(57)【要約】治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を炎症性障害および／または脱髄性障害に罹患している患者に投与する工程を含む、前記患者を処置する方法。Ｒ１：ＮＲ（Ａ）。変数の定義は本明細書中に記載されている。本発明は、多発性硬化症を含む炎症性および脱髄性の疾患のための処置方法である。より詳細には、本発明は、イミダゾアクリジンの誘導体を投与することによってある一定の炎症性および脱髄性の疾患の処置方法である。2008528616.tif 000054
2008528616.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性障害に罹患している患者を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含み、
【化１】
2008528616.tif 000025
式中：
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンまたは以下の構造式：
【化２】
2008528616.tif 000026
によって表される基であるか：
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；そして
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素においてメチル、ヒドロキシルもしくはメトキシで各々が必要に応じて置換されているＮ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、そしてここで、該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）：
【化３】
2008528616.tif 000027
によって表され、
式中、
Ｒは、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、２〜５の整数である、
方法。
【請求項３】
前記炎症性障害が、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、関節リウマチ、サルコイド、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性ニューロパシー、インスリン依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、喘息、脊髄損傷または脳卒中である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ｎが、２または３である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してエチルまたはメチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々アルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々−Ｈまたはアルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
ＲａおよびＲｂ上の置換基が、独立してヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂが、同一であり、かつメチルまたはエチルであり；ｎが、２または３であり；Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化４】
2008528616.tif 000028
から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化５】
2008528616.tif 000029
である、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
脱髄性状態に罹患している患者を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含み、
【化６】
2008528616.tif 000030
式中：
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、以下の構造式
【化７】
2008528616.tif 000031
によって表される基であるか、
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素もしくは必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素において、メチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここでＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
方法。
【請求項１６】
前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）：
【化８】
2008528616.tif 000032
によって表され、
式中、
Ｒは、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、２〜５の整数である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記状態が、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常なミエリン化を伴うニューロパシー、薬物に誘導される脱髄、照射に誘導される脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオンに誘導される脱髄、脳炎に誘導される脱髄、脊髄損傷、アルツハイマー病または慢性炎症性脱髄性ニューロパシーである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ｎが、２または３である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ２が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してエチルまたはメチルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々アルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々−Ｈまたはアルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項２５】
ＲａおよびＲｂ上の置換基が、独立してヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂが、同一であり、かつメチルまたはエチルであり；ｎが、２または３であり；Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化９】
2008528616.tif 000033
から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2008528616.tif 000034
である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２９】
多発性硬化症に罹患している患者を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含み、
【化１１】
2008528616.tif 000035
式中：
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、以下の構造式
【化１２】
2008528616.tif 000036
によって表される基であるか、
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここで、ｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素もしくは必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素において、メチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；
またはＲ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
方法。
【請求項３０】
前記式（Ａ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2008528616.tif 000037
によって表される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
神経細胞の再ミエリン化が必要な患者の神経細胞の再ミエリン化を促進する方法であって、該方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含み、
【化１４】
2008528616.tif 000038
式中：
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、以下の構造式
【化１５】
2008528616.tif 000039
によって表される基であるか、
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素もしくは必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素において、メチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここでＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
方法。
【請求項３２】
前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）：
【化１６】
2008528616.tif 000040
によって表され、
式中、
Ｒは、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、２〜５の整数である、
請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｎが、２または３である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してエチルまたはメチルである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々アルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々−Ｈまたはアルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
ＲａおよびＲｂ上の置換基が、独立してヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂが、同一であり、かつメチルまたはエチルであり；ｎが、２または３であり；Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化１７】
2008528616.tif 000041
【化１８】
2008528616.tif 000042
から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2008528616.tif 000043
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前期患者が、ヒトである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒトが、細胞が脱髄している状態に罹患しており、ここで該状態が、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常なミエリン化を伴うニューロパシー、薬物に誘導される脱髄、照射に誘導される脱髄、遺伝性脱髄性状態、プリオンに誘導される脱髄性状態、脳炎に誘導される脱髄、脊髄損傷、アルツハイマー病または慢性炎症性脱髄性ニューロパシーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヒトが、多発性硬化症に罹患している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、非経口投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が、該化合物を必要とする患者に長期間投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物の長期間投与が、少なくとも１年間に亘って毎週または毎月行われる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
抗炎症剤を、前記患者に前記化合物と同時投与する、請求項３２に記載の方法。
【請求項５１】
ＥＧＦＲインヒビターが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５２】
ＶＥＧＦＲインヒビターが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５３】
ＦＧＦＲインヒビターが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５４】
Ｔ細胞ホーミング、血管外遊出または遊出のインヒビターが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５５】
ＶＬＡ４インヒビターが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５６】
インターフェロンが、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５７】
化学療法剤が、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５８】
免疫治療薬が、前記患者に前記化合物と同時投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗炎症剤が、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド性の抗炎症性薬物である、請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
前記インターフェロンが、インターフェロンβ−１ｂまたはインターフェロンβ−１ａである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６３】
前記非ステロイド性の抗炎症性薬物が、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、パラアミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸、アルカノン、ジアリール置換フラノン、ジアリール置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６４】
前記化合物が、経口投与、静脈内投与または皮下投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項６５】
前記化合物が、患者に静脈内投与され、そして該投与が、該患者において１０ｎｇ／ｍｌ以上の該化合物の有効な血液レベルをもたらす、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記化合物が、前記患者の体重１キログラムあたり２０μｇ〜約５００μｇの量で静脈内投与される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
治療有効量の以下の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および抗炎症剤を含む組成物であって：
【化２０】
2008528616.tif 000044
式中、
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、以下の構造式
【化２１】
2008528616.tif 000045
によって表される基であるか、
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素もしくは必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素において、メチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここでＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
組成物。
【請求項６８】
前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）：
【化２２】
2008528616.tif 000046
によって表され、
式中、
Ｒは、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、２〜５の整数である、
請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
ｎが、２または３である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
Ｒ２が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
ＲａおよびＲｂは、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７３】
ＲａおよびＲｂは、各々独立してエチルまたはメチルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７４】
ＲａおよびＲｂは、独立して各々アルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７５】
ＲａおよびＲｂは、独立して各々−Ｈまたはアルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７６】
ＲａおよびＲｂ上の置換基が、独立してヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである、請求項７５に記載の組成物。
【請求項７７】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂが、同一であり、かつメチルまたはエチルであり；ｎが、２または３であり；Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７８】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２３】
2008528616.tif 000047
から選択される、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７９】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２４】
2008528616.tif 000048
である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項８０】
脱髄性疾患に起因する患者の麻痺を回復する方法であって、該方法は、脊髄における神経細胞の再ミエリン化を促進するために脊髄における免疫細胞のリンパ球浸潤を阻害するのに十分な量の化合物を該患者に投与することによって、該患者の麻痺を処置する工程を含み、ここで、該化合物は、式（Ａ）またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２５】
2008528616.tif 000049
であり、
式中、
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン、以下の構造式
【化２６】
2008528616.tif 000050
によって表される基であるか、
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素もしくは必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素において、メチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで該Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここでＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する、
方法。
【請求項８１】
前記式（Ａ）の化合物が、式（Ｉ）：
【化２７】
2008528616.tif 000051
によって表され、
式中、
Ｒは、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであり；
Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、２〜５の整数である、
請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
ｎが、２または３である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８４】
Ｒ２が、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８５】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８６】
ＲａおよびＲｂが、各々独立してエチルまたはメチルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８７】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々アルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８８】
ＲａおよびＲｂが、独立して各々−Ｈまたはアルキルであり、そしてＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ４  Ｎ−アルキル−アミノ基またはＣ１−Ｃ４  Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基で必要に応じて置換されている、請求項８１に記載の方法。
【請求項８９】
ＲａおよびＲｂ上の前記置換基は、独立してヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである、請求項８７に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒが、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂが、同一であり、かつメチルまたはエチルであり；ｎが、２または３であり；Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項８１に記載の方法。
【請求項９１】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２８】
2008528616.tif 000052
から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項９２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２９】
2008528616.tif 000053
である、請求項８１に記載の方法。
【請求項９３】
免疫抑制剤を同時投与する工程をさらに含む、請求項８１に記載の方法。
【請求項９４】
前記免疫抑制剤が、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイドまたはインターフェロンである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記インターフェロンが、インターフェロンβ−１ｂまたはインターフェロンβ−１ａである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記コルチコステロイドが、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾンである、請求項９４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮特許出願第６０／６４７，９８０号（２００５年１月２８日出願）および同第６０／７５７，７３６号（２００６年１月９日出願）の利益を主張する。上記の出願の全教示は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）および乾癬は、本来は全身性であり得るか、または体内の個々の臓器を対象とし得る自身の免疫系による攻撃が表われたものである。それらは、免疫系が保護機能を媒介するのではなく、誤って攻撃者となる疾患であると考えられている。
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系の脱髄を特徴とする消耗性、炎症性、神経性の疾病である。ＭＳは、西ヨーロッパおよび北アメリカの若年成人の最も一般的な後天性の神経系疾患であり、女性の発生率が高い。ＭＳは、この年齢群の他のどんな神経系疾患よりも収入損失および医療の両方の面で不都合な点が多く、経済的に大きな損失をもたらす主な原因となる。米国ではＭＳの約２５０，０００例が報告されている。この疾患の症状としては、疲労、しびれ、振戦、刺痛、知覚異常、視覚障害、眩暈、認知障害、泌尿器系機能不全、移動性の低下およびうつが挙げられる。この疾患の臨床パターンは、４つのタイプ：再発寛解型、二次性進行型、一次性進行型および進行再発型に分類される（Ｓ．Ｌ．Ｈａｕｓｅｒ  ａｎｄ  Ｄ．Ｅ．Ｇｏｏｄｋｉｎ，Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｉｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｖｏｌ．２，Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，１９９８，ｐｐ．２４０９−２４１９）。
【０００４】
ＭＳは、中枢神経系に影響を及ぼし、脱髄プロセス、すなわち、ミエリン鞘が失われる一方で、軸索は保存されるというプロセスに関与する。疾患の後期には、軸索も同様に損傷を受ける。ミエリンは、すばやい神経インパルス伝導を可能にする絶縁物質を提供する。明らかに、脱髄が起こっている場合では、この特性は失われる。ＭＳの正確な病因は、明らかになっていない；ＭＳに関与する発病機構が理解されていないにもかかわらず、いくつかの系統の証拠によって、脱髄は、環境的な侵襲、例えば、ウイルス感染によって引き起こされる可能性のある自己免疫性応答の結果である、この疾患に特徴的な脱髄を伴う免疫病理学的な基本原理を有すると示唆されている。病理的な病変である斑は、免疫学的に活性な細胞（例えば、マクロファージおよび活性化Ｔ細胞）の浸潤によって特徴付けられる。詳細には、ＭＳは、Ｔ細胞媒介性の自己免疫性の炎症性反応によって引き起こされるという仮説が立てられている。自己免疫性の基本原理は、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）に特異的な抗体が、ＭＳ患者の血清および脳脊髄液中に見られ、そしてＭＢＰおよび他のミエリンプロテオリピドに反応性であるＴ細胞とともにこれらの抗体が、疾患活性とともに増加するという事実によって強く裏づけられている。さらに細胞レベルでは、Ｔ細胞増殖および他の細胞事象（例えば、Ｂ細胞およびマクロファージの活性化ならびに血液脳関門の崩壊に伴うサイトカインの分泌）が、ミエリンおよび乏突起膠細胞の破壊を引き起こし得ると推測されている（Ｒ．Ａ．Ａｄａｍｓ，Ｍ．Ｖ．Ｖｉｃｔｏｒ  ａｎｄ  Ａ．Ｈ．Ｒｏｐｐｅｒ  ｅｄｓ，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９７，ｐｐ．９０３−９２１）。進行性のＭＳ（一次性および二次性）は、脱髄とともに生じる神経変性プロセスに基づき得る。
【０００５】
現在のところ、ＭＳの治療法はない。現在の治療は、可能な限り、疾患の症状を軽減することおよびその進行を食い止めることを目指している。型に依って、薬物処置は、疾患を緩和する薬剤（例えば、インターフェロン（インターフェロンβ１−ａ、β１−ｂおよびα）、酢酸グラチラマーまたはコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾン））の使用を通常必要とする。また、化学療法剤（例えば、ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、クラドリビンシクロホスファミド、シクロスポリンおよびタイサブリ）が使用されている。上記の処置のすべては、副作用の傾向があり、疲労およびうつに対する影響はほとんどかまたは全くなく、再発率およびこの疾患の悪化を予防する能力に対する限定された効果がある。インターフェロンによる処置はまた、究極的にはこの治療法の有効性を減少させ得る中和抗体の産生を誘導し得る。従って、ＭＳの進行および症状と戦うために単独か、または他の薬物と組み合わせて使用することができる新しい薬物がなおも強く必要とされている。特に、２００５年に導入されたナタリズマブとして知られている抗インテグリン遮断抗体を用いる免疫性治療は、かなりの進展を遂げているが、特に二次性進行型の疾患における長期間の使用を目的として一般に受け入れられるかまたは広く利用可能な治療法としての新しい低分子処置は、今のところ開発されていない。
【０００６】
身体障害の進行が、多発性硬化症（ＭＳ）患者の主な関心事であるが、進行を遅らせるためのこれまでのほとんどの試みは、彼らを落胆させるものであった。現在認可されている免疫調節剤による治療法は、二次性進行型ＭＳにおいて中程度の利点があるか、または全く利点がない（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。最近の特定の免疫抑制剤による治療法（モノクローナル抗体）は、進行に対するいかなる著しい利点はないが再燃を絶つことができることが見出された（非特許文献５）。
【０００７】
一般的な免疫抑制剤は、その有効性がまだ議論されているところではあるが、数十年間に亘って進行性ＭＳに使用されてきた。しかしながら、臨床的なパラメータとして、治療失敗（ＴＦ）（３ヶ月で確認されるＥＤＳＳの１点の上昇）およびＧｏｏｄｋｉｎらによって定義された「臨床的に有意な効果」（処置群対プラセボ群におけるＴＦ率の５０％低下）を使用したとき、シクロスポリンＡ（非特許文献６）、メトトレキサート（非特許文献７）およびアザチオプリン（非特許文献８）は、臨床的に有意な効果に到達しないと思われる。より強力な免疫抑制による治療法が、１年を超えない一時的な効果を提供する。これは、短期間（２ヶ月）にわたるすべてのリンパ系の照射後（非特許文献９）ならびに２年間にわたるシクロホスファミド（ＣＹ）の毎月の投与によって（非特許文献１０）観察された。
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ  １９９８，５４，２３５２
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０００，５４，２３５２
【非特許文献３】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００１，５６，１４９６
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００２，５９，６７９
【非特許文献５】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９９，５３，７５１
【非特許文献６】Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９０，２７，５９１
【非特許文献７】Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９９５，３７，３０
【非特許文献８】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８９，３９，１０１８
【非特許文献９】Ｌａｎｃｅｔ  １９８６，８４９５，１４０５
【非特許文献１０】Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  １９８７，４４，８２３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、著しい副作用を伴わずに持続性の臨床効果を提供する臨床的な有効性が高く、炎症細胞の攻撃によって引き起こされるプロセスを含む神経変性プロセスを阻止し得る薬学的に許容可能な免疫調節性の治療法が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、多発性硬化症を含む炎症性および脱髄性の疾患のための処置方法である。より詳細には、本発明は、イミダゾアクリジンの誘導体を投与することによってある一定の炎症性および脱髄性の疾患の処置方法である。
【００１０】
１つの実施形態において、本発明は、炎症性障害に罹患している患者を処置する方法であり、この方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与する工程を含む。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、脱髄性の（ｄｅｍｙｅｌａｔｉｎｇ）状態に罹患している患者を処置する方法であり、この方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記患者に投与する工程を含む。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、神経細胞の再ミエリン化が必要な患者の神経細胞の再ミエリン化を促進する方法であり、この方法は、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をその患者に投与する工程を含む。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の以下の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および抗炎症剤を含む組成物である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、患者の脱髄性疾患から生じる麻痺を回復する方法であり、この方法は、脊髄における神経細胞の再ミエリン化を促進するために脊髄における免疫細胞のリンパ球浸潤を阻害するのに十分な量の化合物をその患者に投与することによって、前記患者の麻痺を処置する工程を含み、ここで、その化合物は、式（Ａ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００１５】
本発明において使用されるイミダゾアクリジンは、式（Ａ）によって記載される：
【００１６】
【化３０】
2008528616.tif 000003
式中：
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンまたは以下の構造式：
【００１７】
【化３１】
2008528616.tif 000004
によって表される基であるか：
またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成するか；
またはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成し；そして
Ｒ２は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ここでｎ＝１〜５であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素においてメチル基、ヒドロキシル基もしくはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、そしてここで、そのＮ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルであり；そして
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシであるか；または
Ｒ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
イミダゾアクリジンのある一定の誘導体の投与が、様々な炎症性疾患および脱髄を含む疾患の症状を処置および軽減し得ることが見出されている。
【００１９】
詳細には、様々な炎症性疾患および脱髄を含む疾患が、治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をこのような疾患に罹患している患者に投与することによって処置され得ることが見出されている：
【００２０】
【化３２】
2008528616.tif 000005
式（Ａ）において、置換基は、各々独立して以下のとおり定義される。
【００２１】
Ｒは、−Ｈ、必要に応じて置換されているアルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲンを表すか、またはＲおよびＲ５あるいはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、１つ以上の酸素、硫黄または必要に応じて置換されている窒素を含む、５員、６員または７員の必要に応じて置換されているシクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する。
【００２２】
好ましくは、Ｒは、−Ｈであるか；−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルスルファニル、アミンで必要に応じて置換されているアルキルであるか；Ｃ１−Ｃ２アルキルアミンであるか；もしくはＣ１−Ｃ２ジアルキルアミンであるか；またはＲおよびＲ５あるいはＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、１個または２個の酸素原子を含み、かつメチルまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されている、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の芳香族でない複素環を形成する。
【００２３】
１つの実施形態において、Ｒは、以下の構造：
【００２４】
【化３３】
2008528616.tif 000006
によって表される。
【００２５】
より好ましくは、Ｒは、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｆであるか、またはＲ４あるいはＲ５と一緒になってメチレンジオキシ基を形成する。より好ましくは、Ｒは、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。あるいは、Ｒは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【００２６】
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換されているＣ１−Ｃ１０アルキルまたは必要に応じて置換されているアリールもしくはヘテロアリールを表す。好ましくは、Ｒ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、１つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基またはシアノ基で必要に応じて置換されている。より好ましくは、Ｒ２は、−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２７】
ｎが、１〜５の整数であり、ＲａおよびＲｂは、同一であっても、異なっていてもよく、水素または必要に応じて置換されているアルキルを表すとき、Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂを表す。このようなアルキル上の置換基の例としては、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｎ−アルキル−アミノ基またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基が挙げられる。
【００２８】
さらに、−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素においてメチル、ヒドロキシルまたはメトキシで各々必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、そしてここでＮ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されていてもよく、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００２９】
好ましくは、ｎは、２〜３の整数であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して−ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００３０】
Ｒ４およびＲ６は、独立して各々−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する。ＲおよびＲ４は、それらに介在する炭素原子と一緒になるとき、それらは、好ましくは１個または２個の酸素原子を含み、メチルまたはヒドロキシル必要に応じて置換されている、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の芳香族でない複素環を形成し；より好ましくは、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシであるか、またはＲと一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し；そしてＲ６は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ４およびＲ６は、独立して各々−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である。
【００３２】
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、ＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、５員、６員または７員の必要に応じて置換されている、シクロアルキルまたは芳香族でない複素環を形成する。Ｒ５およびＲあるいはＲ５およびＲ６は、それらに介在する炭素原子と一緒になるとき、それらは、好ましくは、１個または２個の酸素原子を含み、メチルまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されている、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の芳香族でない複素環を形成し；より好ましくは、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシであるか、またはＲもしくはＲ６と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）中の置換基は、以下のように定義される：
Ｒは、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルスルファニル、アミン、Ｃ１−Ｃ２アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ２ジアルキルアミンで必要に応じて置換されている−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲおよびＲ５は、それらに介在する炭素原子と一緒になって、１個または２個の酸素原子を含み、メチルまたはヒドロキシルで必要に応じて置換されている、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の芳香族でない複素環を形成する；
Ｒ２は、１つ以上のＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基またはシアノ基で必要に応じて置換されている、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはフェニルである；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂであり、ｎは、２〜３の整数であり、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルであるか、または−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素においてメチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで、Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して−Ｈ、−ＯＨもしくはＣ１−Ｃ３アルコキシであるか、またはＲ４もしくはＲ５は、Ｒと一緒になって、メチレンジオキシ基を形成する。
【００３４】
好ましくは、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：
【００３５】
【化３４】
2008528616.tif 000007
によって表される。
【００３６】
式（Ｉ）において、変数Ｒ、Ｒ２、ｎ、ＲａおよびＲｂは、式（Ａ）について上で定義された値または好ましい値をとり得る。式（Ｉ）における変数の好ましい値は、以下の段落に提示される：
Ｒは、ヒドロキシ基またはアルコキシ基、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を表す。あるいは、Ｒは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である；
ＲａおよびＲｂは、同一であっても、異なっていてもよく、水素または必要に応じて置換されているアルキルであり得る。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。より好ましくは、ＲａおよびＲｂは、各々独立してエチルである。あるいは、ＲａおよびＲｂは、各々メチルである。他の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素または必要に応じて置換されているアルキルである。
【００３７】
ＲａまたはＲｂが、置換アルキルであるとき、そのアルキル上の適当な置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、アミノ基、Ｎ−アルキル−アミノ基またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基が挙げられ得、好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。このような置換基の例は、ヒドロキシエチル、アミノエチル、Ｎ−アルキルアミノエチルおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルである。
【００３８】
式（Ｉ）の他の実施形態において、−ＮＲａＲｂは、１つ以上の置換可能な炭素においてメチル基、ヒドロキシル基またはメトキシ基で必要に応じて置換されている、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ピラジニルであり、ここで、Ｎ−ピラジニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲｃＲｄで置換されているＣ１−Ｃ４アルキルで必要に応じてＮ’置換されており、ここで、ＲｃおよびＲｄは、個々に−Ｈ、メチルまたはエチルである。
【００３９】
好ましくは、式（Ｉ）において、ｎは、２または３である。
【００４０】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、−Ｈである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの好ましい実施形態において、Ｒは、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり、ＲａおよびＲｂは、同一であり、かつＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくは、メチルまたはエチルを表し；ｎは、２または３であり；Ｒ２は、水素または直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルを表す。好ましくは、Ｒ２は、−Ｈである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の例としては、（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）の化合物：
【００４３】
【化３５】
2008528616.tif 000008
が挙げられる。
【００４４】
最も好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−［［（ジエチルアミノ）エチル］アミノ］−８−ヒドロキシイミダゾ［４，５，１−デ］−アクリジン−６−オンであり、この構造は、式（ＩＩＩ）：
【００４５】
【化３６】
2008528616.tif 000009
に示される。
【００４６】
別の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、構造式（ＩＶ）：
【００４７】
【化３７】
2008528616.tif 000010
によって表される。
【００４８】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキル」は、他に示されない限り、直鎖状または分枝状の飽和一価炭化水素ラジカル、典型的には、Ｃ１−Ｃ１０、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。置換アルキルに適した置換基としては、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシまたはＣ１−Ｃ３アルキルスルファニルが挙げられる。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、芳香族でない飽和炭素環式部分である。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルに適した置換基は、アルキルについて上で定義されたものである。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、１つ以上のＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩで置換されているアルキルを含み、ここでアルキルは、上で定義されたものである。
【００５１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用されるとき、「アルキル−Ｏ−」基を意味し、ここで、アルキルは、上で定義されたものである。
【００５２】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で使用されるとき、「ハロアルキル−Ｏ−」を意味し、ここでハロアルキルは、上で定義されたものである。
【００５３】
本明細書中で使用されるとき、アミノ基は、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｘ）、または第３級（−ＮＲｘＲｙ）であり得、ここでＲｘおよびＲｙは、上で説明された、必要に応じて置換されているアルキルアルキルのいずれかであり得る。
【００５４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用されるとき、炭素環式の芳香族基のことをいう。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用されるとき、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を含む芳香族の基のことをいう。ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得、例えば、１つ以上の炭素環式芳香族基に融合された単環式ヘテロアリール環または他の単環式ヘテロアリール基であり得る。本発明のヘテロアリール基はまた、１つ以上のオキソ部分で置換されている環系を含み得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニルおよびアザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「芳香族でない複素環」とは、典型的には４〜８員、好ましくは５〜６員を有する芳香族でない環状炭素系のことをいい、それらは、１つ以上の環炭素、好ましくは、１〜４個が、各々Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置換されている。芳香族でない複素環式環の例としては、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換ジアゾロニルおよび１−フタルイミジニル（ｐｔｈａｌｉｍｉｄｉｎｙｌ）が挙げられる。
【００５７】
ヘテロアリール基または芳香族でない複素環式基は、Ｃ結合型またはＮ結合型（それらが可能である場合）であり得る。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）であってよく、ピロール−３−イル（Ｃ結合型）であってもよい。
【００５８】
適当な置換基アリール、ヘテロアリールまたは芳香族でない複素環式基は、開示される化合物の薬学的活性に実質的に干渉しないものである。１つ以上の置換基が存在し得、それは、同一であってもよく、異なっていてもよい。芳香族でない複素環式基における置換可能な炭素原子に適した置換基の例としては、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ）、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＣＨ２Ｒ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｏ−ＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＣＨ２Ｒ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＯＲ’、−ＣＨ２ＣＯＯＲ’、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ’、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＨＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｈ、−ＮＨＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＮＨ２、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｈ、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｈ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ’、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨ２、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＨＲ’、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＲ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、−ＳＨ、−ＳＯｋＲ’（ｋは、０、１または２である）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２が挙げられる。各Ｒ’は、独立してアルキル基である。
【００５９】
芳香族でない複素環式基またはヘテロアリール基の窒素上の適当な置換基としては、−Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＣＯ２Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ’’）２，および−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’’が挙げられる。Ｒ’’は、水素、アルキル基またはアルコキシ基である。
【００６０】
化合物（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）および（ＩＩＩ）は、米国特許第５，２３１，１００号および同第６，２２９，０１５号（これらの全体が、本明細書中に参考として援用される）に開示されている合成スキームの変形に従って合成することができる。これらのスキームの１つの例を以下に示す：
【００６１】
【化３８】
2008528616.tif 000011
化合物（ＩＩＩ）は、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）という商品名で知られている。Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、ＬＰＳによる刺激後のＢ細胞の増殖およびＣｏｎＡによる刺激後のＴ細胞の増殖を阻害することならびにＳｙｍａｄｅｘ（商標）が、ＩＬ−４およびＩＬ−１０などのサイトカインの放出を阻害すること（実施例１）が現在見出されている。マイクロアレイ実験においては、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）処置によって、炎症性および増殖性の状態に影響を与える重要な制御経路に関連するいくつかの遺伝子の発現を変化させること、特に侵襲性の細胞が集合し、凝集する能力、細胞増殖および細胞−細胞シグナル伝達のダウンレギュレーション（実施例３）がさらに見出されている。これらの分子薬理学研究によって、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、自己免疫疾患に関連する炎症性の病因の特徴である、細胞の凝集および増殖の機構ならびに侵襲性の細胞増殖に関連するプロセスに関わる遺伝子に対してダウンレギュレーションの効果を発揮することが示されている。これらの結果を総合して、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、自己免疫疾患を含む、炎症性の構成要素を有する障害を処置するために使用することができると示唆される。
【００６２】
Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、慢性かつ進行性のＭＳについての伝統的な動物モデルである、雌Ｈａｒｔｌｅｙモルモットの実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて、活性を証明することもさらに見出されている（実施例２）。実施例３の結果と合わせて、この結果は、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、脱髄性ならびに炎症性の構成要素を有する障害を処置するために使用することができると示唆する。
【００６３】
従って、１つの実施形態において、本発明は、炎症状態に苦しむ患者を処置する方法である。その状態は、全身性エリテマトーデス、炎症性腸（ｂｏｗｌ）疾患、乾癬、クローン病、関節リウマチ、サルコイド、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性ニューロパシー、インスリン依存性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、喘息、脊髄損傷または脳卒中であり得る。
【００６４】
慢性炎症性脱髄性ニューロパシーの例としては：慢性免疫脱髄性多発ニューロパシー（ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（ＣＩＤＰ）；多巣性ＣＩＤＰ；多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）；抗ＭＡＧ症候群（ミエリン関連糖タンパク質に結合するＩｇＭによるニューロパシー）；ＧＡＬＯＰ症候群（歩行障害自己抗体晩年期発症多発ニューロパシー）；抗スルファチド抗体症候群；抗ＧＭ２ガングリオシド抗体症候群；ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大、内分泌障害または浮腫、Ｍタンパク質、皮膚変化）；神経周膜炎；およびＩｇＭ抗ＧＤ１ｂガングリオシド抗体症候群が挙げられる。
【００６５】
この方法は、患者に治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。例えば、式（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）の化合物が使用され得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物が使用される。あるいは、式（ＩＶ）の化合物が使用される。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、脱髄性状態に罹患している患者を処置する方法である。本明細書中で使用されるとき、「脱髄性状態」とは、ミエリン鞘の完全性を破壊するか、崩壊するかまたはミエリン鞘を損傷している状態のことである。本明細書中で使用されるとき、用語「ミエリン鞘」とは、伝導を速くし、そして末梢のシュワン細胞または中枢神経系の乏突起膠細胞によって形成される、脊椎動物の末梢ニューロンの周りの絶縁層のことをいう。このような状態は、多発性硬化症、先天性代謝障害、異常なミエリン化を伴うニューロパシー、薬物に誘導される脱髄、照射に誘導される脱髄、遺伝性脱髄状態、プリオンに誘導される脱髄、脳炎に誘導される脱髄、脊髄損傷、アルツハイマー病ならびに慢性炎症性脱髄性ニューロパシー（この例は、上で挙げたものである）であり得る。１つの実施形態において、この状態は、多発性硬化症である。この方法は、患者に治療有効量の式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。例えば、式（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）の化合物が使用され得る。好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物が使用される。あるいは、式（ＩＶ）の化合物が使用される。
【００６７】
用語「患者」とは、温血動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットおよびヒトなどの霊長類）を意味する。用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、任意の処置（例としては、症状を軽減すること、一時的もしくは持続的に症状の原因を除去することまたは指定された障害もしくは状態の症状の発症および進行を予防もしくは遅延することが挙げられるがこれらに限定されない）を含む。用語「治療有効量」とは、指定された障害または状態を処置するのに有効である化合物の量を意味する。一定の実施形態において、治療有効量は、患者の神経細胞の再ミエリン化に影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、患者の神経細胞の再ミエリン化を促進する方法であり、この方法は、それらを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ、式（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。患者は、上で列挙した脱髄性状態のいずれかに罹患していてもよい。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、脱髄を予防し、そしてそれが必要な患者の再ミエリン化を促進する方法であり、その方法は、治療有効量の式Ｉ、式（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩および以下に記載される抗炎症剤の組み合わせを投与する工程を含む。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、脱髄性疾患を有し、それを必要とする被験体の麻痺を回復する方法であり、脊髄における神経細胞の再ミエリン化を促進するために脊髄における免疫細胞のリンパ球浸潤を阻害するに十分な量で化合物をその被験体に投与することによって、前記被験体の麻痺を処置する工程を含む。ここで、その化合物は、式Ｉ、式（ＩＩＡ）から（ＩＩＨ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７１】
式（ＩＩＡ）〜（ＩＩＨ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を含む式（Ａ）の開示された化合物が、治療的に作用する能力を示す用量範囲は、状態の重症度、患者、剤形、患者が罹患している他の潜在的な疾患状態および同時にその患者に投与され得る他の薬剤に依存して変化し得る。一般に、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ患者体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日の用量で治療的な活性を示し得る。例えば、その用量は、１日あたり、１日おきごとにまたは１週間あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１〜５０ｍｇ、ｋｇ、１０〜５０ｍｇ／ｋｇまたは１０〜３０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００７２】
他の実施形態において、化合物は、以下に記載される経路のいずれかによって、好ましくは、静脈内に１ｍｇ／キログラム体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得る。化合物は、毎日、７２時間ごとまたは毎週投与され得る。
【００７３】
化合物が関節リウマチを処置するために使用される１つの実施形態において、化合物は、１日あたり、１日おきにまたは１週間あたり、１〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／キログラム体重の量で経口投与され得る。
【００７４】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、それを必要とする患者に長期間投与される。例えば、化合物の長期間投与は、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年以上に亘る毎日、毎週、隔週または毎月の投与である。
【００７５】
１つの実施形態において、式（ＩＩＡ）〜（ＩＩＨ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を含む式（Ａ）の化合物は、１〜３ヶ月の間隔で１回あたり１．５〜３０ｍｇ／ｋｇの量を静脈内に投与される。別の実施形態において、化合物は、上と同じスケジュールで５〜１００ｍｇ／ｋｇの量を経口投与される。あるいは、式（Ａ）の化合物は、３ヶ月までの期間にわたって数回かつ１．５〜３０ｍｇ／ｋｇの蓄積用量まで投与される。別の実施形態において、その蓄積用量は、５〜１００ｍｇ／ｋｇである。
【００７６】
別の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、８〜２４週間に亘って毎週２．５〜１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内に投与され、必要に応じて６〜１８週間休薬した後に繰り返す。あるいは、式（Ａ）の化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ〜２４０ｍｇ／ｋｇの蓄積用量を達成するように１４週間から４２週間の期間に亘って数回投与される。投与は、１４〜４２週間の１回以上の期間に亘って繰り返され得る。
【００７７】
別の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１〜２週間に亘って７２時間間隔で２回、２．５〜１０ｍｇ／ｋｇの量で静脈内に投与され、毎月繰り返される。あるいは、式（Ａ）の化合物は、２週間までの期間にわたって数回、１１ｍｇ／ｋｇ〜４７ｍｇ／ｋｇの蓄積用量まで投与される。投与は、毎月繰り返され得る。
【００７８】
別の実施形態において、式（Ａ）の化合物は、１０〜１５日間、毎日１〜３ｍｇ／ｋｇの量で経口投与され、３０〜４５日ごとに繰り返される。あるいは、式（Ａ）の化合物は、４０〜６０日までの期間に亘って数回、１０ｍｇ／ｋｇ〜４５ｍｇ／ｋｇの蓄積用量まで投与される。投与は、４０〜６０日までの１回以上の期間に亘って繰り返され得る。
【００７９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、１週間あたり３日間、毎日２〜６ｍｇ／ｋｇの量を経口投与され、１５〜３０日ごとに繰り返される。あるいは、式（Ａ）の化合物は、３０日までの期間に亘って数回、６〜１８ｍｇ／ｋｇの蓄積用量まで投与される。投与は、３０日までの１回以上の期間に亘って繰り返され得る。
【００８０】
好ましくは、化合物の投与または本明細書中に記載される化合物の組み合わせにより、患者に１０ｎｇ／ｍｌ以上という化合物の有効血液レベルがもたらされる。例えば、化合物は、患者の体重１キログラムあたり２０μｇ〜約５００μｇの量で静脈内に投与され得る。
【００８１】
慢性（再発寛解型）多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための好ましいヒト用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜５ｍｇ／ｋｇ、２〜７ｍｇ／ｋｇ、２〜５ｍｇ／ｋｇである。スケジュールは、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回または３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月もしくはそれ以上に亘って１週間に１回もしくは２回であり得る。
【００８２】
急性ＭＳを処置するために好ましいヒト用量は、１日に３回、１日に２回または毎日、毎週、隔週または毎月の、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５〜２ｍｇ／ｋｇまたは０．５〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００８３】
関節リウマチを処置するために好ましいヒト用量は、１日に３回、１日に２回または毎日、毎週、隔週または毎月の、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、１〜５ｍｇ／ｋｇ、２〜７ｍｇ／ｋｇ、２〜５ｍｇ／ｋｇである。
【００８４】
上で記載された状態に苦しむ患者を処置する際、開示される化合物のすべては、治療有効量でその化合物が生物によって利用することができるようになる任意の形態または様式で投与され得る。例えば、式（Ａ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」とは、酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味し、そのどちらもが本発明の化合物を生み出すことができる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、式（Ａ）によって表される塩基化合物の任意の無毒の有機酸付加塩または無機酸付加塩である。適当な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびに酸金属塩（例えば、オルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウム）が挙げられる。適当な塩を形成する有機酸の例としては、モノカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸）である。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成され得、そしてこのような塩は、水和型または実質的に無水型のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒により可溶性であり、このことは、それらの塩基の遊離型と比べて、一般に融点が高いことを証明する。「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、式（ＩＩＡ）〜（ＩＩＨ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を含む式（Ａ）の化合物の無毒の有機または無機の塩基付加塩を意味する。例は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウム）；アンモニアおよび脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン（例えば、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリン）である。適切な塩の選択が重要であり得、そのエステルは加水分解されない。適切な塩についての選択基準は、当業者に公知である。
【００８５】
本発明の化合物は、経口的、舌下、頬側、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、鼻腔内、直腸、局所的などを含む多くの経路によって投与され得る。処方物を調製する当業者は、処置される状態または疾患、疾患の段階、患者の状態および他の関連する状況について選択される化合物の特定の特徴に依存して投与の適切な形態および様式を決定することができる。例えば、本明細書中に参考として援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）を参照のこと。
【００８６】
本発明の式（Ａ）の化合物はまた、局所的に投与され得、そしてそのように投与されるとき、その担体は、溶液、軟膏またはゲルの基剤を適切に含み得る。その基剤は、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば、水およびアルコール）ならびに乳化剤および安定剤の１つ以上を含み得る。
【００８７】
溶液または懸濁液はまた、以下の補助剤：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および張度を調整するための薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）の１つ以上を含み得る。非経口調製物は、アンプル、使い捨て注射器または反復投与バイアルに封入され得る。
【００８８】
本発明において使用される化合物は、単独または処置される炎症状態および／または脱髄性の（ｄｅｍｙｅｌａｔｉｎｇ）障害に対して有効である１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与され得る。
【００８９】
本明細書中で使用されるとき、薬学的に活性な薬剤に関連する用語「組み合わせ」ならびに用語「同時投与する」および「同時投与」とは、患者に１処置サイクルの間に２つ以上の薬学的に活性な薬剤を投与することおよび必ずしも同時ではないかまたは混合物中に含めて投与することをいう。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤は、副腎皮質刺激ホルモン、コルチコステロイド、インターフェロン、酢酸グラチラマーまたは非ステロイド性の抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）であり得る。
【００９１】
適当な抗炎症剤の例としては、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾンコルチゾル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンまたはベタメタゾン）が挙げられる。
【００９２】
適当な抗炎症剤の他の例としては、ＮＳＡＩＤ（例えば、アミノアリールカルボン酸誘導体（例えば、エンフェナム酸、エトフェナマート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマートおよびトルフェナム酸）、アリール酢酸誘導体（例えば、アセマチシン（Ａｃｅｍａｔｉｃｉｎ）、アルクロフェナク、アンフェナク、ブフェキサマック、カプロフェン（Ｃａｐｒｏｆｅｎ）、シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フルルビプロフェン（Ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパク、ケトプロフェン、ロナゾラク、メチアジン酸、ナプロキセン、オキサメタシン（Ｏｘａｍｅｔａｃｉｎｅ）、プログルメタシン（Ｐｒｏｇｌｕｍｒｔａｃｉｎ）、スリンダク、テニダプ、チラミド（Ｔｉｒａｍｉｄｅ）、トレクチン、トルメチン、ゾマックス（Ｚｏｍａｘ）およびゾメピラク））、アリール酪酸誘導体（例えば、ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェンおよびキセンブシン）アリールカルボン酸（例えば、クリダナク、ケトロラクおよびチノリジン）、アリールプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピロプロフェン、プラノプロフェン、プロチニジン酸（Ｐｒｏｔｉｎｉｚｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、スプロフェンおよびチアプロフェン酸）、ピラゾール（例えば、ジフェナミゾールおよびエピリゾール）、ピラゾロン（例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピフェナゾン、ラミフェナゾン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾン（Ｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ））、サリチル酸（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）誘導体（例えば、アセトアミノサロール、５−アミノサリチル酸、アスピリン、ベノリレート（Ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ビフェニルアスピリン（Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  ａｓｐｉｒｉｎ）、ブロモサリゲニン（Ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、アセチルサリチル酸カルシウム、ジフルニサル、エテルサラート、フェンドサール、フルフェニサール、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸イミダゾール、アセチルサリチル酸リシン、メサラミン、サリチル酸モノフォリン（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ  Ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サリチル酸１−ナフチル、オルサラジン、パルサルミド、アセチルサリチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、２−ホスホノキシ安息香酸（２−Ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、サラセタミド、サリチルアミドＯ−酢酸、サリチル酸、サリチロイルサリチル酸、サリチル硫酸、サルサラートおよびスルファサラジン）、チアジンカル��キサミド（例えば、ドロキシカム、イソキシカム、ピロキシカムおよびテノキシカム）、ε−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン（Ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、ピホキシム（Ｐｉｆｏｘｉｍｅ）、ピロキシカム、プロクアゾン（Ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、テニダプおよびＣＯＸ−２インヒビター（例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびセレコキシブ）が挙げられる。
【００９３】
抗炎症剤のさらなる例としては、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、ｐ−アミノフェノール誘導体、インドール、インデン酢酸、ヘテロアリール酢酸、アントラニル酸、エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アルカノン、ジアリール−置換フラノン、ジアリール−置換ピラゾール、インドール酢酸またはスルホンアニリドが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、免疫治療薬（例えば、インターフェロンおよびナタリズマブのような抗インテグリン遮断抗体）と組み合わせて投与され得る。
【００９５】
脱髄性障害の処置に適する薬剤の例としては、ピルフェニドン、エパルレスタット、塩酸ネファゾドン、塩酸メマンチン、塩酸ミトキサントロン、塩酸ミトザントロン（Ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サリドマイド、ロキニメクス、塩酸ベンラファキシン、インタキセル（Ｉｎｔａｘｅｌ）、パクリタキセル、組換えヒト神経成長因子；神経成長因子、イブジラスト、クラドリビン、ベラプロストナトリウム、塩酸レバセカルニン（Ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；アセチル−Ｌ−塩酸カルニチン；レボカルニチンアセチルハイドロクロライド（Ｌｅｖｏｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ａｃｅｔｙｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドロキシドパ、インターフェロンα、天然インターフェロンα、ヒトリンパ芽球インターフェロン、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンβ−Ｓｅｒ、アレムツズマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ゾレドロン酸一水和物、アダパレン、エリプロディル、塩酸ドネペジル、デキサナビノール、デキサナビノン（Ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｎｅ）、塩酸キサリプロデン、インターフェロンα−ｎ３、リポ酸、チオクト酸、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、アトルバスタチン、ピマジン（Ｐｙｍａｄｉｎ）、４−アミノピリジン、ファムプリジン（Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ）、フィダレスタット、プリリキシマブ（Ｐｒｉｌｉｘｉｍａｂ）、マレイン酸ピキサントロン（Ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、ダクリキシマブ（Ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）、ダクリズマブ、酢酸グラチラマー、リツキシマブ、塩酸フィンゴリモド、インターフェロンβ−１ａ、ナタリズマブ、アバタセプト、テムシロリムス、レネルセプト（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ルボキシストーリンメシラート水和物（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｉｌａｔｅ  ｈｙｄｒａｔｅ）、デキストロメトルファン／硫酸キニジン、カプサイシン、フマル酸ジメチルまたはドロナビノール／カンナビジオールが挙げられる。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、多発性硬化症に対して有効な１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与され得る。このような薬剤の例としては、インターフェロン（インターフェロンβ１−ａ、β１−ｂおよびα）、酢酸グラチラマーまたはコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾン）ならびに化学療法剤（例えば、ミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、クラドリビンシクロホスファミド、シクロスポリンおよびタイサブリ）が挙げられる。
【００９７】
多発性硬化症に対して有効であり、そして本発明の化合物と組み合わせて投与されるのに適当な薬学的に活性な薬剤のさらなる例としては、以下の構造式の化合物が挙げられる：
【００９８】
【化３９】
2008528616.tif 000012
【００９９】
【化４０】
2008528616.tif 000013
【０１００】
【化４１】
2008528616.tif 000014
【０１０１】
【化４２】
2008528616.tif 000015
【０１０２】
【化４３】
2008528616.tif 000016
。
【０１０３】
式（Ａ）の化合物と同時投与され得る薬学的物質のさらなる例としては：
ＴＣＲ  Ｖβ６、アミノ酸配列３９−５８、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｓｅｒ（配列番号１）からなるＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）Ｖβ６  ＣＤＲ２ペプチドワクチン；
ミエリン塩基性タンパク質免疫原ペプチドである、アミノ酸配列７５−９５、Ｌｙｓ−Ｓｅｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ−Ｔｈｒ（配列番号２）；
チプリモチド（Ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ミエリン塩基性タンパク質免疫原ワクチンペプチドである、アミノ酸配列８３−９９、Ｄ−Ａｌａ−ｌｙｓ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ｖａｌ−ｈｉｓ−ｌｅｕ−ｐｈｅ−ａｌａ−ａｓｐ−ｉｌｅ−ｖａｌ−ｔｈｒ−ｐｒｏ−ａｒｇ−ｔｈｒ−ｐｒｏ（配列番号３）；
ミエリン塩基性タンパク質免疫原ペプチド、アミノ酸配列８２−９８、Ａｓｐ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ｖａｌ−ｈｉｓ−ｐｈｅ−ｐｈｅ−ｌｙｓ−ａｓｐ−ｉｌｅ−ｖａｌ−ｔｈｒ−ｐｒｏ−ａｒｇ−ｔｈｒ（配列番号４）；
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ｍｅｔ−ｇｌｕ−ｈｉｓ−ｐｈｅ−ａｒｇ−ｔｒｙ−ｇｌｙ−ｌｙｓ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ｇｌｙ−ｌｙｓ−ｌｙｓ−ａｒｇ−ａｒｇ−ｐｒｏ−ｖａｌ−ｌｙｓ−ｖａｌ−ｔｙｒ−ｐｒｏ−ａｓｐ−ｇｌｙ−ａｌａ−ｇｌｕ−ａｓｐ−ｇｌｕ−ｌｅｕ−ａｌａ−ｇｌｕ−ａｌａ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ｌｅｕ−ｇｌｕｔ−ｐｈｅ（配列番号５）が挙げられる。
【０１０４】
多発性硬化症に対して有効であり、そして本発明の化合物と組み合わせて投与されるのに適した薬学的に活性な薬剤のさらなる例としては：
３−４ジアミノピリジン；ＡＢＴ−８７４；Ａｃｔｏｓ（登録商標）（ピオグリタゾン）；ＡＬＣＡＲ（アセチル−Ｌ−カルニチン）；αリポ酸；ＡｎｄｒｏＧｅｌ（登録商標）（テストステロンゲル）；トリメトプリムおよびビタミンＣの組み合わせ；アジスロマイシンとリファンピンとの組み合わせ；ミノサイクリン；ドネペジル（ｄｏｎｅｚｅｐｉｌ）ＨＣＬ；Ａｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン；ＩＦＮβ−１ａの併用）およびアセトアミノフェン、イブプロフェンまたはプレドニゾン；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）＋ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）（ミコフェノール酸モフェチル）の組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）との組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とドキシサイクリンとの組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＥＭＬＡ（リドカインおよびプリロカイン）麻酔クリームとの組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）およびエストロゲンおよびプロゲステロン；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）＋Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）（リン酸フルダラビン）の組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とメトトレキサートとロイコボリン救援療法との組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とメトトレキサートとメチルプレドニゾロンとの組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＮｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）（ミトキサントロン）との組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＰｒｏｚａｃ（登録商標）（フルオキセチン）との組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＴｏｐａｍａｘ（登録商標）（トピラメート）との組み合わせ；Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）とＺｏｃｏｒ（登録商標）（シンバスタチン）との組み合わせ；ＡＶＰ−９２３（デキストロメトルファン／キニジン）；Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンβ−１ｂ）とＩｍｕｒａｎ（登録商標）（アザチオプリン）との組み合わせ；Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンβ−１ｂ）とＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）との組み合わせ；ＢＨＴ−３００９−０１とＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）との組み合わせ；骨髄／末梢幹細胞移植；ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）（ミコフェノール酸モフェチル）；ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）（ミコフェノール酸モフェチル）とＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）との組み合わせ；経口クラドリビン；ＣＮＴＯ１２７５（モノクローナル抗体）；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）と抗生物質治療（ミノサイクリン）との組み合わせ；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）とＮｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）（ミトキサントロン）との組み合わせ；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）とプレドニゾンとの組み合わせ；Ｃ��ｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）とＰｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）（アルブテロール）との組み合わせ；シクロホスファミド；ダクリズマブ；Ｄｅｓｋａｒ（登録商標）（ピルフェニドン）；エストリオール；フマル酸エステル；Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標）（チアギャビンＨＣＬ）；イチョウ（Ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｏｂａ）；ＩＤＥＣ−１３１（抗ＣＤ４０Ｌまたは抗ＣＤ１５４）；免疫グロブリンとメチルプレドニゾロンとの組み合わせ；イノシン；インターフェロンτ；Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標）（ラモトリジン）；Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）（エスシタロプラム）；Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）；Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（アトルバスタチン）とＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）との組み合わせ；リンパ球除去（免疫細胞の除去）とＩｍｕｒａｎ（登録商標）（アザチオプリン）とプレドニゾンとの組み合わせ；ＭＢＰ８２９８；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンとＡｖｏｎｅｘ（インターフェロンβ−１ａ）との組み合わせ；モディオダール（モダフィニル）；ＮＢＩ−５７８８（改変ペプチドリガンド）；Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）（注入濃縮物用のミトキサントロン）とＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）またはＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）との組み合わせ；ω−３脂肪酸補充；Ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ（ＢＢＲ２７７８）；Ｐｒｏｖｉｇｉｌ（登録商標）（モダフィニル）とＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）との組み合わせ；Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）（シロリムス）；ＲＧ２０７７；Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）；Ｒｏｌｉｐｒａｍ（ホスホジエステラーゼ−４インヒビター）；ＳＡＩＫ−ＭＳ（ラキニモド（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）、ＡＢＲ−２１５０６２）；Ｔ細胞ワクチン接種；テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）；テトラヒドロカンナビノール；テトラヒドロカンナビノール（ドロナビノール）；視床刺激；Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）とＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）との組み合わせ；Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）とＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（酢酸グラチラマー）との組み合わせ；およびＶｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄａｆｅｎｉｌ  ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる。
【０１０５】
多発性硬化症に対して有効であり、そして本発明の化合物と組み合わせて投与されるのに適した薬学的に活性な薬剤のさらなる例としては、図１４に列挙された化合物が挙げられる。さらに、コパクソン（グラチラマー）は、本発明の化合物と経口的に同時投与され得る。
【０１０６】
他の実施形態において、多発性硬化症に対して有効であり、そして本発明の化合物と組み合わせて投与されるのに適した薬学的に活性な薬剤としては：Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｖｅｘによって開発され、白血病処置に使用されるクラドルビン（ｃｌａｄｒｌｂｉｎｅ）の経口処方物である、Ｍｙｌｉｎａｘ；Ｓａｎｏｆｌ−Ａｖｅｎｔｉｓによって開発され、Ａｒａｖａの代謝産物で、経口免疫抑制剤である、テリフルノミド（Ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓによって開発された経口免疫調節剤（スフィンゴシン−１−リン酸レセプターアゴニスト）であるＦＴＹ７２０；Ｂｉｏ  ＭＳ  Ｍｅｄｉｃａｌによって開発された、ミエリンに対する抗体の発生を減少させるように設計された合成ミエリン塩基性タンパク質であるＭＢＰ８２９８；Ａｃｏｒｄａによって開発されたオーファンドラッグでカリウムチャネル遮断薬である４−アミノピリジン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｌｉｎｅ）（４−ＡＰ）；Ｂａｙｅｒによって開発された静脈内免疫グロブリン処方物であるＧａｍｕｎｅｘ；Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ／Ｆｕｍａｐｈａｒｍによって開発された第二世代経口フトナラート（ｆｕｔｎａｒａｔｅ）であるＢＧ−１２フマラート；Ｗｙｅｔｈによって開発されたＴリンパ球増殖遮断薬であるテムシロリムス；Ｅｉｓａｌによって開発されたＡＭＰＡレセプターアゴニストであるＥ−２００７；Ｇｅｎｚｙｍｅによって開発されたＣＤ５２に対するヒト化抗体であるＣａｍｐａｔｈ；Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅによって開発されたワクチンであるＮｅｕｒｏ  Ｖａｘ；Ｍｅｒｃｋによって開発されたスタチンであるＺｏｃｏｒ；Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅによって開発されたミエリン模倣ペプチドリガンドであるＮＢＩ５７８８；Ｐｅｐｇｅｎによって開発されたインターフェロンτであるＴａｕｆｅｒｏｎ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎによって開発されたヒト化抗ＣＤ２５免疫抑制性抗体であるゼナパックス；Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発されたメチルドナーであるＭＳ−ＩＥＴとＥＭＺ７０１との組み合わせ；Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｔｅｖａによって開発されたリノマイド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）の誘導体の経口処方物であるラキンルモド（Ｌａｑｕｉｎｌｍｏｄ）；Ｍａｍａｃによって開発されたＴＮＦ−αインヒビターであるデスカルパーフェニドン（ｄｅｓｋａｒ  ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）；Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓによって開発された、ＶＬＡ４を標的化している第二世代アンチセンスインヒビターであるＡＴＬ−１１０２を含む化合物が挙げられる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式（Ａ）の化合物は、抗血管剤（ａｎｔｉｖａｓｃｕｌａｒ  ａｇｅｎｔ）、特に成長因子レセプター、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、血管上皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）および線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）を阻害する薬剤と組み合わせて投与され得る。このような薬剤の例としては、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、エルビタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ペリチニブ（Ｐｅｌｉｔｉｎｉｂ）、ＡＥＥ−７８８、ＣＰ−５４７６３２、ＣＰ−５４７６２３、タイカーブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（ＧＷ−２０１６）、ＩＮＣＢ−７８３９、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＩＢＷ−２９９２、ファルニダモール（Ｆａｌｎｉｄａｍｏｌ）、ＡＧ１５１７、Ｅ−７０８０、ＫＲＮ−９５１、ＧＦＫＩ−２５８、ＢＡＹ−５７９３５２、ＣＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）、マクゲン（Ｍａｃｕｇｅｎ）、ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）、ネオバスタット（Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、コハク酸バタラニブ（Ｖａｔａｌａｎｉｂ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ＧＷ−７８６０３４１３、ルーセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）、テアビゴ（Ｔｅａｖｉｇｏ）、ＡＧ−１３９５８、ＡＭＧ−７０６、アクシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＡＢＴ−８６９、エビゾン（Ｅｖｉｚｏｎ）、アプリジン（Ａｐｌｉｄｉｎ）、ＮＭ−３、ＰＩ−８８、コプレキサ（Ｃｏｐｒｅｘａ）、ＡＺＤ−２１７１、ＸＬ−１８９、ＸＬ−８８０、ＸＬ−８２０、ＸＬ−６４７、ＺＫ−ＣＤＫ、ＶＥＧＦＴｒａｐ、ＯＳＩ−９３０、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、エンドスター（Ｅｎｄｏｓｔａｒ）、リノマイド、シンレイ（Ｘｉｎｌａｙ）、ＳＵ−６６８、ＢＩＢＦ−１１２０、ＢＭＳ−５８２６６２４、ＢＭＳ−５４０２１５が挙げられる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む式（Ａ）の化合物は、Ｔ細胞ホーミング、血管外遊出（ｅｘｔｒａｖａｓｔｉｏｎ）および遊出に影響を及ぼす薬剤と組み合わせて投与され得る。このような薬剤の例としては、ＦＴＹ−７２０ＰＫＩ−１６６、ＰＴＫ−７８７、ＳＵ−１１２４８が挙げられる。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物を含む式（Ａ）の化合物は、ＶＬＡ−４を阻害する薬剤と組み合わせて投与され得る。このような薬剤の例としては、タイサブリ、Ｂｉｏ−１２１１、ＨＭＲ−１０３１、ＳＢ−６８３６９８、ＲＢｘ−４６３８、ＲＯ−０２７２４４１、ＲＢｘ−７７９６、ＳＢ−６８３６９９、ＤＷ−９０８ｅ、ＡＪＭ−３００およびＰＳ−４６０６４４が挙げられる。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明の化合物の１日の用量を、１週間に亘って反復投与し得る。他の実施形態において、１日の用量を、１ヶ月から６ヶ月に亘って；６ヶ月から１年に亘って；１年から５年に亘って；および５年から１０年に亘って反復投与し得る。他の実施形態において、反復投与による処置の期間は、医師によって決定される。
【０１１１】
本発明は、以下の実施例によって説明されるが、この実施例は、決して本発明を限定すると意図されない。
【実施例】
【０１１２】
実施例１  インビトロ実験においてＳｙｍａｄｅｘ（商標）は、ＬＰＳによる刺激後のＢ細胞の増殖およびＣｏｎＡによる刺激後のＴ細胞の増殖を阻害する
多発性硬化症の神経炎症および抗原提示に関連するいくつかの重要な制御系に対するＳｙｍａｄｅｘ（商標）の効果を判定するために、いくつかのインビトロアッセイにおいてＳｙｍａｄｅｘ（商標）の活性を、ミトキサントロンと比較した。
【０１１３】
ＩＬ−４は、Ｂ細胞、マスト細胞およびマクロファージに対する増殖因子および分化因子として作用し、マウスにおけるＩｇＥの合成のスイッチ因子（ｓｗｉｔｃｈ  ｆａｃｔｏｒ）である。ＩＬ−４はまた、クローン化ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を促進し、ＭＨＣクラスＩＩ分子の発現および増殖していないＢリンパ球の増大を促進する。ヒトにおいて、ＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＩＬ−４も産生するが、ヒト変種（ｈｕｍａｎ  ｖａｒｉｅｔｙ）では、Ｂ細胞またはマスト細胞の成長因子として作用することは、示されていない。マウスとヒトとの両方のＩＬ−４は、ＩｇＥを合成するようにＢリンパ球のスイッチングを誘導する。ヒトＩＬ−４はまた、ヒトにおけるＢリンパ球およびマクロファージによるＣＤ２３発現を誘導する。ＩＬ−４は、細胞性免疫においていくつかの役割を有し得る。
【０１１４】
ＩＬ−１０は、ＴＨ１細胞によるサイトカイン合成を阻害し、抗原提示を阻止し、そしてインターフェロンγの形成を阻害する。ＩＬ−１０は、マクロファージ（ｍａｃｏｐｈａｇｅ）の抗原提示能力ならびにＩＬ−１、ＩＬ−６およびＴＮＦ−αを形成する能力を阻害する。ＩＬ−１０はまた、ＩｇＥ制御に関与する。ＩＬ−１０は、細胞性免疫を抑制するが、ＩＬ−１０は、インビトロにおけるＢリンパ球、ＩＬ−２およびＩＬ−４Ｔリンパ球の応答性ならびにＩＬ−３およびＩＬ−４に曝露されたマウスのマスト細胞を刺激する。多発性硬化症およびＩ型真性糖尿病の場合ならびに同種移植片の生存を促進する場合に、Ｔリンパ球自己免疫を抑制することによって、ＩＬ−１０に治療的な有用性が見出され得る。
【０１１５】
本実験において、試験化合物および／またはビヒクルを、ＲＰＭＩ緩衝液（ｐＨ７．４）中でヒト末梢血単核白血球（ＰＢＭＬ、１×１０６／ｍｌ）と２時間プレインキュベーションを行った。次いでコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ，２０μｇ／ｍｌ）を加えて、５％ＣＯ２、３７℃で一晩その細胞を刺激した。次いで条件培地中のＩＬ−４およびＩＬ−１０サイトカインのレベルを、サンドイッチＥＬＩＳＡキットを用いて定量した。化合物を、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。
【０１１６】
体重１７±１ｇのｂａｌｂ／ｃマウスの脾臓から単離されたＢリンパ球細胞を用いた。試験化合物および／またはビヒクルを、ＡＩＭ−Ｖ培地（ｐＨ７．４）中に１０μｇ／ｍｌリポ多糖（ＬＰＳ）の存在下、３７℃で２４時間、細胞（１．５×１０６／ｍｌ）とインキュベーションを行った。次いで［３Ｈ］チミジン（１２０ｎＭ）を加えて、さらに一晩インキュベーションを行った。チミジンの取り込みを液体シンチレーションカウントによって評価した。
【０１１７】
体重１７±１ｇのｂａｌｂ／ｃマウスの胸腺から単離されたＴリンパ球細胞を用いた。試験化合物および／またはビヒクルを、ＡＩＭ−Ｖ培地（ｐＨ７．４）中３μｇ／ｍＬのコンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）の存在下で３７℃にて２４時間、細胞（４×１０６／ｍｌ）とインキュベートした。次いで［３Ｈ］チミジン（１２０ｎＭ）を加えて、さらに一晩インキュベートした。チミジンの取り込みを液体シンチレーションカウントによって評価した。
【０１１８】
化合物を１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。
【０１１９】
ミトキサントロンおよびＳｙｍａｄｅｘ（商標）についての結果を表１に示す。ビヒクルコントロールの応答と比べて、５０パーセント以上（≧５０％）、細胞増殖の試験化合物に誘導される抑制は、有意な阻害活性を示唆する。
【０１２０】
【表１】
2008528616.tif 000017
表１、図１Ａおよび図１Ｂならびに図２Ａおよび図２Ｂに示される結果は、炎症性メディエーターであり、その両方が多発性硬化症などの神経炎症性疾患に非常に重要である、ＩＬ−４およびＩＬ−１０の放出をＳｙｍａｄｅｘ（商標）が阻害することを示唆する。さらに、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、Ｂ細胞およびＴ細胞に関連するインビトロ増殖アッセイにおいて高レベルの増殖阻害を示した。Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）の活性は、コントロール化合物であるミトキサントロンの活性に匹敵していた。
【０１２１】
実施例２  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、４週間にわたる毎週の処置サイクルにおいて、慢性多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の症状を軽減する
多発性硬化症（ＭＳ）に関連した様々な状態の処置に対する薬学的化合物の有用性を示す１つの方法は、実験動物の実験的自己免疫性脳脊髄炎の作用を阻害する能力である。
【０１２２】
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳについての動物モデルであり、これは、ある一定の感受性の哺乳動物種におけるミエリン塩基性タンパク質に対してＴ細胞媒介性自己免疫疾患の誘導を伴う。ＥＡＥモデルは、ＭＳに関連する脳および脊髄の炎症の研究に適した方法である（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｃ．Ｍｕｌｔ，Ｓｃｌｅｒ，１９９５；１（３）；１４３−９を参照のこと）。
【０１２３】
げっ歯類において、脊髄すべてまたはミエリン塩基性タンパク質などの脊髄成分の注入によって、Ｔリンパ球の活性化に基づく自己免疫性応答が誘導される。臨床疾患は、典型的には、接種の約８〜１０日後に顕著になり、ゆるやかな歩行困難から尾部の無緊張にわたる広範囲の行動異常が観察され、麻痺および死に至る。典型的には、体重減少が起きる。生き残った動物においては、ほとんどの運動機能が変わりやすい回復をしながら、自然回復が起こる。使用される種、アレルゲンおよび方法論に依っては、ＥＡＥモデルによって試験される動物は、単一（急性ＥＡＥ）またはいくつかの（慢性で再発性のＥＡＥ）発作を経験し得る。
【０１２４】
ＥＡＥの処置には、多くの構成形式がある：治療的な組成物が、免疫前に投与されることによって、処置は防止的または予防的であり得る；誘導の第１週目の間に処置が開始され得る；そして臨床症状の程度（急性または慢性）が判明した後、開始されるとき、処置は、介入的であり得る。予防プロトコールは、文献と非常に共通しており、疾患後の処置はほとんどなく、疾患の数週間後の処置は最もまれである。本明細書中で報告される実験は、広範に脱髄した斑を有する慢性かつ進行性の（ＣＰ）段階の動物が処置されるという最新の分類である。フロイント完全アジュバント中の全ＣＮＳによって誘導されるＣＰ−ＥＡＥは、広範な炎症性および脱髄した変化を伴う病勢盛んな疾患である。一般的な原理として、本発明者らは、より遅い時期での成功裏の介入が、ヒトの状態におけるより良い有効性を予測することができると考える。これは、ＭＳに特徴的なＣＮＳ炎症が存在するという問題に取り組むのではなく、末梢免疫系に注目する予防研究の場合と特に関連がある。
【０１２５】
方法論
本実験において、雌若年Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２２５ｇ）を、ホモジナイズした（食塩水中の）全ＣＮＳと等量のフロイント完全アジュバントおよび殺滅したＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを１０ｍｇ加えたもので免疫化した。この動物（＞９５％）は、免疫化した７日後から臨床的徴候を示し始める。重症度を変化させる急性事象が、７日目〜２０日目に起き、続いて、後肢麻痺、宿便および失禁を伴う、臨床的に異常な継続的な蓄積が起きる。表２に臨床スコアのスケールを示す。これらの臨床的な特徴は、炎症に誘導される腰髄の脱髄を示唆する。以前の実験の最近の調査によって、１週間以上「２」という臨床スコアを有する、４０日後の動物においては、索における脱髄した斑の発生率が９７％になることが示唆されている。
【０１２６】
これらの実験において、免疫化された動物を、４０日目または５２日目まで飼育し、次いで４週間に亘って１週間に１回、８ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇのＳｙｍａｄｅｘ（商標）（心臓内）または２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇのＳｙｍａｄｅｘ（商標）（ｉ．ｐ．）で処置した。コントロールには、ビヒクルを与えた。臨床的徴候を毎日記録し、そして体重を記録した。処置期間の終わりに、盲検の観察者によって、髄膜の炎症、血管周囲の浸潤（カフィング）、実質の脊髄炎および脱髄を、慣例の病理学検査を行うために、脳および脊髄を解剖し、ホルマリン固定し、そしてブロッキングを行って、ヘマトキシリン−エオシンおよびソロクロム（ｓｏｌｏｃｈｒｏｍｅ）Ｒシアニンを用いて切片を染色した。
【０１２７】
無処置の慢性ＥＡＥ動物（ｎ＝５）ならびに非ＥＡＥコントロール（ｎ＝５）を第４０日目に屠殺した。処置後１０日間隔で、各群から５匹の動物を屠殺し（０．２５ｍｌペントバルビタールナトリウム）、血液サンプルをＦＡＣＳ解析（以下を参照のこと）用に回収し、脳および脊髄を解剖して切片にした。索の腰髄、胸髄および頚髄の領域に対応する３つの脊髄の切片を用いた。脳を、５つの横手方向の切片に切断した；はじめの３つの近位の切片を１つのブロックに合わせ、そして残りの２つの遠位の切片を別のブロックに合わせた。組織を１０％ホルマリン中で固定し、そしてパラフィンに包埋した。５マイクロメートルの切片をヘマトキシリン−エオシン（Ｈ−Ｅ）またはソロクロム−Ｒ−シアニン（ＳＣＲ）で染色し、そしてそれを盲検の観察者が４つの分類の各々について評価した：髄膜の炎症、血管周囲の浸潤、脳炎または脊髄炎および脱髄（表２）。病理学的スコアを総合し、各動物における５つすべてのＣＮＳ切片からの総スコア（最大スコアは２０）を表す。
【０１２８】
（表２）
病理学的スコアのスケール
Ｍ：髄膜における炎症性応答
０：変化なし
１：単核細胞による血管周囲および／または髄膜の浸潤、１〜３本の血管が関与
２：４〜６本の血管が関与
３：６＋本の血管が関与
４：ほぼすべてまたはすべての血管が関与する髄膜の高密度な浸潤
Ｐ：実質の血管周囲の浸潤
０：変化なし
１：１〜３本の実質の血管がフィルヒョー−ロバン腔に浸潤
２：４〜６本の血管が関与
３：６＋本の血管が関与
４：実質的にすべての血管が関与
Ｅ：脳炎または脊髄炎
０：神経実質の浸潤；神経実質を浸潤する小グリア細胞または炎症細胞は存在しない
１：いくつかの散らばった細胞
２：いくつかの血管周囲のカフからの細胞による浸潤
３：広範な神経実質が関与
４：実質的に切片全体が浸潤されている
Ｄ：脱髄、再ミエリン化およびミエリンの壊死組織片
０：脱髄なし
１：軟膜下の脱髄（ｄｅｍｙｌｉｎａｔｉｏｎ）またはミエリンの壊死組織片の病巣が１つ存在
２：脱髄の小さな病巣がいくつか存在
３：脱髄の大きな集密的な領域が１つ存在
４：脱髄の大きな集密的な領域がいくつか存在。
【０１２９】
脊髄において観察された異常性を数量化するために、Ｈ−Ｅで染色された切片を１２の典型的なパイ状の形の領域に分割した。各領域において、視野の０．１２ｍｍ２の面積内の細胞の数をＳｉｇｍａ  Ｓｃａｎ  Ｐｒｏ画像解析ソフトウェア（ＳＰＳＳ）を用いて数え、１２のすべての領域における細胞の平均数を合わせた数を全脊髄（動物１匹あたり視野の３６個分の面積）について計算した。すべての細胞核を数えるので、細胞の数は、浸潤に加えてニューロンおよびグリア細胞を含み得ることに注意されたい。それゆえ、非ＥＡＥ動物における細胞数をベースラインとして使用した。
【０１３０】
結果
２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）で投与されたとき、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、臨床的進行および病理所見において著明かつ実質的な変化をもたらした。図３に、示された日数後の動物の平均臨床スコアを示す。処置動物すべてにおいて、処置開始の２週間以内に回復に至る４０ｍｇ／ｋｇ群でいくらかの臨床的回復が見られた。
【０１３１】
疾患からの回復の経時的経過をさらに図４に示す。本実験において、ビヒクルコントロールは、一定した疾患経過を示した。本研究に参加させた、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇのコホートの両方の処置動物が、コントロールよりも重篤な疾患を示すという、偶然に一致した状況は、処置群を割り当てる前の無作為化の現象学に起因するものであった。矢印で示されるように、処置を第４０日目に開始し、そして合計４回の投薬を行った。処置の終わりにおいて、両方の処置コホートは、コントロールよりも十分高い疾患レベルで研究に参加させたにもかかわらず、コントロールよりも有意に低いレベルまで顕著な疾患の改善を示した。３および４匹の動物という小さいコホートではあるが、統計的有意性は、処置することによって、コントロールに対して有意に異なる結果がもたらされるという仮説を裏付けるｐ値を示した。これらは、中央値における差についてのマン・ホイットニー検定またはウィルコクソン順位和検定によるノンパラメトリックの比較によって決定された。有意性の値は、４０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇコホートについて、それぞれ０．００１および０．００４とした。
【０１３２】
病理所見は、最も珍しいものであった。髄膜の炎症および血管周囲の浸潤についてのスコアは、ビヒクルコントロールよりも処置群のほうが、より重篤であった（データ示さず）。しかしながら、本発明者らは、２つの非常に重要な所見を観察した：存在する病変が、著明に細胞を喪失しており（データ示さず）、そして本発明者らは、以前に再ミエリン化に起因したミエリンの淡明化を観察した（データ示さず）。後者の観察結果は、炎症細胞の除去によるＣＮＳの許容的な再ミエリン化と一致する。
【０１３３】
脱髄は、ＭＳ病変の重要な病理学的特徴である。このことが、軸索の電気的応答を変化させるだけでなく、現在の考えでは、遷延性の脱髄によって、持続的な軸索の損傷および死をもたらされ得ることが示唆されている。従って、神経変性はまた、ＭＳの病理学的環境の重要な構成要素である。これに関して、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、この慢性かつ進行性モデルにおいて脊髄の索の脱髄が９７％に達する疾患進行の期間の後であっても、内因性の再ミエリン化を可能にするという有効性を証明した。存在する病変における炎症を減少させることによってこのＣＮＳの回復を可能にすると思われる。長期に及ぶＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後に、実質的に炎症細胞が残存しない慢性的な脱髄した斑を観察することができ、そしてこれらの病変のいくつかは、再ミエリン化を示すミエリンの淡明化（ＭＳにおいて陰影斑と呼ばれる）を示す。これらの細胞をなくすこともしくはダウンレギュレーションによる新たなＴ細胞浸潤を予防することまたは細胞移動を阻害することによって、炎症性病変へのマクロファージのさらなる補充を防ぎ得る。結果として、病変における免疫細胞がアポトーシスによって死滅し、そしてその病変が、比較的浸潤のない状態のままで保持される。サイトカインの除去およびマクロファージのＲＯＳ媒介性の組織毒性によって、ＣＮＳ修復機構が活性になることが可能になり得、そして再ミエリン化が観察される。このようにしてＣＮＳ炎症に対する直接的な影響は除外されうるが、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、末梢免疫系に対して影響を及ぼすと思われる。
【０１３４】
大規模な炎症性カフおよびコントロールよりも高い髄膜の炎症スコアが継続して存在することは、ＣＮＳの血管周辺に蓄積するが実質に輸送されない、免疫の能力のある白血球が継続して産生されることに一致する。
【０１３５】
実施例３  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、４、６、８週間に亘って毎週処置するサイクルおよび４週間に亘る薬物処置後、４週間休薬する処置サイクルによって、慢性多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の症状を軽減する
実施例２で説明された実験を、いくつかの目的を考慮して、コホートを大きくし、そして処置サイクルを長くした。初期の所見を確認することに加えて、障害または毒性が迫る任意のシグナルを明らかにするために、休薬後の効果を含む応答の程度および永続性を証明することならびに免疫機能に対する薬物処置の影響を実証することに対して計画された試みを実施した。
疾患誘導後、上で説明したように、動物を、５つのコホート、すなわち、１つのビヒクルコントロールおよび４つの処置コホートに無作為化した。処置コホートの動物に、試験薬物を腹腔内に２０ｍｇ／ｋｇ（Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）二塩化物三水和物）で１週間に１回、４、６および８週間に亘って投与し、さらなるコホートを、１週間に１回、４週間に亘って処置し、そしてさらに４週間、薬物ではなくビヒクル溶液（食塩水）で処置して観察した。
【０１３６】
実施例２の方法と異なる唯一の重要なプロトコールは、免疫化された動物の群を、疾患の重症度が２より大きい動物を淘汰し、そして各コホートの平均疾患重症度が１〜１．５の範囲に重症度スコアが適合するように、無作為化した。処置のために選択された動物が、対応するビヒクルコントロールよりも重篤な状態を示し、そのような動物を処置し始めなくてはならなかったという実施例２で観察された偶然に起こった状況を避けるために、この基準を用いた。
【０１３７】
すべての処置動物が、統計的に有意な疾患の改善を示した。つまり、神経索の実質に対する炎症細胞攻撃の脱髄性進行に起因し得る麻痺の症状は、ベースライン、すなわち疾患前のレベル近くまで減少した。これらの結果は、疾患経過の単なる観察から明らかであり、そしてまた、ノンパラメトリックの順位統計解析によって非常に有意であると証明される。
【０１３８】
４週間の処置サイクルの結果（ｎ＝１４）は、図５に示されるように、臨床重症度スコアが開始時の疾患症状の平均１．３から平均レベル０．７に低下傾向を示したことが証明される。この変化は、コントロール（ｎ＝１３）に対して、中央値の差が、ｐ値が０．０００１という統計的な差を有する。類似の用量応答が、６週間の処置経過を表す図６において証明される。さらに、疾患は、平均重症度スコアがコントロール（ｎ＝４）の１．３から処置コホートの０．３（ｎ＝３）に改善され、これは、ｐ値が０．００９で統計的に有意であった。図７は、８週間処置コホートを示す。ビヒクルコントロールの疾患が、より重篤に進行していき、それゆえ、脱髄に起因し得るよりひどい麻痺を示し、４週間後にレベルが１．３から１．７に緩やかに上昇したことに注意されたい。対照的に、両方の処置コホートは、連続的に疾患の回復が認められ、脱髄の回復の徴候も見られる。８回の連続した投薬によって処置された動物の場合、正常、すなわち疾患前の臨床スコアに向かう傾向が、最初は変化し得るが、処置経過の終わりにはベースラインに収束する。回復プロファイルにおいて個体間に不均一性が見られるが、完全順位解析（ｆｕｌｌ  ｒａｎｋ−ｏｒｄｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ）により、処置（ｎ＝３）とコントロール（ｎ＝５）との間にｐ値が０．０００６という有意差が示される。４週間後に処置を中断した処置のコホートにおいては、中断した時点で疾患が安定し、またコントロールに対してｐ値が０．００２というレベルの有意差があった。
【０１３９】
この研究の結果を図７に示す。第１に、治療的応答は、コントロールに対して段階的かつ一時的な応答を示す。コントロール動物が、その根本的な原因が不可逆的な脱髄である完全な神経性の機能不全に不可逆的に進行していく一方で、疾患動物は、毎週の応答の持続時間に比例して連続的に健常になる。第２に、無処置のコントロールでは、疾患の進行が加速して維持される一方で、処置された動物は、その処置の程度に比例する安定した状態を示すので、薬物処置の累積性の薬力学的効果が持続性である。これは、進行性ＭＳに対する最も有望な近年の治療法、すなわち、Ｐｉｒａｉｎｏ  Ｐ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３１：１４７−１５９，２００２）によって説明されているようなタイサブリおよびその低分子リガンド等価物などのα４インテグリンアンタゴニストによって得られる効果に照らして、特に注目すべき観察結果である。処置を、ＭＳの同じモルモットＥＡＥモデルで中断するとき、処置コホートの動物は、遅延性の有利な薬力学的効果の証拠もなく７日以内に無処置コントロールの疾患レベルに戻る。
【０１４０】
Ｓｙｍａｄｅｘとα４インテグリンアンタゴニストとの間の治療的な効果ならびにＳｙｍａｄｅｘとＴ細胞媒介性の炎症性応答を阻害する他の治療法との間の治療的な効果には、Ｓｙｍａｄｅｘが、炎症細胞の活性化および補充を介した作用を発揮しないという対照的な結果がある。経時的な疾患回復の間、定期的な間隔で屠殺される動物由来の脊髄（ｓｐｉｎａｌ  ｃｈｏｒｄ）の病理組織診断は、実施例２で記述したような血管および血管周囲のカフにおける炎症細胞の減少ではなく蓄積を示す。にもかかわらず、これらの細胞は、実質の基底膜を越えて移動することを明らかに阻害されており、このことは、細胞接着、運動性および細胞外マトリックス再構築に関連し得る機構を介する阻害を示唆する。
【０１４１】
このことは、Ｔ細胞集団またはＴ細胞サブタイプの比に変化がない、コルチコステロイド、インターフェロンおよびインテグリンアンタゴニスト治療法と比べるとき、他のものとは異なり、かつ予想外のＳｙｍａｄｅｘの作用の様式の特徴として実証できる。本実施例において、図８のパネルＡに示されるように、Ｔ細胞の総数に関して処置コホートとビヒクルコントロールとの間にいかなる差も見られない。パネルＢおよびＣに示されるように、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）処置によって制御されるＣＤ４Ｔ細胞集団もＣＤ８Ｔ細胞集団もない。疾患の作用または処置期間について一律に減少傾向であることが明らかであるが、Ｂ細胞でさえ、コントロールに対して有意な逸脱は示さない。ＭＳに対する細胞傷害性治療法、例えば、ミトキサントロンおよびシクロホスファミドのように、例えば、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、実施例１に示される証拠によれば、刺激された細胞培養におけるＢ細胞の数を一過的に減少させ得るが、その効果は、インビボにおける遷延性曝露についての証拠はない。この観察結果はさらに、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、免疫系を消耗させないし、病原体を示す抗原に対する宿主の防御も減少させない新規の機構によって作用するという考えを強める。このような特性は、別の健常被験体におけるＭＳ再発（ｆｌａｉｒ  ｕｐｓ）などの慢性状態または急性状態の処置について意図される任意の治療法において非常に望ましく、そして有益であり得る。
【０１４２】
実施例４  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、７２時間間隔の２回の投薬後に慢性多発性硬化症の動物モデルである、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の症状を回復する
毎週のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置についての疾患回復の経時的な解析によって、疾患の回復において２〜３日の周期性が表われる。この現象は、図７に示される８週間処置試験コホートにおいて特に明白である。コホート内の個々の動物は、異なる反応を示すように見られ得、平均した薬力学的な応答は、連続的な投薬間隔の間、「ぎざぎざの」パターンを示す。コホート内の特定の動物の記録を追跡すると、いくつかは、一過的に回復し、そして投薬を受けた後２〜３日間は疾患が改善し、次いでより高い疾患スコアに戻ることが明白になる。全体の傾向としては、８週間に亘って疾患は改善に向かうが、「ぎざぎざの」応答現象から、疾患症状のより円滑な回復を最適に達成する処置の時間的なスペーシングについて疑問が生じる。
【０１４３】
より頻度の高い投薬スケジュールが、疾患症状のより速い回復をもたらす可能性を試験するために、投薬サイクルを観察された応答の周期性に一致させる実験を実施した。従って、実験２の方法を、動物およびコントロールのコホートに適用し、免疫の３０日後の疾患を慢性段階に達するようにした。疾患スコアが１である６匹の動物を選抜し、その半数を腹腔内投与によって２０ｍｇ／ｋｇのＳｙｍａｄｅｘ（商標）で処置した。７２時間間隔で３匹の動物に２回投薬した。３匹の動物は、ビヒクルコントロールとして使用した。
【０１４４】
図９に示されるように、コントロールコホートでは疾患進行が続いている一方で、７２時間スケジュールのＳｙｍａｄｅｘ（商標）処置により、疾患の進行が転換し、たった２回の投薬でベースライン臨床スコアに回復した。この差は、順位和検定によりｐ値が０．００２という統計的に有意差がある。
【０１４５】
この実験によって、より頻度の高いＳｙｍａｄｅｘ（商標）の投薬が、薬物滞留時間とミエリンに対する炎症細胞の攻撃の時間的な特性と許容的な再ミエリン化の内因性プロセスとの間の特定のバランスを一致させるように調整されうることが証明される。それゆえ、投薬レジメンの組み合わせを、第１に、より高い頻度の薬物送達または激しいスケジュールの薬物送達によって疾患からの回復を促進するため、次いで低い頻度であるが、周期的な追加投薬による炎症細胞を阻害する有益な効果を維持するために適用することができると考えることは合理的であり得る。実施例３の図７に示される処置および疾患回復の「ぎざぎざの」パターンは、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）の効果が、投薬の間の２〜３日間隔で減弱され得ることを示唆した。この実験から、より頻度の高い投薬によって再びＳｙｍａｄｅｘ（商標）の有効性が発揮され得ると確認される。
【０１４６】
実施例５  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、疾患誘導の最初の経過から毎日投薬することによって、急性多発性硬化症の動物モデルである、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の症状を軽減する
実施例２で記載したように、モルモットにおけるＥＡＥモデルは、二相性である。最初の免疫においてミエリン塩基性タンパク質を傷害した後、神経性の機能障害の典型的な臨床パターンが、免疫の９日後に疾患の急性の徴候として出始める。臨床的な発症としては、体重減少、後肢虚弱および異常な立直り反射が生じる。これらの症状の重症度は、さらに６〜７日後にピークを迎え、臨床的な回復がないところから疾患経過が一定した連続的な減少に変化し、短く一過性かつ部分的な回復の期間が第２０日目まで続く。
【０１４７】
Ｓｙｍａｄｅｘの有用性への重要な拡大として、症状の初期におけるその治療的な効果を調べた。その実験は、さらに、より頻度の高い投薬がより速く、かつ一方向性の症状回復をもたらすことを示唆した実施例４の結果に基づいて設計した。再発寛解型の多発性硬化症を有するヒト被験体における場合であると考えられ得るように、ＥＡＥの急性期はまた、活性であるが、必ずしも進行性でない疾患に似ているので、この実験を、さらにミトキサントロンと比較してその有効性を試験するために設計した。この後者の薬物は、上で示したように、承認された治療薬であり、心毒性の原因物質であると知られているトキシコフォア（ｔｏｘｉｃｏｐｈｏｒｅ）を除いてＳｙｍａｄｅｘ（商標）分子になる化学進化についての開始点として作用する。
【０１４８】
従って、実施例２の方法によって誘導されるＥＡＥを有するモルモットの３つの無作為化されたコホートを、それぞれ６ｍｇ／ｋｇのＳｙｍａｄｅｘ（商標）（完全な塩水和物）および０．３５ｍｇ／ｋｇのミトキサントロンで処置した。動物を免疫の７日後から開始して、毎日腹腔内注入によって１５日間に亘って処置した。コントロールを、ビヒクルで処置した。本発明者らは、１５回の連続した６ｍｇ／ｋｇの用量のＳｙｍａｄｅｘ（商標）が、実施例４における「７２時間ごとの２０ｍｇ／ｋｇ」レジメンに釣り合い、そして実施例２の毎週投薬するスケジュールの２０ｍｇ／ｋｇ〜４０ｍｇ／ｋｇの中間レベルの曝露に一致する薬物暴露のレベルを示し得ると判断した。ミトキサントロン投薬は、従来技術において毎日の投薬でラットまたはマウスに対しては典型的には高用量であるが、モルモットに比例しないように選択した。
【０１４９】
図１０に示される結果から理解され得るように、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）またはミトキサントロンのいずれかで処置されたコホートは、ビヒクルコントロールよりも一貫して異なる傾向を示す。コントロールでは、疾患の発症に続いて、臨床スコアが第１５日目まで一定して上昇し、次いで、特徴的な短期間の回復が見られ、そして第２０日目までより高い疾患重症度に向かう第２の上昇が見られる。ミトキサントロンとＳｙｍａｄｅｘとの両方の場合において、神経性の機能障害における最初の上昇が停止し、そしてすべての動物が投薬期間に亘ってベースレベルに向かって回復の経過をたどる。しかしながら、マン・ホイットニー順位和検定の統計解析によると、コントロールとミトキサントロンの成績との両方に対するＳｙｍａｄｅｘ（商標）の治療的な効果は、ｐ値が０．０５以下という統計的有意性に達することが示唆される。ミトキサントロンとコントロールとの成績間の中央値スコアにおける差は、統計的有意性に達しなかった。図１１は、モルモットにおける一般的な健康状態の敏感な指標である体重減少のプロファイルを示す。急性ＥＡＥ疾患の発症により、急速な体重減少が引き起こされるが、１５日後には一定の回復が見られる。コントロール動物およびＳｙｍａｄｅｘ（商標）処置動物は、毎日体重が増えていく能力を回復し、その能力は、健常なモルモットおよび重篤な慢性疾患を発症する前のモルモットで標準である。しかしながら、この実験の状況下では、ミトキサントロンは、比較的より少ない用量でＥＡＥの急性の臨床症状を軽減し得たが、ミトキサントロンは、強力かつ広域な細胞傷害性である薬物に対する全身性の毒物学的応答の徴候である体重増加を損なう。ビヒクルコントロールとＳｙｍａｄｅｘ（商標）との間の体重増加のプロファイルの比較は、マン・ホイットニー順位和検定による統計的有意性を示さなかった一方で、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）とミトキサントロンとの差は、ｐ値が０．０３４という統計的有意性に達した。
【０１５０】
これらの結果から、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、有害な細胞傷害性負荷を負わせることなしに急性の初期と慢性期との両方で活性な疾患の経過に亘ってＥＡＥの症状を緩和することが確かめられる。図１２に示される病態生理学の解析により、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が炎症細胞による実質の浸潤を抑止するという実施例２で説明した組織学的な方法によってより初期の観察結果を確かめられる。それは、ミトキサントロンおよび免疫抑制性であるミトキサントロンクラスの薬物の作用の様式と有意差がある。その結果は、コントロールと統計的有意差（ｐ値＜０．０５）があると判断されるように、血管周囲のカフィング（Ｐ）、脊髄炎（Ｅ）および脱髄（Ｄ）の低減に対する両方の薬物の効果に関して同じであり得るが、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）およびミトキサントロンは、髄膜の炎症（Ｍ）に対して同じ作用を示さない。ミトキサントロンは、髄膜の炎症（Ｍ）に対して統計的に有意な減少をかんがみて炎症細胞の活性化および補充を阻害する免疫抑制剤である。残りの３つの病理組織学的な評価に関する治療的な結果が基本的に類似しているが、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、そうではない。
【０１５１】
免疫を開始する宿主の能力および外来性の感染に対する炎症性応答を損なわずにＭＳ状態の処置に影響を及ぼすことは、非常に有益であると考えられるので、これらの知見は、ヒトの疾患状況に関連する。消化管機能および栄養的な維持を損ない得る細胞傷害性薬剤に対する応答に関して、これらのモルモット実験における正常な成長および体重増加に対する負の影響がないということは、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）治療法に生じ得る別の安全性の利点を示唆する。急性で活性な疾患を処置するためのＳｙｍａｄｅｘ（商標）の１５日間の累積的な用量は、９０ｍｇ／ｋｇである。非比例的にヒト用量測定レベル（ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ｌｅｖｅｌ）に合わせて調整することによって、５４０ｍｇ／ｍ２体表面積（遊離塩基として）という対応するヒト用量が得られる。これは、安全かつ耐容性がよい単一用量であることが示されていて、そして３週間ごとの反復用量として示されている６４０ｍｇ／ｍ２よりも少ない用量である。他方では、非比例的な調整によるミトキサントロンの用量は、４５ｍｇ／ｍ２というヒトにおける総量当量に相当する。ミトキサントロンは、１２ｍｇ／ｍ２での３ヶ月の投薬サイクルでＭＳの処置に使用されるので、これは、処置の１年分に対する総量に相当する。従って、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）対ミトキサントロンの相対的な有効性についてのこの比較実施例における実験による知見から、ヒトにおけるＳｙｍａｄｅｘ（商標）の単一用量が、ミトキサントロンによる１年の経過より良くはないが、それと同様の治療的な利点を示すはずであることが示唆される。
【０１５２】
実施例６  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、関節リウマチおよび自己免疫疾患の動物モデルであるマウスのコラーゲン抗体に誘導される関節炎の症状を軽減する
関節リウマチ（ＲＡ）は、軟骨および骨を破壊に導く関節の慢性で糜爛性の炎症を特徴とする自己免疫障害である。いくつかの疾患を緩和する抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）が、ＲＡの処置に使用される。現在最も重要な２つのＤＭＡＲＤＳは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）のインヒビターおよびメトトレキサート（ＭＴＸ）である。ＲＡに関連する様々な状態の処置のための薬学的化合物の有用性を証明するための１つの方法は、マウスにおけるコラーゲンモノクローナル抗体（ｍＡＢ）による関節炎の誘導を阻害する能力である。
【０１５３】
コラーゲン誘導関節炎（ＣＩＡ）は、関節の軟骨の主要な構成タンパク質であるＩＩ型コラーゲンで免疫化することによるげっ歯類（ラットおよびマウス）および非ヒト霊長類の感受性系統において誘発され得る実験的自己免疫疾患である。ＣＩＡは、マウスの肢における腫脹および紅斑として現れる。自己免疫のこのモデルは、関節リウマチ（ＲＡ）に伴ういくつかの臨床的および病理学的な特徴を共有し、ＲＡの最も広く研究されているモデルとなっている。マウスモデルにおけるＣＩＡは、１９８０年に初めてＣｏｕｒｔｅｎａｙらによって記載された（Ｃｏｕｒｔｎａｙ，Ｊ．Ｓ．，Ｄａｌｌｍａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｄａｙｍａｎ，Ａ．Ｄ．，Ｍａｒｔｉｎ  Ａ．，ａｎｄ  Ｍｏｓｅｄａｌｅ，  Ｂ．（１９８０）Ｉｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  ｔｙｐｅＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ  ２８３，６６６−６６８）。ＲＡのように、ＣＩＡに対する感受性は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）のクラスＩＩ分子によって制御され、このことは、Ｔ細胞によって担われる重要な役割を示唆する。
【０１５４】
方法
６〜７週齢の３匹のＢＡＬＢ／ｃ系統マウスの群を、ＩＩ型コラーゲンに対して産生されたモノクローナル抗体（ｍＡＢ）およびリポ多糖（ＬＰＳ）による関節炎の誘導に使用した。合計４ｍｇ／マウスの４つの異なるｍＡＢ（Ｄ８、Ｆ１０、ＤＩ−２ＧおよびＡ２）の組み合わせを、動物の静脈内に第０日目に投与し、続いて７２時間後（第３日目）にＬＰＳを静脈内に２５ｍｇ／マウスで投与した。第３日目から、試験物質およびビヒクルをそれぞれ３日間連続で１日に１回、経口投与した。各動物について、両後足の容積を、水のセル（直径１２ｍｍ）を備える足容積測定装置を用いて第０、５、７、１０、１４および１７日目に測定した。ｍＡＢ＋ＬＰＳによって誘導される容積の増大の阻害パーセントを以下の式によって算出した：
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔ０）／（Ｃｎ−Ｃ０）］×１００％
ここで：
Ｃ０（Ｃｎ）：ビヒクルコントロールにおける第０日目（第ｎ日目）の容積
Ｔ０（Ｔｎ）：試験化合物処置群における第０日目（第ｎ日目）の容積
後足における浮腫の３０％以上の減少が顕著であると考えられる。
【０１５５】
結果
ＣＩＡの発症をモニターするために、ｍＡＢ処置したマウスの２本の後足の容積を測定した。コントロール（ビヒクル）処置動物において、足は、急速に炎症を起こし、第５日目に容量が４２％増大し、最大容積は、第１０日目に観察され、そして腫脹が鎮静し始めた。図１３に示されるように、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）処置群において、第５日目の最初の腫脹は、コントロールよりもわずかに軽度であり（３２％対４２％）、炎症（足の容量で判断）は、第１０日目（２９％対７５％）、第１４日目（１８％対７０％）および第１７日目（１９％対４７％）において有意に軽度であった。対のｔ検定による平均値の差およびノンパラメトリックのマン・ホイットニー順位和検定による中央値の差は、すべて０．０１未満のｐ値を示した。
【０１５６】
結論
Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、マウスＣＩＡモデルにおいて、顕著な抗関節炎活性を証明し、その顕著な抗炎症性活性は、第１０日目（６１％阻害）、第１４日目（７４％阻害）および第１７日目（５９％阻害）であった。これらの知見は、予期しない機構を介したＳｙｍａｄｅｘ（商標）の有効性を例証するので、一般にＥＡＥおよび自己免疫疾患に対する前の実施例に照らしてそれらの知見は、関連性がある。関節リウマチのコラーゲン抗体モデルは、抗原提示の主要な炎症性傷害を回避するので、重要である。コルチコステロイドのような従来の抗炎症薬およびメトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬は、炎症細胞の活性化および補充の主な事象を抑制することによって自己免疫性の炎症性疾患の結果を軽減する。抗体に誘導されるモデルは、実質に対する遷延性の攻撃の間のＭＳの場合であるように、活性化された細胞が、軟骨に対して侵襲性になり、遊出し、そして移動した後、自己免疫性応答の後期に示す疾患の症状を招く。
【０１５７】
基準治療薬であるメトトレキサートは、抗体に誘導されるモデルの利点を減少することが示されており、このことは、移動および遊走特性に対してよりもＴ細胞活性化に対してそれほど内因的に依存性でない。Ｌａｎｇｅらの成果は、この文脈で引用され得る（Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ６４：５９９−６０５，２００５）。対照的に、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、このモデルにおいて完全に活性であると推定される。この実施例で示された結果は、治療的な効果が経口投与によって得られるので、特にヒト被験体の処置に関連する。遮断抗体などの注射可能な生物学的物質の時代において、経口経路を介する有効で、免疫抑制性でない治療法の追加は、特に望ましい。
【０１５８】
実施例７  Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）は、炎症細胞接着、細胞−表面シグナル伝達および細胞増殖に関する過剰発現された標的機構に別の方法でダウンレギュレーションをもたらす
遺伝子発現に対するＳｙｍａｄｅｘ（商標）処置の効果を探索するために、マイクロアレイ実験を実施した。
【０１５９】
２つの直腸結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＨＣＴ１１６）を研究のために選択した。急速に増殖する侵襲性の細胞としてのこれらの細胞株の性質は、異なる組織起源に由来する他の多くのこのような細胞タイプに一般化され得る。この２つの株は、不死化結腸癌腫であった。これらの遺伝子発現パターンは、神経腸管細胞の挙動によく似ていることが知られており、それゆえ同様の上皮または内皮の起源の細胞に見られ得る制御パターンの種類の適切な刺激を提供する。これらのオントロジカルな原因を有する細胞はまた、炎症性腸疾患が現れるように、神経腸管起源の組織に共通する自己免疫性および炎症性の感受性の種類に適したモデルである。
【０１６０】
本明細書中においては、中枢神経系と解剖学的に無関係の組織との両方における遺伝子発現パターンの冗長性および共有性を実証する差次的遺伝子発現アレイ（Ｚｈａｎｇ  Ｊ．ら、“Ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｔｏ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  １８：１６７−１８３，２００４）を用いた網羅的研究に注目する。例えば、Ｚｈａｎｇおよび共同研究者らは、神経系の１０個の領域および３０個の末梢器官における８，７３４個の遺伝子の発現産物をプロファイルした（本明細書中において彼らの教示を参考として援用する）。彼らの解析は、神経系疾患に関連する遺伝子の約７０％が、上皮性起源の組織および末梢血中のものを含む複数の組織において発現されていることを明らかにしている。これらの研究者らは、神経系疾患に結びつけられるが、より容易なサンプリングが可能である様々な末梢組織から得られた遺伝子のプロファイリングが、それらの疾患についてさらに機構的な理解を発展させるのを助け得ることをさらに示唆する。それゆえ、それらの細胞および神経系組織に共通する経路に対する薬物の効果を理解するための概念図式モデルとして遺伝子発現研究に結腸細胞を使用することは、実験的に正当である。
【０１６１】
従って、本発明における化合物の作用の機構を実証する特定の研究を、本明細書で以後、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）と呼ばれる好ましいイミダゾアクリニドン組成物を使用して以下のとおり実施した。
【０１６２】
ＧＩ５０濃度（ＨＴ２９およびＨＣＴ１６細胞株に対して、それぞれ０．６８μＭおよび０．２１μＭ）のＳｙｍａｄｅｘ（商標）存在下で細胞を成育し、曝露の１、８および４８時間後に無処置コントロール画分とともにまいた。凍結細胞ペレットを３つ組で溶解し、そして全ＲＮＡを、スピンカラムを通して精製することにより単離した（すべての試薬は、Ａｍｂｉｏｎ製であった）。精製についてＱＣ承認後、全ＲＮＡを直線増幅によってｃＲＮＡに変換し、１０μｇのサンプルをＣｏｄｅＬｉｎｋ  Ｈｕｍａｎ  Ｗｈｏｌｅ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏａｒｒａｙｓ（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈｃａｒｅおよびＧｅｎＵｓ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に適用した。
【０１６３】
アレイは、３つ組で処理し、そして反復によるばらつきを頑健統計解析した後に比較を行った。遺伝子（ＥＳＴを含む）は、ベースラインからの変化が、ＣｏｄｅＬｉｎｋ発現解析（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）およびＧｅｎｅＳｐｒｉｎｇ（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）ソフトウェアを使用したＴ検定（ｐ＜０．０５，α＝０．０２５）により有意であると実証することができ得る場合、差次的に発現されていると考えられた。次いで、標準化された遺伝子オントロジー／経路における誤発見率および説明を、オープンアクセスソフトウェアパッケージである、ＥＡＳＥおよびＧｏＭｉｎｅｒならびにＰａｔｈｗａｙｓ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて発現の「倍数（ｆｏｌｄ）」変化を選別することによって決定した。次いで機能的なアノテーションを、ＭｅｄＭｉｎｅｒ文献検索の環境においてさらに探索した。
【０１６４】
２４時間の試験インキュベーションでサンプリングされる間隔の間、ダウンレギュレーションを受けた２７１個の遺伝子が、５５，０００個の遺伝子フラグメント目録のアレイ内から両方の細胞タイプにおいて有意に現れた。これらを列挙したものを表３に示す。ここで、第１欄のデータは、コントロールに対する倍数変化（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）を表し、第２欄は、遺伝子シンボルを引用し、第３欄は、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッションを引用し、そして第４欄は、遺伝子の機能についての簡略な説明を提供する。
【０１６５】
【表３−１】
2008528616.tif 000018
【０１６６】
【表３−２】
2008528616.tif 000019
【０１６７】
【表３−３】
2008528616.tif 000020
【０１６８】
【表３−４】
2008528616.tif 000021
【０１６９】
【表３−５】
2008528616.tif 000022
【０１７０】
【表３−６】
2008528616.tif 000023
【０１７１】
【表３−７】
2008528616.tif 000024
。
【０１７２】
解析
遺伝子オントロジーとの関連でこのリストを再検討してみることで、Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）が、例えば、多面発現効果という意味では、冒頭で述べた自己免疫疾患に関連する炎症の病因として特徴的なものである、細胞凝集および細胞増殖の機構に対して、また、その浸潤性細胞増殖と関連するプロセスに対しても、顕著な役割を発揮するものであることが明らかとなる。
【０１７３】
表３の証拠のより詳細な解析から、例えば、かなりの割合のダウンレギュレーションを受けた遺伝子が、炎症細胞が血管関門を通過することおよび実質層に侵入することを可能にする、細胞表面シグナル伝達、運動性、遊走および接着の機構に関連することが明らかとなる。これらのオントロジカルな関係は、以下の情報が引用される、許可なく使用できる状態のデータベース内の文献においてより完全に記載されることを当業者は理解している。それらのデータベースとしては、ＤＡＶＩＤ（米国国立アレルギー感染病研究所のＤａｔａｂａｓｅ  ｆｏｒ  Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ，Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｈｔｔｐ：／／ａｐｐｓｌ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｖｉｄ／；同じサイトにおける姉妹プログラムのＥＡＳＥ（Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）；およびＧｅｎｅＣａｒｄｓバイオインフォマティクスプロジェクト（ｈｔｔｐ：／／ｇｅｎｏｍｅ−ｗｗｗ．ｓｔａｎｆｏｒｄ．ｅｄｕ／ｇｅｎｅｃａｒｄｓ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）が挙げられる。
【０１７４】
例えば、議論中の差次的遺伝子発現実験において、ダウンレギュレーションを受けた遺伝子であるＡＣＴＡ２、ＡＣＶＲＬ１、ＢＧＮ、ＤＳＣ３、ＥＮＧ、ＦＢＡＮ１、ＦＢＬＮ１、ＨＭＭＲ、ＩＧＴＡ２Ｂ、ＩＴＧＡ２Ｂ、ＩＴＧＡ９、ＩＴＧＡＥ、ＬＩＭＳ２、ＬＴＢ、ＭＡＰＴ、ＭＳＬＮ、ＮＭＩ、ＰＣＤＨ７、ＰＥＣＡＭ１、ＰＲＤＭ１、ＳＥＭＡ７Ａ、ＶＡＰＡのすべては、インテグリンおよびカドヘリンのような接着因子の直接的な調節を介してか、またはそれらの発現を促進する成長因子シグナルおよび接着プロセスをさらに促進するアクセサリータンパク質の集合を混乱させることによって、これらのプロセスの制御に関与する。ＳＹＮＥ１スペクトリン反復の顕著な１５００倍ものダウンレギュレーションが、これに関連して特別に重要である。この遺伝子によってコードされるネスプリン（ｎｅｓｐｒｉｎ）ファミリーのアクセサリータンパク質は、核構成および細胞の細胞骨格の構造的完全性を維持する。ＳＹＮＥ１のダウンレギュレーションは、炎症細胞が侵襲性の運動の間、それらの形および形状を維持する能力を損なうと考えられ得る。従って、細胞の構造を維持するための仕組みに関する差次的遺伝子発現に対するＳｙｍａｄｅｘ（商標）のこの効果は、移動の間、それらの細胞を崩壊させ得、そして結果はまた、Ｓｙｍａｄｅｘの作用の治療的な様式の病理組織診断と一致する。
【０１７５】
カルシウムイオンおよび高エネルギーホスフェートを生成するために必要なプロセスは、ＡＴＰ１Ｂ４、ＡＴＰ２Ｂ３、ＣＡＭＫ１、ＥＧＦＬ６、ＧＰＲ２４、ＩＢＳＰ、ＮＵＤＴ１、ＲＡＤ５４Ｂ、ＲＹＲ３およびＳＬＣ９Ａ７のダウンレギュレーションによって証明されるように相前後して影響を受ける。順番に細胞増殖は、他のこのような関連遺伝子のうち、ＢＩＲＣ５、ＣＣＬ２３、ＣＣＮＢ２、ＣＤＣ２、ＣＤＣ２５Ｃ、ＣＫＳ１Ｂ、ＣＲＥＭ、ＥＧＦＬ６、ＦＣＡＲ、ＩＬ１３ＲＡ２、ＩＬ１ＲＡＰ、ＩＬ１ＲＬ１、ＭＡＰＫ１３、ＮＲＧ１、ＰＴＰＲＧ、ＳＴＫ６によって媒介される細胞周期阻害プロセスを介してチェックにかけられる。パラクリンおよびオートクラインの制御を介した神経調節はまた、例えば、損傷を受け、制御がきかなくなったグルタミン酸シグナル伝達に関連する神経伝達物質トランスポーターを含む神経炎症性侵襲にさらに応答する系のダウンレギュレーションにおいて明らかである。この後者のカテゴリー内のダウンレギュレーションを受けた遺伝子は、ＡＤＣＹＡＰ１、ＧＡＢＲＡ３、ＧＧＨ、ＫＣＮＱ３、ＳＬＣ１Ａ２（およびそのＳＬＣファミリー溶質キャリアホモログ）およびＳＵＬＴ４Ａ１によって例証される。この後者の遺伝子は、およそ３００倍のダウンレギュレーションを示した。それは、ヘパラン硫酸化に関連する遺伝子である。硫酸化ヘパランは、インテグリンがラミニンに結合することを可能にし、それによって侵襲性の炎症細胞が基底膜からＣＮＳ実質へ移動することを可能にする結合を与える「分子ベルクロ」を構成する。実施例２〜８で注目したＳｙｍａｄｅｘ（商標）処置効果に対する病理組織学的な評価において観察されたように、このようなプロセスのダウンレギュレーションによって、炎症細胞が血管のカフの領域内に留まると考えられる。
【０１７６】
Ｓｙｍａｄｅｘ（商標）によって影響を受けるこれらの遺伝子の一体化した機能は、例えば、Ａｒｎｅｔｔ  ＨＡら、“Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２３（３０）：９８２４−９８３２，２００３；Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  ＲＬＰら、“Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ＣＮＳ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｒｍａｌ  ａｐｐｅａｒｉｎｇ  ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ａｎｄ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ＭＳ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １５２：１５４−１６７，２００４；およびＴａｊｏｕｒｉ  Ｌ．ら、“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１１９：１７０−１８３，２００３の研究などのマイクロアレイ実験で観察されてきた差次的発現プロファイルと一致している。これらの研究は、本明細書中で示された遺伝子の説明と同様の様式で、特に多発性硬化症が主な状況に作用する自己免疫性の脱髄性モデルに関連する、代表的な自己免疫性の炎症性侵襲およびそれに続くそこからの回復の特徴の目録を作った。それゆえ、多発性硬化症および類似の病因の自己免疫疾患に対する治療にＳｙｍａｄｅｘ（商標）およびその同種のものを適用するという主張は、その化合物の分子薬理学に関して実証可能である。
【０１７７】
本発明は、その好ましい実施形態に関して特に示され、説明されたが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および細部に様々な変更がなされ得ることは、当業者によって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１７８】
【図１】図１Ａは、リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激した後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）によるＢ細胞増殖の阻害を示す棒グラフである。図１Ｂは、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）で刺激した後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）によるＴ細胞増殖の阻害を示す棒グラフである。
【図２】図２Ａは、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）で刺激した後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）によるＩＬ−４放出の阻害を示す棒グラフである。図２Ｂは、コンカナバリンＡ（ＣｏｎＡ）で刺激した後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）によるＩＬ−１０放出の阻害を示す棒グラフである。
【図３】図３は、ビヒクルコントロールに対する、慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇのＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示された日数後の平均臨床スコアの棒グラフである。
【図４】図４は、ビヒクルコントロールに対する、慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示された日数後の平均臨床スコア（成績スコア）を示す経時的な図である。
【図５】図５は、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された４週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均臨床スコア（成績スコア）を示す経時的な図である。
【図６】図６は、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された６週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均臨床スコア（成績スコア）を示す経時的な図である。
【図７】図７は、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された８週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均臨床スコア（成績スコア）を示す経時的な図である。
【図８】図８Ａは、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された４、６および８週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の経時的なＴ細胞の数を示す棒グラフである。図８Ｂは、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された４、６および８週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の経時的なＣＤ４細胞の数を示す棒グラフである。図８Ｃは、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された４、６および８週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の経時的なＣＤ８細胞の数を示す棒グラフである。図８Ｄは、ビヒクルコントロールに対する、２０ｍｇ／ｋｇで投薬された４、６および８週間後にＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置の示される日数後における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の経時的なＢ細胞の数を示す棒グラフである。
【図９】図９は、ビヒクルコントロールに対する、７２時間間隔で２０ｍｇ／ｋｇで投与される２回の連続した投薬後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後の示された日数における慢性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均臨床スコア（成績スコア）を示す経時的な図である。
【図１０】図１０は、１５日間連続して６ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与された後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後の示された日数における急性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均臨床スコアを示す経時的な図である。
【図１１】図１１は、１５日間連続して６ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与された後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後の示された日数における急性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の平均体重増加記録を示す経時的な図である。
【図１２】図１２は、１５日間連続して６ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与された後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後の示された日数における急性段階の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）に罹患している動物の剖検時の平均病理スコアを示す経時的な図である。
【図１３】図１３は、３日間連続して３０ｍｇ／ｋｇの経口用量で毎日投与された後のＳｙｍａｄｅｘ（商標）による処置後の示された日数における急性段階のコラーゲンモノクローナル抗体（ｍＡＢ）に誘導された関節炎に罹患している動物の平均成績を示す経時的な図である。
【図１４】図１４は、本発明で開示される化合物と同時投与され得る薬学的物質の化学構造の一覧である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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