(57)【要約】  一定のナフチリジン化合物は、ヒスタミンＨ３受容体−およびセロトニン−仲介疾病の治療において有用である、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーター修飾因子である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008543880.tif 000089
［式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺの１つまたは２つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りはＣＲ５であり、
Ｌは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり且つｎは１または２であるか；またはＬは−Ｃ≡Ｃ−であり且つｎが０または１であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ１は−Ｈであるか、または各々場合によりＲａでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
Ｒａは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、場合により−ＯＣ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、または：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル、
Ｂ）場合により隣接した２つの炭素環員において３−または４−員環炭化水素部分に縮合して縮合５−または６−員芳香族環を形成していてもよいフェニルまたはピリジル、該部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換された１つの炭素原子を有し且つ該部分は場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有する、
Ｃ）４〜８員複素環であって、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、そして０または１つの二重結合を有する複素環、および
Ｄ）５つまたは６つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置換された１つの炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基
ここで、Ａ）〜Ｄ）の各々は場合により−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
からなる群から独立して選択され、
あるいは、また、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜８員複素環を形成することができ、該複素環は少なくとも１つの炭素メンバーにより結合している窒素から分離されそして、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆから選択される０または１つの追加のヘテロ原子メンバーを有し、０または１つの二重結合を有し、カルボニルである少なくとも１つの炭素メンバーにより結合している窒素から分離される０、１つ、または２つの炭素メンバーを有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により１つの架橋を形成する１つの炭素メンバーを有していてもよく、そして０〜５つの炭素メンバー置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここで、Ｒｉは各々場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５−または６−員環芳香族ヘテロシクリルである）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒｆｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここで、Ｒｉは各々場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５−または６−員環芳香族ヘテロシクリルである）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり；２つのＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ；またはＲ４の１つはＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、またはプロピレンを形成することができ；ここで、各メチレン、エチレン、またはプロピレンは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロにより置換されていてもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は：
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよくまたは隣接する炭素において場合によりフルオロ、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でモノ−またはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−でジ−置換されていてもよいフェニル、
Ｒｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（ここで、ＲｋおよびＲｌは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒｋ）ＣＯＲｌ、−Ｎ
（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（ここで、ＲｍおよびＲｎは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらの結合する窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、０または１つの二重結合を有し、０または１つのカルボニルメンバーを有する４〜８員複素環を形成する）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル；および
２）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、０または１つのカルボニルメンバーを有する４〜８員環飽和または部分飽和複素環であって；場合によりＲｐでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい環；
Ｒｐは−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（ここで、ＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基である、
よりなる群から選択され、
ｂ）隣接した２つの炭素環員において３員環炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香族環を形成するフェニルまたはピリジル、該部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換された１つの炭素原子を有し、そして該部分は場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
Ｒｔは−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（ここで、ＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基である、
ｃ）隣接した２つの環員において４員環炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香族環を形成するフェニル、該部分は−Ｎ＝により置換された０、１つ、または２つの炭素原子を有し、縮合環場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
ｄ）５つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換された１つの炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換された１つ以下の追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして場合により隣接した２つの炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよく、ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基、および
ｅ）６つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１つまたは２つの炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして場合により隣接した２つの炭素原子においてベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよく、ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基、
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物、およびそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミド。
【請求項２】
ＸがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＹおよびＺがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−でありそしてｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが−ＣＨ２−でありそしてｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−でありそしてｎが０である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが０または１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、および−ＣＯＯベンジルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、またはベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３が独立して−Ｈ、または、場合により置換されていてもよい：
Ａ）メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−または７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７または８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５または６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５または７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６または７−イル、
Ｃ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、および
Ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−または３−ベンゾチオフェニル、２−または３−ベンゾフラニル、２−または３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
場合により置換されていてもよいＲ２およびＲ３が独立してメチル、エチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキエチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が独立してエチル、イソプロピル、メトキエチル、または２−ベンゾチアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
場合により置換されていてもよいＲ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルよりなる群から選択される環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環を形成し、該複素環はピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環は１または２つの置換基Ｒｆｆで置換される請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｆｆがメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｆｆがメチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｉがメチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリルよりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、モルホリニル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリジジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、または２−メチルモルホリン−４−イルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４がヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
２つのＲ４が一緒になってメチレンを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２およびＲ４の１つが一緒になってエチレンまたはプロピレンを形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５が水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
場合により置換されていてもよいＡｒ１が：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６または７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６または７−イル、
ｂ）４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−または７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７または８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５または６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５または７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６または７−イル、
ｃ）ナフチル、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、５−、６−、７−または８−キノリニル、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、
ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−または３−ベンゾチオフェニル、２−または３−ベンゾフラニル、２−または３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｅ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−または４−イソキノリニル、２−、３−または４−キノリニル、２−また
は３−キノキサリニル、２−または４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、または［１，８］ナフチリジン−２−、３−、または４−イル、［２，５］、［２，６］、［２，７］、［２，８］ナフチリジン−１、３−、または４−イル
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
場合により置換されていてもよいＡｒ１が、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａｒ１がフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４または５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、２−チオメチル−５−ピリジニル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、オキサゾル−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾル−１−イルフェニル、４−ピラゾル−１−イルフェニル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
場合によりハロで置換されていてもよいＡｒ１が４−メトキシフェニルまたは４−メタンスルファニルフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
４−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
２−メチル−４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
ジエチル−［３−（８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
ジエチル−［３−（６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
ジエチル−｛３−［８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−アミン；
｛３−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
７−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
ジエチル−｛３−［８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−アミン；
｛３−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン；
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＡ）；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＢ）；
７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＡ）；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＢ）；
７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン；
８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン；
８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン；および
５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン
よりなる群から選択される化合物。
【請求項３４】
製薬学的に許容可能な担体および有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３５】
睡眠／覚醒および覚醒状態（ａｒｏｕｓａｌ）／ビジランス（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、学習障害および記憶障害、学習機能障害、記憶機能障害、記憶喪失、認知性機能不全、偏頭痛、神経原性炎症、認知症、軽度の認知機能障害、前認知症、アルツハイマー病、癲癇、関連する脱力発作を伴うまたは伴わない過眠症、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連する眠気、閉経期前後のホルモンシフトによる睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ−関連疲労、うつ病関連疲労、化学療法誘起疲労、仕事関連疲労、嗜眠、摂食障害、肥満症、運動病、眩暈、総合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病および哺乳動物におけるうつ病よりなる群から選択されるＣＮＳ障害を処置または予防する方法であって、これらを患っている哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項３６】
Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト、セロトニン・ノルエピネフリン再吸収抑制剤、選択的セロトニン再吸収抑制剤、ノルアドレナリン再吸収抑制剤、非選択的セロトニン再吸収抑制剤、およびモダフィニルよりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の治療薬を投与する段階をさらに含んでなる請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物におけるうつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知機能障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害よりなる群から選択されるＣＮＳ障害を処置または予防する方法であって、これらを患っている哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含んでなる方法。
【請求項３８】
同位体的に標識化されてＰＥＴまたはＳＰＥＣＴにより検出可能とされた請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
１８Ｆ標識化または１１Ｃ標識化された請求項１に記載の化合物を陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いる段階を含んでなる、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターにより仲介される障害の研究方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターの修飾因子である化合物を提供する。より特定的には、本発明は、ナフチリジン化合物およびヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターにより仲介される障害および状態を治療するためのこれらの使用方法を提供する。これらの活性の結果として、本発明の化合物は、うつ病および一連の関連障害の治療について治療的実用性を有するであろう。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、１７％の生涯含病率と推定される慢性的病気である。ＵＳＡにおけるうつ病の合計年間経費は、４４０億ドルと推定される。このように、これは重大な医薬経済的影響を伴う主要な健康問題を表す（非特許文献１）。うつ病の生化学的根拠は完全には解明されていないが、最も一般的に許容されている仮説は、うつ病は、脳におけるモノアミン作動性神経伝達が機能障害に陥ったときに生じると述べている。この説は、主に、ノルアドレナリン作動性および／またはセロトニン作動性神経伝達を向上させる化合物が、度々有益な効果をうつ病においてもたらすことの観察に基づいている。このようなモノアミン作動性神経伝達における向上は、数々の方法で達成されることが可能である。ノルアドレナリンの生物学的効果は、シナプス間隙からの、ノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）を介したニューロンへの再吸収、およびモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）による分解の、２つのメカニズムによって終結する。セロトニンについて、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）を介するニューロンにおける再吸収は、シナプス間隙におけるその利用可能性を同様に制限する。
【０００３】
現在、うつ病の臨床的治療は：１）ＭＡＯ抑制剤；２）トリシクロ抗うつ剤（ＴＣＡ）；３）選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＳＳＲＩ）；および４）レボキセチンおよびベンラファキシンなどの他の薬の、主に４つのタイプ薬に依存している。ＭＡＯは、潜在的に危険な副作用のために長い間第二選択薬として用いられてきており、およびより近年においては、向上した特性を有する可逆的ＭＡＯ−Ａ選択的抑制剤が記載されている（非特許文献２）。アミトリプチリンなどのＴＣＡは、複雑な薬理学的活性を示す。これらは、ノルアドレナリンおよびセロトニンの再吸収をそれらの対応するトランスポーターを介して抑制するが、ムスカリン性およびヒスタミンＨ１受容体で親和性も有する。それ故、うつ病治療におけるそれらの効力は、数多くの望ましくない副作用によって均衡化される。抗うつ剤の最大のおよび最も有効なグループを代表するＳＳＲＩは、ＳＥＲＴに対して、ＮＥＴに対するより高い選択性を示すが、正確な親和性比は薬物毎に異なる。このクラスの薬は、ＭＡＯ−抑制剤またはＴＣＡより穏やかな副作用特性によって特徴付けられる。ＮＥＴを優先的にターゲットとするレボキセチン、およびＳＥＲＴおよびＮＥＴで二重活性を有するベンラファキシンなどの他の薬が記載されてきている（非特許文献３）。
【０００４】
うつ病の治療において著しい進展がなされてきたが、未だ向上の余地は残されている。治療の開始と自覚的改善との間での遅れが、典型例である。ほとんどの薬は、数週間の治療の後まで、ハミルトンうつ病評価尺度において改善を生じさせず、患者対象に対して重度の精神的苦痛をこの期間の間に潜在的に残す。現在利用可能な薬は、限定的な応答割合を有し、ほとんどの臨床的治験においてわずかに約３０％の患者しか臨床的改善を示さない（非特許文献４）。精神科医は、度々、良好な治療的応答が観察されるまで数々の薬を個別の患者について評価しなければならない。結果的に、より速い作用の開始、向上した副作用特性およびより高い応答割合を有する薬に対する顕著な治療的必要性がある。
【０００５】
併用ＳＥＲＴ／Ｈ３アンタゴニストについての理論的根拠を評価するためには、ヒスタ
ミンＨ３受容体の生理学を理解する必要がある。この受容体は、特徴的な薬理学での、ヒスタミン作動性ニューロンへのプレシナプス、自己抑制受容体として、１９８３年に記載されている（非特許文献５）。Ｈ３受容体の活性化は、神経末端から放出されるヒスタミンの量を低減させると共に、ヒスタミンの合成における律速酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの活性を抑制するとみられていた。ヒトＨ３受容体のクローン化および特徴付けは、その薬理学の調査を可能とした（非特許文献６）。Ｈ３受容体は多様なニューロンに発現され、それ故、活性化されたときに、ノルアドレナリン、ドーパミン、およびアセチルコリンを含む多数の他の神経伝達物質の放出を低減させることが今では知られている（非特許文献７）。この考察の目的のために、本発明者らは、うつ病に関与する神経伝達物質、ノルアドレナリンおよびセロトニンの放出に対するその公知の効果に焦点を当てることとなる。セトロニン作動性細胞体が背側縫線核において見出されている一方で、ヒスタミン作動性細胞は視床下部の結節乳頭核に位置されており、両方の系は、脳全体にわたる広範な投射を有する。視交叉上核（非特許文献８）および線条体などの数々の領域には、両方の神経伝達物質が存在する。Ｈ３受容体の活性は、例えばラット皮質片におけるセロトニンの放出の低減をもたらすことが公知である（非特許文献９；非特許文献１０）。Ｈ３受容体の機能性アンタゴニストは、中枢神経（マウス皮質片、非特許文献１１；ラット海馬、非特許文献１２）および末梢神経系（ヒト心筋神経、非特許文献１３；モルモット腸管交換神経、非特許文献１４）におけるノルアドレナリンの放出の増加をもたらす。しかしながら、Ｈ３受容体アンタゴニストが、単独でインビボセロトニンレベルを抗うつ剤効果のために必要とされるようなレベルに増加させることができるとのエビデンスはほとんどない。Ｈ３アンタゴニストの生きている動物の脳におけるセロトニンレベルへの効果の微小透析研究が不足している。Ｈ３受容体アンタゴニストであるチオペラミドが、水泳テストを強制したマウスまたはラットにおいてそれ自体抗うつ剤効果を有し得ることを示すわずかな報告がある（非特許文献１５；非特許文献１６）。
【０００６】
１つの単一の分子においてＨ３受容体遮断およびＳＥＲＴ活性を併用することの理論的根拠は、両方のメカニズムがシナプス間隙におけるセロトニンの濃度の増加に相乗的に寄与するであろうことへの予期である。Ｈ３受容体での拮抗作用はセロトニン含有小胞のシナプス間隙への増加した放出を提供し、および付随するＳＥＲＴの遮断はこれらの神経伝達物質分子のニューロン性再吸収を低減させることとなる。それ故、より高濃度のセロトニンが達成されて、増大された治療的効果がもたらされることとなる。
【０００７】
うつ病の顕著な植物性症状の一つは睡眠障害およびこれに関連する日中の疲労である。睡眠ポリグラフ調査はうつ病患者の睡眠の仕組みにおいて重度の妨害を示した。観察された典型的異常性の一つは、非連続的睡眠、低減した徐波睡眠、レム睡眠への短い潜伏期およびレム睡眠の増大した強度および持続時間である（非特許文献１７）。レム睡眠の抑圧が抗うつ剤効力に関与していると考えられている。これは、（ＲＥＭ）睡眠の一晩での欠乏の衝撃的な成功によって示されている（非特許文献１７）。うつ病についての他の非薬理学的治療、電撃治療も同様にレム睡眠を低減させる。実質的にすべての利用可能な抗うつ薬は、それらの作用の神経化学的メカニズムに関係なく、ネファゾドン（５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト）を除いてレム睡眠を抑圧する（非特許文献１８）。抗うつ薬はまた、はっきりとではないが、徐波睡眠に影響する。Ｈ３アンタゴニストはこのレム睡眠抑圧特性を共有し、およびヒスタミンＨ３アンタゴニストの主な生物学的効果の１つは覚醒状態を向上させる。Ｈ３アンタゴニストの投与は、数々の動物種においてレム睡眠およびノンレム睡眠を低減させるとみられている。例えば、Ｈ３アンタゴニストカルボパーアミドは、ラットにおいて覚醒を誘起する（非特許文献１９）。他のＨ３アンタゴニスト、チオペラミドは、ラット（非特許文献２０）およびネコ（非特許文献２１）においてレム睡眠およびノンレム睡眠の両方を低減させた。Ｈ３アンタゴニストは覚醒状態を促進させるが、アンフェタミン誘導体よりもかなり劣った効力でそのように作用することが興味深い。これらは、それ故、緩和な刺激剤と見なされ得る。睡眠障害の日中の相関は疲労である。本当に、疲労および嗜眠は、うつ病の顕著な症状であり、抗うつ剤治療を増強するための刺激剤の使用にかなりの関心がある（非特許文献４）。しかしながら、アンフェタミン誘導体およびメチルフェニデートのような利用可能な刺激剤のほとんどは、乱用のかなりのリスクを有しており、および理想的な治療的選択肢ではない。低度の習慣性の可能性の不明なメカニズムの覚醒促進化合物であるモダフィニルが、過眠症の治療のために市販されている。少数の系列の患者においては、低投与量のモダフィニルの慣行的な抗うつ剤治療への追加が、作用のより速い発現をもたらしたことが示されている。疲労がこの治療に特に応答性であるが、ハミルトンうつ病評価尺度の認知性のおよび物理的サブスケールもまた向上した（非特許文献４）。Ｈ３アンタゴニストの挙動特性（自発運動活性の刺激を伴わない睡眠の抑圧、および限定的な習慣性の可能性）は、モダフィニルと類似している。従って、併用Ｈ３／ＳＳＲＩ化合物は、ＳＳＲＩの気分の高揚効果を認めることができる前に、治療の第１週の間に疲労についての症状の軽減をもたらすであろう。
【０００８】
うつ病はまた、記憶障害および集中困難性などの多数の認知性症状に関連している。Ｈ３アンタゴニストは、マウスでの高架式十字迷路法（非特許文献２２）、二試行箇所再認課題（非特許文献２３）、マウスにおける受動的回避テスト（非特許文献２４）およびラットにおける放射状迷路（非特許文献２５）を含む多様な記憶テストにおいて記憶を向上させることが示されている。また、注意欠陥障害における学習障害のための動物モデルである自然発症高血圧ラットにおいて、Ｈ３アンタゴニストは、記憶の向上を示した（非特許文献２６）。ヒトでの研究は入手可能ではないが、エビデンスは、うつ病に関連する認知機能障害との闘病において、併用ＳＥＲＴ／Ｈ３アンタゴニストが追加の利益を提供するであろうことを示している。
【０００９】
要約すると、Ｈ３受容体拮抗作用とＳＥＲＴ活性との組み合わせは、ＳＳＲＩ単独と比して向上した抗うつ特性を有する薬の産生をもたらすこととなる。これらの薬は、うつ病に関連する疲労、睡眠障害および記憶喪失の症状の回復に特に有効であろう。
【００１０】
本発明の特徴および利点は当業者には明らかである。課題を解決するための手段、発明を実施するための最良の形態、背景技術、実施例、および特許請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当業者は、種々の状態および使用に対して改良および調節をなすことが可能であろう。本願明細書に記載の刊行物は、参照によりそれらの全体が援用される。さらに、特許文献１もまた参照により援用される。
【特許文献１】米国仮特許出願第６０／６３７１７３号明細書
【非特許文献１】グリフィスＲ．Ｉ．（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｉ．）ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、１９９９年、１５（５）、４９５〜５０５ページ
【非特許文献２】ボネットＵ（Ｂｏｎｎｅｔ，Ｕ．）、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．、２００２年、８（３）、２８３〜３０８ページ
【非特許文献３】オリバーＪ．Ｓ．（Ｏｌｖｅｒ，Ｊ．Ｓ．）ら、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ、２００１年、１５（１２）、９４１〜９５４ページ
【非特許文献４】メンザＭ．Ａ．（Ｍｅｎｚａ，Ｍ．Ａ．）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈ．、２０００年、６１（５）、３７８〜３８１ページ
【非特許文献５】アラングＪ．−Ｍ（Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．−Ｍ．）ら、Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９８３年、３０２（５９１１）、８３２〜８３７ページ
【非特許文献６】ラベンベルグ（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．）ら、Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９年、５５（６）、１１０１〜１１０７ページ
【非特許文献７】ヒルＳ．Ｊ．（Ｈｉｌｌ，Ｓ．Ｊ．）ら、（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．）１９９７年、４９（３）、２５３〜２７８ページ
【非特許文献８】ライチネンＫ．Ｓ．Ｍ．（Ｌａｉｔｉｎｅｎ，Ｋ．Ｓ．Ｍ．）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年、２８５（２）、１５９〜１６４ページ
【非特許文献９】フィンクＫ．（Ｆｉｎｋ，Ｋ．）ら、「Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０年、３４２（５）、５１３〜５１９ページ
【非特許文献１０】シュリッカーＥ．（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ，Ｅ．）ら、「Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８８年、３３７（５）、５８８〜５９０ページ
【非特許文献１１】レウルスＲ．（Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７６（３）、１００９〜１０１５ページ
【非特許文献１２】アルベスロドリゲスＡ．（Ａｌｖｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，Ａ．）ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９８年、７８８（１〜２）、１７９〜１８６ページ
【非特許文献１３】ハッタＥ．（Ｈａｔｔａ，Ｅ．）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９７年、２８３（２）、４９４〜５００ページ
【非特許文献１４】ブランディッチＣ．（Ｂｌａｎｄｉｚｚｉ，Ｃ．）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００年、１２９（７）、１３８７〜１３９６ページ
【非特許文献１５】ラムベルティＣ．（Ｌａｍｂｅｒｔｉ，Ｃ．）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、１２３（７）、１３３１〜１３３６ページ
【非特許文献１６】ペレスガルシアＣ．（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｃ．）ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９９年、１４２（２）、２１５〜２２０ページ
【非特許文献１７】リーマンＤ．（Ｒｉｅｍａｎｎ，Ｄ．）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、２００２年、４５（追補１）、７〜１２ページ
【非特許文献１８】シャープレイＡ．Ｌ．（Ｓｈａｒｐｌｅｙ，Ａ．Ｌ．）、コーエンＰ．（Ｃｏｗｅｎ，Ｐ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．、１９９５年、３７（２）、８５〜９８ページ
【非特許文献１９】モンティＪ．Ｍ．（Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．）ら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９６年、１５（１）、３１〜３５ページ
【非特許文献２０】モンティＪ．Ｍ．（Ｍｏｎｔｉ，Ｊ．Ｍ．）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９１年、２０５（３）、２８３〜２８７ページ
【非特許文献２１】リンＪ．−Ｓ．（Ｌｉｎ，Ｊ．−Ｓ．）ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９０年、５２３（２）、３２５〜３３０ページ
【非特許文献２２】ミヤザキＳ．（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．）ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１９９５年、５７（２３）、２１３７〜２１４４ページ
【非特許文献２３】オルセッティＭ．（Ｏｒｓｅｔｔｉ，Ｍ．）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００１年、１２４（２）、２３５〜２４２ページ
【非特許文献２４】ミヤザキＳ．（Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｓ．）ら、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年、１７（１０）、６５３〜６５８ページ
【非特許文献２５】チェンＺ．（Ｃｈｅｎ，Ｚ．）、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．、２０００年、２１（１０）、９０５〜９１０ページ
【非特許文献２６】フォックスＧ．Ｂ．（Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．）ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、２００２年、１３１（１〜２ページ）、１５１〜１６１ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）： 
【００１２】
【化１】
2008543880.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺの１つまたは２つはＮであり、Ｘ、Ｙ、およびＺの残りはＣＲ５であり、
Ｌは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり且つｎは１または２であるか；またはＬは−Ｃ≡Ｃ−であり且つｎは０または１であり、
ｍは０、１、または２であり、
Ｒ１は−Ｈであるか、または各々場合によりＲａでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、または−ＣＯＯベンジルであり、
Ｒａは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、場合により−ＯＣ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよいフェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ（ここで、ＲｂおよびＲｃは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｂ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は−Ｈ、または：
Ａ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ベンジル、
Ｂ）場合により隣接した２つの炭素環員において３−または４−員環炭化水素部分に縮合して縮合５−または６−員芳香族環を形成していてもよいフェニルまたはピリジル、該部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換された１つの炭素原子を有し且つ該部分は場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有する、
Ｃ）４〜８員複素環であって、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、および＞ＮＨから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、そして０または１つの二重結合を有する複素環、および
Ｄ）５つまたは６つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）で置換された１つの炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有し、そして場合によりベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよい単環式芳香族炭化水素基
ここで、Ａ）〜Ｄ）の各々は場合により−ＯＨ、−Ｃ１〜４アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ（ここで、ＲｄおよびＲｅは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、（−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ、および−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｄよりなる群から選択される部分でモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
からなる群から独立して選択され、
あるいは、また、
Ｒ２およびＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になって４〜８員複素環を形成するこ
とができ、該複素環は、少なくとも１つの炭素メンバーにより結合している窒素から分離されそして、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＲｆから選択される０または１つの追加のヘテロ原子メンバーを有し、０または１つの二重結合を有し、カルボニルである少なくとも１つの炭素メンバーにより結合している窒素から分離される０、１つ、または２つの炭素メンバーを有し、場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよく、場合により１つの架橋を形成する１つの炭素メンバーを有していてもよく、そして０〜５つの炭素メンバー置換基Ｒｆｆを有し、
Ｒｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６アルケニル、−Ｃ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、−Ｃ２〜６アルキルＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここで、Ｒｉは各々場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５−または６−員環芳香族ヘテロシクリルである）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒｆｆは場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−Ｃ３〜７シクロアルキル、−Ｃ１〜６アルキルＣ３〜７シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ２〜３アルキルＯ−、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ（ここで、ＲｇおよびＲｈは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ、−Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｎ（Ｒｇ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ（ここで、Ｒｉは各々場合により−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、またはハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、または５−または６−員環芳香族ヘテロシクリルである）、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ４は−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、またはハロであり；２つのＲ４置換基は一緒になってメチレンまたはエチレンを形成することができ；またはＲ４の１つはＲ２と一緒になってメチレン、エチレン、またはプロピレンを形成し；ここで、各メチレン、エチレン、またはプロピレンは場合により−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−Ｃ１〜６アルキル、アミノ、またはハロにより置換されていてもよく、
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＳＣ１〜６アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ａｒ１は：
ａ）場合によりＲｊでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよく、または隣接する炭素において場合によりフルオロ、−（ＣＨ２）２〜３ＮＨ−、−（ＣＨ２）１〜２ＮＨ（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２〜３Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）−、または−（ＣＨ２）１〜２Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）（ＣＨ２）−でモノ−またはジ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキレンＯ−でジ−置換されていてもよいフェニル、
Ｒｊは
１）−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、場合によりハロでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−ＯＣ３〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ３〜６アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＯＣ３〜６シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｋ）Ｒｌ（ここで、ＲｋおよびＲｌは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒｋ）ＣＯＲｌ、−Ｎ（Ｒｋ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ（式中、ＲｍおよびＲｎは、独立して、−Ｈ
または−Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲｍおよびＲｎは、それらの結合する窒素と一緒になって、＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、０または１つの二重結合を有し、０または１つのカルボニルメンバーを有する４〜８員複素環を形成する）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、および−ＣＯＯＣ３〜７シクロアルキル；および
２）＞Ｏ、＞Ｓ（Ｏ）０〜２、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１〜６アルキルから選択される１つまたは２つのヘテロ原子メンバーを有し、０または１つのカルボニルメンバーを有する４〜８員環飽和または部分飽和複素環であって；場合によりＲｐでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい環；
Ｒｐは、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ（ここで、ＲｑおよびＲｒは独立して−Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｃ２〜６アルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基である、
よりなる群から選択され、
ｂ）隣接した２つの炭素環員において３員環炭化水素部分に縮合して縮合５員芳香族環を形成するフェニルまたはピリジル、該部分は＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換される１つの炭素原子を有し、そして該部分は場合により−Ｎ＝により置換されていてもよい１つ以下の追加の炭素原子を有し、結合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
Ｒｔは−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ（ここで、ＲｕおよびＲｖは独立して−Ｈまたは−Ｃ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、−Ｎ（Ｒｕ）ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）０〜２−Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｕ）Ｒｖ、−ＳＣＦ３、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＯＯＨ、および−ＣＯＯＣ１〜６アルキルよりなる群から独立して選択される置換基である、
ｃ）隣接した２つの環員において４員環炭化水素部分に縮合して縮合６員芳香族環を形成するフェニル、該部分は−Ｎ＝により置換される０、１つ、または２つの炭素原子を有し、縮合環は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい、
ｄ）５つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｓ、＞ＮＨ、または＞Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）により置換された１つの炭素原子を有し、場合により−Ｎ＝により置換された１つ以下の追加の炭素原子を有する、場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして場合により隣接した２つの炭素原子でベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよく、ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は場合によりＲｔでモノ−、ジ−、またはトリ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基、および
ｅ）６つの環原子を有し、結合点である炭素原子を有し、−Ｎ＝により置換された１つまたは２つの炭素原子を有し、場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよく、そして場合により隣接した２つの炭素原子においてベンゾ縮合またはピリド縮合されていてもよく、ここで、ベンゾ縮合またはピリド縮合される部分は場合によりＲｔでモノ−またはジ−置換されていてもよい単環式芳香族炭化水素基、
よりなる群から選択されるアリールまたはヘテロアリール環である］
の化合物および、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、およびその薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドに特徴を有する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドの異
性形態は本発明に包含され、およびこのような異性形態の１つに対する本願明細書における参照は、このような異性形態の少なくとも１つを指すことを意味する。当業者は、本発明による化合物が例えば単一の異性形態で存在し得る一方で、他の化合物が位置異性混合物の形態で存在し得ることは認識するであろう。
【００１５】
本発明は、また、このような化合物を含有する医薬品組成物、およびヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターにより仲介される疾病状態の治療または予防におけるこのような化合物および組成物の使用の方法に特徴を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト；ならびにセロトニン・ノルエピネフリン再吸収抑制剤、選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再吸収抑制剤、非選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＮＳＳＲＩ）、およびモダフィニルなどの神経伝達物質修飾因子との併用を含む併用治療法としての、他の治療薬との併用において有用である。
【００１７】
本発明の追加の特徴および利点は、以下の発明を実施するための最良の形態および実施例、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、またはその薬学的に許容可能な塩、アミドまたはエステルを含んでなり、式中、ｎ、ｍ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜４、およびＡｒ１は、本願明細書中上記に定義された意味のいずれかおよびその均等物、または以下の割り当ての少なくとも１つおよびその均等物を有する。このような割り当ては、適切な場合に、本願明細書において定義された、定義、特許請求の範囲または実施形態のいずれかと共に用いられ得る：
【００１９】
好ましくは、ＸはＮである。
【００２０】
好ましくは、ＹはＮである。
【００２１】
好ましくは、ＺはＮである。
【００２２】
好ましくは、ＹおよびＺはＮである。
【００２３】
好ましくは、Ｌは−Ｏ−でありそしてｎは１である。
【００２４】
好ましくは、Ｌは−ＣＨ２−でありそしてｎは１である。
【００２５】
好ましくは、Ｌは−Ｃ≡Ｃ−でありそしてｎは０である。
【００２６】
好ましくは、ｍは０または１である。
【００２７】
好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ベンジル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯ−ｔ−ブチル、および−ＣＯＯベンジルよりなる群から選択される。
【００２８】
より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、またはベンジルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は水素またはメチルである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、または、場合により置換されていてもよい：
Ａ）メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、ベンジル、
Ｂ）フェニル、ピリジル、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾチオフェニル、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−または７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７または８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５または６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５または７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６または７−イル、
Ｃ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、および
Ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−または３−ベンゾチオフェニル、２−または３−ベンゾフラニル、２−または３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、および３−インダゾリル
よりなる群から独立して選択される。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、場合により置換されていてもよく、メチル、エチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、２−ベンゾチアゾリル、およびメトキシエチルから独立して選択される。
【００３１】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、独立して、エチル、イソプロピル、メトキエチル、または２−ベンゾチアゾリルである。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、場合により置換されていてもよく、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、および１、１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルよりなる群から選択される環を形成する。
【００３３】
代替的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜８員複素環を形成し、該複素環は、ピペリジン、ピロリジン、およびモルホリンから選択され、該環は１または２つの置換基Ｒｆｆで置換されている。
【００３４】
好ましくは、Ｒｆｆはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−、−ＣＮ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルカルバモイル、メタンスルファニル、メタンスルホニル、メタンスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、−ＣＯＯＨ、およびエトキシカルボニルよりなる群から選択される。
【００３５】
より好ましくは、Ｒｆｆはメチル、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−よりなる群から選択される。
【００３６】
好ましくは、Ｒｉはメチル、ピリジル、イソプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、Ｎ−メチルピロリル、および１−メチルイミダゾリルよりなる群から選択される。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、アゼチジニル、２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３−ジメチルアミノピロリジニル、２，５−ジメチルピロリジニル、２−トリフルオロメチルピロリジニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、３−トリフルオロメチルピペリジニル、４−トリフルオロメチルピペリジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、モルホリニル、４−シアノピペリジニル、４−カルボエトキシピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、２−ヒドロキシメチルピペリジニル、３−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシメチルピペリジニル、４−ヒドロキシエチルピペリジニル、３−メチルモルホリン−４−イル、３−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチルモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミジン−１−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、または２−メチルモルホリン−４−イルを形成する。
【００３８】
さらにより好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、モルホリニル、または３−メチルモルホリン−４−イルを形成する。
【００３９】
好ましくは、Ｒ４はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ペンチルオキシ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチル、クロロ、またはフルオロである。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、または−ＣＦ３である。
【００４１】
好ましくは、２つのＲ４は一緒になってメチレンを形成する。
【００４２】
好ましくは、Ｒ２およびＲ４の一つは一緒になってエチレンまたはプロピレンを形成する。
【００４３】
好ましくは、Ｒ５は水素、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メチルスルファニル、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードである。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００４５】
好ましくは、Ａｒ１は、場合により置換されていてもよく：
ａ）フェニル、５−、６−、７−、８−ベンゾ−１，４−ジオキサニル、４−、５−、６−、７−ベンゾ−１，３−ジオキソリル、４−、５−、６−、７−インドリニル、４−、５−、６−、７−イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４、５、６または７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−４、５、６または７−イル、
ｂ）４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、４−、５−、６−または７−ベン
ゾチオフェニル、４−、５−、６−または７−ベンゾフラニル、４−、５−、６−または７−インドリル、４−、５−、６−または７−ベンズチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズイミダゾリル、４−、５−、６−または７−インダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５、６、７または８−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４、５、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４、５または６−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４、６または７−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４、５または７−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５、６または７−イル、
ｃ）ナフチル、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、５−、６−、７−または８−キノリニル、５−、６−、７−または８−キノキサリニル、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、
ｄ）フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、３−インドキサジニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−または３−ベンゾチオフェニル、２−または３−ベンゾフラニル、２−または３−インドリル、２−ベンズチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、３−インダゾリル、および
ｅ）ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１−、３−または４−イソキノリニル、２−、３−または４−キノリニル、２−または３−キノキサリニル、２−または４−キナゾリニル、［１，５］、［１，６］、［１，７］、または［１，８］ナフチリジン−２−、３−、または４−イル、［２，５］、［２，６］、［２，７］、［２，８］ナフチリジン−１−、３−、または４−イル
よりなる群から選択される。
【００４６】
より好ましくは、Ａｒ１は、場合により置換されていてもよく、フェニル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、およびチオフェニルよりなる群から選択される。
【００４７】
さらにより好ましくは、Ａｒ１はフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、３−エチニルフェニル、４−エチニルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨードフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−アセチルフェニル、４−アセチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４または５−イル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−フルオロフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−カルバモイルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−メタンスルファニルフェニル、４−メタンスルフィニルフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−トリフルオロメタンスルファニルフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−クロロ−５−ピリジニル、２−ジメチルアミノ−５−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、２−チオメチル−５−ピリジニル、２−ヒドロキシ−５−ピリジニル、オキサゾル−５−イル、チアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、２Ｈ−ピラゾル−３−イル、ピラジン−２−イル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−イミダゾル−１−イルフェニル、４−ピラゾル−１−イルフェニル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル、および４−ビフェニルよりなる群から選択される。
【００４８】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、場合によりハロ置換されていてもよく、４−メトキシフェニルまたは４−メタンスルファニルフェニルである。
【００４９】
本願明細書において参照されるいくつかの化合物は、鏡像異性であり、および／または幾何異性中心、例えばＥ−およびＺ−異性体を有することが理解される。本発明は、本発明の化合物を特徴づける活性を有する、立体異性体およびラセミ混合物、ジアステレオマーを含むすべてのこのような光学異性体、ならびに幾何異性体を包含する。本発明の化合物は、単一のエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはラセミ混合物として存在し得る。一定の実施形態において、単一のエナンチオマーの絶対的構成は不明であり得る。さらに、本願明細書において参照される一定の化合物は、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在することが可能である。本発明は、本発明の化合物を特徴付ける活性を有するすべてのこのような溶媒和形態および非溶媒和形態を包含することが理解される。
【００５０】
いくつかの分析技術によって検出可能であるよう変性された本発明による化合物もまた、本発明の範囲内にある。本発明の化合物は、画像化または患者の放射線治療における使用のために、１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕ等などの放射性元素で標識化され得る。このような化合物の例は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）および単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出および／または画像化技術においてプローブとして用いられ得る、１８Ｆ同位体標識化化合物などの同位体標識化化合物である。好ましくは、１８Ｆまたは１１Ｃで標識化された本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターによって仲介された障害を研究するための、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）分子プローブとして用いられ得る。このような化合物の他の例は、反応動力学の研究において用いられ得る重水素および／または三重水素標識化化合物などの、同位体標識化化合物である。本願明細書に記載の化合物は、放射性標識化化合物を提供する従来の化学を用いて、適切な官能基化放射性試薬と反応され得る。
【００５１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般には、このようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転換される化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、式（Ｉ）の化合物または患者への投与後に式（Ｉ）の化合物にインビボで転換する化合物での記載の種々の障害の治療を包含するであろう。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製についての従来の手法が、例えば「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルスバイヤー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５年に記載されている。塩に追加して、本発明は、エステル、アミド、および記載の化合物の、他の保護化または誘導形態を提供する。
【００５２】
テトラヒドロナフチリジン化合物である好ましい化合物は以下よりなる群から選択される。
【００５３】
【表１】
2008543880.tif 000003
【００５４】
【表２】
2008543880.tif 000004
【００５５】
【表３】
2008543880.tif 000005
【００５６】
本発明の特徴および利点は当業者に明らかである。課題を解決するための手段、発明を実施するための最良の形態、背景技術、実施例、および特許請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当業者は、種々の状態および使用に対して改良および調節をなすことが可能であろう。本願明細書に記載の刊行物は、参照によりそれらの全体が援用される。化学符号が用いられる場合、それらは、左から右に読まれ、そうでなければそれらの空間的配置は意味を有さないことが理解される。
【００５７】
上記の化合物は、当業者におけるおよび／または以下のスキームおよび実施例に記載のプロセスに基づいて形成し得る。本願明細書において種々の化合物を得るために、適切な保護を伴うまたは伴わない反応スキームを介して最終的に所望される置換基を担持する出発材料が用いられ得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．マックオミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、プレナムプレス（Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年；およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、ジョン・ワイリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、１９９９年に記載のものなどの従来の保護基の手段により達成され得る。保護基は、当該技術分野において公知の方法を用いる簡便なその後の段階で除去され得る。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを介して担持され得、適切に所望の置換基と置換される好適な基を用いることが必要であり得る。このような化合物、前駆体、またはプロドラッグはまた、本発明の範囲内である。反応は、溶剤の融点および還流温度の間、および好ましくは０℃および溶剤の還流温度の間で実施され得る。
【００５８】
式（Ｉ）のナフチリジン化合物は、多数の反応スキームによって調製され得る。式（Ｉ）の化合物へのアクセスはスキームＡ〜Ｄに記載されている。当業者は、一定の化合物は、他と比して１つのスキームによってより有利に生成されることを認識するであろう。
【００５９】
【化２】
2008543880.tif 000006
【００６０】
スキームＡを参照すると、式Ａ１、Ａ２、およびＡ６の試薬は、市販されているか、または公知の方法に基づいて調製される。誘導体Ａ１は、アルキル化剤Ａ２と、ＮａＨなどの好適な塩基を用いて、−７８℃および室温の間の温度で反応され（ここで、ＬＧはハライドまたはトシレート脱離基である）て、エーテルＡ３が形成される。あるいは、誘導体Ａ１は、アルコールＡ２（ここで、ＬＧはＯＨである）と、ウィルアムソンエーテル合成プロトコル（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＨなどの、アセトニトリルなどの溶剤中の好適な塩基を、触媒性ＫＩまたはＮａＩと共にまたはなしで用いて）に基づいて、またはミツノブ条件下で反応され得る。エーテルＡ３は、ＴＨＦなどの溶剤中のＬＤＡなどの強塩基と、−７８℃などの低温で反応されて、その後、ＤＭＦ、クロロ蟻酸エチル等などのＣＯ２均等物と反応されて、アルデヒドＡ４に転換され得るアルデヒドまたは関連する官能基が導入される。ＺがＮである場合、化合物Ａ４は代わりに、ケリーＳ．Ａ．（Ｋｅｌｌｙ，Ｓ．Ａ．）ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、１（１６）、２８６５〜２８７６ページに従って調製され得る。アルデヒドＡ４は、ＭｅＯＨ中の（ＭｅＯ）３ＣＨおよびＨ２ＳＯ４での処理などの標準的方法に基づいてそれらのアセタール類似体Ａ５として保護され得る。アセタールＡ５はまた、インサイチュでまたはアルデヒドＡ４の精製の間に形成され得る。アセタールＡ５は、次いで、ＢｕＬｉなどでのハロゲン−金属交換条件下で、ＴＨＦまたはトルエンなどの溶剤中に、−７８℃などの低温で反応され、およびニトロオレフィンＡ６とカップリングされてニトロアルカンＡ７が提供される。ＸがＮである場合、Ａ７の化合物は、代わりに、当該技術分野において公知の方法を用いて２−クロロ−５−ヒドロキシ−ニコチン酸から調製され得る（ネメックＪ．（Ｎｅｍｅｃ，Ｊ．）ら、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９７４年、１１（４）、５６９〜５７３ページ）。ニトロアルカンは、好ましくは酢酸中にＺｎとの高温での処理により還元され、環化がもたらされてナフチリジンＡ８が形成される。環化生成物の形成は、６Ｎ  ＨＣｌなどの強酸での処理、および／または中間体イミンのＮａＢＨ４等などの還元剤での還元を必要とし得る。化合物Ａ８は、還元的アミノ化またはアシル化によって、式（Ｉ）の他の化合物にさらに処理され得る。Ｒ１の他の実施形態は、当業者に公知のアシル化またはペプチドカップリングプロトコルによって導入され得る。
【００６１】
【化３】
2008543880.tif 000007
【００６２】
スキームＢを参照すると、式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記載の方法に基づいてアクセス可能であるメチルエーテルＢ１から調製され得る。メチル基の脱保護は、４Ｍ  ＨＣｌなどの酸性条件、高温で、またはＴＭＳＣｌ／ＮａＩ下での処理によって達成され得る。あるいは、メトキシ基が環Ｎに対してオルトでない場合、脱保護は、ＢＢｒ３での処理によってなされ得る。得られたアルコールＢ２は、アルキル化またはスキームＡに記載のとおりアルキル化剤Ａ２とカップリングされ得る。あるいは、アルコールＢ２は、ＮａＨなどの強塩基を、ＤＭＦまたはＴＨＦまたはそれらの混合物などの溶剤中で用いて、ヨウ化アルキルＢ３でアルキル化され得；得られた中間体塩化アルキル（図示せず）は、好適なアミンＲ３Ｒ２ＮＨで、Ｎａ２ＣＯ３などの強塩基の存在下に、ｎ−ブタノールなどの極性溶剤中に、触媒性ＮａＩと共にまたはなしで転移されて、式（Ｉ）の化合物を形成し得る。
【００６３】
【化４】
2008543880.tif 000008
【００６４】
スキームＣを参照すると、酸Ｃ１は、市販されているか、またはゲロＴ．Ｗ．（Ｇｅｒｏ，Ｔ．Ｗ．）らにより記載された手法（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９年、１９（３〜４）、５５３〜５５９ページ）に基づいて調製され得る。酸官能基は、当業者に公知の条件を用いて還元される。好ましい条件としては：先ず、Ｅｔ３Ｎなどの第三級アミン強塩基の存在下に、ＴＨＦなどの溶剤中でイソブチルクロロホルメートでの処理により酸をイソブチルカーボネートなどのカーボネートに転換し；次いで、中間体をＮａＢＨ４などの好適な還元剤で還元することが挙げられる。アルコールＣ２が、次いで：先ず、アルコール官能基をメシレートまたはハライドなどの好適な脱離基に転換させ、および好ましくは、関連するメシレートにＭｓＣｌでの処理を介して、Ｅｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡなどの第三級アミン強塩基の存在下に、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどの溶剤中で転換させ；次いで、脱離基を、Ｅｔ３Ｎ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、または過剰量のＲ１ＮＨ２などの強塩基の添加をしてまたはせずに、ＥｔＯＨまたはｎ−ブタノールなどの極性溶剤中にアミンＲ１ＮＨ２で転移させることによりアミンＣ３に転換される。最終的に所望されるＲ１がアシル基である場合、ベンジル保護基などの好適な窒素保護基がこの段階で導入され得、およびその後除去され、スキームＡに記載のとおり順序の最後に適切なアシル基で置換されることを当業者は認識するであろう。アミンＣ３は、次いで、アクリル化剤Ｃ４と反応されてアミドＣ５を形成する。ＬＧが塩化物などのハライドである場合、反応は、Ｅｔ３ＮまたはＮ−メチルモルホリンなどの好適な第三級アミン強塩基との、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなどの溶剤中での処理を含む。ＬＧがＯＨである場合、カップリングは、当該技術分野において公知のペプチドカップリング条件下でなされる。化合物Ｃ６を形成する環化は、ＮａＨなどの強塩基の存在下に、ＤＭＳＯなどの極性、非プロトン性溶剤中に実施される。ＢＨ３などの還元剤を用いる、ＴＨＦなどの溶剤中での化合物Ｃ６の還元は、臭化アリールＣ７を提供する。好ましくは、還元は、高温で実施される。臭化物Ｃ７は、次いで、アルキンＣ８と、ソノガシラまたは他のパラジウム触媒条件下でカップリングされて、式（Ｉ）の実施形態であるアルキンＣ９が提供され得る。好ましい条件としては、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２などのパラジウム触媒、Ｅｔ２ＮＨ、ＣｕＩ、およびＰｈ３Ｐ等などの添加剤を伴うまたは伴わず、ＤＭＦまたはＮＭＰなどの極性溶剤中であることが挙げられる。好ましくは、反応は高温で実施される。アルキンＣ９は、次いで、ＢａＳＯ４上のＰｄなどの好適な触媒の存在下で、ＥｔＯＨなどの溶剤中に水素化されて、式（Ｉ）の実施形態であるアルカンＣ１０を形成し得る。
【００６５】
【化５】
2008543880.tif 000009
【００６６】
スキームＤを参照すると、アルコールＤ１は、スキームＡに記載の方法およびＢに基づいて調製され得、および治療ＰＯＣｌ３またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などの試薬で処理することにより塩化アリール、臭化アリール、またはアリールトリフレートに活性化されて、塩化物Ｄ２を形成し得る。好ましくは、反応はＰＯＣｌ３と高温で実施される。活性化した化合物Ｄ２は、アルキンＣ８とカップリングされ、および還元されて、スキームＣに記載のとおり、アルキンＤ３およびアルカンＤ４をそれぞれ形成し得る。
【００６７】
必要な場合には、保護されたアミノ基または代理などの基が、「Ｒ」の代わりに用いら
れ、およびその後、基「Ｒ」に形質転換され得ることを当業者は認識するであろう。
【００６８】
上述のスキームに基づいて調製された化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、または位置異性体として、またはラセミ混合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー、または位置異性体の混合物として入手し得る。位置異性またはジアステレオ異性混合物が得られる場合、異性体は、クロマトグラフィまたは結晶化などの従来の方法を用いて分離され得る。エナンチオマーのラセミ（１：１）および非ラセミ（１：１ではない）混合物が得られる場合、単一のエナンチオマーが、当業者に公知の従来の分離方法を用いて単離され得る。特に有用な分離方法としては、キラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオ異性塩形成、またはジアステレオ異性付加物への誘導体化とその後の分離が挙げられ得る。
【００６９】
治療的使用について、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容可能なものである。しかしながら、薬学的に許容可能ではない酸および強塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の調製または精製において利用法を見出し得る。すべての塩は、薬学的に許容可能であるか否かに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
【００７０】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドは、製薬化学者に明らかであろう、本発明の化合物の塩、エステル、およびアミド形態のもの（すなわち、無毒であると共に、前記本発明の化合物の薬物動態学的特性に好ましく影響するであろうもの）を指す。これらの、好ましい薬物動態学的特性を有する化合物（すなわち、無毒であると共に、十分な嗜好性、吸収、分布、新陳代謝および排出を提供するこのような薬物動態学的特性を有するもの）は製薬化学者に明らかであろう。選択においても重要である、性質的により実際的な他の要因は、原材料のコスト、得られるバルク薬物の結晶化の容易性、収率、安定性、吸湿性および流動性である。
【００７１】
薬学的に許容可能な塩の調製において用いられ得る酸の例としては、以下の：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、硼酸、（＋）−樟脳酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が挙げられる。
【００７２】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物は、適切な有機および無機強塩基との処理により、それらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転換され得る。適切な強塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩；アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムでの処理により調製され得るリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩）；および有機強塩基と形成されたアミン塩（例えば、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンなどの第１級、第２級および第３級脂肪族および芳香族アミン）を含んでなる。参照により本願明細書において援用される、例えば、Ｓ．Ｍ．バージ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年、６６：１〜１９ページを参照のこと。
【００７３】
薬学的に許容可能なエステルおよびアミドは、妥当な利益／リスク割合の範囲内であり、薬理学的に効果的であると共に、過度の毒性、刺激作用、またはアレルギー応答を伴わずに患者の組織に接触させるに好適であるものである。代表的な本発明の薬学的に許容可能なアミドとしては、アンモニア、第１級Ｃ１〜６アルキルアミンおよび第２級ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミンから誘導されるものが挙げられる。第二級アミンとしては、少なくとも１つの窒素原子および場合により、１つおよび２つの間の追加のヘテロ原子を含有する５−または６−員環複素環式または芳香族複素環部分が挙げられる。好ましいアミドは、アンモニア、Ｃ１〜３アルキル第１級アミン、およびジ（Ｃ１〜２アルキル）アミンから誘導される。
【００７４】
代表的な本発明の薬学的に許容可能なエステルとしては、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ５〜７シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、およびフェニルＣ１〜６アルキル−エステルが挙げられる。好ましいエステルとしては、メチルエステルが挙げられる。さらに、好適なエステルの例としては、１つもしくはそれ以上のカルボキシル置換基が、ｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシ−カルボニル、９−アントリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフラ−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−カルボニル、フラ−２−イルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、４−ピリジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシ−カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシ−カルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置換されているようなエステルが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターの修飾因子であり、および従って、化合物は、ヒスタミンＨ３およびセロトニン−仲介疾病状態の治療において有用である。本発明の化合物は、セロトニントランスポーターおよびＨ３受容体修飾活性を有する。修飾因子として、化合物はアンタゴニストまたはアゴニストとして作用し得る。アンタゴニストの効果はまた、インバースアゴニストによって酸性され得る。
【００７６】
本発明の化合物は、睡眠／覚醒および覚醒状態（ａｒｏｕｓａｌ）／ビジランス（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠症、時差ぼけ、および睡眠障害）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害、学習障害および記憶障害、学習機能障害、記憶機能障害、記憶喪失、認知性機能不全、偏頭痛、神経原性炎症、認知症、軽度の認知機能障害（前認知症）、アルツハイマー病、癲癇、関連する脱力発作を伴うまたは伴わない過眠症、脱力発作、睡眠／覚醒ホメオスタシスの障害、特発性傾眠、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連する眠気、閉経期前後のホルモンシフトによる睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、ＭＳ−関連疲労、うつ病関連疲労、化学療法誘起疲労、仕事関連疲労、摂食障害、肥満症、運動病、眩暈、総合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病およびうつ病を含む神経性またはＣＮＳ障害を治療するまたは予防する方法において有用である。前記方法は、これらを患っている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物の少なくとも１種を投与する段階を含んでなる。
【００７７】
特に、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターの修飾因子として、本発明の化合物は、うつ病、睡眠障害、疲労、嗜眠、認知機能障害、記憶障害、記憶喪失、学習障害、および注意欠陥障害の処置または予防に用いられ得る。
【００７８】
本発明はまた、本発明の化合物の少なくとも１種の、１種もしくはそれ以上の治療薬と組み合わせた投与を含んでなる併用治療での、ヒスタミンＨ３受容体およびセロトニントランスポーターにより仲介された疾病または状態を処置するまたは予防する方法を意図する。好適な治療薬としては、Ｈ１受容体アンタゴニスト、Ｈ２受容体アンタゴニスト、Ｈ３受容体アンタゴニスト；およびセロトニン・ノルエピネフリン再吸収抑制剤、選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再吸収抑制剤、非選択的セロトニン再吸収抑制剤（ＮＳＳＲＩ）、およびモダフィニルなどの神経伝達物質修飾因子が挙げられる。特定の実施形態において、併用治療方法は、例えば、過眠症、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、アルツハイマー病、うつ病、注意欠陥障害、ＭＳ−関連疲労、麻酔後のフラフラ感、認知機能障害、総合失調症、脳性麻痺に関連する痙攣、年齢に関連した記憶減退、特発性傾眠、または時差ぼけの治療のための、本発明の化合物の少なくとも１種の投与およびモダフィニルの投与を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、Ｈ３受容体およびセロトニントランスポーターによって仲介された障害を有する患者（ヒトおよび他の哺乳動物）を治療するための製薬学的組成物で投与することができる。それ故、本発明は、本発明の化合物の少なくとも１種および薬学的に許容可能な担体を含有する製薬学的組成物に特徴を有する。本発明の組成物は、少なくとも１種の他の治療的剤（例えば、併用配合物または併用治療方法における使用のための別々に配合された活性剤の併用）をさらに含むことができる。
【００８０】
本発明は、また、このような製薬学的組成物を用いるまたは調製するまたは配合する方法に特徴を有する。製薬学的組成物は、投与量形態の調製における当業者に公知の従来の製薬学的賦形物および調合技術を用いて調製されることが可能である。本発明の化合物は、経口、非経口、肛門直腸、局所的、または接眼経路により、または吸入により投与されることが可能であることが見込まれる。調製はまた、活性成分の徐放が得られるよう設計し得る。調製物は、錠剤、カプセル、サッシェ、バイアル、粉末、顆粒、舐剤、再構成のための粉末、液体調製物、または座薬の形態であり得る。好ましくは、化合物は、静脈内点滴または局所的投与により投与され得るが、より好ましくは経口投与により投与される。
【００８１】
経口投与のために、本発明の化合物は、錠剤またはカプセルの形態で、または溶液、エマルジョン、または懸濁液として提供されることが可能である。経口使用のための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容可能な賦形物と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤としては、ナトリウムおよび炭酸カルシウム、ナトリウムおよびカルシウムリン酸、ラクトース、スターチ、糖質、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等が挙げられ；典型的な液体経口賦形物としては、エタノール、グリセロール、水等が挙げられる。スターチ、ポリビニルピロリドン、ナトリウムスターチグリコール酸、微結晶性セルロース、およびアルギン酸が好適な崩壊剤である。結合剤としては、スターチおよび膠が挙げられ得る。存在する場合には、潤滑剤は、一般的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであろう。所望の場合には、錠剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆されて、胃腸管における吸収を遅延させ得、または腸溶コーティングで被覆され得る。経口使用のためのカプセルは、活性成分が固体、半固体、または液体希釈剤と混合されている硬質膠カプセルと、活性成分が、水、落花生油またはオリーブ油などの油、液体パラフィン、単鎖脂肪酸のモノおよびジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合されている軟質膠カプセルとを含む。
【００８２】
経口投与のための液体は、懸濁液、溶液、エマルジョンまたはシロップ剤であり得、または使用前に水または他の好適なビヒクルと再構成される乾燥製品として提示され得る。このような液体の組成物は、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、ナトリウムアルギン酸塩、膠、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；油（例えば、アーモンド油またはヤシ油）を含む非水性ビヒクル、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水；防腐剤（例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；および、必要な場合には、香味剤または着色剤などの薬学的に許容される賦形物を含有し得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、非経口経路によって投与され得る。組成物は、座薬としての肛門直腸投与用に配合され得る。静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下経路を含む非経口的な使用のために、本発明の化合物は、一般的には、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された無菌水溶液または懸濁液中または非経口的許容可能な油中に提供されるであろう。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムが挙げられる。このような形態は、アンプルまたは使い捨て注射デバイスなどの単位投与量形態で、適切な投与量を取り出し得るバイアルマルチ投与量形態で、または注射可能配合物の調製に用いられることが可能である固体形態または前濃縮物で提示されるであろう。本発明の化合物の他の投与モードは、経皮的送達を達成するパッチ配合物を用い得る。本発明の化合物はまた、本発明の化合物および好適な担体から構成される噴霧配合物を用いて、吸入により、経鼻または経口経路を介して投与され得る。
【００８４】
方法は、同一の組成物中に配合されているか否かに関わらず、本発明の医薬品組成物または薬物併用について、治療的および予防的目的のための有効な投与量を決定する当該技術分野において公知である。いずれかの特定の患者について必要とされる特定の投与量レベルは、治療される状態の重症度、投与経路、および患者の体重を含む多数の要因に依存するであろう。治療的目的について、「有効な投与量」または「有効量」は、治療されている疾病または障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、組織系、動物、またはヒトにおける生物学的または薬用応答を誘発する、各活性化合物または医薬品剤の単独または組み合わせでの量を指す。予防的目的（すなわち、障害の発症または進行を抑制する）について、用語「有効な投与量」または「有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、対象における障害の発症または進行を抑制する、各活性化合物または医薬品剤の単独または組み合わせでの量を指し、この障害の遅延は、少なくとも部分的に、ヒスタミンＨ３受容体および／またはセロトニントランスポーターの修飾により仲介される。それ故、本発明は、２種またはそれ以上の薬の組み合わせを提供し、ここで、例えば、（ａ）各薬物は、独立して、治療的にまたは予防的有効量で投与され；（ｂ）組み合わせにおける少なくとも１種の薬物は、単独で投与される場合には治療量以下または予防量以下であるが、本発明による第２のまたは追加の薬と併用して投与されるときには治療量または予防量である量で投与され；または（ｃ）両方の薬は、単独で投与される場合には治療量以下のまたは
予防量以下であるが、一緒になって投与されるときには治療量または予防量である量で投与される。３種または以上の薬の併用が同様に可能である。併用治療の方法は、すべての活性剤を含有する単一の配合物の同時投与；２種以上の配合物の実質的に同時の投与；および個別に配合された２種またはそれ以上を活性剤の投与を含む。
【００８５】
一日量（単一投与量として、または分割された投与量として投与されたかに関わらず）は、０．０１〜１０００ｍｇ／日、より一般的には１〜５００ｍｇ／日、および最も一般的には１０〜２００ｍｇ／日の範囲であろうことが見込まれる。投与量／単位体重として表記されれば、典型的投与量は、０．０００１ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇおよび７ｍｇ／ｋｇの間、および最も、特に０．１５ｍｇ／ｋｇおよび２．５ｍｇ／ｋｇの間と予期されるであろう。
【００８６】
好ましくは、経口投与量は、毎日、４回の個別の投与で服用される、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のいくつかの化合物は、１日約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で経口的に投薬することができ、他は、１日０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投薬することができ、一方、さらに他は、１日０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇで投薬され得る。点滴投与量は、数分間から数日間の範囲の期間にわたる、製薬学的担体と混合された抑制剤の約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲であることが可能である。局所的投与のために、本発明の化合物は、薬物対ビヒクルの約０．１％〜約１０％の濃度で、製薬学的担体と混合され得る。
【実施例】
【００８７】
本発明を例示するために、以下の実施例が包含される。これらの実施例は本発明を制限しない。これらは単に、本発明を実施する方法の示唆することを意味する。当業者は、彼らにとって自明である、本発明を実施する他の方法を見出し得る。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲内にあると見なされる。
【００８８】
分取逆相ＨＰＬＣについてのプロトコル
機器：ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（登録商標）
カラム：ＹＭＣパックＯＤＳ−Ａ、５μｍ、７５×３０ｍｍ
流速：２５ｍＬ／分
検出：λ＝２２０＆２５４ｎｍ
勾配（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分間１５％ＣＨ３ＣＮ／８５％Ｈ２Ｏ
２）２０．０分間９９％ＣＨ３ＣＮ／１％Ｈ２Ｏ
【００８９】
ＨＰＬＣ（逆相）についてのプロトコル
方法Ａ：機器：ヒューレットパッカードシリーズ（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ）１１００
カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）（登録商標）ボーナスＲＰ（Ｂｏｎｕｓ  ＲＰ）、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０＆２５４ｎｍ
勾配（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分間１％ＣＨ３ＣＮ／９９％Ｈ２Ｏ
２）２０．０分間９９％ＣＨ３ＣＮ／１％Ｈ２Ｏ
方法Ｂ：
機器：ヒューレットパッカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ）ＨＰＬＣ
カラム：アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ゾルバックス（ＺＯＲＢＡＸ）（登録商標）エクリプス（Ｅｃｌｉｐｓｅ）ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
流速：１ｍＬ／分
検出：λ＝２２０＆２５４ｎｍ
勾配（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％トリフルオロ酢酸）
１）０．０分間１％ＣＨ３ＣＮ／９９％Ｈ２Ｏ
２）８．０分間９９％ＣＨ３ＣＮ／１％Ｈ２Ｏ
３）１２．０分間９９％ＣＨ３ＣＮ／１％Ｈ２Ｏ
【００９０】
分取ＳＦＣについてのプロトコル
機器：タルテクノロジーズ（Ｔｈａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（登録商標）
カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ、１０μｍ、２５０×２０ｍｍ
流速：３７ｇｍ／分
検出：λ＝２２０＆２５４ｎｍ
移動相：定組成３０％  ＩＰＡ／７０％ＣＯ２
圧力：１５０バール
温度：３５℃
【００９１】
分析的ＳＦＣについてのプロトコル
機器：ジャスコ（Ｊａｓｃｏ）（登録商標）
カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ、１０μｍ、２５０×４．６ｍｍ
流速：１ｇｍ／分
検出：λ＝２２０＆２５４ｎｍ
移動相：定組成３０％  ＩＰＡ／７０％ＣＯ２
圧力：１５０バール
温度：３５℃
【００９２】
質量スペクトルを、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）シリーズ１１００ＭＳＤで、電気スプレー電離（ＥＳＩ）を示したとおりポジティブまたはネガティブモードで用いて得た。算出した質量は正確な質量に対応する。
【００９３】
薄膜クロマトグラフィを、メルック（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４２．５ｃｍ×７．５ｃｍ２５０μｍまたは５．０ｃｍ×１０．０ｃｍ２５０μｍを予めコートしたシリカゲルプレートを用いて実施した。分取薄膜クロマトグラフィを、ＥＭサイエンス（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）シリカゲル６０Ｆ２５４２０ｃｍ×２０ｃｍ０．５ｍｍを予めコートした、２０ｃｍ×４ｃｍの濃縮ゾーンを有するプレートを用いて実施した。
【００９４】
ＮＭＲスペクトルを、ブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光器の一方で得た。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは：ｐｐｍでのテトラメチルシラン基準の低磁場側への化学シフト（多重性、Ｈｚでの結合定数Ｊ、積分値）である。
【００９５】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、典型的には、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）（登録商標）シリカゲルカラムで実施した。
【００９６】
キラルクロマトグラフィを、ＳＦＣ  ＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−ｈカラム）、ＩＰＡ／ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いて、またはキラルＨＰＬＣ（２１×２５０ｍｍキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＡＤ−Ｈ、５μＭ（キラルテクノロジーズ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））、ＥｔＯＨ中の０．２％ジエチルアミン、８ｍＬ／分）により実施した。
【００９７】
潜在的なキラル中心が中実の結合（太線または点線ではなく）で明示してある場合、構造は、記載のとおり、ラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、または単一のエナンチオマーを指すことを意味する。単一のエナンチオマーがキラル中心での鏡像異性指示無しで
記載されている場合、単一のエナンチオマーの絶対配置は不明であると理解される。
【００９８】
他に規定されていない限りにおいて、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、およびロータリーエバポレータを減圧下で用いて濃縮した。
【００９９】
【化６】
2008543880.tif 000010
【０１００】
実施例１；４−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
【０１０１】
【化７】
2008543880.tif 000011
【０１０２】
段階Ａ．５−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン。
３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（５．８ｍＬ、約４．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）の中の溶液を、ＮａＨ（油中に６０％；２．５８ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で（室温）１時間攪拌し、次いで、２，５−ジブロモピリジン（６．８１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を徐々に添加し、および混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、およびＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、乾燥し、および濃縮して、油を得た。残渣を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、オフホワイトの固体として表題の化合物を得た（７．３８ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏについての算出質量、２９８．０７；ｍ／ｚ実測値、２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．６，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、２．４７〜２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
【化８】
2008543880.tif 000012
【０１０４】
段階Ｂ．５−ブロモ−４−ジメトキシメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン。
ｉＰｒ２ＮＨ（１．７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の−７８℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ；４．８ｍＬ）で処理した。混合物を、０℃に温まらせ、次いで−７８℃に冷却し、および予冷した、５−ブロモ−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン（３．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の０℃溶液でカニューレを介して処理した。３０分間の後、ＤＭＦ（１．８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、および混合物を０℃に温まらせた。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥しおよび濃縮して油を得た。油を精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、アルデヒドおよびメタノールヘミ−アセタールの混合物を得、これを次の段階において直接的に用いた。混合物のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の０℃溶液を濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）で処理した。０℃で２．５日間の後、混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、およびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。粗混合物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）にかけて、油として表題の化合物を得た（１．６６ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３についての算出質量、３７２．１０；ｍ／ｚ実測値、３７３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、３．３８（ｓ，６Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
【化９】
2008543880.tif 000013
【０１０６】
段階Ｃ．１−（３−｛３−ジメトキシメチル−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン。
５−ブロモ−４−ジメトキシメチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−ピリジン（３５９ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の−７８℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ；０．４ｍＬ）で処理した。−７８℃で２０分間の後、混合物を、１−フルオロ−２−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１７１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液で処理した。−７８℃で２０分間の後、混合物を酢酸（１ｍＬ）で処理し、および０℃に温まらせた。混合物を濃縮しおよび残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）にかけて、油として表題の化合物を得た（２８５ｍｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５についての算出質量、４６１．２３；ｍ／ｚ実測値、４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，８．２，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．０２〜４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．３４〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
段階Ｄ．
１−（３−｛３−ジメトキシメチル−４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペリジン（２８０ｍｇ、０．６０７ｍｍ
ｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の溶液を、Ｚｎ粉末（３０８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、および得られた混合物を４０℃で１６時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、およびＭｅＯＨで洗浄してろ過した。ろ液を濃縮し、および得られた油を、６Ｎ  ＨＣｌで０℃で３日間処理した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３のゆっくりとした添加により中和し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。粗材料をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）にかけて、油として表題の化合物を得た（６０．９ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏについての算出質量、３６９．２２；ｍ／ｚ実測値、３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝１７．４，１Ｈ）、４．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０，１Ｈ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．７，１Ｈ）、２．４９〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
【化１０】
2008543880.tif 000014
【０１０９】
実施例２；４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
４−（２−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン（５０．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液を、パラホルムアルデヒド（６２ｍｇ）で処理した。混合物を５５℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、およびＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２時間の後、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）にかけて、油として表題の化合物を得た（２０．４ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏについての算出質量、３８３．２４；ｍ／ｚ実測値、３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．５７〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１，１Ｈ）、２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５，１Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ，９Ｈ）、１．９８〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
【化１１】
2008543880.tif 000015
【０１１１】
実施例３；２−メチル−４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
【０１１２】
【化１２】
2008543880.tif 000016
【０１１３】
段階Ａ．６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−３−オン。
７−メトキシ−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン（７４．５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の０℃溶液を、ＴＭＳＣｌ（１ｍｌ）およびＮａＩ（約１０ｍｇ）で処理した。得られた混合物を、０℃で３０分間、次いで５０℃で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈しおよびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲは、所望の生成物への約３０％転換を示した。材料を、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）で希釈し、ＴＭＳＣｌ（１ｍｌ）およびＮａＩ（約１０ｍｇ）で処理し、および６０℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和しおよびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。粗混合物をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；１〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）にかけて、表題の化合物を得た（２９．６ｍｇ、４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３３〜７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．０６〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１５．２，１Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、１０．０，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
段階Ｂ．
６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−３−オン（８２．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を、ＮａＨ（油中に６０％；６２ｍｇ）で処理した。３０分間の後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．０７５ｍｌ）を添加した。０℃で１時間の後、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し、および濃縮した。残渣を、ｎ−ブタノール（５ｍｌ）で希釈し、およびピペリジン（１．５ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍｇ）、およびＫＩ（約１０ｍｇ）で処理した。５５℃で１８時間の後、混合物を冷却し、濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、およびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し、および濃縮した。分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２；１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）は、表題の化合物をもたらした（２．５ｍｇ、２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３４〜７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、４．０５〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、２．９９〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．０６（ｍ，６Ｈ）、１．８７〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．３３（ｍ，６Ｈ）。６−メチル−８−フェニル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−［２，６］ナフチリジン−３−オン（２２．６ｍｇ、１９％）もまた得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２７〜４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．０４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．３７（ｍ，９Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．５４（ｍ，５Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例４〜４７における化合物を上述の方法により調製した。
【０１１６】
【化１３】
2008543880.tif 000017
【０１１７】
実施例４；４−フェニル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏについての算出質量、３５１．２３；ｍ／ｚ実測値、３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．２０（ｍ，３Ｈ）７．１１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１１〜３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３，１Ｈ）、２．５１−２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１８】
【化１４】
2008543880.tif 000018
【０１１９】
実施例５；ジエチル−［３−（８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏについての算出質量、３３９．２３；ｍ／ｚ実測値、３４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７
．３２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１２〜３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．５，１Ｈ）、２．６３〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１２０】
【化１５】
2008543880.tif 000019
【０１２１】
実施例６；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３８１．２４；ｍ／ｚ実測値、３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．４５（Ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．３，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３，１Ｈ）、２．５０〜２．３５（ｍ，７Ｈ）、１．９９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
【化１６】
2008543880.tif 000020
【０１２３】
実施例７；ジエチル−［３−（６−メチル−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ）−プロピル］−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏについての算出質量、３５３．２５；ｍ／ｚ実測値、３５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２７〜４．１７（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．０４〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．０５（ｍ，７Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）。
【０１２４】
【化１７】
2008543880.tif 000021
【０１２５】
実施例８；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３９５．２６；ｍ／ｚ実測値、３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．６，１．１，１Ｈ）、２．５３〜２．３５（ｍ，１０Ｈ）、１．９８〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
【化１８】
2008543880.tif 000022
【０１２７】
実施例９；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３６７．２３；ｍ／ｚ実測値、３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３４〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０，１Ｈ）、３．１０〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２３〜２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．４９（ｍ，５Ｈ）。
【０１２８】
【化１９】
2008543880.tif 000023
【０１２９】
実施例１０；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．２６〜４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．０３〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５、１．２，１Ｈ）、２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．８，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、１．９６〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．４１（ｍ，４Ｈ）。
【０１３０】
【化２０】
2008543880.tif 000024
【０１３１】
実施例１１；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ３についての算出質量、３８３．２；ｍ／ｚ実測値、３８４．５［ＭＨ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１４〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．７，４Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．２１（ｍ，７Ｈ）、２．２１−２．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．０３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３２】
【化２１】
2008543880.tif 000025
【０１３３】
実施例１２；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についての算出質量、３９７．２；ｍ／ｚ実測値、３９８．５［ＭＨ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８９〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝４．５，２Ｈ）、４．１２〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．５８（ｍ，６Ｈ），３．４８〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４９〜２．３６（ｍ，８Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，３Ｈ）。
【０１３４】
【化２２】
2008543880.tif 000026
【０１３５】
実施例１３；４−（３−メトキシ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３８１．２４；ｍ／ｚ実測値、３８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９，１Ｈ）、６．７１〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．５５〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．０２〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，１Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３，６．１，１Ｈ）、２．４９〜２．３１（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４２〜１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
【化２３】
2008543880.tif 000027
【０１３７】
実施例１４；４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ）、６．７４〜６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５、１．３，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８，１Ｈ）、２．４３〜２．２９（ｍ，９Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
【化２４】
2008543880.tif 000028
【０１３９】
実施例１５；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての算出質量、４１９．２；ｍ／ｚ実測値、４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、７．１３〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．０４〜３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．１，１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ，８Ｈ）、１．９６〜１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．４２〜１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】
【化２５】
2008543880.tif 000029
【０１４１】
実施例１６；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての算出質量、４３３．２；ｍ／ｚ実測値、４３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．３，１Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４２〜２．２８（ｍ，９Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．５７〜１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２５〜１．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
【化２６】
2008543880.tif 000030
【０１４３】
実施例１７；４−（４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏについての算出質量、３６９．２２；ｍ／ｚ実測値、３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜６．９３（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３，１Ｈ）、２．５０〜２．３３（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
【化２７】
2008543880.tif 000031
【０１４５】
実施例１８；４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏについての算出質量、３８３．２４；ｍ／ｚ実測値、３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、４．２０〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１．２，１Ｈ）、２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．２，１Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ，９Ｈ）、１．９９〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
【化２８】
2008543880.tif 000032
【０１４７】
実施例１９；７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４１７．２；ｍ／ｚ実測値、４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．３２〜４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１３〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜３．００（ｍ，１Ｈ）、２．６２〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、２．０７〜１．８８（ｍ，６Ｈ）。
【０１４８】
【化２９】
2008543880.tif 000033
【０１４９】
実施例２０；ジエチル−｛３−［８−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３６９．２；ｍ／ｚ実測値、３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．９０〜６．７７（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．０９〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．６９〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０９〜０．９７（ｍ，６Ｈ）。
【０１５０】
【化３０】
2008543880.tif 000034
【０１５１】
実施例２１；｛３−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５，６）７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての算出質量、４０７．２；ｍ／ｚ実測値、４０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、１．１２〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．１，１Ｈ）、２．６５〜２．４８（ｍ，６Ｈ）、１．９６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜０．９８（ｍ，６Ｈ）。
【０１５２】
【化３１】
2008543880.tif 000035
【０１５３】
実施例２２；７−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４２９．２４；ｍ／ｚ実測値、４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．０２〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７９９ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．０，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，１Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
【化３２】
2008543880.tif 000036
【０１５５】
実施例２３；４−（４−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏについての算出質量、３８５．１９；ｍ／ｚ実測値、３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５，１Ｈ）、２．４８〜２．３５（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５６】
【化３３】
2008543880.tif 000037
【０１５７】
実施例２４；４−（３−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏについての算出質量、３８５．１９；ｍ／ｚ実測値、３８６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
【化３４】
2008543880.tif 000038
【０１５９】
実施例２５；４−（２−クロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
【化３５】
2008543880.tif 000039
【０１６０】
実施例２６；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４２１．１；ｍ／ｚ実測値、４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９９〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１２〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．１，１Ｈ）、２．５５〜２．３９（ｍ，６Ｈ）、２．０１〜１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
【化３６】
2008543880.tif 000040
【０１６２】
実施例２７；４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏについての算出質量、３９９．２１；ｍ／ｚ実測値、４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１９〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．００〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．０，１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ，８Ｈ）、２．００〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６１〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
【化３７】
2008543880.tif 000041
【０１６４】
実施例２８；７−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロポキシ］−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４３１．２；ｍ／ｚ実測値、４３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｓ１Ｈ）、７．１４〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．４７（ｍ，７Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．８８（ｍ，６Ｈ）。
【０１６５】
【化３８】
2008543880.tif 000042
【０１６６】
実施例２９；ジエチル−｛３−［８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３８３．３；ｍ／ｚ実測値、３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．２３（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．４６（ｍ，７Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
【化３９】
2008543880.tif 000043
【０１６８】
実施例３０；｛３−［８−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン−３−イルオキシ］−プロピル｝−ジエチル−アミン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての算出質量、４２１．２；ｍ／ｚ実測値、４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．６３〜６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．７１〜４．２４（ｍ，６Ｈ）、３．８２〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．０７（ｍ，８Ｈ）、２．４９〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０１６９】
【化４０】
2008543880.tif 000044
【０１７０】
実施例３１；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３９５．３；ｍ／ｚ実測値、３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１３〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３，１Ｈ）、２．９５〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．０９〜１．０１（ｍ，６Ｈ）。
【０１７１】
【化４１】
2008543880.tif 000045
【０１７２】
実施例３２；４−（３−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ３Ｏについての算出質量、３６９．２２；ｍ／ｚ実測値、３７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１０〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．１，１Ｈ）、２．５０〜２．３１（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
【化４２】
2008543880.tif 000046
【０１７４】
実施例３３；４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ３Ｏについての算出質量、４０３．１８；ｍ／ｚ実測値、４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．２，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．５，１Ｈ）、７．００〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１０〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３，１Ｈ）、２．４９〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
【化４３】
2008543880.tif 000047
【０１７６】
実施例３４；４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ３Ｏについての算出質量、３８３．２４；ｍ／ｚ実測値、３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．００〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）、４．２１〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．００〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．４６（ｍ，５Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．４３（ｍ，８Ｈ）。
【０１７７】
【化４４】
2008543880.tif 000048
【０１７８】
実施例３５；４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏについての算出質量、４１７．２０；ｍ／ｚ実測値、４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ）、４．１６〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５，１Ｈ）、２．６０〜２．４０（ｍ，６Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．５２（ｍ，８Ｈ）。
【０１７９】
【化４５】
2008543880.tif 000049
【０１８０】
実施例３６；４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏについての算出質量、３９９．２１；ｍ／ｚ実測値、４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２，２Ｈ）、４．１８〜４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６，１Ｈ）、２．９７〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．９，１Ｈ）、２．５０〜２．３８（ｍ，９Ｈ）、１．９９〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８１】
【化４６】
2008543880.tif 000050
【０１８２】
実施例３７；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３９５．３；ｍ／ｚ実測値、３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１２〜３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．１，１Ｈ）、２．９７〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７７〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２１〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．００（ｍ，６Ｈ）。
【０１８３】
【化４７】
2008543880.tif 000051
【０１８４】
実施例３８；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＡ）。
ラセミ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（実施例１６）を、キラルＨＰＬＣ（条件：ＡＤ−Ｈ３０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００バール、３０℃、３ｍＬ／分）によりエナンチオマーに分離した。ＲＴ＝３．７分間。
【０１８５】
【化４８】
2008543880.tif 000052
【０１８６】
実施例３９；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＢ）。
この化合物を、実施例３８に記載のとおりに得た。ＲＴ＝６．２分間。
【０１８７】
【化４９】
2008543880.tif 000053
【０１８８】
実施例４０；７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４０９．３；ｍ／ｚ実測値、４１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．９３〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．４０〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．４５（ｍ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜１．８９（ｍ，５Ｈ）、１．４９〜１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０１８９】
【化５０】
2008543880.tif 000054
【０１９０】
実施例４１；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての算出質量、４４７．２；ｍ／ｚ実測値、４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．７５〜４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．３５〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．８７〜３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．２５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．００（Ｓ，３Ｈ）、２．１０〜１．７８（ｍ，５Ｈ）、１．４４〜１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０１９１】
【化５１】
2008543880.tif 000055
【０１９２】
実施例４２；４−（４−メトキシ−フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３３９．１９；ｍ／ｚ実測値、３４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．１３〜５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ，３Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０１９３】
【化５２】
2008543880.tif 000056
【０１９４】
実施例４３；４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−７−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３６７．２６；ｍ／ｚ実測値、３６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．０１−４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５，１Ｈ）、２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．５、１．２，１Ｈ）、２．７６〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．９，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３３〜２．２５（ｍ，５Ｈ）、２．０６〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）。
【０１９５】
【化５３】
2008543880.tif 000057
【０１９６】
実施例４４；７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、４３５．２；ｍ／ｚ実測値、４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．１，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３，１Ｈ）、２．５０〜２．２６（ｍ，６Ｈ）、１．９８〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．２８〜１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９７】
【化５４】
2008543880.tif 000058
【０１９８】
実施例４５；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＡ）。
ラセミ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（実施例１５）を、キラルＨＰＬＣ（条件：ＯＤ２５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００バール、３０℃、２ｍＬ／分）によりエンアンチオマーに分離した。ＲＴ＝１２．７分間。
【０１９９】
【化５５】
2008543880.tif 000059
【０２００】
実施例４６；４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］−ナフチリジン（エナンチオマーＢ）。
この化合物は実施例４５に記載のとおりに得た。ＲＴ＝１８．５分間。
【０２０１】
【化５６】
2008543880.tif 000060
【０２０２】
実施例４７；７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジン。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３５３．２１；ｍ／ｚ実測値、３５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ
＝７．１，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．７１〜３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，１Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３，１Ｈ）、２．５１〜２．４２（ｍ，７Ｈ）、１．９６〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
【化５７】
2008543880.tif 000061
【０２０４】
実施例４８；８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジントリフルオロ酢酸塩。
【０２０５】
【化５８】
2008543880.tif 000062
【０２０６】
段階Ａ．５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ニコチン酸。
５０％水性ＮａＯＨ（４５．４ｇ）およびＨ２Ｏ（２５１ｍＬ）の０℃溶液に、Ｂｒ２（１０ｍｌ）を５分間かけて滴下し、追加の５０％水性ＮａＯＨ（５９．３ｇ）、および２−ヒドロキシ−ニコチン酸（３３．４ｇ）を添加した。得られた濃い緑色の溶液を５０℃で１８時間加熱し、次いで０℃に冷却し、および１２．１Ｎ  ＨＣｌで固体が析出するまでゆっくりと処理した。固体を減圧ろ過により回収し、および減圧下に乾燥して白色の固体を得（４０．８ｇ、７８％）、これを精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ４ＢｒＮＯ３についての算出質量、２１６．９４；ｍ／ｚ実測値、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
【化５９】
2008543880.tif 000063
【０２０８】
段階Ｂ．５−ブロモ−２−クロロ−ニコチン酸。
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ニコチン酸（３２．９ｇ、０．１５１ｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１６７ｍＬ）、およびＤＭＦ（１０．５ｍＬ）の混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を濃縮し、０℃に冷却し、およびＨ２Ｏで徐々に冷やしてオフホワイトの沈殿物を得た。沈殿物を、Ｈ２Ｏ中に１時間攪拌し、次いでろ過により回収し、および減圧下に乾燥して表題の化合物を得た（３５．５ｇ、９９％）。生成物を精製せずに次の段階に持ち越したが、あるいは、熱Ｈ２Ｏから再結晶してもよい。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ３ＢｒＣｌＮＯ２についての算出質量、２３４．９０；ｍ／ｚ実測値、２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．６６（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）。
【０２０９】
【化６０】
2008543880.tif 000064
【０２１０】
段階Ｃ．（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール。
５−ブロモ−２−クロロ−ニコチン酸（１０．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中の０℃混合物を、イソブチルクロロホルメート（６．７ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）で処理した。７５分間の後、混合物をろ過した。濾液をおよそ２２０ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、０℃に冷却し、およびＮａＢＨ４（３．３８ｇ）で処理した。２時間後、混合物を、室温に温まらせ、および１８時間攪拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、および濃縮して、オフホワイトの固体を得た。クロマトグラフ的精製（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、白色の固体として表題の化合物をもたらした（６．６１ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯについての算出質量、２２０．９２；ｍ／ｚ実測値、２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
【化６１】
2008543880.tif 000065
【０２１２】
段階Ｄ．メタンスルホン酸５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチルエステル。
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４０ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍｌ）中の０℃混合物を、メタンスルホニルクロリド（０．３５ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理した。５０分間の後、混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、および塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）および濃縮して、黄色の油として表題の化合物を得た（１．４７ｇ、＞１００％）。
【０２１３】
【化６２】
2008543880.tif 000066
【０２１４】
段階Ｅ．（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミン。
メタンスルホン酸５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチルエステル（６．８４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２５ｍｌ）中の溶液を、ＭｅＮＨ２（Ｈ２Ｏ中に４０％；１０ｍｌ、０．１１４ｍｏｌ）で処理した。室温で２時間の後、混合物を濃縮し、および残渣をＤＣＭで粉砕した。混合物をろ過し、および濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、黄色の油として表題の化合物を得た（３．２３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＣｌＮ２についての算出質量、２３３．９６；ｍ／ｚ実測値、２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、４．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１５】
【化６３】
2008543880.tif 000067
【０２１６】
段階Ｆ．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド。
（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−メチル−アミン（３．０７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４．４０ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の０℃溶液を、塩化（４−メトキシ−フェニル）−アセチル（２．４０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）で、４分間かけて滴下して処理した。得られた明るい黄色の溶液を、室温に温まらせ、および１８時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および黄色の油に濃縮した。クロマトグラフ的精製（ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、淡い黄色の油として表題の化合物をもたらした（４．７１ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２についての算出質量、３８２．０１；ｍ／ｚ実測値、３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、回転異性体の混合物）：８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３，０．７５Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１，０．２５Ｈ）、７．５９〜７．５８（ｍ，０．７５Ｈ）、７．２５〜７．２３（ｍ，１．７５Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５、．５Ｈ）、６．９２〜６．８９（ｍ，１．５Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６，０．５Ｈ）、４．７０（ｓ，０．５Ｈ）、４．６１（ｓ，１．５Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、３．１６（ｓ，２．２５Ｈ）、２．９３（ｓ，０．７５Ｈ）。
【０２１７】
【化６４】
2008543880.tif 000068
【０２１８】
段階Ｇ．３−ブロモ−８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−７−オン。
ＮａＨ（９５％；５３０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のスラリー
を、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミド（２．２１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の溶液で５分間かけて処理した。２時間後、混合物を、Ｈ２Ｏで希釈しおよびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（３×）、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；ＥｔＯＨ／ヘキサン）して、赤味がかった−黄褐色のフォームとして表題の化合物を得た（１．３０ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２についての算出質量、３４６．０３；ｍ／ｚ実測値、３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）：８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．９９〜７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
【化６５】
2008543880.tif 000069
【０２２０】
段階Ｈ．３−ブロモ−８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン。
３−ブロモ−８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−［１，６］ナフチリジン−７−オン（２１２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２５ｍｌ）中の溶液を、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ；２．０ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却させおよび１８時間攪拌した。反応を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）のゆっくりとした添加で冷やし、および得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約１０に中和し、およびＤＣＭで抽出した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、および濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；ＥｔＯＨ／ヘキサン）して、無色の油として表題の化合物を得た（１４４ｍｇ、７１％）。分取逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製は、ＴＦＡ塩としての生成物をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏについての算出質量、３３２．０５；ｍ／ｚ実測値、３３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．９２〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２．５Ｈ）、４．６９〜４．５６（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２２１】
段階Ｉ．
３−ブロモ−８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（８１．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２２．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．７ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、１−ブチ−３−ニル−ピペリジン（２０８．６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ２ＮＨ（１．０ｍＬ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含有するスミスプロセスバイアルをＮ２でパージした。混合物を１２０℃で７５分間加熱し、次いで室温に冷却させた。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×）、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、および濃縮して、赤味がかった−茶色の油を得た。クロマトグラフ的精製（ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０〜８％２Ｎ  ＮＨ３）は淡い黄色の油をもたらし、これを分取逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、１０２．０ｍｇ（６７％）の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏについての算出質量、３８９．２５；ｍ／ｚ実測値、３９０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（Ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．９１〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，５Ｈ）、４．６７〜４．６１（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．３，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．０３〜２．９９（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２２】
【化６６】
2008543880.tif 000070
【０２２３】
実施例４９；８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］−ナフチリジントリフルオロ酢酸塩。
８−（４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（７１．７ｍｇ）およびＰｄ／ＢａＳＯ４（１０１．３ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を含有するフラスコを排気し、およびＮ２を充填し戻し（３×）、次いでＨ２で充填し戻した（３×）。混合物を、風船圧力下に、Ｈ２で４時間処理し、次いで、珪藻土のパッドを介してろ過した。濾液を濃縮して、表題の化合物を得た（４７．３ｍｇ、９６％）。ＴＦＡとの処理はＴＦＡ塩をもたらした。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏについての算出質量、３９３．２８；ｍ／ｚ実測値、３９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．９１（ｄ、８．７，２Ｈ）、４．９０（ｓ，６Ｈ）、４．７０〜４．６４（ｍ，３Ｈ）、３．９４〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．５３〜３．５０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．１２〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９４〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ）、１．９８〜１．９４（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．６９（ｍ，７Ｈ）、１．５４〜１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
【化６７】
2008543880.tif 000071
【０２２５】
実施例５０；５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
【０２２６】
【化６８】
2008543880.tif 000072
【０２２７】
段階Ａ．２−メトキシ−６−メチル−ピリジン。
６−メチル−ピリジン−２−オール（１０．０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３４．５ｇ、１２５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中の混合物に、ＭｅＩ（６４．４ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。混合物を、４８時間、室温で暗中に攪拌し、次いでＳｉＯ２のパッドを通してろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮して表題の化合物を提供した（９．０３ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ９ＮＯについての算出質量、１２３．０７；ｍ／ｚ実測値、１２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２８】
【化６９】
2008543880.tif 000073
【０２２９】
段階Ｂ．３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン。
２−メトキシ−６−メチル−ピリジン（１５．２ｇ、１２３ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（３５．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）中の混合物を、室温で４８時間、暗中に攪拌した。混合物を、１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で処理し、および１時間攪拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、表題の化合物を得た（１８．７ｇ、７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯについての算出質量、２００．９８；ｍ／ｚ実測値、２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
【化７０】
2008543880.tif 000074
【０２３１】
段階Ｃ．３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド。
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジン（２０．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５５０ｍＬ）中の５℃溶液を、ｍＣＰＢＡ（６０％；４４．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）で、徐々に、分割して１時間かけて処理した。混合物を、室温に温まらせ、次い
で５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、５％水性Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で処理し、および１時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈しおよびＨ２Ｏ（３×）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および明るい黄色の油（２６．９ｇ）に濃縮した。油を精製（ＳｉＯ２；０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、表題の化合物を得た（１５．７ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２についての算出質量、２１６．９７；ｍ／ｚ実測値、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
【化７１】
2008543880.tif 000075
【０２３３】
段階Ｄ．酢酸３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル。
３−ブロモ−６−メトキシ−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（６．７３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（４２ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で３．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、および濃縮（３×）して、茶色の油を得（７．２９ｇ）、これを精製（ＳｉＯ２；０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、表題の化合物を得た（６．４２ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
【化７２】
2008543880.tif 000076
【０２３５】
段階Ｅ．（３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール。
酢酸３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルメチルエステル（３．９４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および１Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２６．２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、およびＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、および濃縮して、表題の化合物を得た（２．９７ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯ２についての算出質量、２１６．９７；ｍ／ｚ実測値、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，０．６，２Ｈ）、４．０１（ｔ，４．７，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
【化７３】
2008543880.tif 000077
【０２３７】
段階Ｆ．３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルボアルデヒド。
（３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（３．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ２（９．０７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の混合物を、還流で１８時間加熱した。混合物を熱いうちにろ過し、および濾液を濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、表題の化合物を得た（２．５５ｇ、８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２についての算出質量、２１４．９６；ｍ／ｚ実測値、２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
【化７４】
2008543880.tif 000078
【０２３９】
段階Ｇ．３−ブロモ−２−ジメトキシメチル−６−メトキシ−ピリジン。
３−ブロモ−６−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒド（４．６３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトホルメート（１２０ｍｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の溶液を、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）で処理した。混合物を、１８時間攪拌し、次いで５％水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）で攪拌しながら処理し、およびＤＣＭ（５×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、表題の化合物を得た（５．０７ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０２４０】
【化７５】
2008543880.tif 000079
【０２４１】
段階Ｈ．２−ジメトキシメチル−６−メトキシ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］ピリジン。
３−ブロモ−２−ジメトキシメチル−６−メトキシ−ピリジン（４．０５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２０ｍＬ）中の−７８℃溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中に１．６Ｍ；１０．６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）で１５分間かけて処理した。４０分間の後、１−メトキシ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（２．９９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７２ｍＬ）中の−７８℃溶液を８分間かけて添加した。１時間後、酢酸（４ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下した。３０分間の後、混合物を、室温に温まらせ、塩水で希釈し、およびＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥しおよび濃縮して、粗赤色の油状の生成物を得た（７．３０ｇ）。精製（ＳｉＯ２；０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は表題の化合物をもたらした（２．７０ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ６についての算出質量、３６２．１５；ｍ／ｚ実測値、３６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、５．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．７，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．９３〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４２】
【化７６】
2008543880.tif 000080
【０２４３】
段階Ｉ．２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
２−ジメトキシ−メチル−６−メトキシ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピリジン（３．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）中の溶液を、Ｚｎ粉末（６．８３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）で処理し、および混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、白色の固体を得、これを６Ｎ  ＨＣｌ（１８０ｍｌ）中に溶解し、および１８時間攪拌した。混合物を、２０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、ｐＨ約８に中和し、およびＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮した。精製（ＳｉＯ２；５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）は、表題の化合物をもたらした（３．１８ｇ、９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての算出質量、２６８．１２；ｍ／ｚ実測値、２６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３３〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
【化７７】
2008543880.tif 000081
【０２４５】
段階Ｊ．２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−５，６．７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−［１，７］ナフチリジン（３．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（２．００ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）で、分割して、２時間かけて処理した。混合物を
１８時間攪拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、およびＤＣＭ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、表題の化合物を得た（２．５４ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についての算出質量、２７０．１４；ｍ／ｚ実測値、２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．１２〜３．９６（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０４〜２．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０２４６】
【化７８】
2008543880.tif 000082
【０２４７】
段階Ｋ．２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン（２．５４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（４．２２ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の混合物を５５℃で２．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、およびＮａＢＨ４（５．２０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）で、分割して処理した。室温で１８時間の後に、混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（ｐＨ約８まで）で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、および濃縮して、表題の化合物を得た（１．７５ｇ、６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２についての算出質量、２８４．１５；ｍ／ｚ実測値、２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０〜７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８５〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
【化７９】
2008543880.tif 000083
【０２４９】
段階Ｌ．５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−オール。
２−メトキシ−５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−［１，７］ナフチリジン（１．７５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の４Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）中の溶液を還流で５時間加熱した。溶液を濃縮して、塩酸５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−オールを得た。塩を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、およびＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、遊離強塩基として表題の化合物を得た（１．１４ｇ、６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２についての算出質量、２７０．３３；ｍ／ｚ実測値、２７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１２〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、６．８７〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ）、４．００〜４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６９〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
段階Ｍ．
５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−オール（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．０９７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ジ−ｔ−ブチルジアゾジカルボキシレート（０．０８５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。３０分間の後、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．０５３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を徐々に添加した。１８時間後、混合物を濃縮し、および得られた固体を精製（ＳｉＯ２；０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、表題の化合物を得た（３０ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ３３Ｎ３Ｏ２についての算出質量、３９５．２６；ｍ／ｚ実測値、３９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１０〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、４．３３〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．１５〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．０２〜２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．００〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５４（ｍ，７Ｈ）。
【０２５１】
【化８０】
2008543880.tif 000084
【０２５２】
実施例５１；５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−２−（４−ピペリジン−１−イル−ブチ−１−ニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
【０２５３】
【化８１】
2008543880.tif 000085
【０２５４】
段階Ａ．２−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン。
塩酸５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン−２−オール（１５３ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１ｍｌ）中の溶液を１００℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、および氷および飽和水性ＮａＨＣＯ３の攪拌混合物に注ぎいれ、およびＤＣＭ（４×）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、および濃縮して、表題の化合物を得（１８０ｍｇ）、これを次の段階に直接的に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏについての算出質量、２８８．１０；ｍ／ｚ実測値、２８９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
段階Ｂ．
２−クロロ−５−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−５，６，７．８−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジン（０．０８０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（１．０ｍＬ）、１−ブチ−３−ニル−ピペリジン（０．０７７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．３ｍｇ、２７．８ｕｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を含有するフラスコを排気し、およびＮ２（３×）で充填し戻した。混合物を１０５℃で１８時間加熱し、次いで、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、およびＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、および濃縮した。残渣を精製（ＳｉＯ２；０〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２Ｍ  ＮＨ３）して、表題の化合物を得た（３５ｍｇ、３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏについての算出質量、３８９．２５；ｍ／ｚ実測値、３９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．２３〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６６〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．６２（ｍ，４Ｈ）、２．５６〜２．４６（ｍ，５Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
生物学的方法
Ｈ３受容体結合
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞において安定的に発現される、化合物のクローン化ヒトＨ３受容体への結合を実施した（ローベンベルグＴ．Ｗ．（Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．Ｗ．）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２０００年、２９３、７７１〜７７８ページ）。簡潔には、ヒトＨ３受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ／５ｍＭ  ＥＤＴＡ中に均質化し、および３０，０００ｇで３０分間再度遠心分離した。ペレットを、５０ｍＭトリス／５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中に再均質化した。メンブランを、０．８ｎＭ  Ｎ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンプラス／マイナステスト化合物と共に、２５℃で６０分間インキュベートし、および急速ろ過によりＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルタで収穫し（０．３％ポリエチレンイミンで予処理した）、続いて、氷冷緩衝剤で４回洗浄した。非特異的な結合を、１０μＭヒスタミンの存在下に定義した。ＩＣ５０値を、単一サイト曲線適合プログラムにより判定し（カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））および８００ｐＭのＮ−［３Ｈ］−α−メチルヒスタミンＫｄおよび８００ｐＭのリガンド濃度に基づいてＫｉ値に転換した（チェン＆プルソフ（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９７３年、２２、３０９９〜３１０８ページ）。データが表１に示されている。
【０２５７】
ラット脳ＳＥＲＴ
小脳のないラット脳（ペンシルバニア州ピッツバーグのジビックラボラトリーズ（Ｚｉｖｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ））を、５２．６ｍ  ＭトリスｐＨ８／１２６．４ｍＭ  ＮａＣｌ／５．２６ｍＭ  ＫＣｌ混合物中に均質化し、および１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みを除去し、および１５，０００ｒｐｍで３０分間再度遠心分離した。ペレットを、５２．６ｍＭトリスｐＨ８／１２６．４ｍＭ  ＮａＣｌ／５．２６ｍＭ  ＫＣｌ混合物中に再均質化した。メンブランを、０．６ｎＭ［３Ｈ］−シタロプラムプラス／マイナステスト化合物と共に、２５℃で６０分間インキュベートし、および急速ろ過によりＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルタで収穫し（０．３％ポリエチレンイミンで予処理した）、続いて、氷冷緩衝剤で４回洗浄した。非特異的な結合を、１００μＭフルオキセチンの存在下に定義した。ＩＣ５０値を、単一サイト曲線適合プログラムにより判定し（カリフォルニア州サンディエゴのグラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））、および０．６ｎＭの［３Ｈ］−シタロプラムＫｄおよび０．６ｎＭのリガンド濃度に基づいてＫｉ値に転換した。データが表１に示されている。
【０２５８】
【表４】
2008543880.tif 000086
【０２５９】
ヒトＳＥＲＴ
ヒトＳＥＲＴを発現する均質化されたＨＥＫ２９３（ヒト胎児性腎臓）メンブランを、３Ｈ−シタロプラム（ＳＥＲＴ）と共に、室温で１時間、５０ｍＭトリス、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ（ｐＨ７．４）中にインキュベートした。非特異的結合を、ＳＥＲＴについての１０μＭフルオキセチンの存在下に判定した。メンブランを洗浄し、および放射活性を上述のとおりカウントした。ＳＥＲＴでのＫｉについての計算は、３Ｈ−シタロプラムについてのＫｄ値および３．１ｎＭのリガンド濃度に基づいていた。データを表２に示す。
【０２６０】
【表５】
2008543880.tif 000087
【０２６１】
周期的ＡＭＰ蓄積
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞の亜系統を形成し、レポーターコンストラクトおよびヒトＨ３受容体を発現させた。レポーター遺伝子（β−ガラクトシダーゼ）は、多重周期的ＡＭＰ応答性エレメントの制御下にある。９６−ウェルプレート中に、ヒスタミンを細胞媒体に直接的に添加し、その５分間後に、フォルスコリンを添加した（５μＭ最終濃度）。適切なときに、アゴニストの添加の１０分先行してアンタゴニストを添加した。３７℃での６時間
のインキュベーションの後、媒体を吸引し、および細胞を２００μＬのリン酸−緩衝化生理食塩水で洗浄し、続いて２回目の吸引をした。細胞を２５μＬ０．１×アッセイ緩衝剤（１０ｍＭ  Ｎａ−リン酸、ｐＨ８、０．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．０１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）で溶解し、および室温で１０分間インキュベートした。細胞を、次いで、１０分間、０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）および４０ｍＭ  β−メルカプトエタノールを含有する１００μＬの１×アッセイ緩衝剤と共にインキュベートした。２５μＬの１ｍｇ／ｍＬ基材溶液を用いて発色させた（クロロフェノールレッドβ−Ｄガラクトピラノシド；インディアナ州インディアナポリスのロッシュモレキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ））。５７０ｎＭ吸収でのマイクロプレートリーダで色を定量化した。ｐＡ２値を、ｐＥＣ５０値のシールド（Ｓｃｈｉｌｄ）退縮分析によって算出し、そして表３に示す。
【０２６２】
【表６】
2008543880.tif 000088
【国際調査報告】
2008543880.tif 000090
2008543880.tif 000091