(57)【要約】11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤である新規化合物を提供する。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるのに役立つ。これらの新規化合物は、式（I）：2008543776.tif 000064の構造（またはその立体異性体もしくは薬学的に許容できる塩）を持つ（W、L、R3、R3a、R3bおよびR4は明細書に定義する）。
2008543776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）： 
【化１】
2008543776.tif 000059
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ；
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2である（ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではない）；
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか； または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか； または
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり；
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり； そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2bまたはCONR5CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか； または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項３】
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項４】
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項５】
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項６】
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項７】
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである、請求項1の化合物。
【請求項８】
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはいずれも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNである、請求項1の化合物。
【請求項９】
式IA:
【化２】
2008543776.tif 000060
［式中、
Lが、O、S、OCH2、CH2OCH2およびSO2NHCH2から選択され; および
R3、R3aおよびR3bが、水素、ハロゲン、-CF3、OCF3、アルキルまたはアルコキシルから独立して選択されるか; または
式中、
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、Oであり;
R3、R3aおよびR3bが、水素またはハロゲンから独立して選択され;
R4がビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-OCOR6、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立してアルキル、またはシクロアルキルであるか; または
式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルであるか; または
式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4がビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外の縮合または架橋シクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである］
である、請求項1の化合物。
【請求項１０】
請求項1の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I：
【化３】
2008543776.tif 000061
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか; 
あるいは、いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ; 
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり（ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない）;
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか; 
あるいは、いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤療法を必要とする疾患を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法。
【請求項１２】
処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I
【化４】
2008543776.tif 000062
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか;
あるいは、いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり（ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない）; 
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり;
あるいは、いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、
-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4は、ヘテロシクリル、（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障、および代謝症候群を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるための方法。
【請求項１３】
処置を必要とする哺乳動物患者に、治療有効量の式I：
【化５】
2008543776.tif 000063
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり;
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか;
あるいは、いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができ;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a 、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり（ただし、Wがアリールである場合、Lは結合ではない）;
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか; 
あるいは、いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ;
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり;
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル、（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり;
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2aまたはSO2R2aであり;
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり; そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグを投与することを特徴とする、酵素11-β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
ステロイドホルモンであるコルチゾールは、多くの生理学的過程の重要な調節因子である。しかし、クッシング病に見られるような過剰なコルチゾールは、2型糖尿病、心血管疾患、肥満、および骨粗鬆症を含む重篤な代謝異常を引き起こす。しかし、これらの疾患を持つ多くの患者は、血漿コルチゾールレベルに有意な増加を示さない。血漿コルチゾールだけでなく、個々の組織も、不活性なコルチゾンを活性ホルモンであるコルチゾールにその場で変換することにより、そのグルココルチコイドトーンを調節することができる。実際、正常高血漿濃度のコルチゾンは、細胞内酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型（11β-HSD1）によってコルチゾールに変換される前駆体の、良い供給源になる。
【０００２】
11β-HSD1は、酵素の短鎖デヒドロゲナーゼスーパーファミリーの一員である。コルチゾンからコルチゾールへの変換を触媒することにより、11β-HSD1は、その発現レベルおよび活性レベルに応じて、細胞内グルココルチコイドトーンを制御する。このようにして、11β-HSD1はその臓器の総合的な代謝状態を決定することができる。11β-HSD1は肝臓では高レベルに発現され、代謝の活発な多くの組織（例えば脂肪組織、CNS、膵臓、および下垂体）では低レベルに発現される。肝臓を例にとると、高レベルの11β-HSD1活性は糖新生および総グルコース放出を刺激することになると予想される。逆に11β-HSD1活性の低下は糖新生をダウンレギュレートし、その結果、血漿グルコースレベルの低下をもたらすことになる。
【０００３】
この仮説を裏付けるさまざまな研究が行われている。例えば、脂肪組織でのみ正常レベルの2倍に相当する11β-HSD1を発現させるトランスジェニックマウスは、腹部肥満、高血糖、およびインスリン抵抗性を示す（H. Masuzaki, J. Paterson, H. Shinyama, N.M. Morton, J.J. Mullins, J.R. Seckl, J.S. Flier「A Transgenic Model of Visceral Obestiy and the Metabolic Syndrome」Science 294:2166-2170 (2001)）。逆に、11β-HSD1遺伝子を相同組換えによって除去すると、その結果得られるマウスは、食餌誘発性肥満およびそれに付随するグルコース代謝の調節不全に対して抵抗性を示す（N.M. Morton, J.M. Paterson, H. Masuzaki, M.C. Holmes, B. Staels, C. Fievet, B.R. Walker, J.S. Flier, J.J. Mullings, J.R. Seckl「Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-induced Visceral Obesity in 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1-Deficient Mice」Diabetes 53: 931-938 (2004)）。また、肥満および糖尿病の遺伝学的マウスモデル（ob/ob、db/dbおよびKKAyマウス）を11β-HSD1の特異的阻害剤で処置すると、肝臓からのグルコース放出の減少と、インスリン感受性の総合的な増加とが起こる（P. Alberts, C. Nilsson, G. Selen, L.O.M. Engblom, N.H.M. Edling, S. Norling, G. Klingstrom, C. Larsson, M. Forsgren, M. Ashkzari, C.E. Nilsson, M. Fiedler, E. Bergqvist, B. Ohman, E. Bjorkstrand, L.B. Abrahmsen「Selective Inhibition of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Improves Hepatic Insulin Sensitivity in Hyperglycemic Mice Strains」Endocrinology 144: 4755-4762 (2003)）。さらにまた、11β-HSD1の阻害剤は、高脂肪給餌マウスにおける代謝症候群およびアテローム性動脈硬化の処置に有効であることも示されている（Hermanowoki-Vosetkaら, J. Eg. Med., 2002, 202(4), 517-527）。これらの研究を根拠の一つとして、これらのモデル系における代謝性疾患では、コルチゾールレベルの局所制御が重要であると考えられる。また、これらの研究の結果は、11β-HSD1の阻害が、2型糖尿病、肥満、および代謝症候群などの代謝性疾患を処置するための実用可能な戦略になることも示唆している。
【０００４】
この着想を裏付けるのが、一連の予備臨床試験の結果である。例えば、肥満個体の脂肪組織では、11β-HSD1活性のレベルが上昇していることを、いくつかの報告が示している。また、11β-HSD1と11β-HSD2（腎臓においてコルチゾールをコルチゾンに変換する）をどちらも阻害する甘草由来の天然物カルベノキソロンを使った研究が、前途有望な結果を示している。2型糖尿病を持つ軽度過体重個体におけるカルベノキソロンを使った7日間二重盲プラセボ対照交差試験では、この阻害剤で処置された患者は肝グルコース産生量の低下を示すが、プラセボ群は肝グルコース産生量の低下を示さないことが明らかになった（R.C. Andrews, O. Rooyackers, B.R. Walker, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:285-291 (2003)）。この観察結果は、肝臓における11β-HSD1の阻害と合致する。これらの前臨床試験および早期臨床試験の結果は、11β-HSD1の強力かつ選択的な阻害剤による処置が2型糖尿病、肥満、および代謝症候群に苦しむ患者における有効な治療になるという概念を強く裏付けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題と課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
本発明によれば、式I：
【化１】
2008543776.tif 000003
の一般構造を持つアリールおよびヘテロアリール化合物ならびにその関連化合物が提供される（式中のW、L、R3、R3a、R3bおよびR4は、以下に定義する）。
【０００６】
本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する。したがって本発明の化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型に関連する複数の疾患または障害、例えば糖尿病およびその関連状態、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成成分状態、炎症性疾患ならびに他の疾病の処置に使用することができる。本発明に従って予防、抑制、または治療することができる、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障ならびに炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症などがあるが、これらに限るわけではない。
【０００７】
11β-HSD1の阻害剤は、譲受人が同じであり本願と同時に出願された「Triazolopyridine 11-Beta Hydroxysteroid Dehydrogenase Type I Inhibitors」と題する米国特許出願第  号にも記述されている。
【０００８】
本発明は、式Iの化合物、そのような化合物を使用する薬学的組成物、およびそのような化合物を使用する方法を提供する。特に本発明は、治療有効量の式Iの化合物を単独で、または薬学的に許容できる担体と組み合わせて含む、薬学的組成物を提供する。
【０００９】
さらに本発明によれば、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害（例えば、上に定義したもの、および以下に定義するもの）の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、処置を必要とする哺乳動物（すなわちヒト）患者に治療有効量の式Iの化合物を投与する方法も提供される。
【００１０】
本発明の化合物は単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。
【００１１】
さらに本発明は、上に定義した疾患および以下に定義する疾患を予防、抑制、または治療するための方法であって、治療有効量の、式Iの化合物ともう一つの式Iの化合物および/または少なくとも一つの他のタイプの治療剤の組み合わせを、処置を必要とする哺乳動物（すなわちヒト）患者に投与する方法も提供する。
【００１２】
発明の説明
本発明によれば、式I：
【化２】
2008543776.tif 000004
［式中、
Wは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であるか；
あるいは、いずれか２つのR1、R1a、R1b、R1cおよびR1dは一緒になって、縮合アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル環またはスピロヘテロシクリル環を形成することができる；
Lは、結合、O、S、SO、SO2、アルケニル、シクロアルキル、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2であり（ただし、Wがフェニルである場合、Lは結合ではない）；
R2、R2a、R2bおよびR2cは、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいは、いずれか２つのR2、R2a、R2b、およびR2cは一緒になって、それらが結合している原子と共に、シクロアルキル、ハロゲン置換シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成することができ；
R3、R3aおよびR3bは、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4は、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4は、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R5は、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a、またはSO2R2aであり；
R6は、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；そして
R7、R7a、R7b、およびR7cは、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールである］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、塩またはプロドラッグが提供される。
【００１３】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであるような化合物である。
【００１４】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであるような化合物である。
【００１５】
一実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2bまたはCONR5CR2aR2bであり;
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、は、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R5が、出現位置ごとに、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、COR2aまたはCO2R2aであり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００１６】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2cまたはSO2NR2CR2aR2bであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００１７】
さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００１８】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、アリールまたはヘテロアリール（これらはどちらも、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されていてよい）であり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ヘテロシクリル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００１９】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、SO、SO2、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、SO2NR2CR2aR2bまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-CONR2R2a、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール（これらはいずれも、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００２０】
一実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたアリールであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
Lが、結合、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aOまたはCR2R2aOCR2bR2cであり；
R2、R2a、R2bおよびR2cが、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（この場合、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）であり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか；または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-CO2R6、-CO2H、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、-NO2、-CNまたはチオールであるような化合物である。
【００２１】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
Wが、R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dで適宜置換されたフェニルであり；
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Lが、O、S、SCH2、OCH2、CH2OまたはCH2OCH2であり；
R3、R3aおよびR3bが、独立して、水素、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールスルホニル、アルキルアミノ、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはいずれも、、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-CN、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり；
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；かつ
R7、R7a、R7b、およびR7cが、出現位置ごとに、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、-OH、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、-NO2、または-CNであるような化合物である。
【００２２】
さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、LがOである化合物である。
【００２３】
さらにもう一つの実施形態として、式Iの化合物は、
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）である化合物である。
【００２４】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、式IA:
【化３】
2008543776.tif 000005
［式中、
Lが、O、S、OCH2、CH2OCH2およびSO2NHCH2から選択され; および
R3、R3aおよびR3bが、水素、ハロゲン、CF3、OCF3、アルキルまたはアルコキシルから独立して選択される］
である化合物である。
【００２５】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、式IA:
［式中、
R1、R1a、R1b、R1cおよびR1dが、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
Lが、Oであり;
R3、R3aおよびR3bが、水素またはハロゲンから独立して選択され; および
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、OH、OR6、OCOR6、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリルから選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり; および
R6が、アルキルまたはシクロアルキルである］
である化合物である。
【００２６】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、式IA:
［式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル（これらはどちらも、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であるか; または
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外のシクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）であり; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである］
である化合物である。
【００２７】
もう一つの実施形態として、式Iの化合物は、式IA:
［式中、
Lが、O、OCH2およびCH2OCH2から選択され;
R4が、ビシクロ[2,2,2]オクチルまたはビシクロ[2,2,1]ヘプチル以外の縮合または架橋シクロアルキル（これは、ハロゲン、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、アルキル、アルコキシ、アリール、アミノ、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（この場合、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、R7、R7a、R7b、およびR7cで適宜置換されていてよい）から選択される1個以上の置換基で適宜置換されていてよい）; および
R6が、出現位置ごとに、独立して、アルキルまたはシクロアルキルである］
である化合物である。
【００２８】
もう一つの実施形態として、本発明の化合物は、実施例9、11および100〜113などの実施例に例示される化合物から選択される。
【００２９】
もう一つの実施形態として、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、薬学的に許容できる担体および/もしくは一つ以上の他の薬剤と組み合わせて含む、薬学的組成物に関する。
【００３０】
もう一つの実施形態として、本発明は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性を阻害する方法であって、その必要がある哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３１】
もう一つの実施形態として、本発明は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３２】
本発明に従って予防、抑制、または治療することができる、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の活性に関連する疾患または障害の例には、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化、急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などがあるが、これらに限るわけではない。
【００３３】
もう一つの実施形態として、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満、異常脂質血症、高血圧、認知障害、慢性関節リウマチ、変形性関節症、緑内障および代謝症候群の進行または発症を予防、抑制、または治療するための方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３４】
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３５】
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、高血糖症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３６】
もう一つの実施形態として、本発明は、肥満の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３７】
一実施形態として、本発明は、異常脂質血症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３８】
もう一つの実施形態として、本発明は、高血圧の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００３９】
もう一つの実施形態として、本発明は、認知障害の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００４０】
もう一つの実施形態として、本発明は、慢性関節リウマチの進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００４１】
もう一つの実施形態として、本発明は、変形性関節症の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００４２】
もう一つの実施形態として、本発明は、代謝症候群の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００４３】
さらにもう一つの実施形態として、本発明は、緑内障の進行または発症を予防、抑制、または治療する方法であって、予防、抑制、または治療を必要とする哺乳動物患者、例えばヒト患者に、治療有効量の本発明の化合物を単独で、または適宜、本発明のもう一つの化合物および/もしくは少なくとも一つの他のタイプの治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００４４】
定義
本明細書に記載する化合物は不斉中心を持ちうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型として、またはラセミ型として、単離することができる。例えばラセミ型の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、光学活性型を製造する方法は、当技術分野ではよく知られている。本明細書に記載する化合物には、オレフィン、C＝N二重結合などの、多くの幾何異性体も存在することができ、それらの安定な異性体は、全て、本発明に包含される。本発明化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体は異性体の混合物として、または分離された異性体型として、記述され、単離されうる。特定の立体化学または異性体型を具体的に示さない限り、その構造の全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型、および全ての幾何異性体型が意図される。
【００４５】
本明細書で使用する「置換（された）」という用語は、指定した原子または環上のいずれか一つ以上の水素が、表示した群から選択される基で置き換えられることを意味する（ただし、指定した原子の通常の原子価を超えることはなく、その置換は安定な化合物をもたらすものとする）。置換基がケト（すなわち＝O）である場合は、当該原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００４６】
ある化合物について、任意の構成要素中または任意の式中に任意の可変部（例えばRa）が2回以上現われる場合、各出現位置におけるその定義は、他のどの出現位置におけるその定義にも依存しない。したがって例えば、ある基が0〜2個のRaで置換されることが示されているとすると、その基は、適宜、最高2個までのRa基で置換されていてよく、各出現位置におけるRaは、Raの定義から独立して選択される。また、置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００４７】
ある置換基への結合が、環内の２つの原子をつなぐ結合を横切るように示されている場合、その置換基はその環上の任意の原子に結合することができる。ある置換基を記載するにあたって、与えられた式を持つ化合物の残りの部分にその置換基が結合する際に利用する原子を示さずに記載されている場合、その置換基はその置換基中の任意の原子を介して結合することができる。置換基および/または可変部の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
【００４８】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキル」「アルキル」または「alk」という用語は、ノルマル鎖（normal chain）中に1〜20個の炭素、好ましくは1〜10個の炭素、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖炭化水素および分枝鎖炭化水素の両者、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチル-ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、そのさまざまな分枝鎖異性体などを包含すると共に、それらの基は適宜、1〜4個の置換基、例えばハロ（例えばF、Br、Cl、もしくはI）、またはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および/またはアルキルチオなどを含んでもよい。
【００４９】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「シクロアルキル」という用語は、1〜3個の環を含有する飽和または部分不飽和（1個または2個の二重結合を含有するもの）環状炭化水素基（単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）および三環式アルキルを含む）であって、その環を形成する炭素を全部で3〜20個、好ましくはその環を形成する炭素を全部で3〜10個含有し、1個または2個の（アリールについて説明する）芳香環に縮合していてもよいものを包含する。これには、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化４】
2008543776.tif 000006
などがあり、これらの基はいずれも、適宜、1〜4個の置換基、例えばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/またはアルキル用置換基のいずれかで置換されていてよい。
【００５０】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルケニル」または「アルケニル」という用語は、ノルマル鎖中に1〜6個の二重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなどを指し、これらの基は、適宜、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル-アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００５１】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキニル」または「アルキニル」という用語は、ノルマル鎖中に1個の三重結合を含む、ノルマル鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8である直鎖または分枝鎖基、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどを指し、これらの基は、適宜、1〜4個の置換基、具体的にはハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００５２】
上に定義したアルキル基が他の基に接合するための単結合を２つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」に関して上に定義したように、適宜置換されていてもよい。
【００５３】
上に定義したアルケニル基および上に定義したアルキニル基が、それぞれ、接合用の単結合を２つの異なる炭素原子に持つ場合、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」に関して上に定義したように、適宜置換されていてもよい。
【００５４】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、ならびにCF3を指し、塩素またはフッ素は好ましい。
【００５５】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アリール」という用語は、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式芳香族基（例えばフェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む））を指し、適宜、炭素環式環または複素環式環（例えばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環）に縮合した1〜3個の環、例えば
【化５】
2008543776.tif 000007
を追加して含んでもよく、そしてまた、適宜、利用可能な炭素原子を介して、1個、2個または3個の置換基、例えば水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル-アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（この場合、アミノは1個または2個の置換基（これはアルキル、アリール、またはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホン-アミノカルボニル、および/または本明細書に記載するアルキル用置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００５６】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルコキシ」「アルコキシ」「アリールオキシ」または「アラルコキシ」という用語は、酸素原子に連結された上記アルキル、アラルキル、またはアリール基を、いずれも包含する。
【００５７】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「アミノ」という用語は、1個または2個（同じであっても異なってもよい）の置換基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルなどで置換されていてもよいアミノを指す。これらの置換基は、カルボン酸および/または上述したR1基もしくはR1用置換基のいずれかで、さらに置換されていてもよい。また、アミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリニル、4-チアモルホルニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、または1-アゼピニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、もしくはヒドロキシで適宜置換されたもの）を形成してもよい。
【００５８】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルチオ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」という用語は、硫黄原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基を、いずれも包含する。
【００５９】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「低級アルキルアミノ」「アルキルアミノ」「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子に連結された上記アルキル、アリール、またはアリールアルキル基を、いずれも包含する。
【００６０】
本明細書において使用する「ヘテロシクリル」または「複素環系」という用語は、飽和または部分不飽和の安定な4〜12員単環式または二環式複素環式環であって、炭素原子と、N、NH、O、およびSからなる群より独立して選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子とからなるものを意味し、上に定義した任意の複素環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含するものとする。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に接合させることができる。本明細書に記載する複素環式環は、結果として生じる化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上が置換されていてもよい。具体的に言うと、複素環中の窒素は適宜、四級化されていてよい。ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1より大きい場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。
【００６１】
別段の表示がない限り、本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリール」という用語は、1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子（例えば窒素、酸素、または硫黄）を含む5〜12員芳香環（好ましくは5または6員芳香環）、およびそのような環であってアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しているもの（例えばベンゾチオフェニル、インドリル）を指し、考えうるN-オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、適宜、1〜4個の置換基、例えば上述したアルキル用置換基のいずれかを含んでもよい。ヘテロアリール基の例には、以下に挙げるものがある：
【化６】
2008543776.tif 000008
【化７】
2008543776.tif 000009
など。
【００６２】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル」という用語は、C原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【００６３】
本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用する「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」という用語は、上に定義したアルキル鎖、アルキレン鎖、またはアルケニレン鎖にC原子またはヘテロ原子を介して連結された、上に定義したヘテロアリール基を指す。
【００６４】
本明細書において使用する「シアノ」という用語は-CN基を指す。
【００６５】
本明細書において使用する「ニトロ」という用語は-NO2基を指す。
【００６６】
本明細書において使用する「ヒドロキシ」という用語は-OH基を指す。
【００６７】
「薬学的に許容できる」という表現は、本明細書においては、根拠の確かな医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比が得られるように、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適している、化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために用いられる。
【００６８】
本明細書において使用する「薬学的に許容できる塩」とは、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などがあるが、これらに限るわけではない。薬学的に許容できる塩には、例えば無毒性無機酸または無毒性有機酸などから形成される、親化合物の、通常の無毒性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が含まれる。
【００６９】
本発明の薬学的に許容できる塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般にそのような塩は、これらの化合物の遊離酸型または遊離塩基型を化学量論量の適当な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中またはそれら２つの混合物中で反応させることによって製造することができ、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒質は好ましい。適切な塩の一覧は「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第17版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1985）の1418頁に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【００７０】
生体内で変換されて生物活性剤（すなわち式Iの化合物）を与えることができる化合物はいずれも、本発明の範囲および趣旨に包含されるプロドラッグである。
【００７１】
本明細書において使用する「プロドラッグ」という用語は、ホスフェート、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを生成させるための、当業者に公知の手法を使って、式Iの化合物の1個以上のヒドロキシルを、アルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤またはリン酸化剤と反応させることによって形成される、ホスフェート、エステルおよびカーボネートを包含する。
【００７２】
当技術分野ではさまざまな形態のプロドラッグがよく知られており、以下の文献に記載されている：
a）Camille G. Wermuthら著「The Practice of Medicinal Chemistry」第31章（Academic Press, 1996）；
b）H. Bundgaard編「Design of Prodrugs」（Elsevier, 1985）；
c）P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編「A Textbook of Drug Design and Development」第5章, 113-191頁（Harwood Academic Publishers, 1991）；および
d）Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer著「Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism」（Wiley-VCH, 2003）。
上記の参考文献は参照により本明細書に組み入れられる。
【００７３】
また式Iの化合物は、その製造後に、好ましくは単離、精製されて、99重量％以上の式Iの化合物（「実質的に純粋な」化合物I）を含有する組成物が得られ、次にそれが後述するように使用または製剤化される。ここでは、そのような「実質的に純粋な」式Iの化合物も、本発明の一部であると考えられる。
【００７４】
本発明の化合物の立体異性体は、混合物の形態にあるものも、純粋なまたは実質的に純粋な形態にあるものも、全て包含される。本発明の化合物は、どの炭素原子（R置換基中の任意の炭素原子を含む）にも、不斉中心を持ち、かつ/または多形を示しうる。したがって、式Iの化合物は、エナンチオマーの形態、またはジアステレオマーの形態で存在するか、その混合物として存在することができる。製造工程には、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって、それらを分離することができる。
【００７５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度になるように単離する操作および有効な治療剤に製剤化する操作に耐えることができるほど十分に頑強である化合物を示すものとする。本発明は安定な化合物を包含するものとする。
【００７６】
「治療有効量」とは、11β-HSD1を阻害するのに有効な量または11β-HSD1に関連する疾患または障害を治療または予防するのに有効な量の、本発明の化合物のみ、もしくは特許請求の範囲に記載する化合物の組み合わせ、または他の活性成分と組み合わされた本発明の化合物を含むものとする。
【００７７】
本明細書において使用する「処置する」または「処置」とは、哺乳動物（特にヒト）における疾患状態の処置を網羅し、（a）その疾患状態が哺乳動物で起こらないようにすること（特に、その哺乳動物はその疾患状態に陥りやすいが、まだその疾患状態にあるとは診断されていない場合）、（b）その疾患状態を抑制すること（すなわち、その発症を阻止すること）、および/または（c）その疾患状態を軽減すること（すなわち、その疾患状態の後退を引き起こすこと）が包含される。
【００７８】
合成
式Iの化合物は、以下の反応スキームとその説明ならびに当業者が使用しうる関連文献法に示されるように製造することができる。これらの反応に用いる典型的な試薬および手法を以下の説明および実施例に示す。
【００７９】
【化８】
2008543776.tif 000010
スキームIに、式IBの化合物(式Iの化合物の部分集合) の調製方法を説明する。フェノール中間体IIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。化合物IBの形成は、フェノールIIおよびアルコールIIIから、トリフェニルホスフィンおよびDEADまたはDIADを使って行うことができ、これは一般に光延反応として知られている。あるいは、適当な塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたはDIEAの存在下で、フェノールIIを塩化物IVまたは臭化物Vでアルキル化することにより、化合物IBを得ることもできる。
【００８０】
【化９】
2008543776.tif 000011
スキームIIに、式ICおよび式IDの化合物(式Iの化合物の部分集合) の調製方法を説明する。チオフェノール中間体VIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。化合物ICの形成は、適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはDIEAの存在下でチオフェノールVIを塩化物IVまたは臭化物Vでアルキル化することにより、得ることができる。次に、適当な酸化試薬、例えばmCPBA、Oxone登録商標、反応系で生成させたp-トルエン過スルホン酸（p-toluenesulfonic peracid）(Tetrahedron、1996、52、5773-5787)、または当業者に知られる他の試薬によって、化合物1Cを酸化して、化合物1Dが得られる。
【００８１】
【化１０】
2008543776.tif 000012
スキームIIIに、式IEの化合物（式Iの化合物を部分集合）の調製方法を説明する。アリールスルホニルクロリド中間体VIIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。化合物IEの形成は、適当な塩基、例えばピリジン、DIEAまたは当業者に知られる他の試薬の存在下で式VIIの化合物をアミンVIIIと反応させて化合物1Eを得ることにより、達成することができる。
【００８２】
【化１１】
2008543776.tif 000013
スキームIVに、式IFの化合物（式Iの化合物の部分集合）の調製方法を説明する。フェノール中間体IIは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。化合物IFの形成は、銅粉末または銅塩の存在下でフェノールIIのカリウム塩およびブロモ-またはヨード-置換中間体IX（ZはBrまたはIである）を高温で処理することによって達成することができ、これは一般にUllmannカップリング反応として知られている（Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456）。あるいは、水素化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、高温で行われる、フェノールIIおよびブロモ-、クロロ-またはフルオロ-置換中間体IX（ZはBr、ClまたはFである）のSNAr反応によって、化合物IFを得ることもできる。Ullmannカップリング反応およびSNAr反応はどちらも通常の手法で行うか、マイクロ波反応装置中で行うことができる。
【００８３】
【化１２】
2008543776.tif 000014
スキームVに、式IFの化合物(式Iの化合物の部分集合)の別の調製方法を説明する。フェノール中間体IIまたはアリールボロン酸XIは、市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。化合物IFの形成は、酢酸銅促進アリールエーテル合成により、フェノールIIおよびアリールボロン酸XまたはフェノールXIIおよびアリールボロン酸XIを使って、得ることができる (Tetrahedron Lett.、1998、39、2937-2940)。
【００８４】
【化１３】
2008543776.tif 000015
スキームVIに式IAの化合物(式Iの化合物の部分集合) の調製方法を説明する。フルオロ-、クロロ-またはブロモピリジン中間体XIIIは、市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。反応の適合性が増すように、中間体XIIIには適当な保護基(PG)を使用することができる (例えばアルコールの保護基としてTBS基またはエーテル)。式XIIIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行うことにより、中間体XIVを得た。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XIVを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XVIIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XIVの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXVIIを調製することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、XVIIをPOCl3と高温で反応させることによって、達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により酢酸の存在下に高温でXVIIから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXVIIをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンXVIIIの形成を達成することもできる。保護基が存在する場合は、それを式XVIIIの化合物から除去することにより、中間体XIXを得ることができる (さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい）。あるいは、L-PGがBr、Cl、Fなどの適当な官能基である化合物をこのスキームVIによって、式1Aに変換することもできる。式1Aの化合物の形成は、スキームI〜Vに記載の反応を使って、または当業者に知られる他の方法によって、達成することができる。
【００８５】
【化１４】
2008543776.tif 000016
スキームVIIに、式IAの化合物(式Iの化合物の部分集合) の別の調製方法を説明する。フルオロ-、クロロ-またはブロモピリジン中間体XXは市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。XXのL1基は、スキームI〜Vに記載される反応によって、または当業者に知られる他の方法によって、中間体XXIを形成することができる適当な官能基である。式XXIの化合物とヒドラジンとの反応を高温で行い、中間体XXIIを得た。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XXIIを酸XVでアシル化することにより、ヒドラジド中間体XXIIIを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XXIIの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXXIIIを調製することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンIAの形成は、XXIIIをPOCl3と高温で反応させることによって、達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンIAの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温でXXIIIから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXXIIIをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンIAの形成を達成することもできる。
【００８６】
【化１５】
2008543776.tif 000017
スキームVIIIに式IGの化合物(式Iの化合物の部分集合) の調製方法を説明する。4-フルオロ-または4-クロロニトロベンゼン中間体XXIVは、市販されているか、文献公知の方法または当業者に知られる他の方法によって調製することができる。炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物XXIVと2-フルオロ-または2-クロロ-3-ヒドロキシルピリジン化合物XXVとのSNAr反応により、化合物XXVIを得る。化合物XXVIのニトロ基の還元は、水素化条件、鉄粉末の水性エタノール溶液、または文献公知の他の方法により達成することができ、アニリン中間体XXVIIを得る。化合物XXVIIのアミノ基の除去は、化合物XXVIIを濃塩酸および亜硝酸ナトリウム、続いて次亜リン酸で処理することで達成することができる (N. Kornblum, Org. Syn. III  1955, 295-297)。あるいは、化合物XXVIIを亜硝酸ブチルとDMF中で反応させることで、化合物XXVIIIを得ることもできる (M. Doyle, et al.  J. Org. Chem.  1977, 42, 3494-3497) 。2-フルオロ-または2-クロロピリジン化合物XXVIIIとヒドラジンとの反応は、高温で行うことができ、中間体XXIXを得る。適当なアミドカップリング試薬セット、例えばNMM/クロロギ酸イソブチル、EDAC/HOBTまたはBodanszy, Miklos著「The Practice of Peptide Synthesis」（Spring-Verlag, 第2版, 1993）に記載されている他の試薬類を使って、中間体XXIXを酸XVでアシル化することによって、ヒドラジド中間体XXXを得る。あるいは、適当な塩基、例えばDIEAまたはTEAの存在下で、式XXIXの化合物と酸塩化物XVIとを反応させることによって、ヒドラジドXXXを調製することもできる。1,2,4-トリアゾロピリジンIGの形成は、XXXとPOCl3を高温で反応させることで達成することができる。1,2,4-トリアゾロピリジンIGの形成は、通常の手法またはマイクロ波反応装置により、酢酸の存在下に高温で、XXXから達成することもできる。あるいは、TEAなどの塩基の存在下でXXXをPh3PCl2と反応させるか、または当業者に知られる他の方法によって、1,2,4-トリアゾロピリジンIGの形成を、達成することができる。
【００８７】
反応適合性が増すように、上記のスキームに記載した該化合物および/または官能基 (例えばR1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R3b、R4、R5、R6、LおよびL1)には、適当な保護基(PG)を使用することができる。保護基が存在する場合は、それを除去して、所望の化合物を得ることができる。さらなる保護基の例およびそれらを除去するための条件については、Greeneら著「Protective Groups in Organic Synthesis」（John Wiley and Sons Inc., 1991）を参照されたい。
【００８８】
有用性および組み合わせ
A．有用性
本発明の化合物は、酵素11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としての活性を持つので、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型活性に関連する疾患の処置に使用しうる。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害により、グルココルチコイド産生を抑制または調整し、その結果としてコルチゾンまたはコルチゾール産生を中断または調整するために、本発明の化合物を好ましく使用することができる。
【００８９】
したがって本発明の化合物は、さまざまな状態および障害を処置するために、例えば糖尿病およびその関連状態、糖尿病に関連する微小血管合併症、糖尿病に関連する大血管合併症、心血管疾患、代謝症候群およびその構成成分状態、炎症性疾患および他の疾病を治療し、予防し、またはその進行を遅らせるために（ただしこれらに限るわけではない）、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与することができる。したがって本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、創傷治癒遅延、アテローム性動脈硬化およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行）、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧、肥満、異常脂質血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL、高LDL、非心臓虚血、感染症、がん、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、HIVプロテアーゼ関連リポジストロフィー、緑内障および炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチおよび変形性関節症の予防、抑制、または治療に使用しうると考えられる。
【００９０】
代謝症候群または「症候群X」は、Fordら, J. Am. Med. Assoc. 2002, 287, 356-359およびArbeenyら, Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents 2001, 1, 1-24に記述されている。
【００９１】
B．組み合わせ
本発明は、活性成分として治療有効量の少なくとも一つの式Iの化合物を単独でまたは薬学的担体または希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物を、その範囲に包含する。本発明の化合物は、適宜、単独で使用するか、本発明の他の化合物と組み合わせて使用するか、または一つ以上の他の治療剤、例えば抗糖尿病剤もしくは他の薬学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
【００９２】
本発明の化合物は、他の11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型阻害剤、または上述した障害の処置に役立つ一つ以上の他の適切な治療剤、例えば抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高インスリン血症剤、抗網膜症剤、抗ニューロパシー剤、抗ネフロパシー剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗異常脂質血症剤、抗高脂質血症剤、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤（anti-pancreatic agent）、脂質低下剤、食欲抑制剤、記憶増強剤、認知促進剤（cognition promoting agent）および抗炎症剤などと組み合わせて使用することができる。
【００９３】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例には、インスリンおよびインスリン類似体：LysProインスリン、インスリンを含む吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素類およびその類似体：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピリジド（glypizide）、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアニド類：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン；α2-アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進剤：リノグリリド、インスリノトロピン（insulinotropin）、エキセンディン-4、BTS-67582、A-4166；チアゾリジンジオン類：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン；PPAR-γアゴニスト；PPAR-αアゴニスト；PPARα/γ二重アゴニスト；SGLT2阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP4）阻害剤；グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニスト；アルドース還元酵素阻害剤；RXRアゴニスト：JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP-297、LG100268；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α-グルコシダーゼ阻害剤：プレコース（precose）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボーズ、MDL-25,637、カミグリボース、MDL-73,945；β-アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、Ro 16-8714、ICI D7114、CL 316,243、TAK-667、AZ40140；ホスホジエステラーゼ阻害剤（cAMPタイプおよびcGMPタイプとも）：シルデナフィル、L686398、L-386,398；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、AC-137；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル（masoprocal）；ソマトスタチン類似体：BM-23014、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：BAY 276-9955；インスリンシグナリングアゴニスト、インスリンミメティック、PTP1B阻害剤：L-783281、TER17411、TER17529；糖新生阻害剤：GP3034；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解剤：ニコチン酸、アシピモクス、WAG 994；グルコース輸送刺激剤：BM-130795；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、CT98014、CT98023；およびガラニン受容体アゴニストなどがある。
【００９４】
他の適切なチアゾリジンジオン類には、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-WellcomeのGL-262570、エングリタゾン（CP-68722, Pfizer）、またはダルグリタゾン（CP-86325, Pfizer）、イサグリタゾン（isaglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-119702（三共/WL）、NN-2344（Dr. Reddy/NN）、またはYM-440（山之内）などがある。
【００９５】
適切なPPARα/γ二重アゴニストには、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wellcome）、KRP297（杏林-Merck）、ならびにMurakamiら「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma; Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」Diabetes 47, 1841-1847 (1998)およびWO 01/21602（これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる）に開示されているもの（これらは、そこに記載されている投薬量で使用され、そこで好ましいとされている化合物は、本発明における使用にも好ましい）などがある。
【００９６】
適切なα2アンタゴニストには、WO 00/59506に開示されているものも含まれ、それらはここに記載する投薬量で使用される。
【００９７】
適切なSGLT2阻害剤には、T-1095、フロリジン、WAY-123783、およびWO 01/27128に記載されているものなどがある。
【００９８】
適切なDPP4阻害剤には、サクサグリプタン（saxagliptan）、シタグリプタン（sitagliptan）、ビルダグリプタン（vildagliptan）、およびデナグリプタン（denagliptan）などがある。
【００９９】
適切なアルドース還元酵素阻害剤にはWO 99/26659に開示されているものがある。
【０１００】
適切なメグリチニド類にはナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）がある。
【０１０１】
グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体アゴニストの例には、エクセナチド（Byetta（商標））、NN2211（リラグルチド, Novo Nordisk）、AVE0010（Sanofi-Aventis）、R1583（Roche/Ipsen）、SUN E7001（第一/サントリー）、GSK-716155（GSK/Human Genome Sciences）およびエキセンディン-4（PC-DAC（商標））などがある。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の抗糖尿病剤として、エルゴセット（ergoset）およびD-カイロイノシトールが挙げられる。
【０１０３】
適切な抗虚血剤には、例えば「Physician's Desk Reference」に記載されているもの、NHE阻害剤、例えばWO 99/43663に開示されているものなどがあるが、これらに限るわけではない。
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した脂質低下剤の例には、一つ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性のアップレギュレータ、胆汁酸吸着剤、コレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えばCP-529414（Pfizer））、および/またはニコチン酸とその誘導体などがある。
【０１０５】
上述のように使用することができるMTP阻害剤として、米国特許第5,595,872号、米国特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および米国特許第5,962,440号に開示されているものが挙げられる。
【０１０６】
一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンとその関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）とその関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンとその関連化合物、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンとその関連化合物などがある。本発明において使用することができる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、例えば、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン；米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン；米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン；米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン（atavastatin）（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））；米国特許第5,260,440号に開示されているビサスタチン（visastatin）（塩野義-Astra/Zeneca（ZD-4522））などがあるが、これらに限るわけではない。
【０１０７】
好ましい脂質降下剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびZD-4522である。
【０１０８】
一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるフィブリン酸誘導体として、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、米国特許第3,674,836号に開示されているプロブコールとその関連化合物、フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルは好ましく、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（Secholex（登録商標）、Policexide（登録商標））などの胆汁酸吸着剤、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、スチグマスタニルホスホリルコリン（SPC、Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチル塩化アンモニウム）およびイオネン、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１０９】
一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるACAT阻害剤として、以下に挙げる文献に開示されているもの：Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシマイブ（Avasimibe））；Nicolosiら著「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」Atherosclerosis (Shannon, Irel), 137(1), 77-85 (1998)；Ghiselli, Giancarlo著「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein」, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；Smith,C.ら著「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」Bioorg. Med. Chem. Lett, 6(1), 47-50 (1996)；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.著「Inflammation: Mediators Pathways」173-98 (1995), 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；Sliskovicら著「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents」Curr. Med. Chem., 1(3), 204-25 (1994)；Stoutら著「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」Chemtracts: Org. Chem., 8(6), 359-62 (1995)、またはTS-962（大正製薬）が挙げられる。
【０１１０】
脂質降下剤は、LDL受容体活性のアップレギュレータ、例えばMD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）であってもよい。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例として、エゼチマイブ（ezetimibe）（Zetia（登録商標））が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤として、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)に開示されている化合物が挙げられる。
【０１１３】
一つ以上の式Iの化合物と組み合わせて使用することができるリポキシゲナーゼ阻害剤には、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンゾイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤などがある。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例として、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（L型およびT型；例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil））、利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、ACE阻害剤（例えばカプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、AT-1受容体アンタゴニスト（例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ET受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトルセンタン（atrsentan）、および米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）、二重ET/AIIアンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（NEP）阻害剤、バソペプシダーゼ（vasopepsidase）阻害剤（二重NEP-ACE阻害剤）（例えばオマパトリラートおよびゲモパトリラート）、ならびに硝酸塩が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例として、カンナビノイド受容体1アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、β3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、および／または食欲抑制剤が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるカンナビノイド受容体1アンタゴニストおよびインバースアゴニストには、リモナバント、SLV 319、CP-945598（Pfizer）、SR-147778（Sanofi-Aventis）、MK0364（Merck）およびD.L. Hertzog, Expert Opin. Ther. Patents 2004, 14, 1435-1452で論じられているものなどがある。
【０１１７】
本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるβ3アドレナリンアゴニストには、AJ9677（武田/大日本）、L750355（Merck）、またはCP331648（Pfizer）、または米国特許第5,541,204号、同第5,770,615号、同第5,491,134号、同第5,776,983号、および同第5,488,064号に開示されている他の公知β3アゴニストなどがあり、AJ9677、L750,355、およびCP331648は好ましい。
【０１１８】
本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができるリパーゼ阻害剤の例として、オルリスタットまたはATL-962（Alizyme）が挙げられ、オルリスタットは好ましい。
【０１１９】
式Iの化合物と適宜組み合わせて使用することができるセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤および/または調整剤として、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）、APD-356（Arena）またはアクソカイン（Regeneron）を挙げることができ、シブトラミンおよびAPD-356は好ましい。
【０１２０】
本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができる甲状腺受容体β化合物の例として、甲状腺受容体リガンド、例えばWO97/21993（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）、およびWO00/039077（KaroBio）に開示されているものなどが挙げられ、KaroBio出願の化合物は好ましい。
【０１２１】
本発明の化合物と適宜組み合わせて使用することができる食欲抑制剤には、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールなどがあり、デキサンフェタミンは好ましい。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる他の化合物には、CCK受容体アゴニスト（例えばSR-27895B）；MCHR1アンタゴニスト（例えばGSK856464）；ガラニン受容体アンタゴニスト；MCR-4アンタゴニスト（例えばHP-228）；レプチンまたはレプチンミメティック；ウロコルチンミメティック、CRFアンタゴニスト、およびCRF結合タンパク質（例えばRU-486、ウロコルチン）などがある。
【０１２３】
さらに本発明の化合物は、HIVプロテアーゼ阻害剤（Reyataz（登録商標）およびKaletra（登録商標）を含むが、これらに限るわけではない）と組み合わせて使用してもよい。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した記憶増強剤、抗痴呆剤、または認知促進剤の例として、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホナート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニルおよびフィソスチグミンが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例として、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、インターフェロンα、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン（flucatisone）、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、およびベクロメタゾンが挙げられるが、これらに限るわけではない。
【０１２６】
上述した特許および特許出願は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、上述した他の治療剤は、例えば「Physician's Desk Reference」に示されている量、上述の特許に示されている量、または他の方法で当業者が決定した量で使用することができる。
【０１２８】
式Iの化合物は、本明細書に記載するどの用途にも、無毒性の薬学的に許容できるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤に入れて、任意の適切な手段により、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉末剤などの形で経口投与するか；舌下に投与するか；口腔内投与するか；例えば皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射もしくは注入技法によって（例えば滅菌された注射用の水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液として）非経口投与するか；吸入スプレーなどによって鼻投与（鼻膜への投与を含む）するか；クリーム剤または軟膏などの形で局所外用するか；または坐剤などの形での直腸投与することができる。
【０１２９】
糖尿病とその関連疾患を処置するために本発明の方法を実施する際には、式Iの化合物を、他の抗糖尿病剤および/もしくは抗高脂質血症剤および/もしくは他のタイプの治療剤と共に、またはそれらを伴わずに、薬学的ビヒクルまたは希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物が使用されるだろう。薬学的組成物は、通常の固形または液状のビヒクルまたは希釈剤、および所望する投与様式に適したタイプの薬学的添加剤、例えば薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤などを使って、製剤化することができる。化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物患者に、経口経路により、例えば錠剤、カプセル剤、ビーズ、顆粒剤または粉末剤などの形で投与することができる。成人への用量は、好ましくは、1〜2,000mg/日であり、これを1日あたり1回で投与するか、1〜4回に分けて投与することができる。
【０１３０】
経口投与用の典型的なカプセル剤は、構造Iの化合物（250mg）、ラクトース（75mg）、およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。その混合物を60メッシュのふるいに通し、No.1ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３１】
典型的な注射用調製物は、構造Iの化合物250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用するには、バイアルの内容物を生理食塩水2mLと混合して注射用調製物を作る。
【０１３２】
11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ活性のアッセイ
組換えヒト11β-HSD1のインビトロ阻害を以下のように決定した。
【０１３３】
組換えヒト11β-HSD1をHEK293EBNA細胞で安定に発現させた。MEM非必須アミノ酸、L-グルタミン、ハイグロマイシンB（200μg/ml）、およびG418（200μg/ml）を含有するDMEM（高グルコース）で、細胞を生育した。細胞ペレットをホモジナイズし、分画遠心分離によってミクロソーム画分を得た。11β-HSD1を過剰発現させたミクロソームを酵素源としてシンチレーション・プロキシミティ・アッセイ（Scintillation Proximity Assay：SPA）に使用した。96ウェルOptiPlatesで、所望の濃度の試験化合物を、室温にて、12.5μgのミクロソーム酵素、250nM [3H]-コルチゾン、500μM NADPH、50mM MES（pH6.5）および5mM EDTAと共にインキュベートした。1mM 18β-グリチルレチン酸の添加によって反応を停止した。SPA試薬混合物（1％CHAPSおよび1％グリセロールを含有する50mMトリス（pH8.0）中のYSi抗ウサギIgG、抗コルチゾール抗体）を加え、反応をさらに室温で終夜インキュベートし、TopCountでカウントした。XLfitを使ってIC50（コルチゾール形成の50％阻害に必要な化合物の濃度）を決定した。
【０１３４】
一般に、本発明の好ましい化合物、例えば以下の実施例に開示する個々の化合物は、10μM以下、好ましくは5μM以下、より好ましくは3μM以下の濃度で、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の触媒活性を阻害することが確認され、その結果、本発明の化合物は、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼI型の阻害剤としてとりわけ有効であることが実証された。効力は、阻害定数（Ki値）またはIC50（50％阻害濃度）値として計算し表現することができ、これらは上述のアッセイシステムを使って測定される活性を指す。
【実施例】
【０１３５】
以下に実施例を挙げて、本発明の好ましい実施形態のいくつかを、さらに詳しく例示するが、これらは本発明を限定するものではない。
【０１３６】
一般事項
HPLCという用語は、以下に挙げる方法の一つによる島津高速液体クロマトグラフィーを指す：
方法A：YMCまたはPhenomenex C18 5ミクロン 4.6×50mmカラム、0-100％溶媒B［90％MeOH：10％H2O：0.2％H3PO4］および100-0％溶媒A［10％MeOH：90％H2O：0.2％H3PO4］の4分間勾配を使用、流速は4mL/分で1分間保持、紫外線（UV）検出器を220nmに設定。
方法B：Phenomenex S5 ODS 4.6×30mmカラム、2分間で0-100％B/Aの勾配溶出（溶媒A＝0.1％TFAを含有する10％MeOH/H2O、溶媒B＝0.1％TFAを含有する90％MeOH/H2O）、流速5mL/分、220nmでUV検出。
方法C：YMC S7 ODS 3.0×50mmカラム、2分間で0-100％B/Aの勾配溶出（溶媒A＝0.1％TFAを含有する10％MeOH/H2O、溶媒B＝0.1％TFAを含有する90％MeOH/H2O）、流速5mL/分、220nmでUV検出。
【０１３７】
分取HPLCという用語は、溶媒A（10％MeOH/90％H2O/0.2％TFA）と溶媒B（90％MeOH/10％H2O/0.2％TFA）の混合物を用いる自動島津HPLCシステムを指す。分取用カラムには、YMCもしくはPhenomenex ODS C18 5ミクロン樹脂またはその等価物を充填した。
【０１３８】
略号
本明細書の実施例および他の項では以下の略語を使用する：
Ph＝フェニル
Bn＝ベンジル
i-Bu＝イソブチル
Me＝メチル
Et＝エチル
Pr＝プロピル
Bu＝ブチル
AIBN＝2,2'-アゾビスイソブチロニトリル
BocまたはBOC＝tert-ブトキシカルボニル
Cbz＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
DCM＝ジクロロメタン
DEAD＝アゾジカルボン酸ジエチル
DIAD＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA＝N,N-ジメチルアセチルアミド
DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO＝ジメチルスルホキシド
EtOAc＝酢酸エチル
EDAC＝3-エチル-3'-(ジメチルアミノ)プロピル-カルボジイミド塩酸塩（または1-[(3-(ジメチル)アミノ)プロピル])-3-エチルカルボジイミド塩酸塩）
FMOC＝フルオレニルメトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH＝酢酸
HOAT＝1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
LAH＝水素化アルミニウムリチウム
mCPBA＝3-クロロペルオキシ安息香酸
NMM＝N-メチルモルホリン
NBS＝N-ブロモスクシンイミド
n-BuLi＝n-ブチルリチウム
Oxone（登録商標）＝モノ過硫酸塩
Pd/C＝パラジウム炭素
PtO2＝酸化白金
PyBOP試薬＝ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロホスフェート
SOCl2＝塩化チオニル
TBAF＝フッ化テトラブチルアンモニウム
TBS＝tert-ブチルジメチルシリル
TMS＝トリメチルシリル
TEA＝トリエチルアミン
TFA＝トリフルオロ酢酸
THF＝テトラヒドロフラン
equiv＝当量
min＝分
hまたはhr＝時間
L＝リットル
mL＝ミリリットル
μL＝マイクロリットル
g＝グラム
mg＝ミリグラム
mol＝モル
mmol＝ミリモル
meq＝ミリ当量
RT＝室温
satまたはsat'd＝飽和
aq.＝水性
TLC＝薄層クロマトグラフィー
HPLC＝高速液体クロマトグラフィー
HPLC Rt＝HPLC保持時間
LC/MS＝高速液体クロマトグラフィー/質量分析
MSまたはMass Spec＝質量分析
NMR＝核磁気共鳴
mp＝融点
【０１３９】
実施例１        
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化１６】
2008543776.tif 000018
化合物1A.  1-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)ヒドラジン
【化１７】
2008543776.tif 000019
(2-クロロピリジン-3-イル)メタノール (3.4 g、23.7 mmol)のジクロロメタン（50 mL）溶液中に、イミダゾール (2.4 g、35.3 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリド(4.3 g、28.5 mmol)を室温で加えた。該混合物を室温で60分間攪拌し、その後ヘキサン（100 mL）で希釈した。該白色固体をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮した。さらなる固体を5%酢酸エチル／ヘキサンで倍散して除去し、淡黄色油状物を得た。該淡黄色油状物をジオキサン（40 mL）に溶解し、その後ヒドラジン (7.5 mL、238.7 mmol)を加えた。生じた混合物を36時間加熱還流した。その後、該混合物を室温まで冷却し、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を得た。該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標記の化合物(4.7 g、78%)を茶色油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 2.42分。LC/MS (m/z) = 254 (M+H)+。
【０１４０】
化合物1B.  N'-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)シクロヘプタン-カルボヒドラジド
【化１８】
2008543776.tif 000020
シクロヘプタンカルボン酸 (2.69 g、18.9 mmol)の無水THF（20 mL）溶液中にNMM (2.8 mL、25.2 mmol)、続いてクロロギ酸iso-ブチル (2.5 mL、18.9 mmol)を0℃、窒素下で加えた。該反応物を0 ℃で30分間攪拌した。化合物1A (1.6 g、6.3 mmol)のTHF（15 mL）溶液を加え、0 ℃から室温で、3時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、該溶媒を減圧下で除去し、残渣を得た。該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-30% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、標記の化合物(810 mg、34%)を油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 3.30分。 LC/MS (m/z) = 378 (M+H)+。
【０１４１】
化合物1C.  8-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a] ピリジン
【化１９】
2008543776.tif 000021
化合物1B (810 mg、2.15 mmol)の無水THF（15 mL）溶液中にDIEA (3 mL、17.2 mmol)を-78 ℃で加えた。該反応混合物を15分間攪拌した。その後、ジクロロトリフェニルホスホラン (2.15 g、6.45 mmol)を-78 ℃、窒素下で加え、該反応混合物を室温で一晩攪拌し、固体を得た。該固体をろ去し、THFで洗浄し、該混合ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(10-30% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、標記の化合物(601 mg、78%)を黄色油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 4.05分。LC/MS (m/z) = 360 (M+H)+。
【０１４２】
化合物1D.  (3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)メタノール
【化２０】
2008543776.tif 000022
化合物1C (601 mg、1.67 mmol)の無水THF（5 mL）溶液中に、TBAF (3.4 mL、3.4 mmol、1 M THF溶液)の溶液を室温で加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌した。その後、該溶媒を除去した。生じた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5-10% メタノール／酢酸エチル)で精製し、標記の化合物(389 mg、95%)を白色薄片として得た。HPLC Rt (方法A): 1.80分。LC/MS (m/z) = 246 (M+H)+。
【０１４３】
実施例1
化合物1D (30 mg、0.12 mmol)の無水THF（5 mL）溶液中に、2,6-ジクロロフェノール (30 mg、0.18 mmol)、トリフェニルホスフィン (48 mg、0.18 mmol)およびDIAD (37 mg、0.18 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、減圧下で濃縮し残渣を得た。該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20-30% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例1(42 mg、89%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.69分。LC/MS (m/z) = 390 (M+H)+。1H NMR: δ 7.79 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.27 (d、J = 8 Hz、2H)、6.96-7.00 (m、1H)、6.84 (t、J = 7 Hz、1H)、5.47 (s、2H)、3.16-3.29 (m、1H)、1.92-2.12 (m、4H)、1.76-1.82 (m、2H)、1.51-1.70 (m、6H)。
【０１４４】
実施例２
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェニルチオ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
【化２１】
2008543776.tif 000023
化合物1D (140 mg、0.57 mmol)のジクロロメタン（15 mL）溶液をSOCl2 (0.166 mL、2.28 mmol)で室温で処理した。該反応混合物を室温で2時間攪拌した。その後、該溶媒を減圧下で蒸発させ、白色粉末を得た。該白色粉末をジクロロメタン（20 mL）に懸濁し、DIEA (0.478 mL、2.85 mmol)、続いて2,6-ジクロロベンゼンチオール (0.206 g、1.15 mmol)で室温で処理し、その後室温で2時間攪拌した。生じた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(20-50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例2(212 mg、91%)を無色油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 3.44分。LC/MS (m/z) = 406 (M+H)+。1H NMR: δ 7.69 (d、J = 7 Hz、1H)、7.25 (d、J = 8 Hz、2H)、7.08 (t、J = 8 Hz、1H)、6.65 (d、J = 7 Hz、1H)、6.53 (t、J = 7 Hz、1H)、4.40 (s、2H)、3.12-3.24 (m、1H)、1.92-2.10 (m、4H)、1.72-1.89 (m、2H)、1.48-1.72 (m、6H)。
【０１４５】
実施例３
3-シクロヘプチル-8-((2,6-ジクロロフェニルスルホニル)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
【化２２】
2008543776.tif 000024
実施例2 (110 mg、0.271 mmol)のジクロロメタン（20 mL）溶液を、mCPBA (390 mg、1.35 mmol) で室温で4時間処理した。その後、該反応混合物をLCMSで分析したところ、スルホキシドの存在を示した。さらにmCPBA (156 mg、0.542 mmol)を加えた。添加完了後、該反応混合物をさらに2時間攪拌した。この間の最後に、該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 N NaOH、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例3(57.5 mg、48%)を薄茶色高粘度油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 2.99分。LC/MS (m/z) = 438 (M+H)+。1H NMR: δ 7.78 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.19-7.29 (m、3H)、6.78 (t、J = 7 Hz、1H)、5.08 (s、2H)、3.07-3.17 (m、1H)、1.92-2.02 (m、4H)、1.72-1.82 (m、2H)、1.42-1.72 (m、6H)。
【０１４６】
実施例４
8-((2,6-ジクロロベンジルオキシ)メチル)-3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
【化２３】
2008543776.tif 000025
化合物1D (50 mg、0.204 mmol)のDMF（1 mL）の溶液中に水素化ナトリウム (8.2 mg、0.204 mmol、60%鉱油溶液)を室温で加えた。室温で15分間攪拌した後、該反応混合物を0 ℃に冷却し、2,6-ジクロロベンジルブロミド (49 mg、0.204 mmol)を加えた。添加完了後、該反応混合物を0℃から室温で、1.5時間攪拌し、水でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(30-50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例4(46 mg、56%)を黄色油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 3.53分。LC/MS (m/z) = 404 (M+H)+。1H NMR: δ 7.81 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.39 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.35-7.37 (m、2H)、7.25-7.21 (m、1H)、6.83 (t、J = 7 Hz、1H)、5.14 (s、2H)、5.02 (s、2H)、3.20-3.35 (m、1H)、2.01-2.21 (m、4H)、1.84-2.00 (m、2H)、1.58-1.82 (m、6H)。
【０１４７】
実施例５
3-クロロ-N-((3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)メチル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2008543776.tif 000026
化合物5A.  (3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-8-イル)メタンアミン
【化２５】
2008543776.tif 000027
化合物1D (150 mg、0.611 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液中にDIEA (0.425 mL、3.055 mmol)およびメタンスルホニルクロリド (140 mg、1.22 mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を0 ℃から室温で2時間攪拌した。その後、該反応混合物を をジクロロメタンで希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。 該残渣をDMF（5 mL）に溶解し、その後アジ化ナトリウム(60 mg、0.817 mmol)を加えた。生じた混合物を50 ℃で1時間加熱した。その後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、アジド中間体を得た。該アジド中間体をTHF（15 mL）および水（3 mL）に溶解した。ポリマー結合PPh3 (3 mmol/g、500 mg、1.53 mmol)を加え、生じた混合物を50℃で1時間加熱した。生じた固体をろ去し、該溶媒をろ液から除去し、標記の化合物(120 mg、80%)を黄色油状物として得た。HPLC Rt (方法A): 1.58分。LC/MS (m/z) = 245 (M+H)+。
【０１４８】
実施例5
化合物5A (35 mg、0.143 mmol)のジクロロメタン（3 mL）の溶液中に、TEA (0.1 mL、0.715 mmol)および3-クロロ-2-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド (96.8 mg、0.430 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を室温で2時間攪拌した。この間の最後に、該反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、1 N NaOH、ブラインおよび水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物を20-100% 酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、実施例5(21.4 mg、35%)を薄黄色粉末として得た。HPLC Rt (方法A): 3.31分。LC/MS (m/z) = 433 (M+H)+。1H NMR: δ 7.82 (d、J = 8 Hz、1H)、7.71 (d、J = 7 Hz、1H)、7.38 (d、J = 8 Hz、1H)、7.10 (t、J = 8 Hz、1H)、6.93 (d、J = 7 Hz、1H)、6.51-6.72 (m、2H)、4.54 (d、J = 6 Hz、2H)、3.1-3.3 (m、1H)、2.52 (s、3H)、1.52-2.22 (m、12H)。
【０１４９】
実施例６
3-(アゼパン-1-イル)-8-((2,6-ジクロロフェノキシ)メチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]-ピリジン
【化２６】
2008543776.tif 000028
化合物6A.  アゼパン-1-カルボニルクロリド
【化２７】
2008543776.tif 000029
アゼパン (2 g、20.2 mmol)の無水トルエン（30 mL）の溶液中にDIEA (3.5 mL、20.0 mmol)およびピリジン (1.63 mL、20.2 mmol) を加えた。該混合物を窒素下で-10℃に冷却した。所定の温度に達したら、二酸化炭素ガスで該溶液を30分バブリングし、その後塩化チオニル(1.74 mL、24.0 mmol)のトルエン（10 mL）溶液を-10℃で加えた。添加完了後、、該反応混合物を、温度を10℃未満に維持しながら、1時間攪拌した。その後該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷却した0.5 N HCl 溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、標記の化合物(2.76 g、85%)を淡黄色油状物として得た。
【０１５０】
化合物6B.  N'-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アゼパン-1-カルボヒドラジド
【化２８】
2008543776.tif 000030
化合物1A (1.7 g、6.7 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液中に、DIEA (2.33 mL、13.4 mmol)および化合物6A (1.3 g、8.0 mmol) を室温で加えた。該反応混合物を45℃で6時間加熱し、室温まで冷却し、水でクエンチした。ジクロロメタンをロータベーパーで除去した後、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し残渣を得た。該残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで倍散し、標記(2.1 g、83%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 2.98分. LC/MS (m/z) = 379 (M+H)+。
【０１５１】
化合物6C.  3-(アゼパン-1-イル)-8-(クロロメチル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化２９】
2008543776.tif 000031
化合物6B (1.5 g、4.0 mmol)の無水トルエン（10 mL）の溶液中にPOCl3 (0.73 mL、8.0 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を70℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、その後水でクエンチした。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(50-100% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、標記の化合物(307 mg、29%)を淡黄色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 1.98分. LC/MS (m/z) = 265 (M+H)+。
【０１５２】
実施例6
2,6-ジクロロフェノール (107 mg、0.66 mmol)の無水アセトン（3 mL）溶液中に炭酸カリウム (114 mg、0.82 mmol)および化合物6C (145 mg、0.55 mmol) を室温で加えた。添加完了後、該反応混合物を60℃で2時間加熱し、室温まで冷却し、その後水でクエンチした。該アセトンを減圧下で除去し、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例6(185 mg、86%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.35分. LC/MS (m/z) = 391 (M+H)+。1H NMR: δ 7.77 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.60 (dd、J = 1、7 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8 Hz、2H)、7.03 (t、J = 8 Hz、1H)、6.81 (t、J = 7 Hz、1H)、5.47 (s、2H)、3.49 (t、J = 6 Hz、4H)、1.83-1.91 (m、4H)、1.71-1.78 (m、4H)。
【０１５３】
実施例７
8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-3-シクロヘプチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化３０】
2008543776.tif 000032
化合物7A.  3-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-2-フルオロピリジン
【化３１】
2008543776.tif 000033
3-クロロ-2-メチルフェニルボロン酸 (2 g、11.74 mmol)、2-フルオロ-3-ヒドロキシピリジン (663 mg、5.87 mmol)、酢酸銅 (1.1 g、5.87 mmol)、ピリジン (2.4 mL、29.35 mmol)、および新しい活性化した4Aモレキュラーシーブ (7 g)をジクロロメタン（100 mL）に、乾燥管 (空気と繋がっている)を装備した丸瓶フラスコ中で混合した。該反応混合物を室温で一晩攪拌した。この間の最後に、該固体をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5-10% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、化合物7A (1.08 g、77%)を白色粉末として得た。HPLC Rt: 3.61分、LC/MS (m/z) = 238 (M+H)+。
【０１５４】
化合物7B.  1-(3-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)ピリジン-2-イル)ヒドラジン
【化３２】
2008543776.tif 000034
化合物7A (500 mg、2.1 mmol)のジオキサン（15 mL）溶液中に無水ヒドラジン (0.529 mL、16.8 mmol)を加えた。該反応混合物を100 ℃で3時間加熱した。その後、該反応混合物をLC/MSで分析したところ、該反応は完了していないことが示された。さらにヒドラジン (0.529 mL、16.8 mmol)を加え、該反応混合物を100℃で一晩加熱した。この間の最後に、該溶媒を減圧下で濃縮し、化合物7B (700 mg、100%)を白色固体として得た。HPLC Rt: 1.89分、LC/MS (m/z) = 250 (M+H)+。
【０１５５】
化合物7C.  N'-(3-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)ピリジン-2-イル)シクロヘプタン-カルボヒドラジド
【化３３】
2008543776.tif 000035
シクロヘプチルカルボン酸 (896 mg、6.3 mmol)の無水THF（40 mL）溶液中にNMM (0.693 mL、6.3 mmol)およびイソブチルクロロギ酸 (0.83 mL、6.3 mmol)を0 ℃で加えた。該反応混合物を0℃で30分間攪拌し、生じた懸濁液を、化合物7B (524 mg、2.1 mmol)のTHF（20 mL）中溶液に0 ℃で注ぎ入れた。生じた混合物を0 ℃で1時間攪拌し、生じた固体をろ去した。該ろ液を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。該粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(5-20% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、標記の化合物(800 mg、92%)を白色粉末として得た。HPLC Rt (方法A): 2.98分. LC/MS (m/z) = 374 (M+H)+。
【０１５６】
実施例7
化合物7C (700 mg、1.87 mmol)の無水THF（20 mL）溶液中にDIEA (2.6 mL、15 mmol)を-78 ℃で加えた。該反応混合物を-78 ℃で30分間攪拌し、その後ジクロロトリフェニルホスホラン (2.06 g、6.18 mmol)を加えた。生じた混合物を-78℃から室温で一晩攪拌した。その後、生じた白色固体をろ去し、該ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(0-30% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例7(630 mg、94%)を白色粉末として得た。HPLC Rt (方法A): 3.63分. LC/MS (m/z) = 356 (M+H)+。1H NMR: δ 7.64 (d、J = 7 Hz、1H)、7.22 (d、J = 8 Hz、1H)、7.11 (t、J = 8 Hz、1H)、6.95 (d、J = 8 Hz、1H)、6.63 (t、J = 7 Hz、1H)、6.09 (d、J =  7 Hz、1H)、3.13-3.30 (m、1H)、1.42-2.33 (m、12H)。
【０１５７】
実施例８
8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-3-(4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化３４】
2008543776.tif 000036
化合物8A.  N'-(3-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)ピリジン-2-イル)-4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボヒドラジド
【化３５】
2008543776.tif 000037
攪拌した4-メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸 (590 mg、3.2 mmol; Adcock and Abeywickrema、J. Org. Chem. 1982、47、2951-2957を参照)の無水THF（8 mL）溶液に、NMM (0.423 mL、3.8 mmol)およびイソブチルクロロギ酸 (0.50 mL、3.8 mmol)を0 ℃で加えた。該反応物を0 ℃で30分間攪拌し、その後化合物7B (800 mg、3.2 mmol)を0 ℃で加えた。生じた混合物を0 ℃で10分間、続いて室温で90分間攪拌し、その後水でクエンチした。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30-60% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、化合物8A(840 mg、63%)を淡黄色泡状固体として得た。  HPLC Rt (方法A): 2.56分. LC/MS (m/z) = 415 (M+H)+。
【０１５８】
実施例8
化合物8A (420 mg、1.0 mmol)の無水トルエン（5 mL）中懸濁液に、POCl3 (0.275 mL、3.0 mmol)を室温で加えた。生じた溶液を110 ℃で3時間加熱し、室温に冷却し、その後水でクエンチした。pHをNaOHで塩基性に調節した後、該混合物を酢酸エチルで抽出した。該混合抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20-50% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、実施例8(250 mg、63%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 3.32分. LC/MS (m/z) = 398 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.29 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.16 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.01 (d、J = 7.5 Hz、1H)、6.58 (t、J = 7.5 Hz、1H)、6.12 (d、J =  7.5 Hz、1H)、3.23 (s、3H)、2.31 (t、J = 8.0 Hz、6H)、2.27 (s、3H)、1.86 (t、J = 8.0 Hz、6H)。
【０１５９】
実施例９および１０
それぞれ、4-(8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール、および4-(8-(3-クロロ-2-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イルアセテート
【化３６】
2008543776.tif 000038
実施例8 (290 mg、0.73 mmol)の無水酢酸 (1 mL、10.6 mmol) 中懸濁液に、48% HBr 水溶液 (0.7 mL、6.2 mmol)をゆっくり加えた。該反応物を100 ℃で20時間加熱し、室温まで冷却した。それを酢酸エチルで希釈し、1N NaOH 溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。分取HPLCで精製し、実施例9 (220 mg、61%)および実施例10 (9 mg、3%)を、共にTFA塩として得た。実施例9:  HPLC Rt (方法A): 3.07分. LC/MS (m/z) = 384 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 7.97 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.31 (d、J = 8.3 Hz、1H)、7.18 (t、J = 8.3 Hz、1H)、7.02 (d、J = 8.3 Hz、1H)、6.76 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.30 (d、J =  7.5 Hz、1H)、2.32 (t、J = 7.9 Hz、6H)、2.25 (s、3H)、1.88 (t、J = 7.9 Hz、6H)。  実施例10:  HPLC Rt (方法A): 3.57分. LC/MS (m/z) = 426 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 8.16 (d、J = 7.0 Hz、1H)、7.33 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.19 (t、J = 7.9 Hz、1H)、7.03 (d、J = 8.4 Hz、1H)、6.87 (t、J = 7.0 Hz、1H)、6.42 (d、J =  7.5 Hz、1H)、2.29-2.35 (m、6H)、2.24 (s、3H)、2.18-2.22 (m、6H)、2.00 (s、3H)。
【０１６０】
実施例１１
4-(8-(2-クロロ-5-メチルフェノキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール
【化３７】
2008543776.tif 000039
化合物11A.  3-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン
【化３８】
2008543776.tif 000040
2-クロロ-3-ブロモピリジン (14.5 g、75.1 mmol)のジオキサン（100 mL）の溶液中に無水ヒドラジン (35.4 mL、1127 mmol)を室温で加えた。該反応混合物を15時間加熱還流し、その後室温まで冷却した。該溶媒の大部分を減圧下で除去した後、該残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサン中で再結晶化させ、化合物11A (12.9 g、91%)を固体として得た。 LC/MS (m/z) = 188 (M+H)+。
【０１６１】
化合物11B.  N'-(3-ブロモピリジン-2-イル)-4-メトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボヒドラジド
【化３９】
2008543776.tif 000041
攪拌した4-メトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸 (4.7 g、27.6 mmol; see Adcock、Abeywickrema and Kok, J. Org. Chem. 1984, 49, 1387-1397) の無水THF（90 mL）溶液中にNMM (3.6 mL、32.7 mmol)およびイソブチルクロロギ酸 (4.3 mL、32.7 mmol) を0 ℃で加えた。該反応物を0 ℃で30分間攪拌し、その後化合物11A (5.2 g、27.7 mmol)を0 ℃で加えた。生じた混合物を0 ℃で30分間、続いて室温で5時間攪拌し、その後水でクエンチした。該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10-50% 酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、化合物11B(7.0 g、75%)を淡-黄色泡状固体として得た。HPLC Rt (方法A): 1.25分. LC/MS (m/z) = 340 (M+H)+。
【０１６２】
化合物11C.  8-ブロモ-3-(4-メトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
【化４０】
2008543776.tif 000042
無水α,α,α-トリフルオロトルエン（14 mL）中の化合物11B (700 mg、2.1 mmol)に氷酢酸 (3 mL、52.5 mmol)を室温で加えた。該反応をマイクロ波反応装置 (Emrys Optimizer、Personal Chemistry、Biotage)中、200 ℃で30分間行った。化合物11B（計7 g）を10ラン繰り返した。該反応混合物を混合し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶解し、1N NaOH、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20-80% 酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、化合物11C(5.7 g、86%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 2.07分. LC/MS (m/z) = 323 (M+H)+。
【０１６３】
化合物11D.  4-(8-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-オール
【化４１】
2008543776.tif 000043
化合物11C (500.0 mg、1.55 mmol)を48% HBr 水溶液 (8 mL、70.7 mmol)にゆっくり溶解し、続いて無水酢酸 (3.4 mL、36 mmol)を加えた。該反応物を120 ℃で14時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。それを酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100% 酢酸エチルから5% メタノール／酢酸エチル)で精製し、化合物11D (445 mg、93%)を白色固体として得た。HPLC Rt (方法A): 1.59分. LC/MS (m/z) = 308 (M+H)。
【０１６４】
実施例11
化合物11D (30 mg、0.097 mmol)の無水DMF (0.5 mL)溶液中に2-クロロ-5-メチルフェノール (69 mg、0.49 mmol)および無水Cs2CO3粉末(159 mg、0.49 mmol)を加えた。該反応をマイクロ波反応装置 (Emrys Optimizer、Personal Chemistry、Biotage)中、180 ℃で3.4時間行った。さらに2-クロロ-5-メチルフェノール (69 mg、0.49 mmol) および無水Cs2CO3粉末(159 mg、0.49 mmol)を加え、該反応を180 ℃でさらに3時間行った。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。分取HPLCで精製し、実施例11 (31 mg、66%)を、白色固体、TFA塩として得た。HPLC Rt (方法A): 2.90分. LC/MS (m/z) = 370 (M+H)+。1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (d、J = 7.2 Hz、1H)、7.36 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.06 (s、1H)、7.05 (d、J = 8.8 Hz、1H)、6.75 (t、J = 7.2 Hz、1H)、6.30 (d、J =  7.2 Hz、1H)、2.28-2.40 (m、2H)、2.33 (s、3H)、2.23 (s、2H)、2.12-2.22 (m、2H)、1.86-2.03 (m、4H)。
【０１６５】
実施例１２〜１８３
実施例1〜11、該スキームに記載の手法に従って、または当業者に知られる他の類似の方法により、他の適当な試薬類を使って、表1の実施例12〜183を合成した。
【表１−１】
2008543776.tif 000044
【表１−２】
2008543776.tif 000045
【表１−３】
2008543776.tif 000046
【表１−４】
2008543776.tif 000047
【表１−５】
2008543776.tif 000048
【表１−６】
2008543776.tif 000049
【表１−７】
2008543776.tif 000050
【表１−８】
2008543776.tif 000051
【表１−９】
2008543776.tif 000052
【表１−１０】
2008543776.tif 000053
【表１−１１】
2008543776.tif 000054
【表１−１２】
2008543776.tif 000055
【表１−１３】
2008543776.tif 000056
【表１−１４】
2008543776.tif 000057
【表１−１５】
2008543776.tif 000058
【国際調査報告】
2008543776.tif 000065
2008543776.tif 000066
2008543776.tif 000067