(57)【要約】  本発明は、前庭障害が温度眼振検査で88％より低い、有利には75％より低い患者において急性求心路遮断を治療するための薬剤を製造するのにアセチル−ロイシンを使用することに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度眼振検査により前庭障害が75％以下である患者において急性求心路遮断症候群を治療するための薬剤を製造するためのアセチル−ロイシンの使用。
【請求項２】
前記症候群が、聴神経における知覚インパルスの主に片側の伝達における平衡異常から生じる間欠性急性求心路遮断症候群である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
前記症候群が、眩暈を伴う、聴神経における知覚インパルス伝達の片側の欠損を引き起こす事象により生じる間欠性急性求心路遮断症候群である、請求項１記載の使用。
【請求項４】
前記症候群が外科的片側神経切離により生じる急性求心路遮断症候群である請求項１記載の使用。
【請求項５】
前記症候群が、外傷性片側神経切離、聴神経の急性虚血に関係する片側神経切離、外因性圧迫による片側神経切離、構造的浮腫による片側神経切離、および内因性ウイルス攻撃による片側神経切離からなる群より選ばれる片側神経切離から生じる間欠性急性求心路遮断症候群である請求項２記載の使用。
【請求項６】
アセチル−ロイシンが、(DL)−アセチル−ロイシン、(D) −アセチル−ロイシン、および (L)−アセチル−ロイシンからなる群より選ばれる、請求項１〜５のいずれかの項記載の使用。
【請求項７】
アセチル−ロイシンを経口経路または静脈内経路で投与する、請求項１〜６のいずれかの項記載の使用。
【請求項８】
アセチル−ロイシンを、１日当たり500mg 〜10ｇ、有利には１日当たり１ｇ〜２ｇの用量で経口経路で投与する、請求項１〜７のいずれかの項記載の使用。
【請求項９】
アセチル−ロイシンを、間断なく１日当たり500mg 〜１ｇの用量で静脈内経路で投与する、請求項１〜８のいずれかの項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、平衡障害の治療用薬剤の製造のためのアセチル−ロイシンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ体形態のアセチル−ロイシンおよびその塩は、種々の原因による眩暈（めまい）、特に、メニエール眩暈および炎症性（前庭神経炎）もしくは中毒性眩暈の治療において有効であることが知られている。
【０００３】
アセチル−ロイシンはTanganilTMの名称で抗眩暈薬としてラセミ体形態でPierre Fabre Medicament より市販されている。多くの著者により報告されたこの薬剤に関する臨床結果により、症例の95％超において眩暈発作の消失を含む、眩暈症候学的改善が証明されている。
【０００４】
アセチル−ロイシンはまた、モルモットにおける片側迷路切除後の前庭の補償作用を促進することが知られているが、正常な前庭機能には影響しない (非特許文献１) 。
最近の研究では、１日当たり28mg/kg の用量で経口経路により投与したアセチル−ロイシンが、前庭神経切離を受けたネコにおいて運動平衡の回復を促進したことが示された (非特許文献２) 。
【０００５】
眩暈の発作は、正中前庭神経核ニューロンの膜電位における平衡異常に関係する。系のこの障害はニューロンの過分極または膜分極により現れる。従って、眩暈発作のための１つの治療法は、これらのニューロンの膜電位をその静止電位に戻すことにより平衡異常を弱めることからなる。
【０００６】
前庭神経切離は、対症療法が効かずそれに対し高度に抵抗性である眩暈の症例を治療するための外科的方法である。原理は、蝸牛および顔面神経の完全性を保ちながら、前庭神経を切断することによる、末梢性前庭系の求心路遮断に関係する。
【０００７】
片側前庭神経切離の後、患者は一週間以内に、急性段階の間に観察される体位性もしくは眼球運動性の静的障害を軽減する補償作用を経験することが多い。他方、動的障害もまた回復するが、完全ではない (非特許文献３) 。
【０００８】
しかし、かかる補償作用は、神経切離が腫瘍の成長の初期段階で行われる場合にのみ見られる。腫瘍の診断が遅れた場合、前庭情報の伝達は神経切離が行われる時まで長期間停止する
【非特許文献１】P.P.Vidal et al., Eur.J.Neurosci. 2001, 13(4), 735-748
【非特許文献２】Sun Jiurong, Zhongguo Yingyong Shenlixue Zasti Bianjibu, 1997, 13(3), 257-260
【非特許文献３】C.De Waele, review ref. AN 19824, 33rd Symposium of the International Society of Otoneurology, Geneva, May 14-15, 1999
【発明の開示】
【０００９】
しかし、予想外にも本発明者らは、神経切離前に前庭が機能しない患者群において効果のないアセチル−ロイシンが、残存する前庭機能を示す患者群で見られる補償作用を促進することを見出した。
【００１０】
従って、本発明は、温度眼振検査により前庭障害が88％未満、有利には75％未満である患者において急性求心路遮断症候群を治療するための薬剤を製造するためにアセチル−ロイシンを使用することに関する。
【００１１】
本発明の１つの有利な態様では、この症候群は、聴神経における知覚インパルスの、主に片側の伝達における平衡異常から生じる間欠性急性求心路遮断症候群である。
本発明の別の有利な態様では、この症候群は、眩暈を伴う、聴神経における知覚インパルス伝達の片側の欠損を引き起こす何らかの事象により生じる間欠性急性求心路遮断症候群である。
【００１２】
急性求心路遮断症候群は外科的片側神経切離により生じることがある。間欠性急性求心路遮断症候群は、特に、外傷性片側神経切離、聴神経の急性虚血に関係する片側神経切離、外因性圧迫による片側神経切離、構造的浮腫による片側神経切離、および内因性ウイルス攻撃による片側神経切離からなる群より選ばれる片側神経切離から生じることがある。
【００１３】
前庭障害は温度眼振検査により評価され、この検査は前庭反射に関する情報、即ち、刺激 (温水、次いで冷水による外耳道の刺激) に対する前庭の能力に関する情報を提供する。
【００１４】
本発明において、アセチル−ロイシンは、(DL)−アセチル−ロイシン、(L) −アセチル−ロイシン、(D) −アセチル−ロイシンおよびその薬剤として許容される塩を意味する。
本発明において、アセチル−ロイシンは、１日当たり500mg 〜10ｇ、有利には１日当たり１ｇ〜２ｇの用量で経口経路で投与することができる。
【００１５】
本発明のアセチル−ロイシンはまた、間断なく１日当たり500mg 〜１ｇの用量で静脈内経路で投与することもできる。
本発明のアセチル−ロイシンは、経口投与に適した任意の剤形、特に顆粒、粉末、硬カプセル、軟カプセル、ゼラチンカプセル、凍結乾燥錠剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液の形態、または溶液剤、または静脈内投与に適した任意の形態で提供されうる。
【００１６】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【実施例１】
【００１７】
TanganilTMの神経切離８日後の立位保持能力に対する効果
1.1.プロトコル
1.1.1.被検者選択および処置
聴神経腫切除または前庭神経切離の徴候を有する60人の患者を対象とし無作為化した。患者をTanganilTM (静脈内経路で500mg バイアル２個を６回注射、注射間に12時間の間隔、外科手術１時間後に第１回目、次いで500mg 錠剤２個を朝および夕方にそれぞれ１個の用量で経口処置) またはプラセボのいずれかで処置した。
1.1.2.前庭障害の測定
前庭障害を、P.Tran Ba Huy およびC.De Waele (Coll Pathologie Sciences Formation Ed.John Libbey Eurotext, Paris, 1996)による"Vertigo and the Practitioner"および G.Rancurel, O.Sterkers, E.Vitte, G.Freyss (序文)(Ed. Mrd. Specia., 1989) による"Vertigo" に記載の方法により測定した。
【００１８】
前庭反射は、神経切離の前０日 (D0) に前庭の反射低下または反射消失を客観化するための温度眼振検査により試験した。この試験は、右次いで左の外耳道を温水、次に冷水で連続的に刺激し、膨大部稜を動かす内リンパ流を半規管において引き起こすことからなる。温度反応は、温水を用いた場合は刺激された耳の側に、冷水を用いた場合は反対側に向かう眼振の出現により表される。眼振反応をビデオ眼振記録法および算出されたその頻度、即ち刺激の開始後60秒および90秒の間に生じた眼振の動きの数により記録した。この数は前庭の応答を定量化する。
【００１９】
一方の耳と他方との間の応答の違いは、いわゆるハイポバランス (hypovalence)、即ち、反応の合計数で割った、左側における温水および冷水反応と、右側における温水および冷水反応との間の違いを表す。正常な被検者では、ハイポバランスは15％未満である。ハイポバランスは末梢前庭器官の損傷の主徴候である。
【００２０】
56人の被検者からの結果を分析した：25人の患者は75％より大きい前庭損傷を有し、31人の患者は75％以下の前庭損傷を有していた。
1.1.3.D8における立位の測定
原則的基準はD8において立位を維持「できる」 (はい／いいえ) ことであった。
1.2.結果
原則分析 (D8における原則的基準の評価に関して大きな偏りのない49人の患者の) では、TanganilTM (22人の患者中13人、即ち59.1％がD8において立位を維持できる) およびプラセボ(27 人の患者中12人、即ち44.4％がD8において立位を維持できる) 間で統計的に有意な違いは示されなかった。
【００２１】
同様に、前庭障害が75％より大きい25人の患者の間では、２つの処置群の間に有意な違いは示されなかった。
これに対し、前庭障害が75％以下である31人の患者の間では、２つのの処置群間においてTanganilTMに有利な統計的に有意な違い (Χ2 ＝0.048 、５％未満) が見られた。このサブグループでは、プラセボ投与した15人の患者の中６人 (40％) に対し、Tanganil TM 投与した16人の患者中12人 (75％) が立位を保持できた。
【実施例２】
【００２２】
ビジュアルアナログスケール (visual analog scale, VAS) を用いて評価した各種症状に対するTanganilTMの効果
2.1.プロトコル
主観的徴候 (眩暈および嘔吐) を「なし」から「非常に重い」まで10cmのVAS 上に患者
により等級付した。
2.2.結果
2.2.1.眩暈に対する効果
前庭障害が75％以下の患者のサブグループにおいて、TanganilTMで処置した群とプラセボで処置した群の間にはD8で統計的に有意な差が見られた (ウィルコクソン検定、ｐ＝0.037 、５％未満) 。
【００２３】
Tanganil TM で処置した患者間の眩暈 VASにおいては、-23.5mm の平均減少がみられ、これに対しプラセボについては+4.7mmの平均増加であった。
他方、前庭障害が75％より大きい患者のサブグループでは何ら有意な差はみられなかった (ウィルコクソン検定、ｐ＝0.154 、５％より大) 。
2.2.2.嘔吐に対する効果
前庭障害が75％より大きい患者のサブグループにおいては、有意な差はみられなかった。これに対し、前庭障害が75％以下の患者のサブグループについては、２つの群の間に有意な差が現れた、即ち、TanganilTMを投与した患者については嘔吐の重篤度は減少した。
【実施例３】
【００２４】
静止姿勢記録法により評価した平衡に対するTanganilTMの影響
姿勢の緊張は、ヒトの体全体の挙動、主に重力に応答して各種関節を相互依存的に特定の位置におくことにより表される。前庭求心、外眼筋糸、固有感覚の求心および視覚の求心は立位を保つのに重要な役割を果たす。被検者は静止して立った場合完全に動かないということは決してなく、絶えず振動している。
3.1.プロトコル
静止姿勢記録法 (被検者が立位を保てない場合はD8では実施しない) を４種類の条件下 (眼を開けるもしくは閉じる、発砲カーペット有りもしくは無し) で立位で行った。発砲カーペット有りおよび／または眼を閉じると、患者は視覚および固有感覚情報の役割を最小にする条件下に置かれる。
【００２５】
一定時間の間、患者の重力中心の移動を静止運動記録 (statokinesigram)に記録する。このプロットにより振動の振幅および表面積を検討することが可能となる。「前後の」振動を「右−左」の振動から分離することができる。
3.2.結果
D8で前庭障害が75％より大きい患者のサブグループにおいては、どのプロトコルを使用したか (眼を開けるもしくは閉じる、発砲カーペットの有無) にかかわらず、TanganilTMとプラセボの間に有意な差はみられないか、あるいは２つの群の間でプラセボに有利な有意差がみられた。
【００２６】
これに対し、実験条件にかかわらず、前庭障害が75％以下の患者のサブグループにおいてのみ、処置群の間にTanganilTMに有利な有意差が示された。
さらに、これが実施された実験条件にかかわらず、「右−左」の姿勢振動においてのみ、処置群の間でTanganilTMに有利に有意な減少が証明された。
【００２７】
右／左姿勢記録法に関し、「発砲カーペット無し、眼を開けた」試験についてはD8でのTanganilTMとプラセボ間に有意差は見られなかった。これに対し、D8において前庭障害が75％以下の患者群で、「発砲カーペットあり、眼を開けた」試験においてはTanganilTMに有利に (＋7.9mm ：＋19.9mm) ２つの処置間に有意な差（ｐ＝0.034)があった。
【００２８】
この同じ患者群において、「発砲カーペットなし、眼を閉じた」試験 (＋2.8mm ：＋10.9mm；ｐ＝0.028)および「発砲カーペット有り、眼を閉じた」試験 (＋5.4mm ：＋13.5mm；ｐ＝0.016)においてもTanganilTMに有利に２つの処置間に有意な差があった。
【００２９】
こうして得られた結果は、前庭障害が75％以下の患者での前庭非対称の減少に対するTanganilTMの正の作用、および急性の求心路遮断症候群および神経切離患者での補償作用に対するこの薬品の有効性を証明するものである。
【実施例４】
【００３０】
マウスにおける正中前庭ニューロンに対するアセチル−ロイシンの(D) および(L) 鏡像異性体のin vitro効果
4.1.プロトコル
膜電位を種々の静止値に人工的に維持したマウス正中前庭ニューロン (MVN)に対し電気生理学的検討を行った。この検討では、アセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体 (１mM) の効果は、各種膜電位：正常膜電位（約-45mV)、約-70mV の過分極レベルに維持した電位または約-35mV の脱分極レベルに維持した電位、において「電流制限」状態でニューロンの膜特性について試験した。
4.2.結果
4.2.1.静止電位で自発的に活性なニューロンに対するアセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体の効果
結果は以下の表に示す。
【００３１】
【表１】
2008533102.tif 000002
【００３２】
NS＝有意でない
２つの鏡像異性体は活動電位を有意に減少させるが、その他のパラメーターには影響がない。
4.2.2.過分極ニューロンに対するアセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体の効果
結果は以下の表に示す。
【００３３】
【表２】
2008533102.tif 000003
【００３４】
NS＝有意でない
Ｄ鏡像異性体のみ過分極ニューロンの膜電位を有意に減少させる。
4.2.3.脱分極ニューロンに対するアセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体の効果
Ｄ鏡像異性体投与数分後、活動電位はより脱分極されたレベルで膜電位をブロックすることにより停止する。この効果はＬ鏡像異性体では見られなかった。
【００３５】
上記結果は、アセチル−ロイシンのＤ鏡像異性体が膜電位に対して特異的な作用を有することを示す。
【実施例５】
【００３６】
ラットでのアセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体のin vivo 効果
ラットでの外科的片側神経切離モデルにおける予備的試験は、アセチル−ロイシンのＤおよびＬ鏡像異性体の両方が活性であることを示す。
【国際調査報告】
2008533102.tif 000004
2008533102.tif 000005
2008533102.tif 000006
2008533102.tif 000007
2008533102.tif 000008
2008533102.tif 000009