(57)【要約】  有機溶媒または半水性溶媒中に２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体およびその塩、特に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬濃縮製剤、ならびに、非希釈のおよび希釈した本濃縮物の投与法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピレングリコール中に０−７８.９％(ｗ／ｖ)のエタノールを含む有機溶媒中に、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬有機濃縮製剤。
【請求項２】
該化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の有機濃縮製剤。
【請求項３】
該有機溶媒がプロピレングリコール中０−３０％(ｗ／ｖ)エタノールを含む、請求項１記載の有機濃縮製剤。
【請求項４】
該有機溶媒がプロピレングリコール中２０％(ｗ／ｖ)エタノールを含む、請求項３記載の有機濃縮製剤。
【請求項５】
該有機溶媒が１００重量部のプロピレングリコールを含む、請求項１記載の有機濃縮製剤。
【請求項６】
該化合物、その類似体または塩が０.０１−１０mg／mLの濃度である、請求項１記載の有機濃縮製剤。
【請求項７】
該化合物、その類似体または塩が０.１−５mg／mLの濃度である、請求項６記載の有機濃縮有機製剤。
【請求項８】
請求項１記載の医薬有機濃縮製剤および希釈媒体を含む、医薬溶液。
【請求項９】
該希釈媒体が酸性化剤を含む、請求項８記載の医薬溶液。
【請求項１０】
該希釈媒体が水、等張溶液、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せをさらに含む、請求項９記載の医薬溶液。
【請求項１１】
該濃縮製剤がプロピレングリコール中の０−３０％(ｗ／ｖ)のエタノール中に、０.１−５mg／mLの該化合物またはその類似体を含み、該希釈媒体が酸性化剤、水、可溶化剤、結晶阻害剤またはそれらの組合せである、請求項８記載の医薬溶液。
【請求項１２】
該濃縮製剤が０−３０重量部のエタノールおよび７０−１００重量部のプロピレングリコール中に０.１−５mg／mLの該化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体を含み；そして該希釈媒体が等張溶液を含む、請求項８記載の医薬溶液。
【請求項１３】
請求項１記載の濃縮製剤および希釈媒体を含む、医薬キット。
【請求項１４】
濃縮製剤および希釈媒体が別々の容器中にある、請求項１３記載の医薬キット。
【請求項１５】
(ａ)プロピレングリコール中に０−７８.９％(ｗ／ｖ)のエタノールを含む有機溶媒中に２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容されるその塩の溶液を調製し；そして
(ｂ)(ａ)で調製した溶液を希釈媒体で希釈する
ことを含む、投与用医薬製剤の製造法。
【請求項１６】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
拒絶反応、自己免疫性疾患またはアレルギー性疾患の予防または抑制処置において、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容される塩をプロピレングリコール中に０−７８.９％(ｗ／ｖ)のエタノールを含む有機溶媒に溶解することを含む、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容されるその塩の結晶析出を防止する方法。
【請求項１８】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または塩での処置に感受性の疾患の処置のために２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容されるその塩を、このような処置を必要とする患者に投与する方法であって：
(ａ)請求項１記載の濃縮製剤を希釈媒体で希釈して医薬溶液を形成させ；そして
(ｂ)該医薬溶液を該患者に投与する
ことを含む、方法。
【請求項２０】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
段階(ｂ)において、医薬溶液を非経腸的に投与する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または塩での処置に感受性の疾患の処置のために２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体または薬学的に許容されるその塩を、このような処置を必要とする患者に投与する方法であって、請求項１記載の濃縮製剤を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物またはその類似体の薬学的に許容される塩を含み、該有機成分が合わせた合計が１００である１０−９０重量部のエタノールおよび１０−９０重量部のプロピレングリコールを含む、医薬半水性濃縮製剤。
【請求項２５】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項２４記載の半水性濃縮製剤。
【請求項２６】
該半水性溶媒が水中に５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、該有機成分が１０−３０重量部のエタノールおよび７０−９０重量部のプロピレングリコールを含む、請求項２４記載の半水性濃縮製剤。
【請求項２７】
該有機成分が２０重量部のエタノールおよび８０重量部のプロピレングリコールを含む、請求項２６記載の半水性濃縮製剤。
【請求項２８】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の塩またはその類似体が０.０１−５mg／mLの濃度である、請求項２４記載の半水性濃縮製剤。
【請求項２９】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の塩またはその類似体が０.１−０.５mg／mLの濃度である、請求項２８記載の半水性濃縮製剤。
【請求項３０】
請求項２４記載の半水性濃縮製剤および希釈媒体を含む、医薬溶液。
【請求項３１】
該半水性濃縮製剤が５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に０.１−０.５mg／mLの２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体を含み、該有機成分が１０−３０重量部のエタノールおよび７０−１００重量部のプロピレングリコールを含む、請求項３０記載の医薬溶液。
【請求項３２】
請求項２４記載の濃縮製剤および希釈媒体を含む、医薬キット。
【請求項３３】
濃縮製剤および希釈媒体が別々の容器中にある、請求項３２記載の医薬キット。
【請求項３４】
(ａ)水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒中に２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体の溶液を調製し(ここで、有機成分は合わせた合計が１００である１０−９０重量部のエタノールおよび１０−９０重量部のプロピレングリコールを含む)；そして
(ｂ)段階(ａ)で調製した溶液を希釈媒体で希釈する
ことを含む、投与用医薬製剤の製造法。
【請求項３５】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
拒絶反応、自己免疫性疾患またはアレルギー性疾患の予防または抑制処置において、該化合物の塩またはその類似体を、水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分を含む半水性溶媒に溶解することを含む(ここで、該有機成分は合わせた合計が１００である１０−９０重量部のエタノールおよび１０−９０重量部のプロピレングリコールを含む)、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体の結晶析出を防止する方法。
【請求項３７】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体での処置に感受性の疾患の処置のために２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体を、このような処置を必要とする患者に投与する方法であって：
(ａ)請求項２４記載の半水性濃縮製剤を希釈媒体で希釈して医薬溶液を形成させ；そして
(ｂ)該医薬溶液を該患者に投与する
ことを含む、方法。
【請求項３９】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
段階(ｂ)において、医薬溶液を非経腸的に投与する、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体での処置に感受性の疾患の処置のために、該化合物の薬学的に許容される塩またはその類似体を、このような処置を必要とする患者に投与する方法であって、請求項２４記載の半水性濃縮製剤を患者に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
該２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物の薬学的に許容される塩が２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩である、請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、とりわけ２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩、およびこれらの化合物の類似体の医薬製剤に関する。特に、本発明は、非経腸的、例えば、静脈内(ｉ.ｖ.)投与可能な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、特に：
【化１】
2008508222.tif 000002
で示される、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール(ＦＴＹ７２０と呼ばれることもある)および薬学的に許容されるその塩は、例えば、ＥＰ０６２７４０６Ｂ１に記載の通り、臓器または骨髄移植における拒絶反応の抑制剤として、または種々の自己免疫性疾患の治療剤として有用であることが知られている。
【０００３】
２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール、特にその塩形は水に可溶性であるが、製造直後または貯蔵により、この化合物の結晶析出が水性溶液で観察される。米国特許６,４７６,００４に記載の通りの、本化合物の水性溶液へのシクロデキストリンの添加は、本化合物の結晶析出の減少に有効であることが判明しているが、シクロデキストリンの使用は、費用および法規により制限されている。本化合物の結晶析出はまた、上記米国特許６,４７６,００４に記載の通り、ラウリル硫酸ナトリウムまたはポリビニルピロリドンＫ１２  ＰＦを含む水性溶液で観察されている。
【０００４】
エタノールおよびポリエチレングリコールを含む本化合物の半水性製剤（semi-aqueous formulation）が上記ＥＰ０６２７４０６Ｂ１に記載されている。この半水性製剤における結晶析出の発生の記載はないが、本製剤は、本製剤中に存在する高濃度のエタノールおよびポリエチレングリコールのため、ｉ.ｖ.注射により、局所刺激および溶血のような問題を起こす。
【０００５】
したがって、この化合物および他の２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物および薬学的に許容されるそれらの塩の、貯蔵しても無結晶である物理的に安定な医薬製剤の開発が望まれ、そのような製剤は本発明の対象である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、改善された安定性を有する、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物、その類似体および薬学的に許容されるそれらの塩、特に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬濃縮製剤を提供し、すなわち、本製剤は貯蔵しても無結晶である。本発明はまた、投与前に希釈媒体を濃縮製剤に添加することにより形成する、これらの化合物の医薬溶液も提供する。
【０００７】
発明の詳細な記載
ここに引用の全ての特許出願および特許は、その全体を引用により本明細書に包含する。
【０００８】
本発明は、エタノールおよび／またはプロピレングリコールを含む有機溶媒中に、２−アミノ−１,３−プロパンジオール化合物およびその塩、特に２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩、およびこれらの化合物の類似体を含む医薬有機濃縮製剤、ならびに、エタノールおよびプロピレングリコールを含む半水性溶媒中に上記化合物を含む、医薬半水性濃縮製剤に関する。濃縮製剤は、環境条件および冷蔵条件で貯蔵したとき、長期間、例えば、６ヶ月を超えて、無結晶である。本発明はまた、投与前に希釈媒体を濃縮製剤に添加することにより形成する、医薬溶液に関する。本医薬溶液は、非経腸的に投与したとき、非溶血性、非起泡性および非刺激性である。
【０００９】
本発明の医薬濃縮製剤および医薬溶液に有用な上記化合物は、ＥＰ６２７４０６Ｂ１に記載の化合物、例えば式Ｉ
【化２】
2008508222.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は直鎖または分枝鎖(Ｃ１２−２２)鎖であり
−  これは、鎖中に二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６(ここで、Ｒ６はＨ、アルキル、アラルキル、アシルまたはアルコキシカルボニル、およびカルボニルである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして／または
−  置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよいか；または
Ｒ１は
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖(Ｃ６−２０)炭素鎖である)であるか；または
−  フェニルアルキル(ここで、アルキルは直鎖または分枝鎖(Ｃ１−３０)炭素鎖である)であり、ここで、該フェニルアルキルは
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ６−２０)炭素鎖、
−  所望によりハロゲンで置換されていてよい直鎖または分枝鎖(Ｃ６−２０)アルコキシ鎖、
−  直鎖または分枝鎖(Ｃ６−２０)アルケニルオキシ、
−  フェニルアルコキシ、ハロフェニルアルコキシ、フェニルアルコキシアルキル、フェノキシアルコキシまたはフェノキシアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているシクロアルキルアルキル、
−  Ｃ６−２０アルキルで置換されているヘテロアリールアルキル、
−  ヘテロ環式Ｃ６−２０アルキルまたは
−  Ｃ２−２０アルキルで置換されているヘテロ環式アルキルで置換されており、
そして、ここで、
該アルキル部分は
−  炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ６(ここで、Ｒ６は上記で定義の通りである)から選択される結合またはヘテロ原子を有してよく、そして
−  置換基として、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル、アルキルアミノ、アルキルチオ、アシルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキルカルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを有してよく、そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；
【００１０】
−  ＥＰ１００２７９２Ａ１に記載の化合物、例えば式II
【化３】
2008508222.tif 000004
〔式中、
ｍは１から９であり、Ｒ'２、Ｒ'３、Ｒ'４およびＲ'５の各々は、独立してＨ、アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩；
【００１１】
−  ＥＰ０７７８２６３Ａ１に記載の化合物、例えば式III
【化４】
2008508222.tif 000005
〔式中、
ＷはＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；非置換またはＯＨで置換されたフェニル；Ｒ''４Ｏ(ＣＨ２)ｎ；またはハロゲン、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｘは、Ｈまたは、炭素原子数ｐを有する非置換もしくは置換直鎖アルキルまたは炭素原子数(ｐ−１)を有する非置換もしくは置換直鎖アルコキシ(例えばＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ハロＣ１−６アルキル、ハロゲン、非置換フェニルならびにＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルおよびハロゲンから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されたフェニルから成る群から選択される１個から３個の置換基で置換されている)であり；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、アシルアミノ、ハロＣ１−６アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ２は一重結合または炭素原子数ｑを有する直鎖アルキレンであり、
ｐおよびｑの各々は、独立して１から２０の整数であるが、ただし、６＜ｐ＋ｑ＜２３であり、ｍ'は１、２または３であり、ｎは２または３であり、
Ｒ''１、Ｒ''２、Ｒ''３およびＲ''４の各々は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルである。〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩、
【００１２】
−  ＷＯ０２／１８３９５に記載の化合物、例えば式IVａまたはIVｂ
【化５】
2008508222.tif 000006
〔式中、
ＸａはＯ、Ｓ、ＮＲ１ｓまたは基−(ＣＨ２)ｎａ−であり、該基は非置換であるかまたは１個から４個のハロゲンで置換されており；ｎａは１または２であり、Ｒ１ｓはＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ１ａはＨ、ＯＨ、(Ｃ１−４)アルキルまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、該アルキルは非置換であるかまたは１個から３個のハロゲンで置換されており；Ｒ１ｂはＨ、ＯＨまたは(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；各Ｒ２ａは、独立してＨまたは(Ｃ１−４)アルキルから選択され、該アルキルは、非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；Ｒ３ａはＨ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ(Ｃ１−４)アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されており；そしてＲ３ｂはＨ、ＯＨ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル(ここでアルキルは非置換であるかまたはヒドロキシで置換されている)、またはＯ(Ｃ１−４)アルキル(ここで、アルキルは非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)であり；Ｙａは−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(＝ＮＯＨ)−、ＯまたはＳであり、そしてＲ４ａは(Ｃ４−１４)アルキルまたは(Ｃ４−１４)アルケニルである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは水和物；
【００１３】
−  ＷＯ０２／０７６９９５に記載の化合物、例えば式Ｖ
【化６】
2008508222.tif 000007
〔式中、
ｍｃは１、２または３であり；
ＸｃはＯまたは直接結合であり；
Ｒ１ｃはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｃは
【化７】
2008508222.tif 000008
(式中、Ｒ５ｃはＨまたは所望により１個、２個もしくは３個のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、そしてＲ６ｃはＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
であり；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキル、またはアシルであり、そして
Ｒｃは、鎖中に酸素原子を有してよく、そして所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルであるか；または式(ａ)
【化８】
2008508222.tif 000009
(式中、Ｒ７ｃはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そしてＲ８ｃは置換Ｃ１−２０アルカノイル、フェニルＣ１−１４アルキル(ここで、Ｃ１−１４アルキルは所望によりハロゲンまたはＯＨで置換されていてよい)、シクロアルキルＣ１−１４アルコキシまたはフェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、シクロアルキルまたはフェニル環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)、フェニルＣ１−１４アルコキシ−Ｃ１−１４アルキル、フェノキシＣ１−１４アルコキシまたはフェノキシＣ１−１４アルキルである)
の残基であり、
Ｒｃはまた、Ｒ１ｃがＣ１−４アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるとき、Ｒ８ｃがＣ１−１４アルコキシである式(ａ)でもある。〕
の化合物、または
【００１４】
式VI
【化９】
2008508222.tif 000010
〔式中、
ｎｘは２、３または４であり、
Ｒ１ｘはＨ；所望によりＯＨ、アシル、ハロゲン、シクロアルキル、フェニルまたはヒドロキシ−フェニレンで置換されていてよいＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；または所望によりＯＨで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはアシルであり、
Ｒ３ｘおよびＲ４ｘの各々は、独立してＨ、所望によりハロゲンまたはアシルで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり、
Ｒ５ｘはＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり、そして
Ｒ６ｘはシクロアルキルで置換されているＣ１−２０アルカノイル；シクロアルキルＣ１−１４アルコキシ(ここで、シクロアルキル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)；フェニルＣ１−１４アルコキシ(ここで、フェニル環は所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい)であり、
Ｒ６ｘはまたＲ１ｘがＯＨで置換されたＣ２−４アルキルであるときＣ４−１４アルコキシでもあり、またはＲ１ｘがＣ１−４アルキル(akyl)であるとき、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシでもある。
ただし、Ｒ５ｘがＨであるかまたはＲ１ｘがメチルであるとき、Ｒ６ｘはフェニル−ブチレンオキシ以外である。〕
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩；
【００１５】
−  ＷＯ０２／０６２６８Ａ１に記載の化合物、例えば式VII
【化１０】
2008508222.tif 000011
〔式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄの各々は、独立してＨまたはアミノ保護基であり；
Ｒ３ｄは水素、ヒドロキシ保護基または式
【化１１】
2008508222.tif 000012
の残基であり；
Ｒ４ｄは低級アルキルであり；
ｎｄは１から６の整数であり；
Ｘｄはエチレン、ビニレン、エチニレン、式−Ｄ−ＣＨ２−(式中、Ｄはカルボニル、−ＣＨ(ＯＨ)−、Ｏ、ＳまたはＮである)を有する基、アリールまたは下記で定義のグループａから選択される３個までの置換基で置換されているアリールであり；
Ｙｄは一重結合、Ｃ１−１０アルキレン、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているＣ１−１０アルキレン、炭素鎖の中程または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレン、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されている、炭素鎖の中程または末端にＯまたはＳを有するＣ１−１０アルキレンであり；
Ｒ５ｄは水素、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているシクロアルキル、グループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているアリール、またはグループａおよびｂから選択される３個までの置換基で置換されているヘテロ環であり；
Ｒ６ｄおよびＲ７ｄの各々は、Ｈまたはグループａから選択される置換基であり；
Ｒ８ｄおよびＲ９ｄの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
＜グループａ＞はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、低級脂肪族アシル、アミノ、モノ−低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級脂肪族アシルアミノ、シアノまたはニトロであり；そして
＜グループｂ＞はシクロアルキル、アリール、ヘテロ環であり、各々グループａから選択される３個までの置換基で置換されていてよい；
ただし、Ｒ５ｄが水素であるとき、Ｙｄは一重結合または直鎖状Ｃ１−１０アルキレンである。〕
の化合物、または薬理学的に許容されるその塩またはエステル；
【００１６】
−日本特開２００２−３１６９８５に記載の化合物、例えば式VIII
【化１２】
2008508222.tif 000013
〔式中、
Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅ、Ｒ４ｅ、Ｒ５ｅ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ｅ、ｎｅ、ＸｅおよびＹｅは日本特開２００２−３１６９８５に記載の通りである。〕
の化合物または薬理学的に許容されるその塩またはエステル；
【００１７】
−  ＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の化合物、例えば式IX
【化１３】
2008508222.tif 000014
〔式中、
ＸｆはＯまたはＳであり、そしてＲ１ｆ、Ｒ２ｆ、Ｒ３ｆおよびｎｆはＷＯ０３／２９１８４およびＷＯ０３／２９２０５に記載の通りであり、Ｒ４ｆおよびＲ５ｆの各々は、独立してＨまたは式
【化１４】
2008508222.tif 000015
(式中、Ｒ８ｆおよびＲ９ｆの各々は、Ｈまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルである)
の残基である。〕
の化合物、例えば２−アミノ−２−[４−(３−ベンジルオキシフェノキシ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオールまたは２−アミノ−２−[４−(ベンジルオキシフェニルチオ)−２−クロロフェニル]プロピル−１,３−プロパン−ジオール、またはその薬理学的塩；
【００１８】
−  ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１に記載の化合物、例えば式Ｘ
【化１５】
2008508222.tif 000016
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｍｇおよびｎｇの各々は、独立して０または１であり；ＡはＣＯＯＨ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ(Ｃ１−３アルキル)ＯＨおよび１Ｈ−テトラゾール−５−イルから選択され；Ｒ１ｇおよびＲ２ｇの各々は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨまたは所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ３ｇはＨまたは所望によりハロゲンもしくはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｇは独立してハロゲン、または所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシであり；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２５２Ａ１においてそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物；
【００１９】
−  ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２に記載の化合物、例えば式XI
【化１６】
2008508222.tif 000017
〔式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；ｎは２、３または４であり；ＡはＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ２Ｈ２、−ＳＯ３ＨまたはＰＯ(Ｒ５ｈ)ＯＨであり、ここで、Ｒ５ｈはＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル、−ＣＯ−Ｃ１−３アルコキシおよび−ＣＨ(ＯＨ)−フェニル(ここで、該フェニルまたはフェニル部分は所望により置換されていてよい)から選択され；Ｒ１ｈおよびＲ２ｈは各々独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、または所望によりハロゲノ置換されていてよいＣ１−６アルキルまたはフェニルであり；Ｒ３ｈはＨまたは所望によりハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；各Ｒ４ｈは独立してハロゲノ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｓ(Ｏ)０、１または２Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、アリールまたはアラルコキシであり、ここで、該アルキル部分は、所望により１−３個のハロゲンで置換されていてよく；そしてＲｇおよびＭの各々は、ＷＯ０３／０６２２４８Ａ２においてそれぞれＢおよびＣについて示された意味の一つを有する。〕
の化合物である。
【００２０】
式ＩからXIの化合物が分子内に１個以上の不斉中心を有するとき、本発明は、種々の光学異性体を包含すると理解されるべきであり、動湯にラセミ体、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物が包含される。式IIIまたはIVｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉であるとき、好ましくはこの炭素原子はＲ−立体配置を有する。
【００２１】
式ＩからXIの化合物は、遊離または塩形で存在し得る。式ＩからXIの化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸との塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩、有機酸との塩、例えば酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、または、適当であれば、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのような金属との塩、トリエチルアミンのようなアミンとの塩、およびリシンのような二塩基性アミノ酸との塩を含む。本発明の組合せ剤中の化合物および塩は、水和物および溶媒和物形を包含する。
【００２２】
上記のアシルは、残基Ｒｙ−ＣＯ−(式中、ＲｙはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである)であり得る。特記されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは直鎖または分枝鎖であり得る。
【００２３】
式Ｉの化合物において、Ｒ１である炭素鎖が置換されているとき、それは、好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。本炭素鎖が所望により置換されていてよいフェニレンで中断されているとき、本炭素鎖は、好ましくは非置換である。本フェニレン部分が置換されているとき、それは好ましくはハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されている。
【００２４】
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ１が、所望によりニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよいＣ１３−２０アルキルであるもの、および、より好ましくはＲ１が、所望によりハロゲンで置換されていてよいＣ６−１４−アルキル鎖で置換されており、そして該アルキル部分が所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルである、フェニルアルキルであるものである。より好ましくは、Ｒ１は、フェニルを直鎖または分枝鎖、好ましくは直鎖、Ｃ６−１４アルキル鎖で置換されている、フェニル−Ｃ１−６アルキルである。本Ｃ６−１４アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ、好ましくはパラ位にある。
好ましくはＲ２からＲ５の各々はＨである。
【００２５】
好ましい式Ｉの化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１,３−プロパンジオールである。特に好ましい式Ｉの化合物は、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]プロパン−１,３−ジオールの、遊離形または薬学的に許容される塩形、例えば：
【化１７】
2008508222.tif 000018
に示す通り塩酸塩である。
【００２６】
好ましい式IIの化合物は、Ｒ'２からＲ'５の各々がＨであり、そしてｍが４であるもの、すなわち２−アミノ−２−｛２−[４−(１−オキソ−５−フェニルペンチル)フェニル]エチル｝プロパン−１,３−ジオールの、遊離形または薬学的に許容される塩形(以後化合物Ａと呼ぶ)、例えば塩酸塩である。
【００２７】
好ましい式IIIの化合物は、ＷがＣＨ３であり、Ｒ''１からＲ''３の各々がＨであり、Ｚ２がエチレンであり、Ｘがヘプチルオキシであり、そしてＹがＨである、すなわち２−アミノ−４−(４−ヘプチルオキシフェニル)−２−メチル−ブタノールの、遊離形または薬学的に許容される塩形(以後化合物Ｂと呼ぶ)、例えば塩酸塩である。Ｒ−エナンチオマーが特に好ましい。
【００２８】
好ましい式IVａの化合物は、ＦＴＹ７２０−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ａがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨである)である。好ましい式IVｂの化合物は、化合物Ｂ−ホスフェート(Ｒ２ａがＨであり、Ｒ３ｂがＯＨであり、ＸａがＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＯＨであり、ＹａがＯであり、そしてＲ４ａがヘプチルである)である。好ましい式Ｖの化合物は、化合物Ａ−ホスフェートである。
【００２９】
好ましい式Ｖの化合物は、リン酸モノ−[(Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−４−(４−ペンチルオキシ−フェニル)−ブチル]エステルである。
【００３０】
好ましい式VIIIの化合物は、(２Ｒ)−２−アミノ−４−[３−(４−シクロヘキシルオキシブチル)−ベンゾ[ｂ]チエン−６−イル]−２−メチルブタン−１−オールである。
【００３１】
一つの局面において、プロピレングリコール中に０−７８.９％(ｗ／ｖ)のエタノール(エタノールについては０.７８９gm／cm３の密度値を使用)を含む有機溶媒中に、上記化合物、好ましくは２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬有機濃縮製剤(以後有機濃縮物と呼ぶ)を提供する。好ましい態様において、本有機溶媒は、プロピレングリコール中０−３０％(ｗ／ｖ)エタノールを含む。例として、本有機溶媒は、プロピレングリコール中２０％(ｗ／ｖ)エタノールを含み得る。他の例として、本有機溶媒は１００重量部のプロピレングリコールを含み得る。
【００３２】
好ましい化合物、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩は、例えばＥＰ０６２７４０６Ｂ１および米国特許６,６０５,７４４に記載の通り、製造できる。２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。他の薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
上記化合物、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩は、典型的に有機溶媒中０.０１−１０mg／mL、好ましくは０.１−５mg／mLの濃度で存在する。
【００３４】
有機濃縮物は、例えば、上記化合物または薬学的に許容されるその塩の１個を、エタノールまたはプロピレングリコールのいずれかに別々に溶解するか、またはこれらの溶媒を組み合わせて使用するとき、最初に本化合物または薬学的に許容されるその塩をエタノールに溶解し、続いてプロピレングリコールを添加することにより、製造できる。他の例として、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて使用するとき、本化合物または薬学的に許容されるその塩を最初にプロピレングリコールに溶解し、続いてエタノールを添加できる。他の例として、エタノールおよびプロピレングリコールを組み合わせて塩生するとき、これらの２種の溶媒を混合し、続いて本化合物または薬学的に許容されるその塩を添加し得る。有機濃縮物はまた少量の抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤などを含み得る。
【００３５】
本有機濃縮物は、溶液中の結晶を観察するために用いられる標準試験(実験例参照)で示される通り、長期間、例えば少なくとも６ヶ月、５℃または２５℃の温度で安定であり、すなわち、無結晶である。
【００３６】
本有機濃縮物は、種々の局所もしくは経口適用または他の経路にそのまま使用でき、または投与前に希釈できる。したがって、他の局面において、上記の有機濃縮物および希釈媒体を含む、本医薬溶液を提供する。
【００３７】
本有機濃縮物との混合用に選択される希釈媒体のタイプは、投与経路および特に本化合物、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールが有機濃縮物中に塩基または塩形のいずれで存在するかに依存する。本化合物がその塩形であるとき、本希釈媒体は典型的に水またはデキストロース溶液もしくはマンニトール溶液のような等張溶液を含む。本化合物が遊離塩基として存在するとき、本希釈媒体は酸性化剤、すなわち、無機または有機酸を含む。酸性化剤の、本化合物の塩基形を含む有機濃縮物への添加は、水ベースの希釈媒体で有機濃縮物を希釈した際に塩基が薬学的に許容される塩に変換することにより、塩基が晶出することを防止する。無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸などである。有機酸の例は、酢酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などである。本化合物の遊離形を含む有機濃縮物との混合に使用する希釈媒体は、水、等張溶液、１種以上の可溶化剤、例えば、界面活性剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、結晶阻害剤またはそれらの組合せをさらに含み得る。
【００３８】
本有機濃縮物および希釈媒体は、例えば、医薬キットとして、別々に製造し、貯蔵できる。投与前に、本有機濃縮物および希釈媒体を合わせて医薬溶液を形成させ得る。このように形成させた医薬溶液を、好ましくは直ぐにまたは形成されて短時間以内に、例えば、２４時間以内に使用し得る。あるいは、本有機濃縮物および予定量の希釈剤を、二区画(double-chamber)バイアル系の区画に各々別々に入れ、患者に、例えば、ｉ.ｖ.により投与する直前にただ混合するのみでよい。
【００３９】
医薬溶液を形成するために、有機濃縮物との混合物として使用する希釈剤の量は、医薬溶液中の、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩の所望の濃度が得られるように選択し得る。使用する希釈剤の量はまた本溶液が投与されるのに十分長い時間安定であるように選択する。例として、本有機濃縮物から製造した本医薬溶液の濃度は、典型的に０.００６から０.０６mg／mLである。このような医薬溶液は２４時間まで安定であることが判明している。
【００４０】
本化合物の薬学的に許容される塩を含む医薬溶液は、適当な容器中で、例えば、本有機濃縮物と、水または等張溶液、例えば、デキストロース溶液もしくはマンニトール溶液のような希釈剤を混合することにより製造できる。本化合物の塩基形を含む医薬溶液は、例えば、最初に有機濃縮物を酸、例えば、塩酸塩で酸性化して塩基を塩に変換し、続いて可溶化剤、水、等張溶液、結晶阻害剤またはそれらの組合せを添加することにより製造できる。本医薬溶液は、少量の抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤、緩衝化剤、防腐剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤、等張剤(isotonizing agent)またはそれらの組合せをさらに含み得る。
【００４１】
２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの塩形の好ましい医薬溶液は、０.０１mg／mLを含む溶液を産生するために、９９mLの５％デキストロースで希釈された１mLの１mg／mL有機濃縮物を含む。
【００４２】
他の局面において、水中に４０−８３％(ｗ／ｖ)の有機成分(エタノールに対して、プロピレングリコールについて０.８３０１gm／cm３の密度を使用して、１：９重量比)(ここで、有機成分は合わせた合計が１００である１０−９０重量部のエタノールおよび１０−９０重量部のプロピレングリコールを含む)を含む半水性溶媒中に、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩を含む、医薬半水性濃縮製剤(以後半水性濃縮物と呼ぶ)を提供する。好ましい態様において、本半水性溶媒は、水中に５０−７０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、ここで、本有機成分は１０−３０重量部のエタノールおよび７０−９０重量部のプロピレングリコールを含む。例として、本半水性溶媒は、水中に５０％(ｗ／ｖ)の有機成分を含み、ここで、本有機成分は２０重量部のエタノールおよび８０重量部のプロピレングリコールを含む。
【００４３】
上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩は、本半水性溶媒中、０.０１−５mg／mLの濃度、および好ましくは０.１−０.５mg／mLの濃度で存在し得る。
【００４４】
本半水性濃縮は、例えば、エタノールとプロピレングリコールを混合し、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの薬学的に許容される塩をエタノール／プロピレン混合物に溶解し、続いて脱イオン水を添加することにより製造できる。
【００４５】
本半水性濃縮は、ある適用、例えば、経口もしくは局所または他の経路にそのまま使用でき、またはその投与前に希釈できる。したがって、他の局面において、上記半水性濃縮物および希釈媒体を含む、医薬溶液が提供される。本希釈媒体は、典型的に水、等張溶液、例えば、デキストロース溶液またはマンニトール溶液、１種以上の可溶化剤、例えば、界面活性剤、シクロデキストリンまたはその誘導体、結晶阻害剤またはそれらの組合せを含む。
【００４６】
医薬溶液を形成するために、本半水性濃縮物との混合物として使用する希釈剤は、本医薬溶液中に、薬学的に許容されるその塩の所望の濃度が得られるように選択し得る。使用する希釈剤の量はまた本医薬溶液が投与されるのに十分長い時間安定であるように選択する。例として、半水性濃縮から調製した本医薬溶液の濃度は、典型的に０.００６から０.０６mg／mLである。このような医薬溶液は２４時間まで安定であることが判明している。
【００４７】
上記化合物の１個の薬学的に許容される塩、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩を含む半水性濃縮から成る医薬溶液は、適当な容器中で、例えば、本半水性濃縮と、水または等張溶液のような希釈剤を混合することにより製造できる。本半水性医薬製剤はまた、少量の抗酸化剤、界面活性剤、可溶化剤、錯化剤、安定化剤、キレート剤、緩衝化剤、防腐剤、湿潤剤、ｐＨ調節剤および等張剤を含み得る。
【００４８】
２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールの塩形の好ましい医薬溶液は、０.０１mg／mLを含む溶液を産生するために、９７mLの５％デキストロースで希釈された３mLの０.３mg／mL半水性濃縮を含む。
【００４９】
本半水性濃縮物および希釈媒体、例えば、医薬キットとして、別々に製造し、貯蔵できる。投与前に、本半水性濃縮物および希釈媒体を合わせて医薬溶液を形成させ得る。このように形成させた医薬溶液を、好ましくは直ぐにまたは形成されて短時間以内に、例えば、２４時間以内に使用し得る。あるいは、本半水性濃縮物および予定量の希釈剤を、二区画バイアル系の区画に各々別々に入れ、患者に、例えば、ｉ.ｖ.により投与する直前にただ混合するのみでよい。
【００５０】
上記の通りの本有機濃縮物および半水性濃縮物ならびにそれらの各医薬溶液は、経口、局所および非経腸のような慣用の経路により、例えば、注入または注射により投与できる。好ましい態様において、有機濃縮物または半水性濃縮物のいずれかから製造された医薬溶液は、輸液として非経腸的に投与する。
【００５１】
したがって、一つの態様において、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩での処置に感受性の疾患の処置のために本化合物または薬学的に許容されるその塩をこのような処置を必要とする患者に投与する方法であって、本有機濃縮物または半水性濃縮を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００５２】
他の態様において、上記化合物の１個、例えば、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールまたは薬学的に許容されるその塩での処置に感受性の疾患の処置のために本化合物または薬学的に許容されるその塩このような処置を必要とする患者に投与する方法であって：
(ａ)本有機濃縮物または半水性濃縮を希釈媒体で希釈して医薬溶液を形成させ；そして
(ｂ)本医薬溶液を患者に投与する
ことを含む、方法を提供する。
【００５３】
本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、臓器または骨髄移植後の拒絶反応の抑制、免疫抑制性維持療法(sustention therapy)、ベーチェット病およびブドウ膜炎のような眼疾患、および乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎およびアレルギー性皮膚炎を含む皮膚炎の処置に使用できる。特に、本濃縮物および医薬溶液は、種々の適用可能な疾患の予防および処置のために使用できる(例えば、臓器または骨髄移植、種々の自己免疫性疾患、種々のレルギー性疾患などのための免疫抑制剤として)。
【００５４】
本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、臓器または組織移植(例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚および膵臓島細胞の移植、ならびに異種移植)における抵抗または拒絶反応、骨髄または小腸移植による移植片対宿主(ＧｖＨ)疾患、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス性ネフローゼ症候群(nephrotic syndrome lupus)、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などのような自己免疫性疾患、および病原微生物が原因の感染症の処置および予防に使用できる。
【００５５】
本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液はまた、炎症性、増殖性および過増殖性皮膚疾患ならびに乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、およびアテローム性動脈硬化症のような免疫介在病気の皮膚顕在化の処置に有用である。より特に、本発明の濃縮物および医薬溶液は、脱毛防止、毛髪発生、および／または毛髪発生および毛髪生育の促進を提供することにより、女性または男性型脱毛、または老人性脱毛の処置におけるような、毛髪再生(hair revitalizing)において有用である。
【００５６】
本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、呼吸器疾患、例えば、サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、ならびに、気管支喘息、小児喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発性喘息および気道過敏症)を含む喘息のような状態を含む可逆性閉塞性気道疾患、気管支炎などの処置にもさらに有用である。本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、虚血に関連する肝臓傷害の処置にも有用であり得る。本発明の濃縮物および医薬溶液は、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、フックス角膜内皮変性症(dystrophia epithelialis corneae)、角膜白斑(keratoleukoma)、眼性天疱瘡(ocular pemphigus)、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、重篤な眼内炎症などのような、ある種の眼疾患の処置にも適用される。
【００５７】
本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液はまた、粘膜または血管の炎症(例えば、ロイコトリエンＢ４介在疾患、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎)、または熱傷に関連する腸内病巣の予防または処置にも有用である。本発明の有機濃縮物および半水性濃縮物ならびに医薬溶液は、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性腎症を含む腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病および神経根症から選択される神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドー病を含む内分泌疾患；赤芽球癆、再生不良性貧血(aplastic anemia)、再生不良性貧血(hypoplastic anemia)、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症および赤血球形成不全を含む血液疾患；骨粗鬆症を含む骨疾患；サルコイドーシス、類繊維肺(fibroid lung)および特発性間質性肺炎を含む呼吸器疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、アレルギー性光過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む皮膚疾患；動脈硬化症、大動脈炎、結節性多発性動脈炎および心筋衰弱(amyocardosis)を含む循環性疾患；強皮症(scieroderma)、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯周疾患；ネフローゼ症候群；溶血性尿毒症症候群：および筋ジストロフィーの処置または予防にさらに有用である。
【００５８】
さらに、本発明の濃縮物および医薬溶液は、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病または潰瘍性大腸炎のような腸の炎症またはアレルギー；および胃腸管から離れたところに症状が現れる食物関連アレルギー性疾患、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹を含む、疾患の予防および処置に指示される。
【００５９】
一般に、本有機濃縮物、本半水性濃縮物、およびそれらから製造した本医薬溶液は、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールもしくは薬学的に許容されるその塩、または記載の他の化合物の１個の投与により処置できる疾患または状態に対して治療的に有効である量で投与し得る。投与すべき２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオールもしくは薬学的に許容されるその塩または記載の他の化合物の正確な量は、広範囲に変化し得る。しかしながら、動物、特にヒトに投与すべき容量は、治療応答を起こすのに十分でなければならない。本投与量は、特定の化合物、投与経路、投与の割合、用いる特定の濃縮物または医薬溶液の強度、処置する疾患または状態の性質、および患者の性別、年齢および体重に依存し得る。一用量のサイズもまた、本濃縮物または医薬製剤の投与に附随し得るなんらかの有害副作用の存在、性質および程度に依存し得る。
【００６０】
本有機濃縮物および半水性濃縮物およびそれらの各々の医薬溶液は、他の免疫抑制剤(複数もある)、ステロイド(複数もある)(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾンなど)または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて使用できる。活性剤の組合せ剤の投与は、同時または、いずれか一方の活性剤を最初に投与する連続的であってよい。組合せ処置の活性剤の投与量は、各活性剤の有効性および活性部位、ならびに、組合せ治療に使用する薬剤間の相乗効果に依存し得る。
【００６１】
本発明は、実施例および比較例を引用してさらに詳細に記載する。実施例において、本化合物は、２−アミノ−２−[２−(４−オクチルフェニル)エチル]−プロパン−１,３−ジオール塩酸塩を意味する。
【００６２】
実施例１
２０／８０(ｗ／ｖ)エタノール／プロピレングリコール中の１.０mg／mLの本化合物
１００mgの本化合物を２０ｇのエタノールに溶解し、続いてプロピレングリコールを十分量１００mLまで添加する。
【００６３】
実施例２
１００％プロピレングリコール中１.０mg／mLの本化合物
１００mgの本化合物を１００mL  プロピレングリコールに溶解する。
【００６４】
実施例３
水中１０／４０(ｗ／ｗ)エタノール／プロピレングリコール中の０.３mg／mLの本化合物
１０ｇのエタノールを４０ｇのプロピレングリコールと混合し、続いて０.３mgの本化合物をエタノール／プロピレングリコール混合物に溶解する。その後、脱イオン水または注射用水(ＷＦＩ)を十分量１００mLまで添加する。
【００６５】
比較１
水中０.１−１０mg／mLの本化合物
０.１−１０mgの本化合物を１００mLの脱イオン水に溶解する。
【００６６】
比較２
水中５％エタノール中０.２mg／mLの本化合物
０.２mgの本化合物を５ｇのエタノールに溶解し、続いて脱イオン水を十分量１００mLまで添加する。
【００６７】
実験例
物理的安定性
実施例１−３ならびに比較例１および２溶液透明度を、手動検査用フードおよび顕微鏡法により追跡する。製剤を２５℃および５℃チャンバーに貯蔵する。サンプリングを、２週間目、１ヶ月目、３ヶ月目および６ヶ月目の時点で行う。予定時間に、サンプルを抜き取り、下記の通り透明度および結晶の不在を試験する。
【００６８】
溶液サンプルの透明度を、最初に手動粒子検査用フード(M.W. Technologies Inc.)により確認する。各サンプル(透明バイアル中)を、チンダル光(Tyndal light)下、黒色背景に対して置く。バイアルを、円を描く動きで穏やかに渦を巻かせる。肉眼では見えない結晶が、それらが動き、光を反射するために容易に観察される。
【００６９】
顕微鏡法を行い、結晶の形とサイズを確認する。溶液をサンプルリングし、綺麗なガラススライド上に滴下させ、結晶の存在または不在を顕微鏡下に観察する。
【００７０】
手動粒子検査用フードおよび顕微鏡法を使用して、実施例１−３で製造した溶液から採った全サンプルは、可視結晶なく、透明であることが観察される。比較例１および２で製造した溶液から採ったサンプルは、濁り、結晶を含むことが判明する。
【国際調査報告】
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