(57)【要約】  本発明は、一般に、一般にｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ活性を阻害する置換ピリミジノン化合物を対象とする。そのような置換ピリミジノンには、一般に構造が次式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅは、本明細書で規定するとおりである］に相当する化合物が含まれる。本発明はまた、そのような置換ピリミジノンの組成物（特に医薬組成物）、そのような置換ピリミジノンを合成するための中間体、そのような置換ピリミジノンの製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に関連する状態（通常は病的状態）の（予防を含む）治療方法も対象とする。    【化１】2008515964.tif 000258
2008515964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2008515964.tif 000255
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物
［式中、
Ｒ１は、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアリールアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、アルキルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアミノ、アルキルチオ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノアルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアミノアルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシジアルキルアミノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シアノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルキルで置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択されてもよく、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、水素、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がハロである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、およびヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がハロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、水素およびハロからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３がハロであり、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅがそれぞれ独立に、水素およびハロからなる群から選択されてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜１〜−メチルグリシンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（５−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−フルオロベンジル）−Ｎ’−エチル尿素、
２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブトキシ）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタンアミド、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、および
２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、および
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
次式Ｉの化合物
【化２】
2008515964.tif 000256
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物
［式中、
Ｒ１は、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアリールアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、アルキルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアミノ、アルキルチオ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノアルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアミノアルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシジアルキルアミノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シアノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルキルで置換されていてもよい］と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
その治療または予防を必要とする対象において炎症性の障害を治療または予防する方法であって、その対象に、炎症性の障害の治療または予防に有効な量の次式Ｉの化合物
【化３】
2008515964.tif 000257
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物
［式中、
Ｒ１は、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアリールアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、アルキルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアミノ、アルキルチオ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノアルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアミノアルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシジアルキルアミノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シアノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルキルで置換されていてもよい］を投与することを含む方法。
【請求項１９】
前記の炎症性の障害が関節炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記の炎症性の障害が変形性関節炎である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記の炎症性の障害が関節リウマチである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記の炎症性の障害が喘息である、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１３日に出願した米国特許仮出願第６０／６１８８５６号の優先権を主張する、２００４年１２月２１日に出願した米国特許仮出願第６０／６３７９４９号からの優先権を主張するものであり、これらの開示はそれぞれ、その全体が本明細書に参照として援用される。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ２または「ＣＯＸ−２」）活性を阻害する化合物を対象とする。本発明は、このような化合物の組成物、このような化合物の製造方法、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に関連する状態（通常は病理学的状態）の（予防を含む）治療方法も対象とする。
【背景技術】
【０００３】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、プロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーであり、その基質を二重リン酸化によって活性化する。このキナーゼは、栄養上および浸透圧のストレス、紫外光、増殖因子、内毒素、および炎症性サイトカインを含む様々なシグナルによって活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼグループは、ｐ３８α、ｐ３８β、およびｐ３８γを含む様々なアイソフォームからなるＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、およびＭＥＦ２Ｃ）ならびに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化および活性化を司る。ｐ３８アイソフォームは、細菌のリポ多糖、物理的化学的なストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン１（「ＩＬ−１」）を含む炎症促進性サイトカインによって活性化される。ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびシクロオキシゲナーゼ２を含む炎症性サイトカイン産生の媒介となる。
【０００４】
ｐ３８αキナーゼは、例えば、一般に炎症の成果、関節炎、神経の炎症、痛み、発熱、肺の障害、循環器疾患、心筋症、発作、虚血、再灌流傷害、腎臓の再灌流傷害、脳水腫、神経外傷、および頭部外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、消化器系の状態、潰瘍性疾患、眼疾患、眼科学的な状態、緑内障、眼組織に対する急性傷害および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚に関連した状態、ウイルスおよび細菌感染、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、骨吸収疾患、多発性硬化症、女性生殖系の障害；血管腫、上咽頭血管線維腫、および無血管性骨壊死などの（悪性でないが）病的な状態；癌を含む良性および悪性の腫瘍／新形成；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を含む血管形成；および転移を引き起こし、またはその一因となり得ると考えられている。
【０００５】
ＴＮＦは、主として活性化した単球およびマクロファージによって産生されるサイトカインである。過剰または未制御なＴＮＦの産生（特にＴＮＦ−α）は、いくつかの疾患の媒介となることにおいて関連が示唆されている。例えば、ＴＮＦは、炎症の結果（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患（例えば、過酸素による肺胞傷害）、出血、凝固、放射線による損傷、ならびに感染症および敗血症で見られるものおよびショック時に見られるもののような急性期応答（例えば、感染性ショックおよび血行力学的なショック）を引き起こし、その一因となり得ると考えられている。活性ＴＮＦの長期にわたる放出は、悪液質および摂食障害を引き起こし得る。さらにＴＮＦは致死的となる場合がある。
【０００６】
ＴＮＦは、感染症との関連も示唆されている。これらには、例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が含まれる。これらにはまた、特に、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、および単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、オーエスキー病、ならびに鼻気管支炎が含まれる。
【０００７】
ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトによって産生される別の炎症促進性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を含む状態に関連する。
【０００８】
ＩＬ−１は、活性化した単球およびマクロファージによって産生され、炎症応答に関与する。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱、および骨吸収の低下を含む多くの病態生理学的な応答において役割を果たす。
【０００９】
ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−８は、広範な種類の細胞および組織に影響を及ぼし、広範な種類の状態の重要な炎症メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらサイトカインの抑制は、これらの疾患状態の多くを制御、軽減、および緩和する際に有益である。
【００１０】
様々な置換ピリミジノンが以前から記述されている。
【００１１】
米国特許出願第１０／８０８１４６号（２００４年３月２４日出願）は、ある種の置換ピリミジノンに言及している。
【００１２】
いくつかの病理学的状態（特に、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に関連するもの）の治療における置換ピリミジノンの重要性を考えると、改善された安全性プロフィール、溶解性、および／または効力を示す置換ピリミジノン化合物が引き続き求められている。以下の開示は、１つまたは複数のそのような所望の性質を示す置換ピリミジノン化合物を記載するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性を阻害する置換ピリミジノン化合物を対象とする。本発明はまた、例えば、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性を阻害する方法、特に、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ２活性に媒介される状態（通常は病的状態）を治療する方法を対象とする。このような方法は通常、そのような治療を必要とする哺乳動物での使用に適する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、簡潔に述べると、一部には、本発明は、一般に次式Ｉの構造の範囲内に含まれる化合物
【００１５】
【化１】
2008515964.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物［式中、Ｒ１は、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアリールアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、アルキルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアミノ、アルキルチオ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノアルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアミノアルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシジアルキルアミノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シアノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルキルで置換されていてもよい］を対象とする。
【００１６】
本発明はまた、一部には、治療有効量の上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を対象とする。
【００１７】
本発明はまた、一部には、哺乳動物の炎症状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に上述の化合物または薬学的に許容できるその塩をその状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００１８】
出願人らの発明の別の利益は、本明細書を読むことで当業者に明白となろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
この実施形態の詳細な記述は、ある特定の使用の必要条件に最も適したものになり得るので、他の当業者が本発明をその数多くの形で適合させ、応用することができるように、他の当業者に出願人らの発明、その原理、およびその実際的な適用例を知らせるものに過ぎない。この詳細な記述およびその詳細な実施例は、本発明の実施形態を示すものであるが、例示目的のために過ぎない。したがって、本発明は、本明細書に記載する実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【００２０】
本発明の化合物
本発明によれば、ある種の置換ピリミジノン化合物が、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ２の活性（特に病的な活性）を阻害するのに有効であることがわかった。
【００２１】
その多くの実施形態の中でも、本発明は、次式Ｉの化合物
【００２２】
【化２】
2008515964.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、もしくはラセミ化合物［式中、Ｒ１は、アルケニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、アルコキシカルボニルアリール、アルコキシカルボニルアリールアルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクロ、アルキル、アルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、アルキルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキルアミノ、アルキルチオ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノアルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニルアルコキシ、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニルアルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアミノアルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアリール、カルボキシジアルキルアミノ、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキルアミノ、ジヒドロキシアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニルアルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノカルボニルアミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、アルキル、アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノアルキル、アミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、アリールシクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シアノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、シクロアルキルアミノカルボニルジアルキルアミノアルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、アルキルで置換されていてもよい］を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ１０）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキルで置換されていてもよい。
【００２４】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ８）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルで置換されていてもよい。
【００２５】
さらに別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、カルボキシアリール、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ハロ、ハロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルオキシ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノヘテロシクロ、ヘテロシクロカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヘテロシクロ、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシヘテロシクロからなる群から選択され、Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル、および水素からなる群から選択され、Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、およびハロからなる群から選択され、各アルキルは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノ、カルボキシ、ハロ、およびヒドロキシルで置換されていてもよく、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアリールヘテロアリールアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−ジアルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ハロ、および水素からなる群から選択されてもよく、各アリールおよびヘテロアリールは、どこに存在する場合であっても、それぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されていてもよい。
【００２６】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルヘテロシクロ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルヘテロシクロ、アミノヘテロシクロ、アリール、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ハロアリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、水素、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルヘテロシクロ、およびヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ３はハロである。
【００２９】
別の実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３はハロであり、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、水素、ハロ、および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルからなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノヘテロシクロ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、アミノカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アミノカルボニルヘテロシクロ、ジヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、およびヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルである。
【００３３】
別の実施形態では、Ｒ３はハロである。
【００３４】
別の実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、水素およびハロからなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、Ｒ２は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、Ｒ３はハロであり、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、およびＲ４Ｅはそれぞれ独立に、水素およびハロからなる群から選択されてもよい。
【００３６】
別の実施形態では、化合物は、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜１〜−メチルグリシンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−｛［（５−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−フルオロベンジル）−Ｎ’−エチル尿素、
２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブトキシ）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタンアミド、
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩、および
２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される。
【００３７】
別の実施形態では、化合物は、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド、
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド、
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素、
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、および
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン、または薬学的に許容できるこれらの塩からなる群から選択される。
【００３８】
一実施形態では、式Ｉの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【００３９】
一実施形態では、そのような治療または予防を必要とする対象において炎症性の障害を治療または予防するための方法であって、その対象に炎症性の障害の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【００４０】
一実施形態では、炎症性の障害は関節炎である。
【００４１】
一実施形態では、炎症性の障害は変形性関節炎である。
【００４２】
一実施形態では、炎症性の障害は関節リウマチである。
【００４３】
一実施形態では、炎症性の障害は喘息である。
【００４４】
本発明はまた、このような化合物の互変異性体、ならびにこのような化合物および互変異性体の塩（特に薬学的に許容できる塩）を対象とする。
【００４５】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なｐ３８キナーゼ活性（特にｐ３８α活性）に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に上述の化合物または薬学的に許容できるその塩をその状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００４６】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なＴＮＦ活性（特にＴＮＦ−α活性）に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に上述の化合物または薬学的に許容できるその塩をその状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００４７】
本発明はまた、一部には、哺乳動物において病的なシクロオキシゲナーゼ２活性に媒介される状態を治療する方法を対象とする。この方法は、哺乳動物に上述の化合物または薬学的に許容できるその塩をその状態を治療するのに治療上有効な量で投与することを含む。
【００４８】
１個または複数の不斉炭素を有する本発明の化合物
本発明はまた、１個または複数の不斉炭素を有する式Ｉの化合物を含む。不斉炭素原子を有する本発明の化合物が、ジアステレオ異性体、ラセミ体、または光学活性体で存在し得ることは、当分野の技術者に知られている。これらの形態はすべて、本発明の範囲内であると考える。より詳細には、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ混合物、およびこれらの他の混合物が含まれる。
【００４９】
本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機の酸の誘導体である塩の形で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度での医薬品安定性の向上や水または油への所望の溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数のために有利となり得る。ある例では、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割の際の助けとして使用することもできる。
【００５０】
（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは反対に）塩を患者に投与しようとする場合では、塩は薬学的に許容できることが好ましい。薬学的に許容できる塩には、アルカリ金属塩の生成、および遊離酸または遊離塩基の付加塩の生成に一般的に使用される塩が含まれる。一般に、これらの塩は通常、例えば、適切な酸もしくは塩基を本発明の化合物と反応させることで、本発明の化合物を相手に従来の手段によって調製することができる。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、無機または有機の酸から調製することができる。適切な無機酸の例には、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。一般に、適切な有機酸には、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロシクリル、カルボキシル基含有、スルホン基含有のクラスの有機酸が含まれる。適切な有機酸の具体的な例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグリコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシラート、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、（アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、およびウンデカン酸塩が含まれる。
【００５２】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩には、例えば、金属塩および有機酸塩が含まれる。好ましい金属塩としては、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容できる金属塩が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛からできるものでよい。好ましい有機酸塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎメチルグルカミン）、およびプロカインなどの第三級アミン塩および第四級アミン塩からできるものでよい。塩基性の窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（例えば、メチル、エチル、プロピル、塩化ブチル、臭化物ブチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、および他のものなどの薬品によって四級化することができる。
【００５３】
本発明の化合物を使用する状態の治療
本発明は、一部には、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジーなど）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）、飼養動物（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（例えば、マウス、ラットなど）、野生および動物園の動物（例えば、オオカミ、クマ、シカなど）などの、ある状態を有し、またはそのような状態を有する傾向のある哺乳動物においてその状態（通常は病的状態）を治療する方法を対象とする。
【００５４】
本明細書では、表現「状態を治療する」とは、その状態を寛解させ、抑制し、根絶し、重症度を軽減し、発生頻度を減少させ、予防し、リスクを低減し、または発症を遅らせることを意味する。
【００５５】
本発明の一部の実施形態は、ｐ３８に媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「ｐ３８に媒介される状態」とは、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）が、ｐ３８キナーゼそれ自体による制御によって、またはこれが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの別の因子を放出させることによって役割を果たす、任意の状態（特に病理学的状態、すなわち疾患および障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、ｐ３８に応答してその産生または作用が悪化しまたは分泌される疾患状態は、ｐ３８に媒介される障害であるとみなされるはずである。
【００５６】
本発明の化合物は、一般にその限りでないが以下のものを含む、病理学的状態を治療するのに有用である。
（ａ）炎症、
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、変形性関節炎、および痛風性関節炎などの関節炎、
（ｃ）神経の炎症、
（ｄ）神経因性疼痛などの痛み（すなわち、化合物の鎮痛薬としての使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、化合物の解熱薬としての使用）、
（ｆ）成人呼吸促拍症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、および慢性の肺炎症性疾患などの肺の障害または肺の炎症、
（ｇ）アテローム動脈硬化、（心筋梗塞後の徴候などの）心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓の再灌流傷害、ならびに血管性器官損傷などの高血圧および／または心不全に随伴する合併症などの循環器疾患、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性の発作などの発作、
（ｊ）脳虚血や、心臓／冠状動脈のバイパス形成の結果として起こる虚血などの虚血、
（ｋ）再灌流傷害、
（ｌ）腎臓の再灌流傷害、
（ｍ）脳水腫、
（ｎ）閉鎖性頭部外傷などの神経外傷および頭部外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊椎損傷、末梢性神経障害などの中枢神経系障害（これらには、例えば、炎症性またはアポトーシス性の構成要素を有する障害が含まれる）、
（ｑ）肝疾患および腎炎；
（ｒ）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎などの消化器系の状態、
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（ｔ）網膜炎、（糖尿病性網膜症などの）網膜症、ぶどう膜炎、羞明、非緑内障性の視神経萎縮、および（ＡＲＭＤ萎縮性の型などの）加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）などの眼疾患、
（ｕ）角膜の移植片拒絶、眼の新血管新生、（傷害または感染に続く新血管新生などの）網膜血管新生、水晶体後線維増殖症などの眼科学的な状態、
（ｖ）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症型原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥脱性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症、副腎皮質ステロイドによって誘発される緑内障などの緑内障、
（ｗ）外傷後緑内障、外傷性視神経症、網膜中心動脈閉塞症（ＣＲＡＯ）などの眼組織に対する急性傷害および眼外傷、
（ｘ）糖尿病、
（ｙ）糖尿病性腎症、
（ｚ）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管原性の障害などの、皮膚に関連した状態、
（ａａ）敗血症、感染性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染、感染または悪性病変の続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス）、肺炎、およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染、
（ｂｂ）感染による筋肉痛、
（ｃｃ）インフルエンザ、
（ｄｄ）内毒素ショック、
（ｅｅ）毒素性ショック症候群、
（ｆｆ）移植片対宿主反応や同種移植片拒絶反応などの自己免疫疾患、
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｈｈ）多発性硬化症、
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖系の障害、
（ｊｊ）（小児性血管腫などの）血管腫、上咽頭血管線維腫、無血管性骨壊死などの悪性でないが病的な状態、
（ｋｋ）直腸結腸癌、脳腫瘍、骨癌；基底細胞癌などの上皮細胞によって誘発される新形成（上皮癌）；腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌などの消化器癌；大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌；扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌；前立腺癌、腎細胞癌、ならびに身体のいたるところの上皮細胞に影響を及ぼす他の知られている癌などの癌を含む良性および悪性の腫瘍／新形成、
（ｌｌ）白血病、
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）新形成を含む血管形成、および
（ｐｐ）転移。
【００５７】
本発明の化合物は、一般に、その限りでないが以下のものを含む病理学的状態を治療するのにも有用である。
（ａ）あらゆる種類、病因、または原因の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、ｌｇＥに媒介されるアトピー性気管支喘息、気管支喘息、特発性の喘息、真性の喘息、病態生理学的な撹乱によって引き起こされる内因性の喘息、環境因子によって引き起こされる外因性の喘息、原因が不明または明らかでない特発性の喘息、非アトピー性喘息、気管支炎性喘息、気腫性の喘息、運動誘発喘息、アレルゲンによって誘発される喘息、冷気によって誘発される喘息、職業喘息；細菌、真菌、原生動物、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息；非アレルギー性喘息、初発の喘息、小児喘鳴症候群、ならびに細気管支炎からなる群から選択されるものである喘息、
（ｂ）慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
（ｃ）あらゆる種類、病因、または原因の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連しまたは関連しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の悪化、ならびに肺高血圧に随伴する気道疾患からなる群から選択されるものである閉塞性または炎症性の気道疾患、
（ｄ）あらゆる種類、病因、または原因の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性の気管支炎、感染性喘息様気管支炎、湿性の気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌気管支炎、ならびに肺胞性気管支炎からなる群から選択されるものである気管支炎、
（ｅ）急性肺障害、および
（ｆ）あらゆる種類、病因、または原因の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性の気管支拡張症、および濾胞性の気管支拡張症からなる群から選択されるものである気管支拡張症。
【００５８】
本発明の化合物はまた、一般に、あらゆる種類、病因、または原因の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性の好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を含むＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに随伴するまたは随伴しない肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果として生じる気道反応亢進の悪化、ならびに肺高血圧に随伴する気道疾患からなる群から選択されるものである閉塞性または炎症性の気道疾患を治療する際に有用である。
【００５９】
あるいは（またはさらに）、本発明の一部の実施形態は、ＴＮＦに媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「ＴＮＦに媒介される状態」とは、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体による制御によって、またはこれが例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることによって役割を果たす、任意の状態（特に任意の病的状態、すなわち疾患または障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な構成要素であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化しまたは分泌される疾患状態は、ＴＮＦに媒介される障害とみなされるはずである。
【００６０】
ＴＮＦに媒介される状態の例には、炎症（例えば関節リウマチ）、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、感染症（例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、髄膜炎など）、発熱、乾癬、循環器疾患（例えば、虚血後の再灌流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患、出血、凝固、過酸素による肺胞傷害、放射線による損傷、感染症および敗血症で見られるものおよびショック時に見られるもののような急性期応答（例えば、感染性ショック、血行力学的なショックなど）、悪液質、ならびに摂食障害が含まれる。そのような状態には、感染症も含まれる。そのような感染症としては、例えば、マラリア、ミコバクテリア感染、および髄膜炎が挙げられる。そのような感染症としてはまた、中でも、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス；単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルスなどのウイルス感染、オーエスキー病、および鼻気管支炎が挙げられる。
【００６１】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と構造上近い相同関係にあり、それぞれが類似した生物学的応答を誘発し、同じ細胞受容体に結合するので、本発明の化合物によってＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βの両方の合成が抑制され、したがって、別段の詳細な記述がない限り、本明細書ではまとめて「ＴＮＦ」と呼ぶ。
【００６２】
あるいは（またはさらに）、本発明の一部の実施形態は、シクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態を治療する方法を対象とする。本明細書では、用語「シクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態」とは、シクロオキシゲナーゼ２が、シクロオキシゲナーゼ２それ自体による制御によって、またはこれが別の因子を放出させることによって役割を果たす、任意の状態（特に病的状態、すなわち疾患および障害）を指す。多くのシクロオキシゲナーゼ２に媒介される状態が当業界で知られており、例えば、炎症、およびＣａｒｔｅｒらの米国特許第６２７１２５３号で挙げられている、他のシクロオキシゲナーゼに媒介される障害が含まれる。
【００６３】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は炎症を含む。
【００６４】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は関節炎を含む。
【００６５】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は関節リウマチを含む。
【００６６】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は喘息を含む。
【００６７】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は冠状動脈の状態を含む。
【００６８】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態は骨減少を含む。
【００６９】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態はＢ細胞リンパ腫を含む。
【００７０】
特に重要な一部の実施形態では、本発明の方法によって治療される状態はＣＯＰＤを含む。
【００７１】
本発明の化合物は、喫煙によって誘発される気道の炎症などのＴＮＦに媒介される疾患、炎症によって増強される咳の治療において、筋形成の制御のため、ムチン過剰産生を治療するため、および／または粘液分泌過多を治療するために使用することもできる。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、吸入によって投与することが好ましい。
【００７３】
一実施形態では、閉塞性または炎症性の気道疾患はＣＯＰＤである。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物は、患者に共投与される１種または複数の追加の治療薬との組合せとして使用して、その限りでないが（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候と症状を含む病態生理学的に関連性のある疾患過程の治療などのある種の特に所望される治療の最終成果を得ることもできる。第２のおよびそれ以上の追加の治療薬は、これも本発明の化合物でもよいし、または当業界で知られている１種または複数のｐ３８および／またはＴＮＦ阻害剤でもよい。より典型的な例では、第２のおよびそれ以上の治療薬は、異なるクラスの治療薬から選択される。
【００７５】
本明細書では、用語「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」は、本発明の化合物と１種または複数の他の治療薬に関して、以下のものを意味し、指し、含むものとする。
（ａ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物および治療薬のそのような組合せの同時投与（その構成要素が単一剤形中に一緒に製剤され、その剤形が前記患者に対して前記構成要素を実質的に同時期に放出する場合）、
（ｂ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの実質的に同時の投与（その構成要素が別々の剤形中に互いに別個に製剤され、その剤形が前記患者によって実質的に同時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に対して実質的に同時期に放出される場合）、
（ｃ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの逐次投与（その構成要素が別々の剤形中に互いに別個に製剤され、その剤形が前記患者によって各投与間に有意な時間間隔を挟んで引き続いて服用され、その後前記構成要素が前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される場合）、および
（ｄ）治療を必要とする患者への、本発明の化合物と治療薬のそのような組合せの逐次投与（その構成要素が、前記構成要素を制御された方式で放出する単一剤形中に一緒に製剤され、その後これらの構成要素が、同じおよび／または異なる時期に前記患者によって並行して、継続的に、および／またはオーバーラップして投与され、各部分は、同じまたは異なる経路で投与することができる場合）。
【００７６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和化合物、もしくは組成物と組み合わせて使用することのできる他の治療薬の適切な例には、決して限定するものでないが、以下のものが含まれる。
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３アンタゴニストを含むヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去薬として使用するためのα１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
（ｆ）ＰＤＥ阻害剤、例えばＰＤＥ３、ＰＤＥ４、およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｇ）テオフィリン、
（ｈ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｉ）非選択的および選択的の両方のＣＯＸ阻害剤  ＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｊ）ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離型アゴニスト）などの経口および吸入される副腎皮質ステロイド、
（ｋ）内因性の炎症性の実在物に対して活性のあるモノクローナル抗体、
（ｌ）β２アゴニスト、
（ｍ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤、
（ｎ）キニンＢ１およびＢ２受容体アンタゴニスト、
（ｏ）免疫抑制剤、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、およびＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｒ）エラスターゼ阻害剤、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えばＤ２アゴニスト、
（ｖ）ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えばＩＫＫ阻害剤、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼまたはＪＡＫキナーゼ阻害剤などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することのできる薬剤、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、および
（ａａ）ＰＩ３キナーゼ阻害剤。
【００７７】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−  Ｈ３アンタゴニスト、
−  ムスカリンＭ３受容体アンタゴニスト、
−  ＰＤＥ４阻害剤、
−  副腎皮質ステロイド、
−  アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
−  β２アゴニスト、
−  ｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
−  ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のアンタゴニストを含むロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡｓ）
の組合せを使用することができる。
【００７８】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−  プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフロ酸モメタゾンを含む、副腎皮質ステロイド、特に、全身性副作用が低減された吸入される副腎皮質ステロイド、
−  特に、イプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）、およびテレンゼピンを含むムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン剤、
−  またはβ２アゴニストとの組合せを使用することができる。
【００７９】
単独または組み合わせた形の広範な種類の方法を使用して、上述の化合物を投与することができる。例えば、化合物は、経口的に、血管内に（ＩＶ）、腹腔内に、皮下に、筋肉内に（ＩＭ）、吸入スプレーによって、直腸に、または局所的に投与することができる。
【００８０】
通常、本明細書に記載の化合物は、ｐ３８キナーゼ（特にｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特にＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特にシクロオキシゲナーゼ２）を阻害するのに有効な量で投与される。（１回で、または数回分に分けて投与される）化合物の好ましい合計１日量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇあたりの化合物ｍｇ）である。投与量単位組成物は、そのような量またはその約数を含んで１日量を構成するものでよい。多くの場合では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回未満）繰り返される。所望ならば、通常は１日に複数回の投与量を使用して、合計１日量を増大させることができる。
【００８１】
好ましい投与計画に影響する要素としては、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、および状態；病的状態の重症度；投与経路；使用する特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒物学プロフィールなどの薬理学的な考慮事項；薬物送達系を利用するかどうか；ならびに化合物を薬剤の組合せの一部として投与するかどうかが挙げられる。したがって、実際に使用される投与計画は、多種多様となることがあり、したがって、上述の好ましい投与計画から逸脱してもよい。
【００８２】
本発明化合物は、同時療法において、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」）アンタゴニスト、およびロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」）加水分解酵素阻害剤と一緒になど、部分的にでも完全にでも、他の従来の抗炎症薬の代わりに使用することができる。
【００８３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物
本発明はまた、上述の化合物（化合物の互変異性体、ならびに化合物および互変異性体の薬学的に許容できる塩を含む）を含む医薬組成物（または「医薬」）、ならびにこのような化合物を、１種または複数の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、賦形剤、および／または佐剤（担体、希釈剤、湿潤剤もしくは懸濁化剤、賦形剤、および佐剤は、時に本明細書ではまとめて「担体材料」と呼ぶ）；および／または他の活性成分と組み合わせた形で含む医薬組成物の製造方法を対象とする。好ましい組成物は、投与方法に応じて様々である。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、米ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５年）（参照により本明細書に援用される）で一般に論述されている。Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、米ニューヨーク、１９８０年）（参照により本明細書に援用される）も参照されたい。多くの好ましい実施形態では、医薬組成物は、ある特定の量の活性成分を含有する投与量単位の形で製造される。通常、医薬組成物は、約０．１〜１０００ｍｇ（より典型的な例では７．０〜３５０ｍｇ）の化合物を含む。
【００８４】
経口投与用の固体剤形には、例えば、硬カプセルもしくは軟カプセル、錠剤、ピル、パウダー、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、化合物は、１種または複数の佐剤と混合されていることがふつうである。経口投与されるのなら、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、次いで投与の利便性を考えて打錠またはカプセル封入することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、徐放性製剤を含有していてもよく、本発明の化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液にして提供することができる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、クエン酸ナトリウムまたはマグネシウムもしくはカルシウムの炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤および丸剤はさらに、腸溶コーティングを施して調製することができる。
【００８５】
経口投与用の液体剤形には、例えば、当分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、橋味剤（例えば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤を含んでもよい。
【００８６】
「非経口投与」には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤することができる。許容できる担体材料には、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンガー液、等張性の塩化ナトリウム溶液、無刺激性の固定油（例えば、合成のモノグリセリドまたはジグリセリド）、デキストロース、マンニトール、脂肪酸（例えばオレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えばイオン性および非イオン性の洗浄剤）、および／またはポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）が含まれる。
【００８７】
非経口投与用の製剤は、経口投与用製剤での使用について述べた担体材料の１種または複数を含む無菌の粉末または顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝剤に溶解させることができる。ｐＨは、必要であれば、適切な酸、塩基、または緩衝剤で調整することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、局所投与または直腸投与に使用される医薬組成物の約０．０７５〜約３０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは０．４〜１５％（ｗ／ｗ））を構成することが好ましい。
【００８９】
本発明の化合物は、通常は、乾燥粉末吸入器から（単独、または例えばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で、あるいは加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずにエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【００９０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するための適切な別の薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【００９１】
乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、製剤は、吸入による送達に適するサイズ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【００９２】
吸入器または注入器に入れて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースからできたもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水のでも、または一水和物の形でもよく、後者であることが好ましい。他の適切な医薬添加剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【００９３】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーに入れて使用するための適切な溶液製剤は、１回の動作あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有していてもよく、動作体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９４】
メントールやｌ−メントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与する予定の本発明の製剤に加えてもよい。
【００９５】
吸入投与／鼻腔内投与の製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時放出型および／または放出調節型とすべく製剤することができる。放出調節型製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラミング放出が含まれる。
【００９６】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明によれば、単位は、通常は、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有する計量された投与量または「ひと吹き」を投与するように整えられる。全体としての１日量は、通常は０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあり、１回で、またはより普通にはその日中を通して数回分に分けて投与することができる。
【００９７】
直腸投与用の坐剤は、例えば、本発明の化合物を、常温では固体であるが直腸温では液体となり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の医薬添加剤と混合して調製することができる。適切な医薬添加剤には、例えば、カカオ脂；合成のモノ−、ジ−、もしくはトリグリセリド；脂肪酸、および／またはポリエチレングリコールなどが含まれる。
【００９８】
「局所投与」には、経皮パッチまたはイオン導入装置を介するものなどの経皮的な投与が含まれる。局所投与用の組成物にはまた、例えば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、軟膏に製剤されるとき、例えば、パラフィン系または水に混和性の軟膏基剤と共に使用することができる。クリームに製剤するとき、活性成分は、例えば、水中油クリーム基剤と共に製剤することができる。所望ならば、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の多価アルコールを含んでよい。
【０１００】
局所用製剤は、皮膚または他の患部を通した活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含んでよい。そのような皮膚の浸透性改善剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連した類似物が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物が経皮的デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵器および多孔質膜型であるか、または固体基材の変形であるパッチを使用して実現される。いずれかの場合において、活性薬剤は、貯蔵器またはマイクロカプセルから、膜を通して、レシピエントの皮膚または粘膜と接触している、活性薬剤が浸透できる接着剤へと持続的に送達される。活性薬剤が皮膚から吸収されるならば、制御され予め決められた活性薬剤の流れがレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合では、カプセル化剤が膜としても機能する。経皮パッチは、化合物の入った適切な溶媒系と共に、アクリルエマルションやポリエステルパッチなどの接着剤系を含んでいてよい。本発明の乳濁液の油相は、既知の成分から知られている方法で構成されるものでよい。油相は、乳化剤のみを含んでもよいが、例えば、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪と油の両方との混合物を含んでよい。親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。ならびに、乳化剤は、安定剤と共にまたはこれなしでいわゆる乳化ろうを作り、乳化ろうは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相となるいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤中での使用に適する乳化剤および乳濁液安定剤には、中でも、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。活性化合物の溶解性が、医薬品乳濁液製剤で使用しそうなほとんどの油について非常に低いことを考えると、製剤に適する油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を実現することに基づく。したがって、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを回避する適切な稠性を有する、脂っぽくなく、着色せず、洗い落とせる生成物であるべきである。例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルのブレンドなどの、直鎖状または分枝鎖状の一塩基性または二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要となる性質に応じて単独または組合せで使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱油を使用することができる。眼への局所投与に適する製剤には、本発明の化合物が通常は水性溶媒を含む適切な担体に溶解または懸濁している点眼薬も含まれる。本発明の化合物は、約０．５〜約２０％（ｗ／ｗ）（より好ましくは０．５〜１０％（ｗ／ｗ）、しばしばさらにより好ましくは約１．５％（ｗ／ｗ））の濃度でそのような製剤中に存在することが好ましい。
【０１０２】
製薬業界で知られている他の担体材料および投与方式を使用してもよい。
【０１０３】
定義
用語「アルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、通常は１個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では１個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では１個〜約８個の炭素原子、およびさらにより一層典型的な例では１個〜約６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルボニル置換基（すなわち、炭素および水素のみを含む置換基）を意味する。そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｉ−アミル、ヘキシル、およびオクチルが含まれる。
【０１０４】
１個または複数の二重結合、および通常は２個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では２個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では２個〜約８個の炭素原子、さらにより一層典型的な例では２個〜約６個の炭素原子を含む、用語「アルケニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、直鎖または分枝鎖のヒドロカルボニル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびデセニルが含まれる。
【０１０５】
用語「アルキニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、１個または複数の三重結合、および通常は２個〜約２０個の炭素原子、より典型的な例では２個〜約１２個の炭素原子、さらにより典型的な例では２個〜約８個の炭素原子、さらにより一層典型的な例では２個〜約６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のヒドロカルボニル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、および１−ペンチニルが含まれる。
【０１０６】
用語「シクロアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、３個〜約１４個の炭素環原子、より典型的な例では３個〜約１２個の炭素環原子、さらにより典型的な例では３個〜約８個の炭素環原子を含む、飽和カルボシクリル置換基を意味する。シクロアルキルは、通常は３〜６個の炭素環原子を含む単一の炭素環でよい。単環のシクロアルキルの例には、シクロプロピル（または「シクロプロパニル」）、シクロブチル（または「シクロブタニル」）、シクロペンチル（または「シクロペンタニル」）、およびシクロヘキシル（または「シクロヘキサニル」）が含まれる。あるいは、シクロアルキルは、例えばデカリニルやノルピナニルなどの、２または３個の炭素環が縮合し合ったものでもよい。
【０１０７】
用語「シクロアルキルアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、シクロアルキルで置換されているアルキルを意味する。そのような置換基の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが含まれる。
【０１０８】
用語「アリール」（単独または別の用語との複合語で）とは、６〜１４個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルが含まれる。
【０１０９】
一部の例では、ヒドロカルボニル置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールなど）の炭素原子数を、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」（ここで、ｘは、置換基中の炭素原子の最小の数であり、ｙは最大の数である）によって示す。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルとは、３〜６個の炭素環原子を含む飽和カルボシクリルを意味する。
【０１１０】
用語「アリールアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、アリールで置換されているアルキルを意味する。
【０１１１】
用語「ベンジル」（単独または別の用語との複合語で）とは、フェニル、すなわち次の構造で置換されているメチル基を意味する。
【０１１２】
【化３】
2008515964.tif 000005
【０１１３】
用語「ベンゼン」とは、次の構造を意味する。
【０１１４】
【化４】
2008515964.tif 000006
【０１１５】
用語「水素」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素基を意味し、−Ｈとして示すこともできる。
【０１１６】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＯＨを意味する。
【０１１７】
用語「ヒドロキシアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、１個または複数のヒドロキシで置換されているアルキルを意味する。
【０１１８】
用語「ニトロ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＮＯ２を意味する。
【０１１９】
用語「シアノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＣＮを意味し、次のように示すことができる。
【０１２０】
【化５】
2008515964.tif 000007
【０１２１】
用語「ケト」（単独または別の用語との複合語で）とは、オキソラジカルを意味し、＝Ｏとして示すこともできる。
【０１２２】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、次式として示すこともできる。
【０１２３】
【化６】
2008515964.tif 000008
【０１２４】
用語「アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−ＮＨ２を意味する。用語「一置換アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素基の一方が非水素置換基によって置換されているアミノ置換基を意味する。用語「二置換アミノ」（単独または別の用語との複合語で）とは、水素原子の両方が、同一でも異なってもよい非水素置換基によって置換されてい、アミノ置換基を意味する。
【０１２５】
用語「ハロゲン」（単独または別の用語との複合語で）とは、フッ素基（−Ｆとして示すこともできる）、塩素基（−Ｃｌとして示すこともできる）、臭素基（−Ｂｒとして示すこともできる）、またはヨウ素基（−Ｉとして示すこともできる）を意味する。通常はフッ素基または塩素基が好ましく、フッ素基がしばしば特に好ましい。
【０１２６】
接頭辞「ハロ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のそれぞれ独立に選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルとは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置換されている、アルキル置換基を意味する。複数の水素がハロゲンで置換されている場合では、ハロゲンは、同一でも異なってもよい。ハロアルキルの例には、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロプロピル、およびヘプタフルオロプロピルが含まれる。さらに例示すると、「ハロアルコキシ」とは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基によって置換されているアルコキシ置換基を意味する。ハロアルコキシ置換基の例には、クロロメトキシ、１−ブロモエトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ（「ペルフルオロメチルオキシ」としても知られている）、および１，１，１，−トリフルオロエトキシが含まれる。置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、ハロゲン基は（別段の記述がない限り）同一でも異なってもよいことを承知されたい。
【０１２７】
接頭辞「ペルハロ」は、接頭辞が付いている置換基上の各水素基が、それぞれ独立に選択されたハロゲン基で置換されていることを示す。すべてのハロゲン基が同一である場合、接頭辞は、ハロゲン基が何であるかを明らかにし得る。したがって、例えば、用語「ペルフルオロ」とは、接頭辞が付いている置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。例示すると、用語「ペルフルオロアルキル」とは、各水素基の場所にフッ素基があるアルキル置換基を意味する。ペルフルオロアルキル置換基の例には、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル、およびペルフルオロデシルが含まれる。さらに例示すると、用語「ペルフルオロアルコキシ」とは、各水素基がフッ素基で置換されているアルコキシ置換基を意味する。ペルフルオロアルコキシ置換基の例には、トリフルオロメトキシ（−Ｏ−ＣＦ３）、ペルフルオロブトキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルフルオロドデコキシ、およびペルフルオロデコキシが含まれる。
【０１２８】
用語「カルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、次式として示すこともできる。
【０１２９】
【化７】
2008515964.tif 000009
この用語は、水和したカルボニル置換基、すなわち−Ｃ（ＯＨ）２−も含むものとする。
【０１３０】
用語「アミノカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、次式として示すこともできる。
【０１３１】
【化８】
2008515964.tif 000010
【０１３２】
用語「オキシ」（単独または別の用語との複合語で）とは、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−として示すこともできる。
【０１３３】
用語「アルコキシ」（単独または別の用語との複合語で）とは、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【０１３４】
用語「アルキルチオ」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ−アルキルを意味する。例えば、「メチルチオ」は−Ｓ−ＣＨ３である。アルキルチオ置換基の他の例には、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオが含まれる。
【０１３５】
用語「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、「エチルカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１３６】
【化９】
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他のしばしば好ましいアルキルカルボニル置換基の例には、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルが含まれる。
【０１３７】
用語「アミノアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。例えば、「アミノメチルカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１３８】
【化１０】
2008515964.tif 000012
【０１３９】
用語「アルコキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１４０】
【化１１】
2008515964.tif 000013
【０１４１】
他のしばしば好ましいアルコキシカルボニル置換基の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
【０１４２】
用語「カルボシクリルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１４３】
【化１２】
2008515964.tif 000014
同様に、用語「ヘテロシクリルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【０１４４】
用語「カルボシクリルアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエチルカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１４５】
【化１３】
2008515964.tif 000015
同様に、用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【０１４６】
用語「カルボシクリルオキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルオキシカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１４７】
【化１４】
2008515964.tif 000016
【０１４８】
用語「カルボシクリルアルコキシカルボニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。例えば、「フェニルエトキシカルボニル」は、次式として示すことができる。
【０１４９】
【化１５】
2008515964.tif 000017
【０１５０】
用語「チオ」または「チア」（単独または別の用語との複合語で）とは、チアエーテル置換基、すなわち、エーテル酸素原子の場所に二価の硫黄原子があるエーテル置換基を意味する。そのような置換基は、−Ｓ−として示すこともできる。これ、例えば「アルキル−チオ−アルキル」とは、アルキル−Ｓ−アルキルを意味する。
【０１５１】
用語「チオール」（単独または別の用語との複合語で）とは、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨとして示すこともできる。
【０１５２】
用語「スルホニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）２−を意味し、次式として示すこともできる。
【０１５３】
【化１６】
2008515964.tif 000018
すなわち、例えば「アルキル−スルホニル−アルキル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを意味する。典型的に好ましいアルキルスルホニル置換基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルが含まれる。
【０１５４】
用語「アミノスルホニル」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味し、次式として示すこともできる。
【０１５５】
【化１７】
2008515964.tif 000019
【０１５６】
用語「スルフィニル」または「スルホキシド」（単独または別の用語との複合語で）とは、−Ｓ（Ｏ）−を意味し、次式として示すこともできる。
【０１５７】
【化１８】
2008515964.tif 000020
すなわち、例えば「アルキルスルフィニルアルキル」または「アルキルスルホキシドアルキル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）−アルキルを意味する。典型的に好ましいアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルが含まれる。
【０１５８】
用語「ヘテロシクリル」（単独または別の用語との複合語で）とは、合計３〜１４個の環原子を含む、飽和した（すなわち「ヘテロシクロアルキル」）、部分的に飽和した（すなわち「ヘテロシクロアルケニル」）、または完全に不飽和の（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（すなわち酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子はそれぞれ独立に、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される。
【０１５９】
ヘテロシクリルは、通常３〜７個の環原子、より典型的な例では３〜６個の環原子、さらにより典型的な例では５〜６個の環原子を含単環でよい。単環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られている）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られている）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られている）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含む）オキサジアゾリル、（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む）オキサトリアゾリル、（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、または１，３，４−ジオキサゾリルを含む）ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含む）ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られている）、ピペリジニル、（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られている）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られている）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られている）を含む）ジアジニル、ピペラジニル、（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られている）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られている）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られている）を含む）トリアジニル、（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」としても知られている）、１，２，６−オキサジニル、または１，４−オキサジニルを含む）オキサジニル、（ｏ−イソキサジニルまたはｐ−イソキサジニルを含む）イソキサジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む）オキサチアジニル、（１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５，２−オキサジアジニルを含む）オキサジアジニル、モホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ならびにジアゼピニルが含まれる。
【０１６０】
あるいは、ヘテロシクリルは、２個または３個の環が縮合し合ったものでよく、少なくとも１個のそのような環は、環原子としてヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を含む。そのような置換基には、例えば、インドリジニル、ピリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む）ピリドピリジニル、およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られている）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られている）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られている）、（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られている）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られている）を含む）ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られている）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られている）を含む）ベンゾジアジニル、（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含む）ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られている）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンズイソオキサゾリル」としても知られている）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られている）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」、または「ベンゾチオフラニル」としても知られている）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られている）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む）ベンゾオキサジニル、（１，２−ベンズイソキサジニルまたは１，４−ベンズイソキサジニルを含む）ベンズイソキサジニル、テトラヒドロイソキノリニル、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルなどのベンゾ縮合したヘテロシクリルが含まれる。
【０１６１】
用語「２縮合環」ヘテロシクリル（単独または別の用語との複合語で）とは、２個の縮合環を含む、飽和した、部分的に飽和した、またはアリールのヘテロシクリルを意味する。２縮合環ヘテロシクリルの例には、インドリジニル、ピリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンズイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。
【０１６２】
用語「ヘテロアリール」（単独または別の用語との複合語で）とは、５〜１４個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環でもよいし、または２もしくは３個の縮合環でもよい。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；１，３，５−、１，２，４−、もしくは１，２，３−チアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、もしくは１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；ならびに１，２−、１，４−、２，３−、および２，１−ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が含まれる。
【０１６３】
用語「ヘテロシクリルアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、ヘテロシクリルで置換されているアルキルを意味する。
【０１６４】
用語「ヘテロシクロアルキル」（単独または別の用語との複合語で）とは、完全に飽和したヘテロシクリルを意味する。
【０１６５】
本明細書では、用語「置換基」および「基」は区別なく使用する。
【０１６６】
多数の構成要素からなる置換基に付いている接頭辞は、最初の構成要素にのみ適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの構成要素、すなわちアルキルおよびシクロアルキルを含む。すなわち、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシクロアルキルのＣ１〜Ｃ６−接頭辞とは、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味し、Ｃ１〜Ｃ６−接頭辞は、シクロアルキル構成要素については述べていない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ構成要素のみが１個または複数のハロゲン基で置換されていることを示す。あるいはまたはさらに、アルキル構成要素上でハロゲン置換が起こり得るならば、置換基は、「ハロアルコキシアルキル」というよりも「ハロゲン置換されたアルコキシアルキル」と記述されるはずである。最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素のみで起こり得るならば、置換基は、それよりも「アルコキシハロアルキル」と記述されるはずである。
【０１６７】
置換基が群から「それぞれ独立に選択される」と記述されるならば、各置換基は、他のものに関係なく選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でもよいし、または異なってもよい。
【０１６８】
言葉を使用して置換基について述べるとき、置換基の最も右側に記述された構成要素が、使用可能な原子価を有する構成要素である。例示すると、メトキシエチルで置換されているベンゼンは、次の構造を有する。
【０１６９】
【化１９】
2008515964.tif 000021
見てわかるとおり、エチルがベンゼンに結合しており、メトキシは、ベンゼンから最も遠い構成要素である置換基の構成要素である。さらなる説明として、シクロヘキサニルチオブトキシで置換されているベンゼンは、次の構造を有する。
【０１７０】
【化２０】
2008515964.tif 000022
【０１７１】
言葉を使用して、示されている化学構造の他の２要素間の連結要素について述べるとき、置換基の最も右側に記述された構成要素が、示されている構造の左の要素に結合している構成要素である。例示すると、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌがメチルシクロヘキサニルエチルであると記述されるとき、その化学物質は、Ｘ−エチル−シクロヘキサニル−メチル−Ｙであるはずである。
【０１７２】
化学式を使用して置換基について述べるとき、式の左側のダッシュが、使用可能な原子価を有する置換基の部分を示す。例示すると、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで置換されているベンゼンは、次の構造を有する。
【０１７３】
【化２１】
2008515964.tif 000023
【０１７４】
化学式を使用して、示されている化学構造の他の２要素間の連結要素について述べるとき、置換基の最も左側のダッシュが、示されている構造の左の要素に結合している置換基の部分を示す。一方、最も右側のダッシュは、示されている構造の右の要素に結合している置換基の部分を示す。例示すると、示されている化学構造がＸ−Ｌ−Ｙであり、Ｌが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−であると記述されるならば、その化学物質は次式になるはずである。
【０１７５】
【化２２】
2008515964.tif 000024
【０１７６】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書では、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に相応しいことを意味する形容詞として使用する。
【０１７７】
「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、または「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という言葉の使用に関して、（特許請求の範囲を含む）本特許では、出願人らは、文脈から別段の要件がない限り、これらの言葉が、限定的というよりも非限定的に解釈されるという基本原理および明確な理解のもとで使用されること、ならびに出願人らが、これらの言葉それぞれが以下の特許請求の範囲を含む本特許の解釈においてそう解釈されると考えていることに特に言及する。
【０１７８】
一般合成手順
本発明の化合物を調製するための典型となる手順の概略を以下のスキームで述べる。出発材料は、購入することができ、または当分野の技術者に知られている方法を使用して調製することもできる。同様に、様々な中間体の調製も、当業界で知られている方法を使用して実現することができる。以下の実施例によって示すように、本発明に含まれる化合物を生成するには、出発材料は様々でよく、追加のステップを使用してもよい。また、通常は種々の溶媒および試薬を使用して、上記変換を実現することができる。さらに、ある状況では、反応を実施する順序を変更することが有利な場合もある。反応性の基の保護が、上記変換の実現に必要な場合もある。一般に、保護基の必要、ならびにそのような基を結合させ除去するのに必要な条件は、有機合成の分野の技術者には明白となろう。保護基を使用するとき、一般に脱保護が必要となる。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のものなどの、保護および脱保護のための適切な保護基および方法論が当業界で知られており、認められている。
【０１７９】
以下のスキームは、これらの化合物の調製に使用することのできる方法の典型である。
【０１８０】
【化２３】
2008515964.tif 000025
【０１８１】
スキーム１は、Ｃ−５アルキルピリミジノン骨格を組み立てた一般的方法を示す。これらの手順では、酸の存在下で置換アミンをチオシアン酸カリウムと縮合させる。次いで、生じたチオ尿素を、置換マロン酸誘導体と縮合させる。次いで、チオール基をハロゲン化アルキルでアルキル化し、置換ハロゲン化ベンジルを使用してヒドロキシル基をアルキル化してもよいし、または置換ベンジルアルコールを用いる光延反応にかけてもよい。次いで、標準の試薬を使用してスルフィドをスルホンに酸化する。
【０１８２】
【化２４】
2008515964.tif 000026
【０１８３】
スキーム２は、Ｃ−５ハロピリミジノン骨格を組み立てた一般的方法を示す。これらの手順では、酸の存在下で置換アミンをチオシアン酸カリウムと縮合させる。次いで、生じたチオ尿素を置換マロン酸誘導体と縮合させる。次いで、チオール基をハロゲン化アルキルでアルキル化し、置換ハロゲン化ベンジルを使用してヒドロキシル基をアルキル化してもよいし、または置換ベンジルアルコールを用いる光延反応にかけてもよい。Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミドを使用して、Ｃ−５ハロゲンを導入する。次いで、標準の試薬を使用してスルフィドをスルホンに酸化する。
【０１８４】
【化２５】
2008515964.tif 000027
【０１８５】
スキーム３は、ピリミジノンスルホンにさらに手を加えて、いくつかのＣ−２ヘテロ原子置換された誘導体を得る方法を示す。塩基の存在下で、スルホンを、置換アミン、アルコール、またはチオールと反応させる。
【０１８６】
【化２６】
2008515964.tif 000028
【０１８７】
スキーム４は、ピリミジノンスルホンにさらに手を加えて、いくつかのＣ−２アルキル置換された誘導体を得る方法を示す。スルホンを、官能性を持たせ、または官能性を持たせていない有機金属試薬と縮合させ、次いで標準の条件を使用してこれにさらに手を加える。
【０１８８】
【化２７】
2008515964.tif 000029
【０１８９】
スキーム５は、シアン化カリウムとの反応によってピリミジノンスルホンにさらに手を加える方法を示す。次いで、シアン化物官能基に手を加えて、いくつかの誘導体にすることができる。
【０１９０】
【化２８】
2008515964.tif 000030
【０１９１】
スキーム６は、ピリミジノンスルフィドにさらに手を加えて、Ｃ−２アリール置換された誘導体を得る方法を示す。銅およびパラジウム触媒の存在下で、スルフィドを置換アリールボロン酸と反応させる。
【０１９２】
詳細な調製法
以下の詳細な実施例は、本発明の化合物の調製を例示するものである。他の本発明の化合物は、これら実施例で例示する方法を、単独で、または当業界で一般に知られている技術と組み合わせて使用して調製することができる。以下の実施例は、例示的なものに過ぎず、この開示の残りの部分をいかようにも限定しない。
【０１９３】
以下の略語を使用する。
ｇ−グラム
ｍｇ−ミリグラム
ｍｍｏｌ−ミリモル
℃−セルシウス度
Ｍ−モル濃度
ｍｌ−ミリリットル
ＮＭＲ−核磁気共鳴
１Ｈ−プロトン
ＭＨｚ−メガヘルツ
ｓ−一重線
ｄｄ−二重二重線
ｄ−二重線
ｔ−三重線
ｑ−四重線
ｂｒ−ブロード
ｍ−多重線
ａｐｐ−明白な
Ｊ−結合定数
Ｈｚ−ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフ／質量分析計
ｔｒ−滞留時間
ｍｉｎ−分
ｎｍ−ナノメートル
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレー質量分析計
ｍ／ｚ−質量対電荷比
ＥＳ−ＨＲＭＳ−エレクトロスプレー高分解能質量分析計
ｃａｌｃｄ−計算値
Ｎ−正常な
Ｌ−リットル
ｄｑ−二重四重線
ｄｔ−二重三重線
ｄｄｄ−二重二重二重線
ｒｔ−室温
ｈ−時間
ｄｄｔ−二重二重三重線
ｗ／ｗ−重量対重量
ｐｓｉ−平方インチあたりのポンド数
Ｍ＋Ｈ−厳密な質量＋１
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド
ＥＳ−ＨＲＭＳ−エレクトロスプレー高分解能質量分析
ｔ−ＢＯＣ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＡＰ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ−ｍ−クロロ過安息香酸
【実施例】
【０１９４】
（実施例１）
【０１９５】
【化２９】
2008515964.tif 000031
ステップ１：６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
Ｎ−イソプロピルチオ尿素（１２４．０３ｇ、１．０５モル）とマロン酸ジエチル（１６８ｇ、１．０５モル）の混合物を機械で攪拌したものに、周囲温度で市販の（Ａｌｄｒｉｃｈ）メタノール（４６８ｍＬ）中ナトリウムメトキシド（２５％ｗｔ）を一度に加えた。最初に、生成した濃い白色懸濁液を４．５時間かけて６８℃に加熱した（穏やかな還流）。この時点で、反応混合物は、透明（濁りを帯びた）になる。冷却を開始し、５０℃に到達した後、５０℃を維持しながら、安定した流れの中で１０分間かけてヨウ化メチル（１４９ｇ、１．０５モル）を加えた。発熱が認められるので、適度の冷却を適用して、この温度を維持する。（ヨウ化メチルは揮発性であり、したがって還流冷却器はこの時点でも使える状態のままにしておかなければならない。）３０分後、反応液を３５℃に冷却し、十分に攪拌しながら迅速に加えられる１２０ｍＬの氷酢酸で失活させる。温度が４２℃に上昇し、濃い白色懸濁液が生成した。これによって、急な固体の沈殿が妨げられ、滑らかな攪拌が可能になり、均質で急速に濾過される結晶塊が形成される。さらに３０分間攪拌して周囲温度への冷却（水浴）を可能にした後、内容物を濾過し、５００ｍＬの水で４回洗浄した。濾過は急速であり、白色の半結晶固体が得られ、恒量になるまで５０℃かつ２０ｍｍの減圧下で乾燥させた。重量は１９０ｇ（９０％）（純度＞９８％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，１Ｈ）４．４（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１９６】
【化３０】
2008515964.tif 000032
ステップ２：６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
ステップ１からの６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９０ｇ、０．９５モル）および３２５メッシュの炭酸カリウム（１６０ｇ、１．１５モル）を６００ｍＬのＮメチルピロリジノンに懸濁させた懸濁液を５０℃に温めた。攪拌を容易にし、生成する塩の塊の形成または固化を防ぐために、追加の１００ｍＬの溶媒を加えた。臭化２，４−ジフルオロベンジル（１９７ｇ、０．９６モル）を希釈せずに２０分間かけて加えて、１０℃の発熱を可能にする（最後温度は６０℃）。このとき懸濁液は、約１０分間でより薄くより攪拌しやすくなり、有意な完了が示される。温度を５０℃に低下させ、さらに３時間保持した。少量の分量を抜き取って反応が完了しているか試験した。混合物を周囲温度に冷却し、３Ｌの水を含む大型のフラスコに十分に攪拌しながら注いだ。沈殿した固体を濾別し、６００ｍＬの水で３回洗浄し、５０℃かつ２０ｍｍの減圧下で乾燥させた。ＮＭＲ純度はこの段階で約７５〜８０％であり、重さは約３００ｇであった。粗生成物を２Ｌの酢酸エチルに溶解させ、大型のロータリーエバポレーターによって３５〜４０℃かつ１００ｍｍの減圧下で７５０ｍＬに濃縮した（１２５０ｍＬを蒸留）。晶出が始まったときに加熱および減圧を止めたが、回転は継続し、浴を３０分間かけてゆっくりと１５℃の最終温度に冷却した。懸濁液を濾過し（迅速に行う）、２００ｍＬのヘキサンで２回回洗浄した。微細な白色結晶を５０℃かつ２０ｍｍで乾燥させて、１６０ｇ（５２％）を得た。結晶化またはクロマトグラフィーによって、母液から追加の量の生成物が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９７】
【化３１】
2008515964.tif 000033
ステップ３：６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
基質６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３７ｇ、０．４２モル）を塩化メチレンに溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７８ｇ、０．４２モル）を同量ずつの２回に分けて十分に攪拌しながら周囲温度で加えた。中程度の温度上昇（３〜５℃）が認められた。さらに２時間攪拌した後、ロータリーエバポレーターでほぼ乾燥するまで溶媒を留去した。その後７５０ｍＬの水を加え、１０分間十分に攪拌した。固体を濾別し（迅速に行う）、２００ｍＬの水で３回洗浄した。オフホワイトの固体を５０℃かつ２０ｍｍの減圧下で乾燥させた。生成物の収量は１７０ｇ（１００％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．５１−４．４０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９８】
【化３２】
2008515964.tif 000034
ステップ４：６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１７０ｇ、０．４２モル）を３ＬのＴＨＦおよび３００ｍＬの水に溶かした周囲温度に保たれた攪拌溶液に、オキソン（６００ｇ、０．９８モル）を加えた。オキソンは、ＴＨＦ水溶液への溶解性が低かったので、発熱は最小であり（２〜３℃）、反応液は不均一なままであった。混合物をさらに５日間周囲温度で攪拌した。（加熱して反応の速度を上げることは、分解が認められるので勧められない。）反応混合物を濾過し、残渣を５００ｍＬの酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を最初の体積の約１／３に濃縮し（２８００ｍＬの留出物）、続いて１Ｌの酢酸エチルを加えた。２００ｍＬの水で３回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで半ペースト状の固体になるまで濃縮した。次いで５００ｍＬのエーテルを加え、十分に攪拌した。結晶性の固体が急速に分離し、これをその後濾過し、１００ｍＬの冷（１０℃）エーテルで１回および１００ｍＬのヘキサンで１回洗浄した。生成物を無色の固体として得、真空オーブンに入れて５０℃かつ２０ｍｍで乾燥させて１００ｇ（５１％）の恒量とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１９９】
（実施例２）
【０２００】
【化３３】
2008515964.tif 000035
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【０２０１】
【化３４】
2008515964.tif 000036
ｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１．０ｇ、０．００５４モル）、ステップ３から得た５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．８ｇ、０．００４モル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｇ、０．００６モル）、およびジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、０．００１２モル）をジオキサン（２０．０ｍＬ）に混ぜた混合物をアルゴン中にて７０℃で１６時間加熱した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を５％の冷クエン酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン（６０．０ｍＬ）とに分配した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥した。得られる材料を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分間）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５４３）を合わせ、小さい体積（約２５ｍＬ）に濃縮し、５％の炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および真空中で濃縮乾燥して、表題化合物を非結晶粉末（０．８５ｇ、３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、および１．４６（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５４３．１４４１（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５４３．１４１３）。
【０２０２】
ステップ２：表題化合物の調製
ステップ４から得た４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６  ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２６ｇ、４．６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）とジクロロメタン（０．３ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌し、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４４３）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末（０．１８ｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４３．０８５９（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４３．０８８９）。
【０２０３】
（実施例３）
【０２０４】
【化３５】
2008515964.tif 000037
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−グリシルピペラジン−１−イル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．０５５ｇ、０．１ミリモル）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０１５ｇ、０．１５ミリモル）およびＢＯＣ−グリシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０４ｇ、０．１５ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ）およびジクロロメタン（０，１２５ｍＬ）と共に室温で１５分間攪拌した。溶液をアセトニトリル（３．０ｍＬ）で希釈し、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５００）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を白色粉末（０．０４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５００．１１１２（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５００．１１０３）。
【０２０５】
（実施例４）
【０２０６】
【化３６】
2008515964.tif 000038
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−グリコロイルピペラジン−１−イル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．１ｇ、０．１８ミリモル）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３７ｇ、０．３６ミリモル）およびアセトキシ塩化アセチル（０．０５ｇ、０．３７ミリモル）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５００）を合わせ、凍結乾燥して、０．０６５ｇ（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５４３）を白色粉末として得た。これを、１．５ＮのＮａＯＨ（０．３ｍＬ）とジオキサン（０．３ｍＬ）の混合物と共に室温で１時間攪拌した。この混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、生成物を上述のような逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０２５ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｂｒ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲ  ＭＳｍ／ｚ５０１．０９５４（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５０１．０９４３）。
【０２０７】
（実施例５）
【０２０８】
【化３７】
2008515964.tif 000039
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［４−（２−メチルアラニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．２ｇ、０．８ミリモル）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（０．１５ｇ、０．７４ミリモル）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾトリアジン−４−オン（０．１２ｇ）、およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）をアセトニトリルに混ぜた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２２ｇ、０．５ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物をアルゴン中にて室温で３時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣を５％のクエン酸（５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾燥した。得られる材料を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物と共に３０分間攪拌し、生成物を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５００）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．１５５ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒ，４Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、１．６７（ｓ，６Ｈ）、および１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５２８．１４３５（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５２８．１４１６）。
【０２０９】
（実施例６）
【０２１０】
【化３８】
2008515964.tif 000040
２−（４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
クロロアセトアミド（０．１ｇ、１．１ミリモル）、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−ピペラジン−１−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０６８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８１ｇ、０．６３ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０１ｇ）をジオキサン（６．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて７０℃で１６時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用するＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５００）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．０８５ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｂｒ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，４Ｈ）、および１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５００．１０９２（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５００．１１０３）。
【０２１１】
（実施例７）
【０２１２】
【化３９】
2008515964.tif 000041
２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０２１３】
【化４０】
2008515964.tif 000042
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５７ミリモル）、２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．１３８ｇ、０．８６ミリモル）、およびＤＢＵ（０．１ｇ、０．６６ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０１ｇ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物をアルゴン中にて室温で攪拌した。４時間後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１５．０ｍＬ）と５％のクエン酸（５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られるシロップをアセトニトリルに溶解させ、水を加えて濁らせると固体が分離した。これらを濾過し、アセトニトリル／水（１：１ｖ／ｖ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を白色粉末として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５１８．１１３４（Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５１８．１０９７）。
【０２１４】
ステップ２：表題化合物の調製
２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．１ｇ、０．１９ミリモル）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌した。０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって、生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４１８）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．０７ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｂｒ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｂｒ，２Ｈ）、および１．４７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４１８．０５８０（Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４１８．０５７２）。
【０２１５】
（実施例８）
【０２１６】
【化４１】
2008515964.tif 000043
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロリンアミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４３ｇ、０．９９ミリモル）、Ｓ−プロリンアミド（０．２３ｇ、２．０ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｇ、１．９５ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０１５ｇ）を含むＴＨＦ（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物をアルゴン中にて７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（１０．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、１％のメタノールを含むＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４７１）を合わせ、濃縮乾燥し、残渣を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４７１）を合わせ、小さい体積（約２５ｍＬ）に濃縮し、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）を加え、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮乾燥して、表題化合物（０．１３ｇ）を白色粉末として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４７１．０８２０（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４７１．０８３８）。
【０２１７】
（実施例９）
【０２１８】
【化４２】
2008515964.tif 000044
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、ニペコトアミド（０．２２ｇ、１．７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２ｇ）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中に７０℃で３時間加熱した。それを減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（１０．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４８５）を合わせ、小さい体積に濃縮し、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮乾燥して、表題化合物（０．１３ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ  １Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ  １Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、および１．５５（ｍ，６Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４８５．１０１６（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４８５．０９９４）。
【０２１９】
（実施例１０）
【０２２０】
【化４３】
2008515964.tif 000045
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、グリシンアミド塩酸塩（０．１９ｇ、１．７２ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｇ、３．４ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２ｇ）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて７０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４３１）を合わせ、小さい体積に濃縮し、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮乾燥して、表題化合物（０．１３ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒ，２Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、および１．５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４３１．０５２７（Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４３１．０５２５）。
【０２２１】
（実施例１１）
【０２２２】
【化４４】
2008515964.tif 000046
２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０２２３】
【化４５】
2008515964.tif 000047
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）をＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶かした溶液、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（０．２７ｇ、１．４５ミリモル）、ＤＢＵ（０．２５ｇ、１．６ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（０．０２ｇ）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、アルゴン中にて減圧下で濃縮した。残渣を５％のクエン酸（２０．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．４６（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝５４３）を白色粉末として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５４３．１４０５（Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５４３．１４１３）。
【０２２４】
ステップ２：表題化合物の調製
１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．４ｇ、０．７４ミリモル）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間攪拌した。０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４４３）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．３４ｇ，８２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲ  ＭＳｍ／ｚ４４３．０８８２（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４３．０８８９）。
【０２２５】
（実施例１２）
【０２２６】
【化４６】
2008515964.tif 000048
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩について記載したのと同様の手順によって、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジンの代わりに３Ｒ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲ  ＭＳｍ／ｚ４４３．０８３１（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４３．０８８９）。
【０２２７】
（実施例１３）
【０２２８】
【化４７】
2008515964.tif 000049
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩について記載したのと同様の手順によって、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジンの代わりに３Ｓ−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４３．０９１４（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４３．０８８９）。
【０２２９】
（実施例１４）
【０２３０】
【化４８】
2008515964.tif 000050
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４３ｇ、０．９９ミリモル）、Ｓ−プロリノール（０．１２ｇ、１．２ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２ミリモル）を含むジオキサン（３．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて室温で２時間かけて攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４５８）を合わせ、濃縮し、得られる残渣を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４５８）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．０２ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４５８．０８３５（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４５８．０８８５）。
【０２３１】
（実施例１５）
【０２３２】
【化４９】
2008515964.tif 000051
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、β−アラニンアミド塩酸塩（０．１９ｇ、１．７５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｇ、２．６ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２５ｇ、０．２ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて６５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（１０．０ｍＬ）とジクロロメタン（２０．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、１％のメタノールを含むＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４５）を合わせた、減圧下で濃縮乾燥し、得られる固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（０．１６ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｂｒ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、および１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲ  ＭＳｍ／ｚ４４５．０６４５（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４５．０６８１）。
【０２３３】
（実施例１６）
【０２３４】
【化５０】
2008515964.tif 000052
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｌ−アラニンアミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、Ｓ−アラニンアミド塩酸塩（０．１８ｇ、１．４４ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ、３．０ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて６５℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（５．０ｍＬ）とジクロロメタン（２０．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分（ＭＨ＋ｍ／ｚ＝４４５）を合わせ、減圧下で濃縮乾燥した。得られる物質を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４４５）を合わせ、炭酸水素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥して、表題化合物（０．１３ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、および１．５３（ｍ，９Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４５．０６７２（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４５．０６８１）。
【０２３５】
（実施例１７）
【０２３６】
【化５１】
2008515964.tif 000053
Ｎ〜１〜−（１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）グリシンアミドトリフルオロ酢酸塩
２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．１５ｇ、０．２７ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４ｇ、０．４ミリモル）、Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−グリシン−Ｎ−スクシンイミドエステル（０．１ｇ、０．３７ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０５ｇ）を加えた。反応混合物をアルゴン中にて室温で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解させ、混合物を室温で１時間攪拌した。０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水の勾配（４０分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって生成物を単離した。適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝５００）を合わせ、凍結乾燥して、表題化合物（０．０９ｇ）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．２Ｈｚ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．４２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、および１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５００．１０７９（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は５００．１１０３）。
【０２３７】
（実施例１８）
【０２３８】
【化５２】
2008515964.tif 000054
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜１〜−メチルグリシンアミド
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、Ｎ−メチルグリシンアミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．７ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｇ、３．６ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて室温で２時間攪拌した。残渣を５％のクエン酸（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（０．１６ｇ、３１％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、および１．５３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４５．０６８２（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４５．０６８１）。
【０２３９】
（実施例１９）
【０２４０】
【化５３】
2008515964.tif 000055
２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）アセトアミド
２−ヒドロキシアセトアミド（０．０８ｇ、１．１ミリモル）および５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．６７ミリモル）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、１０℃で水素化ナトリウム（０．０４ｇ、１．６７ミリモル）を加え、アルゴン中にて室温で攪拌した。３０分後、ＤＭＡＰ（０．０１ｇ）を加え、混合物を６５℃でさらに３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸（０．１ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られる材料を５％のクエン酸（５．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（０．１２ｇ、４０％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｂｒ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、および１．４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４３２．０３５４（Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４３２．０３６５）。
【０２４１】
（実施例２０）
【０２４２】
【化５４】
2008515964.tif 000056
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４０ｇ、０．９２ミリモル）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．０８ｇ、０．９３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｇ、１．１５ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて室温で１時間かけて攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（５．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２７ｇ、６７％）を非結晶材料として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、および１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４４．０７４０（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４４．０７２９）。
【０２４３】
（実施例２１）
【０２４４】
【化５５】
2008515964.tif 000057
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンについて記載したのと同様の手順によって、（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、および１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４５８．０８４２（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４５８．０８８５）。
【０２４５】
（実施例２２）
【０２４６】
【化５６】
2008515964.tif 000058
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．１５ミリモル）、Ｓ−１−アミノ−２−プロパノール（０．１３ｇ、１．４３ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｇ、１．７ミリモル）をＤＭＡＰ（０．０２ｇ、０．１６ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン中にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸（５．０ｍＬ）とジクロロメタン（１５．０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥し、残渣を、１％のメタノールを含む酢酸エチルを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．１９ｇ、３７％）を非結晶材料として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、および１．４８（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４８．０６５９（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４８．０６７８）。
【０２４７】
（実施例２３）
【０２４８】
【化５７】
2008515964.tif 000059
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物は、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］アミノ｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンについて記載したのと同様の手順によって、Ｒ−１−アミノ−２−プロパノールの代わりにＳ−１−アミノ−２−プロパノールを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、および１．４８（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４８．０７０５（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４８．０６７８）。
【０２４９】
（実施例２４）
【０２５０】
【化５８】
2008515964.tif 000060
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．０ミリモル）、モルホリン（０．１４ｇ、１．６ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０１６ｇ）をジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１．０ミリモル）を含むジオキサン（５．０ｍＬ）に混ぜた混合物を、窒素雰囲気中にて室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣を、０．５％のトリフルオロ酢酸を含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／水勾配（４５分）を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２５１】
適切な画分（ＭＨ＋，ｍ／ｚ＝４４４／４４６）を合わせ、約２５ｍＬに濃縮し、５％の炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、生成物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥して、表題化合物（０．２１ｇ、４７％）を蒼白色の粉末として得た。：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、および１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４４．０７４４（Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｆ２Ｂｒに対するＭ＋Ｈ計算値は４４４．０７２９）。
【０２５２】
（実施例２５）
【０２５３】
【化５９】
2008515964.tif 000061
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１：６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２５４】
【化６０】
2008515964.tif 000062
６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５３ｇ、１．６２ミリモル）のエタノール（５．０ｍＬ）中混合物に、懸濁液ラネーニッケル（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。追加のラネーニッケル（０．５ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）を加え、加熱をさらに２時間続けた。触媒を安定させ、上清をピペットで除去した。触媒をエタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄し、上清および有機洗液を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させた。得られる残渣をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０２５５】
ステップ２：表題化合物の調製
６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３４ｇ、１．２ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１９ｇ、１．１ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度に温めた。４時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分）勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝３６０）を合わせ、減圧下で約２０ｍＬに濃縮した。５％のＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（０．３２ｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．９３（五重線，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ３５９．０２０２（Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３５９．０２０１）。
【０２５６】
（実施例２６）
【０２５７】
【化６１】
2008515964.tif 000063
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．６１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした冷却（０℃）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１１ｇ、０．６１ミリモル）を加えた。０℃で３０分間、周囲温度で４時間攪拌した。濃縮し、未精製の残渣を、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４０６）を合わせ、減圧下で約２５ｍＬに濃縮した。５％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色固体（０．１３ｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０５．００８９（Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４０５．００７８）。
【０２５８】
（実施例２７）
【０２５９】
【化６２】
2008515964.tif 000064
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０２６０】
【化６３】
2008515964.tif 000065
（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．４ｇ、０．７４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした冷溶液に、ＮａＨ（０．０２６ｇ、１．１ミリモル）を加えた後、ヨウ化エタン（０．１２ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で終夜攪拌した。その後ヨードエタン（０．０５ｍＬ、０．５当量）を加える必要があった。反応混合物を６９℃の油浴で３時間加熱した。それを冷却し、クエン酸の冷溶液（５％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝５７１）を合わせ、凍結乾燥して、０．１８０ｇ（４３％）の（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４６（ｍ，１２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５７１．１７２１（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２５Ｈ３４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４は５７１．１７２６）。
【０２６１】
ステップ２．表題化合物の調製
ステップ１からの（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．１６２ｇ、０．２８ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４７１）を合わせ、凍結乾燥して、０．１１０ｇ（８２％）の５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４７１．１１６９（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４は４７１．１２０２）。
【０２６２】
（実施例２８）
【０２６３】
【化６４】
2008515964.tif 000066
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０２６４】
【化６５】
2008515964.tif 000067
（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．４ｇ、０．７４ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした冷溶液に、ＮａＨ（０．０２６ｇ、１．１ミリモル）を加えた後、ヨードメタン（０．０９ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で３時間攪拌した。その後ヨードメタン（０．０６ｍＬ、１．０当量）およびＮａＨ（０．０１３ｇ、０．５当量）を加える必要があった。反応混合物を室温で３時間攪拌し続け、次いで冷却し、クエン酸の冷溶液（５％）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝５５７）を合わせ、凍結乾燥して、０．３３ｇ（８０％）の（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｑ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．１３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５５７．１５２２（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２４Ｈ３２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４は５５７．１５７０）。
【０２６５】
ステップ２．表題化合物の調製
ステップ２からの（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル（メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５３ミリモル）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。それを濃縮して溶媒を除去し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４５７）を合わせ、凍結乾燥して、０．２０ｇ（８１％）の５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４５７．１１６９（Ｍ＋Ｈ  Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４は４５７．１２０２）。
【０２６６】
（実施例２９）
【０２６７】
【化６６】
2008515964.tif 000068
（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ピリジン−３−イルメチル
３−ヒドロキシメチルピリジン（０．０４４ｍＬ、０．４５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１０９ｇ、０．５４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素中にて室温で１時間攪拌し、その時点で２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝５７８）を合わせ、凍結乾燥して、０．１３ｇ（４２％）の（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ピリジン−３−イルメチルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．５１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５７８．１２３４（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ４は５７８．１２０９）。
【０２６８】
（実施例３０）
【０２６９】
【化６７】
2008515964.tif 000069
（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ピリジン−２−イルメチル
表題化合物は、（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ピリジン−３−イルメチルについて記載したものと同様の手順によって、２−ヒドロキシメチルピリジン（０．０５１ｍＬ、０．６２ミリモル）を使用して調製した。逆相ＨＰＬＣ精製の後、適切な画分を合わせ、凍結乾燥して、０．２０ｇ（４７％）の（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ピリジン−２−イルメチルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ５７８．１２３４（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ４は５７８．１２０９）。
【０２７０】
（実施例３１）
【０２７１】
【化６８】
2008515964.tif 000070
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛（３Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（（３Ｒ）−３−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２７２】
【化６９】
2008515964.tif 000071
（３Ｒ）−１−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．７ｇ、１．２９ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶かした冷溶液に、ＮａＨ（０．０４６ｇ、１．９６ミリモル）を加えた後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２９ｍＬ、１．９６ミリモル）を加えた。反応混合物を窒素中にて６９℃の油浴で終夜加熱した。その後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１３ｍＬ、０．５当量）およびＮａＨ（０．０２ｇ、０．５当量）を加える必要があった。反応混合物を終夜加熱し続けた。それを冷却し、クエン酸の冷溶液（５％）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝６７１）を合わせ、凍結乾燥して、０．２９ｇ（２９％）の５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（（３Ｒ）−３−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。
【０２７３】
ステップ２．表題化合物の調製
ステップ１からの５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（（３Ｒ）−３−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ｝ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２９ｇ、０．４３ミリモル）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。それをアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４８７）を合わせ、凍結乾燥して、０．０４０ｇ（１９％）の５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−｛（３Ｒ）−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４８７．１１８７（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３は４８７．１１５１）。
【０２７４】
（実施例３２）
【０２７５】
【化７０】
2008515964.tif 000072
Ｎ２−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド
ステップ１：米国特許第４１５２４２６号（１９７９年）に記載の６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２７６】
【化７１】
2008515964.tif 000073
ステップ２：６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２７７】
【化７２】
2008515964.tif 000074
ステップ１からの６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６４ｇ、０．３７１モル）および３２５メッシュの炭酸カリウム（５２ｇ、０．３７２モル）を１７０ｍＬのＮメチルピロリジノンに懸濁させた懸濁液を５０℃に温めて、ペースト状の懸濁液を得た。臭化２，４−ジフルオロベンジル（７７ｇ、０．３７２モル）を希釈せずに２０分間かけて加えて、１０℃の発熱を可能にした（最終温度は５５〜６０℃）。懸濁液は、約１０分でより薄くより攪拌しやすくなり、有意な完了が示される。温度を５０℃に低下させ、さらに２時間保持した。混合物を周囲温度に冷却し、激しく攪拌しながら４００ｍＬの水を加えた。沈殿した固体を濾別し、２５０ｍＬの水で４回洗浄し、５０℃かつ２０ｍｍの減圧下で乾燥させた。粗生成物を、１０％のヘキサン中酢酸エチルを使用するＢｉｏｔａｇｅ７５Ｌカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５０ｇ（４６％）の６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２７８】
ステップ３：６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２７９】
【化７３】
2008515964.tif 000075
ステップ２からの６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４９ｇ、０．１６モル）を周囲温度に保たれた４００ｍＬの塩化メチレンに溶かした攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９．２ｇ、０．１６モル）を数回に分けて加えた。発熱は最小であり（２〜３℃）、反応液を２時間攪拌した。ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）（７３ｇ、７７％アッセイに準じて０．３２モル）を周囲温度で１時間かけて３回で加えた。発熱は依然として穏やかであり、この懸濁液を１２時間勢いよく攪拌した。反応混合物を濾過して還元された副生物の大部分を除去し、濾液を濃縮し、塩化メチレンを溶媒として使用しながら中性アルミナパッド（１５０ｇ）で濾した。乾燥させた後、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２９ｇ、５５％）が無色の半結晶固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
ステップ４：表題化合物の調製
ステップ３からの５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−メチル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．２２ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｍＬ、２．４４ミリモル）、グリシンアミド塩酸塩（０．１３５ｇ、１．２２ミリモル）、およびＤＭＡＰ（０．０３ｇ）を加えた。反応混合物を窒素中で油浴に入れて７０℃で２．５時間加熱した。反応混合物をアセトニトリル／水（２：１ｖ／ｖ）で処理し、０．５％のＴＦＡを含む１０〜９０％の水中アセトニトリル（３０分）の勾配を流速８０ｍＬ／分で使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。適切な画分（Ｍ＋Ｈｍ／ｚ＝４０３）を合わせ、凍結乾燥して、０．０６６ｇ（１３％）のＮ２−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０３．０１９８（Ｍ＋Ｈ  Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３は４０３．０２１２）。
【０２８１】
（実施例３３）
【０２８２】
【化７４】
2008515964.tif 000076
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド
ステップ１．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２８３】
【化７５】
2008515964.tif 000077
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、６．９ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。プロパン−１，３−ジアミン（０．６５ｍＬ、７．６ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．８ミリモル）を加えた。反応液を室温で５分間攪拌した。次いで、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させて約１．０Ｍとし、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．５ミリモル）を加えて、白色固体（２．９ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９７（ｍ，２Ｈ）２．９４（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝１．９９分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４３３（Ｍ＋１）。
【０２８４】
ステップ２．Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミドの調製
（ステップ１からの）６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．４ｇ、０．７６ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ミリモル）を加えた。反応混合物に、氷浴で予冷した塩化アセチル（０．０７ｍＬ、０．８４ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。冷却を取り外し、反応混合物を１時間かけて室温に温めた。ＮａＨＣＯ３の溶液を加えて反応を失活させた。水層をジクロロメタンに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノールを含むヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、白色固体（０．０９２ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．７６（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４７３．０９８６（Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４７３．０９０４）。
【０２８５】
（実施例３４）
【０２８６】
【化７６】
2008515964.tif 000078
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素の調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（実施例３３ステップ１からのもの）（０．４０ｇ、０．７６ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．３ミリモル）を加えた。反応混合物に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中イソシアン酸トリメチルシリル（０．１ｍＬ、０．８４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、得られる沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空ポンプで乾燥させて、白色固体（０．１７５ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．５７（ｍ，２Ｈ）３．００（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４７４．０９１８（Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４７４．０９４７）。
【０２８７】
（実施例３５）
【０２８８】
【化７７】
2008515964.tif 000079
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミドの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、ステップ１）（０．３９９ｇ、０．７６ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０６５ｍＬ、０．８３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．１２３ｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８３（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ５０９．０６５５（Ｃ１８Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は５０９．０６６４）。
【０２８９】
（実施例３６）
【０２９０】
【化７８】
2008515964.tif 000080
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ステップ１．酢酸２−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカルバモイル）プロパン−２−イルアセタートの調製
【０２９１】
【化７９】
2008515964.tif 000081
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、ステップ１）（０．３９９ｇ、０．７６ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イルアセタート（０．１４ｍＬ、０．８４ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．２３４ｇ、５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．８９分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５６１（Ｍ＋１）。
【０２９２】
ステップ２．Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
２−（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカルバモイル）プロパン−２−イルアセタート（ステップ１から）（０．２３４ｇ、０．４２ミリモル）をメタノール／水（３ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．０８７ｇ、０．６３ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。
【０２９３】
水層を１．０ＭのＨＣｌで中和した（ｐＨ７）。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体（０．１９３ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，６Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．７６（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ５１７．１２５６（Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は５１７．１２５６）。
【０２９４】
（実施例３７）
【０２９５】
【化８０】
2008515964.tif 000082
Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド
ステップ１．（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカルバモイル）メチルアセタートの調製
【０２９６】
【化８１】
2008515964.tif 000083
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロピルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド、ステップ１）（０．４０５ｇ、０．７７ミリモル）および酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．０９１ｍＬ、０．８５ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．１１２ｇ、２７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５３３（Ｍ＋１）。
【０２９７】
ステップ２．Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
（３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロピルカルバモイル）メチルアセタート（ステップ１からのもの）（０．１１２ｇ、０．２１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０４５ｇ、０．３２ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．０２２ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．７７（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｓ，２Ｈ）４．８９（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４８９．０９３４（Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４８９．０９４３）。
【０２９８】
（実施例３８）
【０２９９】
【化８２】
2008515964.tif 000084
６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。乾いたフラスコに、６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１０ｇ、０．３１ミリモル）、ボロン酸フェニル（０．０６３ｇ、０．５２ミリモル）、２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸銅塩（０．１６ｇ、０．６８ミリモル）、およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０３６ｇ、０．０３１ミリモル）を加え、排気した後Ｎ２でパージした。この過程を３回繰り返した。ジオキサン（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１５時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、透明な油状物（０．０９６ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）５．７２（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｓ，２Ｈ）７．５３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．０９分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）。
【０３００】
（実施例３９）
【０３０１】
【化８３】
2008515964.tif 000085
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．１１２ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０２２ｇ、０．１２３ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を冷却しながら１時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を３０％の酢酸エチル／ヘキサンに溶解させ、シリカゲルパッドで濾して、黄色の油（０．０４５ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，６Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ４３５．０５３０（Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４３５．０５１４）。
【０３０２】
（実施例４０）
【０３０３】
【化８４】
2008515964.tif 000086
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸メチルの調製。ボロン酸フェニルの代わりに３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．９３６ｇ、５．２ミリモル）を利用し、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、オフホワイトの固体（０．９２３ｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．３０（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｓ，３Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３４，１．４８，７．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄｔ，Ｊ＝１．４８，７．７９Ｈｚ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１５．１４７０（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４１５．１４６４）。
【０３０４】
（実施例４１）
【０３０５】
【化８５】
2008515964.tif 000087
４−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
４−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミドの調製。ボロン酸フェニルの代わりに４−カルバモイルフェニルボロン酸（０．２６４ｇ、１．６ミリモル）を利用し、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、淡緑色の固体（０．２５４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．２９（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４００．１４８０（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４００．１４６７）。
【０３０６】
（実施例４１）
【０３０７】
【化８６】
2008515964.tif 000088
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３１８ｇ、０．８９ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１３ｇ、０．９８ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を冷却しながら１時間攪拌した。ジクロロ酢酸（触媒）を加え、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．２０４ｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．４０（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，６Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３９１．１０３４（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３９１．１０１９）。
【０３０８】
（実施例４２）
【０３０９】
【化８７】
2008515964.tif 000089
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝ベンズアミドの調製。４−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド（０．１０２ｇ、０．２６ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０３９ｇ，０．２９ミリモル）を利用し、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、白色固体（０．０５１ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．３４（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４３４．１０５９（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４３４．１０７８）。
【０３１０】
（実施例４３）
【０３１１】
【化８８】
2008515964.tif 000090
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝ベンズアミドの調製。４−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド（０．０７６ｇ、０．１９ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．０３８ｇ、０．２１ミリモル）を利用し、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、淡褐色の固体（０．０６５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５４（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．３４（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４７８．０５４１（Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４７８．０５７２）。
【０３１２】
（実施例４４）
【０３１３】
【化８９】
2008515964.tif 000091
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸の調製。３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸メチル（０．８７ｇ、２．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ、２０．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で終夜を攪拌した。溶媒を除去し、１．０ＭのＨＣｌで水層を中和した（ｐＨ７）。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体（０．８４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ）４．３２（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０１（Ｍ＋１）。
【０３１４】
（実施例４５）
【０３１５】
【化９０】
2008515964.tif 000092
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミドの調製。３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸（０．８４０ｇ、２．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．４４４ｇ、２．５ミリモル）を加えた後、４−メチルモルホリン（０．７ｍＬ、６．１ミリモル）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。過剰の水酸化アンモニウム水溶液を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル）によって精製して、白色固体（０．５６ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４００．１４４４（Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４００．１４６７）。
【０３１６】
（実施例４６）
【０３１７】
【化９１】
2008515964.tif 000093
３−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
３−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミドの調製。３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド（０．２００ｇ、０．５０ミリモル）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．０９８ｇ、０．５５ミリモル）を利用し、５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．１８８ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）４．３６（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｍ，１Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ４７８．０５７３（Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４７８．０５７２）。
【０３１８】
（実施例４７）
【０３１９】
【化９２】
2008515964.tif 000094
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミドの調製。３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ベンズアミド（０．２００ｇ、０．５０ミリモル）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．０７７ｇ、０．５５ミリモル）を利用し、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−フェニルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、白色固体（０．１３３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）４．３６（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，２Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４３４．１０８１（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４３４．１０７８）。
【０３２０】
（実施例４８）
【０３２１】
【化９３】
2008515964.tif 000095
Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド
ステップ１．３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸エチルの調製
【０３２２】
【化９４】
2008515964.tif 000096
プロパン−１，３−ジアミンの代わりに３−アミノプロパン酸エチル（０．３８８ｇ、２．５２ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ１）のように調製して、透明な油状物（０．４７ｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．０７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。
【０３２３】
ステップ２．３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸の調製
【０３２４】
【化９５】
2008515964.tif 000097
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸エチル（ステップ１から）（０．４７ｇ、０．９９ミリモル）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、４．９５ミリモル）を利用し、３−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝安息香酸のように調製して、オフホワイトの固体（０．１３ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．４９分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋１）。
【０３２５】
ステップ３．Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝−β−アラニンアミドの調製
３−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）プロパン酸（ステップ２からのもの）（０．１３ｇ、０．２９ミリモル）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させた。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０６２ｇ、０．３５ミリモル）を加えた後、４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．８７ミリモル）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。過剰の水酸化アンモニウム水溶液を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いで水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル）によって精製して、白色固体（０．０４６ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．５４（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４４５．０６５１（Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４４５．０６８１）。
【０３２６】
（実施例４９）
【０３２７】
【化９６】
2008515964.tif 000098
４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミド
ステップ１．４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ブタン酸エチルの調製
【０３２８】
【化９７】
2008515964.tif 000099
プロパン−１，３−ジアミンの代わりに４−アミノブタン酸エチル（０．４３６ｇ、２．５９ミリモル）を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ１）のように調製して、透明な油状物（０．２９１ｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８８（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１５分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４８８（Ｍ＋１）。
【０３２９】
ステップ２．４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ブタン酸の調製
【０３３０】
【化９８】
2008515964.tif 000100
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ブタン酸エチル（ステップ１から）（０．２９１ｇ、０．６０ミリモル）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ、４．８ミリモル）を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ２）のように調製して、透明な油状物（０．１６０ｇ、２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８８（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４６０（Ｍ＋１）。
【０３３１】
ステップ３．４−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）ブタンアミドの調製
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ブタン酸（ステップ２からのもの）（０．１６０ｇ、０．３５ミリモル）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０７５ｇ、０．４２ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．１１５ｍＬ、１．０５ミリモル）、および過剰の水酸化アンモニウムを利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．０４２ｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９０（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５９．０８４１（Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４５９．０８３８）。
【０３３２】
（実施例５０）
【０３３３】
【化９９】
2008515964.tif 000101
２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル
２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製。２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．２ｍＬ、１４．０ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。反応混合物に水素化ナトリウム（０．７７０ｇ、１９．１ミリモル）を少量ずつ加えた。反応混合物を１時間かけて室温に温め、次いで氷浴で冷却し直した。反応混合物に、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、１２．８ミリモル）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩かけて室温に温めた。水を加えて反応液を失活させ、溶媒を除去した。水層を酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を５０％の酢酸エチル／ヘキサンに溶解させ、シリカゲルパッドで濾して、白色固体（４．９２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．４９（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．３０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３４】
（実施例５１）
【０３３５】
【化１００】
2008515964.tif 000102
２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート
ステップ１．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸の調製
【０３３６】
【化１０１】
2008515964.tif 000103
２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（９．４ｇ、１０．４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３の溶液で洗浄した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の泡沫（４．５８ｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝１．９４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）。
【０３３７】
ステップ２．２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタートの調製
２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタートおよび酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．１２１ｍＬ、１．１３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．３２６ｇ、６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）５．３６（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５８分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）。
【０３３８】
（実施例５２）
【０３３９】
【化１０２】
2008515964.tif 000104
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミドの調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート、ステップ１からのもの）（０．４９７ｇ、１．０２ミリモル）および塩化アセチル（０．１１９ｍＬ、１．５３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、淡赤色の固体（０．３１２ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４０（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．３２（ｍ，１Ｈ）５．３８（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１６．１１７５（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４１６．１１８３）。
【０３４０】
（実施例５３）
【０３４１】
【化１０３】
2008515964.tif 000105
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミドの調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート、ステップ１からのもの）（０．５１０ｇ、１．０５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０８９ｍＬ、１．１６ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．３６９ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５２．０８４６（Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４５２．０８５３）。
【０３４２】
（実施例５４）
【０３４３】
【化１０４】
2008515964.tif 000106
２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタート
２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタートの調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート、ステップ１からのもの）（０．５０２ｇ、１．０３ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イル（０．１８５ｍＬ、１．１３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．３６４ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．６１（ｓ，６Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．８７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５０２（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例５５）
【０３４５】
【化１０５】
2008515964.tif 000107
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素の調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソ酢酸エチル、ステップ１からのもの）（０．５１０ｇ、１．０５ミリモル）およびイソシアン酸トリメチルシリル（０．１３２ｍＬ、１．１５ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素のように調製して、白色固体（０．１０５ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１７．１１４５（Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４１７．１１３６）。
【０３４６】
（実施例５６）
【０３４７】
【化１０６】
2008515964.tif 000108
（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマート
（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマートの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．５５ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．５７ｇ、３．０６ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、オフホワイトの固体（０．８１０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４４（ｍ，９Ｈ）１．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，１２．８９Ｈｚ，６Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｍ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．３６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０３４８】
（実施例５７）
【０３４９】
【化１０７】
2008515964.tif 000109
（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマート
（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマートの調製。（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．８４ｇ、１５．３ミリモル）を利用し、（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマートのように調製して、オフホワイトの固体（４．１０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１７．４５Ｈｚ，６Ｈ）２．１４（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｍ，２Ｈ）４．１４（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．３６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０３５０】
（実施例５８）
【０３５１】
【化１０８】
2008515964.tif 000110
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマート（３．４２ｇ、６．８７ミリモル）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１４ｍＬ）を加え、得られる混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、反応液を濃縮し、一晩真空オーブンに入れて、褐色の固体（３．６５ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６０（ｄｄ，Ｊ＝２３．３６，６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．１６（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｍ，３Ｈ）４．５０（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３９９．１３９０（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３９０．１３９４）。
【０３５２】
（実施例５９）
【０３５３】
【化１０９】
2008515964.tif 000111
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イルカルバマート（３．８７ｇ、７．７７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を利用し、２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、赤色の固体（３．８２ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６０（ｄｄ，Ｊ＝２２．４２，６．５８Ｈｚ，６Ｈ）２．１５（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｍ，１Ｈ）３．６７（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ３９９．１３９０（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３９０．１３９４）。
【０３５４】
（実施例６０）
【０３５５】
【化１１０】
2008515964.tif 000112
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドの調製。２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および塩化アセチル（０．０８５ｍＬ、１．０８ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、黄褐色／赤色の固体（０．２７３ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，２６．４５Ｈｚ，６Ｈ）１．９４（ｍ，４Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，１０．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４４１．１４７５（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４４１．１５００）。
【０３５６】
（実施例６１）
【０３５７】
【化１１１】
2008515964.tif 000113
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミドの調製。２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および塩化アセチル（０．０８５ｍＬ、１．０８ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、黄褐色の固体（０．３００ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，２６．５８Ｈｚ，６Ｈ）１．９４（ｍ，４Ｈ）２．１９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，１０．７４Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４４１．１４６４（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４４１．１５００）。
【０３５８】
（実施例６２）
【０３５９】
【化１１２】
2008515964.tif 000114
２−［（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセタート
２−［（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸エチルの調製。２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．１１５ｍＬ、１．０７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ２）のように調製して、淡黄色の固体（０．２９２ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，２０．６８Ｈｚ，６Ｈ）２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６３分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０３６０】
（実施例６３）
【０３６１】
【化１１３】
2008515964.tif 000115
２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセタート
２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセタートの調製。２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．１１５ｍＬ、１．０７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ２）のように調製して、淡黄色の固体（０．２７９ｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，２０．８１Ｈｚ，６Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．９１，１１．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｓ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６３分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４９９（Ｍ＋１）。
【０３６２】
（実施例６４）
【０３６３】
【化１１４】
2008515964.tif 000116
２−［（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタート
２−［（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタートの調製。２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イル（０．１８ｍＬ、１．０７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．３５４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，３０．８８Ｈｚ，６Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）３．５１（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｍ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．８７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）。
【０３６４】
（実施例６５）
【０３６５】
【化１１５】
2008515964.tif 000117
２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタート
２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタートの調製。２−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．９８ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イル（０．１８ｍＬ、１．０７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．４０５ｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，３１．０２Ｈｚ，６Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）４．４１（ｍ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５２７（Ｍ＋１）。
【０３６６】
（実施例６６）
【０３６７】
【化１１６】
2008515964.tif 000118
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの調製。（０．２２８ｇ、０．４６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０９５ｇ、０．６９ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．１８３ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ，２Ｈ）４．４６（ｍ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５７．１４０４（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４５７．１４４９）。
【０３６８】
（実施例６７）
【０３６９】
【化１１７】
2008515964.tif 000119
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドの調製。２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセタート（０．２１７ｇ、０．４４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０９０ｇ、０．６５ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．１９４ｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）２．２２（ｓ，２Ｈ）３．７３（ｍ，４Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．４６（ｍ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５７．１４５４（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４５７．１４４９）。
【０３７０】
（実施例６８）
【０３７１】
【化１１８】
2008515964.tif 000120
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製。２−［（（３Ｓ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタート（０．３０４ｇ、０．５８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１２０ｇ、０．８７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．２０６ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．５２，６．５４Ｈｚ，６Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４８５．１７２３（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４８５．１７６２）。
【０３７２】
（実施例６９）
【０３７３】
【化１１９】
2008515964.tif 000121
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製。２−［（（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ピロリジン−３−イル）アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセタート（０．３６３ｇ、０．６９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１４３ｇ、１．０４ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ３）のように調製して、白色固体（０．３１３ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３５（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）１．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，６．６５Ｈｚ  ６Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｍ，４Ｈ）４．４７（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４８５．１７６６（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４８５．１７６２）。
【０３７４】
（実施例７０）
【０３７５】
【化１２０】
2008515964.tif 000122
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３９０ｇ、１．０ミリモル）をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ、３．０ミリモル）を加え、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応を水で失活させ、メタノールを除去した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．１４０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）４．９６（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３１５．０６９６（Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３１５．０７０６）。
【０３７６】
（実施例７１）
【０３７７】
【化１２１】
2008515964.tif 000123
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−カルボニトリルの調製
【０３７８】
【化１２２】
2008515964.tif 000124
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２５．４ミリモル）をジメチルホルムアミド（５６ｍＬ）に溶解させた。シアン化カリウム（３．３１ｇ、５０．９ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）／氷水（３００ｍＬ）中に注いだ。水層をさらに酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、淡黄色の固体（３．３４ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．６７（ｍ，６Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．１４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４０（Ｍ＋１）。
【０３７９】
ステップ２．５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−カルボニトリル（ステップ１からのもの）（０．１７０ｇ、０．５０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。反応混合物に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、反応液を０℃に温め、水を加えて失活させた。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、オフホワイトの固体（０．０９１ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．５２（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３２９．０８９８（Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３２９．０８６３）。
【０３８０】
（実施例７２）
【０３８１】
【化１２３】
2008515964.tif 000125
２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．１００ｇ、０．２５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。臭化ブト−１−エン−４−マグネシウム（０．５Ｍ、０．９００ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を一晩かけて室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌの溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．０４８ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．０４（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）５．８８（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３６９．１１５６（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３６９．１１７６）。
【０３８２】
（実施例７３）
【０３８３】
【化１２４】
2008515964.tif 000126
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３１０ｇ、０．８４ミリモル）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、０．５３ｍＬ）を室温で加えた。気体の放出が止んだ後、反応混合物に水酸化ナトリウム（２．５Ｎ、１ｍＬ）を加えた後、過酸化水素（３０％、４ｍＬ）を加えた。得られる反応液を終夜攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、オフホワイトの固体（０．１１８ｇ、３６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８３（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３８７．１２３７（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３８７．１２８２）。
【０３８４】
（実施例７４）
【０３８５】
【化１２５】
2008515964.tif 000127
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸の調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．３２ｇ、３．４２ミリモル）をジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解させた。二クロム酸ピリジニウム（４．５ｇ、１２．０ミリモル）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。水（１２５ｍＬ）を加えて反応を失活させた。水層を酢酸エチルに抽出した。有機の抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。未精製の固体を少量のジクロロメタンで洗浄し、濾過して、黄褐色の固体（０．７５０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４０１．１０４０（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４０１．１０７４）。
【０３８６】
（実施例７５）
【０３８７】
【化１２６】
2008515964.tif 000128
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミド
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミドの調製。４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸（０．５０ｇ、１．２５ミリモル）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．３３ｇ、１．８８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．４１ｍＬ、３．７５ミリモル）、および過剰の水酸化アンモニウム水溶液を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ３）のように調製して、黄褐色の固体（０．１５３ｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）２．０７（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４００．１２６５（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４００．１２３４）。
【０３８８】
（実施例７６）
【０３８９】
【化１２７】
2008515964.tif 000129
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミド
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミドの調製。４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸（０．２１０ｇ、０．５３ミリモル）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７２ｇ、０．５３ミリモル）およびカルボジイミド樹脂（１．３１ミリモル／ｇ、１．３９ｇ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（０．０８０ｇ、１．０６ミリモル）を加え、得られる反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジオキサン（２０ｍＬ）、ポリアミン樹脂（２．８７ミリモル／ｇ、１．４４ｇ）、およびＰＳ−イソシアン酸樹脂（１．４７ミリモル／ｇ、２．６７ｇ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、透明な油状物（０．１４５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５８．１６３４（Ｍ＋Ｈ  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４に対する計算値は４５８．１６５３）。
【０３９０】
（実施例７７）
【０３９１】
【化１２８】
2008515964.tif 000130
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドの調製。４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸（０．４０ｇ、１．０ミリモル）およびエタノールアミン（０．１２ｍＬ、２．０ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミドのように調製して、オフホワイトの固体（０．２４４ｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ４４４．１４８８（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４４４．１４９６）。
【０３９２】
（実施例７８）
【０３９３】
【化１２９】
2008515964.tif 000131
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎメチルブタンアミド
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎメチルブタンアミドの調製。４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸（０．４０ｇ、１．０ミリモル）およびメチルアミン（ジオキサン中２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミドのように調製して、淡褐色−赤色の固体（０．２３９ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１４．１３７３（Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４１４．１３９１）。
【０３９４】
（実施例７９）
【０３９５】
【化１３０】
2008515964.tif 000132
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、１２．７ミリモル）をジオキサン（１３０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に室温で２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２５．５ｍＬ、６３．７ミリモル）を加えた。１５分後、ジオキサンを除去し、水層を１．０ＭのＨＣｌで酸性（ｐＨ４．５）にした。沈殿を濾過によって収集し、エーテルで洗浄して、白色固体（３．９９ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４２（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ）５．１５（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３３１．０６２２（Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３３１．０６５６）。
【０３９６】
（実施例８０）
【０３９７】
【化１３１】
2008515964.tif 000133
トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル
５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イルトリフルオロメタンスルホナートの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、６．１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。ピリジン（１．５ｍＬ、１８．３ミリモル）を加え、反応液を冷却しながら３０分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（２．１ｍＬ、１２．２ミリモル）を加え、反応液を２．５時間かけて室温に温めた。水を加えて反応を失活させ、ジクロロメタンに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（１．１４ｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）５．２６（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．６４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４６３（Ｍ＋１）。
【０３９８】
（実施例８１）
【０３９９】
【化１３２】
2008515964.tif 000134
２−アリル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アリル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。臭化プロパ−１−エン−３−マグネシウム（１．０Ｍ、３．７５ｍＬ、３．７５ミリモル）を利用し、２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、黄色の油状物（０．６２０ｇ、７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｄｄ，Ｊ１．３４，１７．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．３４，１０．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｍ，２Ｈ）６．０３（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３５５．１０１９（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は３５５．１０１９）。
【０４００】
（実施例８２）
【０４０１】
【化１３３】
2008515964.tif 000135
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。２−アリル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５１６、１．４６ミリモル）、ＢＨ３−ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．９２ミリモル）、過酸化水素（３０％、１．７ｍＬ、０．５１ミリモル）、および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ、０．０９ミリモル）を利用し、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、オフホワイトの固体（０．１１０ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９９（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３７３．１１１１（Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３７３．１１２５）。
【０４０２】
（実施例８３）
【０４０３】
【化１３４】
2008515964.tif 000136
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパン酸
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパン酸の調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．９１０ｇ、２．３ミリモル）および二クロム酸ピリジニウム（３．０３ｇ、８．１ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸のように調製して、オフホワイトの固体（０．４１０ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．８２（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｍ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３８７．０８９７（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は３８７．０９１８）。
【０４０４】
（実施例８４）
【０４０５】
【化１３５】
2008515964.tif 000137
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパンアミド
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパンアミドの調製。３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパン酸（０．１８０ｇ、０．４７ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、１．８６ｍＬ、０．９３ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミドのように調製して、淡黄色の固体（０．１５６ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ３８６．１０５５（Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３８６．１０７８）。
【０４０６】
（実施例８５）
【０４０７】
【化１３６】
2008515964.tif 000138
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製。３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝プロパン酸（０．１８０ｇ、０．４７ミリモル）およびメチルアミン（ジオキサン中２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２．０ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミドのように調製して、オフホワイトの固体（０．０５３ｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．６１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４００．１２３２（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４００．１２３４）。
【０４０８】
（実施例８６）
【０４０９】
【化１３７】
2008515964.tif 000139
３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミド
ステップ１．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（４−アミノブチル）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０４１０】
【化１３８】
2008515964.tif 000140
４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミド（０．４００ｇ、１．０ミリモル）の乾いたフラスコに、１．０ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（１．５ｍＬ、１．５ミリモル）を加え、得られる反応液を１時間かけて還流させた。反応混合物を加熱装置から取り出し、氷浴で冷却した。１．０Ｍの塩化水素酸（１１ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。反応混合物を２．５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨ９）にし、酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、１．０Ｍの塩酸（１ｍＬ）を加えた。残渣を濃縮して、白色固体（０．３００ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）１．８３（ｍ，４Ｈ）３．００（ｍ，４Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．９４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）。
【０４１１】
ステップ２．３−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（４−アミノブチル）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ステップ１からのもの）（０．３００ｇ、０．７１ミリモル）および塩化アセチル（０．０６０ｍＬ、０．８５ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、透明な油状物（０．１０４ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７９（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｍ，２Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４２８．１５０９（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４２８．１５４７）。
【０４１２】
（実施例８７）
【０４１３】
【化１３９】
2008515964.tif 000141
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（ブト−３−エニル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０４１４】
【化１４０】
2008515964.tif 000142
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、１１．４ミリモル）および臭化ブト−１−エン−４−マグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、３４．０ｍＬ、１７．２ミリモル）を利用し、２−ブト−３−エニル−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、淡黄色の固体（４．１８ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５８（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）２．５３（ｍ，２Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｍ，２Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．９４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）。
【０４１５】
ステップ２．５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（ブト−３−エニル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ステップ１からのもの）（４．００ｇ、９．７ミリモル）およびＢＨ３−ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ミリモル）、過酸化水素（３５％、９．７ｍＬ、３．４ミリモル）、および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（８．５ｍＬ、２１．３ミリモル）を利用し、５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、白色固体（２．３４ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）１．８４（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４３１．０７５６（Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４３１．０７７６）。
【０４１６】
（実施例８８）
【０４１７】
【化１４１】
2008515964.tif 000143
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミド
ステップ１．４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イル）ブタン酸の調製
【０４１８】
【化１４２】
2008515964.tif 000144
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブチル）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．３４ｇ、５．４ミリモル）および二クロム酸ピリジニウム（７．１１ｇ、１８．９ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸のように調製して、白色固体（１．１５ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）２．０４（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）４．７１（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）。
【０４１９】
ステップ２．４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミドの調製
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イル）ブタン酸（ステップ１からのもの）（０．３０ｇ、０．６８ミリモル）およびメチルアミン（ジオキサン中２．０Ｍ、０．６８ｍＬ、１．３５ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルブタンアミドのように調製して、白色固体（０．０６８ｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０７（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５８．０９２３（Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４５８．０８８５）。
【０４２０】
（実施例８９）
【０４２１】
【化１４３】
2008515964.tif 000145
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミド
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミドの調製。４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イル）ブタン酸（ステップ１）（０．３０ｇ、０．６８ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、２．７ｍＬ、１．３５ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタンアミドのように調製して、白色固体（０．１４８ｇ、４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５８（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０６（ｍ，２Ｈ）２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４４４．０７４０（Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４４４．０７２９）。
【０４２２】
（実施例９０）
【０４２３】
【化１４４】
2008515964.tif 000146
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
４−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドの調製。４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イル）ブタン酸（ステップ１）（０．３０ｇ、０．６８ミリモル）およびエタノールアミン（０．０８１ｍＬ、１．３５ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドのように調製して、白色固体（０．１３１ｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．０８（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．６９（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４８８．０９７６（Ｃ２０Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４８８．０９９１）。
【０４２４】
（実施例９１）
【０４２５】
【化１４５】
2008515964.tif 000147
２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの調製
【０４２６】
【化１４６】
2008515964.tif 000148
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．２９ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、２．０ミリモル）および４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．５０４ｇ、２．５２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。ＮａＨＣＯ３の溶液を加えて反応を失活させ、次いで酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、および濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、黄色の固体（０．２８５ｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８５（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｍ，４Ｈ）４．５７（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．５２分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５５７（Ｍ＋１）。
【０４２７】
ステップ２．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン二トリフルオロ酢酸塩の調製
【０４２８】
【化１４７】
2008515964.tif 000149
４−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（ステップ１からのもの）（０．２７０ｇ、０．４９ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を利用し、２−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンのように調製して、褐色の固体（０．３７４ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）１．８０（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）４．１９（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．１０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４５７（Ｍ＋１）。
【０４２９】
ステップ３．２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンジ−トリフルオロ酢酸塩（ステップ２からのもの）（０．３７４ｇ、０．５ミリモル）および塩化アセチル（０．０４３ｍＬ、０．５５ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．１１５ｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４１（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４９９．１１４３（Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４９９．１１５１）。
【０４３０】
（実施例９２）
【０４３１】
【化１４８】
2008515964.tif 000150
４−［（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル
４−［（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝アミノ）メチル］安息香酸メチルの調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、４．５８ミリモル）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７４ミリモル）および４−（アミノメチル）安息香酸メチル（１．０１ｇ、５．０４ミリモル）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を失活させ、ＮａＨＣＯ３の溶液を加え、次いで酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．６４４ｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．６８（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）５．７８（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｍ，３Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ５２２．０８５３（Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は５２２．０８３５）。
【０４３２】
（実施例９３）
【０４３３】
【化１４９】
2008515964.tif 000151
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．５０ｇ、１．１４ミリモル）を利用し、４−［（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルのように調製して、淡いピンク色の固体（０．０５４ｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．３３（ｓ，２Ｈ）５．３３（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４８２．０６４５（Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４８２．０６８５）。
【０４３４】
（実施例９４）
【０４３５】
【化１５０】
2008515964.tif 000152
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（３，３−ジメチルブチル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。３，３−ジメチルブタン−１−アミン（０．５０ｇ、１．１４ミリモル）を利用し、４−［（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチルのように調製して、白色固体（０．０８４ｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９６（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）１．４９（ｍ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５８．１１０２（Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４５８．１２５５）。
【０４３６】
（実施例９５）
【０４３７】
【化１５１】
2008515964.tif 000153
Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミド
Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシンアミドの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．７３ｇ、３．９ミリモル）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．９５ｍＬ、１４．０ミリモル）および２−アミノアセトアミド塩酸塩（１．５４ｇ、１４．０ミリモル）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に室温でゆっくりと加えた。１０分後、水を加えて反応を失活させ、次いで酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体を少量の酢酸エチルで洗浄し、濾過して、白色固体（０．１６４ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）４．０３（ｓ，２Ｈ）４．８２（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ３８７．０９９５（Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は３８７．１０３０）。
【０４３８】
（実施例９６）
【０４３９】
【化１５２】
2008515964.tif 000154
Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜１〜−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド
ステップ１．２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）酢酸エチルの調製
【０４４０】
【化１５３】
2008515964.tif 000155
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．７５ｇ、１２．６ミリモル）および２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（１．７５ｇ、１２．６ミリモル）を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ１）のように調製して、透明な油状物（１．８ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，６Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）５．６７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．９６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４６０（Ｍ＋１）。
【０４４１】
ステップ２．２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）酢酸の調製
【０４４２】
【化１５４】
2008515964.tif 000156
２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）酢酸エチル（ステップ１からのもの）（１．７３ｇ、３．９ミリモル）および２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１６．０ｍＬ、３９．０ミリモル）を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（１．１９ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）４．０９（ｓ，２Ｈ）４．８９（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４３２（Ｍ＋１）。
【０４４３】
ステップ３．Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−ｙｌ｝−Ｎ〜１〜−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミドの調製
２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）酢酸（ステップ２からのもの）（０．３９ｇ、０．９０ミリモル）およびエタノールアミン（０．１１ｍＬ、１．８１ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミドのように調製して、淡黄色の固体（０．２６９ｇ、６３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．３１（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４７５．０８２２（Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４７５．０７８７）。
【０４４４】
（実施例９７）
【０４４５】
【化１５５】
2008515964.tif 000157
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−ｙｌ）エチルアミノ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）酢酸（Ｎ〜２〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜１〜−（２−ヒドロキシエチル）グリシンアミド  ステップ２からのもの）（０．３９ｇ、０．９ミリモル）およびピロリジン（０．１５ｍＬ、１．８１ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ブタンアミドのように調製して、淡黄色の固体（０．３８５ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．８６（ｍ，２Ｈ）２．００（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）４．１５（ｓ，２Ｈ）５．００（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ），ＥＳ−ＨＲＭＳ４８５．０９８５（Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４８５．０９９４）。
【０４４６】
（実施例９８）
【０４４７】
【化１５６】
2008515964.tif 000158
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブトキシ）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブトキシ）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、１２．８ミリモル）およびブタン−１，４−ジオール（１．２４ｍＬ、１４．０ミリモル）を利用し、２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルのように調製して、白色固体（２．９８ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｍ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４０３．１２１２（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４０３．１２３１）。
【０４４８】
（実施例９９）
【０４４９】
【化１５７】
2008515964.tif 000159
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタン酸
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタン酸の調製。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−（４−ヒドロキシブトキシ）−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．９８ｇ、７．４ミリモル）および二クロム酸ピリジニウム（９．７４ｇ、２５．９ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝ブタン酸のように調製して、白色固体（０．６１５ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ）２．１２（ｍ，２Ｈ）２．４８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１７．１０２８（Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５に対するＭ＋Ｈ計算値は４１７．１０２３）。
【０４５０】
（実施例１００）
【０４５１】
【化１５８】
2008515964.tif 000160
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−メチル尿素
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−メチル尿素の調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート、ステップ１からのもの）（０．５０ｇ、１．０３ミリモル）をジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．４８０ｍＬ、２．７ミリモル）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．３１０ｇ、１．５４ミリモル）を加え、得られる混合物を冷却しながら１０分間攪拌した。メチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩かけて室温に温めた。水を加えて反応を失活させ、次いで酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、赤褐色の固体（０．０９３ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４３１．１２９７（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４３１．１２９２）。
【０４５２】
（実施例１０１）
【０４５３】
【化１５９】
2008515964.tif 000161
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）尿素の調製。エタノールアミン（０．１９ｍＬ、３．０９ミリモル）を利用し、Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−メチル尿素のように調製して、褐色の固体（０．１０１ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｑ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，４Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４６１．１４２８（Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５に対するＭ＋Ｈ計算値は１３９８）。
【０４５４】
（実施例１０２）
【０４５５】
【化１６０】
2008515964.tif 000162
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタンアミド
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタンアミドの調製。４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタン酸（０．３０ｇ、０．７２ミリモル）およびアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、２．８ｍＬ、１．４ミリモル）を利用し、Ｎ〜３〜−｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−β−アラニンアミドのように調製して、白色固体（０．２２０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１６．１１７１（Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４１６．１１８３）。
【０４５６】
（実施例１０３）
【０４５７】
【化１６１】
2008515964.tif 000163
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドの調製。４−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）ブタン酸（０．３０ｇ、０．７２ミリモル）およびエタノールアミン（０．０８５ｍＬ、１．４ミリモル）を利用し、４−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミドのように調製して、明るい赤色の油（０．１３１ｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，６Ｈ）２．１３（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，２Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４６０．１４５７（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５に対するＭ＋Ｈ計算値は４６０．１４４５）。
【０４５８】
（実施例１０４）
【０４５９】
【化１６２】
2008515964.tif 000164
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１．２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０４６０】
【化１６３】
2008515964.tif 000165
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．７７ｇ、４．１ミリモル）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、２−アミノエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．３ｍＬ、８．２ミリモル）を加えた。２時間後、溶媒を除去し、次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。水層を酢酸エチル抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルパッドで濾して、所望の生成物（１．９５ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．１６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）。
【０４６１】
ステップ２．２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩の調製
２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（ステップ１からのもの）（１．９５ｇ、３．８ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を利用し、２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート（ステップ１）のように調製して、黄色がかった固体（１．９６ｇ、８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１７．０７４９（Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２に対するＭ＋Ｈ計算値は４１７．０７３２）。
【０４６２】
（実施例１０５）
【０４６３】
【化１６４】
2008515964.tif 000166
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素の調製。２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．３ｇ、０．７ミリモル）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ミリモル）を加えた。混合物にイソシアン酸トリメチルシリル（０．１３ｍＬ、１．０８ミリモル）を加え、室温で４５分間攪拌した。生成した沈殿を濾過によって収集し、水およびエーテルで洗浄して、白色固体（０．２２５ｇ、６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４６０．０８０３（Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ３に対する計算値は４６０．０７９０）。
【０４６４】
（実施例１０６）
【０４６５】
【化１６５】
2008515964.tif 000167
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミド
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドの調製。２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．３０１ｇ、０．７２ミリモル）および塩化アセチル（０．０９０ｍＬ、１．０８ミリモル）を利用して、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミドのように調製した。未精製の残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、白色固体（０．０６８ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１５．１３２１（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４１５．１３４３）。クロマトグラフィーの後、ＬＣＭＳでは、臭化物の代わりに塩化物同位体のサインに相当する質量が示される。高分解能ＭＳによって塩化物への交換が確認される。
【０４６６】
（実施例１０７）
【０４６７】
【化１６６】
2008515964.tif 000168
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミドの調製。２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．２９９ｇ、０．７２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０９０、１．０８ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミドのように調製して、淡黄色の固体（０．０９４ｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５１．０９８９（Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４５１．１０１３）。Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドで見られたのと同じ臭化物→塩化物交換。
【０４６８】
（実施例１０８）
【０４６９】
【化１６７】
2008515964.tif 000169
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
ステップ１．（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）ジエチルカルバモイル）メチルアセタートの調製
【０４７０】
【化１６８】
2008515964.tif 000170
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．３００ｇ、０．７２ミリモル）および酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．１１８ｍＬ、１．０８ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ１）のように調製して、オフホワイトの固体（０．１８１ｇ、４４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．０７（ｓ，６Ｈ）３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｓ，４Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．８５分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５７３（Ｍ＋１）。Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドで見られるのと同じ臭化物→塩化物交換。
【０４７１】
ステップ２．Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）メチルアセタート（ステップ１からのもの）（０．１８１ｇ、０．３２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０６５ｇ、０．４７ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ２）のように調製して、オフホワイトの固体（０．１００ｇ、７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４３１．１２８４（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４３１．１２９２）。
【０４７２】
（実施例１０９）
【０４７３】
【化１６９】
2008515964.tif 000171
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ステップ１．２−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）プロパン−２−イルアセタートの調製
【０４７４】
【化１７０】
2008515964.tif 000172
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．３０７ｇ、０．７４ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イル（０．１８ｍＬ、１．１１ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ１）のように調製して、オフホワイトの固体（０．１２７ｇ、３４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７２分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５０１（Ｍ＋１）。Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］アセトアミドで見られたのと同じ臭化物→塩化物交換。
【０４７５】
ステップ２．Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）メチルアセタート（ステップ１からのもの）（０．１２７ｇ、０．２５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．３８ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ２）のように調製して、オフホワイトの固体（０．０４４ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，６Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）４．７５（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４５９．１５９３（Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４５９．１６０３）。
【０４７６】
（実施例１１０）
【０４７７】
【化１７１】
2008515964.tif 000173
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］メタンスルホンアミドの調製。２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．３０３ｇ、０．５７ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０５０ｍＬ、０．６３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミドのように調製して、白色固体（０．１００ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．９０（ｓ，３Ｈ）３．２６（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４９５．０５４０（Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４９５．０５０８）。
【０４７８】
（実施例１１１）
【０４７９】
【化１７２】
2008515964.tif 000174
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
ステップ１．（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）メチルアセタートの調製
【０４８０】
【化１７３】
2008515964.tif 000175
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．４０４ｇ、０．９７ミリモル）および酢酸（クロロカルボニル）メチル（０．１１３ｍＬ、１．０６ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミド（ステップ１）のように調製して、白色固体（０．２９２ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）４．７１（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．４８分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５１７（Ｍ＋１）。
【０４８１】
ステップ２．Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの調製
（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）メチルアセタート（ステップ１からのもの）（０．２９２ｇ、０．５６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１１６ｇ、０．８４ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシアセトアミドのように調製して、白色固体（０．２６４ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４７５．０７９５（Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４７５．０７８７）。
【０４８２】
（実施例１１２）
【０４８３】
【化１７４】
2008515964.tif 000176
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ステップ１．２−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）プロパン−２−イルアセタートの調製
【０４８４】
【化１７５】
2008515964.tif 000177
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（０．４０３ｇ、０．９７ミリモル）および酢酸２−（クロロカルボニル）プロパン−２−イル（０．１７ｍＬ、１．０６ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ１）のように調製して、淡いピンク色の固体（０．３３５ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５１（ｓ，６Ｈ）１．５２（ｍ，６Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．６８（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１）。
【０４８５】
ステップ２．Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
２−（２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルアミノ）エチルカルバモイル）プロパン−２−イルアセタート（ステップ１からのもの）（０．３３５ｇ、０．６１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．１２７ｇ、０．９２ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ステップ２）のように調製して、白色固体（０．１７１ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．３１（ｓ，６Ｈ）１．５１（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｓ，２Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ５０３．１０７１（Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は５０３．１１００）。
【０４８６】
（実施例１１３）
【０４８７】
【化１７６】
2008515964.tif 000178
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素
Ｎ−［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素の調製。Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］尿素（０．２８３ｇ、０．６２ミリモル）をジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、塩化テトラブチルアンモニウム（０．６９０ｇ、２．８４ミリモル）を加えた。反応液を４８時間かけて１００℃に加熱した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。水層を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノール／ヘキサンを含む酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体（０．０９４ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．２１，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．９７（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４１６．１３２５（Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４１６．１２９６）。
【０４８８】
（実施例１１４）
【０４８９】
【化１７７】
2008515964.tif 000179
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド
ステップ１．２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルオキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルの調製
【０４９０】
【化１７８】
2008515964.tif 000180
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、６．９ミリモル）および２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（１．１８ｍＬ、７．６ミリモル）を利用し、２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルのように調製して、白色固体（０．４４０ｇ、３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４１（ｓ，９Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）５．３１（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．３０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５１８（Ｍ＋１）。
【０４９１】
ステップ２．６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸の調製
【０４９２】
【化１７９】
2008515964.tif 000181
２−（４−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−２−イルオキシ）エチルカルバミン酸ｔ−ブチル（ステップ１からのもの）（２．３６ｇ、４．５７ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を利用し、２−｛［２−（｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチルアセタート（ステップ１）のように調製して、淡褐色の油（０．４８９ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．４６（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝１．８６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）。
【０４９３】
ステップ３．Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミドの調製
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（ステップ１からのもの）（０．４００ｇ、０．７５ミリモル）および塩化アセチル（０．０６４ｍＬ、０．８３ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］アセトアミド（ステップ２）のように調製して、ピンク色の固体（０．２００ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４４（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４６０．０６９７（Ｃ１８Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は４６０．０６７８）。
【０４９４】
（実施例１１５）
【０４９５】
【化１８０】
2008515964.tif 000182
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］尿素の調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド  ステップ２からのもの）（０．４０６ｇ、０．７６ミリモル）およびイソシアン酸トリメチルシリル（０．９６ｍＬ、０．８４ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］尿素のように調製して、白色固体（０．１４６ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，６Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４６１．０６１３（Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ４に対するＭ＋Ｈ計算値は０６３０）。
【０４９６】
（実施例１１６）
【０４９７】
【化１８１】
2008515964.tif 000183
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミド
Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］メタンスルホンアミドの調製。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２−（２−アミノエトキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オントリフルオロ酢酸（Ｎ−［２−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝オキシ）エチル］アセトアミド、ステップ２からのもの）（０．４８９ｇ、０．９２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．０７７ｍＬ、１．０ミリモル）を利用し、Ｎ−［３−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝アミノ）プロピル］メタンスルホンアミドのように調製して、黄色〜橙色の固体（０．３５２ｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．４７（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，６Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）５．３０（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，１Ｈ）、ＥＳ−ＨＲＭＳ４９６．０３２２（Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４９６．０３４８）。
【０４９８】
（実施例１１７）
【０４９９】
【化１８２】
2008515964.tif 000184
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップ１．５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５００】
【化１８３】
2008515964.tif 000185
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．００ｇ、１５．３２ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２５ｇ、１６．８５ミリモル）を加え、反応液を温めながら２４時間攪拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体（５．６１ｇ、＞１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．２５分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍＬ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
ステップ２．５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ステップ１からの未精製のもの）（５．６１ｇ、１５．５５ミリモル）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。オキソン（３８．３ｇ、６２．２ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で４日間攪拌した。次いで、固体を酢酸エチルで洗浄しながら反応混合物を濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる固体をジエチルエーテルで洗浄して、白色固体（４．０２ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．２３（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．６０分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０２】
（実施例１１８）
【０５０３】
【化１８４】
2008515964.tif 000186
Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミド
ステップ１．Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシン酸ｔ−ブチルの調製
【０５０４】
【化１８５】
2008515964.tif 000187
グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．７１ｇ、１０．１８ミリモル）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に懸濁させた。シリカゲル結合型ジメチルアミン（６．７９ｇ、使用量＝１．５０ミリモル／ｇ）を加え、得られる混合物を室温で３０分間攪拌した。５−クロロ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、５．０９ミリモル）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をメタノールで処理し、沈殿を濾過によって収集して、白色固体（０．７９ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｂｒ  ｍ  １Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．２６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
ステップ２．Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシン酸ｔ−ブチルの調製
【０５０６】
【化１８６】
2008515964.tif 000188
Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝グリシン酸ｔ−ブチル（Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミド、ステップ１）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．１０６ｇ、２．６４ミリモル）を加え、氷浴を取り外した。３０分後、氷浴を戻し、ヨードメタン（０．１５１ｍＬ、２．４２ミリモル）を加えた。温めながら終夜攪拌した後、追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０２６ｇ、０．６６ミリモル）を加え、続いてヨードメタン（０．０６８ｍＬ、１．１０ミリモルを加えた）。得られる混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて失活させ、酢酸エチル抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にかけると、淡黄色の固体（０．９２０ｇ、９１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４７（七重線，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．４７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
ステップ３．Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシンの調製
【０５０８】
【化１８７】
2008515964.tif 000189
Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ−メチルグリシン酸ｔ−ブチル（ステップ２）（０．９２０ｇ、２．０１ミリモル）をギ酸（４．０ｍＬ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとに分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体（０．６９０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．４７（七重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５１分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
ステップ４．Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミドの調製
Ｎ−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎメチルグリシン（Ｎ〜２〜−｛５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝−Ｎ〜２〜−メチルグリシンアミド、ステップ３）（０．３００ｇ、０．７４７ミリモル）をジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１０１ｇ、０．７４７ミリモル）を加えた後、ポリマー結合型カルボジイミド樹脂（１．００ｇ、使用量＝１．８ミリモル／ｇ）を加えた。次いで、混合物を室温で１５分間攪拌した。ジオキサン中アンモニア（２．６２ｍＬ、１．３１ミリモル、０．５Ｍ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。この時点で、反応液をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、ポリアミン樹脂（１．３０ｇ、使用量＝２．８７ミリモル／ｇ）で処理した後、イソシアン酸メチルによって官能性を持たせたポリスチレン（２．５４ｇ、使用量＝１．４７ミリモル／ｇ）で処理した。得られる反応液を室温で３時間攪拌し、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体（０．２２０ｇ、７４％）として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．４５（七重線，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．２８分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４０１．１２０２（Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４０１．１１８７）。
【０５１０】
（実施例１１９）
【０５１１】
【化１８８】
2008515964.tif 000190
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製。１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール塩酸塩（０．１５ｇ、１．１９ミリモル）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。シリカゲルに結合した炭酸（３．５３ｇ、使用量＝０．７ミリモル／ｇ）を加え、混合物を室温で５分間攪拌した。６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３００ｇ、０．６８６ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮した。濾液をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、オフホワイトの油状固体（０．１４３ｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）１．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．７７分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４４６．０８６２（Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４４６．０８８５）。
【０５１２】
（実施例１２０）
【０５１３】
【化１８９】
2008515964.tif 000191
Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド
ステップ１．５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボニトリルの調製
【０５１４】
【化１９０】
2008515964.tif 000192
６−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．８５ｇ、２２．５３ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）に溶解させた。シアン化カリウム（２．９３ｇ、４５．０６ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、次いで氷／水（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、反応液を酢酸エチルに抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）にかけて、鮮やかな黄色の固体（５．０５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝３．１３分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
ステップ２．２−（アミノメチル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５１６】
【化１９１】
2008515964.tif 000193
５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボニトリル（ステップ１）（１．３０ｇ、３．３８ミリモル）を酢酸エチル（４．０ｍＬ）および酢酸（４．０ｍＬ）に溶解させた。１０％のＰｄ／Ｃ（０．６７６ｇ）を加え、フラスコにＨ２を含む風船を装着した。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。反応液を、酢酸エチルで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。反応混合物を２．５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にした（ｐＨ１０〜１１）。水層を除去し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１４１ｇ、０．７９２ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（０．０２８ｇ、０．１５９ミリモル）を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチルおよびＨ２Ｏを加えた。反応液を２．５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性にした（ｐＨ１０）。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、橙色／褐色の泡沫（１．２６ｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝１．７６分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
ステップ３．Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミドの調製
２−（アミノメチル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（ステップ２からの未精製のもの）（０．３００ｇ、０．７７３ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１６ミリモル）を加えた後、塩化メタンスルホニル（０．０６６ｍＬ、０．８５０ミリモル）を加えた。得られる混合物を冷却しながら１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノールを含むヘキサン／酢酸エチル）にかけると、表題化合物が淡いピンク色の固体（０．２５０ｇ、６９％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．５２分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４６６．０２１９（Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ４Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は４４６．０２４２）。
【０５１８】
（実施例１２１）
【０５１９】
【化１９２】
2008515964.tif 000194
Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）アセトアミド
Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）アセトアミドの調製。２−（アミノメチル）−５−ブロモ−６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−イソプロピルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｎ−（｛５−ブロモ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル｝メチル）メタンスルホンアミド、ステップ２）（０．３００ｇ、０．７７３ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１６ミリモル）を加えた後、塩化アセチル（０．０６０ｍＬ、０．８５０ミリモル）を加えた。得られる混合物を冷却しながら２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加えて反応液を失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のメタノールを含むヘキサン／酢酸エチル）にかけると、表題化合物がオフホワイトの固体（０．１７０ｇ、５１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ，ｔｒ＝２．３４分間（５〜９５％のアセトニトリル／水を１ｍｌ／分で５分間、２５４ｎｍ、５０℃）、ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ４３０．０５３２（Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３に対するＭ＋Ｈ計算値は４３０．０５７２）。
【０５２０】
（実施例１２２）
【０５２１】
【化１９３】
2008515964.tif 000195
Ｎ−（２−｛［（５−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−５−フルオロベンジル）−Ｎ’−エチル尿素
ステップ１：６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５２２】
【化１９４】
2008515964.tif 000196
（イミノエチル）（メチルエチル）アミン（６．０８ｇ、６０．８ミリモル）とナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、２６．３ｍＬ）の混合物を室温で１５分間攪拌し、油浴で加熱してメタノールを除去した。マロン酸ジエチル（９．６９ｍｌ、６３．８４ミリモル）を加え、混合物を攪拌しながら１５分間かけて１１０℃に加熱した。得られる黄色の固体を、７％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．６５ｇ（４５．５％）の所望の化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ５．２０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｂｒ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ＝１６９．０９。
【０５２３】
ステップ２：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５２４】
【化１９５】
2008515964.tif 000197
６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（４．３ｇ、２５．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．１ｇ、２８．６７ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物を窒素中にて５℃で１時間攪拌し、一晩かけて室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、７％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５．０ｇ（８０％）の所望の生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５２５】
ステップ３：２−｛［５−ブロモ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリルの調製
【０５２６】
【化１９６】
2008515964.tif 000198
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（２．５５ｇ、１０．３２ミリモル）、臭化２−シアノ−４−フルオロベンジル（２．３２ｇ、１０．８３６ミリモル）、および炭酸カリウム（１．７１ｇ、１２．３８４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１８時間攪拌した。得られる混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる材料を、４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．８９ｇ（７３．８％）の所望の化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８２．０７＆３８０．１０。
【０５２７】
ステップ４：６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−ブロモ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５２８】
【化１９７】
2008515964.tif 000199
窒素で、２−｛［５−ブロモ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリルのＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に０℃でＢＨ３。ＴＨＦ（１Ｍ溶液、１１．２ｍｌ、１１．２ミリモル）を滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、混合物を一晩かけて室温に温めた。混合物に０℃で５ｍＬのメタノールを加え、減圧下でその体積を１０ｍＬに縮小した。得られる材料を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．２４ｇ（５７．５％）の表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８６．１２＆３８４．１３。
【０５２９】
ステップ５：Ｎ−［（２−｛［５−ブロモ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］（エチルアミノ）カルボキサミドの調製
窒素中で、６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−ブロモ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．２５ｇ、０．６５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でイソシアン酸エチル（０．１０３ｍｌ、１．３ミリモル）を加えた。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残渣を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用しながらシリカのクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（０．２９ｇ、９８％）を白色固体として得た。融点７９〜８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．０６１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．３０。実測値：Ｃ，４９．５０；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．７５；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４５７．１７＆４５５．１８。
【０５３０】
（実施例１２３）
【０５３１】
【化１９８】
2008515964.tif 000200
Ｎ−［（２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］（エチルアミノ）カルボキサミド
ステップ１：５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５３２】
【化１９９】
2008515964.tif 000201
６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（４．１３ｇ、２４．５８ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６８ｇ、２７．５６ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を窒素中にて５℃で１時間攪拌し、一晩かけて室温に温めた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、７％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．８３ｇ（９７％）の所望の生成物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ４．６０（ｂｒ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０５３３】
ステップ２：２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリルの調製
【０５３４】
【化２００】
2008515964.tif 000202
５−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（４．６５ｇ、２２．９６ミリモル）、２−シアノ−４−フルオロ臭化ベンジル（５．４１ｇ、２５．２５ミリモル）、および炭酸カリウム（４．７５ｇ、３４．４４ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１８時間攪拌した。得られる混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる材料を、４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５．０ｇの表題化合物を白色粉末（６４．９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３３８．１０＆３３６．１２。
【０５３５】
ステップ３：６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−クロロ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５３６】
【化２０１】
2008515964.tif 000203
窒素中で、２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロベンゼンカルボニトリル（４．２４ｇ、１２．６２ミリモル）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃でＢＨ３。ＴＨＦ（１Ｍ溶液、２５．２６ｍＬ、２５．２６ミリモル）を滴下した。この温度で３０分間攪拌した後、混合物を一晩かけて室温に温めた。混合物に０℃で１０ｍＬのメタノールを加え、真空中でその体積を１０ｍＬに縮小した。得られる材料を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．６５ｇ（６１．８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４２．１５＆３４０．１７。
【０５３７】
ステップ４：Ｎ−［（２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］（エチルアミノ）カルボキサミドの調製
窒素中で、６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−クロロ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．２５５ｇ、０．７５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でイソシアン酸エチル（０．１１９ｍＬ、１．５ミリモル）を加えた。反応混合物をこの温度で１．５時間攪拌し、真空中で溶媒を除去し、残渣を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製して、表題化合物（０．２６５ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。融点１６０〜１６１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，５．８９；Ｎ，１３．６４。実測値：Ｃ，５５．４１；Ｈ，６．１２；Ｎ，１３．１０。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１３．２８＆４１１．２９。
【０５３８】
（実施例１２４）
【０５３９】
【化２０２】
2008515964.tif 000204
Ｎ−［（２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］［（メチルエチル）アミノ］カルボキサミド
窒素中で、６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−クロロ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．２５５ｇ、０．７５ミリモル）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に０℃でイソシアン酸イソプロピル（０．１１ｍＬ、１．１２５ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を、１０％のジクロロメタン中メタノールを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３０４ｇ（９５．４％）の表題化合物を黄色の固体として得た。融点１３１〜１３２℃；１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；元素分析：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５６．５４；Ｈ，６．１７；Ｎ，１３．１９。実測値：Ｃ，５６．３９；Ｈ，６．４１；Ｎ，１２．８２。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４２７．３１＆４２５．３１。
【０５４０】
（実施例１２５）
【０５４１】
【化２０３】
2008515964.tif 000205
Ｎ−［（２−｛［５−ブロモ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］（シクロヘキシルアミノ）カルボキサミド
窒素中で、６｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−ブロモ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．２５ｇ、０．６５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でイソシアン酸シクロヘキシル（０．１２４ｍＬ、０．９７５ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３２５ｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得た。融点１０９〜１１０℃；１ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．１５−１．８９（ｍ，１１Ｈ）；元素分析：Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．９４；Ｎ，１１．００。実測値：Ｃ，５４．４３；Ｈ，６．００；Ｎ，１０．７４。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５１１．２９＆５０９．３０。
【０５４２】
（実施例１２６）
【０５４３】
【化２０４】
2008515964.tif 000206
Ｎ−［（２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリミジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］（シクロヘキシルアミノ）カルボキサミド
窒素中で、６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−クロロ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．２５５ｇ、０．７５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でイソシアン酸シクロヘキシル（０．１４２ｍＬ、１．１２５ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、生成物を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３４１ｇ（９８％）の表題化合物を黄色の固体として得た。融点９５〜９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．１０−１．８８（ｍ，１１Ｈ）；元素分析：Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５９．４１；Ｈ，６．５０；Ｎ，１２．０５。実測値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，６．６２；Ｎ，１１．３１。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４６７．２８＆４６５．３０。
【０５４４】
（実施例１２７）
【０５４５】
【化２０５】
2008515964.tif 000207
｛［３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−｛［５−ブロモ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミド
６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−ブロモ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．３８４ｇ、１．０ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％、１．０４２ｍＬ、１．９７ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、残渣を３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−イルアミン（０．２２９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液で処理した。得られる混合物を室温で１７時間攪拌した。揮発性物質を真空中で除去した後、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン／アセトン（５：５：１）を溶離として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３６６ｇ、５７．２％）を白色固体として得た。融点１３３〜１３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；元素分析：Ｃ３１Ｈ３６ＢｒＦＮ６Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５８．２２；Ｈ，５．６７；Ｎ，１３．１４。実測値：Ｃ，５７．７２；Ｈ，５．２４；Ｎ，１２．７６。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ６４１．３９＆６３９．３９。
【０５４６】
（実施例１２８）
【０５４７】
【化２０６】
2008515964.tif 000208
｛［３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２−｛［５−クロロ−２−メチル−１−（メチルエチル）−６−オキソヒドロピリジン−４−イルオキシ］メチル｝−５−フルオロフェニル）メチル］カルボキサミド
３−（ｔ−ブチル）−１−（４−メチルフェニル）ピラゾール−５−イルアミン（０．２２９ｇ、１ミリモル）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ホスゲン（トルエン中２０％、１．０４２ｍＬ、１．９７ミリモル）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣を６−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル］メトキシ｝−５−クロロ−２−メチル−３−（メチルエチル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．３４０ｇ、１．０ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン／ヘキサン／アセトン（５：５：１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５０ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。融点１５３〜１５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｂｒ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；元素分析：Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ３に対する計算値：Ｃ，６２．５７；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．１２。実測値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，６．５６；Ｎ，１３．６１。ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ５９７．４５＆５９５．４６。
【０５４８】
（実施例１２９）
【０５４９】
【化２０７】
2008515964.tif 000209
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−エチル尿素
ステップ１：５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５５０】
【化２０８】
2008515964.tif 000210
磁気攪拌子を備え付けた三ツ口丸底フラスコに入った、６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オン（５．０ｇ、２５．０ミリモル）を５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた懸濁液に、０〜５℃でＮ−クロロスクシンイミド（４．０ｇ、３０．０ミリモル）を数回に分けて加えた。反応混合物を攪拌しながら４８時間かけて室温に温めた。次いで、それを激しく攪拌しながらブライン中に注ぎ、固体の沈殿を濾過によって収集し、アセトン／ヘキサン（１：５）の混合溶媒から結晶化させ、真空中で一晩乾燥させて、３．０５ｇの表題化合物を白色粉末（５２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
ステップ２：２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【０５５２】
【化２０９】
2008515964.tif 000211
５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、１２．７９ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．１８ミリモル）を加え、混合物を１５分間攪拌し、その後臭化２−シアノ−４−フルオロベンジル（３．１ｇ、１４．０７ミリモル）を数回に分けて加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌し、次いで０〜５℃で激しく攪拌しながらブラインを加えた。淡黄色の沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、３．１５ｇ（７１％）のピンク色の粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５３】
ステップ３：６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５５４】
【化２１０】
2008515964.tif 000212
２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（２２ｇ、５９．８６ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＢＨ３。ＴＨＦ（１Ｍ、１２０ｍＬ）を滴下した。得られる混合物を−１０℃で３時間攪拌し、次いで１６時間かけて室温に温めた。混合物を−０℃に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと加えて過剰のＢＨ３を除去した。真空中で溶媒を除去した後、未精製のシロップを、ヘキサン／ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３：６：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１２．１ｇ（５５％）の表題化合物を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｂｓ，２Ｈ）、１．６１（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
ステップ４：表題化合物の調製
窒素中で、６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３５ｇ、０．９４３ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に室温でイソシアン酸エチル（０．１ｍＬ、１．８８６ミリモル）を滴下した。得られる混合物を室温で８時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン／ＤＣＭ（１：５）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０８７ｇの表題化合物（２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１９（ｑ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，６Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５１．５２；Ｈ，５．４６；Ｎ，１２．６５。実測値：Ｃ，５１．７３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１２．７５。
【０５５６】
（実施例１３０）
【０５５７】
【化２１１】
2008515964.tif 000213
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素
窒素中で、６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．３４６ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温でイソシアン酸イソプロピル（０．４１ｇ、４．０３７ミリモル）を滴下した。得られる混合物を室温で終夜攪拌した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン／ジクロロメタン（１：５ｖ／ｖ）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２０４ｇの表題化合物を白色粉末（３５．０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，６Ｈ）、１．１５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５２．５７；Ｈ，５．７３；Ｎ，１２．２６。実測値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．８７。
【０５５８】
（実施例１３１）
【０５５９】
【化２１２】
2008515964.tif 000214
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−エチル尿素
ステップ１：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５６０】
【化２１３】
2008515964.tif 000215
磁気攪拌子を備え付けた三ツ口丸底フラスコに入った６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オン（２５．０ｇ、１２５．０ミリモル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２５．０ｇ、１４０．０ミリモル）を数回に分けて加え、窒素中にて０〜５℃で攪拌した。次いで、反応混合物を４８時間かけて室温に温めた。混合物を激しく攪拌しながらブライン中に注ぎ、固体の沈殿を濾過によって収集し、アセトン／ＤＣＭ（６：１）の混合溶媒から結晶化させ、真空中で一晩乾燥させて、２８．１ｇの表題化合物を白色粉末（８１．０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ２８０（Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対するＭ＋Ｈ計算値は２８０）。
【０５６１】
ステップ２：２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【０５６２】
【化２１４】
2008515964.tif 000216
５−ブロモ−６−ヒドロキシ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．０９７ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．７０ｇ、１２．１５ミリモル）を加え、混合物を１５分間攪拌し、次いで臭化２−シアノ−４−フルオロベンジル（１．９０ｇ、８．９０７ミリモル）を数回に分けて加えた。得られる混合物を室温で終夜攪拌し、０〜５℃で激しく攪拌しながらブライン中に注いだ。淡いピンク色の沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、３．０１ｇ（９１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
ステップ３：６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０５６４】
【化２１５】
2008515964.tif 000217
２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ、２．４２７ミリモル）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、−１０℃でＢＨ３。ＴＨＦ（１Ｍ、５．０ｍＬ）を滴下した。得られる混合物を−１０℃〜０℃で３時間攪拌し、次いで一晩かけて室温に温めた。それを３０分間加熱還流し、０℃に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨ１２にした。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。得られるシロップを、ヘキサン／ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３：６：１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８３０ｍｇ（８２％）の表題化合物を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｂｓ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
ステップ４：表題化合物の調製
６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．６０２ミリモル）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温でイソシアン酸エチル（０．０６５ｇ、０．９０３ミリモル）を滴下し、窒素中で１６時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を、ヘキサン／ジクロロメタン（１：５）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１７５ｇ（６０％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、３．２１（ｑ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｄ，６Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＦＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，４６．８２％；Ｈ，４．９６％；Ｎ，１１．５０％。実測値：Ｃ，４７．１８％；Ｈ，４．８３％；Ｎ，１１．２７％。
【０５６６】
（実施例１３２）
【０５６７】
【化２１６】
2008515964.tif 000218
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素
窒素中で、６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−ブロモ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１．２０２ミリモル）の無水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、イソシアン酸イソプロピル（０．２ｍＬ、１．７１５ミリモル）を室温で滴下した。得られる混合物を室温で１６時間攪拌し、真空中で濃縮し、残渣を、ヘキサン／ジクロロメタン（１：５ｖ／ｖ）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３８ｇ（６３％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，６Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ２０Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，４７．９１％；Ｈ，５．２３％；Ｎ，１１．１７％。実測値：Ｃ，４７．８９％；Ｈ，５．５８％；Ｎ，１０．７４％。
【０５６８】
（実施例１３３）
【０５６９】
【化２１７】
2008515964.tif 000219
２−［５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシメチル］−５−フルオロ−ベンゾニトリル
ステップ１：２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリルの調製
【０５７０】
【化２１８】
2008515964.tif 000220
２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、２４．２７２ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かした、脱イオン水（４０ｍＬ）を含む溶液に、オキソン（３７．３ｇ、６０．６７９ミリモル）を少量ずつ加えた。得られる混合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を激しく攪拌しながら氷−ブライン中に注ぎ、白色沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、風乾して、１０．６ｇ（９８．９％）の表題化合物を白色粉末として得した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４６（Ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４４４．０３（Ｍ＋）。
【０５７１】
ステップ２：表題化合物の調製
２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンゾニトリル（０．５ｇ、１．１２６ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４４５ｇ、５．６３１ミリモル）を加えた後、エタノールアミン（０．１３８ｇ、２．２５２ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、−１０℃に冷却し、ブライン（３０ｍＬ）を加え、０．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３に調整した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．３６ｇ（７６％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｂｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）。元素分析：Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦＮ４Ｏ３に対する計算値：Ｃ，４８．０２％；Ｈ，４．２７％；Ｎ，１３．１７％。実測値：４７．８５％；Ｈ，４．３５％；Ｎ，１２．９４％。
【０５７２】
（実施例１３４）
【０５７３】
【化２１９】
2008515964.tif 000221
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素（０４−００３−１３７ａ、０．９２ｇ、１．８３６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした、脱イオン水（１ｍＬ）を含む溶液に、オキソン（２．２６ｇ、３．６７３ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で５０時間攪拌した。反応液を−１０℃に冷却し、ブライン（５０ｍＬ）を加え、激しく攪拌した。生成した固体沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．８８ｇ（９０％）の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，６Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５３３．２４（Ｍ＋）。Ｃ２０Ｈ２８ＢｒＦＮ４Ｏ６Ｓ．Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．５５％；Ｈ，５．０８％；Ｎ，１０．１６％。実測値：Ｃ，４３．２５％；Ｈ，４．６３％；Ｎ，９．６８％。
【０５７４】
（実施例１３５）
【０５７５】
【化２２０】
2008515964.tif 000222
１−（２−（（２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素（０４−００３−１６５ａ、０．２５ｇ、０．４６９ミリモル）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．０６５ｇ、０．４６９ミリモル）およびエタノールアミン（０．０３９ｍＬ、０．５１６ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌し、次いで−１０℃に冷却し、ブライン（３０ｍＬ）を加えた。固体沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．１３６ｇ（５８％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，２）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）、１．０５（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５１４．２５（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ２１Ｈ２９ＢｒＦＮ５Ｏ４に対する計算値：Ｃ，４９．０３％；Ｈ，５．６８％；Ｎ，１３．０５％。実測値：Ｃ，４９．１１％；Ｈ，５．８９％；Ｎ，１２．７１％。
【０５７６】
（実施例１３６）
【０５７７】
【化２２１】
2008515964.tif 000223
１−（２−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素
１−（２−（（５−ブロモ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルスルホニル）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−イソプロピル尿素（０．２５ｇ、０．４６９ミリモル）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０７６ｍＬ、０．９３８ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５７ｍＬ、０．５１５ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、−１０℃に冷却し、ブライン（３０ｍＬ）中に注いだ。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．１９６ｇ（７８％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｔ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｔ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）、１．０３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５３９．３７（Ｍ−２Ｈ）。元素分析：Ｃ２３Ｈ３４ＢｒＦＮ６Ｏ３に対する計算値：Ｃ，５０．６９％；Ｈ，６．３４％；Ｎ，１５．４１％。実測値：Ｃ，５０．６８％；Ｈ，６．２９％；Ｎ，１４．９２％。
【０５７８】
（実施例１３７）
【０５７９】
【化２２２】
2008515964.tif 000224
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−シクロヘキシル尿素
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−シクロヘキシル尿素（０．７６ｇ、１．５３ミリモル）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶かした溶液に、オキソン（１．８８ｇ、３．０６１ミリモル）を加え、室温で１６時間攪拌した。ブライン（３０ｍＬ）を加えて反応液を失活させ、０℃で攪拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．７３ｇ（９１％）の表題化合物を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５２９．３１（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値：Ｃ，５５．５８％；Ｈ，６．０８％；Ｎ，１１．２７％。実測値：Ｃ，５５．４７％；Ｈ，６．２１％；Ｎ，１１．１８％。
【０５８０】
（実施例１３８）
【０５８１】
【化２２３】
2008515964.tif 000225
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−シクロヘキシル尿素
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−シクロヘキシル尿素（０．７６ｇ、１．５３１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした脱イオン水（１ｍＬ）を含む溶液に、オキソン（１．８８ｇ、３．０６１ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、激しく攪拌しながらブライン（５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、０．７３ｇ（９０％）の表題化合物を淡黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，６Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ５３３．２４（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：Ｃ，５２．２２％；Ｈ，５．７２％；Ｎ，１０．５９％。実測値：Ｃ，５１．８８％；Ｈ，５．８８％；Ｎ，９．８３％。
【０５８２】
（実施例１３９）
【０５８３】
【化２２４】
2008515964.tif 000226
１−（２−（（５−クロロ−１，６−ジヒドロ−１−イソプロピル−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジル）−３−（３−ｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
６−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−５−クロロ−３−イソプロピル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．４ｇ、１．０７６ミリモル）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、激しく攪拌しながら、ホスゲンのトルエン溶液（２０％、１．１４ｍＬ、２．１５４ミリモル）を滴下した。得られる混合物を５℃で３０分間攪拌し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、６ｍＬに濃縮し、１−（４−メチル）フェニル−３−ｔ−ブチル−ピラゾリル−５−アミン（０．４９３ｇ、２．１５２ミリモル）を加えた。得られる混合物を窒素中にて室温で４８時間攪拌し、生成物を、ヘキサン／ジクロロメタン／アセトン（５：５：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１８６ｍｇ（３０％）の表題化合物を淡い黄色がかった粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｂｓ，１Ｈ）、５．５５（ｂｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ６２７．３７（Ｍ＋）。元素分析：Ｃ３１Ｈ３６ＣｌＦＮ６Ｏ２Ｓに対する計算値：Ｃ，５９．３７％；Ｈ，５．７９％；Ｎ，１３．４０％。実測値：Ｃ，５９．１０％；Ｈ，６．００％；Ｎ，１２．６７％。
【０５８４】
（実施例１４０）
【０５８５】
【化２２５】
2008515964.tif 000227
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン
ステップ１：イソチオシアン酸シクロプロピルの調製
【０５８６】
【化２２６】
2008515964.tif 000228
シクロプロピルアミン（８．０３ｇ、０．１４１モル）およびトリエチルアミン（１５．６５ｇ、０．１５５モル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、０〜１０℃で二硫化炭素（３２．１２ｇ、０．４２２モル）を加えた。攪拌を０．５時間継続し、室温で過酸化水素の溶液（３０ｗｔ％、４７．８２ｇ、０．４２２モル）を滴下した。１時間後、反応混合物を希塩酸（１：１）で中和して中性のｐＨにし、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。得られる残渣を蒸留して８．５０ｇ（６１．０％）の所望の生成物を無色の油状物として得た。融点１２５〜１３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／２００ＭＨｚ）δ２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、０．９６−０．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０５８７】
ステップ２：シクロプロピルチオ尿素の調製
【０５８８】
【化２２７】
2008515964.tif 000229
イソチオシアン酸シクロプロピル（８．１４０ｇ、８２．２ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃でアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、２３．５ｍＬ）を加えた。次いで、得られる混合物を室温で５時間攪拌し、−１０℃に冷却し、白色沈殿を濾別し、それをエーテルで洗浄し、乾燥させて、１０．２５１ｇ（１００％）の表題生成物を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｂｒ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ，１Ｈ）、７．１５（ｂｒ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒ，１Ｈ）。０．６８−０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．５０−０．４２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１１７．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
ステップ３：３−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５９０】
【化２２８】
2008515964.tif 000230
シクロプロピルチオ尿素（１０．１９１ｇ、８７．８ミリモル）、ジエチルマロン酸（１４．０６０ｇ、８７．８ミリモル）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５−３０％、３５．１ｍＬ）からなる激しく攪拌した混合物を窒素中で加熱還流した。４．５時間後、反応混合物を冷却し、ヨードメタン（１２．９５２ｇ、９１．３ミリモル）を加え、その間温度は５０℃に保った。混合物を３０分間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、酢酸（２１．１ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、水で洗浄し、風乾して、１３．８５３ｇ（７９．７％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ５．１０（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．０６（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１９８．０９（Ｍ＋）。
【０５９１】
ステップ４：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５９２】
【化２２９】
2008515964.tif 000231
３−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１３．８５３ｇ、６６．９ミリモル）、臭化２，４−ジフルオロベンジル（１４．７６０ｇ、７１．３モル）、および炭酸カリウム（１７．３９０ｇ、１２５ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に混ぜた混合物を窒素中にて０℃で攪拌した。３０分後、それを室温でさらに３０分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）と５％の塩酸（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、３３％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１．１４４ｇの表題化合物を白色粉末として得た。融点１０６．１〜１０６．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、２．７０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ）；元素分析：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ＳＦ２に対する計算値：Ｃ，５５．５５；Ｈ，４．３８；Ｎ，８．６４。実測値：Ｃ，５５．６８；Ｈ，４．４４；Ｎ，８．５９；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３２５。
【０５９３】
（実施例１４１）
【０５９４】
【化２３０】
2008515964.tif 000232
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−５−ブロモ−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オン
ステップ１：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５９５】
【化２３１】
2008515964.tif 000233
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１．６００ｇ、４．９３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．９２２ｇ、５．１８ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を窒素中にて室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、３３％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５４４ｇ（７７．７％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点１２１．０〜１２２．４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）、２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４０３．０５＆４０５．０４。
【０５９６】
ステップ２：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０５９７】
【化２３２】
2008515964.tif 000234
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．７５８ｇ、１．８８ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％、１．３５２ｇ、４．７０ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮し、残渣を、３３％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．６９５ｇ（８４．９％）の生成物を白色粉末として得た。融点１５９．６〜１６０．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．３８−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．０８−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４３４．９７＆４３６．９７。
【０５９８】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−５−ブロモ−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−ブロモ−３−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．３７８ｇ、０．８６８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．２３０ｇ、２．６０ミリモル）、および炭酸カリウム（０．１４４ｇ、１．０４ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１３％のジクロロメタン中メタノールを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１５４ｇ（４０．２％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点１２５．８〜１２７．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ，２Ｈ）；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＢｒＦ２に対する計算値：Ｃ，４８．７７；Ｈ，４．７７；Ｎ，１２．６４。実測値：Ｃ，４８．５８；Ｈ，４．６８；Ｎ，１２．３５；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４４３。
【０５９９】
（実施例１４２）
【０６００】
【化２３３】
2008515964.tif 000235
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−５−クロロ−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オン
ステップ１：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６０１】
【化２３４】
2008515964.tif 000236
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（５．０００ｇ、１５．４ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％、１３．３０６ｇ、４６．３ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．２６６ｇ（７７．６％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点１１３．５〜１１４．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３５７．１０。
【０６０２】
ステップ２：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６０３】
【化２３５】
2008515964.tif 000237
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１．０００ｇ、２．８１ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３４８ｇ、３．９３ミリモル）、および炭酸カリウム（０．４６５ｇ、３．３７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、９％のジクロロメタン中メタノールを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．９５１ｇ（９２．２％）の白色粉末を生成物として得た。融点１０３．５〜１０４．０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．５２（ｂｒ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．２２（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３６５．２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ｝−５−クロロ−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−３−シクロプロピル−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．５００ｇ、１．３７ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１９２ｇ、１．４４ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．３２９ｇ（６０．２％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点１２７．６〜１２８．４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ）；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｏ２ＣｌＦ２に対する計算値：Ｃ，５４．２３；Ｈ，５．３１；Ｎ，１４．０５。実測値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．２３；Ｎ，１３．６９；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
（実施例１４３）
【０６０６】
【化２３６】
2008515964.tif 000238
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−クロロ−３−（２−メチル−プロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン
ステップ１：イソブチルチオ尿素の調製
【０６０７】
【化２３７】
2008515964.tif 000239
イソチオシアン酸イソブチル（１２．０００ｇ、１０４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃でアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、２９．８ｍＬ）を加えた。次いで、得られる混合物を室温で攪拌し、分離した固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、１２．９５０ｇ（９４．２％）の表題化合物を白色の結晶性材料として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ７．６８（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８（ｂｒ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、３．１８（ｂｒ，１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）、０．８８（ｂｒ，６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ１３３．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
ステップ２：６−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６０９】
【化２３８】
2008515964.tif 000240
イソブチルチオ尿素（１１．４６８ｇ、８６．９ミリモル）、マロン酸ジエチル（１３．９００ｇ、８６．７ミリモル）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５〜３０％、３４．７ｍＬ）からなる、激しく攪拌した混合物を窒素中で加熱還流した。４．５時間後、反応混合物を冷却し、ヨードメタン（１２．８０３ｇ、９０．２ミリモル）を加え、その間温度は５０℃に保った。混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、酢酸（９．０ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、水で洗浄し、風乾して、１７．０１０ｇ（９１．６％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ５．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２１５．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
ステップ３：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６１１】
【化２３９】
2008515964.tif 000241
６−ヒドロキシ−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１６．８００ｇ、７８．４ミリモル）、臭化２，４−ジフルオロベンジル（２１．０９８ｇ、１０２モル）、および炭酸カリウム（１６．２５３ｇ、１１８ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に混ぜた混合物を窒素中にて０℃で攪拌した。３０分後、それを室温でさらに３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと５％塩酸（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、２０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１５．６８０ｇ（５８．８％）の所望の生成物を白色粉末として得た。融点８９．８〜９０．２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；元素分析：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳＣｌＦ２に対する計算値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．４２。実測値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．３８；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３４１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
ステップ４：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−クロロ−３−（２−メチル−プロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１．４００ｇ、４．１１ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５７７ｇ、４．３２ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、２０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．４５７ｇ（９４．６％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点５８．０〜５８．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４８−７．４４（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；元素分析：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳＣｌＦ２に対する計算値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．４２。実測値：Ｃ，５１．２２；Ｈ，４．６５；Ｎ，７．３８；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
（実施例１４４）
【０６１４】
【化２４０】
2008515964.tif 000242
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−５−ブロモ−３−（２−メチル−プロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１．４００ｇ、４．１１ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７６９ｇ、４．３２ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、２０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６７２ｇ（９７．０％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点７０．１〜７０．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）、元素分析：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ２ＳＢｒＦ２に対する計算値：Ｃ，４５．８３；Ｈ，４．０９；Ｎ，６．６８。実測値：Ｃ，４６．０７；Ｈ，４．２０；Ｎ，６．６３；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
（実施例１４５）
【０６１６】
【化２４１】
2008515964.tif 000243
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（３．０００ｇ、８．８８ミリモル）、ｍ−クロロ過安息香酸（６０％、６．３３８ｇ、２２．０ミリモル）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、２０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．０９３ｇ（６３．８％）の表題化合物を白色粉末として得た。
融点１１０．５〜１１０．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ４ＳＦ２に対する計算値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，４．８７；Ｎ，７．５２。実測値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．９８；Ｎ，７．３３；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３７３（ＭＷ：３７２）。
【０６１７】
（実施例１４６）
【０６１８】
【化２４２】
2008515964.tif 000244
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−３−（２−メチルプロピル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２−メチルプロピル）−２−（メチルスルホニル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１．４９ｇ、４．００ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．５２９ｇ、６．００ミリモル）、および炭酸カリウム（０．７４４ｇ、５．６０ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１０％のジクロロメタン中メタノールを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．１５６ｇ（７６．０％）の表題化合物を無色の液状油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．９４（ｂｒ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒ，２Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｆ２に対する計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，６．８９；Ｎ，１４．７３。実測値：Ｃ，５９．６４；Ｈ，６．９３；Ｎ，１４．８２；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
（実施例１４７）
【０６２０】
【化２４３】
2008515964.tif 000245
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−５−ブロモ−３−（２−メチルプロピル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−２−｛［２−（ジメチル−アミノ）エチル］アミノ｝−３−（２−メチルプロピル）−３−ヒドロピリミジン−４−オン（０．４００ｇ、１．０５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１９７ｇ、１．１０ミリモル）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、９％のジクロロメタン中メタノールを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．４１０ｇ（８５．１％）の表題化合物を白色粉末として得た。融点１３３．８〜１３５．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．７９（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｂｒ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ，２Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，６Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；元素分析：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏ２ＢｒＦ２に対する計算値：Ｃ，４９．６８；Ｈ，５．４８；Ｎ，１２．２０。実測値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．２２；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
（実施例１４８）
【０６２２】
【化２４４】
2008515964.tif 000246
６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン
ステップ１：２，２−ジメチルプロピルアミンの調製
【０６２３】
【化２４５】
2008515964.tif 000247
水素化リチウムアルミニウム（１０．９５６ｇ、０．２８９モル）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、トリメチルアセトニトリル（２０．００ｇ、０．２４１モル）の入ったエーテル（１００ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物に、５％の水酸化ナトリウム溶液をガスが放出されなくなるまで加えた。混合物を濾過した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られる溶液を次のステップでそのまま使用した。
【０６２４】
ステップ２：イソチオシアン酸２，２−ジメチルプロパンの調製
【０６２５】
【化２４６】
2008515964.tif 000248
２，２−ジメチルプロピルアミン（８．０３ｇ、０．１４１モル）の攪拌溶液に、０〜１０℃でトリエチルアミン（２６．２２８ｇ、０．２５９モル）および二硫化炭素（４９．３３９ｇ、０．６４８モル）を加えた。攪拌を０．５時間継続した後、室温で過酸化水素（３０ｗｔ％、７３．４６ｇ、０．０．６４８モル）を滴下した。１時間後、反応混合物を希塩酸（１：１）で中和して中性にした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られる溶液を次のステップでそのまま使用した。
【０６２６】
ステップ３：アミノ［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メタン−１−チオンの調製
【０６２７】
【化２４７】
2008515964.tif 000249
イソチオシアン酸２，２−ジメチルプロパンのエーテル溶液に、０℃でアンモニアのメタノール溶液（７Ｎ、５５．０ｍｌ）を加えた。次いで、得られる混合物を室温で４時間攪拌した。濃縮した後、黄色がかった残渣を濾過によって収集し、３０％のヘキサン中エーテルで洗浄し、乾燥させて、１８．８８９ｇ（３ステップ全体で５３．７％）の白色固体を所望の生成物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ６．２４（ｂｒ，１Ｈ）、５．８０（ｂｒ，２Ｈ）、２．９２（ｂｒ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０６２８】
ステップ４：３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６２９】
【化２４８】
2008515964.tif 000250
アミノ［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メタン−１−チオン（８．００ｇ、５４．７ミリモル）、マロン酸ジエチル（８．７６７ｇ、５４．７ミリモル）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５〜３０％、２１．９ｍＬ）からなる、激しく攪拌した混合物を窒素中で加熱還流した。５時間後、反応混合物を冷却し、ヨードメタン（８．０７６ｇ、５６．９ミリモル）を加え、温度を５０℃に保った。混合物を５０℃で１時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、酢酸（６．３ｍＬ）で処理した。沈殿した生成物を水で希釈した。固体を濾過し、水で洗浄し、風乾して、１１．０５７ｇ（８８．５％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ５．２２（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ２２９．１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
ステップ５：６−［（２，４−ジフルオロフェニル）メトキシ］−３−（２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オンの調製
【０６３１】
【化２４９】
2008515964.tif 000251
３−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−２−メチルチオ−３−ヒドロピリミジン−４−オン（１１．０５７ｇ、４８．４ミリモル）、臭化２，４−ジフルオロベンジル（１５．０４０ｇ、７２．６ミリモル）、および炭酸カリウム（１２．０４９ｇ、８７．２ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に混ぜた混合物を窒素中にて０℃で攪拌した。３０分後、それを室温でさらに３０分間攪拌し、濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと５％塩酸とに分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮乾燥した。得られる材料を、２０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９．３６６ｇ（５４．６％）の表題化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）；元素分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ２ＳＦ２に対する計算値：Ｃ，５７．６１；Ｈ，５．６９；Ｎ，７．９０。実測値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，５．８１；Ｎ，７．９７；ＥＳ−ＭＳｍ／ｚ３５５（ＭＷ：３５４）。
【０６３２】
生物学的評価
ｐ３８キナーゼアッセイ
ヒトｐ３８ａのクローニング：
ヒト単球細胞系ＴＨＰ．１から単離されたＲＮＡから、ＰＣＲ−増幅によって、ヒトｐ３８ａｃＤＮＡのコード領域を得た。最初の鎖ＣＤＮＡは、全ＲＮＡから次のとおりに合成した。すなわち、１０分間かけて７０℃加熱にした後、２分間氷上に置くことで、２μｇのＲＮＡを１０μｌの反応液中で１００ｎｇのランダムな六量体プライマーにアニールした。次いで、１μｌのＲＮＡｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米ウィスコンシン州マディソン）、２μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、４μｌの５×緩衝液、２μｌの１００ｍＭ  ＤＴＴ、および１μｌ（２００Ｕ）のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（商標）ＡＭＶ逆転写酵素を加えてｃＤＮＡを合成した。ランダムプライマー、ｄＮＴＰ、およびＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ（商標）試薬はすべて、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米マサチューセッツ州Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇから購入した。反応液を４２℃で１時間インキュベートした。ｐ３８ｃＤＮＡの増幅は、５μｌの逆転写酵素反応液を、８０μｌのｄＨ２Ｏ、２μｌの５０ｍＭ  ｄＮＴＰ、１μｌの順方向および逆方向の各プライマー（５０ｐｍｏｌ／μｌ）、１０μｌの１０×緩衝液、および１μｌのＥｘｐａｎｄ（商標）ポリメラーゼ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、独マンハイム）を含む１００μｌのＰＣＲ反応液に分注して実施した。ＰＣＲプライマーは、増幅された断片の５’および３’末端にＢａｍＨＩ部位が組み込まれており、Ｇｅｎｏｓｙｓから購入したものである。順方向および逆方向プライマーの配列は、それぞれ５’−ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＡＴＧＴＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡ−３’および５’ＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＡＣＴＣＣＡＴＣＴＣＴＴＣ−３’であった。ＰＣＲ増幅は、ＤＮＡ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）において９４℃で１分間、６０℃で１分間、６８℃で２分間の３０サイクルを繰り返して実施した。増幅した後、Ｗｉｚａｒｄ（商標）ＰＣＲ  ｐｒｅｐ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用い増幅された断片から過剰なプライマーおよび取り込まれないｄＮＴＰを除去し、ＢａｍＨＩ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）で消化した。Ｔ．Ｍａｎｉａｔｉｓ、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」、第２版（１９８９年）に記載されているように、Ｔ−４  ＤＮＡリガーゼ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して、ＢａｍＨＩ消化した断片をＢａｍＨＩ消化したｐＧＥＸ  ２ＴプラスミドＤＮＡ（ＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）に連結した。ライゲーション反応液を、製造者の指示に従って、Ｌｉｆｅ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した化学的にコンピテントな大腸菌ＤＨ１０Ｂ細胞に入れて形質転換した。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｗｉｚａｒｄ（商標）ミニプレップキットを使用して、得られる細菌コロニーからプラスミドＤＮＡを単離した。Ｐｒｉｓｍ（商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）を用い、ＤＮＡ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、適切なＢａｍＨＩ断片を含むプラスミドの配列を決定した。両方のヒトｐ３８ａアイソフォームをコードしていたｃＤＮＡクローンを同定した（Ｌｅｅら、Ｎａｔｕｒｅ第３７��巻、７３９ページ）。ＰＧＥＸ２Ｔのクローニング部位、すなわちＧＳＴコード領域の３’側に挿入されたｐ３８ａ−２（ＣＳＢ−２）に対するｃＤＮＡを含んでいたクローンの一方をｐＭＯＮ３５８０２と名付けた。このクローンに対して得られた配列は、Ｌｅｅらによって報告されたｃＤＮＡクローンの正確な写しである。この発現プラスミドは、ＧＳＴ−ｐ３８ａ融合タンパク質の産生を可能にする。
【０６３３】
ヒトｐ３８ａの発現
大腸菌ＤＨ１０Ｂ系統（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）中でプラスミドｐＭＯＮ３５８０２からＧＳＴ／ｐ３８ａ融合タンパク質を発現させた。１００ｍｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＬｕｒｉａ  Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）中で終夜培養物を増殖させた。翌日、５００ｍｌの新鮮なＬＢに１０ｍｌの終夜培養物を播種し、培養物が６００ｎｍで０．８の吸光度に到達するまで２リットル容フラスコにおいて一定に振盪しながら３７℃で増殖させた。イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトシダーゼ（ＩＰＴＧ）を最終濃度の０．０５ｍＭまで加えて、融合タンパク質の発現を誘発した。培養物を室温で３時間振盪し、遠心分離によって細胞を収集した。細胞ペレットは、タンパク質を精製するまで冷凍保存した。
【０６３４】
ｐ３８キナーゼ−αの精製
特に言及しない限り、すべての化学薬品は、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのものであった。５つの１Ｌ容振盪フラスコ発酵物から収集した２０グラムの大腸菌細胞ペレットを、ＰＢＳ（１４０ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．８ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．３）に再懸濁して体積を２００ｍｌとした。細胞懸濁液を、２ＭのＤＴＴでＤＴＴが５ｍＭになるように調整し、次いで５本の５０ｍｌ容Ｆａｌｃｏｎコニカルチューブに等分した。細胞を１ｃｍのプローブで３×１分間（パルス）氷上で超音波処理した（Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｗ３７５モデル）。溶解した細胞材料を遠心分離（１２，０００×ｇ、１５分間）によって除去し、澄んだ上清をグルタチオン−セファロース樹脂（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に塗布した。
【０６３５】
グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィー
１２ｍｌの５０％グルタチオンセファロース−ＰＢＳ懸濁液を２００ｍｌの澄んだ上清に加え、室温で３０分間バッチ形式でインキュベートした。遠心分離（６００×ｇ、５分）によって樹脂を収集し、２×１５０ｍｌのＰＢＳ／１％トリトンＸ−１００、続いて４×４０ｍｌのＰＢＳで洗浄した。ｐ３８キナーゼをＧＳＴ−ｐ３８融合タンパク質から切断するために、グルタチオン−セファロース樹脂を、２５０単位のトロンビンプロテアーゼ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、比活性＞７５００単位／ｍｇ）を含む６ｍｌのＰＢＳに再懸濁し、室温で４時間穏やかに混合した。グルタチオン−セファロース樹脂を遠心分離（６００×ｇ、５分）によって除去し、ＰＢＳ（２×６ｍｌ）で洗浄した。ｐ３８キナーゼタンパク質を含むＰＢＳ洗浄画分および消化物上清をプールし、ＰＭＳＦが０．３ｍＭになるように調整した。
【０６３６】
ＭｏｎｏＱ陰イオン交換クロマトグラフィー
トロンビンによって切断したｐ３８キナーゼをＦＰＬＣ−陰イオン交換クロマトグラフィーによってさらに精製した。トロンビンによって切断したサンプルを緩衝液Ａ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭのβ−グリセロリン酸、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセリン）で２倍に希釈し、緩衝剤Ａで平衡にしたＭｏｎｏＱＨＲ１０／１０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）陰イオン交換カラムに注射した。このカラムを１６０ｍｌの０．１Ｍ〜０．６Ｍ  ＮａＣｌ／緩衝液Ａ勾配（流速２ｍｌ／分）で溶出した。２００ｍＭのＮａＣｌでピーク溶出するｐ３８キナーゼを収集し、Ｆｉｌｔｒｏｎ１０濃縮装置（Ｆｉｌｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）で３〜４ｍｌに濃縮した。
【０６３７】
ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００ゲル濾過クロマトグラフィー
濃縮したＭｏｎｏＱ−ｐ３８キナーゼ精製サンプルをゲル濾過クロマトグラフィー（緩衝液Ｂ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセリン）で平衡にしたＰｈａｒｍａｃｉａ製ＨｉＰｒｅｐ２６／６０ＳｅｐｈａｃｒｙｌＳ１００カラム）によって精製した。緩衝液Ｂを流速０．５ｍｌ／分で用いてカラムからタンパク質を溶出し、２８０ｎｍの光吸収によってタンパク質を検出した。（ＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって検出された）ｐ３８キナーゼを含む画分をプールし、−８０℃で凍結させた。５Ｌの大腸菌振盪フラスコ発酵物からの典型的な精製タンパク質の収量は、３５ｍｇのｐ３８キナーゼであった。
【０６３８】
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏアッセイ
化合物がヒトｐ３８キナーゼαを阻害し得る能力を、２種のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法を使用して評価した。最初の方法では、活性化したヒトｐ３８キナーゼαは、γ３２Ｐ−ＡＴＰ（３２Ｐ−ＡＴＰ）の存在下でビオチン標識された基質ＰＨＡＳ−Ｉ（リン酸化され、熱および酸に安定な、タンパク質−インスリン誘発性の）をリン酸化する。ＰＨＡＳ−Ｉは、アッセイ前にビオチン標識されているので、アッセイ中にリン酸化される基質を捕捉する手段となる。ｐ３８キナーゼは、ＭＫＫ６によって活性化した。化合物は、１％のＤＭＳＯを使用する１００μＭ〜０．００１μＭの範囲の１０倍段階希釈で試験した。各濃度の阻害剤を３通りに試験した。
【０６３９】
すべての反応は、９６ウェルポリプロピレンプレートで実施した。各反応ウェルは、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、および５０μＭの未標識ＡＴＰを含んでいた。このアッセイでは、十分なシグナルを実現するためにｐ３８の活性化が必要となった。ビオチン標識されたＰＨＡＳ−Ｉは、５０μｌの反応体積あたり１〜２μｇで使用し、最終濃度は１．５μＭとした。活性化したヒトｐ３８キナーゼαは、５０μｌの反応体積あたり１μｇで使用し、最終濃度は０．３μＭとなった。γ３２Ｐ−ＡＴＰを使用して、ＰＨＡＳ−Ｉのリン酸化を追跡した。３２Ｐ−ＡＴＰは、比放射能が３０００Ｃｉ／ミリモルであり、反応体積５０μｌあたり１．２μＣｉで使用した。反応は、３０℃で１時間または一晩進行させた。
【０６４０】
インキュベートした後、２０μｌの反応混合物を、リン酸緩衝生理食塩水で予め湿らせた高処理量のストレプトアビジンコートされたフィルタープレート（ＳＡＭ−ストレプトアビジン−マトリックス、Ｐｒｏｍｅｇａ）に移した。移された反応混合物は、Ｐｒｏｍｅｇａプレートのストレプトアビジン膜に１〜２分間接触するようにした。３２Ｐが組み込まれているビオチン標識ＰＨＡＳ−Ｉを捕捉した後、各ウェルを、２ＭのＮａＣｌで３回、１％のリン酸を含む２ＭのＮａＣｌで３回、蒸留水で３回、および最後に９５％のエタノールで１回洗浄して、取り込まれない３２Ｐ−ＡＴＰを除去した。フィルタープレートを風乾し、２０μｌのシンチラントを加えた。プレートをシールし、カウントした。
【０６４１】
３３Ｐ−ＡＴＰ存在下でｐ３８キナーゼαによって誘発されるＥＧＦＲＰ（上皮成長因子受容体ペプチド、２１量体）のリン酸化に基づく第２のアッセイ形態も使用した。化合物は、１％ＤＭＳＯ中１００μＭ〜０．００１μＭの範囲の１０倍段階希釈で試験した。各濃度の阻害剤を３通りに試験した。化合物は、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、４％のグリセリン、０．４％のウシ血清アルブミン、０．４ｍＭのＤＴＴ、５０μＭの未標識ＡＴＰ、２５μｇのＥＧＦＲＰ（２００μＭ）、および０．０５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、５０μｌの反応体積で評価した。０．０９μｇの活性化した精製ヒトＧＳＴ−ｐ３８キナーゼαを加えて反応を開始した。活性化は、５０μＭのＡＴＰの存在下、ＧＳＴ−ＭＫＫ６（５：１、ｐ３８：ＭＫＫ６）を使用して３０℃で１時間実施した。室温で６０分間インキュベートした後、１５０μｌのＡＧ１×８樹脂の入った９００ｍＭのギ酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ３．０（１体積の樹脂に対して２体積の緩衝液）を加えて反応を停止した。混合物をピペット操作によって３回混合し、樹脂を安定させた。合計５０μｌの澄んだ溶液上澄みを、反応ウェルからＭｉｃｒｏｌｉｔｅ−２プレートに移した。次いで、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅプレートの各ウェルに１５０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０を加え、プレートを密閉し、混合し、カウントした。
【０６４２】
上記プロトコルのアッセイを使用して、上記実施例の化合物のＩＣ５０値を決定した。結果を表１に示す。
【０６４３】
【表１−１】
2008515964.tif 000252
【０６４４】
【表１−２】
2008515964.tif 000253
【０６４５】
【表１−３】
2008515964.tif 000254
【０６４６】
ＴＮＦ細胞アッセイ
ヒト末梢血単核球の単離方法：
抗凝血剤としてＥＤＴＡを含むＶａｃｕｔａｉｎｅｒ管にヒト全血を収集した。血液サンプル（７ｍｌ）を、１５ｍｌ容丸底遠心管中の５ｍｌのＰＭＮ細胞分離培地（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）上に慎重に層状に重ねた。このサンプルをスイングアウトローターに入れて室温で３０〜３５分間、４５０〜５００×ｇで遠心分離した。遠心分離の後、細胞の上部バンドを取り出し、ＰＢＳｗ／ｏカルシウムまたはマグネシウムで３回洗浄した。細胞を室温で１０分間、４００×ｇで遠心分離した。細胞を２百万細胞／ｍｌの濃度でＭａｃｒｏｐｈａｇｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ｆｒｅｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に再懸濁した。
【０６４７】
ヒトＰＢＭのＬＰＳ刺激
ＰＢＭ細胞（０．１ｍｌ、２百万／ｍｌ）を、平底９６ウェルマイクロタイタープレート中で０．１ｍｌの化合物（１０〜０．４１μＭ、最終濃度）と共に１時間インキュベートした。化合物を最初にＤＭＳＯに溶解させ、ＴＣＭで希釈して最終濃度を０．１％のＤＭＳＯとした。次いで、ＬＰＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、最終濃度２０ｎｇ／ｍｌ）を０．０１０ｍｌの体積で加えた。培養物を３７℃で終夜インキュベートした。次いで上清を取り出し、ＴＮＦ−ａおよびＩＬ１−ｂに対するＥＬＩＳＡによって試験した。ＭＴＳを使用して生存度を分析した。０．１ｍｌの上清を収集した後、残存する０．１ｍｌ細胞に０．０２０ｍｌのＭＴＳを加えた。細胞を３７℃で２〜４時間インキュベートし、次いで４９０〜６５０ｎＭでＯ．Ｄ．を測定した。
【０６４８】
Ｕ９３７ヒト組織球性リンパ腫細胞系の維持および分化
Ｕ９３７細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、および２ｍＭのグルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ１６４０で増殖させた。１００ｍｌの培地中の５千万個の細胞を、２０ｎｇ／ｍｌの１３−酢酸１２−ミリスチン酸ホルボール（Ｓｉｇｍａ）と共に２４時間インキュベートして単球分化の終末へと誘導した。細胞を遠心分離（２００×ｇ５分間）によって洗浄し、１００ｍｌの新鮮な培地に再懸濁した。２４〜４８時間後、細胞を収集し、遠心分離し、２百万細胞／ｍｌで培地に再懸濁した。
【０６４９】
Ｕ９３７細胞によるＴＮＦ産生のＬＰＳ刺激
Ｕ９３７細胞（０．１ｍｌ、２百万／ｍｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレート中で０．１ｍｌの化合物（０．００４〜５０μＭ、最終濃度）と共に１時間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭの保存液として調製し、細胞アッセイで最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように培地で希釈した。次いで、ＬＰＳ（大腸菌、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を０．０２ｍｌの体積で加えた。３７℃で４時間インキュベートした後、培地中に放出されたＴＮＦαの量をＥＬＩＳＡによって定量した。阻害活性をＩＣ５０（μＭ）として示す。
【０６５０】
ラットアッセイ
ＬＰＳを接種したラットに基づくモデルを使用して、新規な化合物の効力を、ＴＮＦ産生のブロックにおいても評価した。オスのＨａｒｌｅｎ  Ｌｅｗｉｓラット［Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  Ｃｏ．］をこのモデルで使用した。各ラットは、体重が約３００ｇであり、試験前に一晩絶食させた。化合物は、（腹腔内、皮下、および静脈内投与も少数の例で使用したが）通常は経口胃管栄養法によってＬＰＳ投与の１〜２４時間前に投与した。ラットに、３０μｇ／ｋｇのＬＰＳ［チフス菌、Ｓｉｇｍａ  Ｃｏ．］を尾静脈から静脈内投与した。ＬＰＳ投与の１時間後、心穿刺によって血液を収集した。酵素結合免疫吸着検定法（「ＥＬＩＳＡ」）［Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ］によるＴＮＦ−αの定量分析まで血清サンプルを−２０℃で保存した。アッセイのその他の詳細は、Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３年）、第１１０巻、８６８〜８７４ページに記載されており、この文献を参照として本出願に援用する。
【０６５１】
マウスアッセイ
ＬＰＳによるＴＮＦα産生のマウスモデル
１０〜１２週齡のメスのＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて、１００ｎｇのリポ多糖（チフス菌由来）を含む０．２ｍｌの生理食塩水を尾静脈注射してＴＮＦαを誘導した。１時間後、マウスの血液を眼窩後の洞から採取し、凝固した血液からの血清中のＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡによって定量した。通常、血清ＴＮＦのピークレベルは、ＬＰＳを注射してから１時間後に２〜６ｎｇ／ｍｌの範囲に及んだ。
【０６５２】
ＬＰＳ注射の１時間または６時間前に、試験した化合物を、０．２ｍｌの０．５％メチルセルロースおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎ２０を含む水の懸濁液として、絶食したマウスに経口胃管栄養法によって投与した。１時間のプロトコルでは、Ｃｍａｘ血漿レベルでの化合物の効力の評価が可能になり、一方６時間のプロトコルでは、化合物の作用持続時間の推定が可能になった。有効性は、賦形剤のみを与えたＬＰＳ注射マウスに対する血清ＴＮＦレベルのパーセント阻害として各時点で決定した。
【０６５３】
マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の誘発および評価
本明細書に参照として援用する、Ｊ．Ｍ．Ｓｔｕａｒｔ、「Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．第２巻：１９９ページ（１９８４年）に記載されている手順に従って、マウスの関節炎を誘発した。詳細には、８〜１２週齡のオスのＤＢＡ／１マウスにおいて、５０μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）（Ｄｒ．Ｍａｒｉｅ  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、ユタ大学、米ユタ州ソルトレークシティより提供されたもの）を含むフロイント完全アジュバント（Ｓｉｇｍａ）を０日目に尾の付け根から注射して、関節炎を誘発した。注射体積は１００μｌであった。２１日目に、動物を５０μｇのＣＩＩを含むフロイント不完全アジュバント（体積１００μｌ）で追加免疫した。関節炎の徴候があるかどうか、各週に数回動物を評価した。足に発赤または腫脹のあるいかなる動物も関節炎であるとみなした。関節炎の足の得点記録は、Ｗｏｏｌｅｙら、「Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ：Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｕｓｐｅｃｔｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＭＨＣ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．」、Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．、第１５巻：１８０ページ（１９８３年）に記載されている手順に従って実施した。重症度の得点記録は、各足について１〜３のスコア（最大スコアは１２／マウス）を使用して実施した。足指または足の発赤または腫脹を少しでも示す動物には１のスコアをつけた。足全体のひどい腫脹または変形には２のスコアをつけた。関節の強直には３のスコアをつけた。動物は８週間にわたり評価した。１群あたり８〜１０匹の動物を使用した。
【０６５４】
上記の実施形態の詳細な記述は、ある特定の使用の必要条件に最も適したものになり得るので、他の当業者が本発明をその数多くの形で適合させ、応用することができるように、他の当業者に本発明、その原理、およびその実際的な適用例を知らせるものに過ぎない。したがって、本発明は、上記実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【国際調査報告】
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