(57)【要約】  本発明は、高血圧や他の障害の治療に有用である、サイクリックグアニレート一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的なホスホジエステラーゼ５型阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）である、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載の通りである］の化合物、その製造の方法、その製造に使用する中間体、それらを含有する組成物と、前記化合物及び組成物の使用に関する。【化１】2008517994.tif 000307
2008517994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
（１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−５−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
２−（４−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−イル）エタノール；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；及び
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
３−エチル−５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
（（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）メタノール；
（（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−イル）メタノール；
３−エチル−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
（１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項３】
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド；
（１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−イル）メタノール；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
（１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
３−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項４】
３−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルフェニル）−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（２−アミノエチル）−３−エチル−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ５−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項５】
１−ベンジルピロリジン−３−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
４−（｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（６−エチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（６−エチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ７−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（３−メチルフェニル）−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メチルフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（３−メチルフェニル）−Ｎ５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項６】
３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝アミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−｛［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−｛［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項７】
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
５−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−Ｎ７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項８】
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−フェニル−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（３−フルオロフェニル）−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（３−メトキシフェニル）−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
Ｎ７−（３−クロロフェニル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項９】
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（４−アミノピペリジン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩；
３−（エトキシメチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（エトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ５−メチル−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩；
３−（エトキシメチル）−Ｎ−７−ピリミジン−４−イル−Ｎ−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩；
１−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩；
（１−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール・トリフルオロ酢酸塩；
３−（イソプロポキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
４−｛３−（イソプロポキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩；
３−（イソプロポキシメチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
４−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−３−［（４，４，４−トリフルオロブトキシ）メチル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１，３−ビス−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン；
からなる群より選択される化合物及びその互変異性体、並びに前記化合物又は互変異性体の医薬的に許容される塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される希釈剤又は担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＰＤＥ−５の阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療の方法であって、請求項１〜１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の治療有効量を前記哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
請求項１又は１４に記載の式(Ｉ)の化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、ＰＤＥ−５の阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる障害又は状態の治療用医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高血圧症や他の障害の治療に有用である、サイクリックグアニレート一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的なホスホジエステラーゼ５型阻害剤（以下、ＰＤＥ−５阻害剤と呼ぶ）である一連の新規５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、その製造の方法、それらの製造に使用する中間体、それらを含有する組成物、そして前記化合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｉ）高血圧症
先進工業国における高血圧症の罹患率は、成人人口の約２０％であり、６０歳以上では、約６０〜７０％へ上昇する。高血圧症は、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患、及び腎障害のリスク増加に関連する。様々な薬理学的カテゴリーの多数の薬物が利用可能であるにもかかわらず、高血圧症の有効な治療へのニーズは依然として満たされていない。
【０００３】
ｉｉ）ＰＤＥ５阻害剤
血管内皮細胞は、一酸化窒素（ＮＯ）を分泌する。これが血管平滑筋細胞に作用すると、グアニル酸シクラーゼの活性化とサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の蓄積をもたらす。ｃＧＭＰの蓄積は、筋肉が弛緩して、血管が拡張することを引き起こし、血圧の低下をもたらす。ｃＧＭＰは、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるグアノシン５’−一リン酸（ＧＭＰ）への加水分解によって不活性化される。１つの重要なｃＧＭＰ−ホスホジエステラーゼがホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）として同定されている。ＰＤＥ５の阻害剤は、ｃＧＭＰの加水分解の速度を減少させることで、一酸化窒素の作用を高める。
【０００４】
ＰＤＥ−５の阻害剤は、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０６１０４、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９９／５４３３３、ＷＯ００／２４７４５、ＷＯ０１／２７１１２、及びＷＯ０１／２７１１３）；ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／０７１４９）；ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ０１／１８００４）；キナゾリン−４−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９３／１２０９５）；ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９４／０５６６１）；プリン−６−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９４／００４５３）；ヘキサヒドロ−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９５／１９９７８）、及びイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−オン（例、国際特許出願公開公報ＷＯ９９／２４４３３）が含まれる、いくつかの化学品クラスで報告されてきた。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
特に、薬物動態及び薬力学の特性が改善された、新しいＰＤＥ５阻害剤が依然として求められている。本明細書に提供する化合物は、in vitro で選択性が改善された、及び／又は in vivo で半減期が延長された、強力なＰＤＥ５阻害剤である。
【０００６】
ＷＯ０２／００６６０とＷＯ０１／１８００４は、心臓血管系の障害を治療することに使用し得る、ＰＤＥ−５阻害効果のあるピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを開示する。  第一の側面によれば、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2008517994.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、そのそれぞれが１以上のＲ７基で随意に置換される、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤより選択される環式基であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、そのそれぞれが１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル若しくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、又は１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥ、又は水素である；
又は−ＮＲ３Ｒ４は、１以上のＲ１０基で随意に置換されるＲＦを形成し；
Ｒ５は、そのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルコキシより選択される１以上の基により随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｒ６は、Ｎ１又はＮ２で付いてよく、Ｒ６Ａ又は水素であり；
Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、若しくはＲＪ、ＲＫ、ＲＬ及びＲＭより選択される環式基により随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニルであるか、又はＲ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ６アルコキシ又はＣ１−Ｃ６ハロアルコキシにより随意に置換されるＲＮ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、若しくはＣ３−Ｃ７ハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、又はＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＲＧ又はＲＨであり（このうち最後の２つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり（このうち最後の２つは、Ｒ１１により随意に置換される）；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡとＲＪは、それぞれ独立して、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基であり、そのそれぞれは、単環系でも、適切な数の環原子がある場合は多環系でもよく、そして
（ａ）ベンゼン環と、窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環、又は
（ｂ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５、６又は７員複素脂環式環；のいずれへ縮合してもよく
ＲＢとＲＫは、それぞれ独立して、フェニル又はナフチル基であり、そのそれぞれは、
（ａ）Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル又はＣ５−Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５、６又は７員複素脂環式環、又は
（ｃ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環；へ縮合してよく
ＲＣ、ＲＬ、及びＲＮは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和又は一部不飽和の環系であり、該環は、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ７シクロアルケニル基、又はベンゼン環と窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環より選択される単環系芳香族環へ縮合してよく；
ＲＤとＲＭは、それぞれ独立して、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環であり、該環は、
（ａ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する、第二の５若しくは６員複素芳香族環；
（ｂ）Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル若しくはＣ５−Ｃ７シクロアルケニル環；
（ｃ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５、６又は７員複素脂環式環；又は
（ｄ）ベンゼン環；へさらに縮合してよく
ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり；そして
ＲＨは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である］の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他に示さなければ、アルキル又はアルコキシ基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、１〜８の炭素原子、好ましくは１〜６、そして特に１〜４の炭素原子を含有する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｎ−ブトキシが含まれる。
【００１０】
他に示さなければ、アルケニル又はアルキニル基は、直鎖でも分岐鎖でもよく、２〜８の炭素原子、好ましくは２〜６、そして特に２〜４の炭素原子を含有して、共役してよい３つまでの二重又は三重結合を含有してよい。アルケニル及びアルキニルの例には、ビニル、アリル、ブタジエニル、及びプロパルジルが含まれる。
【００１１】
他に示さなければ、シクロアルキル又はシクロアルコキシ基は、３〜１０の環原子を含有してよく、単環系であっても、適切な数の環原子がある場合は多環系であってもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルである。
【００１２】
他に示さなければ、シクロアルケニル基は、３〜１０の環原子を含有してよく、単環系であっても、適切な数の環原子がある場合は多環系であってもよくて、３つまでの二重結合を含有してよい。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。
【００１３】
アリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントレニルが含まれる。
他に示さなければ、複素脂環式基は、そのうち４つまでが窒素、酸素、及びイオウのようなヘテロ原子であり得る３〜１０の環原子を含有して、飽和でも、一部不飽和でもよい。複素脂環式基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、及びジアザパニルである。
【００１４】
他に示さなければ、ヘテロアリール基は、そのうち４つまでが窒素、酸素、及びイオウのようなヘテロ原子であり得る３〜１０の環原子を含有する。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアジニルである。さらに、用語「ヘテロアリール」には、縮合ヘテロアリール基、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、及びイソインドリルが含まれる。
【００１５】
疑念の回避のために言えば、ピリジノニル、ピラノニル、イミダゾロニル、等のようなオキソ置換複素芳香族系も、ヘテロアリール基であるとみなされる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００１６】
ハロアルキルには、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、及びトリクロロメチルのような、モノハロアルキル、ポリハロアルキル、及びペルハロアルキルが含まれる。
【００１７】
ハロアルコキシには、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシ、及びトリクロロメトキシのような、モノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、及びペルハロアルコキシが含まれる。ハロシクロアルキルには、モノハロシクロアルキル、ポリハロシクロアルキル、及びペルハロシクロアルキルが含まれる。
【００１８】
他に示さなければ、用語「置換（された）」は、１以上の定義された基により置換されることを意味する。基がいくつかの代替基より選択され得る場合、選択される基は、同じであっても、異なってもよい。
【００１９】
１つの好ましい態様において、Ｒ１は、１以上のＲ７基で随意に置換されるＲＡであり；そしてＲＡは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基であり、これは、単環系でも、適切な数の環原子がある場合は多環系でもよく、それは、
（ａ）ベンゼン環と、窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環より選択される単環系芳香族環、又は
（ｂ）窒素、酸素及びイオウより選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５、６又は７員複素脂環式環、のいずれへ縮合してもよい。
【００２０】
好ましくは、ＲＡは、単環系Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
より好ましくは、ＲＡは、単環系Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基である。
最も好ましくは、ＲＡは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００２１】
別の好ましい態様において、Ｒ１は、１以上のＲ７基で随意に置換されるＲＢである。
好ましくは、ＲＢは、フェニルである。
別の好ましい態様において、Ｒ１は、１以上のＲ７基で随意に置換されるＲＣである。
【００２２】
好ましくは、ＲＣは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と８の間の環原子を含有する、単環系の飽和又は一部不飽和の環系である。
【００２３】
より好ましくは、ＲＣは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和又は一部不飽和の環系である。
【００２４】
より好ましくは、ＲＣは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５と７の間の環原子を含有する単環系の飽和環系である。
最も好ましくは、ＲＣは、ピペリジニルである。
【００２５】
別の好ましい態様において、Ｒ１は、１以上のＲ７基で随意に置換されるＲＤである。
好ましくは、ＲＤは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００２６】
より好ましくは、ＲＤは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子と、随意にさらに２つまでの窒素原子を環に含有する５員複素芳香族環、又は１、２又は３の窒素原子が含まれる６員複素芳香族環である。
【００２７】
より好ましくは、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピラジニルである。
【００２８】
最も好ましくは、ＲＤは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、又はピラジニルである。  好ましくは、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３である。
【００２９】
より好ましくは、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、又はＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である。
【００３０】
最も好ましくは、Ｒ７は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソ、又はＣＯＮＨＭｅである。
好ましくは、Ｒ２は、水素又はメチルである。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ２は、水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素、１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、又は１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥであり；そしてここでＲＥは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と７の間の環原子を含有する、単環系又は、適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系である。
【００３２】
より好ましくは、Ｒ３は、水素、１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、又は１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥであり；そしてここでＲＥは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系である。
【００３３】
１つの好ましい態様において、Ｒ３は、１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥであり、そしてここでＲＥは、１つの窒素原子を含有する３と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系である。
【００３４】
より好ましくは、ＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニル、又はピペリジニルである。
別の好ましい態様において、Ｒ３は、１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてここでＲ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＲＧ、又はＲＨである（このうち最後の２つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）。
【００３５】
より好ましくは、Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＮＭｅＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲＧ、又はＲＨである（このうち最後の２つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）。
【００３６】
１つの好ましい態様において、Ｒ８は、１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＧであり、そしてここでＲＧは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と７の間の環原子を含有する単環系の飽和環系である。
【００３７】
より好ましくは、ＲＧは、１つの窒素原子と随意に１つの酸素原子を含有する３と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系である。
最も好ましくは、ＲＧは、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【００３８】
別の好ましい態様において、Ｒ８は、１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＨであり、そしてここでＲＨは、２つまでの窒素原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００３９】
より好ましくは、ＲＨは、ピラゾリルである。
好ましくは、Ｒ９は、メチル又はＣＯ２ｔＢｕである。
別の好ましい態様において、Ｒ３は、水素、又は１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであるか、又はＲ３は、そのそれぞれが１以上のＲ９基で随意に置換されるアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルであり、ここで
Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＮＭｅＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピラゾリルであり（このうち最後の４つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）、そしてここで
Ｒ９は、メチル又はＣＯ２ｔＢｕである。
【００４０】
１つの好ましい態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、又はＣ２−Ｃ６アルキニルである。
より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００４１】
最も好ましくは、Ｒ４は、水素、メチル、又はエチルである。
別の好ましい態様において、−ＮＲ３Ｒ４は、１以上のＲ１０基で随意に置換されるＲＦを形成し、そしてここでＲＦは、少なくとも１つの窒素原子と随意に酸素及びイオウより選択される１つの他の原子を含有する３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系である。
【００４２】
より好ましくは、ＲＦは、１又は２の窒素原子と随意に酸素及びイオウより選択される１つの他の原子を含有する３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系である。
【００４３】
最も好ましくは、ＲＦは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［４，３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、１，４−ジアザビシクロ［４，３．０］ノン−４−イル、及び１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルより選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１０は、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである（このうち最後の２つは、Ｒ１１により随意に置換される）。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ１０は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ｔＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、又は−ＣＨ２ＮＭｅＣＯ２ｔＢｕである。
【００４６】
特に好ましい態様において、−ＮＲ３Ｒ４は、１又は２のメチル基により随意に置換される、及び／又は−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−基により架橋されるピペラジン環を形成する。好適な架橋したピペラジンには、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２，２，２］オクト−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、及び３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルの環系が含まれる。
【００４７】
別の好ましい態様において、Ｒ３は、１つのＲ８基により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、若しくは１つのＲ９基により置換されるＲＥである；又は、−ＮＲ３Ｒ４は、１つのＲ１０基で置換される、環式基ＲＦを形成し、そしてＲ８、Ｒ９及びＲ１０は、いずれもＣＯ２Ｈである。
【００４８】
好ましくは、Ｒ５は、そのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシにより随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【００４９】
１つのより好ましい態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチル、又はＣ１−Ｃ４アルコキシメチルである。
別のより好ましい態様において、Ｒ５は、そのそれぞれがヒドロキシ、メトキシ又はエトキシにより随意に置換される、メチル、エチル、又はプロピルである。
【００５０】
最も好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はエトキシメチルである。
好ましくは、Ｒ６は、Ｒ６Ａである。
【００５１】
Ｒ６が水素である場合、Ｒ６がＮ１とＮ２で付く式（Ｉ）の化合物は、互変異性体である。これらの互変異性体は、固体と液体の両方の状態で共存する傾向があり、容易には分離可能でない。どの平衡混合物にも存在する各互変異性体の量は、２つの形態の相対的な熱力学的安定性によって決定される。ほとんどの場合で、１Ｈ−互変異性体が優勢の形態である傾向にある。
【００５２】
Ｒ６がＲ６Ａであるとき、式（Ｉ）の化合物の２つの位置異性体を識別することができる。本発明の１つの好ましい態様において、Ｒ６Ａは、Ｎ１上に位置して、式（ＩＡ）：
【００５３】
【化２】
2008517994.tif 000004
【００５４】
の化合物をもたらす。
別の態様において、Ｒ６Ａは、Ｎ２上に位置して、式（ＩＢ）：
【００５５】
【化３】
2008517994.tif 000005
【００５６】
の化合物をもたらす。
好ましくは、Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＲＪ、ＲＬ、及びＲＭより選択される環式基により随意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであるか又は、Ｒ６Ａは、ＲＮであり；
ＲＪは、Ｃ３−Ｃ７単環系シクロアルキル基であり；
ＲＬとＲＮは、それぞれ独立して、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である４と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和又は一部不飽和の環系であり；そして
ＲＭは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００５７】
より好ましくは、Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メトキシ、又はＲＪ、ＲＬ、及びＲＭより選択される環式基により随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか又は、Ｒ６Ａは、ＲＮであり；
ＲＪは、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
ＲＬとＲＮは、それぞれ独立して、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５若しくは６の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり；そして
ＲＭは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００５８】
より好ましくは、Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メトキシ、又はＲＪ、ＲＬ、及びＲＭより選択される環式基により随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか又は、Ｒ６Ａは、ＲＮであり；
ＲＪは、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
ＲＬとＲＮは、それぞれ独立して、窒素、酸素及びイオウより選択される１つのヘテロ原子を含有する５若しくは６の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり；そして
ＲＭは、１つの窒素原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００５９】
より好ましくは、Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル若しくはピリジニルにより随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、又はＲ６Ａは、テトラヒドロピラニルである。
【００６０】
最も好ましくは、Ｒ６Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニル、又はピリジニルメチルである。
【００６１】
特に好ましい態様は、Ｒ６がＮ１位で付くＲ６Ａであり、Ｒ６Ａが２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルである、式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい態様は、上記選好物の２以上を取込むものである。
【００６２】
特に好ましい態様は、Ｒ１が、そのそれぞれが１以上のＲ７基で随意に置換される、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤより選択される環式基である、式（Ｉ）の化合物であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、又は１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである；
又は−ＮＲ３Ｒ４は、１以上のＲ１０基で随意に置換されるＲＦを形成し；
Ｒ５は、そのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルコキシより選択される１以上の基により随意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキル、又は水素であり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａ又は水素であり；
Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、若しくはＲＪ、ＲＬ、及びＲＭより選択される環式基により随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、又はＲ６Ａは、ＲＮであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、オキソ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、又はＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＲＧ、又はＲＨであり（このうち最後の２つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり（このうち最後の２つは、Ｒ１１により随意に置換される）；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡは、単環系Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基であり；
ＲＢは、フェニルであり；
ＲＣは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と８の間の環原子を含有する単環系の飽和又は一部不飽和の環系であり；
ＲＤは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環であり；
ＲＥは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり；
ＲＦとＲＧは、それぞれ独立して、そのうちの少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択される３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり；
ＲＨは、窒素、酸素及びイオウより独立して選択される３つまでのヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環であり；
ＲＪは、シクロプロピル又はシクロブチルであり；
ＲＬとＲＮは、それぞれ独立して、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５又は６の環原子を含有する単環系の飽和環系であり；そして
ＲＭは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００６３】
より好ましくは、Ｒ１は、そのそれぞれが１以上のＲ７基で随意に置換される、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤより選択される環式基であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３は、水素、１以上のＲ８基で随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル、又は１以上のＲ９基で随意に置換されるＲＥであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである；
又は、−ＮＲ３Ｒ４は、１以上のＲ１０基で随意に置換されるＲＦを形成し；
Ｒ５は、そのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４ハロアルコキシにより随意に置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａ又は水素であり；
Ｒ６Ａは、そのそれぞれがＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、若しくはＲＪ、ＲＬ、及びＲＭより選択される環式基により随意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであるか、又はＲ６Ａは、ＲＮであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１２、又はＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＲＧ、又はＲＨであり（このうち最後の２つは、１以上のＲ９基で随意に置換される）；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり（このうち最後の２つは、Ｒ１１により随意に置換される）；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３、又はＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２とＲ１３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡは、単環系Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル基であり；
ＲＢは、フェニルであり；
ＲＣは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５と７の間の環原子を含有する単環系の飽和環系であり；
ＲＤは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子と随意に２つまでのさらなる窒素原子を環に含有する５員複素芳香族環、又は１、２若しくは３の窒素原子が含まれる６員複素芳香族環であり；
ＲＥは、１つの窒素原子を含有する３と７の間の環原子を含有する、単環系の飽和環系であり；
ＲＦは、少なくとも１つの窒素原子と随意に酸素及びイオウより選択される１つの他の原子を含有する３と１０の間の環原子を含有する、単環系、又は適切な数の環原子がある場合は多環系の飽和環系であり；
ＲＧは、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である３と７の間の環原子を含有する単環系の飽和環系であり；
ＲＨは、２つまでの窒素原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環であり；
ＲＬとＲＮは、それぞれ独立して、その少なくとも１つが窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子である５又は６の環原子を含有する単環系の飽和環系であり；そして
ＲＭは、窒素、酸素及びイオウより選択されるヘテロ原子を含有する５若しくは６員複素芳香族環である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩には、その酸付加塩と塩基性塩（二塩が含まれる）が含まれる。
好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸より生成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カムシレート、クエン酸塩、エジシレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ及びＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、２−ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サッカレート（saccharate）、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、及びトシレートの塩が含まれる。
【００６５】
好適な塩基性塩は、無毒の塩を形成する塩基より生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛の塩が含まれる。
【００６６】
好適な塩の概説としては、Stahl and Wermuth, 「医薬塩の手引き：特性、選択、及び使用（Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」ウィリーＶＣＨ、ワインハイム、ドイツ（2002）を参照のこと。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望される酸又は塩基を適宜一緒に混合することによって容易に製造することができる。この塩は、溶液より沈殿させて濾過により採取しても、溶媒の蒸発によって回収してもよい。
【００６８】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、水和物と溶媒和物が含まれ、ここで結晶化の溶媒は、同位体置換されてもよい（例、Ｄ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６）。
【００６９】
また本発明の範囲内にあるのは、包接化合物、薬物−宿主封入複合体であり、ここでは、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物と宿主が非化学量論量で存在する。そのような複合体の概説としては、Haleblian による J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 (1975年8月) を参照のこと。
【００７０】
以下、式（Ｉ）の化合物に対する以下のすべての参考文献には、その塩と、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物及び包接化合物に関する参考文献が含まれる。
１以上の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２以上の光学異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含有するとき、幾何ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（又はＺ／Ｅ）異性体が可能であり、そして該化合物が、例えば、ケト又はオキシム基を含有する場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こり得る。単一の化合物が１より多い種類の異性を明示し得ることになる。
【００７１】
本発明の範囲内に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体、及び互変異性の形態であり、１より多い種類の異性を明示する化合物とその１以上の混合物が含まれる。
【００７２】
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者によく知られた慣用技術、例えば、分画結晶化とクロマトグラフィーによって分離してよい。
個々の立体異性体の製造／単離の慣用技術には、好適な光学的に純粋な前駆体の変換、例えば、キラルＨＰＬＣを使用する、ラセミ化合物（又は、塩又は誘導体のラセミ化合物）の分割、又は、好適な光学活性の酸又は塩基、例えば酒石酸とラセミ化合物の反応により生成するジアステレオ異性体の塩の分画結晶化が含まれる。
【００７３】
本発明には、式（Ｉ）の化合物のすべての医薬的に許容される同位体バリエーションも含まれる。同位体バリエーションは、少なくとも１つの原子が、天然に通常見出されるものと同じ原子数を有するが、その原子量とは異なる原子量を有する原子に置き換わっているものと定義される。
【００７４】
本発明の化合物における包含に適した同位体の例には、水素（２Ｈ及び３Ｈのような）、炭素（１３Ｃ及び１４Ｃのような）、窒素（１５Ｎのような）、酸素（１７Ｏ及び１８Ｏのような）、リン（３２Ｐのような）、イオウ（３５Ｓのような）、フッ素（１８Ｆのような）、及び塩素（３６Ｃｌのような）の同位体が含まれる。
【００７５】
重水素、即ち２Ｈのような同位体で本発明の化合物を置換すると、より大きな代謝安定性より生じるある種の治療上の利点、例えば、in vivo 半減期の増加、又は投与要求量の低減をもたらす場合があり、それ故に、ある状況では好ましい場合がある。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物のある種の同位体バリエーション、例えば、放射活性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布試験において有用である。放射活性同位体、トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）は、その取込みの容易さと即座の検出手段に照らして、この目的に特に有用である。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の同位体バリエーションは、一般に、好適な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して、当業者に知られた慣用技術によって、又は付帯の実施例及び製法の記載に類似した方法によって製造することができる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、凍結乾燥、スプレー乾燥、又は蒸発乾燥させて、結晶性又は非結晶性材料の固体プラグ、粉末、又はフィルムを提供することができる。
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ−５の阻害剤である。故に、さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体、塩、又は溶媒和物の医薬品として、そして特に、ＰＤＥ−５の阻害が有益な効果をもたらすことが知られているか、又は示すことができる疾患又は状態の治療用の医薬品としての使用を提供する。
【００７９】
用語「治療」には、緩和的、治癒的、及び予防的治療が含まれる。用語「緩和的治療」は、被検者の状態の影響又は強度をその状態を治癒することなく和らげるか又は抑える治療を意味する。用語「防止的治療」（と対応する用語「予防的治療」）は、被検者において状態の発生を防ぐ治療を意味する。用語「回復治療」は、被検者において状態の進行を止める、その病理学的発現を抑える、又はそれを完全に消失させる治療を意味する。
【００８０】
さらに本発明は、ある状態を有するか又はそのような状態を有する感受性がある被検者において、上記に記載される式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物の治療有効量を被検者へ投与することによってその状態を治療するための方法を含む。
【００８１】
１つの態様において、治療は、防止的治療である。
別の態様において、治療は、緩和的治療である。
別の態様において、治療は、回復治療である。
【００８２】
本発明に従って治療することができる状態には、限定されないが、心臓血管系疾患、代謝疾患、中枢神経系疾患、肺疾患、性機能不全、及び腎機能不全が含まれる。
さらに本発明は、ある状態を有するか又はそのような状態を有する感受性がある被検者において、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物の治療有効量を被検者へ投与することによってその状態を治療するための方法を含む。別の態様において、状態は、ｃＧＭＰ仲介性の状態である。
【００８３】
状態
１つの態様において、状態は、心臓血管系疾患であり、高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、孤立性収縮期高血圧症、糖尿病と関連した高血圧症、アテローム性動脈硬化症と関連した高血圧症、及び腎血管性高血圧症のような）；高血圧症と関連した合併症（血管臓器傷害、鬱血性心不全、狭心症、卒中、緑内障、及び腎機能損傷のような）；弁閉鎖不全症；安定型、不安定型、及び異型（プリンツメタル）狭心症；末梢血管系疾患；心筋梗塞；卒中；血栓塞栓性疾患；再狭窄；動脈硬化症；アテローム性動脈硬化症；肺動脈性高血圧症；バイパス後血管狭窄；血管形成術（経皮経管的血管形成術、又は経皮経管的冠動脈形成術のような）；高脂血症；低酸素性血管収縮；川崎症候群のような血管炎；心不全（鬱血性、非代償性、収縮性、拡張性、左心室心不全、右心室心不全、左心室肥大症のような）；レイノー病；子癇前症；妊娠起因性高血圧；心筋症；及び動脈閉塞障害からなる群より選択される心臓血管系疾患が含まれる。別の態様において、状態は、高血圧症である。別の態様において、状態は、肺動脈性高血圧症である。別の態様において、状態は、心不全である。別の態様において、状態は、狭心症である。
【００８４】
別の態様において、状態は、代謝性疾患であり、Ｘ症候群；インスリン耐性、又は糖耐性不全；糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型糖尿病のような）；インスリン耐性の症候群（インスリン受容体障害、ラブソン・メンデンホール症候群、妖精病、Kobberling-Dunnigan 症候群、サイプ症候群、ローレンス症候群、クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症、ソマトスタチン産生腫瘍、脂肪萎縮性糖尿病、β細胞毒起因性糖尿病、グレイブス病、橋本甲状腺炎、及び特発性アジソン病のような）；糖尿病性合併症（糖尿病性壊疽、糖尿病性関節障害、糖尿病性腎症、糖尿病性糸球体硬化症、糖尿病性皮膚症、糖尿病性神経障害、末梢性糖尿病性神経障害、糖尿病性白内障、及び糖尿病性網膜症のような）；高血糖症；及び肥満からなる群より選択される代謝性疾患が含まれる。別の態様において、状態は、インスリン耐性である。
【００８５】
別の態様において、状態は、中枢神経系の疾患であり、血管性認知症；頭蓋大脳の外傷；脳梗塞；集中障害（例、認知症、健忘障害、及び加齢関連認知低下（ＡＲＣＤ））；アルツハイマー病；パーキンソン病（例、パーキンソン病での認知症、神経弛緩薬起因性パーキンソン症、及び遅発性運動異常症）；筋側索硬化症（ＡＬＳ）；ハンチントン病；多発性硬化症；クロイツフェルト−ヤコブ（症候群）；不安症、一般的不安異常症；うつ病（例、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、亜症候群症候性うつ病、不妊女性のうつ病、小児うつ病、主要うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児乱用起因性うつ病、及び分娩後うつ病）；睡眠障害；及び片頭痛からなる群より選択される中枢神経系の疾患が含まれる。１つの態様において、状態は、アルツハイマー病である。別の態様において、状態は、パーキンソン病である。１つの態様において、状態は、ＡＬＳである。別の態様において、状態は、集中障害である。
【００８６】
１つの態様において、状態は、肺疾患であり、喘息；急性呼吸窮迫；嚢胞性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気管支炎；及び慢性可逆性肺閉塞症からなる群より選択される肺疾患が含まれる。
【００８７】
１つの態様において、状態は、性機能不全であり、インポテンツ（器質性又は心因性）；男性の勃起不全；陰核機能不全；脊髄損傷後の性機能不全；女性の性的興奮障害；女性オルガスム機能不全；女性の性交疼痛障害；及び、女性の性的欲求低下障害からなる群より選択される性機能不全が含まれる。別の態様において、状態は、勃起不全である。
【００８８】
別の態様において、状態は、腎機能不全であり、急性又は慢性腎不全；腎症（糖尿病性腎症のような）；腎糸球体症；及び腎炎からなる群より選択される腎機能不全が含まれる。
【００８９】
別の態様において、状態は、例えば、損傷又は外科手術に関連した急性疼痛である。別の態様において、状態は、慢性疼痛であり、神経障害疼痛（ヘルペス後神経痛と、末梢、癌、又は糖尿病性神経障害に関連した疼痛が含まれる）、手根管症候群、腰痛（椎間板のヘルニア又は破裂、又は腰関節面、仙腸骨関節、傍脊髄筋又は後縦靭帯の異常に関連した疼痛が含まれる）、頭痛、腫瘍関連疼痛が含まれる癌疼痛（例、骨痛、頭痛、顔面痛、又は内臓痛）、又は癌療法に関連した疼痛（例、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射線療法後症候群、免疫療法に関連した疼痛、又はホルモン療法に関連した疼痛）、関節痛（骨関節炎及び慢性関節リウマチの疼痛が含まれる）、慢性術後疼痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、中枢性卒中後疼痛、並びに、慢性アルコール中毒症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかん、及びビタミン欠乏症に関連した疼痛が含まれる。別の態様において、状態は、侵害受容疼痛であり、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞、及び急性膵炎からの疼痛、術後疼痛（あらゆる種類の外科手技に続く疼痛）、外傷後疼痛、腎仙痛、癌疼痛、及び腰痛に由来する疼痛が含まれる。別の態様において、状態は、炎症に関連した疼痛であり、関節痛（骨関節炎及び慢性関節リウマチの疼痛が含まれる）、強直性脊椎炎、内臓痛（炎症性腸疾患、機能性腸障害、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸管症候群、機能性腹痛症候群、クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎、月経困難症、膀胱炎、膵炎、及び骨盤痛が含まれる）が含まれる。別の態様において、状態は、筋骨格障害より生じる疼痛であり、筋肉痛、線維筋肉痛、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコゲン分解、多発性筋炎、及び化膿性筋炎が含まれる。別の態様において、状態は、心臓及び血管の疼痛からなる群より選択され、狭心症、心筋梗塞、僧房弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、硬化浮腫症、及び骨格筋虚血により引き起こされる疼痛が含まれる。別の態様において、状態は、片頭痛（前兆のある片頭痛と前兆のない片頭痛が含まれる）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、及び血管障害に関連した頭痛のような頭痛；口顔の疼痛（歯痛、耳痛、口腔痛症候群、及び側頭下顎筋膜性疼痛が含まれる）からなる群よりより選択される。別の態様において、状態は、尿細管間質障害；肛門裂傷；禿頭症；良性前立腺肥大（ＢＰＨ）；膀胱出口閉塞；癌悪液質；脳卒中；腸管運動の障害；腸運動障害；月経困難症（本態性及び続発性）；緑内障；黄斑変性；抗血小板；痔核；尿失禁；過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）；腫瘍転移；多発性硬化症；新生物；硝酸塩不耐性；強蠕動収縮性食道；骨粗鬆症；不妊；早産；乾癬；網膜疾患；皮膚壊死；及び蕁麻疹からなる群よりより選択される。別の態様において、状態は、骨粗鬆症である。
【００９０】
別の態様において、状態は、内皮機能不全に関連して、アテローム性動脈硬化病変、心筋虚血、末梢虚血、弁閉鎖不全、肺動脈高血圧症、狭心症、血管バイパス、血管拡張、血管再浸透化、及び心臓移植後の血管合併症からなる群より選択される状態が含まれる。
【００９１】
別の態様において、状態は、ｃＧＭＰ仲介性の状態である。
本発明は、追加的に、上記に記載の式（Ｉ）〜（Ｉ−ＥＥ）の１以上の化合物の治療有効量を被検者へ投与することによって、ＰＤＥ−５酵素を被検者において阻害するための方法を含む。
【００９２】
本発明の方法及び化合物は、例えば、ヒト、他の霊長動物（例、サル、チンパンジー）、コンパニオン動物（例、イヌ、ネコ、ウマ）、農場動物（例、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ）、実験動物（例、マウス、ラット）、及び、野生及び動物園の動物（例、オオカミ、クマ、シカ）のような哺乳動物の被検者での使用に適している。別の態様において、被検者は、ヒトである。
【００９３】
本発明の１以上の化合物は、様々な状態又は病態の治療において、単独で、又は他の治療薬剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物（複数）と他の治療薬剤（複数）は、同時に（同一の剤形で、又は別々の剤形で）投与しても、連続的に投与してもよい。
【００９４】
例えば、１つの態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をアスピリンとともに投与してよい。
１つの態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物を１以上のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と同時投与してよい。式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物との使用のための１以上のＡＣＥ阻害剤の例には、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬＴＭのような）、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮＴＭのような）、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮＴＭのような）、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣＴＭのような）、ＥＮＡＬＡＰＲＩＬＡＴＴＭ、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥＴＭのような）、シラザプリル、デラプリル、ホセノプリル、プリル（ＭＯＮＯＰＲＩＬＴＭのような）、ゾフェノプリル、インドラプリル、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮＴＭのような）、リシノプリル（ＰＲＩＮＩＶＩＬＴＭ又はＺＥＳＴＲＩＬＴＭのような）、スピラプリル、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫＴＭのような）、ペリンデプ、ペントプリル、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣＴＭのような）、又はピボプリルが含まれる。
【００９５】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物を、ドザゾシン（ＣＡＲＤＵＲＡＴＭのような）、フェノキシベンズアミン（ＤＩＢＥＮＺＹＬＩＮＥＴＭのような）、又はテラゾシン（ＨＹＴＲＩＮＴＭのような）のような１以上のα−ブロッカーと同時投与してよい。
【００９６】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をラベタロール（ＮＯＲＭＯＤＹＮＥＴＭ又はＴＲＡＮＤＡＴＥＴＭのような）のような１以上のα−βブロッカーと同時投与してよい。
【００９７】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をカンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤＴＭのような）、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮＴＭのような）、イルベサルタン（ＡＶＥＰＲＯＴＭのような）、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲＴＭのような）、オルメサルタン、オルメサルタン・メドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲＴＭのような）、タソサルタン、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳＴＭのような）、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮＴＭのような）、又はゾラサルタンのような１以上のアンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカーと同時投与してよい。
【００９８】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１□，３□，５□）−（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、及び（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プラリン、又は（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プラリンのような１以上のα−２−δリガンドと同時投与してよい。
【００９９】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をチモロール（ＢＬＯＣＡＲＤＥＮＴＭのような）、カルテオロール（ＣＡＲＴＲＯＬＴＭのような）、カルベジロール（ＣＯＲＥＧＴＭのような）、ナドロール（ＣＯＲＧＡＲＤＴＭのような）、プロプラノロール（ＩＮＮＯＰＲＡＮ  ＸＬＴＭ）、ベタキソロール（ＫＥＲＬＯＮＥＴＭのような）、ペンブトロール（ＬＥＶＡＴＯＬＴＭのような）、メトプロロール（ＬＯＰＲＥＳＳＯＲＴＭ又はＴＯＰＲＯＬ−ＸＬＴＭのような）、アテノロール（ＴＥＮＯＲＭＩＮＴＭのような）、又はピンドロール（ＶＩＳＫＥＮＴＭのような）のような１以上のβ−ブロッカーと同時投与してよい。
【０１００】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をニフェジピン（ＡＤＡＬＡＴＴＭ、ＡＤＡＬＡＴ  ＣＣＴＭ、又はＰＲＯＣＡＲＤＩＡＴＭのような）、ベラパミル（ＣＡＬＡＮＴＭ、ＣＯＶＥＲＡ−ＨＳＴＭ、ＩＳＯＰＴＩＮ  ＳＲＴＭ、又はＶＥＲＥＬＡＮＴＭのような）、ジルチアゼム（ＣＡＲＤＩＺＥＭＴＭ、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＣＤＴＭ、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＬＡＴＭ、ＣＡＲＤＩＺＥＭ  ＳＲＴＭ、ＤＩＬＡＣＯＲＴＭ、ＴＩＡＭＡＴＥＴＭ、又はＴＩＡＺＡＣＴＭのような）、イスラジピン（ＤＹＮＡＣＩＲＣＴＭ又はＤＹＮＡＣＩＲＣ  ＣＲＴＭのような）、アムロジピン（ＮＯＲＶＡＳＣＴＭのような）、フェロジピン（ＰＬＥＮＤＩＬＴＭのような）、ニソルジピン（ＳＵＬＡＲＴＭのような）、又はベプリジル（ＶＡＳＣＯＲＴＭのような）のような１以上のカルシウムチャネルブロッカーと同時投与してよい。
【０１０１】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をメチルドーパ（ＡＬＤＯＭＥＴＴＭのような）、クロニジン（ＣＡＴＡＰＲＥＳＴＭ又はＣＡＴＡＰＲＥＳ−ＴＴＳＴＭのような）、グアンファシン（ＴＥＮＥＸＴＭのような）、又はグアナベンツ（ＷＹＴＥＮＳＩＮＴＭのような）のような１以上の中枢抗アドレナリン作用薬と同時投与してよい。
【０１０２】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥＴＭ又はＯＲＥＴＩＣＴＭのような）、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮＴＭのような）、べメタニド（ＢＵＭＥＸＴＭのような）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸＴＭのような）、メトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮＴＭのような）、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬＴＭ、ＥＳＩＤＲＩＸＴＭ、又はＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬＴＭのような）、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭＴＭのような）、エタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮＴＭのような）、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮＴＭのような）、フロセミド（ＬＡＳＩＸＴＭのような）、インダパミド（ＬＯＺＯＬＴＭのような）、又はアミロリド（ＭＩＤＡＭＯＲＴＭ又はＭＯＤＵＲＥＴＩＣＴＭのような）のような１以上の利尿剤と同時投与してよい。
【０１０３】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をジゴキシン（ＬＡＮＯＸＩＮＴＭのような）のような１以上のグリコシド／変力剤と同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物を１以上の有機硝酸塩又はＮＯドナーと同時投与してよい。「一酸化窒素ドナー」又は「ＮＯドナー」は、一酸化窒素分子種を供与する、放出する、及び／又は直接的又は間接的に移動させる、及び／又は一酸化窒素又は内皮由来放出因子（ＥＤＲＦ）の内因性の産生を in vivo で刺激する、及び／又は一酸化窒素又はＥＤＲＦの内因性レベルを in vivo で上昇させる化合物を意味する。「ＮＯドナー」には、一酸化窒素シンターゼの基質である化合物も含まれる。式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物との使用のための１以上のＮＯドナーの例には、Ｓ−ニトロソチオール、亜硝酸エステル、硝酸エステル、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロソアミン、ＳＰＭ３６７２、ＳＰＭ５１８５、ＳＰＭ５１８６、及びそれらの類似体、ナトリウムニトロプルシッド、ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、モルシドミン、ＳＩＮ−１、又は一酸化窒素シンターゼの様々なアイソザイムの基質が含まれる。
【０１０４】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をネシリチド（ＮＡＴＲＥＣＯＲＴＭのような）のような１以上のヒトＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ｈＢＮＰ）と同時投与してよい。
【０１０５】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をＡｌｉｓｋｉｒｅｎ（ＳＰＰ  １００）のような１以上のレニン阻害剤と同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物を１以上の可溶性グアニル酸シクラーゼアクチベータ（「ｓＧＣａ」）と同時投与してよい。
【０１０６】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物を１以上の神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤（例えば、オマパトリラト、ファシドトリル、ミキサンプリル、サムパトリラト、Ｚ１３７５２Ａ、
【０１０７】
【化４】
2008517994.tif 000006
【０１０８】
、又は
【０１０９】
【化５】
2008517994.tif 000007
【０１１０】
のような）と同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をエプレレノン（ＩＮＳＰＲＡＴＭのような）又はスピロノラクトン（ＡＬＤＡＣＴＯＮＥＴＭのような）のような１以上のアルドステロン受容体アンタゴニストと同時投与してよい。
【０１１１】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をＢＭＳ−１９３８８４のような１以上のエンドセリンアンタゴニストと同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をＮＩＡＣＯＲＴＭ、ＮＩＡＳＰＡＮＴＭ、ＮＩＣＯＬＡＲＴＭ、又はＳＬＯ−ＮＩＡＣＩＮＴＭのようなナイアシン、又は１以上のニコチン酸誘導体と同時投与してよい。
【０１１２】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をクロフィブラート（ＡＴＲＯＭＩＤ−ＳＴＭのような）、ジェムフィブロジル（ＬＯＰＩＤＴＭのような）、又はフェノフィブラート（ＴＲＩＣＯＲＴＭのような）のような１以上のフィブル酸誘導体と同時投与してよい。
【０１１３】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をトルセトラピブのような１以上のコレステリルエステル輸送タンパク阻害剤（ＣＥＴＰｉ）と同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をコレスチポール（ＣＯＬＥＳＴＩＤＴＭのような）、コレスチラミン（ＬＯＣＨＯＬＥＳＴＴＭ、ＰＲＥＶＡＬＩＴＥＴＭ、ＱＵＥＳＴＲＡＮＴＭ、又はＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴＴＭのような）、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬＴＭのような）のような１以上の胆汁酸封鎖剤と同時投与してよい。
【０１１４】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をＡＺＤ７８０６又は２６４Ｗ９４のような先端（apical）ナトリウム依存性胆汁酸コトランスポーター阻害剤と同時投与してよい。
【０１１５】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をエゼチミブ（ＺＥＴＩＡＴＭのような）のような１以上のコレステロール吸収阻害剤と同時投与してよい。
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をフルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬＴＭのような）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲＴＭのような）、ロバスタチン（ＡＬＴＯＣＯＲＴＭ又はＭＥＶＡＣＯＲＴＭのような）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬＴＭのような）、ロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲＴＭのような）、又はシンバスタチン（ＺＯＣＯＲＴＭのような）のような１以上の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ阻害剤（スタチン類）と同時投与してよい。
【０１１６】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をミグリトール（ＧＬＹＳＥＴＴＭのような）又はアカルボース（ＰＲＥＣＯＳＥＴＭのような）のような１以上のα−グルコシダーゼ阻害剤と同時投与してよい。
【０１１７】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＡＭＥＴＴＭのような）又はメトホルミン（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭ又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＸＲＴＭのような）のような１以上のビグアニドと同時投与してよい。
【０１１８】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をＨＵＭＡＬＯＧＴＭ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ５０／５０ＴＭ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ７５／２５ＴＭ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０ＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７５／２５ＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ＬＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ＮＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ＲＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ＲＵ−５００ＴＭ、ＨＵＭＡＬＩＮ  ＵＴＭ、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＬＥＮＴＥＴＭ、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＮＰＨＴＭ、ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  ＲＥＧＵＬＡＲＴＭ、ＬＡＮＴＵＳＴＭ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０ＴＭ、ＮＯＶＩＬＩＮ  ＮＴＭ、ＮＯＶＩＬＩＮ  ＲＴＭ、ＮＯＶＯＬＯＧＴＭ、又はＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲＴＭのような１以上のインスリン製剤と同時投与してよい。
【０１１９】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をレパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮＴＭのような）又はナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸＴＭのような）のような１以上のメグリトニドと同時投与してよい。
【０１２０】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をグリメピリド（ＡＭＡＲＹＬＴＭのような）、グリブリド（ＤＩＡＢＥＴＡＴＭ、ＧＬＹＮＡＳＥ  ＰＲＥＳＴＡＢＴＭ又はＭＩＣＲＯＮＡＳＥＴＭのような）、又はグリピジド（ＧＬＵＣＯＴＲＯＬＴＭ又はＧＬＵＣＯＴＲＯＬＸＬＴＭのような）のような１以上のスルホニル尿素と同時投与してよい。
【０１２１】
別の態様では、式（Ｉ）〜（Ｉ−ＵＵ）の１以上の化合物をピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳＴＭのような）又はロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡＴＭのような）のような１以上のチアゾリジンジオンと同時投与してよい。
【０１２２】
さらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩と先のパラグラフに列挙したものより選択される第二の医薬活性剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明の化合物は、単独で投与しても、他の薬物と組み合わせて投与してもよく、一般に、１以上の医薬的に許容される賦形剤と一緒の製剤として投与する。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物以外のあらゆる成分を記載するために使用する。賦形剤の選択は、大部分は、投与の特別な様式に依存するものである。
【０１２４】
本発明の化合物は、経口で投与してよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を伴ってよく、また、化合物が口腔より直接血流に入る頬内又は舌下の投与を使用してよい。
【０１２５】
経口投与に適した製剤には、錠剤、微粒子、液体、又は粉末を含有するカプセル剤、甘味入り錠剤（液体充填剤が含まれる）、噛み剤、マルチ及びナノ粒子剤、ゲル剤、フィルム剤（粘膜付着剤が含まれる）、小卵剤（ovules）、スプレー剤のような固体製剤と液体製剤が含まれる。
【０１２６】
液体製剤には、懸濁液剤、溶液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。そのような製剤は、軟又は硬カプセル中の充填剤として利用してよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適なオイルと１以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤からの固形物の復元によって調製してもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、Liang and Chen (2001) により Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 に記載されるような速溶解性、速崩壊性の剤形で使用してもよい。
【０１２８】
本発明による典型的な錠剤の組成は：
【０１２９】
【表１】
2008517994.tif 000008
【０１３０】
を含んでよい。
典型的な錠剤は、製剤化学者に知られた標準法を使用して、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、又は融解）、融解凝結、又は押出し成型によって調製してよい。錠剤製剤は、１以上の層を含んでよく、コートされていてもコートされていなくてもよい。
【０１３１】
経口投与に適した賦形剤の例には、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、マンニトール、及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びゼラチン、崩壊剤、例えば、ナトリウムデンプングリコラート及びケイ酸塩、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、及び着色剤が含まれる。
【０１３２】
経口投与用の固体製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。高エネルギー分散、浸透、及び被覆粒子のような好適な修飾放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001) に見出すことができる。他の修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
【０１３３】
本発明の化合物は、血流へ、筋肉へ、又は内臓へ直接投与してもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、有針（顕微針が含まれる）インジェクター、無針インジェクター、及び注入の技術が含まれる。
【０１３４】
非経口製剤は、典型的には、塩類、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）のような賦形剤を含有し得る水溶液剤であるが、ある応用では、それらは、より好適には、無菌の非水溶液剤として、又は発熱物質を含まない滅菌水のような好適な担体とともに使用すべき乾燥形態として製剤化してよい。
【０１３５】
無菌条件下での、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られた標準の製剤技術を使用して容易に達成することができる。
非経口溶液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、好適な加工処理、例えば、高エネルギースプレー乾燥分散の使用（ＷＯ０１／４７４９５を参照のこと）によって、及び／又は溶解亢進剤の使用のような、適切な製剤技術の使用によって高めてよい。
【０１３６】
非経口投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、皮膚又は経皮的に、肌又は粘膜へ局所的に投与してもよい。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤（dressings）、泡沫剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯（bandages）、及びミクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用してよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、及びプロピレングリコールが含まれる。浸透エンハンサーを取り込んでよい。例えば、Finnin and Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (1999年10月)を参照のこと。
【０１３８】
局所投与の他の手段には、イオン導入、エレクトロポレーション、ホノホレーシス、ソノホレーシス、及び無針又は顕微針注射による送達が含まれる。
局所投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。このように、本発明の化合物は、活性化合物の長期放出を提供する植込みデポー剤として、投与用のより硬い形態で製剤化してよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、典型的には、乾燥散剤の形態で（単独で、混合物として、例えば、乳糖との乾燥混和物において、又は、例えば、リン脂質と混合した混合成分粒子として）、乾燥散剤吸入器より、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して細かい霧を産生するアトマイザー）、又はネブライザーからのエアゾールスプレー剤として、ジクロロフルオロメタンのような好適な推進剤の使用を伴うか又は伴わずに、鼻腔内へ、又は吸入により投与してもよい。
【０１４０】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーは、例えば、エタノール（随意に、水性エタノール）、又は活性化合物の分散、可溶化、又は延長放出に適した代わりの薬剤、溶媒としての推進剤、及びソルビタントリオレエート又はオリゴ乳酸のような随意の界面活性剤を含んでなる、活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤を含有する。
【０１４１】
乾燥散剤又は懸濁製剤における使用に先立って、医薬生成物を吸入による送達に適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）へ微小化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を生成する臨界流体プロセシング、高圧ホモジェナイゼーション、又はスプレー乾燥のようなどの適切な粉砕法によって達成してもよい。
【０１４２】
電気水力学を使用して細かい霧を産生するアトマイザーにおける使用に適した溶液製剤は、作動ごとに１μｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、作動量は、１μｌ〜１００μｌで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用し得る代わりの溶媒には、グリセロールとポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４３】
吸入器又は通気器における使用のためのカプセル剤、ブリスター剤、及びカートリッジ剤（例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣより作製する）は、本発明の化合物、乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤、並びにｌ−ロイシン、マンニトール又はステアリン酸マグネシウムのような機能改善剤の粉末混合物を含有するように製剤化してよい。
【０１４４】
乾燥粉末の吸入剤及びエアゾール剤の場合、投与量単位は、目盛量を送達する栓により決定される。本発明に準拠した単位は、典型的には、１μｇ〜２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する目盛量又は「パフ」を投与するように配合される。全１日量は、典型的には、１μｇ〜８０ｍｇの範囲にあって、単回用量で投与しても、より通常は、１日を通した分割量として投与してもよい。
【０１４５】
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は、例えば、坐剤、ペッサリー剤、又は浣腸剤の形態で、直腸又は膣より投与してよい。ココア脂が従来の坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１４７】
直腸／膣投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
【０１４８】
本発明の化合物は、典型的には、ｐＨ調整した等張の滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液又は溶液の滴剤の形態で目や耳へ直接投与してもよい。目や耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生物分解性（例、吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生物分解性（例、シリコーン）インプラント、カシェ剤、レンズ、及び微粒子、又はニオソーム又はリポソームのような小胞系が含まれる。架橋連結性ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロース）、又はヘテロ多糖ポリマー（例えば、ゼラチンゴム）のようなポリマーを、塩化ベンゾアルコニウムのような保存剤と一緒に取り込んでよい。そのような製剤は、イオン導入法によって送達してもよい。
【０１４９】
目／耳への投与用の製剤は、即時及び／又は修飾放出であるように製剤化してよい。修飾放出製剤には、遅延、持続、パルス、制御デュアル、標的指向及びプログラム化した放出が含まれる。
【０１５０】
本発明の化合物は、その溶解性、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、及び／又は安定性を改善するために、シクロデキストリン又はポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性の高分子実体と組み合わせてよい。
【０１５１】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路に概して有用であることがわかっている。封入と非封入のいずれの複合体も使用してよい。薬物との直接の複合化に代わる手段として、シクロデキストリンは、補助添加剤として、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用してよい。これらの目的に最も一般的に使用されるのは、α、β、及びγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８、及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
【０１５２】
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、０．１ｍｇ〜５００の範囲であり、当然ながら、投与の形式に依存する。例えば、経口投与には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの全１日量が必要とされる場合があるのに対し、静脈内量は、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇしか必要とされないかもしれない。全１日量は、単回又は分割用量で投与してよい。
【０１５３】
上記の投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被検者に基づく。医師は、幼児や高齢者のように、その体重がこの範囲の外に該当する被検者への用量を容易に決定することができる。
【０１５４】
本発明の化合物は、既知のやり方の多様な方法で製造することができる。以下の反応及びスキームにおいて、そして下記では、他に述べなければ、Ｒ１〜Ｒ６は、第一の側面に定義される通りである。これらの方法は、本発明のさらなる側面を形成する。
【０１５５】
１．  スキーム１は、式（Ｉ）の化合物と、特に、Ｒ５が水素、又は未置換アルキル又はシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能である合成経路を要約する。出発材料は、式（ＩＩ）のピラゾールカルボン酸である。式（ＩＩ）の化合物には、市販品であるものと、文献に知られているものがある。知られていない場合、それらは、以下の第２部に考察されるような、当該技術分野で利用可能である方法の１以上に従って製造することができる。
【０１５６】
スキーム１
【０１５７】
【化６】
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【０１５８】
工程（ａ）
式（ＩＩ）のカルボン酸を直接、又は好ましくは、酸クロリド中間体を経由して式（ＩＩＩ）の対応するアミドへ変換する。カルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）と、随意にＨＯＢＴ又はＨＯＡＴのようなヒドロキシトリアゾールといったカップリング剤の存在下に酸の溶液を過剰のアンモニアで処理することによって直接の変換を達成してもよい。好適な溶媒には、ジクロロメタンと酢酸エチルが含まれる。間接的な変換は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中での塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、又は塩化チオニルでの（ＩＩ）の処理により酸クロリドを形成することによって達成してもよい。次いで、この酸クロリドのジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサンのような好適な溶媒中の溶液をガス状アンモニア又は水性アンモニアで処理して、式（ＩＩＩ）のアミドを得る。
【０１５９】
好ましくは、式（ＩＩ）の酸のジクロロメタン溶液を、室温で、塩化オキサリルと触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで２時間処理する。次いで、この混合物を−２０℃へ冷やし、過剰のアンモニアを加えて、この混合物を−２０℃と室温の間の温度で２時間撹拌する。
【０１６０】
工程（ｂ）
Ｒ６がＲ６Ａであるとき、この基は、Ｎ−アルキル化工程において導入してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒において−２０℃と１００℃の間の温度で、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩のような塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、又は三級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又はピリジン、及び適切なクロリド（Ｒ６Ａ−Ｃｌ）、ブロミド（Ｒ６Ａ−Ｂｒ）、ヨーダイド（Ｒ６Ａ−Ｉ）、メシレート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２ＣＨ３）又はトシラート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２Ｔｏｌ）で処理してよい。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、メタノール、エタノール、及びブタノールのような低級アルコール、アセトン及び２−ブタノンのようなケトン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
【０１６１】
あるいは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物を塩基として使用してよい。この場合の好適な溶媒には、水と水の混合物、及び水混和性の有機溶媒が含まれる。
【０１６２】
あるいは、ナトリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドを塩基として使用してよい。この場合の好適な溶媒には、対応する低級アルコール（即ち、ナトリウムメトキシドに対するメタノール）、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
【０１６３】
水素化ナトリウムとナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジドのようなより強い塩基を使用してもよい。この場合の好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。
【０１６４】
この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液を塩基として、ジクロロメタン又はクロロホルムを有機溶媒として、そして塩化又は水酸化テトラアルキルアンモニウムを相転移触媒として使用する相転移条件下で行ってもよい。
【０１６５】
あるいは、この変換は、Mitsunobu（光延）反応（Organic Reactions 1992, 42）を使用して達成してよく、ここでは、好適な溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物と適切なアルコール：Ｒ６Ａ−ＯＨの溶液をトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルで処理する。好適な溶媒には、テトラヒドロフランとジオキサンが含まれる。この反応は、好ましくは、−１０℃と周囲温度の間の温度で実施する。
【０１６６】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１当量のＲ６Ａ−Ｂｒと１当量の炭酸カリウムで、室温で１８時間、又はテトラヒドロフラン中１．２当量のＲ６Ａ−ＯＨ、１．４当量のアゾジカルボン酸ジイソプロピル、及び１．４当量のトリフェニルホスフィンで、０℃と２５℃の間の温度で２時間のいずれかで処理する。
【０１６７】
選択する試薬及び条件の正確な選択に依存して、この反応は、Ｎ１又はＮ２−アルキル化生成物、又はこの２つの混合物を生じる場合がある。ある混合物を生成した場合、クロマトグラフィー又は分画結晶化のような慣用法を使用して、個々の成分を分離することができる。
【０１６８】
工程（ｃ）
式（Ｖ）のアミンを得るための式（ＩＶ）の化合物のニトロ基の還元は、例えば、転移又は接触水素化によって、又は溶解金属還元によって達成することができる。
【０１６９】
転移水素化では、テトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールのような極性溶媒において、パラジウム又は水酸化パラジウム（ＩＩ）のような遷移金属又は遷移金属塩触媒の存在下に、随意に上昇した温度及び気圧で、ギ酸アンモニウム又はシクロヘキセンのような好適な水素ドナーとニトロ化合物を反応させる。
【０１７０】
接触水素化では、テトラヒドロフラン、メタノール、又はエタノールのような極性溶媒中のニトロ化合物の溶液を、パラジウム又はＲａｎｅｙ（登録商標）ニッケルのような遷移金属又は遷移金属塩触媒の存在下に、随意に上昇気圧で、水素雰囲気下に撹拌する。触媒は、溶液状態（均質な触媒作用）でも、懸濁状態（不均質な触媒作用）でもよい。
【０１７１】
溶解金属還元では、酢酸又は塩酸のような酸の存在下に、亜鉛又はスズのような好適な反応金属でエタノール中のニトロ化合物を処理する。塩化スズ（ＩＩ）のような他の還元剤も使用してよい。
【０１７２】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物のメタノール又はエタノール溶液を１０％（重量）の１０％  Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボンと５当量のギ酸アンモニウムで処理して、この混合物を還流で２時間と１８時間の間加熱する。
【０１７３】
工程（ｄ）
好適な溶媒中のピラゾールカルボキサミド（Ｖ）及びホスゲン、又は１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチル、又は炭酸ビス（トリクロロメチル）のようなその同等物の溶液を周囲温度と溶媒の沸点の間の温度で、随意に上昇気圧で、２時間と８時間の間撹拌して、式（ＶＩ）の対応するピラゾロピリミジンジオンを得る。好適な溶媒には、アセトニトリル、ジクロロメタン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。好ましくは、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン中のジオンと１〜２当量のカルボニルジイミダゾールの溶液を５０℃と８０℃の間の温度で１８時間加熱する。
【０１７４】
工程（ｅ）
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアニリンのような三級アミンの存在下に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）又は二塩化フェニルホスホニル（ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ２）のような好適な塩素化試薬の大過剰量で式（ＶＩ）のジオンを上昇温度で８〜４８時間処理して、式（ＶＩＩ）の対応するジクロロピラゾロピリミジンを得る。随意に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒として加えることができる。あるいは、塩化テトラエチルアンモニウムのような塩化テトラアルキルアンモニウムの存在下に、上昇温度で、先のジオンを好適な溶媒中のＰＯＣｌ３又はＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ２で処理する。好適な溶媒には、アセトニトリルとプロピオンニトリルが含まれる。
【０１７５】
好ましくは、プロピオンニトリル中１０〜３０当量のＰＯＣｌ３と３〜５当量の塩化テトラエチルアンモニウムで、ジオンを還流で４〜１８時間処理する。
【０１７６】
工程（ｆ）
好適な溶媒中の式（ＶＩＩ）の二塩化物、アミン：ＨＮＲ１Ｒ２、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はトリエチルアミンのような三級アミンの過剰量の溶液を周囲温度又は上昇温度で１時間と２４時間の間撹拌して、式（ＶＩＩＩ）の対応化合物を得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０１７７】
あるいは、この反応は、マイクロ波照射下に行ってよい。
あるいは、好適な溶媒中のアミン：ＨＮＲ１Ｒ２の溶液を、低温で、ブチルリチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、生じる溶液へ先の二塩化物を加える。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びＮ−メチルピロリジノンが含まれる。
【０１７８】
好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリジノンの混合物において、二塩化物を３〜５当量のアミン：ＨＮＲ１Ｒ２と随意に３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで、２０〜９０℃で１〜１８時間処理するか、又は２〜４当量のＨＮＲ１Ｒ２のテトラヒドロフラン溶液を等モル量のブチルリチウム又はナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、１当量の二塩化物を加えて、この混合物を０℃と室温の間の温度で２時間と３時間の間撹拌する。
【０１７９】
この反応を首尾よく進行させるためには、Ｒ１上の置換基であるどの官能基も、特に、どの一級又は二級アミン基も保護する必要があり得ると理解されよう。好適な保護基は、当該技術分野でよく知られていて、例えば、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，Greene, T. W. and Wutts, P. G. M., 第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、チチェスター（1999）に記載されている。一級及び二級アミンの保護基の例には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が含まれる。カルボン酸は、そのメチル、エチル、ベンジル、又はｔｅｒｔ−ブチルエステルとして保護してよい。アルコールは、エステル又はエーテル誘導体として保護してよい。
【０１８０】
工程（ｇ）
好適な双極性非プロトン溶媒中の一塩化物（ＶＩＩＩ）及びアミン：ＨＮＲ３Ｒ４の溶液を上昇温度で１時間と２４時間の間撹拌して、式（Ｉ）の対応化合物を得る。好適な溶媒には、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びＮ−メチルピロリジノンが含まれる。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はトリエチルアミンのような三級アミン、及び／又はフッ化セシウム又はフッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物供給源の過剰量を随意に含めてよい。この反応は、上昇気圧で、特にアミン：ＨＮＲ３Ｒ４又は溶媒が揮発物質であるときは、密閉容器において実施することが時に必要である。
【０１８１】
あるいは、この反応は、マイクロ波照射下に行ってよい。
好ましい条件は以下の通りである：
一塩化物を３〜５当量のアミン：ＨＮＲ３Ｒ４で、そして随意にジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン中３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで、随意に密封容器において、８０〜１２５℃で１２〜１８時間処理する；又は
一塩化物を３〜５当量のアミン：ＨＮＲ３Ｒ４と、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノン中１当量のフッ化セシウムで、随意に密封容器において、１００〜１２０℃で処理する；又は
一塩化物を３〜５当量のアミン：ＨＮＲ３Ｒ４で、そして随意に３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンで、及び／又は随意にＮ−メチルピロリジノン又はＤＭＳＯ中のフッ化セシウム又はフッ化テトラエチルアンモニウムの存在下に、マイクロ波照射下で４０分間処理する。
【０１８２】
上記の工程（ｆ）では、この反応を首尾よく進行させるためには、−ＮＲ３Ｒ４中の官能基、特に、どの一級又は二級アミン基も保護する必要があり得ると理解されよう。
ある場合には、工程（ｆ）及び（ｇ）の変換を「ワンポット（one-pot）」操作として、即ち、式（ＶＩＩＩ）の一塩化物を単離することなく実施することが可能である。工程（ｆ）に記載するように、式（ＶＩＩ）の化合物をアミン：ＨＮＲ１Ｒ２で処理してから、この混合物へアミン：ＨＮＲ３Ｒ４を加えて、この反応を工程（ｇ）に記載のように先へ進める。
【０１８３】
１以上の保護基を合成の経過において使用した場合は、標的化合物の官能基を脱マスクする最終の脱保護プロトコールがあろう。このプロトコールは、単回操作であっても、いくつかの工程で進行させてもよい。それは、先行する合成操作と組み合わせてもよい。
【０１８４】
脱保護は、「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，Greene, T. W. and Wutts, P. G. M., 第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社、チチェスター（1999）に記載されるように、当該技術分野でよく知られている。例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護化アミンとカルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステルは、好適な溶媒中のトリフルオロ酢酸又は無水塩化水素のような酸での処理によって脱保護してよく、ベンジルオキシカルボニル保護化アミンとカルボン酸のベンジルエステルは、接触水素化分解によって脱保護してよく、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル保護化アミンは、ピペリジンでの処理によって脱保護してよく、そしてカルボン酸のメチル及びエチルエステルは、アルカリ金属水酸化物での処理によって脱保護してよい。
【０１８５】
好ましくは，ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチル保護基は、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、室温で１時間と１８時間の間の処理によって外し、また、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基では、ジオキサン中の過剰の塩化水素で、室温で１８時間の処理による。ベンジル保護基は、好ましくは、エタノール性塩化水素中のＰｄ（ＯＨ）２の存在下、６０ｐｓｉ、室温で１８時間の水素化によって外す。
【０１８６】
２．  スキーム２は、式（ＩＩ）のピラゾールカルボン酸の合成に利用可能な２つの方法、Ｋｎｏｒｒ合成とＰｅｃｈｍａｎｎ合成を要約する。当該技術分野で知られている他の方法を使用してもよい。
【０１８７】
スキーム２
【０１８８】
【化７】
2008517994.tif 000010
【０１８９】
工程（ｈ）
Ｋｎｏｒｒピラゾール合成の出発材料である式（Ｘ）の１，３−ジケトンは、交差クライゼン縮合を使用して、式（ＩＸ）の対応メチルケトンより製造することができる。式（ＩＸ）のメチルケトンを、好適な塩基の存在下に好適な溶媒中のシュウ酸ジメチルと反応させる。好適な溶媒には、テトラヒドロフランのようなエーテルが含まれる。好適な塩基には、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、及びリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。あるいは、ナトリウムメトキシドを塩基として、メタノールを溶媒として使用してよい。
【０１９０】
工程（ｉ）
Ｋｎｏｒｒピラゾール合成のよく知られた方法論に従って、式（Ｘ）の１，３−ジケトンをヒドラジンと反応させて、式（ＸＩ）のピラゾールを得てもよい。
【０１９１】
置換ヒドラジン：Ｒ６ＡＮＨＮＨ２もＫｎｏｒｒピラゾール合成に使用して、Ｎ−アルキル化されている式（ＸＩ）の化合物の類似体をもたらしてもよいと理解されよう。通常、Ｎ１及びＮ２−アルキル化生成物の混合物が生成されて、クロマトグラフィー又は分画結晶化のような慣用法を使用して、個々の成分を分離してもよい。以下の工程（ｌ）及び（ｍ）に記載の方法に従った加水分解及びニトロ化に続く、上記のパート１，工程（ａ）に記載の方法によるアミド形成により、パート１，工程（ｂ）のアルキル化反応を必要とせずに式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【０１９２】
工程（ｊ）
Ｐｅｃｈｍａｎｎピラゾール合成のこの変形では、式（ＸＩＩ）のジアゾ化合物をプロピオン酸メチルと反応させて、式（ＸＩ）のピラゾールを得る。式（ＸＩＩ）のジアゾ化合物は、対応する一級アミン：Ｒ５ＣＨ２ＮＨ２よりＮ−アリールスルホニル−Ｎ−ニトロソ誘導体を介するような、既知の方法によって製造することができる。
【０１９３】
工程（ｋ）
Ｐｅｃｈｍａｎｎピラゾール合成のこの別の変形では、式（ＸＩＩＩ）のアセチレンをジアゾ酢酸メチルと反応させて、式（ＸＩ）のピラゾールを得る。
【０１９４】
工程（ｌ）
次いで、式（ＸＩ）の化合物のエステルの加水分解によって、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。この変換は、簡便には、式（ＸＩ）の化合物を、好適な溶媒中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属で、約１０℃とこの溶媒の沸点の間の温度で処理することによって達成してもよい。好適な溶媒には、が含まれる水、メタノール、エタノールと、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、及びジオキサンと水の混合物が含まれる。
【０１９５】
工程（ｍ）
ピラゾールのニトロ化はよく知られている。式（ＸＩＶ）の化合物を硝酸又は硝酸及び硫酸の混合物のようなニトロ化試薬で処理して、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０１９６】
３．  式（ＸＶＩＩＩＡ）のエステル、即ち、Ｒ６がＮ１位に付く式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と、式（ＸＶＩＩＩＢ）のエステル、即ち、Ｒ６がＮ２位に付く式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に概説する方法に従って製造することができる。
【０１９７】
スキーム３
【０１９８】
【化８】
2008517994.tif 000011
【０１９９】
工程（ｎ）
国際特許出願公開公報ＷＯ００／２４７４５（製法２，４８頁を参照のこと）に記載の方法に従って容易に製造される４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（ＸＶ）を、上記のパート１，工程（ｂ）に記載の方法に従ってＮ−アルキル化することができる。このエステル基の加水分解及びエステル交換反応に対する感度は、水酸化アルカリ金属とアルコキシド（メトキシド以外）が塩基として使用し得ず、水とアルコール（メタノール以外）が溶媒としても、助溶媒としても使用し得ないことを意味すると理解されよう。
【０２００】
ピラゾールの２つの窒素原子は等価であるので、単一のアルキル化生成物が入手される。
【０２０１】
工程（ｏ）
Chambers et al. (J. Org. Chem. 50, 4736-4738, 1985) の方法に従った、式（ＸＶＩ）のジエステルの１当量の水酸化アルキル金属での選択的加水分解により、置換される窒素の隣にあるエステルを切断して、式（ＸＶＩＩＩ）の１価の酸を得る。
【０２０２】
好ましくは、ジエステルを、メタノール中１当量の水酸化カリウムで、室温で１８時間処理する。
【０２０３】
工程（ｐ）
式（ＸＶＩＩＩＡ）の化合物、即ち、Ｒ６がピラゾロピリミジンのＮ１位に付く式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物より、パート１，工程（ａ）及び（ｃ）〜（ｆ）の方法に従って入手してもよい。
【０２０４】
−ＮＲ１Ｒ２基の導入は、好ましくは、対応する二塩化物をジメチルスルホキシド中３〜５当量のＨＮＲ１Ｒ２で、３０℃で１時間処理することによって達成される。
【０２０５】
４．  スキーム４は、Ｒ５がヒドロキシメチル、アルコキシメチル、ハロアルコキシメチル、又はシクロアルコキシメチルである式（Ｉ）の化合物の製造に特に有用である合成経路を要約する。スキーム４において、Ｘは、塩素、臭素、又はヨウ素原子、又はアルキル、アリール、又はフルオロアルキルスルホネート基（例えば、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、又はトリフルオロメタンスルホネート基）のような脱離基を表し、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル基を表す。
【０２０６】
スキーム４
【０２０７】
【化９】
2008517994.tif 000012
【０２０８】
工程（ｑ）
式（ＸＶＩＩＩ）のエステルを還元して式（ＸＩＸ）の一級アルコールを得ることは、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム、トリエチルホウ水素化リチウム、又は水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）のような水素化金属試薬を好適な溶媒において０℃未満の温度で使用して達成することができる。好適な溶媒には、ペンタン、ヘキサン、及びトルエンのような炭化水素、テトラヒドロフランのようなエーテル、及びこれらの混合物が含まれる。あるいは、このエステルは、亜クロム酸銅触媒上、上昇温度及び気圧での水素化によって還元することができる。好ましくは、このエステルは、テトラヒドロフラン中８〜１０当量のＤＩＢＡＬで、−７８℃と−５℃の間の温度で１５分〜１時間処理する。
【０２０９】
工程（ｒ）
式（ＩＤ）の化合物、即ち、Ｒ５がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のアルコールより、パート１，工程（ｇ）の方法に従って入手してもよい。
【０２１０】
工程（ｓ）
ＸがＢｒである式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のアルコールより、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、又はプロピオンニトリルのような好適な溶媒における、随意にピリジンの存在下での、臭化水素、又はトリフェニルホスフィン及び臭素の混合物、テトラブロモメタン、又はＮ−ブロモスクシンイミドでの処理によって製造してもよい。好ましくは、このアルコールは、ジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンで、室温で１時間処理する。
【０２１１】
ＸがＣｌである式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のアルコールより、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の塩化チオニル、三塩化リン、又はトリフェニルホスフィン及びＮ−クロロスクシンイミドの混合物での処理によって製造してもよい。好ましくは、このアルコールは、ジクロロメタン中過剰の塩化チオニルで２〜１８時間処理する。
【０２１２】
ＸがＩである式（ＸＸ）の化合物は、対応する臭化物又は塩化物より、ヨウ化ナトリウムでの処理によって製造してもよい。
Ｘがアルキルスルホネート、アリールスルホネート、又はペルフルオロアルキルスルホネートである式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＩＸ）のアルコールより、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又はＮ−メチルモルホリンのような三級アミンの存在下、好適な溶媒、例えば、ジクロロメタンにおける、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化トルエンスルホニル（塩化トシル）、又は無水トリフルオロメタンスルホン酸（無水トリフル酸）のような塩化スルホニル又は無水スルホニルでの処理によって製造してもよい。あるいは、ピリジンを溶媒として使用してよく、この場合、三級アミンの使用は必要でない。
【０２１３】
工程（ｔ）
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の対応化合物をナトリウム又はカリウムアルコキシド：ＮａＯＲａ又はＫＯＲａで処理することによって入手することができる。あるいは、式（ＸＸ）の化合物は、アルコール：ＲａＯＨの過剰量とテトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）のような触媒で処理してよい。好適な溶媒には、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。あるいは、アルコール：ＲａＯＨは、反応の後で容易に（例えば、蒸発によって）除去することができるならば、溶媒として使用してよい。
【０２１４】
好ましくは、ＸがＣｌ又はＢｒである式（ＸＸ）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＲａＯＨ中の過剰のＮａＯＲａで、室温で３０分と７２時間の間処理する。
【０２１５】
工程（ｕ）
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の一級アルコールより、上記のパート（ｔ）での考察に類似した方法を使用する、アルキル化試薬：Ｒａ−Ｘとの反応によって入手してもよい。このように、式（ＸＩＸ）のアルコールの好適な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル溶液を水素化ナトリウムのような強塩基で処理してナトリウムアルコキシドを形成してから、アルキル化剤：Ｒａ−Ｘで処理してよい。
【０２１６】
この変換は、式（ＩＤ）の一級アルコールを出発材料として使用して行ってもよく、この変換は、式（ＩＥ）の化合物の生成をもたらすと理解されよう。
【０２１７】
工程（ｖ）
式（ＩＥ）の化合物、即ち、Ｒ５がＲａＯＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩ）のアルコールより、パート１，工程（ｇ）の方法に従って入手してもよい。
【０２１８】
５．  スキーム５に例示する合成経路は、Ｒ１がピリミジン又はピラジン環であるときのように、アミン：ＨＮＲ１Ｒ２がごく弱く求核性である場合には、低収量であり得る。これらの場合、スキーム５に例示するように、−ＮＲ１Ｒ２基の導入に先立ってエステル基を還元することが必要である。
【０２１９】
スキーム５
【０２２０】
【化１０】
2008517994.tif 000013
【０２２１】
工程（ｗ）
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物より、上記のパート１，工程（ｂ）〜（ｅ）の方法に従って入手してもよい。
【０２２２】
工程（ｘ）
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物より、上記のパート４，工程（ｑ）の方法に従って入手してもよい。
【０２２３】
工程（ｙ）
次いで、この一級アルコールを保護して、ＰＧがアルコール保護基である、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、このアルコールをジクロロメタン中１．１当量の塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと１．１当量のイミダゾールで、室温で１８時間処理する。
【０２２４】
工程（ｚ）
式（ＸＸＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物より、上記のパート１，工程（ｆ）の方法に従って入手してもよい。
【０２２５】
工程（ａａ）
適切な条件を使用して、式（ＸＸＶ）の化合物を脱保護して式（ＸＩＸ）の一級アルコールを得る。ＰＧがトリアルキルシリル基であるとき、それは、フッ化テトラブチルアンモニウムのようなフッ化物塩で、又はメタノール中塩化水素での処理によって外してよい。好ましくは、ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であるとき、テトラヒドロフラン中２当量のフッ化テトラブチルアンモニウムで、室温で１８時間、又はメタノール中の塩化水素で、室温で１８時間の処理によってそれを外す。
【０２２６】
６．  スキーム６は、式（ＸＸＶＩＩ）のトリフルオロメチルピラゾールカルボン酸エステルの合成に利用可能な４つの方法を要約する。当該技術分野で知られる他の方法も使用してよい。
【０２２７】
スキーム６
【０２２８】
【化１１】
2008517994.tif 000014
【０２２９】
中間体ＸＸＶＩＩは、いくつかの合成アプローチを使用して製造してもよい。
【０２３０】
工程（ｅｅ）
５−トリフルオロメチル−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶＩＩ）は、M.-A. Plancquaert, M. Redon, Z. Janousek, H. G. Viehe (Tetrahedron, 52(12), 4383-4396 (1996)) の手順に従って、エーテル中のジアゾ酢酸エチル及び２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペンの反応によって製造してもよい。
【０２３１】
工程（ｆｆ）
中間体ＸＸＶＩＩは、F. Jin, Y. Xu and Y. Ma (Tett. Let., 33(41), 6161-6164 (1992)) の手順に従って、ＴＨＦ中のトリフルオロアセチルトリフェニルシラン２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラゾン（０．５当量）、２−ブロモアクリル酸エチル（１当量）、及びトリエチルアミン（１当量）の室温での反応によって製造した。
【０２３２】
工程（ｇｇ）
J. H. Atherton and R. Fields (J. ChemSoc. (C), 1968, 1507-1513) の手順に従って、プロピオル酸エチルをエーテル中の２，２，２−トリフルオロジアゾエタンと反応させて、（ＸＸＶＩＩ）を得てもよい。
【０２３３】
工程（ｈｈ）
米国特許第４，２８２，３６１号に概説される手順に従って、例えば、過マンガン酸カリウムを使用して、市販の３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾールをこのカルボン酸誘導体へ酸化してもよい。
【０２３４】
工程（ｊｊ）
工程（ｈｈ）で製造した５−トリフルオロメチル−ピラゾール−３−カルボキシレートを、例えば、よく知られた手順に従ってエタノール性ＨＣｌと反応させて、エチルエステル、ＸＸＶＩＩへ変換してもよい。
【０２３５】
７．
スキーム７
【０２３６】
【化１２】
2008517994.tif 000015
【０２３７】
工程（ｋｋ）
米国特許第４，２８２，３６１号、実施例４の手順に従って、硫酸／硝酸混合物を使用して、３−メチル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール（市販）をニトロ化する。
【０２３８】
工程（ｍｍ）
米国特許第４，２８２，３６１号、実施例５に従って、例えば、過マンガン酸カリウム酸化を使用して、工程（ｋｋ）からのニトロ中間体をこのカルボン酸、式ＸＸＩＸへ酸化することができる。
【０２３９】
工程（ｎｎ）
米国特許第４，２８２，３６１号に概説される手順に従ってエタノール性ＨＣｌを使用して、又は（ＸＸＩＸ）を単にエタノールで処理して十分なジオキサン／ＨＣｌを加えて還流させることによって、（ＸＸＩＸ）をこのエチルエステルへ変換することができる。      
【０２４０】
工程（ｏｏ）
（ＸＸＶＩＩ）のニトロ化は、例えば、ニトロピラゾール、図（ＸＸＶＩＩＩ）をもたらす手順に従って、硫酸／硝酸混合物と接触させるよく知られた手順を使用して、達成してもよい。
【０２４１】
８．  スキーム８は、式ＸＸＩＸ又は式ＸＸＶＩＩＩの化合物の、式ＩＩ（ここで、Ｒ５＝ＣＦ３）の化合物への変換を概略化する。
スキーム８
【０２４２】
【化１３】
2008517994.tif 000016
【０２４３】
工程（ｒｒ）
式（ＸＸＩＸ）のカルボン酸は、式（ＸＸＸＩ）の対応アミドへ直接変換しても、酸クロリド中間体を介して変換してもよい。直接の変換は、カルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）のようなカップリング剤と、随意にＨＯＢＴ又はＨＯＡＴのようなヒドロキシトリアゾールの存在下に、この酸の溶液を過剰のアンモニアで処理することによって達成してもよい。好適な溶媒には、ジクロロメタンと酢酸エチルが含まれる。間接的な変換は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中の塩化オキサリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで、又は塩化チオニルでの（ＸＸＩＸ）の処理によって酸クロリドを生成することによって達成してもよい。次いで、この酸クロリドのジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような好適な溶媒の溶液をアンモニアガス又はアンモニア水で処理して、式（ＩＩ，Ｒ５＝ＣＦ３）のアミドをもたらしてもよい。
【０２４４】
工程（ｐｐ）
Ｒ６がＲ６Ａであるとき、この基は、Ｎ−アルキル化工程において導入してもよい。式（ＸＸＶＩＩＩ）又は式（ＸＸＸＩ）の化合物を、アルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩のような塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、又は三級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、又はピリジン、及び適切な塩化物（Ｒ６Ａ−Ｃｌ）、臭化物（Ｒ６Ａ−Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｒ６Ａ−Ｉ）、メシレート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２ＣＨ３）又はトシラート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２Ｔｏｌ）で、好適な溶媒において、−２０℃と１００℃の間の温度で処理してよい。好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、アセトン及び２−ブタノンのようなケトン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
【０２４５】
あるいは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属を塩基として使用してよい。この場合の好適な溶媒には、水と、水及び水混和性有機溶媒の混合物が含まれる。
【０２４６】
あるいは、ナトリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシドを塩基として使用してよい。この場合の好適な溶媒には、対応するアルコール（即ち、ナトリウムエトキシドではエタノール）、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルが含まれる。
【０２４７】
水素化ナトリウムとナトリウム又はカリウムヘキサメチルジシラジドのようなより強い塩基も使用してよい。この場合の好適な溶媒には、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが含まれる。
【０２４８】
この反応は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液を塩基として、ジクロロメタン又はクロロホルムを有機溶媒として、そして塩化又は水酸化テトラアルキルアンモニウムを相転移触媒として使用する相転移条件の下で行ってもよい。
【０２４９】
あるいは、この変換は、Mitsunobu 反応（Organic Reactions 1992, 42）を使用して達成してよく、ここでは、好適な溶媒中の式（ＸＸＶＩＩＩ）又は式（ＸＸＸＩ）の化合物と適切なアルコール：Ｒ６Ａ−ＯＨの溶液をトリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルで処理する。好適な溶媒には、テトラヒドロフランとジオキサンが含まれる。この反応は、好ましくは、−１０℃と５０℃の間の温度で実施する。
【０２５０】
式（ＸＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸＸＩ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中１当量のＲ６Ａ−Ｂｒと１当量の炭酸カリウムで、室温で１８時間、又はテトラヒドロフラン中１．２当量のＲ６Ａ−ＯＨ，１．４当量のアゾジカルボン酸ジイソプロピル、及び１．４当量のトリフェニルホスフィンで、０℃と５０℃の間の温度で処理する。
【０２５１】
選択する試薬及び条件の正確な選択に依存して、この反応は、Ｎ１又はＮ２−アルキル化生成物、又はこの２つの混合物を生じる場合がある。ある混合物を生成した場合、クロマトグラフィー又は分画結晶化のような慣用法を使用して、個々の成分を分離してもよい。
【０２５２】
工程（ｑｑ）
式ＸＸＸの化合物は、米国特許第４，２８２，３６１号、実施例７の手順に従って、水酸化アンモニウムで還流処理することによって式（ＩＩ，Ｒ５＝ＣＦ３）の対応化合物へ直接変換してもよい。
【０２５３】
あるいは、式ＸＸＸの化合物は、よく知られた手段によって対応するカルボン酸へ加水分解して、上記の工程（ｒｒ）に概説される手順を使用してアミドへ変換してよい。
【０２５４】
９．
スキーム９
【０２５５】
【化１４】
2008517994.tif 000017
【０２５６】
工程（ｓｓ）
式（ＸＩＸ）のアルコールの酸化は、クロロクロム酸ピリジニウムのようなクロム（ＶＩ）試薬、Ｓｗｅｒｎ酸化プロトコールにあるような活性化ジメチルスルホキシド試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンのような超多価ヨウ素試薬、又は過ルテン酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの組合せを好適な溶媒において０℃と周囲温度の間の温度で使用して、達成することができる。好適な溶媒には、ジクロロメタンが含まれる。
【０２５７】
好ましい試薬は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである。
原理的には、式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドは、対応するエステルより、低温でのＤＩＢＡＬでの還元によって製造してもよいが、実際には、この還元をアルデヒドの段階で止めることがきわめて難しいので、一級アルコールが概して主要生成物になる。
【０２５８】
工程（ｔｔ）
式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドのグリニャール試薬：ＲｂＭｇＨａｌ（ここで、Ｒｂは、アルキル又はシクロアルキル基であり、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）又は有機リチウム試薬：ＲｂＬｉとの反応により、式（ＸＸＸＩＩＩ）の二級アルコールを得る。
【０２５９】
ＹがＮＲ３Ｒ４である式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、それ自身、Ｒ５がヒドロキシル基で置換されたアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【０２６０】
工程（ｕｕ）
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、一級アルコール類似体について上記スキーム４で考察したように、先へ進めてよい。例えば、上記のスキーム４，工程（ｓ）及び（ｔ）又はスキーム４，工程（ｕ）に記載の方法に従ってそれらをアルキル化して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。
【０２６１】
スキーム９に例示しない別の可能性は、工程（ｓｓ）の方法を使用して二級アルコールを酸化してケトンを入手することであり、これは、式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドに類似したやり方でさらに修飾してもよい。
【０２６２】
工程（ｖｖ）
ウィティッヒ反応の方法論を使用して、式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドをホスホラン試薬：Ｐｈ３Ｐ：Ｃ（Ｒｃ）Ｒｄ（ここでＲｃとＲｄは、水素、アルキル、又はシクロアルキルである）で処理して、式（ＸＸＸＶ）（ここでは、ピラゾロピリミジン核に隣接した二重結合がある）の化合物をもたらしてもよい。
【０２６３】
類似の化合物は、ＲａがＣＨ（Ｒｃ）Ｒｄである式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルコールより、酸触媒による脱水によるか、又は対応する塩化物又はメシレートからの塩基触媒による脱離により製造してもよい。
【０２６４】
工程（ｗｗ）
最終生成物に求められなければ、式（ＸＸＸＶ）の化合物中の二重結合は、接触水素化によって還元してよい。
【０２６５】
工程（ｘｘ）
工程（ｖｖ）のウィッティッヒ反応における（メトキシメチレン）トリフェニルホスホランの使用により、式（ＸＸＸＶＩＩ）のエノールエーテルを得る。
【０２６６】
工程（ｙｙ）
式（ＸＸＸＶＩＩ）のエノールエーテルを酸溶液において加水分解して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアルデヒドを得てもよい。次いで、これらは、式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドについて上記に考察したのと同じやり方でさらに修飾してもよい。
【実施例】
【０２６７】
実施例
実施例１
（１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０２６８】
【化１５】
2008517994.tif 000018
【０２６９】
製法５７，手順Ａからの一塩化物（０．２０４ｇ，０．５７ミリモル）、４−ピペリジンメタノール（０．２２７ｇ，１．９７ミリモル）、及び２−プロパノール（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した（１７５℃）。３０分後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１７１ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.56 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.55 (m, 4H), 4.40 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.73 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.67 (m, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (m, 2H), 1.05 (t, 3H); HRMS (ESI) C23H33N7O2+H1の計算値：440.2769, 実測値：440.2764。
【０２７０】
実施例２〜３
以下の化合物は、実施例１の記載に類似した手順に従って製造した。
【０２７１】
【表２】
2008517994.tif 000019
【０２７２】
実施例４
１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０２７３】
【化１６】
2008517994.tif 000020
【０２７４】
製法５８からの一塩化物（０．２１８ｇ，０．６０ミリモル）、ニペコタミド（０．３８４ｇ，３．００ミリモル）、及び２−プロパノール（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した（１７５℃）。５０分後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２０８ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.63 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 4.62 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.57 (q, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (q, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.10 (t, 3H); HRMS (ESI) C23H30FN2O2+H1の計算値：456.2518, 実測値： 456.2520。
【０２７５】
実施例５〜７
以下の化合物は、実施例４の記載に類似した手順に従って製造した。
【０２７６】
【表３】
2008517994.tif 000021
【０２７７】
実施例８
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０２７８】
【化１７】
2008517994.tif 000022
【０２７９】
製法５９からの一塩化物（０．１８０ｇ，０．５０ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．２６１ｇ，２．６１ミリモル）、及び２−プロパノール（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した（１７５℃）。４５分後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）を黄色い泡沫として得た。HRMS (ESI) C21H31N9O+H1 の計算値：426.2724, 実測値：426.2734。
【０２８０】
実施例９
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０２８１】
【化１８】
2008517994.tif 000023
【０２８２】
製法９９からの一塩化物（０．２５０ｇ，０．６２ミリモル）、ニペコタミド（０．３３８ｇ，２．６４ミリモル）、及び２−プロパノール（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した（１７５℃）。６０分後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１９７ｍｇ）を黄色い固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.30 (br. s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 6.48 (br. s, 1H), 5.39 (br. s, 1H), 4.67 (m, 2H), 4.14 (m, 4 H), 3.96 (m, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.89 (q, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.37 (t, 3H); HRMS (ESI) の計算値：C21H26F3N9O2+H1494.2234, 実測値：494.2238。
【０２８３】
実施例１０〜２９
以下の化合物は、実施例９の記載に類似した手順に従って製造した。
【０２８４】
【表４】
2008517994.tif 000024
【０２８５】
【表５】
2008517994.tif 000025
【０２８６】
実施例３０
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０２８７】
【化１９】
2008517994.tif 000026
【０２８８】
実施例９の手順に従って、製法７８の一塩化物と４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H30F3N9O+H1の計算値：494.2598, 実測値：494.2580。
【０２８９】
実施例３１
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０２９０】
【化２０】
2008517994.tif 000027
【０２９１】
実施例９の手順に従って、製法７８の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C20H26F3N9O+H1の計算値：466.2285, 実測値： 466.2319。
【０２９２】
実施例３２
１−｛３−エチル−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０２９３】
【化２１】
2008517994.tif 000028
【０２９４】
実施例９の手順に従って、製法７８の一塩化物とニペコタミドを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C21H26F3N9O2+H1の計算値：494.2234, 実測値：494.2224。
【０２９５】
実施例３３
（１−｛３−エチル−７−（ピラジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０２９６】
【化２２】
2008517994.tif 000029
【０２９７】
実施例９の手順に従って、製法７８の一塩化物と４−ピペリジンメタノールを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C21H27F3N8O2+H1の計算値：481.2282, 実測値：481.2250。
【０２９８】
実施例３４
３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０２９９】
【化２３】
2008517994.tif 000030
【０３００】
実施例９の手順に従って、製法７８の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C19H24F3N8O2+H1の計算値：452.2129, 実測値：452.2153。
【０３０１】
実施例３５
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０３０２】
【化２４】
2008517994.tif 000031
【０３０３】
実施例９の手順に従って、製法８４の一塩化物と４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C24H33F3N8O+H1の計算値：507.2802, 実測値：507.2789。
【０３０４】
実施例３６
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３０５】
【化２５】
2008517994.tif 000032
【０３０６】
実施例９の手順に従って、製法８４の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H29F3N8O+H1の計算値：479.2489, 実測値： 479.2518。
【０３０７】
実施例３７
１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３０８】
【化２６】
2008517994.tif 000033
【０３０９】
実施例９の手順に従って、製法８４の一塩化物とニペコタミドを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C23H29F3N8O2+H1の計算値：507.2438, 実測値：507.2455。
【０３１０】
実施例３８
（１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０３１１】
【化２７】
2008517994.tif 000034
【０３１２】
実施例９の手順に従って、製法８４の一塩化物と４−ピペリジンメタノールを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C23H30F3N7O2+H1の計算値：494.2486, 実測値：494.2469。
【０３１３】
実施例３９
３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３１４】
【化２８】
2008517994.tif 000035
【０３１５】
実施例９の手順に従って、製法８４の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C21H27F3N8O+H1の計算値：465.2333, 実測値：465.2330。
【０３１６】
実施例４０
３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３１７】
【化２９】
2008517994.tif 000036
【０３１８】
実施例９の手順に従って、製法８２の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を製造した。HRMS C22H27F4N7O+H1の計算値：482.2286, 実測値：482.2249。
【０３１９】
実施例４１
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３２０】
【化３０】
2008517994.tif 000037
【０３２１】
実施例９の手順に従って、製法８０の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C22H29F3N8O+H1の計算値：479.2489, 実測値： 479.2466。
【０３２２】
実施例４２
１−｛３−エチル−７−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３２３】
【化３１】
2008517994.tif 000038
【０３２４】
実施例９の手順に従って、製法８０の一塩化物とニペコタミドを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C23H29F3N8O2+H1の計算値：507.2438, 実測値： 507.2465。
【０３２５】
実施例４３
（１−｛３−エチル−７−［（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０３２６】
【化３２】
2008517994.tif 000039
【０３２７】
実施例９の手順に従って、製法８０の一塩化物と４−ピペリジンメタノールを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C23H30F3N7O2+H1の計算値：494.2486, 実測値：494.2461。
【０３２８】
実施例４４
３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３２９】
【化３３】
2008517994.tif 000040
【０３３０】
実施例９の手順に従って、製法８０の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C21H27F3N8O+H1の計算値：465.2333, 実測値：465.2304。
【０３３１】
実施例４５
３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３３２】
【化３４】
2008517994.tif 000041
【０３３３】
実施例９の手順に従って、製法８２の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS C21H25F4N7O+H1の計算値：468.2129, 実測値：468.2159。
【０３３４】
実施例４６
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３３５】
【化３５】
2008517994.tif 000042
【０３３６】
実施例９の手順に従って、製法８１の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C21H27F3N8O+H1の計算値：465.2333, 実測値：465.2330。
【０３３７】
実施例４７
１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３３８】
【化３６】
2008517994.tif 000043
【０３３９】
実施例９の手順に従って、製法８１の一塩化物とニペコタミドを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H27F3N8O2+H1の計算値：493.2282, 実測値： 493.2261。
【０３４０】
実施例４８
（１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０３４１】
【化３７】
2008517994.tif 000044
【０３４２】
実施例９の手順に従って、製法８１の一塩化物と４−ピペリジンメタノールを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H28F3N7O2+H1の計算値：480.2329, 実測値：480.2369。
【０３４３】
実施例４９
３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３４４】
【化３８】
2008517994.tif 000045
【０３４５】
実施例９の手順に従って、製法８１の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C20H25F3N8O+H1の計算値：451.2176, 実測値：451.2177。
【０３４６】
実施例５０
３−エチル−Ｎ７−（４−フルオロフェニル）−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０３４７】
【化３９】
2008517994.tif 000046
【０３４８】
実施例９の手順に従って、製法８２の一塩化物と４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS C24H31F4N7O+H1の計算値：510.2599, 実測値：510.2616。
【０３４９】
実施例５１
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３５０】
【化４０】
2008517994.tif 000047
【０３５１】
実施例９の手順に従って、製法７９の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C21H28F3N9O+H1の計算値：480.2442, 実測値： 480.2472。
【０３５２】
実施例５２
１．１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３５３】
【化４１】
2008517994.tif 000048
【０３５４】
実施例９の手順に従って、製法７９の一塩化物とニペコタミドを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H28F3N9O2+H1の計算値：508.2391, 実測値：508.2399。
【０３５５】
実施例５３
（１−｛３−エチル−７−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【０３５６】
【化４２】
2008517994.tif 000049
【０３５７】
実施例９の手順に従って、製法７９の一塩化物と４−ピペリジンメタノールを使用して、表題化合物を製造した。HRMS (ESI) C22H29F3N8O2+H1の計算値：495.2438, 実測値：495.2404。
【０３５８】
実施例５４
３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３５９】
【化４３】
2008517994.tif 000050
【０３６０】
実施例９の手順に従って、製法７９の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS (ESI) C20H26F3N9O+H1の計算値：466.2285, 実測値：466.2317。
【０３６１】
実施例５５
１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボキサミド
【０３６２】
【化４４】
2008517994.tif 000051
【０３６３】
製法９９からの一塩化物（０．２４６ｇ，０．６３ミリモル）、ニペコタミド（０．２４８ｇ，１．９３ミリモル）、及び２−プロパノール（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した（１７５℃）。６０分後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（１８９ｍｇ）を黄色い固形物として得た。HRMS (ESI) C20H24F3N9O2+H1の計算値：480.2078, 480.2065。
【０３６４】
実施例５６〜５９
以下の化合物は、実施例５５の記載に類似した手順に従って製造した。
【０３６５】
【表６】
2008517994.tif 000052
【０３６６】
実施例６０
３−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３６７】
【化４５】
2008517994.tif 000053
【０３６８】
実施例９の手順に従って、製法８３の一塩化物とピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS C22H28F3N7O+H1の計算値：464.2380, 実測値：464.2416。
【０３６９】
実施例６１
３−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３７０】
【化４６】
2008517994.tif 000054
【０３７１】
実施例９の手順に従って、製法８３の一塩化物と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS C23H30F3F7O+H1の計算値：478.2537, 実測値：478.2567。
【０３７２】
実施例６２
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルフェニル）−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０３７３】
【化４７】
2008517994.tif 000055
【０３７４】
実施例９の手順に従って、製法８３の一塩化物と４−アミノ−１−メチル−ピペリジンを使用して、表題化合物を塩酸塩として製造した。HRMS C25H34F3N7O+H の計算値：506.2850, 実測値：506.2887。
【０３７５】
実施例６３
Ｎ５−（２−アミノエチル）−３−エチル−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０３７６】
【化４８】
2008517994.tif 000056
【０３７７】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２８からの材料（０．２０７ｇ，０．３９ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）で処理した。３時間撹拌後、この混合物を蒸発させて、濃水酸化アンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／９／９０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（９５ｍｇ）を黄色い固形物として得た。HRMS C17H22F3N9O+H1の計算値：426.1972, 実測値：426.1990。
【０３７８】
実施例６４
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３７９】
【化４９】
2008517994.tif 000057
【０３８０】
マイクロ波反応容器へ製法５７，手順Ｂからの５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（０．１５ミリモル）、１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（３当量）を加えた。この反応混合物にマイクロ波において１９０℃で１時間照射した。冷却後、酢酸エチルと水を加えて、層を分離させた。有機層を水（２回）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題化合物（４２．４ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (d, J=6.18 Hz, 3H) 1.28 (t, J=6.98 Hz, 3H) 1.39 (t, J=7.65 Hz, 3H) 2.46 (s, 3H) 2.90 (q, J=7.52 Hz, 3H) 2.93 (m, 3H) 3.11 (m, 1H) 3.66 (q, J=6.98 Hz, 2H) 3.89 (dd, J=4.83, 4.03 Hz, 2H) 4.58 (m, J=2.95 Hz, 2H) 4.63 (m, 2H) 6.80 (d, J=7.25 Hz, 1H) 7.55 (t, J=7.79 Hz, 1H) 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1H) 9.69 (s, 1H); HRMS (ESI+) C22H33N8O m/z に対して 425.2762 (M+H)+。
【０３８１】
実施例６５〜１０４
以下の化合物は、実施例６４の方法を使用し、（Ｒ）−２−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンと製法６０〜６８からの適切な塩化物を用いて製造した。
【０３８２】
【表７】
2008517994.tif 000058
【０３８３】
【表８】
2008517994.tif 000059
【０３８４】
【表９】
2008517994.tif 000060
【０３８５】
【表１０】
2008517994.tif 000061
【０３８６】
【表１１】
2008517994.tif 000062
【０３８７】
【表１２】
2008517994.tif 000063
【０３８８】
【表１３】
2008517994.tif 000064
【０３８９】
【表１４】
2008517994.tif 000065
【０３９０】
実施例１０５
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０３９１】
【化５０】
2008517994.tif 000066
【０３９２】
マイクロ波反応容器へ５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５，２．７５ミリモル）、２−アミノ−３−ピコリン（２当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中で加えた。この混合物にマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間照射した。この反応混合物のアリコート（０．５ｍＬ，０．３４ミリモル）を別のマイクロ波反応容器に入れた。この溶液へ（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３当量）と１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）を加えて、この溶液をマイクロ波において１９０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物へ３ｍＬのクロロホルムと３ｍＬの水を加えた。層を分離させて、クロロホルムを蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２４．５ｍｇ）を塩酸塩で得た。HRMS (ESI+) C22H33N8O m/z に対して 425.2751 (M+H)+。
【０３９３】
実施例１０６〜１６８
以下の化合物は、実施例１０５の方法に従って、２−アミノ−３−ピコリンと（Ｒ）−２−メチルピペラジンの代わりに適切なアミンを、そして５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンの代わりに適切なピラゾロピリミジン（製法４３〜５６）を用いて製造した。
【０３９４】
【表１５】
2008517994.tif 000067
【０３９５】
【表１６】
2008517994.tif 000068
【０３９６】
【表１７】
2008517994.tif 000069
【０３９７】
【表１８】
2008517994.tif 000070
【０３９８】
【表１９】
2008517994.tif 000071
【０３９９】
【表２０】
2008517994.tif 000072
【０４００】
【表２１】
2008517994.tif 000073
【０４０１】
【表２２】
2008517994.tif 000074
【０４０２】
【表２３】
2008517994.tif 000075
【０４０３】
【表２４】
2008517994.tif 000076
【０４０４】
【表２５】
2008517994.tif 000077
【０４０５】
【表２６】
2008517994.tif 000078
【０４０６】
【表２７】
2008517994.tif 000079
【０４０７】
【表２８】
2008517994.tif 000080
【０４０８】
実施例１６９
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４０９】
【化５１】
2008517994.tif 000081
【０４１０】
塩化物（製法１００，２３０ｍｇ，０．６３ミリモル）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７８μＬ，５．０４ミリモル）と（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４９０ｍｇ，１．８９ミリモル）を加えた。生じる混合物を密封した４−ドラムバイアルにおいて１１０℃まで３６時間加熱した。次いで、この反応物を水で希釈して、ジクロロメタン（６Ｘ）で抽出した。有機層を、Ｗｈａｔｍａｎ  １ＰＳ相分離紙に通す濾過によって乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５→９５：４：１）の溶出により、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.67 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.48-8.42 (m, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 8.12 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.06-7.96 (br s, 1H), 7.36-7.13 (m, 1H), 5.0-4.84 (m, 3H), 4.00-3.60 (m, 9H), 3.51 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H), 1.16-1.08 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J = 5.4 Hz); HRMS m/z 425.2394 (M+H の計算値：425.2408)。
【０４１１】
実施例１７０
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４１２】
【化５２】
2008517994.tif 000082
【０４１３】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、（２Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (dt, 1H, J = 7.2, 1.8 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 7.2, 5.4 Hz), 4.74-4.65 (m, 6H), 3.92 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.63 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.28-2.83 (m, 7H), 1.33 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.21 (t, 3H, J = 6.9 Hz); HRMS m/z 427.2541 (M+H の計算値：427.2564)。
【０４１４】
実施例１７１
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４１５】
【化５３】
2008517994.tif 000083
【０４１６】
表題化合物は、実施例１６９に記載の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１００より工程３においてナトリウムメトキシドを使用して製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを試薬として使用して製造した。計算した正確な質量：M+H 439.2564, 実測値：439.2523。
【０４１７】
実施例１７２
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４１８】
【化５４】
2008517994.tif 000084
【０４１９】
表題化合物は、実施例１６９に記載の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１００より工程３においてナトリウムメトキシドを使用して製造した）と（２Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.16-7.0 (m, 1H), 4.85-4.60 (m, 8H), 4.2-3.9 (m, 2H), 3.84-3.60 (m, 5H), 3.58-3.48 (m, 2H), 1.61 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 1.34 (m, 6H, J = 6.9 Hz)；HRMS m/z 441.2707 (M+H の計算値：441.2721)。
【０４２０】
実施例１７３
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４２１】
【化５５】
2008517994.tif 000085
【０４２２】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと「製法１０１」を出発材料として使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.82 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.26-8.14 (br s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.65 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.65 (s, 1H), 3.57-3.49 (m, 5H), 3.40 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.29 (s, 2H), 2.85 (AB quar, 2H, J = 8.0 Hz), 1.70 (AB quar, 2H, J = 8.4 Hz), 1.12-1.05 (m, 6H); HRMS m/z 440.2514 (M+H の計算値：440.2517)。
【０４２３】
実施例１７４
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４２４】
【化５６】
2008517994.tif 000086
【０４２５】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、（２Ｒ）−２−メチルピペラジンと「製法１０１」を出発材料として使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ 8.83 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.64 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 4.38 (d, 2H, J = 12 Hz), 3.78 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.56-3.49 (m, 5H), 2.94 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 2.85-2.79 (M, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.12-1.01 (m, 11H); HRMS m/z 442.2688 (M+H の計算値：442.2673)。
【０４２６】
実施例１７５
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４２７】
【化５７】
2008517994.tif 000087
【０４２８】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、（２Ｒ）−２−メチルピペラジンと「製法１０４」を出発材料として使用して製造した。LRMS m/z 444.1-445.1 (M+H の計算値：444.5)。
【０４２９】
実施例１７６
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４３０】
【化５８】
2008517994.tif 000088
【０４３１】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンと「製法１０４」（工程２でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いる）を出発材料として使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.03 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 4.99 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.65 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.27 (s, 1H), 3.94 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.61 (quar, 2H, J = 6.8 Hz), 3.40-3.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.17 (t, 3H, J = 6.8 Hz); LRMS m/z 456.1-457.1 (M+H の計算値：456.5)。
【０４３２】
実施例１７７
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４３３】
【化５９】
2008517994.tif 000089
【０４３４】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、（２Ｒ）−２−メチルピペラジンと「製法１０４」（工程２でナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いる）を出発材料として使用して製造した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.66 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 4.60-4.55 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.69 (quar, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62 (quar, 2H, J = 7.2 Hz), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 5H), 1.28 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 6.8 Hz); HRMS m/z 458.2697 (M+H の計算値：458.2674)。
【０４３５】
実施例１７８
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４３６】
【化６０】
2008517994.tif 000090
【０４３７】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを使用すること以外は、製法１０１に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.76-4.68 (m, 6H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.46 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.27 (t, 8H, J = 7.1 Hz); HRMS m/z 469.3060 (M+H の計算値：469.3034)。
【０４３８】
実施例１７９
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４３９】
【化６１】
2008517994.tif 000091
【０４４０】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを使用すること以外は製法１０１に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。LRMS m/z 467.2-468.2 (M+H の計算値：467.2)。
【０４４１】
実施例１８０
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４４２】
【化６２】
2008517994.tif 000092
【０４４３】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを使用すること以外は製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72-4.63 (m, 6H), 3.91 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 3H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 8H); HRMS m/z 455.2867 (M+H の計算値：455.2877)。
【０４４４】
実施例１８１
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４４５】
【化６３】
2008517994.tif 000093
【０４４６】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４，６−ジメチルピリジンを使用すること以外は製法１００に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.72-4.67 (m, 4H), 3.92-3.90 (m, 3H), 3.74-3.56 (m, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.25-1.22 (m, 3H); HRMS m/z 453.2767 (M+H の計算値：453.2721)。
【０４４７】
実施例１８２
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４４８】
【化６４】
2008517994.tif 000094
【０４４９】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４−メチルピリジンを代用すること以外は製法１０１に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 4H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.29-1.16 (m, 12H); HRMS m/z 453.2713 (M+H の計算値：453.2721)。
【０４５０】
実施例１８３
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４５１】
【化６５】
2008517994.tif 000095
【０４５２】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−４−メチルピリジンを代用すること以外は製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.79 (s, 1H, J = 5.1 Hz), 4.73-4.64 (m, 6H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.61 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3,51 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 3H), 2.67 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.24-1.16 (m, 6H); HRMS m/z 441.2726 (M+H の計算値：441.2721)。
【０４５３】
実施例１８４
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４５４】
【化６６】
2008517994.tif 000096
【０４５５】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−エチルピリジンを使用すること以外は製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 4H), 3.91 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.65 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.51 (s, 3H), 3.13-3.11 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 7H), 1.18 (d, 3H, J = 6.3 Hz); HRMS m/z 455.2826 (M+H の計算値：455.2877)。
【０４５６】
実施例１８５
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４５７】
【化６７】
2008517994.tif 000097
【０４５８】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−エチルピリジンを使用すること以外は製法１００に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.13 (d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.81 (d, 1H, 7.6 Hz), 4.91 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 4H), 3.91 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.83 (s, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.11 (q, 2H, J = 9.8 Hz), 2.72 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 7H); HRMS m/z 453.2735 (M+H の計算値：453.2721)。
【０４５９】
実施例１８６
１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４６０】
【化６８】
2008517994.tif 000098
【０４６１】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−エチルピリジンを使用すること以外は製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.68-4.60 (m, 4H), 3.92-3.91 (m, 2H), 3.74-3.62 (m, 4H), 3.17-2.93 (m, 7H), 2.76-2.65 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 9H); HRMS m/z 467.2909 (M+H の計算値：467.2877)。
【０４６２】
実施例１８７
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４６３】
【化６９】
2008517994.tif 000099
【０４６４】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程２においてナトリウムメトキシドを使用すること以外は製法１０１に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.74-4.57 (m, 7H), 3.93 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.17-2.89 (m, 6H), 2.69-2.61 (m, 2H), 1.26-1.08 (m, 3H); HRMS m/z 428.2484 (M+H の計算値：428.2517)。
【０４６５】
実施例１８８
３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４６６】
【化７０】
2008517994.tif 000100
【０４６７】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−３−（メトキシメチル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（Ｒ１がエトキシエチルではなくエトキシプロピルである「製法９１」より出発すること以外は、製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.33 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71-7.65 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 5H), 3.92 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.55-3.45 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.29 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.77 (t, 3H, J = 7.3 Hz); HRMS m/z 441.2700 (M+H の計算値：441.2721)。
【０４６８】
実施例１８９
１−（２−エトキシエチル）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４６９】
【化７１】
2008517994.tif 000101
【０４７０】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程２においてナトリウムメトキシドを使用すること以外は製法１０１に従って製造した）と１−エチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4.73 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 6H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.58-2.42 (m, 7H), 1.25-1.08 (m, 6H); HRMS m/z 442.2708 (M+H の計算値：442.2673)。
【０４７１】
実施例１９０
３−（エトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４７２】
【化７２】
2008517994.tif 000102
【０４７３】
表題化合物は、製造した実施例１６９の方法によって、５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−メチルピリジンを使用して、Ｒ１がエトキシエチルではなくエトキシプロピルである「製法９１」より出発すること以外は、製法１０１に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 1H. J = 8.2 Hz),7.56 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.77 (s, 2H), 4.71-4.62 (m, 4H), 3.92 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.55 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 7H), 0.82 (t, 3H, J = 7.32 Hz); HRMS m/z 469.3019 (M+H の計算値：469.3034)。
【０４７４】
実施例１９１
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４７５】
【化７３】
2008517994.tif 000103
【０４７６】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−メチルピリジンを使用して、Ｒ１がエトキシエチルではなくエトキシプロピルである「製法９１」より出発すること以外は、製法１０１に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.55 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz),4.96 (b, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.69 (t, 2H, J = 4.3 Hz), 4.00 (b, 1H), 3.92 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.74-3.57 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.27 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.82 (t, 3H, J = 7.5 Hz); HRMS m/z467.2853 (M+H の計算値：467.2877)。
【０４７７】
実施例１９２
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４７８】
【化７４】
2008517994.tif 000104
【０４７９】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程３においてナトリウムエトキシドを使用して、Ｒ１がエトキシエチルではなくエトキシプロピルである「製法９１」より出発すること以外は、製法１００に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.03 (b, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.70 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 4.20 (b, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.84-3.66 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.34 (b, 1H), 2.24 (s, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.59 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.76 (t, 3H, J = 7.5 Hz). HRMS m/z 453.2693 (M+H の計算値：453.2721)。
【０４８０】
実施例１９３
３−（メトキシメチル）−５−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４８１】
【化７５】
2008517994.tif 000105
【０４８２】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−３−（エトキシメチル）−１−（２−プロポキシエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程１において２−アミノ−６−メチルピリジンを使用して、Ｒ１がエトキシエチルではなくエトキシプロピルである「製法９１」より出発すること以外は、製法１００に従って製造した）と（Ｒ）−２−メチルピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.83 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.73-4.64 (m, 6H), 3.92 (t, 2H, J = 4.4 HZ), 3.57-3.47 (m, 6H), 3.23-2.76 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1,76-1.66 (m, 2H), 1.28 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.87-0.79 (m, 4H); HRMS m/z455.2840 (M+H の計算値：455.2877)。
【０４８３】
実施例１９４
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４８４】
【化７６】
2008517994.tif 000106
【０４８５】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−（６−エチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（２−アミノ−６−エチルピリジンより出発すること以外は製法１０１に従って製造した）と２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.97 (b, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 4.04 (b, 1H), 3.92 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.74-3.63 (m, 6H), 3.27-3.20 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.29-0.85 (m, 9H); HRMS m/z 467.2871 (M+H の計算値：467.2877)。
【０４８６】
実施例１９５
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０４８７】
【化７７】
2008517994.tif 000107
【０４８８】
表題化合物は、実施例１６９の方法によって、５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（工程２においてナトリウムメトキシドを使用すること以外は製法１０１に従って製造した）とピペラジンを出発材料として使用して製造した。1H NMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, 5.9 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.67 (t, 2H, J = 4.6 Hz), 3.92-3.84 (m, 6H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.04-2.96 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J = 6.9 Hz); HRMS m/z 414.2321 (M+H の計算値：414.2360)。
【０４８９】
実施例１９６
３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９０】
【化７８】
2008517994.tif 000108
【０４９１】
５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１０２，８０ｍｇ，０．１８５ミリモル）、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジン（７４ｍｇ，０．７４ミリモル）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５．７ｍｇ，０．１８５ミリモル）を反応バイアル中でメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）に混合した。この反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、トリフルオロ酢酸を加えることによって酸性条件にした。この粗製の反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％トリフルオロ酢酸入りの水中５〜９５％アセトニトリル）で精製して、３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩（２５．９ｍｇ，０．０４ミリモル）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.12 (bs, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 4.70 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.98 (q, 2H, J = 9.3 Hz), 3.90 (t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.49 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.30 (m, 3H), 3.11 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J = 6.44 Hz), 1.05 (t, 3H, J = 6.98 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.56 (t, 3F, J = 9.8 Hz)。計算した正確な質量: M+H 496.2391, 実測値：496.2364。
【０４９２】
実施例１９７
５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９３】
【化７９】
2008517994.tif 000109
【０４９４】
実施例１９７は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに（１Ｓ，４Ｓ）−（＋）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩を使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ: 8.84 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.10 (t, 2H, J=4.5 Hz), 4.03 (q, 2H, J=8.8 Hz), 3.83 (m, 2H), 3.61 (q, 2H, J=7.02 Hz), 3.44 (s, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR 400 MHz, (CD3)2SO) δ: -76.28 (t, 3F, J=8.6 Hz)。計算した正確な質量: M+H 494.2234, 実測値：494.2196。
【０４９５】
実施例１９８
４−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
【０４９６】
【化８０】
2008517994.tif 000110
【０４９７】
実施例１９８は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 8.87 (bs, 1H), 8.62 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 4.71 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.96 (q, 2H, J=9.3 Hz), 3.90 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.66 (m, 4H), 3.49 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.54 (t, 3F, J=9.0 Hz)。計算した正確な質量: M+H 582.2759, 実測値： 582.2740。
【０４９８】
実施例１９９
３−（エトキシメチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０４９９】
【化８１】
2008517994.tif 000111
【０５００】
４−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１９８，１１０ｍｇ，０．１９ミリモル）をニートのトリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３０分撹拌してから、真空で濃縮した。濃縮した残渣を水中５０％アセトニトリルに溶かし、凍結乾燥させて、３−（エトキシメチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩（９９ｍｇ，０．１ミリモル）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 8.88 (bs, 1H), 8.74 (bs, 2H), 8.59 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 4.73 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.93 (m, 8H), 3.49 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.17 (m, 4H), 1.07 (t, 3H, J=6.98 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.57 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量: M+H 482.2234, 実測値：482.2194。
【０５０１】
実施例２００
３−（エトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５０２】
【化８２】
2008517994.tif 000112
【０５０３】
実施例２００は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに１−メチルピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 8.83 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 4.74 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.57 (m, 4H), 3.98 (q, 2H, J=9.3 Hz), 3.91 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.48 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.07 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.55 (t, 3F, J=9.8 Hz)。計算した正確な質量: M+H 496.2391, 実測値：496.2384。
【０５０４】
実施例２０１
３−（エトキシメチル）−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５０５】
【化８３】
2008517994.tif 000113
【０５０６】
実施例２０１は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）（＋）−２−メチルピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.10 (bs, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.65 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 4.69 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.60 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.47 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.25 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 1.21 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.03 (t, 3H, J=6.98 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.56 (t, 3F, J=9.0 Hz)。計算した正確な質量：M+H 496.2391, 実測値：496.2433。
【０５０７】
実施例２０２
Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（エトキシメチル）−Ｎ５−メチル−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５０８】
【化８４】
2008517994.tif 000114
【０５０９】
実施例２０２は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.26 (bs, 1H), 9.11 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 4.70 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.90 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.82 (s, 6H), 1.03 (t, 3H, J=6.8 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.47 (t, 3F, J=9.2 Hz)。
【０５１０】
計算した正確な質量：M+H 498.2547, 実測値：498.2578。
【０５１１】
実施例２０３
３−（エトキシメチル）−Ｎ−７−ピリミジン−４−イル−Ｎ−５−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５１２】
【化８５】
2008517994.tif 000115
【０５１３】
実施例２０３は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 8.98 (bs,1H), 8.67 (m, 2H), 8.59 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.49 (q, 2H, J=7.0 Hz), 2.05 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 12H),1.07 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.53 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量：M+H 552.3017, 実測値：552.3035。
【０５１４】
実施例２０４
１−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−オール・トリフルオロ酢酸塩
【０５１５】
【化８６】
2008517994.tif 000116
【０５１６】
実施例２０４は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに４−ヒドロキシピペリジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.04 (bs, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.75 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.9 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.46 (q, 2H, J=7.0 Hz), 3.39 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.54 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量：M+H 497.2231, 実測値：497.2191。
【０５１７】
実施例２０５
（１−｛３−（エトキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−イル）メタノール・トリフルオロ酢酸塩
【０５１８】
【化８７】
2008517994.tif 000117
【０５１９】
実施例２０５は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに４−ピペリジンメタノールを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.04 (m, 1H), 8.65 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 4.76 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.46 (m, 2H), 3.23 (d, 2H, J=6.0 Hz), 3.00 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.04 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.54 (t, 3F, J=9.6 Hz)。計算した正確な質量: M+H 511.2387, 実測値：511.2364。
【０５２０】
実施例２０６
３−（イソプロポキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５２１】
【化８８】
2008517994.tif 000118
【０５２２】
実施例２０６は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）において、ナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムイソプロポキシドを、そしてエタノールの代わりに２−プロパノールを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.10 (m, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.68 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 4.70 (t, 2H, J=4.9 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.4 Hz), 1.07 (d, 6H, J=6.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.54 (t, 3F, J=9.2 Hz)；計算した正確な質量：M+H 510.2547, 実測値：510.2521。
【０５２３】
実施例２０７
４−｛３−（イソプロポキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
【０５２４】
【化８９】
2008517994.tif 000119
【０５２５】
実施例２０７は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムイソプロポキシドを、そしてエタノールの代わりに２−プロパノールを使用し、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに１−ｂｏｃ−ピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.85 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.95 (q, 2H, J=9.30 Hz), 3.90 (t, 2H, J=4.9 Hz), 3.68 (m, 5H), 3.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.08 (d, 6H, J=6.0 Hz)；19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.51 (t, 3F, J=9.2 Hz)；計算した正確な質量：596.2915, 実測値：596.2877。
【０５２６】
実施例２０８
３−（イソプロポキシメチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５２７】
【化９０】
2008517994.tif 000120
【０５２８】
実施例２０８は、実施例１９９の記載に類似した方法によって製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.78 (m, 2H), 8.57 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 4.73 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.58 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 1.08 (d, 6H, J=6.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.55 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量：496.2391, 実測値：496.2358。
【０５２９】
実施例２０９
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン・トリフルオロ酢酸塩
【０５３０】
【化９１】
2008517994.tif 000121
【０５３１】
実施例２０９は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムトリフルオロプロポキシドを、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.82 (s, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.12 (m, 2H), 4.78 (m, 6H), 4.08 (t, 2H, J=4.6 Hz), 4.02 (q, 2H, J=8.9 Hz), 3.78 (t, 2H, J=6.5 Hz), 3.44-3.26 (m, 5H), 2.44 (m, 2H), 1.38 (d, 3H, J=6.6 Hz)。19F NMR (400 MHz, CD3OD) δ: -66.67(t, 3F, J=10.7 Hz), -76.30 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量：564.2265, 実測値：564.2240。
【０５３２】
実施例２１０
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５３３】
【化９２】
2008517994.tif 000122
【０５３４】
５−クロロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１０５，０．２８０ｇ，０．５７６ミリモル）と（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（０．２３２グラム、２．３１ミリモル，４当量）をスピン羽根型撹拌子付き１０ｍＬ反応バイアルにおいてＤＭＳＯ（５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍＬ，２．３１ミリモル，４当量）に合わせた。この反応混合物を砂浴において１２０℃まで１２時間加熱した。所望される生成物を分取用ｒｐｈｐｌｃ（Ｃ１８：溶媒プログラム：９５：５  水：アセトニトリル（ともに０．０５％  ＴＦＡ）〜１０：９０、を４０分にわたって、２５４ｎｍで）により単離して、生成物を凍結乾燥により固体ＴＦＡ塩（２０１ｍｇ）として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.83 (bs, 1H), 8.64 (bs, 1H), 7.98 (bs, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 3.97 (m, 4H)。19F NMR (DMSO, 400 MHz) δ: -73.14(t, 3F), -73.60 (t, 3F),-74.31 (s, 3F)。計算値 MS: m/z 550.48 (MH+), 実測値：550.2。
【０５３５】
実施例２１１
４−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３６】
【化９３】
2008517994.tif 000123
【０５３７】
表題化合物は、実施例２１０に類似したやり方で、（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの代わりに等量の１−ＢＯＣ−ピペラジンを用いることによって製造した。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 8.93 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (m, 6H), 3.82 (m, 4H), 3.54 (bs, 4H), 1.46 (s, 9H)。19F NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：-76.36 (m, 6F),-77.85 (s, 3F)。計算値 MS: m/z 636.57 MH+, 実測値：636.6 MH+。
【０５３８】
実施例２１２
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５３９】
【化９４】
2008517994.tif 000124
【０５４０】
実施例２１１からの４−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ）をニートのトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理した。１時間後、この反応は、分析用ｒｐｈｐｌｃによれば完了していた。揮発物質を真空で除去し、残渣を凍結乾燥させて、黄色い固形物（６０ｍｇ  ＴＦＡ塩）を得た。計算値 MS: m/z 536.55 (MH+), 実測値：536.4 MH+。
【０５４１】
実施例２１３
５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５４２】
【化９５】
2008517994.tif 000125
【０５４３】
表題生成物は、実施例２１０において（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジンの代わりに等量の（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペラジンを用いることによって入手した。スペクトルデータは、実施例２１０と同一であった。
【０５４４】
実施例２１４
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５４５】
【化９６】
2008517994.tif 000126
【０５４６】
実施例２１４は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムシクロプロピルメトキシドを、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用して、そして（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）（＋）−２−メチルピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.91 (bs, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.59 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 4.73 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.98 (q, 2H, J=9.30), 3.90 (t, 2H, J=4.9Hz), 3.38-3.19 (m, 5H), 3.08-2.97 (m, 2H), 1.23 (d, 3H, J=6.4 Hz), 0.98-0.94 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.13-0.1 (m, 2H)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.55 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量：M+H 522.2547, 実測値：522.2516。
【０５４７】
実施例２１５
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５４８】
【化９７】
2008517994.tif 000127
【０５４９】
実施例２１５は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムシクロプロピルメトキシド、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用し、そして（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.14 (bs, 1H), 8.82 (m, 2H), 8.68 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 4.72 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.65 (s, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.30 (d, 2H, J=6.7 Hz), 3.19 (m, 4H), 0.97 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 2H), 0.12-0.10 (m, 2H)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.55 (t, 3F, J=9.2 Hz)。計算した正確な質量: M+H 508.2391, 実測値： 508.2398。
【０５５０】
実施例２１６
３−［（シクロプロピルメトキシ）メチル］−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５５１】
【化９８】
2008517994.tif 000128
【０５５２】
実施例２１６は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウムシクロプロピルメトキシドを、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3OD) δ: 8.82 (bs, 1H), 8.59 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 4H), 3.48-3.06 (m, 9H), 1.38 (d, 3H, J=6.6 Hz), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.19-0.16 (m, 2H)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.55 (t, 3F, J=8.8 Hz)。計算した正確な質量：M+H 522.2547, 実測値：522.2504。
【０５５３】
実施例２１７ 
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−３−［（４，４，４−トリフルオロブトキシ）メチル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５５４】
【化９９】
2008517994.tif 000129
【０５５５】
実施例２１７は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウム４，４，４−トリフルオロブトキシドを、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.23 (bs, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.69-8.64 (m, 2H),7.87 (m, 1H),  4.69 (t, 2H, J=5.1 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.51-4.73 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.49 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.31-3.21 (m, 3H), 3.05-2.99 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.19 (d, 3H, J= 6.4 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.59 (t, 3F, J=9.2 Hz), -65.27 (t, 3F, J=11.7 Hz)。計算した正確な質量：M+H 578.2421, 実測値：578.2420。
【０５５６】
実施例２１８
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５５７】
【化１００】
2008517994.tif 000130
【０５５８】
実施例２１８は、実施例１９６の記載に類似した方法によって、製法１０２（工程２）においてナトリウムエトキシドの代わりにナトリウム３，３，３−トリフルオロプロポキシドを、そしてエタノールの代わりにテトラヒドロフランを使用し、（Ｒ）（−）−２−メチルピペラジンの代わりにピペラジンを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.12 (bs, 1H), 8.80 (m, 2H), 8.67-8.65 (m, 1H),7.89-7.88 (m, 1H), 4.71 (t, 2H, J=5.0 Hz), 4.66 (s, 2H), 3.89-3.83 (m, 8H), 3.69 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.16 (m, 4H), 2.48 (m, 2H)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.59 (t, 3F, J=9.6 Hz), -63.47 (t, 3F, J=11.7 Hz)。計算した正確な質量：M+H 550.2108, 実測値：550.2080。
【０５５９】
実施例２１９
１，３−ビス−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０５６０】
【化１０１】
2008517994.tif 000131
【０５６１】
製法１４８において製造した３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンは、製法１０１，工程２の手順に従って、この塩化物をナトリウムエトキシドで処理することによって１，３−ビス−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンへ変換してもよい。
【０５６２】
製法
出発材料
以下のピラゾールを出発材料として使用した：
５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ４，２８２，３６１，実施例７）
５−エチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ０２／１０１７１，１７頁、製法１、合成ｊ）
４−ニトロ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ０２／１０１７１，１７頁、製法１、合成ｋ）
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド：「製法１」を参照のこと
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド-（ＷＯ２００００２４７４５）
製法１
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０５６３】
【化１０２】
2008517994.tif 000132
【０５６４】
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Farmaco, 46, 11, 1991, 1337-1350）（６ｇ，０．０３モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６９μＬ）及びジクロロメタン（６７ｍＬ）溶液を氷／アセトンにおいて−５℃へ冷やした。塩化オキサリル（１１．４８ｇ，０．０９モル）を３０分にわたり加えて、この反応混合物を１時間撹拌してから、この反応混合物をそのまま室温へ２時間戻した。この反応混合物を真空で濃縮して、残る溶媒をジクロロメタンと共沸させた。生じる固形物をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に懸濁させ、０℃へ冷やして、０．８８０アンモニア（２５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０分間撹拌してから、真空で濃縮した。生じた固形物を水に懸濁させ、濾過し、真空下に７０℃で乾燥させて、生成物を得た。
【０５６５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 3.55 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 13.72 (br s, 1H)。LRMS：m/z  ES+ 199 [MH]+。
製法２〜１４
【０５６６】
【化１０３】
2008517994.tif 000133
【０５６７】
適切なピラゾール（上記の出発材料を参照のこと）（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２〜３ｍＬ．ミリモル−１）溶液へ炭酸カリウム（１当量）と適切なＲ６Ｂｒ（１当量）を加えて、この反応混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、酢酸エチルと水の間に分画し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（５０：５０〜１００：０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望される生成物を得た。
【０５６８】
【表２９】
2008517994.tif 000134
【０５６９】
【表３０】
2008517994.tif 000135
【０５７０】
製法１５〜２８
【０５７１】
【化１０４】
2008517994.tif 000136
【０５７２】
１０％水酸化パラジウム（ＩＩ）担持カーボン（１０％ｗ／ｗ）と必要とされる４−ニトロピラゾール（１当量）のエタノール（４〜５ｍＬ，ミリモル−１）懸濁液へギ酸アンモニウム（５当量）を少量ずつ加えて、この反応混合物を窒素下に２時間還流させた。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、エタノールで洗浄して、濾液を真空で濃縮した。存在するならば、残存するエタノールをトルエンと共沸させて、所望される生成物を得た。
【０５７３】
【表３１】
2008517994.tif 000137
【０５７４】
【表３２】
2008517994.tif 000138
【０５７５】
製法２９〜４２
【０５７６】
【化１０５】
2008517994.tif 000139
【０５７７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ．ミリモル−１）中の適切な４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド（製法１５〜２８を参照のこと）（１当量）とカルボニルジイミダゾール（１当量）の混合物を窒素下に室温で１時間撹拌した。次いで、この反応物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をアセトンで摩砕した。生じる固形物を濾過し、乾燥させて、必要とされる生成物を得た。
【０５７８】
【表３３】
2008517994.tif 000140
【０５７９】
【表３４】
2008517994.tif 000141
【０５８０】
製法４３〜５６
【０５８１】
【化１０６】
2008517994.tif 000142
【０５８２】
方法Ａ（製法４３、４６、４７、４９及び５６）：適切なジオン（製法２９、３２、３３、３５及び４１を参照のこと）（１当量）のオキシ塩化リン（３ｍＬ．ミリモル−１）溶液へＮ−エチルジイソプロピルアミン（２〜２．５当量）を加えて、生じる溶液を還流で１８時間加熱した。冷やした混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３．５ｍＬ．ミリモル−１）に溶かして、水（３．５ｍＬ．ミリモル−１）で慎重に洗浄した。この有機溶液を真空で蒸発させて、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜６０：４０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、必要とされる化合物を得た。
【０５８３】
方法Ｂ（製法４４、４５、４８、５０、５１、５２、５３及び５４）：適切なジオン（製法３０、３１、３４、３６〜３９及び４２を参照のこと）（１当量）のアセトニトリル（５〜１０ｍＬ．ミリモル−１）溶液へ塩化テトラエチルアンモニウム（３当量）とオキシ塩化リン（１５当量）を加えて、生じる溶液を還流で１８時間加熱した。冷やした混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３．５ｍＬ．ミリモル−１）に溶かして、水（３．５ｍＬ．ミリモル−１）で慎重に洗浄した。この有機溶液を真空で蒸発させて、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０〜６０：４０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、必要とされる化合物を得た。
【０５８４】
【表３５】
2008517994.tif 000143
【０５８５】
【表３６】
2008517994.tif 000144
【０５８６】
製法５７，手順Ａ
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５８７】
【化１０７】
2008517994.tif 000145
【０５８８】
Ｎ２下に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の製法４５からの化合物（１．４０ｇ，４．８ミリモル）、２−アミノ−４−メチルピリジン（２．６２ｇ，２４．２ミリモル）の混合物を、４０℃アルミニウム加熱ブロックを使用して加熱した。２時間後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。１８時間後、この混合物を水とジクロロメタンで処理した。層を分画し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、真空で蒸発させた。酢酸エチル及びヘキサンの混合物を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（０．５５ｇ）を橙色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.00 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.18 (t, 3H)；LRMS: m/z (ESI+) 361 [MH]+。
【０５８９】
製法５７，手順Ｂ
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０５９０】
【化１０８】
2008517994.tif 000146
【０５９１】
マイクロ波反応容器へＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中に５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５，２．７６ミリモル）、２−アミノ−４−ピコリン（２当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を加えた。この混合物にマイクロ波反応器において１５０℃で３０分間照射した。この反応混合物を冷やして、酢酸エチルと水を加えた。層を分離させて、有機物を水（２回）と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、表題生成物（９８０ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (t, J=7.12 Hz, 3H) 1.39 (t, J=7.65 Hz, 3H) 2.43 (s, 3H) 2.99 (q, J=7.61 Hz, 2H) 3.64 (q, J=6.98 Hz, 2H) 3.92 (t, J=4.56 Hz, 2H) 4.72 (t, J=4.57 Hz, 2H) 6.85 (d, J=4.83 Hz, 1H) 8.19 (d, J=5.10 Hz, 1H) 8.32 (s, 1H) 9.98 (s, 1H)。MS (ESI+) m/z 361, 363 (M+H)+。
【０５９２】
製法５８〜５９
以下の化合物は、製法５７，手順Ａの記載に類似した手順に従って製造した。
【０５９３】
【表３７】
2008517994.tif 000147
【０５９４】
製法６０〜６８
製法５７，手順Ｂの方法に従って、２−アミノ−４−ピコリンを適切なアミンと適切な二環系複素環（製法４３〜５６）で代用して、以下の化合物を製造した。
【０５９５】
【表３８】
2008517994.tif 000148
【０５９６】
【表３９】
2008517994.tif 000149
【０５９７】
製法６９
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール
【０５９８】
【化１０９】
2008517994.tif 000150
【０５９９】
トリフルオロエタノール（３６ｍＬ，４９４ミリモル）、炭酸エチレン（６６．０ｇ，７４１ミリモル）、トリエチルアミン（７０ｍＬ，４９４ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（３．２０ｇ，９．９０ミリモル）を合わせて、この反応混合物を加熱して２４時間還流させた。この反応混合物を大気圧で蒸留して、表題生成物を１３２℃〜１４２℃の範囲で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.69-3.77 (m, 4H), 3.88 (m, 2H)。
【０６００】
製法７０
５−メチル−４−ニトロ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０１】
【化１１０】
2008517994.tif 000151
【０６０２】
５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＵＳ  ４２８２３６１）（２．０ｇ，１１．８０ミリモル）、製法６９のアルコール（２．０３ｇ，１４．１６ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（４．２９ｇ，１６．５２ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かして、この混合物を氷浴で冷やした。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．２０ｍＬ，１６．５２ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下して、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジクロロメタン：エーテル（８０：２０）で摩砕して、白い固形物（８８４ｍｇ）を得た。母液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンで再び摩砕し、固形物を濾過して、白い固形物の別のバッチ（５８４ｍｇ）を得た。次いで、先のジクロロメタン溶液をジクロロメタン：エーテル（７０：３０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、追加の生成物（１．４９ｇ）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.46 (s, 3H), 3.91 (q, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.35 (t, 2H)。
【０６０３】
製法７１
４−アミノ−５−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０６０４】
【化１１１】
2008517994.tif 000152
【０６０５】
メタノール（５０ｍＬ）中の製法７０からのピラゾール（１．４６ｇ，４．９３ミリモル）と水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）の混合物を加熱して還流させて、ギ酸アンモニウム（１．５５ｇ，２４．６ミリモル）を少量ずつ加えた。添加が完了したらすぐに、この反応物を還流でさらに１時間撹拌した。冷やした混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、濾液を真空で蒸発させて、表題化合物（１．３０ｇ）を橙色の固形物として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.16 (s, 3H), 3.84 (q, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.53 (t, 2H)。LRMS：m/z ES+ m/z 289 [MNa]+。
【０６０６】
製法７２
３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０６０７】
【化１１２】
2008517994.tif 000153
【０６０８】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ，７．４ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加熱して還流させて、製法７１からのピラゾール（１．３ｇ，４．９３ミリモル）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を２５分にわたり滴下した。この反応物を還流でさらに１．５時間加熱してから、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ，２．５ミリモル）を加えて、この反応物を還流でさらに１８時間加熱した。冷やした混合物を真空で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、生じる固形物を濾過して取り、乾燥させて、表題化合物（８６４ｍｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.20 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.51 (t, 2H), 11.08 (s, 2H)。
【０６０９】
製法７３
５，７−ジクロロ−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６１０】
【化１１３】
2008517994.tif 000154
【０６１１】
プロピオンニトリル（３０ｍＬ）中の製法７２からの化合物（２．１ｇ，７．１８ミリモル）、オキシ塩化リン（１０．０２ｍＬ）、及び塩化テトラエチルアンモニウム（３．５７ｇ，２１．６ミリモル）の混合物を１００℃まで加熱して、１８時間撹拌した。冷やした混合物を真空で蒸発させて、残渣をトルエンと共沸させた。残渣を酢酸エチルと水の間に分画して、層を分離させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮し、ジクロロメタン：酢酸エチル（５０：５０）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、表題化合物（７７６ｍｇ）をゴム状物質として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.62 (s, 3H), 3.72 (q, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.89 (t, 2H)。
【０６１２】
製法７４
３−エチル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６１３】
【化１１４】
2008517994.tif 000155
【０６１４】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５３．７４ｇ，２６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、氷浴に冷やすことによって反応温度を０℃と１０℃の間に保って、窒素下に撹拌しながら、３−エチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド（ＥＰ１１７６１４２，１８頁）（３５．０ｇ，１９０ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（６９．７９ｇ，２６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液へ滴下した。添加が完了した後で、この混合物をそのまま２時間撹拌してから、室温へ温めた。溶媒を真空で除去し、残渣を温イソプロパノールより２回再結晶させて、表題化合物（４９．０６ｇ）を無色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.25 (t, 3H), 2.92 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 5.95 (br s, 1H), 7.11 (br s, 1H)。
【０６１５】
製法７５
４−アミノ−３−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−５−カルボキサミド
【０６１６】
【化１１５】
2008517994.tif 000156
【０６１７】
製法７４からの化合物（２３．３４ｇ，７５ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持活性炭（６．０ｇ）上に３００ｋＰａ及び５０℃で２時間水素化した。さらに２．０ｇの触媒を加えて、水素化をさらに１４時間続けた。この温溶液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、濾過ケークをメタノール（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残渣をトルエン（１００ｍＬ）と共沸させて、表題化合物（１９．０６ｇ）を赤色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.21 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.16 (br s, 2H), 3.79 (q, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.61 (t, 2H)。
【０６１８】
製法７６
３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０６１９】
【化１１６】
2008517994.tif 000157
【０６２０】
製法７５からの化合物（１９．０６ｇ，６８．０ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１６．５５ｇ，１００ミリモル）の還流アセトニトリル（８５０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下に２時間にわたり滴下した。この混合物を還流で２時間加熱し、冷やして、溶媒を真空で除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）で摩砕し、生じる無色の固形物を濾過して取り、水（１００ｍＬ）で洗浄し、８０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（１７．５３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 1.26 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.78 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 7.94 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H)。LRMS: m/z ES- 305 [M-H]-。
【０６２１】
製法７７
５，７−ジクロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６２２】
【化１１７】
2008517994.tif 000158
【０６２３】
製法７６からのジオン（５ｇ，１６ミリモル）と塩化テトラエチルアンモニウム（８．１１ｇ，４８ミリモル）のプロピオニトリル（７５ｍＬ）懸濁液へオキシ塩化リン（２２．８ｍＬ，０．２４モル）を加えて、この混合物を１０６℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を真空で濃縮して、残渣をトルエン（２ｘ５０ｍＬ）と共沸させた。残留オイルを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させて、表題化合物（４．９８ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 3.70 (q, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.90 (t, 2H)。
【０６２４】
製法７８
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−ピラジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６２５】
【化１１８】
2008517994.tif 000159
【０６２６】
アミノピラジンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法５７手順Ａの手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 402 [MH]+。
製法７９
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６２７】
【化１１９】
2008517994.tif 000160
【０６２８】
２−アミノ−４−メチルピリミジンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法５７手順Ａの手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 416 [MH]+。
製法８０
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６２９】
【化１２０】
2008517994.tif 000161
【０６３０】
２−アミノ−６−メチルピリジンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法５７手順Ａの手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 415 [MH]+。
製法８１
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６３１】
【化１２１】
2008517994.tif 000162
【０６３２】
２−アミノ−ピリジンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法５７手順Ａの手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 401 [MH]+。
製法８２
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６３３】
【化１２２】
2008517994.tif 000163
【０６３４】
４−フルオロアニリン（０．８４ｇ，７．６ミリモル）、製法７７の化合物（０．６４９ｇ，１．８９ミリモル）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２５ｍＬ）、及び塩化メチレン（４．０ｍＬ）の混合物を、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波反応器を使用して密封管において加熱した。２時間加熱後、この混合物を塩化メチレン、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ，１０ミリモル）で希釈した。次いで、過剰の１０％クエン酸溶液を加えて、有機層を分画し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（５４６ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。LRMS：m/z ESI+ 418 [MH]+。
【０６３５】
製法８３
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（４−メチルフェニル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６３６】
【化１２３】
2008517994.tif 000164
【０６３７】
４−アミノトルエンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法８２の手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 414 [MH]+。
製法８４
５−クロロ−３−エチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、メタンとの（１：１）化合物
【０６３８】
【化１２４】
2008517994.tif 000165
【０６３９】
２−アミノ−４−メチルピリジンと製法７７の化合物を使用すること以外は、製法８２の手順に従って、表題化合物を製造した。LRMS：m/z ESI+ 415 [MH]+。
製法８５
１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル
【０６４０】
【化１２５】
2008517994.tif 000166
【０６４１】
２−エトキシエチルブロミド（１．１８ｍＬ，１０．４５ミリモル）及び炭酸カリウム（１．３２ｇ，９．５６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液へ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（２．０ｇ，８．８３ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をペンタン：酢酸エチル（１００：０〜７０：３０）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．６３ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.41 (q, 2H), 3.73 (t, 2H),3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H)。LRMS:m/z APCI+ 302, [MH]+。
【０６４２】
製法８６
１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
【０６４３】
【化１２６】
2008517994.tif 000167
【０６４４】
水酸化カリウム（３３０ｍｇ，５．９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へ製法８５のジエステル（１．６３ｇ，５．４ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を水に溶かして、エーテルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で酸性化して、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）へ抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物（１．３４ｇ）を得た。
【０６４５】
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.80 (t, 2H),3.88 (s, 3H), 4.77 (t, 2H)。LRMS: m/z APCI+ 288, [MH]+。
製法８７
５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０６４６】
【化１２７】
2008517994.tif 000168
【０６４７】
製法８６のカルボン酸（１．３３ｇ，４．６３ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ塩化オキサリル（１．２ｍＬ，１３．７６ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９μＬ）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）より共沸させた。この反応混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴に冷やして、０．８８０アンモニア溶液（１０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残る溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題生成物（０．９８ｇ）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.38 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (br s, 1H), 8.46 (br s, 1H)。LRMS APCI+ m/z 287 [MH]+。
【０６４８】
製法８８
４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０６４９】
【化１２８】
2008517994.tif 000169
【０６５０】
製法８７のニトロ化合物（９７０ｍｇ，３．３９ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えて、この反応混合物を温めて還流させた。ギ酸アンモニウム（１．０７ｇ，１６．９７ミリモル）を加えて、この反応混合物を還流で２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、この反応混合物を真空で濃縮して、表題生成物（８７０ｍｇ）を得た。
【０６５１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.04 (t, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.12 (br s, 2H), 7.50 (br s, 2H)。LRMS APCI+ m/z 257 [MH]+。
【０６５２】
製法８９
１−（２−エトキシエチル）−５，７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０６５３】
【化１２９】
2008517994.tif 000170
【０６５４】
製法８８のアミン（５７０ｍｇ，３．３８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液をカルボニルジイミダゾール（６５８ｍｇ，４．０６ミリモル）で処理して、この反応混合物を室温で１時間、次いで９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をアセトンに懸濁させて、３０分間音波処理した。固体生成物を濾過して取って、真空で乾燥させた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H)。LRMS ES- m/z 281 [M-H]-。
【０６５５】
製法９０
５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０６５６】
【化１３０】
2008517994.tif 000171
【０６５７】
製法８９のジオン（１４０ｍｇ，０．５０ミリモル）のプロピオニトリル（５ｍＬ）溶液へオキシ塩化リン（９３４μＬ，１０．０ミリモル）と塩化テトラエチルアンモニウム（１９５ｍｇ，１．５０ミリモル）を加えて、この反応混合物を１８時間還流させた。この反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分画した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をペンタン：酢酸エチル（１００：０〜７５：２５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.40 (q, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H)。LRMS APCI+ m/z 319 [MH]+。
【０６５８】
製法９１
［５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０６５９】
【化１３１】
2008517994.tif 000172
【０６６０】
製法９０からのエステル（４ｇ，１２．５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液へＤＩＢＡＬ（６２．５ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，６２．５ミリモル）を滴下して、添加が完了したらすぐに、この反応物を１０分間撹拌した。次いで、この混合物をそのまま１時間にわたり−１０℃へ温めてから、再び−７８℃へ冷やした。飽和塩化アンモニウム溶液（４５ｍＬ）を慎重に加え、この混合物を室温へ温めて、水（１７５ｍＬ）とジクロロメタン（３５０ｍＬ）の間に分画した。この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。この粗生成物をメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．５６ｇ）を得た。
【０６６１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.44 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.86 (t, 2H), 5.09 (s, 2H)。
製法９２
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０６６２】
【化１３２】
2008517994.tif 000173
【０６６３】
製法９１からのアルコール（２．４７ｇ，８．５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へイミダゾール（６３７ｍｇ，９．３５ミリモル）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ，９．３５ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈して、１０％炭酸カリウム水溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン（１：９９）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（２．９ｇ）を得た。
【０６６４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H)。LRMS : m/z APCI+ 405 [MH+]。
製法９３Ａ
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０６６５】
【化１３３】
2008517994.tif 000174
【０６６６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７１．９ｍＬ，３６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、氷浴に冷やすことによって反応温度を０℃と１０℃の間に保って、窒素下に撹拌しながら、４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（６０ｇ，２６０ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエトキシエタノール（４５．２７ｇ，３１４ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（９６．１５ｇ，３６６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液へ滴下した。添加が完了した後で、この混合物をそのまま室温へ温めて、２日間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残渣をメタノール（８００ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。水酸化カリウム（１６．１６ｇ，２８８ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を０℃で加えて、この反応物をそのまま室温へ温めて、１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を水（６００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）の間に分画した。水層を酢酸エチル（２´２００ｍＬ）で洗浄して、水相を塩酸でｐＨ１へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（３´４００ｍＬ）で抽出し、この合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（５２．８６ｇ，５９％）を無色の固形物として得た。
【０６６７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.77 (q, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.84 (t, 2H)。
製法９３Ｂ
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０６６８】
【化１３４】
2008517994.tif 000175
【０６６９】
工程１．アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２１．２３ｇ，０．１０５モル）の溶液を、氷浴に冷やすことによって反応温度を０℃と４０℃の間に保って、窒素下に撹拌しながら、４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（２０．０ｇ，０．０８７３モル）、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール（１３．８ｇ，０．０９６モル）、及びトリフェニルホスフィン（２７．６ｇ，０．１０５モル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へシリンジより少量ずつ加えた。添加が完了した後で（約１０分）、この混合物をそのまま室温へ温めて、４時間撹拌した。溶媒を約５０℃の減圧で除去して、粗製の反応混合物を黄色い油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：塩化メチレン）によって、所望される生成物（２８．８ｇ，単離収率９３％）を白い固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.82 (t, 2H). 3.92 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (q, 2H)。19F NMR (400 MHz, (CDCl3) δ: -74.83 (t, J = 8.68 Hz)。
【０６７０】
計算値 MS: m/z 356.1 [MH]+：観測値 API-MS  (相対強度): m/z  356.1 [MH]+ (100), 357.1 (15)。
工程２．工程１からの１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチル（１８．４ｇ，０．０５２モル）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かして、室温へ冷やした。水酸化カリウム（３．２ｇ，０．０５７モル）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を室温で加えて、ｈｐｌｃにより認められる完全な変換まで（０．５時間）、この反応を撹拌とともに進行させた。溶媒を真空で除去し、残渣を水（６００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）の間に分画した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、引き続いて水相を塩酸でｐＨ２へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、これらの合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物（１３．７ｇ，単離収率７８％）を無色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 4.84 (t, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (q, 2H)。計算値 MS: m/z 342.2 [MH] ：観測値 API-MS (相対強度): m/z 342.1 (100) [MH]+。
【０６７１】
製法９４
５−（カルバモイル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０６７２】
【化１３５】
2008517994.tif 000176
【０６７３】
製法９３からの酸（７０．０ｇ，２０４ミリモル）をジクロロメタン（１０００ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物に窒素下に２０℃で溶かした。塩化オキサリル（２５ｍＬ，３６６ミリモル）を撹拌しながら滴下した。この混合物を１６時間撹拌してから真空で濃縮して、残渣をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）と共沸させた。残渣をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶かし、−７８℃へ冷やして、この混合物を−７８℃に保ちながら、０．８８アンモニア（７０ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後で、この混合物を１時間撹拌してから、過剰の塩酸を−７８℃で加えた（ｐＨ１とした）。この混合物をそのまま室温へ温めて、溶媒を真空で除去した。生じるクリーム色の固形物を濾過により採取して、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。この固形物をジエチルエーテル及びメタノールの混合物（２０：１，２０ｍＬ／ｇ）で摩砕して、表題化合物（４０．０ｇ）を無色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.78 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.76 (t, 2H), 5.91 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H)。
【０６７４】
製法９５
４−アミノ−５−カルバモイル−１−［２−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
【０６７５】
【化１３６】
2008517994.tif 000177
【０６７６】
製法９４からの化合物（４０．０ｇ，１１８ミリモル）のメタノール（６４０ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持活性炭（１０．０ｇ）上に３００ｋＰａ及び５０℃で３時間水素化した。この温溶液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物（３４．２ｇ）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.80 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.29 (br s, 2H)。
【０６７７】
製法９６
５，７−ジオキソ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０６７８】
【化１３７】
2008517994.tif 000178
【０６７９】
製法９５からの化合物（２１．７ｇ，７０．０ミリモル）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液をＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１７．０２ｇ，１０５ミリモル）の還流アセトニトリル（８５０ｍＬ）撹拌溶液へ窒素下に２時間にわたり滴下した。この混合物を還流で２時間加熱し、冷やして、溶媒を真空で除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）で摩砕して、生じる薄灰色の固形物を濾過して取り、水（３´１００ｍＬ）で洗浄し、８０℃の真空で乾燥させて、表題化合物（２１．２６ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.79 (q, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 7.87 (br s, 1H), 8.41 (br s, 1H)。LRMS: m/z ES- 335 [M-H]-。
【０６８０】
製法９７
５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２，２，−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０６８１】
【化１３８】
2008517994.tif 000179
【０６８２】
製法９６からのジオン（１３．５ｇ，４０ミリモル）と塩化テトラエチルアンモニウム（２０．０ｇ，１２０ミリモル）のプロピオニトリル（１５０ｍＬ）懸濁液へオキシ塩化リン（５６ｍＬ，０．６０モル）を加えて、この混合物を還流で１８時間撹拌した。冷やした混合物を真空で濃縮して、残渣をトルエン（２ｘ５０ｍＬ）と共沸させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分画し、層を分離させて、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機溶液を水（２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。この粗生成物を、酢酸エチル：ペンタン（３４：６６〜５０：５０）の溶出勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（９．４ｇ）を白い固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.75 (q, 2H), 4.10 (m, 5H), 5.05 (t, 2H)。
【０６８３】
製法９８
｛５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール
【０６８４】
【化１３９】
2008517994.tif 000180
【０６８５】
製法９７からのエステル（３．１ｇ，８．３１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液へ、温度を−７０℃未満に維持するようにして、水素化ジイソブチルアルミニウム（３３．２ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，３３．２ミリモル）を滴下した。添加が完了したらすぐに、この反応物をそのまま−１０℃へ温めて、１時間撹拌した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したので、この反応物を再び−７８℃へ冷やし、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（８．３ｍＬ，テトラヒドロフラン中１Ｍ，８．３ミリモル）を加え、この反応物を再び−１０℃へ温めて、この反応物をさらに２０分間撹拌した。この反応物を再び−７８℃へ冷やし、塩酸（２Ｍ，３０ｍＬ）を加えて、この混合物をそのまま室温へ温めて、１８時間撹拌した。この混合物を水で希釈して、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９７：３）の溶出勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２．２２ｇ）を橙色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.69 (s, 1H), 3.75 (q, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.91 (t, 2H), 5.09 (s, 2H)。LRMS:m/z APCI+ 345 [MH]+。
【０６８６】
製法９９
Ｎ−｛５−クロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝-ピリミジン−４−イルアミン
【０６８７】
【化１４０】
2008517994.tif 000181
【０６８８】
ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７ｇ，５．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を４−アミノピリミジン（５５０ｍｇ，５．８２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ氷冷しながら加えた。この溶液を１５分間撹拌してから、製法７７からの化合物（１ｇ，２．９１ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加えて、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水で洗浄した。この水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（７７０ｍｇ）を黄色い固形物として得た。
【０６８９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 4.05 (q, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 8.40 (m, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H).  LRMS: m/z APCI+ 403 [MH]+。
【０６９０】
製法１００
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６９１】
【化１４１】
2008517994.tif 000182
【０６９２】
工程１：２−アミノピリジン（１．５ｇ，１５．９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液へ０℃で１．０Ｎリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１６．４ｍＬ）をシリンジより加えた。生じるアニリドを０℃に３０分間維持した。次いで、このアニリドへジクロロピリミジン（製法９２，２．１ｇ，５．３０ミリモル）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の溶液として加圧滴下漏斗より（約２０分）滴下した。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。氷浴を外して、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。テトラヒドロフランを真空下に除去して、この反応物を１Ｎ塩化アンモニウム溶液の添加により急冷させた。この反応物をジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。次いで、有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させ、真空で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程へ持ち越した。
【０６９３】
工程２：上記シリルエーテル（約５．３ミリモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃へ冷やした。この混合物へ１．０Ｎ塩化テトラブチルアンモニウム溶液（７ｍＬ，７．０ミリモル）を加えた。この反応物を０℃に２０分間維持してから、そのまま室温へゆっくり温めて、一晩撹拌した。テトラヒドロフランを真空下に除去して、この反応物を１Ｎ塩化アンモニウム溶液の添加により急冷させた。この反応物をジクロロメタンで希釈した。層を分離させて、水層をジクロロメタン（４ｘ）で抽出した。次いで、有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルで精製した。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）での溶出によって、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84-8.70 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H, J = 5.4, 0.9 Hz), 8.04 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27-7.21 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.97 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.0-3.92 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 2H), 1.8 (t, 3H, J = 6.9 Hz)；LRMS m/z 349.1-350.1 (M+H の計算値：349.8)。
【０６９４】
工程３：［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（５９２ｍｇ，１．７ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（８８０μＬ，６．８モル）をゆっくり加えた。生じる黄色い混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下に除去して、乾燥後に黄色い固形物を得た。この粗製の固形物へ０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１３．５ｍＬ，６．７５ミリモル）をゆっくり加えた。生じる混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。次いで、メタノールを真空下に除去した。この粗製の残渣を１Ｎ塩化アンモニウム溶液の添加により急冷させて、ジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させて、真空で濃縮した。沈殿とジエチルエーテルからの濾過によって表題化合物（５３０ｍｇ）を単離した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.32-8.23 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 5.15 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.77 (s, 2H), 3.86 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.51-3.43 (m, 5H), 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz); LRMS m/z 363.0-365.1 (M+H の計算値：363.8)。
【０６９５】
製法１０１
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０６９６】
【化１４２】
2008517994.tif 000183
【０６９７】
工程１：製法１００，工程１及び２の記載のように製造した［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（４９０ｍｇ，１．４ミリモル）のジクロロメタン（７ｍＬ）スラリーへ塩化チオニル（７２０μＬ，５．６ミリモル）をシリンジよりゆっくり加えた。生じる黄色い混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を真空で濃縮して黄色い残渣を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６９８】
工程２：上記の塩化物（約１．４ミリモル）のエタノール（３ｍＬ）溶液へ２１％ナトリウムエトキシド／エタノール（２．６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。生じる橙色の溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、エタノールの約７０〜８０％を除去した。次いで、生じる混合物を１Ｎ塩化アンモニウム溶液で急冷させ、ジクロロメタン（４Ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。黄色い固形物を（２：１）ジエチルエーテル−酢酸エチルに取り、５分間超音波処理した。この混合物を濾過して、表題化合物（３６０ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (300 MHz, ((CD3)2SO) δ 8.92 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 4.82 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.59-3.50 (m, 4H), 1.12 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.9); HRMS m/z 378.1429 (M+H の計算値：378.1440)。
【０６９９】
製法１０２
５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンの製造
【０７００】
【化１４３】
2008517994.tif 000184
【０７０１】
工程１：２−アミノピリミジンの代わりに４−アミノピリミジンより出発すること以外は製法１００の記載のように製造した５−クロロ−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノールとジクロロピリミジン（製法９２）（工程１）に代わる「製法９８」（４．３ｇ，１０．６ミリモル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液を塩化チオニル（５．２ｇ，４２．２ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空で濃縮して、４．７ｇの固体の５−クロロ−３−（クロロメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 9.00 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.88 (t, 2H, J=5.0 Hz), 3.92 (m, 4H)。19F NMR (DMSO, 400 MHz) δ: -73.73 (t, 3F, J=8.1Hz)。計算した正確な質量：M+H 422.0505, 実測値：422.0509。
【０７０２】
工程２：５−クロロ−３−（クロロメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１ｇ，２．３７ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）溶液をナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液、３．９ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらに２ｍｌのナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％溶液）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌して、クエン酸（０．５Ｍ，４０ｍｌ）で急冷させた。この固形物を濾過し、水で洗浄して、５−クロロ−３−（エトキシメチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（０．６ｇ，１．３９ミリモル）を得た。1H NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: 8.83 (s, 1H), 8.64 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 4.86 (t, 2H, J=4.9 Hz), 4.65 (s, 2H), 3.95 (m, 4H), 3.50 (q, 2H, J=6.98 Hz), 1.07 (t, 3H, J=7.0 Hz)。19F NMR (400 MHz, (CD3)2SO) δ: -73.70 (t, 3F, J=9.0 Hz)。計算した正確な質量：M+H 432.1157, 実測値：432.1163。
【０７０３】
製法１０３
３−（２−シクロペンチル−２−エトキシエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０７０４】
【化１４４】
2008517994.tif 000185
【０７０５】
表題化合物は、３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの代わりに３−（２−クロロ−２−シクロペンチルエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン（製法２３５）を用いること以外は製法２２２の条件に従って製造することができる。
【０７０６】
製法１０４
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７０７】
【化１４５】
2008517994.tif 000186
【０７０８】
工程１：０℃へ冷やした４−フルオロアニリン（１．５ｍＬ，１５．２ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ１．０Ｎリチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１６ｍＬ）溶液をシリンジより加えた。このアニリドを０℃に２０分間維持した。次いで、この反応混合物へジクロロピリミジン（製法９１，２．０ｇ，５．０８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液として１０分にわたり滴下した。この反応物を０℃で１．５時間撹拌した。氷浴を外して、この反応物をそのまま室温へ温めて、一晩撹拌した。この反応物を水の添加により急冷させて、ジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させ、真空で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテルでの摩砕と濾過により、［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（１．１５ｇ）の単離をもたらした。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.35 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 4.73 (t, 2H, J = 4.2 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.65 (quar, 2H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, 3H, J = 6.9 Hz)。LRMS m/z 366.0-367.0 (M+H の計算値：366.8)。
【０７０９】
工程２：上記アルコール（５３０ｍｇ，１．５ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液へ塩化チオニル（７６６μＬ，５．９モル）をゆっくり加えた。生じる黄色い混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去して、乾燥後、黄色い固形の残渣を得た。次いで、この粗製混合物を０．５Ｎナトリウムメトキシド／メタノール溶液（１２ｍＬ，６ミリモル）で処理した。この反応物をそのまま２時間撹拌した。次いで、メタノールを真空下に除去した。この粗製の残渣を１Ｎ塩化アンモニウム溶液の添加により急冷させて、ジクロロメタン（５ｘ）で抽出した。有機物を合わせ、Ｗｈａｔｍａｎ相分離紙を通す濾過によって乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製の残渣をジエチルエーテルに取り、そのまま沈殿させた。濾過により、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。後で、第二の収穫物（１２５ｍｇ）を入手した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.09 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.78 (s, 2H), 4.74 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.64 (quar, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 7.2 Hz); LRMS m/z380.0-383.0 (M+H の計算値：380.8)。
【０７１０】
製法１０５
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７１１】
【化１４６】
2008517994.tif 000187
【０７１２】
工程１：２−アミノピリジンより出発すること以外は製法１００に記載のように製造した（１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５−クロロ−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）メタノールの溶液と製法２３９からのシリル保護化アルコール二塩化物を製法１０２，工程１に従って反応させて、１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５−クロロ−３−（クロロメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンを得ることができる。
【０７１３】
工程２：表題化合物は、（５−クロロ−３−クロロメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１４９）の代わりに１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５−クロロ−３−（クロロメチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミンを使用すること以外は、製法１４９の手順を実質的に使用することによって入手することができる。
【０７１４】
製法１０６
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−３−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）−５−クロロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７１５】
【化１４７】
2008517994.tif 000188
【０７１６】
表題化合物は、工程１において２−アミノピリジンの代わりに４−メチルピリジン−２−アミンを使用すること以外は製法１０５の記載と同様の方法によって製造することができる。
【０７１７】
製法１０７
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０７１８】
【化１４８】
2008517994.tif 000189
【０７１９】
３−トリフルオロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８．０ｇ，０．０５３モル）を丸底フラスコにおいて磁気撹拌しながら濃硫酸（１６ｍＬ）に溶かした。この溶液を氷水浴で３〜５℃へ冷やして、発煙硝酸（９．６ｍＬ）を約５分にわたり少量ずつ加えた。１時間後、追加量の濃硫酸（１０ｍＬ）を加えて、この溶液を３時間で６０℃とした。この反応混合物をそのまま室温へ冷やして、１６時間後、砕氷（５００ｍＬ）上へ注いだ。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて、水酸化ナトリウム水溶液（５０％）の添加によりｐＨを８へ調整した。この反応混合物を分液漏斗へ移して、有機物を除去した。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、（静置すると固化する）所望の生成物（６．３ｇ）を黄色い油状物として得た。生じる水層を濃塩酸で酸性化して、ジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物を先のように乾燥させ、濃縮して、全体で９．１ｇの所望されるニトロ類似体（単離収率８８％）に対して、所望の生成物（２．８４ｇ）を黄色がかった油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 10.4 (vbs, 1H), 2.70 (s, 3H)。19F NMR (DMSO-d6, 400 MHz)。δ：-63.72 (s)。計算値 MS: m/z 196.1 [MH]+：観測値 API-ES: m/z：196.0。
【０７２０】
製法１０８
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
【０７２１】
【化１４９】
2008517994.tif 000190
【０７２２】
米国特許第４，２８２，３６１号、実施例５による手順を使用して、水中での過マンガン酸カリウム酸化によって、製法１０７で製造した３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールを対応する３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸へ変換してもよい。
【０７２３】
製法１０９
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７２４】
【化１５０】
2008517994.tif 000191
【０７２５】
製法１の手順を実質的に使用し、５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の代わりに３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して、製法１０８で製造した３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を対応する３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドへ変換してもよい。
【０７２６】
製法１１０
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
【０７２７】
【化１５１】
2008517994.tif 000192
【０７２８】
製法１０８に従って製造した３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を、室温で又は上昇温度で、酸からエチルエステルへの変換が実質的に完了するまで過剰のエタノール性ＨＣｌで処理することによって、３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルへ変換することができる。
【０７２９】
製法１１１
３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３０】
【化１５２】
2008517994.tif 000193
【０７３１】
米国特許第４，２８２，３６１号、実施例７の手順に従って、製法１１０で製造した３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを還流の濃水酸化アンモニウムで処理することによって、このエステルを３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドへ変換してもよい。
【０７３２】
製法１１２
エチル１−（２−エトキシエチル）−３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３３】
【化１５３】
2008517994.tif 000194
【０７３４】
製法２〜１４（ここで、Ｒ６Ｂｒは、１−ブロモ−２−エトキシエタンである）の手順に実質的に従って、製法１１１の手順に従って製造した３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを１−（２−エトキシエチル）−３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドエチルへアルキル化してもよい。
【０７３５】
製法１１３
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３６】
【化１５４】
2008517994.tif 000195
【０７３７】
製法７４で概説した手順を実質的に使用し、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを使用して、３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（製法１１１）を対応する１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドへアルキル化してもよい。
【０７３８】
製法１１４
４−アミノ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７３９】
【化１５５】
2008517994.tif 000196
【０７４０】
手順７５の条件を実質的に使用して、１−（２−エトキシエチル）−３−トリフルオロメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（製法１１２）を４−アミノ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドへ還元してもよい。
【０７４１】
製法１１５
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【０７４２】
【化１５６】
2008517994.tif 000197
【０７４３】
手順７４の条件を実質的に使用して、１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを対応するアミノ化合物、１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドへ還元してもよい。
【０７４４】
製法１１６
１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０７４５】
【化１５７】
2008517994.tif 000198
【０７４６】
製法７５のピラゾールの代わりに４−アミノ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（製法１１４）を使用して、製法７６の条件に実質的に従って１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンを入手してもよい。
【０７４７】
製法１１７
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【０７４８】
【化１５８】
2008517994.tif 000199
【０７４９】
製法７５のピラゾールの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（製法１１５）を使用して、製法７６の条件に実質的に従って１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させて、１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオンを入手してもよい。
【０７５０】
製法１１８
５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７５１】
【化１５９】
2008517994.tif 000200
【０７５２】
製法７６からのジオンの代わりに１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（製法１１６）を使用し、製法７７の条件に実質的に従って、プロピオニトリル中のＰＯＣｌ３及び塩化テトラエチルアンモニウムで処理し、５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを製造してもよい。
【０７５３】
製法１１９
１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０７５４】
【化１６０】
2008517994.tif 000201
【０７５５】
製法７６からのジオンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７（４Ｈ，６Ｈ）−ジオン（製法１１７）を使用し、製法７７の条件に実質的に従って、プロピオニトリル中のＰＯＣｌ３及び塩化テトラエチルアンモニウムと反応させて、１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンを製造してもよい。
【０７５６】
製法１２０
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７５７】
【化１６１】
2008517994.tif 000202
【０７５８】
表題化合物は、５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５）の代わりに５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法１２０）を使用し、製法５７，手順Ａ又は手順Ｂに従うことによって入手してもよい。
【０７５９】
製法１２１
５−クロロ−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７６０】
【化１６２】
2008517994.tif 000203
【０７６１】
表題化合物は、５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５）の代わりに５，７−ジクロロ−１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法１２１）を使用し、製法５７，手順Ａ又は手順Ｂに従うことによって入手してもよい。
【０７６２】
以下の化合物は、５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５）の代わりに５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法１２０）を使用し、製法５７，手順Ａ又は手順Ｂに従って、２−アミノ−４−メチルピリジンの代わりに適切なアミンを使用することによって入手してもよい。
【０７６３】
【表４０】
2008517994.tif 000204
【０７６４】
以下の化合物は、５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法４５）の代わりに１−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法１１９）を使用し、製法５７，手順Ａ又は手順Ｂに従って、２−アミノ−４−メチルピリジンの代わりに適切なアミン、ＮＨＲ２Ｒ３を使用することによって入手してもよい。
【０７６５】
【表４１】
2008517994.tif 000205
【０７６６】
製法１４２
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０７６７】
【化１６３】
2008517994.tif 000206
【０７６８】
製法９０のジクロロ化合物（１．９８ｇ，６．２ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液へ２−アミノ−４−メチルピリジン（１．３４ｇ，１２．４ミリモル）を加えて、この反応物を３５℃で５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離させ、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン：アセトニトリル（９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を真空で濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固形物を乾燥させて、表題生成物（１．２ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (m, 1H)。MS APCI+ m/z 391 [MH]+。
【０７６９】
製法１４３
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７７０】
【化１６４】
2008517994.tif 000207
【０７７１】
製法１４２のエステル（１．８９ｇ，４．８４ミリモル）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に懸濁させて、この反応混合物を−７８℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウム（３９ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液、３９ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま−５℃へ温めた。この反応混合物を−５℃で１５分間撹拌した後で、−７８℃へ再び冷やして、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷させた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分画した。この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルで摩砕して、固形物を濾過して取って、表題生成物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)。MS APCI+ m/z 363 [MH]+。
【０７７２】
製法１４４
［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７７３】
【化１６５】
2008517994.tif 000208
【０７７４】
製法１４３のクロロ化合物（７８０ｍｇ，２．１５ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１２５ｍＬ，６．４６ミリモル）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶かして、この混合物をジメチルアミンの５．６Ｍエタノール溶液（１．１５ｍＬ，６．４６ミリモル）で処理して、密封容器において１２０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画し、有機相を分離させて、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物をエーテルで摩砕して、表題生成物（２３０ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.60 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)。MS APCI+ m/z 372 [MH]+。
【０７７５】
製法１４５
５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【０７７６】
【化１６６】
2008517994.tif 000209
【０７７７】
製法１４４のアルコール（３３０ｍｇ，０．８９ミリモル）をジクロロメタン（１５．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やして、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３９４ｍｇ，０．９３ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、及びエーテル（１３ｍＬ）で処理した。この混合物をそのまま１５分間静置した後で、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）へ抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０７７８】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.62 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.35 (s, 1H)。MS APCI+ m/z 370 [MH]+。
【０７７９】
製法１４６
｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒド
【０７８０】
【化１６７】
2008517994.tif 000210
【０７８１】
Derrick L. J. Clive and Jian Wang. Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7731-7733 の手順に従って、製法１４５で製造した５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドで処理してから、生じるエノールエーテルを酸加水分解して、このアルデヒドを｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒドへホモロゲートしてもよい。
【０７８２】
製法１４７
２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノール
【０７８３】
【化１６８】
2008517994.tif 000211
【０７８４】
Derrick L. J. Clive and Jian Wang. Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7731-7733 の手順に従って、製法１４６で製造した｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒドをＤＩＢＡＬ−Ｈで処理することによって、このアルデヒドを２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノールへ還元してもよい。
【０７８５】
製法１４８
３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０７８６】
【化１６９】
2008517994.tif 000212
【０７８７】
製法１０１，工程１の手順に従って、製法１４７で製造した２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノールを塩化チオニルで処理することによって、このアルコールを３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンへ変換してもよい。
【０７８８】
製法１４９
５−クロロ−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−３−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０７８９】
【化１７０】
2008517994.tif 000213
【０７９０】
１０ｍＬ反応バイアル中の２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）へヘキサン洗浄済み水素化ナトリウム（８５．５ｍｇ，３．６ミリモル）を撹拌しながら加えた。０．５時間後、（５−クロロ−３−クロロメチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１０２，工程１，０．３０グラム，０．７１ミリモル）をヨウ化ナトリウム及び臭化テトラブチルアンモニウム（それぞれ数ミリグラム）とともに室温で加えた。この反応をそのまま一晩進行させた後で、濃クエン酸水溶液（４ｍＬ）を加えて、この溶液をジクロロメタンと水（各５０ｍＬ）の間に分画した。水層をＤＣＭで再抽出して、合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、揮発物質を真空で除去して、黄色い油状物（２９０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル、ＥｔＯＡｃ溶出溶媒）により、分析的に純粋な生成物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.88 (s, 1H), 8.68 (bm, 1H), 8.43 (bs, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.01 (m, 4H)。19F NMR (DMSO, 400 MHz) δ: -73.98 (s, 3F), -74.33 (t, 3F)。計算値 MS: m/z 486.775 MH+, 実測値：486.1。
【０７９１】
製法１５０
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸メチル
【０７９２】
【化１７１】
2008517994.tif 000214
【０７９３】
製法９０のジクロロ化合物（１．９８ｇ，６．２ミリモル）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液へ２−アミノ−４−メチルピリジン（１．３４ｇ，１２．４ミリモル）を加えて、この反応物を３５℃で５時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）の間に分画した。有機物を分離させ、水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン：アセトニトリル（９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な分画を真空で濃縮し、エーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、固形物を乾燥させて、表題生成物（１．２ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (m, 1H)。
【０７９４】
MS APCI+ m/z 391 [MH]+。
製法１５１
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７９５】
【化１７２】
2008517994.tif 000215
【０７９６】
製法１５０のエステル（１．８９ｇ，４．８４ミリモル）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に懸濁させて、この反応混合物−７８℃へ冷やした。水素化ジイソブチルアルミニウム（３９ｍＬ，トルエン中１Ｍ溶液、３９ミリモル）を加えて、この反応混合物をそのまま−５℃へ温めた。この反応混合物を−５℃で１５分間撹拌した後で再び−７８℃へ冷やして、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で急冷させた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間に分画した。この混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、固形物を濾過して取って、表題生成物を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.48 (m, 1H)。
【０７９７】
MS APCI+ m/z 363 [MH]+。
製法１５２
［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０７９８】
【化１７３】
2008517994.tif 000216
【０７９９】
製法１５１のクロロ化合物（７８０ｍｇ，２．１５ミリモル）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．１２５ｍＬ，６．４６ミリモル）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶かして、この混合物をジメチルアミンの５．６Ｍエタノール溶液（１．１５ｍＬ，６．４６ミリモル）で処理して、密封容器において１２０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分画し、有機相を分離させて、水（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物をエーテルで摩砕して、表題生成物（２３０ｍｇ）を得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.20 (s, 6H), 3.60 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 4,65 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.39 (s, 1H)。
【０８００】
MS APCI+ m/z 372 [MH]+。
製法１５３
５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【０８０１】
【化１７４】
2008517994.tif 000217
【０８０２】
製法１５２のアルコール（３３０ｍｇ，０．８９ミリモル）をジクロロメタン（１５．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やして、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３９４ｍｇ，０．９３ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、及びエーテル（１３ｍＬ）で処理した。この混合物をそのまま１５分間静置した後で、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）へ抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物（３００ｍｇ）を得た。
【０８０３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.30 (s, 6H), 3.62 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.35 (s, 1H)。
【０８０４】
MS APCI+ m/z 370 [MH]+。
製法１５４
Ｎ−［５−クロロ−３−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−ｙｌ］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
【０８０５】
【化１７５】
2008517994.tif 000218
【０８０６】
製法１５１のアルコール（１．８０ｇ，５．００ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かして、この溶液を塩化チオニル（１．５０ｍＬ，１７ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させてから、真空で乾燥させた。この粗生成物をジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（９８０ｍｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.92 (t, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.20 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.97 (m, 1H)。
【０８０７】
MS APCI+ m/z 381 [MH]+。
製法１５５
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【０８０８】
【化１７６】
2008517994.tif 000219
【０８０９】
製法１４９のアルコール（９０ｍｇ，０．２５ミリモル）をジクロロメタン（１５．５ｍＬ）に溶かし、この溶液を０℃へ冷やして、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（１１２ｍｇ，０．９３ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム溶液（１３ｍＬ）、及びエーテル（１３ｍＬ）で処理した。この混合物をそのまま１５分間静置した後で、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）へ抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題生成物（５３ｍｇ）を得た。
【０８１０】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 4.85 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.40 (m, 1H), 10.35 (m, 1H)。
製法１５６
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン
【０８１１】
【化１７７】
2008517994.tif 000220
【０８１２】
ピリミジン−４−イルアミン（１．１０ｇ，１１．５５ミリモル）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かし、この溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジド（２．１２ｇ，１１．５５ミリモル）で処理して、室温で２０分間撹拌した。この溶液を製法９２のジクロロ化合物（１．５６ｇ，３．８５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液で処理して、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で急冷させて、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９７：３）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（８３０ｍｇ）を得た。
【０８１３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H)。MS APCI+ m/z 464 [MH]+。
【０８１４】
製法１５７
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【０８１５】
【化１７８】
2008517994.tif 000221
【０８１６】
製法１５６の保護化アルコール（２．０ｇ，１．７６ミリモル）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かして、この溶液をフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（８．６３ｍＬ，８．６３ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温で９０分間撹拌してから、追加のフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（４．３２ｍＬ，４．３２ミリモル）で処理して、さらに１時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、この水溶液を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空で濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン：メタノール（９９：１〜９５：５）で溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（１．２５ｇ）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.26 (t, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.99 (s, 1H)。
【０８１７】
MS APCI+ m/z 350 [MH]+。
製法１５８
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
【０８１８】
【化１７９】
2008517994.tif 000222
【０８１９】
表題アルデヒドは、製法１５５の手順を使用することによって、［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１５１）の代わりに［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１４３）を使用することによって製造してもよい。
【０８２０】
製法１５９
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０８２１】
【化１８０】
2008517994.tif 000223
【０８２２】
表題化合物は、２−アミノピリミジンの代わりに４−メチル−２−アミノピリジンを使用することによって、製法１５６の手順に従って３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（製法９２）を反応させることによって製造してもよい。
【０８２３】
製法１６０
４−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８２４】
【化１８１】
2008517994.tif 000224
【０８２５】
エタノール中ジメチルアミンの代わりにＮ−ＢＯＣ−ピペラジンを使用すること以外は製法１４４の手順を使用することによって、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１５９）を表題化合物へ変換してもよい。
【０８２６】
製法１６１
４−｛１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８２７】
【化１８２】
2008517994.tif 000225
【０８２８】
表題化合物は、手順１５７の条件に実質的に従って、［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１５６）の代わりにＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン（製法１６０）を使用して、４−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１６０）を反応させることによって入手してもよい。
【０８２９】
製法１６２
４−｛１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３０】
【化１８３】
2008517994.tif 000226
【０８３１】
表題化合物は、製法１４５に従って、［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１４４）の代わりに４−｛１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１６１）を処理することによって製造してもよい。
【０８３２】
製法１６３
４−（７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３３】
【化１８４】
2008517994.tif 000227
【０８３４】
表題アルコールは、実施例３２０のアルデヒドの代わりに製法１６２からのアルデヒドを使用すること以外は実施例３２０の条件を利用することによって入手してもよい。
製法１６４〜１７２
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム：Ｒ７ＭｇＸを使用すること以外は製法１６３の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい：
【０８３５】
【表４２】
2008517994.tif 000228
【０８３６】
製法１７３
４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８３７】
【化１８５】
2008517994.tif 000229
【０８３８】
製法１５６からのシリル保護化アルコールを製法１６０の手順（ここでは、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１５９）の代わりに製法１５６の生成物を使用する）に従って処理して、表題化合物を得ることができる。
【０８３９】
製法１７４
４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８４０】
【化１８６】
2008517994.tif 000230
【０８４１】
表題化合物は、製法１７３で製造したシリル保護化アルコールを、４−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１６０）の代わりに４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１７３）を使用すること以外は製法１６１の条件に従って処理することによって製造してもよい。
【０８４２】
製法１７５
４−（１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８４３】
【化１８７】
2008517994.tif 000231
【０８４４】
表題化合物は、製法１４５に従って、５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの代わりに４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１７４）を処理することによって製造してもよい。
【０８４５】
製法１７６
４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０８４６】
【化１８８】
2008517994.tif 000232
【０８４７】
表題アルコールは、製法１４５のアルデヒドの代わりに製法１７５からのアルデヒドを使用すること以外は実施例３２０の条件を利用することによって入手してもよい。
製法１７７〜１８４
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム：Ｒ７ＭｇＸを使用すること以外は製法１７６の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい：
【０８４８】
【表４３】
2008517994.tif 000233
【０８４９】
製法１８５
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０８５０】
【化１８９】
2008517994.tif 000234
【０８５１】
エタノール中ジメチルアミンの代わりに２−（Ｒ）−メチルピペラジンを使用すること以外は製法１４４の手順を使用することによって、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１５６）を表題化合物へ変換してもよい。
【０８５２】
製法１８６
（２Ｒ）−４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８５３】
【化１９０】
2008517994.tif 000235
【０８５４】
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（製法１８５）のＣｂｚ保護化誘導体は、Biorg. Med. Chem., 12, 2027-2030 (2002) の手順に従って製造してもよい。
【０８５５】
製法１８７
（２Ｒ）−４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８５６】
【化１９１】
2008517994.tif 000236
【０８５７】
表題化合物は、製法１８６で製造したシリル保護化アルコールを、４−｛３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１６１）の代わりに（２Ｒ）−４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（製法１８６）を使用すること以外は製法１６１の条件に従って処理することによって製造してもよい。
【０８５８】
製法１８８
（Ｒ）−４−（１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８５９】
【化１９２】
2008517994.tif 000237
【０８６０】
表題化合物は、製法１４５に従って、［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１４４）の代わりに（２Ｒ）−４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（製法１８７）を使用することによって製造してもよい。
【０８６１】
製法１８９
（Ｒ）−４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８６２】
【化１９３】
2008517994.tif 000238
【０８６３】
表題化合物は、５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（製法１４５）の代わりに製法１８８のアルデヒドを使用すること以外は実施例３２０の条件に従って、４−（１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（製法１８８）をハロゲン化メチルマグネシウムと反応させることによって製造してもよい。
【０８６４】
製法１９０〜１９８
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム：Ｒ７ＭｇＸを使用すること以外は製法１８９の手順に従うことによって、以下の化合物を製造することができる：
【０８６５】
【表４４】
2008517994.tif 000239
【０８６６】
製法１９９
（Ｒ）−４−（３−（１−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８６７】
【化１９４】
2008517994.tif 000240
【０８６８】
５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１４３）の代わりに４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（製法１８９）を使用すること以外は製法１５４に従って、塩化チオニルとの反応によって、製法１８９で製造したアルコールを対応する表題化合物へ変換してもよい。
【０８６９】
製法２００〜２０８
以下のクロロ化合物は、４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（製法１９９）の代わりに製法１８９〜１９８に従って製造した適切なアルコールを使用することによって製造してもよい。
【０８７０】
【表４５】
2008517994.tif 000241
【０８７１】
製法２０９
（Ｒ）−４−（３−（１−エトキシエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８７２】
【化１９５】
2008517994.tif 000242
【０８７３】
表題化合物は、実施例１９６，製法１０１，工程１で製造した二塩化物の代わりに４−（３−（１−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（製法１８９）を使用すること以外は、製法１０１，工程２の条件に従って製造してもよい。
【０８７４】
製法２１０〜２１８
以下のエチルオキシ化合物は、製法２０９に従って、４−（３−（１−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ベンジル（製法１９９）の代わりに製法２００〜２０８に従って製造した適切なクロロ誘導体を使用することによって製造してもよい。
【０８７５】
【表４６】
2008517994.tif 000243
【０８７６】
製法２１９
｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒド
【０８７７】
【化１９６】
2008517994.tif 000244
【０８７８】
Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7731-7733 の手順に従って、製法１５３で製造した５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドで処理してから、生じるエノールエーテルを酸加水分解して、このアルデヒドを｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒドへホモロゲートしてもよい。
【０８７９】
製法２２０
２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノール
【０８８０】
【化１９７】
2008517994.tif 000245
【０８８１】
Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7731-7733 の手順に従って、製法２１９で製造した｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒドをＤＩＢＡＬ−Ｈで処理することによって、このアルデヒドを２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノールへ還元してもよい。
【０８８２】
製法２２１
３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０８８３】
【化１９８】
2008517994.tif 000246
【０８８４】
製法１５４に記載の方法によって、製法２２０で製造した２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノールを３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンへ変換してもよい。
【０８８５】
製法２２２
１，３−ビス（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０８８６】
【化１９９】
2008517994.tif 000247
【０８８７】
製法２２１において製造した３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンは、製法１０１，工程２の手順に従って、この塩化物をナトリウムエトキシドで処理することによって１，３−ビス（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンへ変換してもよい。
【０８８８】
製法２２３
４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８８９】
【化２００】
2008517994.tif 000248
【０８９０】
エタノール中ジメチルアミンの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを使用すること以外は製法１４４の手順を使用することによって、製法１５６で製造したＮ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−ｙｌ］ピリミジン−４−イルアミンを表題化合物へ変換してもよい。
【０８９１】
製法２２４
４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８９２】
【化２０１】
2008517994.tif 000249
【０８９３】
表題化合物は、製法１５７の手順工程２に従って、製法２２３で製造したシリルエーテルをテトラヒドロフラン中の１．０Ｎ塩化テトラブチルアンモニウム溶液で処理することによって入手してもよい。
【０８９４】
製法２２５
４−［１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８９５】
【化２０２】
2008517994.tif 000250
【０８９６】
表題化合物は、製法１５３で［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノールの代わりに４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって入手してもよい。
【０８９７】
製法２２６
４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（２−オキソエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０８９８】
【化２０３】
2008517994.tif 000251
【０８９９】
Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7731-7733 の手順に従って、製法２２５で製造した４−［１−（２−エトキシエチル）−３−ホルミル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルをナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドで処理してから、生じるエノールエーテルを酸加水分解して、製法２２５からのこのアルデヒドを４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（２−オキソエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルへホモロゲートしてもよい。
【０９００】
製法２２７
４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０９０１】
【化２０４】
2008517994.tif 000252
【０９０２】
J. O. C. 57(13), 3732-5; 1992 の手順に従って、製法２２６で製造した４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルをＮａＢＨ４で処理することによって、このアルデヒドを４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルへ還元してもよい。
【０９０３】
製法２２８
４−［３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０９０４】
【化２０５】
2008517994.tif 000253
【０９０５】
表題化合物は、製法１４８で２−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝エタノールの代わりに製法２２７で製造した４−［１−（２−エトキシエチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって入手してもよい。
【０９０６】
製法２２９
４−［１，３−ビス（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０９０７】
【化２０６】
2008517994.tif 000254
【０９０８】
表題化合物は、製法２２２で３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの代わりに製法２２８で製造した４−［３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルを使用することによって入手してもよい。
【０９０９】
製法２３０
１，３−ビス（２−エトキシエチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
【０９１０】
【化２０７】
2008517994.tif 000255
【０９１１】
表題化合物は、Tetrahedron: Asymmetry 15 (2004) 1259-1267 の手順に従って、製法２２９で製造したエタノール中の４−［１，３−ビス（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルと濃ＨＣｌを水素雰囲気下で反応させることによって入手してもよい。
【０９１２】
製法２３１
３−（２−クロロブチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ〜５〜，Ｎ〜５〜−ジメチル−Ｎ〜７〜−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０９１３】
【化２０８】
2008517994.tif 000256
【０９１４】
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール（製法１５２）の代わりに１−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ブタン−２−オールを使用すること以外は製法１５４に従って、塩化チオニルとの反応によって、実施例４２３で製造したアルコールを対応する表題化合物へ変換してもよい。
【０９１５】
製法２３２〜２３５
以下のクロロ化合物は、製法２３１で１−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ブタン−２−オールの代わりに製法２３１により製造した適切なアルコールを使用することによって製造してもよい。
【０９１６】
【化２０９】
2008517994.tif 000257
【０９１７】
【表４７】
2008517994.tif 000258
【０９１８】
製法２３６
３−（２−エトキシブチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０９１９】
【化２１０】
2008517994.tif 000259
【０９２０】
表題化合物は、３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの代わりに３−（２−クロロブチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン（製法２３３）を使用すること以外は製法２２２の条件に従って製造してもよい。
【０９２１】
製法２３７
１−（２−エトキシエチル）−３−（２−エトキシ−３−メチルブチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０９２２】
【化２１１】
2008517994.tif 000260
【０９２３】
表題化合物は、３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの代わりに３−（２−クロロ−３−メチルブチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン（製法２３３）を使用すること以外は製法２２２の条件に従って製造してもよい。
【０９２４】
製法２３８
３−（２−シクロプロピル−２−エトキシエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
【０９２５】
【化２１２】
2008517994.tif 000261
【０９２６】
表題化合物は、３−（２−クロロエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミンの代わりに３−（２−クロロ−２−シクロプロピルエチル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−５−，Ｎ−５−ジメチル−Ｎ−７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン（製法２３４）を使用すること以外は製法２２２の条件に従って製造してもよい。
【０９２７】
製法２３９
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
【０９２８】
【化２１３】
2008517994.tif 000262
【０９２９】
製法９８からのアルコール（４．６６ｇ，１３．５ミリモル）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液へイミダゾール（１．１０ｇ，１６．２ミリモル）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．２４ｇ，１４．９ミリモル）を加えて、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空で蒸発させた。ジクロロメタンを溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５．４４ｇ）を得た。
【０９３０】
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 0.07(s, 6H), 0.83 (s, 9H), 4.0 (m, 4H), 4.85 (m, 2H), 4.95 (s, 2H)。MS : 計算値：459.1；実測値：(相対強度), m/z API-ES  [MH+], 459.1 (90), 461.1(60), 462.1(20)。
【０９３１】
本発明の合成法に従って製造し得る式Ｉの追加の化合物には、以下に記載の化合物が含まれる：
【０９３２】
【表４８】
2008517994.tif 000263
【０９３３】
【表４９】
2008517994.tif 000264
【０９３４】
【表５０】
2008517994.tif 000265
【０９３５】
【表５１】
2008517994.tif 000266
【０９３６】
【表５２】
2008517994.tif 000267
【０９３７】
【表５３】
2008517994.tif 000268
【０９３８】
【表５４】
2008517994.tif 000269
【０９３９】
【表５５】
2008517994.tif 000270
【０９４０】
【表５６】
2008517994.tif 000271
【０９４１】
【表５７】
2008517994.tif 000272
【０９４２】
【表５８】
2008517994.tif 000273
【０９４３】
【表５９】
2008517994.tif 000274
【０９４４】
【表６０】
2008517994.tif 000275
【０９４５】
【表６１】
2008517994.tif 000276
【０９４６】
【表６２】
2008517994.tif 000277
【０９４７】
【表６３】
2008517994.tif 000278
【０９４８】
実施例３２０
１−（７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）エタノール
【０９４９】
【化２１４】
2008517994.tif 000279
【０９５０】
表題アルコールは、Eur. J. Med. Chem., 38(1) 75-87 (2003) 又は J. Org. Chem., 51(25) 4920-4924 (1998) のいずれかの手順及び精製条件に実質的に従って、製法１４５からのアルデヒドを実質的に等量のハロゲン化メチルマグネシウム（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈよりエーテル溶媒中で市販されている塩化物又は臭化物）と無水エーテル溶媒（例、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）において反応させることによって入手してもよい。
【０９５１】
実施例３２１〜３２８
ハロゲン化メチルマグネシウムの代わりに特定のハロゲン化アルキルマグネシウム：Ｒ７ＭｇＸを使用すること以外は実施例３２０の手順に従うことによって、以下の化合物を製造することができる：
【０９５２】
【表６４】
2008517994.tif 000280
【０９５３】
実施例３２９
１−（７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）エタノール
【０９５４】
【化２１５】
2008517994.tif 000281
【０９５５】
表題化合物は、４−（７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１５９）をニートのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はジクロロメタン中ＴＦＡのいずれかと反応させて、逆相クロマトグラフィーにより精製して、ＴＦＡ塩を得ることによって入手してもよい。
【０９５６】
実施例３３０〜３３８
製法１６４〜１７２の適切なアルコールの代わりに実施例３２９の特定アルコールを使用すること以外は実施例３２９の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい：
【０９５７】
【表６５】
2008517994.tif 000282
【０９５８】
実施例３３９
１−（１−（２−エトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル）エタノール
【０９５９】
【化２１６】
2008517994.tif 000283
【０９６０】
表題化合物は、４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１７６）をニートのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又はジクロロメタン中ＴＦＡのいずれかと反応させて、逆相クロマトグラフィーにより精製することによって入手してもよい。
【０９６１】
実施例３４０〜３４８
４−（１−（２−エトキシエチル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（製法１７６）の代わりに製法１７７〜１８４からの適切なアルコールを使用すること以外は実施例３３９の手順に従うことによって、以下の化合物を製造してもよい：
【０９６２】
【表６６】
2008517994.tif 000284
【０９６３】
実施例３４９〜３５８
以下の化合物は、製法１８９〜１９８で製造した化合物を使用して、T.Greene and P. G. M. Wuts, 「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）、335-338頁 に概説される手順に従ってベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）基を外して、製造してもよい。
【０９６４】
【表６７】
2008517994.tif 000285
【０９６５】
実施例３５９〜３６８
以下の化合物は、製法２０９〜２１９で製造した化合物を使用して、T.Greene and P. G. M. Wuts, 「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）、335-338頁 に概説される手順に従ってベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）基を外して、製造してもよい。
【０９６６】
【表６８】
2008517994.tif 000286
【０９６７】
本発明の合成法に従って製造することができる式Ｉの追加の化合物には、以下に記載の化合物が含まれる：
【０９６８】
【表６９】
2008517994.tif 000287
【０９６９】
【表７０】
2008517994.tif 000288
【０９７０】
【表７１】
2008517994.tif 000289
【０９７１】
【表７２】
2008517994.tif 000290
【０９７２】
【表７３】
2008517994.tif 000291
【０９７３】
【表７４】
2008517994.tif 000292
【０９７４】
【表７５】
2008517994.tif 000293
【０９７５】
【表７６】
2008517994.tif 000294
【０９７６】
実施例４２３
１−｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝ブタン−２−オール
【０９７７】
【化２１７】
2008517994.tif 000295
【０９７８】
表題アルコールは、実施例３２０の５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの代わりに製法２１９で製造した｛５−（ジメチルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝アセトアルデヒドを使用することによって入手してもよい。
【０９７９】
以下の化合物は、本発明のさらなる側面を形成する：
別の態様において、本発明の化合物は：
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−ピペラジン−１−イル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８０】
別の態様において、本発明の化合物は：
５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８１】
別の態様において、本発明の化合物は：
３−イソプロピル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８２】
別の態様において、本発明の化合物は：
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８３】
別の態様において、本発明の化合物は：
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８４】
別の態様において、本発明の化合物は：
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８５】
別の態様において、本発明の化合物は：
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９８６】
別の態様において、本発明の化合物は：
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
１−（２−エトキシエチル）−５−［（３Ｒ）−３−エチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；及び
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
からなる群より選択される。
【０９８７】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｓ）−１−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；及び
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
からなる群より選択される。
【０９８８】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；及び
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
からなる群より選択される。
【０９８９】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；及び
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
からなる群より選択される。
【０９９０】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｓ）−１−｛７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボン酸；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；及び
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
からなる群より選択される。
【０９９１】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｓ）−Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；及び
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
からなる群より選択される。
【０９９２】
別の態様において、本発明の化合物は：
（３Ｒ）−１−｛７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−［１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−エチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛３−イソプロピル−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
（３Ｒ）−１−｛１−（２−エトキシエチル）−７−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピロリジン−３−カルボキサミド；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９９３】
別の態様において、本発明の化合物は：
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−エチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−エチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；及び
５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（２−エトキシエチル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
からなる群より選択される。
【０９９４】
以下の化合物は、本発明のさらなる側面を形成する。
式（ＶＩＩ）：
【０９９５】
【化２１８】
2008517994.tif 000296
【０９９６】
［式中、Ｒ５とＲ６は、上記に定義される通りである］の化合物。
好ましいのは、式（ＶＩＩＡ）：
【０９９７】
【化２１９】
2008517994.tif 000297
【０９９８】
［式中、Ｒ５とＲ６は、上記に定義される通りである］の化合物である。
式（ＶＩＩＩ）：
【０９９９】
【化２２０】
2008517994.tif 000298
【１０００】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される通りである］の化合物。
好ましいのは、式（ＶＩＩＩＡ）：
【１００１】
【化２２１】
2008517994.tif 000299
【１００２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、上記に定義される通りである］の化合物である。
本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【１００３】
融点は、ガラス毛細管を使用するＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で決定して、補正しない。他に示さなければ、反応は、市販の無水溶媒を使用して、いずれも窒素雰囲気下で行った。マイクロ波照射下に実施する反応は、Ｅｍｒｙｓ  Ｃｒｅａｔｏｒ機器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ社）を２．４５ＧＨｚで１５〜３００Ｗの電力量で使用して行った。「０．８８アンモニア」は、市販されている約０．８８の比重のアンモニア水溶液を意味する。薄層クロマトグラフィーは、ガラス裏地のプレコートＭｅｒｃｋシリカゲル（６０  Ｆ２５４）プレートで実施し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、４０〜６３μｍシリカゲル（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）を使用して行った。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予め洗浄した特定のイオン交換樹脂を使用して実施した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ３００、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００、又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ４００分光計で特定の溶媒において測定した。ＮＭＲスペクトルでは、溶媒ピークから識別されて見える交換不能プロトンだけを報告する。低解像質量スペクトルは、サーモスプレー陽イオン化を使用するＦｉｓｏｎｓ  Ｔｒｉｏ  １０００、又はエレクトロスプレー陽又は陰イオン化を使用するＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒのいずれかで記録した。高解像質量スペクトルは、エレクトロスプレー陽イオン化を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ  ＦＴ−ＭＳで記録した。燃焼分析は、Ｅｘｅｔｅｒ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＵＫ社（ミドルセックス州ウクスブリッジ）によって行った。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計を使用し、特定の溶媒及び濃度を使用して２５℃で決定した。（＋）又は（−）光学異性体として明記する実施例の化合物は、好適な溶媒において決定するときの旋光性の符号に基づいて帰属する。
【１００４】
略語と定義
【１００５】
【表７７−１】
2008517994.tif 000300
【１００６】
【表７７−２】
2008517994.tif 000301
【１００７】
本明細書において、他に示さなければ：
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートを意味する；
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味する；
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する；
Ｍｕｋａｉｙａｍａ（向山）試薬は、２−クロロ−１−メチルピリジニウム・ヨウ化物を意味する；
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する；
ヒューニッヒ塩基は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味する；
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味する；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味する；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味する；
ＮＭＯは、４−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味する；
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味する；
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味する；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味する；
ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味する；
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味する；
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味する；
ＴＭＳ−Ｃｌは、クロロトリメチルシランを意味する；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味して、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味して、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；
ＡｃＯＨは、酢酸を意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
【１００８】
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の製法を例示する：
アッセイ
本発明の化合物は、サイクリックグアニレート一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的なホスホジエステラーゼ５型の阻害剤（ＰＤＥ−５阻害剤）である。本発明による使用に適した好ましい化合物は、強力で選択的なＰＤＥ−５阻害剤である。サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及びサイクリックアデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対する in vitro ＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性の５０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定によって定量することができる。
【１００９】
必要とされるＰＤＥ酵素は、Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 に記載のように、本質的には Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979 の方法の変法によって、ヒト海綿体、ヒト及びウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋、及びウシ網膜が含まれる、多様な供給源より単離することができる。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ−５とｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ  ＰＤＥ−３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板、又はウサギ血小板より入手することができて；ｃＧＭＰ刺激性ＰＤＥ−２は、ヒト海綿体より入手して；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ−１は、ヒト心室より；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ−４は、ヒト骨格筋より；そして、光受容体ＰＤＥ−６は、ウシ網膜より入手した。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞へトランスフェクトした全長ヒト組換えクローンより産生することができる。
【１０１０】
アッセイは、本質的には Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 により記載されるように、Thompson WJ and Appleman MM; Biochemistry 10(2),311-316, 1971 の「バッチ」法の変法を使用するか、又はアマシャム社により製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００の下で記載されるプロトコールの変法を使用する［３Ｈ］標識化ＡＭＰ／ＧＭＰの直接検出にシンチレーション近似アッセイを使用して、実施することができる。
【１０１１】
in vitro アッセイ
方法Ａ：ＰＤＥ−５阻害シンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）−ヒト血小板
このアッセイは、ヒト血小板より単離したＰＤＥ５を利用する in vitro アッセイにおいて、ヒト血小板ＰＤＥ５酵素活性の試験化合物による阻害を測定する。ＰＤＥ５酵素は、Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164-2171, 1998 に記載のように、本質的には、Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979 の方法の変法によって血小板より単離することができる。ＰＤＥ５は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの５’ヌクレオチド［３Ｈ］ＧＭＰへの加水分解を触媒する。［３Ｈ］ＧＭＰは、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズへ結合して、シンチレーション計数によって検出される。要約すると、シンチレーション近似アッセイでは、変動する試験化合物濃度と低い基質（ｃＧＭＰ又はｃＡＭＰ，比率３：１の非標識：［３Ｈ］標識、１／３Ｋｍ以下の濃度、ＩＣ５０がＫｉにほぼ等しくなるように）の存在下に一定量の酵素をアッセイすることによって試験化合物の効果を検討した。酵素活性の阻害は、非阻害対照の全ＰＤＥ５活性に比較して計算する。
【１０１２】
ＰＤＥ５  ＩＣ５０アッセイ：９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット
試薬
緩衝液Ａ：  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）
緩衝液Ｂ：  緩衝液Ａ（酵素緩衝液）中２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
ｃＧＭＰ基質：  アッセイ中５００ｎＭの最終濃度
加える３Ｈ−標識基質の量は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの比活性に依存して、これを緩衝液Ａ中１０ｍＭストックの冷ｃＧＭＰで希釈して、アッセイ中５００ｎＭの最終基質濃度とする。
【１０１３】
ＰＤＥ酵素：  緩衝液Ｂで調製する。希釈倍率は、酵素活性によって決定する。
ＳＰＡビーズ：  ｄＨ２Ｏで２０ｍｇ／ｍｌ懸濁液に調製する。
【１０１４】
【表７８】
2008517994.tif 000302
【１０１５】
標準品及び試験化合物のストックは、１００％  ＤＭＳＯ中５ｍＭで調製する。化合物は、１０点１／２対数希釈形式を使用して、別々の希釈プレートで系列的に希釈する。アッセイプレートのウェルへ２μｌの化合物希釈液を同一２検体で加える；２μｌの１００％  ＤＭＳＯを所定の対照ウェルへ加える。２５μｌの緩衝液Ａをすべてのウェルへ加える。２５μｌの緩衝液Ｂを陰性対照ウェルへ加えて、２５μｌの酵素を残りのウェルへ加える。各ウェルへ５０μｌの基質を加える。プレートを密封して、３０℃のプレートシェーカーで６０分間インキュベートする。５０μｌのＳＰＡビーズを加えて、この反応を止める。プレートを再び密封して、１５分間振り混ぜて、ビーズをＧＭＰ産物へ結合させる。ビーズをそのまま３０分間静置させてから、ＮＸＴ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取る。データをＥＣＡＤＡアプリケーションで解析する。この解析において、阻害百分率（％）：（平均最大値−化合物値／（平均最大値−平均最小値）ｘ１００を計算する。「酵素活性」対「化合物濃度」のＳ字状の用量−応答曲線よりＩＣ５０を決定する。
【１０１６】
方法Ｂ：ＰＤＥ−５阻害シンチレーション近似アッセイ（ＳＰＡ）−ヒト血小板
この方法は、方法Ａの改変プロトコールである。
このアッセイは、ヒト血小板より単離したＰＤＥ５を利用する in vitro アッセイにおいて、試験化合物によるヒト血小板ＰＤＥ５酵素活性の阻害を測定する。ＰＤＥ５は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの５’ヌクレオチド［３Ｈ］ＧＭＰへの加水分解を触媒する。［３Ｈ］ＧＭＰは、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズへ結合して、シンチレーション計数によって検出される。酵素活性の阻害は、非阻害対照の全ＰＤＥ５活性に比較して計算する。
【１０１７】
ＰＤＥ５  ＩＣ５０アッセイ：９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマット
試薬
緩衝液Ａ：  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）
緩衝液Ｂ：  緩衝液Ａ（酵素緩衝液）中２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
ｃＧＭＰ基質：  アッセイ中５０ｎＭの最終濃度
加える３Ｈ−標識基質の量は、［３Ｈ］ｃＧＭＰの比活性に依存して、これを緩衝液Ａで希釈する。
【１０１８】
ＰＤＥ酵素：  緩衝液Ｂで調製する。希釈倍率は、酵素活性によって決定する。
ＳＰＡビーズ：  ｄＨ２Ｏで４ｍｇ／ｍｌ懸濁液に調製する。
【１０１９】
【表７９】
2008517994.tif 000303
【１０２０】
標準品及び試験化合物のストックは、１００％  ＤＭＳＯ中２ｍＭで調製する。化合物は、８点１／５対数希釈形式を使用して、アッセイでの最終濃度が最初のＩＣ５０スクリーニングについて２μＭであるように、別々の希釈プレートで系列的に希釈する。アッセイプレートのウェルへ２７μｌの緩衝液Ａを加える。希釈プレートより、３μｌの希釈化合物を同一２検体で送達するか、又は３μｌの１００％  ＤＭＳＯ（陽性及び陰性対照用）を加える。３０μｌの酵素を加える。陰性対照ウェルには、酵素の代わりに緩衝液Ｂを加える。３０μｌの標識基質をすべてのウェルへ加える。
【１０２１】
室温で６０分間インキュベートした後で、この反応を３０μｌのケイ酸イットリウムビーズの添加で止める。このビーズは稠密であるので、プレートへ加える間に一定の撹拌を必要とする。プレートを密封して、プレートシェーカー上で１５分間振り混ぜて、ビーズをＧＭＰ産物へ結合させる。
【１０２２】
ビーズをそのまま３０分間静置させた後で、プレートをＮＸＴ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで読み取って、データをＢｉｏａｓｓａｙ  Ｓｏｌｖｅｒアプリケーションで解析する。各プレートでの０％及び１００％対照の平均を使用して、阻害百分率の値を計算する。次いで、各化合物の適正水準（well-level）の阻害百分率値を使用して、対数シグモイド用量応答モデルの４変数の推定値を計算する。これらの推定値を使用して、５０％阻害に対応する濃度を計算する。
【１０２３】
ex vivo アッセイ
方法Ｃ：大動脈リングアッセイ
このプロトコールは、試験化合物へ曝露されたラット大動脈リングの直接的な弛緩を測定するための手順を記載する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ５阻害化合物は、安定な外因性ＮＯドナー、ＤＥＴＡ−ＮＯにより誘発されるｃＧＭＰシグナルを高めることによって、大動脈リングの弛緩を惹起する。化合物誘発性弛緩のＥＣ５０を効力の指標として９５％信頼区間で計算する。
【１０２４】
雄性スプリーグ・ドーリーラット（２５０〜３５０ｇ）をＣＯ２ガスにより窒息させて、その胸大動脈を慎重に切除して、Ｋｒｅｂｓ緩衝液に入れる。次いで、この大動脈を慎重に結合組織から切り離して、それぞれ長さ３〜４ｍｍの８つの切片へ分割する。
【１０２５】
大動脈リングを、水で覆った（３７℃）１５ｍＬ組織浴中の平行したステンレス鋼線の間に１グラムの静止張力下で吊り下げる。張力は、等張力トランスデューサーを使用して測定して、Ｐｏｎｅｍａｈ組織プラットフォームシステムを使用して記録する。薬物試験に先立って、各調製物を少なくとも６０分間平衡化させる。この時間の間、組織もまた２００μＭ  Ｌ−ＮＭＭＡとともにインキュベートして、このインキュベーション媒体は、１５〜２０分ごとに交換する（各洗浄の後でＬ−ＮＭＭＡを加えて、各組織浴中の最終濃度を２００μＭに維持する）。
【１０２６】
平衡期間に続いて、各組織のベースライン張力を記録する。フェニレフリン（１μＭ）に対する血管収縮応答を評価して、フェニレフリンへの応答が最大値に達したときに、引き続いて、アセチルコリン（１μＭ）のチャレンジにより血管反応性を評価した。別のウォッシュアウト期間の後で２回目のベースライン値を記録し、血管収縮薬のノルアドレナリン（２５ｎＭ）を各浴へ加え、組織をある時間（約１５分）の間インキュベートして、安定した緊張状態を達成する。安定なＮＯドナーのＤＥＴＡ−ＮＯを使用して、外因性のＮＯドライブを供給する。ＤＥＴＡ−ＮＯの濃度を滴定して（累積的に半対数増分で）、ノルアドレナリン誘発性プレ収縮のほぼ５〜１５％の弛緩を達成する。典型的には、５用量／リングを使用して、各添加の間に１５分を設定して、単一のリングにおいて累積濃度−応答曲線を作成する。
【１０２７】
方法Ｄ：大動脈リングアッセイ
方法Ｃのプロトコールを改変して、大動脈リングデータを作成するための代わりのプロトコールを提供することができる。この改変プロトコールでは、リング（表皮剥落リング）を調製することに先立って、突起（fingers）の間の血管内腔を一緒に穏やかに擦ることによって、はじめに内皮を除去する。静止張力を２グラムに設定して、フェニレフリンの最大濃度（１μＭ）に対する血管収縮応答を評価し、ウォッシュアウト期間の後で）３００ｎＭのフェニレフリンに対するさらに２回の曝露を続ける。ノルアドレナリンに対する濃度−応答相関性を０．１〜３００ｎＭの濃度範囲にわたって各組織で作成する。別のウォッシュアウト期間の後で、化合物試験のためにノルアドレナリンのＥＣ９０濃度で組織を収縮させる。
【１０２８】
in vivo アッセイ
方法Ｅ：ＣｕｌｅｘＴＭアッセイ
試験化合物や他の降圧剤の全身動脈圧を低下させる効力を評価するために、意識のあるカニューレ挿入前の高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）モデルを使用する。このモデルへ自動血液サンプラー（ＡＢＳ）を組み込む。ＣｕｌｅｘＴＭＡＢＳシステムは、ラップトップコンピュータ、４つのコントロールユニット、及び代謝ケージから構成される。このシステムは、１匹のラットから、動物に対して不当なストレスを引き起こすことなく、多数の血液試料を採取することを可能にする。さらに、このシステムは、バイオマーカーの同定に潜在的に使用し得る尿試料の採取を可能にする。このアプローチにより、効力及び標準ＰＫ試験を有意識の非拘束ＳＨＲラットで行って、化合物スクリーニングの速度を加速させると同時に、血漿のフリー薬物濃度又は潜在的なバイオマーカーと薬理学的効果（平均動脈圧の低下）の間の関係を明確化する。
【１０２９】
約３００ｇ重量の１４週齢のＳＨＲラットに、両側頚静脈及び右頚動脈へのカニューレ挿入の外科手術を行う。手術回復後、動物をＣｕｌｅｘＴＭケージに置いて、動物が動くときにカテーテルが捩れないようにケージの動きを制御するセンサーの付いた運動応答アームへつなぎ留める。右頚静脈カテーテルと血液採取用ＣｕｌｅｘＴＭ無菌チューブセットの間、又は左頚動脈カテーテルと薬物投与用延長チューブの間、又は右頚動脈カテーテルと血圧モニタリング用圧力変換器へ連結した延長チューブの間で連結を作製する。カテーテルの開通性を保つために、右頚静脈カニューレをＣｕｌｅｘＴＭの「待機（tend）」機能（１２分ごとに、又は試料採取イベントの間に２０μＬのヘパリン生理食塩水（１０ユニット／ｍＬ）でカテーテルを満たす）によって維持して、左頚静脈カニューレは、ヘパリン生理食塩水（２０ユニット／ｍＬ）で満たす。右頚動脈カニューレの開通性は、血圧を記録しないときには直に延長チューブへ、又は血圧モニタリングの間は圧力変換器を介して、ヘパリン生理食塩水をゆっくり注入することによって維持する。動物は、少なくとも２時間馴らした後で、化合物を評価するために使用する。動物には、５日の試験期間にわたり、２つの連続した試験化合物の間に３０〜４０時間のウォッシュアウト期間を伴って、３回の試験化合物を与える。試験化合物は、いずれも静脈内又は経口の胃管栄養法により投与してよい。ＣｕｌｅｘＴＭソフトウェアを使用して、血液試料採取プロトコール（試料採取の時間及び量）をプログラムする。各動物より吸引する血液の全体量は、２週以内で７５０μＬ／２４時間及び１０ｍＬ／ｋｇを超えない。全身動脈圧は、実験プロトコールに基づいて、圧力変換器によって、６〜２４時間のデータ獲得システム（ＰＯＮＥＭＡＨ）を介して記録する。化合物の効力を評価するために、平均動脈圧（主要エンドポイント）を分析する。血漿薬物濃度を測定して、潜在的なバイオマーカーを評価するために血液試料を分析する。
【１０３０】
方法Ｆ：高血圧自然発症ラットにおける無線送信機の埋め込みと後続の無線計測による血圧スクリーニング
イソフルラン麻酔マシーン（酸素が機械の内部チャンバを通過するときにある範囲の百分率にわたってイソフルランを送達するように較正されている）を介したイソフルランガスで高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を麻酔する。この動物を導入チャンバに入れて、イソフルランを４〜５％で投与して、麻酔の外科水準へ到達させる。次いで、外科手技の間、ノーズコーン（nose cone）を介してそれを１〜２％に維持し、外科テーブル上の小型イソフルラン麻酔デバイスを介してイソフルランを送達する。
【１０３１】
麻酔の投与後、市販の滅菌無線計測ユニット（Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ミネソタ州ローズビル、５５１１３−１１３６）を用いた無菌手順を使用して、ラットに送信機を埋め込む。外科処置に先立って、外科領域を剃毛し、ＤｉａｌＴＭブランド抗菌溶液（４％グルコン酸クロルヘキシジン及び４％イソプロピルアルコールを含有する）で洗い落とした後で、ヨウ素（１０％）スプレー溶液を塗布する。２．５〜３．０ｃｍの開腹を実施して、無線計測ユニットを腹部へ埋め込み、カテーテル先端を腹大動脈へ挿入する。Ｂａｂｙ  Ｗｅｉｔｌａｎｅｒ開創器を使用して、柔組織を保持する。腹大動脈の１ｃｍ切片を一部切除して、その切片を一時的に交差鉗子止めし、２１ゲージ針で穿刺して、送信機カテーテル先端をその管へ導入して、隣接する腰筋へ留めた１本の４．０絹縫合糸により固定する。次いで、送信機本体を腹腔へ挿入して、同時に、連続した４．０絹縫合糸で閉じる間に腹筋壁へ固定する。皮膚層を皮下の連続した４．０吸収可能縫合糸で閉じる。閉じるときに、マルカインの皮下（ｓ．ｃ．）投与に続くヨウ素の局所適用を縫合ラインの中と周囲へそれぞれ投与する。すべてのラットは、意識を回復する前に、ブプレノルフィンの術後注射（約０．０５ｍｇ／ｋｇ，ｓ．ｃ．）を受ける。０．３００ｋｇのラットに典型的な用量は、０．０５０ｍｌであろう。ラットは、ブプレノルフィンの投与前に、その手術麻酔から完全に回復していなければならない。次いで、動物が術後疼痛に耐えていることを明示しなければ、それらに同じ用量を１日１回、２日間連続して与える。
【１０３２】
手術に続いて、ラットをそのケージに戻し、紙のベッドで底が固いケージに１匹ずつ収容する。実験手順を開始する前に、７日以上の期間を回復に許容する。外科手術に続く数日間、ラットは、典型的には高血圧で、術後ほぼ７日目までには「正常血圧」レベルへ戻ることが観察された。実験スケジュールを通して、それらに標準ラット食餌と水を自由に供する。
【１０３３】
球状先端のステンレス鋼の２．５インチ、１８ゲージ胃管栄養針を使用して、試験化合物を胃管栄養法により胃内（ｉ．ｇ．）投与する。１日１回の投薬では、標的量は、３．３３ｍｌ／ｋｇ，ｉ．ｇ．である。試験化合物を投与するビヒクルは、化合物の溶解度に依存して変動するが、水中（０．５％）メチルセルロースが第一選択であろう。
【１０３４】
Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのデータ獲得プログラムを使用して、血圧データを入手する。試験全体で、１日２４時間の間、１．５〜３分間隔で５秒間、血圧試料を記録する。このデータを、Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅのデータ解析ソフトウェアにより、所望される時間間隔の平均値へ加工処理する。他のすべてのデータ換算は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌＴＭスプレッドシートで実施する。
【１０３５】
方法Ｇ：ＳＨＲラット
この実験プロトコールは、試験化合物により血圧低下をスクリーニングするために設計されている。高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）に頚静脈と頚動脈でカニューレ挿入し；それぞれ、一方を化合物投与のため、他方を直接の血圧測定のためとする。動物は、手術の後で完全に意識があり、すべての実験は、１日の作業日内で行う。血圧低下が評価すべき主要変数である。しかしながら、収縮期及び拡張期の血圧と心拍数のデータも採取する。ラットには上昇的又は累積的なやり方で投薬して、この方式に続く応答を観察する。この特別な方法により、同じ動物を使用して、１より多い化合物又は化合物の頻回用量の１日でのスクリーニングも可能になる。
【１０３６】
方法：
麻酔：ラットは、５％イソフルランで有効に麻酔する。切開部位を剃毛して、無菌的に外科手術用に準備する。次いで、ラットを、加熱パッド、補充イソフルランのある外科領域へ移して、３７℃に維持し、外科手術の手順を通してイソフルランを有効にする。
【１０３７】
外科手術：動脈カニューレと静脈カニューレを頚静脈と頚動脈へそれぞれ埋め込む。カニューレは、皮下的に首の後ろへ通って、そこでそれらは経皮的に外へ出る。ステンレス鋼ステープルを使用して、それぞれの切開部位を閉じる。次いで、カニューレを、バネつなぎ（spring-tether）を通してスイベル装置へつなげて、それにより、実験を通して、動物がカニューレを噛まないようにする。
【１０３８】
回復：つなぎとスイベル装置の重量を支える釣り合わせアームを取り付けた不透明のポリカーボネートケージへラットを入れる。紙ベッドの材料を使用して、ケージの底面を覆う。この時点でラットを外科手術より回復させて、この回復期間の早期に２ｍＬの用量を与える。この動物には食餌を与えない。図１に示すスケジュールは、試験期間に使用する実験の時間経過を示す。
【１０３９】
表Ａには、ＳＰＡ酵素アッセイ（方法Ｂ）で試験した化合物のＩＣ５０値を（ｎＭで）示す。ＩＣ５０値は、アッセイ実行の回数の平均として示す（ここで、実行の回数は、平均値の後で括弧に示すｎ＝回数である）。
【１０４０】
表Ａ
【１０４１】
【表８０】
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【１０４２】
【表８１】
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【１０４３】
【表８２】
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【国際調査報告】
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