(57)【要約】アンドロゲン受容体に結合するおよび／またはアンドロゲン受容体の活性を調節する結合する化合物、ならびに該化合物を製造するおよび使用する方法が提供される。さらに該化合物を含む組成物ならびに該組成物を製造するおよび使用する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式II：
2008543857.tif 000230
(I)
2008543857.tif 000231
(II)
[式中、
Ｒ1およびＲ3は各々独立して水素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択されるか、または
Ｒ1およびＲ3は共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成し；
Ｒ2およびＲ4は各々水素であるか；または
Ｒ2およびＲ4は共に結合を形成し；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ6は水素、またはＦであり；
Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、Ｆ、およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ10はヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルから選択される]
から選択される構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ3が、各々独立して完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され；そしてＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され、そしてＲ3が水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式II：
2008543857.tif 000232
(II)
[式中、
Ｒ2およびＲ4は各々水素であるか；または
Ｒ2およびＲ4は共に結合を形成し；
Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、Ｆ、およびヒドロキシルから選択され；
Ｒ10はヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ5ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルおよびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され、Ｒ10がＣ2〜Ｃ4アルキニルである場合には、Ｒ8およびＲ9は存在しない]
の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
【請求項６】
式III:
2008543857.tif 000233
(III)
[式中、
Ｒ11はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシメチル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択されるか；または
Ｒ11およびＲ12は共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成し；Ｒ11およびＲ12が共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成する場合には、Ｒ16はＣlまたはＦではなく、
Ｒ14は水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ15は水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ13は水素であるか；または
Ｒ13およびＲ16は共に結合を形成し；Ｒ13およびＲ16が共に結合を形成する場合には、Ｒ14およびＲ15は各々Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ16はヒドロキシル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、およびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され；Ｒ13がＦであるなら、Ｒ12はヒドロキシメチルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
ｎは０または１であり；ｎが０であるなら、Ｒ16はＣ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルである]
の構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
【請求項７】
以下の化合物から選択される化合物：
9−クロロ−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物105)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物106)；
9−クロロ−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物107)；
9−クロロ−1−メチル−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物108)；
9−クロロ−2−メチル−1−エチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物109)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物110)；
9−クロロ−1−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(化合物111)；
9−クロロ−2−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物112)；
9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物113)；
9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物114)；
9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物115)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物116)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物117)；
9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物118)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物119)；
9−クロロ−1メチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物120)；
2−アセチル−9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物121)；
(9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−イル)−酢酸(化合物122)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物123)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物124)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物125)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物126)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物127)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物128)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物129)
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物130)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物131)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物132)；
(±)−9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物133)；
(±)−9−クロロ−3−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物134)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物135)；
(±)−9−クロロ−1,2,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物136)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物137)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物138)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物139)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物140)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物141)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物142)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物143)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−フェニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物144)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物145)；
(±)−9−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物146)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物147)；
(±)−9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物148)；
(±)−9−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物149)；
(±)−9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物150)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物151)；
(±)−9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物152)；
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物153)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物154)；
(±)−9−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物155)；
(±)−9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物156)；
(±)−9−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物157)；
(±)−9−クロロ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物158)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物159)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物160)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物161)；
(＋)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物162)；
(−)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物163)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物164)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物165)；
(±)−9−クロロ−2,3−ジエチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物166)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物167)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物168)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物169)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物170)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物171)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物172)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物173)；
(±)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物174)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物175)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物176)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物177)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物178)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物179)；
(±)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物180)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物181)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物182)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物183)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物184)；
9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物185)；
9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物186)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物187)；
3−ベンジル−9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物188)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物189)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物190)；
9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物191)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物192)；
9−クロロ−3−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物193)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物194)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物195)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物196)；
9−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物197)；
2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物198)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物199)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物200)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物201)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物202)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物203)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物204)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物205)；
9−クロロ−2(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物206)；
9−クロロ−1−メチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物207)；
9−クロロ−1,2,3−トリメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物208)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物209)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物210)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物211)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物212)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物213)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物214)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物215)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物216)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物217)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物218)；
1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物219)；
1,2−ジメチル−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物220)；
1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物221)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物222)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物223)；
3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物224)；
2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物225)；
2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物226)；
1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物227)；
2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル− 3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物228)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物229)；
9−クロロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物230)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物231)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物232)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物233)；
1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,9−ビス−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物234)；
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物235)；
3−アリル−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物236)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチル−アリル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物237)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物238)；
3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物239)；
1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物240)；
3−(2−アセトキシエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物241)；
1,2−ジメチル−3−(プロパ−2−イニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物242)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物243)；
(＋)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物244)；
(−)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物245)；
(±)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物246)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物247)；
1,2−ジメチル−3−(3−フルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物248)；
1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物249)；
3−(3−アセトキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物250)；
から選択される化合物およびこれらのあらゆる化合物の薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグ。
【請求項８】
以下の化合物：
9−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物251)；
9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物252)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物253)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物254)；
9−クロロ−1−メチル−2−(ペンタフルオロエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物255)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−フリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物256)；
9−クロロ−1−メチル−2−(2−オキサゾリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物257)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−チオフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物258)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物259)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物260)；
9−クロロ−1−メチル−2−(2−フリル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物261)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物262)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(4−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物263)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(3−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物264)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(2−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物265)；
9−クロロ−1−メチル−2−(オキサゾール−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物266)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物267)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物268)；
9−クロロ−1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物269)；
9−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物270)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物271)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物272)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物273)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物274)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(2−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物275)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物276)；
(S)−9−クロロ−2−(2−フリル)−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物277)；
(R)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物278)；
rac−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物279)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物280)；
(R)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物281)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物282)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物283)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物284)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物285)；
2−エチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物286)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物287)；
3−(3−ブロモプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物288)；
1,2−ジメチル−3−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピル]−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物289)；
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物290)；
(S)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物291)；
(R)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物292)；
3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物293)；
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物294)；
(S)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物295)；
(R)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物296)；
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物297)；
3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物298)；
から選択される化合物およびこれらのあらゆる化合物の薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグ。
【請求項９】
化合物が選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが選択的アンドロゲン受容体アゴニストである、請求項９に記載の選択的アンドロゲンモジュレーター。
【請求項１１】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである、請求項９に記載の選択的アンドロゲンモジュレーター。
【請求項１２】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターが選択的アンドロゲン受容体部分アゴニストである、請求項９に記載の選択的アンドロゲンモジュレーター。
【請求項１３】
化合物が組織特異的モジュレーターである、請求項９に記載の選択的アンドロゲンモジュレーター。
【請求項１４】
化合物が選択的アンドロゲン受容体結合化合物である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
アンドロゲン受容体を請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、アンドロゲン受容体の活性を調節する方法。
【請求項１６】
アンドロゲン受容体が細胞内にある、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アンドロゲン受容体の活性を調節し得る化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項１〜８のいずれかに記載の化合物と接触させ；そして細胞における該化合物の効果をモニターすることからなる方法。
【請求項１８】
アンドロゲン受容体モジュレーターによる治療に感受性である状態を有する患者を治療する方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む薬剤を患者に投与することからなる方法。
【請求項１９】
状態が、筋肉の強度および機能の維持；高齢者における虚弱(frailty)または年齢に関係した機能低下の反転または予防；グルココルチコイドによる異化の副作用の治療；骨の質量、密度または成長の低下の治療；慢性疲労症候群の治療；慢性筋肉痛；急性疲労症候群および筋肉の損失の治療；創傷治癒の促進；骨折修復の促進；複雑骨折治癒の促進；関節置換術；術後癒着形成の予防；歯の治療または成長の促進；知覚機能の維持；歯周病の治療；骨折に付随する消耗の治療および慢性閉塞性肺疾患と関連した消耗の治療、慢性肝疾患と関連した消耗の治療、ＡＩＤＳ、癌悪液質、火傷および外傷からの回復、慢性異化状態、摂食障害および化学療法と関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病と関連した成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏小児を含む生理的低身長症および慢性疾患と関連した低身長症の治療；肥満および肥満と関連した成長遅延の治療；拒食症の治療；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；パジェット病；変形性関節症の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経症、過敏症および緊張の治療；精神的能力の低下および自尊心の低下の治療；認知機能の改善；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化の治療；心機能異常の治療；血圧の低下；心室機能障害に対する保護または再かん流イベントの予防；慢性透析の成人の治療；加齢による異化状態の反転または減速；外傷後のタンパク異化反応の減衰または反転；慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害と関連した消耗の治療；ミエリン修復促進；皮膚の厚みの維持；代謝恒常性および腎臓恒常性の治療；骨芽細胞の刺激、骨再形成および軟骨成長；食物摂取の調節；インスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症の治療；筋萎縮症の治療；筋骨格系障害の治療；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期の重症疾患による異化状態の治療；多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多軟毛(hyperpilosity)、良性前立腺肥大症、前立腺の腺腫および新生組織形成(neoplasies)およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群の治療；子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛の抑制；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性における加齢に関連したテストステロンレベルの低下、男性の更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン補充、男性および女性性機能障害、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群および骨および筋肉の強度の増強から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者が、ざ瘡、男性型脱毛症、消耗性疾患、多毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、不妊症、性的不能および癌からなる群から選択される状態を有する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者における造血を刺激する方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む薬剤を患者に投与することからなる方法。
【請求項２２】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む薬剤を患者に投与することからなる避妊法。
【請求項２３】
運動選手における運動能力を高める方法であって、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む薬剤を運動選手に投与することからなる方法。
【請求項２４】
請求項１〜８に記載の化合物および薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
ざ瘡、男性型脱毛症、消耗性疾患、多毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、不妊症、性的不能および癌から選択される状態の治療において使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
アンドロゲン受容体活性により調節される病気または異常の治療において使用するための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
アンドロゲン受容体により調節される病気または異常の治療のための薬物の製剤化のための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
包装材；
包装材中の、アンドロゲン受容体活性を調節するため、またはアンドロゲン受容体介在性疾患または異常、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するために有効な、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を含む組成物、または請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容し得る誘導体；および
化合物または組成物またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体が、アンドロゲン受容体活性を調節するため、またはアンドロゲン受容体介在性疾患または異常、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するために用いられることを示すラベルを含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、35 U.S.C.第119条(e)に基づき、「アンドロゲン受容体モジュレーター化合物および方法」と題する米国仮特許出願60/691,891(2005年6月17日出願)の優先権を本明細書において主張する。上記仮出願の開示全体は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
分野
アンドロゲン受容体に結合する、および／またはアンドロゲン受容体の活性を調節する化合物、ならびに該化合物を製造および使用する方法を、本明細書で提供する。さらに、該化合物を含む組成物および該組成物を製造および使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ある種の細胞内受容体(ＩＲ)は、ある種の遺伝子の転写を調節することが示されている。例えば、R. M. Evans, Science, 240, 889(1988)を参照。このようなある種のＩＲは、ステロイド受容体であり、例えばアンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、鉱質コルチコイド受容体およびプロゲステロン受容体である。このような受容体による遺伝子調節には、通常、リガンドによるＩＲの結合が関与する。
【０００４】
ある種の場合において、リガンドはＩＲに結合し、受容体／リガンド複合体を形成する。次いで、このような受容体／リガンド複合体は、細胞の核に移動し、そこで１つまたはそれ以上の遺伝子調節領域のＤＮＡに結合し得る。特定の遺伝子調節領域のＤＮＡに一旦結合したら、受容体／リガンド複合体は、その特定の遺伝子によりコードされるタンパク質の産生を調節し得る。ある種の場合においては、アンドロゲン受容体／リガンド複合体は、特定のタンパク質の発現を調節する。ある種の場合においては、アンドロゲン受容体／リガンド複合体は、特定の遺伝子調節領域のＤＮＡと直接相互作用し得る。ある種の場合において、アンドロゲン受容体／リガンド複合体は、他の転写因子、例えば活性化タンパク質−1(AP−1)または核因子κB(NFκB)と相互作用し得る。ある種の場合において、このような相互作用の結果、転写の活性化が調節される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
要約
アンドロゲン受容体の活性を調節する化合物が提供される。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、アンドロゲン受容体のアゴニストである。ある態様において、本明細書で提供される化合物はアンドロゲン受容体のアンタゴニストである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある態様において、以下の式Ｉまたは式II：
2008543857.tif 000002
(I)
2008543857.tif 000003
(II)
[式中、
Ｒ1およびＲ3は、各々独立して水素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択されるか、または
Ｒ1およびＲ3は共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成し；
Ｒ2およびＲ4は各々水素であるか；または
Ｒ2およびＲ4は共に結合を形成し；
Ｒ5は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ6は水素またはＦであり；
Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、Ｆおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ10はヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルから選択される]
から選択される構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグが本明細書で提供される。
【０００７】
ある態様において、式II：
2008543857.tif 000004
(II)
[式中、
Ｒ2およびＲ4は各々水素であるか；または
Ｒ2およびＲ4は共に結合を形成し；
Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択され；
Ｒ8およびＲ9は各々独立して水素、Ｆおよびヒドロキシルから選択され；
Ｒ10はヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ5ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルおよびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され、ここでＲ10がＣ2〜Ｃ4アルキニルである場合には、Ｒ8およびＲ9は存在しない]
で示される構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグが本明細書で提供される。
【０００８】
ある態様において、式III：
2008543857.tif 000005
(III)
[式中、
Ｒ11はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシメチル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択されるか；または
Ｒ11およびＲ12は共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成し；ここで、Ｒ11およびＲ12が共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成する場合には、Ｒ16はＣlまたはＦではなく；
Ｒ14は、水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ15は水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ13は水素であるか；または
Ｒ13およびＲ16は共に結合を形成し；Ｒ13とＲ16が共に結合を形成する場合には、Ｒ14およびＲ15は各々Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ16はヒドロキシル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、およびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され；ここで、Ｒ13がＦである場合には、Ｒ12はヒドロキシメチルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
ｎは０または１であり；ここで、ｎが０である場合には、Ｒ16はＣ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルである]
で示される構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグが本明細書で提供される。
【０００９】
ある態様において、Ｒ11はメチルである。
ある態様において、Ｒ11およびＲ12は共にシクロペンテンを形成する。
ある態様において、Ｒ12はメチル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ14は水素、Ｆ、ヒドロキシルまたはメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ15は水素、Ｆ、ヒドロキシルまたはメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ16はＦ、ビニル、1−メチルビニル、エチニルおよびトリフルオロメチルの中から選択される。
ある態様において、以下の化合物から選択される化合物が本明細書で提供される：
9−クロロ−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物105)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物106)；
9−クロロ−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物107)；
9−クロロ−1−メチル−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物108)；
9−クロロ−2−メチル−1−エチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物109)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物110)；
9−クロロ−1−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(化合物111)；
9−クロロ−2−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物112)；
9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物113)；
9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物114)；
9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物115)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物116)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物117)；
9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物118)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物119)；
9−クロロ−1メチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物120)；
2−アセチル−9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物121)；
(9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−イル)−酢酸(化合物122)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物123)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物124)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物125)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物126)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物127)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物128)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物129)
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物130)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物131)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物132)；
(±)−9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物133)；
(±)−9−クロロ−3−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物134)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物135)；
(±)−9−クロロ−1,2,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物136)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物137)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物138)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物139)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物140)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物141)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イルエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物142)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物143)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−フェニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物144)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物145)；
(±)−9−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物146)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物147)；
(±)−9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物148)；
(±)−9−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物149)；
(±)−9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物150)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物151)；
(±)−9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物152)；
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物153)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物154)；
(±)−9−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物155)；
(±)−9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物156)；
(±)−9−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物157)；
(±)−9−クロロ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物158)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物159)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物160)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物161)；
(＋)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物162)；
(−)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物163)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物164)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物165)；
(±)−9−クロロ−2,3−ジエチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物166)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物167)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物168)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物169)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物170)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物171)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物172)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物173)；
(±)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物174)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物175)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物176)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物177)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物178)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物179)；
(±)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物180)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物181)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物182)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物183)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物184)；
9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物185)；
9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物186)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物187)；
3−ベンジル−9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物188)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物189)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物190)；
9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物191)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物192)；
9−クロロ−3−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物193)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物194)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物195)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物196)；
9−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物197)；
2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物198)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物199)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物200)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物201)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物202)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物203)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物204)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物205)；
9−クロロ−2(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物206)；
9−クロロ−1−メチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物207)；
9−クロロ−1,2,3−トリメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物208)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物209)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物210)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物211)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物212)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物213)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物214)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物215)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物216)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物217)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物218)；
1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物219)；
1,2−ジメチル−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物220)；
1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物221)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物222)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物223)；
3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物224)；
2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物225)；
2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物226)；
1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物227)；
2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル− 3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物228)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物229)；
9−クロロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物230)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物231)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物232)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物233)；
1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,9−ビス−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物234)；
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物235)；
3−アリル−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物236)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチル−アリル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物237)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物238)；
3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物239)；
1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物240)；
3−(2−アセトキシエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物241)；
1,2−ジメチル−3−(プロパ−2−イニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物242)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物243)；
(＋)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物244)；
(−)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物245)；
(±)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物246)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物247)；
1,2−ジメチル−3−(3−フルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物248)；
1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物249)；
3−(3−アセトキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物250)；
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグ。
【００１０】
これらの化合物はアンドロゲン受容体の活性を調節する。これらの化合物の中に、９位に塩素を有する化合物がある(例えば、式I)。これらの化合物の中で試験を行った化合物は、９位に水素またはトリフルオロメチル基を有する対応化合物と比較して活性の上昇を示す。
【００１１】
アンドロゲン受容体と、本明細書で提供される少なくとも１つの化合物を接触させることによりアンドロゲン受容体の活性を調節するための方法が本明細書で提供される。このようなある態様において、アンドロゲン受容体は細胞内にある。
【００１２】
アンドロゲン受容体を発現している細胞を、本明細書で提供される化合物と接触させ、細胞上で化合物の効果をモニターすることにより、アンドロゲン受容体活性を調節し得る化合物を同定するための方法が本明細書で提供される。
【００１３】
本明細書で提供される化合物を患者に投与することにより患者を治療するための方法が本明細書で提供される。ある態様において、本明細書で提供される方法は、筋肉の強度および機能の上昇または維持(例えば、高齢者において)；高齢者における虚弱(frailty)または年齢に関係した機能低下(ＡＲＦＤ)(例えば、筋肉減弱症)の反転または予防；グルココルチコイドによる異化の副作用の治療；骨の質量、密度または成長の低下(例えば、骨粗しょう症および骨減少症)の予防および／または治療；慢性疲労症候群(ＣＦＳ)の治療；慢性筋肉痛；急性疲労症候群および待機手術後の筋肉の損失の治療(例えば、手術後のリハビリテーション)；創傷治癒の促進；骨折修復の促進(例えば、股関節骨折患者の回復の促進)；複雑骨折治癒の促進、例えば仮骨延長術；関節置換術；術後癒着形成の予防；歯の治療または成長の促進；知覚機能(例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚)の維持；歯周病の治療；骨折に付随する消耗および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌悪液質、火傷および外傷からの回復、慢性異化状態(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば、拒食症)および化学療法と関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病と関連した成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏小児を含む生理的低身長症および慢性疾患と関連した低身長症の治療；肥満および肥満と関連した成長遅延の治療；拒食症の治療(例えば、悪液質または加齢と関連)；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；パジェット病；変形性関節症の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経症、過敏症および緊張の治療；精神的能力の低下および自尊心(例えば、意欲／積極性)の低下の治療；認知機能の改善(例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む認知症の治療)；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化の治療；心機能異常の治療(例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全と関連)；血圧の低下；心室機能障害に対する保護または再かん流イベントの予防；慢性透析の成人の治療；加齢による異化状態の反転または減速；外傷後のタンパク異化反応の減衰または反転(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどと関連した異化状態の反転)；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害と関連した消耗の治療；ミエリン修復促進；皮膚の厚みの維持；代謝恒常性および腎臓恒常性の治療(例えば、虚弱高齢者において)；骨芽細胞の刺激、骨再形成および軟骨成長；食物摂取の調節；哺乳動物(例えばヒト)におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善およびＲＥＭ睡眠の大きな増加とＲＥＭ待ち時間の減少に起因する老化による相対的低ソマトトロピン症の補正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症(例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療を��けている患者における)の治療；筋萎縮症(例えば、運動不足、床上安静または体重負荷低下状態による)の治療；筋骨格系障害(例えば、高齢者における)の治療；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期の重症疾患異化状態の治療；多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多軟毛(hyperpilosity)、良性前立腺肥大症、前立腺の腺腫および新生組織形成(neoplasies)(例えば、進行転移性前立腺癌)およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝臓癌および腎臓癌の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群の治療；子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛の抑制；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性における加齢に関連したテストステロンレベルの低下、男性の更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン補充、男性および女性性機能障害(例えば、勃起障害、性欲低下、性的健康、性的衝動の低下)、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群および骨および筋肉の能力／強度の増強のためのものである。
【００１４】
このような態様の特定の場合において、患者は、ざ瘡、男性型脱毛症、消耗性疾患、多毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、不妊症、性的不能および癌から選択される状態を有する。
【００１５】
本明細書で、造血機能を刺激する方法を提供する。ある態様において、本明細書で提供される方法は、避妊のためのものである。ある態様において、本明細書で提供される方法は、運動能力を向上させるためのものである。
【００１６】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである化合物を、本明細書で提供する。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、選択的アンドロゲン受容体アゴニストである。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある態様において、本明細書で提供される化合物はアンドロゲン受容体の部分アゴニストである。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、選択的アンドロゲン受容体結合化合物である。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、組織特異的な選択されたアンドロゲンモジュレーターである。            
【００１７】
アンドロゲン受容体の少なくとも１つの活性を調節する方法を本明細書で提供する。このようなある種の方法は、アンドロゲン受容体を、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物と接触させることにより達成される。
【００１８】
患者に本明細書で提供される化合物を投与することにより、患者を治療するための方法を本明細書で提供する。ある態様において、本明細書で提供される方法は、ざ瘡、男性型脱毛症、消耗性疾患、多毛症、性腺機能低下症、骨粗しょう症、不妊症、性的不能および癌を含む(これらに限定されない)状態を治療するためのものである。
【００１９】
さらに、アンドロゲン受容体活性により調節されるさもなくば影響される、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善させるために有効な量をもたらす、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または薬学的に許容し得るそれらの誘導体の有効濃度を含む、適当な経路および手段により投与するために製剤化された医薬組成物を提供する。有効な量および濃度は、任意の病気または異常の任意の症状を改善させるのに有効なものである。
【００２０】
ある態様において、i)生理学的に許容し得る担体、希釈剤および／または賦形剤；およびii)本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物を本明細書で提供する。
【００２１】
包装材、包装材中の、アンドロゲン受容体活性を調節するため、またはアンドロゲン受容体介在性疾患または異常、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するために有効な化合物または組成物またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体、および化合物または組成物またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体がアンドロゲン受容体活性を調節するため、またはアンドロゲン受容体介在性疾患または異常、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善するために用いられることを示すラベルを含む製品が提供される。
【００２２】
詳細な説明
Ａ.  定義
他に定義しない限り、本明細書で用いる全ての技術的および科学的用語は、請求の範囲に記載の対象が属する分野の当業者によって通常理解されているものと同じ意味を有する。本明細書中の全開示を通して言及された全ての特許、特許出願、公開資料は、他に断りのない限り、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書中の用語に複数の定義が存在する場合には、この章における定義が優先する。ＵＲＬまたはそのような他の識別子またはアドレスに言及されている場合には、そのような識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は変更されることがあるが、相当する情報はインターネットを検索することにより見出し得ることが理解される。それらを参照することにより、該情報が入手可能であることおよび公に普及していることが証明される。
【００２３】
上記の一般的な記載および下記の詳細な記載の両方は例示かつ説明のためにのみ挙げられているのであり、請求の範囲に記載の対象を限定しようとするものではないことを理解すべきである。本出願において単数形の使用は、他に特記されない限り、複数形も包含する。本出願において、「または」の使用は他に記されない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含む〜」ならびに他の形、例えば「含む。」および「包含される」の使用は、限定的なものではない。
【００２４】
本明細書で使用する章のタイトルは構成の目的のために挙げているのであり、記載の対象事項を限定するものとみなすべきではない。本出願で引用する、特許、特許出願、文献、本、マニュアルおよび学術論文を含む(これらに限定されない)全ての文書または文書の一部は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００２５】
具体的な定義が提供されていない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、医化学および薬化学と関連して用いられる命名法、ならびにこれらの実験方法および技術は、当分野で既知のものである。標準的技術を、化学合成、化学分析、医薬調製物、製剤および送達および患者の治療のために使用し得る。標準的技術を組み換えＤＮＡ法、オリゴヌクレオチド合成、組織培養および形質転換(例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション)のために使用し得る。反応および精製法は、例えば、製造者の指示に従ってキットを使用するかまたは、当分野で通常行われているようにまたは本明細書に記載のように行い得る。前記の技術および方法は、通常、当分野で周知の慣用法に従い、かつ、本明細書を通して引用し記載する、様々な一般的なおよびより具体的な引用文献に記載の通り、行い得る。例えば、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれるSambrook et al. Molecular Cloning：A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989))を参照。
【００２６】
本明細書で使用する用語「選択的に結合する化合物」は、１つまたはそれ以上の標的受容体の任意の部分に選択的に結合する化合物を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する用語「選択的アンドロゲン受容体結合化合物」は、アンドロゲン受容体の任意の部分に選択的に結合する化合物を意味する。
【００２８】
本明細書で使用する用語「選択的に結合する」は、選択的に結合する化合物が、標的受容体に、それが非標的受容体と結合するよりも大きな親和性で結合する能力を意味する。ある態様において、特異的結合は、非標的に対する親和性よりも少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００またはそれ以上の高い倍率の親和性で標的と結合することを意味する。
【００２９】
本明細書で使用する用語「標的受容体」は、選択的結合化合物により結合され得る、受容体の分子または一部を意味する。ある態様において、標的受容体はアンドロゲン受容体である。
【００３０】
本明細書で使用する用語「治療する」または「治療」は、例えば病気または異常の症状の発症を阻害、緩徐、遅延させ、症状または病状の完全または部分的な減少を達成し、および／または病気または異常および／またはその症状を緩和、改善、軽減または治癒させるよう設計された応答性施策および予防的施策のどちらかまたは両方を包含する。
【００３１】
本明細書で使用する、特定の化合物または医薬組成物の投与による特定の異常の症状の改善は、化合物または組成物の投与に起因または関連し得る、永久的または一時的、持続的または一過性にかかわらず、重症度の軽減、発症の遅延、進行の緩徐、または持続の短縮のあらゆるものを意味する。
【００３２】
本明細書で使用する用語「モジュレーター」は、分子の活性を改変する化合物を意味する。例えば、モジュレーターは、分子のある活性の大きさにおいて、モジュレーター非存在下における活性の大きさと比較して増大または減少をもたらし得る。ある態様において、モジュレーターは、分子の１つまたはそれ以上の活性の大きさを減少させる、インヒビターである。ある態様において、インヒビターは、分子の１つまたはそれ以上の活性を完全に妨げる。ある態様において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増大させる、活性化物質である。ある態様において、モジュレーターの存在は、モジュレーター非存在下では起こらない活性をもたらす。
【００３３】
本明細書で使用する用語「選択的モジュレーター」は、標的活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する用語「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター」は、アンドロゲン受容体と関連する少なくとも１つの活性を選択的に調節する化合物を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する用語「選択的に調節する」は、選択的モジュレーターが、標的活性を、非標的活性を調節するよりも高い程度に調節する能力を意味する。ある態様において標的活性は、例えば約２倍から約５００倍以上まで、いくつかの態様においては、約２、５、１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０または５００倍以上、選択的に調節される。
【００３６】
本明細書で使用する用語「標的活性」は、選択的モジュレーターにより調節され得る生物学的活性を意味する。ある標的活性の例には、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症関連過程、およびある病気または状態と関連した１つまたはそれ以上の症状の改善が含まれるが、これらに限定はされない。
【００３７】
本明細書で使用する用語「受容体介在活性」は、リガンドの受容体への結合に、直接または間接的に起因する、あらゆる生物学的活性を意味する。
【００３８】
本明細書で使用する用語「アゴニスト」は、その存在が、受容体に対する天然のリガンドの存在により生じる生物学的活性と同じ、受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【００３９】
本明細書で使用する用語「部分アゴニスト」は、その存在が、受容体に対する天然のリガンドの存在により生じるものと同じ型の受容体の生物学的活性であるが、強度の低い受容体の生物学的活性をもたらす化合物を意味する。
【００４０】
本明細書で使用する用語「アンタゴニスト」は、その存在が、受容体の生物学的活性の大きさを減少させる化合物を意味する。ある態様において、アンタゴニストの存在は、受容体の生物学的活性の完全な阻害をもたらす。
【００４１】
本明細書で使用するＩＣ50は、アンドロゲン受容体活性の調節などの反応の最大の５０％阻害を、そのような反応を測定するアッセイにおいて達成する特定の試験化合物の量、濃度または投与量を意味する。
【００４２】
本明細書で使用するＥＣ50は、特定の試験化合物により惹起、誘発または増強される特定の反応の最大発現の５０％で用量依存的反応を導き出す特定の試験化合物の投与量、濃度または量を意味する。
【００４３】
本明細書で使用するＣ1〜Ｃxには、Ｃ1〜Ｃ2、Ｃ1〜Ｃ3・・・Ｃ1〜Ｃxが含まれる。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つの炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状鎖を意味する。アルキル基は、いかなるアルケンまたはアルキン基も含まないことを意味する「飽和アルキル」であり得る。アルキル基は、少なくとも１つのアルケンまたはアルキン基を含むことを意味する「不飽和アルキル」であり得る。ある態様において、アルキルは場合により置換されている。
【００４４】
ある態様において、アルキルは、１個から２０個の炭素原子(本明細書で表される場合には常に、「１個から２０個」などの数字の範囲は、ある範囲の各整数を意味する；例えば、「１個から２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個のみの炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個までの炭素原子を含み得ることを意味するが、用語「アルキル」には炭素原子の数字の範囲が指定されていない場合も含まれる)を含む。アルキルは、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」または同様の表示で表され得る。ほんの一例として、「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルを示し、すなわち該アルキルは、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルの中から選択される。ゆえに、Ｃ1〜Ｃ4は、Ｃ1〜Ｃ２およびＣ1〜Ｃ３アルキルを含む。アルキルは、置換されているかまたは非置換であり得る。アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど(各々は場合により置換され得る)が含まれるが、これらに限定はされない。
【００４５】
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むアルキル基を意味する。ある態様において、アルケニルは、場合により置換されている。
【００４６】
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。ある態様において、アルキニルは、場合により置換されている。
【００４７】
本明細書で使用する用語「非環状アルキル」は、環状でないアルキル(すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖)を意味する。非環状アルキルは、完全に飽和されているかまたは非環状アルケンおよび／またはアルキンを含むこともある。非環状アルキルは場合により置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書で使用する用語「ハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて少なくとも１つの水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。２つまたはそれ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されているある態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じである。このようなある態様において、ハロゲン原子は互いに全て同じではない。特定のハロアルキルは、いかなる炭素−炭素二重結合またはいかなる炭素−炭素三重結合も含まない飽和ハロアルキルである。特定のハロアルキルは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含むハロアルケンである。特定のハロアルキルは、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含むハロアルキンである。ある態様において、ハロアルキルは場合により置換されている。
【００４９】
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルと１つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む基を意味する。あるヘテロアルキルは、いかなる炭素−炭素二重結合またはいかなる炭素−炭素三重結合も含まない飽和ヘテロアルキルである。あるヘテロアルキルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むヘテロアルケンである。あるヘテロアルキルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含むヘテロアルキンである。あるヘテロアルキルは、１つまたはそれ以上のヘテロ原子がアルキル鎖内にあるアシルアルキルである。ヘテロアルキルの例には、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2−、ＣＨ3ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ2−、ＣＨ3ＮＨＣＨ2−などが含まれるが、これらに限定はされない。ある態様において、ヘテロアルキルは場合により置換されている。
【００５０】
本明細書で使用する用語「ヘテロハロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子と置換されているヘテロアルキルを意味する。ある態様において、ヘテロアルキルは、場合により置換されている。
【００５１】
本明細書で使用する用語「環」は、あらゆる共有結合により閉環した構造を意味する。環には、例えば、炭素環(例えば、アリールおよびシクロアルキル)、複素環(例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族性複素環)、芳香族(例えば、アリールおよびヘテロアリール)、および非芳香族(例えば、シクロアルキルおよび非芳香族性複素環)が含まれる。環は、場合により置換され得る。環は、環系の一部を形成し得る。
【００５２】
本明細書で使用する用語「環系」は、２個またはそれ以上の環が融合している、２個またはそれ以上の環を意味する。「融合」は、２個またはそれ以上の環が、１個またはそれ以上の結合を共有している構造を意味する。
【００５３】
本明細書で使用する用語「炭素環」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、環を意味する。炭素環式環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える炭素原子により形成され得る。炭素環は場合により置換され得る。
【００５４】
本明細書で使用する用語「複素環」は、環を形成する原子の少なくとも１個が炭素原子であって環を形成する原子の少なくとも１つがヘテロ原子である環を意味する。複素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える原子により形成され得る。これらの原子のうち任意の数がヘテロ原子であり得る(すなわち、複素環は、環における少なくとも１個の原子が炭素原子であることを条件として、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超えるヘテロ原子を含み得る)。本明細書中、複素環中の炭素原子の数が示されている(例えば、Ｃ1〜Ｃ6複素環)ときには常に、少なくとも１つの他の原子(すなわち、ヘテロ原子)が環中に存在しなければならない。「Ｃ1〜Ｃ6複素環」などの表示は、環における炭素原子の数のみを指し、環中の全原子数を指すものではない。複素環は、環中に追加のヘテロ原子を含むであろうことが理解される。「４〜６員複素環」などの表示は、環中に存在する全原子数を指す(すなわち、少なくとも１つの原子が炭素原子であり、少なくとも１つの原子がヘテロ原子であって、残りの２〜４原子が炭素原子またはヘテロ原子のどちらかである、４、５または６員環)。２つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環において、それらの２つまたはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一であるか、異なり得る。複素環は、場合により置換されていてもよい。複素環への結合は、ヘテロ原子でまたは炭素原子を介し得る。複素環の例には、下記のものが含まれるが、これらに限定はされない：
2008543857.tif 000006
2008543857.tif 000007
〔式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは独立してヘテロ原子を意味する。〕。Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧの各々は、互いに同一であるかまたは、異なり得る。
【００５５】
本明細書で使用する用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、通常、酸素、硫黄、窒素、およびリンから独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個またはそれ以上のヘテロ原子が存在する態様において、その２個もしくはそれ以上のヘテロ原子は互いに全て同じであるか、またはその２個もしくはそれ以上のヘテロ原子のいくつかもしくは全ては各々他と異なっていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子(ｎは整数である)を含む非局在化したπ−電子系を有する平面環を意味する。芳香環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える原子により形成され得る。芳香族は、場合により置換されていてもよい。芳香族基の例には、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニルおよびインダニル含まれるが、これらに限定はされない。芳香族という用語には、例えば、環形成炭素原子の１つを介して結合しており、場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、非芳香族性複素環、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1〜Ｃ6アルキル、アミノＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから選択される１つまたはそれ以上の置換基を有しているベンゼノイド基が含まれる。ある態様において、芳香族基は、パラ、メタおよび／またはオルト位のうち一箇所またはそれ以上の箇所で置換されている。置換基を含む芳香族基の例には、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ジメチルフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、ヒドロキシメチルフェニル、(トリフルオロメチル)フェニル、アルコキシフェニル、４−(モルホリン−４−イル)フェニル、４−(ピロリジン−１−イル)フェニル、４−ピラゾリルフェニル、４−トリアゾリルフェニル、および４−(２−オキソピロリジン−１−イル)フェニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書で使用する用語「アリール」は、環を形成している原子の各々が炭素原子である、芳香族環を意味する。アリール環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える炭素原子により形成され得る。アリール基は、場合により置換され得る。
【００５８】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香環を形成している原子の少なくとも１個がヘテロ原子である芳香環を意味する。ヘテロアリール環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える炭素原子により形成され得る。ヘテロアリール基は、場合により置換され得る。ヘテロアリール基の例には、１個の酸素または硫黄原子または４個までの窒素原子、または１個の酸素または硫黄原子と２個までの窒素原子の組み合わせを含む、芳香族性Ｃ3〜Ｃ8複素環基、およびそれらの置換誘導体、ならびに例えば、環形成炭素原子の１個を介して結合している、ベンゾ−およびピリド−縮合誘導体が含まれるがこれらに限定されない。ある態様において、ヘテロアリール基は、場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルキルアミド、アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフェニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル、スルファモイルまたはトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されている。ヘテロアリール基の例には、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピラゾール、インダゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ピリダジン、ピリミジン、プリンおよびピラジン、フラザン、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、プテリジン、フェノキサゾール、オキサジアゾール、ベンゾピラゾール、キノリジン、シノリン、フタラジン、キナゾリンおよびキノキサリンの非置換およびモノ−またはジ−置換誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、置換基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびアミノ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
【００５９】
本明細書で使用する用語「非芳香環」は、非局在化した４ｎ＋２π電子系を有さない環を意味する。
【００６０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、非芳香環を含む基を意味する。シクロアルキルは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える炭素原子により形成され得る。シクロアルキルは、場合により置換され得る。ある態様において、シクロアルキルは、１個またはそれ以上の不飽和結合を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１,３−シクロヘキサジエン、１,４−シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、およびシクロヘプテンが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する用語「非芳香族複素環」は、環を形成している原子の１個またはそれ以上がヘテロ原子である、非芳香環を意味する。非芳香族複素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または９個を超える原子により形成され得る。非芳香族複素環は、場合により置換され得る。ある態様において、非芳香族複素環には、例えばオキソ−およびチオ−含有基などの、１個またはそれ以上のカルボニルまたはチオカルボニル基が含まれる。非芳香族性複素環の例には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１,３−ジオキシン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピペラジン、１,３−オキサチアン、１,４−オキサチイン、１,４−オキサチアン、テトラヒドロ−１,４−チアジン、２Ｈ−１,２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、１,３−ジチオール、１,３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１,３−オキサチオランが含まれるが、これらに限定はされない。
【００６２】
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、場合により置換され得るアリールで置換されたアルキルを意味する。
【００６３】
本明細書で使用する置換基「Ｒ」は、それだけで表され、数字の表示がないものは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族複素環(環炭素を介して結合)から選択される置換基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用する用語「Ｏ−カルボキシ」は、式ＲＣ(＝Ｏ)Ｏ−で示される基を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語「Ｃ−カルボキシ」は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲで示される基を意味する。
【００６６】
本明細書で使用する用語「アセチル」は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ3で示される基を意味する。
【００６７】
本明細書で使用する用語「トリハロメタンスルホニル」は、式Ｘ3ＣＳ(＝Ｏ)2−(式中、Ｘはハロゲンである)で示される基を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する用語「シアノ」は、式−ＣＮで示される基を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する用語「イソシアネート」は、式−ＮＣＯで示される基を意味する。
【００７０】
本明細書で使用する用語「チオシアネート」は、式−ＣＮＳで示される基を意味する。
【００７１】
本明細書で使用する用語「イソチオシアネート」は、式−ＮＣＳで示される基を意味する。
【００７２】
本明細書で使用する用語「スルフィニル」は、式−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒで示される基を意味する。
【００７３】
本明細書で使用する用語「Ｓ−スルホンアミド」は、式−Ｓ(＝Ｏ)2ＮＲ2で示される基を意味する。
【００７４】
本明細書で使用する用語「Ｎ−スルホンアミド」は、式ＲＳ(＝Ｏ)2ＮＨ−で示される基を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、式Ｘ3ＣＳ(＝Ｏ)2ＮＲ−で示される基を意味する。
【００７６】
本明細書で使用する用語「Ｏ−カルバミル」は、式−ＯＣ(＝Ｏ)−ＮＲ2で示される基を意味する。
【００７７】
本明細書で使用する用語「Ｎ−カルバミル」は、式ＲＯＣ(＝Ｏ)ＮＨ−で示される基を意味する。
【００７８】
本明細書で使用する用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ(＝Ｓ)−ＮＲ2で示される基を意味する。
【００７９】
本明細書で使用する用語「Ｎ−チオカルバミル」は、式ＲＯＣ(＝Ｓ)ＮＨ−で示される基を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する用語「Ｃ−アミド」は、式−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ2で示される基を意味する。
【００８１】
本明細書で使用する用語「Ｎ−アミド」は、式ＲＣ(＝Ｏ)ＮＨ−で示される基を意味する。
【００８２】
本明細書で使用する用語「エステル」は、式−(Ｒ)ｎ−ＣＯＯＲ’(式中、ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)および非芳香族複素環(環炭素を介して結合)から選択され、ｎは０または１である)を有する化学基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用する用語「アミド」は、式−(Ｒ)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ’または−(Ｒ)ｎ−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ’(式中、ＲおよびＲ’は、独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環(環炭素を介して結合)から選択され、ｎは０または１である)で示される化学基を意味する。ある態様において、アミドは、アミノ酸またはペプチドであり得る。
【００８４】
本明細書で使用する用語「アミン」、「ヒドロキシ」および「カルボキシル」には、エステル化またはアミド化されている基が含まれる。エステル化およびアミド化を達成するために用いられる方法および具体的な基は当業者に知られており、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999（この全体は本明細書に組み込まれる)などの情報源に容易に見い出すことができる。
【００８５】
本明細書で使用する用語「連結して環を形成する」は、１個の原子または複数の原子(究極的にはそれら自体が結合している)に結合した２個の原子が各々連結基に結合し、得られた構造が環を形成する場合を指す。その得られた環は、連結して環を形成する２つの原子、それらの原子に既に連結していた１個の原子(または複数の原子)、およびリンカーを含んでいる。例えば、以下のＡとＢ：
2008543857.tif 000008
が「連結して環を形成する」なら、得られる環は、Ａ、Ｂ、Ｃおよび連結基を含む。他に示されていない限り、その連結基は、どんな長さであってもよく、場合により置換されていてもよい。上の例に関して言えば、得られる構造には、以下のもの：
2008543857.tif 000009
；
2008543857.tif 000010
；
2008543857.tif 000011
；
2008543857.tif 000012
；
2008543857.tif 000013
；
2008543857.tif 000014
などが含まれるが、これらに限定はされない。
【００８６】
ある態様において、共に環を形成する２つの置換基は、同じ原子に直接結合していない。例えば、以下のＡとＢ：
2008543857.tif 000015
が連結して環を形成するなら、得られる環には、Ａ、Ｂ、既にＡとＢを連結している２つの原子および連結基が含まれる。得られる構造の例には、以下のもの：
2008543857.tif 000016
；
2008543857.tif 000017
；
などが含まれるが、これらに限定はされない。
【００８７】
ある態様において、共に環を形成する原子は、３個またはそれ以上の原子で隔てられている。例えば、以下のＡとＢ：
2008543857.tif 000018
,
が連結して環を形成するなら、得られる環には、Ａ、Ｂ、既にＡとＢを連結している３つの原子および連結基が含まれる。得られる構造の例には、以下のもの：
2008543857.tif 000019
,
などが含まれるが、これらに限定はされない。
【００８８】
本明細書で用いる用語「共に結合を形成する」とは、隣接する原子に対する２つの置換基がゼロとなり、隣接原子間の結合が二重結合となる場合を意味する。例えば、以下のＡとＢ：
2008543857.tif 000020
が「共に結合を形成する」なら、得られる構造は：
2008543857.tif 000021
である。
【００８９】
他に示されていない限り、用語「場合により置換されている」は、０、１個、または１個を超える水素原子が、下記から個々にかつ独立して選択される１つ以上の基で置換されている基を意味する：シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、非芳香族複素環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、シリル、トリハロメタンスルホニル、およびアミノ(モノ−およびジ−置換アミノ基、およびアミノ基の保護誘導体を含む)。このような保護誘導体(およびこのような保護誘導体を形成し得る保護基)は、当業者に知られており、上記のGreene and Wutsなどの文献に見出すことができる。２個またはそれ以上の水素原子が置換されている態様において、置換基は、共に環を形成し得る。
【００９０】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物を得るために、当業者が選択することができる。
【００９１】
ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンは、以下の構造に示すように、番号付与される：
2008543857.tif 000022
【００９２】
本明細書で用いる用語「担体」は、別の化合物の細胞または組織への取り込みを容易にする化合物を意味する。例えば、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)は、ある種の有機化合物の細胞または組織への取り込みを改善するために一般的に使用される担体である。
【００９３】
本明細書で使用する用語「医薬組成物」は、患者に所望の治療効果を誘導し得る化学的化合物または組成物を意味する。ある態様において、医薬組成物は、所望の治療効果を誘導する薬物である活性薬物を含む。ある態様において、医薬組成物はプロドラッグを含む。ある態様において、医薬組成物は担体、賦形剤などの不活性成分を含む。
【００９４】
本明細書で使用する用語「治療的有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な医薬組成物の量を意味する。
【００９５】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、インビボで、比較的低活性の形から、対応する比較的高活性の形に変換される化合物を意味する。ある態様において、プロドラッグは、インビボ投与により、生物学的、薬学的または治療的にさらに高活性な化合物の形に化学的に変換される。ある態様において、プロドラッグは１つまたはそれ以上の方法または工程により酵素的に代謝されて、生物学的、薬学的または治療的に活性な化合物の形となる。プロドラッグを製造するためには、インビボ投与により活性化合物が再び作られるように、薬学的に活性な化合物を修飾する。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変するよう、副作用または毒性をマスクするため、薬物の香味を改善するまたは薬物の他の特徴または性質を改変するために、設計することができる。インビボにおける薬力学的工程および薬物代謝の知識により、当業者は、薬学的に活性な化合物が判明したなら、その化合物のプロドラッグを設計することができる(例えば、Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388−392を参照)。
【００９６】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容し得る」は、本発明の化合物の生物学的活性、薬理学的活性および／または他の特性が、製剤化された化合物を患者に投与したときに著しく損なわれない、化合物の製剤を意味する。ある態様において、薬学的に許容される製剤は、患者に著しい刺激を与えない。
【００９７】
本明細書で使用する、化合物の薬学的に許容し得る誘導体には、それらの塩、エステル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれるが、これらに限定はされない。該誘導体は、当業者により該誘導体化のための既知の方法を用いて容易に製造され得る。製造された化合物は、実質的な毒性効果を有さずに、動物またはヒトに投与することができ、該化合物は薬学的に活性であるかまたはプロドラッグである。薬学的に許容し得る塩には、アミン塩、例えばN,N'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、1−パラ−クロロベンジル−2−ピロリジン−1'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン、ピペラジンおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(これらに限定されない)；アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム(これらに限定されない)；アルカリ土類金属塩、例えばバリウム、カルシウムおよびマグネシウム(これらに限定されない)；遷移金属塩、例えば亜鉛(これらに限定されない)；および他の金属塩、例えばリン酸水素ナトリウムおよびリン酸ナトリウム(これらに限定されない)；さらには塩酸塩および硫酸塩など(これらに限定されない)の鉱酸塩(これらに限定されない)；および有機酸の塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩(これらに限定されない)が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得るエステルには、酸性基、例えばカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得るエノールエーテルには、式Ｃ＝Ｃ(ＯＲ)(Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)で示される誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得るエノールエステルには、式Ｃ＝Ｃ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ)(Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)で示される誘導体が含まれるが、これらに限定はされない。薬学的に許容し得る溶媒和物および水和物は、化合物と、１つもしくはそれ以上の溶媒または水分子、または１〜約１００、または１〜約１０、または１〜約２、３もしくは４つの溶媒または水分子との複合体である。
【００９８】
本明細書で提供される化合物がキラル中心を含み得ることは理解される。該キラル中心は、(Ｒ)もしくは(Ｓ)立体配置、またはそれらの混合物であり得る。ゆえに、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるかまたは、立体異性もしくはジアステレオマー混合物であり得る。
【００９９】
本明細書で用いる用語「実質的に純粋」は、そのような純度を評価するために当業者により用いられる薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)および質量分析(ＭＳ)などの標準的な分析法により測定した場合に、容易に検出可能な不純物を含まないように見える程、十分に均一であるか、またはさらなる精製によっても物質の物理的および化学的性質、例えば酵素的および生物学的活性の改変を検出し得ないであろう程度まで十分に純粋であることを意味する。ゆえに、実質的に純粋な目的の種(例えば、化合物)は、存在する優勢な種である(すなわち、モル濃度ベースで、組成物中の他のあらゆる個々の種よりも多い)。ある態様において、実質的に精製された分画は、目的の種が、存在する全種の少なくとも約５０％(モル濃度ベースで)を含んでいる組成物である。ある態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全種の約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％または９９％以上を含むであろう。ある態様において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全種の約８０％、８５％、９０％、９５％または９９％以上を含むであろう。実質的に化学的に純粋な化合物を得るための化合物の精製法は、当業者に知られている。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。そのような場合において、さらなる精製は、化合物の特異的活性を上昇させる可能性がある。本明細書での開示は、そのような全ての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学的に活性な(＋)および(−)、(Ｒ)−および(Ｓ)−、または(Ｄ)−および(Ｌ)−異性体を、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造、または逆相ＨＰＬＣなどの常法により分割することができる。本明細書中に記載する化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合には、他に特記されていない限り、本発明の化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。
【０１００】
本明細書で用いる用語「併用投与(co-administer)」は、２つ以上の薬剤を患者に投与することを意味する。ある態様において、併用投与する薬剤を、１個の当薬単位において共に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を別々に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を同時に投与する。ある態様において、併用投与する薬剤を、異なる時点で投与する。
【０１０１】
本明細書で用いる用語「被験体」は、動物、通常は哺乳動物、例えばヒトである。
本明細書で用いる用語「患者」は、ヒトおよび動物被験体を含む。
【０１０２】
本明細書で用いる用語「組織選択的」は、化合物が、一つの組織において、他の組織において生物学的活性を調節するよりも大きいまたは小さい程度に生物学的活性を調節する能力を意味する。異なる組織における生物学的活性は、同じであるかまたは異なり得る。異なる組織における生物学的活性は、同じ型の標的受容体により介在され得る。例えば、ある態様において、組織選択的化合物は、一つの組織でアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節し、他の組織タイプにおけるアンドロゲン受容体介在生物学的活性を調節しないか、調節の程度が少ない。
【０１０３】
本明細書で用いる用語「モニタリング」は、効果があることまたはいかなる効果もないことを観察することを意味する。ある態様において、細胞を本明細書で提供される化合物と接触させた後にそれらの細胞をモニタリングする。モニタリングし得る効果の例には、細胞表現型、細胞増殖、アンドロゲン受容体活性、またはアンドロゲン受容体と天然結合パートナーとの相互作用の変化が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で用いる用語「細胞表現型」は、物理学的または生物学的特性を意味する。表現型を構成する特徴の例には、細胞の大きさ、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、アポトーシス(細胞死)、または代謝栄養素の利用(例えば、グルコース取り込み)が含まれるが、これらに限定されない。細胞表現型の特定の変化、または変化の欠如は、当分野で既知の方法を用いて、容易にモニタリングされる。
【０１０５】
本明細書で用いる用語「接触」は、２つまたはそれ以上の物質を、それらが相互作用し得るほど十分接近させることを意味する。ある態様において、接触は、試験管、ペトリ皿などの容器において達成し得る。ある態様において、接触は、追加的物質の存在下で行い得る。ある態様において、接触は細胞の存在下で行い得る。このようなある態様において、接触させる１つまたはそれ以上の物質は細胞内にあり得る。細胞は生存していても死んでいてもよい。細胞は無傷であってもなくてもよい。
【０１０６】
Ｂ．化合物
アンドロゲン受容体と結合するおよび／または該受容体の活性を調節するある種の化合物は、健康(例えば、正常な成長、発達、および／または病気の不在)に役割を担う。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターおよび／または結合化合物は、任意の多様な病気または状態の治療に有用である。
【０１０７】
ある種の化合物は、受容体モジュレーターとしてまたは受容体モジュレーターの可能性があるとして、既に記載されている。例えば、米国特許6,462,038, 5,693,646；6,380,207；6,506,766；5,688,810；5,696,133；6,569,896、6,673,799；4,636,505；4,097,578；3,847,988；米国出願番号10/209,461(公開番号 米国2003/0055094)；WO 01/27086；WO 02/22585；Zhi, et.al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 415−418；Pooley, et.al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3461；Hamann, et al.  J. Med. Chem. 1998, 41(4), 623；およびYin, et al., Molecular Pharmacology, 2003, 63(1), 211−223(これらの全ての記載は、その全体が本明細書に組み込まれる)を参照。
【０１０８】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、選択的アンドロゲン受容体結合物質である。ある態様において、本明細書で提供されるアンドロゲン受容体モジュレーターおよび／またはアンドロゲン結合物質の製造法および使用法が本明細書で提供される。ある態様において、選択的アンドロゲンモジュレーターは、アンドロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および／またはアンタゴニストである。
【０１０９】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、以下の式Ｉまたは式IIから選択される構造を有する：
2008543857.tif 000023
(I)
2008543857.tif 000024
(II)
【０１１０】
ある態様において、Ｒ1は、水素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は水素、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は水素、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。
【０１１１】
ある態様において、Ｒ1は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。
【０１１２】
ある態様において、Ｒ1は、水素、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、およびＣ1〜Ｃ4ハロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、および完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルケニルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキニルから選択される。
【０１１３】
ある態様において、Ｒ1は、場合により置換されているＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、およびＣ1〜Ｃ4ハロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、および完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルケニルから選択される。ある態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、およびＣ2〜Ｃ4ハロアルキニルから選択される。
【０１１４】
ある態様において、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、プロピル、酢酸およびホルミルから選択される。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピル、酢酸およびホルミルから選択される。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリールおよび場合により置換されているアリールから選択される。
【０１１７】
ある態様において、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ヘテロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ヘテロアルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。
【０１１８】
ある態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、フェニル、エチルカルボキシレート、アセチル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−ニトロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、チエン−2−イル、4−トリフルオロメチルフェニル、および4−メチルフェニルから選択される。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、フェニル、エチルカルボキシレート、アセチル、4−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−ニトロフェニル、4−ヒドロキシフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、チエン−2−イル、4−トリフルオロメチルフェニル、および4−メチルフェニルから選択される。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ3は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１２１】
ある態様において、Ｒ3は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にＣ3〜Ｃ8アリール環を形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にＣ3〜Ｃ8シクロアルキルを形成する。
【０１２３】
ある態様において、Ｒ1およびＲ3は共に、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンを形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にシクロペンタンを形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にシクロペンテンを形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にシクロヘキサンを形成する。ある態様において、Ｒ1およびＲ3は、共にシクロヘキセンを形成する。
【０１２４】
ある態様において、Ｒ2およびＲ4は、各々水素である。ある態様において、Ｒ2およびＲ4は、共に結合を形成する。
【０１２５】
ある態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。
【０１２６】
ある態様において、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8ハロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8ハロアルケニル、Ｃ2〜Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ5は、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｃ2〜Ｃ8ハロアルキニル、Ｃ2〜Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ7〜Ｃ10アリールアルキル、およびＣ2〜Ｃ8ヘテロアリールアルキルから選択される。
【０１２７】
ある態様において、Ｒ5は、水素、メチル、エチル、プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチルプロピル、2−チオフェン−2−イル−エチル、2,2−ジフルオロエチル、フェニルメチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル、3,3,3−トリフルオロプロピルメチルフェニル、2−チエン−2−イルエチル、2−ヒドロキシ−エチル、および2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピルから選択される。
【０１２８】
ある態様において、Ｒ5は、メチル、エチル、プロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、2,2−ジメチルプロピル、2−チオフェン−2−イル−エチル、2,2−ジフルオロエチル、フェニルメチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、メチルフェニル、2−チエン−2−イルエチル、2−ヒドロキシ−エチル、および2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピルから選択される。
【０１２９】
ある態様において、Ｒ6は水素である。ある態様において、Ｒ6はＦである。
【０１３０】
ある態様において、Ｒ7は、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、水素、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、水素、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。
【０１３１】
ある態様において、Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4アルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルケニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。ある態様において、Ｒ7は、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル、Ｃ2〜Ｃ4ハロアルキニル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択される。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ7は、水素およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される。
ある態様において、Ｒ7は、メチルおよびエチルから選択される。
ある態様において、Ｒ8は、水素、Ｆおよびヒドロキシルから選択される。
ある態様において、Ｒ8は、Ｆおよびヒドロキシルから選択される。
ある態様において、Ｒ9は、水素、Ｆおよびヒドロキシルから選択される。
ある態様において、Ｒ9は、Ｆおよびヒドロキシルから選択される。
【０１３３】
ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルから選択される。ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、完全飽和Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルから選択される。
【０１３４】
ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃl、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ5ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルおよびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択されるが、Ｒ10がＣ2〜Ｃ4アルキニルであるときには、Ｒ8およびＲ9は存在しない。ある態様において、Ｒ10は置換されているＣ1〜Ｃ5ヘテロアルキルである。ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシ基で置換されているＣ1〜Ｃ5ヘテロアルキルである。
【０１３５】
ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシル、Ｃl、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、およびＣ1〜Ｃ3ヘテロアルキルから選択される。
【０１３６】
ある態様において、Ｒ10は、ヒドロキシ、クロロ、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシ−プロパ−2−イル、アセトキシ、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、およびアセトキシメチルから選択される。
【０１３７】
ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、選択的アンドロゲン受容体アゴニストである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、選択的アンドロゲン受容体部分アゴニストである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、組織−特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、遺伝子−特異的選択的アンドロゲンモジュレーターである。ある態様において、式Ｉまたは式IIで示される化合物は、選択的アンドロゲン受容体結合化合物である。
【０１３８】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、式III：
2008543857.tif 000025
(III)
[式中、Ｒ11は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、ヒドロキシメチル、場合により置換されているヘテロアリール、および場合により置換されているアリールから選択されるか；または
Ｒ11およびＲ12は共にＣ3〜Ｃ8炭素環を形成し；Ｒ11およびＲ12が共に、Ｃ3〜Ｃ8炭素環を形成するなら、Ｒ16はＣlまたはＦではなく、
Ｒ14は、水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ15は、水素、Ｆ、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ3アルキルの中から選択され；
Ｒ13は、水素であるか；または
Ｒ13およびＲ16は共に結合を形成し；Ｒ13およびＲ16が共に結合を形成するなら、Ｒ14およびＲ15は各々Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ16は、ヒドロキシル、Ｃl、Ｆ、Ｂr、Ｃ1〜Ｃ3フルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、およびＣ2〜Ｃ4アルキニルから選択され；Ｒ13がＦであるなら、Ｒ12はヒドロキシメチルまたはＣ1〜Ｃ4ハロアルキルであり；
ｎが０または１であり；ｎが０であるなら、Ｒ16は、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ2〜Ｃ4アルキニルである]
で示される構造を有する化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグである。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ11は、メチルである。
ある態様において、Ｒ11およびＲ12は、共にシクロペンテンを形成する。
ある態様において、Ｒ12は、メチル、ヒドロキシメチルおよびトリフルオロメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ14は、水素、Ｆ、ヒドロキシルまたはメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ15は、水素、Ｆ、ヒドロキシルまたはメチルの中から選択される。
ある態様において、Ｒ16は、Ｆ、ビニル、1−メチルビニル、エチニルおよびトリフルオロメチルの中から選択される。
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、以下の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグから選択される：
9−クロロ−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物105)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物106)；
9−クロロ−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物107)；
9−クロロ−1−メチル−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物108)；
9−クロロ−2−メチル−1−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物109)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物110)；
9−クロロ−1−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(化合物111)；
9−クロロ−2−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物112)；
9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物113)；
9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物114)；
9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物115)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物116)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物117)；
9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物118)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物119)；
9−クロロ−1メチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物120)；
2−アセチル−9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物121)；
(9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−イル)−酢酸(化合物122)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物123)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物124)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物125)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物126)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物127)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物128)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物129)
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物130)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物131)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物132)；
(±)−9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物133)；
(±)−9−クロロ−3−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物134)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物135)；
(±)−9−クロロ−1,2,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物136)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物137)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物138)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物139)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物140)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物141)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物142)；
(±)−9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物143)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−フェニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物144)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物145)；
(±)−9−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物146)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物147)；
(±)−9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物148)；
(±)−9−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物149)；
(±)−9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物150)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物151)；
(±)−9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物152)；
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物153)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物154)；
(±)−9−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物155)；
(±)−9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物156)；
(±)−9−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物157)；
(±)−9−クロロ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物158)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物159)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物160)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物161)；
(＋)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物162)；
(−)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物163)；
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物164,)；
(±)−9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物165)；
(±)−9−クロロ−2,3−ジエチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物166)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物167)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物168)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物169)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物170)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物171)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物172)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物173)；
(±)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物174)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物175)；
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物176)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物177)；
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物178)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物179)；
(±)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物180)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物181)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物182)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物183)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物184)；
9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物185)；
9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物186)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物187)；
3−ベンジル−9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物188)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物189)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物190)；
9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物191)；
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物192)；
9−クロロ−3−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物193)；
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物194)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物195)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物196)；
9−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物197)；
2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物198)；
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物199)；
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物200)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物201)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物202)；
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物203)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物204)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物205)；
9−クロロ−2(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物206)；
9−クロロ−1−メチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物207)；
9−クロロ−1,2,3−トリメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物208)；
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物209)；
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物210)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物211)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物212)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物213)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物214)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物215)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物216)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物217)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物218)；
1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物219)；
1,2−ジメチル−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物220)；
1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物221)；
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物222)；
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物223)；
3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物224)；
2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物225)；
2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物226)；
1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物227)；
2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル− 3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物228)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物229)；
9−クロロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物230)；
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物231)；
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物232)；
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物233)；
1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,9−ビス−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物234)；
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物235)；
3−アリル−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物236)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチル−アリル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物237)；
1,2−ジメチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物238)；
3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物239)；
1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物240)；
3−(2−アセトキシエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物241)；
1,2−ジメチル−3−(プロパ−2−イニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物242)；
(±)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物243)；
(＋)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物244)；
(−)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物245)；
(±)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物246)；
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物247)；
1,2−ジメチル−3−(3−フルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物248)；
1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物249)；
3−(3−アセトキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物250)。
【０１４０】
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、以下の化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩およびプロドラッグから選択される：
9−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物251)；
9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物252)；
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物253)；
9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物254)；
9−クロロ−1−メチル−2−(ペンタフルオロエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物255)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−フリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物256)；
9−クロロ−1−メチル−2−(2−オキサゾリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物257)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−チオフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物258)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物259)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物260)；
9−クロロ−1−メチル−2−(2−フリル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン；(化合物261)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物262)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(4−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物263)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(3−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物264)；
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(2−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物265)；
9−クロロ−1−メチル−2−(オキサゾール−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物266)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物267)；
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物268)；
9−クロロ−1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物269)；
9−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物270)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物271)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物272)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物273)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物274)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(2−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物275)；
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物276)；
(S)−9−クロロ−2−(2−フリル)−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物277)；
(R)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物278)；
rac−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物279)；
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物280)；
(R)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物281)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物282)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物283)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物284)；
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物285)；
2−エチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物286)；
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物287)；
3−(3−ブロモプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物288)；
1,2−ジメチル−3−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピル]−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物289)；
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物290)；
(S)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物291)；
(R)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物292)；
3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物293)；
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物294)；
(S)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物295)；
(R)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物296)；
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物297)；
3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物298)。
【０１４１】
本明細書で提供されるある種の化合物は、光学異性体を含む立体異性体として存在し得る。本発明の開示は、全ての立体異性体および該立体異性体のラセミ混合物ならびに当分野で知られている方法に従い分割され得る個々の鏡像異性体の両方を含むことを意図している。
Ｃ．本発明の化合物の製造
ある態様において、本明細書で提供される化合物は、以下の合成反応工程式を用いて合成することができる。各反応工程式において、Ｒ基は、上で記載した定義に対応している。
【０１４２】
反応工程式Ｉ
【化１】
2008543857.tif 000026
反応工程式Ｉは、構造６の有角(angular)および線形(linear)インドール／インドリン類似体の合成について記載する。構造１の6−アミノ−2−キノリノンを、濃ＨＣlなどの強酸条件下ＮaＮＯ２で処理し、次いでジアゾニウム塩を還元することにより、構造２のヒドラジンを得る。構造２の化合物を、構造３などのケトンと酸性条件下で反応させることにより、構造４のピロロキノリノンが得られる。構造４におけるインドール窒素原子を、ＮaＢＨ４などの還元剤の存在下に酸を用いて還元的アルキル化することにより、還元およびアルキル化された構造５の生成物が結果として生じる。構造５の酸化により、構造６の類似体が得られる。
【０１４３】
反応工程式II
【化２】
2008543857.tif 000027
反応工程式IIは、構造１２の有角および線形インドール／インドリン類似体の合成について記載する。構造７の保護6−アミノ−2−キノリノンをアルキル化剤で処理することにより、アルキル化された構造８のアミンを得る。構造８の化合物を酸性条件下、ＮaＮＯ2で反応させることにより、構造９のN−ニトロソ化合物を得る。N−ニトロソ化合物のＬiＡlＨ4を用いた還元により、構造１０のヒドラジンを得る。酸性条件下、構造１１などのケトンでの処理により、構造１２のピロロキノリノンを得る。
【０１４４】
反応工程式III
【化３】
2008543857.tif 000028
反応工程式IIIは、構造１２の化合物の別法による合成経路について記載する。構造４の有角ピロロキノロンをＰＯＣl3で処理することにより、構造１３のクロロキノリンが得られる。中間体１３をアルキル化してＲ５を導入することにより、構造１４の生成物を得る。クロロキノリン１４の加水分解により、構造１２の最終化合物を得る。
【０１４５】
ある態様において、本明細書で提供されるあらゆる化合物に対応する塩が本明細書で提供される。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターまたは選択的アンドロゲン結合物質に対応する塩が本明細書で提供される。ある態様において、塩は、化合物を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることにより得られる。ある態様において、塩は、化合物を塩基と反応させてアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)−メチルアミンなどの有機塩基の塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などを形成させることにより得られる。
【０１４６】
ある態様において、本明細書で提供される化合物の１個またはそれ以上の炭素原子をシリコンと置換する。例えば、WO 03/037905A1；Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191−197(1986)；Bains and Tacke, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. Jul：6(4)：526−43(2003)を参照。ある態様において、１個またはそれ以上のシリコン原子を含む本明細書で提供される化合物は、いずれの炭素原子もシリコン原子と置換されていない同じ化合物と比較して、特定の所望の性質、例えば患者において、より高い安定性および／またはより長い半減期(これらに限定されない)を有する。
【０１４７】
Ｄ．医薬組成物の製剤
本明細書で提供される医薬組成物は、アンドロゲン受容体活性と関係した病気または異常の１つまたはそれ以上の症状の予防、治療または改善において有用な１つまたはそれ以上の本明細書で提供されるアンドロゲン受容体活性モジュレーターの治療的有効量を含む。そのような病気または異常の予防、治療、または改善には、筋肉の強度および機能の維持(例えば、高齢者において)；高齢者における虚弱または年齢に関係した機能低下(ＡＲＦＤ)(例えば、筋肉減弱症)の反転または予防；グルココルチコイドによる異化の副作用の治療；骨の質量、密度または成長の低下(例えば、骨粗しょう症および骨減少症)の予防および／または治療；慢性疲労症候群(ＣＦＳ)の治療；慢性筋肉痛；急性疲労症候群および待機手術後の筋肉の損失の治療(例えば、手術後のリハビリテーション)；創傷治癒の促進；骨折修復の促進(例えば、股関節骨折患者の回復の促進)；複雑骨折治癒の促進、例えば仮骨延長術；関節置換術；術後癒着形成の予防；歯の治療または成長の促進；知覚機能(例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚)の維持；歯周病の治療；骨折に付随する消耗および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌悪液質、火傷および外傷からの回復、慢性異化状態(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば、拒食症)および化学療法と関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病と関連した成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏小児を含む生理的低身長症および慢性疾患と関連した低身長症の治療；肥満および肥満と関連した成長遅延の治療；拒食症の治療(例えば、悪液質または加齢と関連)；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；パジェット病；変形性関節症の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経症、過敏症および緊張の治療；精神的能力の低下および自尊心(例えば、意欲／積極性)の低下の治療；認知機能の改善(例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む認知症の治療)；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化の治療；心機能異常の治療(例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全と関連)；血圧の低下；心室機能障害に対する保護または再かん流イベントの予防；慢性透析の成人の治療；加齢による異化状態に対する拮抗または減速；外傷後のタンパク異化反応の減衰または反転(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどと関連した異化状態の反転)；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害と関連した消耗の治療；ミエリン修復促進；皮膚の厚みの維持；代謝恒常性および腎臓恒常性の治療(例えば、虚弱高齢者において)；骨芽細胞の刺激、骨再形成および軟骨成長；食物摂取の調節；哺乳動物(例えばヒト)におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善およびＲＥＭ睡眠の大きな増加とＲＥＭ待ち時間の減少に起因する老化による相対的低ソマトトロピン症の補正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症(例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療を受けている患者における)の治療；筋萎縮症(例えば、運動不足、床上安静または体重負荷低下状態による)の治療；筋骨格系障害(例えば、高齢者における)の治療；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期の重症疾患による異化状態の治療；多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多軟毛、良性前立腺肥大症、前立腺の腺腫および新生組織形成(例えば、進行転移性前立腺癌)およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝臓癌および腎臓癌の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群の治療；子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛の抑制；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性における加齢に関連したテストステロンレベルの低下、男性の更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン補充、男性および女性性機能障害(例えば、勃起障害、性欲低下、性的健康、性的衝動の低下)、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群および骨および筋肉の能力／強度の増強が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１４８】
本発明の組成物には、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物が含まれる。本発明の化合物は、適当な医薬調製物、例えば経口投与のための溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、丸薬、カプセル、粉末、持続放出製剤またはエリキシル、非経口投与のための滅菌溶液または懸濁液ならびに経皮パッチ製剤および乾燥粉末吸入剤へと製剤化される。通常、上で記載した化合物は、当分野で周知の技術および方法を用いて医薬組成物へと製剤化される。(例えば、Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126を参照)。
【０１４９】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物を、混合、溶解、造粒、糖衣製造、研和、乳化、カプセル封入、封入または打錠工程を含むが、これらに限定されない既知の技術を使用して調製する。
【０１５０】
組成物において、１つまたはそれ以上の化合物または薬学的に許容し得る誘導体の有効濃度を、適当な医薬担体または媒体と混合する。本発明の化合物は、上記の製剤化の前に、対応する塩、エステル、エノールエーテルまたはエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグとして誘導体化することができる。組成物中の化合物の濃度は、投与により、アンドロゲン活性と結び付いた、またはアンドロゲン活性に関与した病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する量の送達に有効なものである。このような病気または異常の予防、治療または改善には、筋肉の強度および機能の維持(例えば、高齢者において)；高齢者における虚弱または年齢に関係した機能低下(ＡＲＦＤ)(例えば、筋肉減弱症)の反転または予防；グルココルチコイドによる異化の副作用の治療；骨の質量、密度または成長の低下(例えば、骨粗しょう症および骨減少症)の予防および／または治療；慢性疲労症候群(ＣＦＳ)の治療；慢性筋肉痛；急性疲労症候群および待機手術後の筋肉の損失の治療(例えば、手術後のリハビリテーション)；創傷治癒の促進；骨折修復の促進(例えば、股関節骨折患者の回復の促進)；複雑骨折治癒の促進、例えば仮骨延長術；関節置換術；術後癒着形成の予防；歯の治療または成長の促進；知覚機能(例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚)の維持；歯周病の治療；骨折に付随する消耗および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌悪液質、火傷および外傷からの回復、慢性異化状態(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば、拒食症)および化学療法と関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病と関連した成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏小児を含む生理的低身長症および慢性疾患と関連した低身長症の治療；肥満および肥満と関連した成長遅延の治療；拒食症の治療(例えば、悪液質または加齢と関連)；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；パジェット病；変形性関節症の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経症、過敏症および緊張の治療；精神的能力の低下および自尊心(例えば、意欲／積極性)の低下の治療；認知機能の改善(例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む認知症の治療)；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化の治療；心機能異常の治療(例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全と関連)；血圧の低下；心室機能障害に対する保護または再かん流イベントの予防；慢性透析の成人の治療；加齢による異化状態に対する拮抗または減速；外傷後のタンパク異化反応の減衰または反転(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどと関連した異化状態の反転)；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害と関連した消耗の治療；ミエリン修復促進；皮膚の厚みの維持；代謝恒常性および腎臓恒常性の治療(例えば、虚弱高齢者において)；骨芽��胞の刺激、骨再形成および軟骨成長；食物摂取の調節；哺乳動物(例えばヒト)におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善およびＲＥＭ睡眠の大きな増加とＲＥＭ待ち時間の減少に起因する老化による相対的低ソマトトロピン症の補正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症(例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療を受けている患者における)の治療；筋萎縮症(例えば、運動不足、床上安静または体重負荷低下状態による)の治療；筋骨格系障害(例えば、高齢者における)の治療；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期の重症疾患による異化状態の治療；多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多軟毛、良性前立腺肥大症、前立腺の腺腫および新生組織形成(例えば、進行転移性前立腺癌)およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝臓癌および腎臓癌の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症および多嚢胞性卵巣症候群の治療；子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛の抑制；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性における加齢に関連したテストステロンレベルの低下、男性の更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン補充、男性および女性性機能障害(例えば、勃起障害、性欲低下、性的健康、性的衝動の低下)、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群および骨および筋肉の能力／強度の増強が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１５１】
通常、本発明の組成物は、単一投薬のために製剤化される。組成物を製剤化するために、化合物の重量分画を、治療される状態が緩和または改善される有効濃度で選択された媒体中に溶解、懸濁、分散さもなくば混合する。本明細書で提供される化合物の投与に適した医薬担体または媒体には、特定様式の投与に適当であることが当業者に知られているあらゆる担体が含まれる。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物を、組成物中の唯一の医薬活性成分として製剤化するか、または他の活性成分と組み合わせることができる。リポソーム懸濁液、例えば腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームも、薬学的に許容し得る担体として適当であり得る。これらは、当業者に知られた方法に従い製造することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許4,522,811に記載のように製造することができる。簡単に説明すると、多重膜小胞(ＭＬＶ)などのリポソームは、フラスコ内側で卵ホスファチジルコリンおよび脳ホスファチジルセリン(モル比 7：3)を乾燥させることにより形成することができる。二価陽イオンを欠くリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中の、本明細書で提供される化合物の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。得られる小胞を洗浄して、封入されていない化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳに再懸濁する。
【０１５３】
本発明の活性化合物は、治療される患者に望ましくない副作用が存在せずに治療的に有用な効果を発揮するに十分な量で、薬学的に許容し得る担体中に含まれる。
【０１５４】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化および排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与計画および投与量ならびに当業者に知られている他の因子に依存するであろう。例えば、送達される量は、本明細書中に記載するように、アンドロゲン活性と結びついた、またはアンドロゲン活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を改善するに十分なものである。
【０１５５】
本明細書で提供される化合物の有効量は、当業者が決定してよく、哺乳動物に対する典型的な投与量として１日当たりの活性化合物約０.０５〜１００mg／kg(体重)が含まれ、一回投与かまたは個々に分割された投与形態、例えば１日当たり１〜４回で投与することができる。任意の特定の被験体のための具体的な投与レベルおよび投与頻度は変化し、用いられる具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験体の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせおよび特定の状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろうことは理解されるであろう。
【０１５６】
活性成分は、一回で投与するかまたは、いくつかのより少ない投与量に分割し、時間の間隔を置いて投与することができる。正確な投与量および治療期間は、治療される病気の関数であって、既知の試験プロトコールを用いて経験的に、またはインビボまたはインビトロ試験データから外挿法により決定することができることは理解される。濃度および用量の値も、緩和すべき状態の重篤度に応じて変化し得ることに注意すべきである。さらにあらゆる個々の被験体のために、具体的な用法は、個々の必要性および組成物を投与するまたは投与を管理する者の専門的な判断に従い時間をかけて調整されるべきであること、および本明細書中に示される濃度範囲は、単に例示として挙げているのであって、本明細書で提供される化合物、組成物、方法および他の対象の範囲または実施を限定しようとするものではないことを理解すべきである。
【０１５７】
薬学的に許容し得る誘導体には、酸、塩基、エノールエーテルおよびエステル、塩、エステル、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態が含まれる。誘導体は、その薬物速度論的特性がその対応する中立の化合物に優るように選択する。
【０１５８】
ゆえに、１つまたはそれ以上の、本明細書中に記載される化合物またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体の有効な濃度または量を、全身、外用または局所投与のために適当な医薬担体または媒体と混合して、医薬組成物を得る。化合物は、本明細書中に記載するように、アンドロゲン受容体活性と結びついた、またはアンドロゲン受容体活性が関与する病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を改善するため、またはそれらを治療あるいは予防するために有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排泄速度、投与計画、投与量、個々の製剤ならびに当業者に知られている他の因子に依存するであろう。
【０１５９】
本発明の組成物は、適当な経路、例えば、経口的に、カプセル、錠剤、顆粒、粉末または液体製剤、例えばシロップの形態で；非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内に胸骨内(inteasternal)注射または注入法(無菌性注射用水性または非水性溶液または懸濁液として)；経鼻的に、例えば吸入スプレーにより；外用、例えばクリームまたは軟膏の形態で；直腸内、例えば坐剤の形態で；リポソームにより；および局所的に投与されることが意図されている。組成物は、液体、半液体または固体の形態であってよく、投与の各経路に適した方法で製剤化される。ある態様において、製剤の投与には、非経口および経口の投与様式が含まれる。１つの態様において、組成物は経口投与される。
【０１６０】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む本明細書で提供される医薬組成物は、固体(例えば、粉末、錠剤および／またはカプセル)である。ある種のこのような態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む固体医薬組成物は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤を含む(これらに限定されない)当分野で知られた成分を用いて調製される。
【０１６１】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物は、デポー製剤として製剤される。このようなデポー製剤のある種のものは、通常、非デポー製剤よりも長く作用する。ある態様において、このような製剤は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により投与する。ある態様において、デポー製剤は、適当な重合または疎水性物質(例えば許容される油中の乳剤)、またはイオン交換樹脂を使用して、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として調製される。
【０１６２】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物には、送達システムが含まれる。送達システムの例には、リポソームおよび乳剤が含まれるが、これらに限定されない。ある種の送達システムは、ある種の医薬組成物、例えば疎水性化合物を含む医薬組成物の調製に有用である。ある態様において、ある種の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドを使用する。
【０１６３】
ある態様において、１つまたはそれ以上の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物は、医薬組成物を特定の組織または細胞のタイプに送達するために設計された、１つまたはそれ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、ある態様において、医薬組成物は、組織特異的抗体で被覆されたリポソームを含む。
【０１６４】
ある態様において、１つまたはそれ以上の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物は、共溶媒系を含む。ある種のこのような共溶媒系には、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相が含まれる。ある態様において、このような共溶媒系は疎水性化合物に使用される。このような共溶媒系の非限定例は、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Polysorbate８０TMおよび６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。このような共溶媒系の比率は、その溶解性および毒性特性を著しく変えることなく、かなり変化させてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性を変化させることができ：例えば、Polysorbate８０TMの代わりに他の界面活性剤を使用し得；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化し得；他の生体適合性ポリマーをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ、例えば、ポリビニルピロリドン；そして他の糖または多糖をデキストロースの代わりに用いてもよい。
【０１６５】
ある態様において、非経口、皮内、皮下または外用に用いられる溶液または懸濁液は、以下に示すあらゆる成分を含み得る：滅菌希釈液、例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)；緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、およびリン酸緩衝液；および張度調整剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラス、プラスチックもしくは他の適当な材料で作られている単回もしくは多回用量バイアル中に封入され得る。
【０１６６】
化合物が示す溶解性が不十分な場合には、化合物の可溶化法を用いることができる。このような方法は、当業者には知られており、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を用いる方法、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ(登録商標)を用いる方法、または重炭酸ナトリウム水溶液中に溶解する方法が含まれるが、これらに限定されない。化合物の誘導体、例えば化合物のプロドラッグを用いて、有効な医薬組成物を製剤化することもできる。
【０１６７】
ある態様において、１つまたはそれ以上の、本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物は、持続放出系を含む。このような持続放出系の非限定例は、固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスである。ある態様において、持続放出系は、その化学的性質に依存し、化合物を数時間、数日、数週間または数ヶ月にわたり放出し得る。
【０１６８】
ある態様において、本発明の化合物の混合または添加により、得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などでありえる。得られる混合物の形態は、意図される投与様式および選択された担体または媒体における化合物の溶解性を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、治療される病気、異常または状態の症状を改善するのに十分なものであって、経験的に決定され得る。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、適当な量の化合物またはそれらの薬学的に許容し得る誘導体を含む錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、および経口溶液または懸濁液、および油−水乳剤などの単位投薬形態において、ヒトおよび動物に投与するために提供される。薬学的に活性な化合物およびそれらの誘導体は、通常、単位投薬形態または多回投薬形態に製剤化されて投与される。本明細書で用いる単位投薬形態とは、ヒトおよび動物の被験体に適当であり、当分野で既知のように個々に包入された、物理的に分離された単位を意味する。各投薬単位は、必要な医薬担体、媒体または希釈剤との組み合わせにおいて、所望の治療効果を生み出すのに十分な治療的に活性な化合物の予め決定された量を含有している。単位投薬形態の例には、アンプル、シリンジおよび個々に包入された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投薬形態は、分割して、またはそれらの集まりとして投与してもよい。多回投与形態は、分離された単位投薬形態で投与される、1個の容器中に包入された同一の単位投薬形態の複数物である。多回投与形態の例には、バイアル、錠剤またはカプセルの瓶またはパイントまたはガロン瓶が含まれる。従って、多回投与形態は、包入物中で分離されていない投薬単位の多数の集まりである。
【０１７０】
本発明の組成物は、活性成分と共に次のものを含み得る：希釈剤、例えば乳糖、ショ糖、第二リン酸カルシウムまたはカルボキシメチルセルロース；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク；および結合剤、例えばデンプン、天然ゴム、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ブドウ糖、糖蜜、ポリビニルピロリドン、セルロースおよびそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドンおよび当業者に知られている他のこのような結合剤。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性化合物および場合により薬学的アジュバントを、例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、グリコール、エタノールなどの担体中で溶解、分散さもなくば混合することにより調製することができ、溶液または懸濁液を形成する。所望なら、投与すべき医薬組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、pＨ緩衝剤など、例えばアセテート、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミンおよびそのような他の薬剤も含み得る。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、知られているかまたは当業者に明白であろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第15版, 1975を参照。投与すべき組成物または製剤は、いかなる場合においても、治療される被験体の症状を改善するに十分な量の活性成分を含むであろう。
【０１７１】
０.００５％〜１００％の範囲の活性成分を含み、残りの部分が非毒性担体で構成される投薬形態または組成物を、調製することができる。経口製剤のために、薬学的に許容し得る非毒性組成物は、普通に用いられる賦形剤、例えば、医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、ブドウ糖、ショ糖、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどの任意のものを組み入れることにより形成される。これらの組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末および持続放出製剤、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達系(これらに限定はされない)、および生分解性、生体適合性ポリマー、例えばコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などが含まれる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。意図されている組成物は、０.００１％〜１００％の活性成分、１つの態様においては０.１〜８５％、別の態様においては７５〜９５％を含み得る。
【０１７２】
ある態様において、本発明の化合物は、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物を用いて、特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透ポンプなどの手段で達成することができる。外用投与のための例示的な組成物には、外用の担体、例えばPLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)が含まれる。
【０１７３】
ある態様において、本発明の医薬組成物で用いられる化合物は、薬学的に適合性の対イオンとの薬学的に許容し得る塩として提供され得る。薬学的に適合性の塩は、多くの酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など(これらに限定されない)を用いて形成してもよい。
【０１７４】
ある態様において、本発明の医薬組成物には、治療的有効量の、本明細書で提供される化合物が含まれる。ある態様において、治療的有効量は、病気の症状を予防、緩和もしくは改善する、または治療される被験体の生存を延長させるのに十分なものである。治療的有効量の決定は、十分に当業者が対応できる範囲内にある。
【０１７５】
本発明の組成物は、所望の性質の組み合わせを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書で提供される化合物、または本明細書に記載するそれらの薬学的に許容し得る誘導体は、治療的または予防的目的のために、アンドロゲン受容体活性と結びついた、またはアンドロゲン受容体活性が関与している病気または異常などの、本明細書中上記で言及した病気または医学的状態の１つまたはそれ以上のものを治療することにおいて価値があることが一般的方法において知られている別の薬物と共に好都合に投与することもできる。そのような組み合わせ治療が、本明細書で提供される組成物および治療法のさらに別の側面を構成することは、理解されるであろう。
【０１７６】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物をプロドラッグとして製剤化する。ある態様において、プロドラッグは、対応する活性形よりもそれらの投与が容易であるため、有用である。例えば、ある場合において、プロドラッグは、その対応する活性形よりも生物学的に利用可能である(例えば、経口投与により)。ある場合において、プロドラッグは、対応する活性形と比較して、改善された溶解性を有し得る。ある態様において、プロドラッグはエステルである。ある態様において、このようなプロドラッグは、対応する活性形よりも水溶性が低い。ある場合において、このようなプロドラッグは、水溶性が移動に不利である場所である細胞膜の透過が優れている。ある態様において、このようなプロドラッグのエステルは、代謝により加水分解されてカルボン酸になる。ある場合において、カルボン酸含有化合物が、対応する活性形である。ある態様において、プロドラッグは酸基に結合した短ペプチド(ポリアミノ酸)を有する。ある種のこのような態様において、ペプチドは代謝されて対応する活性形を形成する。
【０１７７】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物は、哺乳動物、特にヒト患者における状態または異常の治療に有用である。適当な投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸管、経腸、外用、坐剤、吸入経由、髄腔内、脳室内、腹腔内、鼻腔内、眼内および非経口(例えば、静脈内、筋肉内、髄内、および皮下)が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、医薬組成物を、全身的よりも局部的暴露を達成するために投与する。例えば、医薬組成物を、直接、効果が望まれる領域(例えば、腎臓または心臓領域)に注射し得る。医薬組成物が局所的に投与されるある態様において、投与法は、本明細書で提供される化合物の所望の局所濃度が達成されるよう調整される。
【０１７８】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物を、投薬単位の形態(例えば、錠剤、カプセル、ボーラスなど)で投与する。ある態様において、このような投薬単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約１μg／kg(体重)から約５０mg／kg(体重)の用量で含む。ある態様において、このような投薬単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを、約２μg／kg(体重)から約２５mg／kg(体重)の用量で含む。ある態様において、このような投与単位は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターを約１０μg／kg(体重)から約５mg／kg(体重)の用量で含む。ある態様において、医薬組成物は必要に応じて１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回もしくはそれ以上投与する。当業者には、具体的な投与量、頻度、および投与期間が、望まれる生物学的活性、患者の状態および医薬組成物への耐容性を含むがこれらに限定されない多くの因子に依存することが認識されるであろう。
【０１７９】
ある態様において、本明細書で提供される医薬組成物を、連続治療の期間、投与する。例えば、本明細書で提供される医薬組成物を、数日、数週間、数ヶ月または数年にわたり投与し得る。
【０１８０】
投与量、投与間隔および治療期間は、所望の効果を達成するために調節し得る。ある態様において、投与量および投与間隔を、患者における化合物の所望の濃度を維持するために調節する。例えば、ある態様において、投与量および投与間隔を、所望の効果を達成するのに十分な量の本明細書で提供される化合物の血漿濃度を得るために調節する。ある種のこのような態様において、血漿濃度を最小有効濃度(ＭＥＣ)以上に維持する。ある態様において、本明細書で提供される医薬組成物を、期間の１０〜９０％、期間の３０〜９０％または期間の５０〜９０％の間、ＭＥＣ以上の濃度を維持するよう設計された投与法で投与する。
【０１８１】
１. 経口投与のための組成物
ある態様において、経口医薬投与形態は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体投薬形態は、錠剤、カプセル、顆粒および原末である。経口錠剤の型には、腸溶性コート、糖衣またはフィルムコートされ得る圧縮された、チュアブルトローチおよび錠剤が含まれる。カプセルは硬質または軟質ゼラチンカプセルであってよく、顆粒および粉末は非発泡性または発泡性形態で提供することができ、当業者に既知の他の成分の組み合わせを有するであろう。
【０１８２】
ある態様において、製剤は、固体の投薬形態、好ましくは、カプセルまたは錠剤である。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下に示す成分または同様の性質を有する化合物の任意のものを含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑剤；流動促進剤；甘味剤および矯味剤。
【０１８３】
ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチンで作られている押し込み型カプセルである。ある種のこのような押し込み型カプセルは、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を、１つまたはそれ以上の増量剤、例えば乳糖、結合剤、例えばデンプンおよび／または滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および、所望により、安定化剤と混合して含む。ある態様において、経口投与用医薬組成物は、ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る、軟、密封カプセルである。ある軟カプセルにおいて、１つまたはそれ以上の提供される化合物は、適当な液体、例えば脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁している。さらに、安定化剤を添加してもよい。
【０１８４】
ある態様において、医薬組成物を、バッカル投与のために調製する。ある種のこのような医薬組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはトローチである。
【０１８５】
本明細書で提供される組成物において使用する結合剤の例には、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、ショ糖およびデンプン糊が含まれる。滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子およびステアリン酸が含まれる。希釈剤には、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよび第二リン酸カルシウムが含まれる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれるが、これに限定はされない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。着色剤には、例えば、あらゆる認可保証水溶性ＦＤおよびＣ色素、それらの混合物；およびアルミナ白上に懸濁されたおよび水不溶性ＦＤおよびＣ色素が含まれる。甘味剤には、ショ糖、乳糖、マンニトールおよび人口甘味剤、例えばサッカリンおよび様々な噴霧乾燥矯味剤が含まれる。矯味剤には、果物などの植物から抽出された天然の矯味剤、および心地よい感覚を生じさせる化合物の合成混合物、例えばペパーミントおよびサリチル酸メチルが含まれるが、これらに限定されない。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリンエーテルが含まれる。催吐コーティングには、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニアセラックおよび酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。
【０１８６】
経口投与が望ましい場合には、本発明の化合物は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物で提供され得る。例えば、組成物は、胃内でその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングの状態に製剤化することができる。また組成物を、制酸剤または他のそのような成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０１８７】
投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記の型の物質に加えて、液体の単体、例えば脂肪油を含み得る。さらに、投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の物質、例えば糖および他の腸溶性物質のコーティングを含むことができる。さらに、本発明の化合物はエリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハース、粒状物(sprinkle)、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのショ糖およびある種の保存剤、色素および着色剤および矯味剤を含み得る。
【０１８８】
活性物質を、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補う物質、例えば制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿薬と混合することもできる。活性成分は、本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体である。比較的高濃度、活性成分の重量で約９８％までが包含され得る。
【０１８９】
錠剤に含まれる薬学的に許容し得る担体は、結合剤、滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤および湿潤剤である。腸溶性錠剤は、腸溶コーティングのために、胃酸による作用に抵抗して、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または分解する。糖衣錠は、薬学的に許容し得る物質の異なる層が適用されている圧縮錠である。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の適当なコーティングで被覆されている圧縮錠である。多重圧縮錠は、前述の薬学的に許容し得る物質を利用して２以上の圧縮サイクルにより製造した圧縮錠である。着色剤を上の投薬形態において用いることもできる。矯味剤および甘味剤は、圧縮錠、糖衣、多重圧縮およびチュアブル錠において用いられる。矯味剤および甘味剤は、チュアブル錠およびトローチ剤の形成において特に有用である。    
【０１９０】
液体経口投薬形態には、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、乳濁液、懸濁液、溶液および／または懸濁液および発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が含まれる。水溶液には、例えば、エリキシルおよびシロップが含まれる。乳濁液は、油中水または水中油のどちらかである。
【０１９１】
エリキシルは、透明、甘味の、水性アルコール調製物である。エリキシルに用いられる薬学的に許容し得る担体には、溶媒が含まれる。シロップは、糖、例えばショ糖の濃縮水溶液であり、保存剤を含んでいてもよい。乳濁液は、一方の液体が他方の液体全体に小球の形態で分散している二相系である。乳濁液に用いられる薬学的に許容し得る担体は、非水性液体、乳化剤および保存剤である。懸濁液には、薬学的に許容し得る懸濁化剤および保存剤を使用する。液体の経口投薬形態にするために再構築される非発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容し得る物質には、希釈剤、甘味剤および湿潤剤が含まれる。液体の経口投薬形態にするために再構築される発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容し得る物質には、有機酸および二酸化炭素源が含まれる。着色剤および矯味剤は、上記の全ての投薬形態において用いられる。
【０１９２】
溶媒にはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。保存剤の例にはグリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが含まれる。乳濁液において用いられる非水性液体の例には鉱油および綿実油が含まれる。乳化剤の例には、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが含まれる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、キサンタンゴム、トラガカント、ビーガム(Veegum)およびアラビアゴムが含まれる。希釈剤には、乳糖およびショ糖が含まれる。甘味剤には、ショ糖、シロップ、グリセリンおよび人口甘味剤、例えばサッカリンが含まれる。湿潤剤にはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリンエーテルが含まれる。有機酸にはクエン酸および酒石酸が含まれる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。着色剤には、あらゆる認可保証水溶性ＦＤおよびＣ色素、およびそれらの混合物が含まれる。矯味剤には、果物などの植物から抽出した天然の矯味剤および心地良い味覚を生じさせる化合物の合成混合物が含まれる。
【０１９３】
固体の投薬形態のために、例えば炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液を、好ましくはゼラチンカプセル中に封入する。そのような溶液、およびそれらの調製物および封入物は、米国特許4,328,245；4,409,239；および4,410,545に開示されている。液体の投薬形態のために、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、十分量の薬学的に許容し得る液体の担体、例えば、水で希釈して、投与のために計測し易くしてもよい。
【０１９４】
または、活性化合物もしくは塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル(例えば、炭酸プロピレン)およびそのような他の担体中に溶解または分散させて、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、液体または半固体の経口製剤を調製してもよい。他の有用な製剤には、米国特許Re28,819および4,358,603に示されている製剤が含まれる。簡潔には、そのような製剤には、本明細書で与えられる化合物、ジアルキル化モノ-またはポリ-アルキレングリコール、例えば1,2-ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル(３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を示す)(これらに限定はされない)、および１つまたはそれ以上の抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸およびそのエステルおよびジチオカルバメートを含有する製剤が含まれるが、これらに限定はされない。
【０１９５】
他の製剤には、薬学的に許容し得るアセタールを含むアルコール水溶液が含まれるが、これに限定されない。これらの製剤において用いられるアルコールは、１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するあらゆる薬学的に許容し得る水-混和性溶媒、例えばプロピレングリコールおよびエタノールであるが、これらに限定されない。アセタールには、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
全ての態様において、錠剤およびカプセル製剤は、活性成分の溶解を修飾するまたは持続させるために、当業者に既知であるように被覆され得る。従って、例えば、それらは通常腸で消化されるコーティング、例えばサリチル酸フェニル、ワックスおよび酢酸フタル酸セルロースで被覆され得る。
【０１９７】
組成物の例には、速溶性希釈剤、例えばマンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンが含まれ得る。さらに、そのような製剤に含まれるものとして、高分子量賦形剤、例えばセルロース(AVICEL(登録商標))、キサンタンゴム(KELTROL(登録商標))またはポリエチレングリコール(ＰＥＧ)；粘膜付着を助ける賦形剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(ＳＣＭＣ)および／または無水マレイン酸共重合体(例えば、GANTREZ(登録商標))；およびポリアクリル酸共重合体などの放出制御のための物質(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))が挙げられる。製造および使用を容易にするために滑剤、流動促進剤、矯味剤、着色剤および安定化剤を加えても良い。
【０１９８】
ある種のこのような態様において、経口投与のための医薬組成物を、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物と、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体を合わせることにより製剤化する。ある種のこのような担体により、本明細書で提供される化合物は、患者により経口摂取される、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などに製剤化され得る。ある態様において、経口使用のための医薬組成物は、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物と、１つまたはそれ以上の固体賦形剤を混合することにより得られる。適当な賦形剤には、糖などの増量剤、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、このような混合物を所望により粉にして、助剤を所望により添加する。ある態様において、医薬組成物を形成して、錠剤または糖衣錠コアを得る。ある態様において、崩壊剤(例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム)を添加する。
【０１９９】
ある態様において、糖衣錠コアにコーティングを付す。ある種のこのような態様において、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを所望により含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を使用してもよい。染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
【０２００】
ある態様において、患者の１日投与量には、０.１mgから２０００mgの本明細書で提供される化合物の経口用量が含まれる。ある態様において、１日投与量を、毎日１回の服用として投与する。ある態様において、１日投与量を、２、３、４または４回を超える投薬で投与する。
【０２０１】
２. 注射剤、溶液および乳濁液
ある態様において、本発明の医薬組成物を、経粘膜投与のために調製する。そのようなある種の態様において、通過すべき障壁に適した浸透剤を製剤において用いる。そのような浸透剤は、通常、当分野で知られている。
【０２０２】
通常、皮下、筋肉内または静脈内注射を特徴とする非経口投与も本明細書で意図されている。注射剤は、通常の形態、液体の溶液または懸濁液のどちらか、注射前に液体の溶液または懸濁液とするのに適した固体形態、または乳濁液として調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、マンニトール、１,３−ブタンジオール、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液またはエタノールである。さらに、所望により、投与すべき医薬組成物は、少量の非毒性補助剤、例えば湿潤剤または乳化剤、pＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性増強剤、およびこのような他の薬剤、例えばモノ−またはジグリセリド、脂肪酸、例えばオレイン酸、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンを含んでいてもよい。一定の投与量レベルが維持されるような徐放性または持続放出系の移植(例えば、米国特許3,710,795を参照)も、本明細書で意図されている。簡潔には、本明細書で与えられる化合物は、固体の内部基質、例えばメタクリル酸ポリメチル、メタクリル酸ポリブチル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコンカーボネート共重合体、親水性ポリマー、例えば、アクリルおよびメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールおよび架橋および部分的加水分解されたポリ酢酸ビニル中に分散され、外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三重合体およびエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体(体液中で不溶性)で囲まれている。本発明の化合物は、放出速度制御段階において外側の高分子膜を通して分散する。そのような非経口組成物に含有される活性化合物の割合は、それらの特定の性質ならびに化合物の活性および被験体による必要性に大きく依存する。
【０２０３】
本発明の組成物の非経口投与には、静脈内、皮下および筋肉内投与が含まれる。非経口投与のための調製物には、注射に使用可能な無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせて使用することが可能な凍結乾燥粉末などの無菌乾燥可溶性生成物、例えば皮下錠剤、注射に使用可能な無菌懸濁液、使用直前に賦形剤と組み合わせて使用できる無菌乾燥不溶性生成物および無菌乳濁液が含まれる。溶液は、水性または非水性のどちらかであろう。
【０２０４】
静脈内投与の場合、適当な担体には生理的食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)、およびグルコース、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物などの増粘剤および可溶化剤を含む溶液が含まれる。
【０２０５】
非経口調製物において用いられる薬学的に許容し得る担体には、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝液、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤および他の薬学的に許容し得る物質が含まれる。
【０２０６】
水性媒体の例には、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、無菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射が含まれる。非水性非経口媒体には、植物由来の不揮発性油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油およびピーナッツ油が含まれる。静菌または静真菌濃度の抗菌剤を、多回投薬容器に入れた非経口調製物に加えねばならず、これにはフェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが含まれる。等張剤には、塩化ナトリウムおよびデキストロースが含まれる。緩衝液には、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが含まれる。局所麻酔剤には、塩酸プロカインが含まれる。懸濁化剤および分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。乳化剤にはポリソルベート８０(TWEEN(登録商標)８０)が含まれる。金属イオン封鎖剤または金属イオンのキレート剤にはＥＤＴＡが含まれる。さらに医薬担体には、水混和性媒体のためにエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール；およびpＨ調整のために水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸が含まれる。
【０２０７】
薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を得るための有効量を与えるよう調整される。正確な用量は、当分野で知られているように、患者または動物の年齢、体重および状態に依存する。
【０２０８】
投薬単位の非経口調製物をアンプル、バイアルまたは針付き注射器に入れる。非経口投与用の全ての調製物は、当分野で既知であり実施されているように、無菌性でなくてはならない。
【０２０９】
例として、活性化合物を含む無菌性水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与様式である。別の態様は、所望の薬理学的効果を得るのに必要に応じて注射される活性物質を含む無菌性の水性または油性溶液または懸濁液である。
【０２１０】
注射剤は、局所および全身投与のために設計されている。通常、治療的に有効な用量を、少なくとも約０.１％w/wから約９０％w/wまで、またはそれ以上、好ましくは１％w/wを超える、治療組織に対する活性化合物の濃度を含むように製剤化する。活性成分は、一度で投与するかまたは、いくつかのより少ない投与量に分割し、時間の間隔を置いて投与することができる。正確な投与量および治療期間は、治療される組織の関数であって、既知の試験プロトコールを用いて経験的に、またはインビボまたはインビトロ試験データから外挿法により決定することができることは理解される。濃度および用量の値も、治療される個体の年齢に応じて変化し得ることに注意すべきである。さらにあらゆる個々の被験体に対して、具体的な用法は、個々の必要性および製剤を投与するまたは投与を管理する者の専門的な判断に従い時間をかけて調整されるべきであること、および本明細書中に示される濃度範囲は、単に例示として挙げているのであって、本明細書で提供される製剤の範囲または実施を限定しようとするものではないことを理解すべきである。
【０２１１】
本発明の化合物は、あらゆる適当な媒体中または形態に製剤化することができる。例えば、より可溶な活性生成物を得るためまたはプロドラッグを得るためまたは他の用途のために、それらは微粉末化形態もしくは他の適当な形態とする、および／または誘導体化することができる。得られた混合物の形態は、例えば選択された担体または賦形剤における化合物の溶解性および意図された投与様式を含む多くの因子に依存する。有効濃度は、その状態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定してよい。
【０２１２】
ある態様において、医薬組成物を注射による投与のために調製するが、該医薬組成物は担体を含み、水溶液、例えば水または生理学的に適合する緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的食塩水緩衝液に製剤化される。ある態様において、他の成分(例えば、溶解性を助けるまたは保存剤として働く成分)を含む。ある態様において、注射用懸濁液を、適当な液体担体、懸濁化剤などを使用して調製する。ある種の注射用医薬組成物は、単位投薬形態で、例えば、アンプルまたは多回投与容器中に提供する。ある種の注射用医薬組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液または乳濁液であり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤物質を含み得る。注射用医薬組成物における使用に適したある種の溶媒には、親油性溶媒および脂肪油、例えばゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセライド、およびリポソームが含まれるが、これらに限定されない。水性注射用懸濁液には、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランが含まれ得る。所望により、このような懸濁液は、高濃縮溶液の調製が可能になるよう、化合物の溶解度を上昇させる適当な安定化剤または物質も含み得る。
【０２１３】
ある態様において、医薬組成物を吸入による投与のために調製する。ある種のこのような吸入用医薬組成物は、加圧パックまたはネブライザー中のエアロゾルスプレーの形態で調製する。ある種の該医薬組成物には、高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスが含まれる。加圧エアロゾルを使用するある態様において、投与単位を、一定量を送達するバルブにより決定してもよい。ある態様において、吸入器(インヘイラーまたはインサフレーター)で使用するためのカプセルおよびカートリッジを製剤化してもよい。ある種のこのような製剤には、本明細書で提供される化合物と乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物が含まれる。
【０２１４】
ある態様において、提供される医薬組成物を連続静脈内注入により投与する。ある種のこのような態様において、１日あたり０.１mgから５００mgの本発明の組成物を投与する。
【０２１５】
３. 凍結乾燥粉末
本明細書で興味あるものとして、投与のために溶液、乳濁液および他の混合物として再構成され得る凍結乾燥粉末も挙げられる。また、それらを固体またはゲルとして再構成および製剤化してもよい。
【０２１６】
無菌凍結乾燥粉末は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体を適当な溶媒中に溶解することにより調製する。溶媒は、粉末もしくは粉末から調製される再構成溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含み得る。用い得る賦形剤には、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、ショ糖または他の適当な物質が含まれるが、これらに限定されない。さらに溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどの緩衝液または当業者に既知の、通常およそ中性pＨの他のそのような緩衝液を含んでいてもよい。続いて、当業者に既知の通常の条件下での溶液の滅菌濾過、次いで凍結乾燥により、所望の製剤が提供される。通常、得られる溶液は、凍結乾燥のためにバイアルに分配されるであろう。各バイアルは、化合物の単一の投薬量１０〜１０００mg、１つの態様において、１００〜５００mgまたは多回投薬量を含むであろう。凍結乾燥粉末は、適当な条件下、例えば約４℃〜室温で保存することができる。
【０２１７】
注射のために水を用いたこの凍結乾燥粉末の再構成により、非経口投与に使用するための製剤が提供される。再構成のために、無菌水または他の適当な担体の１mＬ当たり約１〜５０mg、好ましくは５〜３５mg、さらに好ましくは約９〜３０mgの凍結乾燥粉末を加える。正確な量は、選択された化合物に依存する。このような量は、経験的に決定することができる。
【０２１８】
４. 外用投与
局所および全身投与について記載したように外用の混合物を調製する。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、発泡体、エアロゾル、洗浄液、スプレー、坐薬、包帯、皮膚パッチまたは外用投与に適した他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０２１９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体は、外用のための、例えば吸入によるエアロゾルとして製剤化してもよい(例えば、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイド送達のためのエアロゾルについて記載している米国特許4,044,126、4,414,209および4,364,923を参照)。気道へ投与するためのこれらの製剤は、単独でまたは乳糖などの不活性担体と組み合わせてエアロゾルまたは噴霧器のための溶液の形態、または吸入のための超微粒粉末としての形態にすることができる。そのような場合には、製剤の粒子は、通常、５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０２２０】
ある態様において、吸入のための医薬組成物を、加圧パックまたはネブライザー中のエアロゾルスプレーの形態で調製する。ある種の該医薬組成物には、高圧ガス、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスが含まれる。加圧エアロゾルを使用するある態様において、投薬単位を、定量を送達するバルブにより決定することができる。ある態様において、吸入器(インヘイラーまたはインサフレーター)で使用するためのカプセルおよびカートリッジを製剤化してもよい。ある種のこのような製剤には、本明細書で提供される化合物と乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末混合物が含まれる。
【０２２１】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための組成物の例には、例えばベンジルアルコールまたは当分野で知られている他の適当な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含み得る溶液が含まれる。
【０２２２】
局所適用または外用のために、例えば皮膚および眼中などの粘膜への外用のために、本発明の化合物を、ゲル、クリームおよびローションの形態で、さらに眼への適用または嚢内または髄腔内適用のために製剤化してもよい。外用投与は、経皮送達のために、さらには眼または粘膜への投与のために、または吸入治療のために意図されている。活性化合物単独のまたは他の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた点鼻液を投与することもできる。これらの溶液、特に眼科的使用のために意図された溶液は、０.０１％〜１０％等張溶液、pＨ約５〜７となるよう、適当な塩と共に製剤化してもよい。組成物を局所投与する、ある態様において、投与法を、本明細書で提供される化合物の所望の局所濃度を達成するよう調整する。
【０２２３】
ある態様において、医薬組成物を外用投与用に製剤する。ある種のこのような医薬組成物には、穏やかな保湿基剤、例えば軟膏またはクリームが含まれる。適当な軟膏基剤の例には、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリンおよび油中水型乳濁液、例えばBeiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerinTMを含むが、これらに限定されない。適当なクリーム基剤の例には、Beiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なNiveaTM Cream、コールドクリーム(USP)、Johnson & Johnson(New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose CreamTM、親水性軟膏(USP)およびPfizer(Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubridermTMが含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
ある態様において、本明細書で提供される医薬組成物の製剤、投与経路および投与量は、個々の患者の状態を考慮して選択し得る。(例えば、Fingl et al. 1975, “The Pharmacological Basis of Therapeutics”中, Ch.1 p.1を参照)。ある態様において、医薬組成物を１回量として投与する。ある態様において、医薬組成物を、１日またはそれ以上の日数にわたり、２回またはそれ以上の一連の投薬として投与する。
【０２２５】
５. 他の投与経路のための組成物
他の投与経路、例えば外用、経皮パッチ、および直腸投与も本明細書中で意図されている。
【０２２６】
ある態様において、本発明の医薬組成物は、直腸投与などの外用投与用に調製される。直腸投与のための医薬投与形態には、全身的作用のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤が含まれるがこれらに限定されない。ある態様において、医薬物質を、直腸投与用、例えば坐薬または停留浣腸のために調製する。ある種のこのような医薬物質は、ココアバターおよび／または他のグリセライドのような既知の成分を含む。本発明で用いられる直腸坐剤は、体温で溶融するかまたは軟化して１つまたはそれ以上の薬理学的または治療的活性成分を放出する、直腸に挿入される固形物を意味する。直腸坐剤において用いられる薬学的に許容し得る物質は、融点を上昇させる基剤または媒体および薬剤である。基剤の例には、ココアバター(カカオ脂)、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)および脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適当な混合物が含まれる。様々な基剤の組み合わせを用いてもよい。ある態様において、医薬組成物には、穏やかな保湿基剤、例えば軟膏またはクリームが含まれる。適当な軟膏基剤の例には、ワセリン、ワセリンと揮発性シリコン、ラノリンおよび油中水型乳濁液、例えばBeiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なEucerinTMが含まれるが、これらに限定されない。適当なクリーム基剤の例には、Beiersdorf(Cincinnati, Ohio)から入手可能なNiveaTM Cream、コールドクリーム(USP)、Johnson & Johnson(New Brunswick, New Jersey)から入手可能なPurpose CreamTM、親水性軟膏(USP)およびPfizer(Morris Plains, New Jersey)から入手可能なLubridermTMが含まれるが、これらに限定されない。坐薬の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが含まれる。圧縮法によりまたは成形により直腸坐剤を調製することができる。直腸坐剤の通常の重量は、約２〜３gmである。
【０２２７】
直腸投与用錠剤およびカプセルは、経口投与用製剤のための物質と同じ薬学的に許容し得る物質を用いて、同じ方法により製造する。
【０２２８】
６. 製品
本発明の化合物または薬学的に許容し得る誘導体を、パッケージ化物質、パッケージ化物質内のアンドロゲン受容体の活性を変調させるのに有効な、またはアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは異常の、またはアンドロゲン受容体活性が関与している病気または異常の１つもしくはそれ以上の症状を治療、予防もしくは改善するための本明細書中で提供される化合物またはその薬学的に許容し得る誘導体、および化合物または組成物、またはその薬学的に許容し得る誘導体が、アンドロゲン受容体の活性を変調させるため、またはアンドロゲン受容体介在性疾患もしくは異常の、またはアンドロゲン受容体活性が関与している病気または異常の１もしくはそれ以上の症状の治療、予防もしくは改善に用いられることを示すラベルを含む製品としてパッケージしてもよい。
【０２２９】
本明細書中で提供される製品は、パッケージ化物質を含む。医薬生成物をパッケージするのに用いられるパッケージ化物質は、当業者に周知である。例えば、米国特許5,323,907、5,052,558および5,033,252を参照。医薬パッケージ化物質の例には、ブリスターパック、瓶、管、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射筒、瓶および選択された製剤および意図された投与および治療様式に適当なあらゆるパッケージ化物質が含まれるがこれらに限定されない。本明細書中で提供される化合物および組成物の多様な製剤は、アンドロゲン受容体が介在物質または一因として症状または原因に関与しているあらゆる病気または異常に対する様々な治療に用いられることが意図されている。
【０２３０】
ある態様において、医薬組成物を、本明細書で提供される化合物を含む１つまたはそれ以上の単位投薬形態を含み得るパックまたはディスペンサー装置中に提供し得る。パックは、例えば金属またはプラスチックホイルを含む、例えばブリスターパックである。パックまたはディスペンサー装置には、投与のための指示書を添付し得る。パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態で、容器に添付された指示書を伴っていてもよく、その指示書は、ヒトまたは動物投与のための薬物の形態に関する該機関による承認を反映している。このような指示書は、例えば、処方薬のための米国食品医薬品局により承認されている表示、または承認された製品添付文書であってもよい。適合する医薬担体中に製剤化された本明細書で提供される化合物を含む組成物もまた、製造され、適当な容器に入れられ、そして指示された状態の治療のための表示がされ得る。
Ｅ．本発明の化合物の活性の評価
標準的な生理学的、薬理学的および生化学的方法が、本明細書で提供される化合物を試験してアンドロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有することを同定するために利用可能である。当分野で知られたインビトロおよびインビボアッセイを用いて、本明細書で提供される化合物のアンドロゲン受容体モジュレーターとしての活性を評価することができる。アッセイの例には、蛍光偏光アッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、共トランスフェクションアッセイが含まれるがこれらに限定されない。ある態様において、本明細書で提供される化合物は、当分野で知られている「共トランスフェクション」アッセイ(「シス−トランス」アッセイとも称される)においてアンドロゲン受容体の活性を調節することができる。例えば、Evans et al., Science, 240：889-95(1988)；米国特許4,981,784および5,071,773；Pathirana et al., “Nonsteroidal Human Progesterone Receptor Modulators from the Marie Alga Cymopolia Barbata,” Mol. Pharm. 47：630-35(1995))を参照。共トランスフェクションアッセイにおける活性の調節は、インビボでの活性の調節と相関していることが示されている。ゆえに、ある態様において、このようなアッセイは、インビボ活性を予測するものである。例えば、Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41：773(1992)を参照。
【０２３１】
ある種の共トランスフェクションアッセイにおいて、２つの異なる共トランスフェクションプラスミドを調製する。第一の共トランスフェクションプラスミドにおいて、細胞内受容体(例えば、アンドロゲン受容体)をコードしているクローン化cＤＮＡを、構成的プロモーター(例えば、ＳＶ４０プロモーター)に機能的に連結させる。第二の共トランスフェクションプラスミドにおいて、蛍ルシフェラーゼ(ＬＵＣ)などのレポータータンパク質をコードしているcＤＮＡを、受容体依存性活性化因子により活性化されるプロモーターに機能的に連結させる。両方の共トランスフェクションプラスミドは、同じ細胞中に共トランスフェクションされる。第一の共トランスフェクションプラスミドの発現の結果、細胞内受容体タンパク質が産生する。細胞内受容体タンパク質の活性化(例えば、アゴニストの結合による)の結果、第二の共トランスフェクションプラスミドのプロモーターに対する受容体依存性活性化因子が産生する。その受容体依存性活性化因子は、次いで第二共トランスフェクションプラスミド上にコードされたレポータータンパク質を発現させる。ゆえに、リポータータンパク質の発現は、受容体の活性化と結びついている。通常、そのレポーター活性は、簡便に測定することができる(例えば、ルシフェラーゼ産生の上昇として)。
【０２３２】
ある種の共トランスフェクションアッセイを用いて細胞内受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、および／またはアンタゴニストを同定することができる。ある態様において、アゴニストを同定するために、共トランスフェクションされた細胞を試験化合物に暴露する。試験化合物がアゴニストまたは部分アゴニストである場合には、試験化合物の非存在下に共トランスフェクションされた細胞に比してレポーター活性が上昇することが予想される。ある態様において、アンタゴニストを同定するために、細胞を、試験化合物の存在下および非存在下に、既知のアゴニスト(例えば、アンドロゲン受容体に対するアンドロゲン)に暴露する。試験化合物がアンタゴニストである場合には、レポーター活性は、既知のアゴニストのみに暴露された細胞の活性に比して低下することが予想される。
【０２３３】
ある態様において、検体中の受容体の存在、量および／または状態を検出するために本明細書で提供される化合物を用いる。そのようなある態様において、検体は患者から得る。ある態様において、化合物を放射性標識または同位体標識する。例えば、選択的にアンドロゲン受容体に結合する本明細書で提供される化合物を用いて、細胞ホモジネートおよび溶解物などの検体中の該受容体の存在を測定することができる。
【０２３４】
Ｆ.本発明の化合物および組成物の使用法
さらに、本明細書で提供される化合物および組成物の使用法が提供される。該方法には、アンドロゲン受容体活性を改変させる、およびアンドロゲン受容体活性により調節される、またはアンドロゲン受容体活性が関与している病気または異常の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善させるための、本発明の化合物および組成物のインビトロおよびインビボでの使用が含まれる。ある態様において、本明細書で提供される化合物を投与することにより患者を治療する方法が本明細書で提供される。ある態様において、該患者は、アンドロゲン受容体介在性状態の症状または兆候を示している。ある態様において、患者を、状態の発生を低下させるまたは予防するために予防的に治療する。
【０２３５】
本明細書で提供される化合物は、さまざまな状態、例えば筋肉の強度および機能の維持(例えば、高齢者において)；高齢者における虚弱または年齢に関係した機能低下(ＡＲＦＤ)(例えば、筋肉減弱症)の反転または予防；グルココルチコイドによる異化の副作用の治療；骨の質量、密度または成長の低下(例えば、骨粗しょう症および骨減少症)の予防および／または治療；慢性疲労症候群(ＣＦＳ)の治療；慢性筋肉痛；急性疲労症候群および待機手術後の筋肉の損失の治療(例えば、手術後のリハビリテーション)；創傷治癒の促進；骨折修復の促進(例えば、股関節骨折患者の回復の促進)；複雑骨折治癒の促進、例えば仮骨延長術；関節置換術；術後癒着形成の予防；歯の治療または成長の促進；知覚機能(例えば、聴覚、視覚、嗅覚および味覚)の維持；歯周病の治療；骨折に付随する消耗および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力、癌悪液質、火傷および外傷からの回復、慢性異化状態(例えば、昏睡)、摂食障害(例えば、拒食症)および化学療法と関連した消耗の治療；心筋症の治療；血小板減少症の治療；クローン病と関連した成長遅延の治療；短腸症候群の治療；過敏性腸症候群の治療；炎症性腸疾患の治療；クローン病および潰瘍性大腸炎の治療；移植に関連した合併症の治療；成長ホルモン欠乏小児を含む生理的低身長症および慢性疾患と関連した低身長症の治療；肥満および肥満と関連した成長遅延の治療；拒食症の治療(例えば、悪液質または加齢と関連)；副腎皮質機能亢進症およびクッシング症候群の治療；パジェット病；変形性関節症の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；骨軟骨異形成症の治療；うつ病、神経症、過敏症および緊張の治療；精神的能力の低下および自尊心(例えば、意欲／積極性)の低下の治療；認知機能の改善(例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含む認知症の治療)；肺機能不全および人工呼吸器依存に関連した異化の治療；心機能異常の治療(例えば、心臓弁膜症、心筋梗塞、心臓肥大またはうっ血性心不全と関連)；血圧の低下；心室機能障害に対する保護または再かん流イベントの予防；慢性透析の成人の治療；加齢による異化状態に対する拮抗または減速；外傷後のタンパク異化反応の減衰または反転(例えば、手術、うっ血性心不全、心筋症、火傷、癌、ＣＯＰＤなどと関連した異化状態の反転)；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失の減少；膵島細胞症を含む高インスリン血症の治療；免疫抑制患者の治療；多発性硬化症または他の神経変性障害と関連した消耗の治療；ミエリン修復促進；皮膚の厚みの維持；代謝恒常性および腎臓恒常性の治療(例えば、虚弱高齢者において)；骨芽細胞の刺激、骨再形成および軟骨成長；食物摂取の調節；哺乳動物(例えばヒト)におけるＮＩＤＤＭを含むインスリン抵抗性の治療；心臓におけるインスリン抵抗性の治療；睡眠の質の改善およびＲＥＭ睡眠の大きな増加とＲＥＭ待ち時間の減少に起因する老化による相対的低ソマトトロピン症の補正；低体温症の治療；うっ血性心不全の治療；脂肪異栄養症(例えば、プロテアーゼ阻害剤などのＨＩＶまたはＡＩＤＳ治療を受けている患者における)の治療；筋萎縮症(例えば、運動不足、床上安静または体重負荷低下状態による)の治療；筋��格系障害(例えば、高齢者における)の治療；総合的肺機能の改善；睡眠障害の治療；および長期の重症疾患による異化状態の治療；多毛症、ざ瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、多軟毛、良性前立腺肥大症、前立腺の腺腫および新生組織形成(例えば、進行転移性前立腺癌)およびアンドロゲン受容体を含む悪性腫瘍細胞、例えば乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腺癌、肝臓癌および腎臓癌の治療；皮膚、膵臓、子宮内膜、肺および結腸の癌；骨肉腫；悪性高カルシウム血症；転移性骨疾患；精子形成、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群の治療；子癇前症、妊娠子癇および早期陣痛の抑制；月経前症候群の治療；膣乾燥の治療；男性における加齢に関連したテストステロンレベルの低下、男性の更年期、性腺機能低下症、男性ホルモン補充、男性および女性性機能障害(例えば、勃起障害、性欲低下、性的健康、性的衝動の低下)、男性および女性の避妊、脱毛、Reaven症候群および骨および筋肉の能力／強度の増強(これらに限定はされない)の治療に用いることができる。治療という用語も、予防的治療を含むことを意図している。
【０２３６】
ある態様において、本明細書で提供される化合物を、ざ瘡、男性型禿頭症、消耗病、多毛症、性機能低下症、骨粗鬆症、不妊症、性不能症、肥満および癌を治療するために用いる。ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を造血の刺激のために使用する。ある態様において、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を避妊のために使用する。
【０２３７】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を癌の治療のために使用する。ある種の癌の例には、乳癌、結腸直腸癌、胃癌腫瘍、神経膠腫、頭頚部扁平上皮細胞癌腫、乳頭状腎細胞癌、白血病、リンパ腫、リー・フラウメニ症候群、悪性胸膜中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、滑膜肉腫、甲状腺癌、膀胱の移行細胞癌、および前立腺癌(前立腺肥大を含むが、これに限定されない)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を、運動能力を改善するために使用する。ある種のこのような態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を、例えば身体運動からの回復に通常必要な時間を短縮するためにまたは筋肉強度を高めるために使用する。本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を投与し得る競技動物には、ウマ、イヌおよびヒトが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物を、重量挙げ、ボディービル、トラックおよびフィールド競技、およびあらゆる多様なチームスポーツを含む(これらに限定されない)、プロのまたはレクリエーションの競技に参加する競技者に投与する。
【０２３９】
ある態様において、１つまたはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを投与することにより患者を治療する方法を提供する。このような選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストで治療し得る状態の例には、性機能低下症、消耗病、癌悪液質、虚弱、不妊症および骨粗鬆症が含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アゴニストを男性ホルモン補充療法に使用する。ある態様において、１つまたはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを造血の刺激に使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストまたは部分アゴニストを同化剤として使用する。ある態様において、選択的アンドロゲン受容体アゴニストおよび／または部分アゴニストを運動能力の改善に使用する。
【０２４０】
ある態様において、１つまたはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または部分アゴニストを投与することにより患者を治療する方法を、本明細書で提供する。このような１つまたはそれ以上の選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストおよび／または部分アゴニストで治療し得る状態の例には、多毛症、ざ瘡、男性型禿頭症、前立腺肥大、および癌(前立腺癌および乳癌など(これらに限定されない)のホルモン依存性癌が含まれるが、これに限定されない)が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４１】
Ｇ. 組み合わせ療法
ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または組成物をを、１つまたはそれ以上の他の薬剤と併用投与することができる。ある態様において、このような１つまたはそれ以上の他の薬剤は、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または医薬組成物と同じ病気または状態を治療するよう設計される。ある態様において、このような１つまたはそれ以上の他の薬剤は、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または組成物と異なる病気または状態を治療するために設計される。ある態様において、このような１つまたはそれ以上の他の薬剤は、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または組成物の望ましくない作用を治療するよう設計される。ある態様において、本明細書で提供される１つまたはそれ以上の化合物または組成物を、他の薬剤の望ましくない作用を治療するために、別の薬剤と併用投与する。
【０２４２】
ある態様において、本明細書で提供される化合物または組成物および１つまたはそれ以上の他の薬剤を同時に投与する。ある態様において、本明細書で提供される化合物または組成物および１つまたはそれ以上の他の薬剤を異なる時点で投与する。ある態様において、本明細書で提供される化合物または組成物および１つまたはそれ以上の他の薬剤を共に１個の製剤として調製する。ある態様において、本明細書で提供される化合物または組成物および１つまたはそれ以上の他の薬剤を別々に調製する。
【０２４３】
本明細書で提供される化合物または組成物と併用投与し得る薬剤の例には、鎮痛剤(例えば、アセトアミノフェン)；非ステロイド性抗炎症剤(例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ−１インヒビター、およびＣＯＸ−２インヒビター)を含むが、これに限定されない抗炎症剤；サリチレート；抗生物質；抗ウイルス剤；抗真菌剤；抗糖尿病薬(例えば、ビグアニド、グルコシダーゼインヒビター、インスリン、スルホニル尿素およびチアゾリデンジオン)；アドレナリン修飾剤(adrenergic modifier)；利尿剤；ホルモン(例えば、同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタチン、および甲状腺ホルモン)；免疫調節剤；筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症薬(例えば、ビスホスホネート、カルシトニンおよびエストロゲン)；プロスタグランジン、抗腫瘍薬；精神治療薬；鎮静剤；うるし(poison oak)または毒うるし(poison sumac)製品；抗体；およびワクチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４４】
他の態様において、本明細書で提供される化合物または組成物と併用投与し得る薬剤には、核ホルモン受容体の他のモジュレーターまたは上記の異常の治療に有用な他の適当な治療薬、例えば抗糖尿病薬；抗骨粗しょう症薬；抗肥満薬；抗炎症剤；抗不安薬；抗うつ剤；抗高血圧薬；抗血小板剤；抗血栓薬および血栓溶解剤；強心配糖体；コレステロール／脂質低下剤；鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；甲状腺類似薬(thyroid mimetics)(甲状腺受容体アゴニスト)；同化剤；ＨＩＶまたはＡＩＤＳ療法；アルツハイマーおよび他の認知障害の治療に用いられる療法；睡眠障害の治療に用いられる療法；抗増殖剤；および抗腫瘍薬が含まれるがこれらに限定されない。
【実施例】
【０２４５】
以下に示す、実験および得られた結果を含む実施例は、例示の目的でのみ挙げられているのであって、特許請求の範囲に記載の対象を限定するものとみなすべきではない。
【０２４６】
実施例１
2008543857.tif 000029
4−クロロ−6−ヒドラジノ−キノリン−2(1H)−オン(化合物104、反応工程式Ｉの構造２、式中、ＲA＝クロロ)
250mLの丸底フラスコ中、6−アミノ−4−クロロキノリン−2(1H)−オン(反応工程式Ｉの構造１、式中、ＲA＝クロロ)(1.94g、10mmol)の10mL濃ＨＣl懸濁液を、−1℃に冷却し、ＮaＮＯ2(0.40g、12mmol)の水(5mL)溶液を20分間で滴下した。得られた暗黄色懸濁物を−1℃で2時間攪拌し、次いでＳnＣl22Ｈ2Ｏ(5.2g、15mmol)の濃ＨＣl(10mL)溶液を10分かけて滴加した。得られたヒドラジンの淡黄色懸濁物を−1℃で2時間攪拌し、次いで直接使用するかまたは使用するまで冷蔵庫で-1℃に保存した(粗化合物は分解することなく少なくとも１ヶ月保存することができる)。
【０２４７】
実施例２
2008543857.tif 000030
9−クロロ−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物105、反応工程式Ｉの構造４、式中、Ｒ3＝Ｒ1＝メチル、ＲA＝クロロ)
ＨＣl水溶液中の化合物104の粗懸濁物(実施例１)(約0.4M)に、ケトン(反応工程式Ｉの構造３)(2〜5当量)の等量のＥtＯＨ溶液を加え、この混合物を2時間還流した。次いで、未だ熱い状態から室温に冷却させる間、混合物を等量の水で希釈した。この混合物から得られた沈殿物を濾過して、水で洗浄し、インドールを位置異性体の混合物として得た。有角および線形異性体の比率を1H NMRにより測定した。位置異性体の混合物をクロマトグラフィー(シリカゲル、hex/EtOAc 1：1〜0：1勾配)により分離することができた。化合物105に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.91(s, 1H), 11.41(s, 1H), 7.57(d, J＝8.6Hz, 1H), 7.07(d, J＝8.6Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 2.74(q, J＝7.6Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.22(t, J＝7.6Hz, 3H)。
【０２４８】
実施例３
2008543857.tif 000031
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物106、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2-ブタノンから製造した。化合物106に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.91(s, 1H), 11.44(s, 1H), 7.55(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.06(d, J＝8.5Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 2.42(s, 3H), 2.35(s, 3H)。
【０２４９】
実施例４
2008543857.tif 000032
9−クロロ−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物107、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104およびシクロペンタノンから製造した。化合物107に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.95(s, 1H), 11.53(s, 1H), 7.59(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.09(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 3.15(t, J＝7.2Hz, 2H), 2.88(t, J＝7.2Hz, 2H), 2.40(qn, J＝7.2Hz, 2H)。
【０２５０】
実施例５
2008543857.tif 000033
9−クロロ−1−メチル−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物108、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝トリフルオロメチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および1,1,1−トリフルオロブタン−2−オンから製造した。化合物108に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.61(s, 1H), 12.17(s, 1H), 7.73(d, J＝8.9Hz, 1H), 7.35(d, J＝8.9Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 2.61(q, J＝1.6Hz, 3H)。
【０２５１】
実施例６
2008543857.tif 000034
9−クロロ−2−メチル−1−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物109、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝メチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−ペンタノンから製造した。化合物109に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.94(s, 1H), 11.47(s, 1H), 7.56(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.07(d, J＝8.5Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 2.99(q, J＝7.3Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 1.08(t, J＝7.3Hz, 3H)。
【０２５２】
実施例７
2008543857.tif 000035
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物110、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104およびプロピオフェノンから製造した。化合物110に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.05(s, 1H), 11.91(s, 1H), 11.41(s, 1H), 7.71(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.67(d, J＝7.3Hz, 2H), 7.56(t, J＝7.8Hz, 2H), 7.45(t, J＝7.3Hz, 1H), 7.22(d, J＝8.8Hz, 3H), 6.70(s, 1H), 2.60(s, 3H)。
【０２５３】
実施例８
2008543857.tif 000036
9−クロロ−1−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−2−カルボン酸エチルエステル(化合物111、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチルカルボキシレート)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−オキソ酪酸から製造した。化合物111に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.23(s, 1H), 12.19(s, 1H), 11.41(s, 1H), 7.76(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.36(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.40(q, J＝7.2Hz, 2H), 2.80(s, 3H), 1.38(t, J＝7.1Hz, 3H)。
【０２５４】
実施例９
2008543857.tif 000037
9−クロロ−2−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物112、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ3＝メチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104およびメチルチオアセトンから製造した。化合物112に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.96(s, 1H), 11.54(s, 1H), 7.62(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.11(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.67(s, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０２５５】
実施例１０
2008543857.tif 000038
9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物113、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104およびシクロヘキサノンから製造した。化合物113に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.94(s, 1H), 11.41(s, 1H), 7.59(d, J＝8.3Hz, 1H), 7.10(d, J＝8.3Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 3.03(t, J＝5.8Hz, 2H), 2.82(t, J＝5.8Hz, 2H), 1.88−1.82(m, 2H), 1.76−1.68(m, 3H)。
【０２５６】
実施例１１
2008543857.tif 000039
9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物114、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝Ｈ)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および1,1,1−トリフルオロブタン−2−オンから製造した。化合物114に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.62(s, 1H), 12.20(s, 1H), 7.76(d, J＝9.3Hz, 1H), 7.37(d, J＝9.3Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 2.64(s, 3H)。
【０２５７】
実施例１２
2008543857.tif 000040
9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物115、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−メトキシフェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および4−メトキシプロピオフェノンから製造した。化合物115に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.03(s, 1H), 11.82(s, 1H), 7.68(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.60(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.19(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.13(d, J＝8.8Hz, 2H), 6.68(s, 1H), 3.85(s, 3H), 2.57(s, 3H)。
【０２５８】
実施例１３
2008543857.tif 000041
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物116、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−フルオロフェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および4−フルオロプロピオフェノンから製造した。化合物116に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.06(s, 1H), 11.93(s, 1H), 7.70(d, J＝8.8Hz, 2H), 7.69(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.41(t, J＝8.8Hz, 2H), 7.22(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 2.57(s, 3H)。
【０２５９】
実施例１４
2008543857.tif 000042
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物117、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2,4−ジフルオロフェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2,4−ジフルオロプロピオフェノンから製造した。化合物117に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.11(s, 1H), 11.98(s, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.66(td, J=8.5, 6.6Hz, 1H), 7.50(td, J=9.9, 2.5Hz, 1H), 7.31(td, J=8.5, 2.5Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 2.44(d, J=1.5Hz, 3H)。
【０２６０】
実施例１５
2008543857.tif 000043
9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物118、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−クロロフェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および4−クロロプロピオフェノンから製造した。化合物118に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.10(s, 1H), 12.00(s, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.69(d, J=8.8Hz, 2H), 7.63(d, J=8.8Hz, 2H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.59(s, 3H)。
【０２６１】
実施例１６
2008543857.tif 000044
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物119、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2−フルオロフェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−フルオロプロピオフェノンから製造した。化合物119に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.08(s, 1H), 11.95(s, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 2.46(d, J=2.0Hz, 3H)。
【０２６２】
実施例１７
2008543857.tif 000045
9−クロロ−1メチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物120、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2−チエニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−プロピオニルチオフェンから製造した。化合物120に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.06(s, 1H), 11.96(s, 1H), 7.73(dd, J=5.0, 1.1Hz, 1H), 7.69(d, J=8.7Hz, 1H), 7.49(dd, J=3.5, 1.1Hz, 1H), 7.27(dd, J=5.0, 3.5Hz, 1H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 2.67(s, 3H)。
【０２６３】
実施例１８
2008543857.tif 000046
2−アセチル−9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物121、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝アセチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2,3−ペンタンジオンから製造した。化合物121に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.19(s, 2H), 7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 2.79(s, 3H), 2.63(s, 3H)。
【０２６４】
実施例１９
2008543857.tif 000047
(9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−イル)−酢酸(化合物122、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝酢酸、Ｒ3＝メチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および4−オキソペンタン酸から製造した。化合物122に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.09(s, 1H), 11.95(s, 1H), 11.62(s, 1H), 7.61(d, J=8.6Hz, 1H), 7.12(d, J=8.6Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 3.95(s, 2H), 2.37(s, 3H)。
【０２６５】
実施例２０
2008543857.tif 000048
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物123、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝2−チエニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−ブチロイルチオフェンから製造した。化合物123に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.19(s, 1H), 11.03(s, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.41(dd, J=3.7, 1.2Hz, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(dd, J=5.1, 3.7Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 3.38(q, J=7.3Hz, 2H), 1.13(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０２６６】
実施例２１
2008543857.tif 000049
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物124、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝プロピル、Ｒ3＝メチル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−ヘキサノンから製造した。化合物124に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.02(s, 1H), 10.63(s, 1H), 7.63(d, J=8.7Hz, 1H), 7.17(d, J=8.7Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 3.03(t, J=7.8Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０２６７】
実施例２２
2008543857.tif 000050
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物125、反応工程式Ｉの構造４、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝フェニル)
この化合物を、実施例２に記載の方法を用いて、化合物104および2−ヘキサノンから製造した。化合物124に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.06(s, 1H), 11.86(s, 1H), 7.69(d, J=8.7Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 2H), 7.56(t, J=7.6Hz, 2H), 7.47(t, J=7.6Hz, 1H), 7.21(d, J=8.7Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 3.19(q, J=7.3Hz, 2H), 0.98(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０２６８】
実施例２３
2008543857.tif 000051
(±)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物126、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−(ＣＨ2)3−、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
100mL丸底フラスコ中の化合物107(実施例4；0.26g、1.0mmol)のＴＦＡ(10mL)溶液に、ＮaＢＨ4のペレット(約0.75g、22mmol)を加えた。ＮaＢＨ4のもう１つのペレットを３０分後に加え、出発物質が消費されるまで混合物を室温で16時間攪拌した。水を注意深く加え(約50mL)、得られた黄色沈殿物を濾過し、水で洗浄した。黄色固体を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、hex：EtOAc、7：3)により精製し、化合物126(0.27g, 79%)を黄色個体として得た：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ 11.71(s, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.38(td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.02(dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 3.94(dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.73−1.58(m, 3H), 1.44(m, 1H)。
【０２６９】
実施例２４
2008543857.tif 000052
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物127、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105から製造した。化合物127に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.60(s, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 4.12−4.08(m, 1H), 4.02−3.92(m, 1H), 3.88−3.74(m, 2H), 1.41(d, J=6.8Hz, 3H), 1.14(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２７０】
実施例２５
2008543857.tif 000053
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物128、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物106から製造した。化合物128に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.64(s, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.22−4.16(m, 1H), 4.02−3.92(m, 1H), 3.88−3.78(m, 1H), 3.50−3.46(m, 1H), 2.03−1.95(m, 1H), 1.79−1.69(m, 1H), 1.14(d, J=6.8Hz, 3H), 1.07(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０２７１】
実施例２６
2008543857.tif 000054
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物129、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物109から製造した。化合物129に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.70(s, 1H), 7.36(d, J=8.3Hz, 1H), 7.09(d, J=8.3Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.08−4.04(m, 1H), 4.02−3.94(m, 1H), 3.88−3.78(m, 2H), 1.95−1.89(m, 1H), 1.70−1.60(m, 1H), 1.52(d, J=6.4Hz, 3H), 0.88(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０２７２】
実施例２７
2008543857.tif 000055
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物130、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物110から製造した。化合物130に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.88(s, 1H), 7.49−7.43(m, 4H), 7.41−7.37(m, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 4.98(d, J=7.80Hz, 1H), 4.34−4.20(m, 2H), 3.70−3.60(m, 1H), 0.74(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２７３】
実施例２８
2008543857.tif 000056
(±)−9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物131、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝水素、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物112から製造した。化合物131に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.70(s, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 7.04(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.04(dd, J=16.6Hz, 9.3Hz, 1H), 3.98−3.88(m, 2H), 3.95(dd, J＝9.8Hz, 1.5Hz, 1H), 3.16(ddd, J=16.6Hz, 9.8Hz, 1.0Hz, 1H), 1.45(d, J=5.9Hz, 3H)。
【０２７４】
実施例２９
2008543857.tif 000057
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物132、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝水素、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物114から製造した。化合物132に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.80(s, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.29−4.20(m, 1H), 4.16−4.10(m, 1H), 3.86−3.76(m, 1H), 3.52(t, J=8.3Hz, 1H), 3.41(d, J=8.3Hz, 3H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２７５】
実施例３０
2008543857.tif 000058
(±)−9−クロロ−1,2−テトラメチレン−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物133、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物113から製造した。化合物133に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.00(s, 1H), 7.92(d, J=9.3Hz, 1H), 7.36(d, J=9.3Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.17(q, J=9.3Hz, 2H), 4.12−4.04(m, 1H), 4.00−3.92(m, 1H), 3.15(t, J=6.1Hz, 2H), 2.96(t, J=6.1Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 1.80(m, 2H)。
【０２７６】
実施例３１
2008543857.tif 000059
(±)−9−クロロ−3−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物134、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝水素、Ｒ5＝エチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物114および酢酸から製造した。化合物134に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.72(s, 1H), 7.29(d, J=8.3Hz, 1H), 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.08−3.98(m, 2H), 3.72−3.66(m, 1H), 3.47(dq, 7.3, 14.6Hz, 1H), 3.22(dq, 7.3, 14.6Hz, 1H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H), 1.04(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０２７７】
実施例３２
2008543857.tif 000060
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物135、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝エチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および酢酸から製造した。化合物135に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.72(s, 1H), 7.28(d, J=8.3Hz, 1H), 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.04(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.69(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.46(dq, J=15.1Hz, 7.3Hz, 1H), 3.22(dq, J=15.1Hz, 7.3Hz, 1H), 1.35(d, J=6.4Hz, 3H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０２７８】
実施例３３
2008543857.tif 000061
(±)−9−クロロ−1,2,3−トリメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物136、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝Ｒ5＝メチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびギ酸から製造した。化合物136に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ12.56(s, 1H), 7.31(d, J=8.3Hz, 1H), 6.90(d, J=8.3Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.04(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.32(dq, J＝J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 2.74(s, 3H), 1.38(d, J=6.8Hz, 3H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２７９】
実施例３４
2008543857.tif 000062
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物137、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝プロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびプロピオン酸から製造した。化合物137に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ12.16(s, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.82(d, J=8.8Hz, 1H), 4.04(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.67(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.22−3.14(m, 1H0, 3.10−3.02(m, 1H), 1.60−1.46(m, 2H), 1.35(d, J=6.4Hz, 1H), 1.16(d, J=6.4Hz, 3H), 0.98(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０２８０】
実施例３５
2008543857.tif 000063
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロ−エチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物138、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびクロロジフルオロ酢酸から製造した。化合物138に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.79(s, 1H), 7.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 4.17(m, 1H), 4.02−3.90(m, 2H), 3.72(qn, J=6.7Hz, 1H), 1.31(d, J=6.7Hz, 3H), 1.04(d, J=6.7Hz, 3H)。
【０２８１】
実施例３６
2008543857.tif 000064
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物139、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および2−ヒドロキシ酢酸から製造した。化合物139に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ12.40(s, 1H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.38(dt, J=5.9, 2.0Hz, 2H), 4.10−4.03(dq, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 4.04(s, 1H), 3.76−3.70(dq, J=6.4, 6.8Hz, 1H), 3.54−3.48(dt, J=5.9, 15.6Hz, 1H), 3.44−3.38(dt, J=5.9, 15.6Hz, 1H), 1.38(d, J=6.3Hz, 3H), 1.15(d, J=6.3Hz, 3H)。
【０２８２】
実施例３７
2008543857.tif 000065
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物140、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝水素)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105から製造し、副生成物として単離した。化合物140に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ10.60(s, 1H), 7.08(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.04(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 1.37(d, J=15.1Hz, 3H), 1.13(d, J=6.3Hz, 3H)。
【０２８３】
実施例３８
2008543857.tif 000066
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2−ジメチルプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物141、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2−ジメチルプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および2,2−ジメチルプロピオン酸から製造した。化合物141に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(s, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 4.0(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.58(m, 1H), 2.86(d, J=15.1Hz, 1H), 2.78(d, J=15.1Hz, 1H), 1.37(d, J=6.3Hz, 1H), 1.22(d, J=6.3Hz, 3H), 1.03(s, 9H)。
【０２８４】
実施例３９
2008543857.tif 000067
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物142、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−チエン−2−イル−エチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および2−チオフェニル酢酸から製造した。化合物142に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ12.38(s, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=4.9Hz, 1.0Hz, 1 H), 6.98(dd, J=4.9Hz, 2.9Hz, 1H), 6.88(d, J=2.9Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 4.05(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.72(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.56−3.48(m, 1H), 3.44−3.36(m, 1H), 3.10−2.96(m, 2H), 1.35(d, J=6.8Hz, 1H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２８５】
実施例４０
2008543857.tif 000068
(±)−9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物143、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびジフルオロ酢酸から製造した。化合物143に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ12.20(s, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.98(d, J=2.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.09−5.78(m, 1H), 4.12(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.79(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.54−3.45(m, 2H), 1.41(d, J=6.8Hz, 1H), 1.18(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２８６】
実施例４１
2008543857.tif 000069
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−フェニルメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物144、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝フェニルメチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および安息香酸から製造した。化合物144に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.40(s, 1H), 7.37−7.33(m, 3H)7.32−7.27(m, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.77(d, J=2.9Hz, 1H), 4.52(d, J=16.1Hz, 1H), 4.(d, J=16.1Hz, 1H), 4.08(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 3.70(dq, J=14.2Hz, 7.0Hz, 1H), 1.36(d, J=6.8Hz, 1H), 1.24(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２８７】
実施例４２
2008543857.tif 000070
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物145、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105および3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から製造した。化合物145に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.23(s, 1H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.78(d, J=8.5Hz, 1H), 4.03(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.53(ddd, J=15.3, 10.0, 5.4Hz, 1H), 3.37(ddd, J=15.3, 9.7, 5.6Hz, 1H), 2.27(m, 2H), 1.34(d, J=6.5Hz, 3H), 1.13(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０２８８】
実施例４３
2008543857.tif 000071
(±)−9−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物146、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−クロロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物146に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.02(s, 1H), 7.63(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.53(t, J=7.5Hz, 1H), 7.47(dt, J=7.5, 2.0Hz, 1H), 7.44(d, J=8.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.6Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 5.11(d, J=8.0Hz, 1H), 4.41(m, J=7.2Hz, 1H), 4.20(dq, J=16.5, 10.0Hz, 1H), 3.80(dq, J=16.5, 9.3Hz, 1H), 0.91(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０２８９】
実施例４４
2008543857.tif 000072
(±)−9−クロロ−1−メチル−−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物147、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−トリフルオロメチル−フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物147に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.75(s, 1H), 7.44(d, J=7.7Hz, 2H), 7.41(d, J=8.6Hz, 1H), 7.33(d, J=8.6Hz, 1H), 7.31(d, J=7.7Hz, 2H), 6.72(s, 1H), 5.03(d, J=7.8Hz, 1H), 4.31(m, 1H), 4.17(dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.74(dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 0.89(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９０】
実施例４５
2008543857.tif 000073
(±)−9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物148、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−メトキシ−フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物148に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.48(d, J=8.7Hz, 2H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06(d, J=8.7Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 5.01(d, J=8.1Hz, 1H), 4.29(m, 1H), 4.15(dq, J=16.3, 10.0Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.73(dq, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 0.92(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０２９１】
実施例４６
2008543857.tif 000074
(±)−9−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物149、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−フルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物149に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.84(s, 1H), 7.62(dd, J=8.6, 5.5Hz, 2H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(t, J=8.6Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 5.10(d, J=7.8Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.17(dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.76(dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.91(d, J=7.2Hz, 3H)。
【０２９２】
実施例４７
2008543857.tif 000075
(±)−9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ−[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物150、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2,4−ジフルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物150に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.82(s, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22−7.15(m, 2H), 6.75(s, 1H), 5.33(d, J=7.9Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.24(dq, J=16.5, 10.1Hz, 1H), 3.80(dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.92(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９３】
実施例４８
2008543857.tif 000076
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物151、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル、Ｒ6=フルオロ)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、8−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−クロロキノリン−2(1H)−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物151に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.36(s, 1H), 7.06(d, J=11.5Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.11(qn, J=6.8Hz, 1H), 4.08(dq, J=16.4, 9.9Hz, 1H), 3.93(dq, J=16.4, 9.2Hz, 1H), 3.86(qn, J=6.6Hz, 1H), 1.45(d, J=6.6Hz, 3H), 1.17(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２９４】
実施例４９
2008543857.tif 000077
(±)−9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物152、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−クロロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(4−クロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物152に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.90(s, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(d, J=8.8Hz, 2H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 5.00(d, J=7.8Hz, 1H), 4.32−4.21(m, 2H), 3.66(dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.74(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２９５】
実施例５０
2008543857.tif 000078
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物153、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−ブロモフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物153に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.91(s, 1H), 7.69(t, J=1.5Hz, 1H), 7.59(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.43(t, J=7.8Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.00(d, J=7.8Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.68(dq, J=16.4, 9.4Hz, 1H), 0.74(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０２９６】
実施例５１
2008543857.tif 000079
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物154、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−ニトロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物154に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.93(s, 1H), 8.34(t, J=1.8Hz, 1H), 8.27(ddd, J=8.0, 1.8, 0.8Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 7.77(t, J=8.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 6.79(d, J=1.7Hz, 1H), 5.18(d, J=7.7Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 4.28(dq, J=16.5, 10.0Hz, 1H), 3.74(dq, J=16.5, 9.4Hz, 1H), 0.75(d, J=7.1Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例５２
2008543857.tif 000080
(±)−9−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物155、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−ヒドロキシフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物155に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.00(s, 1H), 8.58(s, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 2H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 4.97(d, J=7.8Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 4.14(dq, J=16.3, 10.0Hz, 1H), 3.73(dq, J=16.3, 9.4Hz, 1H), 0.92(d, J=7.1Hz, 3H)。
【０２９８】
実施例５３
2008543857.tif 000081
(±)−9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物156、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2−フルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物156に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.91(s, 1H), 7.58(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34−7.29(m, 3H), 6.78(s, 1H), 5.23(m, 1H), 4.37(dq, J=16.7, 10.2Hz, 1H), 4.29(qn, J=6.8Hz, 1H), 3.68(dq, J=16.7, 9.6Hz, 1H), 0.76(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０２９９】
実施例５４
2008543857.tif 000082
(±)−9−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物157、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3,4−ジクロロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(3,4−ジクロロフェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物157に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.91(s, 1H), 7.75(d, J=1.9Hz, 1H), 7.73(d, J=8.3Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.3, 1.9Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(d, J=1.7Hz, 1H), 5.02(d, J=7.0Hz, 1H), 4.30(qn, J=7.0Hz, 1H), 4.25(dq, J=16.5, 10.2Hz, 1H), 3.71(dq, J=16.5, 9.2Hz, 1H), 0.76(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０３００】
実施例５５
2008543857.tif 000083
(±)−9−クロロ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物158、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物158に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.94(s, 1H), 8.20(s, 2H), 8.16(s, 1H), 7.34(d, J=9.0Hz, 1H), 7.32(d, J=9.0Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.21(d, J=7.7Hz, 1H), 4.43(m, 1H), 4.15(dq, J=16.7, 10.1Hz, 1H), 3.77(dq, J=16.7, 9.5Hz, 1H), 0.74(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０３０１】
実施例５６
2008543857.tif 000084
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物159、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物159に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.92(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.81(d, J=7.5Hz, 1H), 7.77(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70(t, J=7.5Hz, 1H), 7.35(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(d, J=2.0Hz, 1H), 5.11(d, J=7.8Hz, 1H), 4.33(m, 1H), 4.21(dq, J=16.5, 9.9Hz, 1H), 3.70(dq, J=16.5, 9.5Hz, 1H), 0.74(d, J=7.3Hz, 3H)。
【０３０２】
実施例５７
2008543857.tif 000085
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物160、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物160に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.89(s, 1H), 7.54(d, J=7.3Hz, 2H), 7.47(t, J=7.3Hz, 2H), 7.41(t, J=7.3Hz, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.02(d, J=8.1Hz, 1H), 4.27(dq, J=16.5, 10.2Hz, 1H), 4.08(m, 1H), 3.65(dq, J=16.5, 9.5Hz, 1H), 1.63(m, 1H), 1.19(m, 1H), 0.14(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３０３】
実施例５８
2008543857.tif 000086
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物161、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝チエン−2−イル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物161に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.90(s, 1H), 7.62(dd, J：5.1, 1.1Hz, 1H), 7.32(d, J：8.8Hz, 1H), 7.28(d, J：8.8Hz, 1H), 7.25(dd, J：3.5, 1.1Hz, 1H), 7.15(dd, J：5.1, 3.5Hz, 1H), 6.78(d, J：1.7Hz, 1H), 5.28(d, J：7.5Hz, 1H), 4.32(dq, J：16.5, 9.9Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.72(dq, J：16.5, 9.4Hz, 1H), 0.93(d, J：7.2Hz, 3H)。
【０３０４】
実施例５９
2008543857.tif 000087
(＋)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物162、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−(ＣＨ2)3−、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、ラセミ化合物126のキラルＨＰＬＣ分離により得た。化合物162に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.71(s, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.38(td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.02(dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 3.94(dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.73−1.58(m, 3H), 1.44(m, 1H)。
【０３０５】
実施例６０
2008543857.tif 000088
(−)−9−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−トリメチレン−1,2,3,6−テトラヒドロピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物163、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1、Ｒ3＝−(ＣＨ2)3−、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、ラセミ化合物126のキラルＨＰＬＣ分離により得た。化合物163に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.71(s, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.38(td, J=8.9, 3.2Hz, 1H), 4.28(m, 1H), 4.02(dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 3.94(dq, J=16.4, 9.6Hz, 1H), 2.14(m, 1H), 2.01(m, 1H), 1.73−1.58(m, 3H), 1.44(m, 1H)。
【０３０６】
実施例６１
2008543857.tif 000089
(±)−9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物164、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝チエン−2−イル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−1−エチル−2−(チエン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物164に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.96(s, 1H), 7.56(dd, J=5.1, 1.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.7Hz, 1H), 7.33(dt, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 7.26(d, J=8.7Hz, 1H), 7.14(dd, J=5.1, 3.4Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.35(d, J=7.8Hz, 1H), 4.18(dq, J=16.4, 10.0Hz, 1H), 4.14(dd, J=9.5, 7.8Hz, 1H), 3.77(dq, J=16.4, 9.3Hz, 1H), 1.93(m, 1H), 1.42(m, 1H), 0.40(t, J=7.5Hz, 3H)。
【０３０７】
実施例６２
2008543857.tif 000090
(±)−9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物165、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝プロピル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびトリフルオロ酢酸から製造した。化合物165に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.79(s, 1H), 7.20(d, J=8.9Hz, 1H), 7.03(d, J=8.9Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 4.02(dq, J=16.3, 9.9Hz, 1H), 3.93(m, 1H), 3.80(dq, J=16.3, 9.3Hz, 1H), 3.70(qn, J=6.6Hz, 1H), 1.69(m, 1H), 1.36(d, J=6.6Hz, 3H), 1.35(m, 2H), 1.12(m, 1H), 0.75(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３０８】
実施例６３
2008543857.tif 000091
(±)−9−クロロ−2,3−ジエチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物166、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝エチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよび酢酸から製造した。化合物166に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.71(s, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 3.98(qn, J=6.9Hz, 1H), 3.35(m, 2H), 3.11(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.51(m, 1H), 0.99(d, J=6.9Hz, 3H), 0.99(t, J=7.4Hz, 3H), 0.89(t, J=7.0Hz, 3H)。
【０３０９】
実施例６４
2008543857.tif 000092
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物167、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびペンタフルオロプロピオン酸から製造した。化合物167に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.79(s, 1H), 7.21(d, J=8.7Hz, 1H), 6.95(d, J=8.7Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.02(m, 1H), 3.98(qn, J=6.8Hz, 1H), 3.82(m, 1H), 3.68(qn, J=6.8Hz, 1H), 1.28(d, J=6.8Hz, 3H), 1.04(d, J=6.8Hz, 3H)。
【０３１０】
実施例６５
2008543857.tif 000093
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物168、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物105およびヘプタフルオロ酪酸から製造した。化合物168に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.80(s, 1H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 6.94(d, J=8.8Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.07(m, 1H), 4.01(qn, J=6.6Hz, 1H), 3.86(m, 1H), 3.72(qn, J=6.6Hz, 1H), 1.29(d, J=6.6Hz, 3H), 1.05(d, J=6.6Hz, 3H)。
【０３１１】
実施例６６
2008543857.tif 000094
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物169、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物110および3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から製造した。化合物169に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.84(s, 1H), 7.48−7.41(m, 4H), 7.36(tt, J=6.9, 1.7Hz, 1H), 7.29(d, J=8.7Hz, 1H), 7.18(d, J=8.7Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 4.83(d, J=7.6Hz, 1H), 4.17(dq, J=7.6, 7.0Hz, 1H), 3.64(ddd, J=14.8, 10.7, 5.6Hz, 1H), 3.10(ddd, J=14.8, 10.6, 4.8Hz, 1H), 2.51(m, 1H), 2.37(m, 1H), 0.70(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０３１２】
実施例６７
2008543857.tif 000095
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物170、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物106および3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から製造した。化合物170に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.76(s, 1H), 7.20(d, J=8.5Hz, 1H), 6.98(d, J=8.5Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.01(qn, J=6.9Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.55(m, 1H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.01(d, J=6.9Hz, 3H)。
【０３１３】
実施例６８
2008543857.tif 000096
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物171、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物110およびペンタフルオロプロピオン酸から製造した。化合物171に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.00(s, 1H), 7.53(d, J=7.6Hz, 2H), 7.46(td, J=7.6, 1.4Hz, 2H), 7.39(d, J=8.7Hz, 1H), 7.39(tt, J=7.6, 1.4Hz, 1H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 5.11(d, J=7.7Hz, 1H), 4.32(dq, J=7.7, 7.1Hz, 1H), 4.19(ddd, J=30.0, 16.8, 6.4Hz, 1H), 3.75(ddd, J=26.8, 16.8, 7.0Hz, 1H), 0.86(d, J=7.1Hz, 3H)。
【０３１４】
実施例６９
2008543857.tif 000097
(±)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物172、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝水素)
この化合物を、化合物110およびペンタフルオロプロピオン酸から、実施例２３に記載の反応の副生成物として単離した。化合物172に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.87(s, 1H), 7.57(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.39(td, J=7.5, 1.3Hz, 2H), 7.29(tt, J=7.5, 1.3Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5Hz, 1H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.42(d, J=3.1Hz, 1H), 5.14(dd, J=7.0, 3.1Hz, 1H), 4.29(qn, J=7.0Hz, 1H), 0.76(d, J=7.0Hz, 3H)。
【０３１５】
実施例７０
2008543857.tif 000098
(±)−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物173、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オンおよびペンタフルオロプロピオン酸から製造した。化合物173に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.34(s, 1H) 7.23(d, J=8.6Hz, 1H) 7.19(s, 1H) 6.92(d, J=8.6Hz, 1H) 3.75−3.62(m, 3H) 3.56(m, 1H) 1.37(d, J=6.6Hz, 3H)0.99(d, J=6.6Hz, 3H)。
【０３１６】
実施例７１
2008543857.tif 000099
(±)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物174、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オンおよび3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から製造した。化合物174に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.65(s, 1H), 7.25(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(d, J＝8.5Hz, 1H), 3.60−3.48(m, 3H), 3.40(m, 1H), 2.27(m, 2H), 1.33(d, J＝6.3Hz, 3H), 0.96(d, J＝6.3Hz, 3H)。
【０３１７】
実施例７２
2008543857.tif 000100
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物175、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オンおよびクロロジフルオロ酢酸から製造した。化合物175に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ12.47(s, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.00(d, J=8.8Hz, 1H), 3.90−3.74(m, 3H), 3.55(qn, J=6.5Hz, 1H), 1.39(d, J=6.6Hz, 3H), 0.98(d, J=6.6Hz, 3H)。
【０３１８】
実施例７３
2008543857.tif 000101
(±)−9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物176、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物106およびクロロジフルオロ酢酸から製造した。化合物176に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.73(s, 1H), 7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.11(d, J=8.6Hz, 1H),6.68(s, 1H), 4.18(qn, J=6.8Hz, 1H), 4.10(td, J=16.5 , 9.3Hz, 1H), 3.95(td, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 3.50(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06(t, J=7.4Hz, 3H)。
【０３１９】
実施例７４
2008543857.tif 000102
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物177、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、化合物106およびペンタフルオロプロピオン酸から製造した。化合物177に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.73(s, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.01(d, J=8.8Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.20(qn, J=6.8Hz, 1H), 4.01(ddd, J=24.7, 16.5, 10.4Hz, 1H), 3.83(ddd, J=22.5, 16.5, 9.0Hz, 1H), 3.47(m, 1H), 1.94(m, 1H), 1.76(m, 1H), 1.15(d, J=6.8Hz, 3H), 1.06(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３２０】
実施例７５
2008543857.tif 000103
(±)−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物178、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、6−ヒドラジノ−4−トリフルオロメチルキノリン−2(1H)−オンおよびクロロジフルオロ酢酸から製造した。化合物178に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.11(s, 1H), 7.30(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.00(d, J＝8.5Hz, 1H), 3.89−3.74(m, 2H), 3.64(qn, J＝6.4Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.77(m, 1H), 1.06(t, J＝7.4Hz, 3H), 0.97(d, J＝6.4Hz, 3H)。
【０３２１】
実施例７６
2008543857.tif 000104
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物179、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよびペンタフルオロプロピオン酸から製造した。化合物179に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.32(s, 1H), 7.32(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 6.93(d, J＝8.8Hz, 1H), 3.75−3.59(m, 3H), 3.41(m, 1H), 1.87−1.72(m, 2H), 1.06(t, J＝7.3Hz, 3H), 0.98(d, J＝6.6Hz, 3H)。
【０３２２】
実施例７７
2008543857.tif 000105
(±)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物180、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよび3,3,3−トリフルオロプロピオン酸から製造した。化合物180に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.22(s, 1H), 7.21(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.85(d, J＝8.5Hz, 1H), 3.60(qn, J＝6.4Hz, 1H), 3.54(ddd, J＝15.3, 9.9, 5.2Hz, 1H), 3.41(ddd, J＝15.3, 9.8, 5.6Hz, 1H), 3.28(ddd, J＝11.1, 6.4, 4.1Hz, 1H), 2.35−2.18(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.07(t, J＝7.4Hz, 3H), 0.94(d, J＝6.4Hz, 3H)。
【０３２３】
実施例７８
2008543857.tif 000106
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物181、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝4,4,4−トリフルオロブチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよび4,4,4−トリフルオロ酪酸から製造した。化合物181に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ12.11(s, 1H), 7.27(d, J＝8.6Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 6.83(d, J＝8.6Hz, 1H), 3.59(qn, J＝6.4Hz, 1H), 3.32(ddd, J＝11.2, 6.4, 4.0Hz, 1H), 3.25(ddd, J＝15.2, 8.1, 7.2Hz, 1H), 3.17(ddd, J＝15.2, 8.3, 6.5Hz, 1H), 2.25−2.08(m, 2H), 1.86−1.74(m, 3H), 1.68(m, 1H), 1.07(t, J＝7.4Hz, 3H), 0.94(d, J＝6.4Hz, 3H)。
【０３２４】
実施例７９
2008543857.tif 000107
(±)−1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物182、反応工程式Ｉの構造５、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝4,4,4−トリフルオロブチル)
この化合物を、実施例２３に記載の方法を用いて、1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オンおよび4,4,4−トリフルオロ酪酸から製造した。化合物182に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.76(s, 1H), 7.24(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.83(d, J＝8.5Hz, 1H), 3.60(qn, J＝6.6Hz, 1H), 3.50(qn, J＝6.6Hz, 1H), 3.26(ddd, J＝14.8, 8.2, 7.0Hz, 1H), 3.17(ddd, J＝14.8, 8.1, 6.6Hz, 1H), 2.24−2.09(m, 2H), 1.84−1.74(m, 2H), 1.32(d, J＝6.6Hz, 3H), 0.96(d, J＝6.6Hz, 3H)。
【０３２５】
実施例８０
2008543857.tif 000108
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物183、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
化合物128(実施例25)(0.34g、1.0mmol)の30mL ＥtＯＡc溶液に、ＤＤＱ(0.35g、1.5mmol、1.5当量)を少量ずつ加えた。得られた緑色の混合物を、出発物質がＴＬＣ上でもはやほとんど見えなくなるまで、室温で約30分間攪拌した。次いで、ＮaＨＣＯ3の5%水溶液(30mL)を加え、混合物をＥtＯＡc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機層をＮaＨＣＯ3の5%水溶液(30mL)とブラインで洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥して濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：ＥtＯＡc 2：1〜0：1勾配)により精製して、化合物182(0.21g、62%)を淡黄色固体として得た。化合物183に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.96(s, 1H), 7.90(d, J=8.9Hz, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.27(q, J=9.1Hz, 2H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 1.15(t, J=7.5Hz, 3H)。
【０３２６】
実施例８１
2008543857.tif 000109
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物184、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物127から製造した。化合物184に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.97(s, 1H), 7.89(d, J=8.9Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.27(q, J=9.1Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０３２７】
実施例８２
2008543857.tif 000110
9−クロロ−1−エチル−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物185、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝エチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物129から製造した。化合物185に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.95(s, 1H), 7.91(d, J=8.9Hz, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 5.28(q, J=9.2Hz, 2H), 3.04(q, J=7.3Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 1.09(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３２８】
実施例８３
2008543857.tif 000111
9−クロロ−2−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物186、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1=水素、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物131から製造した。化合物186に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.94(s, 1H), 7.90(d, J=9.3Hz, 1H), 7.36(d, J=9.3Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 6.72(s, 1H), 5.22(q, J=9.1Hz, 2H), 2.62(s, 3H)。
【０３２９】
実施例８４
2008543857.tif 000112
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物187、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物130から製造した。化合物187に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.09(s, 1H), 8.07(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(td, J=7.5, 1.4Hz, 2H), 7.52(tt, J=7.5, 1.4Hz, 1H), 7.44(dd, J=7.5, 1.4Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 5.06(q, J=8.7Hz, 2H), 2.33(s, 3H)。
【０３３０】
実施例８５
2008543857.tif 000113
3−ベンジル−9−クロロ−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物188、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝ホルミル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝フェニルメチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物144から製造した。化合物188に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.18(s, 1H), 10.55(s, 1H), 7.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38−7.26(m, 5H), 7.05(d, J=2.9Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.65(s, 2H), 2.68(s, 3H)。
【０３３１】
実施例８６
2008543857.tif 000114
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2−チエン−2−イル−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物189、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−チエン−2−イルエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物142から製造した。化合物189に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.08(s, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(dd, J=4.9Hz, 1.0Hz, 1 H), 7.28(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(s, 1H), 6.95(dd, J=4.9Hz, 2.9Hz, 1H), 6.78(d, J=2.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 4.56(t, J=6.8Hz, 2H), 3.37(t, J=6.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
【０３３２】
実施例８７
2008543857.tif 000115
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物190、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−エチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物139から製造した。化合物190に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.96(s, 1H), 7.59(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.54−4.47(m, 4H), 4.01(s, 1H), 2.59(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
【０３３３】
実施例８８
2008543857.tif 000116
9−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物191、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物143から製造した。化合物191に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.35(s, 1H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.02(tt, J=54.7Hz, 3.4Hz, 1H), 4.56(dt , J=13.7Hz, 3.9Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.48(s, 3H)。
【０３３４】
実施例８９
2008543857.tif 000117
9−クロロ−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−2−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[3,2−f]キノリン−1−カルバルデヒド(化合物192、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1=ホルミル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシエチル)
この化合物を、化合物139の酸化から得た副生成物として単離した。化合物192に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ11.94(s, 1H), 10.30(s, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.14(d, J=8.8Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 4.87(d, J=4.4Hz, 1H), 4.56(t, J=5.7Hz, 1H), 4.49(t, J=5.7Hz, 1H), 4.44−4.39(m, 1H), 4.32(s, 1H), 2.519(s, 3H)。
【０３３５】
実施例９０
2008543857.tif 000118
9−クロロ−3−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物193、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝水素、Ｒ5＝エチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物134から製造した。化合物193に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.78(d, J=8.9Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.22(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.25(q, J=7.2Hz, 2H), 2.63(d, J=1.0Hz, 3H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０３３６】
実施例９１
2008543857.tif 000119
9−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物194、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−フルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物149から製造した。化合物194に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.77(s, 1H), 8.08(d, J=8.9Hz, 1H), 7.62(dd, J=8.8, 5.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.9Hz, 1H), 7.42(t, J=8.8Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 5.09(q, J=8.7Hz, 2H), 2.47(s, 3H)。
【０３３７】
実施例９２
2008543857.tif 000120
9−クロロ−1,2−ジメチル−5−フルオロ−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物195、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル、Ｒ6=フルオロ)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物151から製造した。化合物195に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.44(s, 1H), 7.94(d, J=11.0Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 5.25(q, J=8.9Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.54(s, 3H)。
【０３３８】
実施例９３
2008543857.tif 000121
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−エチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物196、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝エチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物135から製造した。化合物196に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.94(s, 1H), 7.80(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H)。
【０３３９】
実施例９４
2008543857.tif 000122
9−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物197、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−メトキシフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物148から製造した。化合物197に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.11(s, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45(d, J=8.6Hz, 2H), 7.45(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19(d, J=8.6Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 5.06(q, J=8.8Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.46(s, 3H)。
【０３４０】
実施例９５
2008543857.tif 000123
2−(3−ブロモフェニル)−9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物198、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−ブロモフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物153から製造した。化合物198に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ8.11(d, J=8.9Hz, 1H), 7.76(m, 1H), 7.70(t, J=1.5Hz, 1H), 7.56(t, J=7.8Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.35(d, J=8.9Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 5.10(q, J=8.6Hz, 2H), 2.37(s, 3H)。
【０３４１】
実施例９６
2008543857.tif 000124
9−クロロ−2−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物199、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2−フルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物156から製造した。化合物199に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CD3OD)δ7.99(d, J=9.0Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.49(td, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.44(td, J=7.4, 1.5Hz, 1H), 7.39(d, J=9.0Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 6.87(s, 1H), 5.04(dq, J=16.4, 8.5Hz, 1H), 4.81(dq, J=16.4, 8.6Hz, 1H), 2.46(s, 3H)。
【０３４２】
実施例９７
2008543857.tif 000125
9−クロロ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物200、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝2,4−ジフルオロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物150から製造した。化合物200に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.49(s, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 7.67(dt, J=8.9, 7.4Hz, 1H), 7.54(d, J=9.0Hz, 1H), 7.37−7.30(m, 2H), 6.80(s, 1H), 5.15(dq, J=16.4, 8.7Hz, 1H), 5.01(dq, J=16.4, 8.7Hz, 1H), 2.47(s, 3H)。
【０３４３】
実施例９８
2008543857.tif 000126
9−クロロ−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物201、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物159から製造した。化合物201に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.14(s, 1H), 8.10(d, J=8.9Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.93−7.87(m, 3H), 7.51(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.12(q, J=8.8Hz, 2H), 2.48(s, 3H)。
【０３４４】
実施例９９
2008543857.tif 000127
9−クロロ−1−メチル−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物202、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物147から製造した。化合物202に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.15(s, 1H), 8.10(d, J=9.0Hz, 1H), 8.00(d, J=8.1Hz, 2H), 7.82(d, J=8.1Hz, 2H), 7.51(d, J=9.0Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.15(q, J=8.7Hz, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３４５】
実施例１００
2008543857.tif 000128
9−クロロ−1−エチル−2−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物203、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1=エチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物160から製造した。化合物203に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.21(s, 1H), 8.05(d, J=9.0Hz, 1H), 7.67−7.59(m, 3H), 7.53(dd, J=7.8, 1.5Hz, 2H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.01(q, J=8.8Hz, 2H), 3.04(q, J=7.4Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3H)。
【０３４６】
実施例１０１
2008543857.tif 000129
9−クロロ−1−メチル−2−(4−メチルフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物204、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−メチルフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物147から製造した。化合物204に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.10(s, 1H), 8.04(d, J=8.9Hz, 1H), 7.46(d, J=8.9Hz, 1H), 7.46(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 5.07(q, J=8.7Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.47(s, 3H)。
【０３４７】
実施例１０２
2008543857.tif 000130
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ニトロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物205、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝3−ニトロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物154から製造した。化合物205に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ8.47(m, 1H), 8.43(t, J=1.5Hz, 1H), 8.12(d, J=8.8Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 7.97(t, J=7.9Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 5.17(q, J=8.6Hz, 2H), 2.50(s, 3H)。
【０３４８】
実施例１０３
2008543857.tif 000131
9−クロロ−2(4−クロロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物206、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝4−クロロフェニル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物152から製造した。化合物206に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.19(s, 1H), 8.07(d, J=8.9Hz, 1H), 7.68(d, J=8.5Hz, 2H), 7.58(d, J=8.5Hz, 2H), 7.49(d, J=8.9Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.11(q, J=8.8Hz, 2H), 2.47(s, 3H)。
【０３４９】
実施例１０４
2008543857.tif 000132
9−クロロ−1−メチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物207、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝チエン−2−イル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物161から製造した。化合物207に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.20(s, 1H), 8.01(d, J=8.8Hz, 1H), 7.83(dd, J=3.4, 3.0Hz, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(d, J=3.0Hz, 1H), 7.31(d, J=3.4Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 5.10(q, J=8.8Hz, 2H), 2.51(s, 3H)。
【０３５０】
実施例１０５
2008543857.tif 000133
9−クロロ−1,2,3−トリメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物208、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝メチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物136から製造した。化合物208に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.90(s, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 3.85(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.48(s, 3H)。
【０３５１】
実施例１０６
2008543857.tif 000134
9−クロロ−1−エチル−2−チエン−2−イル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物209、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1=エチル、Ｒ3＝チエン−2−イル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物164から製造した。化合物209に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.24(s, 1H), 8.01(d, J=9.0Hz, 1H), 7.83(dd, J=4.3, 2.4Hz, 1H), 7.46(d, J=9.0Hz, 1H), 7.32−7.30(m, 2H), 6.77(s, 1H), 5.04(q, J=8.8Hz, 2H), 3.08(q, J=7.4Hz, 2H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3H)。
【０３５２】
実施例１０７
2008543857.tif 000135
9−クロロ−2−メチル−1−プロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物210、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1=プロピル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物165から製造した。化合物210に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.98(s, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 5.27(q, J=9.0Hz, 2H), 2.97(t, J=7.3Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 1.46(sext, J=7.3Hz, 2H), 0.81(t, J=7.3Hz, 3H)。
【０３５３】
実施例１０８
2008543857.tif 000136
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物211、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝水素、Ｒ5＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物132から製造した。化合物211に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.07(s, 1H), 7.98(d, J=9.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 5.27(q, J=9.2Hz, 2H), 2.58(s, 3H)。
【０３５４】
実施例１０９
2008543857.tif 000137
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物212、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物138から製造した。化合物212に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.96(s, 1H), 7.90(d, J=8.9Hz, 1H), 7.15(d, J=8.9Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.36(t, J=12.0Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
【０３５５】
実施例１１０
2008543857.tif 000138
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物213、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物145から製造した。化合物213に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.77(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 4.59(t, J=7.4Hz, 2H), 2.78(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
【０３５６】
実施例１１１
2008543857.tif 000139
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物214、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物168から製造した。化合物214に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.98(s, 1H), 7.82(d, J=9.0Hz, 1H), 7.18(d, J=9.0Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.33(t, J=17.2Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０３５７】
実施例１１２
2008543857.tif 000140
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物215、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物167から製造した。化合物215に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.98(s, 1H), 7.83(d, J=8.9Hz, 1H), 7.17(d, J=8.9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.32(t, J=16.5Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０３５８】
実施例１１３
2008543857.tif 000141
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物216、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物170から製造した。化合物216に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ11.95(s, 1H), 7.77(d, J=8.9Hz, 1H), 7.16(d, J=8.9Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 4.48(dd, J=7.7, 6.6Hz, 2H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 2.74(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.17(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０３５９】
実施例１１４
2008543857.tif 000142
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物217、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物169から製造した。化合物217に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ12.06(s, 1H), 7.94(d, J=9.0Hz, 1H), 7.58(td, J=7.0, 1.6Hz, 2H), 7.54(tt, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.0, 1.6Hz, 2H), 7.29(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 4.37(dd, J=7.9, 6.5Hz, 2H), 2.55(m, 2H), 2.36(s, 3H)。
【０３６０】
実施例１１５
2008543857.tif 000143
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−フェニル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物218、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物171から製造した。化合物218に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ13.11(s, 1H), 7.65(d, J=8.9Hz, 1H), 7.56−7.50(m, 3H), 7.45(d, J=8.9Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 6.97(s, 1H), 4.68(t, J=14.8Hz, 2H), 1.25(s, 3H)。
【０３６１】
実施例１１６
2008543857.tif 000144
1,2−ジメチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物219、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物173から製造した。化合物219に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.12(s, 1H), 7.83(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.22(t, J＝16.0Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.32(q, J＝1.9Hz, 3H)。
【０３６２】
実施例１１７
2008543857.tif 000145
1,2−ジメチル−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物220、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物175から製造した。化合物220に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.13(s, 1H), 7.91(dt, J＝9.0 , 0.9Hz, 1H), 7.31(d, J=9.0Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.28(t, J=12.2Hz, 2H), 2.49(s, 3H), 2.31(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３６３】
実施例１１８
2008543857.tif 000146
1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物221、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物174から製造した。化合物221に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.29(s, 1H), 7.80(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.29(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.59(m, 2H), 2.83−2.74(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.30(q, J＝2.0Hz, 3H)。
【０３６４】
実施例１１９
2008543857.tif 000147
9−クロロ−3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物222、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物176から製造した。化合物222に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ10.61(s, 1H), 7.56(dt, J=8.8 , 1.2Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.86(t, J=11.6Hz, 2H), 2.89(q, J=7.6Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.23(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０３６５】
実施例１２０
2008543857.tif 000148
9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物223、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物177から製造した。化合物223に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.85(s, 1H), 7.81(dt, J=8. 9, 1.3Hz, 1H), 7.30(d, J=8.9Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.23(t, J=16.0Hz, 2H), 2.97(q, J=7.6Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０３６６】
実施例１２１
2008543857.tif 000149
3−(2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)−2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物224、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−クロロ−2,2−ジフルオロエチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物178から製造した。化合物224に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.43(s, 1H), 7.93(dt, J＝8.8, 1.1Hz, 1H), 7.33(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.30(t, J＝12.2Hz, 2H), 2.96(q, J＝7.6Hz, 2H), 2.34(q, J＝2.0Hz, 3H), 1,23(t, J＝7.6Hz, 3H)。
【０３６７】
実施例１２２
2008543857.tif 000150
2−エチル−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物225、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物179から製造した。化合物225に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.25(s, 1H), 7.84(dt, J＝8.8, 1.2Hz, 1H), 7.33(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 5.23(t, J＝16.0Hz, 2H), 2.91(q, J＝7.6Hz, 2H), 2.34(q, J＝2.0Hz, 3H), 1,24(t, J＝7.6Hz, 3H)。
【０３６８】
実施例１２３
2008543857.tif 000151
2−エチル−1−メチル−9−トリフルオロメチル−3−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物226、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物180から製造した。化合物226に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.26(s, 1H), 7.80(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.30(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.60(m, 2H), 2.91(q, J＝7.6Hz, 2H), 2.81(m, 2H), 2.32(q, J＝2.0Hz, 3H), 1.25(t, J＝7.6Hz, 3H)。
【０３６９】
実施例１２４
2008543857.tif 000152
1,2−ジメチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物227、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝4,4,4−トリフルオロブチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物182から製造した。化合物227に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.17(s, 1H), 7.83(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.26(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.42(t, J＝7.6Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.44−2.33(m, 2H), 2.30(q, J＝1.9Hz, 3H), 2.04(m, 2H)。
【０３７０】
実施例１２５
2008543857.tif 000153
2−エチル−1−メチル−3−(4,4,4−トリフルオロブチル)−9−トリフルオロメチル− 3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物228、反応工程式Ｉの構造6、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝4,4,4−トリフルオロブチル)
この化合物を、実施例８０に記載の方法を用いて、化合物181から製造した。化合物228に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.22(s, 1H), 7.84(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.27(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.44(t, J＝7.7Hz, 2H), 2.91(q, J＝7.6Hz, 2H), 2.47−2.36(m, 2H), 2.32(q, J＝2.0Hz, 3H), 2.06(m, 2H), 1,23(t, J＝7.6Hz, 3H)。
【０３７１】
実施例１２６
2008543857.tif 000154
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物229、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝トリフルオロメチル、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル)
化合物7(ＲA＝クロロ、ＲB＝2−プロピル)のトリフルオロ酢酸中混合物に、0℃でトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールを加え、次いでＮaＢＨ4を加えた。2.5時間後、反応混合物を氷／水中に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥した。化合物8(ＲA＝クロロ、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)を黄色固体として得た。化合物8と硝酸ナトリウムのＤＭＦ中混合物に、0℃で2N ＨＣlをゆっくり加えた。30分後、水を加えた。固体を濾過し、水で洗浄した。化合物9(ＲA＝クロロ、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)を白色固体として得た。化合物9の乾燥ＴＨＦ中混合物に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中1.0M)をゆっくり加えた。次いでこの反応混合物を室温で1時間攪拌した。ＥtＯＡcを0℃でゆっくり加えた。この混合物をセライトで濾過した。溶媒除去後、粗化合物10(ＲA＝クロロ、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)を、さらに精製せずに直接次の工程で用いた。              
化合物10、1,1,1−トリフルオロ−2−ブタノン、ＥtＯＨおよび濃ＨＣlを密閉した試験管中、80℃で18時間加熱した。次いでこの混合物を水中に注いだ。固体を濾過し、クロマトグラフィーにより精製した。化合物229を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)11.13(s, 1H), 8.08(d, J＝9.1Hz, 1H), 7.58(d, J＝9.1Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.35(q, J＝8.5Hz, 2H), 2.70(q, J＝2.6Hz, 2H)。
【０３７２】
実施例１２７
2008543857.tif 000155
9−クロロ−2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物230、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝ヒドロキシメチル、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル)
化合物10(ＲA＝クロロ、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)、2−オキソ−ブタン酸エチルエステル、ＥtＯＨおよび濃ＨＣlを95℃で18時間加熱した。次いで、この混合物を水中に注いだ。固体を濾過し、クロマトグラフィーにより精製した。化合物12(ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチルカルボキシレート、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)を白色固体として得た。化合物12(ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチルカルボキシレート、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル、ＲB＝2−プロピル)の乾燥ＴＨＦ中混合物に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中1.0M)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌した。ＭeＯＨを0℃でゆっくり加えた。次いで、混合物をセライトで濾過した。溶媒除去後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。化合物230を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)7.92(d, J＝9.1Hz, 1H), 7.38(d, J＝9.1Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 5.35(q, J＝9.0Hz, 2H), 4.93(s, 2H), 2.61(s. 3H)。
【０３７３】
実施例１２８
2008543857.tif 000156
(±)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物231、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
化合物7(ＲA＝クロロ、ＲB＝2−プロピル)および1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンのアセトニトリル中混合物に、Ｃa(ＯＴf)2を加え、反応混合物を5日間室温で攪拌した。溶媒除去後、水およびジクロロメタンを加えた。有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥した(Ｎa2ＳＯ4)。溶媒除去後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物8(ＲA＝クロロ、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル、ＲB＝2−プロピル)を油状物として得た。
化合物8(ＲA＝クロロ、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル、ＲB＝2−プロピル)、ＮaＮＯ2のＤＭＦ中混合物に、0℃で2N ＨＣlをゆっくり加えた。次いで0℃で1時間維持した。次いで、水を加えた。混合物をＥtＯＡcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮaＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥した(Ｎa2ＳＯ4)。溶媒除去後、粗生成物を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、0℃でゆっくり水素化アルミニウムリチウム(ＴＨＦ中1.0M溶液)を加えた。室温で1時間攪拌後、ＥtＯＡcを0℃でゆっくり加え、次いでＭeＯＨを加えた。混合物をセライトで濾過した。溶媒除去後、粗生成物10(ＲA＝クロロ、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル、ＲB＝2−プロピル)を精製せずに直接次の工程で用いた。
化合物10(ＲA＝クロロ、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル、ＲB＝2−プロピル)、2−ブタノン、エタノールおよび濃ＨＣlを95℃で30時間加熱した。次いで、室温に冷却し、水を加えた。固体を濾過し、水で洗浄した。クロマトグラフィーにより、化合物231を淡緑色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)10.81(s, 1H), 7.75(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.22(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 5.84(d, J＝5.9Hz, 1H), 4.60(m, 1H), 4.54−4.46(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.51(s, 3H)。
【０３７４】
実施例１２９
2008543857.tif 000157
(±)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物232、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて製造した。化合物232に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ10.98(s, 1H), 7.75(d, J＝8.8Hz, 1H), 7.22(d, J＝8.8Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.94(d, J＝5.9Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.56−4.44(m, 2H), 3.04(dq, J＝15.1, 7.6Hz, 1H), 2.91(dq, J＝15.1, 7.6Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 1.25(t, J＝8.8Hz, 3H)。
【０３７５】
実施例１３０
2008543857.tif 000158
(±)−9−クロロ−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物233、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝クロロ、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝トリフルオロメチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて製造した。化合物233に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.04(s, 1H), 8.02(d, J＝9.0Hz, 1H), 7.50(d, J＝9.0Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.00(m, 1H), 4.72(dd, J＝15.6, 9.0Hz, 1H), 4.67(dd, J＝15.6, 3.0Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 2.68(q, J＝2.7Hz, 3H)。
【０３７６】
実施例１３１
2008543857.tif 000159
1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,9−ビス−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物234、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝トリフルオロメチル、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて製造した。化合物234に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.1(bs, 1H), 8.10(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 7.09(s, 1H), 5.34(q, J=8.5Hz, 2H), 2.49(sept, J=2.2Hz, 3H)。
【０３７７】
実施例１３２
2008543857.tif 000160
2−ヒドロキシメチル−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物235、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝ヒドロキシメチル、Ｒ5=2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２７に記載の方法を用いて製造した。化合物235に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.1(bs, 1H)7.94(d, J=8.9Hz, 1H), 7.40(d, J=8.9Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.34(q, J=9.0Hz, 2H), 4.92(d, J=4.9Hz, 2H), 4.45(t, J=4.9Hz, 1H), 2.38(q, J=2.1Hz, 3H)。
【０３７８】
実施例１３３
2008543857.tif 000161
3−アリル−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物236、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5=アリル)
化合物4(ＲA=トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル)およびＰＯＣl3の混合物を90℃で2時間攪拌した。紺色の混合物を攪拌しながら200mLの水にゆっくり加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。溶媒除去後、粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物13(ＲA=トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル)を黄色固体として得た。
化合物13(ＲA=トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル)のＤＭＳＯ溶液に、ＫＯＨを加え、次いで臭化アリルを加えた。ＴＬＣにより完全に変換されるまで、混合物を室温で15分間攪拌した。水を加え、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、14(ＲA=トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝アリル)を黄色固体として得た。これを10mL ＨＯＡc中に溶解し、2mL濃ＨＣlを加えて、混合物を95℃で24時間加熱した。次いで室温に冷却し、水を加えた。固体を濾過し、水で洗浄した。ＭeＯＨ／水からの結晶化により、化合物236を黄色固体として得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.20(s, 1H), 7.75(d, J=8.8 Hz , 1H),7.28(d, J=8.8Hz, 1H),6.97(s, 1H), 6.06(ddt, J=17.0, 10.3, 4.6Hz, 1H), 5.14(ddt, J=10.3, 1.9, 1.6Hz, 1H), 4.96(dt, J=4.6, 1.6Hz, 2H), 4.78(ddt, J=17.0, 1.9, 1.6Hz, 1H), 2.45(s, 3H), 2.36(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３７９】
実施例１３４
2008543857.tif 000162
1,2−ジメチル−3−(2−メチル−アリル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物237、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−メチルアリル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物237に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.45(s, 1H), 7.48(d, J=8.7Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.08(d, J=8.7Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.65(s, 2H), 4.24(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.33(q, J=1.9Hz, 3H), 1.75(s, 3H)。
【０３８０】
実施例１３５
2008543857.tif 000163
1,2−ジメチル−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物238、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−メチルプロパ−1−エニル)
この化合物を、化合物237の合成から副生成物として単離した。化合物237に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.07(s, 1H), 7.38(d, J=8.6Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.03(d, J=8.6Hz, 1H), 6.36(m, 1H), 2.33(q, J=1.9Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 2.01(d, J=1.2Hz, 3H), 1.49(d, J=1.0Hz, 3H)。
【０３８１】
実施例１３６
2008543857.tif 000164
3−(3−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物239、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5=3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物239に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.99(s, 1H), 7.60(d, J=8.8Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 4.32(m, 2H), 2.43(s, 3H), 2.32(q, J=1.9Hz, 3H), 1.84(m, 2H), 1.36(s, 6H)。
【０３８２】
実施例１３７
2008543857.tif 000165
1,2−ジメチル−3−(2−ヒドロキシエチル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物240、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシエチル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物240に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.06(s, 1H), 7.79(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.38(t, J=5.7Hz, 2H), 4.07(t, J=5.7Hz, 1H), 3.88(q, J=5.7Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.29(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３８３】
実施例１３８
2008543857.tif 000166
3−(2−アセトキシエチル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物241、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−アセトキシエチル)
この化合物を、化合物240の合成から副生成物として単離した。化合物241に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.07(s, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 4.55(t, J=5.7Hz, 2H), 4.37(t, J=5.7Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.30(q, J=2.0Hz, 3H), 1.93(s, 3H)。
【０３８４】
実施例１３９
2008543857.tif 000167
1,2−ジメチル−3−(プロパ−2−イニル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物242、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝プロパ−2−イニル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物242に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.13(s, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.13(d, J=2.5Hz, 2H), 2.87(t, J=2.5Hz, 1H), 2.50(s, 3H), 2.30(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３８５】
実施例１４０
2008543857.tif 000168
(±)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物243、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２７に記載の方法を用いて製造した。化合物243に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.05(s, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.60(d, J=12.4Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.49(d, J=12.4Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.30(q, J=1.9Hz, 3H)
【０３８６】
実施例１４１
2008543857.tif 000169
(＋)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物244、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物は、243のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離することにより製造した。化合物244に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.05(s, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.60(d, J=12.4Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.49(d, J=12.4Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.30(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３８７】
実施例１４２
2008543857.tif 000170
(−)−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物245、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物は、243のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離することにより製造した。化合物245に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.05(s, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 4.60(d, J=12.4Hz, 1H), 4.50(m, 1H), 4.49(d, J=12.4Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.30(q, J=1.9Hz, 3H)。
【０３８８】
実施例１４３
2008543857.tif 000171
(±)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−1,2−トリメチレン−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物246、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1、Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて製造した。化合物246に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.82(d, J=8.9Hz, 1H), 7.32(d, J=8.9Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.86(d, J=6.3Hz, 1H), 4.59(dd, J=14.9, 2.7Hz, 1H), 4.53(m, 1H), 4.39(dd, J=14.9, 9.2Hz, 1H), 3.00(m, 4H), 2.44(m, 2H)。
【０３８９】
実施例１４４
2008543857.tif 000172
(±)−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物247、反応工程式IIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ5＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて製造した。化合物247に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.11(s, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 5.86(d, J=6.1Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.53−4.44(m, 2H), 3.02(dq, J=15.1, 7.6Hz, 1H), 2.88(dq, J=15.1, 7.6Hz, 1H), 2.32(q, J=2.0Hz, 3H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０３９０】
実施例１４５
2008543857.tif 000173
1,2−ジメチル−3−(3−フルオロプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物248、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5=3−フルオロプロピル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物248に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.1(bs, 1H), 7.77(d, J=8.9Hz, 1H), 7.25(d, J=8.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 4.54(t, J=5.5Hz, 1H), 4.44(t, J=5.6Hz, 1H), 4.41(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.30(q, J=1.9Hz, 3H), 2.21−2.10(m, 2H)。
【０３９１】
実施例１４６
2008543857.tif 000174
1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物249、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5=3−ヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法を用いて製造した。化合物249に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ11.1(bs, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 4.37(t, J=7.2Hz, 2H), 3.85(m, 1H), 3.58(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29(q, J=2.0Hz, 3H), 1.94(m, 2H)。
【０３９２】
実施例１４７
2008543857.tif 000175
3−(3−アセトキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物250、反応工程式IIIの構造12、式中、ＲA＝トリフルオロメチル、Ｒ1＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ5＝3−アセトキシプロピル)
この化合物を、化合物249の合成から副生成物として単離した。化合物250に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.79(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 4.39(t, J=7.3Hz, 2H), 4.06(t, J=6.1Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2.29(q, J=1.9Hz, 3H), 2.13−2.06(m, 2H), 2.01(s, 3H)。
【０３９３】
実施例１４８
2008543857.tif 000176
9−クロロ−2−(3−フルオロフェニル)−1−メチル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物251、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝3−フルオロフェニル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、化合物10から、実施例１２６に記載の方法を用いて、出発物質として3−フルオロプロピオフェノンを用いて製造した。化合物251に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ11.13(s, 1H), 8.05(d, J=8.9Hz, 1H), 7.66(td, J=7.9, 6.1Hz, 1H), 7.45(d, J=8.9Hz, 1H), 7.38−7.31(m, 3H), 6.73(s, 1H), 5.09(q, J=8.8Hz, 2H), 2.45(s, 3H)。
【０３９４】
実施例１４９
2008543857.tif 000177
9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物252、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝1,3−チアゾール−2−イル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、化合物10から、実施例１２６に記載の方法を用いて、出発物質として2−プロピオニルチアゾールを用いて製造した。化合物252に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.19(s, 1H), 8.15(d, J=3.3Hz, 1H), 8.12(d, J=9.0Hz, 1H), 8.10(d, J=3.3Hz, 1H), 7.39(d, J=9.0Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 5.82(q, J=8.9Hz, 2H), 2.67(s, 3H)。
【０３９５】
実施例１５０
2008543857.tif 000178
9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物253、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝3−ピリジル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、化合物10から、実施例１２６に記載の方法を用いて、3−プロピオニルピリジンを出発物質として用いることにより製造した。化合物253に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.15(s, 1H), 8.80(dd, J=5.0, 1.6Hz, 1H), 8.77(d, J=1.6Hz, 1H), 8.15(d, J=9.0Hz, 1H), 8.10(dt, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.74(dd, J=7.8, 5.0Hz, 1H), 7.35(d, J=9.0Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 5.14(q, J=8.8Hz, 2H), 2.36(s, 3H)。
【０３９６】
実施例１５１
2008543857.tif 000179
9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物254、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝4−ピリジル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、4−プロピオニルピリジンを出発物質として用いることにより製造した。化合物254に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.18(s, 1H), 8.87(dd, J=4.9, 1.5Hz, 2H), 8.18(d, J=9.0Hz, 1H), 7.74(d, J=4.9Hz, 2H), 7.36(d, J=9.0Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.21(q, J=8.5Hz, 2H), 2.41(s, 3H)。
【０３９７】
実施例１５２
2008543857.tif 000180
9−クロロ−1−メチル−2−(ペンタフルオロエチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物255、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝ペンタフルオロエチル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロエチルエチルケトンを出発物質として用いることにより製造した。化合物255に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ8.10(dq, J=9.2, 0.7Hz, 1H), 7.59(d, J=9.2Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.33(q, J=8.1Hz, 2H), 2.68(t, J=3.2Hz, 3H)。
【０３９８】
実施例１５３
2008543857.tif 000181
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−フリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物256、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチル−2−フリル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、(5−メチル−2−フリル)エチルケトンを出発物質として用いることにより製造した。化合物256に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ8.01(d, J=9.0Hz, 1H), 7.44(d, J=9.0Hz, 1H), 6.72(d, J=3.2Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.33(dq, J=3.2, 1.0Hz, 1H), 5.32(q, J=8.9Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.42(d, J=1.0Hz, 3H)。
【０３９９】
実施例１５４
2008543857.tif 000182
9−クロロ−1−メチル−2−(2−オキサゾリル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物257、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−オキサゾリル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、2−オキサゾリルエチルケトンを出発物質として用いることにより製造した。化合物257に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.21(s, 1H), 8.42(d, J=0.8Hz, 1H), 8.12(d, J=9.1Hz, 1H), 7.58(d, J=0.8Hz, 1H), 7.40(d, J=9.1Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 5.82(q, J=8.9Hz, 2H), 2.70(s, 3H)。
【０４００】
実施例１５５
2008543857.tif 000183
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチル−2−チオフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物258、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチル−2−チオフェニル、Ｒ4＝2,2,2−トリフルオロエチル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、5−メチル−2−チオフェニルエチルケトンを出発物質として用いることにより製造した。化合物258に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、アセトン)δ8.00(dq, J=9.0, 0.7Hz, 1H), 7.45(d, J=9.0Hz, 1H), 7.09(d, J=3.5Hz, 1H), 6.98(dq, J=3.5, 1.0Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 5.12(q, J=8.8Hz, 2H), 2.59(d, J=1.0Hz, 3H), 2.52(s, 3H)。
【０４０１】
実施例１５６
2008543857.tif 000184
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−チオフェン−2−イル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物259、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝チオフェン−2−イル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および2−プロピオニルチオフェンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物259に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.13(s, 1H), 8.02(d, J=9.0Hz, 1H), 7.90(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.34(d, J=9.0Hz, 1H), 7.34(dd, J=3.5, 1.2Hz, 1H), 7.30(dd, J=5.1, 3.5Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.19(t, J=15.7Hz, 2H), 2.43(s, 3H)。
【０４０２】
実施例１５７
2008543857.tif 000185
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(トリフルオロメチル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物260、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝トリフルオロメチル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および1,1,1−トリフルオロ−2−ブタノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物260に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.26(s, 1H), 8.08(d, J=9.3Hz, 1H), 7.46(d, J=9.3Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 5.44(m, 2H), 2.62(q, J=2.4Hz, 3H)。
【０４０３】
実施例１５８
2008543857.tif 000186
9−クロロ−1−メチル−2−(2−フリル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物261、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−フリル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および2−プロピオニルフランの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物261に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ7.91(d, J=9.0Hz, 1H), 7.77(dd, J=1.9, 0.7Hz, 1H), 7.35(d, J=9.0Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 6.79(dd, J=3.4, 0.7Hz, 1H), 6.69(dd, J=3.4, 1.9Hz, 1H), 5.29(t, J=15.4Hz, 2H), 2.58(s, 3H)。
【０４０４】
実施例１５９
2008543857.tif 000187
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物262、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝1,3−チアゾール−2−イル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および2−プロピオニルチアゾールの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物262に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、DMSO)δ12.19(s, 1H), 8.13(d, J=3.3Hz, 1H), 8.10(d, J=3.3Hz, 1H), 8.06(d, J=9.1Hz, 1H), 7.40(d, J=9.1Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 5.91(d, J=15.7Hz, 2H), 2.69(s, 3H)。
【０４０５】
実施例１６０
2008543857.tif 000188
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(4−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物263、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝4−ピリジル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および4−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物263に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、アセトン)δ8.82(dd, J=4.5, 1.6Hz, 2H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 7.55(dd, J=4.5, 1.5Hz, 2H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 5.20(t, J=15.5Hz, 2H), 2.48(s, 3H)。
【０４０６】
実施例１６１
2008543857.tif 000189
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(3−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物264、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝3−ピリジル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および3−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物264に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ11.30(s, 1H), 8.76(dd, J=4.9, 1.9Hz, 1H), 8.72(d, J=1.9Hz, 1H), 8.03(dt, J=9.0, 1.1Hz, 1H), 7.97(dt, J=7.8, 1.9Hz, 1H), 7.62(ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz, 1H), 7.47(d, J=9.0Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.14(t, J=15.6Hz, 2H), 2.46(s, 3H)。
【０４０７】
実施例１６２
2008543857.tif 000190
9−クロロ−1−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−2−(2−ピリジル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物265、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−ピリジル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および2−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物265に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ8.80(ddd, J=4.9, 1.9, 1.0Hz, 1H), 8.05(td, J=7.7, 1.9Hz, 1H), 8.03(d, J=9.0Hz, 1H), 7.83(dt, J=7.7, 1.0Hz, 1H), 7.49(ddd, J=7.7, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.47(d, J=9.0Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 5.81(d, J=15.4Hz, 2H), 2.62(s, 3H)。
【０４０８】
実施例１６３
2008543857.tif 000191
9−クロロ−1−メチル−2−(オキサゾール−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物266、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−オキサゾリル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および1−オキサゾール−2−イル−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物266に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、アセトン)δ8.26(d, J=0.8Hz, 1H), 8.04(dt, J=9.0, 1.1Hz, 1H), 7.53(d, J=9.0Hz, 1H), 7.50(d, J=0.8Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 5.95(t, J=15.8Hz, 3H), 2.79(s, 3H)。
【０４０９】
実施例１６４
2008543857.tif 000192
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物267、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチルフラン−2−イル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および(5−メチルフラン−2−イル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物267に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.98(dt, J=9.0, 0.9Hz, 1H), 7.44(d, J=9.0Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.72(d, J=3.1Hz, 1H), 6.33(dq, J=3.1 , 1.0Hz, 1H),  5.41(t, J=15.7Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.41(d, J=1.0Hz, 3H)。
【０４１０】
実施例１６５
2008543857.tif 000193
9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物268、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチルチオフェン−2−イル、Ｒ4＝2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法を用いて、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および(5−メチルチオフェン−2−イル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物268に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.96(dt, J=8.9, 1.2Hz, 1H), 7.45(d, J=8.9Hz, 1H), 7.10(d, J=3.4Hz, 1H), 6.98(dq, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 6.76(s, 1H),  5.18(t, J=15.8Hz, 2H), 2.58(d, J=1.0Hz, 3H), 2.52(s, 3H)。
【０４１１】
実施例１６６
2008543857.tif 000194
9−クロロ−1−(3−クロロプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物269、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2=3−クロロプロピル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２６に記載の方法により、ペンタフルオロプロピオンアルデヒド水和物および6−クロロヘキサン−2−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物269に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、DMSO)δ12.02(s, 1H), 7.86(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.34(t, J=16.4Hz, 2H), 3.51(t, J=6.4Hz, 2H), 3.19(t, J=7.5Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.91(m, 2H)。
【０４１２】
実施例１６７
2008543857.tif 000195
9−クロロ−1−(3−ヨードプロピル)−2−メチル−3−(2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物270、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2=3−ヨードプロピル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１６６における化合物から、アセトン中のNaIで処理することにより製造した。化合物270に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.02(s, 1H), 7.86(d, J=8.9Hz, 1H), 7.19(d, J=8.9Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 5.33(t, J=16.5Hz, 2H), 3.16(t, J=7.0Hz, 2H), 3.14(m, 2H), 2.47(s, 3H), 1.95(qn, J=7.0Hz, 2H)。
【０４１３】
実施例１６８
2008543857.tif 000196
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物271、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよびプロピオフェノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物271に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、アセトン)δ7.93(d, J=8.9Hz, 1H), 7.63−7.50(m, 5H), 7.36(d, J=8.9Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.81(d, J=6.1Hz, 1H), 4.50−4.36(m, 2H), 4.28(m, 1H), 2.44(s, 3H)。
【０４１４】
実施例１６９
2008543857.tif 000197
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物272、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝チオフェン−2−イル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法を用いて、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−プロピオニルチオフェンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物272に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.94(d, J=8.8Hz, 1H), 7.80(dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=3.6, 1.1Hz, 1H), 7.30(dd, J=5.1, 3.6Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 4.59−4.44(m, 2H), 4.38(m, 1H), 2.52(s, 3H)。
【０４１５】
実施例１７０
2008543857.tif 000198
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物273、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝4−ピリジル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび4−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物273に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.73(d, J=6.0Hz, 2H), 7.83(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53(d, J=6.0Hz, 2H), 7.33(d, J=8.9Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 4.45(dd, J=15.2, 3.1Hz, 1H), 4.32(dd, J=15.2, 9.0Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 2.49(s, 3H)。
【０４１６】
実施例１７１
2008543857.tif 000199
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(3−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物274、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝3−ピリジル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび3−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物274に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ10.98(s, 1H), 8.74(m, 1H), 8.73(dd, J=4.9, 1.7Hz, 1H), 8.00(dt, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.60(ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 5.93(br s, 1H), 4.51(m, 1H), 4.41−4.34(m, 2H), 2.45(s, 3H)。
【０４１７】
実施例１７２
2008543857.tif 000200
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(2−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物275、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−ピリジル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−プロピオニルピリジンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物275に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.74(ddd, J=4.9, 1.8, 1.0Hz, 1H), 8.06(td, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.81(d, J=8.9Hz, 1H), 7.80(dt, J=7.7, 1.0Hz, 1H), 7.53(ddd, J=7.7, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.9Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.65−4.59(m, 1H), 4.54−4.46(m, 2H), 2.64(s, 3H)。
【０４１８】
実施例１７３
2008543857.tif 000201
(S)−9−クロロ−1−メチル−2−(1,3−チアゾール−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物276、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝1,3−チアゾール−2−イル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−プロピオニルチアゾールの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物276に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ12.14(s, 1H), 8.12(d, J=3.3Hz, 1H), 8.09(d, J=3.3Hz, 1H), 7.96(d, J=9.0Hz, 1H), 7.34(d, J=9.0Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.59(d, J=6.6Hz, 1H), 4.80(dd, J=14.9, 2.9Hz, 1H), 4.65(dd, J=14.9, 9.3Hz, 1H), 4.32(m, 1H), 2.65(s, 3H)。
【０４１９】
実施例１７４
2008543857.tif 000202
(S)−9−クロロ−2−(2−フリル)−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物277、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝2−フリル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(S)−(−)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−プロピオニルフランの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物277に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ10.99(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.85(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H), 7.38(d, J=9.0Hz, 1H), 6.86(dd, J=3.4, 0.8Hz, 1H), 6.73(dd, J=3.4, 1.8Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.88(s, 1H), 4.61−4.58(m, 2H), 4.46(m, 1H), 2.59(s, 3H)。
【０４２０】
実施例１７５
2008543857.tif 000203
(R)−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物278、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−ブタノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物278に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.94(s, 1H), 7.71(d, J=8.9Hz, 1H), 7.12(d, J=8.9Hz, 1H), 6.64−6.61(m,  2H), 4.48(dd, J=15.0, 2.8Hz, 1H), 4.33(dd, J=15.0, 9.1Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０４２１】
実施例１７６
2008543857.tif 000204
rac−9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物279、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、ラセミ体1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび2−ブタノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物279に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.94(s, 1H), 7.71(d, J=8.8Hz, 1H), 7.12(d, J=8.8Hz, 1H), 6.67(br s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.48(dd, J=15.1, 2.9Hz, 1H), 4.33(dd, J=15.1, 9.2Hz, 1H), 4.25(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
【０４２２】
実施例１７７
2008543857.tif 000205
9−クロロ−1−メチル−2−フェニル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物280、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝フェニル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよびプロピオフェノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物280に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ10.97(s, 1H), 7.93(d, J=8.9Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.56−7.52(m, 3H), 7.35(d, J=8.9Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 5.88(d, J=6.3Hz, 1H), 4.46(dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.41(dd, J=14.9, 8.6Hz, 1H), 4.27(m, 1H), 2.44(s, 3H)。
【０４２３】
実施例１７８
2008543857.tif 000206
(R)−9−クロロ−2−エチル−1−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物281、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび3−ペンタノンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物281に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ11.11(s, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.04(br s, 1H), 4.61(dd, J=14.5, 1.7Hz, 1H), 4.52(m, 1H), 4.47(dd, J=14.5, 9.5Hz, 1H), 3.04(dq, J=15.2, 7.6Hz, 1H), 2.91(dq, J=15.2, 7.6Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０４２４】
実施例１７９
2008543857.tif 000207
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−チオフェン−2−イル−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物282、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝チオフェン−2−イル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび1−(チオフェン−2−イル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物282に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ11.21(s, 1H), 7.94(d, J=8.9Hz, 1H), 7.80(dd, J=5.2, 1.2Hz, 1H), 7.38(dd, J=3.4, 1.2Hz, 1H), 7.35(d, J=8.9Hz, 1H), 7.31(dd, J=5.2, 3.4Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.11(d, J=6.1Hz, 1H), 4.51(dd, J=14.5, 3.7Hz, 1H), 4.45(d, J=14.5Hz, 1H), 4.41(m, 1H), 2.53(s, 3H)。
【０４２５】
実施例１８０
2008543857.tif 000208
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(4−ピリジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物283、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝4−ピリジル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび1−(4−ピリジル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物283に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CD3OD)δ8.73(d, J=5.7Hz, 2H), 7.93(d, J=9.0Hz, 1H), 7.59(m, 2H), 7.33(d, J=9.0Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 4.53(dd, J=15.3, 3.1Hz, 1H), 4.36(dd, J=15.3, 9.3Hz, 1H), 4.07(m, 1H), 2.48(s, 3H)。
【０４２６】
実施例１８１
2008543857.tif 000209
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルフラン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物284、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチルフラン−2−イル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび1−(5−メチルフラン−2−イル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物284に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 7.36(d, J=9.0Hz, 1H), 6.71(d, J=3.2Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.32(dq, J=3.2, 0.8Hz, 1H), 4.63(dd, J=14.9, 4.0Hz, 1H), 4.59(d, J=14.9Hz, 1H), 4.51(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.40(d, J=0.8Hz, 3H)。
【０４２７】
実施例１８２
2008543857.tif 000210
(R)−9−クロロ−1−メチル−2−(5−メチルチオフェン−2−イル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−プロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物285、反応工程式IIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝5−メチルチオフェン−2−イル、Ｒ4＝2−ヒドロキシ−3,3,3−トリフルオロプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、(R)−(＋)−1,1,1−トリフルオロ−2,3−エポキシプロパンおよび1−(5−メチルチオフェン−2−イル)−プロパン−1−オンの各々を出発物質として用いることにより製造した。化合物285に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.92(d, J=9.0Hz, 1H), 7.37(d, J=9.0Hz, 1H), 7.13(d, J=3.4Hz, 1H), 6.96(dq, J=3.4, 1.0Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 5.84(d, J=5.9Hz, 1H), 4.54(dd, J=14.6, 3.5Hz, 1H), 4.49(dd, J=14.6, 8.6Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 2.58(d, J=1.0Hz, 3H), 2.52(s, 3H)。
【０４２８】
実施例１８３
2008543857.tif 000211
2−エチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物286、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ4=3−ヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法により、3−ブロモプロポキシ−tert−ブチル・ジメチルシランを出発物質として用いることにより製造した。化合物286に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、MeOD)δ7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 4.36(t, J=7.4Hz, 2H), 3.59(t, J=5.9Hz, 2H), 2.90(q, J=7.6Hz, 2H), 2.32(q, J=2.1Hz, 3H), 1.95(m, 2H), 1.24(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０４２９】
実施例１８４
2008543857.tif 000212
9−クロロ−1,2−ジメチル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物287、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=3−ヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１３３に記載の方法により、3−ブロモプロポキシ−tert−ブチル・ジメチルシランを出発物質として用いることにより製造した。化合物287に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、MeOD)δ8.60(br s, 2H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.13(d, J=8.8Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 4.34(t, J=7.2Hz, 2H), 3.60(t, J=6.0Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.96(m, 2H)。
【０４３０】
実施例１８５
2008543857.tif 000213
3−(3−ブロモプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物288、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=3−ブロモプロピル)
この化合物を、化合物249を48％臭化水素酸中、90℃で18時間加熱することにより製造した。化合物288に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ8.25(d, J=9.0Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 4.59(t, J=7.5Hz, 2H), 3.61(t, J=6.4Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.44−2.37(m, 5H)。
【０４３１】
実施例１８６
2008543857.tif 000214
1,2−ジメチル−3−[3−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−プロピル]−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物289、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=3−(2−ヒドロキシエチルアミノ)プロピル
この化合物は、化合物288(実施例185から得た)を2−アミノエタノールを用いて室温で18時間処理することにより製造した。化合物289に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ13.41(s, 1H), 7.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.16(d, J=9.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.26(t, J=7.2Hz, 2H), 3.69−3.44(m, 4H), 2.76(t, J=5.5Hz, 1H), 2.58(t, J=5.9Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.78(m, 2H)。
【０４３２】
実施例１８７
2008543857.tif 000215
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物290、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、アルキル化剤として2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル・p−トルエンスルホネートを用いることにより製造した。化合物290に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.90(s, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.97(d, J=5.3Hz, 1H), 4.85(t, J=5.6Hz, 1H), 4.33(dd, J=14.7, 3.7Hz, 1H), 4.07(dd, J=14.7, 8.0Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.44−3.33(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
【０４３３】
実施例１８８
2008543857.tif 000216
(S)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物291、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、キラルＨＰＬＣによる実施例187のエナンチオマーの分離により製造した。化合物291に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.90(s, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.98(m, 1H), 4.87(m, 1H), 4.33(dd, J=15.0, 3.7Hz, 1H), 4.07(dd, J=15.0, 8.1Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.38(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.42(s, 3H)。
【０４３４】
実施例１８９
2008543857.tif 000217
(R)−9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物292、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、キラルＨＰＬＣにより実施例187のエナンチオマーの分離により製造した。化合物292に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.90(s, 1H), 7.74(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 4.97(d, J=5.4Hz, 1H), 4.86(t, J=5.4Hz, 1H), 4.33(dd, J=14.9, 3.7Hz, 1H), 4.07(dd, J=14.9, 8.1Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.44−3.37(m, 2H), 2.45(s, 3H), 2.41(s, 3H)。
【０４３５】
実施例１９０
2008543857.tif 000218
3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物293、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル・p−トルエンスルホネートをアルキル化剤として使用することにより製造した。化合物293に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、DMSO)δ12.26(s, 1H), 7.77(d, J=8.9Hz, 1H), 7.12(d, J=8.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 4.98(d, J=5.4Hz, 1H), 4.87(t, J=5.5Hz, 1H), 4.33(dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.06(dd, J=14.9, 8.0Hz, 1H), 3.72(m, 1H), 3.45−3.34(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.21(q, J=1.8Hz, 3H)。
【０４３６】
実施例１９１
2008543857.tif 000219
3−(3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物294、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１９０から化合物293の合成における副生成物として単離した。化合物294に対するスペクトルデータ：1H NMR(300MHz、DMSO)δ12.28(s, 1H), 7.80(d, J=8.9Hz, 1H), 7.14(d, J=8.9Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 5.54(d, J=5.4Hz, 1H), 4.35(dd, J=15.0, 3.3Hz, 1H), 4.19(dd, J=15.0, 8.3Hz, 1H), 3.96(m, 1H), 3.71(dd, J=11.2, 4.8Hz, 1H), 3.65(dd, J=11.2, 5.5Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.21(q, J=1.8Hz, 3H)。
【０４３７】
実施例１９２
2008543857.tif 000220
(S)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物295、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、キラルＨＰＬＣにより実施例１９０のエナンチオマーの分離により製造した。化合物295に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ11.04(s, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.46(dd, J=15.0, 4.0Hz, 1H), 4.23(dd, J=15.0, 7.8Hz, 2H), 4.00(m, 1H), 3.64−3.55(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.30(q, J=2.2Hz, 3H)。
【０４３８】
実施例１９３
2008543857.tif 000221
(R)−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]−キノリン−7−オン(化合物296、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、キラルＨＰＬＣにより実施例１９０のエナンチオマーの分離により製造した。化合物296に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、アセトン)δ7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.46(dd, J=15.1, 4.1Hz, 1H), 4.23(dd, J=15.1, 7.8Hz, 1H), 4.00(m, 1H), 3.64−3.57(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.30(q, J=2.2Hz, 3H)。
【０４３９】
実施例１９４
2008543857.tif 000222
9−クロロ−3−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−2−エチル−1−メチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物297、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝クロロ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝エチル、Ｒ4=2,3−ジヒドロキシプロピル)
この化合物を、実施例１２８に記載の方法により、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル・p−トルエンスルホネートをアルキル化剤として用いることにより、製造した。化合物297に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、DMSO)δ11.91(br s, 1H), 7.75(d, J=8.9Hz, 1H), 7.10(d, J=8.9Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 5.04(br s, 1H), 4.91(br s, 1H), 4.35(dd, J=14.9, 3.6Hz, 1H), 4.06(dd, J=14.9, 8.2Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.40(dd, J=10.9, 4.9Hz, 1H), 3.35(dd, J=10.9, 6.5Hz, 1H), 2.92(dq, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 2.83(dq, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 2.47(s, 3H), 1.15(t, J=7.5Hz, 3H)。
【０４４０】
実施例１９５
2008543857.tif 000223
3−{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル}−1,2−ジメチル−9−トリフルオロメチル−3,6−ジヒドロ−ピロロ[3,2−f]キノリン−7−オン(化合物298、反応工程式IIIの構造12、式中、Ｒ1＝トリフルオロメチル、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メチル、Ｒ4＝2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−エチル
この化合物を、実施例１３３に記載の方法により、2−{2−[2−クロロ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−テトラヒドロ−2H−ピランをアルキル化剤として用いることにより製造した。化合物298に対するスペクトルデータ：1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.38(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 4.35(t, J=5.7Hz, 2H), 3.72(t, J=5.7Hz, 2H), 3.64(m, 2H), 3.52−3.44(m, 6H), 2.80(q, J=7.6Hz, 2H), 2.27(q, J=2.0Hz, 3H), 1.17(t, J=7.6Hz, 3H)。
【０４４１】
実施例１９６
ＩＲ結合アッセイ
全細胞結合アッセイのために、ＤＭＥＭ−10％ＦＢＳ含有96ウェルマイクロタイタープレート中のＣＯＳ−１細胞を、上記のように、下記のプラスミドＤＮＡでトランスフェクトした：pＲＳhＡＲ(2ng／ウェル)、pＲＳ−β−Ｇal(５０ng／ウェル)およびpＧＥＭ(48ng／ウェル)。トランスフェクション６時間後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで洗浄し、新鮮な培地を加えた。翌日、培地を無血清ＤＭＥＭに変え、細胞中の受容体と複合体化しているであろうあらゆる内因性リガンドを除去した。
【０４４２】
無血清培地中で24時間後、ヒトＡＲに対するトリチウム化ジヒドロテストステロン(3Ｈ−ＤＨＴ)のＫｄ測定のための飽和分析、または、試験化合物がＡＲに対して3Ｈ−ＤＨＴと競合する能力を評価するための競合的結合アッセイのいずれかを行った。飽和分析のために、100倍モル過剰の非標識ＤＨＴ非存在下(全結合)、または存在下(非特異的結合)に、3Ｈ−ＤＨＴ(12nMから0.24nMの濃度範囲)含有培地(ＤＭＥＭ−0.2％ＣＡ−ＦＢＳ)を細胞に添加した。競合的結合アッセイのために、１nM 3Ｈ−ＤＨＴおよび10-10から10-6Ｍの濃度範囲の試験化合物を含む培地を細胞に添加した。各サンプルついて3個の複製を使用した。37℃で3時間後、3Ｈ−ＤＨＴの各濃度での全結合培地の一定量を取り、遊離3Ｈ−ＤＨＴの量を推定した。残った培地を除去し、細胞をＰＢＳで3回洗浄して非結合リガンドを除去し、細胞をTriton X-100−ベース緩衝液で溶解した。溶解物を、結合3Ｈ−ＤＨＴ量およびβ−Ｇal活性について、各々シンチレーションカウンターまたは分光光度計を使用してアッセイした。
【０４４３】
飽和分析について、全結合と非特異的結合の間の差異を、β−Ｇalの割合で標準化し、特異的結合と定義した。特異的結合をスキャッチャード分析により評価し、3Ｈ−ＤＨＴのＫｄを決定した。例えば、D. Rodbard, “Mathematics and statistics of ligand assays：an illustrated guide” In：J. Langon and J.J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 45-99,(1981)参照(この開示は引用により本明細書に組み込まれる)。競合実験のために、データを、特定の化合物に対する用量反応曲線の範囲で残存する3Ｈ−ＤＨＴの量(試験化合物非存在下の対照の％)としてプロットした。競合的リガンドの非存在下で3Ｈ−ＤＨＴ結合の量を５０％阻害する試験化合物の濃度を、ログ−ロジット変換後に定量した(ＩＣ50)。Ｋｉ値を、ＩＣ50値に対してCheng-Prusoff式：
ＩＣ50／Ｋｉ＝(１＋[3Ｈ−ＤＨＴ］)／3Ｈ−ＤＨＴに対するＫｄ
を適用することにより決定した。
非特異的結合について補正後、ＩＣ50値を決定した。ＩＣ50値を、特異的結合を５０％減少させるのに必要な競合的リガンドの濃度として定義する。ＩＣ50値を、データのログ−ロジットプロットから、グラフにより決定した。Ｋｉ値を、ＩＣ50値、標識リガンド濃度および標識リガンドのＫｄにCheng-Prusoff式を適用することにより決定した。例えば、Cheng, Y. C. and Prusoff, W. H. Biochem. Pharmacol. 22：3099(1973)を参照。特定のＡＲ結合化合物に対するＫｉ値の範囲を、表１に示す。
表１.  結合データ
2008543857.tif 000224
【０４４４】
2008543857.tif 000225
【０４４５】
2008543857.tif 000226
【０４４６】
2008543857.tif 000227
【０４４７】
2008543857.tif 000228
【０４４８】
2008543857.tif 000229
A：＜5nM、B：5〜10nM、C：＞10nM。
【０４４９】
変更は当業者には明らかであろうから、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されることが意図されている。
【国際調査報告】
2008543857.tif 000234
2008543857.tif 000235