(57)【要約】  本発明は、抗菌性アミドマクロサイクルおよびその製造方法、疾患の処置および／または予防のためのその使用、および疾患、特に細菌性感染症を処置および／または予防する薬剤を製造するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008514561.tif 000349
『式中、
Ｒ７は、式：
【化２】
2008514561.tif 000350
（ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシであり、
＊は、炭素原子に対する結合部位である）の基を表し、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、式：
【化３】
2008514561.tif 000351
「ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化４】
2008514561.tif 000352
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して式：
＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
《式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化５】
2008514561.tif 000353
〈式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化６】
2008514561.tif 000354
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化７】
2008514561.tif 000355
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数であ
る〉の基を表す》の基を表し、
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
または式：
【化８】
2008514561.tif 000356
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３の数であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］を表すか、
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化９】
2008514561.tif 000357
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化１０】
2008514561.tif 000358
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ、
−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ｂまたは
＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ｂ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
そして、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、互いに独立して式：
【化１１】
2008514561.tif 000359
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｇは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｇは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｇは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｇは、０または１の数であり、
そして、
ｌｇは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、０または１の数であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、１、２、３または４の数である｝
の基を表し、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化１２】
2008514561.tif 000360
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、０または１の数であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］
の基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時に水素ではない、
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化１３】
2008514561.tif 000361
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
］の基を表す｝の基を表し、
ｄおよびｅは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
ｋは、０または１の数であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化１４】
2008514561.tif 000362
は、互いに独立して、ｗ、ｘまたはｙが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていて
もよい」の基を表す』
の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項２】
式：
【化１５】
2008514561.tif 000363
（式中、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、請求項１の定義と同様である）
に該当することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項３】
Ｒ３が、式：
【化１６】
2008514561.tif 000364
《ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化１７】
2008514561.tif 000365
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
Ｒ８は、式：
＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
〈式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化１８】
2008514561.tif 000366
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、
＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは
＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化１９】
2008514561.tif 000367
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化２０】
2008514561.tif 000368
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数であ
る｝の基を表す〉の基を表し、
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨまたは式：
【化２１】
2008514561.tif 000369
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３の数であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］の基を表すか、
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化２２】
2008514561.tif 000370
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化２３】
2008514561.tif 000371
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
］の基である｝の基を表し、
ｋは、０または１の数であり、
ｌ、ｗおよびｘは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化２４】
2008514561.tif 000372
は、互いに独立して、ｗまたはｘが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい》の基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項４】
Ｒ３が、式：
【化２５】
2008514561.tif 000373
《ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１２は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
〈式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化２６】
2008514561.tif 000374
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化２７】
2008514561.tif 000375
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化２８】
2008514561.tif 000376
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数である｝
の基を表す〉の基を表し、
ｙは、１、２、３または４の数であり、
【化２９】
2008514561.tif 000377
は、ｙが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい》の基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項５】
Ｒ３が、式：
【化３０】
2008514561.tif 000378
｛ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化３１】
2008514561.tif 000379
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、０または１の数であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して１、２、３または４の数である］の基  を表し、
ｄは、１、２または３の数である｝の基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項６】
Ｒ３が、式：
【化３２】
2008514561.tif 000380
｛ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化３３】
2008514561.tif 000381
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、０または１の数であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］の
基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時に水素ではなく、
ｅは、１、２または３の数である｝の基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つ。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物の一つの製造方法であって、
［Ａ］式：
【化３４】
2008514561.tif 000382
（式中、Ｒ２およびＲ７は、請求項１に示される意味を有し、そしてｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
の化合物を、二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、請求項１に示される意味を有する）
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共におよび/または水素化分解によって反応させること、
または、
［Ｂ］式：
【化３５】
2008514561.tif 000383
（式中、Ｒ２およびＲ７は、請求項１に示される意味を有し、そしてＺは、ベンジルオキシカルボニルを表す）
の化合物を、二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、請求項１に示される意味を有する）
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共にまたは水素化分解によって反応させること、
を特徴とする方法。
【請求項８】
化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、クロマトグラフィーによって塩基を添加して化合物に変換することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の一つの製造方法。
【請求項９】
疾患の処置および/または予防のための請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
疾患の処置および/または予防用の薬剤を製造するための、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
細菌性疾患の処置および/または予防用の薬剤を製造するための請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の不活性な、非毒性の薬学的に許容し得る補助剤を含む薬剤。
【請求項１３】
細菌性感染症の処置および/または予防のための請求項１２に記載の薬剤。
【請求項１４】
抗菌的に有効な量の請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物または請求項１２または請求項１３に記載の薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の細菌性感染症を制御する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性アミドマクロサイクル（macrocycle）およびその製造方法、疾患の処置および/または予防のためのその使用、および疾患、特に細菌性感染症の処置および/または予防する薬剤を製造するためのその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ ０３/１０６４８０およびＷＯ ０４/０１２８１６には、抗菌活性を有し、それぞれ、アミドおよびエステル置換基を有しているビフェノマイシンＢ(biphenomycin B)系のマクロサイクルが述べられている。
【０００３】
ＵＳ ３,４５２,１３６、R. U. Meyer, Stuttgart University, Germany 1991の論文、V. Leitenberger, Stuttgart University, Germany 1991の論文、Synthesis (1992), (10), 1025-30、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1992), (1), 123-30, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (10), 744, Synthesis (1991), (5), 409-13, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1991), (5), 275-7, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1462-8, J. Antibiot. (1985), 38(11), 1453-61には、天然物ビフェノマイシンＢが抗菌活性を有しているものとして述べられている。Synlett(2003), 4, 522-526には、ビフェノマイシンＢを合成するいくつかの工程が述べられている。
【０００４】
Chirality (1955), 7(4), 181-92, J. Antibiot. (1991), 44(6), 674-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7323-7, J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(19), 7328-33, J. Org. Chem. (1987), 52(24), 5435-7, Anal. Biochem. (1987), 165(1), 108-13, J. Org. Chem. (1985), 50(8), 1341-2, J. Antibiot. (1993), 46(3), C-2, J. Antibiot. (1993), 46(1), 135-40, Synthesis (1992), (12), 1248-54, Appl. Environ. Microbiol. (1992), 58(12), 3879-8, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1992), (13), 951-3には、構造的に関連する天然物である、マクロサイクルに更にヒドロキシ基置換を有するビフェノマイシンＡが述べられている。
【０００５】
この天然物は、特性の点で抗菌性薬剤の必要条件を満たしていない。抗菌活性を有する構造的に異なった薬剤は市場で利用可能であるが、耐性の出現が頻繁に起こりうる。それ故、優れたより効果のある治療のための新規薬剤が必要である。
【０００６】
それ故、本発明の一つの目的は、ヒトおよび動物の細菌性疾患の処置のための同等若しくは改善された抗菌効果を有する新規な代替化合物を提供することである。
【０００７】
この天然物のカルボキシル基が塩基基を含むアミド基によって置き換えられているこうした天然物のある誘導体が、ビフェノマイシン耐性Ｓ.アウレウス株(S. aureus strains)(ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７）に対する抗菌活性を有していることが、驚くべきことに見出された。
【０００８】
加えて、この誘導体は、Ｓ.アウレウス野生株およびビフェノマイシン耐性Ｓ.アウレウス株の自然発生的耐性率の改善を示す。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式：
【化１】
2008514561.tif 000002
『式中、
Ｒ７は、式：
【化２】
2008514561.tif 000003
（ここで、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
＊は、炭素原子に対する結合部位である）の基を表し、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルを表し、
【００１０】
Ｒ３は、式：
【化３】
2008514561.tif 000004
【００１１】
「ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化４】
2008514561.tif 000005
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
【００１２】
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して式：
＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
《式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化５】
2008514561.tif 000006
〈式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
【００１３】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化６】
2008514561.tif 000007
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００１４】
Ｒ１６ａは、式：
【化７】
2008514561.tif 000008
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数であ
る〉の基を表す》の基を表し、
【００１５】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
または式：
【化８】
2008514561.tif 000009
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３の数であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］の基を表すか、
または、
【００１６】
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化９】
2008514561.tif 000010
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００１７】
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化１０】
2008514561.tif 000011
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ、
＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ、＊−ＣＯＮＨＲ１４ｂまたは
＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ｂ
〔式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
【００１８】
そして、
Ｒ１４ｂおよびＲ１５ｂは、互いに独立して式：
【化１１】
2008514561.tif 000012
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｇは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｇは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｇは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｇは、０または１の数であり、
そして、
ｌｇは、１、２、３または４の数である）の基を表す〕を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、０または１の数であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］
の基を表し、
【００１９】
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化１２】
2008514561.tif 000013
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨまたは＊−
（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、０または１の数であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］
の基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時に水素ではなく、
【００２０】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化１３】
2008514561.tif 000014
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
］の基を表す｝の基を表し、
【００２１】
ｄおよびｅは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
ｋは、０または１の数であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化１４】
2008514561.tif 000015
は、互いに独立して、ｗ、ｘまたはｙが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていて
もよい」の基を表す』
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
【００２２】
式（Ｉ）に包含され、下記に言及されている化合物が、塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物でない限り、本発明化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物であり、そして、式（Ｉ）に包含され、かつ代表的実施形態として下記に言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物である。
【００２３】
本発明化合物は、その構造によっては、立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）として存在することができる。それ故、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそのそれぞれの混合物に関連する。立体異性体的に純粋な成分はエナンチマーおよび/またはジアステレオマーのこうした混合物からキラル相のクロマトグラフィーまたはキラルアミンまたはキラル酸を用いる結晶化のような公知の方法で単離することができる。
本発明は、またその化合物の構造によっては、その化合物の互変異性体に関連する。
【００２４】
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明化合物の生理学的に許容される塩である。
化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２５】
化合物（Ｉ）の生理学的に許容される塩には、また、例証かつ好ましいものとして、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアから誘導されるアンモニウム塩または、例証かつ好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンのような１から１６までの炭素原子を有する有機アミンのような通例の塩基との塩が含まれる。
【００２６】
本発明では、溶媒和物は、溶媒分子と配位結合（coordination)して、固体または液体状態の複合体を形成する化合物のそれらの形態を指す。水和物は、配位結合が、水との間でおこなわれる溶媒和物の特定の形態である。
【００２７】
炭素原子上の記号＃は、この炭素原子での立体配置に関してこの化合物がエナンチオピュアな形態であるということを意味し、この発明に関して鏡像異性体過剰率が９０％以上（＞９０％ ｅｅ）であることを意味する。
【００２８】
Ｒ３が示す基の式において、線の端点のそばにある＊は、炭素原子またはＣＨ２基を示すのではなく、Ｒ３が結合している窒素原子に対する結合部分である。
【００２９】
Ｒ７が示す基の式において、線の端点のそばにある＊は、炭素原子またはＣＨ２基を示すのではなく、Ｒ７が結合している炭素原子に対する結合部分である。
【００３０】
本発明では、式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ７が、式：
【化１５】
2008514561.tif 000016
（ここで
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを示し、
＊は、炭素原子に対する結合部位である）の基を表し、
Ｒ２が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３が、式：
【化１６】
2008514561.tif 000017
【００３１】
「ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化１７】
2008514561.tif 000018
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
【００３２】
Ｒ８およびＲ１２は、互いに独立して式：
＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
《式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化１８】
2008514561.tif 000019
〈式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
【００３３】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化１９】
2008514561.tif 000020
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基である］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００３４】
Ｒ１６ａは、式：
【化２０】
2008514561.tif 000021
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
〉の基を表す》の基を表し、
【００３５】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
または式：
【化２１】
2008514561.tif 000022
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３の数であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］の基を表すか、
【００３６】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化２２】
2008514561.tif 000023
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００３７】
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化２３】
2008514561.tif 000024
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラ
ジン環を形成し、
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、１、２または３の数である］を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、０または１の数であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して、１、２、３または４の数である｝
の基を表し、
【００３８】
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化２４】
2008514561.tif 000025
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｅ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、０または１の数であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］
の基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時に水素ではなく、
【００３９】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化２５】
2008514561.tif 000026
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表
し、
【００４０】
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
］の基を表す｝の基を表し、
ｄおよびｅは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
ｋは、０または１の数であり、
ｌ、ｗ、ｘおよびｙは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化２６】
2008514561.tif 000027
は、互いに独立して、ｗ、ｘまたはｙが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい」の基を表す、式（Ｉ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が優先される。
【００４１】
本発明では、式：
【化２７】
2008514561.tif 000028
（式中、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表し、
Ｒ２は、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ３は、上記の定義と同様である）
の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００４２】
本発明では、式（Ｉ）または式（Ｉａ）において、
Ｒ３が、式：
【化２８】
2008514561.tif 000029
《ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化２９】
2008514561.tif 000030
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
【００４３】
Ｒ８は、式：＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
〈式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化３０】
2008514561.tif 000031
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
【００４４】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化３１】
2008514561.tif 000032
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
【００４５】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化３２】
2008514561.tif 000033
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表す、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数であ
る｝の基を表す〉の基を表し、
【００４６】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
または式：
【化３３】
2008514561.tif 000034
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）の基を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３の数であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］の基を表すか、
【００４７】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）の基を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化３４】
2008514561.tif 000035
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００４８】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化３５】
2008514561.tif 000036
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン
環を形成し、
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
【００４９】
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
］の基を表す｝の基を表し、
ｋは、０または１の数であり、
ｌ、ｗ、およびｘは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化３６】
2008514561.tif 000037
は、互いに独立して、ｗまたはｘが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい》の基を表す式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００５０】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、
Ｒ３が式：
【化３７】
2008514561.tif 000038
｛ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４は、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５は、式：
【化３８】
2008514561.tif 000039
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２３は、水素または式：
＊−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨ２
（ここで、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
ｎおよびｏは、互いに独立して１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｍは、０または１の数である］の基を表し、
ｋは、０または１の数であり、
ｌは、１、２、３または４の数である｝の基を表す式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物が特に優先される。
【００５１】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、
Ｒ３が、式：
【化３９】
2008514561.tif 000040
《ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ８は、式：
＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
〈式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
【００５２】
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して式：
【化４０】
2008514561.tif 000041
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
【００５３】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化４１】
2008514561.tif 000042
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
【００５４】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ１６ａは、式：
【化４２】
2008514561.tif 000043
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数である｝
の基を表す〉の基を表し、
【００５５】
Ｒ９およびＲ１１は、互いに独立して、水素、メチル、＊−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ
または式：
【化４３】
2008514561.tif 000044
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２０は、水素または＊−（ＣＨ２）ｉ−ＮＨＲ２２
（式中、
Ｒ２２は、水素またはメチルを表し、
そして、
ｉは、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ２１は、水素またはメチルを表し、
ｆは、０、１、２または３であり、
ｇは、１、２または３の数であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である］を表し、
【００５６】
または、
Ｒ８は、＊−（ＣＨ２）Ｚ１−ＯＨ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１は、１、２または３の数である）を表し、
かつ、
Ｒ９は、式：
【化４４】
2008514561.tif 000045
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
そして、
ｈは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
Ｒ１０は、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００５７】
Ｒ２４は、式＊−ＣＯＮＨＲ２５
｛式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ２５は、式：
【化４５】
2008514561.tif 000046
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｆは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｆは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｆは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｆおよびＲ６ｆは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジ
ン環を形成し、
【００５８】
Ｒ８ｆおよびＲ１２ｆは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｆ−ＯＨまたは＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｆ−ＮＨＲ１３ｆ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｆは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｆおよびＺ２ｆは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｆおよびＲ１１ｆは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｆは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｆは、０または１の数であり、
そして、
ｌｆ、ｗｆ、ｘｆおよびｙｆは、互いに独立して、１、２、３または４の数であ
る］の基を表す｝の基を表し、
ｗおよびｘは、互いに独立して、１、２、３または４の数であり、
【化４６】
2008514561.tif 000047
は、互いに独立して、ｗまたはｘが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい》の基を表す式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた特に優先される。
【００５９】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、
Ｒ３が、式：
【化４７】
2008514561.tif 000048
《ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１２は、式＊−ＣＯＮＨＲ１４または＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５
〈式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、互いに独立して、式：
【化４８】
2008514561.tif 000049
｛式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ａは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ａは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ａは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環
を形成し、
【００６０】
Ｒ８ａおよびＲ１２ａは、互いに独立して、
＊−（ＣＨ２）Ｚ１ａ−ＯＨ、＊−（ＣＨ２）Ｚ２ａ−ＮＨＲ１３ａ、
＊−ＣＯＮＨＲ１４ａまたは＊−ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１５ａ
［式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｚ１ａおよびＺ２ａは、互いに独立して、１、２または３の数であり、
Ｒ１３ａは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｒ１４ａおよびＲ１５ａは、互いに独立して式：
【化４９】
2008514561.tif 000050
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｃは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｃは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｃは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｃは、０または１の数であり、
そして、
ｌｃは、１、２、３または４の数である）の基を表す］を表し、
Ｒ９ａおよびＲ１１ａは、互いに独立して水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ａは、アミノまたはヒドロキシを表し、
【００６１】
Ｒ１６ａは、式：
【化５０】
2008514561.tif 000051
（式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｄは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｄは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｄは、水素またはアミノエチルを表し、
ｋｄは、０または１の数であり、
そして、
ｌｄは、１、２、３または４の数である）の基を表し、
ｋａは、０または１の数であり、
そして、
ｌａ、ｗａ、ｘａおよびｙａは、互いに独立して、１、２、３または４の数である
｝の基を表す〉の基を表し、
ｙは、１、２、３または４の数であり、
【化５１】
2008514561.tif 000052
は、ｙが３である場合には、ヒドロキシ基を持っていてもよい》の基を表す式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００６２】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、
Ｒ３が、式：
【化５２】
2008514561.tif 000053
｛ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ａは、結合またはフェニルを表し、
Ｒ１６およびＲ１７は、互いに独立して、式：
【化５３】
2008514561.tif 000054
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｂは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｂは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｂは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を
形成し、
【００６３】
Ｒ８ｂおよびＲ１２ｂは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｂ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｂ−ＮＨＲ１３ｂ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｂは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｂおよびＺ２ｂは、互いに独立して、１、２または３である）を表し、
Ｒ９ｂおよびＲ１１ｂは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｂは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｂは、０または１の数であり、
ｌｂ、ｗｂ、ｘｂおよびｙｂは、互いに独立して１、２、３または４の数である］の基  を表し、
ｄは、１、２または３の数である｝の基を表す式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００６４】
こうした中で特に好ましい化合物は、Ｒ３が、式：
【化５４】
2008514561.tif 000055
の基、
特に式：
【化５５】
2008514561.tif 000056
の基を表す化合物である。
【００６５】
本発明では、式（Ｉ）または（Ｉａ）において、
Ｒ３が、式：
【化５６】
2008514561.tif 000057
｛ここで、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１８およびＲ１９は、互いに独立して、水素または式：
【化５７】
2008514561.tif 000058
【００６６】
［式中、
＊は、窒素原子に対する結合部位であり、
Ｒ４ｅは、水素、アミノまたはヒドロキシを表し、
Ｒ５ｅは、水素、メチルまたはアミノエチルを表し、
Ｒ６ｅは、水素またはアミノエチルを表すか、
または、
Ｒ５ｅおよびＲ６ｅは、それらが結合している窒素原子と一体となってピペラジン環を  形成し、
Ｒ８ｅおよびＲ１２ｅは、互いに独立して、＊−（ＣＨ２）Ｚ１ｃ−ＯＨ
または＊−（ＣＨ２）Ｚ２ｅ−ＮＨＲ１３ｅ
（式中、
＊は、炭素原子に対する結合部位であり、
Ｒ１３ｅは、水素またはメチルを表し、
そして、
Ｚ１ｅおよびＺ２ｅは、互いに独立して、１、２または３の数である）を表し、
Ｒ９ｅおよびＲ１１ｅは、互いに独立して、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０ｅは、アミノまたはヒドロキシを表し、
ｋｅは、０または１の数であり、
そして、
ｌｅ、ｗｅ、ｘｅおよびｙｅは、互いに独立して、１、２、３または４の数である］の
基を表し、
ここで、Ｒ１８およびＲ１９は、同時に水素ではなく、
ｅは、１、２または３の数である｝の基を表す、
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物およびその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物もまた優先される。
【００６７】
本発明は、更に
［Ａ］式：
【化５８】
2008514561.tif 000059
（式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に言及した意味を有し、そしてｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物を二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、上記に言及された意味を有する）
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共におよび/または水素化分解によって反応させるか、
【００６８】
または、
［Ｂ］式：
【化５９】
2008514561.tif 000060
（式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に言及された意味を有し、そしてＺは、ベンジルオキシカルボニルである）の化合物を、二段階工程において、最初に一つまたはそれ以上の脱水剤の存在下で式：
Ｈ２ＮＲ３      （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ３は、上記に言及された意味を有する）
の化合物と反応せしめ、そして、続いて酸と共にまたは水素化分解によって反応させる工程に従って、式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物若しくはその塩の溶媒和物を製造する方法に関する。
【００６９】
塩の遊離塩基は、たとえば、塩基を加えてアセトニトリル−水 グラジエントを用いる逆相カラムによるクロマトグラフィーによって、特にＲＰ１８ Phenomenex Luna  Ｃ１８（２）カラムおよび塩基としてジエチルアミンを用いることによって得ることができる。
【００７０】
本発明は、更に請求項１に請求されているような式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造方法に関し、請求項１における化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物は、塩基を添加してクロマトグラフィーによって化合物に変換する。
【００７１】
Ｒ１のヒドロキシ基は、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる間、必要に応じて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で保護される（この基は、第二反応工程で除去される）。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物のラジカルＲ３における反応官能性は、酸に不安定の保護基（たとえば、ｂｏｃ）を優先して、すでに保護されている合成に取り入れられる。式（Ｉ）の化合物を生じさせるためにこの反応が行われた後、この保護基は脱保護反応によって除去することができる。これは、保護基化学の標準的な方法で行われる。酸性条件下、または水素添加分解による脱保護反応が好ましい。
【００７３】
プロセス［Ａ］および［Ｂ］の第一段階の反応は、通例、適宜塩基の存在下で、好ましくは大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で、不活性溶媒中で行われる。
【００７４】
この関連で適切な脱水剤の例としては、たとえば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）のようなカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化合物、または２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム  ３−スルファートのような１,２−オキサゾリウム化合物、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウム過塩素酸塩、または２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンのようなアシルアミノ化合物、またはプロパンホスホニックアンヒドリド（propanephosphonic anhydride)、またはクロロギ酸イソブチル、またはビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、またはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（benzotriazolyloxytri(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート(ＴＰＴＵ)またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロフォスファート(ＨＡＴＵ)、または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、またはこの混合物、または塩基とこれらの混合物が含まれる。
【００７５】
塩基の例としては、たとえば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩、または、トリアルキルアミン、たとえば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基が含まれる。
【００７６】
ＨＡＴＵとの縮合は、塩基、特にジイソプロピルエチルアミンの存在下、あるいは、塩基、特にトリエチルアミンの存在下でＥＤＣおよびＨＯＢｔと行うのが好ましい。
【００７７】
不活性な溶媒の例には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ベンゼンのような炭化水素、またはニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが含まれる。同様に、溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
【００７８】
プロセス［Ａ］および［Ｂ］の第二段階での酸との反応は、大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で行うのが好ましい。
【００７９】
これに関連して適切な酸は、ジオキサン中の塩化水素、酢酸中の臭化水素またはメチレンクロリド中のトリフルオロ酢酸が含まれる。
【００８０】
プロセス［Ｂ］の第二段階での水素添加分解は、通例、溶媒中で水素およびパラジウム・活性炭の存在下、好ましくは、大気圧下で０℃から４０℃までの温度範囲で行われる。
【００８１】
溶媒の例には、水および氷酢酸と混合する、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類が（エタノール、水および氷酢酸の混合物が優先される）含まれる。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製造することができる。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６０】
2008514561.tif 000061
（式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に言及した意味をを有する）の化合物をジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカルボナート(di(tert-butyl)dicarbonate)と、塩基の存在下で反応させることによって製造することができる。
【００８４】
この反応は、通例、溶媒中、好ましくは大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で行う。
【００８５】
塩基の例には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基類が含まれる（水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムが優先される）。
【００８６】
溶媒の例には、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのようなアルコール類、または水が含まれる。
【００８７】
この反応は、水の中で水酸化ナトリウムと共に、あるいはメタノール中で炭酸ナトリウムと共に行われるのが好ましい。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６１】
2008514561.tif 000062
（式中、Ｒ２およびＲ７は、上記に言及した意味を有し、そして、
Ｒ２６は、ベンジル、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を酸と共に反応させるか、あるいは、プロセス［Ｂ］の第二段階で述べられたような水素添加分解によって反応させ、必要に応じて、続いて塩基と反応させ、メチルまたはエチルエステルを加水分解することによって製造することができる。
【００８９】
加水分解は、たとえば、式（ＶＩ）の化合物の反応に述べられたように行い、式（ＩＶ）の化合物を生じせしめる。
【００９０】
式（ＩＶ）の化合物は、公知であるか、あるいは、式（ＶＩ）の化合物のベンジル、メチルまたはエチルエステルを加水分解することによって製造することができる。
【００９１】
この反応は、通例、好ましくは大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
【００９２】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物が含まれる（水酸化リチウムが優先される）。
【００９３】
溶媒の例には、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのようなアルコール類、またはジメチルホルムアミドが含まれる。この溶媒類を混合して使用するか、またはこの溶媒類と水との混合物を使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランまたはメタノールと水の混合物が特に好ましい。
【００９４】
式（ＶＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６２】
2008514561.tif 000063
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に言及した意味を有する）
の化合物を、第一段階でプロセス［Ａ］および［Ｂ］の第二段階で述べられたように酸と、そして第二段階で塩基と反応せしめることによって製造することができる。
【００９５】
第二段階における塩基との反応は、通例、溶媒中、好ましくは、大気圧下、０℃から４０℃までの温度範囲で行われる。
【００９６】
塩基の例には、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、または炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはＤＢＵ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような他の塩基類が含まれる（トリエチルアミンが優先される）。
【００９７】
溶媒の例には、クロロホルム、メチレンクロリドまたは１,２−ジクロロエタン、またはテトラヒドロフランのようなハロゲン化炭素類、またはこの溶媒類の混合物が含まれる（メチレンクロリドまたはテトラヒドロフランが優先される）。
【００９８】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６３】
2008514561.tif 000064
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に言及した意味を有する）
の化合物をプロセス［Ａ］および［Ｂ］の第一段階で述べられたように脱水剤の存在下でペンタフルオロフェノールと反応させることによって製造することができる。
【００９９】
この反応は、大気圧下、−４０℃から４０℃までの温度範囲でジクロロメタン中でＤＭＡＰおよびＥＤＣと共に行うのが好ましい。
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６４】
2008514561.tif 000065
（式中、Ｒ２、Ｒ７およびＲ２６は、上記に言及した意味を有する）
の化合物をフッ化物、特にテトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させることによって、製造することができる。
【０１０１】
この反応は、通例、溶媒中、好ましくは、大気圧下、−１０℃から３０℃までの温度範囲で行われる。
【０１０２】
不活性溶媒の例には、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはベンゼンまたはトルエンのような炭化水素類、またはテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、またはジメチルホルムアミドが含まれる。この溶媒類を混合して使用することも同様に可能である。テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが好ましい溶媒である。
【０１０３】
式（ＩＸ）の化合物は公知であるか、あるいは式：
【化６５】
2008514561.tif 000066
（式中、Ｒ２およびＲ２６は、上記に言及した意味を有する）
の化合物を式：
【化６６】
2008514561.tif 000067
（式中、Ｒ７は、上記に言及した意味を有する）
の化合物と、プロセス［Ａ］および［Ｂ］の第一段階で述べられたように脱水剤の存在下で、反応させることによって製造することができる。
【０１０４】
式（Ｘ）の化合物は公知であるか、あるいは実施例部分で述べられた方法に準じて製造することができる。
【０１０５】
式（ＸＩ）の化合物は、公知であるか、あるいは公知の方法に準じて製造することができる。
【０１０６】
本発明化合物は、予測できなかった有用な範囲の薬理学的かつ薬物動態学的な効果を示す。
【０１０７】
それ故、これらはヒトおよび動物の疾患の処置および/または予防のための薬剤として使用するのに適切である。
【０１０８】
本発明化合物は、その薬理学的特性のため、感染性疾患、時に細菌感染症の処置および/または予防のために、単独あるいは他の活性成分と組み合わせて使用することができる。
【０１０９】
たとえば、次の細菌あるいは次の細菌の混合物：
たとえば、スタフィロコッカス属（（ブドウ球菌属：ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（スタフィロコッカス・アウレウス（黄色ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ.ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（表皮ブドウ球菌：Ｓｔａｐｈ.ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））およびストレプトコッカス属（（連鎖球菌属：ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）（ストレプトコッカス・アガラクティー（Ｓｔｒｅｐｔ.ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ファエカリス（糞便連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｆａｅｃａｌｉｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニアエ（肺炎連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピロジネス（化膿性連鎖球菌：Ｓｔｒｅｐｔ.ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ））であるグラム陽性球菌（Ｇｒａｍ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）；たとえば、エシェリキア・コーリ（大腸菌：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、ヘモフィルス・インフルエンゼ（インフルエンザ菌：Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）（シトロバクター・フレウンデー（Ｃｉｔｒｏｂ.ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、シトロバクター・デヴェルニス（Ｃｉｔｒｏｂ.ｄｉｖｅｒｎｉｓ））、サルモネラ菌属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）および赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）である腸内細菌科（ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）のようなグラム陰性球菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｃｃｉ）（ナイセリア・ゴノッロエアエ（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ：淋菌））およびグラム陰性桿菌（ｇｒａｍ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｏｄｓ）；また、クレブシエラ属（ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓ）（クレブシエラ・ニューモニアエ（肺炎桿菌：Ｋｌｅｂｓ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトシ（Ｋｌｅｂｓ.ｏｘｙｔｏｃｙ））、エンテロバクター（腸内細菌属：Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）（エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔ.ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アグロメランス（Ｅｎｔ.ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ））、ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）（セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒ.ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）（プロテウス・ミラビリス（Ｐｒ.ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・レットゲリ（Ｐｒ.ｒｅｔｔｇｅｒｉ）,プロテウス・ブルガリス（Ｐｒ.ｖｕｌｇａｒｉｓ））、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、およびアシネトバクター属（ｇｅｎｕｓ  Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）によって、引き起こされる局所および/または全身性の疾患を処置および/または予防することが可能である。抗菌範囲には、また、シュードモナス属（ｇｅｎｕｓ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）（シュードマナス・アエルギノーザ（緑膿菌：Ｐｓ.ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・マルトフィリア（Ｐｓ.ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ））および、たとえば、ペプトコッカス属（ｇｅｎｕｓＰｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）を代表するバクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような厳密な意味での嫌気性菌、およびクロストリジウム属；また、マイコプラズマ属（マイコプラズマ・ニューモニアエ（Ｍ.ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、マイコプラズマ・ホミニス（Ｍ.ｈｏｍｉｎｉｓ）、マイコプラズマ・ウレアリチカム（Ｍ.ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ））および,たとえば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）であるマイコバクテリア（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）が含まれる。
【０１１０】
上記の細菌の列挙は、単なる例示にすぎないものあって、決して限定的に解釈されない。言及した細菌もしくは、その混合感染によって引き起こされる疾患であって、局所的に使用することができる、本発明製剤によって、予防、改善、または処置することができる疾患について、言及することが可能な例は、たとえば、敗血性感染、骨・関節感染症、皮膚感染症、術後創傷感染症、膿瘍、蜂窩織炎（phlegmon)、創傷感染症、熱傷感染(infected burns)、熱傷創（burn wounds)、口腔領域感染症（infections in the oral region)、歯科手術後感染、敗血性関節炎、乳腺炎、扁桃炎、生殖器感染症および眼感染症のようなヒトにおける感染症である。
【０１１１】
ヒトに加えて、他の種の細菌性感染症も、処置することできる。次の例が言及できる。
豚：大腸菌性下痢（coli diarrhea）、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳房炎−乳汁分泌不全症候群（ＭＭＡシンドローム）（metritis-mastitis-agalactiae syndrome）、乳房炎；
反芻動物（畜牛、羊、山羊）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ病、マイコプラズマ病、生殖器感染症；
馬：気管支肺炎、関節症（joint ill）、産褥感染（puerperal and postpuerperal infections）、サルモネラ病；
犬および猫：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、中耳炎、尿路感染症、前立腺炎；
家禽（鶏、七面鳥、ウズラ、鳩、鑑賞用鳥およびその他）：マイコプラズマ病、大腸菌感染症、慢性気管疾患、サルモネラ症、パスツレラ病、オウム病。
【０１１２】
同様に、営利・商業的な魚および観賞魚を育てる際および管理する際の、細菌性の病気を処置することが可能であり、この場合、抗菌スペクトルは上記に述べた細菌を超えて、更に、たとえば、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、キャンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリジペロスリス（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｓ）、コリネバクテリア（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｅｌｌｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、リケッチエ（Ｒｉｋｅｔｔｓｉｅ）、エルジニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）ような他の細菌にまで拡張される。
【０１１３】
本発明は、更に、疾患、好ましくは細菌性疾患、特に細菌性感染症の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
【０１１４】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防のための本発明化合物の使用に関する。
【０１１５】
本発明は、更に、疾患、特に上記に言及した疾患を処置および/または予防する薬剤を製造するための本発明化合物の使用に関する。
【０１１６】
本発明は、更に、抗菌的に有効な量の本発明化合物を用いる、疾患、特に上記に言及した疾患の処置および/または予防方法に関する。
【０１１７】
本発明化合物は、全身および/または局所に作用することができる。この目的のために、それは、たとえば、経口、非経口、肺、鼻内、舌下、舌、口内（buccally）、直腸、皮膚、経皮、結膜、または耳のルートのような適切な方法で、またはインプラントまたはステントとして投与することができる。
【０１１８】
本発明化合物は、こうした投与ルートに適切な投与形態で投与することができる。
【０１１９】
たとえば、錠剤（コーティングを施していない錠剤、または、たとえば胃液に耐えるか、または不溶性であるか、遅延溶解であるか、および本発明化合物の放出を制御するコーティングを施した錠剤）、口中で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム/オブラート(wafers)、フィルム/凍結乾燥物(lyophilisates)、カプセル剤（たとえば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または溶液のような、先行技術に従って機能を果たし、本発明化合物を急速および/または改変された方法で送達し、そして結晶および/または非晶および/または溶解形で本発明化合物を含んでいる投与形態が経口投与に適切である。
【０１２０】
非経口投与は、吸収ステップを回避するか（たとえば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、または腰椎内）、または吸収を介在（たとえば、筋肉内、皮下、皮内、経皮的または腹腔内）しておこなうことができる。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳化液、凍結乾燥、または無菌散剤（sterile powders)の形態での注射および点滴製剤がある。
【０１２１】
他の投与ルートでは、たとえば、吸入医薬形態（とりわけ、粉末吸入器、ネブライザ）、鼻用滴剤、液剤（点鼻薬）（nasal drops, solutions)、スプレー；舌、舌下、または口内への投与する錠剤、フィルム/ウェハまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル、水溶性懸濁液（ローション、振蕩剤（shaking mixtures)）、脂肪親和性懸濁液（lipophilic suspensions)、軟膏、クリーム、経皮治療系（たとえば、貼付剤）、ミルク、ペースト、発泡剤、ダスティングパウダー（dusting powders）、インプラントまたはステントが適切である。
【０１２２】
本発明化合物は、上述した投与形態に変換することができる。このためには、不活性な非毒性の薬学的に好適な補助剤と混和することによって、それ自体公知の方法で行うことができる。こうした補助剤には、とりわけ、担体（たとえば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（たとえば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（たとえば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート)、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子(たとえば、アルブミン）、安定化剤（アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（たとえば、酸化鉄のような無機色素）および矯味および/または矯臭剤が含まれる。
【０１２３】
本発明は、更に、通例、一つまたはそれ以上の不活性な、非毒性の薬学的に適切な補助剤と一緒に、本発明の少なくとも一つの化合物を含んでなる薬剤に関し、そして上記に言及した目的のためのその使用に関する。
【０１２４】
一般的に、有効な結果を達成するためには、２４時間につき、体重あたり約５から２５０ｍｇ/ｋｇまでの量を非経口的に投与することが、有利であることが立証されている。経口投与の量は、２４時間につき、体重あたり、約５から１００ｍｇ/ｋｇである。
【０１２５】
しかしながら、適切な場合には、特に、体重、投与ルート、活性成分に対するそれぞれ個々の応答、製剤の特質および投与がなされる時間または間隔いかんによって、上述した量を逸脱することも必要でありうる。したがって、上述の最小量より少ない量で済ますことで十分である場合もありうることであり、一方、他の場合では、上述の上限を超えなければならないこともありうる。より多い量を投与する場合は、それらの量を一日にわたり、複数回のそれぞれ個々の投与量に分割することが望ましいといえる。
【０１２６】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に述べない限り、重量によるパーセンテージであり、部（パート）は重量による部である。溶媒比、希釈比、および液体/液体溶液（liquid/liquid solutions）の濃度データは、それぞれの場合、容積（volume）に基づくものである。
【実施例】
【０１２７】
Ａ．実施例
使用される略語：
ａｂｓ.             無水の
ａｑ.               水性の
Ｂｎ                ベンジル
ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３           クロロホルム
ＣＨ                シクロヘキサン
ｄ                  ダブレット（１Ｈ ＮＭＲ）
ｄｄ                ダブルダブレット（doublet of doublets) （１Ｈ ＮＭＲ）
ＤＣＣ              ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ              ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン(Huenig's base)
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ            ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＥＡ                エチル  アセタート（酢酸エチルエステル）
ＥＤＣ              Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジ
イミド×ＨＣｌ
ＥＳＩ              エレクトロスプレーイオン化（質量分析）
Ｆｍｏｃ            ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',
Ｎ'−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'
−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ            １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール×Ｈ２Ｏ
【０１２８】
ｈ                  時間
ＨＰＬＣ            高圧・高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフ質量分析
ｍ                  マルチプレット（１Ｈ ＮＭＲ）
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴スペクトル
ＭＴＢＥ            メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｐｄ/Ｃ             パラジウム/炭素
ｑ                  カルテット（１Ｈ ＮＭＲ）
Ｒｆ                保持率（retention index)(ＴＬＣ）
ＲＰ                逆相（ＨＰＬＣ）
ＲＴ                室温
Ｒｔ                保持時間（ＨＰＬＣ）
ｓ                  シングレット（１Ｈ ＮＭＲ）
ｓａｔ              飽和
ｔ                  トリプレット（１Ｈ ＮＭＲ）
ＴＢＳ              ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＬＣ              薄相クロマトグラフィー
ＴＭＳＥ            ２−（トリメチルシリル）エチル
ＴＰＴＵ            ２−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テト                    ラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート
Ｚ                  ベンジルオキシカルボニル
【０１２９】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100 ; カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ/ｌ 水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ、０.５分 ２％Ｂ、４.５分 ９０％Ｂ、６.５分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Micromass Platform LCZ ; カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；温度：４０℃；流速：０.５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：水＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分 １０％Ａ→４分 ９０％Ａ→６分 ９０％Ａ。
【０１３１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：機器：Waters Alliance 2790 LC ; カラム：Symmetry C18、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→５.０分 １０％Ｂ→６.０分 １０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ZMD Waters ; カラム：Inertsil ODS3 ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３μｍ；温度：４０℃；流速：０.５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→１２分→１００％Ｂ→１５分 １００％Ｂ。
【０１３３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：MAT 900, Finnigan MAT, Bremen; カラム：X-terra ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、２.５μｍ；温度：２５℃；流速：０.５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０.０１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０１％ギ酸、グラジエント：０.０分 １０％Ｂ→１５分→９０％Ｂ→３０分 ９０％Ｂ。
【０１３４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：TSQ 7000, Finnigan MAT, Bremen；カラム： Inertsil ODS3 ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３μｍ；温度：２５℃；流速：０.５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、グラジエント：０.０分 １５％Ｂ→１５分→１００％Ｂ→３０分 1００％Ｂ。
【０１３５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：外部エレクトロスプレーイオン源付7 Tesla Apex II, Bruker Daltronics; カラム： X-terra C18 ５０ｍｍ×２.１ｍｍ、２.５μｍ；温度：２５℃；流速：０.５ｍｌ/分；溶出剤Ａ：水＋０.１％ギ酸、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸、グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→１３分→１００％Ｂ→１５分 １００％Ｂ。
【０１３６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: Waters Alliance 2795; カラム: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０.０分 １０％Ｂ→２.０分 ９５％Ｂ→４.０分 ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 1.０ｍｌ/分→２.０分 ３.０ｍｌ/分→４.０分 ３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３７】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Platform LCZ ; カラム: Grom-SIL 120 ODS-4 HE, ５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→４.５分 １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３８】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: Waters Alliance 2795; カラム: Merck Chromolith SpeedROD RP-18e ５０×４.６ｍｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０.０分 １０％Ｂ→３.０分 ９５％Ｂ→４.０分 ９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １.０ｍｌ/分→３.０分 ３.０ｍｌ/分→４.０分 ３.０ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: Waters Alliance 2790; カラム: Uptisphere C18, ５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％ギ酸、溶出剤Ａ：水＋０.０５％ギ酸；グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→２.０分 ４０％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→５.５分 ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ/分→４.５分 ０.７５ｍｌ/分→５.５分 １.２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４０】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ（流速：１ｍｌ/分）→２.５分 ３０％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→３.０分 ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）→４.５分 ５％Ａ（流速：２ｍｌ/分）；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: HP 1100 series; UV DAD; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE ５０×２ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０.０分 ７０％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ/分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：機器:HPLC Agilent series 1100付Micromass Quattro LCZ;  カラム: Grom-SIL 120 ODS-4 HE、５０ｍｍ×２.０ｍｍ、３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→４.５分 １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４３】
方法１５（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: Waters Alliance 2790; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE、５０×２ｍｍ、３.０μｍ；溶出剤Ａ：水＋５０％ギ酸５００μｌ：溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％ギ酸５００μｌ/ｌ；グラジエント：０.０分 ５％Ｂ→２.０分 ４０％Ｂ→４.５分 ９０％Ｂ→５.５分 ９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分 ０.７５ｍｌ/分→４.５分 ０.７５ｍｌ ５.５分→５.５分 １.２５ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法１６（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100 ; カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ/ｌ 水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ、０.５分 ２％Ｂ、４.５分 ９０％Ｂ、１５分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：MS instrument type: Micromass ZQ; HPLC instrument type: HP1100 series; UV DAD ; カラム: Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Platform LCZ; カラム: Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
方法１９（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Quattro LCZ; カラム: Phenomenex Synergi ２μ Hydro-RP Mercury ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 ９０％Ａ→２.５分 ３０％Ａ→３.０分 ５％Ａ→４.５分 ５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ/分、２.５分/３.０分/４.５分 ２ｍｌ/分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４８】
方法２０（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC Agilent series 1100付Micromass Platform LCZ; カラム: ThermoHypersil-Keystone HyPurity Aquastar、５０ｍｍ×２.１ｍｍ、３μｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸１ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→４.５分 １０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
方法２１（分取ＨＰＬＣ/ＲＰ−ＨＰＬＣ）：カラム: RP 18 Phenomenex Luna C18(2)(新しいカラム）、２５０ｍｍ×２１.２ｍｍ、５μｍ(Phenomenex, Aschaffenburg, Germany)、溶出剤：アセトニトリル−水 グラジエント（０.２％ジエチルアミンを加える）。
【０１５０】
方法２２（ＨＰＬＣ）：機器：DAD検出付HP 1100 ; カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍ×２ｍｍ、３.５μｍ；溶出剤Ａ：過塩素酸５ｍｌ/ｌ 水、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分 ２％Ｂ、０.５分 ２％Ｂ、４.５分 ９０％Ｂ、９分 ９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ/分；オーブン：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５１】
方法２３（ＬＣ−ＭＳ）：機器：HPLC agilent series 1100付Micromass Platform LCZ; カラム: Thermo Hypersil GOLD-３μ ２０×４ｍｍ；溶出剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶出剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分 １００％Ａ→０.２分 １００％Ａ→２.９分 ３０％Ａ→３.１分 １０％Ａ→５.５分 １０％Ａ;オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ/分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５２】
実施例の化学合成
出発化合物の合成：
実施例として（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸［（−）−６Ａ］を用いる置換フェニルアラニン誘導体の合成
【化６７】
2008514561.tif 000068
【０１５３】
実施例として５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（１４Ａ）を用いる保護されたヒドロキシオルニチン誘導体の合成
【化６８】
2008514561.tif 000069
【０１５４】
実施例としてメチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニナート］（５６Ａ）を用いる置換フェニルアラニン誘導体の合成
【化６９】
2008514561.tif 000070
【０１５５】
実施例として２（Ｓ）−トリメチルシラニルエチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビス−ベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（１２Ａ）を用いる保護されたビフェニルビスアミノ酸の合成
【化７０】
2008514561.tif 000071
【０１５６】
ビフェニルビスアミノ酸の環化
【化７１】
2008514561.tif 000072
【０１５７】
出発物質
実施例１Ａ
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【化７２】
2008514561.tif 000073
無水ジクロロメタン６００ｍｌ中の塩化ヨウ素(iodine chloride)２５０ｇ（１.５４ｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって、アルゴン下で熱乾燥フラスコ中の無水ジクロロメタン１ｌ中のサリチルアルデヒド１８８ｇ（１.５４ｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で３日間撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を激しく撹拌しながら加える。有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶媒を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチルから再結晶する。生成物２１６ｇ（理論量の５７％）が得られる。
LC-MS (ESI, 方法 4): m/z = 246 (M-H)−
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 6.7 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
【０１５８】
実施例２Ａ
２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド
【化７３】
2008514561.tif 000074
炭酸カリウム６７.２ｇ（０.４８ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１.５ｌ中の２−ヒドロキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例１Ａ）１００ｇ（０.４０ｍｏｌ）の溶液に加え、次に２、３分後、ベンジルクロリド５１ｍｌ（０.４４ｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１２０℃で２４時間還流下で撹拌する。室温で更に２４時間撹拌し、水１.５ｌを添加すると、固形物が結晶化する。この析出物を吸引ろ過によって集め、水で２回洗浄し、真空下で乾燥する。固形物をエタノール２３０ｍｌから再結晶させる。生成物１２２.９ｇ（理論量の９０％）が得られる。
LC-MS (ESI, 方法 4): m/z = 338 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 5.18 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.78 (dd, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.4 (s, 1H).
【０１５９】
実施例３Ａ
（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール
【化７４】
2008514561.tif 000075
ジクロロメタン中の１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１００ｍｌを、０℃に冷却して、ジクロロメタン２００ｍｌ中の２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンズアルデヒド（実施例２Ａ）３３.９８ｇ（１００.５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。０℃で２時間撹拌後、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を冷却しながら（かなりの発熱性反応）加え、次にこの反応混合物を更に２時間撹拌する。相分離後、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、そして、硫酸ナトリウムで乾燥する。この溶媒を真空で蒸発させる。生成物３１.８ｇ（理論量の９３％）が得られる。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 2.17 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 5.1 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.54 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H).
【０１６０】
実施例４Ａ
１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン
【化７５】
2008514561.tif 000076
三臭化リン３.３ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を４０℃でトルエン３５０ｍｌ中の（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）メタノール（実施例３Ａ）３５ｇ（１０３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。この反応混合物の温度を１５分にわたって１００℃に上げ、次にこの反応混合物をこの温度で更に１０分間撹拌する。冷却後、二相に分離する。有機相を２回蒸留水で、１回飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。収量は、４１ｇ（理論量の９９％）に達する。
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ = 4.45 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.30 (m, 8H).
【０１６１】
実施例５Ａ
ジエチル  ２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロナート
【化７６】
2008514561.tif 000077
１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−４−ヨードベンゼン（実施例４Ａ）４１ｇ（１０１.７ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍｌ中のジエチル  ２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］マロナート２８ｇ（１０１.７ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド７.９ｍｌ（１０１.７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で３時間撹拌後、析出した生成物を吸引ろ過によって集める。真空中で乾燥後、生成物５５ｇ（理論量の９０％）が単離される。
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.12 (t, 6 H), 1.46 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.0 (s, 2H), 5.7 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.28-7.4 (m, 6H), 7.4 (dd, 1H).
【０１６２】
実施例６Ａ
（＋/−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化７７】
2008514561.tif 000078
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４００ｍｌを、エタノールと水（７：３）混合液８００ｍｌ中のジエチル  ２−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードベンジル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノマロナート（実施例５Ａ）５８ｇ（９７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加える。還流下で３時間後、次に室温に冷却後、この反応混合物のｐＨを濃塩酸で約ｐＨ ２に調整する。この反応混合物を蒸発させる。残渣をＭＴＢＥおよび水中に加える。水相をＭＴＢＥで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮する。真空中で乾燥後、生成物を４７ｇ（理論量の９７％）得る。
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.32 (s, 9H), 2.68 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 4.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.08 (d, 1H), 7.30-7.40 (m, 3 H), 7.45-7.55 (m, 3 H).
【０１６３】
実施例（−）−６Ａ
３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸
【化７８】
2008514561.tif 000079
実施例６Ａからのラセミ体、［（＋/−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸］を溶出剤としてｉ−ヘキサン/酢酸エチル混合液を用い、ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン ジシクロプロピルメチルアミド）に起源するセレクターに基づいて、キラル固定シリカゲル相(chiral stationary silica gel phase)を使用して分離する。最初に溶出するエナンチオマー（９８.９％ｅｅ）は、ジクロロメタン中で右旋性であり（［α］Ｄ２１：＋３.０℃,ｃ＝０.５４,ジクロロメタン）、（Ｒ）エナンチオマー実施例（＋）−６Ａに該当する。このことは、単結晶Ｘ線構造分析(single-crystal X-ray strauctural analysis)によって決定された。二番目、左旋性エナンチオマー実施例（−）−６Ａ、すなわち、（Ｓ）エナンチオマーの純度は、＞９９％ｅｅである。
【０１６４】
実施例７Ａ
ベンジル  ３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
【化７９】
2008514561.tif 000080
アルゴン下で、（−）−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例（−）−６Ａ）１０ｇ（２０.１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２００ｍｌ中に溶解する。これに、４−ジメチルアミノピリジン２４６ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール４.１６ｍｌ（４０.２２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を−１０℃に冷却し、次にＥＤＣ４.６３ｇ（２４.１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温に到達せしめ、一晩撹拌する。約１６時間後、真空中でこの混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン）によって精製する。収量：１０.６５ｇ（理論量の８８％）。
HPLC (方法 1): Rｔ = 6.03 分; LC-MS (Method 3): Rｔ = 4.70 分
MS (DCI): m/z = 605 (M+NH４)＋.
１H-NMR (200 MHz, CDCl３): δ = 1.38 (s, 9H), 2.97 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.50-4.70 (m, 1H), 5.00-5.10 (m, 4H), 5.22 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 7H), 7.37-7.52 (m, 5H).
【０１６５】
実施例８Ａ
ベンジル  ３−［２−ベンジルオキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート
【化８０】
2008514561.tif 000081
酢酸カリウム５.１５ｇ（５２.６０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ７０ｍｌ中のベンジル  ３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート（実施例７Ａ）１０.３０ｇ（１７.５３ｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を、アルゴンを１５分間激しく撹拌した溶液に通過させて脱酸素する。次いでビス（ピナコラト）ジボラン５.１７ｇ（２０.１６ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド５１５ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）を加える。次いでこの混合物をアルゴンのゆるやかな流れに通して８０℃に加熱し、６時間後に再び冷却する。この混合物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン）に通してろ過する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製する。
収量：８.１５ｇ（理論量の７９％）
HPLC (方法 1): Ｒt = 6.26 分
LC-MS (方法 2): Rｔ = 5.93 および 6.09 分
MS (EI): m/z = 588 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, CDCl３): δ = 1.26 (s, 6H), 1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.91-3.10 (m, 1H), 3.12-3.28 (m, 1H), 4.49-4.68 (m, 1H), 5.05 (dd, 2H), 5.11 (dd, 2H), 5.30 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27-7.37 (m, 7H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H).
【０１６６】
実施例９Ａ
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸・塩酸塩
【化８１】
2008514561.tif 000082
３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（実施例（−）−６Ａ）１２ｇ（２４.１３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液６０ｍｌ中に加え、室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、次に高真空下で乾燥する。
収量：１０.４７ｇ（理論量の１００％）
HPLC (方法 1): Rｔ = 4.10 分
MS (EI): m/z = 398 (M+H-HCl)＋
１H-NMR (200 MHz, CDCl３): δ = 3.17-3.31 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.69 (d, 1 H), 7.24-7.40 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.66 (br.s, 2H).
【０１６７】
実施例１０Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸
【化８２】
2008514561.tif 000083
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９.２５ｍｌ（５３.０９ｍｏｌ）をＤＭＦ中の
２（Ｓ）−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸・塩酸塩（実施例９Ａ）１０.４６ｇ（２４.１３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。それに、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（Ｚ−ＯＳｕｃ）６.６１５ｇ（２６.５４ｍｍｏｌ）を加える。その結果生じる溶液を一晩撹拌し、次いで真空下でロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をジクロロメタン中に加え、次に０.１Ｎ塩酸溶液で、そして飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ２回抽出する。この有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮する。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン/ジエチルエーテル９：１から８：２）によって精製する。
収量：８.３０ｇ（理論量の６５％）
HPLC (方法 1): Ｒｔ = 5.01 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, DMSO-d６): δ = 3.14-3.3 (m, 2 H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.20-7.56 (m, 12 H), 7.62 (d, 1 H), 12.73 (br.s, 1H).
【０１６８】
実施例１１Ａ
（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート
【化８３】
2008514561.tif 000084
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオン酸（実施例１０Ａ）８.３５ｇ（１５.７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１５０ｍｌ中に加え、次に２−トリメチルシリルエタノール２.１４ｇ（１８.０７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２５０ｍｇ（２.０４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、次にＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解したＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド２.３８ｇ（２.９５ｍｌ,１８.８６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、ワークアップのために真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この残渣をジクロロメタンに加え、次に０.１Ｎ塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ２回抽出する。この有機相を乾燥し、ろ過しそして濃縮する。この混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン/ジエチルエーテル９：１から８：２）によって精製する。
収量：８.２ｇ（理論量の８３％）
HPLC (方法 1): Ｒt = 6.42 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ = 0.01 (s, 9H), 0.88 (t, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.04-4.17 (m, 2H), 4.51-4.62 (m, 1H), 4.95-5.05 (m, 4H), 5.44 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 7 H), 7.37 (dd, 4H), 7.45 (dd, 1H).
【０１６９】
実施例１２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化８４】
2008514561.tif 000085
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））４５.８ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム０.３２５ｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、室温、アルゴン下で、脱ガスＤＭＦ２.５ｍｌ中の（２−トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２−ベンジルオキシ−５−ヨードフェニル）プロピオナート（実施例１１Ａ）０.３１６ｇ（０.５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応混合物を４０℃に加熱する。３０分にわたって、脱ガスＤＭＦ２.５ｍｌ中のベンジル  ３−［２−ベンジルオキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオナート(実施例８Ａ)０.２９４ｇ(０.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。この反応混合物を４０℃で４時間、次に５０℃で更に２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチルに加える。有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン/酢酸エチル（３０/１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物０.３２０ｇ（理論量の６６％）が得られる。
HPLC (方法 1): Rｔ = 7.65 分
MS (EI): m/z = 987 (M+Na), 965 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, CDCl３): δ = 0.00 (s, 9H), 0.90 (t, 2H), 1.37 (s, 9H), 3.02-3.35 (m, 4H) 4.06-4.25 (m, 2H), 4.55-4.73 (m, 2H), 4.98-5.18 (m, 8H), 5.40 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 20H), 7.42-7.53 (m, 4H).
【０１７０】
実施例１３Ａ
ベンジル  （｛（２Ｒ,４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル｝メチル）カルバマート
【化８５】
2008514561.tif 000086
ジクロロメタン５１６ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノアート(Org. Lett., 2001, 3, 20, 3153-3155)７.６０ｇ（１７.３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５１６ｍｌの溶液を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残存する粗生成物を、０℃で撹拌しながら、無水メタノール２.６ｌ中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート６.３ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.３ｍｌ（５２.４３ｍｍｏｌ）を加える。１５時間後、この反応溶液を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチル１ｌ中に加える。相分離後、有機相を５％クエン酸溶液で２回、水で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をトルエン/アセトン(５/１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。生成物４.９２ｇ（理論量の７８％）が得られる。
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7)： C１８H２８N３O６として計算値 (M+NH4)＋ 382.19726、実測値 382.19703
１H-NMR (400 MHz, CDCl３): δ = 1.45 (s, 9H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.17-4.28 (m, 1H), 4.7-4.8 (m, 1H), 5.0-5.15 (m, 4H), 7.3-7.4 (m, 5H).
【０１７１】
実施例１４Ａ
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ペンタン酸
【化８６】
2008514561.tif 000087
方法Ａ：
１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２ｍｌを、０℃で１,４−ジオキサン５０ｍｌ中の実施例１３Ａの化合物０.７３ｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この反応溶液を２時間撹拌し、次いで蒸発させる。この残渣をジクロロメタン５０ｍｌ中に加える。トリエチルアミン１.１２ｍｌ（８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、次にしばらくして、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート１.３８ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で３時間撹拌後、この反応混合物をジクロロメタンで希釈する。有機相を１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物を１,４−ジオキサン７.４ｍｌに溶解し、次に０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３６.２ｍｌを加える。室温で３時間撹拌後、この反応溶液を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチル中に加える。有機相を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。生成物０.９０ｇ（理論量の９０％）が得られる。
【０１７２】
方法Ｂ：
エタノール/水 ９/１ ８４０ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノアート（実施例２２Ａ）１４.０ｇ（３８ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム・炭素（１０％）１.９６ｇと混合し、室温で２４時間大気圧のもとで水素添加する。この混合物をキーゼルグール(kieselguhr)に通してろ過し、次にろ液をジイソプロピルエチルアミン１４.７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）と混和する。次いでＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド１１.４ｇ（４５.６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌する。この溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン中に加え、０.１Ｎ塩酸で２回抽出する。有機相を分離し、ジイソプロピルアミン１４.７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）でアルカリ性にする。この溶液を０℃に冷却し、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル  トリフルオロメタンスルホナート３０.１ｇ（１１４ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温で２.５時間撹拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をジオキサン５０ｍｌに溶解し、０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００ｍｌと混和し、室温で３時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで数回抽出し、回収された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン/エタノール ２０/１、９/１）で処理する。生成物８.１１ｇ（理論量の４３％）が得られる。
MS (ESI): m/z = 497 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 0.00 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.75-3.15 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.96 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.30 (m, 5H), 12.37 (br. s, 1H).
【０１７３】
実施例１５Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ３−［３'−２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル)−４,４'−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート・塩酸塩
【化８７】
2008514561.tif 000088
ジオキサン中の塩化水素(hydrogen chloride)４Ｍ溶液５０ｍｌを、約２０分にわたって０℃に冷却して、無水ジオキサン５０ｍｌ中の２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１２Ａ）２.６５ｇ（２.７５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。３時間撹拌後、この反応溶液を蒸発させ、高真空下で乾燥させる。
収量：理論量の１００％
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.96 分
MS (EI): m/z = 865 (M+H)＋
【０１７４】
実施例１６Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化８８】
2008514561.tif 000089
ＨＡＴＵ ０.２１９ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.０８２ｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却して、無水ＤＭＦ７.３ｍｌ中の（２−トリメチルシリル）エチル  ３−［３'−（２（Ｓ）−アミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−４,４'−ビスベンジルオキシビフェニル−３−イル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオナート・塩酸塩（実施例１５Ａ）０.５２０ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）および５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタン酸（実施例１４Ａ）０.２８７ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。０℃で３０分撹拌後、更にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.１６４ｇ（１.２６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタン/酢酸エチル（グラジエント ３０/１→２０/１→１０/１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物５３３ｍｇ（理論量の６６％）が得られる。
LC-MS (ESI, 方法 6): m/z = 1342 (M+H)＋, 1365 (M+Na)＋
【０１７５】
実施例１７Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【化８９】
2008514561.tif 000090
ＴＨＦ中の１Ｎテトラブチルアンモニウムフロリド１.８ｍｌを室温で無水ＤＭＦ２６ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイルアミノ］−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート（実施例１６Ａ）８００ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温で２５分後、この混合物を０℃に冷却し、次に多量の氷水を加える。酢酸エチルおよび少量の１Ｎ塩酸溶液をすぐに加え、この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、高真空下で１時間濃縮・乾燥する。粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
LC-MS (ESI,方法 4): m/z = 1129 (M+H)＋
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7)： C６５H６９N４O１４として :計算値 (M+H)＋ 1129.48048
実測値 1129.48123.
【０１７６】
実施例１８Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化９０】
2008514561.tif 000091
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸（実施例１７Ａ）６９１ｍｇ（粗混合物、約０.６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌ中に加え、次にジクロロメタン６ｍｌ中に溶解したペンタフルオロフェノール５４７.６ｍｇ（２.９８ｍｍｏｌ）を加える。ＤＭＡＰ７.３ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を−２５℃に冷却する（エタノール/炭酸ガス浴）。−２５℃でＥＤＣ１４８ｍｇ（０.７７４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで一晩暖める。この反応混合物を真空中で濃縮し、次に少しの間高真空下で乾燥する。粗生成物は更に精製することなく反応させる。
LC-MS (ESI, 方法 5): m/z = 1317 (M+Na)＋, 1295 (M+H)＋
LC-HR-FT-ICR-MS (方法 7)： C71H68F5N4O14 として、計算値 (M+H)＋ 1295.46467
実測値 1295.46430.
【０１７７】
実施例１９Ａ
ベンジル  ５,１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−1（１９）,２,４,６（２１）,１６（２０）,１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート
【化９１】
2008514561.tif 000092
【０１７８】
方法Ａ：
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液４ｍｌを１,４−ジオキサン２.７ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１８Ａ）１１９.３ｍｇの溶液に加える。この反応が完了するまで、さらにジオキサン中の１.５ｍｌの塩化水素４Ｍ溶液を加える。この反応溶液を蒸発させ、クロロホルムで２回共蒸留させる。粗生成物（ＬＣ−ＨＲ−ＦＴ−ＩＣＲ−ＭＳ、方法７：Ｃ６６Ｈ６０Ｆ５Ｎ４Ｏ１２として、計算値（Ｍ＋Ｈ）＋ １１９５.４１２２４、実測値 １１９５.４１４１９）をクロロホルム１００ｍｌ中に溶解し、３時間にわたってクロロホルム２００ｍｌおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍｌの非常に激しく撹拌した懸濁液に滴下する。この反応混合物を２時間激しく撹拌する。二相に分離した後、水相をクロロホルムで抽出する。集められた有機相を５％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾燥する。粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量：６０.５ｍｇ（理論量の６５％）
LC-MS (ESI, 方法 5): m/z = 1011 (M+H)＋
【０１７９】
方法Ｂ：
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイルアミノ）−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート（実施例１８Ａ）７７１ｍｇ（０.５９５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン８ｍｌ中に溶解し、次いで０℃で、ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液１６ｍｌを滴下する。４５分後、ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液６ｍｌを再び加え、次に１５分後に、更に８ｍｌを加える。この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、この反応溶液を穏やかな条件下で濃縮し、クロロホルム（２回）で共蒸留し、高真空下でしばらく乾燥する。粗生成物（７３２ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０００ｍｌ中に溶解し、クロロホルム５０ｍｌ中のトリエチルアミン６ｍｌの溶液を滴下する。この混合物を室温で一晩撹拌する。ワークアップのために、この混合物を穏やかな条件の下、真空中ロータリーエバポレーターで濃縮し、次に残渣をアセトニトリル中で撹拌する。この結果生じる結晶を吸引ろ過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥する。
収量：３６０ｍｇ（理論量の６０％）
MS (EI): m/z = 1011 (M+H)＋
HPLC (方法 1): Rｔ = 5.59 分
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.52-1.65 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.57-3.68 (m, 1H), 4.47-4.56 (m, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 4.88-5.00 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 5.14-5.20 (m, 4H), 6.29 (d, 1H), 7.00-7.11 (m, 4H), 7.21-7.40 (m, 20H), 7.41-7.48 (m, 9H), 8.77 (d, 1H), 8.87 (d, 1H).
【０１８０】
実施例２０Ａ
１４（Ｓ）−アミノ−１１（Ｓ）−（３−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（１９）,２,４,６（２１）,１６（２０）,１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボン酸・二塩酸塩（ビフェノマイシンＢ）
【化９２】
2008514561.tif 000093
ベンジル  ５,１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−1（１９）,２,４,６（２１）,１６（２０）,１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート（実施例１９Ａ）２００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を酢酸/水/エタノール ４：１：１混合物（エタノールはＴＨＦによって置き換えることができる）２２０ｍｌに加える。１０％パラジウム/炭素（１０％Ｐｄ/Ｃ）７３ｍｇを加え、この混合物を大気圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物を事前に洗浄したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中でロータリーエバポレーターによって濃縮する。この残渣を０.１Ｎ塩酸溶液４.９５ｍｌと混和し、次に濃縮する。この残渣をジエチルエーテル１０ｍｌと共に撹拌し、次にデカンターする。残存している固形物を高真空下で乾燥する。
収量：１０３ｍｇ（理論量の９５％）
HPLC (方法 1): Rｔ = 3.04 分
LC-MS (方法 2): Rｔ = 0.38 分
MS (EI): m/z = 473 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 2.06-2.20 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 1H), 2.94-3.05 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.97-4.07 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.76-4.91 (m, 12H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.51 (d, 1H).
【０１８１】
実施例２１Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノアート
【化９３】
2008514561.tif 000094
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノコハク酸 １−ベンジルエステル１０ｇ（３０.９ｍｍｏｌ）および１,１'−カルボニルジイミダゾール５.２７ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）の溶液Ａを室温で５時間撹拌する。ニトロメタン１８.８ｇ（３０.９ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン１００ｍｌ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３.２ｇ（３４.２ｍｍｏｌ）の溶液Ｂに滴下する。溶液Ｂを室温まで暖めながら撹拌し、次いで室温で溶液Ａを滴下する。この結果生じる混合物を室温で１６時間撹拌し、次に２０％塩酸を用いてｐＨ２に調整する。この溶媒を蒸発させる。残存している粗生成物を酢酸エチル/水中に加える。相分離後、この有機相を水で２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。生成物１３ｇ（理論量の９９％）が得られる。
MS (ESI): m/z = 334 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.37 (s, 9H), 2.91 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.81 (m, 2H), 7.2-7.5 (m, 5H).
【０１８２】
実施例２２Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシ−５−ニトロペンタノアート
【化９４】
2008514561.tif 000095
テトラヒドロフラン３００ｍｌ中のベンジル  ２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ニトロ−４−オキソペンタノアート１１.３ｇ（３０.８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のＬ−セレクトライド(L-Selectride)（登録商標）の１Ｍ溶液３０.８ｍｌを滴下し、次にこの混合物を−７８℃で１時間撹拌する。室温まで暖めた後、飽和塩化アンモニウム溶液をこの溶液に注意深く加える。この反応溶液を濃縮し、次に残渣を水および酢酸エチル中に加える。水相を酢酸エチルで３回抽出する。集められた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル６０（移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル １０/１）で前精製し、次に回収されたフラクションを濃縮し、シクロヘキサン/酢酸エチル ５/１で撹拌する。残存している結晶を吸引ろ過によって回収し、乾燥する。所望のジアステレオマー２.３４ｇ（理論量の２１％）が得られる。母液をLichrospher Diol １０μｍ（移動相：エタノール/イソヘキサン ５/９５）によるクロマトグラフィーで分離すると、生成物が更に０.８ｇ（理論量の６.７％）生じる。
MS (ESI): m/z = 369 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.38 (s, 9H), 1.77 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 4.10-4.44 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).
【０１８３】
実施例２３Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［Ｓ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ］−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化９５】
2008514561.tif 000096
製造は、乾燥ＤＭＦ５.５５ｍｌ中のＨＡＴＵ ０.１９ｇ（０.５１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３５ｍｌ（１.６５ｍｍｏｌ）と共に、実施例１５Ａからの化合物０.４７ｇ（０.５１ｍｍｏｌ）およびＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.１９ｇ（０.５１ｍｍｏｌ）から実施例１６Ａに準じて行われる。
収量：０.５８ｇ（理論量の９２％）
LC-MS (方法 10): Rｔ = 3.46 分
MS (ESI): m/z = 1212 (M+H)＋
【０１８４】
実施例２４Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝−プロピオン酸
【化９６】
2008514561.tif 000097
製造は、乾燥ＤＭＦ３０ｍｌ中のテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＨＦ中１Ｍ）２当量（１.３ｍｌ）と共に、実施例２３Ａからの化合物０.８２ｇ（０.６８ｍｍｏｌ）から実施例１７Ａに準じて行われる。
収量：７７２ｍｇ（理論量の９４％）
LC-MS (方法 11): Rｔ = 1.62 分
MS (ESI): m/z = 1112 (M+H)＋
【０１８５】
実施例２５Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化９７】
2008514561.tif 000098
製造は、ジクロロメタン４ｍｌ中のＥＤＣ８０ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４.６３ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）と共に、実施例２４Ａからの化合物４２２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェノール３４９ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）から実施例１８Ａに準じて行われる。
収量：５０２ｍｇ（理論量の９５％）
LC-MS (方法 11): Rｔ = 3.13 分
MS (ESI): m/z = 1278 (M+H)＋
【０１８６】
実施例２６Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−アミノペンタノイルアミノ）−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート・塩酸塩
【化９８】
2008514561.tif 000099
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液５ｍｌを、実施例２５Ａの化合物２１５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）に、氷浴中で撹拌しながら加える。この混合物を１時間撹拌し、真空中で一定の重量まで蒸発させる。
収量：２００ｍｇ（理論量の９２％）
LC-MS (方法 11): Rｔ = 4.25 分
MS (ESI): m/z = 1178 (M-HCl+H)＋
【０１８７】
実施例２７Ａ
ベンジル  ５,１７−ビスベンジルオキシ−１４（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１１（Ｓ）−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（１９）,２,４,６（２１）,１６（２０）,１７−ヘキサエン−８（Ｓ）−カルボキシラート
【化９９】
2008514561.tif 000100
実施例２６Ａの化合物１.３５ｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム３ｌ中に加え、次に激しく撹拌しながら、クロロホルム５０ｍｌ中のトリエチルアミン２.５４ｍｌ（１８.２ｍｍｏｌ）を２０分にわたって室温で加える。この混合物を一晩撹拌し、真空中で蒸発乾燥する。残渣をアセトニトリル５ｍｌと撹拌し、ろ過し、次にこの残渣を一定の重量まで乾燥する。
収量：８９０ｍｇ（理論量の９３％）
LC-MS (方法 11): Rｔ = 5.10 分
MS (ESI): m/z = 994 (M+H)＋
【０１８８】
実施例２８Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,６,1８−ヘキサエン−８−カルボン酸・二塩酸塩
【化１００】
2008514561.tif 000101
実施例２７Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を、氷酢酸/水/エタノール（４/１/１）５０ｍｌ中で懸濁し、Ｐｄ/Ｃ（１０％）触媒３０ｍｇを加え、次にこの混合物を室温で２０時間水素添加する。触媒をキーゼルグールに通してろ過して除去した後、ろ液を真空中で蒸発乾燥し、次に撹拌しながら、０.１Ｎ塩酸２.５ｍｌを加える。この混合物を真空中で蒸発乾燥し、一定の重量まで乾燥する。
収量：１７ｍｇ（理論量の６３％）
TLC (メタノール/ジクロロメタン/25% アンモニア = 5/3/2): Rｆ = 0.6
LC-MS (方法 3): Rｔ = 0.28 分
MS (ESI): m/z = 457 (M-2HCl+H)＋
【０１８９】
実施例２９Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,1８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１０１】
2008514561.tif 000102
実施例２８Ａからの化合物６００ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６ｍｌ（５.６６ｍｍｏｌ）中に溶解し、次に室温で撹拌しながら、メタノール５ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート(di-tert-butyl dicarbonate)７４０.８ｍｇ（３.３９ｍｍｏｌ）を加える。この反応は、１時間後に完了する（ＴＬＣチェック、移動相：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア＝８０/２０/２）。ｐＨを０.１Ｎ塩酸を滴下して３に調整する。この混合物を、３回、それぞれの場合酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で一定の重量まで蒸発させる。
収量：６２２ｍｇ（理論量の８４％）
LC-MS (方法 10): Rｔ = 1.96 分
MS (ESI): m/z = 656 (M+H)＋
【０１９０】
実施例３０Ａ
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
【化１０２】
2008514561.tif 000103
アルゴン雰囲気下で、実施例（−）−６Ａからの化合物５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解し、水素化ナトリウム９０.５ｍｇ（３.０２ｍｍｏｌ）およびメチルヨージド（純度８０％）０.５１ｍｌ（１１４１.６ｍｇ；８.０４ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を一晩室温で撹拌する。この混合物を酢酸エチル２５ｍｌおよび水２５ｍｌで希釈し、０.１Ｎ塩酸でｐＨ＝９に調整する。この混合物を真空中で少量の容量まで濃縮する。酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加え、この混合物を激しく振とうさせ、次に有機相を分離する。硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、生成物１４０ｍｇ（理論量の１９％）が生じる。水相を酸性化し（ｐＨ＝３）、次に酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。真空中での濃縮および真空中での乾燥により、生成物３５１ｍｇ（理論量の６８％）が生じる。
LC-MS (方法 9): Rｔ = 3.9 分
MS (EI): m/z = 511 (M+H)＋
【０１９１】
実施例３１Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１０３】
2008514561.tif 000104
製造は、アセトニトリル３ｍｌ中の、実施例３０Ａからの化合物３５０ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ８.２９ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１４８ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１５７.４６ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）から、実施例７Ａに準じて行われる。
収量：３８２ｍｇ（理論量の９３％）
LC-MS (方法 9): Rｔ = 4.8 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)＋
【０１９２】
実施例３２Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１０４】
2008514561.tif 000105
実施例８Ａに準じて、室温で撹拌しながら、実施例３１Ａからの化合物３８０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を熱乾燥フラスコ中でＤＭＦ４ｍｌ中に加え、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolane)１８４.５ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１８６ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド２３.１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を加える。反応は、８０℃で４時間行われる。ワークアップおよびクロマトグラフィー（シリカゲル６０、移動相：シクロヘキサン/酢酸エチル＝４/１）後に生成物が得られる。
収量：１９６ｍｇ
LC-MS (方法 9): Rｔ = 4.9 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)＋
【０１９３】
実施例３３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル）アミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化１０５】
2008514561.tif 000106
製造は、アルゴン雰囲気下でＤＭＦ１.５ｍｌ中の、実施例３２Ａの化合物１９０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、実施例１１Ａの化合物１９９.５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム１９５.５ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド２３.１５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）から実施例１２Ａに準じて行われる。
収量：２１２ｍｇ（理論量の６６％）
LC-MS (方法 13): Rｔ = 4.86 分
MS (EI): m/z = 978 (M+H)＋
【０１９４】
実施例３４Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルアミノエチルビフェニル−３−イル］プロピオナート・塩酸塩
【化１０６】
2008514561.tif 000107
製造は、ジオキサン１５ｍｌ中の実施例３３Ａからの化合物９３０ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液２２.１４ｍｌから実施例１５Ａに準じて行われる。
収量：９１５ｍｇ（理論量の７８％）
LC-MS (方法 13): Rｔ = 2.53 分
MS (EI): m/z = 878 (M-HCl+H)＋
【０１９５】
実施例３５Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−｛メチル−［５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペンタノイル］アミノ｝−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオナート
【化１０７】
2008514561.tif 000108
製造は、ＤＭＦ４.２ｍｌ中の、実施例３４Ａからの化合物９２２ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）、実施例１４Ａからの化合物０.５ｇ（１.０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ４２１ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ ０.７ｍｌ（５１８ｍｇ；３.２７ｍｍｏｌ）から実施例１６Ａに準じて行われる。
収量：７０３ｍｇ（理論量の５１％）
LC-MS (方法 8): Rｔ = 3.17 分
MS (EI): m/z = 1356 (M+H)＋
【０１９６】
実施例３６Ａ
２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−｛４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−［２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−｛メチル−(５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル）アミノ｝エチル］ビフェニル−３−イル｝プロピオン酸
【化１０８】
2008514561.tif 000109
製造は、ＤＭＦ２０ｍｌ中の実施例３５Ａからの化合物３６０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および０.８ｍｌ（３当量）の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ）から実施例１７Ａに準じて行われる。
収量：１５９ｍｇ（理論量の５３％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.19 分
MS (EI): m/z = 1142 (M+H)＋
【０１９７】
実施例３７Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化１０９】
2008514561.tif 000110
製造は、ジクロロメタン１０ｍｌ中の、実施例３６Ａからの化合物３３０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール２６５.６ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ３.５３ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ６０.８７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）から実施例１８Ａに準じて行われる。
収量: 271 mg (理論量の６９％)
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.38 分
MS (EI): m/z = 1308 (M+H)＋
【０１９８】
実施例３８Ａ
ベンジル  ２（Ｓ）−［メチル−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２（Ｓ）−アミノ−４（Ｒ）−ヒドロキシペンタノイル］アミノ−３−［４,４'−ビスベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ペンタフルオロフェニルオキシカルボニルエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート・塩酸塩
【化１１０】
2008514561.tif 000111
実施例３７Ａからの化合物１３０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）をジオキサン０.５ｍｌ中に溶解し、次にジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液５ｍｌを注意深く加える（氷浴）。３０分後、この反応を室温で更に２時間継続せしめる。この混合物を真空中で蒸発乾燥して、高真空下で一定の重量まで乾燥する。
収量：１３０ｍｇ（理論量の７０％）
LC-MS (方法 15): Rｔ = 2.68 分
MS (EI): m/z = 1208 (M-HCl+H)＋
【０１９９】
実施例３９Ａ
ベンジル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２.６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート
【化１１１】
2008514561.tif 000112
実施例３８Ａからの化合物１３０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を乾燥クロロホルム２２０ｍｌ中に加える。室温で撹拌しながら、ジクロロメタン５ｍｌ中のトリエチルアミン２３ｍｌ（２０当量）を２０分にわたって加える。この混合物を一晩撹拌する。次いでこの混合物を真空中で蒸発乾燥する。残渣をアセトニトリルで撹拌する。残渣の乾燥後、生成物４４ｍｇが得られる。母液からＲＰ−ＨＰＬＣによって、更に生成物（３０ｍｇ）が得られる。
収量：７４ｍｇ（理論量の６９％）
LC-MS (方法 15): Rｔ = 3.13 分
MS (EI): m/z = 1024 (M+H)＋
【０２００】
実施例４０Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２.６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−カルボン酸・ジ（ヒドロトリフルオロアセタート）
【化１１２】
2008514561.tif 000113
実施例３９Ａからの化合物３３ｍｇ（０.０３２ｍｍｏｌ）を注意深く希トリフルオロ酢酸で処理する。次にこの結果生じた透明な溶液を凍結乾燥する。
収量：２３ｍｇ（定量的）
LC-MS (方法 15): Rｔ = 0.92 分
MS (EI): m/z = 486 (M-2CF３CO２H+H)＋
【０２０１】
実施例４１Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−１１−（２Ｒ）−３−｛［ベンジルオキシカルボニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２.６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１１３】
2008514561.tif 000114
実施例３９Ａからの化合物３７ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌ中に溶解し、１Ｎ 水酸化リチウム溶液０.１４ｍｌを加え、次にこの混合物を室温で３時間撹拌する。次いでこの混合物を１Ｎ塩酸で酸性にし、次に高真空下で蒸発乾燥する。
収量：３３ｍｇ（理論量の７１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.90 分
MS (EI): m/z = 934 (M+H)＋
【０２０２】
次の表中に列挙されている実施例４２Ａから４８Ａは、上記に詳述された方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表１】
2008514561.tif 000115
【０２０３】
【表２】
2008514561.tif 000116
【０２０４】
実施例４９Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  （２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アクリラート
【化１１４】
2008514561.tif 000117
２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド(Synthesis, 1992, 10, 1025-30)７.５ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エチル  ｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（ジメトキシホスホリル）アセタート(Tetrahedron, 1999, 55, 10527-36)１１.８ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ｍｌ中に加え、次にアセトン/ドライアイス中、−７８℃で冷却しながら、１,１,３,３−テトラメチルグアニジン３.２６ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温に暖め、次に室温で更に１２時間撹拌する。この溶媒を真空中で留去し、次に粗生成物を酢酸エチルに加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液でそれぞれ１回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮・乾燥する。粗生成物は、酢酸エチル/シクロヘキサン（１：２０）から再結晶される。
収量：１３ｇ（理論量の８８％）
HPLC (方法 16): Rｔ = 6.06 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 599 (M+NH４)＋
【０２０５】
実施例５０Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１１５】
2008514561.tif 000118
実施例２７Ａからの化合物２００ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ８ｍｌおよびＤＭＦ４ｍｌ中に加え、次に撹拌しながら、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（４当量）０.８ｍｌを加える。室温で２時間撹拌すると、ゲルが形成される。１Ｎ塩酸０.８ｍｌおよび少量の水を加える。次いでこの混合物を真空中で蒸発・乾燥し、水と共に撹拌し、次に析出物をろ過し、乾燥する。
収量：１４０ｍｇ（理論量の７７％）
LC-MS (方法 10): Rｔ = 2.83 分
MS (EI): m/z = 904 (M+H)＋
【０２０６】
実施例５１Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１１６】
2008514561.tif 000119
実施例４７Ａからの化合物１１ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を水０.５ｍｌ中に溶解し、炭酸ナトリウム１２.２７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を氷浴中で冷却し、次に撹拌しながら、メタノール０.２ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート１３.２５ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で蒸発・乾燥し、水０.５ｍｌ中に溶解し、次に１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、次にこの結果生じる懸濁液を酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて真空中で蒸発・乾燥する。
収量：１０ｍｇ（理論量の５１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.92 分
MS (EI): m/z = 670 (M+H)＋
【０２０７】
実施例５２Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１１７】
2008514561.tif 000120
実施例４０Ａからの化合物９０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）を水２.５ｍｌ中に溶解し、炭酸ナトリウム８５.３ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を氷浴中で冷却し、次にメタノール１.２ｍｌ中のジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ジカルボナート１０５.３ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で少量になるまで濃縮し、次に１Ｎ塩酸でｐＨ＝２に酸性化する。この結果生じる析出物をろ過によって回収し、次に乾燥する。
収量：８９ｍｇ（理論量の７３％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.8 分
MS (EI): m/z = 686 (M+H)＋
【０２０８】
実施例５３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１１８】
2008514561.tif 000121
実施例４９Ａからの化合物９３０ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）をエタノール１００ｍｌおよびジオキサン１０ｍｌ中に溶解する。アルゴン雰囲気下で、（＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート２０ｍｇを加え、次にこの溶液を超音波浴中に１５分間放置する。次いでこの混合物を３バールの水素圧力で５日間(5d.)水素添加する。この混合物をシリカゲルに通してろ過し、エタノールで注意深く洗浄する。このろ液を真空中で濃縮し、次に粗生成物を高真空下で乾燥する。
収量：９００ｍｇ（理論量の９６％）
ｅｅ＝９８.８％（Chiralcel OD(Daicel);溶出剤：容積で０.２％のジエチルアミンを加えて、ｉ−ヘキサンおよびエタノール（５/１ ｖ/ｖ））
HPLC (方法 16): Rｔ = 6.08 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 601 (M+NH４)＋
【０２０９】
実施例５４Ａ
メチル  （２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝アクリラート
【化１１９】
2008514561.tif 000122
製造は、ＴＨＦ１５０ｍｌ中の１,１,３,３−テトラメチルグアニジン３.３ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）と共に、２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンズアルデヒド７.５ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エチル｛［ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（ジメトキシホスホリル）アセタート(J. Prakt. Chem., 2000, 342, 736-44)８.４ｇ（２８.３ｍｍｏｌ）から実施例４９Ａに準じて行われる。
収量：１０ｇ（理論量の８７％）
HPLC (方法 16): Rｔ = 5.42 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 479 (M+NH４)＋
【０２１０】
実施例５５Ａ
メチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１２０】
2008514561.tif 000123
製造は、エタノール１００ｍｌおよびジオキサン２０ｍｌ中の、実施例５４Ａからの化合物１.９６ｇ（４.２ｍｍｏｌ）および（＋）−１,２−ビス（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート１５ｍｇから実施例５３Ａに準じて行われる。
収量：１.９６ｇ（理論量の９９％）
ｅｅ＝９７.６％（Chiralcel OD(Daicel);溶出剤：容積で０.２％のジエチルアミンを加えて、ｉ−ヘキサンおよびエタノール（５/１ ｖ/ｖ））
LC-MS (方法 17): Rｔ = 3.05 分
MS (DCI(NH３)): m/z = 481 (M+NH４)＋
１H-NMR (300 MHz, DMSO-d６): δ = 1.32 (s, 9H), 2.72 (mｃ, 1H), 3.17 (mｃ, 1H), 3.60 (s, 3H), 4.32 (mｃ, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.01 (mｃ, 1H), 7.22 (mｃ, 1 H), 7.28-7.58 (mｃ, 6H).
【０２１１】
実施例５６Ａ
メチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１２１】
2008514561.tif 000124
酢酸カリウム０.２３ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム４ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌ中の実施例５５Ａからの化合物０.３６ｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を、アルゴンを激しく撹拌した溶液に１５分間通すことによって脱酸素する。次いで４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(bi)−１,３,２−ジオキサボロラン０.２５ｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０.０２３ｇ（０.０３ｍｍｏｌ、０.０４当量）を加える。この混合物をアルゴンを穏やかに流して６０℃まで加熱し、次にこの温度で１.５時間撹拌する。続いて、この混合物を８０℃で３０分間撹拌して、次いで室温に冷却する。この溶媒を真空中で留去して、次に粗生成物を酢酸エチル中に加え、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発・乾燥する。残渣をクロマトグラフィー(RP-HPLC、アセトニトリル、水）によって精製する。
収量：０.２１９ｇ（理論量の５６％）
MS (EI): m/z = 512 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 1.27 (mｃ, 12H), 1.29 (s, 9H), 2.75 (mｃ, 1H), 3.19 (mｃ, 1H), 3.57 (s, 3H), 4.30 (mｃ, 1H), 5.19 (mｃ, 2H), 7.04 (mｃ, 1H), 7.24 (mｃ, 1 H), 7.28-7.58 (m, 6H).
【０２１２】
実施例５７Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１２２】
2008514561.tif 000125
製造は、ジメチルスルホキシド３０ｍｌ中の、実施例１１Ａからの化合物２.０ｇ（３.１７ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン０.９２４ｇ（３.６４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム０.９３２ｇ（９.５０ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０.１１６ｇ（０.１６０ｍｍｏｌ、０.０５当量）から実施例８Ａに準じて行われる。
収量：１.１２ｇ（理論量の５６％）
LC-MS (方法 13): Rｔ = 4.50 分
MS (EI): m/z = 632 (M+H)＋
１H-NMR (200 MHz, CDCl３): δ = 0.92 (dd, 2H), 1.31 (s, 12H), 2.95-3.95 (m, 2H), 4.11 (mｃ, 2H), 4.55 (11 (mｃ, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15-7.47 (m, 10 H), 7.58 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H).
【０２１３】
実施例５８Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  （２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４,４'−ビス（ベンジルオキシ）−３'−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝ビフェニル−３−イル）プロパノアート
【化１２３】
2008514561.tif 000126
方法Ａ：
製造は、ＤＭＦ１２ｍｌ中の、実施例５３Ａからの化合物０.４６ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）、実施例５６Ａからの化合物０.４１ｇ（０.７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０.５２ｇ（１.５８ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０.０２３ｇ（０.０３２ｍｍｏｌ、０.０４当量）から実施例１２Ａに準じて行われる。
収量：０.３４ｇ（理論量の４８％）
【０２１４】
方法Ｂ：
製造は、エタノール１００ｍｌおよびジオキサン３０ｍｌ中の、実施例６９Ａからの化合物０.５９ｇ（０.６７ｍｍｏｌ）および（＋）−１,２−ビス（（２Ｓ,５Ｓ）−２,５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ） トリフルオロメタンスルホナート１０ｍｇから実施例５３Ａに準じて行われる。
収量：０.６０ｇ（理論量の９９％）
ｅｅ＝９９.５％（セレクター  ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン Ｌ−メンチルアミド）に基づいて、キラル固定シリカゲル相；溶出剤：ｉ−ヘキサンおよび酢酸エチル（２/１ ｖ/ｖ））
HPLC (方法 16): Rｔ = 6.54 分
MS (EI): m/z = 890 (M+H)＋
１H-NMR (400 MHz, DMSO-d６): δ = 0.00 (s, 9H), 0.83 (mｃ, 2H), 1.31 (s, 9H), 2.86 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.98 (mｃ, 2H), 5.22 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.33 - 7.59 (m, 20 H), 7.78 (d, 1H).
【０２１５】
次の表中に列挙されている実施例５９Ａから６４Ａは、上記に詳述された方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表３】
2008514561.tif 000127
【０２１６】
【表４】
2008514561.tif 000128
【０２１７】
実施例６５Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１２４】
2008514561.tif 000129
実施例２０Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を、メタノール/水（９：１）混合物８ｍｌ中に加える。１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液１ｍｌ、次いでメタノール/水（９：１）２ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート８０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。ワークアップのために、酢酸エチル６０ｍｌおよび水３０ｍｌをこの溶液に加える。有機相を０.１Ｎ塩酸で１回洗浄し、乾燥し、真空中ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：４９ｍｇ（理論量の７９％）
LC-MS (方法 3): Rｔ = 2.56 分
MS (EI): m/z = 673 (M+H)＋
LC-HR-FT-ICR-MS: C３３H４４N４O１１として計算値 (M+H)＋ 673.3079 実測値 673.3082.
【０２１８】
実施例６６Ａ
ベンジル  （８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキシラート
【化１２５】
2008514561.tif 000130
実施例１９Ａからの化合物２００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５０ｍｌ中に溶解し、次に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート２１０ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０.１１ｍｌ（０.７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で２日間撹拌する。ジクロロメタン２０ｍｌを添加後、この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍｌおよび水１０ｍｌで注意深く洗浄する。この有機相を濃縮・乾燥し、次にこの残渣を高真空下で乾燥する。
収量：２１５ｍｇ（理論量の９６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.43 分
MS (EI): m/z = 1125 (M+H)＋
【０２１９】
実施例６７Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−５,１７−ビス（ベンジルオキシ）−１４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１１−（（２Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル）−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１２６】
2008514561.tif 000131
実施例６６Ａからの化合物２１０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌ中に溶解し、次に水およびメタノールをそれぞれ１ｍｌ加える。水酸化リチウム１３ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を添加後、この混合物を室温で１２時間撹拌する。次いでこの反応溶液を水３０ｍｌで希釈し、１Ｎ塩酸を加えることによってｐＨ＝３に調整する。この析出物をろ過によって回収し、高真空下で乾燥する。
収量：１９２ｍｇ（理論量の９９％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.24 分
MS (EI): m/z = 1135 (M+H)＋
【０２２０】
実施例６８Ａ
メチル  （２Ｚ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリラート
【化１２７】
2008514561.tif 000132
製造は、ジメチルスルホキシド１４ｍｌ中の、実施例５４Ａからの化合物１.０ｇ（２.１６ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン０.６３ｇ（２.５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム０.６４ｇ（６.５０ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０.０６３ｇ（０.０８７ｍｍｏｌ、０.０４当量）から、実施例８Ａに準じて行われる。
収量：０.８３２ｇ（理論量の７６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.96 分
MS (EI): m/z = 510 (M+H)＋
【０２２１】
実施例６９Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル−（２Ｚ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−（４,４'−ビス（ベンジルオキシ）−３'−｛（１Ｚ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝ビフェニル−３−イル）アクリラート
【化１２８】
2008514561.tif 000133
製造は、実施例６８Ａからの化合物０.４２ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）、実施例４９Ａからの化合物０.４８ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム０.５４ｇ（１.６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１２ｍｌ中のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド０.０２４ｇ（０.０３３ｍｍｏｌ、０.０４当量）から実施例１２Ａに準じて行われる。
収量：０.４７ｇ（理論量の６４％）
HPLC (方法 16): Rｔ = 6.57 分
MS (EI): m/z = 886 (M+H)＋
【０２２２】
実施例７０Ａ
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−エチル−Ｌ−フェニルアラニン
【化１２９】
2008514561.tif 000134
アルゴン雰囲気下で、実施例（−）−６Ａからの化合物１.０ｇ（２.０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌ中に溶解し、次に水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％分散）２４１ｍｇ（６.０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１.０ｇ（６.０３ｍｍｏｌ）およびエチルヨージド１.２９ｍｌ（２５０９ｍｇ；１６.１ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を真空中で濃縮する。この粗生成物を酢酸エチルに加え、次にこの有機相を水で数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空中で濃縮する。この粗生成物をRP-HPLCクロマトグラフィー（移動相：アセトニトリル/水 グラジエント）によって精製する。
収量：４７０ｍｇ（理論量の４４％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.79分
MS (EI): m/z = 526 (M+H)＋
【０２２３】
実施例７１Ａ
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−ヨード−Ｎ−エチル−Ｌ−フェニルアラニナート
【化１３０】
2008514561.tif 000135
製造は、アセトニトリル８ｍｌ中の、実施例７０Ａからの化合物４２０ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ９.７７ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール１７３ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ１８４ｍｇ（０.９６ｍｍｏｌ）から実施例７Ａに準じて行われる。
収量：３７５ｍｇ（理論量の７６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.26 分
MS (EI): m/z = 616 (M+H)＋
１H-NMR (300 MHz, CDCl３): δ = 0.80 (mｃ, 3H), 1.4 (mｃ, 9H) 2.75 (mｃ, 1H), 3.07 (mｃ, 1H), 3.22 (mｃ, 1H), 3.47 (mｃ, 1H), 4.23 (mｃ, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.15 (mｃ, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.25-7.5 (m, 12H).
【０２２４】
実施例７２Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビス−ベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−エチル）アミノエチル）ビフェニル−３−イル］プロピオナート
【化１３１】
2008514561.tif 000136
製造は、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ８ｍｌ中の、実施例５７Ａからの化合物３４３ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）、実施例７１Ａからの化合物３３４ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３５４ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド４０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）から実施例１２Ａに準じて行われる。
収量：２１６ｍｇ（理論量の４０％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.54 分
MS (EI): m/z = 893 (M-boc+H)＋
【０２２５】
実施例７３Ａ
２−（トリメチルシリル）エチル  ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−［４,４'−ビス−ベンジルオキシ−３'−（２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−２−エチルアミノエチルビフェニル−３−イル］プロピオナート・塩酸塩
【化１３２】
2008514561.tif 000137
製造は、ジオキサン４ｍｌ中、実施例７２Ａからの化合物２１０ｍｇ（０.２１１ｍｍｏｌ）およびのジオキサン中の塩化水素４Ｎ１５ｍｌから実施例１５Ａに準じて行われる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.01 分
MS (EI): m/z = 893 (M-HCl+H)＋
【０２２６】
次の表中に列挙されている実施例７４Ａから７８Ａは、上記に詳述された方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表５】
2008514561.tif 000138
【０２２７】
【表６】
2008514561.tif 000139
【０２２８】
実施例７９Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化１３３】
2008514561.tif 000140
アルゴン下、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノエチル）カルバマート１７１ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ２０４ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ３３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温に暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチル中に加える。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で乾燥する。
収量：３９２ｍｇ（理論量の９４％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.36 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)＋
【０２２９】
実施例８０Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化１３４】
2008514561.tif 000141
製造は、ＥＤＣ ２０４ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ３３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を加えて、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中のＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート２０２ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）から実施例７９Ａに準じて行われる。
収量：４１２ｍｇ（理論量の９３％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.23 分
MS (EI): m/z = 539 (M+H)＋
【０２３０】
実施例８１Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１３５】
2008514561.tif 000142
エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート（実施例７９Ａ）３９０ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム・活性炭（１０％）４０ｍｇを添加後、室温・大気圧下で４時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で蒸発・乾燥する。この生成物はさらに精製することなく反応させる。
収量：２６３ｍｇ（理論量の９１％）
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)＋; 397 (M+Na)＋
【０２３１】
実施例８２Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化１３６】
2008514561.tif 000143
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）４１ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート（実施例８０Ａ）４１２ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：３０６ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 405 (M+H)＋
【０２３２】
実施例８３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート
【化１３７】
2008514561.tif 000144
４−メチルモルホリン９１ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびエチル  クロロホルマート９８ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）を−１０℃で、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中のＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）溶液に加え、次にこの混合物を３０分撹拌する。この温度で、テトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド１Ｍ溶液１.８１ｍｌ（１.８１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。この混合物をゆっくり室温に暖め、次に室温で１２時間撹拌する。氷中で冷却しながら、水０.１ｍｌおよび４.５％水酸化ナトリウム溶液０.１５ｍｌを注意深く加え、室温で更に３時間撹拌する。この混合物をろ過し、このろ液を真空中で濃縮する。この残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次に再び真空中で蒸発・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：２３９ｍｇ（理論量の８３％）
MS (ESI): m/z = 319 (M+H)＋; 341 (M+Na)＋
【０２３３】
実施例８４Ａ
（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル  メタンスルホナート
【化１３８】
2008514561.tif 000145
メタンスルホニルクロリド１０３ｍｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート（実施例８３Ａ）２４０ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次にこの混合物を室温で１６時間撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、次に０.１Ｎ塩酸で２回洗浄する。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次に真空中で蒸発・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：２１８ｍｇ（理論量の７３％）
MS (ESI): m/z = 419 (M+Na)＋
【０２３４】
実施例８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化１３９】
2008514561.tif 000146
ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル  メタンスルホナート（実施例８４Ａ）２１８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液をアジ化ナトリウム３６ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）と混和し、７０℃で１２時間撹拌する。溶媒は、真空中での蒸留によってほとんど除去され、次に残渣を酢酸エチルで希釈する。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発・乾燥する。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：１８８ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 344 (M+H)＋
【０２３５】
実施例８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化１４０】
2008514561.tif 000147
エタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８５Ａ）１８８ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇを添加後、室温・大気圧下で１２時間、水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこの残渣をエタノールで洗浄する。このろ液を真空中で蒸発・乾燥する。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：１０２ｍｇ（理論量の５９％）
MS (ESI): m/z = 318 (M+H)＋; 340 (M+Na)＋
【０２３６】
実施例８７Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバマート
【化１４１】
2008514561.tif 000148
製造は、４−メチルモルホリン８６ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、エチル クロロホルマート９２ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドの１Ｍ溶液１.７ｍｌ（１.７０ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）から実施例８３Ａに準じて行われる。
収量：２２９ｍｇ（理論量の８０％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.83 分
MS (EI): m/z = 339 (M+H)＋; 239 (M-C５H８O２+H)＋
【０２３７】
実施例８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］カルバマート・塩酸塩
【化１４２】
2008514561.tif 000149
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）２３ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバマート（実施例８７Ａ）２２９ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。この粗生成物を、１Ｎ塩酸１ｍｌ中で撹拌し、真空中で蒸発させ、高真空下で一定の重量まで乾燥する。
収量：１８３ｍｇ（理論量の９０％）
MS (ESI): m/z = 205 (M-HCl+H)＋
【０２３８】
実施例８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバマート
【化１４３】
2008514561.tif 000150
製造は、４−メチルモルホリン６１ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）、エチル クロロホルマート６５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド１Ｍ溶液１.２ｍｌ（１.２０ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸 - Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）３００ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）から、実施例８３Ａに準じて行われる。この生成物は、更に生成することなく反応させる。
収量：１７４ｍｇ（理論量の９５％）
MS (ESI): m/z = 305 (M+H)＋
【０２３９】
実施例９０Ａ
（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  メタンスルホナート
【化１４４】
2008514561.tif 000151
製造は、メタンスルホニルクロリド１１０ｍｇ（０.９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２３ｍｌ（１.６ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン２０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバマート（実施例８９Ａ）２５０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）から実施例８４Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：２００ｍｇ（理論量の６４％）
MS (ESI): m/z = 383 (M+H)＋; 400 (M+Na)＋
【０２４０】
実施例９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化１４５】
2008514561.tif 000152
製造は、アジ化ナトリウム３４ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）と、ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中の（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル  メタンスルホナート（実施例９０Ａ）２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）から実施例８５Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：１７１ｍｇ（理論量の９９％）
【０２４１】
実施例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化１４６】
2008514561.tif 000153
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇを加えて、エタノール１０ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛（３Ｓ）−４−アジド−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート（実施例９１Ａ）１７１ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）から実施例８６Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：１１７ｍｇ（理論量の７５％）
MS (ESI): m/z = 304 (M+H)＋; 326 (M+Na)＋
【０２４２】
実施例９３Ａ
ベンジル  （（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−５−オキソペンチル）カルバマート
【化１４７】
2008514561.tif 000154
製造は、ＥＤＣ９６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ１６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０.１７ｍｌ（１.００ｍｍｏｌ）を加えて、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の、Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１４０ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］カルバマート・塩酸塩（実施例８８Ａ）１２０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）から実施例７９Ａに準じて行われる。この生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→１０：９０）によって精製する。
収量：５０ｍｇ（理論量の２３％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.24分
MS (EI): m/z = 553 (M+H)＋
【０２４３】
実施例９４Ａ
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｌ−オルニチンアミド
【化１４８】
2008514561.tif 000155
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）５ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  （（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−５−オキソペンチル）カルバマート（実施例９３Ａ）５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：３７ｍｇ（理論量の９８％）
MS (ESI): m/z = 419 (M+H)＋
【０２４４】
実施例９５Ａ
ベンジル  ｛２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート
【化１４９】
2008514561.tif 000156
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ペンタン酸（実施例１４Ａ）８５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、ベンジル−（２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩６７.１ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン０.０５ｍｌ（０.２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。ＥＤＣ５５.８ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ７.６ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を室温に暖め、一晩撹拌する。次いでこの混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール ２０：１）によって精製する。
収量：７３ｍｇ（理論量の５９％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 3.04 分
MS (EI): m/z = 673 (M+H)＋
【０２４５】
実施例９６Ａ
ベンジル  ｛２−［（（２Ｓ,４Ｒ）−２−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート・塩酸塩
【化１５０】
2008514561.tif 000157
実施例９５Ａからの化合物５３ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次にジオキサン中の４Ｎ塩化水素１ｍｌを加える。１時間後、真空中で濃縮すると、表題化合物が生じる。
収量：４１ｍｇ（理論量の９０％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.60 分
MS (EI): m/z = 459 (M-HCl+H)＋
【０２４６】
実施例９７Ａ
（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸
【化１５１】
2008514561.tif 000158
（２Ｓ）−４−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸５００ｍｇ（１.９８ｍｍｏｌ）を水５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５ｍｌに溶解する。メタノール２ｍｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート６４９ｍｇ（２.９７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を水浴中でしばらく３０℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌する。真空中で濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア溶液 ８５：１５：３）で精製すると、表題化合物が生じる。
収量：７４０ｍｇ（理論量の９９％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.08 分
MS (EI): m/z = 353 (M+H)＋
【０２４７】
実施例９８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］プロピル｝カルバマート
【化１５２】
2008514561.tif 000159
実施例９７Ａからの化合物４４ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート４０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、次にＥＤＣ４０.３ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ５.５１ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を連続的に加える。この混合物を室温まで暖め、次に一晩撹拌する。真空中で濃縮後、シリカゲルを用いるクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール ２０：１）によって精製すると、表題化合物が生じる。
収量：３８ｍｇ（理論量の５９％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.25 分
MS (EI): m/z = 525 (M+H)＋
【０２４８】
実施例９９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバマート
【化１５３】
2008514561.tif 000160
実施例９８Ａからの化合物３８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノールに溶解し、次にパラジウム・活性炭（１０％）１０ｍｇを加える。この混合物を大気圧下で２時間水素添加し、次にキーゼルグールに通してろ過し、真空中で母液を濃縮する。
収量：２６ｍｇ（理論量の７５％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.10 分
MS (EI): m/z = 391 (M+H)＋
【０２４９】
実施例１００Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバマート
【化１５４】
2008514561.tif 000161
ＨＡＴＵ ３６２.８ｍｇ（０.９５４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２３.３ｍｇ（０.９５４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−セリン２０７.５ｍｇ（０.８６７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート１６５ｍｇ（０.８６７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１７５ｍｇ（理論量の４９％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.56 分
MS (EI): m/z = 412 (M+H)＋
【０２５０】
実施例１０１Ａ
Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｌ−セリンアミド
【化１５５】
2008514561.tif 000162
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例１００Ａ）１３１ｍｇ（０.３１８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇをこれに加え、この混合物を大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：６３ｍｇ（理論量の７１％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 0.53 分
MS (EI): m/z = 278 (M+H)＋
【０２５１】
実施例１０２Ａ
ベンジル  （２−｛［Ｎ５−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（イミノ）メチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１５６】
2008514561.tif 000163
ＨＡＴＵ ４１９.３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５８.５ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１５ｍｌ中のＮ５−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（イミノ）メチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン４０８.４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩２５３.７６ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：３３４ｍｇ（理論量の４１％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.94
MS (EI): m/z = 585 (M+H)＋
【０２５２】
実施例１０３Ａ
ベンジル  ［（６Ｓ）−６−アミノ−７,１２−ジオキソ−１４−フェニル−１３−オキサ−２,８,１１−トリアザテトラデカン−１−イミド−イル］カルバマート・塩酸塩
【化１５７】
2008514561.tif 000164
ベンジル  （２−｛［Ｎ５−［｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝（イミノ）メチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１０２Ａ）３３４ｍｇ（０.４１７ｍｍｏｌ）とジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液１７ｍｌの混合物を室温で４時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的(quant.)
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.05 分
MS (EI): m/z = 485 (M-HCl+H)＋
【０２５３】
実施例１０４Ａ
ベンジル  ［２−（｛（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］カルバマート
【化１５８】
2008514561.tif 000165
ＨＡＴＵ ５４９.７ｍｇ（１.４４６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３９.７ｍｇ（２.６２９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸５００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩３３３.５ｍｇ（１.４４６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次に残渣をジクロロメタンに加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：５５６.６ｍｇ（理論量の４４％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.41 分
MS (EI): m/z = 557 (M+H)＋
【０２５４】
実施例１０５Ａ
ベンジル  （（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート・塩酸塩
【化１５９】
2008514561.tif 000166
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液８ｍｌを、ジオキサン２ｍｌ中のベンジル  ［２−（｛（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）エチル］カルバマート（実施例１０４Ａ）３２０ｍｇ（０.２８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で１時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 20): Rｔ = 2.84 分
MS (EI): m/z = 457 (M-HCl+H)＋
【０２５５】
実施例１０６Ａ
ベンジル  ｛２-［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝カルバマート
【化１６０】
2008514561.tif 000167
ＨＡＴＵ ８９.５ｍｇ（０.２３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５.３ｍｇ（０.４２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン７８.４ｍｇ（０.２１４ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のベンジル  （（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート・塩酸塩（実施例１０５Ａ）１１６ｍｇ（０.２３５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４８ｍｇ（理論量の２８％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.33 分
MS (EI): m/z = 805 (M+H)＋
【０２５６】
実施例１０７Ａ
ベンジル  （（４Ｓ,１０Ｓ）−４−アミノ−１０−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５,１２,１７−トリオキソ−１９−フェニル−１８−オキサ−６,１３,１６−トリアザノナデカ−１−イル）カルバマート・塩酸塩
【化１６１】
2008514561.tif 000168
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液２.５ｍｌを、ジオキサン１ｍｌ中のベンジル  ｛２-［（（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ヘキサノイル）アミノ］エチル｝カルバマート（実施例１０６Ａ）４８ｍｇ（０.０６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。室温で４時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.69 分
MS (EI): m/z = 705 (M-HCl+H)＋
【０２５７】
実施例１０８Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２,３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバマート
【化１６２】
2008514561.tif 000169
ＨＡＴＵ ６５８.５ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２９.２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、３−アミノプロパン−１,２−ジオール１８２.２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次に残渣をジクロロメタンに加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１３５ｍｇ（理論量の３０％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.79 分
MS (EI): m/z = 440 (M+H)＋
【０２５８】
実施例１０９Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（２,３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバマート・塩酸塩
【化１６３】
2008514561.tif 000170
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液４ｍｌをジオキサン０.５ｍｌ中のベンジル  ｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−［（２,３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバマート（実施例１０８Ａ）１３５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で１時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥させる。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.01 分
MS (EI): m/z = 340 (M-HCl+H)＋
【０２５９】
実施例１１０Ａ
ベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］カルバマート
【化１６４】
2008514561.tif 000171
ＨＡＴＵ ３２１.９ｍｇ（０.８４７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９９.３ｍｇ（１.５３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸 - Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）４１０.８ｍｇ（０.７７０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩１９５.３ｍｇ（０.８４７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次にこの残渣をジクロロメタンに加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２７０ｍｇ（理論量の６６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.19 分
MS (EI): m/z = 529 (M+H)＋
【０２６０】
実施例１１１Ａ
ベンジル  ｛２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート・塩酸塩
【化１６５】
2008514561.tif 000172
ベンジル−［２−（｛（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］カルバマート（実施例１１０Ａ）２７０ｍｇ（０.５１１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液９ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を、濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物はさらに精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.58 分
MS (EI): m/z = 429 (M-HCl+H)＋
【０２６１】
実施例１１２Ａ
ベンジル  ｛２−［（（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート
【化１６６】
2008514561.tif 000173
ＨＡＴＵ ２１７.０ｍｇ（０.４６７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０９.７ｍｇ（１.５３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１５５.４ｍｇ（０.７７０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のベンジル  ｛２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート・塩酸塩（実施例１１１Ａ）１９５.３ｍｇ（０.８４９ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：７１ｍｇ（理論量の２１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.42分
MS (EI): m/z = 777 (M+H)＋
【０２６２】
実施例１１３Ａ
ベンジル  ［（４Ｓ,７Ｓ）−４−アミノ−７−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５,８,１３−トリオキソ−１５−フェニル−１４−オキサ−６,９,１２−トリアザペンタデカ−１−イル］カルバマート・塩酸塩
【化１６７】
2008514561.tif 000174
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液３.７ｍｌを、ジオキサン１.５ｍｌ中のベンジル  ｛２−［（（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］アミノ｝ブタノイル）アミノ］エチル｝カルバマート（実施例１１２Ａ）７１ｍｇ（０.０９１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。室温で４時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.70 分
MS (EI): m/z = 677 (M-HCl+H)＋
【０２６３】
実施例１１４Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート
【化１６８】
2008514561.tif 000175
ＨＡＴＵ ８３６.５ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５１７.０ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸７６０.９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩３５２.５ｍｇ（２.２ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次にこの残渣をジクロロメタン中に加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４００ｍｇ（理論量の３８％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.33 分
MS (EI): m/z = 523 (M+H)＋
【０２６４】
実施例１１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化１６９】
2008514561.tif 000176
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート（実施例１１４Ａ）４００ｍｇ（０.７６５ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）８０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は更に精製せずに反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.42 分
MS (EI): m/z = 389 (M+H)＋
【０２６５】
次の表中に詳述されている実施例１１６Ａおよび１１７Ａは、上記に詳述された実施例８３Ａの方法に準じてしかるべき出発化合物から製造される：
【表７】
2008514561.tif 000177
【０２６６】
実施例１１８Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルバマート・塩酸塩
【化１７０】
2008514561.tif 000178
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート（実施例１１７Ａ）２６９ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液５ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：２１２ｍｇ（理論量の９８％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 0.55 分
MS (EI): m/z = 225 (M-HCl+H)＋
【０２６７】
実施例１１９Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化１７１】
2008514561.tif 000179
製造は、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の、ＥＤＣ ８２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ１３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン１２０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）から実施例７９Ａに準じて行われる。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量：１３２ｍｇ（理論量の６１％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.68 分
MS (EI): m/z = 666 (M+H)＋
【０２６８】
実施例１２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化１７２】
2008514561.tif 000180
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）１３ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート（実施例１１９Ａ）１３２ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。この生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (ESI): m/z = 532 (M+H)＋
【０２６９】
実施例１２１Ａ
ベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）エチル］カルバマート
【化１７３】
2008514561.tif 000181
製造は、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の、ＥＤＣ２０４ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ３３ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４８ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を加えて、Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３００ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）およびベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩２４６ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）から実施例７９Ａに準じて行われる。
収量：３９７ｍｇ（理論量の８９％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.20 分
MS (EI): m/z = 543 (M+H)＋
【０２７０】
実施例１２２Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバマート・塩酸塩
【化１７４】
2008514561.tif 000182
ベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）エチル］カルバマート（実施例１２１Ａ）４００ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液１ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.61 分
MS (EI): m/z = 443 (M-HCl+H)＋
【０２７１】
実施例１２３Ａ
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−オルニチンアミド
【化１７５】
2008514561.tif 000183
ＨＡＴＵ ３５０ｍｇ(０.９２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３０ｍｇ（２.５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３２０ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）およびベンジル  ｛（４Ｓ）−４−アミノ−５−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−５−オキソペンチル｝カルバマート（実施例１２２Ａ）３５０ｍｇ（０.７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、残渣を水で撹拌し、ろ過によって回収し、次に高真空下で乾燥する。
収量：４８０ｍｇ（理論量の６８％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.61 分
MS (EI): m/z = 791 (M+H)＋
【０２７２】
実施例１２４Ａ
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチル−Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−オルニチンアミド・塩酸塩
【化１７６】
2008514561.tif 000184
製造は、ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液０.６８ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−オルニチンアミド（実施例１２３Ａ）７０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）から実施例１２２Ａに準じて行われる。
収量：６５ｍｇ（理論量の９８％）
MS (ESI): m/z = 691 (M-HCl+H)＋
【０２７３】
実施例１２５Ａ
ベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
【化１７７】
2008514561.tif 000185
製造は、ＥＤＣ １１０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加して、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン９２ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）から実施例７９Ａに準じて行われる。この生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製する。
収量：１０５ｍｇ（理論量の４７％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.12 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)＋
【０２７４】
実施例１２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−［（アミノアセチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化１７８】
2008514561.tif 000186
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）１１ｍｇを添加して、５０ｍｌのエタノール中のベンジル  ［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例１２５Ａ）１０５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。生成物はさらに精製することなく反応させる。
収量：６４ｍｇ（理論量の８３％）
MS (ESI): m/z = 375 (M+H)＋
【０２７５】
実施例１２７Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート
【化１７９】
2008514561.tif 000187
製造は、ＥＤＣ １１４ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を添加して、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の、Ｏ−ベンジル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−セリン１５０ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）１８８ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から実施例７９Ａに準じて行われる。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量：１２９ｍｇ（理論量の４５％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.81 分
MS (EI): m/z = 629 (M+H)＋
【０２７６】
実施例１２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化１８０】
2008514561.tif 000188
エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ［（１Ｓ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例１２７Ａ）１２８ｍｇ（０.７７ｍｍｏｌ）溶液を、パラジウム・活性炭（１０％）１３ｍｇを添加後、室温、大気圧下で４８時間水素添加する。この混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次に残渣をエタノールで洗浄する。ろ液を真空中で蒸発・乾燥する。この生成物は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水/アセトニトリル グラジエント：９０：１０→５：９５）によって精製される。
収量：２２ｍｇ（理論量の２７％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.43 分
MS (EI): m/z = 405 (M+H)＋
【０２７７】
実施例１２９Ａ
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−オキソブチル｝カルバマート
【化１８１】
2008514561.tif 000189
ＨＡＴＵ １２９ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３３ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ５ｍｌ中のＮ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−グルタミン１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）１１２ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次にこの残渣を水で撹拌し、ろ過によって回収し、高真空下で乾燥する。
収量：４５ｍｇ（理論量の２５％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.27 分
MS (EI): m/z = 668 (M+H)＋
【０２７８】
実施例１３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノ−５−オキソペンタノイル］アミノ｝メチル）ブチル］カルバマート
【化１８２】
2008514561.tif 000190
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）カルボニル］−４−オキソブチル｝カルバマート（実施例１２９Ａ）３３ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液をピペリジン４ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４５分間撹拌する。この溶媒を蒸発させ、粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (ESI): m/z = 446 (M+H)＋
【０２７９】
次の表中に列挙されている実施例１３１Ａから１３５Ａは、上記に詳述された実施例７９Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表８】
2008514561.tif 000191
【０２８０】
【表９】
2008514561.tif 000192
【０２８１】
次の表中に列挙されている実施例１３６Ａから１４１Ａは、上記に詳述された実施例１２９Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表１０】
2008514561.tif 000193
【０２８２】
【表１１】
2008514561.tif 000194
【０２８３】
次の表中に列挙されている実施例１４２Ａから１４８Ａは、上記に詳述された実施例８１Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表１２】
2008514561.tif 000195
【０２８４】
【表１３】
2008514561.tif 000196
【０２８５】
次の表中に列挙されている実施例１４９Ａから１５３Ａは、上記に詳述された実施例１３０Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表１４】
2008514561.tif 000197
【０２８６】
実施例１５４Ａ
ベンジル  ［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］カルバマート
【化１８３】
2008514561.tif 000198
ＨＡＴＵ １０４.５ｍｇ(０.２７５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６４.６ｍｇ（０.５００ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸 - Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）１３３.４ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート５２.３ｍｇ(０.２７５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２５ｍｇ（理論量の１９％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.23 分
MS (EI): m/z = 525 (M+H)＋
【０２８７】
実施例１５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバマート
【化１８４】
2008514561.tif 000199
ベンジル  ［（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−４−オキソブチル］カルバマート（実施例１５４Ａ）２５ｍｇ（０.０４８ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）１０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.10 分
MS (EI): m/z = 391 (M+H)＋
【０２８８】
実施例１５６Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（｛（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化１８５】
2008514561.tif 000200
ＨＡＴＵ １１.９ｍｇ(０.２９４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６４.１ｍｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ］ブタン酸 - Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）１４２.７ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノプロパン−１,３−ジイル）ビスカルバマート・塩酸塩１００ｍｇ（０.２９４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１１６ｍｇ（理論量の７０％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.71 分
MS (EI): m/z = 624 (M+H)＋
【０２８９】
実施例１５７Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（｛（２Ｓ）−４−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化１８６】
2008514561.tif 000201
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（｛（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）プロパン−１,３−ジイル］ビスカルバマート（実施例１５６Ａ）１１６ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）３０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にろ液を真空中でロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：７２ｍｇ（理論量の８０％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.75 分
MS (EI): m/z = 490 (M+H)＋
【０２９０】
実施例１５８Ａ
ベンジル  （２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１８７】
2008514561.tif 000202
ＨＡＴＵ ６２７.４ｍｇ(１.６５０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３８７.７ｍｇ（３.０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２５ｍｌ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン３０７.８ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  （２−アミノエチル）カルバマート・塩酸塩３８０.６ｍｇ（１.６５０ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：４９ｍｇ（理論量の７％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.83 分
MS (EI): m/z = 382 (M+H)＋
【０２９１】
実施例１５９Ａ
ベンジル  ［２−（Ｌ−セリルアミノ）エチル］カルバマート・塩酸塩
【化１８８】
2008514561.tif 000203
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液１.５ｍｌをジオキサン１ｍｌ中のベンジル  （２−｛［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１５８Ａ）４９ｍｇ（０.１２８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、高真空下で乾燥する。この粗生成物はさらに精製することなく反応させる。
収量：３３ｍｇ（理論量の９１％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 0.89 分
MS (EI): m/z = 282 (M-HCl+H)＋
【０２９２】
実施例１６０Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］ペンチル｝カルバマート
【化１８９】
2008514561.tif 000204
ＨＡＴＵ ４１８.２ｍｇ(１.１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５８.７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の（３Ｓ）−３,７−ビス｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘプタン酸４２８.５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート２０９.２ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：３１０ｍｇ（理論量の４７％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.38 分
MS (EI): m/z = 601 (M+H)＋
【０２９３】
実施例１６１Ａ
ベンジル  （（５Ｓ）−７−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−７−オキソヘプチル）カルバマート・塩酸塩
【化１９０】
2008514561.tif 000205
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液１１ｍｌをジオキサン５.５ｍｌ中のベンジル  ｛（１Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［２−（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］ペンチル｝カルバマート（実施例１６０Ａ）１６０ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。粗生成物を更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.77 分
MS (EI): m/z = 501 (M-HCl+H)＋
【０２９４】
実施例１６２Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバマート
【化１９１】
2008514561.tif 000206
ＨＡＴＵ １.０５ｇ(２.７５９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６４８.３ｍｇ（５.０１６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ２５ｍｌ中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−セリン６００ｍｇ（２.５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。室温で１５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート４４２.０ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に加える。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：２９５ｍｇ（理論量の３１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.63 分
MS (EI): m/z = 382 (M+H)＋
【０２９５】
実施例１６３Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバマート・塩酸塩
【化１９２】
2008514561.tif 000207
ジオキサン２５ｍｌ中のベンジル  ［（１Ｓ）−２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］カルバマート（実施例１６２Ａ）５８ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）とジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液の混合物を室温で２時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。粗生成物を更に精製することなく反応させる。
収量：４２ｍｇ（理論量の６５％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 0.59 分
MS (EI): m/z = 282 (M-HCl+H)＋
【０２９６】
実施例１６４Ａ
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−セリンアミド
【化１９３】
2008514561.tif 000208
ＨＡＴＵ ２.７６ｇ（７.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.７１ｇ（１３.２２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１０ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン２.４２ｇ（６.６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で１５分間撹拌後、ベンジル  ［２−（Ｌ−セリルアミノ）エチル］カルバマート・塩酸塩（実施例１５９Ａ）２.１ｇ（６.６１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で１５時間撹拌する。次いでこの溶媒を蒸発させ、次に残渣をジクロロメタンに加える。この有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１２２ｍｇ（理論量の３％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.25 分
MS (EI): m/z = 630 (M+H)＋
【０２９７】
実施例１６５Ａ
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチル−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−セリンアミド・塩酸塩
【化１９４】
2008514561.tif 000209
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液１０ｍｌを、ジオキサン５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−セリンアミド（実施例１６４Ａ）１２０ｍｇ（０.１９１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加える。この混合物を室温で１時間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、ジクロロメタンで数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。粗生成物を更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.63 分
MS (EI): m/z = 530 (M-HCl+H)＋
【０２９８】
実施例１６６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート
【化１９５】
2008514561.tif 000210
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびＮ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｌ−オルニチンアミド（実施例８２Ａ）４０ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ３.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン/イソプロパノール ３０：１から１０：１まで）によって精製する。
収量：４７ｍｇ（理論量の４８％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.40 分
MS (EI): m/z = 1043 (M+H)＋
【０２９９】
実施例１６７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化１９６】
2008514561.tif 000211
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびＮ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド（実施例８１Ａ）３７ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ ３.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン/イソプロパノール ３０：１から１０：１まで）によって精製する。
収量：４３ｍｇ（理論量の５５％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.29 分
MS (EI): m/z = 1013 (M+H)＋
【０３００】
実施例１６８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）カルバマート
【化１９７】
2008514561.tif 000212
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］−Ｌ−オルニチンアミド（実施例９４Ａ）４２ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ ３.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン/イソプロパノール ３０：１から１０：１まで）によって精製する。
収量：２５ｍｇ（理論量の３１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.18 分
MS (EI): m/z = 1057 (M+H)＋
【０３０１】
実施例１６９Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸・二塩酸塩
【化１９８】
2008514561.tif 000213
実施例７８Ａからの化合物９３０ｍｇ（０.９１ｍｍｏｌ）を氷酢酸/水/エタノール（４/１/１）２６０ｍｌ中に懸濁し、パラジウム・活性炭（１０％）２７０ｍｇと混和し、室温、大気圧下で２４時間水素添加する。触媒をキーゼルグールに通してろ過して取り除き、続いて真空中でこのろ液を蒸発・乾燥し、撹拌しながら、０.１Ｎ塩酸３６.５ｍｌを添加する。この混合物を真空中で蒸発・乾燥し、次に一定の重量になるまで乾燥する。
収量：５００ｍｇ（理論量の９８％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 2.45 分
MS (ESI): m/z = 485 (M-2HCl+H)＋
【０３０２】
実施例１７０Ａ
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸
【化１９９】
2008514561.tif 000214
実施例１６９Ａからの化合物７１０ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）を水１５ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６.５ｍｌ（６.５ｍｍｏｌ）中に溶解し、次に室温で撹拌しながら、メタノール５.５ｍｌに溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボナート８３４ｍｇ（３.８２ｍｍｏｌ）を加える。この反応は１時間後に完了する（分析ＲＰ−ＨＰＬＣ：移動相：アセトニトリル/水で確認）。ｐＨを０.１Ｎ塩酸を滴下して３に調整する。それぞれの場合酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出し、続いて硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で一定の重量になるまで蒸発させる。
収量：７７０ｍｇ（理論量の８８％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.16 分
MS (ESI): m/z = 685 (M+H)＋
【０３０３】
実施例１７１Ａ
ベンジル  （２−｛［（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化２００】
2008514561.tif 000215
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例６５Ａ）４４ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解し、次に実施例９６Ａからの化合物３８.９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、次にＨＡＴＵ２９.８ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１３ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を連続的に加える。０℃で３０分後、この混合物を室温まで暖め、次に更にジイソプロピルエチルアミン２６ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌する。真空中で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール ９：１）次いで分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１４ｍｇ（理論量の２０％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.42 分
MS (EI): m/z = 1114 (M+H)＋
【０３０４】
実施例１７２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（２Ｒ）−３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ,３Ｒ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝カルバマート・二塩酸塩
【化２０１】
2008514561.tif 000216
実施例１７１Ａからの化合物２３ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を氷酢酸/メタノール/水混合物（４/１/１）２０ｍｌ中に溶解し、次にパラジウム・活性炭（１０％）１２ｍｇを加える。この混合物を大気圧下で４時間水素添加し、次いで触媒をろ過によって除去する。こうして得られる母液を真空中で蒸発・乾燥し、０.１Ｎ塩酸２ｍｌと共に撹拌し、次に再び蒸発・乾燥させる。こうして得られる粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：１６ｍｇ（理論量の８３％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.23 分
MS (EI): m/z = 845 (M-2HCl+H)＋
【０３０５】
実施例１７３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［（２Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート
【化２０２】
2008514561.tif 000217
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１１−［３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,1８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２９Ａ）３６ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバマート（実施例９９Ａ）２６ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１ｍｌ中に溶解し、次に０℃に冷却し、ＥＤＣ １８ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を連続的に加える。この混合物を室温まで暖め、一晩撹拌する。この残渣を水の中で撹拌し、次にここから生じる沈殿物をろ過によって回収し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール １００：７）によって精製する。
収量：９ｍｇ（理論量の１４％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.22 分
MS (EI): m/z = 1029 (M+H)＋
【０３０６】
実施例１７４Ａ
ベンジル  （２−｛［（２Ｓ,４Ｒ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル］｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−４−ヒドロキシペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート
【化２０３】
2008514561.tif 000218
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,1８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例２９Ａ）３０ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、次に実施例９６Ａからの化合物２７ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、次にＨＡＴＵ２１ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン１０ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を連続的に加える。０℃で３０分後、この混合物を室温に暖め、更にジイソプロピルエチルアミン０.２０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を添加後、一晩撹拌する。真空中で濃縮し、続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア溶液 ９０：１０：１）によって精製する。フラクションを濃縮後、この残渣をアセトニトリル中で撹拌し、沈殿物をろ過によって回収し、真空中で乾燥する。
収量：１６ｍｇ（理論量の３０％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.52 分
MS (EI): m/z = 1197 (M+H)＋
【０３０７】
実施例１７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ,３Ｒ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシブチル）アミノ］カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート
【化２０４】
2008514561.tif 000219
実施例１７４Ａからの化合物１６ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ中に溶解し、次にパラジウム・活性炭（１０％）８ｍｇを加える。この混合物を大気圧下で４時間水素添加し、次いで触媒をろ過によって除去する。こうして得られる母液を真空中で蒸発・乾燥する。こうして得られる粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量１０ｍｇ（理論量の７４％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.18 分
MS (EI): m/z = 829 (M+H)＋
【０３０８】
実施例１７６Ａ
ベンジル  （２−｛［（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノイル］−アミノ｝エチル）カルバマート
【化２０５】
2008514561.tif 000220
アルゴン下で、（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ−［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボン酸（実施例１７０Ａ）３０ｍｇ（０.０４４ｍｍｏｌ）およびベンジル−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート・塩酸塩（実施例１０５Ａ）８０ｍｇ（０.１６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ３１.１６ｍｇ（０.１６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １.９５ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、５０℃で３日間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を分取ＨＰＬＣによって精製する。
収量：１４.５ｍｇ（理論量の３０％）
LC-MS (方法 17): Ｒt = 2.55 分
MS (EI): m/z = 1123 (M+H)＋
【０３０９】
実施例１７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−４−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化２０６】
2008514561.tif 000221
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート（実施例１２０Ａ）５３ｍｇ（０.０１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌに溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １９ｍｇ（０.１０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ３.１ｍｇ（０.０２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：４０ｍｇ（理論量の４５％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.46 分
MS (EI): m/z = 1170 (M+H)＋
【０３１０】
実施例１７８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛［（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）ブチル］カルバマート
【化２０７】
2008514561.tif 000222
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物４３ｍｇ（０.０６６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−［（アミノアセチル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例１２６Ａ）３２ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １６ｍｇ（０.０８５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２.７ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（Kromasil、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：１１.５ｍｇ（理論量の１７％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.47 分
MS (EI): m/z = 1013 (M+H)＋
【０３１１】
実施例１７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛［（２Ｓ）−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝メチル）ブチル］カルバマート
【化２０８】
2008514561.tif 000223
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物２８ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例１２８Ａ）２２ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１.７ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １１ｍｇ（０.０５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １.７ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、クロマトグラフィー（Sephadex LH20、移動相：メタノール/酢酸（０.２５％））によって精製する。
収量：１８.４ｍｇ（理論量の４２％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.43 分
MS (EI): m/z = 1043 (M+H)＋
【０３１２】
実施例１８０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−１−（｛［（２Ｓ）−５−アミノ−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−５−オキソペンタノイル］アミノ｝メチル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化２０９】
2008514561.tif 000224
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物２７ｍｇ（０.０４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノ−５−オキソペンタノイル］アミノ｝メチル）ブチル］カルバマート（実施例１３０Ａ）２１ｍｇ（０.０４７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １０ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １.７ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、クロマトグラフィー（Sephadex LH20、移動相：メタノール/酢酸（０.２５％））によって精製する。
収量：１６ｍｇ（理論量の３６％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.38 分
MS (EI): m/z = 1084 (M+H)＋
【０３１３】
実施例１８１Ａ
Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−オルニチル−Ｎ５−[（ベンジルオキシ）カルボニル]−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−オルニチンアミド
【化２１０】
2008514561.tif 000225
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物４０ｍｇ（０.０６１ｍｍｏｌ）およびＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチル−Ｎ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−Ｌ−オルニチンアミド（実施例１２４Ａ）６６ｍｇ（０.０９１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １５ｍｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ２.５ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル/水 グラジエント）によって精製する。
収量：２５ｍｇ（理論量の２６％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.73 分
MS (EI): m/z = 1330 (M+H)＋
【０３１４】
実施例１８２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバマート
【化２１１】
2008514561.tif 000226
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物３４ｍｇ（０.０５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバマート(Russ. J. Bioorg. Chem. 1994, 20, 397-405)１７ｍｇ（０.０７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ １３ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ２.１ｍｇ（０.０１６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、クロマトグラフィー（Sephadex LH20、移動相：メタノール/酢酸（０.２５％））によって精製する。
収量：２３ｍｇ（理論量の５０％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.16 分
MS (EI): m/z = 856 (M+H)＋
【０３１５】
次の表中に列挙されている実施例１８３Ａから２０３Ａは、実施例１６６Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される：
【表１５】
2008514561.tif 000227
【０３１６】
【表１６】
2008514561.tif 000228
【０３１７】
【表１７】
2008514561.tif 000229
【０３１８】
【表１８】
2008514561.tif 000230
【０３１９】
【表１９】
2008514561.tif 000231
【０３２０】
実施例２０４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（４Ｓ）―４−アミノ−６−[（２−アミノエチル）アミノ]−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート
【化２１２】
2008514561.tif 000232
ベンジル  （２−｛［（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１７６Ａ）１４.５ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）１５ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物に大気圧下で１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、このろ液を真空中ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：８ｍｇ（理論量の７３％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.59 分
MS (EI): m/z = 855 (M+H)＋
【０３２１】
実施例２０５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−[（｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ]−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・三酢酸塩(tris(hydroacetate))
【化２１３】
2008514561.tif 000233
ベンジル  （（１Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−{３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]プロピル}−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）カルバマート（実施例１８９Ａ）９ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）を、酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液８ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）１ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物に室温で大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.33 分
MS (EI): m/z = 941 (M-3HOAc+H)＋
【０３２２】
実施例２０６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（４Ｓ）―４−アミノ−６−[（２−アミノエチル）アミノ]−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二酢酸塩(bis(hydroacetate))
【化２１４】
2008514561.tif 000234
ベンジル  （２｛［（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１９０Ａ）１２ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）を、酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液３ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）１.５ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を室温で大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Ｒｔ = 1.48 分
MS (EI): m/z = 827 (M-2HOAc+H)＋
【０３２３】
実施例２０７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―３−アミノ−１−｛[（２−アミノエチル）アミノ]カルボニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ−［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二酢酸塩
【化２１５】
2008514561.tif 000235
ベンジル  （２−｛［（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１９１Ａ）２９ｍｇ（０.０２７ｍｍｏｌ）を酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液８ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）２.５ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を室温で大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：１６ｍｇ（理論量の７４％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.48 分
MS (EI): m/z = 799 (M-2HOAc+H)＋
【０３２４】
実施例２０８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―４−アミノ−１−｛[（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）アミノ]カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・三酢酸塩
【化２１６】
2008514561.tif 000236
ベンジル  ｛（３Ｓ)−３−｛［（２Ｓ）−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−４−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−４−オキソブチル｝カルバマート（実施例１９２Ａ）１２ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）を酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液８ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）１ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を室温で大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。
収量：７ｍｇ（理論量の８４％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.31 分
MS (EI): m/z = 913 (M-3HOAc+H)＋
【０３２５】
実施例２０９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ]カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二トリフルオロ酢酸塩(di(hydrotrifluoroacetate))
【化２１７】
2008514561.tif 000237
ベンジル  ［（６Ｓ）−６−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝―５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−７,１２−ジオキソ−１４−フェニル−１３−オキサ−２,８,１１−トリアザテトラデカン−１−イミドイル］カルバマート（実施例１９４Ａ）１３.４ｍｇ（０.０１２ｍｍｏｌ）を酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液５ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）１ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を室温で大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。目的化合物を精製し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によってジ（トリフルオロ酢酸塩）に変換する。
収量：５.３ｍｇ（理論量の４１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.19 分
MS (EI): m/z = 855 (M-2TFA+H)＋
【０３２６】
実施例２１０Ａ
Ｎ２−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−オルニチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−オルニチンアミド・三酢酸塩
【化２１８】
2008514561.tif 000238
実施例１８１Ａからの化合物２５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を酢酸/水/エタノール ４：１：１混合液８ｍｌ中に加える。パラジウム・活性炭（１０％）３ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を室温で大気圧下、４８時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、エタノールで洗浄し、次にこのろ液を真空中で蒸発・乾燥する。
収量：８.５ｍｇ（理論量の４１％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 2.63 分
MS (EI): m/z = 927 (M-3HOAc+H)＋
【０３２７】
次の表中に列挙されている実施例２１１Ａから２１５Ａは、実施例１６６Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される。
【表２０】
2008514561.tif 000239
【０３２８】
【表２１】
2008514561.tif 000240
【０３２９】
次の表中に列挙されている実施例２１６Ａから２２０Ａは、実施例２０５Ａの方法に準じてしかるべき出発物質から製造される。
【表２２】
2008514561.tif 000241
【０３３０】
【表２３】
2008514561.tif 000242
【０３３１】
実施例２２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・トリフルオロ酢酸塩
【化２１９】
2008514561.tif 000243
実施例１８３Ａからの化合物４５ｍｇ（０.０５７ｍｍｏｌ）をエタン−１,２−ジアミン１ｍｌ中に溶解し、次にシアン化カリウム０.７５ｍｇを添加した後、室温で１２時間撹拌する。次いでこの混合物を水１５ｍｌで希釈し、酢酸エチルで一度抽出する。この有機相を水で洗浄し、集められた水相を真空中で蒸発・乾燥する。この残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００Ｃ１８、移動相：アセトニトリル/トリフルオロ酢酸（０.２％） ５：９５から９５：５まで）によって精製する。
収率：６.４ｍｇ（理論量の１５％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.69 分
MS (EI): m/z = 756 (M-TFA+H)＋
【０３３２】
実施例２２２Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート
【化２２０】
2008514561.tif 000244
アルゴン下で、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン−Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）０.２０８ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）１２６ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.２１ｍｌ（１.４８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １３０ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １８ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：８８ｍｇ（理論量の３５％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.65 分
MS (EI): m/z = 638 (M+H)＋
【０３３３】
実施例２２３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−（｛（２Ｓ）−３−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート・酢酸塩
【化２２１】
2008514561.tif 000245
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート（実施例２２２Ａ）１１０ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を氷酢酸/水混合液（４：１）２５ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：８５ｍｇ（理論量の９３％）
LC-MS (方法 17): Ｒｔ = 1.67 分
MS (EI): m/z = 503 (M-HOAc+H)＋
【０３３４】
実施例２２４Ａ
ベンジル  ［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］カルバマート
【化２２２】
2008514561.tif 000246
アルゴン下で、（３Ｓ）−７−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸１ｇ（２.５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート４０６ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.９６ｍｌ（６.８５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ８２６ｍｇ（４.３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １１３ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で乾燥する。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.21 分
MS (EI): m/z = 537 (M+H)＋
【０３３５】
実施例２２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−５−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ペンチル）カルバマート・酢酸塩
【化２２３】
2008514561.tif 000247
ベンジル  ［（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−７−オキソヘプチル］カルバマート（実施例２２４Ａ）１.３ｇ（２.４２ｍｍｏｌ）を氷酢酸/水（４：１）混合液１００ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）７０ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物を予洗したキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中、ロータリーエバポレーターで濃縮する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 19): Ｒt = 1.35 分
MS (EI): m/z = 403 (M-HOAc+H)＋
【０３３６】
実施例２２６Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,８Ｓ）−８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７,１７−ジメチル−２,１０,１５−トリオキソ−１６−オキサ−３,１１,１４−トリアザオクタデカ−１−イル）カルバマート
【化２２４】
2008514561.tif 000248
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.３９７ｇ（１.０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−５−アミノ−１−｛２−［（２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ペンチル）カルバマート（実施例２２５Ａ）０.５００ｇ（１.０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.５６ｍｌ（４.０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ３５２ｍｇ（１.８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ４８.２ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：２９０ｍｇ（理論量の３６％）
LC-MS (方法 19): Ｒt = 2.30 分
MS (EI): m/z = 751 (M+H)＋
【０３３７】
実施例２２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ,１１Ｓ）−４−アミノ−１１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２０,２０−ジメチル−５,１３,１８−トリオキソ−１９−オキサ−６,１４,１７−トリアザヘンイコサ−１−イル｝カルバマート・酢酸塩
【化２２５】
2008514561.tif 000249
ベンジル  （（１Ｓ,８Ｓ）−８−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１７,１７−ジメチル−２,１０,１５−トリオキソ−１６−オキサ−３,１１,１４−トリアザオクタデカ−１−イル）カルバマート（実施例２２６Ａ）２９０ｍｇ（０.３９０ｍｍｏｌ）を氷酢酸/水（４/１）混合液１０ｍｌ中に溶解する。パラジウム・活性炭（１０％）７５ｍｇをこれに加え、次いでこの混合物を大気圧下、１５時間水素添加する。この反応混合物をミリポアフィルターに通してろ過し、次にこのろ液を濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.72 分
MS (EI): m/z = 617 (M-HOAc+H)＋
【０３３８】
実施例２２８Ａ
Ｎ５−［Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２２６】
2008514561.tif 000250
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチン２８６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および実施例１４３Ａからの化合物４３９ｍｇ（１.１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ２５５ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １０６ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次にこの残渣をジクロロメタン中に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。集められた有機相を真空中で濃縮し、次にこうして得られた固形物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.５８ｇ（定量的）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.59 分
MS (EI): m/z = 723 (M+H)＋
【０３３９】
実施例２２９Ａ
Ｎ５−［Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２２７】
2008514561.tif 000251
実施例２２８Ａからの化合物０.５８ｇ（０.８０ｍｍｏｌ）をエタノール２７ｍｌ中に溶解し、次にＰｄ/Ｃ ０.０６ｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧下で１２時間水素添加し、セライトに通してろ過した後、このろ液を真空中で濃縮する。こうして得られる固形物は更に精製することなく反応させる。
収量：０.４７ｇ（理論量の９７％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.61 分
MS (EI): m/z = 589 (M+H)＋
【０３４０】
実施例２３０Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−６−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバマート
【化２２８】
2008514561.tif 000252
アルゴン下で、（３Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］へキサン酸(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1477-1482)０.１ｇ（０.２６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）０.１０８ｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.０６６ｇ（０.３４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１１ｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.１２７ｇ（理論量の７１％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.36 分
MS (EI): m/z = 680 (M+H)＋
【０３４１】
実施例２３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］ブチル｝カルバマート
【化２２９】
2008514561.tif 000253
パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２３０Ａからの化合物０.１２７ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、つぎに高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (EI): m/z = 546 (M+H)＋
【０３４２】
実施例２３２Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート
【化２３０】
2008514561.tif 000254
アルゴン下、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニン０.１２７ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）０.１９３ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ０.０９３ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１５ｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.１２６ｇ（理論量の５３％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.65 分
MS (EI): m/z = 638 (M+H)＋
【０３４３】
実施例２３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化２３１】
2008514561.tif 000255
パラジウム・活性炭（１０％）２０ｍｇをエタノール５０ｍｌ中の実施例２３２Ａからの化合物０.１２２ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で４時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (EI): m/z = 504 (M+H)＋
【０３４４】
実施例２３４Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−１−［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝カルバマート
【化２３２】
2008514561.tif 000256
アルゴン下で、（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］へキサン酸(J. Med. Chem. 2002, 45, 4246-4253)０.１ｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）０.１１ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ０.０６５ｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１１ｇ（０.０７９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.１４６ｇ（理論量の８２％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.5 分
MS (EI): m/z = 680 (M+H)＋
【０３４５】
実施例２３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（４Ｓ）−４−アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバマート
【化２３３】
2008514561.tif 000257
パラジウム・活性炭（１０％）２２ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２３４Ａからの化合物０.１４６ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (EI): m/z = 546 (M+H)＋
【０３４６】
実施例２３６Ａ
ベンジル  ｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバマート
【化２３４】
2008514561.tif 000258
製造は、４−メチルモルホリン８６ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルマート９２ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリド１Ｍ溶液１.７ｍｌ（１.７０ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の（２Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸３００ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）から実施例８３Ａに準じて行われる。この生成物は更に精製することなく反応させる。
収量：２３８ｍｇ（理論量の８２％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.83 分
MS (EI): m/z = 339 (M+H)＋
【０３４７】
実施例２３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバマート
【化２３５】
2008514561.tif 000259
製造は、パラジウム・活性炭(１０％)２３ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝カルバマート（実施例２３６Ａ）２３７ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。
収量：１７７ｍｇ（定量的）
MS (ESI): m/z = 205 (M+H)＋
【０３４８】
実施例２３８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化２３６】
2008514561.tif 000260
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.０８２ｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびベンジル  {(３Ｓ)−３−[（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−４−ヒドロキシブチル}カルバマート（実施例２３７Ａ）０.０５９ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃で（氷浴）、ＥＤＣ ０.０５６ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.００９ｇ（０.０６７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、次に残渣を酢酸エチルに溶解する。有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.０８８ｇ（理論量の７２％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.04 分
MS (EI): m/z = 553 (M+H)＋
【０３４９】
実施例２３９Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛（３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２３７】
2008514561.tif 000261
パラジウム・活性炭（１０％）１７ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２３８Ａからの化合物０.０８８ｇ（０.１６ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、つぎに高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.０６４ｇ（理論量の９６％）
MS (EI): m/z = 419 (M+H)＋
【０３５０】
実施例２４０Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［５−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−オキソペンタン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化２３８】
2008514561.tif 000262
アルゴン下で、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸(Bioorg. Chem. Med. Lett. 2003, 13, 241-246)０.２０ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート０.１１４ｇ（０.７１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１３６ｇ（０.７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０２２ｇ（０.１６４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.０７４ｇ（理論量の２７％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.37 分
MS (EI): m/z = 509 (M+H)＋
【０３５１】
実施例２４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−５−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化２３９】
2008514561.tif 000263
パラジウム・活性炭（１０％）１５ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２４０Ａからの化合物０.０７４ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.０５０ｇ（理論量の９２％）
MS (EI): m/z = 375 (M+H)＋
【０３５２】
実施例２４２Ａ
ベンジル  ［３−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化２４０】
2008514561.tif 000264
アルゴン下で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ベータ−アラニン０.１０ｇ（０.４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）０.１８５ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１１２ｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１８ｇ（０.１３４ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.２１５ｇ（理論量の９２％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.19 分
MS (EI): m/z = 523 (M+H)＋
【０３５３】
実施例２４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−［（３−アミノプロパノイル）アミノ］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート
【化２４１】
2008514561.tif 000265
パラジウム・活性炭（１０％）４０ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２４２Ａからの化合物０.２１５ｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.１６０ｇ（定量的）
MS (EI): m/z = 389 (M+H)＋
【０３５４】
実施例２４４Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンタン−１,３−ジイル］ビスカルバマート
【化２４２】
2008514561.tif 000266
アルゴン下で、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン酸０.１４６ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（４Ｓ）−５−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝カルバマート（実施例８６Ａ）０.１６４ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド８ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１０ｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.００９ｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.２３２ｇ（理論量の８７％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.73 分
MS (EI): m/z = 666 (M+H)＋
【０３５５】
実施例２４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−アミノ−５−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−５−オキソペンチル］カルバマート
【化２４３】
2008514561.tif 000267
パラジウム・活性炭（１０％）３５ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２４４Ａからの化合物０.２３２ｇ（０.３５ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.１７５ｇ（理論量の９４％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.8 分
MS (EI): m/z = 532 (M+H)＋
【０３５６】
実施例２４６Ａ
ベンジル  ｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝カルバマート
【化２４４】
2008514561.tif 000268
製造は、４−メチルモルホリン０.２７６ｇ（２.７３ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルマート０.２９６ｇ（２.７３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液のリチウムアルミニウムヒドリド(lithium aluminum hydride)５.５ｍｌ（５.５ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン３５ｍｌ中のＮ５−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１.０ｇ（２.７３ｍｍｏｌ）から実施例８３Ａに準じて行われる。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル／０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収率：０.３９８ｇ（理論量の４１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.84 分
MS (EI): m/z = 354 (M+H)＋
【０３５７】
実施例２４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート
【化２４５】
2008514561.tif 000269
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）２３ｍｇを加えて、エタノール５０ｍｌ中のベンジル  ｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝カルバマート（実施例２４６Ａ）０.２３２ｇ（０.６６ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。
収量：１３５ｍｇ（理論量の９４％）
MS (ESI): m/z = 219 (M+H)＋
【０３５８】
実施例２４８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化２４６】
2008514561.tif 000270
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.１５５ｇ（０.４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ブチル］カルバマート（実施例２４７Ａ）０.１２ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１０５ｇ（０.５５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０１７ｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.１６４ｇ（理論量の６９％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.05 分
MS (EI): m/z = 567 (M+H)＋
【０３５９】
実施例２４９Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２４７】
2008514561.tif 000271
パラジウム・活性炭（１０％）３０ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２４８Ａからの化合物０.１６４ｇ（０.２９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.１２５ｇ（定量的）
MS (EI): m/z = 433 (M+H)＋
【０３６０】
実施例２５０Ａ
ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート
【化２４８】
2008514561.tif 000272
製造は、４−メチルモルホリン０.１２ｇ（１.１８ｍｍｏｌ）、エチルクロロホルマート(ethyl chloroformate)０.１３ｇ（１.１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液のリチウムアルミニウムヒドリド２.４ｍｌ（２.４ｍｍｏｌ）と共に、テトラヒドロフラン２０ｍｌ中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニン０.４０ｇ（１.１８ｍｍｏｌ）から実施例８３Ａに準じて行われる。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.１９３ｇ（理論量の５０％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.79 分
MS (EI): m/z = 325 (M+H)＋
【０３６１】
実施例２５１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］カルバマート
【化２４９】
2008514561.tif 000273
製造は、パラジウム・活性炭（１０％）２３ｍｇを加えて、１０ｍｌのエタノール中のベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１,２−ジイル］ビスカルバマート（実施例２５０Ａ）０.１９３ｇ（０.５９ｍｍｏｌ）から実施例８１Ａに準じて行われる。
収量：１１２ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 191 (M+H)＋
【０３６２】
実施例２５２Ａ
ベンジル  ［（１Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（｛［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］カルバマート
【化２５０】
2008514561.tif 000274
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.１８ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル］カルバマート（実施例２５１Ａ）０.１２２ｇ（０.６４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１２３ｇ（０.６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０２ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.２１６ｇ（理論量の８１％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.07 分
MS (EI): m/z = 539 (M+H)＋
【０３６３】
実施例２５３Ａ
Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−Ｌ−オルニチンアミド
【化２５１】
2008514561.tif 000275
パラジウム・活性炭（１０％）４０ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２５２Ａからの化合物０.２１６ｇ（０.４０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
MS (EI): m/z = 405 (M+H)＋
【０３６４】
実施例２５４Ａ
ベンジル  ［３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化２５２】
2008514561.tif 000276
アルゴン下で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−ベータ−アラニン０.２０ｇ（０.９０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート０.１８７ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.２２３ｇ（１.１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０３６ｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.３０ｇ（理論量の８２％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 1.93 分
MS (EI): m/z = 366 (M+H)＋
【０３６５】
実施例２５５Ａ
Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−ベータ−アラニンアミド
【化２５３】
2008514561.tif 000277
パラジウム・活性炭（１０％）８０ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２５４Ａからの化合物０.３０ｇ（０.８２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.１９０ｇ（定量的）
MS (EI): m/z = 232 (M+H)＋
【０３６６】
実施例２５６Ａ
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （（６Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１０−ヒドロキシ−１５,１５−ジメチル−７,１３−ジオキソ−１４−オキサ−２,８,１２−トリアザヘキサデカン−１−イミドイル）イミドジカルボナート(dicarbonate)
【化２５４】
2008514561.tif 000278
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−［［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］−Ｌ−オルニチン- シクロヘキサンアミン（１：１）０.３０ｇ（０.４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート０.１２ｇ（０.６４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１２３ｇ（０.６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０２ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ、移動相：アセトニトリル/０.２５％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって精製する。
収量：０.１８３ｇ（理論量の５４％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.58 分
MS (EI): m/z = 681 (M+H)＋
【０３６７】
実施例２５７Ａ
Ｎ５−［［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル］−Ｎ−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２５５】
2008514561.tif 000279
パラジウム・活性炭（１０％）２８ｍｇをエタノール１０ｍｌ中の実施例２５６Ａからの化合物０.１８２ｇ（０.２７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：０.１３８ｇ（理論量の９４％）
MS (EI): m/z = 547 (M+H)＋
【０３６８】
実施例２５８Ａ
ベンジル  ｛（１Ｓ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−［（｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシプロピル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝カルバマート
【化２５６】
2008514561.tif 000280
アルゴン下で、Ｎ２,Ｎ５−ビス［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチン０.２０ｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート０.１２４ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド６ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.１２４ｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０２ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：０.２４５ｇ（理論量の８６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.15 分
MS (EI): m/z = 573 (M+H)＋
【０３６９】
実施例２５９Ａ
ベンジル  （（４Ｓ）−５−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−オキソペンチル）カルバマート・塩酸塩
【化２５７】
2008514561.tif 000281
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液６.８ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２５８Ａからの化合物０.２６３ｇ（０.４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で２時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、数回ジクロロメタンと共蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空下で乾燥する。
収量：０.２０５ｇ（理論量の８８％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.47 分
MS (EI): m/z = 473 (M-HCl+H)＋
【０３７０】
実施例２６０Ａ
ベンジル  ［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−３−オキソプロピル］カルバマート
【化２５８】
2008514561.tif 000282
アルゴン下で、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン- Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）０.５０ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバマート０.１５４ｇ（０.９６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１０ｍｌおよびトリエチルアミン０.５ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ０.３１４ｇ（１.６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.０４３ｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解する。この有機相を飽和重炭酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させる。残存している固形物を一定の重量になるまで高真空下で乾燥する。
収量：０.４１ｇ（理論量の８８％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.17 分
MS (EI): m/z = 481 (M+H)＋
【０３７１】
実施例２６１Ａ
３−アミノ−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−アラニンアミド・酢酸塩
【化２５９】
2008514561.tif 000283
パラジウム・活性炭（１０％）５０ｍｇを酢酸/エタノール/水（４：１：１）８０ｍｌ中の実施例２６０Ａからの化合物０.４１ｇ（０.８４７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いでこの混合物を大気圧下で１２時間水素添加する。この反応混合物をキーゼルグールに通してろ過し、次にこのろ液を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥する。この粗生成物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.09 分
MS (EI): m/z = 347 (M-HOAc+H)＋
【０３７２】
実施例２６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛（６Ｓ,１１Ｓ）−６,１１−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１８,１８−ジメチル−８,１６−ジオキソ−１７−オキサ−２,９,１５−トリアザノナデカン−１−オイル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,1８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート
【化２６０】
2008514561.tif 000284
アルゴン下で、実施例２９Ａからの化合物２０ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［２−（｛（２Ｓ）−２,５−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキソ−エチル］ブチル｝カルバマート（実施例２３１Ａ）２２ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌ中に溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ７.６ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １.２４ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で１２時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣を水と共に撹拌する。残存している固形物を吸引ろ過によって回収し、次にクロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０、移動相：メタノール/酢酸（０.２５％））によって精製する。
収量：２５.４ｍｇ（理論量の７０％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 2.81 分
MS (EI): m/z = 1184 (M+H)＋
【０３７３】
実施例２６３Ａ
Ｎ５―｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２６１】
2008514561.tif 000285
アルゴン下で、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン３００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）および実施例１４３Ａからの化合物８３０ｍｇ（２.１５ｍｍｏｌ）を２８ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ４６７ｍｇ（２.４４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ １９４ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。集められた有機相を真空中で濃縮し、次にこうして得られる固形物は、更に精製することなく反応させる。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.98 分
MS (EI): m/z = 566 (M+H)＋
【０３７４】
実施例２６４Ａ
Ｎ５−グリシル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２６２】
2008514561.tif 000286
実施例２６３Ａからの化合物１０３０ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍｌ中に溶解し、次にＰｄ/Ｃ(１０％) １００ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧下で終夜水素添加し、セライトに通してろ過した後、このろ液を真空中で濃縮する。こうして得られる固形物は更に精製することなく反応させる。
収量：６９３ｍｇ（理論量の８４％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.41 分
MS (EI): m/z = 432 (M+H)＋
【０３７５】
実施例２６５Ａ
Ｎ５−［Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２６３】
2008514561.tif 000287
アルゴン下で、Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１.９５ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）および実施例１４３Ａからの化合物３.１２ｇ（７.９７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ １.７３ｇ（９.０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ０.７２ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。集められた有機相を真空中で濃縮し、次にこうして得られる固形物は、更に精製することなく反応させる。
収量：４.２３ｇ（理論量の９６％）
LC-MS (方法 19): Rｔ = 2.19 分
MS (EI): m/z = 723 (M+H)＋
【０３７６】
実施例２６６Ａ
Ｎ５−［Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２６４】
2008514561.tif 000288
実施例２６５Ａからの化合物４.２３ｇ（５.０９ｍｍｏｌ）をエタノール２５０ｍｌ中に溶解し、次にＰｄ/Ｃ（１０％） ０.４２ｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧下で６時間水素添加し、セライトに通してろ過した後、このろ液を真空中で濃縮する。こうして得られる固形物は更に精製することなく反応させる。
収量：２.４ｇ（理論量の７２％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 1.31 分
MS (EI): m/z = 589 (M+H)＋
【０３７７】
実施例２６７Ａ
ベンジル  （（１Ｓ,７Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１５,１５−ジメチル−２,８,１３−トリオキソ−１４−オキサ−３,９,１２−トリアザヘキサデカ−１−イル）カルバマート
【化２６５】
2008514561.tif 000289
アルゴン下で、（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸２５０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）および実施例１４３Ａからの化合物４１０ｍｇ（１.０６ｍｍｏｌ）を１４ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解する。次いで０℃（氷浴）で、ＥＤＣ ２３１ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ ９６ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物をゆっくり室温まで暖め、次に室温で４８時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液、０.１Ｎ塩酸および水で洗浄する。集められた有機相を真空中で濃縮し、次にこうして得られる固形物は、更に精製することなく反応させる。
収量：３５５ｍｇ（理論量の６６％）
LC-MS (方法 12): Rｔ = 2.32 分
MS (EI): m/z = 709 (M+H)＋
【０３７８】
実施例２６８Ａ
Ｎ５−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−オルニチンアミド
【化２６６】
2008514561.tif 000290
実施例２６７Ａからの化合物３５５ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）をエタノール１７ｍｌ中に溶解し、次にＰｄ/Ｃ(１０％) ３６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を大気圧下で終夜水素添加し、セライトに通してろ過した後、このろ液を真空中で濃縮する。こうして得られる固形物は更に精製することなく反応させる。
収量：３０４ｍｇ（理論量の８２％）
LC-MS (方法 17): Rｔ = 1.64 分
MS (EI): m/z = 575 (M+H)＋
【０３７９】
次の表中に列挙されている実施例２６９Ａから２８６Ａは、実施例２６２Ａの方法に準じて製造される。
【表２４】
2008514561.tif 000291
【０３８０】
【表２５】
2008514561.tif 000292
【０３８１】
【表２６】
2008514561.tif 000293
【０３８２】
【表２７】
2008514561.tif 000294
【０３８３】
次の表中に列挙されている実施例２８７Ａから２９３Ａは、実施例１７８Ａの方法に準じて製造される。
【表２８】
2008514561.tif 000295
【０３８４】
【表２９】
2008514561.tif 000296
【０３８５】
次の表中に列挙されている実施例２９４Ａから２９７Ａは、実施例１７１Ａの方法に準じて製造される。
【表３０】
2008514561.tif 000297
【０３８６】
次の表中に詳述されている実施例２９８Ａは、実施例２０５Ａの方法に準じて製造される。
【表３１】
2008514561.tif 000298
【０３８７】
代表的実施形態
代表的実施形態は、一部保護されたビフェノマイシン誘導体（たとえば、２９Ａのような）から出発して、合成することができる。
【化２６７】
2008514561.tif 000299
【０３８８】
実施例１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２６８】
2008514561.tif 000300
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（実施例１６６Ａ）３６ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素３.０ｍｌ中に溶解し、室温で２時間撹拌する。この溶媒を真空中で蒸発させ、残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：２５ｍｇ（理論量の９２％）
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-2.05 (m, 8H), 2.75-3.15 (m, 8H), 3.17-3.45 (m, 3H), 3.54 (mｃ, 1H), 3.73 (mｃ, 1H), 3.87-4.0 (m, 2H), 4.23 (mｃ, 1H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.82 (mｃ, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０３８９】
この四塩酸塩は、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−Ａ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸 ５：９５→９５：５）水溶液によって、四トリフルオロ酢酸塩(tetra(hydrotrifluoroacetate))に変換される。
【０３９０】
実施例２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四トリフルオロ酢酸塩
【化２６９】
2008514561.tif 000301
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（２Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１６７Ａ）２９.７ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素３.０ｍｌ中に溶解し、室温で２時間撹拌する。この溶媒を真空中で蒸発させ、残存している固形物を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−Ａ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって、四トリフルオロ酢酸塩に変換する。
収量：２０ｍｇ（理論量の６４％）
MS (ESI): m/z = 613 (M-4TFA+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.53-1.93 (m, 8H), 2.32 (mｃ, 1H), 2.93 (mｃ, 4H), 3.02 (mｃ, 1H), 3.08 (mｃ, 2H), 3.23 (mｃ, 1H), 3.35-3.60 (m, 3H), 4.23 (mｃ, 2H), 4.40 (mｃ, 1H), 4.82 (mｃ, 1H), 6.82-6.93 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０３９１】
実施例３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アミノ｝−５−オキソペンチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］−ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７０】
2008514561.tif 000302
ｔｅｒｔ−ブチル  （（３Ｓ）−３−｛［（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ペンタノイル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）カルバマート（実施例１６８Ａ）２４.９ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素３.０ｍｌ中に溶解し、室温で２時間撹拌する。この溶媒を真空中で蒸発させ、残存している固形物を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１７ｍｇ（理論量の９０％）
MS (ESI): m/z = 657 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.95 (m, 10H), 2.75-3.05 (m, 7H), 3.08-3.18 (m, 2H), 3.3 (mｃ, 1H), 3.43-3.61 (m, 3H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.82 (mｃ, 1H), 6.83-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０３９２】
この四塩酸塩は、分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−Ａ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって、四トリフルオロ酢酸塩に変換される。
【０３９３】
実施例４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ,３Ｒ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシブチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７１】
2008514561.tif 000303
実施例１７２Ａからの化合物１６ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）をジオキサン０.５ｍｌ中に加え、０℃に冷却し、次にジオキサン中の４Ｎ塩化水素１ｍｌを加える。この混合物を室温まで暖め、次に１時間撹拌する。次いでこの混合物を真空中で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。アセトニトリルと共に撹拌し、次にろ過によって分離した沈殿物を回収すると、固体としての表題化合物が生じる。
収量：８ｍｇ（理論量の４２％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 1.03 分
MS (EI): m/z = 645 (M-4HCl+H)＋
【０３９４】
実施例５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７２】
2008514561.tif 000304
実施例１７３Ａからの化合物９ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、そしてジオキサン中の４Ｎ塩化水素１ｍｌを加える。１時間後、この混合物を真空中で濃縮する。この残渣をアセトニトリル中に加え、再び濃縮する。
収量：７ｍｇ（理論量の９８％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 0.95 分
MS (EI): m/z = 629 (M-4HCl+H)＋
【０３９５】
実施例６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ,３Ｒ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシブチル）−１１−［３−アミノプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７３】
2008514561.tif 000305
実施例１７５Ａからの化合物８ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中の４Ｎ塩化水素０.５ｍｌと混合する。この混合物を室温に暖め、１時間撹拌する。次いでこの混合物を真空中で濃縮し、次にこの残渣を高真空下で乾燥する。アセトニトリルと共に撹拌し、次にろ過によって分離した沈殿物を回収すると、固体としての表題化合物が生じる。
収量：７ｍｇ（理論量の５９％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 0.90 分
MS (EI): m/z = 630 (M-4HCl+H)＋
【０３９６】
実施例７
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−１１−（３−アミノプロピル）−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７４】
2008514561.tif 000306
ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液０.１ｍｌをジオキサン０.１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（４Ｓ）―４−アミノ−６−[（２−アミノエチル）アミノ]−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−９−エチル−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート（実施例２０４Ａ）７.５ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で２時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、ジクロロメタンと数回共蒸発させ、次に高真空下で乾燥する。この残渣をジエチルエーテルと混和し、濃縮する。
収量：４.９ｍｇ（理論量の７０％）
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 0.87 (m, 3H), 1.10-1.27 (m, 2H), 1.5-1.9 (m, 8H), 2.53-3.80 (m, 14H), 4.47 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
【０３９７】
実施例８
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・三塩酸塩
【化２７５】
2008514561.tif 000307
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液１ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  （３−｛［（２Ｓ）−２−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（実施例１８８Ａ）１２.７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：９.１ｍｇ（理論量の９０％）
LC-MS (方法 20): Rｔ = 1.83 分
MS (EI): m/z = 616 (M-3HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.56-1.90 (m, 4H), 2.78-3.82 (m, 14 H), 3.96 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０３９８】
実施例９
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７６】
2008514561.tif 000308
ジオキサン中の塩化水素４Ｍ溶液２ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル  （２−｛［（３Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）カルバマート（実施例１９３Ａ）３０ｍｇ（０.０２９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：定量的
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.0 (m, 8H), 2.18-3.53 (m, 20 H), 4.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 6.69 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.63 (s, 1H).
【０３９９】
実施例１０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（１Ｓ）−４−アミノ−１−［（｛（４Ｒ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］ブチル｝−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２７７】
2008514561.tif 000309
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−（｛［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（４Ｓ）−４,８−ジアミノ−６−オキソクチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］アミノ｝カルボニル）−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ−［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・三酢酸塩（実施例２０５Ａ）６ｍｇ（０.００６ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３ｍｌ中に加え、室温で３０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：５ｍｇ（理論量の８５％）
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.7 (m, 13H), 2.52-3.75 (m, 17H), 4.22 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０４００】
実施例１１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−アミノ−６−［（２−アミノエチル）アミノ］−６−オキソへキシル｝−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７８】
2008514561.tif 000310
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−［（｛（４Ｓ）―４−アミノ−６−[（２−アミノエチル）アミノ]−６−オキソヘキシル｝アミノ）カルボニル］−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二酢酸塩（実施例２０６Ａ）８ｍｇ（０.０１０ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.４ｍｌ中に加え、室温で３０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：定量的
LC-MS (方法 12): Rｔ = 0.20 分
MS (EI): m/z = 627 (M+-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.19 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.5-1-9 (m, 8H), 2.53-2.71 (m, 1H), 2.79-3.64 (m, 15H), 4.44 (m, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０４０１】
実施例１２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２７９】
2008514561.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―３−アミノ−１−｛[（２−アミノエチル）アミノ]カルボニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二酢酸塩（実施例２０７Ａ）１５ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液１ｍｌ中に加え、室温で２０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：１２ｍｇ（理論量の８６％）
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.6-2.0 (m, 5H), 2.07-2.30 (m, 2H), 2.84-3.23 (m, 10H), 3.33 (m, 1H), 3.51-3.83 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
【０４０２】
実施例１３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２８０】
2008514561.tif 000312
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―４−アミノ−１−｛[（（１Ｓ）−３−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝プロピル）アミノ］カルボニル｝ブチル）アミノ]カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・三酢酸塩（実施例２０８Ａ）７ｍｇ（０.００８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.６ｍｌ中に加え、室温で３０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：６.１ｍｇ（理論量の８９％）
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.3 (m, 11H), 2.80-3.70 (m, 14H), 4.29-4.48 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４０３】
実施例１４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２８１】
2008514561.tif 000313
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−８−｛［（（１Ｓ）―１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）アミノ]カルボニル｝−１４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−１１−イル］プロピル｝カルバマート・二トリフルオロ酢酸塩（実施例２０９Ａ）５.３ｍｇ（０.００５ｍｍｏｌ）をジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.４ｍｌ中に加え、室温で３０分間撹拌する。この反応溶液を濃縮し、数度ジクロロメタンと共に共蒸発させ、高真空下で乾燥する。
収量：定量的
LC-MS (方法 20): Rｔ = 1.75 分
MS (EI): m/z = 655 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.81-3.75 (m, 13H), 4.25 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.45 (m, 2H).
【０４０４】
実施例１５
Ｎ２−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｎ１−［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］−Ｌ−グルタムアミド・四塩酸塩
【化２８２】
2008514561.tif 000314
実施例１８０Ａからの化合物７ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素０.１ｍｌと混和する。この混合物を室温で４時間撹拌する。次いでこの混合物を真空中で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。
収量：４.２ｍｇ（理論量の７８％）
MS (ESI): m/z = 684 (M-4HCl+H)＋
【０４０５】
実施例１６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２８３】
2008514561.tif 000315
実施例１７７Ａからの化合物４０ｍｇ（０.０３４ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン１ｍｌ中に溶解する。次いでジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.５ｍｌを加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を真空中で蒸発・乾燥し、残渣を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：２６ｍｇ（理論量の８８％）
MS (ESI): m/z = 670 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.45-1.95 (m, 12H), 2.8-3.05 (m, 6H), 3.1-3.4 (m, 4H), 3.42 (mｃ, 2H), 3.54 (mｃ, 1H), 3.97 (mｃ, 1H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.6-4.8 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.83-6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
【０４０６】
実施例１７
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２８４】
2008514561.tif 000316
実施例１７８Ａからの化合物１１.５ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン１ｍｌ中に溶解する。次いで、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.２ｍｌを加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この混合物を真空中で蒸発・乾燥し、残渣を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：８.５ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 613 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.24 (mｃ, 1H), 3.3-3.43 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.7 (m, 1H, D２Oのもとで), 4.83 (mｃ, 1H), 6.83-6.9 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
【０４０７】
実施例１８
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−１−（ヒドロキシメチル）−２−オキソエチル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２８５】
2008514561.tif 000317
実施例１７９Ａからの化合物１８.４ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌ中に０℃で溶解する。次いでジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.２６ｍｌを加え、この混合物を４時間室温で撹拌する。この混合物を真空中で蒸発・乾燥し、次にこの残渣を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１３ｍｇ（理論量の９３％）
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.85 (m, 8H), 2.75-3.05 (m, 6H), 3.26 (mｃ, 1H), 3.35-3.85 (m, 7H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.7 (m, 1H, D２Oのもとで), 4.87 (mｃ, 1H), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.4 (d, 1H).
【０４０８】
実施例１９
Ｎ２−｛［（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−イル］カルボニル｝−Ｌ−オルニチル−Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｌ−オルニチンアミド・五塩酸塩
【化２８６】
2008514561.tif 000318
実施例２１０Ａからの化合物８.５ｍｇ（０.００８ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.２ｍｌと混和し、３時間室温で撹拌する。この混合物を真空中で蒸発・乾燥し、次にこの残渣を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：定量的
MS (ESI): m/z = 727 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-1.95 (m, 12H), 2.75-3.15 (m, 10H), 3.25 (mｃ, 1H), 3.35-3.75 (m, 3H), 4.25-4.35 (m, 2H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０４０９】
次の表に列挙されている実施例２０〜３９は、それぞれの単離方法によって塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として、実施例１の方法に準じて製造される。
【表３２】
2008514561.tif 000319
【０４１０】
【表３３】
2008514561.tif 000320
【０４１１】
【表３４】
2008514561.tif 000321
【０４１２】
【表３５】
2008514561.tif 000322
【０４１３】
【表３６】
2008514561.tif 000323
【０４１４】
【表３７】
2008514561.tif 000324
【０４１５】
【表３８】
2008514561.tif 000325
【０４１６】
実施例４０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（４Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２８７】
2008514561.tif 000326
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２６２Ａからの化合物２５ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で２時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１７.８ｍｇ（理論量の９６％）
MS (ESI): m/z = 684 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.5-3.2 (m, 10H), 3.3-3.7 (m, 6H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.7-4-9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.85-6.92 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４１７】
実施例４１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（アミノメチル）−２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２８８】
2008514561.tif 000327
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.６２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２６９Ａからの化合物４７ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：３３ｍｇ（理論量の９８％）
MS (ESI): m/z = 642 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.8-3.1 (m, 6H), 3.2-3.7 (m, 8H), 4.41 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 7.0 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０４１８】
実施例４２
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（２−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２８９】
2008514561.tif 000328
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.２２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７０Ａからの化合物１７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１２ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 684 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.9 (m, 12H), 2.37 (mｃ, 1H), 2.55 (mｃ, 1H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.2-3.7 (m, 6H), 4.22 (mｃ, 1H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H,  D２Oのもとで), 6.89 (mｃ, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０４１９】
実施例４３
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−４−アミノ−１−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニル｝ブチル）−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９０】
2008514561.tif 000329
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.８３ｍｌを実施例２７１Ａからの化合物５７ｍｇ（０.０１４ｍｍｏｌ）に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：４４ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 629 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.1 (m, 6H), 2.7-3.2 (m, 8H), 3.28 (mｃ, 1H), 3.37-3.62 (m, 3H), 3.86 (mｃ, 1H), 4.27 (mｃ, 1H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H,  D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４２０】
実施例４４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９１】
2008514561.tif 000330
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.２７ｍｌを実施例２７２Ａからの化合物１９ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１４ｍｇ（理論量の９７％）
MS (ESI): m/z = 657 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-1.95 (m, 10H), 2.75-3.1 (m, 4H), 3.2-3.4 (m, 4H), 3.5-3.6 (m, 2H), 3.7-3.8 (m, 2H), 3.93 (mｃ, 1H), 4.21 (mｃ, 1H), 4.45 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４２１】
実施例４５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛１−（２−アミノエチル）−３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９２】
2008514561.tif 000331
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.４１ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７３Ａからの化合物２８ｍｇ（０.０２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１２ｍｇ（理論量の５８％）
MS (ESI): m/z = 627 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-2.0 (m, 6H), 2.3-2.65 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 8H), 3.3-3.8 (m, 4H), 4.28 (mｃ, 1H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.90 (mｃ, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０４２２】
実施例４６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９３】
2008514561.tif 000332
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３０ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７４Ａからの化合物２０.７ｍｇ（０.０２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１５ｍｇ（理論量の９８％）
MS (ESI): m/z = 627 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.35-2.55 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.3-3.7 (m, 6H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.90 (mｃ, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０４２３】
実施例４７
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−３−｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２９４】
2008514561.tif 000333
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３５５ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７５Ａからの化合物２７.７ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：２０ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 670 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 10H), 2.3-2.7 (m, 2H), 2.7-3.7 (m, 13H), 4.24 (mｃ, 1H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.90 (mｃ, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０４２４】
実施例４８
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（４Ｓ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９５】
2008514561.tif 000334
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.１１ｍｌを実施例２７６Ａからの化合物７.８ｍｇ（０.００７ｍｍｏｌ）に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：５.８ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 671 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.4-1.95 (m, 12H), 2.75-3.4 (m, 10H), 3.5-3.8 (m, 3H), 4.20 (mｃ, 1H), 4.44 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０４２５】
実施例４９
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９６】
2008514561.tif 000335
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.５６ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７７Ａからの化合物３９ｍｇ（０.０３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：２５ｍｇ（理論量の８５％）
MS (ESI): m/z = 643 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.83 (mｃ, 1H), 2.9-3.1 (m, 6H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.19 (mｃ, 1H), 4.29 (mｃ, 1H), 4.43 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H,  D２Oのもとで), 6.89 (mｃ, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
【０４２６】
実施例５０
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（２Ｓ）−２,５−ジアミノペンチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・五塩酸塩
【化２９７】
2008514561.tif 000336
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３０ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７８Ａからの化合物２４ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１７ｍｇ（理論量の９７％）
MS (ESI): m/z = 686 (M-5HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.3-1.9 (m, 10H), 2.5-2.95 (m, 7H), 2.95-3.25 (m, 3H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.62 (mｃ, 1H), 4.06 (mｃ, 1H), 4.18 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.67 (mｃ, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H).
【０４２７】
実施例５１
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・三塩酸塩
【化２９８】
2008514561.tif 000337
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３６ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２７９Ａからの化合物２１ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１６ｍｇ（理論量の９８％）
LC-MS (方法 23): Rｔ = 1.84 分
MS (ESI): m/z = 570 (M-3HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 4H), 2.3-2.6 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 7H), 3.3-3.7 (m, 5H), 4.42 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.89 (mｃ, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.42 (d, 1H).
【０４２８】
実施例５２
ｒｅｌ−（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−（（１Ｓ）−１−｛［（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）アミノ］カルボニル｝−４−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝ブチル）−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化２９９】
2008514561.tif 000338
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.５２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２８０Ａからの化合物４１ｍｇ（０.０３５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：２８.５ｍｇ（理論量の９９％）
MS (ESI): m/z = 685 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 8H), 2.7-3.4 (m, 11H), 3.5-3.7 (m, 1H), 3.97 (mｃ, 1H), 4.28 (mｃ, 1H), 4.47 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.94 (mｃ, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
【０４２９】
実施例５３
ｒｅｌ−（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（Ｌ−オルニチルアミノ）プロピル］−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四トリフルオロ酢酸塩
【化３００】
2008514561.tif 000339
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液１.５２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２８１Ａからの化合物９８ｍｇ（０.１０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ＯＤＳ−Ａ、移動相：アセトニトリル/０.２％トリフルオロ酢酸水溶液 ５：９５→９５：５）によって四トリフルオロ酢酸塩に変換する。
収量：２４.６ｍｇ（理論量の２２％）
MS (ESI): m/z = 643 (M-4TFA+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.55-2.0 (m, 8H), 2.8-3.5 (m, 11H), 3.56 (mｃ, 1H), 3.86 (mｃ, 1H), 3.97 (mｃ, 1H), 4.43 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４３０】
実施例５４
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−４−アミノ−１−（｛［（１Ｓ）−２−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝カルボニル）ブチル］−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化３０１】
2008514561.tif 000340
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液０.３１ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２８２Ａからの化合物２２ｍｇ（０.０２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１６ｍｇ（理論量の９８％）
MS (ESI): m/z = 659 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.6-2.05 (m, 6H), 2.8-3.15 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 3H), 3.87 (mｃ, 1H), 4.21 (mｃ, 1H), 4.31 (mｃ, 1H), 4.43 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.92 (mｃ, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０４３１】
実施例５５
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１１−［（２Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル］−５,１７−ジヒドロキシ−９−メチル−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化３０２】
2008514561.tif 000341
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２９２Ａからの化合物１９.４ｍｇ（０.０１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１２ｍｇ（理論量の８１％）
LC-MS (方法 23): Rｔ = 0.47 分
MS (ESI): m/z = 615 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.92-2.12 (m, 2H), 2.9-3.3 (m, 8H), 3.4-3.9 (m, 7H), 4.0 (mｃ, 1H), 4.17 (mｃ, 1H), 4.51 (mｃ, 1H), 5.15 (mｃ, 1H), 5.70 (mｃ, 1H), 6.97 (mｃ, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).
【０４３２】
実施例５６
（８Ｓ,１１Ｓ,１４Ｓ）−１４−アミノ−Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（２−アミノエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−１１−（３−アミノプロピル）−５,１７−ジヒドロキシ−１０,１３−ジオキソ−９,１２−ジアザトリシクロ［１４.３.１.１２,６］ヘンイコサ−１（２０）,２（２１）,３,５,１６,１８−ヘキサエン−８−カルボキサミド・四塩酸塩
【化３０３】
2008514561.tif 000342
ジオキサン中の塩化水素４Ｎ溶液２ｍｌをジオキサン１ｍｌ中の実施例２９３Ａからの化合物１８.２ｍｇ（０.０１８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加える。室温で３時間後、この反応溶液を真空中で濃縮し、次にジクロロメタンと共に数度共蒸発させる。残存している固体を高真空下で一定の重量になるまで乾燥する。
収量：１３ｍｇ（理論量の９８％）
LC-MS (方法 23): Rｔ = 0.43 分
MS (ESI): m/z = 585 (M-4HCl+H)＋
１H-NMR (400 MHz, D２O): δ = 1.5-1.9 (m, 4H), 2.8-3.3 (m, 7H), 3.4-3.9 (m, 5H), 4.12 (mｃ, 1H), 4.45 (mｃ, 1H), 4.7-4.9 (m, 2H, D２Oのもとで), 6.91 (mｃ, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０４３３】
次の表に列挙されている実施例５７〜６９は、実施例５６の方法に準じて製造される。
【表３９】
2008514561.tif 000343
【０４３４】
【表４０】
2008514561.tif 000344
【０４３５】
【表４１】
2008514561.tif 000345
【０４３６】
Ｂ.生理活性評価
使用略語：
ＡＭＰ            アデノシン一リン酸
ＡＴＰ            アデノシン三リン酸
ＢＨＩmedium      ブレインハートインフュージョン培地
ＣｏＡ            補酵素Ａ
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ            ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ          エチレンジアミン四酢酸
ＫＣｌ            塩化カリウム
ＫＨ２ＰＯ４       リン酸二水素カリウム
ＭｇＳＯ４         硫酸マグネシウム
ＭＩＣ            最小阻止濃度
ＭＴＰ            マイクロタイタープレート
ＮａＣｌ          塩化ナトリウム
Ｎａ２ＨＰＯ４     リン酸水素二ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ         塩化アンモニウム
ＮＴＰ            ヌクレオチド三リン酸
ＰＢＳ            リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＲ            ポリメラーゼ連鎖反応
ＰＥＧ            ポリエチレングリコール
ＰＥＰ            ホスホエノールピルビン酸
Ｔｒｉｓ          トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン
【０４３７】
本発明化合物のイン・ビトロにおける効果は、次のアッセイで示すことができる：
Ｅ.コーリ抽出物におけるイン・ビトロの転写−翻訳
Ｓ３０抽出物を調製するために、対数的に増殖するエッシェリキア コーリ ＭＲＥ６００(Eschechia coli MRE600)(M.Meuller; Freiburg University)を採取し、洗浄し、そしてイン・ビトロ転写−翻訳アッセイ(Meuller, M. およびBlobel, G. Proc Natl Acad Sci USA (1984) 81, pp. 7421-7425)で述べられているように使用する。
イン・ビトロ転写−翻訳アッセイ用の反応混合物に、５０μｌの反応混合物あたり１μｌのｃＡＭＰ（１１.２５ｍｇ/ｍｌ）を追加して加える。このアッセイ混合物は、５μｌの試験薬物を５％ＤＭＳＯ中に加え、総計１０５μｌになる。１μｇ/１００μｌのプラスミド ｐＢＥＳＴｌｕｃ(Promega, Germany)の混合物が、転写テンプレートとして使用される。３０℃で６０分間インキュベーションした後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭ トリシン、２.６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３.３ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ ７.８、２７０μＭ ＣｏＡ、４７０μＭ ルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）を加え、次にその結果生じるバイオルミネセンスをルミノメータで１分間測定する。ホタルルシフェラーゼの翻訳を５０％阻止する阻止物質の濃度がＩＣ５０として示される。
【０４３８】
Ｓ.アウレウス抽出物におけるイン・ビトロの転写−翻訳
Ｓ.アウレウスルシフェラーゼレポータープラスミドの構築
Ｓ.アウレウスからのイン・ビトロ転写−翻訳アッセイで使用することができるレポータープラスミドの構築のために、プラスミドｐＢＥＳＴｌｕｃ(Promega Corporation, USA)が使用される。このホタルルシフェラーゼの前の、このプラスミドに存在するＥ.コーリ ｔａｃ プロモーターは、Ｓ.アウレウスからの適切なシャイン・ダルガノ(Shine-Dalgarno)配列を有しているｃａｐＡ１プロモーターによって置き換えられる。プライマー ＣＡＰＦｏｒ、
【化３０４】
2008514561.tif 000346
および ＣＡＰＲｅｖ、
【化３０５】
2008514561.tif 000347
がこのために用いられる。このプライマー ＣＡＰＦｏｒはｃａｐＡ１プロモーター、リボソーム結合部位およびルシフェラーゼ遺伝子の５'部分を含んでいる。テンプレートとしてｐＢＥＳＴｌｕｃを用いるＰＣＲ後、融合ｃａｐＡ１プロモーターを有しているホタルルシフェラーゼ遺伝子を含んでいるＰＣＲ生成物を単離することが可能である。これは、ＣｌａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩを用いて制限した後、同じようにＣｌａＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化されたベクターｐＢＥＳＴｌｕｃ中に連結される。この結果生じるプラスミド ｐｌａは、Ｅ.コーリ中で複製することができ、Ｓ.アウレウス イン・ビトロ転写−翻訳アッセイにおけるテンプレートとして使用することができる。
【０４３９】
Ｓ.アウレウス Ｓ３０抽出物の調製
６リットルのＢＨＩ培地に２５０ｍｌのＳ.アウレウス株の終夜培養液を植菌し、３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−４になるまで増殖させる。この細胞を遠心分離によって採取し、５００ｍｌの冷却緩衝液Ａ（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、１４ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、１Ｍ ＫＣｌ）で洗浄する。再び遠心分離後、この細胞を５０ｍＭ ＫＣｌを含んでいる２５０ｍｌの冷却緩衝液Ａ中で洗浄し、次にこの結果生じるペレットを−２０℃で６０分間凍結させる。このペレットを氷上で３０分から６０分で解凍し、緩衝液Ｂ（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、２０ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、５０ｍＭ ＫＣｌ）中に全体の容量が９９ｍｌになるまで加える。緩衝液Ｂ中のリソスタフィン（０.８ｍｇ/ｍｌ）１.５ｍｌ部分を３個の予冷遠心分離カップ中に投入し、次にそれぞれを３３ｍｌの細胞懸濁液と混和する。このサンプルを時々振とうしながら、３７℃で４５分から６０分間インキュベートし、その後１５０μｌの０.５Ｍ ＤＴＴ溶液を加える。溶解した細胞を３００００×ｇ、４℃、３０分間、遠心分離する。この細胞ペレットを緩衝液Ｂ中に加え、次いで再び同一の条件で遠心分離し、回収された上清を集める。この上清を再び同一条件の下で遠心分離し、次に緩衝液Ｃ ０.２５容量(0.25 volumes)（６７０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、２０ｍＭ 酢酸マグネシウム、７ｍＭ Ｎａ３ ホスホエノールピルバート(Na3 phosphoenolpyruvate)、７ｍＭ ＤＴＴ、５.５ｍＭ ＡＴＰ、７０μＭ アミノ酸(全種類(from Promega))、７５μｇのピルビン酸キナーゼ（Sigma, Germany)）/ｍｌを上清の上２/３まで加える。このサンプルを３７℃で３０分間インキュベートする。上清を２ｌ透析緩衝液（１０ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、１４ｍＭ 酢酸マグネシウム、１ｍＭ ＤＴＴ、６０ｍＭ 酢酸カリウム）に対して、１回緩衝液を更新して３５００ダルトン(Da)でカットオフし、４℃において一晩透析管中で透析する。この透析物を、透析チューブを冷却したＰＥＧ８０００粉末(Sigma, Germany)で覆うことによって、タンパク質濃度が約１０ｍｇ/ｍｌまで、４℃で濃縮する。このＳ３０抽出物は、−７０℃で分注し保存することができる。
【０４４０】
Ｓ.アウレウス イン・ビトロ転写−翻訳アッセイでのＩＣ５０の決定
化合物のタンパク質生合成の阻害は、イン・ビトロ転写−翻訳アッセイで示すことができる。このアッセイは、テンプレートとしてのレポータープラスミドｐ１ａをおよびＳ.アウレウスから得られる無細胞Ｓ３０抽出物を用いる、ホタルルシフェラーゼの無細胞転写および翻訳に基づいている。この結果生じるルシフェラーゼ活性は、ルミネッセンス測定によって検出することができる。
【０４４１】
それぞれ使用されるＳ３０抽出物またはプラスミド ｐ１ａの量は、このアッセイにおける最適な濃度を確保するために調製のたびに新たに試験されなければならない。試験される薬物物質３μｌは、５％ＤＭＳＯに溶解し、ＭＴＰ中に入れられる。次いで１０μｌの適切に濃縮されたプラスミド溶液ｐ１ａを加える。次いで２３μｌのプレミックス（５００ｍＭ 酢酸カリウム、８７.５ｍＭ トリスアセテート、ｐＨ ８.０、６７.５ｍＭ 酢酸アンモニウム、５ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇの葉酸/ｍｌ、８７.５ｍｇのＰＥＧ ８０００/ｍｌ、５ｍＭ ＡＴＰ、１.２５ｍＭ（各ＮＴＰ）、２０μＭ（各アミノ酸）、５０ｍＭ ＰＥＰ（Ｎａ３塩）、２.５ｍＭ ｃＡＭＰ、２５０μｇ（各Ｅ.コーリ ｔＲＮＡ/ｍｌ））および２３μｌの適切な量のＳ.アウレウス Ｓ３０抽出物の混合物４６μｌを加え、混和する。３０℃で６０分間インキュベーション後、５０μｌのルシフェリン溶液（２０ｍＭ トリシン、２.６７ｍＭ ＭｇＳＯ４、０.１ｍＭ ＥＤＴＡ、３３.３ｍＭ ＤＴＴ ｐＨ７.８、２７０μＭ ＣｏＡ、４７０μＭ ルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ）を加え、この結果生じるバイオルミネセンスをルミノメータで１分間測定する。ホタルルシフェラーゼ翻訳を５０％阻止する阻止物質の濃度がＩＣ５０として示される。
【０４４２】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を１８−２４時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の抗菌薬感受性希釈試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法；承認標準第５版、ＮＣＣＬＳ文書 Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ1-56238-394-9］、ＮＣＣＬＳ、940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000)参照）。本発明化合物のＭＩＣは、９６ウェルマイクロタイタープレートスケールで液体希釈試験において決定される。細菌微生物は０.４％ＢＨブロスを添加した最少培地（１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.０３３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、フェニルアラニンを除いてそれぞれのタンパク質を生成するアミノ酸２５μｇ/ｍｌ；［H. -P. Kroll; 未公開］）（試験培地）で培養される。エンテロコッカス・フェシウム L4001の場合には、熱不活性化ウシ胎児血清(FCS;GibcoBRL, Germany)を終濃度１０％で試験培地に加える。試験細菌の終夜培養では、ＯＤ５７８が０.００１まで（腸球菌(enterococci)の場合は、０.０１まで）新鮮な培地中で希釈し、次に試験物質（１：２希釈ステップ）の希釈を試験培地（２００μｌの終容量）中で行って１：１インキュベーションを行う。この培養物は、３７℃で１８−２４時間インキュベートする；腸球菌（５％ＣＯ２の存在下で）。
認識できる細菌の増殖がもはや発現しない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、ＭＩＣとして特定される。
【０４４３】
最小阻止濃度（ＭＩＣ）の決定の別法
最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、試験細菌の増殖を１８−２４時間にわたって阻止する抗生物質の最小濃度である。この阻止物質の濃度は、こうした場合において、寒天希釈試験における変法培地を用いて標準的な微生物学的方法によって決定することができる（たとえば、米国臨床研究所標準委員会、好気下で増殖する細菌の抗菌薬感受性希釈試験(dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria)方法；承認標準第５版、ＮＣＣＬＳ文書 Ｍ７−Ａ５［ＩＳＢＮ1-56238-394-9］、ＮＣＣＬＳ、940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2000)参照）。細菌性細菌は、２０％脱線維馬血液を含む１.５％寒天プレートで培養される。コロンビア血液寒天プレート(Becton-Dickinson)で終夜インキュベートした試験細菌を、ＰＢＳで希釈して、約５×１０５細菌/ｍｌの細菌の個数に調整し、試験プレートに滴下する（１−３μｌ）。試験物質は、試験物質の様々な希釈を含む（１：２希釈ステップ）。この培養物は、５％ＣＯ２の存在下、３７℃で１８−２４時間インキュベートする。
認識できる細菌の増殖がもはや発現しない、各場合における最も低い薬物物質濃度が、ＭＩＣとして特定され、μｇ/ｍｌで報告される。
【０４４４】
表Ａ（比較実施例２０Ａ（ビフェノマイシンＢ））
【表４２】
2008514561.tif 000348
濃度データ：ＭＩＣ（μｇ/ｍｌ）；ＩＣ５０（μＭ）
【０４４５】
Ｓ.アウレウス １３３による全身性感染症
本発明化合物の細菌感染症の処置に対する適性については、様々な動物モデルで示すことができる。この目的にために、動物を通例適切な有害な細菌で感染させ、次いで試験化合物で処理するが、この試験化合物は、特別の治療モデルに適合する製剤中に存在する。Ｓ.・アウレウスに感染後、マウスの敗血症モデルにおける細菌感染症の処置に対する本発明化合物の適合性は、明確に示すことができる。
【０４４６】
本目的のために、Ｓ.アウレウス １３３をＢＨブロス(Oxoid, Germany)終夜培養する。この終夜培養は、新しいＢＨブロス中で１：１００に希釈し、３時間エックスパンド培養する。対数増殖期中に存在する細菌を遠心分離し、次に生理食塩水緩衝溶液で２回洗浄する。次いで５０ユニットの吸光係数(extinction)を有している生理食塩水溶液中の細胞懸濁液を、光度計(Dr Langer LP 2W)で調整する。希釈ステップ（１：１５）後、この懸濁液を１０％ムチン(mucine)懸濁液と１：１混和する。２０ｇのマウスあたりこの感染溶液０.２ｍｌを腹腔内投与する。これは約１−２×１０６細菌/マウスの細胞個数に相当する。感染の３０分後、静脈治療が行われる。この動物の生存が６日に亘って記録される。未処理動物が感染後２４時間以内に死に至るようにこの動物モデルを調整する。このモデルにおいて、実施例２の化合物の場合、ＥＤ１００＝１.２５ｍｇ/ｋｇの治療効果を示すことが可能であった。
【０４４７】
Ｓ.アウレウスに対する自然発生的耐性率の決定
本発明化合物の自然発生的耐性率が次のように決定される：細菌性細菌を３０ｍｌの最少培地(１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.０３３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、２５μｇ/ｍｌ それぞれのタンパク質を生成するアミノ酸(０.４％ＢＨブロスを加える））中で３７℃で終夜培養し、６０００×ｇで１０分間遠心分離し、再度２ｍｌのリン酸緩衝生理ＮａＣｌ溶液（約２×１０９細菌/ｍｌ）中で懸濁する。それぞれ５×ＭＩＣまたは１０×ＭＩＣに相当する濃度中で試験する本発明化合物を含む予備乾燥した寒天プレートに、１００μｌのこの細胞懸濁液、並びに１：１０および１：１００希釈液をプレーティングし（１.５％寒天、２０％脱線維馬血液、またはＰＢＳで希釈した１/１０Meuller-Hinton培地中の１.５％寒天、２０％ウシ血清）、３７℃で４８時間インキュベートする。この結果生じるコロニー(cfu)をカウントする。
【０４４８】
ビフェノマイシン−耐性Ｓ.アウレウス株ＲＮ４２２０ＢｉＲおよびＴ１７の単離
Ｓ.アウレウス株 ＲＮ４２２０ＢｉＲをイン・ビトロで単離する。この目的のために、１００μｌ部のＳ.アウレウス株 ＲＮ４２２０細胞懸濁液（約１.２×１０８ cfu／ml)を、抗生物質を含まない寒天プレート（１８.５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、５.７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、９.３ｍＭ ＮＨ４Ｃｌ、２.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１７.１ｍＭ ＮａＣｌ、０.０３３μｇ/ｍｌ 塩酸チアミン、１.２μｇ/ｍｌ ニコチン酸、０.００３μｇ/ｍｌ ビオチン、１％グルコース、各タンパク質を生成するアミノ酸２５μｇ/ｍｌ（０.４％ＢＨ ブロスおよび１％アガロースを加える））に、次に２μｇ/ｍｌ ビフェノマイシンＢ １０×ＭＩＣ を含んでいる寒天プレートにプレーティングし、次に３７℃で終夜インキュベートする。抗生物質を含まないプレートでは約１×１０７個の細胞が増殖し、これに対して、約１００のコロニーが抗生物質を含むプレート上に生育し、耐性率１×１０−５に相当する。抗生物質を含んでいるプレート上で生育するいくつかのコロニーは、ビフェノマイシン Ｂ ＭＩＣ用に試験される。ＭＩＣが＞５０μＭを有している一つのコロニーは、更に使用するために選択され、この株をＲＮ４２２０ＢｉＲと呼ぶ。
【０４４９】
Ｓ.アウレウス株 Ｔ１７をイン・ビボで単離する。ＣＦＷ１マウスをマウスあたり４×１０７個のＳ.アウレウス １３３細胞で腹腔内感染させる。感染の０.５時間後、この動物を５０ｍｇ/ｋｇのビフェノマイシン Ｂで静脈処理する。感染の３日後に生存している動物から腎臓を取り除く。臓器を均一化した後、ホモジェネートを抗生物質を含まない寒天プレートおよび抗生物質を含む寒天プレート上でＲＮ４２２０ＢｉＲのために述べられているようにプレーティングし、次に３７℃で終夜インキュベートする。腎臓から単離された約半分のコロニーは、抗生物質を含むプレート上で生育を示し（２.２×１０６のコロニー）、処理動物の腎臓中のビフェノマイシン Ｂ−耐性Ｓ.アウレウス細胞の集積を示す。約２０個のこうしたコロニーが、ビフェノマイシンＢ ＭＩＣのために試験され、次にＭＩＣ＞５０μＭを有するコロニーが更なる培養のために選択され、この株をＴ１７と呼ぶ。
【０４５０】
Ｃ．製薬組成物の代表的実施形態
本発明化合物は、次の方法で製薬製剤に変換することができる:
静脈投与できる溶液：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５０ｇ
調製：
本発明化合物をポリエチレングリコール４００と共に撹拌しながら水の中に溶解する。この溶液をろ過（ポアー直径０.２２μｍ）によって滅菌し、無菌条件下で熱滅菌注射ボトル中に分配する。これらを注入栓および圧着キャップを用いて封鎖する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月5日(2007.9.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2008514561000001.app
【国際調査報告】
2008514561.tif 000384
2008514561.tif 000385
2008514561.tif 000386
2008514561.tif 000387