(57)【要約】  本発明は、新規ピリンジン誘導体、それらの製造方法、病気の処置および／または予防についてのそれらの使用および病気の処置および／または予防用、好ましくは心臓血管疾患、特に脂質代謝異常、動脈硬化症、冠動脈心疾患、血栓症およびメタボリック症候群の処置および／または予防用の医薬の製造についてのそれらの使用に関するものである。
2008514559.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008514559.tif 000136
［式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し、
環構成員ＤおよびＥのうち一方はＮを表し、他方はＣＨを表し、
Ｚは、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮ−Ｒ９（式中、ｍは、０、１または２の数を表し、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５−〜１０−員ヘテロアリールを表し、それぞれの場合において、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（その一部についてはヒドロキシルにより置換され得る）、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される同一または異なる置換基により４回まで置換され得るものとし（式中、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す）、または
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは５−もしくは６−員複素環を表し、それぞれの場合において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により２回まで置換され得るものとし、または
基−Ｚ−Ｒ１は、式
【化２】
2008514559.tif 000137
（式中、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、そして
＊は結合点を表す）
で示される基を表し、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合においてトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５−もしくは６−員複素環により置換され得、それらの一部分について挙げられているアリールおよびヘテロアリール基は全て、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により３回まで置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、構造−ＮＨＲ１６または−ＯＲ１７で示される基を表し（式中、
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、そして
Ｒ１７は、水素を表すかまたは対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す）、そして
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す］
で示される化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＡがＯまたはＳを表し、
環構成員ＤおよびＥの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｚが、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮＨ（式中、ｍは、０または１の数を表す）を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５−〜６−員ヘテロアリールを表し、それらはそれぞれの場合において、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（その一部についてはヒドロキシルにより置換され得る）、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される同一または異なる置換基により４回まで置換され得るものとし（式中、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す）、または
Ｒ１が、シクロヘキシルまたは４−テトラヒドロピラニルを表し、それらはそれぞれの場合において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される同一または異なる置換基により２回まで置換され得るものとし、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、それぞれの場合においてトリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５−もしくは６−員ヘテロアリールにより置換され得、それらの部分について挙げられているフェニルおよびヘテロアリール基は全て、それぞれの場合においてハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により３回まで置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、互いに独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１６または−ＯＲ１７で示される基を表し（式中、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして
Ｒ１７は、水素を表すかまたは対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す）、そして
Ｒ８が、水素またはメチルを表す、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項３】
ＡがＳを表し、
環構成員ＤおよびＥの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｚが、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮＨ（式中、ｍは、０または１の数を表す）を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、それらはそれぞれの場合において、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノまたはジ置換され得るものとし、または
Ｒ１が、メチルまたはメトキシにより４位が置換され得るシクロヘキシルを表し、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表すかまたはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それらの部分について挙げられているフェニルおよびヘテロ芳香族環は全て、それぞれの場合においてフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノまたはジ置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、互いに独立して水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表し、そして
Ｒ８が水素を表す、
請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2008514559.tif 000138
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｄ、Ｅ、Ｚおよびｎは、各々請求項１〜３記載の意味である）
で示される化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ−Ｃ）
【化４】
2008514559.tif 000139
（式中、Ｚは、結合を表すかまたはＯを表し、そしてＲ１およびＲ２は各々請求項１〜３記載の意味である）
で示される化合物またはその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５記載の式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）
【化５】
2008514559.tif 000140
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、各々請求項１〜５記載の意味であり、そして
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはベンジルを表す］
で示される化合物を、
［Ａ］まず、不活性溶媒中、塩基の存在下において式（III）
【化６】
2008514559.tif 000141
（式中、Ｘ１は、適切な脱離基、例えばハロゲンを表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（IV）
【化７】
2008514559.tif 000142
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得、次いで、不活性溶媒中、よう化銅（Ｉ）、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下、式（Ｖ）
【化８】
2008514559.tif 000143
（式中、Ｒ１は請求項１〜５記載の意味であり、Ｘ２は、適切な脱離基、例えばハロゲンを表す）
で示される化合物により、式（ＶＩ）
【化９】
2008514559.tif 000144
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物に変換し、
次いで、上記化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（VII）
【化１０】
2008514559.tif 000145
（式中、Ｒ８は、請求項１〜５記載の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（VIII）
【化１１】
2008514559.tif 000146
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］まず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１２】
2008514559.tif 000147
（式中、Ｄ、ＥおよびＲ８は、各々請求項１〜５記載の意味である）
で示される化合物により、式（Ｘ）
【化１３】
2008514559.tif 000148
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、
［Ｂ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）
Ｒ１−Ｚ１−Ｈ      （ＸＩ）
（式中、Ｒ１は請求項１〜５記載の意味であり、Ｚ１は、ＯまたはＮ−Ｒ９を表し、Ｒ９は請求項１〜４記載の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（XII）
【化１４】
2008514559.tif 000149
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ−２］
不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、式（XIII）
【化１５】
2008514559.tif 000150
（式中、Ｒ１は請求項１〜５記載の意味であり、Ｔ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（XIV）
【化１６】
2008514559.tif 000151
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ−３］
不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式（ＸＶ）
Ｒ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｎ−Ｘ３  （ＸＶ）
（式中、ｍおよびＲ１は、各々請求項１〜５記載の意味であり、Ｘ３はハロゲン、特に臭素を表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（ＸＶＩ）
【化１７】
2008514559.tif 000152
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶＩＩ）
【化１８】
2008514559.tif 000153
（式中、Ｄ、ＥおよびＲ１は、各々請求項１〜５記載の意味であり、Ｚ２は、結合、ＯまたはＮ−Ｒ９を表し、Ｒ９は、請求項１〜４記載の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（XVIII）
【化１９】
2008514559.tif 000154
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得、
それに続いて、生成した式（VIII）、（XII）、（XIV）、（XVI）および（XVIII）で示される化合物を、塩基性または酸性加水分解により、またはＴがベンジルを表す場合には、水素化分解的に、式（Ｉ−Ｂ）
【化２０】
2008514559.tif 000155
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される各カルボン酸に変換し、
そして、適切な場合、それに続いて文献から公知であるエステル化またはアミド化方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し、
そして式（Ｉ）の化合物を、適切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／または（ii）塩基または酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
病気の処置および／または予防を目的とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
脂質代謝異常、動脈硬化、冠動脈心疾患、血栓症およびメタボリック症候群の処置および／または予防用の医薬の製造を目的とする、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、不活性非毒性の医薬上適切な補助剤と組合わせて含む医薬。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモンミメティクス、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ナイアシン受容体アゴニスト、アルドラーゼレダクターゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、酸化防止剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、血小板凝集阻害剤、抗凝血薬、繊維素溶解促進（profibrinolytic）物質、食欲抑制薬および細胞増殖抑制剤から成る群から選択されるさらなる活性化合物と組合わせて含む医薬。
【請求項１１】
脂質代謝異常、動脈硬化、冠動脈心疾患、血栓症およびメタボリック症候群の処置および／または予防についての請求項９または１０記載の医薬。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の有効量または請求項９〜１１のいずれかに記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における脂質代謝異常、動脈硬化、冠動脈心疾患、血栓症およびメタボリック症候群の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ピリミジン誘導体、それらの製造方法、病気の処置および／または予防についてのそれらの使用、病気の処置および／または予防用、好ましくは心臓血管疾患、特に脂質代謝異常、動脈硬化、冠動脈心疾患、血栓症およびメタボリック症候群の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの有効な治療法にもかかわらず、心臓血管疾患は、依然として深刻な公衆衛生問題であり続けている。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害するスタチンによる処置は、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）血漿濃度および危険に瀕した患者の死亡率の両方を非常に効果的に低下させる。しかしながら、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療に関し説得力のある治療戦略は、現在までのところ未だ利用できない状況である。
【０００３】
現在、ナイアシンに加えて、フィブラートは、これらの危険群の患者にとっては唯一の治療選択肢である。それらは、高いトリグリセリドレベルを２０〜５０％低下させ、ＬＤＬ−Ｃを１０〜１５％低下させ、低密度のアテローム形成能ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを、正常密度の低アテローム形成能ＬＤＬに変え、ＨＤＬ濃度を１０〜１５％増加させる。
【０００４】
フィブラートは、ペルオキシソーム−増殖因子−活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature １９９０、３４７、６４５−５０）。ＰＰＡＲ−アルファは、標的遺伝子のプロモーター領域におけるＤＮＡ配列に結合することによりこれらの遺伝子の発現を調節する核受容体である［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）とも称す］。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多くの遺伝子から同定されている。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓で高度発現され、その活性化により、特にＶＬＤＬ産生／分泌の低下が誘導され、アポリポタンパク質ＣIII（ＡｐｏＣIII）合成が低減化される。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増強される。
【０００５】
今までのところ是認されてきたフィブラートの不利な点は、受容体とのそれらの相互作用が弱いものに過ぎず（μＭ範囲のＥＣ５０）、その結果上記のような比較的小さな薬理学的効果しか示さないことである。
【０００６】
特に心臓血管疾患を処置および／または予防するためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとしての使用に適切な新規化合物を提供することは、本発明の目的であった。
【０００７】
国際公開第０３／０７４４９５号、国際公開第２００５／０４０１０２号および米国特許出願２００５／００９６３３７−Ａ１は、ＰＰＡＲモジュレーターとして様々なフェノキシ−および／またはフェニルチオ酢酸誘導体を主張している。ドイツ国特許出願第４２３９４４０−Ａ１号は、４−アミノピリミジン誘導体および高血圧および心筋不全の治療に関するそれらの使用について記載している。欧州特許出願第０５３９０６６−Ａ１号は、同じ適応症についての類似複素環化合物を開示している。国際公開第０３／０６３７９４号は、ＩｇＥおよび／またはＩｇＧ受容体シグナルカスケードの阻害剤として２,４−ジアミノピリミジン誘導体を主張している。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008514559.tif 000003
［式中、
Ａは、ＯまたはＳを表し、
環構成員ＤおよびＥのうち一方はＮを表し、他方はＣＨを表し、
Ｚは、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮ−Ｒ９（式中、ｍは、０、１または２の数を表し、Ｒ９は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す）を表し、
ｎは、０、１または２の数を表し、
Ｒ１は、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５−〜１０−員ヘテロアリールを表し、それらはそれぞれの場合において、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（その一部についてはヒドロキシルにより置換され得る）、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される同一または異なる置換基により４回まで置換され得るものとし（式中、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表し、そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキルまたはフェニルを表す）、または
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは５−もしくは６−員複素環を表し、それらはそれぞれの場合において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により２回まで置換され得るものとし、または
基−Ｚ−Ｒ１は、式
【化２】
2008514559.tif 000004
（式中、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し、そして
＊は結合点を表す）
で示される基を表し、
Ｒ２は、水素、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれの場合においてトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、シアノ、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５−もしくは６−員複素環により置換され得、それらの一部分について挙げられているアリールおよびヘテロアリール基は全て、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により３回まで置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−８）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７は、構造−ＮＨＲ１６または−ＯＲ１７で示される基を表し（式中、
Ｒ１６は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルを表し、そして
Ｒ１７は、水素を表すかまたは対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能な基を表す）、そして
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表す］
で示される化合物およびそれらの塩、溶媒和物または塩の溶媒和物に関するものである。
【０００９】
本発明の明細書において、Ｒ１７の定義における加水分解可能な基とは、特に体内で、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７基から対応するカルボン酸（Ｒ１７＝水素）への変換を誘発する基を意味する。上記の基は、例えば、そして好ましくはベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル（これらは、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノ−またはジ置換されていてもよい）、または特に、所望によりハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノ−またはジ置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである。
【００１０】
本発明化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記に挙げられている式（Ｉ）により構成される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合、下記に挙げられている式の、式（Ｉ）により構成される化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物および実施態様として下記で挙げられている、式（Ｉ）により構成される化合物およびそれらの塩類、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１１】
本発明化合物は、それらの構造によって、立体異性体形態（鏡像体、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、鏡像体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物を包含する。鏡像体および／またはジアステレオマーの上記混合物から、公知方法で立体異性体的均一成分を単離することは可能である。
【００１２】
本発明化合物が互変異性体形態で存在し得る場合、本発明は互変異性体形態も全て包含する。
【００１３】
本発明の明細書において、好ましい塩は、本発明化合物の生理学上許容される塩類である。本発明はまた、一部分について医薬適用に適切ではないが、例えば本発明化合物の単離または精製に使用され得る塩も包含する。
【００１４】
本発明化合物の生理学上許容される塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩がある。
【００１５】
本発明化合物の生理学上許容される塩はまた、慣用的塩基の塩、例として、そして好ましくは、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例として、そして好ましくは、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩を包含する。
【００１６】
本発明の明細書において、溶媒和物とは、固体または液体状態で、溶媒分子により包囲されることにより複合体を形成している本発明化合物の形態をいう。水和物は、水により包囲されている溶媒和物の特異形態である。本明細書において、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
さらに、本発明はまた、本発明化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」の語は、それらの一部について生物学的に活性または不活性であり得るが、それらが体内で消費されている間に、本発明化合物に変換される化合物を包含する（例えば代謝的または加水分解的に）。
【００１８】
本発明の明細書において、特記しない場合、置換基は以下の意味を有する：
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、１〜６個および１〜４個の炭素原子をそれぞれ有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｌ−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１９】
本発明の明細書において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、それぞれ２〜６個および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニル基を表す。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルケニル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：ビニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブタ−２−エン−１−イルおよび２−メチル−２−プロペン−１−イル。
【００２０】
本発明の明細書において、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、それぞれ２〜６個および２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキニル基を表す。好ましいのは、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキニル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：エチニル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。
【００２１】
本発明の明細書において、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、それぞれ３〜８個、３〜７個および３〜６個の炭素原子を有する単環式または適切な場合、二環式シクロアルキル基を表す。好ましいのは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２２】
本発明の明細書において、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を表す。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
【００２３】
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２４】
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合された、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシ基を表す。好ましいのは、アルコキシ基に１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルコキシカルボニル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル。
【００２５】
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルスルホニル基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキルスルホニル基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
【００２６】
本発明の明細書において、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状モノアルキルアミノ基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２７】
本発明の明細書において、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、それぞれの場合において、１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する２個の同一または異なる直鎖または分枝状アルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、それぞれの場合において１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ジアルキルアミノ基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２８】
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、アルコキシ基にそれぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して窒素原子に結合されている直鎖または分枝状アルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアミノ基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ。
【００２９】
本発明の明細書において、（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイルオキシは、１位に二重結合酸素原子をもち、さらなる酸素原子を介して１位が結合されている、それぞれ１〜６個および１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルキル基を表す。好ましいのは、１〜４個の炭素原子を有するアルカノイルオキシ基である。以下の基が、例として、そして好ましいものとして挙げられ得る：アセトキシ、プロピオノキシ、ｎ−ブチロキシ、ｉ−ブチロキシ、ピバロイルオキシおよびｎ−ヘキサノイルオキシ。
【００３０】
本発明の明細書において、５−〜１０−員ヘテロアリールは、環炭素原子または適切な場合、ヘテロ芳香族の環窒素原子を介して結合されているＮ、Ｏおよび／またはＳから成る群から選択される４個以下の同一または異なるヘテロ原子を有する単環式または、適切な場合、二環式芳香族複素環（ヘテロ芳香族）を表す。以下の基が例として挙げられ得る：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル。好ましいのは、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから成る群から選択される３個以下のヘテロ原子を有する単環式５−または６−員ヘテロアリール基、例えばフリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３１】
本発明の明細書において、５−または６−員複素環は、環にＮ、Ｏおよび／またはＳから成る群から選択される１または２個のヘテロ原子を含む、それぞれ合計５および６個の環原子を有する直鎖複素環を表す。以下の基を例として挙げることができる：テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル。好ましいのは、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルである。
【００３２】
本発明の明細書において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００３３】
本発明化合物における基が置換されている場合、特記しない場合、その基はモノ−またはポリ置換されている。本発明の明細書において、複数回見出される基の意味は互いに独立している。１、２または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。特に非常に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００３４】
本発明において、好ましいのは、式（Ｉ）で示される、
ただし、ＡがＯまたはＳを表し、
環構成員ＤおよびＥの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｚが、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮＨ（式中、ｍは、０または１の数を表す）を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたは５−〜６−員ヘテロアリールを表し、それらはそれぞれの場合において、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（その一部についてはヒドロキシルにより置換され得る）、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、Ｒ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびＲ１４Ｒ１５Ｎ−Ｃ（Ｏ）−から成る群から選択される同一または異なる置換基により４回まで置換され得るものとし（式中、
Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ１１は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたはフェニルを表す）、または
Ｒ１が、シクロヘキシルまたは４−テトラヒドロピラニルを表し、それらはそれぞれの場合において、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメチルから成る群から選択される同一または異なる置換基により２回まで置換され得るものとし、
Ｒ２が、水素、フェニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルを表し、これらのアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、それぞれの場合においてトリフルオロメチル、フッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたは５−もしくは６−員ヘテロアリールにより置換され得、それらの部分について挙げられているフェニルおよびヘテロアリール基は全て、それぞれの場合においてハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基により３回まで置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、互いに独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、互いに独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはフェノキシを表すか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−６）−シクロアルキル環を形成し、
Ｒ７が、式−ＮＨＲ１６または−ＯＲ１７で示される基を表し（式中、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして
Ｒ１７は、水素を表すかまたは対応するカルボン酸に変換され得る加水分解可能基を表す）、そして
Ｒ８が、水素またはメチルを表す場合の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３５】
本発明において、特に好ましいのは、式（Ｉ）で示される、ただし、ＡがＳを表し、
環構成員ＤおよびＥの一方がＮを表し、他方がＣＨを表し、
Ｚが、（ＣＨ２）ｍ、ＯまたはＮＨ（式中、ｍは、０または１の数を表す）を表し、
ｎが、０または１の数を表し、
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルを表し、それらはそれぞれの場合において、フッ素、塩素、ニトロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノまたはジ置換され得るものとし、または
Ｒ１が、メチルまたはメトキシにより４位が置換され得るシクロヘキシルを表し、
Ｒ２が、水素、プロパルギルを表すかまたはフッ素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルにより置換され得る（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、それらの部分について挙げられているフェニルおよびヘテロ芳香族環は全て、それぞれの場合においてフッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから成る群から選択される同一または異なる置換基によりモノまたはジ置換され得るものとし、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、互いに独立して水素、メチル、メトキシ、フッ素または塩素を表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なり、水素またはメチルを表し、
Ｒ７が、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＣＨ３を表し、そして
Ｒ８が水素を表す場合の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３６】
特に重要なのは、一般式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2008514559.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｄ、Ｅ、Ｚおよびｎは、各々前記の意味である）
で示される化合物およびその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である。
【００３７】
特に非常に重要なのは、一般式（Ｉ−Ｃ）
【化４】
2008514559.tif 000006
（式中、Ｚは、結合を表すかまたはＯを表し、そしてＲ１およびＲ２は各々前記の意味である）
で示される化合物およびその塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である。
【００３８】
基の各組合わせまたは好ましい組合わせで与えられている個々の基の定義は、与えられた基の特定組合わせとは関係無く、他の組合わせの基の定義によっても置き換えられ得る。
【００３９】
特に非常に好ましいのは、上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合わせである。
【００４０】
さらに本発明は、本発明による式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｃ）で示される化合物の製造方法であって、式（II）
【化５】
2008514559.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＡは、各々前記の意味であり、そして
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルを表すか、またはベンジルを表す］
で示される化合物を、
［Ａ］まず、不活性溶媒中、塩基の存在下において式（III）
【化６】
2008514559.tif 000008
（式中、Ｘ１は、適切な脱離基、例えばハロゲンを表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（IV）
【化７】
2008514559.tif 000009
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得、次いで、不活性溶媒中、ヨウ化銅（Ｉ）、適切なパラジウム触媒および塩基の存在下、式（Ｖ）
【化８】
2008514559.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｘ２は、適切な脱離基、例えばハロゲンを表す）
で示される化合物により、式（ＶＩ）
【化９】
2008514559.tif 000011
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物に変換し、
次いで、上記化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（VII）
【化１０】
2008514559.tif 000012
（式中、Ｒ８は、前記の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（VIII）
【化１１】
2008514559.tif 000013
（式中、Ａ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ］まず、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１２】
2008514559.tif 000014
（式中、Ｄ、ＥおよびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物により、式（Ｘ）
【化１３】
2008514559.tif 000015
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物に変換し、次いで、これらの化合物を、
［Ｂ−１］
不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＩ）
Ｒ１−Ｚ１−Ｈ      （ＸＩ）
（式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｚ１は、ＯまたはＮ−Ｒ９を表し、Ｒ９は前記の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（XII）
【化１４】
2008514559.tif 000016
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ−２］
不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下、式（XIII）
【化１５】
2008514559.tif 000017
（式中、Ｒ１は前記の意味であり、Ｔ１は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（XIV）
【化１６】
2008514559.tif 000018
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｂ−３］
不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、式（ＸＶ）
Ｒ１−（ＣＨ２）ｍ−Ｚｎ−Ｘ３  （ＸＶ）
（式中、ｍおよびＲ１は、各々前記の意味であり、Ｘ３はハロゲン、特に臭素を表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（ＸＶＩ）
【化１７】
2008514559.tif 000019
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得るか、または
［Ｃ］不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＸＶＩＩ）
【化１８】
2008514559.tif 000020
（式中、Ｄ、ＥおよびＲ１は、各々前記の意味であり、Ｚ２は、結合、ＯまたはＮ−Ｒ９を表し、Ｒ９は前記の意味である）
で示される化合物と反応させることにより、式（XVIII）
【化１９】
2008514559.tif 000021
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々前記の意味である）
で示される化合物を得、
それに続いて、生成した式（VIII）、（XII）、（XIV）、（XVI）および（XVIII）で示される化合物を、塩基性または酸性加水分解により、またはＴがベンジルを表す場合には、水素化分解的に、式（Ｉ−Ｂ）
【化２０】
2008514559.tif 000022
（式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、各々前記の意味である）
で示される各カルボン酸に変換し、
そして、適切な場合、それに続いて文献から公知であるエステル化またはアミド化方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し、
そして式（Ｉ）の化合物を、適切な場合、適切な（ｉ）溶媒および／または（ii）塩基または酸と反応させることにより、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る
ことを特徴とする方法を提供する。
【００４１】
式（II）で示される化合物およびそれらの製法は、国際公開第０２／２８８２１号に記載されているかまたは本明細書記載の方法と同様にして製造され得る。式（II）（ただし、ＡはＳを表す）の化合物はまた、まず式（ＸＩＸ）
【化２１】
2008514559.tif 000023
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々前記の意味である）
で示される化合物を、硫化ナトリウムにより不活性溶媒中、式（ＸＸ）
【化２２】
2008514559.tif 000024
（式中、Ｒ３およびＲ４は各々前記の意味である）
で示される化合物に変換し、それに続いて中間単離工程を実施、または実施せずに、これらを式（ＸＸＩ）
【化２３】
2008514559.tif 000025
（式中、Ｔ、Ｒ５およびＲ６は各々前記の意味であり、Ｘ４は、適切な脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
で示される化合物と反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）
【化２４】
2008514559.tif 000026
（式中、Ｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々前記の意味である）
で示される化合物を製造し、
次いで、適切な還元剤、例えば好ましくはボランまたはボラン複合体（例えばジエチルアニリン、ジメチルスルフィドまたはテトラヒドロフラン複合体）または他に塩化アルミニウムと組合わせた水素化ホウ素ナトリウムにより、式（ＩＩ−Ａ）
【化２５】
2008514559.tif 000027
（式中、Ｔ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々前記の意味である）
で示される化合物に還元し、
それに続いて、適切な場合、これらを塩基の存在下、式（ＸＸＩＩＩ）
Ｒ２Ａ−Ｘ５（ＸＸIII）
（式中、Ｒ２Ａは、上記Ｒ２と同じ意味を有するが、水素ではないものとし、Ｘ５は適切な脱離基、例えばハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す）
で示される化合物と反応させることにより製造され得る。
【００４２】
製造工程（II）＋（III）→（ＩＶ）、（ＩＶ）＋（Ｖ）→（VI）、（ＶＩ）＋（ＶII）→（ＶIII）、（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸII）、（II）＋（ＸＶII）→（ＸＶIII）および（II−Ａ）＋（ＸＸIII）→（II）についての不活性溶媒は、例えば、水素化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、トリエチルアミンまたはアセトニトリルである。また、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。製造工程（II）＋（III）→（ＩＶ）、（ＶＩ）＋（ＶII）→（ＶIII）、（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸII）および（II−Ａ）＋（ＸＸIII）→（II）について好ましいのは、それぞれの場合においてジメチルホルムアミドであり、製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）について好ましいのは、トリエチルアミンであり、製造工程（II）＋（ＸＶII）→（ＸＶIII）について好ましいのはジオキサンである。
【００４３】
製造工程（II）＋（ＩＸ）→（Ｘ）についての不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンまたはトリクロロエチレン、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、トリエチルアミンまたはアセトニトリルである。また、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはイソプロパノールである。
【００４４】
製造工程（II）＋（III）→（ＩＶ）、（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）、（ＶＩ）＋（ＶII）→（ＶIII）、（II）＋（ＩＸ）→（Ｘ）、（Ｘ）＋（ＸＩ）→（XII）、（Ｘ）＋（ＸIII）→（ＸＩＶ）、（II）＋（ＸＶII）→（ＸＶIII）および（II−Ａ）＋（ＸＸIII）→（II）に適切な塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらは、好ましくはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））または１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む。製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）、（II）＋（IＸ）→（Ｘ）、（II）＋（ＸＶII）→（ＸＶIII）および（II−Ａ）＋（XXIII）→（II）について好ましいのは、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、製造工程（Ｘ）＋（ＸI）→（ＸII）について好ましいのは、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンであり、製造工程（II）＋（III）→（IＶ）、（ＶI）＋（ＶII）→（ＶIII）および（Ｘ）＋（ＸIII）→（ＸＩＶ）について好ましいのは、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。
【００４５】
これらの製造工程で、塩基は、それぞれの場合において、脱プロトン化される化合物１ｍｏｌに基くと、１〜５ｍｏｌの量、好ましくは１〜２.５ｍｏｌの量で使用される。製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）では、塩基トリエチルアミンは、同時に溶媒として使用され得る。
【００４６】
製造工程（Ｘ）＋（ＸIII）→（ＸＩＶ）についての不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは水である。また、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、グリコールジメチルエーテル、エタノールおよび水の混合物である。
【００４７】
製造工程（Ｘ）＋（ＸＶ）→（ＸＩＶ）についての不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。また、上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドまたはこの両方の混合物である。
【００４８】
これらの反応は、一般的に０℃から＋１５０℃の温度範囲で実施される。製造工程（II）＋（III）→（ＩＶ）、（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）、（ＶＩ）＋（ＶII）→（ＶIII）および（II−Ａ）＋（ＸＸIII）→（II）は、好ましくは＋１０℃から＋５０℃の温度範囲で実施され、製造工程（II）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、好ましくは＋２０℃から＋８０℃の範囲で実施され、製造工程（Ｘ）＋（ＸＩ）→（ＸII）、（II）＋（ＸＶII）→（ＸＶIII）および（Ｘ）＋（ＸIII）→（ＸＩＶ）は、好ましくは＋８０℃から＋１５０℃の範囲で実施され、そして製造工程（Ｘ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、好ましくは＋４０℃から＋８０℃の範囲で実施される。
【００４９】
これらの反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５〜５バール）で実施され得る。一般に、これらの反応は、大気圧で実施される。
【００５０】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）（「ソノガシラ・カップリング」）に適切なパラジウム触媒は、例えば、塩化パラジウム（II）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である［例えば、T.E.Nielsen et al.、J.Org.Chem.６７、７３０９−７３１３（２００２）参照］。この反応は、好ましくは共触媒としてよう化銅（Ｉ）の存在下で実施される［例えば、Chowdhuri et al.、Tetrahedron ５５、７０１１（１９９９）参照］。
【００５１】
製造工程（Ｘ）＋（ＸIII）→（ＸＩＶ）（「スズキ・カップリング」）に適切なパラジウム触媒は、例えば、パラジウム・炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン複合体である［例えば、J.Hassan et al.、Chem.Rev.１０２、１３５９−１４６９（２００２）参照］。
【００５２】
製造工程（Ｘ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）（「ネギシ・カップリング」）に適切なパラジウム触媒は、例えば、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン複合体である［例えば、T.Shiotaおよび T.Yamamori、J.Org.Chem.６４、４５３−４５７（１９９９）参照］。
【００５３】
製造工程（ＶIII）、（ＸII）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）または（ＸＶIII）→（Ｉ−Ｂ）におけるカルボン酸エステルの加水分解は、不活性溶媒中のエステルを塩基で処理することによる慣用的方法により実施され、その場合、最初に形成される塩は、酸で処理することにより遊離カルボン酸に変換される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル加水分解は、好ましくは酸を用いて実施される。
【００５４】
カルボン酸エステルの加水分解に適切な不活性溶媒は、水またはエステル加水分解に常用される有機溶媒である。これらは、好ましくはアルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、またはエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。また、上記溶媒の混合物を用いることも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのはジクロロメタンを使用することであり、塩化水素との反応の場合、好ましいのはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を用いることである。
【００５５】
エステル加水分解に適切な塩基は、慣用的無機塩基である。これらは、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムを含む。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いることである。
【００５６】
エステル開裂に適切な酸は、一般に硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物であり、適切な場合には水を加える。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００５７】
エステル加水分解は、一般的に−２０℃から＋１００℃、好ましくは０℃から＋５０℃の温度範囲で実施される。これらの反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５〜５バール）で実施され得る。一般に、これらの反応は大気圧で実施される。
【００５８】
製造工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ）は、カルボン酸のエステル化またはアミド化（アミド形成）に関する文献から公知の方法に従って実施される。
【００５９】
これらの製造工程についての不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えば酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはアセトンである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物である。
【００６０】
製造工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ）におけるエステル化またはアミド形成に適切な縮合剤は、例えばカルボジイミド、例えばＮ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、またはホスゲン誘導体、例えばＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、または１,２−オキサゾリウム化合物、例えば３−硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムまたは過塩素酸２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはイソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'−Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であって、適切な場合、さらなる補助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と組み合わされるものとし、適切な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましいのは、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組合わせてＨＡＴＵまたはＴＣＴＵを使用することである。
【００６１】
製造工程（Ｉ−Ｂ）→（Ｉ）は、一般に−２０℃から＋６０℃、好ましくは−１０℃から＋４０℃の温度範囲で実施される。この反応は、大気圧、高圧または低圧（例えば０.５〜５バール）で実施され得る。一般に、この反応は、大気圧で実施される。
【００６２】
式（III）、（Ｖ）、（ＶII）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸIII）、（ＸＶ）、（ＸＶII）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸIII）で示される化合物は、市販されているか、文献から公知であるか、または文献から公知の方法と同様にして製造され得る。
【００６３】
本発明化合物の製法は、下記合成スキームにより説明され得る：
スキーム１
【化２６】
2008514559.tif 000028
［ａ）：炭酸セシウム、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）：（Ｐｈ３）２ＰｄＣｌ２、よう化銅（Ｉ）、トリエチルアミン、ＲＴ；ｃ）：Ｒ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、炭酸カリウム、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６４】
スキーム２
【化２７】
2008514559.tif 000029
［Ｚ１＝ＯまたはＮＨ；ａ）：トリエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）：水素化ナトリウム（Ｚ１＝Ｏについて）またはトリエチルアミン（Ｚ１＝ＮＨについて）、ＤＭＦ、１００〜１５０℃；ｃ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６５】
スキーム３
【化２８】
2008514559.tif 000030
［ａ）：（Ｐｈ３）４Ｐｄ、炭酸カリウム、ＤＭＥ／エタノール／水、１４０℃；ｂ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６６】
スキーム４
【化２９】
2008514559.tif 000031
［ａ）：（Ｐｈ３）４Ｐｄ、ＴＨＦ／ＤＭＦ、６０℃；ｂ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６７】
スキーム５
【化３０】
2008514559.tif 000032
［ａ）：ＤＩＥＡ、トリエチルアミン、イソプロパノール、６０℃；ｂ）：（Ｐｈ３）４Ｐｄ、炭酸カリウム、ＤＭＥ／エタノール／水、１４０℃；ｃ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６８】
スキーム６
【化３１】
2008514559.tif 000033
［Ｚ２＝Ｏ、ＮＨまたは結合；ａ）：ＤＩＥＡ、ジオキサン、１２０℃；ｂ）：ジオキサン中塩化水素またはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸］。
【００６９】
本発明化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置に使用され得る。
【００７０】
本発明化合物は、非常に有効なＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、それ自体、特に心臓血管疾患の１次および／または２次予防および処置に適切である。
【００７１】
本発明化合物は、特に、冠動脈心疾患の処置および予防、心筋梗塞予防および冠動脈形成術またはステント挿入後の再狭窄の処置に適切である。本発明化合物はまた、好ましくは卒中、ＣＮＳ疾患、アルツハイマー病、オステオポローシス、動脈硬化症、高コレステロール血症を処置し、病的に低いＨＤＬレベルを上昇させ、高いトリグリセリドおよびＬＤＬレベルを下げるのに適切である。さらに、それらは、肥満、糖尿病、メタボリック症候群（グルコース不耐症、高インスリン血症、脂質代謝異常および高血圧）および肝臓線維症を処置するのに使用され得る。
【００７２】
さらに、本発明化合物は、高濃度の食後血漿トリグリセリド、混合型高脂血症、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗および糖尿病の後遺症、例えば網膜症、ネフロパシーおよびニューロパシーの処置に使用され得る。
【００７３】
本発明化合物により処置され得る心臓血管疾患についてのさらなる独立危険因子は、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心不全、高レベルのフィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬおよび高濃度のプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１（ＰＡＩ−１）である。
【００７４】
さらに、本発明化合物はまた、微細および巨大血管損傷（脈管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、癌疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖管の癌）、神経変性疾患（パーキンソン病、認知症、癲癇、うつ病、多発性硬化症）、炎症性疾患、免疫疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、全身エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、喘息）、腎疾患（糸球体腎炎）、甲状腺疾患、膵臓疾患（膵炎）、皮膚疾患（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕形成、いぼ形成、凍傷）、ウイルス疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ）、悪液質、痛風、失禁の処置および／または予防、創傷治癒および血管新生、および機能改善に使用され得る。
【００７５】
本発明化合物の活性は、例えばインビトロで、実験の項で記載されているトランス活性化検定法により試験され得る。
【００７６】
本発明化合物のインビボ活性は、例えば、実験の項に記載されている試験により調べられ得る。
【００７７】
さらに本発明は、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防についての本発明化合物の使用に関するものである。
【００７８】
本発明はまた、疾患、特に上記疾患を処置および／または予防する医薬の製造を目的とする本発明化合物の使用に関するものである。
【００７９】
本発明はまた、本発明化合物の少なくとも１種の有効量を用いる、疾患、特に上記疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００８０】
本発明化合物は、単独または必要ならば他の活性化合物と組合わせて使用され得る。さらに本発明は、特に上記疾患の処置および／または予防を目的とする、本発明化合物の少なくとも１種および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。
【００８１】
組合わせに適切な活性化合物は、例を挙げると、そして好ましくは、脂質代謝を調節する物質、例えばＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモンミメティクス、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ナイアシン受容体アゴニスト、アルドラーゼレダクターゼ阻害剤、およびリパーゼ阻害剤；抗糖尿病薬；酸化防止剤；降圧剤、例えばカルシウム拮抗物質、アンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬；灌流促進および／または抗血栓剤、例えば血小板凝集阻害剤、抗凝血剤、繊維素溶解促進物質；食欲抑制剤および細胞増殖抑制剤である。さらなる可能な組合わせには、抗炎症剤、例えばＣＯＸ−２阻害剤、およびＮＥＰ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、アルドース還元阻害剤および灌流促進剤がある。
【００８２】
必要ならば、さらに本発明化合物は、好ましくはケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、ＣＣＫ−１受容体アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト、鎮痛薬、抗うつ剤および他の向精神薬から成る群から選択される、他の活性化合物と組合わせて投与され得る。
【００８３】
本発明は、特に、本発明化合物の少なくとも１種および少なくとも１種の脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧化合物および／または抗血栓剤を含む組合わせを提供する。
【００８４】
好ましくは、本発明化合物は、１種またはそれ以上の
・Rote Liste ２００２／II、１２章で挙げられている抗糖尿病薬、
・例として、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または繊維素溶解促進物質から成る群から選択される抗血栓剤
・例として、そして好ましくはカルシウム拮抗物質、アンギオテンシン−ＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬および利尿剤から成る群から選択される降圧剤、および／または
・例として、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例として、そして好ましくは、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸収剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストから成る群から選択される脂質代謝調節活性化合物
と組合わせられ得る
【００８５】
抗糖尿病薬は、好ましくはインスリンおよびインスリン誘導体、および経口活性血糖降下活性化合物を意味するものとして理解される。ここで、インスリンおよびインスリン誘導体は、両方とも動物、ヒトまたはバイオテクノロジー起源のインスリン、およびそれらの混合物を包含する。
【００８６】
経口活性血糖降下化合物には、例えば、そして好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド誘導体、オキサジアゾリジノン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン拮抗物質、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＣＣＫ−１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素阻害剤、グルコース取込モジュレーターおよびカリウムチャンネル開口薬、例えば国際公開第９７／２６２６５号および国際公開第９９／０３８６１号に開示されたものがある。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、インスリンと組合わせて投与される。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくはミグリトールまたはアカルボースと組合わせて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、スルホニル尿素、例えば、そして好ましくはトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドと組合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ビグアニド、例えば、そして好ましくはメトホルミンと組合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、メグリチニド誘導体、例えば、そして好ましくはレパグリニドまたはナテグリニドと組合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、例えばチアゾリジンジオン類からのＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合わせて投与される。
【００９３】
抗血栓剤は、好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または繊維素溶解促進物質から成る群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくはチロフィバンまたはアビシキシマブと組合わせて投与される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくはＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ビタミンＫ拮抗物質、例えば、そして好ましくはクマリンと組合わせて投与される。
【０１００】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシンＡIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激因子／ｓＧＣ活性化因子、ｃＧＭＰ濃度エンハンサー、アルドステロンアンタゴニスト／鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤から成る群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、カルシウム拮抗物質、例えば、そして好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくはプラゾシンと組合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、交感神経抑制薬（antisympathotonic）、例えばレセルピン、カリウムチャンネルアゴニスト、例えばミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンまたはヒドララジン、または一酸化窒素放出物質、例えば、そして好ましくは硝酸グリセリンまたはニトロプルシドナトリウムと組合わせて投与される。
【０１０５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、アンギオテンシン−ＡIIアンタゴニスト、例えば、そして好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサルタン（embursatan）と組合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、利尿剤、例えば、そして好ましくはフロセミドと組合わせて投与される。
【０１０８】
脂質代謝調節剤は、例えば、そして好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼまたはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、アルドラーゼレダクターゼ阻害剤、リパーゼ阻害剤、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、ＡＴＰ−クエン酸リパーゼ阻害剤、レプチン受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体−１アンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ナイアシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニスト、フリーラジカルクエンチャーおよびＬＤＬ受容体誘導物質から成る群から選択される化合物を意味するものと理解すべきである。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰ−ワクチン（アバント）と組合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくはＤ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）と組合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、スタチン類からのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくはロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくはアバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルシミブまたはＳＭＰ−７９７と組合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくはＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくはエゼチミブ、チケシドまたはパマケシドと組合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくはオルリスタットと組合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくはゲンカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、カンナビノイド受容体−１アンタゴニスト、例えば、そして好ましくはリモナバントまたはＳＲ−１４７７７８と組合わせて投与される。
【０１２３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、ナイアシン受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくはナイアシン、アシピモクス、アシフランまたはラデコールと組合わせて投与される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明化合物は、酸化防止剤／フリーラジカルクエンチャー、例えば、そして好ましくはプロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０と組合わせて投与される。
【０１２５】
さらに本発明は、少なくとも１種の本発明化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性非毒性の医薬上適切な補助剤と共に含む医薬および上記目的についてのそれらの使用に関するものである。
【０１２６】
本発明化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、適切な方法、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌側、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路で、または移植片またはステントとして投与され得る。
【０１２７】
これらの投与経路については、本発明化合物は、適切な投与形態で投与され得る。
【０１２８】
経口投与に適しているのは、先行技術に従って作用し、本発明化合物を急速に、および／または修飾形態で放出し、結晶性および／または無定形および／または溶解形態で本発明化合物を含む投与形態、例えば錠剤（非コーティングまたはコーティング錠、例えば腸溶コーティング、または遅延的に溶解するかまたは不溶性であり、本発明化合物の放出を制御するコーティング）、口腔内で急速に溶けるフィルム／オブラート剤または錠剤、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エーロゾルまたは溶液である。
【０１２９】
非経口投与は、生体吸収段階を回避することにより（例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊椎内または腰椎内）、または生体吸収により（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行われ得る。非経口投与に適切な投与形態は、特に溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末形態での注射または注入用調製物である。
【０１３０】
他の投与経路に適しているのは、例えば、吸入に適した医療器具（特に粉末吸入器、ネブライザー）、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌側、舌下または頬側投与される錠剤、フィルム／オブラート剤またはカプセル剤、坐剤、耳または目に投与される調製物、膣カプセル剤、水性懸濁液（ローション、攪拌混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば硬膏）、ミルク、ペースト、泡沫、注入用粉末、移植片またはステントである。
【０１３１】
好ましいのは、経口または非経口投与、特に経口投与である。
【０１３２】
本発明化合物は上記投与形態に変換され得、その過程は不活性非毒性の医薬上適切な補助剤と混合することにより自体公知の方法で実施され得る。これらの補助剤には、特に担体（例えば微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色剤（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および調味料および／または矯正剤がある。
【０１３３】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を得るためには、体重に基づき約０.００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜０.５ｍｇ／ｋｇの量を投与すると有利であることが見出された。経口投与の場合、用量は、体重に基づき約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に非常に好ましくは０.１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３４】
これにもかかわらず、すなわち体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、調製物のタイプおよび投与を行う時間または間隔によっては、上記の量から逸脱することも必要であり得る。すなわち、場合によって、上述の最小量に満たない量の投与で十分なこともあれば、上記上限を超えなければならないこともあり得る。比較的大量の投与の場合、１日にわたって投与される複数の個別用量にこれらを分割するのが好都合であり得る。
【０１３５】
以下、実施例により本発明を説明する。本発明は実施例に限定されるわけではない。
【０１３６】
下記の試験および実施例におけるパーセンテージは、特記しない場合、重量によるパーセンテージであり、部とあるは重量部である。液体／液状溶液の溶媒比、希釈率および濃度は、それぞれの場合において体積に基づいている。
【実施例】
【０１３７】
Ａ．実施例
略語：
ａｂｓ．    無水
ｂｒ．ｓ    広い一重線（ＮＭＲで）
ｄ          日（複数も可）
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ      直接化学的イオン化（ＭＳで）
ＤＩＥＡ    Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ      １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ｅｑ．      当量（複数も可）
ＥＳＩ      エレクトロスプレーイオン化（ＭＳで）
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＧＣ        ガスクロマトグラフィー
ｈ          時（複数も可）
ＨＰＬＣ    高圧、高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー‐質量分析法
ｍｉｎ      分（複数も可）
ＭＳ        質量分析法
ＭＴＢＥ    メチル・ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ      核磁気共鳴分光測定法
Ｐｈ        フェニル
ＲＴ        室温
Ｒｔ        保持時間（ＨＰＬＣで）
ＴＢＡＩ    テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＵＶ        紫外線分光測定法
＊          例えば、ランダム等時性（ＮＭＲで）により誘発される、予想外の多重シグナル
【０１３８】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
器具ＭＳ：マイクロマスＺＱ；器具ＨＰＬＣ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰマーキュリー ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３９】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
器具ＭＳ：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を伴うマイクロマス・クアットロＬＣＺ；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰマーキュリー ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１４０】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
器具ＭＳ：マイクロマスＺＱ；器具ＨＰＬＣ：ＨＰ１１００シリーズ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：フェノメネックス・サイナージ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰマーキュリー ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分 １ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４１】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
器具ＭＳ：マイクロマスＴＯＦ（ＬＣＴ）；器具ＨＰＬＣ：２カラム構成、ウォーターズ２６９０；カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｍｍ×４.６ｍｍ、３.０μｍ；移動相Ａ：水＋０.１％蟻酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４２】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を伴うマイクロマス・プラットホームＬＣＺ；カラム：サーモＨｙＰＵＲＩＴＹ アクアスター ３μ ５０ｍｍ×２.１ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４３】
方法６（ＬＣ／ＭＳ）：
器具ＭＳ：マイクロマスＺＱ；器具ＨＰＬＣ：ウォーターズ・アライアンス２７９５；カラム：メルク・クロモリス・スピードＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ ５０ｍｍ×４.６ｍｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌの５０％強度蟻酸／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分 １.０ｍｌ／分→３.０分 ３.０ｍｌ／分→４.０分 ３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４４】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
器具：ＨＰＬＣアギレント・シリーズ１１００を伴うマイクロマス・プラットホームＬＣＺ；カラム：サーモ・ハイパーシルＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１リットルの水＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸、移動相Ｂ：１リットルのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％強度蟻酸；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
出発材料および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−フリルメチル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化３２】
2008514559.tif 000034
１０.０ｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート塩酸塩（２５.１３ｍｍｏｌ）［国際公開第０２／２８８２１号、実施例II−３に従って製造］を、１００ｍｌのＤＭＦに懸濁する。１６.３７ｇの炭酸セシウム（５０.２６ｍｍｏｌ）および２.９９ｇの３−ブロモ−１−プロピン（２５.１３ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応が終了（ＴＬＣによりモニターする）後、２５０ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で留出し、次いで残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。これにより、４.６７ｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ （方法 １）: Rt＝２.99 分; ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）: ｍ／ｚ＝４00 ［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４00 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）: δ ［ｐｐｍ］＝１.３３ （s, 9H）, １.３7 （s, ６H）, ３.２0 （m, ２H）, ３.２３ （t, １H）, ３.６４ （d, ４H）, ６.３２ （d, １H）, ６.４0 （dd, １H）, 7.３３ （d, ２H）, 7.４３ （d, ２H）, 7.６１ （m, １H）。
【０１４６】
実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタ−２−イン−１−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化３３】
2008514559.tif 000035
加熱により乾燥させたフラスコ中で、１.４１ｍｇのビス−トリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（０.００２ｍｍｏｌ）および１.９１ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（０.０１ｍｍｏｌ）を、まずアルゴン気流下で５ｍｌトリエチルアミンに注ぐ。１０１ｍｇのｐ−トロイルクロリド（０.６５ｍｍｏｌ）および実施例１Ａからの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応が完了（ＴＬＣによりモニターする）後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で留出し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、１４７ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法２）:Ｒt＝３.４６分;ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）: ｍ／ｚ＝5１8［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４00 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）: δ ［ｐｐｍ］＝１.３３ （s, 9H）, １.３7 （s, ６H）, ２.４２ （s, ３H）, ３.６３ （s, ２H）, ３.7６ （s, ２H）, ３.77 （s, ２H）, ６.３8 （d, １H）, ６.４１ （m, １H）, 7.３8 （d, ２H）, 7.４４ （t, ４H）, 7.６１ （d, １H）, 7.99 （d, ２H）。
【０１４７】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３４】
2008514559.tif 000036
実施例２Ａからの化合物１４８ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）および２８ｍｇのホルムアミジン塩酸塩（０.３４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＦ中に取る。９９ｍｇの炭酸カリウム（０.７１ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を３日間ＲＴで攪拌する。次いで水を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、溶媒を減圧下で留出し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６７ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）:Ｒt＝３.２9分;ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）:ｍ／ｚ＝5４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４00 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）: δ ［ｐｐｍ］＝１.２６ （s, 9H）, １.３４ （s, ６H）, ２.４0 （s, ３H）, ３.7４ （s, ４H）, ３.7６ （s, ２H）, ６.３４ （d, １H）, ６.３8 （dd, １H）, 7.３8 （d, ２H）, 7.４３ （s, ４H）, 7.６0 （d, １H）, 8.0１-8.07 （m, ３H）, 9.07 （d, １H）。
【０１４８】
実施例４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−イン−１−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３５】
2008514559.tif 000037
実施例２Ａの製法と同様にして、実施例１Ａからの化合物２５０ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、１７０ｍｇの３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０.８１ｍｍｏｌ）と反応させる。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製して、１２９ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ （方法 ３）: Rt＝３.４8 分; ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）: ｍ／ｚ＝57２ ［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （４00 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）: δ ［ｐｐｍ］＝１.３２ （s, 9H）, １.３６ （s, ６H）, ３.６8 （s, ２H）, ３.78 （s, ２H）, ３.80 （s, ２H）, ６.３9 （s, ２H）, 7.３8 （d, ２H）, 7.４４ （d, ２H）, 7.59 （s, １H）, 7.89 （t, １H）, 8.１４ （m, １H）, 8.３２-8.３8 （m, ２H）.
【０１４９】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［６−（３−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化３６】
2008514559.tif 000038
実施例４Ａからの化合物１２９ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＭＦに溶かす。２８ｍｇのホルムアミジン塩酸塩（０.３４ｍｍｏｌ）および０.１４ｍｌのＤＩＥＡ（０.７９ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をＲＴで一晩攪拌する。反応は未完了のままである（ＴＬＣによりモニターする）。次いで、混合物を５０℃で１時間加熱する。次いで、溶媒を減圧下で留出し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６５ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ （方法 １）: Rt＝３.３１ 分; ＭＳ （ＥＳＩｐｏｓ）: ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋.
１Ｈ−ＮＭＲ （３00 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d６）: δ ［ｐｐｍ］＝１.２６ （s, 9H）, １.３２ （s, ６H）, ３.7６ （s, ４H）, ３.8２ （s, ２H）, ６.３5 （d, １H）, ６.３8 （m, １H）, 7.３9 （d, ２H）, 7.４４ （s, ２H）, 7.58 （m, １H）, 7.8４ （m, １H）, 7.9６ （m, １H）, 8.１7 （s, １H）, 8.４5 （m, ２H）, 9.１６ （d, １H）。
【０１５０】
実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化３７】
2008514559.tif 000039
４.０ｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１０.０５ｍｍｏｌ）［国際公開第０２／２８８２１号、実施例II−３に従って製造］を、２０ｍｌのＤＭＦに懸濁する。１.５７ｇの４,６−ジクロロピリミジン（１０.５５ｍｍｏｌ）および２.１ｍｌのトリエチルアミン（１５.０８ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をＲＴで一晩攪拌する。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製する。これにより、３.４１ｇ（理論値の６９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 ３): Rt＝3.25 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝474 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.84 (br. s, 4H), 6.35-6.40 (m, 2H), 6.76-7.15 (br. s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【０１５１】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化３８】
2008514559.tif 000040
５.０ｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート塩酸塩（実施例３４Ａ、１５.７３ｍｍｏｌ）、２.４６ｇの４,６−ジクロロピリミジン（１６.５２ｍｍｏｌ）および２.１９ｍｌのトリエチルアミン（１５.７３ｍｍｏｌ）を、まず３０ｍｌのＤＭＦに加え、５０℃で一晩反応させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、２.６０ｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 ２): Rt＝2.87 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝394 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (br. s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.58 (br. s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.26 (s*, 2H)。
【０１５２】
実施例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化３９】
2008514559.tif 000041
まず、５.０ｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート塩酸塩（実施例３４Ａ、１５.７３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦに注ぎ、１.９７ｇの２−ブロモエチルメチルエーテル（１４.１６ｍｍｏｌ）および５.４８ｍｌのトリエチルアミン（３９.３２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。水を残さに加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／イソプロパノール５：１）により後処理を行う。これにより、２.５６ｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 １): Rt＝1.49 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝340 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.38 (s*, 15H), 3.09 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 7.51 (s*, 4H), 8.92 (br. s, 1H)
【０１５３】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４０】
2008514559.tif 000042
まず、実施例８Ａからの化合物２.１０ｇ（６.１９ｍｍｏｌ）、０.９７ｇの４,６−ジクロロピリミジン（６.４９ｍｍｏｌ）および１.２９ｍｌのトリエチルアミン（９.２８ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦに注ぎ、ＲＴで一晩反応させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、１.５３ｇ（理論値の５５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 ３): Rt＝3.14 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝452 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.31 (br. s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.68 (br. s*, 2H), 4.86 (br. s, 2H), 6.83 (br. s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.34 (s, 1H)。
【０１５４】
実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４-（｛（２−フリルメチル）［６−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化４１】
2008514559.tif 000043
ａ）臭化３−メチルベンジル亜鉛の製造：
加熱によりアルゴン保護ガス下で乾燥させたフラスコにおいて、１.６３４ｇの亜鉛屑（２５ｍｍｏｌ）および１９０ｍｇの１,２−ジブロモエタンを、７０℃で１０分間、５ｍｌの無水ＤＭＦ中で攪拌する。混合物をＲＴに冷却し、０.１ｍｌのクロロトリメチルシラン（０.８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで、ＤＭＦ２０ｍｌ中の溶液として４.０７ｇの３−メチルベンジルブロミド（２２ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下する。必要ならば、約６０℃に加熱することにより、亜鉛挿入を開始する。次いで、混合物をＲＴで２時間攪拌する。これにより約０.５モル溶液を得、これを直接さらに反応させる。
【０１５５】
ｂ）カップリング反応の実施：
強力な保護ガス雰囲気下、実施例６Ａからの化合物２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および２４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶かす。次いで上記臭化３−メチルベンジル亜鉛溶液１.６９ｍｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間６０℃で反応させる。混合物をＲＴに冷却し、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（それぞれの場合において２０ｍｌにより３回）。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、９６ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.67 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝544 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 4.77 (br. s, 4H), 6.28 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)
【０１５６】
実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化４２】
2008514559.tif 000044
ａ）臭化４−メチルベンジル亜鉛の製造：
加熱によりアルゴン保護ガス下で乾燥させたフラスコにおいて、１.６３４ｇの亜鉛屑（２５ｍｍｏｌ）および１９０ｍｇの１,２−ジブロモエタンを、７０℃で１０分間、５ｍｌの無水ＤＭＦ中で攪拌する。混合物をＲＴに冷却し、０.１ｍｌのクロロトリメチルシラン（０.８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで、ＤＭＦ２０ｍｌ中の溶液として４.０７ｇの４−メチルベンジルブロミド（２２ｍｍｏｌ）を２時間にわたって滴下する。必要ならば、約６０℃に加熱することにより、亜鉛挿入を開始する。次いで、混合物をＲＴで２時間攪拌する。これにより約０.５モル溶液を得、これを直接さらに反応させる。
【０１５７】
ｂ）カップリング反応の実施：
強力な保護ガス雰囲気下、実施例６Ａからの化合物２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）および２４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＴＨＦに溶かす。次いで上記臭化４−メチルベンジル亜鉛溶液１.６９ｍｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間６０℃で反応させる。混合物をＲＴに冷却し、２０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（それぞれの場合において２０ｍｌにより３回）。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、１６４ｍｇ（理論値の７１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３): Rt＝2.82 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝544 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 4.77 (br. s, 4H), 6.28 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.64 (br. s, 1H), 7.12-7.19 (m, 6H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.41 (s, 1H)
【０１５８】
実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４３】
2008514559.tif 000045
実施例９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、８８ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０.４６ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの炭酸カリウム（０.６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、１.７ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで３０分間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１０１ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法２): Rt＝3.35 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝562 [Ｍ＋Ｈ]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.27 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.56 (t, 2H), 3.84 (br. s*, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.12-7.43 (br. s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.39 (br. s, 2H), 8.61 (s, 1H).
【０１５９】
実施例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［［６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４４】
2008514559.tif 000046
実施例９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、７３ｍｇの３−クロロフェニルボロン酸（０.４６ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの炭酸カリウム（０.６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、１.７ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで３０分間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１１０ｍｇ（理論値の６３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３): Rt＝３.２９ 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５２８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６０】
実施例１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４５】
2008514559.tif 000047
実施例９Ａからの化合物２６１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、１１０ｍｇの３−メチルフェニルボロン酸（０.８１ｍｍｏｌ）、１６０ｍｇの炭酸カリウム（１.１６ｍｍｏｌ）および２７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで３０分間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１２９ｍｇ（理論値の４４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法２): Rt＝２.８６ 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５０８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１６１】
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［［６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化４６】
2008514559.tif 000048
実施例９Ａからの化合物２５０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）、１１０ｍｇの４−メチルフェニルボロン酸（０.８１ｍｍｏｌ）、１６０ｍｇの炭酸カリウム（１.１６ｍｍｏｌ）および２７ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで３０分間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１５４ｍｇ（理論値の５１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３): Rt＝２.８０ 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５０８[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.81 (br. s*, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.09 (br. s, 1H), 7.26 (t*, 4H), 7.42 (d, 2H), 7.94 (br. s, 2H), 8.55 (s, 1H)。
【０１６２】
実施例１６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４７】
2008514559.tif 000049
実施例６Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）、８４ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０.４４ｍｍｏｌ）、８７ｍｇの炭酸カリウム（０.６３ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、１.７ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで３０分間１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１０７ｍｇ（理論値の５８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法１): Rt＝３.２５分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５８４[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.29 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 4.93 (s, 4H), 6.39 (s*, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18-7.76 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.40 (br. s, 2H), 8.66 (s, 1H)。
【０１６３】
実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛６−［３−クロロフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化４８】
2008514559.tif 000050
実施例６Ａからの化合物２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの３−クロロフェニルボロン酸（０.５９ｍｍｏｌ）、１１７ｍｇの炭酸カリウム（０.８４ｍｍｏｌ）および２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１６０ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３): Rt＝３.４１分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５５０[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.29 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 4.85-4.96 (m, 4H), 6.38 (s*, 2H), 7.20-7.54 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 3H), 8.05 (br. s, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H)。
【０１６４】
実施例１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−｛［４−（｛［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝プロパノエート
【化４９】
2008514559.tif 000051
実施例７Ａからの化合物２００ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）、９７ｍｇの３−メチルフェニルボロン酸（０.７１ｍｍｏｌ）、１４０ｍｇの炭酸カリウム（１.０２ｍｍｏｌ）および２３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１５４ｍｇ（理論値の６３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法２): Rt＝２.６０分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝４５０[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.23 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 4.61 (d, 2H), 6.98 (br. s, 1H), 7.25-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.48 (s, 1H)。
【０１６５】
実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［［６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化５０】
2008514559.tif 000052
実施例６Ａからの化合物２００ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）、９１ｍｇの４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸（０.５９ｍｍｏｌ）、１１７ｍｇの炭酸カリウム（０.８４ｍｍｏｌ）および２０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０２ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、６７ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法１): Rt＝３.１４分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５４８[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.30 (br. s, 9H), 1.34 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.82-4.95 (m, 4H), 6.38 (s*, 2H), 7.18-7.34 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 8.60 (s, 1H)。
【０１６６】
下記表１に列挙されている化合物２０Ａ〜２３Ａは、合成に必要とされる中間体と同様、上記実施例と同様にして生成される。
【表１】
2008514559.tif 000053
【０１６７】
実施例２４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−クロロピリミジン−４−イル）（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化５１】
2008514559.tif 000054
まず、実施例８Ａからの化合物１.０ｇ（２.９５ｍｍｏｌ）、４８２ｍｇの２,４−ジクロロピリミジン（３.２４ｍｍｏｌ）、0.５１ｍｌのＤＩＥＡ（２.９５ｍｍｏｌ）および０.８２ｍｌのトリエチルアミン（５.８９ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのイソプロパノール中に入れ、一晩６０℃で反応させる。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）により精製する。これにより、４５０ｍｇ（理論値の３４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.31 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.52-3.87 (m, 2H), 4.82 (br. s, 2H), 6.44-6.93 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 8.04 (br. s, 1H)。
【０１６８】
実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化５２】
2008514559.tif 000055
実施例２４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、８８ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０.４６ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの炭酸カリウム（０.６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで１時間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、１１２ｍｇ（理論値の６０％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３):Ｒｔ＝３.３５分;ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５６２[Ｍ＋Ｈ]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.27 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.68-4.08 (m, 2H), 4.71-5.32 (br. s, 2H), 6.44-6.93 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.70 (br. s, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.31 (br. s, 1H), 8.51 (m, 2H)。
【０１６９】
実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−メチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化５３】
2008514559.tif 000056
実施例２４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、６３ｍｇの３−メチルフェニルボロン酸（０.４６ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの炭酸カリウム（０.６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで１時間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、９４ｍｇ（理論値の５６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法１):Ｒｔ＝２.５２分;ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５０８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７０】
実施例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−クロロフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化５４】
2008514559.tif 000057
実施例２４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）、７３ｍｇの３−クロロフェニルボロン酸（０.４６ｍｍｏｌ）、９２ｍｇの炭酸カリウム（０.６６ｍｍｏｌ）および１５ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１ｍｍｏｌ）を、６ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／エタノール（４：１）に溶かし、２ｍｌの水を加える。次いで、圧力容器中の混合物を電子レンジで１時間、１４０℃で加熱する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留出する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により後処理を行う。これにより、７８ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法１):Ｒｔ＝３.１２分;ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５２８[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７１】
実施例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化５５】
2008514559.tif 000058
まず実施例６Ａからの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦ中に入れ、５.１ｍｇの水素化ナトリウム（０.２１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。ＲＴで３０分の攪拌後、２５.１ｍｇの４−メチルフェノール（０.２３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ１ｍｌ中の溶液として加え、反応混合物をＲＴで１２日間および還流温度で（theorye）３間攪拌し、次いで混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、５５ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得る。
LC/ＭＳ (方法 1): Rt＝3.20 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝546 [M+H]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.79 (br. s, 4H), 6.11 (br. s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.21 (s, 1H)。
【０１７２】
実施例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−フェノキシピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化５６】
2008514559.tif 000059
まず、１７５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート塩酸塩（２５.１３ｍｍｏｌ）［国際公開第０２／２８８２１号、実施例II−３に従って製造］を、１０ｍｌの無水エタノール中に入れる。次いで０.０８ｍｌのＤＩＥＡ（０.４８ｍｍｏｌ）および０.１３ｍｌのトリエチルアミン（０.９７ｍｍｏｌ）を加える。次いで１００ｍｇの４−クロロ−６−フェノキシピリミジン（０.４８ｍｍｏｌ）［製法については、Vainilavichyus et al.、Pharm.Chem.J. ２３、５００−５０３（１９８９）参照］を加え、反応混合物を還流温度で２日間攪拌する。次いで混合物を濃縮し、５ｍｌの無水ＤＭＦ中に取り、還流温度でさらに２日間加熱する。溶媒を減圧下で留出し、それに続いて残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、３１ｍｇ（理論値の１２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法２):Ｒｔ＝３.３３分;ＭＳ(ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５３２[Ｍ＋Ｈ]+。
【０１７３】
実施例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−（｛４−［（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化５７】
2008514559.tif 000060
まず、５.００ｇのｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート塩酸塩（実施例３４Ａ、１５.７３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＭＦ中に入れ、次いで１.８７ｇの３−ブロモ−１−プロピン（１５.７３ｍｍｏｌ）、５.４８ｍｌのトリエチルアミン（３９.３２ｍｍｏｌ）および０.５８ｇのＴＢＡＩ（１.５７ｍｍｏｌ）をＲＴで加える。混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで水および酢酸エチル中に取る。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下で除去する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１→６：４）により後処理を行う。これにより、１.７０ｇ（理論値の３４％）の標記化合物を得る。
LC/ＭＳ (方法２): Rt＝1.84分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝320 [M+H]+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s*, 15H), 2.56 (br. s, 1H), 3.09 (t, 1H), 3.26 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)。
【０１７４】
実施例３１Ａ
４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリミジン
【化５８】
2008514559.tif 000061
まず、６６３ｍｇの４,６−ジクロロピリミジン（４.４５ｍｍｏｌ）、６９６ｍｇの３−クロロフェニルボロン酸（４.４５ｍｍｏｌ）、１.２３ｇの炭酸カリウム（８.９０ｍｍｏｌ）および３６ｍｇの［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン複合体を、３３ｍｌの１,２−ジメトキシエタン／水（１０：１）中に入れる。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで水および酢酸エチル中に取る。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で留出し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、４２０ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得る。
LC/ＭＳ (方法３): Rt＝2.67 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝225 [M+H]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝7.61 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)。
【０１７５】
実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［［６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化５９】
2008514559.tif 000062
ジオキサン２ｍｌ中の実施例３０Ａからの化合物１４２ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）、実施例３１Ａからの化合物１００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）および０.１２ｍｌのＤＩＥＡ（０.６７ｍｍｏｌ）を、１２０℃で一晩圧力容器中において反応させる。溶媒を減圧下で留出し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６２ｍｇ（理論値の２８％）の標記化合物を得る。
LC/ＭＳ (方法２): Rt＝3.33 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝508 [M+H]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.22 (t, 1H), 4.50 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
【０１７６】
実施例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート
【化６０】
2008514559.tif 000063
２６リットルのタンク中において、２４７３ｇ（１９.０１ｍｏｌ）の硫化ナトリウム（水含有）を、１４.４リットルのＮＭＰに懸濁する。次いで、５.１リットルの溶媒を、１２５〜１３０℃および１１０ミリバールでの蒸留により再び除去する。次に、１３０〜１４０℃の内部温度で、ＮＭＰ３.８４リットル中の４−クロロベンゾニトリル２１１０ｇ（１５.３３ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたって滴下する。温度を１５５〜１６０℃に高め、混合物をさらに６時間攪拌する。４０〜４５℃で、３７６１ｇ（１６.８６ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモイソブチレートを、４５分間にわたって定量する。次に９７℃および２４ミリバールで、１３.０リットルの溶媒を留出し、混合物を９０℃に冷却し、５.８リットルのメチルシクロヘキサンを加える。混合物を１５〜２０℃に冷却し、７.７０リットルの水および２８８ｇのキーゼルグールを加え、混合物を１５分間２０℃で攪拌する。次いで、Ｓｅｉｔｚフィルタープレート（Ｋ８００）を伴う磁器製ヌッチェ（ブフナー漏斗）により混合物を濾過し、濾液を４０リットル分液漏斗へ移し、相を分離する。再び、有機相（９.１リットル）をそれぞれの場合において５.８リットルの水と攪拌し、有機相を５５〜６０℃／１ｍｂａｒでのロータリーエバポレーターで濃縮する。得られた残さは、３７８８ｇ（理論値の８９％）の油状物であり、これは室温で貯蔵時固化する（ＧＣ９３％による純度）。残さをそれ以上精製せずに次の工程で使用する。
1Ｈ−ＮＭＲ (500 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ＝1.37 (s, 9H), 1.45 (s, 6H), 7.60 (d, 2H), 7.85 (d, 2H)。
【０１７７】
実施例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［４−（アミノメチル）フェニルスルファニル］−２−メチルプロパノエート 塩酸塩
【化６１】
2008514559.tif 000064
２６リットルのタンクにおいて、ボラン・Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン複合体２６２７ｇ（１６.１１ｍｏｌ）の溶液を、７２℃で、ＴＨＦ５.５リットル中のｔｅｒｔ−ブチル・２−（４−シアノフェニルスルファニル）−２−メチルプロパノエート（実施例３３Ａ）３０００ｇ（１０.７４ｍｏｌ）の溶液に２時間にわたって滴下する。混合物を７２℃で１時間攪拌し、次いでＲＴに冷却し、２.３３リットルのメタノールを１時間にわたって定量化する。次いで、６Ｍ塩酸５.８１リットルを加え、混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を４０リットルの分液漏斗中に移し、タンクを３.８８リットルの水および７.７５リットルのメチルシクロヘキサンですすぐ。再び、有機相をそれぞれの場合において３.８リットルの水と攪拌する。水相を合わせ、３.８８リットルのメチルシクロヘキサンで抽出し、次いで濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて（消費量：２.５リットル）ｐＨ１０.５に調節する。再び、水性／油性相をそれぞれの場合において３.８８リットルのメチルシクロヘキサンと攪拌し、有機相を合わせ、５.８１リットルの水で洗浄する。ロータリーエバポレーターを用いて、有機相（１４.５リットル）を７５℃／４５ｍｂａｒで濃縮する。これにより、ジエチルアニリンとの混合物として目的生成物を含む４.４５ｋｇの粗溶液を得る。
【０１７８】
この粗溶液を同等サイズの早い方のバッチと合わせ、薄層エバポレーター（初回蒸留：生成物給送量４５０ｇ／ｈ、給送温度８０〜８５℃、圧力２.７ｍｂａｒ、頭部温度６７℃、底部温度３７℃；第２蒸留：１.０ｍｂａｒで同一条件）を用いて２段階でジエチルアニリンのほとんどを蒸発させる。エナメルタンクにおいて、蒸留残さ（３６６４ｇ）を、７.８リットルのＭＴＢＥ中に取り、イソプロパノール中の塩化水素の５〜６モル溶液を２０分間にわたって滴下する。滴下中、内部温度は４７℃に上昇する。懸濁液をＲＴに冷却し、２時間攪拌する。それをＳｅｉｔｚフィルタープレートを通して吸引濾過し、残さをそれぞれの場合において２.６リットルのＭＴＢＥにより４回洗浄する。湿潤生成物（５.３３ｋｇ）を減圧下および窒素下４０℃で、塊が一定の状態になるまで乾燥する。２つのバッチを合わせ、白色結晶として２７８０ｇ（理論値の４１％）の標記化合物を得る。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ＝1.39 (m, 15H), 4.04 (s, 2H), 7.49 (m, 4H), 8.48 (br. s, 3H)。
ＭＳ (DCI / NH3): ｍ／ｚ＝282 [M+H]+, 299 [M+NH4]+。
【０１７９】
実施例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−［（４−｛［（１,３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］プロパノエート
【化６２】
2008514559.tif 000065
塩酸塩から塩基を放出させるため、実施例３４Ａからの化合物１.７４ｇ（６.１９ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に取り、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。この方法で得られた遊離塩基を、１０ｍｌのメタノール中に取り、７００ｍｇの１,３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（６.１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで約２時間攪拌することにより（ＴＬＣ分析）、イミンを形成する。次いで、２３４ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（６.１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５分間攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。これにより、１.２６ｇ（理論値の５２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法２):Ｒt＝1.71 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝379 [M+H]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 3.78 (s*, 2H), 3.95 (s*, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
【０１８０】
実施例３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）（１,３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化６３】
2008514559.tif 000066
まず、実施例３５Ａからの化合物１.００ｇ（２.６４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの２−プロパノール中に入れ、０.６９ｍｌのＤＩＥＡ（３.９６ｍｍｏｌ）を加える。次いで４１３ｍｇの４,６−ジクロロピリミジン（２.７７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流温度で一晩攪拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製する。これにより、７７２ｍｇの標記化合物を得る（理論値の６０％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法３):Ｒt＝3.08 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝491 [M+H]+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 4.92 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.93 (br. s, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.44 (s, 1H)。
【０１８１】
実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−（｛４−［（（１,３−チアゾール−２−イルメチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化６４】
2008514559.tif 000067
まず、実施例３６Ａからの化合物１４２ｍｇ（０.２８９ｍｍｏｌ）および７６.８ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０.４０５ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＥ／エタノール（４：１）中に入れる。１３.４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１２ｍｍｏｌ）、７９.９ｍｇの炭酸カリウム（０.５７８ｍｍｏｌ）および１.７ｍｌの水を加える。次いで、反応混合物を８０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を１０ｍｌの水中に取り、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧下で留去する。残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、１３０ｍｇ（理論値の７５％）標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝3.23 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝601 ［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
実施例３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−｛［４−（｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝プロパノエート
【化６５】
2008514559.tif 000068
塩酸塩から塩基を放出させるため、実施例３４Ａからの化合物７.６７ｇ（２７.２４ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に取り、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。この方法で得られた遊離塩基を、１０ｍｌのメタノール中に取り、３.００ｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（２７.２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで約２時間攪拌することにより（ＴＬＣ分析）、イミンを形成する。次いで、１.０３１ｇの水素化ホウ素ナトリウム（２７.２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５分間攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。これにより、１０.０１（理論値の９６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝1.55 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝376 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s*, 15H), 2.57 (br. s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.67 (s*, 2H), 3.69 (s*, 2H), 6.74 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H)。
【０１８３】
実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（６−クロロピリミジン−４−イル）［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化６６】
2008514559.tif 000069
まず、実施例３８Ａからの化合物４.００ｇ（１０.６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２−プロパノール中に入れ、２.７８ｍｌのＤＩＥＡ（２.０７ｍｍｏｌ）を加える。次いで１.６７ｇの４,６−ジクロロピリミジン（１１.１８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５０℃で一晩攪拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：酢酸エチル→酢酸エチル／エタノール５：１）により精製する。これにより、３.９０ｇの標記化合物を得る（理論値の７４％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝1.73 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝488 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 4.85 (br. s*, 4H), 6.78 (s*, 1H), 6.92 (br. s, 1H), 7.07 (s*, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.39 (s, 1H)。
【０１８４】
実施例４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−［（４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール-２−イル）メチル］（６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］プロパノエート
【化６７】
2008514559.tif 000070
実施例３９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３０７ｍｍｏｌ）、９９.０ｍｇの４−トリフルオロメチルアニリン（０.６１５ｍｍｏｌ）、１２.４ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.０２２ｍｍｏｌ）、１８.３ｍｇの１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０.０４３ｍｍｏｌ）および１０３.５ｍｇのカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（０.９２２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジオキサンに溶かし、１２０℃で一晩反応させる。次いで、反応混合物を水中に取り、氷酢酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去し、残さをＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、５０ｍｇ（理論値の２５％）標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.31 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝613 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.78 (s*, 1H), 7.07 (s*, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)。
【０１８５】
実施例４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化６８】
2008514559.tif 000071
実施例９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）、５３.５ｍｇの３−トリフルオロメチルアニリン（０.３３２ｍｍｏｌ）、３.０ｍｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０.００３ｍｍｏｌ）、７.９ｍｇのジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０.０１７ｍｍｏｌ）および１１４.７ｍｇの炭酸カリウム（０.８３０ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに溶かし、電子レンジで２時間、２００℃で加熱する。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、水を残さに加える。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留出する。次いで、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６３ｍｇ（理論値の３３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝3.05 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝577 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.67 (br. s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.39 (s, 1H)。
【０１８６】
実施例４２Ａ
４-（クロロメチル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール
【化６９】
2008514559.tif 000072
まず、１０.０ｇの３,５−ジメチルイソオキサゾール（１０３.０ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの濃塩酸中に入れ、１８.５ｇのパラホルムアルデヒド（６１５.８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を７０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を１００ｍｌの水中に取り、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。これにより、３.９５ｇ（理論値の２４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 7): Rt＝2.00 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝128 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝2.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 4.68 (s, 2H)。
【０１８７】
実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７０】
2008514559.tif 000073
まず、実施例３４Ａからの化合物３.０７ｇ（９.６５ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＤＭＦ中に入れ、３.７０ｇのトリエチルアミン（２６.５４ｍｍｏｌ）を加える。０.３６ｇのＴＢＡＩ（０.９７ｍｍｏｌ）および実施例４２Ａからの化合物１.７０ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留出し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。これにより、１.２９ｇ（理論値の３３％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 ２): Rt＝１.６８ 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（６−クロロピリミジン−４−イル）［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７１】
2008514559.tif 000074
まず、実施例４３Ａからの化合物１.９０ｇ（４.８７ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの２−プロパノール中に入れ、１.２７ｍｌのＤＩＥＡ（７.３０ｍｍｏｌ）を加える。次いで１.０９ｇの４,６−ジクロロピリミジン（７.３０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で一晩攪拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：ジクロロメタン）により精製する。これにより、２.０７ｇの標記化合物を得る（理論値の８５％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.90 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝503 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.89 (br. s, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.44 (s, 1H)
【０１８９】
実施例４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７２】
2008514559.tif 000075
まず、９０.０ｍｇのシクロヘキサノール（０.８９５ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＭＳＯ中に入れ、１００ｍｇのカリウム・ｔ−ブトキシド（０.８９５ｍｍｏｌ）を加える。１５分の攪拌後、実施例４４Ａからの化合物３００ｍｇ（０.５９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を水中に取り、１Ｎ塩酸を用いて中和する。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６４ｍｇ（理論値の１９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 ３): Rt＝3.４８ 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
実施例４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−｛［４−（｛［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝プロパノエート
【化７３】
2008514559.tif 000076
まず、実施例３４Ａからの化合物１３.４３ｇ（４２.５ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌのＤＭＦ中に入れ、２２.１ｍｌのトリエチルアミン（１５８.４ｍｍｏｌ）を加える。１.５６ｇのＴＢＡＩ（４.２３ｍｍｏｌ）および７.００ｇの４−クロロメチル−２−メチルチアゾリウムクロリド（３８.０２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留出し、残さを水中に取り、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて弱塩基性にする。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。残さをカラム・クロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１→５：１）により後処理する。これにより、７.１０ｇ（理論値の３９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３): Rt＝1.78 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝393 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s*, 15H), 2.62 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.40 (d, 2H)
【０１９１】
実施例４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（６−クロロピリミジン−４−イル）［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７４】
2008514559.tif 000077
まず、実施例４６Ａからの化合物７.１０ｇ（１６.２８ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの２−プロパノール中に入れ、４.２５ｍｌのＤＩＥＡ（２４.４２ｍｍｏｌ）を加える。次いで２.５５ｇの４,６−ジクロロピリミジン（１７.０９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で一晩攪拌する。冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）により後処理する。これにより、９.０ｇの標記化合物を得る（理論値の９６％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法２): Rt＝3.15 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝505 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.54-5.04 (m, 4H), 6.62-7.10 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 8.37 (s, 1H)。
【０１９２】
実施例４８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛［（２,４−ジメチル１,３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝-２-メチル-プロパノエート
【化７５】
2008514559.tif 000078
塩酸塩から塩基を放出させるため、実施例３４Ａからの化合物２.２０ｇ（７.８２ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中に取り、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。この方法で得られた遊離塩基を、１５ｍｌのメタノール中に取り、１.１０ｇの２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（７.８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで約２時間攪拌することにより（ＴＬＣ分析）、イミンを形成する。次いで、２９６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウム（７.８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５分間攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。これにより、２.８０ｇ（理論値の８６％）の標記化合物を９０％の純度で得（ＬＣ／ＭＳ）、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用する。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例４９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（６−クロロピリミジン−４−イル）［（２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７６】
2008514559.tif 000079
まず、実施例４８Ａからの化合物２.８０ｇ（６.８９ｍｍｏｌ）および１.０８ｇの４,６−ジクロロピリミジン（７.２３ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２−プロパノール中に入れ、１.８０ｍｌのＤＩＥＡ（１０.３３ｍｍｏｌ）を加える。次いで反応混合物を５０℃で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを水中に取る。酢酸エチルで２回抽出後、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を留去する。残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製する。これにより、２.３９ｇの標記化合物を得る（理論値の６５％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝3.11 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝519 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.77 (br. s, 2H), 4.89 (br. s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.45 (s, 1H).
【０１９４】
実施例５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］［（２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化７７】
2008514559.tif 000080
実施例４５Ａの製法と同様にして、実施例４９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、４３.４ｍｇのシクロヘキサノール（０.４３ｍｍｏｌ）および４８.９ｍｇのカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（０.４４ｍｍｏｌ）により、４８ｍｇの標記化合物を得る（理論値の２９％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝3.55 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝583 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.20 (m, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.67 (br. s, 2H), 4.85 (br. s, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.81 (br. s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.29 (s, 1H)。
【０１９５】
実施例５１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−［（４−｛［｛６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパノエート
【化７８】
2008514559.tif 000081
実施例９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）、１１９.６ｍｇの１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０.６６４ｍｍｏｌ）、１３.４ｍｇのビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０.０２３ｍｍｏｌ）、１９.７ｍｇの１,３−ビス（２,６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド（０.０４６ｍｍｏｌ）および１１１.７ｍｇのカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（０.９９６ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジオキサンに溶かし、１００℃で一晩反応させる。反応混合物を水中に取り、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、８４ｍｇ（理論値の４２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法３):Ｒt＝2.88 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝596 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 3.10 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.66 (br. s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.94-7.02 (m, 2H), 7.06 (t, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.09 (s, 1H).
【０１９６】
実施例５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−（｛４−［（［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化７９】
2008514559.tif 000082
４ｍｌのピリジン中、実施例４７Ａからの化合物５００ｍｇ（０.９９０ｍｍｏｌ）、１６０ｍｇの３−トリフルオロメチルフェノール（０.９９０ｍｍｏｌ）、２７３ｍｇの炭酸カリウム（１.９８０ｍｍｏｌ）および１１８ｍｇの酸化銅（II）（１.４８５ｍｍｏｌ）を、１５０℃で一晩反応させる。反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取り、次いで移動相酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムにより濾過する。濾液を濃縮後、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、４００ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝3.40 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝631 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.33 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.45-5.15 (m, 4H), 6.31 (br. s, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.37-7.55 (m, 4H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)。
【０１９７】
実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化８０】
2008514559.tif 000083
３ｍｌのピリジン中、実施例４４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）、４１ｍｇの３−トリフルオロメチルフェノール（０.２５０ｍｍｏｌ）、６９ｍｇの炭酸カリウム（０.５０１ｍｍｏｌ）および３０ｍｇの酸化銅（II）（０.３７６ｍｍｏｌ）を、１５０℃で一晩反応させる。反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取り、次いで移動相酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムにより濾過する。濾液を濃縮後、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、８０ｍｇ（理論値の５１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝3.39 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝629 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.33 (s, 9H), 1.35 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.38-7.55 (m, 6H), 8.29 (s, 1H)。
【０１９８】
実施例５４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−｛［４−（｛（２−メトキシエチル）［６−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパノエート
【化８１】
2008514559.tif 000084
１０ｍｌのピリジン中、実施例９Ａからの化合物１５００ｍｇ（３.３１ｍｍｏｌ）、３５９ｍｇの４−メチルフェノール（３.３１ｍｍｏｌ）、９１７ｍｇの炭酸カリウム（６.６４ｍｍｏｌ）および３９６ｍｇの酸化銅（II）（４.９８ｍｍｏｌ）を、１５０℃で一晩反応させる。反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取り、次いで移動相酢酸エチルを用いて短いシリカゲルカラムにより濾過する。濾液を濃縮後、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、９５０ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝3.16 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝524 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 9H), 1.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.70 (br. s, 2H), 4.80 (br. s, 2H), 6.02 (br. s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.19 (t*, 4H), 7.41 (d, 2H), 8.18 (s, 1H)。
【０１９９】
実施例５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化８２】
2008514559.tif 000085
まず、実施例４４Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および６６.６ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０.３５１ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＤＭＥ／エタノール（４：１）中に入れる。１１.６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１０ｍｍｏｌ）および６９.２ｍｇの炭酸カリウム（０.５０１ｍｍｏｌ）を加えた後、１.７ｍｌの水を加える。次いで、反応混合物を９０℃で一晩攪拌する。冷却後、混合物を１０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去する。残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、４４ｍｇ（理論値の２９％）標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝3.39 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝613 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.27 (s, 9H), 1.33 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d*, 3H), 7.73 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.35-8.45 (m, 2H), 8.70 (s, 1H)。
【０２００】
実施例５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−メチル−２−（｛４−［（｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパノエート
【化８３】
2008514559.tif 000086
実施例７Ａからの化合物３.２５ｇ（８.２５ｍｍｏｌ）、２.１９ｇの３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１１.５５ｍｍｏｌ）、２.２８ｇの炭酸カリウム（１６.５ｍｍｏｌ）および３８１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.３３０ｍｍｏｌ）を、７５ｍｌのＤＭＥ／エタノール（４：１）に溶かし、２５ｍｌの水を加える。次いで、反応混合物を還流下で一晩攪拌する。次いで、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。これにより、９２％の純度（ＬＣ／ＭＳ）で３.５０ｇ（理論値の７８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.80 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝504 ［Ｍ＋Ｈ］+
【０２０１】
実施例５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル・２−（｛４−［（（２−フルオロエチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパノエート
【化８４】
2008514559.tif 000087
まず、実施例５６Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.２７４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌの無水ＤＭＦ中に入れる。１１.０ｍｇの水素化ナトリウム（０.２７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌する。次いで、５２.２ｍｇの１−ブロモ−２−フルオロエタン（０.４１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）手段により、直接後処理を行う。これにより、８７ｍｇ（理論値の５５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝3.32 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝550 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.27 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 4.01 (d, 2H), 4.68 (dt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.22-7.48 (br. s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.40 (br. s, 2H), 8.64 (s, 1H)。
【０２０２】
下記表２に列挙されている一般式（Ａ）で示される化合物５８Ａ〜８７Ａは、合成に必要とされる中間体と同様、上記実施例と類似した方法で得られる：
【化８５】
2008514559.tif 000088
【表２】
2008514559.tif 000089
【表３】
2008514559.tif 000090
【表４】
2008514559.tif 000091
【表５】
2008514559.tif 000092
【表６】
2008514559.tif 000093
＊単一モード電子レンジ、１４０℃、１ｈ。
【０２０３】
実施例：
実施例１
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化８６】
2008514559.tif 000094
実施例３Ａからの化合物６６ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、２０ｍｇ（理論値の３１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.52 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝488 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 7.36-7.42 (m, 6H), 7.60 (d, 1H), 8.01-8.07 (m, 3H), 9.08 (d, 1H), 12.56 (br. s, 1H)。
【０２０４】
実施例２
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛［６−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化８７】
2008514559.tif 000095
実施例５Ａからの化合物６０ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去する。これにより、５３ｍｇ（理論値の９１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.89 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝542 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.33 (s, 6H), 3.77 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 6.35-6.40 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.42-8.47 (m, 2H), 9.18 (s, 1H), 12.57 (br. s, 1H)。
【０２０５】
実施例３
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化８８】
2008514559.tif 000096
実施例１０Ａからの化合物９６ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、次いで残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、５１ｍｇ（理論値の５５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.15 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝488 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.78 (br. s, 4H), 6.28 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 6.96-7.05 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H)。
【０２０６】
実施例４
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−（４−メチルベンジル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化８９】
2008514559.tif 000097
実施例１１Ａからの化合物１０６ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、９６ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.21 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝488 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 3.99 (br. s, 2H), 4.97 (br. s, 4H), 6.40 (s*, 2H), 6.87-7.34 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.61 (br. s, 1H)。
【０２０７】
実施例５
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸 塩酸塩
【化９０】
2008514559.tif 000098
実施例１２Ａからの化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、９４ｍｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.61 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝506 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.40-3.61 (m, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.21-7.45 (br. s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.40 (br. s, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２０８】
実施例６
２−［（４−｛［［６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化９１】
2008514559.tif 000099
実施例１３Ａからの化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、９６ｍｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.34 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝472 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.24-3.84 (m, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.85-8.20 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (s, 1H)。
【０２０９】
実施例７
２−［（４−｛［［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化９２】
2008514559.tif 000100
実施例１４Ａからの化合物１２９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、１００ｍｇ（理論値の８１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.09 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝452 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.34 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.80 (br. s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.13 (br. s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.76-7.90 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 12.56 (br. s, 1H)。
【０２１０】
実施例８
２−｛［４−（｛（２−メトキシエチル）［６−（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化９３】
2008514559.tif 000101
実施例１５Ａからの化合物１５４ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、６０ｍｇ（理論値の４０％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝1.87 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝452 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (t, 2H), 3.79 (br. s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.11 (br. s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 12.57 (br. s 1H)。
【０２１１】
実施例９
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化９４】
2008514559.tif 000102
実施例１６Ａからの化合物１０６ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、５０℃で３時間、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、８６ｍｇ（理論値の８４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.88 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝528 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 4.88-5.01 (m, 4H), 6.37-6.42 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.27-7.87 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 (br. s, 2H), 8.73 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H)。
【０２１２】
実施例１０
２−（｛４−［（（２−フリルメチル）｛６−［３−（クロロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化９５】
2008514559.tif 000103
実施例１７Ａからの化合物８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、６４ｍｇ（理論値の８１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.57 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝494 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 4.89 (br. s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.38 (s*, 2H), 7.11-7.56 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.49-7.60 (m, 3H), 8.05 (br. s, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.63 (s, 1H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２１３】
実施例１１
２−メチル−２−｛［４−（｛［６−（３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝プロパン酸塩酸塩
【化９６】
2008514559.tif 000104
実施例１８Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、１４０ｍｇ（理論値の８８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝1.89 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝394 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 4.76 (d, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.41-7.54 (m, 4H), 7.64-7.65 (m, 2H), 8.77 (br. s, 1H), 9.48 (br. s, 1H), 12.60 (br. s, 1H)。
【０２１４】
実施例１２
２−［（４−｛［［６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル］（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化９７】
2008514559.tif 000105
実施例１９Ａからの化合物６７ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、粗物質を分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。これにより、１８ｍｇ（理論値の２８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.39 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝492 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.88 (br. s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.38 (s*, 2H), 7.19-7.45 (m, 4H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.94 (br. s, 1H), 8.03 (br. s, 1H), 8.61 (s, 1H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２１５】
下記表３に列挙されている実施例１３〜１６は、上記実施例と同様にして対応する出発物質（実施例２０Ａ〜２３Ａ）から得られる：
【表７】
2008514559.tif 000106
【０２１６】
実施例１７
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化９８】
2008514559.tif 000107
実施例２５Ａからの化合物１１０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、１００ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.43 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝506 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.34 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.84 および 4.07 (2 br. s, 2H), 4.95 および 5.10 (2 br. s, 2H), 6.82 および 7.10 (2 br. s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.79 (br. s, 1H), 7.96 (br. s, 1H), 8.24-8.68 (m, 3H)。
【０２１７】
実施例１８
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−メチルフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化９９】
2008514559.tif 000108
実施例２６Ａからの化合物８１ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、８１ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.04 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝452 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (br. s, 6H), 2.38 (br. s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.85 および 4.10 (2 br. s, 2H), 5.00 および 5.14 (2 br. s, 2H), 6.89 および 7.15 (2 br. s, 1H), 7.32 (br. s, 2H), 7.39-7.55 (m, 4H), 7.92 (br. s, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.34 (s, 1H)。
【０２１８】
実施例１９
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛２−［３−クロロフェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化１００】
2008514559.tif 000109
実施例２７Ａからの化合物７８ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより６４ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.25 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝472 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3.59 (br. s, 2H), 3.75 および 4.00 (2 br. s, 2H), 4.78-5.10 (m, 2H), 6.68 および 6.94 (2 br. s, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.53 (br. s, 1H), 7.59 (m, 1H), 8.04-8.42 (m, 3H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２１９】
実施例２０
２−［（４−｛［（６−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化１０１】
2008514559.tif 000110
トリエチルアミン（４０μｌ）および４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８００μｌ）中の実施例６Ａからの化合物（４７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）に加える。混合物を１６時間１００℃で加熱し、次いで溶液を濾過し、濃縮乾固する。トリフルオロ酢酸（２００μｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌する。ＤＭＦを加え、混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、２.３ｍｇ（理論値の４％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 4): Rt＝2.13 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝562 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 6H), 4.6 (br. m, 4H), 5.9 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.4 (s, 1H), 12.6 (br. s, 1H)。
【０２２０】
実施例２１
２−［（４−｛［｛６−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化１０２】
2008514559.tif 000111
トリエチルアミン（４０μｌ）および４−フルオロ−３−クロロアニリン（３６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８００μｌ）中の実施例６Ａからの化合物（４７ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）に加える。混合物を１６時間１００℃で加熱し、次いで溶液を濾過し、濃縮乾固する。トリフルオロ酢酸（２００μｌ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌する。ＤＭＦを加え、混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。これにより、３.１ｍｇ（理論値の５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 4): Rt＝2.27 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝528 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.32 (s, 6H), 4.6 (br. m, 4H), 5.9 (s, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.6 (s, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.3 (s, 1H), 9.3 (s, 1H)。
【０２２１】
実施例２２
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化１０３】
2008514559.tif 000112
実施例２８Ａからの化合物５０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、４８ｍｇ（理論値の８８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.84 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝490 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 4.80 (br. s, 4H), 6.14 (br. s, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H）。
【０２２２】
実施例２３
２−｛［４−（｛（２−フリルメチル）［６−フェノキシピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸塩酸塩
【化１０４】
2008514559.tif 000113
実施例２９Ａからの化合物３０ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＲＴで一晩、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液５ｍｌ中で攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、８０％の純度で３５ｍｇ（理論値の８５％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.73 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝476 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 4.65-4.90 (br. m, 4H), 6.18 (br. m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【０２２３】
実施例２４
２−［（４−｛［［６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化１０５】
2008514559.tif 000114
まず、実施例３２Ａからの化合物６２ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジクロロメタン中に入れ、次いで３ｍｌのトリフルオロ酢酸を氷冷しながら加える。１時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、残さを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、５０ｍｇ（理論値の９１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.67 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝452 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 3.22 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H)。
【０２２４】
実施例２５
２−メチル−２−（｛４−［（（１,３−チアゾール−２−イルメチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパン酸
【化１０６】
2008514559.tif 000115
まず、実施例３７Ａからの化合物１３０ｍｇ（０.２１６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタン中に入れ、１ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。残さを酢酸エチル中に取り、まず２０％強度酢酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。これにより、１０１.４ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.59 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝545 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 5.04 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.52 (br. s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71-7.79 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (s, 1H)。
【０２２５】
実施例２６
２−メチル−２−［（４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］プロパン酸
【化１０７】
2008514559.tif 000116
まず、実施例４０Ａからの化合物５０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタン中に入れ、１ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。残さを酢酸エチル中に取り、まず２０％強度酢酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。これにより、４０ｍｇ（理論値の８８％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝1.77 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝557 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.37 (s, 6H), 3.65 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.95 (s*, 1H), 7.07-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.31 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)。
【０２２６】
実施例２７
２−［（４−｛［（２−メトキシエチル）（６−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化１０８】
2008514559.tif 000117
まず、実施例４１Ａからの化合物６８ｍｇ（０.１１８ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのジクロロメタン中に入れ、３ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。残さを飽和重炭酸ナトリウム溶液中に取り、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、５０ｍｇ（理論値の８１％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.30 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝521 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H)。
【０２２７】
実施例２８
２−［（４−｛［｛６−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）チオ］−２−メチルプロパン酸
【化１０９】
2008514559.tif 000118
まず、実施例５１Ａからの化合物８４ｍｇ（０.１４１ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのジクロロメタン中に入れ、１ｍｌのＴＦＡを加える。混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いでロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。残さを酢酸エチル中に取り、まず２０％強度酢酸ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、７０ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.20 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝540 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.34 (s, 6H), 3.09 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.56-3.72 (m, 6H), 4.81 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.94-7.11 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.09 (s, 1H)。
【０２２８】
実施例２９
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛６−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化１１０】
2008514559.tif 000119
実施例９Ａからの化合物１５０ｍｇ（０.３３２ｍｍｏｌ）および４５.５ｍｇのトランス−４−メチルシクロヘキサノール（０.３９８ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＳＯに溶かす。次いで、７４.５ｍｇのカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（０.６６４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで一晩攪拌し、次いで、１Ｎ塩酸により中和し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。対応するｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９.２ｍｇ、理論値の１１％）に加えて、３２ｍｇ（理論値の２０％）の標記化合物を単離する。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.96 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝474 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝0.87 (d, 3H), 1.08 (dq, 2H), 1.25-1.38 (m, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.69 (d, 2H), 1.98 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 4.78 (br. s, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.80 (br. s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.21 (s, 1H)。
【０２２９】
実施例３０
２−｛［４−（｛［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化１１１】
2008514559.tif 000120
実施例２５の製法と同様にして、実施例４５Ａからの化合物６３.０ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）から、５６ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.67 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝511 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.15-1.44 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.93 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.29 (s, 1H)。
【０２３０】
実施例３１
２−｛［４−（｛｛６−［（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化１１２】
2008514559.tif 000121
２３３ｍｇのカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド（２.０８ｍｍｏｌ）を、２７０ｍｇのトランス−４−メトキシシクロヘキサノール（２.０８ｍｍｏｌ；モノフタレートを介してシス／トランス混合物から得られる：D.S.Noyce、G.L.Woo、B.R.Thomas、J.Org.Chem. ２５（１９６０）、２６０−２６２）に加え、混合物をＲＴで１５分間攪拌する。次いで実施例４７Ａからの化合物７００ｍｇ（１.３９ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。混合物を水中に取り、１Ｎ塩酸により中和し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。それ以上後処理をせずに、残さを直接１０ｍｌのジクロロメタン中に取り、５ｍｌのＴＦＡを加える。ＲＴで２時間攪拌後、反応混合物を濃縮し、残さを酢酸エチル中に取る。混合物を２０％強度酢酸ナトリウム溶液および濃塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残さを分取ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水＋０.１％蟻酸、勾配２０：８０→９５：５）により精製する。対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルに加えて、１６０ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を得る。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.53 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝543 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.22-1.46 (m, 4H), 1.36 (s, 6H), 1.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 4.72 (br. s, 2H), 4.79-5.01 (m, 3H), 5.91 (br. s, 1H), 7.18-7.24 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H)。
【０２３１】
実施例３２
２−｛［４−（｛［６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−イル］［（２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−イル）メチル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化１１３】
2008514559.tif 000122
実施例２５の製法と同様にして、実施例５０Ａからの化合物４８.０ｍｇ（０.１１１ｍｍｏｌ）から、３４ｍｇの標記化合物を得る（理論値の７４％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 2): Rt＝2.85 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝527 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.19-1.43 (m, 5H), 1.35 (s, 6H), 1.52 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 4.68 (br. s, 2H), 4.84 (br. s, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 12.59 (br. s, 1H)。
【０２３２】
実施例３３
２−メチル−２−（｛４−［（［（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）プロパン酸
【化１１４】
2008514559.tif 000123
実施例２５の製法と同様にして、実施例５２Ａからの化合物４００ｍｇ（０.６３４ｍｍｏｌ）から、２７７ｍｇの標記化合物を得る（理論値の７６％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.89 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝575 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.62 (s, 3H), 4.74 (br. s, 2H), 4.94 (br. s, 2H), 6.32 (br. s, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H)。
【０２３３】
実施例３４
２−（｛４−［（［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化１１５】
2008514559.tif 000124
実施例２５の製法と同様にして、実施例５３Ａからの化合物８０ｍｇ（０.１２７ｍｍｏｌ）から、５９ｍｇの標記化合物を得る（理論値の７７％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.64 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝573 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.57-7.68 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 12.61 (br. s, 1H)。
【０２３４】
実施例３５
２−｛［４−（｛（２−メトキシエチル）［６−（４−メチルフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝メチル）フェニル］チオ｝−２−メチルプロパン酸
【化１１６】
2008514559.tif 000125
実施例２５の製法と同様にして、実施例５４Ａからの化合物９５０ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）から、５９０ｍｇの標記化合物を得る（理論値の７０％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.66 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝468 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.36 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 3.69 (br. s, 2H), 4.80 (br. s, 2H), 6.02 (br. s, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.18 (d*, 4H), 7.40 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H)。
【０２３５】
実施例３６
２−（｛４−［（（２−メトキシエチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化１１７】
2008514559.tif 000126
実施例１２Ａからの化合物７.１２ｇ（１２.６７７ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌのジクロロメタン中に取り、氷浴で冷却し、３０ｍｌのＴＦＡを加える。反応混合物をＲＴで１時間攪拌する。次いで、ロータリーエバポレーターを用いて、高揮発性成分を除去する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を残さに加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水、２０％強度酢酸ナトリウム溶液および濃塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、残さを高度真空下で乾燥する。これにより、９７％の純度（ＬＣ／ＭＳ）で５.８０ｇ（理論値の９１％）の標記化合物を得る。エタノールからの再結晶化により（約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で）、生成物は、９９％より高い純度に精製され得る。ここで、４.１０ｇの標記化合物が回収される（理論値の４７％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 3): Rt＝2.64 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝506 ［Ｍ＋Ｈ］+.
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.82 (br. s*, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.15-7.47 (br. s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.73 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.41 (br. s, 2H), 8.62 (s, 1H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２３６】
実施例３７
２−（｛４−［（［（３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化１１８】
2008514559.tif 000127
実施例２５の製法と同様にして、実施例５５Ａからの化合物４４ｍｇ（０.０７２ｍｍｏｌ）から、３３ｍｇの標記化合物を得る（理論値の７７％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.58 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝557 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (400 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.34 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.35-8.46 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 12.58 (br. s, 1H)。
【０２３７】
実施例３８
２−（｛４−［（（２−フルオロエチル）｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝アミノ）メチル］フェニル｝チオ）−２−メチルプロパン酸
【化１１９】
2008514559.tif 000128
実施例２５の製法と同様にして、実施例５７Ａからの化合物８７ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）から、６５ｍｇの標記化合物を得る（理論値の８２％）。
ＬＣ／ＭＳ (方法 1): Rt＝2.49 分; ＭＳ (ＥＳＩｐｏｓ): ｍ／ｚ＝494 ［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ (300 ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-d6): δ ［ｐｐｍ］＝1.35 (s, 6H), 3.91-4.07 (m, 2H), 4.68 (dt, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (br. s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (br. s, 2H), 8.64 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H)。
【０２３８】
下記表４に列挙されている一般式（Ｂ）で示される実施例３９〜７３は、上記実施例と同様にして得られる：
【化１２０】
2008514559.tif 000129
【表８】
2008514559.tif 000130
【表９】
2008514559.tif 000131
【表１０】
2008514559.tif 000132
【表１１】
2008514559.tif 000133
【表１２】
2008514559.tif 000134
【表１３】
2008514559.tif 000135
＊酸の直接単離による。
【０２３９】
Ｂ．薬理学的活性の評価
本発明化合物の薬理学的活性は、以下の検定法により立証され得る：
１．細胞トランス活性化検定法：
ａ）試験原理：
細胞検定法を用いることにより、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定する。
【０２４０】
哺乳類細胞は、結果の明白な解釈を複雑なものにし得る種々の内在性核受容体を含むため、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを、酵母転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させている確立されたキメラ系を使用する。作製されたＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを、コトランスフェクションし、リポーター構築物を有するＣＨＯ細胞で安定発現させる。
【０２４１】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現構築物は、ＰＣＲ増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローン化されたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７〜４６８）を含む。このベクターは、既にベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（ストラタジーン）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１〜１４７）を含む。リポーター構築物は、チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含んでおり、活性化およびＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの結合後にホタルルシフェラーゼ（フォチヌス・ピラリス、Photinus pyralis）を発現する。
【０２４２】
ｃ）トランス活性化検定法（ルシフェラーゼリポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、３８４ウェルプレート（グレイナー）において１ウェル当たり２×１０３細胞の細胞密度で、１０％胎児牛血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補ったＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（バイオウィタッカー(BioWhittaker））に播種する。細胞を、３７℃で４８時間培養し、次いで刺激を加える。この目的のため、試験すべき物質を、１０％胎児牛血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）を補ったＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（ＧＩＢＣＯ）中に取り、細胞に加える。２４時間の刺激期間後、ビデオカメラを用いてルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対光単位は、物質濃度の関数としてＳ字状刺激曲線を与える。ＥＣ５０を、コンピュータープログラムＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ（バージョン3.０２）を用いて計算する。
【０２４３】
この試験において、本発明化合物は、１μＭ〜１ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０２４４】
２．フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するため、雄ウィスターラットまたはＮＭＲＩマウスを、胃管投与法または食物への添加により４〜９日間試験物質で処置する。次いで末端麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸血を得る。クラウス方法［A.Clauss、Acta Haematol.、１７、２３７−４６（１９５７）］に従って、ヒトフィブリノーゲンを標準として用いてトロンビン作用時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲン濃度を測定する。
【０２４５】
３．ヒトアポタンパク質Ａ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）によりトランスフェクションしたトランスジェニックマウスの血清においてアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高めるか、および／または血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる薬理学的活性物質を発見するための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ増強活性についてインビボで試験される物質を、雄トランスジェニックｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の１日前、同数（一般的にはｎ＝７〜１０）の動物から成る群に動物を無作為に分ける。実験中は終始、動物は飲用水および食物を自由に摂取できる。物質を７日間１日１回経口投与する。このため、試験物質を、１＋１＋８の割合でのソルトールＨＳ１５＋エタノール＋食塩水（０.９％）の溶液または２＋８の割合でのソルトールＨＳ１５＋食塩水（０.９％）の溶液に溶かす。溶解した物質を、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの容量で胃管を用いて投与する。正確に同じ方法で処置されてはいるが、試験物質を含まない溶媒のみを当たられた（体重１ｋｇ当たり１０ｍｌ）動物を、対照群として用いる。
【０２４６】
物質の初回投与の前、各マウスからの血液試料を、眼窩後部静脈叢の穿刺により採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。それに続いて、胃管を用いて、試験物質を初めて動物に投与する。物質の最終投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液試料を、眼窩後部静脈叢の穿刺により再び採取し、同じパラメーターを測定する。血液試料を遠心分離にかけ、血清を採取した後、コバス・インテグラ４００プラス器具（コバス・インテグラ、ロシュ・ディアグノスティクス・ＧｍｂＨ、マンハイム、ドイツ国）を用い、各カセット（ＴＲＩＧＬ、ＣＨＯＬ２、ＨＤＬ−ＣおよびＡＰＯＡＴ）を用いてＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber et al.の方法［J.Lipid Res.４１、１０２０−１０２６（２０００）］と同様にゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（メルクＫＧａＡ）によるポスト−カラム誘導体化によりＨＤＬ−Ｃを測定する。
【０２４７】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ濃度に対する試験物質の効果は、第２血液試料（処置後）についての測定値から初回血液試料についての測定値（ゼロ値）を引くことにより測定される。一群の全ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異の平均を測定し、対照群の差異の平均と比較する。分散を均質性についてチェックした後、スチューデントのｔ試験を用いて統計評価を実施する。
【０２４８】
対照群の場合と比べて、統計的に有意（ｐ＜０.０５）に少なくとも２０％処置動物のＨＤＬ−Ｃを高めるか、または統計的に有意（ｐ＜０.０５）に少なくとも２５％ＴＧを低下させる物質を、薬理学的に有効であるとみなす。
【０２４９】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明化合物は、以下の方法で医薬製品に変換され得る：
【０２５０】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ドイツ国ルドヴィヒシャーフェンのＢＡＳＦから）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、湾曲の半径１２ｍｍ。
【０２５１】
製法：
本発明化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物を、水中のＰＶＰの５％強度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで５分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。慣用的打錠機を用いてこの混合物を圧縮する（錠剤の寸法については上記参照）。１５ｋＮの圧縮力を圧縮についてのガイドラインとして使用する。
【０２５２】
経口投与され得る懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本発明化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのロージゲル（Rhodigel、登録商標）（米国ペンシルベニア、ＦＭＣからのキサンタンガム）および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０２５３】
製法：
ロージゲルをエタノールに懸濁し、本発明化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。ロージゲルの膨張が完了するまで混合物を約６時間攪拌する。
【０２５４】
経口投与され得る溶液：
組成：
５００ｍｇの本発明化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０２５５】
製法：
本発明化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明化合物が完全に溶解するまで攪拌を続行する。
【０２５６】
静注用溶液：
本発明化合物を、飽和溶解度未満の濃度で、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶かす。溶液を滅菌濾過し、滅菌した発熱物質不含有注射容器に充填する。
【国際調査報告】
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