(57)【要約】  本発明は、モルフィナン類の合成方法を対象とする。特に、Grewe 環化反応を使用してβ,γ−二環式ケトン化合物を環化し、ノルジヒドロテバイノン生成物を形成させる方法は、β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸および水捕捉性環化添加物を含む反応混合物を形成させることにより改良される。ある実施態様では、Grewe 変換は、環化添加物としての酸無水物の存在下で行う。さらに、本発明は、α,β−二環式ケトン化合物（例えば、Grewe 環化反応の副生成物）をβ,γ−二環式ケトン化合物に変換する方法を対象とし、その方法では、β,γ−二環式ケトン化合物を回収し、さらに Grewe 環化させ、ノルジヒドロテバイノン生成物を形成させ得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０の構造：
【化１】
2008533008.tif 000032
１０
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］
を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体を含むノルジヒドロテバイノン生成物の製造方法であって、
β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸および酸無水物を含む反応混合物を形成させて、ノルジヒドロテバイノン生成物を生成させることを含み、該β,γ−二環式ケトン化合物が、式１１の構造：
【化２】
2008533008.tif 000033
１１
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］
を有するものである、方法。
【請求項２】
環化酸が、無水フッ化水素、フルオロスルホン酸、過塩素酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸、ペルフルオロエタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびこれらの組合せからなる群から選択される超酸または１種もしくはそれ以上のルイス酸との組合せを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸無水物が強酸または超酸の無水物を含み、該酸無水物が環化酸として使用する強酸または超酸に相当する、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
酸無水物および超酸が、各々トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１７）−である、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
β,γ−二環式ケトン化合物が１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−６−オキソ−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリンであり、環化酸が超酸であり、酸無水物が該超酸に相当し、ノルジヒドロテバイノン生成物が１−ブロモ−Ｎ−ホルミルノルジヒドロテバイノンを含む、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式１０のノルジヒドロテバイノン生成物を、
【化３】
2008533008.tif 000034
１
［式中、−Ａ'−Ａ−は、基
【化４】
2008533008.tif 000035
を表し、
−Ｄ−Ｄ'−は、基
【化５】
2008533008.tif 000036
を表し、
−Ａ−Ｄ−は、基−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−または＝ＣＨ−ＣＨ＝を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１７は、低級アルキル、アルキレンシクロアルキル、アリルアルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；そして、
Ｒ６１およびＲ６２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから独立して選択され；
但し、−Ａ−Ｄ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であるならば、−Ａ'−Ａ−は−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−以外であり、−Ｄ−Ｄ'−は
【化６】
2008533008.tif 000037
以外である］
の構造を有する式１の化合物に変換することをさらに含む、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
式２０の構造：
【化７】
2008533008.tif 000038
２０
［式中、
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一体となって、シクロヘキセン環に縮合している５員、６員または７員の複素環式または炭素環式の環を形成している］
を有するβ,γ−二環式ケトン化合物の製造方法であって、
α,β−二環式ケトン化合物をケトン保護化合物と反応させて保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、および、保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解してβ,γ−二環式ケトン化合物を産生させることを含み；
該α,β−二環式ケトン化合物は、式２１または２２の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式２３の構造を有する：
【化８】
2008533008.tif 000039
［式中、
Ｒ２１およびＲ２２は、上記定義の通りであり；そして、
Ｒ６３およびＲ６４は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成している］
ものである、方法。
【請求項９】
β,γ−二環式ケトン化合物が、式２５の構造：
【化９】
2008533008.tif 000040
２５
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アシル、アルケニル、アレニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、ベンジル、置換ベンジル、シアノ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成しており；
ｎは、０、１または２である］
を有するものであり、そして、
α,β−二環式ケトン化合物が式２６または２７の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物が、式２８の構造を有する：
【化１０】
2008533008.tif 000041
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ６３およびＲ６４は、上記定義の通りである］
ものである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
β,γ−二環式ケトン化合物が式１１の構造を有し、α,β−二環式ケトン化合物が式３０または３１の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物が式３２の構造を有する：
【化１１】
2008533008.tif 000042
１１
【化１２】
2008533008.tif 000043
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９が、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成しており；そして、
Ｒ６３およびＲ６４は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成している］
ものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
α,β−二環式ケトン化合物を、ケトン保護化合物と保護酸の存在下で反応させ、該保護酸が、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、三フッ化ホウ素およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ケトン保護化合物が、１,２−エタンジオール、１,２−エタンジチオール、１,２−プロパンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジチオール、１,３−プロパンジチオール、２−メルカプトエタノール、１,２−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、２,３−ブタンジオール、１,２−ペンタンジオール、２,４−ペンタンジオール、２,４−ジメチル−２,４−ペンタンジオール、１,２−ヘキサンジオール、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、１,２−オクタンジオール、１,２−デカンジオール、１,２−ドデカンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロオクタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロオクタンジオール、（＋）−ピナンジオール、（−）−ピナンジオール、カテコール、１,２−ジヒドロキシベンゼンおよびエナンチオマーおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
保護β,γ−二環式ケトンの加水分解が、保護β,γ−二環式ケトンを脱保護酸と接触させることにより実施され、脱保護酸が、酢酸、シュウ酸、ギ酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項８ないし請求項１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７がアシルである、請求項８ないし請求項１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
α,β−二環式ケトン化合物が、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンおよび１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンから選択され、そして、保護β,γ−二環式ケトン化合物が、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−６−ケタール−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリンである、請求項８ないし請求項１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
該α,β−二環式ケトン化合物が、β,γ−二環式ケトンを環化酸と接触させることにより形成される、請求項８ないし請求項１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
式１０の構造：
【化１３】
2008533008.tif 000044
１０
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］
を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体を含むノルジヒドロテバイノン生成物の製造方法であって、
Grewe 反応領域においてβ,γ−二環式ケトン化合物および環化酸を含む反応混合物を形成させ、ノルジヒドロテバイノン生成物およびα,β−二環式ケトン化合物副生成物を含む Grewe 生成物混合物を産生させること、該β,γ−二環式ケトン化合物は、式１１の構造：
【化１４】
2008533008.tif 000045
１１
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］
を有するものである；
Grewe 反応生成混合物中に得られるα,β−二環式ケトン化合物副生成物を、ケトン保護化合物と、異性化反応領域において反応させ、保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、ここで、α,β−二環式ケトン化合物副生成物は式３０または３１の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式３２の構造を有する：
【化１５】
2008533008.tif 000046
［式中、
Ｒ６３およびＲ６４は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成しており；そして、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］
ものである；および、
保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解し、式１１のβ,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、
を含む、方法。
【請求項１８】
保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解することにより形成されるβ,γ−二環式ケトン化合物を、Grewe 反応領域に導入することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ケトン保護化合物が、１,２−エタンジオール、１,２−エタンジチオール、１,２−プロパンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジチオール、１,３−プロパンジチオール、２−メルカプトエタノール、１,２−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、２,３−ブタンジオール、１,２−ペンタンジオール、２,４−ペンタンジオール、２,４−ジメチル−２,４−ペンタンジオール、１,２−ヘキサンジオール、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、１,２−オクタンジオール、１,２−デカンジオール、１,２−ドデカンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロオクタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロオクタンジオール、（＋）−ピナンジオール、（−）−ピナンジオール、カテコール並びにこれらのエナンチオマーおよび組合せからなる群から選択される、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
β,γ−二環式ケトン化合物のノルジヒドロテバイノン生成物への環化反応を、環化酸および酸無水物の存在下で実施する、請求項１７ないし請求項１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
環化酸が、強酸、超酸およびこれらの組合せからなる群から選択され、酸無水物が、環化酸として使用される強酸または超酸に対応するものである、請求項１７ないし請求項２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
α,β−二環式ケトン化合物が、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンおよび１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンから選択され、ノルジヒドロテバイノン生成物が１−ブロモ−Ｎ−ホルミルノルジヒドロテバイノンまたはその類似体を含む、請求項１７ないし請求項２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
式１０のノルジヒドロテバイノン生成物を、構造：
【化１６】
2008533008.tif 000047
１
［式中、−Ａ'−Ａ−は、基
【化１７】
2008533008.tif 000048
を表し、
−Ｄ−Ｄ'−は、基
【化１８】
2008533008.tif 000049
を表し、
−Ａ−Ｄ−は、基−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−または＝ＣＨ−ＣＨ＝を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１７は、低級アルキル、アルキレンシクロアルキル、アリルアルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；そして、
Ｒ６１およびＲ６２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールから独立して選択され；
但し、−Ａ−Ｄ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であるならば、−Ａ'−Ａ−は−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−以外であり、−Ｄ−Ｄ'−は
【化１９】
2008533008.tif 000050
以外である］
を有する式１の化合物に変換することをさらに含む、請求項１７ないし請求項２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
式３２Ａ
【化２０】
2008533008.tif 000051
３２Ａ
［式中、
Ｒ１７は、低級アルキル、アルキレンシクロアルキル、アリルアルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ３３およびＲ３４は、ヒドロキシルおよびアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ６３およびＲ６４は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成しており；そして、
Ｙはハロである］
の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３４がヒドロキシルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３３がメトキシである、請求項２４または請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙがブロモである、請求項２４ないし請求項２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１７が水素である、請求項２４ないし請求項２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６３およびＲ６４が、それらが結合している炭素と一体となってケタールを形成している、請求項２４ないし請求項２８のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、一般的に、モルフィナン類、より具体的には、ノルジヒドロテバイノン（nordihydrothebainone）およびその類似体の合成方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ノルジヒドロテバイノンおよびその誘導体は、ブルプレノルフィン（burprenorphine）、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含む多くのモルフィナン化合物への重要な合成中間体である。一般的に、これらの化合物は鎮痛剤であり、オピエート受容体アゴニストとしてのそれらの作用により、医療分野で除痛のために広範に使用される。しかしながら、ナルメフェン、ナロキソンおよびナルトレキソンはオピエート受容体アンタゴニストである；そして、オピエート受容体アゴニストによる麻薬性／呼吸性抑制の回復に使用される。
【０００３】
ノルジヒドロテバイノンおよびその類似体の様々な合成方法が知られている。一般的に、Grewe 環化反応を使用してノルジヒドロテバイノンを得る。米国特許第４,３６８,３２６号では、Rice が、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン（例えば、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オン）からの、超酸触媒単独またはフッ化アンモニウム錯体とトリフルオロメタンスルホン酸の組合せを使用して触媒される Grewe 環化による、ノルジヒドロテバイノン（例えば、１−ブロモ−Ｎ−ホルミルノルジヒドロテバイノン）の製造方法を開示している。
【０００４】
Grewe 環化に使用される出発物質のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンの汚染は、再現性の問題と所望の環化生成物の低収率をもたらす。Grewe 環化工程の再現性および収量を高めるためのある既知の方法は、出発物質のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンを結晶化により精製することである。しかしながら、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンは典型的には回転異性体の混合物からなるので、その結晶化は困難である。加えて、α,β−ヘキサヒドロイソキノリノンは、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンの Grewe 環化の異性体の副生成物である。従来の条件下では、α,β−ヘキサヒドロイソキノリノンは、所望のノルジヒドロテバイノン生成物の形成を認め得る程には、Grewe 環化反応を受けない。従って、既知の Grewe 環化条件は、かなりの量のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン出発物質がα,β−ヘキサヒドロイソキノリノンに変換されるのが原因で、しばしばノルジヒドロテバイノン生成物の低収率をもたらす。
【０００５】
水の存在は、Grewe 環化反応の再現性および収率に影響を及ぼす一要因である。反応混合物中の水は、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン出発物質の望まれないα,β−ヘキサヒドロイソキノリノンへの変換に貢献することにより、選択性を低下させ得る。水は、出発物質のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンおよび使用する環化する酸の物質から、Grewe 環化反応媒体に導入され得る。一般的に、Grewe 環化を触媒するのに使用される購入できる酸には、それらの吸湿性のために、測定可能な量の水が存在する。Grewe 環化反応の収率に影響を及ぼすと知られている他の混入物は、アルコールおよび有機酸である。
【０００６】
Grewe 環化反応中に産生される望まれないα,β−ヘキサヒドロイソキノリノン異性体副生成物は、分離が困難であり得、一度分離されると、典型的には廃棄される。この実施は、出発物質のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンを合成するのに多数の工程が必要であるため、生産性および効率にかなりの損失をもたらす；例えば、米国特許第４,３６８,３２６号で Rice により記載された通り、３−メトキシフェネチルアミンで出発する。β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン出発物質を再生できることは、廃棄物、資本設備、労働の量を有意に低減し、ノルジヒドロテバイノン生成物の合成の総合的収率を改善するであろう。
【０００７】
故に、副生成物形成を阻害し、収率を高めることができる、ノルジヒドロテバイノンおよびその類似体の Grewe 環化を含む合成方法の必要性は存続している。
【発明の開示】
【０００８】
発明の要旨
本発明の様々な態様には、様々なモルフィナン化合物の製造に有用な中間体（例えば、対応するβ,γ−二環式ケトン類から変換されるノルジヒドロテバイノン類）の改良された合成方法がある。
【０００９】
本発明のある態様は、式１０の構造を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体を含むノルジヒドロテバイノン生成物の製造方法である：
【化１】
2008533008.tif 000002
１０
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］。
【００１０】
本方法は、β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸（cyclizing acid）および酸無水物を含む反応混合物を形成させてノルジヒドロテバイノン生成物を産生することを含み、該β,γ−二環式ケトン化合物は、式１１の構造を有する：
【化２】
2008533008.tif 000003
１１
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである。
【００１１】
本発明の他の態様は、式１０の構造を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体の製造方法である：
【化３】
2008533008.tif 000004
１０
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］。
【００１２】
本方法は、β,γ−二環式ケトン化合物を、酸無水物の存在下で環化酸と接触させることを含み、該β,γ−二環式ケトン化合物は、式１１の構造を有する：
【化４】
2008533008.tif 000005
１１
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］。
【００１３】
本発明のまた他の態様は、式２０の構造を有するβ,γ−二環式ケトン化合物の製造方法である：
【化５】
2008533008.tif 000006
２０
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一体となって、シクロヘキセン環に縮合している５員、６員または７員の複素環式または炭素環式の環を形成している］。
【００１４】
本方法は、α,β−二環式ケトン化合物をケトン保護化合物と反応させて保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、および、保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解してβ,γ−二環式ケトン化合物を産生することを含み、該α,β−二環式ケトン化合物は、式２１または２２の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式２３の構造を有する：
【化６】
2008533008.tif 000007
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は、上記定義の通りであり；そして、Ｒ６１およびＲ６２は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成している］。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、式１０の構造を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体を含むノルジヒドロテバイノン生成物の製造方法である：
【化７】
2008533008.tif 000008
１０
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］。
【００１６】
本方法は、
（ｉ）Grewe 反応領域においてβ,γ−二環式ケトン化合物および環化酸を含む反応混合物を形成させ、ノルジヒドロテバイノン生成物およびα,β−二環式ケトン化合物副生成物を含む Grewe 反応生成混合物を産生すること、ここで、該β,γ−二環式ケトン化合物は、式１１の構造を有する：
【化８】
2008533008.tif 000009
１１
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］；
【００１７】
（ｉｉ）Grewe 生成物混合物中に得られるα,β−二環式ケトン化合物副生成物を、ケトン保護化合物と、異性化反応領域において反応させ、保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、ここで、該α,β−二環式ケトン化合物副生成物は、式３０または３１の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式３２の構造を有する：
【化９】
2008533008.tif 000010
［式中、Ｒ６１およびＲ６２は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成しており；そして、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］；および、
（ｉｉｉ）保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解し、式１１のβ,γ−二環式ケトン化合物を形成させること、
を含む。
【００１８】
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明の様々な態様には、β,γ−二環式ケトン化合物（例えば、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン）からの改良された Grewe 環化反応によるノルジヒドロテバイノンおよびその類似体の製造方法がある。ある実施態様では、β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸および酸無水物を含む Grewe 環化反応混合物を形成させる。例えば、β,γ−二環式ケトン化合物の Grewe 変換は、環化酸および酸無水物の存在下で実施し得る。一般的に、本発明に従う無水物の使用は、ノルジヒドロテバイノン生成物の収率を改善する。
【００１９】
理論により制限されないが、Grewe 反応混合物に無水物を添加することには、以下の１つまたはそれ以上の効果があり得ると考えられる。第１に、無水物は、Grewe 反応混合物中の水の濃度を低下させ得る。そうでなければ、水は望まれない特定の副反応を導き、所望のノルジヒドロテバイノン生成物の収率を低下させ、かつ／または、Grewe 反応媒体の酸性度に影響を及ぼすであろう。無水物が Grewe 環化反応媒体の酸性度に影響を及ぼすならば、ノルジヒドロテバイノン生成物の産生に有利に働くように影響を及ぼし得る。第２に、無水物は、何らかの態様でβ,γ−二環式ケトン化合物出発物質の官能基に作用または接近し、環化生成物の産生を助長し得る。第３に、無水物は、Grewe 環化反応混合物中の他の不純物と反応するか、または他の態様でその性質に影響し得る。
【００２０】
より具体的には、無水物の添加は、ポリマーの副生成物の形成を有意に低減させ、α,β−二環式ケトン副生成物（例えば、α,β−ヘキサヒドロイソキノリノン）の形成を最小化すると見出された。α,β−二環式ケトン副生成物は、Grewe 変換の条件に付されるβ,γ−二環式ケトン出発物質の二重結合の酸触媒による移動により形成され、所望のノルジヒドロテバイノン生成物の産生を検知し得る程には Grewe 環化を受けない。故に、α,β−二環式ケトン化合物の形成は、Grewe 環化反応の収率および効率を低下させる。
【００２１】
無水物を用いるか否かに拘わらず、Grewe 環化反応の実施において、いくらかのα,β−二環式ケトン副生成物の形成は、典型的には回避できない。本発明の他の実施態様に従って、そして、Grewe 環化によるβ,γ−二環式ケトン化合物から所望のノルジヒドロテバイノン生成物への変換の総合的な効率を改善するために、α,β−二環式ケトン副生成物を、望ましい出発物質のβ,γ−二環式ケトン化合物に異性化して戻す。逆異性化は、一般的に、α,β−二環式ケトン化合物をケトン保護化合物で保護することにより実施し、それは、二重結合をα,β−位から所望のβ,γ−位に移動させ、保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させる。次いで、保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解して出発物質のβ,γ−二環式ケトン化合物を産生し、次いで、それを再利用し、Grewe 環化反応により所望のノルジヒドロテバイノン生成物に変換できる。
【００２２】
Grewe 環化
Grewe 環化反応は、モルフィナンおよびその類似体の製造において重要な合成工程である。モルフィナンの製造の一般反応スキームは、米国特許第４,３６８,３２６号 (Rice) で開示されており、その開示の全体を出典明示により本明細書の一部とする。本発明の実施において関心のあるモルフィナンおよびその類似体（即ち、モルフィナンは、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−のＸ基を有し、モルフィナン類似体は、−Ｎ（Ｒ１７）−または−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−以外のＸ基を有する）は、オピエート受容体アゴニストまたはアンタゴニストであり、一般的に、式１の構造を有する化合物である：
【化１０】
2008533008.tif 000011
１
［式中、−Ａ'−Ａ−は、基
【化１１】
2008533008.tif 000012
を表し、
−Ｄ−Ｄ'−は、基
【化１２】
2008533008.tif 000013
を表し、
【００２３】
−Ａ−Ｄ−は、基−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−または＝ＣＨ−ＣＨ＝を表し；
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ６は、アルコキシ、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、ヒドロキシルおよびアセトキシからなる群から選択され；
Ｒ１７は、低級アルキル、アルキレンシクロアルキル、アリルアルケニル、アシル、ホルミル、ホルミルエステル、ホルムアミドおよびベンジルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；そして、
Ｒ６１およびＲ６２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリルおよびアリールから独立して選択され；
但し、−Ａ−Ｄ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であるならば、−Ａ'−Ａ−は−Ｃ（Ｒ６）＝ＣＨ−以外であり、−Ｄ−Ｄ'−は
【化１３】
2008533008.tif 000014
以外である］。
【００２４】
目下好ましいある実施態様では、本発明は、Ｘが−Ｎ（Ｒ１７）−である式１のモルフィナン化合物の製造に有用である。
【００２５】
本発明に従う Grewe 環化反応の改良は、β,γ−二環式ケトンをノルジヒドロテバイノン生成物に変換する際に使用できる。ノルジヒドロテバイノン生成物を形成するための、β,γ−二環式ケトンの Grewe 環化による変換の技法は、当分野で知られており（例えば、米国特許第４,３６８,３２６号、第４,４１０,７００号、第４,５２１,６０１号、第４,５５６,７１２号、第４,６１３,６６８号および第４,７２７,１４６号参照、これらの開示の全体を出典明示により本明細書の一部とする）、一般的には、そのような従来の実務を、詳しく後述する変更をもって本発明の実施に適用できる。
【００２６】
詳しく後述する方法の生成物を、当分野で知られている方法により式１の化合物に変換できる。例えば、ノルジヒドロテバイノン生成物またはその類似体は、ブルプレノルフィン、コデイン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、オキシコドンおよびオキシモルフォンを含むモルフィナン化合物に変換できる。
【００２７】
ある実施態様では、本発明の方法は、式１０の構造を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体の製造を対象とする：
【化１４】
2008533008.tif 000015
１０
【００２８】
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、置換および非置換アシル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルエーテル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ１８およびＲ１９は、一体となってケトを形成しており；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アリル、アルコキシアリール、アルキル、アルキニル、アリール、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；そして、
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成している］。
【００２９】
Ｒ１７が水素であるとき、第２級アミンの塩を形成させることができ、ここで、陰イオンは、塩化物、臭化物、酢酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、トリフレート、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩などからなる群から選択される。Ｘが−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であるとき、対イオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、フマル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩などであり得る。
【００３０】
本方法は、一般的に、環化酸および式１１の構造を有するβ,γ−二環式ケトン化合物を含む Grewe 環化反応混合物を形成させることを含む：
【化１５】
2008533008.tif 000016
１１
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記定義の通りである］。ある好ましい実施態様では、β,γ−二環式ケトン出発物質およびノルジヒドロテバイノン生成物が各々式１１および１０に相当するとき、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ハロ、水素、ヒドロキシまたはメトキシであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−である。より好ましい実施態様では、Ｒ４はヒドロキシであり、Ｒ３はメトキシまたはヒドロキシであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ１は臭素または塩素であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７はホルミルまたは水素であるか、または、Ｘは−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−であり、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは水素である。
【００３１】
特に好ましい実施態様では、ノルジヒドロテバイノン生成物は、式１０Ａの構造を有し、β,γ−二環式ケトン出発物質は、式１１Ａの構造を有する：
【化１６】
2008533008.tif 000017
［式中、ＹはＦまたはＣｌであり；そして、Ｒ１７は式１０について上記で定義した通りである］。より好ましい実施態様では、Ｒ１７は、水素、アルキル、アリール、ホルミル、アシル、アルコキシカルボニル、ベンジルおよびスルホンアミドからなる群から選択される。
【００３２】
例えば、式１１Ａに相当する特定のβ,γ−二環式ケトン化合物は、
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド；
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド；
１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６（５Ｈ）−オン；
１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド；
（Ｒ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド；および
（Ｓ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）カルボアルデヒド
である。
【００３３】
Grewe 環化反応の収率に影響を及ぼす他の要因には、反応媒体の酸性度がある。Grewe 環化反応の速度を有利に最大化し、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン出発物質の望まれないα,β−ヘキサヒドロイソキノリノンへの異性化の速度を最小化する最適酸性度範囲がある。環化と異性化反応の相対速度は、反応媒体の酸性度に影響される。酸性度は、酸触媒、酸触媒の共役塩基、溶媒、基質、不純物および反応混合物への添加物の特性に影響される。
【００３４】
Grewe 環化は、反応を触媒する環化酸を利用する。環化酸は、強酸、超酸またはこれらの組合せを含み得る。酸触媒は、好ましい環化の程度をもたらすのに十分な酸性度を有する混合物を提供する。酸触媒の十分な酸性度は、主として式１１のβ,γ−二環式ケトン化合物の芳香環置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４により決定される。一般に、電子供与基は、迅速な環化に酸性の低い媒体の使用を容認し、１つまたはそれ以上の中性または電子吸引基は、超酸の使用を必要とする。適する強酸は、溶液（プロトン酸の場合、通常は水）中で完全に電離するものである。例示的な強酸は、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。好ましい環化強酸は、メタンスルホン酸または硫酸を含む。
【００３５】
典型的には、β,γ−二環式ケトン化合物の環化の所望の程度および速度を得るために、環化酸として超酸を用いるのが好ましい。超酸は、１００％硫酸よりも強い全てのプロトン酸を含む。適する超酸には、無水フッ化水素、フルオロスルホン酸、過塩素酸、ペルフルオロアルキルスルホン酸（例えば、ペルフルオロ−１−オクタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸）およびこれらの組合せ、または、五フッ化アンチモン、三フッ化ホウ素、五フッ化リンおよびフッ化タンタル（Ｖ）などの１種またはそれ以上のルイス酸との組合せが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの強酸と超酸の組合せも、好ましい環化の程度をもたらすのに十分な酸性度の混合物を提供し得、これには、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸および／またはフルオロスルホン酸と組み合わせた硫酸またはポリリン酸が含まれる。シリカおよび／またはアルミナ基板に支持されていることもある、ジルコニウム（ＩＶ）、チタン（ＩＶ）、鉄、モリブデン、タングステン、スズ（ＩＶ）、ランタンの硫酸化オキシド（sulfated oxide）およびこれらの組合せなどの一般式ＭｘＯｙのある種の無機固体を、超酸として Grewe 反応を触媒するのに用いることも可能であり得る。全フッ素置換されたイオン交換ポリマー（例えば、DuPont Co. から入手可能な NAFION 酸性樹脂）などのポリマー性の結合酸を、場合により他の超酸と組み合わせて、使用できる。好ましくは、環化酸は超酸であり、トリフルオロメタンスルホン酸を含む。
【００３６】
Grewe 環化反応混合物における超酸の濃度または強酸の濃度は、使用する酸の個性に応じて変動する。例えば、酸の濃度範囲は、β,γ−二環式ケトン出発物質の濃度に基づき、約２当量ないし約１２当量；好ましくは、約６当量ないし約１０当量であり得る。
【００３７】
β,γ−二環式ケトンの Grewe 環化は、有機溶媒中で適当に実施する。典型的には、β,γ−二環式ケトン出発物質を、環化酸と接触させる前に有機溶媒と合わせ、Grewe 反応混合物を形成させる。適する有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メチルスルホン、テトラメチレンスルホンおよびそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、有機溶媒は、クロロホルムを含む。
【００３８】
高い反応温度はより多くの副反応の副生成物およびより少ない所望のノルジヒドロテバイノン生成物をもたらす傾向があるので、好ましくは、Grewe 環化は不活性雰囲気（例えば、アルゴンまたは窒素気体）下で実施し、反応混合物を冷却し、環化酸の導入の間は低温で維持する。好ましくは、環化酸とβ,γ−二環式ケトンの溶液を下記の溶媒中で混合しているとき、Grewe 反応混合物の温度は、約１５℃より低く、より好ましくは約−１０℃ないし約１５℃、より一層好ましくは約−５℃ないし約５℃に維持する。
【００３９】
Grewe 反応の収率および再現性は、Grewe 環化反応混合物の特性に影響を及ぼす選択された環化添加物を利用することにより、本発明の方法において改善される。例えば、環化添加物は、β,γ−二環式ケトンがノルジヒドロテバイノン生成物に変換されるときに、環化反応混合物中の水の濃度を低下させ得る。水の減少または排除は、全体的な反応媒体の酸性度を効果的に高める。一般的に、本発明のある態様では、本方法は、β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸および環化添加物を含む反応混合物を形成させることを含む。最も好ましくは、環化添加物は、共存する水と反応し、後に Grewe 反応を触媒するのに利用され得る酸を形成させるように、選択される。適する環化添加物は、一般的に、気体状三酸化硫黄および固体状五酸化リンおよびこれらの組合せを含む酸無水物を含む。超酸媒体と適合する無水モレキュラー・シーブも使用し得る。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様によると、β,γ−二環式ケトン化合物を環化添加物としての酸無水物の存在下で環化酸と接触させることにより、ノルジヒドロテバイノン生成物を製造する。使用する酸無水物は、上記の環化強酸および超酸のいかなる無水物も含み得る。例えば、酸無水物は、メタンスルホン酸無水物、三酸化硫黄または硫酸中の溶液（即ち、発煙硫酸またはオレウム）、五酸化リンまたはリン酸中の五酸化リンの混合物（即ち、ポリリン酸）、トリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびこれらの組合せからなる群から選択できる。気体状無水物を使用するとき（例えば、ＳＯ３）、発煙硫酸を反応媒体に添加する。ある好ましい実施態様によると、酸無水物は、環化酸として使用される強酸または超酸に対応する。対応する酸無水物の使用は、望まれない副反応を導き得る Grewe 反応混合物中の水の濃度を低下させるのに役立つのみならず、その酸無水物が共存する水と反応し、さらなる強酸または超酸を産生し、それにより環化酸の必要量を低下させる。好ましい実施態様によると、環化酸および酸無水物は、各々トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物である。
【００４１】
酸無水物などの環化添加物を使用して、環化反応混合物中の水の濃度を低下させ、収率を下げる可能性のある副反応を阻害する。水は、環化酸触媒、β,γ−二環式ケトンの供給源およびそこで反応が起こる有機溶媒を含む数種の供給源から、Grewe 反応混合物に導入され得る。
【００４２】
好ましくは、β,γ−二環式ケトン化合物を、（例えば、約６０℃より低い温度で）真空下に数日間加熱し、存在する水の濃度を低下させる。付加的または代替的に、β,γ−二環式ケトン化合物を、Grewe 反応に適する有機溶媒（例えば、クロロホルム）に溶解し得、そして、さらに溶液を乾燥させるために、無水硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を添加し得る。適する有機溶媒が水と共沸混合物を形成するならば、溶媒の一部または全部を水と共に、蒸留により除去し得る。さらに、エタノールの存在は、水と同様に Grewe 反応の選択性に有害な影響を有すると考えられるので、クロロホルムまたはエーテルの有機溶媒は、安定化剤としてエタノールを含まない等級のものを好ましくは選択する。
【００４３】
ある実施態様では、環化酸中に存在する水の含有量を低下させ、かくしてα,β−ケトン副生成物の形成および他の望まれない副反応を減少させるために、環化酸を、β,γ−二環式ケトン化合物の Grewe 環化に使用するのに先立ち、酸無水物と合わせる。酸の中に存在する実質的に全ての水が酸無水物と反応し、処理された酸の中に残っているさらなる酸無水物が、β,γ−二環式ケトン溶液と合わせたときに Grewe 反応混合物中に導入されるいかなる水との反応にも利用可能であるように、好ましくは、環化酸の処理に使用する酸無水物の量は、水の濃度に対して僅かに過剰である。
【００４４】
酸無水物を環化添加物として使用するとき、典型的には、それは対応する環化酸よりも大幅に低い沸点を有する。例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の沸点は約８１−８３℃であり、一方、トリフルオロメタンスルホン酸の融点は約１６７−１７０℃である。従って、そのような実施態様では、酸無水物を環化酸に添加し、混合物の蒸気温度を監視しながら、混合物を継続的に還流する。酸無水物を環化酸に添加するとき、共存する水は、無水物と反応して対応する酸を形成させる。還流混合物の蒸気温度の顕著な低下が観察されるまで酸無水物を添加する。このことは、混合物に添加した酸無水物の量が、実質的にいかなる水とも反応し、過剰の無水物が混合物中に存在することを示す。典型的には、還流している酸と無水物の混合物の蒸気温度が、酸無水物を添加する前の還流している酸の当初の蒸気温度より少なくとも約２０℃低くなるまで、酸無水物を添加する。この処理中に還流している混合物から蒸留されるいかなる酸無水物も、再使用のために回収し得る。
【００４５】
一般的に、Grewe 環化反応混合物中に存在する過剰の酸無水物の量は、β,γ−二環式ケトン化合物、環化酸、酸無水物および溶媒の総重量に基づき、約１重量％ないし約２０重量％である。
【００４６】
上記で論じた通り、β,γ−二環式ケトン化合物の Grewe 変換の間に所望の反応温度を維持するために、環化酸と過剰の酸無水物の混合物を、有機溶媒に希釈したβ,γ−二環式ケトン化合物と合わせて Grewe 反応混合物を形成させる前に、好ましくは典型的には約１５℃より低く（例えば、約−５℃ないし約−１０℃）冷却する。典型的には、β,γ−二環式ケトン出発物質を含有する有機溶媒を、途切れなく、環化酸および残っている酸無水物の冷却混合物に、Grewe 反応混合物を撹拌しながら添加する。例えば、有機溶媒中のβ,γ−二環式ケトン出発物質の溶液を、環化酸と酸無水物の混合物に、約１０ないし約６０分間かけて添加し得る。
【００４７】
環化酸中に存在する過剰の無水物または他の環化添加物は、Grewe 反応混合物を形成させるために合わせるときにβ,γ−二環式ケトン溶液中に共存する水を低減または除去するために、利用可能である。酸無水物または他の環化添加物は、最初に、または、付加的に、Grewe 環化反応混合物に導入し得る。環化酸とβ,γ−二環式ケトン化合物を最初に合わせるときに、酸無水物が存在するのが好ましい。いずれにせよ、水と酸無水物または他の環化添加物の反応は、非常に発熱性であり得るので、酸に触媒されるβ,γ−二環式ケトン化合物の変換の間に、所望の反応温度を維持する必要に応じて、適切な手段を取り Grewe 反応混合物を冷却するべきである。
【００４８】
一度、有機溶媒中のβ,γ−二環式ケトン化合物の溶液の環化酸への添加が完了したら、Grewe 反応混合物の撹拌を継続する。反応混合物は、典型的には僅かに、例えば、約１０℃ないし約２５℃の温度に温まる。例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または他の適する方法により測定される通り、実質的に全てのβ,γ−二環式ケトン化合物が所望のノルジヒドロテバイノン生成物およびα,β−二環式ケトン副生成物に変換するのに十分な時間、酸に触媒される Grewe 変換を継続させる。典型的には、β,γ−二環式ケトン化合物および環化酸の物質を合わせた後の Grewe 環化反応の期間は、約６ないし約１６時間である。
【００４９】
Grewe 環化反応の終わりに、反応混合物をクエンチし得る。例えば、冷却した（例えば、約−１０℃ないし約１０℃）水性溶媒を反応混合物に添加して、水捕捉剤として使用されるいかなる酸無水物も確実に酸に変換することにより、Grewe 反応混合物をクエンチし得る。好ましくは、冷却した水性溶媒は、約５ないし約９のｐＨを有し、より好ましくは、冷却した水性溶媒は約７のｐＨを有する。
【００５０】
ノルジヒドロテバイノン生成物は、当分野で知られている技法を使用して、クエンチされた Grewe 反応混合物から容易に回収および単離し得る。例えば、ノルジヒドロテバイノン生成物は、その中で Grewe 反応を実施した有機溶媒（例えば、クロロホルム）を使用して、反応混合物から抽出し得る。好ましくは、クエンチされた Grewe 環化反応物を、有機溶媒を使用して複数回抽出し、得られるノルジヒドロテバイノン生成物の回収量を最大化する。ノルジヒドロテバイノン生成物、α,β−二環式ケトン副生成物、未反応のβ,γ−二環式ケトン出発化合物（残存すれば）および Grewe 反応混合物の他の有機性成分を含有する有機層を合わせ、詳しく後述する通りに処理し、ノルジヒドロテバイノン生成物を単離し、二環式ケトン化合物を回収する。
【００５１】
異性化
上記の通り、Grewe 環化反応条件下でα,β−二環式ケトン化合物と環化酸の反応性が低いことは、所望のノルジヒドロテバイノン生成物の収率を下げる。有利には、本発明は、α,β−二環式ケトン副生成物（通常は廃棄される）のβ,γ−二環式ケトン出発物質への変換または異性化も対象とし、それは、再利用されて Grewe 環化を受け所望のノルジヒドロテバイノン生成物を形成できる。
【００５２】
従って、他の実施態様では、本発明の方法は、式２０を有するβ,γ−二環式ケトン化合物の製造を対象とする：
【化１７】
2008533008.tif 000018
２０
式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合している炭素と一体となって、シクロヘキセン環に縮合している５員、６員または７員の複素環式または炭素環式の環を形成している。本方法は、α,β−二環式ケトンをケトン保護化合物と反応させて保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させ、保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解してβ,γ−二環式ケトン化合物を産生することを含む。一般的に、α,β−二環式ケトン化合物は、式２１または２２の構造を有し、保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式２３の構造を有する：
【化１８】
2008533008.tif 000019
［式中、
Ｒ２１およびＲ２２は、上記定義の通りであり、そして、
Ｒ６３およびＲ６４は、アルコキシおよびアルキルチオからなる群から独立して選択されるか、または、それらが結合している炭素と一体となって、ケタール、ジチオケタールまたはモノチオケタールを形成している］。
【００５３】
シクロヘキセン環に縮合している複素環式または炭素環式環は、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニルからなる群から選択され得る。目下好ましい実施態様では、シクロヘキセン環に縮合している複素環式環は、ピペリジルである。
【００５４】
ある好ましい実施態様では、式２０のβ,γ−二環式ケトン化合物は、式２５の構造を有する：
【化１９】
2008533008.tif 000020
２５
［式中、
Ｘは、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−、−Ｎ（Ｒ１７）−および−Ｎ＋（Ｒ１７ａＲ１７ｂ）−からなる群から選択され；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アシル、アルケニル、アレニル、アルコキシ、アルコキシアリール、アルキル、アルキルアミノ、アリールチオ、アルキルチオ、アルキニル、アミノ、アリール、アリールアルコキシ、ベンジル、置換ベンジル、シアノ、カルボアルコキシ、カルボニル、カルボキシアルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシル、シアノアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択され；
Ｒ１７は、水素、アシル、アルケニル、アルコキシアリール、アルキル、アリル、アルキニル、アリール、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、シアノアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、カルボキシル、カルボキシアミド、カルボキシエステル、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールおよびベンジルからなる群から独立して選択されるか、または、一体となってオキソを形成しており；そして、
ｎは、０、１または２である］。
【００５５】
Ｒ１７が水素であるとき、第２級アミンの塩を形成させることができる。アミン塩のための例示的陰イオンは、塩化物、臭化物、酢酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、トリフレート、フマル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
【００５６】
この好ましい実施態様では、式２１および２２のα,β−二環式ケトン化合物は、式２６および２７の構造を有し、式２３の保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式２８の構造を有する：
【化２０】
2008533008.tif 000021
［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ６３およびＲ６４は、上記定義の通りである］。
【００５７】
ある好ましい実施態様では、出発物質および生成物が各々式２６または２７および式２８に相当するとき、Ｒ２５およびＲ２６は水素であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素または置換ベンジルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ６３およびＲ６４は、それらが結合している炭素と一体となって、５員または６員環のケタールを形成しており、ｎは１である。より好ましい実施態様では、出発物質および生成物が各々式２６または２７および式２８に相当するとき、Ｒ２５およびＲ２６は水素であり、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素または２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｒ６３およびＲ６４は、それらが結合している炭素と一体となって５員環のケタールを形成しており、ｎは１である。
【００５８】
より好ましい実施態様では、式２０のβ,γ−二環式ケトン化合物は、上記式１１の構造を有し、式２１および２２のα,β−二環式ケトン化合物は、式３０および３１の構造を有し、式２３の保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式３２の構造を有する：
【化２１】
2008533008.tif 000022
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、式１０について上記で定義した通りであり、Ｒ６３およびＲ６４は、式２３について上記で定義した通りである］。
【００５９】
より好ましい実施態様では、式３０および３１のα,β−二環式ケトン化合物は、式３０Ａおよび３１Ａの構造を有し、式３２の保護β,γ−二環式ケトン化合物は、式３２Ａの構造を有する：
【化２２】
2008533008.tif 000023
［式中、Ｒ３３およびＲ３４は、独立してヒドロキシルおよびアルコキシであり；Ｙはハロであり；Ｒ１７は式１０について上記で定義した通りであり、そして、Ｒ６３およびＲ６４は、式２３について上記で定義した通りである］。
【００６０】
この目的で有用な特定のα,β−二環式ケトン化合物は、以下のものである。
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン；
【００６１】
１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｓ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロ−６−オキソイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
（１Ｓ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,４ａ,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６（８ａＨ）−オン；
１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン；
（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン；および
（１Ｓ）−１−（２−ブロモ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−１,２,３,４,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−６（７Ｈ）−オン。
【００６２】
本発明の方法により製造される特定の保護α,β−およびβ,γ−二環式ケトン化合物は、以下のものである；
４−クロロ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,６,７,８,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
４−クロロ−５−（（（１Ｓ）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,６,７,８,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
４−クロロ−５−（（（１Ｒ）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,６,７,８,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,５,６,７.８−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
【００６３】
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
４−クロロ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
（Ｓ）−４−クロロ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
（Ｒ）−４−クロロ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
４−クロロ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
４−クロロ−５−（（（１Ｓ）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
４−クロロ−５−（（（１Ｒ）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）ベンゼン−１,２−ジオール；
１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；
（１Ｓ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド；および
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４,５−ジヒドロキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド。
【００６４】
本発明の方法により形成される特に好ましい保護α,β-二環式ケトン化合物は、以下のものである。
【化２３】
2008533008.tif 000024
１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−３,４,６,７,８,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボアルデヒド；
【００６５】
【化２４】
2008533008.tif 000025
４−ブロモ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,６,７,８,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）−２−メトキシフェノール；
【００６６】
【化２５】
2008533008.tif 000026
４−ブロモ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,５,６,７,８−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）−２−メトキシフェノール；
【００６７】
【化２６】
2008533008.tif 000027
４−ブロモ−５−（（スピロ−６,６−ジオキソラン−１,２,３,４,４ａ,５,６,８ａ−オクタヒドロイソキノリン−１−イル）メチル）−２−メトキシフェノール；および
【００６８】
【化２７】
2008533008.tif 000028
１−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）−スピロ−６,６−ジオキソラン−１,４,４ａ,５,６,８ａ−ヘキサヒドロイソキノリン−２（３Ｈ）−カルボアルデヒド。
【００６９】
１. α,β−二環式ケトン化合物の保護
一般的に、保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させるために、α,β−二環式ケトン化合物を、有機媒体中で保護化合物と反応させる。典型的には、この保護反応は、保護酸触媒の存在下で実施する。保護化合物はジオールまたはジチオールを含み、それは、ケトンと反応して、Ｒ６３、Ｒ６４およびそれらが結合している炭素を含むケタールを形成する。ある好ましい実施態様では、ケトン保護化合物はジオールである。例えば、ケトン保護化合物は、１,２−エタンジオール、１,２−エタンジチオール、１,２−プロパンジオール、１,３−プロパンジオール、１,２−プロパンジチオール、１,３−プロパンジチオール、１,２−ブタンジオール、１,３−ブタンジオール、２,３−ブタンジオール、１,２−ペンタンジオール、２,４−ペンタンジオール、２,４−ジメチル−２,４−ペンタンジオール、１,２−ヘキサンジオール、２−エチル−１,３−ヘキサンジオール、１,２−オクタンジオール、１,２−デカンジオール、１,２−ドデカンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロペンタンジオール、ｃｉｓ−１,２−シクロオクタンジオール、ｔｒａｎｓ−１,２−シクロオクタンジオール、（＋）−ピナンジオール、（−）−ピナンジオールおよびカテコール；エナンチオマーおよびこれらの組合せからなる群から選択され得る。
【００７０】
α,β−二環式ケトン化合物の保護は、有機媒体中で実施する。好ましくは、有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、当該ケトン保護化合物およびそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、有機媒体は、当該ケトン保護化合物を含む。
【００７１】
保護酸触媒は、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、三フッ化ホウ素およびこれらの組合せからなる群から選択され得るが、これらに限定されない。いくつかの場合では、マグネシウムトリフレートまたはリチウムヘキサフルオロホスフェートなどのリチウムまたはマグネシウム塩を使用し得る。
【００７２】
α,β−二環式ケトン化合物を保護する工程の反応温度は、典型的には約０℃ないし約５０℃、好ましくは約１０℃ないし約３０℃、例えば約２０℃である。
α,β−二環式ケトン保護工程の期間は、一般的に約３０分間ないし約３時間、好ましくは約１時間である。
【００７３】
ある実施態様では、式２３または２８により表される保護β,γ−二環式ケトン生成物を形成させる反応を、アルカリ性水性溶液を添加して保護酸触媒を中和することによりクエンチする。アルカリ性水性溶液は、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸水素カリウムおよびそれらの組合せからなる群から選択される。
【００７４】
保護β,γ−二環式ケトン生成物は、抽出により反応混合物から単離し得る。例えば、保護β,γ−二環式ケトン生成物を含有するクエンチした反応混合物は、有機溶媒を使用して抽出できる。好ましくは、有機溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、クロロホルムを含む。クエンチした反応混合物の抽出を複数回実施し、保護β,γ−二環式ケトン生成物の回収を最大化できる。
【００７５】
さらに、抽出して合わせた有機層を洗浄できる。例えば、抽出して合わせた有機層を、水性溶液で洗浄できる。好ましくは、水性溶液は水である。有機層を複数回洗浄し、水に溶解できる化合物（例えば、中和した保護酸、クエンチする水性塩基など）の除去を最大化する。
【００７６】
最後に、洗浄して合わせた有機層を、無水塩、モレキュラー・シーブまたは水の共沸的除去を用いる処理により乾燥することができる。脱水後、いかなる揮発性物質も、蒸留し、続いて真空乾燥することにより、合わせた有機層から除去できる。
【００７７】
代替的実施態様では、下記の通りに脱保護酸を用いて保護β,γ−二環式ケトン化合物を加水分解し、脱保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成する前に、保護β,γ−二環式ケトン化合物を乾燥しない。
【００７８】
２. 保護β,γ−二環式ケトン化合物の加水分解
β,γ−二環式ケトン化合物を産生させるために、式２３または２８の構造を有する保護β,γ−二環式ケトン化合物を、脱保護酸を使用して注意深く加水分解し、対応する式２０または２５の構造を有する脱保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成させる。
【００７９】
ある好ましい実施態様では、保護β,γ−二環式ケトン化合物が式２８に対応し、脱保護β,γ−二環式ケトン化合物が式２５に対応するとき、Ｒ２５およびＲ２６は水素であり、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して水素および置換ベンジルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ６３およびＲ６４は、それらが結合している炭素と一体となって、５員または６員環のケタールを構成しており、ｎは１である。より好ましい実施態様では、保護および脱保護β,γ−二環式ケトン化合物について、Ｒ２５およびＲ２６は水素であり、Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルであり、Ｘは−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７はホルミル（即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）であり、Ｒ６３およびＲ６４は、それらが結合している炭素と一体となって５員環（エチレン）ケタールを形成しており、ｎは１である。
【００８０】
保護β,γ−二環式ケトンの加水分解は、水性、酸性の脱保護媒体中で保護β,γ−二環式ケトンを反応させることにより実施する。多数の脱保護酸を使用して保護β,γ−二環式ケトンの加水分解を実施できる。好ましくは、脱保護酸は、酢酸、シュウ酸、ギ酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの組合せからなる群から選択される。目下好ましい実施態様では、脱保護酸はギ酸を含む。好ましくは、保護β,γ−二環式ケトンの加水分解は、少なくとも約７より低いｐＨで実施する。より好ましくは、保護β,γ−二環式ケトン化合物の加水分解は、約３ないし約６のｐＨで実施する。
【００８１】
加水分解反応の温度は、適当には、約０℃ないし約５０℃である。好ましくは、加水分解反応の温度は、約１０℃ないし約３０℃、より好ましくは約２０℃である。
保護β,γ−二環式ケトン化合物は、一般的に、脱保護酸と約３０分間ないし約３時間、好ましくは約１時間接触させる。
【００８２】
ある実施態様では、加水分解反応のβ,γ−二環式ケトン生成物は、当分野で知られている抽出技法により得られる。例えば、加水分解反応混合物を水で希釈し、次いで、有機溶媒を使用してβ,γ−二環式ケトン生成物を加水分解反応混合物から抽出する。好ましくは、有機溶媒は、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン、１,２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、有機溶媒はクロロホルムを含む。β,γ−二環式ケトン生成物の抽出を複数回実施し、β,γ−二環式ケトン生成物の回収を最大化できる。
【００８３】
さらに、合わせた有機層を洗浄し、水溶性成分を除去できる。例えば、合わせた有機層の洗浄方法は、合わせた有機層を酸性水性溶液で洗浄することを含む。好ましくは、酸性水性溶液は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸およびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、水性溶液はギ酸を含む。場合により、酸性緩衝溶液を使用し得る。水溶性化合物の除去を最大化するために、合わせた有機層を洗浄する方法を複数回実施できる。
【００８４】
洗浄して合わせた有機層を、当分野で知られている技法により乾燥できる。例えば、洗浄して合わせた有機層を、いかなる揮発性溶媒も通常は蒸留により除去した後、真空下で乾燥する。
【００８５】
Grewe 環化と異性化の統合
本発明の他の態様は、Grewe 工程で再利用および変換するために、β,γ−二環式ケトンの Grewe 環化を、α,β−二環式ケトン副生成物の出発物質のβ,γ−二環式ケトン化合物への変換と、統合することを対象とする。
【００８６】
β,γ−二環式ケトンの Grewe 環化は、典型的には、上記および Rice により米国特許第４,３６８,３２６で開示された通り、望まれないα,β−二環式ケトン副生成物の形成をもたらす。過去には、このα,β−二環式ケトン副生成物は、典型的には、所望のノルジヒドロテバイノン生成物から分離され、廃棄された。本発明の方法のある実施態様では、α,β−二環式ケトン副生成物を、対応する出発物質のβ,γ−二環式ケトン化合物に変換し、Grewe 環化工程に再利用できる。α,β−からβ,γ−二環式ケトンへの相互変換を Grewe 環化反応と統合することにより、ノルジヒドロテバイノンおよびその類似体の合成の総合的収率を改善し得る。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、環化添加物を組み込む改善された Grewe 環化工程を、α,β−からβ,γ−二環式ケトン化合物への変換と統合する。目下好ましい実施態様では、Grewe 環化反応は、酸無水物の存在下で行う。Grewe 環化の反応条件は、上記の通りである。改良された高反応収率の Grewe 環化工程およびα,β−からβ,γ−二環式ケトンへの変換方法の使用と、それを Grewe 工程に再利用することの組合せは、ノルジヒドロテバイノン生成物の総合的収率を最大化する。
【００８８】
例えば、本発明の方法は、式１０を有するノルジヒドロテバイノンまたはその類似体の製造を対象とし、その方法は、Grewe 反応領域でノルジヒドロテバイノン生成物およびα,β−二環式ケトン副生成物（式３０または３１）を形成させるために、式１１の構造を有するβ,γ−二環式ケトン化合物の酸に触媒される環化を含む。異性化反応領域では、Grewe 変換のα,β−二環式ケトン副生成物をケトン保護化合物と反応させて保護β,γ−二環式ケトン化合物（式３２）および保護β,γ−二環式ケトン化合物を形成し、加水分解して式１１のβ,γ−二環式ケトン化合物を形成させる。式１０、１１、３０、３１および３２に相当する化合物の好ましい実施態様は、上記のものである。
【００８９】
上記の通り、環化反応媒体をクエンチし、有機溶媒で抽出し、かくして、ノルジヒドロテバイノン生成物、α,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質を含有する抽出された有機層を産生させる。Grewe 環化工程由来の合わせた有機層を、塩基性水性溶液で洗浄する。有機層の洗浄の結果、ノルジヒドロテバイノン生成物が有機層に残り、一方、式２１、２２、２６、２７、３０、３０Ａ、３１および３１Ａで表されるα,β−二環式ケトン副生成物および式１１、２０および２５で表される未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質は、塩基性水性溶液に移動する。
【００９０】
所望のノルジヒドロテバイノン生成物を単離するための固有の条件は、β,γ−二環式ケトン出発物質および生成物の特定の置換パターンに固有であり得るが、当業者は本明細書で詳述した一般的操作を改変する方法を知っているであろう。一般的に、塩基性水性溶液のｐＨを、約１１ないし約１３に調節する。塩基性水性溶液は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびこれらの組合せからなる群から選択できる。より好ましくは、塩基性水性溶液は、リン酸ナトリウムを含む。好ましくは、有機層を塩基性水性溶液で複数回洗浄し、所望のノルジヒドロテバイノン生成物のα,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質からの分離を最大化する。
【００９１】
塩基性水性溶液で洗浄した有機層は、酸性水性溶液で洗浄することにより中和できる。酸性水性溶液は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸およびこれらの組合せからなる群から選択できる。より好ましくは、酸性水性溶液は、ギ酸を含む。好ましくは、有機層を酸性水性溶液で複数回洗浄する。
【００９２】
さらに、（例えば、塩基性水性溶液で、酸性水性溶液で、または両方で）洗浄した後の有機層を濾過し、余分な固体物質を除去できる。例えば、合わせた有機層を、粉末を通して濾過する。好ましくは、濾過粉末は、炭酸カリウム、硫酸カリウム、セライト、砂、アルミナおよびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、濾過粉末は硫酸カリウムを含む。
【００９３】
次いで、洗浄および濾過した有機層を、当分野で知られている技法により乾燥し、固体のノルジヒドロテバイノン生成物を得ることができる。例えば、洗浄および濾過した有機層の揮発性成分を蒸留または減圧蒸留により除去し、残っている固体を真空下で乾燥し得る。
【００９４】
塩基性水性溶液を最初に酸性化し、有機溶媒を添加することにより、α,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質を、合わせた塩基性水性溶液層から回収できる。
【００９５】
塩基性水性溶液を酸性化した後、α,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質が有機層中に存在し、これを分離する。有機層のいかなる揮発性成分も、蒸留により除去し、残っている固体を場合により真空下で乾燥する。好ましくは、酸性化する酸は、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、リン酸およびこれらの組合せからなる群から選択される。一般に、溶液のｐＨは、約１ないし５である。抽出に使用される有機溶媒は、クロロホルム、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、有機溶媒はクロロホルムを含む。酸性化して合わせた塩基性水性層の有機溶媒を使用する抽出を複数回実施して、α,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質の回収を最大化できる。
【００９６】
単離および回収されたα,β−二環式ケトン副生成物および未反応のβ,γ−二環式ケトン出発物質を有機溶媒中に含有する溶液は、上記の通り、保護酸触媒の存在下でケトン保護化合物と反応させることができる。一度保護および加水分解反応を実施したら、得られる生成物溶液を上記の通りに後処理できる。加水分解反応混合物の後処理で得られるβ,γ−二環式ケトン出発物質の有機溶液を、Grewe 反応領域に再利用し、さらなるノルジヒドロテバイノン生成物を産生できる。
【００９７】
定義
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、好ましくは主鎖に１個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどを含む。
【００９８】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、好ましくは主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【００９９】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキニル」は、好ましくは主鎖に２個ないし８個の炭素原子を含有し、２０個までの炭素原子を含有する低級アルキニルである基を示す。それらは、直鎖または分枝鎖であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。
【０１００】
用語「芳香族性」は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、置換されていることもある芳香族基または複素芳香族基を示す。これらの芳香族基は、好ましくは、６個ないし１４個の原子を環部分に含有する、単環式、二環式または三環式の基である。用語「芳香族性」は、下記で定義する「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。
【０１０１】
用語「アリール」は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、置換されていることもある異項原子を含まない芳香族性基、好ましくは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルなどの、６個ないし１２個の炭素を環部分に含有する単環式または二環式の基を示す。フェニルおよび置換フェニルがより好ましいアリールである。
【０１０２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を表す。
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。
【０１０３】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環」は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１つの環中に有し、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有する、置換されていることもある、完全飽和または不飽和、単環式または二環式、芳香族性または非芳香族性の基を示す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を環中に有し、その分子の残りの部分に炭素またはヘテロ原子を介して結合している。例示的ヘテロシクロ基には、フリル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニルなどの複素芳香族が含まれる。例示的置換基には、以下の基の１つまたはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル（hydrocarbyl）、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１０４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または他の基の一部として本明細書で使用されるとき、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１つの環中に有し、好ましくは各環中に５個または６個の原子を有し、置換されていることもある芳香族基を示す。ヘテロアリール基は、好ましくは、環中に１個または２個の酸素原子および／または１個ないし４個の窒素原子を有し、炭素を介して分子の残りの部分に結合している。例示的ヘテロアリールには、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが含まれる。例示的置換基には、以下の基の１個またはそれ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
【０１０５】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で使用されるとき、炭素および水素の元素のみからなる有機化合物またはラジカルを表す。これらの部分には、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が含まれる。これらの部分は、また、アルカリール（alkaryl）、アルケンアリールおよびアルキンアリールなどの、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分を含む。断りのない限り、これらの部分は、好ましくは、１個ないし２０個の炭素原子を含む。
【０１０６】
本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分であり、炭素鎖の原子が、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換されている部分を含む。これらの置換基には、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが含まれる。
【実施例】
【０１０７】
実施例
以下の実施例は、本発明をさらに例示説明および説明することを明快に意図する。従って、本発明は、これらの実施例のいずれの詳細にも限定されるべきではない。
【０１０８】
実施例１
α,β−ヘキサヒドロイソキノリノンの保護β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンへの変換
【化２８】
2008533008.tif 000029
【０１０９】
クロロホルム溶媒中の異性体１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンおよび１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オンの溶液を、エチレングリコール（例えば、ケトン保護化合物）に１時間かけて添加し、１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−６−ケタール−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン（ＨＰＬＣ分析により、＞９０％面積／面積）の溶液を形成させた。溶液を５％ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）に添加して懸濁液を形成させ、それをクロロホルム（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥するまで真空下に置き、生成物を白色固体（１.０３ｇ、８０％面積／面積および７０％ｗ／ｗ／ＨＰＬＣアッセイによる）として得た。
【０１１０】
実施例２
保護β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンの脱保護β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンへの加水分解
【化２９】
2008533008.tif 000030
【０１１１】
１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−６−ケタール−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン（０.９７ｇ）のサンプルを、８８％酢酸１０ｍＬに溶解した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ５０ｍＬおよびクロロホルム４０ｍＬで溶液を希釈し、攪拌し、次いで、５００ｍＬの分液漏斗に注いだ。混合物を混合し、有機層を排出分離した。さらに４０ｍＬのクロロホルムを水層に添加した。溶液を繰り返し混合し、排出し、有機層を再度分離し、水層を分液漏斗中に残した。再度クロロホルム４０ｍＬを水層に添加した。溶液を再度振盪し、有機層を再度分離し、水層を分液漏斗中に残した。５００ｍＬの分液漏斗を使用して、有機層を１％ギ酸１００ｍＬで再度洗浄した。有機層を分離し、次いで、さらに１００ｍＬの１％ギ酸を有機層に添加し、この溶液を５００ｍＬの分液漏斗に入れた。溶液を混合し、排出し、次いで有機層を分離した。次いで、有機層をＨ２Ｏ１００ｍＬに添加し、５００ｍＬの分液漏斗に入れた。次いで、有機層を分離し、２５０ｍＬのフラスコに入れ、真空下に置いた。得られる生成物は、重量０.７７ｇの黄色の固体であり、ＨＰＬＣ分析により測定して、９４％面積／面積の１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オン（例えば、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン）であった。
【０１１２】
実施例３
Grewe 環化工程
【化３０】
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【０１１３】
９８％トリフルオロメタンスルホン酸２７０ｍＬおよび９９％トリフルオロメタンスルホン酸無水物６０ｍＬの混合物を、２Ｌの丸底フラスコに添加した。混合物を還流に加熱した。蒸気温度は８８℃ないし１３０℃に達した。溶液を５℃ないし１０℃にＮ２下で冷却した。ＣＨＣｌ３７５０ｍＬに溶解した１−（２'−ブロモ−４'−メトキシ−５'−ヒドロキシベンジル）−２−ホルミル−１,３,４,５,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−６−オン（例えば、β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン）１００ｇの溶液を、１Ｌの丸底フラスコに入れ、窒素下に置いた。β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノン溶液をトリフルオロメタンスルホン酸溶液に一定速度で３０分間かけて添加し、一定に撹拌した。β,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンの添加の間に溶液の温度を１５℃より低く保つために、トリフルオロメタンスルホン酸溶液を氷浴で囲んだ。溶液を合わせることが完了した後、反応を室温に温まらせ、約１２時間撹拌した。室温での撹拌に続き、反応混合物をＨ２Ｏ６００ｍＬおよび氷３００ｇの混合物に添加し、撹拌した。混合物を２Ｌの分液漏斗に入れ、混合し、排出した。生成物を含有する有機層を分離し、保持した。水層を、分液漏斗を使用して、混合および排出後、クロロホルム１００ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、３％Ｎａ３ＰＯ４６００ｍＬで洗浄した。１Ｎ ＮａＯＨを使用して、各洗浄液のｐＨを１２に調節した。次いで、有機層を分離し、上述のＮａ３ＰＯ４による洗浄操作を使用してもう３回洗浄し、未反応のβ,γ−ヘキサヒドロイソキノリノンおよびα,β−ヘキサヒドロイソキノリノン副生成物を除去した。次いで、得られるノルジヒドロテバイノン生成物を含有する有機層を、３％ＨＣＯ２Ｈ６００ｍＬで、両溶液を２Ｌの分液漏斗に添加し、次いで混合し、排出することにより、洗浄した。次いで、有機層を分離し、Ｋ２ＳＯ４粉末５０ｇのベッドを通して濾過した。次いで、Ｋ２ＳＯ４粉末をＣＨＣｌ３２５ｍＬで２回洗浄した。有機層を合わせ、真空下で乾燥させ、６０℃で３時間維持し、固体９６ｇを得た。生成物は、ＨＰＬＣ分析により測定して、９５％面積／面積の１−ブロモ−Ｎ−ホルミルノルジヒドロテバイノンであった。
【０１１４】
本発明は、上記の実施態様に限定されず、多様に改変できる。上記の好ましい実施態様の説明は、他の当業者が本発明を特定の使用の要件に最適であるように多数の形態で本発明を改作および適用し得るように、他の当業者に本発明、その原理およびその実際の適用を知らせることのみを意図する。
【０１１５】
「含む」または「含み」または「含んでいる」という言葉の使用に関して、この明細書（特許請求の範囲を含む）全体において、文脈がそうではないことを要求しない限り、これらの言葉は、それらが排他的よりも包含的に解釈されるべきであるという基礎および明確な理解において使用され、これらの言葉の各々は、この明細書全体の解釈においてそのように解釈されると意図することが留意される。
【国際調査報告】
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