用語は、酵素連結アッセイを使用したことを示す；「３３Ｐ」との用語は、放射活性アッセイを使用したことを示す。
【０１６８】
（表３）
【０１６９】
【表３】
2008520745.tif 000044
【国際調査報告】
2008520745.tif 000060
2008520745.tif 000061