(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し：ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は本明細書中に定義するとおりである。本発明はまた、薬学的組成物、およびカスパーゼ媒介性疾患を処置するためにこのような組成物を使用する方法、ならびに本発明の化合物を調製するためのプロセスも提供する。本発明は、医薬品化学の分野にあり、細胞のアポトーシスおよび炎症をもたらすカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関連する。2008521809.tif 000074
2008521809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008521809.tif 000059
の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、それぞれのＲ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；または
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ７）、＝ＮＯ（Ｒ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、もしくはＮによって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールである、化合物。
【請求項２】
Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が−ＣＨ２Ｆである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ６がＲ６ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、もしくは（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ６がＲ６ａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項４または請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＲ６Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＲ６ＳＯ２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６ａが、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか、もしくは２つのＲ６ａ基が、それらが結合している同じ原子と一緒になって、独立して３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６ａは、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ｂは、Ｒ６ａもしくは（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−である、請求項１〜３、５〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６ａが、
（Ｃ４）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、もしくは
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキル−であり；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６ａは、必要に応じて置換される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６ａが、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−もしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であり；ここで、該ヘテロアリールまたはアリールは必要に応じて置換されるか、もしくはそれぞれのＲ６ａは、それが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式基である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
それぞれのＲ６ａが独立して、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−もしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であり、ここで、該アリールは必要に応じて置換される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
それぞれのＲ６ｂが、Ｒ６ａもしくは（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族である、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が、水素、ＣＦ３、もしくはＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、水素もしくはＣＦ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔが、結合もしくは（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族であり、ここで、１個までの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳから選択される基によって置換され得る、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｔが、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｔが、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族であり、ここで、ゼロ個の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳから選択される基によって置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｔが、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２１に記載
の化合物。
【請求項２３】
Ｔが−ＣＨ２−である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ９が、必要に応じて置換されたＣ６−アリールもしくはＣ５−ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ９が、非置換フェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
表１より選択される化合物。
【請求項２８】
薬学的組成物であって、該組成物が：
ａ）請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物；および
ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクル
を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
患者のＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的な骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、ウイルス媒介性疾患もしくは肝臓疾患を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項２８に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３０】
患者の関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、重症筋無力症、自己免疫好中球減少症、自己免疫溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、サルコイドーシス、マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷じんましん、慢性乳児型神経学的皮膚および関節症候群、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、ブラウ症候群、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、脱毛症、尋常性ざ瘡、天疱瘡、ぜんそく、成人呼吸促進症候群、嚢胞性腺腫症、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ヘリコバクター・ピロリに関連した胃および十二指腸の潰瘍疾患、糖尿病、膵臓炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食事のアルコール摂取疾患、腎臓疾患、多発性嚢胞腎疾患、熱傷、熱傷傷害後の器官のアポトーシス、出血性ショック、器官不全、子宮内膜症、対宿主性移植片病、器官移植拒絶反応、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、慢性心臓疾患、急性心臓疾患、心筋梗塞、心筋虚血、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症、急性冠動脈症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、てんかん、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連の脳炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中による神経系の損傷、糖尿病性腎症、急性および慢性の疼痛、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、角膜炎、ウイルス媒介性疾患、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核症、髄膜炎、シュードモナス感染、アシネトバクター感染もしくは老化を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項２８に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３１】
前記疾患が、変形性関節症、膵臓炎、ぜんそく、成人呼吸促進症候群、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（タイプＩ）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、対宿主性移植片病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、脳虚血、心筋虚血、脊髄性筋萎縮症、もしくは脳卒中による神経系の損傷である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患が冠状動脈バイパス移植に関連した合併症である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
患者のカスパーゼ−媒介性機能を阻害するための方法であって、該方法が治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項２８に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
患者のＩＧＩＦもしくはＩＦＮ−γ生産を減少させるための方法であって、該方法が治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項２８に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３５】
細胞を保存する方法であって、該方法が、該細胞を、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物の溶液に浸す工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記細胞が：
ａ）移植目的の器官；もしくは
ｂ）血液生成物
中にある、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
免疫療法を使用して癌を処置する方法であって、該免疫療法が、その成分として請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物を含む、方法。
【請求項３８】
患者の感染、眼乾燥、シェーグレン症候群、眼の老化、中毒性表皮壊死、発作、発作障害、痙攣、マクロファージ活性化症候群、もしくは損傷、アレルギー、化学的刺激、もしくは眼の熱傷を処置するための方法であって、該方法が治療上有効な量の請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは請求項２８に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３９】
前記方法が、さらなる治療剤の投与を含む、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
式（Ｉ）：
【化２】
2008521809.tif 000060
を調製するためのプロセスであって、ここで
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；または
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝Ｎ（Ｒ７）、＝ＮＯ（Ｒ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）、もしくはＮによって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールであって、；
該プロセスは：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008521809.tif 000061
の化合物と、
式（ＩＶ）：
【化４】
2008521809.tif 000062
の化合物とを、カップリングの条件および溶媒の存在下で反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ１１は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、上記に定義するとおりであり；
Ｙはカルボニル基もしくはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ４およびＲ５は、上記に定義するとおりであり；
ただし、ＹがＯＨ基である場合は、該プロセスは、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して式（Ｉ）の化合物を提供する工程をさらに包含し；そして、
ただし、Ｒ１０が−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮである場合は、該プロセスは、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換するさらなる工程を包含する、プロセス。
【請求項４１】
請求項４０に記載のプロセスであって、ここで、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008521809.tif 000063
の化合物：
ここで、
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、それぞれのＲ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；もしくは
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、もしくはＮ（Ｒ７）によって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールである、化合物が、
（ｃ）式（Ｖ）：
【化６】
2008521809.tif 000064
の化合物を、脱保護化条件の存在下、溶媒中で反応させる工程を包含するプロセスによって調製され、
ここで：
Ｒ１１は独立して、水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、
３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；そして
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ１０は、上記に定義するとおりである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
式（Ｖ）：
【化７】
2008521809.tif 000065
の化合物であって、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１が、請求項４１に定義するとおりである化合物が：
（ｄ）式（ＶＩ）：
【化８】
2008521809.tif 000066
の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008521809.tif 000067
の化合物とを、溶媒および塩基の存在下で反応させる工程を包含するプロセスによって調製され、ここで、
Ｒ２およびＲ１０は請求項４１で定義するとおりであり；
Ｘは適切な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１１は上記で定義するとおりである、請求項４１に記載のプロセス。
【請求項４３】
式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008521809.tif 000068
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ１１は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基は、これらが結合している同じ原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、それぞれのＲ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され、ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；または
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、もしくはＮ（Ｒ７）によって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−
ヘテロアリールであり；
該プロセスは、（ｅ）式（ＩＸ）：
【化１１】
2008521809.tif 000069
の化合物と
式（ＶＩＩ）：
【化１２】
2008521809.tif 000070
の化合物とを溶媒および塩基の存在下で反応させる工程を含み、
ここで、Ｒ２およびＲ１０は上記で定義するとおりであり；
Ｒ３およびＲ１１は上記で定義するとおりであり；そして
Ｘは適切な脱離基である、プロセス。
【請求項４４】
式（Ｉ）：
【化１３】
2008521809.tif 000071
の化合物を調製するためのプロセスであって、
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、−ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、いずれの環も、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、それぞれのＲ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、該環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、該環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；もしくは
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ、もしくはＮ（Ｒ７）によって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールであり；
該プロセスは、
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2008521809.tif 000072
の化合物と、
式（Ｘ）：
【化１５】
2008521809.tif 000073
の化合物とを、カップリングの条件および溶媒の存在下で反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ２、Ｒ６、およびＲ１１は、上記に定義するとおりであり；
Ｙはカルボニル基もしくはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義するとおりであり；
ただし、ＹがＯＨ基である場合は、該プロセスは、（ｂ）該ＯＨ基を酸化して、式（Ｉ）の化合物を提供する工程をさらに包含し；そして、
ただし、Ｒ１０が−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮである場合は、該プロセスは、該−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換するさらなる工程を包含する、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野にあり、細胞のアポトーシスおよび炎症をもたらすカスパーゼを阻害する化合物およびそれらの薬学的組成物に関連している。本発明は、これらの化合物を調製するためのプロセスにも関連している。本発明はさらに、カスパーゼが関係している疾患を処置するための、本発明の化合物および薬学的組成物の使用の方法に関連している。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、生物体が不必要な細胞を取り除く主なメカニズムである。アポトーシスの調節不全（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は、過剰のアポトーシスもしくはアポトーシスを受けることができないことのいずれであろうと、多くの疾患（例えば、癌、急性炎症性障害および自己免疫障害、虚血性疾患ならびに特定の神経変性障害）に関係している（一般的に非特許文献１；非特許文献２を参照のこと）。
【０００３】
カスパーゼは、アポトーシスおよび細胞分解のためのシグナル伝達経路における重要な伝達物質であるシステインプロテアーゼ酵素のファミリーである（非特許文献３）。これらのシグナルの経路は、細胞のタイプおよび刺激に依存して変わるが、すべてのアポトーシス経路は共通のエフェクター経路に集中して、重要なタンパク質のタンパク分解を起こすようである。カスパーゼは、シグナル伝達経路のエフェクター相およびその開始時のさらに上流の両方に関与している。開始事象に関与している上流カスパーゼは活性化され、そして順に、アポトーシスの後期相で関与する他のカスパーゼを活性化させる。
【０００４】
最初に固定されたカスパーゼであるカスパーゼ−１は、インターロイキン変換酵素もしくは「ＩＣＥ」としても公知である。カスパーゼ−１は、前駆体インターロイキン−１β（「ｐＩＬ−１β」）を、ｐＩＬ−１βのＡｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間での特異的切断によって炎症促進性の活性形態に変換する。カスパーゼ−１に加えて、１１種の他の公知のヒトカスパーゼもあり、その全てがアスパルチル残基において特異的に切断する。これらは、切断部分のＮ末端側に少なくとも４つのアミノ酸残基があることを厳密に必要とすることも観察された。
【０００５】
このカスパーゼは、好適なもしくは主に認識されるアミノ酸配列に依存して、３つのグループに分類されている。カスパーゼ１、４、５、および１３を含むカスパーゼのグループは、切断部分のＮ末端側の４位の疎水性芳香族アミノ酸を好むことが示されている。カスパーゼ２、３、および７を含む別のグループは、切断部分のＮ末端側の１位および４位の両方のアスパルチル残基を認識し、そして好ましくはＡｓｐ−Ｇｌｕ−Ｘ−Ａｓｐという配列を認識する。カスパーゼ６、８、９、および１０を含む３番目のグループは、主な認識配列において多くのアミノ酸に耐性があるが、４位で分枝状の脂肪族側鎖（例えば、バリンおよびロイシン）を有する残基を好むようである。
【０００６】
このカスパーゼは、これらの分かっている機能によっても分類される。第一のサブファミリーは、カスパーゼ−１（ＩＣＥ）、４、５および１３からなる。これらのカスパーゼは、炎症促進性サイトカインのプロセシングに関与することが示されており、ゆえに、炎症において重要な役割を果たす。このクラス内でもっとも研究されている酵素であるカスパーゼ−１は、タンパク分解性の切断によってＩＬ−１β前駆体を活性化させる。ゆえに、この酵素は、炎症応答において重要な役割を果たす。カスパーゼ−１は、インターフェロンγ誘導因子（ＩＧＩＦ、ＩＬ−１８としても公知）のプロセシングにも関与しており、これは、抗原提示、Ｔ細胞の活性化および細胞接着を調節する重要な免疫調節因子であるインターフェロンγの産生を刺激する。
【０００７】
残りのカスパーゼは、第二および第三のサブファミリーを構成する。これらの酵素は、アポトーシスに至る細胞内シグナル伝達経路において中心的な重要なものである。一つのサブファミリーは、アポトーシス経路内での事象（原形質膜からのシグナル伝達が挙げられる）を開始するのに関与している酵素からなる。このサブファミリーのメンバーはカスパーゼ−２、８、９および１０を含む。エフェクターカスパーゼ３、６および７からなる他のサブファミリーは、アポトーシスによる細胞の組織的破壊および死を起こす最終的な下流の切断事象に関与している。上流のシグナル伝達に関与しているカスパーゼは、下流のカスパーゼを活性化させ、次いでこれはＤＮＡ修復のメカニズムを不能にし、ＤＮＡを断片化し、細胞の細胞骨格を分解し、そして最終的には細胞を断片化する。
【０００８】
これらのカスパーゼによって主に認識される４アミノ酸配列に関する知識は、カスパーゼ阻害剤を設計するために使用された。可逆性テトラペプチド阻害剤が調製されており、これはＣＨ３ＣＯ−［Ｐ４］−［Ｐ３］−［Ｐ２］−ＣＨ（Ｒ）ＣＨ２ＣＯ２Ｈの構造を有し、ここで、Ｐ２〜Ｐ４は最適のアミノ酸認識配列を表し、Ｒは、カスパーゼのシステインスルフヒドリルに結合し得る、アルデヒド、ニトリルもしくはケトンである。非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６。類似のテトラペプチド認識配列をベースにした不可逆性阻害剤が調製された。
【０００９】
細胞アポトーシスの増加に関連する種々の哺乳動物の疾患状態を処置するためのカスパーゼ阻害剤の有用性は、ペプチド性カスパーゼ阻害剤を使用して実証された。例えば、げっ歯類のモデルでは、カスパーゼ阻害剤は、梗塞のサイズを小さくし、心筋梗塞後の心筋細胞のアポトーシスを阻害して、発作によって起こる損傷量および神経的不足を軽減し、外傷性の脳損傷における外傷後のアポトーシスおよび神経的不足を軽減し、劇症の肝臓破壊を処置する際に有効となり、および内毒素性ショック後の生存を向上させることが示されている。非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２。
【００１０】
一般的に、上記で述べたペプチド性阻害剤は、いくつかのカスパーゼ酵素に対して非常に強力である。しかしながら、この効力はアポトーシスの細胞モデル内で常に反映されるわけではない。さらに、ペプチド阻害剤は望ましくない薬理学的特性（例えば、経口吸収性の低さ、低い安定性および急速な代謝）によって典型的に特徴付けられる。非特許文献１３。
【００１１】
ペプチド性カスパーゼ阻害剤の薬理学的特性を向上させる必要性を認識して、ペプチド模倣性阻害剤（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）が報告されている。これらの中で、Ｐ３アミノ酸が３−アミノピリジン−２−オンおよび５−アミノピリミジン−４−オンの誘導体によって置き換えられた阻害剤が報告されている（特許文献１（Ｂｅｍｉｓら）；特許文献２（Ｂｅｍｉｓら）；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６）。
【特許文献１】米国特許第５，７５６，４６６号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／３５３０８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、２８１、１２８３−１３１２
【非特許文献２】Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、１９９１、７、６６３
【非特許文献３】Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、１９９８、５、Ｒ９７−Ｒ１０３
【非特許文献４】Ｒａｎｏ  ａｎｄ  Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．４、１４９−１５５（１９９７）
【非特許文献５】Ｍｊａｌｌｉら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３、２６８９−２６９２（１９９３）
【非特許文献６】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７６、３７−４３（１９９５）
【非特許文献７】Ｙａｏｉｔａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、９７、２７６（１９９８）
【非特許文献８】Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、１８、２３８、（１９９８）
【非特許文献９】Ｃｈｅｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１０１、１９９２（１９９８）
【非特許文献１０】Ｙａｋｏｖｌｅｖら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１７、７４１５（１９９７）
【非特許文献１１】Ｒｏｄｒｉｑｕｅｚら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８４、２０６７（１９９６）
【非特許文献１２】Ｇｒｏｂｍｙｅｒら、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．、５、５８５（１９９９）
【非特許文献１３】Ｐｌａｔｔｎｅｒ  ａｎｄ  Ｎｏｒｂｅｃｋ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｌａｒｋ  ａｎｄ  Ｍｏｏｓ編、（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９９０）
【非特許文献１４】Ｄｏｌｌｅら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９、２４３８、（１９９６）
【非特許文献１５】Ｇｏｌｅｃら  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７、２１８１、（１９９７）
【非特許文献１６】Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７、１３３７、（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
このペプチド性阻害剤の固有の問題により、強力で安定性があり、膜を透過してインビボでアポトーシスの有効な阻害を提供する低分子の非ペプチド性カスパーゼ阻害剤の必要性があり続けている。このような化合物は、カスパーゼ酵素が役割を果たす前述の疾患を処置するのに大変有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１６】
2008521809.tif 000003
の化合物を提供し、ここで：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，およびＲ５は本明細書中で定義するとおりである。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、ならびにカスパーゼ媒介性疾患を処置するためのこのような化合物および組成物の使用方法も提供する。本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物を提供する：
【００１７】
【化１７】
2008521809.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２は、水素、−ＣＦ３、ハロ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、もしくはＲ８であり；
Ｒ３は、−Ｔ−Ｒ９であり；
Ｒ４は、−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＲ８であり；
Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであり；
Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂであり；２つのＲ６基が、これらが結合している同じ原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、この環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、それぞれのＲ６は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって独立して置換され；
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して
（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり；
Ｒは、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝Ｎ（ＯＲ７）、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
２つのＲ７基が、これらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し、この環は、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２から独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、ここで、この環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、いずれの環もＪ２から独立して選択される３つまでの置換基を有するか；あるいは
それぞれのＲ７は：
水素−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−から独立して選択され；ここで、Ｒ７は、Ｊ２から独立して選択される３つまでの置換基を有し；
Ｊ２は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、チオキソ、＝ＮＲ７、＝ＮＯＲ７、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２もしくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）であり；
Ｒ８は、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族、もしくは
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子は、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得、ここで、Ｒ８は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換される。
【００１８】
Ｔは、直接結合、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）脂肪族であり、ここで、Ｔ内の２つまでの脂肪族炭素原子は、化学的に安定した配置で、Ｓ、−ＳＯ−、ＳＯ２、Ｏ、Ｎ（Ｒ７）、もしくはＮによって必要に応じて置換され得；ここで、それぞれのＴは３つまでのＲ置換基によって必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、必要に応じて置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールもしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールである。
【００１９】
本発明の一つの実施形態によれば、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｒ６ａである。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｒ６ｂである。
【００２０】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、ＨＣ（Ｏ）−、Ｒ６ＳＯ２−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）−、もしくは（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｒ６ａである。他の実施形態において、Ｒ６は、Ｒ６ｂである。
【００２１】
別の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ６ＳＯ２−である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ６ＳＯ２−である。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、Ｒ１は、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−、もしくは（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である。好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）−である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｒ６）（Ｈ）ＮＣ（Ｏ）−である。別のなお好ましい実施形態において、Ｒ１は、（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−である。
【００２３】
本発明の一つの実施形態によれば、Ｒ６は、Ｒ６ａである。別の実施形態によれば、Ｒ６は、Ｒ６ｂである。３番目の実施形態によれば、Ｒ６は、Ｒ６ａもしくはＲ６ｂである。
【００２４】
本発明の一つの実施形態において、
Ｒ６ａは、
（Ｃ４−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であるか、もしくは２つのＲ６ａ基が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜１０員の芳香族環もしくは非芳香族環を必要に応じて形成し；ここで、この環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロシクリルに必要に応じて縮合され；ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６ａは、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって置換され；Ｒ６ｂは、Ｒ６ａもしくは（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族−である。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６ａは、
（Ｃ１−Ｃ４）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、もしくは
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族（必要に応じて３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６ａは、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換されるか；もしくはＲ６ａは、本明細書中の実施形態のいずれかに開示されているように置換されると、理解される）である。
【００２６】
別の実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して
（Ｃ４）−脂肪族、
（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式、
（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル、
（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、もしくは
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族（必要に応じて３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ６ａは、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換されるか；もしくはＲ６ａは、本明細書中の実施形態のいずれかに開示されているように置換されると、理解される）である。
【００２７】
一つの実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して、（Ｃ４）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、もしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールであり；ここで、このヘテロアリールおよびアリールは独立してそして必要に応じて置換されるか、もしくはそれぞれのＲ６ａは、それが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式である。
【００２８】
別の実施形態によれば、それぞれのＲ６ａは独立して、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、もしくは（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールであり、ここで、このヘテロアリールおよびアリールは独立してそして必要に応じて置換されるか、もしくはそれぞれのＲ６ａは、それが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式である。
【００２９】
別の実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して、（Ｃ４）−脂肪族、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール−、もしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であり；ここで、このヘテロアリールもしくはアリールは必要に応じて置換されるか、もしくは２つのＲ６ａ基が、これらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式基を形成し；好ましい実施形態においては、それぞれのＲ６ａは独立して（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリールもしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−である。
【００３０】
別の実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して、Ｈ、（Ｃ４）−脂肪族、もしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−である；好ましい実施形態において、それぞれのＲ６ａは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であるか；もしくはそれぞれのＲ６ａは、それが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式である。
【００３１】
別の実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して、（Ｃ４）−脂肪族、もしくは（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であり；ここで、このアリールは必要に応じて置換されるか、もしくは２つのＲ６基が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ７）−脂環式を形成する；別の実施形態において、それぞれのＲ６ａは独立して（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−である。
【００３２】
特定の実施形態によれば、それぞれのＲ６ｂは独立してＲ６ａもしくは（Ｃ１−Ｃ３）−脂肪族である。
【００３３】
本発明の一つの実施形態によれば、Ｒ２は、水素、Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、もしくはＣ４−アルキル−、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、あるいは−ＣＮである。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、Ｃ１−アルキル−、Ｃ２−アルキル−、もしくはＣＦ３である。さらに好ましくは、Ｒ２は、水素、もしくはＣＦ３である。
【００３４】
一つの実施形態によれば、Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族であり、ここで、１つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳから選択される基によって置換され得る。
【００３５】
別の実施形態によれば、Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）脂肪族であり、ここで、ゼロ個の脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、およびＳから選択される基によって置換される。
【００３６】
なお別の実施形態において、Ｔは、直接結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００３７】
一つの実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；別の実施形態において、Ｔは、−ＣＨ２−である。
【００３８】
別の実施形態によれば、Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ６−アリールもしくはＣ５−ヘテロアリールである。
【００３９】
一つの実施形態によれば、Ｒ９は、置換されたフェニルである。Ｒ９にとって好ましいフェニル置換基の例としては、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７および−ＣＯＮ（Ｒ７）２が挙げられ、ここで、Ｒ７は上記で定義したとおりである。
【００４０】
別の実施形態によれば、Ｒ９は、非置換フェニルである。
【００４１】
一つの実施形態によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである。
【００４２】
別の実施形態によれば、Ｒ５は、−ＣＨ２Ｆである。
【００４３】
別の実施形態によれば、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ１２）−アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、それぞれのＲおよびＪ２は独立して、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２である。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、炭素原子の名称は、指示された整数および任意の間にある１整数を有し得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基の炭素原子の数は、１、２、３、もしくは４である。これらの名称は適切な基内の原子の総数を示すことが理解されるべきである。例えば、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル中では、炭素原子およびヘテロ原子の総数は、３（例えば、アジリジン）、４、５、６（例えば、モルホリン）、７、８、９、もしくは１０である。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、脂肪族基は、特定の数の原子を有する、直鎖状の基および分枝状の基を包含する。原子数が特定されていない場合、この脂肪族基は、１〜１２個の炭素原子を有する。理解されるように、アルケニル脂肪族基および／もしくはアルキニル脂肪族基は最小２個の炭素原子を有する。好ましい脂肪族基は、アルキル基である（好ましくは、１〜６個の原子を有する）。
【００４７】
したがって、そうでないと特定されない限り、本発明の好ましい脂肪族基は、アルキル基であり、１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有する。さらに好ましいアルキル基は、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を有する。本発明の好ましいアルケニル基およびアルキニル基は、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を有し、さらに好ましくは、２、３、もしくは４個の炭素原子を有する。
【００４８】
シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は、３個と１０個との間の炭素原子を有し、そしてこれらは直線状の縮合環、架橋環、もしくはスピロ環を含め、単環式もしくは二環式である。脂環式基は、好ましくは、シクロアルキルもしくはシクロアルケニルである。さらに好ましい脂環式基は、３員、４員、５員、６員、もしくは７員の環であり、すなわち、さらに好ましくはシクロアルキル環である。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、「芳香族基」もしくは「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を含む、６〜１０員の環系をいう。芳香族環の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、５〜１０員を有し、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、少なくとも１つの環がヘテロ芳香族環（例えば、ピリジル、チオフェン、もしくはチアゾール）である、環系を示す。好ましいヘテロアリール基は、１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の環である。本発明の特定の実施形態において、さらに好ましいヘテロアリール基は、「＝Ｎ」基を含むものである。
【００５１】
ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、もしくは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、「複素環」は、３〜１０員を有し、Ｎ、Ｎ（Ｒ７）、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から独立して選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、ここで、いずれの環も芳香族ではない、環系（例えば、ピペリジンおよびモルホリン）を示す。好ましいヘテロシクリル基は、１個もしくは２個のヘテロ原子を有する、５員もしくは６員の環である。
【００５３】
複素環式環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル（１−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、３−ピラゾリニル（３−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、４−ピラゾリニル（４−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、５−ピラゾリニル（５−ｐｙｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｌａｎｅ）、ベンゾジチアン（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉａｎｅ）、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００５４】
これら脂環式基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基のいずれも、５員もしくは６員のアリール環もしくはヘテロアリール環と必要に応じて縮合される。さらに、任意の脂肪族、アリール、脂環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルのそれぞれは、例えばカルボニルおよびＲから独立して選択される適切な置換基（好ましくは、５個まで、さらに好ましくは、３個まで、そしてなおさらに好ましくは、０個もしくは１個）を含み得る。好ましい置換基（ＲおよびＪ２を含む）は、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ７、オキソ、−ＯＲ７、−Ｏ−ベンジル、−Ｏ−フェニル、１，２−メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＯＯＲ７もしくは−ＣＯＮ（Ｒ７）２であって、ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義するとおりである（そして、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルがもっとも好ましい）。この定義は、過フッ化（ｐｅｒｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ）アルキル基を含むと、理解されるべきである。
【００５５】
Ｒが窒素原子における置換基である、本発明の実施形態において、好ましいＲ基は、−Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＳＯ３Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（ＣＯＲ７）ＣＯＲ７、−Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ７）Ｒ７、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ７）からなる群から選択され、ここで、Ｒ７は、本明細書中で定義するとおりである（そして、好ましくは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよびアルキニルであり、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルがもっとも好ましい）。さらに好ましくは、このようなＲ基は、−Ｒ７および−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択される。
【００５６】
低分子の非ペプチド性カスパーゼ阻害剤と同様に、本発明の化合物は、妥当な数の置換基を、特にそれら自身が置換基である可変物中に有すると、理解されるべきである。したがって、第一のＲ７基が、第二のＲ７基を含むＪ２置換基を含む場合、この第二のＲ７基は、好ましくは、別のＪ２基では置換されない。
【００５７】
本発明の好ましい化合物において、その立体化学は、以下に表すとおりである：
【００５８】
【化１８】
2008521809.tif 000005
。
【００５９】
本発明の代わりの実施形態を提供するために、本明細書中に開示されているいずれの実施形態も組み合わされ得る。本発明の特定の実施形態が、表１の化合物内に記載されている置換基から選択され得る。
【００６０】
本発明の化合物は、広範なカスパーゼ阻害剤であり、報告された化合物よりも向上したアポトーシス阻害力を有する。
【００６１】
一つの実施形態によれば、本発明は、式Ｉａもしくは式Ｉｂの化合物を提供する：
【００６２】
【化１９】
2008521809.tif 000006
。
【００６３】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物を提供する：
【００６４】
【化２０】
2008521809.tif 000007
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、本明細書中の実施形態のいずれかに定義するとおりである。
【００６５】
さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、下記の表１から選択される式ＩＩの化合物を提供する：
【００６６】
【化２１】
2008521809.tif 000008
。
【００６７】
（表１．本発明の化合物）
下記の表内で、以下の定義が使用される：「Ｐｈ」はフェニルであり、「Ｂｎ」はベンジル  ［−ＣＨ２−Ｐｈ］であり、「Ｅｔ」はエチル［−ＣＨ２−ＣＨ３］であり、そして「Ｉ−Ｐｒ」はイソプロピル［−ＣＨ（ＣＨ３）２］である。
【００６８】
【表１】
2008521809.tif 000009
別の実施形態によれば、本発明は：
（ａ）本明細書中で定義するとおりの式Ｉの化合物、もしくは薬学的に受容可能なその塩；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア、補助剤もしくはビヒクル
を含む、薬学的組成物を提供する。
【００６９】
本発明の特定の化合物は、互変異性体もしくは水和物の形態で存在し得、この化合物のこのような形態が全て本発明の範囲内に入ることは、当業者には明らかである。そうでないと述べられていない限り、本明細書中に記載されている構造は、この構造のすべての立体化学の形態を含むことも意図されている；すなわち、それぞれの不斉中心に対するＲおよびＳの配置。ゆえに、本発明の化合物の、単独の立体化学異性体ならびに鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。そうでないと述べられていない限り、本明細書中に示されている構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ濃縮炭素もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００７０】
本発明の化合物は、一般的に、類似化合物について当業者に公知である方法、および下記の調製実施例によって、調製され得る。例えば、本明細書中に参考として援用されるＷＯ  ２００４／１０６３０４を参照のこと。説明の目的のために、本発明の化合物の合成についての以下のスキームＩ〜ＩＩＩが提供される。スキーム内に記載されているいずれの保護基も、他の置換基との適合性を考慮して適切に変更され得ることは理解されるべきである。
【００７１】
本発明の方法中で、種々の保護基が使用され得る（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）およびこの本の以前の版を参照のこと）。保護されるべき典型的な官能基はアミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該分野に公知である方法によって保護され得る。アミンを含む化合物は、反応混合物から単離して、もしくは単離せずに、使用され得る。
【００７２】
【化２２】
2008521809.tif 000010
上記のスキームＩにおいて、以下の略字が使用される：ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。酸１はアミノアルコール２とカップリングされる。ここでは、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔ／ＴＨＦを使用したカップリングが記載されているが、しかしながら、他の適切な条件もまた使用され得る。Ｒ４およびＲ５の性質に依存して、アミノアルコールの代わりにアミノケトンが使用され得、ゆえに、その後の酸化の工程を避け得る。Ｒ５がＣＨ２Ｆであるフルオロメチルケトンの場合、このアミノアルコール２は、Ｒｅｖｅｓｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４、３５、９６９３の方法に従って獲得され得る。Ｒ５が−ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニルであるテトラフルオロフェノキシケトンである場合、アミノアルコール２は、Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９７、７、１３３７（スキームＩＩ）の方法に類似した方法によって獲得され得る。
【００７３】
最後に、化合物３のヒドロキシ基が酸化され（例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンによって）、そして生じた化合物は、Ｒ４の性質に従って適切に処理される。例えば、生成物ＩでＲ４がカルボン酸である場合は、３におけるＲ４は好ましくは、このスキームの最後の工程で加水分解されるエステルである。このエステルがｔ−ブチルエステル（すなわち、Ｒ４がＣＯ２ｔＢｕである場合）である場合、トリフルオロ酢酸での処理は酸を生じる。Ｉにおける他の置換基が酸性条件に適合する場合、このエステルは好ましくは、ｔ−ブチルエステルである。
【００７４】
生成物ＩのＲ４がエステルである場合、望ましいエステルは、対応する酸をエステル化することによってか、もしくは化合物２においてすでに存在する望ましいエステル基を有することによって、調製され得る。
【００７５】
【化２３】
2008521809.tif 000011
上記のスキームＩＩにおいて、以下の略字が使用される：ＫＦはフッ化カリウムであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＡｒＯＨは２，３，５，６−テトラフルオロフェノールであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＭｅＯＨはメタノールである。市販されているブロモケトン４（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ）を２，３，５，６−テトラフルオロフェノールおよびフッ化カリウムと反応させて、フェノキシケトン５を得る。その後このケトンを適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し、アルコール６を得、これは水素ガスおよび適切な触媒（例えば、炭素担持パラジウム）を使用して水素化され、アミノアルコール２が得られる（Ｒ４＝ＣＯ２ｔＢｕ、Ｒ５＝ＣＨ２Ｏ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）。
【００７６】
【化２４】
2008521809.tif 000012
スキームＩＩＩにおいて、以下の略字が使用される：Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル保護基であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ピリドンの酸誘導体１は、スキームＩＩＩに示された合成の順序を使用してキラル形態で調製され得る。市販されているニトロピリドンは、水素およびパラジウム／炭素を使用してアミンに還元される。その後このアミノ基は適切な求電子剤によって官能化される：Ｒ１＝Ｃｂｚの場合、ベンジルオキシカルボニル保護アミンは、Ｗａｒｎｅｒら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４、３７（１９）、３０９０−３０９９によって記載されている手順と類似した手順を使用して調製される。もう一つの場合に対しては、このアミンは、標準的な方法を使用して誘導される。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシエステルが、ＤＣＭ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物および２，６−ルチジンで処理され、対応するトリフレートを得る。このトリフレートと、（ＴＨＦ内での水素化ナトリウムによる脱プロトン化によって調製される）官能化された２−ヒドロキシピリジンのアニオンとの反応によって、Ｎ−アルキル化ピリドンが得られる。Ｒ１がベンジルオキシカルボニル保護基である場合、これは、この段階で水素および炭素担持パラジウムを使用して取り除かれて、アミンが得られ得；その後、これはＤＣＭ内での適切な求電子剤、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰと反応される。例えば、Ｒ１がＲ６Ｃ＝Ｏ（アミド）である必要がある場合は、適切に置換された酸塩化物が使用され得る。Ｒ１がＲ６Ｓ（＝Ｏ）２（スルホンアミド）である必要がある場合は、適切に置換されたスルホニルクロリドが使用され得る。Ｒ１が（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（尿素）である場合は、適切に置換されたカルバモイルクロリドもしくはカルバモイルイソシアネートが使用され得る。もう一つのＲ１基は適宜に調製され得る。その後、酸１は、（例えば、トリフルオロ酢酸を使用した）エステルの脱保護によって調製される。その後、この酸はアミノアルコール２とカップリングされる（スキーム１）。
【００７７】
【化２５】
2008521809.tif 000013
スキームＩＶにおいて、以下の略字が使用される：ＭｅＯＨはメタノールであり；ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）であり；ＢｎＯＨはベンジルアルコールであり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。ピリドン酸誘導体１は、スキームＩＶに記載されている代わりの手順を使用してキラル形態で調製され得る。メトキシドの存在下での２−（３−メトキシ−アリリデン）−マロン酸ジメチルエステルおよびアミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの反応によって、環化ピリドン生成物を得る。このメチルエステルの酸への加水分解の後、ベンジルアルコールの存在下でクルチウス転位の条件下でこの酸を処理し、ベンジルオキシカルボニル保護化アミノピリドンを得る。このベンジルオキシカルボニル保護基は、水素化分解条件下で取り除かれ、その後、生じたアミンはＤＣＭ中の適切な求電子剤、トリエチルアミンおよびＤＭＡＰと反応される。例えば、Ｒ１がＲ６Ｃ＝Ｏ（アミド）である必要がある場合は、適切に置換された酸塩化物が使用され得る。Ｒ１がＲ６Ｓ（＝Ｏ）２（スルホンアミド）である必要がある場合は、適切に置換されたスルホニルクロリドが使用され得る。Ｒ１が（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（尿素）である場合は、適切に置換されたカルバモイルクロリドもしくはカルバモイルイソシアネートが使用され得る。もう一つのＲ１基は適宜に調製され得る。その後、酸１は、（例えば、トリフルオロ酢酸を使用した）エステルの脱保護によって調製される。その後、この酸はアミノアルコール２とカップリングされる（スキーム１）。
【００７８】
ゆえに、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスを提供する：
【００７９】
【化２６】
2008521809.tif 000014
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中の実施形態のいずれかに定義するとおりであり、このプロセスは：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
【００８０】
【化２７】
2008521809.tif 000015
の化合物と、
式（ＩＶ）：
【００８１】
【化２８】
2008521809.tif 000016
の化合物とを、ペプチドカップリングの条件および溶媒の存在下で反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ１１は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）−脂環式−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（Ｃ５−Ｃ１０）−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−であり、ここで、３つまでの脂肪族炭素原子が、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ７）、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される基によって置換され得；ここで、Ｒ１１は、Ｒから独立して選択される６つまでの置換基によって必要に応じて置換され；
Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、本明細書中の式（Ｉ）の実施形態のいずれかに定義するとおりであり；
Ｙはカルボニル基もしくはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ４およびＲ５は、本明細書中の式（Ｉ）の実施形態のいずれかに定義するとおりであり；
ただし、ＹがＯＨ基である場合は、このプロセスは、（ｂ）このＯＨ基を酸化して式（Ｉ）の化合物を提供する工程をさらに包含し；そして
ただし、Ｒ１０が−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮである場合は、このプロセスは、この−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮを、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換するさらなる工程を包含する。
【００８２】
このカップリングの条件は、ペプチジル結合を形成することについて当業者には公知の任意のものであり得る。好ましいカップリングの条件は、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ／ＨＯＢｔである。上記の実施形態における好ましい溶媒はＴＨＦである。
【００８３】
好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）：
【００８４】
【化２９】
2008521809.tif 000017
の化合物は、あるプロセスにより調製され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９は本明細書中で定義するとおりであり：
このプロセスは：
（ｃ）式（ｖ）：
【００８５】
【化３０】
2008521809.tif 000018
の化合物を、脱保護条件の存在下、溶媒中で反応させる工程を包含し、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１０は本明細書中で定義するとおりである。
【００８６】
この脱保護化条件は、特定の保護基（すなわち、Ｒ１１）に依存する。例えば、Ｒ１１がｔ−ブチルである場合は、好ましい脱保護条件は、酸加水分解を含む。好ましい酸はＴＦＡである。好ましい溶媒はＤＣＭである。さらに好ましくは、この溶媒およびこの加水分解条件はＴＦＡおよびＤＣＭを含む。Ｒ１１がメチルもしくはエチルである場合は、好ましい脱保護条件は、塩基性（例えば、水性ＮａＯＨ）である。Ｒ１１がベンジルである場合は、このベンジル基は水素化分解によって取り除かれ得る。
【００８７】
好ましい実施形態において、式（Ｖ）：
【００８８】
【化３１】
2008521809.tif 000019
の化合物は、あるプロセスにより調製され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中で定義するとおりであり：
このプロセスは：
（ｄ）式（ＶＩ）：
【００８９】
【化３２】
2008521809.tif 000020
の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【００９０】
【化３３】
2008521809.tif 000021
の化合物とを、溶媒および塩基の存在下で反応させる工程を包含し、ここで、
Ｒ２およびＲ１０は本明細書中で定義するとおりであり；
Ｘは適切な脱離基であり；そして
Ｒ３およびＲ１１は本明細書中で定義するとおりである。
【００９１】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、アルキルスルホネート、もしくはアリールスルホネートである。Ｘが−ＯＨである場合、適切な脱離基は、インサイチュで生成され得る（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてのとおり）。好ましいスルホネートとしては、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート、および−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。本発明の方法において有用な適切な脱離基は、当該分野では周知である。例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈＥｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）を参照のこと。
【００９２】
アニオンの生成に適合するあらゆる溶媒が使用され得る。好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。
【００９３】
適切な塩基としては、（Ｖ）のヒドロキシ基からプロトンを取り除き得るあらゆる塩基が挙げられる。このような塩基としては、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基はＮａＨである。
【００９４】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）：
【００９５】
【化３４】
2008521809.tif 000022
の化合物を調製するためのプロセスを提供し、ここで：
Ｒ２は、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−ＯＲ７、−ＮＯ２、−ＯＣＦ３、−ＣＮもしくはＲ８であり；
Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書中で定義するとおりであり；
このプロセスは、（ｅ）式（ＩＸ）：
【００９６】
【化３５】
2008521809.tif 000023
の化合物と、式（ＶＩＩ）：
【００９７】
【化３６】
2008521809.tif 000024
の化合物とを、溶媒および塩基の存在下で反応させる工程を包含し、ここで、
Ｒ２およびＲ１０は本明細書中で定義するとおりであり；
Ｒ３およびＲ１１は本明細書中で定義するとおりであり；そして
Ｘは適切な脱離基である。
【００９８】
好ましくは、Ｘは、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、アルキルスルホネート、もしくはアリールスルホネートである。Ｘが−ＯＨである場合、適切な脱離基は、インサイチュで生成され得る（例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてのとおり）。好ましいスルホネートとしては、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、−Ｏ−メタンスルホネート、−Ｏ−ベンゼンスルホネート、−Ｏ−ｐ−トルエンスルホネート、−Ｏ−ｍ−ニトロベンゼンスルホネート、および−Ｏ−ｐ−ニトロベンゼンスルホネートが挙げられる。
【００９９】
アニオンの生成に適合するあらゆる溶媒が使用され得る。このような溶媒としては、ＤＭＦ、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。好ましくは、この溶媒はＴＨＦである。
【０１００】
適切な塩基としては、（Ｖ）のヒドロキシ基からプロトンを取り除き得るあらゆる塩基が挙げられる。このような塩基としては、ＢｕＬｉ、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳおよびＮａＨが挙げられる。好ましくは、この塩基はＮａＨである。
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）：
【０１０２】
【化３７】
2008521809.tif 000025
の化合物を調製するためのプロセスを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書中の実施形態のいずれかに定義するとおりであり、このプロセスは、
（ａ）式（ＶＩもしくはＩＸ）：
【０１０３】
【化３８】
2008521809.tif 000026
の化合物と、式（Ｘ）：
【０１０４】
【化３９】
2008521809.tif 000027
の化合物とを、本明細書中で定義する任意のカップリング条件および溶媒の存在下で反応させる工程を包含し、ここで：
Ｒ１０は、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−ＣＮ、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、本明細書中で定義するとおりであり；
Ｙはカルボニル基もしくはＯＨ基のいずれかであり；そしてＲ４およびＲ５は、本明細書中で定義するとおりであり；
ただし、ＹがＯＨ基である場合は、このプロセスは、（ｂ）このＯＨ基を酸化して式（Ｉ）の化合物を提供する工程をさらに包含し；そして、
ただし、Ｒ１０が−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮである場合は、このプロセスは、この−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、もしくは−ＣＮを、Ｒ６ｂＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ａＳＯ２Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ｂＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６ｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｒ６ｂＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（Ｒ６ｂ）２ＮＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、もしくはＲ６ｂＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−に変換するさらなる工程を包含する。
【０１０５】
これらの組成物中で、本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩が利用される場合、これらの塩は、好ましくは、無機もしくは有機の酸および塩基から誘導される。このような酸性塩としては、以下が挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジクルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカン酸塩。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウ塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。
【０１０６】
また、この塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル、臭化フェネチル）などのような因子によって４級化され得る。それにより、水もしくはオイルに可溶もしくは分散可能な生成物が獲得される。
【０１０７】
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を強化するために、適切な官能性を加えることで修飾されてもよい。このような修飾は、当該分野において公知であり、この修飾としては、所定の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的貫通を増加させるもの、経口利用性を向上させるもの、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させるもの、代謝を変更するもの、および排出の速度を変更するものが挙げられる。
【０１０８】
例えば、本発明の化合物中のカルボン酸基は、例えば、エステルとして誘導され得る。好ましいエステルは以下から誘導されたものである：
Ｃ１−６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであって、ここで、このアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、アリール、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＭｅ２により必要に応じて置換されているもの；
Ｃ１−６シクロアルキルであって、ここで、このシクロアルキルの１〜２個の炭素原子は、−Ｏ−もしくは−ＮＲ９−によって必要に応じて置換されているもの。
【０１０９】
カルボニル基を有する本発明の化合物は、例えば、アセタール、ケタール、オキシム（＝ＮＯＲ９）、ヒドラジン（＝ＮＮ（Ｒ９）２）、チオアセタールもしくはチオケタールとして、同様に誘導され得る。
【０１１０】
アミンの適切な誘導体は、当該分野において公知であり、これらも、本発明の範囲内に含まれる。
【０１１１】
上記の誘導体の特定のものは、当業者に公知の保護基を含む（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｚ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）を参照のこと）。保護されねばならない典型的な官能基はアミンである。任意のアミンおよび他の官能基は、当該分野で公知である方法によって保護され得る。アミンを含む化合物は、反応混合物から単離して、もしくは単離せずに、使用され得る。当業者によって理解されるように、これらの保護基もまた本発明のプロセス中で使用され得る。
【０１１２】
理論によって束縛されることなしに、出願人の環式アセタールの化合物は、プロドラッグであると考えられる。つまり、このアセタールの部分がインビボで切断され、対応する酸−アルデヒド化合物が得られる。当業者によって理解されるように、化学的化合物はインビボで代謝され得る（例えば、プロドラッグの切断部位とは異なる部位で）。このような代謝物質はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物は、これらのアポトーシス阻害能力、ＩＬ−１βの放出、もしくはカスパーゼ活性について直接アッセイされ得る。それぞれの活性についてのアッセイは、当該分野において公知である。しかしながら、当業者によって理解されるように、本発明のプロドラッグ化合物は、プロドラッグ部分が切断されるアッセイ、典型的にインビボでのアッセイにおいてのみ活性であるべきである。選択されたアッセイは、以下に記述される。
【０１１４】
これらの組成物中で使用され得る薬学的に受容可能なキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清たんぱく質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝剤物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和した植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、もしくは電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム）、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１５】
好ましい実施形態によれば、本発明の組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトへの薬学的投与のために処方される。
【０１１６】
本発明のこのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、鼻に、頬に、膣に、もしくは移植されたレザバーを通して、投与され得る。本明細書中で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の注射もしくは注入の技術を包含する。好ましくは、この組成物は経口もしくは静脈内投与される。
【０１１７】
本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性もしくは油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当該分野に公知の技術に従って、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。この滅菌の注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液でもあり得る（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも特に、水、リンゲル溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁化媒体として従来使用される。この目的のために、合成のモノ−グリセリドもしくはジ−グリセリドを含め、あらゆる無刺激の固定油が使用され得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、（特にこれらがポリオキシエチル化された形態では）これらが天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブオイルもしくはヒマシ油）であるので、注射可能物を調製する際に有用である。これらのオイルの溶液もしくは懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）、もしくは薬学的に受容可能な投薬形態（エマルジョンおよび懸濁液を含む）の処方の際に一般的に使用される同様の分散剤も含み得る。薬学的に受容可能な固体、液体もしくは他の投薬形態の製造の際に一般的に使用される、一般的に使用される他の界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤）もしくはバイオアベイラビリティーエンハンサーもまた、処方の目的のために使用され得る。
【０１１８】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口で受容可能な投薬形態（カプセル、錠剤、水性懸濁液もしくは溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与にとって有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用で水性懸濁液が必要である場合、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。望むのであれば、特定の甘味料、矯味矯臭剤もしくは着色剤も加えられ得る。
【０１１９】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で、投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であるので直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２０】
本発明の薬学的組成物は、特に処置の標的が局所適用によって容易に到達できる領域もしくは器官を含む場合（眼、皮膚、もしくは下部腸管の疾患が挙げられる）、局所的にも投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域もしくは器官のそれぞれに関して、容易に調製され得る。
【０１２１】
下部腸管への局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）もしくは適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。局所的経皮パッチもまた使用され得る。
【０１２２】
局所適用のために、この薬学的組成物は、１つ以上のキャリア内に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む適切な軟膏に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア内に懸濁もしくは溶解された活性成分を含む、適切なローションもしくはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール（ｃｅｔｅａｒｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
眼への使用のために、この薬学的組成物は、等張性のｐＨ調整された滅菌の食塩水中に微細化された懸濁液として、もしくは好ましくは、等張性のｐＨ調整された滅菌の食塩水中の溶液として、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を含んでもしくは含まないで、処方され得る。あるいは、眼への使用のために、この薬学的組成物は軟膏（例えば、ワセリン）に処方され得る。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物は、鼻へのエーロゾルもしくは吸入薬によっても投与され得る。このような組成物は、製薬処方の当該分野で周知の技術に従って調製され、食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを強化させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、調製され得る。
【０１２５】
上記の組成物は、ＩＬ−１媒介性疾患、アポトーシス媒介性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、細胞死に関連する疾患、もしくは種々の形態の肝臓疾患に関する治療上の適用において特に有用である。このような疾患としては、リウマチ病および自己免疫に関連する疾患（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴズ病、重症筋無力症、自己免疫好中球減少症、自己免疫溶血性貧血、血小板減少症、若年性関節リウマチ、痛風、ベーチェット症候群、スチル症候群、マクロファージ活性化症候群、およびサルコイドーシス）；自己炎症性症候群に関連する疾患（例えば、クリオピリン（ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ）に関連した周期性症候群（時々、自己炎症性発熱症候群と呼ばれる）、（マックル−ウェルズ症候群、家族性寒冷じんましん（家族性寒冷自己炎症性症候群としても公知である）、慢性乳児型神経学的皮膚および関節症候群（新生児期発症性多器官炎症性疾患としても公知である）を含む）、家族性地中海熱、ＴＮＦＲ１関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高ＩｇＤ周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）、およびブラウ症候群ならびに全身発症性の若年性特発性関節炎（スティル病としても公知）、およびマクロファージ活性化症候群）；皮膚科学に関連する疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、瘢痕化、脱毛症、尋常性ざ瘡、および天疱瘡ならびに中毒性表皮壊死）；呼吸器に関連する疾患（例えば、ぜんそく、成人呼吸促進症候群、嚢胞性腺腫症、気腫、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、および特発性肺線維症）；内科に関連する疾患（例えば、炎症性腹膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性胃炎、ヘリコバクター・ピロリに関連した胃および十二指腸の潰瘍疾患、糖尿病、膵臓炎、糸球体腎炎、慢性活動性肝炎、過剰な食事性アルコール摂取疾患、腎臓疾患、多嚢胞性腎疾患、熱傷、熱傷傷害後の器官のアポトーシス、出血性ショック、器官不全（例えば、肝不全、急性腎不全、および急性呼吸不全）、および子宮内膜症）；移植に関連する疾患（例えば、対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）、および器官移植拒絶反応）；腫瘍学に関連する疾患（例えば、白血病および関連障害、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポージ肉腫、および多発性骨髄腫）；心臓血管に関連する疾患（例えば、慢性心臓疾患、急性心臓疾患、心筋梗塞、心筋虚血、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、および急性冠動脈症候群）；中枢神経系および末梢神経系に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、ケネディ病、プリオン病、脳虚血、てんかん、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ＨＩＶ関連の脳炎、外傷性脳損傷、脊髄損傷、脳卒中による神経系の損傷、糖尿病性腎症、ならびに急性および慢性の疼痛、ならびに発作、発作障害および痙攣）；眼科学に関連する疾患（例えば、ブドウ膜炎、網膜障害、糖尿病性網膜症、緑内障、および角膜炎ならびに眼の感染、傷害、アレルギー、化学的刺激、熱傷、眼乾燥、シェーグレン症候群、および眼の老化（例えば、参考として援用されるＷＯ２００５／０５３６６５を参照のこと））；感染性疾患に関連する疾患（例えば、ウイルス媒介性疾患、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｇ型肝炎、黄熱、デング熱、日本脳炎、ＨＩＶ感染、結核症、髄膜炎、シュードモナス感染、およびアシネトバクター感染、ならびに他の細菌性、ウイルス性、寄生虫性、もしくは真菌性の感染、特に眼の感染）；および他の疾患（例えば、老化）が挙げられる。これらの化合物および組成物はまた、冠状動脈バイパス移植に関連した合併症の処置においても有用である。上記に示した組成物中に存在する化合物の量は、当該分野に公知のアッセイのいずれかによって測定した場合に疾患の重篤度における検出可能な軽減、またはカスパーゼ活性および／もしくは細胞アポトーシスの検出可能な軽減をもたらすに充分であるべきである。
【０１２６】
別の実施形態によれば、本発明の組成物は、別の治療用薬剤をさらに含み得る。このような薬剤としては、血栓崩壊剤（例えば、組織プラスミノゲン賦活剤およびストレプトキナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。第二の薬剤が使用される際、この第二の薬剤は、独立した投薬形態としてか、もしくは本発明の化合物もしくは組成物とともに単回投薬形態の一部分としてのいずれかで投与され得る。したがって、同時、独立して、もしくは逐次の使用のための組み合わせた調製が、本発明によって提供される。
【０１２７】
１日あたり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇと約１００ｍｇ／体重ｋｇとの間の投薬レベル、好ましくは、１日あたり約０．５ｍｇ／体重ｋｇと約７５ｍｇ／体重ｋｇとの間の投薬レベルの本明細書中に記載のプロテアーゼ阻害剤の化合物は、カスパーゼ活性および／もしくはアポトーシスに関連した疾患の予防および処置のための単一治療において有用である。
【０１２８】
典型的に、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１回〜約５回、あるいは継続的な注入として、投与される。このような投与は、慢性もしくは急性の治療として使用され得る。単回投薬形態を生成するための、キャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して、変わる。典型的な調製物は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含む。
【０１２９】
本発明の組成物が式Ｉの化合物と１つ以上のさらなる治療用薬剤もしくは予防用薬剤との組み合わせを含む場合、この化合物およびこのさらなる薬剤の両方は、単一治療レジメンにおいて通常投与される投薬量の約１０％から１００％の間の投薬量レベルで存在すべきであり、さらに好ましくは、約１０％から８０％の投薬量レベルで存在すべきである。
【０１３０】
任意の特定の患者に対する特定の投薬量および処置レジメンは、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総合的健康、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することも理解されるべきである。活性成分の量は、組成物中に特定の化合物および他の治療用薬剤が存在する場合、それらにも依存する。
【０１３１】
好ましい実施形態において、本発明は、前述の疾患のうちの一つを有する哺乳動物を処置する方法を提供し、この方法は、この哺乳動物に上記の薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を含む。本実施形態において、この患者に別の治療用薬剤もしくはカスパーゼ阻害剤も投与される場合、これは、本発明の化合物と一緒に単回投薬形態で、もしくは別の投薬形態として、送達され得る。別の投薬形態として投与される場合、他方のカスパーゼ阻害剤もしくは薬剤は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物の投与の前に、その投与と同時に、もしくはその投与に続いて、投与され得る。
【０１３２】
本発明がさらに完全に理解されるために、以下の調製およびテストの実施例が述べられる。これらの実施例は、説明のみの目的のものであって、これらは、本発明の範囲を限定するものとしては決して解釈されるべきではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００機器を使用して、４００ＭＨｚで記録した。質量分析のサンプルを、エレクトロスプレーイオン化を用いてシングルＭＳモードで操作されたＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析器において分析した。
【実施例】
【０１３３】
（実施例ＩＩ．１）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１３４】
【化４０】
2008521809.tif 000028
（方法Ａ）
（（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１３５】
【化４１】
2008521809.tif 000029
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、２，６−ルチジン（３．３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．２５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で１時間攪拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）とに分配した。この有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、そして濃縮して、トリフレートを、明るい茶色の油状物として得た。
【０１３６】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（２−オキソ−１，２−ジヒドローピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（Ｐ．Ｗａｒｎｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７、１９、１９９４、３０９０−３０９９）（４．３４ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％分散物、７１１ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で４５分間攪拌した。その後、この反応混合物をカニューレ（ｃａｎｕｌａ）で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の上記で調製したトリフレートの溶液上にゆっくり移動させた。この反応混合物を、室温で９０分間攪拌し、水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングした。この溶媒の殆どをエバポレートさせ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌとに分配した。この有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートした。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題の化合物を、無色の油状物（５．１ｇ、７６％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｔ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｍ）。
【０１３７】
（方法Ｂ）
（（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１３８】
【化４２】
2008521809.tif 000030
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）−２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加えた。この混合物のガスを抜いて、室温で４時間、水素雰囲気下（バルーン圧力）攪拌した。この反応混合物を、セライトの短いパッドを通してろ過し、その後このパッドをＭｅＯＨで洗い流した。合わせたろ液を、減圧下でエバポレートして、表題の化合物を、白色の固体（２．６ｇ、９２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ），３．９５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ），６．００（１Ｈ，ｔ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３５（５Ｈ，  ｍ）。
【０１３９】
（方法Ｃ）
（（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１４０】
【化４３】
2008521809.tif 000031
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（９１８ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を加え、続いて、塩化ベンゾイル（１．２７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。この反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮＨ４Ｃｌとに分配した。この有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、表題の化合物を、無色の油状物（２．０７ｇ、６０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．５（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４１】
（方法Ｄ）
（（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸）
【０１４２】
【化４４】
2008521809.tif 000032
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温まで温め、そして５時間攪拌した。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに再び溶解した。過剰なトリフルオロ酢酸を取り除くためにこのプロセスを数回繰り返した。生じた固体をジエチルエーテル内にスラリー化させ、ろ過し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。その後、この固体を、真空下で一定の重量になるまで乾燥した。これによって、表題の生成物を、白色の固体（１．６１ｇ、９０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４３】
（方法Ｅ）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ぺンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１４４】
【化４５】
2008521809.tif 000033
（Ｓ）−２−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸（２．２０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−５−フルオロ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９０２ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８５３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の攪拌した混合物を０℃まで冷却し、その後、ＥＤＣ（１．２８ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間の間に室温まで温めて、その後、減圧下で濃縮した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０−７０％〜５５−４５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、表題の化合物を、白色の泡状物質（１．２３ｇ、３２％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．３５−１．４２（９Ｈ，２ｓ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．３２（３Ｈ，ｍ），５．６２−５．７０（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｔ），９．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１４５】
（方法Ｆ）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１４６】
【化４６】
2008521809.tif 000034
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−ぺンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液を、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン）（１．１３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。生じた混合物を０℃で２時間保ち、酢酸エチルで希釈し、その後、飽和した水性炭酸水素ナトリウムと飽和した水性チオ硫酸ナトリウムとの１：１混合物中に、注いだ。この有機層を取り除き、水性層を酢酸エチルで再び抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして濃縮した。この残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０−６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、表題の化合物を、赤色のゴム状物質（７７６ｍｇ、６４％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３２−１．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０５（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
（方法Ｇ）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１４８】
【化４７】
2008521809.tif 000035
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて、生じた混合物を室温まで温めて、そして３時間攪拌した。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、この残渣をジクロロメタンに再び溶解させた。過剰のトリフルオロ酢酸を取り除くためにこのプロセスを数回繰り返した。その後、この固体を、真空下で一定の重量になるまで乾燥した。これによって、表題の生成物を、ピンク色の固体（６２７ｍｇ、９０％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．５９−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．３３（２Ｈ，ｍ），５．８７−６．０９（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｔ），７．１５−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．７８（４Ｈ，ｍ），７．９２（２Ｈ，ｄ），８．１７−８．２１（１Ｈ，ｍ），９．０１−９．１１（１Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｍ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．８，２３２．６；Ｍ＋Ｈ  ４９４．４，Ｍ−Ｈ  ４９２．４。
【０１４９】
（実施例ＩＩ．２）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−フェニル−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１５０】
【化４８】
2008521809.tif 000036
方法ＡにおいてＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）ベンズアミドおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００内で報告されている方法と類似した方法を使用して調製した）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；白色固体；ＩＲ（固体）１６４３，１５７８，１５２１，１４９０，１２１３，７５３ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．３−２．９（６Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３−４．７（３Ｈ，ｍ），５．１−５．３５（１．５Ｈ，ｍ），５．６−５．８（１Ｈ，ｍ），６．４−６．４５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６−７．８（４Ｈ，ｍ），７．９−８．０（２Ｈ，ｍ），８．３−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．９−９．０（１Ｈ，ｍ），９．３５−９．４（１Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ５０８．４，Ｍ−Ｈ  ５０６．４。
【０１５１】
（実施例ＩＩ．３）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１５２】
【化４９】
2008521809.tif 000037
工程ＡにおいてＮ−（５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミドおよび（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；白色固体；ＩＲ（固体）１６５０，１５１６，１２２４，６９２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．８３−０．８６（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．６７（４Ｈ，ｍ），４．３２−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．１２−５．２４（１Ｈ，ｍ），５．８３−６．０４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．６１（９Ｈ，ｍ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１１−８．１２（１Ｈ，ｍ，８．７０−９．０２（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｄ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；Ｍ＋Ｈ  ５０８．４，Ｍ−Ｈ  ５０６．４。
【０１５３】
（実施例ＩＩ．４）
（３（Ｒ，Ｓ）−｛２（Ｓ）−［３−（２，６−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１５４】
【化５０】
2008521809.tif 000038
方法Ｃにおいて２，６−ジメチル−ベンゾイルクロリドを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．５０（６Ｈ，ｓ），２．５１−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．１５−３．３０（３Ｈ，ｍ），５．６１−６．００（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２５（８Ｈ，ｍ），７．４５−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．６５−９．１０（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．８，−２２６．８，−２２７．５，−２３０．８，−２３１．８，−２３２．７，−２３２．８，−２３２．８，−２３２．９，−２３３．４；Ｍ＋Ｈ  ５２２．５，Ｍ−Ｈ  ５２０．５。
【０１５５】
（実施例ＩＩ．５）
（３（Ｒ，Ｓ）−｛２（Ｓ）−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１５６】
【化５１】
2008521809.tif 000039
方法Ｃにおいて２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．３５−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１５−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．６６−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（５Ｈ，ｍ）  ７．３７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．７０−９．１１（１Ｈ，ｍ），１０．００−１０．１５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．７，−２２６．８，−２３０．７，−２３１．４，−２３２．６，−２３２．７，−２３２．９；Ｍ＋Ｈ  ５６２．２８，Ｍ−Ｈ  ５６０．２８。
【０１５７】
（実施例ＩＩ．６）
（３（Ｒ，Ｓ）−｛２（Ｓ）−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１５８】
【化５２】
2008521809.tif 000040
（方法Ｈ）
（（Ｓ）−２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１５９】
【化５３】
2008521809.tif 000041
ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（３−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．２５４ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロエタン（７ｍＬ）中のジホスゲン（０．１１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液中に、０℃で１０分にわたってこの溶液を一滴ずつ加えた。この反応混合物を室温で９０分攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水性の１ＭのＨＣｌとに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、イソシアネートを茶色の油状物として得た。
【０１６０】
ジクロロエタン（８ｍＬ）中の上記で調製したイソシアネート（５４１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後、ＥｔＯＡｃと水性の１ＭのＨＣｌとに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、茶色の油状残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５−７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、ジエチル尿素を明るいピンク色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），５．５（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｔ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２８（３Ｈ，ｍ），７．５２（３Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１６１】
この中間体を、方法Ｄ〜Ｇで述べた順序に含め、これにより実施例ＩＩ．６を、薄いピンク色の固体として得た；ＩＲ（固体）１７９４，１７３７，１６６４，１６４０，１５８８，１５１５，１４５８，１４１４，１３８２，１３５３，１２２０，１０６６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．０８−１．１２（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５５（６Ｈ，ｍ），４．３０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，  ｍ），９．００（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．８，−２２６．８，−２３０．８，−２３１．６，−２３２．９，−２３３．０；Ｍ＋Ｈ  ４８９．４  Ｍ−Ｈ  ４８７．４。
【０１６２】
（実施例ＩＩ．７）
（５−フルオロ−４−オキソ−３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（２−オキソ−３−フェニルアセチルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ−ペンタン酸）
【０１６３】
【化５４】
2008521809.tif 000042
方法Ｃにおいてフェニルアセチルクロリドを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；薄いピンク色の固体；ＩＲ（固体）１７８９，１７４２，１６８５，１６４３，１５８７，１５１６，１４５１ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．５０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．３０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３１（１０Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２２．０，−２２２．１，−２２６．０，−２２６．５，−２２７．９，−２２８．０；Ｍ＋Ｈ  ５０８．５，Ｍ−Ｈ  ５０６．５。
【０１６４】
（実施例ＩＩ．８）
（３（Ｓ）−｛２（Ｓ）−［３−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸）
【０１６５】
【化５５】
2008521809.tif 000043
方法Ｃにおいて２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリドを使用し、そして工程Ｅにおいて３（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；ピンク色の固体；ＩＲ（固体）１６７５，１６３４，１５１１，１４２９ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｄｄ），５．８７−５．９３（１Ｈ，ｍ），６．２６−６．３１（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４１−７．７２（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ），９．１２（１Ｈ，ｄ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −１４０．５，−１４０．６，−１４０．６，−１４０．６，−１４１．０，−１４１．０，−１４１．０，−１４１．１，−１５６．９，−１５６．９，−１５６．９，−１５６．９，−１５７．０；Ｍ＋Ｈ  ７０８．１  Ｍ−Ｈ  ７０６．０。
【０１６６】
（実施例ＩＩ．９）
（５−フルオロ−４−オキソ−３（Ｒ，Ｓ）−｛２（Ｓ）−［２−オキソ−３−（３−フェニル−ウレイド）−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−３−フェニル−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸）
【０１６７】
【化５６】
2008521809.tif 000044
方法Ｃにおいてフェニルイソシアネートを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；オフホワイト色の固体；ＩＲ（固体）１７８０，１７３７，１６７１，１６３８，１６０１，１５４４，１４９８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．５０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４５（１１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｍ），９．５０（１Ｈ，ｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．８，−２２６．８，−２２７．５，−２３０．９，−２３１．３，−２３２．７，−２３２．８，−２３３．４；Ｍ＋Ｈ  ５０９．５  Ｍ−Ｈ  ５０７．４５。
【０１６８】
（実施例ＩＩ．１０）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１６９】
【化５７】
2008521809.tif 000045
方法Ａ〜Ｇにしたがって、Ｎ−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステルから調製した；ＩＲ  固体  １６５５，１５２１，１４５０，１３２２，１１７３，１１２７ｃｍ−１；；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６０−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．８９−７．９１（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ），９．１０−９．１９（１Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −６１．３．  −６１．３，−２２６．７，−２２６．９，−２３２．６，−２３２．７；Ｍ＋Ｈ  ５６２．４，Ｍ−Ｈ  ５６０．４。
【０１７０】
（実施例ＩＩ．１１）
（５−フルオロ−３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−イソブチリルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸）
【０１７１】
【化５８】
2008521809.tif 000046
方法Ｃにおいて塩化イソブチリルを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．０５（６Ｈ，ｍ），２．５０−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２０−５．３５（３Ｈ，ｍ），５．７０−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．６５−９．１０（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．７，−２２６．８，−２３０．７，−２３１．３，−２３２．７，−２３２．７；Ｍ＋Ｈ  ４６０．２，Ｍ−Ｈ  ４５８．２。
【０１７２】
（実施例ＩＩ．１２）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−チオフェン−３−イル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１７３】
【化５９】
2008521809.tif 000047
方法ＡにおいてＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミドおよび２−ヒドロキシ−３−チオフェン−３−イルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００中で報告されている方法と類似した方法を使用して調製された）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；ＩＲ（固体）１６７５，１６４４，１５７８，１５２１，７０５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３−４．７（３Ｈ，ｍ），５．１−５．３５（２Ｈ，ｍ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），６．３−６．４（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．９−７．９（２Ｈ，ｍ），８．２−８．２５（１Ｈ，ｍ），９．０−９．１（１Ｈ，ｍ），９．２５−９．３（１Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ５００．４，Ｍ−Ｈ  ４９８．４。
【０１７４】
（実施例ＩＩ．１３）
（５−フルオロ−４−オキソ−３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−ペンタン酸）
【０１７５】
【化６０】
2008521809.tif 000048
方法Ｃにおいて塩化プロピオニルを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；ベージュ色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．９９−１．０２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．４５（３Ｈ，ｍ），４．３３−５．２９（３Ｈ，ｍ），５．８０−６．０２（１Ｈ，ｍ），６．１６−６．２１（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．６８−９．０５（２Ｈ，ｍ），１２．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；Ｍ＋Ｈ  ４４６．４，Ｍ−Ｈ  ４４４．４。
【０１７６】
（実施例ＩＩ．１４）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−チオフェン−２−イル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１７７】
【化６１】
2008521809.tif 000049
方法ＡにおいてＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンズアミドおよび２−ヒドロキシ−３−チオフェン−２−イル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００内で報告されている方法と類似した方法を使用して調製した）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；ＩＲ（固体）１６４４，１５２１，７０５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），４．３−４．７（３Ｈ，ｍ），５．１−５．３５（１．５Ｈ，ｍ），５．７−５．９（１Ｈ，ｍ），６．３−６．４（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．７（４Ｈ，ｍ），７．９−８．０（３Ｈ，ｍ），８．２−８．２５（１Ｈ，ｍ），９．０−９．１（１Ｈ，ｍ），９．２５−９．３（１Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ５００．４，Ｍ−Ｈ  ４９８．４。
【０１７８】
（実施例ＩＩ．１５）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−ベンゾイルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１７９】
【化６２】
2008521809.tif 000050
（方法Ｉ）
（（Ｓ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メトキシカルボニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１８０】
【化６３】
2008521809.tif 000051
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（３−メトキシ−アリリデン）−マロン酸ジメチルエステル（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ナトリウムメトキシド（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、表題の化合物を、白色固体（２．３ｇ、５７％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ）１．７２（９Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０８（１Ｈ，ｔ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ４９７．５，Ｍ−Ｈ  ４９５．５。
【０１８１】
（方法Ｊ）
（（Ｓ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−カルボキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１８２】
【化６４】
2008521809.tif 000052
ジオキサン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−メトキシカルボニル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、粗製成物を、白色固体（１．９ｇ、８５％）として得、これを次の段階でこれ以上精製することなしに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４５（９Ｈ，ｓ），１．７４（９Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０８（１Ｈ，ｔ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），８．１５（２Ｈ，ｍ）。
【０１８３】
（方法Ｋ）
（３−［２−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【０１８４】
【化６５】
2008521809.tif 000053
ジオキサン中の（Ｓ）−３−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（３−カルボキシ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（５８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびベンジルアルコール（６８０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１８時間還流した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと飽和した炭酸水素塩とに分配した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そしてエバポレートして、粗製生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（３０〜７０％エチルアセテート／石油エーテル）で精製して、表題の化合物を、白色固体（１．３ｇ、５９％）として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４８（９Ｈ，ｓ），１．７３（９Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），５．２−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｔ），６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５５（９Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０１８５】
方法Ｋからの生成物を一連の反応Ｂ〜Ｇに含め、これにより表題の化合物を、オフホワイト色の固体として得た；ＩＲ（固体）１６６９，１６４３，１５７８，１５２２，１４９０，１２１２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．５−２．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．８（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．３（１Ｈ，ｍ），５．８５−６．０（１Ｈ，ｍ），６．３−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．９−７．１（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３（１Ｈ，ｍ），７．５−７．９（８Ｈ，ｍ），８．２−８．２５（１Ｈ，ｍ），９．１−９．３（２Ｈ，ｍ），１０．８−１０．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；．４０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．１５（１Ｈ，  ｍ），８．６５−９．１０（２Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．３，２２６．７，−２３２．５，−２３２．６；Ｍ＋Ｈ  ５３３．０，Ｍ−Ｈ  ５３０．９。
【０１８６】
（実施例ＩＩ．１６）
（３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｓ）−（３−エタンスルホニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１８７】
【化６６】
2008521809.tif 000054
方法Ｃにおいてエタンスルホニルクロリドを使用し、方法Ａ〜Ｇにしたがって調製した；薄い青色の固体；ＩＲ（固体）１７８７，１７４２，１６８５，１６４３，１５９０，１５５１，１４５６ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．０３−１．１４（３Ｈ，ｍ），２．５１−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．３０−５．３０（３Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２６（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．８，−２３０．８，−２３２．８，−２３２．９；Ｍ＋Ｈ  ４８２．４  Ｍ−Ｈ  ４８０．４。
【０１８８】
（実施例ＩＩ．１７）
（３（Ｒ，Ｓ）−［４−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１８９】
【化６７】
2008521809.tif 000055
方法Ａにおいて（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００内で報告されている方法と類似した方法を使用して調製した）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；薄いピンク色の固体；ＩＲ（固体）１７８４，１７４０，１６７５，１５８９，１５１５，１４５１，１３６８ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．２３−１．２７（３Ｈ，ｔ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．５０（３Ｈ，ｍ），４．７０−５．０１（２Ｈ，ｍ），５．４７−５．８７（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，プロトン−デカップリング）δ  −２３０．２，−２３０．４６，−２３１．９，−２３２，４；Ｍ＋Ｈ  ４９０．４，Ｍ−Ｈ  ４８８．４。
【０１９０】
（実施例ＩＩ．１８）
（３（Ｒ，Ｓ）−［３（Ｓ）−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１９１】
【化６８】
2008521809.tif 000056
方法Ａにおいて３（Ｓ）−ベンジルオキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００内で報告されている方法と類似した方法を使用して調製した）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；ＩＲ（固体）１７３８，１６４４，１５１８，１３７１，１２０５ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．１３−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．３５（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．２（２Ｈ，ｍ），４．３−５．２（６Ｈ，ｍ），６．４０−６．５（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３−８．４（１Ｈ，ｍ），８．５−８．６（１Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ４９０．４，Ｍ−Ｈ  ４８８．４。
【０１９２】
（実施例ＩＩ．１９）
（５−フルオロ−４−オキソ−３（Ｒ，Ｓ）−［２（Ｒ，Ｓ）−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−フェニル−アセチルアミノ］−ペンタン酸）
【０１９３】
【化６９】
2008521809.tif 000057
工程Ａにおいてブロモ−フェニル−酢酸メチルエステルを使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；ＩＲ（固体）１６７１，１６４３，１５８１，１５２０ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．０−１．０８（３Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），４．３−４．８（２Ｈ，ｍ），５．２−５．４（２Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（３Ｈ，ｍ），８．２−８．２５（１Ｈ，ｍ），９．１−９．３（１Ｈ，ｍ）；Ｍ＋Ｈ  ４３２．４，Ｍ−Ｈ  ４３０．４。
【０１９４】
（実施例ＩＩ．２０）
（３（Ｒ，Ｓ）−［３−ベンジルオキシ−２（Ｓ）−（２−オキソ−３−プロピオニルアミノ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ぺンタン酸）
【０１９５】
【化７０】
2008521809.tif 000058
方法Ａにおいて（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｌｅｉら、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１５、４、１９９６、４８５−５００内で報告されている方法と類似した方法を使用して調製した）を使用し、方法Ａおよび方法Ｄ〜Ｇにしたがって調製した；オフホワイト色の固体；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．０５（３Ｈ，ｔ），２．３０−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．８０（４Ｈ，ｍ），５．０５−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．７０（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｍ），７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，プロトン−デカップリング）δ  −２２６．９，−２３２．９；Ｍ＋Ｈ  ４７６．３。
【０１９６】
（実施例ＩＩ．２１）
（酵素アッセイ）
カスパーゼ阻害のアッセイは、精製された組換えヒトカスパーゼ−１、−３、もしくは−８による蛍光原基質の切断に基づく。このアッセイは、それぞれの酵素に特異的な基質を使用して、Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｌｖｏら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）、３２６０８−３２６１３）によって報告された方法と本質的に同じ方法で行なわれる。カスパーゼ−１に対する基質は、アセチル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−アミノ−４−メチルクマリンである。カスパーゼ−３および−８に対する基質は、アセチル−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−アミノ−メチルクマリンである。両方の基質とも当該分野には公知である。
【０１９７】
特定の阻害剤濃度において、観察される酵素の不活性化の速度ｋｏｂｓは、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（１９９４）、３９４３−３９３９）によって導かれた式にデータを直接あてはめ、非線形最小２乗分析のコンピュータープログラム（ＰＲＩＳＭ  ２．０；ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して計算される。二次速度定数ｋｉｎａｃｔを得るために、ｋｏｂｓ値が、これらのそれぞれの阻害剤濃度に対してプロットされ、そしてその後、ｋｉｎａｃｔ値は、コンピューター処理された線形回帰によって計算される。
【０１９８】
本発明の選択された化合物についてのカスパーゼ−１、−３、および−８活性の阻害を、上記の方法により決定した。化合物ＩＩ．１〜ＩＩ．２０は、カスパーゼ−１を＞６０，０００Ｍ−１ｓ−１のｋｉｎａｃｔで阻害し、カスパーゼ−３を０Ｍ−１ｓ−１と３００，０００Ｍ−１ｓ−１との間のｋｉｎａｃｔで阻害し、そして、カスパーゼ−８を＞３５，０００Ｍ−１ｓ−１のｋｉｎａｃｔで阻害した。
【０１９９】
（実施例ＩＩ．２２）
（ＰＢＭＣ細胞アッセイ）
（ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）もしくは富化された接着性単核細胞の混合集団を用いたＩＬ−１βアッセイ）
ＩＣＥによるプレＩＬ−１βのプロセシングは、種々の細胞源を使用した細胞培養物内で測定され得る。健康なドナーから獲得したヒトＰＢＭＣは、リンパ球のサブタイプおよび単核細胞の混合集団を提供し、これらは、多くのクラスの生理学的刺激に応答して種々のインターロイキンおよびサイトカインを産生する。ＰＢＭＣからの接着性単核細胞は、活性化細胞によるサイトカイン産生の選択的な研究のための正常な単核細胞の富化された細胞源を提供する。
【０２００】
（実験の手順）
ＤＭＳＯもしくはエタノール中のテスト化合物の最初の希釈シリーズを調製し、続いてＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ培地（２ｍＭのＬ−グルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０Ｕおよび５０μｇ／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシンを含む）で希釈し、各々が、０．４％ＤＭＳＯもしくは０．４％エタノールを含む最終テスト濃度の４倍の薬剤を得る。ＤＭＳＯの最終濃度は全ての薬剤希釈液について０．１％である。ＩＣＥ阻害アッセイで決定されるテスト化合物についてのみかけのｋｉを一括して扱う濃度滴定は、一般的に一次化合物スクリーニングに使用される。
【０２０１】
一般的に、５〜６個の化合物希釈液がテストされ、それぞれの細胞培養物上清について２連のＥＬＩＳＡ測定によってこのアッセイの細胞成分が二連で行なわれる。
【０２０２】
（ＰＢＭＣ単離およびＩＬ−アッセイ）
１パイントのヒト血液から単離したバフィコート細胞（４０〜４５ｍｌの最終体積の血漿＋細胞が得られる）を培地で８０ｍＬまで希釈し、ＬｅｕｋｏＰＲＥＰ分離チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に１０ｍｌの細胞懸濁液をそれぞれ上層する。１５００〜１８００×ｇで１５分間の遠心分離の後、血漿／培地層を吸引し、その後、単核細胞層をパスツールピペットで収集し、１５ｍｌのコニカル遠心チューブ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。培地を加え、体積を１５ｍｌにして、反転させることにより細胞を緩やかに混合し、そして３００×ｇで１５分間遠心分離する。ＰＢＭＣのペレットを少量の体積の培地中に再び懸濁させ、細胞数を数え、６×１０６細胞／ｍｌに調整する。
【０２０３】
細胞アッセイために、１．０ｍｌの細胞懸濁液を、２４ウェル平底組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェルに加え、０．５ｍｌのテスト化合物希釈液および０．５ｍｌのＬＰＳ溶液（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ−３０１２；完全ＲＰＭＩ培地中に調製される２０ｎｇ／ｍｌ溶液；最終的なＬＰＳ濃度  ５ｎｇ／ｍｌ）を加える。テスト化合物およびＬＰＳの０．５ｍｌずつの添加は、ウェル内の中身を混合するのに通常充分である。ＬＰＳのみ、溶媒ビヒクルコントロール、および／もしくは最終的な培養物体積を２．０ｍｌに調整するためのさらなる培地のいずれかで、それぞれの実験ごとに３つのコントロール混合物を実施する。この細胞培養物を、５％ＣＯ２存在下で、３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０２０４】
インキュベーション期間の最後に、細胞を収穫し、１５ｍｌのコニカル遠心チューブに移す。２００×ｇで１０分間の遠心分離の後、上清を収穫し、１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移す。この細胞ペレットは、プレＩＬ−１β特異的抗血清を使用したＷｅｓｔｅｒｎブロッティングもしくはＥＬＩＳＡによるサイトゾル抽出物内のプレＩＬ−１βおよび／もしくは成熟ＩＬ−１β含有量の生化学的評価に利用され得ることに注意され得る。
【０２０５】
（接着性単核細胞の単離）
上記のようにＰＢＭＣを単離し、調製する。ウェルに培地（１．０ｍＬ）をまず加え、続いて０．５ｍｌのＰＢＭＣ懸濁液を加える。１時間のインキュベーションの後、プレートを緩やかに振って、各ウェルから非接着性細胞を吸引する。その後、１．０ｍｌの培地で３回ウェルを緩やかに洗浄し、１．０ｍｌの培地内に最終的に再び懸濁する。接着性細胞の濃縮により一般的に２．５〜３．０×１０５細胞／ウェルが得られる。テスト化合物の添加、ＬＰＳ、細胞のインキュベーションの条件、および上清の処理は、上記のようにして行なう。
【０２０６】
（ＥＬＩＳＡ）
成熟ＩＬ−１βの測定のために、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）が使用され得る。この製造業者の指示書にしたがって、アッセイを行なう。ＰＢＭＣおよび接着性単核細胞陽性コントロールの両方において、約１〜３ｎｇ／ｍｌのレベルの成熟ＩＬ−１βが観察される。ＬＰＳ陽性コントロールからの上清の１：５、１：１０および１：２０の希釈液のＥＬＩＳＡアッセイを行なって、本テストのパネル内の上清について最適の希釈を選択する。
【０２０７】
化合物の阻害効力はＩＣ５０値によって表され得、この値は、陽性コントロールに比べて５０％の成熟ＩＬ−１βが上清中に検出される阻害剤濃度である。
【０２０８】
細胞アッセイによって得られる値は複数の要因に依存し得ることを当業者は理解する。これらの値は、必ずしも良好な定量的結果を表さないかもしれない。
【０２０９】
本発明の選択された化合物は、３００ｎＭと１０μＭとの間のＩＣ５０値でＰＢＭＣからのＩＬ−１β放出の阻害に関してテストされた。
【０２１０】
（抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスアッセイ）
細胞のアポトーシスは、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）の、その受容体であるＣＤ９５（Ｆａｓ）への結合によって誘導され得る。ＣＤ９５は、関連受容体のファミリーの一つであり、細胞死受容体（ｄｅａｔｈ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）として公知であり、これは、カスパーゼ酵素のカスケードの活性化をとおして細胞にアポトーシスを引き起こし得る。このプロセスは、アダプター分子ＦＡＤＤ／ＭＯＲＴ−１の、ＣＤ−９５受容体−リガンド複合体の細胞質ドメインへの結合によって開始される。その後、カスパーゼ−８がＦＡＤＤに結合し、活性化され、下流のカスパーゼの活性化およびそれに続く細胞のアポトーシスを含む事象のカスケードを開始する。アポトーシスは、ＣＤ９５を発現する細胞（例えば、Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６．１  Ｔ細胞リンパ腫細胞系統）でも、細胞表面のＣＤ９５に架橋結合するためにＦａｓＬではなく抗体を使用して誘導され得る。抗Ｆａｓ誘導性アポトーシスは、カスパーゼ−８の活性化をとおして引き起こされ得もする。これは、カスパーゼ−８媒介性アポトーシス経路の阻害について化合物をスクリーニングするための細胞ベースのアッセイの基礎を提供する。
【０２１１】
（実験の手順）
Ｊｕｒｋａｔ  Ｅ６．１細胞を、完全培地（ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ）＋１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ  Ｎｏ．１００９９−１４１）＋２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．Ｇ−７５１３）からなる）内で培養する。対数増殖期に細胞を収穫する。５〜８×１０５細胞／ｍｌの１００ｍｌの細胞を、滅菌した５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ遠心チューブに移し、室温で、１００×ｇで５分間遠心分離する。上清を除去し、合わせた細胞ペレットを、２５ｍｌの完全培地中に再び懸濁する。細胞数を数え、完全培地で２×１０６細胞／ｍｌに密度を調整する。
【０２１２】
テスト化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ  Ｎｏ．Ｄ−２６５０）に溶解し、１００ｍＭの保存溶液を得る。これを完全培地中に４００μＭまで希釈し、その後、細胞アッセイプレートに加える前に、９６ウェルプレート内に系列希釈する。
【０２１３】
１００μｌの細胞懸濁液（２×１０６細胞）を、滅菌した９６ウェル丸底クラスタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｎｏ．３７９０）の各ウェルに加える。適切な希釈の５０μｌの化合物溶液および最終濃度が１０ｎｇ／ｍｌの５０μｌの抗Ｆａｓ抗体クローンＣＨ−１１（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｃａｔ  Ｎｏ．１  ５４４  ６７５）を、このウェルに加える。抗体を抜き、および化合物を抜き、しかしＤＭＳＯの系列希釈物をビヒクルコントロールとして含む、コントロールウェルを用意する。このプレートを、５％ＣＯ２および９５％湿度で、３７℃で１６〜１８時間インキュベートする。
【０２１４】
細胞のアポトーシスを、Ｒｏｃｈｅ診断薬Ｎｏ．１５４４  ６７５による「Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ」を使用して、ＤＮＡ断片化の定量により測定する。１６〜１８時間のインキュベーションの後、このアッセイプレートを、室温で、１００×ｇで５分間遠心分離する。１５０μｌの上清を除去し、１５０μｌの新しい完全培地で置き換える。その後、細胞を収穫し、アッセイキットにおいて供給された２００μｌの溶解緩衝液を各ウェルに加える。この細胞を粉砕して完全な溶解を確実にし、４℃で３０分間インキュベートする。その後、このプレートを、１９００×ｇで１０分間遠心分離し、この上清を、提供されるインキュベーション緩衝液内に１：２０に希釈する。その後、１００μｌのこの溶液を、キットと一緒に供給される製造業者の指示書にしたがってアッセイする。ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、最後の基質を加えた２０分後にＯＤ４０５ｎｍを測定する。ＯＤ４０５ｎｍを、化合物濃度に対してプロットして、曲線のあてはめプログラムであるＳＯＦＴｍａｘ  Ｐｒｏ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、４−変数あてはめオプションを使用して、それらの化合物のＩＣ５０値を計算する。選択された化合物を、このアッセイでテストし、０．０１３μＭと８μＭとの間のＩＣ５０値で、Ｊｕｒｋａｔ細胞のＦａｓ誘導性アポトーシスを阻害することが分かった。
【０２１５】
本発明者らは本発明の多くの実施形態を述べたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基礎的な実施例は変更され得ることは明らかである。ゆえに、本発明の範囲は、上記の実施例として表された特定の実施形態よりはむしろ添付する特許請求の範囲によって定義されるべきであると理解される。
【国際調査報告】
2008521809.tif 000075
2008521809.tif 000076
2008521809.tif 000077
2008521809.tif 000078
2008521809.tif 000079