(57)【要約】  血漿中のグルコースレベル、コレステロールレベル及び/又はトリグリセリドを低下させるのに有用な活性並びに肥満症、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患、糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する疾患の治療に有用な活性を発揮する式（Ｉ）のジフェニルエーテル化合物が提供される。【化１】2008530242.tif 000052（式中、----は、結合を表しもよく；Ｗは、Ｏ又はＳを表し；Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；その他の置換基は特許請求の範囲で定義される。）
2008530242.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のジフェニルエーテル化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物。
【化１】
2008530242.tif 000041
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２】
前記----が結合を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記----が存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ及びＧが、Ｏを表し；
Ｚが、Ｓを表し；
Ｒ13が、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに対イオンからなる群より選択され；さらに、
Ｒ14及びＲ15が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、ニトロ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ及びＧが、Ｏを表し；
Ｚが、Ｓを表し；
Ｒ13が、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに対イオンからなる群より選択され；さらに、
Ｒ14及びＲ15が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが、Ｏを表し；
Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、
Ｒ13が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、Ｏを表し；
Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、
Ｒ13が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗが、Ｏを表し；
Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、
Ｒ13が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択され；さらに、
Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、Ｏを表し；
Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、
Ｒ13が、置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択され；さらに、
Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2及びＲ3が、Ｈ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-ニトロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸二カリウム塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１７】
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸二カリウム塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１９】
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項２０】
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩
からなる群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のグルコースを低下させる方法。
【化２】
2008530242.tif 000042
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２３】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中の遊離脂肪酸を低下させる方法。
【化３】
2008530242.tif 000043
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２４】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のコレステロールを低下させる方法。
【化４】
2008530242.tif 000044
（式中、----は、結合を表しもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２５】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のトリグリセリドレベルを低下させる方法。
【化５】
2008530242.tif 000045
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２６】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、肥満症を治療する方法。
【化６】
2008530242.tif 000046
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２７】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、自己免疫疾患を治療する方法。
【化７】
2008530242.tif 000047
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２８】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、炎症を治療する方法。
【化８】
2008530242.tif 000048
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項２９】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、免疫疾患を治療する方法。
【化９】
2008530242.tif 000049
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項３０】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記炎症がシクロオキシゲナーゼに介在される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記免疫疾患がサイトカインに介在される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、インスリン抵抗性と関連する疾患を治療する方法。
【化１０】
2008530242.tif 000050
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項３５】
有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、糖尿病を治療する方法。
【化１１】
2008530242.tif 000051
（式中、----は、結合を表してもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ及びＮからなる群より選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ1は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され（式中Ｒは、Ｈ及び(Ｃ1-Ｃ6)アルキルからなる群より選択される。）；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＣＯＲ12、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され（式中、Ｒ12は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；
Ｒ8は、ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリール、置換型の及び非置換型の(Ｃ6-Ｃ34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにＲ14及びＲ15は、Ｈ、置換型の及び非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル、置換型の及び非置換型の(Ｃ2-Ｃ20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ5-Ｃ14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。）；さらに、
Ｒ10は、Ｇと共に５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【請求項３６】
前記の医薬的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、カリウム塩及びマグネシウム塩からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
被験者においてグルコース、脂肪酸、コレステロール又はトリグリセリドの血漿レベルを低下させるのに十分な治療的有効量の請求項１〜請求項１５及び請求項３６のいずれか一項に記載の化合物又は化合物の混合物並びに医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項３８】
被験者において肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、糖尿病又はインスリン抵抗性と関連する疾患を治療するのに十分な治療的有効量の請求項１〜請求項１５及び請求項３６のいずれか一項に記載の化合物又は化合物の混合物並びに医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物に関する。
【化１】
2008530242.tif 000003
【０００２】
本発明はまた、上述の新規化合物、それらのアナログ、それらの誘導体、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物の調製方法に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、血糖レベル、血清インスリンレベル、遊離脂肪酸レベル、コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させるのに有効であり、さらにII型糖尿病の治療及び/又は予防に有用である。本発明の化合物は、肥満症、炎症並びに多発性硬化症及び関節リウマチのような自己免疫疾患の治療に有効である。驚いたことに、これらの化合物は、レプチンレベルを増加させ、肝臓毒性を全く有していない。
【０００４】
さらに、本発明の化合物は、高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患に加えて多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に関連する疾患の治療に有用であり、さらに、炎症及び免疫疾患、とりわけＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＬＩ−６及びＩＬ−１βのようなサイトカイン並びにＣＯＸ−２のようなシクロオキシゲナーゼによって介在されるこれらの治療に有用である。この部類の化合物はまた、網膜症、神経障害及び腎症等といった糖尿病合併症の治療にも有用である。
【背景技術】
【０００５】
Ｉ型糖尿病及びII型糖尿病の原因はまだはっきりとしないが、遺伝的特徴及び環境の両方が要因であると考えられている。Ｉ型は自己免疫疾患であり、患者は生存するためにインスリンを摂取しなければならない。II型糖尿病は、より発症率の高い型であり、身体が十分量のインスリンを作ることができないこと又は身体が生成されるインスリンを適切に利用できないことに起因する代謝性疾患である。インスリン分泌及びインスリン抵抗性が主要な欠陥であると考えられるが、当該機構に関わる正確な遺伝因子は依然として不明である。
【０００６】
糖尿病患者は通常、以下の欠陥の一つ以上を有する。
・膵臓によるより少ないインスリン産生
・肝臓によるグルコースの過剰分泌
・骨格筋によるグルコース取り込みからの非依存
・グルコーストランスポーターにおける欠陥、インスリン受容体の脱感作及び
・多糖類の代謝性破壊における欠陥
【０００７】
インスリンの非経口投与又はインスリンの皮下投与以外に、およそ４つの部類の経口血糖降下薬、すなわち、スルホニルウレア、ビグアナイド、αグルコシダーゼ阻害剤及びチアゾリジンジオンが使用される。
【０００８】
糖尿病の治療で使用するために入手可能な現行の薬剤のそれぞれは、いくらかの不都合を有する。従って、糖尿病の治療に使用するための経口投与することができる新たな薬剤の同定及び開発における尽きることのない関心が存在する。
【０００９】
上記にリストアップされるチアゾリジンジオン部類はII型糖尿病の治療のために近年より広範囲にわたって使用されてきており、患者がインスリンの効果に関してより低い感受性になる状態である“インスリン抵抗性”に対抗するインスリン抵抗性改善薬として特有の有用性を発揮する。無毒性で、より広く有効なインスリン抵抗性改善薬に関する尽きることのない必要性が存在する。
【００１０】
急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患及び癌に関連するメディエーターの科学的理解における最近の進歩は、有効な薬物療法に関する追求における新たな戦略をもたらした。従来型のアプローチは、特異的抗体、受容体アンタゴニスト又は酵素阻害剤の使用のような直接のターゲット介入を含む。様々なメディエーターの転写及び翻訳に関わる調節機構の解明における近年の飛躍的進歩は、遺伝子転写レベルへ向けられる治療的アプローチへの関心の高まりをもたらした。
【００１１】
上述のとおり、本発明は、免疫疾患の治療又は炎症の治療、とりわけサイトカイン又はシクロオキシゲナーゼに介在されるような疾患の治療にも関係する。免疫システムの重要な要素は、マクロファージ又は抗原提示細胞、Ｔ細胞及びＢ細胞である。ＮＫ細胞、好塩基球、マスト細胞及び樹状細胞のような他の免疫細胞の役割が知られるが、初期の免疫学的疾患におけるそれらの役割は、完全には解明されていない。マクロファージは、炎症並びにＴ細胞刺激及びＴ細胞増殖に必須の支援を提供する過程の両方の重要なメディエーターである。最も重要なことは、マクロファージが、それら全てが強力な炎症促進性分子であるＩＬ−１、ＩＬ−１２及びＴＮＦ−αを作り、さらにまたＴ細胞のための支援を提供することである。さらに、マクロファージの活性化は結果として、シクロオキシゲナーゼII（ＣＯＸ−２）及び誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）のような酵素の誘導並びに正常細胞を損傷し得るフリーラジカルの生成をもたらす。細菌産物、スーパー抗原及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）を含む多くの因子は、マクロファージを活性化する。ホスホチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）及び他の未決定の細胞性キナーゼもまた、当該活性化過程に関与するかもしれない。
【００１２】
サイトカインは、免疫応答を媒介するのに重要な免疫細胞によって分泌される分子である。サイトカイン産生は、結果として他のサイトカインの分泌をもたらし、細胞機能、細胞分裂又は分化を変化させるかもしれない。炎症は、外傷又は感染への身体の正常応答である。しかしながら、関節リウマチのような炎症性疾患において、病態の炎症性過程は、結果として病的状態及び死亡をもたらし得る。サイトカイン腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）は炎症反応における中心的役割を果たし、炎症性疾患における介入治療の重点として標的にされてきた。ＴＮＦ−αは、活性化されたマクロファージ及びその他の細胞によって放出されるポリペプチドホルモンである。低濃度において、ＴＮＦ−αは、白血球を活性化して炎症の血管外部位への遊走を促進することによって保護的な炎症反応に関与する（Moser et al., J Clin Invest, 83:444-55,1989）。高濃度において、ＴＮＦ−αは、強力な発熱物質として働くことができ、他の炎症促進性サイトカインの産生を誘導する（Haworth et al., Eur J Immunol, 21:2575-79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2:244-7, 1989）。ＴＮＦ−αはまた、急性期タンパクの合成をも刺激する。米国成人人口のおよそ １% を襲う慢性的かつ進行性の炎症性疾患である関節リウマチにおいて、ＴＮＦ−αは、関節損傷及び関節破壊をもたらすサイトカインカスケードに介在する（Arend et al., Arthritis Rheum, 38:151-60,1995）。可溶性ＴＮＦ受容体（エタネルセプト）（Goldenberg, Clin Ther, 21:75-87, 1999）及び抗−ＴＮＦ−α抗体（インフリキシマブ）（Luong et al., Ann Pharmacother, 34:743-60, 2000）を含むＴＮＦ−αの阻害剤が、関節リウマチの治療用薬剤として米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって最近承認された。
【００１３】
高められたレベルのＴＮＦ−αはまた、悪液質、敗血性ショック症候群、変形性関節症並びにクローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患を含む多くの他の疾患及び疾患状態にも関係する。
【００１４】
従って、ＴＮＦ−αの阻害剤が多種多様の疾患の治療に潜在的に有用であることを理解することができる。
【００１５】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−２又は例えば関節炎のような免疫応答、炎症若しくは炎症性疾患を引き起こすと考えられる他の因子を阻害するための化合物を提供するための従前の取り組みがなされてきた一方で、そのような疾患を有効に治療するか又は有効に阻害するための新規かつ改良された化合物への必要性が未だ存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、本発明の目的は、新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物又はそれらの混合物を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患はもとより多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性と関連する疾患の治療のために並びに炎症及び免疫疾患、とりわけ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１βのようなサイトカイン及びＣＯＸ−２のようなシクロオキシゲナーゼによって介在される炎症及び免疫疾患の治療のために有用な新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物又はそれらの混合物を提供することである。
【００１８】
本発明の他の目的は、高められた活性を有し、毒性作用を持たない又は減弱された毒性作用を有する新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩、それらの医薬的に許容される溶媒和物及びそれらを含む医薬的に許容される組成物又はそれらの混合物を提供することである。
【００１９】
本発明のさらにもう一つの目的は、式（Ｉ）の新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）の新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物に関する。
【化２】
2008530242.tif 000004
【００２１】
（式中、----は、結合を表しもよく；
Ｗは、Ｏ又はＳを表し；
Ｚは、ＣＲ10、Ｏ又はＳを表し；
Ｇは、Ｏ又はＳを表すか又はＲ10と共にＯ、Ｓ若しくはＮより選択される１つ若しくは２つのヘテロ原子を含む５員若しくは６員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、水素又はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のような直鎖の若しくは分鎖の置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のような置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基より選択され；
Ｒ6及びＲ7は同じであるか又は異なっていてもよいが、Ｈ、ＣＯＲ12又はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルより選択される置換型の基若しくは非置換型の基をそれぞれ独立して表し（式中、Ｒ12は、Ｈ又はアルキル、アルケニル、アリール、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アルコキシ、アラルキル若しくはアラルコキシより選択される置換型の基若しくは非置換型の基を表す。）；
Ｒ8は、-ＯＲ13又はＮＲ14Ｒ15を表し（式中、Ｒ13は、水素又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル若しくはヘテロアリールより選択される置換型の基若しくは非置換型の基又は対イオンを表し；さらにＲ14及びＲ15は、同じであるか又は異なっていてもよいが、Ｈ又は置換型の若しくは非置換型のアルキル、置換型の若しくは非置換型のアルケニル又は置換型の若しくは非置換型のアリールをそれぞれ独立して表す。）；
Ｒ1は、水素又は置換型の若しくは非置換型のアルキル又は置換型の若しくは非置換型のアルケニル又は置換型の若しくは非置換型の-ＣＨ2ＣＯＯＲ又は置換型の若しくは非置換型のアリール又は対イオンを表し（式中、Ｒは、Ｈ又は(Ｃ1−Ｃ6）アルキルを表す。）；
Ｒ10は、Ｇと共にフェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、ピリジル等のような５員若しくは６員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。）
【００２２】
ある部類の化合物において、Ｗ及びＧは、Ｏを表し；Ｚは、Ｓを表し；Ｒ13は、Ｈ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに対イオンより選択され；さらに、Ｒ14及びＲ15は、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルよりそれぞれ独立して選択される。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、ニトロ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００２３】
別の部類の化合物において、Ｗは、Ｏを表し；Ｇ及びＺは、Ｓを表し；さらに、Ｒ13は、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択される。
【００２４】
この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００２５】
さらにもう一つの部類の化合物には、----が存在し、Ｗが、Ｏを表し；Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、Ｒ13が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択され；さらに、Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表すそれらの化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００２６】
他の部類の化合物には、----が存在せず、さらに、Ｗが、Ｏを表し；Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、Ｒ13が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択され；さらに、Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表すそれらの化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００２７】
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及び/又はそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のグルコースレベル、脂肪酸レベル、コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させる方法に向けられる。
【００２８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及び/又はそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、糖尿病及びインスリン抵抗性と関連する疾患を治療する方法にも向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な記載）
本発明のある実施態様において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5により表される基は、水素又はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン又はヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル等のような直鎖の若しくは分鎖の置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルキル基又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のような置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1-Ｃ20)アルコキシ基より選択される。アルキル及びアルコキシは、直鎖炭化水素構造、分鎖炭化水素構造、環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせであってもよい。低アルキル基及び低アルコキシ基、すなわち、１個−６個の原子を有するものが好ましい。
【００３０】
Ｒ6及びＲ7により表される適切な基は、同じであるか又は異なっていてもよいが、Ｈ、ＣＯＲ12又は(Ｃ1−Ｃ20)アルキル、(Ｃ2−Ｃ20)アルケニル、(Ｃ5−Ｃ14)アリール、(Ｃ1−Ｃ13)ヘテロアリールから選択される置換型の基若しくは非置換型の基又は(Ｃ1−Ｃ11)ヘテロシクリルをそれぞれ独立して表す。アリール基又はヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ及びＳより選択される０個のヘテロ原子を含む（アリール）若しくは１個−４個のヘテロ原子を含む（ヘテロアリール）４員環系、５員環系又は６員環系；又は０個のヘテロ原子を含む（アリール）若しくは１個以上のヘテロ原子を含む（ヘテロアリール）９員の二環式環系又は１０員の二環式環系；又は０個のヘテロ原子を含む（アリール）若しくは１個以上のヘテロ原子を含む（ヘテロアリール）１２員から１４員までの三環式環系であってもよい。Ｒ12基は、Ｈ又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ2−Ｃ20)アルケニル、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ5−Ｃ14)アリール、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ2−Ｃ20)アルケニルオキシ、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ5−Ｃ14)アリールオキシ、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ20)アルコキシ又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ6−Ｃ34)アラルコキシを表す。
【００３１】
Ｒ1により表される適切な基は、水素又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ2−Ｃ20)アルケニル、置換型の若しくは非置換型のＣＨ2ＣＯＯＲ、置換型の若しくは非置換型の(Ｃ5−Ｃ14)アリール又は対イオンより選択される。
【００３２】
Ｒ13により表される適切な基は、水素又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような低アルキル又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ2−Ｃ20)アルケニル又はフェニルのような置換型の若しくは非置換型の(Ｃ5−Ｃ14)アリール又はベンジルのような置換型の若しくは非置換型の(Ｃ6−Ｃ34)アラルキル基又は置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ13)ヘテロアリール又はＬｉ、Ｎａ及びＫのようなアルカリ金属若しくはＣａ及びＭｇのようなアルカリ土類金属より選択される対イオン又はアンモニウム塩若しくは置換型のアンモニウム塩、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、クロリン等、アルミナム（aluminum）、トロメタミン等のような種々の塩基の塩より選択される。
【００３３】
Ｒ14及びＲ15により表される適切な基は、水素及び置換型の若しくは非置換型の(Ｃ1−Ｃ20)アルキル基、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のような低アルキル及び置換型の若しくは非置換型の(Ｃ2−Ｃ20)アルケニル及びフェニルのような(Ｃ5−Ｃ14)アリールより選択される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物のある部類には、----が、存在するか又は存在せず、さらにＷ及びＧが、Ｏを表し；Ｚが、Ｓを表し；Ｒ13が、Ｈ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに対イオンより選択され；さらに、Ｒ14及びＲ15が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルよりそれぞれ独立して選択される化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ、ニトロ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の他の部類には、----が、存在するか又は存在せず、さらに、Ｗが、Ｏを表し；Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、Ｒ13が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択される化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のさらにもう一つの部類には、----が、存在し、さらに、Ｗが、Ｏを表し；Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、Ｒ13が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択され；さらに、Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表す化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ、ハロ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシよりそれぞれ独立して選択されるそれらの化合物が含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の他の部類には、----が、存在せず、さらに、Ｗが、Ｏを表し；Ｇ及びＺが、Ｓを表し；さらに、Ｒ13が、置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキル及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルより選択され；さらに、Ｒ1が、-ＣＨ2ＣＯＯＲを表す化合物が含まれる。この部類のサブクラスには、Ｒ2及びＲ3が、Ｈ並びに置換型の及び非置換型の(Ｃ1−Ｃ6)アルキルよりそれぞれ独立してそれらの選択される化合物が含まれる。
【００３８】
“アナログ”という用語には、一つ以上のＣ原子、Ｎ原子、Ｏ原子又はＳ原子によって親構造と異なる化合物が含まれる。従って、親構造中のＮ原子の一つが一つのＳ原子によって置換される化合物の場合、後者の化合物は前者のアナログである。
【００３９】
“立体異性体”という用語には、原子の空間への配置のされ方において相互に異なるがそれらの化学式及び化学構造は同一である異性体が含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオ異性体が含まれる。
【００４０】
“互換異性体”という用語には、容易に相互変換のできる異性体形態の平衡状態にある化合物が含まれる。エノール・ケト互変異性が、一つの例である。
【００４１】
“多形体（polymorphs）”という用語には、化学的に同一の構造を有する結晶学的に識別可能な形態の化合物が含まれる。
【００４２】
“医薬的に許容される溶媒和物”という用語には、溶質化合物の分子又はイオンと溶媒分子との組み合わせが含まれる。
【００４３】
“置換型”という用語は、一つ以上の水素原子が、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）、カルボアルコキシ（例えば、アシルオキシ）、カルボキシアルキル（例えば、エステル）、カルボキサミド、アミノカルボニル、シアノ、カルボニル、ハロ、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル及びチオであってもよいがこれらに限定されない置換基により置換されていることを意味する。さらに、当該置換基は、置換されていてもよい。
【００４４】
本発明の一部を形成する“医薬的に許容される塩”には、Ｌｉ塩、Ｎａ塩及びＫ塩のようなアルカリ金属塩又はＣａ塩及びＭｇ塩のようなアルカリ土類金属塩又はリシン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等のような有機塩基の塩又はアンモニウム塩又は置換型のアンモニウム塩のような塩基添加性塩（base addition salts）が含まれる。塩は、スルファート、ニトラート、ホスファート、ペルクロラート、ボラート、ヒドロハリド、アセタート、タルトラート、マレアート、シトラート、スクシナート、パルモアート、メタンスルホナート、ベンゾアート、サリチラート、ヒドロキシナフトアート、ベンゼンスルホナート、アスコルバート、グリセロホスファート、ケトグルタラート等の酸添加性塩（acid addition salts）を含んでいてもよい。医薬的に許容される溶媒和物は、水和物であってもよいし又はアルコールのような他の結晶化溶媒を含んでいてもよい。
【００４５】
本発明に従ったとりわけ有用な化合物は：
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-ニトロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二カリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸塩酸塩  （化合物１６）
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二カリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩  （化合物２０）
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩  （化合物３６）
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
であってもよい。
【００４６】
上記のリストの化合物に関して好ましい塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ナトリウム、カリウム又はマグネシウムである。
【００４７】
本発明の範囲内の化合物の構造及び３Ｔ３Ｌ−１細胞におけるそれらのグルコース取り込みが、下記の表Ｉ−IVに提供される。
【化３】
2008530242.tif 000005
【表１】
2008530242.tif 000006
【化４】
2008530242.tif 000007
【表２】
2008530242.tif 000008
【化５】
2008530242.tif 000009
【表３】
2008530242.tif 000010
【化６】
2008530242.tif 000011
【表４】
2008530242.tif 000012
【００４８】
本発明の他の特徴に従って、式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。式中、----は、結合を表し、さらに全ての他の記号は、これに先だって定義されるとおりであり、スキーム−Ｉに示されるとおりである。
【化７】
2008530242.tif 000013
【００４９】
（式中、Ａ＝ＣＨＯ又はＣＨ2-Ｍであり；Ｐは、Ｎ-保護基であり、----は、結合を表してもよいし又は結合を表さなくてもよく；Ｍは、クロロ、ブロモ、イオド、ＯＳＯ2ＣＨ3、Ｏ-ＳＯ2Ｐｈ、Ｏ-ＳＯ2Ｃ6Ｈ4-ＣＨ3及び同様の脱離基より選択される適切な脱離基を表す。）
【００５０】
式（IIIａ）の化合物と式（IIIｂ）の化合物との反応により、使用されてもよいＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ等のような溶媒又は溶媒の混合物の存在で式（IIIｃ）の化合物を生成する。当該反応は、不活性雰囲気中で行われてもよい。当該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ又はそれらの混合物のような塩基の存在下で達成されてもよい。当該反応温度は、20 ℃ − 150 ℃ で変動してもよく、好ましくは、30 ℃ − 100 ℃ の範囲であってもよい。当該反応の持続時間は、１時間−24時間で変動してもよく、好ましくは、２時間−６時間であってもよい。一般式（IIIｃ）の化合物と式（IIIｄ）の化合物との反応は、以下の方法に従って行われてもよい：
ａ．アルデヒド基と（IIIｄ）のアクティブなメチレン基の反応で脱水に作用することによってＣ-Ｃ結合を作ることによる；
ｂ．ＡがＣＨ2Ｍ基であって、塩基の存在下で（IIIｄ）の環窒素へ取り付けられる際にＣ-Ｎ結合を作ることによる。
【００５１】
両方のアプローチは、塩基存在下及びトルエン、メトキシエタノール又はそれらの混合物の存在下で行うことが可能であり、式（IIIｅ）の化合物をもたらす。当該反応温度は、当該反応をきちんと酢酸ナトリウム存在下で行う際には、60 ℃ − 180 ℃ で変動してもよい。ピペリジニウムアセタート若しくはベンゾアート、酢酸ナトリウムのような適切な触媒又は触媒の混合物もまた採用されてもよい。酢酸ナトリウムは溶媒の存在下で使用することができるが、酢酸ナトリウムがきちんと使用されるのが好ましい。当該反応中で生成される水は、ディーンスターク水分離器を使用することにより又は分子ふるいのような吸水剤を使用することにより除去されてもよい。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物を生じさせるための式（IIIｅ）の脱保護が、ＨＣｌ、硫酸、酢酸のような酸を使用して、ＤＣＭ、酢酸エチル、水等のような溶媒又はそれらの混合物の存在下で、-10 ℃ − 50 ℃ の範囲の温度において行われてもよい。
【００５３】
本発明の他の実施態様において、式中----が結合を表す式（Ｉ）の最後から２番目のステップを還元することによる式（Ｉ）の化合物の調製方法が提供される。----が結合を表さず、かつ全ての他の記号がこれに先だって定義されるとおりである際には、当該還元ステップは必要とされない。当該還元は、気体の水素及びＰｄ/Ｃ、Ｒｈ/Ｃ、Ｐｔ/Ｃ、ラネーニッケル等のような触媒の存在下で行われてもよい。触媒の混合物が使用されてもよい。当該反応は、メタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸、酢酸エチル等のような溶媒の存在下で実施されてもよい。溶媒の混合物が使用されてもよい。大気圧から 100 psi までの間の圧力が採用されてもよい。当該触媒は ５ − 10 % Ｐｄ/Ｃであってもよく、使用される触媒の量は、50 % w/w − 300 % w/w で変動してもよい。
【００５４】
本発明において使用される保護基Ｐは、t-ブトキシカルボニル（t-Ｂｏｃ）、トリチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシ、ベンジルオキシカルボニ（Ｃｂｚ）等のような従来の保護基である。
【００５５】
医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を、エーテル、ＴＨＦ、メタノールｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノール等のような溶媒中で、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のような塩基の１当量−４当量と反応させることによって調製される。溶媒の混合物が使用されてもよい。リシン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン及びそれらの誘導体等のような有機塩基もまた使用されてもよい。あるいは、酸添加性塩（acid addition salts）は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等のような酸で処理することによって調製される。溶媒の混合物もまた使用されてもよい。
【００５６】
本発明はまた、上記で定義されるとおりの一つ以上の一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、それらの誘導体、それらのアナログ、それらの立体異性体、それらの多形体（polymorphs）、それらの医薬的に許容される塩又はそれらの医薬的に許容される溶媒和物を通常の医薬的に採用されるキャリア、希釈剤等と組み合わせて含む医薬組成物をも提供する。
【００５７】
当該医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等のような通常採用される形態であってもよく、適切な固体若しくは液体キャリア又は希釈剤中、又は注射可能溶液若しくは懸濁液を形成するための適切な無菌媒体中に香料（flavorants）、甘味料等を含んでいてもよい。そのような組成物は概して、重量で １ % − 25 % の活性化合物、好ましくは、重量で １ % − 15 % の活性化合物を含み、当該組成物の残りは、医薬的に許容されるキャリア、希釈剤、賦形剤又は溶媒である。
【００５８】
適切な医薬的に許容されるキャリアは、固体注入剤又は希釈剤及び無菌水溶液又は無菌有機溶媒であってもよい。当該活性化合物は、好ましい投与量を提供するのに十分な量の医薬組成物が上記で記載されるとおりの範囲にあるように存在する。従って、経口投与に関しては、当該化合物を適切な固体若しくは液体キャリア又は希釈剤と組み合わせてカプセル剤、錠剤、粉末剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤等を形成させることができる。当該医薬組成物は、香料（flavorants）、甘味料、賦形剤等のような付加的な成分を含んでいてもよい。非経口的な投与に関しては、当該化合物を無菌の水性媒体又は有機媒体と組み合わせて注射可能な溶液又は懸濁液を形成させることができる。例えば、当該化合物の水溶性の医薬的に許容される酸添加性塩（acid addition salts）又はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の水溶液だけでなく、ゴマ油溶液、ピーナッツ油溶液、含水プロピレングリコール等を使用することもできる。このようにして調製される注射可能な溶液を次に、静脈内に、腹腔内に、皮下に又は筋肉内に投与することができ、ヒトにおいては筋肉内投与が好ましい。
【００５９】
本発明の医薬組成物は、糖尿病の動物モデルにおける試験によって示されるとおり、血糖レベル、血清インスリンレベル及び血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である。本発明の医薬組成物は従って、Ｉ型糖尿病又はII型糖尿病の治療に関して有効である。本発明の医薬組成物はまた、肥満症、炎症、自己免疫疾患の治療においても有効である。本発明の医薬組成物はまた、血漿中の遊離脂肪酸レベル及びコレステロールレベルを低下させるのにも有効である。さらに、本発明の医薬組成物は、高脂血症、冠動脈疾患及び末梢血管疾患と同様に多嚢胞性卵巣症候群のようなインスリン抵抗性に関連する疾患の治療並びに炎症及び免疫疾患の治療、とりわけＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６のようなサイトカイン及びＣＯＸ−２のようなシクロオキシゲナーゼによって媒介されるそれらの治療に有用である。概して、患者における特定の状態を治療するための有効投与量は、状態又は疾患の症状又は兆候を軽減するための治療期間中に医師により容易に決定され調節されてもよい。概して、１ kg の体重にあたり およそ 0.01 mg − およそ 1000 mg の範囲の活性化合物の一日投与量が、有効な結果を得るための投与量に関して適切である。当該一日投与量は、単回投与で投与されてもよいし又は複数回投与に分けられてもよい。場合によっては、個々の反応に依存して、最初に定められた一日投与量から上方又は下方へそらせることが必要であってもよい。標準的な医薬品は通常、投与量あたり、およそ 0.2 mg − およそ 500 mg の式（Ｉ）の活性化合物及び/又はその医薬的な活性塩若しくは溶媒和物を含む。
【００６０】
“治療的有効量”又は“有効量”という用語は、当該治療を必要とする哺乳動物へ単独で又は他の治療と組み合わせて投与される際に、下記で定義されるとおり、治療を達成するのに十分な式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物の混合物の量を意味する。さらに具体的に言うと、グルコース、脂肪酸、コレステロール若しくはトリグリセリドの血漿レベルを低下させるのに十分な又は肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、糖尿病及びインスリン抵抗性に関連する疾患を治療するために十分な量のことである。本明細書で用いられるとおりの“動物”という用語は、全ての哺乳動物を含むことを意味し、とりわけヒトを含むことを意味する。当該動物はまた、本明細書において、治療を必要とする被験者又は患者としても言及される。治療的有効量は、治療される被験者及び疾患状態、当該被験者の体重及び年齢、疾患状態の重症度、選択される式（Ｉ）の特定の化合物、従われる投与計画、投与のタイミング、投与の方法等に応じて異なり、それらの全ては、当業者により容易に決定することができる。
【００６１】
“治療”又は“治療する”という用語は、哺乳動物における疾患のいずれの治療をも意味し、以下を含む：
ａ）当該疾患を阻止すること、つまり、当該疾患の臨床症状を進展しないようにすること；
ｂ）当該疾患を抑制すること、つまり、臨床症状の進展を遅くすること若しくは停止させること；及び/又は
ｃ）当該疾患を取り除くこと、つまり、臨床症状の復帰を引き起こすこと。
【００６２】
本発明は、例証のみを手段として提供される下記に与えられる実施例において詳細に説明され、従って、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６３】
実施例１：5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩の合成
【化８】
2008530242.tif 000014
【００６４】
ステップＩ：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル)-プロパン酸の調製
【化９】
2008530242.tif 000015
【００６５】
N-tert-ブトキシカルボニル-L-チロシン（2.42 kg、8.3 mol)を乾燥ＤＭＦ（7.26 L）中にアルゴン下で溶解し、溶解が完結するまで静置した。Ｋ2ＣＯ3（3.57 kg、25.81 mol）、4-フルオロベンズアルデヒド（4-fluorobenzaldeyde）（5.34 kg、43.01 mol）を加え、アルゴン下において、70℃ ± ５℃ で48時間撹拌した。反応混合物を 30 ℃ 未満まで冷却した。当該反応混合物を水中（75 L）に注ぎ入れ、15分間撹拌した。酢酸エチル（40 L）を加え、30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＨＣｌ（６ M）で ｐH ２ まで酸性化した。沈殿された固体物を酢酸エチル（40 L）中に溶解し、水層を分離した。有機層をかん水（40 L）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＨＰＬＣ純度（93.4 %）及びＨＰＬＣによるキラル純度（100 %）を観察した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。黄白色固体（3.06 kg、99.3 %）。1Ｈ NMR（300 MHz, DMSO-d6): 9.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (重複 d, J = 9.0 Hz, 4H), 4.63 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【００６６】
ステップII：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル)-プロパン酸メチルエステルの調製
【化１０】
2008530242.tif 000016
【００６７】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル)-プロパン酸（2.97 kg、7.7 mol）を乾燥ＤＭＦ（14.84 L）中に溶解した。ＮａＨＣＯ3（1.29 kg、15.4 mol）及びヨードメタン（6.56 kg、46.19 mol）を不活性雰囲気下で加え、室温で14時間攪拌した。当該反応の完結をＴＬＣ（ＳｉＯ2ゲル、ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ、９：１）によりチェックした。当該反応混合物を水中に注ぎ入れ、15分間攪拌した。酢酸エチル（40 L）を加えた。有機層をかん水で洗浄し、減圧下で蒸発させた。収量 3.06 kg、99.3 %、ＨＰＬＣ純度 94.6 % 及び キラル純度 100 % ee。1Ｈ NMR (300MHz, CDCl3):  9.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (重複 d, 4H), 5.03 (brs, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.13 (dd, J=5.7 及び 13.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 6.3 及び 13.8 Hz, 1H), 1.43 (3, 9H)。
【００６８】
ステップIII：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステルの調製
【化１１】
2008530242.tif 000017
【００６９】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(4-(4-ホルミルフェノキシ)フェニル)-プロパン酸メチルエステル（3.05 kg、7.64 mol）をトルエン（18 L）中に溶解した。安息香酸（144.9 g）、ピペリジン（87.6 g）及び2,4-チアゾリジンジオン（1.11 kg、20.5）を順次加えた。水を共沸して６時間除去した。当該反応の完結をＴＬＣ（ＳｉＯ2ゲル、ＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ、19：１）によりチェックした。溶媒の半分を蒸留して室温まで冷却し、５ % 重炭酸ナトリウム溶液、水、かん水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。収量 3.80 kg、99.9 %、キラル純度 100 % ee。1Ｈ NMR (300 MHz, CD3OD) : 7.75 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.38 (m, 1H), 3.71 (S, 3H), 3.12 (dd, J = 5.4 及び 13.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.3 及び 13.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H)。
【００７０】
ステップIV：5-[4-(4-(2-アミノ-2-メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン塩酸塩の調製
【化１２】
2008530242.tif 000018
【００７１】
ジクロロメタン（100 mL）中の2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（1.2 g、2.4 mmol）に乾燥ＨＣｌガスを０℃−５℃で２時間、ゆっくりと通した。当該反応の完結後、過剰の塩化水素ガスをバブリング窒素ガス（bubbling nitrogen gas）により除去した。このようにして析出した固体物を濾過し、ジクロロメタン（25 mL）で洗浄し、乾燥して表題生成物（0.84 g、80.56 %）、1Ｈ NMR (D2O, 400 MHz) dppm: 7.76(s, 1H), 7.62(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.1(m, 4H), 4.3(t, 1H), 3.73(s, 3H), 3.14(m, 2H), m/zM+1 399.2 を供給した。
【００７２】
実施例２：(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（化合物 2）の合成
【化１３】
2008530242.tif 000019
【００７３】
ステップＩ：(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の調製
【化１４】
2008530242.tif 000020
【００７４】
(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル（2.5 kg、5.02 mol）を、メタノール（25 L）中に溶解した。窒素雰囲気下で木炭上のパラジウム（10 %、940 g、湿気 50 %）を加えた。温度を 75℃ ± ５℃ まで上昇させ、150 psi − 200 psi で水素をチャージし、18時間維持した。当該反応の完結を、ＨＰＬＣによりモニターした。室温まで冷却し、Celite（登録商標）のベッドを通して触媒を濾過した。当該ベッドをメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発させ、当該化合物を乾燥した。収量 100 %、2.51 kg。1Ｈ NMR (300 MHz, CDCl3) ; 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (重複 d, 4H), 5.03 (br, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 3.9 及び 9.3H, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 3.9 及び 14.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 9.6 及び 14.1Hz, 1H), 2.97-3.04 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
【００７５】
ステップII：(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩の調製
【化１５】
2008530242.tif 000021
【００７６】
ステップ４生成物（2.5 kg）をＭＴＢＥ（9.66 L）とメタノール（9.85 L）の混合物中に懸濁させて、これに２ M ＨＣｌのエーテル溶液（13.6 L）を加え、反応が完結するまで当該反応混合物を撹拌した。当該未精製混合物を精製して98.35純粋な生成物の 1.3 kg（60.0 %）を生じさせた。 1Ｈ NMR (300 MHz, DMSOd6): 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.96 (重複 d, 4.H), 4.91 (dd, J = 4.2 及び 9.0 Hz, IH), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 4.5 及び 14.4 Hz, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H)。
【００７７】
実施例３−実施例１１
さらなる化合物を、概して実施例１の手順に従い調製した。
当該化合物の分析を表１に示す。
【表５】
2008530242.tif 000022
【表６】
2008530242.tif 000023
【表７】
2008530242.tif 000024
【００７８】
実施例１２−実施例１８
さらなる化合物を、概して実施例２の手順に従い調製した。
当該化合物の分析を表２に示す。
【表８】
2008530242.tif 000025
【表９】
2008530242.tif 000026
【表１０】
2008530242.tif 000027
【００７９】
実施例１９：2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチルプロピオンアミド塩酸塩（19）の合成
【化１６】
2008530242.tif 000028
【００８０】
ステップＩ：(1-ジメチルカルバモイル-2-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
【化１７】
2008530242.tif 000029
【００８１】
当該化合物、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸（4.2 g、8.63 mmol）を、ＣＨ2Ｃｌ2（30 mL）中に溶解し、アルゴン雰囲気下において室温で撹拌した。トリエチルアミン（1.44 mL、0.014 mmol）及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬、4.19 g、9.5 mmol）を加え、当該反応混合物を15分間撹拌した。ジメチルアミン（2.0 M ＴＨＦ溶液、5.6 mL、11.2 mmol）を加え、結果として生じた溶液を室温でおよそ１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として生じたオイルをＥｔＯＡｃ（100 mL）中に取り上げ入れた。有機層を 0.5 N ＮａＯＨ（１ × 50 mL）、水（１ × 100 mL）及びかん水（１ × 100 mL）で抽出した。当該未精製生成物をＣＨＣｌ3-ＭｅＯＨ（19：１）のシリカゲルクロマトグラフィで精製して、純粋なアミド、（1-ジメチルカルバモイル-2-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.61 g、13.8 %）を生じさせた。1Ｈ NMR (400 MHz, CDCl3): 7.17 (重複 d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (重複 d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (重複 d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (重複d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【００８２】
ステップII：2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチルプロピオンアミド塩酸塩の調製
【化１８】
2008530242.tif 000030
【００８３】
(1-ジメチルカルバモイル-2-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（0.25 g）を、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、０℃−５℃まで冷却した。塩化水素を当該溶液に30分間通して泡立たせた。過剰のＨＣｌを脱気し、ＣＨ2Ｃｌ2を除去した。残余の固体物をＥｔＯＡｃ（２ × 25 mL）ですり潰し、デカントし、乾燥して、好ましい化合物2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチルプロピオンアミド塩酸塩を白色の非晶質固体（0.16 g、73.1 %）として生じさせた。1Ｈ NMR (DMSO-d6): 12.05 (br, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 9.6 及び 4.4 Hz, 1H),  4.53 ( br, 1H), 2.91-3.14 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 3.05 (s, 3H)。
【００８４】
ロダニナ（Rhodanina）化合物及びロダニン酢酸化合物（rhodanine acetic acid）を、実施例１及び２で報告された一般的な方法に従い、それぞれステップIIIにおいてロダニン（rhodanine）又はロダニン酢酸（rhodanine acetic acid）を使用して調製した。二重結合（the double）の還元は、ロダニン（rhodanine）シリーズの分子に関しては一般的な方法Ａにより行い、ロダニン酢酸（rhodanine acetic acid）に関しては一般的な方法Ｂにより行った。
【００８５】
一般的な方法Ａ
トルエン（120 mL）中の出発物質（1.0 g、１eq）の溶液に、1,4-ジヒドロ-3,5-ジカルボエトキシ-2,6-ジメチルピリジン（1.3 eq）及びシリカゲル（3.0 g）を加えた。当該反応混合物を 80 ℃ まで加熱し、36時間撹拌した。反応の進行を、ＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希塩酸で洗浄した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。
【００８６】
一般的な方法Ｂ
Ｐｔ（IV）酸化物（0.35 mmol）をメタノール（250 mL）中の化合物（2.62 mmol）の溶液に加え、水素付加フラスコ（hydrogenator flask）にチャージした。当該反応混合物を 210 psi の圧力で80時間水素付加し、ＨＰＬＣによりモニターした。未反応の出発物質を含む得られた未精製生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
【００８７】
実施例２０−実施例４６
さらなる化合物を、概して実施例１９の手順に従い調製した。当該化合物の分析を表３−表６に示す。
【表１１】
2008530242.tif 000031
【表１２】
2008530242.tif 000032
【表１３】
2008530242.tif 000033
【表１４】
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【表１５】
2008530242.tif 000035
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
2008530242.tif 000039
【表２０】
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【００８８】
実施例４７：ストレプトゾトシン誘発糖尿病マウスにおける血糖の低下
６週齢の雄の正常Swiss Webster（ＳＷ）マウス（ｎ＝６）に糖尿病を誘発するために、１kgの体重あたり 150 mg の投与量（ｉｐ）でストレプトゾトシンを与え、マウスの血糖レベルがおよそ 350 mg/dL である５日後に、マウスに化合物２（100 mg/kg 及び 200 mg/kg）をそれから15日間強制経口投与し、血糖を３日毎にモニターした。結果を図１に示す。
【００８９】
実施例４８：ストレプトゾトシン誘発マウスにおけるトリグリセリドレベル及びコレステロールレベルの低下
雄の正常ＳＷマウス（６週齢、ｎ＝６）に糖尿病を誘発するために、マウスに１kgの体重あたり 150 mg の投与量（ｉｐ）でストレプトゾトシンを与え、５日後に、マウスに化合物２（100 mg/kg 及び 200 mg/kg）を15日間強制経口投与した。15日目に、血清トリグリセリド（Ａ）を、ＧＰＯ-Trinder method、Procedure No.339）Sigma Chemicals Inc. により 540 nm で比色分析的に測定した。同様に、総血漿コレステロールを、Sigma procedure No.352 により比色分析キットを使用して測定し、吸光度を 500 nM でチェックした。トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを、それぞれ図２Ａ及び図２Ｂに示す。
【００９０】
実施例４９：非糖尿病（ＮＯＤ）マウスにおける血糖の低下
非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、Ｉ型糖尿病の代表的なモデルであり、当該マウスにおいては循環するインスリンが存在せず、当該マウスは極めて高い血糖レベルのために最終的には死亡する。ＮＯＤマウスの血糖レベルが 300 mg/dL になった時に、ＮＯＤマウスに化合物２（100 mg/kg）をそれから９日間処理し、血糖を３日毎にモニターした。当該実験において、化合物２は、これらの動物における血糖レベルを低下させた。結果を図３に示す。
【００９１】
実施例５０：ＮＯＤマウスにおける血清グリセリド、インスリン及び膵島への化合物２の効果
非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、Ｉ型糖尿病の代表的なモデルであり、当該マウスにおいては循環するインスリンが存在せず、当該マウスは極めて高い血糖レベルのために最終的には死亡する。ＮＯＤマウスの血糖レベルが 300 mg/dL になった時に、ＮＯＤマウスに化合物２（100 mg/kg）をそれから９日間処理し、９日目に、血漿トリグリセリドレベル（Ａ）を ALPCO Diagnostics、NH のマウスインスリンＥＬＩＳＡアッセイキットにより測定した。膵臓切片をIDEXX研究所で調製し、島の数を顕微鏡下でカウント（Ｃ）した。
結果を、図４Ａ、図４Ｂ及び図４Ｃに示す。
【００９２】
実施例５１：フルクトース食ラットにおけるトリグリセリドレベル及び血圧への化合物２の効果
高フルクトース食餌は、正常ラットにインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症を引き起こす。インスリン抵抗性は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、肥満症、高血圧、脂質代謝異常及び粥状動脈硬化（ひとまとめにしてシンドローム-Ｘと呼ばれる）の中心的な病態生理学的特徴である。雄のＳＤラットに、処理をせずに初めの15日間、高フルクトース食餌（60 %）を与えた。15日間のフルクトース食餌の後、ラットの血漿トリグリセリド及び血圧は高くなり、その時点において、一群の動物に、化合物２（50 mg/kg）をそれから15日間処理した。血中トリグリセリド（図５Ａ）を、ＧＰＯ-Trinder method（Sigma）により３日毎に測定し、血圧（図５Ｂ）を、XBP 1000 ラット尾部血圧システム、Kent scientific Inc. によりモニターした。化合物２は、当該モデルにおいてＴＧ及び血圧の両方を低下させた。
【００９３】
実施例５２：化合物２はＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδのアゴニストではない
転写促進実験を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において全長ＰＰＡＲγ遺伝子又はキメラＰＰＡＲγ遺伝子のどちらか及びＦＡＴＰ- ＰＰＲＥレポーターコンストラクトを用いて行った。ロシグリタゾン（Rosi）及びピオグリタゾン（Pio）を、ポジティブコントロールとして維持した。ロシグリタゾン及びピオグリタゾンと比べて、化合物２は、当該システムにおいてＰＰＡＲγ親和性を全く示さなかった。
転写促進実験を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において全長ＰＰＡＲα遺伝子又はキメラＰＰＡＲα遺伝子のどちらか及びＦＡＴＰ- ＰＰＲＥレポーターコンストラクトを用いて行った。Wy14643（Wyeth）をポジティブコントロールとして維持した。ポジティブコントロールと比べて、化合物２は、当該システムにおいてＰＰＡＲα親和性を全く示さなかった。転写促進実験を、ＮＩＨ３Ｔ３細胞において全長ＰＰＡＲδ遺伝子及びＦＡＴＰ- ＰＰＲＥレポーターコンストラクトを用いて行った。L165041（L-165）をポジティブコントロールとして維持した。結果を、図６に示す。
【００９４】
実施例５３：化合物２及び化合物１６のインビトロでの有効性
３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、インスリン、デキサメタゾン及びＩＢＭＸを含むカクテルにより数日間処理して脂肪細胞へ分化させた。完全に分化した脂肪細胞を、当該化合物（0.1 μM、１μM 及び 10 μM の化合物２及び化合物１６）又は 0.1 % ＤＭＳＯで72時間処理し、次に、グルコース取り込みをいずれのインスリンもなしで15分間行わせた。基底の取り込みを、放射性の14Ｃ-２ＤＯＧの添加により開始させ、15分後に、細胞を冷たいグルコースを含む冷たいＰＢＳで洗浄した。結果を、図７に示す。
【００９５】
実施例５４：db/dbマウスにおける化合物１６のインビトロでの有効性
７週齢の雄のdb/db（自然発生モデル）糖尿病マウスに、体重１kgあたり ５ % ＰＥＧ中 50 mg の投与量の化合物１６を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計（glucometer）によりモニターした。当該化合物は水溶性ではないので、ＰＥＧをビークルとして使用した。結果を、図８に示す。
【００９６】
実施例５５：化合物２及び化合物１６は脂肪生成性ではない
化合物２が脂肪生成又は他の知られるようなａＰ２発現又はＰＰＡＲγアゴニストを誘導しないことが示されたが、３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞の同様の脂肪生成実験における化合物２の酸性形態の効果を調べるための試験を行った。全ての既知のＰＰＡＲ−ｇアゴニストは、繊維芽細胞において分化を誘導する。これらの化合物の脂肪生成潜在能力は、当該受容体への親和性と相関する。化合物２、化合物１６が当該受容体へのいくらかの親和性を有しているか否かを素早くチェックするために、３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、ＤＭＳＯコントロール又はポジティブコントロールとしてのロシグリタゾン又はこれらの２つの化合物のどれかで数日間種々の濃度で処理した。11日目において、分化した脂肪細胞を、Oil-red-O（Sigma）で染色し、十分に洗浄して結合していない染色液を除去した。当該赤色（red cooler）をイソプロパノールで抽出し、540 nm で比色分析的に測定した。ＰＰＡＲ−ｇアゴニストであるロシグリタゾンは、当該細胞システムにおいて脂肪生成を強力に誘導したが、一方で、化合物２と化合物１６の両方は未変化のままであり、これは、化合物２だけでなく化合物１６もＰＰＡＲ−ｇ受容体への親和性を有していないことの間接的な証明である。結果を、図９に示す。
【００９７】
実施例５６：db/dbマウスにおける化合物２０及び化合物３６による血糖の低下
７週齢の雄のdb/db（自然発生モデル）糖尿病マウスに、体重１kgあたり ５ % ＰＥＧ中 50 mg の投与量の化合物２０及び化合物３６を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計（glucometer）によりモニターした。当該化合物の両方は、II型糖尿病の当該動物モデルにおいてグルコース低下活性を示した。結果を、図１０に示す。
【００９８】
実施例５７：db/dbマウスにおける体重及びトリグリセリドレベルへの化合物２０及び化合物３６の効果
７週齢の雄のdb/db（自然発生モデル）糖尿病マウスに、体重１kgあたり ５ % ＰＥＧ中 50 mg の投与量の化合物２０及び化合物３６を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計（glucometer）によりモニターした。当該化合物の両方は、コントロールの体重を示し、さらに、未処理コントロールと比べて血漿トリグリセリドレベルの低下を示した。結果を、図１１Ａ及び図１１Ｂに示す。
【００９９】
実施例５８：ob/obマウスにおける化合物３６による血糖の低下
７週齢の雄のob/ob（肥満型、II型糖尿病のインスリン抵抗性自然発生モデル）糖尿病マウスに、体重１kgあたり ５ % ＰＥＧ中 50 mg の投与量の化合物３６を経口的に処理し、血糖（図１２Ａ）をワンタッチ血糖計（glucometer）により３日目及び６日目にモニターした。化合物３６は、II型糖尿病の当該動物モデルにおいて強力なグルコース低下（Ａ）活性を示した。体重（図１２Ｂ）はまた、コントロールと比較して化合物３６の処理後においても上昇しなかった。
【０１００】
実施例５９：化合物２及び化合物１６によるアルドースレダクターゼの阻害
モノマーＮＡＤＰＨ依存性アルドケトレダクターゼのメンバーであるアルドースレダクターゼは、種々のアルデヒドの還元を触媒するポリオール経路の律速酵素である。これには、グルコースのアルデヒド形態のそれに対応する糖アルコールソルビトールへの還元が含まれる。ソルビトールの蓄積は、糖尿病動物の水晶体、神経、腎臓及び網膜において報告されている。大量のソルビトールは浸透圧の混乱を引き起こし、このことは、網膜症、神経障害、腎症及び粥状動脈硬化のようないくつかの糖尿病合併症の発病における病因的因子の一つであるかもしれない。
組織の均質化により部分的に精製したラット水晶体由来のアルドースレダクターゼを使用した。試験化合物及び/又はビークル、0.6 mg 酵素、0.2 mM ＮａＤＰＨ及びｐＨ 6.2 のリン酸アッセイバッファーを、25 ℃ で３分間プレインキュベートした。吸光度を、340 nm で、初期のゼロ時間値に関して観察した。次に、当該反応を 10 mM ＤＬ−グリセルアルデヒドの添加により開始させ、インキュベーションを 25 ℃ において20分間続け、その時点で最終的な吸光度を記録した。酵素活性を、初期の吸光度と最終的な吸光度との間の差により決定した。結果を、図１３Ａ及び図１３Ｂに示す。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】図１は、実施例４７に記載されるとおりに化合物２を与えられたストレプトゾトシン誘発マウスの血糖レベルのプロットである。
【図２Ａ】図２Ａは、実施例４８に記載されるとおりに化合物２を与えられたストレプトゾトシン誘発マウスのトリグリセリドレベルのプロット（２Ａ）である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、実施例４８に記載されるとおりに化合物２を与えられたストレプトゾトシン誘発マウスのコレステロールレベルのプロット（２Ｂ）である。
【図３】図３は、実施例４９に記載されるとおりに化合物２を与えられたマウスの血糖レベルのプロットである。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例５０に記載されるとおりに化合物２で処理したマウスにおけるトリグリセリドレベル、インスリンレベル及び膵島の総数を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例５０に記載されるとおりに化合物２で処理したマウスにおけるトリグリセリドレベル、インスリンレベル及び膵島の総数を示す棒グラフである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、実施例５０に記載されるとおりに化合物２で処理したマウスにおけるトリグリセリドレベル、インスリンレベル及び膵島の総数を示す棒グラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、実施例５１に記載されるとおりに化合物２を与えられたラットにおけるトリグリセリドレベル及び血圧を示す棒グラフである。
【図５Ｂ】図５Ｂは、実施例５１に記載されるとおりに化合物２を与えられたラットにおけるトリグリセリドレベル及び血圧を示す棒グラフである。
【図６】図６は、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、化合物２又は他のコントロールで実施例５２に記載されるとおりに活性化されたＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ（全長及びキメラ）及びＰＰＡＲδの転写の一連のプロットである。
【図７】図７は、実施例５３に記載されるとおりに 0.1 μＭ、1 μＭ 及び 10 μＭ の濃度で化合物２又は化合物１６を処理した脂肪細胞のグルコース取り込みの棒グラフである。
【図８】図８は、実施例５４に記載されるとおりに化合物１６で処理したマウスにおける血糖レベルのプロットである。
【図９】図９は、実施例５５に記載されるとおりに化合物２及び化合物１６で処理した繊維芽細胞における脂肪生成アッセイによるトリグリセリド蓄積のプロットである。
【図１０】図１０は、実施例５６に記載されるとおりに化合物２０及び化合物３６で処理したマウスにおける血糖レベルのプロットである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、実施例５７に記載されるとおりに化合物２０及び化合物３６で処理したマウスにおける体重変化及びトリグリセリドレベルのプロットである。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、実施例５７に記載されるとおりに化合物２０及び化合物３６で処理したマウスにおける体重変化及びトリグリセリドレベルのプロットである。
【図１２Ａ】図１２Ａは、実施例５８に記載されるとおりに化合物３６で処理したマウスにおける血糖レベル及び体重のグラフである。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、実施例５８に記載されるとおりに化合物３６で処理したマウスにおける血糖レベル及び体重のグラフである。
【図１３Ａ】図１３Ａは、実施例５９に記載されるとおりの化合物２（図１３Ａ）によるアルドースレダクターゼ阻害の棒グラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、実施例５９に記載されるとおりの化合物１６（図１３Ｂ）によるアルドースレダクターゼ阻害の棒グラフである。
【図１】
2008530242.tif 000053
【図２Ａ】
2008530242.tif 000054
【図２Ｂ】
2008530242.tif 000055
【図３】
2008530242.tif 000056
【図４Ａ】
2008530242.tif 000057
【図４Ｂ】
2008530242.tif 000058
【図４Ｃ】
2008530242.tif 000059
【図５Ａ】
2008530242.tif 000060
【図５Ｂ】
2008530242.tif 000061
【図６】
2008530242.tif 000062
【図７】
2008530242.tif 000063
【図８】
2008530242.tif 000064
【図９】
2008530242.tif 000065
【図１０】
2008530242.tif 000066
【図１１Ａ】
2008530242.tif 000067
【図１１Ｂ】
2008530242.tif 000068
【図１２Ａ】
2008530242.tif 000069
【図１２Ｂ】
2008530242.tif 000070
【図１３Ａ】
2008530242.tif 000071
【図１３Ｂ】
2008530242.tif 000072
【国際調査報告】
2008530242.tif 000073
2008530242.tif 000074
2008530242.tif 000075