(57)【要約】  本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容し得る塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びラセミ体、上述の化合物の調製法、それらを含有する薬剤、並びにそれらの製造、また、癌等の疾病における上述の化合物の使用である。2008521768.tif 000031
2008521768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに係る化合物
【化１】
2008521768.tif 000028
式Ｉ
（ここで、
Ｒ1は、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基；
或いは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
アルキル基は何れも、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく；
Ｘは、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｙは、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｚは、単結合、−ＮＲ−又は−Ｏ−であり；
Ｒは、水素又はアルキルであり、前記アルキルは、１又は２以上の、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基は、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。）、及び、
その医薬的に許容し得る全ての塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
１から３、好ましくは１又は２の、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよい、フェニル基；
或いは、１又は２の、ハロゲン、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
何れのアルキル基も、１又は２の、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｚが、単結合又は−ＮＲ−であり；
Ｒが、水素又はアルキルであり、前記アルキルが、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基が、１又は２のハロゲンで置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、１から３、好ましくは１又は２の−Ｘ−アルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；前記アルキル基が、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＮＲＣ（Ｏ）−であり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基が、１又は２の塩素で置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；及び
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソブチルエステル
からなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、１から３、好ましくは１又は２の、フッ素、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；前記アルキル基が、１又は２の、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｒが、水素又はアルキルであり、前記アルキルが、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基が、１又は２のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロヘキシルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸sec−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−エチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−ブタ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，３−ジメチル−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸（Ｅ）−１−メチル−ブタ−２−エニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−アリルエステル；
（２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−ヒドロキシ-エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メチルスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ-エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
３−（６−イソプロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；
｛２−［３−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が、１又は２の、塩素、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール基であり；前記アルキル基が、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｚが、単結合又は−ＮＲ−であり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
（２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−チオフェン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ａ）式IIの化合物
【化２】
2008521768.tif 000029
式II
（ここで、Ａ及びＲ1は、式Ｉについて上述した定義を表わす。）
を、式IIIの化合物
【化３】
2008521768.tif 000030
式III
（ここで、Ｒ2は、式Ｉについて上述した定義を表わす。）
と反応させ、対応する式Ｉの化合物を得る工程と、
（ｂ）当該式Ｉの化合物を前記反応混合物から分離する工程と、
（ｃ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換する工程とを含んでなる方法。
【請求項１０】
請求項１〜８記載の１又は２以上の化合物を活性成分として含有するとともに、医薬的に許容し得るアジュバントを含んでなる薬剤。
【請求項１１】
癌治療用である、請求項１０記載の薬剤。
【請求項１２】
srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化が介在する疾患の治療用である、請求項１０記載の薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜８記載の１又は２以上の化合物の、癌治療用薬剤の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜８記載の１又は２以上の化合物の、癌治療における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害するヘテロ環式カルバミン酸誘導体と、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物及びそれらの製造方法、並びにそれら化合物の医薬的に活性な薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のアミノ酸残基、例えばチロシン、セリン、トレオニン、又はヒスチジン等への、ＡＴＰからのリン酸基の転移を触媒する酵素である。これらのプロテインキナーゼの調節は、増殖や移動等、多種多様な細胞現象の制御に不可欠である。
【０００３】
チロシンキナーゼの不適当な活性化は、炎症性、免疫学的、中枢神経系障害、又は腫瘍学的障害、又は骨疾患等、種々の疾患状態に関わっていることが知られている。例として、Susva, M., et al., Trends Pharmacol. Sci. 21 (2000) 489-495；Biscardi, J.S., et al., Adv. Cancer Res. 76 (2000) 61-119 が挙げられる。
【０００４】
チロシンキナーゼは、プロテインキナーゼのクラスの一つである。種々の情報伝達経路に関与する少なくとも８つのメンバー（Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck及びBlk）からなるSrcファミリーは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼの多数を占めるファミリーである（Schwartzberg, P.L., Oncogene 17 (1998) 1463-1468）。このチロシンキナーゼファミリーの原型となるメンバーであるSrcは、多くの細胞型における増殖及び移動応答に関わっている（Sawyer, T., et al., Expert Opin. Investig. Drugs 10 (2001) 1327-1344）。各種の癌、例えば、乳、結腸（＞９０％）、膵臓（＞９０％）及び肝臓（＞９０％）腫瘍において、Src活性が上昇することが明らかになっている。Src活性の著しい上昇は、転移（＞９０％）や予後の不良とも関連している。ヌードマウスにおける結腸腫瘍細胞の増殖がアンチセンスSrcメッセージによって妨げられることから（Staley, C.A., Cell Growth Differ. 8 (1997) 269-274）、Src阻害剤により腫瘍増殖を抑えることが可能であると示唆される。更に、その細胞増殖における役割に加えて、Srcはまた、低酸素応答等のストレス応答経路においても作用している。ヌードマウスを用いた研究において、結腸腫瘍細胞でアンチセンスSrcメッセージを発現させたところ、血管形成が減少したことから（Ellis, L. M., et al., J. Biol. Chem. 273 (1998) 1052-1057）、Src阻害剤が抗増殖作用に加えて抗血管新生作用を有する可能性が示唆される。
【０００５】
Srcは、細胞−細胞相互作用に関わるE-カドヘリンを破壊する（Avizienyte, E., et al., Nature Cell Bio. 4 (2002) 632-638）。低分子量のSrc阻害剤は、この破壊を防ぐことにより、癌細胞転移を減少させる（Nam, J. S., et al., Clin. Cancer Res. 8 (2002) 2430-2436）。
【０００６】
Src阻害剤は、例えば卒中の後に見られる、VEGFが介在する血管透過性の上昇による二次的な損傷を防いでいるものと考えられる（Eliceiri, B.P., et al., Mol. Cell. 4 (1999) 915-924；Paul, R., et al., Nat. Med. 7 (2001) 222-227）。
【０００７】
Srcを遮断すると、VEGFが介在するVP／浮腫が阻止されるのと同じキネティクスによって、Flk、VE-カドヘリン、及びβ-カテニンを含む複合体の解離が阻止されることから、VEGFが介在する透過性にSrcが必要であることが分かる。これを根拠として、Srcの阻害は、急性心筋梗塞の患者にとって、治療上の選択肢となっている（Weis, S., et al., J. Clin. Invest. 113 (2004) 885-894）。
【０００８】
また、Srcは骨粗鬆症においても、ある役割を果たしている。遺伝子組み換えによりSrc産生に欠損を生じさせたマウスは、骨の再吸収不全である骨粗鬆症を発症することが分かった（Soriano, P., et al., Cell 64 (1991) 693-702；Boyce, B.F., et al., J. Clin., Invest. 90 (1992) 1622-1627）。この欠陥の特徴は、破骨細胞活性が不足する点にある。骨粗鬆症は通常、高いレベルのSrcを発現することから、Srcキナーゼ活性の阻害が骨粗鬆症の治療に有効であると考えられる（Missbach, M., et al., Bone 24 (1999) 437-449）。
【０００９】
プロテインキナーゼの低分子量阻害剤は、本技術分野において広く知られている。src阻害の場合、こうした阻害剤は、例えばチエノ−ピリジン誘導体（ＵＳ２００４／０２４２８８３）；ピリド−ピリミジン誘導体（ＷＯ０４／０８５４３６）；ピリド−ピリミドン誘導体（ＷＯ０４／０４１８２３）；ピリミジン誘導体（ＷＯ０３／００４４９２及びＷＯ０１／００２１３）；キナゾリン誘導体（ＷＯ０１／９４３４１及びＷＯ０２／０１６３５２）；イソキサゾール誘導体（ＷＯ０２／０８３６６８）及びピラゾール誘導体（ＷＯ０２／０９２５７３）等に基づいている。
【００１０】
一部のフェニル−アザ−ベンズイミダゾールは、ＷＯ０４／０２４８９７記載のように、抗増殖効果を有し、IgEを介した免疫応答の阻害剤や、サイトカイン及び白血球の抑制因子として知られている。また、一部のベンズイミダゾール−ピラゾール及び−インダゾールは、ＷＯ０３／０３５０６５記載のように、キナーゼ阻害剤、特にKdr、Syk及びItkチロシンキナーゼに対する阻害剤として知られている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び医薬的に許容し得る塩、それらの鏡像異性体、上述の化合物の調製法、それらを含有する薬剤及びそれらの製造法、並びに上述の化合物の、病気、特に上述した病気及び障害の抑制又は予防における使用、又は対応する薬剤の製造における使用である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一般式Ｉのベンズアミド誘導体
【化１】
2008521768.tif 000003
式Ｉ
（ここで、
Ｒ1は、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基；
或いは、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
アルキル基は何れも、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく；
Ｘは、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｙは、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｚは、単結合、−ＮＲ−又は−Ｏ−であり；
Ｒは、水素又はアルキルであり、前記アルキルは、１又は２以上の、ハロゲン又はアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2は、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基は、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａは、＝ＣＨ−又は＝Ｎ−である。）、及び、
その医薬的に許容し得る全ての塩に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明に係る化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤、特にsrcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての活性を示すことから、当該チロシンキナーゼが介在する疾患の治療に有用であると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本明細書において「アルキル」という語は、１から４、好ましくは１又は２の炭素原子を含む、飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【００１５】
本明細書において「アルコキシ」という語は、上に定義されたアルキル基が酸素（−Ｏ−）原子を介して結合したものを意味する。
【００１６】
本明細書において「アルキルスルホニル」という語は、上に定義されたアルキル基が−Ｓ（Ｏ）2−を介して結合したものを意味する。
【００１７】
本明細書において「アシル」という語は、上に定義されたアルキル基がカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）基を介して結合したものを意味する。
【００１８】
当該アルキル基が１又は２以上のハロゲンで置換される場合、フッ素又は塩素、特にフッ素で置換されることが好ましい。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。
【００１９】
本明細書において「ハロゲン化アルキル」という語は、上に定義されたアルキル基が、１又は２以上のハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されたものを意味する。例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。中でも、好ましくはトリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルであり、特に２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、又は、特にトリフルオロメチルである。
【００２０】
本明細書において「ハロゲン化アルコキシ」という語は、上に定義されたアルコキシ基が、１又は２以上のハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、特にフッ素で置換されたものを意味する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ等が挙げられるが、特にトリフルオロメトキシである。
【００２１】
本明細書において「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素及び塩素を意味する。
【００２２】
本明細書において「フェニルアルキル」という語は、上に定義されたアルキル基において、水素原子の一つがフェニル基で置換されたものを意味する。フェニルアルキル基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が挙げられるが、好ましくはベンジル又は１−フェニルエチルである。
【００２３】
「ヘテロアリール」という語は、単環又は二環式芳香環であって、ピリジル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、キナゾリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル又はベンゾフラニルから選択されるもの、特に、ピリジル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ピリミジル、チアゾリル、キノリル又はピリダジニルから選択されるもの、より好ましくは、ピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリルから選択されるものを意味する。
【００２４】
「シクロアルキル」という語は、３から７、好ましくは４から６、より好ましくは５から６の環原子を有する、単環式の飽和の炭化水素環を意味する。このような飽和の炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２５】
Ｒ1の定義において、−Ｙ−シクロアルキルは、好ましくは−Ｙ−シクロプロピルである。
【００２６】
Ｒ2の定義において、シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より一層好ましくはシクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２７】
「ヘテロシクリル」という語は、５から６の環原子を有し、その中に最大３、好ましくは１又は２の、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択されるヘテロ原子を含むとともに、残りの環原子が炭素原子である、飽和の単環式炭化水素環を意味する。このような飽和のヘテロ環式基は、１から３、好ましくは１又は２の、上に定義された（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アシル、好ましくはメチル又はアセチルで置換されていてもよい。このような飽和のヘテロ環式基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、ピペリジル又はＮ−アセチル−ピペリジル等が挙げられ、好ましくはモルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル又はＮ−アセチル−ピペリジルであり、より好ましくはモルホリニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルであり、より一層好ましくはモルホリニルである。
【００２８】
Ｒ1がフェニルである場合、当該フェニルは１又は複数、好ましくは１又は２の置換基を、オルト、メタ又はパラ位に有していてもよい。
【００２９】
Ｒ1がヘテロアリールである場合、当該ヘテロアリール１又は複数、好ましくは１又は２の置換基を有していてもよい。
【００３０】
式Ｉの化合物は、各種の互変異性体であってもよく、それらの任意の混合物であってもよい。式Ｉの化合物のあらゆる互変異性体及びそれらの混合物が、本発明の目的となる。例えば、式の定義においてＡが＝Ｎ−である場合、式Ｉのピリジル−イミダゾール環系のイミダゾール部分は、以下に示す二種の互変異性体として存在し得る。
【化２】
2008521768.tif 000004
（Ａが＝Ｎ−の場合）
【００３１】
本発明の一実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ａが＝Ｎ−である。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ａが＝ＣＨ−である。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルである。
【００４０】
本発明の一実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルである。
【００４３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルである。
【００４６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで、置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００４７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００４８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の一実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００５０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよい。
【００５２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキル又は−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2がフェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノ化合物で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００５７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基である。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００６０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、アルキル又はハロゲン化アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００６１】
このような化合物は、例えば、
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−エチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸sec−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸エチルエステル；及び、
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステルからなる群より選択される。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、アルキル又はハロゲン化アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００６３】
このような化合物は、例えば、
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル；及び
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソブチルエステルからなる群より選択される。
【００６４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、アルケニル又はアルキニルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００６５】
このような化合物は、例えば、
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸アリルエステル；及び、
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステルからなる群より選択される。
【００６６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、アルケニル又はアルキニルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００６７】
このような化合物は、例えば、
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸アリルエステルからなる群より選択される。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、シクロアルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００６９】
このような化合物は、例えば、
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル；及び
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロヘキシルエステルからなる群より選択される。
【００７０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、シクロアルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００７２】
このような化合物としては、例えば、（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステルが挙げられる。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、フェニル基であり；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００７４】
このような化合物としては、例えば、
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；及び
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステルが挙げられる。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基であり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基であり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００７９】
このような化合物は、例えば：
［２−（４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び、
［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2で置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルである。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基である。
【００８３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００８６】
このような化合物としては、例えば、
［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルが挙げられる。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ヘテロシクリル又は−Ｏ−ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルである。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよい。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ａが＝ＣＨ−である。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキルである。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００９４】
このような化合物は、例えば:
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；酢酸塩；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
［２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【００９６】
このような化合物は、例えば：
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；及び
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステルからなる群より選択される。
【００９７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【００９８】
このような化合物は、例えば、
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
［２−（３−メチルスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が、アルキルであり； 
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１００】
このような化合物は、例えば：
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソブチルエステルからなる群より選択される
【０１０１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ2が、アルケニルであり； 
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１０２】
このような化合物としては、例えば、
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステルが挙げられる。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が、アルケニルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１０４】
このような化合物は、例えば：
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；及び
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステルからなる群より選択される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、単結合、−ＮＲ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１０６】
このような化合物は、例えば：
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；及び
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｒ2が、フェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２以上の、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ又はシアノで置換されていてもよく； 
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１０８】
このような化合物としては、例えば：
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；及び
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルからなる群より選択される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基である。
【０１１０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基であり； 
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ2がアルキルである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり； 
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｙ−シクロアルキルで置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよい。
【０１１６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ピリジル、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく； 
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよいピリジル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく； 
Ｒ2が、アルキルである。
【０１１９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよいピリジル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく； 
Ｒ2が、アルキルであり； 
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１２０】
このような化合物は、例えば：
［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよいピリジル基であり；
前記アルキル基が、１又は２以上の、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアルキルスルホニルで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒが、−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
Ｚが、単結合であり；
Ｒ2が、アルキルである。
【０１２３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
Ｚが、単結合であり；
Ｒ2が、アルキルであり； 
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１２４】
これらの化合物は、例えば：
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；酢酸塩；
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；塩化水素塩；
（２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
（２−チオフェン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、チエニル又はベンズイミダゾリル基であり；
Ｚが、単結合であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、
１から３、好ましくは１又は２の、ハロゲン、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよい、フェニル基；
或いは、１又は２の、ハロゲン、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
何れのアルキル基も、１又は２の、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｚが、単結合又は−ＮＲ−であり；
Ｒが、水素又はアルキルであり、前記アルキルが、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基が、１又は２のハロゲンで置換されていてもよい。
【０１２７】
このような化合物は、例えば：
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−ブタ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，３−ジメチル−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸（Ｅ）−１−メチル-ブタ−２−エニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−アリルエステル
｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−ヒドロキシ-エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ-エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
３−（６−イソプロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；
｛２−［３−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、１から３、好ましくは１又は２の−Ｘ−アルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｘが、−Ｏ−又は−ＮＲＣ（Ｏ）−であり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ2が、アルキル、アルケニル又はフェニルアルキルであり、
前記フェニル基が、１又は２の塩素で置換されていてもよく；
Ａが、＝ＣＨ−である。
【０１２９】
このような化合物は、例えば：
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；
（２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
)２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸エチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソブチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２−クロロ−ベンジルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（４−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸エチルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸アリルエステル；及び
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソブチルエステルからなる群より選択される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、１から３、好ましくは１又は２の、フッ素、ニトロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−Ｘ−アルキルで置換されていてもよい、フェニル基であり；
前記アルキル基が、１又は２の、ヒドロキシ、アルコキシ又はジアルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｘが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり；
Ｒが、水素又はアルキルであり、前記アルキルが、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ2が、アルキル、ハロゲン化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はフェニルアルキルであり、前記フェニル基が、１又は２のハロゲンで置換されていてもよく；
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１３１】
このような化合物としては、例えば：
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロヘキシルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸アリルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロペンチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸エチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸sec−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−エチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸２，２−ジメチル−プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−フェニル−エチルエステル；
（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸プロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−プロパ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−ブタ−２−イニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸シクロブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，３−ジメチル−ブチルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−プロピルエステル；
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸（Ｅ）−１−メチル−ブタ−２−エニルエステル；
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−アリルエステル；
｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
｛２−［３−（２−ヒドロキシ-エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−ニトロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−スルファモイル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メチルスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ-エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
３−（６−イソプロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸；
｛２−［３−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る化合物であって、
Ｒ1が、１又は２の、塩素、ヘテロシクリル又は−Ｚ−アルキルで置換されていてもよい、ヘテロアリール基であり；
前記アルキル基が、１又は２のアルコキシで置換されていてもよく；
Ｚが、単結合又は−ＮＲ−であり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ2が、アルキルであり；
Ａが、＝Ｎ−である。
【０１３３】
このような化合物は、例えば：
（２−チオフェン−２−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
（２−チオフェン−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル；及び
｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステルからなる群より選択される。
【０１３４】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物を製造する方法であって、
（ａ）式IIの化合物
【化３】
2008521768.tif 000005
式II
（ここで、Ａ及びＲ1は、式Ｉについて上述した定義を表わす。）
を、式IIIの化合物
【化４】
2008521768.tif 000006
式III
（ここで、Ｒ2は、式Ｉについて上述した定義を表わす。）
と反応させることにより、対応する式Ｉの化合物を得、
（ｂ）当該式Ｉの化合物を反応混合物から分離し、
（ｃ）所望により、医薬的に許容し得る塩に変換するものである。
【０１３５】
一般式Ｉの誘導体、又はその医薬的に許容し得る塩は、化学的な関連化合物の調製に適用可能であることが当業者に知られている、任意の方法で調製することができる。このような方法を用いた式Ｉの誘導体又はその医薬的に許容し得る塩の調製は、本発明の更なる特徴として提供されるものであり、以下に代表例としてスキーム（scheme）１及び２を挙げて説明する。ここで、特に断らない限り、Ｒ1、Ｒ2及びＡは、式Ｉについて上述した定義を表わす。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。このような出発物質の調製については、後述の実施例において記載する。また、必要な出発物質は、有機化学者の技術常識の範囲内において、例示した手法に類似の手法を用いて得ることも可能である。
【０１３６】
スキーム１
式Ｉの化合物の製造は、式Ｉの「Ａ」の性質によって異なる。「Ａ」が＝Ｎ−である本発明の化合物は、スキーム１に従って調製することが可能であり、これをＩ−Ａと呼ぶ。
【０１３７】
【化５】
2008521768.tif 000007
【０１３８】
スキーム１において、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉについて上述した定義を表わし、Ｙは、臭素（step 2aの経路を経由する場合）又はニトロ（step 2bの経路を経由する場合）を表わす。
【０１３９】
ステップ１ａ（step 1a）：
芳香族アルデヒドと、式IVの２，３−ジアミノ−ピリジン誘導体との縮合は、６０℃から２００℃の高温で、アセトニトリル、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、キシレン、又はメトキシエタノール等の適切な溶媒中で、任意により酸化剤、例えば、酸素又は鉄(III)塩又は硫黄、又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で行なうことができる。
【０１４０】
ステップ１ｂ（step 1b）：
芳香族カルボン酸又はその適切な誘導体と、式IVの２，３−ジアミノ−ピリジン誘導体との縮合は、１００〜２２０℃の範囲内の温度で、ポリ燐酸、ＰＯＣｌ3、又はＰ4Ｏ10等の縮合試薬を用い、任意によりメタンスルホン酸を混合して行なうことができる。
【０１４１】
ステップ２ａ（step 2a）：
式Ｖ−Ａの化合物においてＹが臭素である場合には、ＣｕＳＯ4やＣｕＩ等の触媒の存在下、アンモニア水中で加熱することにより、この臭素をアミノ基に置き換えることができる。可溶化のための助溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）やジメチルアセトアミドを加えてもよい。反応は１００〜１８０℃の温度で、密閉容器中で行なわれる。
【０１４２】
或いは、アミノ官能性を、保護された形態で、tert−ブトキシカルボニルアミノ置換基として導入してもよい。この場合、標準的なHartwig/Buchwald条件下で（例えば、ナトリウムtert−ブトキシド等の塩基と、Ｐｄ2（ｄｂａ）3等のパラジウム触媒と、トリ−tert−ブチルホスファン等のホスフィン配位子とを用いて）、カップリングを行なえばよい。
【０１４３】
ステップ２ｂ（step 2b）：
式Ｖ−Ａの化合物においてＹがニトロである場合、ニトロ基の還元は、標準的な条件、例えば、Ｐｄ担持木炭を触媒とし、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又は酢酸エチル等の溶媒中、室温又は最高８０℃の温度での不均一水素化；又は、Ｐｄ触媒及びトリエチルアンモニウムホルマート（triethyl ammonium formate）を用い、メタノール等の溶媒中、還流条件下での均一水素化等により行なうことができる。また、この還元は、鉄やスズ等の卑金属を用い、酢酸や塩酸等の酸性媒中、室温から１２０℃までの温度で行なうこともできる。他の適切な還元剤としては、硫化アンモニウムと水又はメタノールとの混合物や、塩化スズ(II)とＤＭＦとの混合物が挙げられる。
【０１４４】
ステップ３（step 3）：
式II−Ａの化合物のアミノ部位のアシル化は、適切なクロロホルマート（chloroformate）を用いて、不活性溶媒、例えばジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、又はジメチルアセトアミド、又はピリジン中、任意によりピリジン、トリエチルアミン、又はジ−イソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で行なうことができる。好適な温度は、−２０℃から１００℃の範囲内である。
【０１４５】
クロロホルマートを過剰に用いた場合には、例えばＮ−１やＮ−３において、ヘテロ環核のアシル化が同時に生じる場合がある。このようなビス−アシル化中間体は、引き続き水又はメタノール中、室温でのアンモニア処理に供することにより、容易に開裂して所望のモノ−アシル化化合物となる。
【０１４６】
スキーム２
式Ｉの化合物の製造は、式Ｉの「Ａ」の性質によって異なる。「Ａ」が＝Ｃ−である本発明の化合物は、スキーム２に従って調製することが可能であり、これをＩ−Ｂと呼ぶ。
【０１４７】
【化６】
2008521768.tif 000008
【０１４８】
スキーム２において、Ｒ1及びＲ2は、式Ｉについて上述した定義を表わす。
【０１４９】
ステップ４（step 4）：
エチニル−アレーンと３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンとのカップリングは、いわゆる薗頭（Sonogashira）反応の標準的な条件により、ＣｕＩやＣｕＣｌ等の銅触媒、及び、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈS）2やＰｄＣｌ2（ＰｈＣＮ）2／ＰｔＢｕ3等のパラジウム触媒と、トリエチルアミンやジ−イソプロピルアミン等の塩基を用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、又はアセトニトリル等の不活性溶媒中で行なうことができる。この反応は室温又はそれ以上、最高１６０℃で進行する。
【０１５０】
或いは、このエチニル−アレーンをまず、本技術分野で知られた手法で、より反応性の高いアルキニル−Ｚｎ又は−Ｓｎ誘導体に変換してもよい。エチニル−アレーンは、ブチルリチウム等の強塩基によって脱プロトン化され、アルキニル−Ｌｉ中間体を形成する。これをＺｎＣｌ2やＢｕ3ＳｎＣｌと反応させることにより、所望の亜鉛又はスズ中間体が得られる。続いて、これらを、標準的なクロスカップリング条件下、例えば、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、又はトルエン等の溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2又はＰｄ2（ｄｂａ）3／ＰｔＢｕ3等のパラジウムホスフィン錯体による触媒作用で、ブロモピリジンとカップリングさせる。
【０１５１】
ステップ５（step 5）：
アルキン中間体の環化によるピロール環の形成は、例えばＮＭＰ、ＴＨＦ、又はＤＭＦ、又はエタノール等の不活性溶媒中、室温から還流温度までの範囲の温度で、カリウムtert−ブトキシド、水素化カリウム、又はナトリウムエトキシド等の塩基で処理することにより、達成することができる。或いは、塩基の代わりにＣｕＩ等の触媒を用いることもできる。
【０１５２】
ステップ６（step 6）及びステップ７（step 7）：
これらのステップは、上述のスキーム１のステップ２ｂ（step 2b）及びステップ３（step 3）と同じである。
【０１５３】
基Ｒ1が有する置換基の一部は、上述した合成シークエンスの条件に対して不活性でないことから、本技術分野で知られている標準的な保護基による保護が必要であると思われる。例えば、アミノ又は水酸基は、tert−ブトキシカルボニル誘導体として保護することができる。また、反応シークエンスの最後に、他から誘導することが可能な置換基もある。例えば、式Ｉの化合物を合成する際に、基Ｒ1にニトロ−又はエトキシカルボニル又はアルキルスルファニル置換基を付しておき、これらの置換基を標準的な手法により、アミノ−、アシルアミノ−、又はアルキルスルホニルアミノ置換基へと、或いはカルボキサミド置換基へと、或いはアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニル置換基へと、最終的に変換すればよい。
【０１５４】
一般式Ｉの化合物は、１又は複数の不斉中心を有していてもよく、その場合にはラセミ体や光学活性体の形で供してもよい。ラセミ体は、公知の方法により鏡像異性体に分離してもよい。例えば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性の塩は、ラセミ混合物から、光学活性な酸、例えばＤ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又はカンファースルホン酸等を用いた反応により、形成することができる。或いは、鏡像異性体の分離は、市販の不斉ＨＰＬＣ相を用いたクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０１５５】
本発明に係る化合物は、その医薬的に許容し得る塩の形態で存在していてもよい。「医薬的に許容し得る塩」という語は、式Ｉの化合物の生物学的な有効性及び性質を保持する従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成されるものを指す。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸に由来する塩や、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来する塩等が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の第４級アンモニウムヒドロキシドに由来する塩が挙げられる。医薬化合物を化学修飾により塩とすることは、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を向上させる上で、薬化学者にはよく知られた技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich (2002) 又は Bastin, R. J., et al., 有機Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435 等に記載されている。
【０１５６】
本発明に係る化合物及びそれらの医薬的に許容し得る塩は、薬剤として、例えば医薬調合品の形態で用いることができる。この医薬調合品は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液等の形態で、経口投与することができる。しかし、座薬等の形態による直腸経由の投与や、注射液等の形態による非経口的投与も有効である。
【０１５７】
上述の医薬調合品は、本発明に係る化合物を、医薬的に不活性な無機又は有機のキャリアで処理することにより得られる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、そうした錠剤、被覆錠剤、糖衣錠及びハードゼラチンカプセルのキャリアとして使用できる。ソフトゼラチンカプセルに適したキャリアとしては、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が挙げられる。しかし、ソフトゼラチンカプセルの場合、活性物質の性質によっては、通常、キャリアは不要である。溶液やシロップの製造に適したキャリアとしては、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等が挙げられる。座薬に適したキャリアとしては、例えば、天然及び硬化油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が挙げられる。
【０１５８】
これらの医薬調合品は、更に、防腐剤、溶解化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、調味料、浸透圧調整用塩、緩衝剤、遮蔽剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。また、治療に有用な他の物質を更に含有していてもよい。
【０１５９】
本発明の一実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物を活性成分として含有するとともに、医薬的に許容し得るアジュバントを含有する薬剤である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化が介在する疾患の治療用の当該薬剤である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態は、炎症性、免疫学的、中枢神経系障害又は骨疾患の治療用の当該薬剤である。
【０１６２】
本発明の別の実施形態は、癌治療用の当該薬剤である。
【０１６３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、srcファミリーチロシンキナーゼの不適当な活性化が介在する疾患の治療用薬剤の製造における使用である。
【０１６４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、癌治療用薬剤の製造における使用である。
【０１６５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、炎症性、免疫学的、中枢神経系障害又は骨疾患の治療用薬剤の製造における使用である。
【０１６６】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤としての使用である。
【０１６７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、細胞情報伝達調節及び抗増殖剤としての使用である。
【０１６８】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、炎症性、免疫学的、中枢神経系障害又は骨疾患の治療における使用である。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉに係る１又は２以上の化合物の、癌治療における使用である。
【０１７０】
例えば以下の手法により、医薬調合品が得られた。
１．４．０ｇのガラスビーズをカスタムメイド・チューブ２５，４ｃｍ内に秤量（チューブの約半分にビーズを充填）。
２．５０ｍｇの化合物を加えスパチュラ（spatulum）及びボルテックスで分散。
３．２ｍｌのゼラチン溶液（ビーズ：ゼラチン溶液の重量比＝２：１）を加えてボルテックス。
４．閉栓しアルミホイルで覆って遮光。
５．粉砕用の釣合い重りを調製。
６．Retsch ミルで４時間、２０／ｓで粉砕（一部の物質については最大２４時間、３０／ｓ）。
７．フィルターホルダーに二層フィルター（１００μｍ）を取り付けた受け用バイアルを用い、４００ｇで２分間遠心分離することにより、ビーズから懸濁液を抽出。
８．抽出物を測定用シリンダに移送。
９．目的量に達するか、抽出物が透明になるまで、少量ずつ（ここでは１ｍｌずつ）繰り返し洗浄。
１０．ゼラチンで最大最終量に調整し、ホモジナイズ。
【０１７１】
上述した調製法により、粒子サイズが１から１０μｍの間にある、式Ｉの化合物の微細懸濁液が得られる。この懸濁液は経口投与に適しており、生体内での薬物動態試験に使用された。
【０１７２】
薬理活性:
本発明に係る化合物のsrcファミリーチロシンキナーゼの阻害剤としての活性は、以下のアッセイによって示された。
【０１７３】
SRC阻害剤アッセイパラメータ：
反応混合物：
ＡＴＰ                    ５μＭ
ペプチド（Ro+Jal33-Ro） ：１０μＭ
Jal33-Ro     １９６ｎＭ
Ro           ９．８μＭ
PT66                      ２３０ｎｇ／ｍｌ
アッセイバッファー：      ４ｍＭ ＭｇＣｌ2
２ｍＭ ＴＣＥＰ
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
０，１％ Ｔｗｅｅｎ２０
ｐＨ７．３
酵素：                    ２．５Ｕ／ｍｌ
阻害剤：                  ｍａｘ．２５μＭ
ｍｉｎ．０．４２ｎＭ
【０１７４】
材料：
Ｅｕ標識ホスホチロシン抗体：
− Lck用 Cisbio Mab PT66-K、
− Src用 EG&G Wallac PT66 Eu-W1024
（何れも市販品）。
【０１７５】
ペプチド：
Ro：ＮＨ2-Ａ-Ｅ-Ｅ-Ｅ-Ｉ-Ｙ-Ｇ-Ｅ-Ｆ-Ｅ-Ａ-Ｋ-Ｋ-Ｋ-Ｋ-ＣＯＮＨ2、及び
JaI33-Ro：Jal33-G-アミノカプリル酸-Ａ-Ｅ-Ｅ-Ｅ-Ｉ-Ｙ-Ｇ-Ｅ-Ｆ-Ｅ-Ａ-Ｋ-Ｋ-Ｋ-Ｋ-ＣＯＮＨ2、ここでJal33は、LightCycler-Red 640-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【０１７６】
なお、何れのペプチドも、最適化固相ペプチド合成プロトコル（Merrifield、Fed. Proc. Fed. Amer. Soc. Exp. Biol. 21 (1962) 412）に従い、Zinsser SMP350 ペプチドシンセサイザを用いて合成した。概説すると、ペプチドの合成は、１６０ｍｇ（２２．８μｍｏｌスケール）のRink-Linker修飾ポリスチレン固相上で、２０倍過剰量のアミノ酸を繰り返し結合させて行なった。アミノ酸は何れも、側鎖の機能に応じて、一時的にはピペリジン不安定なＦｍｏｃ−、及び、恒久的には酸不安定なtert-Ｂｕ−、ＢＯＣ−及びＯ−tert-Ｂｕ−基により保護した。基質シークエンスＡＥＥＥＩＹＧＥＦＥＡＫＫＫＫのＮ−末端には、スペーサーアミノ酸であるアミノカプリル酸及びグリシンを導入した。Ｎ−末端の一時的な保護基の裂開後、依然結合している保護ペプチドを、１．５倍量のLightCycler-Red 640-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル（Roche Diagnostics GmbHから購入）及びトリエチルアミンを用いてラベルした。３時間後、樹脂をジメチルホルムアミド及びイソプロパノールを用いて、青い樹脂からの溶出液が無色になるまで洗浄した。十分に保護及びラベルされたペプチドを固相から除去し、８０％トリフルオロ酢酸、１０％エタンジチオール、５％チオアニソール及び５％の水の混合物を用いた処理によって、恒久的な保護基を脱離させた。最終的に基質を調製用逆相ＨＰＬＣ精製により分離した。この精製によって、１２．２ｍｇのＲＰ−ＨＰＬＣ単ピークの純粋な青色物質が得られた（lyophilisate）。同定はＭＡＬＤＩ質量分析法により行なった［２７２０．０］。
【０１７７】
酵素：Upstate Lck（p56lck、アクティブ）、Upstate Src（p60c-src、部分的に精製）をUBI, Upstate Biotech, Inc.より購入。
【０１７８】
時間分解蛍光アッセイ：
リーダー：Perkin Elmer, Wallac Viktor 1420-040 multilabel counter；
リキッドハンドリングシステム：Beckman Coulter, Biomek 2000.
【０１７９】
ＡＴＰ、ＴｗｅｅｎTM２０及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）はRoche Molecular Biochemicalsから購入し、ＭｇＣｌ2及びＭｎＣｌ2はMerck Eurolabから購入し、トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）はPierceから購入し、３８４ウェル低容量蛍光プレートはFalconから購入した。
【０１８０】
アッセイの説明:
まず、相当量の本発明に係る阻害剤を含む水溶液中で、酵素を１５分間、１５℃で予備培養する。次いで、ＡＴＰ、ペプチド及びPT66を含有する反応混合物を加え、続いて振盪することにより、脱リン酸化反応を開始する。この反応の進行は、適切なウェルプレートリーダーを用いた時間分解法蛍光分光法により、即時にモニターすることができる。
【０１８１】
非線形曲線適合法（XLfit software（ID Business 溶液 Ltd., Guilford, Surrey, UK））により、反応速度からＩＣ50値を求めることができる。
【０１８２】
【表１】
2008521768.tif 000009
【実施例】
【０１８３】
以下の実施例及び文献は、本発明の理解を助けるために供されるものであり、本発明の本来の範囲は添付の特許請求の範囲に記載の通りである。記載された手順には、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、変更を加えてもよいものと解される。
【０１８４】
実験手順
実施例
出発物質
５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジンはAldrichから購入した。
２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジンはCai, S. X., et al, J. Med. Chem. 40 (1997) 3679-3686 の記載に従い調製した。
クロロホルマートは、市販のものか、又は以下により調製した。
【０１８５】
３−ブテン−２−イルクロロホルマート
２ｍｌのジクロロメタン中、８３ｍｇの３−ブテン−２−オール（１．１５ｍｍｏｌ）に、１３６ｍｇのトリホスゲンを０℃で加えた。９１ｍｇのピリジンを滴下により加え、攪拌を室温で１時間継続した。得られた溶液を直接、次ステップに使用した。
【０１８６】
使用した置換ベンズアルデヒドは、本技術分野で知られたものであり、文献記載の手順により調製される。例えば、４−モルホリノ−ベンズアルデヒドについては、Magdolen, P., et al, Tetrahedron 5 (2001) 4781-4785に記載されている。また、以下に記載する手順も用いられる。
【０１８７】
４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−ベンズアルデヒド
４．８２ｇのカリウムヒドロキシドを７０ｍｌのエタノールに溶解させ、８．４６ｇの（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミンヒドロクロリドで処理した。混合物を攪拌して全量を溶解させた後、５．０ｇのベンズアルデヒドを加え、１６時間還流させた。混合物を水で希釈してから酢酸エチルで抽出し、有機相を苛性ソーダで数回洗浄した。乾燥及び溶媒の蒸発後、粗生成物を更に精製することなく使用した。
収率３．９０ｇ。
【０１８８】
３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−ベンズアルデヒド
２．１４ｇ（７，５２ｍｍｏｌ）の２−［２−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピランを９ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、−７８℃に冷却し、ブチルリチウムの１，６Ｍヘキサン溶液（１５，７９ｍｍｏｌ）９，８７ｍｌを滴下して処理した。３０分間攪拌後、２，３１ｇ（３１，５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを滴下により加え、攪拌を更に１５分間、−７８℃で継続した。この混合物をゆっくりと室温まで加温し、更に６０分間攪拌した。水及びジクロロメタンを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。有機相を集めて乾燥・蒸発濃縮後、残留物を酢酸エチルとヘプタンの混合物中、シリカクロマトグラフィーで精製した。
表題化合物は収量１，６６ｇ、薄黄色の油状。
【０１８９】
Ｎ−（３−ホルミル−フェニル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
０．７６ｇ（７，３１ｍｍｏｌ）の３−メトキシプロピオン酸を、１０ｍｌの乾燥ＤＭＦ中、１．２５ｇ（７，７１ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールで処理し、室温で１時間攪拌した。１，００ｇの３−アミノベンジルアルコールを加え、攪拌を一晩継続した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中、シリカクロマトグラフィーに供することにより、１，２６ｇのＮ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メトキシ−プロピオンアミドを得た。
【０１９０】
上記の１，２６ｇのＮ−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−３−メトキシ−プロピオンアミドを５０ｍｌのアセトンに溶解させ、１２，６０ｇの二酸化マンガンを加えて、混合物を室温で一晩に亘って攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発濃縮し、更に酢酸エチル／ヘプタン混合物中、シリカクロマトグラフィーで精製した。
表題化合物の収量は０，７７ｇ、無色の油状。
【０１９１】
置換フェニル−アセチレンは、３−又は４−アミノ−フェニルアセチレンのアシル化を、文献記載の手順、例えばＵＳ４，１６２，２６５Ａの記載に従って行なうことにより、或いは、３−又は４−ヒドロキシフェニルアセチレンのアルキル化を、文献記載の手順に従って行なうことにより調製される。例えば以下の通りである。
【０１９２】
３−（２−メトキシエトキシ)フェニルアセチレン
３−ヒドロキシフェニルアセチレン（２３７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とともに、アセトン（５ｍＬ）中で、電子レンジ（CEM Discover）を用いて１１０℃に４５分間加熱した。水（１ｍＬ）を混合物に加え、全量をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機分を集めてＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、真空下で濃縮することにより、茶色の油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン）で精製することにより、３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアセチレンを無色の油状物として得た（２４７ｍｇ、収率７０％）。
【０１９３】
1H-NMR (400 MHz；CDCl3): δ= 7.23 (1H, dd, J 8.8, 8.0), 7.08 (1H, dt, J 7.6, 1.2), 7.04 (1H, dd, J 1.48, 2.7), 6.94 (1H, ddd, J 1.0, 2.6, 8.3), 4.11 (2H, t, J 4.6), 3.74 (2H, t, J 4.6), 3.45 (3H, s), 3.05 (1H, s).
【０１９４】
また、４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアセチレンは、対応するヨードベンゼン及びトリメチルシリルアセチレンから、園頭（Sonogashira）カップリングにより調製した。４−メトキシフェニルアセチレンについては、Tsuji, M., J. Org. Chem. 68 (2003) 9589-9597 - supporting information S.1-36-http://pubs.acs.org/subscribe/journals/joceah/suppinfo/jo035090f/jo035090fsi2003 0918_025110.pdf に記載されている。
【０１９５】
３−（アセチルアミノ)フェニルアセチレン
無水酢酸（１３．８ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を滴下により、３−エチニルアニリン（１４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ−）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に加えた。この混合物 を室温で２時間攪拌し、この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、全量をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機分を集めて、１０％クエン酸（１００ｍＬ）、次いで飽和の重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過、真空下で濃縮することにより、３−（アセチルアミノ）フェニルアセチレンを黄色固体として得た（１８．３ｇ、９６％）。
【０１９６】
1H-NMR (400 MHz；CDCl3): δ= 7.62 (1H, s), 7.53 (1H, d, J 7.7), 7.41 (1H, br.s), 7.28-7.22 (2H, m), 3.06 (1H, s), 2.17 (3H, s).
【０１９７】
６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸
３．００ｇの６−クロロニコチン酸を２４ｍｌの乾燥アセトニトリル中、１６，６ｍｌのモルホリンと混合し、加熱して４８時間に亘って還流させた。この混合物を真空下で蒸発させ、残留物を水に溶解させた。この粗生成物に１０％酢酸水溶液を加え、沈殿物を濾過で分離し、水及びメタノールで洗浄することにより、１，８３ｇの表題化合物を得た。
【０１９８】
最終産物
実施例１−１：
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステル
【０１９９】
ａ）６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１４．０５ｇの２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン及び９．６８ｇのベンズアルデヒドを、２５０ｍｌのニトロベンゼン中、１４０〜１５０℃に１５時間加熱した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルに分散させ、濾過し、濾過残渣を酢酸エチルでよく洗浄した。
収量１６．０ｇ。
【０２００】
ｂ）２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
１２．０ｇの６−ニトロ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを１ｌの酢酸に溶解させた。１８ｇの鉄粉を加え、混合物を攪拌しながら８０℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。セライトパッドをメタノールで洗浄し、濾液を集めて蒸発させた。残留物をメタノール／ジクロロメタン１：１液に溶解させ、シリカで濾過した。濾液を１００ｍｌ量まで濃縮し、生じた沈殿を濾過で採取し、メタノールで洗浄した。
収量７．６８ｇ。
【０２０１】
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１−メチル−アリルエステル
８０ｍｇの２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を、３ｍｌの乾燥ピリジン中、３−ブテン−２−イルクロロホルマートのジクロロメタン溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ｍｌの水で希釈し、更に１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に超音波分散させ、濾過し、濾過残渣を水及びエーテルでよく洗浄した。
収量１１ｍｇ。
【０２０２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.05 (broad s, 1H)；9.67 (broad s, 1H)；8.15 (s, 1H)；7.96 (d, 3H)；7.37-7.28 (m, 3H)；5.80-5.71 (m, 1H)；5.10 (m, 2H)；4.96 (d, 1H)；1.13 (d, 3H).
【０２０３】
以下の実施例は、実施例１−１の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２０４】
【表２】
2008521768.tif 000010
【０２０５】
【表３】
2008521768.tif 000011
【０２０６】
【表４】
2008521768.tif 000012
【０２０７】
【表５】
2008521768.tif 000013
【０２０８】
【表６】
2008521768.tif 000014
【０２０９】
実施例１−２１：
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸（Ｅ）−１−メチル−ブタ−２−エニルエステル
３２ｍｇの３−ペンテン−２−オール（０．３８ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの乾燥ジクロロメタン中、６２ｍｇの１，１’−カルボニル−ジイミダゾールにより、０℃で処理した。混合物を０℃で２時間攪拌した。８０ｍｇの２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン（０．３８ｍｍｏｌ）を含有する０，５ｍｌのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。１ｍｌの水を加え、沈殿物を濾過し、濾過残渣を水及びエーテルでよく洗浄し、更にクロマトグラフィーで精製した。
収量３ｍｇ。
【０２１０】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.08 (broad s, 1H)；9.81 (broad s, 1H)；8.35 (s, 1H)；8.18 (d, 3H)；7.59-7.50 (m, 3H)；5.77 (m, 1H)；5.59 (dd, 1H)；5.27 (m, 1H)；1.67 (d, 3H)；1.34 (d, 3H).
【０２１１】
以下の実施例は、実施例１−２１の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２１２】
実施例１−２２：
（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸１，２−ジメチル−アリルエステル
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.45 (broad s) and 13.00 (broad s, together 1H)；9.93 (broad s) and 9.80 (broad s, together 1H)；8.37 (d, 1H)；8.21 (d) and 8.16 (d, together 3H)；7.60-7.51 (m, 3H)；5.23 (q, 1H)；5.03 (s, 1H)；4.90 (s, 1H)；1.78 (s, 3H)；1.36 (d, 3H).
【０２１３】
実施例２−１：
｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
【０２１４】
ａ）｛２−［４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−ジエチル−アミン
３．３１ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン及び３．９０ｇの４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）ベンズアルデヒドを、１２０ｍｌのニトロベンゼン中、１４０〜１５０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧蒸留により除去した。残留物を酢酸エチルに分散させ、粗生成物を濾過により分離し、更に酢酸エチルを用いてよく洗浄した。
収量１．４５ｇ。
【０２１５】
ｂ）２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
実施例２−１ａ）の生成物２５０ｍｇに、１ｍｌのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中、３２ｍｇの硫酸銅五水和物と３．１ｍｌの濃アンモニアを加えた。混合物を封栓したガラスバイアル中、電子レンジで１５１℃、１８ｂａｒに５時間加熱した。冷却後、混合物をメタノールで希釈し、濾過し、蒸発濃縮した。残留物を水により、RP（C-18）シリカのショートカラムに移送し、水で溶出した。溶出液を蒸発させることにより、１０５ｍｇの表題物質を得た。
【０２１６】
｛２−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例２−１ｂ）の生成物１００ｍｇを、４ｍｌの乾燥ピリジン中で、イソプロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液０．９２ｍｌにより、室温で処理した。攪拌を１５時間継続した。この混合物を蒸発濃縮し、３ｍｌのメタノールに再溶解させ、１ｍｌの濃アンモニアを加えた。室温で１時間攪拌後、混合物を再度蒸発濃縮し、残留物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳ（溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＨＯＡｃ）で精製した。
表題物質の酢酸塩の収量４１ｍｇ。
【０２１７】
1H-NMR (500 MHz, D6-DMSO): δ = 13.00 (broad s, 1H)；9.66 (broad s, 1H)；8.32 (s, 1H)；8.11 (broad d, 3H)；7.11 (broad d, 2H)；4.94 (m, 1H)；4.11 (t, 2H)；2.82 (t, 2H)；2.58 (m, not separated from DMSO)；1.29 (d, 6H)；0.99 (t, 6H).
【０２１８】
以下の実施例は、実施例２−１の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２１９】
【表７】
2008521768.tif 000015
【０２２０】
【表８】
2008521768.tif 000016
【０２２１】
実施例２−９：
｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
は、５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン及び３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−ベンズアルデヒドから出発して、実施例２−１の記載と同様に調製することができる。
【０２２２】
ｂ）｛２−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
２１０ｍｇ（０，６２ｍｍｏｌ）の２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミンを２ｍｌの乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解させ、０℃に冷却した。イソ−プロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液０，６８３ｍｌ（０，６８３ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を０℃で１０分間継続し、更に室温で３時間継続した。溶媒を真空下で除去し、残留物を３ｍｌのメタノール及び１ｍｌの濃アンモニア水に採取した。混合物を室温で１時間攪拌した後、蒸発濃縮した。残留物を、酢酸エチルとメタノールとの混合物中、シリカクロマトグラフィーで精製することにより、５５ｍｇの脱保護されたヒドロキシエチル表題化合物を得た。
【０２２３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 13.40 (s) and 12.94 (s, together 1H)；9.81 (broad s) and 9.68 (broad s, together 1H)；8.35 (d, 1H)；8.17 (s, 1H)；8.03-7.96 (m, 2H)；7.46 (q, 1H)；7.38 (d, 1H)；4.94 (m, 1H)；4.71 (m, 1H, exchanges with D2O)；3.69 (m, 2H)；2.83 (m, 2H)；4H)；1.29 (d, 6H).
【０２２４】
実施例３−１：
［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）６−ブロモ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
０．３０ｇの５−ブロモ−２，３−ジアミノピリジン及び０．２１２ｇの２−メチル−ピリジン−４−カルボン酸を、３ｇのポリリン酸中で１６０℃に加熱しながら、１６時間攪拌した。混合物を水で希釈し、不溶分を濾過により除去した。濾液中の水を蒸発させ、残留物をピリジンに分散させた。再度、不溶分を濾過により除去し、濾液を蒸発濃縮した。得られた残渣を水でよく洗浄し、乾燥した。
収量１３０ｍｇ。
【０２２５】
ｂ）［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−アミン
３−１ａ）及びアンモニアから、実施例２−１ｂ）と同様に得られた。精製はメタノール／ジクロロメタン混合物中、シリカクロマトグラフィーで行なった。
【０２２６】
［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
３−１ｂ）及びイソプロピルクロロホルマートから、実施例２−１と同様に得られた。
【０２２７】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.74 (broad s) and 13.29 (broad s, together 1H)；9.90 (broad s) and 9.75 (broad s, together 1H)；8.64 (t, 1H)；8.43 (s, 1H)；8.24 (s, 1H)；8.02 (s) and 7.96 (s, together 1H)；7.92 (d) and 7.86 (d, together 1H)；4.95 (m, 1H)；2.58 (s, 3H)；1.29 (d, 6H).
【０２２８】
以下の実施例は、実施例３−１の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２２９】
【表９】
2008521768.tif 000017
【０２３０】
【表１０】
2008521768.tif 000018
【０２３１】
実施例４−１：
［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１．０ｇの２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン及び１．１２５ｇの４−メチルスルファニル安息香酸を、２０ｍｌのポリリン酸中で１６０℃に加熱しながら、１５時間攪拌した。混合物を冷却し、水に注いだ。水酸化ナトリウムを加えてｐＨを４〜５に調整し、沈殿物を濾過により採取した。濾過残渣を５０ｍｌのピリジン中、６０℃で攪拌し、冷却した後、不溶分を濾過により除去した。濾液を蒸発濃縮し、残留物を更に精製することなく次ステップに使用した。
収量０．６５６ｇ、純度３０％。
【０２３２】
ｂ）２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル−アミン
実施例４−ｌａ）のニトロ化合物０．６５６ｇと、０．３２６ｇのスズ粉末とを、２０ｍｌの水及び１０ｍｌの濃塩酸の混合物に懸濁させ、８０℃で攪拌した。３時間後、この混合物を室温に冷却し、５０ｍｌのメタノールで希釈し、濾過した。濾液を更に５０ｍｌの水で希釈し、アンモニアを加えてｐＨを〜１２に調整した。生成した沈殿物を再度、シリカの小パッド上に濾取し、濾液を蒸発濃縮した。残留物をメタノール／ジクロロメタン２：１液に溶解させ、もう一度シリカのパッド上に濾取した。濾液を最終的に蒸発濃縮し、残留物を更に精製することなく次ステップに使用した。
収量１９５ｍｇ、純度６０％。
【０２３３】
［２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例４−１ｂ）の生成物３０ｍｇを０．５ｍｌの乾燥Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）に溶解させ、氷浴で冷却した。イソプロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液０．０８ｍｌを加えた。３０分間攪拌後、室温まで昇温した。更に２時間後、０．２ｍｌの濃アンモニアを加え、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。
収量２ｍｇ。
【０２３４】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 13.40 (broad s) and 12.92 (broad s, together 1H)；9.75 (broad s, 1H)；8.34 (s, 1H)；8.16-8.10 (m, 3H)；7.43 ( d, 2H)；4.94 (m, 1H)；2.57 (s, 3H)；1.28 (d, 6H).
【０２３５】
実施例５−１：
［２−（３−アミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例２−４で得られたニトロ−フェニル誘導体８９ｍｇを、５ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び５ｍｌのメタノール中で、１０％Ｐｄ担持木炭３３ｍｇにより、室温で４５分間水素化した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発濃縮し、残留物をメタノール／ジクロロメタン混合物中で、シリカクロマトグラフィーで精製した。
収量４５ｍｇ。
【０２３６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.24 (broad s) and 12.78 (broad s, together 1H)；9.79 (broad s) and 9.65 (broad s, together 1H)；8.33 (broad s, 1H)；8.14 (s, 1H)；7.45 (m, 1H)；7.30 (m, 1H)；7.20 (m, 1H)；6.70 (d, 1H)；5.33 (broad s, 2H)；4.93 (m, 1H)；1.28 (d, 6H).
【０２３７】
以下の実施例は、実施例５−１の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２３８】
【表１１】
2008521768.tif 000019
【０２３９】
実施例６−１：
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例５−１の生成物１０ｍｇを１ｍｌの乾燥ピリジンに溶解させ、室温で７μｌの塩化アセチルを加えた。一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を３ｍｌのメタノールに溶解させた。１ｍｌの濃アンモニアを加え、混合物を室温で一時間攪拌した。
【０２４０】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 13.10 (broad s, 1H)；10.25 (s, 1H)；9.92 (broad s) and 9.80 (broad s, together 1H)；8.57 (s, 1H)；8.45 (s, 1H)；8.27 (s, 1H)；7.89 (broad s, 1H)；7.79 (m, 1H)；7.57 (t, 1H)；5.02 (m, 1H)；2.19 (s, 3H)；1.38 (d, 6H).
【０２４１】
実施例７−１：
［２−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例５−１の生成物４５ｍｇを１ｍｌの乾燥ＮＭＰに溶解させ、０℃に冷却した。１８．３ｍｇのメチルスルホニルクロリドを加え、混合物を０℃で１時間、室温で更に１時間攪拌した。１２μｌ（１等量）のピリジンを加え、攪拌を更に６０分間継続した。０．１ｍｌの濃塩酸を加えた後、溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールと水との混合物中、C-18 RPシリカクロマトグラフィーで精製した。
収量２３ｍｇ。
融点：ｍ．ｐ．＝２４４℃。
【０２４２】
実施例８−１：
［２−（３−メチルスルフィニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
９７ｍｇのメタ−クロロ過安息香酸（７０％）を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムにより乾燥、濾過した。この溶液を、実施例３−３の生成物１５０ｍｇを２０ｍｌのジクロロメタンに懸濁させた液に、室温で加えた。３時間後、溶媒を除去し、残留物をシリカクロマトグラフィーで精製した。
【０２４３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ=13.20 (broad s, 1H)；9.80 (broad s, 1H)；8.50 (s, 1H)；8.39 (s, 1H)；8.31 (d, 1H)；8.21 (s, 1H)；7.83-7.75 (m, 2H)；4.95 (m, 1H)；2.84 (s, 3H)；1.29 (d, 6H).
【０２４４】
実施例８−２：
［２−（３−メチルスルホニル−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
２１０ｍｇのオキソンを、実施例３−３の生成物１３０ｍｇを２０ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌの水に懸濁させた液に加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、蒸発濃縮後、残留物をシリカクロマトグラフィーにかけ、まず酢酸エチルで溶出し、次いで酢酸エチル／メタノールの混合物で溶出した。
【０２４５】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 13.72 (broad s) and 13.30 (broad s, together 1H)；9.87 (broad s) and 9.73 (broad s, together 1H)；8.76 (s) and 8.69 (s, together 1H)；8.51 (m, 1H)；8.48 (s, 1H)；8.23 (s, 1H)；8.07 (m, 1H)；7.86 (m, 1H)；4.95 (m, 1H)；2.51 (s, not separated from DMSO)；1.29 (d, 6H).
【０２４６】
以下の実施例は、実施例８−２の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２４７】
【表１２】
2008521768.tif 000020
【０２４８】
実施例９−１：
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）５−ニトロ−３−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
１．８３ｇの２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジン、０．２９ｇのＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、及び７９ｍｇのＣｕＩを、３６ｍｌの乾燥ＴＨＦ及び３．４５ｍｌのトリエチルアミン中で混合し、１．１２ｇのフェニルアセチレンを加えた。攪拌を室温で１２時間継続した後、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン溶出液中、フラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。
収量８５５ｍｇ。
【０２４９】
ｂ）５−ニトロ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
０．８４３ｇのtert−ブチル化カリウムを、１５ｍｌの乾燥ＮＭＰ中で、実施例９−１ａ）の生成物０．８５５ｇの１５ｍｌＮＭＰ溶液で処理した。混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで約１５０ｇのシリカのショートカラムに移送した。生成物を順に、ヘプタン、次いでヘプタン／酢酸エチル１：１液で溶出した。生成物を含む分画を集めて蒸発濃縮し、残留物を水に分散させた。濾過後、濾過残渣を水及びヘプタンで洗浄し、０．５５ｇの表題物質を得た。
【０２５０】
ｃ）２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン
実施例９−１ｂ）の生成物２００ｍｇを、１５ｍｌのメタノール中で、１０％Ｐｄ担持木炭４０ｍｇを用い、室温で２．５時間水素化した。混合物を濾過し、生成物をメタノール水中で、C-18 RP シリカのクロマトグラフィーで精製した。
収量１０７ｍｇ。
【０２５１】
（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例９−１ｃ）の生成物１３０ｍｇを２．１８ｍｌの乾燥ＮＭＰに溶解させ、０℃に冷却した。イソ−プロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液１等量（０．６０７ｍｌ）を滴下により加え、攪拌を０℃で１０分間、室温で更に３時間継続した。０．５ｍｌのメタノール及び０．５ｍｌの濃アンモニアを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。最後に溶媒を真空下で除去し、残留物を調製用ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。
収量１００ｍｇ。
【０２５２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 12.05 (s, 1H)；9.51 (broad s, 1H)；8.23 (s, 1H)；8.07 (s, 1H)；7.92 (d, 2H)；7.46 (t, 2H)；7.34 (t, 1H)；6.89 (s, 1H)；4.92 (m, 1H)；1.28 (d, 6H).
【０２５３】
実施例９−２：
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）３−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン
３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアセチレン（６．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．９２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ブロモ−５−ニトロピリジン（４ｇ、ｌ８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（９６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、暗条件下で加えた。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解させた。この有機溶液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過後、真空下で原体積の２０％まで濃縮し、続いてヘプタン（２０ｍＬ）を加えた。生成した黄色固体を濾過、乾燥することにより、３−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンを得た（４．２ｇ、収率７４％）。
【０２５４】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 8.89 (1H, d, J 2.7), 8.34 (1H, d, J 2.7), 7.39 (1H, m), 7.35 (1H, d, J 8.0), 7.30 (1H, dt, J 1.0, 7.6), 7.04 (1H, ddd, J 1.0, 2.6, 8.2), 4.15 (2H, t, J 4.5), 3.69 (2H, 1, 74.5), 3.34 (3H, s).
MS: M = (ES+) 314 (M+H)、355 (M+アセトニトリル)
【０２５５】
ｂ）２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
カリウムtert−ブトキシド（１．１８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドの２：１混合物（７５ｍＬ）中に３−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルエチニル］−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１．５７ｇ、５ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。この混合物を７０℃に１６時間加熱し、テトラヒドロフランを真空下で除去した。混合物をシリカのパッドに注ぎ、酢酸エチル、次いで１０％メタノール含有酢酸エチルで溶出した。有機分を真空下で原体積の５％まで濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。生成した橙色固体を濾過、乾燥することにより、２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（１．３ｇ、８３％）。
【０２５６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 12.88 (1H, s), 9.04 (1H, d, J 2.6), 8.77 (1H, d, J 2.6), 7.52-7.50 (2H, m), 7.36 (1H, app. t, J 8.1, 7.8), 7.18 (1H, s), 6.95 (1H, dd、J 1.8, 8.1), 4.15 (2H, t, J 4.6), 3.65 (2H, t, J 4.6), 3.25 (3H, s).
MS: M = (ES+) 314 (M+H), 355 (M+アセトニトリル)
【０２５７】
ｃ）２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン
２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．１ｍｍｏｌ、２．２ｇ）と鉄粉末（６．７ｇ）との混合物に、エタノール（５０ｍＬ）中、濃塩酸（０．７ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、次いで乾燥し、セライト（登録商標）により濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させて、飽和の重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥後、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、酢酸エチル）で精製することにより、２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（１．２ｇ、６０％）を得た。
【０２５８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 11.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J 2.0), 7.53-7.50 (2H, m), 7.38 (1H, app. t, J 8.0), 7.13 (1H, d, J 2.3), 6.93 (1H, dd, J 1.7, 8.0), 6.75 (1H, d, J 2.0), 4.8 (2H, br. s), 4.24 (2H, t, J 4.6), 3.76 (2H, t, J 4.6), 3.40 (3H, s).
MS: M = (ES+) 284 (M+H)
【０２５９】
｛２−［３−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
上述のアミノ化合物を、実施例９−１の記載と同様に、イソプロピルクロロホルマートでアシル化し、表題物質を得た。
【０２６０】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 12.00 (s, 1H)；9.52 (broad s；1H)；8.22 (broad s, 1H)；8.06 (broad s, 1H)；7.52 (s) and 7.49 (s, together 2H)；7.36 (t, 1H)；6.92 (broad s, 2H)；4.92 (m, 2H)；4.20 (t, 2H)；3.71 (t, 2H)；1.28 (d, 6H).
【０２６１】
以下の実施例は、実施例９−２の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２６２】
【表１３】
2008521768.tif 000021
【０２６３】
【表１４】
2008521768.tif 000022
【０２６４】
【表１５】
2008521768.tif 000023
【０２６５】
【表１６】
2008521768.tif 000024
【０２６６】
【表１７】
2008521768.tif 000025
【０２６７】
実施例９−２０：
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
は、３−（アセチルアミノ）フェニルアセチレンから出発して、実施例９−２と同様に調製した。中間体Ｎ−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドの環化反応による調製時には、実施例２−２と同様、より高いモル当量の塩基（カリウムtert−ブトキシド）が必要となる。
【０２６８】
Ｎ−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製
カリウムtert−ブトキシド（２．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランとジメチルホルムアミドとの２：１混合物（７５ｍＬ）中にＮ−［４−（２−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−３−イルエチニル）−フェニル］−アセトアミド（１．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を含む溶液に加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いでテトラヒドロフランを真空下で除去した。混合物をシリカのパッドに注ぎ入れ、１０％メタノール含有酢酸エチルで溶出した。有機分を真空下で原体積の５％まで濃縮し、水（３０ｍＬ）を加えた。精製した橙色固体を濾過、乾燥することにより、Ｎ−［３−（５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（１．０１ｇ、６８％）を得た。
【０２６９】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 12.97 (1H, s), 10.17 (1H, s), 9.16 (1H, d, J 2.5), 8.94 (1H, d, J 2.5), 8.24 (1H, s), 7.70 (1H, d, J 7.8), 7.63 (1H, d, J 8.2), 7.50 (1H, app. t, J 7.9), 7.10 (1H, s), 2.15 (3H, s).
MS: M = (ES+) 297 (M+H), 338 (M+アセトニトリル), 593 (2M+H), 889 (3M+H)
【０２７０】
［２−（３−アセチルアミノ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
上記のニトロ化合物を還元してアミノ化合物とし、続いて実施例９−１の記載と同様に、イソプロピルクロロホルマートでアシル化することにより、表題物質を得た。
【０２７１】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ= 12.03 (s, 1H)；10.05 (broad s；1H)；9.53 (broad s, 1H)；8.22 (broad s, 1H)；8.06 (broad s, 2H)；7.56 (t, 2H)；7.39 (t, 1H)；6.73 (s, 1H)；4.92 (heptett, 1H)；2.09 (s, 3H)；1.28 (d, 6H).
【０２７２】
以下の実施例は、実施例９−２０の記載と同様の手法により得られたものである。
【０２７３】
【表１８】
2008521768.tif 000026
【０２７４】
【表１９】
2008521768.tif 000027
【０２７５】
実施例１０−１：
［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
１．００ｇの２，３−ジアミノ−５−ニトロ−ピリジン及び０．９５ｇの３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを、６０ｍｌのニトロベンゼン中で、１６０℃で２６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を６０℃で、４０ｍｌのピリジンに溶解させた。溶液を氷浴で冷却した。沈殿生成物を濾過で分離し、乾燥することにより、０，５ｇの表題物質を得た。
【０２７６】
ｂ）６−アミノ−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４>５−ｂ］ピリジン
６０ｍｇの上記ニトロ化合物を、１５ｍｌのメタノールと１５ｍｌのＴＨＦとの混合物中、パラジウム担持木炭を用いて、室温で２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発濃縮することにより、５６ｍｇの表題物質を得た。これを直接、次の反応ステップに用いた。
【０２７７】
［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
５０ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）の上記アミノ化合物を、１ｍｌの乾燥ＮＭＰ中で、イソプロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液０，１６ｍｌ（０，１６ｍｍｏｌ）の滴下により、室温で処理した。３時間攪拌後、溶媒を真空下で除去し、残留物を調製用ＨＰＬＣ／ＭＳで精製することにより、３０ｍｇの表題物質を得た。
【０２７８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 9.87 (broad s) and 9.74 (broad s, together 1H)；8.38 (s, 1H)；8.20 (m, 2H)；8.04 (broad d, 1H)；7.67 (q, 1H)；4.94 (m, I H)；1.29 (d, 6H).
【０２７９】
実施例１０−２：
（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ-エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
Ａ）［２−フルオロ−４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミン
０，５ｇの２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、０，１ｍｌのＮＭＰ、及び０，５１ｇのビス（２−メトキシエチル）−アミンを、１７０℃に加熱しながら、１８時間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィーで精製した。最初はジクロロメタン／メタノール混合物中、シリカで行ない、続いては調製用ＨＰＬＣにより行なった。
表題物質の収量４２ｍｇ。
【０２８０】
（２−｛４−［ビス−（２−メトキシ-エチル）−アミノ］−３−フルオロ−フェニル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例１０−１の記載と同様に、上述のニトロ化合物を水素化してアミノ化合物とし、続いてイソプロピルクロロホルマートと反応させることにより、表題物質を得た。
【０２８１】
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.27 (broad s, 2H)；7.79 (m, 2H)；7.14 (t, 1H)；5.02 (m, 1H)；3.61 (m, 8H)；3.35 (s, not separated from MeOH)；1.35 (d, 6H).
【０２８２】
実施例１１−１：
３−（６−イソプロポキシカルボニルアミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸
の調製は、３−カルボキシベンズアルデヒド及び２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジンから出発して、実施例１０−１の記載と同様に行なった。最終ステップにおいて、ＮＭＰ中でイソプロピルクロロホルマートと反応させた後、反応混合物を室温で１時間、１００ｍｇの水酸化ナトリウム及び１ｍｌの水により処理した。粗生成物に３０ｍｌの水を加えて沈殿を生じさせ、これを濾別した。これを更に精製するべく、５０ｍｌの炭酸ナトリウム水溶液に溶解させ、ジクロロメタンで洗浄した。この炭酸溶液に酢酸及び塩酸を加えることによりｐＨ２〜３に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相を蒸発濃縮し、６１ｍｇの表題物質を得た。
【０２８３】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.50 (broad s, 1H)；9.76 (broad s, 1H)；8.84 (s, 1H)；8.37 (s) and 8.33 (d, together 2H)；8.21 (s, 1H)；8.05 (d, 1H)；7.60 (t, 1H)；4.94 (m, 1H)；1.29 (d, 6H).
【０２８４】
実施例１１−２:
｛２−［３−（２−メトキシ−１−メトキシメチル−エチルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
実施例１１−１で得られた酸２５ｍｇ（０，０７ｍｍｏｌ）を、１ｍｌの乾燥ＤＭＦ中で、１８ｍｇ（０，１１ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニル−ジイミダゾールを用い、室温で２時間処理した。１３ｍｇ（０，１１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１，３−ジメトキシプロパンを加え、攪拌を４時間継続した。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン相を蒸発濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール混合物中、シリカクロマトグラフィーにより精製した。
表題物質の収量５ｍｇ。
【０２８５】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 9.80 (broad s, 1H)；8.67 (s, 1H)；8.49 (broad s, 1H)；8.38 (s, 1H)；8.29 (d, 1H)；8.20 (s, 1H)；7.98 (d, 1H)；7.66 (t, 1H)；4.95 (m, 1H)；4.35 (m, 1H)；3.49 (m, 4H)；3.29 (s, not separated from H2O)；1.29 (d, 6H).
【０２８６】
以下は同様に調製した。
【０２８７】
実施例１１−３：
｛２−［３−（３−メトキシ−プロピルカルバモイル）−フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
【０２８８】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.12 (broad s) and 12.00 (broad s, together 1H)；9.78 (broad s, 1H)；8.66 (broad s, 2H)；8.38 (s, 1H)；8.29 (d, 1H)；8.20 (s, 1H)； 7.95 (d, 1H)；7.65 (t, 1H)；4.95 (m, 1H)；3.41-3.30 (t and m, not separated from H2O)；3.26 (s, 3H)；1.80 (m, 2H)；1.29 (d, 6H).
【０２８９】
実施例１２−１：
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の調製は、２−クロロピリジン−４−カルボン酸及び２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジンから出発して、実施例４−１の記載と同様に行なった。
【０２９０】
ｂ）２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の調製は、実施例１−1の記載と同様に、上述のニトロ化合物を鉄粉末で還元することにより行なった。
【０２９１】
［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−カルバミン酸イソプロピルエステル
の調製は、上記アミノ化合物及びイソプロピルクロロホルマートから出発して、実施例１０−１の記載と同様に行なった。
【０２９２】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.90 (broad s) and 12.43 (broad s, together 1H)；9.95 (broad s) and 9.81 (broad s, together 1H)；8.61 (s, 2H)；8.46 (s, 1H)；8.27 (s, 1H)；8.18 (broad s( and 8.12 (broad s, together 1H)；4.95 (m, 1H)；1.29 (d, 6H).
【０２９３】
実施例１２−２：
｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
ａ）（３−メトキシ−プロピル）−［４−（６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
１，２０ｇ（４，３５ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、１２ｍｌの乾燥ＮＭＰ及び１，１８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の３−メトキシプロピルアミン中、密閉容器に入れ、マイクロ波反応器を用いて、２００℃に３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を２０ｍｌの酢酸エチル及び３０ｍｌの５％塩酸の混合物に溶解させた。塩酸相を分離し、濃アンモニアを加えてアルカリｐＨに移行させた。アルカリ水相をジクロロメタンで抽出し、有機相と併せて乾燥した。蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチル／メタノール混合物中、シリカクロマトグラフィーに供することにより、４８０ｍｇの表題物質を得た。
【０２９４】
ｂ）２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン
上述のニトロ化合物を、実施例１−１の記載と同様に鉄粉末で還元し、酢酸エチル／メタノール混合物中、シリカクロマトグラフィーで精製した。
表題物質の収量３６０ｍｇ。
【０２９５】
｛２−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝−カルバミン酸イソプロピルエステル
１７０ｍｇ（０，５７ｍｍｏｌ）の上記アミノ化合物を３ｍｌのＮＭＰに溶解させ、０℃で、イソプロピルクロロホルマートの１Ｍトルエン溶液０，８５５ｍｌ（０，８５ｍｍｏｌ）を用いて処理した。攪拌を室温で２時間継続した後、メタノール及び数ｍｌの濃アンモニアを加え、混合物を更に１時間攪拌した。蒸発濃縮し、酢酸エチル／メタノール混合物中、シリカクロマトグラフィーに供することにより、８８ｍｇの表題物質を得た。
【０２９６】
1H-NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ = 13.59 (s) and 13.08 (s, together 1H)；9.87 (broad s) and 9.73 (broad s, together 1H)；8.39 (d, 2H)；8.21 (s, 1H)；8.13 (t, 1H)；7.21 (d) and 7.17 (dd, together 1H)；6.79 (dt, 1H, exchanges with D2O)；4.94 (m, 1H)；3.43 (t, 2H)；3.34 (m, not separated from H2O)；3.25 (s, 3H)；1.81 (m, 2H)；1.29 (d, 6H).
【０２９７】
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Srcファミリーチロシンキナーゼは、種々の病態に関わっていることが知られている。本発明の化合物は、例えば、移植拒否反応、炎症性腸症候群、関節リウマチ、乾癬、再狭窄、アレルギー性喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、骨粗鬆症、良性過形成、並びに、結腸、乳、肺、膵臓癌及び白血病等の癌等の予防及び治療における活性物質としての使用が考えられる。
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