(57)【要約】  保護基を回避して、ＦＲ５２０から３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を一段階で製造するための方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008515945.tif 000005
で示される化合物から、式
【化２】
2008515945.tif 000006
で示される化合物を製造するための一段階方法。
【請求項２】
保護基を回避して、式
【化３】
2008515945.tif 000007
で示される化合物から、式
【化４】
2008515945.tif 000008
で示される化合物を製造するための方法。
【請求項３】
保護基を回避する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
有機溶媒中、所望により塩基の存在下で、式ＡＳＣの化合物（アスコマイシン）と適当な塩素化剤を反応させる工程、およびその反応混合物から得られた式Ｉの化合物を単離する工程を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩素化剤が、ジクロロトリフェニルホスホランである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機溶媒中、塩基の存在下で、ＦＲ５２０（アスコマイシン）と塩素化剤（ここで、塩素化剤は、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンをＮ−クロロスクシンイミドで処理することにより供される。）を反応させる工程を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記有機溶媒が、芳香族炭化水素、エーテルおよびニトリルからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基がピリジンである、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒中、式ＡＳＣの化合物と塩素化剤（ここで、塩素化剤は、トリフェニルホスフィンを塩素化アルカンで処理することにより供される。）を反応させる工程を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
塩素化アルカンがＣＣｌ４である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘテロ原子を含む三環式化合物、例えば３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコマイシン（３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０）を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０は、公知の化合物であり、例えばＥＰ０４２７６８０（実施例６６ａ）に開示されている。式
【化１】
2008515945.tif 000002
で示される３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０は、免疫学が介在する疾患において有用であり、例えば、
−乾癬、アトピー性皮膚炎のような皮膚疾患
−例えば、ブドウ膜炎、角膜移植（keratoplasty）および慢性角膜炎を含む、自己免疫疾患のような免疫が介在する眼の状態
−アレルギー状態、例えば、春季カタル、炎症状態、角膜移植（corneal transplant）
を含む、例えば炎症性、自己免疫性および過増殖性疾患の処置および予防に有用であり得る。
【発明の開示】
【０００３】
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０の製造方法は、公知である。本発明者らは、今回、驚くことに、ＦＲ５２０（アスコマイシン）からの３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０の製造方法であって、該方法において保護基を回避できる方法を発見した。かかる方法は、一つの単一化学的方法段階で行うことが可能である。
【０００４】
１つの局面において、本発明は、ＦＲ５２０から３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を製造するための一段階方法を提供する。
【０００５】
他の局面において、本発明は、ＦＲ５２０から３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を製造するための方法（ここで、保護基を回避した、例えば保護基の技術を回避した。）を提供する。
【０００６】
他の局面において、本発明は、有機溶媒中、所望により塩基の存在下、化合物ＦＲ５２０と適当な塩素化剤を反応させる工程、およびその反応混合物から得られた３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を単離する工程を含む、３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０の製造のための方法を提供する。
【０００７】
本発明の方法において、ＦＲ５２０、塩素化剤および所望により塩基を、所望によりそれぞれ有機溶媒中でかまたはそれ自体を混合し、得られた混合物を適当な温度で反応に十分な時間撹拌する。得られた反応混合物を、例えば常套方法と同様に、例えば、水抽出および有機溶媒の蒸発により、後処理することができる。３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を含む、得られた後処理した残渣を、例えばクロマトグラフィー、結晶化により、さらに精製することができる。
【０００８】
適当な塩素化剤には、例えば、ジクロロトリフェニルホスホランが含まれる。塩素化剤は、それ自体用いることができるか、または、例えば、トリフェニルホスフィンを塩素化アルカン、例えば、ＣＣｌ４、Ｃ２Ｃｌ６のような（Ｃ１−２）アルカン、好ましくはＣＣｌ４で処理するか；または、有機溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミドにトリフェニルホスフィンを添加することにより、インサイチュウで提供され得る。
【０００９】
有機溶媒には、炭化水素、例えば芳香族炭化水素のような適当な有機溶媒、例えばベンゼン、トルエン；テトラヒドロフランのようなエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル；ＣＣｌ４のような塩素化アルカン、および個々の上記溶媒の混合物が含まれる。例えば、前記反応混合物を、撹拌を容易にするために、第二溶媒で、例えば有機溶媒としてトルエンを用いるとき、好ましくはアセトニトリルで希釈することができる。好ましくは、有機溶媒には、塩素化剤としてジクロロトリフェニルホスホランの製造のためにトリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドを用いる場合、トルエン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン、または所望によりトルエンとアセトニトリルの混合物が含まれる。好ましくは、有機溶媒には、塩素化剤としてジクロロトリフェニルホスホランの製造のためにトリフェニルホスフィンおよびハロゲン化アルカンを用いる場合、ハロゲン化アルカンが含まれる。
【００１０】
他の局面において、本発明の方法における有機溶媒は、芳香族炭化水素、エーテルおよびニトリルからなる群から選択される。
【００１１】
溶媒としてトリフェニルホスフィンおよび塩素化アルカンを用いる場合、該塩素化アルカンを、ジクロロトリフェニルホスホランの製造のために、１つの局面においてハロゲン源として、他の局面において有機溶媒として用いることができるが、例えば上記のようなさらなる有機溶媒の添加は、除外されない。
【００１２】
適当な反応温度には、室温から約８０℃、例えば室温から約７０℃、例えば室温から７０℃、８０℃または１００℃のような、室温から約１００℃までの温度が含まれる。ＣＣｌ４のような塩素化剤の製造のために、塩素化アルカンおよびトリフェニルホスフィンを用いる場合、好ましくは、反応温度は、該塩素化アルカンの還流温度である。
【００１３】
例えば、ＦＲ５２０を、ジクロロトリフェニルホスホランで処理する。例えば、ジクロロトリフェニルホスホランは、所望により塩基の存在下で、トリフェニルホスフィンを、
−有機溶媒、例えば上記の有機溶媒、好ましくはエーテルまたは芳香族炭化水素中、Ｎ−クロロスクシンイミド、
−塩素化剤として塩素化アルカン、および溶媒として、例えばＣＣｌ４（この場合、さらなる有機溶媒は必要ないが、例えば上記のような、さらなる有機溶媒の添加は除外されない。）、
−有機溶媒、例えば上記の有機溶媒、好ましくはエーテルまたは芳香族炭化水素中、Ｃ２Ｃｌ６のような、有機溶媒中固形塩素化アルカン、
と処理することにより供される。
【００１４】
塩基には、有機塩基のような適当な塩基、例えば、好ましくは、少なくとも１個の窒素原子を含む、ｔｅｒｔ．アミンまたはヘテロ環式塩基のような窒素含有塩基、より好ましくは、ピリジン、イミダゾールのような芳香族性ヘテロ環式塩基；好ましくは、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン（ｓ−コリジン）のようなピリジンが含まれる。
【００１５】
塩素化剤の製造を目的として、トリフェニルホスフィンおよび塩素化アルカンを用いる場合、ＦＲ５２０と塩素化剤の反応中、所望により塩基が存在していてよい。塩素化剤の製造を目的として、トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドを用いる場合、ＦＲ５２０と塩素化剤の反応中、塩基が存在することが好ましく、例えば塩基が存在すべきである。
【００１６】
本発明の好ましい局面において、Ｎ−クロロスクシンイミドを、有機溶媒中、トリフェニルホスフィンで処理し、得られた混合物に、塩基およびＦＲ５２０を、例えば、撹拌および加熱下で少しずつ添加する。
【００１７】
他の局面において、本発明は、有機溶媒中、塩基の存在下で、例えば適当な温度下で、ＦＲ５２０と塩素化剤（ここで、塩素化剤は、有機溶媒中で、トリフェニルホスフィンとＮ−クロロスクシンイミドを処理することにより供される。）を反応させることを含む、３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０の製造のための方法を提供する。
【００１８】
本発明の他の好ましい局面において、トリフェニルホスフィンを、塩素化アルカンで処理し、ＦＲ５２０を、撹拌および加熱下で添加する。
【００１９】
他の局面において、本発明は、有機溶媒（ここで、例えば、有機溶媒は、好ましくは塩素化アルカンである。）中、例えば適当な温度下で、例えば、塩基の不存在下、ＦＲ５２０と塩素化剤（ここで、塩素化剤は、トリフェニルホスフィンと塩素化アルカンを処理することにより供される。）を処理することを含む、ＦＲ５２０から３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を製造するための方法を提供する。
【００２０】
ＦＲ５２０と塩素化剤の比は、少なくとも当量比であるべきであり、好ましくは過剰量の塩素化剤を用い、例えば、アスコマイシンと塩素化剤を、約１：１から約１：２のような約１：１から約１：３（アスコマイシン１当量に対して、塩素化剤を１から３当量）、例えば約１：１から約１：５、好ましくは約１：１から約１：１．３の比で用い、例えば１：１から１：２のような１：１から１：３、例えば、１：１から１：５、好ましくは１：１から１：１．３の比が適当である。ＦＲ５２０と塩基の比は、少なくとも当量比であるべきであり、好ましくは過剰量の塩基を用い、例えば、ＦＲ５２０と塩基を、約１：２から約１：１０のような約１：１から約１：１０（ＦＲ５２０ １当量に対して、塩基を１から１０当量）、例えば、約１：３から約１：９、好ましくは約１：４から１：８の比で用い、例えば、１：２から１：１０のような１：１から１：１０、例えば、１：３から１：９、好ましくは１：４から１：８の比が適当である。
【００２１】
例えば、薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより決定し得るのに十分な時間後、ＦＲ５２０、塩素化剤および所望により塩基を含む得られた混合物を、後処理する。後処理を、好ましくは水抽出を行うことにより実行することができる。抽出により得られた有機相から、溶媒を、例えば蒸発のような蒸留により除去することができ、（蒸留、蒸発により）得られた残渣を、さらに精製する、例えばクロマトグラフィーを行う、例えばシリカゲルのクロマトグラフィーを行うことができる。３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０が得られ、必要に応じて、例えば水およびエタノールの混合物から、結晶化することができる。
【００２２】
クロマトグラフィーにより、所望により未反応のアスコマイシンを、再回収することができる。再回収したアスコマイシンを、再び、本発明の反応に用いることができる。
【００２３】
ＦＲ５２０は、式
【化２】
2008515945.tif 000003
で示される化合物である。
【００２４】
下記の実施例において、全ての温度は、摂氏であり、修正されていない。
【００２５】
下記の略語を用いる：
ＦＲ５２０                              アスコマイシン、式ＡＳＣの化合物
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０    ３３−エピクロロ−３３−デスオキシアスコ                                        マイシン（ピメクロリムス）、式Ｉの化合物
【実施例】
【００２６】
実施例１
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０
９．６９ｇのｓ−コリジン（２，４，６−トリメチルピリジン）および１５．８４ｇのＦＲ５２０を、２４．８ｍＭｏｌのジクロロトリフェニルホスフィンのトルエン溶液１６０ｍｌに添加する。得られた混合物を、６０℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏを添加し、得られた２相を分離させ、得られた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、蒸発により得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに付す。３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０が得られる。収率：５１．４％。
【００２７】
クロマトグラフィーにより、未反応のＦＲ５２０を含む画分が得られる。未反応のＦＲ５２０を含む画分を、ジエチルエーテルを用いて粉末化（triturated）し、４．５ｇの粗アスコマイシンが得られ、それを、上記実施例１、または下記実施例２もしくは３の何れかに記載の反応に用いることができる。
【００２８】
下記の表１に記載の量および比で、下記の表１に記載のＦＲ５２０、ジクロロトリフェニルホスフィンおよび有機溶媒ならびに塩基を用いること以外、実施例１に記載の方法と同様に行い、３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を、下記の表１に記載の収率（％）で得る。
【００２９】
【表１】
2008515945.tif 000004
【００３０】
表１において、上記ＦＲ５２０（ｇ）は、ＦＲ５２０のグラム量を意味し、“比  ＦＲ５２０：ＣＬ−Ａ：塩基”は、ＦＲ５２０：ジクロロトリフェニルホスフィン：塩基のモル比を意味し；そして、“ＥＸ”は、実施例番号を意味する。
【００３１】
実施例２
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０
２７７ｍｇのＦＲ５２０および１３８ｍｌのトリフェニルホスフィンのＣＣｌ４溶液８ｍｌを、１８時間、加熱還流する。得られた混合物にトルエンを添加し、得られた混合物をろ過し、得られたろ液から溶媒を蒸発させる。蒸発後の残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに付す。３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０が得られる。収率：４５％。
【００３２】
実施例３
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０
１００ｍｇのトリフェニルホスフィンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液１ｍｌを、ＴＨＦ１．２ｍｌ中、５０ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドに滴下する。得られた混合物を、室温で０．５時間撹拌し、０．１ｍｌのピリジンを添加し、次いでＴＨＦ２ｍｌ中、２４４ｍｇのＦＲ５２０を添加し、得られた混合物を６５℃で１時間撹拌する。混合物を、トルエンで希釈し、水を添加し、得られた２相を分離させる。得られた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させる。得られた溶液から、溶媒を蒸発させ、蒸発により得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーに付す。３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０が得られる。収率：４８．１％。
【００３３】
実施例４
３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０の結晶化
実施例１から３の何れかに記載の方法により得られた２７ｇの粗３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０を、１８０ｍｌのエタノール中に溶解し、６５ｍｌの水を添加する。得られた混合物を４℃に維持し、さらに水を添加し、得られた混合物を４℃でさらに４時間維持する。２３．５ｇの結晶化した３３−エピ−３３−クロロ−ＦＲ５２０が、純度９８％で得られる。
【国際調査報告】
2008515945.tif 000009
2008515945.tif 000010
2008515945.tif 000011