(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物：もしくは薬学的に許容できるそれらの塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々、本明細書に記載されている通りである）または薬学的に許容できる塩、ならびにそのような化合物を含有する組成物および胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息などであるがこれらに限定されない、アシッドポンプアンタゴニスト活性によって仲介される状態の治療におけるそのような化合物の使用に関する。    【化１】2008543824.tif 000029
2008543824.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2008543824.tif 000028
または、薬学的に許容できるその塩［式中
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、非置換か、もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている４〜６員複素環基を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表す］。
【請求項２】
Ｘが、酸素原子であり、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、非置換か、もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペラジニル基を形成し、前記アゼチジニル基、前記ピロリジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘが、酸素原子であり、
Ｒ１およびＲ２が、各々メチル基であり、Ｒ３およびＲ４が、各々メチル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル基もしくは４−アセチル−ピペラジン−１−イル基を形成し、
Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、
Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド、４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドから選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
他の１種または複数の薬理学的に活性な薬剤をさらに含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳類対象においてアシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、治療有効量の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態の治療のための医薬品を製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１０】
前記状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息である請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマン置換ベンゾイミダゾール誘導体に関する。これらの化合物は、選択的アシッドポンプ阻害活性を有する。また、本発明は、アシッドポンプ調節活性、特にアシッドポンプ阻害活性によって仲介される疾患状態を治療するための上記誘導体を含む医薬組成物、治療および使用の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼのシステイン残基と共有結合することにより、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害できるようにする酸触媒化学転位を受けるプロドラッグであることが十分明らかにされてきた（Ｓａｃｈｓ，Ｇ．他、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９５、４０、３Ｓ〜２３Ｓ；Ｓａｃｈｓ他、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ、１９９５、３５、２７７−３０５）。しかしながら、ＰＰＩと異なり、アシッドポンプアンタゴニストは、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの可逆的なカリウム競合的阻害を介して酸分泌を阻害する。ＳＣＨ２８０８０は、そのような可逆的阻害剤の１つであり、広く研究されてきた。他のより新しい薬剤（レバプラザン（ｒｅｖａｐｒａｚａｎ）、ソラプラザン（ｓｏｒａｐｒａｚａｎ）、ＡＺＤ−０８６５およびＣＳ−５２６）は、ヒトにおけるそれらの有効性を確認する臨床試験に入っている（Ｐｏｐｅ，Ａ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｍ．、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９３、１４、３２３〜５；Ｖａｋｉｌ，Ｎ．、Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００４、１９、１０４１〜１０４９）。一般に、アシッドポンプアンタゴニストは、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性逆流疾患（ＮＥＲＤ）、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息を含む様々な疾患の治療に有用であることが判明している（Ｋｉｌｊａｎｄｅｒ，Ｔｏｎｉ  Ｏ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３、１１５（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ）、６５Ｓ〜７１Ｓ）。
【０００３】
ＷＯ０４／０５４９８４は、アシッドポンプアンタゴニストであると報告されている化合物を開示している。それらは、ベンゾイミダゾール構造を有する特定の化合物に言及している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
良好な薬物候補であり、疾患を治療するためにＰＰＩにより満たされていないニーズに対処する新たなアシッドポンプアンタゴニストを提供することが必要である。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対してほとんど親和性を示さずにアシッドポンプと強力に結合し、胃において酸分泌の阻害剤としての機能活性を示さなければならない。それらは、胃腸管から十分に吸収され、代謝安定性であり、好ましい薬物動態学的特性を有していなければならない。それらは、無毒性でなければならない。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在するはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明において、今回、クロマン部分を有する新しいクラスの化合物が、アシッドポンプ阻害活性および薬物候補としての好ましい特性を示し、したがって、胃腸疾患、胃食道疾患、ＧＥＲＤ、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ誘発性潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、ＮＥＲＤ、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌過多、気道障害または喘息などのアシッドポンプ阻害活性によって仲介される疾患状態（以後、「ＡＰＡ疾患」と呼ぶ）の治療に有用であることが判明した。
【０００６】
本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、
【０００７】
【化１】
2008543824.tif 000003
または、薬学的に許容できるその塩を提供し、式中
−Ａ−Ｂ−は、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−を表し、
Ｘは、酸素原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基もしくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基を表し、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、非置換か、もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている４〜６員複素環基を形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表し、
Ｒ９は、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表す。
【０００８】
また、本発明は、アシッドポンプ調節活性、特にアシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態の治療のための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【０００９】
また、本発明は、ＡＰＡ疾患から選択される疾患の治療のための医薬品を製造するための、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供することが好ましい。
【００１０】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる前記化合物用の担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
また、本発明は、各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる前記化合物用の担体および他の薬理学的に活性な１種または複数の薬剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類対象において、アシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、各々が本明細書に記載されているような治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
アシッドポンプ阻害活性によって仲介される状態の例には、ＡＰＡ疾患が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【００１４】
本発明の化合物は、良好な生物学的利用能、より低い毒性、良好な吸収、分布、良好な溶解性、アシッドポンプ以外のタンパク質に対する低結合親和性、より低い薬物−薬物相互作用、および良好な代謝安定性を示すことがある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物において：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がＣ１〜Ｃ４アルキル基である場合、このＣ１〜Ｃ４アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖基であってよく、例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基が好ましく、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基がさらに好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００１６】
Ｒ３およびＲ４ならびにＲ３およびＲ４の置換基がＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基である場合、これは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基が含まれる。これらのうち、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル基が好ましく、シクロプロピル基がより好ましい。
【００１７】
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜６員複素環基を形成する場合、この４〜６員複素環基は、前記窒素原子以外の炭素原子、窒素原子、イオウ原子および酸素原子から選択される３〜５個の環原子を有する飽和複素環基を表し、例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼチジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ピロリジニル、アゼチジニルおよびピペラジニル基がより好ましい。
【００１８】
４〜６員複素環基の置換基がヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である場合、これは、ヒドロキシ基で置換されている前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピルおよび３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基が好ましく、ヒドロキシメチル基がより好ましい。
【００１９】
４〜６員複素環基の置換基がＣ１〜Ｃ４アシル基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されているカルボニル基を表し、例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル基が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、アセチル基が好ましい。
【００２０】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の置換基がＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である場合、これは、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基で置換されている酸素原子を表し、例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのうち、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。
【００２１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ならびにＲ３およびＲ４の置換基がハロゲン原子である場合、これは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよい。これらのうち、フッ素原子が好ましい。
【００２２】
−Ａ−Ｂ−が−Ｏ−ＣＨ２−または−Ｓ−ＣＨ２−である場合、−Ａ−は、−Ｏ−または−Ｓ−に相当し、−Ｂ−は、−ＣＨ２−に相当する。
【００２３】
−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−である場合、−Ａ−は、−ＣＨ２−に相当し、−Ｂ−は、−Ｏ−または−Ｓ−に相当する。
【００２４】
本明細書で使用する用語「治療すること」および「治療」は、そのような用語があてはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状の進行を逆転、軽減、阻害すること、またはそれらを予防することを含む治癒的、姑息的および予防的治療を指す。
【００２５】
本発明の好ましい化合物は、
（Ａ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基および前記Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基は、非置換か、もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペラジニル基を形成し、前記アゼチジニル基、前記ピロリジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｂ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素原子、非置換か、もしくはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基もしくはピペラジニル基を形成し、前記アゼチジニル基、前記ピロリジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｃ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、アゼチジニル基もしくはピペラジニル基を形成し、前記ピロリジニル基、前記アゼチジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、もしくはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｄ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、もしくはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、もしくはヒドロキシ基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているピロリジニル基を形成し、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｅ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、もしくはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、もしくはヒドロキシ基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているピロリジニル基を形成し、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｆ）−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｓ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、もしくはヒドロキシ基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されているピロリジニル基を形成し、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｇ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｈ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基およびＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７が、ハロゲン原子であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｉ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４が、独立して、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基であり、Ｒ５が、水素原子またはハロゲン原子であり、Ｒ７が、ハロゲン原子であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｊ）−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々メチル基であり、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
（Ｋ）−Ａ−Ｂ−が、−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｘが、酸素原子であり、Ｒ１およびＲ２が、各々メチル基であり、Ｒ３およびＲ４が、各々メチル基であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル基もしくは４−アセチル−ピペラジン−１−イル基を形成し、Ｒ５およびＲ７が、独立して、水素原子、ハロゲン原子もしくはメチル基であり、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、各々水素原子である、
各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２６】
本発明の好ましいクラスの化合物は、
（ａ）−Ａ−Ｂ−が、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−である、
（ｂ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｃ）Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｄ）Ｒ１が、メチル基である、
（ｅ）Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｆ）Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｇ）Ｒ２が、メチル基である、
（ｈ）Ｒ３が、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｉ）Ｒ３が、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ基からなる群から独立して選択される置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基である、
（ｊ）Ｒ３が、非置換か、または１〜２個のヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｋ）Ｒ３が、非置換か、またはヒドロキシ基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基である、
（ｌ）Ｒ３が、非置換か、またはヒドロキシ基およびＣ１〜Ｃ２アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル基である、
（ｍ）Ｒ３が、メチル基または２−ヒドロキシエチル基である、
（ｎ）Ｒ４が、水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｏ）Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である、
（ｐ）Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｑ）Ｒ４が、メチル基である、
（ｒ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子を有してもよい５〜６員複素環基を形成し、前記複素環基は、非置換か、またはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、
（ｓ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、アゼチジニル基またはピペラジニル基を形成し、前記ピロリジニル基、前記アゼチジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、またはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、
（ｔ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基またはピペラジニル基を形成し、前記ピロリジニル基および前記ピペラジニル基は、非置換か、またはヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ２アシル基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されている、
（ｕ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはヒドロキシ基およびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているピロリジニル基を形成する、
（ｖ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換か、またはヒドロキシ基および２−ヒドロキシエチル基からなる群から選択される置換基で置換されているピロリジニル基を形成する、
（ｗ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシ−３−メチル−アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル基、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル基、４−アセチル−ピペラジン−１−イル基または４−メチル−ピペラジン−１−イル基を形成する、
（ｘ）Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル基、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル基または４−アセチル−ピペラジン−１−イル基を形成する、
（ｙ）Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である、
（ｚ）Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子またはメチル基である、
（ａａ）Ｒ５が、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である、
（ｂｂ）Ｒ５が、水素原子、塩素原子またはフッ素原子である、
（ｃｃ）Ｒ５が、水素原子またはフッ素原子である、
（ｄｄ）Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ２アルキル基である、
（ｅｅ）Ｒ５が、メチル基である、
（ｆｆ）Ｒ７が、水素原子またはハロゲン原子である、
（ｇｇ）Ｒ７が、水素原子である、
（ｈｈ）Ｒ７が、塩素原子またはフッ素原子である、
（ｉｉ）Ｒ７が、フッ素原子である、
（ｊｊ）Ｒ６およびＲ８が、独立して、水素原子またはハロゲン原子である、
（ｋｋ）Ｒ６およびＲ８が、各々水素原子である、
（ｌｌ）Ｒ９が、水素原子、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ２アルコキシ基である、
（ｍｍ）Ｒ９が、水素原子である、
各々が本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００２７】
これらのクラスの化合物のうち、（ａ）から（ｍｍ）の間の任意の組合せも好ましい。
【００２８】
本発明の一実施形態は、４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド、４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００２９】
薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩には、それらの酸付加塩および塩基塩（二塩を含む）が含まれる。
【００３０】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００３１】
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００３２】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。薬学的に許容できる式（Ｉ）の化合物の塩は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物および望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
【００３３】
薬学的に許容できるその式（Ｉ）の化合物の塩には、非溶媒和形態と溶媒和形態の双方が含まれる。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３４】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってよい水和物および溶媒和物が含まれる。
【００３５】
用語「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」または「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」は、他に指示がない限り、本明細書において前に定義したような式（Ｉ）の化合物、本明細書において後で定義するようなその異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式（Ｉ）の同位体標識化合物を指す。
【００３６】
１個または複数の不斉炭素原子を含む式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。化合物がケト部分を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ  ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が存在することがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
【００３７】
２つ以上のタイプの異性を示す化合物、および１種または複数種のそれらの混合物を含む式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが、光学活性な、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リジン、またはラセミの、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
【００３８】
本発明には、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているすべての薬学的に許容できる式（Ｉ）の同位体標識化合物が含まれる。
【００３９】
本発明の化合物中に含めるのに適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的に特に有用である。
【００４１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。
【００４２】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００４３】
通常、式（Ｉ）の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００４４】
式（Ｉ）のすべての化合物は、以下に示す一般的方法に記載されている手順により、または実施例の項および調製の項に記載されている具体的方法により、またはそれらの通常の変更形態により調製することができる。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのこれらのプロセスのうちの任意の１つまたは複数を、そこで使用される任意の新規中間体に加えて包含する。
【００４５】
一般的合成
本発明の化合物は、例えば、以下の方法Ａ〜Ｄに示すように、このタイプの化合物を調製するためのよく知られている様々なプロセスによって調製することができる。
【００４６】
以下の一般的合成におけるすべての出発材料は、市販されているか、または以下の方法Ｅ〜ＤもしくはＷＯ２００００７８７５１およびＷＯ２００４０５４９８４などの当業者に知られている従来の方法によって得ることができ、それらの開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４７】
方法Ａ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００４８】
【化２】
2008543824.tif 000004
反応スキームＡにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、ＢおよびＸは、上記で定義した通りであり、Ｌｖは、脱離基であり、Ｒ１ａは、上記で定義したようなＲ１またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ１であり、Ｒ２ａは、上記で定義したようなＲ２またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ２であり、Ｒ３ａは、上記で定義したようなＲ３またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ３であり、Ｒ４ａは、上記で定義したようなＲ４またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ４であり、Ｒ５ａは、上記で定義したようなＲ５またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ５であり、Ｒ６ａは、上記で定義したようなＲ６またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ６であり、Ｒ７ａは、上記で定義したようなＲ７またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ７であり、Ｒ８ａは、上記で定義したようなＲ８またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ８であり、Ｒ９ａは、上記で定義したようなＲ９またはヒドロキシ基がヒドロキシ保護基によって保護されているＲ９であり、同じことは以下にあてはまるであろう。
【００４９】
本明細書で使用する用語「脱離基」は、ヒドロキシ基またはアミンなどの求核基によって置換することができる基を意味し、そのような脱離基の例には、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロゲノアルキルスルホニルオキシ基およびフェニルスルホニルオキシ基が含まれる。これらのうち、臭素原子、塩素原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基および４−メチルフェニルスルホニルオキシ基が好ましい。
【００５０】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ保護基」は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの、ヒドロキシ基を得るための様々な手段によって切断することができる保護基を意味し、そのようなヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他により編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９）に記載されている。例えば、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、トリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルシリルまたはトリ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールシリル基、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基など。適当なヒドロキシ保護基には、アセチルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが含まれる。
【００５１】
（ステップＡ１）
ステップＡ１において、式（Ｉ）の化合物は、市販されているか、またはＷＯ２００００７８７５１、ＵＳ２００５００３８０３２に記載されている方法もしくは以下の方法Ｅ〜Ｆによって調製することができる式（ＩＩＩ）の化合物のＬｖの、市販されているか、またはＷＯ２００４０５４９８４に記載されている方法によって調製することができる式（ＩＩ）の化合物による求核置換によって調製される。
【００５２】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらの溶媒のうち、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはエタノールが好ましい。
【００５３】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などのアミン、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
【００５４】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００５５】
脱保護ステップ
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａまたはＲ９ａが、保護されたヒドロキシ基を有する場合、脱保護反応を続けてヒドロキシ基を得る。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９〜４５３、（１９９９）によって詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下は、保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルがかかわる典型的反応を例示している。
【００５６】
ヒドロキシル基の脱保護は、酢酸、フッ化水素、フッ化水素−ピリジン錯体などの酸、またはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物イオンで行われる。
【００５７】
脱保護反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、メタノール、エタノールなどのアルコール、またはそれらの混合溶媒が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
脱保護反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【００５９】
方法Ｂ
これは、式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００６０】
【化３】
2008543824.tif 000005
反応スキームＢにおいて、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはベンジル基である。
【００６１】
（ステップＢ１）
このステップにおいて、式（Ｖ）の化合物は、市販されているか、またはＷＯ２００００７８７５１に記載されている方法もしくは以下の方法Ｅ〜Ｆによって調製することができる式（ＩＩＩ）の化合物のＬｖの、市販されているか、またはＷＯ２００４０５４９８４に記載されている方法によって調製することができる式（ＩＶ）の化合物による求核置換によって調製される。この反応は、方法ＡのステップＡ１において記載したのと同一の条件下で行うことができる。
【００６２】
（ステップＢ２）
このステップにおいて、化合物（ＶＩ）は、塩基または酸による式（Ｖ）の化合物のエステル基の加水分解によって調製される。
【００６３】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらの溶媒のうち、メタノール、エタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【００６４】
この反応は、塩基の存在下で行うことができる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらのうち、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムが好ましい。
【００６５】
この反応は、酸の存在下で行うことができる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸、塩酸、硫酸または臭化水素酸などの酸が含まれる。これらのうち、塩酸が好ましい。
【００６６】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【００６７】
（ステップＢ３）
このステップにおいて、化合物（Ｉ）は、式（ＶＩ）の化合物の、市販されている式（ＶＩＩ）の化合物によるアミド化によって調製される。式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物がヒドロキシ保護基を有する場合、方法Ａに記載されている脱保護反応が適切なステップにおいて適用されるであろう。
【００６８】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６９】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯおよびＤＢＵなどのアミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００７０】
この反応は、縮合剤の存在下で行われる。同様に、使用される縮合剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の縮合剤を等しく使用することができる。そのような縮合剤の例には、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムおよびテトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）などのハロゲン化２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム、アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）などのアジ化ジアリールホスホリル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）などのホスホロシアニデート、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのイミダゾール誘導体、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド誘導体、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）およびヘキサフルオロリン酸テトラメチルフルオロホルムアミジニウム（ＴＦＦＨ）などのイミニウム塩、ならびにヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）およびヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）などのホスホニウム塩が含まれる。これらのうち、ＥＤＣＩまたはＨＢＴＵが好ましい。
【００７１】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの試薬をこのステップに用いることができる。これらのうち、ＨＯＢｔが好ましい。
【００７２】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００７３】
方法Ｃ
これは、Ｘが酸素原子である式（Ｉａ）の化合物の調製を図示している。
【００７４】
【化４】
2008543824.tif 000006
【００７５】
（ステップＣ１）
このステップにおいて、化合物（Ｉａ）は、市販されているか、またはＷＯ２００４０５４９８４に記載されている方法によって調製することができる式（ＩＩａ）の化合物の、市販されているか、または以下の方法Ｅ〜Ｆに記載されている方法によって調製することができる式（ＶＩＩＩ）の化合物とのエーテル形成反応によって調製される。式（ＩＩａ）または（ＶＩＩＩ）の化合物がヒドロキシ保護基を有する場合、方法Ａに記載されている脱保護反応が適用されるであろう。
【００７６】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、テトラヒドロフランまたはトルエンが好ましい。
【００７７】
この反応は、縮合剤の存在下で行われる。同様に、使用される縮合剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の縮合剤を等しく使用することができる。そのような縮合剤の例には、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）などのアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）などのアゾジカルボキサミド、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）および（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）などのホスホランが含まれる。これらのうち、ＤＩＡＤが好ましい。
【００７８】
トリフェニルホスフィン、およびトリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬をこのステップのために用いることができる。これらのうち、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００７９】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００８０】
方法Ｄ
これは、Ｒ９が、ヒドロキシ基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基である式（Ｉｂ）の化合物の調製を図示している。
【００８１】
【化５】
2008543824.tif 000007
反応スキームＤにおいて、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒ９ｂは、ヒドロキシ基またはＲｂ−Ｏ−である。
【００８２】
（ステップＤ１）
このステップにおいて、式（Ｉｂ）の化合物は、市販されているか、またはＷＯ２００４０５４９８４に記載されている方法によって調製することができる式（ＩＩ）の化合物の、市販されているか、または以下の方法Ｇに従って調製することができる化合物（ＩＸ）とのエポキシ開環反応（Ｄ１−ａ）によって調製される。この反応後、式（Ｘ）の化合物によるヒドロキシ基のアルキル化（Ｄ１−ｂ）を続けることができる。式（ＩＩ）または（ＩＸ）の化合物がヒドロキシ保護基を有する場合、方法Ａに記載されている脱保護反応が適用されるであろう。
【００８３】
（Ｄ１−ａ）エポキシ開環反応
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、水を含んだエタノールが好ましい。
【００８４】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯおよびＤＢＵなどのアミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミンが好ましい。
【００８５】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００８６】
（Ｄ１−ｂ）アルキル化
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８７】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水素化ナトリウムが好ましい。
【００８８】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００８９】
方法Ｅ
これは、Ａが、ＣＨ２である式（ＩＩＩａ）の化合物の調製を図示している。
【００９０】
【化６】
2008543824.tif 000008
反応スキームＥにおいて、Ｈａｌは、ハロゲン原子であり、同じことは以下にあてはまるであろう。
【００９１】
（ステップＥ１）
このステップにおいて、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物とのマイケル反応（Ｅ１−ａ）、または式（ＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の化合物によるアルキル化反応（Ｅ１−ｂ）によって調製される。式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【００９２】
（Ｅ１−ａ）マイケル反応
この反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、溶媒の非存在下での反応が好ましい。
【００９３】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵおよび水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムなどのアミン、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムまたはナトリウムメトキシドが好ましい。
【００９４】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【００９５】
上記の手順後、加水分解は、式（ＸＩＶ）の化合物を製造するために溶媒中で酸を加えることによって行われ、通常の加水分解条件で行うことができる。酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの無機酸が含まれてよい。塩酸であることが好ましい。溶媒には、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエトキシメタンおよびジオキサンなどのエーテル、またはそれらの混合物が含まれてよい。水であることが好ましい。反応温度は、出発化合物、試薬および溶媒に応じて異なるが、通常は、２０℃〜還流温度である。反応時間は、出発化合物、試薬、溶媒および反応温度に応じて異なるが、通常は、６０分〜２４時間である。
【００９６】
（Ｅ１−ｂ）アルキル化反応
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、水が好ましい。
【００９７】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水酸化ナトリウムが好ましい。
【００９８】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【００９９】
ヒドロキシ保護基の導入
ヒドロキシ基を有する式（ＩＩＩａ）の化合物の場合、必要ならば、反応は、ヒドロキシ基を保護することによって行うことができる。
【０１００】
ヒドロキシ保護基の導入は、反応がヒドロキシ基によって影響を受ける前に適切なステップで行うことができる。
【０１０１】
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ他、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６９〜４５３、（１９９９）によって詳細に記載されており、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。以下は、保護基ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルがかかわる典型的反応を例示している。
【０１０２】
例えば、ヒドロキシ保護基が「ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル」である場合、このステップは、塩基の存在下で不活性溶媒中、望ましいヒドロキシ保護基ハロゲン化物と反応させることにより行われる。
【０１０３】
適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【０１０４】
上記反応において使用可能なヒドロキシ保護基ハロゲン化物の例には、塩化トリメチルシリル、塩化トリエチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、臭化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化アセチルが含まれ、好ましい。
【０１０５】
塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ならびにトリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、ＤＢＮおよびＤＢＵなどの有機アミンが含まれる。これらのうち、トリエチルアミン、イミダゾール、またはピリジンが好ましい。液体形態の有機アミンを使用すると、大過剰に用いた場合、溶媒としての役割も果たす。
【０１０６】
反応温度は、出発化合物、ハロゲン化物および溶媒の性質によって異なるが、通常は、０℃〜８０℃（好ましくは、０〜３０℃）である。反応時間は、反応温度などによって異なるが、１０分〜２日（好ましくは、３０分〜１日）の間である。
【０１０７】
（ステップＥ２）
このステップにおいて、式（ＸＶａ）の化合物は、ハロゲン化（Ｅ２−ｂ）後のフリーデルクラフト反応（Ｅ２−ａ）により、または式（ＸＩＶ）の化合物の環化（Ｅ２−ｃ）によって調製される。
【０１０８】
（Ｅ２−ａ）フリーデルクラフト反応
この反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１，２，２−テトラクロロエタンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、二硫化炭素、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジクロロメタンまたは二硫化炭素が好ましい。
【０１０９】
この反応は、酸の存在下で行われる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、ＺｎＩ２、ＺｎＣｌ２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３、およびＳｎＣｌ４などのルイス酸が含まれる。これらのうち、ＡｌＣｌ３が好ましい。
【０１１０】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１１１】
（Ｅ２−ｂ）ハロゲン化
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリルなどのアミン、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンが好ましい。
【０１１２】
この反応は、ハロゲン化剤の存在下で行われる。同様に、使用されるハロゲン化剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のハロゲン化剤を等しく使用することができる。そのようなハロゲン化剤の例には、塩化チオニル、塩化オキサリルおよびオキシ塩化リンが含まれる。これらのうち、塩化チオニルが好ましい。
【０１１３】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１１４】
（Ｅ２−ｃ）環化
この反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジクロロメタンまたは溶媒の非存在が好ましい。
【０１１５】
この反応は、酸の存在下で行われる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、塩酸、硫酸、または臭化水素酸などの酸、トリフルオロ酢酸、またはポリリン酸などの酸が含まれる。これらのうち、ポリリン酸が好ましい。
【０１１６】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１１７】
（ステップＥ３）
このステップにおいて、化合物（ＸＶＩａ）は、式（ＸＶａ）の化合物のカルボニル基の還元によって調製される。
【０１１８】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、メタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【０１１９】
この反応は、還元剤の存在下で行われる。同様に、使用される還元剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の還元剤を等しく使用することができる。そのような還元剤の例には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化ホウ素物、水素化リチウムアルミニウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化物化合物が含まれる。これらのうち、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
【０１２０】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約８０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１２１】
（ステップＥ４）
このステップにおいて、式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の化合物のヒドロキシ基のハロゲン化によって調製される。
【０１２２】
この反応は、溶媒の存在下または非存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【０１２３】
この反応は、塩基の存在下で行うことができる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯおよびＤＢＵなどのアミンが含まれる。これらのうち、ピリジンが好ましい。
【０１２４】
この反応は、ハロゲン化剤の存在下で行われる。同様に、使用されるハロゲン化剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のハロゲン化剤を等しく使用することができる。そのようなハロゲン化剤の例には、塩化チオニル、塩化オキサリル、五塩化リンおよびオキシ塩化リンが含まれる。これらのうち、塩化チオニルが好ましい。
【０１２５】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１２６】
方法Ｆ
これは、ＢがＣＨ２である式（ＩＩＩｂ）の化合物の調製を図示している。
【０１２７】
【化７】
2008543824.tif 000009
反応スキームＦにおいて、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す。
【０１２８】
（ステップＦ１）
このステップにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物のメチル基のハロゲン化によって調製される。
【０１２９】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、四塩化炭素または１，２−ジクロロエタンが好ましい。
【０１３０】
この反応は、ハロゲン化剤の存在下で行われる。同様に、使用されるハロゲン化剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のハロゲン化剤を等しく使用することができる。そのようなハロゲン化剤の例には、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのスクシンイミド、臭素が含まれる。これらのうち、ＮＢＳが好ましい。
【０１３１】
過酸化ベンゾイルおよび２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）などの試薬をこのステップで使用することができる。これらのうち、過酸化ベンゾイルが好ましい。
【０１３２】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１３３】
（ステップＦ２）
このステップにおいて、式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の、市販されている式（ＸＩＸ）の化合物とのエーテル形成反応によって調製される。
【０１３４】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランが好ましい。
【０１３５】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、水素化ナトリウムが好ましい。
【０１３６】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１３７】
（ステップＦ３）
このステップにおいて、式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物の環化（ディークマン縮合）によって調製される。
【０１３８】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、トルエンが好ましい。
【０１３９】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、リチウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミドが含まれる。これらのうち、ナトリウムが好ましい。
【０１４０】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約３０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１４１】
（ステップＦ４）
このステップにおいて、式（ＸＶｂ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物の脱炭酸によって調製される。
【０１４２】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、エタノールが好ましい。
【０１４３】
この反応は、塩基の存在下で行うことができる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が含まれる。これらのうち、水酸化ナトリウムが好ましい。
【０１４４】
この反応は、酸の存在下で行うことができる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸、塩酸、硫酸、または臭化水素酸などの酸が含まれる。これらのうち、塩酸が好ましい。
【０１４５】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約２０℃〜約１２０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１４６】
（ステップＦ５）
このステップにおいて、式（ＸＶＩｂ）の化合物は、式（ＸＶｂ）の化合物の還元によって調製される。この反応は、方法ＥのステップＥ３に記載したのと同じ条件下で行うことができる。
【０１４７】
（ステップＦ６）
このステップにおいて、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＸＶＩｂ）の化合物のハロゲン化によって調製される。この反応は、方法ＥのステップＥ４に記載したのと同じ条件下で行うことができる。式（ＩＩＩｂ）の化合物がヒドロキシ基を有する場合、方法Ｅに記載したヒドロキシ保護基を導入するための方法が適切なステップで適用されるであろう。
【０１４８】
（ステップＦ７）
このステップにおいて、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物の、市販されている式（ＸＸＩＩＩ）の化合物とのエーテル形成反応によって調製される。この反応は、方法ＦのステップＦ２に記載したのと同じ条件下で行うことができる。
【０１４９】
（ステップＦ８）
このステップにおいて、式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の加水分解によって調製される。この反応は、方法ＢのステップＢ２に記載したのと同じ条件下で行うことができる。
【０１５０】
（ステップＦ９）
このステップにおいて、式（ＸＶｂ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の環化（Ｆ９−ａ）によって、または式（ＸＸＶ）の化合物の酸ハロゲン化物の形成（Ｆ９−ｂ）と、続くフリーデルクラフト反応（Ｆ９−ｃ）によって調製される。この反応は、方法ＥのステップＥ２に記載したのと同じ条件下で行うことができる。
【０１５１】
方法Ｇ
これは、式（ＩＸ）の化合物の調製を図示している。
【０１５２】
【化８】
2008543824.tif 000010
【０１５３】
（ステップＧ１）
このステップにおいて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または上記の方法ＥまたはＦによって調製することができる式（ＸＸＶＩ）の化合物の分子内脱水によって調製される。
【０１５４】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、トルエンが好ましい。
【０１５５】
この反応は、酸の存在下で行われる。同様に、使用される酸の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸を等しく使用することができる。そのような酸の例には、酢酸、トリフルオロ酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸、塩酸、塩酸、硫酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸、ＢＦ３、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＡｇＣｌ、ＺｎＩ２、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ（ＣＨ３）３、Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３およびＳｎＣｌ４などのルイス酸が含まれる。これらのうち、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
【０１５６】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１５０℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１５７】
（ステップＧ２）
このステップにおいて、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のエポキシ化によって調製される。
【０１５８】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジクロロメタンが好ましい。
【０１５９】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯおよびＤＢＵなどのアミンが含まれる。これらのうち、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【０１６０】
この反応は、酸化剤の存在下で行われる。同様に、使用される酸化剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の酸化剤を等しく使用することができる。そのような酸化剤の例には、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過安息香酸、過酢酸およびトリフルオロ過酢酸などのペルオキシ酸、過酸化水素およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸化物が含まれる。これらのうち、ＭＣＰＢＡが好ましい。
【０１６１】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約−７８℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約１０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１６２】
（ステップＧ３）
このステップにおいて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の求電子付加によって調製される。
【０１６３】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、アセトンおよびジエチルケトンなどのケトン、水、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジメチルスルホキシドまたは水が好ましい。
【０１６４】
この反応は、ハロゲン化剤の存在下で行われる。同様に、使用されるハロゲン化剤の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意のハロゲン化剤を等しく使用することができる。そのようなハロゲン化剤の例には、ＮＢＳ、ＮＣＳなどのスクシンイミド、臭素が含まれる。これらのうち、ＮＢＳが好ましい。
【０１６５】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約２４時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１６６】
（ステップＧ４）
このステップにおいて、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のエポキシ化によって調製される。
【０１６７】
この反応は、溶媒の存在下で行われることが普通で好ましい。用いるべき溶媒の性質に対する特定の制限はないが、ただし、反応または関与する試薬に対して有害な影響がなく、少なくともある程度、試薬を溶かすことができることとする。適当な溶媒の例には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル、ベンゼン、トルエンおよびニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジエチルアニリンなどのアミン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノールおよびブタノールなどのアルコール、アセトニトリルおよびベンゾニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシドおよびスルホランなどのスルホキシド、またはそれらの混合溶媒が含まれる。これらのうち、ジエチルエーテルが好ましい。
【０１６８】
この反応は、塩基の存在下で行われる。同様に、使用される塩基の性質に対して特定の制限はなく、この場合、このタイプの反応で一般的に使用される任意の塩基を等しく使用することができる。そのような塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯおよびＤＢＵなどのアミンが含まれる。これらのうち、水酸化カリウムが好ましい。
【０１６９】
この反応は、広範囲の温度にわたって行うことができ、正確な反応温度は、本発明にとって重要ではない。好ましい反応温度は、溶媒の性質などの要素、および出発材料によって異なるはずである。しかしながら、一般に、約０℃〜約１００℃の温度で反応を行うことが好都合である。反応に必要な時間も、多くの要素、特に、反応温度ならびに用いられる出発材料および溶媒の性質に応じて、大きく異なることがある。しかしながら、反応が、上記に概説した好ましい条件下で行われるならば、約６０分〜約４８時間の時間で通常は十分なはずである。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法における中間体は、蒸留、再結晶またはクロマトグラフ精製などの従来の手順によって単離および精製することができる。
【０１７１】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤（ｓｏｌｉｄ  ｐｌｕｇｓ）、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１７２】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ混合物（または塩もしくは誘導体のラセミ混合物）の分割が含まれる。
【０１７３】
あるいは、ラセミ混合物（またはラセミ前駆体）の光学分割の方法は、従来の手順、例えば、優先晶出、または式（Ｉ）の化合物の塩基性部分と酒石酸などの適当な光学活性な酸との間のジアステレオマー塩の分割から適切に選択することができる。
【０１７４】
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
【０１７５】
それらは、単独で、または１種もしくは複数の本発明の他の薬物との組合せで、または１種もしくは複数の他の薬物との組合せで（または、それらの任意の組合せとして）投与することができる。一般的に、それらは、１種または複数の薬学的に許容できる担体または賦形剤と共に医薬組成物または製剤として投与される。本明細書において、用語「担体」または「賦形剤」は、本発明の１種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。担体または賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
【０１７６】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１７７】
経口投与
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含み得、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
【０１７８】
経口投与に適している製剤には、例えば、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤（液体入りを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤（粘膜付着剤を含む）、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤が含まれる。
【０１７９】
液状製剤には、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。また、液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することができる。
【０１８０】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶、速崩壊剤形においても使用することができる。
【０１８１】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の約１重量％〜約８０重量％、より典型的には剤形の約５重量％〜約６０重量％を占めることができる。通常、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、剤形の約１重量％〜約２５重量％、好ましくは約５重量％〜約２０重量％を占めるものとする。
【０１８２】
通常、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することができる。
【０１８３】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を場合により含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％〜約５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％〜約１重量％を占めることがある。
【０１８４】
また、錠剤は、通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。通常、滑沢剤は、錠剤の約０．２５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約３重量％を占める。
【０１８５】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
【０１８６】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１８７】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことができる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでいてもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１８８】
錠剤の製剤化については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）中で論じられている。
【０１８９】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９０】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散ならびに浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１９１】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針（極微針を含む）注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
【０１９２】
通常、非経口製剤は、塩、炭水化物および緩衝剤（約３〜約９のｐＨが好ましい）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
【０１９３】
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
【０１９４】
非経口液剤の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
【０１９５】
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１９６】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウェハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１９７】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１９８】
局所投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１９９】
吸入／鼻腔内投与
また、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２００】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２０１】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
【０２０２】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２０３】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物約１μｇ〜約２０ｍｇを含有することがあり、動作容積は、約１μｌから約１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２０４】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＤＬ−乳酸／グリコール酸共重合体（ｐｏｌｙ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））（ＰＧＬＡ）を用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２０５】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。通常、本発明による単位は、式（Ｉ）の化合物約１〜約１００μｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。通常、全１日量は、１回量か、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる約５０μｇ〜約２０ｍｇの範囲とする。
【０２０６】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
【０２０７】
直腸／膣内投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２０８】
眼／耳投与
本発明の化合物は、通常、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）埋込錠、ウェハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
【０２０９】
眼／耳投与のための製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２１０】
他の技術
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。
【０２１１】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見いだすことができる。
【０２１２】
複数の構成部材からなるキット
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいため、少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【０２１３】
したがって、本発明のキットは、少なくとも１つは本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
【０２１４】
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【０２１５】
用量
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日量は、通常、言うまでもなく投与方法に応じて、約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲であることが好ましく、約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であることがより好ましい。例えば、経口投与は、約１ｍｇ〜約２０ｍｇの全１日量を必要とすることがあるが、静脈内投与は、約０．５ｍｇ〜約１０ｍｇを必要とするに過ぎないことがある。全１日量は、１回量または分割量で投与することができる。
【０２１６】
これらの用量は、約６５〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【０２１７】
本発明のアシッドポンプアンタゴニストは、特に胃食道逆流疾患の治療において、別の薬学的に活性な化合物、または、２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記で定義したようなアシッドポンプアンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩は、
（ｉ）ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、ラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジンおよびロキサチジン；
（ｉｉ）プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール（ｉｌａｐｒａｚｏｌｅ）およびランソプラゾール；
（ｉｉｉ）経口制酸剤混合物、例えば、Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ａｌｕｄｒｏｘ（登録商標）およびＧａｖｉｓｃｏｎ（登録商標）；
（ｉｖ）粘膜保護剤、例えば、ポラプレジンク、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルファート、クロロピリン（ｃｈｌｏｒｏｐｙｌｌｉｎｅ）−銅およびプラウノトール；
（ｖ）抗ガストリン剤、例えば、抗ガストリンワクチン、イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ）およびＺ−３６０；
（ｖｉ）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン、グラニセトロン、トロピセトロン、Ｅ−３６２０、オンダンセトロンおよびインジセトロン；
（ｖｉｉ）５−ＨＴ４アゴニスト、例えば、テガセロド、モサプリド、シニタプリドおよびオキシトリプタン；
（ｖｉｉｉ）緩下剤、例えば、Ｔｒｉｆｙｂａ（登録商標）、Ｆｙｂｏｇｅｌ（登録商標）、Ｋｏｎｓｙｌ（登録商標）、Ｉｓｏｇｅｌ（登録商標）、Ｒｅｇｕｌａｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｖａｃ（登録商標）およびＮｏｒｍａｃｏｌ（登録商標）；
（ｉｘ）ＧＡＢＡＢアゴニスト、例えば、バクロフェンおよびＡＺＤ−３３５５；
（ｘ）ＧＡＢＡＢアンタゴニスト、例えば、ＧＡＳ−３６０およびＳＧＳ−７４２；
（ｘｉ）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アラニジピン、ラシジピン、ファロジピン（ｆａｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン、シルニジピン、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピンおよびファスジル；
（ｘｉｉ）ドーパミンアンタゴニスト、例えば、メトクロプラミド、ドンペリドンおよびレボスルピリド；
（ｘｉｉｉ）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２およびＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、ネパズタント、サレズタント、タルネタント、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、ラネピタント、ダピタントおよび３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルアミノ］−２−フェニル−ピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（ｘｉｖ）ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染剤、例えば、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン、テリスロマイシン、アモキシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマスおよび次サリチル酸ビスマス；
（ｘｖ）一酸化窒素合成酵素阻害剤、例えば、ＧＷ−２７４１５０、ティラルギニン、Ｐ５４、グアニジオエチルジスルフィド（ｇｕａｎｉｄｉｏｅｔｈｙｌｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）およびニトロフルルビプロフェン（ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）；
（ｘｖｉ）バニロイド受容体１アンタゴニスト、例えば、ＡＭＧ−５１７およびＧＷ−７０５４９８；
（ｘｖｉｉ）ムスカリン受容体アンタゴニスト、例えば、トロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシンおよびイミダフェナシン；
（ｘｖｉｉｉ）カルモジュリンアンタゴニスト、例えば、スクアラミンおよびＤＹ−９７６０；
（ｘｉｘ）カリウムチャネルアゴニスト、例えば、ピナシジル、チリソロール、ニコランジル、ＮＳ−８およびレチガバイン；
（ｘｘ）β１アゴニスト、例えば、ドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミンおよびキサモテロール；
（ｘｘｉ）β２アゴニスト、例えば、サルブタモール、テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミンおよびレボサルブタモール；
（ｘｘｉｉ）βアゴニスト、例えば、イソプロテレノールおよびテルブタリン；
（ｘｘｉｉｉ）α２アゴニスト、例えば、クロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モキソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソールおよびデクスメデトミジン；
（ｘｘｉｖ）エンドセリンＡアンタゴニスト、例えば、ボセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン（ｆａｎｄｏｓｅｎｔａｎ）およびダルセンタン；
（ｘｘｖ）オピオイドμアゴニスト、例えば、モルヒネ、フェンタニルおよびロペラミド；
（ｘｘｖｉ）オピオイドμアンタゴニスト、例えば、ナロキソン、ブプレノルフィンおよびアルビモパン；
（ｘｘｖｉｉ）モチリンアゴニスト、例えば、エリスロマイシン、ミテムシナル、ＳＬＶ−３０５およびアチルモチン（ａｔｉｌｍｏｔｉｎ）；
（ｘｘｖｉｉｉ）グレリンアゴニスト、例えば、カプロモレリン（ｃａｐｒｏｍｏｒｅｌｉｎ）およびＴＺＰ−１０１；
（ｘｘｉｘ）ＡｃｈＥ放出刺激薬、例えば、Ｚ−３３８およびＫＷ−５０９２；
（ｘｘｘ）ＣＣＫ−Ｂアンタゴニスト、例えば、イトリグルミド、ＹＦ−４７６およびＳ−０５０９；
（ｘｘｘｉ）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＮＮ−２５０１およびＡ−７７００７７から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時に、順次にまたは個別に投与することができる。
【０２１８】
生物学的活性を評価するための方法：
本発明の化合物のアシッドポンプ阻害活性および他の生物学的活性は、以下の手順により決定した。
【０２１９】
新鮮なブタ胃からの胃ベシクルの調製
ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害アッセイのためのブタ胃ベシクルは、４℃における０．２５Ｍスクロース中でのぴったり合ったポリテトラフルオロエチレン（Ｔｅｆｌｏｎｅ（登録商標））ホモジナイザーによる均質化により、新鮮なブタ胃内の粘膜から調製した。粗ペレットを、２０，０００ｇにて３０分間の遠心分離で除去した。次いで、上清を、１００，０００ｇにて３０分間遠心分離した。得られたペレットを、０．２５Ｍスクロースに再懸濁し、次いで、１３２，０００ｇにて９０分間の密度勾配遠心分離にかけた。胃ベシクルは、７％Ｆｉｃｏｌｌ（商標）ＰＭ４００（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する０．２５Ｍスクロース層上の界面から集めた。この手順は、低温室内で行った。
【０２２０】
イオン漏出性（Ｉｏｎ−ｌｅａｋｙ）ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
イオン漏出性ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、３７、２２３１〜２２３６に記載されている改良法に従って測定した。
【０２２１】
単離ベシクルは、凍結乾燥し、次いで、使用するまでディープフリーザー内に保存した。酵素アッセイの場合、凍結乾燥ベシクルを、４０ｍＭ  Ｂｉｓ−ｔｒｉｓ（３７℃にてｐＨ６．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で再構成した。
【０２２２】
酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（４０ｍＭ  Ｂｉｓ−ｔｒｉｓ、ｐＨ６．４）中で３７℃にて３０分間、５ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４および再構成ベシクル１．０μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。すべての実施例化合物は、強力な阻害活性を示した。
【０２２３】
イオンタイト（Ｉｏｎ−ｔｉｇｈｔ）ブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
イオンタイトブタ胃Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害は、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８８、３７、２２３１〜２２３６に記載されている改良法に従って測定した。
【０２２４】
単離ベシクルは、使用するまでディープフリーザー内に保存した。酵素アッセイの場合、ベシクルを、５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（３７℃にてｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で希釈した。
【０２２５】
酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）中で３７℃にて３０分間、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１５μＭバリノマイシンおよびベシクル３．０μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ＳＤＳを添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。
【０２２６】
以下の実施例の化合物についての阻害活性のＩＣ５０値の結果を表１に示す。
【０２２７】
【表１】
2008543824.tif 000011
【０２２８】
イヌ腎Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害
粉末イヌ腎Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ（Ｓｉｇｍａ）を、４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（３７℃にてｐＨ７．４）を含有する３ｍＭ  ＭｇＳＯ４で再構成した。酵素反応は、試験化合物の有無にかかわらず、最終６０μｌの反応混合物（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）中で３７℃にて３０分間、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  Ｎａ２ＡＴＰ、３ｍＭ  ＭｇＳＯ４および酵素１２μｇをインキュベートして行った。酵素反応は、１０％ＳＤＳを添加することにより停止させた。ＡＴＰからの遊離無機リン酸塩は、７５０ｎｍに光学密度を有するリンモリブデン酸をもたらす１５ｍＭ酢酸亜鉛水和物中の３５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物１部と１０％アスコルビン酸（ｐＨ５．０）４部の混合物とのインキュベーションにより検出した。
【０２２９】
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌の阻害
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌は、Ｗａｔａｎａｂｅ他［Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ他、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（Ｐａｒｉｓ）２０００；９４：１１１〜１１６］に従って測定した。
【０２３０】
水を自由に摂取させながら実験前の１８時間は食物を与えられなかった８週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、ウレタン（１．４ｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、気管切開した。中間腹部切開後、デュアルポリエチレンカニューレを前胃に挿入し、胃を、１ｍｌ／分の速度にて食塩水（３７℃、ｐＨ５．０）で灌流した。灌流液中の酸分泌量は、０．０２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ５．０まで滴定することにより５分間隔で決定した。３０分間の基礎酸分泌の決定後、酸分泌を、ペンタガストリンの持続静脈内注入（１６μｇ／ｋｇ／ｈ）により刺激した。刺激された酸分泌がプラトー相に達した後、静脈内ボーラス注射または十二指腸内投与により試験化合物を投与した。投与後、酸分泌をモニターした。
【０２３１】
活性は、投与後０時間から１．５もしくは３．５時間までの総酸分泌の阻害かまたは投与後の最大阻害で評価した。
【０２３２】
ハイデンハイン小胃イヌにおける胃酸分泌の阻害
ハイデンハイン小胃［Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ  Ｒ：Ａｒｃｈ  Ｇｅｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１８７９；１９：１４８〜１６７］で体重が７〜１５ｋｇの雄性ビーグル犬を使用した。実験前の少なくとも３週間は、動物を手術から回復させた。動物を、１２時間の明暗リズムに保ち、個別に収容した。動物には、１１：００ａ．ｍ．に１日１回、標準的な食物を、および水道水を自由に与え、水を自由に摂取させながら実験に先立って一夜絶食させた。胃液試料は、実験を通じて、１５分毎に重力排液法により集めた。胃液の酸性度は、ｐＨ７．０の終点までの滴定により測定した。酸分泌は、ヒスタミンの持続静脈内注入（８０μｇ／ｋｇ／ｈ）により刺激した。試験化合物の経口または静脈内ボーラス投与を、ヒスタミン注入の開始から９０分後に行った。投与後、酸分泌をモニターした。活性は、対応する対照値に対する最大阻害により評価した。
【０２３３】
実施例６の化合物は、良好な阻害活性を示した。
【０２３４】
ヒトドフェチリド結合
ヒトエーテルアゴーゴー（ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ）関連遺伝子（ＨＥＲＧ）を形質移入したＨＥＫ２９３Ｓ細胞は、社内で調製して増殖させた。ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する２Ｍ  ＨＣｌで２５℃にてｐＨ７．５に調整された１０倍容積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁することができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて均質化し（最大出力で２０秒間）、４℃にて２０分間、４８，０００ｇで遠心分離した。ペレットを再懸濁し、均質化し、同じようにもう一度遠心分離した。得られた上清を捨て、最終ペレットを再懸濁し（１０倍容積の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  Ｋｉｔ（ｗａｋｏ）およびＳｐｅｃｔｒａマックスプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度決定にはアリコートを使用した。すべての操作、保存溶液および機器は、常に氷上に置いた。飽和アッセイの場合、実験は、２００μＬの総容積で実施した。飽和は、全結合または非特異的結合についてそれぞれ、最終濃度の１０μＭドフェチリド（４μｌ）の存在下または非存在下で室温にて６０分間、［３Ｈ］ドフェチリド３６μｌ、および膜ホモジネート１６０μｌ（ウェル当たり２０〜３０μｇタンパク質）をインキュベートすることにより決定した。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用いるＰＥＩ浸漬グラスファイバー濾紙上の迅速な真空濾過と、続く５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．４）による２回の洗浄により終了させた。受容体結合放射活性は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用い、液体シンチレーションカウンティングにより定量化した。
【０２３５】
競合アッセイの場合、化合物は、セミログフォーマットの４点希釈として９６ウェルのポリプロピレンプレート中で希釈した。すべての希釈は、まずＤＭＳＯで行い、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＫＣｌを含有する５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃にてｐＨ７．４）に移した。化合物は、アッセイプレート（４μｌ）へ三重に分配した。総結合および非特異的結合ウェルはそれぞれ、ビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６個のウェルにセットした。放射性リガンドを５．６×最終濃度にて調製し、この溶液を各ウェルに添加した（３６μｌ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンＳＰＡビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）の添加により開始させた。インキュベーションを室温にて６０分間続けた。室温にてさらに３時間、プレートをインキュベートし、ビーズを沈めた。受容体結合放射活性は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターでカウントすることにより定量化した。
【０２３６】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７）に記載されている方法に従って測定した。
【０２３７】
Ｃａｃｏ−２細胞を、フィルターサポート（Ｆａｌｃｏｎ  ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間培養した。培養培地を、アピカルコンパートメントとバソラテラルコンパートメントの双方から除去し、単層を、５０サイクル／分の振盪機水浴中３７℃にて０．５時間、予熱したアピカル緩衝液０．３ｍｌおよびバソラテラル緩衝液１．０ｍｌと共にプレインキュベートした。アピカル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ６．５）。バソラテラル緩衝液は、ハンクス平衡塩溶液、２５ｍＭ  Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ  ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ  ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２からなっていた（ｐＨ７．４）。プレインキュベーションが終わったら、培地を除去し、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を、アピカルコンパートメントに添加した。インサートを、新鮮なバソラテラル緩衝液の入ったウェルに１時間で移動した。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定した。
【０２３８】
流出速度（Ｆ、質量／時間）は、レシーバー側への基質の累積的出現の傾きから算出され、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）は、下式から算出された。
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
ここで、ＳＡは、輸送のための表面積であり（０．３ｃｍ２）、ＶＤは、ドナー容積であり（０．３ｍｌ）、ＭＤは、ｔ＝０におけるドナー側の薬物の総量である。すべてのデータは、２つのインサートの平均を表す。単層の完全性は、ルシファーイエロー輸送により判定した。
【０２３９】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期
試験化合物（１μＭ）を、９６穴ディープウェルプレート上、３７℃にて１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬ  ＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートした。反応混合物を、非Ｐ４５０およびＰ４５０群の２つの群に分けた。Ｐ４５０群の反応混合物にだけＮＡＤＰＨを加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０、および６０分の時点（０分時点は、Ｐ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す）で集めた。非Ｐ４５０群の試料のアリコートは、−１０および６５分時点で集めた。集めたアリコートを、内部標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を、遠心分離機中でスピンダウンした（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０２４０】
半減期値は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることにより得られた。ポイントを通して最適合直線の傾きから代謝速度（ｋ）が得られる。これを、下式を用いて半減期値に変換した。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
【０２４１】
５種の主要なＣＹＰについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物−薬物相互作用試験（ｆＤＤＩ）
ＣＹＰ１Ａ２  試験化合物（３μＭ）を、３０℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ１Ａ２（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２１１９８  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１０μＭ  Ｖｉｖｉｄ  ｂｌｕｅ１Ａ２プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、０．５０ｍＭ  ＮＡＤＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸ならびに０．５Ｕ／ｍｌイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３０℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら１．５分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長はそれぞれ、４０８／４６５ｎｍとした。
【０２４２】
ＣＹＰ２Ｃ９  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｃ９（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０９６７  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての３０μＭ  ＭＦＣプローブ（Ｇｅｎｔｅｓｔ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら２．０分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長はそれぞれ、４０８／５３５ｎｍとした。
【０２４３】
ＣＹＰ２Ｃ１９  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｃ１９（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０７９５  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１０μＭ  Ｖｉｖｉｄ  ｂｌｕｅ２Ｃ１９プローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら１．５分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長はそれぞれ、４０８／４６５ｎｍとした。
【０２４４】
ＣＹＰ２Ｄ６  試験化合物（３μＭ）を、３７℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ２Ｄ６（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２１２４８  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２０ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての１μＭ  ３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−メチルアンモニウム）エチル］−７−メトキシ−４−メチルクマリン（ＡＭＭＣ）プローブ（Ｇｅｎｔｅｓｔ）と共にプレインキュベートした。反応は、０．０３ｍＭ  ＮＡＤＰおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．２ｍＭ  ＤＬ−イソクエン酸ならびに０．５Ｕ／ｍｌ  ＩＣＤからなる温めたＮＡＤＰＨ再生系Ｂの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３７℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら２．０分毎に読み取りを行った。励起／発光の波長はそれぞれ、４００／４６５ｎｍとした。
【０２４５】
ＣＹＰ３Ａ４  試験化合物（３μＭ）を、３０℃にて５分間、１００ｍＭ  Ｋ＋リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中の組換えＣＹＰ３Ａ４（Ｂａｃｕｌｏｓｏｍｅロット番号２０８１４  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、５ｐｍｏｌ  Ｐ４５０／ｍｌ）および基質としての２μＭ  Ｖｉｖｉｄ  Ｒｅｄプローブ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と共にプレインキュベートした。反応は、温めたＮＡＤＰＨ再生系Ａの溶液を添加することにより開始させた。プレートを、３０℃にてプレートリーダー内に置き、１５サイクルにわたり、各読み取りの間に１０秒間振盪しながら最少の間隔で読み取りを行った。励起／発光の波長はそれぞれ、５３０／５９５ｎｍとした。
【０２４６】
薬物−薬物相互作用は、直線領域における傾き（時間対蛍光単位）により算出される代謝産物生成の速度または下式によって算出される試験化合物による阻害の割合によって評価した。
阻害％＝｛（ｖ０−ｖｉ）／ｖ０｝＊１００
ここで、ｖ０は、対照反応（試験化合物なし）の速度であり、ｖｉは、試験化合物存在下での反応の速度である。
【０２４７】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ＨＥＲＧ）を形質移入したＨＥＫ２９３細胞は、社内で調製して増殖させる。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚ．Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１）。実験の日に、細胞を培養フラスコから収集し、２３℃の室内雰囲気中、標準的な外液（その組成については以下を参照）中の細胞懸濁液として保存する。収集の０．５〜５時間後に細胞を検討する。
【０２４８】
ホールセルモードの標準パッチクランプ技法を用い、ＨＥＲＧ電流を検討する。実験中は、細胞を、下記の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準的な外液で表面灌流する。パッチクランプ増幅器および下記の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ  ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準的な内液で満たした場合に１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを用い、ホールセル記録を行う。アクセス抵抗が１０ＭＯｈｍ以下でかつシール抵抗が１ＧＯｈｍ超である細胞のみをその先の実験に受け入れる。直列抵抗補償は、リーク減算を行わずに最高８０％まで適用する。ホールセルコンフィギュレーションの達成およびピペット溶液による細胞透析に十分な時間後（＞５分）、膜を、１０００ｍｓ間、−８０ｍＶ〜＋３０ｍＶの保持電位から脱分極させ、続いて保持電位に戻る下降電圧ランプ（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）を行う。この脱分極およびランプを、４秒毎に連続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。ランプ中に−４０ｍＶ近辺で誘発されるピーク電流の振幅を測定する。いったん外液中で振幅の変化が最小限である安定な誘発電流応答が得られたら、単一細胞における複数回の投与により、試験化合物を１０〜２０分間適用する。また、細胞を、高用量の、特異的ＩＫｒブロッカーであるドフェチリド（５μＭ）に曝露させ、非感受性の内因性電流を評価する。
【０２４９】
すべての実験は、２３＋／−１℃にて行う。誘発膜電流は、コンピューターでオンライン記録し、５００〜１０００Ｈｚ（Ｂｅｓｓｅｌ  −３ｄＢ）にてフィルターにかけ、１〜２ＫＨｚにてサンプリングする。オスモル濃度および外液中で試験化合物によって誘発されるｐＨ変化は、最高濃度で調べるものとする。
【０２５０】
ピーク電流のこれら１０個の値の算術平均を、対照条件下および薬物の存在下で算出する。各実験におけるＩＮの減少率は、次式、すなわちＩＮ＝（ＩＣ−ＩＤ）／（ＩＣ−Ｉｄｏｆ）×１００（式中、ＩＣは、対照条件下の平均電流値であり、ＩＤは、試験化合物存在下の平均電流値であり、Ｉｄｏｆは、ドフェチリド適用における平均電流値である）を用いる正規化電流値によって得られる。別々の実験を行い、各実験からの算術平均をプールしたデータが試験の結果と定義される。
【０２５１】
ｈＥＲＧパッチクランプアッセイ
化合物がｈＥＲＧチャネルを阻害する可能性を判定するため、急速不活性型遅延整流性カリウム電流（ＩＫｒ）のクローン化対応物。
【０２５２】
ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、周囲温度（２６．５〜２８．５℃）にてホールセルパッチクランプ電気生理学研究に使用した。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定な形質移入のための方法は、他の場所で見いだすことができる（Ｚｈｏｕ他、１９９８、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１ページ）。実験に使用する溶液は、以下の組成（ｍＭ）；ＮａＣｌ、１３７；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、１．８；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＮａＯＨ／ＨＣｌでｐＨ７．４±０．０５の標準的な細胞外液、および以下の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＣｌ２、１；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ、５；ＭｇＡＴＰ、５；ＫＯＨでｐＨ７．２±０．０５の標準的な細胞内液とした。適用される電圧プロトコルは、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、チャネルの薬物ブロックの測定を可能にするように設計した。その電圧プロトコルは以下の通りである。まず、膜電位を、１秒間で−８０ｍＶの保持電位から＋３０ｍＶまでステップさせた。これに続いて、−８０ｍＶの保持電位に戻る速度０．５ｍＶ／ｍｓの下降電圧ランプを行い、再分極ランプの間に観察される最大の外向き電流を測定した。このプロトコルを４秒毎に繰り返し誘起した（０．２５Ｈｚ）。ビヒクル（０．１％ｖ／ｖＤＭＳＯ）の存在下で安定なベースライン期間を確立した後、次いで、応答が定常状態に達するか、または１０分まで（どちらが最初に起きても）、４つの漸増濃度の試験化合物を順次浴に加えた。１０μｍｏｌ／Ｌのドフェチリドを、内部陽性対照として各実験の終わりに使用し、最大ブロックを定めた。
【０２５３】
ラットにおける生物学的利用能
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の成体ラットを使用した。実験の１〜２日前に、麻酔下での右頸静脈にカニューレ挿入してすべてのラットを準備した。カニューレは、頸部の項部で体外に出した。血液試料（０．２〜０．３ｍＬ）は、試験化合物の静脈内または経口投与後２４時間まで周期的に頸静脈から採取した。試料は、分析するまで凍結させた。生物学的利用能は、経口投与または静脈内投与後の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）間の商を算出することにより評価した。
【０２５４】
イヌにおける生物学的利用能
成体ビーグル犬を使用した。血液試料（０．２〜０．５ｍＬ）を、試験化合物の静脈内または経口投与後２４時間まで周期的に橈側皮静脈から採取した。試料は、分析するまで凍結させた。生物学的利用能は、経口投与または静脈内投与後の血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）間の商を算出することにより評価した。
【０２５５】
血漿タンパク質結合
試験化合物（１μＭ）の血漿タンパク質結合は、９６ウェルプレート型装置を用いる平衡透析の方法により測定した。Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｏｒ（登録商標）、再生セルロース膜（分子量カットオフ１２，０００〜１４，０００、２２ｍｍ×１２０ｍｍ）を、蒸留水に一夜、次いで３０％エタノールに２０分間、最後に透析緩衝液（ダルベッコのリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４）に１５分間浸漬した。ヒト、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット、およびビーグル犬の凍結血漿を使用した。透析装置を組み立て、各ウェルの一方の側に化合物を添加した血漿１５０μＬを、各ウェルのもう一方の側に透析緩衝液１５０μＬを加えた。３７℃にて１５０ｒ．ｐ．ｍでの４時間のインキュベーション後、血漿および緩衝液のアリコートをサンプリングした。血漿および緩衝液中の化合物を、分析用の内部標準化合物を含有するアセトニトリル３００μＬで抽出した。化合物の濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で決定した。
【０２５６】
非結合化合物の割合は、下式によって算出した。
ｆｕ＝１−｛（［血漿］ｅｑ−［緩衝液］ｅｑ）／（［血漿］ｅｑ）｝
ここで、［血漿］ｅｑおよび［緩衝液］ｅｑはそれぞれ、血漿および緩衝液中の化合物の濃度である。
【０２５７】
水溶解度
媒体（ａ）〜（ｃ）における水溶解度を以下の方法により決定した。
【０２５８】
化合物０．５ｍｇ超および各媒体０．５ｍＬが入ったＷｈａｔｍａｎミニ−ＵｎｉＰｒｅｐチャンバー（Ｃｌｉｆｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡ）を、室温にて一夜（８時間以上）振盪させた。分析の前に、すべての試料を、０．４５μｍ二フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）膜に通してＷｈａｔｍａｎミニ−ＵｎｉＰｒｅｐプランジャー中に濾過した。濾液をＨＰＬＣによりアッセイした。
【０２５９】
＜媒体＞（ａ）ｐＨ１．２の酵素のない人工胃液（ＳＧＮ）：１０Ｎ  ＨＣｌ７．０ｍＬおよび十分な水にＮａＣｌ２．０ｇを溶かして１０００ｍＬとする；（ｂ）ｐＨ６．５のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）：十分な水にＫＨ２ＰＯ４６．３５ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４２．８４ｇおよびＮａＣｌ５．５０ｇを溶かして１０００ｍＬとし、ｐＨを６．５まで調整する；（ｃ）ＰＢＳ（ｐＨ６．５）１ｍＬ中のタウロコール酸ナトリウム（ＮａＴＣ）３．９４ｍｇおよび１−パルミトイル−２−オレイル−Ｌ−ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）１．０６ｍｇ。
【０２６０】
ヒト肝細胞における代謝安定性を用いる肝クリアランスの推定
試験化合物（１μＭ）を、標的細胞密度０．５×１０６細胞／ｍｌおよび総容積５０μＬで９５％空気／５％ＣＯ２中３７℃にてヒトからの肝細胞と共に静的にインキュベートした。インキュベーションを、氷冷したアセトニトリル（ＡＣＮ）の添加により各時点で停止させた。試料のアリコートを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用の内部標準を含有する１０％ＡＣＮと混ぜた。試料を１０分間超音波処理した後、試料を２，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、次いで、上清を、分析用の他のプレートに移した。上清中の化合物濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【０２６１】
試験化合物の消失速度は、時間に対して化合物／内部標準のピーク面積比の常用対数をプロットすることにより得た。すべてのポイントを通して最適合直線の傾きから代謝速度（ｋｅ）が得られた。この値を、肝細胞性（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｔｙ）、肝重量および体重を考慮に入れてスケーリングすると、式１に示すようなｍｌ／分／ｋｇで固有クリアランス値（ＣＬｉｎｔ）が得られた。肝クリアランス（ＣＬｈ）は、式２に示すようなパラレルチューブモデルを用い、この固有クリアランス値から予測した。予測クリアランスを肝血流量（Ｑｈ）で割ると、抽出比（Ｅｈ）が得られた（式３）。
式１：ｋｅ×（肝重量（ｇ）／体重（ｋｇ））×（インキュベーション（ｍｌ）／インキュベーション中の細胞数）×（細胞／肝重量（ｇ））
式２：ＣＬｈ＝Ｑｈ×｛１−ｅｘｐ（−ＣＬｉｎｔ／Ｑｈ）｝
式３：Ｅｈ＝ＣＬｈ／Ｑｈ
ここで、「肝重量（ｇ）／体重（ｋｇ）」は、２１であり、「細胞／肝重量（ｇ）」は、１．２×１０８であり、「インキュベーション（ｍｌ）／インキュベーション中の細胞数」は、２．０×１０−６であり、Ｑｈは、２０ｍｌ／分／ｋｇである。
【０２６２】
肝代謝が薬物消失の主経路であると仮定すれば、経口投与後の全身的曝露（ＡＵＣｐｏ）は、式４を用いて算出される。
式４  ＡＵＣｐｏ＝投与量×（１−Ｅｈ）／ＣＬｈ
【実施例】
【０２６３】
本発明を、以下の非限定的な実施例で例示する。他に述べていない限り、すべての操作は、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で行った。溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温で減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて行った。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応時間は、例示のみのために示す。示される融点（ｍｐ）は、未補正である（多形性は、異なる融点をもたらすことがある）。すべての単離化合物の構造および純度は、下記の技法、すなわち、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）Ｆ２５４ＳプレコートＴＬＣプレート）、質量分析法、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）または微量分析のうちの少なくとも１つによって保証した。収率は、例示的目的のためにのみ示す。陽イオン交換カラムによる後処理は、メタノールでプレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を用いて行った。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨゲル（アミンをコーティングしたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンをコーティングしたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を用いて行った。調製用ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４プレコートＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を用いて行った。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（商標）またはＺＱ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。ＮＭＲデータは、百万分率（ｐｐｍ）で内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して、他に指示のない限り溶媒として重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を用い、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ  ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ６００分光計）にて測定した。使用する慣用略語は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．ｓ＝幅広い一重線などである。ＩＲスペクトルは、フーリエ変換赤外分光光度計（Ｓｈｉｍａｚｕ  ＦＴＩＲ−８３００）により測定した。旋光度は、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３７０  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ（Ｊａｐａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ  Ｃｏ，Ｌｔｄ．）を用いて測定した。化学記号は、それらの通常の意味を有する。ｂｐ（沸点）、ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕｎａｔ．（定量的収率）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｉｎ（分）。
【０２６４】
（実施例１）
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２６５】
【化９】
2008543824.tif 000012
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）の攪拌した懸濁液に、室温にて水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４−クロロクロマン（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００００７８７５１）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を７０℃まで温め、同じ温度にて６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製すると、白色の固体として表題化合物（４０ｍｇ、５２％）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９１〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、５．９９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４３２〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２６６】
（実施例２）
４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２６７】
【化１０】
2008543824.tif 000013
ステップ１：７−フルオロクロマン−４−オール
メタノール（６０ｍＬ）中の７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（６．２５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、ＵＳ２００５００３８０３２）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度にて１時間攪拌し、蒸発させてメタノールを除去した。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製すると、薄い灰色の固体として表題化合物（４．７０ｇ、７４％）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、４．８３〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１８〜１．９０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６８】
ステップ２：４−クロロ−７−フルオロクロマン
ジエチルエーテル（１４ｍＬ）中の７−フルオロクロマン−４−オール（１．８０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ステップ１）およびピリジン（０．３５ｍＬ）の溶液に、０℃にて塩化チオニル（３．９ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同じ温度にて３時間攪拌し、蒸発させて過剰の塩化チオニルを除去した。残渣を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、淡褐色の固体として表題化合物（２．０ｇ、定量的収率）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５〜５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．５５〜２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２６９】
ステップ３：４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−７−フルオロクロマン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、ステップ２）から４５％の収率で白色の固体（０．９６ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、５．９８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２〜４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５〜２．１０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
（実施例３）
（−）−４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−１）および
（実施例４）
（＋）−４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−２）
画分−１（３３７ｍｇ）および画分−２（３７２ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（９６０ｍｇ、実施例２のステップ３）から調製した。
分離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８５／１５／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分
（−）−４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−１２９．４°（Ｃ＝１．１１、メタノール）
保持時間：１６．７分
（＋）−４−［（７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋１２４．０°（Ｃ＝１．０７、メタノール）
保持時間：２１．０分
【０２７１】
（実施例５）
４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２７２】
【化１１】
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ステップ１：５，７−ジフルオロクロマン−４−オール
表題化合物は、実施例２のステップ１と同じ方法により５，７−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（１４ｇ、７７ｍｍｏｌ、ＵＳ２００５００３８０３２）から６８％の収率で白色の固体（９．６ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４７〜６．３６（ｍ，２Ｈ）、５．０５〜４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜１．９２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７３】
ステップ２：４−クロロ−５，７−ジフルオロクロマン
表題化合物は、実施例２のステップ２と同じ方法により５，７−ジフルオロクロマン−４−オール（８．６ｇ、４６ｍｍｏｌ、ステップ１）から９４％の収率で緑色の油（９．０ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４７〜６．３５（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜５．３１（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．２３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７４】
ステップ３：４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−５，７−ジフルオロクロマン（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、ステップ２）から４９％の収率で白色の固体（０．１２ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．４８〜６．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０８〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜１．９７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例６）
（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドおよび
（実施例７）
（＋）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
画分−１（１．１３ｇ）および画分−２（１．０９ｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（３．０５ｇ、実施例５のステップ３）から調製した。
分離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分
（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−１１９．３°（Ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：９．４分
（＋）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋１１６．７°（Ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：２１．１分
【０２７６】
（実施例８）
Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２７７】
【化１２】
2008543824.tif 000015
ステップ１：５−メチルクロマン−４−オール
表題化合物は、実施例２のステップ１と同じ方法により５−メチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００４、１６９１．）から９９％の収率で白色の固体（４．９ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１〜６．６９（ｍ，２Ｈ）、４．９１〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７８】
ステップ２：４−クロロ−５−メチルクロマン
表題化合物は、実施例２のステップ２と同じ方法により５−メチルクロマン−４−オール（１．８６ｇ、１１ｍｍｏｌ、ステップ１）から定量的収率で無色の油（２．２ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１８〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．６２（ｍ，２Ｈ）、５．３６〜５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．６１〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．５１〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７９】
ステップ３：Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−４−［（５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−５−メチルクロマン（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ステップ２）から５０％の収率で白色の固体（１１６ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．７８〜６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．０２〜５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４２〜４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜２．９８（ｍ，６Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例９）
４−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２８１】
【化１３】
2008543824.tif 000016
ステップ１：５−フルオロクロマン−４−オール
表題化合物は、実施例２のステップ１と同じ方法により５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ、ＧＢ２３５５２６４）から定量的収率で黒色の油（０．９ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．１１（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．１３〜５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜１．９５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８２】
ステップ２：４−クロロ−５−フルオロクロマン
表題化合物は、実施例２のステップ２と同じ方法により５−フルオロクロマン−４−オール（０．９２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ステップ１）から９０％の収率で黒色の油（０．９２ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２４〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、５．４５〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．２４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８３】
ステップ３：４−［（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−５−フルオロクロマン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、ステップ２）から３５％の収率で淡褐色の固体（６９ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１０〜６．０３（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１８〜２．０２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例１０）
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２８５】
【化１４】
2008543824.tif 000017
ステップ１：４−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン
表題化合物は、実施例２のステップ２と同じ方法により３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−オール（５．９ｇ、３９ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０２４０８１）から９９％の収率で黄色の油（６．６ｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５４〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．１８〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７〜４．０８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８６】
ステップ２：４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ、ステップ１）から１２％の収率で白色の固体（３８ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．０９〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、３６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８７】
（実施例１１）
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０２８８】
【化１５】
2008543824.tif 000018
ステップ１：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．７１ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）の懸濁液を滴加した。２０分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−クロロクロマン（４．６ｇ、２７ｍｍｏｌ、ＷＯ２００００７８７５１）の溶液を室温にて加えた。反応混合物を２．５時間で７０℃まで温め、室温まで冷却し、同じ温度にて１８時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびジエチルエーテルに懸濁し、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（２．９５ｇ、６１％）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．９６〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４２〜２．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
ステップ２：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
メタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、ステップ１）の攪拌した溶液に、室温にて４Ｍ水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて５時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に溶かし、２Ｍ塩酸で酸性化（ｐＨ＝３）した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（０．８５ｇ、８９％）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９０〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．９３〜５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．１０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（−ＯＨは認められなかった）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、３３７（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９０】
ステップ３：４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、ステップ２）と２−（メチルアミノ）エタノール（３１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、室温にて１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１８時間攪拌した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾過により集めると、白色の固体として表題化合物（２４ｍｇ、２４％）が得られた：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、６．９２〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．０２〜５．９７（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ（−ＯＨは認められなかった）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例１２）
（３Ｓ）−１−｛［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【０２９２】
【化１６】
2008543824.tif 000019
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ２）および（Ｓ）−（＋）−３−ピロリジノール（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から２５％の収率で白色の固体（３０ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．８２（ｍ，３Ｈ）、６．０２〜５．９１（ｍ，１Ｈ）、４．６２〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６０〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜１．８５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（−ＯＨは認められなかった）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例１３）
（３Ｒ）−１−｛［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【０２９４】
【化１７】
2008543824.tif 000020
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ２）および（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から２３％の収率で白色の固体（１９ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．０４〜５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．６３〜４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．９３〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜１．９１（ｍ，３Ｈ）、１．８５〜１．７０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例１４）
（２Ｒ）−１−｛［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−イル）メタノール
【０２９６】
【化１８】
2008543824.tif 000021
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ２）および（Ｒ）−（−）−２−ピロリジンメタノール（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から５７％の収率で白色の固体（５０ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、６．９６〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．０８〜５．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１０〜４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．８２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６５〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９４〜１．６０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
（実施例１５）
４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２９８】
【化１９】
2008543824.tif 000022
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ２）および１−メチルピペラジン（４１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から３４％の収率で白色の固体（３０ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２７〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、６．０５〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．２１（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例１６）
６−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３００】
【化２０】
2008543824.tif 000023
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イルオキシ）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１１のステップ２）および１−アセチルピペラジン（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から３８％の収率で白色の固体（３５ｍｇ）として調製した：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３１〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．７７（ｍ，３Ｈ）、６．５０〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．５０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２７〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜３．３６（ｍ，８Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例１７）
（−）−４−｛［５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドおよび
（実施例１８）
（＋）−４−｛［５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
画分−１（３１５ｍｇ）および画分−２（３０７ｍｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの４−｛［５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（７５０ｍｇ、実施例９のステップ３）から調製した。
分離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８５／１５／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分
（−）−４−｛［５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２１＝−１２４．３°（Ｃ＝１．００、メタノール）
保持時間：１８分
（＋）−４−｛［５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］オキシ｝−Ｎ，Ｎ，１，２−テトラメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２１＝＋１２５．８°（Ｃ＝１．０１、メタノール）
保持時間：２３分
【０３０２】
（実施例１９）
４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
【０３０３】
【化２１】
2008543824.tif 000024
ステップ１：４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル
表題化合物は、実施例１１のステップ１と同じ方法により４−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００４０５４９８４）および４−クロロ−５，７−ジフルオロクロマン（４．７ｇ、２１ｍｍｏｌ、実施例５のステップ２）から５９％の収率で白色の固体（３．２ｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、６．４６〜６．３３（ｍ，２Ｈ）、６．０１〜６．０４（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．３３〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４４〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
ステップ２：４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
表題化合物は、実施例１１のステップ２と同じ方法により４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸メチル（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、ステップ１）から８８％の収率で白色の固体（２．７ｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．１６〜６．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４０〜４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２７〜２．００（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋、３７３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０５】
ステップ３：４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、ステップ２）およびメタナミン塩酸塩（０．５４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）から９６％の収率で無色の非晶質（０．９９ｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７〜６．３２（ｍ，３Ｈ）、６．１０〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、４．５２〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋，３８６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０６】
（実施例２０）
（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミドおよび
（実施例２１）
（＋）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド
画分−１（０．４２ｇ）および画分−２（０．４３ｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（０．９９ｇ、実施例１９のステップ３）から調製した。
分離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８５／１５／０．１）
流速：１８．９ｍＬ／分
（−）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝−１１１．９°（Ｃ＝０．５０、メタノール）
保持時間：１０分
（＋）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−Ｎ，１，２−トリメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキサミド（画分−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２４＝＋１１０．７°（Ｃ＝０．５０、メタノール）
保持時間：１４分
【０３０７】
（実施例２２）
６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３０８】
【化２２】
2008543824.tif 000025
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ、実施例１９のステップ２）およびアゼチジン塩酸塩（０．７９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）から８０％の収率で無色の非晶質（１．４ｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８〜６．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０３〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４１〜４．２０（ｍ，５Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４６〜２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．１６〜２．０１（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例２３）
（−）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールおよび
（実施例２４）
（＋）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
画分−１（０．４８ｇ）および画分−２（０．４８ｇ）は、以下の通りＨＰＬＣにより、ラセミの６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．４ｇ、実施例２２）から調製した。
分離条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、ＤＡＩＣＥＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）
流速：２０ｍＬ／分
（−）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（画分−１）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２１＝−１１３．６°（Ｃ＝０．４８、メタノール）
保持時間：１５分
（＋）−６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（画分−２）
ＮＭＲ：スペクトルデータは、ラセミ混合物のスペクトルデータと一致した
旋光度：［α］Ｄ２２＝＋１１９．８°（Ｃ＝０．４９、メタノール）
保持時間：２６分
【０３１０】
（実施例２５）
４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０３１１】
【化２３】
2008543824.tif 000026
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、実施例１９のステップ２）およびピロリジン（３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から３９％の収率で無色の非晶質（４５ｍｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．４８〜６．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０７〜６．００（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜１．８０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例２６）
１−（｛４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
【０３１３】
【化２４】
2008543824.tif 000027
ステップ１：３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩
メタノール（４ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（０．４８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１０％の活性炭上パラジウム（０．２０ｇ）を水素ガス（４気圧）下で１０時間攪拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過した。ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ塩化水素を濾液に加え、混合物を真空中で濃縮すると、粗製の油として表題化合物（０．３８ｇ）が得られた。
【０３１４】
ステップ２：１−（｛４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール
表題化合物は、実施例１１のステップ３と同じ方法により４−［（５，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例１９のステップ２）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（粗製１３５ｍｇ、ステップ１）から７６％の収率で無色の非晶質（７１ｍｇ）として調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．４８〜６．３３（ｍ，２Ｈ）、６．０５〜５．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．１３（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．４３〜２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ（−ＯＨは認められなかった。）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
本出願で引用されている発行済み特許、特許出願、および学術論文を含むがそれらに限定されないすべての刊行物は、各々、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０３１６】
本発明を、開示された実施形態を参照して上記に説明してきたが、当業者は、詳述した具体的な実験は、本発明の一例に過ぎないことを容易に理解するであろう。本発明の精神を逸脱することなく様々な変更を実施することができることが理解されるべきである。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2008543824.tif 000030
2008543824.tif 000031
2008543824.tif 000032