(57)【要約】
2008508258.tif 000056本発明は、ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、特に式(I)の塩酸塩の、改良合成方法を提供する。本発明はさらに、ネビボロールおよび医薬的に許容しうる塩の新しいフォームT1を提供する。本発明はまた、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤および/または崩壊剤を使用する、式(I)の塩酸ネビボロールの固形経口製剤の製造のための、医薬組成物および方法を提供する。
2008508258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール塩基、またはその塩酸塩の改良製造方法であって、
【化１】
2008508258.tif 000043
以下の工程：
(a) 本明細書において規定されるような適当な有機溶媒の存在下、(A)-6-フルオロジヒドロ-α-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、すなわち中間体-I
【化２】
2008508258.tif 000044
と式(VII-B)の(B)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピランとを反応させる工程、
【化３】
2008508258.tif 000045
温度-5から-25℃で単離させ、さらに、反応マスを該単離温度にて2〜40時間維持し、式(VIII)のベンジル化ネビボロールを得る工程、
【化４】
2008508258.tif 000046
(b)前記工程(a)より得た式(VIII)のベンジル化ネビボロールを、10%パラジウム炭素を用いた公知の方法により、式(IX)のネビボロール塩基とし、脱ベンジル化して、
【化５】
2008508258.tif 000047
(c) 前記工程(b)より得た式(IX)のネビボロール塩基を本明細書において規定されるような適当な有機溶媒および塩酸を使用して、式(I)の塩酸ネビボロールを得る工程。
【化６】
2008508258.tif 000048
(d)前記工程(c)の反応生成物を単離する工程、
を含む改良製造方法。
【請求項２】
2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-,[2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール塩基またはその塩酸塩の改良製造方法であり、
【化７】
2008508258.tif 000049
本明細書において規定されるような適当な有機溶媒の存在下に、(A)-6-フルオロジヒドロ-α-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、すなわち中間体-I
【化８】
2008508258.tif 000050
と式(VII-B)の(B)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン
【化９】
2008508258.tif 000051
を反応させ、温度-5から-25℃で単離し、さらに、反応マスを該単離温度に2〜40時間維持し、式(VIII)のベンジル化ネビボロールを得る工程を含む改良製造方法。
【請求項３】
工程(a)で使用する有機溶媒が、アルコール、エステルおよびケトンを含む群から選ばれる請求項1に記載の方法。
【請求項４】
アルコールがメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピル アルコール、n-ブタノール、イソブタノールを含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
【請求項５】
アルコールがメタノールである請求項3に記載の方法。
【請求項６】
エステルが、酢酸エチル、酢酸n-ブチルを含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
【請求項７】
ケトンがアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)を含む群から選ばれる請求項3に記載の方法。
【請求項８】
工程(a)の単離を温度-10°から-15℃で行う請求項1に記載の方法。
【請求項９】
工程(a)の反応マスを該単離温度に10-15時間維持する請求項1に記載の方法。
【請求項１０】
工程(c)で使用する有機溶媒がアルコール、エステル、ケトン、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれる請求項1に記載の方法。
【請求項１１】
アルコールがメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールおよび同類のものを含む群から選ばれる請求項10に記載の方法。 
【請求項１２】
アルコールがメタノールである請求項10に記載の方法。
【請求項１３】
アルコールがイソプロピルアルコールである請求項10に記載の方法。
【請求項１４】
アルコールがエタノールである請求項10に記載の方法。
【請求項１５】
工程(c)で得た塩酸ネビボロールが、ジアステレオマーとして純粋なRSSSおよびSRRR異性体の混合物である請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.0%以上である請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.5%以上である請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
ジアステレオマーとして純粋な前記混合物の純度が99.8%以上である請求項15に記載の方法。
【請求項１９】
塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を含まず、任意に結合剤および/または崩壊剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が錠剤またはカプセルである請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
実質的に以下の組成を有す請求項20に記載の錠剤。:
【表１】
2008508258.tif 000052
【請求項２２】
塩酸ネビボロールが0.5%から10%w/w; 希釈剤が78%から93.05%w/w; 滑沢剤が0.25%から3%w/w; および流動促進剤が0.25%から3%w/w; 任意の結合剤が0.5%から5%w/w; および/または崩壊剤が0.5%から10%w/wの範囲である請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
45分で75%以上の溶解性を有することを特徴とする請求項20に記載の錠剤。
【請求項２４】
非晶形のネビボロールまたはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
非晶フォームT1の塩酸ネビボロール。
【請求項２６】
約5.4330±0.2、11.1544±0.2および19.7730±0.2 （度2-シータ）にピークを有する粉末X-線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームT1。
【請求項２７】
約11.67±0.2、16.54±0.2、22.75±0.2、25.41±0.2、29.81±0.2、31.56±0.2、32.09±0.2 （度2-シータ）にピークを有さない粉末X-線回折パターンを特徴とする塩酸ネビボロールフォームT1。
【請求項２８】
Fig 1に示される粉末X-線回折(XRPD)パターンを特徴とし、以下に示されるように粉末X-線回折角度(2θ、度)、d-値、および相対強度により結晶性構造と区別される塩酸ネビボロールフォームT1。:
【表２−１】
2008508258.tif 000053
【表２−２】
2008508258.tif 000054
【請求項２９】
塩酸ネビボロールフォームT1の製造方法であって、以下の工程； 
(a)塩酸ネビボロールをアルコールに溶解し、澄明溶液を得る工程;
(b)溶液を噴霧または凍結乾燥して塩酸ネビボロールフォームT1を得る工程; および、
(c)塩酸ネビボロールフォームT1を単離する工程
を含む方法。
【請求項３０】
塩酸ネビボロールフォームT1の製造方法であって、以下の工程； 
(a)ネビボロール塩基をアルコールに溶解または懸濁する工程;
(b)塩酸または塩化水素を加え、溶液または懸濁液のpHを2.0より下げる工程;
(c)溶液/懸濁液を噴霧乾燥/凍結乾燥し、塩酸ネビボロールフォームT1を得る工程;および
(d)塩酸ネビボロールフォームT1を単離する工程
を含む方法。
【請求項３１】
実質的に本明細書および特許請求の範囲に記載する、特に本明細書に記載の実施例に準拠する、2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール、α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-,[2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール塩基またはその塩酸塩の改良製造方法。
【化１０】
2008508258.tif 000055
【請求項３２】
実質的に本明細書および特許請求の範囲に記載する、特に本明細書に記載の実施例に準拠する、塩酸ネビボロールおよび医薬的に許容しうる担体を含み、湿潤剤を使用しない医薬組成物。
【請求項３３】
実質的にFigure 1に示されるX-線回折パターンを特徴とする非晶質塩酸ネビボロール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有する2,2-イミノビスエタノール誘導体、すなわち2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α'-イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわちネビボロール、または医薬的に許容しうる塩、特に塩酸塩(I)の合成の改良方法に関する。
【化１】
2008508258.tif 000003
【０００２】
ネビボロールは冠状血管疾患の治療および予防に有用である。
【０００３】
本発明はまた、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤および/または崩壊剤を使用する、式(I)の塩酸ネビボロールの固形経口製剤の医薬組成物および製造方法に関する。
【０００４】
本発明はさらに、塩酸ネビボロールの新規な多形体を提供する。
【背景技術】
【０００５】
ベータブロッカーは高血圧の治療、狭心症、不整脈、心筋梗塞後、心臓麻痺、片頭痛または本態性振戦のコントロールに使用される。
【０００６】
ネビボロールは高度選択的ベータ-1ブロッカーであり、高血圧の管理に有用であることが知られている。高血圧(高血圧)は世界中で5億人以上が患っている重大な健康上のリスクであり、その管理には長期間の治療を必要とする。
【０００７】
化学的には、ネビボロールは、2,2'-イミノビスエタノール誘導体、すなわち2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α,α'-[イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]である。特許文献１により、ネビボロールは、それぞれ、SRRR-およびRSSS-の配置である、同量の2つの光学異性体の混合物であることが開示されている。
【０００８】
ネビボロールの製造方法は、特許文献２および特許文献３において開示されている。特許文献２に、6-フルオロ-3, 4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)の6-フルオロ-3, 4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII)の異性体混合物への変換工程についての記載がある。この反応は、塩基としてきわめて有害である水素化ナトリウムの使用を伴う。さらに、水素化ナトリウムを使用して得た生成物、すなわち6-フルオロ-3, 4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII)の純度は低く、約62-65%であり、許容できない。式(VII)に表されるオキシランの混合物は、スキーム(I)に示されるカラムクロマトグラフィーによって分離され、第一留分から(VII)のA-異性体(すなわち、VII-A)、および第二留分から(VII)のB-異性体(すなわち、VII-B)を得る。
【化２】
2008508258.tif 000004
【０００９】
スキーム-IIに示されるように、(VII)のA-異性体は、その後、ベンジルアミンで処理され、(VII)のベンジル化A-異性体(すなわち,中間体I)が得られ、シュウ酸の存在下、B-異性体と反応し、ベンジル化ネビボロール(Vlll-a)のシュウ酸塩を得る。
【００１０】
さらに、得られたシュウ酸塩(Vlll-a)はアルカリで処理されて、フリーベンジル化ネビボロール塩基(VlII)を得る。
【化３】
2008508258.tif 000005
【００１１】
従って、スキームIIから分かるように、中間体-Iおよび(VII-B)の反応には、カラムクロマトグラフィーによる精製、および続くシュウ酸塩を構成するためのシュウ酸での処置が含まれる。シュウ酸での処理により、不要である(RSRR + SRSS)ジアステレオマーが、所望の(RSSS + SRRR)異性体から、所望および不要の異性体の溶解性の違いに起因して、分離される。さらに、シュウ酸塩は、アルカリ処理されて、フリーベンジル化ネビボロール塩基に変換される必要がある。前記方法の多重工程は煩わしく、実用において、および薬剤有効成分の製造サイクルタイムにおいても増加する。加えて、フリーベンジル化ネビボロール塩基の純度もまた、比較的低い。
【００１２】
特許文献３に、ネビボロールのRSSS異性体の具体的な製造方法が、独自に開示されている。RSSSネビボロール単独の前記製造方法には、塩化チオニル、水素化ナトリウムおよび水素化ジ-イソブチルアルミニウム(DIBAL)のような有害試薬、(+)-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-1 ,4a-ジメチル-7-(1-メチルエチル-1-フェナントレンメタンアミン[(+)-デヒドロアビエチルアミン]のような高価な光学活性試薬、並びにカラムクロマトグラフィーおよび低温設備といった装置の使用が含まれる。前記方法はまた、たくさんの工程を含み、その結果、生産サイクルを完成するために必要な装置、労働力および時間が増加し、前記方法は商業的に費用がかかることになる。
【００１３】
さらに、特許文献１に、不要な(RSRR + SRSS)ジアステレオマーが混入した、所望の(RSSS + SRRR)ネビボロール塩基を含む混合物から、塩酸ネビボロールを、エタノールを再結晶の溶媒としてのみならず反応溶媒として使用して、調製する方法について記載がある。前記方法の主な不利点は、異なる異性体不純物を含む出発物質として、不純物を含んだネビボロール塩基を使用することであり、結果、所望の塩酸ネビボロールの異性体(SRRR-およびRSSS-配置である)の収率は、大変低い(6.6%)。さらに、エタノールは、厳しい規制基準によって規制された量しか使用できない溶媒であり、それ故、工業規模での使用は制限される。
【００１４】
それ故、不要な異性体不純物を減少して、所望の高純度のジアステレオマー混合物を合成する方法を発展させ、有害な水素化ナトリウムの使用を無くし、同時に、ネビボロール合成の処理工程を減らす必要がある。
【００１５】
驚くべきことに、本発明の方法に従ったネビボロール合成方法では、最小限の処理工程回数で、所望のジアステレオマー混合物の純度が上がるだけでなく、該方法においては有害な化学物質の使用は無い。
【００１６】
ネビボロールは主に冠状血管疾患の治療および予防に使用される。それは、患者の必要に応じて、一日１回または２回服用される。
【００１７】
特許文献１にネビボロールの医薬組成物が開示されており、該薬剤は、補助剤として１または複数の湿潤剤、特にポリソルベートが添加された微粉末である。前記特許では、塩酸ネビボロールは通常の結晶性構造では溶解しにくいため、経口投与は難しく、微粉化、およびさらに湿潤が必要であることが重視されている。良好な溶解性を得るため、該有効成分は十分に湿潤している。
【００１８】
特許文献１において、医薬組成物の製造のために必要とする塩酸ネビボロールの微粉化は、製造サイクルタイムを不当に延ばす。それはまた、製粉やふるいのような過度の設備を必要とし、最終製品の製造コストを上げる。それには、さらに、結晶ネビボロールの錠剤と微粉化ネビボロールの錠剤との溶解性の比較が実例説明されており、結晶ネビボロールを含む錠剤(特許文献１の実施例6)の溶解速度は、45分後で50%未満である。
【００１９】
特許文献２は、様々な剤型、すなわち経口ドロップ、注射剤、経口液剤、フィルムコート錠などの、2,2'-イミノビスエタノール誘導体の医薬組成物を提供する。フィルムコート錠の製造におけるドデシル硫酸ナトリウムの使用が、特許文献２に開示されている。ドデシル硫酸ナトリウム、すなわち ラウリル硫酸ナトリウム、(非特許文献１)は前記組成(フィルムコート錠)の中心部の湿潤剤である。
【００２０】
特許文献４にニトロソ化およびニトロシル化ネビボロール、その代謝産物、並びにこれらを使用した医薬組成物が開示されている。粉砕、製粉、噴霧乾燥などの慣用技術を用いて、適当な賦形剤あるいはリン脂質または界面活性剤のような物質の存在下、該処方を微粉化することで、前記組成のバイオアベイラビリティーが高まることが開示されている。
【００２１】
従って、公知文献により、ネビボロールの天然の結晶性構造を使用する試みは、溶解速度が遅く、バイオアベイラビリティーは低い結果となったことが、明らかとされている。また、前記結晶性構造と湿潤剤を混合する試みは、概して不成功である。塩酸ネビボロールの適切な溶解速度またはバイオアベイラビリティーを得るため、微粉化ネビボロールは必要である。前記微粉化工程はコストおよび時間がかかり、および湿潤剤の使用を必要とする。
【００２２】
湿潤剤は界面活性剤で、液体に溶解するよう、液体の表面張力を軽減する物質である。腸管膜上の界面活性剤の影響はより複雑である。大抵の界面活性剤は膜吸収と相互に作用することが示されている(非特許文献２)。浸透性の増加および局部損傷は腸壁での界面活性剤の相互作用の続発症と密接に関係する(非特許文献３)。摂取された界面活性剤は、潜在的毒性または病原性化合物の浸透または吸収を促進し、結果として、他の臓器に次々に不利な影響を与える(非特許文献４)。界面活性剤は、それ自体および他の物質の体内への吸収を促進し、この様にして体循環に侵入する(非特許文献５)。
【００２３】
ポリソルベート60または80は、腸粘膜の制御に影響する(非特許文献４). ポリソルベート80は脂溶性物質の吸収を増加させる(非特許文献６)。
【００２４】
高血圧の管理は長期間の治療のため、ネビボロールの処方における湿潤剤の使用は、賢明に避けられる必要がある。薬剤中の湿潤剤としてのポリソルベート80の大量投与は腹部けいれん、下痢を引き起こす(非特許文献７)。さらに、薬剤組成物に含まれるポリソルベート80が、様々な患者にアレルギーを引き起こすことが知られている(非特許文献８)。ポリソルベート20およびポリソルベート40はまた、一部の国では禁止されているので、薬剤への使用は避けられるべきである(非特許文献６)。
【００２５】
それ故、長年にわたり、安全でかつ効果的であると同時に、製造コストおよび時間が実行的であるネビボロールの組成物が切実に必要とされている。
【００２６】
本発明者は、驚くべきことに、ネビボロールを有効成分として使用し、かつ湿潤剤を使うことなく調製された本発明の医薬組成物は、優れた溶解性を示し、また、市販処方と同程度であることを発見した。
【００２７】
さらに驚くべきことに、塩酸ネビボロールが、薬剤の溶解性を遅らせることなく、湿潤剤を使用しないばかりでなく、任意に結合剤または崩壊剤を使用することなく処方できることが明らかになった。
【特許文献１】EP 0744946
【特許文献２】EP 0145067 B1
【特許文献３】EP 334429 B1
【特許文献４】WO 2002/087508
【特許文献５】JP 2218675
【特許文献６】US 4,654,362
【非特許文献１】Wade, A. and Weller PJ. , Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd ed., 1994, page 448
【非特許文献２】Bermejo, D. M. and Ruiz-Garcia, A., Business Briefing: Pharmatech 2003; pages 1-7
【非特許文献３】Swenson, E.S., Milisen, W.B., Curatolo, W., Pharm. Res. 1994 Aug; 11(8), pages 1132-42
【非特許文献４】Lieberman, H.A., Rieger, M. M. and Banker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2nd ed, Vol. 1 , page 261
【非特許文献５】Lieberman, H.A., Rieger, M. M.およびBanker, G.S., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 2nd ed., Vol. 1 , page 264
【非特許文献６】http://www.lactose.co.uk/milkallergy/foodadditives400.html
【非特許文献７】http://www.jtbker.com/msds/englishhtm1/t7683.htm
【非特許文献８】http://www.hci.utah.edu/patientdocs/hci/drugd/docetaxel.htm
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
従って、本発明の目的は、薬剤活性を有する2,2'イミノビスエタノール誘導体、すなわち2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α'-イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわちネビボロール塩基または上記の式(I)の塩酸塩の合成の改良方法の提供である。
【００２９】
本発明のもう一つの目的は、単純でかつ経済的なネビボロール塩基またはその塩酸塩の、最小回数の処理工程であり、かつ合成において有害な化学物質を使用しない、合成方法の提供である。
【００３０】
本発明のさらにもう一つの目的は、有効成分塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤を含み、湿潤剤を含まず、所望の溶解性を有する医薬組成物の提供である。
【００３１】
さらなる本発明の目的は、錠剤またはカプセルの固形製剤の単純で効率の良い製造方法の提供である。
【００３２】
さらに別の本発明の目的は、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤を使用せず、および任意に崩壊剤を使用しない、塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤の固形製剤の製造である。
【００３３】
本発明の別の目的は、ネビボロールの新規な多形体、および医薬的に許容しうる塩、特に塩酸塩、およびその製造方法の提供である。
【００３４】
本発明の別の目的は、湿潤剤を使用せずに製造された本発明の、塩酸ネビボロールの薬剤組成物の高血圧治療への使用の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００３５】
従って、本発明の第一の態様により、薬剤活性を有する2,2'イミノビスエタノール誘導体、すなわち2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α. α'-イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわちネビボロール、またはそのハロゲン化水素、特にFigure(I)に示されるネビボロール塩酸塩の合成の改良方法を提供する。
【化４】
2008508258.tif 000006
【００３６】
本明細書において、
−  6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)は、塩基としての第三ブトキシドカリウムの存在下、式(VII)で表されるオキシラン異性体混合物に変換され、
−  (VII)(すなわち、中間体I)のベンジル化A-異性体とB-異性体(VII-B)との反応、および反応生成物の単離は有機溶媒の存在下、時間および温度条件を管理して行い、フリーベンジル化ネビボロール塩基(IX)の構造に至る。
【００３７】
本発明の第２の態様により、本発明の方法によって合成されたネビボロールを提供する。
【００３８】
本発明の別の態様により、ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩を含み、湿潤剤を使用せずに処方される、ネビボロールの医薬組成物を提供する。
【００３９】
さらに、本発明はまた、湿潤剤を使用せず、任意に結合剤および/または崩壊剤を使用しない、塩酸ネビボロール、および一または複数の補助剤からなる固形製剤、並びにその調製方法を提供する。
【００４０】
さらに本発明のもう一つの態様により、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００４１】
本発明のもう一つの態様により、ネビボロールの新規な多形体および、医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
本発明のもう一つの態様において、塩酸ネビボロールの望ましい特定の表面積は、0.2 x 103 m2/kg から1.95 x 103 m2/kgである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
詳細な説明
【００４４】
本発明は2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール, α, α' [イミノビス(メチレン)]ビス[6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-, [2R*[R*[R*(S*)]]]]、すなわち式(IX)のネビボロール、または式(I)に示される塩酸塩のような医薬的に許容しうる塩の調製の改良方法を適宜に提供する。
【化５】
2008508258.tif 000007
【００４５】
ネビボロールは、本発明に従って、以下のスキームIIIに示される合成経路で調製される。:
【化６】
2008508258.tif 000008
【００４６】
上記スキームIIIに従って化合物(II)から開始するネビボロールの調製についての、本発明の反応工程について、以下に記載する。:
【００４７】
5-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン(II)を第三ブトキシドカリウムおよびシュウ酸ジエチルで処理し、下記の既知の工程(特許文献５)により下記の反応1に従って、6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(III)を得た。
【化７】
2008508258.tif 000009
【００４８】
6-フルオロ-4-オキソ-4H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(III)は、水素雰囲気下、溶媒としての酢酸中、10%パラジウ炭素ムと反応し、既知の工程(特許文献６)により下記の反応-2に示されるように、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(IV)を得た。
【化８】
2008508258.tif 000010
【００４９】
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(IV)は、反応3(a)に示されるように、アミンRR'NHおよび酸活性化剤を使用して、アミド(V-A)に変換される。
【化９】
2008508258.tif 000011
本明細書において、RおよびR'はそれぞれ、任意に、O、NまたはSのようなヘテロ原子と結合した、または結合していない、H、アルキルまたはフェニルである。アルキルは直鎖または分岐のC1からC6のアルキルである。
【００５０】
酸(IV)からアミド(V-A)を形成する反応3(a)において、アミンRR'NHは一級または二級アミンの群から選ばれる。一級アミンは脂肪族または芳香族一級アミンから選ばれ、一方、二級アミンは、環状二級アミンまたは非環状二級アミンから選ばれ、窒素上の置換はそれぞれ、脂肪族、芳香族、またはその組み合わせである。
【００５１】
望ましくは、二級アミンを使用する。さらに望ましくは、二級アミンは環状アミンを使用する。
【００５２】
前記アミンはジメチルアミン、ジエチルアミン、N-メチルフェニルアミン、ピロリジン、ピペリジン、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンおよびモルホリンを含む群から選ばれる。望ましいアミンはピペリジンである。
【００５３】
反応-3(a)の活性化剤は、塩化チオニル、クロロギ酸エチル、無水酢酸、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジシクロへキシルカルボジイミド、N, N’-カルボニルジイミダゾールおよびクロロサッカリンを含む群から選ばれる。 望ましい活性化剤は、塩化チオニルおよびクロロギ酸エチルである。
【００５４】
下記の反応-3に示されるように、望ましい実施態様において、溶媒であるトルエン中、塩化チオニルおよびピペリジンを使用して、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(IV)を6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸ピペリジンアミド(V)に変換した。
【化１０】
2008508258.tif 000012
【００５５】
アミド(V-A)を還元して、式(VI)の6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒドを得る反応は、アルコキシ水素化金属（アルコキシ基が置換または非置換-O(C1-C4)アルキルであり、置換であれば、-O(C1-C4)アルキルによるものであり、金属部分はLiまたはNaから成る群から選ばれる金属である）を使用して行う。
【化１１】
2008508258.tif 000013
【００５６】
アルコキシ水素化金属還元剤は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、二水素化ジエトキシアルミニウムリチウム、および水素化トリ-tert-ブトキシアルミニウムリチウムから成る群から選ばれる。望ましい還元剤は水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。
【００５７】
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸ピペリジンアミド(V)は、下記の反応-4に示すように、トルエン中、ヴィトライド、すなわち水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムを使用して、還元し、6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(VI)を得た。
【化１２】
2008508258.tif 000014
【００５８】
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)は、反応-5に示されるように、塩基、第三ブトキシドカリウムおよび溶媒ジメチルスルホオキシドの存在下、トリメチルスルホオキソニウムヨウ化物と反応し、任意に蒸留して、式(VII)に示されるオキシランの異性体混合物を得る。
【化１３】
2008508258.tif 000015
【００５９】
従って、本発明は上記反応の塩基として、水素化ナトリウムを使用しない。上記のとおり塩基が変わることで、反応生成物、すなわち、オキシラン(VII)の純度は、実質的に上がった。塩基に第三ブトキシドカリウムを使用したときのオキシランの生成物蒸留前の純度は75%以上であり、特許文献２に記載される方法のように水素化ナトリウム塩基を使用して、得た生成物蒸留前の生成物の純度60-65%と比較して、上がる。本発明の方法により、オキシランの純度が向上するのとともに、有害な水素化ナトリウムの使用を避けることができるという二つの利点がある。
【００６０】
オキシランの混合物をカラムクロマトグラフィーで分離し、最初に純粋留分(A-異性体、すなわちVII-A)、すなわち特許文献２ の(A)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピランが溶出する。さらに、第二留分から(B-異性体、すなわちVII-B)、すなわち特許文献２の(B)-6-フルオロ-3, 4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピランを得た。
【００６１】
固定相にシリカゲルを使用して、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合液を溶離液としたクロマトグラムにより、AおよびBの二つの異性体を分離した(特許文献２)(スキーム-I)。充填する物質が多量であれば、複数のカラム(１以上のカラム)を同時に使用して、カラムクロマトグラフィーにより精製することができる。カラムクロマトグラフィーにより、第一に異性体-Aが得られ、続いて、異性体-Bを得る。カラム留分の純度に基づいて、それらを混合して、さらなる反応に使用する。
【化１４】
2008508258.tif 000016
【００６２】
反応-6に示されるように、公知(特許文献６)の方法によって、(A)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII-A)をイソプロピルアルコール中、ベンジルアミンと反応させて、(A)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-アルファ-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノールを得る(中間体I)。
【化１５】
2008508258.tif 000017
【００６３】
下記の反応-7に示されるように、(A)-6-フルオロジヒドロ-α-［［(フェニルメチル)アミノ］メチル］-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール(中間体-I)を有機溶媒の存在下、(B)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII-B)と反応させ、温度-5から-25℃で単離し、反応マスを該単離温度に2時間以上、維持し、ベンジル化ネビボロールを得る。
【化１６】
2008508258.tif 000018
【００６４】
本発明において、有機溶媒中でベンジル化A-異性体(VII)(すなわち、中間体I)およびB-異性体(VII-B)間の反応を行い、温度-5から-25℃で単離し、所望の異性体(SRRR-およびRSSS-配置を有する)のみを含むフリーベンジル化ネビボロール塩基(IX)を直接に得た。驚くべきことに、本発明において、低温、特に温度-5から-25℃で単離した場合、十分な純度の所望の立体異性体を得る(HPLC純度> 90.0%)ことが明らかとなった。さらに、メタノール、エタノールのようなアルコール性溶媒で任意に精製したとき、ベンジル化ネビボロールのシュウ酸塩を繰り返し精製した後でさえ所望の異性体の純度が相当に低い(HPLC純度< 60.0%)従来技術の方法に比べて、高純度の所望の立体異性体 (HPLC純度>98.5%)を得る。
【００６５】
反応-7に使用する有機溶媒は、アルコール類、エステル類、ケトン類、およびアセトニトリルを含む群から選ばれる。
【００６６】
本発明の実施態様の一つでは、アルコールがメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、n-プロピルアルコール、n-ブタノール、イソブタノールを含む群から選ばれる。望ましい実施態様は、使用するアルコールがメタノールである。別の実施態様では、エステルは酢酸エチル、酢酸n-ブチル含む群から選ばれる。さらに別の実施態様では、ケトン類がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン(MIBK)を含む群から選ばれる。
【００６７】
単離は温度範囲-5から-25℃、望ましくは範囲-10から-2O℃、さらに望ましくは範囲-10から-15℃で行う。
【００６８】
反応マスを該単離温度に2-40時間、望ましくは4-30時間、さらに望ましくは8-20時間、最も望ましくは10-15時間維持する。
【００６９】
従って、本発明の方法は以下のような利点を有する:
(i)カラムクロマトグラフィーの使用を回避し、
(ii)シュウ酸塩調製およびその再結晶化工程を回避し、および
(iii)続くシュウ酸塩のアルカリ処理によるフリーベンジル化ネビボロール塩基への変換を回避する。
【００７０】
従って、従来の方法と比較して、本発明の方法は、処理工程回数が減り、その結果、より経済的で時間効率が上がる。
【００７１】
さらに、以下の反応8に示される公知の方法(特許文献６)により、ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)の脱ベンジル化反応に10%パラジウム炭素を使用して水素化反応を行い、ビボロール塩基(IX)を得た。
【化１７】
2008508258.tif 000019
【００７２】
ネビボロールは、適当な酸での処置により、医薬的に許容しうる酸付加塩構造に変換される。適当な酸は、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のようなハロゲン化水素酸; または、有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、2-ヒドロキシプロパン酸、2-オキソプロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)-2-ブテン二酸、(E)-2-ブテン二酸、2-ヒドロキシブタン二酸、2,3-ジヒドロキシブタン二酸、2-ヒドロキシ-1,2,3-プロパントリカルボン酸、メタン硫酸、エタン硫酸、ベンゼン硫酸、4-メチルベンゼン硫酸、シクロヘキサンスルファミン酸、2-ヒドロキシ安息香酸、4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸である。望ましい実施態様は、酸付加塩が塩酸塩である。
【００７３】
ネビボロール塩基(IX)を有機溶媒および塩酸を使用して、塩酸ネビボロール(I)に変換した(反応9)。本発明において、アルコール類/ エステル類/ケトン類中での塩酸ネビボロールの調製による生成物収率は、他の有機溶媒での場合と比較してより定量値に近いことが明らかとなった。溶媒としてアルコールの存在下、ネビボロール塩基のネビボロールの塩酸塩へ変換する本方法により、定量的に近い収率で生成物を得る。従って、本発明の方法により、所望の異性体混合物のみを含む塩酸ネビボロールを高い収率で得ることができる。
【化１８】
2008508258.tif 000020
【００７４】
塩酸ネビボロールへの変換、またさらには精製に使用する溶媒は、アルコール類、エステル類、ケトン類、ハロゲン化溶媒、アセトニトリルおよび水またはその混合を含む群から選ばれる。本発明の実施態様においては、変換に使用するアルコールはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノールなどを含む群から選ばれる。別の実施態様においては、エステルは酢酸エチル、酢酸n-ブチルなどを含む群から選ばれる。さらに別の実施態様においては、ケトンはアセトンまたはメチルイソブチルケトン(MIBK)から選ばれる。別の実施態様においては、二塩化メチレンのようなハロゲン化溶媒をネビボロール塩基の塩酸ネビボロールへの変換に使用する。
【００７５】
また、ネビボロール塩基と、メタノール性HCl、エタノール性HCl、n-プロパノール性HCl、イソプロパノール性HCl、n-ブタノール性HClのようなアルコール性塩化水素を反応させて、塩酸ネビボロールを調製する。
【００７６】
また、上述のように溶媒を使用して、ネビボロール塩基溶液にHCIガスを通して、同様に調製し得る。
【００７７】
塩酸ネビボロールフォームT1
【００７８】
本発明はまた、フォームT1と称すネビボロールおよび医薬的に許容しうる塩の新規な非晶形を提供する。
【００７９】
多形とは単一化合物に異なった結晶性構造が生じることであり、同一分子式を有するが、それぞれの多形体は異なった物理的特性を有する。単一化合物は、異なる溶解性、異なる融点温度、および異なるX-線回折ピークのように、物理的特性が明瞭に異なる、様々な多形構造を生じ得る。多形体の溶解性が異なるために、医薬の多形体の同一性は、溶解性の予見可能な医薬製剤を製造するのに必須である。
【００８０】
本明細書において、語句"非晶"は、結晶でなく、X-線回折、赤外分光法、並びに偏光顕微鏡での観察および示差走査熱量測定法を含むがこれに限定されない他の方法により確認される、物理的状態を示す。
【００８１】
本明細書において使用する、語句"医薬的に許容し得る塩"は、無毒であることが知られており、一般に薬学文献に使用される塩を言う。このような塩を構成するのに使用される代表的な無機酸は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などを含む。脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような有機酸由来の塩もまた使用される。従って、このような医薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩,トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン-2-安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、ベータ-ヒドロキシ酪酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、へプタン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれる。望ましい塩は塩酸塩である。
【００８２】
特に望ましい実施態様において、本発明は、非晶形のネビボロールの塩酸塩を提供する。
【００８３】
噴霧乾燥、凍結乾燥などの技術により前記非晶形を得る。
【００８４】
望ましい実施態様において、噴霧乾燥機LabPlant SPD-005（登録商標）を使用した従来の噴霧乾燥技術により、前記フォームを得る。塩酸ネビボロールをメタノールのようなアルコールに加熱しながら溶解して澄明溶液が得られ、または、ネビボロール塩基のアルコール中溶液/懸濁液を、HCI水溶液/アルコール性HCl/HCIガスを使用して、pH2.0より下に調整し、その後2から5時間噴霧乾燥し、さらに、塩酸ネビボロールフォームT1を単離する。
【００８５】
語句"単離"はろ過、乾燥、または当該技術分野の当業者に知られる他の技術を含む。塩酸ネビボロールフォームT1の調製に使用するアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノールなど、並びにその混合物を含む群から選ばれる。
【００８６】
塩酸ネビボロールフォームT1の特性
【００８７】
式(I)の塩酸ネビボロールのフォームT1は以下のデータにより特徴づけられる。:
【００８８】
塩酸ネビボロールフォームT1は、Fig 1に示される粉末X-線回折(XRPD)パターンにより特徴づけられ、以下のTable 1に示されるように、粉末X-線回折角度(2θ、度)、d-値,および相対強度により結晶性構造と区別される。:
【表１−１】
2008508258.tif 000021
【表１−２】
2008508258.tif 000022
【表１−３】
2008508258.tif 000023
【００８９】
塩酸ネビボロールのフォームT1は以下の相違から結晶性構造と区別される。:
【００９０】
約11.67±0.2、16.54±0.2、22.75+ 0.2、25.41±0.2、29.81±0.2、31.56±0.2、32.09±0.2 （度2-シータ）にピークが無い。
5.4330±0.2、11.1544±0.2および19.7730±0.2 （度2-シータ）に顕著なピークがある。
【００９１】
医薬組成物
【００９２】
本発明は、また、湿潤剤を使用しない、塩酸ネビボロール(I)および一または複数の補助剤を含む固形製剤、望ましくは、錠剤またはカプセルの調製方法を提供する。さらに、また、本発明は、湿潤剤を使用せず、任意の結合剤も使用しない、および任意の崩壊剤を使用しない塩酸ネビボロールおよび一または複数の補助剤を含む固形製剤およびその調整方法を提供する。
【００９３】
本発明による医薬組成物は、望ましくは錠剤またはカプセルの剤型である。本薬剤組成物に使用する有効成分は塩酸ネビボロールであり、任意にメッシュ#100のふるいにかける。
【００９４】
有効成分すなわち塩酸ネビボロールおよび、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、および湿潤剤をのぞく他の医薬的に許容しうる賦形剤または補助剤を含む群から選ばれる医薬的に許容しうる賦形剤を使用して、本発明の固形製剤、錠剤またはカプセルを調製する。
【００９５】
希釈剤は、ラクトース、スターチ、無水リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、沈降炭酸カルシウム、ソルビトール、マルトデキストリン、粉末セルロース、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、および当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９６】
結合剤は、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、アカシア、アルギン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、デンプン部分加水分解物、メチルセルロース、アルファースターチおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９７】
崩壊剤はスターチ、グリコール酸ナトリウムスターチまたはクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グアーガムおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９８】
滑沢剤は、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、水素化キャスターオイル、シリカ、コロイド状シリカ、コーンスターチ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲルおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【００９９】
流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状シリカ、コーンスターチ、タルク、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状シリコン、シリコンヒドロゲルおよび当該分野における通常の知識を有するものに知られる他の物質を含む群から選ばれる。
【０１００】
他の医薬的溶媒はメタノール、アセトンおよび精製水を含む群から選ばれる。
【０１０１】
本発明による塩酸ネビボロールの望ましい比表面積は0.2x103m2/kgと1.95x103m2/kgの間である。
【０１０２】
本発明の組成は以下のような比率の成分から成る。ネビボロールまたはその医薬的に許容しうる塩の分量は、人体への投与必要量に基づく。
【表２】
2008508258.tif 000024
【０１０３】
本発明のネビボロールまたは医薬的に許容し得る塩を含む固形製剤は以下の工程に従い調製される:
【０１０４】
(I)a. ラクトース、スターチおよびクロスカルメロースナトリウムを、メッシュ#60のふるいを通過させ、粉末混合物を調製し、およびさらに混合する。
b. ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンの、メタノールまたは適当な溶媒、および水の溶液を調製する。
c. 上記工程(b)の溶液を工程1(a)の乾燥混合希釈物に吸着させる。
d. 上記工程(c)の結果物を乾燥し、水で顆粒する。
e. 濡れた顆粒を60℃で乾燥し、乾燥した顆粒を#30メッシュのふるいにかける。
f. 工程(e)顆粒を、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、混合機で混合する。
g. 工程(IV)で得た顆粒を錠剤に加圧する、または顆粒をカプセルに充填する。
あるいは、
(I)ネビボロールまたは医薬的に許容しうる塩、ラクトース、スターチおよびクロスカルメロースナトリウムをメッシュ#60のふるいに通し、適当に混合する。
(II)水性または非水性の造粒溶媒中ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドンを使用して結合剤溶液を調製する。
(III)工程(I)-cまたは(I')の粉末混合物を工程IIの結合剤溶液で高速ミキサー中で顆粒化し、流動床乾燥機中で顆粒を乾燥する.
(IV)工程(III)の顆粒をクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、ケージブレンダー中で混合する。
(V)工程(IV)で得た顆粒を錠剤に加圧し、または顆粒をカプセルに充填する。
【０１０５】
従って、上記の単純でおよび安価な方法を使用することで、関連ある実施例に示されるように、湿潤剤を使用することなく、溶解性は45分で少なくとも75%を達成した。
【０１０６】
本明細書および添付の特許請求の範囲中、語句、"含んで成る"および"含む"、並びに"含んで成る"、"含んで成っている"、"含む"、"含んでいる"のような変化したものは文脈上、他の意味に解すべき場合を除き、包括的に解釈すると理解する。すなわち、これらの語句の使用は、特に列挙されない一または複数の要素を含むことを意味する。本発明の詳細、その課題および利点はさらに詳細に以下の具体的な実施例で説明するが、これに限定されない。実施例は、単に例証であり、本発明の教示を制限するものでなく、当業者による組成のみならず手順工程におけるあらゆる修正および変更は、本発明の範囲から逸脱することない明らかであり、それ故、この方法の範囲および精神並びにその範囲に包含される。
【実施例】
【０１０７】
実施例１
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸ピペリジンアミド(V)の調製
【０１０８】
トルエン120mlおよびジメチルホルムアミド0.8 mlを6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(IV)40gに、室温で攪拌しながら加えた。塩化チオニル(32g)を添加し、および反応混合物を60-70℃に加熱し、30分間維持した。塩化チオニルおよびトルエンを減圧蒸留して除去した。反応混合物に、トルエン160mlをさらに加え、冷却した。これに、ピペリジン88mlを室温でゆっくりと加え、30分間攪拌した。反応混合物を希HCIで酸性化した。水層をトルエンで抽出し、混合有機層を希HCI、続いて水で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、固体として、表題の化合物40gを得た。
【０１０９】
別法として、以下の方法が同様に用いることができる。6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸(IV)100gに、塩化メチレン1500ml、トリエチルアミン70gを20°から40℃で加えた。反応混合物を0°から-5℃に冷却し、クロロギ酸エチル57gを、30から45分間をかけてゆっくりと加えた。反応混合物を0°から-5℃で、1時間、維持した。続いてピペリジン55gを、30から45分間をかけて、温度を0°から-5℃に維持しながら加えた。反応混合物を、0°から5℃に、反応が完了するまで1.5時間維持した。0°から5℃で水1Lを加え、15°から20℃でpHを濃塩酸で2.0に調整した。0.5時間攪拌し、その後、液層を分離した。塩化メチレン層を水2Lで洗浄し、その後、塩化メチレンを、真空下、45℃までの温度で、十分に蒸留して除去した。ヘキサン200mlを加え、十分に蒸留して除去した。再びヘキサン200mlを加え、20°から40℃で0.5時間攪拌し、0°−5℃に冷却した。0°−5℃で1時間維持し、0°-5℃で、ろ過し、冷却したヘキサン100mlで洗浄し、乾燥重量110g(熱風炉中55°から60℃で6時間乾燥した)の固体として表題の化合物を得た。
【０１１０】
実施例２
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボキサルデヒド(Vl)の調製
【０１１１】
アミド(V)40gにトルエン400mlを加えた。それに ヴィトライド溶液(トルエン中ヴィトライド44gの混合物)を10から15℃でゆっくりと加えた。メタノールを反応混合物に加え、希HCIで酸性化した。反応混合物をトルエンで抽出し、減圧下で濃縮し、表題の化合物26gを得た。
【０１１２】
実施例３
6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII)の調製
【０１１３】
ジメチルスルホオキシド234mlにヨウ化トリメチルスルホオキソニウム32gを加えた。それに第三ブトキシドカリウム(16g)を加え、20-4O℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、それに、温度20°-4O℃間で1.5時間維持しながら、の実施例2で得た化合物のジメチルスルホオキシド(26ml)中溶液を加えた。反応混合物を冷却水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を濃縮し、油状物のAおよびBの混合物の状態で6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2-オキシラニル-2H-1-ベンゾピラン(VII)19.6gを得た。
【０１１４】
異性体A(VII-A)および異性体B(VII-B)の混合物を、固定相にシリカゲル、溶離液にヘキサンおよび酢酸エチル混合液を用いて、カラムクロマトグラフィーで分離した。異性体AおよびBの混合物6.75gをヘキサン:酢酸エチル(比率97:3)の混合液で、異性体Aが完全に分離するまで溶出した。カラムをさらにヘキサン:酢酸エチル(比率90:10)混合液で溶出し、異性体Bを得た。異性体Aおよび異性体Bの溶出液を濃縮し、それぞれ、油状物として異性体A(VII-A)を2.6g、および異性体B(VII-B)1.4gを得た。得られた純度（%）: 78-82%
【０１１５】
実施例４
(A)-6-フルオロジヒドロ-α-[[(フェニルメチル)アミノ]-メチル]-2H-1-ベンゾピラン-2-メタノール(中間体-1)の調製
【０１１６】
異性体A(VII-A)10.65gをイソプロピルアルコール31.9575mlに加え、続いてベンジルアミン7.13gを加えた。反応混合物を加熱して2時間還流し、0-5℃に冷却した。固体をろ過し、イソプロピルアルコール(27ml)で精製し、表題の化合物8.52gを得た。
【０１１７】
実施例５
ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)の調製
【０１１８】
異性体B(VII-B)10gおよびAアミン(中間体-I)14.70gをメタノール50mlに加え、65-70℃に加熱した。反応マスを同一温度で15時間維持した。マスをその後50-55℃に冷却し、メタノール30mlを加えた。さらに、-10から15℃に冷却し、同一温度で12時間攪拌した。物質をろ過し、-10から15℃でメタノール5mlで洗浄し、ろ過し、40-45℃で8時間乾燥し、表題の化合物11.5gを得た。
【０１１９】
実施例６
ネビボロール塩基(IX) の調製
【０１２０】
ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)(5.85g)を、2-メトキシエタノール(117ml)およびパラジウム炭素(10%)0.351gとともに還元装置に加えた。水素ガスで圧力160-170psiとし、それを、70-75℃に加熱した。温度および圧力条件を反応が完了するまで3時間維持した。反応マスを室温に冷却し、触媒を分離するため、(18g)高流動床でろ過した。ろ液を濃縮し固体が得られ、0-5℃でメタノール(38ml)中で該固体を単離した。固体を乾燥し、ネビボロール塩基4.0gを得た。
【０１２１】
実施例7
反応溶媒にメタノールを使用したネビボロールHCI(I)の調製、およびネビボロールHCI(I)の精製
【０１２２】
メタノール70mlおよび塩酸3.5gをネビボロール塩基(IX)10gに加え、反応混合物を28-32℃で4時間攪拌した。物質をろ過し、冷却したメタノールで洗浄した。続いて、ろ過し、脱液した。濡れた物質をメタノール300mlで30分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール100mlを加え、さらに、60-65℃で30分間攪拌した。25-30℃に冷却した。該物質を3時間28-32℃で再び攪拌した。該物質をろ過し、イソプロピルアルコール20.0ml洗浄し、60-65℃で8時間乾燥し、塩酸ネビボロール(I)10.5gを得た。
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 96.33%
HPLC純度: 99.89%
【０１２３】
実施例8
反応溶媒にイソプロピルアルコールを使用したネビボロールHCI(I)の調製およびネビボロールHCI(I)の精製
【０１２４】
イソプロピルアルコール70mlおよび塩酸3.5gをネビボロール塩基(IX)10gに加え、反応混合物を28-32℃で4時間攪拌した。該物質をろ過し、イソプロピルアルコール10.0mlで洗浄し、ろ過し脱液した。濡れた該物質を300mlメタノールで30分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール100mlを加え、60-65℃でさらに30分間攪拌した。28-32 ℃に冷却した。該物質を28-32℃で3時間攪拌し、ろ過し、イソプロピルアルコール20.0mlで洗浄し、60-65℃で8時間乾燥し、塩酸ネビボロール(I)10.6gを得た。
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 97.24%
HPLC 純度: 99.16%
【０１２５】
実施例9
反応溶媒にエタノールを使用したネビボロール塩基(IX)からネビボロールHCI(I)の調製およびネビボロールHCI(I)の精製
【０１２６】
エタノール70mlおよび塩酸3.5gをネビボロール塩基(IX)10gに加え、反応混合物を28-32℃で4時間攪拌した。該物質をろ過し、エタノール10.0mlで洗浄し、ろ過して脱液した。濡れた該物質をメタノール300mlで30分間還流し、その後高流動床でろ過した。メタノールを蒸留して十分に除去し、残渣にイソプロピルアルコール100mlを加え、60-65℃でさらに、30分間攪拌した。28-32 ℃に冷却した。該物質を28-32℃で3時間攪拌し、ろ過し、イソプロピルアルコール20.0mlで洗浄し、最後に60-65℃乾燥し、塩酸ネビボロール(I)10.5gを得た。さらに、該物質をメッシュ#100のふるいにかけた。
m.p. 範囲: 223-227℃
収率(%): 96.33%
HPLC純度: 99.45%
【０１２７】
実施例10
ベンジル化ネビボロール塩基(VIII)からの塩酸ネビボロール(I)の調製
ベンジル化ネビボロール塩基(40.0g)を、2-メトキシエタノール(300ml)および10%パラジウム炭素(6.0g)とともに、還元装置に加えた。水素ガスで圧力を160-170psiとし、70-75℃に加熱した。温度および圧力条件を3.0時間維持し、反応完了をTLC/HPLCで確認した。反応混合物を室温に冷却し、高流動床でろ過し、触媒を分離した。ろ液を65-70℃に加熱し、続いて塩酸(35%)14.0mlを添加した。反応マスを2.0時間攪拌した。該物質をろ過し、続いて、メタノール(800.0ml)を添加し、60-65℃に加熱し、澄明溶液を得た。高流動床でろ過した。ろ液を容量20%まで真空蒸留した。その後、反応マスを0-5℃に冷却し、同一温度で2.0時間攪拌した。該物質をろ過し、55-60℃で乾燥し、表題の化合物28.0gを得た。
HPLC 純度: 99.99%
【０１２８】
実施例11
フォームT1の調製
【０１２９】
メタノール2100mlに室温で60.0g塩酸ネビボロールを加えた。反応マスを50-60℃に加熱し、澄明溶液を得た。澄明溶液を噴霧量10-12ml/分、注入温度65-11O℃および出口温度65-75 ℃で3.5時間噴霧乾燥をした。生成物をさらに60-65℃で10.0時間乾燥し、フォームT1を38.0g得た。
【０１３０】
実施例12
フォームT1の調製
【０１３１】
メタノール2100mlに室温でネビボロール塩基60.0gを加えた。濃HCI(16.20gm)を添加して反応マスのpHを2.0より下に調整し、澄明溶液になるまで攪拌した。その後、澄明溶液を噴霧量10-12ml/分、注入温度65-11O℃および出口温度65-75 ℃で3.5時間噴霧乾燥をした。生成物をさらに60-65℃で10.0時間乾燥し、フォームT1を38.0g得た。
粉末X-線回折データ: Table 1に示される。 
【０１３２】
固形製剤の調製 
【０１３３】
本発明の塩酸ネビボロールを含む固形製剤の調製に使用される成分を以下に調製方法とともに示す。以下の全実施例中、調製錠剤の溶解性はパドル装置で測定した。回転速度50±2回転毎分に設定し、溶出溶媒は0.1NのHCIを用い、37℃の一定温度に維持した(pH1.2模擬胃液)。全溶出液量を500mlとした。
【０１３４】
実施例13
錠剤の調製
【０１３５】
結果物、すなわち実施例8の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０１３６】
【表３】
2008508258.tif 000025
【０１３７】
方法:
【０１３８】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.72%w/w)をメッシュ#60のふるいにかけ、ラクトース125.05mg(62.53%w/w)、クロスカルメロースナトリウム5.00mg(2.5%w/w)、およびスターチ30.00mg(15.00%w/w)は全てメッシュ#60を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。ヒドロキシルプロピルメチルセルロース(6cps) 3mg(1.50%w/w)を精製水(予め70℃に加熱した) 30mlに溶解し、それを所望の構成から成る塊（マス）が得られるまで、造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。さらに精製水25mlを必要とした。濡れたマスをメッシュ#08に通し、濡れた顆粒を、70℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量1.28%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20に通し、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース(Avicel PH 102) 23.0mg(11.50%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.5mg(0.25%w/w)、クロスカルメロースナトリウム7.0mg(3.50%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.0mg(0.50%w/w)から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を7.93mm(10/32インチ)円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、200mg錠剤に圧縮した。
【０１３９】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１４０】
実施例13により調製した錠剤の溶解性をTable 4に示す。
【０１４１】
【表４】
2008508258.tif 000026
【０１４２】
上記表中、参考のNebilet（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Janssen Pharmaceutica社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は45分で75%以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１４３】
実施例14
錠剤の調製
【０１４４】
以下の実施例において、結果物質、すなわち実施例8の塩酸ネビボロールを固形製剤の調製に使用した。
【０１４５】
【表５】
2008508258.tif 000027
【０１４６】
方法
【０１４７】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.72%w/w)をメッシュ#60のふるいにかけ、ラクトース125.05mg(62.53%w/w)、クロスカルメロースナトリウム5.00mg(2.5%w/w)、およびスターチ30.00mg(15.00%w/w)は全てメッシュ#60を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。ポリビニルピロリドンK-30 3mg(1.50%w/w)を70℃に予め加熱した精製水30mlに溶解し、それを所望の構成から成るマスが得られるまで、造粒溶液として用いて、前記混合物の顆粒を調製した。さらに精製水25mlを必要とした。濡れたマスをメッシュ#08に通し、濡れた顆粒を、70℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量1.258%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20に通し、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース(Avicel PH 102) 23.0mg(11.50%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.5mg(0.25%w/w)、クロスカルメロースナトリウム7.0mg(3.50%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.0mg(0.50%w/w)から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、7.93mm(10/32インチ)円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、200mg錠剤に圧縮した。
【０１４８】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１４９】
実施例14により調製した錠剤の溶解性をTable 6に示す。
【０１５０】
【表６】
2008508258.tif 000028
【０１５１】
上記表中、参考のNebilet（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Janssen Pharmaceutica社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は45分で75%以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１５２】
実施例15
錠剤の調製
【０１５３】
以下の実施例において、結果物質、すなわち実施例7の塩酸ネビボロールを固形製剤の調製に使用した。
【０１５４】
湿式顆粒法(薬剤を賦形剤に吸着させる)による錠剤の調製
【０１５５】
賦形剤に薬剤が吸着されることによって、本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の調製に使用する成分、および続く湿式顆粒法を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１５６】
ステップA:賦形剤への薬剤吸着方法
【０１５７】
【表７】
2008508258.tif 000029
【０１５８】
方法
【０１５９】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.86%w/w)(ロスを補うため2%増し)を、攪拌しながらメタノール溶液2780mlに加えた(メタノール中 1% w/v 薬液)。ラクトース144.62mg(75.99%w/w)、クロスカルメロースナトリウム28.75mg(3.02%w/w)、およびスターチ34.5mg(18.13%w/w)はメッシュ#60を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機(上部噴霧法)を使用してそれに吸着した。
【０１６０】
ステップB: 湿式顆粒法による錠剤の調製
【０１６１】
本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の湿式顆粒法による調製に使用する成分を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１６２】
【表８】
2008508258.tif 000030
【０１６３】
方法
【０１６４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(6cps) 3.45mg(1.50%w/w)を7O℃に予め加熱した精製水35mlに溶解し、その後、冷却して、所望の構成からなるマスが得られるまで、造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製した。さらに精製水25mlを必要とした。濡れたマスを70℃のトレイドライヤー中で乾燥減量1.48%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20のふるいにかけ、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース(Avicel PH 102) 26.45mg(11.50%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.575mg(0.25%w/w)、クロスカルメロースナトリウム8.05mg(3.50%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.15mg(0.50%w/w)を含む滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、8.73mm(11/32インチ)円形の表面フラットのはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量230mgの錠剤に圧縮した。
【０１６５】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１６６】
実施例15により調製した錠剤の溶解性をTable 9に示す。
【０１６７】
【表９】
2008508258.tif 000031
【０１６８】
実施例16
錠剤の調製
【０１６９】
結果物質、すなわち実施例8の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０１７０】
【表１０】
2008508258.tif 000032
【０１７１】
方法: 
【０１７２】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.72%w/w)をメッシュ#60のふるいにかけ、並びにラクトース158.05mg(79.03%w/w)およびクロスカルメロースナトリウム5.00mg(2.5%w/w)は全てメッシュ#60を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水35mlを造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。濡れたマスをメッシュ#08に通し、濡れた顆粒を70℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量0.65%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20に通し、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース23.0mg(11.50%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.5mg(0.25%w/w)、クロスカルメロースナトリウム7.0mg(3.5%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.0mg(0.50%w/w)から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、7.93mm(10/32インチ)円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、200mg錠剤に圧縮した。
【０１７３】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１７４】
実施例16により調製した錠剤の溶解性をTable 11に示す
【０１７５】
【表１１】
2008508258.tif 000033
【０１７６】
上記表中、参考のNebilet（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Janssen Pharmaceutica社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は45分で75%以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１７７】
実施例17
錠剤の調製
【０１７８】
結果物質、すなわち実施例7の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０１７９】
【表１２】
2008508258.tif 000034
【０１８０】
方法
【０１８１】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.41%w/w)を攪拌しながらメタノールに加えた(メタノール中 1% w/v 薬液)。ラクトース179.125mg(79.07%w/w)はメッシュ#60通過した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機(上部噴霧法)を使用してそれに吸着した。
【０１８２】
湿式顆粒法による錠剤の調製
【０１８３】
本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の湿式顆粒法による錠剤調製に使用される成分を前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０１８４】
方法
【０１８５】
所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水を造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製した。濡れたマスを70℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量0.71%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20のふるいにかけ、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース26.45mg(11.67%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.575mg(0.25%w/w)、クロスカルメロースナトリウム13.8mg(6.09%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.15mg(0.51%w/w)を含む滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、8.73mm(11/32インチ)円形表面フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量226.55mgの錠剤に圧縮した。
【０１８６】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１８７】
実施例17により調製した錠剤の溶解性をTable 13に示す。
【０１８８】
【表１３】
2008508258.tif 000035
【０１８９】
実施例18
錠剤の調製
【０１９０】
結果物質、すなわち実施例8の塩酸ネビボロールを、以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０１９１】
錠剤の組成
【表１４】
2008508258.tif 000036
【０１９２】
方法
【０１９３】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.73%w/w)およびラクトース 170.05mg(85.03%w/w)は全てメッシュ#60を通過した。ふるいをかけた物質をあわせて混合した。所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水35mlを造粒溶液として用いて、上記混合物の顆粒を調製した。濡れたマスをメッシュ#08に通し、濡れた顆粒を70℃のトレイドライヤー中で、乾燥減量0.39%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20に通し、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース23.0mg(11.5%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.5mg(0.25%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.0mg(0.50%w/w)から成る圧縮混合物と混合した。このようにして得た最終混合物を、7.93mm(10/32インチ)円形フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、200mg錠剤に圧縮した。
【０１９４】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０１９５】
実施例18により調製した錠剤の溶解性をTable 15に示す。
【０１９６】
【表１５】
2008508258.tif 000037
【０１９７】
上記表中、参考のNebilet（登録商標）は（Janssen Pharmaceutica社製）塩酸ネビボロール錠剤である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は45分で75%以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０１９８】
実施例19
錠剤の調製
【０１９９】
結果物質、すなわち実施例8の塩酸ネビボロールを以下の実施例の固形製剤の調製に使用した。
【０２００】
【表１６】
2008508258.tif 000038
【０２０１】
方法
【０２０２】
塩酸ネビボロール5.45mg(2.56%w/w)を攪拌しながらメタノールに加えた(メタノール中 1% w/v 薬液)。ラクトース179.125mg(84.20%w/w)はメッシュ#60を通過した。この混合物を流動化パンに加え、薬液を流動床加工機(上部噴霧法)を使用してそれに吸着した。
【０２０３】
湿式顆粒法による錠剤の調製
【０２０４】
湿式顆粒法によって、本発明の塩酸ネビボロールを含む錠剤の調製に使用する成分を、前記錠剤の調製方法とともに以下に示す。
【０２０５】
方法
【０２０６】
所望の構成からなるマスが得られるまで、精製水50mlを造粒溶液として用いて、塩酸ネビボロール吸着混合物と混合して顆粒を調製する。濡れたマスを7O℃のトレイドライヤー中で乾燥減量1.12%まで乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#20のふるいにかけ、予めメッシュ#60のふるいにかけた微結晶セルロース26.45mg(12.43%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.575mg(0.27%w/w)およびステアリン酸マグネシウム1.15mg(0.54%w/w)から成る滑沢剤と混合した。このようにして得た最終混合物を、8.73mm(11/32インチ)円形表面フラットはす縁パンチを使用した錠剤圧縮機で、平均重量212.75mgの錠剤に圧縮した。
【０２０７】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０２０８】
実施例1.9により調製した錠剤の溶解性をTable 17に示す。
【０２０９】
【表１７】
2008508258.tif 000039
【０２１０】
上記表中、参考のNebilet（登録商標）は塩酸ネビボロール錠剤（Janssen Pharmaceutica社製）である。本発明により調製した錠剤の溶出速度は45分で75%以上であった。従って、本発明により調製した錠剤の溶解性は許容し得る。
【０２１１】
実施例20
錠剤の調製
【０２１２】
結果物質、すなわち実施例10の塩酸ネビボロールを以下の実施例の固形製剤の調製に使用する。
【０２１３】
【表１８】
2008508258.tif 000040
【０２１４】
方法:
【０２１５】
メタノール440mgおよび水10mg中、塩酸ネビボロール5.45mg(2.37%w/w)およびヒプロメロース3.45mg(1.5%w/w)のA溶液を調製した。ラクトース143.475mg(62.38%w/w)、トウモロコシデンプン34.50mg(15%w/w)(ロスを補うためさらに8%加えた)およびクロスカルメロースナトリウム3.45mg(3%w/w)をメッシュ#40のふるいに通した。ふるいをかけた物質を流動床加工機(FBP)の生成物容器に入れた。塩酸ネビボロール-ヒプロメロース溶液を流動床加工機の容器中で流動化した混合物に上部噴霧法で吸着した。薬剤-結合剤溶液吸着終了後、混合物を乾燥した。その後混合物を水28mgで顆粒化した。濡れた顆粒を流動床加工機中、60℃で乾燥した。乾燥した顆粒をメッシュ#30のふるいにかけ、予めメッシュ#40のふるいにかけた微結晶セルロース26.45mg(11.5%w/w)、クロスカルメロースナトリウム3.45mg(3%w/w)、コロイド状二酸化ケイ素0.575mg(0.25%w/w)、および予めふるいにかけたステアリン酸マグネシウム 2.30mg(1%w/w)と混合した。このようにして得た最終混合物を、9.0mm 円形凹面はす縁で片面に刻み目の入ったパンチを使用した錠剤圧縮機で平均重量230mgの錠剤に圧縮した。
【０２１６】
本発明の塩酸ネビボロールのpH 1.2(模擬胃液)での溶解性分析結果
【０２１７】
実施例20により調製した錠剤の溶解性をTable 19に示す。
【０２１８】
【表１９】
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【０２１９】
実施例21
本発明のネビボロール錠剤(テスト処方)とnebilet錠剤(参考処方)の、バイオアベイラビリティーデータの比較
【０２２０】
薬物動態
【０２２１】
生物学的等価試験において、テスト処方(Torrent Pharmaceuticals Ltd., Indiaのネビボロール 5mg)または参考処方(Berlin-Chemie AG, GermanyのNebilet（登録商標） 5mg)を受ける24健常者を無作為に選定した。ネビボロール血漿中濃度を有効なLCMS/MS法を用いて測定した。テスト処方1錠(5mgネビボロール)または参考処方1錠(5mgネビボロール)の経口服用後のネビボロールの平均血漿濃度データがfigure-VIに示される。薬物動態パラメーターを評価した。ネビボロールのテストおよび参考処方の平均Cmaxは、それぞれ、2.605±0.66 ng/mlおよび2.574±0.78ng/mlに達した。テストおよび参考処方の両平均tmaxに大きな差はなかった。テストおよび参考処方の測定平均AUC(0-t)は、それぞれ17.33±29.54ng.h/mlおよび17.71±30.77ng.h/mlであった。テストおよび参考処方の測定平均AUC(0-∞)は、それぞれ29.69±62.72ng.h/mlおよび21.86±41.96 ng.h/mlであった。90%-信頼区は一次パラメーターの分散分析-logを用いて計算し、ネビボロールのAUC(0-t)、AUC(0-∞)およびCmaxの個体内比(T/R)は0.93-1.04、0.95-1.17および0.95-1.10であった。
【０２２２】
安全性
【０２２３】
該薬剤は十分安全であった。いずれの被験者においても有害事象は報告されなかった。検査結果から、有害事象または薬物有害反応がないことが示された。
【０２２４】
結論
【０２２５】
上述のネビボロールのテスト処方(Torrent Pharmaceuticals Ltd., Indiaのネビボロール 5mg)および参考処方(Berlin-Chemie AG, GermanyのNebilet(登録商標）5mg)の薬物動態パラメーターは、Table 20に示されるように、ネビボロールに関して生物学的に同等である。
【０２２６】
【表２０】
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【図面の簡単な説明】
【０２２７】
【図１】Fig.1: 本図は、本発明により得た塩酸ネビボロールの非晶フォームT1の部分的なX-線回折パターン示す。
【図２】Fig.2: 本図は、(EP0145067)に記載の方法により得た塩酸ネビボロールの結晶性構造のX-線回折パターンを示す。
【図３】Fig.3: 本図は、本発明により得たフォームT1および塩酸ネビボロールの結晶性構造の、X-線回折パターンを比較のため重ねて示す。
【図４】Fig.4: 本写真は、顕微鏡AXIOLABを使用して撮影した、結晶性塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図５】Fig.5: 本写真は、顕微鏡AXIOLABを使用して撮影した、噴霧乾燥した塩酸ネビボロールの顕微鏡画像である。
【図６】Fig.6: ネビボロールテスト処方対参考処方の平均血漿濃度時間曲線。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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