(57)【要約】  胆汁酸の透明な水溶液の選択されたｐＨ値の範囲で如何なる検出可能な沈殿物も形成しない胆汁酸の透明な水溶液を含む薬剤学的及びその他の用途のための組成物、及びこの溶液を製造する方法が開示されている。この開示された組成物は、水と、胆汁酸、胆汁酸塩、またはアミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸の形態の胆汁酸と、水可溶性でんぷん転化物及び水可溶性非でんぷん多糖類の何れか一方または両方を含む。前記組成物は、水系で得られる全てのｐＨ値の範囲で沈殿物を形成することなく溶液状態にある。前記組成物は、一部の実施形態によると、薬剤学的化合物を薬剤学的有効量でさらに含有する。また、本発明は、乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形及びこの乾燥形態を製造する方法を提供する。
2008521800.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水可溶性でんぷん転化物と、を含み、
前記第１物質と前記水可溶性でんぷん転化物は、両方とも選択されたｐＨ値範囲内の溶液の全てのｐＨ値に対して溶液状態であることを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）約５〜１０のデキストロース当量 （Ｄｅｘｔｒｏｓｅ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ：ＤＥ）を有する水可溶性でんぷん転化物と、を含み、
前記第１物質と前記水可溶性でんぷん転化物は、両方ともｐＨ６．５〜ｐＨ８の範囲内の全てのｐＨ値に対して溶液状態であることを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項３】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水可溶性でんぷん転化物からなる第２物質と、
（ｃ）耐性マルトデキストリン及び水可溶性非でんぷん多糖類からなる群から選択される第３物質と、を含み、
前記第１物質、第２物質及び第３物質は、選択されたｐＨ値範囲内の溶液の全てのｐＨ値に対して溶液状態であることを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項４】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水可溶性でんぷん転化物、耐性マルトデキストリン、水可溶性非でんぷん多糖類及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第２物質と、
（ｃ）水可溶性人参抽出物、水可溶性赤参抽出物及びこれらの組み合わせから選択される第３物質と、を含み、
前記第１物質、第２物質及び第３物質は、選択されたｐＨ値範囲内の溶液の全てのｐＨ値に対して溶液状態であることを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項５】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形であって、
（ａ）胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
（ｂ）水可溶性でんぷん転化物、非でんぷん多糖類及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第２物質と、を含み、
前記第１物質と前記第２物質は、両方とも選択されたｐＨ値範囲内の溶液の全てのｐＨ値に対して溶液状態であることを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項６】
リルゾールをさらに含み、固体形態は経口固体投薬形態であることを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項７】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、懸濁状態の不溶性ビスマス化合物をさらに含み、固体形態は、経口固体投薬形態であることを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項８】
前記胆汁酸は、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、リトコール酸、アイオドデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、ステロイド核にあるヒドロキシル基またはカルボキシル酸基でのそれらの誘導体、それらの塩、またはこれらのアミンとのコンジュゲート類からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項９】
前記水可溶性でんぷん転化物は、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０（ＤＥ＝５、マルトデキストリン）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０５０（ＤＥ＝５、マルトデキストリン）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００（ＤＥ＝１０、マルトデキストリン）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１５０（ＤＥ＝１５、マルトデキストリン）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１８０（ＤＥ＝１８、マルトデキストリン）、 Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２００（ＤＥ＝２０、コーンシロップ固形分）及びＭａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２５０（ＤＥ＝２５、コーンシロップ固形分）のように４〜４０のＤＥを有する加水分解でんぷんから選択されることを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１０】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、溶解剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１１】
前記溶解剤は、マルトデキストリンであることを特徴とする請求項１０に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１２】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、ロイシン、イソロイシン、バリン及びこれらの混合物からなる群から選択される分岐鎖アミノ酸をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１３】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、ビスマスイオンとキレートとの間の水可溶性反応産物をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１４】
前記キレートは、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸及びエデト酸（ｅｉｄｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）及びアルカリ類及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１５】
前記ビスマス化合物は、クエン酸ビスマス、硫酸ビスマス及び次硝酸ビスマスからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１６】
前記ビスマス化合物は、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマスまたは次サリチル酸ビスマスからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１７】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、１種以上の追加的な胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩及びアミド結合によってコンジュゲートされたアミン−コンジュゲート化胆汁酸をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１８】
前記第２物質は、グアーガム、ペクチン、セルロース、グリコーゲン及びイヌリンからなる群から選択される水可溶性非でんぷん多糖類であることを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項１９】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、崩壊剤をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２０】
前記崩壊剤は、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、かんきつパルプ、カルボキシメチルセルロース、粘土類、セルロース類、アルギン類、ゴム類、架橋重合体（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカメロース）及び架橋でんぷん（ソジウムでんぷんグリコレート）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１９に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２１】
前記乾燥形態は、フィルムコーティングされた顆粒を含み、前記フィルムは、重合体及び可塑剤を含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２２】
前記重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、メタクリレート共重合体及びメチルメタクリレート共重合体からなる群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２３】
前記可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル及びジチルフタレート（ｄｉｔｈｙｌ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２４】
前記重合体は、ｐＨ６以上で腸溶コーティングとして効果的に機能できるセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸−メタシル酸（ｍｅｔｈａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から選択される腸溶重合体であることを特徴とする請求項２１に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２５】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、少なくとも１種の薬剤学的化合物を薬剤学的有効量でさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２６】
前記薬剤学的化合物は、オクトレオチド、クエン酸シルディナフィル、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラザドン、アシクロビル、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ディダノシン、ファムシクロビル、フォスカルネットナトリウム（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、フルオロウラシル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル・ＨＣｌ、ザルシタビン、ジドブジン、インディナビル・Ｈ２ＳＯ４、リトナビル、ネルフィナビル・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、サクイナビル・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｄ−ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンレバミソール、ＤＴＣ、イソプリノシン、メチルイノシンモノフォスフェート、ムラミールジペプチド、ジアゾキシド、ヒドララジン・ＨＣｌ、ミノキシジル、ジピリダモール 、イソクスプリン・ＨＣｌ、ナイアシン、ナイリドリン・ＨＣｌ、フェントラミン、ドキサゾシン・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、プラゾシン・ＨＣｌ、テラゾシン・ＨＣｌ、クロニジン・ＨＣｌ、ニフェジピン、モルシドミン、アミオダロン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、イスラジピン、ベプリジル、イソソルビド・ジニトレート、ペンタエリスリトール・テトラナイトレート、ニトログリセリン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ミソプロストル、スクラルフェート、メトクロプラミド・ＨＣｌ、エリスロマイシン、アルプロスタジル、アルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン・Ｈ２ＳＯ４、サルメテロール、アミノフィリン、ダイフィリン、エフェドリン、エチルノルエピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ｎ−ドクロミル、オクストリフィリン、テオフィリン、ビトルテロール、フェノテロール、ブデソニド、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、コデイン、硫酸コデイン、リン酸コデイン、デキストロメトルファン・ＨＢｒ、トリアムシノロン・アセトニド、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、クロモグリク酸ナトリウム、臭化イプラトロピウム、ネドクロミルナトリウムベンゾエート、ジフェンヒドラミン・ＨＣｌ、ヒドロコドン・二酒石酸塩、メタドン・ＨＣｌ、硫酸モルヒネ、アセチルシステイン、グアイフェネシン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸カリウムアンチモン、グリセリン、抱水テルピン、パルミチン酸コルホスセリル、アトロバスタチン・カルシウム、セリバスタチン・ナトリウム、フルバスタチン・ナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン・ナトリウム、シンバスタチン、ピクロリザクロア（Ｐｉｃｒｏｒｒｈａｚｉａ  ｋｕｒｒｏａ）、アンドログラフィスパニクラタ、モリンガオレイフェラ、アルピッツァレベック（ａｌｂｉｚｚｉａ  ｌｅｂｅｃｋ）、アドハトーダバシカ、クルクマ・ロンガ（ｃｕｒｃｕｍａ  ｌｏｎｇａ）、苦瓜（ｍｏｍｏｒｄｉｃａ  ｃ���ａｒａｎｔｉａ）、ギムネマシルベスタ（ｇｙｍｎｅｍａ  ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ）、ターミナリアアルジュナ（ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ａｒｊｕｎａ）、アザデラクチャインディカ、ティノスポリアコルディフォリア（ｔｉｎｏｓｐｏｒｉａ  ｃｏｒｄｉｆｏｌｉａ）、メトロニダゾール、アムホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルコナゾール、ハロプロジン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、テルビナフィン・ＨＣｌ、エコナゾール・ＨＮＯ３、ミコナゾール、ニスタチン、オキシコナゾール・ＨＮＯ３、スルコナゾール・ＨＮＯ３、セチリジン・２ＨＣｌ、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コーチゾン、カテキン及びその誘導体、グリシルリジン、グリシルリジン酸、ベタメタゾン、酢酸ルドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ソマトスタチン、リスプロ、グルカゴン、アカルボース、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブライド、メトホルミン・ＨＣｌ、レパグリニド、トルブタミド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、トリエンチン、スリンダク、スリンダクスルホン、セレン化合物類、インシュリン、ヘパリン、アンピシリン、アマンタジン、リマンタジン、プロインシュリン、セレコクシブ、ブデソニド、サリチル酸及びその誘導体、ビタミンＥ、ビタミンＣ、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、Ｎ−アセチルシステイン、ラザロイド類、Ｕ７４３８９Ｆ及びＵ７４００６Ｆなどの２１−アミノステロイド、カタラーゼ（ＣＡＴ）、プトレシン−変性カタラーゼ（ＰＵＴ−ＣＡＴ）、エストロゲン、アルファ−リポ酸、セレギリン、デスフェリオキサミン（ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ）、ｄ，ｌ−ペニシラミン、アルファ及びベータ−カロチン、レチノール、セレニウム、銀杏（ｇｉｎｇｋｏ  ｂｉｌｏｂａ）、リルゾール、フルピルチン、ピフィスリン−アルファ（ｐｉｆｉｔｈｒｉｎ−ａｌｐｈａ）、ＣＧＰ３４６６Ｂ／ＴＣＨ３４６、ＣＰＩ−１１８９、ＣＥＰ−１３４７及びコエンチームＱ１０からなる群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２７】
添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２８】
前記添加剤は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、充填剤及びこれらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項２７に記載の乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形。
【請求項２９】
乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形の製造方法であって、
胆汁酸、胆汁酸の水可溶性誘導体、胆汁酸塩、アミンとアミド結合によってコンジュゲートされた胆汁酸及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第１物質と、
水可溶性でんぷん転化物、非でんぷん多糖類及びこれらの組み合わせからなる群から選択される第２物質と、を含み、
前記第１物質と前記第２物質が両方とも選択されたｐＨ値範囲内の溶液の全てのｐＨ値に対して溶液状態である一次水可溶化胆汁酸剤形を調製する段階と、
前記一次水可溶化胆汁酸剤形から湿式造粒化法、流動床造粒化法、乾式造粒化法、球形化法、噴霧乾燥法、蒸発法、凍結乾燥法及びこれらの組み合わせからなる群から選択される造粒化法によって水を除去し、乾燥形態を生成する段階と、を含むことを特徴とする乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形の製造方法。
【請求項３０】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形を超音波処理する段階をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記乾燥形態は顆粒を含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
腸溶重合体を有する顆粒をコーティングする段階をさらに含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記腸溶重合体は、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸−メタシル酸（ｍｅｔｈａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記乾燥形態上に重合体及び可塑剤を含むフィルムを形成する段階をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
前記重合体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、メタクリレート共重合体及びメチルメタクリレート共重合体からなる群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記可塑剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸トリエチル及びジチルフタレート（ｄｉｔｈｙｌ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
水の除去は球形化によるもので、球形ペレットが形成されることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、重炭酸ナトリウム及び酸味料をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
重炭酸ナトリウムの量は、前記第１物質の量の約１０重量倍であることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記一次水可溶化胆汁酸剤形は、重炭酸ナトリウムより酸味料を約２０重量％含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記酸味料は、酒石酸及びクエン酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
中性または弱酸性反応で前記固体形態を水に完全に溶解させる段階をさらに含むことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ｉ）可溶性胆汁酸、水可溶性胆汁酸誘導体、胆汁酸塩、またはアミンとコンジュゲートされた胆汁酸からなる群から選択される１種以上の胆汁酸（集合的に”胆汁酸”という）、（ｉｉ）水及び（ｉｉｉ）所望のｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも沈殿物を形成しない溶液を生成するのに充分な量の１種以上の水可溶性でんぷん転化物または水可溶性非でんぷん多糖類を含む水溶液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コレステロール由来の有機酸である胆汁酸塩は、脂質の吸収、輸送及び分泌において中枢的な役割をする天然イオン性成分である。一次胆汁酸という用語は、肝によって新しく合成されたものを意味する。ヒトにおいて、一次胆汁酸は、コール酸（３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コラン酸）（”ＣＡ”）及びケノデオキシコール酸（３α，７α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸）（”ＣＤＣＡ”）を含む。これら胆汁酸の腸内細菌による脱ヒドロキシル化は、より多くの疎水性二次胆汁酸、すなわち、デオキシコール酸（３α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸）（”ＤＣＡ”）及びリトコール酸（３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸）（”ＬＣＡ”）を生成する。これら４種の胆汁酸ＣＡ、ＣＤＣＡ、ＤＣＡ及びＬＣＡは、一般的にヒトでの胆汁塩プール（pool）の９９％以上を構成する。さらに肝によって代謝された二次胆汁酸は、三次胆汁酸と表記される場合もある。
【０００３】
ケト−胆汁酸は、大腸細菌によって胆汁酸ヒドロキシル基、特に７−ヒドロキシル基が酸化されその結果としてヒトで副次的に生産される。しかし、ケト−胆汁酸は、肝によって迅速に還元され、対応するαまたはβ−ヒドロキシ胆汁酸になる。例えば、ＣＤＣＡの対応するケト胆汁酸は、７−ケトリトコール酸で、対応するβ−ヒドロキシ胆汁酸による還元産物の一つは、三次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸（３α−７β−ジヒドロキシ−５β−コラン酸）（”ＵＤＣＡ”）である。
【０００４】
ラットやマウスから発見される６β−ヒドロキシル基を含有する胆汁酸は、ムリコール酸として知られており、豚によって生産された６α−ヒドロキシ胆汁酸は、ヒオコール酸及びヒオデオキシコール酸と呼ばれる。水生哺乳類の２３−ヒドロキシ胆汁酸は、フォセコール酸（phocecholic  acid）及びフォセデオキシコール酸（phocedeoxycholic  acid）として知られている。
【０００５】
一般的に、ヒトの胆汁中に分泌される自然産胆汁塩の９９％以上はコンジュゲートされている。コンジュゲートは、二次有機置換体（例えば、グリシン、タウリン、グルクロネート、サルフェートまたは稀にはその他の置換体）がエステル、エーテルまたはアミド結合を介して側鎖カルボキシル酸に、または環ヒドロキシル基の一つに結合された胆汁酸である。したがって、グリシンまたはタウリンによってコンジュゲートされた胆汁酸のイオン化特性は、置換したグリシンあるいはタウリンの酸度によって決定される。
【０００６】
遊離の非コンジュゲートされた胆汁酸単量体のｐＫａ値は、約５．０である。しかし、グリシンコンジュゲートされた胆汁酸のｐＫａ値は平均３．９で、タウリンコンジュゲートされた胆汁酸のｐＫａ値は平均１．０未満である。したがって、コンジュゲーションの効果は、大きな部分が任意に与えられたｐＨでイオン化されるように胆汁酸のｐＫａを低減させることである。イオン化された塩形態は、プロトン化された酸形態よりも水可溶性であるので、コンジュゲーションは、低いｐＨで溶解度を高める。遊離胆汁酸塩は、ｐＨ６．５〜７で水溶液から沈殿する。これに対し、グリシンコンジュゲートされた胆汁酸の沈殿は、ｐＨ５未満でのみ起きる。タウリンコンジュゲートされた胆汁酸は、非常に強力な酸性条件下（ｐＨ１以下）で水溶液状態にある。しかし、胃のｐＨ範囲で、ＵＤＣＡまたはＣＤＣＡなどの任意の胆汁酸は可溶性でない。
【０００７】
胆汁酸の側鎖とグリシンまたはタウリンとのコンジュゲーションは、完全にイオン化された胆汁塩の疎水性活性に対する影響が少ない。より疎水性の胆汁塩であるほど、燐脂質及びコレステロールに対して一層大きな溶解能を発現するので、一層良好な洗浄剤であるといえる。また、より疎水性の胆汁塩であるほど、生体内及び試験官内の両方において各種のメンブランに対して一層有害である。
【０００８】
天然の胆汁塩プールは、常に多数の胆汁酸塩を含有する。疎水性活性が異なる２種以上の胆汁塩の混合物は、中間の疎水性活性を有する単一の胆汁塩としての性質を有する。その結果、疎水性活性が異なる２種の胆汁酸の混合物の洗浄剤性質と毒性は、各成分の中間である場合もある。
【０００９】
胆汁酸は、多様な性質を有する。例えば、ＵＤＣＡは、有用な免疫−調節剤である。それはまた、ヒト腸内上皮細胞及び生体内で酸化窒素合成酵素（nitric  oxide  synthase：ＮＯＳ）の誘導を抑制することもできる。胆汁酸は、ＵＤＣＡが最も強力であるが、ペプシン抑制剤として作用することもある。加えて、胆汁酸は、メンブラン安定化性質を有することもある。ＵＤＣＡは、新規の選択的なグルココルチコイドレセプター（glucocorticoid  receptor：ＧＲ）調節剤の原型であり、ＧＲの転写促進機能の誘発なしにＮＦ−ｋＢを抑圧する。加えて、ＵＤＣＡは、肝細胞及び肝以外の細胞の両方において、異なるアポトーシス経路を通して作用する各種の製剤に対するアポトーシス閾値を調整するユニークな役割を担当する。最後にＵＤＣＡは、特異的な酸化防止特性を有する。ＵＤＣＡのＯＨ自由ラジカルスカベンジャー能は、このラジカル種との反応速度定数が公知の薬理学的スカベンジャーであるマンニトール及び生理学的スカベンジャーであるグルコースまたはヒスチジンの反応速度定数より約１０倍高いという点で注目すべきである。このスカベンジャー活性は、ミトコンドリア膜電位及び反応性酸素種生成を調節することで、デオキシコール酸―誘発アポトーシスを抑制するＵＤＣＡの能力を上昇させることができる。
【００１０】
胆汁酸の流れは、肝を通過する胆汁塩の流動によって生成される。ウルソデオキシコール酸は、肝細胞がＡＴＰを胆汁に遊離させた後、細胞質Ｃａ＋＋での変化を介して下流の胆管上皮で体液及び電解質分泌を刺激させることで、胆汁流動を促進させることができる。腸肝循環での胆汁塩は、胆汁酸生合成経路での速度制限酵素であるコレステロール７−ヒドロキシラーゼの活性を抑制または減少させることで、胆汁酸合成を調節するものと考えられる。胆汁形成は、ビリルビンなどの有機化合物、ステロイドホルモンの両親媒性誘導体などの内因性代謝産物、各種の薬物とその他の生体異物の溶解性及び分泌のための重要な経路を示す。
【００１１】
胆汁酸は、肝脂質蛋白レセプター（ａｐｏ  Ｂ．Ｅ．）の調節役割をすることで、肝での脂質蛋白コレステロールの摂取の割合を調節することができる。一方、胆汁への胆汁塩の分泌は、２種の異なる胆汁脂質であるホスファチジルコリン（レシチン）及びコレステロールの分泌と連結される。胆汁塩出力とレシチン及びコレステロール出力との連結は、肝コレステロールの除去のための主な経路を提供する。胆汁酸は、ヒドロキシメチルグルタリル−コエンチームＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素に対して直接的に作用するか、または間接的に腸内のコレステロール吸収を調節することで、コレステロール合成の調節の寄与因子でもある。胆汁塩は、レシチンと一緒に、ミセルとベシクルが混合された形態において胆汁内コレステロールを溶解させる。腸内で、混合されたミセル形態の胆汁塩は、コレステロール、脂溶性ビタミン、その他の脂質の管内溶解、輸送及び吸収に関与する。胆汁塩は、腸管内腔から刷子縁（brush  border）までのカルシウム及び鉄の輸送に関与する。
【００１２】
熊胆の主な成分であるＵＤＣＡは、多くの種類の肝疾患に対する治療及び予防用の主な薬剤学的製剤として用いられてきた。その医薬的用途は、放射線透過胆石の溶解、胆汁消化不良、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、慢性活性肝炎及びＣ型肝炎の治療などを含む。高濃度の胆汁酸は、Ｃ型肝炎ウイルスの増殖を著しく阻害する。
【００１３】
ＵＤＣＡの親水性性質は、肝の壊死炎症性疾患の細胞保護を付与することができる。また、ＵＤＣＡは、慢性肝炎での肝損傷のアミノ転移酵素及び胆汁停滞酵素指数を有意に向上させ、アルコール性脂肪肝を緩和させる。胆汁塩欠乏症及びこれにより減少した胆汁でのコレステロール溶解性は、コレステロール胆石の発病機序の役割を担当する。
【００１４】
胆汁酸は、心臓及び胃腸管に影響を及ぼすことを含む、その他の多数の疾患状態を治療するときの重要な治療的価値を有することもある。例えば、ＵＤＣＡは、全身性血管床（systemic  vascular  bed）に対する血管拡張効果を有するが、肺血管機能や心臓機能を変化させない。胃腸管に関して、胆汁酸は、実質的にヘリコバクタ・ピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）の増殖を阻害する。
【００１５】
治療上の活性剤として、そして、担体及び／またはアジュバントとしての胆汁酸の潜在的に価値のある医薬的用途にもかかわらず、胆汁酸の商用的用途は、錠剤、カプセル及び懸濁剤である胆汁酸の固体形態を有する薬剤学的処方に制限される。これは、約ｐＨ１〜８の水性媒質中での胆汁酸の不溶性に起因する。また、これは、胆汁の非常に苦い味と、数時間持続する同等な苦い後味に起因する。少ない利用可能な水溶性投薬形態は、不安定であり、ｐＨ制御及び維持の問題点から使用での制限を有する。さらに、胆汁酸の一部の市販の薬剤学的投薬処方は、不充分な生体利用率を有すると報告されている。これは、固体の胆汁酸処方でも同様である。
【００１６】
したがって、（液体）であるか、または、透明な水溶液を形成する（固体である）液体及び固体胆汁酸処方に対する必要性が生じてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
胆汁酸組成物は、乾燥または固体形態で保存または投与されることが好ましい。したがって、本発明は、水にさらしたとき、透明なまたは粒状物のない溶液を形成する胆汁酸の乾燥または固体製剤（或いは剤形）に関するものである。本発明の乾燥または固体形態は、胆汁酸の透明なまたは粒状体のない溶液（”母液”）から製造される。また、本発明は、この乾燥または固体形態を製造および／または可溶化させる方法に関するものである。これら剤形の利点は、胆汁酸の改善された生体利用率、血漿生体利用率及び吸収性を含む。本発明の剤形の付加的な利点は、１以上の薬剤学的化合物の改善された生体利用率、血漿生体利用率及び吸収性を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
一部の好ましい実施形態において、本発明の乾燥または固体製剤は、水にさらされて（１）胆汁酸、それらの誘導体、それらの塩またはそれらとアミンとのコンジュゲート、（２）水及び（３）胆汁酸とでんぷん転化物が、選択されたｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも溶液状態になるように充分な量の水可溶性でんぷん転化物を含む溶液となる。一部の好ましい実施形態によると、本発明の乾燥または固体製剤は、水にさらされて（１）胆汁酸、それらの誘導体、それらの塩またはそれらとアミンとのコンジュゲート、（２）水及び（３）胆汁酸と多糖類が、選択されたｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも溶液状態になるように充分な量の水可溶性非でんぷん多糖類及び水可溶性でんぷん転化物を含む溶液となる。
【００１９】
本発明の乾燥または固体形態は、水にさらされて耐性マルトデキストリン、水可溶性人参抽出物、薬剤学的適正量の薬剤学的化合物、水可溶性ビスマス化合物またはこれらの組み合わせをさらに含む溶液になることができる。前記溶液が上記のような物質を１種以上含む場合、この溶液組成物は、これら物質が確実に溶液状態を保つよう調整されることができる。
【００２０】
本発明の乾燥または固体製剤は、崩壊剤を１種以上含むことができる。本発明の一部の実施形態において、胆汁酸組成物の溶液処方は、投与後、その乾燥形態の破壊または崩壊を容易にするために崩壊剤を含む。本発明の溶液のｐＨは、高出力超音波処理下、酸により調整されても良い。本発明の一部の非制限的な実施形態において、高出力超音波処理は、乾燥または固体胆汁酸製剤の溶解化を加速させる。
【００２１】
本発明の乾燥または固体形態は、透明なまたは粒状物のない母液から製造される。本発明の一部の実施形態において、胆汁酸組成物の溶液剤形から誘導された乾燥形態は、流動床乾燥手法から発展した造粒化方法によって顆粒化される。この方法において、可溶性繊維溶液（顆粒化溶液）は、懸濁状態の乾燥形態中にまたはその乾燥形態上に噴射された後、浮遊する空気中で迅速に乾燥される。
【００２２】
本発明の一部の実施形態において、（１）胆汁酸、それらの誘導体、それらの塩またはそれらとアミンとのコンジュゲート、（２）水及び（３）胆汁酸成分と炭水化物が、選択されたｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも溶液状態になるように充分な量の炭水化物を含み、前記炭水化物は、水可溶性でんぷん転化物と水可溶性非でんぷん多糖類の組合物である組成物が提供される。可溶性非でんぷん多糖類と高分子量でんぷん転化物の両方を含有する実施形態において、それぞれの量は、これらが一緒に組成物に配合される場合、胆汁酸成分、高分子量でんぷん転化物、可溶性非でんぷん多糖類、及びもし存在するなら薬剤学的化合物が、選択されたｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも溶液状態になるのに充分であればよい。
【００２３】
本発明の一部の実施形態において、薬剤の反応または効能の強度を増加させる併用療法組成物が提供される。このような組成物は、低い投薬量の薬剤学的化合物の投与を許容し、異なる地点で複合疾患を攻撃し、薬剤学的化合物の吸収を変更及び／または除去することができる。このような組成物は、薬剤の毒性及び／または副作用の減少をもたらすか、減少に寄与する。
【００２４】
一部の実施形態において、本発明の胆汁溶液は乾燥されている。また、本発明は更に、凍結乾燥、蒸発または当業界で知られた脱水のその他の任意の手法によって胆汁酸組成物の溶液処方から誘導された乾燥形態に関するものである。前記溶液は、部分的に乾燥されて半固体形態を生産することができる。また、前記溶液は、完全に乾燥されて固体、粉末及び顆粒を生産することもできる。水溶液の乾燥形態は、実質的に水を含まないこともある。乾燥形態は、流動法、トレイ法、噴霧法または凍結法によって乾燥されることもある。また、乾燥形態は、乾燥投薬形態で直接投与したり、または、投与前に水と配合させてもよい。
【００２５】
また、本発明は更に、本発明の組成物の投与を含むヒトまたは動物疾患を治療または予防する方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明は、（ｉ）可溶性胆汁酸、水可溶性胆汁酸誘導体、胆汁酸塩、またはアミンとコンジュゲートされた胆汁酸からなる群から選択される１種以上の胆汁酸（集合的に”胆汁酸”という）、（ｉｉ）水及び（ｉｉｉ）所望のｐＨ範囲内の如何なるｐＨでも沈殿物を形成しない溶液を生成するのに充分な量の１種以上の水可溶性でんぷん転化物または水可溶性非でんぷん多糖類を含む水溶液に関するものである。
【００２７】
前記組成物は、それ自体で薬剤学的有効性を有する胆汁酸またはその塩を含有する。本発明の処方は、所望のｐＨ範囲で本発明の組成物に溶解された状態である薬剤学的物質の輸送のための担体、アジュバントまたは増強剤として作用する。本発明の一部の実施形態において、非−胆汁酸薬剤は、必ずしも溶液状態である必要なしに用いられる。
【００２８】
本発明の利点は、胆汁酸及び炭水化物が、酸性からアルカリ性までの如何なるｐＨでも沈殿することなく溶液状態にある点にある。胆汁酸の水溶液系は、沈殿物または粒子が全くない。本発明の他の利点は、５０℃で保存する加速条件下で７ケ月間観察した後にも、強酸またはアルカリの添加後に透明性、色または臭いの変化などの物理的外観の変化がないことに立証された点にある。
【００２９】
本発明の一部の実施形態において、胆汁酸の水溶液系は、経口投与されて胃腸管を通して移動するとき、酸性胃液にさらされ、腸のアルカリ性環境にさらされても胆汁酸が固形物として沈殿されることがない。これら剤形は、胃腸管内で変化していない胆汁酸溶液系が効果的かつ完全に吸収されることを証明している。
【００３０】
本発明によると、胆汁酸溶解度（例えば、沈殿や物理的外観の変化）は、任意の胆汁酸のカルボキシル酸側鎖がプロトン化（非イオン化）されるか、イオン化されるか、または、単純にカルボキシル酸であるかによって影響を受けない。胆汁酸カルボキシル酸側鎖のイオン化状態は、これら水溶液系において胆汁酸によるミセル形成の能力に大きな影響を及ぼす。本発明の一部の実施形態において、そのイオン化状態は、治療上活性剤として、薬物のアジュバントとして、薬物の担体として、または薬物溶解度の増強剤としてこれら水溶液系を使用するために、薬物と一緒に胆汁酸のミセル形成を制御するようにｐＨを調製することで操作される。これら水溶液系は、長期間の経過後であっても、沈殿または物理的外観が低下するという短所なしに、所望のｐＨを有する経口消費剤、浣腸剤、口腔洗浄剤、うがい剤、鼻腔製剤、耳製剤、注射剤、洗浄剤、局所皮膚製剤、その他の局所製剤及び化粧製剤のために製造される。
【００３１】
可溶性胆汁酸は、任意の類型の水可溶性胆汁酸である。胆汁酸塩は、任意の胆汁酸の水可溶性塩である。本発明の可溶性胆汁酸誘導体は、対応する非誘導体化胆汁酸と同様に、水溶液に可溶性であるか、この非誘導体化胆汁酸より水溶液中により可溶性である誘導体である。胆汁酸誘導体は、限定されるものではないが、胆汁酸のヒドロキシル基またはカルボキシル酸基を、他の作用基、これらに制限されないものではないが、ハロゲン及びアミノ基とした誘導体を含む。胆汁酸の水性溶解塩は、上述した胆汁酸とアミン、これらに限定されることはないが、トリエンチン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミンなどの脂肪族遊離アミン類；アルギニン、リシン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸；Ｄ−グルカミン、Ｎ−アルキルグルカミンなどのアミノ糖類；コリンなどの４次アンモニウム誘導体；ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、ピペリジン、Ｎ−アルキルピペリジン、モルホリン、Ｎ−アルキルモルホリン、ピロリジンなどの複素環式アミン；トリエタノールアミン及びトリメタノールアミンなどのアミンとの反応によって形成される。本発明によると、可溶性胆汁酸塩として、胆汁酸の水可溶性金属塩または水可溶性Ｏ−スルホン化胆汁酸などが挙げられる。
【００３２】
本発明の胆汁酸は、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、７−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸およびステロイド核にあるヒドロキシル基またはカルボキシル酸基でのそれらの誘導体からなる群から選択される。また、本発明の胆汁酸は、一次、二次及び三次胆汁酸から選択される。
【００３３】
ＵＤＣＡは、実質的にｐＨ＜７で不溶性である。ＵＤＣＡのｐＫａは５．１で、そのプロトン化形態の溶解度は９μｍｏｌ／Ｌである。溶液処方中のＵＤＣＡの溶解度は、元のＵＤＣＡの溶解度のほぼ３０，０００倍に相当する約１００ｍｇ／ｍＬである。したがって、本発明の主な利点は、溶液中の可溶化胆汁酸の伝達によって、他の製剤を遥かに超える胆汁酸（胆汁、血液など）の高い生体内レベルが達成される点にある。したがって、胆汁酸の治療能力は、既存の剤形より、全身供給によって各病巣で高濃度の適切な胆汁酸によって一層充分に達成される。胆汁が不完全に徐々に可溶化される既存の剤形によって得られる胆汁酸の生体内レベルは低くなる。さらに、その低い吸収性及び腸肝循環作用は、血液中のＵＤＣＡなどの治療上活性胆汁酸が検出できないことの原因となる。胆汁酸は、本発明の剤形に完全に溶解されるので、より低い容量が投与される場合も一層高い生体内胆汁酸レベルが達成される。
【００３４】
本発明の一部の実施形態においては、複数の胆汁酸が単一処方に用いられる。疎水性活性が異なる２種以上の胆汁塩の混合物は、中間の疎水性活性を有する単一胆汁塩として作用することができる。その結果、２種以上の胆汁塩の混合物は、個別の胆汁酸より増加した洗浄剤特性や低い毒性などの独特の生理的利点を有する。
【００３５】
本発明に適切に用いられる炭水化物は、水可溶性でんぷん転化物及び水可溶性非でんぷん多糖類を含む。水可溶性でんぷん転化物は、多様なｐＨ条件下でのでんぷんの部分的または不完全な加水分解から得られる。また、これらは、約４〜４０のデキストロース当量（ＤＥ）を有する。ＤＥは、でんぷん重合体の加水分解程度の定量的な尺度である。これは、デキストロース標準１００と還元力を比較し、測定される。ＤＥが高いほど、でんぷん加水分解度が大きいことを意味する。産物が更に加水分解される（高くなる）ことで、平均分子量が減少する。非制限的な例としては、マルトデキストリン、デキストリン、液体グルコース、コーンシロップ固形分（液体グルコースの乾燥粉末）及び可溶性でんぷんが挙げられるが、マルトデキストリンまたはコーンシロップ固形分であることが好ましく、このうちコーンシロップ固形分であることが最も好ましい。本発明の目的のために、”コーンシロップ”という用語は、コーンシロップと液体グルコースの両方を全て含む。水可溶性非でんぷん多糖類は、グアーガム、ペクチン、オオバコ、オートガム、ダイズ繊維、オーツ麦、コーン皮、セルロース及びふすまなどの水可溶性繊維である。
【００３６】
本発明に用いられる高分子量水可溶性でんぷん転化物の量は、少なくとも所望の濃度で、そして、所望のｐＨ範囲内で選択された胆汁酸塩に可溶性を付与するのに必要な量である。本発明の水溶液剤形から胆汁酸の沈殿を防止するために必要なマルトデキストリンの近似的な最小量は、そのＤＥ値に依存する。本発明の好ましい実施形態において、本発明の水溶液処方から胆汁酸の沈殿を防止するために必要な、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１５０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）  Ｍ１８０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２００、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２５０（コーンシロップ固形分）、液体グルコース及び可溶性でんぷんなどの１５〜２５のＤＥ値を有するマルトデキストリンの近似的な最小量は、胆汁酸０．２ｇであるＣＤＣＡに対して約３０ｇ、ＵＤＣＡに対して約５ｇ、７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）に対して約１２ｇ、コール酸に対して約１０ｇ、デオキシコール酸に対して約５０ｇ、ヒオデオキシコール酸に対して約３．５ｇである。本発明の好ましい実施形態において、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００などのマルトデキストリン（ＤＥ５−１０）の近似的な最小量は、胆汁酸０．２ｇであるＣＤＣＡに対して約１８ｇ、ＵＤＣＡに対して約３ｇ、７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）に対して約７ｇ、コール酸に対して約６ｇ、デオキシコール酸に対して約３０ｇ、ヒオデオキシコール酸に対して約２．１ｇである。
【００３７】
耐消化性マルトデキストリンは、水可溶性食餌繊維である。この耐可溶性マルトデキストリンは、コーンスターチから通常のアルファ−１，４グルコース結合の一部をランダム１，２−、１，３−及び１，４−アルファまたはベータ結合で意識的に変換させ生成する（従来のマルトデキストリン製造工程と類似している）。ヒトの消化系は、アルファ１，４−結合のみを効果的に消化させ、他の結合が消化に対する耐性のある分子を与える。したがって、生成された他の結合は、小腸で吸収されずに大腸まで通過する。この耐性マルトデキストリンは、大腸で部分的に発酵され、用いられない分画を分泌させる。この水可溶性マルトデキストリンは、正常の健康なレベルの血清コレステロール、血液トリグルセリド、血液グルコースレベル、腸の規則性及び腸内微生物叢を維持することを助ける。本発明の一部の実施形態において、溶液処方は、水可溶性の耐消化性マルトデキストリンを含むこともある。
【００３８】
本発明の一部の実施形態において、処方は、シクロデキストリンを含むこともできる。
【００３９】
薬物は、最も頻繁的には粉末、乾燥顆粒塊、錠剤及びカプセルなどの固体投薬形態によって経口投与される。前記固体投薬形態は、取り扱いを容易にし、物理的外観を強調し、安定性を向上させる。多くの場合において、薬物の溶解度及びその他の物理化学的特性は、固体投薬形態からの生理的有用性に影響を及ぼすものと知られている。乾燥形態は、可溶化を容易にする水可溶性胆汁酸、容易に可溶性の高分子量でんぷん転化物及び崩壊剤を含有する。胆汁酸の増大した溶解度は、増加した溶解速度をもたらす。その結果、吸収速度は、増加した溶解速度によって大きく増加される。
【００４０】
本発明の組成物は、投与後の乾燥または固体形態の分解または崩壊を容易にする崩壊剤をさらに含む。崩壊剤は、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、かんきつパルプ、カルボキシメチルセルロース、粘土類、セルロース類、アルギン類、ガム類、架橋重合体（クロスポビドン）、架橋セルロース（クロスカメロース）及び架橋でんぷん（ソジウムでんぷんグリコレート）などのでんぷん類である。崩壊機能は、膨潤よりむしろ毛細管作用に起因する。一般的に、前記水可溶性崩壊剤は、乾燥前に活性成分と混合されている。水不溶性崩壊剤の場合、乾燥状態の粉末配合物に５重量％のでんぷんが添加される。一層迅速な崩壊を望む場合、この量は、１０または１５％まで増加される。２〜４％のソジウムでんぷんグリコレートは３０秒以下で７倍〜１２倍に膨潤され、クロスカメルロースは１０秒以下で４倍〜８倍に膨潤される。
【００４１】
二酸化炭素の放出は、胆汁酸組成物の溶液処方から由来した乾燥形態の迅速な溶解を起こすのに有効な方式である。重炭酸ナトリウムと酒石酸またはクエン酸などの酸味料との混合物を含有する乾燥形態は、水に添加される場合、泡が生じるはずである。重炭酸ナトリウムの量は、胆汁酸の量の約１０倍である。酸味料の量は、重炭酸ナトリウムの量の２０％以上である。充分な酸が添加されると、水中への溶解が迅速かつ完全になった場合、中性または弱酸性反応を起こすようになる。
【００４２】
また、本発明は、胆汁酸組成物から由来した溶液処方の製造に関するものである。約６０℃で加熱または加熱しない状態の高出力超音波処理は、本発明の乾燥または固体製剤を可溶化させるのに有用である。高出力超音波処理システムは、溶液剤形を製造する間、沈殿された化合物を溶液中に流し戻すために用いられる。超音波時間、パワー及び振幅の効果は、溶液中に化合物を流し戻すよう最適化される。２０ｋＨｚの音響エネルギーを発生させる０〜１１５０ワットの超音波機が、本発明の透明な水溶液を形成するために用いられるであろう。
【００４３】
乾燥形態は、湿式造粒化、乾式造粒化及び流動床造粒化によって母液から製造される。各成分が充分な固有の結合性や凝集性を有する場合、乾式造粒化法（スラッギング）が顆粒製造に用いられる。湿式及び乾式造粒化の一般的な段階は、称量、混合、造粒化（スラッギング）及びスクリーニングである。流動床造粒化は、懸濁された粒子層中に、または、その上に造粒化溶液または溶媒を噴射した後、浮遊する空気中で迅速に乾燥させることで行われる。これら方式において、母液から誘導された乾燥形態である懸濁粒子は、腸溶重合体を含有する造粒化溶液または溶媒によってコーティングされても良い。腸溶重合体は、６以上のｐＨで腸溶コーティングとして効果的に機能するセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸−メタシル酸（ｍｅｔｈａｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）エステル共重合体、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を含む。これら腸溶重合体を有する造粒形態は、胃ではそのまま残存するが、一旦腸及び大腸に到達すると活性成分を溶解及び放出させるはずである。
【００４４】
ペレット化形態である球形化は、湿式造粒化または流動床造粒化から球形粒子（球体）を形成することを意味する。５００ミクロン〜１２ｍｍ直径範囲の棒状の円周断片は、圧出器を通して製造される。圧出後、断片をマルメライザー（Marumerizer）に置き、これらを回転板上で遠心力及び摩擦力によって球体に定形化する。ペレットは、乾燥された後でコーティングされる。本発明の一部の実施形態において、胆汁酸組成物の溶液剤形の乾燥形態は、球形化過程によって製造された後、腸溶重合体によってコーティングされる。
【００４５】
剤形がその胆汁酸、でんぷん転化物、可溶性非でんぷん多糖類またはその薬剤学的化合物を沈殿させない選択されたｐＨ範囲は、水系で得られるｐＨレベルの如何なる範囲でもある。この範囲は、約ｐＨ１〜ｐＨ１４であることが好ましく、約ｐＨ１〜ｐＨ１０であることが一層好ましい。さらに、前記範囲は、投与方法によって薬剤学的剤形が製剤から溶液状態に維持され、体内に投与されて吸収されるのに充分な水系で得られる任意の下位セットのｐＨレベルである。本発明の一部の実施形態において、胆汁酸は、酸性条件下で胆汁酸の一般的な不溶性にもかかわらず、遊離胆汁酸として酸性条件下で溶解された状態にある。本発明の一部の実施形態において、この組成物は、薬剤学的製剤が口腔、胃または腸で優勢なｐＨレベルで沈殿されることなく、溶液状態に置かれる薬剤学的剤形として用いられる。
【００４６】
本発明は、広い範囲の薬剤学的物質の用途を想定する。非制限的な例としては、ホルモン、ホルモン拮抗剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症薬物、免疫活性薬物、抗新生物性薬物、抗生物質、抗炎症剤、交感神経興奮剤、抗感染薬、抗腫瘍剤及び痲酔剤を含む。さらに、非制限的な例としては、胃腸管、肝、心血管系及び呼吸系統を標的とするか、影響を及ぼす薬物を含む。さらに、薬剤学的化合物の非制限的な例としては、インシュリン、リルゾール、ヘパリン、カルシトニン、アンピシリン、オクトレオチド、クエン酸シルディナフィル、カルシトリオール、ジヒドロタキステロール、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラザドン、アシクロビル、アマンタジン・ＨＣｌ、リマンタジン・ＨＣｌ、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ディダノシン、ファムシクロビル、フォスカルネットナトリウム（foscarnet  sodium）、フルオロウラシル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、バラシクロビル・ＨＣｌ、ザルシタビン、ジドブジン、インディナビル・Ｈ２ＳＯ４、リトナビル、ネルフィナビル・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、サクイナビル・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｄ−ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィンレバミソール、ＤＴＣ、イソプリノシン、メチルイノシンモノフォスフェート、ムラミールジペプチド、ジアゾキシド、ヒドララジン・ＨＣｌ、ミノキシジル、ジピリダモール 、イソクスプリン・ＨＣｌ、ナイアシン、ナイリドリン ・ＨＣｌ、フェントラミン、ドキサゾシン・ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、プラゾシン・ＨＣｌ、テラゾシン・ＨＣｌ、クロニジン・ＨＣｌ、ニフェジピン、モルシドミン、アミオダロン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、イスラジピン、ベプリジル、イソソルビド・ジニトレート、ペンタエリスリトール・テトラナイトレート、ニトログリセリン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ミソプロストル、スクラルフェート、メトクロプラミド・ＨＣｌ、エリスロマイシン、ビスマス化合物、アルプロスタジル、アルブテロール、ピルブテロール、テルブタリン・Ｈ２ＳＯ４、サルメテロール、アミノフィリン、ダイフィリン、エフェドリン、エチルノルエピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、ｎ−ドクロミル、オクストリフィリン、テオフィリン、ビトルテロール、フェノテロール、ブデソニド、フルニソリド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、コデイン、硫酸コデイン、リン酸コデイン、デキストロメトルファン・ＨＢｒ、トリアムシノロン・アセトニド、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、クロモグリク酸ナトリウム、臭化イプラトロピウム、ネドクロミルナトリウムベンゾエート、ジフェンヒドラミン・ＨＣｌ、ヒドロコドン・二酒石酸塩、メタドン・ＨＣｌ、硫酸モルヒネ、アセチルシステイン、グアイフェネシン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸カリウムアンチモン、��リセリン、抱水テルピン、パルミチン酸コルホスセリル、アトロバスタチン・カルシウム、セリバスタチン・ナトリウム、フルバスタチン・ナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン・ナトリウム、シンバスタチン、ピクロリザクロア（Picrorrhazia  kurroa）、アンドログラフィスパニクラタ、モリンガオレイフェラ、アルピッツァレベック（albizzia  lebeck）、アドハトーダバシカ、クルクマ・ロンガ（curcuma  longa）、苦瓜（momordica  charantia）、ギムネマシルベスタ（gymnema  sylvestre）、ターミナリアアルジュナ（terminalia  arjuna）、アザデラクチャインディカ、ティノスポリアコルディフォリア（tinosporia  cordifolia）、メトロニダゾール、アムホテリシンＢ、クロトリマゾール、フルコナゾール、ハロプロジン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、テルビナフィン・ＨＣｌ、エコナゾール・ＨＮＯ３、ミコナゾール、ニスタチン、オキシコナゾール・ＨＮＯ３、スルコナゾール・ＨＮＯ３、セチリジン・２ＨＣｌ、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コーチゾン、カテキン及びその誘導体、グリシルリジン、グリシルリジン酸、ベタメタゾン、酢酸ルドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ソマトスタチン、リスプロ、グルカゴン、プロインシュリン、不溶性インシュリン、アカルボース、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブライド、メトホルミン・ＨＣｌ、レパグリニド、トルブタミド、アミノ酸、コルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、トリエンチン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、Ｎ−アセチルシステイン、ラザロイド類、Ｕ７４３８９Ｆ及びＵ７４００６Ｆなどの２１−アミノステロイド、カタラーゼ（ＣＡＴ）、プトレシン−変性カタラーゼ（ＰＵＴ−ＣＡＴ）、エストロゲン、アルファ−リポ酸、セレギリン、デスフェリオキサミン（desferrioxamine）、ｄ，ｌ−ペニシラミン、アルファ及びベータ−カロチン、レチノール、セレニウム、銀杏（gingko  Biloba）、リルゾール、フルピルチン、ピフィスリン−アルファ（pifithrin-alph  a）、ＣＧＰ３４６６Ｂ／ＴＣＨ３４６、ＣＰＩ−１１８９、ＣＥＰ−１３４７及びコエンチームＱ１０が挙げられる。
【００４７】
また、本発明の胆汁酸組成物は、人参を含むことができる。人参は、ビタミンＡ、Ｂ−６及びミネラルである亜鉛を含有し、これは、防御システムを作用させるのに必要な胸腺ホルモンの生産を助ける。人参の主な活性成分は、”ジンセノサイド”と呼ばれる２５以上のトリテルペノイドグリコシドである。これらステロイド類似成分は、人参がストレス作用に均衡をなして対応できるようにする適応原的（adaptogenic）性質を提供する。グリコシドは、物理的、化学的または生物学的ストレスに反応して副腎に作用し、副腎肥大症及び過剰のコルチコステロイド生産を防止することを助けるものと示される。人参の薬物動態学的効果はＣＮＳで、そして、心血管系、内分泌系及び免疫系で立証されている。また、人参及びその構成成分は、抗新生物、ストレス解消及び抗酸化活性を有すると言われている。また、これは、多くの活性成分を有する薬用植物であり、多くの研究から人参が有利な効果を有することが立証されている。人参は、反応または効能の強度を増加させ、個別の毒性を減少させ、好ましくない作用を相殺させ、長期間の吸収を変更するように、多様な漢方薬による併用効果が立証されている。
【００４８】
人参の薬理学的効果はＣＮＳで、そして、心血管系、内分泌系及び免疫系で立証されている。また、人参及びその水可溶性構成成分は、抗新生物、ストレス解消及び抗酸化活性を有すると言われている。本発明の一部の実施形態において、溶液剤形は、水可溶性人参（白人参及び赤人参）抽出物を含む。
【００４９】
したがって、本発明は、広範囲な薬剤学的物質の用途を想定する。本発明の剤形において、可溶性および／または可溶性状態である如何なる薬剤学的物質も用いられる。前記処方における追加的な薬剤学的化合物と一緒に、溶液中の胆汁酸は、任意の治療上活性剤の溶解度のためのアジュバント、担体または増強剤として作用する。これらの例としては、インシュリン（ｐＨ７．４〜７．８）、ヘパリン（ｐＨ５〜７．５）、カルシトニン、アンピシリン、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、硫酸ネオマイシン（ｐＨ５〜７.５）、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラザドン、リバビリン、パクリタキセル及びその誘導体、レチノール及びトレチノインなどが挙げられるが、これらに制限されることはない。これらは、酸及び／またはアルカリで可溶性かつ安定的であり、必要な場合、本発明における胆汁酸の所定濃度の水溶液処方内に添加される。ある種の治療的活性物資、限定されるものではないが、メトホルミンＨＣｌ（ｐＨ５〜７）、ラニチジンＨＣｌ、シメチジン、ラミブジン、セチリジン２ＨＣｌ（ｐＨ４〜５）、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラザドン、リバビリン及びデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、コーチゾン、ナイアシン、タウリン、ビタミン、自然産アミノ酸、カテキン及びその誘導体、グリシルリザル抽出物（glycyrrhizal  extract）、その主成分であるグリシルリジン及びグリシルリジン酸、そして、水可溶性ビスマス化合物（例えば、ビスマスナトリウム酒石酸塩）など、酸及び／またはアルカリに可溶性で安定的な任意の治療上活性剤は、必要によって、本発明のウルソデオキシコール酸を含有する水溶液投薬処方に添加される。
【００５０】
本発明によると、ビスマス化合物は、ビスマスイオンとキレートとの間の水可溶性反応生成物を含む。このキレートの非制限的な例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸 乳酸及びエデト酸（eidetic  acid）などが挙げられる。また、非制限的な例としては、クエン酸ビスマス、硫酸ビスマス、酸化窒酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次サリチル酸ビスマスまたは次没食子酸ビスマスが挙げられる。
【００５１】
本発明は、ｐＨ調整剤の用途を想定する。非制限的な例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＣＨ３ＣＯＯＨ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、リン酸塩及びエデト酸またはアルカリ類が挙げられる。
【００５２】
本発明の一部の実施形態において、前記処方は、ヒトの疾患または哺乳動物の疾患を治療するのに用いられる。本発明は、胃腸障害、肝疾患、胆石または高脂血症の治療を想定する。肝疾患の非制限的な例としては、アルコール−誘発肝疾患と非アルコール−誘発肝疾患を含む。胃腸障害の非制限的な例としては、慢性胃炎、逆流性胃炎及び消化潰瘍疾患を含む。非アルコール−誘発肝疾患の非制限的な例としては、原発性胆汁性肝硬変、急性及び慢性肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性活動性肝炎及び肝での脂肪過剰蓄積を含む。また、本発明は、ウイルス疾患、細菌性疾患または真菌疾患の治療を想定する。本発明の一部の実施形態において、処方は、ヘリコバクタ・ピロリ感染を治療及び／または撲滅するために投与される。本発明の一部の実施形態において、処方は、Ｃ型肝炎ウイルス感染、Ａ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザ、第１型パラインフルエンザ、センダイ（sendai）、風疹及び仮性光犬病ウイルス（Pseudorabies  virus）を治療及び／または撲滅するために投与される。本発明の一部の実施形態において、剤形は、急性または慢性炎症性疾患を治療するために投与される。炎症性疾患の非制限的な例としては、気管支炎、慢性咽頭炎及び慢性へんとう炎を含む。本発明の一部の実施形態において、剤形は、高コレステロール血症を治療するために投与される。
【００５３】
本発明の一部の実施形態において、処方は、液体、固体、粉末または錠剤として投与されるように変形される。本発明の一部の実施形態において、前記処方は、シロップ、濃厚シロップまたはペーストからなる。シロップの非制限的な例は、マルトデキストリンの濃度が１．０ｋｇ／Ｌ未満であるマルトデキストリン溶液である。濃厚シロップの非制限的な例は、マルトデキストリンの濃度が１．０ｋｇ／Ｌ以上、１．２ｋｇ／Ｌ以下であるマルトデキストリン溶液である。ペーストの非制限的な例は、マルトデキストリンの濃度が１．２ｋｇ／Ｌより高いマルトデキストリン溶液である。
【００５４】
本発明の水溶液は乾燥されていてもよい。本発明の目的のために、本発明による”一次”水溶液胆汁酸投薬処方は、胆汁酸またはその塩、及び炭水化物の水との元の組み合わせによって生産される。これは、各成分の同時または段階的な組み合わせによって製造される。これに対し、”二次”水溶液胆汁酸投薬処方は、予め共溶解された胆汁酸及び炭水化物を含む粉末または固体から製造された溶液である。したがって、二次水溶液胆汁酸投薬処方は、少なくとも水が添加、除去及び再添加される点で異なる。
【００５５】
本発明の一部の実施形態において、一次水溶液胆汁酸投薬処方は、噴霧乾燥によって乾燥される。噴霧乾燥は、高度に分散された液体と充分の体積の熱気を送り込み、蒸発と、液滴を乾燥させる段階とから構成される。供給液体は、ポンプで注入可能であり、噴霧可能な溶液、スラリー、シロップまたはペーストである。液体供給は、加温ろ過空気流中に噴射される。空気は、蒸発用の熱を供給し、乾燥された産物を収集器に搬送し、次に、空気は、水分と一緒に排出される。噴霧乾燥された粉末粒子は、均質であり、形状が略球形であり、大きさはほぼ均一であり、しばしば中空状態である。後者の特徴は、溶液の迅速な速度と一緒に低い体積密度をもたらす。この過程は、一つの物質を他の物質上にコーティングして内部物質を保護するか、その放出速度を制御するために有用である。例えば、水溶液胆汁酸投薬処方の乾燥形態は、可溶化ＵＤＣＡの大腸伝達のために腸溶重合体で被覆される。脱水は、凍結乾燥、蒸発または当業界で知られたその他の任意の脱水手法によって行われることもある。
【００５６】
得られた乾燥形態、例えば粉末または固体は、直接投与されるか、または、水と再配合されて二次の透明な水溶液胆汁酸投薬処方を形成することができる。二次水溶液胆汁酸投薬処方、すなわち、乾燥形態から製造されたものは、実質的に一次剤形と同一の性質を有する。
【００５７】
本発明は、一次及び二次胆汁酸水溶液のみならず、乾燥形態に薬剤などの添加剤を添加することも想定する。乾燥形態で投与された場合、その乾燥された物質は、１種以上の希釈剤、潤滑剤、結合剤、充填剤、薬物、崩壊剤またはその他の添加剤と配合させてもよい。上記のようにして、前記乾燥形態は、散剤、顆粒、丸剤、錠剤またはカプセルで構成される。
【００５８】
本発明の投薬処方の安定性は、種々のｐＨ及び温度レベルで、可溶性胆汁酸、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び水を含む製剤について、時間経過による当該胆汁酸の濃度を測定することで評価された。安定性試験は、通常の条件および加速条件下、種々のｐＨ条件でＨＰＬＣ及び光学顕微鏡によって行われた。各胆汁酸のための濃度分析を含む溶液安定性試験は、次のＨＰＬＣによって行われた。溶離溶剤は、ｐＨ３．０１の、５５：４５の比の０．０２Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：アセトニトリルで、その流量は０．８ｍＬ／分、注入体積は２０μｌであり、検出波長は１９５ｎｍであった。各胆汁酸の滞留時間は、必要によって、複数の胆汁酸を有するサンプルに存在する各胆汁酸の個別分析ができるように調整される。表には、３回の試験での胆汁酸塩の濃度と、それらの平均値が各列に記録されている。百分率は、初期濃度と比較して、所定時間の間培養した後の胆汁酸塩の相対濃度を示す。
【００５９】
薬剤学的組成物を試験するための加速条件は、既に公知されている（文献［Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ  ｅｄ．，ｐ．６４０］を参照）。これら全ての安定性試験結果は、ＨＰＬＣによって測定された胆汁酸の濃度が種々のｐＨレベルで時間経過によって評価できるほどに変化しない点で申し分がない結果であった。したがって、実施例の処方は、市販の液体投薬形態を製造するのに適している。特に、胆汁酸が含有された全ての溶液処方は、試験期間にかけて沈殿がなく、物理的外観の変化がないので、安定性試験で優れた結果を示した。一部の処方は、２年にかけて安定的に維持される。
【００６０】
安定性試験は、実施例ＩＶによる水可溶性ＵＤＣＡ、分岐鎖アミノ酸（ロイシン、 イソロイシン、バリン）及びマルトデキストリンの混合物を含む水溶液処方に対しても行われた。この処方は、胆汁酸が治療上活性剤として、アジュバントまたは担体、薬剤学的活性剤及び溶解度増強剤として機能する典型的な溶液処方である。この試験結果によると、透明度変化、変色または沈殿がなかった。また、加速条件（例えば、５０℃で培養）下でｐＨ１、３、５、７、９または１０などの多様なｐＨ条件でＨＰＬＣによって調査した場合、ＵＤＣＡまたは分岐鎖アミノ酸の劣化から検出可能な不純物がなかった。
【００６１】
本発明による水溶液処方は、塩酸溶液中で安定的で可溶性である治療上及び化学的活性剤の添加にもかかわらず、促進条件下、種々のｐＨ条件で物理的にまたは化学的に変化しなかった。したがって、これら水溶液系は、治療上活性である胆汁酸及び／または薬物の伝達のための非常に価値ある薬剤学的投薬処方である。薬物（薬剤学的化合物）伝達製剤において、任意の特定モードの作用に制限されることなく、胆汁酸は、アジュバント、担体または溶解度増強剤（例えば、ミセル形成）として機能することもできる。
【実施例】
【００６２】
安定性試験は、３種の異なる水溶液系に対して行った。第一に、実施例Ｉに従い、胆汁酸及び高分子量水可溶性でんぷん転化物を配合した水溶液で試験した。その結果を、表１Ａ及び表１Ｂに表示した。第二に、実施例ＩＩに従い、混合された胆汁酸及び高分子量水可溶性でんぷん転化物を配合した水溶液で試験した。その結果を表２に表示した。第三に、実施例ＩＶに従い、胆汁酸、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び分岐鎖のアミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、バリンまたは分岐側鎖を有するその他のアミノ酸）を配合した水溶液で試験した。その結果を表３Ａ〜表３Ｆに表示した。
【００６３】
実施例Ｉ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）及び高分子量水可溶性でんぷん転化物によって製造された第１シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                          でんぷん転化物（最小量）
────────────────────────────────────
ＣＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約３０ｇ    
ＵＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約５ｇ    
ＫＬＣＡ２００ｍｇであれば                  約１２ｇ    
コール酸２００ｍｇであれば                  約１０ｇ    
デオキシコール酸２００ｍｇであれば          約５０ｇ    
ヒオデオキシコール酸２００ｍｇであれば      約３．５ｇ  
精製水（製造される総体積）                  １００ｍＬ
────────────────────────────────────
前記可溶性胆汁酸の一つを溶解させた水溶液（１００ｍＬ）を準備した。高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを約６０〜８０℃で攪拌してこれに溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、酸で調整して経口投薬剤形、局所製剤及び溶液を製造した。精製水を添加して総体積を１００ｍＬにした。本発明及び全ての実施例においては、精製水は、脱イオン水、蒸溜水または脱イオン−蒸溜水であるか、または、薬剤学的製剤に通常的に用いられる等級のものであれば何れでもよい。
これらの処方に基づいて、種々の濃度の任意の胆汁酸（または塩）及びそれらの対応する最小量のＤＥ１５〜２５を有する高分子量水可溶性でんぷん転化物（例えば、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１５０（ＤＥ＝１５）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１８０（ＤＥ＝１８）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２００（ＤＥ＝２０）、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２５０（コーンシロップ固形分；ＤＥ＝２５）、液体グルコース）または可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）を有する水溶液剤形を製造した。
【００６４】
実施例ＩＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）及び高分子量水可溶性でんぷん転化物によって製造された第２シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                        でんぷん転化物（最小量）
────────────────────────────────────
ＣＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約１８ｇ    
ＵＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約３ｇ    
ＫＬＣＡ２００ｍｇであれば                  約７．２ｇ    
コール酸２００ｍｇであれば                  約６ｇ    
デオキシコール酸２００ｍｇであれば          約３０ｇ    
ヒオデオキシコール酸２００ｍｇであれば      約２．１ｇ    
精製水（製造される総体積）                  １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
前記可溶性胆汁酸の一つを溶解させた水溶液（１００ｍＬ）を準備した。得られた溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口投薬剤形、局所製剤及び溶液を製造した。精製水を添加して総体積を１００ｍＬにした。
これらの処方に基づいて、種々の濃度の任意の胆汁酸（または塩）及びそれらの対応する最小量のＤＥ５〜１０を有する高分子量水可溶性でんぷん転化物（例えば、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００）または可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）を有する水溶液処方を製造した。
【００６５】
実施例ＩＩＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）及び高分子量水可溶性でんぷん転化物によって製造された第３シリーズの溶液処方は、ｐＨ６．５〜８で如何なる沈殿も示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                          でんぷん転化物（最小量）    
────────────────────────────────────
ＣＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約１５ｇ    
ＵＤＣＡ２００ｍｇであれば                  約１．５ｇ    
ＫＬＣＡ２００ｍｇであれば                  約３．６ｇ    
コール酸２００ｍｇであれば                  約３ｇ    
デオキシコール酸２００ｍｇであれば          約１５ｇ    
ヒオデオキシコール酸２００ｍｇであれば      約３．５ｇ    
精製水（製造される総体積）                  １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
前記可溶性胆汁酸の一つを溶解させた水溶液（１００ｍＬ）を準備した。得られた溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して注射用、大腸−特異的、局所及び点眼剤投薬形態を製造した。精製水または注射用水を添加して総体積を１００ｍＬにした。
これら処方に基づいて、種々の濃度の任意の胆汁酸（または塩）及びそれらの対応する最小量のＤＥ５〜１０を有する高分子量水可溶性でんぷん転化物（例えば、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００）または可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）を有する水溶液剤形を製造した。
【００６６】
実施例ＩＶ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び非でんぷん多糖類によって製造された第４シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                    ２００ｍｇ  ＫＬＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）
でんぷん転化物（最小量）        約２４ｇ（０．６ｇ〜７５ｇ）    
可溶性繊維                      ２０ｇ（５ｇ〜３０ｇ）    
精製水（製造される総容量）      １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＫＬＣＡを溶解させた水溶液（６０ｍＬ）を準備した。得られた溶液に高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して注射及び局所投薬剤形を製造した。次に、可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）及び耐可溶性マルトデキストリンを添加した。精製水または注射用水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
表１Ａは、実施例Ｉによって製造されたマルトデキストリンを含むＣＡ、７−ケトリトコール酸、ＣＤＣＡ及びＤＣＡの溶液処方のｐＨ７、５０℃での時間経過による安定性試験の結果を示す。胆汁酸の濃度はＨＰＬＣによって測定し、胆汁酸の０日目の濃度に対する百分率は、百分率と表示された列に記載した。
表１Ｂは、実施例Ｉによって製造された、マルトデキストリンを含むＣＡ、７−ケトリトコール酸、ＣＤＣＡ及びＤＣＡの溶液処方のｐＨ１０、５０℃での時間経過による安定性試験の結果を示す。
表２は、実施例ＩＩによって製造された、マルトデキストリンを含むＣＡ、７−ケトリトコール酸、ＣＤＣＡ及びＤＣＡの溶液処方のｐＨ１、５０℃での時間経過による安定性試験の結果を示す。
【００６７】
実施例Ｖ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び非でんぷん多糖類によって製造された第５シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                    ２００ｍｇ  ＵＤＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）
でんぷん転化物（最小量）        約５ｇ（０．２５ｇ〜７５ｇ）    
耐性マルトデキストリン          １５ｇ（５ｇ〜３０ｇ）    
精製水（製造される総容量）      １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡを溶解させた水溶液（１００ｍＬ）を準備した。得られた透明な液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投薬剤形を製造した。次に、耐可溶性マルトデキストリンを添加した。精製水または注射用水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
これら製法に基づいて、種々の濃度のＵＤＣＡ（または塩）及びそれらの対応する最小量のＤＥ５〜４０を有する高分子量水可溶性でんぷん転化物（例えば、 Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１５０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１８０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２００、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ２５０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ０４０、Ｍａｌｔｒｉｎ（登録商標）Ｍ１００、または耐可溶性マルトデキストリンを有する水溶液処方を製造した。
【００６８】
実施例ＶＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び人参抽出物によって製造された第６シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２００ｍｇ  ＵＤＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）    
でんぷん転化物（最小量）                約５ｇ（０．２５ｇ〜７５ｇ）    
水可溶性人参抽出物                      ２００ｍｇ（５０ｍｇ〜３ｇ）    
精製水（製造される総容積）              １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡを溶解させた水溶液（８０ｍＬ）を準備した。得られた透明な溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投薬剤形を製造した。次に、可溶性人参抽出物を添加した。精製水または注射用水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
これら製法に基づいて、種々の濃度のＵＤＣＡ（または塩）及びそれらの対応する最小量の高分子量水可溶性でんぷん転化物（ＤＥ５〜４０を有する）を有する水溶液処方を製造した。水可溶性人参抽出物には、赤人参及び白人参からの抽出物を含む。
【００６９】
実施例ＶＩＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び人参抽出物によって製造された第７シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２００ｍｇ  ＵＤＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）    
でんぷん転化物（最小量）      約５ｇ（０．２５ｇ〜７５ｇ）    
水可溶性人参抽出物            ２００ｍｇ（５０ｍｇ〜５ｇ）    
可溶性非でんぷん多糖類        ５〜２０ｇ    
精製水（製造される総容量）    １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡを溶解させた水溶液（８０ｍＬ）を準備した。得られた透明な溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を製造した。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投処方を製造した。次に、水可溶性人参抽出物及び可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）または耐可溶性マルトデキストリンを添加した。精製水または注射用水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
これら処方に基づいて、種々の濃度のＵＤＣＡ（または塩）及びそれらの対応する最小量の高分子量水可溶性でんぷん転化物（ＤＥ５〜４０を有する）を有する水溶液処方を製造した。水可溶性人参抽出物は、赤人参及び白人参からの抽出物を含む。可溶性繊維は、可溶性非でんぷん多糖類（例えば、グアーゴム、ペクチン、アラビアゴム）または耐可溶性マルトデキストリンであった。
図６は、実施例ＩＩＩによって製造された組成物のＵＤＣＡが完全に遊離ＵＤＣＡである場合に、それが示すＮＭＲスペクトラムである。すなわち、Ｃ−２４でのＵＤＣＡのカルボキシル酸は、遊離形態（Ｒ−ＣＯＯＨ）で、Ｃ−３及びＣ−７での二つのヒドロキシ基は、遊離形態（Ｒ−ＯＨ）である。
また、実施例ＩＩＩによって製造した組成物中のＵＤＣＡのＨＰＬＣプロファイル（図７）は、メタノールに溶解されたＵＤＣＡのプロファイル（図８）と類似している。このデータは、ＵＤＣＡ−複合化合物がないことを示す。ただ遊離ＵＤＣＡのみがある。非水性ＵＤＣＡ標準溶液は、メタノール１００ｍＬ中にＵＤＣＡ１００ｍｇを溶解させることで製造した。移動相としては、アセトニトリル５１、水４９及び酢酸１の混合物を使用した。
【００７０】
実施例ＶＩＩＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び分岐鎖アミノ酸（例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン）によって製造された第８シリーズの溶液処方は、試験された何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２００ｍｇ  ＵＤＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）    
でんぷん転化物（最小量）      約５ｇ（０．２５ｇ〜７５ｇ）    
分岐鎖アミノ酸                １５ｇ（１ｇ〜３５ｇ）    
精製水（製造される総容量）    １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡを溶解させた水溶液（８５ｍＬ）を準備した。得られた透明な溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを添加し、室温で攪拌して溶解させ、透明な溶液を得た。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で（ｐＨ４〜ｐＨ７に）調整して経口及び局所投薬処方を製造した。次に、分岐鎖アミノ酸を添加した。精製水または注射用水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
これら処方に基づいて、多様な濃度のＵＤＣＡ（または塩）及びそれらの対応する最小量の高分子量水可溶性でんぷん転化物（ＤＥ５〜４０を有する）を有する水溶液処方を、多様な量の分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン及びバリンの総量）で製造した。
表３Ａ〜表３Ｆは、実施例ＩＶによってアミノ酸を用いて製造された処方の時間経過による安定性試験結果を示す。全ての安定性試験は、５０℃で行われた。ｐＨ１（表３Ａ）、ｐＨ３（表３Ｂ）、ｐＨ５（表３Ｃ）、ｐＨ７（表３Ｄ）、ｐＨ９（表３Ｅ）及びｐＨ１０（表３Ｆ）での安定性試験結果が表示されている。
【００７１】
【表３Ａ】
2008521800.tif 000003
【００７２】
【表３Ｂ】
2008521800.tif 000004
【００７３】
【表３Ｃ】
2008521800.tif 000005
【００７４】
【表３Ｄ】
2008521800.tif 000006
【００７５】
【表３Ｅ】
2008521800.tif 000007
【００７６】
【表３Ｆ】
2008521800.tif 000008
【００７７】
実施例ＩＸ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）及び高分子量水可溶性でんぷん転化物によって製造された第９シリーズの溶液剤形は、選択された所望のｐＨ範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。この剤形は、熊胆についての公知の分析データに基づいてモデファイされている。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２１ｇＵＤＣＡ    
可溶性胆汁酸                  ９ｇＣＡ    
可溶性胆汁酸                  ９ｇＣＤＣＡ    
でんぷん転化物                約７５０ｇ    
精製水（製造される総容量）    １．０Ｌ    
───────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡの水溶液（４００ｍＬ）を製造した。次に、高分子量水可溶性でんぷん転化物を添加して透明な溶液を得た。得られた透明な溶液に、可溶性ＣＤＣＡ及び可溶性ＣＡを添加した。この溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投薬形態を製造した。精製水または注射用水を添加して総容量を１．０Ｌにした。
【００７８】
実施例Ｘ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）及び高分子量水可溶性でんぷん転化物によって製造された第１０シリーズの溶液剤形は、選択された所望のｐＨ範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。この剤形は、熊胆についての公知の分析データに基づいてモデファイしたものである。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２１ｇＵＤＣＡ    
可溶性胆汁酸                  ９ｇＣＡ    
可溶性胆汁酸                  ９ｇＣＤＣＡ    
でんぷん転化物                約７５０ｇ    
水可溶性人参抽出物            ２０ｇ    
精製水（製造される総体積）    １．０Ｌ    
───────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡの水溶液（４００ｍＬ）を製造した。次に、高分子量水可溶性でんぷん転化物を添加して透明な溶液を得た。得られた透明な溶液に、可溶性ＣＤＣＡ、可溶性ＣＡ及び水可溶性人参抽出物を添加した。この溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投薬形態を製造した。精製水または注射用水を添加して総容量を１．０Ｌにした。
【００７９】
実施例ＸＩ
ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）２００ｍｇを含有する、本発明に係る水溶液処方を前記実施例ＩＩＩに記載された方法によって製造し、絶食後の正常な体重を有する３名の健康な男性に投与した。ＵＤＣＡ及びグリコＵＤＣＡの血液中レベルは、公知の分析方法によって評価した。ｓｅｐ−ｐａｋカラムに緩衝血清を注入した後、メタノール溶出液を８０℃で４５分間フェナシルブロマイドによって誘導体化した。これらフェナシルブロマイド誘導体は、ＨＰＬＣ用のアセトニトリルに溶解させた。投与後、所定時間に測定された吸収の実験結果は、血清濃度−時間曲線（ＡＵＣ：μｇ／ｍＬ×ｈｏｕｒ）下の面積として表現された総吸収、得られた最大の血液濃度（Ｃｍａｘ；μｇ／ｍＬ）及び前記最大濃度が得られた時間（Ｔｍａｘ；ｈｏｕｒ）を含む。これら結果は、表４、図１及び図２に記録されている。
男性に対して行った本発明に係る水溶液処方の実験的な薬物動態学的検査は、現在公知であるいずれの投薬剤形での最良の結果と比較しても、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘにおいて実質的に向上を示した。表４における最大の血液濃度（Ｃｍａｘ）は、平均８．４３±１．６９μｇ／ｍＬであり、ＵＤＣＡ製剤の腸溶コーティングソジウム塩の使用に対して報告されたものより少なくとも２倍高いと同時に、通常のＵＤＣＡ錠剤製剤を用いて得られたものより４倍高かった。さらに、水溶液処方からのＵＤＣＡの吸収速度と密接に関連したピーク濃度時間（Ｔｍａｘ）は、０．２５時間であり、公知の最も速いＴｍａｘより少なくとも３倍速かった。
表４Ａ及び表４Ｂは、実施例ＶＩによるＵＤＣＡ及びＧＵＤＣＡ含有剤形の経口投与後、時間の経過に伴う３名の男性において測定したＵＤＣＡ及びＧＵＤＣＡの血漿濃度を、ＵＤＣＡの異なる薬剤学的剤形を採用したものとの比較結果を示している。
表５は、ＵＤＣＡの液体処方の経口投与後のヒトにおけるＵＤＣＡの薬物動態学的パラメーターを示している。Ｃｍａｘが表示されている。
表４と表５及び図３と図４のデータを一緒に見ると、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘについて、従来の処方よりも本発明の処方が優れていることを示している。本発明の溶液は、胃及び腸内環境のｐＨによって起こされた溶液系の如何なる崩壊もなく効果的であった。胆汁酸や、これに他の薬剤を添加したものの治療上可能性は、本発明の処方を用いて一層完全に実現されるであろう。水溶液形態での治療上活性成分が胃中の酸性胃液によって、そして、腸の多様なアルカリ性ｐＨレベルによって固形物として沈殿されない場合、前記剤形は、当然の結果として、ある程度は予期していない好ましくない結果による不充分な生体利用率を解消し、崩壊、溶解及び／または分散による放出速度の問題は解消される。
【００８０】
【表４Ａ】
2008521800.tif 000009
【００８１】
【表４Ｂ】
2008521800.tif 000010
【００８２】
【表５Ａ】
2008521800.tif 000011
【００８３】
【表５Ｂ】
2008521800.tif 000012
【００８４】
実施例ＸＩＩ
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及び非でんぷん多糖類（液体グルコースの乾燥粉末、例えば、市販のコーンシロップ固形分）によって製造された第１１シリーズの溶液剤形は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
────────────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２００ｍｇ  ＵＤＣＡ（１０ｍｇ〜３ｇ）    
液体グルコースの乾燥粉末      ２５ｇ（０.２５ｇ〜７５ｇ）    
可溶性非でんぷん多糖類        ２５ｇ（０.２５ｇ〜７５ｇ）    
精製水（製造される総容量）    １００ｍＬ    
────────────────────────────────────
可溶性ＵＤＣＡの水溶液（４５ｍＬ）を製造した。次に、ＤＥが５〜４０である高分子量水可溶性でんぷん転化物（すなわち、乾燥された液体グルコース）を添加して透明な溶液を得た。この溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、酸で調整して経口及び局所投薬形態を製造した。精製水または注射用水を添加して総容量を１.０Ｌにした。
得られた透明な溶液、すなわち、攪拌してｐＨ調整された透明な溶液に、可溶性非でんぷん多糖類（グアーゴム、ペクチンなど）を添加した。精製水を添加して総容量を１００ｍＬにした。
【００８５】
実施例ＸＩＩＩ：混合溶液
実施例ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの剤形は、ビスマス化合物を含む。これら各実施例においては、表示された量の水酸化ビスマスを提供するのに充分な量の硫酸ビスマスのアンモニウム塩を添加することで、溶液処方を製造した。
以下の指針に従って、可溶性胆汁酸（遊離酸として）、高分子量水可溶性でんぷん転化物及びビスマス化合物によって製造された第１２シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ２０ｇＵＤＣＡ    
クエン酸ビスマス              ５ｇ    
コーンシロップ固形分          ５００ｇ    
クエン酸                      適量    
精製水（製造される総容量）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
１Ｎ  ＮａＯＨ  ３ｍＬを水（２００ｍＬ）に注いだ後、ＵＤＣＡを添加した。得られた透明な溶液に、水２００ｍＬと一緒にｐＨ９〜１０を維持しながら、クエン酸ビスマスを添加した。次に、得られた透明な溶液に、高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるコーンシロップ固形分を少しずつ添加し、攪拌して溶解させ、透明な溶液とした。この得られた透明な溶液のｐＨを、ビスマス化合物の可溶化を促進させるための高出力超音波処理下クエン酸で（ｐＨ３〜ｐＨ５に）調整した。精製水を添加して総容積を１.０Ｌに調整した。
【００８６】
実施例ＸＩＶ：ＵＤＣＡ−濃厚シロップ（３０ｇＵＤＣＡ／Ｌ）
以下の指針に従って製造された第１３シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ３０ｇＵＤＣＡ    
１Ｎ  ＮａＯＨ                ４ｍＬ    
マルトデキストリン            ７５０ｇ    
クエン酸または乳酸            適量    
精製水（製造される総容量）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
まず、ＵＤＣＡを１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解させた後、水２５０ｍＬで希釈した。次に、低いＤＥを有する高分子量水可溶性でんぷん転化物の１つであるマルトデキストリンを激しく攪拌して少しずつ添加した。この得られた透明な溶液のｐＨを、高出力超音波処理下、クエン酸を添加することで（ｐＨ３に）調整した。精製水を添加して総容量を１.０Ｌに調整した。
【００８７】
実施例ＸＶ：ＵＤＣＡ−ペースト（４５ｇＵＤＣＡ／Ｌ）
以下の指針に従って製造された第１４シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ４５ｇＵＤＣＡ    
１Ｎ  ＮａＯＨ                １３５ｍＬ    
マルトデキストリン            １,５７５ｇ    
クエン酸または乳酸            適量    
精製水（製造される総容積）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
まず、ＵＤＣＡを、１３５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解させた。次に、得られた透明な溶液にクエン酸ビスマス及び水２００ｍＬを添加した。次いで、マルトデキストリン１,５７５ｇを少しずつ、激しく攪拌しながら添加した。得られた溶液は、クエン酸を滴下し、加えることでｐＨ３にした。精製水を添加して総容積を１.０Ｌに調整した。
５名の被験者に、この実施例によって製造された投薬処方を投与した。その結果を、表５Ａ及び表５Ｂおよび、図３及び図４のグラフに示した。図３の鋭いピークを図４の広いピークと比較した結果、診療医が前記投薬処方を調整することで、胆汁酸Ｃｍａｘ及びＴｍａｘを調節できることが示しされた。
ヘリコバクタ・ピロリを、実施例ＩＸの製剤を含有するＣＲＡＢ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ  Ｂａｓｅ）培地で培養した。２ＬのＣＲＡＢプレートは、ＣＲＡＢ９.９ｇ、トリプチックソイ寒天９.１ｇ、５０ｍＬの羊血液、バンコマイシン、アンホテリシンＢ、ポリミキシンＢ、実施例ＩＸの２ｍＬ及び蒸溜水３５８ｍＬを含有させることにより製造した。４８時間または７２時間の微好気性培養後に、細菌をＫａｒｎｏｖｓｋｙの固定液を用いて固定させ、エポン中に包埋した。ヘリコバクタ・ピロリ細胞の電子顕微鏡写真は、図５Ａ〜図５Ｃに表示されている。
【００８８】
実施例ＸＶＩ：ＵＤＣＡ−ペースト（４５ｇＵＤＣＡ／Ｌ）
以下の指針に従って製造された第１５シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
可溶性胆汁酸                  ４５ｇＵＤＣＡ    
１Ｎ  ＮａＯＨ                １３５ｍＬ    
コーンシロップ固形分          ２３００ｇ    
クエン酸または乳酸            ５０ｇ    
精製水（製造される総容量）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
まず、ＵＤＣＡを１３５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解させた。次に、得られた透明な溶液にクエン酸ビスマス及び水１５０ｍＬを添加した。次いで、コーンシロップ固形分２,３００ｇを少しずつ、激しく攪拌しながら添加した。得られた溶液は、クエン酸を滴下し、加えることでｐＨ３にした。精製水を添加して総容積を１.０Ｌに調整した。
【００８９】
実施例ＸＶＩＩ：ＵＤＣＡ（２２ｇ）及びＣＤＣＡ（３ｇ）の混合溶液
以下の指針に従って製造された第１６シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
ＵＤＣＡ                      ２２ｇ    
１Ｎ  ＮａＯＨ                ７５ｍＬ    
ＣＤＣＡ                      ３ｇ    
マルトデキストリン            ８７５ｇ    
クエン酸ビスマス              ４ｇ    
クエン酸または乳酸            適量    
精製水（製造される総容量）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
まず、ＵＤＣＡ及びＣＤＣＡを７５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解させた。次に、得られた透明な溶液にクエン酸ビスマス及び水２４０ｍＬを添加した。次いで、マルトデキストリン８７５ｇを少しずつ、激しく攪拌しながら添加した。得られた溶液は、クエン酸を滴下し加えることでｐＨ３にした。精製水を添加して総体積を１．０Ｌに調整した。
【００９０】
実施例ＸＶＩＩＩ：ＵＤＣＡ（２２ｇ）及びＣＤＣＡ（３ｇ）の混合溶液
以下の指針に従って製造された第１７シリーズの溶液処方は、選択された所望のｐＨ値範囲内の何れのｐＨでも沈殿を示さなかった。
───────────────────────────────
ＵＤＣＡ                      ２２ｇ    
１Ｎ  ＮａＯＨ                ７５ｍＬ    
ＣＤＣＡ                      ３ｇ    
コーンシロップ固形分          １,３２０ｇ    
クエン酸ビスマス              ４ｇ    
クエン酸または乳酸            適量    
精製水（製造される総容量）    １.０Ｌ    
───────────────────────────────
まず、ＵＤＣＡ及びＣＤＣＡを７５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解させた。次に、得られた透明な溶液にクエン酸ビスマス及び水２４０ｍＬを添加した。次いで、コーンシロップ固形分１,３２０ｇを少しずつ激しく攪拌しながら添加した。得られた溶液は、クエン酸を滴下し加えることでｐＨ３にした。精製水を添加して総容量を１.０Ｌに調整した。
【００９１】
実施例ＸＩＸ
本発明の溶液処方で、ヘリコバクタ・ピロリに感染されたマウスを治療した場合の効果を試験した。６週齢のＣ５７ＢＬ／６雌マウスに、ヘリコバクタ・ピロリ、ＳＳ１菌株１０９ＣＦＵ／ｍＬを含有する食事を供給して感染させた。これら動物は、この食事を１週間隔で２回消費した。次いで、実施例ＸＩＩＩによる溶液投薬処方０．２ｍＬを、毎日１回、１週間に渡り４匹の感染された動物に投与した。これらのうち２匹の動物は、本発明の溶液の最後の容量を投与した後、１週間目に屠殺した。残りの２匹の動物は、本発明の最後の用量を投与した後、４週目に屠殺した。すべての胃を食塩水で洗浄し、粘膜及び組織破片を除去した。各動物からの胃組織サンプルに対して、ラピッドウレアーゼ試験キット（オーストラリア所在のＤｅｌｔａ  Ｗｅｓｔ）を用いてＣＬＯ試験を実施した。それぞれの残りの胃を１０％ホルマリン溶液で固定し、パラフィンで包埋した。断片（４μｍの厚さ）をガラススライドに取り、Ｈ＆Ｅ染色溶液及びワルチン（Ｗａｒｔｈｉｎ）染色溶液で染色した。これら組織について、通常の光学顕微鏡で病理状態を評価した。
表６に要約された結果は、ウレアーゼ検査結果が液体投薬処方の投与中止後、１週間経過したマウスに対して陰性であり、ヘリコバクタ・ピロリがワルチン試験で見えないことを示す。残りの２匹のマウスのうち一匹は、陰性ウレアーゼ検査結果を示し、ヘリコバクタ・ピロリは、ワルチン試験によって見られなかった。しかし、残りの一匹は、少数のヘリコバクタ・ピロリのみがワルチン試験で見られたにもかかわらず、ウレアーゼ試験は陽性であった。
【００９２】
【表６】
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【００９３】
実施例ＸＸ
ＵＤＣＡ、クエン酸ビスマスまたはＵＤＣＡとクエン酸ビスマスの両方を含有する培地でのヘリコバクタ・ピロリの増殖に対するアッセイ（ａｓｓａｙ）を行った。これらアッセイに対して、以下の培地を使用した。
ｐＨ４．０であり、マルトデキストリン５２５ｇ／Ｌ及びＵＤＣＡ１５ｇ／Ｌを含む０００１１２Ｂ−１。
ｐＨ３．７であり、コーンシロップ固形分１ｋｇ／Ｌ及びクエン酸ビスマス６ｇ／Ｌを含むＯＳＡＢＹ。
ｐＨ、濃度及びさらす長さを変化させながら、ＵＤＣＡ、ビスマスまたはこれら両方の存在下でヘリコバクタ・ピロリの増殖能を評価するための三つアッセイを行った。
第一に、ヘリコバクタ・ピロリを約１０９有機体／ｍＬになるように生理食塩水に懸濁させた。この接種物５０μｌをｐＨ３．０、４．０及び４．５のクエン酸−リン酸塩緩衝液１ｍＬを含有するチューブに移した。６ｍＭのウレアを有するものと、有していないものが対をなしたチューブを製作した。室温で３０分間培養した後、この懸濁液を、１μｌの白金耳（ｌｏｏｐ）を用いて０００１１２Ｂ−１を含有する寒天プレート上で継代培養した。前記プレートを３７℃で７２時間微好気的に培養した。この手順は、図９に例示されている。
表７に表示されたように、ヘリコバクタ・ピロリは、ｐＨ３及びｐＨ４の対照群培地では不充分な増殖であった。また、表７は、ヘリコバクタ・ピロリが、ＵＤＣＡを含有するｐＨ３及びｐＨ４培地で増殖されないことを示した。”３ｍＬ”、”４ｍＬ”及び”５ｍＬ”は、プレート当りの０００１１２Ｂ−１培地の総体積を意味する。”ＰＢＳ”は、ｐＨ７．０のリン酸塩緩衝食塩水である。
【００９４】
【表７】
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【００９５】
第二のアッセイにおいて、ヘリコバクタ・ピロリを約１０９有機体／ｍＬになるように生理食塩水に懸濁させた。この接種物５０μｌを、平板培地を種々の濃度、例えば１／１０、１／３０、１／５０、１／１００、１／２００、１／５００、１／８００、１／１０００、１／２０００などの濃度で含むクエン酸−リン酸塩緩衝液１ｍＬを含有するチューブに移した。全てのチューブは、６ｍＭのウレアを有するように製作した。室温で３０分間培養した後、この懸濁液を、１μｌの白金耳を用いて寒天プレート上で継代培養した。これらプレートは、実質的にビスマスと胆汁酸を含有していなかった。前記プレートを３７℃で７２時間微好気的に培養した。この手順は、図１０に例示されている。
表８は、ＵＤＣＡ（０００１１２Ｂ−１）、クエン酸ビスマス（ＯＳＡＢＹ）またはＵＤＣＡとクエン酸ビスマスの両方の希釈液によって製造された培地上で、ヘリコバクタ・ピロリを７２時間増殖させた後のウレアーゼ検査結果を示す。ＵＤＣＡまたはクエン酸ビスマスを含有する培地上で、ヘリコバクタ・ピロリの不十分な増殖が観察された（表８）。ヘリコバクタ・ピロリの増殖は、ＵＤＣＡ及びクエン酸ビスマスの両方を含有する培地で培養した場合に一層不十分であった（表８）。
【００９６】
【表８】
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【００９７】
第三のアッセイにおいて、ヘリコバクタ・ピロリを約１０９有機体／ｍＬになるように生理食塩水に懸濁させた。この接種物５０μｌをクエン酸−リン酸塩緩衝液１ｍＬを含有するチューブに、各種の濃度、１５分間１／２、１／４及び１／１０、３０分間１／２、１／４及び１／１０、そして、４５分間１／２、１／４及び１／１０などで移した。６ｍＭウレアを有するものと、有していないものとが対をなしたチューブを製作した。室温で３０分間培養した後、この懸濁液を、１μｌの白金耳を用いて寒天プレート上で継代培養した。これらプレートは、実質的にビスマスと胆汁酸を含有していなかった。前記プレートを３７℃で７２時間微好気的に培養した。この手順は、図１１に例示されている。
表９は、ＵＤＣＡ（０００１１２Ｂ−１）、クエン酸ビスマス（ＯＳＡＢＹ）またはＵＤＣＡとクエン酸ビスマスの両方の希釈液によって製造された培地上でヘリコバクタ・ピロリを７２時間増殖させた後のウレアーゼ検査結果を示す。表示されたように、さらす時間が長くなるほど、ヘリコバクタ・ピロリに対する溶液の有害効果が増加した。
【００９８】
【表９】
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【００９９】
実施例ＸＸＩ
実施例Ｉ〜ＸＸのいくつかの実施形態において、乾燥形態は、真空下の蒸発によって製造された。胆汁酸組成物の溶液処方は、真空１．３×１０−１Ｐａ下、９０〜９５℃の条件下、回転蒸発器で乾燥させた。
実施例Ｉ〜ＸＸのいくつかの実施形態において、噴霧乾燥された乾燥形態は、以下の条件下で遠心噴霧器を装備した噴霧乾燥方式で製造される。このシステムに用いられた供給液体は、約３０〜４０％の水可溶性でんぷん転化物溶液で、供給流量は５０〜７０ｍＬ／ｍｉｎで、入口温度は１５０〜１８０℃で、出口温度は５０〜１００℃であった。供給液体は、回転速度３０,０００ｒｐｍである遠心噴霧器によって噴霧させた。
実施例Ｉ〜ＸＸのいくつかの実施形態において、胆汁酸組成物の溶液剤形から誘導された顆粒は、流動床で生産された。胆汁酸組成物（２０ｋｇ、１００〜２００メッシュ）及びコーンスターチ（９ｋｇ）の溶液処方からの乾燥粉末を前記流動床に置いて、空気を用いて混合した。結合剤溶液（水２２Ｌ中のヒドロキシプロピルメチルセルロース７００ｇ）を、蠕動ポンプを用いて前記流動化粉末床に噴霧した。噴霧過程は、特定の行程に対するプロセス変数の設定値によって行った。噴霧過程の間、乾燥時の水分損失を測定するために前記粉末床から１０分ごとにサンプル±１０ｇを採取した。結合剤溶液が全て用いられるまで、継続的に噴霧した。入口空気温度７５℃でこれらを流動化させることで、濡れた顆粒を乾燥させた。顆粒が充分に乾燥されたことを示す３５℃に出口空気温度が到達したとき、乾燥サイクルを終結させた。
実施例Ｉ〜ＸＸのいくつかの実施形態において、胆汁酸組成物の溶液処方から誘導された腸溶コーティング顆粒は、上部噴射式造粒器、下部噴射式造粒器または接線噴射式造粒器で製造した。エチルセルロースＮ１００（１.６ｋｇ）を無水エタノールに溶解させ、この溶液及び任意の追加的なエタノールを胆汁酸組成物（９ｋｇ）の流動化乾燥粉末に噴射した。良品の顆粒が生成されたとき、噴射を中止させた。約３％の水分にまで乾燥した。
アッセイ。（表１０及び図１２）。一次溶液中で、水可溶性でんぷん転化物としてのマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）の増加は、特に、２分以内に二次溶液中の低いｐＨで前記乾燥物質の溶解度の増加と関連している。これら結果は、マルトデキストリンが乾燥形態の一次水可溶化胆汁酸剤形用の優れた再溶解剤であることを示す。
【０１００】
【表１０】
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【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】実施例ＩＩ及びＶＩ並びに表４による投薬処方の投与後の、ＵＤＣＡ（四角形）及びＧＵＤＣＡ（三角形）の血清濃度対時間のグラフである。
【図２】実施例ＩＩＩ及びＶＩ並びに表４による胆汁酸の投薬処方投与後の、ＵＤＣＡの血清濃度対時間のグラフである。
【図３】ビスマスなしに実施例ＩＸによって製造されたＵＤＣＡの液体処方のヒトへの経口投与後の、グループＩでのＵＤＣＡの薬物動態学的パラメーターの平均（ｎ＝５）を示す線図である。
【図４】実施例ＩＸによって製造されたＵＤＣＡの液体処方のヒトへの経口投与後の、グループＩＩでのＵＤＣＡの薬物動態学的パラメーターの平均（n＝５）を示す線図である。
【図５Ａ】コロンビア培地で培養されたヘリコバクタ・ピロリの透過電子顕微鏡写真である。
【図５Ｂ】実施例ＩＸによって製造されたＵＤＣＡ及びクエン酸ビスマスによる処理４８時間後のヘリコバクタ・ピロリの透過電子顕微鏡写真である。
【図５Ｃ】ＵＤＣＡ及びクエン酸ビスマスによる処理７２時間後のヘリコバクタ・ピロリの透過電子顕微鏡写真である。
【図６】実施例ＩＩＩによって、防腐剤、香味剤及び甘味料なしに製造された液体処方投薬形態のＵＤＣＡについてのＮＭＲデータである。
【図７】実施例ＩＩＩによって、防腐剤、香味剤及び甘味料無しで製造された液体処方投薬形態のＵＤＣＡのＨＰＬＣ線図である。
【図８】ＵＤＣＡ標準のＨＰＬＣ線図である。
【図９】ヘリコバクタ・ピロリ培養方法を表示した図である。
【図１０】ヘリコバクタ・ピロリ培養方法を表示した図である。
【図１１】ヘリコバクタ・ピロリ培養方法を表示した図である。
【図１２Ａ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を４ｇの量で含んで構成される。
【図１２Ｂ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を５ｇの量で含んで構成される。
【図１２Ｃ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を６ｇの量で含んで構成される。
【図１２Ｄ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を７ｇの量で含んで構成される。
【図１２Ｅ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を８ｇの量で含んで構成される。
【図１２Ｆ】一次水可溶化胆汁酸処方から誘導された乾燥形態の、２分間内の再溶解について、実施例ＸＩＸによって製造された二次水可溶化胆汁酸溶液投薬処方の透明度対ｐＨをプロットした図である。ただし、１次溶液の各１００ｍＬは、ＵＤＣＡ２００ｍｇ及びマルトデキストリン（ＤＥ＝１５）を９ｇの量で含んで構成される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【国際調査報告】
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