(57)【要約】  本発明は、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の化合物（前記化合物は式（Ｉ）を有する）、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：ここでＴはＮまたはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ａは、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有する、場合により置換された飽和Ｃ１‐７炭化水素リンカー基であり、リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素または窒素により置き換えられ、Ｅは単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、Ｒ１は水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ２およびＲ３は各々水素、場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルまたは場合により置換されたＣ１‐４アシルであり、またはＮＲ２Ｒ３は、イミダゾール基、または４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、またはＮＲ２Ｒ３とＡとが一緒になって、場合によりＣ１‐４アルキル基により置換された、４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、またはＮＲ２Ｒ３とリンカー基Ａの隣接炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、またはＲ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３とは一緒になってシアノ基を形成し、およびＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は各々独立して水素および請求項において定義したものと同義の様々な置換基から選択される。2008517983.tif 000132
2008517983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１】
2008517983.tif 000122
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基とから選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基により場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項２】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の化合物であって、下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化２】
2008517983.tif 000123
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子とリンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項３】
下記式（Ｉｂ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化３】
2008517983.tif 000124
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環、二環炭素環式、ヘテロ環式基、または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
但し：
（ａ‐ｉ）Ｊ１‐Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＥがＴを含有する環へ窒素原子により結合された単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有しない、
（ａ‐ii）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ‐iii）Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＯＮＨ２または‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＮ以外であり、
（ａ‐iv）Ｊ１‐Ｊ２が、ＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは、２または３である）以外であり、および
（ａ‐ｖ）Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２または‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）２以外である〕。
【請求項４】
Ｅが単環式基であり、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
下記式（Ｉｃ）を有する、請求項４に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化４】
2008517983.tif 000125
〔上記式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｅは、単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項６】
前記単環式基が、アリールおよびヘテロアリール基、例えばフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンから選択され、好ましくはフェニルであり、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項７】
前記単環式基が、シクロヘキサンおよびシクロペンタンのようなシクロアルカンと、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラジンのような窒素含有環とから選択される、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｅがフェニルおよびピペリジン基から選択される、請求項４または５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅが非置換であるか、あるいはヒドロキシ、ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される４以下の置換基Ｒ１１を有している、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅが非置換である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅが表２において示された基から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくは水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＴがＮである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＴがＣＲ５である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、好ましくはＲ５が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ５が水素である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ６が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、好ましくはＲ７が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ７が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ８が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基から選択され、例えば溶解基がアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、アミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルキル、モルホリニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、およびモルホリニル‐Ｃ１‐４アルコキシから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間において３原子（更に好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有している、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記リンカー基Ａが、ＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子、更に典型的には３原子の最大鎖長を有している、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間において１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において１、２、または３原子の鎖長を有している、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記リンカー基Ａが全炭素骨格を有している、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記リンカー基Ａが表１において示された基から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基、例えば単環式アリールまたはヘテロアリール基である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、非置換または置換フェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジン基から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基がフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素、非置換Ｃ１‐４ヒドロカルビル、および非置換Ｃ１‐４アシルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が独立して水素およびメチルから選択され、例えばＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基またはメチルアミノ基である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ＝ＣＨから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
下記式（II）の化合物：
【化５】
2008517983.tif 000126
（上記式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合され、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１‐Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義であり、Ｒ１１は前記において定義したものと同義の置換基である）。
【請求項３４】
下記式(III)の化合物：
【化６】
2008517983.tif 000127
（上記式中、
基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合され、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１‐Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義であり、Ｒ１１は前記において定義したものと同義の置換基である）。
【請求項３５】
塩、溶媒和物、またはＮ‐オキシドの形態である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を必要な対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療方法。
【請求項３９】
プロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項４０】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＢを阻害する方法。
【請求項４１】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項４２】
プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療用の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を必要な対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療方法。
【請求項４５】
プロテインキナーゼＡ活性を阻害するために有効な量の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項４６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡを阻害する方法。
【請求項４７】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項４８】
異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物へ投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項５０】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するかまたはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項５１】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の新規化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項５２】
薬剤として使用される、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法。
【請求項５５】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項５６】
(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後で請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の診断および治療方法。
【請求項５７】
検査されて、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療に感受性である、疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後で請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の診断および治療方法。
【請求項５９】
検査されて、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療に感受性である、疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６０】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法：
（ａ）Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である場合は、パラジウム触媒の存在下における式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との反応：
【化７】
2008517983.tif 000128
（式中、（Ｘ）および（XI）は適宜に保護され、基ＸおよびＹのうち一方は塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えばボロネートエステルまたはボロニン酸残基である）、
（ｂ）還元剤の存在下における式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンでの下記式(XVI)のアルデヒド化合物の還元アミノ化：
【化８】
2008517983.tif 000129
（式中、ＰＧは保護基である）、
（ｃ）脱水剤の存在下でアルデヒド(XVI)とtert‐ブチルスルフィンアミドとの反応により中間体tert‐ブチルスルフィニルイミン（示さず）を得、次いでグリニャール試薬Ｒ１‐ＭｇＢｒとの反応により、下記tert‐ブチルスルフィニルアミノ誘導体(XVII)：
【化９】
2008517983.tif 000130
を得てから、加水分解によるＳ（Ｏ）Ｂｕｔ基の除去と保護基ＰＧの除去、
（ｄ）ＡＮＲ２Ｒ３がＣＨＣＨ２ＣＮまたはＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である場合は、塩基の存在下においてアルデヒド(XVI)と、マロノニトリルまたはエチルシアノアセテートとの反応により中間体シアノアクリレート誘導体を得てから、シアノアクリレート誘導体とグリニャール試薬Ｒ１‐ＭｇＢｒとの反応、次いで加水分解および脱カルボキシル化、
（ｅ）Ｅが非芳香族環式基または非環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている場合は、式(XXIX)の化合物とアミン化合物Ｈ２Ｎ‐Ｇまたは式(XXX)の化合物もしくはその保護誘導体との反応：
【化１０】
2008517983.tif 000131
（式中、Ｇは先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす）、
および場合により、その後で：
（ｆ）式（Ｉ）のある化合物から式（Ｉ）の他の化合物への変換。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は米国仮特許出願６０／６２１，７１９号（２００４年１０月２５日付の出願）および６０／６８３，９８０号（２００５年５月２４日付の出願）と関連しており、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節するプリン、プリノン、デアザプリン、およびデアザプリノン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡにより媒介される病状または症状の治療または予防における前記化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。前記化合物および新規化学中間体を含有した医薬組成物も提供される。
【０００３】
背景技術
プロテインキナーゼは、細胞内において様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造関連酵素の大ファミリーを形成している（Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン／トレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)、Knighton et al.,Science,253:407-414(1991)、Hiles et al.,Cell,70:419-429(1992)、Kunz et al.,Cell,73:585-596(1993)、Garcia-Bustos et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、それらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用、およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００５】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加させることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子、および分化因子など）、細胞サイクル現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに応答して生じる。適切なプロテインキナーゼが、例えば代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネル、またはポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能している。タンパク質リン酸化の欠陥制御による未制御シグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管形成を含めて、多くの疾患に関与している。
【０００６】
アポトーシスまたはプログラム細胞死は、生命体でもはや不要である細胞を除去する、重要な生理学的作用である。その作用は初期の胚の成長および発育において重要であり、細胞成分の非壊死制御分解、除去、および回収を行う。アポトーシスによる細胞の除去は、成長細胞群の染色体およびゲノム完全性の維持にも重要である。細胞成長周期にはいくつか知られたチェックポイント(checkpoints)があり、そこではＤＮＡ損傷とゲノム完全性が慎重に測定される。このようなチェックポイントにおいて異常の検出に対する応答は、このような細胞の成長を阻止して修復過程を開始させることである。損傷または異常が修復できないならば、欠陥およびエラーの増幅を防ぐために、アポトーシスが損傷細胞により開始される。癌細胞はそれらの染色体ＤＮＡに多くの変異、エラー、または転位を常に含んでいる。一部においては、腫瘍の大部分がアポトーシス過程の開始に関与する過程の１以上において欠陥を有しているために、このことが生じていると、広く考えられている。正常な制御メカニズムでは癌細胞を殺すことができずに、染色体またはＤＮＡコードエラーが増幅し続けている。結果的に、これらのプロアポトーシス(pro-apoptotic)シグナルを復元させるか、または未調節生存シグナルを抑制することが、癌を治療する魅力的な手段となる。
【０００７】
特に酵素ホスファチジルイノシトール３‐キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１、およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路が、多くの細胞においてアポトーシスまたは生存応答に対する抵抗増加を媒介している、と長い間知られていた。この経路がアポトーシスを抑制する上で多くの成長因子により用いられている重要な生存経路であることを示すデータが、多数存在している。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、ある範囲の成長および生存因子、例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦにより、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびａｋｔとしても知られているプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含めた下流シグナル現象の活性化を開始させる。これは宿主組織、例えば血管内皮細胞と新生組織形成にも該当する。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインおよびＣ末端調節ドメインと一緒にキナーゼドメインからなるプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自体はＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８において、およびＰＤＫ２と称されるキナーゼによりＳｅｒ４７３においてリン酸化され、一方ＰＫＢベータ（ａｋｔ２）はＴｈｒ３０９およびＳｅｒ４７４においてリン酸化され、ＰＫＢガンマ（ａｋｔ３）はＴｈｒ３０５およびＳｅｒ４７２においてリン酸化される。
【０００８】
分裂促進因子活性化(mitogen-activated)タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ‐２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ‐６（ＮＥＫ６）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ‐ＰＫ）、および血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含めた少なくとも１０種のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示された。ＰＫＢの活性化を調節するために多様な系が細胞において用いられていることを、有効なデータによって示されている。ＰＫＢの完全活性化には両部位においてリン酸化を要し、一方ＰＩＰ３およびＰＨドメイン間の結合が脂質膜の細胞質面へ酵素を固定させて基質への最良アクセスをもたらすために必要である。
【０００９】
次いで、活性化されたＰＫＢは、全体の生存応答に関与するある範囲の基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性生存応答を媒介する上で、関与する因子の全てを、我々が理解しているかどうかは確かでないが、一部の重要な作用は、前アポトーシス因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、Forkhead転写因子、例えば核からの離脱に至るＦＫＨＲのリン酸化、およびカスケードにおける上流キナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化であると考えられている。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシスおよび前生存作用に加えて、前記酵素は細胞増殖を促進する上でも重要な役割を果たす。この作用もいくつかの作用において媒介されるようであり、そのうち一部はｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化と、細胞の大きさ、成長、およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられている。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化および不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常、作用する、主要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成に際するＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍において最も多い変異標的の一つであり、このホスファターゼの変異が黒色腫(melanomas)（Guldberg et al.,1997,Cancer Research,57,3660-3663）および進行性前立腺癌（Cairns et al.,1997,Cancer Research,57,4997）の〜５０％、またはそれ以上でみられた、という観察から判断できる。これらの観察およびその他は、広範囲の腫瘍の種類が成長および生存上ＰＫＢ活性の増加に依存し、ＰＫＢの適切な阻害剤に対し治療的に効果のある応答をするであろう、ということを示している。
【００１２】
アルファ、ベータ、およびガンマと称される、ＰＫＢの密接に関連した３種のイソ型が存在しており、異なるが重複した機能を有することを遺伝子研究では示している。それらは全て独立して癌において役割を果たすことを、証拠により示唆している。例えば、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において過剰発現または活性化されていることがわかり（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）、ＰＫＢアルファはヒト胃、前立腺および乳癌において増幅され（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）、ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察された（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は正常組織の成長および生存でも機能し、正常な生理機能に際して細胞および組織機能を制御するように調節される。そのため、正常細胞および組織の望ましくない増殖および生存に伴う障害も、ＰＫＢ阻害剤による治療から、治療上の効果を得られる。このような障害の例は、細胞群の長期増大および生存における免疫応答の長期化または上方調節に至る免疫細胞の障害である。例えば、同族抗原または成長因子、例えばインターフェロンγに対するＴおよびＢリンパ球応答はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答に際して抗原特異性リンパ球クローンの生存を維持することに関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己または外来抗原に応答するか、あるいは他の異常が長期活性化に至るような条件下において、ＰＫＢ経路は正常メカニズムを妨げる重要な生存シグナルに関与し、それにより免疫応答が活性化細胞群のアポトーシスにより終結されてしまう。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫症状において自己抗原に応答するリンパ球群の増大を証明する多数の証拠が存在している。外来抗原と不適切に応答するリンパ球群の増大は、アレルギー反応および喘息のような他の症候群の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害は免疫障害において有益な治療をもたらしうるのである。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たす、正常細胞の不適切な増大、成長、増殖、過形成、および生存の他の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋症(cardiac myopathy)、および糸球体腎炎があるが、それらに限定されない。
【００１５】
細胞成長および生存に関する役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによる糖代謝の制御下において機能する。ＰＫＢのアルファおよびベータイソ型に欠陥のあるマウスからの有力な証拠においては、この作用が主にベータイソ型において媒介されていることを示している。結果として、ＰＫＢ活性の調節剤は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全がある疾患でも有用性を見い出しうるのである。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化して、細胞成長、細胞分化、イオンチャンネル伝導性、遺伝子転写、および神経伝達物質のシナプス放出を含めた多くの細胞過程(cellular processes)の調節に関与する、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。その不活性型の場合、ＰＫＡホロ酵素は二つの調節サブユニットと、二つの触媒サブユニットとからなる四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質媒介シグナル伝達現象とそれらが調節する細胞過程とのつながりとして作用する。貫膜レセプターへのグルカゴンのようなホルモンリガンドの結合は、レセプター結合Ｇタンパク質（ＧＴＰ結合および加水分解タンパク質）を活性化させる。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼと結合して、それを活性化し、次いでＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）へ変換する。次いで、こうして得られたｃＡＭＰはＰＫＡの調節サブユニットと結合して、会合触媒サブユニットの解離に至る。ＰＫＡの触媒サブユニットは、調節サブユニットと会合している場合には不活性であるが、解離により活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出することに関与する酵素、ホスホリラーゼのリン酸化に関与する、キナーゼのホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡは、グリコーゲンシンターゼをリン酸化および非活性化することにより、グルコース水準の調節にも関与している。そのため、ＰＫＡ活性の調節剤（前記調節剤はＰＫＡ活性を増加または減少させる）は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全である疾患の治療または管理に有用かもしれない。
【００１９】
ＰＫＡはＴ細胞活性化の急性阻害剤としても確認されてきた。ＨＩＶ感染患者のＴ細胞が高水準のｃＡＭＰを有し、正常Ｔ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害を受けやすいことに基づいて、AnndahlらはＨＩＶ誘導Ｔ細胞機能不全においてＰＫＡ  Ｉ型の可能な役割について研究してきた。彼らの研究から、ＰＫＡ  Ｉ型の活性増加がＨＩＶ感染において進行性Ｔ細胞機能不全に関与し、したがってＰＫＡ  Ｉ型が免疫調節療法において可能な標的となりうる、と彼らは結論付けた‐
【表１】
2008517983.tif 000003
【００２０】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が内分泌組織において過活性化につながりうることも認識されていた。
【００２１】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常応答は、これから誘導される様々なヒト疾患、例えば不規則細胞成長および増殖に至ることがある（Stratakis,C.A.,Cho-Chung,Y.S.,Protein Kinase A and human diseases.Trends Endrocri.Metab.,2002,13,50-52）。ＰＫＡの過剰発現が卵巣、乳、および結腸癌患者からのものを含めた様々なヒト癌細胞において観察されてきた。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療へのアプローチとなりうる（Li,Q.,Zhu,G-D.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2002,2,939-971）。
【００２２】
ヒト疾患におけるＰＫＡの役割に関しては、例えばProtein Kinase A and Human Disease,Edited by Constantine A.Stratakis,Annals of the New York Academy of Scienecs,Volume 968,2002,ISBN 1-57331-412-9参照。
【００２３】
従来技術
数種類の化合物がＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するとして開示されてきた。例えば、ＰＫＢ阻害活性を有するイソキノリニル‐スルホンアミド‐ジアミン類の種類が、ＷＯ０１／９１７５４号（Yissum）において開示されている。
【００２４】
ＷＯ９３／１３０７２号（Italfarmaco）は、プロテインキナーゼ阻害剤としてビススルホンアミドジアミン類の種類について開示している。
【００２５】
プリン類とプリンアナログおよび誘導体が、広範囲の異なる生物活性を有するとして開示されてきた。
【００２６】
例えば、ＷＯ０３／０５７６９６号（エーザイ）は、炎症、自己免疫、または増殖疾患を治療するためのインドリル‐デアザプリン類の種類について開示している。
【００２７】
ＷＯ９９／６５９０９号（Pfizer）は、Janusキナーゼ３のようなプロテインチロシンキナーゼの阻害剤としてピロール〔２，３‐ｄ〕ピリミジン化合物の種類について開示している。前記化合物はある範囲の治療用途を有するとして記載されている。
【００２８】
Semonsky et al.,Czech.Chem.Comm.(1960),25,1091-1099においては、抗癌剤として６‐カルボキシアルキルチオプリンの誘導体について開示している。
【００２９】
Noell et al.,J.Org.Chem.(1958),23,1547-1550は、可能性のある抗腫瘍剤として４‐（置換アミノ）ピラゾール〔３，４‐ｄ〕ピリミジン類について開示している。
【００３０】
Lettre et al.,Naturwissenschaften(1958),45,364は、腫瘍細胞に対する活性を有した数種のアミノアルキルアミノプリン誘導体について開示している。
【００３１】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（ＯＳＩ）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン‐、ピペリジン‐置換プリン類、およびプリンアナログについて開示している。
【００３２】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（Harvard Collegeら）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有したテクネチウムおよびレニウム標識イメージング剤について開示している。
【００３３】
ＷＯ９７／３８６６５号（Merck）は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ‐二置換ピペリジン誘導体について開示している。
【００３４】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ）は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３‐ジヒドロイミダゾール縮合環化合物について開示している。前記化合物は、癌の治療を含めてある範囲の使用可能性を有する、として記載されている。
【００３５】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（双方ともCastelhanoらの名前により）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩ Pharmaceuticals）、およびＷＯ９９／６２５１８号（Cadus Pharmaceutical Corporation）は各々、４‐アミノ基がアゼチジン、ピロリジン、およびピペリジンのような環式アミンの一部を形成し、４‐アミノデアザプリン類の種類について開示している。前記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有するとして記載されている。
【００３６】
米国特許第６１６２８０４号（Merck）は、チロシンキナーゼ阻害剤としてベンゾイミダゾール類およびイミダゾピリジン類の種類について開示している。
【発明の概要】
【００３７】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または調節活性を有して、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡにより媒介される病状または症状を、予防または治療する上において有用であろうと考えられる化合物を提供する。
【００３８】
したがって、第一の態様において、本発明は、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用として、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化１】
2008517983.tif 000004
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環もしくは二環炭素環式、またはヘテロ環式基もしくは非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００３９】
他の態様において、本発明は、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、予防または治療用として、下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化２】
2008517983.tif 000005
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環もしくは二環炭素環式、またはヘテロ環式基もしくは非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられ、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子とリンカー基Ａからの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４０】
別の態様において、本発明は下記式（Ｉｂ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化３】
2008517983.tif 000006
上記式中
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置し、
Ｅは、単環もしくは二環炭素環式、またはヘテロ環式基もしくは非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨで置き換えられ、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子とリンカー基Ａからの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式、およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃであり、
但し：
（ａ‐ｉ）Ｊ１‐Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＥがＴを含有する環へ窒素原子により結合された単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有しない、
（ａ‐ii）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ‐iii）Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＯＮＨ２または‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＮ以外であり、
（ａ‐iv）Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３である）以外であり、および
（ａ‐ｖ）Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２または‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）２以外である。
【００４１】
他の態様において、本発明は下記式（Ｉｃ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化４】
2008517983.tif 000007
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない、
Ｅは、単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ａからの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し（前記単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基によって場合により置換される）、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ａの炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４２】
別の態様において、本発明は以下を提供する：
・ここで定義されている式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、または式（Ｉ）のいずれか他のサブグループまたは態様の化合物自体
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用される、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要な対象者に投与することからなり、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療方法
・プロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＢを阻害する方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用される、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要な対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療方法
・プロテインキナーゼＡ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡを阻害する方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法
・異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれから生じる疾患または症状の治療方法
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物において異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の新規化合物と薬学上許容される担体を含んでなる医薬組成物
・薬剤として使用される、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物
・本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される、病状または症状の診断および治療方法
・検査されて、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療へ感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の診断および治療方法
・検査されて、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用
【００４３】
それらがなお該当しない場合、下記任意の但し書きのいずれか１以上が、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、またはそれらのサブグループまたは態様のいずれか１以上と、前記とその他において示された本発明の各態様のうちいずれか１以上に、何らかの組み合わせで該当するかもしれない。
（ａ‐ｉ）Ｊ１‐Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ＥがＴを含有する環へ窒素原子において結合された単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有しない、
（ａ‐ii）Ｅは非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ‐iii）Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＯＮＨ２または‐Ｓ‐（ＣＨ２）３‐ＣＮ以外であり、
（ａ‐iv）Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）ｎ‐Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３である）以外であり、
（ａ‐ｖ）Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３は基‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐ＮＨ２または‐ＮＨ‐（ＣＨ２）２‐Ｎ（ＣＨ３）２以外であり、
（ｂ‐ｉ）Ｅは、Ａがインドール基のベンゼン環へ結合された、非置換または置換インドール基以外でもよく、
（ｂ‐ii）ＥがＴを含有する環へ窒素原子において結合された単環式または二環式基であり、Ｒ２およびＲ３のうち一方が、それらが結合されている窒素原子とＡからの１以上の原子とが一緒になって、第二のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している場合、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）以外でもよく、
（ｂ‐iii）部分Ｅ‐Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３はアミノアルキルアミノまたはアルキルアミノアルキルアミノ基以外でもよく、
（ｂ‐iv）Ｒ１が水素である場合、Ｅは非環式基Ｘ‐Ｇ以外でもよく、
（ｂ‐ｖ）Ｅがピペリジンまたはピロリジンである場合、部分Ａ（Ｒ１）‐ＮＲ２Ｒ３はピロリジニルエチルまたはピロリジニルメチル以外でもよい。
【００４４】
一般的優先度および定義
以下の一般的優先度および定義は、内容がそれ以外を示していない限り、部分Ａ、Ｅ、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１〜Ｒ９とそれらのサブ定義、サブグループ、または態様の各々に該当する。
【００４５】
ここで式（Ｉ）への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)と式（Ｉ）に属するいずれか他のサブグループの化合物、またはそれらの態様にも言及していると解釈される。
【００４６】
この明細書において、“二環式基”への言及は、基Ｅの結合点に関して用いられている場合、内容がそれ以外を示していない限り、下記基に関すると解釈される：
【化５】
2008517983.tif 000008
【００４７】
ここで用いられている“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及は、内容がそれ以外を示していない限り、芳香族および非芳香族双方の環系を含んでいる。一般的に、このような基は単環式でもまたは二環式でもよく、例えば３〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有している。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、更に一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２環員、更に一般的には９または１０環員を含有するものである。
【００４８】
炭素環式またはヘテロ環式基は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基である。ここで用いられている“アリール”という用語は芳香族性を有する炭素環式基に関し、“ヘテロアリール”という用語は芳香族性を有するヘテロ環式基を表わすためにここでは用いられている。“アリール”および“ヘテロアリール”という用語は、１以上の環が非芳香族であるが、但し少なくとも一つの環は芳香族であり、多環式（二環式）環系を含む。このような多環系において、前記基は芳香環または非芳香環により結合されている。アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式基であり、非置換であるかまたは１以上の置換基、例えばここで定義されている１以上の基Ｒ１０により置換される。
【００４９】
非芳香族基という用語は、芳香族性を有しない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式、ならびにヘテロ環式環系を含む。“不飽和”および“部分飽和”という用語は、環構造が２以上の原子価結合を有する原子を含有し、すなわち環が少なくとも一つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ≡Ｃ結合を含有している環に関する。“完全飽和”という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環に関する。飽和炭素環式基には、以下において定義されているようなシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基には、以下において定義されているようなシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。
【００５０】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基とは、例えば、５員または６員単環式環、あるいは縮合５および６員環または二つの縮合６員環から形成される二環式構造である。各環は、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される、約４以下のヘテロ原子を含有している。典型的には、ヘテロアリール環は３以下のヘテロ原子、更に一般的には２以下、例えば単一のヘテロ原子を含有している。一つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも一つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性である。一般的に、環のアミノ基置換基を含めて、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【００５１】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基があるが、それらに限定されない。６員ヘテロアリール基の例としてはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンがあるが、それらに限定されない。
【００５２】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基である：
ａ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたベンゼン環、
ｂ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリジン環、
ｃ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリミジン環、
ｄ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピロール環、
ｅ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラゾール環、
ｆ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラジン環、
ｇ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイミダゾール環、
ｈ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたオキサゾール環、
ｉ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソキサゾール環、
ｊ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチアゾール環、
ｋ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソチアゾール環、
ｌ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチオフェン環、
ｍ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたフラン環、
ｎ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロヘキシル環、および
ｏ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロペンチル環
【００５３】
５員環と縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基があるが、それらに限定されない。
【００５４】
二つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【００５５】
芳香環および非芳香環を含有する多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３‐ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、およびインダン基がある。
【００５６】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基がある。
【００５７】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基がある。このような基は例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、およびイオウから選択される１〜５のヘテロ原子環員（更に一般的には１、２、３、または４のヘテロ原子環員）を典型的には有している。
【００５８】
イオウが存在している場合、隣接原子および基の性質が許せば、それは‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐として存在する。
【００５９】
ヘテロ環式基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式尿素部分（例えば、イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環式チオ尿素部分、環式チオアミド、環式チオエステル、環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミド、およびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ‐オキシドおよびＳ，Ｓ‐ジオキシド）を含有しうる。
【００６０】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例には５、６、および７員単環ヘテロ環式基がある。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンならびにそのＳ‐オキシドおよびＳ，Ｓ‐ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、Ｎ‐アルキルピペリジン、例えばＮ‐メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニルおよび３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジン、Ｎ‐エチルピペラジン、およびＮ‐イソプロピルピペラジンがある。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としてはピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンがある。
【００６１】
非芳香族炭素環式基の例には、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルがある。
【００６２】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００６３】
典型例は、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば場合により置換されたシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【００６４】
非芳香族炭素環式基の１サブセットには、非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えばシクロアルキル基がある。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、更に典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルがある。
【００６５】
非芳香族環式基の別の例には、架橋環系、例えばビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は通常さほど好ましくない。“架橋環系”とは二つの環が３以上の原子を共有している環系を意味する、例えばAdvanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992参照。架橋環系の例としては、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、およびアザビシクロ〔３．２．１〕オクタンがある。
【００６６】
炭素環式およびヘテロ環式基にここで言及されている場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、内容がそれ以外を示していない限り、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１０により置換され、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、およびＸ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００６７】
置換基Ｒ１０が炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなる場合、前記炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１以上の別の置換基Ｒ１０によりそれ自体が置換される。式（Ｉ）の化合物の１サブグループにおいて、このような別の置換基Ｒ１０は炭素環式またはヘテロ環式基を含んでもよく、それらは典型的にはそれ自体更に置換されていない。式（Ｉ）の化合物の他のサブグループにおいて、上記の別な置換基には炭素環式またはヘテロ環式基を含まず、さもなければＲ１０の定義において前記された基から選択される。
【００６８】
置換基Ｒ１０は、それらが２０以下の非水素原子、例えば１５以下の非水素原子、例えば１２、１０、９、８、７、６、または５以下の非水素原子を含有するように選択される。
【００６９】
置換基Ｒ１０の１サブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される置換基からなるＲ１０ａにおいて表され、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃによって場合により置き換えられ、Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される。
【００７０】
置換基Ｒ１０の他のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される置換基からなるＲ１０ｂにより表され、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃによって場合により置き換えられ、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではなく、およびＲｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択される。
【００７１】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（ここで環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換される）、
基Ｒａ‐Ｒｂ
から選択される置換基からなるＲ１０ｃにより表され、
ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは水素、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換される）から選択され、
およびＲｂは更にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換される）から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の一または二つの炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲｃによって場合により置き換えられ、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない、および
Ｒｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択される。
【００７２】
炭素環式およびヘテロ環式基が隣接環原子上に一対の置換基を有している場合、二つの置換基は結合されて環式基を形成してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上において置換基の隣接対は、１以上のヘテロ原子および場合により置換されたアルキレン基により結合されて、縮合オキサ‐、ジオキサ‐、アザ‐、ジアザ‐、またはオキサ‐アザ‐シクロアルキル基を形成してもよい。このように結合された置換基の例としては以下がある：
【化６】
2008517983.tif 000009
【００７３】
ハロゲン置換基の例としてはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素がある。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００７４】
以下においても用いられている前記式（Ｉ）の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、別記されている場合を除き、全炭素主鎖を有して炭素および水素原子からなる脂肪族、脂環式、および芳香族基を包含した一般的な用語である。
【００７５】
ある場合には、ここで定義されているように、炭素主鎖を構成する炭素原子のうち１以上は特定の原子または原子群により置き換えてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルならびに、炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基がある。このような基は非置換であるか、あるいは記載されている場合には、ここで定義されている１以上の置換基により置換される。以下において表されている例および優先度は、内容がそれ以外を示していない限り、ここで定義されている式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに関する置換基の様々な定義において言及されているヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に該当する。
【００７６】
一般的な例として、内容がそれ以外を要求していない限り、ヒドロカルビル基は８以下の炭素原子を有しうる。１〜８の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６ヒドロカルビル基、例えばＣ１‐４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１‐３ヒドロカルビル基またはＣ１‐２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別値、または値の組合せである。
【００７７】
“飽和ヒドロカルビル”という用語は、単独である場合であっても、または（例えば、“ヒドロカルビルオキシ”のように）“オキシ”のような接尾語と一緒に用いられる場合であっても、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃのような多重結合を含有しない非芳香族炭化水素基に関する。
【００７８】
具体的なヒドロカルビル基は、飽和ヒドロカルビル基、例えばここで定義されているアルキルおよびシクロアルキル基である。
【００７９】
“アルキル”という用語は直鎖状および分岐鎖状双方のアルキル基に及ぶ。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、およびｎ‐ヘキシルとその異性体がある。１〜８の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６アルキル基、例えばＣ１‐４アルキル基（例えば、Ｃ１‐３アルキル基またはＣ１‐２アルキル基）である。
【００８０】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブセット内において、シクロアルキル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルキル基である。
【００８１】
アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐１，４‐ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブセット内において、アルケニル基は２〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ２‐６アルケニル基、例えばＣ２‐４アルケニル基である。
【００８２】
シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内において、シクロアルケニル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルケニル基である。
【００８３】
アルキニル基の例としてはエチニルおよび２‐プロピニル（プロパルギル）基があるが、それらに限定されない。２〜８の炭素原子を有するアルキニル基のサブセット内において、具体例はＣ２‐６アルキニル基、例えばＣ２‐４アルキニル基である。
【００８４】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換の、フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基がある。
【００８５】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、およびシクロペンテニルメチル基がある。
【００８６】
存在する場合、記載されている場合、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノと、３〜１２（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）環員を有する単環または二環炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換される。好ましい置換基としてはハロゲン、例えばフッ素がある。そのため、例えば、置換ヒドロカルビル基には、部分的にフッ素化または過フッ素化された基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルがある。一つの態様において、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基がある。
【００８７】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）によって場合により置き換えられ、ここでＸ１およびＸ２は前記において定義したものと同義であるが、但しヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子は残存している。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３、または４つの炭素原子は記載された原子または基の一つにより置き換えられ、置き換わる原子または基は同一でも、または異なってもよい。一般的に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに置き換わる基中の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が前記のような代替原子または基により置き換えられた基の例には、エーテルおよびチオエーテル（Ｃが、ＯまたはＳにより置き換えられる）、アミド、エステル、チオアミド、およびチオエステル（Ｃ‐Ｃが、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）、スルホンおよびスルホキシド（Ｃが、ＳＯまたはＳＯ２により置き換えられる）、アミン（Ｃが、ＮＲｃにより置き換えられる）がある。別の例としては、尿素類、カーボネート類、およびカルバメート類（Ｃ‐Ｃ‐Ｃが、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）がある。
【００８８】
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有している場合、それらは、それらが結合されている窒素原子と、場合により窒素、イオウ、または酸素のような他のヘテロ原子とが一緒に結合して、４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００８９】
ここで用いられている“アザ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが窒素原子により置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、アザ‐シクロアルキル基の例にはピペリジンおよびピロリジンがある。ここで用いられている“オキサ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが酸素原子で置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、オキサ‐シクロアルキル基の例にはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランがある。同様に、“ジアザ‐シクロアルキル”、“ジオキサ‐シクロアルキル”、および“アザ‐オキサ‐シクロアルキル”という用語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子または一つの窒素原子と一つの酸素原子とにより置き換えられたシクロアルキル基に各々関する。
【００９０】
ここで用いられている“Ｒａ‐Ｒｂ”という定義には、炭素環式またはヘテロ環式部分に存在する置換基に関する場合、または式（Ｉ）の化合物において他の位置に存在する他の置換基に関する場合、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２から選択される化合物を特に含み、ここでＲｃは前記において定義したものと同義である。
【００９１】
部分Ｒｂは水素であるか、あるいはそれは３〜１２環員（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）を有する炭素環式およびヘテロ環式基と前記のような場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される基である。ヒドロカルビル、炭素環式、およびヘテロ環式基の例は前記の通りである。
【００９２】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ＲａとＲｂとが一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成している。好ましいヒドロカルビルオキシ基には、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えばアルコキシ（例えばＣ１‐６アルコキシ、更に一般的にはＣ１‐４アルコキシ、例えばエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ）、シクロアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルキル‐Ｃ１‐２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ）がある。
【００９３】
ヒドロカルビルオキシ基は、ここで定義されている様々な置換基により置換できる。例えば、アルコキシ基はハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１‐２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ‐Ｃ１‐２アルキル（例えば、ヒドロキシエトキシエトキシの場合）、または環式基（例えば、前記のようなシクロアルキル基または非芳香族へテロ環式基）により置換できる。置換基として非芳香族へテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、へテロ環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキル‐ピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキル‐ピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、アルコキシ基がＣ１‐４アルコキシ基、更に典型的にはＣ１‐３アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、またはｎ‐プロポキシである。
【００９４】
アルコキシ基は、例えば単環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンならびにそれらのＮ‐置換誘導体、例えばＮ‐ベンジル、Ｎ‐Ｃ１‐４アシル、およびＮ‐Ｃ１‐４アルコキシカルボニルにより置換してもよい。具体例には、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシがある。
【００９５】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ‐Ｒｂの例は前記の通りである。前記ヒドロカルビル基には飽和基、例えばシクロアルキルおよびアルキルがあり、このような基の具体例としてはメチル、エチル、およびシクロプロピルがある。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は、ここで定義されている様々な基および原子により置換しうる。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素のような１以上のハロゲン原子（具体例として、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、およびペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチルがある）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１‐８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノ、モノ、およびジアルキルアミノ（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、およびtert‐ブチルアミノメチル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１‐２アルコキシ、例えばメトキシエチルの場合のメトキシ‐）および環式基（例えば、前記のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、および非芳香族へテロ環式基）により置換されたアルキル基がある。
【００９６】
環式基により置換されたアルキル基の具体例は、環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキルピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキルピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、前記アルキル基がＣ１‐４アルキル基、更に典型的にはＣ１‐３アルキル基、例えばメチル、エチル、またはｎ‐プロピルである。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよびここで定義されているそれらのＮ‐置換形態がある。
【００９７】
アリール基およびヘテロアリール基により置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基がある。
【００９８】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、例えばＲｂは、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、または炭素環式またはヘテロ環式基である。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノスルホニル、Ｃ１‐４アルキルアミノスルホニルおよびジＣ１‐４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは場合によりＮ‐置換されたピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンのような環式アミノ基から形成されるスルホンアミドがある。
【００９９】
ＲａがＳＯ２である基Ｒａ‐Ｒｂの例には、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基がある。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
【０１００】
ＲａがＮＲｃである場合、例えばＲｂは、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、または炭素環式またはヘテロ環式基である。ＲａがＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノ、Ｃ１‐４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert‐ブチルアミノ）、ジＣ１‐４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）およびシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）がある。
【０１０１】
Ａ、Ｅ、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的態様および優先度
式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表わせる。このように、二環式基は、例えば、以下の形態をとれる：
・プリン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・５，７‐ジヒドロピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐オン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）である）、
・３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾロ〔４，５‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾロ〔４，５‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）である）、
・１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
・ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）
【０１０２】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシにより場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。更に典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ４は水素である。
【０１０３】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。典型的には、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。好ましくはＲ５は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ５は水素である。
【０１０４】
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。更に典型的には、Ｒ６は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ６は水素である。
【０１０５】
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。更に典型的には、Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。好ましくはＲ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ７は水素である。
【０１０６】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。更に典型的には、Ｒ８は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ８は水素である。
【０１０７】
Ｒ９は、ここで定義されているように、場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ‐Ｃ１‐４アルキル、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、アミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルキル、モルホリニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、およびモルホリニル‐Ｃ１‐４アルコキシがある。
【０１０８】
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有している。これらの制約内において、部分ＥおよびＲ１は各々、基Ａにおいていかなる位置に結合してもよい。
【０１０９】
ここで用いられている“最大鎖長”という用語は、問題の２部分間に直接存在する原子の数に関し、鎖中の分岐または存在しうる水素原子は考慮しない。例えば、下記構造Ａにおいて：
【化７】
2008517983.tif 000010
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との鎖長は３原子であり、一方ＥとＮＲ２Ｒ３との鎖長は２原子である。
【０１１０】
一般的に、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において３原子（更に好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有していることが、現在好ましい。
【０１１１】
前記リンカー基は、ＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子、更に典型的には３原子の最大鎖長を有していることが好ましい。
【０１１２】
化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において１、２、または３原子の鎖長を有している。
【０１１３】
前記リンカー基における炭素原子の一つは、場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられる。存在している場合、酸素原子または窒素原子は好ましくは基Ｅへ直接結合される。
【０１１４】
窒素原子または酸素原子が存在している場合、窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基は少なくとも二つの介在炭素原子において離されていることが好ましい。
【０１１５】
式（Ｉ）に属する化合物の一つの具体的なグループにおいて、基Ｅへ直接結合されているリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全炭素骨格を有している。
【０１１６】
リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、しかもオキソ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合には、ＮＲ２Ｒ３基に対してβ位に位置する。一般的に、ヒドロキシ基は１以下において存在する。フッ素原子が存在する場合、それらは例えばジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１１７】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基と隣接する炭素原子とに存在している場合、式（Ｉ）の化合物がアミドとなることは明らかであろう。
【０１１８】
本発明の一つの態様において、フッ素原子は前記リンカー基Ａに存在しない。
【０１１９】
本発明の他の態様において、ヒドロキシ基は前記リンカー基Ａに存在しない。
【０１２０】
別の態様において、オキソ基は前記リンカー基Ａに存在しない。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物の１グループでは、ヒドロキシ基もフッ素原子も前記リンカー基Ａに存在せず、例えば前記リンカー基Ａは非置換である。
【０１２２】
好ましくは、前記リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子により置き換えられている場合、基Ａは２以上のヒドロキシ置換基を有さず、更に好ましくはヒドロキシ置換基を有しない。
【０１２３】
本発明の化合物の他のグループにおいて、リンカー基ＡはＮＲ２Ｒ３基へ結合された炭素原子において分岐立体配置を有しうる。例えば、ＮＲ２Ｒ３基へ結合された炭素原子は一対のｇｅｍ‐ジメチル基と結合されうる。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物の一つの具体的なグループにおいて、化合物の部分Ｒ１‐Ａ‐ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１‐（Ｇ）ｋ‐（ＣＨ２）ｍ‐Ｘ‐（ＣＨ２）ｎ‐（ＣＲ６Ｒ７）ｐ‐ＮＲ２Ｒ３により表わされ、ここでＧはＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり、Ｘは基Ｅへ結合され、（ＣＨ２）ｊ‐ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ‐Ｎ、Ｏ‐ＣＨおよび（ＮＨ）ｊ‐ＣＨから選択され、ｊは０または１、ｋは０または１、ｍは０または１、ｎは０、１、２、または３、およびｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えない、Ｒ６およびＲ７は同一であるかまたは異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成している。
【０１２５】
一つの具体的な基ＣＲ６Ｒ７はＣ（ＣＨ３）２である。
【０１２６】
好ましくは、Ｘは（ＣＨ２）ｊ‐ＣＨである。
【０１２７】
具体的な立体配置は、
・ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、
・ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、または２、およびｐが１であり、
・Ｘが（ＣＨ２）ｊ‐ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、および
・Ｘが（ＣＨ２）ｊ‐ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、または２、およびｐが１である。
【０１２８】
他の態様において、化合物の部分Ｒ１‐Ａ‐ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１‐（ＣＨ２）ｘ‐Ｘ′‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ２Ｒ３により表わされ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であるが、但しｘおよびｙの合計は４を超えない、Ｘ′は基Ｅへ結合され、基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、または（ii）ＲｘはＲ２と一緒になって、部分Ｘ′‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成する長さにより、３以下の炭素原子のアルキレン結合鎖を構成する。
【０１２９】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびＣ１‐４アシルから選択され、ここでヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換される。
【０１３０】
化合物のこのグループ内において、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択される。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキル基、更に一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えばメチル基である。化合物の具体的サブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選択され、そのためＮＲ２Ｒ３にはアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基がある。一つの態様において、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の具体的態様において、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０１３１】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成している。
【０１３２】
化合物のこのグループ内には、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成しているサブグループがある。
【０１３３】
ＮＲ２Ｒ３が飽和単環式基を形成している場合、これはここで定義されている基Ｒ１０から独立して選択される１以上の置換基により置換されてもよい。更に具体的には、単環ヘテロ環式基は１以上のＣ１‐４アルキル基により置換されてもよい。一方、単環ヘテロ環式基は非置換でもよい。
【０１３４】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環のようなアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。一方、飽和単環式環はＯおよびＮから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例にはモルホリンおよびピペラジンがある。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基またはＮ‐Ｃ１‐４アルキル基、例えばＮ‐メチル、Ｎ‐エチル、Ｎ‐プロピル、またはＮ‐イソプロピル基の一部を形成しうる。
【０１３５】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子とリンカー基Ａからの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成している。
【０１３６】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式のユニットを形成している化合物がある：
【化８】
2008517983.tif 000011
式中、ｔおよびｕは各々０、１、２、または３であるが、但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である。
【０１３７】
このような化合物の別の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式の基を形成している化合物がある：
【化９】
2008517983.tif 000012
式中、ｖおよびｗは各々０、１、２、または３であるが、但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である。このような化合物の具体例は、ｖおよびｗが双方とも２であるものである。
【０１３８】
リンカー基Ａの具体例が、基Ｒ１、Ｅ、およびＮＲ２Ｒ３への結合点と一緒に、下記表１において示される。
表１：
【化１０】
2008517983.tif 000013
現在、好ましい基にはＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０、およびＡ１１がある。特に好ましい基にはＡ１およびＡ１１がある。
【０１３９】
式（Ｉ）において、Ｅは単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ‐Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられる。
【０１４０】
Ｅが単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基である場合、それは一般的優先度および定義と題する項目において示された基から選択される。
【０１４１】
具体的な環式基Ｅは単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール基、特に６員芳香またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、更に具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、更に好ましくはピリジンまたはフェニル環を含有した基である。
【０１４２】
二環式基の例としては、基Ａとピラゾール環とが、ベンゾ‐またはピリド‐部分へ結合されたベンゾ縮合およびピリド縮合基がある。
【０１４３】
一つの態様において、Ｅは単環式基である。
【０１４４】
単環式基の具体例には単環式アリールおよびヘテロアリール基、例えばフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在好ましい。
【０１４５】
非芳香族単環式基の例には、シクロヘキサンおよびシクロペンタンのようなシクロアルカンと、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンのような窒素含有環とがある。
【０１４６】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基、更に具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合されたピペリジン基である。
【０１４７】
化合物の一つの具体的なサブグループにおいて、Ｅはフェニルおよびピペリジン基から選択される。
【０１４８】
基Ａと二環式基とは、メタまたはパラ相対配向により基Ｅへ結合されていることが好ましい、すなわち、Ａと二環式基とは基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例には、１，４‐フェニレン、１，３‐フェニレン、２，５‐ピリジレン、２，４‐ピリジレン、１，４‐ピペリジニル、１，４‐ピペリドニル、１，４‐ピペラジニル、および１，４‐ピペラゾニルがある。
【０１４９】
基Ｅは非置換であるか、あるいは前記のような基Ｒ１０から選択される４以下の置換基Ｒ１１を有している。しかしながら、更に典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ、ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される。
【０１５０】
典型的には、０〜３の置換基、更に一般的には０〜２の置換基、例えば０または１の置換基が存在している。一つの態様において、基Ｅは非置換である。
【０１５１】
基Ｅは、５または６員を有して、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有するアリールまたはヘテロアリール基であり、基Ｅは下記式により表わされる：
【化１１】
2008517983.tif 000014
式中、＊は二環式基との結合点を表し、“ａ”は基Ａの結合を表し、
ｒは、０、１、または２であり、
Ｕは、ＮおよびＣＲ１２ａから選択され、および
Ｖは、ＮおよびＣＲ１２ｂから選択され、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一であるかまたは異なり、各々が水素またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、およびＳから選択される１０以下の原子を含有する置換基であるが、但しＲ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数は一緒にしても１０を超えない、
またはＲ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される２以下のヘテロ原子を含有する非置換５または６員飽和または不飽和環を形成し、および
Ｒ１０は、前記において定義したものと同義である。
【０１５２】
化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記式である：
【化１２】
2008517983.tif 000015
式中、＊はピラゾール基との結合点を表し、“ａ”は基Ａの結合を表し、
Ｐ、Ｑ、およびＭは同一であるかまたは異なり、Ｎ、ＣＨ、およびＮＣＲ１０から選択されるが、但し基Ａは炭素原子へ結合され、Ｕ、Ｖ、およびＲ１０は前記において定義したものと同義である。
【０１５３】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例には、水素と、１０以下の非水素原子を有する前記のような置換基Ｒ１０とがある。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２‐トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノ、およびトリフルオロアセトアミドがある。
【０１５４】
ＵがＣＲ１２ａおよび／またはＶがＣＲ１２ｂである場合、炭素原子環員Ｃへ直接結合されているＲ１２ａおよびＲ１２ｂにおける原子または基は、好ましくはＨ、Ｏ（例えば、メトキシの場合）、ＮＨ（例えば、アミノおよびメチルアミノの場合）、およびＣＨ２（例えば、メチルおよびエチルの場合）から選択される。
【０１５５】
本発明の化合物の他の具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である：
【化１３】
2008517983.tif 000016
式中、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０１５６】
基Ｅは非環式基Ｘ‐Ｇのこともあり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択され、ＧはＣ１‐４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つは場合によりＯ、Ｓ、またはＮＨにより置き換えられる。
【０１５７】
非環式基Ｘ‐Ｇの例としては、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＳＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２がある。具体的な非環式基Ｘ‐ＧはＮＨＣＨ２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【０１５８】
リンカー基Ｅの具体例が、基Ａ（ａ）と二環式基（＊）への結合点とが一緒に、下記表２において示されている。
表２：
【化１４】
2008517983.tif 000017
表中、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから選択される。
【０１５９】
基Ｒ１は水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は一般的優先度および定義と題された項目において示されている基の表から選択される。
【０１６０】
化合物の１サブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０１６１】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１６２】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でもまたは二環式でもよく、一つの具体的態様において単環式である。単環式アリールおよびヘテロアリール基の具体例は、２以下の窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３以下のヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基とである。
【０１６３】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在好ましい。
【０１６４】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、もしくはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシがある（フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換される）。
【０１６５】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１６６】
一つの態様において、基Ｒ１は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される。
【０１６７】
他の態様において、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例にはモノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。
【０１６８】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０１６９】
一つの態様において、Ｒ１は４‐フルオロフェニル、４‐クロロフェニル、およびフェニルから選択される。
【０１７０】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。Ｒ４で好ましいものとして水素およびメチルがある。
【０１７１】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１７２】
更に好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１７３】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アシルオキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシで場合により置換されたＣ１‐４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシで場合により置換されたＣ１‐４アルコキシ、フェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２以下のヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１、２、または３の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１７４】
部分Ｒ５の具体例には水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａがあり、ここでＲ９ａはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１‐４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１７５】
式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
式（Ｉ）の一つの態様において、化合物は下記一般式（II）により表わされる：
【化１５】
2008517983.tif 000018
上記式中、
基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合され、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１‐Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および優先度に関して、ここで定義されている通りであり、Ｒ１１はここで定義されている置換基である。式（II）において、ｑは好ましくは０、１、または２、更に好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０１７６】
式（II）内において、化合物の部分Ｒ１‐Ａ‐ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１‐（ＣＨ２）ｘ‐Ｘ′‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ２Ｒ３により表わされ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であるが、但しｘおよびｙの合計は４を超えない、Ｘ′は基Ｅへ結合され、基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、または（ii）ＲｘとＲ２とが一緒になって、部分Ｘ′‐（ＣＨ２）ｙ‐ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成する長さにより、３以下の炭素原子のアルキレン結合鎖を構成する。
【０１７７】
例えば、式（II）の化合物の一つのサブグループは下記式（IIａ）により表わされる：
【化１６】
2008517983.tif 000019
式（IIａ）において、ｘは好ましくは０または１であり、ｙは０、１、または２である。一つの態様において、ｘおよびｙは双方とも１である。他の態様において、ｘは０およびｙは１である。
【０１７８】
式（II）に属する化合物の他のサブグループは下記式（IIｂ）により表わされる：
【化１７】
2008517983.tif 000020
上記式中Ｒ４、Ｊ１‐Ｊ２、Ｔ、ｘ、およびｙは前記において定義したものと同義であり、ｚは０、１、または２であるが、但しｙおよびｚの合計は４を超えない。一つの具体的な態様において、ｙは２およびｚは１である。
【０１７９】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々とそれらの態様において、基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、各々場合により前記のように置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０１８０】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々における化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基（Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基は１以上のＣ１‐２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により各々置換される）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基に関する任意の置換基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノとＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビル基（Ｃ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビル基は各々メトキシまたはヒドロキシによって場合により置換される）から選択される一、二、または三つの置換基である）から選択される１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルである、化合物からなる。
【０１８１】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々に属する化合物の更に具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４アルコキシまたはＣ１‐４アルキル基（前記Ｃ１‐４アルコキシおよびＣ１‐４アルキル基は１以上のフッ素原子によって、またはＣ１‐２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合により各々置換される）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（場合により置換されたフェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換される）から独立して選択される１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルである、化合物からなる。
【０１８２】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１８３】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々に属する一つの態様において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される１または２の置換基により置換されたフェニル基である。
【０１８４】
更に好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ‐プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert‐ブチル、およびベンジルオキシから独立して選択される１または２の置換基を有する置換フェニル基である。
【０１８５】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々に属する化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチル、およびメトキシから選択される置換基をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第二の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループ内において、フェニル基は一置換されうる。一方、フェニル基は二置換されてもよい。
【０１８６】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々に属する一つの態様において、Ｒ１は４‐フルオロフェニル、４‐クロロフェニル、およびフェニルから選択される。
【０１８７】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）の各々に属する化合物の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０１８８】
式（II）、（IIａ）、および（IIｂ）とそれらの前記態様、サブグループおよび例の各々において：
‐Ｔは、好ましくはＮであり、および／または
‐Ｒ４は、水素であり、および／または
‐Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選択される基を表わす。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは下記一般式(III)を有している：
【化１８】
2008517983.tif 000021
上記式中、基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合され、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１‐Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および優先度に関して、ここで定義されている通りであり、Ｒ１１はここで定義されている置換基である。式(III)において、ｑは好ましくは０、１、または２であり、更に好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
【０１９０】
基Ｒ１は水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は一般的優先度および定義と題された項目において示されているこのような基の表から選択される。
【０１９１】
化合物の１サブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０１９２】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１９３】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でもまたは二環式でもよく、一つの具体的態様において単環式である。単環式アリールおよびヘテロアリール基の具体例は、２以下の窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３以下のヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基とである。
【０１９４】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在好ましい。
【０１９５】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、もしくはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換される）がある。
【０１９６】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１９７】
一つの態様において、基Ｒ１は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換される。
【０１９８】
他の態様において、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例にはモノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。
【０１９９】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は好ましくは６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０２００】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。Ｒ４において好ましいものとして水素およびメチルがある。
【０２０１】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２０２】
更に好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２０３】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１‐４アルコキシカルボニル、Ｃ１‐４アシルオキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されたＣ１‐４アルキル、Ｃ１‐４アルコキシ（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されていてもよい）、フェニル、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される２以下のヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１、２、または３の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２０４】
部分Ｒ５の具体例には水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａがあり、ここでＲ９ａはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１‐４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２０５】
本発明の化合物の他のサブグループにおいて、Ａは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間において５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間において４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、Ｒ５は水素、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。
【０２０６】
疑問の解消のため、基Ｒ１の各一般的および具体的優先度、態様および例が、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の各一般的および具体的優先度、態様および例と組み合わせられ、全てのこのような組合せがこの出願に包含されている、と理解すべきである。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。更に一般的には、化合物の分子量は７５０以下、例えば７００以下、６５０以下、６００以下または５５０以下である。更に好ましくは、分子量は５２５以下、例えば５００以下である。
【０２０８】
本発明の具体的化合物は下記例において示されている通りであり、以下がある：
Ｎ‐メチル‐Ｎ′‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン、
６‐（３‐メチルアミノ‐プロピルアミノ）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン、
６‐〔３‐アミノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン、
メチル〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ベンジル〕アミン、
メチル〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ベンジル〕アミン、
〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕アセトニトリル、
２‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン、
２‐〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン、
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド、
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
６‐〔４‐（アミノフェニルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐（４‐アミノメチルピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
３‐〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェノキシ〕プロピルアミン、
Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミン、
２‐フェニル‐１‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン、
６‐〔４‐（１‐アミノ‐２‐フェニルエチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐９Ｈ‐プリン、
４‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン、
Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐４‐クロロフェニル‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
４‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン、
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミン、
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐３‐イル〕メチルアミン、および
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
およびそれらの塩、溶媒和物、互変異性体、またはＮ‐オキシド。
【０２０９】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
それ以外において示されない限り、具体的化合物への言及は、例えば、以下において記載されているそのイオン、塩、溶媒和物、および保護形も含んでいる。
【０２１０】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態であり、例えば酸付加塩、またはある場合にはカルボン酸、スルホン酸、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩として存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の先の項目のように、式（Ｉ）への全ての言及は、内容がそれ以外を示していない限り、式(II)および(III)とそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０２１１】
塩の形態は、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002において記載された方法に従い選択および製造される。
【０２１２】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例には、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）‐Ｌ‐乳酸および（±）‐ＤＬ‐乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸、および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂からなる群より選択される酸と形成された塩がある。
【０２１３】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、それらに限定されない。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミンと、アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２１４】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、これらは四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０２１５】
本発明の化合物の塩の形態は典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例はBerge et al.,1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts”,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19において記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような非薬学上許容される塩も、例えば本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部を形成している。
【０２１６】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物はＮ‐オキシドを形成することもある。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物へのここでの言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
【０２１７】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２以上の窒素原子が酸化されてＮ‐オキシドを形成することもある。Ｎ‐オキシドの具体例は、窒素含有ヘテロ環の三級アミンまたは窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０２１８】
Ｎ‐オキシドは過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤での対応アミンの処理により形成される、例えばAdvanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に具体的には、Ｎ‐オキシドはL.W.Deady（Syn.Comm.,1977,7,509-514）の操作により製造され、アミン化合物がジクロロメタンのような不活性溶媒中において、例えばｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの異なる幾何異性体および互変異性体において存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。疑問の解消のため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つにおいて存在し、一つのみが特に記載され、または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０２２０】
例えば、Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、互変異性体ＡおよびＢが二環式基において可能である。
【化１９】
2008517983.tif 000022
Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、互変異性体ＣおよびＤが二環式基において可能である。
【化２０】
2008517983.tif 000023
Ｊ１‐Ｊ２がＨＮ‐ＣＯである場合、互変異性体Ｅ、Ｆ、およびＧが二環式基において可能である。
【化２１】
2008517983.tif 000024
全てのこのような互変異性体が式（Ｉ）に含まれる。
【０２２１】
互変異性体の他の例には、例えば下記互変異性対：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／ａｃｉ‐ニトロのような、ケト‐、エノール‐、およびエノラートの形態がある。
【化２２】
2008517983.tif 000025
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含有して、２以上の光学異性体の形態により存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはCahn,Ingold and Prelogにより作成された“Ｒ”および“Ｓ”命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114参照、および更にCahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415参照。
【０２２３】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者に周知である。
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在している場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他のエナンチオマーより優勢を示すことがある。そのため、ある状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在しうる。
【０２２５】
本発明の化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及はそれらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃおよび、１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを各々含む。
【０２２６】
同位元素は放射性でもまたは非放射性でもよい。本発明の一つの態様において、化合物は非放射性同位元素を含有している。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の態様では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面では有用かもしれない。
【０２２７】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式（Ｉ）に含まれる。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例は基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例としては‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒにより表わされ、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
【０２２８】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との錯体）および化合物のプロドラッグも含まれる。“プロドラッグ”とは、例えば式（Ｉ）の生物活性化合物へ、インビボにおいて変換される化合物を意味する。
【０２２９】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物においてカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０２３０】
このような易代謝性エステルの例には、Ｒが以下である式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものがある：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｓＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｔＢｕ）、
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル、２‐（４‐モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル、１‐（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）
【０２３１】
しかも、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、または更なる化学反応において活性化合物を生じる化合物である（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２３２】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この項目において、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、ここで定義されている式(II)および(III)とそれらのサブグループの各々を含む。
【０２３３】
別の態様において、本発明はここで定義されている式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０２３４】
Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との反応により製造されるが、ここで（Ｘ）および（XI）は適切に保護してもよく、Ａ、ＥおよびＲ１〜Ｒ５は前記において定義したものと同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えばボロネートエステルまたはボロニン酸残基である。
【化２３】
2008517983.tif 000026
【０２３５】
前記反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒またはパラドサイクル触媒（例えば、R.B.Bedford & C.S.J.Cazin,Chem.Commun.,2001,1540-1541において記載されたパラドサイクル触媒）および塩基（例えば、炭酸カリウムのようなカーボネート）の存在中、典型的鈴木(suzuki)カップリング条件下において行われる。前記反応は、極性溶媒、例えば水性エタノールのような水性溶媒またはジメトキシエタンもしくはジオキサンのようなエーテル中において行われ、反応混合物は典型的には加熱、例えば８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に付される。
【０２３６】
鈴木カップリング工程を伴う例示合成経路がスキーム１において示されている。スキーム１において、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基であるブロモ化合物(XII)は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロニン酸(XIII)へ変換される。反応は典型的にはテトラヒドロフランのような乾燥極性溶媒中低温（例えば−７８℃）において行われる。
【０２３７】
次いで、得られたボロニン酸(XIII)は前記条件下テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中において、Ｎ‐保護クロロ化合物(XIV)と反応させる。次いで、保護基ＰＧ（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である）は塩酸のような酸との処理により除去されて、式(Ｉ)の化合物を生じる。
【０２３８】
スキーム１において、Ｒ２および／またはＲ３が水素である場合、アミノ基ＮＲ２Ｒ３は典型的には適切な保護基により保護され、その例が以下において示されている。鈴木カップリングに際して用いられる一つの具体的な保護基は、tert‐ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミノ基をジ-tert-ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。前記保護基の除去は、典型的には、二環式基における保護基ＰＧの除去と同時に行われる。
【化２４】
2008517983.tif 000027
【０２３９】
鈴木カップリング工程においてボロニン酸（化合物XIII）を用いる代わりに、ボロネートエステルも代用しうる。ボロネートエステル（例えば、ピナコラトボロネート）は、トリシクロヘキシル‐ホスフィンのようなホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）のようなパラジウム（０）試薬の存在下においてビス（ピナコラト）ジボロンのようなジボロネートエステルとの反応により、式(XII)の化合物から製造される。ボロネートエステルの形成は、典型的には、約１００℃以下、例えば約８０℃の温度に加熱しながら、ジオキサンのような乾燥極性非プロトン溶媒中において行われる。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２において示されたように、アルデヒド化合物(XVI)から製造してもよい。アルデヒド化合物(XVI)は、前記の鈴木カップリング条件下において、パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在中、Ｎ‐保護二環式クロロ化合物(XIV)と式（ＨＯ）２Ｂ‐Ｅ‐ＣＨＯのボロニン酸誘導体との反応により製造される。次いで、アルデヒド(XVI)が式（Ｉ）のいくつか異なる化合物を製造するために用いられる。例えば、ジクロロメタン中室温において硫酸マグネシウムのような適切な脱水剤とｐ‐トルエンスルホン酸ピリジニウムのような酸触媒の存在下、前記アルデヒドとtert‐ブチルスルフィンアミドとの反応により、中間体tert‐ブチルスルフィニルイミン（示さず）を得、次いでＲ１がアリールまたはヘテロアリール基であるグリニャール(Grignard)試薬Ｒ１‐ＭｇＢｒとの反応（例えば、テトラヒドロフラン中室温または還流下）により、tert‐ブチルスルフィニルアミノ誘導体(XVII)を得、次いでこれはメタノール中塩酸を用いて加水分解および脱保護されると、アミン(XVIII)を生じる。
【０２４１】
ＡがＣＨであり、Ｒ１が水素である対応化合物(XIX)の製造は、通常低温においてエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性溶媒中、アミンＨＮＲ２Ｒ３と還元剤、例えば水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）または水素化ホウ素誘導体（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）を用いて、アルデヒド(XVI)の還元アミノ化により行える。
【化２５】
2008517983.tif 000028
【０２４２】
ＡＮＲ２Ｒ３がＣＨＣＨ２ＣＮまたはＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（Ｉ）の化合物の形成は、標準Knoevenagel縮合条件下（Advanced Organic Chemistry,by J.March,4th edition,John Wiley & Sons,1992,pages 945-947およびそこでの参考文献参照）、水酸化ナトリウムもしくはカリウムのような塩基またはジエチルアミンもしくはトリエチルアミンのようなアミンの存在下において、アルデヒド(XVI)をマロノニトリルまたはエチルシアノアセテートと反応させることにより行われ、中間体シアノアクリレート誘導体（示さず）を生じる。次いで、シアノアクリレート誘導体はグリニャール試薬Ｒ１‐ＭｇＢｒと反応させ、生成物は加水分解および脱カルボキシル化に付されて、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である式（XX）の化合物を生じる。一方、シアノアクリレート誘導体は、ニトリル基を還元せずにシアノアクリレート基のアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤により処理してもよく、置換アセトニトリル誘導体(XIV)を生じる。水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素も、この目的のために用いられる。還元反応は、典型的にはエタノールのような溶媒中において、例えば約６５℃以下の温度に通常加熱しながら行われる。次いで、生成物は加水分解および脱カルボキシル化に付されて、Ｒ１が水素である式（XX）の化合物を生じる。
【０２４３】
置換アセトニトリル化合物（XX）は、エタノール中において適切な還元剤、例えばラネーニッケルと、アンモニアまたはヒドラジンとの処理により、対応アミン(XXI)へ還元してもよい。
【０２４４】
ＡがＣＨＣＨ２であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下においてアルデヒド(XVI)をニトロメタンと縮合させ、次いで得られたニトロエテン中間体（示さず）を還元することにより製造される。
【０２４５】
基ＡがＥへ直接結合されたヘテロ原子を含有し、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３において示された種類の工程により形成される。
【化２６】
2008517983.tif 000029
【０２４６】
スキーム３において、Ｘ２がＯであるブロモアリールまたはブロモヘテロアリール誘導体(XXII)は、光延（Mitsunobu）カップリング反応により、Ｘ３がＯＨ、Ａ′が基Ａの残基、ＰＧがtert‐ブトキシカルボニル基のような保護基であるヒドロキシアルキル化合物(XXIII)と反応させる。光延カップリング反応は、典型的には、ＴＨＦのような極性溶媒中において、カップリング試薬としてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いて行われる。
【０２４７】
Ｘ２がＳまたはＮＨである式(XXIV)のブロモ化合物も、Ｘ２がＳである式(XXII)の化合物をＸ３がハロゲン、特に臭素または塩素である式(XXIII)の化合物と反応させることにより形成される。Ｘ２がＮＨである式(XXIV)の化合物は、Ｘ３がアルデヒド基である式(XXIII)の化合物で、Ｘ２がＮＨである式(XXII)の化合物の還元アミノ化により形成される。
【０２４８】
次いで、得られたブロモ化合物(XXIV)は、パラジウム触媒の存在下においてジボロネート試薬(XXVII)と反応させることによりボロネート誘導体(XXV)を生じ、次いでこれは鈴木カップリング条件下においてクロロ二環式化合物(XIV)とカップリングさせると、酸を用いた脱保護後に、式(XXVI)の化合物を生じる。
【０２４９】
上記の製造操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下においてハロ‐プリン（またはそのデアザアナログ）またはハロ‐アリールもしくはヘテロアリール化合物をボロネートエステルまたはボロニン酸と反応させることにより行われる。本発明の化合物を製造する上において使用に適した多くのボロネートが、例えばBoron Molecular Limited,Noble Park,AustraliaまたはCombi-Blocks Inc.,San Diego,米国から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、それらは、例えばN.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.,1995,95,2457の論文において記載されているような、当業界において公知の方法により製造される。このように、対応ブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体が所望であれば加水分解されて、対応ボロニン酸を生じる。
【０２５０】
基Ａが基Ｅへ結合された窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物は、式(XXVIII)の化合物またはその保護形から周知の合成操作により製造される。式(XXVIII)の化合物は、式（ＨＯ）２Ｂ‐Ｅ‐ＮＨ２の化合物またはそのＮ‐保護誘導体との式(XIV)の化合物（スキーム１参照）の鈴木カップリング反応により得られる。
【化２７】
2008517983.tif 000030
【０２５１】
Ｅが非芳香族環式基または非環式基であり、窒素原子において二環式基へ結合されている式（Ｉ）の化合物は、式(XXIX)の化合物と、アミン化合物Ｈ２Ｎ‐Ｇまたは式(XXX)の化合物もしくはその保護誘導体との反応により製造されるが、ここでＧは前記において定義したものと同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす。
【化２８】
2008517983.tif 000031
【０２５２】
前記反応は典型的には、高温、例えば９０℃〜１６０℃範囲の温度において、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ‐ブタノール）のような極性溶媒中において行われる。前記反応は密封チューブ中において行われ、特にそこでは望ましい反応温度が溶媒の沸点を超える。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行われるが、ＴがＣＨであれば、例えば約１６０℃以下の、それより高い温度が要求され、そのためジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられ、および／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有される。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により行われる。
【０２５３】
上記方法のバリエーションにおいて、式(XXIX)の化合物はスキーム４において示されているように式(XXXI)のケトン（Ａ″は、結合またはメチレンのようなアルキレン基である）と反応させてもよい。
【化２９】
2008517983.tif 000032
【０２５４】
ケトン(XXXI)とクロロ二環式化合物(XXIX)との反応は、典型的には、高温、例えば約１００℃において、ｎ‐ブタノールのようなアルコール性溶媒中、トリエチルアミンのような非障害性塩基の存在下において行われる。次いで、得られたケトン(XXXII)は、メタノールのような極性溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下において、酢酸アンモニウムを用いる還元アミノ化に付される。
【０２５５】
式(XXIX)の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法に従い製造される。例えば、ＴがＮであり、Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式(XXIX)の化合物は、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤との反応により、対応ヒドロキシ化合物から製造される。Ｊ１‐Ｊ２がＨＮ‐Ｃ（Ｏ）である式(XXIX)の化合物は、トリエチルアミンのような非障害性塩基の存在下において、式(XXXIV)のオルト‐ジアミノ化合物とカルボニルジイミダゾールとの反応により製造される。
【化３０】
2008517983.tif 000033
【０２５６】
ＴがＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２が（Ｒ７）Ｈ＝ＣＨ（Ｒ６）である式(XXIX)の化合物は、高温、例えばＰＯＣｌ３の還流温度において、オキシ塩化リンとの反応により、式(XXXV)の対応Ｎ‐オキシドから製造される。
【化３１】
2008517983.tif 000034
【０２５７】
式（Ｘ）および(XII)の出発物質は当業者に周知の方法により製造される。例えば、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基、Ｘが臭素のようなハロゲン、基Ｒ１‐Ａ‐ＮＲ２Ｒ３がＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２Ｒ１である場合、式（Ｉ）の化合物はスキーム５において示された方法に従い製造される。スキーム５において示された合成経路用の出発物質は、Ｘが塩素、臭素、もしくはヨウ素原子またはトリフレート基であるハロ置換アリールまたはヘテロアリールメチルニトリル(XXXVI)である。ニトリル(XXXVI)は、水性エタノールのような水性溶媒系中、水酸化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリの存在下において、アルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合される。反応は室温において行われる。
【０２５８】
次いで、得られた置換アクリロニトリル誘導体(XXXVII)は、ニトリル基を還元せずにアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤により処理される。水素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素もこの目的のために用いられ、置換アセトニトリル誘導体(XXXVIII)を生じる。還元反応は、典型的にはエタノールのような溶媒中において、例えば約６５℃以下の温度に通常、加熱しながら行われる。前記の鈴木カップリング条件下において、Ｙがボロネートエステルまたはボロニン酸残基である式（XI）のボロネート化合物との反応後、ニトリル基はエタノール中において適切な還元剤、例えばラネーニッケルとアンモニアとの処理により、対応ＣＨ２ＮＨ２基へ還元される。一方、ニトリル基はアミノ基へ還元してもよく、アミン保護基がボロネートとカップリングさせる前に導入される。
【化３２】
2008517983.tif 000035
【０２５９】
スキーム５において示された合成経路は、アリールまたはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に対して基Ａのβ位へ結合された式（Ｘ）および(XII)のアミノ化合物を生じる。Ｒ１がアミノ基に対してβ位へ結合された式（Ｘ）または(XII)のアミノ化合物を得るために、縮合工程における二つの出発物質の官能基は逆転してもよく、そのため式Ｘ‐Ｅ‐ＣＨＯの化合物（Ｘは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である）が式Ｒ１‐ＣＨ２‐ＣＮの化合物と縮合されて、置換アクリロニトリル誘導体を生じ、次いでこれが対応アセトニトリル誘導体へ還元されてから、ボロネート（XI，Ｙ＝ボロネート残基）とカップリングさせ、シアノ基をアミノ基へ還元する。
【０２６０】
Ｒ１がアミノ基に対してα位へ結合された式（Ｘ）または(XII)の化合物は、スキーム６において示された反応の順序により製造される。
【０２６１】
スキーム６において、出発物質はハロ置換アリールまたはヘテロアリールメチルグリニャール試薬（XXXIX，Ｘ＝臭素または塩素）であり、これはジエチルエーテルのような乾燥エーテル中において、ニトリルＲ１‐ＣＮと反応させると中間体イミン（示さず）を生じ、これは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて還元するとアミン(XXXX)を生じる。アミン(XXXX)は前記の鈴木カップリング条件下においてボロネートエステルまたはボロニン酸（XI）と反応させると、下記式（Ｉ）の化合物を生じる。
【化３３】
2008517983.tif 000036
【０２６２】
Ｒ１およびＥが同一炭素原子へ結合された式（Ｘ）および(XII)の化合物は、スキーム７において示されたように製造してもよい。
【化３４】
2008517983.tif 000037
【０２６３】
スキーム７において、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフレート基であるアルデヒド化合物(XXXXI)は塩基の存在下においてシアノ酢酸エチルと縮合させると、シアノアクリレートエステル中間体(XXXXII)を生じる。縮合は典型的には、Dean Stark条件下において加熱することにより、塩基、好ましくはピペリジンのような非水酸化物の存在下において行われる。
【０２６４】
次いで、シアノアクリレート中間体(XXXXII)は、アクリレート部分の炭素‐炭素二重結合へMichael付加により基Ｒ１を導入するために適したグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させる。グリニャール反応は低温、例えば約０℃においてテトラヒドロフランのような極性非プロトン溶媒中において行われる。グリニャール反応の生成物はシアノプロピオン酸エステル(XXXXIII)であり、これは加水分解および脱カルボキシル化に付されて、プロピオン酸誘導体(XXXXIV)を生じる。加水分解および脱カルボキシル化工程は、酸性媒体、例えば硫酸および酢酸の混合液中において加熱することにより行える。
【０２６５】
プロピオン酸誘導体(XXXXIV)は、アミド結合を形成するために適した条件下においてアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応により、アミド(XXXXV)へ変換される。プロピオン酸誘導体(XXXXIV)とアミンＨＮＲ２Ｒ３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合の形成に常用される種類の試薬の存在下において行われる。このような試薬の例には、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Sheehan et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1955,77,1067）、１‐エチル‐３‐（３′‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと称される）（Sheehan et al.,J.Org.Chem.,1961,26,2525）、Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウムベースカップリング剤および１‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなホスホニウムベースカップリング剤（Castro et al.,Tetrahedron Letters,1990,31,205）がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、好ましくは１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,4397）または１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Konig et al.,Chem.Ber.,103,708,2024-2034）と組み合わせて用いられる。好ましいカップリング試薬には、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わされたＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣがある。
【０２６６】
カップリング反応は、典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ‐メチルピロリジンのような非水性非プロトン溶媒中、または場合により１種以上の混和性補助溶媒と一緒にされた水性溶媒中において行われる。反応は室温において、または反応剤がさほど反応性でない場合（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足の(electron-poor)アニリン類の場合）には適度に高い温度において行われる。反応は非障害性塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下において行ってもよい。
【０２６７】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアの添加前にカルボン酸を活性化させるため、１，１′‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて行われる。
【０２６８】
代わりに、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸クロリドも用いてよい。無水物のような反応性誘導体との反応は、典型的には、ピリジンのような塩基の存在下室温において、アミンおよび無水物を攪拌することにより行われる。
【０２６９】
アミド(XXXXV)は、前記のような鈴木カップリング条件下においてボロネート（XI）との反応により、ＡがＮＲ２Ｒ３基の隣にオキソ置換基を有する式（Ｉ）の化合物に変換される。次いで、得られた式（Ｉ）のアミドは、塩化アルミニウムの存在下において水素化アルミニウムリチルムのような水素化物還元剤を用いて還元されると、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であり、ＡがＣＨ‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐である式（Ｉ）の化合物を生じる。還元反応は典型的には、溶媒の還流温度へ加熱しながら、エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル中において行われる。
【０２７０】
アミド(XXXXV)をボロネートまたはボロニン酸（XI）と反応させる代わりに、前記アミドは、例えばエーテル溶媒中、室温において、水素化アルミニウムリチルム／塩化アルミニウムにより還元して対応アミン(XXXXVI)を得てもよく、次いでこれは前記の鈴木カップリング条件下において、ボロネートまたはボロニン酸（XI）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【０２７１】
わずか一つのメチレン基を含有するアミンのホモログを得るために、カルボン酸(XXXXIV)は標準法においてアジドへ変換し、クルチウス（Curtius）転位に付してもよい（Advanced Organic Chemistry,4th edition,by Jerry.March,John Wiley & Sons,1992,pages 1091-1092参照）。
【０２７２】
部分Ｘが塩素、臭素、またはヨウ素原子において、Ａが基ＣＨ‐ＣＨ２‐である式（Ｘ）の中間化合物は、標準還元アミノ化条件下、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール溶媒中水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下において、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンでの下記式(XXXXVII)のアルデヒド化合物の還元アミノ化により製造される：
【化３５】
2008517983.tif 000038
【０２７３】
アルデヒド化合物(XXXXVII)は、例えばDess-Martinペルヨージナン（Dess,D.B.,Martin,J.C.,J.Org.Soc.,1983,48,4155およびOrganic Syntheses,Vol.77,141参照）を用いて、下記対応アルコール(XXXXVIII)の酸化により得られる：
【化３６】
2008517983.tif 000039
【０２７４】
Ａ、Ｎ、およびＲ２が一緒になってスピロ環式基を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（XI）のボロネートまたはボロニン酸化合物と、下記式(XXXXIX)のスピロ環式中間体またはそのＮ‐保護誘導体との鈴木カップリングにより形成される：
【化３７】
2008517983.tif 000040
【０２７５】
Ｒ１がアリール基、例えば場合により置換されたフェニル基である式（Ｌ）のスピロ環式中間体は、下記式（Ｌ）の化合物においてアリール化合物Ｒ１‐ＨのFriedel Craftsアルキル化により形成される：
【化３８】
2008517983.tif 000041
【０２７６】
アルキル化は、典型的には、低温、例えば５℃以下において、塩化アルミニウムのようなルイス（Lewis）酸の存在下において行われる。
【０２７７】
部分ＮＲ２Ｒ３が部分ＡのＣＨ２基へ結合された式（Ｉ）の化合物の別の製造方法において、式（LI）のアルデヒドは前記のような還元アミノ化条件下において、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとカップリングされる。式（LI）および(LII)において、Ａ′は基Ａの残基であり、すなわち部分Ａ′およびＣＨ２が一緒になって基Ａを形成する。アルデヒド（LI）は、例えばDess-Martinペルヨージナン(periodinane)を用いて、下記対応アルコール(LII)の酸化により形成される：
【化３９】
2008517983.tif 000042
【０２７８】
形成されると、式（Ｉ）の多くの化合物は、標準官能基相互変換法を用いて式（Ｉ）の他の化合物へ変換させうる。
【０２７９】
例えば、Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物またはその保護形は、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭素化剤によるＪ１‐Ｊ２中炭素原子の臭素化、次いで塩酸のような無機酸による加水分解により、Ｊ１‐Ｊ２がＮ‐Ｃ（ＣＯ）である対応化合物へ変換される。
【０２８０】
相互変換の他の例には、ＮＲ２Ｒ３が対応アミンのニトリル基の一部を形成している式（Ｉ）の化合物の還元がある。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元アルキル化により対応アルキルアミンへ、または環式基へ変換される。
【０２８１】
官能基相互変換の例ならびに、このような変換を行う試薬および条件は、例えばAdvanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,119,Wiley Interscience,New York,Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17,John Wiley,edited by Mary Fieser(ISBN:0-471-58283-2)およびOrganic Syntheses,Volumes 1-8,John Wiley,edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN:0-471-31192-8)において見られる。
【０２８２】
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置において反応が生じないように１以上の基を保護することが必要かもしれない。保護基の例ならびに、官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）において見られる。
【０２８３】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）エーテル、トリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルエーテル、ｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は例えば一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下において大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えばアミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）、または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のようなアミン用の他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基とベンジル基、例えばｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基はエステルとして、例えばＣ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステル、Ｃ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）、またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えばチオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
【０２８４】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的技術に従い、単離および精製される。化合物を精製する上において特に有用な一つの技術は、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段としてマススペクトロメトリーを用いる、予備(preparative)液体クロマトグラフィーである。
【０２８５】
予備ＬＣ‐ＭＳが、ここで記載された化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびマススペクトロメトリー（ＭＳ）の方法は、粗製物質の分離を良くして、ＭＳによる試料の検出を改善するように変えられる。予備勾配ＬＣ法の最適化では、カラム、揮発性溶離液、および変性剤と勾配を変更する。予備ＬＣ‐ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにそれらを用いる方法は、当業界において周知である。このような方法は、Rosentreter U,Huber U.,Optimal fraction collecting in preparative LC/MS,J.Comb.Chem.,2004,6(2),159-64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput prepararive liquid chromatography/mass spectrometer platform for the prepararive purification and analytical analysis of compound libraries,J.Comb.Chem.,2003,5(3),322-9において記載されている。
【０２８６】
化学中間体
前記された化学中間体の多くは新規であり、このような新規中間体は本発明の別の態様を形成している。
【０２８７】
医薬処方剤
活性化合物は単独で投与することも可能であるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含んでなる医薬組成物（例えば、処方剤）としてそれを提供することが好ましい。
【０２８８】
そのため、本発明は、上記のような医薬組成物と、ここで記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
【０２８９】
ここで用いられている“薬学上許容される”という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／危険比で釣り合った、正当な医学的判断の範囲内において、対象者（例えばヒト）の組織との接触使用に適した、化合物、物質、組成物および／または剤形に関する。各担体、賦形剤などは、処方剤の他の成分と適合するという意味でも、“許容され”ねばならない。
【０２９０】
したがって、別な態様において、本発明はここで定義されている式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態により提供する。
【０２９１】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した形態をとれる。組成物が非経口投与用である場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用あるいは注射、注入、または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に処方される。
【０２９２】
非経口投与向けの医薬処方剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方剤を所定レシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射液、懸濁剤および増粘剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液がある。処方剤は単位用量または多数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにより供して、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下において貯蔵してもよい。
【０２９３】
即時注射液および懸濁液も無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
【０２９４】
本発明の一つの好ましい態様において、医薬組成物は、例えば注射または注入によるｉ．ｖ．投与に適した形態をとる。
【０２９５】
他の好ましい態様において、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態をとる。
【０２９６】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウエファー、またはパッチおよび口腔パッチがある。
【０２９７】
式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,米国参照。
【０２９８】
このように、錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトールのような不活性希釈剤または担体、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような非糖誘導希釈剤、またはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチのようなデンプンと一緒に、単位用量の活性化合物を含有できる。錠剤は、結合および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばシトレート／ビカーボネート混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に説明する必要はない。
【０２９９】
カプセル処方剤は硬ゼラチンでもまたは軟ゼラチン種でもよく、固体、半固体、または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成される。
【０３００】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは非被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはニス）、または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Eudragit種のポリマー）は胃腸管内の望ましい箇所において活性成分を放出するように設計しうる。そのため、コーティングは胃腸管内のあるｐＨ条件下において分解して、胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を選択的に放出するように選択される。
【０３０１】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、胃腸管中様々な酸性またはアルカリ性条件下において化合物を選択的に放出するように変えられる放出制御剤、例えば放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに含有させて、薬物は提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは腐食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとってもよく、これは剤形が胃腸管を通過すると実質上継続的に腐食される。別の代替法として、活性化合物は化合物の放出の浸透制御を行う送達系により処方してもよい。浸透放出および他の遅延放出または徐放処方剤は当業者に周知の方法に従い、製造される。
【０３０２】
局所用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液体滴剤、およびインサート（例えば、眼内インサート）がある。このような組成物は既知方法に従い処方できる。
【０３０３】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性または油性溶液または微細懸濁液として提供しても、あるいは無菌注射用水により即時に調製しうる微細無菌粉末形態により提供してもよい。
【０３０４】
直腸または膣内投与用の処方物の例には、例えば活性化合物を含有した成形可能またはロウ状物質から形成される、ペッサリーおよび坐剤がある。
【０３０５】
吸入投与用の組成物は、吸入性粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとれ、粉末吸入器またはエアゾル分配器を用いて標準形により投与しうる。このような器具は周知である。吸入による投与の場合、粉末処方剤は典型的にはラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に活性化合物を含んでなる。
【０３０６】
本発明の化合物は通常、単位剤形態により提供され、そのため、典型的には所望の水準の生物活性を呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、経口投与用の処方剤は０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分、更に一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有しうる。
【０３０７】
活性化合物は、所望の治療効果を発揮するための十分な量により、それを必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に投与される。
【０３０８】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤として本発明の化合物の活性は、下記例において示されたアッセイを用いて測定でき、所定化合物により示される活性の水準はＩＣ５０値により規定できる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して、１μＭ以下、更に好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物の一部はＰＫＡよりもＰＫＢの選択的阻害剤である、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値はＰＫＡに対するＩＣ５０値より５〜１０倍低く、更に好ましくは１０倍以上低い。
【０３１０】
治療用途
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。そのため、それらは新生組織形成の成長を妨げる、またはそのアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用であると予想される。したがって、本化合物は癌のような増殖障害を治療または予防する上で有用となる、と予想される。特に、ＰＴＥＮで欠損もしくは不活性化変異またはＰＴＥＮ発現の喪失または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ‐１遺伝子で転位を有する腫瘍は、特にＰＫＢ阻害剤に感受性かもしれない。ＰＫＢ経路シグナルの上方調節に至る他の異常性を有した腫瘍も、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性かもしれない。このような異常性の例には、問題とする酵素の基礎活性における増加、あるいは表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ‐１Ｒ）、および血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される成長因子のような成長因子レセプターの上方調節、過剰発現、または変異活性化に至る、１種以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１種以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、またはＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、もしくはＰＫＢの変異があるが、それらに限定されない。
【０３１１】
本発明の化合物は、ウイルス感染のような増殖または生存上の障害に起因する他の症状、例えば神経変性疾患を治療する上で有用であることも考えられる。ＰＫＢは免疫応答に際して免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状を含めた免疫障害により特に有益となりうる。
【０３１２】
したがって、ＰＫＢ阻害剤は増殖、アポトーシス、または分化の障害がある疾患の治療に有用であろう。
【０３１３】
ＰＫＢ阻害剤は、インスリン耐性および非感受性と、代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギー、および脂肪貯蔵の破壊に起因する疾患においても有用かもしれない。
【０３１４】
阻害されうる癌の例には、癌腫(carcinoma)（例えば、膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓の癌腫（例えば、腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌腫）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓（例えば、外分泌膵臓癌腫）、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺または皮膚、例えば扁平上皮細胞癌腫）、リンパ様系統の造血腫瘍（例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫）、骨髄様系統の造血腫瘍（例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄性白血病、甲状腺小胞癌）、間葉源の腫瘍（例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫）、中枢または末梢神経系の腫瘍（例えば、星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経線維腫）、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨癌、色素性乾皮症、角膜棘細胞腫、甲状腺小胞癌、またはカポジ肉腫があるが、それらに限定されない。
【０３１５】
このように、異常細胞成長を含む疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、異常細胞成長を含む疾患または症状は一つの態様において癌である。
【０３１６】
癌の具体的なサブセットには、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌腫がある。
【０３１７】
癌の別のサブセットには、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０３１８】
一部のプロテインキナーゼＢ阻害剤は他の抗癌剤と併用することも可能である。例えば、異なるメカニズムにより作用して細胞成長を調節することにより癌発育の特徴のうち二つに対処する他の剤と一緒になってアポトーシスを誘導する阻害剤との組合せも有益であろう。このような組合せの例が以下において示されている。
【０３１９】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益となりうる免疫障害には、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患があるが、それらに限定されない。
【０３２０】
他の治療用途
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化により役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は癌および免疫機能不全に伴うもの以外の下記疾患、ウイルス感染（例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療）、ＨＩＶ感染個体においてエイズ発症の予防、心血管系疾患（例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮、および小脳変性）、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患（例えば、骨粗鬆症および関節炎）、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であろう。
【０３２１】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介されるある範囲の病状または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０３２２】
式（Ｉ）の化合物は、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。
【０３２３】
本化合物は、典型的には、治療上または予防上有用で、通常無毒性な量により投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命脅威疾患の場合）では、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点に勝ることもあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量により化合物を投与することが望ましいと考えられる。
【０３２４】
本化合物は、有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与しても、または短期間のみで投与してもよい。一方、それらはパルスにより投与してもよい。
【０３２５】
化合物の典型的な１日量は、１００ｐｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に典型的には１０ｎｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であるが、必要時にはそれより高い、または低い用量により投与してもよい。最終的には、投与される化合物の量は治療される疾患または生理状態の程度に応じ、医師の裁量に委ねられる。
【０３２６】
式（Ｉ）の化合物は唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えば前記された癌のような新生組織形成疾患の治療に１種以上の他の化合物との組合せ療法により投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる間隔において）投与しうる他の治療剤または治療の例には以下があるが、それらに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
【０３２７】
プロテインキナーゼＡ阻害剤またはプロテインキナーゼＢ阻害剤が他の療法と組み合わされた場合には、２種以上の治療が用量スケジュールを個別に変えて異なる経路により行える。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物が１種以上の他の治療剤と組合せ療法により投与される場合、本化合物は同時にまたは連続的に投与される。連続的に投与される場合、それらは近接した間隔により（例えば、５〜１０分間かけて）または長い間隔により（例えば、１、２、３、４時間、またはそれ以上離して、または必要時にはそれより長い間隔により）投与してよく、正確な投与計画は治療剤の性質に応じる。
【０３２９】
本発明の化合物は、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、手術および制御ダイエットのような非化学療法治療と組み合わせて投与してもよい。
【０３３０】
他の化学治療剤との組合せ療法において使用される場合は、式（Ｉ）の化合物と１種、２種、３種、４種、またはそれ以上の他の治療剤が、例えば２種、３種、４種、またはそれ以上の治療剤を含有した剤形により、一緒に処方される。代わりに、個別の治療剤は別々に処方して、場合によりそれらの使用説明書を添えた、キットの形態において一緒に提供してもよい。
【０３３１】
当業者であれば、一般常識から、用いる投与計画および組合せ療法についてわかるであろう。
【０３３２】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者が検査される。
【０３３３】
例えば、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない癌のような症状または疾患が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節、正常ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性に対する経路の高感度化、またはＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流におけるシグナル伝達成分、例えばＰＫＢの場合にはＰＩ３Ｋ、ＧＦレセプター、およびＰＤＫ１と２の上方調節に至る遺伝子異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを調べるために、患者から採取された生物試料が分析される。
【０３３４】
一方、患者から採取された生物試料は、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子(regulator)または抑制因子(suppressor)の喪失について分析してもよい。本関係において、“喪失”という用語は、レギュレーターまたはサプレッサーをコードする遺伝子の欠損、（例えば、変異による）遺伝子の端部切欠、遺伝子の転写産物の端部切欠、（例えば、点変異による）転写産物の不活性化、または他の遺伝子産物による隔離を含む。
【０３３５】
上方調節という用語には、遺伝子増幅（すなわち、多数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含めた高発現または過剰発現と、変異による活性化を含めた機能亢進および活性化を含む。そのため、患者はＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーを検出する診断試験に付してもよい。診断という用語には検査を含む。マーカーとして、例えばＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するＤＮＡ組成物の測定を含めて、我々は遺伝子マーカーを含めている。マーカーという用語は、酵素活性、酵素水準、酵素状態（例えば、リン酸化またはそれ以外）および前記タンパク質のｍＲＮＡ水準を含めて、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーも含める。
【０３３６】
上記の診断試験および検査は、典型的には腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離および豊富化）、スツール生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、または尿から選択される生物試料により行われる。
【０３３７】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにおいて変異、ＴＣＬ‐１の転位、またはＰＴＥＮ発現の喪失を有する個体の特定は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適していることを意味する。腫瘍は、優先的に、治療前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ変異体の存在に関して検査してもよい。検査工程では、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレー分析、または変異体特異的抗体を行う。
【０３３８】
タンパク質の変異、上方調節の特定、および分析方法は当業者に知られている。検査法には逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）またはインサイチュー（in-situ）ハイブリッド形成のような標準法があるが、それらに限定されない。
【０３３９】
ＲＴ‐ＰＣＲによる検査では、腫瘍中におけるｍＲＮＡの水準が、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作製、次いでＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅条件は当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.またはInnis,M.A.et al.,eds.,PCR Protocols:a guide to methods and applications,1990,Academic Press,San Diegoにおいて記載されているように、標準法により行われる。核酸技術を伴う反応および操作も、Sambrook et al.,2001,3rd Ed.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressにおいて記載されている。一方、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、または引用することにより本明細書の開示の一部とされる米国特許４，６６６，８２８号、４，６８３，２０２号、４，８０１，５３１号、５，１９２，６５９号、５，２７２，０５７号、５，８８２，８６４号、および６，２１８，５２９号において示されている方法論も用いてよい。
【０３４０】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチューハイブリッド形成技術の例として、蛍光インサイチューハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）がある（Angerer,1987,Meth.Enzymol.,152:649参照）。
【０３４１】
通常、インサイチューハイブリッド形成は下記の主要工程からなる：（１）分析される組織の固定、（２）標的核酸のアクセス性を増して非特異的結合を減らす試料の前ハイブリッド形成処理、（３）核酸の混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリッド形成、（４）ハイブリッド形成において結合されなかった核酸フラグメントを除去する、後ハイブリッド形成洗浄、および（５）ハイブリッド化核酸フラグメントの検出。このような適用に用いられるプローブは、典型的には、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターにおいて標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下において標的核酸と特異的ハイブリッド形成しうるほど十分に長く、例えば約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを行う標準方法は、Ausubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.およびFluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.、ISBN:1-59259-760-2,March 2004,pps.077-088、Series:Methods in Molecular Medicineにおいて記載されている。
【０３４２】
一方、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、二次元ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定タンパク質の検出に関して当業界において知られている他の方法によりアッセイしてもよい。検出法は部位特異的抗体の使用を含む。当業者であれば、ＰＫＢの上方調節の検出またはＰＫＢ変異体の検出に関する全てのこのような周知技術が本件において適用しうる、と認めるであろう。
【０３４３】
したがって、これら技術の全てが、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤での治療に特に適した腫瘍を特定するために用いられる。
【０３４４】
例えば、上記のように、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％で上方調節されていることがわかった（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢベータの阻害剤は卵巣および膵臓癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３４５】
ＰＫＢアルファは、ヒト胃、前立腺、および乳癌において増幅されている（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢアルファの阻害剤はヒト胃、前立腺、および乳癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３４６】
ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察されていた（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢガンマの阻害剤はステロイド非依存性乳および前立腺癌を治療するために用いうると考えられる。
【実施例】
【０３４７】
実験
本発明は、下記操作および例において記載された具体的態様に限定されないが、それに言及することによりここでは説明される。
【０３４８】
下記操作の各々に関する出発物質は、別記されない限り、市販されているか、または市販物質から容易に製造することができる。
【０３４９】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、別記されない限り、Bruker AV400機器において２７℃においてＭｅ‐ｄ３‐ＯＤ中４００．１３ＭＨｚにより操作して記録したが、次のように報告される：ケミカルシフトδ／ｐｐｍ（プロトンの数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クァルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残留プロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部基準として用いた。
【０３５０】
例中において、製造された化合物は、下記のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーにより特徴付けた。塩素が存在している場合、化合物に充当された質量は３５Ｃｌである。用いられた操作条件が以下において記載されている。
【０３５１】
FractionLynxシステム
システム：            Waters FractionLynx（二重分析／プレプ）
ＨＰＬＣポンプ：      Waters 2525
インジェクター‐オートサンプラー：Waters 2767
マススペクトル検出器：Waters-Micromass ＺＱ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
酸性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂにおいて５分間
流量：                ２．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Max-RP 80A，５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３．５ｋＶ
コーン電圧：        ２５Ｖ
ソース温度：        １２０℃
スキャン範囲：      １２５〜８００ａｍｕ
イオン化方式：      ElectroSpray PositiveまたはElectroSpray Positive & Negative
【０３５２】
プラットホームシステム
ＨＰＬＣシステム：    Waters 2795
マススペクトル検出器：Micromass Platform ＬＣ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
極性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ００〜５０％溶離液Ｂにおいて３分間
流量：                １．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Hydro 80A，５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：    ３．５ｋＶ
コーン電圧：          ３０Ｖ
ソース温度：          １２０℃
スキャン範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化方式：        ElectroSpray Negative、PositiveまたはPositive & Negative
【０３５３】
酸性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂにおいて３．５分間
流量：                ０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Max-RP 80A，５０×２．０ｍｍ
【０３５４】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
極性分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．５        １０          ９０
６．５        ９０          １０
１０         ９０          １０
１０．５       １０          ９０
１５         １０          ９０
流量：              １．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
【０３５５】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．６        １０          ９０
１．０        ２０          ８０
７．５        ９０          １０
９          ９０          １０
９．５        １０          ９０
１０         １０          ９０
流量：              １ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
【０３５６】
Agilentシステム
ＨＰＬＣシステム：    Agilent 1100シリーズ
マススペクトル検出器：Agilent ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ
マルチ波長検出器：    Agilent 1100シリーズＭＷＤ
ソフトウエア：        ＨＰ Chemstation
キラル分析条件：
溶離液：              室温においてＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＡｃＯＨ
流量：                １．０ｍＬ／ｍｉｎ
総時間：              ６０．０ｍｉｎ
注入容量：            ２０μＬ
試料コーン：      ２ｍｇ／ｍＬ
カラム：              Astec，Chirobiotic Ｖ、２５０×４．６ｍｍ
キラル予備条件１：
溶離液：              室温においてＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流量：                ６．０ｍＬ／ｍｉｎ
総時間：              ５０ｍｉｎ
注入容量：            ５０μＬ
試料コーン：      ２０ｍｇ／ｍＬ
カラム：              Astec，Chirobiotic Ｖ、２５０×１０ｍｍ
下記例では、用いられたＬＣＭＳ条件を特定するために下記記号が用いられている：
ＰＳ‐Ｐ        プラットホームシステム‐極性分析条件
ＰＳ‐Ａ        プラットホームシステム‐酸分析条件
ＦＬ‐Ａ        FractionLynxシステム‐酸性分析条件
ＬＣＴ１        ＬＣＴシステム１‐極性分析条件
ＬＣＴ２        ＬＣＴシステム２‐極性分析条件
ＡＳ‐ＣＡ      Agilentシステム‐キラル分析条件
【０３５７】
例１
Ｎ‐メチル‐Ｎ′‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン
【化４０】
2008517983.tif 000043
エタノール（５ｍＬ）中、６‐クロロプリン（０．３ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ‐メチル‐１，３‐プロパンジアミン（０．６１ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、密封マイクロ波管内において、ＣＥＭ Discoverマイクロ波中において攪拌しながら、１２０℃（１００Ｗ）において１５分間加熱した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２：８）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．１９７ｇ，収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＦＬ‐Ａ）Ｒｔ０．３６〔Ｍ＋Ｈ〕＋２０７．２２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９２‐２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０３５８】
例２
６‐（３‐メチルアミノ‐プロピルアミノ）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
２Ａ．Ｎ‐（８‐ブロモ‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐Ｎ′‐メチルプロパン‐１，３‐ジアミン
【化４１】
2008517983.tif 000044
Ｎ‐ブロモスクシンイミド（０．８６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中Ｎ‐メチル‐Ｎ′‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン（０．２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合液を室温において６４時間攪拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）により溶出させて精製し、標題化合物を得た（０．０４４ｇ，収率１６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．７２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２８４．９３，２８６．９３
【０３５９】
２Ｂ．メチル〔３‐（８‐オキソ‐８，９‐ジヒドロ‐７Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４２】
2008517983.tif 000045
濃塩酸（１ｍＬ）中、Ｎ‐（８‐ブロモ‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐Ｎ′‐メチルプロパン‐１，３‐ジアミン（０．０４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において１６時間加熱した。反応混合液を氷水へ移し、２Ｎ水酸化ナトリウムにより中和し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中ジ‐tert‐ブチルカーボネート（０．０３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１時間攪拌し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を塩水により洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下において除去した。フラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（５：９５）により溶出させて精製し、白色固体物として標題化合物を得た（０．０４２ｇ，収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ２．５６〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２３．０８
【０３６０】
２Ｃ．６‐（３‐メチルアミノ‐プロピルアミノ）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４３】
2008517983.tif 000046
メチル〔３‐（８‐オキソ‐８，９‐ジヒドロ‐７Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌにより処理した。反応混合液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下において除去して、白色固体物として標題化合物を得た（０．０１ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｐ）Ｒｔ１．５５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２３．０５．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅ‐ｄ３‐ＯＤ）δ２．０４‐２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
【０３６１】
下記化合物を同様に製造した：
例３
１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン
３Ａ．〔１‐（４‐フルオロフェニル）‐３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４４】
2008517983.tif 000047
例１Ａにおいて記載された条件下において、２倍過剰のアミンと５当量のトリエチルアミンを用いて、６‐クロロプリンを〔３‐アミノ‐１‐（４‐フルオロフェニル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（Pharmacore Inc,ＮＣ，米国）と反応させ、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．８７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８７
【０３６２】
３Ｂ．１‐（４‐フルオロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン
【化４５】
2008517983.tif 000048
例２Ｃにおいて記載された方法を用いてＢｏｃ保護基の除去を行い、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ２．５２〔Ｍ‐ＮＨ２〕＋２７０
【０３６３】
例４
６‐〔３‐アミノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
４Ａ．〔３‐（８‐ブロモ‐９Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４６】
2008517983.tif 000049
例２Ａの方法に従いＮ‐ブロモスクシンイミドを用いて例３Ａの生成物を臭素化し、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．６４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４６５
【０３６４】
４Ｂ．６‐〔３‐アミノ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピルアミノ〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４７】
2008517983.tif 000050
例２Ｂの方法を用いて、例４Ａのブロモ化合物を塩酸中において加水分解に付し、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．０５〔Ｍ‐ＮＨ２〕＋２８６
【０３６５】
例５
１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン
５Ａ．〔１‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イルアミノ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４８】
2008517983.tif 000051
６‐クロロプリンを例１において記載された方法に従い〔３‐アミノ‐１‐（４‐クロロフェニル）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（Pharmacore Inc,ＮＣ，米国）と反応させ、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．４９〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０３
【０３６６】
５Ｂ．１‐（４‐クロロフェニル）‐Ｎ３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）プロパン‐１，３‐ジアミン
【化４９】
2008517983.tif 000052
例５Ａの生成物を例２Ｃの方法により脱保護し、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．０２〔Ｍ‐ＮＨ２〕＋２８６
【０３６７】
例６
メチル〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ベンジル〕アミン
６Ａ．４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ベンズアルデヒド
【化５０】
2008517983.tif 000053
１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍＬ）中、９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐６‐クロロプリン（J.Am.Chem.Soc.,1961,2574）（０．１３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、４‐ホルミルボロニン酸（０．１１ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、水性２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ，５ｍｏｌ％）の混合液を脱気し、アルゴンによりフラッシュした。黄色溶液をアルゴン下８５℃において２４時間攪拌し、次いで冷却し、Celiteにより濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルによってフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンにより溶出させて精製し、灰白色固体物を得た（０．３５４ｇ，６４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．１５〔Ｍ＋Ｈ‐ＴＨＰ〕＋２２５
【０３６８】
６Ｂ．メチル〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ベンジル〕アミン
【化５１】
2008517983.tif 000054
例６Ａのアルデヒド（０．２５ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％，２５ｍＬ）の溶液を室温において２時間攪拌し、次いで溶媒および過剰アミンを蒸発させた。白色固体物をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に再溶解し、ＮａＢＨ４（０．０５ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）により抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、無色ゴム状物としてアミンを得た（０．２３１ｇ，８８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．９４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２５
【０３６９】
６Ｃ．メチル〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ベンジル〕アミン
【化５２】
2008517983.tif 000055
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中、例６Ｂのアミンの溶液を室温において１６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出により、ＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて、クリーム色固体物として脱保護アミンを得た（０．１４２ｇ，８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．４３〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４０
【０３７０】
例７
メチル〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ベンジル〕アミン
【化５３】
2008517983.tif 000056
６‐クロロ‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリンおよび３‐ホルミルボロニン酸から出発し、例６において示された操作に従い、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４０
【０３７１】
例８
〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕アセトニトリル
８Ａ．〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕アセトニトリル
【化５４】
2008517983.tif 000057
ＤＭＥ（４ｍＬ）中、Ｎ‐保護クロロプリン（０．２７ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、４‐シアノメチルフェニルボロニン酸（０．２２ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、水性２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ，２．５ｍｏｌ％）の溶液をマイクロ波リアクター中１５０℃において２５分間照射した。有機層をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ‐ヘキサンにおいて溶出させて精製し、黄色固体物を得た（０．２５ｇ，７０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．８４〔Ｍ＋Ｈ‐ＴＨＰ〕＋２３６
【０３７２】
８Ｂ．〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕アセトニトリル
【化５５】
2008517983.tif 000058
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中、例８Ａの保護プリン生成物（０．０２６ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）の混合液を８０℃において６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による濾過により、ＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて、クリーム色固体物として標題化合物を得た（０．０１５ｇ，７９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３６
【０３７３】
例９
２‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン
９Ａ．２‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕エチルアミン
【化５６】
2008517983.tif 000059
水（０．２５ｍＬ）中、ラネーニッケルの懸濁液を１，４‐ジオキサン（２ｍＬ）中〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕アセトニトリル（０．０２１ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を８０℃において激しく攪拌し、ヒドラジン水和物（０．５ｍＬ）を慎重に加えた。３０分後、溶液を冷却し、ＳＣＸ‐II酸性樹脂により濾過し、ＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて、無色油状物として標題化合物を得た（０．０２１ｇ，９８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．２２〔Ｍ＋Ｈ‐ＴＨＰ〕＋２４０
【０３７４】
９Ｂ．２‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン
【化５７】
2008517983.tif 000060
例９Ａの保護プリン（０．０２１ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の溶液とを室温において１６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による濾過によって、ＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中、１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて、灰白色固体物を得た（０．０１１ｇ，７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．８２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４０
【０３７５】
下記化合物を類似方法により製造した：
例１０
２‐〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン
【化５８】
2008517983.tif 000061
例８Ａの方法に従い、６‐クロロ‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリンおよび４‐シアノメチルフェニルボロニン酸を反応させ、次いで例９Ａおよび９Ｂにおいて示された還元および脱保護工程に従うことにより、標題化合物を製造した：ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．０２〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４０
【０３７６】
例１１
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸アミド
【化５９】
2008517983.tif 000062
ｎ‐ブタノール（３２ｍＬ）中、６‐クロロプリン（０．５００ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）、イソニペコトアミド（０．８２９ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２．２５ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において４０分間攪拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）と１時間攪拌した。不溶性白色固体物を集め、真空下において乾燥させて、生成物を得た（０．７７５ｇ，９６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ２．０４〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４７
【０３７７】
例１２
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
１２Ａ．〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６０】
2008517983.tif 000063
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．４２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３２
【０３７８】
１２Ｂ．Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化６１】
2008517983.tif 000064
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．１８〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３３
【０３７９】
例１３
６‐〔４‐（アミノフェニルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
１３Ａ．５，６‐ジアミノ‐４‐クロロピリミジン
【化６２】
2008517983.tif 000065
４，６‐ジクロロ‐５‐アミノピリミジン（Aldrich Chemical Co.）（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）および濃水性アンモニア（２０ｍＬ）の混合液を密封ガラス管中において１００℃に加熱しながら１８時間激しく攪拌した。冷却された管に濃水性アンモニア（８ｍＬ）を再充填し、凝集物を砕き、混合液を１００℃において更に２８時間再加熱した。混合液を蒸発乾固させ、固体物を水（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させて、黄色結晶として生成物を得た（１．７１ｇ，９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋１４７，１４５
【０３８０】
１３Ｂ．６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６３】
2008517983.tif 000066
１，４‐ジオキサン（２０ｍＬ）中、例１３Ａの５，６‐ジアミノ‐４‐クロロピリミジン（１．０ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′‐カルボニルジイミダゾール（２．１３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の混合液をアルゴン下において４８時間還流した。溶液を褐色油状物に濃縮し、これを摩砕し、ジクロロメタンにより洗浄して、灰白色固体物を得た（１．０２ｇ，８６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．４５〔Ｍ＋Ｈ〕＋１７３，１７１
【０３８１】
１３Ｃ．６‐（４‐ベンゾイルピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６４】
2008517983.tif 000067
ｎ‐ブタノール（５．８ｍＬ）中、例１３Ｂの６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（０．１００ｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）および（０．２６５ｇ，１．１７２ｍｍｏｌ）の混合液にトリエチルアミン（０．４０８ｍＬ，２．９３０ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃において２４時間加熱した後、溶媒を除去し、得られた固体物をメタノール（１０ｍＬ）により摩砕した。濾過により白色固体物として標題生成物を得た（０．１２１ｇ，６４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２４
【０３８２】
１３Ｄ．６‐〔４‐（アミノフェニルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６５】
2008517983.tif 000068
メタノール（２ｍＬ）中、例１３Ｃのプリノン（０．０６０ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（１７２ｍｇ，２．２２７ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（４７ｍｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。２日間還流後、溶液を冷却し、次いでＳＣＸ‐II酸性樹脂において固相抽出によりＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中、１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて精製し、白色固体物として標題アミンを得た（０．０５５ｇ，９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．９０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２５
【０３８３】
例１４
６‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
１４Ａ．６‐〔４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６６】
2008517983.tif 000069
６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンを例１３Ｃの方法により４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジンと反応させて、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．４２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５８
【０３８４】
１４Ｂ．６‐〔４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６７】
2008517983.tif 000070
６‐〔４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンを例１３Ｄの還元アミノ化法に付して、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．４３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５９
【０３８５】
例１５
６‐（４‐アミノメチルピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
１５Ａ．〔１‐（８‐オキソ‐８，９‐ジヒドロ‐７Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６８】
2008517983.tif 000071
例１３Ｃの方法に従い、但しアミンとしてピペリジン‐４‐イルメチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルを用いて、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４９
【０３８６】
例１５Ｂ．６‐（４‐アミノメチルピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化６９】
2008517983.tif 000072
例１５Ａの生成物を例２Ｃの方法により脱保護して、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．５９〔Ｍ＋Ｈ〕＋２４９
【０３８７】
例１６
３‐〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェノキシ〕プロピルアミン
１６Ａ．〔３‐（３‐ブロモフェノキシ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化７０】
2008517983.tif 000073
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、３‐ブロモフェノール（４．７５ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（３０ｍＬ）中３‐ヒドロキシプロピルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（５．７５ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．９ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を（氷浴）冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（７ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温において４８時間攪拌し、次いでヘキサン（１００ｍＬ）を加えた。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７×５０ｍＬ）により洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を得た（３．２８ｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６‐アセトン）１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｑ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．１０‐６．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ）
【０３８８】
１６Ｂ．〔３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化７１】
2008517983.tif 000074
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）にジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、室温において３０分間攪拌した。（ビスピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）、〔３‐（３‐ブロモフェノキシ）プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（１．８０ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８６ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃において１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）へ注ぎ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を得た（０．８４４ｇ，収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９（９Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ６．２，６．２，６．２Ｈｚ），３．３０‐３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９８‐４．０７（２Ｈ，ｍ），６．８０‐７．４０（４Ｈ，ｍ）
【０３８９】
１６Ｃ．〔３‐〔３‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェノキシ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化７２】
2008517983.tif 000075
ＤＭＥ（７ｍＬ）中、〔３‐〔３‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェノキシ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．２５２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１ｍＬ，２Ｍ水溶液，２ｍｍｏｌ）、６‐クロロ‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン（１５７ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）へ注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６０‐２．３０（７Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．８，１１．０Ｈｚ），４．１６‐４．３０（３Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．９，９．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．０，２．６，８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３０‐８．４０（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
【０３９０】
１６Ｄ．３‐〔３‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェノキシ〕プロピルアミン
【化７３】
2008517983.tif 000076
エタノール（１ｍＬ）中、〔３‐〔３‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェノキシ〕プロピル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（７７．５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液，４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間攪拌し、次いで真空下において濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ‐２カートリッジに載せ、メタノール（２×１０ｍＬ）において洗浄した。メタノール中、１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて生成物を得た（４４ｍｇ，収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２７０
【０３９１】
例１７
Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化７４】
2008517983.tif 000077
エタノール（２ｍＬ）中、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン（J.Amer.Chem.Soc.,1957,79,6407-6413）（５１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および４‐（Ｎ‐Ｂｏｃ‐アミノメチル）ピペリジン（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃において３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を再結晶化（イソプロパノール）により精製して、中間ＮＨ‐ＢＯＣ保護生成物を得た（３３ｍｇ，収率３０％）。
中間ＮＨ‐ＢＯＣ保護生成物（３２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液，４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温において１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍＬ）により希釈した。エーテル層を捨て、固体物を更にジエチルエーテル（２ｍＬ）により洗浄した。エーテル層を再び捨て、得られた固体物を高真空下において乾燥させた。この物質をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ‐２カートリッジに載せ、メタノール中アンモニアによりカートリッジから溶出させて、遊離塩基を放出させ、標題生成物を得た（２１ｍｇ，定量）。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ０．８６〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３３
【０３９２】
例１８
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
１８Ａ．６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）‐２‐メルカプトピリミジン‐４‐オール
【化７５】
2008517983.tif 000078
エタノール（２００ｍＬ）にナトリウム（２．０５ｇ，８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液をナトリウム金属の完全溶解まで攪拌した。次いで、２‐シアノ‐４，４‐ジエトキシ酪酸エチルエステル（J.Chem.Soc.,1960,131-138）（９．２９２ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中の溶液として加え、次いでチオ尿素（３．０８ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃において１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合液を室温において１８時間攪拌し、その後で固体物を濾取し、水（２０ｍＬ）により洗浄して、生成物を得た（３．３７６ｇ，３６％）。
【０３９３】
１８Ｂ．６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）ピリミジン‐４‐オール
【化７６】
2008517983.tif 000079
水（５０ｍＬ）中、６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）‐２‐メルカプトピリミジン‐４‐オール（１．１９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（Aldrich Raney 2800ニッケル，４．８ｍＬ）を加えた。混合液を１時間加熱還流し、次いで熱溶液をCeliteにより濾過した。ニッケル残渣を更に水（１００ｍＬ）により洗浄し、これらの洗液をCeliteにより濾過した。水性濾液を蒸発乾固させて、生成物を得た（０．７４７ｇ，７１％）。
【０３９４】
１８Ｃ．７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐オール
【化７７】
2008517983.tif 000080
７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐オールをJ.Chem.Soc.,1960,pp.131-138において記載された方法により６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）ピリミジン‐４‐オールから製造した。
【０３９５】
１８Ｄ．４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
【化７８】
2008517983.tif 000081
７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐オール（０．４２５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４ｍＬ）を加えた。混合液を９０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を砕氷上に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。次いで抽出液を乾燥および濃縮し、得られた残渣を熱酢酸エチル（２００ｍＬ）により摩砕して、所望生成物を得た（０．２０４ｇ，４２％）。
【０３９６】
１８Ｅ．〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化７９】
2008517983.tif 000082
エタノール（１ｍＬ）中、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（６７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）および４‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐アミノメチルピペリジン（１０３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃において４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、エタノール‐水（１：３）により再結晶化し、次いで真空下において乾燥させて、生成物を得た（４１ｍｇ，２８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．６８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３２
【０３９７】
１８Ｆ．Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８０】
2008517983.tif 000083
例１８Ｅの生成物を例１７の方法により脱保護し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ０．８５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３２
【０３９８】
例１９
Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミン
１９Ａ．２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ベンジリデンアミド
【化８１】
2008517983.tif 000084
乾燥ジクロロメタン（３．４ｍＬ）中、ラセミtert‐ブタンスルフィンアミド（１０５ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にｐ‐トルエンスルホン酸ピリジニウム（６ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１４０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、次いで例６Ａのアルデヒド（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素下室温において４８時間攪拌した（J.Am.Chem.Soc.,1997,119,9913）。次いで反応混合液をCeliteのパッドにより濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、溶媒を真空下において蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（６：４）により溶出させて精製し、白色固体物として所要化合物を得た（１２４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，４５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．２４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１２
【０３９９】
１９Ｂ．２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸〔フェニル〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチル〕アミド
【化８２】
2008517983.tif 000085
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中、スルフィンアミド（３７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃において攪拌しながらジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロミド３Ｍ溶液（０．０６ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。−６０℃において１時間攪拌後、温度を０℃までゆっくり高めた。ＴＬＣ分析では、出発物質が３時間後に消費されていたことを示した。反応混合液を飽和水性塩化アンモニウム（１ｍＬ）により反応停止させ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、真空下において濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（８：２）により溶出させて精製し、所要化合物を得た（１７ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，３８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．１４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４９０
【０４００】
１９Ｃ．Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミン
【化８３】
2008517983.tif 000086
２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸〔フェニル〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチル〕アミド（１６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の溶液を室温において一晩攪拌した。溶媒を真空下において蒸発させ、粗製物質を塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ，１５ｍＬ）に通してメタノールにより溶出させ、所要化合物を得た（５．３ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，５３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．１９〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０２
【０４０１】
例２０
２‐フェニル‐１‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン
２０Ａ．２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸〔２‐フェニル‐１‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕エチル〕アミド
【化８４】
2008517983.tif 000087
乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中、例１９Ａのスルフィンアミド（３８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温において攪拌しながらテトラヒドロフラン中ベンジルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液（０．１４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を窒素下において３時間還流した。反応混合液を冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（１ｍＬ）により反応停止させ、酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、真空下において濃縮した。粗製物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（８：２）により溶出させて精製し、所要化合物を得た（１３ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，２９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．３４〔Ｍ＋Ｈ〕＋５０４
【０４０２】
２０Ｂ．２‐フェニル‐１‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕エチルアミン
【化８５】
2008517983.tif 000088
例２０Ａの生成物（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィン酸〔２‐フェニル‐１‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕エチル〕アミド）（１３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍＬ）、およびジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍ溶液（０．０４ｍＬ）の溶液を室温において一晩攪拌した。溶媒を真空下において蒸発させ、粗製物質を塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ，１５ｍＬ）に通してメタノールにより溶出させ、所要化合物を得た（３．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，４３％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１６
【０４０３】
例２１
６‐〔４‐（１‐アミノ‐２‐フェニルエチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
２１Ａ．４‐（１‐ヒドロキシ‐２‐フェニルエチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化８６】
2008517983.tif 000089
ジクロロメタン（２３ｍＬ）中、アルコール（０．５０３ｇ，２．３３６ｍｍｏｌ）、４‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（ＮＭＯ）（３５６ｍｇ，３．０３７ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（４．０ｇ）の混合液に０℃においてテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）（４１ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温において２時間攪拌後、混合液をシリカのパッドにより濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄し、濃縮して、粗製アルデヒド（示さず）を得た。
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中、粗製アルデヒドの溶液に０℃においてジエチルエーテル（１２ｍＬ）中ベンジルマグネシウムブロミド（臭化ベンジル（６９５μＬ，５．８４０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（１５３ｍｇ，６．３０７ｍｍｏｌ）から製造）の溶液を加えた。室温において１５時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）を加え、各相を分離し、水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、（硫酸マグネシウム）乾燥および濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、透明油状物として標題アルコールを得た（２５６ｍｇ，３６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．１１〔Ｍ＋Ｎａ〕＋３２８
【０４０４】
２１Ｂ．４‐フェニルアセチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化８７】
2008517983.tif 000090
ジクロロメタン（８ｍＬ）中、例２１Ａのアルコール（０．２４１ｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１２９ｍｇ，１．１０５ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の混合液に０℃においてＴＰＡＰ（１４ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１５時間攪拌後、混合液をシリカのパッドにより濾過し、ジエチルエーテルによって洗浄し、濃縮した。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、透明油状物として標題ケトンを得た（１０１ｍｇ，４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ６．９３〔Ｍ＋Ｎａ〕＋３２６
【０４０５】
２１Ｃ．６‐（４‐フェニルアセチルピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化８８】
2008517983.tif 000091
ジエチルエーテル（３ｍＬ）中、例２１Ｂのケトン（１０１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、メタノール（２ｍＬ）を加えた。２日後、懸濁液を濃縮した。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出によりＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させ、脱保護ピペリジンを得た（５４ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）。
ｎ‐ブタノール（２．７ｍＬ）中、脱保護ピペリジン（５４ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）および６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（４５ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１８５μＬ，１．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間還流後、溶液を冷却、濃縮し、得られた固体物をメタノール（５ｍＬ）により摩砕し、白色固体物として標題ケトンを得た（１８ｍｇ，２０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．８４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３８
【０４０６】
２１Ｄ．６‐〔４‐（１‐アミノ‐２‐フェニルエチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化８９】
2008517983.tif 000092
メタノール（１ｍＬ）中、例２１Ｃのプリノン（０．０１５ｇ，０．０４４５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（４１ｍｇ，０．５３３５ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１１ｍｇ，０．１７７８ｍｍｏｌ）を加えた。２日間還流後、懸濁液を冷却し、次いでＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出によりＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて精製し、出発物質との９：１混合物として標題アミンを得た。上記反応順序を繰り返して、白色固体物として標題アミンを得た（１５ｍｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．１５〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３９
【０４０７】
例２２
６‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐９Ｈ‐プリン
２２Ａ．４‐（４‐ブロモフェニル）‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン
【化９０】
2008517983.tif 000093
クロロベンゼン（３０ｍＬ）中、４‐（４‐ブロモフェニル）ピペリジン‐４‐オール（４．０２ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃においてクロロベンゼン（１０ｍＬ）中塩化アルミニウム（７．３２ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃において２時間攪拌し、氷の添加により反応停止させ、次いでメチルｔ‐ブチルエーテルを加えた。１時間攪拌後に沈殿物を濾取し、水、メチルｔ‐ブチルエーテル、および水により洗浄して、標題化合物を得た（５．５９ｇ，収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ‐Ｂ３）Ｒｔ３．５７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５０，３５２
【０４０８】
２２Ｂ．４‐（４‐ブロモフェニル）‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化９１】
2008517983.tif 000094
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、例２２Ａの４‐（４‐ブロモフェニル）‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１．０２ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、およびジ‐tert‐ブチルジカーボネート（０．６０ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２４時間攪拌した。溶液を１Ｍクエン酸（５０ｍＬ）によりすすぎ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、白色固体物を得た（１．１５ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３１‐２．３５（４Ｈ，ｍ），３．４６‐３．５２（４Ｈ，ｍ），７．１０‐７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０４０９】
２２Ｃ．４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニルボロニン酸
【化９２】
2008517983.tif 000095
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中、例２２Ｂの４‐（４‐ブロモフェニル）‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．５０ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびトリイソプロピルボレート（０．３１ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下−７８℃において攪拌した。ｎ‐ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ，０．６７ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。濃赤色溶液を−７８℃において３０分間攪拌したところ、淡黄色になり、次いで室温まで加温し、１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）により反応停止させた。混合液を５分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、粘着性黄色泡状物を得た。アセトニトリルから結晶化させて白色固体物を得た（０．１８８ｇ，４１％）。
【０４１０】
２２Ｄ．６‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン
【化９３】
2008517983.tif 000096
１，２‐ジメトキシエタン（３ｍＬ）中、例２２Ｃのボロニン酸（０．０８３ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、６‐クロロ‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン（０．０５０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水性）（０．２０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ，７ｍｏｌ％）の溶液を脱気し、窒素によりフラッシュした。溶液を８５℃において１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。予備ｔ．ｌ．ｃ．により５０％ＥｔＯＡｃ／５０％へキサンにより溶出させて、標題生成物を得た（０．０３０ｇ，２６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．３４〔Ｍ＋Ｈ‐ＴＨＰ‐ｔＢｕ〕＋４３４，４３６
【０４１１】
２２Ｅ．６‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐９Ｈ‐プリン
【化９４】
2008517983.tif 000097
１Ｍ  ＨＣｌ（水性）（２ｍＬ）含有ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、例２２Ｄの保護プリンの溶液を室温において２４時間攪拌した。濃ＨＣｌ（３滴）を加え、混合液を室温において２４時間、次いで８０℃において５時間攪拌した。溶液を５ｇ、ＳＣＸ‐II酸性樹脂カートリッジに吸収させ、ＭｅＯＨの次に１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させた。塩基性溶出液を濃縮した。摩砕とジエチルエーテルとのすすぎにより、灰白色固体物として生成物を得た（０．０１４ｇ，６９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．００〔Ｍ＋Ｈ〕＋３９０，３９２
【０４１２】
例２３
４‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
【化９５】
2008517983.tif 000098
例２２において示された方法と類似した操作に従い、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．４８（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９〔Ｍ＋Ｈ〕＋
【０４１３】
例２４
Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
２４Ａ．４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル
【化９６】
2008517983.tif 000099
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメタノン塩酸塩（０．７５２ｇ，２．８９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２１ｍＬ，８．６７０ｍｍｏｌ）の混合液に０℃においてベンジルクロロホルメート（０．４９５ｍＬ，３．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１８時間後、混合液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）、次いで塩水（２５ｍＬ）により洗浄してから、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、油状物としてケトンを得た（０．９３４ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５７
【０４１４】
２４Ｂ．４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル
【化９７】
2008517983.tif 000100
メタノール（１９．５ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．６３０ｇ，１．９４８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．８０２ｇ，２３．３７７ｍｍｏｌ）の混合液に室温において水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４９０ｇ，７．７９２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流後、混合液を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）と攪拌した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濃縮して、油状物としてアミンを得た（０．６１１ｇ，９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１０．６７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５８
【０４１５】
２４Ｃ．４‐〔tert‐ブトキシカルボニルアミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル
【化９８】
2008517983.tif 000101
アセトニトリル（１９ｍＬ）中、４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．６１１ｇ，１．８８３ｍｍｏｌ）およびジ‐tert‐ブチルジカーボネート（０．４９３ｇ，２．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温においてトリエチルアミン（０．７８８ｍＬ，５．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、混合液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再溶解し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）により精製し、油状物として保護アミンを得た（０．６００ｇ，６９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ７．７９〔Ｍ＋Ｈ〕＋４５８
【０４１６】
２４Ｄ．フェニルピペリジン‐４‐イルメチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化９９】
2008517983.tif 000102
エタノール（２０ｍＬ）中、４‐〔tert‐ブトキシカルボニルアミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（０．２１７ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を炭素担持５％パラジウム（４０ｍｇ）と共に１気圧の水素下室温において１時間攪拌した。反応混合液をセライトのパッドにより濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た（０．１３６ｇ，１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．１５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２９０
【０４１７】
２４Ｅ．〔フェニル〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化１００】
2008517983.tif 000103
ｎ‐ブタノール（２ｍＬ）中、フェニルピペリジン‐４‐イルメチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０７０ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３３ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ，１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。粗製混合液を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、１０％メタノール）により精製して、油状物を得た（５２ｍｇ，５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２０‐１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８５‐２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９８‐３．１６（２Ｈ，ｍ），４．３２‐４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６７‐４．８８（２Ｈ，ｍ），６．５９‐６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１１‐７．１３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４１８】
２４Ｆ．Ｃ‐フェニル‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１０１】
2008517983.tif 000104
メタノール（３ｍＬ）中、〔フェニル〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．０５０ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温において２Ｍ塩酸（３ｍＬ）を加えた。１３時間後、混合液を蒸発乾固させた。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出においてＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させ、白色固体物として脱保護アミンを得た（０．０３５ｇ，９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．７０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０７
【０４１９】
例２５
Ｃ‐４‐クロロフェニル‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１０２】
2008517983.tif 000105
２５Ａ．４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１０３】
2008517983.tif 000106
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメタノン塩酸塩（０．９９６ｇ，３．８２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７ｍＬ，１９．１４２ｍｍｏｌ）の混合液に室温においてジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．００３ｇ，４．５９４ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１６時間後、混合液を蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）により連続的に洗浄してから、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮乾固させた。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）により精製し、油状物としてケトンを得た（１．１１６ｇ，９０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２３
【０４２０】
２５Ｂ．４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化１０４】
2008517983.tif 000107
メタノール（３４ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンゾイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．１１６ｇ，３．４４６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３．１８８ｇ，４１．３５８ｍｍｏｌ）の混合液に室温において水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８６６ｇ，１３．７８６ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流後、混合液を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）と攪拌した。水相をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）により抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固させた。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）により精製し、油状物としてアミンを得た（０．９１３ｇ，８２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．５６〔Ｍ‐Ｂｏｃ‐ＮＨ２〕＋２０８
【０４２１】
２５Ｃ．Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐ピペリジン‐４‐イルメチルアミン塩酸塩
【化１０５】
2008517983.tif 000108
メタノール（６ｍＬ）中、４‐〔アミノ（４‐クロロフェニル）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１９２ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に室温において２Ｍ塩酸（６ｍＬ）を加えた。１６時間攪拌後、溶液を蒸発乾固させ、白色泡状物としてアミン塩を得た（０．１７４ｇ，９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０‐１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２‐２．５０（２Ｈ，ｍ），２．９０‐３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３５‐３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，９．５Ｈｚ），７．５３‐７．６１（４Ｈ，ｍ）
【０４２２】
２５Ｄ．Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１０６】
2008517983.tif 000109
ｎ‐ブタノール（１．７ｍＬ）中、Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐ピペリジン‐４‐イルメチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０２６ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ，０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。粗製混合液を濃縮し、‐ＮＨ２Isoluteカラム（２ｇ）に通し、再び濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）により精製して、灰白色固体物を得た（３０ｍｇ，５２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．３５〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４１
【０４２３】
例２６
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１０７】
2008517983.tif 000110
例２５Ｄにおいて記載された方法を用いて、ｎ‐ブタノール中１００℃においてＣ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐ピペリジン‐４‐イルメチルアミン（例２５Ｃ）および６‐クロロプロンの反応により、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．１３〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４２
【０４２４】
例２７
４‐〔４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕フェニル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン
【化１０８】
2008517983.tif 000111
例２２において示された方法と類似した操作に従い、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．３４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３８８
【０４２５】
例２８
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミン
２８Ａ．（４‐ブロモフェニル）‐（４‐クロロフェニル）メタノール
【化１０９】
2008517983.tif 000112
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４‐ブロモベンズアルデヒド（６．９０ｇ，３７ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に４‐クロロフェニルマグネシウムブロミド（４０ｍＬ，ジエチルエーテル中１Ｍ溶液，４０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を５０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）の後に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。各層を分離し、有機フラクションを水（１００ｍＬ）により洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望生成物を得た（４．４７ｇ，収率４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６‐ＤＭＳＯ）３．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），７．３３（４Ｈ，ｄ，Ｊ８．４４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４６Ｈｚ）
【０４２６】
２８Ｂ．２‐〔（４‐ブロモフェニル）‐（４‐クロロフェニル）メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン
【化１１０】
2008517983.tif 000113
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、（４‐ブロモフェニル）‐（４‐クロロフェニル）メタノール（２．３０ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４２ｇ，１３．０３ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（１．９１ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４０ｍＬ，１２．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に注いだ。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬにより２回）および塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。次いで、有機フラクションを乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、所望生成物を得た（０．６９８ｇ，収率２１％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．２１〔Ｍ＋Ｈ〕＋４２６
【０４２７】
２８Ｃ．２‐〔（４‐クロロフェニル）‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン
【化１１１】
2008517983.tif 000114
Ｐｄ２ｄｂａ３（１３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）にジオキサン（６ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、室温において３０分間攪拌した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５６ｇ，１ｍｍｏｌ）、２‐〔（４‐ブロモフェニル）‐（４‐クロロフェニル）メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン（０．４２４ｇ，１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１６４ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃において１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）へ注ぎ、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望生成物を得た（０．１４２ｇ，収率３０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．５５〔Ｍ＋Ｎａ〕＋４９７
【０４２８】
２８Ｄ．２‐〔（４‐クロロフェニル）‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン
【化１１２】
2008517983.tif 000115
ＤＭＥ（２ｍＬ）中、６‐クロロ‐９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン（０．１０５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および２‐〔（４‐クロロフェニル）‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン（０．２１１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を加えた。次いで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍＬ）を加え、溶液を８０℃において１８時間加熱した。次いで、混合液をクロロホルム／水（１００ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ、各層を分離した。生成物をクロロホルム（１００ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：３ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望生成物を得た（０．１０１ｇ，収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０‐２．３０（６Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．７６，１０．９９Ｈｚ），４．１５‐４．２６（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，９．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．３０‐７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．０４，５．３７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，５．６１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）
【０４２９】
２８Ｅ．Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチルアミン
【化１１３】
2008517983.tif 000116
エタノール（６ｍＬ）中、２‐〔（４‐クロロフェニル）‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン（０．０９９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ）を加えた。溶液を４８時間攪拌し、次いで沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ‐２カートリッジ（２ｇ）に載せ、メタノール（５ｍＬにより３回）により洗浄し、次いでメタノール中、２Ｍアンモニア（５ｍＬにより３回）により溶出させた。得られた生成物を更に精製せず次に持ち込んだ。
【０４３０】
２８Ｆ．Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔４‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）フェニル〕メチルアミンの製造
【化１１４】
2008517983.tif 000117
メタノール（２ｍＬ）中、Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔４‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕フェニル〕メチルアミン（前から次には持ち込まれた）の溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合液を１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ‐２カートリッジ（２ｇ）に載せ、メタノール（５ｍＬにより３回）により洗浄し、次いで生成物をメタノール中、２Ｍアンモニア（５ｍＬにより３回）により溶出させた。溶液を濃縮して、所望生成物を得た（０．０４４ｇ，２工程により７３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．４８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３６
【０４３１】
例２９
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１１５】
2008517983.tif 000118
例２５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３４０〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８８ｍｉｎ
【０４３２】
例３０
〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルアミン
【化１１６】
2008517983.tif 000119
３０Ａ．〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
酢酸カリウム（２１８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（８ｍＬ）中、〔２‐（４‐ブロモフェニル）‐２‐（４‐クロロフェニル）エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（５５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３３８ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に加えた。この溶液を更に脱気し、窒素によりフラッシュした（２サイクル）。トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。懸濁液を更に脱気し、窒素下８０℃において１９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、（Ｍｇ２ＳＯ４）乾燥し、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％酢酸エチルにより溶出させて、〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た（１３１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２１％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９４〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ９．５９ｍｉｎ
【０４３３】
３０Ｂ．〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル
〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（４，４，５，５‐テトラメチル〔１，３，２〕ジオキサボロラン‐２‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン（４５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．３８ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）およびBedford’sパラダサイクル(palladacycle)触媒（Bedford et al.,Chem.Commun.,2001,1540-1541）（１３．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）の脱気混合液を窒素下１００℃において１７時間加熱した。溶液を冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。水層を更にジクロロメタン（４０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％酢酸エチルにより溶出させて、〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，５１％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４６２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ８．６５ｍｉｎ
【０４３４】
３０Ｃ．〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルアミン
トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルカルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た（４９ｍｇ，０．１１ｍｍｏ）の溶液に滴下し、氷浴により冷却した。反応液を室温において９０分間攪拌した。この後で溶媒を濃縮した。ＳＣＸ‐II酸性樹脂によりメタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールにより溶出させて精製し、〔２‐（４‐クロロフェニル）‐２‐〔４‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）フェニル〕エチル〕メチルアミンを得た（３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，８３％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．１９ｍｉｎ
【０４３５】
例３１
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐３‐イル〕メチルアミン
【化１１７】
2008517983.tif 000120
例１８において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ０．７２ｍｉｎ
【０４３６】
例３２
Ｃ‐（４‐クロロフェニル）‐Ｃ‐〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１１８】
2008517983.tif 000121
上記Agilentキラル予備条件を用いたキラルＨＰＬＣによる例２９の生成物のエナンチオマーの分離により、標題化合物を製造した。Agilentキラル分析条件ＡＳ‐ＣＡを用いて得られた保持時間は３３．７であった。次いでＰＳ‐Ａ条件を用いて行われたＬＣ／ＭＳにより、１．６９の保持時間と３４１の〔Ｍ＋Ｈ〕＋値を得た。
【０４３７】
生物活性
例３３
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物は、基質としてUpstate Biotechnology（＃１４‐４４０）のＰＫＡ触媒ドメインおよび同じくUpstate Biotechnology（＃１２‐２５７）の９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）を用いて、ＰＫ阻害活性について試験できる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、４０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰ、および５０ｍＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度１ｎＭの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。次いで未取込γ３３Ｐ‐ＡＴＰをMillipore ＭＡＰＨフィルタープレートによりリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを加え、次いでプレートをPackard Topcountにより計数に付す。
【０４３８】
ＰＫＡ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＡ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０４３９】
上記のプロトコールによると、例５、６、７、１２、１４、１７、１８、２０、２２、２３、２５、２９、３０、および３１の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ以下であるとわかったが、一方例４の化合物は１５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０４４０】
例３４
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、本質的にAndjelkovic et al.（Mol.Cell.Biol.,19,5061-5072(1999)）において記載されたように、但しＰＫＢ‐ＰＩＦとして記載されYangら（Nature Structural Biology,9,940-944(2002)）により詳細に記載された融合タンパク質を用いて調べられる。タンパク質はYangらにより記載されたように精製してＰＤＫ１により活性化させる。Calbiochemから得られるペプチドＡＫＴｉｄｅ‐２Ｔ（Ｈ‐Ａ‐Ｒ‐Ｋ‐Ｒ‐Ｅ‐Ｒ‐Ｔ‐Ｙ‐Ｓ‐Ｆ‐Ｇ‐Ｈ‐Ｈ‐Ａ‐ＯＨ）（＃１２３９００）を基質として用いる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、３０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰおよび２５μＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度０．６ｎＭの酵素を用いる。化合物をＤＭＳＯ溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。ペプチドが結合するホスホセルロースフィルタープレートに反応混合液を移し、未使用ＡＴＰを洗浄除去する。洗浄後、シンチラントを加え、未取込活性をシンチレーション計数により測定する。
【０４４１】
ＰＫＢ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＢ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０４４２】
上記のプロトコールによると、例１〜７、１０、１２〜２０、および２２〜３２の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ以下であるとわかったが、一方例８、９および１１、２１の化合物は各々５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０４４３】
例３５
抗増殖活性
いくつかの細胞系において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を調べる。細胞成長の阻害はアラマーブルー（Alamar Blue）アッセイ（Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methodes,1998,213,157-167）を用いて測定する。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、更に７２時間阻害剤の化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、更に６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態において維持してから、更に７２時間阻害剤の化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイにより調べる。全細胞系がＥＣＡＣＣ（European Collection of cell Cultures）またはＡＴＣＣから得られる。
【０４４４】
特に、本発明の化合物をヒト前立腺癌由来のＰＣ３細胞系（ＡＴＣＣ Reference：ＣＲＬ‐１４３５）に対して試験した。本発明の好ましい化合物はこのアッセイにおいて３０μＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかった。
【０４４５】
医薬処方剤
例３６
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、錠剤を公知の手法により形成するために、５０ｍｇの化合物を希釈剤としてラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混和し、圧縮することにより製造する。
【０４４６】
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混和し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造する。
【０４４７】
(iii)注射用処方剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、１．５重量％の活性化合物の濃度を得られるように、１０％プロピレングリコール含有水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を溶解することにより製造できる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して、密封する。
【０４４８】
（iv）注射用処方剤II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造する。
【０４４９】
（iv）皮下注射用処方剤
皮下投与用の組成物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度を得られるように式（Ｉ）の化合物を薬用コーンオイルと混和することにより製造する。組成物を滅菌して、適切な容器へ充填する。
【０４５０】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的により示されており、本発明の範囲に限定を加えると解釈されるべきでない。本発明の基礎を成す原理から逸脱することなく、前記と例中において示された本発明の具体的態様に様々な修正および変更が加えうることは、自明であろう。全てのこのような修正および変更が本出願に含まれることを意味する。
【国際調査報告】
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