(57)【要約】  本発明は、少なくとも2段階の瘢痕生成メカニズムを逐次的または重複的に利用するような形態にしたインプラントを提供する。たとえば本発明は一実施形態で、患者体内の所期標的部位に留置することができる機械的組織破壊用の拡張型装置を提供する。所定量の機械的組織破壊が起きた後に別のメカニズムたとえば高周波エネルギー送達、薬物送達または物質送達により追加の組織破壊を引き起こす。この点で、特定の技術段階または患者体内部位に最もふさわしい組織破壊技法を使用することにより全体の組織破壊量の制御能を一段と高めることができる。
2008515566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織内に伝導ブロックを作り出す方法であって、
患者体内の、壁厚を有する標的部位にインプラントを留置するステップ;
第1瘢痕生成メカニズムを使用して該壁厚の少なくとも一部分に第1瘢痕を途切れなく生成させるステップ; および
第2瘢痕生成メカニズムを使用して該壁厚の残りの部分に第2瘢痕を途切れなく生成させるステップ;
を含み、該第1瘢痕生成メカニズムは第2瘢痕生成メカニズムとは異なることを特徴とする方法。
【請求項２】
第1瘢痕生成メカニズムを使用して壁厚の少なくとも一部分に第1瘢痕を途切れなく生成させるステップはインプラントにより標的組織を機械的に破壊するステップを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
第2瘢痕生成メカニズムを使用して壁厚の残りの部分に第2瘢痕を途切れなく生成させるステップは薬物を送達するステップを含む請求項2に記載の方法。
【請求項４】
薬物はアルキル化剤である請求項3に記載の方法。
【請求項５】
薬物は抗生物質である請求項3に記載の方法。
【請求項６】
薬物は生分解性高分子である請求項3に記載の方法。
【請求項７】
薬物を送達するステップは該薬物が放出される前に生分解性コーティングが分解されるステップを含む請求項3に記載の方法。
【請求項８】
第2瘢痕生成メカニズムを使用して壁厚の残りの部分に第2瘢痕を途切れなく生成させるステップはインプラントに焼灼エネルギーを供給するステップを含む請求項2に記載の方法。
【請求項９】
インプラントに焼灼エネルギーを供給するステップは該インプラントのリード線に焼灼エネルギーを供給するステップを含む請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
インプラントに焼灼エネルギーを供給するステップは該インプラントのリード線に高周波焼灼エネルギーを供給するステップを含む請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
第1瘢痕生成メカニズムを使用して壁厚の少なくとも一部分に第1瘢痕を途切れなく生成させるステップは第1期間中に行い、第2瘢痕生成メカニズムを使用して壁厚の残りの部分に第2瘢痕を途切れなく生成させるステップは第2期間中に行う、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
第1期間と第2期間は逐次的である請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
第1期間と第2期間は重複する請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
患者体内に瘢痕を生成させるプロテーゼであって、
拡張状態と圧縮状態とを有するプロテーゼ本体;
第1期間中に組織破壊を生成させるために該プロテーゼの表面に配置した第1組織破壊コンポーネント; および
第2期間中に組織破壊を生成させるために該プロテーゼの表面に配置した第2組織破壊コンポーネント;
を含むプロテーゼ。
【請求項１５】
第1組織破壊コンポーネントは機械的組織破壊コンポーネントである請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項１６】
第2組織破壊コンポーネントは組織炎症性物質型の組織破壊コンポーネントである請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項１７】
第2組織破壊コンポーネント要素は焼灼エネルギー供給を含む、請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項１８】
第2期間は第1期間と連続する、請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項１９】
第2期間は第1期間の少なくとも一部分と重複する、請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項２０】
プロテーゼ本体は複数の支柱を環状線に連結させ、かつ隣接支柱と接触するよう配置させて含む、請求項14に記載のプロテーゼ。
【請求項２１】
組織内に伝導ブロックを作り出す方法であって、
患者体内の組織厚を有する標的部位にインプラントを留置するステップ;
第1組織破壊メカニズムを使用して該組織厚の少なくとも一部分を破壊するステップ; および
第2組織破壊メカニズムを使用して該組織厚の残りの部分を破壊するステップ;
を含み、該第1組織破壊メカニズムは第2組織破壊メカニズムとは異なることを特徴とする方法。
【請求項２２】
第1組織破壊メカニズムを使用して組織厚の少なくとも一部分を破壊するステップは第1期間中に起こり、第2組織破壊メカニズムを使用して組織厚の残りの部分を破壊するステップは第2期間中に起こる、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
第1期間と第2期間は逐次的である請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
第1期間と第2期間は重複する請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
第1組織破壊メカニズムを使用して組織厚の少なくとも一部分を破壊するステップは該組織厚に機械的圧力を印加するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
第1組織破壊メカニズムを使用して組織厚の少なくとも一部分を破壊するステップは該組織厚に薬物を送達するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
第1組織破壊メカニズムを使用して組織厚の少なくとも一部分を破壊するステップはインプラントに焼灼エネルギーを印加するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
第2組織破壊メカニズムを使用して組織厚の残りの部分を破壊するステップは該組織厚に機械的圧力を印加するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２９】
第2組織破壊メカニズムを使用して組織厚の残りの部分を破壊するステップは該組織厚に薬物を送達するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項３０】
第2組織破壊メカニズムを使用して組織厚の残りの部分を破壊するステップはインプラントに焼灼エネルギーを印加するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項３１】
患者体内の標的部位にインプラントを留置するステップは該インプラントを少なくとも部分的に肺静脈内に留置するステップを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項３２】
組織内に伝導ブロックを作り出す方法であって、
患者体内の壁厚を有する標的部位にインプラントを留置するステップ;
該インプラントの第1組織断裂メカニズムを使用して該壁厚を減少させるステップ; および
第2組織断裂メカニズムを使用して該標的部位の残りの壁厚を破壊するステップ;
を含み、該第2組織断裂メカニズムの組織断裂能は該第1組織断裂メカニズムの組織断裂能と反比例することを特徴とする方法。
【請求項３３】
第1組織断裂メカニズムは機械的断裂メカニズムである、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
第2組織断裂メカニズムは組織破壊性薬物を含む、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
機械的断裂メカニズムによって実現される一段と大幅な壁厚の減少により第2組織断裂メカニズムで必要となる組織破壊性薬物の量は少なくなる、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
残りの壁厚を破壊するステップは組織破壊性薬物の遅延放出によって実現される、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
薬物の送達は該薬物の遅延放出を含む請求項3に記載の方法。
【請求項３８】
組織炎症性物質型の組織破壊コンポーネントは遅延放出薬物である、請求項16に記載のプロテーゼ。
【請求項３９】
組織厚に薬物を送達するステップは該薬物を遅延送達によって送達するステップを含む請求項26に記載の方法。
【請求項４０】
肺静脈組織壁を貫通する瘢痕線を作り出す方法であって、
拡張状態と圧縮状態とを有するプロテーゼを提供するステップ;
該プロテーゼが拡張状態にあるときにその一部分を該肺静脈口周囲組織の中に圧入させるステップ;
該プロテーゼの該一部分を新生内膜層でほぼ覆わせるステップ; および
該プロテーゼの該一部分中に配置した組織破壊性物質の相当部分を、該新生内膜層の形成後に初めて放出させるステップ;
を含む方法。
【請求項４１】
相当部分の組織破壊性物質の放出に先立って当初部分の組織破壊性物質が放出される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
組織破壊性物質は瘢痕生成薬物である請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
肺静脈組織壁を貫通する瘢痕線を作り出す装置であって、
拡張状態と圧縮状態とを有する支持構造;
該支持構造の表面に配置した組織契合構造;
該組織契合構造に含ませた組織破壊性物質; および
該組織契合構造を覆う新生内膜層が形成されるまで該組織破壊性物質の相当部分の放出を妨げるための、該組織契合構造が有するバリア構造;
を含む装置。
【請求項４４】
バリア構造は新生内膜層の形成前に組織破壊性物質の当初部分の放出を許容し、該当初部分は相当部分よりも小さい、請求項43に記載の装置。
【請求項４５】
組織破壊性物質は瘢痕生成薬物である請求項43に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は心房細動治療用インプラントに関する。この種のインプラントは一般に、肺静脈口の内壁または肺静脈と左心房の接合部の心房壁を貫通する瘢痕線を作り出すために使用される。そうした瘢痕線はその位置が適正であれば、心房壁組織への電気伝導をブロックする効果がある。この電気伝導の(特に肺静脈口の周囲での)ブロックは心房細動の撃発または持続を止めるのに有効であると判明している。
【背景技術】
【０００２】
この種の瘢痕生成インプラントは数例が過去に出願された米国特許公開第2003-0055491号、同2004-0215186号および同2004-0220655号の各明細書で開示されており、各明細書は参照を以ってここに開示される。これらの参照文献に見られるように、瘢痕生成のメカニズムには機械的圧迫壊死、機械的切離、物質反応、電気的アブレーションなどがある。
【０００３】
これらの瘢痕生成技術は有効ではあるが、改良の余地もある。たとえば高周波アブレーションは標的組織を十分に破壊するものの、それと同時に表面組織を焦がすまたは組織内の水分を沸騰させることにより、焼灼組織に著しい外傷を引き起こすおそれも大きい。この損傷は焼灼の深さが増すにつれて起こり易くなり、またより激しい治癒反応を焼灼部位に引き起こしかねない。さらに、こうした激しい治癒反応は、それが肺静脈内で起こりその狭窄を招くような場合には臨床上の問題ともなりうる。
【０００４】
瘢痕生成は薬物または組織に対して毒性または炎症性を有する任意の物質の使用によっても実現しうる。そうした薬物または物質は一般に瘢痕生成物質と呼べる。瘢痕生成物質もまた電気的アブレーションと同様に、該物質自体と接触する組織を十分に破壊するものの、難もある。たとえば瘢痕生成物質では、非所定領域(たとえば隣接構造または血流)への該薬物または物質の移動を完全に防ぎながら組織内部に深い瘢痕を生成させるのは困難である。言い換えると、該薬物または物質の送達は高度に制御されていて精密でなければ、製剤または瘢痕生成物質を導入しても、標的部位に到達しない(すなわち組織内への送達深さが不十分である)または分散しすぎて本質的に無効となる。
【０００５】
前記出願書類で開示されている機械的な瘢痕生成技術は、肺静脈口付近の肺静脈に対して、容易に目に付くような狭窄を(少なくとも動物モデルでは)伴うことなく、静脈壁貫通的に瘢痕線を作り出すのにきわめて効果的である。しかし、標的インプラント部位は組織の性質(たとえば組織の強度、組織の厚さおよび組織の弾力性など)にばらつきがあるため、組織の性質の個別患者間のばらつきに十分対応しうるには種々のタイプ、モデル、サイズなどの機械的インプラント装置を用意する必要がある。これとの関連で、種々の機械的瘢痕形成装置モデルの評価を目的とした動物実験では、壁厚を貫通する瘢痕が必ずしも生成しない場合でも標的インプラント部位は脈壁が一貫して強く圧迫されると判明した。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
少なくともこれらの理由から、心組織の必要部分の破壊を過不足なく行うことにより心組織に所期の伝導ブロックを作り出すようなシステムが求められる。また標的心臓壁以外の構造を破壊するリスクを最小限に抑えるようなシステムも求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
先行技術の諸限界を克服することが本発明の目的である。
【０００８】
標的組織内に一段と精密に瘢痕を生成するような組織破壊装置を提供することもまた本発明の目的である。
【０００９】
患者に対する無用の組織破壊を最小限に抑えるような組織破壊装置を提供することもまたやはり本発明の目的である。
【００１０】
標的組織を一段と確実に途切れなく破壊するような組織破壊装置を提供することもまたやはり本発明の目的である。
【００１１】
標的組織内のばらつきに一段と巧く対応しうるような組織破壊技術を提供することもまたやはり本発明の目的である。
【００１２】
種々の患者に必要となる装置のサイズおよび形態の種類を少なくすることもまた本発明の目的である。
【００１３】
本発明の好ましい一実施形態では、少なくとも2段階の瘢痕生成メカニズムを逐次的または重複的に利用するような形態にした機械的インプラントを提供する。たとえば本発明は、患者体内の所期標的部位に留置させることができる機械的組織破壊用の拡張型装置を提供する。所定量の機械的組織破壊が起きた後に、別のメカニズムたとえば高周波エネルギー送達、薬物送達または物質送達により追加の組織破壊を引き起こす。この点で、特定の技術段階または患者体内部位に最もふさわしい組織破壊技法を使用することにより全体の組織破壊量の制御能を一段と高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
一般に、本発明は心房細動を緩和または解消する伝導ブロック瘢痕を一段と精密に作り出すための方法および装置(本明細書ではプロテーゼまたはインプラントともいう)を提供する。さらに具体的に言えば、本発明は瘢痕生成の精度を高め、また公知の組織破壊技法の有害な副作用を減らす。これを実現するために、複数の組織破壊技法を組み合わせて使用する。個別の組織破壊技法はそれぞれ一長一短があり、複数の技法を逐次的または重複的に使用することで、それぞれの利点を最大限に生かし、欠点を最小限に抑えることができる。こうして本発明では、本来なら標的組織中に伝播する電気信号をブロックするために一段と精密な瘢痕を確実に生成させることができる。
【００１５】
たとえば一実施形態では、まずプロテーゼまたはインプラントに由来する機械的な力を使用して標的組織の厚さの途中まで瘢痕を生成させ、次いで焼灼エネルギー(たとえば高周波)を加えて残りの厚さにまで瘢痕を生成させるようにしてもよい。標的組織の少なくとも一部分は機械的な力で傷つけるので、瘢痕の完成に要する焼灼エネルギーは少なくて済み、焼灼エネルギーに起因する不本意な損傷または焼灼が最小限に抑えられる。
【００１６】
別の実施形態では、当初はやはり機械的な力の使用であり、標的組織への物質または薬物の送達または放出がそれに続く。この場合もやはり、標的組織を途中の厚さまで機械的な力で傷つけるので、物質または薬物の所要量が少なくなり、従って周辺組織領域への不本意な損傷が減り、また高薬物濃度の下で併発する可能性のある合併症のリスクが最小限に抑えられる。
【００１７】
より具体的な例として、図1は本発明による自己拡張型プロテーゼの好ましい実施形態を示す。プロテーゼ100は組織壁厚の少なくとも途中まで機械的に瘢痕を生成させるような構成にしてある。残りの壁厚には、高周波などの焼灼エネルギーを印加して瘢痕を生成させる。この点で、プロテーゼ100は第1組織破壊段階と第2組織破壊段階とを有すると言える。これらの組織破壊段階は一般に順番に継起するのが好ましいが、部分的に互いに重複し合ってもよい。
【００１８】
図1に最も良く示すように、プロテーゼは所期の標的組織に機械的圧力を及ぼすよう構成した複数の「ジグザグ」配置の支柱102からなる。各支柱102が隣の支柱とつながる山の部分は、標的組織に突き刺さってプロテーゼ100を固定し支持するような形状にした固定用つめ104を具備する。プロテーゼの片側の支柱102の先端部分には線106が取り付けてあり、それは標的組織に狭い面積の圧力をさらに及ぼす環状領域を形成する。
【００１９】
好ましくは、プロテーゼ200はプロテーゼ本体の形状を内径約0.155インチ、外径約0.197インチのニチノールチューブへと切断加工することにより成形する。支柱102は幅が約0.020インチ、長さが約0.400インチとなるように切断加工し、線106は幅が約0.006インチ、支柱102間の長さが約0.350インチとなるように切断加工するのが好ましい。
【００２０】
プロテーゼ100は26mm径の円柱ロッドの支持体上で切断、研磨するのが好ましい。プロテーゼ100の研磨は成形(たとえば切断)加工の前と後に行うのが加工工程での亀裂を最小限に抑えるうえで所望されるかもしれない。前記寸法例のプロテーゼ100は20mm径の標的たとえば肺静脈に適し得る。
【００２１】
プロテーゼ100は、プロテーゼ100をデリバリーカテーテルまたは小径スリーブ内に押し込めておいて、経皮的に標的組織へと導入するのが好ましい。デリバリーシステムの例は、参照により本明細書においてその内容が開示される米国出願第10/792,110号に見出すことができる。
【００２２】
第1組織破壊段階で、プロテーゼ100は標的組織、たとえば図2に示す肺静脈110に対して拡張することによって、機械的に瘢痕化するようになる。プロテーゼ100は壁112を絶えず圧迫し、壁112の厚さへと徐々に拡張して、または食い込んでいく。プロテーゼが肺静脈110の壁112の中に食い込んでいくと、数ミリメートルの組織または新生内膜がプロテーゼ100の周りに形成され、支柱102は効率的に静脈壁112の内部にほぼ包まれてしまう。
【００２３】
この機械的圧力を約1か月及ぼすと、プロテーゼ100は好ましくは、図3Aに示すように、壁112にかなりの深さまで食い込み、機械的瘢痕化領域120を作り出す。しかし瘢痕化領域120の厳密な深さは種々の因子たとえば壁112の厚さやプロテーゼ100からの圧力などに応じて異なろう。壁112の瘢痕化せずに残っている部分はぴんと張った状態でプロテーゼ100を覆うため、その厚さは約1〜2mm程度となっている可能性が高い。
【００２４】
壁112の瘢痕化せずに残っている部分は第2組織破壊段階で破壊するが、それには高周波などの焼灼エネルギーをプロテーゼ100に印加し、壁112の瘢痕化せずに残っている部分に、図3Bに示すように、組織破壊122を引き起こすという方法を用いる。未瘢痕化部分は第1段階の組織破壊で薄くなっているため、ここで壁厚全体を突き抜けるに要する焼灼エネルギーは比較的少量となる。たとえばプロテーゼはそのほとんどを絶縁塗料でコーティングし、肺静脈口でむき出しの金属を有する装置外周の線106だけを組織と接触させるようにしてもよい。そうした実施例では、プロテーゼ径は約20mm、焼灼(高周波)出力は約40〜70ワット、通電時間は約2分間という条件で、装置の外周に沿った効果的な焼灼を行う。
【００２５】
注目すべきことに、焼灼エネルギー印加量の低減という利点は、プロテーゼ100が単に標的組織を圧迫してその厚さを小さくするだけで、標的組織を機械的に切離したり組織内に食い込ませたりしなくても、同様に実現しうる。この点で、存在する組織がより薄くなれば、壁112を貫通する瘢痕組織を作り出すために必要な焼灼エネルギーの量は少なくなる。この場合は必要となる組織破壊メカニズムは1つだけであろう。
【００２６】
破壊を必要とする標的壁が薄くなれば、比較的低い焼灼エネルギーの使用(たとえば焼灼法だけの場合の一般的な値と比較して、電圧、電流または通電時間を低減させることができる)が可能になる。その場合には焼灼法に付き物の周知の短所をいくつか緩和または解消することができる。たとえばより厚い壁の全厚さにわたる高温度勾配は高組織インピーダンスにつながり、壁表面の熱傷、さらには周辺組織の破壊を招きかねない。これらの問題は、部分的な機械的組織破壊または壁の圧縮により、焼灼しようとする壁の厚さを極力小さくすれば、防止または大幅に緩和することができる。加えて、低焼灼エネルギーの使用は、肺静脈の狭窄につながりかねない増殖反応のリスクを極力抑える。この点でプロテーゼ100は、無用の有害な副作用を最小限に抑えながら伝導ブロック瘢痕をより確実に生成させることができる第1および第2組織破壊段階を提供する。
【００２７】
プロテーゼは、図4に示すように、少なくとも一部分が標的組織の外側に、好ましくは左心房内に、留まるように構成したループ状のリード線103を具備してもよい。このリード線103は組織をほとんど圧迫せず、組織内にあまり埋もれないようにするのが好ましい。ただし、第1組織破壊段階の後に形成される内皮層が線103の少なくとも一部分を覆う場合もあろう。
【００２８】
第2組織破壊段階を実施するには、2回目の経皮的処置に際しリード線103を血管造影法によって位置確認し、焼灼用電源と接続する。あるいは、リード線103は最初に心臓の隔膜または心房壁を貫いて配置させ、第2組織破壊段階でのアクセスが楽になるようにしてもよい。リード線103のそうした配置は、標的への最初のアクセスが経隔膜的に行われる場合には特に所望される。
【００２９】
第2組織破壊段階による標的領域の組織破壊は、支柱102とつめ104を絶縁塗料でコーティングし、線106だけを電気的に露出させて焼灼を行うという方法でさらに制御することができる。この点で、第2組織破壊段階では一段と狭い領域の組織破壊が可能である。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施形態では、第2組織破壊段階を、瘢痕生成物質たとえば薬物または化学薬品などをプロテーゼ100の少なくとも一部分に対する組織破壊性コーティングの形で送達して行う。好ましくは、この組織破壊性コーティングはプロテーゼ100の少なくとも一部分たとえば線106に対して適用し、その上に第２の生分解性コーティングを重ねる。この第２の生分解性コーティングは組織破壊性コーティングを包み、その組織破壊作用を第２の生分解性コーティングが分解し尽くすまで遅らせる。
【００３１】
１つの実施形態では、第1組織破壊段階でプロテーゼ100により引き起こされる機械的組織破壊は好ましくは約2〜4週間に及ぶ。従って、第２の上層の生分解性コーティングはこの間における組織破壊性コーティング中の瘢痕生成薬物の少なくとも実質的な部分の放出を遅らせるのが好ましい。瘢痕生成薬物のそうした放出遅延はプロテーゼ100の後方での(すなわち組織破壊領域120内での)瘢痕層の形成を可能にする。この瘢痕組織は瘢痕生成薬物が放出されるときに該組織の完全性を維持する役目を果たす。加えて、この瘢痕組織の存在は組織破壊性コーティングを瘢痕生成薬物の一部分が引き剥がされ、または希釈される血流から保護する役目も果たす。そのため、組織破壊性コーティング中の瘢痕生成薬物の量をさらに減らしつつ、血流内で瘢痕生成薬物に起因する血栓性反応が起こるリスクをさらに小さくすることが可能となる。
【００３２】
次の表1は薬物または物質の2つの放出特性例であり、プロテーゼ100の埋め込み後の日数とプロテーゼ100からの物質または薬物放出率(%)の関係を示す。このデータは図8のグラフにも使用して、両者の関係をさらに分かりやすく示している。
【００３３】
第1例(図8の放出１)の放出特性では、物質は埋め込み初日から始まって比較的均一または一定速度で放出される。他方、第2例(図8の放出２)の放出特性では、物質の放出はプロテーゼ100の埋め込み後ほぼ30日までは比較的低速であるが、そこから放出速度が急加速する。つまり、放出特性2では標的組織への薬物または物質の放出は当初ははかどらない。しかし、約１月後にはずっと多量の薬物が標的組織に放出されている。
【００３４】
【表１】
2008515566.tif 000003
【００３５】
注目すべきことに、瘢痕生成薬物量の低減という利点は、プロテーゼ100が単に標的組織を圧迫してその厚さを小さくするだけで、標的組織を機械的に切離したり組織内に食い込ませたりしなくても、同様に実現しうる。この点で、存在する組織がより薄くなれば、壁112を貫通する組織瘢痕を作り出すために必要な濃度の実現に要する瘢痕生成薬物の量は少なくなる。この場合は必要となる組織破壊メカニズムは1つだけであろう。
【００３６】
好ましくは、生分解性コーティングはプロテーゼ100が肺静脈110の壁112の中に食い込むまで組織破壊性コーティングが標的組織に対して放出されるまたは他の形で作用するのを妨げる。従って、組織破壊性コーティング中の瘢痕生成物質の血液との接触は最小限に抑えられる。生分解性コーティング材の若干例はポリジオキサノン、ポリグレカプロン、ポリグラクチン、ポリオルトエステル、または本明細書で開示している他の生分解性材料などである。
【００３７】
組織破壊性コーティングは、炎症を、また最終的には瘢痕化を、引き起こすような生分解性高分子を含んでもよい。そうした高分子の例は100%ポリ-L-ラクチド、100%ポリ-D,L-ラクチド、85%ポリ-D,L-ラクチド/15%カプロラクトンなどである。例示の高分子はAlkermes社がMedisorbシリーズの生体吸収性高分子として生産している。
【００３８】
同様に、生分解性高分子組織破壊性コーティングは比較的低炎症性/高分子量の生分解性材料を含み、それが比較的低分子量/高炎症性の層を覆い、より速く分解するようにしてもよい。その場合には、比較的高分子量の層が比較的低分子量の層を保護するため、比較的小さな炎症性の、したがって組織破壊性の反応がまず起こり、その後で比較的大きな反応が始まるようにすることができる。
【００３９】
組織破壊性コーティングはまた、高分子担体に担持させた組織破壊性薬物でもよい。そうした組織破壊性薬物の例はアルキル化剤たとえばシスプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、メトトレキサートを含む。これらの組織破壊性薬物は、更に抗生物質たとえばテトラサイクリン、アクチノマイシン、ポリドカノール、ドキソルビシン、D-アクチノマイシン、マイトマイシンも含む。他の可能性のある組織破壊性薬物のタイプは、界面活性剤たとえばソトラデコール(sotradecol)またはポリドカノールである。
【００４０】
さらに、薬物または物質の組み合わせを使用して組織を破壊してもよい。たとえば一方ではコラーゲンまたはエラスチンに作用させるための薬物を含んでよく、他方では筋組織に作用させるための別の薬物を含んでもよい。
【００４１】
組織破壊に起因する瘢痕形成の量と深さは組織破壊性コーティング中の組織破壊性薬物または材料の量の加減によって調節することができる。この瘢痕形成深さは特に、併用される他の組織破壊技法に起因する瘢痕形成の量との関係で調節することができる。たとえば特定タイプの装置の第1組織破壊段階で一般的なやり方により標的組織の厚さのほぼ半分まで機械的に組織を破壊するとしたら、残りの厚さの組織を破壊するために要する組織破壊性薬物量は適当なレベルまで減らすことができる。
【００４２】
組織破壊性コーティングは、高分子マトリックスに保持させた物質たとえばグルタルアルデヒド、金属銅および銅化合物などをさらに含んでもよい。マトリックス中のグルタルアルデヒドや銅化合物などのような物質は非生分解性高分子マトリックスから溶出させる、または生分解性高分子マトリックスと共に送達することができる。他方、金属銅はインプラントの外周をめぐる線状体として提供し、プロテーゼ100が標的組織(たとえば壁112)内に完全に埋め込まれた状態になるまで、生分解性コーティングにより血流との接触から保護されるようにしてもよい。
【００４３】
これらの組織破壊性の瘢痕生成薬物は生分解性高分子担体に添加して組織破壊性コーティングを形成させることもできる。そうした高分子の例はMedivas社のポリエステルアミド製品やGuilford Pharmaceutical社のGliadel(ポリ酸無水物、ポリ[1,3-ビス(カルボキシフェノキシ)プロパン-co-セバシン酸](PCPP-SA)マトリックス)を含む。この例では、ポリエステルアミドおよびGliadelは標的組織に吸収されるにつれて徐々に瘢痕生成薬物を放出することができる。
【００４４】
非生分解性高分子たとえばPolymertech社のBiospanセグメント化ポリウレタンなどもまた組織破壊性コーティングに使用することができる。この例では、Biospanは瘢痕生成薬物/物質を、第２の生分解性オーバーコーティングが分解した後に、拡散により放出する。
【００４５】
技術上公知の追加の薬物送達法もまた可能である。たとえば瘢痕生成薬物はプロテーゼ100から放出される分解性球体に封入することができる。
【００４６】
機械的な組織破壊を利用する実施形態に戻ると、機械的な組織破壊はしばしば標的領域の組織組成によって阻まれかねないことが注目される。たとえば肺静脈110の近位領域は一般に、肺静脈110内表面の静脈組織層とそれに続く周囲筋組織を含んで成る。静脈組織(エラスチンとコラーゲンが主体)は外側の筋組織よりも薄く、ずっと強靭で、弾性に乏しい。
【００４７】
従って、プロテーゼ100などのような機械的な組織破壊機構は肺静脈110の組織層に食い込むには比較的大きな拡張力を生み出す必要があろう。そうした機械的な組織破壊は、強靭な静脈組織層を損傷または破壊する第1組織破壊段階で別の組織破壊メカニズムを利用すれば、楽に行える。
【００４８】
たとえば、第1組織破壊段階は標的部位に導入した後のプロテーゼ100に(高周波などの)焼灼エネルギーを印加するステップを含んでもよい。好ましくは、静脈組織層を破壊し尽くすに足る焼灼エネルギーだけを印加し、比較的柔らかい筋組織層への圧入、貫通には第2組織破壊段階でプロテーゼ100の機械的な拡張力を当てる。この場合にもやはり、使用する焼灼エネルギーは比較的低レベルで済むため、狭窄の原因となる増殖反応を引き起こすリスクも低くなる。
【００４９】
別の実施例では、第1組織破壊段階は先述のような組織破壊性薬物または物質をコーティングにおいて適用するステップを含む。該薬物または物質としては静脈組織層を短時間で分解するものを選ぶのが好ましい。たとえばトリプシンまたはパパインなどのようなコラゲナーゼ活性物質を、静脈組織層のコラーゲンを分解するコーティングとしてプロテーゼ100に使用して、プロテーゼ100が筋組織層内に楽に拡張し所期の瘢痕を完成させられるようにしてもよい。同様に、エラスチン層の分解にはエラスターゼ活性物質たとえばS.ミュータンス(strepmutans)などのような口腔内細菌に見られる活性酵素が有効であろう。
【００５０】
以上の実施例は第1組織破壊段階と第2組織破壊段階の点から説明したが、いくつかの組織破壊技法には当然ながら重複してよい、または場合によっては同時に開始または終了してよいものもある。たとえば、第1組織破壊段階に組織破壊性薬物を使用し、第2組織破壊段階に拡張型の機構による機械的組織破壊技法を使用する場合には、両組織破壊技法がほぼ同時に働き始める可能性が大きい。しかし、組織破壊性薬物は機械的組織破壊の前に組織破壊をほぼ終えるであろう。この点で、非重複的な逐次組織破壊技法が必ずしも要求されるわけではなく、若干の好ましい実施形態では種々の重複的組織破壊技法の使用が選好される。加えて、単一技法に3以上の組織破壊技法を使用してもよい。たとえば3つ技法を、または4つの技法でも、使用してよい。
【００５１】
図5は本発明によるプロテーゼ200の別の好ましい実施形態を示す。プロテーゼ200は一般に先述のプロテーゼ100に類似しており、山と谷を「ジグザグ」に形成するよう配置した複数の支柱202、プロテーゼ200の一端の山の部分に設けた固定用のつめ204、およびプロテーゼ200の他端で支柱202を連結する線206を具備する。しかし、支柱202は線206に向かって外側に弧を描いて曲がりまたは広がり、拡張時に、好ましくは図6に示すように肺静脈110の口114に適合した形状を形成する。この点で、プロテーゼ200の一部分は肺静脈110の近位部分と接触するような位置に置かれ、また別の部分は肺静脈口114または肺静脈外の心房壁と接触するような位置に置かれる。
【００５２】
図7に示す代替の好ましい実施形態では、プロテーゼ300から出ている線308は一体構造ではなく異なる別個のコンポーネントとすることができる。そうした構成では、線308は支柱302の端(固定用つめ304がある側とは反対の端)に設けた小穴306で保持することにより、線308を種々の異種材料で構成することができる。可能な好ましい一実施形態では、線106は銅からなり、生分解性コーティングでオーバーコートして、線が壁に埋め込まれた状態になるまで、銅が血流と接触するのを防ぐようにすることを含む。これは銅線上での血塊形成のリスクを最小限にとどめることにつながる。
【００５３】
たとえば線308は前述のような組織破壊性物質を含む生分解性高分子からなってもよい。この点で、該高分子の体積は金属線にコーティングしうる膜厚の上限に制約されない。代りに、線308自体の断面の体積が主要な体積制約因子となる。そのため、一段と多量の高分子を含ませ、組織破壊性物質の添加量を多くし、さらには組織破壊性物質の放出の遅延幅を大きくすることができる。
【００５４】
別の実施例では、線308はコバルト-パラジウムまたはニッケル-パラジウム合金からなる。これらの例示金属および合金は強磁性であり、線308の誘導加熱を通じての組織破壊を可能にする。好ましくは、この誘導加熱は第1段階の機械的な組織破壊の後の第2組織破壊段階で行う。誘導加熱が引き起こされるとき、プロテーゼ308は好ましくは標的組織内に埋め込まれているので、肺静脈110の血流内の血塊形成は最小限に抑えられる。
【００５５】
加えて、参照を以って本明細書に開示される米国特許出願第2002/0183829号に記載されているように、例示の金属および合金は然るべき磁界にさらされるとそれ自体の温度を自己調節する傾向がある。この温度調節は所期の熱量だけが組織破壊に使用されることを確実にし、無用の組織破壊や合併症を最小限に抑える役目を果たす。
【００５６】
以上、本発明を特定の実施形態および用途の点から説明したが、通常の当業者は本明細書の開示に照らして、追加の実施形態や変更形態を、特許請求の範囲に記載の発明の趣旨および範囲から逸脱することなく生み出すことができる。従って、本明細書中の図面および記述は本発明を理解し易くするための一例として開示しており、本発明の範囲を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】図1は本発明の好ましい実施形態によるプロテーゼの斜視図である。
【図２】図2は肺静脈内の図1のプロテーゼの側面図である。
【図３】図3Aおよび3Bは図2のプロテーゼの部分拡大図である。
【図４】図4は本発明の好ましい実施形態によるプロテーゼの拡大図である。
【図５】図5は本発明の別の好ましい実施形態によるプロテーゼの斜視図である。
【図６】図6は肺静脈内の図5のプロテーゼの側面図である。
【図７】図7は本発明の別の好ましい実施形態によるプロテーゼの側面図である。また
【図８】図8は本発明の別の好ましい実施形態による放出特性の一例を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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