(57)【要約】本願は、化合物、あるいはこの化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグ、あるいはこの化合物またはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩を開示する。この化合物は、式１に示される一般構造、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを有する。ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、例えば、特定の疾患および状態の、式１の化合物を使用する待機的治療、治癒的治療、予防的治療であり、これらの疾患および状態は、例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、移植拒絶、感染性疾患、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および腫瘍である。2008530220.tif 000229
2008530220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008530220.tif 000148
に示される一般式を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであって；
環Ｄは、非置換、または独立して選択される以下に記載されるＲ２０部分で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非存在であるかまたは存在し、存在する場合には、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合は、該Ｎは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＮ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、またはシクロアルキルからなる群より選択され；
該Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
該Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、およびＳ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より選択され；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル，ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が一緒に連結して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、ここで該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、そして該縮合した環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリ−ル−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、Ｄと記されたフェニル環に縮合しており；
該Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨ  Ｒ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
該Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
該Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
ｐは０〜５であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して１〜５から選択され；そして
ｒは１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；そして
ｑは１〜５の整数である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｍｅｔｈｏｘｙｌフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル、イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、クロロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化２】
2008530220.tif 000149
【化３】
2008530220.tif 000150
からなる群より選択されるか、またはＸがＮである場合、該Ｎは、Ｘが結合して示されている該Ｒ１およびＲ２と一緒になって、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシル、または
【化４】
2008530220.tif 000151
を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル−、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソキサゾリル、オキサジゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換イソキサゾイル、置換オキサジアゾイル、置換アミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【化５】
2008530220.tif 000152
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【化６】
2008530220.tif 000153
からなる群より選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より選択されるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【化７】
2008530220.tif 000154
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【化８】
2008530220.tif 000155
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍは０〜２である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、フェニル環Ｄは、独立して選択される１〜４個のＲ２０部分によって置換される、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択される、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、２つのＲ２０部分は一緒に接合され、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、該縮合環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換される、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化９】
2008530220.tif 000156
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、ｍは０〜３である、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ｎは０〜２である、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、ｑは１、２または３である、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、ｒは１または２である、化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、ＸはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々が独立して、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、アルキル−シクロプロピル−、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【化１０】
2008530220.tif 000157
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは０〜２であり；
ｎは０〜２であり；
ｑは１または２であり；そして
ｒは１または２である、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の構造式：
【化１１】
2008530220.tif 000158
によって表され、種々の用語は、請求項１において定義される通りである、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって：
【化１２】
2008530220.tif 000159
【化１３】
2008530220.tif 000160
【化１４】
2008530220.tif 000161
【化１５】
2008530220.tif 000162
【化１６】
2008530220.tif 000163
【化１７】
2008530220.tif 000164
【化１８】
2008530220.tif 000165
【化１９】
2008530220.tif 000166
【化２０】
2008530220.tif 000167
【化２１】
2008530220.tif 000168
【化２２】
2008530220.tif 000169
【化２３】
2008530220.tif 000170
【化２４】
2008530220.tif 000171
【化２５】
2008530220.tif 000172
【化２６】
2008530220.tif 000173
【化２７】
2008530220.tif 000174
【化２８】
2008530220.tif 000175
【化２９】
2008530220.tif 000176
【化３０】
2008530220.tif 000177
【化３１】
2008530220.tif 000178
【化３２】
2008530220.tif 000179
【化３３】
2008530220.tif 000180
【化３４】
2008530220.tif 000181
【化３５】
2008530220.tif 000182
【化３６】
2008530220.tif 000183
【化３７】
2008530220.tif 000184
【化３８】
2008530220.tif 000185
【化３９】
2008530220.tif 000186
【化４０】
2008530220.tif 000187
【化４１】
2008530220.tif 000188
【化４２】
2008530220.tif 000189
【化４３】
2008530220.tif 000190
【化４４】
2008530220.tif 000191
【化４５】
2008530220.tif 000192
【化４６】
2008530220.tif 000193
【化４７】
2008530220.tif 000194
【化４８】
2008530220.tif 000195
【化４９】
2008530220.tif 000196
【化５０】
2008530220.tif 000197
【化５１】
2008530220.tif 000198
【化５２】
2008530220.tif 000199
【化５３】
2008530220.tif 000200
【化５４】
2008530220.tif 000201
【化５５】
2008530220.tif 000202
【化５６】
2008530220.tif 000203
【化５７】
2008530220.tif 000204
【化５８】
2008530220.tif 000205
【化５９】
2008530220.tif 000206
【化６０】
2008530220.tif 000207
【化６１】
2008530220.tif 000208
【化６２】
2008530220.tif 000209
【化６３】
2008530220.tif 000210
【化６４】
2008530220.tif 000211
【化６５】
2008530220.tif 000212
【化６６】
2008530220.tif 000213
【化６７】
2008530220.tif 000214
【化６８】
2008530220.tif 000215
【化６９】
2008530220.tif 000216
【化７０】
2008530220.tif 000217
【化７１】
2008530220.tif 000218
【化７２】
2008530220.tif 000219
【化７３】
2008530220.tif 000220
【化７４】
2008530220.tif 000221
【化７５】
2008530220.tif 000222
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、以下：
【化７６】
2008530220.tif 000223
【化７７】
2008530220.tif 000224
【化７８】
2008530220.tif 000225
【化７９】
2008530220.tif 000226
【化８０】
2008530220.tif 000227
からなる群より選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである、化合物。
【請求項３５】
以下の式７、式８、式９、式１０、式１１、式１２、式１３、式１４、式１５、式１６または式１７：
【化８１】
2008530220.tif 000228
に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３６】
精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
少なくとも１種の請求項１もしくは３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有する、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと一緒にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患が、炎症性疾患である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断の処置を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記方法が、前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と一緒にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５１】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置する方法であって、該方法は、該患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置する方法であって、該方法は、該患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する、ピラジニルで置換された新規なピペラジン−ピペリジン、１種以上のこのようなアンタゴニストを含有する薬学的組成物、ケモカイン活性を有する他の化合物と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、公知の免疫抑制薬剤（非限定的な例として、メトトレキサート、インターフェロン、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびＦＴＹ７２０が挙げられる）と組み合わせた１種以上のこのようなアンタゴニスト、このようなアンタゴニストを調製する方法、ならびにＣＸＣＲ３活性を調節するためにこのようなアンタゴニストを使用する方法に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態の処置（非限定的な例として、待機的治療、治癒的治療、および予防的治療が挙げられる）のために、このようなＣＸＣＲ３アンタゴニストを使用する方法を開示する。ＣＸＣＲ３が関与する疾患および状態としては、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいが挙げられるが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性はまた、腫瘍増殖の抑制、ならびに移植拒絶（例えば、同種移植拒絶および異種移植拒絶）のための治療として、指標とされている。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ケモカインは、炎症において産生され、そして白血球の漸増を調節する、小さなサイトカインのファミリーを構成する（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ら．，Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５５：９７−１７９（１９９４）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏ．，５７：８２７−８７２（１９９５）；およびＳｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．およびＫ．Ｂ．Ｂａｃｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，６：８６５−８７３（１９９４））。ケモカインは、血液の有形成分（赤血球以外）（白血球（例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球）、肥満細胞、ならびにリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）が挙げられる）の化学走性を選択的に誘導し得る。化学走性を刺激することに加えて、他の変化（細胞の形状の変化、細胞内遊離カルシウムイオンの濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の一時的な上昇、顆粒エキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生物活性脂質（例えば、ロイコトリエン）の形成、および白血球の活性化に関連する呼吸バーストが挙げられる）が、応答性細胞において、ケモカインによって選択的に誘導され得る。従って、ケモカインは、炎症応答の初期のトリガーであり、炎症媒介物質の放出、化学走性および血管外遊出を、感染または炎症の部位に引き起こす。
【０００３】
上記ケモカインは、一次構造が関連しており、そして４つの保存システイン（これらは、ジスルフィド結合を形成する）を共有する。この保存システインモチーフに基づいて、このファミリーは、異なる種類に分割され得る。これらの種類は、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインが、介在残基により分離されている）（例えば、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｍｉｇ、Ｉ−ＴＡＣ、ＰＦ４、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯδ、ＮＡＰ−２、ＮＡＰ−４）、ならびにＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）（これらのケモカインにおいて、最初の２つの保存システインは、隣接する残基である）（例えば、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、Ｉ−３０９）を含む（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．およびＤａｈｉｎｄｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。ほとんどのＣＸＣ−ケモカインは、好中球白血球を誘引する。例えば、ＣＸＣ−ケモカインであるインターロイキン８（ＩＬ−８）、ＧＲＯアルファ（ＧＲＯα）、および好中球活性化ペプチド２（ＮＡＰ−２）は、好中球の強力な化学誘引物質であり、かつ活性化因子である。Ｍｉｇ（γインターフェロンにより誘導されるモノカイン）およびＩＰ−１０（インターフェロン−γを誘導可能な１０ｋＤａのタンパク質）と称されるＣＸＣ−ケモカインは、活性化された末梢血のリンパ球の化学走性を誘導する際に、特に活性である。ＣＣ−ケモカインは、一般に、選択性が低く、そして種々の白血球の細胞型（単球、好酸球、好塩基球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞が挙げられる）を誘引し得る。ヒト単球走化性タンパク質１〜３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３）、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ：Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｏｎ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｎｏｒｍａｌ  Ｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、ならびにマクロファージ炎症タンパク１αおよび１β（ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βなどのＣＣ−ケモカインは、単球またはリンパ球の化学誘引物質およびアクチベーターとして特徴付けられているが、好中球についての化学誘引物質ではないようである。
【０００４】
ＣＸＣ−ケモカインＩＰ−１０およびＭｉｇに結合するケモカインレセプターはクローニングされ、そして特徴付けられている（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８４：９６３−９６９（１９９６））。ＣＸＣＲ３は、７回膜貫通ドメインを有するＧタンパク質共役レセプターであり、活性化Ｔ細胞、選択的にヒトＴｈ１細胞において限定的に発現されていることが示されている。その適切なリガンドが結合する際に、ケモカインレセプターは、その共役Ｇタンパク質を介して細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度を急速に増大させる。
【０００５】
上記レセプターは、ＩＰ−１０およびＭｉｇに対する応答における、Ｃａ２＋（カルシウムイオン）動員および走性に介在するものである。ＣＸＣＲ３発現細胞は、ＣＸＣ−ケモカインであるＩＬ−８、ＧＲＯa、ＮＡＰ−２、ＧＣＰ−２（顆粒球走化タンパク質−２）、ＥＮＡ７８（上皮由来好中球活性化ペプチド７８）、ＰＦ４（血小板第４因子）、またはＣＣ−ケモカイン、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ＭＩＰ−ｌa、ＭＩＰ−１β、ランテス、Ｉ３０９、エオタキシンまたはリンホタクチンに対しては有意な応答を示さない。さらに、ＣＸＣＲ３に対する第３のリガンドであるインターフェロン誘導Ｔ細胞α化学誘引物質（Ｉ−ＴＡＣ；Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ａｌｐｈａ  Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ）は、高い親和性をもってそのレセプターに結合し、機能的応答を介在することが見出されている（Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００６】
活性Ｔリンパ球におけるヒトＣＸＣＲ３の限定的な発現およびＣＸＣＲ３のリガンド選択性は、注目すべきことである。このヒトレセプターは、ＩＬ−２活性化Ｔリンパ球において非常によく発現しているが、休止Ｔリンパ球、単球、または顆粒球においては検出されない（Ｑｉｎ，Ｓ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８））。レセプター分布についてさらに研究することによって、次のことが示される。すなわち、ＣＤ２０＋（Ｂ）細胞およびＣＤ５６＋（ＮＫ）細胞の一部もＣＸＣＲ３を発現するものの、そのレセプターを発現するのは、そのほとんどが、ＣＤ３＋細胞であり、それまでの活性化と一致した表現型であるＣＤ９５＋、ＣＤ４５ＲＯ＋およびＣＤ４５ＲＡｌｏｗである細胞を含む。活性化Ｔリンパ球における選択的な発現は興味深いものである。なぜならば、リンパ球を誘引することが報告されているケモカイン（例えば、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１a、ＭＩＰ−１b、ランテス）に対する他のレセプターはまた、顆粒球（例えば、好中球、好酸球および好塩基球）ならびに単球によって発現されているからである。これらの結果によって示唆されることは、そのＣＸＣＲ３レセプターは、エフェクターＴ細胞の選択的補充に関与しているということである。
【０００７】
ＣＸＣＲ３は、通常とは違うＣＸＣ−ケモカインを認識し、これらは、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣと示される。これらは、ＩＬ−８や好中球に対する強力な化学誘引物質である他のＣＸＣ−ケモカインとは対照的に、ＣＸＣサブファミリーに属し、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの主要な標的は、リンパ球であり、特に、エフェクター細胞（例えば、活性化Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）である（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９０−１８１４（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））（ＮＫ細胞は、巨大顆粒球系リンパ球であり、抗原認識のための特異的なＴ細胞レセプターを欠いているものの、腫瘍細胞およびウイルス感染細胞のような細胞に対する細胞溶解活性を保持している）。一貫して、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、好中球走性を効果的に誘導するそのＣＸＣ−ケモカインにおける必須結合エピトープであるＥＬＲモチーフを欠いている（Ｃｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：２３１２８−２３１３４（１９９１）；Ｈｅｂｅｒｔ，Ｃ．Ａ．ら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１８９８９−１８９９４（１９９１）；ならびにＣｌａｒｋ−Ｌｅｗｉｓ，１．ら．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：３５７４−３５７７（１９９３））。さらに、組換えヒトＭｉｇおよび組換えヒトＩＰ−１０の双方とも、腫瘍浸潤リンパ球（ｔｕｍｏｒ−ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ；ＴＩＬ）におけるカルシウム流を誘導することが報告されている（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ，１８２：１３０１−１３１４（１９９５））。ＩＰ−１０は、インビトロで単球について走性を誘導することが報告されているものの（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：１８０９−１８１４（１９９３）、その原因であるレセプターはいまだ同定されていない）、ヒトのＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、非常に選択的であり、このような効果を示さない（Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：２００９−２０２１（１９９８））。ＩＰ−１０発現は、炎症状態（例えば、乾癬，固定薬疹，皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい）にある種々の組織、ならびに腫瘍および動物モデル（実験系における急性糸球体腎炎およびアレルギー性脳脊髄炎）において誘導されている。ＩＰ−１０は、Ｔ細胞依存的であるインビボにおける強力な抗腫瘍性効果を有し、インビボにおける新脈管形成のインヒビターであることが報告されており、インビトロでのＮＫ細胞における走性および脱顆粒を誘導し得、これによって、（例えば、腫瘍細胞の消滅における）ＮＫ細胞動員および脱顆粒のメディエーターとしての役割が示唆される（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ  Ｐ．Ｌｅｄｅｒ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１０５７−１０６５（１９９３）���Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８２：２１９−２３１（１９９５）；Ａｎｇｉｏｌｉｌｌｏ，Ａ．Ｌ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１５５−１６２（１９９５）；  Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５５：３８７７−３８８８（１９９５））。ＩＰ−１０，ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣの発現パターンもまた、次の点で他のＣＸＣケモカインのそれとは区別されるものである。すなわち、その各々の発現は、インターフェロン−γ（ＩＦＮδ）によって誘導されるが、ＩＬ−８の発現は、ＩＦＮσによってダウンレギュレートされるのである（Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．ら．，Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５）；Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：５２３８−５２４２（１９９０）；  Ｆａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９２（１）：２２３−２３０（１９９３），Ｌｉａｏ，Ｆ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２：１３０１−１３１４（１９９５）；Ｓｅｉｔｚ，Ｍ．ら．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７：４６３−４６９（１９９１）；Ｇａｌｙ，Ａ．Ｈ．Ｍ．ａｎｄ  Ｈ．Ｓｐｉｔｓ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：３８２３−３８３０（１９９１）；Ｃｏｌｅ，Ｋ．Ｅ．ら．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７  ：２００９−２０２１（１９９８））。
【０００８】
ケモカインは、リンパ球の補充のための念願のメディエーターとして認識されている。数個のＣＣ−ケモカインが、リンパ球走性を誘導することが見出されているが（Ｌｏｅｔｓｃｈｅｒ，Ｐ．ら．，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．，８：１０５５−１０６０（１９９４））、これらはまた、顆粒球においても単球においても活性である（Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ら．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２５：６４−６８（１９９５）；Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ，Ｍ．ａｎｄ  Ｃ．Ａ．Ｄａｈｉｎｄｅｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１５：１２７−１３３（１９９４））。このような状況は、ＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣにとっては違うものであって、そのＩＰ−１０、ＭｉｇおよびＩ−ＴＡＣは、活性化リンパ球およびＮＫ細胞を含むリンパ球に対して選択的に作用し、かつ他のケモカインが認識せず選択的な発現パターンを提示するレセプターとしてのＣＸＣＲ３に結合するのである。
【０００９】
これらの観察された事実に鑑みて、炎症による病変部（例えば、遅延型過敏性応答、ウイルス感染部位、およびある種の腫瘍）における特徴的な浸潤形成は、ＣＸＣＲ３が介在する過程であり、ＣＸＣＲ３発現によって調節されていると結論付けられるのが妥当である。リンパ球、特に、Ｔリンパ球は、活性化の結果としてＣＸＣＲ３レセプターを保持するために、インターフェロン−γによって局所的に誘導されるＩＰ−１０、Ｍｉｇおよび／またはＩ−ＴＡＣによって、炎症による病変部、感染部および／または腫瘍に補充され得る。したがって、ＣＸＣＲ３は、リンパ球、特に、活性Ｔリンパ球または刺激Ｔリンパ球のようなエフェクター細胞の選択的な補充という役割を担う。よって、活性化されエフェクターとなったＴ細胞は、移植片拒絶反応、炎症、慢性関節リウマチ，多発性硬化症，炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）および乾癬といった多くの疾患状態に関係しているのである。したがって、ＣＸＣＲ３は、新規治療の開発のための有望な標的であることを示している。
【００１０】
特許文献１（出願人：Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：１９９３年５月２７日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１１】
【化８２】
2008530220.tif 000003
を有する、フィブリノーゲン依存性血小板凝集のインヒビターとしてのピペリジン酢酸を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００１２】
【化８３】
2008530220.tif 000004
特許文献２（出願人：Ｊ．Ｕｒｉａｃｈ  ＆  ＣＩＡ．Ｓ．Ａ．；公開：１９９９年４月２９日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１３】
【化８４】
2008530220.tif 000005
を有する、血小板凝集インヒビターとしてのピペラジンを開示する。
【００１４】
特許文献３（出願人：Ｈａｎｃｏｃｋら；公開：２００２年２月１４日）を参照のこと。これは、移植拒絶を処置する方法を開示する。
【００１５】
特許文献４（出願人：Ｒｅｎｏｖａｒ，Ｉｎｃ．；公開：２００３年１１月２７日）を参照のこと。この公報は、ケモカイン、例えば、尿中のＣＸＣＲ３およびＣＣＬケモカインの検出によって臓器移植拒絶反応を診断および予測する方法を開示する。
【００１６】
特許文献５（出願人：Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．；公開：２００３年１０月９日）を参照のこと。この公報は、ＣＸＣＲ３リガンドをスクリーニングする方法、および生物学的サンプル中のＣＸＣＲ３リガンドの発現量を検出することによってＩＩ型糖尿病の診断方法を開示する。
【００１７】
特許文献６（出願人：Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；公開：２００２年１０月３１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００１８】
【化８５】
2008530220.tif 000006
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリジン化合物およびその使用を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００１９】
【化８６】
2008530220.tif 000007
特許文献７（出願人：Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；公開：２００３年１２月１１日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００２０】
【化８７】
2008530220.tif 000008
を有する、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしてのイミダゾリウム（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ）化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００２１】
【化８８】
2008530220.tif 000009
特許文献８（出願人：Ｍｅｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ；公開：２００３年３月２０日）を参照のこと。これらは、
以下の式
【００２２】
【化８９】
2008530220.tif 000010
を有する化合物を開示する。
その一連の化合物において例示的なものは、以下のものである。
【００２３】
【化９０】
2008530220.tif 000011
特許文献９（出願人：ＭａｃＣｏｓｓら；発行：２０００年９月６日）を参照のこと。これは、以下の式：
【００２４】
【化９１】
2008530220.tif 000012
を有する、ケモカインレセプター調節因子として有用な化合物を開示する。
【００２５】
特許文献１０（出願人：ＣＥＬＬＴＥＣＨ  Ｒ＆  Ｄ  ｌｉｍｉｔｅｄ；公開：２００３年８月２８日）を参照のこと。この公報は、以下の式：
【００２６】
【化９２】
2008530220.tif 000013
を有する、炎症性疾患の処置のためのケモカインレセプターインヒビターとして有用な化合物を開示する。
【特許文献１】国際公開第９３／１００９１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２０６０６号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００２／００１８７７６号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０９８１８５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０３／０８２３３５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０２／０８５８６１号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／１０１９７０号パンフレット
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３／００５５０５４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，１２４，３１９号明細書
【特許文献１０】国際公開第０３／０７０２４２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
ＣＸＣＲ３活性を調節することができる化合物の必要性が存在する。例えば、炎症状態（乾癬および炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（多発性硬化症、慢性関節リウマチ）および移植拒絶（例えば、同種移植片拒絶反応および異種移植片拒絶反応）ならびに感染性疾患、癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らいのようなＣＸＣＲ３が関連する疾患および状態に対する新規の処置および治療の必要性が存在する。
【００２８】
ＣＸＣＲ３が関連する疾患および症状の１以上の症状の処置、予防または回復を行う方法の必要性が存在する。本明細書中で提供される化合物を使用するＣＸＣＲ３活性を調節するための方法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、式１：
【００３０】
【化９３】
2008530220.tif 000014
の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する。式１において、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであって；
環Ｄは、非置換、または独立して選択される以下に記載されるＲ２０部分で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非存在であるかまたは存在し、存在する場合には、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合は、該Ｎは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＮ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、またはシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル，ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が一緒に連結して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、ここで該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、そして該縮合した環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリ−ル−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、Ｄと記されたフェニル環に縮合しており；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
ｐは０〜５であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して１〜５から選択され；
ｒは１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る。
【００３１】
本発明の化合物はまた、式１の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを提供し、ここで、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであって；
環Ｄは、非置換、または独立して選択される以下に記載されるＲ２０部分で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非存在であるかまたは存在し、存在する場合には、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合は、該Ｎは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＮ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、またはシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、およびＳ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル，ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が一緒に連結して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、ここで該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、そして該縮合した環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリ−ル−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、Ｄと記されたフェニル環に縮合しており；
Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
ｐは０〜５であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して１〜５から選択され；
ｒは１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る。
【００３２】
本発明のさらなる特徴は、活性成分として少なくとも１種の式１の化合物を、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含有する、薬学的組成物である。
【００３３】
本発明は、式１の化合物を調製する方法、および疾患を処置するための方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、感染性疾患および腫瘍）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインにより媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３４】
本発明は、疾患を処置する方法（例えば、特定の疾患および状態（例えば、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症）、移植拒絶（例えば、同種移植拒絶、異種移植拒絶）、感染性疾患、ならびに癌および腫瘍、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症またはドライアイ、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および結核様らい）の処置（例えば、待機的治療、治癒的治療、予防的治療））を提供する。この方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイド（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）などのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００３５】
本発明はまた、炎症応答の調節（阻害または促進）を必要とする患者において、炎症応答を調節する方法を提供する。この方法は、哺乳動物のＣＸＣＲ３機能の阻害または促進を必要とする個体において、ＣＸＣＲ３の機能を阻害または促進する、治療有効量の化合物（例えば、有機低分子）を投与する工程を包含する。Ｔ細胞により媒介される化学走性の処置または遮断を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断する方法もまた、開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３６】
炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３７】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００３８】
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００３９】
移植拒絶の処置を必要とする患者において、移植拒絶を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）、ミコフェノレート（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４０】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート（ｇｌａｔｉｒａｍｅｒ  ａｃｅｔａｔｅ）、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４１】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン（β−ｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト（ｅｔｏｎｅｒｃｅｐｔ）、およびインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４２】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、ならびに慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４３】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４４】
眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、目の炎症またはドライアイを処置する方法がまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【００４５】
炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【００４６】
本発明はまた、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患を、このような疾患の処置を必要とする患者において処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に、投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４７】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される用語は、その元の意味を有し、そしてこのような用語の意味は、その各々の出現において独立している。それにもかかわらず、他に言及される場合を除いて、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を記載するために、交換可能に使用され得る。これらの定義は、他に示されない限り、ある用語が単独で使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかにかかわらず、適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分とに適用される。
【００４８】
上記および本明細書全体にわたって使用される場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである：
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、アミノスルホニル、ハロ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル））、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ））ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）からなる群より独立して選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
【００４９】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル））、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、アミジニル、ヒドラジジル、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（非限定的な例としては、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）が挙げられる）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、  −ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、ｔｈｉｏ、アルキルチオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオ���メチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５０】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基が先に記載されたとおりであり、そして親部分への結合がヘテロアリール基を介する、アルキル−ヘテロアリール基を意味する。
【００５１】
「アルキルアミノ」とは、窒素上の水素原子のうちの１つ以上が、上で定義されたようなアルキル基によって置き換えられている、−ＮＨ２基または−ＮＨ３＋基を意味する。親への結合は、窒素を介する。
【００５２】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが、本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、アリールを介する。
【００５３】
「アルキルチオ」とは、アルキル基が本明細書中に記載されるとおりである、アルキル−Ｓ基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００５４】
「アルキルチオカルボキシ」とは、アルキル−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、カルボキシを介する。
【００５５】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００５６】
「アルキルスルフィニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００５７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；そしてより好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、１個以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖であり得る鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。アルキニル基は、同じであっても異なっていてもよい１個以上の置換基で置換され得、各置換基は、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アリールからなる群より独立して選択される。
【００５８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が先に記載されたとおりである、アルキル−Ｏ基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ヘプトキシおよびメチルヒドロキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６０】
「アミノアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、アミン−アルキル基を意味する。好ましいアミノアルキルは、低級アルキルを含む。適切なアミノアルキル基の非限定的な例としては、アミノメチルおよび２−ジメチルアミノ−２−エチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６１】
「アミジニル」とは、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＨＲ基を意味する。Ｒ基は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、エステル、ＣＮ、−ＮＨＳＯ２アルキル、−ＮＨＳＯ２アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−ＮＨアルキルとして定義される。親部分への結合は、炭素を介する。
【００６２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、アリール基に結合した低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、フェニメチレン（ｐｈｅｎｙｍｅｔｈｙｌｅｎ）、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６３】
「アラルケニル」とは、アリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、アリール−アルケニル基を意味する。好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００６４】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル基が先に記載されたとおりである、アラルキル−Ｓ基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００６５】
「アラルコキシ」とは、アラルキル基が上に記載されたとおりである、アラルキル−Ｏ基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
【００６６】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００６７】
「アロイル」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００６８】
「アリール」（時々、「Ａｒ」と略して書かれる）とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。アリール基は、必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」で置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００６９】
「アリールオキシ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｏ基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００７０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味する。適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【００７１】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）２基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【００７２】
「アリールスルフィニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ）基を意味する。親部分への結合は、スルフィニルを介する。
【００７３】
「アリールチオ」とは、アリール基が先に記載されたとおりである、アリール−Ｓ基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【００７４】
「カルボキシアルキル」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ基を意味する。親部分への結合は、カルボキシを介する。
【００７５】
「カルボキサミド」とは、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲを意味し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アミノ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリールおよびカルボキサミドである。親部分への結合は、カルボキシを介してである。
【００７６】
カルバメートおよび尿素置換基は、酸素と窒素とのそれぞれがアミドに隣接している基をいう。代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、
【００７７】
【化９４】
2008530220.tif 000015
が挙げられる。
【００７８】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましい。シクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。非限定的な例としては、ビシクロヘプタンのような二環式シクロアルキルが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００７９】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして上で定義されたとおりである。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。用語「シクロアルケニル」は、シクロブテンジオン、シクロペンテノン、シクロペンテンジオンなどのような部分を、さらに意味する。
【００８０】
「ハロゲン」（またはハロ）とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素および臭素である。
【００８１】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上で定義されたようなハロ基によって置き換えられている、上で定義されたようなアルキルを意味する。
【００８２】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、これらの環原子のうちの１つ以上が、単独または組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロアリールの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味する。この環系には、隣接する酸素および／または硫黄は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリルは、１個以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、そして本明細書中で定義されるとおりである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに、必要に応じて酸化され得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８４】
「ヘテロシクレニル」とは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、この環系の原子のうちの１つ以上が、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）であり、そして少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環系または多環系を意味する。隣接する酸素原子および／または硫黄原子は、この環系に存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、環系置換基によって置換され得、ここで「環系置換基」は、上で定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ジヒドロ−２−ピロリニル、ジヒドロ−３−ピロリニル、ジヒドロ−２−イミダゾリニル、ジヒドロ−２−ピラゾリニル、ジヒドロ−４，５−トリゾリル（ｔｒｉｚｏｌｙｌ）などが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００８５】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−（３−イル）メチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８６】
「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリールおよびアルケニルが先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルケニル基を意味する。好ましいヘテロアラルケニルは、低級アルケニル基を含む。適切なヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリド−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。
【００８７】
「ヒドロキシアルキル」とは、アルキルが先に定義されたとおりである、ＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００８８】
「ヒドロキサメート」とは、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−基を意味する。親部分への結合は、酸素基を介する。
【００８９】
「スピロアルキル」とは、アルキル基の２つの炭素原子が、親分子基の１つの炭素原子に結合し、これによって、３個〜１１個の原子の炭素環式環または複素環式環を形成している、アルキレン基を意味する。代表的な構造としては、例えば、
【００９０】
【化９５−１】
2008530220.tif 000016
が挙げられる。
【００９１】
本発明のスピロアルキル基は、１個以上の環系置換基によって必要に応じて置換され得、ここで、「環系置換基」は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００９２】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合する置換基であって、例えば、この環系上の利用可能な水素を置き換える、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、Ｎ（ヘテロシクリル）２、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル（非限定的な例としては、エステルが挙げられる）、シアノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、カルボニル（非限定的な例としては、ケトンが挙げられる）、−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロシクリル、ホルミル（非限定的な例としては、アルデヒドが挙げられる）、カルボキサミド（すなわち、アミド、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−アミジノ、ヒドラジド、ヒドロキサメート、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、尿素（例えば、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、グアニジニル、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝ＮＣＮ）Ｎ（アルキル）２、カルバモイル（すなわち、−ＣＯ２ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−ＣＯ２Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｎ（アルキル）−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２ＮＨアルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、チオ、アルキルチオカルボキシ、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−ＯＳ（Ｏ）２アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２アリール、スルホニル尿素（非限定的な例としては、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨアルキルが挙げられる）およびＯＳｉ（アルキル）３からなる群より独立して選択される。
【００９３】
「環系置換基」はまた、３個〜７個の環原子（これらの環原子のうちの１個または２個は、ヘテロ原子であり得る）の環式環であって、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって、これらのアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環に結合する、環式環を意味する。非限定的な例としては、
【００９４】
【化９５−２】
2008530220.tif 000017
などが挙げられる。
【００９５】
用語「必要に応じて置換された」とは、特定された基、ラジカルまたは部分での、利用可能な位置での必要に応じた置換を意味する。
【００９６】
化合物中の部分（非限定的な例としては、置換基、基または環が挙げられる）の数に関して、他に規定されない限り、語句「１つ以上」または「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、充分に、当業者の知識の範囲内である。好ましくは、１個〜３個の置換基が存在するか、またはより好ましくは、１個〜２個の置換基が存在し、少なくとも１つが、パラ位に存在する。
【００９７】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含有する製品、および特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に生じるあらゆる製品を包含することを意図される。
【００９８】
結合としての直線
【００９９】
【化９５−３】
2008530220.tif 000018
は、一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。非限定的な例としては、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含むものが挙げられる。例えば、
【０１００】
【化９６−１】
2008530220.tif 000019
は、
【０１０１】
【化９６−２】
2008530220.tif 000020
との両方を含むことを意味する。
【０１０２】
例えば、
【０１０３】
【化９７】
2008530220.tif 000021
のように、環系内に引かれた線は、示される線（結合）が、置換可能な炭素環原子の任意のものに結合し得ることを示す。
【０１０４】
当該分野において周知であるように、特定の原子から引かれる結合であって、この結合の末端にいずれの部分も記載されていない結合は、他に言及されない限り、この結合を介してその原子に結合するメチル基を示す。例えば、
【０１０５】
【化９８−１】
2008530220.tif 000022
は、
【０１０６】
【化９８−２】
2008530220.tif 000023
を表す。
【０１０７】
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式、および任意の表において、満たされていない原子価を有するあらゆるヘテロ原子は、その原子価を満足するために、水素原子を有するとみなされることにもまた、留意すべきである。
【０１０８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語「プロドラッグ」とは、本明細書中で使用される場合、被験体に投与されると代謝プロセスまたは化学プロセスによる化学転換を起こして、式１の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を与える、薬物前駆体である化合物を記載する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）第１４巻（Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ）、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が、本明細書中に参考として援用される。
【０１０９】
代謝抱合体（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）（例えば、式１の化合物の可逆的転換を起こし得るクルクロニドおよびスルフェート）は、本願において企図される。
【０１１０】
「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＸＣＲ３を拮抗し、これによって、適切な患者において望ましい治療効果を生じるために有効な、本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
【０１１１】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【０１１２】
「患者」は、ヒトと動物との両方を含む。
【０１１３】
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合には、様々な程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）が関与する。特定の例において、溶媒和物は、例えば、溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒と単離可能な溶媒との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである、溶媒和物である。
【０１１４】
式１の化合物は、塩を形成し、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書における式１の化合物に対する言及は、他に示されない限り、これらの化合物の塩に対する言及を包含することが理解される。用語「塩」とは、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と形成される塩基性塩をいう。さらに、式１の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるが、これらに限定されない）と、酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、これに限定されない）との両方を含む場合、双性イオン（「内部塩」）が形成され得、そして本明細書中で使用される場合の用語「塩」に包含される。薬学的に受容可能な塩（非限定的な例としては、非毒性の塩、生理学的に受容可能な塩が挙げられる）が好ましいが、他の塩もまた、有用である。式１の化合物の塩は、例えば、式１の化合物を、ある量（例えば、当量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿する媒体、または水性媒体の後に凍結乾燥）中で反応させることによって、形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩のために適切であると一般的に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）-３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０１１５】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしてもまた公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１１６】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩）が挙げられる。塩基性窒素を含む基は、低級アルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの、塩化物、臭化物、およびヨウ化物が挙げられる）、ジアルキルスルフェート（非限定的な例としては、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルが挙げられる）、長鎖ハロゲン化物（非限定的な例としては、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの、塩化物、臭化物およびヨウ化物が挙げられる）、アラルキルハロゲン化物（非限定的な例としては、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルが挙げられる）などの試薬を用いて、四級化され得る。
【０１１７】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、そして全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的で、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【０１１８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（ここで、このエステル分類のカルボン酸の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されているフェニル）から選択される）；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルならびに（５）モノホスホン酸エステル、ジホスホン酸エステルまたはトリホスホン酸エステル。ホスホン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体によってか、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化され得る。
【０１１９】
式１の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような全ての互変異性体形態は、本明細書中で、本発明の一部として企図される。
【０１２０】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（本発明の化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物の立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であると企図される。これらの立体異性体は、例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得、エナンチオマー形態（これらは、不斉炭素の非存在下でさえも存在し得る）、ラセミ形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態が挙げられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ体として混合されても、他の全ての立体異性体と混合されても、他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるような、Ｓ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、およびプロドラッグに、等しく適用されることが意図される。
【０１２１】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、満たされていない原子価を有するあらゆる式、化合物、部分または化学的図示は、その文脈が結合を示さない限り、その原子価を満足させるために、水素原子を有すると仮定されることもまた、留意されるべきである。
【０１２２】
１つの実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト活性を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体を開示し、種々の定義は、上に提供されている。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；そしてｑは１〜５の整数である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；そしてｑは１〜５の整数である。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｍｅｔｈｏｘｙｌフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル、イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、クロロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【０１２８】
【化９９】
2008530220.tif 000024
【０１２９】
【化１００】
2008530220.tif 000025
からなる群より選択されるか、またはＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮは該Ｒ１およびＲ２と一緒になって、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシル、または
【０１３０】
【化１０１】
2008530220.tif 000026
を形成する。
【０１３１】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｍｅｔｈｏｘｙｌフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、クロロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【０１３２】
【化１０２】
2008530220.tif 000027
【０１３３】
【化１０３】
2008530220.tif 000028
からなる群より選択されるか、またはＸがＮである場合、Ｒ１およびＲ２が結合して示されているＮは該Ｒ１およびＲ２と一緒になって、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシル、または
【０１３４】
【化１０４−１】
2008530220.tif 000029
を形成する。
【０１３５】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル−、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソキサゾリル、オキサジゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換イソキサゾイル、置換オキサジアゾイル、置換アミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【０１３６】
【化１０４−２】
2008530220.tif 000030
からなる群より選択される。
【０１３７】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソキサゾリル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【０１３８】
【化１０５】
2008530220.tif 000031
からなる群より選択される。
【０１３９】
本発明の別の実施形態においては、Ｘは、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【０１４０】
【化１０６】
2008530220.tif 000032
からなる群より選択される。
【０１４１】
本発明の別の実施形態においては、Ｘは、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【０１４２】
【化１０７】
2008530220.tif 000033
からなる群より選択される。
【０１４３】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４４】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される。
【０１４５】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される。
【０１４７】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである。
【０１４８】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より選択されるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【０１４９】
【化１０８】
2008530220.tif 000034
である。
【０１５０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【０１５１】
【化１０９】
2008530220.tif 000035
である。
【０１５２】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される。
【０１５３】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍは０〜２である。
【０１５４】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される。
【０１５５】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である。
【０１５６】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される。
【０１５７】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される。
【０１５８】
本発明の別の実施形態においては、フェニル環Ｄは、独立して選択される１〜４個のＲ２０部分によって置換される。
【０１５９】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択される。
【０１６０】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択される。
【０１６１】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択される。
【０１６２】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態においては、２つのＲ２０部分は一緒に接合され、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、この縮合環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換される。
【０１６４】
本発明の別の実施形態においては、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【０１６５】
【化１１０】
2008530220.tif 000036
からなる群より選択される。
【０１６６】
本発明の別の実施形態においては、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態においては、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される。
【０１６８】
本発明の別の実施形態においては、ｍは０〜３である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態においては、ｎは０〜２である。
【０１７０】
本発明の別の実施形態においては、ｑは１、２または３である。
【０１７１】
本発明の別の実施形態においては、ｐは１または２である。
【０１７２】
本発明の別の実施形態においては、ｒは１または２である。
【０１７３】
本発明の別の実施形態においては、
ＸはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々が独立して、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、アルキル−シクロプロピル−、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【０１７４】
【化１１１】
2008530220.tif 000037
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは０〜２であり；
ｎは０〜２であり；
ｑは１または２であり；そして
ｒは１または２である。
【０１７５】
本発明の別の実施形態において、
ＸはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々が独立して、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【０１７６】
【化１１２】
2008530220.tif 000038
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは０〜２であり；
ｎは０〜２であり；
ｐは０または１であり；
ｑは１または２であり；そして
ｒは１または２である。
【０１７７】
本発明の別の実施形態において、式１の化合物は、以下の構造式：
【０１７８】
【化１１３】
2008530220.tif 000039
によって示され、ここで、種々の用語はこれまでに定義された通りである。
【０１７９】
本発明のなお別の実施形態において、化合物は、以下の表１に示される化合物のリスト（またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステル）から選択される。この表１において、化合物は、それらのＩＣ５０評点と一緒に示される。ＩＣ５０値が等級付けられており、ＩＣ５０値についての「Ａ」は、約２５ナノモル濃度（ｎＭ）未満であり、ＩＣ５０値についての「Ｂ」は、約２５ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲であり、そしてＩＣ５０値についての「Ｃ」は、約１００ｎＭより大きい。例えば、化合物番号１０７は、０．２ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【０１８０】
【化１１４】
2008530220.tif 000040
【０１８１】
【化１１５】
2008530220.tif 000041
【０１８２】
【化１１６】
2008530220.tif 000042
【０１８３】
【化１１７】
2008530220.tif 000043
【０１８４】
【化１１８】
2008530220.tif 000044
【０１８５】
【化１１９】
2008530220.tif 000045
【０１８６】
【化１２０】
2008530220.tif 000046
【０１８７】
【化１２１】
2008530220.tif 000047
【０１８８】
【化１２２】
2008530220.tif 000048
【０１８９】
【化１２３】
2008530220.tif 000049
【０１９０】
【化１２４】
2008530220.tif 000050
【０１９１】
【化１２５】
2008530220.tif 000051
【０１９２】
【化１２６】
2008530220.tif 000052
【０１９３】
【化１２７】
2008530220.tif 000053
【０１９４】
【化１２８】
2008530220.tif 000054
【０１９５】
【化１２９】
2008530220.tif 000055
【０１９６】
【化１３０】
2008530220.tif 000056
【０１９７】
【化１３１】
2008530220.tif 000057
【０１９８】
【化１３２】
2008530220.tif 000058
【０１９９】
【化１３３】
2008530220.tif 000059
【０２００】
【化１３４】
2008530220.tif 000060
【０２０１】
【化１３５】
2008530220.tif 000061
【０２０２】
【化１３６】
2008530220.tif 000062
【０２０３】
【化１３７】
2008530220.tif 000063
【０２０４】
【化１３８】
2008530220.tif 000064
【０２０５】
【化１３９】
2008530220.tif 000065
【０２０６】
【化１４０】
2008530220.tif 000066
【０２０７】
【化１４１】
2008530220.tif 000067
【０２０８】
【化１４２】
2008530220.tif 000068
【０２０９】
【化１４３】
2008530220.tif 000069
【０２１０】
【化１４４】
2008530220.tif 000070
【０２１１】
【化１４５】
2008530220.tif 000071
【０２１２】
【化１４６】
2008530220.tif 000072
【０２１３】
【化１４７】
2008530220.tif 000073
【０２１４】
【化１４８】
2008530220.tif 000074
【０２１５】
【化１４９】
2008530220.tif 000075
【０２１６】
【化１５０】
2008530220.tif 000076
【０２１７】
【化１５１】
2008530220.tif 000077
【０２１８】
【化１５２】
2008530220.tif 000078
【０２１９】
【化１５３】
2008530220.tif 000079
【０２２０】
【化１５４】
2008530220.tif 000080
【０２２１】
【化１５５】
2008530220.tif 000081
【０２２２】
【化１５６】
2008530220.tif 000082
【０２２３】
【化１５７】
2008530220.tif 000083
【０２２４】
【化１５８】
2008530220.tif 000084
【０２２５】
【化１５９】
2008530220.tif 000085
【０２２６】
【化１６０】
2008530220.tif 000086
【０２２７】
【化１６１】
2008530220.tif 000087
【０２２８】
【化１６２】
2008530220.tif 000088
【０２２９】
【化１６３】
2008530220.tif 000089
【０２３０】
【化１６４】
2008530220.tif 000090
【０２３１】
【化１６５】
2008530220.tif 000091
【０２３２】
【化１６６】
2008530220.tif 000092
【０２３３】
【化１６７】
2008530220.tif 000093
【０２３４】
【化１６８】
2008530220.tif 000094
【０２３５】
【化１６９】
2008530220.tif 000095
【０２３６】
【化１７０】
2008530220.tif 000096
【０２３７】
【化１７１】
2008530220.tif 000097
【０２３８】
【化１７２】
2008530220.tif 000098
【０２３９】
【化１７３】
2008530220.tif 000099
【０２４０】
【化１７４】
2008530220.tif 000100
【０２４１】
【化１７５】
2008530220.tif 000101
【０２４２】
【化１７６】
2008530220.tif 000102
【０２４３】
【化１７７】
2008530220.tif 000103
またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステル。
【０２４４】
本発明の別の局面において、式１に従う化合物は、以下：
【０２４５】
【化１７８】
2008530220.tif 000104
【０２４６】
【化１７９】
2008530220.tif 000105
【０２４７】
【化１８０】
2008530220.tif 000106
【０２４８】
【化１８１】
2008530220.tif 000107
【０２４９】
【化１８２】
2008530220.tif 000108
【０２５０】
【化１８３】
2008530220.tif 000109
からなる群より選択されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。ヒトＩＣ５０値（ｎＭ）が、各化合物について提供されている（構造の下）。
【０２５１】
本発明の別の局面において、式１に従う化合物は、
【０２５２】
【化１８４−１】
2008530220.tif 000110
【０２５３】
【化１８４−２】
2008530220.tif 000111
【０２５４】
【化１８５】
2008530220.tif 000112
【０２５５】
【化１８６】
2008530220.tif 000113
【０２５６】
【化１８７】
2008530220.tif 000114
からなる群より選択されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０２５７】
本発明の別の実施形態において、化合物は、以下の式：
【０２５８】
【化１８８】
2008530220.tif 000115
からなる群より選択されるか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルである。
【０２５９】
本発明の別の局面において、式１の化合物は、式７、式８、式９、式１０、式１１、式１２および式１３（式７〜１３の化合物は全て、１ｎＭ未満のヒトＩＣ５０値を有する）：
【０２６０】
【化１８９】
2008530220.tif 000116
【０２６１】
【化１９０】
2008530220.tif 000117
からなる群より選択されるか、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルである。
【０２６２】
本発明の別の実施形態において、式１の化合物は、以下の式７、式８、式９、式１０、式１１、式１２、式１３、式１４、式１５、式１６または式１７からなる群より選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物である。ここで、式７〜１３は上述の通りであり、式１３〜１７は、以下に記載される：
【０２６３】
【化１９１】
2008530220.tif 000118
【０２６４】
【化１９２】
2008530220.tif 000119
なお別の局面において、式１による化合物は、精製形態である。
【０２６５】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物を提供する。
【０２６６】
なお別の実施形態において、本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターさらに含有する、式１の薬学的組成物を提供する。
【０２６７】
組み合わせ治療において、このような投与を患者に投与される場合、組み合わせでの治療剤、またはこれらの治療剤を含有する薬学的組成物が、任意の順序で（例えば、連続的に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）など）投与され得る。このような組み合わせ治療における種々の活性物質の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても同じ量（同じ投薬量）であってもよい。従って、非限定的な例示の目的で、式ＩＩＩの化合物およびさらなる治療剤は、単一の投薬形態（例えば、カプセル、錠剤など）中に、一定量（投薬量）で存在し得る。一定量の２種の異なる活性化合物を含有する、このような単一投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【０２６８】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明の式１の複素環で置換されたピペラジン化合物を活性成分として含有する、薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、これらの活性成分は、代表的に、適切なキャリア物質と混合されて投与される。これらの適切なキャリア物質は、意図される投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を満たされるか、半固体を満たされるか、または液体を満たされるかのいずれか）、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁剤など）に関して、従来の製薬の実施に一致するように、適切に選択される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬物成分は、任意の経口用の非毒性の薬学的に受容可能な不活性キャリア（たとえば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と組み合わせられ得る。さらに、望ましい場合または必要とされる場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物から構成され得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ由来の甘味料（ｃｏｒｎ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびに蝋が挙げられる。滑沢剤のうちでも、これらの投薬形態における使用のために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、がーゴムなどが上げられる。甘味料および矯味矯臭剤ならびに防腐剤もまた、適切である場合、含有され得る。上記用語のうちのいくつか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。
【０２６９】
さらに、本発明の組成物は、徐放形態で処方されて、治療効果（すなわち、抗炎症活性など）を最適にするように、任意の１種以上の成分または活性成分の、速度を制御された放出を提供し得る。徐放のための適切な投薬形態としては、様々な崩壊速度を有する複数の層を含む層状錠剤、または活性成分を含浸されて錠剤形態に形作られた制御放出ポリマーマトリックス、またはこのような含浸もしくは封入された多孔性ポリマーマトリックスを含むカプセルが挙げられる。
【０２７０】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。例として、非経口注射のための水または水−ポリエチレングリコール溶液、あるいは経口液剤、懸濁剤およびエマルジョンのための甘味料および鎮静剤の追加が言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための液剤が挙げられる。
【０２７１】
吸入のために適切なエアロゾル調製物としては、液体および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。
【０２７２】
坐剤の調製のためには、低融点の蝋（例えば、ココアバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物）が、まず融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、この融解した蝋に均質に分散される。次いで、この融解した均質な混合物は、従来のサイズ決めされた金型に注がれ、冷却され、これによって、固化する。
【０２７３】
さらに包含されるものは、使用の直前に、経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図される、固体形態の調製物である。このような液体形態としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョンが挙げられる。
【０２７４】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を採り得、そしてこの目的で当該分野において従来的であるように、マトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０２７５】
好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【０２７６】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含有する、適切なサイズの単位用量に細分される。
【０２７７】
単位用量の調製物中の、本発明の活性成分の量は、特定の用途に依存して、一般に、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラム、好ましくは、約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラム、より好ましくは、約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラム、そして代表的には、約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化し得るかまたは調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して、変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【０２７８】
一般に、活性成分を含有する、ヒト用の経口投薬形態は、１日あたり１回または２回投与され得る。投与の量および頻度は、看護する臨床医の判断に従って、調節される。経口投与について一般に推奨される１日あたりの投薬レジメンは、単一の用量または分割された用量において、１日あたり約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの範囲であり得る。
【０２７９】
いくつかの有用な用語が、以下に記載される：
「カプセル剤」とは、活性成分を含有する組成物を保持または収容するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくは変性デンプンから作製された、特殊な容器または封入体をいう。硬いシェルのカプセル剤は、代表的に、比較的高ゲル強度の骨と、ブタの皮膚のゼラチンとのブレンドから作製される。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および防腐剤を含有し得る。
【０２８０】
「錠剤」とは、活性成分を適切な希釈剤と共に含有する、圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓ）または成型された固体の投薬形態をいう。錠剤は、湿式顆粒化、乾式顆粒化、または圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる、混合物または顆粒の圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）により調製され得る。
【０２８１】
「経口ゲル」とは、親水性の半固体マトリックス中に分散または可溶化された活性成分をいう。
【０２８２】
「構成のための粉末」とは、水または汁に懸濁し得る、活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【０２８３】
「希釈剤」とは、通常、組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；ならびにセルロース（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０重量％〜約９０重量％、好ましくは、約２５重量％〜約７５重量％、より好ましくは、約３０重量％〜約６０重量％、なおより好ましくは、約１２重量％〜約６０重量％の範囲であり得る。
【０２８４】
「崩壊剤」とは、組成物に添加されて、この組成物を破壊（崩壊）し、そして医薬を放出することを補助する、物質をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水可溶性」修飾デンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶セルロースおよび架橋微結晶セルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム）；アルギネート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２重量％〜約１５重量％、より好ましくは、約４重量％〜約１０重量％の範囲であり得る。
【０２８５】
「結合剤」とは、顆粒を形成することにより、粉末を一緒に結合させるかまたは「接着」させてこれらの粉末を密着させ、処方物中で「接着剤」として働く物質をいう。結合剤は、希釈剤または増量剤においてすでに利用可能な密着強度を高める。適切な結合剤としては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海草の誘導体（例えば、アルギニン酸、アルギニン酸ナトリウムおよびアルギニン酸アンモニウムカルシウム）；セルロース性物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物質（例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム）が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２重量％〜約２０重量％、より好ましくは、約３重量％〜約１０重量％、なおより好ましくは、約３重量％〜約６重量％の範囲であり得る。
【０２８６】
「滑沢剤」とは、摩擦または磨耗を低下させることによって、錠剤、顆粒などが圧縮された後に、これらの錠剤、顆粒などが、鋳型またはダイから解放されることを可能にするために、投薬形態に添加される物質をいう。適切な滑沢剤としては、金属ステアリン酸塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点の蝋；ならびに水溶性滑沢剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。滑沢剤は、通常、圧縮の前の最後の工程において、添加される。なぜなら、これらの滑沢剤は、これらの顆粒の表面に、かつこれらの顆粒と錠剤プレス機の部品との間に存在しなければならないからである。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２％、より好ましくは、約０．３重量％〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【０２８７】
「潤滑剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）」とは、流れが滑らかかつ均一であるように、ケーキングを防止し、そして顆粒化の流れ特徴を改善する物質である。適切な潤滑剤としては、二酸化炭素および滑石が挙げられる。組成物中の潤滑剤の量は、組成物全体の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．５重量％〜約２重量％の範囲であり得る。
【０２８８】
「着色剤」とは、組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級の色素、および適切な吸着剤（例えば、粘土または酸化アルミニウム）上に吸着された食品等級の色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１％に変化し得る。
【０２８９】
「バイオアベイラビリティ」とは、標準またはコントロールと比較される場合に、活性薬剤の成分または治療部分が、投与される投薬形態から体循環へと吸収される、速度および程度をいう。錠剤を調製するための従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式方法（例えば、直接の圧縮および圧縮により製造された顆粒の圧縮）、または湿式方法または他の特殊な手順が挙げられる。他の投与形態（例えば、カプセル剤、坐剤など）を作製するための従来の方法もまた、周知である。
【０２９０】
本開示に対する多くの改変、バリエーションおよび変更が、材料および方法の両方に対して、実施され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の精神および範囲内であることが意図される。
【０２９１】
先に言及されたように、本発明は、化合物の互変異性体、エナンチオマーおよび他の立体異性体もまた包含する。従って、当業者に公知であるように、特定のイミダゾール化合物は、互変異性体の形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本発明の全ての物理的形態が、企図される。
【０２９２】
天然ではない割合の原子の同位体を含む本発明の化合物（すなわち、「放射能標識された化合物」）は、それらの使用が治療試薬であっても、診断試薬であっても、研究試薬としてであっても、本発明において企図される。
【０２９３】
本発明の別の実施形態は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の疾患の処置を必要とする患者における、このような処置のための、上に開示される薬学的組成物の使用を開示し、この使用は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２９４】
別の実施形態において、上記方法は、患者に、（ａ）有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと同時にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与することに関する。
【０２９５】
別の実施形態において、少なくとも１種の式１の化合物は、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する。
【０２９６】
上記方法は、（ａ）治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質（例えば、シクロスポリンおよびメトトレキサート）；ステロイド（グルココルチコイドなどのコルチコステロイドが挙げられる）；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼ（ＴＡＣＥ）インヒビター、ＭＭＰインヒビター、サイトカインインヒビター、糖質コルチコイド、他のケモカインインヒビター（例えば、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５）、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは組み合わせて、投与する工程をさらに包含し得る。上記疾患は、炎症性疾患（例えば、乾癬、炎症性腸疾患）であり得る。
【０２９７】
本発明の別の実施形態は、Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２９８】
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０２９９】
本発明の別の実施形態は、炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療（例えば、抗ＣＤ３抗体）、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３００】
本発明の別の実施形態は、移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０３０１】
本発明の別の実施形態は、上記患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する、方法に関する。
【０３０２】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２インヒビター、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０３】
本発明の別の実施形態は、多発性硬化症の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０４】
本発明の別の実施形態は、慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビターおよび慢性関節リウマチの処置のために指標されている他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０５】
本発明の別の実施形態は、乾癬の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０６】
本発明の別の実施形態は、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、シェーグレン症候群が挙げられる）またはドライアイの処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、この方法は、この患者に、治療有効量のａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−αからなる群より選択される少なくとも１種の化合物化合物と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０７】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症（例えば、ブドウ膜炎、後区眼内炎症、およびシェーグレン症候群が挙げられる）、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する工程を包含する。
【０３０８】
本発明の別の実施形態は、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎ならびに癌からなる群より選択される疾患の処置を必要とする患者において、このような処置を行う方法に関し、このような方法は、この患者に、有効量の（ａ）少なくとも１種の式１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与する工程を包含する。
【０３０９】
本発明の別の実施形態は、上に開示された、本発明の化合物を作製する方法を開示する。
【０３１０】
以下に記載される手順のために、以下の略号が使用される：
他に言及されない限り、以下の略号は、以下の実施例において、記載される意味を有する：
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ｎ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｍ−ＣＰＢＡ＝ｍ−クロロ過安息香酸
ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＣＳＡ＝ショウノウ硫酸
ＮａＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシリルアジ化ナトリウム
ＨＲＭＳ＝高解像度質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝低解像度質量分析法
ｎＭ＝ナノモル濃度
Ｋｉ＝基質／レセプター複合体についての解離定数
ｐＡ２＝Ｊ．Ｈｅｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９５），第２９４巻，３２９−３３５によって規定される場合の−ｌｏｇＥＣ５０
Ｃｉ／ｍｍｏｌ＝キュリー／ｍｍｏｌ（比活性の尺度）
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。
【０３１１】
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、当業者に明らかな多数の方法によって、調製され得る。好ましい方法としては、本明細書中に記載される一般合成手順が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、１つの経路が、付属する置換基の選択に依存して、最適であることを認識する。さらに、当業者は、いくつかの場合において、官能基の非適合性を回避するために、工程の順序が制御される必要があることを、理解する。当業者は、より収束性の経路（非限定的な例としては、分子の特定の部分の非線形または予備構築が挙げられる）が、目標化合物の構築の、より効率的な方法であることを認識する。用語Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０、環Ｄ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐが上で定義された通りである、一般式１の化合物の調製のための２つのこのような方法が、スキーム１およびスキーム２に示される。Ｐｒ１およびＰｒ２およびＰｒ３は、以下に例示される保護基である。
【０３１２】
以下のスキームは、式１の化合物の合成方法を記載する。スキーム１において、Ｒ１Ｒ２Ｎ基は、合成の後半段階で導入される。
【０３１３】
（スキーム１、方法Ａ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−の後半導入
【０３１４】
【化１９３】
2008530220.tif 000120
あるいは、上記Ｒ１Ｒ２Ｎ基は、スキーム２に示されるように、合成の前半に導入され得る。
【０３１５】
（スキーム２、方法Ｂ）
Ｒ１Ｒ２Ｎ−の前半導入
【０３１６】
【化１９４】
2008530220.tif 000121
記載される化合物を調製する際に使用される、出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）などの市販供給源から入手可能であるか、または当業者に公知である文献の方法によって調製されたかの、いずれかである。
【０３１７】
構造ＩＩＩに関連するアリールピペラジン化合物の調製は、ＷＯ−０３０３７８６２（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ）に報告されている。
【０３１８】
当業者は、式１の化合物の合成が、特定の官能基の保護（非限定的な例としては、特定の反応条件との化学的適合性の目的での誘導体化が挙げられる）を必要とし得ることを認識する。カルボン酸のための適切な保護基（Ｐｒ１、Ｒ７とＲ８とが一緒になる場合には、＝Ｏ）は、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、またはベンジルエステルなどである。アミンのための適切な保護基（Ｐｒ２およびＰｒ３）は、メチル、ベンジル、エトキシエチル、ｔ−ブトキシカルボニル、フタロイルなどである。全ての保護基は、当業者に公知である文献の方法によって、付加および除去され得る。
【０３１９】
当業者は、式１の化合物が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。この方法としては、反応性カルボキシル誘導体（非限定的な例としては、酸ハロゲン化物、または高温におけるエステルが挙げられる）の使用、または０℃〜１００℃における、アミンとのカップリング試薬（非限定的な例としては、ＥＤＣｌ、ＤＣＣが挙げられる）との酸の使用が挙げられるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、水素化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で実施され得る。
【０３２０】
当業者は、式１の化合物の合成が、アミド結合の構築を必要とし得ることを認識する。１つのこのような方法は、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性カルボニル（非限定的な例としては、アルデヒドまたはケトンが挙げられる）との、還元的アミノ化条件下での反応であるが、これに限定されない。中間体イミンの適切な還元剤は、０℃〜１００℃で、ホウ素化水素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどである。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。別のこのような方法は、例えば、第一級アミンまたは第二級アミンと、反応性アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、メシレート、トシレートなど）との反応であるが、これらに限定されない。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。この反応は、圧力下または密封容器内で、０℃〜１００℃で実施され得る。
【０３２１】
当業者は、式１の化合物の合成が、還元性官能基の還元を必要とし得ることを認識する。適切な還元剤としては、−２０℃〜１００℃で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ジボランなどが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、ジメチルホルムアミドなどである。
【０３２２】
当業者は、式１の化合物の合成が、官能基の酸化を必要とし得ることを認識する。適切な酸化剤としては、−２０℃〜１００℃で、酸素、過酸化水素、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸などが挙げられる。この反応のための適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル性溶媒、水などである。
【０３２３】
反応の出発物質および中間体は、所望される場合、慣習的な技術を使用して単離および精製されえる。この慣習的な技術としては、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない。そのような物質は、慣習的な手段（物理的接触およびスペクトルデータが挙げられる）を使用して、特徴づけされ得る。
【０３２４】
（方法ＡおよびＢの一般的説明）
（工程Ａ．ピラジンのアミノ化）
適切に保護された、構造Ｉの２−ハロピラジンを、構造ＩＩのピペラジンと反応させて、構造ＩＩＩの化合物を形成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。あるいは、他の脱離基（Ｏ−メシル、Ｂｒなど）が、塩素を置き換え得るか、または反応条件下で活性化可能な基（Ｈ、ＯＨなど）が、使用され得る。
【０３２５】
（工程Ａ’）
適切に保護された、構造Ｉの２−ハロピラジンを、構造ＸＶのピペラジンと反応させて、一般構造Ｘの化合物を形成する。好ましくは、この反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で行われる。
【０３２６】
（工程Ｂ）
構造ＩＩＩの保護されたピペラジンが脱保護されて、構造ＩＶの第二級アミンを提供する。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、水素ガスの圧力下で、パラジウムなどの触媒の存在下での反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
【０３２７】
（工程Ｃ）
構造ＩＶまたはＸＩＩのピペラジンは、還元剤の存在下で構造Ｖのケトンと反応し、Ｒ１２が水素である、構造ＶＩまたはＸＩＩＩの化合物を形成する。還元性アミノ化反応の一般的条件は、上述の通りである。
【０３２８】
（工程Ｃ’）
構造ＩＶまたはＸＩＩのピペラジンは、構造Ｖのケトンと、還元剤の存在下で反応して、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＸＩＩＩの化合物を形成する。代表的な条件は、等モル当量の、構造ＩＶまたはＸＩＩのピペラジンと構造Ｖまたは構造のケトンとの、チタンイソプロポキシドの存在下での、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中での、１〜４８時間の反応である。シアニド供給源（例えば、ジメチルアルミニウムシアニド）の引く続く添加により、Ｒ１２がシアニド残基である構造ＶＩまたは構造ＸＩＩＩの化合物が得られる。
【０３２９】
（工程Ｃ’’および工程Ｄ’’）
構造ＩＶまたはＸＩＩのピペラジンは、構造ＶまたはＸＶＩのケトンと、還元剤の存在下で反応して、Ｒ１２が水素である、それぞれ構造ＶＩＩＩまたはＸの化合物を形成する。還元性アミノ化反応のための一般的な条件は、上述の通りである。
【０３３０】
（工程Ｄ）
必要に応じて、Ｒ３がＣｌまたはＢｒである場合の構造ＸＩは、ヘテロカップリングを促進するための金属、または求核試薬の存在下で、有機金属アルキル化剤（例えば、ホウ酸アルキル）またはアルキルハライドと反応し、異なる構造の一般構造ＸＩＩを生じる。ここで、Ｒ３位におけるハロゲンは、Ｒ３について記載される適切な基によって置換されている。
【０３３１】
（工程Ｄ’）
構造ＶＩ（方法Ａ）またはＸＩＩＩ（方法Ｂ）の保護されたピペリジンが脱保護され、構造ＶＩＩ（方法Ａ）またはＸＩＶ（方法Ｂ）の第二級アミンを提供する。Ｐｒ２がベンジルまたは置換ベンジルである場合、脱保護は、パラジウムなどの触媒の存在下で、水素ガスの圧力下での反応によって行われ得る。Ｐｒ２がエトキシエチルである場合、Ｐｒ２が、エトキシエチルである場合、脱保護は、トリメチルシリルヨージドとの反応により、行われ得る。Ｐｒ２が、ｔ−ブトキシカルボニルである場合、脱保護は、トリフルオロ酢酸などの強酸を用いて行われ得る。
【０３３２】
（工程Ｅ）
構造ＶＩＩまたはＸＩＶの第二級ピペリジンは、アルキル化またはアシル化のいずれかにより、構造ＶＩＩＩまたはＸの化合物を提供する。そのようなアルキル化およびアシル化のための一般的な方法は、上述の通りであり、かつ当業者に周知である。
【０３３３】
（工程Ｆ）
Ｒ７およびＲ８が一緒になって＝Ｏであり、Ｐｒ１がアルキルである、構造ＶＩＩＩ（方法Ａ）または構造ＩＩＩ（方法Ｂ）の、適切に保護されたエステルは、第一級アミンまたは第二級アミンと反応され、構造ＸまたはＸＩの化合物を提供する。
【０３３４】
必要に応じて、構造Ｘの官能基の操作が行われ得、構造Ｘのさらなる関連する化合物を提供し得る。代表的な条件としては、２５℃〜１００℃での密封チューブにおける、メタノールなどの極性溶媒中でのエステルとアミンとの反応が挙げられる。
【０３３５】
（工程Ｆ’）
必要に応じて、構造Ｘの官能基の操作が行われ得、構造Ｘのさらなる関連した化合物を提供し得る。
【０３３６】
式１の化合物は、スキーム１および２に概説された一般的方法によって調製され得る。具体的に例示された化合物の合成は、以下に詳細に説明されるように調製した。以下の実施例は、以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されている。これらの実施例は、例示のみの目的であり、本発明の範囲は、これらの実施例によって、いかなる方法においても限定されるとみなされない。
【実施例】
【０３３７】
（調製実施例）
以下の調製実施例は、本発明の範囲を説明することを意図され、限定することを意図されない。
【０３３８】
（調製実施例１）
【０３３９】
【化１９５】
2008530220.tif 000122
丸底フラスコに、メチル６−アミノ２，３−ジクロロピペラジン５−カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ，２５ｇ，１１２．６ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−エチルピペラジン（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６，３９，１３４５のように調製、８３％活性、１５．７ｇ，１１２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｇ，３００ｍｍｏｌ）、および１，４ジオキサン（４００ｍｌ）を入れた。このフラスコを還流コンデンサーに取り付け、８０℃に加熱した。１２時間後、この反応を冷却し、塩化メチレン（約２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を水で一回洗浄し、次いで油状物へと濃縮した。この粗生成物を、メタノール／塩化メチレン溶出液（３％〜１０％ＭｅＯＨ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３０．８ｇ（９１％）の化合物を得た。ＭＳ，Ｍ＋Ｈ＝３００。
【０３４０】
（調製実施例２）
【０３４１】
【化１９６】
2008530220.tif 000123
丸底フラスコに、調製実施例１の産物（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を入れた。この反応物を８０℃で１７時間加熱し、次いで、減圧下で油状物に濃縮した。表題の化合物を分取ＴＬＣ（１０／９０  ＭｅＯＨ／ＭＣ）によって単離し、０．８ｇ（２．４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３３０。
【０３４２】
（調製実施例３）
【０３４３】
【化１９７】
2008530220.tif 000124
丸底フラスコに、調製実施例２の産物（０．７９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（３０ｍＬ）を入れた。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨを加えた。粗生成物を塩化メチレン中に３回抽出し、有機抽出物を濃縮し、ＴＬＣによってさらに精製して、０．８３ｇの表題化合物を得た（収率６８％）。Ｍ＋Ｈ＝５１３。
【０３４４】
（調製実施例４  表１の化合物番号３３４の調製）
【０３４５】
【化１９８】
2008530220.tif 000125
丸底フラスコに、調製実施例２の産物（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−ケトピペリジル）４−クロロベンズアミド（０．１７０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（０．５ｍＬ）を入れた。ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（０．１５ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。その反応混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨを加えた。粗生成物を塩化メチレン中に３回抽出し、有機抽出物を濃縮し、ＴＬＣによってさらに精製して、０．０６ｇの表題化合物を得た（収率４３％）。Ｓ  Ｍ＋Ｈ＝５５０。
【０３４６】
（調製実施例５）
【０３４７】
【化１９９】
2008530220.tif 000126
丸底フラスコに、調製実施例３の産物（６．６７ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）、塩化メチレン（６０ｍｌ）を入れ、室温で攪拌した。４時間後、その反応物を減圧下で濃縮し、水（２００ｍｌ）および炭酸カリウム（１５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を残渣に加えた。生成物（４．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ、収率９１％）を、塩化メチレンによる水相の抽出（３回）によって単離し、さらなる精製なしで使用した。Ｍ＋Ｈ＝４１３。
【０３４８】
（調製実施例６  表１、化合物番号１１０の調製）
【０３４９】
【化２００】
2008530220.tif 000127
丸底フラスコに、調製実施例５の産物（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−クロロベンズアルデヒド（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（１０ｍｌ）を入れ、室温で攪拌した。２時間後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（７５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに１５時間攪拌した。さらなる塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、その有機相を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、油状物に濃縮した。表題化合物をＴＬＣによって精製し、０．０４９ｇを得た（収率７６％）。化合物番号１１０：Ｍ＋Ｈ＝５３６。
【０３５０】
調製実施例６の出発物質と、適切に置換されたアルデヒドとの反応により、以下の化合物番号：１１２、１１３、１１５、１１７、１１８、１２０、１２１、１２３、１２６、１３３、１３６、１４０、１４４、１５４、１５８、１６１および１６２を得た。
【０３５１】
（調製実施例７  表１、化合物番号１８５の調製）
【０３５２】
【化２０１】
2008530220.tif 000128
丸底フラスコに、調製実施例５の産物（０．２６２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）を入れた。２−クロロ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸、メチルエステル（０．１４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で攪拌した。１２時間後、酢酸エチル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０／９０、ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によってさらに精製し、異性体Ａ（０．０５５ｇ、収率１５％）および異性体Ｂ（０．０６５ｇ、収率１７％）を得た。異性体Ａ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５９６；異性体Ｂ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５９６。
【０３５３】
調製実施例７の産物と、適切に置換されたα−クロロエステルとの反応により、以下の化合物番号：１５０、１７５、１９２、２００、および２０６を得た。
【０３５４】
（調製実施例８  表１、化合物番号３９５の調製）
【０３５５】
【化２０２】
2008530220.tif 000129
丸底フラスコに、調製実施例７の産物（異性体Ａ、０．０５３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および乾燥テトラフドロフラン（０．９ｍｌ）を入れた。ＴＨＦ中の２Ｍ溶液の水素化ホウ素リチウム（０．１３３ｍＬ）を加え、その反応物を室温で攪拌した。１２時間後、その反応物を塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０／９０、ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によってさらに精製し、表題化合物の異性体Ａ（０．０３０ｇ、収率６０％）を得た。異性体Ａ  ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５６８。
【０３５６】
（調製実施例９  実施例６７の調製）
【０３５７】
【化２０３】
2008530220.tif 000130
調製実施例１の産物を、Ｎ−４−クロロベンジルピペリジン−４−オンと、調製実施例４と同様の還元性アミノ化条件下で反応させ、表題化合物を得た。
【０３５８】
（調製実施例１０  実施例３０１−リチウム塩の調製）
【０３５９】
【化２０４】
2008530220.tif 000131
丸底フラスコに、調製実施例９の産物（０．８５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、水素化リチウム（水中の２Ｍ  ＬｉＯＨ  ２ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）を入れた。１２時間の攪拌後、反応混合物を青色の固体に濃縮し、以下の工程のように使用した。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４９９。
【０３６０】
（調製実施例１１  表１、化合物１０１の調製）
【０３６１】
【化２０５】
2008530220.tif 000132
丸底フラスコに、調製実施例１０の産物（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−メチルスルホニルエチルアミン（Ａｒｒａｙ、０．６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）、およびジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。反応物を８０℃に５時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を水で１回洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０／９０  ＭｅＯＨ／塩化メチレン）によって精製して、表題化合物（０．０４９ｇ、収率６８％）を得た。
【０３６２】
二塩酸塩を、表題化合物（メタノール（１ｍｌ）中に溶解した遊離塩基（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中０．８１Ｍで０．２ｍｌ）で処理することによって調製した。２０分の攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の二塩酸塩を得た（０．５４ｇ、収率１００％）。
【０３６３】
（調製実施例１２  実施例１４２の調製）
【０３６４】
【化２０６】
2008530220.tif 000133
丸底フラスコに、調製実施例５の産物（０．１４０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−カルボキシ−４−クロロブロモメチルベンゼンメチルエステル（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。
【０３６５】
有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で油状物に濃縮した。９４：６の塩化メチレン：ＭｅＯＨ溶出液を使用した分取ＴＬＣによる精製によって、表題化合物を得た（０．０９５ｇ、収率４７％）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５９４．５３。
【０３６６】
（調製実施例１３  表１、化合物番号１０７の調製）
【０３６７】
【化２０７】
2008530220.tif 000134
調製実施例１２の産物（０．０９０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を、窒素フラッシュしたフラスコに入れた。水素化ホウ素リチウム（０．２５ｍｌの２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を室温でゆっくりと加え、一晩攪拌した。１６時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、１ＮのＮａＯＨを加えた。粗生成物を塩化メチレン中に３回抽出し、有機抽出物を濃縮し、９０：１０の塩化メチレン：ＭｅＯＨ溶出液を使用する分取ＴＬＣによってさらに精製して、０．０８１ｇの表題化合物を得た（収率９５％）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝５６６。
【０３６８】
（調製実施例１４）
【０３６９】
【化２０８】
2008530220.tif 000135
丸底フラスコに、メチル２−クロロピラジン−５−カルボキシレート（Ｌｏｎｚａ，２５．９ｇ，１４５ｍｍｏｌ）、２−Ｓ−エチルピペラジン（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９９６，３９，１３４５のように調製、８５％活性、２８．０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１０ｇ，３３８ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（４００ｍｌ）を入れた。生じた懸濁液を室温で１８時間攪拌し、次いで濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄（３×４００ｍｌ）した。合わせた有機溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、溶媒を除去した。残渣を、溶出液として５％〜１０％のジクロロメタン中メタノールを使用する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としてＡ３を得た（２８．０ｇ、７７％）。
【０３７０】
（調製実施例１５）
【０３７１】
【化２０９】
2008530220.tif 000136
出発物質Ａ３（２８．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ジカルボネート（２４．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を、１０００ｍｌフラスコに加えた。生じる溶液を、室温で２０時間攪拌し、１．０Ｍの水性ＮａＯＨ溶液（３００ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽出（３×２００ｍｌ）した。合わせたジクロロメタン溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、溶媒を除去した。残渣をハウスバキュームで乾燥させ、ゲルとしてＡ４を得た（４２ｇ）。これを、さらなる精製なしに、次の反応のために使用した。
【０３７２】
（調製実施例１６）
【０３７３】
【化２１０】
2008530220.tif 000137
化合物Ａ４（粗製、４２ｇ）およびＤＭＦ（３００ｍｌ）を、１０００ｍｌフラスコに入れた。溶液を攪拌するために、ＮＢＳ（３２．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。生じた溶液を同じ温度で維持しながら１７時間攪拌し、飽和硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで希釈し、そして分離させた。有機層を水で洗浄（２×３００ｍｌ）し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。ジクロロメタン中３％メタノールを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、橙色のゲルとしてＡ５を得た（４７ｇ、２段階対して９８％）。
【０３７４】
（調製実施例１７）
【０３７５】
【化２１１】
2008530220.tif 000138
丸底フラスコに、Ａ５（４９．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（Ａｃｒｏｓ，１００ｍｌ）、およびジクロロメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｍｌ）を入れた。生じた溶液を室温で４．５時間攪拌し、濃縮して酸を除去した。残渣を固体炭酸カリウム（３５ｇ）、水（１００ｍｌ）、および１．０Ｍ  ＮａＯＨ溶液で、０℃で処理した。混合物をジクロロメタンで抽出（４×３００ｍｌ）し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させた。残渣をハウスバキュームで乾燥させ、褐色の油状物としてＡ６（３６．２０ｇ）を得た。これを精製せずに、次の反応に使用した。
【０３７６】
（調製実施例１８）
【０３７７】
【化２１２】
2008530220.tif 000139
丸底フラスコに、Ａ６（３６．０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペリジン−４−オン（７０．０ｇ，３５１ｍｍｏｌ）、および１，２−ジクロロエタン（６００ｍｌ）を入れた。還元剤であるＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（７０．０ｇ，３３０ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた懸濁物を、室温で３日間攪拌し、その後、この懸濁物を１．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８００ｍｌ）で処理した。この混合物を分離し、そしてその水溶液を、ジクロロメタン（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルおよびジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ７を赤色ゲル（３８．０ｇ，６８％）として得た。
【０３７８】
（調製実施例１９）
【０３７９】
【化２１３】
2008530220.tif 000140
丸底フラスコに、Ａ７（１０．８７ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．８２ｇ，６３．８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１５．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁物を、窒素の吹き込みにより３０分間脱気し、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、攪拌しながら８５℃で２０時間維持し、室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（４Ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ８を赤色ゲル（５．９５ｇ，６２％）として得た。
【０３８０】
（調製実施例２０）
【０３８１】
【化２１４】
2008530220.tif 000141
ベンズアルデヒド（１９ｍＬ，１９ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（２５ｇ，０．１８ｍｏｌ）の、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を、２２℃で１９時間攪拌した。この反応混合物を、氷水浴で冷却し、そして固体のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｇ，０．２２ｍｏｌ）を、約１５分間にわたって少しずつ添加した。冷却浴を取り除き、そして乳白色の溶液を、２２℃で７時間攪拌した。その溶媒を、減圧下でロータリーエバポレーターにより除去し、そして得られた泥状物（ｓｌｕｓｈ）を、ＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（約４００ｍＬ）との間で分配した。その水層を、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）で抽出した。この水層を、１Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を用いてｐＨ約１０まで調整し、そしてその乳状の水層を、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で即座に抽出した。合わせた有機層を、ブライン（約２５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（２８ｇ，８０％）を、無色の半固体として得た。
【０３８２】
（工程Ｂ）
【０３８３】
【化２１５】
2008530220.tif 000142
Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（２８ｇ，０．１５ｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（３０．６ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ酪酸（２９．５ｇ，０．１４５ｍｏｌ；Ａｎａｓｐｅｃ，Ｉｎｃ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を、２２℃で１６時間攪拌した。さらなるＮ−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−アミノ酪酸（５．９ｇ，２９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１１．１ｇ，５８ｍｍｏｌ）、ならびにＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。１日後、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機溶液を、０．５Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。引き続く濾過および濃縮により、無色の油状物を得た。
【０３８４】
この油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌガスを、その攪拌溶液に１．５時間吹き込んだ。減圧下での溶媒の除去後、得られた白色固体を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を、室温で１８時間攪拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物Ａ３５を得た。（２１．９ｇ，２工程にわたって６１％）。
【０３８５】
（工程Ｃ）
【０３８６】
【化２１６】
2008530220.tif 000143
ジケトピペラジンＡ３５（２１．９ｇ，８９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。粉末ＬｉＡｌＨ４（１０．１ｇ，２６７ｍｍｏｌ）を、約３０分間にわたって、注意深く少しずつ添加した。この反応混合物を、２２℃で１時間、６５℃で１日間、次いで２２℃でさらに２４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を１時間にわたって注意深く滴下することにより、この反応をクエンチした。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を連続して添加し、そしてその乳白色の反応混合物を、室温で１時間攪拌した。形成した白色のゼラチン様沈殿物を、セライト（登録商標）を通しての濾過により除去した。その濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で充分に洗浄した。合わせた濾液をエバポレートした。その残渣をＥｔ２Ｏ（約５００ｍＬ）に溶解し、次いで、乾燥させて、２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（１８．４ｇ，９３％）を、淡い黄金色の油状物として得た。
【０３８７】
上記ピペラジン（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして固体のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８．３ｇ，８４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、その溶媒を除去し、そして得られた黄色の液体を、３：１ヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（Ａ３６）を、透明な無色の液体（２４．９ｇ，９３％）として得た。
【０３８８】
（工程Ｄ）
【０３８９】
【化２１７】
2008530220.tif 000144
１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−４−ベンジル−５（Ｒ）−メチルピペラジン（Ａ３６；１３．６ｇ，４３ｍｍｏｌ）、氷酢酸（２．５ｍＬ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）の、メタノール（１５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）で２４時間振盪した。この混合物を、セライト（登録商標）に通して濾過し、そしてその濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で充分に洗浄した。合わせた濾液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、透明な無色の油状物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）とのさらなる共エバポレーション（ｃｏ−ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）により、所望の１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩（Ａ３７，９．７ｇ）を、粘性油状物として得た。
【０３９０】
（調製実施例２１）
【０３９１】
【化２１８】
2008530220.tif 000145
１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジン酢酸塩（１０ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（４ｍＬ，３ｇ）で処理した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣を、ジクロロメタン中３％のメタノール（アンモニアを含有する）で溶出するシリカゲルカラムに通して、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジンの遊離塩基（７．２ｇ）を得た。
【０３９２】
丸底フラスコに、メチル２−クロロピラジン−５−カルボキシレート（Ｌｏｎｚａ，４．８３ｇ，２８ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−２（Ｓ）−エチル−５（Ｒ）−メチルピペラジンの遊離塩基（６．４ｇ，２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１４ｇ，４２ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン（１００ｍｌ）を入れた。得られた懸濁物を、１００℃で２日間攪拌し、次いで、濾過した。その固形物を、酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶媒を、ロータリーエバポレーターで濃縮して、溶媒を除去した。その残渣を、ジクロロメタン中１％のメタノール（１０％の水酸化アンモニウムを含有する）を溶出液として使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ａ３８（９．０ｇ，９０％）をベージュ色の固体として得た。
【０３９３】
（調製実施例２２）
【０３９４】
【化２１９】
2008530220.tif 000146
化合物Ａ３８（９．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（４．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（２×２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で連続して洗浄した。その有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、Ａ３９（７．９５ｇ，８１％）を淡黄色固体として得た。
【０３９５】
（調製実施例２３）
【０３９６】
【化２２０】
2008530220.tif 000147
化合物Ａ３９（７．９５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（２５ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ，１００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間攪拌した後に、溶媒を除去して、黄色の粗生成物を得た。この粗生成物を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）で処理し、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、ジクロロメタン中４．５％のメタノール（アンモニアを含有する）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物Ａ４０（４．８ｇ，８１％）。
【０３９７】
実施例番号３０１−リチウム塩と、上述の実施例１１の適切に置換されたアミンとの反応により、以下の化合物番号：６１、６５、１０２、１０５、１１０、２０９、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２２７、２２９、２３０、２３３、２３８、２４５、２６４、２７３、２７４、２７７、２７８、２７９、３１３、および３１４を得る。
【０３９８】
反応の種々の段階での化合物の単離が、例えば濾過、エバポレーション、または溶媒などの標準的な技術によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、再結晶化、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、適切な誘導体（再結晶化され得るもの、または出発物質へ変換され得るもの）への変換などの標準的な技術によって、行われ得る。そのような技術のは、当業者には周知である。
【０３９９】
調製された化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析、およびＩＲスペクトロメトリーのような標準的な分析技術によって、その組成および純度について分析され得、そして特徴づけされ得る。
【０４００】
（生物学的実施例）
本発明の化合物を、既知の方法、例えば、ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）結合アッセイを展開するといった方法により、評価してＣＸＣＲ３レセプターでの活性を決定することが容易である。
【０４０１】
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）のクローニングおよび発現）
ヒトＣＸＣＲ３をコードするＤＮＡを、ヒトゲノムＤＮＡ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）をテンプレートとして使用するＰＣＲによってクローニングした。そのＰＣＲプライマーを、ヒトオーファンレセプターＧＰＲ９の公表されている配列（１）に基づいて設計した。このプライマーには、制限部位、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列、ＣＤ８リーダーおよびＦｌａｇタグが組み込まれている。このＰＣＲ産物を、ＳＲα発現ベクターの誘導体である、哺乳類発現ベクターｐＭＥ１８Ｓｎｅｏにサブクローニングした（これを、ｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）として示す）。
【０４０２】
ＩＬ−３依存性マウスプロＢ細胞Ｂａ／Ｆ３を、４×１０６細胞を含む０．４ｍｌダルベッコＰＢＳにおけるエレクトロポレーションにより、２０μｇのｐＭＥ１８Ｓｎｅｏ−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）プラスミドＤＮＡでトランスフェクションした。細胞に対して、４００ボルト，１００ＯＨＭ，９６０μＦｄでパルスをかけた。そのトランスフェクションした細胞を、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いる選択条件下においた。Ｇ４１８耐性Ｂａ／Ｆ３クローンを、［１２５Ｉ］ＩＰ−１０（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）に対する特異的結合により、ＣＸＣＲ３発現についてスクリーニングした。
【０４０３】
（Ｂａ／Ｆ３−ｈＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）膜の調製）
ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）を発現するＢａ／Ｆ３細胞を、ペレット化して、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）およびＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼインヒビター（１００ｍｌ当り１錠）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を含む溶解緩衝液に、細胞密度２０×１０６個（細胞）／ｍｌで再懸濁した。氷上で５分間インキュベートした後に、細胞を、４６３９加圧式細胞破砕機（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｏｌｉｎｅ，ＩＬ）に移して、氷上で３０分間にわたり、１，５００ｐｓｉの窒素で加圧した。大きな細胞破砕片は、１，０００×ｇ遠心分離により取り出した。その上清にある細胞膜を、１００，０００×ｇで沈降させた。その膜を、１０％スクロースを補充した上述の溶解緩衝液に再懸濁して、−８０℃で保存した。その膜における総タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によるＢＣＡ法で決定した。
【０４０４】
（ヒトＣＸＣＲ３（Ｎ−ｄｅｌｔａ  ４）シンチレーション近接アッセイ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ；ＳＰＡ）
アッセイポイントの各々について、２μｇの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１２５ｍＭ  ＮａＣｌ，０．００２％  ＮａＮ３，１．０％  ＢＳＡ）中にて、３００μｇのコムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）でコートしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）とともに１時間にわたって室温で事前にインキュベートした。このビーズを遠心分離して、一度洗浄し、その結合緩衝液に再懸濁して、９６ウェル型Ｉｓｏｐｌａｔｅ（Ｗａｌｌａｃ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）に移した。２５ｐＭの［１２５Ｉ］ＩＰ−１０を、一連の滴定で試験対象とした化合物に室温で加えることで反応を開始させた。室温で３時間反応させた後で、そのＳＰＡビーズに結合した［１２５Ｉ］ＩＰ−１０の量を、Ｗａｌｌａｃ  １４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒを用いて決定した。
【０４０５】
本発明に種々の例示的な化合物に対するＫｉ等級付けは、上述の表１において示した。これらの等級付けおよび値の範囲によると、本発明の化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターアンタゴニストとして優れた有用性を有することが当業者によって明らかである。
【０４０６】
本発明は、上述した具体的な実施形態をとともに記載されるが、その実施形態の代替形態、改変形態、およびバリエーションは、当業者にとって明らかである。そのすべての代替形態、改変形態、およびバリエーションは、本願発明の精神および範囲にあることが企図される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年10月12日(2007.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008530220.tif 000230
に示される一般式を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルであって、ここで、
Ｘは、Ｎ、Ｏ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルであって；
環Ｄは、非置換、または独立して選択される以下に記載されるＲ２０部分で必要に応じて置換されたフェニル環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非存在であるかまたは存在し、存在する場合には、各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、カルボニル、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アルキルアリール、アリールアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミジニル、カルボキサミド、シアノ、ヒドロキシル、尿素、−Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２アリール、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヘテロシクレニルからなる群より選択されるか；あるいは、ＸがＮである場合は、該Ｎは、Ｒ１およびＲ２と一緒になって、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ２）２を形成し；
Ｒ３およびＲ６部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アラルキル、−ＣＮ、ＣＦ３、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−Ｎ＝ＣＨ−（Ｒ３１）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびＮ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＮ、アルコキシ、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２アルキルおよび−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝Ｎ（アルキル）、＝Ｎ（Ｏアルキル）、＝Ｎ（ＯＨ）、またはシクロアルキルからなる群より選択され；
該Ｒ１０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アリールアルキル、−ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
該Ｒ１１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アルキルアリール、アリールアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキサミド、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−ＯＲ３０、ハロゲン、＝Ｏ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、およびＳ（Ｏ２）Ｒ３１からなる群より選択され；
該Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル，ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択されるか；あるいは、２つのＲ２０部分が一緒に連結して、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環を形成し、ここで該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、またはヘテロアリール環は環Ｄに縮合し、そして該縮合した環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で必要に応じて置換され；
該Ｒ２１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオカルボキシ、アルキルヘテロアリール、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルケニル、アラルコキシ、アラルコキシカルボニル、アラルキルチオ、アリール、アロイル、アリールオキシ、カルボキサミド、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ホルミル、グアニジニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキサメート、ニトロ、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＲ３０）ＮＨＲ３０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝ＮＯＲ３１）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択され；
Ｙは、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＯ−、−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｒ３０）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ３０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３０）−、−ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０）−、ＣＨ−ヘテロアリ−ル−、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１３）ｒＣ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１３）−、−（ＣＨＲ１３）ｒＣ（＝Ｏ）−および−（ＣＨＲ１３）ｒＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択されるか；あるいは、Ｙは、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、またはヘテロシクリルであり、該シクロアルキル、ヘテロシクレニルまたはヘテロシクリルは、Ｄと記されたフェニル環に縮合しており；
該Ｒ１３部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、スピロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＨ、−（ＣＨＲ３０）ｑＯＲ３１、−（ＣＨＲ３０）ｑＮＨ２、−（ＣＨ  Ｒ３０）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＨ、ＯＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、および−ＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
該Ｒ３０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ＣＮ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
該Ｒ３１部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、アルキル、アルキルアリール、アリール、アラルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＯアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアリール、−（ＣＨ２）ｑＯアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＯシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２アラルキル、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアルキルアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨアラルキル、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨシクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群より選択され；
ｍは０〜４であり；
ｎは０〜４であり；
ｐは０〜５であり；
各ｑは、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して１〜５から選択され；そして
ｒは１〜４であり；
ただし、いずれの環においても、２つの隣接する二重結合が存在せず、そして窒素が２つのアルキル基により置換される場合、該２つのアルキル基は、必要に応じて、互いに接合して、環を形成し得る、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アミノ、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル−、シクロアルケニル、アリールアルキル、アミジニル、カルボキサミド、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、尿素、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、アルキルアリール、アルキル−シクロアルキル−、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；そして
ｑは１〜５の整数である、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、フルオロフェニルメチレン、トリフルオロメチルフェニルメチレン、インダニル、シアノフェニルメチレン、ジフルオロフェニルメチレン、ブロモフェニルメチレン、クロロフェニルメチレン、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、シクロペンチル、ブロモクロロフェニルメチレン、フルオロクロロフェニルメチレン、ジクロロフェニルメチレン、フェニルメチレン、−（ＣＨ２）３フェニル、−ＣＨ２ＣＦ３、ｍｅｔｈｏｘｙｌフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル、イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＨ２、ピラゾリル、５−メチル−イソキサゾリル、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、クロロピリジル、ピリジルメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨシクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、チアゾリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ２ＣＨ３）２、
【化２】
2008530220.tif 000231
【化３】
2008530220.tif 000232
からなる群より選択されるか、またはＸがＮである場合、該Ｎは、Ｘが結合して示されている該Ｒ１およびＲ２と一緒になって、−Ｎ−シクロプロピル、−Ｎ−シクロブチル、−Ｎ−シクロヘキシル、または
【化４】
2008530220.tif 000233
を形成する、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、ジフルオロフェニルメチレン、シクロプロピル、ＣＨ３−シクロプロピル−、ジクロロフェニルメチレン、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキシル、イソキサゾリル、オキサジゾイル、アミノオキサジアゾイル、置換イソキサゾイル、置換オキサジアゾイル、置換アミノオキサジアゾイル、ジフルオロフェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロヘキシル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＮＨ２、チアゾリル、
【化５】
2008530220.tif 000234
からなる群より選択される、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｘは、Ｎ、Ｏ、−ＣＨ３、−ＣＨ２−、−ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、シクロプロピル、
【化６】
2008530220.tif 000235
からなる群より選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、および−ＣＦ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３およびＣＦ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、Ｒ６は、Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＣＮおよび−Ｆからなる群より選択される、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯアルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）２アルキル、および−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｈ）−ＣＯ−Ｎ（Ｈ）アルキルからなる群より選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ８は一緒になって、＝Ｏ、＝Ｎ（Ｏアルキル）、または＝Ｓである、化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は同じであるかまたは異なっており、各々が独立して、Ｈ、−ＣＨ３、および−ＯＨからなる群より選択されるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【化７】
2008530220.tif 000236
である、化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ７およびＲ８は各々Ｈであるか；あるいはＲ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８が結合して示されている炭素原子と一緒になって、
【化８】
2008530220.tif 000237
である、化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され、そしてｍは０〜２である、化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルおよびカルボニルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の化合物であって、Ｒ１１は、Ｈまたは−ＣＨ３である、化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択される、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物であって、Ｒ１２は、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＮおよび−ＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される、化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物であって、フェニル環Ｄは、独立して選択される１〜４個のＲ２０部分によって置換される、化合物。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルヘテロアリール、アルキルスルフィニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アミジニル、アラルキル、アラルコキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＲ３０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）２、−ＳＯ２（Ｒ３１）、−ＯＳＯ２（Ｒ３１）、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳｉ（Ｒ３０）３からなる群より選択される、化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択される、化合物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物であって、２つのＲ２０部分は一緒に接合され、５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該５員または６員のアリール、シクロアルキル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール環は、環Ｄに縮合し、該縮合環は必要に応じて、０〜４個のＲ２１部分で置換される、化合物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ２）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
【化９】
2008530220.tif 000238
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｙは、−（ＣＨＲ１３）ｒ−、−（ＣＲ１３Ｒ１３）ｒ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択される、化合物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物であって、ｍは０〜３である、化合物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物であって、ｎは０〜２である、化合物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物であって、ｑは１、２または３である、化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物であって、ｒは１または２である、化合物。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物であって、ＸはＮであり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、非存在であるかまたは存在しており、存在する場合には、各々が独立して、Ｈ、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ３１）２、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑ−アミジニル、シクロプロピル、アルキル−シクロプロピル−、シクロプロピルヒドロキシル、シクロブチル、シクロブチルヒドロキシ、シクロペンチル、およびシクロペンチルヒドロキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０および−ＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−Ｎ＝ＣＨ−アルキル、および−ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＯＨ、および＝Ｎ（Ｏアルキル）からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２およびアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０部分は、同じであっても異なっていてもよく、各々が独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＮＳＯ２Ｒ３１、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＨＲ３１、−アルキニルＣ（Ｒ３１）２ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｎ（Ｒ３０）２、−Ｎ（Ｒ３０）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、−ＯＲ３０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２、
【化１０】
2008530220.tif 000239
、および−ＯＳＯ２（Ｒ３１）からなる群より選択され；
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ（ＣＯ２アルキル）−からなる群より選択され；
ｍは０〜２であり；
ｎは０〜２であり；
ｑは１または２であり；そして
ｒは１または２である、化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物であって、以下の構造式：
【化１１】
2008530220.tif 000240
によって表され、種々の用語は、請求項１において定義される通りである、化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物であって：
【化１２】
2008530220.tif 000241
【化１３】
2008530220.tif 000242
【化１４】
2008530220.tif 000243
【化１５】
2008530220.tif 000244
【化１６】
2008530220.tif 000245
【化１７】
2008530220.tif 000246
【化１８】
2008530220.tif 000247
【化１９】
2008530220.tif 000248
【化２０】
2008530220.tif 000249
【化２１】
2008530220.tif 000250
【化２２】
2008530220.tif 000251
【化２３】
2008530220.tif 000252
【化２４】
2008530220.tif 000253
【化２５】
2008530220.tif 000254
【化２６】
2008530220.tif 000255
【化２７】
2008530220.tif 000256
【化２８】
2008530220.tif 000257
【化２９】
2008530220.tif 000258
【化３０】
2008530220.tif 000259
【化３１】
2008530220.tif 000260
【化３２】
2008530220.tif 000261
【化３３】
2008530220.tif 000262
【化３４】
2008530220.tif 000263
【化３５】
2008530220.tif 000264
【化３６】
2008530220.tif 000265
【化３７】
2008530220.tif 000266
【化３８】
2008530220.tif 000267
【化３９】
2008530220.tif 000268
【化４０】
2008530220.tif 000269
【化４１】
2008530220.tif 000270
【化４２】
2008530220.tif 000271
【化４３】
2008530220.tif 000272
【化４４】
2008530220.tif 000273
【化４５】
2008530220.tif 000274
【化４６】
2008530220.tif 000275
【化４７】
2008530220.tif 000276
【化４８】
2008530220.tif 000277
【化４９】
2008530220.tif 000278
【化５０】
2008530220.tif 000279
【化５１】
2008530220.tif 000280
【化５２】
2008530220.tif 000281
【化５３】
2008530220.tif 000282
【化５４】
2008530220.tif 000283
【化５５】
2008530220.tif 000284
【化５６】
2008530220.tif 000285
【化５７】
2008530220.tif 000286
【化５８】
2008530220.tif 000287
【化５９】
2008530220.tif 000288
【化６０】
2008530220.tif 000289
【化６１】
2008530220.tif 000290
【化６２】
2008530220.tif 000291
【化６３】
2008530220.tif 000292
【化６４】
2008530220.tif 000293
【化６５】
2008530220.tif 000294
【化６６】
2008530220.tif 000295
【化６７】
2008530220.tif 000296
【化６８】
2008530220.tif 000297
【化６９】
2008530220.tif 000298
【化７０】
2008530220.tif 000299
【化７１】
2008530220.tif 000300
【化７２】
2008530220.tif 000301
【化７３】
2008530220.tif 000302
【化７４】
2008530220.tif 000303
【化７５】
2008530220.tif 000304
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物であって、以下：
【化７６】
2008530220.tif 000305
【化７７】
2008530220.tif 000306
【化７８】
2008530220.tif 000307
【化７９】
2008530220.tif 000308
【化８０】
2008530220.tif 000309
からなる群より選択される化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである、化合物。
【請求項３５】
以下の式７、式８、式９、式１０、式１１、式１２、式１３、式１４、式１５、式１６または式１７：
【化８１】
2008530220.tif 000310
に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項３６】
精製形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
少なくとも１種の請求項１もしくは３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターをさらに含有する、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患の処置を必要とする患者において、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、該患者に投与するのに適している、組成物。
【請求項４０】
（ａ）有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む請求項３９に記載の組成物であって、該組成物は、（ｂ）ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターにより媒介される疾患を処置するための、少なくとも１種のさらなる薬剤、薬物、医薬、抗体および／またはインヒビターと一緒にかまたは連続的に、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて投与するのに適している、組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、ＣＸＣＲ３レセプターに結合する、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４２】
（ａ）治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む請求項３９に記載の組成物であって、該組成物は、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＴＮＦ−α−コンバターゼインヒビター、サイトカインインヒビター、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、ｐ３８インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項４３】
前記疾患が、炎症性疾患である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４４】
Ｔ細胞により媒介される化学走性の阻害または遮断の処置を必要とする患者において、Ｔ細胞により媒介される化学走性を阻害または遮断するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、該患者に投与するのに適している、組成物。
【請求項４５】
炎症性腸疾患の処置を必要とする患者において、炎症性腸疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、該患者に投与するのに適している、組成物。
【請求項４６】
治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、請求項４５に記載の組成物であって、該組成物は、（ｂ）スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、スルファピリジン、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１２化合物、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、Ｔ細胞レセプター指向性治療、免疫抑制物質、メトトレキサート、アザチオプリン、および６−メルカプトプリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と一緒にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項４７】
移植拒絶の処置または予防を必要とする患者において、移植拒絶を処置または予防するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、該患者に投与するのに適している、組成物。
【請求項４８】
治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含む、請求項４７に記載の組成物であって、該組成物は、（ｂ）シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＦＴＹ７２０、β−インターフェロン、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび抗リンパ球グロブリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項４９】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、メトトレキサート、アゾチオプリン、ミトザントロン、ＶＬＡ−４インヒビター、ＦＴＹ７２０、抗ＩＬ−１２化合物、およびＣＢ２選択的インヒビターからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項５０】
多発性硬化症の処置を必要とする患者において、多発性硬化症を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）メトトレキサート、シクロスポリン、レフルノミド、スルファサラジン、コルチコステロイド、β−メタゾン、β−インターフェロン、グラチラマーアセテート、プレドニゾン、エトネルセプト、およびインフリキシマブからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項５１】
慢性関節リウマチの処置を必要とする患者において、慢性関節リウマチを処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬剤、ＣＯＸ−２インヒビター、ＣＯＸ−１インヒビター、免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、コルチコステロイド、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、カスパーゼ（ＩＣＥ）インヒビター、および慢性関節リウマチの処置のために指標される他のクラスの化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項５２】
乾癬の処置を必要とする患者において、乾癬を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ステロイド、コルチコステロイド、抗ＴＮＦ−α化合物、抗ＩＬ化合物、抗ＩＬ−２３化合物、ビタミンＡ化合物およびビタミンＤ化合物、ならびにフマレートからなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項５３】
眼の炎症またはドライアイの処置を必要とする患者において、眼の炎症またはドライアイを処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）免疫抑制物質、シクロスポリン、メトトレキサート、ＦＫ５０６、ステロイド、コルチコステロイド、および抗ＴＮＦ−α化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。
【請求項５４】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答、眼の炎症、結核様らいおよび癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、該患者への投与に適している、組成物。
【請求項５５】
処置を必要とする患者において、炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、移植拒絶、乾癬、固定薬疹、皮膚の遅延型過敏性応答および結核様らい、眼の炎症、Ｉ型糖尿病、ウイルス性髄膜炎および癌からなる群より選択される疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、有効量の（ａ）少なくとも１種の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルを含み、該組成物は、（ｂ）疾患修飾抗リウマチ薬；非ステロイド性抗炎症薬；ＣＯＸ−２選択的インヒビター；ＣＯＸ−１インヒビター；免疫抑制物質；ステロイド；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター、抗ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰインヒビター、糖質コルチコイド、ケモカインインヒビター、ＣＢ２選択的インヒビター、生物学的応答修飾因子；抗炎症薬剤および治療剤からなる群より選択される少なくとも１種の医薬と同時にかまたは連続的に投与するのに適している、組成物。。
【国際調査報告】
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