(57)【要約】  本発明は４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の非水和物結晶形態、同一物を含有する医薬製剤、および使用方法に関する。本発明はまた４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶水和物、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はさらに４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶溶媒和物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008542289.tif 000016
の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む、経口投与のための式Ｉの化合物の該乳酸塩の固体製剤。
【請求項２】
該非水和物結晶形態がＡ形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することにより該Ａ形態を調製する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
該有機溶媒がアルコールである請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
該アルコールがエタノールである請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
式Ｉの該乳酸塩が一乳酸塩である請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
粉末の形態の請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
式Ｉ：
【化２】
2008542289.tif 000017
の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む固体製剤を経口投与することを含む、式Ｉの化合物の該乳酸塩の該製剤で患者を処置する方法。
【請求項９】
該非水和物結晶形態がＡ形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該患者が癌患者である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該患者が多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該患者が難治性患者である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
該製剤が体重ｋｇあたり約０.２５から約３０ｍｇの式Ｉの遊離塩基を該患者に提供するのに十分な量の式Ｉの化合物の該乳酸塩の該非水和物結晶形態を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
該製剤が投与の時点で固体形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
該製剤が丸剤、錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の形態で調製される請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
該結晶が２θに関して約５.７°および約２５.９°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する式Ｉ：
【化３】
2008542289.tif 000018
の化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）。
【請求項１７】
さらに２θに関して約１５.９°で特徴的なピークを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
さらに２θに関して約１２.４°で特徴的なピークを有する請求項１７に記載の結晶形態。
【請求項１９】
さらに２θに関して約１７.０°で特徴的なピークを有する請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
２θに関して約５.７、約１１.３、約１２.４、約１５.３、約１５.９、約１７.０、約１９.１、約１９.７、約２０.５、約２０.９、約２２.８、約２３.４、約２３.７、約２４.７、約２５.０、約２５.９、約２６.９および約３１.２度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン有する式Ｉ：
【化４】
2008542289.tif 000019
の化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）。
【請求項２１】
実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２２】
約２１０℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２３】
実質的に図２で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２４】
請求項１６に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項２５】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約５０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約７０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約８０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９５重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９７重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９８重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９９重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
さらに１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤または希釈剤を含む請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
式Ｉ：
【化５】
2008542289.tif 000020
の化合物の乳酸塩の少なくとも約９５重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３５】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９７重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３６】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９８重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３７】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９９重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３８】
水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することを含む、請求項１６に記載の結晶形態を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の非水和物結晶形態、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はまた４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶水和物、同一物を含有する医薬製剤、およびそれに関連する使用方法に関する。本発明はさらに４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶溶媒和物に関する。本発明はまた４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の非晶質および中間形態にも関する。
【背景技術】
【０００２】
毛細血管はヒト身体のほぼ全ての組織に到達し、そして組織に酸素および栄養を供給し、ならびに老廃物を除去する。典型的な条件下では、毛細血管を裏打ちする内皮細胞は分裂せず、したがって正常では、ヒト成人では毛細血管は数または大きさにおいて増加しない。しかしながら組織が損傷された場合、または月経周期の期間のような特定の正常な条件下では、毛細血管が急速に増殖を開始する。既存の血管から新たな毛細血管を形成するこの過程は血管形成または血管新生として公知である。Folkman, J. Scientific American ２７５：１５０−１５４（１９９６）を参照のこと。創傷治癒の間の血管形成は成年期の間の病態生理学的血管新生の例である。創傷治癒の間、さらなる毛細血管が酸素および栄養の供給を提供し、肉芽組織を促し、そして老廃物除去を助ける。治癒過程の終了後、正常には毛細血管は退縮する。Lymboussaki, A. 「Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors」 Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular／Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute（１９９９）。
【０００３】
血管形成はまた癌細胞の成長において重要な役割を果たす。一度癌細胞の病巣が特定の大きさ、直径およそ１から２ｍｍに到達すると、拡散では癌細胞に酸素および栄養を供給するのに十分ではないので、癌細胞は腫瘍がさらに大きく成長するために血液供給を発達させなければならない。したがって血管形成の阻止は癌細胞の成長を停止させると予測される。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は発生的細胞成長および分化、成人組織のリモデリングおよび再生を調節する膜透過性ペプチドである。Mustonen, T. et al., J. Cell Biology １２９：８９５−８９８（１９９５）； van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. １０：２５１−３３７（１９９４）。成長因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドはＲＴＫを活性化させることが知られている。シグナリングＲＴＫはその二量体化に至るリガンド結合および受容体の外部ドメインの立体配置のシフトを伴うLymboussaki, A. 「Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors」 Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular／Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute（１９９９）； Ullrich, A. et al., Cell ６１：２０３−２１２（１９９０）。リガンドのＲＴＫへの結合の結果、特定のチロシン残基での受容体トランスリン酸化、および続く細胞質基質のリン酸化のための触媒性ドメインの活性化に至る。前掲。
【０００５】
ＦＬＴ−３は患者の大部分で急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞において発現されるＰＤＧＦ受容体ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼであり、そして野生型で存在するか、または構成的に活性なキナーゼ機能に至る活性化変異を有し得る。遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）変異はＡＭＬの患者の約２５％で発現され、そしてＡＭＬ患者の予後の悪さに関連している。Levis, M. et al., Blood ９９：１１（２００２）。
【０００６】
ｃ−ＫｉｔはＰＤＧＦ受容体ファミリーに属する別の受容体チロシンキナーゼであり、そして正常には造血前駆細胞、マスト細胞および胚細胞において発現される。ｃ−Ｋｉｔ発現はマスト細胞白血病、胚細胞腫瘍、小細胞性肺癌、胃腸間質性腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、メラノーマ、卵巣癌、乳癌を含む多くの癌に関係している。Heinrich, M. C. et al., J. Clin. Onc. ２０（６）：１６９２−１７０３（２００２）（総説）； Smolich, B. D. et al., Blood ９７（５）：１４１３−１４２１。
【０００７】
ｃ−ＡＢＬは元来エーベルソンマウス白血病ウイルスのゲノムから発癌遺伝子生成物として同定されたチロシンキナーゼである。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の約９０％、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の２０−３０％、および急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）の約１％が第９および第２２染色体の間の相互転座を有する。転座は「フィラデルフィア」染色体に至り、そしてキメラＢＣＲ／ＡＢＬ転写物の発現の原因である。
【０００８】
ＦＧＦＲ３は種々の癌に関連するチロシンキナーゼである。線維芽細胞成長因子受容体３（ＦＧＦＲ３）は第ＩＶクラス受容体チロシンキナーゼである。ＦＧＦＲ３は多発性骨髄腫の患者の約１５−２０％でｔ（４，１４）転座のために調節解除される。この転座は例えば骨微小環境においてＦＧＦ１に応答し得る機能的ＦＧＦＲ３の発現を引き起こす。ＦＧＦＲ３リガンドを非依存性にする活性化変異が同定されている例もある。これらの活性化ＦＧＦＲ３変異はＲａｓ様腫瘍進行を引き起こすことが見出されており、そして類似のシグナリング経路が利用される証拠が存在する（Chesi, et al., Blood  ９７：７２９−７３６（２００１））。
【０００９】
ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子−１）およびその受容体マクロファージＣＳＦＲ−１（Ｆｍｓ）はマクロファージ増殖および分化ならびに胎盤発達に必要とされる。それは妊娠および授乳中の乳腺において発現される。ＣＳＦＲ１の異常発現は乳癌患者の進行期および予後の悪さと相関している。
Ｃ−ＭｅｔはＨＧＦ（肝細胞成長因子）に結合する受容体チロシンキナーゼである。Ｃ−Ｍｅｔは結腸癌、多発性骨髄腫、小細胞性および非小細胞性肺癌ならびに腎細胞癌を含む多発性腫瘍の腫瘍形成、腫瘍進行および転移に関係している。Ｃ−Ｍｅｔは多発性癌において変異し、増幅され、そして過剰発現することが分かっている。
【００１０】
ＲＴＫの二つのサブファミリーは血管内皮に特異的である。これには血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）サブファミリーおよびＴｉｅ受容体サブファミリーが含まれる。第ＶクラスＲＴＫにはＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３が含まれる。Shibuya, M. et al., Oncogene ５：５１９−５２５（１９９０）；Terman, B. et al., Oncogene ６：１６７７−１６８３（１９９１）；Aprelikova, O. et al., Cancer Res. ５２：７４６−７４８（１９９２）。
【００１１】
ＶＥＧＦサブファミリーは血管透過性および内皮細胞増殖を誘起することができるとして記載されており、そしてさらに血管形成および脈管形成の主要なインデューサーとして同定されている。Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. １８：４−２５（１９９７）。ＶＥＧＦはＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２を含むＲＴＫに特異的に結合することが知られている。DeVries, C. et al., Science ２５５：９８９−９９１（１９９２）；Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. ９０：７５３３−７５３７（１９９３）。ＶＥＧＦは内皮細胞の遊走および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの双方で血管形成を誘起する。Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. ２６４：２００１７−２００２４（１９８９）； Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. ８４：１４７０−１４７８（１９８９）； Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. １８：４−２５（１９９７）；Leung, D. et al., Science ２４６：１３０６−１３０９（１９８９）；Plouet, J. et al., EMBO J ８：３８０１−３８０６（１９８９）。
【００１２】
血管形成は癌の成長に必須であり、そしてＶＥＧＦおよびＶＥＧＦ−ＲＴＫにより制御されることが知られているので、ＶＥＧＦ−ＲＴＫのアンタゴニストである治療薬を開発し、それにより血管形成を阻止するかまたは遅延させ、そして願わくは腫瘍増殖を干渉するかまたは停止させるためにかなりの努力が行われている。
【００１３】
第ＩＩＩクラスＲＴＫは５個の免疫グロブリン様ドメインから構成される細胞外領域および開裂チロシンキナーゼドメインを特徴とする。いくつかの第ＩＩＩクラスＲＴＫは式Ｉの化合物により阻止され、限定するものではないがＫＩＴ、ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβを含む。
第ＩＶクラスＲＴＫはその細胞外領域に３個の免疫グロブリン様ドメインを含有する。例えばＦＧＦＲは式Ｉの化合物により阻止される第ＩＶクラスＲＴＫである。
式Ｉの化合物により阻止される第ＶクラスＲＴＫの例には、限定するものではないがＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２およびＶＥＧＦＲ−３が挙げられる。
【００１４】
種々ＲＴＫの阻止の結果として、下流シグナリング分子の活性化、細胞増殖および生存を含む、その他のリガンド刺激される細胞機能が遮断される。特異的ＲＴＫの阻害剤として作用する薬剤は、薬剤の抗血管形成活性の他に播種性疾患および白血病、ならびに固形腫瘍の処置に有用である。すなわちＷＯ０１／６０８１４に記載されるもののような化合物は様々なＲＴＫおよびＰＴＫで広範な活性を有する抗血管形成薬および抗腫瘍薬である。
【００１５】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は悪性Ｂ細胞の疾患であり、骨髄（ＢＭ）におけるクローン形質細胞の蓄積および骨溶性骨病変を特徴とする。自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）および支持療法の進歩は疾患および長期生存に有意な影響力を有している。Attal, M. et al., N, Engl. J. Med. ３３５：９１−９７（１９９６）；およびBarlogie, B. et al., Blood ８９：７８９−７９３（１９９７）。しかしながら患者は相変わらず再発し、そしてＭＭは依然一般的な致命的疾患である。ＭＭにおける非無作為染色体転座の同定の結果、強力な診断手段の開発および新規分子標的の同定に至っている。ほぼ半数のＭＭの患者は、５個の反復免疫グロブリン重鎖（ＩｇＨ）転座：１１ｑ１３（サイクリンＤ１）、６ｐ２l（サイクリンＤ３）、４ｐ１６（ＦＧＦＲ３およびＭＭＳＥＴ）、１６ｑ２３（ｃ−ｍａｆ）および２０ｑ１１（ｍａｆＢ）のうちの一つにより調節不全にされている推定発癌遺伝子を過剰発現する。 Kuehl, W. M. et al., Nat Rev Cancer ２：１７５−１８７（２００２）；およびAvet Loiseau, H. et al., Blood ９９：２１８５−２１９１（２００２）。これらの転座はＭＭの発達における早期のおよび恐らく重大な事象を表す可能性がある。さらに最近ではこれらの特異的ＩｇＨ転座が予後の重要性に影響を与えることが明らかになってきている。特におよそ２０％の患者で生じるｔ（４；１４）転座はＭＭに関して特に予後を悪くしていると考えられ、ＡＳＣＴに対して明白な治療利益がない。Fonseca, R. et al., Blood １０１：４５６９−４５７５（２００３）；Keats, J. J. et al., Blood １０１：１５２０−１５２９（２００３）；Moreau, P. et al., Blood １００：１５７９−１５８３（２００２）；およびChang, H. et al., Br. J. Haematol.；１２５：６４−６８（２００４）。明らかに新規処置研究法がこれらの患者に必要とされている。
【００１６】
ｔ（４；１４）転座は、それが２個の潜在的発癌遺伝子、ｄｅｒ（４）のＭＭＳＥＴおよびｄｅｒ（１４）のＦＧＦＲ３を調節不全にすると考えられるという点で異常である。Chesi, M. et al., Nat. Genet. １６：２６０−２６５（１９９７）；およびChesi, M. et al., Blood ９２：３０２５−３０３４（１９９８）。これらの遺伝子のいずれかまたは双方の調節不全がＭＭの発病に必須であるかどうかは知られていないが、いくつかの一連の証拠が腫瘍発生および進行におけるＦＧＦＲ３の役割を支持している。ＲＴＫであるＷＴ  ＦＧＦＲ３の活性化は骨髄腫細胞における増殖および生存を促進し、そして造血マウスモデルで弱く形質転換している。Plowright, E. E. et al., Blood ９５：９９２−９９８（２０００）；Chesi, M. et al., Blood ９７：７２９−７３６（２００１）；およびPollett, J. B. et al., Blood １００：３８１９−３８２１（２００２）。続くいくつかのＭＭでのＦＧＦＲ３の活性化変異の獲得は後期骨髄腫への進行と関連し、そしていくつかの実験モデルで強く形質転換している。Chesi, M. et al., Blood ９７：７２９−７３６（２００１）；および Li, Z. et al., Blood ９７：２４１３−２４１９（２００１）。インビトロ研究によりＦＧＦＲ３が化学療法剤耐性を付与し得ることが示唆され、観察は従来の化学療法に対する応答性が悪く、そしてｔ（４；１４）ＭＭ患者の生存期間の中央値を短くすることを実証する臨床データにより後押しされる。Fonseca, R. et al., Blood １０１：４５６９−４５７５（２００３）；Keats, J. J. et al., Blood １０１：１５２０−１５２９（２００３）；Moreau, P. et al., Blood １００：１５７９−１５８３（２００２）；およびChang, H； et al., Br. J. Haematol. １２５：６４−６８（２００４）。これらの知見により、ＦＧＦＲ３の異所性発現が骨髄腫発癌において重要な、一つではないかもしれない、役割を果たし得ることが示唆され、したがってこのＲＴＫを分子基盤の治療の標的にする。
【００１７】
ｔ（４；１４）ＭＭ細胞系におけるＦＧＦＲ３の阻止は、末期患者から誘導されたこれらの細胞における遺伝子変化の複雑さにかかわらず、これらの細胞が依然ＦＧＦＲ３シグナリングに依存していることを実証する細胞毒性応答を誘起する。Trudel, S. et al., Blood １０３：３５２１−３５２８（２００４）；Paterson, J. L. et al., Br. J. Haematol. １２４：５９５−６０３（２００４）；およびGrand ,E. K. et al., Leukemia １８：９６２−９６６（２００４）。これらの観察は、臨床成功が立証されている様々なヒト悪性腫瘍における受容体チロシン不活性化の結果と合致し、そしてこれらの予後の悪い患者の処置のためのＦＧＦＲ３阻害剤の臨床開発を推奨する。Druker, B. J. et al., N. Engl. J. Med. ３４４：１０３１−１０３７（２００１）；Demetri, G. D. et al., N. Engl. J. Med. ３４７：４７２−４８０（２００２）；Slamon, D. J. et al., N. Engl. J. Med. ３４４：７８３−７９２（２００１）；およびSmith, B. D. et al., Blood １０３：３６６９−３６７６（２００４）。
【００１８】
とりわけ、特定のキノリン化合物はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用であることが示されている。キノリン阻害剤の例は４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、ならびにその互変異性体および塩であり、その構造は以下の式Ｉとして提供される。この化合物および一乳酸塩を含むその塩の使用および調製は米国特許出願番号第１０／９８２７５７号、第１０／９８２５４３号、第１０／７０６３２８号および第１０／６４４０５５号に記載されており、その各々はその全てを出典明示により本明細書の一部とする。関連化合物は米国特許第６６０５６１７号、第６７７４２３７号および第６８００７６０号の対象であり、その各々はその全てを出典明示により本明細書の一部とする。
【００１９】
【化１】
2008542289.tif 000002
【００２０】
特定の薬物の結晶形態がしばしば薬物の調製の容易さ、吸湿性、安定性、溶解性、保存安定性、製剤の容易さ、胃腸管液における溶出速度およびインビボバイオアベイラビリティーの重要な決定要因であることは周知である。物質の同一組成物が異なる空間格子配列で結晶化する結晶形態が生じ、その結果、特定の結晶形態に特異的な異なる熱力学的特性および安定性に至る。結晶形態はまた同一化合物の異なる水和物または溶媒和物をも含み得る。どの形態が好ましいかを決定する場合に、形態の多くの特性が比較され、そして多くの物理学的特性変数に基づいて好ましい形態が選択される。調製の容易さ、安定性等のような特定の局面が重要であると見なされるいくつかの環境において一つの形態が好ましいことは全く起こり得ることである。その他の状況では、より速い溶出速度および／またはより優れたバイオアベイラビリティーには異なる形態が好ましいかもしれない。
【００２１】
例えばより良好なバイオアベイラビリティーまたはより良好な安定性を示す薬物製剤の改良は常に求められているので、既存の薬物分子の新しいまたはより純粋な多形形態（すなわち結晶形態）が継続して必要とされている。本明細書に記載される４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸の結晶形態はこれらの、およびその他の必要性を満たす助けとなる。
【発明の開示】
【００２２】
（発明の要旨）
本発明は経口投与のための式Ｉ：
【化２】
2008542289.tif 000003
の化合物の乳酸塩の固体製剤を提供し、ここでその製剤は式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む。
【００２３】
いくつかの態様では、非水和物結晶形態はＡ形態である。
いくつかの態様では、水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することによりＡ形態を得ることができる。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコールである。
いくつかの態様では、有機溶媒はエタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
いくつかの態様では、溶液は約６.５％の水を含む。
いくつかの態様では、式Ｉの乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、固体製剤は粉末形態である。
【００２４】
本発明はさらに粉末製剤を経口投与することを含む式Ｉの化合物の乳酸塩の粉末製剤で患者を処置する方法を提供し、ここで粉末製剤は式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む。
いくつかの態様では、非水和物結晶形態はＡ形態である。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。
【００２５】
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
いくつかの態様では、用量は式Ｉの化合物の乳酸塩０.２５から３０ｍｇ／ｋｇを含む。
いくつかの態様では、製剤を丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で調製されるかまたは得ることができる。
いくつかの態様では、製剤は投与の時に固体形態である。
【００２６】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約５.７度および約２５.９度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１５.９度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１２.４度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１７.０度で特徴的なピークを含む。
【００２７】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約５.７、約１１.３、約１２.４、約１５.３、約１５.９、約１７.０、約１９.１、約１９.７、約２０.５、約２０.９、約２２.８、約２３.４、約２３.７、約２４.７、約２５.０、約２５.９、約２６.９および約３１.２度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は約２１３℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に図２で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【００２８】
本発明はさらに結晶Ａ形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約５０重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約７０重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約８０重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９０重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９５重量％がＡ形態として存在する。
【００２９】
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９７重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９８重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９９重量％がＡ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００３０】
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも９５重量％が組成物中Ａ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも９７重量％が組成物中Ａ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも９８重量％が組成物中Ａ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも９９重量％が組成物中Ａ形態として存在する。
【００３１】
本発明はさらに水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することを含む結晶Ａ形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコールである。
いくつかの態様では、有機溶媒はエタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される。
いくつかの態様では、溶液は約６.５％の水を含む。
本発明はさらに本明細書に記載される方法のいずれか一つにより調製される結晶形態を提供する。
【００３２】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物を提供する。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、水和物は一水和物または六水和物である。
本発明の結晶水和物のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物（Ｂ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約１７.６度、約１９.３度および約２６.０度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００３３】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２３.３度、約２３.５度および約２８.２度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１１.９度、約１５.３度、約１６.１度および約１８.５度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.２度および約１２.９度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは２θに関して約１０.２、約１１.３、約１１.６、約１１.９、約１２.９、約１５.３、約１５.６、約１６.１、約１７.６、約１８.５、約１９.３、約２２.３、約２３.３、約２３.５、約２３.９、約２６.０、約２８.２、約２９.３、約２９.８、約３０.７、約３２.２、約３２.６、約３３.１および約３４.３度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む。
【００３４】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図６で示されるとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約１５５℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書で記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
いくつかの態様では、水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに結晶Ｂ形態を含む組成物を提供する。
【００３５】
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％はＢ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％はＢ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％はＢ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％はＢ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％はＢ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％はＢ形態として存在する。
【００３６】
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに水および有機溶媒を含む溶液中、約２０℃から約６０℃の温度でＡ形態を懸濁することを含む結晶Ｂ形態を調製する方法を提供し、ここで該水は約５容量％から約２０容量％の量で該溶液中に存在する。
いくつかの態様では、有機溶媒はアルコール、ケトン、有機ニトリルまたはその混合物を含む。
いくつかの態様では、有機溶媒は１種以上のエタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびアセトニトリルを含む。
いくつかの態様では、Ｂ形態は水および有機溶媒を含む溶液中、約２０℃から約６０℃の温度でＡ形態を懸濁することにより調製され、ここで該水は約５容量％から約２０容量％の量で該溶液中に存在する。
【００３７】
本発明はさらに結晶水和物（Ｃ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約３.２度から約３.６度、約６.５度から約７.１度、および約９.８度から約１０.６度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１３.３度から約１４.１度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２７.３から約２７.５度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１７.６度から約１７.８度、および約２４.７度から約２４.９度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは２θに関して約３.２から約３.６、約６.５から約７.１、約９.８から約１０.６、約１３.３から約１４.１、約１７.６から約１７.８、約１８.８、約２０.２、約２４.７から約２４.９、約２７.３から約２７.５、約２８.０、および約２９.０から約２９.３０度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む。
【００３８】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図７で示されるとおり、または本明細書に記載されるとおりである。
いくつかの態様では、その結晶水和物は約１５０℃で顕著な吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、その結晶水和物は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明さらに結晶Ｃ形態を含む組成物を提供する。
【００３９】
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％はＣ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００４０】
本発明はさらに式Ｉの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約４０℃から約８０℃の温度で約５０％から約７５％の相対湿度と接触させることを含む結晶Ｃ形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、接触は少なくとも約６時間実施する。
本発明はさらに約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させることを含む式Ｉの該化合物の該乳酸塩の結晶水和物を調製する方法を提供する。
【００４１】
いくつかの態様では、結晶水和物の式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＣ形態である。
いくつかの態様では、有機溶媒は有機ニトリルを含む。
いくつかの態様では、有機ニトリルはアセトニトリルである。
いくつかの態様では、温度は約５℃である。
【００４２】
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物は、約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製される。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物は、約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製される。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
【００４３】
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物は約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、Ｃ形態は約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる方法により調製され、ここで結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
【００４４】
本発明は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物（Ｄ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約４.０度および約２７.２度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２２.０度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１４.３度および約１６.４度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約８.０度および約２０.１度で特徴的なピークを含む。
【００４５】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは２θに関して約４.０、約８.０、約１１.５、約１２.０、約１４.３、約１５.８、約１６.４、約２０.１、約２１.２、約２２.０、約２３.６、約２７.２および約２７.９度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図８で示すとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約７３℃で吸熱、約１４５℃で吸熱、約１６０℃で発熱、および約１８９℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに結晶Ｄ形態を含む組成物を提供する。
【００４６】
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％はＤ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００４７】
本発明はさらに式Ｉの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約８０℃から約１５０℃の温度で約３０％またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させることを含む結晶Ｄ形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、温度は約１２０℃である。
いくつかの態様では、接触は少なくとも約５時間実施する。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約８０℃から約１５０℃の温度で約３０％またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させる方法により式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水和物を調製する。
いくつかの態様では、式Ｉの該化合物の該乳酸塩の非晶質形態を約８０℃から約１５０℃の温度で約３０％またはそれ未満の相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させる方法によりＤ形態を調製する。
【００４８】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物（Ｅ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約１３.４度および約２５.５度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２２.６度、約２４.１度、約２５.０度および約２７.７度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１２.１度および約１８.１度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約６.１度および約８.４度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは２θに関して約６.１、約８.４、約８.７、約１２.１、約１３.４、約１４.９、約１８.１、約１９.０、約２０.１、約２１.１、約２１.５、約２２.６、約２４.１、約２４.５、約２５.０、約２５.５、約２７.７、約３０.１および約３０.６度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む。
【００４９】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図９で示すとおりである。
いくつかの態様では、結晶形態は約７６℃で吸熱および約１２８℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
いくつかの態様では、結晶形態は実質的に本明細書に記載されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
本発明はさらに結晶Ｅ形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％はＥ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％はＥ形態として存在する。
【００５０】
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％はＥ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％はＥ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％はＥ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％はＥ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００５１】
本発明はさらに水中にＡ形態を懸濁することを含む結晶Ｅ形態の調製方法を提供する。
いくつかの態様では、水中にＡ形態を懸濁する方法により式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物を調製する。
いくつかの態様では、水中にＡ形態を懸濁する方法によりＥ形態を調製する。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶Ｅ形態の種晶を添加することを含む結晶Ｅ形態を調製する方法を提供し、ここで該溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶Ｅ形態の種晶を添加する方法により式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物を調製し、ここで該溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液に結晶Ｅ形態の種晶を添加する方法によりＥ形態を調製し、ここで該溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌである。
【００５２】
本発明はさらに溶媒中の式Ｉの化合物の乳酸塩を結晶化することを含む結晶Ｅ形態を調製する方法を提供し、ここで溶媒は水約１から約１０容量％および有機溶媒約９０から約９９容量％を含む。
いくつかの態様では、溶媒は水約４容量％を含む。
いくつかの態様では、有機溶媒はＴＨＥまたは酢酸エチルを含む。
いくつかの態様では、約５℃の温度で、少なくとも約５日間式Ｉの該化合物の乳酸塩の非晶質形態を溶媒中に懸濁することによりＢ形態の結晶化を促進し、ここで溶媒は約５容量％の水および約９５容量％のアセトニトリルを含む。
本発明はさらに約２℃から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加することを含む結晶Ｅ形態を調製する方法を提供し、ここで水溶液の濃度は約１００から約４００ｍｇ／ｍｌであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
いくつかの態様では、水溶液の対酢酸エチル、対テトラヒドロフランの比率は容量で約１：１０：５である。
【００５３】
いくつかの態様では、約２℃から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法により式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物を調製し、ここで水溶液の濃度は約１００から約４００ｍｇ／ｍｌであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
いくつかの態様では、約２℃から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法によりＥ形態を調製し、ここで水溶液の濃度は約１００から約４００ｍｇ／ｍｌであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
本発明はまた式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する経口投与用の固体組成物（すなわち製剤）を提供する。
いくつかの態様では、結晶水和物中の式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
【００５４】
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＢ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＣ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＤ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＥ形態である。
いくつかの態様では、製剤は粉末の形態である。
【００５５】
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約３６時間よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約１週間よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約１か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約６か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
いくつかの態様では、結晶水和物は周囲条件下で約１年よりも長い期間、実質的に損なわれていない。
【００５６】
本発明はまた式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する本明細書に記載される固体製剤を含有する投与形態を提供する。
いくつかの態様では、投与形態は丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットである。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含む製剤を患者に投与することを含む患者を処置する方法を提供する。
いくつかの態様では、結晶水和物中の式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
【００５７】
いくつかの態様では、結晶水和物は一水和物または六水和物である。
いくつかの態様では、結晶水和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＢ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＣ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＤ形態である。
いくつかの態様では、結晶水和物はＥ形態である。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
【００５８】
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ)、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断されている。
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
いくつかの態様では、最大耐用量（ＭＴＤ）未満である用量で患者を処置する。さらなる態様では、用量は０.２５から３０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物の乳酸塩を含む。
いくつかの態様では、製剤は投与の時に固体形態である。
【００５９】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の中間形態（Ｈ形態）を提供し、ここで中間形態は２θに関して約３.５度および約２６.４度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１６.７度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２０.６度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約６.９度で特徴的なピークを含む。
【００６０】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１２に示すとおりである。
本発明はさらに約０から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加することを含む中間Ｈ形態を調製する方法を提供し、ここで水溶液の濃度は約１００から約３５０ｍｇ／ｍｌであり；そして溶媒はアセトニトリルを含む。
いくつかの態様では、水溶液のアセトニトリルに対する比率は容量で約１：１０である。
いくつかの態様では、添加により得られた混合物を約０から約１０℃で少なくとも約２４時間放置する。
いくつかの態様では、添加により得られた混合物を約２℃で少なくとも約２４時間放置する。
【００６１】
いくつかの態様では、約０から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に添加する方法によりＨ形態を調製し、ここで水溶液の濃度は約１００から約３５０ｍｇ／ｍｌであり；そして溶媒はアセトニトリルを含む。
本発明はさらに約２０から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させることを含む中間Ｈ形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、約２０から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させる方法によりＨ形態を調製する。
Ｈ形態のいくつかの態様では、式Ｉの該化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。
本発明はさらに中間Ｈ形態を含む組成物を提供する。
【００６２】
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％はＨ形態として存在する。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００６３】
本発明は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物（Ｉ形態）を提供し、ここで結晶形態は２θに関して約２.３度および約１１.９度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約９.８度および約１５.７度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約８.１度および約２１.５度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１３に示すとおりである。
いくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
【００６４】
本発明はさらに結晶Ｉ形態を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、組成物はさらに水を含む。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらに結晶Ｉ形態を含有する医薬製剤を患者に投与することを含む患者を処置する方法を提供する。
いくつかの態様では、患者は癌患者である。
いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断されている。
いくつかの態様では、患者は難治性患者である。
【００６５】
本発明はさらにＡ形態を少なくとも約５０容量％の水を含有する溶媒と組み合わせることを含むＩ形態を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、Ａ形態を少なくとも約５０容量％の水を含有する溶媒と組み合わせる方法によりＩ形態を調製する。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は１,４−ジオキサン溶媒和物である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン溶媒和物を提供し、ここで溶媒和物は２θに関して約５.２度および約２５.０度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２１.２度および約１５.２度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.４度および約２６.０度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１０に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
【００６６】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を含む組成物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は１,４−ジオキサン溶媒和物である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン溶媒和物を含む組成物を提供し、ここで溶媒和物は２θに関して約５.２度および約２５.０度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【００６７】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約２１.２度および約１５.２度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.４度および約２６.０度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１０に示すとおりである。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
【００６８】
本発明はさらに１,４−ジオキサンを含有する溶液から１,４−ジオキサン溶媒和物を結晶化することを含む式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン溶媒和物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、１,４−ジオキサンを含有する溶液から１,４−ジオキサン溶媒和物を結晶化する方法により式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン溶媒和物を調製する。
いくつかの態様では、溶媒和物は一乳酸塩である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を提供する。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
いくつかの態様では、溶媒和物は一乳酸塩である。
【００６９】
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を提供し、ここで溶媒和物は２θに関して約５.４度および約２４.７度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.３度および約２１.５度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１５.２度および約２７.３度で特徴的なピークを含む。
【００７０】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１１に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を含む組成物を提供する。
本発明はさらに式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を含む組成物を提供し、ここで溶媒和物は２θに関して約５.４度および約２４.７度で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.３度および約２１.５度で特徴的なピークを含む。
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１５.２度および約２７.３度で特徴的なピークを含む。
【００７１】
いくつかの態様では、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１１に示すとおりである。
いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。
いくつかの態様では、組成物はさらに薬学的に許容される担体を含む。
本発明はさらにベンゼンを含む溶液から結晶ベンゼン溶媒和物を結晶化することを含む式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、ベンゼンを含む溶液から結晶ベンゼン溶媒和物を結晶化することにより式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物を調製する。
【００７２】
本発明はさらに本明細書に記載される任意の結晶形態または治療に使用するためのその製剤を提供する。
本発明はさらに本明細書に記載される任意の結晶形態または治療に使用するための医薬品の調製において使用するためのその製剤を提供する。
【００７３】
（図面の簡単な説明）
図１はＡ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図２はＡ形態に特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
図３はＡ形態に特徴的なＤＶＳサイクル（質量変化対時間）を示す。
図４はＡ形態に特徴的なＤＶＳサイクル（質量変化対相対湿度）を示す。
図５は非晶質形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図６はＢ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図７はＣ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図８はＤ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図９はＥ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図１０はＦ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図１１はＧ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図１２はＨ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
図１３はＩ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【００７４】
（発明の詳細な説明）
非水和物結晶形態：Ａ形態
第１の局面では、本発明はとりわけ式Ｉ：
【化３】
2008542289.tif 000004
の化合物の乳酸塩の経口投与用の固体（例えば粉末）製剤のような製剤を提供する。
【００７５】
本発明の製剤に存在する乳酸塩は式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する。「非水和物結晶形態」とは吸湿性、わずかに吸湿性および非吸湿性の双方の無水形態を含む実質的に無水形態または非溶媒和物形態である全ての式Ｉの化合物の乳酸塩を意味する。乳酸塩はさらに一および二酸塩形態等を含み得る。好ましくは、乳酸塩は式Ｉの化合物の一乳酸塩である。二乳酸塩（すなわちビス乳酸塩）、三乳酸塩（すなわちトリス乳酸塩）ならびに中間物質およびさらに高次の塩もまた包含され、そして通例の酸付加塩を調製する方法にしたがって１当量を超える乳酸を式Ｉの化合物と組み合わせることにより形成され得る。
【００７６】
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態は結晶Ａ形態である。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体核磁気共鳴、ラマン散乱、赤外（ＩＲ）分光法等のような任意の１種以上のソリッドステート技術によりＡ形態を特徴付けすることができる。いくつかの態様では、Ａ形態をそのＸＲＰＤパターンにより同定することができる。いくつかの態様では、Ａ形態をそのＤＳＣサーモグラムにより同定することができる。いくつかの態様では、Ａ形態を結晶形態学により同定することができる。いくつかの態様では、Ａ形態をそのＤＶＳサイクルにより同定することができる。その他の技術を単独でまたは本明細書に引用したものと組み合わせて用いてＡ形態を同定することもできる。
【００７７】
結晶Ａ形態は式Ｉの化合物の一乳酸塩の無水非吸湿性結晶形態として特徴付けられる。Ａ形態を図１で提供されるその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができる。いくつかの態様では、本発明の結晶形態は実質的に図１で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（実施例３で提供される２θ値）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ａ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例３にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例３に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【００７８】
本発明の結晶Ａ形態をさらにその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより認識することができ、それは２１０℃で特徴的な吸熱ピークを有する。実質的に純粋なＡ形態を含有する試料に関する典型的なＤＳＣサーモグラムを図２で提供する。いくつかの態様では、本発明の結晶形態は実質的に図２で示されるようなＤＳＣトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約４℃変化し得ることを示す。ＤＳＣに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたＤＳＣサーモグラムに関係する値は±約４℃まで変化し得る。
【００７９】
実施例３ならびに図３および４で提供されるような動的蒸気収着による収着／脱着データによりさらにＡ形態が非吸湿性材料として特徴付けされ得ることが示される。
当分野の多くのいずれかの方法により結晶Ａ形態を調製することができる。いくつかの態様では、溶媒中式Ｉの化合物を乳酸と組み合わせ、そして得られた溶液から結晶Ａ形態を沈殿させることによりＡ形態を調製することができる。いくつかの態様では、乳酸に対する式Ｉの化合物のモル比は約１０：１から約１：１０、約５：１から約１：５、約２：１から約１：２、または約１：１である。
【００８０】
Ａ形態を調製するための方法の例は以下のとおりである：
（ａ）溶媒または溶媒の混合物中に式Ｉの化合物（またはその互変異性体）を懸濁する；
（ｂ）乳酸を式Ｉの化合物と接触させて混合物を提供する；
（ｃ）混合物を加熱する；
（ｄ）混合物を冷却する；および
（ｅ）Ａ形態を単離する。
【００８１】
いくつかの態様では、混合物を加熱し、そして冷却する前に還流する。さらなる態様では、単離工程には混合物をろ過することが含まれる。さらなる態様では、乳酸は乳酸のＤ体およびＬ体の混合物でよい、すなわちＤ乳酸またはＬ乳酸でよい。
【００８２】
適当な溶媒には式Ｉの化合物の乳酸塩を少なくとも部分的に溶解することができる有機溶媒のような有機溶媒が含まれる。有機溶媒の例にはアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）、炭化水素（ヘプタン、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等）、ハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン等）、エーテル（ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その混合物等が挙げられる。適当な溶媒にはさらに有機溶媒および水の混合物が含まれ得る。いくつかの態様では、有機溶媒中の水の重量％は約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２.５％未満、約２％未満、約１.５％未満、約１％未満、約０.５％未満、または約０.２％未満である。いくつかの態様では、塩を調製する方法において用いられる溶媒はプロトン性溶媒である。本発明のその他の態様では、塩を調製する方法において用いられる溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、アセトン、ブタノン、ジオキサン、水、テトラヒドロフランおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様では、溶媒はエタノールまたはイソプロパノールのようなアルコールを含有する。いくつかの態様では、溶媒は例えば水約１０％未満、水約７.５％未満、水６.５％未満、水約５％未満、水約２.５％未満、または水約１％未満のようなアルコールおよび水の混合物を含有する。いくつかの態様では、溶媒はアセトンである。いくつかの態様では、溶媒は、所望により水を含有する（例えば約１０重量％）テトラヒドロフランである。いくつかの態様では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの態様では、溶媒は１％Tween 80を含有するヘプタンである。いくつかの態様では、溶媒はトルエンである。
【００８３】
通例の方法にしたがって任意の適当な様式により溶液からの本発明の結晶Ａ形態の沈殿を実施することができる。例えば式Ｉの化合物の乳酸塩の溶液を蒸発させ、冷却し、アンチソルベントまたはその組み合わせで処理することができる。アンチソルベントとの処理を積層または蒸気拡散技術により実施することができる。適当なアンチソルベントには、結晶化溶媒と混和可能であり、しかも対象化合物に関して相対的に貧溶媒である有機溶媒および水が含まれる。
【００８４】
本明細書で提供されるＡ形態の調製のための方法は、結果的に実質的に純粋なＡ形態（例えば約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満の不純物、非晶質材料および／またはその他の結晶形態を含有する組成物）およびＡ形態に富む混合物（例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して、例えば約５０重量％を超えてＡ形態を含有する混合物）を生じる。したがって、本発明はさらにＡ形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％または少なくとも約９９重量％がＡ形態として存在する。さらなる態様では、本発明の組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％が組成物中Ａ形態として存在する。さらなる態様では、本発明の組成物は本質的に式Ｉの化合物の乳酸塩からなり、ここで式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９８.０％、少なくとも約９８.１％、少なくとも約９８.２％、少なくとも約９８.３％、少なくとも約９８.４％、少なくとも約９８.５％、少なくとも約９８.６％、少なくとも約９８.７％、少なくとも約９８.８％、少なくとも約９８.９％、少なくとも約９９.０％、少なくとも約９９.１％、少なくとも約９９.２％、少なくとも約９９.３％、少なくとも約９９.４％、少なくとも約９９.５％、少なくとも約９９.６％、少なくとも約９９.７％、少なくとも約９９.８％、少なくとも約９９.９％が組成物中Ａ形態として存在する。いくつかの態様では、残りの式Ｉの化合物の乳酸塩は非晶質形態または一つもしくはそれより多いその他の結晶形態（溶媒和物および水和物を含む）で存在する。組成物中の異なる結晶形態の量は粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
【００８５】
本発明はまた式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態（例えばＡ形態）を薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と共に含有する固体組成物（すなわち製剤）を提供して、ＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善する。薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース（ＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および／または経口投与に適当な粉末の形態である。
【００８６】
いくつかの態様では、本発明の固体組成物には治療上有効な用量の式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態（例えばＡ形態）が含まれる。治療上有効な用量とは所定の障害の症状の改善を導くのに十分な式Ｉの化合物の乳酸塩の量を指す。とりわけ従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕過程のような当分野において周知の方法により本発明の固体医薬組成物を製造することができる。固体組成物は例えば顆粒、粉末、錠剤またはカプセルの形態でよい。本組成物を例えば経口投与、経粘膜投与および皮下投与による種々の投与経路用に製剤することができる。
【００８７】
投与後に患者において化合物の量を決定するために、特定の操作工程をとることができる。かかる方法はVoraらによる２００３年１１月７日出願の「Methods of Treating Cancer and Related Methods」の名称の米国仮特許出願番号第６０／５１７９１５号（出典明示によりその全てを本明細書の一部とする）に記載されている。
【００８８】
経口、口腔および舌下投与には粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレットが固体投与形態として許容される。例えば式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態（例えばＡ形態）をデンプンまたはその他の添加剤のような少なくとも一つの添加剤または賦形剤と混合することにより、これらを調製することができる。適当な添加剤または賦形剤はスクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。所望により、経口投与形態は不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸のような保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインのような抗酸化剤、崩壊剤、またはＥＤＴＡのようなキレート剤、結合剤、贈粘剤、バッファー、甘味剤、着香剤または香料のような投与の助けとなるその他の成分を含有し得る。加えて、識別のために染料または色素を添加することができる。錠剤および丸剤をさらに水分保護、腸溶または徐放コーティングのような当分野において公知の適当なコーティング材料で処理することができる。
【００８９】
いくつかの態様では、組成物はバイアルのような保存容器中、粉末形態で供給される。いくつかの態様では、バイアルは閉じられており、そしてその他の態様では、バイアルを不活性ガスで脱気し、そして栓をすることができる。
前記で記載したこれらの代表的な投与形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる賦形剤および担体は例えば「Remingtons Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey（１９９１）（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
本発明の製剤を以下に記載されるような短時間作用、急速放出、長時間作用および徐放するように設計することができる。したがって医薬製剤を放出制御または放出遅延用に製剤することもできる。
【００９０】
本組成物はまた例えばミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期間の保存および／または分配効果を提供するために持続放出で投与され得る。したがって医薬製剤をペレットまたは円筒形に圧縮し、そして筋肉内または皮下にデポー注射としてまたはステントのようなインプラントとして埋め込むことができる。かかるインプラントはシリコンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を用いることができる。
対象の疾患の症状、年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度および組み合わせに依存して具体的な用量を調整することができる。有効量を含有する前記の投与形態のいずれかは十分に通例の実験の範囲内であり、したがって十分の本発明の範囲内である。
【００９１】
治療上有効な用量は投与経路および投与形態に依存して変化し得る。式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態（例えばＡ形態）を高い治療指数を呈する製剤で提供することができる。治療指数は典型的にはＬＤ５０とＥＤ５０間の比として表現され得る毒性効果と治療的効果の間の用量比として理解される。ＬＤ５０は集団の５０％まで致死的な用量であり、そしてＥＤ５０は集団の５０％で治療上有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。
【００９２】
本発明の局面では「処置」とは障害もしくは疾患に関連する症状の軽減、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の防御もしくは予防を意味する。例えばＶＥＧＦ−ＲＴＫの阻害剤を必要とする患者の処置の局面で、処置の成功には腫瘍もしくは疾患組織に供給する毛細血管の増殖の低下、癌性成長もしくは腫瘍、毛細血管の増殖、または疾患組織に関係する症状の緩和、毛細血管増殖の停止、または癌のような疾患の進行もしくは癌性細胞の成長の停止が含まれる。処置はまたその他の治療と組み合わせて本発明の固体医薬製剤を投与することをも含む。例えば本発明の結晶形態および固体医薬製剤を外科的手順および／または放射線治療の前、間または後に投与することができる。アンチセンスおよび遺伝子治療で用いられるものを含むその他の抗癌剤と併用して本発明の化合物を投与することもできる。
【００９３】
「対象」または「患者」とはヒトまたはイヌ、ネコ、マーモセット、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ゾウ、キリン、ニワトリ、ライオン、サル、フクロウ、ラット、リス、スレンダーロリス、マウス、ハムスター、チンチラ、フェレット、ラット、モルモット、アレチネズミ、ウサギおよびフクロモモンガを含む脊椎動物を表現することを意味している。
【００９４】
本発明の一つの態様では、Ａ形態である結晶形態のような式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様では、Ａ形態である結晶形態のような式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【００９５】
本発明の一つの態様では、Ａ形態である結晶形態のような式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様ではＡ形態である結晶形態のような式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【００９６】
さらなる態様では、本発明は式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する固体製剤の患者への経口投与により、患者をその製剤で処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態はＡ形態に相当する。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含有する粉末の圧縮成形またはその他の処理により固体製剤を調製することができる。さらなる態様では、その固体製剤を丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で調製することができる。
【００９７】
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約３６時間を超える、約１週間を超える、約１か月を超える、約６か月を超える、または約１年を超える期間、Ａ形態のような実質的に非水和物結晶形態のままである。
【００９８】
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者でよい。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は製剤された／臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩約０.２５から３０ｍｇ／ｋｇの用量のような最大耐用量（ＭＴＤ）未満である用量で患者を処置することができる。「ＭＴＤ」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でＭＴＤは見直される。因子には：対照と相対して１０％を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
【００９９】
いくつかの態様では、本発明の固体製剤は患者への投与の時に固体であり、それには例えば摂取の前に固体製剤を液体溶媒と混合することにより作成される溶液または懸濁液の摂取ではなく、例えば丸剤、錠剤、カプセル、カプレット等の直接摂取（例えば口を介する）が含まれる。
【０１００】
さらなる態様では本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）それを対象に投与した場合、対象の血漿中式Ｉの化合物のＣｍａｘ約２０から４０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約４０から８０００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約１０から２０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象への投与の２４時間後に対象の血液中化合物約２０から４０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）それを対象に投与した場合、対象の血漿中化合物のＡＵＣ約５００から６００００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約７５０から１２００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１０１】
さらなる態様では、本発明の各単位用量固体製剤は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約５０から５００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１００から１０００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約２０から１０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約４０から２０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）対象の血漿中化合物のＡＵＣ約１０００から３００００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約１５００から６００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１０２】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約５０から２５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１００から５００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約４０から５００ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約８０から１０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）対象の血漿中化合物のＡＵＣ約２０００から１５０００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約３０００から３００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１０３】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約７５から１５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１５０から３００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約４０から２５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約８０から５００ｎｇ／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１０４】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約１００から２０００ｎｇ／ｍｌまたは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約２００から４０００ｎｇ／ｍｌを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のＣｍａｘ１００から１０００ｎｇ／ｍｌまたは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約２００から２０００ｎｇ／ｍｌを提供するのに十分である。本明細書にて開示される本発明がさらに効果的に理解され得るように、以下に例を提供する。これらの例は説明目的のためだけであり、そしていかなる様式でも本発明を限定するように意図されるものではないことを理解すべきである。
【０１０５】
水和物：Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ形態
第２の局面では、本発明はとりわけ式Ｉ：
【化４】
2008542289.tif 000005
の化合物の乳酸塩の結晶水和物を提供する。
【０１０６】
本発明の水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１または約６である。
いくつかの態様では、本発明の水和物は一水和物または六水和物である。
本発明の一水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約１である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約４から約６である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約５から約６である。
本発明の六水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比は約６である。
【０１０７】
水和乳酸塩はさらに一および二酸塩形態等を含み得る。好ましくは、乳酸塩は式Ｉの化合物の一乳酸塩である。二乳酸塩（すなわちビス乳酸塩）、三乳酸塩（すなわちトリス乳酸塩）ならびに中間物質およびさらに高次の塩もまた包含され、そして通例の酸付加塩を調製する方法にしたがって１当量を超える乳酸を式Ｉの化合物と組み合わせることにより形成され得る。本発明の水和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶Ｂ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態である。
【０１０８】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着（ＤＶＳ）、結晶形態学、固体核磁気共鳴、ラマン散乱、赤外（ＩＲ）分光法、熱重量分析（ＴＧ）、フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法と組み合わせた熱重量分析（ＴＧ）（ＴＧ−ＦＴＩＲ）等のような任意の１種以上のソリッドステート技術によりＢ、Ｃ、ＤおよびＥ形態を特徴付けすることができる。いくつかの態様では、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ形態をそのＸＲＰＤパターンにより同定することができる。いくつかの態様では、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ形態をそのＤＳＣサーモグラムにより同定することができる。いくつかの態様では、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ形態を結晶形態学により同定することができる。いくつかの態様では、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥ形態をそのＤＶＳサイクルにより同定することができる。その他の技術を単独でまたは本明細書に引用したものと組み合わせて用いてＢ、Ｃ、ＤおよびＥ形態を同定することもできる。
【０１０９】
Ｂ形態
本発明のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶Ｂ形態である。結晶Ｂ形態は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶一水和物として特徴付けられる。Ｂ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。Ｂ形態を図６で提供されるその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができる。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｂ形態は実質的に図６で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（実施例１０で提供される２θ値）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｂ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１０にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１０に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１１０】
本発明の結晶Ｂ形態をさらにその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより認識することができ、それは約１５５℃でΔＨ〜１００Ｊ／ｇで（最大ピーク）の特徴的な吸熱を有する。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｂ形態は実質的に前記したような吸熱を実質的に有するＤＳＣトレースを有し、この場合「実質的」なる用語は、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約４℃変化し得ることを示すと理解される。ＤＳＣに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたＤＳＣサーモグラムに関係する値は±約４℃まで変化し得る。
【０１１１】
Ｂ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により約３.７％の重量減少が表された。加熱速度１０Ｋ／分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして１５０℃付近で３.７％の水分が完全に除去された。カール・フィッシャー滴定による水分含量のさらなる分析により（これも約３.７％になると決定された）、ＴＧ−ＦＴＩＲでの重量減少は本質的に水分含量に相当することが確認される。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、式Ｉの化合物の一乳酸塩の一水和物の理論的に予測される水分含量が３.７％であるので、Ｂ形態は一水和物として特徴付けされる。
【０１１２】
技術分野の非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｂ形態を調製することができる。いくつかの態様では、約２０℃から約６０℃の温度で水および有機溶媒を含む溶液中にＡ形態を懸濁することによりＢ形態を調製することができ、ここで有機溶媒はアルコール、ケトン、有機ニトリル、またはその混合物を含み、そしてここで溶液中に約５容量％から約２０容量％の量の水が存在する。
【０１１３】
Ｂ形態を調製するための方法の例は以下のとおりである：
（ａ）約２０℃から約６０℃の温度でＢ形態を得るのに十分な時間、水および有機溶媒を含む溶液中にＡ形態を懸濁する；ならびに
（ｂ）そしてＢ形態を単離する。
【０１１４】
適当な有機溶媒には、新たに形成されたＢ形態が易溶性でないためにＢ形態を単離することができるものが含まれる。有機溶媒の例にはアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン等）およびニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）、その混合物等が挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒は１種以上のエタノール、アセトンおよびメチルエチルケトンを含む。いくつかの態様では、有機溶媒はメタノールまたはエタノールのようなアルコールを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトンまたはメチルエチルケトンのようなケトンを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトニトリルのようなニトリルを含有する。
【０１１５】
溶液中の水分含量は典型的には約２０容量％未満である。いくつかの態様では、水は溶液中約５容量％から約２０容量％の量で存在する。いくつかの態様では、水は溶液中約５容量％から約１０容量％の量で存在する。いくつかの態様では、水は溶液中約１０容量％から約２０容量％の量で存在する。
約２０℃から約６０℃の温度のようなＢ形態を得るために任意の適当な温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約２０℃から約３０℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約２３℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約４０℃から約６０℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、約５０℃の温度で懸濁を実施する。
【０１１６】
Ｂ形態を得るのに十分な時間懸濁を実施することができる。いくつかの態様では、約２０時間から約１００時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約２０時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約５０時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約１００時間懸濁を実施する。
いくつかの態様では、水は溶液中約１０容量％の量で存在し；有機溶媒は１種以上のエタノール、アセトンおよびメチルエチルケトンを含み；そして約２０℃から約３０℃の温度で懸濁を実施する。いくつかの態様では、水は溶液中約５容量％の量で存在し；有機溶媒はアセトニトリルを含み；そして約４０℃から約６０℃の温度で懸濁を実施する。
【０１１７】
溶液中のＡ形態の出発濃度を変えることができる。溶液中の水はＢ形態（これは水和物である）の形成に寄与すると仮定される。いくつかの態様では、溶液中のＡ形態の濃度は約１００から約１４０または約１２０ｍｇ／ｍｌである。
懸濁工程におけるＡ形態は本明細書に記載される種々の方法にしたがって作成され得ると認識すべきである。いくつかの態様では、Ａ形態の作成およびＢ形態を得るための溶液中のＡ形態の懸濁を一つの過程で実施することができる。
【０１１８】
Ｃ形態
本発明のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶Ｃ形態である。結晶Ｃ形態は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物として特徴付けされ、ここで水和物含量は一水和物とセスキ水和物の間にある。Ｃ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
【０１１９】
Ｃ形態を図７で提供されるようなその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができる。相対的に顕著な２θピークは約３.２から約３.６、約６.５から約７.１、約９.８から約１０.６、約１３.３から約１４.１、約１７.６から約１７.８、約１８.８、約２０.２、約２４.７から約２４.９、約２７.３から約２７.５、約２８.０、および約２９.０から約２９.３度で見出された。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｃ形態は実質的に図７で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１１で提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｃ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１１にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１１に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１２０】
図７で提供されるようなＣ形態のＸＲＰＤパターンはわずかに変化し得て、それはＣ形態が可変量の水分を吸収し得ることを示唆している。高い水分含量は、ＸＲＰＤピークのより小さい角度への同時シフトを伴うわずかな格子膨張（ｄスペーシングがより大きい）を招く可能性がある。
【０１２１】
本発明の結晶Ｃ形態をさらにその差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより認識することができ、それは約５０℃と約８０℃の間で非常に小さい発熱シグナルを示し、それは少量の残留非晶質形態の結晶化に起因する。約８０と約１４０℃の間でいくつかの小さい吸熱シグナル（約１０９℃、１１５℃および１２７℃で）および一つの小さい発熱シグナル（約１２１℃で）により、複数の相転移が生じていることが示唆される。これらの効果の後に約１５０℃付近のピークを伴う強い吸熱シグナル（ΔＨ＝３５Ｊ／ｇ）が続く。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｃ形態は実質的に前記した値を有するＤＳＣトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約４℃変化し得ることを示す。ＤＳＣに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたＤＳＣサーモグラムに関係する値は±約４℃まで変化し得る。
【０１２２】
Ｃ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析は約４.６％の重量減少を表し、それは一水和物とセスキ水和物の間にある量に相当する。
実施例１１で提供されるようなＤＶＳ実験でのＣ形態の調査により、測定開始時で約６.５％および測定の最後で約４.８％の水分含量が表される。しかしながら、回収された試料のラマンスペクトルは実質的にＣ形態に相当する。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、Ｃ形態に関して見出された非可逆性の原因は測定中に結晶化するいくらかの残留非晶質材料のためであると考えられる。次いでＣ形態の水分含量は、本明細書で示すようなＤＳＣ実験で用いた試料に関して見出されたように、実際には約４.６％である。この水分量は式単位あたり４／３水分子（すなわちセスキ水和物）に相当する。
【０１２３】
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｃ形態を調製することができる。いくつかの態様では、約０℃から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させることによりＣ形態を調製することができる。いくつかの態様では、約４０℃から約８０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約５０％から約７５％の相対湿度に接触させることによりＣ形態を調製することができる。
Ｃ形態を調製するための方法の例は以下のとおりである：
（ａ）約０℃から約１０℃の温度でＣ形態を得るのに十分な時間、式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液に有機溶媒蒸気を拡散させる；ならびに
（ｂ）およびＣ形態を単離する。
【０１２４】
適当な有機溶媒には、新たに形成されたＣ形態が易溶性でないためにＣ形態を単離することができるものが含まれる。有機溶媒の例にはアルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、グリコール等）、ケトン（例えばアセトン、メチルエチルケトン等）およびニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）、その混合物等が挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒はアセトニトリルのような有機ニトリルを含有する。
いくつかの態様では、所望によりさらなる有機溶媒（その蒸気を拡散に使用した）を工程（ａ）でＣ形態が形成された後に、約０℃から約１０℃の温度で混合物に加えることができる。
Ｃ形態を得るために約０℃から約１０℃のような適当な温度で拡散を実施することができる。いくつかの態様では、約５℃で拡散を実施する。
【０１２５】
Ｃ形態を得るのに十分な時間拡散を実施する。いくつかの態様では、約２０時間から約１００時間拡散を実施する。
溶液中の式Ｉの化合物の乳酸塩の濃度を変えることができる。いくつかの態様では、濃度は約１００ｍｇ／ｍｌまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約２００ｍｇ／ｍｌまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約３００ｍｇ／ｍｌまたはそれを超える。いくつかの態様では、濃度は約３００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌである。
【０１２６】
Ｃ形態を調製するための方法の別の例を：
約４０℃から約８０℃の温度でＣ形態を得るのに十分な時間、式Ｉの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約５０％から約７５％の相対湿度と接触させること；
により実施する。
【０１２７】
本明細書にて実施例８に記載する方法により非晶質形態を調製することができる。
約４０℃から約８０の温度で接触を実施することができる。いくつかの態様では、温度は約６０℃から約８０℃である。いくつかの態様では、温度は約７０℃から約８０℃である。いくつかの態様では、温度は約８０℃である。いくつかの態様では、温度は約４０℃から約６０℃である。いくつかの態様では、温度は約４０℃から約５０℃である。いくつかの態様では、温度は約５０℃である。
【０１２８】
Ｃ形態を得るのに十分な時間、接触を実施することができる。いくつかの態様では、接触は約６時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約２０時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約１日間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約２日間またはそれより長く。いくつかの態様では、接触は約３日間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約４日間またはそれより長く続く。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、接触の間、温度が高いほど、Ｃ形態の形成のために必要とされる時間が相対的に短いと仮定される。
【０１２９】
「非晶質形態」とは本明細書にて使用される際には、例えば実施例８に記載される凍結乾燥方法により調製することができる式Ｉの化合物の乳酸塩の無水非結晶形態を指す。非晶質形態試料をＸＲＰＤパターンおよびＤＳＣ（実施例８および９にて示すように）により特徴付けすることができる。非晶質形態のＸＲＰＤパターンの典型的な例を図５にて提供する。
【０１３０】
Ｄ形態
本発明のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶Ｄ形態である。Ｄ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。
Ｄ形態をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図８にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約４.０、約８.０、約１１.５、約１２.０、約１４.３、約１５.８、約１６.４、約２０.１、約２１.２、約２２.０、約２３.６、約２７.２および約２７.９度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｄ形態は実質的に図８で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１２にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｄ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１２にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１２に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１３１】
本発明の結晶Ｄ形態をさらにその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより認識することができ、それは約７５℃付近で吸熱シグナル（ΔＨ〜１３Ｊ／ｇ）、続いて約１４７℃付近で第２の吸熱シグナ（ΔＨ〜２７Ｊ／ｇ）ル、および約１６３℃付近で発熱シグナル、ならびに約１９１℃付近でさらなる吸熱シグナル（ΔＨ〜３１Ｊ／ｇ）を伴う複数の転移を示す。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｄ形態は実質的に前記したようなＤＳＣトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約４℃変化し得ることを示す。ＤＳＣに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたＤＳＣサーモグラムに関係する値は±約４℃まで変化し得る。
【０１３２】
Ｄ形態の新たに調製された試料（実施例１２の調製を参照のこと）をＴＧ−ＦＴＩＲ、カール・フィッシャー滴定およびＤＶＳにより分析した場合のデータは実施例１２にて提供される。ＴＧ−ＦＴＩＲおよびカール・フィッシャー滴定により、水に起因する重量減少が示された。したがってＤ形態は一水和物のような水和物である。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｄ形態を調製することができる。いくつかの態様では、約８０℃から約１５０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の非晶質形態を約３０％またはそれより低い相対湿度を有する不活性雰囲気と接触させることによりＤ形態を調製することができる。
【０１３３】
本明細書の実施例８において記載される方法により非晶質形態を調製することができる。約３０％またはそれより低い相対湿度で接触を実施する。いくつかの態様では、約２０％またはそれより低い相対湿度である。いくつかの態様では、約１０％またはそれより低い相対湿度である。いくつかの態様では、約５％またはそれより低い相対湿度である。実質的に水不含である不活性雰囲気で接触を実施することができる。
【０１３４】
さらに約８０℃から約１５０℃の温度で接触を実施することができる。いくつかの態様では、温度は約１００℃から約１２０℃である。いくつかの態様では、温度は約１１０℃から約１２０℃である。いくつかの態様では、温度は約１１０℃である。いくつかの態様では、温度は約１２０℃である。
Ｃ形態を得るのに十分な時間、接触を実施する。いくつかの態様では、接触は約４時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約５時間またはそれより長く続く。いくつかの態様では、接触は約５時間またはそれより長く続く。
【０１３５】
Ｅ形態
本発明のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は結晶Ｅ形態である。いくつかの態様では、結晶Ｅ形態は式Ｉの化合物の乳酸塩の六水和物のような結晶多水和物として特徴付けられる。Ｅ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。Ｅ形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約４から約６である。Ｅ形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約５から約６である。Ｅ形態のいくつかの態様では、水和物水分含量の乳酸塩に対するモル比は約６である。
【０１３６】
Ｅ形態をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図９にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約６.１、約８.４、約８.７、約１２.１、約１３.４、約１４.９、約１８.１、約１９.０、約２０.１、約２１.１、約２１.５、約２２.６、約２４.１、約２４.５、約２５.０、約２５.５、約２７.７、約３０.１および約３０.６度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｅ形態は実質的に図９で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１３にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｅ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１３にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１３に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１３７】
本発明の結晶Ｅ形態をさらにその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより認識することができ、それは複数の転移を示す。最も顕著なピークは約７６℃付近の吸熱シグナル（ΔＨ〜７１Ｊ／ｇ）に相当し、それに約９０℃および約９３℃で各々小さい吸熱および小さい発熱シグナル、ならびに約１２８℃付近で強い吸熱シグナル（ΔＨ〜３６Ｊ／ｇ）が続く。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｅ形態は実質的に前記したようなＤＳＣトレースを有し、ここで「実質的」なる用語はこの場合、吸熱、発熱、ベースラインシフト等のような特色が±約４℃変化し得ることを示す。ＤＳＣに関して、観察された温度は温度変化の速度、ならびに試料調製技術および用いる特定の装置に依存することは公知である。したがって本明細書にて報告されたＤＳＣサーモグラムに関係する値は±約４℃まで変化し得る。
【０１３８】
Ｅ形態のＴＧ分析は約９％から約１８％の重量減少を表した。加熱速度１０Ｋ／分で重量減少はちょうど周囲温度を超えて開始され、そして水は１６０℃付近で実質的に除去された。１８重量％減少を含有する試料（水和物水分喪失に相当する）はＥ形態が六水和物であり得ることを示唆している。
ＤＶＳ実験でのＥ形態の調査により、湿潤条件下約３０℃またはそれより低い温度でＥ形態が相対的に安定であることが表された。
【０１３９】
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｅ形態を調製することができる。いくつかの態様では、Ａ形態を水中に懸濁することによりＥ形態を調製することができる。いくつかの態様では、式Ｉの該化合物の乳酸塩の水溶液に結晶Ｅ形態の種晶を添加することによりＥ形態を調製することができ、ここで溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶媒中の式Ｉの該化合物の乳酸塩を結晶化することによりＥ形態を調製することができ、ここで溶媒は約１から約１０容量％の水および約９０から約９９容量％の有機溶媒を含有する。いくつかの態様では、約５℃の温度で少なくとも約５日間、式Ｉの該化合物の乳酸塩の非晶質形態を溶媒中に懸濁することによりＥ形態を調製することができ、ここで溶媒は水約５容量％およびアセトニトリル約９５容量％を含む。いくつかの態様では、約２℃から約３０℃の温度で式Ｉの該化合物の該乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることによりＥ形態を調製することができ、ここで該水溶液の濃度は約１００から約３００ｍｇ／ｍｌであり、そして該溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。
【０１４０】
いくつかの態様では、水中のＡ形態の量は約１００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、量は約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、量は約２００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、量は約３００ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、量は約３５０ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌである。
【０１４１】
いくつかの態様では、Ｅ形態を得るために約２０℃から約３０℃の温度で懸濁を実施することができる。いくつかの態様では、約２３℃の温度で懸濁を実施する。
Ｅ形態を得るのに十分な時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約１５時間から約１００時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約２４時間懸濁を実施する。いくつかの態様では、約４８時間懸濁を実施する。
【０１４２】
Ｅ形態を調製するための方法の別の例は式Ｉの該化合物の乳酸塩の水溶液に結晶Ｅ形態の種晶を添加することにより、ここで溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌであり、そのためにＥ形態が形成され、次いでＥ形態を単離することができる。
【０１４３】
いくつかの態様では、溶液の濃度は約１００から約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約１５０から約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約１８０から約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶液の濃度は約２００ｍｇ／ｍｌである。
いくつかの態様では、溶液に相対した結晶Ｅ形態の種晶の添加の量は約３０から約５０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶液に相対した結晶Ｅ形態の種晶の添加の量は約４０ｍｇ／ｍｌからである。
【０１４４】
Ｅ形態を調製するための方法のさらなる例は溶媒中の式Ｉの化合物の乳酸塩を結晶化することにより、ここで溶媒は約１から約１０容量％の水および約９０から約９９容量％の有機溶媒を含有する。典型的な手順は以下のとおりである：
（ａ）式Ｉの化合物を溶媒と混合し、ここで溶媒は約１から約１０容量％の水および約９０から約９９容量％の有機溶媒を含有する；
（ｂ）混合物を加熱する；
（ｃ）混合物を冷却する；および
（ｄ）Ｅ形態を単離する。
【０１４５】
適当な有機溶媒には、約２５℃またはそれより低いおよその温度でＥ形態が易溶性でないためにＥ形態を単離することができるもの（および／または水との組み合わせ）が含まれる。有機溶媒の例にはＴＨＥのようなエーテルまたは酢酸エチルのようなエステルが挙げられる。いくつかの態様では、有機溶媒はＴＨＦを含有する。いくつかの態様では、有機溶媒は酢酸エチルを含有する。いくつかの態様では、溶媒中の式Ｉの化合物の量は約１０ｍｇ／ｍｌから約２０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、溶媒中の式Ｉの化合物の量は約１５ｍｇ／ｍｌである。
【０１４６】
式Ｉの化合物が溶媒中で溶解する温度まで混合物を加熱する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の溶解を促進するために溶液の沸点付近の温度まで混合物を加熱する。
混合物からのＥ形態の沈殿を促進する温度まで混合物（すなわち溶液）を冷却することができる。いくつかの態様では、約２５℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約１５℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約１０℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。いくつかの態様では、約５℃またはそれより低い温度まで混合物を冷却する。
【０１４７】
いくつかの態様では、非晶質形態（実施例９に記載される調製物の例）から結晶Ｅ形態を得ることができる。Ｅ形態を調製するための方法の一例は、約５℃の温度で少なくとも約５日間溶媒中に式Ｉの化合物の乳酸塩の非晶質形態を懸濁することにより、ここで溶媒は水約５容量％のおよびアセトニトリル約９５容量％を含む。次いで得られたＥ形態を得られた懸濁液から単離する。
【０１４８】
Ｅ形態を調製するための方法のさらなる例は、約２℃から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることにより、ここで水溶液の濃度は約１００から約３００ｍｇ／ｍｌであり、そして溶媒は酢酸エチルおよびテトラヒドロフランを含む。かかる方法の手順の一例は以下のとおりである：
（ａ）約２℃から約３０℃の温度で第１の溶媒に式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を加えて第１の混合物を形成し、ここで水溶液の濃度は約１００から約４００ｍｇ／ｍｌである；
（ｂ）約２℃から約３０℃の温度で第１の混合物に第２の溶媒を加えて第２の混合物を形成する；
（ｃ）約２℃から約３０℃の温度でＥ形態を形成するのに十分な時間第２の混合物を混合する；および
（ｄ）Ｅ形態を単離する。
【０１４９】
いくつかの態様では、工程（ａ）−（ｃ）を約２℃から約２０℃の温度で実施する。いくつかの態様では、工程（ａ）−（ｃ）を約２℃から約１０℃の温度で実施する。いくつかの態様では、工程（ａ）−（ｃ）を約２℃から約５℃の温度で実施する。
いくつかの態様では、水溶液の濃度は約２００から約４００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約３００から約４００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約３００から約３５０ｍｇ／ｍｌである。
【０１５０】
いくつかの態様では、第１の溶媒はＴＨＦのようなエーテルを含む。いくつかの態様では、第１の溶媒はＴＨＦを含む。いくつかの態様では、ＴＨＥの水溶液に対する容量比は約５：１である。
いくつかの態様では、第２の溶媒は酢酸エチルのようなエステルを含む。いくつかの態様では、第２の溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかの態様では、酢酸エチルの水溶液に対する容量比は約１０：１である。
【０１５１】
いくつかの態様では、第１の溶媒はＴＨＦを含み、そして第２の溶媒は酢酸エチルを含む。いくつかのさらなる態様では、第２混合物中の水溶液の対酢酸エチル、対テトラヒドロフランの比率は容量で約１：１０：５である。
Ｅ形態を形成するのに十分な時間、第２の混合物を混合することができる。いくつかの態様では、約４時間またはそれより長く第２の混合物を混合する。いくつかの態様では、約１０時間またはそれより長く第２の混合物を混合する。いくつかの態様では、約２０時間またはそれより長く第２の混合物を混合する。いくつかの態様では、約２５時間またはそれより長く第２の混合物を混合する。いくつかの態様では、約２６時間またはそれより長く第２の混合物を混合する。
【０１５２】
本明細書にて提供される結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態およびＥ形態）の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態（例えば不純物、非晶質材料および／またはその他の結晶形態約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満を含有する組成物）および単一の形態に富む混合物（例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約５０重量％を超えるＢ形態を含有する混合物）を生じ得る。したがって本発明はさらにＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％がＢ形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量がＣ形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量がＤ形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量がＥ形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
【０１５３】
本発明はまたＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する固体組成物（すなわち製剤）をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース（ＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および／または経口投与に適当な粉末の形態である。
【０１５４】
いくつかの態様では、本発明の固体組成物には治療上有効な用量の式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）が含まれる。治療上有効な用量とは所定の障害の症状の改善を導くのに十分な式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の量を指す。とりわけ従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕過程のような当分野において周知の方法により本発明の固体医薬組成物を製造することができる。固体組成物は例えば顆粒、粉末、錠剤またはカプセルの形態でよい。本組成物を例えば経口投与、経粘膜投与および皮下投与による種々の投与経路用に製剤することができる。投与後に患者において化合物の量を決定するために、特定の操作工程をとることができる。かかる方法はVoraらによる２００３年１１月７日出願の「Methods of Treating Cancer and Related Methods」の名称の米国仮特許出願番号第６０／５１７９１５号（出典明示によりその全てを本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１５５】
経口、口腔および舌下投与のために粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットが固体投与形態として許容される。例えば式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）をデンプンまたはその他の添加剤のような少なくとも一つの添加剤または賦形剤と混合することによりこれらを調製することができる。適当な添加剤または賦形剤はスクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。所望により、経口投与形態は不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸のような保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインのような抗酸化剤、崩壊剤、またはＥＤＴＡのようなキレート剤、結合剤結合剤、贈粘剤、バッファー、甘味剤、着香剤または香料のような投与の助けとなるその他の成分を含有し得る。加えて、識別のために染料または色素を添加することができる。錠剤および丸剤をさらに水分保護、腸溶または徐放コーティングのような当分野において公知の適当なコーティング材料で処理することができる。
【０１５６】
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する組成物はバイアルのような保存容器中、粉末形態で供給される。いくつかの態様では、バイアルは閉じられており、そしてその他の態様では、バイアルを不活性ガスで脱気し、そして栓をすることができる。
前記で記載したこれらの代表的な投与形態に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は一般に当業者に公知であり、したがって本発明に含まれる。かかる賦形剤および担体は例えば「Remingtons Pharmaceutical Sciences」 Mack Pub. Co., New Jersey（１９９１）（出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
本発明の製剤を以下に記載されるような短時間作用、急速放出、長時間作用および徐放するように設計することができる。したがって医薬製剤を放出制御または放出遅延用に製剤することもできる。
【０１５７】
式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する本組成物はまた例えばミセルもしくはリポソーム、または他の何らかのカプセル化形態を含み得るか、または長期間の保存および／もしくは分配効果を提供するために持続放出で投与され得る。したがって医薬製剤をペレットまたは円筒形に圧縮し、そして筋肉内または皮下にデポー注射としてまたはステントのようなインプラントとして埋め込むことができる。かかるインプラントはシリコンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を用いることができる。
対象の疾患の症状、年齢、体重、一般健康状態、性別および食事、薬物の投与間隔、投与経路、排泄速度および組み合わせに依存して具体的な用量を調整することができる。有効量を含有する前記の投与形態のいずれかは十分に通例の実験の範囲内であり、したがって十分の本発明の範囲内である。
【０１５８】
治療上有効な用量は投与経路および投与形態に依存して変化し得る。式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を高い治療指数を呈する製剤で提供することができる。治療指数は典型的にはＬＤ５０とＥＤ５０間の比として表現され得る毒性効果と治療効果の間の用量比として理解される。ＬＤ５０は集団の５０％まで致死的な用量であり、そしてＥＤ５０は集団の５０％で治療上有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順により決定される。
【０１５９】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する、有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する、有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍の成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【０１６０】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する、有効量の固体医薬製剤を必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【０１６１】
さらなる態様では、本発明は患者への製剤の経口投与により式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態（例えばＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態）を含有する固体製剤で患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はＢ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態に相当する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はＢ形態に相当する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はＣ形態に相当する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はＤ形態に相当する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態はＥ形態に相当する。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物形態を含有する粉末の圧縮またはその他の処理により固体製剤を調製することができるさらなる態様では、丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態で固体製剤を調製することができる。
【０１６２】
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約３６時間を超える、約１週間を超える、約１か月を超える、約６か月を超える、または約１年を超える期間、Ｂ形態、Ｃ形態、Ｄ形態またはＥ形態のような、実質的に結晶水和物形態のままである。
【０１６３】
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者であり得る。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は処方された／臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩約０.２５から３０ｍｇ／ｋｇの用量のような最大耐用量（ＭＴＤ）未満である用量で患者を処置することができる。「ＭＴＤ」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でＭＴＤは見直される。因子には：対照と相対して１０％を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
【０１６４】
いくつかの態様では、本発明の固体製剤は患者への投与の時に固体であり、それには例えば摂取の前に固体製剤を液体溶媒と混合することにより作成される溶液または懸濁液の摂取ではなく、例えば丸剤、錠剤、カプセル、カプレット等の直接摂取（例えば口を介する）が含まれる。
【０１６５】
さらなる態様では本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）それを対象に投与した場合、対象の血漿中式Ｉの化合物のＣｍａｘ約２０から４０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約４０から８０００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約１０から２０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象への投与の２４時間後に対象の血液中化合物約２０から４０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）それを対象に投与した場合、対象の血漿中化合物のＡＵＣ約５００から６００００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約７５０から１２００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１６６】
さらなる態様では、本発明の各単位用量固体製剤は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約５０から５００ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１００から１０００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後、対象の血漿中化合物約２０から１０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約４０から２０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）対象の血漿中化合物のＡＵＣ約１０００から３００００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約１５００から６００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１６７】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約５０から２５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１００から５００ｎｇ／ｍｌ；
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約４０から５００ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約８０から１０００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｃ）対象の血漿中化合物のＡＵＣ約２０００から１５０００ｎｇ・時間／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物約３０００から３００００ｎｇ・時間／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１６８】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は：
（ａ）対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約７５から１５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約１５０から３００ｎｇ／ｍｌ；または
（ｂ）投与の２４時間後に対象の血漿中化合物約４０から２５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは投与の２４時間後に対象の血液中化合物約８０から５００ｎｇ／ｍｌ；
の少なくとも一つを提供するのに十分である。
【０１６９】
さらなる態様では、本発明の固体製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のＣｍａｘ約１００から２０００ｎｇ／ｍｌまたは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約２００から４０００ｎｇ／ｍｌを提供するのに十分である。
さらなる態様では、本発明の製剤を含有する各単位用量は対象の血漿中化合物のＣｍａｘ１００から１０００ｎｇ／ｍｌまたは対象の血液中化合物のＣｍａｘ約２００から２０００ｎｇ／ｍｌを提供するのに十分である。
【０１７０】
Ｈ形態およびＩ形態
Ｈ形態
第３の局面では、本発明はとりわけ式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間形態（Ｈ形態）を提供する。
Ｈ形態は部分的に結晶である固体状態の形態として特徴付けられる。かかる固体形態を本明細書では「中間相」または「中間」形態と称する。例えばB. Wunderlich, Macromol. Symp. １１３：５１−６５（１９９７）；およびThermochimica Acta ３４０−３４１（１９９９）を参照のこと。
【０１７１】
Ｈ形態をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図１２にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約３.５、約６.９、約１０.３、約１６.９、約２０.６、および約２６.８度において観察された。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｈ形態は実質的に図１２で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１６にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｅ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１６にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１６に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１７２】
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｈ形態を調製することができる。いくつかの態様では、約０から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加えることによりＨ形態を調製することができ、ここで該水溶液の濃度は約１００から約３５０ｍｇ／ｍｌであり；そして該溶媒はアセトニトリルを含む。いくつかの態様では、約２０から約３０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させることによりＨ形態を調製することができる。
【０１７３】
Ｈ形態を調製するための方法の例を：
（ａ）約０から約１０℃の温度で式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を溶媒に加え、ここで水溶液の濃度は約１００から約３５０ｍｇ／ｍｌであり；そして溶媒はアセトニトリルを含有する；
（ｂ）工程（ａ）において得られた混合物を約０から約１０℃の温度でＨ形態を得るのに十分な時間保つ；および
（ｃ）Ｈ形態を単離する
ことにより実施する。
【０１７４】
水溶液の濃度は約１００から約３５０ｍｇ／ｍｌでよい。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約２００から約３５０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、水溶液の濃度は約３００から約３５０ｍｇ／ｍｌである。
工程（ａ）および（ｂ）の温度は約０から約１０℃でよい。いくつかの態様では、温度は約２から約８℃である。いくつかの態様では、温度は約２から約５℃である。いくつかの態様では、温度は約２℃である。
【０１７５】
工程（ｂ）では、混合物を約０から約１０℃の温度で保ち、Ｈ形態を形成させる。いくつかの態様では、工程（ｂ）の混合物を約０から約１０℃（例えば２℃）で少なくとも約２４時間保つ。
Ｈ形態を調製するための方法の別の例を：
約２０から約３０℃の温度でＨ形態の形成に十分な時間、式Ｉの化合物の乳酸塩の水溶液を蒸発させる；
ことにより実施する。
【０１７６】
周囲温度、すなわち２３±２℃の気候条件に対応した実験室において蒸発を実施することができる。いくつかの態様では、高速Ｎ２流（例えば流速およそ０.４リットル／分）下で蒸発を実施するか、または例えばＷＯ０３／０２６７９７Ａ２に記載されるようなチャネルシステムを介して低速Ｎ２流（例えばおよそ０.０３リットル／分）下で蒸発を実施する。蒸発実験の期間は約５０から約７５、または約６７時間であり、そして得られた懸濁液は約５０から約７５、または約６８時間平衡を保った。
【０１７７】
本明細書にて提供される中間形態（Ｈ形態）の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態（例えば不純物、非晶質材料および／またはその他の結晶形態約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満を含有する組成物）および単一の純粋な形態に富む混合物（例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約５０重量％を超えてＨ形態を含有する混合物）を生じ得る。したがって本発明はさらにＨ形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％がＨ形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
【０１７８】
本発明はまたＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Ｉの化合物の乳酸塩の中間形態（Ｈ形態）を含有する固体組成物（すなわち製剤）をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース（ＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および／または経口投与に適当な粉末の形態である。
【０１７９】
Ｉ形態
第４の局面では、本発明はとりわけ式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を提供し、それは水性環境中で形成された（例えば実質量の水を含有する懸濁液）。したがって、約２０％の水分含量を示したカール・フィッシャー滴定により示唆されるように、結晶Ｉ形態は高水分含量を含む。
【０１８０】
Ｉ形態（湿潤半固体）をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図１３にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約２.３、約４.０、約４.６、約６.０、約８.１、約９.０、約９.８、約１０.３、約１１.９、約１２.５、約１３.４、約１３.６、約１４.０、約１５.７、約１６.２、約１７.０、約１７.６、約１７.８、約１９.２、約２０.０、約２０.６、約２１.５、約２２.２、約２３.７、約２４.１、約２５.１、約２５.５、約２６.５、および約３０.０度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｉ形態は実質的に図１３で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１７にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｉ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１７にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１７に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１８１】
結晶Ｉ形態は高水分含量を有する。Ｉ形態試料のカール・フィッシャー滴定により約２０％の水分含量が示される。
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｉ形態を調製することができる。いくつかの態様では、Ａ形態を少なくとも約５０容量％の水を含む溶媒と組み合わせることによりＩ形態を調製することができる。Ｉ形態を調製する一例は以下のとおりである：
（ａ）少なくとも約５０容量％の水を含む溶媒にＡ形態を加え、ここで水に対するＡ形態の相対比率は約１００ｍｇ／ｍｌから約３５０ｍｇ／ｍｌである；および
（ｂ）工程（ａ）に由来する混合物を約２０から約３０℃の温度で約３日またはそれを超える時間保つ。
【０１８２】
いくつかの態様では、溶媒は少なくとも約５０容量％の水を含有する。いくつかの態様では、溶媒は水である。Ａ形態を水に加えることにより最初に水溶液にすることができる。いくつかの態様では、水中のＡ形態の量は約１００ｍｇ／ｍｌから約３５０ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、水中のＡ形態の量は約１００ｍｇ／ｍｌから約２００ｍｇ／ｍｌである。いくつかの態様では、水中のＡ形態の量は約１２５ｍｇ／ｍｌから約１５０ｍｇ／ｍｌである。水に対するＡ形態の相対比率に依存して、約６時間のような時間の後に最初の溶液は濃厚および高粘性のペーストになる。ペーストを約２日間またはそれを超えた時間放置（所望により攪拌を伴う）することができる。いくつかの態様では、Ｉ形態を形成させるための放置時間は約３日間またはそれを超える。得られたペーストを分離することなく、ＸＲＰＤ特徴付けに用いることができる。
【０１８３】
本明細書にて提供される式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態（例えば不純物、非晶質材料および／またはその他の結晶形態約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満を含有する組成物）および単一の純粋な形態に富む混合物（例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約５０重量％を超えてＩ形態を含有する混合物）を生じ得る。したがって本発明はさらにＩ形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％がＩ形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
【０１８４】
本発明はまたＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Ｉの化合物の乳酸塩の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する固体組成物（すなわち製剤）をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース（ＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および／または経口投与に適当な粉末の形態である。
【０１８５】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する有効量の固体医薬製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼの阻害剤を必要とする患者を処置する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【０１８６】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する有効量の固体医薬製剤を、腫瘍を有する患者に投与することを含む、患者における腫瘍の成長を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する有効量の固体医薬製剤を、必要とする患者に応じて投与することを含む、患者における毛細血管の増殖を阻止するための方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
【０１８７】
本発明の一つの態様は、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を薬学的に許容される担体と混合することを含む固体医薬製剤を調製する方法である。好ましくは、製剤は経口投与に適当な粉末製剤である。
さらなる態様では、本発明は患者への製剤の経口投与により式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する固体製剤で患者を処置する方法を提供する。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）は一乳酸塩である。いくつかの態様では、固体製剤は粉末の形態である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶水和物の中間物質状態（Ｉ形態）を含有する粉末の圧縮成形またはその他の処理により固体製剤を調製することができる。さらなる態様では、丸剤、錠剤、カプセルまたはカプレットの形態でその固体製剤を調製することができる。
【０１８８】
いくつかの態様では、固体製剤に存在する式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶形態は周囲条件下で約３６時間を超える、約１週間を超える、約１か月を超える、約６か月を超える、または約１年を超える期間、実質的にＩ形態のままである。
【０１８９】
患者を処置する方法の態様によれば、患者は癌患者でよい。いくつかの態様では、患者は多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される。さらなる態様では、患者は製剤された／臨床の投与スケジュールを含む既存の治療または処置計画に抵抗性を示す患者のような難治性患者である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩約０.２５から３０ｍｇ／ｋｇの用量のような最大耐用量（ＭＴＤ）未満である用量で患者を処置することができる。「ＭＴＤ」とは本明細書にて使用される際には、身体が実質的な傷害なしに耐え得る診断的、予防的または治療的手順の間の最高用量を指す。患者の寿命を変化させると予測される生理学的機能の変化の局面でＭＴＤは見直される。因子には：対照と相対して１０％を超えない体重減少、標的器官毒性、および臨床病理学的パラメーターにおける有意な変化が含まれる。
【０１９０】
溶媒和物
第５の局面では、本発明はとりわけ式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物を提供する。
「溶媒和物」なる用語は、本明細書にて使用される際には、非水性溶媒分子（例えば水以外のまたは水に加えて、例えば１,４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アニソール等のような有機溶媒のような分子）を含有する結晶材料を指すと意図される。いくつかの態様では、溶媒和物は１,４−ジオキサン溶媒和物またはベンゼン溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物は１,４−ジオキサン溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物はベンゼン溶媒和物である。本発明の溶媒和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩に対する溶媒含量のモル比は約０.５である。いくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。いくつかの態様では、溶媒和物の乳酸塩は一乳酸塩である。
【０１９１】
１,４−ジオキサン溶媒和物：Ｆ形態
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物は結晶１,４−ジオキサン溶媒和物である。１,４−ジオキサン溶媒和物のいくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。１,４−ジオキサン溶媒和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン溶媒和物は結晶Ｆ形態である。結晶Ｆ形態は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶１,４−ジオキサン半溶媒和物として特徴付けされる。Ｆ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。Ｆ形態をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図１０にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約５.２、約５.７、約１０.４、約１１.７、約１２.４、約１３.６、約１５.２、約１５.６、約１６.０、約１７.０、約１８.６、約１８.９、約１９.７、約２１.２、約２１.８、約２２.２、約２３.３、約２４.１、約２５.０、約２６.０、約２６.８、約２７.４、約２８.８、約３１.２、および約３１.７度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｆ形態は実質的に図１０で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１４にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｆ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１４にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１４に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１９２】
Ｆ形態のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により約７.２％の重量減少が示され、それは１,４−ジオキサンの放出に起因する。ジオキサンの放出は主に約５０℃と約１６０℃の間で生じることが見出された。ジオキサンの放出の後、得られた試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、式Ｉの化合物の乳酸塩の化学的完全性が確認された。半溶媒和物の１,４−ジオキサンの理論的含量は８.４％であると予測されるので、Ｆ形態は１,４−ジオキサン半溶媒和物と仮定される。
【０１９３】
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｆ形態を調製することができる。いくつかの態様では、１,４−ジオキサンを含有する溶液からＦ形態を結晶化させることによりＦ形態を調製することができる。Ｆ形態を調製する一例は以下のとおりである：
（ａ）１,４−ジオキサンを含有する溶液にＡ形態を懸濁する；
（ｂ）得られた懸濁液をある温度で、そしてＦ形態を形成するのに十分な時間攪拌させる；および
（ｃ）Ｆ形態を単離する。
工程（ａ）の溶液はＦ形態を得るのに十分な量の１,４−ジオキサンを含有する。いくつかの態様では、溶液は１,４−ジオキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルのようなエーテルを含有する。いくつかの態様では、溶液は１,４−ジオキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルを含有する。いくつかのさらなる態様では、メチルｔ−ブチルエーテルに対する１,４−ジオキサンの比率は容量で約１：１である。
【０１９４】
懸濁液をある温度で、そしてＦ形態を形成するのに十分な時間攪拌する。いくつかの態様では、約２℃から約１５℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２℃から約１０℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２℃から約８℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約５℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約１０時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約１５時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約１８時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。
【０１９５】
ベンゼン溶媒和物：Ｇ形態
いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物は結晶ベンゼン溶媒和物である。ベンゼン溶媒和物のいくつかの態様では、溶媒和物は半溶媒和物である。ベンゼン溶媒和物のいくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩は一乳酸塩である。いくつかの態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン溶媒和物は結晶Ｇ形態である。結晶Ｇ形態は式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶ベンゼン半溶媒和物として特徴付けされる。Ｇ形態のいくつかの態様では、乳酸塩は一乳酸塩である。Ｇ形態をその粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより同定することができ、その一例を図１１にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約５.４、約１０.３、約１１.５、約１２.３、約１３.５、約１５.２、約１６.２、約１７.１、約１８.４、約１８.６、約１９.３、約２０.５、約２１.５、約２２.９、約２３.８、約２４.７、約２５.９、約２６.３、約２６.８、約２７.３、約２８.９、約３１.２、および約３２.７度においてであった。いくつかの態様では、本発明の結晶Ｇ形態は実質的に図１１で示されるようなＸＲＰＤパターンを有し（２θ値は実施例１５にて提供される）、ここで「実質的」なる用語はこの場合、個々のピークに関する２θ値が±約０.２度変化し得ることを示す。試料調製技術、試料をマウントする手順および用いる特定の装置に依存してピークの相対強度もまた変化し得る。Ｇ形態に一致する粉末Ｘ線回折２θデータを以下の実施例１５にて提供する。前記で論じたように、多くの因子が２θ値に影響し得る。したがって実施例１５に列挙するピークの割り当ては±約０.２度まで変化し得る。
【０１９６】
Ｇ形態のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により、約１４０℃から約１８０℃の温度範囲で、ベンゼンの放出に起因する約７.４％の重量減少が表された。半溶媒和物のベンゼンの理論的含量は７.５％であると予測されるので、Ｇ形態はベンゼン半溶媒和物と仮定される。
【０１９７】
当分野における非常に多くの方法のいずれかにより結晶Ｇ形態を調製することができる。いくつかの態様では、ベンゼンを含有する溶液からＧ形態を結晶化させることによりＧ形態を調製することができる。Ｇ形態を調製する一例は以下のとおりである：
（ａ）ベンゼンを含有する溶液にＡ形態を懸濁する；
（ｂ）ある温度で、そしてＧ形態を形成するのに十分な時間懸濁液を攪拌させる；および
（ｃ）Ｇ形態を単離する。
【０１９８】
工程（ａ）の溶液はＧ形態を得るために十分な量のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも５０容量％のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも８０容量％のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液は少なくとも９０容量％のベンゼンを含有する。いくつかの態様では、溶液はベンゼンである。
【０１９９】
懸濁液をある温度で、そしてＧ形態を形成するのに十分な時間攪拌する。いくつかの態様では、約１０℃から約３０℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２０℃から約３０℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２０℃から約２５℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２３℃の温度で懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約１５時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約２４時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約４８時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。いくつかの態様では、約７２時間またはそれより長い時間懸濁液を攪拌する。
【０２００】
本明細書にて提供される結晶溶媒和物形態（例えばＦ形態およびＧ形態）の調製のための方法は、結果的に実質的に単一の純粋な形態（例えば不純物、非晶質材料および／またはその他の結晶形態約２０重量％、約１０重量％、約５重量％または約３重量％未満を含有する組成物）および単一の純粋な形態に富む混合物（例えば不純物、非晶質材料またはその他の結晶形態に相対して例えば約５０重量％を超えてＦ形態を含有する混合物）を生じ得る。したがって本発明はさらにＦ形態またはＧ形態を含有する組成物を提供する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％がＦ形態として存在する。いくつかの態様では、組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の溶媒和物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％または少なくとも約９９重量％がＧ形態として存在する。組成物中の異なる結晶形態の量を粉末Ｘ線回折、ＤＳＣ等のような通例の分光学的方法により決定することができる。
【０２０１】
本発明はまたＶＥＧＦ−ＲＴＫの活性に関係する種々の障害、さらに特に例えば癌に関連する血管形成を処置または改善するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等を伴って式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶溶媒和物（例えばＦ形態およびＧ形態）を含有する固体組成物（すなわち製剤）をも提供する。賦形剤、希釈剤、結合剤、担体等には、限定するものではないが微結晶性セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム（ＮａＳＧ）、クロスポビドン、クロスカルメロース（ＣＣ）、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Tween、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸Ｃａ、ステアリン酸、ステアリン酸フマル酸ナトリウムおよび二酸化ケイ素が含まれる。いくつかの態様では、組成物は圧縮成形、錠剤化および／または経口投与に適当な粉末の形態である。
【実施例】
【０２０２】
実施例１
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、その乳酸塩およびＡ形態の合成
【化５】
2008542289.tif 000006
Ａ．５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの合成
手順Ａ
【化６】
2008542289.tif 000007
冷却器を装着した２０００ｍｌフラスコに５−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｇ、２.８９８モル）および１−メチルピペラジン（８７１ｇ、８.６９３モル）を容れ、そしてＮ２でパージした。フラスコを１００℃の油浴中に置き、そしてＨＰＬＣにより決定して、５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで（典型的には一晩）加熱した。ＨＰＬＣにより５−クロロ−２−ニトロアニリンの消失を確認した後、反応混合物を機械的攪拌しながら室温の水２５００ｍｌに直接（温かいまま）注いだ。得られた混合物を、それが室温に到達するまで攪拌し、そして次にそれをろ過した。このようにして得られた黄色固体を水１０００ｍｌに加え、そして３０分間攪拌した。得られた混合物をろ過し、そして得られた固体をＴＢＭＥ（５００ｍｌ、２回）で洗浄し、そして次に真空下１時間ラバーダムを用いて乾燥させた。得られた固体を乾燥トレイに移し、そして真空オーブン中５０℃で一定重量になるまで乾燥させて黄色粉末として標題化合物６７０ｇ（９７.８％）を生じた。
【０２０３】
手順Ｂ
オーバーヘッドスターラー、冷却器、ガス注入口、添加漏斗および温度計プローブを装着した４つ口の５０００ｍｌ丸底フラスコに５−クロロ−２−ニトロアニリン（３０８.２ｇ、１.７９モル）を加えた。次いでフラスコをＮ２でパージした。１−メチルピペラジン（７５８.１ｇ、８４０ｍｌ、７.５７モル）および２００プルーフエタノール（５０８ｍｌ）を攪拌しながら反応フラスコに加えた。再度フラスコをＮ２でパージし、そして反応物をＮ２下で維持した。加熱マントル中、フラスコを内部温度９７℃（＋／−５℃）まで加熱し、そしてＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで（典型的には約４０時間）その温度で維持した。反応が完了した後、加熱を中止し、そして反応物を攪拌しながら、内部温度約２０℃から２５℃まで冷却し、そして反応物を２から３時間攪拌した。沈殿が既に生じていない場合、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの種晶（０.２０ｇ、０.８５ミリモル）を反応混合物に加えた。水（２４５０ｍｌ）を攪拌反応混合物に約１時間にわたって加えたが、内部温度は約２０℃から３０℃の範囲の温度を維持した。水の添加を完了した後、得られた混合物を２０℃から３０℃の温度で約１時間攪拌した。次いで得られた混合物をろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水で洗浄した（３×２.５６Ｌ）。真空下約５０℃で黄金色固体生成物を４１６ｇ（収率９８.６％）の一定重量まで乾燥させた。
【０２０４】
手順Ｃ
オーバーヘッドスターラー、冷却器、ガス注入口、添加漏斗および温度計プローブを装着した４つ口の１２Ｌ丸底フラスコに５−クロロ−２−ニトロアニリン（４０１ｇ、２.３２モル）を加えた。次いでフラスコをＮ２でパージした。反応フラスコに１−メチルピペラジン（９７７ｇ、１.０８Ｌ、９.７５モル）および１００％エタノール（６５０ｍｌ）を攪拌しながら加えた。フラスコを再度Ｎ２でパージし、そして反応物をＮ２下で維持した。フラスコを加熱マントル中で内部温度９７℃（＋／−５℃）まで加熱し、そしてＨＰＬＣにより決定して反応が完了するまで（典型的には約４０時間）その温度で維持した。反応が完了した後、加熱を中止し、そして反応物を内部温度約８０℃まで攪拌しながら冷却し、そして添加漏斗を介して１時間にわたって混合物に水（３.１５Ｌ）を加えたが、内部温度は８２℃（＋／−３℃）を維持した。水の添加を完了した後、加熱を中止し、そして反応混合物を４時間以上にわたって内部温度２０−２５℃まで冷ました。次いで反応混合物をさらに１時間、内部温度２０−３０℃で攪拌した。得られた混合物を次いでろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水（１×１Ｌ）、５０％エタノール（１×１Ｌ）および９５％エタノール（１×１Ｌ）で洗浄した。黄金色の固体生成物を乾燥皿に載せ、そして真空オーブン中、真空下約５０℃で５４６ｇ（収率９９％）の一定重量まで乾燥させた。
【０２０５】
Ｂ．［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの合成、
手順Ａ
【化７】
2008542289.tif 000008
【０２０６】
５０００ｍｌの４つ口フラスコに攪拌器、温度計、冷却器およびガス注入口／出口を装着した。装備されたフラスコに５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン２６５.７ｇ（１.１２モル、１.０当量）および２００プルーフＥｔＯＨ２１２５ｍｌを充填した。得られた溶液をＮ２で１５分間パージした。次に５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量／重量％Ｈ２Ｏ）２０.０ｇを加えた。Ｈ２を混合物にバブリングしながら、反応物を４０−５０℃（内部温度）で激しく攪拌した。ＨＰＬＣにより５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの消失に関して１時間毎に反応をモニタリングした。典型的な反応時間は６時間であった。
【０２０７】
反応物から全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが消失した後、溶液をＮ２で１５分間パージした。次に固体の塩酸３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチルを加えた。反応が完了するまで反応物を４０−５０℃（内部温度）で攪拌した。ＨＰＬＣによりジアミノ化合物の消失を追跡することにより反応をモニタリングした。典型的な反応時間は１−２時間であった。反応が完了した後、それを室温まで冷却し、そしてCeliteろ材のパッドを通してろ過した。Celiteろ材を無水ＥｔＯＨ（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、そしてろ液を減圧下で濃縮して濃厚な茶色／橙色油状物を得た。得られた油状物を０.３７％ＨＣｌ溶液８５０ｍｌに取った。次いで固体ＮａＯＨ（２５ｇ）を一度に加え、そして沈殿を形成させた。得られた混合物を１時間攪拌し、そして次にろ過した。固体をＨ２Ｏ（２×４００ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブン中５０℃で乾燥させて［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル２５１.７ｇ（７４.１％）を淡黄色粉末として得た。
【０２０８】
手順Ｂ
５０００ｍｌの４つ口ジャケット付きフラスコに機械的攪拌器、冷却器、温度プローブ、ガス注入口およびオイルバブラーを装着した。装備されたフラスコに５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン３００ｇ（１.２７モル）および２００プルーフＥｔＯＨ（９５％エタノールを用いて反応を行ってよく、そして行っており、そしてこの反応に関して２００プローフエタノールを使用する必要はない）２４００ｍｌを充填した。得られた溶液を攪拌し、そしてＮ２で１５分間パージした。次に５％Ｐｄ／Ｃ（５０重量／重量％Ｈ２Ｏ）２２.７ｇを反応フラスコに加えた。反応容器をＮ２で１５分間パージした。Ｎ２でパージした後、フラスコを通るゆっくりであるが一定のＨ２流を維持することにより、反応容器をＨ２でパージした。ＨＰＬＣにより決定して５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが完全に消費されるまでＨ２を混合物にバブリングしながら、反応物を４５−５５℃（内部温度）で攪拌した。典型的な反応時間は６時間であった。
【０２０９】
全ての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが反応物から消失した後、溶液をＮ２で１５分間パージした。ジアミン中間物質は空気感受性であるので、空気への暴露を回避するために注意を払った。塩酸３−エトキシ−３−イミノプロピオン酸エチル５００ｇ（２.５６モル）を反応混合物に約３０分間にわたって加えた。反応物を４５−５５℃（内部温度）でＮ２下、ＨＰＬＣにより決定してジアミンが完全に消費されるまで攪拌した。典型的な反応時間は約２時間であった。反応が完了した後、温かい間に反応物をCeliteのパッドを通してろ過した。次いで反応フラスコおよびCeliteを２００プルーフＥｔＯＨ（３×２８５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を５０００ｍｌフラスコ中で合わせ、そしてエタノール約３３００ｍｌを真空下除去して橙色油状物を生成した。水（５３０ｍｌ）および次いで１Ｍ  ＨＣＬ（３５０ｍｌ）を得られた油状物に加え、そして得られた混合物を攪拌した。得られた溶液を激しく攪拌しながら３０％ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を約２０分間にわたって加えて、内部温度を約２５−３０℃に維持しながらｐＨを９と１０の間にした。内部温度約２０−２５℃に維持しながら、得られた懸濁液を約４時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、そしてろ過ケーキをＨ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で洗浄した。収集した固体を真空オーブン中５０℃真空下で一定重量まで乾燥させて、淡黄色粉末として［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを得た。別の後処理手順では、ろ液を合わせ、そしてエタノールを真空下で、少なくとも約９０％が除去されてしまうまで除去した。次いで中性ｐＨで得られた油状物に水を加え、そして溶液を約０℃まで冷却した。次いで２０％ＮａＯＨ水溶液を急速に攪拌しながらゆっくりと加えてｐＨを９.２（ｐＨメーターで読む）までにした。次いで得られた混合物をろ過し、そして前記したように乾燥させた。別の後処理手順により淡褐色から淡黄色の生成物を９７％もの収率で得た。
【０２１０】
［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの水分含量を低下させるための方法
予め作成し、そして水分含量約８−９％Ｈ２Ｏまで乾燥させた［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０.７ｇ）を２０００ｍｌ丸底フラスコに容れ、そして無水エタノール（５００ｍｌ）に溶解した。ロータリーエバポレーターを用いて加熱して全溶媒が除去されるまで琥珀色溶液を濃厚な油状物まで濃縮した。その手順をさらに２回繰り返した。このように得られた濃厚な油状物がフラスコに残り、そして５０℃に加熱した真空オーブン中に一晩置いた。カール・フィッシャー分析結果により５.２５％の水分含量が示された。この方法により得られた水分含量の低下により、実施例４の手順の収量が増加した。トルエンおよびＴＨＥのようなその他の溶媒をエタノールの代わりにこの乾燥過程で用いることができる。
【０２１１】
Ｃ．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
手順Ａ
【化８】
2008542289.tif 000009
【０２１２】
冷却器、機械的攪拌器、温度プローブを装着した５０００ｍｌフラスコ中［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｇ、８２０ミリモル）（前記したようにエタノールで乾燥させる）をＴＨＥ（３８００ｍｌ）に溶解し、そしてアルゴンでパージした。２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（９５.３ｇ、７００ミリモル）を溶液に加え、そして内部温度は４０℃まで上昇した。固体が溶解し、そして溶液温度が４０℃に到達したとき、固体ＫＨＭＤＳ（３７６.２ｇ、１８９０ミリモル）を５分間にわたって加えた。カリウムの添加が完了したときに、不均一な黄色の溶液が得られ、そして内部温度は６２℃まで上昇させた。６０分間の後、内部温度は４０℃まで低下し、そしてＨＰＬＣにより反応が完了したことを決定した（出発材料または非環化中間物質が存在しなかった）。次いで濃厚な反応混合物をＨ２Ｏ（６０００ｍｌ）に注ぎ、そして得られた混合物を、それが室温に到達するまで攪拌することによりクエンチした。次いで混合物をろ過し、そしてフィルターパッドを水で洗浄した（２×１０００ｍｌ）。山吹色の固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中５０℃で一晩乾燥させて所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン１５５.３ｇ（４７.９％）を得た。
【０２１３】
手順Ｂ
５０００ｍｌの４つ口ジャケット付きフラスコに真空蒸留装置、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口、添加漏斗および機械的攪拌器装備した。［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１７３.０ｇ、５７０ミリモル）を反応装置に充填し、そして反応装置をＮ２で１５分間パージした。次いで乾燥ＴＨＥ（２６００ｍｌ）を攪拌しながらフラスコに充填した。全ての固体が溶解した後、必要により熱を用いて真空蒸留により溶媒を除去した。溶媒１０００ｍｌが除去された後、蒸留を停止し、そして反応物をＮ２でパージした。次いで乾燥ＴＨＥ１０００ｍｌを反応容器に加え、そして全ての固体が溶解したときにさらに溶媒１０００ｍｌが除去されるまで再度真空蒸留を行った。乾燥ＴＨＥの添加および溶媒除去のこの過程を少なくとも４回繰り返し、その後、試料１ｍｌをカール・フィッシャー分析用に除いて、水分含量を決定した。分析により試料が０.２０％未満の水分を含有することが示された場合、次いで次のパラグラフで記載するように反応を続けた。しかしながら、分析により０.２０％を超える水分が示された場合、次いで０.２０％未満の水分含量が達成されるまで前記した乾燥過程を続けた。
【０２１４】
前のパラグラフで記載された手順を用いて０.２０％未満または約０.２０％の水分含量が達成された後、蒸留装置を還流冷却器と取り替え、そして反応物を２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（６６.２ｇ、４７０ミリモル）で充填した。次いで反応物を内部温度３８−４２℃まで加熱した。内部温度が３８−４２℃に到達したとき、添加漏斗を介して５分間にわたってＫＨＭＤＳ溶液（１３１３ｇ、１.３２モル、ＴＨＦ中２０％ＫＨＭＤＳ）を反応物に加え、添加の間、内部温度は約３８−５０℃を維持した。カリウム塩基の添加が完了したとき、内部温度３８−４２℃を維持しながら反応物を３.５から４.５時間攪拌した。次いで反応物の試料を除去し、そしてＨＰＬＣにより分析した。反応が完了していない場合、さらなるＫＨＭＤＳ溶液を５分間にわたってフラスコに加え、そして反応物を３８−４２℃で４５−６０分間攪拌した（加えたＫＨＭＤＳ溶液の量は以下により決定した：ＩＰＣ比率が＜３.５０である場合、次いで１２５ｍｌを加え；１０.０≧ＩＰＣ比率≧３.５０の場合、次いで５６ｍｌを加え；２０.０≧ＩＰＣ比率≧１０の場合、次いで３０ｍｌを加えた。ＩＰＣ比率は非環化中間物質に相当する面積により除算された４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンに相当する面積に等しい）。一度反応が完了する（ＩＰＣ比率＞２０）と、反応装置を内部温度２５−３０℃まで冷却し、そして内部温度２５−３５℃に維持しながら水（３５０ｍｌ）を１５分間にわたって反応装置に充填した。次いで還流冷却器を真空蒸留装置と取り替え、そして必要により熱を用いて蒸留により溶媒を除去した。溶媒１５００ｍｌが除去された後、蒸留を中止し、そして反応物をＮ２でパージした。次いで内部温度２０−３０℃を維持しながら水（１６６０ｍｌ）を反応フラスコに加えた。次いで反応混合物を２０−３０℃で３０分間攪拌した後、それを内部温度５−１０℃まで冷却し、そして次に１時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そしてフラスコおよびろ過ケーキを水で洗浄した（３×６５０ｍｌ）。このように得られた固体を真空オーブン中、真空下５０℃で一定重量まで乾燥させて、黄色粉末の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン１０３.９ｇ（収率４２.６％）を得た。
【０２１５】
手順Ｃ
【化９】
2008542289.tif 000010
加熱マントルに据え付けた４つ口の１２Ｌフラスコに［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（６０８ｇ；２.０１モル）（乾燥）および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２７４ｇ、２.０１モル）を充填し、そして冷却器、機械的攪拌器、ガス注入口をおよび温度プローブを装着した。反応容器をＮ２でパージし、そして反応混合物にトルエン（７.７Ｌ）を攪拌しながら充填した。反応容器を再度Ｎ２でパージし、そしてＮ２下で維持した。６３℃（＋／−３℃）の温度が達成されるまで混合物の内部温度を上昇させた。混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）に維持しながら減圧下でトルエンおよそ２.６Ｌをフラスコから蒸留した（３８０＋／−１０トール、蒸留ヘッドｔ＝４０℃（＋／−１０℃））（カール・フィッシャー分析を用いて混合物中の水分含量を検査した。水分含量が０.０３％を超える場合、次いでさらなるトルエン２.６Ｌを加え、そして蒸留を繰り返した。０.０３％未満の水分含量が達成されるまでこの過程を繰り返した）。０.０３％未満の水分含量に到達した後、加熱を中止し、そして反応物の内部温度が２０℃を下回って保たれるように、反応物をＮ２下内部温度１７−１９℃まで冷却した。次いでＮ２下、ＴＨＥ中カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２０％；３.３９ｋｇ、カリウムｔ−ブトキシド６.０４モル）を反応物に加えた。カリウムｔ−ブトキシドの添加が完了した後、内部温度２０℃未満で３０分間反応物を攪拌した。次いで温度を２５℃まで上昇させ、そして反応物を少なくとも１時間攪拌した。次いで温度を３０℃まで上昇させ、そして反応物を少なくとも３０分間攪拌した。次いで出発材料の消費を検査するためにＨＰＬＣを用いて反応を完了に関してモニタリングした（典型的には２−３時間で双方の出発材料を消費した（ＨＰＬＣ面積％により０.５％未満））。２時間後に反応が完了しなかった場合、さらなるカリウムｔ−ブトキシド０.０５当量を一度に加え、そしてＨＰＬＣにより反応が完了したことが示されるまで、その過程を完了させた。反応が完了した後、水６５０ｍｌを攪拌反応混合物に加えた。次いで反応物を内部温度５０℃まで加温し、そして減圧下反応混合物からＴＨＥを留去した（容量で約３Ｌ）。次いで添加漏斗を用いて水（２.６Ｌ）を反応混合物に滴加した。次いで混合物を室温まで冷却し、そして少なくとも１時間攪拌した。次いで混合物をろ過し、そしてろ過ケーキを水（１.２Ｌ）で、７０％エタノール（１.２Ｌ）で、および９５％エタノール（１.２Ｌ）で洗浄した。山吹色固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中５０℃で、一定重量が得られるまで乾燥させて、所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０２１６】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製
冷却器、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口および機械的攪拌器を装備した３０００ｍｌの４つ口フラスコを加熱マントル内に置いた。次いでフラスコに４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０１.０ｇ、０.２６モル）を充填し、そして黄色固体を９５％エタノール（１０００ｍｌ）中に懸濁し、そして攪拌した。溶媒比８：１を用いる場合もある。次いで懸濁液を攪拌しながら穏やかな還流（約７６℃の温度）まで約１時間にわたって加熱した。次いで反応物を４５−７５分間攪拌しながら還流した。この時点で、熱をフラスコから取り除き、そして懸濁液を２５−３０℃の温度まで冷ました。次いで懸濁液をろ過し、そしてフィルターパッドを水で洗浄した（２×５００ｍｌ）。次いで黄色固体を乾燥トレイに置き、そして真空オーブン中５０℃で一定重量が得られるまで乾燥させて（典型的には１６時間）精製された生成物９７.２ｇ（９６.２％）が黄色粉末として得られた。
【０２１７】
Ｄ．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩、Ａ形態の調製
【化１０】
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【０２１８】
３０００ｍｌの４つ口ジャケット付きフラスコに冷却器、温度プローブ、Ｎ２ガス注入口および機械的攪拌器を装着した。反応容器をＮ２で少なくとも１５分間パージし、そして次に４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｇ、１.２３モル）で充填した。Ｄ,Ｌ−乳酸（２４３.３ｇ、単量体１.７２モル、以下のパラグラフを参照のこと）、水（３３９ｍｌ）およびエタノール（１２１１ｍｌ）の溶液を調製し、そして次にフラスコに充填した。中速で攪拌を開始し、そして反応物を内部温度６８−７２℃まで加熱した。反応物の内部温度を６８−７２℃で１５−４５分間維持し、そして次に加熱を中止した。得られた混合物を、１０−２０ミクロンフリットを介してろ過して、１２Ｌフラスコにろ液を収集した。１２Ｌフラスコに内部温度プローブ、還流冷却器、添加漏斗、ガス注入口および出口、ならびにオーバーヘッドスターラーを装備した。次いでろ液を中速で攪拌し、そして還流まで（内部温度約７８℃）加熱した。穏やかな還流を維持しながら、エタノール（３５９６ｍｌ）を約２０分間にわたってフラスコに充填した。次いで１５−２５分以内に反応フラスコを約６４−７０℃の範囲の内部温度まで冷却し、そしてその温度を約３０分間維持した。反応装置を結晶に関して検査した。結晶が存在しない場合、次いで４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｍｇ、０.１モル％）の乳酸塩の結晶をフラスコに加え、そして反応物を６４−７０℃で３０分間攪拌した後、再度フラスコを結晶に関して検査した。一度結晶が存在すると、攪拌を低速まで低下させ、そして反応物を６４−７０℃でさらに９０分間攪拌した。次いで反応物を約２時間にわたって約０℃まで冷却し、そして得られた混合物を２５−５０ミクロンの装着したフィルターを介してろ過した。反応装置をエタノール（４８４ｍｌ）で洗浄し、そして内部温度が約０℃になるまで攪拌した。冷エタノールを用いてろ過ケーキを洗浄し、そしてこの手順をさらに２回繰り返した。真空オーブン中真空下５０℃で収集した固体を一定重量まで乾燥させて黄色結晶の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩５１０.７ｇ（８５.７％）を生じた。典型的にはろ過過程の間、ラバーダムまたは不活性条件を用いた。乾燥固体はあまり吸湿性ではないようであったが、湿潤したろ過ケーキは水分を捕捉し、そして粘着性になる傾向がある。湿潤したろ過ケーキを大気に長時間暴露することを避けるように予防措置を取った。
【０２１９】
市販の乳酸は一般に約８−１２重量／重量％の水分を含有し、そして乳酸単量体に加えて二量体および三量体を含有する。乳酸二量体の単量体に対するモル比は一般に約１.０：４.７である。一乳酸塩が反応混合物から優先的に沈殿するので、先のパラグラフで記載された過程では市販等級の乳酸を使用することができる。
【０２２０】
実施例２
乳酸塩、Ａ形態のＸ線分析
予備的な結晶性研究
島津ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計でＣｕ  Ｋα放射線を用いて予備的なＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）分析を実施した。高精度焦点Ｘ線管を装置に装備する。管電圧およびアンペア数を各々４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットを１度に設定し、そして受光スリットを０.１５ｍｍに設定した。ＮａＩシンチレーション検出器により回折放射を検出した。２.５から４０℃までで３度／分のθ−２θ連続走査（０.４秒／０.０２度ステップ）を用いた。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩が高度な結晶性を呈し、そして独特なＸ線粉末回折を有することが見出された
【０２２１】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸、Ａ形態のさらなるＸＲＰＤ特徴付け
Philips X'Pert粉末回折計（銅  Ｋα放射線）でＸＲＰＤを実施した。０.４または０.８ｍｍの深さの金属試料ホルダー（ＴＴＫ型）を使用した。調査した製剤原料の効力が高いために、層流ベンチでの調製の後、試料ホルダーを薄いKaptonホイルで被覆した。ＣｕＫα１放射線の波長は１.５４０６０Åである。Ｘ線管を電圧４０ｋＶおよび電流４０ｍＡで操作した。ステップサイズ０.０２度および計数時間２.０から２.４秒／ステップを適用した。試料ホルダー中の粉末の充填密度のために、記録された強度が変動し得て、そしてKaptonホイルの結果である小型非晶質バックグラウンドは、結晶化実験から得られた試料中に存在し得る何らかの非晶質製剤原料と区別するのが困難である。
【０２２２】
Ａ形態のＸＲＰＤパターンを図１に提供する。相対的に顕著な２θピークが約５.７、約１１.３、約１２.４、約１５.３、約１５.９、約１７.０、約１９.１、約１９.７、約２０.５、約２０.９、約２２.８、約２３.４、約２３.７、約２４.７、約２５.０、約２５.９、約２６.９および約３１.２度で観察された。
【０２２３】
実施例３
Ａ形態の吸湿性
ＤＶＳ実験での４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸、Ａ形態の調査により、相対湿度が約８０％を下回る場合、調査されたＡ形態は吸湿性ではないことが示される。時間あたりの相対湿度変化２.５％で全てのＤＶＳ測定を実施した。しかしながら、９０％を超える相対湿度条件への暴露は有意な水分の取り込みを導き、それは適用された測定時間の間、完全には可逆的でなかった。さらに、４５００分で相対湿度を９５％から５０％に戻して走査したときには水分の取り込みは完全ではなかった。ＤＶＳ測定の結果を図３および４に示す。
水中のＡ形態の水溶性は２３℃で４００ｍｇ／ｍｌ（非平衡状態）を超えると決定された。
【０２２４】
表１
湿気により誘起される４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の重量変化
【表１】
2008542289.tif 000012
【０２２５】
実施例４
化学的安定性
遊離塩基およびＡ形態の乾燥粉末試料を開放フラスコ中、応力条件下、３０℃／相対湿度６０％および４０℃／相対湿度７０％で維持した。遊離塩基およびＡ形態の溶液試料を密封バイアル中周囲温度で保存した。予め決定された時点で試料を抜き取り、そして化学的安定性に関して分析した。予め決定された時点で試料を抜き取り、そしてＵＶ可視多波長検出器を伴うＨＰＬＣにより検定した。種々の塩の固体状態および溶液状態の化学的安定性を比較する二つの表を以下に提示する。
【０２２６】
表２
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン遊離塩基および乳酸塩の固体状態安定性／ＨＰＬＣ分析
【表２】
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【０２２７】
表３
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の溶液状態安定性／ＨＰＬＣ分析
【表３】
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【０２２８】
実施例５
圧縮成形研究
粉末４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンＡ形態２００ｍｇを予め重量測定し、そして直径０.８ｃｍの鋳型に詰め、そしてCarver Pressを用いて５０００ｐｓｉで圧縮した（１分間そのまま保つ）。得られた引張り強さおよび圧縮成形体の厚さをＶＫ２００錠剤硬度計およびミツトヨ厚さゲージを用いて測定した。圧縮したときに、乳酸塩はひび割れ（cap）または欠ける傾向のない強度な圧縮成形体を形成する。
【０２２９】
表４
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の圧縮成形
【表４】
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【０２３０】
実施例６
Ａ形態の形態学
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の結晶形態学をニコンEclipse ６６００  ＰＯＬ偏光顕微鏡を用いて１０倍および４０倍の倍率で決定した。乳酸塩は円盤状結晶形態を有し、それは典型的にはより良好な流動特性のために針形結晶が好ましく、それは製剤混和、充填および錠剤化によい影響を及ぼす。
【０２３１】
実施例７
Ａ形態のＤＳＣ
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）で４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸、Ａ形態に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。加熱速度１０Ｋ／分を用いて２１１℃付近でＡ形態の吸熱シグナル（最大ピーク）を表し、それの直ぐ後に乳酸の分解の開始に相当する可能性のある熱的効果が続く。観察された吸熱シグナルは約９０Ｊ／ｇであり、それは製剤原料の結晶形態に関する典型的な融解エンタルピーに相当する。加熱速度２０Ｋ／分でＤＳＣ実験を繰り返した結果、観察された吸熱シグナルは２１４℃にわずかにシフトした（異なる加熱速度で補正した）。この結果により、乳酸塩の分解は２００℃を超えて起こり始めることが示唆された。２３０℃の温度に至った後、試料を−５０℃にクエンチし、そして２回目の走査を実施した。この２回目の走査により双方が約０.１Ｊ／ｇＫのΔＣｐに相当する二つの小ステップが示された。第１ステップは２℃付近で見出され、そして第２ステップは約９４℃で見出され、そしてかなり強い緩和ピークを示す。第１ステップは１回目の走査の間に形成された分解生成物に起因したが、第２ステップは実施例９に記載される非晶質形態のガラス転移に相当し得る。代表的なＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【０２３２】
実施例８
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸の非晶質形態
以下のように水溶液を凍結乾燥することにより４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の非晶質形態を生成した：Ａ形態５８０ｍｇを水５.０ｍｌに溶解した。０.２２μｍ  Milliporeろ過ユニットを通して溶液をろ過し、そして２３±２℃で１００ｍｌ丸底ガラスフラスコに移した。凍結乾燥器の汚染を避けるために、Ｇ２ガラスフィルターを凍結乾燥ユニットと試料フラスコの間に置いた。透明な溶液をドライアイス（固体ＣＯ２）床で−７８℃で凍結させ、そして続いて凍結溶液の入ったガラスフラスコを凍結乾燥器に接続した。凍結乾燥器の型：CHRIST、BETA ２−８  ＬＤ−２。初期圧は０.０４ミリバールであり、そして冷却トラップ温度は−９０℃であった。約１７.５時間後、凍結乾燥が完了したことが見出され、そしてフラスコを取り外した。得られた黄色固体粉末を粉末Ｘ線回折、ラマン分光学、および１Ｈ−ＮＭＲにより特徴付けした。実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施して非晶質形態のＸＲＰＤパターンを決定した。図５に示す非晶質形態のＸＲＰＤ測定により、黄色固体粉末が本質的に非晶質であることが実証された（すなわち顕著なピークがない）；しかしながら、少なくとも三つの小さなピーク（２θピークは約３.６度、約２５.０度および約２８.６度においてである）により、Ａ形態とは異なる結晶形態への結晶化が起こり始めているかもしれないことが示される。それにもかかわらず、非晶質形態は周囲条件下で安定である。相対湿度７５％および４０℃で２日を超えて安定であることがさらに決定された。
【０２３３】
実施例９
非晶質形態のＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）で４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸、非晶質形態に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。加熱速度２０Ｋ／分により８７℃付近で非晶質形態の吸熱シグナル（最大ピーク）が表され、それは非晶質形態のガラス転移に相当する。続く１１０℃と１５０℃との間の発熱事象（約１３２℃で主要な発熱）の後に吸熱シグナル（約１７９℃で）が続き、それは新しい形態への再結晶化が示唆される、およそ１８０℃付近の融点の存在に起因し得る（ΔＨ〜４３Ｊ／ｇ、分解中）。再度吸熱シグナルの後に相転移（ΔＨ〜７Ｊ／ｇ）に起因し得る発熱事象（約１８５℃で）およびＡ形態に相当する可能性のあるさらなる吸熱シグナル（約２０１℃で）が続いた。
【０２３４】
実施例１０
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の水和物、Ｂ形態
Ａ．Ｂ形態の調製
以下の手順の全てによりＢ形態が得られた。
室温で４２時間攪拌しながらＡ形態（２０２ｍｇ）をエタノール−水（９／１、容量／容量）２.０ｍｌに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をＸ線および／またはＤＳＣによりＢ形態として特徴付けした。
室温で２１時間攪拌しながらＡ形態（１１５ｍｇ）をＭＥＫ−水（９／１、容量／容量）２.０ｍｌに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をＸ線および／またはＤＳＣによりＢ形態として特徴付けした。
５０℃で２４時間攪拌しながらＡ形態（２５０ｍｇ）をアセトニトリル−水（２０／１、容量／容量）２.１ｍｌに懸濁した。懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をＸ線および／またはＤＳＣによりＢ形態として特徴付けした。
【０２３５】
Ｂ．Ｂ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＢ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｂ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図６にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約１０.２、約１１.３、約１１.６、約１１.９、約１２.９、約１５.３、約１５.６、約１６.１、約１７.６、約１８.５、約１９.３、約２２.３、約２３.３、約２３.５、約２３.９、約２６.０、約２８.２、約２９.３、約２９.８、約３０.７、約３２.２、約３２.６、約３３.１および約３４.３度においてであった。
【０２３６】
Ｃ．Ｂ形態の水和物水分含量の分析
Ｂ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により約３.７％の重量減少が表された。加熱速度１０Ｋ／分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして１５０℃付近で３.７％の水分が完全に除去された。カール・フィッシャー滴定による水分含量のさらなる分析（これもまた約３.７％であると決定された）によりＴＧ−ＦＴＩＲにおける重量減少は水分含量に相当する可能性があることが確認された。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、式Ｉの化合物の一乳酸塩の一水和物の理論的に予測される水分含量が３.７％であるので、Ｂ形態は一水和物として特徴付けされる。Bruker ＦＴＩＲ分光計Vector２２に連結されたNetzsch Thermo−Microbalance ＴＧ２０９でＴＧ−ＦＴＩＲ分析を実施した（ピンホール付き試料皿、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。ＴＧ−ＦＴＩＲ分析を実施した場合、本明細書で記載される全ての実施例において同一装置を使用した。
【０２３７】
Ｄ．Ｂ形態のＤＳＣ
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）でＢ形態試料に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。加熱速度２０℃／分を用いて１５５℃付近でΔＨ〜１００Ｊ／ｇのＢ形態の吸熱シグナル（最大ピーク）が表される。２００℃を下回ってその他の明らかな相転移は見出されない。
【０２３８】
Ｅ．Ｂ形態の吸湿性
ＤＶＳにより、Ｂ形態が容易にさらなる水分を吸収してより高度な水和物を形成することはないことが示されたが、窒素下で（相対湿度０％）室温で数時間内に（水和物）−水分は完全に除去された。５０％に戻る相対湿度の走査では、以前に失われた水分は、相対湿度が約２０から３０％に到達したときに再吸収された。
【０２３９】
何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、ＤＶＳ調査におけるＢ形態の挙動は典型的なチャネル水和物の特性を反映する。この仮定を立証するために、以下の実験を実施した：１）Ｂ形態を乾燥窒素下で約１日保存し、そして乾燥試料のＸＲＰＤを乾燥窒素下で測定した。見出されたＸＲＰＤパターンは最初に調製されたＢ形態のＸＲＰＤパターンに合致した。２）ＸＲＰＤ測定の後、Ｂ形態の乾燥試料を相対湿度５３％に約４日間暴露し、そして周囲条件下でＸＲＰＤパターンを記録した。再度ＸＲＰＤパターンはＢ形態に相当した。３）加湿試料のカール・フィッシャー滴定により水分含量３.７％が示され、それは一水和物に相当した。
【０２４０】
実施例１１
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の水和物、Ｃ形態
Ａ．Ｃ形態の調製
以下の手順の全てによりＣ形態が得られた。
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の濃縮水溶液に５℃でアセトニトリル蒸気を拡散させた。得られたスラリーにさらなるアセトニトリルを加えた。混合物をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＣ形態として特徴付けした。
【０２４１】
非晶質形態（約２００ｍｇ）を４０℃で約４日間７５％ｒ.ｈ.（相対湿度）下に置いた。得られた固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＣ形態として特徴付けした。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、かかる条件下では非晶質形態がＨ形態（本明細書後記の実施例１８に記載される一過性の中間形態）に結晶化され、それは次いでＣ形態に変換されると仮定される。
【０２４２】
Ｂ．Ｃ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＣ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｃ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１１にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約３.２から約３.６まで、約６.５から約７.１まで、約９.８から約１０.６まで、約１３.３から約１４.１まで、約１７.６から約１７.８まで、約１８.８、約２０.２、約２４.７から約２４.９まで、約２７.３から約２７.５まで、約２８.０、および約２９.０から約２９.３度までにおいてであった。
【０２４３】
Ｃ形態のＸＲＰＤパターンに関して小さな変動が留意され、これはＣ形態が可変量の水分を吸収できることを示唆している。高い水分含量は、ＸＲＰＤピークのより小さい角度への同時シフトを伴うわずかな格子膨張（ｄスペーシングがより大きい）を招く可能性がある。例えばＣ形態に関する別個のＸＲＰＤでは、低い２θ値での３個のピークは２θ＝３.２５、６.５および９.７５度に位置する。これらのピークを１／０／０、２／０／０および３／０／０として指標を付けることができると仮定すると、格子膨張および収縮が水分含量変化として一次元で起こることは容易に考えられる。
【０２４４】
Ｃ．Ｃ形態における水和物水分含量の分析
Ｃ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により約４.６％の重量減少が表され、それは一水和物とセスキ水和物の間にある量に相当する。加熱速度１０Ｋ／分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして１５０℃付近で４.６％の水分が完全に除去された。
【０２４５】
Ｄ．Ｃ形態のＤＳＣ
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）で、加熱速度２０℃／分を用いてＣ形態試料に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。Ｃ形態のＤＳＣ調査により約４８℃と８０℃の間で非常に小さな発熱シグナルが示され、この発熱シグナルは少量の残留非晶質形態の結晶化に起因した。約７８と１３８℃の間のいくつかの小さな吸熱シグナル（約１０９℃、約１１５℃および約１２７℃で）および一つの小さな発熱シグナル（約１２３℃で）により、複数の相転移が起こっていることが示唆された。これらの効果の後に１５０℃付近にピークを伴う強い吸熱シグナル（ΔＨ＝３５Ｊ／ｇ）が続いた。
【０２４６】
Ｅ．Ｃ形態の吸湿性
ＤＶＳ実験でのＣ形態の一つの試料の調査により、測定開始時には水分含量約６.５％、および測定の最後には約４.８％が表された。水分収着の明らかな非可逆性に留意されたが、回収された試料のラマンスペクトルは依然本質的にＣ形態に相当した。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、Ｃ形態に関して見出された非可逆性の原因は、測定の間に結晶化するいくらかの残留非晶質材料のためであるかもしれない。この仮定が正しければ、次いでＣ形態の真の水分含量は前記で示したようなＤＳＣ実験で用いた試料に関して見出されたように、約４.６％になるであろう。この水分量は式単位あたり４／３水分子に相当する。Ｃ形態が１５％を超える水分を吸収できるという事実は、より高度な水和物への可逆的な相転移が起こるか、またはＣ形態がかかる高量の水分を収容できるより大きなチャネルを有する構造からなるかのいずれかを意味し得る。
【０２４７】
実施例１２
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の水和物、Ｄ形態
Ａ．Ｄ形態の調製
以下の手順によりＤ形態が得られた。非晶質形態（約１００ｍｇ）を１２０℃で約５時間窒素下に置いた。得られた固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＤ形態として特徴付けした。
【０２４８】
Ｂ．Ｄ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＤ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｄ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図８にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約４.０、約８.０、約１１.５、約１２.０、約１４.３、約１５.８、約１６.４、約２０.１、約２１.２、約２２.０、約２３.６、約２７.２および約２７.９度においてであった。
【０２４９】
Ｃ．Ｄ形態における水和物水分含量の分析
新たに調製されたＤ形態の試料をＴＧ−ＦＴＩＲにより分析した場合、７０℃と約１１０℃の間の温度範囲で明確なステップを伴う約２％の重量減少が見出された。この重量減少は水分に起因した。しかしながら、カール・フィッシャー滴定による続く水分分析により、半水和物よりむしろ一水和物を示唆する水分含量３.４％が示された。二つの分析の間にさらなる水分の取り込みを生じた可能性がある。凍結乾燥から得られた非晶質の試料は一般に吸湿性であるので、非晶質形態により吸収された水分が、大気中の水分の排除下でさえ水和物が形成された理由であると考えられる。ＴＧ結果とカール・フィッシャー滴定による水分分析の間の相違はまた、非常に吸湿性である無水物が最初に得られたことの指標でもあり得る。
【０２５０】
Ｄ．Ｄ形態のＤＳＣ
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）で、加熱速度２０℃／分を用いてＤ形態試料に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。Ｄ形態のＤＳＣ調査により７５℃付近で吸熱シグナル（ΔＨ〜１３Ｊ／ｇ）、続いて１４７℃付近で第２の吸熱シグナル（ΔＨ〜２７Ｊ／ｇ）および１６３℃付近で発熱シグナル、ならびに１９１℃付近でさらなる吸熱シグナル（ΔＨ〜３１Ｊ／ｇ）を伴う複数の相転移が表された。
【０２５１】
Ｅ．Ｄ形態の吸湿性
Ｄ形態の試料の動的な蒸気収着により、湿度が９０％まで上昇したときに３.６％から約９％までさらなる水分の取り込みが示され、そして０％まで相対湿度を走査し、そしてそこで１２時間そのままにした場合、（水和物）−水分は完全に放出された。しかしながら相対湿度０から５０％までの走査の結果、水分の取り込みは約４.３％に至り、それはＣ形態の測定の最後に見出された値に近かった。
【０２５２】
Ｄ形態のＤＶＳ調査はカール・フィッシャー滴定（本明細書前記の実施例１２.Ｃにおいて、水和物−水分含量により半水和物よりむしろ一水和物が示唆される）の結果に一致する；しかしながらＤＶＳ測定の最後で回収された試料は再度、わずかな変化を有するがＤ形態に依然実質的に相当するラマンスペクトルを示した。かかる試料はＸＲＰＤパターンにおいてもわずかな変化を示すと予測される。
【０２５３】
実施例１３
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の水和物、Ｅ形態
Ａ．Ｅ形態の調製
以下の手順の全てによりＥ形態が得られた。
室温で（Ｒ.Ｔ.）で約２４時間、Ａ形態（３９０ｍｇ）を攪拌しながら水２.０ｍｌに懸濁した。第１番の試料をスラリーから取った。約４８時間後、懸濁をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。第１番の試料および最終固体の双方をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
Ａ形態（４００ｍｇ）を水２.０ｍｌに溶解し、そして溶液にＥ形態８０ｍｇで種晶添加した。懸濁液を２３℃で３日間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして得られた固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
Ａ形態（４６０ｍｇ）を水２.０ｍｌに溶解し、そして溶液にＥ形態２０ｍｇで種晶添加した。懸濁液を２３℃で３日間攪拌し、そして濃厚なペーストが得られた。得られたペーストを水１.０ｍｌで希釈し、そしてわずかに加温した。溶液が得られた。溶液に再度Ｅ形態約１０ｍｇで種晶添加し、そして得られた懸濁液を２３℃で約６６時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして得られた固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
【０２５４】
非晶質形態（３２８ｍｇ）の溶液１.０ｍｌをＴＨＦ５.０ｍｌに加えた。続いて２℃で酢酸エチル（１０ｍｌ）を得られた混合物に加えた。得られた懸濁液を２℃で約２４時間攪拌し、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
Ａ形態（１８９ｍｇ）をＴＨＥ１２ｍｌおよびＴＨＥ−水（１：１、容量／容量、さらに２％乳酸含有）１.０ｍｌに、溶液の沸点近くの高温で溶解した。溶液を１℃まで冷却し、そして約２時間後に沈殿を生じた。１℃で約２時間混合物の攪拌を続け、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
５℃で約５日間攪拌しながら、水０.１ｍｌを伴うアセトニトリル２.０ｍｌの混合物に非晶質形態（２１０ｍｇ）を懸濁した。次いで懸濁液をろ過し、そして得られた固体を室温で空気乾燥させた。最終固体をＸＲＰＤおよび／またはＤＳＣによりＥ形態として特徴付けした。
Ｅ形態試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析によりＥ形態の式Ｉの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
【０２５５】
Ｂ．Ｅ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＥ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｅ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図９にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約６.１、約８.４、約８.７、約１２.１、約１３.４、約１４.９、約１８.１、約１９.０、約２０.１、約２１.１、約２１.５、約２２.６、約２４.１、約２４.５、約２５.０、約２５.５、約２７.７、約３０.１および約３０.６度においてであった。
【０２５６】
Ｃ．Ｅ形態における水和物水分含量の分析
Ｅ形態試料のＴＧ分析により約９％から約１８％の重量減少が表された。加熱速度１０Ｋ／分でちょうど周囲温度を超えて重量減少が開始され、そして１６０℃付近で全ての水分が完全に除去される。１８重量％減少（水和物水分喪失に相当する）により、Ｅ形態が六水和物であることが示唆される。
【０２５７】
Ｄ．Ｅ形態のＤＳＣ
Perkin Elmer ＤＳＣ７（金試料皿を空気中で密封）で、加熱速度２０℃／分を用いてＥ形態試料に関して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施した。
Ｅ形態のＤＳＣにより複数の転移が表された：最も顕著なピークは７８℃付近の吸熱シグナル（ΔＨ〜７１Ｊ／ｇ）に相当し、それに各々９０℃および約９３℃で非常に小さな吸熱および非常に小さな発熱シグナル、ならびに１３０℃付近で強い吸熱シグナル（ΔＨ〜３６Ｊ／ｇ）が続いた。
【０２５８】
Ｅ．Ｅ形態の吸湿性
ＤＶＳ実験でのＥ形態の一つの試料の調査により、相対湿度が９０％まで上昇した場合、Ｅ形態はさらに約１％の水分を吸収することが表される。相対湿度９０％で水分含量１８％により、高い相対湿度で六水和物の存在が示唆される。相対湿度を０％まで走査し、そして数時間この状態を保った場合、実質的に全ての水和物水分が脱着された。しかしながら相対湿度５０％まで戻して走査した場合、調査した時間スケール内では水分の取り込みは約６％しかなかった。かかる非可逆性により相転移が示唆される。何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、Ｅ形態は脱水時に非晶質形態になる可能性があると仮定される。しかしながら非晶質形態は加湿条件下および高温では不安定であり、そしてＩ形態（本明細書後記の実施例１７に記載の中間形態）またはその他の形態、および最終的にはＣまたはＤ形態に結晶化する可能性がある。
【０２５９】
Ｆ．Ｅ形態の水溶性
水中のＥ形態の水溶性を２３℃で６８±１０ｍｇ／ｍｌに決定した。
【０２６０】
実施例１４
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の１,４−ジオキサン半溶媒和物、Ｆ形態
Ａ．Ｆ形態の調製
Ａ形態（約１００ｍｇ）を１,４−ジオキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテル（すなわちＭＴＢＥ）（３.０ｍｌ；１／１、容量／容量）の混合物３.０ｍｌに懸濁した。懸濁液を５℃で約１８時間攪拌し、そして次にろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてＸＲＰＤによりＦ形態として特徴付けした。
Ｆ形態試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析によりＦ形態の式Ｉの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
【０２６１】
Ｂ．Ｆ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＦ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｆ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１０にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約５.２、約５.７、約１０.４、約１１.７、約１２.４、約１３.６、約１５.２、約１５.６、約１６.０、約１７.０、約１８.６、約１８.９、約１９.７、約２１.２、約２１.８、約２２.２、約２３.３、約２４.１、約２５.０、約２６.０、約２６.８、約２７.４、約２８.８、約３１.２および約３１.７度においてであった。
【０２６２】
Ｃ．Ｆ形態における１,４−ジオキサン含量の分析
Ｆ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により１,４−ジオキサンの放出に起因する約７.２％の重量減少が示された。主に約５０℃と１６０℃の間でジオキサンの放出が生じることが見出された。ジオキサンの放出の後、得られた試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により式Ｉの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。半溶媒和物の理論的１,４−ジオキサン含量は８.４％であると予測されるので、Ｆ形態は１,４−ジオキサン半溶媒和物であると仮定される。
【０２６３】
実施例１５
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩のベンゼン半溶媒和物、Ｇ形態
Ａ．Ｇ形態の調製
Ａ形態（約２０６ｍｇ）をベンゼン２.０ｍｌに懸濁した。懸濁液を室温で約３日間攪拌し、そして次にろ過した。得られた固体を室温で約２０分間空気乾燥させ、そしてＸＲＰＤによりＧ形態として特徴付けした。
Ｇ形態試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析によりＧ形態の式Ｉの化合物の乳酸塩の化学的完全性を確認した。
【０２６４】
Ｂ．Ｇ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＧ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｇ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１１にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約５.４、約１０.３、約１１.５、約１２.３、約１３.５、約１５.２、約１６.２、約１７.１、約１８.４、約１８.６、約１９.３、約２０.５、約２１.５、約２２.９、約２３.８、約２４.７、約２５.９、約２６.３、約２６.８、約２７.３、約２８.９、約３１.２および約３２.７度においてであった。
【０２６５】
Ｃ．Ｇ形態における１,４−ジオキサン含量の分析
Ｇ形態試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析により約１４０℃から１８０℃の範囲の温度で全て本質的にベンゼンの放出に起因する約７.４％の重量減少が表された。半溶媒和物の理論的ベンゼン含量は７.５％であると予測されるので、Ｇ形態はベンゼン半溶媒和物であると仮定される。
【０２６６】
実施例１６
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の中間形態、Ｈ形態
Ａ．Ｈ形態の調製
非晶質形態（３２８ｍｇ）の溶液１.０ｍｌを２℃でアセトニトリル１０.０ｍｌに加えた。得られた懸濁液を２℃で約２４時間攪拌し、次いでろ過した。得られた固体を室温で空気乾燥させ、そしてＸＲＰＤによりＨ形態として特徴付けした。
周囲温度、すなわち２３±２℃の気候条件に対応した実験室において蒸発実験を実施した。高速Ｎ２流下の蒸発は流速およそ０.４リットル／分で実施し、そして低速Ｎ２流下の蒸発はＷＯ０３／０２６７９７Ａ２に記載されるようなチャネルシステムを介して流速およそ０.０３リットル／分で実施した。蒸発実験の期間は約６７時間であり、そして懸濁液は約６８時間平衡を保った。水３.０ｍｌ中Ａ形態２００ｍｇでの蒸発実験によりＨ形態が得られ、そしてこれを続いてＸＲＰＤにより特徴付けおよび確認した。
【０２６７】
Ｂ．Ｈ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＨ形態のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｆ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１２にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約３.５、約６.９、約１０.３、約１６.９、約２０.６および約２６.８度においてであった。
【０２６８】
実施例１７
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の中間物質状態、Ｉ形態
Ａ．Ｉ形態の調製
Ａ形態（４８２ｍｇ）を水８００μｌに溶解し、そして混合物の外観を経時的に追跡した。初期の溶液は約６時間後に濃厚でそして高粘性のペーストに変化した。水０.５ｍｌをペーストに加え、そして再度溶液が得られた。しかしながら３日以内にこの溶液は再度濃厚でそして高粘性のペーストに変化し、それはろ過に適当ではなかった。ＸＲＰＤにより水性ペーストを測定し、そしてＩ形態であることを決定した。Ｉ形態試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により乳酸塩の完全性を確認した。Ｉ形態試料のカール・フィッシャー滴定により約２０％の水分含量が示される。
【０２６９】
Ｂ．Ｉ形態のＸ線分析
実施例２においてＡ形態に関して記載したのと類似の様式でＸＲＰＤを実施してＩ形態（湿潤下半固体として）のＸＲＰＤパターンを決定した。Ｉ形態のＸＲＰＤパターンの一例を図１３にて提供する。相対的に顕著な２θピークは約２.３、約４.０、約４.６、約６.０、約８.１、約９.０、約９.８、約１０.３、約１１.９、約１２.５、約１３.４、約１３.６、約１４.０、約１５.７、約１６.２、約１７.０、約１７.６、約１７.８、約１９.２、約２０.０、約２０.６、約２１.５、約２２.２、約２３.７、約２４.１、約２５.１、約２５.５、約２６.５および約３０.０度においてであった。
【０２７０】
Ｃ．Ｉ形態の水溶性
水中のＩ形態の水溶性を２３℃で１２７±１０ｍｇ／ｍｌに決定した（室温で少なくとも３日の後に平衡）。
本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の修飾は前記の記載から当業者には明白であろう。かかる修飾はまた添付の請求の範囲の範囲内に入ると意図される。本出願に引用した全ての特許、特許出願および雑誌文献を含む参考文献は出典明示によりその全てを本明細書の一部とする。
本出願は２００５年５月２３日出願の米国仮出願番号第６０／６８３９９９号の優先権の利益を主張し、その内容の全てを出典明示により本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【０２７１】
【図１】Ａ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図２】Ａ形態に特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】Ａ形態に特徴的なＤＶＳサイクル（質量変化対時間）を示す。
【図４】Ａ形態に特徴的なＤＶＳサイクル（質量変化対相対湿度）を示す。
【図５】非晶質形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図６】Ｂ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】Ｃ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図８】Ｄ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】Ｅ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】はＦ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１】Ｇ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２】Ｈ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】Ｉ形態に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【図１】
2008542289.tif 000021
【図２】
2008542289.tif 000022
【図３】
2008542289.tif 000023
【図４】
2008542289.tif 000024
【図５】
2008542289.tif 000025
【図６】
2008542289.tif 000026
【図７】
2008542289.tif 000027
【図８】
2008542289.tif 000028
【図９】
2008542289.tif 000029
【図１０】
2008542289.tif 000030
【図１１】
2008542289.tif 000031
【図１２】
2008542289.tif 000032
【図１３】
2008542289.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月25日(2008.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008542289.tif 000034
の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む、経口投与のための式Ｉの化合物の該乳酸塩の固体製剤。
【請求項２】
該非水和物結晶形態がＡ形態である請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することにより該Ａ形態を調製する請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
該有機溶媒がアルコールである請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
該アルコールがエタノールである請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
式Ｉの該乳酸塩が一乳酸塩である請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
粉末の形態の請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
式Ｉ：
【化２】
2008542289.tif 000035
の化合物の乳酸塩の非水和物結晶形態を含む固体製剤を経口投与することを含む、式Ｉの化合物の該乳酸塩の該製剤で患者を処置する方法。
【請求項９】
該非水和物結晶形態がＡ形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
該患者が癌患者である請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
該患者が多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
該患者が難治性患者である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
該製剤が体重ｋｇあたり約０.２５から約３０ｍｇの式Ｉの遊離塩基を該患者に提供するのに十分な量の式Ｉの化合物の該乳酸塩の該非水和物結晶形態を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
該製剤が投与の時点で固体形態である請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
該製剤が丸剤、錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の形態で調製される請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
該結晶が２θに関して約５.７°および約２５.９°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する式Ｉ：
【化３】
2008542289.tif 000036
の化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）。
【請求項１７】
さらに２θに関して約１５.９°で特徴的なピークを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
さらに２θに関して約１２.４°で特徴的なピークを有する請求項１７に記載の結晶形態。
【請求項１９】
さらに２θに関して約１７.０°で特徴的なピークを有する請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
２θに関して約５.７、約１１.３、約１２.４、約１５.３、約１５.９、約１７.０、約１９.１、約１９.７、約２０.５、約２０.９、約２２.８、約２３.４、約２３.７、約２４.７、約２５.０、約２５.９、約２６.９および約３１.２度から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターン有する式Ｉ：
【化４】
2008542289.tif 000037
の化合物の乳酸塩の結晶形態（Ａ形態）。
【請求項２１】
実質的に図１で示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２２】
約２１０℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２３】
実質的に図２で示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項２４】
請求項１６に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項２５】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約５０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約７０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約８０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２８】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９０重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２９】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９５重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９７重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９８重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３２】
該組成物中の全ての式Ｉの化合物の乳酸塩の少なくとも約９９重量％が該結晶形態として存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３３】
さらに１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤または希釈剤を含む請求項２４に記載の組成物。
【請求項３４】
式Ｉ：
【化５】
2008542289.tif 000038
の化合物の乳酸塩の少なくとも約９５重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３５】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９７重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３６】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９８重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３７】
式Ｉの化合物の該乳酸塩の少なくとも９９重量％が該組成物中で請求項１６に記載の該結晶形態として存在する、本質的に式Ｉの化合物の該乳酸塩からなる組成物。
【請求項３８】
水、有機溶媒および乳酸を含む溶液中で式Ｉの化合物を攪拌することを含む、請求項１６に記載の結晶形態を調製する方法。
【請求項３９】
式Ｉ：
【化６】
2008542289.tif 000039
の化合物の、乳酸塩の結晶水和物
【請求項４０】
式Ｉの化合物の乳酸塩に対する水和物の水のモル比が約１または約６である請求項３９に記載の水和物。
【請求項４１】
一水和物または六水和物である請求項３９に記載の水和物。
【請求項４２】
一乳酸塩である請求項４１に記載の水和物。
【請求項４３】
２θに関して約１７.６°、約１９.３°および約２６.０°で特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３９に記載の水和物（Ｂ形態）。
【請求項４４】
該粉末Ｘ線回折パターンがさらに２θに関して約２３.３°、約２３.５°および約２８.２°で特徴的なピークを含む、請求項４３に記載の水和物。
【請求項４５】
粉末Ｘ線回折パターンがさらに２θに関して約１１.９°、約１５.３°、約１６.１°，および約１８.５°で特徴的なピークを含む、請求項４４に記載の水和物。
【請求項４６】
粉末Ｘ線回折パターンはさらに２θに関して約１０.２°および約１２.９°で特徴的なピークを含む、請求項４５に記載の水和物。
【請求項４７】
粉末Ｘ線回折パターンが２θに関して約１０.２、約１１.３、約１１.６、約１１.９、約１２.９、約１５.３、約１５.６、約１６.１、約１７.６、約１８.５、約１９.３、約２２.３、約２３.３、約２３.５、約２３.９、約２６.０、約２８.２、約２９.３、約２９.８、約３０.７、約３２.２、約３２.６、約３３.１および約３４.３°から選択されるものにおいて少なくとも３個の特徴的なピークを含む、請求項４３に記載の水和物。
【請求項４８】
粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図６で示されるとおりである、請求項４３に記載の水和物。
【請求項４９】
結晶形態が約１５５℃で吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４３に記載の水和物。
【請求項５０】
請求項３９、４０、４１、４２または４３に記載の水和物を含む、組成物。
【請求項５１】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約５０重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約７０重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約８０重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５４】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９０重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５５】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９５重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５６】
組成物中の式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物の少なくとも約９９重量％がＢ形態として存在する、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５７】
さらに薬学的に許容される担体を含む請求項５０に記載の組成物。
【請求項５８】
水および有機溶媒を含む溶液中、約２０℃から約６０℃の温度でＡ形態を懸濁することを含む（ここで該水は約５容量％から約２０容量％の量で該溶液中に存在する）、請求項４３に記載の結晶Ｂ形態を調製する方法。
【請求項５９】
有機溶媒がアルコール、ケトン、有機ニトリルまたはその混合物を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
有機溶媒が１種以上のエタノール、アセトン、メチルエチルケトンおよびアセトニトリル請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項５８に記載の方法により製造された、式Ｉの化合物の乳酸塩の水和物。
【請求項６２】
請求項３９、４０、４１、４２、４３または６１に記載の水和物を含む、経口投与用固体製剤。
【請求項６３】
粉末の形である、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６４】
該水和物が周囲条件下で約３６時間よりも長い期間、実質的に損なわれていない、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６５】
該水和物が周囲条件下で１週間よりも長い期間、実質的に損なわれていない、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６６】
該水和物が周囲条件下で１か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６７】
該水和物が周囲条件下で６か月よりも長い期間、実質的に損なわれていない、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６８】
該水和物が周囲条件下で１年よりも長い期間、実質的に損なわれていない、請求項６２に記載の製剤。
【請求項６９】
請求項６２に記載の製剤を含む、投与形態。
【請求項７０】
粉末、丸薬、錠剤、カプセル、カプレット、ペレットまたは顆粒の形である、請求項６９に記載の投与形態。
【請求項７１】
患者の処置方法であって、該患者に請求項３９、４０、４１、４２、４３または６１に記載の水和物を含む医薬製剤を投与することを含む、方法。
【請求項７２】
該患者が癌患者である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
該患者が多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、結腸癌またはメラノーマと診断されている請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
該患者が難治性患者である請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
該患者を最大耐用量（ＭＴＤ）未満である用量で患者を処置する請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
該用量が０.２５から３０ｍｇ／ｋｇの式Ｉの化合物の乳酸塩を含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
該製剤が投与の時点で固体形態である請求項７１に記載の方法。
【国際調査報告】
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