(57)【要約】  ２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、この使用。本発明は、具体的には、２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、医薬品（具体的には、抗ガン剤）としてのこの使用に関する。2008521780.tif 000138
2008521780.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）のポリヒドロキシル化鎖を含む生成物であり、
【化１】
2008521780.tif 000120
（ｉ）Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールからなる群より選択される）からなる群から独立的に選択され、
（ｉｉ）Ｒ２は、
【化２】
2008521780.tif 000121
からなる群より選択され、
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、非結合電子対、Ｈ、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２および−ＣＯＮＨ２、
【化３】
2008521780.tif 000122
から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換され、および
Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
および、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、ＨおよびＲ９から独立的に選ばれるか、もしくは、Ｒ９と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環を形成することができる。
（ｉｉｉ）Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から独立的に選択される
ことを特徴とする生成物。
【請求項２】
下記の一般式（Ｉ）のポリヒドロキシル化鎖を含む生成物であり、
【化４】
2008521780.tif 000123
（ｉ）Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ５）（Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールからなる群より選択される）からなる群から独立的に選択され、
（ｉｉ）Ｒ２は、下記の一般式（ＩＩ）の複素環から選択され、
【化５】
2008521780.tif 000124
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され；
・Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯおよびＮ（Ｒｙ）（Ｒｙは、Ｒ９からなる群から独立的に選択される）から選ばれ；
・Ｃｙは、（ｉ）結合、もしくは、（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環であり；
・ｔは０または１の値を取り；
・各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、および、ｍは、０、１、２、３または４の値を取り；
・各Ｒ１０は独立して、非結合電子対、Ｈ、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、ここで各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、
【化６】
2008521780.tif 000125
から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換され、および
Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
（ｉｉｉ）Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレンおよび−ヘテロアリールアルキレンからなる群より選択され、
ただし、
１）Ｒ３がメチルであり、および、Ｒ１がＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）で、Ｒ４＝ＨおよびＲ５＝Ｃ１−Ｃ４アルキルであるとき、Ｒ２は、
【化７】
2008521780.tif 000126
（式中、Ｒｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびアシルから選ばれ、および、Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯ−Ｇ、ＯＣＯ−Ｇ−Ｏ−Ｇ−アルキルから選ばれ、Ｇは、アルキル、アルキレン、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる）
ではなく；
２）Ｒ２が、
【化８】
2008521780.tif 000127
であるとき、Ｒ１は、
（ｉ）３，３−ジメチルブテニル、
（ｉｉ）３−メチルブタ−１−エニル
ではなく；
３）Ｒ３がメチルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｔが０であり、および、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ３）３であるとき、Ｒ９は、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）−ピリジンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨではなく；
４）Ｒ３がメチルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｔが０であり、および、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−シクロヘキサン、−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−シクロプロパン−Ｃ（ＣＨ３）３、−フェニル−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３または−シクロヘキサンではないことを特徴とする生成物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｒ４）および−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）から選ばれることを特徴とし、および、Ｒ２がラクタムであることを特徴とする、請求項１および２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｅ）型の−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（Ｒ１１はＨであり、および、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）であることを特徴とする、請求項３または請求項４に記載の生成物。
【請求項６】
Ｒ１が、（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選ばれることを特徴とする、請求項５に記載の生成物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｒ４）および−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）から選ばれることを特徴とし、および、Ｒ２が、下記の一般式（ＩＩＩ）のラクタム：
【化９】
2008521780.tif 000128
（式中、
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
【化１０】
2008521780.tif 000129
から選ばれる置換基により置換され、および
Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
・Ｒ９０およびＲ９１はそれぞれが−ＣＨ２−であり
・ｑおよびｒはそれぞれが独立して、０、１、２、３および４から選択される値を取り
・Ｃｙは、（ｉ）結合、もしくは、（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環であり
・ｔは０または１の値を取り
・Ｒ９２およびＲ９３はそれぞれが、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれ、Ｒ９２およびＲ９３の中からの１つが、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、ｔ＝０であることが理解される）
であることを特徴とする生成物。
【請求項８】
Ｒ２が、
【化１１】
2008521780.tif 000130
（式中、Ｒ９、Ｃｙ、ｔ、Ｒ８およびｍは請求項２において定義される通りである）
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２から７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化１２】
2008521780.tif 000131
（式中、
・Ｒ９は、Ｈ、アルケン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル−Ｏ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリジン、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルピリジン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２によって形成される群から選択され；
および、Ｒ８およびｍは請求項２において定義される通りである）
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載の生成物。
【請求項１０】
Ｒ２が、
【化１３】
2008521780.tif 000132
（式中、Ｒ９は、請求項２において定義されるようなＲ８から独立して選ばれる４個または５個の置換基により置換されたアルケンまたはフェニルである）
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２から７のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化１４】
2008521780.tif 000133
（式中、
（ｉ）ｍは、０、１、２、３または４の値を取り；
（ｉｉ）ｎは、０、１、２または３の値を取り；
（ｉｉｉ）Ｒ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
【化１５】
2008521780.tif 000134
から選ばれる置換基により置換され；
（ｉｖ）Ｒ９およびＲＹのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、および−ヘテロアリール、
【化１６】
2008521780.tif 000135
から選ばれる置換基により置換され；および
（ｖ）Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０およびＲ１０からなる群より選択され、ここで各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項７に記載の生成物。
【請求項１２】
【化１７】
2008521780.tif 000136
から選ばれることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１３】
ポリヒドロキシル化鎖の絶対配置が、
【化１８】
2008521780.tif 000137
であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１４】
１）非キラル形態、または
２）ラセミ形態、または
３）一方の立体異性体が濃縮された形態、または
４）一方のエナンチオマーが濃縮された形態
であることを特徴とし、
および、場合により塩にされることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の生成物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の生成物を医薬的に許容される賦形剤との組合せで含む医薬組成物。
【請求項１６】
病理学的状態を処置するために有用である医薬品を製造するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の生成物の使用。
【請求項１７】
病理学的状態がガンであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物、この調製、これを含有する組成物、および、医薬品としてのこの使用に関する。より具体的には、また、第１の局面によれば、本発明は、抗ガン剤として有用である２−アルコキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−メトキシ−３，４，５−トリヒドロキシアルキルアミド系化合物が、ＵＳ６２３９１２７、ＵＳ２００１／００４４４３３Ａ１、ＷＯ０１／８５６９７、ＷＯ００／２９３８２、ＵＳ４８３１１３５、ＥＰ６８７６７３およびＵＳ２００２／１２８４７４Ａ１に記載されている。これらの文書は本質的には、ベンガミド（海綿（Ｊａｓｐｉｓ  ｃｏｒｉａｃｅａ）から単離された天然産物）のアナログおよび誘導体を開示する。
【０００３】
これらの同じ生成物が文献に記載されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８６）、５１（２３）、４４９４−７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１）、６６（５）、１７３３−４１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３６９２−９）。
【０００４】
Ｋｉｎｄｅｒらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３６９２−９において、様々なベンガミド系化合物の活性を示している。この研究において、著者らは、カプロラクタム上の親油性エステルの存在がこれらのインビトロ抗ガン活性のためには不可欠であること、および、メチルによるラクタムのＮ−置換は上記活性に対する影響を全く有しないことを説明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
すべての予想に反して、カプロラクタムの窒素により担われる置換基を改変することによって著しい抗ガン活性を有する生成物を得ることが可能であることが見出されている。著しい抗ガン活性を有する生成物はまた、カプロラクタムの炭素原子により担われる置換基を改変することによっても見出されている（特に、カプロラクタムの炭素を環により置換することによって）。さらには、カプロラクタムが、同時に満足するほどの活性を維持しながら、別の複素環により置換されている生成物（この場合、置換基は、そうでない場合と同一である）を得ることが可能であることが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの生成物は下記の式（Ｉ）に対応する。
【０００７】
【化１９】
2008521780.tif 000003
式中、
（ｉ）Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアラルキル、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｎ−Ｏ（Ｒ５）（式中、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリールからなる群より選択される）からなる群から独立的に選択される；
（ｉｉ）Ｒ２は、
【０００８】
【化２０】
2008521780.tif 000004
からなる群より選択され、
この場合、
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、非結合電子対、Ｈ、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−シクロアルキルから選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２および−ＣＯＮＨ２、
【０００９】
【化２１】
2008521780.tif 000005
から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換され、および
Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換され、
および、Ｒ’１、Ｒ’２およびＲ’３は、ＨおよびＲ９から独立的に選ばれるか、もしくは、Ｒ９と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環を形成することができる；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリール、−アリールアルキレン、−ヘテロアリールアルキレンからなる群から独立的に選択される。
【００１０】
Ｒ２は、好ましくは、下記の一般式（ＩＩ）の複素環：
【００１１】
【化２２】
2008521780.tif 000006
から選ばれ、
この場合、
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択される；
・Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯおよびＮ（Ｒｙ）（式中、Ｒｙは、Ｒ９からなる群から独立的に選択される）から選ばれる；
・Ｃｙは、（ｉ）結合、もしくは、（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環である；
・ｔは０または１の値を取る；
・各Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、および、ｍは、０、１、２、３または４の値を取る；
・各Ｒ１０は独立して、非結合電子対、Ｈ、−アルキル、−アルキレン、−アルキニル、−ハロアルキル、−アルキルアリール、−アルキルヘテロアリール、−アルキルアリールヘテロアリール、−アリール、−ヘテロアリールおよび−シクロアルキルから選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、
【００１２】
【化２３】
2008521780.tif 000007
から選ばれる少なくとも１つの置換基により置換され、および
Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される；
ただし、
１）Ｒ３がメチルであり、および、Ｒ１がＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）で、Ｒ４＝ＨおよびＲ５＝Ｃ１−Ｃ４アルキルであるとき、Ｒ２は、
【００１３】
【化２４】
2008521780.tif 000008
（式中、Ｒｘは、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびアシルから選ばれ、および、Ｒ６が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＯ−Ｇ、ＯＣＯ−Ｇ−Ｏ−Ｇ−アルキル（式中、Ｇは、アルキル、アルキレン、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる）
ではない；
２）Ｒ２が、
【００１４】
【化２５】
2008521780.tif 000009
であるとき、Ｒ１は、
（ｉ）３，３−ジメチルブテニル、
（ｉｉ）３−メチルブタ−１−エニル
ではない；
３）Ｒ３がメチルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｔが０であり、および、Ｒ１が−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ３）３であるとき、Ｒ９は、−（ＣＨ２）−フェニル、−（ＣＨ２）−ピリジンまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＨではない；
４）Ｒ３がメチルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、ｔが０であり、および、Ｒ９がＨであるとき、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−シクロヘキサン、−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−シクロプロパン−Ｃ（ＣＨ３）３、−フェニル−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３または−シクロヘキサンではない。
【００１５】
好都合には、Ｒ１は、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｒ４）、−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ４）（式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）から選ぶことができ、および、Ｒ２はラクタムであり得る。より具体的には、Ｒ１は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（式中、Ｒ１１はＨであり、および、Ｒ１２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）である。非常に好ましくは、Ｒ１は、（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）２および（Ｅ）型の−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）３から選ばれる。
【００１６】
好ましい置換基Ｒ３はメチルである。
【００１７】
本発明による他の生成物は、Ｒ１が、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ（Ｒ４）および−ＣＨ＝Ｎ（Ｒ４）（式中、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）から選ばれることを特徴とし、および、Ｒ２が、下記の一般式（ＩＩＩ）のラクタム：
【００１８】
【化２６】
2008521780.tif 000010
（式中、
・Ｒ９は、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）、Ｒ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
【００１９】
【化２７】
2008521780.tif 000011
（式中、Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
から選ばれる置換基により置換される；
・Ｒ９０およびＲ９１はそれぞれが−ＣＨ２−である；
・ｑおよびｒはそれぞれが独立して、０、１、２、３および４から選択される値を取る；
・Ｃｙは、（ｉ）結合、もしくは、（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから独立的に選ばれる０個から３個のヘテロ原子を含有する５員から７員の脂肪族環または芳香族環である；
・ｔは０または１の値を取る；
・Ｒ９２およびＲ９３はそれぞれが、Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから選ばれ、ただし、Ｒ９２およびＲ９３の中からの１つが、ＮＨ、ＯまたはＳであるとき、ｔ＝０であることが理解される）
であることを特徴とする。
【００２０】
好ましい置換基Ｒ２は、
【００２１】
【化２８】
2008521780.tif 000012
（式中、Ｒ９、Ｃｙ、ｔ、Ｒ８およびｍは請求項２において定義される通りである）
からなる群より選択することができる。
【００２２】
より好ましい置換基Ｒ２は、
【００２３】
【化２９】
2008521780.tif 000013
（式中、
・Ｒ９は、Ｈ、アルケン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルフェニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルフェニル−Ｏ−アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリジン、−（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルピリジン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルナフチルおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２によって形成される群から選択され、および、Ｒ８およびｍは請求項２において定義される通りである）
からなる群より選択される。
【００２４】
本発明による生成物は、Ｒ２が、
【００２５】
【化３０】
2008521780.tif 000014
（式中、Ｒ９は、請求項２において定義されるようなＲ８から独立して選ばれる４個または５個の置換基により置換されたアルケンまたはフェニルである）
からなる群より選択されることを特徴とする。
【００２６】
より好ましい置換基Ｒ２の別の一群を、
【００２７】
【化３１】
2008521780.tif 000015
（式中、
（ｉ）ｍは、０、１、２、３または４の値を取る；
（ｉｉ）ｎは、０、１、２または３の値を取る；
（ｉｉｉ）Ｒ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＯ２、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、Ｏ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
【００２８】
【化３２】
2008521780.tif 000016
から選ばれる置換基により置換される；
（ｉｖ）Ｒ９およびＲｙのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０）およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから独立的に選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリール、−ヘテロアリール、
【００２９】
【化３３】
2008521780.tif 000017
から選ばれる置換基により置換される；および
（ｖ）Ｒｚのそれぞれは独立して、Ｈ、ＣＯＯ（Ｒ１０）、ＣＯＮＨ（Ｒ１０）、ＣＯ（Ｒ１０およびＲ１０からなる群より選択され、ただし、各Ｒ１０は独立して、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン化された−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールおよび−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールから選ばれ、また、各Ｒ１０は場合により、ＯＨ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリール、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルヘテロアリールおよび−ヘテロアリールから選ばれる置換基により置換される）
からなる群より選択することができる。
【００３０】
より好ましいこれらの置換基Ｒ２は様々なアミンにより都合よく置換することができ、また、これらのアミンは都合よく塩にすることができる。
【００３１】
好ましくは、本発明は、表１および表２に例示される生成物に関する。本発明に従って都合よく調製される生成物は、
【００３２】
【化３４】
2008521780.tif 000018
である。
【００３３】
本発明による生成物は、塩基、酸付加塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態で存在し得る。
【００３４】
本発明による生成物は、優先的には、この絶対配置が、
【００３５】
【化３５】
2008521780.tif 000019
であるポリヒドロキシル化鎖を有する。
【００３６】
本発明による生成物は非キラル形態またはラセミ形態であり得るか、もしくは、一方の立体異性体が濃縮された形態であり得るか、もしくは、一方のエナンチオマーが濃縮された形態であり得るし、また、場合により塩にすることができる。
【００３７】
本発明による生成物は、病理学的状態（具体的にはガン）を処置するために有用である医薬品を製造するために使用することができる。
【００３８】
本発明はまた、本発明による化合物を、選ばれた投与様式に従って医薬的に許容される賦形剤との組合せで含有する治療用組成物に関する。医薬組成物は、固体形態、液体形態、またはリポソームの形態であり得る。
【００３９】
言及され得る固体組成物には、粉末剤、ゲルカプセルおよび錠剤がある。同様に包含され得る経口用形態物には、胃の酸性媒体から保護される固体形態物がある。固体形態物のために使用される支持体は、特に、無機支持体（例えば、リン酸塩または炭酸塩）または有機支持体（例えば、ラクトース、セルロース、デンプンまたはポリマー）からなる。液体形態物は、溶液、懸濁物または分散物からなる。これらは、分散支持体として、水または有機溶媒（エタノールまたはＮＭＰなど）、もしくは、界面活性剤および溶媒の混合物、もしくは、複合化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【００４０】
液体形態物は好ましくは注射可能であり、この結果として、このような使用のために許容される配合を有する。
【００４１】
注射による投与の許容される経路には、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路が含まれ、静脈内経路が好ましい。
【００４２】
本発明の化合物の投与される量は、患者への投与経路および前記患者の状態に依存して医師によって適合化される。
【００４３】
本発明の化合物は単独で投与することができ、または、他の抗ガン剤との混合物で投与することができる。言及され得る可能な組合せには、下記がある。
・アルキル化剤、特に、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
・白金誘導体、特に、例えば、シスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなど
・抗生物質、特に、例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシンなど
・微小管阻害剤、特に、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）など
・アントラサイクリン系薬剤、特に、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロンなど
・Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ、例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデクスなど
・フルオロピリミジン系薬剤、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジンなど
・シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリンおよび６−チオグアニンなど
・アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなど
・メトトレキサートおよびホリニン酸
・酵素および様々な化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、および同様に、エストロゲン様ホルモンおよびアンドロゲン様ホルモンなど
・抗血管剤、例えば、コンブレタスタチンまたはコルヒチンの誘導体およびこれらのプロドラッグなど。
【００４４】
本発明の化合物を放射線処置と組み合わせることもまた可能である。これらの処置は、同時に、別々に、または連続して施すことができる。処置は、処置される患者に従って医師によって適合化される。
【００４５】
（定義）
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選ばれる元素を示す。
【００４６】
用語「アルキル」は、１個から１２個の炭素原子を含有する飽和の直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ヘプチル、１−エチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルがアルキル置換基の例である。
【００４７】
用語「アルキレン」は、１つまたは複数の不飽和を含有し、および、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。エチレニル、１−メチルエチレニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロパ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロパ−１−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロパ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブタ−１，３−ジエニル、２−メチル−１−メチリデニルプロパ−２−エニル、ウンデカ−１−エニルおよびウンデカ−１０−エニルがアルキレン置換基の例である。
【００４８】
用語「アルキニル」は、１対のビシナル炭素原子によって有される少なくとも２つの不飽和を含有し、および、２個から１２個の炭素原子を含有する直鎖炭化水素または分枝状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニルおよびブタ−１−イニルがアルキニル置換基の例である。
【００４９】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含有する単環芳香族置換基または多環芳香族置換基を示す。下記の置換基、フェニル、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−６−イルがアリール置換基の例である。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する単環ヘテロ芳香族置換基または多環ヘテロ芳香族置換基を示す。下記の置換基、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジルがヘテロアリール置換基の例である。
【００５１】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中では、炭素以外の少なくとも二価の原子を示す。Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００５２】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。下記の置換基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロへキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチルがシクロアルキル置換基の例である。
【００５３】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基を示す。好ましくは、このような飽和または部分的不飽和の環状炭化水素に基づく置換基は単環であり、および、４個または５個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子を含有する。
【実施例】
【００５４】
本発明の利点が下記の実施例によってより具体的に例示される。
【００５５】
略号：
Ａｃ  アセタート；Ｂｎ  ベンジル；℃  摂氏度；ｃａｔ．触媒；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；ＰＣＣ  分取カラムクロマトグラフィー；ｃｍ  センチメートル；δ  化学シフト；ｄ  二重線；ｄｄ  二重線の二重線；ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｔ  三重線の二重線；ｅｑ．当量；ＥＳ＋／−  エレクトロスプレー（正モード／負モード）；Ｅｔ  エチル；ｇ  グラム；ｈ  時間；Ｈｚ  ヘルツ；ＩＣ５０  ５０％の活性での阻害定数；ｉＰｒ  イソプロピル；ｄ．日；Ｊ  カップリング定数；ＬＣＭＳ  質量分析に接続された液体クロマトグラフィー；ｍ  多重線；Ｍｅ  メチル；ｍｇ  ミリグラム；ＭＨｚ  メガヘルツ；ｍｌ  ミリリットル；μｌ  マイクロリットル；ｍｍ  ミリメートル；μｍ  マイクロメートル；ｍｍｏｌ  ミリモル；ｍｉｎ  分；Ｎ  ｍｏｌ．Ｌ−１；ｍ．ｐ．融点；Ｐｈ  フェニル；ｐｐｍ  １００万分部に対する割合；ｑ  四重線；Ｙｌｄ  収率；Ｒｆ  移動率；１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴；ｓ  一重線；ｂｓ  幅広い一重線；ｔ  三重線；ｒ．ｔ．室温；ｔＢｕ  ｔｅｒｔ−ブチル；ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；ｔＲ  保持時間；ＵＶ  紫外線；Ｖ  ボルト。
【００５６】
（実施例１）
Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【００５７】
【化３６】
2008521780.tif 000020
【００５８】
ａ）工程１：（２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−イル）カルバミン酸メチル（２）の調製
【００５９】
【化３７】
2008521780.tif 000021
【００６０】
１７６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の生成物１（（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−イル）カルバミン酸メチル、これはＷＯ０２／０５７２５７に従って調製することができ、この記載の内容は参照により本明細書中に組み込まれる）を２ｍｌの乾燥ＴＨＦおよび２ｍｌの乾燥ＤＭＦの混合物に溶解した溶液を、２ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁された３６ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨオイル分散物に不活性雰囲気下において室温で滴下して加える。添加が終了したとき、１５９ｍｇ（１．５ｅｑ．）のヨウ化メチルを加える。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、反応液媒体を氷浴で冷却しながら、１０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を加える。混合物を１０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレーションして乾固する。得られた油状の残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、９０／１０のジクロロメタン／メタノール混合物により溶出する。８２ｍｇ（４４％）の予想された生成物２をオイルの形態で得る（ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７、９０／１０のジクロロメタン／メタノール）。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄｌ，１Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ）。
【００６２】
ｂ）工程２：４−アミノ−２−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−２−ベンゾアゼピン−３−オン（３）の調製
【００６３】
【化３８】
2008521780.tif 000022
【００６４】
０．６ｍｌのトリメチルシリルヨージドを、２０３ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の生成物２を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した溶液に加え、その後、混合物を３時間還流する。室温に冷却し、５０ｍｌの酢酸エチルを加えた後、有機相を２５ｍｌの１Ｎ塩酸で２回抽出する。水相を一緒にし、冷却して、５Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にする。その後、塩基性の水相をＮａＣｌで飽和させ、その後、２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレーションして、油状の残渣を得る。この残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、９０／１０のジクロロメタン／メタノール混合物により溶出する。１００ｍｇ（５７％）の予想された生成物３をオイルの形態で得る。
【００６５】
ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２（９０／１０のジクロロメタン／メタノール）。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）２．３５（ｓｌ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．７７−３．８７（ｄ，１Ｈ），４．４５−４．５５（幅広いｄ，１Ｈ），５．１５−５．２５（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．２７（ｍ，４Ｈ）。
【００６７】
ｃ）工程３：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−イル）アセトアミド（５）の調製
【００６８】
【化３９】
2008521780.tif 000023
【００６９】
２５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の生成物３、２２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムおよび２５ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）のラクトン４（これは、α−グルコヘプトン酸のγ−ラクトンを用いて出発して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００１、４４、３６９２−３６９９に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）の、２ｍｌのＴＨＦにおける混合物を、窒素下において室温で撹拌する。反応を、アミン３（この存在がＴＬＣ（９０／１０（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール）によってモニターされる）が消失するまで続ける（約９２時間）。２０ｍｌの酢酸エチルを加えた後、有機相を２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、溶媒を減圧下でエバポレーションする。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、９７．５／２．５（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール混合物により溶出して、樹脂を得る。この樹脂を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨ、１５ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下でエバポレーションして、２４ｍｇ（５９％）の予想された生成物５を樹脂の形態で得る（２つのジアステレオマー）。
【００７０】
ＥＳ  ＋／−：４７５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；９４９（＋）＝（２Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０２（ｍ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，６Ｈ）；２．８０−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．４５−４．５５（ｍ，９Ｈ）；５．２０−５．９０（ｍ，４Ｈ）；７．０５−８．１０（ｍ，５Ｈ）。
【００７１】
ｄ）工程４：Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−４−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１）の調製
【００７２】
【化４０】
2008521780.tif 000024
【００７３】
２４ｍｇ（５０μｍｏｌ）の生成物５、次いで、２ｍｌの冷却されたトリフルオロ酢酸／テトラヒドロフラン／水の混合物（１．６／１．６／１．０  ｖ／ｖ／ｖ）を順次、０℃で、磁石撹拌子を備えた丸底フラスコに導入する。この混合物を、出発物質がＴＬＣ（９０／１０（ｖ／ｖ）のジクロロメタン／メタノール）で消失するまで０℃で維持する（１時間）。溶媒を減圧下でエバポレーションし、２ｍｌのメタノールを残渣に加え、これを減圧下で再びエバポレーションする。この最後の工程をもう一度繰り返し、残渣を、最小体積のメタノール（０．５ｍｌ）を含む５ｍｌの水に溶解する。この溶液を凍結乾燥して、予想された生成物（実施例１）を泡状物の形態で定量的に得る。
【００７４】
ＥＳ  ＋／−；４３５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；８６９（＋）＝（２Ｍ＋Ｈ）（＋）；４１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．０５（ｓ，９Ｈ）；２．９５−３．１０（ｍ，４Ｈ）；３．４５−３．９０（ｍ，８Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；５．２５（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３５−５．５０（ｍ，２Ｈ）；５．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−７．３０（ｍ，４Ｈ）；８．０８（幅広いｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７５】
（実施例２）
Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【００７６】
【化４１】
2008521780.tif 000025
【００７７】
ａ）工程１：（Ｓ）−３−アミノ−１−（ビフェニル−４−イルメチル）ペルヒドロアゼピン−２−オン塩酸塩（７）の調製
【００７８】
【化４２】
2008521780.tif 000026
【００７９】
０℃での６．５ｍｌのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液（５．５Ｎ）、および、２．００ｇの６（これは、ＷＯ２００１／０６８６５５に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）を順次、撹拌とともに、不活性雰囲気下において、氷浴に浸けられた２５ｍｌの丸底フラスコに加える。溶液を、３時間、撹拌しながらｒ．ｔ．に加温する。溶媒のエバポレーションにより、１．９３ｇの白色の泡状物を得て、これを１０ｍｌのＥｔ２Ｏにおいて粉砕する。沈殿する固体をろ過する。しかしながら、これは非常に吸湿性であり、従って、ＭｅＯＨとともに回収し、乾固するまでエバポレーションしなければならない。１．６６６ｇの生成物７を集める（Ｙｌｄ＝９９％）。
【００８０】
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２  ９０／ＭｅＯＨ１０）：Ｒｆ＝０．１６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２）；７．６５（ｍ，４Ｈ）；７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ）；４．７８（ｄ，１Ｈ）；４．５０（ｄ，１Ｈ）；４．３６（ｄ，１Ｈ）；３．６３（ｄ，１Ｈ）；３．３２（ｄ，１Ｈ）；１．９６から１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，５０Ｖ）：ｔＲ＝２．６４ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝５８９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；２９５＋（Ｍ＋Ｈ＋）；１６７＋（ＰｈＢｎ＋）。
【００８１】
ｂ）工程２：（Ｒ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（８）の調製
【００８２】
【化４３】
2008521780.tif 000027
【００８３】
３４．８１ｍｇの４（０．１２２ｍｍｏｌ）、５０．６７ｍｇの７（０．１５３ｍｍｏｌ）、４１．３１ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２４９ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で２２時間続ける。翌日、２０．０９ｍｇの７（０．０６１ｍｍｏｌ）および１０．５４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．０６３ｍｍｏｌ）を反応液媒体に導入する。３日後、２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を２０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてＰＣＣによって精製する（Ｒｆ＝０．２３）。６４．４３ｍｇの生成物８を集める（Ｙｌｄ＝９１％）。
【００８４】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，５０Ｖ）：ｔＲ＝４．５９ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１１５７＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；５７９＋（Ｍ＋Ｈ＋）；５２１＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；１２０１（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；６２３（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．７４（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｔ，４Ｈ）；７．４５（ｔ，２Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）；５．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．７２（ｄ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｍ，２Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，１Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【００８６】
ｃ）工程３：Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２）の調製
【００８７】
【化４４】
2008521780.tif 000028
【００８８】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、５９．７９ｍｇの８（０．１０３ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において２時間３０分にわたって０℃で撹拌する。反応液媒体をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターでろ過し、この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションする。この後、生成物を１０ｍｌの純水および０．５ｍｌのＭｅＯＨにおいて凍結乾燥する。５０．７５ｍｇの生成物（実施例２）を集める（Ｙｌｄ＝９１％）。
【００８９】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．１６
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝４．１３ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１０７７＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；５３９＋（Ｍ＋Ｈ＋）；５２１＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；１１２１（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；５８３（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【００９０】
（実施例３）
Ｎ−（２−オキソ−１−フェニルアゼチジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【００９１】
【化４５】
2008521780.tif 000029
【００９２】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１−フェニルアゼチジン−３−イル］アセトアミド（１０）の調製
【００９３】
【化４６】
2008521780.tif 000030
【００９４】
２５．３９ｍｇの４（０．０８９ｍｍｏｌ）、４４．３６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２６７ｍｍｏｌ）、２７．３７ｍｇの９（０．１５０ｍｍｏｌ）（これはＵＳ６０３１０９４に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で３日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する（Ｒｆ＝０．２１）。３０．５７ｍｇの生成物１０を集める（Ｙｌｄ＝８０％）。
【００９５】
ＴＬＣ（９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．０７
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３７＆７．１６（ｍ，５Ｈ）；５．８１（ｄ，１Ｈ）；５．５４（ｄｄ，１Ｈ）；５．２２（ｔ，０．５Ｈ）；５．１１（ｔ，０．５Ｈ）；４．３０（ｄ，１Ｈ）；４．１３（ｔ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｄ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ，３０Ｖ）：ｔＲ＝３．７２ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝４９１（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【００９６】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−オキソ−１−フェニルアゼチジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例３）
【００９７】
【化４７】
2008521780.tif 000031
【００９８】
０．４６６ｍｌのＴＨＦ、３８．７ｍｇ（８６．６６μｍｏｌ）の生成物１０、次いで０．９３２ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）を順次、磁石撹拌子を備える丸底フラスコに導入する。５０分後、反応液媒体をエバポレーションして乾固する。得られた残渣を２枚の調製用シリカプレート（２０×２０ｃｍ、ｅ＝０．５ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）でのクロマトグラフィーによって精製する；溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６／４）。１４ｍｇ（４０％）の生成物（実施例３）を集める。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：異性体の５０％−５０％混合物：δ（ｐｐｍ）１．０４および１．０５（２ｓ，９Ｈ）；３．５５および３．５６（２ｓ，３Ｈ）；３．５１から３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．８１から３．９１（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；５．０９および５．１９（２ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（幅広いｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，４Ｈ）；７．５４（幅広いｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１００】
ＥＳ：  ｍ／ｚ＝４０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０１】
（実施例４）
Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１０２】
【化４８】
2008521780.tif 000032
【０１０３】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド（１２）の調製
【０１０４】
【化４９】
2008521780.tif 000033
【０１０５】
２５．４０ｍｇの４（０．０８９ｍｍｏｌ）、４７．７７ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２８７ｍｍｏｌ）、１８．４９ｍｇの１１（これは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１、２６、１４８２−７に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）（０．１３５ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で４日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、２０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。生成物は明らかに水相に溶解しているので、この水相を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍｌのＭｅＯＨの混合物により２回抽出する。３つの有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する。２７．１１ｍｇの生成物１２を集める（Ｙｌｄ＝７９％）。
【０１０６】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２１
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．０８（ｄ，０．３Ｈ）；６．８８（ｄ，０．７Ｈ）；５．７８（ｄ，１Ｈ）；５．６７（ｍ，１Ｈ）；５．５５（ｄｄ，１Ｈ）；４．４０（ｔ，１Ｈ）；４．２６（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９３（ｄ，１Ｈ）；３．５２（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；１．９４（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１０７】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，３０Ｖ）：ｔＲ＝２．８４ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝７６９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３８５＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３２７＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；８１３（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４２９（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１０８】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例４）の調製
【０１０９】
【化５０】
2008521780.tif 000034
【０１１０】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、２４．３７ｍｇの１２（０．０６３ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で４０分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションする。この後、生成物を１０ｍｌの純水において凍結乾燥する。２２．６７ｍｇの生成物（実施例４）を集める（Ｙｌｄ＝９６％）。
【０１１１】
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ８０／ＥｔＯＨ１５／Ｈ２Ｏ  ５）：Ｒｆ＝０．２０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．２９（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；５．４３（ｄｄ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８８（ｔ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，３０Ｖ）：ｔＲ＝１．９６ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝６８９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３４５＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３２７＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；３０９＋（Ｍ＋Ｈ＋２Ｈ２Ｏ）；２９１＋（Ｍ＋Ｈ＋３Ｈ２Ｏ）；７３３（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；３８９（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１１２】
（実施例５）
５−オキソ−４−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エノイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
【０１１３】
【化５１】
2008521780.tif 000035
【０１１４】
ａ）工程１：４−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシアセチルアミノ｝−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（１４）の調製
【０１１５】
【化５２】
2008521780.tif 000036
【０１１６】
４３．８８ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２６４ｍｍｏｌ）、２５．００ｍｇの４（０．０８８ｍｍｏｌ）、２５．６９ｍｇの１３（これはＵＳ４４２８９６０に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）（０．１３２ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、５ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で６日間続ける。０．４ｍｌのＤＭＦを加え、この後、撹拌を４０℃で５日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する。２８．０７ｍｇの生成物１４を集める（Ｙｌｄ＝７２％）。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．０７＆６．７０（ｄ，１Ｈ）；５．７８（ｄ，１Ｈ）；５．５２（ｄｄ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．２７（ｄｄ，１Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．０９（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｄ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．４６（ｓ，３Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝２．９８ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝８８５＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；４４３＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３８５＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；９２９（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４８７（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１１８】
ｂ）工程２：５−オキソ−４−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エノイルアミノ）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（実施例５）の調製
【０１１９】
【化５３】
2008521780.tif 000037
【０１２０】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、２６．７０ｍｇの１４（０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で４０分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションする。この後、生成物を１０ｍｌの純水において凍結乾燥する。２３．２０ｍｇの生成物（実施例５）を集める（Ｙｌｄ＝９５％）。
【０１２１】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．４０
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ）；５．４２（ｄｄ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｄｄ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，３０Ｖ）：ｔＲ＝２，２６ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１２０７＋（３Ｍ＋Ｈ＋）；８０５＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；４０３＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３８５＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；３６７＋（Ｍ＋Ｈ＋２Ｈ２Ｏ）；３４９＋（Ｍ＋Ｈ＋３Ｈ２Ｏ）；８４９。
【０１２２】
（実施例６）
Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１２３】
【化５４】
2008521780.tif 000038
【０１２４】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）アセトアミド（１６）の調製
【０１２５】
【化５５】
2008521780.tif 000039
【０１２６】
２４．６４ｍｇの４（０．０８７ｍｍｏｌ）、４１．０５ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２４７ｍｍｏｌ）、２０．１６ｍｇの１５（これは、ＷＯ２００２／０８１４８０に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）（０．１３４ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で４日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、２０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。生成物は明らかに水相に溶解しているので、この水相を５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２および５ｍｌのＭｅＯＨの混合物により２回抽出する。３つの有機相を一緒にし、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する。２８．４９ｍｇの生成物１６を集める（Ｙｌｄ＝８３％）。
【０１２７】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２８
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．１１（ｄ，１Ｈ）；５．７０（ｄ，１Ｈ）；５．６７（ｍ，１Ｈ）；５．４８（ｄｄ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｄ，１Ｈ）；４．０２（ｄ，１Ｈ）；３．８０（ｄ，１Ｈ）；３．５０（ｓ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，３０Ｖ）：ｔＲ＝２．９２ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝７９７＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３９９＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３４１＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；８４１（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４４３（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１２８】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−オキソピペリジン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例６）の調製
【０１２９】
【化５６】
2008521780.tif 000040
【０１３０】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、２６．２９ｍｇの１６（０．０６６ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で４０分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションする。この後、生成物を１０ｍｌの純水において凍結乾燥する。２４．５６ｍｇの生成物（実施例６）を集める（Ｙｌｄ＝９６％）。
【０１３１】
ＴＬＣ（８０／１５／５  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）：Ｒｆ＝０．２２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４４（ｄ，１Ｈ）；６．１２（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）；５．４３（ｄｄ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，１Ｈ）；３．８８（ｄｄ，１Ｈ）；３．８２（ｄ，１Ｈ）；３．６５（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｍ，１Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝２．２２ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝７１７＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３５９＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３４１＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；３２３＋（Ｍ＋Ｈ＋２Ｈ２Ｏ）；３０５＋（Ｍ＋Ｈ＋３Ｈ２Ｏ）；７６１（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４０３（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１３２】
（実施例７）
Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１３３】
【化５７】
2008521780.tif 000041
【０１３４】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アセトアミド（１８）の調製
【０１３５】
【化５８】
2008521780.tif 000042
【０１３６】
４３．８８ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２６４ｍｍｏｌ）、２５．００ｍｇの４（０．０８８ｍｍｏｌ）、２６．２２ｍｇの１７（０．１３２ｍｍｏｌ）（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  １９８６、２９（１２）、２４２７−３２に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、５ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で６日間続ける。０．４ｍｌのＤＭＦを加え、この後、撹拌を４０℃で５日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する。３６．６０ｍｇの生成物１８を集める（Ｙｌｄ＝９３％）。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．１９から６．７９（４Ｈ）；５．７７（ｄ，１Ｈ）；５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，１Ｈ）；４．１１（ｔ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝３．６３ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝８９３＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；４４７＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３８９＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；９３７（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４９１（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１３８】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例７）の調製
【０１３９】
【化５９】
2008521780.tif 000043
【０１４０】
０．７１４ｍｌのＴＨＦ、３５．７ｍｇ（８０μｍｏｌ）の生成物１８、次いで０．３５７ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）を順次、磁石撹拌子を備える丸底フラスコに導入する。２時間後、反応液媒体を冷却し（氷／水浴）、０．２６０ｍｌのＮａＯＨ（２Ｎ）で中和し、ＮａＣｌを飽和させ、この後、ＥｔＯＡｃにより抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、この後、減圧下で濃縮する。得られた残渣を２枚の調製用シリカプレート（２０×２０ｃｍ、ｅ＝０．５ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ）でのクロマトグラフィーによって精製する；溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）。１６ｍｇ（４９％）の生成物（実施例７）を集める。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；異性体の６０％−４０％混合物；δ（ｐｐｍ）＝１．０２および１．０４（２ｓ，９Ｈ）；２．８８から３．６０（ｍ，７Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８１から３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．１１から４．４１（ｍ，２Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；５．４３（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｍ，１Ｈ）；６．８３（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；７．１５から７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（幅広いｍ，１Ｈ）；７．９８から８．２９（幅広いｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
（実施例８）
Ｎ−（５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１４３】
【化６０】
2008521780.tif 000044
【０１４４】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）アセトアミド（２０）の調製
【０１４５】
【化６１】
2008521780.tif 000045
【０１４６】
２５．３９ｍｇの４（０．０８９ｍｍｏｌ）、４４．３６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．２６７ｍｍｏｌ）、２７．３７ｍｇの１９（これは、ＷＯ２０００／００５２４６に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）（０．１５０ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で３日間続ける。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、２０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する。３０．５７ｍｇの生成物２０を集める（Ｙｌｄ＝８０％）。
【０１４７】
ＴＬＣ（９０／１０ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．３３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．９３（ｄ，０．５Ｈ）；７．６８（ｄ，０．５Ｈ）；６．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８１（ｄ，１Ｈ）；５．５６（ｍ，１Ｈ）；５．００（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，１Ｈ）；４．１０（ｄ，１Ｈ）；３．９４（ｄ，１Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．０４（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝３．２５ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝８６１＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；４３１＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３７３＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；４７５（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１４８】
ｂ）工程２：Ｎ−（５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例８）の調製
【０１４９】
【化６２】
2008521780.tif 000046
【０１５０】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、２６．７０ｍｇの２０（０．０６２ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で４０分間撹拌する。この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションし、この後、生成物を１０ｍｌの純水において凍結乾燥する。２５．７５ｍｇの生成物（実施例８）を集める（Ｙｌｄ＝９４％）。
【０１５１】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２３  
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝８．１２（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，１Ｈ）；５．４３（ｄｄ，１Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝２，５６ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１１７１＋（３Ｍ＋Ｈ＋）；７８１＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３９１＋（Ｍ＋Ｈ＋）；３７３＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；３５５＋（Ｍ＋Ｈ＋２Ｈ２Ｏ）；３３７＋（Ｍ＋Ｈ＋３Ｈ２Ｏ）；１２１５（３ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；８２５（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；４３５（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１５２】
（実施例９）
Ｎ−（（７Ｓ，１２ｂＲ）−６−オキソ−１，２，３，４、６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１５３】
【化６３】
2008521780.tif 000047
【０１５４】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（（７Ｓ，１２ｂＲ）−６−オキソ−１，２，３，４、６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル）アセトアミド（２２）の調製
【０１５５】
【化６４】
2008521780.tif 000048
【０１５６】
２８．１５ｍｇの４（０．０９９ｍｍｏｌ）、２８．２４ｍｇの２１（これは、ＷＯ９４／０４５３１に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）（０．１２３ｍｍｏｌ）、１８．４４ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．１１１ｍｍｏｌ）および２ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、不活性雰囲気（例えば、アルゴン、窒素または任意の他の許容可能な希ガス）のもと、３０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で３日間続ける。この後、１１．８６ｍｇの２１（０．０５１ｍｍｏｌ）および９．８０ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．０５９ｍｍｏｌ）を反応液媒体に導入する。翌日、２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、２０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、２０ｍｌの水および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてＰＣＣによって精製する。４３．５３ｍｇの生成物２２を集める（Ｙｌｄ＝８５％）。
【０１５７】
ＴＬＣ（９５／５  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．３２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄｔ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ）；５．７２（ｄ，１Ｈ）；５．５５（ｄｔ，１Ｈ）；５．４５（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５（ｔ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｄ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）；２．６０から１．５３（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，５０Ｖ）：ｔＲ＝４．１６ｍｎ｜ｍ／ｚ＝１０５１＋（２Ｍ＋Ｎａ＋）；１０２９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；５１５＋（Ｍ＋Ｈ＋）；４５７＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；１０７３（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；５５９（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１５８】
ｂ）工程２：Ｎ−（（７Ｓ，１２ｂＲ）−６−オキソ−１，２，３，４、６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピリド［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例９）の調製
【０１５９】
【化６５】
2008521780.tif 000049
【０１６０】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、４０．４６ｍｇの２２（０．０７９ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で１時間撹拌する。反応液媒体をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルターでろ過し、この後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションし、この後、生成物を１０ｍｌの純水および０．５ｍｌのＭｅＯＨにおいて凍結乾燥する。３３．６９ｍｇの生成物（実施例９）を集める（Ｙｌｄ＝９０％）。
【０１６１】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．２２
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝３．６１ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝９４９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；４７５＋（Ｍ＋Ｈ＋）；４５７＋（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；９９３（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；５１９（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１６２】
（実施例１０）
Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシイミノ−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシヘキシルアミド
【０１６３】
【化６６】
2008521780.tif 000050
【０１６４】
ａ）工程１：（４Ｓ，７Ｒ）−７−メトキシ−２，２−ジメチル−６−オキソテトラヒドロフロ［３，２−ｄ］−１，３−ジオキサン−４−カルバルデヒドＯ−ベンジルオキシム（２４）の調製
【０１６５】
【化６７】
2008521780.tif 000051
【０１６６】
１１０ｍｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６８９ｍｍｏｌ）、１４４．６ｍｇの２３（０．６２８ｍｍｏｌ）（これは、α−グルコヘプトン酸のγ−ラクトンを用いて出発して、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、３６９２−３６９９に記載される手順に従って調製することができ、この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）、１１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２、５６．２μｌのピリジン（０．６８９ｍｍｏｌ）および６滴の水を順次、撹拌とともに、不活性雰囲気下において１００ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で１７時間続ける。溶液を、１１．５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えることによって希釈し、２３ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により洗浄し、乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。２１５ｍｇの黄色の粗生成物を集める。粗生成物を、５０／５０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてＰＣＣによって精製する（Ｒｆ＝０．１４＆０．２６）。６４．７ｍｇの第１の異性体２４（これは黄色の固体に固化する）を集める（Ｙｌｄ＝３１％）。６７．８ｍｇの第２の異性体（これはオイル形態のままである）を集める（Ｙｌｄ＝３２％）。
【０１６７】
ＴＬＣ（８０／１５／５  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）：Ｒｆ＝０．２８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：異性体（Ｅ）：δ（ｐｐｍ）＝７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．３７（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，３Ｈ）；１．５３（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
異性体（Ｚ）：δ（ｐｐｍ）＝７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ，６）；５．２２（ｍ，１Ｈ，５）；５．１５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２Ｐｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ，３）；４．４６（ｍ，１Ｈ，４）；４．１０（ｍ，１Ｈ，２）；３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；１．５７（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）；１．５５（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）２）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，５０Ｖ）：ｔＲ＝３．４２ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝６７１＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；３３６＋（Ｍ＋Ｈ＋）；２７８＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）；９１＋（Ｂｎ＋）；７１５（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；３８０（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１６９】
ｂ）工程２：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンジルオキシイミノメチル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］−２−メトキシアセトアミド（２５）の調製
【０１７０】
【化６８】
2008521780.tif 000052
【０１７１】
３５．４５ｍｇの２４（０．０８６ｍｍｏｌ）、２８．９４ｍｇの７（０．１１９ｍｍｏｌ）、２９．４５ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．１７７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において１０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌をｒ．ｔ．で２０時間続ける。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、反応液媒体を、１０ｍｌのＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）、１０ｍｌの水および１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。粗生成物を、７０／３０のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてＰＣＣによって精製する。５２．１ｍｇの生成物２５を集める（Ｙｌｄ＝９６％）。
【０１７２】
ＴＬＣ（９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．１２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．８６（ｄ，０．３３Ｈ，異性体（Ｚ））；７．８１（ｄ，０．６７Ｈ，異性体（Ｅ））；７．５７（ｄ，０．６７Ｈ，異性体（Ｅ））；６．７９（ｄ，０．３３Ｈ，異性体（Ｚ））；５．１３（ｓ，２×０．３３Ｈ，異性体（Ｚ））；５．１０（ｓ，２×０．６７Ｈ，異性体（Ｅ））；５．０３（ｍ，０．３３，異性体（Ｚ））；４．８１（ｍ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｍ，１Ｈ）；４．４７（ｍ，０．６７Ｈ，異性体（Ｅ））；４．１８（ｍ，０，６７Ｈ，異性体（Ｅ））；４．１６（ｄ，０．３３Ｈ，異性体（Ｚ））；４．０４（ｍ，０．３３Ｈ，異性体（Ｚ））；３．８７（ｄ，０．３３Ｈ，２，異性体（Ｚ））；３．８３（ｄ，０．６７Ｈ，２，異性体（Ｅ））；３．７４（ｍ，０．６７Ｈ，異性体（Ｅ））；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．７５（ｍ，１Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｓ，３Ｈ）；１．３５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋，５０Ｖ）：ＴＲ＝４．４１ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１２８１＋（２Ｍ＋Ｎａ＋）；１２５９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；６３０＋（Ｍ＋Ｈ＋）；５７２＋（Ｍ＋Ｈ＋［（Ｈ３Ｃ）２ＣＯ］）
【０１７３】
ｃ）工程３：Ｎ−［（Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル］（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシイミノ−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシヘキシルアミド（実施例１０）の調製
【０１７４】
【化６９】
2008521780.tif 000053
【０１７５】
０．６ｍｌのＴＦＡ、０．６ｍｌのＴＨＦおよび０．４ｍｌの水の０℃での混合物を、４９．２７ｍｇの２５（０．０７８ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍｌの丸底フラスコ（これもまた０℃に冷却される）に導入する。この後、フラスコをアルゴン雰囲気下において０℃で３時間撹拌し、この後、氷浴を除く。２時間後、溶媒を真空下において０℃でエバポレーションし、この後、生成物を１０ｍｌの純水および２滴のＭｅＯＨにおいて凍結乾燥する。生成物を、９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用いてＰＣＣによって精製する（Ｒｆ＝０．３０）。１５．１９ｍｇの生成物（実施例１０）を集める（Ｙｌｄ＝３１％）。
【０１７６】
ＴＬＣ（９３／７  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．３０
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／，３０Ｖ）：ｔＲ＝４．１４ｍｎ  ｜  ｍ／ｚ＝１１７９＋（２Ｍ＋Ｈ＋）；５９０＋（Ｍ＋Ｈ＋）；１２２３（２ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）；６３４（ＭＨ＋ＨＣＯＯＨ）。
【０１７７】
（実施例１１）
Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０１７８】
【化７０】
2008521780.tif 000054
【０１７９】
ａ）工程１：（５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６）の調製
【０１８０】
【化７１】
2008521780.tif 000055
【０１８１】
２０ｍｌのクロロホルムにおける１．５ｇの１９（８．２１ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下、冷却器を備える１００ｍｌの三口フラスコに入れる。２．５４ｍｌのトリエチルアミン（１８．０７ｍｍｏｌ）を一度に注入し、系を氷浴に入れる。この後、２５ｍｌのクロロホルムにおける１．７９ｇのジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８．２１ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満で保つように注意しながら、滴下して注入する。撹拌を２時間３０分続け、この後、４５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加え、混合物を５０ｍｌの水により３回洗浄する。水相を４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、この後、有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。１．８１４ｇの白色固体２６を回収する（収率＝６４％）。
【０１８２】
ＴＬＣ（８０／２０  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）：Ｒｆ＝０．３３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．０３（ｍ，１Ｈ）；６．５４（ｄ，１Ｈ）；４．４８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０１８３】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−，３０Ｖ）：ｍ／ｚ＝４９３＋（２Ｍ＋Ｈ）；２４７＋（Ｍ＋Ｈ）；１４６＋（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯＣＯ）；２４５−（Ｍ−Ｈ）。
【０１８４】
ｂ）工程２：（４−ベンジル−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７）の調製
【０１８５】
【化７２】
2008521780.tif 000056
【０１８６】
１８ｍｌのＴＨＦにおける４４８ｍｇの２６（１．８２ｍｍｏｌ）、６７．２ｍｇのヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８２μｍｏｌ）、２１６μｌの臭化ベンジル（１．８２ｍｍｏｌ）および１１２ｍｇの水酸化カリウム（２ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において５０ｍｌの丸底フラスコに入れる。得られた白色の懸濁物を室温で４日間撹拌する。２０ｍｌのＥｔＯＡｃを反応液媒体に加え、この後、有機相を２０ｍｌの水により３回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションする。６６３ｍｇの粗生成物を回収し、この粗生成物を、８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。このようにして４１７ｍｇの生成物２７を回収する（Ｙｌｄ＝６８％）。
【０１８７】
ＴＬＣ（８０／２０  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．２５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．３（ｍ，５Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；４．７４および４．３８（ｄｄ，２Ｈ）；３．８および３．６（ｍ，２Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−，３０Ｖ）：ｍ／ｚ＝６７３＋（２Ｍ＋Ｈ）；３３７＋（Ｍ＋Ｈ）；２３６＋（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕＯＣＯ）；２４６＋（Ｍ＋Ｈ−Ｂｎ）；３３５−（Ｍ−Ｈ）。
【０１８９】
ｃ）工程３：６−アミノ−４−ベンジルペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（２８）の調製
【０１９０】
【化７３】
2008521780.tif 000057
【０１９１】
４０５ｍｇの２８（１．２２ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解し、２８ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で一晩撹拌する。この後、溶媒をエバポレーションし、残渣を真空下で乾燥する。３２７ｍｇのアミン２８を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０１９２】
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−，３０Ｖ）：ｍ／ｚ＝４７３＋（２Ｍ＋Ｈ）；２３７＋（Ｍ＋Ｈ）；１４６＋（Ｍ＋Ｈ−Ｂｎ）；２３５−（Ｍ−Ｈ）。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．３８（幅広いｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，５Ｈ）；４．８３および４．３６（ｄｄ，２Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；３．８５および３．７（ｍ，２Ｈ）；２．９−２．５（ｍ，４Ｈ）。
【０１９４】
ｄ）工程４：（Ｒ）−Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（２９）の調製
【０１９５】
【化７４】
2008521780.tif 000058
【０１９６】
１１６ｍｇの４（４０７μｍｏｌ）、１４０ｍｇの２８（５１３μｍｏｌ）、１６９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．０２ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において５０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌を室温で４日間続ける。４０ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、４０ｍｌの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、次いで４０ｍｌの水および４０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３４０ｍｇの黄色がかったガムを得て、この生成物をシリカでクロマトグラフィー処理する（溶出液：９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。１８４ｍｇの生成物２９を集める（Ｙｌｄ＝８７％）。
【０１９７】
ＴＬＣ（９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．３４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−５０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１０４３＋（２Ｍ＋Ｈ）；５２２＋（Ｍ＋Ｈ）；４６４＋（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ（ＣＨ３）２）；１０８７−（２Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５６６−（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５２０−（Ｍ−Ｈ）。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，５Ｈ）；５．６９（ｄ，１Ｈ）；５．４５（ｄｄ，１Ｈ）；５．０５（ｍ，１Ｈ）；４．７５および４．４（ｄｄ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．０−３．６（ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｍ，４Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；１．３（ｄ，６Ｈ）；１．０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
ｅ）工程５：Ｎ−（４−ベンジル−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１１）の調製
【０２００】
【化７５】
2008521780.tif 000059
【０２０１】
３４０ｍｇの２９（６５３μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において３．８ｍｌのＴＨＦおよび６．８ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。次いで、溶液を５℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。２．５ｇのＮａＣｌを加える。混合物を室温に加温する。５ｍｌのＥｔＯＡｃを加える。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。２２８ｍｇの粗生成物を集め、この後、この粗生成物を、純ＣＨ２Ｃｌ２から９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨへの溶出グラジエントを用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。１５３ｍｇの生成物（実施例１１）を得る（収率＝４９％）。
【０２０２】
ＴＬＣ（９０／１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．４４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−，５０Ｖ）：ｍ／ｚ＝９６９＋（２Ｍ＋Ｈ）；４８２＋（Ｍ＋Ｈ）；４６４＋（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）；４４６＋（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ）；４２８＋（Ｍ＋Ｈ−３Ｈ２Ｏ）；１００７−（２Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５２６−（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；４８０−（Ｍ−Ｈ）。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝８．０５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，５Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；５．３５（ｄｄ，１Ｈ）；５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．７５および４．４０（ｄｄ，２Ｈ）；４．５８（ｍ，２Ｈ，）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．０２および３．７４（ｄｄ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．８−２．４（ｍ，４Ｈ）；０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
（実施例１２）
Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２０５】
【化７６】
2008521780.tif 000060
【０２０６】
ａ）工程１：［４−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０）の調製
【０２０７】
【化７７】
2008521780.tif 000061
【０２０８】
オイルにおける６０％懸濁物としての８１ｍｇの水素化ナトリウム（２．０３ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＴＨＦおよび５００ｍｇの２６（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、４２０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を２０ｍｌの水により１回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１．５ｇの粗生成物を回収し、この粗生成物をシリカでクロマトグラフィー処理する（溶出液：８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。４６０ｍｇの生成物３０を回収する（収率＝６１％）。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ）；２．４２から２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８７（幅広いｄｄ，Ｊ＝８．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；６．１０（幅広いｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（幅広いｍ，１Ｈ）；７．０５から７．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（３，４−ジフルオロベンジル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（３１）の調製
【０２１１】
【化７８】
2008521780.tif 000062
【０２１２】
４６０ｍｇの３０（１．２３５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、９．３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。反応液媒体をアルゴン下において室温で４時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、４６０ｍｇのアミン３１を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．５３から２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６２から３．７５（隠されたｍ，１Ｈ）；３．８０から３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．３２から７．４７（ｍ，２Ｈ）；８．４９（幅広いｍ，３Ｈ）。
【０２１４】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（３２）の調製
【０２１５】
【化７９】
2008521780.tif 000063
【０２１６】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、１０９ｍｇの３１（３５２μｍｏｌ）、７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（４４０μｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で３日間続ける。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３ｍｌの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１００ｍｇの黄色オイルを得て、この生成物をＮＨ２結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する（３ｇ、溶出液：７５／２５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。５４ｍｇの予想された生成物３２を集める（収率＝５０％）。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、異性体の５０％−５０％混合物δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，１．５Ｈ）；１．３３（ｓ，１．５Ｈ）；２．５１から２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．２４から３．３１（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．７６（ｍ，１Ｈ）；５．０６（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．３１から７．４３（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２１８】
ｅ）工程４：Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１２）の調製
【０２１９】
【化８０】
2008521780.tif 000064
【０２２０】
５４ｍｇの３２（９７μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．５ｍｌのＴＨＦおよび０．９７ｍｌの１Ｎ塩酸において混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３８．５ｍｇの生成物（実施例１２）を得る（収率＝７７％）。
【０２２１】
ＥＳ：５１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の５０／５０混合物  δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｓ，９Ｈ）；２．５２から２．７７（部分的に隠されたｍ，４Ｈ）；３．２３から３．３８（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２６（ｓ，１．５Ｈ）；３．２８（ｓ，１．５Ｈ）；３．５４から３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３２から４．３９（ｍ，２Ｈ）；４．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．５８（ｍ，１，５Ｈ）；４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；５．６３（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｍ，１Ｈ）；７．２９から７．４４（ｍ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２２２】
（実施例１３）
Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２２３】
【化８１】
2008521780.tif 000065
【０２２４】
ａ）工程１：［４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３）の調製
【０２２５】
【化８２】
2008521780.tif 000066
【０２２６】
オイルにおける６０％懸濁物としての１２１ｍｇの水素化ナトリウム（３．０５ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＤＭＦおよび５００ｍｇの２６（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、４５４ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を３時間撹拌し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を５０ｍｌの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１．５ｇの粗生成物を回収し、この粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（２０ｇ、溶出液：８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。６００ｍｇの生成物３３を回収する（収率＝７９％）。
【０２２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．５４から２．７７（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７７（隠されたｍ，１Ｈ）；４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２８】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（３，５−ジフルオロベンジル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（３４）の調製
【０２２９】
【化８３】
2008521780.tif 000067
【０２３０】
２３０ｍｇの３３（１．２３５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、５ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。反応液媒体をアルゴン下において室温で２時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、２３０ｍｇのアミン３４を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．６２から２．７２（ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｍ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｔｔ，Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（幅広いｍ，３Ｈ）。
【０２３２】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（３５）の調製
【０２３３】
【化８４】
2008521780.tif 000068
【０２３４】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、２１７ｍｇの３４（３５２μｍｏｌ）、１３２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（７５４μｍｏｌ）および２．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で３日間続ける。１０ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、１０ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１２０ｍｇの黄色オイルを得て、この生成物をＮＨ２結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する（３ｇ、溶出液：ＣＨ２Ｃｌ２）。４８ｍｇの予想された生成物３５を集める（収率＝４９％）。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），２つの異性体の５０／５０混合物  δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，４．５Ｈ）；１．０４（ｓ，４．５Ｈ）；１．４５（ｓ，１．５Ｈ）；１．４６（ｓ，１．５Ｈ）；１．４９（ｓ，３Ｈ）；２．４９から２．６２（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．５および１４．５Ｈｚ，Ｊ＝０．５Ｈ）；２．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３，０および１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；２．９０（ｄｄ，Ｊ＝３，０および１４．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．４４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．５０から３．５８（部分的に隠されたｍ，０．５Ｈ）；３．５１（ｓ，１．５Ｈ）；３．５５（ｓ，１．５Ｈ）；３．６０から３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８７から３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０８から４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．３６（幅広いｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；５．５３（ｄｄ，Ｊ＝６，５および１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５，５７（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；５．７８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２から６．８３（ｍ，３Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２３６】
ｅ）工程４：Ｎ−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１３）の調製
【０２３７】
【化８５】
2008521780.tif 000069
【０２３８】
４８ｍｇの３５（９７μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．４２ｍｌのＴＨＦおよび０．９２ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。この後、溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を２ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３３．５ｍｇの生成物（実施例１３）を得る（収率＝５５％）。
【０２３９】
ＥＳ：５１７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４９９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、異性体の６０％−４０％の分割δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｓ，９Ｈ）；２．４８から３．０４（ｍ，４Ｈ）；３．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；３．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．６０から３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．７７から３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．０８（幅広いｓ，０．６Ｈ）；４．１９（幅広いｓ，０．４Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；５．１１（ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝８，０および１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６から６．８４（ｍ，３Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ）。
【０２４０】
（実施例１４）
Ｎ−（４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２４１】
【化８６】
2008521780.tif 000070
【０２４２】
ａ）工程１：［４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６）の調製
【０２４３】
【化８７】
2008521780.tif 000071
【０２４４】
オイルにおける６０％懸濁物としての１２１ｍｇの水素化ナトリウム（３．０５ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＤＭＦおよび５００ｍｇの２６（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、４８９ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４−ブロモメチル−２，６−ジクロロピリジンを加える。反応液媒体を３時間撹拌し、５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を５０ｍｌの水により１回洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１．５ｇの粗生成物を回収し、この粗生成物を、８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカカートリッジ（２０ｇ）でクロマトグラフィー処理する。１９０ｍｇの生成物３６を回収する（収率＝２３％）。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．５９から２．７９（ｍ，４Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；４．８７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，２Ｈ）。
【０２４６】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（３７）の調製
【０２４７】
【化８８】
2008521780.tif 000072
【０２４８】
２３０ｍｇの３６（０．５７ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、３ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で２時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、２９０ｍｇのアミン３７を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．６６から２．８１（ｍ，３Ｈ）；２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３から３．７６（隠されたｍ，１Ｈ）；３．９６（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，２Ｈ）；８．４４（幅広いｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（３８）の調製
【０２５１】
【化８９】
2008521780.tif 000073
【０２５２】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、２９０ｍｇの３７（３３９μｍｏｌ）、９９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（５９５μｍｏｌ）および２．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で３日間続ける。１０ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、１０ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１２０ｍｇの黄色オイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（７ｇ、溶出液：９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）。７８ｍｇの予想された生成物３８を集める（収率＝７５％）。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の５０／５０混合物  δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２５（ｓ，１．５Ｈ）；１．２６（１．５Ｈ）；１．３１（ｓ，１．５Ｈ）；１．３２（１．５Ｈ）；２．５７から２．７８（ｍ，４Ｈ）；３．２１から３．３３（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２８（ｓ，１．５Ｈ）；３．３０（ｓ，１．５Ｈ）；３．６４から３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；３．９７から４．０７（ｍ，１Ｈ）；４．２６から４．３６（ｍ，２Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．９０（ｍ，１Ｈ）；５．１４（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２５４】
ｅ）工程４：Ｎ−（４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１４）の調製
【０２５５】
【化９０】
2008521780.tif 000074
【０２５６】
５７ｍｇの３８（９７μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．５２ｍｌのＴＨＦおよび１ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を２ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。４６ｍｇの生成物（実施例１４）を得る（収率＝８５％）。
【０２５７】
ＥＳ：５５０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５３２（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の６０／４０混合物  δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，５．４Ｈ）；１．０４（ｓ，３．６Ｈ）；２．５７から２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；２．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および１４．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；３．５９から３．６６（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．２１から４．２９（ｍ，２Ｈ）；４．９１から５．００（ｍ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．４４（ｍ，１Ｈ）；５．８３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；７．１４（ｓ，１．２Ｈ）；７．１６（ｓ，０．８Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）。
【０２５８】
（実施例１５）
Ｎ−（４−（４−ブトキシベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２５９】
【化９１】
2008521780.tif 000075
【０２６０】
ａ）工程１：［４−（４−ブトキシベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９）の調製
【０２６１】
【化９２】
2008521780.tif 000076
【０２６２】
オイルにおける６０％懸濁物としての８１ｍｇの水素化ナトリウム（２．０３ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＴＨＦおよび５００ｍｇの２６（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、１．１ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）の４−ブトキシベンジルブロミドを加える。反応液媒体を１６時間撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を１０ｍｌの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、１．３ｇの粗生成物を得て、この粗生成物を、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカカートリッジ（２５ｇ）でクロマトグラフィー処理する。４２０ｍｇの生成物３９を回収する（収率＝５３％）。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．５１から２．７１（ｍ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７２（幅広いｍ，１Ｈ）；６．７３（幅広いｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６４】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（４−ブトキシベンジル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（４０）の調製
【０２６５】
【化９３】
2008521780.tif 000077
【０２６６】
２６０ｍｇの３９（０．６４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、４ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で４時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、２８０ｍｇのアミン４０を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．４６から２．５５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；２．６１から２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，１Ｈ）；３．６５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；４．７１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２５（幅広いｍ，３Ｈ）。
【０２６８】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−ブトキシベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（４１）の調製
【０２６９】
【化９４】
2008521780.tif 000078
【０２７０】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、１２１ｍｇの４０（３５１μｍｏｌ）、７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（４４０μｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で３日間続ける。２ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、１ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで１ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１ｍｌの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１３５ｍｇの無色の樹脂を得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（５ｇ、溶出液：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。９７ｍｇの予想された生成物４１を集める（収率＝９５％）。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の５０／５０混合物  δ（ｐｐｍ）：  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；１．３３（ｓ，３Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，１Ｈ）；２．５２から２．７２（ｍ，３Ｈ）；３．２７（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）；３．６４（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．７７から３．８６（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．３６（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２７２】
ｅ）工程４：Ｎ−（４−（４−ブトキシベンジル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１５）の調製
【０２７３】
【化９５】
2008521780.tif 000079
【０２７４】
９７ｍｇの４１（１６４μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．８２ｍｌのＴＨＦおよび１．６ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を３ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。７１ｍｇの生成物を得て、この生成物を調製用シリカプレートで精製して（溶出液：９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）、１３ｍｇの予想された生成物（実施例１５）を得る（収率＝１４％）。
【０２７５】
ＥＳ：５７０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５５３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）  −Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の６０／４０混合物  δ（ｐｐｍ）：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．５４から２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｍ，１Ｈ）；３．２７（ｓ，１．２Ｈ）；３．２８（ｓ，１．８Ｈ）；３．３４（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．５５から３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；４．３５から４．４３（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．５８から４．５３（ｍ，２．６Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；５．３４（ｍ，１Ｈ）；５．６４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．６Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１６）
Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２７７】
【化９６】
2008521780.tif 000080
【０２７８】
ａ）工程１：［４−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２）の調製
【０２７９】
【化９７】
2008521780.tif 000081
【０２８０】
オイルにおける６０％懸濁物としての８１ｍｇの水素化ナトリウム（２．０３ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＴＨＦおよび５００ｍｇの２６（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、４４９ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）ナフタレンを加える。反応液媒体を１６時間撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を１０ｍｌの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、１．５ｇの粗生成物を得て、この粗生成物を、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカカートリッジ（２５ｇ）でクロマトグラフィー処理する。５１０ｍｇの生成物４２を回収する（収率＝６５％）。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ）；２．４０から２．７５（部分的に隠されたｍ，４Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｍ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５から７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８３から７．９３（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（ナフタレン−２−イルメチル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（４３）の調製
【０２８３】
【化９８】
2008521780.tif 000082
【０２８４】
５１０ｍｇの４２（１．３２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、１０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で３時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、５１０ｍｇのアミン４３を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：２．５３から２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．００（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．００（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５から７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．８５から７．９２（ｍ，３Ｈ）；８．６２（幅広いｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（４４）の調製
【０２８７】
【化９９】
2008521780.tif 000083
【０２８８】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、１１４ｍｇの４３（３５２μｍｏｌ）、７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（４４０μｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で２４時間続ける。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１４０ｍｇのオイルを得て、この生成物をＮＨ２結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１１ｇ、溶出液：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。４０ｍｇの予想された生成物４４を集める（収率＝４４％）。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），２つの異性体の６０／４０混合物  δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｓ，９Ｈ）；１．４８（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｓ，３Ｈ）；２．３８から２．５１（ｍ，２Ｈ）；２．６６から２．９２（ｍ，２．６Ｈ）；３．４７から３．６１（部分的に隠されたｍ，１．４Ｈ）；３．５３（ｓ，１．８Ｈ）；３．５６（ｓ，１．２Ｈ）；３．６２から３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８８から３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．１１（幅広いｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；４．９３（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；５．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，０．６Ｈ）；５．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｍ，１Ｈ）；７．４３から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６４から７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．７８から７．８９（ｍ，３．６Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）
【０２９０】
ｅ）工程４：Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１６）の調製
【０２９１】
【化１００】
2008521780.tif 000084
【０２９２】
４０ｍｇの４４（７０μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．３８ｍｌのＴＨＦおよび０．７５ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を２ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。２５ｍｇの予想された生成物（実施例１６）を得る（収率＝６７％）。
【０２９３】
ＥＳ：５３１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５１３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の５０／５０混合物  δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，９Ｈ）；２．４２から２．６１（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；２．６５から２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，１．５Ｈ）；３．３０（ｓ，１．５Ｈ）；３．３０から３．４０（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．６８から３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．５６から４．６３（ｍ，２．５Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｍ，１Ｈ）；５．３５（幅広いｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；７．８２（幅広いｓ，１Ｈ）；７．８５から７．９２（ｍ，３Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【０２９４】
（実施例１７）
Ｎ−（４−（ナフタレン−２−イルメチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０２９５】
【化１０１】
2008521780.tif 000085
【０２９６】
ａ）工程１：［４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５）の調製
【０２９７】
【化１０２】
2008521780.tif 000086
【０２９８】
オイルにおける６０％懸濁物としての５３ｍｇの水素化ナトリウム（１．３ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において５ｍｌのＤＭＦおよび１２３ｍｇの２６（０．５ｍｍｏｌ）を含有する２５ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間かけて室温に戻し、この後、１２８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルジメチルアミン臭化水素酸塩および１６５ｍｇのＮａＩ（１．１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍｌ）の溶液を加える。反応液媒体を１．５時間撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を２０ｍｌの水により３回、２０ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）により１回、最後に２０ｍｌのアンモニア水により１回洗浄する。この後、有機相を乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、８２ｍｇの生成物４５を得る（収率＝５２％）。
【０２９９】
ｂ）工程２：６−アミノ−４−（２−ジメチルアミノエチル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−５−オン塩酸塩（４６）の調製
【０３００】
【化１０３】
2008521780.tif 000087
【０３０１】
１１４ｍｇの４５（０．３５９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの丸底フラスコに入れ、４ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で３時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、１１３ｍｇのアミン４６を二塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０３０２】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（４７）の調製
【０３０３】
【化１０４】
2008521780.tif 000088
【０３０４】
４５ｍｇの４（１５８μｍｏｌ）、５０ｍｇの４６（１９８μｍｏｌ）、６６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３９６μｍｏｌ）および２．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌの丸底フラスコに導入する。撹拌を室温で６日間続ける。１０ｍｌのＥｔＯＡｃを加える。有機相を、１０ｍｌの０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、１０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液および１０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により順次、洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションする。３１．３ｍｇの粘性の黄色オイル４７を集める（収率＝４０％）。
【０３０５】
ＴＬＣ（９７／３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．４
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−，５０Ｖ）：ｍ／ｚ＝１００５＋（２Ｍ＋Ｈ）；５０３＋（Ｍ＋Ｈ）；４４５＋（Ｍ＋Ｈ−ＣＯ（ＣＨ３）２）；１０４９−（２Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５４７−（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５０１−（Ｍ−Ｈ）。
【０３０６】
ｄ）工程４：Ｎ−（４−（２−ジメチルアミノエチル）−５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１７）の調製
【０３０７】
【化１０５】
2008521780.tif 000089
【０３０８】
３１ｍｇの４７（６２μｍｏｌ）を５０ｍｌの丸底フラスコにおいて０．６ｍｌのＴＨＦに溶解し、反応液媒体を０℃に冷却する。この後、０℃での０．４ｍｌの水を加え、続いて、０．６ｍｌのＴＦＡを０℃で加える。フラスコを撹拌とともに０℃で２時間維持する。溶媒を高真空下において０℃でエバポレーションする。０℃に冷却された５ｍｌのメタノールを加え、この後、混合物をエバポレーションして乾固する。３５ｍｇの非晶質性固体を集め、この生成物を、８０／２０のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いてシリカでクロマトグラフィー処理する。２０ｍｇの予想された生成物（実施例１７）を回収する（収率＝７０％）。
【０３０９】
ＴＬＣ（８０／２０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）：Ｒｆ＝０．５８
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋／−５０Ｖ）：ｍ／ｚ＝９２５＋（２Ｍ＋Ｈ）；４６３＋（Ｍ＋Ｈ）；４４５＋（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）；４２７＋（Ｍ＋Ｈ−２Ｈ２Ｏ）；４０９＋（Ｍ＋Ｈ−３Ｈ２Ｏ）；９６９−（２Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；５０７−（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）；４６１−（Ｍ−Ｈ）。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝７．９８（ｄｄ，１Ｈ）；５．６５（ｄ，１Ｈ）；５．３５（ｄｄ，１Ｈ）；４．９２（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｄ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，１Ｈ）；３．７１（ｄ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４−２．８（ｍ，４Ｈ）；２．２０（幅広いｓ，６Ｈ）；１．０−１．４（ｍ，６Ｈ）；０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１１】
（実施例１８）
５−オキソ−６−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エノイルアミノ）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−１−カルボン酸ベンジル
【０３１２】
【化１０６】
2008521780.tif 000090
【０３１３】
ａ）工程１：６−｛（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセチルアミノ｝−５−オキソペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ベンジル（４９）の調製
【０３１４】
【化１０７】
2008521780.tif 000091
【０３１５】
１００ｍｇの４（３５２μｍｏｌ）、３７０ｍｇの６−アミノ−５−オキソ［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ベンジル４８（１．４ｍｍｏｌ）（これはＡｓｔｒａＴｅｃｈ．Ｉｎｃによって販売されている）、２９２ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１．７６ｍｍｏｌ）および２．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で６日間続ける。５ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、５ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および５ｍｌの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１９０ｍｇのオイルを得て、このオイルをＮＨ２結合シリカのカートリッジでクロマトグラフィー処理する（７ｇ、溶出液：４０／６０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。８１ｍｇの予想された生成物４９を集める（収率＝４２％）。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６），２つの異性体の６０／４０混合物  δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．１５から１．３９（幅広いｍ，６Ｈ）；２．９９（幅広いｍ，２Ｈ）；３．１０から３．５５（部分的に隠されたｍ，３Ｈ）；３．２７（ｓ，１．８Ｈ）；３．２８（ｓ，１．２Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．４Ｈ）；３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；３．９０から４．１５（ｍ，３Ｈ）；４．２７（ｍ，１Ｈ）；４．３６から４．６０（ｍ，２Ｈ）；５．０３から５．１４（ｍ，２Ｈ）；５．４５（ｍ，１Ｈ）；５．６９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５から７．４４（ｍ，５Ｈ）；７．８２（幅広いｍ，０．６Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．４Ｈ）；８．０８（幅広いｍ，１Ｈ）
【０３１７】
ｂ）工程２：５−オキソ−６−（（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エノイルアミノ）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン−１−カルボン酸ベンジル（実施例１８）の調製
【０３１８】
【化１０８】
2008521780.tif 000092
【０３１９】
８１ｍｇの４９（１４８μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．７５ｍｌのＴＨＦおよび１．５ｍｌの１Ｎ塩酸（７５０μｍｏｌ）と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を２ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。４９ｍｇの予想された生成物（実施例１８）を得る（収率＝６６％）。
【０３２０】
ＥＳ：５０８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４９０（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，９Ｈ）；３．０１（幅広いｍ，２Ｈ）；３．２４から３．７２（幅広いｍ，５Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．７５から３．８７（ｍ，２Ｈ）；４．２３（幅広いｍ，１Ｈ）；４．２７から４．５３（幅広いｍ，２Ｈ）；４．６３（幅広いｍ，１Ｈ）；５．０９から５．２６（幅広いｍ，２Ｈ）；５．４３（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．１６（幅広いｍ，１Ｈ）；７．２９から７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．９３（幅広いｍ，１Ｈ）。
【０３２１】
（実施例１９）
Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０３２２】
【化１０９】
2008521780.tif 000093
【０３２３】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）アセトアミド（５１）の調製
【０３２４】
【化１１０】
2008521780.tif 000094
【０３２５】
５０ｍｇの４（１７６μｍｏｌ）、６８ｍｇの３−アミノ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン５０（０．３５ｍｍｏｌ）（これはＩｎｔｅｒｃｈｉｍによって販売されている）、７３ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．４４ｍｍｏｌ）および１ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で２日間続ける。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により洗浄し、ゲル形態での不溶物が形成し、この不溶物は、焼結フィルターでろ過した後、７８ｍｇの予想された生成物５１を与える（収率＝９３％、白色固体）。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｓ，３Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；３．２３（幅広いｓ，４Ｈ）；３．５２（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（幅広いｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；５．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３２７】
ｂ）工程２：Ｎ−（４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例１９）の調製
【０３２８】
【化１１１】
2008521780.tif 000095
【０３２９】
７８ｍｇの５１（１６３μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．８ｍｌのＴＨＦおよび１．６ｍｌの１Ｎ塩酸（１．６ｍｍｏｌ）と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。１９．５ｍｇの予想された生成物（実施例１９）を得る（収率＝２７％）。
【０３３０】
ＥＳ：４３９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４２１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４５から３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．２３から４．３４（ｍ，２Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｔ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０３３１】
（実施例２０）
Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０３３２】
【化１１２】
2008521780.tif 000096
【０３３３】
ａ）工程１：（５−オキソペルヒドロ−１，４−チアゼピン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２）の調製
【０３３４】
【化１１３】
2008521780.tif 000097
【０３３５】
１０ｍｌのクロロホルムにおける０．４ｇの５０（２．０６ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において５０ｍｌの三口フラスコに入れる。２８９μｌのトリエチルアミン（２．０６ｍｍｏｌ）を一度に注入し、混合物を氷浴に入れる。この後、１０ｍｌのクロロホルムにおける４４９ｍｇのジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．０６ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満で保つように注意しながら、滴下して注入する。撹拌を３時間続け、反応液媒体を２０ｍｌのＨＣｌ（０．５Ｎ）により洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。０．４３ｇの白色固体５２を回収する（収率＝７１％）。
【０３３６】
ｂ）工程２：［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３）の調製
【０３３７】
【化１１４】
2008521780.tif 000098
【０３３８】
オイルにおける６０％懸濁物としての１１２ｍｇの水素化ナトリウム（２．８２ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２０ｍｌのＤＭＦおよび６１０ｍｇの５２（２．０７ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、８５８ｍｇ（４．１４ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロベンジルブロミドを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび００ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を２０ｍｌの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物（グラジエント：６％から５０％のＥｔＯＡｃ）を用いたシリカカートリッジ（７０ｇ）でのクロマトグラフィーの後、４７０ｍｇの生成物５３を回収する（収率＝５４％）。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８から７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２８（幅広いｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（幅広いｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７から７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．６３（幅広いｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４０】
ｃ）工程３：３−アミノ−５−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（５４）の調製
【０３４１】
【化１１５】
2008521780.tif 000099
【０３４２】
５２０ｍｇの５３（１．２４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、１０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で３時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、４７０ｍｇのアミン５４を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７から７．１５（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４８から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（幅広いｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
ｄ）工程４：（Ｒ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（５５）の調製
【０３４５】
【化１１６】
2008521780.tif 000100
【０３４６】
１００ｍｇの４（３５２μｍｏｌ）、２５１ｍｇの５４（０．７０ｍｍｏｌ）、１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）および２．０ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で２４時間続ける。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３ｍｌの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３５０ｍｇのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１０ｇ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：１２％から１００％のＥｔＯＡｃ）。１４９ｍｇの予想された生成物５５を集める（収率＝７０％）。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；３．１３から３．３３（部分的に隠されたｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（幅広いｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７から７．１１（ｍ，３Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．４６から７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４８】
ｅ）工程５：Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２０）の調製
【０３４９】
【化１１７】
2008521780.tif 000101
【０３５０】
１４９ｍｇの５５（１６３μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において１．２ｍｌのＴＨＦおよび２．４ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。次いで、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を３ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。この後、粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１２ｇ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：６％から５０％のＥｔＯＡｃ）。４５ｍｇの予想された生成物（実施例２０）を集める（収率＝３２％）。
【０３５１】
ＥＳ：５６５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；５４７（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３２から３．４７（隠されたｍ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９２（ｍ，１Ｈ）；４．３０（幅広いｍ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．００から７．１０（ｍ，３Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．４５から７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０３５２】
（実施例２１）
Ｎ−（５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０３５３】
【化１１８】
2008521780.tif 000102
【０３５４】
ａ）工程１：（５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６）の調製
【０３５５】
【化１１９】
2008521780.tif 000103
【０３５６】
６０％懸濁物としての５４ｍｇの水素化ナトリウム（２．２４ｍｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下において２５ｍｌのＴＨＦおよび６６０ｍｇの５２（２．２４ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍｌの丸底フラスコに室温で導入する。反応液媒体を１時間撹拌し、この後、４５２ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の臭化アリルを加える。反応液媒体を一晩撹拌し、２５ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２５ｍｌの水を反応液媒体に加え、相を静置によって分離した後、有機相を２０ｍｌの水により洗浄する。有機相を乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。０．７ｇの粗生成物を回収し、この粗生成物を、７５／２５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いてシリカカートリッジ（２０ｇ）でクロマトグラフィー処理する。６１０ｍｇの生成物５６を回収する（収率＝８１％）。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１．３２（ｓ，９Ｈ）；３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６９から５．８１（ｍ，１Ｈ）；７．２５から７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５８】
ｂ）工程２：３−アミノ−５−アリル−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン塩酸塩（５７）の調製
【０３５９】
【化１２０】
2008521780.tif 000104
【０３６０】
６１０ｍｇの５６（１．８２ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの丸底フラスコに取り、１５ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で３時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、ガム状の残渣を得て、これをイソプロピルエーテルから粉砕して、ろ過後、４４１ｍｇのアミン５７を塩酸塩の形態（クリーム色の固体）で得る。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３７（ｔｄｄ，Ｊ＝１．５  −６．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．６８（ｔｄｄ，Ｊ＝１．５  −５．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０（ｑｄ，Ｊ＝１．５および１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２４（ｑｄ，Ｊ＝１．５および１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．７８（ｍ，１Ｈ）；７．３０から７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．５５から７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．６９（幅広いｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（幅広いｍ，３Ｈ）。
【０３６２】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（５８）の調製
【０３６３】
【化１２１】
2008521780.tif 000105
【０３６４】
１００ｍｇの４（３５２μｍｏｌ）、１９１ｍｇの５７（０．７０ｍｍｏｌ）、１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）および２．０ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で２４時間続ける。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を、３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）、次いで５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３ｍｌの水により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３５０ｍｇのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１０ｇ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：１２％から１００％のＥｔＯＡｃ）。１３１ｍｇの予想された生成物５８を集める（収率＝７２％）。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９から３．３３（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．２８から４．４７（ｍ，３Ｈ）；４．５３から４．６４（ｍ，１Ｈ）；５．０５（幅広いｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（幅広いｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｍ，１Ｈ）；７．２５から７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．５１から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６６】
ｄ）工程４：Ｎ−（５−アリル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２１）の調製
【０３６７】
【化１２２】
2008521780.tif 000106
【０３６８】
１３１ｍｇの５８（２５２μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において１．２５ｍｌのＴＨＦおよび２．５ｍｌの塩酸（１Ｎ）と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を３ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。この後、粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１２ｇ、溶出液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、グラジエント：６％から５０％のＥｔＯＡｃ）。４４ｍｇの予想された生成物（実施例２１）を集める（収率＝４４％）。
【０３６９】
ＥＳ：４７９（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４６１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｓ，９Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１９（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３２（部分的に隠されたｍ，１Ｈ）；３．４０から３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；４．２５から４．３６（ｍ，３Ｈ）；４．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．０および１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（幅広いｄ，Ｊ＝５．５および１６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（幅広いｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１９（幅広いｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６１（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７７（ｍ，１Ｈ）；７．２６から７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．５１から７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．６５（幅広いｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７０】
（実施例２２ａおよびｂ）
Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０３７１】
【化１２３】
2008521780.tif 000107
【０３７２】
ａ）工程１：（Ｒ）−２−［（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）アセトアミド（６０ａ＆ｂ）の調製
【０３７３】
【化１２４】
2008521780.tif 000108
【０３７４】
１００ｍｇの４（３５２μｍｏｌ）、１５０ｍｇの５９（０．７０ｍｍｏｌ）（これはＩｎｔｅｒｃｈｉｍによって販売されている）、１４６ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．８８ｍｍｏｌ）および２．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。混合物を室温で２日間撹拌する。３ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を３ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）により洗浄し、ゲル形態での不溶物が形成し、この不溶物は、焼結漏斗でろ過した後、５３ｍｇの予想された生成物（６０ａ＆ｂ）（比率、８５：１５）を与える（収率＝３３％、白色固体）。ろ液を静置によって分離し、この後、有機相３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および３ｍｌの水により洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、濃縮乾固する。ＮＨ２結合シリカのカートリッジでのクロマトグラフィー（３ｇ、溶出液：５０／５０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）の後、５７ｍｇの６０ａ＆ｂ（比率、１５：８５）を得る（収率＝３５％）。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）６０ａについて：０．９８（ｓ，９Ｈ）；１．２２（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．６５から２．７８（ｍ，２Ｈ）；３．２１から３．３３（隠されたｍ，１Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（幅広いｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．３２（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）６０ｂについて：０．９９（ｓ，９Ｈ）；１．２４（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ）；２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．６３から２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．２２から３．３２（隠されたｍ，１Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（幅広いｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１から４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．３２（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０３７７】
ｂ）工程２：Ｎ−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２２ａ＆ｂ）の調製
【０３７８】
【化１２５】
2008521780.tif 000109
【０３７９】
５３ｍｇの６０ａ＆ｂ（比率、８５：１５）（１１５μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．６ｍｌのＴＨＦおよび１．１５ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。３２．５ｍｇの予想された生成物（実施例２２ａ＆ｂ）（比率、８５：１５）を得る（収率＝６７％）。
【０３８０】
【化１２６】
2008521780.tif 000110
【０３８１】
５７ｍｇの６０ａ＆ｂ（比率、１５：８５）（１２４μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において０．６５ｍｌのＴＨＦおよび１．２４ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で５時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。４０．７ｍｇの予想された生成物（実施例２２ａ＆２２ｂ）（比率、１５：８５）を得る（収率＝７８％）。
【０３８２】
ＥＳ：４２１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；４０３（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）−Ｈ２Ｏ
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）実施例２２ａについて：０．９６（ｓ，９Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．３３（ｍ，１Ｈ）；２．６３から２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３６（隠されたｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１７から４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（幅広いｍ，１Ｈ）；５．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６３（幅広いｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３から７．３２（ｍ，２Ｈ）；８．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）実施例２２ｂについて：０．９６（ｓ，９Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．３２（ｍ，１Ｈ）；２．６５から２．８０（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）；３．２４から３．３６（隠されたｍ，１Ｈ）；３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｍ，１Ｈ）；４．１３から４．４２（ｍ，３Ｈ）；４．５２（幅広いｍ，１Ｈ）；５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．６２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．８４（ｓ，１Ｈ）
【０３８４】
（実施例２３）
Ｎ−（１−デカ−９−エニル−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド
【０３８５】
【化１２７】
2008521780.tif 000111
【０３８６】
ａ）工程１：（Ｓ）−（１−デカ−９−エニル−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２）の調製
【０３８７】
【化１２８】
2008521780.tif 000112
【０３８８】
オイルにおける懸濁物としての４１．２ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のＮａＨを３ｍｌのＤＭＦに入れる。２２８．３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の化合物６１（これはＳｅｎｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＡＧによって販売されている）を２ｍｌのＤＭＦに溶解して、この溶液に加える。この後、１．０５ｇの１０−ブロモ−１−デセン（４．８ｍｍｏｌ）を滴下して加える。混合物を室温で５時間撹拌し、この後、氷に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃにより３回抽出し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液により洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、エバポレーションして乾固する。１．６ｇの粗生成物を得て、この粗生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物により溶出する。１．３１ｇの生成物６２を無色のオイルの形態で回収する（収率＝８０％）。
【０３８９】
ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：６．４２（ｄ，１Ｈ）；５．７０（ｍ，１Ｈ）；４．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．５０から３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｑ，２Ｈ）；１．８５から１．１５（ｍ，１８Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
【０３９０】
ｂ）工程２：（Ｓ）−３−アミノ−１−デカ−９−エニルペルヒドロチアゼピン−２−オン塩酸塩（６３）の調製
【０３９１】
【化１２９】
2008521780.tif 000113
【０３９２】
１．３ｍｇの６２（３．５５ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの丸底フラスコに取り、９０ｍｌの塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ）を加える。混合物をアルゴン下において室温で３時間撹拌する。溶媒をエバポレーションした後、１．２３ｇのアミン６３を塩酸塩の形態で得て、この生成物を下記の工程においてこのまま使用する。
【０３９３】
ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．１３（幅広いｓ，１Ｈ）；５．８０（ｍ，１Ｈ）；４．９５（ｍ，２Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．７０から３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｑ，２Ｈ）；１．９０から１．２０（ｍ，１８Ｈ）
【０３９４】
ｃ）工程３：（Ｒ）−Ｎ−（１−デカ−９−エニル−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル）−２−［（４Ｒ、５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン−４−イル］−２−メトキシアセトアミド（６４）の調製
【０３９５】
【化１３０】
2008521780.tif 000114
【０３９６】
８５ｍｇの４（３００μｍｏｌ）、１３６ｍｇの６３（４４５μｍｏｌ）、１４９ｍｇの２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．９０ｍｍｏｌ）および１．５ｍｌのＴＨＦを順次、撹拌とともに、アルゴン雰囲気下においてＷｈｅａｔｏｎチューブに導入する。撹拌を室温で４８時間続ける。２０ｍｌの酢酸エチルを反応液媒体に加える。混合物を２０ｍｌのＨＣｌ溶液（１Ｎ）および２０ｍｌの飽和ＮａＣｌ水溶液により順次、洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、エバポレーションして乾固する。２７０ｍｇのオイルを得て、この生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（８ｇ、溶出液：９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）。１４０ｍｇの予想された生成物６３を集める（収率＝８５％；Ｒｆ：０．２）。
ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１＋
【０３９７】
ｄ）工程４：Ｎ−（１−デカ−９−エニル−２−オキソペルヒドロアゼピン−３−イル）−（Ｅ）−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−メトキシ−８，８−ジメチルノナ−６−エンアミド（実施例２３）の調製
【０３９８】
【化１３１】
2008521780.tif 000115
【０３９９】
１４０ｍｇの６４（２５４μｍｏｌ）を、撹拌とともに、アルゴン下において２．８ｍｌのＴＨＦおよび２．８ｍｌの１Ｎ塩酸と混合する。撹拌を室温で４時間続ける。この後、溶液を０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムによりｐＨ７．０に中和する。混合物を３ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出する。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、この後、乾固するまでエバポレーションして、１０１ｍｇの粗生成物を得る。この後、この粗生成物をシリカカートリッジでクロマトグラフィー処理する（１２ｇ、溶出液：９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール）。６９ｍｇの予想された生成物（実施例２３）を集める（収率＝＝５３％，Ｒｆ：０．１５）。
【０４００】
ＩＣ：５１１（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），ｐｐｍ（δ）：０．９７（ｓ，９Ｈ）；１．１７から１．３９（ｍ，１２Ｈ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；１．６０から１．９１（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；３．２０から３．３６（部分的に隠されたｍ，４Ｈ）；３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．５０から３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；４．３８（幅広いｍ，１Ｈ）；４．４６から４．５４（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（幅広いｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９９（幅広いｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７９（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＣＣｌ４）：３３７４；２９３１；２８５８；１６４３；１５１３；１４８６；１４３３；１１１４；９７４＆９１２ｃｍ−１。
【０４０１】
調製された生成物の抗増殖活性
生成物１から生成物１０の抗腫瘍活性を、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を１０００細胞／ウエルの濃度で細胞培養培地で継代培養し、３７℃および５％ＣＯ２で４時間インキュベーションする。
【０４０２】
Ｈｅｐ−Ｇ２細胞およびＨＣＴ−１１６細胞の培養のために使用された培地：ダルベッコ改変イーグル培地／ハム混合物Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ）；ＮＥＡＡ（１０％；非必須アミノ酸、Ｇｉｂｃｏ）；ピルビン酸ナトリウム（１％、Ｇｉｂｃｏ）；Ｌ−グルタミン（１％、Ｇｉｂｃｏ）；ウシ胎児血清（５％、ＰＡＡ）。
【０４０３】
４時間後、ＤＭＳＯ／細胞培養培地混合物に溶解された試験用生成物を様々な濃度で加え、得られた混合物を３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベーションする。細胞内ＡＴＰ含有量を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試験試薬（ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。
【０４０４】
細胞増殖試験の結果を下記の表１に示す。
【０４０５】
【表１】
2008521780.tif 000116
2008521780.tif 000117
【０４０６】
表２の実施例の生成物の抗増殖活性を、ＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することによって求めた。細胞を０．１７ｍｌの培地において１００００細胞／ウエルの濃度で細胞培養培地に播種し、様々な濃度での２０μｌの試験用生成物、および、１０μｌのチミジン［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ−比活性、４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  参照：ＮＥＣ５６８、バッチ：３５５０−００１）を加え、この後、細胞を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベーションする。
【０４０７】
ＨＣＴ１１６細胞を培養するために使用された培地：ＤＭＥＭ培地、２ｍＭのＬ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、２００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）のウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０４０８】
４８時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを１４５０Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンターで計数する。結果（Ｒ）をｃｐｍ（カウント／分）で表し、これは、最初に、細胞を伴わないウエルのｃｐｍ数の平均値（Ｂ）を差し引き、次いで、１％のエタノールを含有する２０μｌの生成物希釈培地を含む非処理細胞のウエルのｃｐｍ数（Ｃ）により除することによって成長阻害率ＧＩ％に変換される。（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
【０４０９】
ＩＣ５０値を、Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．Ｍａｒｑｕａｒｄｔ、Ｊ．Ｓｏｃ．Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｐｐｌ．、ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．２、Ｊｕｎｅ、１９６３）を使用する非線形回帰分析によるＸＬＦｉｔソフトウエア（ＩＤＢＳ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＵＫ）の式２０５を使用して計算する。
【０４１０】
表２の生成物は、ＨＣＴ１１６細胞に対するＩＣ５０が一般には３０μＭ未満であり、好ましくは１００ｎＭ未満である。
【０４１１】
【表２】
2008521780.tif 000118
2008521780.tif 000119
【国際調査報告】
2008521780.tif 000139
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