(57)【要約】  本発明は、これまでの方法よりも少ない副産物の生成を包含する、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）の中間体S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）への改良された転換方法を提供する。次に、アミン（II）は、不活性R−鏡像異性体及びビス−リネゾリド（IV）に対して、高い化学的純度のリネゾリド（I）に転換され、そして退屈で、複雑な精製段階、例えばクロマトグラフィーの必要性を伴わないで、高い収率で存在する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒性水素化によるR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）からのS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）の調製方法であって、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）と、C1-C8直鎖又は枝分かれ鎖脂肪族アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、一、二、又は三−C1-C4アルキル置換されているか又は置換されていないベンゼン、トリ−C1-C4アルキルエステル（酢酸エチルを除く）、及び塩素化された芳香族炭化水素から成る群から選択された、酢酸エチル以外の有機溶媒とを一緒にして、混合物を得；そして
（ｂ）前記アジド（III ）混合物の触媒性水素化を誘発し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法。
【請求項２】
段階（ａ）における一緒にすることが、完全な溶解までである請求項１記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）における有機溶媒がトルエンである請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、約28〜約40体積（g/ml)の量で存在する請求項１、２又は３記載の方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、約35体積（g/ml)の量で存在する請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
触媒性水素化が、定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより、完結まで行われる請求項１記載の方法。
【請求項７】
触媒性水素化が、貴金属触媒の存在下で行われる請求項１又は６記載の方法。
【請求項８】
前記貴金属触媒が白金又はパラジウムである請求項７記載の方法。
【請求項９】
触媒性水素化が、不活性支持体、例えば炭素、活性炭又はアルミナ上での貴金属触媒の存在下で行われる請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記貴金属触媒が、炭素上パラジウム（“Pd/C”）である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記貴金属触媒が、アジドに比較して、約２〜約20％の量で存在する請求項７記載の方法。
【請求項１２】
触媒性水素化が、水性及び気体形を包含するいずれかの形のアンモニア、水、水酸化ナトリウム又はC1-C2アルコール、水又は水酸化ナトリウムの存在下で行われる請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
触媒性水素化が、アンモニアガス又は水酸化アンモニウムの存在下で行われる請求項12記載の方法。
【請求項１４】
アミン（II）をリネゾリド（linezolid）(I)に転換することをさらに含んで成る請求項１〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
生成されるリネゾリド（I）が、約3.2％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項14記載の方法。
【請求項１６】
生成されるリネゾリド（I）が、約１％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項14記載の方法。
【請求項１７】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.1％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項14記載の方法。
【請求項１８】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.05％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項14記載の方法。
【請求項１９】
反応副産物不純物に対して、約95％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項14記載の方法。
【請求項２０】
反応副産物不純物に対して、約98％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項14記載の方法。
【請求項２１】
反応副産物不純物に対して、約99％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項14記載の方法。
【請求項２２】
触媒性水素化によるR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）からのS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）の調製方法であって、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族C1-C8アルコール、又は二相溶媒を一緒にして、反応混合物を得；そして前記アジド（III ）を、蟻酸及びその塩から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法。
【請求項２３】
前記アルコールが、エタノール又はブタノールである請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記アルコールの量が、前記アジドに対して、約10〜約25体積である請求項22又は23記載の方法。
【請求項２５】
前記アルコールの量が、前記アジドに対して、約15体積（g/ml）である請求項22〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記二相溶媒の水性溶媒が水である請求項22〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
前記二相溶媒の有機溶媒が酢酸エチルである請求項22〜26のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記二相溶媒の有機溶媒：水の比が、約0.1：１〜約10：１である請求項22〜27のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記二相溶媒の有機溶媒：水の比が、約１：１である請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記工程が相移行剤を含んで成り、そして前記相移行剤がテトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）又はAliquot336である請求項22記載の方法。
【請求項３１】
前記還元剤が蟻酸アンモニウムである請求項22記載の方法。
【請求項３２】
還元が、不活性支持体、例えば炭素、活性炭、アルミナ又は亜鉛上での亜鉛又は貴金属触媒の存在下で行われる請求項22記載の方法。
【請求項３３】
前記貴金属触媒が、炭素上パラジウム（“Pd/C”）である請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記貴金属触媒が、アジドに比較して、約２〜約20％の量で存在する請求項32記載の方法。
【請求項３５】
前記亜鉛が、アジドに対して、約１〜２当量の量で存在する請求項32記載の方法。
【請求項３６】
還元が、定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより判断されるように、完結まで行われる請求項32記載の方法。
【請求項３７】
アミン（II）をリネゾリド（linezolid）に転換することをさらに含んで成る請求項22記載の方法。
【請求項３８】
生成されるリネゾリド（I）が、約3.2％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項37記載の方法。
【請求項３９】
生成されるリネゾリド（I）が、約１％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項38記載の方法。
【請求項４０】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.1％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項39記載の方法。
【請求項４１】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.05％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項37記載の方法。
【請求項４２】
反応副産物不純物に対して、約95％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項37記載の方法。
【請求項４３】
反応副産物不純物に対して、約98％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項37記載の方法。
【請求項４４】
反応副産物不純物に対して、約99％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項43記載の方法。
【請求項４５】
還元によるR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）からのS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）の調製方法であって、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、C1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）アルカリ金属塩基の存在下で硼水素化物及びその錯体から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法。
【請求項４６】
前記エステルが、酢酸エチルである請求項45記載の方法。
【請求項４７】
前記還元剤が、硼水素化ナトリウム又はカリウムである請求項45記載の方法。
【請求項４８】
還元が、定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより判断されるように、完結まで行われる請求項45記載の方法。
【請求項４９】
アミン（II）をリネゾリド (I)に転換することをさらに含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５０】
生成されるリネゾリド（I）が、約3.2％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項49記載の方法。
【請求項５１】
生成されるリネゾリド（I）が、約１％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項49記載の方法。
【請求項５２】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.1％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項49記載の方法。
【請求項５３】
生成されるリネゾリド（I）が、約0.05％以下のビス−リネゾリド（IV）を含んで成る請求項49記載の方法。
【請求項５４】
反応副産物不純物に対して、約95％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項49記載の方法。
【請求項５５】
反応副産物不純物に対して、約98％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項49記載の方法。
【請求項５６】
反応副産物不純物に対して、約99％以上の純度を有する純粋なリネゾリド（I）が生成される請求項49記載の方法。
【請求項５７】
R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元するための方法であって、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、及びC1-C8直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族アルコール、一、二又は三−C1-C4アルキル置換された又は置換されていないベンゼン、C1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）還元剤としてトリエチルホスフェートを用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法。
【請求項５８】
R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）が、トルエン、ベンゼン又は酢酸エチルと組み合わされる請求項57記載の方法。
【請求項５９】
R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）が、トルエンと組み合わされる請求項57記載の方法。
【請求項６０】
還元が、反応が完結まで実施された時間を測定するために、定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより、完結まで行われる請求項57記載の方法。
【請求項６１】
HPLCによれば、約3.2面積％以下のビス−リネゾリドを有するリネゾリドを含んで成る医薬製剤の調製方法であって、
ａ）１又は複数のバッチのリネゾリドの１又は複数のサンプルを得；
ｂ）個々のサンプルにおけるビス−リネゾリドのレベルを測定し；
ｃ）前記バッチからのサンプルの測定に基づいて、HPLCにより約3.2面積％以下のレベルのビス−リネゾリドを有するリネゾリドのバッチを選択し；そして
ｄ）HPLCにより、約3.2面積％以下のビス−リネゾリドを有するリネゾリドを含んで成る医薬製剤を調製するために、前記選択されたバッチを用いることを含んで成る方法。
【請求項６２】
段階ｂ）において測定されるレベルが、HPLCによれば、約3.2面積％以上である場合、リネゾリドは酢酸エチルから結晶化される請求項61記載の方法。
【請求項６３】
HPLCによれば、約3.2面積％以下のビス−リネゾリドを有するリネゾリドを含んで成る医薬製剤の調製方法であって、
ａ）１又は複数のバッチのリネゾリドの１又は複数のサンプルを得；
ｂ）個々のサンプルにおけるビス−リネゾリドの量を測定し；
ｃ）段階ｂ）において測定されるビス−リネゾリドの量が、HPLCにより約3.2面積％以下であるか、否かを決定し；そして
ｄ）段階ｂ）において測定されたビス−リネゾリドの量がHPLCにより約3.2面積％又はそれ以上である場合、ビス−リネゾリドの量がHPLCにより約3.2面積％以下になるまで、酢酸エチルからの結晶化により精製し、そしてそのようにして精製されたリネゾリドを、医薬製剤を調製するために使用し；又は
ｅ）段階ｂ）において測定されたビス−リネゾリドの量がHPLCにより約3.2面積％以下である場合、このリネゾリドを、医薬製剤を調製するために使用することを含んで成る方法。
【請求項６４】
リネゾリド（I）の調製方法であって、
(a)(ｉ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）と、C1-C8直鎖又は枝分かれ鎖脂肪族アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、一、二、又は三−C1-C4アルキル置換されているか又は置換されていないベンゼン、トリ−C1-C4アルキルエステル（酢酸エチルを除く）、及び塩素化された芳香族炭化水素から成る群から選択された、酢酸エチル以外の有機溶媒とを一緒にし、混合物を得；そして前記アジド（III ）混合物の触媒性水素化を誘発し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得；又は
（ii）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族C1-C8アルコール、又は二相溶媒を一緒にし、反応混合物を得；そして前記アジド（III ）を、蟻酸及びその塩から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得；又は
（iii）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、C1-C4アルキルエステルを一緒にし；そしてアルカリ金属塩基の存在下で硼水素化物及びその錯体から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法により、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元し；そして
（ｂ）蒸気段階（i）、(ii)又は（iii）において生成されるアミン（II）を、リネゾリド（Ｉ）に転換することを含んで成る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、中間体R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジドの中間体S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンへの改良された転換方法、及びリネゾリド（linezolid）の調製へのそのような方法の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
リネゾリド[（S）−N−[[３−（３−フルオロ−４−モルホリニル）フェニル]−２−オキソ−５−オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド]は、抗菌剤である。リネゾリドは、実験式C16H20FN3O4及び次の構造（I）：
【０００３】
【化１】
2008530028.tif 000002
【０００４】
を有するオキサゾリジノンである。リネゾリドは、181.5〜182.5℃の融点を有する白色結晶として、The Merck Index (13th edition, Monograph number: 05526, CAS Registry Number: 165800-03-3)に記載されている。リネゾリド、及びその調製方法は、アメリカ特許第5,688,792号（例５）、ヨーロッパ特許第717738号、イスラエル特許第110,802号、カナダ特許第2,168,560号及び国際特許公開WO95/07271号に開示されている。
【０００５】
このオキサゾリジノンは、商品名ZYVOX（商標）下で、注射用溶液、錠剤及び経口懸濁液としてPfizer, Inc.によりアメリカ合衆国において市販されている。それは、院内肺炎、皮膚及び皮膚−構造体感染、及び耐バンコマイシン性エンテロコーカス・ファエシウム（Enterococcus faeciumu）感染を処理するために主に使用される。
アメリカ特許第5,688,792号（この後、‘792特許と称する）は、リネゾリド及び微視物感染の処理のためへのその使用を開示する。この特許はまた、次の調製方法も開示する（但し、請求されていない）：
【０００６】
【化２】
2008530028.tif 000003
【０００７】
この調製方法はまた、Bricker, など., J. Med. Chem., 39 673 - 679 (1996)に開示されており、ここで、上記経路はオキサゾリジノン環のカルバメート前駆体を製造するためへのホスゲンの使用を回避することが言及されている。この著者はまた、NaN3の使用がカリウムフタルイミドを使用し、続いてフタルイミドを水性アミンにより非ブロックすることにより回避され得ることを開示する。
【０００８】
上記合成においては、中間体アミン、すなわち次の構造（II）：
【化３】
2008530028.tif 000004
【０００９】
を有するS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミンが、請求生成物として、又はアセトアミド、すなわちリボゾリド（I）を生成するために溶液において、無水酢酸と、単離を伴わないで反応される。これに続いて、リネゾリドを単離するための方法、例えば‘792特許（第15欄、II、22−28）に記載される方法が伴い、個々で所望される画分のクロマトグラフィー処理及び分離方法、続いての純粋なリネゾリドを得るための生成物の蒸発及び粉砕が記載されている。回収のために必要とされる必要な処理のために、リネゾリドは、低い収率で誘導される。
上記合成においては、中間体アジド、すなわちR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）：
【００１０】
【化４】
2008530028.tif 000005
【００１１】
は、酢酸エチル溶媒におけるパラジウム/炭素触媒の存在下で、触媒性水素化を触媒水素化を通してその対応するアミン、すなわちS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元される。それらの反応条件は、所望しないレベルの反応副産物の生成を導き、そしてそれにより、中間体アミン（II）のリネゾリド（I）へのアセチル化に続いて、所望しない高レベルの下記式（IV）：
【００１２】
【化５】
2008530028.tif 000006
で表されるビス−リネゾリド（IV）を導く。
【００１３】
最後の粉砕又は再結晶化の前、複雑で且つ時間の浪費である精製処理、例えばカラムクロマトグラフィーの必要性を伴わないで、リネゾリド（I）を調製するために使用される純粋な中間体アミン（II）を生成するための単純で効果的な産業的方法が所望される。本発明はそのような方法を提供する。
【発明の開示】
【００１４】
発明の要約：
本発明の１つの態様においては、還元方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）と、C1-C8直鎖又は枝分かれ鎖脂肪族アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、一、二、又は三−C1-C4アルキル置換されているか又は置換されていないベンゼン、トリ−C1-C4アルキルエステル（酢酸エチルを除く）、及び塩素化された芳香族炭化水素から成る群から選択された、酢酸エチル以外の有機溶媒とを一緒にして、混合物を得；そして
（ｂ）前記アジド（III ）混合物の触媒性水素化を誘発し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法における触媒性水素化により行われる。
【００１５】
本発明のもう１つの態様においては、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）が、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族C1-C8アルコール、又は二相溶媒を一緒にして、反応混合物を得；そして
（ｂ）前記アジド（III ）を、蟻酸及びその塩から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法によりS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元される方法が提供される。
【００１６】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、C1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）アルカリ金属塩基の存在下で硼水素化物及びその錯体から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る。
【００１７】
特に好ましい態様においては、使用されるエステルは、酢酸エチルである。好ましくは、還元剤は、硼水素化ナトリウム又はカリウムである。好ましくは、使用される塩基は、アルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムである。
好ましくは、還元は、還元が完結するまで実施された場合を測定するために定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより完結まで行われる。
【００１８】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元するための方法を提供する。
【００１９】
この方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、及びC1-C8直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族アルコール、一、二又は三−C1-C4アルキル置換された又は置換されていないベンゼン、又はC1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）還元剤としてトリエチルホスフェートを用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る。
【００２０】
本発明のもう１つの観点においては、アジド（III ）をアミン（II）に還元し、そしてさらに、アミン（II）をリネゾリドに還元する、上記方法の１つを包含する、リネゾリド（I）の調製方法が提供される。得られるリネゾリドは、不活性R−鏡像異性体及びビス−リネゾリド（IV）に対して、高い化学的純度のものであり、そしてやっかいで、複雑な精製段階、例えばクロマトグラフィー処理の必要性を伴わないで、高い収率で存在する。
本発明の方法によれば、リネゾリド（I）は、約3.2％以下、好ましくは約1％以下、より好ましくは約0.10％以下、及び最も好ましくは約0.05％以下の含有率のビス−リネゾリド（IV）不純物を伴って、生成され得る。
【００２１】
さらに、本発明の方法によれば、高い純度のリネゾリド（I）が、クロマトグラフィー精製方法の必要性を伴わないで生成され得る。反応副産物の不純物に対しては、約95％以上、好ましくは約98％以上、及び最も好ましくは約99％以上の純度を有するリネゾリド（I）が、本明細書に開示される方法を用いて、得られる。
【００２２】
本発明はさらに、
ａ）１又は複数のバッチのリネゾリド（I）の１又は複数のサンプルを得；
ｂ）個々のサンプルにおけるビス−リネゾリド（IV）のレベルを測定し；
ｃ）前記バッチからのサンプルの測定に基づいて、HPLCにより約3.2面積％以下のレベルのビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）のバッチを選択し；そして
ｄ）HPLCにより、約3.2面積％以下のビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）を含んで成る医薬製剤を調製するために、前記選択されたバッチを用いることを含んで成る、HPLCによる、約3.2面積％以下のビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、室温とは、約18〜約25℃、好ましくは約20〜約22℃の温度を意味する。
【００２４】
本明細書において使用される場合、二相溶媒システムは、有機溶媒及び水性溶媒の混合物であり得る。好ましくは、水性溶媒は水である。有機溶媒：水の比は、約0.1：１〜約10：１であり、そして約１：１の比が好ましい。相移行剤は、広範囲の種類の既知相移行剤、例えばテトラブチルアンモニウムブロミド（TBAB）から選択され得る。
【００２５】
本発明は、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）のその対応するアミン、すなわちS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）への還元のための新規且つ改良された方法に関する。
【００２６】
本明細書において使用される場合、アジド（-N3）基のアミン（-NH2）基への転換は、還元反応によってである。これに関しては、還元反応は、触媒性水素化（Sheradsky, T. in The Chemistry of the Azido Group, Patai, S. Ed., Interscience Press (1971), Chapter 6, p. 331）を参照のこと）、又は他の還元剤の使用を包含する。
【００２７】
対応するアジド（III ）のその対応するアミン（II）への還元は、溶媒として酢酸エチルを用いての水素化によってである。リネゾリドの調製方法が、‘792特許、例５に開示されている。対照的に、本発明は、水素化が、酢酸エチル溶媒の不在下で、又は種々の溶媒又は溶媒システムにおける還元剤として蟻酸アンモニウムを用いて実施される、還元方法を開示する。
【００２８】
本発明の１つの態様においては、還元方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）と、C1-C8直鎖又は枝分かれ鎖脂肪族アルコール、C6-C12芳香族炭化水素、一、二、又は三−C1-C4アルキル置換されているか又は置換されていないベンゼン、トリ−C1-C4アルキルエステル（酢酸エチルを除く）、及び塩素化された芳香族炭化水素から成る群から選択された、酢酸エチル以外の有機溶媒とを一緒にして、混合物を得；そして
（ｂ）前記アジド（III ）混合物の触媒性水素化を誘発し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法においては、触媒性水素化により実施される。
【００２９】
この方法においては、酢酸エチルは、溶媒又は補助溶媒として機能するような量で存在しない。酢酸エチルの不在は、酢酸エチルが溶媒としての機能に関して有意でないほど微量又は少量で存在する状況を包含することを意図するものではない。段階（ａ）における最も好ましい有機溶媒は、トルエンである。好ましくは、有機溶媒は、完全な溶解性を得るために、約28〜約40体積、より好ましくは約35体積（9/ml）の量で存在する。それらの体積は、‘792特許に言及されるそれらの量よりも少なく、そして従っては、利点を提供する。
【００３０】
好ましくは、段階（ａ）においてアジドと有機溶媒とを組合す場合、完全な溶解が得られる。
アジドの触媒性水素化は一般的に、当業者において知られており、そして典型的には、約-5℃〜約35℃、好ましくは室温を維持しながら、反応混合物を、窒素により３度、及び水素により３度、1.5atmでフラッシュすることにより行われる。触媒性水素化は好ましくは、定期的なTLC又はHPLC分析により完結まで行われる。
【００３１】
この還元反応は、触媒の不在下で行われる。使用される触媒は、貴金属触媒、例えば白金、バラジウムである。好ましくは、貴金属触媒はパラジウムである。貴金属触媒は、不活性支持体、例えば炭素、活性炭又はアルミナ上に提供され得る。好ましくは、貴金属触媒は、炭素上パラジウム（“Pd/C”）である。好ましくは、貴金属触媒は、アジドに比較して、約２〜20％の量である。
【００３２】
好ましくは、触媒性水素化反応は、段階（ａ）において反応混合物に添加される、水性及び気体形を包含するいずれかの形のアンモニア、水、水酸化ナトリウム又はC1-C2アルコール、水又は水酸化ナトリウムの存在下で行われる。好ましくは、アンモニアが泡立てられるか、又は水酸化アンモニウムが段階（ａ）における反応混合物中に混合されない。
【００３３】
段階（ｂ）においてS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得るとすぐに、回収は、当業界において知られているいずれかの方法により行われ得る。好ましくは、回収は、濾過により、より好ましくは、セライトフィルターを通して、及び溶媒の除去により行われる。
【００３４】
本発明のもう１つの態様においては、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）が、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族C1-C8アルコール、又は二相溶媒を一緒にして、反応混合物を得；そして
（ｂ）前記アジド（III ）を、蟻酸及びその塩から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る方法によりS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元される方法が提供される。
【００３５】
好ましくは、有機溶媒は、約10〜約25体積、より好ましくは約15体積（ｇ/mg）の量で存在する。既知の従来技術の方法においては、多量の溶媒が、完全な溶解性を得るために使用される。
段階（ａ）における最も好ましい溶媒は、エタノール又はブタノールである。好ましくは、還元剤は蟻酸アンモニウムである。
【００３６】
この還元反応は、触媒の不在下で行われる。使用される触媒は、亜鉛又は貴金属触媒、例えば白金、バラジウムである。好ましくは、貴金属触媒はパラジウムである。貴金属触媒は、不活性支持体、例えば炭素、活性炭又はアルミナ上に提供され得る。好ましくは、貴金属触媒は、炭素上パラジウム（“Pd/C”）である。好ましくは、貴金属触媒は、アジドに比較して、約２〜20％の量であり、そして前記亜鉛は、アジドに対して、約１〜２当量の量で存在する。
好ましくは、還元は、定期的なTLC又はHPLC分析を用いて判断されるように、完結まで実施される。
【００３７】
段階（ｂ）においてS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得るとすぐに、回収は、当業界において知られているいずれかの方法により行われ得る。好ましくは、回収は、濾過により、より好ましくは、セライトフィルターを通して、及び溶媒の除去により行われる。
【００３８】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元するための方法を提供する。
【００３９】
この方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）及び、C1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）アルカリ金属塩基の存在下で硼水素化物及びその錯体から成る群から選択された還元剤を用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る。
【００４０】
特に好ましい態様においては、使用されるエステルは、酢酸エチルである。好ましくは、還元剤は、硼水素化ナトリウム又はカリウムである。好ましくは、使用される塩基は、アルカリ土類の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムである。
好ましくは、還元は、還元が完結するまで実施された場合を測定するために定期的なTLC又はHPLC分析を用いることにより完結まで行われる。
【００４１】
さらにもう１つの態様においては、本発明は、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に還元するための方法を提供する。この方法は、
（ａ）R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、及びC1-C8直鎖又は枝分かれ鎖の脂肪族アルコール、一、二又は三−C1-C4アルキル置換された又は置換されていないベンゼン、又はC1-C4アルキルエステルを一緒にし；そして
（ｂ）還元剤としてトリエチルホスフェートを用いて還元し、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を得ることを含んで成る。
【００４２】
好ましくは、R−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）は、トルエン、ベンゼン又は酢酸エチルと組合され、ここでトルエンがより好ましい。
好ましくは、還元が完全に実施されたかどうかを測定する定期的なTLC又はHPLC分析を用いて完結まで実施される。
【００４３】
本発明のもう１つの観点においては、アジド（III ）をアミン（II）に還元し、そして前記アミン（II）を、当業界において知られている方法により、リネゾリドにさらに還元する上記方法の１つを含んで成る、リネゾリドの調製方法が提供される。得られるリゾネリドは、不活性R−鏡像異性体に関して、高い化学純度のものであり、そして退屈で、複雑な精製段階、例えばクロマトグラフィーの必要性を伴わないで、高い収率で生成される。
【００４４】
この方法の好ましい態様においては、アミン（II）が還元反応混合物から沈殿されないが、むしろアセチル化によりリネゾリドに溶液において直接的に転換されるワンポット方法が提供される。沈殿及び/又はアミン（II）のさらなる精製を伴わないでさえ、クロマトグラフィーのような手段による精製を必要としないよう、所望しないレベルの不純物を有さないリネゾリド（I）が生成され得る。
【００４５】
リネゾリド（I）が本発明の方法により生成される場合、それは高い純度で、且つ副産物及び所望しないレベルの不純物、例えばビス−リネゾリド実質的に有さない。さらに、本発明の方法により純粋な中間体アミン（II）を生成する能力は、退屈で、高価で且つ時間の浪費である精製段階の必要性を回避する。リネゾリドを調製する公開された方法においては、精製段階は、アミンをリネゾリドに転換するアセチル化段階の後、必要とされる。これは、退屈なクロマトグラフィー方法、及び所望する画分の分離、続いて、純粋なリネゾリドを得るために生成物の蒸発及び粉砕を必要とする（アメリカ特許第5,688,792号、第15欄、II、22−28を参照のこと）。そのような操作は、時間の浪費で、高価であり、そして必然的に、収率を低める。
【００４６】
本発明の方法によれば、リネゾリド（I）は、約3.2％以下、好ましくは約1％以下、より好ましくは約0.10％以下、及び最も好ましくは約0.05％以下の含有率のビス−リネゾリド不純物を伴って、生成され得る。
【００４７】
さらに、本発明の方法によれば、高い純度のリネゾリド（I）が、クロマトグラフィー精製方法の必要性を伴わないで生成され得る。反応副産物の不純物に対しては、約95％以上、好ましくは約98％以上、及び最も好ましくは約99％以上の純度を有するリネゾリド（I）が、本明細書に開示される方法を用いて、得られる。
【００４８】
本発明はさらに、
ａ）１又は複数のバッチのリネゾリド（I）の１又は複数のサンプルを得；
ｂ）個々のサンプルにおけるビス−リネゾリド（IV）のレベルを測定し；
ｃ）前記バッチからのサンプルの測定に基づいて、HPLCにより約3.2面積％以下のレベルのビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）のバッチを選択し；そして
ｄ）HPLCにより、約3.2面積％以下のビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）を含んで成る医薬製剤を調製するために、前記選択されたバッチを用いることを含んで成る、HPLCによる、約3.2面積％以下のビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）を含んで成る医薬製剤の調製方法を提供する。
【００４９】
好ましくは、ビス−リネゾリド含有率は、HPLCによれば、約0.25面積％以下、より好ましくは約0.10面積％以下、及び最も好ましくは約0.05面積％以下である。
段階ｂ）において測定されるビス−リネゾリドのレベルがHPLCにより約3.2面積％以上である場合、それは、酢酸エチルからの結晶化により低められ得る。
【００５０】
一定の好ましい態様に関して本発明を記載して来たが、他の態様も本明細書の考慮から当業者に明らかに成るであろう。本発明はさらに、本発明の組成物の調製及び使用方法を詳細に記載する次の例により定義される。材料及び方法に対する多くの修飾が本発明の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００５１】
例１：アメリカ特許第5,688,792号に基づいての比較例；触媒性水素化によるアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
1Lの反応器において、6gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、150mlの酢酸エチル、続いて0.6gのPd/Cと共に充填した。そのシステムを、窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、TLC又はHPLCにより、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその溶液を、RTで、トリエチルアミンの存在下で無水酢酸により処理した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、3.2％の含有率のビス−リネゾリド（IV）を有するリネゾリド（I）結晶性フォームIVを得た。
【００５２】
例２：触媒性水素化によるアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
1Lの反応器において、９gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、150mlのトルエン、続いて0.6gのPd/C及び20mlの水酸化アンモニウムと共に充填した。そのシステムを、窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、TLC又はHPLCにより、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその溶液を、RTで、1.5〜５当量の無水酢酸により処理した。形成される沈殿物を濾過し、そして乾燥し、リネゾリド（I）を得た。微量のリネゾリド（IV）も検出されず、このことは0.01％（w/w）以下のビス−リネゾリド（IV）を示す。
【００５３】
例３：触媒性水素化及び水酸化アンモニウムによるアジド（III ）中間体からの（R）−リネゾリド鏡像異性体を有さないリネゾリドの調製：
10Lの反応器において、150gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、５Lのトルエン中、15gのPd/Cと共に充填した。最終的に、500mlの水酸化アンモニウムを添加した。そのシステムを、窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、TLC又はHPLCにより、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。
【００５４】
上記で形成された、その得られるS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を含む溶液に、無水酢酸を滴下した（２当量）。反応混合物をRTで４時間、撹拌した。この期間、リネゾリド（I）の結晶が沈殿された。結晶を濾過し、そして乾燥した（リネゾリドの％R−鏡像異性体：0.6％（w/w）。
【００５５】
例４：触媒性水素化及びアンモニアガスによるアジド（III ）中間体からの（R）−リネゾリド鏡像異性体を有さないリネゾリドの調製：
10Lの反応器において、150gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、５Lのトルエン、続いて15gのPd/C(52％の水を含む10％Pd/C)と共に充填した。そのシステムを、2時間、アンモニア（ガス）により泡立て、次に窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその溶液を、RTで、60mlの無水酢酸により処理した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、リネゾリド（I）結晶フォームIVを得た（純度：99.5％；収率：91％）。
【００５６】
例５：触媒性水素化による中間体アミン（II）の調製：
10Lの反応器において、150gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、５Lのトルエン中、15gのPd/Cと共に充填した。最終的に、500mlの水酸化アンモニウムを添加した。そのシステムを、窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、TLC又はHPLCにより、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。
【００５７】
静置及び/又は冷却に基づいて白色固形物として沈殿したS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を濾過し、そして50℃で一晩、乾燥した（フォームC、HPLCによれば98.6％の合計純度）。
【００５８】
例６：触媒性水素化によるアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
10Lの反応器において、150gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、15gのPd/C(52％の水を含む10％Pd/C)と共に充填した。そのシステムを、2時間、アンモニア（ガス）により泡立て、次に窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.5atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその溶液を、RTで、60mlの無水酢酸により処理した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、結晶性リネゾリド（I）を得た（純度：99.5％；収率：91％）。
【００５９】
例７：触媒性水素化によるアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
10Lの反応器において、150gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）を、5.25Lのトルエン中、7.5gのPd/Cと共に充填した。最終的に、アンモニウムを１時間、泡立てた。そのシステムを、窒素により３度、及び水素により３度フラッシュした。水素圧力を、1.7atmに設定した。反応混合物をRTで撹拌し、そして反応を、完結まで追跡した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。トルエンを乾燥まで蒸留した。
【００６０】
4.5Lの酢酸エチルを、残留S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）に添加した。その混合物を、溶解まで加熱し、そして濾過した。その溶液に、無水酢酸を滴下した（少なくとも2.5当量）。その反応混合物を、RTで２時間以上、撹拌した（必要とされる以上の無水酢酸が添加される場合、完結まで）。この期間、リネゾリドは、沈殿された。結晶を濾過し、そして乾燥した（フォームIV）。さらなる精製は必要とされない。
【００６１】
例８：蟻酸アンモニウムを用いての中間体アミン（II）の調製：
三つ首フラスコにおいて、6.4gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、続いて2.5gの蟻酸アンモニウム、23mlのエタノール、及び2.6gの亜鉛粉末を充填した。その反応混合物をRTで撹拌し、そして反応をTLC又はHPLCにより、完結まで追跡した。次に、60mlのアセトンを添加した。反応混合物を濾過し、そして蒸発により、S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を、固形物として得た（フォームA、HPLCによれば、96.5％の合計純度）。
【００６２】
例９：還元：蟻酸アンモニウム（及び水酸化アンモニウム）を用いて、アシド（III ）中間体からの（R）−リネゾリド鏡像異性体及びビス−リネゾリド（４）を有さないリネゾリドの調製：
三つ首フラスコにおいて、6.4gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、続いて100mlのブタノール、2.5gの蟻酸アンモニウム、及び1.3gの木炭上10％パラジウムを充填した。その反応混合物を８０℃で６時間、撹拌した。反応混合物を濾過した。前記有機溶液に、4mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物を0℃に冷却した。4.7mlの無水酢酸を滴下した。反応混合物から沈殿されたリネゾリド（I）を濾過した。2.45gの無水リネゾリド（I）フォーム（IV）を得た（純度：93.2％；50％の収率）。
【００６３】
例10：還元剤：蟻酸アンモニウムを用いてのアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
三つ首フラスコにおいて、6.4gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、続いて2.5gの蟻酸アンモニウム、2.6gの亜鉛粉末、0.6gのTBAB、及び酢酸エチル：水の１：１混合物100mlを充填した。反応混合物をRTで２時間、撹拌し、そして次に、10時間、加熱還流した。反応混合物を濾過した。相を分離し；水性相を酢酸エチルにより２度、抽出した。すべての有機相を組合し、4mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物を0℃に冷却した。4.7mlの無水酢酸を滴下した。反応混合物を一晩、撹拌した。3.6gの無水リネゾリド（I）を得た（純度：98.7％；54％の収率）。
【００６４】
例11：還元剤：硼水素化ナトリウムを用いてのアジド（III ）中間体からのリネゾリドの調製：
三つ首フラスコにおいて、10gのR−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアジド（III ）、続いて１gのTBAB、２gのNaBH4、１gのNaOHペレット、及び100ml酢酸エチルを窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を55℃で一晩、撹拌した。水を添加し、そして相を分離した。水性相を酢酸エチルにより洗浄した。有機相を組合した。10mlのトリエチルアミンを添加し、続いて10mlの無水酢酸を添加した。その溶液を一晩、撹拌した。30mlの石油エーテルを添加し、結晶性リネゾリド（I）を誘発した。2.6gの白色結晶を得た（純度：96.2％；収率：35％）。
【００６５】
例12：無水酢酸を用いてのアミン（II）中間体からのリネゾリドの調製：
25℃での200mlのトルエンを、29gの結晶性S−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を含むフラスコに添加した。無水酢酸（2.5当量）を滴下した。反応混合物を一晩、撹拌した。反応混合物から沈殿したリネゾリド（I）を濾過した。沈殿物をオーブンにおいて50℃で一晩、乾燥した。得られる結晶をPXRDにより分析し、そしてリネゾリド（I）フォームIVを示した。収率は84.9％であり、見出される（R）−リネゾリド鏡像異性体含有率は、0.03％であった。さらに、微量のビス−リネゾリド（IV）は検出されず、このことは、0.01％（w/w）以下のビス−リネゾリド（IV）を示す。
【００６６】
例13：無水酢酸を用いて、アミン（II）中間体からのビス−リネゾリド（IV）及び（R）−リネゾリド鏡像異性体を有さないリネゾリドフォームIVの調製：
得られるS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を含む溶液に、無水酢酸を滴下した（２当量）。反応混合物をRTで４時間、撹拌した。この期間、粗リネゾリド（I）が沈殿された。結晶を濾過し、そして乾燥した（リネゾリドの％R−鏡像異性体：0.6％（w/w））。
【００６７】
例14：酢酸エチルを用いてのアミン（II）中間体からのリネゾリドの調製：
3gのS−N−（４−モルホリニル−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル−メチルアミン（II）を、50mlの酢酸エチルと共に混合した。3mlのトリエチルアミンを添加し、そしてその混合物を0℃に冷却した。2.5mlの無水酢酸を滴下した。反応混合物を一晩、撹拌した。2.5gの無視リネゾリド（I）フォームIVを得た（純度：98.3％；収率：70％）。
【００６８】
例15：バッチ方法：
リネゾリド（1.7g；3.15％のビス−リネゾリドを含む）を、酢酸エチル（110ml、66V）と共に混合し、そして加熱還流した。その濁った溶液を、熱いまま濾過し、透明な溶液を得た。室温まで冷却することにより、結晶を濾過し、そして乾燥した。1.22g（71.3％の収率）を得、これをそれらのビス−リネゾリド含有率について分析した。ビス−リネゾリドは0.02％であった。
【００６９】
リネゾリド（15g；0.16％のビス−リネゾリドを含む）を、酢酸エチル（450ml、30V）と共に混合し、そして加熱還流した。その濁った溶液を、熱いまま濾過し、透明な溶液を得た。室温まで冷却することにより、結晶を濾過し、そして乾燥した。12.5g（83.3％の収率）を得、これをそれらのビス−リネゾリド含有率について分析した。ビス−リネゾリドは検出されなかった。
【００７０】
HPLC方法：
カラムHypersil Gold 150×4.5, 5μ
検出限界：0.1％
溶解剤：0.01MのK2HPO4：MeOH   A:80:20  B:50:50
【００７１】
【表１】
2008530028.tif 000007
【国際調査報告】
2008530028.tif 000008
2008530028.tif 000009
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