(57)【要約】本発明は、11-βヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の阻害剤、鉱質コルチコイド受容体 (MR)のアンタゴニスト、およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物は11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1の発現または活性に関連する様々な疾患および/またはアルドステロン過剰に関連する疾患の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 IaまたはIbの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグ:
【化１】
2008520700.tif 000167
Ia
【化２】
2008520700.tif 000168
Ib
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bは、Q1およびQ2を含む環と縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは-W’-X’-Y’-Z’;
あるいはR1およびR2は、それらが結合しているC原子とともに、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR3およびR4は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR5およびR6は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR7およびR8は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR1およびR5はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい C1-4 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR5 はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい C1-4 アルキレン架橋を形成する;
Uは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Tは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、アリールオキシ、 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W、W’ および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい  ;
ここで２つの-W-X-Y-Zは、それら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-Z は H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は H以外;
Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
qは、0、1、または2;
rは、0、1、または2;そして、
sは、0、1、または2;
ただし以下を条件とする:
a)化合物が式 Iaを有し、Q1がCOであり、Q2がNHである場合、sは0である;
b)化合物が式 Iaを有し、Q1がCH2であり、Q2がCH2であり、qが1ある場合、rは1または2である;
c)化合物が式 Ibを有し、Q1がNHであり、Q2がCONHである場合、sは0である;
d) 化合物が式 Ibを有し、Q1がCOであり、Q2がNHである場合、rは1または2である;そして、
e)Cyは1または2の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたシクロプロピル以外である］。
【請求項２】
式 Iaを有する請求項1の化合物。
【請求項３】
式 Ibを有する請求項1の化合物。
【請求項４】
Cyが、1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたアリール またはヘテロアリールである、請求項1の化合物。
【請求項５】
Cyが、1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたフェニルである、請求項1の化合物。
【請求項６】
式 Iaを有し、Q1およびQ2 が、それぞれ独立に、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、またはSO2であり、該 NHおよびCH2 のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項1の化合物。
【請求項７】
式 Iaを有し、Q1が、O、NH、COまたはCH2であり、Q2 がCO、CH2、NH、NHCH2、またはSO2であり、該 NH、NHCH2、およびCH2 のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項1の化合物。
【請求項８】
式 Iaを有し、Q1がOであり、Q2がCOである、請求項1の化合物。
【請求項９】
環Bが、フェニルまたはピリジルである、請求項1の化合物。
【請求項１０】
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8がそれぞれHである、請求項1の化合物。
【請求項１１】
qが0である、請求項1の化合物。
【請求項１２】
qが1である、請求項1の化合物。
【請求項１３】
sが0である、請求項1の化合物。
【請求項１４】
rが0である、請求項1の化合物。
【請求項１５】
-U-T-W-X-Y-Zが、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１６】
UおよびTが非存在である、請求項1の化合物。
【請求項１７】
-U-T-W-X-Y-Zが、ハロ、C1-6 アルキル、アミノ、OH、OC(O)Rb、Z、-O-Z、-O-(C1-4 アルキル)-Z、または、-NHC(O)-Zであり; 
Zが、それぞれ1、2 または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)2Rb、またはNRcS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルである、
請求項1の化合物。
【請求項１８】
-W’-X’-Y’-Z’が、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１９】
式 IIを有する請求項1の化合物:
【化３】
2008520700.tif 000169
II
［式中:
Q3およびQ4 は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
rは、0、1、または2; そして、
sは、0、1、または2］。
【請求項２０】
Q1が、O、NH、CH2またはCOであり、該 NH およびCH2 のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項19の化合物。
【請求項２１】
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、該 NH およびCH2 のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項19の化合物。
【請求項２２】
Q1およびQ2の一方がCOであり、他方が、O、NH、または CH2であり、該 NHおよびCH2 のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項19の化合物。
【請求項２３】
Q1およびQ2の一方がCH2 であり、他方が、O、S、NH、またはCH2であり、該 NHおよびCH2 のそれぞれが -W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項19の化合物。
【請求項２４】
Q1およびQ2の一方がOであり、他方がCOまたは CONHであり、該 CONHが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項19の化合物。
【請求項２５】
Q3が、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである、請求項19の化合物。
【請求項２６】
Q3がNである、請求項19の化合物。
【請求項２７】
Q4が-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである、請求項19の化合物。
【請求項２８】
Q4がNである、請求項19の化合物。
【請求項２９】
rが0または1である、請求項19の化合物。
【請求項３０】
sが0または1である、請求項19の化合物。
【請求項３１】
式 IIIを有する請求項1の化合物:
【化４】
2008520700.tif 000170
III
［式中:
Q3およびQ4 は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
rは、0、1、または2; そして、
sは、0、1、または2］。
【請求項３２】
Q1が、O、NH、CH2またはCOであり、該 NHおよびCH2のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項31の化合物。
【請求項３３】
Q2が、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、該 NHおよびCH2のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項31の化合物。
【請求項３４】
Q1およびQ2の一方がCOであり、他方が、O、NH、またはCH2であり、該 NHおよびCH2のそれぞれが -W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項31の化合物。
【請求項３５】
Q1およびQ2の一方がCH2であり、他方が、O、S、NH、またはCH2であり、該 NHおよびCH2のそれぞれが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項31の化合物。
【請求項３６】
Q1およびQ2の一方がOであり、他方が、COまたはCONHであり、該CONHが-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、請求項31の化合物。 
【請求項３７】
Q3が -W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである、請求項31の化合物。
【請求項３８】
Q3がNである、請求項31の化合物。
【請求項３９】
Q4が-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである、請求項31の化合物。
【請求項４０】
Q4が Nである、請求項31の化合物。
【請求項４１】
rが0または1である、請求項31の化合物。
【請求項４２】
sが0または1である、請求項31の化合物。
【請求項４３】
以下から選択される請求項1の化合物またはその医薬上許容される塩:
(1R)-1’-(4-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
1’-(3-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(3-ブロモベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[3-(2-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[3-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[3-(4-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-フルオロ-4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(3-クロロピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(キノキサリン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{4-[(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(4-クロロピリミジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-クロロピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-5-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(4-アミノベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
4-フルオロ-N-{4-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]フェニル}ベンズアミド;
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド;
(1R)-1’-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(4-ブチリルピペラジン-1-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
プロピル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
イソブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
tert-ブチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-(2-メチル-4-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド;
メチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
プロピル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
プロプ-2-イン-1-イル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
イソプロピル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
イソブチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-{2-メチル-4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{4-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-メチル-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(9H-プリン-9-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
メチル 4-(4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-(5-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピリミジン-5-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピラジン-2-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-カルボニトリル;
(1R)-1’-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{[3-クロロ-3’-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-カルボキサミド;
(1R)-1’-[(3’-アミノ-3-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
メチル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート;
プロピル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート;
イソブチル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート;
(1R)-1’-{[3-クロロ-3’-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(1-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(6-メトキシ-1-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)メチル ジメチルカルバメート;
2-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル アセテート;
メチル 4-(3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
メチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
tert-ブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-(2-メチル-5-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
メチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
エチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
プロピル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
プロプ-2-イン-1-イル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
イソプロピル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
イソブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート;
(1R)-1’-{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{5-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-メチル-5-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[5-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{5-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
tert-ブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
メチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1H-インドール-6-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]アセトアミド;
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]-2-メチルプロパンアミド;
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]エタンスルホンアミド;
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]ブタンアミド;
メチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
エチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
プロピル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
イソプロピル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
イソブチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート;
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-(2-クロロ-4-キノリン-7-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R)-1’-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R)-1’-{4-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R)-1’-{4-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)-N-メチルニコチンアミド;
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジエチルニコチンアミド;
(1R)-1’-(4-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン;
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド; および、
(1R)-1’-{4-[(6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン。
【請求項４４】
請求項1〜43のいずれかの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４５】
患者に治療上有効量の式 IaまたはIbの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを投与することを含む、患者における11βHSD1の発現または活性またはMRの発現または活性に関連する疾患を治療する方法:
【化５】
2008520700.tif 000171
Ia
【化６】
2008520700.tif 000172
Ib
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bは、Q1およびQ2を含む環と縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは-W’-X’-Y’-Z’;
あるいはR1およびR2は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR3およびR4は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR5およびR6は、それらが結合しているC原子とともに、 1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR7およびR8は、それらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、 3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR1およびR5はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR5はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を形成する;
Uは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Tは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、アリールオキシ、 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W、W’ および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい; 
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2Rb またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい;
ここで２つの-W-X-Y-Zは、それら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’は、それら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい; 
ここで-W-X-Y-Zは H以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’ は H以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’は H以外;
Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
qは、0、1、または2;
rは、0、1、または2;そして、
sは、0、1、または2;
ただし、化合物が式 Iaを有し、Q1がCH2であり、Q2がCH2であり、q が1である場合、rは1 または2、そして、Cyは、1 または2の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されているシクロプロピル以外である］。
【請求項４６】
該疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、欝病、認知症、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、炎症、心血管、腎臓または炎症性疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、メタボリック症候群または汎アルドステロン-関連標的器官損傷である、請求項45の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1) および/または 鉱質コルチコイド受容体 (MR)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、脂肪代謝、機能および分布を調節するステロイドホルモンである。脊椎動物において、糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝およびプログラム細胞死に対する顕著かつ多様な生理効果も有する。ヒトにおいて、主要な内因的に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００３】
アルドステロンは副腎皮質によって産生されるもう一つのホルモンである;アルドステロンは、ナトリウムおよびカリウムの恒常性を調節する。５０年前、ヒト疾患におけるアルドステロン過剰の役割が、原発性アルドステロン症症候群の説明において報告された(Conn、(1955)、J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17)。現在では、アルドステロンのレベル上昇が心臓および腎臓に対する有害な効果に関連しており、心不全と高血圧との両方における罹患率と死亡率とに対する主な寄与因子であることが明らかになっている。
【０００４】
核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバー、即ち糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)が、コルチゾール機能をインビボで媒介している一方、アルドステロンの主な細胞内受容体はMRである。これらの受容体は「リガンド依存的転写因子」とも称される。というのは、それらの機能性は、そのリガンド(例えば、コルチゾール)に結合している受容体に依存するからである;リガンドが結合すると、これらの受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して直接的に転写を調節する。
【０００５】
歴史的には、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に起因するとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは糖質コルチコイド-活性化および不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ (11-β-HSD) 酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりGRおよびMRの活性化を調節するプレ受容体制御酵素として作用する。現在までに、２つの異なる11-ベータ-HSDのアイソザイムがクローニングされ、特徴決定されている: 11βHSD1 (11-ベータ-HSD タイプ1、11ベータHSD1、HSD11B1、HDL、およびHSD11Lとも称される)および11βHSD2である。11βHSD1および11βHSD2はホルモン的に活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1はラットおよびヒト組織において広範に分布している; この酵素と対応するmRNAの発現は、肺、精巣において検出され、肝臓および脂肪組織においてもっとも豊富に検出されている。11βHSD1はインタクトな細胞および組織においては主にNADPH-依存的 オキソレダクターゼとして作用して、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、糖質コルチコイドの GRへのアクセスを調節することが報告されているが、11βHSD1は11-ベータ-脱水素および逆の11-オキソレダクション反応の両方を触媒する。逆に、11βHSD2 発現は主に腎臓、胎盤、結腸および唾液腺といった鉱質コルチコイド標的組織において見られ、コルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼとして作用し(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)、高レベルの受容体-活性コルチゾールなどの糖質コルチコイド過剰からMR を保護することが見いだされている(Blum、et al.、(2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216)。
【０００６】
インビトロでは、MRは同じ親和性にてコルチゾールおよびアルドステロンに結合する。しかしアルドステロン活性の組織特異性は、11βHSD2 の発現によって与えられる(Funder et al. (1988)、Science 242: 583-585)。コルチゾールからコルチゾンへの11βHSD2によるMRの部位での不活性化により、アルドステロンがこの受容体にインビボで結合することが可能となる。アルドステロンのMRへの結合の結果、リガンドにより活性化されたMRがシャペロンタンパク質を含む複数タンパク質複合体から解離し、MRが核内に移行し、そしてそれは標的遺伝子プロモーターの調節領域におけるホルモン 応答要素に結合する。腎臓の遠位ネフロン内において、血清および糖質コルチコイド誘導性キナーゼ-1 (sgk-1) 発現の誘導により、上皮 ナトリウムチャンネルを介したNa+イオンおよび水の吸収、およびカリウム排出が導かれ、次いで、体液量過剰および高血圧がもたらされる(Bhargava et al.、(2001)、Endo 142: 1587-1594)。
【０００７】
ヒトにおいて、アルドステロン濃度の上昇は、内皮機能不全、心筋梗塞、左心室萎縮、および死亡に関係する。これらの悪影響を調節する試みにおいて、多数の処置戦略がアルドステロン過敏性の制御およびその結果として起こる高血圧およびそれに関連する心血管への影響の減弱に用いられている。アンジオテンシン-変換酵素 (ACE)の阻害およびアンジオテンシンタイプ1受容体 (AT1R)の遮断は、レンニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)に直接に影響する２つの戦略である。しかし、ACE 阻害およびAT1R アンタゴニズムは最初にアルドステロン濃度を低下させるが、長期治療ではこのホルモンの循環濃度はベースラインレベルに戻ってしまう(「アルドステロンエスケープ」として知られる)。重要なことに、MR アンタゴニストであるスピロノラクトンまたはエプレレノンの共投与は直接的にこのエスケープ機構の有害効果を阻止し、劇的に患者の死亡率を低下させる(Pitt et al.、New England J. Med. (1999)、341: 709-719; Pitt et al.、New England J. Med. (2003)、348: 1309-1321)。それゆえ、MR アンタゴニズムは、高血圧および心血管疾患の多くの患者、特に、標的器官損傷の危険がある高血圧の患者の重要な治療戦略であり得る。
【０００８】
11-ベータ-HSD 酵素をコードする遺伝子のいずれかにおける突然変異は、ヒトの病理と関係している。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性のMRを保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、組織特異的糖質コルチコイドバイオアベイラビリティの主要な調節因子である11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD) をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRD)を導き得、ここで、コルチゾンのコルチゾールへの活性化は起こらず、その結果、副腎皮質刺激ホルモン-媒介性アンドロゲン過剰が起こる。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す(Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439)。
【０００９】
糖質コルチコイド可動域（excursions)の制御におけるHPA 軸の重要性は、分泌または作用の過剰または欠損によるHPA 軸における恒常性の破壊の結果、それぞれ、クッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである(Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。クッシング症候群(副腎または下垂体腫瘍から起こる全身的な糖質コルチコイド過剰を特徴とする希な疾患) 患者または糖質コルチコイド治療を受ける患者は可逆的内臓脂肪型肥満を発症する。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はリーブン(Reaven’s)メタボリック症候群(シンドロームXまたはインスリン抵抗性症候群としても知られる)と非常に類似しており、その症状としては、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、2型糖尿病および高脂血症が挙げられる(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし、ヒト肥満に多い形態における糖質コルチコイドの役割は未だに明らかではない。というのは、循環糖質コルチコイド濃度はメタボリック症候群患者の多くにおいて上昇していないからである。実際、標的組織に対する糖質コルチコイド作用は、循環レベルのみならず、細胞内濃度にも依存し、脂肪組織および骨格筋において局所的に増強した糖質コルチコイドの作用がメタボリック症候群において証明されている。活性糖質コルチコイドを不活性形態から再生し、細胞内糖質コルチコイド濃度の調節において中心的な役割を果たす11βHSD1の酵素活性が、肥満個体からの蓄積脂肪において一般的に上昇していることを示す証拠が蓄積されてきている。これは肥満およびメタボリック症候群における局所糖質コルチコイド再活性化のための役割を示唆する。
【００１０】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【００１１】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【００１２】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【００１３】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１４】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1の選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１５】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、および/または高脂血症との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、および/または骨格筋において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群および/または肥満の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１６】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果を有すると予測される。
【００１７】
C.認知および痴呆症(認知症)
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症(認知症)、および/または欝病に対して保護を与えると予測される。 
【００１８】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１９】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消した(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００２０】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物であるヒト初代造骨細胞および成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００２１】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。
【００２２】
11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００２３】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００２４】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
上記に示したように、11βHSD1および/またはMRを標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式IaまたはIbの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する: 
【化１】
2008520700.tif 000002
Ia
【化２】
2008520700.tif 000003
Ib
［式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである］。
【００２７】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを調節する方法を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRと本発明の化合物とを接触させることによる、11βHSD1またはMRを阻害する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、該細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる、該細胞におけるコルチゾールの産生の阻害方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、治療において使用するための本発明の化合物または組成物を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患の治療用医薬の調製において使用するための化合物または組成物を提供する。
【００３６】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式 IaまたはIbの化合物またはその医薬用許容される塩あるいはプロドラッグを提供する:
【化３】
2008520700.tif 000004
Ia
【化４】
2008520700.tif 000005
Ib
［式中:
Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Q1は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH; 
Q2は、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、SO2、OCH2、SCH2、NHCH2、CH2CH2、COCH2、CONH、COO、SOCH2、SONH、SO2CH2、またはSO2NH;
環Bは、Q1およびQ2を含む環と縮合した、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは-W’-X’-Y’-Z’;
あるいはR1およびR2はそれらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR3およびR4はそれらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR5およびR6はそれらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR7およびR8はそれらが結合しているC原子とともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい、3-20 員環シクロアルキル基または 3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR1およびR5はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を形成する;
あるいはR3およびR5はともに、1または2の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいC1-4 アルキレン架橋を形成する;
Uは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Tは、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、アリールオキシ、 シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
W、W’ および W’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
X、X’およびX’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は１以上のハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Y、Y’およびY’’は、それぞれ独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、またはNReCONRf、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル はそれぞれ1、2または3のハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノにより置換されていてもよい;
Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、 1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、NRcS(O)2RbまたはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい  ;
ここで２つの-W-X-Y-Zはそれら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで２つの-W’-X’-Y’-Z’はそれら両方が結合している原子と共に、1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキル基または3-20 員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで-W-X-Y-ZはH以外; 
ここで-W’-X’-Y’-Z’はH以外;
ここで-W’’-X’’-Y’’-Z’’はH以外;
Raは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rbは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル;
Rcは、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdはそれらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
ReおよびRfは、それぞれ独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
qは、0、1、または2;
rは、0、1、または2;そして、
sは、0、1、または2］。
【００３７】
ある態様において、化合物が式 Iaを有し、Q1がCOであり、Q2がNHである場合、sは0である。
【００３８】
ある態様において、化合物が式 Iaを有し、Q1がCH2であり、Q2がCH2であり、 qが 1である場合、rは1または2である。
【００３９】
ある態様において、化合物が式 Ibを有し、Q1がNHであり、Q2がCONHである場合、sは0である。
【００４０】
ある態様において、化合物が式 Ibを有し、Q1がCOであり、Q2がNHである場合、rは1または2である。
【００４１】
ある態様において、Cyは、1または2の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたシクロプロピル以外である。
【００４２】
ある態様において、Z、Z’およびZ’’は、それぞれ独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【００４３】
ある態様において、Cyは、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼピン以外である。
【００４４】
ある態様において、Cyは、1、2、または3の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたピロリジン、ピペリジン、またはアゼピン以外である。
【００４５】
ある態様において、本発明の化合物は式 Iaを有する。
【００４６】
ある態様において、本発明の化合物は式 Ibを有する。
【００４７】
ある態様において、Cyは、1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたアリール またはヘテロアリールである。
【００４８】
ある態様において、Cyは、1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたアリールである。
【００４９】
ある態様において、Cyは、1、2、3、4または5の-U-T-W-X-Y-Zにより置換されたフェニルである。
【００５０】
ある態様において、本発明の化合物は 式 Iaを有し、Q1およびQ2はそれぞれ独立に、O、S、NH、CH2、CO、CS、SO、またはSO2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００５１】
ある態様において、本発明の化合物は式 Iaを有し、Q1は、O、NH、COまたはCH2であり、Q2はCO、CH2、NH、NHCH2、またはSO2であり、ここで該 NH、NHCH2、およびCH2 のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００５２】
ある態様において、本発明の化合物は式 Iaを有し、Q1はO であり、Q2はCOである。
【００５３】
ある態様において、本発明の化合物は式 Ibを有し、Q1は、O、NH、COまたはCH2であり、Q2はCO、CH2、NH、CH2CH2、NHCH2、またはSO2であり、ここで該 NH、CH2CH2、NHCH2、およびCH2のそれぞれは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００５４】
ある態様において、環Bは、フェニルまたはピリジルである。
【００５５】
ある態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれ独立に、Hまたは-W’-X’-Y’-Z’である。
【００５６】
ある態様において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は、それぞれHである。
【００５７】
ある態様において、qは0である。
【００５８】
ある態様において、qは1である。
【００５９】
ある態様において、q は2である。
【００６０】
ある態様において、sは0である。
【００６１】
ある態様において、sは1である。
【００６２】
ある態様において、sは 2である。
【００６３】
ある態様において、r は0である。
【００６４】
ある態様において、r は 1である。
【００６５】
ある態様において、r は2である。
【００６６】
ある態様において、-U-T-W-X-Y-Zは、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００６７】
ある態様において、UおよびTは非存在である。
【００６８】
ある態様において: 
-U-T-W-X-Y-Z は、ハロ、C1-6 アルキル、アミノ、OH、 OC(O)Rb、Z、-O-Z、-O-(C1-4 アルキル)-Z、または-NHC(O)-Zであり;そして
Zは、それぞれ1、2 または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)2Rb、または NRcS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルである。
【００６９】
ある態様において: 
-U-T-W-X-Y-Zは、ハロ、C1-6 アルキル、アミノ、OH、OC(O)Rb、Z、-O-Z、-O-(C1-4 アルキル)-Z、または-NHC(O)-Zであり;そして
Zは、それぞれ1、2 または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、2-オキソピロリジニル、CN、OH、C1-4 アルコキシ、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)2Rb、またはNRcS(O)2Rbにより置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルである。
【００７０】
ある態様において:
-U-T-W-X-Y-Z は、ハロ、C1-6 アルキル、アミノ、OH、 OC(O)Rb、Z、-O-Z、-O-(C1-4 アルキル)-Z、または-NHC(O)-Zであり;そして、
Zは、それぞれ1、2 または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、CN、ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、-C1-4 アルキル-OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)2Rb、またはNRcS(O)2Rbにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ピペリジニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、モルホリノ、2-オキソ-ピロリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、またはピペリジニルである。
【００７１】
ある態様において、-W’-X’-Y’-Z’は、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７２】
ある態様において、-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７３】
ある態様において、-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、シアノ、C1-4 シアノアルキル、ニトロ、C1-4 ニトロアルキル、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、OH、C1-8 アルコキシアルキル、アミノ、C1-4 アルキルアミノまたはC2-8 ジアルキルアミノである。
【００７４】
ある態様において、-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、シアノ、またはOHである。
【００７５】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有する:
【化５】
2008520700.tif 000006
II
【００７６】
［式中:
Q3および Q4  は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
rは、0、1、または2; そして、
sは、0、1、または2 ］。
【００７７】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q1は、O、NH、CH2またはCOであり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００７８】
ある態様において、本発明の化合物は 式 IIを有し、Q2は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、ここで該NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００７９】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q1およびQ2はCOであり、他方はO、NH、またはCH2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは、-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q1および Q2の一方はCH2 であり、他方はO、S、NH、またはCH2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００８１】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q1および Q2の一方は、Oであり、他方はCOまたはCONHであり、ここで該 CONHは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００８２】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q3は-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである。
【００８３】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q3はNである。
【００８４】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、 Q4は-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである。
【００８５】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、Q4はNである。
【００８６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、rは0または1である。
【００８７】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有し、sは0または1である。
【００８８】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有する:
【化６】
2008520700.tif 000007
III
［式中:
Q3およびQ4  は、それぞれ独立に、 CHまたはN;
rは、0、1、または2; そして
sは、0、1、または2］。
【００８９】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、Q1は、O、NH、CH2またはCOであり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００９０】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、 Q2は、O、S、NH、CH2、CO、またはSO2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００９１】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、Q1およびQ2 の一方はCOであり、他方はO、NH、またはCH2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは -W’’-X’’-Y’’-Z’’ により置換されていてもよい。
【００９２】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、Q1およびQ2 の一方は CH2であり、他方はO、S、NH、またはCH2であり、ここで該 NHおよびCH2のそれぞれは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００９３】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、Q1およびQ2 の一方はOであり、他方はCOまたはCONHであり、ここで該 CONHは-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい。
【００９４】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、 Q3 は-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである。
【００９５】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、Q3はNである。
【００９６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、 Q4は-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよいCHである。
【００９７】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、 Q4はNである。
【００９８】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、rは0または1である。
【００９９】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、sは0または1である。
【０１００】
ある態様において、Q1および Q2 は、1- 、2- 、または3- 原子スペーサーから選択される。さらなる態様において、Q1およびQ2はともに結合した場合、O-OまたはO-S環形成結合以外を有するスペーサー基を形成する。
【０１０１】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１０２】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１０３】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【０１０４】
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR 基を有すると記載されている場合; その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。別の例において、所望により複数の置換基は以下の形態にて命名される場合:
【化７】
2008520700.tif 000008
置換基 Rは環の上にs回存在し得、Rはそれぞれ異なる部分であり得ることが理解される。さらに、上記例において、可変部Qは水素を含むよう定義され、例えば、QがCH2、NH、等である場合、あらゆる浮上(floating)置換基、例えば、上記例におけるRはQ 可変部の水素および環上のその他の非可変成分における水素を置換することが出来る。
【０１０５】
さらに本発明の化合物は安定であることに注意されたい。本明細書において用いる場合「安定」とは、反応混合物から有用な程度の純度への単離に耐えるのに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬への製剤を行うことが出来るものである。
【０１０６】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
【０１０７】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
【０１０８】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【０１０９】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１１０】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【０１１１】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)環系でもよく、スピロ環系でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。 
【０１１２】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」基は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【０１１３】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成原子がO、N、またはS原子などのヘテロ原子である非芳香族ヘテロ環をいう。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の三重結合を含む。
【０１１４】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１１５】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１１６】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【０１１７】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１１８】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１１９】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１２０】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１２１】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１２２】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１２３】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１２４】
本発明の化合物は互変異性形態、例えば ケト-エノール互変異性体も含む。
【０１２５】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物はさらに水和物および溶媒和化合物を含む。
【０１２７】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１２８】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１２９】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１３０】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１３１】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１３２】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１３３】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１３４】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１３５】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１３６】
一連の式 1-3および1-5のカルボキサミドはスキーム 1に示す方法によって調製することが出来る。カルボン酸1-1を、カップリング試薬、例えば、BOPを用いてアミン 1-2または1-4とカップリングさせると、カルボキサミド生成物が得られる。
【０１３７】
スキーム 1
【化８】
2008520700.tif 000009
【０１３８】
スキーム 2は、ヒドロキシル置換フェニルのさらなる合成を示す。式 2-1のフェノールを酢酸銅およびTEPMOにより触媒してボロン酸 RB(OH)2 (Rはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルなど)とカップリングさせるかまたは炭酸カリウムおよび好適な溶媒、例えば、 DMFまたはDMSO中でRX (X = 脱離基 、例えば、 ハロ) とカップリングさせると式 2-2のエーテルが形成される。
【０１３９】
スキーム 2
【化９】
2008520700.tif 000010
【０１４０】
一連の式 3-4のカルボン酸はスキーム 3に示す方法によって調製することが出来る。化合物 3-1と様々な置換 アリール またはヘテロアリールブロミド(3-2) のいずれかとのPd 触媒カップリングにより生成物 3-3が得られる。メチルエステルの加水分解により、カルボン酸 3-4が得られる。これらカルボン酸はスキーム 1に記載のようにアミンとカップリグさせることができる。
【０１４１】
スキーム 3
【化１０】
2008520700.tif 000011
【０１４２】
ピロリジン4-4もスキーム 4にしたがって調製することが出来る。ヨウ化アリール 4-1とイソプロピルマグネシウムブロミドとの間のハロゲン金属交換、次いでN-Boc-3-オキソ-ピロリジンとの反応により保護スパイラル(spiral)ラクトン 4-3が得られ、このBoc基を酸分解すると所望のピロリジン 4-4が得られる。
【０１４３】
スキーム4
【化１１】
2008520700.tif 000012
【０１４４】
あるいは、ピロリジン5-4はスキーム 5にしたがって調製することが出来る。カルボン酸 5-1のオルトリチオ化、次いでその結果得られる 有機リチウムとN-Boc-3-オキソ-ピロリジン (5-2)との反応により保護スパイラルラクトン 5-3が得られ、このBoc基を酸分解すると所望の ピロリジン 5-4が得られる。
【０１４５】
スキーム 5
【化１２】
2008520700.tif 000013
【０１４６】
ピロリジン6-5は、スキーム 6に示す方法にしたがって調製することが出来る。
【０１４７】
スキーム 6
【化１３】
2008520700.tif 000014
【０１４８】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素または受容体の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRを、該酵素または受容体を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1 および/または MRの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素または受容体(11βHSD1または MR)の調節を必要とする個体において、11βHSD1 および/または MRの活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1 および/または MRの活性の調節にも利用できる。
【０１４９】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１５０】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１５１】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSD1 および/または MRの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０１５２】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、欝病 (例えば、精神病性欝病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。
【０１５３】
本発明はさらに、MRと本発明の化合物、その医薬上許容される塩、プロドラッグ、または組成物とを接触させることによるMR 活性の調節方法を提供する。ある態様において、 調節は阻害であり得る。さらなる態様において、アルドステロンのMR (細胞中にあるものでもよい)への結合を阻害する方法が提供される。MR 活性およびアルドステロン結合阻害の測定方法は、当該技術分野において常套的である。
【０１５４】
本発明はさらにMRの活性または発現に関連する疾患の治療方法を提供する。MRの活性または発現に関連する疾患の例としては、これらに限定されないが、高血圧、および心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、心不全、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、脳卒中、異脂肪血症、高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関するものが挙げられる。
【０１５５】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼を構成する細胞である。
【０１５６】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１５７】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１５８】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む:
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防(非限定的な例は、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)の予防）; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)であり、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の進行の阻害、ウイルス感染の場合はウイルス量の安定化;および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)、例えば、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の重篤度の低下、またはウイルス感染の場合はウイルス量の低下。
【０１５９】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１６０】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１６１】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１６２】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１６３】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１６４】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１６５】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１６６】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１６７】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１６８】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１６９】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１７０】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１７１】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１７２】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１７３】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０１７４】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１７５】
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１７６】
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
【０１７７】
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
【０１７８】
本発明の標識(放射標識、蛍光標識等)化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、その11βHSD1またはMRと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによって11βHSD1またはMRへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1またはMRに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、11βHSD1またはMRに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０１７９】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1またはMR-関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１８０】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1および/またはMRの阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０１８１】
実施例 1
(1R)-1’-(4-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１４】
2008520700.tif 000015
【０１８２】
工程1. ベンジル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’カルボキシラート
【化１５】
2008520700.tif 000016
【０１８３】
THF (300 mL)中のメチル-2-ヨードベンゾアート(8.8 mL、0.060 mol) の溶液に、-60℃でTHF中のイソプロピルマグネシウム ブロミドの溶液(1.0 M、66.0 mL)をゆっくりと添加し、混合物を-50℃未満で1時間撹拌した。THF (20.0 mL)中のベンジル-3-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (11.0 g、0.05 mol) の溶液を上記混合物に添加し、反応混合物を-20℃未満で2時間撹拌した。反応を飽和NH4Cl 水溶液の添加によりクエンチし、その結果得られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合した抽出物を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ (NaSO4)、減圧下で濃縮した。生成物をヘキサン/酢酸エチルで溶出するCombiFlashで精製した。
【０１８４】
工程 2.  [(1S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - (1R)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (1:1) 
【化１６】
2008520700.tif 000017
炭素上のパラジウム (10%、 0.5 g) をメタノール (100 mL)中のベンジル 3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’カルボキシラート (5.0 g、15.5 mmol)の溶液に添加し、混合物を水素バルーン下で4時間撹拌した(HPLC 完了)。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をアセトニトリル (200 mL)に溶解し、アセトニトリル (20 mL) 中の(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸 (3.6 g、15.5 mmol) を50℃でゆっくりと添加した。1時間撹拌した後、沈殿をろ過し、冷アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて所望のエナンチオマー (CSA 塩)を白色固体 (4.73 g、41%)として得た。
LC-MS : 190.1 (M+H)+
【０１８５】
工程 3.
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (50 μL、0.3 mmol) をDMF (0.5 mL)中の4-フェノキシ安息香酸 (22.5 mg、0.1 mmol)、(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (1:1) 42.1 mg、0.01 mmol) およびベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (BOP) (57.0 mg、0.13 mmol) の混合物に室温で添加し、反応を5時間撹拌した(HPLC 完了)。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 386.1 (M+H)+
【０１８６】
実施例 2
1’-(3-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１７】
2008520700.tif 000018
【０１８７】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (50 μL、0.3 mmol) をDMF (0.5 mL)中の3-フェノキシ安息香酸 (22.5 mg、0.1 mmol)、(1S)-(+)-10-カンファースルホン酸-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (1:1) 42.1 mg、0.01 mmol)、およびBOP (57.0 mg、0.13 mmol)の混合物に室温で添加し、反応を5時間撹拌した(HPLC 完了)。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 386.1 (M+H)+
【０１８８】
実施例 3
(1R)-1’-(3- ブロモベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１８】
2008520700.tif 000019
【０１８９】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 370.0/372.0 (M+H)+
【０１９０】
実施例 4
(1R)-1’-[4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１９】
2008520700.tif 000020
【０１９１】
工程1.  (1R)-1’-(4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２０】
2008520700.tif 000021
【０１９２】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 310.1 (M+H)+
【０１９３】
工程 2.
DMSO (0.5 mL)中の(1R)-1’-(4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (10.0 mg、0.03 mmol)、ベンジルブロミド (8 μL、0.06 mmol)、炭酸カリウム (14.0 mg、0.1 mmol) の混合物を120℃で2時間撹拌した(HPLC 完了)。生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 400.1 (M+H)+
【０１９４】
実施例 5
(1R)-1’-[4-(シクロヘキシルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２１】
2008520700.tif 000022
【０１９５】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 392.2 (M+H)+
【０１９６】
実施例 6
(1R)-1’-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２２】
2008520700.tif 000023
【０１９７】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 387.1 (M+H)+
【０１９８】
実施例 7
(1R)-1’-[4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２３】
2008520700.tif 000024
【０１９９】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 388.1 (M+H)+
【０２００】
実施例 8
(1R)-1’-[3-(2-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化２４】
2008520700.tif 000025
【０２０１】
工程1. (1R)-1’-(4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２５】
2008520700.tif 000026
【０２０２】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 310.1 (M+H)+
【０２０３】
工程 2. (1R)-1’-[3-(2-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
塩化メチレン (3.0 mL)中の4 オングストローム 分子ふるい (40 mg)、2-クロロフェニルボロン酸 (15.0 mg、0.10 mmol)、酢酸銅 (2.0 mg、0.01 mmol)、TEMPO (8.6 mg、0.055 mmol)、ピリジン (8.0 μL、0.1 mmol)、(1R)-1’-(3-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (15.5 mg、0.050 mmol) の混合物を50℃で酸素雰囲気下で3日間撹拌した。反応を室温まで冷却し、セライトのパットでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 420.0/422.0 (M+H)+
【０２０４】
実施例 9
(1R)-1’-[3-(3-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化２６】
2008520700.tif 000027
【０２０５】
この化合物は、実施例 8と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.0/422.0 (M+H)+
【０２０６】
実施例 10
(1R)-1’-[3-(4-クロロフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化２７】
2008520700.tif 000028
【０２０７】
この化合物は、実施例 8と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.0/422.0 (M+H)+
【０２０８】
実施例 11
(1R)-1’-(ビフェニル-4-イルカルボニル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化２８】
2008520700.tif 000029
【０２０９】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン (26.0 μL、0.15 mmol)を、CH2Cl2 (0.5 mL)中のビフェニル-4-カルボニル クロリド (11.3 mg、0.05 mmol)および (1S)-(+)-10-カンファースルホン酸-3H-スピロ-[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (1:1) {21.0 mg、0.05 mmol、[(1S)-7,7-ジメチル-2-オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イル]メタンスルホン酸 - 3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンとしても知られる}の溶液に、0℃で添加し、混合物を一晩撹拌し、生成物を分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 370.1. (M+H)+
【０２１０】
実施例 12
(1R)-1’-[2-フルオロ-4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化２９】
2008520700.tif 000030
【０２１１】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.1 (M+H)+
【０２１２】
実施例 13
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３０】
2008520700.tif 000031
【０２１３】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.0 (M+H)+
【０２１４】
実施例 14
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(3-クロロピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３１】
2008520700.tif 000032
【０２１５】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 456.0/458.0 (M+H)+
【０２１６】
実施例 15
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３２】
2008520700.tif 000033
【０２１７】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.1/452.1 (M+H)+
【０２１８】
実施例 16
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(キノキサリン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３３】
2008520700.tif 000034
【０２１９】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 472.1/474.1 (M+H)+
【０２２０】
実施例 17
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピリミジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３４】
2008520700.tif 000035
【０２２１】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.1/424.1 (M+H)+
【０２２２】
実施例 18
(1R)-1’-{4-[(4-アミノ-5-フルオロピリミジン-2-イル)オキシ]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３５】
2008520700.tif 000036
【０２２３】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.1/457.1 (M+H)+
【０２２４】
実施例 19
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(4-クロロピリミジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３６】
2008520700.tif 000037
【０２２５】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 456.0/458.0 (M+H)+
【０２２６】
実施例 20
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-クロロ-9H-プリン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３７】
2008520700.tif 000038
【０２２７】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 496.0/498.0 (M+H)+
【０２２８】
実施例 21
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-クロロピラジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３８】
2008520700.tif 000039
【０２２９】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 496.0/498.0 (M+H)+
【０２３０】
実施例 22
(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化３９】
2008520700.tif 000040
【０２３１】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.0/407.9 (M+H)+
【０２３２】
実施例 23
(1R)-1’-[2-クロロ-5-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４０】
2008520700.tif 000041
【０２３３】
この化合物は、実施例 4と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 422.0 (M+H)+
【０２３４】
実施例 24
(1R)-1’-(4-アミノベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４１】
2008520700.tif 000042
【０２３５】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 309.1 (M+H)+
【０２３６】
実施例 25
4-フルオロ-N-{4-[(3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル)カルボニル]フェニル}ベンズアミド 
【化４２】
2008520700.tif 000043
【０２３７】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 431.1 (M+H)+
【０２３８】
実施例 26
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化４３】
2008520700.tif 000044
【０２３９】
(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (407 mg、0.00100 mol、実施例 22のように調製)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (224 mg、0.00120 mol)、ナトリウム tert-ブトキシド (231 mg、0.00240 mol)、酢酸パラジウム (6.74 mg、0.0000300 mol) および2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル (8.95 mg、0.0000300 mol) の混合物を脱気し、次いで窒素をチャージした。混合物に1,4-ジオキサン (4.0 mL、0.051 mol)を添加し、その結果得られた混合物を16時間還流した。混合物を氷水に注ぎ、1 N HClで酸性にした(pHを ~3に調整した)。生成物を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をCH2Cl2/メタノール (最大MeOH 5%)で溶出するCombiFlashで精製した。
LC-MS: 513.1 (M+H)+
【０２４０】
実施例 27
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンジヒドロクロリド 
【化４４】
2008520700.tif 000045
【０２４１】
メタノール (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (0.490 g、0.000997 mol、実施例 26のように調製)を、1,4-ジオキサン中の塩化水素(4.0 M、1.00 mL)で室温で3時間処理した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を減圧下で乾燥させ、所望の生成物を得た。
LC-MS: 412.2 (M+H)+
【０２４２】
実施例 28
(1R)-1’-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４５】
2008520700.tif 000046
【０２４３】
アセチル クロリド (3.2 uL、0.000045 mol) をアセトニトリル (0.5 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (7.5 mg、0.000018 mol、実施例 28のように調製)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (9.5 uL、0.000054 mol) の混合物に添加した。室温で30分間撹拌後、粗反応混合物を分取-LCMSで精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 454.2 (M+H)+
【０２４４】
実施例 29
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４６】
2008520700.tif 000047
【０２４５】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 468.2 (M+H)+
【０２４６】
実施例 30
(1R)-1’-[4-(4-ブチリルピペラジン-1-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４７】
2008520700.tif 000048
【０２４７】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 482.2 (M+H)+
【０２４８】
実施例 31
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化４８】
2008520700.tif 000049
【０２４９】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 480.2 (M+H)+
【０２５０】
実施例 32
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化４９】
2008520700.tif 000050
【０２５１】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
【０２５２】
実施例 33
エチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５０】
2008520700.tif 000051
【０２５３】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 484.2 (M+H)+
【０２５４】
実施例 34
プロピル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５１】
2008520700.tif 000052
【０２５５】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 498.2 (M+H)+
【０２５６】
実施例 35
イソブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５２】
2008520700.tif 000053
【０２５７】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.2 (M+H)+
【０２５８】
実施例 36
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化５３】
2008520700.tif 000054
【０２５９】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 504.1 (M+H)+
【０２６０】
実施例 37
tert-ブチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５４】
2008520700.tif 000055
【０２６１】
この化合物は、実施例 26と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.2 (M+H)+
【０２６２】
実施例 38
(1R)-1’-(2-メチル-4-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ジヒドロクロリド 
【化５５】
2008520700.tif 000056
【０２６３】
この化合物は、実施例 27と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 392.2 (M+H)+
【０２６４】
実施例 39
メチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５６】
2008520700.tif 000057
【０２６５】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
【０２６６】
実施例 40
エチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５７】
2008520700.tif 000058
【０２６７】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 464.2 (M+H)+
【０２６８】
実施例 41
プロピル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５８】
2008520700.tif 000059
【０２６９】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.2 (M+H)+
【０２７０】
実施例 42
プロプ-2-イン-1-イル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化５９】
2008520700.tif 000060
【０２７１】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 474.2 (M+H)+
【０２７２】
実施例 43
イソプロピル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化６０】
2008520700.tif 000061
【０２７３】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.2 (M+H)+
【０２７４】
実施例 44
イソブチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化６１】
2008520700.tif 000062
【０２７５】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.2 (M+H)+
【０２７６】
実施例 45
(1R)-1’-{2-メチル-4-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６２】
2008520700.tif 000063
【０２７７】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
【０２７８】
実施例 46
(1R)-1’-{4-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６３】
2008520700.tif 000064
【０２７９】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 484.2 (M+H)+
【０２８０】
実施例 47
(1R)-1’-[4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６４】
2008520700.tif 000065
【０２８１】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.2 (M+H)+
【０２８２】
実施例 48
(1R)-1’-[2-メチル-4-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６５】
2008520700.tif 000066
【０２８３】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.2 (M+H)+
【０２８４】
実施例 49
(1R)-1’-[4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６６】
2008520700.tif 000067
【０２８５】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.2 (M+H)+
【０２８６】
実施例 50
(1R)-1’-{4-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６７】
2008520700.tif 000068
【０２８７】
この化合物は、実施例 28と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 460.2 (M+H)+
【０２８８】
実施例 51
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(9H-プリン-9-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６８】
2008520700.tif 000069
【０２８９】
1,4-ジオキサン (0.268 mL、0.00344 mol)中の(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (30.0 mg、0.0000738 mol、実施例 22のように調製) の溶液に、 (1S,2S)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.1 mg、0.000015 mol)、ヨウ化銅(I) (1.4 mg、0.0000074 mol)、9H-プリン (13 mg、0.00011 mol)および炭酸カリウム (0.0214 g、0.000155 mol)を添加した。反応混合物を加熱して還流し、16時間撹拌した。粗反応混合物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 446.1 (M+H)+
【０２９０】
実施例 52
(1R)-1’-[4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化６９】
2008520700.tif 000070
【０２９１】
この化合物は、実施例 51と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.2 (M+H)+
【０２９２】
実施例 53
(1R)-1’-[4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７０】
2008520700.tif 000071
【０２９３】
この化合物は、実施例 51と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 379.1 (M+H)+
【０２９４】
実施例 54
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７１】
2008520700.tif 000072
【０２９５】
この化合物は、実施例 51と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 408.1 (M+H)+
【０２９６】
実施例 55
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン  
【化７２】
2008520700.tif 000073
【０２９７】
この化合物は、実施例 51と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 394.1 (M+H)+
【０２９８】
実施例 56
(1R)-1’-(4-モルホリン-4-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７３】
2008520700.tif 000074
【０２９９】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 379.1 (M+H)+
【０３００】
実施例 57
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
【化７４】
2008520700.tif 000075
【０３０１】
工程 1.  tert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
テトラヒドロフラン (200.0 mL、2.466 mol)中の-78℃の tert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート (10.50 g、0.05270 mol) の溶液に、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン (55.96 mL)中の1.000 Mのリチウムヘキサメチルジシラジドを添加した。-78℃で1時間撹拌後、固体のN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (20.00 g、0.05598 mol) を添加した。 反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで徐々に室温まで昇温させ、さらに16時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をエーテルで希釈した。混合物 を1 N HCl、1 N NaOH および塩水で続けて洗浄した。有機層を次いで乾燥させ、蒸発させ乾燥させた。残渣をヘキサン中の0〜20% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムにかけ、所望のエノールトリフラートを得た。
LC-MS (ESI): 232.0 (M-Boc)+
【０３０２】
工程 2.  tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
1L フラスコに、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2] ジオキサボロラニル] (13.0 g、0.0511 mol) [ビス(ピナコラート)ジボラン]、酢酸ナトリウム (11.4 g、0.139 mol)、{ジクロロメタンと(1:1)複合体となった[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) } (1.1 g、0.0014 mol、[PdCl2dppf],) 1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.77 g、0.0014 mol、[dppf])および1,4-ジオキサン (100 mL)を入れた。1,4-ジオキサン (200 mL)中のtert-ブチル 4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (15.4 g、0.0465 mol) の溶液を上記混合物に窒素雰囲気下で添加した。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下で80℃で一晩撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、EtOAc (3x)で抽出した。合した有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中の0-10% EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物をオフホワイトのワックス様固体として得た。生成物の構造は1H NMR 分光法により確認した。
【０３０３】
工程 3.  
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL、0.013 mol)中のtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.10 g、0.00032 mol)および(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (0.16 g、0.00039 mol、実施例22のように調製) の溶液に、 ジクロロメタンと(1:1)複合体になった[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (20 mg、0.00002 mol) および炭酸カリウム (0.13 g、0.00097 mol)を添加し、混合物を100℃で窒素下で16時間加熱した。生成物をシリカゲルの短い栓でろ過し、酢酸エチルで洗浄した。揮発性物質を除き、粗生成物をヘキサン/EtOAc(最大EtOAc 60%)で溶出するCombiFlashで精製した。
LC-MS: 453.1/455.1 (M+H-Bu(56))+
【０３０４】
実施例 58
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７５】
2008520700.tif 000076
【０３０５】
塩化メチレン (0.2 mL、0.003 mol)中のtert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.10 g、0.00020 mol、実施例57のように調製) の溶液に、1,4-ジオキサン (2.0 mL)中の4.0 Mの塩化水素を添加し、その結果得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、形成した沈殿をろ過し、乾燥させ、所望の生成物を得た。
LC-MS: 409.1/411.1 (M+H)+
【０３０６】
実施例 59
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
【化７６】
2008520700.tif 000077
【０３０７】
メチル クロロホーメート (0.010 mL、0.0001 mol) を塩化メチレン (0.8 mL、0.01 mol)中の(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (19.6 mg、0.0000479 mol、実施例58のように調製)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (28 μL、0.00016 mol) の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物をTFAの添加により酸性にし、揮発性物質を除き、残渣を得、それを分取-HPLCにより精製した。
LC-MS: 467.1/469.1 (M+H)+
【０３０８】
実施例 60
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７７】
2008520700.tif 000078
【０３０９】
この化合物は、実施例 59と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 479.2/481.2 (M+H)+
【０３１０】
実施例 61
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1-イソブチリルピペリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化７８】
2008520700.tif 000079
【０３１１】
Pd/C (5 wt%、Degussa type F101 ra/w、Aldrich # 330159、1.0 mg) をメタノール (1.0 mL、0.025 mol)中の(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1-イソブチリル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (4.0 mg、0.0000084 mol、実施例60のように調製)の溶液に添加し、反応混合物を水素バルーン下で2時間撹拌した(LC-MSにより完了が示された)。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 481.2 (M+H)+
【０３１２】
実施例 62
メチル 4-(4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート 
【化７９】
2008520700.tif 000080
【０３１３】
工程 1.  tert-ブチル 4-(4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート 
炭素上のPd (20 mg、10%) をメタノール (5.0 mL、0.12 mol)およびDMF (0.5 mL)中のtert-ブチル 4-(4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (0.15 g、0.00032 mol、実施例 57の合成に用いたものと類似の手順を用いて調製) の溶液に添加し、混合物を水素バルーン下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の揮発性物質を除き、所望の生成物を得た。
LC-MS: 499.2 (M+Na)+
【０３１４】
工程 2.  (1R)-1’-(4-ピペリジン-4-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン ヒドロクロリド 
この化合物は、実施例 58と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 377.2 (M+H)+
【０３１５】
工程 3.  メチル 4-(4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
この化合物は、実施例 59と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.2 (M+H)+
【０３１６】
実施例 63
(1R)-1’-(5-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８０】
2008520700.tif 000081
【０３１７】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.0/407.9 (M+H)+
【０３１８】
実施例 64
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８１】
2008520700.tif 000082
【０３１９】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.1/346.1 (M+H)+
【０３２０】
実施例 65
(1R)-1’-(2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８２】
2008520700.tif 000083
【０３２１】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.0/346.0 (M+H)+
【０３２２】
実施例 66
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８３】
2008520700.tif 000084
【０３２３】
水(0.20 mL)中の炭酸ナトリウム (21.2 mg、0.000200 mol) の溶液をトルエン (200.0 uL、0.001878 mol)およびエタノール (100.00 uL、0.0017127 mol)中の(1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (40.7 mg、0.000100 mol、実施例22のように調製)、(5-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸 (18.4 mg、0.000120 mol) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (3.5 mg、0.0000030 mol) の混合物に添加した。その結果得られた混合物をマイクロ波で120℃で20分間照射した。酢酸エチル (5 mL) を添加し、混合物を水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をDMFに溶解し、分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 435.2 (M+H)+
【０３２４】
実施例 67
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８４】
2008520700.tif 000085
【０３２５】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 423.1 (M+H)+
【０３２６】
実施例 68
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８５】
2008520700.tif 000086
【０３２７】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.2 (M+H)+
【０３２８】
実施例 69
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピリミジン-5-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８６】
2008520700.tif 000087
【０３２９】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 406.2 (M+H)+
【０３３０】
実施例 70
(1R)-1’-(2-クロロ-4-ピラジン-2-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化８７】
2008520700.tif 000088
【０３３１】
この化合物は、実施例 66の合成について記載のものと類似の手順を用い、ただし、有機金属カップリングパートナーを変えて調製した: 2-クロロピラジンを実施例 57、工程 2の合成について記載したものと類似の手順を用いて{ (1R)-1’-(4-ブロモ-2-クロロベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (実施例 22)から出発して}調製した(1R)-1’-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オンにカップリングさせた。
LC-MS: 406.1 (M+H)+
【０３３２】
実施例 71
3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-カルボニトリル
【化８８】
2008520700.tif 000089
【０３３３】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 429.1 (M+H)+
【０３３４】
実施例 72
(1R)-1’-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化８９】
2008520700.tif 000090
【０３３５】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.1 (M+H)+
【０３３６】
実施例 73
(1R)-1’-{[3-クロロ-3’-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化９０】
2008520700.tif 000091
【０３３７】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.1 (M+H)+
【０３３８】
実施例 74
3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-カルボキサミド
【化９１】
2008520700.tif 000092
【０３３９】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.1 (M+H)+
【０３４０】
実施例 75
(1R)-1’-[(3’-アミノ-3-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化９２】
2008520700.tif 000093
【０３４１】
この化合物は、実施例 66と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 419.1 (M+H)+
【０３４２】
実施例 76
メチル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート 
【化９３】
2008520700.tif 000094
【０３４３】
この化合物は、実施例 59と類似の手順を用いて(1R)-1’-[(3’-アミノ-3-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (実施例 75)から出発して調製した。 
LC-MS: 477.0 (M+H)+
【０３４４】
実施例 77
プロピル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート 
【化９４】
2008520700.tif 000095
【０３４５】
この化合物は、実施例 76と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 505.1 (M+H)+
【０３４６】
実施例 78
イソブチル (3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)カルバメート 
【化９５】
2008520700.tif 000096
【０３４７】
この化合物は、実施例 76と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 519.0 (M+H)+
【０３４８】
実施例 79
(1R)-1’-{[3-クロロ-3’-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化９６】
2008520700.tif 000097
【０３４９】
(1R)-1’-[(3’-アミノ-3-クロロビフェニル-4-イル)カルボニル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (10 mg、0.00002 mol; 実施例 75) をTHF (0.5 mL) に溶解し、これに4-ジメチルアミノピリジン(0.0044 g、0.000036 mol)および 4-ブロモブタノイルクロリド (3.6 μL、0.000031 mol)を添加した。混合物を3時間室温で撹拌し、次いでNaH (29 mg、60重量％、油分散液) を添加した(その結果沸騰し、溶液は黄色に変化した)。2時間撹拌後、反応混合物をH2Oの添加、次いで飽和NH4Clの添加によりクエンチした。溶液をEtOAc (15 mL)およびH2O (5 mL)で希釈し、その結果得られた層を分離した。水層をEtOAc (3 x 5 mL)で抽出し、合した有機層をH2O (5 mL)、次いで塩水 (2 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ (NaSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 487.1 (M+H)+
【０３５０】
実施例 80
(1R)-1’-(1-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化９７】
2008520700.tif 000098
【０３５１】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.2 (M+H)+
【０３５２】
実施例 81
(1R)-1’-(2-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化９８】
2008520700.tif 000099
【０３５３】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 344.2 (M+H)+
【０３５４】
実施例 82
(1R)-1’-(3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化９９】
2008520700.tif 000100
【０３５５】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 376.2 (M+H)+
【０３５６】
実施例 83
(1R)-1’-(6-メトキシ-1-ナフトイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１００】
2008520700.tif 000101
【０３５７】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 374.2 (M+H)+
【０３５８】
実施例 84
(3’-クロロ-4’-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}ビフェニル-3-イル)メチル ジメチルカルバメート 
【化１０１】
2008520700.tif 000102
【０３５９】
(1R)-1’-{[3-クロロ-3’-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-4-イル]カルボニル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (8.5 mg、0.000020 mol; 実施例73のように調製) をDMF (0.5 mL)に溶解し、これに水素化ナトリウム (2.0 mg、0.000050 mol) を添加した(溶液は添加により黄色に変化した)。5分間撹拌後、N,N-ジメチルカルバモイル クロリド (5.4 μL、0.000059 mol) を添加した(黄色は消えた)。反応混合物を一晩撹拌し、LC/MSデータにより、生成物が形成したことが示された。TFAを添加してpHを ~2にし、溶液を1時間撹拌して閉環させてラクトンとした。粗生成物を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC/MS: 505.0/507.0 (M+H)+
【０３６０】
実施例 85
2-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル アセテート
【化１０２】
2008520700.tif 000103
【０３６１】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 366.2 (M+H)+
【０３６２】
実施例 86
メチル 4-(3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート 
【化１０３】
2008520700.tif 000104
【０３６３】
この化合物は、実施例 1と類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.2 (M+H)+
【０３６４】
実施例 87
tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート 
【化１０４】
2008520700.tif 000105
【０３６５】
ジエチル アゾジカルボキシラート (15.0 μL、0.0000953 mol) をテトラヒドロフラン (1.0 mL、0.012 mol)中の(1R)-1’-(2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン (13.2 mg、0.0000384 mol)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (19.0 mg、0.0000944 mol) およびトリフェニルホスフィン (25.0 mg、0.0000953 mol) の混合物に添加した。混合物を室温で16時間撹拌後、粗反応混合物をDMF (0.8 mL)で希釈し、分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 528.1 (M+H)+
【０３６６】
実施例 88
メチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
【化１０５】
2008520700.tif 000106
【０３６７】
工程 1.  4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル]-2-メチル安息香酸 
1,4-ジオキサン (3.00 mL、0.0384 mol)および水 (0.1 mL)中の4-ブロモ-2-メチル安息香酸 (86.02 mg、0.0004000 mol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (123.7 mg、0.0004000 mol、実施例 57、工程1および2にて調製)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (14 mg、0.000012 mol)および炭酸ナトリウム (84.8 mg、0.000800 mol) の混合物をマイクロ波で120℃で15分間照射した。混合物を1 N HClで酸性にし (pH を~ 3.0に調整した)、酢酸エチル (10 mL) で希釈した。混合物を水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで溶出するCombiFlashで精製し、所望の生成物を得た。
【０３６８】
工程 2.  tert-ブチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
この化合物は実施例 1の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.3 (M+H)+
【０３６９】
工程 3.  メチル 4-(3-メチル-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
標題化合物は実施例 59の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【０３７０】
実施例 89
メチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート 
【化１０６】
2008520700.tif 000107
【０３７１】
この化合物は、tert-ブチル 4-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート (実施例 87)から出発して実施例 59の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【０３７２】
実施例 90
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１０７】
2008520700.tif 000108
【０３７３】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 503.1 (M+H)+
【０３７４】
実施例 91
tert-ブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１０８】
2008520700.tif 000109
【０３７５】
標題化合物は実施例 26の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.1 (M+H)+
【０３７６】
実施例 92
(1R)-1’-(2-メチル-5-ピペラジン-1-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１０９】
2008520700.tif 000110
【０３７７】
標題化合物は実施例 27の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 392.1 (M+H)+
【０３７８】
実施例 93
メチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１０】
2008520700.tif 000111
【０３７９】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 450.2 (M+H)+
【０３８０】
実施例 94
エチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１１】
2008520700.tif 000112
【０３８１】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 464.2 (M+H)+
【０３８２】
実施例 95
プロピル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１２】
2008520700.tif 000113
【０３８３】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.2 (M+H)+
【０３８４】
実施例 96
プロプ-2-イン-1-イル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１３】
2008520700.tif 000114
【０３８５】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 474.2 (M+H)+
【０３８６】
実施例 97
イソプロピル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１４】
2008520700.tif 000115
【０３８７】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.2 (M+H)+
【０３８８】
実施例 98
イソブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート 
【化１１５】
2008520700.tif 000116
【０３８９】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.3 (M+H)+
【０３９０】
実施例 99
(1R)-1’-{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１１６】
2008520700.tif 000117
【０３９１】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 470.2 (M+H)+
【０３９２】
実施例 100
(1R)-1’-{5-[4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１１７】
2008520700.tif 000118
【０３９３】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 484.2 (M+H)+
【０３９４】
実施例 101
(1R)-1’-[5-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１１８】
2008520700.tif 000119
【０３９５】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 434.2 (M+H)+
【０３９６】
実施例 102
(1R)-1’-[2-メチル-5-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１１９】
2008520700.tif 000120
【０３９７】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 448.2 (M+H)+
【０３９８】
実施例 103
(1R)-1’-[5-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)-2-メチルベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１２０】
2008520700.tif 000121
【０３９９】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.3 (M+H)+
【０４００】
実施例 104
(1R)-1’-{5-[4-(シクロプロピルカルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１２１】
2008520700.tif 000122
【０４０１】
標題化合物は実施例 28の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 460.3 (M+H)+
【０４０２】
実施例 105
tert-ブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
【化１２２】
2008520700.tif 000123
【０４０３】
標題化合物は実施例 57の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.3 (M+H)+
【０４０４】
実施例 106
メチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート 
【化１２３】
2008520700.tif 000124
【０４０５】
標題化合物は実施例 59の合成について用いたものと類似の手順を用いて、 tert-ブチル 4-(4-メチル-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート (実施例 105)から出発して調製した。
LC-MS: 447.2 (M+H)+
【０４０６】
実施例 107
(1R)-1’-(2-クロロ-4-フェノキシベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１２４】
2008520700.tif 000125
【０４０７】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.1 (M+H)+
【０４０８】
実施例 108
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(1H-インドール-6-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１２５】
2008520700.tif 000126
【０４０９】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 443.1 (M+H)+
【０４１０】
実施例 109
(1R)-1’-[4-(6-アミノピリジン-2-イル)-2-クロロベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１２６】
2008520700.tif 000127
【０４１１】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 420.0 (M+H)+
【０４１２】
実施例 110
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]アセトアミド 
【化１２７】
2008520700.tif 000128
【０４１３】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.1 (M+H)+
【０４１４】
実施例 111
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]-2-メチルプロパンアミド 
【化１２８】
2008520700.tif 000129
【０４１５】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.1 (M+H)+
【０４１６】
実施例 112
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]シクロプロパンカルボキサミド 
【化１２９】
2008520700.tif 000130
【０４１７】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.1 (M+H)+
【０４１８】
実施例 113
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]エタンスルホンアミド 
【化１３０】
2008520700.tif 000131
【０４１９】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 512.1 (M+H)+
【０４２０】
実施例 114
N-[6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]ブタンアミド 
【化１３１】
2008520700.tif 000132
【０４２１】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 490.1 (M+H)+
【０４２２】
実施例 115
メチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート 
【化１３２】
2008520700.tif 000133
【０４２３】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.1 (M+H)+
【０４２４】
実施例 116
エチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート 
【化１３３】
2008520700.tif 000134
【０４２５】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 492.1 (M+H)+
【０４２６】
実施例 117
プロピル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート 
【化１３４】
2008520700.tif 000135
【０４２７】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 506.1 (M+H)+
【０４２８】
実施例 118
イソプロピル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート 
【化１３５】
2008520700.tif 000136
【０４２９】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 506.1 (M+H)+
【０４３０】
実施例 119
イソブチル [6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)ピリジン-2-イル]カルバメート 
【化１３６】
2008520700.tif 000137
【０４３１】
標題化合物は実施例 76の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 520.1 (M+H)+
【０４３２】
実施例 120
(1R)-1’-[2-クロロ-4-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１３７】
2008520700.tif 000138
【０４３３】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 421.1 (M+H)+
【０４３４】
実施例 121
(1R)-1’-(2-クロロ-4-キノリン-7-イルベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１３８】
2008520700.tif 000139
【０４３５】
標題化合物は(1R)-1’-[2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’- ピロリジン]-3-オンおよびキノリン-7-イル トリフルオロメタンスルホナートから出発して実施例 57、工程 2の合成について記載のものと類似のパラジウム触媒カップリング手順を用いて調製した。
LC-MS: 455.1 (M+H)+
【０４３６】
実施例 122
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１３９】
2008520700.tif 000140
【０４３７】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.2 (M+H)+
【０４３８】
実施例 123
(1R)-1’-[4-(4-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１４０】
2008520700.tif 000141
【０４３９】
標題化合物は実施例 1の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 402.2 (M+H)+
【０４４０】
実施例 124
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４１】
2008520700.tif 000142
【０４４１】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 476.2 (M+H)+
【０４４２】
実施例 125
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４２】
2008520700.tif 000143
【０４４３】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 504.2 (M+H)+
【０４４４】
実施例 126
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４３】
2008520700.tif 000144
【０４４５】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.2 (M+H)+
【０４４６】
実施例 127
(1R)-1’-{4-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１４４】
2008520700.tif 000145
【０４４７】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.1 (M+H)+
【０４４８】
実施例 128
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４５】
2008520700.tif 000146
【０４４９】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.1 (M+H)+
【０４５０】
実施例 129
5-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４６】
2008520700.tif 000147
【０４５１】
標題化合物は実施例 70の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 476.2 (M+H)+
【０４５２】
実施例 130
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１４７】
2008520700.tif 000148
【０４５３】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.1 (M+H)+
【０４５４】
実施例 131
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４８】
2008520700.tif 000149
【０４５５】
塩化オキサリル (0.08 g、0.0007 mol) を塩化メチレン (3 mL、0.05 mol)中の6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル) ピリジン-2-カルボン酸 (0.060 g、0.00013 mol、実施例 70の合成について記載のものと類似の手順を用いて調製) の懸濁液に添加し、次いで2滴のDMFを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をトルエンと２回共沸した。粗アシルクロリドをアセトニトリル (6 mL)に溶解し、6個の反応容器に分配した。各反応容器を対応するアミンで処理した。この実施例では対応するアミンはN-メチルアミン (12 μL、THF 中2.0 N)およびトリエチルアミン (0.012 mL、0.00008 mol)であった。室温で30分間撹拌後、粗反応混合物を分取-LC/MSで精製し、所望の生成物を得た。
LC-MS: 462.2 (M+H)+
【０４５６】
実施例 132
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１４９】
2008520700.tif 000150
【０４５７】
標題化合物は実施例 131の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。 
LC-MS: 476.1 (M+H)+
【０４５８】
実施例 133
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１５０】
2008520700.tif 000151
【０４５９】
標題化合物は実施例 131の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 476.1 (M+H)+
【０４６０】
実施例 134
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１５１】
2008520700.tif 000152
【０４６１】
標題化合物は実施例 131の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 504.1 (M+H)+
【０４６２】
実施例 135
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-シクロプロピルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１５２】
2008520700.tif 000153
【０４６３】
標題化合物は実施例 131の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.1 (M+H)+
【０４６４】
実施例 136
(1R)-1’-{4-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-2-イル]-2-クロロベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１５３】
2008520700.tif 000154
【０４６５】
標題化合物は実施例 131の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 488.1 (M+H)+
【０４６６】
実施例 137
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１５４】
2008520700.tif 000155
【０４６７】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.1 (M+H)+
【０４６８】
実施例 138
(1R)-1’-[4-(3-ヒドロキシフェノキシ)ベンゾイル]-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１５５】
2008520700.tif 000156
【０４６９】
標題化合物は実施例 1の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 402.2 (M+H)+
【０４７０】
実施例 139
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(2-メチルピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１５６】
2008520700.tif 000157
【０４７１】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 435.2 (M+H)+
【０４７２】
実施例 140
(1R)-1’-{2-クロロ-4-[(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１５７】
2008520700.tif 000158
【０４７３】
標題化合物は実施例 8の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 449.2 (M+H)+
【０４７４】
実施例 141
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)-N-メチルニコチンアミド 
【化１５８】
2008520700.tif 000159
【０４７５】
標題化合物は実施例 4の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 478.0 (M+H)+
【０４７６】
実施例 142
6-(3-クロロ-4-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェノキシ)-N,N-ジエチルニコチンアミド 
【化１５９】
2008520700.tif 000160
【０４７７】
標題化合物は実施例 4の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 520.1 (M+H)+
【０４７８】
実施例 143
(1R)-1’-(4-{[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンゾイル)-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン 
【化１６０】
2008520700.tif 000161
【０４７９】
標題化合物は実施例 1の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 489.1 (M+H)+
【０４８０】
実施例 144
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１６１】
2008520700.tif 000162
【０４８１】
標題化合物は実施例 66の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 462.1 (M+H)+
【０４８２】
実施例 145
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１６２】
2008520700.tif 000163
【０４８３】
標題化合物は実施例 66の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 476.1 (M+H)+
【０４８４】
実施例 146
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N-エチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１６３】
2008520700.tif 000164
【０４８５】
標題化合物は実施例 66の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 476.1 (M+H)+
【０４８６】
実施例 147
5-(4-クロロ-3-{[(1R)-3-オキソ-1’H,3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-1’-イル]カルボニル}フェニル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド 
【化１６４】
2008520700.tif 000165
【０４８７】
標題化合物は実施例 66の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 504.2 (M+H)+
【０４８８】
実施例 148
(1R)-1’-{4-[(6-メチルピリダジン-3-イル)オキシ]ベンゾイル}-3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,3’-ピロリジン]-3-オン
【化１６５】
2008520700.tif 000166
【０４８９】
標題化合物は実施例 1の合成について用いたものと類似の手順を用いて調製した。
LC-MS: 402.2 (M+H)+
【０４９０】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mM スクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【０４９１】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【０４９２】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【０４９３】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【０４９４】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【０４９５】
実施例 C
MR アンタゴニズムを評価するための細胞アッセイ
MR アンタゴニズムについてのアッセイは実質的に以前の記載に従って行うことができる(Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin、1994、9: 217-221)。簡単に説明すると、HEK293/MSR 細胞(Invitrogen Corp.)を以下の３つのプラスミドで共-トランスフェクトする: 1) GAL4 DNA 結合ドメインと鉱質コルチコイド受容体リガンド結合ドメインとの融合タンパク質を発現するよう設計されたプラスミド、2)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流に位置するGAL4 上流活性化配列を含むプラスミド(pFR-LUC、Stratagene、Inc.)および 3)チミジンキナーゼプロモーター (Promega)の下流にクローニングされた ウミシイタケ ルシフェラーゼ レポーター遺伝子を含むプラスミド。トランスフェクションはFuGENE6 試薬 (Roche)を用いて行った。トランスフェクションされた細胞はトランスフェクションの24時間後には、次のアッセイに用いる準備ができている。
【０４９６】
化合物がMRをアンタゴナイズする能力を評価するために、被験化合物を1 nM アルドステロンを追加した細胞培養培地 (E-MEM、10% 剥離木炭 FBS、2 mM L-グルタミン)に希釈し、トランスフェクションされた細胞に16-18 時間供給する。細胞を被験化合物とアルドステロンとともにインキュベーションした後、ホタルルシフェラーゼ活性(アルドステロンによるMR アゴニズムの指標)および ウミシイタケ ルシフェラーゼ活性(標準化対照)をDual-Glo Luciferae Assay System (Promega)を用いて測定した。鉱質コルチコイド受容体のアンタゴニズムは被験化合物がアルドステロン誘導性ホタルルシフェラーゼ活性を減弱する能力をモニターすることによって測定する。
【０４９７】
IC50が100μM以下の化合物を活性であるとみなす。
【０４９８】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2008520700.tif 000173
2008520700.tif 000174
2008520700.tif 000175
2008520700.tif 000176