(57)【要約】  式(II)：          X-(CH2)n-OH        (II)（式中、Xおよびnは以下で定義されるとおりである）の化合物を、濃硝酸/濃硫酸（スルホニトリック混合物）、硝酸単独、トリフルオロ酢酸中のNaNO2、NO2BF4のようなニトロニウム塩からなる群から選択されるニトロ化剤およびCH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される有機溶媒にゆっくり加えることを含む、一般式(I)：          X-(CH2)n-ONO2        (I)（式中、XはCl、Br、Iから選択されるハロゲン原子であり；nは3〜6の整数である）の化合物の製造法。  本発明は、一般式(I)の化合物、およびCH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロへキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される溶媒を含み、式(I)の化合物が20重量％より高くない濃度で存在することを特徴とする溶液にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）一般式(I)：
X-(CH2)n-ONO2        (I)
（式中、
XはCl、Br、Iから選択されるハロゲン原子であり；
nは3〜6の整数である）
の化合物；および
ｂ）CH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロへキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される溶媒を含み、
式(I)の化合物が20重量％より高くない濃度で存在することを特徴とする溶液。
【請求項２】
nが4である式(I)の化合物を含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
XがBrである式(I)の化合物を含む、請求項１または２に記載の溶液。
【請求項４】
溶媒がCH2Cl2である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の溶液。
【請求項５】
式(I)の化合物が10重量％〜20重量％の濃度で存在する、請求項１〜４のいずれか一つに記載の溶液。
【請求項６】
式(II)：
X-(CH2)n-OH        (II)
（式中、Xおよびnは請求項1で定義されたとおりである）
の化合物を、濃硝酸/濃硫酸（スルホニトリック混合物）、硝酸単独、トリフルオロ酢酸中のNaNO2、NO2BF4のようなニトロニウム塩からなる群から選択されるニトロ化剤およびCH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される有機溶媒にゆっくり加えることを含む、請求項1で定義された式(I)の化合物の製造方法。
【請求項７】
XがBrである式(I)の化合物を製造するための、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がCH2Cl2である、請求項6または7に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ハロゲノアルキルナイトレート、特に4-ブロモブチルナイトレートの製造方法、およびそれらを含む安定な溶液に関する。
【背景技術】
【０００２】
4-ブロモブチルナイトレートは、薬理学的に活性なカルボン酸のニトロオキシアルキルエステルの製造に用いられる、熱的に不安定な油状の液体である(WO 04/020384、WO 04/020385)。溶媒で希釈されない4-ブロモブチルナイトレートが、ナプロキセン、フェルラ酸などのような薬理学的に活性なカルボン酸の溶液/懸濁液に加えられる。4-ブロモブチルナイトレートは、4-ブロモ-1-ヒドロキシブタンのスルホニトリック混合物でのニトロ化により製造される(Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1040)。その反応は、4-ブロモ-1-ヒドロキシブタンを、溶媒または希釈剤が存在しない状態のきれいなスルホニトリック混合物に加えることにより行なわれる。その方法は、突然の温度の上昇および気体の発生により潜在的に爆発性のために、反応は実験室規模に限定される。
【０００３】
最終物の4-ブロモブチルナイトレートは、真空蒸留により精製される。そのきれいな化合物は潜在的に爆発性であり、それは製造された後すぐに使用される。
【０００４】
特定の有機溶媒中のハロゲノアルキルナイトレート溶液が安定であり、かつ爆発性でなく、気体の発生を避ける熱的に制御可能なニトロ化により得られることが、予想外に見出された。
【０００５】
本発明は、
ａ）一般式(I)：
X-(CH2)n-ONO2        (I)
（式中、
XはCl、BrおよびIから選択されるハロゲン原子であり、
nは3〜6の整数である）
の化合物、および
ｂ）CH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロへキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される溶媒を含み、式(I)の化合物が20重量％より高くない濃度で存在することを特徴とする溶液に関する。
【０００６】
この溶液は、純粋な化合物と比較して、安定でありかつ爆発性ではない。爆発性は、「閉じ込めての加熱」（燃焼効果）試験および「ドロップ・ハンマー」試験で評価された(実験の部を参照）。純粋なm-ジニトロベンゼンが参考試料として用いられた。
本発明の溶液は、爆発の危険性なしに取扱いおよび輸送ができる。もう一つの利点は、該溶液は薬理学的に活性なカルボン酸のエステル化反応にそのまま用いることができることである。
【０００７】
前記で定義された式(I)の好ましい化合物は、nが4であり、そして／またはXがBrであるものである。
好ましい溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロヘキサン、パーフロオロヘプタンである。最も好ましいのはCH2Cl2である。
好ましい溶液は、前記で定義された式(I)の化合物が10重量％〜20重量％の濃度で存在するものである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、
式(II)：
X-(CH2)n-OH        (II)
（式中、Xおよびnは前記で定義されたとおりである）
の化合物を、濃硝酸/濃硫酸（スルホニトリック混合物）、硝酸単独、トリフルオロ酢酸中のNaNO2、NO2BF4のようなニトロニウム塩からなる群から選択されるニトロ化剤およびCH2Cl2、CHCl3、CCl4、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタンからなる群から選択される有機溶媒にゆっくり加えることを含む、前記で定義された式(I)の化合物の製造方法である。
【０００９】
この方法は、好ましくは、XがBrであり、そして/またはnが4である、前記で定義された式(I)の化合物の製造を指向する。
この方法で用いられる好ましい溶媒は、CH2Cl2、CHCl3、CCl4である。最も好ましい溶媒はCH2Cl2である。
【００１０】
スルホニトリック混合物中の式(II)の化合物：硝酸の好ましいモル比は、0.2〜1である。スルホニトリック混合物中の硝酸：硫酸の好ましいモル比は、0.2〜1.5である。
この反応は、好ましくは-10℃〜+20℃の範囲の温度で行なわれる。
RCl熱量計を用いたニトロ化反応の熱量研究は、反応が明らかに発熱反応であること示す。
【００１１】
4-ブロモ-1-ヒドロキシブタンの全量を適量に分けることによって、CH2Cl2/H2SO4/HNO3の二相系中、5℃で行なわれる4-ブロモブタノールのニトロ化のエンタルピーは、-161.7 KJ/Kgであるが、その熱流速度(heat flow rate)は、用量制御的(dosing controlled)である。
通常の処理後、ハロゲノアルキルナイトレートの溶液は分離され、所望の濃度まで真空濃縮される。
【００１２】
溶液中で測定されたハロゲノアルキルナイトレートの収率は、80％より高く、95％ほどの高さである。その生成物溶液は十分にきれいであり、さらに精製することなく、次の薬理学的に活性なカルボン酸のニトロオキシアルキルエステルの製造に用いられる。
【実施例】
【００１３】
実施例１
CH2Cl2中の4-ブロモブチルナイトレート溶液の製造
温度計、滴下ロートおよび機械的撹拌器を備えた1 Lの三頸丸底フラスコを、98％硫酸(275 g、2.75 mol)および塩化メチレン(275 ml、d 1.325、364.4 g)で装填した。混合物を2℃に冷却し、100％硝酸(173.0 g、2.75 mol)を15分で加える間、この温度を保った。反応混合物に2℃で4-ブロモ-1-ヒドロキシブタン(211.0 g、1.38 mol)を45分で加えた。
【００１４】
反応混合物をさらに15分間撹拌し、塩化メチレン(453 ml、600.0 g)を加え、次いで冷水(2750 g)に注いだ。反応混合物を10分で加える間、水相は5〜10℃に保った。下の有機相を分離した。上の水相は塩化メチレン(275 ml; 364.4 g)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水(275 ml)と一緒に撹拌し、6％炭酸水素ナトリウム(100 ml)を加えて、混合物のpHを0.6から6に調整した。有機抽出液を分離し、室温で真空下に濃縮し、塩化メチレン中の4-ブロモブチルナイトレート(232.7 g、収率85％)の20％溶液(930.8 g)を得た。
【００１５】
実施例２
CH2Cl2中の4-ブロモブチルナイトレート溶液の製造(別の合成)
温度計、滴下ロートおよび機械的撹拌器を備えた1 Lの三頸丸底フラスコを、98％硫酸(275 g、2.75 mol)および塩化メチレン(728 ml、d 1.325、964.4 g)で装填した。混合物を2℃に冷却し、100％硝酸(173.0 g、2.75 mol)を15分で加える間、この温度を保った。反応混合物は、二つの無色液体相のエマルジョンになった。2℃で、4-ブロモ-1-ヒドロキシブタン(211.0 g、1.38 mol)を45分で加えた。
【００１６】
反応混合物をさらに15分間撹拌し、次いで冷水(2750 g)に注いだ。反応混合物を10分で加える間、水は5〜10℃に保った。下の有機相を分離した。上の水相を塩化メチレン(275 ml; 364.4 g)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出液を水(275 ml)と一緒に撹拌し、6％炭酸水素ナトリウム(100 ml)を加えて、混合物のpHを0.6から6に調整した。有機抽出液を分離し、室温で真空下に濃縮し、塩化メチレン中の4-ブロモブチルナイトレート(232.7 g、収率85％)の20％溶液(930.8 g)を得た。
【００１７】
実施例３
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルの合成
ａ）(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸(フェルラ酸)のナトリウム塩の製造
(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸カリウムの合成
温度計、添加ロート、機械的撹拌器を備え、窒素雰囲気下に維持された500 ml三頸丸底フラスコを、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸(フェルラ酸)(19.4 g、100 mmol)およびメタノール(150 ml)で装填した。混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた溶液に、メタノール中の水酸化カリウム85％溶液(50 mlメタノール中6.6 g、100 mmol)を加えた。温度は40℃まで上昇した。不溶性の結晶生成物の形成を観察した。撹拌下にトルエン(250 ml)を加え、得られた懸濁液を10℃に冷却した。不溶生成物を濾過し、トルエン(50 ml)、次いでヘキサン(2×50 ml)で洗浄した。生成物を減圧乾燥し、黄色の粉末20.96 g(収率89％)を得た。
【００１８】
ｂ）エステル化反応
前工程で得られた(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸カリウム(2.07 g; 9 mmol)、DMF(8.3 g)、KI(0.5 g)およびCH2Cl2中の4-ブロモブチルナイトレート(16.5 g; 16.7 mmol)の20％ w/w溶液(82.5 g)の混合物を撹拌下に40℃に加熱し、撹拌下にこの温度を136時間保った。処理後、(E)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-2-プロペン酸 4-(ニトロオキシ)ブチルエステルを収率70％で得た。
【００１９】
実施例４
純粋な4-ブロモブチルナイトレートおよび異なる濃度でCH2Cl2に希釈された4-ブロモブチルナイトレートの衝撃試験に対する感度
衝撃に対する感度試験は次の手順に従って行なわれた。
装置(ドロップ・ハンマーと呼ばれる）は、土台、目盛板、二つのレール、重り、試料ホルダーおよび衝撃装置からなる。5 kgの重りをレールの最大200 cmの高さから垂直に流下させ、衝撃装置の上に落とす。それは土台上の試料ホルダーに装填された試料に衝撃を伝える。試料ホルダーは二つの同軸の鋼鉄の硬い円筒からなり、中空の鋼鉄の円筒上に置かれる。硬い円筒は10 mmの直径および10 mmの高さを有する。中空の円筒は22 mmの外径、10 mmの穴および16 mmの高さを有する。この装置は40 mm3の試料を試験する。反応(バンという音、煙、火、火花)が観測されるまで、重りを1〜200 cmで衝撃装置の上に落とす。同じ試料は、バンという音、煙、火または火花なしに、衝撃下で分解し、それはダイを開けたときに、試料の完全な分解によってのみ目に見える。
試験結果を表１に示す。
m-ジニトロベンゼンを参考化合物として用いた。
【００２０】
【表１】
2008521770.tif 000002
GC分析が、「ドロップ・ハンマー」試験の目視観察を裏付ける。
【００２１】
実施例５
純粋な4-ブロモブチルナイトレートおよび異なる濃度でCH2Cl2に希釈された4-ブロモブチルナイトレートの「閉じ込めての加熱」（火炎効果）試験に対する感度
この試験は、穴が開口を有する閉じ込められた雰囲気下に、物質の高熱の影響への感度を測定するために用いられる。この試験において、物質はオレフィス プレート(orefice plate)を有する鋼鉄の容器中に入れられる。次いで、試験装置は保護鋼鉄箱中に入れられ、規定された速度で加熱される。異なるサイズのオリフィスを用いて、一連の試験が行なわれる。「ゴー(go)」反応は、容器を試験することにより決定される。それは二片以上に壊れなければならない。
CH2Cl2中の20％ w/w 4-ブロモブチルナイトレートからなる試料が、前記試験に付された。
試験結果は、「ドロップ・ハンマー」試験で得られた結果と一致して、マイナスであった。
【国際調査報告】
2008521770.tif 000003
2008521770.tif 000004
2008521770.tif 000005