(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）のアミノピペリジン誘導体に関する。式中、Ｒａ、Ｒａ’及びＲ５は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ１は水素原子及びアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアリール基であり、Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ＣＯ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基（式中、Ｙは水素原子又はヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール若しくはＮＲ１１Ｒ１２基であり、Ｙはｘ＝ｙ＝０のときには水素原子以外である。）であり、Ｒ３はハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及びＣＯＯＲ基から選択される１から３個の基であり、Ｒ４は式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基（式中、ｐ＝０、１、２又は３、ｍ＝０、１又は２である。）から選択され、Ｘは酸素若しくは硫黄原子又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−若しくは−Ｎ（Ｒ１０）−構成成分である。本発明は、前記誘導体を調製する方法、及び肥満、糖尿病、性的機能不全を治療するためのメラノコルチン受容体作用物質としての治療上の使用にも関する。2008508241.tif 000036
2008508241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、式（Ｉ）に対応する化合物。
【化１】
2008508241.tif 000030
（式中、
ＲａとＲａ’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素原子又はアルキル  シクロアルキル、ヘテロアリール若しくはアリール基であり、
Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ＣＯ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基であり、式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４であり、
・ｙ＝０又は１であり、
・Ｙは水素原子又はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール若しくは−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ｘ＝ｙ＝０のときにはＹは水素原子とは異なり、
・Ｒ１１とＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基若しくは−ＮＲ１３Ｒ１４基であり、又はＲ１１とＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１３とＲ１４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記に定義した単環式若しくは二環式の構造を形成し、
Ｒ３は１から３個の基であり、該基は同一でも異なっていてもよく、該基が結合している環の任意の位置にあり、ハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
Ｒ５は水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、オキソ基で置換されていてもよい、又はアリール若しくはヘテロアリール基で一置換若しくは多置換されていてもよい、次式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、
【化２】
2008508241.tif 000031
式中、
ｐ＝０、１、２又は３であり、
ｍ＝０、１又は２であり、
ａ）Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ここで、
Ｒ１０は、
基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＲ８（式中、ｘ＝１、２、３又は４である。）、
．アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基
から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよく、
又はＲ１０は、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができ、
又は
ｂ）Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、ここで、
Ｒ６は、
．水素原子、ハロゲン原子、
．基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）、
．アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９基、
．縮合又は非縮合のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある）、
アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよく、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
−  Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４であり、アルキル及びアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
−  Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。）
【請求項２】
Ｒ４が、アリール又はヘテロアリール基で一置換又は多置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ６は、
．水素原子、
．基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）、
．アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール基、
．シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基（結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある）、
．アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）から互いに独立に選択され、
−  Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基である。）。
【請求項３】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ６は、ハロゲン原子、又は縮合若しくは非縮合のシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基（結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある）から選択される。）。
【請求項４】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ６は、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９及び−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される。）。
【請求項５】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ、Ｒ’、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’及びＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に選択され、基Ｒ、Ｒ’、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’又はＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル及びアリール基である。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（ＲとＲ’はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ７が水素であることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が式ａ）の基（式中、以下
【化３】
2008508241.tif 000032
で定義されるようにｐ＝２である。）であることを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、アリール又はヘテロアリール基で一置換又は多置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−であり、ここで、
Ｒ１０は、
基−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、
基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（ｘ＝１、２、３又は４）、
アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基
から選択され、
又はＲ１０は、結合している窒素原子および式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（ｘ＝０、１、２、３又は４）から互いに独立に選択され、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基である。）。
【請求項１２】
Ｒ４が、オキソ基で置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ８とＲ９は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＲ８（ｘ＝１、２、３又は４）である。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−（アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ、Ｒ’、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’又はＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され、式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。）であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が式ａ）の基（式中、以下
【化４】
2008508241.tif 000033
で定義されるようにｐ＝２である。）であることを特徴とする、請求項１及び１１から１６の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が以下の基、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７（ここで
．ｘ＝０、１、２、３又は４及びｘ’＝１、２、３又は４であり、および
・Ｒ１５は水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはアルコキシ基であり、
Ｒ１６とＲ１７は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１６とＲ１７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含みおよび１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。）
から選択されることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から１８の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７（式中、Ｒ１６及びＲ１７はアルキル又はアルコキシ基である。）であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、ハロゲン原子から選択される同一でも異なっていてもよい１から３個の基であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ５が水素原子であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒａ＝Ｒａ’が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含むアルキル基であることを特徴とする、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
以下の名称
Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレア
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−フルオロエチル）ウレア
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド（トランス）
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（２−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
を有する化合物。
【請求項２５】
以下の名称
Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−フェニルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（シス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（シス）
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−フルオロエチル）ウレア
を有する化合物。
【請求項２６】
以下の名称
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジフルオロベンズアミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フェニルシクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
を有する化合物。
【請求項２７】
以下の名称
Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
を有する化合物。
【請求項２８】
以下の名称
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−ベンジル−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（２−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
を有する化合物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
【請求項３０】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるこの化合物の塩、この化合物の水和物若しくは溶媒和物と、薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
【請求項３１】
肥満、糖尿病及び男女が罹患し得る性的機能不全の治療及び予防に、循環器疾患の治療に、並びに抗炎症用途に、又はアルコール依存症の治療に、使用される医薬品の製造における、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３２】
前記性的機能不全が勃起不全からなることを特徴とする、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
式（Ｖ）の化合物の還元的アミノ化が、基Ｒ４のケトン型誘導体の存在下で実施されることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は、請求項１から２３のいずれか一項に定義された通りである。）。
【化５】
2008508241.tif 000034
【請求項３４】
式（ＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物
【化６】
2008508241.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は請求項１から２３のいずれか一項に定義された通りであり、Ｐｇは保護基である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体作用物質である化合物、その調製及び治療上のその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）は、Ｇタンパク質共役７回膜貫通領域受容体スーパーファミリーに属する。その伝達経路はｃＡＭＰの産生を必要とする（Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．，  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．  Ｈｏｒｍ．  Ｒｅｓ．，  １９９６，  ５１，  ２８７）。現在、５つのＭＣ−Ｒサブタイプ、ＭＣ１−Ｒ、ＭＣ２−Ｒ、ＭＣ３−Ｒ、ＭＣ４−Ｒ及びＭＣ５−Ｒが記述され、主要なものとして脳（ＭＣ３、４、５−Ｒ）、外分泌腺（ＭＣ５−Ｒ）、副腎（ＭＣ２−Ｒ）、皮膚（ＭＣ１−Ｒ）などの様々な組織において発現される。ＭＣ−Ｒの天然リガンドは、作用物質に関してはＡＣＴＨ並びにα−、β−及びγ−ＭＳＨであり、拮抗物質に関してはアグーチタンパク質及びアグーチ関連タンパク質である。ＭＣ３−Ｒに対してある選択性を有するγ−ＭＳＨを除いては、前記サブタイプのいずれかに対してきわめて選択的な天然リガンドはない。
【０００３】
メラノコルチン系は、色素沈着、炎症、摂食行動及び性行動（特に勃起機能）、エネルギーバランス（体重及び脂質蓄積の調節）、外分泌機能、ニューロンの保護及び再生、免疫調節、無痛覚などを含めて、多数の生理的プロセスに関与する。
【０００４】
特に、ＭＣ４−Ｒは性行動に関与することが示された（Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，  Ｌ．Ｈ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００２，  ９９，  １１３８１；  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｗ．Ｊ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００２，  ４５４，  ７１）。あるＭＣ−Ｒを特異的に欠くマウスモデル（ノックアウトマウス）によって、そのＭＣ−Ｒ（ＭＣ３及び４−Ｒ）が摂食行動、肥満、代謝及びエネルギーバランスに関与することも示された（Ｈｕｓｚａｒ，  Ｄ．，  Ｃｅｌｌ，  １９９７，  ８８（１），  １３１；  Ｃｈｅｎ，  Ａ．Ｓ．，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ２０００，  ２６（１），  ９７；  Ｂｕｔｌｅｒ，  Ａ．Ａ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．，  ２００１，  １７，  ｐｐ．５０−５４）。すなわち、ＭＣ４−Ｒノックアウトマウスは食欲過剰で肥満である。並行して、ＭＣ３及び／又は４Ｒ拮抗物質は食物摂取を促進するのに対して、α−ＭＳＨなどの内因性作用物質によってＭＣ４−Ｒが刺激されると満腹シグナルが生じる。
【０００５】
これらの観察結果は、食物摂取及び体重を減少させる中枢ＭＣ３−Ｒ及び／又はＭＣ４−Ｒを刺激することが、多数の他の病態（高血圧、糖尿病など）の悪化リスクである肥満を治療する有望な手法であることを意味する。従って、幾つかの研究調査によって、ＭＣ−Ｒと相互作用し、かくして食物摂取を調節することができるペプチド、偽ペプチド又は環式ペプチドを初期に特定することができる。
【０００６】
有効な体重減少を長期間維持し、従って共存症を抑制するために、長期間毎日の治療を想定しなければならない。これは、治療効能を得るために、医薬品が患者によって簡単に投与され得るものでなければならないことを意味する。従って、経口投与が好ましいはずである。現在、ペプチド化合物は、一般に、この要求を満たすのに最も適切なものではない。このため、小さな非ペプチド分子を開発することは重要である。
【０００７】
この観点で、国際公開第０２／０５９０９５号、同０２／０５９１０８号、同０３／００９８５０号及び同０３／０６１６６０号の国際ＰＣＴ出願はピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０３／０９２６９０号、同０３／０９３２３４号などの他の出願はピペリジン型誘導体を記載している。国際公開第９９／６４００２号及び同０１／７０３３７号はスピロピペリジン型誘導体を記載している。国際公開第０１／９１７５２号は、ピラゾリル環と縮合されたピペリジン単位を含む誘導体を記載している。国際公開第０２／０５９１０７号は、二環式構造で置換された、ピペリジン型及びピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０２／０５９１１７号、同０２／０６８３８８号及び同０３／００９８４７号は、フェニル環で置換された、ピペリジン型及び／又はピペラジン型誘導体を記載している。国際公開第０３／０９４９１８号に関しては、フェニル又はピリジニル環で置換されたピペラジン型誘導体を記載している。置換ピペリジン型誘導体を記載している、国際公開第００／７４６７９号、同０１／７０７０８号、同０２／１５９０９号、同０２／０７９１４６号、同０３／００７９４９号及び同０４／０２４７２０号や、国際公開第０４／０３７７９７号も挙げることができる。これらの特許出願に記載されている化合物は、公知ペプチド構造を模倣したアミド官能基を常に含む。
【０００８】
下記一般式のメラノコルチン受容体作用物質である化合物を記載している国際公開第２００５／０４７２５３３号も挙げられる。
【０００９】
【化７】
2008508241.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記病態に対する既存の療法を改善することが常に求められていることに鑑み、本発明者らは、メラノコルチン受容体作用物質である新規化合物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一主題は、塩基の又は酸付加塩の形態及び水和物の又は溶媒和物の形態である、式（Ｉ）に対応する化合物
【００１２】
【化８】
2008508241.tif 000004
【００１３】
（式中、
ＲａとＲａ’は、同一でも異なっていてもよく、水素原子又はアルキル若しくはシクロアルキル基であり、
Ｒ１は水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル若しくはアリール基であり、
Ｒ２は式−（ＣＨ２）ｘ−（ｃｏ）ｙ−Ｙ又は−（ＣＯ）ｙ−（ＣＨ２）ｘ−Ｙの基であり、式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４であり、
・ｙ＝０又は１であり、
・Ｙは水素原子又はヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール若しくは−ＮＲ１１Ｒ１２基であり、ｘ＝ｙ＝０のときにはＹは水素原子とは異なり、
・Ｒ１１とＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基若しくは−ＮＲ１３Ｒ１４基であり、又はＲ１１とＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。かかる環構造の例として、ピロリジニル、モルホリニル、ピロリニル、イソインドリニル基などが挙げられ、
【００１４】
Ｒ１３とＲ１４は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１３とＲ１４は、これらが結合している窒素原子と一緒に、上記単環式若しくは二環式構造を形成し、
Ｒ３は１から３個の基であり、該基は同一でも異なっていてもよく、該基が結合している環の任意の位置にあり、ハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、式中、Ｒ及びＲ’は以下に定義する通りであり、
Ｒ５は水素原子又はアルキル基であり、
Ｒ４は、オキソ基で置換されていてもよい、又はアリール若しくはヘテロアリール基で一置換若しくは多置換されていてもよい、次式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択され（これらの環構造（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の各々は、各環構造を含む式（Ｉ）の窒素原子に直接結合している。）、
【００１５】
【化９】
2008508241.tif 000005
【００１６】
式中、
ｐ＝０、１、２又は３であり、
ｍ＝０、１又は２であり、
ａ）Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−であり、Ｒ１０は、
基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＲ８（式中、ｘ＝１、２、３又は４である。）、
アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基
から選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよく、
又はＲ１０は、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４である。）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができ、
又は
ｂ）Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、式中、
Ｒ６は、
．水素原子、ハロゲン原子、
．基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９又は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９基、
．シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある縮合又は非縮合の該シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
−  前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
−  前記シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよく、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
−  Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４であり、アルキル及びアリール基は、基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。）から互いに独立に選択され、
又はＲ８とＲ９は一緒にシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。）である。
【００１７】
Ｘが式（Ｉ）の化合物中の環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）であるときには、Ｒ６とＲ７は同時に水素原子ではないことが好ましい。
【００１８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が、アリール又はヘテロアリール基で一置換又は多置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物が好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６は、
．水素原子、
．基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）、
．アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール又は−ＣＯ−アルキルヘテロアリール基、
．シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基が結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある、該シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基、
．アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
から選択され、
Ｒ７は水素及びハロゲン原子並びにアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＯＲ、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキルアリール、−Ｏ−アルキルヘテロアリール、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ基から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）から互いに独立に選択され、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基である。
【００１９】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６は、ハロゲン原子、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基が結合している式（ａ）の環上のスピロ位置にある縮合若しくは非縮合の該シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６は、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９及び−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９から選択される。
【００２１】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ、Ｒ’、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’及びＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に選択され、基Ｒ、Ｒ’、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’又はＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよいアルキル及びアリール基である。
【００２４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、ＲとＲ’はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７は水素であることが好ましい。
【００２６】
Ｒ４が式ａ）の基（式中、以下で定義されるようにｐ＝２である。）である化合物がさらに好ましい。
【００２７】
【化１０】
2008508241.tif 000006
【００２８】
Ｒ４が、アリール又はヘテロアリール基で一置換又は多置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−であり、式中、
Ｒ１０は、
基−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、
基−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＯＲ８、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９又は−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ８−ＣＯＲ９（式中、ｘ＝１、２、３又は４）、
．アリール又はヘテロアリール基と縮合されたシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−アルキル、−ＣＳ−シクロアルキル、−ＣＳ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＳ−アリール、−ＣＳ−ヘテロアリール、−ＣＳ−アルキルアリール、−ＣＳ−アルキルヘテロアリール、−ＣＳ−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール又は−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９基
から選択され、
又はＲ１０は、Ｒ１０が結合している窒素原子と式（ａ）の環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成し、
Ｒ８及びＲ９は、水素原子並びにアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキルアリール、−ＣＯ−アルキルヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキルアリール、−ＳＯ２−アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲＲ’、−ＣＯＯＲ、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＣＳ−ＮＲＲ’及び−（ＣＨ２）ｘ−ＯＲ基（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）から互いに独立に選択され、
Ｒ及びＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基である。
【００２９】
Ｒ４が、オキソ基で置換されていてもよい、式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）である。
【００３０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）であり、式中、
Ｒ８とＲ９は一緒にシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３１】
Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）であり、式中、
Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯＲ８（式中、ｘ＝１、２、３又は４）である。
【００３２】
Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）−であり、式中、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール基は、Ｒ、Ｒ’  ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’又はＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【００３３】
Ｒ４が式（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の基から選択される化合物がさらに好ましい。式中、Ｘは環構成成分−Ｎ（Ｒ１０）であり、式中、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基はアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい。
【００３４】
Ｒ４が式ａ）の基（式中、以下で定義されるようにｐ＝２である。）である化合物がさらに好ましい。
【００３５】
【化１１】
2008508241.tif 000007
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を含む。従って、一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにラセミ混合物を含めたその混合物は、本発明の一部である。
【００３７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、下式中のアステリスク＊によって示される炭素原子が（Ｒ）配置である化合物が好ましい。
【００３８】
【化１２】
2008508241.tif 000008
【００３９】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、配座異性体の混合物の形態で存在することもでき、この混合物は本発明の一部である。本発明による式（Ｉ）の化合物は、シス若しくはトランス異性体の形態で、又はエンド若しくはエキソ異性体の形態でも存在することができる。これらの異性体及びその混合物は本発明の一部である。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の又は酸付加塩の形態で存在することができる。かかる付加塩は本発明の一部である。
【００４１】
この塩は、薬剤として許容される酸を用いて都合よく調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部である。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち１個以上の水分子との又は溶媒との会合又は組み合わせの形態で存在することもできる。かかる水和物及び溶媒和物も本発明の一部である。
【００４３】
本発明では、特に示さない限り、
−  「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものとする。
【００４４】
−  「アルキル基」という用語は、１から６個の炭素原子を含む、飽和又は不飽和の（すなわち、１から３個のエチレン性又はアセチレン性の不飽和を含む）線状、環式又は分岐脂肪族基を意味するものとする。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル基など、及び下記シクロアルキル基、及びメチルシクロプロピル基などの一部のみが環化されたアルキル基が挙げられる。かかるアルキル基は、（例えば、−ＣＦ３基を生成する）ハロゲン原子及び基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で（例えば１から６個の基で）置換されていてもよい。ここで、ＲとＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。
【００４５】
−  「シクロアルキル基」という用語は、３から８個の炭素原子を含む環式アルキル基を意味するものとする。この炭素原子の全ては環構造中に含まれる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる。かかるシクロアルキル基は、Ｒ、Ｒ’で置換されていてもよく、上述したようにアルキル基を置換することができる。
【００４６】
−  「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１から４個のヘテロ原子も含む上記シクロアルキル基を意味するものとする。かかるヘテロシクロアルキル基は、上述したようにシクロアルキル基を置換することができ、１個以上、例えば１又は２個のエチレン性又はアセチレン性の不飽和を含むことができる。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル及びテトラヒドロピラン基が挙げられる。
【００４７】
−  「アルコキシ基」という用語は−Ｏ−アルキル基を意味するものとする。式中、アルキル基は上で定義した通りである。
【００４８】
−  「アリール基」という用語は、５から１０個の環構成成分を含む環式芳香族基、例えばフェニル基を意味するものとする。かかるアリール基は、（例えば、−ＣＦ３基を生成する）ハロゲン原子及び基Ｒ、Ｒ’、−ＯＲ、−ＮＲＲ’、−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ’、−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ及び−ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＮＲＲ’、ＮＲＣＯＯＲ’から選択される１個以上の基で（例えば１から６個の基で）置換されていてもよい。ここで、ＲとＲ’は、互いに独立に、水素原子又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール若しくはアルキルヘテロアリール基であり、又はシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを一緒に形成することができる。
【００４９】
−  「アルキルアリール基」という用語は、それ自体が上記アリール基で置換された上記アルキル基を意味するものとする。かかるアルキルアリール基は例えばベンジル基である。
【００５０】
−  「ヘテロアリール基」という用語は、５から１０個の環構成成分を含み、窒素、酸素及び／又は硫黄などの１から６個のヘテロ原子を含む環式芳香族基を意味するものとする。例としてピリジニル基が挙げられる。かかるヘテロアリール基は、上述したようにアリール基で置換することができる。
【００５１】
−  「アルキルヘテロアリール基」という用語は、それ自体が上記ヘテロアリール基で置換された上記アルキル基を意味するものとする。
【００５２】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ１がアルキル、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基である化合物が挙げられる。有利には、Ｒ１はシクロヘキシル、シクロヘプチル基などのシクロアルキル基である。
【００５３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ２が以下の基、すなわち、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される化合物も挙げられる。式中、
・ｘ＝０、１、２、３又は４及びｘ’＝１、２、３又は４であり、
・Ｒ１５は水素原子又はアルキル、シクロアルキル若しくはアルコキシ基であり、
・Ｒ１６とＲ１７は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基若しくはアルコキシ基であり、又はＲ１６とＲ１７は、これらが結合している窒素原子と一緒に、４から１０個の環構成成分を含み１から３個の追加のヘテロ原子及び／又は１から３個のエチレン性若しくはアセチレン性不飽和を含んでいてもよい、単環式若しくは二環式の構造を形成し、この環は任意の位置においてハロゲン原子並びにヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル及びアルコキシ基から選択される１から３個の基で置換されていてもよい。
【００５４】
これらの化合物のうち、Ｒ２が以下の基、すなわち、−ＣＯ−Ｒ１５、−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｘ−アリール、−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｘ−ＣＯ−Ｒ１５及び−（ＣＨ２）ｘ’−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７から選択される化合物が特に挙げられる。ｘ、ｘ’、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は上で定義した通りである。
【００５５】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７である化合物がより具体的に挙げられる。式中、Ｒ１６及びＲ１７はアルキル又はアルコキシ基である。
【００５６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒ３が、ハロゲン原子から選択される同一でも異なっていてもよい１から３個の基である化合物も挙げられる。有利には、Ｒ３は単一の基、好ましくは塩素原子である。
【００５７】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上で定義した通りであり、Ｒ５が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含むアルキル基である化合物も挙げられる。Ｒ５は好ましくは水素原子である。
【００５８】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が上で定義した通りであり、Ｒａ及びＲａ’が水素原子、又は１から４個の炭素原子を含むアルキル基である化合物も挙げられる。有利には、Ｒａ及びＲａ’は互いに独立に水素原子又はメチル基である。
【００５９】
上記基Ｒ６のうち、Ｒ６が水素原子又は−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９若しくは−ＮＲ８−ＣＯ−Ｒ９基である化合物が特に挙げられる。式中、Ｒ８及びＲ９は水素原子又はアルキル基である。
【００６０】
上記基Ｒ７のうち、Ｒ７が水素若しくはハロゲン原子又はアルキル基、（Ｒが水素原子である基−ＯＲに対応する）ヒドロキシル基若しくは（Ｒがアルキル基である−ＯＲ基に対応する）アルコキシ基である化合物が特に挙げられる。Ｒ７は有利には水素原子である。
【００６１】
上記基Ｒ８及びＲ９のうち、Ｒ８及びＲ９が水素原子又はアルキル基である化合物が特に挙げられる。
【００６２】
上記基Ｒ１０のうち、Ｒ１０が水素原子、アルキル基若しくは（−ＣＯ−フェニルなどの）−ＣＯ−アリール基である化合物、又はＲ１０が、（式（ａ）、（ａ−３）の構造などの）Ｒ１０が結合している窒素原子と、Ｒ１０を有する環構造の任意の位置にあるが前記窒素原子に隣接していない炭素原子と一緒に、３から５個の構成成分を含む架橋を形成する化合物が特に挙げられる。
【００６３】
上記基Ｒ及びＲ’のうち、Ｒ及びＲ’が水素原子又はアルキル基である化合物が特に挙げられる。
【００６４】
基Ｒａ、Ｒａ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ及びＲ’に対する上記定義の各々は、本発明による式（Ｉ）の化合物の様々なサブグループを得るために互いに組み合わせることができる。
【００６５】
別の主題によれば、本発明は、以下の名称を有する化合物に関する。
【００６６】
以下のリストにおいて、生成物名称の前の番号は表中の化合物例番号に対応する。
【００６７】
２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
９：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
１２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１４：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルウレア
２３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
３３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア
４８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
５０：Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
６７：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレア
７４：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
７５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
７６：Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−フルオロエチル）ウレア
８１：（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
８２：（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
８３：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
８４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−１−カルボキサミド
８５：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８６：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８７：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８８：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
８９：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
９０：Ｎ−ベンジル−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
９１：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９３：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９４：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
９５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９８：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０２：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１０３：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１０４：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１０５：Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド（トランス）
１０６：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１０７：Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（トランス）
１０８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０９：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１１０：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１１１：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１１５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１６：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
１１７：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１８：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１８：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１１９：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１２０：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１２１：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（２−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）
１２２：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア（トランス）。
【００６８】
ＸがＣＲ６Ｒ７である式Ｉの好ましい化合物のうち、以下の名称の化合物が挙げられる。
【００６９】
２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
９：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
１２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１４：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−メトキシ−Ｎ’−メチルウレア
２３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
２９：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロオクチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３７：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−フェニルウレア
３８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロエチル）ウレア
４５：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
４８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
４９：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（シス）
５０：Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（トランス）
５１：Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（シス）
６４：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ウレア
６５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア
６７：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−エチル−Ｎ’−イソプロピルウレア
７１：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド
７４：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
７６：Ｎ−｛１−［Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ビス（２−フルオロエチル）ウレア
ＸがＣＲ６Ｒ７である式Ｉの好ましい化合物のうち、以下の名称の化合物も挙げられる。
【００７０】
７７：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン
７９：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジフルオロベンズアミド
８０：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８１：（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
８２：（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
９３：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９４：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
９５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９６：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９７：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９８：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛トランス−４−［（２−ヒドロキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９９：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−フェニルシクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１００：（２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
１０１：（２Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，５−ジメチルピロリジン−１−カルボキサミド
１０２：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０３：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０５：Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
１０７：Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
１１０：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１１：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛４−［（４−フルオロフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１２：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１３：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−｛シス−４−［（２−メトキシフェニル）アミノ］シクロヘキシル｝−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１６：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
Ｎ−（トランス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
１１７：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［トランス−４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１８：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１２０：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［シス−４−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１２２：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア。
【００７１】
ＸがＮＲ１０である式Ｉの好ましい化合物のうち、以下の名称の化合物が挙げられる。
【００７２】
４：Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
５：Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
３０：Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
７５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア。
【００７３】
ＸがＮＲ１０である式Ｉの好ましい化合物のうち、以下の名称の化合物が挙げられる。
【００７４】
８３：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
８４：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−１−カルボキサミド
８５：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８６：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８７：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
８８：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
８９：４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピペリジン−１−カルボキサミド
９０：Ｎ−ベンジル−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
９１：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
９２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０４：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０６：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０８：Ｎ−｛１−［Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１０９：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１４：Ｎ−（１−｛４−クロロ−Ｎ−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−Ｄ−フェニルアラニル｝ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１１９：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
１２１：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（２−フェニルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア。
【００７５】
別の主題によれば、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物、又はこの化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする医薬品に関する。
【００７６】
別の主題によれば、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物、又は薬剤として許容されるこの化合物の塩、この化合物の水和物若しくは溶媒和物と、薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物に関する。
【００７７】
別の主題によれば、本発明は、肥満、糖尿病及び男女が罹患し得る性的機能不全、特に勃起不全の治療及び予防に、循環器疾患の治療に、並びに抗炎症用途に、又はアルコール依存症の治療に、使用される医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７８】
別の主題によれば、本発明は、式（Ｖ）の化合物の還元的アミノ化が、基Ｒ４のケトン型誘導体の存在下で実施されることを特徴とする、上記式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は、請求項１から２３のいずれか一項に定義した通りである。）。
【００７９】
【化１３】
2008508241.tif 000009
【００８０】
以下の文において、「保護基（Ｐｇ）」という用語は、ヒドロキシル、アミンなどの反応性官能基を合成中にまず保護し、次に、合成の最後に完全な反応性官能基を再生することを可能にする基を意味するものとする。保護基の例並びに保護及び脱保護の方法は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【００８１】
以下の文において、「脱離基（Ｌｇ）」という用語は、分子から不均一結合分解によって容易に開裂して、１対の電子を残すことができる基を意味するものとする。
【００８２】
従って、この基は、例えば置換反応において、別の基で容易に置換することができる。かかる脱離基は、例えば、ハロゲン又はメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例及びその調製の参考文献は、”Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１，  ＥＭＩｎｔｅｒ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒに記載されている。
【００８３】
「Ｂｏｃ基」という用語はｔ−ブトキシカルボニル基を意味するものとする。「Ｂｎ基」という用語はベンジル基を意味するものとする。「ＣＢｚ基」という用語はベンジルオキシカルボニル基を意味するものとする。「Ｆｍｏｃ基」という用語は９−フルオレニルメチルカルバメート基を意味するものとする。「ｈ」という用語は時間を意味するものとする。
【００８４】
別の主題によれば、本発明は、式（ＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物に関する。式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ及びＲａ’は上で定義した通りであり、Ｐｇは保護基である。
【００８５】
【化１４】
2008508241.tif 000010
【００８６】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示す方法によって調製することができる。
【００８７】
【化１５】
2008508241.tif 000011
【００８８】
スキーム１によれば、式（ＩＶ）の化合物は、従来のペプチドカップリング条件下で、例えば、カップリング剤として、ジシクロカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを用い、場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、塩基としてトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンを用い、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの溶媒中で、式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＩＩ）のアミノ酸とのカップリングによって調製することができる。アミノ酸のアミン官能基は保護基Ｐｇ（例えば、Ｂｏｃ、ＣＢｚ又はＦｍｏｃ基）で保護されている。
【００８９】
一般式（ＩＩＩ）のアミノ酸は市販されているか、又は、文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．Ｍ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８９）に記載の方法によって調製することができる。
【００９０】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の方法から選択される方法によって、式（ＩＶ）の化合物のアミン官能基を脱保護することによって得られる。とりわけ、この方法は、−１０℃から１００℃の温度で、Ｂｏｃ基による保護の場合には、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中でのトリフルオロ酢酸又は塩酸の使用、ＣＢｚの場合にはメタノール又はエタノール中での適切な金属を用いた水素化の使用、及びＦｍｏｃ基の場合にはピペリジンの使用を含む。
【００９１】
最終段階において、式（Ｉ）の化合物は、場合により（塩酸などの）ブレンステッド酸又は（チタニウムテトライソプロポキシドなどの）ルイス酸の存在下で、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸、メタノールなどの溶媒中で、−１０℃から３０℃の温度で、式（Ｖ）の化合物を基Ｒ４のケトン型誘導体と接触させることによって実施される還元的アミノ化によって得られる。
【００９２】
基Ｒ４のケトン型誘導体は市販されているか、又は当業者に公知の方法によって、例えばケトン型誘導体の遊離ヒドロキシル若しくはアミン官能基のアシル化によって、得ることができる。
【００９３】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示す方法によって調製することもできる。
【００９４】
【化１６】
2008508241.tif 000012
【００９５】
スキーム２によれば、スキーム１において上述したように得られた式（Ｖ）の化合物を（アミン保護基Ｐｇを有する）基Ｒ４のケトン型誘導体と接触させると（スキーム１に関係して上述した還元的アミノ化反応）、式（ＶＩ）の化合物が生成する。次いで、上述したように、式（ＶＩ）の化合物のアミン官能基を当業者に公知の方法によって脱保護する。
【００９６】
或いは、式（Ｉ）の化合物を生成する式（ＶＩ）の化合物は、スキーム３に示す方法によって調製することができる。
【００９７】
【化１７】
2008508241.tif 000013
【００９８】
スキーム３によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、上述したように、式（ＶＩＩ）のアミノ酸を用いて実施される還元的アミノ化によって得ることができる。Ｒ５＝Ｈのときには式（ＶＩＩ）のアミノ酸は市販されているか、又は文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．Ｍ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  α−Ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８９）に記載の方法によって調製することができる。Ｒ５がアルキル基であるときには、式（ＶＩＩ）のアミノ酸は、当業者に公知のアルキル化方法に従って、アミン官能基上で保護された市販アミノ酸のアルキル化によって調製することができる。
【００９９】
式（ＩＸ）の化合物は、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの存在下で、メタノール、テトラヒドロフラン、水などの溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、式（ＶＩＩＩ）のエステルを鹸化することによって合成することができる。
【０１００】
一般式（ＶＩ）の化合物は、スキーム１に記載のペプチドカップリング条件下での式（ＩＩ）の中間体と式（ＩＸ）のアミノ酸とのペプチドカップリングによって調製することができる。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム４に示す方法によって得ることができる。
【０１０２】
【化１８】
2008508241.tif 000014
【０１０３】
スキーム４によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｐｇは、スキーム１で定義したアミン保護基である。）から、上述したように、当業者に公知の方法から選択される方法によってアミン官能基を脱保護した後に調製することができる。
【０１０４】
式（Ｘ）の化合物は、基Ｒ１及びＲ２の性質に従って適合される、文献に記載の方法又は当業者に公知の方法によって調製される。下記スキーム５から９は、基Ｒ２の様々な性質に応じた式（Ｘ）の化合物の調製例である。例えば、Ｒ２が基−ＣＯ−Ｒ１５（式中、Ｒ１５は上で定義した通りである。）であるときには、対応する化合物（Ｘａ）は、スキーム５に従って調製することができる。
【０１０５】
【化１９】
2008508241.tif 000015
【０１０６】
スキーム５によれば、式（ＸＩ）の化合物は、上記条件下でのピペリドンの還元的アミノ化によって得ることができる。ピペリドンのアミン官能基は保護されている（例えば、市販Ｂｏｃ−ピペリドン）。次いで、式（Ｘａ）の化合物は、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、式（ＸＩ）の化合物を式Ｒ１５ＣＯＣｌの酸塩化物と反応させることによって得られる。
【０１０７】
スキーム５の変形スキームは、（市販１−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジンなどの）保護アミノピペリジンを基Ｒ１のオキソ誘導体と上記還元的アミノ化条件下で反応させるものである。
【０１０８】
スキーム６に、式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物を調製する経路を示す。式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物は、Ｒ２が基−ＣＯ−ＮＲ１６Ｒ１７及び−ＣＯ−ＮＲ１５−ＮＲ１６Ｒ１７である式（Ｘ）の化合物にそれぞれ対応する。式中、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は上で定義した通りである。
【０１０９】
【化２０】
2008508241.tif 000016
【０１１０】
スキーム６によれば、式（ＸＩＩ）の化合物は、トリエチルアミン又はピリジン及びアミンの存在下で、−１０℃から８０℃の温度で、ホスゲン、トリホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチルのジクロロメタン又はトルエン溶液と反応させることによって式（ＸＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＩＩ）の化合物と式ＨＮ（Ｒ１６）（Ｒ１７）のアミン又は式ＨＮ（Ｒ１５）（ＮＲ１６Ｒ１７）のヒドラジンとの反応によって、それぞれ式（Ｘｂ）及び（Ｘｃ）の化合物が生成する。
【０１１１】
スキーム７に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ１６Ｒ１７である式（Ｘ）の化合物に対応する式（Ｘｄ）の化合物を調製する経路を示す。式中、ｘ＝２、３又は４であり、Ｒ１６及びＲ１７は上で定義した通りである。
【０１１２】
【化２１】
2008508241.tif 000017
【０１１３】
スキーム７によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式Ｑ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｘ−２−ＣＨＯ（式中、Ｑは−Ｏ−アルキル又は−Ｎ（Ｏ−アルキル）（アルキル）基である。）のアルデヒドの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて、式（ＸＩ）の化合物に対して実施される還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１１４】
次いで、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｑが−Ｏ−アルキル基であるときには水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムアルミニウムテトラハイドライドなどの還元剤を用いて、又はＱが、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンなどのアルキルヒドロキシアルキルアミンの存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、−７８℃から２０℃の温度で、塩化ジイソプロピルマグネシウムなどの有機マグネシウム化合物とＱ＝−Ｏ−アルキルである式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応によって得られる、−Ｎ（Ｏ−アルキル）（アルキル）基（例えば−Ｎ（ＯＭｅ）Ｍｅ）であるときには水素化アルミニウムリチウムによって還元して、還元して式（ＸＩＶ）のアルデヒドを生成することができる。
【０１１５】
次いで、式（Ｘｄ）の化合物は、式Ｒ１７Ｒ１６ＮＨのアミンの存在下で上記還元剤を用いて実施される還元的アミノ化によって調製することができる。
【０１１６】
スキーム８に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリール（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）又は−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘ＝１、２、３又は４）である式（Ｘ）の化合物に対応する式（Ｘｅ）の化合物を調製する経路を示す。
【０１１７】
【化２２】
2008508241.tif 000018
【０１１８】
スキーム８によれば、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘ＝１、２、３又は４）である式（Ｘｅ）の化合物は、ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｘ−１−ＣＨＯの式のアルデヒドの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて実施される、式（ＸＩ）ｉの化合物を用いた還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１１９】
式Ｒ１７Ｒ１６Ｎ−（ＣＨ２）ｘ−１−ＣＨＯのアルデヒドを用いて同じ反応により式（Ｘｄ）の化合物を得ることもできる。
【０１２０】
Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリール（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４）である式（ＸＩ）ｉｉの化合物は、アリール−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ２の式のアミンの存在下で、スキーム１に関係して上述した還元剤を用いて実施される、アミン官能基上で保護されたピペリドンを用いた還元的アミノ化によって得ることができる。次いで、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−アリールである式（Ｘｅ）の化合物は、基Ｒ１のオキソ型誘導体の存在下で実施される式（ＸＩ）ｉｉの化合物を用いた還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１２１】
スキーム９に、Ｒ２が基−（ＣＨ２）ｘ−ヘテロアリール（式中、ｘは２又は３である。）である式（Ｘｅ）の化合物を合成する代替経路の詳細を示す。
【０１２２】
【化２３】
2008508241.tif 000019
【０１２３】
スキーム９によれば、Ｑが−Ｏ−アルキル基である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、−６０℃から２０℃の温度で、対応するアルコールに還元することができる。
【０１２４】
次いで、式（ＸＶ）の化合物のヒドロキシル基は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中でテトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの作用によって、又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で−２０℃から周囲温度で塩化メタンスルホニルの作用によって、塩化物、メシラートなどの脱離基（Ｌｇ）に転化されて、式（ＸＶＩ）の化合物を生成する。
【０１２５】
次いで、式（Ｘｅ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物とヘテロアリール（「Ｈｅｔ」基）の陰イオンとの求核置換反応によって合成される。
【０１２６】
スキーム１の変形スキームによれば、式（Ｉ）の化合物が、基Ｒ４として、シクロヘキシル型の式（ａ）の基、すなわちｐ＝２及びＸ＝−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｒ６が基−ＯＲ８であり、Ｒ７及びＲ８が上で定義された式（ａ）の基を含むときには、式（Ｉ）の化合物を、スキーム１０に示すように調製することができる。
【０１２７】
【化２４】
2008508241.tif 000020
【０１２８】
スキーム１０によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に記載の条件下で、式（ＸＶＩＩ）の市販化合物と式（Ｖ）の化合物との還元的アミノ化によって得ることができる。
【０１２９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のオキソ官能基をテトラヒドロフラン又はアセトン中で、塩酸、トシル酸ピリジニウムなどの酸の存在下で、０℃から８０℃の温度で脱保護すると、式（ＸＩＸ）の化合物が生成する。
【０１３０】
式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム６に記載の条件下で式（ＸＩＸ）の化合物を還元することによって調製される。
【０１３１】
Ｒ８が水素原子とは異なるときには、式（Ｉｆ）の化合物の官能基化、例えば水素化ナトリウムなどの塩基及び脱離基Ｌｇを含む基Ｒ８の誘導体の存在下でアルキル化を実施すると、式（Ｉｇ）の化合物が生成する。
【０１３２】
スキーム１から１０においては、出発化合物及び反応物は、その調製方法を記載しないときには、市販されているか、文献に記載されているか、又はその文献中に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法によって調製することができる。
【０１３３】
本発明の一主題は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成中間体として有用である。
【０１３４】
以下の実施例によって本発明によるある化合物の調製について述べる。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の単なる説明に過ぎない。例示する化合物の番号は、以下の表に示した番号である。この表は、本発明による幾つかの化合物の化学構造及び物性を示すものである。
【実施例１】
【０１３５】
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア（化合物番号１）
１．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−ピペリドン１５．０ｇをＮ２下でシクロヘキシルアミン７．４７ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２０．７ｇの存在下でジクロロメタン３７０ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。メタノール３０ｍｌを添加後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２樹脂３００ｇを添加し、混合物を４５分間撹拌する。次いで、この樹脂をろ過乾燥させ、テトラヒドロフラン、次いでメタノールで洗浄する。次いで、予想化合物をメタノール中で２Ｎアンモニア水溶液によって遊離させる。濃縮乾固後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１３．８５ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１３６】
１．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ジホスゲン５．９２ｍｌをジクロロメタン１５０ｍｌに０℃でＮ２下で添加する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１３．８５ｇとトリエチルアミン３４．１８ｍｌの溶液を滴下する。溶液を０℃で３０分間、次いで周囲温度で１時間撹拌する。反応媒体を再度０℃に置き、ジホスゲン５．９２ｍｌ及びトリエチルアミン３４．１８ｍｌを再度添加する。周囲温度で１時間撹拌後、ジエチルアミン２５．４ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。ジクロロメタンを蒸発させた後、０．５Ｎ塩酸２００ｍｌを添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２、次いで９５／５混合物によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート１６．７７ｇを得る。
【０１３７】
１．３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア
ジエチルウレアと混合したｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート１６．７７ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液５４．９ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ  １０まで添加し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の混合物９８／２／０．２、９５／５／０．５、次いで９／１／０．１及び５／５／０．５によって溶出させて、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア１１．２７ｇを得る。
【０１３８】
１．４：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア２．８５ｇを、４−クロロ−Ｄ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン３．０４ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３７ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．９５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．７７ｍｌの存在下でジクロロメタン１０１ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を加水分解し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２、次いで９５／５混合物によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート５．０４ｇを得る。
【０１３９】
１．５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート５．１６ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液２２．８９ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で２４時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を酢酸エチルに採り、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物によって溶出させる。Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア２．９ｇを得る。
【０１４０】
１．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．５ｇをＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン０．３０ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン５ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルの（９／１）混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．２ｇを得る。
【０１４１】
１．７：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．２６ｇをジエチルエーテル２ｍｌに溶解し、次いで２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液２．７４ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。ある程度濃縮した後、得られた沈殿物をろ過乾燥させ、次いで、エタノールとジクロロメタンの混合物中ですり潰す。結晶をろ過乾燥させ、エタノールでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。予想されたＮ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１８ｇを白色固体の形で得る。
【０１４２】
融点＞２２０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５４６；［α］Ｄ２０＝＋７．０°（ｃ＝０．９９５ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ）：９．９５−８．９５（交換可能  Ｈｓ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（未分解ピーク、６Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、３．６４−２．８４（ｍ、９Ｈ）、２．２４１．１０（ｍ、１８Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。元素分析：ｅｘｐ  ％Ｃ：５２．５１、％Ｈ：７．８６、％Ｎ：１０．１５；ｔｈ：％Ｃ：５７．８８、％Ｈ：８．６５、％Ｎ：１１．２５
【実施例２】
【０１４４】
Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号５）
２．１：Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
上記段階１．５で得られたＮ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇを３−キヌクリジノン塩酸塩０．０８９ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。ケトン０．０４４ｇ及びトリアセトキシホウ化水素０．２２２ｇの添加後、反応媒体を４８時間撹拌する。メタノール２ｍｌを添加した後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを含むカートリッジに溶液を充填する。樹脂をＴＨＦ、水、次いでメタノールで洗浄する。次いで、予想化合物をメタノール中で２Ｎアンモニア水溶液によって遊離させる。濃縮乾固後、Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアの（Ｒ，Ｓ）と（Ｒ，Ｒ）のジアステレオ異性体混合物０．２１２ｇを得る。
【０１４５】
２．２：Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩の（Ｒ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体
Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレアの（Ｒ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体０．２１ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．３７ｍｌと混合する。溶液を擦って粉末にする。得られた結晶をジエチルエーテルでリンスし、ろ過乾燥させる。Ｎ−［１−（Ｎ−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩の（Ｒ，Ｓ）及び（Ｒ，Ｒ）ジアステレオ異性体０．２０４ｇを白色固体の形で得る。
【０１４６】
融点＝１６９℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５７２。
【実施例３】
【０１４７】
１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン（化合物番号１６）
３．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート４．５ｇをグリオキシ酸エチル４．８８ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．５ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン１５９ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、次いで水で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート３ｇを得る。
【０１４８】
３．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート３．０９ｇをテトラヒドロフラン８４ｍｌにＮ２下で溶解し、溶液を−２０℃に冷却する。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．５４ｇを添加後、２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液２０．９６ｍｌを、温度が−１０℃を超えないように添加する。１時間３０分間撹拌後、さらにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩０．５１ｇ及び２Ｍイソプロピルマグネシウム化合物のテトラヒドロフラン溶液４．２ｍｌを−１０℃で添加する。撹拌を３０分間続ける。テトラヒドロフランを蒸発させた後、得られた粗製物をジクロロメタンに採り、加水分解させる。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９５／５混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．１１ｇを得る。
【０１４９】
３．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート４．０２ｇを無水ジエチルエーテル１０５ｍｌにＮ２下で−１０℃で溶解させる。１Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液１２．６ｍｌを添加する。０℃で１時間撹拌後、硫酸カリウム飽和溶液をｐＨ  ６−７まで添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート３．３９ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１５０】
３．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート１．６９ｇをＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩５．１０ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．４３ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン５２ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で５日間続ける。メタノールを添加し、蒸発乾固した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．０３ｇを得る。
【０１５１】
３．５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．０３３ｇをジエチルエーテル２８ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１４ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、粗製物をジクロロメタンに採り、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固した後、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン０．１８ｇを得る。
【０１５２】
３．６：メチルＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート
ｐ−Ｄ−クロロフェニルアラニンメチルエステル１０ｇをＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン８．８ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４．４ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン２４８ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。メタノールを添加し、蒸発乾固した後、粗製物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に採り、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、メチルＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート１５．８７ｇを得る。
【０１５３】
３．７：Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
メチルＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート１５．８ｇをテトラヒドロフラン／水（１／１）混合物２００ｍｌに溶解し、水酸化リチウム水和物３．３５ｇを添加する。撹拌を周囲温度で１６時間続ける。硫酸カリウムをｐＨ  ７まで添加する。得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させた後、Ｎ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン１１．３８ｇを得る。
【０１５４】
３．８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
段階３．５で得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン０．１８ｇを（段階３．７で得られた）Ｎ−［１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．２６ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０９２ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍｌの存在下でジクロロメタン６．８ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９８／２、次いで９７／３混合物によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート０．１５ｇを得る。
【０１５５】
３．９：１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−（シクロヘキシル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート０．１４７ｇをジエチルエーテル２．３ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．５８ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固し、加水分解した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、イソプロパノール２ｍｌ及び０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液２．４３ｍｌを添加する。濃縮乾固後、残渣をジエチルエーテルに採り、固体をすり潰す。得られた結晶をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させた後、１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−アミン塩酸塩０．０８ｇを得る。
【０１５６】
融点＝１６６℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５３４。
【実施例４】
【０１５７】
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−ブタンアミド塩酸塩（化合物番号１９）
４．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
段階１．１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．５ｇをジクロロメタン２７ｍｌにＮ２下で０℃で添加する。トリエチルアミン０．８９ｍｌ、続いて塩化２−エチル酪酸０．７３ｍｌを添加する。撹拌を周囲温度で１６時間続ける。蒸発乾固し、加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から３％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート１．３９ｇを得る。
【０１５８】
４．２：Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルブタンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート１．５ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液９．９ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ  １０まで添加し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から５％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルブタンアミド１．２ｇを得る。
【０１５９】
４．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ−シクロヘキシル−２−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルブタンアミド０．３ｇを（段階３．７で得られた）４−クロロ−Ｎ−（１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニン０．３６ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１２８ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１８２ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．４９ｍｌの存在下でジクロロメタン９ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。濃縮し、加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から５％メタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．２３ｇを得る。
【０１６０】
４．４：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチルブタンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（２−エチルブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．２３ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．３５ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、１Ｎ水酸化ナトリウムをｐＨ  １０まで添加し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固した後、粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から５／０．５／９５のメタノール／アンモニア水のジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチルブタンアミド０．１６ｇを得る。
【０１６１】
４．５：Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチルブタンアミド塩酸塩
Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチルブタンアミド０．１６ｇをジクロロメタン２ｍｌに添加し、０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液５．５ｍｌを添加する。濃縮乾固後、残渣を酢酸エチルに採り、すり潰す。得られた結晶をろ過乾燥させ、酢酸エチルでリンスする。Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させた後、Ｎ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−エチルブタンアミド塩酸塩０．１３ｇを得る。
【０１６２】
融点＝２８５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５４５；［α］Ｈｇ３６５２０＝＋５°（ｃ＝０．８９４５ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例５】
【０１６３】
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号３）
５．１：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
上記段階１．５で得られたＮ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇをテトラヒドロ−４Ｈ−４−オン０．０５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。ケトン０．０４４ｇ及びトリアセトキシホウ化水素０．２２２ｇの添加後、反応媒体を４８時間撹拌する。メタノール２ｍｌを添加した後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを含むカートリッジに溶液を充填する。樹脂をＴＨＦ、水、次いでメタノールで洗浄する。次いで、予想化合物をメタノール中で２Ｎアンモニア水溶液によって遊離させる。濃縮乾固後、Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇを得る。
【０１６４】
５．２：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇを２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．３７ｍｌと混合する。溶液を擦って粉末にする。得られた結晶をジエチルエーテルでリンスし、ろ過乾燥させる。Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．２２ｇを白色固体の形で得る。
【０１６５】
融点＞２００℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５４７；［α］Ｄ２０＝＋２．７°（ｃ＝０．５３７ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例６】
【０１６６】
Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号２）
６．１：Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
上記段階１．５で得られたＮ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２３ｇをＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン０．１２ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン３ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。メタノール２ｍｌを添加した後、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２樹脂４ｇを含むカートリッジに溶液を充填する。樹脂をＴＨＦ、水、次いでメタノールで洗浄する。次いで、予想化合物をメタノール中で２Ｎアンモニア水溶液によって遊離させる。濃縮乾固後、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．１８ｇを得る。
【０１６７】
６．２：Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．１８ｇをジエチルエーテル２ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．７７ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。得られた結晶をジエチルエーテルでリンスし、ろ過乾燥させる。Ｎ−｛１−［Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩のシス及びトランス異性体の混合物０．１４ｇを得る。
【０１６８】
融点＝１９５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５６０。
【実施例７】
【０１６９】
Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号４）
７．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート
上記段階１．５で得られたＮ−［１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．４６ｇをＢｏｃ−ノルトロピノン０．０３４ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．４２ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン１０ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。Ｂｏｃ−ノルトロピノン０．１０ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１０ｇを添加する。撹拌を２４時間続ける。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、シクロヘキサンと酢酸エチルの９０／１０混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート０．３７ｇを得る。
【０１７０】
７．２：Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート０．３７ｇをジエチルエーテル２ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液２．７４ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。さらに２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液２ｍｌを添加する。得られた結晶をジエチルエーテルでリンスし、ろ過乾燥させる。Ｎ−［１−（Ｎ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．３０ｇを得る。
【０１７１】
融点＝１８２℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５７２；［α］Ｄ２０＝＋９．２°（ｃ＝０．６６７ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例８】
【０１７２】
Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号６）
８．１：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
上記段階１．７で得られたＮ−［１−（４−クロロ−Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｄ−フェニルアラニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２５ｇをイソブチルアルデヒド０．０５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１６ｇの存在下でＮ２下でジクロロメタン４ｍｌに溶解させる。撹拌を周囲温度で３日間続ける。ｐＨ  １０までの水酸化ナトリウム水溶液によって加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９／１／０．１混合物のジクロロメタン溶液の０％から１００％の勾配によって溶出させる。Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．１４ｇを得る。
【０１７３】
８．２：Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
０．１４ｇをジクロロメタン２ｍｌに添加し、０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液４．４８ｍｌを添加する。濃縮乾固後、残渣をジエチルエーテルと酢酸エチルの混合物中ですり潰す。得られた結晶をジエチルエーテルでリンスし、ろ過乾燥させ、Ｐ２Ｏ５を用いて脱水する。Ｎ−｛１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソブチルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．１１５ｇを得る。
【０１７４】
融点＞２５０℃；Ｍ＋Ｈ＋＝６０２；［α］Ｄ２０＝＋１０．６°（ｃ＝０．８８１ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例９】
【０１７５】
１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−メチレン−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロピル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩（化合物番号４０）
９．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−ピペリドン２．０ｇをＮ２下で４−メトキシアニリン６．４７ｇ、硫酸ナトリウム２３ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１０．３ｇの存在下で酢酸８５ｍｌに添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。濃縮乾固後、３０％水酸化ナトリウム水溶液を塩基性ｐＨまで添加する。水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート９ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１７６】
９．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート５．０ｇをＮ２下でシクロヘキサノン５．７８ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４．８４ｇの存在下でジクロロメタン５５ｍｌに添加する。１８時間撹拌後、シクロヘキサノン２．９ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．４ｇを添加し、反応媒体を周囲温度で５日間撹拌する。メタノール２０ｍｌ及びクエン酸約０．５ｇ及び水５０ｍｌを添加し、１８時間撹拌した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃの７／３混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート４ｇを混合物として得る。
【０１７７】
９．３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート１０ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液５０ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣をクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９５／５／０．５から８５／１５／１．５の混合物によって溶出させる。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン２．１ｇを得る。
【０１７８】
９．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
段階９．３で得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン０．２９ｇを、段階３．７で得られたＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．３８ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１４ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１９ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１７ｍｌの存在下でジクロロメタン１０ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン、メタノール及びアンモニア水の９５／５／０から９／１／０．５の混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．３２ｇを得る。
【０１７９】
９．５：１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−［シクロヘキシル（４−メトキシフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．３２ｇをジオキサン５ｍｌに添加し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．２２ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣をメタノールに採り、再度濃縮乾固させる。得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、９５／５／０．５から９／１／０．１の勾配のメタノール及びアンモニア水のジクロロメタン溶液混合物によって溶出させる。１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン０．１７６ｇを得る。
【０１８０】
９．６：１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン０．１７ｇをジクロロメタン５ｍｌに添加し、０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液３．２ｍｌを添加する。濃縮乾固後、残渣をエタノールから再結晶させる。１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩０．０３６ｇを得る。融点＝１９５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５５３。
【実施例１０】
【０１８１】
１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩（化合物番号４４）
１０．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
段階１．１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート４．６４ｇをジクロロメタン１６４ｍｌに溶解し、エチルオキソアセタート９．７７ｍｌを添加する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１３．９３ｇを徐々に添加する。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。さらにグリオキシル酸エチルエステル３．２５ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．４８ｇを添加する。７２時間撹拌後、反応媒体をメタノールで処理し、濃縮乾固させる。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に採る。水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート６．４４ｇを得る。
【０１８２】
１０．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート６．４４ｇをジエチルエーテル１７５ｍｌに０℃でＮ２下で添加する。１Ｎ水素化アルミニウムリチウムのジエチルエーテル溶液２９．７１ｍｌを徐々に添加する。０℃で１時間撹拌後、硫酸カリウム飽和水溶液をｐＨ  ５−６まで添加する。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート４．０４ｇを添加する。その生成物をそのまま後続の合成に使用する。
【０１８３】
１０．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［シクロヘキシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート０．７５ｇをジエチルエーテル２３ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．６３ｍｌ及び塩化メシル０．２８ｍｌを添加する。周囲温度で２時間撹拌後、形成されたトリエチルアミン塩酸塩をろ過除去し、ろ液を濃縮乾固させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート０．８２ｇを得る。この生成物を後続の合成にそのまま使用する。
【０１８４】
１０．４：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシル｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート０．８２ｇをアセトニトリル／ジメチルホルムアミド（１／１）混合物４ｍｌに溶解させ、次いでナトリウム１，２，４−トリアゾール０．４１ｇを添加する。周囲温度で１８時間撹拌後、加水分解し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７ｇを赤色結晶の形で得る。
【０１８５】
１０．５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．４５ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１２ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣をメタノールに採り、再度濃縮乾固させる。この操作を数回繰り返す。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン０．５１ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１８６】
１０．６：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
段階１０．５で得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン０．０５ｇを段階３．７で得られたＮ−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．５１ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．９２ｍｌの存在下でジクロロメタン１３ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。加水分解後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、０から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７ｇを得る。
【０１８７】
１０．７：１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．３７ｇをジオキサン５．７ｍｌに添加し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．４３ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に採る。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏで洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、１００／０／０から８／２／０．２の勾配のメタノールとアンモニア水のジクロロメタン溶液混合物によって溶出させる。１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン０．１９ｇを得る。
【０１８８】
１０．８：１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩
１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン０．１９ｇをメタノール５ｍｌに添加し、０．１Ｎ塩酸のイソプロパノール溶液３．５ｍｌを添加する。蒸発乾固後、反応媒体をジエチルエーテル中ですり潰し、次いで得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。１−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）プロパノイル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン−４−アミン塩酸塩０．１７５ｇを白色固体の形で得る。
【０１８９】
融点＝１６２℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５４１；［α］Ｄ２０＝−３．９°（ｃ＝０．４１８ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例１１】
【０１９０】
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（化合物番号７１）
１１．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ジホスゲン０．４３ｍｌをジクロロメタン１８ｍｌに０℃でＮ２下で添加する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘキシルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．０ｇとトリエチルアミン２．４７ｍｌの溶液を滴下する。溶液を周囲温度で２時間撹拌する。反応媒体を再度０℃に置き、ジホスゲン０．４３ｍｌを再度添加する。周囲温度で２時間撹拌後、ジメチルヒドラジン５．３９ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。０．５Ｎ塩酸３０ｍｌを添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、２％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．２８ｇを得る。
【０１９１】
１１．２：Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルヒドラジンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート０．２８ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液３．８ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に採り、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水した後、Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルヒドラジンカルボキサミド０．２ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０１９２】
１１．３：メチルＮ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート
Ｈ−ｐ−クロロ−Ｄ−Ｃｌ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ，ＨＣｌ  １０ｇ及びｔｅｒｔ−ブチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート８．５ｇをジクロロメタン２００ｍｌに添加する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  １１ｇ及びＮＥｔ３  ５．５７ｍｌを添加する。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、９５／５／１から８５／１５／３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）の勾配のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液によって溶出させる。メチルＮ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート５．７ｇを得る。
【０１９３】
１１．４：Ｎ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン
メチルＮ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニナート５．５ｇをＭｅＯＨ  １３３ｍｌに添加し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０．１５ｍｌを添加する。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。ＭｅＯＨを蒸発させた後、１Ｎ塩酸水溶液４当量を添加する。こうして得られた白色沈殿物を冷却条件下でろ過除去し、冷水でリンスする。Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させた後、Ｎ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン３．８ｇを得る。
【０１９４】
１１．５：ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチル−ヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート
段階１１．２で得られたＮ−シクロヘキシル−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルヒドラジンカルボキサミド０．２２ｇを段階１１．４で得られたＮ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．２８ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２４ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌ及び塩酸０．８２ｍｌのジオキサン溶液の存在下でジクロロメタン１０ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、０から４％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．２２ｇを得る。
【０１９５】
１１．６：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘキシル［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．２２ｇをジオキサン１．７ｍｌに添加し、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．４３ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に採る。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、９５／５／０．５から９／１／０．１の勾配のメタノールとアンモニア水のジクロロメタン溶液混合物によって溶出させる。Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド０．０５ｇを得る。
【０１９６】
１１．７：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド０．０５ｇをジエチルエーテル１０ｍｌに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．０９ｍｌを添加する。得られた沈殿物を、Ｐ２Ｏ５を用いて脱水する。Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−２，２−ジメチルヒドラジンカルボキサミド塩酸塩０．０６ｇを得る。融点＝１２４℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５４７。
【実施例１２】
【０１９７】
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩（化合物番号３３）
１２．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘプチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１−Ｂｏｃ−ピペリドン６．９８ｇをＮ２下でシクロヘプチルアミン４．４６ｍｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９．６５ｇの存在下でジクロロメタン１７５ｍｌに添加し、反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍｌを添加した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘプチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート５．６ｇを得る。この生成物をそのまま後続の合成に使用する。
【０１９８】
１２．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
ジホスゲン０．９８ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに０℃でＮ２下で添加する。ｔｅｒｔ−ブチル４−（シクロヘプチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．２ｇ及びトリエチルアミン５．６４ｍｌの溶液を滴下する。この溶液を０℃で３０分間、次いで周囲温度で３時間撹拌する。次いで、ジエチルアミン４．２３ｍｌを添加する。混合物を周囲温度で１６時間撹拌する。ジクロロメタンを蒸発させた後、０．５Ｎ塩酸５０ｍｌを添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけ、ジクロロメタンとメタノールの９９／１、次いで９８／２混合物を用いて溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート４．１８ｇを得る。
【０１９９】
１２．３：Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート１．６ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液２０．２５ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で１６時間撹拌する。蒸発乾固後、ジクロロメタン約１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、水５ｍｌ及びメタノール５ｍｌを添加する。次いで、ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｘ２樹脂２５ｇを添加する。混合物を周囲温度で１時間撹拌する。樹脂をテトラヒドロフラン、ジクロロメタン及びメタノールで連続して洗浄した後、予想化合物をメタノール中で２Ｎアンモニア水溶液によって遊離させる。濃縮乾固後、Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア１ｇを赤色オイルの形で得る。
【０２００】
１２．４：ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート
段階１２．３で得られたＮ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルウレア０．２４ｇをジクロロメタン１０ｍｌに、段階１１．４で得られたＮ−｛シス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン０．２８ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．５ｍｌ、次いで２Ｎ塩酸０．８１ｍｌのジオキサン溶液の存在下で溶解させる。混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、０から４％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．３４ｇを得る。
【０２０１】
１２．５：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−｛４−｛シクロヘプチル［（ジエチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート０．３４ｇを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１．４３ｍｌに添加する。反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に採る。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、９５／５／０．５から８／２／０．２の勾配のメタノールとアンモニア水のジクロロメタン溶液混合物によって溶出させる。Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２２ｇを得る。
【０２０２】
１２．７：Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩
Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア０．２２ｇを１０ｍｌジエチルエーテルに添加し、２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．３８ｍｌを添加する。得られた沈殿物をＰ２Ｏ５を用いて脱水する。Ｎ−｛１−［Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル］ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレア塩酸塩０．２３ｇを得る。
【０２０３】
融点＝１０５℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５７４；［α］Ｄ２０＝＋３°（ｃ＝０．８９９ｇ／１００ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【実施例１３】
【０２０４】
Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩（化合物番号１０５）
１３．１：Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド
４−アミノシクロヘキサノン１．５ｇをアセトニトリル５０ｍｌに添加し、塩化アセチル０．８６ｍｌ、続いて炭酸カリウム４．２ｇを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。濃縮乾固後、残渣を１Ｎ塩酸水溶液に採る。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、Ｎ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド０．４５ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０２０５】
１３．２：３−メチルピペリジン−４−オン
１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン１２．２ｇをＰａｒｒフラスコにエタノール２４０ｍｌ中の水酸化パラジウム２．４４ｇの存在下で添加する。反応混合物を圧力５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）の水素下に置き、周囲温度で４時間撹拌する。溶液をセライトによってろ過し、次いで濃縮乾固させる。こうして３−メチルピペリジン−４−オン６．８ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０２０６】
１３．３：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート
３−メチルピペリジン−４−オン６．８ｇ、トリエチルアミン１６．７ｍｌ、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート１９．６ｇ及びジメチルアミノピリジン０．７ｇをＴＨＦ  ３００ｍｌと水３０ｍｌの混合物に添加する。撹拌を周囲温度で１８時間続ける。ＴＨＦの蒸発後、反応媒体を硫酸水素カリウム飽和水溶液でｐＨ  １に処理し、次いで水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。次いで、有機相を硫酸水素カリウム飽和水溶液、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、９８／２ジクロロメタン／メタノール混合物によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート１０．３ｇを得る。
【０２０７】
１３．４：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート７．７ｇ及びシクロヘキシルアミン４．１ｍｌをメタノール１８０ｍｌに添加し、酢酸４ｍｌでｐＨを６に調節する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４．５ｇを添加する。反応媒体をメタノールの還流温度で１８時間放置する。次いで、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物を、９７／３／０．５／０．０５から９０／１０／２／０．２のジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／アンモニア水の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフにかける。ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート１．９ｇ及びｔｅｒｔ−ブチルシス−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート２．２５ｇを得る。
【０２０８】
１３．５：ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート０．５ｇをジクロロメタン８．５ｍｌに添加し、次いでトリエチルアミン０．３５ｍｌを添加し、媒体を０℃に冷却する。次いで、ジホスゲン０．２ｍｌを徐々に添加する。反応媒体を０℃で１５分間、次いで周囲温度で５時間撹拌する。氷と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物によって加水分解した後、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。得られた粗製物をアセトニトリル８ｍｌに溶解させる。ジメチルアミン塩酸塩０．７１ｇ及び炭酸カリウム１．２１ｇを添加する。撹拌を周囲温度で４０時間続ける。加水分解を実施し、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで１Ｎ塩酸水溶液、最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固させる。ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート０．６ｇを得る。
【０２０９】
１３．６：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［トランス−３−メチルピペリジン−４−イル］ウレア
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート０．６ｇをジオキサン２ｍｌに添加し、次いで４Ｎ塩酸のジオキサン溶液６．１２ｍｌを添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌する。濃縮乾固後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に採り、水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いでＨ２Ｏ、最後に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水した後、得られた粗製物を、１０／０／０から９／１／０．１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフにかける。Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［トランス−３−メチルピペリジン−４−イル］ウレア０．３５ｇを得る。
【０２１０】
１３．７：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート
段階１３．６で得られたＮ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［トランス−３−メチルピペリジン−４−イル］ウレア３．１６ｇを、４−クロロ−Ｄ−Ｂｏｃ−フェニルアラニン３．５ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．６０ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２７ｇ及びジイソプロピルエチルアミン２．１０ｍｌの存在下でジクロロメタン１１８ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度でＮ２下で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏに採る。水相が完全に消失するまで酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、０％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート５．２９ｇを得る。
【０２１１】
１３．８：Ｎ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］カルバメート５．２９ｇをジオキサン５ｍｌに添加する。次いで、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液２４．１ｍｌを添加する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に採る。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、Ｎ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア４．３ｇを得る。
【０２１２】
１３．９：Ｎ−（シス−４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド
段階１３．８で得られたＮ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．５ｇを段階１３．２で得られたＮ−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド０．２１ｇの存在下でジクロロメタン１１ｍｌに溶解させる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇをＮ２下で添加する。周囲温度で１８時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、１００／０／０から７０／２５／５のジクロロメタン／アセトン／メタノール混合物によって溶出させる。配置が未測定の立体異性体の混合物であるＮ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド０．１９ｇ及び０．３４ｇを得る。
【０２１３】
１３．１０：Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩
Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド０．１９ｇを酢酸エチル２ｍｌと２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．１６ｍｌに添加する。濃縮乾固後、反応媒体をエチルジエチルエーテルに採り、すり潰す。次いで、得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−（４−｛［（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−（トランス−４−｛シクロヘキシル［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩０．１９ｇを得る。
【０２１４】
融点＝１６８℃；Ｍ＋Ｈ＋＝５８８
【実施例１４】
【０２１５】
Ｎ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩（化合物番号１１０）
１４．１：４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン
１，４−シクロヘキサンジオン２．０ｇをジエチルエーテル２０ｍｌと無水テトラヒドロフラン４０ｍｌにＮ２下で−７８℃で添加する。シクロヘキサン／エーテル混合物中の１．８Ｎフェニルリチウムを徐々に添加する。媒体の撹拌を−７８℃で２時間２０分間続ける。塩化アンモニウム飽和水溶液によって加水分解した後、水相が完全に消失するまで水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、８／２から６／４のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物によって溶出させる。４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン０．６４ｇを得る。
【０２１６】
１４．２：Ｎ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
段階１３．８で得られたＮ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．５０ｇを段階１４．１で得られた４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン０．２５ｇの存在下でジクロロメタン１１．３ｍｌに溶解させる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．３５ｇをＮ２下で添加する。周囲温度で１８時間撹拌し続ける。４−フェニル−４−ヒドロキシシクロヘキサノン０．１２５ｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１７５ｇを添加後、撹拌を２４時間続ける。加水分解を実施し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で脱水する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、１００／０／０から７０／２５／５のジクロロメタン／アセトン／メタノール混合物によって溶出させる。配置が未測定の立体異性体の混合物であるＮ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．１７ｇ及び０．２２ｇを得る。
【０２１７】
１４．３：Ｎ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩
Ｎ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．２２ｇを酢酸エチル２ｍｌに添加し、０．５Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．７１ｍｌを添加する。濃縮乾固後、反応媒体をジエチルエーテルに採り、すり潰す。次いで、得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−｛（トランス）−１−［４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−フェニルシクロヘキシル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩０．２０ｇを得る。
【０２１８】
融点＝１９４℃；Ｍ＋Ｈ＋＝６２３。
【実施例１５】
【０２１９】
Ｎ−（トランス−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩（化合物番号１１８）
１５．１：２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）エタノール
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン３．１２ｇをジクロロメタン８０ｍｌにエタノールアミン１．１６ｇの存在下で溶解させる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６．７５ｇをＮ２下で添加する。周囲温度で１８時間撹拌し続ける。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解した後、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）エタノール４．０ｇを得る。続いて、この生成物をそのまま使用する。
【０２２０】
１５．２：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジスホスゲン（ｄｉｓｐｈｏｓｇｅｎｅ）１．４７ｇをジクロロメタン５０ｍｌにＮ２下で０℃で添加する。トリエチルアミン３．５９ｍｌと混合した、段階１３．１で得た２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イルアミノ）エタノール１．０ｇを滴下する。撹拌を周囲温度で５時間続ける。蒸発乾固後、得られた粗製物をジクロロメタンに採る。有機相を１Ｎ塩酸水溶液で２回、次いでＨ２Ｏ及び塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から２％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン１．１９ｇを得る。
【０２２１】
１５．３：３−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．７５ｇを６Ｎ  ＨＣｌ  ２７．５ｍｌに溶解させる。反応媒体を６５℃で５時間加熱する。周囲温度に戻した後、炭酸ナトリウムをｐＨ  ９まで徐々に添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏで洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。３−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．１１ｇを得る。
【０２２２】
１５．４：Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
段階１３．８で得られたＮ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．４ｇを段階１５．３で得られた３−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．２０ｇの存在下でジクロロメタン９ｍｌに溶解させる。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２８ｇをＮ２下で添加する。周囲温度で１８時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。
有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、１００／０／０から７０／２５／５のジクロロメタン／アセトン／メタノール混合物によって溶出させる。配置が未測定の立体異性体の混合物であるＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．２１ｇ及び０．１９ｇを得る。
【０２２３】
１５．５：Ｎ−（トランス−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩
Ｎ−（トランス−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．２１ｇを酢酸エチル２ｍｌに添加し、０．２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１．７ｍｌを添加する。濃縮乾固後、反応媒体をジエチルエーテルに採り、すり潰す。次いで、得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−（トランス−１−｛４−クロロ−Ｎ−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）シクロヘキシル］−Ｄ−フェニルアラニル｝−３−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩０．１８ｇを得る。
【０２２４】
融点＝１８９℃；Ｍ＋Ｈ＋＝６１６；
【実施例１６】
【０２２５】
Ｎ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩（化合物番号１１９）
１６．１：８−イソニコチノイル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン１．３４ｍｌをイソニコチン酸１．４ｇ、ヒドロキシベンゾトリアゾール１．５６ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２１ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．４９ｍｌの存在下でジクロロメタン１０４ｍｌに溶解させる。混合物を周囲温度でＮ２下で１８時間撹拌する。蒸発乾固後、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をクロマトグラフにかけ、ジクロロメタン／メタノールの８５／５混合物によって溶出させる。８−イソニコチノイル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン２．６３ｇを得る。
【０２２６】
１６．２：１−イソニコチノイルピペリジン−４−オン
８−イソニコチノイル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン２．６ｇを６Ｎ  ＨＣｌ  ４３ｍｌに溶解させる。反応媒体を６５℃で１８時間加熱する。反応媒体を０℃に置き、炭酸ナトリウムをｐＨ  ９まで徐々に添加する。水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、０％から１０％のメタノールのジクロロメタン溶液勾配によって溶出させる。１−イソニコチノイルピペリジン−４−オン０．１９ｇを得る。
【０２２７】
１６．３：Ｎ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
段階１３．８で得られたＮ−［トランス−１−（４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル）−３−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．３ｇを段階１６．３で得られた１−イソニコチノイルピペリジン−４−オン０．１８ｇの存在下でジクロロメタン７ｍｌに溶解させる。
次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．２１ｇをＮ２下で添加する。周囲温度で１８時間撹拌し続ける。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて加水分解し、水相が完全に消失するまでジクロロメタンで抽出する。有機相をＨ２Ｏ、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮乾固した後、得られた粗製物をシリカゲルクロマトグラフにかけ、１００／０／０から９０／１０／１のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物によって溶出させる。配置が未測定のジアステレオ異性体の混合物であるＮ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．０７５ｇ及び０．２３ｇを得る。
【０２２８】
１６．４：Ｎ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア
Ｎ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア０．２３ｇを酢酸エチル２ｍｌに添加し、０．２Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液１．８ｍｌを添加する。濃縮乾固後、反応媒体をジエチルエーテルに採り、すり潰す。次いで、得られた沈殿物をろ過乾燥させ、ジエチルエーテルでリンスする。こうして得られた塩酸塩をＰ２Ｏ５を用いて減圧下で脱水する。Ｎ−｛トランス−１−［４−クロロ−Ｎ−（１−イソニコチノイルピペリジン−４−イル）−Ｄ−フェニルアラニル］−３−メチルピペリジン−４−イル｝−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレア塩酸塩０．１８ｇを得る。
【０２２９】
融点＝２０６℃；Ｍ＋Ｈ＋＝６４０。
【０２３０】
以下の表は、Ｒａ’＝Ｒ５＝Ｈであり、Ｒ３が、Ｒ３が結合しているフェニル環のパラ位に位置する塩素原子である、式（Ｉ）の化合物に対応する、本発明による化合物、すなわち式（Ｉａ）の化合物の幾つかの例の化学構造及び物性である。
【０２３１】
表中、
−  ４−Ｃｌ−ベンジル基を有する炭素原子は（Ｒ）配置であり、
−  「塩」の列においては、「−」は遊離塩基の形の化合物であり、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形の化合物であり、「ＣＦ３ＣＯＯＨ」はトリフルオロアセタートの形の化合物であり、
−  Ｒａがメチル基であるときには、化合物はジアステレオ異性体の混合物の形で得られ、
−  「Ｍｐ」は化合物の融点であり、
−  Ｍｅ、Ｅｔ及びｉＰｒはそれぞれメチル、エチル及びイソプロピル基である。
【０２３２】
【表１】
2008508241.tif 000021
2008508241.tif 000022
2008508241.tif 000023
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【０２３３】
本発明による化合物は、そのメラノコルチン受容体作用物質効果、特にそのＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体作用物質効果を求める薬理学的アッセイの対象であった。
【０２３４】
ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の親和性の評価
この親和性アッセイは、細胞膜への［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨの結合を測定することによって実施される。この放射性リガンドの置換を利用して、組換えメラノコルチン受容体への特異的結合の阻害剤を特定する。
【０２３５】
このアッセイでは、ヒトＭＣ４受容体を高密度で発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）又は購入した、ｈＭＣ３受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞の膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）を使用した。ｈＭＣ４受容体遺伝子を移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、１０％ウシ胎児血清（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）、１％ピルビン酸ナトリウム、１％Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、０．４ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８）及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘ  Ｆ１２培地に播く。これらの製品は、子ウシ血清以外Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。飽和密度８０％において、細胞をこすり取り、細胞ペレットを−８０℃で凍結した。
【０２３６】
細胞（約７０×１０６細胞）の管を氷上で解凍し、結合緩衝剤［２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７．０、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  １，１０−フェナントロリン及びＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）（Ｒｏｃｈｅ製プロテアーゼ阻害剤）１錠の５０ｍｌ緩衝剤溶液］１０ｍｌにポリトロンを用いて２０秒間再懸濁させる。懸濁液を１９５００ｒｐｍで４℃で２０分間遠心分離する。上清を廃棄し、ペレットを結合緩衝剤５ｍｌに再懸濁させる。試料中のタンパク質の量をＢｒａｄｆｏｒｄ試験によって分析し、結合緩衝剤で希釈して濃度を３μｇ／２５μｌに調節する。
【０２３７】
［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨを結合緩衝剤＋０．２％ＢＳＡで希釈する。ＳＰＡビーズ（コムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエン、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を結合緩衝剤＋０．２％ＢＳＡで水和させ、次いで５０μｌ中で細胞タンパク質３μｇ及びビーズ２５０μｇとなるように細胞ホモジネートと混合する。最終濃度の１０倍濃度の（１０％ＤＭＳＯで希釈した）試験生成物１０μｌを、底が透明な９６ウェル白色プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ  ３６０４  Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ  Ｎｏｎ−Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｕｒｆａｃｅ）に分配する。非特異的結合をＮＤＰ−αＭＳＨによって１０−７Ｍに規定する。全結合量を放射性リガンド単体の存在下でのカウント数／分によって測定する。膜−ビーズ懸濁液（５０μｌ／ウェル）を分配した後、［１２５Ｉ］−［Ｎｌｅ４，Ｄ−Ｐｈｅ７］−α−ＭＳＨ、４０μｌ／ウェル（最終濃度１００ｐＭ）の溶液を最終体積１００μｌ／ウェルで分配する。周囲温度で６時間インキュベートした後、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンターによって計数する。化合物のＩＣ５０値は、放射性リガンドの特異的結合を５０％置換する濃度に対応する。
【０２３８】
従って、本発明による化合物は、ＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体に親和性があると判定される。ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による化合物のＩＣ５０値は１０μＭ未満であり、その大部分は１ｎＭから１μＭである。例として、表の化合物番号２は、ＭＣ４受容体に対するＩＣ５０が３００ｎＭである。
【０２３９】
ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対する本発明による式（Ｉ）の化合物の作用物質活性の評価
機能アッセイによって作用物質活性と拮抗物質活性を区別する。そのために、ＭＣ３受容体又はＭＣ４受容体の活性化によって産生される環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成を分析する。
【０２４０】
ヒトＭＣ４受容体を中程度の密度で発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を、ウシ胎児血清１０％、０．５％ピルビン酸ナトリウム、１％Ｌ−グルタミン、１％非必須アミノ酸、２００ｍｇ／ｌハイグロマイシンＢ及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＤＭＥＭ／Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｍｉｘ  Ｆ１２培地（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌ）に播く。これらの製品は、子ウシ血清（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）及びハイグロマイシンＢ（Ｓｉｇｍａ）以外、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。
【０２４１】
ヒトＭＣ３受容体を発現するＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を、透析された子ウシ血清１０％、１％Ｌ−グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム、２０ｍｇ／５００ｍｌ  Ｌ−プロリン、０．３ｍｇ／ｍｌジェネテシン及び０．５％ＰｅｎＳｔｒｅｐを含むＭＥＭイーグル培地（Ｓｉｇｍａ）に播く。これらの製品は、透析された子ウシ血清（Ｃａｍｂｒｅｘ）及びＬ−プロリン（Ｓｉｇｍａ）以外、Ｇｉｂｃｏ／ＢＲｌによって提供されている。
【０２４２】
最終濃度の１０倍の濃度の（１０％ＤＭＳＯで希釈した）試験化合物１０μｌを細胞プレートに添加する（最終体積＝１００μｌ／ウェル）。１時間インキュベートした後（３７℃、５％ＣＯ２）、ｃＡＭＰ量をＴｒｏｐｉｘキット（Ａｐｐｅｌｅｒａ）を用いて供給元の文書に従って分析する。化合物によるｃＡＭＰの刺激をＮＤＰαＭＳＨ  ３０ｎＭによって引き起こされる刺激（最大１００％）と比較することによってこの化合物の固有の活性を計算する。化合物のＥＣ５０値は、この化合物によって得られる最大刺激の５０％を生じる濃度に対応する。
【０２４３】
従って、本発明による化合物は、ＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体作用物質であると判定される。本発明による化合物は、ＭＣ３及びＭＣ４受容体に対するＩＣ５０値が１０μＭ未満であり、その大部分が１ｎＭから１μＭである。例として、表の化合物番号１及び２は、ＭＣ３受容体に対するＥＣ５０値がそれぞれ５９０ｎＭ及び３７０ｎＭであり、ＭＣ４受容体に対するＥＣ５０がそれぞれ８０ｎＭ及び３０ｎＭである。
【０２４４】
本発明による化合物はメラノコルチン受容体作用物質活性を示すので、医薬品の製造に使用することができる。従って、その態様の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物と薬剤として許容される酸との付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物若しくは溶媒和物を含む医薬品である。
【０２４５】
この医薬品は治療に使用され、メラノコルチン受容体、特にＭＣ３及び／又はＭＣ４受容体が関与する病理（これには、特に、肥満、糖尿病及び勃起不全など男女が罹患し得る性的機能不全、心筋梗塞などの循環器疾患又は高血圧の治療及び予防が含まれる。）に使用され、抗炎症性用途又はアルコール依存症の治療にも使用される。
【０２４６】
その態様の別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。この薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種類の化合物、又は薬剤として許容される前記化合物の塩、又は前記化合物の水和物若しくは溶媒和物の有効量と、薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含む。前記賦形剤は、所望の剤形及び投与方法に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
【０２４７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の薬剤組成物においては、上記式（Ｉ）の有効成分又はその可能な塩、溶媒和物若しくは水和物は、上記症状又は疾患の予防又は治療のために、従来の医薬品賦形剤との混合物として単位投与剤形で動物及びヒトに投与することができる。
【０２４８】
適切な単位投与剤形は、錠剤、軟又は硬カプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口液剤又は懸濁液剤などの経口剤形、舌下、頬、気管内、眼内又は鼻腔内投与剤形、吸入投与剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与剤形、直腸投与剤形並びに移植片を含む。局所適用の場合、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、軟膏剤又はローション剤に使用することができる。
【０２４９】
好ましい投与剤形は経口投与である。
【０２５０】
例として、錠剤の形の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含むことができる。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０２５１】
より高い又はより低い投与量が適切である特定の場合もあり得る。かかる投与量は本発明の状況から逸脱しない。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法並びに前記患者の体重及び応答に応じて医師が決定する。
【０２５２】
本発明は、その態様の別の態様によれば、本発明による化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物の１つの有効量を患者に投与することを含む、上記病態の治療方法にも関する。
【国際調査報告】
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