(57)【要約】  本発明は、（植物の処置のための）農薬に加えて（動物及び人間の）薬の特定投与及び時間設定投薬を投与するための方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
投与及び時間設定投薬プロフィールを決定し投与するための方法であって、
所望の処置のための適切な濃度時間プロフィールは近似法により第１のステップで決定され、このために必要な最適投薬は更なる近似法により第２のステップで決定され、このように決定される投薬は利用の準備がされ又は対応して利用されることを特徴とする方法。
【請求項２】
ＡＤＭＥモデルが投薬を決定するために利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法
【請求項３】
細胞作用モデルが濃度時間プロフィールを決定するために利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
所謂データ駆動モデリング方法、特に、ニューラルネット、ルールベースの方法若しくは他の回帰法が、濃度時間プロフィール若しくは投薬を決定するのに用いられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
医学的若しくは獣医学的用途で投薬を行うために利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
作物保護用途で投薬を行うために利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
最適作用の代わりに最大限の耐容作用に関して最適化することによって、毒性見積もりを実施し若しくはリスクアセスメントを実施するために利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
勾配法、特に準ニュートン若しくはニュートン法、縮小区間などの無勾配法、モンテカルロ法などの確率統計法、これらの数値最適化法が、近似法として利用されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
活性剤の投与が、手作業若しくは装置で為されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
請求項２、３、又は４に記載のモデルのための生物学的、バイオメトリック、化学的若しくは物理学的方法により、パラメータ化に必要なパラメータが得られることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（動物や人間の）特定の用量、及び、薬の時間設定投薬プロフィール、更に（植物の治療の）農薬を投薬する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
正確な活性剤又は正確な活性剤合成を利用することの他に、農業における薬剤ベースの治療若しくは活性剤利用の成功は、適切な投薬又は適切な投薬スキーム、即ち、時間設定の投薬シーケンスに大きく依存する。最も高い利益／危険率を有するその投薬スキームが最適と見なされ得る。その投薬スキームは、望ましくない副作用を同時に最小化しつつ、望ましい作用を最大化する。
【０００３】
投薬を決定するための従来の方法は、薬剤の投薬作用関係への実証的研究に基づく。個別の患者の特性への適用は、実証的に若しくは、例えば相対成長率などの、ヒューリスティックに基づいて、概略為される。投薬計算及び適用のための改良された予測方法は、個別の身体間の解剖学的、生理学的、若しくは遺伝学的差異を考慮に入れるのであるが、特許文献１（ファーマコジェノミックス）及び独国特許出願第１０２００４０１０５１６．２号（投薬デバイス、バイエル）に記載される。これら出願の両方では、薬物動態学プロフィールを最適化することに焦点が置かれている。しかしながら、治療に関連する多くのケースで、作用部位における活性剤の濃度−時間関係は、それ自身に関して治療の成功のための予測とならない。というのは、治療効果（若しくは望まれない副作用）は、生化学プロセスの複雑な動力学により決定されるからである。詳細な作用及び副作用の機構の知識がなければ、有用な治療最適化は実施され得ない。
【０００４】
活性剤及び他の化学物質の生物学的効果は、作用部位における物質濃度の時間応答、及び作用部位における生化学相互作用により決定される。物質の吸収、分布、代謝及び排出の予測モデル（所謂、ＡＤＭＥモデル）が、身体内の化学物質の効果を記述即ち予測し得る生化学作用機構のモデルと組み合わせて、身体内の任意の位置での濃度を予測できるときのみ、作用の予測が可能である。
【０００５】
非常に広範な器官（特に、人間、類人猿、犬、猫、ネズミなどのほ乳類、昆虫、甲殻類などの無脊椎動物、様々な植物）のためのＡＤＭＥモデルが周知であり先行技術である。生理学ベースの薬物動態学モデル（所謂、ＰＢＰＫモデル）は、本発明にとって特に興味深い。これらは、コンパートメントモデル及び微分方程式系により、身体内の物質のＡＤＭＥ時間反応を記述し予測できるのであり、同様に先行技術である（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００６】
作用部位における化学物質の効果を予測するモデルは、同様に周知であり先行技術である。実験的に得られた知識を表し予測のために有用なエキスパートシステムに加えて、代謝ネットワーク及び信号変換ネットワークの動的シミュレーションのためのモデルは、本発明にとって特に興味深いものである。更に、身体内の分配及び生体内変化、並びに分子の分解のために重要な役割を果たす、例えばＰＧＰなどの輸送タンパク若しくはＰ４５０シトクロム族などのエンザイムの、身体自身の分子と、化学物質との結合関係のモデルは、興味深く特に有用である。
【０００７】
モデル公式への技術的な要求が膨大であるだけでなく、これらモデルタイプ（図１、１．２参照）の完全積分により、数値的に処理するのが困難であり実際上は数値最適化が実現不可能な複雑モデルとなってしまう（図１の一般最適化タスクの概略図）。このハードルによりこれまで、ＡＤＭＥ反応と化学物質効果との予測モデルを統合して利用することが、避けられてきた。
【０００８】
複雑性のため、満足解を与える周知の方法は無い。
【特許文献１】独国特許出願公開第１０３４５８３７号
【特許文献２】独国特許出願公開第１０１６０７２０号
【特許文献３】独国特許出願公開第１０３４５８３６号
【非特許文献１】エス．ウイルマン、ジェイ．リパート、エム．セベスタ、ジェイ．ソロデンコ、エフ．フォイス、ダブリュ．シュミット：“ＰＦ−Ｓｉｍ（登録商標）：生理学ベースの薬物動態学’全体ボディ’モデル”、ｂｉｏｓｉｌｉｃｏ  １、１２１−１２４  ２００３
【非特許文献２】ピー．エス．プライス、アール．ビー．コノリ、シー．エフ．シャイソン、イー．エー．グロス、ジェイ．エス．ヤング、イー．ティー．マティス、ディー．アール．テダー：“人間のＰＢＰＫモデルで利用される生理学的ファクタの個人間変動のモデリング”、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３３、４６９−５０３、２００３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
最小限の副作用と同時に最適化作用を組み合わせることを可能にするために、先行技術に基づいて複雑なプロセスを処理し得る方法を提示することを目的とする。そのような方法は、有毒物質のさらしの上限及び許容値を見積もることも可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願で記載するように、最適化投薬を決定する予測方法は、特定の個人間における、投与物質の薬物動態的及び薬力学的反応の個別の差異を考慮に入れることができる。後者は、作用部位における化学物質の効果を予測するモデルにより達成される。臨床研究を計画するときに直接この方法は利用可能である。個別の被験者に対する利益／危険率を改善することに加えて、臨床研究の数及び期間が削減可能であり、研究結果の成功の見込みも同時に相応に増大可能である。
【発明の効果】
【００１１】
臨床診療の治療の個別最適化のために、上記方法は同様に利用可能である。治癒のプロセスの改善に加えて、この方法を利用することにより、医療のコストを削減し疾病期間を短くすることも、期待され得る。
【００１２】
適切な生物学的モデルの利用を通して、上記方法は、獣医学的使用及び（植物の処置の）農薬供給の両方で利用可能である。
【００１３】
毒作用も同様に、（この場合望ましくないが）化学物質の作用と考えられるので、上記方法は、有毒物質に対する最大限のさらし（投薬及びさらし時間）を見積もることもできる。これらは、化学物質を承認して実証的研究を計画し実証的成果の評価を確保するために、利用され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は、投与物質の濃度及び作用プロフィールの反復計算を用いて２つのモデルの要素を実質的に分離することによって、積分による複雑性問題を克服することを元にしている。（投与された活性剤が続いて作用部位にて特定濃度で見出され、続いて作用を発揮する）因果連鎖を逆転することにより、所望の効果を得るために投薬を決定する複雑な最適化問題は、コンピュータで処理可能な２つのより簡易な最適化ステップに分解される（図２参照）。
【００１５】
ステップ１
所望の効果をできるだけ達成するために、一つ又はそれ以上の作用部位において一つ又はそれ以上の物質に対して、一つ又はそれ以上の適切な濃度、利用的には最適の濃度−時間プロフィールを決定する。複数の物質、複数の作用部位、若しくは一つの作用部位における複数の効果の場合、一つ又はそれ以上の物質の最適化濃度は、夫々の効果に対して決定されねばならない。この最適化ステップは、結合可能である一つ又はそれ以上の予測の生物学的作用モデルで、実施される。効果は、共通の最適化プロセスで最適化されてもよく、相互に独立して最適化されてもよい（図２．１、図３、図４、図５、図６参照）。
【００１６】
ステップ２
ステップ１で決定された最適濃度−時間プロフィールとできるだけ適合するために、一つ又は複数の物質に対する最適投薬を決定する。この最適化ステップは、結合可能である一つ又は複数の詳細なＡＤＭＥモデル（例えば、ＰＢＰＫモデル）で実施される。最適化は、個々のモデルに対して相互に独立して実施されてもよく、共通の最適化プロセスで実施されてもよい（図２．２、図７、図８、図９、図１０参照）。
【００１７】
２段階の最適化方法に続いて、このように得られる投薬プロフィールは、手作業で、若しくは薬品注入装置を用いて、投与される。手作業の投薬として、活性剤を投与する方法は、どのようにも想定され得る。医学的利用では、利用例によるが、このことは、タブレット、カプセル若しくは座薬を与えること、軟膏及び他の懸濁液を塗布すること、エアロゾル若しくは気体を吸入すること、溶液を注入すること、又は、少量のかような溶液を投与することを、含む。これらのタイプの投与は、人間にも動物にも想定され得る。後者（動物）であれば、活性剤を動物の餌と混合することが可能である。魚の場合、一つ又はそれ以上の魚を保持する水槽又は別の容器の水に、活性剤が加えられてもよい。投薬デバイスという用語は、一定の投薬値として若しくは時間変動投薬プロフィールとして、投薬プロフィールが特定され得る装置全てを意味する。特に、医療用途に対しては注入機械が想定され得る。これに加えて、吸入空気を気体やエアロゾルで濃縮する技術的デバイスが考えられる。獣医学的用途では、このデバイスは更に、餌の自動投薬を実施する、又は、魚の水槽や池の水に活性剤を加える機械を含む。作物保護用途では、作物保護用途における投薬のための手作業による方法に加えて、温室や田畑での静止式の利用及び移動式の利用のための自動スプレイ機械を含む作物保護手段を利用するあらゆる方法を用いることができる。
【００１８】
上記方法は、活性剤の薬物動態学的振る舞い及び作用、並びに（望ましい）作用の同時の観察及び（望ましくない）副作用において相互に作用する複数の活性剤の同時投与を処理するように設計されているのが好ましい。更に、この方法によって、身体内で代謝により一つ又はそれ以上の活性物質（代謝体）に変換される一つ又はそれ以上の活性若しくは不活性開始物質（プロドラッグ）を容易に処理できる。
【００１９】
薬物の所望の作用と、活性剤若しくは他の物質（例えば、環境化学物質や食品添加物）又はそれら二者の組み合わせの最大限許容される望ましくない副作用との両方は、上記方法に照らして、効能であると理解されるので、限界値のさらしは、投薬スキームの他に計算されてもよい。
【００２０】
（最も単純な）本発明に係る方法の概略の提示は図２に示される。ステップ１で実行される物質の局所的濃度の最適化は、図（２．１）の左部分に示している。ステップ２で実行される物質の投薬の最適化は、図（２．２）の右部分に示している。
【００２１】
方法は、作用部位での懸案の活性剤に対する完全選択自在開始濃度−時間プロフィールで開始し、該プロフィールは生物学的効果モデル（図２、２．４）のための入力関数として利用される。生物学的作用モデルは、技術的診断方法により得られ適応症の指標でもあり個別の患者即ち身体の指標でもあるパラメータに対して、適用可能である。技術的診断方法は、モデルパラメータを決定できるどんな生物学的、バイオメトリックの、化学的若しくは物理的方法であってもよい。例えば、患者が患っているタイプの腫瘍に関するバイオプシにより得られる情報が、この患者のための効果モデルを個別化するために使用されてもよい。更に、例えば、腫瘍のサイズ及び形態に関する方法を具体化することにより決定される方法は、個別化のために利用され得る。方法の更に可能なバリエーションは、文献調査によりモデルパラメータを得ることであり、特に、文献、化学、遺伝、タンパク質若しくは信号変換ネットワークデータベースで検索するための生物情報ツールでモデルパラメータを得ることである。この方法を用いると、個別化すべきでない若しくは個別化できないモデルの自由パラメータを見出すことができる。それから効果モデルは予め定められた濃度プロフィールにより生じる効果を計算する（図２、２．５）。次のステップで、これは適応症により特定されるターゲット効果と比較される（図２、２．６）。ターゲット効果と実際の効果が合致すれば、即ち、二者間の偏差が、（例えば、生理学的制約により与えられて）予め決定される又は（数値基準による）最適化方法により決定される閾値を超えないならば、２．３で入力関数として利用される濃度−時間プロフィールは、ターゲット濃度−時間プロフィールとして保持され（図２、２．８）、ステップ１（図２、２．１）が終了する。二者間の偏差は適切な手段で定量化され得る。この手段は、連続量、例えば、平方差でもよく、離散量、例えば、基準の違反数でもよい。２．６において実際の効果とターゲット効果の間に偏差があれば、入力プロフィール（図２、２．３）が修正される最適化ステップが実行される（図２、２．７）。全ての周知の数値及び解析の最適化方法は、最適化を実施するため方法として想定され得る。とりわけ、数値方法の中の（例えば、ニュートン法若しくは準ニュートン法などの）勾配法、（例えば、縮小区間などの）無勾配法、（例えば、モンテカルロ法などの）確率統計法、又は、（例えば、遺伝的最適化などの）進化的方法は、興味深いものである。解析最適化方法の特定の実施形態は、利用される効果モデルタイプにより指示されてもよい。２．６にてターゲット効果と実際の効果との間の合致が達成されるまで全ての個々のステップは反復して繰り返される。
【００２２】
ターゲット効果の選択、偏差評価、及び実際の効果との比較のための終了基準を介して、（毒性を含む）作用と副作用の両方が、例えば、上限を設定しそれら上限を超えないことが終了基準であることを確立することによって、処理され得る。
【００２３】
第１のステップで得られたターゲット濃度−時間プロフィール（２．８）は、第２のステップ（２．２）において、投薬スキーム（図２、２．９）の最適化のためにターゲットプロフィールとして利用される。ステップ２は、自由に選択可能な開始投薬スキーム（図２、２．９）で始まる。例えばＰＢＰＫモデルなどのＡＤＭＥモデル（図２、２．１０）によって、作用部位におけるこの投薬スキームからの濃度−時間プロフィールが計算される（図２、２．１１）。ＡＤＭＥモデルが適用され、適応症及び活性剤に関する情報によって、加えて個別の患者即ち身体の生理学的、解剖学的、若しくは遺伝学的特性によって、個別化され得る。ＰＢＰＫモデルでは、例えば、身体サイズ、身体重量及び身体マスインデックスに対して調整が為され得る。処置の作用部位であることが意図される腫瘍のタイプ（例えば、表面性、浸潤性、被嚢性）、位置及びサイズに関する情報は、例えば、方法を具体化することにより得られるならば、同様に利用され得る。情報が例えば、輸送タンパクの発現に影響する患者の遺伝子型に関して利用可能であるならば、これは個別化のためにも利用可能である。更に、モデルパラメータを決定できるどの技術的診断方法も、即ち、全ての生物学的、バイオメトリックの、化学的若しくは物理学的解析プロセス及び方法を利用できる。方法の更に可能なバリエーションは、文献調査によりモデルパラメータを得ることであり、特に、文献、化学、遺伝、タンパク質若しくは信号変換ネットワークデータベースで検索するための生物情報ツールでモデルパラメータを得ることである。この方法を用いると、個別化すべきでない若しくは個別化できないモデルの自由パラメータを見出すことができる。
【００２４】
２．１１で得られる作用部位における濃度−時間プロフィールは、ステップ１で得られるターゲットプロフィールと比較される（図２、２．１２）。ターゲット濃度−時間プロフィールと実際の濃度−時間プロフィールが合致すれば、即ち、二者間の偏差が、予め決定されている若しくは最適化方法で決定される閾値を超えないならば、２．９で入力関数として利用される投薬スキームは、最適化された投薬スキームとして保持され（図２、２．１４）、ステップ２（図２、２．２）及び方法が終了する。二者間の偏差は適切な手段で定量化され得る。この手段は、連続量、例えば、平方差でもよく、離散量、例えば、基準の違反数でもよい。２．１１において実際の濃度−時間プロフィールとターゲット濃度−時間プロフィールの間に偏差があれば、入力投薬スキーム（図２、２．９）が修正される最適化ステップが実行される（図２、２．１３）。全ての周知の数値及び解析の最適化方法は、最適化を実施するため方法として想定され得る。とりわけ、数値方法の中の（例えば、ニュートン法若しくは準ニュートン法などの）勾配法、（例えば、縮小区間などの）無勾配法、（例えば、モンテカルロ法などの）確率統計法、又は、（例えば、遺伝的最適化などの）進化的方法は、興味深いものである。解析最適化方法の特定の実施形態は、利用されるＡＤＭＥモデルタイプにより指示されてもよい。２．６にてターゲット効果と実際の効果との間の合致が達成されるまで全ての個々のステップは反復して繰り返され、ステップ１は２．８で終了し得る。
【００２５】
方法のバリエーションでは、作用部位における活性剤若しくは物質により生じる複数の効果（例えば作用と副作用）を取り扱うことができる（図３）。図２．４の効果モデルは、この作用部位に対する任意の数（１〜Ｎ）の効果モデルに置き換えられる（図３、３．２）。これらのモデルにより計算される効果（図３、３．３；１〜Ｎ）は、一連のターゲット効果と比較され、全体の最適化方法はステップ１から繰り返して実施される。
【００２６】
更なるバリエーションでは、複数の効果と共に複数の活性剤と複数の作用部位の両方に基づき、並びに活性剤、作用部位及び効果の任意の結合に基づき、実施され得る（図４）。一つ又は複数の活性剤若しくは物質に対する一つ又は複数の作用部位における複数の濃度−時間プロフィールが、入力及び開始値として利用される（図４、４．１）。前述の手順と同様に、複数のターゲット濃度−時間プロフィールがこの場合計算される（図４、４．６）。
【００２７】
図４で示される方法の特定バリエーションは、複数の活性剤の効果、若しくは一つ又は複数の作用部位における複数の効果の相互作用及び結合を含む（図５）。この場合、４．２における効果モデルのグループは、統合された効果モデルに置き換えられねばならない（図５、５．２）。全ての他のサブステップは、変更のないままである。最適化方法に関する修正要求（図５、５．５）が必然的に続く。種々の物質間の相互作用はそれらのＡＤＭＥ反応に影響することが留意されるべきである。ＡＤＭＥ反応でのそのような結合を取り扱う方法は、結合された効果を取り扱うための方法のバリエーションの後で、記載する（以下参照）。
【００２８】
図６に示す手順は、（一つ又はそれ以上の効果及び一つ又はそれ以上の活性剤又は物質を伴う）複数の作用部位のための方法の特定の（簡素化された）バリエーションとして、機能する。（図３、図４、及び図５で上述したように）全ての効果を同時に最適化する代わりに、相互に独立して最適化される。
【００２９】
図４、図５及び図６に記載する方法のステップ１のバリエーションは、方法のステップ２のためのバリエーションを要求するのであり、それは図２に記載されるものとは異なる。
【００３０】
一つの活性剤であるが複数の作用部位のケースに対して、図７に記載する複数のターゲットプロフィールとの比較が為されなければならない。
【００３１】
複数の活性剤のケースに対しては、図２（２．１０）若しくは図７（７．２）のＡＤＭＥモデルは、個別の活性剤のための一連のＡＤＭＥモデルで置き換えられなければならない。
【００３２】
複数の活性剤のＡＤＭＥモデル反応の間で相互作用があれば、図８（８．２）のＡＤＭＥモデルは統合されたＡＤＭＥモデル（図９、９．２）で置き換えられねばならない。この場合、複数の、例えば、経口、静脈、動脈、筋肉内、皮膚、吸入若しくは局所などの、複数の利用経路を経由して一つ又はそれ以上の物質を投与すること／受容することを取り扱うこともできる。
【００３３】
図１０に記載する手順は、ＡＤＭＥ反応で相互作用しない（一つ又はそれ以上の効果及び一つ又はそれ以上の活性剤又は物質を伴う）複数の活性剤のための方法の特定の（簡素化された）バリエーションとして、機能する。（図７、図８、及び図９で上述したように）全ての濃度−時間プロフィールを同時に最適化する代わりに、相互に独立して最適化される。
【００３４】
原理上、上記パラメータに基づく全ての方法はＡＤＭＥモデルとして適切であり、特許文献２及び特許文献３で主張されるＰＢＰＫモデリングの方法は、本発明に従う限りとりわけ適切であり好ましい。
【００３５】
方法のステップ１で決定される作用部位若しくは複数作用部位での濃度−時間プロフィールを達成するために最適化投与を決定する方法の利用（図２．１、３、４、５、６）に加えて、濃度−時間プロフィールから導出される薬物動態学的量が方法のステップ２でのターゲット関数である方法のバリエーションも、想定され得る。これら導出される薬物動態学的量は、例えば、最大限濃度、濃度−時間曲線の積分、半減期、平均滞留時間及び閾値を超過する期間などを含む。
【００３６】
薬物療法を実施するための助けとして本発明に係る方法を適用することに加えて、本発明に係る方法は、例えば、臨床的に“分別のある”投薬で工程を始め、投薬の通常の“決定”を最小限化し、即ち、経験的に繰り返しにより過度の又は不十分な投与に到達しつつ最適条件に交互に接近し、これにより身体に処置される負荷を最小限にして実証的成功の見込みを最大限にするために、臨床試験や動物実験で直接利用されてもよい。
【００３７】
従って、本発明に係る方法を適用するターゲットグループ、即ち、方法を実施するための身体として、人間、動物及び植物が適切であり、特に人間が適切であり、経済的に有用な、飼育、実験室、試験及びペットの動物が適切である。方法は、人間の治療処置や人間への臨床試験のために、利用されることが特に好ましい。
【００３８】
経済的に適切な飼育動物は、例えば、牛、馬、羊、豚、山羊、駱駝、水牛、驢馬、兎、ファロージカ、トナカイなどの哺乳動物、例えば、ミンク、チンチラ、ラクーンなどの毛皮が珍重される動物、例えば、チキン、ガン、七面鳥、アヒル、鳩、仮定及び動物園で飼育される鳥類などの鳥を含む。
【００３９】
物質に対する毒性及び最大限の夫々のさらしを見積もる研究は、上記方法の好適な適用を示すものである。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明に係る方法は、医学的応用にとりわけ有用であり、狭い“治療ウインドウ”しか有さない適応症及び活性剤に特に有用である。狭い治療ウインドウとは、所望の薬理的効果は実際に確かに生じるが同時に望ましくない副作用が観察されることがない濃度幅が少ししかないということである。適応症分野の例は、全てのタイプのガン疾患、伝染性疾患、特にバクテリア性及びウイルス性感染症、心血管疾患、特に高血圧、脂質血症、狭心症及び心筋梗塞、アルツハイマ病などの中枢神経系疾患、統合失調症、てんかん、慢性頭痛（片頭痛）、無痛覚及び無感覚、精神病、特にうつ病及び不安神経症、代謝性疾患、例えば、糖尿病及び脂肪代謝（肥満）機能障害、ぜんそくや気管支炎などの呼吸器系疾患、免疫病、特にアレルギ、リューマチ及び多発性硬化症、消化管疾患、特に胃及び十二指腸潰瘍並びにクローン病、更に、血管疾患、特に勃起不全を生じるもの、急性ショック状態などである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】活性剤の最適投薬を予報する一般的最適化問題の概略図。
【図２】投与及び投薬決定のための２段階の概略図。
【図３】一つの作用部位における複数の効果に対する投与及び投薬決定のための２段階のステップ１の概略図。
【図４】複数の効果及び／又は活性剤及び／又は作用部位に対する投与及び投薬決定のための２段階のステップ１の概略図。
【図５】効果、活性剤及び作用部位の間の結合及び相互作用を伴う複数の効果及び／又は活性剤及び／又は作用部位に対する投与及び投薬決定のための２段階のステップ１の概略図。
【図６】結合の無い投与及び投薬決定のための２段階のステップ１の概略図。
【図７】複数作用部位に対する薬の時間設定投薬のための方法のステップ２の概略図。
【図８】複数活性剤及び／又は作用部位に対する薬の時間設定投薬のための方法のステップ２の概略図。
【図９】ＡＤＭＥ応答間の相互作用がある場合の、複数活性剤及び／又は作用部位及び／又は適用タイプに対する薬の時間設定投薬のための方法のステップ２の概略図。
【図１０】結合及び相互作用の無い場合の薬の時間設定投薬のための簡素化された方法のステップ２の概略図。
【符号の説明】
【００４２】
２．１・・・ステップ１で実行される物質の局所的濃度の最適化、
２．２・・・ステップ２で実行される物質の投薬の最適化。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008505377.tif 000009
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
2008505377.tif 000013
2008505377.tif 000014
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