(57)【要約】【化１】2008521771.tif 000059  本発明は、ドーパミン受容体に対する、特にドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に対する、結合親和力を有し、選択的なセロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）性質を有し且つ５−ＨＴ１Ａ受容体に関する親和力を示す式（Ｉ）に従う新規なイソキサゾリン−インドール誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩、本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物、ある範囲の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病性障害、最も特に統合失調症、の予防および／または処置のためのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関し、式中の変数は出願明細書でさらに定義される。
2008521771.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008521771.tif 000056
［式中、
ＸはＣＨ２、ＮＲ４、ＳまたはＯであり、ここでＲ４は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され、
ＶはＳ、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は水素およびアルキルの群から選択され、またはＲ５は窒素および（ＣＨ２）ｎ部分の間の共有結合であり、
Ｒ１およびＲ２は各々、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ａｒ、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ−カルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリールカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリールアルキル）アミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシの群から選択されるか、或いはＲ１およびＲ２は一緒になって式−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の２価の基を形成することができ、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、Ａｒ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソカルボニルカルボニルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソアルキルカルボニル）アミノ並びにモノ−およびジ（アルキルスルホニル）アミノの群から選択され、
ｑは０、１または２に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｍは共有結合またはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｍは１、２または３に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｎは共有結合またはｎ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｎは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｐｉｒは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化２】
2008521771.tif 000057
のいずれか１つに従う２価の基であり、各々の基は場合によりｐ個の基Ｒ６で置換されて
いてもよく、ここで各Ｒ６は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され、
ｐは０、１または２に等しい整数であり、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、各々の基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシまたはアミノ基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基を表わし、各々の複素環式基は場合によりアルキル、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基を表わし、各々の炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい］
に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態およびそのｎ−オキシド形態。
【請求項２】
ＸがＯであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の一方がメトキシであり、好ましくはＲ１およびＲ２の両方がメトキシであることを特徴とする請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
（ＣＨ２）ｍがＣＨ２でありそして（ＣＨ２）ｎが共有結合またはＣＨ２であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｐｉｒが式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のいずれか一方に従う未置換の２価の基であり、ここでＲ６が水素でありそしてｐ＝１であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＶがＮＲ５であり、ここでＲ５が式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびニトロの群から選択されそしてｑ＝１であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであり、
ＶがＳ、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５が水素およびアルキルの群から選択され、またはＲ５が窒素および（ＣＨ２）ｎ部分の間の共有結合であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して、水素、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ピロリジニルアルキル）アミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシ並びにモルホリニルの群から選択されるか、或いはＲ１およびＲ２が一緒になって式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の２価の基を形成することができ、
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、Ａｒ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソカルボニルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソアルキルカルボニル）アミノ並びにモノ−およびジ（アルキルスルホニル）アミノの群から選択され、
ｑが０または１に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｍがｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｍが１に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｎが共有結合またはｎ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｎが１に等しい整数であり、
Ｐｉｒが各々が水素基Ｒ６で置換されている式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれか１つに従う２価の基であり、
Ａｒがフェニルであり、そして
アルキルが炭素数１〜２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わし、各々の基が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
薬品としての使用のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容可能な担体または希釈剤および、活性成分として、治療的に有効な量の請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
ドーパミンＤ２およびまたはＤ３受容体の阻害に応答する（ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ）障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
セロトニン再吸収の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
５−ＨＴ１Ａ受容体の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ドーパミンＤ２拮抗物質、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａ拮抗物質の組み合わせ効果に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
一般的不安障害、パニック障害、強迫障害、鬱病、社会恐怖症および摂食障害の如き情動障害、並びに精神病および神経学的障害の如くであるがそれらに限定されない他の精神医学的障害の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
統合失調症の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
双極性障害および／または人格障害の予防および／または処置のための薬品の製造のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ａ）反応−不活性溶媒中でそして適当な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）のメシレート中間体を式（ＩＶ）の中間体でアルキル化し、
【化３】
2008521771.tif 000058
或いは
ｂ）反応−不活性溶媒中でそして還元剤の存在下で、式（Ｖ）のアルデヒド中間体を式（ＩＶ）の中間体で還元的にアミノ化し、
（ｃ）そして、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の転換法に従い互いに転化し、そしてさらに、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に、または塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化するか、または塩基性付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化し、そして、所望に応じて、それらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド類およびそれらの第四級アンモニウム塩を製造する
ことのいずれかを特徴とする式（Ｉ）に従う化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ドーパミン受容体に対する、特にドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に対する、結合親和力を有し、選択的なセロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）性質を有し且つ５−ＨＴ１Ａ受容体に関する親和力を示す新規なイソキサゾリン−インドール誘導体、本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物、ある範囲の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病性障害、最も特に統合失調症の予防および／または処置のためのそれらの使用、並びにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
すべての現在入手可能な抗精神病薬は一般的に中枢Ｄ２拮抗作用を有するため、中枢Ｄ２受容体の遮断（すなわち神経弛緩活性）は抗精神病活性に関する薬理学的予備条件であると一般的に考えられる。
【０００３】
現在入手可能な抗精神病薬は統合失調症の陽性徴候（幻覚、攻撃性、興奮）に対して実際に非常に有効であるが、疾病の情動的、抑鬱的および負の徴候に対しては無効であるかもしくはより少ない程度に有効である（が、これに関するある程度の進歩は例えばクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）など）の如きセロトニン−ドーパミン拮抗物質の導入で行われた）。普遍的な実施法では、抗鬱剤（主としてＳＳＲＩ類）はしばしば神経弛緩処置に対する追加療法として同時投与され、例えば統合失調症患者の大多数は抗精神病薬（中枢Ｄ２拮抗物質）並びに主として選択的なセロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ類）である抗鬱薬の両方で処置される（例えばＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙによる特許文献１参照）。ＳＳＲＩ類は既知の種類の抗鬱薬でありそしてパニック障害および社会恐怖症の処置に有用である。
【０００４】
さらに、臨床的および薬理学的研究は追加の５−ＨＴ１Ａ拮抗作用を示す化合物は改良された作用開始も示しそしてある範囲の情動障害、例えば一般的な不安障害、パニック障害、強迫障害、鬱病および攻撃性、の処置において有用であることを示した。
【０００５】
従って、ドーパミンＤ２および／またはＤ３拮抗物質として、ＳＳＲＩ類として並びに５−ＨＴ１Ａ拮抗物質として同時に作用する剤は種々の精神医学的および神経学的障害、特にある種の精神病性障害、最も特に統合失調症、の処置に関して特に有用であり、改良された抗精神病活性並びに改良された抗鬱および／または抗不安症効果を有する。
【０００６】
背景先行技術
特許文献２（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））はＤ２−受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体親和力を有する抗精神病性インドール誘導体を開示している。ここに開示された化合物は本発明に従う化合物とはピペラジニル−部分の置換において構造的に異なる。
【０００７】
特許文献３（ルンドベック・Ａ／Ｓ（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ））および特許文献４（ルンドベック・Ａ／Ｓ）はドーパミンＤ３およびＤ４−受容体並びに５−ＨＴ１Ａ受容体親和力を有する抗精神病性インドール誘導体を開示している。ここに開示された化合物
は本発明に従う化合物とはピペラジニル−部分の置換パターンにおいて並びに薬理学的にはそれらのドーパミン選択性において構造的に異なる。
【０００８】
報告されたＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａ能力だけを有し且つ例えばピペラジニル−部分の如き環式アミンにまたは例えばエチルアミン−部分の如き線状アミン部分に結合されたインドリル−またはインドリル−類似部分（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−部分）を有する化合物は、特許文献５（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション）、特許文献６（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション）、特許文献７（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション）、特許文献８（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション）、特許文献９（アジル・エ・コンパーニュ（Ａｄｉｒ  ｅｔ  Ｃｏｍｐａｇｎｉｅ））、特許文献１０（アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレーション）、特許文献１１（ウェイス（Ｗｙｅｔｈ））、特許文献１２（ウェイス）、特許文献１３（ウェイス）および特許文献１４（ウェイス）に報告されていた。これらの化合物のいずれもドーパミンＤ２／Ｄ３活性を報告していなかった。
【０００９】
報告されたＳＳＲＩ活性を有し且つ追加のα２−アドレノセプター拮抗活性も示しながらイソキサゾリン部分も含んでなる化合物は全てジャンセン・ファーマシューティカ・ＮＶ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ＮＶ）からの特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８および特許文献１９、並びに非特許文献１から既知である。これらの化合物のいずれもドーパミンＤ２／Ｄ３および５−ＨＴ１Ａ活性を報告していなかった。ここに開示される化合物は本発明に従う化合物とはイソキサゾリン部分の置換パターンにおいて構造的に異なる。
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第８３０  ８６４  Ａ１号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／５５６７２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／００２５５２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００２５５６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／５５６７２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第００／４０５８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第００／４０５８１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第００／６４８９８号パンフレット
【特許文献９】欧州特許第１  ０７８  ９２８  Ａ１号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３１３，１２６号明細書
【特許文献１１】国際公開第０２／０８５９１１号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／４０４６５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０２／４８１０５号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第０３／０１０１６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／０６６４８４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０３／０８２８７８号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第０４／０１６６２１号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第０４／０１８４８２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第０４／０１８４８３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｉｇｎａｃｉｏ  Ａｎｄｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １３（２００３）２７１９−２７２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の記述
本発明の目的は、１つの単一分子における治療活性の言及された特定の組み合わせを提
供することである。それは、処置スケジュールを簡素化し（丸剤数の減少）そしてそれにより患者のコンプライアンスを強めることにより薬品−薬品相互作用、代謝負荷、および副作用の増加を減ずることにより、多剤療法より優れた重要な利点を有するであろう。さらに、Ｄ２拮抗作用が精神病段階において有利でありそして５ＨＴＴ活性が鬱病段階において有利であるため、それは双極性障害および人格障害において高い能力を有するであろう。
【００１２】
本発明の別の目的は、選択的なセロトニン再吸収阻害性質を示し且つ特に拮抗物質として５−ＨＴ１Ａ受容体に関する親和力も示すはずである、ドーパミン受容体に対する、特にドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に対する、結合親和力を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目標は、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
2008521771.tif 000003
【００１５】
［式中、
ＸはＣＨ２、ＮＲ４、ＳまたはＯであり、ここでＲ４は水素、アルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルの群から選択され、
ＶはＳ、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５は水素およびアルキルの群から選択され、またはＲ５は窒素および（ＣＨ２）ｎ部分の間の共有結合であり、
Ｒ１およびＲ２は各々、互いに独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、Ａｒ、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、モノ−およびジ（アルキル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリール）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（Ａｒ−カルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリールカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ヘテロアリールアルキル）アミノ、アルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−カルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ並びにモノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシの群から選択されるか、或いはＲ１およびＲ２は一緒になって式−ＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の２価の基を形成することができ、
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、Ａｒ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソカルボニルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソアルキルカルボニル）アミノ並びにモノ−およびジ（アルキルスルホニル）アミノの群から選択され、
ｑは０、１または２に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｍは共有結合またはｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｍは１、２または３に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｎは共有結合またはｎ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｎは１、２、３または４に等しい整数であり、
Ｐｉｒは式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【００１６】
【化２】
2008521771.tif 000004
【００１７】
のいずれか１つに従う２価の基であり、各々の基は場合によりｐ個の基Ｒ６で置換されていてもよく、ここで各Ｒ６は互いに独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロおよびアルキルの群から選択され、
ｐは０、１または２に等しい整数であり、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、各々の基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、アルキル、ホルミル、アルキルオキシまたはアミノ基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールはアゼチジニル、ピロリジニル、ジオキソリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ジオキシル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルの群から選択される単環式複素環式基を表わし、各々の複素環式基は場合によりアルキル、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、ベンジル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニルおよびアミノの群から選択される１個もしくはそれ以上の基で置換されていてもよく、そして
アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数３〜６の環式飽和炭化水素基を表わし、各々の炭化水素基は場合により１個もしくはそれ以上のハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルまたはアミノ基で置換されていてもよい］
に従う新規なイソキサゾリン−インドール誘導体、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩により達成される。
【００１８】
本発明は、また、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、および、活性成分として、治療的に有効な量の本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【００１９】
本発明は、また、ドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、また、セロトニン再吸収の阻害に応答する障害または疾病の予防および／ま
たは処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２１】
本発明は、また、５−ＨＴ１Ａ受容体の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明は、また、ドーパミンＤ２拮抗物質、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａ拮抗物質の組み合わせ効果に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２３】
特に、本発明は一般的不安障害、パニック障害、強迫障害、鬱病、社会恐怖症および摂食障害の如き情動障害、並びに精神病および神経学的障害の如くであるがそれらに限定されない他の精神医学的障害の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２４】
より特に、本発明は統合失調症の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２５】
より特に、本発明は双極性障害および／または人格障害の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００２６】
発明の詳細な記述
好ましい態様では、本発明はＸがＯである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２７】
別の好ましい態様では、本発明はＲ１およびＲ２の一方がメトキシであり、好ましくはＲ１およびＲ２の両方がメトキシである一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２８】
別の好ましい態様では、本発明は結合基部分（ＣＨ２）ｍがＣＨ２でありそして結合基部分（ＣＨ２）ｎが共有結合またはＣＨ２である一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００２９】
別の好ましい態様では、本発明はＰｉｒが式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のいずれか一方に従う未置換の２価の基であり、ここでＲ６が水素でありそしてｐ＝１であり、すなわち好ましいＰｉｒ基が未置換である、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３０】
別の好ましい態様では、本発明はＶがＮＲ５であり、ここでＲ５が式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｒ３が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、アミノ、ヒドロキシ、メトキシおよびニトロの群から選択されそしてｑ＝１であり、すなわち好ましい態様が該基Ｒ３およびＲ５で置換されたインドール−部分に関する、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３１】
別の好ましい態様では、本発明はヘテロアリールがピロリジニルおよびモルホリニルの群から選択される一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付
加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３２】
別の好ましい態様では、本発明は
ＸがＯであり、
ＶがＳ、ＯまたはＮＲ５であり、ここでＲ５が水素およびアルキルの群から選択され、またはＲ５が窒素および（ＣＨ２）ｎ部分の間の共有結合であり、
Ｒ１およびＲ２が各々、互いに独立して、水素、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（ピロリジニルアルキル）アミノ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキルオキシ並びにモルホリニルの群から選択されるか、或いはＲ１およびＲ２が一緒になって式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−の２価の基を形成することができ、
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシアルキルオキシ、Ａｒ、モノ−およびジ（アルキル）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（Ａｒ）アミノカルボニルアミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソカルボニルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルカルボニル）アミノ、モノ−およびジ（アルキルオキソアルキルカルボニル）アミノ並びにモノ−およびジ（アルキルスルホニル）アミノの群から選択され、
ｑが０または１に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｍがｍ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｍが１に等しい整数であり、
（ＣＨ２）ｎが共有結合またはｎ個の炭素原子の直鎖状炭化水素連鎖であり、ｎが１に等しい整数であり、
Ｐｉｒが各々が水素基Ｒ６で置換されている式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のいずれか１つに従う２価の基であり、
Ａｒがフェニルであり、そして
アルキルが炭素数１〜２の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を表わし、各々の基が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい、
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００３３】
本出願の枠内で、アルキルは炭素数１〜６の１価の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシルとして定義され、アルキルはさらに炭素数３〜６の１価の環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを定義する。アルキルの定義は、また、場合により１個もしくはそれ以上の炭素上で１個もしくはそれ以上のフェニル、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ホルミルおよびアミノ基で置換されていてもよいアルキル基、例えばヒドロキシアルキル、特にヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル、並びにポリハロアルキル、特にジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルも含んでなる。
【００３４】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。
【００３５】
本出願の枠内では、「本発明に従う化合物」は一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を意味する。
【００３６】
製薬学的に許容可能な酸付加塩類は、式（Ｉ）に従う化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなると定義される。該塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基
形態を適当な酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および燐酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００３７】
逆に、該酸付加塩形態を適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００３８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態（塩基付加塩類）に転化することもできる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラミン塩、並びにアミノ酸、例えばアルギニンおよびリシンとの塩類を含んでなる。
【００３９】
逆に、該塩を適当な酸を用いる処理により遊離形態に転化することができる。
【００４０】
式（Ｉ）に従う化合物の第四級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素および適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチルおよびヨウ化ベンジルの間の反応により形成しうる該化合物を定義する。良好な脱離基を有する他の反応物、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルを使用することもできる。第四級アンモニウム塩類は正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートイオンを包含する。
【００４１】
本出願の枠内で使用される用語である付加塩類は、式（Ｉ）に従う化合物並びにそれらの塩類が形成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば、水和物およびアルコレートである。
【００４２】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシド、特に１個もしくはそれ以上の（例えばピペラジニルまたはピペリジニル基の）第三級窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）に従う化合物を含んでなることを意味する。そのようなＮ−オキシド類は当業者によりいずれかの発明的技術なしに容易に得ることができそしてこれらの化合物は人体内で吸収時に酸化により製造される代謝産物であるためそれらは明らかに式（Ｉ）に従う化合物の代替物質である。一般的に既知であるように、酸化は通常は薬品代謝に関係する第一段階である（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ  ７０−７５）。これも一般的に既知であるように、化合物の代謝産物形態を化合物自体の代わりに人間に投与して全く同じ効果を与えることもできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物を、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の工程に従い対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより、行うことができる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適する有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハ
ロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばヒドロ過酸化ｔｅｒｔ−ブチルを含んでなりうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、水素化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【００４４】
以上で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。別に挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学的指示は全ての立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式の（部分的）飽和基上の置換基はシス−またはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包括する化合物は該二重結合においてＥまたはＺ−立体化学性を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００４５】
ＣＡＳ命名法に従うと、既知の絶対的立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する時には、ＲまたはＳ記述は対比中心である最も数の小さいキラル中心に対して（カーン−インゴールド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）配列則に基づき）指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述である［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に対比中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性の中心を示す。例えば、分子内の最も低い数のキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二の中心がＲである場合には、最も低い環数を有する環系内の非対称性炭素原子上の優先度の最も高い置換基の位置は恣意的に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。対比原子上の優先度の最も高い置換基の位置に関する環系内の他の非対称性炭素原子上の優先度の最も高い置換基の位置（式（Ｉ）に従う化合物内の水素原子）は、それが環系により決められる中間面の同一側面上にある場合には「α」と、またはそれが環系により決められる中間面の他の側面上にある場合には「β」と命名される。
【００４６】
本発明はまた、インビボで本発明に従う化合物を分解して生成する本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導体化合物（一般的に「プロ−ドラッグ」と称する）を含んでなる。プロ−ドラッグは一般的には（必ずしも常ではないが）それらが分解されてなる化合物よりも低い能力を標的受容体中で有する。プロ−ドラッグは、所望する化合物がその投与を困難または無効にする化学的または物理的性質を有する時に特に有用である。例えば、所望する化合物が劣悪な可溶性であることもあり、それが粘膜表皮を越えて劣悪に輸送されることもあり、またはそれが望ましくない短い血漿半減期を有することもある。プロ−ドラッグに関するさらなる論議はＳｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５，ｐｐ．１１２−１７６およびＤｒｕｇｓ，１９８５，２９，ｐｐ．４５５−４７３に見ることができる。
【００４７】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、エステル化またはアミド化された酸基を有する、一般的に式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態およびそれらのＮ−オキシド形態である。そのようなエステル化された酸基には式−ＣＯＯＲｘ［式中、ＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジルまたは下記群：
【００４８】
【化３】
2008521771.tif 000005
【００４９】
の１つである］の基が包含される。
【００５０】
アミド化された基は式−ＣＯＮＲｙＲｚ［式中、ＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルでありそしてＲｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニルまたはベンジルである］の基を包含する。アミノ基を有する本発明に従う化合物はケトンまたはアルデヒド、例えばホルムアルデヒド、を用いて誘導化してマニッヒ塩基を生成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度則で加水分解するであろう。
【００５１】
製造
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
【００５２】
本発明に従う化合物は、一般的には、式（ＩＩＩ）のメシレート中間体を式（ＩＶ）の中間体でアルキル化することにより製造できる。反応は、例えばメチルイソブチルケトン（ＭＩＫ）の如き反応−不活性溶媒中で、例えばヨウ化カリウムの如き触媒の存在下で、そして場合により例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの如き適当な塩基の存在下で、行うことができる。撹拌が反応速度を高めうる。反応は簡便には室温および反応混合物の還流温度の間の温度において行うことができ、そして所望に応じて反応をオートクレーブ中で高められた圧力において行うことができる。
【００５３】
【化４】
2008521771.tif 000006
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、また、式（Ｖ）のアルデヒド中間体を当該技術分野で既知の還元的アミノ化工程に従い式（ＩＶ）の中間体を用いて還元的にアミノ化することによっても製造することができる。
【００５５】
【化５】
2008521771.tif 000007
【００５６】
該還元的アミノ化は、例えばＴＨＦおよび酢酸の混合物の如き反応−不活性溶媒中でそして例えばホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシの如き還元剤の存在下で行うことができる。還元剤として
の水素を適当な触媒、例えば、木炭上パラジウム、炭素上ロジウムまたは木炭上白金と組み合わせて使用することも簡便である。水素を還元剤として使用する場合には、脱水剤、例えば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド、を反応混合物に加えることが有利でありうる。反応物および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化を防止するためには、適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリン−硫黄を反応混合物に加えることも有利でありうる。反応速度を高めるために、温度を室温および反応混合物の還流温度の間の範囲内に高めることができそして場合により水素気体の圧力を高めることができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の基転換反応に従い互いに転化することにより、そしてさらに所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化することにより、或いは逆に、塩基付加塩をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化するかまたは塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化することにより、そして所望に応じてそれらの立体化学的異性体形態、それらのＮ−オキシド類およびそれらの第四級アンモニウム塩を製造することにより製造することができる。そのような転化の例は実験部分に示されている。
【００５８】
出発物質および一部の中間体は既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術分野で既知の普遍的な反応工程に従い製造することができる。特に、イソキサゾリン−部分の製造は、全てがジャンセン・ファーマシューティカ（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）ＮＶからの国際公開第０２／０６６４８４号パンフレット、国際公開第０３／０８２８７８号パンフレット、国際公開第０４／０１６６２１号パンフレット、国際公開第０４／０１８４８２号パンフレットおよび国際公開第０４／０１８４８３号パンフレットなどに記載されている。特に、テトラヒドロピリジル−およびピペリジニル−インドール−誘導体は欧州特許第７０５６００号明細書にすでに記載されている通りにして製造された。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物および一部の中間体はそれらの構造内に、ＲまたはＳ立体配置で存在する、少なくとも２個のステレオジェン中心（式（Ｉ）ではａおよびｂで示された炭素原子）を有することができる。
【００６０】
下記の方法で製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術分野で既知の分解工程に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適当なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転化することができる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はそこからアルカリにより遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法はキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包含する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きるなら、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特異的立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００６１】
薬理学
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体学的異性体形態、それらのＮ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩は驚くべきことに、ドーパミン受容体に対する、特にドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体に対する、結合親和力を有し、セロトニン再吸収阻害（ＳＳＲＩ）性質を有しそして、特に拮抗物質として、５−ＨＴ１Ａ受容体に関する親和力を
示し、そして強い抗鬱および／もしくは抗不安症活性並びに／または抗精神病活性を示す。
【００６２】
インビトロ受容体および神経伝達輸送体結合および信号−形質導入試験を使用して本化合物のドーパミン拮抗活性およびセロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害活性を評価することができる。それぞれドーパミンおよびセロトニン輸送体を遮断する中枢浸透および能力に関する指数として、エクスビボドーパミンおよびセロトニン輸送体占有率を使用することができる。セロトニン（５−ＨＴ）再吸収阻害活性の指数として、ラットにおけるｐ−クロロアンフェタミンの皮下投与前の化合物の皮下注射または経口投与後に観察されたラットにおける攣縮および興奮の阻害を使用することができる（ｐＣＡ−試験）。
【００６３】
それらの上記の能力に鑑みて、本発明に従う化合物は単独の該活性の１つまたは該活性の組み合わせのいずれかが治療使用でありうる疾病における予防および／または処置に適する。特に、本発明に従う化合物は以下の疾病における処置および／または予防に適する：
・以下のものを包含する中枢神経系障害：
・重い鬱障害；精神病特徴、緊張特徴、鬱病特徴、産後開始の非定形特徴を有するもしくは有しておらずそして再発性事象の場合には季節パターンを有するもしくは有していない鬱病；気分変調障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、再発性短期鬱障害、混合情動障害、その他に特定されない双極性障害、一般的な医学症状による気分障害、物質−誘発性気分障害、その他に特定されない気分障害、季節性情動障害および月経前身体違和感障害を包含する気分障害。
・パニック発作、広場恐怖症、広場恐怖症以外のパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、一般的不安障害、一般的な医学的症状による不安障害、物質−誘発性不安障害およびその他に特定されない不安障害を包含する不安障害。
・急性ストレス反応、調節障害（短期鬱反応、長期鬱反応、混合された不安および鬱反応、他の感情の顕著な撹乱を伴う調節障害、意識の顕著な撹乱を伴う調節障害、感情および意識の混合撹乱を伴う調節障害、他に特定されない顕著な徴候を伴う調節障害）並びに重篤なストレスに対する他の反応を包含する鬱病および／または不安症と関係するストレス−関連障害。
・認知症、健忘障害および他に特定されない認識障害、特に変性障害、病変、外傷、感染症、血管障害、毒素、ビタミン不足もしくはエンドクリン障害により引き起こされる認知症、またはアルコールまたはチアミン不足の他の原因、ヘルペス単純脳炎および他の辺縁脳炎による両側の一時的な葉損傷、無酸素症／低血糖症／重篤な痙攣および手術に二次的なニューロン損傷、変性障害、血管障害または病原周囲室ＩＩＩにより引き起こされる健忘障害。
・他の医学的症状から生ずる認識悪化による認識障害。
・妄想人格障害、分裂病質人格障害、分裂典型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ）人格障害、反社会的人格障害、境界線上人格障害、演技性人格障害、自己愛人格障害、回避的人格障害、依存性人格障害、強迫性人格障害および他に特定されない人格障害を包含する人格障害。
・躁病型、鬱病型、混合型、妄想型、分裂型、緊張型、未分化型および残存型統合失調症の分裂情感障害、統合失調症型障害、分裂情動障害、妄想障害、短期精神病障害、分散型精神病障害、物質−誘発性精神病障害および他に特定されない精神病性障害を包含する種々の原因から生ずる分裂情感障害。
・運動不能症、運動不能−硬直症候群、ジスケネジーおよび薬品−誘発性パーキンソニズム、ジル・ド・ラ・ツレット症候群およびその徴候、振せん、舞踏病、ミオクロヌス、チックおよびジストニー。
・注意−不足／過剰活動障害（ＡＤＨＤ）。
・パーキンソン病、薬品−誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキソニズム、進行性核上麻痺、多発性全身萎縮、皮質基底変性、パーキソニズム−ＡＬＳ複合認知症および基底神経節石灰化。
・早期または後期開始性の、鬱気分を伴う、アルツハイマー型の認知症。
・認知症における行動撹乱および行状障害並びに無休止および撹乱を包含する精神薄弱。・錐体外路運動障害。
・ダウン症候群。
・着席不能症。
・神経性食欲不振、非定型性神経性食欲不振、神経性過食、非定型性神経性過食、他の心理学的撹乱に関係する過食、他の心理学的撹乱に関係する吐き気および非−特異的摂食障害を包含する摂食障害。
・エイズ−関連認知症。
・神経障害疼痛、炎症疼痛、癌疼痛、および歯科手術を包含する手術後の術後疼痛を包含する、慢性疼痛症状。これらの指示は急性疼痛、骨格筋疼痛、下部背部疼痛、上部四肢疼痛、線維筋肉痛および筋膜炎疼痛症候群、口顔疼痛、腹部疼痛、幻想疼痛、疼痛性チックおよび非定型性顔面疼痛、神経根損傷およびクモ膜炎、老人性疼痛、中枢疼痛および炎症疼痛も包含しうる。
・アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クロイツフェルド−ヤコブ病、ピック病、脱髄障害、例えば多発性硬化症およびＡＬＳ、他のニューロパシーおよび神経痛、多発性硬化症、筋委縮性側策硬化症、発作および頭部外傷を包含する神経変性疾病。
・以下のものを包含する嗜癖障害：
・特に物質がアルコール、アンフェタミン類、アンフェタミン−類似物質、カフェイン、大麻、コカイン、ハルシノーゲン類、吸入剤、ニコチン、アヘン、フェンシクリジン、フェンシクリジン−類似化合物、鎮静−催眠剤、ベンゾジアゼピン類並びに／または特に上記物質からの停止およびアルコール停止せん妄を処置するために有用な他の物質である、生理学的依存性を伴うまたはそれを伴わない物質依存または乱用。
・特にアルコール、アンフェタミン類、カフェイン、大麻、コカイン、ハルシノーゲン類、吸入剤、ニコチン、アヘン、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｉｔｉｃｓ）および他の物質により誘発される気分障害。
・特にアルコール、アンフェタミン類、カフェイン、大麻、コカイン、ハルシノーゲン類、吸入剤、ニコチン、アヘン、フェンシクリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬および他の物質により誘発される不安障害並びに不安を伴う調節障害。
・喫煙停止。
・肥満症を包含する体重調節。
・以下のものを包含する睡眠障害および撹乱：
・原発性睡眠障害としての不眠症および／または錯眠（ｐａｒａｓｏｍｎｉａｓ）、別の関連する睡眠障害、一般的な医学的症状による睡眠障害および物質−誘発性睡眠障害。
・日周期リズム障害。
・睡眠の質の改良。
・性欲障害、性刺激障害、オーガニズム障害、性交痛障害、一般的な医学的症状による性機能不全、物質−誘発性の性機能不全および他に特定されない性機能不全を包含する、性機能不全。
【００６４】
本発明は従って、薬品としての使用のための、一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩に関する。
【００６５】
本発明は、また、ドーパミンＤ２および／またはＤ３受容体の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００６６】
本発明は、また、５−ＨＴ１Ａ受容体の阻害に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００６７】
本発明は、また、ドーパミンＤ２拮抗物質、ＳＳＲＩおよび５−ＨＴ１Ａ拮抗物質の組み合わせ効果に応答する障害または疾病の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００６８】
本発明は、また、投与を必要とする人間に有効量の本発明に従う、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を投与することを含んでなる、ドーパミン−関係疾病の予防および／または処置、特に例えば一般的不安障害、パニック障害、強迫障害、鬱病、社会恐怖症および摂食障害の如き情動障害、並びに例えば精神医学的および神経学的障害の如くであるがそれらに限定されない他の精神障害の予防および／または処置のための方法にも関する。
【００６９】
より特に、本発明は統合失調症の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００７０】
より特に、本発明は双極性障害および／または人格障害の予防および／または処置のための薬品の製造のための本発明に従う化合物の使用に関する。
【００７１】
製薬学的組成物
本発明はまた、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤、および、活性成分としての、治療的に有効な量の本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その立体化学的異性体形態、そのｎ−オキシド形態またはその第四級アンモニウム塩を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
【００７２】
本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、それらの立体化学的異性体形態、それらのｎ−オキシド形態またはそれらの第四級アンモニウム塩、或いはそれらの細分群または組み合わせを投与目的のための種々の製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物としては、全身投与用薬品のために一般的に使用される全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の場合により付加塩形態であってもよい特定の化合物を、投与に所望される調合物の形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と緊密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮、非経口的注射もしくは吸入による投与に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口薬用量形態の組成物を製造する際には、普遍的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、経口液体調合物、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤、の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など；または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。投与におけるそれらの容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量単位形態であり、この場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般的には少なくとも大部分の殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。注射液剤は、例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなるように製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適する液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態調合物に転化されることを意図する固体形態調合物も包含される。経皮投与に適する組成物では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少量のいずれかの性質の
適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に有意な悪影響を与えないものである。該添加剤は皮膚に対する投与を促進させることができ、および／または所望する組成物の製造を助けることができる。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば、経皮パッチ剤として、滴下剤として、軟膏剤として投与することができる。
【００７３】
投与の容易さおよび薬容量の均一性のためには上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさし、各々の単位は所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射液剤または懸濁剤など、並びにそれらの分離された複数分である。
【００７４】
本発明に従う化合物は有効な経口投与可能なドーパミン拮抗物質であるため、経口投与用の該化合物を含んでなる製薬学的組成物が特に有利である。
【００７５】
以下の実施例は説明することを意図するが、本発明の範囲を限定することは意図しない。
【実施例】
【００７６】
実験の部
Ａ．中間化合物の製造
以下で、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＭＩＫ」はメチルイソブチルケトンを意味し、「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味しそして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００７７】
実施例Ａ１
中間化合物１および２の製造
【００７８】
【化６】
2008521771.tif 000008
【００７９】
３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−メタノールメタンスルホン酸エステル（引用することにより本発明の内容となる国際公開第２００４／０１８４８２号パンフレットにおける教示に従い製造された）（２００ｇ、０．５８モル）を静止相キラルパック−ＡＤ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ）（２０００ｇ、充填圧力：４５バール、検出器範囲：２．５６、波長：２４０ｎｍ、温度：３０℃；注入溶液：８．４リットルのＣＨ３ＣＮ中２００ｇ、次に、１９．６リットルのメタノール（＋２％エタノール）を加え、次に濾過する；注入−容量：７００ｍｌ；溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ７０／３０  ｖ／ｖ）を有するカラムＬＣ１１０−２上のキラルカラムクロマトグラフィーによりそのエナンチオマー類に分離した。２
つの生成物画分群を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。収量：１０５ｇの中間化合物１および９５ｇの中間化合物２。
【００８０】
実施例Ａ２
ａ．中間化合物３の製造
【００８１】
【化７】
2008521771.tif 000009
【００８２】
ＢＢｒ３（９９．９％）（０．５０９６モル）を中間化合物２（Ａ１に従い製造された）（０．１０１９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１２２５ｍｌ）中混合物にＮ２雰囲気下でそして−７８℃において滴下した。反応混合物を−４０℃において３時間にわたり撹拌し、次に追加のＢＢｒ３（９９．９％）（０．０６３モル）を加えそして混合物を−４０℃において３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を氷水の中に注ぎそしてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）上で濾過した。固体残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄して、沈澱（Ｉ）を与えた。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣を数回のＨＰＬＣ（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１；溶離剤２：ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１、９８／２）により精製した。２つの生成物画分を集めそして各々の溶媒を蒸発させた（収量画分１：９．１２ｇ（２７％）および画分２：６．１８ｇ（１８％））。沈殿（Ｉ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（２０％）の中に溶解しそして濾過した。濾液を蒸発乾固しそして残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（４％）で洗浄し、濾別しそして乾燥した。収量：０．８９ｇの中間化合物３（Ｂ−（３α，３ａα））（２．６％）。
【００８３】
ｂ．中間化合物４の製造
【００８４】
【化８】
2008521771.tif 000010
【００８５】
Ｋ２ＣＯ３（０．００３３６モル）および１，２−ジブロモエタン（０．００１８モル、９９％）を中間化合物３（０．００１６８モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物に密封管中で加え、次に反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、水で洗浄しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣を開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２４ｇの中間化合物４（Ｂ−（３α，３ａα）（４１％）。
【００８６】
実施例Ａ３
中間化合物５の製造
【００８７】
【化９】
2008521771.tif 000011
【００８８】
デス−マーチン・ペリオジナン（０．００２１モル）を３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−メタノール（引用することにより本発明の内容となる国際公開第２０４／０１８４８２号パンフレットにおける教示に従い製造された）（０．００１９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を２０分間にわたり室温において撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａ２ＳＯ４を加えた。混合物を１０分間にわたり撹拌した。分離した有機層を食塩水およびＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を冷たいＥｔ２Ｏに入れた。沈殿を濾別し、洗浄しそして乾燥した。収量：３２０ｍｇの中間化合物５（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【００８９】
実施例Ａ４
ａ．中間化合物６の製造
【００９０】
【化１０】
2008521771.tif 000012
【００９１】
５−ブロモ−サリチルアルデヒド（３ｇ、１４．９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４．１２ｇ、２９．８ミリモル）および（Ｅ）−４−ブロモクロトン酸エチル（３ｍｌ、２２．３ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）中混合物を室温において４時間にわたり撹拌した。ＴＬＣ分析が出発物質の消失を示した時に、粗製反応混合物をセライトパッドを通して濾過しそして濾液を真空中で濃縮した。残渣を水（１７ｍｌ）で希釈しそしてジクロロメタン（３×１７ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥで沈殿させて、３．１１ｇ（６１％収率）の４−（２−ホルミル−５−ブロモフェノキシ）ブト−２（Ｅ）−エン酸エチルエステルを与えた。予め製造されたエステル（３．１１ｇ、９．９ミリモル）の無水エタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミノ塩酸塩（０．８３ｇ、１１．９ミリモル）および酢酸ナトリウム（１．２２ｇ、１４．８ミリモル）を加えた。室温における２時間後に、ＴＬＣ分析は出発物質の不存在を示した。溶媒を真空中で蒸発させそして残渣を水（２０ｍｌ）の中に溶解しそしてジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして減圧下で濃縮して３．９５ｇ（定量的収率）の次の反応段階でさらなる精製なしに使用される４−［２−（ヒドロキシイミノメチル）−５−ブロモフェノキシ］ブト−２（Ｅ）−エン酸エチルエステルを生じた。予め合成されたオキシム（３．８ｇ、１１．６ミリモル）のジクロロメタン（４７ｍｌ）中溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（４０ｍｌ、２３．１ミリモル）の４％水溶液を一部分ずつ加えそして反応物を２時間にわたり室温において撹拌した。この後に、トリエチルアミン（２．４ｍｌ、１７．４ミリモル）を０℃において滴下した。反応物を一晩にわたり室温において撹拌した。次に、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製した。収量：１．７１ｇの中間化合物６（７−ブロモ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル）４５％（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【００９２】
ｂ．中間化合物７の製造
【００９３】
【化１１】
2008521771.tif 000013
【００９４】
中間化合物６（３．３ｇ、０．０１０１モル）の８４ｍｌのＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物（１０／１）中溶液に０℃において、ＮａＢＨ４（０．９６ｇ、０．０２５３モル）を一部分ずつ加えそして次に混合物を室温において２４時間にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えそして有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて３．０１ｇの中間化合物７（（３α，３ａα）ラセミ混合物）を生じた。
【００９５】
ｃ．中間化合物８の製造
【００９６】
【化１２】
2008521771.tif 000014
【００９７】
中間化合物７（０．０３１モル）、クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（０．０３１モル）および１Ｈ−イミダゾール（０．０３１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり室温において撹拌しそしてＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８０／２０、６６／３３、５０／５０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１０ｇの中間化合物８（８３％）（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【００９８】
ｄ．中間化合物９の製造
【００９９】
【化１３】
2008521771.tif 000015
【０１００】
中間化合物８（０．００３８モル）、モルホリン（０．００９２モル）、酢酸パラジウム（２＋）塩（０．０５２ｇ、４７．５％）、ＢＩＮＡＰ（０．０００３４モル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０１０６４モル）のトルエン（乾燥しておりそして脱気された）（２５ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり密封管中で１００℃においてＮ２下で撹拌し、次に反応混合物をセライト上で濾過しそして通路をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を集めそして残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６６／３３、５０／５０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．７６９ｇの中間化合物９（５０％）（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１０１】
ｅ．中間化合物１０の製造
【０１０２】
【化１４】
2008521771.tif 000016
【０１０３】
中間化合物９（０．００１９モル）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタナミニウムフルオリド（０．００２８８モル、ＴＨＦ中１Ｍ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり室温においてＮ２下で反応させそして次に反応混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡＣの中に入れた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．５５０ｇの中間化合物１０（１００％）（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１０４】
ｆ．中間化合物１１の製造
【０１０５】
【化１５】
2008521771.tif 000017
【０１０６】
中間化合物１０（０．００１９モル）、メタンスルホニルクロリド（０．００２８５モル）およびＥｔ３Ｎ（０．００３８モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中混合物を２時間にわたり室温において撹拌しそして次にＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ１００％）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．３００ｇの中間化合物１１（４３％）（（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１０７】
実施例Ａ５
ａ．中間化合物１２および１３の製造
【０１０８】
【化１６】
2008521771.tif 000018
【０１０９】
反応をＮ２流下で行った。−７８℃において往復運動されている中間体化合物２（Ａ１に従い製造された）（０．０１７モル）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．０８７モル）を滴下した。反応混合物を放置して−４０℃に暖めそして２時間に
わたり撹拌した。混合物を氷水に注入しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＯＨ  ９５／５およびＡｃＯＥｔの溶液で抽出した。一緒にした分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして溶媒を蒸発させた。残渣を分離しそしてシリカゲル上の高性能液体クロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：２．４３ｇの中間化合物１２（４３％、Ｂ−（３α，３ａα））および１．７５ｇの中間化合物１３（３１％、Ｂ−（３α，３ａα））。
【０１１０】
ｂ．中間化合物１４の製造
【０１１１】
【化１７】
2008521771.tif 000019
【０１１２】
Ｃｓ２ＣＯ３（０．００２２７７４モル）を中間化合物１２（０．００１５１８３モル）の２−プロパノン（１５ｍｌ）中溶液に加えそして混合物を氷水浴上で冷却し、次に１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．００２２７７４モル）の２−プロパノン（充分量）中溶液を滴下しそして反応混合物を一晩にわたりパル反応容器中で５０℃において撹拌した。混合物を冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏの間に分配させそして有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させそして生じた沈澱を集めた。収量：０．５６０ｇの中間化合物１４（８８％、（Ｂ−（３α，３ａα））。
【０１１３】
ｃ．中間化合物１８の製造
【０１１４】
【化１８】
2008521771.tif 000020
【０１１５】
パル圧力反応容器中の中間化合物１２（Ａ５．ａに従い製造された）（１．０ｇ、３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．２６ｇ、９．１ミリモル）の混合物にエチルカルバミン酸２−ブロモエチルエステル（１．６１ｇ、７ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液を加えた。生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次にさらなるエチルカルバミン酸２−ブロモエチルエステル（０．８ｇ、３．５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．６３ｇ、４．５ミリモル）を加えそして混合物を３日間にわたり撹拌した。粗製反応物をＨ２Ｏで洗浄しそして次にＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン  ９０／１０および８５／１５）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．１９ｇの中間化合物１８（８９％、Ｂ−（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１１６】
実施例Ａ６
ａ．中間化合物１５の製造
【０１１７】
【化１９】
2008521771.tif 000021
【０１１８】
中間化合物８（Ａ４．ｃに従い製造された）（１．６ｇ、４．０６ミリモル）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、４．８２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３２ミリモル）、キサントフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（２５６ｍｇ、０．４４２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３．４ｇ、１０．４４ミリモル）の２０ｍｌのジオキサン（乾燥しておりそして脱気された）中混合物を１１０℃において密封管中で１６時間にわたり撹拌した。室温に冷却した後に、混合物をセライトパッドを通して濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３飽和溶液）９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．７０ｇの中間化合物１５（１００％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１１９】
ｂ．中間化合物１６の製造
【０１２０】
【化２０】
2008521771.tif 000022
【０１２１】
中間化合物１５（１．７３ｇ、４．０２ミリモル）の５０ｍｌのＴＨＦ中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．８ｍｌ、６．０２ミリモル）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えそして混合物をさらに１０分間にわたり撹拌した。次に有機層を分離しそして水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３飽和溶液）９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：１．１６ｇの中間化合物１６（９０％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１２２】
ｃ．中間化合物１７の製造
【０１２３】
【化２１】
2008521771.tif 000023
【０１２４】
中間化合物１６（１．１６ｇ、３．６２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却しそして次にトリエチルアミン（１ｍｌ、７．２４ミリモル）を滴下した。混合物を３０分間にわたり撹拌しそして次に塩化メシルを滴下した。混合物を０℃において１時間にわたり撹拌しそして次にＨ２Ｏを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから沈殿させた。固体を濾別しそして乾燥した。収量：６２６ｍｇの中間化合物１７（４５％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１２５】
実施例Ａ７
中間化合物１９の製造
【０１２６】
【化２２】
2008521771.tif 000024
【０１２７】
３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−メタノールメタンスルホン酸エステル（引用することにより本発明の内容となる国際公開第２００４／０１８４８２号パンフレットにおける教示に従い製造された）（０．０１４６モル）、（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．０１６モル）、ＫＩ（触媒量）およびＫ２ＣＯ３（０．０１６モル）のＭＩＫ（充分量）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に冷却しそして粗製反応混合物を水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１および９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：５．８ｇの中間化合物１９（６９％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１２８】
実施例Ａ８
中間化合物２０の製造
【０１２９】
【化２３】
2008521771.tif 000025
【０１３０】
メタンスルホン酸７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ−クロメノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−イルメチルエステル（０．３１ｇ、０．８１ミリモル）、Ｂ（０．２１ｇ、０．９８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２２モル、１．６３ミリモル）およびＫＩ（０．１３ｇ、０．８１ミリモル）のメチルイソブチルケトン（１０ｍｌ）中混合物を１２０℃において１６時間にわたり撹拌した。次に溶媒を乾固まで蒸発させそして残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏの間に分配させた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ３）９８／２および９５／５）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて０．３０ｇの化合物２０を生じた。Ｙ：７１％。
【０１３１】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
最終化合物１の製造
【０１３２】
【化２４】
2008521771.tif 000026
【０１３３】
３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−メタノールメタンスルホン酸エステル（引用することにより本発明の内容となる国際公開第２００４／０１８４８２号パンフレットにおける教示に従い製造された）（０．００１４モル）、５−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール（０．００２１モル）、ＫＩ（０．００１４モル）およびＫ２ＣＯ３（０．００１４モル）のＭＩＫ（２０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流し、次に冷却しそして粗製反応混合物を水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１および９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１８ｇの最終化合物１（２６％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
註：最終化合物２８および２９はＢ１に従い上記の３ａ，４−ジヒドロ−７，８−ジメトキシ−３Ｈ−［１］ベンゾピラノ［４，３−ｃ］イソキサゾール−３−メタノールメタンスルホン酸エステルの代わりに中間体３（Ａ２．ｂに従い製造された）を使用して製造された。
【０１３４】
実施例Ｂ２
最終化合物５４の製造
【０１３５】
【化２５】
2008521771.tif 000027
【０１３６】
中間化合物５（Ａ３に従い製造された）（０．０００９５モル）、３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール（０．０００８５モル）およびシアノホウ水素化ナトリウム（０．００１４２モル）のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（８／２）（１０ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり室温において撹拌し、次に反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈しそして１０％クエン酸水溶液で抽出した。水層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でアルカリ性としそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発さ褪せた。残渣をクロマトトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎ）上のＣＣ−ＬＣ（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２、９７／３、９６／４）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＩＰＥから結晶化
させ、次に生じた沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：０．０３５ｇの最終化合物５４（８％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１３７】
実施例Ｂ３
最終化合物２１の製造
【０１３８】
【化２６】
2008521771.tif 000028
【０１３９】
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０１０モル）を中間化合物５（Ａ３に従い製造された）（０．００９１モル）、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−１Ｈ−インドール−５−オール（０．０１０モル）および酢酸（触媒量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中溶液にゆっくり加えそして反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えそして混合物をセライト上で濾過した。Ｈ２Ｏを濾液に加えそして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別した。溶媒を蒸発させそして残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ３ＯＨ／飽和ＮＨ３）９７．５／２．５、９５／５、９０／１０）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから沈殿させ、次に生じた固体を濾別しそして乾燥した。収量：０．１９７ｇの最終化合物２１（５％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１４０】
実施例Ｂ４
最終化合物５８の製造
【０１４１】
【化２７】
2008521771.tif 000029
【０１４２】
中間化合物５（Ａ３に従い製造された）（０．０００５７モル）、１−ピペリジン−４−イル−２Ｈ−インドール（０．０００２９モル）およびＰＳ−ＮａＢ（ＯＡｃ）２Ｈ（０．００１１３７モル）のＴＨＦ／５％ＨＯＡｃ（３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次に反応混合物を濾過した。ＰＳ−ｐ−トルエンスルホン酸（０．００１１３７モル）を濾液に加えそして生じた混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそして樹脂をＤＭＦで、ＣＨ２Ｃｌ２で、ＣＨ３ＯＨで、ＣＨ２Ｃｌ２で、そしてジメチルエーテルで洗浄した。飽和ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３溶液を樹脂に加えそして混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、次に濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ  １００％）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから沈殿させ、生じた固体を濾別しそして乾燥した。収量：０．００７６ｇの最終化合物５８（６％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１４３】
実施例Ｂ５
最終化合物３１の製造
【０１４４】
【化２８】
2008521771.tif 000030
【０１４５】
ＰＳ−ＮａＢＨ３ＣＮ（０．００１４モル）を中間化合物５（Ａ３に従い製造された）（０．０００５７モル）および５−メチル−３−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−インドール＊（十分量（ｑ．ｓ．））のＴＨＦ／ＡｃＯＨ（十分量）中溶液に加え、室温において２０時間撹拌した。溶液を濾過しそして濾液をＰＳ−イソシアネート（０．００１３モル）およびＰＳ−ＣＨ２Ｎ（＋）（ＣＨ３）３ＯＨ（−）（０．００１３モル）と共に一晩にわたり室温においてインキュベートした。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣を短い開放カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＩＰＥ（１０／１）下で粉砕し、濾別しそして乾燥した。収量：０．０２３ｇの最終化合物３１（９％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１４６】
実施例Ｂ６
ａ）最終化合物３３の製造
【０１４７】
【化２９】
2008521771.tif 000031
【０１４８】
中間化合物１９（Ａ７に従い製造された）（０．０１０モル）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中混合物を室温において３時間にわたり撹拌しそして次に反応混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性化した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ  １００％）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから沈殿させ、生じた沈澱を濾別しそして乾燥した。収量：２．６ｇの最終化合物３３（４５％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１４９】
ｂ）最終化合物４０の製造
【０１５０】
【化３０】
2008521771.tif 000032
【０１５１】
最終化合物３３（Ｂ６．ａに従い製造された）（０．０００１３モル）、アセチルクロリド（０．０００３２６モル）およびＥｔ３Ｎ（０．０００３２６ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、ＰＳ−トリスアミン（０．０００８１５モル）を加えそして反応混合物を室温において１６時間にわたり振った。混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をマニホルド（真空）中でセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）・シリカゲルカートリッジ（５ｇ）（溶離剤勾配：ＥｔＯＡｃ／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）１００／０、９７．５／２．５）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから沈殿させ、次に生じた固体を濾別しそして乾燥した。収量：０．０１７３ｇの最終化合物４０（２７％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１５２】
ｃ）最終化合物３７の製造
【０１５３】
【化３１】
2008521771.tif 000033
【０１５４】
最終化合物３３（Ｂ６．ａに従い製造された）（０．０００１３モル）およびイソシアン酸エチル（０．０００１６２モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中混合物を室温において１６時間にわたり撹拌し、次にＰＳ−トリスアミン（０．０００４８８モル）を加えそして反応混合物を１６時間にわたり撹拌した。混合物を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣をマニホルド（真空）中でセプ−パク・シリカゲルカートリッジ（５ｇ）（溶離剤：ＥｔＯＡｃ  １００％）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を沈殿させ、生じた沈澱を集めそして乾燥した。収量：０．００４２ｇの最終化合物３７（６％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１５５】
実施例Ｂ７
最終化合物３４の製造
【０１５６】
【化３２】
2008521771.tif 000034
【０１５７】
最終化合物１４（Ｂ１に従い製造された）（０．０００３２モル）、炭酸ジメチルエステル（０．０００９５モル）およびＫ２ＣＯ３（０．０００５７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）中混合物を１９０℃において１５分間にわたりマイクロ波で照射し、次に反応混合物を水で洗浄しそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をマニホルド（真空）中でセプ−パク・シリカゲルカートリッジ（１０ｇ）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残
渣（０．０７１ｇ）をクロマトトロン上の短いカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  １００／０、９９．５／０．５、９９／１）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で沈殿させそして生じた固体を集めた。収量：０．０１８１ｇの最終化合物３４（Ｂ−（３α，３ａα））。
【０１５８】
実施例Ｂ８
最終化合物８の製造
【０１５９】
【化３３】
2008521771.tif 000035
【０１６０】
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  １：１（２０ｍｌ）中の最終化合物７（Ｂ１に従い製造された）（０．２１ミリモル）を３時間にわたり７０ｐｓｉおよび５０℃において１０％（触媒量）のＰｄ／Ｃを触媒として用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９８：２）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４７ｇの最終化合物８（４７％、Ｂ−（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１６１】
実施例Ｂ９
ａ）最終化合物４８の製造
【０１６２】
【化３４】
2008521771.tif 000036
【０１６３】
Ｋ２ＣＯ３（０．００１８モル）および酢酸２−ブロモエチル（０．００１３モル）を最終化合物６５（Ｂ１に従い製造された）（０．０００８９モル）のＤＭＦ（充分量）中混合物に加えそして反応混合物を室温において２４時間にわたり撹拌し、次に混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２の間に分配させた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＯＨ４）、濾別しそして溶媒を蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（短い型）（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．３４０ｇの最終化合物４８（６３％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１６４】
ｂ）最終化合物４７の製造
【０１６５】
【化３５】
2008521771.tif 000037
【０１６６】
ＬｉＯＨ（０．０００７２モル）のＨ２Ｏ（１ｍｌ）中混合物を一部分ずつ室温において最終化合物４８（Ｂ９．ａに従い製造された）（０．０００６０モル）のジオキサン（６ｍｌ）中溶液に加えそして次に反応混合物を２時間にわたり８０℃において撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で処理しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＯＨ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣を短い開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９９／１、９８／２）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ下で粉砕しそして生じた残渣を集め、次に逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１８６ｇの最終化合物４７（６％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１６７】
実施例Ｂ１０
ａ．最終化合物６６の製造
【０１６８】
【化３６】
2008521771.tif 000038
【０１６９】
中間化合物２０（Ａ８に従い製造された）（０．２１ｇ、０．５８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｌ）中溶液にＴＦＡ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を室温において１６時間にわたり撹拌しそして次にＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液）をｐＨ＝８となるまで加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィー（溶離剤勾配  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ３）９８／２および９７／３）により精製した。所望する画分を集めそして蒸発させそして残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから沈殿させた。収量：０．０５９ｇの最終化合物６６（３４％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１７０】
ｂ．最終化合物４６の製造
【０１７１】
【化３７】
2008521771.tif 000039
【０１７２】
最終化合物６６（５４ｍｇ、０．１３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（溶液に２．５ｍｌ）中溶液にピリジン（２０ｍｌ、０．２６ミリモル）、無水酢酸（６０ｍｌ、０．６４ミリモル）およびＤＭＡＰ（触媒）を加えた。残渣を室温において１６時間にわたり撹拌しそして混合物をトルエンと共に蒸発させた。残渣をシリカゲル上の短いカラムクロマトグラフィー（溶離剤  ＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／飽和ＮＨ３）９８／２）により精製した。所望する画分を集めそして蒸発させそして残渣をトルエン／ＣＨ２Ｃｌ２から沈殿させた。収量：０２２ｍｇの最終化合物４６（３７％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１７３】
実施例Ｂ１１
最終化合物６２の製造
【０１７４】
【化３８】
2008521771.tif 000040
【０１７５】
最終化合物２１（Ｂ２に従い製造された）（０．０００１０モル）、１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン（０．０００１５モル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０００１５モル）の２−プロパノン（５ｍｌ）中混合物を１６時間にわたり室温において撹拌しそして次に反応混合物を濾過した。フィルター残渣をマニホルド（真空）中でセプ−パク・シリカゲルカートリッジ（溶離剤１：ＥｔＯＡｃ１００％；溶離剤２：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９８／２、９６／４）を用いて精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトトロン上の分取ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）９５／５）により精製した。最後に、所望する生成物をシリカゲルからＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／飽和ＮＨ３）（９０／１０）を用いて抽出した。収量：０．００１ｇの最終化合物６２。
【０１７６】
実施例Ｂ１２
最終化合物２２の製造
【０１７７】
【化３９】
2008521771.tif 000041
【０１７８】
トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（１ｍｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１モル水溶液）（１ｍｌ）の混合物中の最終化合物１０（Ｂ５に従い製造された）（０．０００２９モル）、フェニルボロン酸（０．０００３１モル）および触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの混合物を１００℃において密封管中で１６時間にわたり撹拌した。次に混合物をセライト(R)を通して濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔから沈殿させ、次に生じた固体を濾別しそして乾燥した。収量：０．００２４ｇの最終化合物２２（１６％、（３α，３ａα）ラセミ混合物）。
【０１７９】
表１および２は上記実施例の１つに従い製造された式（Ｉ）の化合物を挙げる。
【０１８０】
【表１】
2008521771.tif 000042
【０１８１】
【表２】
2008521771.tif 000043
【０１８２】
【表３】
2008521771.tif 000044
【０１８３】
【表４】
2008521771.tif 000045
【０１８４】
【表５】
2008521771.tif 000046
【０１８５】
【表６】
2008521771.tif 000047
【０１８６】
【表７】
2008521771.tif 000048
【０１８７】
【表８】
2008521771.tif 000049
【０１８８】
【表９】
2008521771.tif 000050
【０１８９】
【表１０】
2008521771.tif 000051
【０１９０】
【表１１】
2008521771.tif 000052
【０１９１】
Ｃ．薬理学的実施例
一般論
式（Ｉ）の化合物とドーパミン−受容体、ｈ５ＨＴ−輸送体およびｈ５ＨＴ１Ａ受容体との相互作用をインビトロ放射配位子結合実験で評価した。一般的に、特定の受容体または輸送体に関する高い結合親和力を有する低濃度の放射配位子を特定の受容体または輸送体に富んだ組織調合物の試料と共にまたは緩衝媒体中のクローン化されたヒト受容体を発現する細胞の調合物と共にインキュベートする。インキュベーション中に、放射配位子が受容体または輸送体と結合する。結合の平衡に達した時に、受容体結合された放射活性が結合されなかった放射活性から分離されそして受容体−または輸送体−結合された活性が計数される。試験化合物と受容体との相互作用は競合結合実験において評価される。種々の濃度の試験化合物を受容体−または輸送体調合物および放射配位子を含有するインキュベーション混合物に加える。試験化合物はその結合親和力およびその濃度に比例して放射配位子の結合を阻害する。
【０１９２】
実施例ｃ．１：ドーパミンＤ２およびＤ３受容体に関する結合実験
ｈＤ２
ヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体−トランスフェクトされたＣＨＯ細胞を氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で剥離することにより集めた。懸濁液を遠心し（２３  ５００×ｇ、１０分間、４℃）そしてペレットを必要とされるまで−７０℃において貯蔵した。それらを次に解凍しそして特異的および非特異的結合に最適化された適当な蛋
白質濃度への希釈前にウルトラ−ツラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）Ｔ２５ホモジェナイザーを用いて短時間にわたり均質化した。［３Ｈ］スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（ＮＥＮ、比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）をＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（ＨＣｌでｐＨ７．７に調節された、それぞれ５０、１２０、２、１、および５ｍＭ）を含有するトリス−ＨＣｌ検定緩衝液の中で２ｎモル／Ｌの濃度に希釈した。製造された放射配位子（５０μｌ）を次に適当な蛋白質濃度に予め希釈された膜調合物（４００μｌ）と共に、そして５０μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または当該化合物のいずれかと共に、インキュベートした（３０分間、３７℃）。ユニフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ）上のパッカード・フィルターメート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）回収器を通す濾過、氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ８．０；３×４ｍｌ）での洗浄により、膜−結合された活性を検出した。シンチレーション流体を加えそしてトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーション計の中で計数する前にフィルターを放置して乾燥した。Ｓ−プラス（Ｓ−Ｐｌｕｓ）ソフトウエア（インサイトフル（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ））を用いて特異的結合％および競合結合曲線を計算した。
【０１９３】
ｈＤ３
ヒトドーパミンＤ３受容体−トランスフェクトされたＣＨＯ細胞を氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で剥離することにより集めた。懸濁液を遠心し（２３
５００×ｇ、１０分間、４℃）そしてペレットを必要とされるまで−７０℃において貯蔵した。それらを次に解凍しそして特異的および非特異的結合に最適化された適当な蛋白質濃度への希釈前にウルトラ−ツラックスＴ２５ホモジェナイザーを用いて短時間にわたり均質化した。［１２５Ｉ］ヨードスルプリド（Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ）（アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、比活性２０００Ｃｉ／ミリモル）をＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌおよびＢＳＡ（ＨＣｌでｐＨ７．７に調節された、それぞれ５０、１２０、２、１、５ｍＭ）を含有するトリス−ＨＣｌ検定緩衝液の中で２ｎモル／Ｌの濃度に希釈した。製造された放射配位子（２０μｌ）を２０μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または当該化合物のいずれかと共に、次に膜調合物（８０μｌ）と共に、インキュベートした（６０分間、室温）。一晩にわたるインキュベーション後に、ＷＧＡ−コーティングされたＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（２５０μｌ、アメルシャム）を添加しそして膜−結合された数をワラック・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）の中で測定した。Ｓ−プラス・ソフトウエア（インサイトフル）を用いて特異的結合％および競合結合曲線を計算した。
【０１９４】
実施例ｃ．２：５−ＨＴ輸送体に関する結合実験
凍結されたヒト５ＨＴ輸送体−トランスフェクトされたＨＥＫ細胞（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ブリュッセル）を解凍しそして特異的および非特異的結合に最適化された適当な蛋白質濃度への希釈前にウルトラ−ツラックスＴ２５ホモジェナイザーを用いて短時間にわたり均質化した。［３Ｈ］パロキセチン（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）（ＮＥＮ、比活性２０Ｃｉ／ミリモル）をＮａＣｌおよびＫＣｌ（それぞれ５０ｍＭ、１２０ｍＭおよび５ｍＭ；ｐＨ７．４）を含有するトリス−ＨＣｌ検定緩衝液の中で５ｎモル／Ｌの濃度に希釈した。製造された放射配位子（２５μｌ）を次に膜調合物（２００μｌ）と共にそして２５μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、イミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または当該化合物のいずれかと共にインキュベートした（６０分間、２５℃）。０．１％ＰＥＩの中で予備ソーキングされたユニフィルタープレート上のパッカード・フィルターメート回収器を通す濾過、検定緩衝液（３×４ｍｌ）での洗浄により、膜−結合された活性を検出した。シンチレーション流体を加えそしてトップカウント・シンチレーション計の中で計数する前にフィルターを乾燥した。Ｓ−プラス・ソフトウエア（インサイトフル）を用いて特異的結合％および競合結合曲線を計算した。
【０１９５】
実施例ｃ．２：５−ＨＴ１Ａ受容体に関する結合実験
ヒト５ＨＴ１Ａ受容体−トランスフェクトされたＬ９２９細胞を氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で剥離することにより集めた。懸濁液を遠心し（２３  ５００×ｇ、１０分間、４℃）そしてペレットを必要とされるまで−７０℃において貯蔵した。それらを次に解凍しそして特異的および非特異的結合に最適化された適当な蛋白質濃度への希釈前にウルトラ−ツラックスＴ２５ホモジェナイザーを用いて短時間にわたり均質化した。［３Ｈ］８ＯＨＤＰＡＴ（ＮＥＮ、比活性１２７Ｃｉ／ミリモル）をＣａＣｌ２（それぞれ５０ｍＭおよび４ｍＭ；ｐＨ７．７）を含有するトリス−ＨＣｌ検定緩衝液の中で５ｎモル／Ｌの濃度に希釈した。製造された放射配位子（５０μｌ）を次にｈ５ＨＴ１Ａ遺伝子構成体で安定的にトランスフェクトされたＬ９２９細胞（４００μｌ）と共に、そして５０μｌの１０％ＤＭＳＯ対照、スピロキサトリン（ｓｐｉｒｏｘａｔｒｉｎｅ）（１０−６モル／Ｌの最終濃度）または当該化合物のいずれかと共に、インキュベートした（３０分間、３７℃）。ユニフィルタープレート上のパッカード・フィルターメート回収器を通す濾過、氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（３×４ｍｌ）での洗浄、その後の乾燥により、膜−結合された活性を検出した。シンチレーション流体を加えそしてトップカウント・シンチレーション計の中で計数する前にフィルターを乾燥した。Ｓ−プラス・ソフトウエア（インサイトフル）を用いて特異的結合％および競合結合曲線を計算した。
【０１９６】
試験した化合物に関するデータを表３にまとめた。
【０１９７】
【表１２】
2008521771.tif 000053
【０１９８】
【表１３】
2008521771.tif 000054
【０１９９】
【表１４】
2008521771.tif 000055
【０２００】
Ｄ．組成物実施例
これらの実施例を通して使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、その立体化学的異性体形態、そのＮ−オキシド形態およびそのプロドラッグ類に関する。
【０２０１】
実施例Ｄ．１：経口ドロップ剤
５００グラムの活性成分を０．５リットルの２−ヒドロキシプロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコールの中に６０〜８０℃において溶解する。３０〜４０℃に冷却した後に、３５リットルのポリエチレングリコールを加えそして混合物を良く撹拌する。次に１７５０グラムのナトリウムサッカリンの２．５リットルの精製水中溶液を加えそして撹拌しながら２．５リットルのココア香料および充分なポリエチレングリコールを加える。１０ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる経口ドロップ剤を与える５０リットルの容量まで、生じた溶液を適当な容器に充填する。
【０２０２】
実施例Ｄ．２：経口液剤
９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを４ｌリットルの沸騰精製水の中に溶解する。３リットルのこの溶液に最初に１０グラムの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸をそしてその後に２０グラムの活性成分を溶解し、後者の溶液を前者の溶液の残存部分と一緒にしそして１２リットルの１，２，３−プロパントリオールおよび３リットルの７０％ソルビトール溶液をそれに加える。４０グラムのナトリウムサッカリンを０．５リットルの水の中に溶解しそして２ｍｌのラズベリーおよび２ｍｌのグースベリーエッセンスを加える。後者の溶液を前者と一緒にし、小匙１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口液剤を与える２０リットルの容量とするのに充分な水を加える。生じた溶液を適当な容器に充填する。
【０２０３】
実施例Ｄ．３：フィルム−コーティング錠剤
錠剤芯の製造
１００グラムの活性成分、５７０グラムのラクトースおよび２００グラムの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０グラムのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせる。湿った粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥しそして再びふるいにかける。次に１００グラムの微結晶性セルロースおよび１５グラムの水素化された植物油を加える。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与える。
【０２０４】
コーティング
１０グラムのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５グラムのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加える。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加える。１０グラムのポリエチレングリコールを溶融しそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加えそして次に２．５グラムのオクタデカン酸マグネシウム、５グラムのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮された着色懸濁液を加えそして全体を均質化する。コーティング装置の中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングする。
【０２０５】
実施例Ｄ．４：注射液剤
１．８グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２グラムの４−ヒドロキシ安息香酸プロピルを約０．５リットルの注射用沸騰水の中に溶解する。約５０℃に冷却した後に、撹拌しながら４グラムの乳酸、０．０５グラムのプロピレングリコールおよび４グラムの活性成分を加える。溶液を室温に冷却しそして充分量の注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｍｌの活性成分を含んでなる液剤を与える。液剤を濾過により殺菌しそして殺菌容器に充填する。
【国際調査報告】
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