(57)【要約】  末端封止されたポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマー及び当該ポリマーを作成スル方法が提供される。ＰＥＡポリマーは実質的に末端活性アミノ基及び／もしくは活性化カルボキシル基を全く有さない。ＰＥＡポリマーは埋め込み型用具のコーティングを形成することが可能であり、その一例はステントである。コーティングは任意で生体有益性材料及び／もしくは任意で生体活性薬剤と共に含み得る。埋め込み型用具は、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開または穿孔、動脈瘤、脆弱プラーク、慢性全閉塞、跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせ等の疾患の治療や予防のために使用することが可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
末端活性アミノ基及び／もしくは末端活性化カルボキシル基を全く有さない、もしくは末端活性アミノ基及び／もしくは末端活性化カルボキシル基を実質的に全く有さない末端封止されたポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマー。
【請求項２】
５０％より少ない末端活性アミノ基残渣もしくは５０％より少ない末端活性化カルボキシル基残渣を有する請求項１に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項３】
１０％より少ない末端活性アミノ基残渣もしくは１０％より少ない末端活性化カルボキシル基残渣を有する請求項１に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項４】
１％より少ない末端活性アミノ基残渣もしくは１％より少ない末端活性化カルボキシル基残渣を有する請求項１に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項５】
１０％より少ない末端活性アミノ基残渣及び１０％より少ない末端活性化カルボキシル基残渣を有する請求項１に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項６】
前記末端活性化カルボキシル基はニトロ基、シアノ基、ハロゲン、ケト基、エステル基、もしくはスルホン基を含む請求項３に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項７】
前記末端活性化カルボキシル基はｐ−ニトロフェニルカルボキシル基である請求項３に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項８】
生体活性薬剤で末端封止された請求項１に記載の末端封止ＰＥＡポリマー。
【請求項９】
ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマーを改良する方法であって、
末端活性アミノ基を第一の化学試薬で末端封止し、かつ／もしくは末端活性化カルボキシル基を第二の化学試薬で末端封止する方法。
【請求項１０】
前記第一の化学試薬もしくは前記第二の化学試薬は生態活性薬剤である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１に記載のＰＥＡポリマーを含む埋め込み型医療具用のコーティング。
【請求項１２】
生体適合性ポリマーをさらに含む請求項１１に記載のコーティング。
【請求項１３】
生体有益性材料をさらに含む請求項１１に記載のコーティング。
【請求項１４】
生体活性薬剤をさらに含む請求項１１に記載のコーティング。
【請求項１５】
前記生体活性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、前駆細胞捕捉抗体、予防治療薬剤、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１４に記載のコーティング。
【請求項１６】
前記医療用具はステントである請求項１１に記載のコーティング。
【請求項１７】
前記医療用具はステントである請求項１５に記載のコーティング。
【請求項１８】
請求項１に記載の末端封止されたＰＥＡを含む材料から形成される埋め込み型医療用具。
【請求項１９】
前記材料は生体活性薬剤をさらに含む請求項１８に記載の医療用具。
【請求項２０】
前記生体活性薬剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、酸化窒素供与体、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノTEMPO）、タクロリムス、デキサメタソン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、４０−O−テトラゾール−ラパマイシン、ABT−５７８、クロベタゾール、前駆細胞捕捉抗体、予防治療薬剤、これらのプロドラッグ、これらの二薬効成分ドラッグ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１９に記載の医療用具。
【請求項２１】
請求項１１に記載のコーティングを含む埋め込み型用具を患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、脆弱プラーク、慢性全閉塞、跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療、予防、もしくは回復させる方法。
【請求項２２】
請求項１５に記載のコーティングを含む埋め込み型用具を患者に埋め込むことを含む、アテローム性硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管の切開又は穿孔、動脈瘤、脆弱プラーク、慢性全閉塞、跛行、静脈及び人工移植片の吻合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞及びこれらの組み合わせから成る群から選択される疾患を治療、予防、もしくは回復させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に薬剤送達ステント等の埋め込み型用具に有用な末端封止されたポリ（エステルアミド）共重合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体活性物質のキャリアとして有用ないくつかの高分子材料は、例えばステント等の埋め込み型用具をコートするのに使用可能であり、例えばステント術等の手術にかんれんした再狭窄や他の問題を低減することが可能である。このような材料の一例はポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）（米国特許６，５０３，５３８Ｂ１を参照）である。
ＰＥＡは、特に、ジアミノサブユニット及びジカルボン酸を用いた縮合重合により得られる（反応式１）。反応式１において、ジカルボン酸は活性なジーｐ−ニトロフェニル誘導体に変換されている。
反応式１に示されるように、ジカルボン酸とジアミノサブユニットを化学両論的にしようすると、形成されるＰＥＡは一つの末端カルボキシル酸基と一つのアミノ基を有し得る。ジカルボン酸とジアミノサブユニットを１：１の比で用いない場合には、形成されるＰＥＡはジアミノサブユニットより多くのジカルボン酸を用いた場合には末端基はカルボキシル酸基が優勢になり、または、ジカルボン酸より多くのジアミノサブユニットを用いた場合には末端基はアミノ基が優勢になる。したがって、ＰＥＡ分子は反応性末端カルボキシル酸基もしくは末端アミノ基を有する。
【化１】
2008517717.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＰＥＡポリマー中の反応性末端基は問題となり得る。第一に、反応活性な末端アミノ基や末端カルボキシル基がまだ存在するため、重合が続き得る。第二に、このようにして形成されたＰＥＡポリマーを一級もしくは二級アミノ基又はチオール基を有する薬剤物質と組み合わせると、薬剤が末端ｐ−ニトローフェニルーカルボキシル基と反応し、ＰＥＡポリマーと共有結合をなして結合する可能性がある。第三に、反応式１に示される重合に続くステップはリシンのカルボキシル基を脱保護することである。これによりフリーのカルボキシル基が生成され、これに他の部位が結合する可能性がある。結合には、脱保護されたカルボキシル基が活性化される必要があり、これは通常１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミドによってなされる。一旦活性化されると、このカルボキシル基は容易に末端アミノ基と反応し得る。ＰＥＡ分子の終端にフリーのアミノ基がある場合には、低い架橋密度でＰＥＡポリマーを架橋することにおいての全体的な影響を与える。良くても、これはバッチ間の非再現性をもたらし、最悪の場合には架橋されたＰＥＡポリマーは処理不能になり、ステントにコートすることが出来なくなる。第四に、反応式１に従って作られるＰＥＡの末端カルボキシル基はｐ−ニトロフェニルカルボキシル基である。反応活性であるだけでなく、このｐ−ニトロフェニル基は毒性を有する。ステントにコートされた時においてもなおＰＥＡポリマーの一部を成している場合には、ｐ−ニトロフェニル基は体内へ放出され、非常に好ましくない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の実施形態は、これらの問題を解決する方法を提供する。
【０００５】
ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマーの末端封止を行うことによってＰＥＡポリマーの末端アミノ基および末端カルボキシル基もしくはフリーのカルボキシル基を不活性化する方法が提供される。本方法は一般的にＰＥＡポリマーの末端アミノ基と化学試薬を反応させてこれを不活性化した後、任意で末端カルボキシル基を第二の化学試薬と反応させてこれを不活性化することを含む。あるいは、末端カルボキシル基を第一の化学試薬で不活性化し、続いて末端アミノ基を第二の化学試薬で不活性化してもよい。いくつかの実施形態においては、第一の化学試薬及び／もしくは第二の化学試薬は薬剤分子もしくは複数種類の薬剤分子であり得、これらは以下に生体活性薬剤として定義される。いくつかの別の実施形態においては、末端カルボキシル基と末端アミノ基は適切な試薬もしくは複数種の試薬を供給することによって実質的に同時に不活性化され得る。また、いくつかの別の実施形態においては、末端カルボキシル基と末端アミノ基は殺菌工程において不活性化され得る。例えば、エポキシド（例えばエチレンオキシド）のような殺菌剤は末端のフリーのアミノ基は末端のフリーのカルボキシル基を不活性化し得る。
【０００６】
末端封止されたＰＥＡポリマーは活性な末端アミノ基及び／もしくは活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）を全く有さないか、活性な末端アミノ基及び／もしくは活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）を実質的に全く有さない。ある実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは、約５０％、２０％、１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又は０．０００１％もしくはこれより少ない末端アミノ基残渣及び／もしくは約５０％、２０％、１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又は０．０００１％もしくはこれより少ない活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）残渣を有する。好ましい実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは、ポリマー鎖の末端基の総数に対して１％より少ない末端アミノ基残渣及び１％より少ない活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）残渣を有する。
【０００７】
末端封止されたＰＥＡポリマーは埋め込み型用具をコートしたり埋め込み型用具そのものを形成したりするのに使用することが可能であり、この一例は冠状動脈の疾患の治療において足場として使用されるステントである。いくつかの実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは必要に応じて生体有益性材料及び／もしくは必要に応じて生体活性な薬剤とともに埋め込み型用具をコートするのに使用することが可能である。別のいくつかの実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは生体分解性、生体吸収性、非分解性、非生体吸収性であり得る一つ以上の生体適合性ポリマーと共に使用することが可能である。
【０００８】
埋め込み型用具は金属製、生体分解性、もしくは非分解性のステントであり得る。ステントは、神経血管、頚動脈、冠状動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿、膝窩、もしくは他の抹消脈官構造を対象としたものであり得る。ステントは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、大量出血、血管の解剖もしくは何穿孔、動脈瘤、脆弱プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈や人工移植の接合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びこれらの組み合わせ等の疾病の治療もしくは予防に使用することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）ポリマーの末端封止を行うことによってＰＥＡポリマーの末端アミノ基および末端カルボキシル基もしくはふりーのカルボキシル基を不活性化する方法が提供される。本方法は一般的にＰＥＡポリマーの末端アミノ基と化学試薬を反応させてこれを不活性化した後、任意で末端カルボキシル基を第二の化学試薬と反応させてこれを不活性化することを含む。あるいは、末端カルボキシル基を第一の化学試薬で不活性化し、続いて末端アミノ基を第二の化学試薬で不活性化してもよい。いくつかの実施形態においては、第一の化学試薬及び／もしくは第二の化学試薬は薬剤分子もしくは複数種類の薬剤分子であり得、これらは以下に生体活性薬剤として定義される。いくつかの別の実施形態においては、末端カルボキシル基と末端アミノ基は適切な試薬もしくは複数種の試薬を供給することによって実質的に同時に不活性化され得る。また、いくつかの別の実施形態においては、末端カルボキシル基と末端アミノ基は殺菌工程において不活性化され得る。例えば、エポキシド（例えばエチレンオキシド）のような殺菌剤は末端のフリーのアミノ基は末端のフリーのカルボキシル基を不活性化し得る。
【００１０】
ここで使用されているように、ＰＥＡという用語は少なくとも一つのエステル部位と少なくとも一つのアミド部位を骨格に有するポリマーを含む。上記の反応式１により得られるＰＥＡポリマーはこの一例である。他のＰＥＡポリマーの例は、例えば、米国特許６，５０３，５３８Ｂ１に記載されている。
【００１１】
活性化されたカルボキシル基は、例えば、ｐ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、もしくはｏ―ニトロフェニル等のモノニトロフェニル基、ジニトロフェニル基、トリニトロフェニル基、シアノ基、ハロゲン、ケト基、エステル基、もしくはスルホン基を一つ、二つ、もしくは三つ有するフェニル基を含むいかなるカルボキシル基であっても良い。
【００１２】
末端封止されたＰＥＡポリマーは活性な末端アミノ基及び／もしくは活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）を全く有さないか、活性な末端アミノ基及び／もしくは活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）を実質的に全く有さない。ある実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは、約５０％、２０％、１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又は０．０００１％もしくはこれより少ない末端アミノ基残渣及び／もしくは約５０％、２０％、１０％、１％、０．５％、０．１％、０．０１％、０．００１％、又は０．０００１％もしくはこれより少ない活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）残渣を有する。好ましい実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは、ポリマー鎖の末端基の総数に対して１％より少ない末端アミノ基残渣及び１％より少ない活性化された末端カルボキシル基（例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基）残渣を有する。
【００１３】
任意でＰＥＡポリマーではない生体適合性ポリマー及び／もしくは任意で生体有益性材料及び／もしくは生体活性薬剤を含みうる末端封止されたＰＥＡポリマーは埋め込み型用具をコートしたり埋め込み型用具そのものを形成したりするのに使用することが可能であり、この一例はステントである。いくつかの実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは必要に応じて生体有益性材料及び／もしくは必要に応じて生体活性な薬剤とともに埋め込み型用具をコートするのに使用することが可能である。別のいくつかの実施形態においては、末端封止されたＰＥＡポリマーは生体分解性、生体吸収性、非分解性、非生体吸収性であり得る一つ以上の生体適合性ポリマーと共に使用することが可能である。
【００１４】
埋め込み型用具は金属製、生体分解性、もしくは非分解性のステントであり得る。ステントは、神経血管、頚動脈、冠状動脈、肺、大動脈、腎臓、胆管、腸骨、大腿、膝窩、もしくは他の抹消脈官構造を対象としたものであり得る。ステントは、アテローム性動脈硬化症、血栓症、再狭窄、大量出血、血管の解剖もしくは何穿孔、動脈瘤、脆弱プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈や人工移植の接合部の増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、及びこれらの組み合わせ等の疾病の治療もしくは予防に使用することが可能である。
【００１５】
アミノ基の末端封止
ある実施形態においては、ＰＥＡポリマーの活性アミノ基が最初に封止され得る。封止の工程は、重合の後に別に行われる反応である。ＰＥＡポリ今ーは、アミノ基封止反応の前に精製してもよく、また、精製しなくてもよい。本方法の具体的な実施形態が以下に示される。
【００１６】
ある実施形態においては、活性アミノ基はアミノ基のアルキル化により四級アミンを生成することにより封止され得る（反応式２）：
【化２】
2008517717.tif 000003
【００１７】
別の実施形態においては、活性アミノ基は酸塩化物、もしくは他の酸ハロゲン化物との反応によりアミド基を生成することにより封止され得る（反応式３）：
【化３】
2008517717.tif 000004
【００１８】
活性アミノ基は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、アルデヒドとの還元的アミノ化反応を行うことも可能である（反応式４）：
【化４】
2008517717.tif 000005
【００１９】
さらに別の実施形態においては、活性アミノ基は例えばフッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、ジアゾ化合物と反応させることによりアルキル化されたアミノ基を生成し、活性アミノ基を不活性化することも可能である（反応式５）：
【化５】
2008517717.tif 000006
【００２０】
いくつかの別の実施形態においては、アミンのジアゾ化を用いることによって一級アミノ基を不活性化することが可能である。このようなジアゾ化の一例を反応式６に示す。
【化６】
2008517717.tif 000007
【００２１】
活性アミノ基は、酸化によりニトロ基を生成することによって不活性化することも可能である（反応式７）：
【化７】
2008517717.tif 000008
【００２２】
あるいは、ＰＥＡポリマーの活性アミノ基は無水物、エポキシ化合物、イソシアネート、もしくはイソチオシアネートとそれぞれ反応させることにより活性アミノ基を不活性化することが可能である（反応式８）：
【化８】
2008517717.tif 000009
反応式８において、Ｒは炭素アルキルであり、飽和もしくは不飽和、直線状もしくは枝分かれしたアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、もしくはアリール基であり得る。好ましくは、Ｒは２〜１２の炭素数を有する炭素アルキル基もしくはシクロアルキル基である。
【００２３】
ＰＥＡポリマーの活性アミノ基はまた、α，βー不飽和エステル、ケトン、アルデヒド、もしくは例えばシアノ基等の他の不飽和電子吸引基とのマイケル付加によって不活性化することも可能である。そのようなマイケル付加の一例が反応式９に示される：
【化９】
2008517717.tif 000010
【００２４】
カルボキシル基の末端封止
別の実施形態においては、ＰＥＡポリマーのカルボキシル基もしくは活性化されたカルボキシル基は、一級アミン、二級アミン、複素環アミン、チオール、アルコール、マロン酸アニオン、カルバニオン、もしくは他の求核基との反応により不活性化することが可能である。例えば、末端ｐ−ニトロフェニルカルボキシル基を有するＰＥＡは反応式１０に従って不活性化することが可能である：
【化１０】
2008517717.tif 000011
【００２５】
いくつかの別の実施形態においては、ＰＥＡポリマーのｐ−ニトロフェニルカルボキシル基は酸性もしくは塩基性条件下で加水分解し、フリーのカルボキシル基もしくはカルボキシレート基を生成することが可能である（反応式１１）：
【化１１】
2008517717.tif 000012
【００２６】
さらにいくつかの実施形態においては、このｐ−ニトロフェニルエステルは、例えば水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることによりエステルを水酸基に変換することも可能である。
【００２７】
生体適合性ポリマー
ここに記載されるコーティングもしくは医療用具における末端封止されたＰＥＡポリマーと共に使用可能な生体適合性ポリマーは、当技術において既知であるいかなる生体適合性ポリマーであってもよく、生体分解性であっても非分解性であっても良い。本発明において埋め込み型用具をコートするために使用可能なポリマーの代表例には、ポリ（エステルアミド）、エチレンビニルアルコール共重合体（一般名ＥＶＯＨもしくは商品名ＥＶＡＬで広く知られる）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、（Ｌ−ラクチド／Ｄ，Ｌ−ラクチド）共重合体、ポりカプロラクトン、（ラクチド／グリコライド）共重合体、ポリ（ヒドロキシブチレート）、（ヒドロキシブチレート／バレレート）共重合体、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、（Ｄ，Ｌ−ラクチド／グリコライド）共重合体（ＰＤＬＬＡＧＡ）、（グリコール酸／トリメチレンカーボネート）共重合体、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、（ブチレンテレフタレート／ＰＥＧ−テレフタレート）共重合体、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンとエチレンーアルファオレフィンの共重合体、アクリル系ポリマーの共重合体、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマーの共重合体、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、例えば、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）やＫｙｎａｒ（登録商標）の商品名を有するフッ化ビニリデン系のホモポリマーや共重合体などのポリハロゲン化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）又は（ビニリデン／ヒキサフルオロプロピレン）共重合体（ＰＶＤＦ−ｃｏーＨＦＰ）およびポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレン／メチルメタクリレート共重合体などのビニルモノマー同士やオレフィンとの共重合体、アクリロニトリル／スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂、エチレン／ビニルアセテート共重合体、ナイロン６６やポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、が含まれ、これらに限定されない。
【００２８】
生体適合性ポリマーは、生体活性薬剤がコーティングに含まれる場合及び／もしくは生体活性薬剤が気質に結合される場合には、生体活性薬剤の制御された放出を提供することが可能であり、埋め込み型用具の表面もしくはこのコーティングとなり得る。高分子キャリアを使用することによる生体活性薬剤の制御された放出や送達はこの数十年の間に盛んに研究されてきた（例えば、Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ，Ｅｄ，制御された薬剤送達、Ｃ．Ｈ．Ｉ．Ｐ．Ｓ．，１９９９参照）。例えば、ＰＬＡをベースとした薬剤送達システムはあらゆる成功の度合いにおいておおくの治療薬の制御された放出を提供した（例えば、米国特許第５，５８１，３８７、Ｌａｂｒｉｅらを参照）。生体活性薬剤の放出速度は、たとえば、所望の放出プロファイルを提供可能なある特定の生体適合性ポリマーを選択することによって制御することが可能である。生体活性薬剤の放出プロファイルは、生体適合性ポリマーの分子量の選択及び／もしくは生体適合性ポリマー対生体活性薬剤の比によってさらに制御することが可能である。生体活性薬剤の放出を制御する他の方法としては、ポリマーコーティングの構造の具体的な設計、活性薬剤を高分子主鎖に結合させる、薬剤がより流動的なセグメントに留まるようなミクロ相分離したＰＥＡの設計、及び生体活性物が適切な程度の溶解性を有するようなＰＥＡを設計すること等が挙げられる。当業者であれば、制御された生体活性薬剤の放出を提供するために生体適合性ポリマーを使用してたキャリアシステムを容易に選択することが可能である。放出が制御されたキャリアシステムの例は上記に提供された例から得られるが、提供されていない他の可能性もまた達成可能である。
【００２９】
生体適合性ポリマーは好ましくはポリエステルであり、例えばＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＧＡ、ＰＨＡ、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、３−ヒドロキシブチレートと３−ヒドロキシバレレートの共重合体、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、これらの組み合わせ、及びポリカプロラクトン（ＰＣＬ）が挙げられる。
【００３０】
生体活性薬剤
ここに記載される末端封止されたＰＥＡポリマーブレンドは任意で一つ以上の生体活性薬剤を含んだコーティングもしうはステント等の医用用具を形成し得る。これらの生体活性薬剤は、治療用、予防用、又は診断用の薬剤のいずれであってもよい。これらの薬剤は非増殖性または非炎症性の性質を有してもよく、または、抗悪性腫瘍性、抗血小板性、抗凝血性、抗フィブリン性、抗トロンビン性、抗有糸分裂性、抗生物質、抗アレルギー性、酸化防止性、及び細胞成長抑制性等の他の性質を有してもよい。治療及び予防の薬剤に適した例には、治療的、予防的、または診断的活性を有する合成された無機及び有機化合物、たんぱく質とペプチド、多糖類及び他の糖類、脂肪質、DNA及びRNA核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補DNAと結合するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。他の生体活性薬剤の他の例には、抗体、レセプターリガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、阻害剤又はストレプトキナーゼや細胞プラスミノーゲン活性化因子等の塊溶解性薬剤、免疫のための抗原、ホルモンや成長因子、アンチセンスオリゴヌクレオチドやリボザイム等のオリゴヌクレオチド、遺伝子治療に用いられるレトロウイルスベクター等が含まれる。非増殖性の薬剤の例には、ラパマイシン及びこの機能的または構造的誘導体、４０−O−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）及びこの機能的または構造的誘導体、パクリタキセルおよびこの機能的または構造的誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例は、メチルラパマイシン（ABT−５７８）、４０−O−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−O−[２−（２−ヒドロキシ）エトキシ]エチル−ラパマイシン、及び４０−O−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗悪性腫瘍薬及び／又は抗有糸分裂薬の例には、メソトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（たとえば、ニュージャージー州、ピーパックのファルマシア＆アップジョンのアドリアマイシン（登録商標））、及びマイトマイシン（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのムタマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））が挙げられる。そのような抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、及び抗血栓性物質の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗血栓剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗剤、抗体、組換えヒルジン、アンギオマックス（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、バイオゲン社）のようなトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（FGF）拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン（例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤であり、コレステロール低下剤である、ニュージャージー州、ホワイト��ウスステーションのメルク社のメバコール（登録商標））、モノクローン抗体（例えば、血小由来成長因子（PDFG）レセプターを特異的に対象としたもの）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタクランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾピリミジン（PDGF拮抗剤）、一酸化窒素又は一酸化窒素ドナー、スーパーオキシドジムスターゼ、スーパーオキシドジムスターゼ模倣体、４−アミノ２，２，６，６−テトラメチルピペリシン１−オキシル（４−アミノ−TEMPO）、エストラジオール、抗がん剤、あらゆるビタミン等の栄養補助食品、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ステロイド系及び非ステロイド系抗炎症性薬剤を含む抗炎症性薬剤の例には、タクロリムス、デキサメタソン、クロベタゾール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。細胞成長抑止物質の例には、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、たとえば、カプトプリル（たとえば、コネチカット州、スタムフォードのブリストル・マイヤーズ・スクイブのカポテン（登録商標）及びカポジド（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（たとえば、ニュージャージー州、ホワイトハウスステーションのメルク社のプリニビル（登録商標）及びプリンジド（登録商標））、抗アレルギー薬の例には、ペルミロラスト（permirolast）カリウムが挙げられる。他の適当な治療物質又は薬剤には、アルファインターフェロン、生体活性RGD、及び遺伝子改変の類上皮細胞が含まれる。前述の物質は、これらのプロドラッグや二薬効成分ドラッグの形態で使用することも可能である。前述の物質は例として挙げられたものであり、これらに限定されるものではない。現在入手可能な活性薬剤や将来において開発される活性薬剤も同様に適用可能である。
【００３１】
好ましい治療効果を発現するのに必要な生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、生体活性物質が毒性を発現するレベルより少なく、非治療的な結果が得られるレベルより多くあるべきである。所望の血管の領域における細胞活動を阻害するのに必要な生体活性薬剤の投薬量もしくは濃度は、患者の特定の状態、送達先の細胞の性質、望ましい治療の性質、投与された原料が血管において残留する時間等の要因に依存し、また、他の生体活性薬剤が投与される場合には、その物質の性質と種類、又は物質の組み合わせに依存する。治療効果のある投与は経験的に決定することが可能であり、例えば、適当な動物モデルシステムの血管に注入し、免疫組織化学的な、蛍光顕微鏡もしくは電子顕微鏡の手法を用いて薬剤とその作用を検出することで決定可能である。または、適切な生体外の研究を行うことによっても決定可能である。投薬量を決定するための標準的な薬理学試験手法は、当業者に既知である。
【００３２】
生体有益性材料
ここに開示されるコーティングや医療用具を形成するために末端封止されたＰＥＡポリマーと共に使用可能な生体有益性材料は高分子材料もしくは非高分子材料であり得る。生体有益性材料は、好ましくは柔軟であり生体適合性及び／もしくは生分解性（生分解性及び生体吸収性の両方を含む）であり、より好ましくは非毒性であり、非抗原性であり、非免疫原性である。生体有益性材料は、非付着性、血液適合性、非血栓形成性活性、もしくは抗炎症性である事によって用具の生体適合性を誘発するものであり、これらは全て薬剤的に活性な薬剤の放出に依存するものではない。
【００３３】
一般的に、生体有益性材料は比較的低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、例えば、下記に記すように、生体適合性材料より低いＴｇもしくはこれより著しく低いＴｇを有する。いくつかの実施形態においては、Ｔｇは人体の温度より低い。この特質は、例えば生体有益性材料を、生体適合性ポリマーと比較して柔軟たらしめ、埋め込み型用具が生体適合性ポリマーを含む層によってコートされるときに生じ得るいかなる損傷をも生体有益性材料を含むコーティングの層が埋めることを可能にする。例えば、ステントの径方向の拡張時に、より剛直な生体適合性ポリマーはひび割れたり表面において破損が生じ得る。より柔軟な生体有益性材料はひび割れや破損を埋めることが可能である。
【００３４】
生体有益性材料のもう一つの特性は親水性である。コーティング材料の親水性は、薬剤送達コーティングの薬剤放出速度に影響し、コーティング材料が生分解性である場合には、コーティング材料の劣化速度に影響する。一般的に、コーティング材料の親水性が高いほど、薬剤送達コーティングの薬剤放出速度は速くなり、これが生分解性である場合には劣化速度が速くなる。
【００３５】
代表的な生態有益性材料には、ポリ（エチレングリコール）、（エーテルエステル）共重合体（例えば、PEO/PLA等）等のポリエーテル、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（プロピレンオキサイド）等のポリアルキレンオキサイド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシエチルメタクリレート（HEMA）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（HPMA）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（PEGA）、PEGメタクリレート、２−メタクリロイルエチルホスホリルコリン（MPC）及びｎ−ビニルピロリドン（VP）等のヒドロキシル基を付与されたモノマー及びメタクリル酸（MA）、アクリル酸（AA）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（TMSPMA）、等のカルボン酸を付与されたモノマーのポリマー及び共重合体、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−PEG（SIS−PEG）、ポリスチレン−PEG、ポリイソブチレン−PEG、ポリカプロラクトン−PEG（PCL−PEG）、PLA−PEG、ポリ（メチルメタクリレート）−PEG（PMMA−PEG）、ジメチルシロキサン／PEG共重合体（PDMS−PEG）、ポリ（ビニリデンフルオライド）−PEG（PVDF−PEG）、PLURONIC（登録商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド／ポリエチレングリコール）共重合体、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能基含有ポリ（ビニルピロリドン）、フィブリン等の生体分子、フィブリノゲン、セルロース、澱粉、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（GAG）、GAG誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、アルギン酸、シリコン、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、ポリマーは前記ポリマーのいずれを除いてもよい。
【００３６】
好ましい実施の形態においては、生体有益性材料は柔軟なポリ（エチレングリコール）及びポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（PEGT/PBT）を有するブロックコポリマー（例えばポリアクティブ（商標））を指す。ポリアクティブ（商標）は、PEG及びPBTのAB、ABA、BABコポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール）−ブロックポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（PEG-PBT-PEG）を含むものであるとする。
【００３７】
埋め込み型用具の例
ここで使用されているように、埋め込み型用具は、患者または患畜に埋め込み可能ないかなる適切な医用物質であってもよい。そのような埋め込み型用具の例には、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、ステントグラフト、グラフト（例えば、大動脈のグラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、及び内心膜性のリード（lead）（例えば、カリフォルニア州、サンタクララのガイダントコーポレイションによるファインライン、エンドタック等）が含まれる。用具の基礎構造は実質上いかなるデザインでもよい。用具は、コバルトクロム合金（エルギロイ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、たとえば、バイオドゥール１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスチナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金イリジウム合金、金、マグネシウム、又はこれらの組み合わせのような、しかし、これらに限定されない金属材料又は合金から作成することができる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、ペンシルベニア州、ジェンキンタウンのスタンダードプレススチール社から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム及びモリブデンの合金の商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成り、「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム及び１０％のモリブデンから成る。生体吸収性又は生体安定性のポリマーから作製される用具も本発明の実施態様と共に使用すればよい。例えばステント等の用具自体は、記載されている発明のポリマーやポリマーブレンドからも作成することができる。
【００３８】
使用方法
本発明の実施形態によると、例えば、ステントのような埋め込み型用具又は人工補装具の上に、記載された種々の実施形態のコーティングを形成することができる。１以上の活性薬剤を含むコーティングについては、薬剤は、用具の送達中及び拡張中は、ステントのような医療用具の上に保持され、埋め込んだ部位で所望の速度及び所定の持続時間で放出される。好ましくは、前記医療用具はステントである。上述のコーティングを有するステントは、例示の目的で、胆管、食道、気管／気管支及びそのほかの生体通路において腫瘍が原因で生じる閉塞の治療を含む、多様な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、アテローム性動脈硬化症、平滑筋細胞の異常なもしくは不適切な移動又は増殖により生ずる血管の閉塞箇所、血栓症、及び再狭窄を治療するのに特に有用である。ステントは、動脈及び静脈双方の多種多様な血管に留置してもよい。部位の代表例には、腸骨動脈、腎動脈及び冠状動脈が挙げられる。
【００３９】
ステントの埋め込みについては、先ず、血管造影を行ってステント療法の適当な位置取りを決定する。血管造影は通常、Ｘ線を利用しながら、動脈又は静脈に挿入されたカテーテルを介して放射線不透過の造影剤を注入することによって達成される。次いで、ガイドワイヤを病変部又は提案された治療部位に進める。送達用カテーテルをガイドワイヤの上に通し、それによって折り畳んだ構造のステントを通路に挿入することができる。経皮的に又は外科的処置によって、送達カテーテルを大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈、又は上腕静脈に挿入し、蛍光顕微鏡の案内のもと、血管系を通ってカテーテルを操縦することによって適切な血管の中に進める。次いで、治療の所望部位にて、上述のコーティングを有するステントを拡張してもよい。挿入後の血管造影を利用して適当な位置取りを確認してもよい。
【００４０】
実施例
以下に述べる実施例によって本発明の実施形態を説明する。パラメータ及びデータはすべて本発明の実施態様の範囲を過度に限定するように解釈しないものとする。
【００４１】
実施例１：｛[Ｎ，Ｎ’ーセバコイルービス（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル]／[Ｎ，Ｎ’ーセバコイルーＬ−リシンベンジルエステル]｝共重合体の調整
ビスー（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジーｐ−トルエンスルホン酸塩（１２０．４ｇ、０．１８モル）、Ｌ−リシンベンジルエステルのジーｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６１ｇ、０．０２モル）及びジーｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８ｇ、０．２モル）を乾燥ＤＭＦ（１１０ｍｌ）中に混合させた混合物に、乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を加える。混合物を攪拌し、８０℃において１２時間加熱する。
【００４２】
実施例２
実施例１において調整されたＰＥＡの末端活性アミノ基は反応式３に従って以下のようにして封止することが可能である。攪拌しながら、実施例１のＤＭＦ／ＰＥＡ溶液を０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０．００５７モル）を加え、塩化アセチル（０．４４８ｇ、０．００５７モル）を混合物に滴下する。溶液が室温になるまで攪拌を１２時間続ける。溶液をエタノール（３００ｍｌ）で希釈し、１リットルの脱イオン水に注ぐ。析出したポリマーを回収し、二回の１リットルの燐酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）と、最後に１リットル容量の脱イオン水にて抽出する。吸引ろ過により単離し、４０℃で減圧乾燥する。
【００４３】
実施例３
実施例１において調整されたＰＥＡの末端活性アミノ基は反応式４に従って以下のようにして封止することが可能である。アクリル酸エチル（０．５７１ｇ、０．００５７モル）を実施例１のＤＭＦ／ＰＥＡ溶液に加える。攪拌しながら、溶液を１００℃まで加熱する。混合物が反応温度に達する前に、酸触媒としてリン酸（０．０１１ｇ、０．０００１１４モル）を加え、溶液を１００℃において６０分間攪拌する。溶液をエタノール（３００ｍｌ）で希釈し、１リットルの脱イオン水に注ぐ。析出したポリマーを回収し、二回の１リットルの燐酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７）と、最後に１リットル容量の脱イオン水にて抽出する。吸引ろ過により単離し、４０℃で減圧乾燥する。
【００４４】
二つの層を有する医療物品は、第一の組成と第二の組成を調整することによってエベロリムスを含むように作成することが可能である。ここで、第一の組成は実施例２のＰＥＡのマトリックスと生体活性薬剤を含んだ、生体活性薬剤を含む層であり、第二の組成は実施例２のＰＥＡを含む上塗り層である。第一の組成は、約２％（ｗ／ｗ）の実施例２のＰＥＡと約０．３３％（ｗ／ｗ）のエベロリムスを無水のエタノール中で混合することにより得られ、むき出しの１２ｍｍのビジョン（ＶＩＳＩＯＮ）（登録商標）ステント（ガイダントコーポレイション）の表面に吹きつけ、乾燥させることによりコーティングを形成する。コーティング技術の一例は、０．０１４ファンノズル、約０．２気圧のフィード圧と約１．３気圧の噴霧圧によりスプレーコーティングを行い、；パス毎に２０μｇのウェットコーティングを塗布し、各パスの間に６２℃において約１０秒間コーティングを乾燥させ、最終パスの後に約５０℃において約１時間焼成することによって乾燥した薬剤層を得ることを含んでいる。生体活性薬剤を含む層は、約３３６μｇの実施例２のＰＥＡと約５６μｇのエベロリムスを含み得る。第二の組成は、約２％（ｗ／ｗ）の実施例２のＰＥＡを無水のエタノール中で混合することにより得られ、コーティング技術の例を使用することにより塗布することが可能である。このトップコート層は４００μｇの実施例２のＰＥＡを含み得る。ステント上のコーティングの総重量は約７９２μｇになる。
【００４５】
本発明の特定の実施形態を提示し説明を行ったが、当業者にとって本発明のより広い側面から逸脱することなく変更や改良を行うことが可能であることは自明である。従って、追記の請求項の範囲には、そのような変更や改良を本発明の真の精神と範囲に相当するものであるとして含まれる。
【国際調査報告】
2008517717.tif 000013
2008517717.tif 000014
2008517717.tif 000015
2008517717.tif 000016