(57)【要約】  本発明はＣ型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用であり、そしてまたヒトを含むHCV感染哺乳動物におけるHCV感染の治療に有用である式Ｉ、II若しくはIVの化合物又は医薬上許容しうる塩及び溶媒和物を提供する。また、本発明は、式Ｉ、II又はIVの化合物、その医薬上許容しうる塩及び溶媒和物を含んでなる医薬組成物を提供する。さらにまた、本発明は式Ｉ、II及びIVの化合物の製造における中間化合物及び有用な方法を提供する。  【化１】2008517896.tif 000199
2008517896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
2008517896.tif 000179
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、
R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t（4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R2の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；そして
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ、及びNR2から独立して選ばれる。
【請求項２】
式IV：
【化２】
2008517896.tif 000180
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、
R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のC6-C10アリール、4-10員複素環、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1Aの-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくと  も１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R2基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ、及びNR2から独立して選ばれる。
【請求項３】
式IV：
【化３】
2008517896.tif 000181
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1はC1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており、そしてここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、該C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて該R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R2基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分はそれぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及び
C2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換され；
R5及びR6はそれぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ、及びNR2から独立して選ばれる。
【請求項４】
式IV：
【化４】
2008517896.tif 000182
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、
【化５】
2008517896.tif 000183
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R2基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ、及びNR2から独立して選ばれる。
【請求項５】
式Ｉ：
【化６】
2008517896.tif 000184
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいて上記R2基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項６】
式Ｉ：
【化７】
2008517896.tif 000185
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて該-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項７】
式Ｉ：
【化８】
2008517896.tif 000186
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され、そしてここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は、-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、該C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコ
キシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて該-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項８】
式Ｉ：
【化９】
2008517896.tif 000187
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、
【化１０】
2008517896.tif 000188
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて該-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項９】
式II：
【化１１】
2008517896.tif 000189
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基のヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて上記R2及びR2A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリール部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項１０】
式II：
【化１２】
2008517896.tif 000190
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2A、これらは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて上記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項１１】
式II：
【化１３】
2008517896.tif 000191
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており、そしてここにおいて上記R1基のC1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は、-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、該C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基のC6-C10アリール、4-10員複素環、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて上記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項１２】
式II：
【化１４】
2008517896.tif 000192
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
式中、R1は、
【化１５】
2008517896.tif 000193
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R1A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて上記R2及びR2A基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリール部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて上記R3基の-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて上記R4基のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【請求項１３】
下記式：
【化１６】
2008517896.tif 000194
【化１７】
2008517896.tif 000195
【化１８】
2008517896.tif 000196
【化１９】
2008517896.tif 000197
から選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
下記式：
【化２０】
2008517896.tif 000198
から選ばれる化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
感染した哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの治療に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬上許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2004年10月21日に出願された米国仮出願第60/621,302号、2005年2月3日に出願された米国仮出願第60/650,150号、及び2005年8月3日に出願された米国仮出願第60/705,558号の恩典を請求する。これらの出願のそれぞれの開示は、本明細書に組み込まれている。
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物、このような化合物を含んでなる医薬組成物、HCV感染した哺乳動物、例えばヒトの治療におけるこのような化合物及び製剤の使用方法、並びにこのような化合物の製造に有用な方法及び中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)プロテアーゼを阻害する薬剤に関する。また、本発明は、医薬組成物におけるこのような化合物の使用及びHCV複製の阻害に有用な治療処置に関する。
HCVは、長さ約9.5kbの一本鎖プラスセンスRNAゲノムを含む、エンベロープを持つRNAウイルスである(Choo, et al., Science 244:359-362 (1989))。RNAゲノムは、341個のヌクレオチドの5'-非翻訳領域(5'NTR)(Brown, et al., Nucl. Acids Res. 20: 5041-5045 (1992); Bukh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992)),3,010〜3,040個のアミノ酸の単一ポリペプチドをコードする大きなオープンリーディングフレーム(ORF)(Choo, et al. (1989), 前出)、及び約230個のヌクレオチドの可変長の3'-非翻訳領域(3'-NTR)(Kolykhalov, et al., J. Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka, et al., J. Virol. 70:3307-3312 (1996)) を含む。
【０００３】
5'NTRは、ウイルスゲノムの最も保存された領域の１つであり、そしてウイルスのポリタンパク質の翻訳の開始において重要な役割を果たす。一本のORFは、細胞性又はウイルス性のいずれかのプロテイナーゼによって翻訳と共に又は翻訳後に構造的(コア、E1及びE2)及び非構造的(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及びNS5B)ウイルスタンパク質にプロセスされるポリタンパク質をコードしている(Bartenschlager (1997), 前出)。3'NTRは、３つの異なった領域：ポリタンパク質の終止コドンの後にくる約38個のヌクレオチドの可変領域、シスチンの散在型の置換を伴う可変長のポリウリジントラクト（polyuridine tract）、及び3'末端の末端の分離された種々のHCV間で高度に保存される98個のヌクレオチド(nt)からなる。ゲノム内の遺伝子の順序は、NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH(Grakoui, et al., J. Virol. 67:1385-1395 (1993))である。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は、Flaviviridae科のhepacivirus属の構成メンバーである。HCVは、非Ａ型、非Ｂ型ウイルス性肝炎の主要な病原因子で、輸血に関連する肝炎の主要な原因であり、そしてHCVを原因とする肝炎は世界的に肝炎の症例のかなりの比率を占める。急性のHCV感染は無症候である症例が多いが、その症例の約80％が、慢性肝炎になる。HCV感染の持続的性質は、エンベロープタンパク質E2中の露出領域の高変異性を通して宿主の免疫監視機構から免れる能力によって説明されている(Weiner, et al., Virology 180:842-848 (1991); Weiner, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3468-3472 (1992)。
【０００５】
構造タンパク質のコア(Ｃ)、エンベロープタンパク質１及び（E1、E2)、並びにp7領域のプロセシングは、宿主のシグナルペプチダーゼが介在する。これに対して、非構造的(NS)領域の成熟は、２種のウイルス酵素によって実施される。HCVポリタンパク質は宿主のシグナルペプチダーゼによって最初に切断され、構造タンパク質Ｃ／E1、E1／E2、E2／p7及びp7／NS2を生成する(Hijikata, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991); Lin, et al., J. Virol. 68:5063-5073 (1994))。次いで、メタロプロテアーゼであるNS2-3プロテイナーゼは、NS2／NS3接合部で切断する。次いで、NS3／4Aプロテイナーゼ複合体(NS3セリンプロテアーゼ／NS4A補因子)は、全ての残りの切断部位で切断する(Bartenschlager, et al., J. Virol. 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager, (1997), 前出)。また、RNAヘリカーゼ及びNTPase活性は、NS3タンパク質中でも確認されている。NS3タンパク質のＮ末端の1/3はプロテアーゼとして機能し、分子の残りの2/3は、ヘリカーゼ／ATPアーゼとして作用し、これはHCV複製に関与すると考えられる(Bartenschlager, (1997), 前出)。NS5Aはリン酸化され、NS5Bの推定上の補因子として作用し得る。第４のウイルス酵素、NS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)であり、そしてウイルスRNAゲノムの複製に関与する鍵成分である(Lohmann, et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997))。
【０００６】
HCVの複製は、膜に関連する複製複合体中で生じると考えられる。これらの中で、ゲノムのプラス鎖RNAはマイナス鎖RNAに転写され、これは、順に後代ゲノムのプラス鎖合成のテンプレートとして用いることができる。２つのウイルスタンパク質：(1) NS3タンパク質（これはカルボキシ末端の2/3でヌクレオシドトリホスファターゼ／RNAヘリカーゼを担持する）；及び(2) NS5Bタンパク質（これはRNA依存性RNAポリメラーゼ活性(RdRp)を有する膜関連のリンタンパク質である）：が、この反応に関与すると思われる(Hwang et al.,
J. Virol. 227:439-446 (1997))。
【０００７】
HCVの持続感染は慢性肝炎、そして最終的には肝臓癌発生に関連するので、HCV複製は、HCV再生産を排除して肝細胞癌を予防する標的の１つである。いくつかのHCV治療法では、α−インターフェロン単独又はα−インターフェロンとリバビリンとの組み合わせ(Schering-Plough Corp.)が含まれる。残念なことに、HCV感染に対する現在の治療アプローチは、比較的劣った有効性及び好適でない副作用プロファイルを特徴としている。従って、HCV複製を阻害するために設計された薬物の発見を含む、この疾患を治療する分子の発見に集中的な努力が向けられており、医薬用途に適した望ましい又は改善された物理的及び化学的性質を有するHCVプロテアーゼ阻害剤である小分子が絶えず必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式IV：
【化１】
2008517896.tif 000003
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【０００９】
式中：
R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；そして
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ、及びNR2から独立して選ばれる。
【００１０】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記C6-C10アリール、4-10員複素環、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1Aの前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R5、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
さらに、本発明は、式IVにおいてR1はC1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており、そしてここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2はＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分はそれぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換され；
R5及びR6はそれぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１２】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、
【化２】
2008517896.tif 000004
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、
及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１３】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、式IVにおいてR1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-OR5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１５】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6
アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、及び２から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０及び１から独立して選ばれ；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる；
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１７】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは１であり；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１８】
さらに、本発明は、式IVにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは０であり；
Ｘは、CH又はＮであり；
Y1及びY2は、それぞれCH、CR1、Ｏ、Ｓ及びNR2から独立して選ばれる：
式IVの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、式Ｉ
【化３】
2008517896.tif 000005
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２０】
式中、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、ヘテロアリール、及びC3-C10シクロアルキルから独立して選ばれ、ここにおいて前記R2基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-
(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【００２１】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され、そしてここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は、-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)O
R5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２３】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、
【化４】
2008517896.tif 000006
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２４】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されてお
り；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２５】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-OR5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである；
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて
前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、及び２から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２７】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０及び１から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２８】
さらに、本発明は、式Ｉにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-
(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは１であり；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、式ＩにおいてR1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換され；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、０であり；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式Ｉの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３０】
さらに、本発明は、式II
【化５】
2008517896.tif 000007
の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３１】
式中、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-SO2NR5R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記R2及びR2A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリール部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記ヘテロアリール、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである。
【００３２】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、C1-C10アルキル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2A、これらは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３３】
さらに、本発明は、式IIにおいてR1は、C1-C10アルキル、-OR5、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており、そしてここにおいて前記R1基の前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分のそれぞれにおける少なくとも１つの炭素は、-NH-、Ｏ又はＳによって場合により置き換えられているが、但し、前記C1-C10アルキル、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、O-O又はS-S結合を有することはなく；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記C6-C10アリ
ール、4-10員複素環、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３４】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、
【化６】
2008517896.tif 000008
であり；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記R2及びR2A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリール部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合に
より置換され；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３５】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３６】
さらに、本発明は、式IIにおいてR1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-OR5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換され；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、２、３、４、及び５から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３７】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０、１、及び２から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである；
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３８】
さらに、本発明は、式IIにおいてR1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、それぞれ０及び１から独立して選ばれ；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００３９】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは１であり；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００４０】
さらに、本発明は、式IIにおいて、R1は、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R1Aは、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R1A基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、C3-C10シクロアルコキシ、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R2及びR2Aは、同じか又は異なっていてもよく、それぞれＨ、-C(O)NR5R6、-OR5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-NR5R6、-NR5OR6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及びヘテロアリールから独立して選ばれ、ここにおいて前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)及びヘテロアリールは、少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R3は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、C1-C10アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-C(O)R5、-OR5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-NR5OR6、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキルから選ばれ、ここにおいて前記R3基の前記-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、-(CR7R8)t(4-10員複素環)、及びC3-C10シクロアルキル部分は、それぞれ少なくとも１つのR4基で場合により置換されており；
R4は、それぞれC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、ハロ、ニトロ、-OR5、-NR5R6、-CF3、-SO2R5R6、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6、及び-CNから独立して選ばれ、ここにおいて前記R4基の前記C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、及びC2-C6アルキニル部分は、少なくとも１つのNR5、Ｏ又はＳで場合により置換されており；
R5及びR6は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ、C1-C6アルキル、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-(CR7R8)t(C6-C10アリール)、及び-(CR7R8)t(4-10員複素環)から独立して選ばれ；
R7及びR8は、それぞれ同じか又は異なっていてもよく、Ｈ及びC1-C6アルキルから独立して選ばれ；
ｔは、０であり；そして
Ｘは、CH又はＮである：
式IIの化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物に関する。
【００４１】
さらに別の態様において、化合物は、以下から選ばれる：
【化７】
2008517896.tif 000009
【００４２】
【化８】
2008517896.tif 000010
【００４３】
【化９】
2008517896.tif 000011
【００４４】
【化１０】
2008517896.tif 000012
又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【００４５】
さらに別の態様において、化合物は、以下から選ばれる：
【化１１】
2008517896.tif 000013
又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【００４６】
さらに、本発明は、哺乳動物に本明細書に提供された化合物のＣ型肝炎ウイルス阻害量を投与することからなるＣ型肝炎ウイルスに感染した前記哺乳動物の治療方法に関する。
さらに、本発明は、本明細書に提供された化合物のプロテアーゼ阻害量と前記プロテアーゼを接触させることからなるＣ型肝炎プロテアーゼ活性の阻害方法に関する。
さらに、本発明は、感染した哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの治療に有効な本明細書に提供された化合物の量、及び医薬上許容しうる担体を含んでなる医薬組成物に関する。例えば、HCV活性は、哺乳動物の組織において本発明のHCV阻害剤を投与することによって阻害することができる。
さらに、本発明は、前記ウイルスを本明細書に提供された化合物の複製阻害量と接触させることからなるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
【００４７】
さらに、本発明は、本明細書に提供された化合物のＣ型肝炎ウイルスの複製阻害量を前記哺乳動物に投与することからなる哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。
さらに、本発明は、タンパク質を本明細書に提供された化合物の有効量と接触させることからなる、Ｃ型肝炎ウイルスタンパク質プロテアーゼ活性の阻害方法に関する。
さらに、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの感染にかかった哺乳動物を治療する薬剤の製造における本明細書に提供された化合物の使用に関する。薬剤は、本発明の一つ又は複数の化合物のＣ型肝炎ウイルス阻害量及び医薬上許容しうる一つ又は複数の担体を含むことができる。
【００４８】
本明細書に使用される「からなる」及び「含む」なる用語は、制限のない非限定的な意味で用いられる。
【００４９】
本明細書に使用される「C1-C6アルキル」なる用語は、特に明記しない限り、直鎖、分枝、又は環式部分(縮合及び架橋された二環式及びスピロ環式部分を含む)、又は前記部分の組み合わせを有し、そして１〜６個の炭素原子を含む飽和一価の炭化水素基を含む。環式部分を有するアルキル基については、基は少なくとも３個の炭素原子を有しなければならない。
【００５０】
「低級アルキル」は、その鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。「ヘテロアルキル」なる用語は、鎖中に２〜12個の原子を有し、そのうちの１つ又はそれ以上がＳ、Ｏ及びＮから選ばれるヘテロ原子である直鎖又は分枝鎖アルキル基のことである。典型的なヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級及び第三級アミン、アルキルスルフィドなどが含まれる。
【００５１】
本明細書に使用される「C2-C6アルケニル」なる用語は、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子を有するアルキル部分であって、ここにおいてアルキルは、上記定義された通りであり、そして前記アルケニル部分のＥ及びＺ異性体が含まれる。
【００５２】
本明細書に使用される「C2-C6アルキニル」なる用語は、特に明記しない限り、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を含むアルキル部分を含み、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。
【００５３】
「炭素環」なる用語は、炭素環原子のみを有する(ヘテロ原子、すなわち、非炭素環原子がない)飽和、部分的に飽和、不飽和の、又は芳香族の、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式の環構造のことである。典型的な炭素環には、シクロアルキル、アリール及びシクロアルキル-アリール基が含まれる。
【００５４】
「C3-C10シクロアルキル基」は、全部で３〜10個の炭素環原子を有する(しかし、ヘテロ原子はない)飽和又は部分的に飽和の、単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の環構造を意味するものとする。典型的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどの基が含まれる。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル基」は、飽和又は部分的に飽和しており、全部で３〜18個の環原子を有し、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む単環式又は縮合若しくはスピロ多環式の環構造を意味するものとする。ヘテロシクロアルキル基の具体的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニルなどの基が含まれる。
【００５６】
本明細書に使用される「C6-C10アリール」なる用語は、特に明記しない限り、芳香族炭化水素から１つの水素を除去することによって誘導された有機基、例えばフェニル又はナフチルを含む。本明細書に使用される「フェニル」及び記号「Ph」なる用語は、C6H5基のことである。
【００５７】
本明細書に使用される「4-10員複素環」なる用語は、特に明記しない限り、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族及び非芳香族の複素環式基を含み、ここにおいて、それぞれの複素環式基はその環系中に４〜10個の原子を有するが、但し、前記基の環は２つの隣接したＯ又はＳ原子を含まない。さらにまた、このような複素環式基に含まれる硫黄原子は、１又は２個の硫黄原子で酸化されていてもよい。非芳香族の複素環式基には、その環系中に４個の原子しか有しない基が含まれるが、芳香族の複素環式基は、その環系中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。 複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員複素環式基の例は、アゼチジニル(アゼチジンから誘導される)である。５員複素環式基の例は、チアゾリルであり、そして10員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族の複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルである。芳香族の複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。上に挙げた基から誘導された前記の基は、可能ならば、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール-1-イル(Ｎ−結合した)又はピロール-3-イル(Ｃ−結合した)であることができる。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール-1-イル(Ｎ−結合した)又はイミダゾール-3-イル(Ｃ−結合した)であることができる。２個の環炭素原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換された複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
【００５８】
用語「5-6員複素環」は、それぞれＯ、Ｓ及びＮから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み、ここにおいて、それぞれの複素環式基は、その環系中に全部で５〜６個の原子を有するが、但し、前記基の環は２つの隣接したＯ又はＳ原子を含まない芳香族及び非芳香族の複素環式基を意味する。このような複素環式基中に含まれる硫黄原子は、１又は２個の硫黄原子で酸化されていてもよい。さらに、５〜６員複素環式基中のいずれかの原子は、置換により安定な化合物が生成する場合、オキソ(＝Ｏ)基で置換されていてもよい。非芳香族の複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル及びキノリジニルが含まれるが、これらに限定されない。芳香族の複素環式基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが含まれるが、これらに限定されない。上に挙げた基から誘導された前記基は、可能ならば、Ｃ−結合又はＮ−結合することができる。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロール-1-イル(Ｎ−結合した)又はピロール-3-イル(Ｃ−結合した)であることができる。さらに、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール-1-イル(Ｎ−結合した)又はイミダゾール-3-イル(Ｃ−結合した)であることができる。２個の環炭素原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換された複素環式基の例は、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
【００５９】
「ヘテロアリール基」は、４〜18個の環原子を有し、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子を含む単環式又は縮合若しくはスピロ多環式、芳香族の環構造を意味するものとする。ヘテロアリール基の具体的な例としては、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、フリル、ピリジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリルなどが含まれる。
【００６０】
本明細書に使用される「アルコキシ」なる用語は、特に明記しない限り、Ｏ−アルキル基を含み、ここにおいてアルキルは上記定義された通りである。
「アミノ」なる用語は、-NH2基を意味するものとする。
【００６１】
本明細書に使用される「ハロゲン」及び「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。本明細書に使用される「オキソ」なる用語は、基(＝Ｏ)を意味する。このような基は、このような置換により安定化合物が生成する場合、本発明の化合物中で炭素原子又はヘテロ原子に結合することができる。
【００６２】
本明細書に使用される「トリフルオロメチル」なる用語は、基-CF3を表すものとする。
本明細書に使用される「トリフルオロメトキシ」なる用語は、基-OCF3を表すものとする。
本明細書に使用される「シアノ」なる用語は、基-CNを表すものとする。
【００６３】
「置換された」なる用語は、特定の基又は部分が１つ又はそれ以上の置換基を担持することを意味する。「非置換」なる用語は、特定の基が置換基を担持しないことを意味する。「場合により置換された」なる用語は、特定の基が非置換又は１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていることを意味する。
【００６４】
本明細書に使用される「HCV」なる用語は、Ｃ型肝炎ウイルスのことである。
「Ｃ型肝炎ウイルスを阻害する」及び「Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する」なる用語は、Ｃ型肝炎ウイルスを本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物のHCV複製阻害量と接触させることによって生体外又は生体内のいずれか、例えば哺乳動物、例えばヒトにおいてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害することを意味する。このような阻害は、本発明の化合物のＣ型肝炎ウイルス阻害量を哺乳動物に投与することによって生体内、例えば哺乳動物、例えばヒトにおいて行うことができる。生体外又は生体内、例えば哺乳動物、例えばヒトにおいてHCVウイルスの複製を阻害するのに必要な本発明の化合物の量は、当業者に知られている方法を用いて決定することができる。例えば、本発明の化合物の量は、単独で又は医薬上許容しうる製剤の一部としていずれかで哺乳動物に投与することができる。次いで、血液試料を、哺乳動物から回収することができ、試料中のＣ型肝炎ウイルスの量は、当業者に知られている方法を用いて定量化することができる。本発明の化合物の投与前に血液中に見出された量と比較した試料中のＣ型肝炎ウイルス量における減少は、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製阻害を表すことになる。哺乳動物への本発明の化合物の投与は、単回投与又は連続した日にわたる一連の投与の形態であることができる。
【００６５】
「HCV阻害剤」は、本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩又は溶媒和物を意味する。
本明細書に使用される「HCV阻害量」なる用語は、哺乳動物、例えばヒトに投与したときにＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに十分である本発明の化合物の量のことである。
【００６６】
本明細書に使用される「HCVプロテアーゼ阻害量」なる用語は、化合物が酵素と接触して置かれた時にＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼ酵素の機能を阻害するのに十分である本発明の化合物の量を意味する。
【００６７】
「溶媒和物」は、特定の化合物の生物学的効果を保持するこのような化合物の医薬上許容しうる溶媒和物の形態を意味するものとする。溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンのような溶媒と組み合わせた本発明の化合物が含まれるが、これらに限定されない。「医薬上許容しうる塩」は、特定の誘導体の遊離酸及び塩基の生物学的効果を保持し、生物学上又はその他の点で望ましくないとされない塩を意味するものとする。医薬上許容しうる塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【００６８】
本明細書に使用される「治療すること」なる用語は、特に明記しない限り、このような用語が適用される障害若しくは状態、又はこのような障害若しくは状態の１つ若しくはそれ以上の症状の進行を後退、緩和、阻害すること、又はそのような障害若しくは状態を予防することを意味する。本明細書に使用される「治療」なる用語は、特に明記しない限り、治療する行為のことであり、「治療すること」は直ぐ上に定義された通りである。
【００６９】
本明細書に使用される「医薬上許容しうる塩(複数可)」なる語句は、特に明記しない限り、本発明の化合物中に存在することができる酸性又は塩基性の基の塩を含む。塩基性の性質である本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸と様々な塩を形成することができる。本発明のこのような塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために用いることができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち薬理学上許容しうるアニオンを含んでなる塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エチレンジアミンテトラアセタトカルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edislyate)、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodode)及び吉草酸塩の塩を形成するものである。
【００７０】
「治療上有効量」、「有効量」及び「HCV阻害量」なる語句は、治療を必要とする哺乳動物に投与した時に、本発明の薬剤の量が、HCV RNA複製の阻害によって緩和される損傷又は疾患状態、例えば抗癌治療の増強又は卒中、頭部外傷及び神経変性疾患に伴う神経毒性の阻害について治療を実施するのに十分であることを意味するものとする。治療上有効となる本発明の方法に使用される所定のHCV阻害剤の量は、特定のHCV阻害剤、疾患状態及びその重症度、治療の必要のある哺乳動物の同一性及び特徴のような要因に応じて変化することがあり、この量は、技術者によって型どおりに決定することができる。
【００７１】
本明細書に使用される「触媒」なる用語は、活性化エネルギーを低くすることによって化学反応の速度を高めるが、反応によって変化しないままである元素又は化合物を意味する。触媒の例としては、パラジウム(０)及び白金(０)が含まれるが、これらに限定されない。本発明においては、特に、このような触媒は、化学反応の経過中にいわゆる「プレ触媒」からその場で形成することができるが、実際には決して観察又は単離することができないものを考えている。このようなプレ触媒は、化学反応の経過中に化学的及び触媒的に十分な反応能をもつ元素又は化合物に、その場で変換され得る化学物質である。適切なプレ触媒の例としては、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、Pd(OH)2、Pd(PPh3)4、Pt(OH)2及びPtCl2が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書に使用される「還元剤」なる用語は、反応混合物中他の化学元素又は化合物に電子を供与する化学元素又は化合物を意味する。別の意味として、それは水素添加によって不飽和化学物質から飽和化学物質を与えることができる化学元素又は化合物を意味する。例えば、飽和アルカンを提供するための本発明のアルケンへの水素添加は、「還元」と称する。還元剤は、通常、触媒の存在下でこのような還元に作用を及ぼすことができる化学元素又は化合物である。還元剤の例としては、水素、ギ酸及びギ酸塩、例えばギ酸アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
本明細書に使用される「保護すること」なる用語は、化学化合物上の他の場所で生じる選択的反応(複数可)を可能にするため化学化合物中の官能基を非反応性の官能基によって選択的に遮蔽するプロセスのことである。このような非反応性の官能基は、本明細書において「保護基」と称する。例えば、本明細書に使用される「ヒドロキシル保護基」なる用語は、ヒドロキシル(-OH)基の反応性を選択的に遮蔽することができるそれらの基のことである。本明細書に使用される「適切な保護基」なる用語は、本発明の化合物の製造に有用であるそれらの保護基のことである。このような基は、一般に対象化合物の他の部分と干渉しない穏やかな反応条件を用いて選択的に導入及び除去することができる。本発明のプロセス及び方法に使用するのに適切な保護基は、当業者に知られている。このような保護基の化学的性質、それらの導入及びそれらの除去の方法は、例えばT. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。本明細書に使用される「脱保護すること」、「脱保護された」又は「脱保護する」なる用語は、化合物から保護基を除去する工程を意味する。
【００７４】
本明細書に使用される「加水分解する」、「加水分解すること」、「加水分解」及び「加水分解された」なる用語は、全て、通常、塩基性の水性溶液中に存在するようなヒドロキシルアニオン(-OH)の作用を通してエステル、アミド又は両方がそれらの対応するカルボン酸誘導体に変換される化学反応を意味し、適用される。
【００７５】
本明細書に使用される「脱離基」なる用語は、一般にそれが結合した原子で求核置換反応の実施が可能となる化学官能基のことである。例えば、式Cl-C(O)R（ここにおいて、Ｒはアルキル、アリール又は複素環である)の酸塩化物では、それが結合したカルボニル炭素で求核置換反応の実施が可能となるため、この-Cl基を一般に脱離基と称する。適切な脱離基は、当業者に知られており、それにはハライド、芳香族複素環、シアノ、アミノ基(一般に酸性条件下)、アンモニウム基、アルコキシド基、炭酸塩基、ホルメート、及びカルボジイミドのような化合物との反応によって活性化されているヒドロキシ基が含まれうる。例えば、適切な脱離基としては、クロリド、ブロミド、ヨージド、シアノ、イミダゾール、及びカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールのような添加剤の存在下で)又はカルボジイミド誘導体との反応が可能となっているヒドロキシ基が含まれるが、それらに限定されない。
【００７６】
「試薬の組み合わせ」なる用語は、所望の化学反応に作用を及ぼすために用いることができる化学試薬、又は必要な場合、複数の試薬を意味する。特定の試薬又は組み合わせ若しくは複数の試薬の選択は、当業者によく知られている要因に左右され、そして反応体の同一性、反応体中の他の官能基の存在、特定の化学反応に用いられる溶媒又は複数の溶媒、化学反応を実施することになる温度、及び所望の化学反応生成物の精製方法又は複数の精製方法が含まれるが、これらに限定されない。特定の化学反応を実施するのに必要な試薬又は試薬の組み合わせの選択は、当業者の知識の範囲内にあり、このような選択は、過度の実験をすることなく行うことができる。
【００７７】
本明細書に使用される「塩基」なる用語は、いわゆるブレンステッド−ローリー塩基を意味する。ブレンステッド−ローリー塩基は、反応混合物中に存在する酸からプロトン(H+)を受け取ることができる試薬である。ブレンステッド−ローリー塩基の例としては、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、及び炭酸セシウム、無機塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ピロリドン、ピペリジン、ピリジン、4-N,N-ジメチルアミノピリジン(DMAP)及びイミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書に使用される「キラルな非ラセミ体の塩基」なる用語は、鏡像異性体形態で存在することができ、そしてその対応する反対の鏡像異性体が等量で存在しない塩基性化合物を意味する。例えば、化合物２−フェニルグリシノールは、反対の立体配置の２つの鏡像異性体、いわゆる(Ｒ)−及び(Ｓ)−鏡像異性体として存在する。(Ｒ)−及び(Ｓ)−鏡像異性体が等量で存在する場合、このような混合物は、「ラセミ体」と称する。しかしながら、一方の鏡像異性体が、もう一方より多い量で存在する場合、混合物は「非ラセミ体」と称する。「立体異性体」なる用語は、同一の化学構造を有するが、空間におけるそれらの原子又は基の配置に関して異なる化合物のことである。特に、「鏡像異性体」なる用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体のことである。本明細書に使用される「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」なる用語は、特定の化合物の鏡像異性体の１：１混合物のことである。一方、「ジアステレオマー」なる用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を含み、互いに鏡像でない一対の立体異性体間の関係のことである。
【００７９】
本明細書に使用する場合の「立体化学的に富んだ」生成物なる用語は、特定の立体異性体が、他の可能な立体異性体の生成物と比較して統計学的に有意により多い量で存在する反応生成物のことである。例えば、一方の鏡像異性体が他のものよりも多く含んでなる生成物は、立体化学的に富んだ生成物を構成することになる。また、同じように、一方のジアステレオ異性体が他のものよりも多く含んでなる生成物は、また立体化学的に富んだ生成物を構成することになる。本発明に含まれる方法及びプロセスは、「立体化学的に富んだ」生成物を与えると言われている。そのような場合、本発明に含まれる方法及びプロセスは、全ての可能な立体異性体が約等量で存在する、立体異性体の化合物の混合物を用いて開始し、少なくとも１つの立体異性体が他のものより統計学的に有意に多い量で存在する生成物を与える。
【００８０】
本明細書に使用される「ジアステレオ異性」なる用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を含む一対の立体異性体間の関係のことであり、互いに重ね合わせることができない鏡像である。本明細書に使用される「ジアステレオマー塩」又は複数の「ジアステレオマー塩」なる語句は、ジアステレオマー化合物の塩を意味し、ここにおいて、「ジアステレオマー」は、本明細書に定義された通りである。本明細書に使用される「ラセミ体」なる用語は、１：１の比率の鏡像異性体を含んでなる組成物を意味する。本明細書に使用される「スカレミック(scalemic)」なる用語は、等しくない量の鏡像異性体を含んでなる組成物を意味する。例えば、本発明の化合物の(Ｒ)−及び(Ｓ)−鏡像異性体の１：１混合物を含んでなる組成物は、ラセミ体の組成物又は混合物と称する。さらなる例として、本発明の化合物の(Ｒ）−及び(Ｓ)−鏡像異性体の２：１混合物を含んでなる組成物は、スカレミック組成物又は混合物と称する。特に、本発明の方法は、本発明のラセミ化合物から本発明のスカレミック化合物を製造するために有利に使用されうるものを考えている。
【００８１】
「分割」及び「分割すること」なる用語は、立体異性体の混合物、例えば特定の化合物の2つの鏡像異性体を含んでいるラセミ混合物から立体異性体の化合物を物理的に分離する方法を意味する。本明細書で使用される「分割」及び「分割すること」は、部分的な及び完全な分割の両方を含むことを意味する。
【００８２】
本明細書に使用される「分離する」又は「分離された」なる用語は、少なくとも２つの異なる化学化合物を互いから物理的に単離する工程を意味する。例えば、化学反応を行なって少なくとも２つの生成物(Ａ)及び(Ｂ)を製造する場合、(Ａ)及び(Ｂ)の両方を互いから単離する工程を(Ａ)及び(Ｂ)を「分離する」と称する。特に、本発明の分離は、当業者に知られている分析技術及び本明細書に記載されたものによって測定して部分的又は完全であってもよいと考える。
【００８３】
本明細書に使用される「変換すること」なる用語は、出発物質又は物質を用いて化学反応が起こり、異なる化学生成物の製造が可能であることを意味する。例えば、化学反応体(Ａ)及び(Ｂ)が互いに反応して生成物(Ｃ)を製造することが可能な場合、出発物質(Ａ)及び(Ｂ)は生成物(Ｃ)に「変換された」と称することができ、又は(Ａ)は(Ｃ)に「変換された」若しくは(Ｂ)は(Ｃ)に「変換された」と称することができる。
【００８４】
「置換された」なる用語は、特定の基又は部分が１つ又はそれ以上の置換基を担持することを意味する。「非置換」なる用語は、特定の基が置換基を担持しないことを意味する。「場合により置換された」なる用語は、特定の基が非置換又は１つ又はそれ以上の置換基によって置換されていることを意味する。
【００８５】
当技術分野で用いられる慣例に従って、記号
【化１２】
2008517896.tif 000014
は、本明細書において部分又は置換基がコア構造又は主鎖構造に付く位置の結合を示すために構造式中に用いられる。別の慣例に従って、本明細書におけるいくつかの構造式では、炭素原子及びその結合した水素原子は、明確に示されておらず、例えば、
【化１３】
2008517896.tif 000015
はメチル基を表し、
【化１４】
2008517896.tif 000016
はエチル基を表し、
【化１５】
2008517896.tif 000017
はシクロペンチル基を表す、など。
【００８６】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において
【化１６】
2008517896.tif 000018
を用いて示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子の全ての可能な立体異性体が含まれることを示す意味である。不斉炭素原子に結合を示すためのくさび型の実線又は破線の使用は、示された立体異性体のみが含まれることを示す意味である。本発明の化合物は、複数の不斉炭素原子を含むことがありうる。それらの化合物では、不斉炭素原子に結合を示すための実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることを示す意味である。本発明の化合物における１つ又はそれ以上の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用及び同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すためのくさび型の実線又は破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示す意味である。
【００８７】
本発明の個々の立体異性体化合物の溶液は、平面偏光を回転させることができる。本発明の化合物の名称において「(＋)」又は「(−)」記号の使用は、特定の立体異性体の溶液が当業者に知られている技術を用いて測定して、(＋)又は(−)方向に平面偏光を回転させることを示す。
【００８８】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィ又は分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応により鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換(例えば、加水分解する)することによって分離することができる。ジアステレオマー混合物及び純粋な鏡像異性体を含む全てのこのような異性体は、本発明の一部と認められる。
【００８９】
別法として、本発明の個々の立体異性体化合物は、不斉合成によって鏡像体的に富んだ形態で製造することができる。不斉合成は、当業者に知られている技術、例えば、商業的に入手可能な又は当業者に知られている方法を用いて容易に製造される非対称の出発物質の使用、合成終了時に除去できる非対称補助剤の使用、又は酵素法を用いた中間化合物の分割により実施することができる。このような方法の選択は、出発物質の有用性、方法の相対的効率、及びこのような方法が特定の官能基を含む本発明の化合物に有用であるかどうかといった要因に左右されるが、これらに限定されない。このような選択は、当業者の知識の範囲内にある。
【００９０】
本発明の化合物が不斉炭素原子を含む場合、誘導体塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、単一の立体異性体、ラセミ体並びに／又は鏡像異性体及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在することができる。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は、本発明の範囲内にあるものとする。
【００９１】
一般に当業者によって理解されるように、光学的に純粋な化合物は、鏡像体的に純粋なものである。本明細書で使用される「光学的に純粋な」なる用語は、少なくとも十分な活性を含む化合物を意味するものとする。好ましくは、本発明の所望の薬理学的に純粋な化合物を有する化合物を得るための単一の鏡像異性体の光学的に純粋な量は、少なくとも90％の単一の異性体(鏡像体余剰率80％)、より好ましくは少なくとも95％(90％e.e.)、さらにより好ましくは少なくとも97.5％(95％e.e.)、そして最も好ましくは少なくとも99％(98％e.e.)を含む。
【００９２】
本発明の方法に使用される誘導体が塩基である場合、所望の塩は、無機酸、例えば：塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；など、又は有機酸、例えば：酢酸；マレイン酸；コハク酸；マンデル酸；フマル酸；マロン酸；ピルビン酸；シュウ酸；グリコール酸；サリチル酸；ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸；アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸；スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸；などを用いた遊離塩基の処理を含む、当技術分野に知られているなんらかの適切な方法によって製造することができる。
【００９３】
本発明の方法に使用される誘導体が酸である場合、所望の塩は、無機又は有機塩基、例えばアミン、第一級、第二級、又は第三級；アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物；などを用いた遊離酸の処理を含む当技術分野に知られているなんらかの適切な方法によって製造することができる。適切な塩の具体的な例としては、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン；アンモニア；第一級、第二級、及び第三級アミン；及び環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導された有機塩；と同様にナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導された無機塩が含まれる。
【００９４】
固体である誘導体、プロドラッグ、塩又は溶媒和物の場合、本発明の方法に使用される誘導体、プロドラッグ、塩及び溶媒和物は、異なる多形体又は結晶形態で存在することができ、これらはすべて本発明及び明記された式の範囲内にあるものとすることは、当業者であれば当然と思う。さらに、本発明の方法に使用される誘導体、塩、プロドラッグ及び溶媒和物は、互変異性体として存在することができ、これらはすべて本発明の広い範囲内にあるものとする。
【００９５】
塩基性の性質である本発明の化合物は、種々の無機及び有機酸と様々な異なる塩を形成することができる。このような塩は動物に投与するために医薬上許容されるものでなければならないが、実際には多くの場合、最初に反応混合物から医薬上許容しえない塩として本発明の化合物を単離し、次いでアルカリ性試薬で処理してこれを遊離塩基化合物に変換して戻し、続いてこの遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体中又は適切な有機溶媒、例えばメタノール又はエタノール中、実質的に等量の選択された無機又は有機酸で塩基化合物を処理することによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩は容易に得られる。適切な無機又は有機酸を溶液に加えることによって、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から所望の酸の塩を沈殿させることもできる。
【００９６】
酸性の性質である本発明のそれらの化合物は、種々の薬理学上許容しうるカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩、そして特にナトリウム及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、全て従来の技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基塩を製造するために試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩には、ナトリウム、カリウム  カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学上許容しうるカチオンから誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学上許容しうるカチオンを含む水溶液で処理し、次いで生成した溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾固することによって容易に製造することができる。別法として、酸性化合物の低級アルカノール溶液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで生成した溶液を前と同じやり方で蒸発乾固することによって製造することもできる。いずれの場合も、反応の完了、所望の最終生成物の最大収率を確実にするには、化学量論量の試薬を使用することが好ましい。
【００９７】
HCV活性の阻害剤として化合物の活性は、in vivo及びin vitroアッセイを含む当技術分野で利用可能ないずれか適切な方法によって測定することができる。活性測定に適切なアッセイの例は、本明細書に記載されたHCVレプリコンアッセイである。
【００９８】
化合物及びその医薬上許容しうるプロドラッグ、塩、活性代謝物及び溶媒和物の投与は、当業者が利用可能な許容されるいずれかの投与方式に従って実施することができる。適切な投与方式の具体的な例としては、経口、鼻腔、非経口、局所、経皮及び直腸が含まれる。経口及び静脈内送達が好ましい。
【００９９】
本発明のHCV阻害剤は、いずれか適切な医薬形態中の医薬組成物として投与することができる。適切な医薬形態としては、固体、半固体、液体又は、凍結乾燥された製剤、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤及びエアゾール剤が含まれる。HCV阻害剤は、種々の方法論のいずれかを用いて溶液として製造することができる。例えば、HCV阻害剤は、酸(例えば1M HCl)を用いて溶解し、水(D5W)中の５％ブドウ糖溶液の十分な体積で希釈し、HCV阻害剤(例えば約15mM)の所望の最終濃度を得ることができる。別法として、約15mM HClを含むD5Wの溶液を用いて適切な濃度のHCV阻害剤の溶液を得ることができる。さらに、HCV阻害剤は、例えばカルボキシメチルセルロース(CMC)の１％溶液を用いて懸濁液として製造することができる。
【０１００】
医薬組成物の適切な医薬形態を製造する許容しうる方法は、知られているか又は当業者によって型どおりに決定することができる。例えば、医薬製剤は、必要に応じて成分を混合、造粒及び錠剤形態で必要な場合圧縮、又は混合、充填及び溶解といった工程を含む製薬化学者の従来の技術に従って製造し、経口、非経口、局所、腟内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、及び／又は直腸投与のための所望の生成物を得ることができる。
【０１０１】
また、本発明の医薬組成物は、適切な賦形剤、希釈剤、ビヒクル及び担体、と同様に意図する用途に応じて他の医薬上活性な薬剤を含むこともできる。固体又は液体の医薬上許容しうる担体、希釈剤、ビヒクル又は賦形剤は、医薬組成物中に使用することができる。固体担体の例としては、デンプン、乳糖、硫酸カルシウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、食塩溶液及び水が含まれる。担体又は希釈剤は、適切な持続放出物質、例えばモノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンを単独で又はワックスと共に含むことができる。液体担体を用いる場合、その調製物は、シロップ、エリキシル、乳濁液、ゼラチン軟カプセル、滅菌注射液(例えば溶液)又は非水性若しくは水性液体の懸濁液の形態であることができる。
【０１０２】
医薬組成物の用量は、少なくとも治療上有効量のHCV阻害剤を含むことができ、そして好ましくは１つ又はそれ以上の医薬投薬単位から構成される。選ばれた用量は、用量を、例えば局所的に、例えば軟膏剤又はクリーム剤として；経口的に；直腸に、例えば坐剤として；注射によって非経口的に；静脈内に；又は腟内の、鼻腔内、気管支内、耳内又は眼内注入によって連続的に投与するいずれかの知られている又は適切な方法によってHCV活性阻害が介在する治療を必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与することができる。組成物を細胞毒性薬と同時に投与する場合、組成物は、細胞毒性薬の導入の前に、と共に、及び／又は後に投与することができる。しかし、放射線療法と併せて組成物を投与する場合、放射線療法を始める前に、組成物を導入することが好ましい。
【０１０３】
所定量の活性化合物を有する種々の医薬組成物を製造する方法は、知られているか又は当業者に明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975)参照。本発明の医薬組成物に使用されるHCV阻害剤の実際の投与量は、使用する特定の薬剤の性質、処方する特定の組成物、投与方式及び特定部位、並びに治療しているホスト及び状態に従って選ばれることは十分理解できるだろう。所与の状態に対する最適投与量は、従来の投与量−測定試験を用いて当業者によって確認することができる。経口投与では、例えば使用できる用量は、適切な間隔で繰り返す治療コースを伴って、約0.001〜約1000mg／kg体重、又は約0.1〜約100mg／kg体重、又は約１〜約50mg／kg体重、又は約0.1〜約１mg／kg体重である。本明細書に記載された医薬製剤の投与形態は、当業者によって適切であると考えられる本発明の化合物、又はその溶媒和物の医薬上許容しうる塩の量を含むことができる。例えば、このような投与形態は、本発明の化合物約１mg〜約1500mgを含むことができるか、又は本発明の化合物又はその医薬上許容しうる塩若しくは溶媒和物約５mg〜約1500mg、又は約５mg〜約1250mg、又は約10mg〜約1250mg、又は約25mg〜約1250mg、又は約25mg〜約1000mg、又は約50mg〜約1000mg、又は約50mg〜約750mg、又は約75mg〜約750mg、又は約100mg〜約750mg、又は約125mg〜約750mg、又は約150mg〜約750mg、又は約150mg〜約500mg を含むことができる。
【０１０４】
また、本主題発明は、本発明の化合物において列挙されたものと同一であるが、１つ又はそれ以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられたものである同位体で標識化された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが含まれる。上記の同位体及び／又は別の原子の別の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内にある。本発明のある種の同位体で標識化された化合物、例えば、3H及び14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち、3H及び炭素-14、すなわち14C、同位体は、特にそれらの調製の容易さ及び検出能のため好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hのようなより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性を生じ、ある種の治療上の利点を得ることができ、例えばin vivo半減期が高められ又は必要な投与量が減少し、このため、いくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体的に表示された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体で標識された試薬を用いて以下のスキーム及び／又は実施例及び製造に開示される方法を実施して製造することができる。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの、特にHCV複製の、なおさら格別にはHCVプロテアーゼの、強力な阻害剤である。化合物は、全て哺乳動物、特にヒトにおける抗HCV剤として治療上の使用に適合させられる。
【０１０５】
活性化合物は、単独療法として適用することもできるし、又は１つ又はそれ以上の他の抗ウイルス性物質、例として、例えばHCV阻害剤、例えばインターフェロンアルファコン-1、天然インターフェロン、インターフェロンベータ-1a、インターフェロンオメガ、インターフェロンガンマ-1b、インターロイキン-10、BILN 2061(セリンプロテアーゼ)、アマンタジン(Symmetrel)、チモジンアルファ-1(thymozine alpha-1)、ビラミジン(viramidine)；HIV阻害剤、例えばネルフィナビル、デラビルジン、インジナビル、ネビラピン、サキナビル及びテノホビルから選ばれるものを伴うこともできる。このような併用治療(conjoint treatment）は、治療の個々の成分を同時に、逐次的に又は別々に投与する方法で実施することができる。
【０１０６】
一般に、本発明の化合物は、本明細書に記載された方法、並びに当業者に知られている方法に従って製造することができる。本明細書に記載された方法は、なんら本発明の範囲を制限することを意味せず、そのように解釈すべきではない。
【０１０７】
チエノピリミジン異性体の製造について一般的なスキームは、商業的に入手可能な化合物Ａから出発して以下に示す。
【化１７】
2008517896.tif 000019
R＝アリール又はヘテロアリール、R1＝O-アルキル又はアルキル。II型の他のチエノピリミジン異性体は、商業的に入手可能な化合物Ａを商業的に入手可能な化合物Ｂで置き換える他は同様の方法で製造される。
【化１８】
2008517896.tif 000020
【０１０８】
チエノピリジン異性体(Ｉ型)の製造について一般的なスキームは、商業的に入手可能な化合物Ａから出発して以下に示す。
【化１９】
2008517896.tif 000021
【０１０９】
化合物５の合成では、WO 00/09543に開示され、以下の通り変更された方法を用いた：
【化２０】
2008517896.tif 000022
【０１１０】
化合物８の合成では、WO 00/59929に開示された方法を用いた：
【化２１】
2008517896.tif 000023
【０１１１】
以下は、化合物12の合成についての代表例である：
【化２２】
2008517896.tif 000024
【０１１２】
以下は、チエノピリミジンの合成についての代表例である：
【化２３】
2008517896.tif 000025
【０１１３】
以下は、化合物チエノピリジンの合成についての代表例である：
【化２４】
2008517896.tif 000026
【０１１４】
化合物Ｉ又はIIを合成する別の一般的なスキームを、以下に概説する：
【化２５】
2008517896.tif 000027
【０１１５】
これらの反応に使用するための適切な塩基には、無機塩基及び有機塩基が含まれる。適切な無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、塩基は炭酸カリウムである。適切な有機塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミン、N-メチルモルホリン、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン、DBU及び4-N,N-ジメチルアミノピリジンが含まれるが、これらに限定されない。また、これらの反応は、触媒量の適切な酸の存在下で実施することもできる。適切な酸には、ブレンステッド−ローリー酸及びルイス酸の両方が含まれる。さらに、これらの反応は、所望の化学反応を妨げない溶媒又は溶媒の混合物中で一般に実施される。さらに、適切な溶媒としては、その反応条件に適合することが当業者に知られているものが含まれ、アルキルエステル及びアリールエステル、アルキル、複素環及びアリールエーテル、炭化水素、アルキル及び芳香族アルコール、アルキル及びアリールハロゲン化化合物、アルキル又はアリールニトリル、アルキル及びアリールケトン及び非プロトン性複素環の溶媒が含まれる。例えば、適切な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ｎ-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ-アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルt-ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ｔ-ブタノール、ｎ-ブタノール、2-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、2-ブタノン、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン及びピリジン、又は上記の溶媒のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、水は、それが所望の変換で妨げない場合、共溶媒として用いることができる。最後に、このような反応は、約０℃〜約100℃の範囲、又は約25℃〜約100℃の範囲、又は約35℃〜約75℃の範囲、又は約45℃〜約55℃の範囲、又は約50℃の温度で実施することができる。特定の還元剤、溶媒及び温度の選択は、具体的な反応体の同一性、及びこのような反応体中に存在する官能基を含むいくつかの要因に左右されるが、これらに限定されない。このような選択は、当業者の知識の範囲内であり、そして過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１１６】
このような反応は、適切な溶媒中の適切な塩基を用いて実施することができる。適切な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。使用できる溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ-プロピルアルコール、アセトニトリル及びDMF又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、水は、必要に応じて共溶媒として用いることができる。これらの反応は、約０℃〜約150℃の温度で実施することができる塩基又は塩基の組み合わせ、溶媒又は溶媒の組み合わせ、及び反応温度の具体的な選択は、使用する具体的な出発物質に左右され、このような選択は、当業者の知識の範囲内にあり、そして過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１１７】
これらの反応は、一般に適切な触媒の存在下、還元剤、例えばボラン源又は水素の存在下で実施する。適切なボラン源としては、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン-ジメチルアミン錯体、ボランｔ−ブチルアミン錯体及びボラン−ピリジン錯体が含まれるが、これらに限定されない。水素のような還元剤の存在下で使用するための適切な触媒としては、ニッケル、パラジウム、ロジウム及びルテニウムが含まれるが、これらに限定されない。さらに、このような反応は、所望の化学反応で妨げない溶媒又は溶媒の混合物中で実施される。さらに、適当な溶媒としては、その反応条件に適合する当業者に知られているものが含まれ、アルキルエステル及びアリールエステル、アルキル、複素環及びアリールエーテル、炭化水素、アルキル及び芳香族アルコール、アルキル及びアリールハロゲン化化合物、アルキル又はアリールニトリル、アルキル及びアリールケトン及び非プロトン性複素環の溶媒が含まれる。例えば、適切な溶媒としては、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ｎ-ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、クロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ｔ-アミルアルコール、酢酸、ジエチルエーテル、メチルｔ-ブチルエーテル、ジフェニルエーテル、メチルフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ｔ-ブタノール、ｎ-ブタノール、2-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ベンゼン、トルエン、アニソール、キシレン、及びピリジン、又は上記の溶媒のいずれかの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、水は、それが所望の変換で妨げない場合、共溶媒として用いることができる。最後に、このような反応は、約０℃〜約75℃の範囲の温度、好ましくは約０℃〜約32℃の範囲、最も好ましくは室温又は周囲温度で実施することができる。特定の還元剤、溶媒及び温度の選択は、具体的な反応体の同一性及びこのような反応体中に存在する官能基を含むいくつかの要因に左右されるが、これらに限定されない。このような選択は、当業者の知識の範囲内にあり、そして過度の実験をすることなく行うことができる。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明の特定の実施態様を説明するためだけのものであって、なんらその範囲を制限しようとするものではない。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる成分の量、分子量のような特性、反応条件などを表す全ての数は、全ての場合において「約」なる用語によって修飾されているものとして理解すべきである。従って、異なる指示がない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載された数のパラメーターは、本発明によって得ようと努める所望の性質に応じて変化しうる近似値である。最低限でも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではなく、それぞれの数のパラメーターは、少なくとも報告された有効数字の数を考慮して通常の概数技術を適用することによって解釈すべきである。
【実施例】
【０１１９】
以下に記載された実施例において、特に明記しない限り、以下の説明における全ての温度は、摂氏の度(℃)であり、特に明記しない限り、すべての部及びパーセンテージは質量による。
種々の出発物質及び他の試薬は、市販供給者、例えばAldrich Chemical Company又はLancaster Synthesis Ltd.から購入し、そして特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。
【０１２０】
以下に記載した反応は、窒素、アルゴンの陽圧下で又は乾燥管を用いて、周囲温度(特に明記しない限り)で、無水溶媒中で実施した。分析薄層クロマトグラフィは、ガラス支持されたシリカゲル60°F 254プレート(Analtech(0.25mm))で実施し、適切な溶媒比率(v/v)で溶離した。反応は、高圧液体クロマトグラフィ(HPLC)又は薄層クロマトグラフィ(TLC)によって分析し、出発物質の消費により判断して終了した。TLCプレートは、UV、リンモリブデン酸染色又はヨード染色によって視覚化した。
【０１２１】
1H-NMRスペクトルは、Bruker機器において300MHz又は400MHzで操作して記録し、そして13C NMRスペクトルは75MHzで記録した。NMRスペクトルは、参照基準としてクロロホルム(7.25ppm及び77.00ppm)又はDMSO-d6(2.50ppm及び39.52ppm)を用いてDMSO-d6又はCDCl3溶液(ppmで報告)として得た。必要に応じて、他のNMR溶媒を用いた。ピークの多重度を報告される際、以下の略語を用いた：s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、m＝多重線(br＝幅広い)、dd＝二重線の二重線、dt＝三重線の二重線。結合定数を記載する場合、ヘルツで報告した。
【０１２２】
赤外線スペクトルは、パーキン−エルマーFT-IR分光計において、ニート油として、KBrペレットとして又はCDCl3溶液として記録し、波数(cm-1)で報告した。質量スペクトルは、LC/MS又はAPCIを用いて得た。全ての融点は未補正である。
【０１２３】
全ての最終生成物は、95％を超える純度を有した(220nm及び254nmの波長のHPLCによって)。以下の実施例及び製造において、「Et」はエチルを意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「Me」はメチルを意味し、「Ph」はフェニルを意味し、「(PhO)2POCl」はクロロジフェニルリン酸を意味し、HClは塩酸を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Na2CO3」は炭酸ナトリウムを意味し、「NaOH」は水酸化ナトリウムを意味し、「NaCl」は塩化ナトリウムを意味し、「NEt3」はトリエチルアミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「DIC」はジイソプロピルカルボジイミドを意味し、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「H2O」は水を意味し、「NaHCO3」は炭酸水素ナトリウムを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「i-PrOAc」は酢酸イソプロピルを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「AcCl」は塩化アセチルを意味し、「CH2Cl2」は塩化メチレンを意味し、「MTBE」はメチルｔ-ブチルエーテルを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「SOCl2」は塩化チオニルを意味し、「H3PO4」はリン酸を意味し、「CH3SO3H」はメタンスルホン酸を意味し、「Ac2O」は無水酢酸を意味し、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「KOH」は水酸化カリウムを意味し、「CDI」はカルボニルジイミダゾールを意味し、「DABCO」は1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを意味し、「IPE」はイソプロピルエーテルを意味し、「MTBE」はメチルtert-ブチルエーテルを意味し、「Et2O」はジエチルエーテルを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「NBS」はN-ブロモスクシンイミドを意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「TBAB」はテトラブチルアンモニウムブロミドを意味し、「HMPA」はヘキサメチルホスホルアミドを意味し、「NMP」は1-メチル-2-ピロリドンを意味し、「DMAC」はN,N-ジメチルアセトアミドを意味し、「h」は時間を意味し、「min」は分を意味し、「mol」はモルを意味し、そして「rt」は室温を意味する。
【０１２４】
実施例１：3-チエニルアミンオキシレート
【化２６】
2008517896.tif 000028
メチル3-アミノチオフェン-2-カルボキシレート(10.0g，64mmol，1.0当量)を1N水酸化ナトリウム(NaOH)(318mL，320mmol，5.0当量)中で２時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、そして12.4N塩酸(HCl)を用いてpH５に酸性化した。粗製のベージュ色の酸を濾過し、固形物を1-プロパノール(100mL)中に溶解し、シュウ酸(11.58g，128mmol，2.0当量)で処理して38℃で１時間加熱した。オフホワイト色の生成物を濾過し、さらに精製することなく固形物を取扱った(5.55g，収率46％)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (dd, J = 5.0, 3.0Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 5.0, 1.3Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 3.0, 1.5Hz, 1H)；LCMS (ESI+)（C4H5NS・C2H3O4について）m/z 191 (M + H)+
【０１２５】
実施例２：5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール
【化２７】
2008517896.tif 000029
3-チエニルアミンオキシレート(5.55g，30mmol，1.0当量)及びメチル3-オキソ-3-ピリジン-2-イルプロパノエート(5.67g，30mmol，1.0当量)を、ディーンスターク還流冷却器を備えた丸底フラスコ中で合わせ、そして無水トルエン(100mL)中に溶解した。1,4-ジオキサン中の4N HCl(0.733mL，3mmol，0.10当量)を加え、反応混合物を12時間還流した。粗生成物を濾過し、そしてさらに精製することなく黒色固形物を取扱った(6.02g，収率90％)：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J = 5.3Hz, 1H), 7.53 (dd J = 7.2, 4.9Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.05 (d, J = 5.3Hz, 1H); LCMS (ESI+)（C12H8N2OSについて）m/z 229 (M + H)+
【０１２６】
実施例３：7-クロロ-5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン
【化２８】
2008517896.tif 000030
5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-オール(3.0g，13mmol，1.0当量)を塩化ホスホリル(POCl3)(100mL)中に溶解し、そして６時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、1N NaOHでゆっくり洗浄した。有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で濃縮し、これにより褐色の固形物を得、これをさらに精製することなく取扱った(2.00g，収率62％)：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.87 (d, J = 4.04Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H)；LCMS(ESI+)（C12H7ClN2Sについて）m/z 247(M +H)+
【０１２７】
実施例４：(4R)-1-(Tert-ブトキシカルボニル)-4-[(5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ]-L-プロリン
【化２９】
2008517896.tif 000031
7-クロロ-5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン(1.97g，8mmol，1.0当量)及び(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-L-プロリン(1.85g，8mmol，1.0当量)を無水DMSO(32mL)中に溶解し、そしてカリウムtert-ブトキシド(1.88g，17mmol，2.1当量)で処理した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。６時間及び22時間後、さらに(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4ヒドロキシ-L-プロリン(1.85g，8mmol，1.0当量)及びカリウムtert-ブトキシド(1.88g，17mmol，2.1当量)を加えた。生成した反応混合物を48時間撹拌した。反応混合物を0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝液(pH = 4.5)で希釈し、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮し、これにより褐色の油状物(3.56g，収率100％)を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 8.83 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.13-8.09 (m, 1H), 8.01 (td, J = 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 5.0Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 3.80 (ddd, J = 16.3, 11.8, 4.8Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.6Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 9H)；LCMS(ESI+)（C22H23N3O5Sについて）m/z 442(M +H)+
【０１２８】
実施例５：tert-ブチル(2S,4R)-2-(｛[(1R,2S)-1-(メトキシカルボニル)-2-ビニルシクロプロピル]アミノ｝カルボニル)-4-[(5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ]ピロリジン-1-カルボキシレート
【化３０】
2008517896.tif 000032
(4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-[(5-ピリジン-2-イルチエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ]-L-プロリン(1.41g，8mmol，1.0当量)及びメチル(1R,2S)-1-アミノ-2-ビニルシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩(1.41g，8mmol，1.0当量)を無水ジクロロメタン(264mL)中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(6.9mL，40mmol，5.0当量)及びO−(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(3.01g，8mmol，1.0当量)で順次処理した。反応混合物を40℃で47分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、0.5Mクエン酸ナトリウム緩衝液及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して真空下で濃縮し、これにより黄色のフォームを得た。粗生成物をシリカ(Biotage Horizonシリカゲル40Mカラム)で精製し、ジクロロメタン(0.1％水酸化アンモニウム)中の2.5％メタノールで溶離し、これによりオフホワイト色の固形物(3.58g，収率80％)を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 4.0Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.12 (d, J = 5.6Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.6Hz, 1H), 5.73-5.54 (m, 2H), 5.26 (dd, J = 16.9, 1.3Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 10.2, 1.6Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.34-2.06 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 10H), 1.32-1.18 (m, 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