(57)【要約】  式Ｉの化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な、選択的な拮抗薬であり、したがって、種々のＣＮＳ障害の治療に有用である。2008533120.tif 000007
2008533120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008533120.tif 000006
［式中、
ｔは、１または２であり、
Ｗ、ＸおよびＹは、ベンゾ縮合複素芳香族環系を完成し（ここで、ベンゾ縮合複素芳香族環系は、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾールから選択される。）、ここで、Ｗは、Ｎを表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１〜４アルキルから選択される置換基を場合によって有し、
Ａｒ１は、２個までの環窒素原子を含む、フェニルまたは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０から３個の置換基を有し（ここで、０から３個の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルから選択される。）、
Ａｒ２は、２個までの環窒素原子を含む、フェニルまたは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０から３個の置換基を有し（ここで、０から３個の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員複素芳香族環（ここで、５もしくは６員複素芳香族環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２個までの置換基を場合によって有する。）から選択される。）、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を独立に表し（ここで、７個までの炭素原子の炭化水素基は、３個までのハロゲン原子で、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。）、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが、窒素原子を通して結合している場合一緒になって、４、５または６員の複素環の残基を表す（ここで、４、５または６員の複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される３個までの置換基を場合によって有する。）。］の化合物または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｗ、ＸおよびＹが、インドール、インダゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｗは、ＮＨ、Ｎ、ＯもしくはＳをそれぞれ表す。）を完成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ、ＸおよびＹが、インドールまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｗは、ＮＨもしくはＳをそれぞれ表す。）を完成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗ、ＸおよびＹが、インドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｙは、ＮＨ、ＯもしくはＳをそれぞれ表す。）を完成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ、ＸおよびＹが、ベンゾチオフェン環系（ここで、Ｙは、Ｓを表す。）を完成する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、場合によって置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルを表す、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体中に、請求項１から７のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
薬剤における使用のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造のための、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（５−ヒドロキシトリプタミンまたは５−ＨＴ受容体としても知られる）セロトニン受容体に作用するスルホニル誘導体のクラスに関する。より詳細には、本発明は、アリールスルホニル置換ベンゾ縮合複素環の特定のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の強力な選択的な拮抗薬であり、したがって、特に、不眠症などの睡眠障害、統合失調症などの精神異常および不安神経症などの精神障害を含めた中枢神経系の悪い状態の治療および／または予防において、医薬品として有用である。
【０００３】
本発明の化合物は、Ｄ２、５ＨＴ２ＣおよびＩＫｒ受容体などの他のヒト受容体に比べて、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体へのより有効な結合を一般的に示す。これらは、したがって、このような受容体との結合親和力において選別しない化合物に比べて、より少しの副作用しか示さないことが期待できる。とりわけ、これらの化合物は、ＩＫｒ受容体により低い影響しか有さず、心臓への影響などの副作用からの、所望の効果の分離がある。
【０００４】
この強力なヒト５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬活性のため、本発明の化合物は、不眠症などの睡眠障害、統合失調症、およびうつ病などの精神異常、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、拒食症などの摂食障害、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性を含めた神経学的状態の治療において有効であり、さらに、神経弛緩薬の投与に関係した錐体外路系症状の制御において有益である。これらは、眼圧の低下に、したがって緑内障の治療にも有効であり、更年期の症状、とりわけ体のほてりの治療にも有効でありうる（Ｗａｌｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ，２０００，３６，１６５−８を参照されたい）。
【０００５】
とりわけスルホニル部分を含む化合物の様々なクラスは、ＷＯ２００５／０４７２４６、ＷＯ２００５／０４７２４７、ＷＯ０３／０９９７８６、ＷＯ０１／７４７９７、ＷＯ２００４／１０１５１８、ＷＯ００／４３３６２、ＷＯ９６／３５６６６、ＥＰ−Ａ−０２６１６８８、ＥＰ−０３０４８８８、および米国特許４，２１８，４５５および４，１２８，５５２、ＤＥ−Ａ−３９０１７３５およびＦｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に開示されている。これらの刊行物のいずれもが、しかしながら、本明細書で提供している化合物の特定のクラスを開示または提案していない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明による化合物は、強力な、選択的な５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬であり、１００ｎＭ以下の、一般的には５０ｎＭ以下および好ましくは１０ｎＭ以下の、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体結合親和力（Ｋｉ）を適切に有する。本発明の化合物は、ヒトのドーパミンＤ２および／またはヒトのＩＫｒ受容体に比べて、ヒトの５−ＨＴ２Ａ受容体への少なくとも１０倍の選択的親和性、一般的には少なくとも５０倍の選択的親和性を有する。ある化合物は、また、ヒトの５−ＨＴ２ｃ受容体に比べて、少なくとも１０倍の選択性を示す。
【０００７】
本発明によれば、式Ｉ
【０００８】
【化２】
2008533120.tif 000003
［式中、
ｔは、１または２であり、
Ｗ、ＸおよびＹは、ベンゾ縮合複素芳香族環系を完成し（ここで、ベンゾ縮合複素芳香族環系は、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾールから選択される。）、ここで、Ｗは、Ｎを表し、前記環系は、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１〜４アルキルから選択される置換基を場合によって有し、
Ａｒ１は、２個までの環窒素原子を含む、フェニルまたは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０から３個の置換基を有し（ここで、０から３個の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルから選択される。）、
Ａｒ２は、２個までの環窒素原子を含む、フェニルまたは６員ヘテロアリールを表し、前記フェニルまたはヘテロアリールは、０から３個の置換基を有し（ここで、０から３個の置換基は、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員複素芳香族環（ここで、５もしくは６員複素芳香族環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２個までの置換基を場合によって有する。）から選択される。）、
ＲａおよびＲｂは、Ｈまたは７個までの炭素原子の炭化水素基を独立に表し（ここで、７個までの炭素原子の炭化水素基は、３個までのハロゲン原子で、またはＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノまたはジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノで場合によって置換されている。）、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが、窒素原子を通して結合している場合一緒になって、４、５または６員の複素環の残基を表す（ここで、４、５または６員の複素環の残基は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、オキソ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルコキシから選択される３個までの置換基を場合によって有する。）。］の化合物または薬学的に許容されるこの塩が提供される。
【０００９】
変項が、式Ｉにおいてまたはこの置換基において１回以上出現する場合、この変項の個々の出現は、特別の定めのない限り、互いに独立している。
【００１０】
本明細書で使用される「炭化水素基」という表現は、もっぱら炭素および水素原子からなる基を意味する。このような基は、個々にまたは炭素原子の指示された最大数と一致する任意の組合せで、直鎖、分枝または環状構造を含むことができ、飽和または不飽和であってよく、他に指示がない限り、炭素原子の指示された最大数がこれを許す場合に、芳香族を含む。
【００１１】
本明細書で使用される「Ｃ１〜ｘアルキル」という表現（ここで、ｘは、１より大きい整数である。）は、直鎖および分枝のアルキル基を意味し、ここで、構成要素である炭素原子の数は、１からｘ個までの範囲である。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」などの派生表現は、同様に解釈されるべきである。最も適切には、このような基における炭素原子の数は、６より大きくない。
【００１２】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれ、これらのうちフッ素および塩素が、好ましく、フッ素が、とりわけ好ましい。
【００１３】
本明細書で使用される「Ｃ３〜６シクロアルキル」という表現は、３から６個の環原子を含む非芳香族単環式炭化水素環系を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００１４】
薬剤における使用については、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってよい。他の塩が、しかしながら、式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容される塩の調製において有用でありうる。本発明の化合物の、適切な薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、この酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成することができる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有している場合に、薬学的に許容される塩を、前記酸性部分の、適切な塩基による中和によって形成することができる。このように形成された薬学的に許容される塩の例には、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、カルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアミン塩（ピリジニウム塩を含めた）および四級アンモニウム塩などの適切な有機塩基と形成された塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物が、１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、これらは、したがって、光学異性体として存在することができる。本発明による化合物が、２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらに、ジアステレオ異性体として存在することができる。全てのこのような異性体および任意の割合におけるこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００１６】
式Ｉの化合物においては、ｔは、１または２である。好ましい実施形態においては、ｔは、２である。
【００１７】
Ｗ、ＸおよびＹは、上記で定義されたように場合によって置換されている、インドール、インダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたはベンゾチアゾール環系を完成するのに必要な原子を表す。しかしながら、ベンゾチアゾール環系の場合においては、この配置は、ＷがＮを表し、ＹがＳを表すものである。置換基が存在するとき、これは、この環が置換基に結合できる原子を含む場合、縮合ベンゼン環に、または５員環に結合していてよい。例えば、インドール、インダゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環の３位は、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜４アルキル置換基を有することができ、あるいはインドール環の１位は、Ｃ１〜４アルキル置換基を有することができる。置換された環系の適切な一例は、インドール−３−カルボニトリルである。一実施形態においては、環系は、置換されていない。
【００１８】
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｗ、ＸおよびＹは、場合によって置換されたインドール、インダゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｗは、ＮＨ、Ｎ、ＯまたはＳをそれぞれ表す。）を完成する。本実施形態内では、Ｗ、ＸおよびＹは、好ましくは、場合によって置換されたインドールまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｗは、ＮＨまたはＳをそれぞれ表す。）を完成する。
【００１９】
本発明の代わりの一実施形態においては、Ｗ、ＸおよびＹは、場合によって置換されたインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン環系（ここで、Ｙは、ＮＨ、ＯまたはＳをそれぞれ表す。）を完成する。本実施形態内では、Ｗ、ＸおよびＹは、好ましくは、場合によって置換されたベンゾチオフェン環系（ここで、Ｙは、Ｓを表す。）を完成する。
【００２０】
Ａｒ１は、上記で定義されたように場合によって置換された、フェニルまたは２個までの窒素原子を含む６員ヘテロアリールを表す。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジンが含まれるが、Ａｒ１は、好ましくは、場合によって置換されたフェニルまたはピリジル、最も好ましくは、場合によって置換されたフェニルを表す。Ａｒ１は、好ましくは、１または２個の置換基［ここで、１または２個の置換基は、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ、最も好ましくは、Ｆ）、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキル（特にメチル）、ヒドロキシメチル、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ）から適切に選択される。］を含む。Ａｒ１の適切な実施形態には、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−シアノ−４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニルおよび２−メチルフェニルが含まれる。特定の一実施形態においては、Ａｒ１は、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルを表す。
【００２１】
Ａｒ２は、上記で定義されたように場合によって置換された、フェニルまたは２個までの窒素原子を含む６員ヘテロアリールを表す。適切なヘテロアリール環には、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジンが含まれるが、Ａｒ２は、好ましくは、場合によって置換された、フェニルまたはピリジル、最も好ましくは、場合によって置換されたフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルを表す。Ａｒ２は、好ましくは、０、１または２個の置換基、最も好ましくは、０または１個の置換基を含む。Ａｒ２が、２個以上の置換基を有する場合、追加の置換基は、好ましくは、ハロゲン（例えば、ＦもしくはＣｌ）またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル）である。代表的な置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ、ＣＨ２ＮＲａＲｂ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂまたは５もしくは６員複素芳香族環［ここで、５もしくは６員複素芳香族環は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノから選択される２個までの置換基を場合によって有する。］が含まれ、好ましい置換基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｒａ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＣＯＲａおよびＣＯＮＲａＲｂが含まれる。
【００２２】
Ａｒ２が、置換基として、場合によって置換された５員複素芳香族環を有する場合、これは、適切には、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環（ここで、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環のいずれかは、一般的にメチルで、場合によって置換されている。）である。このような環は、炭素原子または窒素原子で結合していてよい。例には、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イルおよび２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イルが含まれる。
【００２３】
Ａｒ２が、置換基として、場合によって置換された６員複素芳香族環を有する場合、これは、適切には、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環（ここで、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンまたはトリアジン環のいずれかは、一般的に、メチルまたはハロゲンによって、場合によって置換されている。）である。一例は、２−ピリジルである。
【００２４】
ＲａおよびＲｂは、一般的に、Ｈ、場合によって置換されたＣ１〜６アルキル（メチル、エチル、ＣＦ３、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチルおよび２−ヒドロキシエチルなどの）、場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキル（シクロプロピルおよび１−ヒドロキシシクロブチルなどの）またはＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル（シクロプロピルメチルなどの）を独立に表し、または、ＲａおよびＲｂは、ＲａおよびＲｂが、窒素原子を通して結合している場合、上記で定義された、３個までの置換基を場合によって有する、４、５または６員の複素環の残基を共に表す。このような環は、一般的に、ＲａおよびＲｂを連結している窒素原子を含めて、Ｎ、ＯおよびＳから選択された、多くて２個のヘテロ原子を含み、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。ＮＲａＲｂで表される環式基の典型例には、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−フルオロピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルが含まれる。
【００２５】
Ｒａが、Ａｒ２上に置換基として存在する場合、Ｒａは、置換されたＣ１〜６アルキル、とりわけヒドロキシＣ１〜６アルキル（ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシプロプ−２−イルなどの）、または置換されたＣ３〜６シクロアルキル（１−ヒドロキシシクロブチルなどの）をきわめて適切に表す。
【００２６】
Ａｒ２によって表される基の適切な例には、フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−カルバモイルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、２−（ヒドロキシメチル）フェニル、２−（２−ヒドロキシプロプ−２−イル）フェニル、２−アセチルフェニル、２−ホルミルフェニル、２−メチルチオフェニル、２−メチルスルフィニルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、２−（１−ヒドロキシシクロブチル）フェニルおよび６−（１−ヒドロキシエチル）ピリド−２−イルが含まれる。好ましい例には、フェニル、２−シアノフェニルおよび２−カルバモイルフェニルが含まれる。
【００２７】
本発明の有用な特定の化合物には、以下に例示される化合物およびこの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、ヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬としての活性を有し、したがって、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される障害の治療または予防に用途を見出す。
【００２９】
本発明はまた、１種またはそれ以上の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、滅菌点滴製剤または懸濁液、定量エアゾールまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、経皮貼布、自己注射器または坐薬；経口、非経口、経鼻、舌下または直腸投与、または吸入もしくは吹送による投与などの単位剤形である。主要な活性成分は、一般的に、製薬用担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよび第二リン酸カルシウム、またはガム、分散剤、ソルビタンモノオレエートおよびポリエチレングリコールなどの懸濁化剤または界面活性剤などの、通常の錠剤化用材料、および他の製薬用希釈剤、例えば、水と混合されて、均質な、本発明の化合物、または薬学的に許容されるこの塩を含む予備製剤用組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤用組成物が均質であると言及する場合には、活性成分が、（組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に再分割できるように）組成物中に一様に分散されていることを意味する。この予備製剤用組成物は、次いで、本発明の活性成分の０．１から約５００ｍｇを含む、上記に記載されたタイプの単位剤形に再分割される。一般的な単位剤形は、活性成分の１から１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含む。新規の組成物の錠剤または丸剤は、コーティングまたは別に混ぜ合わせて持続性作用の利益を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し内部成分が損なわれずに十二指腸に通ることに、または放出において遅れることに役立つ腸溶層によって分離することができる。様々な材料が、このような腸溶層またはコーティング用に使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸およびポリマー酸の、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【００３０】
本発明の新規組成物を、経口または注射による投与のために組み込むことができる液体形態には、水溶液、液体もしくはゲルが充てんされたカプセル、適切に香り付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、綿実油、ゴマ油もしくはココナッツ油などの食用油で香り付けされた乳液、ならびにエリキシル剤および同様の賦形剤が含まれる。水性懸濁液用に適切な分散または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンなどの合成および天然ガムが含まれる。
【００３１】
本発明は、ヒトの身体の治療方法における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩も提供する。好ましくは、該治療は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態のためである。
【００３２】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態の治療または予防用の薬剤の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩の使用をさらに提供する。
【００３３】
同様に、開示されているのは、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態を患っているか、または患いがちである対象の治療方法であり、この治療方法は、式Ｉによる化合物または薬学的に許容されるこの塩の治療有効量を、この対象に投与することを含む。
【００３４】
本発明の一態様においては、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、睡眠障害、とりわけ不眠症である。本発明のさらなる一態様においては、５−ＨＴ２Ａ受容体活性によって媒介される状態は、精神異常（統合失調症などの）、うつ病、不安神経症、パニック障害、強迫性障害、疼痛、緑内障、摂食障害（拒食症などの）、ＬＳＤまたはＭＤＭＡなどの麻薬性鎮痛薬に関係した依存症または急性毒性および更年期に伴う体のほてりから選択される。
【００３５】
例えば、不眠症または統合失調症の、本明細書で想定される治療において、適切な用量レベルは、１日あたり約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、特には１日あたり約０．０５から５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１から４回のレジメンで投与することができるが、好ましくは例えば就寝前に１日あたり１回である。
【００３６】
必要に応じて、本発明による化合物は、別の睡眠薬または抗統合失調症薬または抗不安薬と一緒に同時投与することができる。このような同時投与は、患者に、他の通常の薬剤を関与させる、入眠または抗統合失調症または抗不安治療レジメンが既に実施されている場合に、望ましいことがある。とりわけ、睡眠障害の治療用には、本発明の化合物は、ガボキサドールなどのＧＡＢＡＡ受容体作用薬と一緒に、またはゾルピデムなどの短時間および／または速効性睡眠薬、またはベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬、プロキネチシン調節薬（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、抗ヒスタミン剤、トラゾドンまたはＷＯ０３／０６８１４８に開示されたトラゾドンの誘導体と一緒に同時投与することができる。
【００３７】
本発明のさらなる一態様によれば、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防における使用のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールの組合せが、提供される。
【００３８】
同様に、本発明によれば、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を、ガボキサドールと一緒に、これを必要とする対象に投与することを含む、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防方法が提供される。
【００３９】
本明細書で使用される「と一緒に」という表現は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの両方の治療有効量が、対象に投与されることを必要とするが、これが達成される方法を制限しない。したがって、この２種は、対象への同時投与用に、単一剤形に組み合わすことができ、または、対象への同時または順次投与用に、別々の剤形で提供することができる。順次投与は、時間が近くてよく、または時間が離れて、例えば、１種類を朝に投与し、もう一方を夕方に投与してよい。別々の種類は、同じ頻度で、または異なる頻度で、例えば、１種類を１日あたり１回、もう一方を１日あたり２回以上投与することができる。別々の種類は、同じ経路で、または異なる経路で、例えば、１種類を経口で、もう一方を非経口で投与することができるが、可能であれば、両方の種類とも経口投与が好ましい。
【００４０】
本発明のさらなる一態様によれば、薬学的に許容される担体中に、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物およびガボキサドールを含む、医薬組成物が提供される。
【００４１】
本発明は、睡眠障害、統合失調症またはうつ病の治療または予防用の薬剤の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物、およびガボキサドールの使用をさらに提供する。
【００４２】
本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるこの塩または水和物を含む第１の薬剤、およびガルボキサドールを含む第２の薬剤を、睡眠障害、統合失調症またはうつ病を患っている患者に、前記薬剤を、順次に、または同時に投与するための指示書と一緒に含むキットをさらに提供する。
【００４３】
本明細書で使用される「ガルボキサドール」という用語は、遊離塩基または双性イオン形態の４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールを含み、また、塩酸塩などの、薬学的に許容されるこの酸付加塩を含む。最も適切には、ガルボキサドールは、双性イオン形態の結晶性一水和物の形態である。
【００４４】
式Ｉの化合物は、式（１）
【００４５】
【化３】
2008533120.tif 000004
の化合物と、Ａｒ２−Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２の１つは、ＳＨであり、もう１つは、ハロゲン（特に、ＢｒもしくはＩ）であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ、ＸおよびＹは、上記と同じ意味を有する。］との反応と、これに次いでの、得られるチオエーテルの酸化によって得ることができる。上記反応は、高温で、プロパン−２−オールなどの溶媒中において、塩基およびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で行う。酸化ステップにおいては、酸化剤の１モル当量の使用は、ｔが１である、式Ｉのスルホキシドを提供する。過剰な酸化剤の使用は、ｔが２である、対応するスルホンを提供する。適切な酸化剤には、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸およびＯｘｏｎｅ（商標）が含まれる。
【００４６】
ｔが２である、式Ｉのスルホンへの代わりの経路は、化合物（１）と、Ａｒ２−Ｚ２［ここで、Ｚ１およびＺ２の１つは、ＳＯ２−Ｎａ＋であり、もう１つは、ハロゲン（特に、ＢｒもしくはＩ）である。］との反応を含む。上記反応は、ＤＭＳＯ溶液中で、高温で、ＣｕＩの存在下で実施することができる。別法として、これを、還流トルエン溶液中で、ＣｓＣＯ３、第四級ハロゲン化アンモニウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下で実施することができる。
【００４７】
上記の合成は、一般的に、Ｚ１がハロゲンを表し、Ｚ２がＳＨまたはＳＯ２−Ｎａ＋を表す場合に、この逆に比べて、より好都合に実施されるが、これは、必須ではない。
【００４８】
式（１）の化合物は、複素環化学合成の従来の経路で得ることができる。適切な出発材料は、式（２）
【００４９】
【化４】
2008533120.tif 000005
の化合物（ここで、Ｚ１は、上記と同じ意味を有し、Ｗ１およびＹ１は、下記に定義される通りである。）を含む。
【００５０】
したがって、ＷがＮＨを表すインドールは、ヨードアニリン（２）（Ｗ１＝ＮＨ２、Ｙ１＝Ｉ）とアルキンのＡｒ１−ＣＨ≡ＣＨ（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する。）との反応で調製することができる。上記反応は、ＴＨＦ中のＣｕＩ、（ＰＰｈ）３ＰｄＣｌ２およびトリエチルアミンの存在下で、次いでの水酸化カリウムでの処理を用いて行う。
【００５１】
ＷがＳを表すベンゾチオフェンは、エタノールＫＯＨ中でのチオフェノール（２）（Ｗ１＝ＳＨ、Ｙ１＝Ｈ）と２−ブロモアセトフェノンＡｒ１ＣＯＣＨ２Ｂｒ（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する。）との反応、およびこの生成物のポリリン酸での処理によって調製することができる。ＹがＳを表すベンゾチオフェンは、フルオロベンズアルデヒド（２）（Ｗ１＝ＣＨＯ、Ｙ１＝Ｆ）とベンジルメルカプタンＡｒ１ＣＨ２ＳＨ（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する。）との反応によって調製することができる。上記反応は、ＤＭＦ中で、炭酸カリウムの存在下で行う。
【００５２】
ＷがＯを表すベンゾフランは、フェノールホスホニウム塩（２）（Ｗ１＝ＯＨ、Ｙ１＝ＣＨ２Ｐ＋Ｐｈ３Ｂｒ−）とベンゾイルクロリドＡｒ１ＣＯＣｌ（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する）との反応によって調製することができる。上記反応は、トルエン中で、トリエチルアミンの存在下で行う。
【００５３】
ＷがＮを表すベンゾチアゾールは、ブロモアニリン（２）（Ｗ１＝ＮＨ２、Ｙ１＝Ｂｒ）とＡｒ１ＣＯＣｌ（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する）との反応、およびこの生成物のローソン試薬での処理、次いで水酸化ナトリウムでの処理によって調製することができる。
【００５４】
ＷがＮを表すインダゾールは、ニトロベンズアルデヒド（２）（Ｗ１＝ＮＯ２、Ｙ１＝ＣＨＯ）とアニリンＡｒ１ＮＨ２（ここで、Ａｒ１は、上記と同じ意味を有する）との反応、および得られるイミンの亜リン酸トリエチルでの処理によって調製することができる。
【００５５】
式Ｉの化合物の合成の代わりの方法においては、化合物（２）、またはこの前駆物質を、化合物（１）について記載された方法で、Ａｒ２−Ｚ２と反応させ、５員環を、上記で概要を述べた方法を用いて、最終ステップとして形成する。
【００５６】
上記の方法のいずれかから初めに得られる、式Ｉの化合物のいずれも、必要に応じて、次いで、当技術分野から知られる技術を用いて、さらなる所望の式Ｉの化合物に合成することができることを理解されたい。例えば、Ａｒ１またはＡｒ２上に表れる臭素置換基は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下のシアン化銅（Ｉ）での処理、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下のシアン化亜鉛での処理によって、シアノで置換することができる。これにより得られたシアノ基は、鉱酸、例えば８５％硫酸中、１００℃で加熱することによって、または、一般的に、テトラヒドロフラン還流下のカリウムトリメチルシラノレートでの処理によって、または、アルカリ性過酸化水素での処理によってカルボキシアミドに転換することができる。同様に、Ａｒ２上に表れるフッ素置換基は、一般にＤＭＳＯ中での加熱を用いる、ＨＮＲａＲｂ、または適切な、場合によって置換されたＮ含有ヘテロアリール化合物での処理によって、ＮＲａＲｂ、または場合によって置換されたＮ結合のヘテロアリール部分（例えば、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イル）によって置換することができる。同様に、Ａｒ２上に表れる臭素置換基は、適切な複素芳香族化合物のトリブチルスタンニル誘導体（例えば、２−メチル−５−トリブチルスタンニルテトラゾールまたは１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１，２，４−トリアゾール）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下で、一般的にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で加熱しながら反応させることによって、場合によって置換されたＣ結合の５員複素芳香族環（例えば、２−メチルテトラゾール−５−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル）によって置換することができる。Ａｒ２上に表れるシアノ置換基は、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）還元および加水分解によって、ＣＨＯに転換することができる。Ａｒ２上に表れるＣＨＯ置換基は、ＨＮＲａＲｂおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムでの処理によって、ＣＨ２ＮＲａＲｂに転換することができる。Ａｒ２上に表れる置換されたＣＯＲａは、還元（例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いる）によって、ＣＨ（ＯＨ）Ｒａに、またはＲｂＭｇＨａｌ（ここで、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）での処理によって、ＣＲａ（ＯＨ）Ｒｂに転換することができる。
【００５７】
このようなプロセスは、Ａｒ２−Ｚ２などの式Ｉの化合物の適切に置換された前駆物質を調製することにも使用することができる。
【００５８】
シアノ基は、ＤＭＦ中での、置換されていない化合物の、ＰＯＣｌ３での処理、次いでの、得られる生成物の、還流酢酸中での、酢酸ナトリウムおよび亜硝酸エチルでの処理によって、インドール環系の３位に導入することができる。
【００５９】
これらが、これら自体市販されていない場合、上記の出発材料および試薬は、周知の合成手順および／または本明細書の実施例の節に開示される方法を用いて、市販の前駆物質から得ることができる。
【００６０】
本発明の使用の化合物の調製のための、上記に記載されたプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離することができる。化合物は、ラセミ体で調製することができ、または個別の光学異性体は、エナンチオ特異的合成によって、または分割によってのいずれかで、調製することができる。化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、または光学活性酸（ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの）を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、次いでの分別晶出および遊離塩基の再生などの、標準的な技術によって、これらの成分の光学異性体に分割することができる。化合物は、ジアステレオマーエステルまたはアミドの形成、次いでのクロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去によっても分離することができる。
【００６１】
上記の合成順序のいずれかの間、関係した分子のいずれかにおける感受性または反応性の基を保護することが必要であり、および／または望ましくありうる。これは、通常の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたものなどの）を用いて達成することができる。保護基は、当技術から周知の方法を用いて、好都合なその後の段階において除去することができる。
【００６２】
化合物を、Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４９２−５０３に記載された方法を用いて、５−ＨＴ２Ａ受容体、および５−ＨＴ２ＣおよびＩＫｒなどの他の受容体へのこれらの結合に関して試験した。
【００６３】
（実施例）
【実施例１】
【００６４】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ステップ１
スルファニル酸（１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ベンゼン（４．７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（４２ｇ）の混合物を、３時間加熱還流した。この溶媒を、真空中で除去し、この残渣を、１０％水酸化ナトリウム水溶液中に溶解し、１００℃で１５分間加熱した。得られた白色沈殿を、ろ別し、水で洗浄し、乾燥して［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミンを得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．８３〜７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５１（５Ｈ，ｍ）、６．６２〜６．５８（２Ｈ，ｍ）、６．１５（２Ｈ，ｓ）。
【００６５】
ステップ２
［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（ステップ１、２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中に懸濁し、５℃に冷却した。水中の亜硝酸ナトリウム（７２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。この反応物を、３０分間撹拌した。濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物を、一度に添加した。この反応を停止し、３０分間放置した。この混合物を、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ヒドラジンを得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１０．５３（２Ｈ，ｓ）、９．１１（１Ｈ，ｓ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６４〜７．５６（３Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０３（２Ｈ，ｍ）。
【００６６】
ステップ３
エタノール（１０ｍＬ）中の［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ヒドラジン（ステップ２、２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジフルオロアセトフェノン（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ヒドラジンを得、この１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタノン［４−（フェニルスルホニル）フェニル］ヒドラジンを、無水塩化亜鉛（５４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と混合し、１８０℃で３時間加熱した。この冷却した反応フラスコを、粉砕し、水および酢酸エチルで磨砕して、この生成物を抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させた。この残渣を、酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．９６〜７．９４（２Ｈ，ｍ）、７．７６〜７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９３（３Ｈ，ｍ）。
【実施例２】
【００６７】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（実施例１、１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（０．１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）の混合物に添加し、１００℃で１時間加熱した。この反応混合物を、水中に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、酢酸（１ｍＬ）中の酢酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および亜硝酸エチル（２．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、１６時間加熱還流した。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、水および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１３．１５（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．０２（２Ｈ  ｄｄ，Ｊ＝１．４，７Ｈｚ）、７．９２〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６９〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．３９（１Ｈ，ｍ）。
【実施例３】
【００６８】
２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチエン−５−イルフェニルスルホン
ステップ１
ピリジン（２０ｍＬ）中の４−（フェニルスルホニル）フェノール（ＪＰ６３２５５２５９に従って調製された、２．３２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、０℃で混合し、１６時間撹拌し、放置して室温に戻した。この溶媒を、真空中で除去した。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、１０％クエン酸およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、トルエンで共沸して、４−（フェニルスルホニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．２８ｇ、９０％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０７〜８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９５（２Ｈ，ｍ）、７．６３〜７．６０（１Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４３〜７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【００６９】
ステップ２
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．３６ｇ、９ｍｍｏｌ）を、０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリイソプロピルシリルスルフィド（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を、０℃で５分間、次いで室温で２０分間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）中の４−（フェニルスルホニル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（ステップ１、３．２８ｇ、９ｍｍｏｌ）を、添加し、この混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８８ｍｇ）を、添加し、この反応物を、１時間加熱還流し、次いで室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水および酢酸エチルで分配した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、５０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（フェニルスルホニル）ベンゼンチオール（１ｇ、４４％）を得た。
【００７０】
ステップ３
エタノール（１０ｍＬ）中の４−（フェニルスルホニル）ベンゼンチオール（ステップ２、１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、油を得、この油を、ポリリン酸（２ｍＬ）中に溶解し、１３０℃で１６時間加熱した。この冷却した反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、蒸発させた。この残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６８，８．５Ｈｚ）、７．６９〜７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【実施例４】
【００７１】
２−フェニル−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
ステップ１
メタノール（３０ｍＬ）中の塩化ヨウ素（１．９４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中の［４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（実施例１ステップ１、２．３３ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応物を、室温で７２時間撹拌した。この反応混合物を、ろ過し、ろ液を蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルに溶解し、亜硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、次いで蒸発させた。この残渣を、ジエチルエーテルと共に粉砕して、［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（２．３ｇ）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．８７〜７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．６４〜７．５４（４Ｈ，ｍ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．２４（２Ｈ，ｓ）。
【００７２】
ステップ２
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（ステップ１、３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）に溶解し、水素化カリウム（油中３５％、０．４ｍＬ）を添加した。この反応物を、１６時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機層を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、２０〜２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、３３％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１２．１２（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４〜７．５７（５Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。
【実施例５】
【００７３】
２−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［２−ヨード−４−（フェニルスルホニル）フェニル］アミン（実施例４ステップ１、３５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルアセチレン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液で洗浄した。この有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、２日間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、半飽和ブライン（×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、表題化合物（２４０ｍｇ、６８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１２．１３（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９７〜７．９０（４Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．５６（５Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【実施例６】
【００７４】
２−（２−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
２−フルオロフェニルアセチレンを用いて、実施例５の方法に従って調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１２．０７（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９３〜７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．６５〜７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【実施例７】
【００７５】
２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチエン−６−イルフェニルスルホン
ステップ１
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フロロベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジルメルカプタン（６６６μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、次いで１５０℃で終夜５時間撹拌した。この冷却した反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（×４）で抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン（４００ｍｇ、２６％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００７６】
ステップ２
トルエン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ベンゾチオフェン（ステップ１、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（５４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の混合物を、３回の凍結融解サイクルによって脱気した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、添加し、この反応物を、上記の通りに脱気し、次いで、窒素下で終夜加熱還流した。この冷却した反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（×２）で洗浄した。この水層を、ジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、０〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３２ｍｇ、５３％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．００〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．８６〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６８〜７．６６（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）。
【実施例８】
【００７７】
２−（４−フルオロフェニル）−６−（フェニルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール
ステップ１
ピリジン（２５ｍＬ）中の２，４−ジブロモアニリン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（２．３５μＬ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、２時間撹拌還流した。この冷却した反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で分配した。この水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、５Ｎ  ＨＣｌ、２Ｎ  ＮａＯＨ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−４−フルオロベンズアミド（７．３ｇ、９８％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３３（１Ｈ，ｓ）、７．９４〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００７８】
ステップ２
トルエン（１００ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジブロモフェニル）−４−フルオロベンズアミド（ステップ１、５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（８．１３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で、窒素下で、終夜撹拌した。この冷却した反応混合物を、ろ過し、このろ液を、シリカゲル上に吸着し、３５〜５０％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、エタノールから再結晶化して、Ｎ−（２，４−ジブロモフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボチオアミド（３．３９ｇ、６５％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１０（１Ｈ，ｓ）、８．４９（１Ｈ，ｓ）、７．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ）、７．１５〜７．０９（２Ｈ，ｍ）。
【００７９】
ステップ３
１−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジブロモフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボチオアミド（ステップ２、１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。この反応物を、１４０℃で、２時間、窒素下で撹拌した。この冷却した反応混合物を、水で希釈し、得られた沈殿を、ろ別し、水で洗浄し、エタノールと共に粉砕して、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール（５９９ｍｇ、７６％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０９〜８．０３（３Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ）、７．２２〜７．１６（３Ｈ，ｍ）。
【００８０】
ステップ４
表題化合物を、実施例７ステップ２の方法に従って、６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール（ステップ３）から調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０［ＭＨ＋］。
【実施例９】
【００８１】
２−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−１−ベンゾフラン
ステップ１
５−ヨードサリチル酸（１０ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１７７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ボランメチルスルフィド錯体（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２８．４ｍＬ、５６．８２ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この反応物を、放置して室温に戻し、次いで、４時間加熱還流した。この冷却した反応混合物を、１０％ＨＣｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、終夜室温で撹拌した。この溶媒を、部分的に蒸発させ、この残渣を、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、イソヘキサンと共に粉砕して、２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードフェノール（７．２７ｇ、７７％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：９．６３（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【００８２】
ステップ２
２−（ヒドロキシメチル）−４−ヨードフェノール（ステップ１、７．２７ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１８ｍＬ）中でトリフェニルホスフィン臭化水素酸塩（９．９８ｇ、２９．０８ｍｍｏｌ）と混合した。この反応物を、４時間加熱還流した。得られた沈殿を、ろ別し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１０．１７ｇ、６１％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１０．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９０〜７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．７３〜７．６５（１２Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．３７（１Ｈ，ｍ）、６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）。
【００８３】
ステップ３
（２−ヒドロキシ−５−ヨードベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（ステップ２、２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．４１１ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ）を、トルエン（１８ｍＬ）中で混合し、窒素下で、６時間加熱還流した。得られた沈殿を、ろ別し、このろ液を、真空中で濃縮した。この残渣を、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。この有機層を、２Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この残渣を、５％ジクロロメタン／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１−ベンゾフラン（３４９ｍｇ、３０％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８３〜７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｓ）。
【００８４】
ステップ４
プロパン−２−オール（５ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−ヨード−１−ベンゾフラン（ステップ３、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、チオフェノール（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３３μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で、終夜加熱還流した。この反応混合物を、水およびジクロロメタンで分配した。この水層を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、０〜１％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルチオ）−１−ベンゾフラン（１８ｍｇ、１９％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４〜７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ）、７．２７〜７．２４（４Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）。
【００８５】
ステップ５
メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルチオ）−１−ベンゾフラン（ステップ４、１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（６９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で、窒素下で、終夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）を、添加し、この混合物を、１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、分取ＴＬＣで精製して、表題化合物（５．３ｍｇ、２７％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ）、７．８７〜７．８１（３Ｈ，ｍ）、７．６０〜７．４８（４Ｈ，ｍ）、７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３［ＭＨ＋］。
【実施例１０】
【００８６】
２−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−２Ｈ−インダゾール
ステップ１
５℃における、濃硫酸（１２０ｍＬ）中の濃硝酸（１０ｍＬ）に、３−ブロモベンズアルデヒド（１１．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応物を、放置して室温に戻し、終夜撹拌した。この反応混合物を、氷上に注ぎ、得られた沈殿を、ろ別し、ジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（１６ｇ、７０％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．４１（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ）。
【００８７】
ステップ２
エタノール（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロベンズアルデヒド（ステップ１、３ｇ、１３ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（１．２４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間撹拌還流した。室温に冷却すると、この生成物が晶出し、この生成物を、ろ別して、Ｎ−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチレン］−４−フルオロアニリン（３．４６ｇ、８２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ）、７．３２〜７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３２３、３２５［ＭＨ＋］。
【００８８】
ステップ３
Ｎ−［（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）メチレン］−４−フルオロアニリン（ステップ２、１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および亜リン酸トリエチル（１．５９ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で、窒素下で、１．５時間加熱した。この冷却した反応混合物を、５〜１０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して、５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール（０．５６ｇ、６２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．８６〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ）、７．２４〜７．１９（３Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９１、２９３［ＭＨ＋］。
【００８９】
ステップ４
５−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール（ステップ３、１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２１７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１２μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、１５０℃で、２時間、マイクロ波反応器中で加熱した。この冷却した反応混合物を、水およびジクロロメタンで分配した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、５−ヨード−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール（２１３ｍｇ、１００％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．８８〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２０（２Ｈ，ｍ）。
【００９０】
ステップ５
ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中の５−ヨード−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−インダゾール（ステップ４、７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で、窒素下で、５時間加熱した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、ろ過して銅残渣を除去した。このろ液を、水で洗浄した。この水層を、ジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。この残渣を、２５％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２２．５ｍｇ、３１％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．５７〜８．５５（２Ｈ，ｍ）、８．００〜７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．９０〜７．８２（３Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．２Ｈｚ）、７．５６〜７．４８（３Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．２３（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５３［ＭＨ＋］。
【実施例１１】
【００９１】
２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル
ステップ１
カリウム（４−ニトロフェニル）スルフィド（６．４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゾニトリル（３．５２ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で混合し、９５℃で、窒素下で、終夜加熱した。この冷却した反応混合物を、氷水に注ぎ、２時間撹拌した。得られた沈殿を、ろ別し、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−［（４−ニトロフェニル）チオ］ベンゾニトリル（２．３８ｇ、２８％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：８．２０〜８．１６（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ）、７．８３〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．７２〜７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３８（２Ｈ，ｍ）。
【００９２】
ステップ２
酢酸（１５０ｍＬ）中の２−［（４−ニトロフェニル）チオ］ベンゾニトリル（ステップ１、２．３８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に、水（５５ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１．６７ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温で、終夜撹拌した。固体亜硫酸ナトリウムを、この溶液が澄んで沈殿が形成するまで添加した。この沈殿を、ろ別し、酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶化して、２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（１．３４ｇ）を得た。この母液を、蒸発させ、この残渣を、ジクロロメタンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、さらなる生成物（０．３６ｇ）を得た。全収率６７％。δＨ（４００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：８．４８〜８．４０（３Ｈ，ｍ）、８．２７〜８．２５（２Ｈ，ｍ）、８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ）、８．０７〜８．０３（１Ｈ，ｍ）、７．９７〜７．９３（１Ｈ，ｍ）。
【００９３】
ステップ３
エタノール（５０ｍＬ）中の２−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（ステップ２、１．７９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）に、鉄粉（３．４３ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、加熱還流した。エタノール（１５ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）を、一滴ずつ添加し、この反応物を、６時間加熱還流した。この反応混合物を、エタノールで希釈し、まだ熱い間にＨｙｆｌｏ（登録商標）でろ過した。このろ液を、５０ｍＬの体積に濃縮し、終夜、冷蔵庫中に置いた。得られた白色固体を、ろ別して、２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（１．１７ｇ、７４％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ）、７．９３〜７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．７７（１Ｈ，ｍ）、７．６１〜７．５７（２Ｈ，ｍ）、６．６４〜６．６２（２Ｈ，ｍ）、６．３３（２Ｈ，ｓ）。
【００９４】
ステップ４
２−［（４−アミノ−３−ヨードフェニル）スルホニル］ベンゾニトリルを、実施例４ステップ１の方法に従って、２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（ステップ３）から調製した。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９〜８．２４（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ）、７．８１〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｓ）。
【００９５】
ステップ５
２−［（４−アミノ−３−ヨードフェニル）スルホニル］ベンゾニトリル（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下で、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解した。１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（０．３３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、添加し、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、添加した。この反応物を、室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、塩化アンモニウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、４０〜６０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（｛４−アミノ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（０．５７ｇ、９２％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ）、７．８１〜７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１〜７．４７（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８７（２Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９２（２Ｈ，ｓ）。
【００９６】
ステップ６
インジウム（ＩＩＩ）ブロミド（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、窒素下で、トルエン（１５ｍＬ）中の２−（｛４−アミノ−３−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］フェニル｝スルホニル）ベンゾニトリル（ステップ５、４７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで、１２０℃の油浴中に浸した。この反応物を、１２０℃で、１．５時間加熱した。この冷却した反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。この有機層を、ブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。この残渣を、５％メタノール／ジクロロメタンと共に粉砕して、表題化合物（０．３１ｇ、６６％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１２．１７（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９８〜７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６９〜７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．４７〜７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２７（１Ｈ，ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１２】
【００９７】
２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］スルホニル｝ベンズアミド
水（０．６５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中の２−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］スルホニル｝ベンゾニトリル（実施例１１、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。過酸化水素（水中３５％、０．２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加し、この反応物を、室温で、終夜撹拌した。この反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルから再結晶化して、表題化合物（７０ｍｇ、３４％）を得た。δＨ（５００ＭＨｚ，ｄ６  ＤＭＳＯ）：１２．０１（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６〜７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．６Ｈｚ）、７．６４〜７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）。
【国際調査報告】
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