(57)【要約】本発明は、一酸化窒素シンターゼの阻害剤として有用な化合物およびその使用方法に関する。本主題発明における特定の化合物は、以下の構造式を有し、式中（Ｉ）において、Ｔ、ＸおよびＹは、ＣＲ４、Ｎ、ＮＷ、ＳおよびＯから成る群から独立して選択され、Ｕは、ＣＲ１０およびＮから成る群から選択され、Ｖは、ＣＲ４およびＮから成る群から選択され、ＷおよびＷ’は、ＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択され、ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ０から５の整数であり、ｑは、０、１または２であり、他の置換基については、本明細書中に示すとおりである。本主題発明における他の化合物は、本明細書中に示す構造式を有する。また、本明細書中には、本主題発明における化合物から成る医薬組成物が開示される。
2008521908.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩで示される化合物：
【化１】
2008521908.tif 000192
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ：
［式中、Ｔ、Ｖ、Ｘ、およびＹは、ＣＲ４およびＮから成る群から独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから成る群から選択され、
ＷおよびＷ'は、ＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択され、
ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ０から５の整数を示し、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはＲ１４およびＲ１５をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-ＯＲ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）-Ｌ-（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、および-Ｌ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から独立して選択され、もしくはＲ５およびＲ６は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
ｔは、０乃至２の整数の整数を示し、
ｒは、０乃至５の整数を示し、
Ｌは、任意に置換された３乃至７員炭素環基、任意に置換された３乃至７員複素環基、任意に置換された６員アリール基、および任意に置換された６員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-ＯＲ１７、-Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１７、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化２】
2008521908.tif 000193
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
ＺがＣＲ３、ＴおよびＹがそれぞれＣＲ４の時、ＸはＮではなく、
Ｚ、Ｔ、ＹまたはＸのうち少なくとも１つがＮであり、
【化３】
2008521908.tif 000194
上記部分によって形成される６員環置換基が、５，６，７，８-テトラヒドロピリド［３、４-ｄ］ピリミジンの一部ではない］。
【請求項２】
ＶがＣＲ４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＣＲ３であり、ＹがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＴがＣＲ４である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＲ４である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＴがＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２および-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２から成る群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化４】
2008521908.tif 000195
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２および-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２から成る群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１Ｋ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２から成る群から独立して選択され、もしくはＲ５およびＲ６は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７またはＲ９は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２から成る群から独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＣＨ２、ＷがＮＲ９、ｎ、ｍ、およびｐがそれぞれ０乃至２の整数の整数である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９は、-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｒが２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１１は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２は、下記構造式で定義され、
【化５】
2008521908.tif 000196
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式中、ｕおよびｖは、それぞれ１または２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１は、水素およびメチルから成る群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｐおよびｍが１であり、ｎが０である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１４およびＲ１５１５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が水素である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｕおよびｖがそれぞれ１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＴがＣＲ４であり、ＸがＮである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式ＩＶで示される化合物：
【化６】
2008521908.tif 000197
ＩＶ
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグ：
［式中、Ｔ、Ｘ、およびＹは、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、およびＯから成る群から独立して選択され、
ＵはＣＲ１０またはＮであり、
ＶはＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-ＯＲ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２，-Ｃ（Ｏ）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）-Ｌ-（Ｒ１１）Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２および-Ｌ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から独立して選択され、
ｔは、０乃至２の整数を示し、
ｒは、０乃至５の整数を示し、
Ｌは、任意に置換された３乃至７員炭素環基、任意に置換された３乃至７員複素環基、任意に置換された６員アリール基、および任意に置換された６員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはＲ１４およびＲ１５をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-ＯＲ１７、-Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１７、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化７】
2008521908.tif 000198
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
但し、
ＴがＮＲ４の時、Ｔと結合する置換基Ｒ４は、メチル、ｎ-ブチル、またはＣＨ（Ｏ-エチル）２ではなく、
ＴおよびＹがそれぞれＣＲ４の時、ＸはＮＲ４ではなく、
ＴがＮ、ＸがＳ、ＹがＮ、ＵがＮ、およびＲ１が水素の時、Ｒ２は水素、メチル、フェニル、-Ｃ（Ｏ）Ｒ、または-Ｃ（Ｓ）Ｒではなく、
ＴがＣＲ４、ＸがＳ、ＹがＣＲ４、ＵがＣＲ１０、Ｒ１が水素、およびＲ２が水素の時、置換基Ｒ１０は-Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルケニル、または-ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３ではなく、
ＵがＣＲ１０の時、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４のいずれもＯＨではなく、
ＸがＮＲ４の時、Ｘと結合する置換基Ｒ４は、水素または置換フェニルではなく、
ＹがＮＲ４の時、Ｙと結合する置換基Ｒ４は、メチル、フェニル、または置換フェニルではなく、
ＹがＣＲ４の時、Ｒ４がフェニルまたは置換フェニルではなく、
Ｚ、Ｔ、Ｙ、またはＸのうち少なくとも１つがＳ、Ｏ、またはＮＲ４である］。
【請求項２８】
ＴおよびＸは、ＣＲ４およびＮから成る群から独立して選択され、
Ｙは、ＳおよびＯから成る群から選択される、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｔは、ＳおよびＯから成る群から選択され、
ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮから成る群から独立して選択される、
請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
ＹがＮである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＸがＮである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＴがＳである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＶがＣＲ４である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２および-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２から成る群から独立して選択され、もしくはＲ５およびＲ６は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化８】
2008521908.tif 000199
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３，-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-Ｃ［（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２から成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＵがＮである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の化合物であって、Ｒ１は、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から選択される。
【請求項３９】
Ｒ１２は、ＮＨ２およびヘテロアリールから成る群から選択され、もしくは下記構造式のいずれかによって定義され、
【化９】
2008521908.tif 000200
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択される、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１２は、下記構造式で定義され、
【化１０】
2008521908.tif 000201
式中、ｕおよびｖは、それぞれ１または２である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１４およびＲ１５がともに水素である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２は、水素および低級アルキルから成る群から選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１１が水素またはメチルである、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２がメチルである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ４が水素、かつｕおよびｖが１である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４８】
ＹおよびＸがＮ、ＴがＳ、およびＶがＣＲ４である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項４９】
式ＩＩで示される化合物：
【化１１】
2008521908.tif 000202
ＩＩ
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法：
［式中、Ｔ、Ｖ、Ｘ、およびＹは、ＣＲ４およびＮから成る群から独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮから成る群から選択され、
ＷおよびＷ’は、ＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＣ（Ｏ）から成る群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはＲ１４およびＲ１５をともに有せずに付加結合を形成よく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-ＯＲ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）-Ｌ-（Ｒ１１）Ｒ１２，-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＬ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、および-Ｌ-Ｃ（Ｏ）-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から独立して選択され、もしくはＲ５およびＲ６は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよく、
ｔは、０乃至２の整数を示し、
ｒは、０乃至５の整数を示し、
Ｌは、任意に置換された３乃至７員炭素環基、任意に置換された３乃至７員複素環基、任意に置換された６員アリール基、および任意に置換された６員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-ＯＲ１７、-Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１７、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化１２】
2008521908.tif 000203
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい］。
【請求項５０】
式ＩＶで示される化合物：
【化１３】
2008521908.tif 000204
ＩＶ
もしくはその塩、エステル、またはプロドラッグを被験者に投与することを含む、誘導型一酸化窒素シンターゼ二量化を阻害する方法：
［式中、Ｔ、Ｘ、およびＹは、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、Ｓ、およびＯから成る群から独立して選択され、
Ｕが、ＣＲ１０またはＮ、
Ｖが、ＣＲ４またはＮ、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、-ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、-ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、-ＣＨ＝ＮＯＲ１１、-ＯＲ１１、-Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｒ１１、-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-ＯＲ１１、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１２、-Ｃ（Ｏ）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）-Ｌ-（Ｒ１１）Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｌ-Ｒ１２、および-Ｌ-Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２から成る群から独立して選択され、
ｔは、０乃至２の整数を示し、
ｒは、０乃至５の整数を示し、
Ｌは、任意に置換された３乃至７員炭素環基、任意に置換された３乃至７員複素環基、任意に置換された６員アリール基、および任意に置換された６員ヘテロアリール基から成る群から選択され、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンから成る群から独立して選択され、もしくはＲ１４およびＲ１５は、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を一体となって形成してもよく、もしくはＲ１４およびＲ１５をともに有せずに付加結合を形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、-ＯＲ１７、-Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｒ１７、および-［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ-Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８から成る群から独立して選択され、もしくはＲ１１またはＲ１２は、
【化１４】
2008521908.tif 000205
から成る群から選択される構造によって定義してもよく、
式中、ｕおよびｖは、それぞれ０乃至３の整数を示し、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、および低級ペルハロアルキルから成る群から独立して選択され、もしくはＸ１およびＸ２は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルを一体となって形成してもよい］。
【請求項５１】
請求項１または請求項２７に記載の化合物から成る医薬組成物、並びに薬剤として許容される担体。
【請求項５２】
局所性投与のために調合された、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を治療する方法であって、一酸化窒素の生成異常によって生じる症状を有する哺乳類へ治療上効果のある量の請求項１または請求項２７に記載の化合物を投与する、方法。
【請求項５４】
前記症状は、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、および関節リウマチ群から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
治療を要する被験者の痛みを治療する方法であって、該方法は治療上効果のある量の請求項１または請求項２７に記載の化合物を該被験者に投与する、方法。
【請求項５６】
誘導型一酸化窒素シンターゼの阻害によって、疾患または症状を改善する予防もしくは治療のための薬剤の製造において使用する、請求項１または請求項２７に記載の化合物または組成物。
【請求項５７】
実施例１乃至１４５から成る群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００５年４月１４日にファイルされた米国仮出願６０／６７２，００１および２００４年１２月１日にファイルされた６０／６３１，９７１に対して優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、一酸化窒素シンターゼ、その合成および疾患治療用の医薬品としての用途を阻害する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は、数多くの疾患の病態生理だけでなく、多くの生理学的プロセスの調節に関与する。多数の組織および細胞型において、酵素ＮＯシンターゼ（ＮＯＳ）の３つの特殊なアイソフォームにより、Ｌ−アルギニンから酵素的に合成される。これらのアイソフォームのうちの２つは内皮ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）および神経性ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）であり、構成的様式で発現し、カルシウム／カルモジュリン依存性である。内皮ＮＯＳは、内皮および他の細胞型により発現し、循環器系恒常性維持に関与する。神経性ＮＯＳは、ＮＯが神経伝達物質として作用する、中枢および末梢神経系の双方に構成的に存在する。正常な生理学的状態下で、ＮＯＳのこれらの構成的形成は、細胞内カルシウム濃度の増加に反応して、低い、一過性のＮＯレベルを生成する。これらの低いＮＯレベルは、血圧、血小板粘着、消化管運動、気管支運動性の調子および神経伝達を調節するために作用する。
【０００４】
反対に、ＮＯＳの３番目のアイソフォームである誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）は、実質的にカルシウム依存性酵素であり、休止細胞に存在しないが、内毒素および／またはサイトカインなどの刺激に反応して実質的に全ての哺乳類有核細胞で急激に発現する。誘発性アイソフォームは、カルシウムにより刺激もされず、カルモジュリン拮抗薬により阻止もされない。ＦＭＮ、ＦＡＤおよびテトラヒドロビオプテリンを含む、強固に結合した複数の補助因子を含む。一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２またはｉＮＯＳ）の誘発性アイソフォームは、炎症性サイトカインまたはリポ多糖体に暴露後、実質的に全ての哺乳類有核細胞で発現する。
【０００５】
酵素ｉＮＯＳシンターゼは、１３ＯｋＤａサブユニットからなるホモ二量体である。各サブユニットは、オキシゲナーゼドメインおよびレダクターゼドメインを含む。重要なのは、ｉＮＯＳシンターゼの二量体形成は、酵素活性に必要であることである。二量体メカニズムが乱れると、誘発性ＮＯＳ酵素を介した一酸化窒素の生成が阻害される。
【０００６】
マクロファージおよび肺上皮細胞におけるｉＮＯＳの存在は、有意である。一度存在すると、ｉＮＯＳは、構成的酵素が合成するより１００〜１０００倍のＮＯを合成し、長期間合成する。この過剰なＮＯ生成およびＮＯから派生した代謝物（例えば、ペルオキシナイトライト）は、数多くの疾患、障害および病状の病態生理に起因する細胞毒性および組織損傷を誘発する。
【０００７】
誘発性ＮＯＳの形成により生成された一酸化窒素は、炎症性疾患の病因においても関係する。実験動物において、リポ多糖体または腫瘍壊死因子αにより誘発された低血圧は、ＮＯＳ阻害剤による反転が可能である。サイトカインにより誘発された低血圧を導く症状は、癌患者において、敗血症性ショック、血液透析およびインターロイキン療法を含む。ｉＮＯＳ阻害剤は、サイトカインにより誘発された低血圧、炎症性大腸疾患、大脳虚血、骨関節炎、喘息および糖尿病神経障害および帯状疱疹後神経痛などの神経系障害の治療に効果的であることが示されている。
【０００８】
さらに、炎症組織において高量に局所化された一酸化窒素は、局所的に痛みを誘発し、中枢同様に末梢刺激を強化することを示している。炎症反応により生成された一酸化窒素は、ｉＮＯＳにより合成されると考えられ、ｉＮＯＳ二量体の阻害は、患者において、予防的および治療的痛覚消失の双方を提供する。
【０００９】
従って、一酸化窒素の過剰生産が有害である場合において、ＮＯの生成を軽減するためのｉＮＯＳの特別な阻害剤を発見することが有利であろう。しかし、構成的ＮＯＳアイソフォームにより行われた重要な生理学的役割において、ｉＮＯＳの阻害剤がｅＮＯＳおよびｎＮＯＳの活性における可能な作用が最小であることが不可欠である。
【発明の開示】
【００１０】
［発明の概要］
誘発性ＮＯＳシンターゼ単量体の二量体形成を阻害する新しい化合物および医薬組成物が、合成方法および一酸化窒素合成の阻害または調節方法および／または化合物の投与による患者の一酸化窒素の低下方法を含む化合物の使用とともに発見された。
【００１１】
ある側面において、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【化１】
2008521908.tif 000003
式中、
Ｔ、Ｖ、ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｌ−（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択され、
ｔは、０〜２の整数であり、
ｒは、０〜５の整数であり、
Ｌは、任意に置換された３〜７員炭素環基、任意に置換された３〜７複素環基、任意に置換された６員アリール基および任意に置換された６員へテロアリール群からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ１４およびＲ１５は、一緒にカルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５はともに存在せずさらなる結合を形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１７および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から独立して選択される、または、Ｒ１１またはＲ１２は、
【化２】
2008521908.tif 000004
からなる群から選択された構造により定義されてよい。
式中、
ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、または、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００１２】
本発明は、式ＩＩの化合物をさらに提供する。
【化３】
2008521908.tif 000005
式中、
Ｔ、Ｖ、ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され、
ＷおよびＷ１は、ＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑおよびＣ（Ｏ）からなる群から独立して選択され、
ｎ、ｍおよびｐは、独立した０〜５の整数であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５はともに存在せず、さらなる結合を形成してもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｌ−（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、
ｔは、０〜２の整数であり、 
ｒは、０〜５の整数であり、
Ｌは、任意に置換された３〜７員炭素環基、任意に置換された３〜７複素環基、任意に置換された６員アリール基および任意に置換された６員へテロアリール群からなる群から選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１７および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２は、
【化４】
2008521908.tif 000006
からなる群から選択された構造により定義されてよい。
式中、
ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００１３】
本発明は、式ＩＩＩの化合物をさらに提供する。
【化５】
2008521908.tif 000007
式中、
Ｖ、Ｔ、ＸおよびＹは、ＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択され、
Ｑは、ＮＲ５、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＲ３およびＮからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｌ−（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、 
ｔは、０〜２の整数であり、 
ｒは、０〜５の整数であり、
Ｌは、任意に置換された３〜７員炭素環基、任意に置換された３〜７複素環基、任意に置換された６員アリール基および任意に置換された６員へテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５はともに存在せず、さらなる結合を形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１７および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２は、
【化６】
2008521908.tif 000008
からなる群から選択された構造により定義されてよい。
式中、
ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００１４】
本発明は、式ＩＶの化合物、
【化７】
2008521908.tif 000009
または塩、エステルまたはそのプロドラッグをさらに提供する。式中、
Ｔ、ＸおよびＹは、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され、
Ｕは、ＣＲ１０またはＮであり、
Ｖは、ＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｌ−（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、 
ｔは、０〜２の整数であり、 
ｒは、０〜５の整数であり、
Ｌは、任意に置換された３〜７員炭素環基、任意に置換された３〜７複素環基、任意に置換された６員アリール基および任意に置換された６員へテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５はともに存在せず、さらなる結合を形成してもよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１７および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２は、
【化８】
2008521908.tif 000010
からなる群から選択された構造により定義されてよい。
式中、
ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００１５】
本発明は、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【化９】
2008521908.tif 000011
式中、
Ｔ、ＸおよびＹは、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、ＳおよびＯからなる群から独立して選択され、
Ｕは、ＣＲ１０およびＮからなる群から選択され、
Ｖは、ＣＲ４およびＮからなる群から選択され、
ＷおよびＷ’は、ＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ９、Ｏ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）ｑおよび
Ｃ（Ｏ）からなる群から独立して選択され、
ｎ、ｍおよびｐは、独立した０〜５の整数であり、
ｑは、０、１または２であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成するか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に、さらなる結合を形成するヌルであってよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−ＮＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−Ｌ−（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、
ｔは、０〜２の整数であり、 
ｒは、０〜５の整数であり、
Ｌは、任意に置換された３〜７員炭素環基、任意に置換された３〜７複素環基、任意に置換された６員アリール基および任意に置換された６員へテロアリール基からなる群から選択され、 
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアルケン、任意に置換されたアルキン、−ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）Ｒ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１７および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２は、
【化１０】
2008521908.tif 000012
からなる群から選択された構造により定義されてよい。
式中、ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、任意に置換された低級アルキル、任意に置換された低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００１６】
広範な側面において、本発明は、新しい化合物、医薬組成物および化合物および組成物の調製および使用方法を提供する。これらの化合物は、一酸化窒素シンターゼの阻害または活性の調節に役立ち、一酸化窒素の合成または過剰合成が誘因となる疾患または病状の治療または予防法に使用されてよい。これらの化合物は、一酸化窒素シンターゼの構成的アイソフォームに対して、一酸化窒素シンターゼの誘発性アイソフォームを阻害および／または調節できる。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本発明は、上に定義したように、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＩＶの化合物のｉＮＯＳ二量体形成阻害剤を提供する。
【００１８】
本発明は、ＶがＣＲ４である式ＩＩの化合物を提供する。 
【００１９】
本発明は、ＺがＣＲ３およびＹがＮである式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２０】
本発明は、ＴがＣＲ４である式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２１】
本発明は、ＸがＮである式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２２】
本発明は、ＸがＣＲ４である式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２３】
本発明は、ＴがＮである式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２４】
本発明は、ＸがＮである式ＩＩの化合物を提供する。 
【００２５】
本発明は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成してよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケンおよび低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２が、
【化１１】
2008521908.tif 000013
からなる群から選択された構造により定義されてよく、
式中、ｕおよびｖが、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい、
式ＩＩの化合物を提供する。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２からなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に地下ンされたヘテロシクロアルキルを形成してよい、
式ＩＩの化合物をさらに提供する。
【００２７】
本発明は、Ｒ７およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２からなる群から独立して選択される、式ＩＩの化合物を提供する。
【００２８】
本発明は、ＷがＣＨ２であり、ＷがＮＲ９である、式ＩＩの化合物を提供する。本発明は、ｎ、ｍおよびｐが各自独立した０〜２の整数である、式ＩＩの化合物を提供する。本発明は、Ｒ９が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択される、式ＩＩの化合物をさらに提供する。本発明は、また、Ｒ９が−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である、式ＩＩの化合物をさらに提供する。本発明は、また、ｒが２である、式ＩＩの化合物をさらに提供する。
【００２９】
本発明は、Ｒ１１が水素および低級アルキルからなる群から選択される、式ＩＩの化合物を提供する。本発明は、Ｒ１１が水素およびメチルからなる群から選択される、式ＩＩの化合物をさらに提供する。本発明は、また、Ｒ１１が水素である、式ＩＩの化合物をさらに提供する。
【００３０】
本発明は、Ｒ１２が以下の構造式により定義される、式ＩＩの化合物を提供する。
【化１２】
2008521908.tif 000014
式中、ｕおよびｖは独立した０〜３の整数である。本発明は、ｕおよびｖが独立して１または２である、式ＩＩの化合物をさらに提供する。
【００３１】
本発明は、ｐおよびｍが１で、ｎが０である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３２】
本発明は、Ｒ１４およびＲ１５が水素である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３３】
本発明は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１０が水素である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３４】
本発明は、Ｒ３がメチルである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３５】
本発明は、ｕおよびｖがそれぞれ１である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３６】
本発明は、ＴがＣＲ４で、ＸがＮである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３７】
本発明は、ＴおよびＸがＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択され、ＹがＳおよびＯからなる群から選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００３８】
本発明は、ＴがＳおよびＯからなる群から選択され、ＸおよびＹがＣＲ４およびＮからなる群から選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００３９】
本発明は、ＹがＮである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４０】
本発明は、ＸがＮである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４１】
本発明は、ＴがＳである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４２】
本発明は、ＶがＣＲ４である、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４３】
本発明は、
Ｒ１およびＲ２が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］−ｒＲ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成してよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケンおよび低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２が、
【化１３】
2008521908.tif 000015
からなる群から選択された構造により定義されてよく、
式中、
ｕおよびｖが、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい、
式ＩＶの化合物を提供する。
【００４４】
本発明は、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、 −Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２からなる群から選択される、
式ＩＶの化合物をさらに提供する。
【００４５】
本発明は、また、Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択される、式ＩＶの化合物をさらに提供する。
【００４６】
本発明は、ＵがＮである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４７】
本発明は、Ｒ１が−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００４８】
本発明は、Ｒ１２がＮＨ２およびヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、以下の構造式の１つにより定義される。
【化１４】
2008521908.tif 000016
式中、
ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい。
【００４９】
本発明は、Ｘ１およびＸ２が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択される、式ＩＶの化合物をさらに提供する。
【００５０】
本発明は、Ｒ９が−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２である、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５１】
本発明は、Ｒ１２が以下の構造式により定義される、式ＩＶの化合物を提供し、
【化１５】
2008521908.tif 000017
ｕおよびｖは、独立して１または２である。
【００５２】
本発明は、Ｒ１４およびＲ１５が共に水素である、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５３】
本発明は、Ｒ２が水素および低級アルキルからなる群から選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５４】
本発明は、Ｒ１１が水素またはメチルである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５５】
本発明は、Ｒ２がメチルである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５６】
本発明は、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ４が水素であり、ｕおよびｖが１である、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５７】
本発明は、ＹおよびＸがＮであり、ＴがＳであり、ＶがＣＲ４である、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５８】
本発明は、ＴおよびＸがＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択され、ＹがＳおよびＯからなる群から選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００５９】
本発明は、ＴがＳおよびＯからなる群から選択され、ＸおよびＹがＣＲ４およびＮからなる群から独立して選択される、式ＩＶの化合物を提供する。
【００６０】
本発明は、ＹがＮである、式Ｖの化合物を提供する。
【００６１】
本発明は、ＸがＮである、式Ｖの化合物を提供する。
【００６２】
本発明は、ＴがＳである、式Ｖの化合物を提供する。
【００６３】
本発明は、ＶがＣＲ４である、式Ｖの化合物を提供する。
【００６４】
本発明は、ＹがＣＲ４である、式Ｖの化合物を提供する。
【００６５】
本発明は、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｐ（Ｏ）［Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２］２、−ＳＯ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、−ＣＨ＝ＮＯＲ１１、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−［Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１］２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよく、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、および低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１４およびＲ１５が、一緒に、カルボニル、任意に置換された炭素環または任意に置換された複素環を形成してよく、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケンおよび低級アルキンからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ１１またはＲ１２が、
【化１６】
2008521908.tif 000018
からなる群から選択された構造により定義されてよく、
式中、
ｕおよびｖが、独立した０〜３の整数であり、
Ｘ１およびＸ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アシロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシおよび低級パーハロアルキルからなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｘ１およびＸ２は、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい、式Ｖの化合物を提供する。
【００６６】
本発明は、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｌ−Ｒ１２からなる群から独立して選択され、
Ｒ５およびＲ６が、水素、ハロ、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２からなる群から独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５およびＲ６が、一緒に、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成してよい、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【００６７】
本発明は、また、Ｒ７およびＲ９が、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、低級アルケン、低級アルキン、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）Ｈ、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−Ｎ（Ｒ１１）−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｒ１２からなる群から独立して選択される、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【００６８】
本発明は、Ｒ１２が以下の構造式により定義される、式Ｖの化合物を提供する。
【化１７】
2008521908.tif 000019
式中、ｕおよびｖは、独立した０〜３の整数である。本発明は、ｕおよびｖが独立した１または２の整数である、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【００６９】
本発明は、Ｒ１１が水素および低級アルキルからなる群から選択される、式Ｖの化合物を提供する。本発明は、Ｒ１１が水素およびメチルからなる群から選択される、式Ｖの化合物をさらに提供する。本発明は、また、Ｒ３がメチルである、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【００７０】
本発明は、ＵがＮであり、ＷがＣＨ２であり、Ｗ’がＣＲ７Ｒ８である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７１】
本発明は、ＵがＣＲ４であり、ＷがＣＨ２であり、Ｗ’がＮＲ９である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７２】
本発明は、ｎ、ｍおよびｐがそれぞれ独立して０〜２の整数である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７３】
本発明は、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２および−［Ｃ（Ｒ１４）Ｒ１５］ｒ−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択される、式Ｖの化合物をさらに提供する。
【００７４】
本発明は、Ｒ１４およびＲ１５が水素である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７５】
本発明は、ｒが１〜３である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７６】
本発明は、Ｒ７が水素である、式Ｖの化合物を提供する。
【００７７】
本発明は、Ｒ５が水素、−ＯＲ１１、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１１および−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２からなる群から選択される、式Ｖの化合物を提供する。
【００７８】
本発明は、Ｒ１１が水素またはメチルである、式Ｖの化合物を提供する。
【００７９】
本発明は、Ｒ１２が以下の構造式により定義される、式Ｖの化合物を提供し、
【化１８】
2008521908.tif 000020
ｕおよびｖは、独立した１または２である。
【００８０】
本発明は、Ｒ４およびＲ６が水素である、式Ｖの化合物を提供する。
【００８１】
本発明の化合物を化学原料として投与することは可能であるが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本発明は、一つ以上の薬理的に許容されるそのキャリアおよび任意で一つ以上の他の治療成分とともに、化合物または薬理的に許容される塩、エステル、プロドラッグまたはその溶媒和を含む医薬製剤を提供する。キャリアは、他の製剤の成分と相溶性という観点から「許容」できなければならない、そして、その受給者に有害であってはならない。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技法、キャリアおよび補形剤のいずれも、適切に、そして当該分野、例えば、レミントンの製剤科学で理解されるように使用されてよい。本発明の医薬組成物は、例えば、従来の調合、溶解、造粒、糖衣剤製造、研和、乳化、カプセル化、封入または圧縮処理など、既知の方法により製造されてよい。
【００８２】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および脊髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸、および局所（皮膚、口腔、舌下、および眼内を含む）投与に適したものを含むが、最適な投与法は、例えば服用者の病気および疾患によって決定してもよい。製剤は、便利なように単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術において既知である方法のいずれによっても調剤されてもよい。本発明の調合、または薬学的に容認できる塩、エステル、プロドラッグ、またはそれらの溶媒和物（「有効成分」）を一つまたは複数の副成分を構成するキャリアとの結合に至らせるステップを含む。通常、製剤は、有効成分を、液体キャリアまたは微粉化した固体キャリアまたはその両方と均一かつ密接に結合させ、必要に応じてその生成物を所望の製剤に形成する。
【００８３】
経口投与に適した本発明の製剤は、粉末または顆粒、水性液体または非水性液体における溶液または懸濁液、または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液としての有効成分の既定量が含まれるカプセル、カシェ剤、または錠剤などの不連続単位として提供されてもよい。有効成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとしても提供されてもよい。
【００８４】
経口で使用可能な薬剤調剤の例として、錠剤、ゼラチンから成る押し込み型カプセルおよびゼラチンから成る軟質で密閉されたカプセル、ならびにグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が挙げられる。錠剤は、圧縮または成形で形成されてもよく、任意で、一つまたは複数の副成分と併せて形成されてもよい。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの流動性形状において適切な機械で有効成分を圧縮することにより調剤され、任意で結合剤、不活性希釈剤、もしくは平潤滑剤、界面活性剤、または分散剤を混ぜてもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で潤滑される粉末調合の混合物を適切な機械で成形することにより調剤されてもよい。錠剤は、任意で、被覆されるまたは割線を入れられてもよく、その有効成分の持続放出または制御放出がされるように製剤されてもよい。経口投与用のあらゆる製剤は、その投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、乳糖などの増量剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤と混合している有効成分を含み、任意で安定剤も混合される。軟カプセルについて、有効成分は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁されてもよい。また、安定剤が添加されてもよい。糖衣剤コアが適切な被覆に提供される。このために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、その濃縮糖溶液は、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールジェル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、適切な有機溶媒または溶媒混合液を含んでもよい。染料または顔料が、錠剤または糖衣剤の被覆に識別のためまたは有効成分用量の違いを特徴付けるために添加されてもよい。
【００８５】
調合は、例えばボーラス注入または持続注入などの注射による非経口的投与用に製剤されてもよい。注射用の製剤は、例えばアンプルまたは複数用量容器などの単位剤形で、防腐剤を加えて提供されてもよい。調合は、油性または水性媒体における懸濁液、溶液、または乳濁液などの形状をとってもよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤薬剤を含んでもよい。製剤は、例えば密閉アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数用量容器で提供されてもよく、例えば、生理食塩水または滅菌非発熱性水などの、使用直前に滅菌液体キャリアの添加のみを必要とする粉末状または凍結乾燥状で保存されてもよい。注射液および懸濁液は、上に説明された種類の滅菌された粉末、顆粒、および錠剤から即席で調剤されてもよい。
【００８６】
非経口的投与用の製剤は、対象の服用者の血液と等張する製剤を精製する抗酸化物質、緩衝剤、静菌薬、および溶質を含んでもよい有効成分からなる水性および非水性（油性）の滅菌注射液、および懸濁剤および贈粘剤含んでもよい水性および非水溶性の滅菌懸濁液を含む。適切な脂溶性溶媒または媒体は、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、もしくはリポソームなどの合成脂肪酸エステルを含む。水溶性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁の速度を早める物質を含んでもよい。任意で、懸濁は、高濃度の溶液の調剤を可能にするために、適切な安定剤または成分の溶解度を上げる薬剤を含んでもよい。
【００８７】
上で説明された製剤の他に、調合は持続性製剤としても製剤されてもよい。かかる長時間作用の製剤は、移植により（例えば、皮下にまたは筋肉内に）または筋肉注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、成分は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油における乳液）またはイオン交換樹脂で製剤、または例えば難溶性難溶性塩などの誘導体として製剤されてもよい。
【００８８】
口腔または舌下投与について、組成は、従来の方法で製剤される錠剤、ドロップ、パスティール、またはゲルの形状をとってもよい。かかる組成は、風味ベースでショ糖およびアカシアまたはトラガントなどの有効成分を含んでもよい。
【００８９】
調合は、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、またはその他グリセリドなどの従来の座剤の基剤を含む、座薬または停留浣腸などの直腸組成で製剤されてもよい。
【００９０】
本発明の調合は、局所に、つまり非全身投与によって投与されてもよい。これには、本発明の調合の表皮または口腔への外部からの塗布、およびかかる調合の耳、目、及び鼻への点滴を含み、したがって調合が血流に侵入しないようにする。反対に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内投与をいう。
【００９１】
局所性投与に適した製剤として、ゲル、塗布薬、ローション／クリーム、軟膏またはペーストなどの皮膚から炎症部位への浸透に適した液体または半液体調剤、および目、耳、または鼻への投与に適した点滴が挙げられる。局所性投与用の有効成分は、０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば重量１％から２％の製剤からなる。しかしながら、１０％ｗ／ｗの場合もあるが、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、さらに好ましくは０．１％から１％ｗ／ｗの製剤からなる。
【００９２】
本発明の調合の局所的または経皮的投与のためのゲルは、一般的に、揮発性溶剤、非揮発性溶剤、および水の混合を含んでもよい。緩衝溶媒系の揮発性溶剤調合は、好ましくは、低（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコール、低アルキルグリコール、および低グリコール重合体を含んでもよい。さらに好ましくは、揮発性溶剤はエタノールである。揮発性溶剤調合は、浸透促進剤としての役割を果たすと考えられ、また、蒸発する際に皮膚に冷却効果ももたらす。緩衝溶媒系の非揮発性溶剤分は、低アルキレングリコールおよび低グリコール重合体から選ばれる。プロピレングリコールが使用されるのが好ましい。非揮発性溶剤は、揮発性溶剤の蒸発を遅くし、緩衝溶媒系の蒸気圧を低下させる。この非揮発性溶剤成分の量は、揮発性溶剤と同様に、使用される薬剤調合または薬剤によって決定される。その系の揮発性溶剤が少なすぎる場合、薬剤調合は揮発性溶剤の蒸発により結晶化し、また多過ぎる場合は、溶媒混合液からの薬剤の放出不足によりバイオアベイラビリティの欠如となる。緩衝溶媒系の緩衝剤の成分は、当技術分野で一般的に使用される緩衝剤から選択されてもよく、水の使用が好ましい。成分の好適な割合は、非揮発性溶剤が約２０％、揮発性溶剤が約４０％、および水が４０％である。局所性の組成に添加可能な任意の成分がいくつか存在する。これらには、キレート剤およびゲル化剤が含まれるがそれだけに限定されない。適切なゲル化剤には、半合成セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）および合成高分子、および化粧剤を含むことができるがそれだけに限定されない。
【００９３】
本発明に係るローションは、皮膚または目への適用に適したものが含まれる。目のローションには、任意で殺菌剤を含む滅菌水溶液が挙げられ、点滴の調剤用のものと同様な方法で調剤されてもよい。皮膚への適用のためのローションまたは塗布薬は、例えばアルコールまたはアセトン、および／またはグリセロールなどの保湿剤、またはひまし油または落花生油などの油などの、乾燥を早め、皮膚を冷却する薬剤も含んでもよい。
【００９４】
本発明に係るクリーム、軟膏、またはペーストは、外部塗布のための有効成分の半固体製剤である。それらは、微粉化または粉末化された形状で有効成分を混合して、または溶媒または懸濁液でまたは水性または非水性流動体で単独で、適切な機械を用いて、脂肪性基剤または非脂肪性基剤を加えて、生成されてもよい。基剤は、固形、軟または流動パラフィン、グリセロール、密ろう、金属せっけんなどの炭化水素、粘液、アーモンド、コーン、ラッカセイ、キャスター、またはオリーブ油などの天然起源の油、プロピレングリコールまたはマクロジェルとともに立体酸またはオレイン酸などの羊毛脂またはその派生物または脂肪酸、を含んでもよい。製剤は、ソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体などの、アニオン、陽イオンまたは非イオン界面活性剤、いかなる適切な表面活性剤も含んでもよい。天然ゴム、酸化ケイ素などのセルロース誘導体または無機物、およびラノリンなどのその他の成分などの懸濁化剤もまた含まれてもよい。
【００９５】
本発明に係る点滴は、滅菌水溶性または油性溶液または懸濁液を含んでもよく、殺菌薬および／または抗菌剤および／またはその他のいかなる防腐剤、の適切な水溶液で有効成分を溶解することにより調剤されてもよく、好ましくは界面活性剤を含む。その結果生じる溶媒はろ過により浄化され、適切な容器に移されてもよく、その容器は密閉され、加圧または１時間半９８−１００℃に維持することによって滅菌される。あるいは、溶液は、ろ過により滅菌され、無菌法により容器に移されてもよい。点滴に含むのに適した殺菌薬および抗菌剤の例として、硝酸フェニル水銀または酢酸塩（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）、およびクロルヘキシジンアセテート（０．０１％）が挙げられる。油性溶液の調剤のための適切な溶媒には、グリセロール、希釈アルコール、およびプロピレングリコールが含まれる。
【００９６】
例えば、口腔または舌下での経口の局所的投与のための製剤には、風味ベースでショ糖およびアカシアまたはトラガントなどの有効成分を含むドロップ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどのベースで有効成分を含むパスティールが含まれる。
【００９７】
吸入による投与について、本発明に係る調合は、吸入器、噴霧加圧パック、またはエアロゾルスプレーを投与するその他の便利な手段によって便利なように投与される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスなどの適切な推進剤を含んでもよい。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、測定量を投与するためのバルブを備えることにより決定されてもよい。あるいは、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与について、本発明に係る調合は、乾燥粉末組成、例えば、調合の粉末混合および乳糖またはでんぷんなどの適切な粉末基剤の形状をとってもよい。粉末組成は、吸入器（ｉｎｈａｌａｔｏｒまたはｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）を用いて、粉末が提供される例えばカプセル、薬包、ゼラチン、ブリスター包装などの単位剤形で提供されてもよい。
【００９８】
好適な単位用量製剤は、本明細書の以下に列挙されるような効果的な用量、またはそのうちの適切な一部を含むものである。
【００９９】
特に上に述べられる成分の他に、本発明の製剤は、該当する製剤の種類に関連する技術分野で慣習的なその他の薬剤を含んでもよいことが理解されるべきであり、例えば、経口的投与に適するものには、香料添加剤が含まれてもよい。
【０１００】
本発明の調剤は、一日０．１から５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的にまたは注射を介して投与されてもよい。成人の用量範囲は、通常、一日５ｍｇから２ｇである。錠剤または不連続単位で提供されるその他の投与の形態は、便利なように、本発明の調剤量を含んでもよく、かかる用量でまたは複数回の同一用量、例えば５ｍｇから５００ｍｇ、通常大体１０ｍｇから２００ｍｇを含む単位で効果的である。
【０１０１】
単一用量をもたらすためのキャリア材料と混合されてもよい有効成分の量は、治療を受ける患者および特定の投与形態によって変わる。
【０１０２】
本発明の調合は、さまざまな形態、例えば経口的、局所的、または注射によって投与される。患者に投与される調合の正確な量は、担当医師の責任にある。特定患者に対する特定用量レベルは、使用される特定調合の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排出率、混合薬、治療下の正確な疾患、および治療下の兆候または病状の重度を含むさまざまな要因によって異なる。また、投与経路は、病状およびその重度によってことなる可能性がある。
【０１０３】
場合によって、本明細書で説明される調合（または、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、または溶媒）の少なくとも一つを、別の治療剤と混合して投与することがふさわしい場合がある。ほんの例として、本明細書で説明される調合の一つを服用後、患者に発症した副作用のうちの一つが高血圧である場合、最初の治療剤に混合して血圧降下薬を投与することがのふさわしい場合がある。または、ほんの一例として、本明細書で説明される調合の一つの治療有効性が、アジュバントの投与によって促進される場合がある（すなわち、アジュバント自体では、最小限の治療効果しかないが、別の治療剤と混合することによって、患者への全体的な治療効果が促進される場合がある）。または、ほんの一例として、患者に発現した効果は、本明細書に説明される調合のうちの一つを、治療効果を有する別の治療剤（治療計画も含む）と投与することによって増大される場合がある。ほんの一例として、本明細書で説明される調合のうちの一つの投与に関係する糖尿病の治療において、患者に別の糖尿病の治療剤を与えることによっても治療効果が増大される場合がある。いかなる場合においても、病気、疾患、または治療下の病状に関わらず、患者が受ける全体的な効果は、単に二種類の治療剤を添加すること、または患者が受ける相乗効果である場合がある。
【０１０４】
具体的に、考えられる併用療法の限定されない例として、ａ）ジプロピオン酸ベタメタゾン（増大および非増大）、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、二酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、アムシノニド、デキソシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ハロシノニド、クロコータロンピバレート、デキソシメタゾン、およびフルランドレノリドを含む、副腎皮質ステロイド、ｂ）ジクロフェナク、ケトプロフェン、およびピロキシカムを含む、非ステロイド系の抗炎症薬、ｃ）シクロベンザプリン、バクロフェン、シクロベンザプリン／リドカイン、バクロフェン／シクロベンザプリン、およびシクロベンザプリン／リドカイン／ケトプロフェンを含む、筋肉弛緩剤およびその他の薬剤とその混合、ｄ）リドカイン、リドカイン／デオキシ−Ｄ−グルコース（抗ウイルス薬）、プリロカイン、およびＥＭＬＡクリーム［局所麻酔薬の共融混合物（リドカイン２．５％およびプリロカイン２．５％であって、油相が重量割合１：１のリドカインおよびプリロカインの共融混合物である乳剤。この共融混合物は、室温以下の融点を有することにより、両局所麻酔薬は結晶ではなく液体油として存在する）］を含む、麻酔薬およびその他の薬剤とその混合、ｅ）グアイフェネシンおよびグアイフェネシン／ケトプロフェン／シクロベンザプリンを含む、去痰薬およびその他の薬剤とその混合、ｆ）三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、ドキセピン、デシプラミン、イミプラミン、アモキサピン、クロミプラミン、ノルトリプチリ、およびプロトリプチリン）、選択的セロトニン／ノルエビネフリン再取り込み阻害薬（例えば、デュロキセチンおよびミルタザピン）、および選択的ノルエビネフリ再取り込み阻害薬（例えば、ニソキセチン、マプロチリン、およびレボキセチン）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、フルオキセチンおよびフルボキサミン）を含む、抗うつ剤、ｇ）ガバペンチン、カルバマゼピン、フェルバマート、ラモトリジン、トピラマート、チアガビン、オクスカルバゼピン、カルバマゼピン、ゾニサミド、メキシレチン、ガバペンチン／クロニジン、ガバペンチン／カルバマゼピン、およびカルバマゼピン／シクロベンザプリンを含む、抗けいれん剤およびその混合、ｈ）クロニジンを含む抗高血圧薬、ｉ）ロペラミド、トラマドール、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、レボルファノール、およびブトルファノールを含む、オピオイド、ｊ）メンソール、ウィンターグリーン油、カンフル、ユーカリ油、およびテレビン油を含む、局所的反対刺激剤、ｋ）選択的および非選択的ＣＢ１／ＣＢ２リガンドを含む、局所的カンナビノイド、およびカプサイシンなどのその他の薬剤、との本発明の調合の使用が挙げられる。
【０１０５】
いかなる場合においても、複合治療剤（本明細書に説明される式１から５のうちのいずれかの調合の少なくとも一つ）は、いかなる順序でも、または同時に投与されてもよい。同時の場合、複合治療剤は、単一、統一形状、または多数の形状（ほんの一例として、単一の錠剤または二つに分かれた錠剤として）で提供されてもよい。治療剤のうちの一つに、複数回投与で提供されるものもあれば、複数回投与として提供されるっものもある。同時ではない場合、複数回投与間のタイミングは、二分から二週間の範囲の時間であってもよい。
【０１０６】
本発明の調合は、一酸化窒素シンターゼ媒介性の病気、疾患、および病状の治療において有用であり、特に一酸化窒素シンターゼ二量化の阻害剤として適している。本発明の調合は、反射性交感神経性／灼熱痛（神経損傷）、抹消神経障害（糖尿性神経障害を含む）、難治癌疼痛、複合性局所疼痛症候群、および絞扼神経障害（手根管症候群）などの、神経障害または炎症性の疼痛を患う患者の治療に有用である。調合は、急性ヘルペス帯状疱疹（ヘルペス）、ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）、および眼痛などの関連の疼痛症候群に関連する疼痛の治療においても有用である。調合は、外科的鎮痛などの疼痛治療における鎮痛剤として、または熱治療のための解熱剤としてさらに有用である。疼痛の徴候として、心臓手術を含むさまざまな外科手術についての術後の痛み、歯痛／抜歯、癌による疼痛、筋肉痛、乳房痛、皮膚損傷による痛み、腰痛、偏頭痛を含むさまざまな病因による頭痛、および同様なものが挙げられるがそれだけに限定されない。調合は、接触性アロディニアおよび痛覚過敏などの痛みに関連した疾患の治療にも有用である。痛覚は体形成のもの（組織損傷または神経障害）であり、急性および／または慢性であってもよい。本発明の窒素酸化物二量化阻害剤は、非ステロイド系抗炎症薬、モルヒネ、またはフェンタニル鎮静剤および／またはその他のオピオイド鎮痛剤が従来投与されていた病状においても有用である。
【０１０７】
さらに、本発明の調合は、長期にわたり麻薬性鎮痛剤を必要とする患者における鎮痛剤の耐性、ベンゾジアゼピンを服用する患者におけるベンゾジアゼピン耐性、および例えばニコチン中毒、アルコール依存症、および接触障害などのその他の常習行為の治療または予防において使用可能である。さらに、本発明の調合および方法は、例えば、鎮静剤、アルコール、またはタバコ中毒の離脱症状の治療または予防などの薬物離脱症状の治療または予防において有用である。
【０１０８】
さらに、本発明の調合は、インスリン耐性および誇張された炎症信号に一般的に関連するアテローム性動脈硬化などのその他の代謝性疾患を治療するために使用可能である。
【０１０９】
本発明は、呼吸器系疾患または病状を治療または予防するために、新規選択的ｉＮＯＳ阻止剤を使用する療法を含み、アレルゲン誘導性のぜんそく、運動誘発性のぜんそく、公害誘発性ぜんそく、低温誘導性ぜんそく、およびウイルス誘導性ぜんそくを含むぜんそく状態、通常気流での慢性気管支炎、気道閉塞での慢性気管支炎（慢性閉塞性気管支炎）、肺気腫、ぜんそく性気管支炎、および水泡性疾患を含む慢性閉塞性肺疾患、および細気管支拡張症嚢胞性線維症、愛鳩家の疾患、農夫肺、急性呼吸促迫症候群、肺炎、吸引／吸入障害、肺における脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、急性肺水腫、山酔い、急性肺高血圧炎症、新生児持続性肺高血圧症、周産期吸引症候群、ヒアリン膜症、肺血栓性塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、ぜんそく重積状態、および低酸素状態を含む炎症を伴うその他の肺疾患を含む、呼吸器系の疾患または病状の予防および治療のための薬用療法を含む。
【０１１０】
本発明の調合によって有利に治療可能なその他の疾患または病状には、炎症が挙げられる。本発明の調合は、副作用があまり有害でないという付加的な利点を有する抗炎症薬として有用である。調合は、リウマチ関節炎、脊髄関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、急性リウマチ性関節炎、腸性関節炎、神経障害性関節炎、乾癬性関節炎関節炎、および化膿性関節炎を含むがそれだけに限定されない関節炎の治療に有用である。これらの調合は、逆流性食道炎、下痢、炎症性大腸炎、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎、などの胃腸の病状を治療するためにも有用である。調合は、また、ウイルス感染および嚢胞性線維症などに関連する肺炎症の治療にも使用されてもよい。さらに、本発明の調合は、単独でまたは免疫賦活剤と混合して臓器移植患者にも有用である。さらに、本発明の調合は、掻痒および白斑の治療に有用である。
【０１１１】
本発明の調合は、血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、１型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化を含む白質疾患、サルコイドーシス、腎炎、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、歯周炎、過敏症、損傷後に発症する腫脹、心筋虚血、心血管虚血、および心停止による虚血を含む虚血、および同様なものなどの組織損傷の治療にも有用である。
【０１１２】
本発明の調合は、神経系の病気および疾患の治療にも有用である。窒素酸化物抑制が有用である中枢神経系疾患には、アルツハイマー病を含む皮質認知症、発作により生じる中枢神経系損傷、脳虚血を含む虚血（局所的虚血および血栓性脳卒中の両方）（例えば、心停止による）、および外傷性傷害が含まれる。窒素酸化物抑制が有用である神経変性障害には、低酸素症、低血糖症、てんかんなどの疾患における、および、中枢神経系（ＣＮＳ）外傷性障害（例えば脊髄および頭部外傷）、高圧酸素けいれんおよび毒性、初老性認知症などの認知症、およびエイズ関連の認知症、悪液質、シデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、コルサコフ症、脳血管障害に関連する愚行、睡眠障害、統合失調症、うつ病、うつ病または月経前症候群に関連するその他の症状（ＰＭＳ）、および不安神経症の場合における、神経変性および神経壊死が含まれる。
【０１１３】
さらに、本発明の調合は、ＴＮＦ、ＩＬ-Ｉ、およびＩＬ-２などのサイトカインによる治療、および移植治療における短期免疫抑制の補助としての幅広い種類の薬剤によって誘発される敗血症および／または毒性出血ショックに関連する全身性低血圧を含むエルアルギニンからの生成を抑制するのに有用である。これらの調合は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群、およびアテローム性動脈硬化を治療するのにも使用可能である。
【０１１４】
本発明の調合により有利に治療されるさらにその他の疾患または病状には、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、膀胱癌、頸癌、および皮膚癌などの癌の予防または治療も含まれる。本発明の調合は、脳腫瘍、骨肉腫、白血病、リンパ腫、例えば基底細胞癌などの上皮細胞由来の腫瘍（上皮性腫瘍）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、食道がん、および胃癌などの消化管癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞を影響するその他の既知の癌が含まれるがそれだけに限定されない、腫瘍の治療および予防に使用されてもよい。腫瘍は、消化管癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、および扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌から選択可能である。本調合および方法は、放射線治療により起こる線維症の治療にも使用可能である。本調合および方法は、家族性大腸腺腫（ＦＡＰ）のあるものを含む腺腫性ポリープを有する患者の治療にも使用可能である。さらに、本調合および方法は、ＦＡＰのリスクにより患者にポリープが形成されることを予防するためにも使用可能である。
【０１１５】
本発明の調合は、緑内障、網膜神経変性、眼虚血、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症、眼科疾患の治療、ならびに眼組織への急性損傷に関連する炎症および痛みにも使用可能である。特に、調合は、緑内障性網膜症および／または糖尿性網膜症の治療に使用可能である。調合は、白内障手術や屈折矯正手術などの眼科手術による術後の疼痛または炎症の治療にも使用可能である。
【０１１６】
さらに、本発明の調合は、月経けいれん、月経困難症、早産、腱炎、滑液包炎、乾癬、湿疹、熱傷、日光皮膚炎、皮膚炎、滑液包炎などの皮膚に関連する病状の治療、および同様なものにも使用されてもよい。本発明の調合が、窒素酸化物抑制を抑制することにおいて利点を提供するその他の病状には、糖尿病（１型または２型）、うっ血心不全、心筋炎、アテローム性動脈硬化症、および大動脈瘤が含まれる。
【０１１７】
本調合は、また、ステロイド、非ステロイド系抗炎症薬、ＣＯＸ-２選択的阻害剤、５-リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬、およびＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤などによる従来の抗炎症性治療に代わって、部分的または完全に、補助治療にも使用されてもよい。本発明の調合は、抗菌性剤または抗ウイルス剤と治療的に混合する場合に、組織損傷の予防にも使用されてもよい。
【０１１８】
ヒトの治療に有用であることに加え、これらの調合は、ほ乳類、齧歯類、および同様なものなどのコンパニオンアニマル、外来の動物、および家畜の獣医用の治療にも有用である。さらに好適な動物には、馬、犬、および猫が挙げられる。
【０１１９】
本明細書中で単独または結合して使用される「アシル」は、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロ環、またはカルボニルに結合する原子が炭素であるその他の残基に結合するカルボニルを示す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を示す。アシル基の例として、ホルミル、アルカノイルおよびアロイル基がある。
【０１２０】
「アシルアミノ」は、アシル基と置換されるアミノ基を含む。「アシルアミノ」基の例として、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）がある。
【０１２１】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルケニル」は、１つ以上の二重結合を有し２乃至２０、好ましくは２乃至６つの炭素原子を含む直鎖または分鎖炭化水素基を示す。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−），（−Ｃ：：Ｃ−）］等の２つ以上の位置に結合する炭素炭素二重結合系を示す。好適なアルケニル基の例として、エテンザミド、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブダジニエル等がある。
【０１２２】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を示し、アルキルは以下に記載のとおりである。好適なアルキルエーテル基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等がある。
【０１２３】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルコキシアルコキシ」は、別のアルコキシ基から母体分子残基に結合する１つ以上のアルコキシ基を示す。例として、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシエトキシ、エトキシペントキシエトキシエトキシ等がある。
【０１２４】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルコキシアルキル」は、アルキル基から母体分子残基に結合するアルコキシ基を示す。「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合する、つまり、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成する１つ以上のアルコキシ基を有するアルコキシアルキル基も含む。
【０１２５】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルコキシカルボニル」は、カルボニル基から母体分子残基に結合するアルコキシ基を示す。該「アルコキシカルボニル」基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルがある。
【０１２６】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、上記のようにアルキル基に置換される「アルコキシカルボニル」を有する基を含む。さらに好ましいアルコキシカルボニルアルキル基として、１乃至６つの炭素原子に結合する上記低級アルコキシカルボニル基を有する「低級アルコキシカルボニルアルキル」がある。該低級アルコキシカルボニルアルキル基の例として、メトキシカルボニルメチルがある。
【０１２７】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキル」は、１から２０を含め、好ましくは１乃至１０、さらに好ましくは１乃至６の炭素原子を含む直鎖または分鎖アルキル基を示す。アルキル基は、本明細書に記載のように所望により置換してもよい。アルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等がある。本明細書中で単独または結合して使用される「アルキレン」は、メチレン（−ＣＨ２−）等の２つ以上の位置に結合する直鎖または分鎖飽和炭化水素から派生する飽和脂肪族基を示す。
【０１２８】
「アルキルアミノ」本明細書中で単独または結合して使用される、アルキル基から母体分子残基に結合するアミノ基を示す。
【０１２９】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基から母体分子残基に結合するアルキルアミノ基を示す。該基の例として、Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルボニルがある。
【０１３０】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキルカルボニル」および「アルカノイル」は、カルボニル基から母体分子残基に結合するアルキル基を示す。該基の例として、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルがある。
【０１３１】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキリデン」は、アルケニル基を示し、炭素炭素二重結合のうちの１つの炭素原子が、アルケニル基に結合する残基に属する。
【０１３２】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキルスルフィニル」は、スルフィニル基から母体分子残基に結合するアルキル基を示す。アルキルスルフィニル基の例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルがある。
【０１３３】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキルスルホニル」は、スルホニル基から母体分子残基に結合するアルキル基を示す。アルキルスルフィニル基の例として、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル等がある。
【０１３４】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキルチオ」は、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を示し、アルキルとは上記記載のとおりである。好適なアルキルチオエーテル基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、エトキシエチルチオ、メトキシプロポキシエチルチオ、エトキシペントオキシエトキシエチルチオ等がある。
【０１３５】
「アルキルチオアルキル」は、アルキル基に結合するアルキルチオ基を含む。アルキルチオアルキル基は、１乃至６の炭素原子のアルキル基および前述のアルキルチオ基を有する「低級アルキルチオアルキル」基を含む。該基の例として、メチルチオメチルがある。
【０１３６】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルキニル」は、１つ以上の三重結合を有し、２乃至２０、好ましくは２乃至６、さらに好ましくは２乃至４の炭素原子から成る直鎖または分鎖炭化水素基を示す。「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）等の２つの位置で結合する炭素炭素三重結合を示す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、４−メトキシペンチン−２−イル、３−メチルブチン−ｌ−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−ｌ−イル等がある。
【０１３７】
本明細書中で単独または結合して使用される「アミド」は、カルボニル基から母体分子残基に結合される以下に記載のアミノ基を示す。本明細書中で単独または結合して使用される「Ｃ−アミド」は、本明細書で定義されるＲを有する−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基を示す。本明細書中で単独または結合して使用される「Ｎ−アミド」は、本明細書で定義されるＲを有するＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基を示す。
【０１３８】
本明細書中で単独または結合して使用される「アミノ」は、−ＮＲＲ’を示し、ＲおよびＲ’は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルケニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキルカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロ環、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロシクロアルキルから成る基から個別に選択され、前記アリール、アリールアルケニルのアリール部、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルケニルおよびヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部、複素環、ヘテロ環、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロシクロアルキルの複素環、ヘテロ環部は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキル、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、およびオクソから成る基から個別に選択される１、２、３、４または５つの置換基と所望により置換してもよい。
【０１３９】
本明細書中で単独または結合して使用される「アミノアルキル」は、アルキル基から母体分子残基に結合するアミノ基を示す。レトして、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノブチルがある。「アルキルアミノ」は、１つまたは２つのアルキル基と置換されたアミノ基を意味する。好適な「アルキルアミノ」基として、単一またはジアルキル化し、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等の基を形成してもよい。
【０１４０】
本明細書中で単独または結合して使用される「アミノカルボニル「および」カルバモイル」は、アミノ置換カルボニル基を示し、アミノ基は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル基等から選択される置換基を含む第１級または第２級アミノ基でもよい。
【０１４１】
本明細書中で単独または結合して使用される「アミノカルボニルアルキル」は、上述のとおりアルキル基に結合するアミノカルボニル基を示す。該基の例として、アミノカルボニルメチルがある。「アミジノ」とは、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２基を意味する。「シアノバクテリア」は、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）ＮＨ２基を意味する。
【０１４２】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルアルケニル」または「アリールアルケニル」、アルケニル基から母体分子残基に結合されるアリール基を示す。
【０１４３】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルアルコキシ」または「アリールアルコキシ」、アルコキシ基から母体分子残基に結合されるアリール基を示す。
【０１４４】
本明細書中で単独または結合して使用される「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル基から母体分子残基に結合されるアリール基を示す。
【０１４５】
本明細書中で単独または結合して使用される「アラルキルアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子から母体分子残基に結合されるアリールアルキル基を示し、窒素原子は水素と置換される。
【０１４６】
本明細書中で単独または結合して使用される「アラルキリデン」または「アリールアルキリデン」は、アルキリデン基から母体分子残基に結合されるアリール基を示す。
【０１４７】
本明細書中で単独または結合して使用される「アラルキルチオ」または「アリールアルキルチオ」は、硫黄原子から母体分子残基に結合されるアリールアルキル基を示す。
【０１４８】
本明細書中で単独または結合して使用される「アルアルキニル」または「アリールアルキニル」は、アルキニル基から母体分子残基に結合されるアリール基を示す。
【０１４９】
本明細書中で単独または結合して使用される「アラルコキシカルボニル」は、式アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で表される基を示し、「アラルキル」は上記の意味を有する。アラルコキシカルボニル基の例として、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚ）および４−メトキシフェニルメトキシカルボニル（ＭＯＳ）がある。
【０１５０】
「アラルカノイル」本明細書中で単独または結合して使用される、ベンゾイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイル、４−アミノヒドロシンナモイル、４−メトキシヒドロシンナモイル等のアリール置換アルカンカルボキシ酸から派生するアシル基を示す。「アロイル」は、以下の意味の「アリール」を有するアリールカルボキシ酸から派生するアシル基を示す。アロイル基の例として、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、４−（ベンジルオキシカルボニル）ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、６−カルボキシ−２−ナフトイル、６−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ナフトイル、３−ベンジルオキシ−２−ナフトイル、３−ヒドロキシ−２−ナフトイル、３−（ベンジルオキシホルムアミド）−２−ナフトイル等の置換および非置換ベンゾイルまたはナフトイルがある。
【０１５１】
本明細書中で単独または結合して使用される「アリール」は、１つ、２つまたは３つの環を含む炭素環芳香族系を意味し、該環は、垂下式で一体となって結合させてもよいし、もしくは融合させてもよい。「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アヌレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、およびビフェニル等の芳香族を含む。
【０１５２】
本明細書中で単独または結合して使用される「アリールアミノ」は、メチルアミノ、Ｎ-フェニルアミノ等の、アミノ基から母体分子残基に結合するアリール基を示す。
【０１５３】
本明細書中で単独または結合して使用される「アリールカルボニル」およびアロイル」は、カルボニル基から母体分子残基に結合するアリール基を示す。
【０１５４】
本明細書中で単独または結合して使用されるとは「アリールオキシ」、酸素原子から母体分子残基に結合するアリール基を示す。
【０１５５】
本明細書中で単独または結合して使用される「アリールスルホニル」は、スルホニル基から母体分子残基に結合するアリール基を示す。
【０１５６】
本明細書中で単独または結合して使用される「アリールチオ」は、硫黄原子から母体分子残基に結合するアリール基を示す。「カルボキシ」または「カルボキシル」は、「カルボキシアルキル」等のように、単独または他の用語とともに使用かにかかわらず、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【０１５７】
本明細書中で単独または結合して使用される「ベンゾ」および「ベンズ」は、二価の基であるベンゼン派生Ｃ６Ｈ４＝を示す。例として、ベンゾチオフェンおよびベンズイミダゾールがある。
【０１５８】
本明細書中で単独または結合して使用される「Ｏ−カルバミル」は、本明細書に記載のＲを有する基である−ＯＣ（Ｏ）ＮＲを示す。
【０１５９】
本明細書中で単独または結合して使用される「Ｎ−カルバミル」は、本明細書に記載のＲを有する−基ＲＯＣ（Ｏ）ＮＨを示す。
【０１６０】
本明細書中で使用される「カルボニル」は、単独の場合は、ホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、結合の場合は、−Ｃ（Ｏ）−基である。
【０１６１】
本明細書中で使用される「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは、カルボキシ酸塩等における相当する「カルボキシ酸」陰イオンを示す。「Ｏ−カルボキシ」基とは、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を示し、Ｒは本明細書に記載のとおりである。「Ｃ−カルボキシ」基とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、Ｒは本明細書に記載のとおりである。
【０１６２】
本明細書中で単独または結合して使用される「シアノ」は、−ＣＮを示す。
【０１６３】
本明細書中で単独または結合して使用される「シクロアルキル」は、飽和または部分飽和の単環式、二環式または三環式アルキル基を示し、各環状残基は、３乃至１２、好ましくは５乃至７員環炭素原子を含み、所望により本明細書に記載のように所望により置換される安息香酸宿合環でもよい。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジハイドロ−ｌＨ−インデニル、アダマンチル等がある。本明細書中で使用される「二環式」および「三環式」には、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン等の宿合環型および多環式（多中心型）飽和または部分不飽和型の両方が含まれる。後者の異性体は、一般に、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［２，２，２］オクタン、ビシクロ［ｌ，ｌ，ｌ］ペンタン、カンフルおよびビシクロ［３，２，ｌ］オクタンで例示される。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等の３乃至１０の炭素原子を有する基を含む。
【０１６４】
本明細書中で単独または結合して使用される「エステル」は、炭素原子に結合する２つの残基の橋かけをするカルボニル基を示す。
【０１６５】
本明細書中で単独または結合して使用される「エーテル」は、炭素原子に結合する２つの残基の橋かけをするオキシ基を示す。
【０１６６】
本明細書中で単独または結合して使用される「ハロ」あるいは「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す。
【０１６７】
本明細書中で単独または結合して使用される「ハロアルコキシ」は、酸素原子を通して母体分子残基に結合されるハロアルキル基を示す。
【０１６８】
本明細書中で単独または結合して使用される「ハロアルキル」は、１つ以上の水素がハロゲンに置き換えられた、上記記載の意味を有するアルキル基を示す。特に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、例えば、基内にヨウ素、臭素、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の化合物を有してもよい。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルがある。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置に結合するハロヒドロカルビル基を示す。例として、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣ１−）等がある。ハロアルキル基の例として、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロデシルおよび等がある。
【０１６９】
本明細書中で単独または結合して使用される「ヘテロアルキル」は、安定直鎖または分岐鎖、もしくは環状炭化水素基またはその化合物を示し、完全飽和または不飽和度１乃至３を有し、一定数の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから成る基から選択される１乃至３のヘテロ原子から成り、窒素および硫黄原子は、所望に応じて酸化させてもよいものとし、窒素ヘテロ原子は、所望に応じて四級価してもよい。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの内部位置に配置してもよい。ヘテロ原子２までを上限として、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように連続してもよい。
【０１７０】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの原子がＯ、Ｓ、およびＮより成り立つ基より選択される三〜七員、好ましくは５〜７員不飽和複素環を表す。ヘテロアリール基は、１から４つの窒素原子を含む不飽和三〜七員複素単環基を含む不飽和三〜七員複素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｆ［ポンド］−ｌ，２，３−トリアゾリル等］テトラゾリル［例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル等］等；１から５つの窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンジミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等］等；酸素原子を含む不飽和三〜六員複素単環基、例えばピラニル、フリル等；硫黄原子、例えばチエニル等を含む不飽和三〜六員複素単環基；１から２つの酸素原子および１から３つの窒素原子を含む不飽和三〜六員複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等］等；１から２つの酸素原子および１から３つの窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル等］；１から２つの硫黄原子および１から３つの窒素原子を含む不飽和三〜六員複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル［例えば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等］およびイソチアゾリル；１から２つの硫黄原子および１から３つの窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等］およびその類似物によって例示される。この用語はまた、複素環ラジカルがアリールラジカルと融合するラジカルも含む。そのような融合二環式ラジカルの例にはベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびその類似物が含まれる。
【０１７１】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアラルケニル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、アルケニル基を通して親分子部分に付随しているヘテロアリール基を表す。
【０１７２】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアラルコキシ」または「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通して親分子部分に付随しているヘテロアリール基を表す。
【０１７３】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を通して親分子部分に付随しているヘテロアリール基を表す。
【０１７４】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアラルキリデン」または「ヘテロアリールアルキルリデン」という用語は、アルキリデン基を通して親分子部分に付随しているヘテロアリール基を表す。
【０１７５】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を通して親分子部分に付随しているヘテロアリール基を表す。
【０１７６】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロシクロアルキル」および交互に使われている「複素環」は、各ヘテロ原子を窒素、酸素、および硫黄から成り立つ基から単独で選択することができ、各環に好ましくは３から８つの環員、さらに好ましくは各環に３から７の環員、および最も好ましくは各環に５から６の環員がある少なくとも１つの、好ましくは１から４つ、さらに好ましくは１から２つの前記ヘテロ原子を環員として含む飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式の複素環ラジカルをそれぞれ表す。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、硫黄酸化物、三次窒素環員のＮ−酸化物、および炭素環融合およびベンゾ融合環系を含むことを目的とし、さらに両用語はまた、複素環がここで定義されているようにアリール基、または付加的複素環基に融合される体系も含む。本発明の複素環基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびその類似物によって例示される。複素環基は、特に禁止されていない限り、任意で置換してもよい。
【０１７７】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、アルケニル基を通して親分子部分に付随している複素環基を表す。
【０１７８】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、酸素原子を通して親分子群に付随している複素環基を表す。
【０１７９】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記で定義されているように、少なくとも１つの水素原子が、ピロリジニルメチル、テトラヒドロチエニルメチル、ピリジルメチル、およびその類似物などのヘテロシクロラジカルに置き換えられる、上記で定義されているようなアルキルラジカルを表す。
【０１８０】
ここで単独または併用で使用されているような「ヘテロシクロアルキリデン」という用語は、アルキリデン基を通して親分子部分に付随している複素環基を表す。
【０１８１】
ここで単独または併用で使用されているような「ヒドラジニル」という用語は、−Ｎ−Ｎ−というような単一結合で接合される２つのアミノ基を表す。
【０１８２】
ここで単独または併用で使用されているような「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを表す。
【０１８３】
ここで単独または併用で使用されているような「ヒドロキシアルキル」という用語は、１から約１０個の炭素原子を持ち、そのうちいずれかが１つ以上のヒドロキシルラジカルと置換することのできる線状または分岐アルキル基を表す。そのようなラジカルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
【０１８４】
ここで単独または併用で使用されているような「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を通して親分子部分に付随しているヒドロキシ基を表す。
【０１８５】
ここで単独または併用で使用されているような「イミノ」という用語は、＝Ｎ−を表す。
【０１８６】
ここで単独または併用で使用されているような「イミノヒドロキシ」＝Ｎ（ＯＨ）および＝Ｎ−Ｏ−を表す。
【０１８７】
ここで単独または併用で使用されているような「主鎖中の」という語句は、本発明の化合物へ向かって基の付随点から始まる炭素原子の最長の連続または隣接鎖を表す。
【０１８８】
「イソシアナト」という用語は−ＮＣＯ基を表す。
【０１８９】
「イソチオシアナト」という用語は−ＮＣＳ基を表す。
【０１９０】
「原子の線状鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素および硫黄から単独で選択された原子の最長の直鎖を表す。
【０１９１】
ここで単独または併用で使用されているような「低」という用語は、１から６つの炭素原子を含むことを意味する。
【０１９２】
ここで単独または併用で使用されているような「メルカプトアルキル」という用語は、ＲおよびＲ’がここで定義されている通りのＲ’ＳＲ−基を表す。
【０１９３】
ここで単独または併用で使用されているような「メルカプトメルカプチル」という用語は、Ｒがここで定義されている通りのＲＳＲ’Ｓ−基を表す
【０１９４】
ここで単独または併用で使用されているような「メルカプチル」という用語は、Ｒがここで定されている通りのＲＳ−基を表す。
【０１９５】
「ヌル」という用語は孤立電子対を表す。
【０１９６】
ここで単独または併用で使用されているような「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を表す。
【０１９７】
ここで単独または併用で使用されているような「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
【０１９８】
「パーハロアルコキシ」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられるアルコキシ基を表す。
【０１９９】
ここで単独または併用で使用されているような「パーハロアルキル」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられるアルキル基を表す。
【０２００】
ここで単独または併用で使用されているような「オキソ」という用語は、二重結合した酸素を表す。
【０２０１】
ここで単独または併用で使用されているような「スルホン酸塩」、「スルホン酸」および「スルホン基の」という用語は、スルホン酸が塩の生成において使用さる際の−ＳＯ３Ｈ基およびそのアニオンを表す。
【０２０２】
ここで単独または併用で使用されているような「スルファニル」という用語は、−Ｓおよび−５−を表す。
【０２０３】
ここで単独または併用で使用されているような「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を表す。
【０２０４】
ここで単独または併用で使用されているような「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−を表す。
【０２０５】
「Ｎ−スルホナミド」という用語は、Ｒがここで定義されているとおりのＲＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−基を表す。
【０２０６】
「Ｓ−スルホナミド」という用語は、Ｒがここで定義されているとおりの−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２基を表す。
【０２０７】
ここで単独または併用で使用されているような「チア」および「チオ」という用語は、酸素が硫黄に入れ替えられる−Ｓ−基を表す。チオ基の酸化誘導体、つまりスルフィニルおよびスルホニルはチアおよびチオの定義に含まれる。
【０２０８】
ここで単独または併用で使用されているような「チオエーテル」という用語は、炭素原子に結び付けられている２つの部分の橋渡しをするチオ基を表す。
【０２０９】
ここで単独または併用で使用されているような「チオール」という用語は、−ＳＨ基を表す。
【０２１０】
ここで使用されているような「チオカルボニル」という用語は、単独ではチオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、および併用では−Ｃ（Ｓ）−基である。
【０２１１】
「Ｎ−チオカルバミル」という用語は、Ｒがここで定義されているとおりのＲＯＣ（Ｓ）ＮＨ−基を表す。
【０２１２】
「Ｏ−チオカルバミル」という用語は、Ｒがここで定義されているとおりの−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ基を表す。
【０２１３】
「チオシアナト」という用語は、−ＣＮＳ基を表す。
【０２１４】
「トリハロメタンスルホナミド」という用語は、ＸがハロゲンでありＲがここで定義されているとおりのＸ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基を表す。
【０２１５】
「トリハロメタンスルホニル」とう用語は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＳ（Ｏ）２−基を表す。
【０２１６】
「トリハロメトキシ」という用語は、ＸがハロゲンであるＸ３ＣＯ−基を表す。
【０２１７】
ここで単独または併用で使用されているような「三置換シリル」という用語は、ここで置換アミノの定義として記載されているような基を持つ３つの自由原子価において置換されりるシリコーン基を表す。例にはチロメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチジルジメチルシリル、トリフェニルシリルおよびその類似物が含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、不斉炭素原子の周囲の置換基の配置によって、「Ｒ」または「Ｓ」の記号によって指定される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー体、またはその組み合わせを含む全ての立体化学的異性体を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、不斉中心を含む市販の出発物質より合成的に調合したり、またはエナンチオマー生成物の混合物の調合、ジアステレオマーの混合物への変換などの分離し、その後に分離または再結晶、クロマトグラフ法、キラルクロマトグラフィーカラム上のエナンチオマーの直接分離、またはその技術において既知のその他の適切な方法によって調合することができる。特定の原子の空間的配置の出発化合物は、市販であるかまたは作ることができるかのどちらかであり、その技術において既知の技法によって解決される。また、本発明の化合物は幾何異性体として存在することもできる。本発明は全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対（Ｅ）、および同側（Ｚ）異性体ならびにそれらの適切な混合物を含む。また、化合物は互変異性体として存在することもでき、全ての互変異性異性体が本発明によって提供される。また、本発明の化合物は、水、エタノール、およびその類似物などの薬学的に許容できる溶媒を有する非溶媒和ならびに溶媒和型において存在することができる。一般的に、溶媒和型は本発明の目的で非溶媒和型と同等であると考えられる。
【０２１９】
「任意置換」という用語は、先行基を置換または非置換することができることを意味する。置換されると、「任意置換」基の置換基は、下記のような基またはそれらの指定小集団より、単独または組み合わせで独立して選択される１つ以上の置換基を限度なく含むことができる：低アルキル、低アルケニル、低アルキニル、低アルカノイル、低ヘテロアルキル、低ヘテロシクロアルキル、低ハロアルキル、低ハロアルケニル、低ハロアルキニル、低パーハロアルキル、低パーハロアルコキシ、低シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低アルコキシ、低ハロアルコキシ、オキソ、低アシロキシ、カルボニル、カルボキシル、低アルキルカルボニル、低カルボキシエステル、低カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低アルキルチオ、アリールチオ、低アルキルスルフィニル、低アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、スルホン酸塩、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低カルバメート、および低尿素。０から３つのヘテロ原子から成り立ち、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する五、六、または七員炭素環または複素環を形成するように２つの置換基を共に接合することもできる。任意置換基は、完全置換と一置換（−ＣＨ２ＣＦ３など）の中間のいずれの場所におけるレベルで、非置換（−ＣＨ２ＣＨ３など）、完全置換（−ＣＦ２ＣＦ３など）、一置換（−ＣＨ２ＣＨ２Ｆなど）または置換とすることができる。置換に関する適格性なしに置換基が列挙された場合は、置換および非置換型の両方が包含される。置換基が「置換」として適格である場合は、その置換型が特に対象となる。
【０２２０】
番号指定なしでそれのみで表される用語Ｒまたは用語Ｒ’は、特に定義されていない限り、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、 ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成り立つ基より選択される任意置換部分を表す。そのようなＲおよびＲ’基は、ここで定義されているとおりに任意置換されると理解するべきである。Ｒ基に番号指定があるか否か、Ｒ、Ｒ’およびｎ＝（１、２、３、・・・ｎ）であるＲｎを含む全Ｒ基、全置換基、および全用語は、ある基からの選択の用語におけるその他全てから独立していると理解すべきである。いずれの変数、置換基、または用語（例えばアリール、複素環、Ｒ等）が化学式または包括的構造において１回以上発生した場合も、各発生時におけるその定義は、その他全ての発生時における定義から独立している。
【０２２１】
「結合」という用語は、結合によって接合された原子が、より大きい下部構造の一部と考えられる場合の２つの原子または２つの部分の間の共同結合を表す。結合は、特に規定のない限り、単一、二重、または三重とすることができる。
【０２２２】
「プロドラッグ」という用語は、生体内でより活性となるように作られている化合物を表す。本化合物もプロドラッグとして存在することができる。ここで解説する化合物のプロドラッグは、その化合物を提供するように生理学的条件下で化学変化をすぐに受ける化合物の構造的に変化した形態である。また、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的方法によってその化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を有する経皮貼布容器に入れておくと、ゆっくりと化合物に変換することができる。プロドラッグは、ある状況において、化合物または親薬物よりも投与しやすい場合があるため、しばしば役立つ。例えば、経口投与によって体内に吸収され利用され得るが、親薬物ではできない。プロドラッグはまた、親薬物と比べて薬剤構成における高度な溶解性も持つ。プロドラッグの加水分解または酸化的活性化に依存するものなど、幅広い種類のプロドラッグ誘導体がこの技術において知られている。制限することなく、プロドラッグの例は、エステル（その「プロドラッグ」）として投与されるが、次に活動エンティティであるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。追加例には化合物のペプチジル誘導体が含まれる。「治療上許容できるプロドラッグ」という用語は、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしに患者の組織と接触した使用に適し、適度な損益比に相応し、そして使用目的に対して有効であるプロドラッグまたは両性イオンを表す。
【０２２３】
「併用療法」という用語は、本開示において解説されている治療症状または疾病を治療するような２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、有効成分の固定比率を有する単一カプセル、または各有効成分に対する複数の別個カプセルなど、実質的同時の方法でのこれらの治療薬の併用を包含する。また、このような投与は逐次的方法における各種類の治療薬の使用も包含する。いずれの場合においても、治療計画はここで解説されている症状または疾病の治療において薬剤の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【０２２４】
「治療上有効」という語句は、併用療法における有効成分の総量を適格とすることを目的としている。この総量は、高脂血症の症状を軽減または排除するという目的を達成するであろう。
【０２２５】
ここで使用されているように、患者の「治療」への言及は、予防をふくむことを目的としている。「患者」という用語は、ヒトを含む全哺乳類を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウサギが含まれる。患者は好ましくはヒトである。
【０２２６】
ここで使用されているように、「治療上許容できる塩」という用語は、水または油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応なしで病気の治療に適していて、適度な損益比に相応し、そして使用目的に対して有効である本発明の化合物の塩または両性イオン型を表す。その塩は、化合物の最終分離および精製中または適切な酸を有する遊離塩基の形態における適切な化合物を反応させることによって別々に調合することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸エステル塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、重硫酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコシド、ギ酸塩、フマル酸エステル塩、ゲンチシン酸塩、グルタラート、グリセロリン酸塩、グリコレート、ヘミサルフェート、ヘプタン酸、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエサンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸エステル塩、マロン酸エステル塩、ＤＬ―マンデル酸、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチ酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸、コハク酸エステル塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（ｐ−トシレート）、およびウンデカノアートが含まれる。また、本発明の化合物における塩基性基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫化ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびアミル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル；および臭化ベンジルおよびフェネチルで四級化することができる。治療上許容できる付加塩を形成するために採用することができる酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
【０２２７】
塩基性付加塩は、化合物の最終分離および精製中に、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニアか有機第１級、２級、または３級アミンを有するカルボキシ基を反応させることによって調合することができる。治療上許容できる塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、およびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの無毒性第４級アミンカチオンが含まれる。塩基性付加塩の形成に役立つその他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが含まれる。
【０２２８】
本発明の化合物は、治療上許容できる塩として存在することできる。本発明は、塩、特に酸付加塩の形態で、上記に記載した化合物を含む。適切な塩には、有機および無機酸の両方で形成されたものが含まれる。そのような酸付加塩が通常薬学的に許容できる。しかしながら、非薬学的に許容できる塩の塩は、問題となっている化合物の調合および精製において有用となる場合がある.
【０２２９】
下記の例において列挙されている本発明のいくつかの化合物は、各種塩として調合され、本発明はこれらの塩を提供する。塩の調合に対する技術においてよく知られている様々な技法が存在しており、本発明は制限なくこれらの方法を検討する。下記に解説されている２つのプロトコルが、塩の調合における適合性に関する約２４種の酸の初期スクリーニングで採用された。
【０２３０】
１つのプロトコルでは、９６ウェルポリプロピレン底マイクロプレートで実験が行われた。メタノール中Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンの源液約４０ｍｇ／ｍＬの５０μＬの一定分量をマイクロプレートのウェルに加え、化合物遊離塩基約２ｍｇを残して過剰なエタノールを除去するために約２分間遠心分離した。各ウェルにメタノール１５μＬを加えた後、所定のメタノール中カルボン酸の０．１Ｍ溶液の５５．９μＬを加え、プレートを一晩蒸発させた。それからメタノール，９５：５／エタノール：Ｈ２Ｏ、イソプロプラノール、および塩化メチレンのいずれかの５０μＬ分を加えた。マイクロプレートを密封し、約５５℃に約３時間保ち、周辺温度に冷却した。その後、溶媒をドラフト内で蒸発させた。そして、その技術において既知の標準的技法使用してサンプルを回収および調査した。Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンで行われるスクリーニングは、同様の結果をもたらすことが期待される。
【０２３１】
もう１つのプロトコルでは、マイクロスケール実験が個別に行われ、そして大抵はベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミン（メタノール中の源液１２５ｍｇ／ｍＬ、またはそれの油性残留物より）および適切な溶媒（メタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エチル酢酸塩、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、およびその混合物）中の酸の等モル量を含む溶液の調合が含まれ、その後、任意でソニケーションを伴って調合、および／または蒸発（低速、高速、またはフラッシュ）を促進するように適切な第二溶媒または貧溶媒を加える。低速および高速蒸発モードでは、サンプルバイアルを１つの（各）小さなまたは大きな穴を開けたアルミホイルで覆って周辺温度でゆっくりと蒸発させ、フラッシュ蒸発モードでは、バイアルを１つの大きな穴を開けたアルミホイルで覆って周辺温度で急速に蒸発させ、そして回転蒸発させる。個体は、即時から調合および／または蒸発の３日後といった様々な長さの時間後に回収し、その技術において既知の技法によって特徴付けられた。Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンで行われるスクリーニングは、同様の結果をもたらすことが期待される。
【０２３２】
両スクリーニングに共通する多数の酸は、結果として本発明の化合物に適した塩として特定関心のサンプルとなった。よって、好ましい塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グリコレート、シュウ酸塩、フマル酸エステル塩、および本発明の化合物のホスホン酸塩が含まれる。特に好ましい塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、および本発明の化合物のアジピン酸塩が含まれる。本発明は、Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミン塩酸塩、Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミン臭化水素酸塩、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−１，３−ジアミン酢酸塩、Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンアジピン酸塩、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミン塩酸塩、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−１，３−ジアミンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミングリコレート、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミン塩酸塩、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−１，３−ジアミンシュウ酸塩、Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンフマル酸エステル塩、およびＮ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンホスホン酸塩類を提供する。
【０２３３】
この出願書において引用した参考文献、米国または外国特許または出願は、参照することによりここで記載されたかのように本書に含まれる。
【０２３４】
下記スキームを本発明を実践するために使用することができる。
【０２３５】
化合物を調合する一般的合成方法
実施例２、６−１２、１５−２２、３０−３６、４６−６３、７９−８８、１０１−１０６、１２７−１２８および１４５は、以下のスキームＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＩ
【化１９】
2008521908.tif 000021
実施例１、３８、４３−４５、６４−６５、６８、９７−１００、１２１および１３０−１３１は以下のスキームＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＩＩ
【化２０】
2008521908.tif 000022
実施例３−５、３７、３９、９０−９３、１２４−１２５、１３２−１３４および１３７−１４２は以下のスキームＩＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＩＩＩ
【化２１】
2008521908.tif 000023
実施例２３−２９、９４−９６、１２０、１２２−１２３、１２６および１２９は以下のスキームＩＶに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＩＶ
【化２２】
2008521908.tif 000024
実施例１３５および１３６は以下のスキームＶに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＶ
【化２３】
2008521908.tif 000025
実施例４１および４２は以下のスキームＶＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＶＩ
【化２４】
2008521908.tif 000026
実施例７８および１４３−１４４は以下のスキームＶＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＶＩＩ
【化２５】
2008521908.tif 000027
実施例７４および７５は以下のスキームＶＩＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＶＩＩＩ
【化２６】
2008521908.tif 000028
実施例７６は以下のスキームＩＸに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＩＸ
【化２７】
2008521908.tif 000029
実施例７７は以下のスキームＸに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＸ
【化２８】
2008521908.tif 000030
実施例４０、６７および７３は以下のスキームＸＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＸＩ
【化２９】
2008521908.tif 000031
実施例１３−１４および６９−７１は以下のスキームＸＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＸＩＩ
【化３０】
2008521908.tif 000032
実施例１０７−１１９は以下のスキームＸＩＩＩに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＸＩＩＩ
【化３１】
2008521908.tif 000033
実施例８９は以下のスキームＸＩＶに記載の一般的合成手順を利用して合成できる。
スキームＸＩＶ
【化３２】
2008521908.tif 000034
【０２３６】
上記のスキームＩからＸＩＶのＲグループは、便宜上に過ぎず、一般的合成スキームの前後関係において異なる位置での可変性を示すことを意図し、式ＩからＶで定義されるものに対応することを意図しない。同様に、上記のスキームにおいてＲ１１およびＲ１２と置き換えられるベンジルグループとして示される部分は、当然のことながら、環状のまたはそうでない、ヘテロ原子含有のまたはそうでない、当業者であればかかる位置に適切であると考えるであろう任意の一般的部分を示す。これは便宜上、上記のスキームにおいてのみ一貫している。本発明により提供される構造式と様々な位置で許可されるグループ包括的な記述は、本発明の発明の開示と発明を実施するための最良の形態と参照されたい。
【０２３７】
以下実施例を用いて本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【０２３８】
【化３３】
2008521908.tif 000035
ステップ１
化合物１ｂ｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ジオキサン（７０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のピペロナール（５．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバミン酸アミノエチル（５．００ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間加熱した。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．８ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する前に溶媒を蒸発させた。混合液をさらに３０分間撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。ＮａＯＨ溶液（２０％水溶液、ｗ／ｗ）を添加して溶液を塩基性にし（ｐＨ９）、それからＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で溶液を抽出した。抽出物を鹹水で洗浄すると漏斗の中に沈殿物を形成した。その沈殿物をろ過および乾燥し、７．５０ｇ（８２％）の｛２−［（ベンゾ[１，３]ジオキソル−５−イルメチル）アミノ］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固形物として得た。
ステップ２
化合物１ｃ：［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の１ｂの混合液（１０．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）に、３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（９ｍＬ）、氷酢酸（１４ｍＬ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５．００ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌して、溶媒を蒸発させた。ＮａＯＨ溶液（２０％水溶液、ｗ／ｗ）を添加して溶液を塩基性にした（ｐＨ９）。エチルアセテート（２×１５０ｍＬ）で溶液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて８．００ｇ（７６％）の［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３０９．０７。
ステップ３
化合物１ｄ：Ｎ−ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−ｌ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンの調製
ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％、４０ｍＬ）中の１ｃ（８．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）を添加して混合液を塩基性にした（ｐＨ９）。エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で溶液を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧ろ過および濃縮して５．０５ｇ（９４％）のＮ−ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−ｌ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンを透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２０９．０９。
ステップ４
化合物１ｆ：２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
水（７０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液にエステル１ｅ（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を２時間撹拌して濃縮し、塩酸（２．５ｍＬ）を添加した。それから溶液をエチルアセテート（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して、３．４ｇ（９９％）の２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸を白色固形物として得た。
ステップ５
化合物１ｇ：２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸−０，Ｎ−ジメチルアミドの調製
撹拌した２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３３ｇ、０．１９ｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８ｇ、０．２１ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０ｇ，０．２１ｍｏｌ）、Ｏ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（２０ｇ、０．２１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の溶液に、内部温度を２６℃未満に保つよう十分に冷却（冷水槽）した窒素下で、塩化水素（４２ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を滴加した（１５分）。添加終了後、混合液を室温で２０分間撹拌した。それから、エチルアセテートと水（５００ｍＬ）に分配した。水相をエチルアセテート（３×４００ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を水（３×４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサンのみからへキサン／ＥｔＯＡｃ比が１：２まで）により精製し、２３ｇ（５６％）の２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸−Ｏ，Ｎ−ジメチルアミドを黄色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２１６．０３、２１７．９８。
ステップ６
化合物１ｈ：２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸−Ｏ，Ｎ−ジメチルアミド（１．７０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、室温の窒素雰囲気中で、イミダゾール（１．７０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に一度に添加した。水（４０ｍＬ）を添加する前に、反応混合液を１時間撹拌した。溶液をエチルアセテート（３×１５ＯｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、１．４０ｇ（７２％）の２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．０４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。
ステップ７
化合物１ｉ：ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ）−エタノンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１６２ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液（０℃）にＭｅＭｇＢｒ（０．８ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、２０分間撹拌した。水を添加し、混合液をエチルアセテートで抽出し、鹹水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、１４３ｍｇ（８８％）のｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンを黄色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２０３．１７。
ステップ８
化合物１：Ｎ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンの調製
乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中の１ｄ（１．８５ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）と１ｉ（１．０９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の溶液と触媒量のＴｓＯＨ（１１０ｍｇ）を、窒素下で４時間６５−７０℃で加熱した。それから、反応物を室温まで冷却して、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）とＮａＢＨ３ＣＮ（２．５０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。水を添加する前に、反応混合液をさらに１時間撹拌した。溶液をエチルアセテート（２×２００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ比が１：３まで）で蒸発および精製して、５８０ｍｇ（２７％）のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．０６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）。５．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｑ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．５、１７０．８、１５４．２、１４７．９、１４７．３、１３６．０、１３０．５、１２９．０、１２２．７、１１６．９、１１６．３、１０９．３、１０７．６、１０１．１、６１．５、５７．６、５５．０、４３．６、４０．９、２３．０、２０．３。
【実施例２】
【０２３９】
【化３４】
2008521908.tif 000036
ステップｌ
化合物２ｂ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−アミンの調製
３−ブロモプロピル−ｌ−アミン臭化水素酸塩（６５．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中でＣＨＣｌ３（１．５０Ｌ）とスラリー化した。トリエチルアミン（４４．０ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ）を、よく攪拌された懸濁液に一度に添加した。混合液を、常温で３０分間攪拌した。ピペロナール（４５．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（７５ｇ）を連続的に添加し、懸濁液を、常温で２０時間攪拌した。スラリーを、ろ過し、白色懸濁液になるまで濃縮した。懸濁液をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で粉末化し、ろ過によってＴＥＡ−ＨＢｒ塩を除去し、透明なろ液を濃縮してイミン（８０．７ｇ量）透明な油として得た。イミン（８０．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）を乾性エタノール（６００ｍＬ）および酢酸（５０ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却し、透明な黄色液を得た。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１９１ｇ、９００ｍｍｏｌ）を、得られた反応混合液に部分添加した（１時間で１０ｇずつ）。氷槽を除去し、溶液を１時間以上で室温に温めた。混合液を白色スラリーに濃縮し、氷水（１Ｌ）で希釈し透明の溶液を得て、Ｋ２ＣＯ３（１Ｌ中１５０ｇ）溶液で０℃まで急冷した。それから鹹水（１Ｌ）を、産出物の大量の沈殿物をもたらす部分的白色懸濁液に添加したる。産出物をろ過し、水（１Ｌ）およびＥｔ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、真空で一晩中乾燥し、白色固形物のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−アミンを６７．８ｇ（８４％）得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．９０、２７３．９４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｔ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４８．１、１４７．７、１２６．１、１２４．６、１１０．８、１０８．７、１０１．８、５０．１、４５．２、３１．９、２９．１。
ステップ２
化合物２ｃ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−アミン（１０．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の混合液およびニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（１５ｍＬ）を添加した。それから、溶液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、酢酸エチル（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。形成した白色固形物を、ろ過した。ろ液を乾燥およびクロマトグラフし（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン比が１：１０）、１１．５ｇ（８４％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。
ステップ３
化合物２ｄ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３．０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２．００Ｍ、３００ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）に、室温の窒素雰囲気中で希釈し、常温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発および攪拌し、炭酸ナトリウム溶液を添加した。溶液を、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧ろ過および濃縮して１８．２ｇ（９１％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明なとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０９。
ステップ４
化合物２ｅ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液、３，５−ジクロロ−ｌ，２，４−チアジアゾール（７．１ｇ、４６ｍｍｏｌ），ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ）を、室温で２０分間攪拌した。水（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、１４ｇ（６９％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色ゴムとして得た。産出物を次のステップに直接用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．７７（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．０（ｍ，６Ｈ）、１．８４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
化合物２ｆ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のイミダゾール（１０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油上の散布度６０％、４．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）に直接添加した。溶液を、１２時間８５℃で加熱した。水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で、抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ比が１：１）により精製し、１０．６ｇ（６７％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．０６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，６Ｈ）、１．８８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ６
化合物２：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンの調製
ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％、７０ｍＬ）中のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発し、炭酸カリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を添加し、塩基性にした（ｐＨ９）。溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で、抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、８．３０ｇ（９９％）のＮ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを、無色のオイルとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．２６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．８７（ｑ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１８４．３、１５６．７、１４７．７、１４６．６、１３６．４、１３３．８、１２９．９、１２１．２、１１７．１、１０８．６、１０８．１、１００．９、５３．７、４５．７、２７．１。
【実施例３】
【０２４０】
【化３５】
2008521908.tif 000037
ステップ１
化合物３ａ：２−クロロカルボニル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｄ，Ｌ−プロリン（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ），ジメチルホルムアミド（１滴、触媒）および塩化メチレン（無水、２５ｍＬ）の０℃の溶液に、窒素下で塩化オキサリル（１．２１ｎｉＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴加した（１５分）。混合液を氷槽から除去し、常温で１時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、２．６３ｇ（９８％）の２−クロロカルボニル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルをオレンジ色の油として得た。産出物は後のステップに直接用いられた。
ステップ２
化合物３ｂ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
１０℃を超えない温度で、塩化メチルマグネシウム（１６．３ｍＬのＴＨＦ中３．００Ｍ溶液、５０．０ｍｍｏｌ）を滴加する前に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート（７．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を４℃（氷水の槽）まで冷却した。添加終了後、冷却槽を除去した。温度が１５℃に到達したとき、２−クロロカルボニル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（６．６０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を１時間以上かけて滴加し、それから室温まで温め１２時間攪拌した。反応物を、飽和水性ＮＨ４ＣＩ（３０ｍＬ）と急冷した。有機層を固形残渣から分離し、真空下で濃縮し、９．７４ｇ（分量）の２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の油として得た。産出物は、追加の精製なしで、後のステップに直接用いられた。
ステップ３
化合物３ｃ：２−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９．７４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水塩（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、窒素下で８０℃まで４時間加熱した。濃い混合液を冷却し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、６．８７ｇ（９５％）の２−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、琥珀色の油として得た。産出物は、追加の精製なしで、後のステップに直接用いられた。［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．０３。
ステップ４
化合物３ｄ：２−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ナトリウム（５５０ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を、攪拌した無水エタノール（３０ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気中で部分添加した。全てのナトリウムが溶解したとき、エタノール（２０ｍＬ）中の塩酸グアニジン（２．２８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液に添加した。得られた混合液を２０分間攪拌した。沈殿物した塩化ナトリウムをろ過で除去し、２−（３−オキソ−ブチリル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（６．８７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を、透明のろ液に添加した。それから、フラスコをディーン・スターク管に取り付け、２０ｍＬの蒸留液を溶液として取り除き、窒素下で１２時間加熱し、還流した。混合液を室温まで冷却し、それから、徐々に−５℃まで冷却した。得られた固形物を、ろ過で回収し、空気乾燥させ、３．３７ｇ（４６％）の２−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを、クリーム色の結晶として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．８８。
ステップ５
化合物３ｅ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−（２−アミノ−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（２．６５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３１．２ｍＬ）および水（４．２４ｍＬ）に常温で希釈した。ｐＨを、Ｈ３ＰＯ４（４７０μＬ）で２に調節し、黄色の懸濁液を得た。グリオキサール（水中で４０ｗｔ％、１．２３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２５４ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および水（８．４８ｍＬ）を添加し、懸濁液を８０℃まで加熱した。２時間で１００℃まで加熱する前に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４５３ｍｇ、２．４ｍＬのＨ２Ｏ中８．４８ｍｍｏｌ）を８０℃の透明の黄色溶液に滴加した。透明のえんじの溶液を室温まで冷却し、４Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１２を得て、それから酢酸エチルで抽出した。結合有機物を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗残渣を、ＳｉＯ２のプラグに通し、酢酸エチル：ヘキサン比が５：１で溶出し、１．９８ｇ（６４％）の２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを、白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．７８。
ステップ６
化合物３ｆ：２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリミジンの調製
１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）を、２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（１１２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液およびエタノール（３ｍＬ）室温で添加した。反応物を、Ｎ２で真空浄化し、それからＨ２のバルーン下で４時間攪拌した。反応混合液を、セリットを通してろ過し、濃縮した。カラム・クロマトグラフィー（１０ｇ、ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ比が２０％まで）で、６３ｍｇ（８９％）の２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリミジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３０．１６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．４、１７０．４、１５３．９、１３６．０、１２８．９、１１６．８、１１６．０、６２．１、４６．５、３２．７、２５．３、２２．７。
ステップ７
化合物３ｇ：２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エタノールの調製
２−（メチルアミノ）エタノール（２２．０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の３，４−塩化メチレンジオキシベンジル（２５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、−７８℃の窒素下で一度に添加した。溶液を、−７８℃で１５分間攪拌し、それから一晩中（１６時間）室温に温めた。反応物は、１．２Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で急冷され、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥およびろ過した。減圧下の濃縮で、２５．３ｇ（８３％）の２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エタノールを、次のステップで用いるために適している透明な油として得た。
ステップ８
化合物３ｈ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩の調製
塩化チオニル（６０ｍＬ）を、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エタノール（２２．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、窒素下で３０分以上滴加した。氷槽を除去し、溶液を室温で一晩中（１６時間）攪拌した。白色スラリーを減圧かで濃縮し、鹹水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を真空ろ過で回収した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、真空かで一晩中乾燥し、２６．５ｇ（９１％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩を、白色粉末として得た。
ステップ９
化合物３：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリミジン（２．１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン塩酸塩（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ）の攪拌した混合液に、常温の窒素下で一度に添加した。それから、ヨウ化カリウム（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の触媒量を添加した。混合液を８０℃で３時間加熱した。それから、溶液を室温まで冷却し、２００ｍＬの１Ｎリン酸水素二カリウム溶液（ｐＨ９）に急冷し、酢酸エチルで抽出した。結合有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および赤色の残渣まで濃縮した。シリカゲル・カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ比が４：１まで）により精製し、２．０ｇ（５２％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンを赤色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．６（ｍ，８Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．９５（ｍ，３Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．７、１６９．６、１５４．０、１４７．６、１４６．５、１３６．２、１３２．８、１３０．１、１２１．９、１１６．６、１１５．０、１０９．２、１０７．８、１００．８、６９．８、６２．３、５６．０、５４．３、５３．１、４２．５、３３．２、２４．２、２３．４。
【実施例４】
【０２４１】
【化３６】
2008521908.tif 000038
化合物４：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミドの調製
２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリミジン（２１．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液、無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシフェネチルイソシアナート（２９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ）を、１０分間反応させた。水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ＴＬＣプレートによって精製し、３６ｍｇ（９０％）の２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミドを、白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．１５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，３Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７３．９、１７０．３、１６６．５、１５７．７、１４７．６、１４５．９、１３３．２、１２８．９、１２１．３、１１５．０、１０８．６、１０７．６、１０６．９、６１．４、４６．４、４１．８、３５．７、３２．４、２３．３、２２．８。
【実施例５】
【０２４２】
【化３７】
2008521908.tif 000039
ステップｌ
化合物３ｆの調製：２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピロリジン−２−イル−ピリミジンを、実施例３の化合物３ｆの調製に記載される手順に従って調製した。
ステップ２
化合物５：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミドの調製
４ｂ（２１．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液、Ｎ−Ｂｏｃ−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］酢酸（３９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ内（１．５ｍＬ）のｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）塩酸カルボジイミド（２８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、３０分間攪拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ＴＬＣプレートによって精製し、望ましい産出物５ａ（４８ｍｇ）を得た。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）内の５ａ溶液およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、飽和した水酸化炭酸ナトリウム溶液を添加した。それから、溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出して、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、望ましい産出物５（２５ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．０７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ，６Ｈ）、３．３４（ｓ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．５０−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例６】
【０２４３】
【化３８】
2008521908.tif 000040
ステップ１
化合物６ａ：（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−ブロモ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍメチルアミンと混合し、室温で４時間攪拌した。この後、溶液中に沈殿物を形成した。溶液を減圧ろ過および濃縮して７．５８ｇ（８６％）の（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１８８．９４。
ステップ２
化合物６ｂ：｛３−［（３−クロロ−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（３−メチルアミノ−プロピル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール（４．７５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解した。最後に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を添加し、反応混合液を室温で２４時間攪拌した。この後、鹹水（１００ｍＬ）を反応容器に注ぎ、混合液を分液漏斗に移した。得られた層を（３×３００ｍＬ）で抽出した。それから、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗産出物をフラッシュ・シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ比が９：１まで）６．５ｇ（６９％）の｛３−［（３−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．４０。
ステップ３
化合物６ｃ：｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
｛３−［（３−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をイミダゾール（７．２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）と混合し、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。次に、水素化ナトリウム（８３３ｍｇの鉱物油上散布度６０％、５７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を一晩中攪拌した。この後、鹹水を反応混合液に添加し、それを分液漏斗に移した。産出物を多量のＤＣＭで抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗物質をフラッシュ・シリカクロマトグラフィー（ＨｅｘからＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ比が１：４まで）によって精製し、６．７８ｇ（９４％）の｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．１０。
ステップ４
化合物６：Ｎ−ｌ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−ｌ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンの調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）の添加に続いて、｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。混合液を室温で２時間攪拌した。この後、混合液をＮ２ガス下で乾燥させた。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を水層から分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュ・シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ比が９：１まで）によって精製し、３０３ｍｇ（９６％）のＮ−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−ｌ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０８。
【実施例７】
【０２４４】
【化３９】
2008521908.tif 000041
化合物７：Ｎ’−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンの調製
Ｎ−１−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−１−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２ｍＬ）氷酢酸（１５０μＬ）に溶解した。反応混合液を６０℃で一晩中攪拌した。この後、反応混合液を真空下で濃縮し、エタノール（２ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩中攪拌した。この後、溶液を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗産出物をフラッシュ・シリカクロマトグラフィー（ＤＣＭからＭｅＯＨ：ＤＣＭ比が１：１９まで）によって精製し、３７ｍｇ（１６％）の７を透明な、ガラス質油を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｑ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、１．８６（ｑ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０２４５】
【化４０】
2008521908.tif 000042
化合物８の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って４−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，１Ｈ）、３．１２−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例９】
【０２４６】
【化４１】
2008521908.tif 000043
化合物９の調製：Ｎ’−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．１８−７．０１（ｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）３．７０−３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．６７（ｔ，２Ｈ）、１．９３−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１０】
【０２４７】
【化４２】
2008521908.tif 000044
化合物１０の調製：Ｎ’−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って２，６−ジクロロ−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，３Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，１Ｈ）、３．２２−３．１８（ｔ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１１】
【０２４８】
【化４３】
2008521908.tif 000045
化合物１１の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３９６．７０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２】
【０２４９】
【化４４】
2008521908.tif 000046
化合物１２の調製：Ｎ’−ベンジル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従ってベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．２０；１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．１２−７．１１（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．７４−２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．９３−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０２５０】
【化４５】
2008521908.tif 000047
ステップ１
化合物１３ｂ：Ｃ−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチルアミンの調製
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の１３ａ（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（１５ｍＬ、トルエン中１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を１時間攪拌し、鹹水を添加した。溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、カラム・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨからＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ比が１０：１まで）によって精製し、０．１２ｇ（１１％）の１３ｂを油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．１０。
ステップ２
化合物１３：ｌ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−３−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−尿素の調製
１３ｂ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液、乾性ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシフェネチルイソシアナート（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を室温で１０分間反応させた。水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、予備的ＴＬＣによって精製し、４２ｍｇ（４６％）の１３を白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．１３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，３Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２５１】
【化４６】
2008521908.tif 000048
ステップｌ
化合物１４ａ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１３ｂ（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液、乾性ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−［（ベンゾ［１，３］ｄｉｏｘａｏｌ−５−イルメチル）アミノ］酢酸（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）塩酸カルボジイミド（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、２０分間攪拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、予備的ＴＬＣによって精製し、７０ｍｇ（５４％）の１４ａを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．０７。
ステップ２
化合物１４：ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−３−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−尿素の調製
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ、５０％）中の１４ａ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、飽和した水酸化炭酸ナトリウム溶液を添加した。溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄およびＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発後、５６ｍｇ（９８％）の１４を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，３Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１５】
【０２５２】
【化４７】
2008521908.tif 000049
化合物１５：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンの調製
塩化ピペロニロイル（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の添加の後に、Ｎ−ｌ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。最後に、ＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩中攪拌した。この後、反応物をＮ２ガスで乾燥させた。残渣をＤＣＭに融解し、多量の飽和した水酸化ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を水相から分離しＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗物質を真空下で乾燥させ、予備的ＨＰＬＣによって精製し、１０２．１ｍｇ（４２％）の１５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ１３．０（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｂｓ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１６】
【０２５３】
【化４８】
2008521908.tif 000050
化合物１６の調製：Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−カルボアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．８６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，４Ｈ）。
【実施例１７】
【０２５４】
【化４９】
2008521908.tif 000051
化合物１７の調製：Ｎ’−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って２，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．０１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｂｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｂｓ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）。
【実施例１８】
【０２５５】
【化５０】
2008521908.tif 000052
化合物１８の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６８．０４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｂｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，２Ｈ）。
【実施例１９】
【０２５６】
【化５１】
2008521908.tif 000053
化合物１９の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（ｌ−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従って１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｂｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｔ，２Ｈ）。
【実施例２０】
【０２５７】
【化５２】
2008521908.tif 000054
２０の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−チオフェン−２−イルメチル−プロパン−１，３−ジアミンを、実施例７の調製に記載される手順に従ってチオフェン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．１１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｂｓ，２Ｈ）、３．０８（ｂｓ，３Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，２Ｈ）。
【実施例２１】
【０２５８】
【化５３】
2008521908.tif 000055
化合物２１の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−ピリジン−４−イルメチル−プロパン−１，３−ジアミンは、ピリジン−４−カルボアルデヒドを用いて、実施例７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０−８．５２（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０２５９】
【化５４】
2008521908.tif 000056
化合物２２の調製：Ｎ’−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−１，３−ジアミンは、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８９．０２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｓ，３Ｈ）、２．７３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，２Ｈ）。
【実施例２３】
【０２６０】
【化５５】
2008521908.tif 000057
ステップ１
化合物２３ａの調製：５−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−３−イルアミノ。
−１０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液にトリクロロメタンスルホニルクロリド（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびグアニジンヒドロクロリドを添加した。次に、−１０℃から−２０℃の間に温度を維持しながら、水（４３ｍＬ）中のＮａＯＨ（４３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に滴加した。反応液を−１０℃で３時間撹拌した。反応液を一晩中攪拌しながら、室温に均衡化した。混合液をセリットを通してろ過し、その結果として生じる濾液を分液漏斗に移した。有機層を水層から分割した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ：ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、２．１５ｇ（４％）の５−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−３−イルアミノを得た。
ステップ２
化合物２３ｂの調製：５−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール。
５−クロロ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−３−イルアミノ（１．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）およびグリオキサル４０％ｗｔ（５．３５ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で４時間撹拌した。アンモニウムクロリド（１．９７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．９７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）およびリン酸（２．９７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、一晩中撹拌した。反応液を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）中に溶解した。溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し、２００ｍｇ（２０％）の５−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）。
ステップ３
化合物２３ｃの調製：（Ｓ）−［ｌ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ（２２２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＣＤＩ（２０９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の添加に従い、ＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。、混合液を室温で３０分間攪拌した。３，４メチレンジオキシフェネチルアミンヒドロクロリド（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温の窒素下で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、分液漏斗に移し、飽和したＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、３５０ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−［ｌ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産出した。［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．０５。
ステップ４
化合物２３ｄの調製：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−プロピオンアミド。
［ｌ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ：ＤＣＭ比（１：１、４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌させた。今後、溶液をＮ２ガス下で濃縮し、ＤＣＭに溶解した。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、Ｎ２下で濃縮した。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、１８９ｍｇ（７７％産出）の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−プロピオンアミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．１０。
ステップ５
化合物２３の調製：（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−プロピオンアミド。
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−プロピオンアミド（１９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を実施例２３ｂ（７４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８ｍｍｏｌ）の添加に従い、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。今後、反応を停止し、分液漏斗に移した。鹹水を添加し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチルをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗物質を得た。それから、この物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、７７ｍｇ（５０％）を産出した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．９４；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、５．８６（ｄｄ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）。
【実施例２４】
【０２６１】
【化５６】
2008521908.tif 000058
化合物２４の調製：（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−３−メチル−ブチルアミドは、Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．９８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄｄ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，６Ｈ）、１．００（ｄ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０２６２】
【化５７】
2008521908.tif 000059
化合物２５の調製：（Ｓ）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．９８；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例２６】
【０２６３】
【化５８】
2008521908.tif 000060
化合物２６の調製：（Ｒ）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ピペリジンカルボン酸を用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．５６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、１．５８−１．８０（ｍ，６Ｈ）。
【実施例２７】
【０２６４】
【化５９】
2008521908.tif 000061
化合物２７の調製：（２Ｓ，４［Ｒ］）−４−ヒドロキシ−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、トランス−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．７５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２８】
【０２６５】
【化６０】
2008521908.tif 000062
化合物２８の調製：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、ｃｉｓ−Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．９１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２９】
【０２６６】
【化６１】
2008521908.tif 000063
化合物２９の調製：（Ｒ）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、Ｂｏｃ−Ｄ−ｐｒｏ−ＯＨを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．９３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）。
【実施例３０】
【０２６７】
【化６２】
2008521908.tif 000064
ステップ１
化合物３０ａの調製：Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−クロロ−アセトアミド。
３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）およびＴＥＡ（７０μＬ）に溶解した。次に、クロロアセチルクロリド（４８μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１６時間攪拌させた。今後、溶液をＮ２下で凝縮させた。残渣をＤＣＭに再溶解し、飽和したＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗残渣をＰｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、３２ｍｇ（２７％）のＮ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−クロロ−アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７５−６．６２（ｍ，３Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．７２（ｔ，２Ｈ）。
ステップ２
化合物３０ｂの調製：Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミド。
Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−クロロ−アセトアミド（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３３ｗｔ％、５ｍＬ）中のメチルアミドに溶解した。溶液を室温で１６時間攪拌させた。今後、溶液をＮ２ガス下で凝縮した。粗物質をｐｒｅｐ−ＬＣＭＳにより精製し、２１ｍｇ（６８％）のＮ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−メチルアミノ−アセトアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ６．７３−６．６５（ｍ，３Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｔ，２Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
化合物３０の調製：Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−アセトアミドは、ステップ３において実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．８４；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．６２−６．４８（ｍ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３１】
【０２６８】
【化６３】
2008521908.tif 000065
ステップ１
化合物３１ａの調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロピル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−プロピルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、ステップ３において実施例３０の調製に記載される手順に従って調製された。
ステップ２
化合物３１の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−プロピル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、ステップ２において実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４００．９０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、１．８８（ｔ，３Ｈ）、１．７１（ｑ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，４Ｈ）。
【実施例３２】
【０２６９】
【化６４】
2008521908.tif 000066
化合物３２の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−シクロプロピルアミノ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例３１の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｔ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｑｕｉｎ，１Ｈ）、２．６５（２Ｈ，ｔ）、１．９３（ｔｄ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３３】
【０２７０】
【化６５】
2008521908.tif 000067
化合物３３の調製：ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−４−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジンは、ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジンを用いて、ステップ１において実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．９６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｓ，４Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）。
【実施例３４】
【０２７１】
【化６６】
2008521908.tif 000068
化合物３４の調製：Ｎ−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド。
Ｎ−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾールｅ−５−イル）−Ｎ−ｌ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解した。次に、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼンスルホニルクロリド（１４６μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５０μＬ）を添加した。反応液を室温で１６時間攪拌した。今後、溶液をＮ２下で凝縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、分液漏斗に移した。有機層を飽和したＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空下で凝縮し、粗産出物を得た。粗物質を予備ＬＣＭＳにより精製し、３４ｍｇ（３２％）のＮ−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６２．８３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３８（ｂｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｔ，２Ｈ）。
【実施例３５】
【０２７２】
【化６７】
2008521908.tif 000069
化合物３５の調製：酢酸４−［（（４−アセトキシ−ベンジル）−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−アミノ）−メチル］−フェニルエステル。
４−アセトキシベンズアルデヒド（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および６（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の触媒量を用いて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で８０℃で０．５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、氷酢酸（０．３ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシ水酸化ホウ素（８００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を一晩中攪拌した。溶媒のほとんどを減圧下で蒸発し、飽和した水酸化炭酸ナトリウム溶液を添加して溶液を塩基性にした（ｐＨ９）。溶液を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、カラムにより分離し、２６ｍｇ（１０％）の酢酸４−［（（４−アセトキシ−ベンジル）−｛３−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−アミノ）−メチル］−フェニルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５３６．３２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，４Ｈ）、７．０２（ｍ，５Ｈ）、３．５５（ｓ，４Ｈ）、３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、１．８３（ｔ，２Ｈ，）。
【実施例３６】
【０２７３】
【化６８】
2008521908.tif 000070
化合物３６の調製：Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ビス−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、実施例３５の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．９９；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，４Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，４Ｈ）、３．３６（ｍ，７Ｈ）、２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３７】
【０２７４】
【化６９】
2008521908.tif 000071
化合物３７の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−アセトアミド。
３ｆ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−クロロ−アセトアミド（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ）を６０℃で２０時間加熱した。水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＴＬＣ板により精製した残渣を得て、５ｍｇ（６０％）のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−アセトアミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．０９。
【実施例３８】
【０２７５】
【化７０】
2008521908.tif 000072
ステップ１
化合物３８ａの調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
１ｉ（０．２Ｓｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液および乾燥ｂｅｎｅｎｅ（６ｍＬ）中の（２−アミノ−エチル）−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）をｐ−トルエンスルホン酸の触媒量を用いて、６５−７０℃に４時間加熱し、室温まで冷却し、窒素下で１２時間攪拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４時間攪拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム・クロマトグラフィーにより精製し、１５５ｍｇ（２３％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４８１．００。
ステップ２
化合物３８の調製：Ｎ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミン。
ＤＣＭ／ＴＦＡ（５０％、５ｍＬ）中のベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−ｆｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ｝−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）溶液を０．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、飽和した水性のＫ２ＣＯ３溶液を添加した。混合液を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、１１０ｍｇ（９０％）のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンを赤色油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．９６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｑ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．３７（ｄ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．６、１７０．０、１５４．６、１４７．９、１４６．８、１３６．４、１３４．２、１３０．５、１２１．４、１１６．８、１１５．６、１０８．８、１０８．３、１０１．１、５８．８、５３．８、４８．９、４７．４、２４．４、２２．４。
【実施例３９】
【０２７６】
【化７１】
2008521908.tif 000073
ステップ１
化合物３９ａの調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、３ｆを用いて、実施例３の調製に記載される手順に従って調製された。
ステップ２
化合物３９の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンは、ステップ２において実施例３８の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０６．９７；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ，５Ｈ）、２．８０−２．２０（ｍ，９Ｈ）、１．９０−１．６０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．６、１７０．０、１５４．２、１４７．９、１４６．８、１３６．４、１３３．７、１３０．２、１２１．４、１１６．９、１１５．４、１０８．７、１０８．２、１０１．１、６９．９、５４．６、５４．２、５３．７、５０．２、４７．６、３３．６、２４．４、２３．７。
【実施例４０】
【０２７７】
【化７２】
2008521908.tif 000074
ステップ１
化合物４０ａの調製：５−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−酢酸エチル（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７０ｍｇの６０％分散した鉱物油、１．８ｍｍｏｌ）およびベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をその後添加した。溶液を６０℃で２時間攪拌した。水（４ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム・クロマトグラフィーにより精製し、残渣を得て、３７０ｍｇ（７０％）の５−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステルを赤色油として得た。
ステップ２
化合物４０ｂの調製：５−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル。
メチルアミン／エタノール（３３ｗｔ％、１０ｍＬ）中の５−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波反応装置において、９５℃に９０分間、加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を予備ＴＬＣにより精製し、８６ｍｇ（６０％）の５−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸エチルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．０５。
ステップ３
化合物４０の精製：５−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−
［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ペンタン酸メチルアミドは、ステップ２において実施例３８の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．０３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３ＯＤ）８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１７２．５、１５８．９、１４８．０、１４７．０、１３６．４、１３３．２、１２９．２、１２９．０、１２１．７、１１７．７、１０８．６、１０７．８、１０１．１、５２．９、３３．５、２６．１、２５．４。
【実施例４１】
【０２７８】
【化７３】
2008521908.tif 000075
ステップ１
化合物４１ａの調製：（ベンズヒドリリデン−アミノ）−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルエステル。
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸エチル（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温窒素下でＮａＨ（６００ｍｇの６０％分散した鉱物油、１５．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合液を５分間攪拌した。それから、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン（１．９５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応液を一晩中撹拌した。水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム・クロマトグラフィーにより精製し、残渣を得て、１．３０ｇ（３１％）の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２６．１８。
ステップ２
化合物４１ｂの調製：アミノ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルエステル。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（ベンズヒドリリデン−アミノ）−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチル（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液、水（３ｍＬ）、ヒドロクロリド酸（１ｍＬ、３７％）を室温で０．５時間攪拌した。飽和したＫ２ＣＯ３溶液を添加して溶液を塩基性にした（ｐＨ９）。混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム・クロマトグラフィーにより精製し、２００ｍｇ（７０％）のアミノ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．６４。
ステップ３
化合物４１ｃの調製：［２−（ベンゾ［１，３ジオキソール−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−アセチルアミノ）−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルは、実施例１４ａの調製に記載される手順に従って調製された。
ステップ４
化合物４１の調製：｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酢酸エチルは、ステップ２において実施例３８の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．０１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）５５．８６（ｓ，２Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．９、１７１．１、１６８．４、１６４．９、１５４．５、１４８．０、１４７．０、１３６．４、１３３．３、１３０．７、１２１．６、１１７．５、１１６．８、１０８．８、１０８．４、１０１．２、６２．７、５６．５、５３．９、５１．８、２４．４、１４．３。
【実施例４２】
【０２７９】
【化７４】
2008521908.tif 000076
ステップ１
化合物４２ａの調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（｛［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−メチルカルバモイル−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ステップ２において実施例４０の調製に記載される手順に従って調製された。
ステップ２
化合物４２の調製：２−｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミドは、ステップ２において実施例３８の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．９８；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ３）８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．６、１７１．０、１６７．８、１６６．３、１５４．１、１４８．１、１４７．１、１３６．４、１３３．２、１３０．６、１２１．７、１１６．８、１１５．６、１０８．９、１０８．４、１０１．２、５７．５、５４．１、５１．９、２６．９、２４．５。
【実施例４３】
【０２８０】
【化７５】
2008521908.tif 000077
化合物４３の調製：［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−エチル］−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−アミンは、１ｉおよび２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−エチルアミンを用いて、ステップ１において実施例３８の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．８９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｑ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）。
【実施例４４】
【０２８１】
【化７６】
2008521908.tif 000078
化合物４４の調製：Ｎ−（ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミン。
３，４−（メチレンジオキシ）アセトフェノン（９５．０ｍｇ、５７７μｍｏｌ）および（２−アミノ−エチル）−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、５７７μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で７０℃まで加熱した。それから、反応液を室温まで冷却し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間攪拌後、水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、５ｍＬ）で溶解した黄色い残渣を得て、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残渣を得た。粗産出物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、油に凝縮した。精製をカラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて達成し、１９８ｍｇ（８７％）のＮ−（ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンを透明ガラスとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｑ，１Ｈ）、２．７３（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，３Ｈ）。
【実施例４５】
【０２８２】
【化７７】
2008521908.tif 000079
化合物４５の調製の調製：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンは、ｌ，４−ベンゾダイオキシン−６−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例４４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，４Ｈ）、３．７５（ｑ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，３Ｈ）。
【実施例４６】
【０２８３】
【化７８】
2008521908.tif 000080
化合物４６の調製：（ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミンは、（ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−ｙｌメチル−ピロリジン−３−イルメチル）−メチル−アミンおよび５−クロロ−３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾールを用いて、ステップ３において実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．９９；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【実施例４７】
【０２８４】
【化７９】
2008521908.tif 000081
化合物４７の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミン。
ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（２−メチルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、６４９μｍｏｌ）の溶液、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の５−クロロ−３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール（１２１ｍｇ、６４９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８１μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で２１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、透明油に凝縮した。粗残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の油を得た。粗産出物を希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、油に凝縮した。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて、精製を達成し、２１．３ｍｇ（９％）のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３５８．９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）。
【実施例４８】
【０２８５】
【化８０】
2008521908.tif 000082
化合物４８の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−ブタン−ｌ，４−ジアミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（４−メチルアミノ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例４７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８６．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｉ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ，５Ｈ）、１．７２（ｄｔｔ，２Ｈ）、１．４９（ｔｔ，２Ｈ）。
【実施例４９】
【０２８６】
【化８１】
2008521908.tif 000083
化合物４９の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例４７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、５．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５０】
【０２８７】
【化８２】
2008521908.tif 000084
化合物５０の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−チオフェン−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛３−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例４７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．７８−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５１】
【０２８８】
【化８３】
2008521908.tif 000085
化合物５１の調製：実施例４７の調製に記載した手順に従って、Ｎ'−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル‐Ｎ‐フラン‐２‐イルメチル−Ｎ‐（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３９．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．３９−６．３４（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５２】
【０２８９】
【化８４】
2008521908.tif 000086
化合物５２の調製：実施例４７の調整に記載した手順に従って、Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ’−チアゾール−２−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを、｛３−［（チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．９４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５３】
【０２９０】
【化８５】
2008521908.tif 000087
化合物５３の調製：実施例４７の調製に記載した手順に従って、［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを、［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピルアミノ］−酢酸エチルエステルを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．９５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（Ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５４】
【０２９１】
【化８６】
2008521908.tif 000088
化合物５４：２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジキソル−５‐イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトアミドの調製
ステップ１の［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（１１５ｍｇ、２１１μｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２．０Ｍ  ＮＨ３溶液の混合液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液を黄色の油に濃縮した。粗製残渣をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、３ｍＬ）に溶解して室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させてオレンジ色の油を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と鹹水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して油を得た。カラム・クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて精製し、５３ｍｇ（６０％）の２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−メチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトアミドを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５５】
【０２９２】
【化８７】
2008521908.tif 000089
ステップｌ
化合物５５ａ：［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸の調製
［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  アミノ）プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（４８９ｍｇ、８９８μｍｏｌ）、１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮して白色固形物を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加して、溶液をｌ．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）と鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して白色固形物を得た。得られたものは４５２ｍｇ（９７％）の［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸であった。［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．０１。
ステップ２
化合物５５：［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸の調製
［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸（７０ｍｇ，１４０μｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１，２ｍＬ）に溶解して室温で３０分間撹拌した。ＳｉＯ２（３ｇ）を添加して溶媒を蒸発させ、白色のスラリーを得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて精製し、５８ｍｇ（９９％）の［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸を白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．９２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．０６（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５６】
【０２９３】
【化８８】
2008521908.tif 000090
化合物５６：２−［｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの調製
ＢＯＰ−Ｃｌ（１７０ｍｇ，６８６μｍｏｌ）を、［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸（１７７ｍｇ，３４３μｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に一度に添加して、室温で３０分撹拌してからＴＨＦ（６８６μＬ，１．３７ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ  ＭｅＮＨ２溶液を添加した。室温でさらに２０時間撹拌し、反応混合液をＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃのみからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）に直接流して、白色固形物（１２０ｍｇ）を得た。白色固形物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１，３ｍＬ）に溶解し室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させて、オレンジ色の固形物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し，１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と鹹水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてろ過および濃縮して油を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２ＣＩ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて精製し、８９ｍｇ（６０％）の２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミドを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５７】
【０２９４】
【化８９】
2008521908.tif 000091
化合物５７の調製：実施例５６の調製に記載した手順に従って、２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドを、［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸およびＭｅ２ＮＨを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．９９、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．０３（ｓ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｍ，  ２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例５８】
【０２９５】
【化９０】
2008521908.tif 000092
化合物５８の調製：実施例５４に記載のした順に従って、［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−プロピルアミノ］−酢酸エチルエステルを用いて、化合物５８：［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール‐ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４５８．９８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【実施例５９】
【０２９６】
【化９１】
2008521908.tif 000093
化合物５９の調製：実施例５６に記載した手順に従って、［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−酢酸エチルエステルおよびＮＨ３を用いて、化合物５９：２−［［３−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−プロピル］−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトアミドを調製した［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．８６−６．７０（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）。
【実施例６０】
【０２９７】
【化９２】
2008521908.tif 000094
化合物６０の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−［３−（シアノメチル−アミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、化合物６０：［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトニトリルを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３９７．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，２Ｈ）、１．９２（ｔｔ，２Ｈ）。
【実施例６１】
【０２９８】
【化９３】
2008521908.tif 000095
化合物６１の調製：Ｎ’‐ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンの調製
２：１  Ｈ２Ｏ／ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトニトリル（３７ｍｇ、９１μｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、および亜鉛（ＩＩ）臭化物（１０ｍｇ、４６μｍｏｌ）の溶液を２４時間１５０℃まで加熱した。反応混合液を室温まで冷却して、ＳｉＯ２カラム（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）に直接流し、１４ｍｇ（３５％）のＮ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（ｌＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−プロパン−１，３−ジアミンを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８５−６．７４（ｍ，３Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、２．１７（ｔｔ，２Ｈ）。
【実施例６２】
【０２９９】
【化９４】
2008521908.tif 000096
化合物６２の調製：２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトアミジンＮ’−メチル−ヒドラジドの調製
メチルヒドラジド（３７μＬ，７００μｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５００μＬ）中の［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトニトリル（２７ｍｇ，７０μｍｏｌ）の溶液に室温で一度に添加した。反応混合液を室温で１９時間撹拌して濃縮し、白色固形物を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ比が４：１）を用いて残渣を精製し、１４ｍｇ（４５％）の２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトアミジンＮ’−メチル−ヒドラジドを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．５３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｔｔ，２Ｈ）。
【実施例６３】
【０３００】
【化９５】
2008521908.tif 000097
化合物６３の調製：２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンの調製
ヒドロキシルアミン（Ｈ２Ｏ中１．０ｍＬ、５０ｗｔ％、１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−アセトニトリル（３０ｍｇ，７５μｍｏｌ）の溶液に室温で一度に添加した。反応混合液を室温で３０時間撹拌して濃縮し、白色固形物を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて残渣を精製し、７．０ｍｇ（２２％）の２−［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミジンを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．９１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．８９（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．５８  ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，２Ｈ）、１．９４（ｔｔ，２Ｈ）。
【実施例６４】
【０３０１】
【化９６】
2008521908.tif 000098
ステップｌ
化合物６４ａ：ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エタノンの調製
触媒量のジクロロパラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）（１８９ｍｇ、２６８μｍｏｌ）を、室温の窒素雰囲気中で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール（５００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）とトリブチル−（ｌ−エトキシ−ビニル）−スタンナン（９０４μＬ，２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、６５−７０℃で２１時間加熱した。それから混合液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を添加して、セライトろ過後に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮して黄色の残渣を得た。黄色の残渣を５：１比の５Ｎ  ＨＣ１／ＴＨＦ（４８ｍＬ）混合液で希釈し、２時間室温で撹拌した後に濃縮して白色固形物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）と鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過および濃縮して白色固形物を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が９：１まで）を用いて精製し、３９８ｍｇ（７７％）のｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エタノンを白色固形物として回収した。［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．３５。
ステップ２
化合物６４：Ｎ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミン。
ステップ１で得たｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エタノン（２３３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と（２−アミノ−）−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、触媒量のＴｓＯＨ（２０ｍｇ）を、室温の窒素雰囲気中で添加し、６５〜７０℃で４時間加熱した。それから混合液を室温まで冷却し、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（７６３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、水を添加し、エチルアセテート（２ｘ７０ｍＬ）で溶液を抽出し、鹹水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の残渣を回収し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１，６ｍＬ）に溶解して室温で３０分撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色の固形物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）と鹹水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから、ろ過および濃縮してオレンジ色の固形物を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて精製し、３１ｍｇ（７％）のＮ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、２．９１−２．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，３Ｈ）。
【実施例６５】
【０３０２】
【化９７】
2008521908.tif 000099
化合物６５の調製：実施例６４ステップ２に記載した手順に従って、２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメトキシ）−エチルアミンを用いて、［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメトキシ）−エチル］−［ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−エチル］−アミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
【実施例６６】
【０３０３】
【化９８】
2008521908.tif 000100
化合物６６の調製：Ｎ−｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミドは、２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸および（２−アミノ−エチル）−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例５６の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９４−６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【実施例６７】
【０３０４】
【化９９】
2008521908.tif 000101
ステップ１
化合物６７ａ：２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−コハク酸１−エチルエステルの調製
（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−酢酸エチルエステル（１．００ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４２ｍＬ）の−７８℃溶液に、窒素雰囲気下で、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の４．６２ｍＬの１．０Ｍ溶液、４．６２ｍｍｏｌ）を滴加した。−４０℃まで温め、ｆ−ブチルブロモ酢酸（６２０μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）添加前に、反応混合液を３０分間攪拌した。室温までゆっくり温め、さらに６時間攪拌する前に、反応液を−４０℃で１５分間攪拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで水抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、黄色固形物に凝縮した。黄色固形物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、５８３ｍｇ（４７％）の２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−コハク酸１−エチルエステルを白色固形物として得た。産出物をさらに精製することなく、続くステップに直接使用した。
ステップ２
化合物６７：Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）コハク酸エチルエステルの調製
２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−コハク酸１−エチルエステル（３８９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＢＯＰ−Ｃｌ（７８４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を一度にすべて添加し、２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミン（６２０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８５９μＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加する前に、室温で３０分間攪拌した。反応混合液を室温でさらに２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和したＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、白色固形物に凝縮して、白色スラリー油を得た。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が４：１まで）を用いて、精製を達成し、１７ｍｇ（３％）のＮ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−コハク酸エチルエステルを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．５２（ｍ，３Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、３．６３（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｄ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【実施例６８】
【０３０５】
【化１００】
2008521908.tif 000102
ステップ１
６８ａ：２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシメチルアミドの調製
２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中のイミダゾール（１３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、マイクロ波反応装置において１２０℃で４０分間加熱する前に、セシウム（ＩＩ）炭酸（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。それから、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（７５ｍＬ）、鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、白色固形物に凝縮した。カラム・クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２のみからＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ比が９：１まで）を使用して、精製を達成して、４３５ｍｇ（９２％）の２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの白色固形物を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０２。
ステップ２
化合物６８ｂ：ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−イル）−エタノンの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のステップ１から得た２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの０℃溶液（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で、メチルマグネシウム（ＩＩ）塩化（ＴＨＦ中の１．１２ｍＬの３．０Ｍ溶液、３．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。それから、反応液を室温まで２時間以上温め、飽和したＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、溶液を塩化メチレン（２×７０ｍＬ）で抽出し、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３１９ｍｇ（９８％）のｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−イル）−エタノンを白色固形物として得た物質を、次のステップにおいて、さらに精製することなく、使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋１９４．０６。
ステップ３
化合物６８の調製：Ｎ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−チアゾール−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンは、１−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−エタノンおよび（２−アミノ−エチル）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例６４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，１Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８２（ｑ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，３Ｈ）。
【実施例６９】
【０３０６】
【化１０１】
2008521908.tif 000103
ステップ１
化合物６９ａ：［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの調製
２５ｍＬのナスフラスコを（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６０％分散した鉱物油）およびＴＨＦ：ＤＭＦ比が５：１までの混合液で充満し、ｃａ．０．０５Ｍ溶液を得た。フラスコを氷浴において０℃まで冷却した。それから、１３ｂ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一部に添加し、反応液を１５−２０分間攪拌させた。それから、エチルブロモ酢酸（３１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を室温まで６時間以上温めた。水をゆっくり添加することにより、反応液を急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空で凝縮し、カラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が４：１まで）により精製した粗物質より、４０ｍｇ（５５％）の［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。これを、さらに精製することなく、使用した。
ステップ２
化合物６９：［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ウレイド］−酢酸エチルエステルの調製
オーブン乾燥した１０−ｍＬのナスフラスコは、磁気スターバーが装備され、隔壁と並んでＮ２吸気口を［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を充満し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｃａ．０．２Ｍ溶液を得た。この溶液に、注射器を通じて、室温で対応するイソシアン化物（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で約４時間攪拌させた。それから、水をゆっくり添加することにより、混合液を急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空で凝縮してできた粗油をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、２６０ｍｇ（７７％）の［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ウレイド］−酢酸エチルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．００；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６１−６．５３（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｂｒ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｑ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｑ，２Ｈ）、２．７３−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【実施例７０】
【０３０７】
【化１０２】
2008521908.tif 000104
化合物７０：（２−［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ウレイド］−アセトアミド）の調製
オーブン乾燥した１０−ｍＬのナスフラスコは、磁気スターバーが装備され、隔壁と並んでＮ２吸気口をエステル６９（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を充満し、ＭｅＯＨに溶解し、ｃａ．０．０５Ｍ溶液を得た。これに、ＭｅＯＨ（０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）中のＮＨ３の２Ｍ溶液を、注射器を通じて添加し、この温度で一晩中攪拌させた。水により、混合液を急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空で凝縮してできた粗油をカラム・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、１００％のＥｔＯＡｃで溶離し、２８ｍｇ（量）の（２−［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ウレイド］−アセトアミド）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ２４２０．９１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７１】
【０３０８】
【化１０３】
2008521908.tif 000105
化合物７１：（２−［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−スルファミド］の調製
１３ｂ（１００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）および３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンヒドロクロリド（１０６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６５ｍＬ）に溶解した。溶液を−７８℃まで冷却し、注射器を通じて、塩化スルフリル（５３０μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴加した。反応液をこの温度で数分間維持し、攪拌を促進した。それから、反応液を室温まで５時間以上戻した。混合液を水（２５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、水（２５ｍＬ）、鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空で凝縮してできた粗油を予備ＴＬＣにより精製し、２ｍｇ（１％）の（２−［３−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−スルファミド］を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、３．５（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）。
【実施例７２】
【０３０９】
【化１０４】
2008521908.tif 000106
2008521908.tif 000107
ステップ１
化合物７２ａ：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−アクリル酸エチルエステルの調製。
水素化ナトリウム（６０％分散した鉱物油、１０．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。内部温度を４０℃に保ちながら、エチル２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（５６．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を滴加した。それから、ピペロニルアミン（３７．５ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を３０分以上滴加した。反応液を６５℃まで１時間加熱した。溶液を室温まで温め、それから、ＴＨＦで滴定した。濾液を反応混合液から静かに注ぎ、真空で凝縮し、４３．０ｇ（５７％）の化合物７２ａを得て、さらに精製することなく、使用した。
ステップ２
化合物７２ｂ：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロピオン酸エチルエステルの調製
Ｐｄ／Ｃ（７２５ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）および７２ａ（１５．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、室温Ｈ２下で、３時間攪拌した。混合液をろ過し、その濾液を真空で凝縮し、１４．３ｇ（９５％）の化合物７２ｂを得て、さらに精製することなく、使用した。
ステップ３
化合物７２ｃ：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロピオン酸の調製
７２ｂ（１４．３ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を水層から分割した。水層をｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空で凝縮し、１３．２ｇ（１００％）の化合物７２ｃを得て、さらに精製することなく、使用した。
ステップ４
化合物７２ｄ：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロピオンアミドの調製
攪拌器を取り付けた２５０ｍＬの枝付きフラスコに、化合物７２ｃ（１．４ｇ）を２０ｍｌのＳＯＣｌ２に溶解し、その後、還流で４時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、溶液を真空で除去し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）中の２．０ＭのＮＨ３で処理した。混合液を３０分間攪拌し、それから、真空で凝縮し、１．２０ｇの７２ｄを白色固形物として得た。産出物を次のステップにおいて直接使用した。
ステップ５
化合物７２ｅ：３−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）プロパン−ｌ−アミンの調製
−５℃まで冷却しながら、ＴＨＦ（１００ｍＬ）のフラスコに、ＬｉＡ１Ｈ４（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．８０ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を部分添加した。−５℃未満に温度を保ちながら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７２ｄ（４．６０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で凝縮し、３．７ｇ（８８％）の７２ｅを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋１８０．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６
化合物７２ｇ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸の調製
７２ｆ（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。混合液を室温で１６時間攪拌した。反応液を真空で凝縮し、残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を凝縮したＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。産出物は、白色固形物として沈殿した。ろ過により収集され、真空下で乾燥し、８００ｍｇ（７４％）の７２ｇを得て、さらに精製することなく、使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．１０。
ステップ７
化合物７２：２−（２−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（３−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イル）プロピル）−２−メチルプロパンアミドの調製
７２ｇ（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した。溶解により、混合液を−１０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（２００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間攪拌した。３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）プロパン−ｌ−アミン（３３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加しながら、溶液を−１０℃で維持した。混合液をさらに２時間攪拌した。反応混合液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮し、粗産出物を得た。粗産出物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサンのみからヘキサン／ＥｔＯＡｃ比で１：１まで）により精製し、３２０ｍｇ（６６％）の７２を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，１Ｈ）、３．３４（ｄ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７３】
【０３１０】
【化１０５】
2008521908.tif 000108
化合物７３：２−（３−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−ｌ，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（３−（ベンゾ［δ］［１，３］ジオキソール−４−イル）アセトアミドの調製：
エチル２−（３−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−ｌ，２，４−チアジアゾール−５−イル）酢酸（３２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および７２ｅ（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をｐ−キシレン／ｌ，４−ジオキサン（ｖ／ｖ１：１、３０ｍＬ）に溶解し、２４時間還流した。混合液を凝縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＭｅＯＨ／ＤＣＭ比で１：１９まで）により精製し、８０ｍｇ（１３％）の７３を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３７２．１６。
【実施例７４】
【０３１１】
【化１０６】
2008521908.tif 000109
ステップｌ
化合物７４ｂ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロパン−ｌ−ｏｌの調製
水素化アルミニウムリチウム（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２下で、−２０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７４ａ（１．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、−２０℃未満に温度を保ちながら、混合液を反応させた。反応液を水で急冷し、セリットを通してろ過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、水層から分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮し、粗産出物を得た。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサンのみからＥｔＯＡｃ／ヘキサン比で４：１まで）により精製し、３７０ｍｇの７４ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２
化合物７４ｃ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピオンアルデヒドの調製
０．６３ｇのシュウ酸ジクロライド（６３０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。反応槽を−５０℃まで冷却し、無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（７９０ｍｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）に滴加し、反応液を得た。反応液を５分間攪拌した。−５０℃未満に温度を保ちながら、塩化メチレン（５ｍＬ）中の７４ｂ（３７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコに添加した。反応を１時間持続させた。トリエチルアミン（６６５μＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を得て、それから、水（５０ｍＬ）を添加することにより、急冷した。塩化メチレン層を水層から分割し、水層を塩化メチレン（１０ｍＬ）で逆抽出した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で凝縮し、７４ｃ（２８０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，１Ｈ）。
化合物７４ｄ：４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−ペント−２−エン酸エチルエステルの調製
水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。フラスコを０℃まで冷却し、エチル２−（ジエトキシホスホリル）酢酸（１．６８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。ガスが発生しない場合、０℃未満に温度を保ちながら、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７４ｃ（１．３８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応液に添加した。反応液を１時間攪拌させた。水（５０ｍＬ）を添加し、反応液を急冷した。混合液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮し、粗産出物を得た。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン／エチル酢酸勾配比が０−３３％まで）により精製し、１．４５ｇ（８１％）の７４ｄを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
化合物７４ｅ：４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−４−メチル−ペント−２−エン酸の調製
７４ｄ（１．００ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解した。次に、水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。反応混合液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を真空で凝縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）抽出した。有機層を廃棄し、水層を凝縮したＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。沈殿物をろ過で収集し、真空下で乾燥し、８００ｍｇ（８８％）の７４ｅを得て、さらに精製することなく、使用した。
化合物７４：（Ｅ）−４−（２−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−メチルペント−２−エナミンの調製
７４ｅ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、−１０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（４５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応槽に添加し、１０分間攪拌した。トリエチルアミン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１．５時間攪拌した。反応混合液を−１０℃に保ち、ピペロニルアミン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を２時間攪拌した。次に、反応混合液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮し、粗産出物を得た。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（エチル酢酸／ヘキサン勾配比が０−３３％まで）により精製し、５５ｍｇ（５５％）の７４を得た。［Ｍ＋Ｈ＋４０６．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７５】
【０３１２】
【化１０７】
2008521908.tif 000110
化合物７５：４−（２−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−メチルペンタンアミドの調製
７４（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。Ｎ２雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を反応槽に添加した。それから、反応液をＨ２雰囲気下に置き、室温で３０分間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応槽に添加し、溶液をろ過した。濾液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を２０％の水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、凝縮し、８０ｍｇ（８０％）の７５を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４０８．０５；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，２Ｈ）、２．１１（ｔ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７６】
【０３１３】
【化１０８】
2008521908.tif 000111
化合物７６：４−（２−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−４−メチルペンタン−ｌ−アミンの調製
７５（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を反応液に添加した。氷酢酸（３ｇ）を添加し、ガス発生した、反応混合液に添加した。反応混合液を４時間還流した。反応混合液が室温に戻ったら、水酸化カリウム（Ｈ２Ｏ中の２０％ｗ／ｗ、５０ｍＬ）を添加した。溶液をエチル酢酸（３×２ＯｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で凝縮し、粗産出物を得た。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配比が０−５％まで）により精製し、３０ｍｇ（３１％）の７６を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，２Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１ｌ（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７７】
【０３１４】
【化１０９】
2008521908.tif 000112
ステップ１
化合物７７ａ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
二塩化オキサリル（３．８０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、−５０℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（２．５０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を反応物に滴加し、混合液を１時間攪拌した。それから、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、温度を−５０℃以下に維持した。反応物を１時間攪拌した。トリエチルアミン（５．１０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、温度を−１５℃に上昇させた。水（１５ｍＬ）を添加し、混合液を３０分間攪拌した。それから、有機層を水層から分割し、硫酸ナトリウムで乾燥して、３．１ｇ（８１％）の７７ａを得て、その後のステップで直ちに使用した。
ステップ２
化合物７７ｂ：ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ｌ−メチル−エチルアミンの調製。
Ｂｒ２（１．６０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中の０℃の水酸化ナトリウム溶液（２．４０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）に添加した。１ｍｌの得られた原液を反応槽へ添加した。２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−イソブチルアミド（２５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を反応槽へ添加し、混合液を１時間攪拌した。この時間後、溶液を加熱し、５０℃で１時間攪拌した。溶液を分液漏斗へ移し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で凝縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配比０〜１０％までにより精製し、８０ｍｇ（３８％）の７７ｂを得た。
ステップ３
化合物７７ｃの調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ｌ−メチル−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
７７ｂ（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、続いて７７ａ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を３時間攪拌した。それから、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１５時間攪拌した。反応混合液を真空下で凝縮した。粗残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、凝縮した。粗産出物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配比が０〜１０％まで）により精製し、５０ｍｇ（３１％）の７７ｃを得た。
ステップ４
化合物７７：Ｎ−ｌ−（２−（２−（ｌＨ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）プロパン−２−イル）−Ｎ−２−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）エタン−ｌ，２−ジアミン塩酸塩の調製。
エチルエーテル（１５ｍＬ）中の３Ｎ塩酸塩を、氷浴で０℃に冷却しながら、７７ｃ（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に添加した。混合液を６時間攪拌し、ろ過し、無水エチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄される固形物を得た。ろ液を真空下で凝縮し、２６ｍｇの７７を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ９．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）。
【実施例７８】
【０３１５】
【化１１０】
2008521908.tif 000113
ステップ１
化合物７８ａ：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロパン−１−オールの調製。
３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−プロパン酸（３．６１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＬｉＡｌＨ４（７１０ｍｇ，１８．６ｍｍｏｌ）および無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）の０度の溶液に滴加した。滴下の完了について、反応混合液を１６時間還流した。溶液を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を、反応物に添加し、溶液を２０分間撹拌した。それから溶液をエチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。７８ａの３．２０ｇ（９６％）を得るために有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。
ステップ２
化合物：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロピオンアルデヒドの調整。
ジクロロメタン（１５ｍＬ）を−５０℃まで冷却した。それからジクロロメタン（５ｍＬ）中塩化オキサリル（１８．４ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次にジクロロメタン（５ｍＬ）中ＤＭＳＯ（２．２７ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）−５０℃で滴下した。５分後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中７８ａ（８７０ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）で滴下した。５０℃で３時間撹拌し、それからトリエチルアミン（５滴）を滴下し、そして１０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応物に加え、その溶液をジクロロメタン（３ｘ２ＯｍＬ）で抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下で凝縮した。粗産出物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン勾配比が０〜２５％まで）により精製し、７００ｍｇ（８１．４％）の７８ｂを得た。
ステップ３
化合物７８：（３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−プロピル）−｛２−［２−（２Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチル−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−プロピル｝−アミン塩酸塩の調整
２−［２−（２Ｈ−イミダゾール−ｌ−ｙｌ）−６−メチル−ピリミジン−４−ｙｌ］−２−メチル−プロピルアミン（０．１５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）および７８ｂ（０．１２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）メタノール（１０ｍＬ）を溶解した。氷酢酸（２滴）を加え氷浴において０℃で３時間撹拌させた。ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をバッチに加え、室温で１６時間撹拌した。その結果生じた溶液を減圧下で凝縮し水（２０ｍＬ）を加えた。その溶液をジクロロメタン（３ｘ２ＯｍＬ）で抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗産出物を得るために凝縮した。無色油を得るために、粗産出物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配比が０〜１０％まで）により精製した。
この結果生じた油をメタノール（１０ｍＬ）で溶解した。１Ｍ  ＨＣｌ溶液をｐＨ＝２になるまで加え、その混合液を２時間撹拌した。７８．［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．２８；ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）の３０ｍｇ（１１％）を得るために、その溶液を凝縮した。
【実施例７９】
【０３１６】
【化１１１】
2008521908.tif 000114
化合物７９の調製：Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを用いて、実施例１ｃの調製に記載される手順に従って調製された。
［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．６６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．７２
（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．１８（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８０】
【０３１７】
【化１１２】
2008521908.tif 000115
化合物８０の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−｛［３−（４−ヨード−イミダゾール−ｌ−イル）−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、４−ヨード−ｌＨ−イミダゾールを用いて、実施例２ｅの調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋５９８．９０。
【実施例８１】
【０３１８】
【化１１３】
2008521908.tif 000116
化合物８１の調製：Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ−［３−（４−ヨード−イミダゾール−ｌ−イル）−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（３−｛［３−（４−ヨード−イミダゾール−ｌ−イル）−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．３２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【実施例８２】
【０３１９】
【化１１４】
2008521908.tif 000117
化合物８２の調製：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、Ｎ’−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを用いて、実施例１ｃの調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｓ，４Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，４Ｈ）。
【実施例８３】
【０３２０】
【化１１５】
2008521908.tif 000118
ステップ1
化合物８３ａの調製：｛２−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（２−メチルアミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．１２。
ステップ２
化合物８３ｂの調製：Ｎ−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−ｌ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンは、｛２−［（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−メチル−アミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．０７。
ステップ３
化合物８３の調製：Ｎ’−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンは、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−アセトアルデヒドを用いて、実施例１２７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．７４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，２Ｈ）。
【実施例８４】
【０３２１】
【化１１６】
2008521908.tif 000119
化合物８４の調製：Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−ｌ，２−ジアミンは、Ｎ’−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンを用いて、実施例１ｃの調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．３３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７０−６．５０（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，４Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【実施例８５】
【０３２２】
【化１１７】
2008521908.tif 000120
化合物８５の調製：Ｎ’−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、６および（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−アセトアルデヒドを用いて、実施例１２７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，４Ｈ）、３．７０−３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８６】
【０３２３】
【化１１８】
2008521908.tif 000121
化合物８６の調製：Ｎ−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、Ｎ’−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを用いて、実施例１ｃの調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４１５．８６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，４Ｈ）、３．６０−３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８７】
【０３２４】
【化１１９】
2008521908.tif 000122
化合物８７の調製：Ｎ’−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、６およびベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−アセトアルデヒドを用いて、実施例１２７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．７６−２．６８（ｍ，４Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８８】
【０３２５】
【化１２０】
2008521908.tif 000123
化合物８８の調製：Ｎ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンは、Ｎ’−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを用いて、実施例１ｃの調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０１．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５５−３．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【実施例８９】
【０３２６】
【化１２１】
2008521908.tif 000124
ステップ１
化合物８９ａ：ピロリジン−ｌ，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルの調製
ベンジルクロロギ酸（２９．７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をピロリジン−２−カルボン酸（２０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３５０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液を、室温を保った中で一晩中攪拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝３に酸化した。得られた溶液をエチル酢酸（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、４０．４ｇ（８９％）の粗産出物、ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルを無色の油として得た。
ステップ２
化合物８９ｂ：２−カルバモイル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（３０．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチル−モルホリン（１２．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を１０分以上で添加した。それから、溶液を−１５℃まで冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のエチルクロロギ酸（１３．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、溶液を−２５℃で２時間攪拌した。次に、室温を−２０℃に維持しながら、溶液をＮＨ３（ｇ）下に置いた。それから、温度を０℃に戻しながら、反応混合液を１時間攪拌攪拌した。溶液をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に注ぎ、有機層を水層から分割した。それから、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、ＩＮ  ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、２７．８ｇ（８８％）の２−カルバモイル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを無色の油として得た。
ステップ３
化合物８９ｃ：２−シアノ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル調製
カルバモイル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（２５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でピリジン（１２５ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。オキシ塩化リン（１２．６ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、４０分以上で、ピリジン溶液に滴加した。反応混合液の温度を−１０℃に保ち、溶液を２時間攪拌した。反応物を水／氷（１００ｇ）の添加によって急冷し、分液漏斗に移した。溶液をジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、飽和した硫酸銅（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、２０．０ｇ（８２％）の２−シアノ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを緑色の油として得た。
ステップ４
化合物８９ｄ：２−エトキシカーボンイミドイル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−シアノ−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（１７．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解した。エタノール（２０．４ｇ、４４４ｍｍｏｌ）を添加し、温度を−２０℃に維持しながら、気体のＨＣｌを反応混合液を通じて気泡化する。温度を、攪拌している間、１２時間維持した。反応混合液を真空下で凝縮し、２２．０ｇ（９５％）の２−エトキシカーボンイミドイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを赤色の油として得た。
ステップ５
化合物８９ｅ：２−エトキシチオカルボニル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−エトキシカーボンイミドイル−ピロリジン−ｌ−塩化カルボン酸ベンジルエステル（４２．８ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却した。ピリジン（８０ｍｌ）を反応物に添加し、Ｈ２Ｓを反応物を通して６０分間気泡化した。攪拌している間、反応物の温度を−２０℃で２時間維持した。ｐＨを５Ｍ  ＨＣｌの添加によって、ｐＨ＝４に調整した。得られた溶液を分液漏斗に移し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、鹹水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、２０．０ｇ（４７％）の２−エトキシチオカルボニル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の油として得た。
ステップ６
化合物８９ｆ：２−（Ｎ’−アセチル−グアニジノカーボチオイル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
１−アセチルグアニジン（７．２０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１．９０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を、１回量を少なく５分間以上で反応物に添加した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−エトキシチオカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１９．６ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、温度を０−５℃の間で維持しながら、３０分以上かけて反応物に滴加した。追加の１２時間攪拌している間、反応物を室温に戻した。産出物を石油エーテルの添加によって沈殿させた。有機層を静かに注ぎ、固形物を残し、水（３００ｍＬ）に再溶解した。酢酸の添加によってｐＨをｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、１３．０ｇ（５６％）の２−（Ｎ’−アセチル−グアニジノカーボチオイル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
ステップ７
化合物８９ｇ：２−（３−アセチルアミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル臭化水素酸塩の調製
２−（Ｎ’−アセチル−グアニジノカーボチオイル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（１３．０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。エタノール溶液を０℃まで冷却し、クロロホルム（３０ｍＬ）中の臭素の溶液（６．５０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を５分以上で滴加した。得られた溶液を、３時間攪拌している間、室温に戻した。得られた混合液を真空下で凝縮し、１４．０ｇ（８８％）の２−（３−アセチルアミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル臭化水素酸塩を得た。
ステップ８
化合物８９ｈ：２−（３−アミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−（３−アセチルアミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジル  エステル臭化水素酸塩（１４．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合液を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４０  ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１５．０ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を３０分間攪拌している間、室温に戻した。溶液を凝縮し、水（１００ｍＬ）に再溶解し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、鹹水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水層より分割し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、９．４ｇ（９４％）の２−（３−アミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを黄色の油として得た。
ステップ９
化合物８９ｉ：２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルの調製
２−（３−アミノ−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステル（９．４０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、グリオキサール（４０％ｗｔ）（１９．６ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を、反応物に添加し、溶液を３時間還流した。反応物を１６時間還流している間、ホルマリン（１１．０ｇの４０％水溶液、１４７ｍｍｏｌ）の連続添加の後に、塩化アンモニウム（７．８０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）およびリン酸カルシウム（１１．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を真空下で凝縮した。粗残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、エチル酢酸（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨ＝９に塩基性化した。水層を酢酸（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を結合し、真空下で凝縮し、７．２ｇ（６６％）の２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ベンジルエステルを油として得た。
ステップ１０
化合物８９ｊ：３−イミダゾール−１−イル−５−ピロリジン−２−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾールの調製
２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）および６Ｍ  ＨＣｌ（水溶性）（２ｍＬ）に溶解した。反応槽を密封し、１００℃まで１時間加熱した。反応物を、一晩中続けている間に室温に戻した。反応混合液を分液漏斗に移し、１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で凝縮し、１７９ｍｇ（８０．４％）の３−イミダゾール−ｌ−イル−５−ピロリジン−２−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾールを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２２１．８７。
ステップ１１
化合物８９：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−メチル−アミンの調製
ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−（２−クロロ−エチル）−メチル−塩酸アンモニウム（１３０ｍｇ、４９２μｍｏｌ）の溶液、３−イミダゾール−ｌ−イル−５−ピロリジン−２−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール（１１０ｍｇ、４９７μｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のＴＥＡ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を、１４０℃まで７分間加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、１０ｍＬの１Ｎ  Ｋ２ＨＰＯ４（水溶液）／ＥｔＯＡｃ（１：１）に注いだ。有機層を分離し、粗残渣に凝縮した。逆層ＨＰＬＣ（５％から１００％までのＡｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）を用いて精製し、１０ｍｇ（４％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−｛２−［２−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−［ｒｈｏ］ｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−ｌ−イル］−エチル｝−メチル−アミンをＴＦＡ塩として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．８５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，５Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９０】
【０３２７】
【化１２２】
2008521908.tif 000125
ステップｌ
化合物９０ａの調製：［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンは、（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３ｆを用いて、実施例３の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋［０９０８］３７３．４７。
ステップ２
９０ｂの調製：２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチルアミンは、｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例２の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．８１。
ステップ３
化合物９０の調製：［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−  メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンは、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−アセトアルデヒドおよび２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチルアミンを用いて、実施例１２７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ，５Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９１】
【０３２８】
【化１２３】
2008521908.tif 000126
化合物９１の調製：（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンは、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−アセトアルデヒドおよび２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチルアミンを用いて、実施例１２７の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ，５Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．９５−１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【実施例９２】
【０３２９】
【化１２４】
2008521908.tif 000127
化合物９２：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンの調製
２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチルアミン（７８ｍｇ、２８６μｍｏｌ）の溶液、ジオキサン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−カルボアルデヒド（４７ｍｇ、２８６μｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水塩（５ｍｇ、２６μｍｏｌ）を６０℃で１６時間加熱した。それから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、８６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。それから、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＩＮ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、凝縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ比が０％から１０％まで）で、６９ｍｇ（５７％）の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．２３；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６８−６．７９（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．６０（ｍ，９Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９３】
【０３３０】
【化１２５】
2008521908.tif 000128
化合物９３：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−メチル−アミンの調製
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミン（６５ｍｇ、１５６μｍｏｌ）の溶液、ホルマリン（６３μＬ、７８０μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の酢酸（１７０μＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で５分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ、４７０μｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、室温で２０分間攪拌してから、残渣まで凝縮した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして凝縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ比が０％から１０％まで）で、６０ｍｇ（８９％）の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−メチル−アミンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．３２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．７９（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｓ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，１Ｈ）、３．２４−３．４２（ｍ，３Ｈ）、２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１１−２．５５（ｍ，８Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【実施例９４】
【０３３１】
【化１２６】
2008521908.tif 000129
化合物９４の調製：５−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルは、５−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例２３の調製に記載される手順に従って調製された。ラセミ酸３．１４として分離：ロータマーの混合液１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋４８６．１５。
【実施例９５】
【０３３２】
【化１２７】
2008521908.tif 000130
化合物９５の調製：ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸２−アミド５−［（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミドは、５−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステルを用いて、実施例５４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．５６。
【実施例９６】
【０３３３】
【化１２８】
2008521908.tif 000131
化合物９６の調製：ｌ−（３−イミダゾール−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸２−［（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド］５−メチルアミドは、５−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イル−エチルカルバモイル）−ｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸エチル  エステルおよびメチルアミンを用いて、実施例５４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．５５。
【実施例９７】
【０３３４】
【化１２９】
2008521908.tif 000132
化合物９７の調製：Ｎ−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ’−（４−ピロール−ｌ−イル−ベンジル）−エタン−ｌ，２−ジアミンは、４−ピロール−ｌ−イル−ベンズアルデヒドを用いて、実施例４４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋４０２．２５。
【実施例９８】
【０３３５】
【化１３０】
2008521908.tif 000133
Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ’−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−エタン−ｌ，２−ジアミンは、３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例４４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８５．０５。
【実施例９９】
【０３３６】
【化１３１】
2008521908.tif 000134
化合物９９の調製：Ｎ−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ’−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−エタン−ｌ，２−ジアミンは、４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例４４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．４０。
【実施例１００】
【０３３７】
【化１３２】
2008521908.tif 000135
化合物１００の調製：５−（｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチルアミノ｝−メチル）−２−メトキシ−フェノールは、３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例４４の調製に記載される手順に従って調製された。［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．０６。
【実施例１０１】
【０３３８】
【化１３３】
2008521908.tif 000136
化合物１０１の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（ベンゾフラン−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−ベンゾフラン−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４８９．３９。
【実施例１０２】
【０３３９】
【化１３４】
2008521908.tif 000137
化合物１０２の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．５５。
【実施例１０３】
【０３４０】
【化１３５】
2008521908.tif 000138
化合物１０３の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−［３−（４−ヒドロキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、４−｛［｛３−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−フェノールを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４６４．９６。
【実施例１０４】
【０３４１】
【化１３６】
2008521908.tif 000139
化合物１０４の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−［３−（４−メチルスルファニル−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチルスルファニル−ベンジル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４９５．５９。
【実施例１０５】
【０３４２】
【化１３７】
2008521908.tif 000140
化合物１０５の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Ｎ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソール−５−イルメチル−Ｎ’−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４９２．６４。
【実施例１０６】
【０３４３】
【化１３８】
2008521908.tif 000141
化合物１０６の調製：実施例４７に記載した手順に従って、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛３−［（ｌ−メチル−ｌＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、Ｎ’‐ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（ｌ−メチル−ｌＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．５８。
【実施例１０７】
【０３４４】
【化１３９】
2008521908.tif 000142
ステップ１
化合物１０７ａ：２−［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの調製
ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の１３ｂ（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＦｍｏｃ−プロリン−ＯＨ（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、続けてｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、反応混合液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈してから、水で洗浄し、ＭｇＳO４で乾燥した。ろ過および濃縮して４４ｍｇの２−［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−ｌ−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋５０９．３８。
ステップ２
化合物１０７ｂ：ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル‐６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドの調製
ジメチルホルムアミド（３．２ｍＬ）中の２−［（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−ｌ−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（４３５ｍｇ，０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（８００μＬ，８．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を２０分間撹拌した後真空下で濃縮して、２４４ｍｇのピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを褐色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２８７．２８。
ステップ３
化合物１０７：ｌ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドの調製
ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミド（４３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）および酢酸（．０７５ｍＬ）を室温で添加した。溶液を２時間撹拌した。その溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を１６時間撹拌した後、真空で濃縮した。ＤＣＭで残渣を希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ，３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥してから、ろ過および濃縮した。質量ＬＣＭＳを用いて生成物を精製し、５ｍｇのｌ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを白色固形物として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４４４．９６。
【実施例１０８】
【０３４５】
【化１４０】
2008521908.tif 000143
化合物１０８の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４４５．０１。
【実施例１０９】
【０３４６】
【化１４１】
2008521908.tif 000144
化合物１０９の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、ピリジン−２−ルバルデヒドを用いて、ｌ−ピリミジン−２−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．９５。
【実施例１１０】
【０３４７】
【化１４２】
2008521908.tif 000145
化合物１１０の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（３，５−ジメトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．８６。
【実施例１１１】
【０３４８】
【化１４３】
2008521908.tif 000146
化合物１１１の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、４−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．５２。
【実施例１１２】
【０３４９】
【化１４４】
2008521908.tif 000147
化合物１１２の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、ｌ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを、３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドを用いて調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．５５。
【実施例１１３】
【０３５０】
【化１４５】
2008521908.tif 000148
化合物１１３の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、４−クロロ−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．９９。
【実施例１１４】
【０３５１】
【化１４６】
2008521908.tif 000149
化合物１１４の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、３−ヒドロキシ−４−メトキシ（基）−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．６４。
【実施例１１５】
【０３５２】
【化１４７】
2008521908.tif 000150
化合物１１５の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、４−イソプロポキシ−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−（４−イソプロポキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．６７。
【実施例１１６】
【０３５３】
【化１４８】
2008521908.tif 000151
化合物１１６の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、ピペロナールを用いて、ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．５８。
【実施例１１７】
【０３５４】
【化１４９】
2008521908.tif 000152
化合物１１７の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを用いて、ｌ−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ（基））−ベンジル］−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．６２。
【実施例１１８】
【０３５５】
【化１５０】
2008521908.tif 000153
化合物１１８：実施例１０７に記載した手順に従って、フラン−２−カルバルデヒドを用いて、ｌ−フラン−２−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．５７。
【実施例１１９】
【０３５６】
【化１５１】
2008521908.tif 000154
化合物１１９の調製：実施例１０７に記載した手順に従って、チオフェン−３−カルバルデヒドを用いて、ｌ−チオフェン−３−イルメチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．７７。
【実施例１２０】
【０３５７】
【化１５２】
2008521908.tif 000155
化合物１２０の調製：実施例２３に記載した手順に従って、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチルアミンを用いてｌ−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン‐２カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イル）−エチル］−アミドを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．６３−６．４９（ｍ，３Ｈ）、４．１８−４．１５（ｍ，４Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２１】
【０３５８】
【化１５３】
2008521908.tif 000156
ステップ１
化合物１２１Ａ：２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調合。
ボック−Ｄ−プロ−ＯＨ（２０９ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）にて溶解した後、ＨＢＴＵ（５５２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトリイミダゾールアミン（２７０μＬ）を加えた。その溶液をピペロニルアミン（１２１μＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）を加える前に室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に移した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ、飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。２７８．０ｍｇ（８２．５％）の２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られるようＬＣＭＳを調合することによって、その溶液を濃縮および精製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．０９。
ステップ２
化合物１２１ｂ：ピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミドの調合。
２−［（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）にて溶解し、室温で３時間攪拌した。この期間後、その溶液を真空下で濃縮した。その粗産出物をＤＣＭ（５０ｍＬ）にて希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄して粗残留物を得た。粗産出物はフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、８５．１ｍｇ（４３％）のピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２４９．０８。
ステップ３
化合物１２１：１−［１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミドの調合。
ピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミド（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）にて溶解した。次に、ＴｓＯＨ一水和物（３０ｍｇ）および１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（６９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２０分間１３０℃でレンジ加熱した。加熱終了時に、溶液を室温に戻らせ、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応槽に加え、室温でさらに１６時間攪拌させた。この期間後、その溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）にて希釈し、分液漏斗に移した。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して粗産出物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％ＡＣＮ／ＤＣＭ勾配）で精製して１２ｍｇ（８％）の１−［１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ピロリジン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミドを得た。ジアステロマーの混合物として分離された産出物；［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．０３。
【実施例１２２】
【０３５９】
【化１５４】
2008521908.tif 000157
ステップ１
化合物１２２ａ：（Ｒ）−［ｌ−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−エチルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調合。
ボック−Ｄ−バル−ＯＨ（２８２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）にて溶解した後、ＣＤＩ（２５３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を３０分間攪拌して酸を活性化した。この期間後、３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンＨＣｌ（２６３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびトリイミダゾールアミン（３６３μＬ）を反応槽に加え、室温で１６時間攪拌した。次に、反応ー混合物を真空下で濃縮した。粗産出物をＤＣＭ（５０ｍＬ）にて溶解して分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して４４７．１ｍｇ（９４．６％）の粗性を帯びた粗産出物である［１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを産出した。［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．００。
ステップ２
化合物１２２ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−３−メチル−ブチルアミドの調合。
［１−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチルカルバモイル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４７．１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１：１  ＴＦＡ：ＤＣＭ（６ｍＬ）にて溶解し、室温で３時間攪拌した。この後、その溶媒を真空で除去した。粗産出物をＤＣＭ（７５ｍＬ）にて溶解して１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（７５ｍＬ）で洗浄し、遊離塩基として粗産出物を得た。産出物はフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、２７０．７ｍｇ（８３．５％）の純産出物である２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−３−メチル−ブチルアミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．１。
ステップ３
化合物１２２：（Ｒ）−Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−３−メチル−ブチルアミドの調合。
２−アミノ−Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−３−メチル−ブチルアミド（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびトリイミダゾールアミン（１５０μＬ）にて溶解した。次に、５−クロロ−３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール（９５．１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を反応槽に加え、室温で１６時間攪拌した。この期間後、塩水の一部（５０ｍＬ）を加え、その混合物を分液漏斗に移して、酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。粗産出物フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％ＡＣＮ／ＤＣＭ勾配）は精製し、２０．４ｍｇの純産出物であるＮ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−２−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イルアミノ）−３−メチル−ブチルアミドを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．８４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６２−６．５２（ｍ，３Ｈ）、５．８２−５．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０（Ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ，３Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０３−１．０１（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１２３】
【０３６０】
【化１５５】
2008521908.tif 000158
化合物１２３：（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドの調合。
シス−Ｄ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチルアミンを使用して、実施例２３の調合において解説されている手順から（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドを調合した。［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（Ｂｒ  ｍ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．６１−３．４６（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．３６（ｍ，６Ｈ）。
【実施例１２４】
【０３６１】
【化１５６】
2008521908.tif 000159
ステップ１
化合物１２４ａ：２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調合。
２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の３７ｗｔ％ホルムアルデヒド（５００μＬ）、メタノール（８ｍＬ）および酢酸（５５０μＬ）を全て反応槽にて混ぜ合わせて３０分間攪拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えてその溶液を室温でさらに３０分間攪拌させた。この期間後、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）にて溶解して氷（２５ｍＬ）の中へ注いだ。ｐＨは１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。有機層は水層から区分してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗産出物を得た。産出物はフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、１３０ｍｇ（４２％）の２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．５６。
ステップ２
化合物１２４ｂ：２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸の調合。
２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに移し、ＴＨＦ（５５０μＬ）およびメタノール（５５０μＬ）にて溶解した。次に、ＬｉＯＨ（６２０μＬ）の１Ｍ溶液をバイアルに加えた。その混合物を室温で１時間攪拌させた。この後、反応が完了しなかったため、一晩攪拌を継続させた。この期間後、反応物を濃縮し、今後のステップにおいて直接使用された２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸のリチウム塩９７ｍｇを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．５４。
ステップ３
化合物１２４：２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドの調合。
２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）にて溶解した。次に、ＨＢＴＵ（５４．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチルアミン（１７．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびトリイミダゾールアミン（５０μＬ）を加える前に、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物は室温で１２時間攪拌し、そして６０℃で１６時間加熱した。この期間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）の入った分液漏斗に移した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。水層は酢酸エチルで逆抽出し、有機部分の全てを組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。その物質はフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、３．３ｍｇの２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドを得た。ジアステロマーの混合物として分離された産出物；［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．８４。
【実施例１２５】
【０３６２】
【化１５７】
2008521908.tif 000160
化合物１２５：２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミドの調合。
２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ｌ−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３１．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）にて溶解した。次に、ＨＢＴＵ（６４．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン塩酸塩（２２．４ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびトリイミダゾールアミン（５０μＬ）を加える前に、反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物は室温で１２時間攪拌し、そして６０℃で１６時間加熱した。この期間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）の入った分液漏斗に移した。有機層は飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層は酢酸エチルで逆抽出し、有機部分の全てを組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して真空下で濃縮した。その物質はフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミドを得た。ジアステロマーの混合物として分離された産出物；［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．６３。
【実施例１２６】
【０３６３】
【化１５８】
2008521908.tif 000161
化合物１２６：（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドの調合。
実施例２３の調合において解説されている手順から（２Ｒ，  ４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−アミドを調合した。［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．６２（ｍ，３Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，４Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２７】
【０３６４】
【化１５９】
2008521908.tif 000162
化合物１２７：Ｎ’−（２−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−ｌ，２−ジアミンの調合。
Ｎ−ｌ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−１−メチル−エタン−１，２−ジアミン（１．９４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３６ｍＬ）および最小量のメタノールにて溶解した。そしてベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−アセトアルデヒド（７０９ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１０分間攪拌した。この期間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えて反応物を室温で１時間攪拌させた。反応混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）にて溶解し、そして分液漏斗へ移した。有機層は１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗産出物はフラッシュクロマトグラフィー（０−１０％メタノール／酢酸エチルから０−１０％メタノール／ＤＣＭ勾配）で精製し、８７５ｍｇ（５５％）の産出物であるＮ’−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．６５−６．５６（ｍ，３Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、３．６０（Ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）。
【実施例１２８】
【０３６５】
【化１６０】
2008521908.tif 000163
化合物１２８：Ｎ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンの調合。
Ｎ’−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミン（４３８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）にて溶解して室温で１５分間攪拌した。この期間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えて反応物を室温で攪拌させた。この期間後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗産出物は調合ＬＣＭＳで精製し、留分を濃縮した。そしてこの物質を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出して３０３ｍｇのＮ−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−Ｎ’−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．３１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．５３（ｍ，３Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１２９】
【０３６６】
【化１６１】
2008521908.tif 000164
ステップ１
化合物１２９ａの調合：（Ｒ）−３−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｂｏｃ−［３Ｒ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（２７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチルアミン塩酸塩（２０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で溶液を抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム・クロマトグラフィにより溶媒を気化し、精製することで、目的の生成物１２９ａ（５２０ｍｇ）が得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋４２５．００。
ステップ２
化合物１２９ｂの調合：（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルエチル）−アミド
１２９ａをＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％、５ｍＬ）に加えた溶液を室温で２０分間撹拌した。カラム・クロマトグラフィにより溶媒を気化し、精製することで、２８９ｍｇのｌ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルエチル）−アミドが透明のオイルとして得られた。［Ｍ＋Ｈ］＋３２５．４０。
ステップ３
化合物１２９の調合：（Ｒ）−２−（３−イミダゾール−１−イル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イル−エチル）−アミドを実施例２３の調合に記載の手順に従い、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルエチル）−アミドを使用して調合した。［Ｍ＋Ｈ］＋４７５．５４。
【実施例１３０】
【０３６７】
化合物１３０の調合：１３０：Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミンを実施例１の調合に記載の手順に従い調合した。実施例１の一つの光学異性体をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＩＰＡ９６：４（ｖ／ｖ）、流速、１．０ｍＬ／ｍｉｎ）分離によって得た。解析データは実施例１と一致する。
【実施例１３１】
【０３６８】
化合物１３１の調合：Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ’−［１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−エタン−１，２−ジアミンを実施例１の調合に記載の手順に従い調合した。実施例１の一つの光学異性体をキラルＨＰＬＣ（キラルセルＯＤＨ、４．６×１５０ｍｍ、Ｈｅｘ／ＩＰＡ９６：４（ｖ／ｖ）、流速、１．０ｍＬ／ｍｉｎ）分離によって得た。解析データは実施例１と一致する。
【実施例１３２】
【０３６９】
化合物１３２の調合：ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミン実施例３の調合に記載の手順に従い調合した。実施例３の一つの光学異性体をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤＲＨ、４．６×１５０ｍｍ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ４：６（ｖ／ｖ）、流速０．５ｍＬ／分）分離によって得た。解析データは実施例３と一致する。
【実施例１３３】
【０３７０】
化合物１３３の調合：ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−アミンを実施例３の調合に記載の手順に従い調合した。実施例３の一つの光学異性体をキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤＲＨ、４．６×１５０ｍｍ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ４：６（ｖ／ｖ）、流速０．５ｍＬ／分）分離によって得た。解析データは実施例３と一致する。解析データは実施例３と一致する。
【実施例１３４】
【０３７１】
【化１６２】
2008521908.tif 000165
ステップ１
化合物１３４ａの調合：ベンジドリリジン−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミン
（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩（２０．４ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６０．０ｍＬ、４５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に加えた混合物を室温で３０分間撹拌したあと、その混合物を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（５００ｍＬ）に溶解し、次にベンゾフェノン（５７．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。混合物を１１０℃まで１２時間加熱し、その後真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラム・クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンが１：１０からＥｔＯＡｃまで）で精製し、ベンジドリリジン−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アミン（１４．０ｇ、４２．６％）を黄色固体として得た。
ステップ２
化合物１３４ｂの調合：２−イミダゾール−１−イル−４−メチル−６−ピペリジン−２−イル−ピリミジンｅ．ｎブチルリチウム（シクロヘキサン中に７．００ｍＬの２．８２Ｍ溶液、１９．８ｍｍｏｌ）をジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた溶液に、０℃の窒素下で１０分間かけて滴加した。この溶液を−７８℃の１３４ａ（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に窒素下で移動した。この混合物を−４５℃まで温め、その後３０分間撹拌し、１，４−ジヨードブタン（６．６０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃まで温め、４時間撹拌した。
水溶液ＨＣｌ（１０％ｖ／ｖ溶液２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、水層をＮａＯＨ（２Ｎ水溶液）でｐＨ＝１０に調整した。溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム・クロマトグラフィによる濃縮と精製で、１．３８ｇの２−イミダゾール−１−イル−４−メチル−６−ピペリジン−２−イル−ピリミジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］＋２４４．００。
ステップ３
化合物１３４の調合：ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−アミン
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−メチル−アミノ）−エタノール（７２０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）とピリジン（３ｍＬ）に加えた０℃の溶液に、塩化メタンスルホニル（４７０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。氷水槽を取り除き、溶液を２０分間室温で反応させた。反応物を真空下で濃縮し、アセトニトリル（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）および１３４ｂ（８３０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２時間６５℃に加熱し、その後室温まで冷却し、１２時間撹拌した。水を加え、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラム・クロマトグラフィによる濃縮と精製で、２９３ｍｇのベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンを黄色オイルとして得た。［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．６５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．００−３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．６０（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，６Ｈ）、１．３０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７５．７、１６９．６、１５４．３、１４７．８、１４６．６、１３６．４、１３３．１、１３０．４、１２２．０、１１６．８、１１５．８，１０９．３、１０７．９、１０１．０、６９．５、６２．６、５８．４、５４．４、５３．４、４２．８、４１．７、３４．８、２５．８、２４．３。
【実施例１３５】
【０３７２】
【化１６３】
2008521908.tif 000166
ステップ１
化合物１３５ａの調合：エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパノエート
メタンスルホン酸（２００μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を亜鉛粉末（７０．４ｇ、１．０８ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２２８ｍＬ）に加えた懸濁液に滴加し、その混合物を６７℃で加熱した。１時間後、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジンｅ−４−カルボニトリル（２０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に加えた溶液を添加し、その後続いて１．５時間かけてエチル２−ブロモ酢酸（９０．８ｇ、５４０ｍｍｏｌ）の滴加を行った。この混合物をさらに６７℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却した。この無機固体を真空ろ過により除去し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を３Ｍ  塩酸（２００ｍＬ）でろ液をｐＨ＝１にした。この溶液を室温で３０分間撹拌してから、真空下で溶媒を除去した。エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパノエート（１４．３ｇ）が黄色固体として得られ、これを直接次のステップで使用した。
ステップ２
化合物１３５ｂの調合：１３５ｂ：（Ｚ）−エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルイミノ）プロパノエート
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）カルバメート（２．１７  ｇ、７．３７  ｍｍｏｌ）をエチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−オキソプロパノエート（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および４Åモレキュラーシーブタイプ（５ｇ）の混合物に一気に添加した。酢酸（４１７μＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を添加してから、１２時間５８℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過により固体を除去し、ろ液を真空下で濃縮して、（Ｚ）−エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルイミノ）プロパノエート（１．００ｇ）を淡黄色固体として得た。
ステップ３
化合物１３５ｃの調合：３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチルアミノ］−３−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル
１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を真空パージした（Ｚ）−エチル３−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチルイミノ）プロパノエート（０．７９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）とエタノール（１５ｍｌ）の溶液に室温で一気に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌したあと、セライトでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィ（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨが９：１まで）により精製し、３５０ｍｇ（４４％）の３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチルアミノ］−３−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸  エチルエステルを黄色オイルとして得た。
ステップ４
化合物１３５の調合：ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−エトキシカルボニル−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−アンモニウムトリフルオロアセテートを、実施例２に記載の手順にしたがって、３−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチルアミノ］−３−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステルを使用して調合した。［Ｍ＋Ｈ］＋４５３．４２。
【実施例１３６】
【０３７３】
【化１６４】
2008521908.tif 000167
ステップｌ
化合物１３６ａ：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチルカルバモイル−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の３−［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチルアミノ］−３−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（８００μＬ，４０ｗｔ％水溶液）を添加した。反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、１４ｍｇ（９６％）のベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチルカルバモイル−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油として得た。
ステップ２
化合物１３６の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチルカルバモイル−エチルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［ｌ−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチルカルバモイル−エチルアミノ］−エチル｝−アンモニウムトリフルオロ酢酸塩を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．５７。
【実施例１３７】
【０３７４】
【化１６５】
2008521908.tif 000168
ステップ１
化合物１３７ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−ｌ−カルボン酸塩の調製
メチルアミン（ＴＨＦ中の３５ｍＬの２５ｗｔ％溶液）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−ｌ，３−ジカルボン酸塩（６５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合液を１２時間６０℃まで加熱し、それから室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下でろ過および濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６２０ｍｇ）を黄色の油として得た。
ステップ２
化合物１３７ｂ：２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドの調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ，２６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（７２０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、５分以上かけて滴加した。反応混合液を３０分以上かけて室温まで温め、それからＮａ２ＣＯ３（４００ｍＬ，飽和水溶液）でｐＨ８にした。混合液をＣＨ２Ｃｌ２（５×３０ｍＬ）で抽出し、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下でろ過および濃縮し、２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ，４３％）を黄色の油として得た。
ステップ３
化合物１３７ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−ｌ−イル）エチル（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イルメチル）カルバメートの調製
ＮａＢＨ３ＣＮ（７６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミド（２３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ），ｔｅｒｔ−ブチルベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル（２−オキソエチル）カルバメート（２８０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ），酢酸（１００μＬ，１．５９μｍｏｌ）とトリメチルオルトギ酸エステル（２０ｍｌ）を撹拌した溶液に一度に添加した。反応混合液を室温で１６時間撹拌して、それから水（２０ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出して、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下でろ過および濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー（２０：１ＣＨＣｌ３/ＭｅＯＨ）により精製し、１００ｍｇ（２２％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−ｌ−イル）エチル（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）カルバメートを無色の油として得た。
ステップ４
化合物１３７：２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｌ−（２−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドの調製
２，２，２−トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−（メチルカルバモイル）ピロリジン−ｌ−イル）エチル（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）カルバメート（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に５分以上かけて滴加した。反応混合液を３０分以上かけて室温まで温め、それから水（２０ｍＬ）を添加した。溶液をアンモニウム水酸化物（１００ｍＬ）でｐＨ９にして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出して、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下でろ過および濃縮して、５０ｍｇ（６１％）の２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−ｌ−（２−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−カルボキサミドを黄色の油として得た。［Ｍ−Ｈ］＋４６２．００。
【実施例１３８】
【０３７５】
【化１６６】
2008521908.tif 000169
ステップ１
化合物１３８ａ：アミノ−４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酪酸エチルエステルの調製
ｎブチルリチウム（ヘキサン中の１．５０ｍＬの２．８２Ｍ溶液，４．２３ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（３７０ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下０℃で１０分以上かけて滴加した。混合液を１０分間撹拌して、それからＮ２雰囲気で−４５℃の（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミン（１．００ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液にカニューレを挿入した。反応混合液を３０分間撹拌して、それからアクリル酸エチルを（３４１ｍｇ，３．４１ｍｍｏｌ）を１０分間滴加した。反応混合液を室温まで温め、それから１２時間撹拌した。混合液は０℃まで冷却され、それからＨＣｌ（５０ｍｌ，１０％ｖ／ｖ水溶液）を１５分間滴加した。溶液を室温まで温め、エチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出して、水溶液層を固形のＫ２ＣＯ３でｐＨ８．５にした。得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出して、混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、真空下でろ過および濃縮して、１．１０ｇのアミノ−４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酪酸エチルエステルを茶色の固形物として得た。
ステップ２
化合物１３８ｂの調製：アミノ−４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酪酸エチルエステルと７７ａを使用して実施例７７ｃの調製に説明された手順に続いて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが調製された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
化合物１３８の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製に説明される手順に続いて、ｌ−｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−５−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４２０．９５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，３Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１３９】
【０３７６】
【化１６７】
2008521908.tif 000170
ステップ１
化合物１３９ａの調製：４−アミノ−４−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−酪酸エチルエステルと（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−（２−オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例７７ｃの調製に説明される手順に続いて、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ステップ２
化合物１３９の調製：（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−｛２−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製に説明された手順に続いて、ｌ−｛２−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｌ，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−５−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩を調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．４８。
【実施例１４０】
【０３７７】
【化１６８】
2008521908.tif 000171
ステップｌ
化合物１４０ａの調製：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ，３−ジカルボン酸ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルを使用して実施例５４の調製に説明された手順に続いて、３−カルバモイル−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ステップ２
化合物１４０ｂ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チオカルバモイル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Ｐ２Ｓ５（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気の室温で、ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の３−カルバモイル−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合液を２時間１００℃まで加熱して、それから室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を添加して、溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下でろ過および濃縮して、１００ｍｇ（８６％）の２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チオカルバモイルピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油として得た。
ステップ３
化合物１４０ｃ：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
炭酸カリウム（７００ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）と２−クロロアセトアルデヒド（４００ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気の室温で、ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チオカルバモイルピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）に順次的に添加した。反応混合液を１６時間室温で撹拌して、それから真空下でろ過した。ろ液を濃縮して、０℃に冷却する前にＤＭＥ（１０ｍＬ）に残渣を溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（６５５ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）とピリジン（５７５ｍｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合液を室温で４時間撹拌した。混合液を濃縮して、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過および濃縮した。粗製品をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油（２００ｍｇ，５０％）として得た。
ステップ４
化合物１４０ｄの調製：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−（３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−イル）−ピリミジンを調製した。
ステップ５
化合物１４０ｅの調製：２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−（３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−２−イル）−ピリミジンと７７ａを使用して実施例７７ｃの調製で説明された手順に続いて、ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ステップ６
化合物１４０の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−３−チアゾール−２−イル−ピロリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【実施例１４１】
【０３７８】
【化１６９】
2008521908.tif 000172
化合物１４１ａ：２−［ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製。
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパン酸（３５０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気の室温で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−６−メチルピリミジン−４−イル）−３−カルバモチオイルピロリジン−ｌ−カルボン酸塩（７００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合液を２時間１００℃まで加熱して、それから室温まで冷却した。重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ，飽和水溶液）を添加して、混合液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過および濃縮した。それから、残渣をカラム・クロマトグラフィー（ＤＣＭのみからＤＣＭ／ＭｅＯＨ比が９：１まで）により精製し、５００ｍｇ（８０％）の２−［ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを黄色の油として得た。
ステップ２
化合物１４１ｂの調製：２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾールｅ−４−カルボン酸エチルエステルを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを調製した。
ステップ３
化合物１４１ｃの調製：２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルと７７ａを使用して実施例７７ｃの調製で説明された手順に続いて、２−［ｌ−［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチル］−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを調製した。
ステップ４
化合物１４１の調製：２−［ｌ−［２−（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−エチル］−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを使用して実施例２の調製に説明された手順に続いて、２−［ｌ−｛２−［（ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル）−アミノ］−エチル｝−２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．４５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．４６（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【実施例１４２】
【０３７９】
【化１７０】
2008521908.tif 000173
ステップ１
化合物１４２ａの調製：２−イミダゾール−ｌ−イル−４−メチル−６−ピペリジン−２−イル−ピリミジンと７７ａを使用して実施例７７ｃの調製で説明された手順に続いて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。
ステップ２
化合物１４２の調製：ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−｛２−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−ｌ−イル］−エチル｝−アミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋４２１．３９．
【実施例１４３】
【０３８０】
【化１７１】
2008521908.tif 000174
化合物１４３：３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−Ｎ−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−プロピオンアミドの調製。
３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−プロピオン酸（２．５０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（２０ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）を４時間７９℃まで加熱し、それから濃縮して、３−（ベンゾ［ｄ］［ｌ，３］ジオキソル−５−イル）塩化プロパノイルを茶色の油として得た。２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピルアミン（１００ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（２０ｍＬ）を添加して、反応混合液を２時間室温で撹拌した。反応混合液をろ過して、ろ液をＫ２ＣＯ３（１００ｍＬ，飽和溶液）で洗浄して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。カラム・クロマトグラフィーによりろ過、濃縮および精製をして、４０ｍｇの３−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イル−Ｎ−［２−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−プロピオンアミドを白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），１．２８（ｓ，６Ｈ）．
【実施例１４４】
【０３８１】
【化１７２】
2008521908.tif 000175
化合物１４４の調製：２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピルアミンを使用して実施例１３の調製に説明された手順に続いて、ｌ−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−３−［２−（２−イミダゾール−ｌ−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−尿素を調製した。［Ｍ＋Ｈｆ４０９．０４．
【実施例１４５】
【０３８２】
【化１７３】
2008521908.tif 000176
化合物１４５の調製：ナトリウム１，２，４−トリアゾールを使用して実施例２の調製で説明された手順に続いて、Ｎ’−ベンゾ［ｌ，３］ジオキソル−５−イルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−［ｌ，２，４］トリアゾール−ｌ−イル−［ｌ，２，４］チアジアゾール−５−イル）−プロパン−ｌ，３−ジアミンを調製した。［Ｍ＋Ｈ］＋３７４。１２；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ）。
以下の化合物は概して上述の方法を用いて作られる。これらの化合物が作られる場合、上記の実施例で作られた化合物と同様の活性を有することが期待される。
【化１７４】
2008521908.tif 000177
【化１７５】
2008521908.tif 000178
【化１７６】
2008521908.tif 000179
【化１７７】
2008521908.tif 000180
【化１７８】
2008521908.tif 000181
【化１７９】
2008521908.tif 000182
【化１８０】
2008521908.tif 000183
実施例１〜１４５でのＮＯシンターゼ阻止因子としての化合物の活性は、以下のアッセイによって示されている。まだ作られていない、上記に掲載された化合物の他のものもまた同様に、これらのアッセイで活性を有するものと予測される。
【０３８３】
B生物活性アッセイ
酵素源
一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵の源は、当技術分野で周知の様々な細胞型においてサイトカインおよび／またはリポ多糖体（ＬＰＳ）を使用して内因性ｉＮＯＳを誘導するなどのいくつかの方法で生成することができる。あるいは、当技術分野で周知であるタンパク質発現に適切な特徴を有する一時的または安定発現核外遺伝子からの異種発現によって、細胞内で酵素をコードする遺伝子を複製し、また酵素を生成することができる。酵素活性（酸化窒素製造）は、ｉＮＯＳについてカルシウム非依存性であるが、構造性のＮＯＳイソフォームであるｎＮＯＳおよびｅＮＯＳは、当技術分野でよく知られるような細胞培地または抽出物に添加される様々な共同因子を加えることによって活性化する。表１に特定する酵素は、一時的に指示されたＮＯＳイソフォームを導入したＨＥＫ２９３細胞で発現した。
【０３８４】
ＤＡＮアッセイ
酸化窒素の主な代謝経路は、組織培養、組織、血漿、および尿内の安定代謝物である硝酸塩および亜硝酸塩への経路である（Ｓ  Ｍｏｎｃａｄａ、Ａ  Ｈｉｇｇｓ、Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３２９、２００２（１９９３））。ヒトにおけるトレーサー研究では、おそらく全身の硝酸塩/亜硝酸塩の５０％は、ＮＯ合成の基質であるＬ−アルギニンに由来することが示されている（ＰＭ  Ｒｈｏｄｅｓ、ＡＭ  Ｌｅｏｎｅ、ＰＬ  Ｆｒａｎｃｉｓ、ＡＤ  Ｓｔｒｕｔｈｅｒｓ、Ｓ  Ｍｏｎｃａｄａ、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０９、５９０（１９９５）；Ｌ．Ｃａｓｔｉｌｌｏら、  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０、１９３（１９９３））。硝酸塩と亜硝酸塩は、生物活性のあるＮＯの基準ではないが、適切な期間の断食後、また任意でコントロール食（低硝酸塩／低アルギニン）を与えたあとに被験者から採取した血漿と尿のサンプルは、硝酸塩と亜硝酸塩のＮＯ活性の指標としての使用を可能にする（Ｃ  Ｂａｙｌｉｓ、  Ｐ  Ｖａｌｌａｎｃｅ、  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ７、  ５９  （１９９８））。
【０３８５】
検査サンプルの酸塩または亜硝酸塩レベルは、十分な検出感度と再現性を備える当技術分野で周知の任意の方法により定量化することができる。イオン・クロマトグラフィ（ｅ．ｇ．、ＳＡ  Ｅｖｅｒｅｔｔら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７０６、４３７（１９９５）；ＪＭ  Ｍｏｎａｇｈａｎら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７７０、１４３（１９９７））、高速液体クロマトグラフィー（例えば、Ｍ  ＫｅＩｍら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．４１、７６５（１９９９））、およびキャピラリー電気泳動法（ＭＡ  Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．７８１、４９１（１９９７））により生体液内の亜硝酸塩および硝酸塩レベルを検出、定量化するための様々な手順もすでに記載されている。例えば、２，３−ジアミノナフタレンは、ＮＯから自発的に形成するニソニウム陽イオンと反応し、蛍光生成物の１Ｈ−ナフトトリアゾールを形成する。２，３−ジアミノナフタレン（「ＤＡＮ」）を使用して、研究者たちは、１０ｎＭから１０μＭの亜硝酸塩を検出でき、またマルチウェル・マイクロプレート形式に対応する迅速な定量的蛍光アッセイを開発してきた。ＤＡＮは、Ｓｅおよび亜硝酸塩イオンに対する高選択性の光度測定および蛍光分析の試薬である。ＤＡＮは、亜硝酸塩イオンと反応し、蛍光ナフトトリアゾールを生じさせる（ＭＣ  Ｃａｒｒｅら、Ａｎａｌｕｓｉｓ  ２７、８３５−８３８（１９９９））。表１は、対象発明の様々な化合物のＤＡＮアッセイによるテスト結果を示す。
【０３８６】
検査サンプルは、定量化法による必要に応じ、または高い成果を得るため、または研究者の利便性により、硝酸塩または亜硝酸塩の測定前に処理してもよい。例えば、処理にはサンプルの遠心分離、ろ過、均質化が含まれる。サンプルが全血の場合、血液は細胞を除去するために遠心分離機にかけ、血漿あるいは血清分画に対し硝酸塩または亜硝酸塩アッセイを行うことができる。サンプルが組織の場合は、当技術分野で周知の任意の方法で硝酸塩または亜硝酸塩の測定前に組織を分散あるいは均質化することができる。細胞とその他の残屑を遠心分離あるいはその他の方法により除去し、サンプルの液体部分またはサンプルの細胞外液分画のみを使用して硝酸塩または亜硝酸塩レベルを測定することは望ましいであろう。サンプルはのちの測定のために、例えば尿または血漿サンプルを冷凍するなどして保存することもできる。適切な場合、保存したり、または硝酸塩または亜硝酸塩アッセイで使用する特徴を強めるために検査サンプルに添加剤を加えてもよい。
【０３８７】
硝酸塩、亜硝酸塩、またはその他のＮＯ系生成物の「レベル」は、検査サンプルまたは検査サンプルの液体部分における硝酸塩または亜硝酸塩濃度を（１リットルあたりのモル、１リットルあたりのミクロモル、またはその他適当な単位で）示す。ただし、その他の測定単位を使用して、硝酸塩または亜硝酸塩のレベルを表現することもできる。例えば、絶対量（マイクログラム、ミリグラム、ナノモル、またはその他適当な単位で）の使用が可能で、これは特にその量を検討中の検査サンプルの一定量（例えば、グラム、キログラム、ミリリットル、またはその他適当な単位）に戻って示す場合に使用することができる。多数の市販のキットの使用が可能である。
【０３８８】
表１：
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０３８９】
カラギナン試験
ラットの後足（足部）にカラギナンを皮下注射すると、強い炎症と痛みを誘発する。この炎症反応は、カラギナン注射の１~２時間後に開始し、植菌のあと少なくとも５時間持続する。さらに、ラットの炎症を起こした後足は、反対側の後足と比較して、有害な（痛覚過敏）または無害な（異痛）刺激に敏感である。化合物は、このモデルにおいて、抗痛覚過敏および抗炎症活性についての評価を行うことができる。薬物投与後の反応の閾値または時間の全般的な増加は、鎮痛効果を示す。薬物投与後の足の腫脹の全般的な軽減は、抗炎症効果を示す。いくつかの化合物が炎症足に作用し、反対側の足の反応に作用しない可能性がある。
【０３９０】
カラギナン足浮腫試験の実施例は、基本的にＷｉｎｔｅｒらによって記述された材料、試薬、および手順で実施する（Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，１１１，５４４（１９６２））。雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ  ラットを各グループに選択し、平均体重が可能な限り近値となるようにした（１７５〜２００ｇ）。ラットは、有害な刺激（足ピンチ、足底試験）または無害な刺激（冷却版、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）への反応性を評価される。
【０３９１】
予防のための実施例では、「カラギナン前」反応の確定に続き、試験化合物またはプラセボを足底下への注射により投与する。「カラギナン前」反応の確定後、ラットの左後足をタオルで包み、右後足が外に出るようにする。その１時間後、カラギナン／無菌生理食塩水の１％溶液１００μＬの足底下への注射が、同様に右後足の足底に皮下注射で行われる。カラギナン注射の３時間後（また任意で５時間後）、ラットの有害または無害な刺激への反応を評価し、また足の容積を再び測定する。薬物処置動物グループの足引き戻し閾値および平均足腫脹をプラセボ処置グループのものと比較し、痛みおよび／または浮腫の抑制率を確定する（Ｏｔｔｅｒｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｂｌｉｖｅｎ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ＮＳＡＩＤｓ，ｉｎ  Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ（Ｊ．  Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ編１９８５））。
【０３９２】
治療のための実施例では、「カラギナン前」反応の確定に続き、カラギナン／無菌生理食塩水の１％溶液１００μＬを足底下への注射により投与する。カラギナン注射の２時間後、ラットの有害または無害な刺激への反応を評価し、また足の容積を測定する。この試験の直後に、化合物またはプラセボを足底下への注射により投与する。カラギナン注射の３時間または５時間後（化合物/プラセボ注射の１および３時間後）、ラットの有害または無害な刺激への反応を評価し、また足の容積を再び測定する。薬物処置動物グループの足引き戻し閾値および平均足腫脹をプラセボ処置グループのものと比較し、痛みおよび／または浮腫の抑制率を確定する。
【０３９３】
ホルマリン試験
ラットの後足への希釈ホルマリンの皮下注射は、慢性疼痛を誘発する。予防および治療薬の効果をテストするために、その導入後、ある期間にわたり痛覚関連行動を観察する。後足を噛んだり、引っかいたり、縮めたりする行動を測定し、試験化合物への反応を確定する。通常、ホルマリン注射後、噛んだり、縮めたりする行動が数多く観察され（「急性期」）、活動のない期間が続き（１０~１５分間、「間期」）、それから試験の残り時間中、痛みの再発が続く（１５〜６０分間、「慢性期」）。生理食塩水で処置されたラットと比較し、モルヒネなどの代表的な鎮痛剤で処置されたラットは、これらの痛覚関連行動を見せることが少ない。
【０３９４】
ラットの体重は２５０〜３００ｇでなければならず、実験未使用の場合は、使用前に一度処理しなければならない。使用済みラットは、少なくとも５日間の回復を終えていて、全開の処置による効果が残っておらず、またこの体重範囲内であれば使用してもよい。テストにおいて効果を及ぼす日中の時間を最小限に抑えるため、８：００〜２：００の間に被検体を使用する。
【０３９５】
予防のための実施例では、化合物またはプラセボを足底下への注射により投与した。その１時間後、５％ホルマリン／無菌生理食塩水５０μＬを皮下注射により投与した。その後痛覚関連行動を上述のように評価した。
【０３９６】
治療のための実施例では、５％ホルマリン／無菌生理食塩水５０μＬをを皮下注射により投与した。その１５分後（つまり、「間期」の間）、化合物またはプラセボを足底下への注射により投与した。その後痛覚関連行動を上述のように評価した。
【０３９７】
カプサイシン試験
ラットの後足への希釈カプサイシンの皮下注射は、一時的ではあるが顕著な痛覚過敏、異痛、および痛みを発生させる。この効果は、局所麻酔剤または鎮痛剤などの適切な薬剤で前治療を行うことで軽減することができ、この軽減の範囲は、上述の有害または無害な刺激に反応しての痛覚関連行動の評価により定量化することができる。既知の鎮痛剤で前治療したラットは、コントロールと比べ痛みと異痛に関連する行動を見せることが少ない。化合物の潜在的な鎮痛剤としての効果をこのように評価することもできる。
【０３９８】
体重１８０〜２５０グラムの雄のＬｅｗｉｓラットを使用する。右後足を媒体（アセトン１００％）または媒体に加えた化合物に３０秒間浸し、その後３０分間空気乾燥させる。動物が足から化合物を舐め取らないように、濡れたペーパータオルで足を二度拭く。媒体あるいは化合物を塗布してから１５分後に、右後足に１０μＬ中０．１ｍｇのカプサイシンを注射する。カプサイシン注射の０．５〜１時間後に異痛の測定を行う。
【０３９９】
異痛を定量化する一つの手順は、直径が増加するＶｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対するラットの行動反応を測定する。各ラットを高架の網上の小さい中が見えるケージに入れる。４．３１から開始し、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒを6〜8秒間、軽く曲がるのに十分な力で、右後足の足底中央に垂直になるように当てる。それにより後足を上げた場合は、刺激の性質を変化させるので無視する。刺激の開始あるいは停止において足を急に引き戻した場合は、陽性反応を記録する。歩行は不明瞭な反応と考え、刺激を繰り返す。刺激は連続的に行う。陽性反応の次には直近の弱い負荷でフィラメントを当て、同様に無反応の次には直近の強い負荷でフィラメントを当てる。最初の変化から一連の６回の連続した反応を記録するまでフィラメントを当て続ける。それから次のラットをテストする。この手順は、当技術分野では異痛の測定の標準的手順であるが、十分な検出感度と再現性を備える当技術分野で周知のその他の任意の方法で代用してもよい。
【０４００】
脊髄神経結紮手術
ラットにおいて脊髄神経後根  Ｌ５およびＬの神経障害が誘発される可能性がある。Ｋｉｍ  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３（１９９２）。神経根の強い結紮は、異痛と痛覚過敏を特徴とする慢性神経因性疼痛症状を引き起こす。異痛と痛覚過敏に対する潜在的な鎮痛剤の効果を、Ｔ．Ｙａｋｓｈ．Ｙａｋｓｈ  Ｔ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｖｏｌ．１４、Ｎｕｍｂｅｒ  ２（１９９７）３３４から３５２ページに記載され適応された方法と手順で、ラットにおいて判定することができる。
【０４０１】
足の容積測定（浮腫）
炎症あるいは浮腫は、ＣＦＡ  ｉ．ｐｌなどの刺激剤の注射により、注射されていない足の容積と比較してその足の容積が増加したときに、足の容積（ｍｌ）を測定することによって定量化することができる。そのため、足の容積の測定は、炎症性物質の投与後にラットの炎症を軽減する治療能力を定量化する有用な方法である。
【０４０２】
この手順は、足の容積をｍｌで測定するＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ社のプレシスモメータを使用して実行する。設定では、装置に溶液を満たし、それから機器の較正を行う必要がある。溶液は２〜３日ごとに替え、較正はテストセッションが実施されるごとに確認する必要がある。機器の操作に関する詳細な使用説明は、マニュアルにも記載されているので、ここには記載しない。
【０４０３】
足の容積測定の手順は、簡単である。各動物につき、機器をまずゼロに合わせる。次に動物の炎症を起こした足を測定容器に入れ、足首までの足全体を水中に入れる。足を正しく水中に入れ、動かないよう拘束したら、ペダルを踏む。ペダルは、その時点の測定室の容積（つまり足の容積）の変化を測定する機器への信号としての役割を果たす。動物を元のケージに戻し、次の動物をテストする。
【０４０４】
場合によっては測定容器を上部のラインまで補充しなければならない。これは動物のテストを繰り返すことで、容器から出て動物の足に溶液がつくことで徐々に機器内の溶液量が失われるからである。ここで機器をゼロに合わせ、さらに使用する準備ができる。
【０４０５】
一般的に足の容積測定は、炎症の導入前（ベースライン）および炎症後のいくつかの時点で行う。ＣＦＡ、カラギナン、およびカプサイシンなどの薬剤を使用することができるが、これらの薬剤によって誘発される炎症はそれぞれ異なる時間に発症する。
【０４０６】
ＬＰＳチャレンジ
ｉＮＯＳ誘発の抑制は、ＬＰＳチャレンジによって定量化することができる。炎症、浮腫、および敗血症の発症は、グラム陰性菌により生成される物質であるリポ多糖体  （ＬＰＳ）の注射後に観察することができる。ＬＰＳ注射は、ｉＮＯＳ転写を誘発し、ｉＮＯＳおよびＮＯの双方における測定可能な増加につながることを示してきた。（Ｉｕｖｏｎｅ  Ｔら、Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ＬＰＳ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｌａｓｍａ  ｌｅａｋａｇｅ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｋｉｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ−［ｋａｐｐａ］Ｂ、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９９８：１２３  １３２５−１３３０）。上述のように、検査サンプルの酸化窒素レベルは、化学発光、蛍光発光、分光測光アッセイ、または上記を含め十分な検出感度と再現性を備える当技術分野で周知の任意の方法を使用して、血漿の硝酸塩または亜硝酸塩レベルとの相関によって定量化することができる。
【０４０７】
この研究では体重１５０〜２５０ｇの雄のＬｅｗｉｓラットを使用する。ラットはＬＰＳ投与前１６時間まで断食させてよい。テスト化合物をＬＰＳと併用であるいは単独で投与する。経口投与の場合は、化合物を０．５％  ｍｅｔｈｙｃｅｌｅ／０．０２５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、または２０％Ｅｎｃａｐｓｉｎの媒体に溶解させる。静脈内投与の場合は、化合物を生理食塩水または０．５〜３％ＤＭＳＯ／２０％  Ｅｎｃａｐｓｉｎに溶解させる。投与量は、経口投与の場合１〜２ｍｌ、静脈内投与の場合０．３〜１ｍｌとする。
【０４０８】
１ｍｌを超えない体積中０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で無菌生理食塩水に加えたＬＰＳを、静脈内あるいは腹腔内に注射する。注射針は２６〜３０ゲージとする。ＬＰＳ注射後、ラットは通常、主に活動の欠如および下痢を伴うインフルエンザに似た症状を示す。ルーチンスクリーニング実験では、ＬＰＳ注射後１．５〜６時間後にラットを犠牲にし、最終出血を麻酔下で行い、１〜３ｍｌの血液サンプルを採取し、その後動物をＣＯ２で安楽死させる。
【０４０９】
以下の表２は、上述のアッセイによりテストした対象発明の化合物の一覧である。
【０４１０】
表２
【表７】
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【表８】
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【０４１１】
前述により、当業者は、本発明の本質的特性を容易に解明することが可能であり、またその精神と要旨から逸脱しない範囲で、様々な使用方法と条件に適応するよう本発明を変更および修正することができる。
【国際調査報告】
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