(57)【要約】本発明は、部分的インプリント物質を使用する、患者の体液（特に血液もしくは血液成分）からの標的生体分子の捕獲および除去のための方法およびデバイスを提供する。この部分的インプリント物質は、標的生体分子のセグメントに対応するが、体液からの標的生体分子全体の除去を可能にする、部分的インプリント空洞を有する組成物から構成される。この方法は、一定容量の患者の体液（例えば血液）を取り出し、標的生体分子を捕獲するために有効な条件下でこの体液もしくはその成分を上記部分的インプリント物質と接触させる工程、ならびにこの体液を患者に戻す工程によって実施され得る。改変透析デバイスもしくは改変アフェレーシスデバイスが使用され得、ここでは、体液が取り出され、部分的インプリント物質を含む循環に連続的に通され、そして処理後に患者の体内に再導入される。
2008508952.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の体液から標的生体分子を選択的に除去するための方法であって、該方法は、以下：
複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、該生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、該部分的インプリント空洞が該標的生体分子を捕獲する条件下で、該体液の少なくとも１種の成分を通し、それによって該体液から該生体分子を喪失させる工程、
を包含する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該体液は、血液、リンパ液、および脊髄液より選択される、方法。
【請求項３】
患者の血液から標的生体分子を除去することによって該患者を処置するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者から血液の流れを連続的に取り出す工程；
（ｂ）該取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離する工程；
（ｃ）複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、該標的生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、該部分的インプリント空洞が該生体分子を捕獲する条件下で、該血漿成分および該細胞性成分の少なくとも１つを、連続的に通すことによって、処理血漿成分および／または処理細胞性成分を産生する工程；ならびに
（ｄ）該処理血漿成分および／または該処理細胞性成分を、該患者の身体に連続的に戻す工程、
を包含する方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、ペプチド分子である、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記生体分子は、オリゴペプチド、ポリペプチドもしくはタンパク質である、方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記生体分子は、ポリペプチドである、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記テンプレート分子は、前記ポリペプチドの連続する配列に対応するオリゴペプチドである、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記オリゴペプチドは、約３個〜約３０個のアミノ酸の範囲の長さである、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記オリゴペプチドは、約４個〜約１４個のアミノ酸の範囲の長さである、方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記オリゴペプチドは、約４個〜約７個のアミノ酸の範囲の長さである、方法。
【請求項１１】
請求項７に記載の方法であって、前記ポリペプチドの前記連続する配列は、Ｃ末端に存在する、方法。
【請求項１２】
請求項３に記載の方法であって、前記標的生体分子は、α−シヌクレインである、方法。
【請求項１３】
請求項３に記載の方法であって、前記標的生体分子は、アミロイドペプチドである、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記生体分子は、アミロイドおよびアミロイド−βからなる群より選択される、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記生体分子は、アミロイド−βである、方法。
【請求項１６】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）である、方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記生体分子は、ＰｒＰフラグメントである、方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、前記生体分子は、ＰｒＰ９６−１１１である、方法。
【請求項１９】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、自己抗体である、方法。
【請求項２０】
請求項２に記載の方法であって、前記生体分子は、ヌクレオチド生体分子である、方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記テンプレート分子は、オリゴヌクレオチドである、方法。
【請求項２２】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、脂質、リポタンパクおよびリポ多糖類より選択される、方法。
【請求項２３】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、多糖類である、方法。
【請求項２４】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、免疫反応性である、方法。
【請求項２５】
請求項３に記載の方法であって、前記生体分子は、前記細胞の表面上に存在し、そして部分的インプリント空洞による該生体分子の捕獲は、該細胞の捕獲をもたらす、方法。
【請求項２６】
請求項３に記載の方法であって、前記マトリックス組成物は、少なくとも２つの別個の部分的インプリント空洞を含み、該少なくとも２つの別個の部分的インプリント空洞の各々は、異なる標的生体分子に対応する、方法。
【請求項２７】
請求項３に記載の方法であって、前記血漿成分が、前記部分的インプリント物質を通る、方法。
【請求項２８】
請求項３に記載の方法であって、前記細胞性成分が、前記部分的インプリント物質を通る、方法。
【請求項２９】
患者の血液から標的生体分子を除去することによって該患者を処置するための装置であって、該装置は、以下：
連続的な血液の流れを該患者から取り出すための手段；
該取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離するための手段；
複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、該標的生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、該部分的インプリント空洞が該生体分子を捕獲する条件下で、該血漿成分および該細胞性成分のうちの少なくとも１つを連続的に通すことによって、処理血漿および／または処理細胞性成分を産生するための手段；ならびに
該処理血漿成分および／または該処理細胞性成分を、該患者に戻すための手段、
を備える装置。
【請求項３０】
請求項２９に記載の装置であって、前記生体分子は、ペプチド分子である、装置。
【請求項３１】
請求項３０に記載の装置であって、前記生体分子は、オリゴペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質である、装置。
【請求項３２】
請求項３１に記載の装置であって、前記生体分子は、ポリペプチドである、装置。
【請求項３３】
請求項３２に記載の装置であって、前記テンプレート分子は、前記ポリペプチドの連続する配列に対応するオリゴペプチドである、装置。
【請求項３４】
請求項３３に記載の装置であって、前記オリゴペプチドは、約３個〜約３０個のアミノ酸の範囲の長さである、装置。
【請求項３５】
請求項３４に記載の装置であって、前記オリゴペプチドは、約４個〜約１４個のアミノ酸の範囲の長さである、装置。
【請求項３６】
請求項３５に記載の装置であって、前記オリゴペプチドは、約４個〜約７個のアミノ酸の範囲の長さである、装置。
【請求項３７】
請求項３３に記載の装置であって、前記ポリペプチドの前記連続する配列は、Ｃ末端に存在する、装置。
【請求項３８】
請求項３０に記載の装置であって、前記標的生体分子は、α−シヌクレインである、装置。
【請求項３９】
請求項３０に記載の装置であって、前記標的生体分子は、アミロイドペプチドである、装置。
【請求項４０】
請求項３９に記載の装置であって、前記生体分子は、アミロイドおよびアミロイド−βからなる群より選択される、装置。
【請求項４１】
請求項４０に記載の装置であって、前記生体分子は、アミロイド−βである、装置。
【請求項４２】
請求項３０に記載の装置であって、前記生体分子は、プリオンタンパク質（ＰｒＰ）である、装置。
【請求項４３】
請求項４２に記載の装置であって、前記生体分子は、ＰｒＰフラグメントである、装置。
【請求項４４】
請求項３０に記載の装置であって、前記生体分子は、自己抗体である、装置。
【請求項４５】
請求項２９に記載の装置であって、前記生体分子は、ヌクレオチド生体分子である、装置。
【請求項４６】
請求項２９に記載の装置であって、前記テンプレート分子は、オリゴヌクレオチドである、装置。
【請求項４７】
請求項２９に記載の装置であって、前記生体分子は、脂質、リポタンパクおよびリポ多糖類より選択される、装置。
【請求項４８】
請求項２９に記載の装置であって、前記生体分子は、多糖類である、装置。
【請求項４９】
請求項２９に記載の装置であって、前記生体分子は、免疫反応性である、装置。
【請求項５０】
請求項２９に記載の装置であって、前記マトリックス組成物は、少なくとも２つの別個の部分的インプリント空洞を含み、該少なくとも２つの別個の部分的インプリント空洞の各々は、異なる標的生体分子に対応する、装置。
【請求項５１】
自己免疫疾患を罹患している患者を処置するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者から血液の流れを連続的に取り出す工程；
（ｂ）該取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離する工程；
（ｃ）複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、自己抗体のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、該部分的インプリント空洞が該自己抗体を捕獲する条件下で、該血漿成分および該細胞性成分の少なくとも１つを、連続的に通すことによって、処理血漿成分および／または処理細胞性成分を産生する工程；ならびに
（ｄ）該処理血漿成分および／または該処理細胞性成分を、該患者の身体に連続的に戻す工程、
を包含する方法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の方法であって、前記自己免疫疾患は、アディソン病、クローン病、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性胃炎、悪性貧血、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫斑、乾癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、および抗リン脂質／補因子症候群から選択される、方法。
【請求項５３】
標的生体分子の存在もしくは過剰に関連する疾患または障害を罹患する患者を処置するための方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該患者から血液の流れを連続的に取り出す工程；
（ｂ）該取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離する工程；
（ｃ）複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、該標的生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、該部分的インプリント空洞が該標的生体分子を捕獲する条件下で、該血漿成分および該細胞性成分の少なくとも１つを、連続的に通すことによって、処理血漿成分および／または処理細胞性成分を産生する工程；ならびに
（ｄ）該処理血漿成分および／または該処理細胞性成分を、該患者の身体に連続的に戻す工程、
を包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、一般に、「部分的インプリント（ｐａｒｔｉａｌ  ｉｍｐｒｉｎｔ）」物質を用いる、疾患、障害および他の有害な医学的状態の処置に関する。より具体的には、本発明は、特定の疾患、障害または他の有害な医学的状態に関連する生体分子の部分的インプリントの、この生体分子全体を捕獲し、そして患者の体液からのその除去を可能にするための使用に関する。本発明は、特に、この体液の処理が体外の処理である装置の使用に適する。
【背景技術】
【０００２】
（背景技術）
多くの疾患が、体内の特定の生体分子の存在もしくは過剰に起因する。この生体分子は、本質的に、直接的もしくは間接的に疾患状態として発現する病理学的応答を引き起こすことによって、病理学的作動因子として働く。身体が自己の器官、組織および細胞を攻撃する、免疫系の機能不全に起因する自己免疫疾患は、このような疾患の代表である。すなわち、免疫系の基本機能は、外来物質を認識し、そして外来物質とこの物質の存在に応答して形成される抗体との間の反応によって、この物質を身体から排除することである。特定の場合、病理学的障害をもたらし得る障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）が、生じ得る。この病理学的障害は、例えば、制御不能な免疫応答（すなわち、アレルギー性反応）もしくは内因性物質が外来性物質として誤って認識され、この内因性物質に対する「自己抗体」と呼ばれる抗体の産生を引き起こす異常応答（すなわち、自己免疫疾患）である。これらの自己抗体は、体内の内因性物質を攻撃する。
【０００３】
自己免疫は、身体のほぼ全ての部分に発症し得る。代表的な自己免疫疾患は、副腎、胃粘膜、膵臓、甲状腺、外分泌腺および赤血球に関わり得る：アディソン病は、副腎自己免疫に関連する；クローン病は、自己免疫応答によって引き起こされる炎症性腸疾患である；インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）は、自己免疫応答を介して膵臓におけるインスリン産生細胞の自己免疫性破壊に関わる；グレーヴズ病および橋本甲状腺炎は、甲状腺の自己免疫疾患である（グレーヴズ病においてサイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ自己抗体が生成される）；重症筋無力症は、神経筋接合部においてアセチルコリンレセプター（ＡＣｈＲ）に対して指向される抗体媒介性免疫攻撃に関わる；自己免疫性胃炎および悪性貧血は、胃壁細胞に対する自己抗体に関連する；多発性硬化症は、中枢神経系を侵す自己抗体の産生に関わる；シェーグレン病は、外分泌腺の自己免疫性破壊に関わる；そして自己免疫性溶血性貧血および血小板減少性紫斑は、それぞれ赤血球膜上および血小板膜上の「抗原」に対する自己抗体の生成に関わる。また、多くの皮膚自己免疫疾患が存在し、これらとしては、乾癬、尋常性天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ  ｖｕｌｇａｒｕｓ）、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚エリテマトーデス（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）が挙げられる。自己免疫疾患はまた、全身性の性質でもあり得る；このような疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症（全身性硬化症）、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、および抗リン脂質／補因子症候群が挙げられる。自己免疫疾患はまた、多くの行動障害にも関連し、そして脳の種々の領域に発症すると考えられている複雑な機構に関わり、これらとしては、シドナム舞踏病、ツレット症候群、強迫性障害（ＯＣＤ）、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｈａｌ）抗体関連小児自己免疫障害（ＰＡＮＤＡＳ）、および注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）が挙げられる。
【０００４】
自己免疫応答に関わらない種々の障害および疾患もまた、特定の生体分子の存在もしくは過剰によって引き起こされ、これらの生体分子の多くは、タンパク質およびペプチドである。例えば、ほとんどの形態のパーキンソン病は、タンパク質α−シヌクレイン（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）の過剰によって引き起こされ、アルツハイマー病は、アミロイドペプチド（特にβ−アミロイド）から形成される細胞外老人性斑および脳血管性老人性斑の構築に関連し、そして伝播性海綿状脳障害（「プリオン病」）は、脳組織における異常なタンパク質蓄積によって特徴付けられる。なお他の障害および疾患が、特定の型の脂質（例えばステロール、ステロールエステルおよびトリグリセリド）ならびにこのような分子の輸送のために働く対応するリポタンパク（例えば、高密度リポタンパクすなわち「ＨＤＬ」）の過剰に関連する。
【０００５】
疾患誘導性生体分子の身体からの除去は、腎疾患（例えば、糸球体腎炎、糸球体硬化症およびネフローゼ症候群）を含む多くの疾患を処置する有効な方法であることが証明されている。非特許文献１を参照。また、新生物性疾患は、特定の細胞系、免疫抑制薬ブロッキング因子、または他の病理学的作動因子の除去によって処置され得ることが示唆されている。例えば、特許文献１を参照のこと。
【０００６】
理想的には、身体から疾患誘導性生体分子を除去するために使用される任意のプロセスは、治療的に有効であるのみならず、いかなる有意な副作用も有してはならない。さらに、この方法が、疾患誘導性生体分子を特異的に標的化する場合、それによって内因性の非病原性の種の除去を防ぐことが、無論のこと望ましい。除去プロセスの間に効力が容易にモニタリングされ得、そして製造の費用効率がよくそして治療背景において直接使用される単純な装置を用いて実施され得る方法を提供することが、さらに望ましい。
【０００７】
身体からの疾患誘導性生体分子の除去は、物理学的方法および化学的方法の両方を用いて実施されている。物理的アフェレーシス技術は、疾患誘導性生体分子と捕獲部分との間の化学的相互作用に関わらないが、フィルターを用いて、大きさおよび／または分子量にしたがって生体分子を除去する。このフィルターは、患者の血液から比較的高分子量の生体分子を濾過して除き、次いでこの血液をこの患者に再注入することを可能にする。結合性の種が、この血液が通って循環するカラムのマトリックス内に固定されている。例えば、Ｄａｖｉｓ  Ｊｒ．に対する特許文献２は、ＲｈｅｏＦｉｌｔｅｒ（登録商標）デバイスを記載する。ＲｈｅｏＦｉｌｔｅｒ（登録商標）デバイスは、２５０Åより大きい生体分子もしくは約５００，０００ダルトンよりも大きな分子量を有する生体分子を優先的に捕獲する、物理的アフェレーシスシステムである。この大きさおよび質量の範囲の疾患誘導性生体分子（これらの多くは血管疾患もしくは危険因子に関連している）は、ＬＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ｏｘ、フィブリノゲン、ＩｇＭ、α−２マクログロブリン、リポタンパクＡ、アポリポタンパクＢ、フォン・ビルブラント因子およびビトロネクチンのほとんどのイソ型を含むことが記載されている。
【０００８】
化学的アフェレーシスにおいて、化学反応（例えば抗体と抗原との間の反応）を介して疾患誘導性生体分子を結合する技術が、使用される。化学的アフェレーシスは、特定の疾患誘導性生体分子を含有する体液を、生体分子を化学的に結合する捕獲物質と接触させ、そしてそれによってこの体液からの除去を可能にする工程を包含する。例えば、Ｓｔｒａｈｉｌｅｖｉｔｚに対する特許文献３は、ハプテン、抗原および抗体のような生体分子の血液からの除去のための、結合性の種（この生体分子に化学的に結合する）を使用する免疫吸着処理システムを記載する。Ｔｅｒｍａｎらに対する特許文献４は、疾患の体外処置のための方法およびデバイスを記載し、この方法は、患者から全血を取り出す工程、血漿を全血から分離する工程、免疫吸着剤が結合するミクロスフェアもしくはビーズを含む筒にこの血漿を通す工程、この処理血漿を上記全血の残りと再度混合する工程、そしてこの全血を上記患者に再注入する工程を包含する。Ｂａｂｂに対する特許文献５は、全血中もしくは血漿中の疾患を引き起こす微生物を不活性化するための、全血もしくは血漿の体外処理に基づく、感染性疾患もしくは寄生虫病のための処置を記載する。
【０００９】
免疫吸着の別の方法は、Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒに対する特許文献６のように、微生物リガンドの使用を包含する。１つの実施形態において、Ｂｅｎｓｉｎｇｅｒは、患者からの全血を取り出し、この血液を血漿成分と細胞性成分とに分離し、不活性支持体（この不活性支持体に共有結合するブドウ球菌タンパク質Ａのような微生物リガンドを有する）からなる免疫吸着剤物質にこの血漿を通すことによって処理することを記載する。この処理血漿は、上記細胞性成分と再度混合され、次いで、上記患者に戻される。
【００１０】
Ｈｏｎａｒｄらに対する特許文献７において、患者から取り出した体液を非放射性生物特異的ポリマーを含むチャンバに通すことによってこの患者を処置するための方法が記載され、ここで、このポリマーは、支持体上にグラフティング（ｇｒａｆｔ）されかつスペーサー部分を介してこの支持体から遠くへ伸びている。この生物特異的ポリマー（例えばヒドロゲル）は、特異的病理学的作動因子に化学的に結合し、それによってこの病理学的作動因子を体液から除去することを目的とする。上記チャンバにおけるこの体液の処理後、処理された体液は、上記患者に戻される。このシステムの言及された目的は、以前に記載されたアフェレーシスの方法およびデバイスと比較して、特異性を改善することであった。体液の重要な低分子量の成分が病理学的作動因子とともに除去された点で、この特許は、「半特異的」であると特徴付けられる。
【００１１】
免疫吸着を介した血液の体外処理のための購入可能なシステムの一例は、Ｉｇ−Ｔｈｅｒａｓｏｒｂ（登録商標）カラム（Ｐｌａｓｍａ  Ｓｅｌｅｃｔ）を備えたデバイスである。Ｉｇ−Ｔｈｅｒａｓｏｒｂ（登録商標）カラムは、マトリックスからなり、このマトリックスは、このマトリックスに共有結合する、ヒト免疫グロブリンに結合し得る抗体を有する。Ｍｕｌｌｅｒ−Ｄｅｒｌｉｃｈらに対する特許文献８は、ヒトレシピエントに移植されたヒトドナー器官の超急性拒絶もしくは急性拒絶の予防もしくは緩和における、このシステムの使用を記載する。すなわち、この特許は、ドナー器官の組織に対して移植レシピエントが産生した細胞傷害性抗ヒト白血球抗原抗体（抗ＨＬＡ抗体）を捕獲しそして除去するためのこのシステムの使用を記載する。
【００１２】
上記の物理的方法および化学的方法のどちらも、不都合な点を有する。一般に、物理的方法は、特異性を有さず、捕獲は分子量閾値に基づく。このことは、より高分子量の疾患誘導性高分子に対する適用性を制限する。また、物理的方法は、より高分子量の有益な分子もまた除去するという点でも問題がある。化学的アフェレーシスについて、捕獲基質化学の開発は困難であり、そして特異性のなさに悩み得る。捕獲基質の製造もまた複雑であり、そして改変ヒツジ抗体を産生する性質に起因して、比較的高価なプロセスである。
【００１３】
生体分子（特に自己免疫疾患の症状を示す個体において自己免疫応答を引き起こす抗体）の特異性の高い捕獲および除去のための、安全で、効果的で、かつ簡便な方法が必要とされる。例えば血液由来病原体のような他の疾患誘導因子に対して、この高い特異性の捕獲を広げることもまた所望される。例えば、菌血症もしくは敗血症は、米国で年間推定２５０，０００人もの犠牲を出している、圧倒的な細菌感染である。事前処置は、無効であるかもしくは有害な副作用を起こす傾向があることが証明されている（例えば活性化タンパク質Ｃに基づく方法）。
【００１４】
抗生物質もしくは免疫治療のような従来治療の魅力的な代替法は、分子インプリンティング（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ、非特許文献２および非特許文献３を参照のこと）によって提供される。分子インプリント（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍｐｒｉｎｔ）物質は、捕獲されるべき生体分子の三次元構造に対応する空洞を含む。分子インプリント物質を調製するために、マトリックスは、捕獲されるべき生体分子と構造が同一のテンプレート分子全体の周りで形成される。このマトリックスが形成されてこのテンプレート分子が取り出された後、得られた分子インプリント物質は、テンプレート物質を選択的に捕獲するために使用され得る。１９４９年もの早期に、選択的に色素を結合するシリカゲルが作製された（非特許文献４）。より近年には、フェニル−α．−Ｄ−マンノピラノシドで調製されたインプリントが、糖類のラセミ混合物を分割するために使用された（非特許文献５）。現在の分子インプリンティング方法は、有機ポリマーから構成されるインプリント物質を用いる（非特許文献５）。この物質は、重合体化可能分子をテンプレート分子に共有結合的に結合するかもしくは非共有結合的に結合し、そして架橋剤存在下で重合体化を実施することによって形成される。次いで、このテンプレート分子は除去されて空洞を残し、次いでこの空洞が標的生体分子を捕獲するための「鋳型」として働く。分子インプリントは、クロマトグラフィー分離、イムノアッセイ、化学センサー（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｏｒ）および触媒として使用されている（非特許文献５）。
【００１５】
Ｈｕａｎｇに対する特許文献９および特許文献１０（Ａｓｐｉｒａ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．に譲渡されている）およびＨｕａｎｇに対する特許文献１１に記載されるように、生体分子の捕獲のための分子インプリントの使用は、非常に限定される。近年の概説によると、従来の分子インプリントの適用を限定する「非常に重要な」２つの問題は、そのインプリント空洞のその限定された能力および不均一性である（非特許文献６）。標的分子を捕獲するためのアッセイにおいて使用される場合、従来の分子プリントの全体にわたるインプリント空洞のランダム分布が、このインプリント空洞へのテンプレート分子の接近を制限すると考えられている。空洞の大部分は、分子インプリントの内部に位置し、インプリントの表面に位置する空洞よりも接近しにくい。特に、分子インプリントのマトリックス物質を透過し得ない大型分子は、表面にある空洞にしか結合し得ない。Ｈｕａｎｇに対する上述の特許文献において説明されているように、結合能力は、その空洞のランダムな方向性によっても低下し得る。従来技術における分子インプリントの形成において、テンプレート分子は、マトリックス内でランダムな方向を向いている。したがって、対応する分子インプリント空洞もまた、ランダムな方向を向く。インプリント空洞の特定の方向が他の方向よりもより効率的に標的分子を結合する場合、したがって、適切な方向を向く空洞の一部分のみが効率的な結合を示す。この空洞のランダムな方向性は、インプリント全体にわたるそのランダムな分布と組み合わさって、従来の分子インプリントの空洞の結合性の低さを増幅させる。従来分子プリントのさらなる欠点は、インプリントマトリックス内の深くに捕捉されたテンプレート分子は、除去されない場合があり、そして使用の間に漏出し得ることである。テンプレート分子の漏出は、従来分子インプリントの適用（特に微量の標的分子もしくは希釈溶液に関する適用）を妨げる。従来分子プリントの欠点は、薬学産業におけるその適用における制限である。
【００１６】
上述の欠点を克服するために、インプリント物質を形成しそして使用するための概念的に新規でありかつ独特の方法が、開発された。この方法は、Ｈｕａｎｇに対する特許文献９および特許文献１０、そして特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４および特許文献１５（全てＨｕａｎｇに対する）において記載される。上述の特許および特許出願は、生体分子全体ではなく標的化した生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子の使用に関する。テンプレート分子が対応しているセグメントは、この生体分子の内部領域であってもよく、この生体分子の外部セグメント（例えば、末端もしくは側鎖）であってもよい。したがって、「部分的インプリント物質」は、標的化された生体分子の選択されたセグメントのみに対応するが、それにもかかわらず生体分子全体を捕獲し得る空洞を提供する。この部分的インプリント物質は、上述のような分子インプリンティングの先行技術を超える有意な利益を提供する。従来分子インプリント物質とは異なり、部分的インプリント物質は、調製のために標的生体分子の精製されたサンプルを必要としない。何故なら、この構造は、このインプリント物質中の空洞を作製するために、この生体分子の１つのセグメントのみで十分だからである。これらは目的の生体分子の単離を必要としないので、部分的インプリント物質は、従来分子インプリント物質よりずっと短い時間で、そして何分の１かの費用で調製され得る。
【００１７】
しかし、現在、当該分野において、流れる体液（例えば全血もしくは血漿）から生体分子を除去するための動的システム（例えば体外液体循環）における部分的インプリント物質の使用は示唆されていない。実際、Ｈｕａｎｇらの特許および特許出願は、この開示の部分的インプリント物質を使用する標的化された生体分子を捕獲するための理想的な条件は、この物質を製造するために使用される条件と同一であると記載している。この条件とは、すなわち以下である：（１）重合体化溶媒、必要に応じて重合体化開始剤ならびに触媒および／もしくは放射線を含む重合体化条件；または（２）テンプレート分子と混合されているマトリックス物質を液化するための加熱であって、このマトリックス物質は、部分的インプリント物質の形成のための冷却の際に凝固する。全血もしくは血漿を処理するための体外システムにおいて、例えば重合体化条件および高温の使用は、明らかに不適当であり、深刻な問題（体液の重要な成分を破壊し、そしてこれを患者への再注入に不適当にする）を引き起こす。さらに、これは、部分的インプリント物質の「部分的」空洞は、液体がおよそ２５ｍｌ／分〜５０ｍｌ／分以上で流れる動的システムにおいて実質的な量の標的化された生体分子を効率的に捕獲することを予想していない。
【特許文献１】米国特許第４，６８７，８０８号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５５１，２６６号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３７５，４１４号明細書
【特許文献４】米国特許第４，２１５，６８８号明細書
【特許文献５】米国特許第４，３８１，００４号明細書
【特許文献６】米国特許第４，６１４，５１３号明細書
【特許文献７】米国特許第４，６８５，９００号明細書
【特許文献８】米国特許第６，０３０，６１４号明細書
【特許文献９】米国特許第６，４５８，５９９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，６８０，２１０号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開２００４／００１８６４２号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開２００２／０１１０９０１号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開２００２／０１６４６４３号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開２００３／０１６５８８２号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開２００３／０１６５９８７号明細書
【非特許文献１】Ｈａｒａｄａら，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｈｅｒｅｓｉｓ，１９９８年，第２巻，ｐ．１９３−１９８
【非特許文献２】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら，「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｏｓｔｓ  ｂｙ  Ｍｏｎｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｉｎｓｉｄｅ  Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，２００２年，第４１８巻，ｐ．３９９−４０３
【非特許文献３】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｉｎｓｉｄｅ  Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒｓ」，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３年，第１２５巻，第４４号，ｐ．１３５０４−１８
【非特許文献４】Ｄｉｃｋｅｙ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９４９年，第３５巻，ｐ．２２７−２２９
【非特許文献５】Ｗｕｌｆｆ，Ｃｈｅｍｔｅｃｈ，１９９８年，第２８巻，ｐ．１９−２６
【非特許文献６】Ｃｏｒｍａｃｋら，Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，１９９９年，第４１巻，ｐ．１１５−１２４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の開示）
本発明の１つの実施形態において、患者の体液から標的生体分子を選択的に除去するための方法が提供され、この方法は、複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、この生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、この部分的インプリント空洞がこの標的生体分子を捕獲する条件下で、この体液の少なくとも１種の成分を通し、それによってこの体液からこの生体分子を喪失させる工程を、包含する。
【００１９】
この生体分子は、有害な医学的状態、疾患もしくは障害に関連するかまたはこれらを引き起こす、任意の分子実態であり得る。この体液は、一般に血液であるが、何らかの他の体液であり得、例えば、リンパ液もしくは脊髄液であり得る。
【００２０】
別の実施形態において、患者の血液から標的生体分子を除去することによって患者を処置するための方法が提供され、この方法は、以下：
（ａ）この患者から血液の流れを連続的に取り出す工程；
（ｂ）この取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離する工程；
（ｃ）複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、この標的生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、この部分的インプリント空洞がこの生体分子を捕獲する条件下で、この血漿成分およびこの細胞性成分の少なくとも１つを、連続的に通すことによって、処理血漿成分および／または処理細胞性成分を産生する工程；ならびに
（ｄ）この処理血漿成分および／またはこの処理細胞性成分を、この患者の身体に連続的に戻す工程、
を包含する。
【００２１】
なお別の実施形態において、患者の血液から標的生体分子を除去することによってこの患者を処置するための装置が提供され、この装置は、以下：
連続的な血液の流れをこの患者から取り出すための手段；
この取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離するための手段；
複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、この標的生体分子のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、この部分的インプリント空洞がこの生体分子を捕獲する条件下で、この血漿成分およびこの細胞性成分のうちの少なくとも１つを連続的に通すことによって、処理血漿および／または処理細胞性成分を産生するための手段；ならびに
この処理血漿成分および／またはこの処理細胞性成分を、この患者に戻すための手段、
を備える。
【００２２】
さらなる実施形態において、自己免疫疾患を罹患している患者を処置するための方法が提供され、この方法は、以下：
（ａ）この患者から血液の流れを連続的に取り出す工程；
（ｂ）この取り出した血液を血漿成分と細胞性成分とに連続的に分離する工程；
（ｃ）複数の部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物を含む部分的インプリント物質あって、ここで、各部分的インプリント空洞は、自己抗体のセグメントに対応するテンプレート分子である、部分的インプリント物質に、この部分的インプリント空洞がこの自己抗体を捕獲する条件下で、この血漿成分およびこの細胞性成分の少なくとも１つを、連続的に通すことによって、処理血漿成分および／または処理細胞性成分を産生する工程；ならびに
（ｄ）この処理血漿成分および／またはこの処理細胞性成分を、この患者の身体に連続的に戻す工程、
を包含する。
【００２３】
上記自己免疫疾患は、例えば、アディソン病、クローン病、ＩＤＤＭ、グレーヴズ病、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性胃炎、悪性貧血、多発性硬化症、シェーグレン病、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少性紫斑、乾癬、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、皮膚エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスＳＬＥ、強皮症、慢性関節リウマチ、または抗リン脂質／補因子症候群であり得る。
【００２４】
多くの他の有害な医学的状態、疾患および障害が、下でさらに詳細に議論されるように、本発明の方法および装置を用いて処置され得る。
【００２５】
（発明の詳細な説明）
本発明を詳細に説明する前に、本発明は、特定の液体、生体分子、細胞もしくはデバイス構成に限定されず、変わり得ることが理解される。また、本明細書中で使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的のみのものであり、限定を意図しないことも、理解される。
【００２６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の言及を含むことが留意されるべきである。したがって、例えば、用語「生体分子」とは、１つの生体分子もしくは同一であっても異なっていてもよい複数の生体分子をいい、用語「部分的インプリント空洞」とは、１つのこのような空洞もしくは同一であっても異なっていてもよい複数のこのような空洞をいい、用語「自己抗体」とは１つの自己抗体、または複数の同一の自己抗体もしくは２種以上の異なる自己抗体をいう、などである。
【００２７】
したがって、本発明は、患者の体液から標的生体分子を除去するために「部分的インプリント物質」を利用する。この部分的インプリント物質は、部分的インプリント空洞を有するマトリックス組成物から構成され、この部分的インプリント空洞は、標的生体分子のセグメントの三次元構造に対応するがこの生体分子全体には対応せず、このセグメントが対応する空洞に物理的に「適合する」。各空洞は、したがって、標的分子のセグメントを捕獲し得る鋳型として機能し得、したがって、標的分子全体にもまた結合し得る。したがって、この結合は、物理的捕獲を包含するが、また、他の型の結合（例えば、水素結合、イオン結合、共有結合またはファンデルワールス結合）をも包含し得る。空洞が対応するこのセグメントは、標的分子の内部領域であってもよく、または標的分子の外部（例えば、末端もしくは側鎖）セグメントであってもよい。用語「部分的インプリント」とは、上述の空洞それ自体をいう。
【００２８】
用語「生体分子」および「生物学的分子」は、この分子が天然に存在するか、全体もしくは一部が組換え的に産生されたか、または化学的に合成されたかに関わらず、生きている生物である有機分子、生きていた生物であった有機分子、または生きている生物の一部であり得る有機分子のいずれかを言及するために、相互交換可能に使用される。この用語は、例えば、アミノ酸、ペプチド分子（例えば、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質）および単糖類、ならびにヌクレオチド、オリゴマー種およびポリマー種（例えばオリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチド、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ムコ多糖類もしくはペプチドグリカン（ペプチド−多糖類）など）を含む。この用語はまた、抗体、抗原、リボソーム、酵素補因子、薬学的に活性な薬剤などを包含する。生体分子は、生きている細胞に接着させられ得、そしてこの生体分子の固定化は、この細胞を固定化し得ることが、理解される。用語「標的生体分子」とは、患者の体液から除去される、公知の生体分子をいう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
１つの実施形態において、本発明は、患者の体液を上で述べられたような部分的インプリント物質に接触させることにより、この体液から標的生体分子を除去するための方法を提供する。この体液とこの部分的インプリント物質の空洞との接触は、このインプリント物質を体内に入れること、または体外体液回路を用いて達成され得、この体外体液循環においては、この体液が身体から取り出され、このインプリント物質を通過して循環させられ、次いで体内に戻される。これらの処理プロセスは、所望される場合、特定の標的生体分子（例えば、自己抗体）の濃度が特定のレベルに達成する時に行われ得、そして、この濃度が特定のレベルまで低下する時に停止され得る。勿論、このレベルは、疾患の性質および段階、ならびに個々の患者の特徴によって変わる。
【００３０】
一般に、この方法は、患者から一定容量の体液を取り出す工程、および患者の体内に対して外部にあるシステムを用いてこの体液を処理する工程を包含する。このような体外液体回路におけるこの液体の流れは、代表的に、およそ２５ｍｌ／分〜５０ｍｌ／分またはそれ以上である。標的分子が除去されているか少なくとも実質的に除去されているこの処理体液は、最終的にこの患者の体内に再導入される。この方法は、少なくとも８５重量％、好ましくは好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、および最も好ましくは少なくとも９９重量％の標的生体分子を除去する。一般に、この体液は血液であるが、他の体液（例えば、リンパ液および脊髄液）もまた企図される。血液を用いて、この方法は、全血もしくは血液成分を処理するために使用され得る。例えば、この血液は、細胞性成分および血漿成分に分離され得、この成分のうちの１つもしくは両方が本発明の方法によって処理され得、この成分は処理後に混合され得、次いで、処理液は患者の体内に再導入され得る。
【００３１】
したがって、本発明の方法は、全血、血漿、リンパ液もしくは大脳脊髄液のような体液の取り出しおよび体外処理を可能にする、改変型のデバイスを用いて実施され得る。このようなデバイスの１種は、透析機である。広く理解されているように、透析は、液体を、半透膜を通した第２の液体である透析液への拡散の速度における相違に基づいて分離する工程を包含する。腎機能が低下しているかもしくは腎機能を有さない患者において、血液の透析（「血液透析」と呼ばれる）は、尿素および他の老廃物を血液から除去し、一方で、血液細胞および大型タンパク質を残すために使用される。血液は、適正な血液電解質濃度を維持するように選択された量の電解質（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ−）を含む透析液に対して透析される。透析機器は、外科的に作製されたフィステルを介して患者に接続され、血液を動脈から取り出して静脈に戻す。
【００３２】
透析機は、世界全体の何千もの診療所において、慣用的に使用されている。米国内のみで、何十万人もの患者が、処置されている。透析の間、血液の流れを制御し、気泡を除去し、そして適正な電解質バランス、血糖、酸素付加、温度、無菌状態および他の生命因子（ｖｉｔａｌ  ｆａｃｔｏｒ）を維持するための方法は、当該分野で周知であり、かつ確立されている。動脈−静脈フィステル（ここから血液が透析機へと運ばれ、次いで体内に戻される）を作製する外科技術もまた、非常によく確立されている。
【００３３】
本発明の方法の実施において、現存する透析システムは、特定の生体分子を除去するために選択される部分的インプリント物質を含む処理チャンバによって置き換えられた透析器と共に使用され得る。この方法において、血液の流れがこのチャンバを通る際、この部分的インプリント物質は、血液から１種以上の標的生体分子を除去する。このインプリント物質は、個別のビーズ形状、円盤形状、楕円盤形状、ファイバー形状、シート形状または他の規則的形状もしくは不規則的形状の形態でこのチャンバ内に含まれ得る。好ましい形状は、このチャンバ内でこのインプリント物質の表面積を最大にし、それによってこのチャンバを流れる血液が可能な限り多くのインプリント物質に接触するように設計される。このインプリント物質はまた、この血液が流れる１本以上のチューブの内部のコーティングの形態であってもよい。後者の実施形態において、このチューブは、このチャンバ内を流れる血液によって接触されるインプリント物質の量を最大化するために、好ましくはコイル状であるか、さもなければ回旋状であるかもしくは湾曲している。
【００３４】
本発明の方法における使用のために適した装置は、図１に概略的に示される。装置２は、血液取り込み末端４および血液戻し末端６を有し、これらの末端はカニューレの形態（すなわち、血液取り込みカニューレ８および血液戻しカニューレ１０）を有する、液体回路の形態である。使用の間、血液は、患者１２から血液取り込み末端４においてチューブ１４へと血液流れポンプ１６によって取り出される。この血液は、センサ（示さず）に作動可能に連結された第１圧力モニタ１８を介して取り出される。次いで、このポンプは、取り出した血液をチューブ２０を通して供給する。このチューブ２０にはバルブ２２が存在し、このバルブ２２が開く際、流れる血液への１種以上の有用な成分（例えば、ヘパリンおよびクエン酸ナトリウムのような抗凝固薬）の導入を可能にする。この１種以上の成分は、示されるようにシリンジ２４を介して導入されてもよく、またはバルブ２２に作動可能に連結されたプラスチックバッグのような容器から導入されてもよい。チューブ２０に沿って、作動可能に連結されたセンサ（示さず）を有する第２の圧力モニタ２６が存在し、それによって、内部の圧力が、血液の処理チャンバ２８への流入の前に直ちに決定され得る。この処理チャンバは、上で説明されたように、患者の血液からの１種以上の成分を捕獲することによって除去する部分的インプリント物質を含む。この血液は、チャンバからチューブ３０内に流出する。このチューブ３０には、センサ（示さず）に作動可能に連結された第３圧力モニタ３２が存在する。気泡センサ３６に結合した気泡トラップ３４を通過した後、処理血液は、チューブ２８を通り、この装置の血液戻し末端６における血液戻しカニューレ１０を介して患者に戻される。この気泡トラップ３４および気泡センサ３６は、これらが従来の透析システムにおいて使用されていたのと同様に使用される（すなわち、装置を生理食塩水で満たし、その間に、液体が循環しそして回路内にいかなる気体も存在しないことを再確認（ｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅ）する）。
【００３５】
本発明の方法と組み合わせて使用され得る別の型の装置は、化学的アフェレーシスシステムであり、プラスマフェレーシスシステムもしくは血球アフェレーシスシステムのいずれかであるか、またはこのデバイスは、プラスマフェレーシスおよび血球アフェレーシスの両方を実施するように構成される。当該分野において理解されるように、プラスマフェレーシスは、血液の血漿部分における特定の可溶性成分もしくは懸濁された成分の体外の操作または喪失および／もしくは除去を包含し、その後、このように処理された血液は、患者の中に再導入されて、所望の臨床効果を誘導する。プラスマフェレーシスは、治療的血漿交換（ＴＰＥ）、免疫吸着（ＩＡ）、膜差次的濾過（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）（ＭＩＦ）、および他の手段を用いてインビボで実施されている。血球アフェレーシスは、所望の臨床効果を誘導するために、血液中の種々の循環する細胞性成分もしくは骨髄結合型細胞性成分（赤血球、白血球、幹細胞もしくは血小板）またはこれらの細胞の特定の下位集団の操作または喪失および／もしくは除去を包含する点で、プラスマフェレーシスと異なる。
【００３６】
アフェレーシス型装置は、図１の改変透析デバイスのように、患者の血液の、その血液中の生体分子の除去による、連続的な、オンライン（ｏｎ−ｌｉｎｅ）の処理を可能にする。しかし、図１のデバイスは、全血を取り出し、処理し、そして再注入するように使用される。この型の装置において、まず患者から血液取り込み末端を介して取り出された全血は、細胞濃縮物および血漿に分離される。プラスマフェレーシスにおいて、この分離された血漿は、本明細書中に記載されるような部分的インプリント物質を含む処理チャンバを通過させられ、それにより、血漿内の１種以上の標的生体分子は、インプリント物質によって「捕獲されている」ことの結果として、除去される。血球フェレーシスにおいては、細胞濃縮物が、部分的インプリント物質に接触し、それによって、１つ以上の標的成分がこの細胞濃縮物から除去される。いくつかの場合、プラスマフェレーシス回路および血球フェレーシス回路の両方を１つの装置内に組み込むことが、所望され得る。これらの実施形態のいずれかにおいて、血漿および細胞濃縮物のどちらかもしくは両方が、部分的インプリント物質との接触によって処理され、そして血漿および細胞濃縮物は最終的に混合されて、患者内に再注入される。適切なアフェレーシスデバイスは、例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎに対する米国特許第５，０９８，３７２号およびＰｒｉｎｃｅらに対する同第５，１１２，２９８号、ならびにＰｌａｓｍａＳｅｌｅｃｔ  ＡＧ（Ｔｅｔｅｒｏｗ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって２０００年１０月にウェブで公開された「Ｉｇ−Ｔｈｅｒａｓｏｒｂ（登録商標）Ｉｍｍｕｎｏａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ」において記載される。
【００３７】
本発明の方法を実施するために使用される任意のデバイスにおける液体回路および処置チャンバのための生物適合性物質を選択するために、注意を払わなければならない；このような物質は、透析およびアフェレーシスの分野で周知である。処理チャンバにおける部分的インプリント物質の空洞が飽和し、それによって、もはや標的化された生体分子を捕獲することができない場合は、この部分的インプリント物質は、置換され得る。あるいは、この飽和したインプリント物質は、捕獲した生体分子を除去することによって部分的インプリント空洞を再生し、このデバイスの処理チャンバにおける物質の再利用を可能にする処理によって、「再利用」され得る。捕獲した生体分子を除去するための適切な処理としては、制限しないが、カオトロピズム試薬（例えば尿素もしくはグアニジン）中のインキュベーションおよび拡散が挙げられる。
【００３８】
この部分的インプリント物質は、好ましくは流体状態から半固体状態もしくは固体状態への物理的変化を受け得るマトリックス組成物からなり、それにより、選択されたテンプレート分子の周りでマトリックス組成物を凝固させ、次いでこの凝固したマトリックスからテンプレート分子を取り外すことによって、この物質を製造することが容易になる。このようなマトリックス物質の例としては、熱感受性ヒドロゲル（例えばアガロース）、ポリマー（例えばアクリルアミド）、および架橋ポリマーが挙げられる。他の適切なマトリックスおよびそれらの調製物は、下で記載される。
【００３９】
本発明のインプリント組成物は、種々の異なる形態をとり得る。例えば、これらは、個別のビーズ形状、円盤形状、楕円盤形状、または他の規則的形状もしくは不規則的形状（集合的に「ビーズ」と呼ぶ）、あるいはシートの形状であり得る。各ビーズもしくはシートは、１つのテンプレート分子のインプリント空洞を含んでもよく、またはこれらは、２つ以上の異なるテンプレート分子のインプリント空洞を含んでもよい。１つの実施形態において、このインプリント組成物は、アレイ状もしくは他のパターンで並ぶことにより、アレイもしくはパターン内のインプリント空洞の相対位置が、そのアイデンティティ（すなわち、これらを作製するために使用されるテンプレート分子のアイデンティティ）と相関するように、複数の異なるテンプレート分子のインプリント空洞を含む。アレイ内のこれらの位置もしくは方向は、用途に依存して、１つのテンプレート分子のインプリント空洞を含んでも、または複数の異なるテンプレート分子のインプリント空洞を含んでもよい。さらに、アレイ全体もしくはパターン全体が、やはり用途に依存して、独特のインプリント空洞を含んでも、または重複を含んでもよい。
【００４０】
上述のように、テンプレート分子は、目的の標的生体分子のセグメントに対応するインプリントを作製するために使用される。本発明の方法を用いて捕獲され得る生体分子は、Ｈｕａｎｇによって例えば米国特許出願公開第２００４／００１８６４２号に記載された原則に従って、テンプレート分子が設計され得そして構成され得る、任意の型の生体分子を含む。一般に、この生体分子は、ペプチド分子（オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質などを含む）；ヌクレオチド分子（オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ、ＲＮＡなどを含む）；糖分子（オリゴ糖類および多糖類を含む）；または脂質分子（脂質自体ならびにリポタンパクおよびリポ多糖類を含む）である。したがって、標的生体分子の特定のクラスは、限定しないが、サイトカイン、ホルモン、増殖因子、酵素、補因子、リガンド、レセプター、抗体、炭水化物、ステロイド、治療薬、抗生物質、およびウイルスもしくは細胞ならびに当業者に明らかな他の高分子標的のようなより大きな構造でさえ含む。
【００４１】
標的生体分子は、「正常な」個体の体液中に見出される天然に存在する分子の形態であってもよく、または、これらは、いくつかの方法（例えば、酵素反応または他の化学反応）によって改変されていてもよい。標的生体分子はまた、遺伝子異常の結果として、身体によって改変された形態で作製され得る。
【００４２】
本発明は、捕獲されそして患者の体液から除去される標的生体分子におけるいかなる大きさの制限も有さない。実際、標的生体分子は、細胞の表面上に存在し得、この場合、標的生体分子の部分的インプリント空洞による捕獲はまた、細胞の捕獲をももたらす。特定の場合、特定の細胞型の除去は、患者の血液からの特異的に標的化された癌細胞の除去などにおいて、治療的に有効であり得る。この方法で処置され得る他の障害および疾患は、当業者に明らかであり、そして／または適切な文章および文献において記載されている。
【００４３】
本明細書中で使用される部分的インプリント物質の空洞に対応する、標的生体分子のセグメントを表す構造部分のアイデンティティは、この生体分子の性質に依存し、この生体分子の一次構造、二次構造、および／または三次構造の領域を含み得る。ポリペプチドについて、この構造部分は、このポリペプチド中の個々のアミノ酸であってもよく、または、このポリペプチドが（酵素および抗体の場合でしばしばそうであるように）いくつかの構造ドメインを有する場合、この構造部分は、個々の構造ドメインであってもよい。例えば、抗体は、この抗体を消化するために使用されるタンパク分解性酵素に依存して、個々のアミノ酸から構成されるか、またはＦａｂ構造ドメインおよびＦｃ構造ドメインから構成されるか、あるいは、Ｆａｂ’構造ドメインおよびＦｃ構造ドメインから構成されるか、などであると考えられ得る。グリコシル化ポリペプチドは、個々のアミノ酸から構成されるか、または上述のような構造ドメインおよび／または糖構造部分もしくはオリゴ糖構造部分から構成されるかであると考えられ得る。ポリヌクレオチドは、個々のヌクレオチド構造部分から構成されると考えられ得る。
【００４４】
構造部分はまた、タンパク質のα−ヘリックス、β−シート、β−バレルなどの領域、またはポリヌクレオチドのＡ−形態ヘリックス、Ｂ−形態へリックス、Ｚ−形態へリックス、三重ヘリックスなどの領域のような二次構造の領域であってもよい。
【００４５】
例えば、抗生物質のような非ポリマー性生体分子について、構造部分は、抗生物質を構成する種々のコア群であり得る。例えば、ポリジーン抗生物質（例えばアンホテリシンＢおよびナイスタチン）は、ポリエン大環状構造部分および糖構造部分から構成されると考えられ得る。
【００４６】
テンプレート分子を調製するための生体分子の使用は、上で参照した米国特許出願公開第２００４／００１８６４２号に詳細に記載されている。本明細書中に記載される場合、テンプレート分子は、内部領域、末端領域を含む標的生体分子、または改変分子（例えば糖タンパク質の多糖類）の任意のセグメントに対応し得る。好ましくは、標的生体分子のセグメントは、この生体分子が分子インプリントと堅い複合体を形成する、十分な大きさのセグメントである。また、好ましくは、この生体分子のセグメントは、分子インプリントがこの生体分子について選択的であるために十分に独特である。例えば、この生体分子が複合混合物から捕獲されるべきである場合、好ましいテンプレート分子は、この混合物中の他の生体分子に対してこの生体分子を独特に規定する標的生体分子のセグメントに対応する。このような、生体分子の独特のセグメントは、この生体分子の構造をこの複合体の既知の生体分子の構造と比較すること、または統計学的分析によって決定され得る。この生体分子がポリペプチドである場合、７つのアミノ酸からなるテンプレート分子は、この標的生体分子について高度に選択的である分子インプリントを提供し得る。
【００４７】
一般に、テンプレート分子は、このテンプレートが標的生体分子の全体と対応しない限り、この生体分子の任意のセグメントと対応する。この標的生体分子がｎ個の識別可能な構造単位から構成される場合、従って、このテンプレートが対応するこの生体分子のセグメントは、これらの構造単位の１個から（ｎ−１）個までによって構成され得る。好ましくは、このテンプレートが対応するこの生体分子の構造単位は、この生体分子の一次構造において連続している。当業者がこの生体分子の一次構造の末端を同定し得る場合、したがって、好ましいテンプレート分子は、この生体分子の末端を含むテンプレートに対応する。あるいは、このテンプレート分子が対応するこの生体分子のセグメントは、この生体分子全体の大きさの一部分の大きさで表され得る。例えば、テンプレート分子は、生体分子全体の構造の１％〜５％、１％〜１０％、１％〜１５％、１％〜２０％、１％〜２５％、１％〜３０％、１％〜３５％、１％〜４０％、１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５％、もしくは１〜９９％から構成される生体分子のセグメントに対応する。好ましくは、テンプレート分子は、生体分子の一次構造の連続するセグメントに対応する一次構造を有する。この生体分子がポリマーである場合、このテンプレート分子の構造は、このポリマーからのモノマーの配列に対応し得る。
【００４８】
この標的生体分子がポリマーである場合において、このテンプレート分子が対応するこのポリマーのセグメントはまた、このポリマーのモノマー単位の一定範囲として表されてもよい。このポリマーがｎ個のモノマー単位から構成される場合、したがって、このテンプレート分子が対応するこのポリマーのセグメントは、（ｎ−１）個までのモノマー単位から構成され得る。あるいは、このポリマーのこのセグメントは、１個〜５０個のモノマー単位、２個〜４０個のモノマー単位、３個〜３０個のモノマー単位、３個〜１５個のモノマー単位、３個〜１０個のモノマー単位、４個〜１０個のモノマー単位、４個〜９個のモノマー単位、４個〜８個のモノマー単位、４個〜７個のモノマー単位、または５個〜７個のモノマー単位から構成され得る。このポリマーが分枝状である場合、したがって、このセグメントは、分枝状であっても非分枝状であってもよい。好ましくは、このポリマーのこのセグメントは、このポリマーの一次構造に由来するモノマーの連続する配列である。
【００４９】
この標的生体分子がポリペプチドである場合、このテンプレート分子は、このポリペプチドの一次配列から選択されるアミノ酸の配列から構成される、このポリペプチドのセグメントに対応し得る。例えば、このポリペプチドがｎ個のアミノ酸の長さを有する場合、このテンプレート分子が対応するこの生体分子のこのセグメントは、このポリペプチドの一次構造の（ｎ−１）個までのアミノ酸から構成され得る。あるいは、このポリペプチドのこのセグメントは、１個〜５０個のアミノ酸、２個〜４０個のアミノ酸、３個〜３０個のアミノ酸、３個〜１５個のアミノ酸、３個〜１０個のアミノ酸、４個〜１０個のアミノ酸、４個〜９個のアミノ酸、４個〜８個のアミノ酸、４個〜７個のアミノ酸、または５個〜７個のアミノ酸から構成される、このポリペプチドの一次構造に由来する一定範囲のアミノ酸から構成され得る。この生体分子の好ましいセグメントは、このポリペプチドの一次構造に由来するアミノ酸の連続する配列から構成されるセグメントである。この生体分子がポリペプチドである場合、好ましいテンプレート分子は、このポリペプチドのカルボキシ末端に存在する７個のアミノ酸の連続する配列に対応する。アミノ末端に対応するテンプレート分子は、より不適切である。何故なら、生物学的供給源に由来するポリペプチドは、多くの場合、そのアミノ末端において異種性の改変を有するからである。
【００５０】
この生体分子が多糖類によって改変されたポリペプチドである場合、このテンプレート分子は、多糖類の一次配列から選択される糖の配列を有する多糖類であり得る。このポリペプチドの連続する多糖類成分がｎ個の糖単位を含む場合、したがって、糖の選択された配列は、ｎ個までの糖を含み得る。あるいは、この選択された配列は、１個〜５０個の糖、２個〜４０個の糖、３個〜３０個の糖、３個〜１５個の糖、３個〜１０個の糖、４個〜１０個の糖、４個〜９個の糖、４個〜８個の糖、４個〜７個の糖、または５個〜７個の糖を含み得る。このポリペプチド多糖類成分が分枝状である場合、このテンプレート分子もまた、分枝状であり得る。好ましいテンプレート分子は、分枝状であっても非分枝状であっても、この多糖類に由来する糖単位の連続する配列に対応する。このテンプレート分子はまた、少なくとも１個のアミノ酸と少なくとも１個の糖から構成されるポリペプチドの一次構造から選択されるハイブリッド構造にも対応し得る。
【００５１】
この生体分子がポリヌクレオチドである場合、このテンプレート分子は、このポリヌクレオチドの一次配列から選択されるヌクレオチドの配列を有するオリゴヌクレオチドであり得る。このポリヌクレオチドがｎ個のヌクレオチドを有する場合、したがって、ヌクレオチドの選択された配列は、１個から（ｎ−１）個までのヌクレオチドの長さを有し得る。あるいは、この選択された配列は、１個〜５０個のヌクレオチド、２個〜４０個のヌクレオチド、３個〜３０個のヌクレオチド、３個〜１５個のヌクレオチド、３個〜１０個のヌクレオチド、４個〜１０個のヌクレオチド、４個〜９個のヌクレオチド、４個〜８個のヌクレオチド、４個〜７個のヌクレオチド、または５個〜７個のヌクレオチドを含み得る。好ましくは、この選択された配列は、このポリヌクレオチドの一次配列に由来するヌクレオチドの連続する配列である。
【００５２】
この生体分子が任意の種類のポリマーである場合、このテンプレート分子の構造のモノマーのこの選択された配列は、このポリマーの内部領域から選択されてもよく、またはこのポリマーの末端から選択されてもよい。このポリマーが独特の末端を有する場合、このモノマーの配列はまた、このポリマーの任意の末端から選択されてもよい。この生体分子がポリペプチドである場合、本発明のための好ましいテンプレート分子は、このポリペプチドのカルボキシ末端におけるアミノ酸の配列に対応する。
【００５３】
例えば抗生物質のような、非ポリマー性である生体分子について、このテンプレート分子は、好ましくは、この抗生物質を独特に識別する構造特徴に対応する。例えば、いくつかの抗生物質が、１つの置換基（たとえば、糖残基、脂質部分など）のアイデンティティによって互いに構造において異なっている場合、したがって、この独特の構造に対応するテンプレート分子によって調製された分子インプリントが、関連の抗生物質の複合混合物からこの抗生物質を特異的に捕獲するために使用され得る。例えば、抗生物質であるアンホテリシンＢ（ＡｍＢ）は、ＡｍＢとアミノ糖誘導体との混合物から、アンホテリシンのアミノ糖部分に対応するテンプレートによって調製される分子インプリントによって、選択的に捕獲され得る。
【００５４】
幾つかの異なる生体分子の混合物が捕獲される場合、このテンプレートは、共通の構造特徴に対応し得る。例えば、ＡｍＢおよびそのアミノ糖誘導体の混合物は、その共通のポリエンコアに対応するテンプレート分子によって調製される分子インプリントによって捕獲され得る。
【００５５】
本発明の方法において部分的インプリント物質を製造するためのテンプレート分子の使用は、米国特許出願第２００４／０１０１４６５号（上で参照される）において詳細に記載される。部分的インプリント物質を調製するための一般的な方法は、熱感受性化合物が液化する条件下で、この熱感受性化合物もしくは組成物をテンプレート分子と共に混合する工程を包含する。次いで、この熱供給源が除去され、そしてこの液体が冷却する際に、この液体は凝固して、その中に埋め込まれたテンプレート分子を含むマトリックスを形成する。本発明に従うインプリント組成物を作製するために使用され得る多くの熱感受性化合物が、当該分野で公知であり、例として、限定ではないが、アガロース、ゼラチン、鋳造可能な（ｍｏｌｄａｂｌｅ）プラスチックなどのようなヒドロゲルが挙げられる。他の適切なヒドロゲルの例は、米国特許第６，０１８，０３３号、同第５，２７７，９１５号、同第４，０２４，０７３号および同第４，４５２，８９２号において記載される。好ましくは、この熱感受性化合物が液化する温度は、このテンプレート分子を破壊しない範囲内であるか、またはさもなければ、実質的に分解しない範囲内である。
【００５６】
同様の方法において、このマトリックス組成物は、化学的に誘導されるかまたは放射線によって誘導される、液体から固体への状態の変化を受ける化合物もしくは組成物から製造され得る。この場合、このテンプレート分子とこのマトリックス物質を形成する化合物もしくは組成物とは、混合され、そして化学的に処理されそして／または放射線によって処理されて、このマトリックス物質を凝固し、その中にこのテンプレート分子が埋め込まれているマトリックス物質にする。これらの種類の化合物の例は、以下である：スチレン、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、メチルアクリレート、アクリルアミド、ビニルエーテル、ビニルアセテート、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、エチレングリコールジアクリレート、ペンタエリトリトールジメタクリレート、ペンタエリトリトールジアクリレート、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−エチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−（１、２−ジヒドロキシエチレン）ビス−アクリルアミド、トリメチロールプロパントリメタクリレート、ビニルシクロデキストリン、および重合体化可能シクロデキストリン。分子インプリントの調製のために有用である重合体化可能化合物のさらなる例は、米国特許第５，８５８，２９６号において見出され得る。好ましい重合体化可能物質は、アクリルアミドである。必要な場合、この重合体化可能化合物の重合体化のための開始剤が、含まれる。必要に応じて、このテンプレート分子は、この重合体化可能化合物に共有結合してもよく、またはこれら２つは、非共有結合性複合体を形成させてもよい。重合体化は、触媒の添加および／または放射線照射によって開始され得る。
【００５７】
この部分的インプリント物質の形成後、このテンプレート分子は、拡散によってか、カオトロピック試薬（例えば尿素もしくはグアニジン）中のインキュベーションによってか、または当業者に公知である他の技術によって取り除かれ得る。
【００５８】
このマトリックスが一旦固体状態もしくは半固体状態になると、この分子インプリントは、種々の形態をとるように処理され得る。通常、この分子インプリントは、最初、このマトリックスを形成するために使用される容器と同じ形状をとる。しかし、標的生体分子を捕獲するために有用であり得る任意の形態が、可能である。例えば、これらは、個別のビーズ形状、円盤形状、楕円盤形状、または他の規則的形状もしくは不規則的形状（集合的に「ビーズ」と呼ばれる）であってもよく、またはシートの形状であってもよい。ビーズは、当該分野で周知であるように、剛性のマトリックスを削ることによって形成され得るか、または懸濁技術および分散技術によって形成され得る。
【００５９】
標的生体分子を捕獲するために分子インプリントを用いる方法もまた、本発明の範囲内である。生体分子を捕獲するために有用な分子インプリントは、上述のように調製され得る。標的生体分子もしくはこの生体分子を含む混合物を捕獲するために、この生体分子がこの分子インプリントに結合する条件下で、この生体分子は、このインプリントと接触させられる。標的生体分子が処理を受ける体液から特異的に捕獲されるような特異的な様式で、この生体分子が空洞内に捕捉されるかもしくは固定化される場合、この生体分子は空洞に「結合する」。捕獲のために、このインプリント組成物は、ハウジング内に入れられてクロマトグラフィーカラムを作製してもよく、またはバッチ毎に（ｂａｔｃｈ−ｗｉｓｅ）使用されてもよい。また、好ましくは、この標的生体分子をこのインプリントと接触させるための条件は、このインプリントが形成された条件と類似するかもしくは同一である。
【００６０】
条件の選択は、標的生体分子およびこの生体分子の部分が対応するテンプレート分子に依存する。この生体分子がタンパク質であり、そしてこのテンプレート分子がこのタンパク質のアミノ酸に対応する場合、好ましい捕獲条件は、しばしば変性条件である。しかし、テンプレート分子がタンパク質の大型フラグメント（例えば免疫グロブリンのペプシンフラグメント）に対応する場合、したがって、多くの場合、天然のインプリンティング条件および天然の捕獲条件が、より優れた結果を生じる。この生体分子が二本鎖ポリヌクレオチドである場合、好ましい捕獲条件は、この生体分子がその天然の構造を維持し得る天然の条件である。この生体分子が一本鎖ポリヌクレオチドである場合、捕獲条件は、天然条件であっても変性条件であってもよい。当業者は、天然条件もしくは変性条件のどちらが適切であるか、理解する。インプリンティング条件および捕獲条件の選択が明らかでない状態の場合、本発明の分子インプリント組成物を、効率的かつ安価に調製し得るように、一連の条件が、理想的な条件を決定するためにアッセイされ得る。
【００６１】
天然の構造もしくは変性された構造を維持する正確な条件は、当業者に周知であり、かつ明らかになる。例えば、ポリペプチドについての変性条件は、ＳＤＳ、尿素、グアニジンもしくは当該分野で公知の任意の他のタンパク質変性剤を含み得る。ポリヌクレオチドについての変性条件は、高温、ホルムアミド、高いイオン強度、および当業者に公知の他の条件を含み得る。
【００６２】
このインプリント幾何学の選択は、種々の手段によって行われ得る。抗体については、多くの場合、特異性の高い選択に適し、かつ分子の外側に位置するか、さもなければ分子の容易に接近可能な領域に位置する、独特のアミノ酸の配列が存在する。抗体のために適切な短いアミノ酸配列を見出すことは、実験的手段によって行われ得る。例えば、このアミノ酸配列を決定するために、ＤＮＡ配列データが、使用され得る。それにより、この配列の短い部分（５個〜１２個の範囲のアミノ酸）が、選択され得る。特異性は、プロテオームを走査し、配列の独自性を確認することによって、分析され得る。実験的方法としては、これらの小ペプチドを合成し、インプリント空洞を作製することが挙げられる。それにより、これらのインプリントの標的捕獲物質に対する特異性は、液体サンプル全体および１種のアミノ酸改変体に対して試験され得る。それにより、最高の特異性および捕獲特性を与えるペプチドが、捕獲治療のための使用のために選択され得る。この方法は、抗体に限定されず、タンパク質、改変タンパク質、またはペプチド高分子に容易に拡張し得る。
【００６３】
本発明の方法の代表的な用途は、以下に示される。
【００６４】
特定のペプチド化合物（オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質を含む）は、種々の障害および疾患に関連する堆積物を形成することが公知である。このような疾患の最もよく知られる例の１つは、鎌状赤血球貧血であり、これは、成人のヘモグロビンをコードする遺伝子における１つの遺伝的点変異によって引き起こされる。非酸素化形態におけるこの変異型タンパク質（ヘモグロビンＳ）は、正常ヘモグロビンよりわずかに可溶性が低い。結果として、この変異型ヘモグロビンは、重合体化し、そして線維もしくは結晶として沈殿する。この沈殿は、赤血球の囲いを歪め、そして最終的に破壊し、罹患した個体に対し重篤な医学的結果をもたらし得る（例えば、Ｎｏｇｕｃｈｉ  Ｃ．Ｔ．ら（１９８５）「Ｓｉｃｋｌｅ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ」，Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  １４：２３９−６３；およびＰｏｙａｒｔ，Ｃ．ら（１９９６），「Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ａｎｅｍｉａｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ」，Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ  １７：１２９−４２を参照されたい）。本発明の方法論は、したがって、この疾患に罹患する患者の体液から変異型タンパク質を除去することによって、鎌状赤血球貧血の処置において実施され得る。
【００６５】
ペプチド分子もまた、種々の医学病理学に関連する斑（ｐｌａｑｕｅ）および堆積物の重要な成分を代表し得る。そのような生体分子としては、限定しないが、以下が挙げられる：その結晶化が嚢胞性線維症に関連する、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）タンパク質（Ｂｅｒｇｅｒら（２０００），「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｙｓｔｉｃ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ａｎｄ  ＨｉｓＰ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ａｄｅｎｉｎｅ  Ｒｉｎｇ  ｏｆ  ＡＴＰ」，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７５：２９４０７−２９４１２を参照）；喘息、好酸性骨肉芽腫（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｂｏｎｅ  ｇｒａｎｕｌｏｍａ）および顆粒球性白血病に関連するシャルコー−ライデン結晶を形成するホスホリパーゼ（ＲｅｇｉｎａｔｏおよびＫｕｒｎｉｋ（１９８９），「Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｏｘａｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ｓｅｍｉｎ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  １８：１９８−２２４）；骨髄（くる病および滑膜炎に関連する）、細尿管および胃腸管（シスチン尿に関連する）、ならびに腎臓、目および甲状腺（疾患の重篤な形態である腎症シスチン蓄積症もしくはファンコーニ症候群を含むシスチン蓄積症に関連する）を含む種々の他の身体組織において結晶堆積物を形成するシステイン；ならびにヘモグロビン、ヘマトイジン、クリオグロブリン、および免疫グロブリン（関節血症および他の関節障害、クリオグロブリン血症ならびに多発性骨髄腫に関連する）。ＧａｔｔｅｒおよびＯｗｅｎ，Ｊｒ．，「２．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」，Ｇｏｕｔ，Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ，ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ，Ｓｍｙｔｈら編（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９９９），ｐｐ．１５−２８；ならびにＲｅｇｉｎａｔｏおよびＫｕｒｎｉｋ，前出を参照のこと。本発明の方法は、上述の障害のうちの１つを罹患する患者の体液からこのような病理学誘導性ペプチド分子を除去するために使用され得る。
【００６６】
アルツハイマー病：アミロイドペプチド（特にβ−アミロイド）は、アルツハイマー病に関連する細胞外老人性斑および脳血管性の老人性斑を含む規則正しい原線維凝縮を形成することが公知である。Ｈａｎら（１９９５），「Ｔｈｅ  Ｃｏｒｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ＮＡＣ  Ｆｏｒｍｓ  Ａｍｉｌｏｉｄ  Ｆｉｂｒｉｌｓ  ｗｈｉｃｈ  Ｓｅｅｄ  ａｎｄ  ａｒｅ  Ｓｅｅｄｅｄ  ｂｙ  β−Ａｍｉｌｏｉｄ：ｉｓ  ＮＡＣ  ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｒｉｇｇｅｒ  ｏｒ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ？」Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２：１６３−１６９；Ｓｅｒｐｅｌｌら（２０００），「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ａβ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９：１３２６９−１３２７５；ＪａｒｒｅｔｔおよびＬａｎｓｂｕｒｙ（１９９２），「Ａｍｉｌｏｉｄ  Ｆｉｂｒｉｌ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｎｇ  Ｎｕｃｌｅａｔｉｏｎ  Ｅｖｅｎｔ：Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｍｉｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＯｓｍＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１（４９）：１２３４５−１２３５２；ならびにＪａｒｒｅｔｔら（１９９３），「Ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙ  Ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β−Ａｍｉｌｏｉｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｉｌｏｉｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：４６９３−４６９７を参照のこと。アミロイド−β（１−４０）、アミロイド−β（１−４２）およびアミロイド−β（１−４３）は、特定の目的のペプチドフラグメントであり、そして本発明の方法は、したがって、１つの好ましい実施形態においてこれらの生体分子を標的化する。
【００６７】
パーキンソン病の処置：パーキンソン病は、筋肉振せんならびに動作障害、筋肉制御障害およびバランス障害によって特徴付けられる、進行性の神経変性障害である。これらの症状は、上部脳幹の黒質として知られる領域におけるドパミン産生細胞の破壊から生じる。黒質からのドパミンは、運動制御に重要である脳の領域（特に線条体（ｃｏｒｐｕｓ  ｓｔｒｉａｔｉａ））および前頭葉における注意および実行の制御のための領域を刺激する。黒質からのドパミンの進行性の喪失は、筋肉制御の段階的な喪失をもたらし、そして最終的に筋肉硬直および死をもたらす。黒質における細胞破壊の原因は、ほとんどのパーキンソン病患者について知られていない。遺伝的要因、損傷ならびに特定の薬物、殺虫剤および他の化学物質への曝露が、パーキンソン病の病因と関連していると考えられている。パーキンソン病患者の黒質（ならびに時々脳および他所における他の組織）は、レヴィー小体と呼ばれる線維性の集団（ｆｉｂｒｏｕｓ  ｍａｓｓｅｓ）を含み、これは、細胞喪失に関連している。レヴィー小体は、タンパク質であるα−シヌクレインを大量に含む。パーキンソン病のまれな遺伝的形態は、α−シヌクレイン遺伝子における変異によって引き起こされ、タンパク質を凝集させそして蓄積させる。通常、α−シヌクレインは、ユビキチンと結合し、ユビキチンは、プロテオソームによる破壊のための信号を出す。このユビキチン化（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｚａｔｉｏｎ）は、タンパク質であるパーキン（ｐａｒｋｉｎ）によって媒介される（Ｃｈｕｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ７：１１４４−１１５０，２００１）。パーキンソン病の別のまれな遺伝的形態は、パーキン遺伝子における欠損によって引き起こされ、これは、α−シヌクレインを破壊する代わりに蓄積させる。パーキンソン病のより一般的な形態もまた、α−シヌクレイン、パーキンもしくは関連するタンパク質の欠損によって引き起こされる可能性が高い（Ｔａｎら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ６２：１２８−１３１，  ２００４；Ｓｉｄｅｒｏｗｆら，Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  １３８：６５１−６５８，２００３）。これらの欠損タンパク質は、本発明の方法論を用いる体液からの除去のための標的である。さらに、β−アミロイドは、α−シヌクレイン産生を刺激し得るので、β−アミロイドもまた、パーキンソン病の処置における患者の体液からの除去のための有用な標的である。
【００６８】
プリオン疾患：プリオン疾患（例えば、伝播性海綿状脳障害として公知の疾患のクラス）もまた、脳組織における異常なタンパク質堆積によって特徴付けられる。プリオンにおいて、異常なタンパク質堆積物は、主にプリオンタンパク質（ＰｒＰ）から形成される線維性アミロイド斑から構成される。このような疾患としては、動物におけるスクラピー、伝播性ミンク脳障害、ミュールジカおよびヘラジカの慢性消耗病、ネコ海綿状脳障害およびウシ海綿状脳障害（「狂牛病」）、ならびにヒトにおけるクールー、クロイツフェルト−ヤーコプ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー病、および致死性家族性不眠症が挙げられる。１５マーのアミノ酸配列であるＰｒＰ９６−１１１が、アミロイド線維形成についての種を提供することにより、インビボでのプリオン形成の開始を担うことが提唱されている。Ｃｏｍｅら（１９９３），「Ａ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ａｍｉｌｏｉｄ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｅｅｄｉｎｇ」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃ．ＵＳＡ  ９０：５９５９−５９６３を参照のこと。本発明の方法は、したがって、部分的インプリントを使用して、ＰｒＰ９６−１１１またはプリオン形成の開始において役割を有する他の主要なオリゴペプチド、ペプチド、および／もしくはタンパク質を捕獲することにより、プリオン疾患に罹患している個体を処置するために使用され得る。
【００６９】
敗血症：中毒性ショックとしても知られる敗血症は、病原体もしくは毒素に対する、非常に過剰な全身性炎症性応答によって特徴付けられる症候群である。この応答は、発熱もしくは低体温症、低血圧症、凝血過剰（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ  ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ）、器官の機能不全および欠損、ならびに死をもたらし得る。誘発性因子（一般的に感染）が除去された場合でさえ、破壊性の超炎症性（ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）カスケードは、通常、制御し得ない。敗血症についてのほとんどの現行の処置は、疾患の根本的原因を標的化せず、むしろ血液凝固のような二次的作用に焦点を当てている。敗血症は、部分的に、感染の大規模な性質（従来的抗生剤を無効にする）に起因して、処置することが難しかった。例えば、敗血症感染を除去するために必要な抗生物質の用量は、患者に対して致命的であり得ることが証明されている。グラム陰性細菌の外膜において見出されるリポ多糖類複合体である内毒素は、敗血症の強力かつ一般的な誘発因子（ｉｎｓｔｉｇａｔｏｒ）である。これらの化合物は、哺乳動物において、直接的に炎症、発熱および凝血を引き起こす。通常、細菌自体は抗生物質によって身体から除去され得るが、この細菌によって放出された内毒素は残留し、結果として生じる敗血症は、一般的に致死性である。本発明は、血液および他の体液からこれらの内毒素を除去するために使用され得る。リポ多糖類中に存在する特異的な多糖類についての部分的インプリントは、内毒素を捕獲しそして除去する一方で、同時に重要な正常な糖および脂質は残したままにするために使用され得る。凝血、および線維分解（ｆｉｂｒｏｌｙｓｉｓ）の逆のプロセスは、多くのタンパク質および低分子によって調節されている。敗血症の間、線維分解が阻害されそして凝血が促進され、過剰な凝血（ｃｌｏｔｔｉｎｇ）がもたらされ、これは、生きている器官に対する循環を低下させ得る。凝血（ｃｌｏｔｔｉｎｇ）および線維分解を制御する１つの因子は、例えば、活性型タンパク質Ｃであり、これは、敗血症の間欠損され得る。このタンパク質Ｃは、線維分解を促進し、そして第Ｖａ因子および第ＶＩＩＩａ因子（これらは、プロトロンビンからトロンビンへの変換に必須である）の不活性化によって凝血を阻害する。本発明は、第Ｖａ因子および第ＶＩＩＩａ因子を敗血症患者の血液から捕獲しそして除去して、凝血と線維分解との間の正常なバランスを回復させるために使用され得る。第Ｖａ因子および第ＶＩＩＩａ因子は、ほとんどの凝血促進性因子であるタンパク質である。凝結を促進する他のタンパク質もまた、本発明を用いて捕獲されそして血液から除去され得る。
【００７０】
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）：ＡＭＤは、慢性的な、進行性の、病因が未知の、変性性眼疾患である。ＡＭＤは、中心視力の進行性の喪失によって特徴付けられ、そして先進国における６５歳を超える患者における失明の最も一般的な原因である。ＡＭＤは、観察される目の病理学に関連する形態学的特長に依存して「乾性」型および「湿性」型に分類される。近年、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓらは、ＡＭＤの病因における遺伝子欠損を関連付ける、画期的な研究を発表した（Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら，（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７，１８０５−１８０７）。１ｐ２１遺伝子座に位置するこの遺伝子は、ＡＴＰ結合カセット輸送因子網膜特異的（ＡＢＣＲ）タンパク質の製造をコードする。このタンパク質のスーパーファミリーは、網膜を横切る種々の物質のエネルギー依存性輸送を担い、したがって、視覚の副産物である網膜の老廃物の除去を促進すると考えられている。杆体外部セグメントおよび円錐体外部セグメントの両方において、何百もの色素盤（ｐｉｇｍｅｎｔ  ｄｉｓｋ）が、網膜の網膜色素上皮層（ＲＰＥ）へと毎日剥がれ落ちている。ここでは、ＲＰＥ細胞は、色素盤物質を食細胞し、ブルーフ膜を横切って輸送され、隣接する脈絡毛細管血液供給によって除去されるために備えさせる。本発明の方法論は、欠損ＡＢＣＲもしくはＡＭＤを開始する役割を有する他の化学的実態を除去することに関連し得ると考えられる。
【００７１】
自己免疫疾患：慢性関節リウマチは、１つ以上の関節の疼痛性炎症によって特徴付けられる、病因が未知の自己免疫疾患である。炎症は、通常、軟骨および骨の進行性の破壊によって達成される。慢性関節リウマチを有するほとんどの個体は、「リウマチ因子」と呼ばれるタンパク質をその血液中および滑液中に有する。リウマチ因子（ＲＦ）は、正常な抗体（具体的には免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ））に結合し、免疫複合体を形成する、病理学的な抗体である。ＲＦによって形成される免疫複合体は、炎症を引き起こすかもしくは増悪させると考えられる。ＲＦはまた、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスおよびシェーグレン病を有する人々においても共通している。本発明による、慢性関節リウマチ患者または上昇ＲＦレベルを有する自己免疫疾患を有する他の患者の血液もしくは滑液からの、ＲＦもしくはＲＦ−ＩｇＧ複合体の捕獲および除去は、抗炎症性作用を生じ得る。所望される場合、この方法において使用される部分的インプリント物質は、ＲＦおよびＲＦ−ＩｇＧ複合体のみならず、慢性関節リウマチの症状に寄与する抗原もまた除去するように調製され得る。
【００７２】
腫脹眼、神経質および体重減少によって特徴付けられるグレーヴズ病は、甲状腺過剰活性によって引き起こされる。この過剰活性は、自己免疫応答（この応答において、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）を模倣する抗体が産生される）に起因する。これらの抗体は、甲状腺上のＴＳＨレセプターに結合し、甲状腺を刺激する。本発明により異常なＴＳＨ模倣性抗体を捕獲しそして血液から除去することは、安全かつ効率的にグレーヴズ病を処置し得る。
【００７３】
橋本甲状腺炎において、甲状腺は、免疫細胞および自己抗体（特に甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（ＴＰＯＡｂ））によって攻撃される。本発明の方法は、橋本甲状腺炎を効率的に処置するために、ＴＰＯＡｂおよび関連の自己抗体を捕獲し、そしてこの患者を有する患者の血液から除去し得る。
【００７４】
他の自己免疫疾患と同様に、全身性エリテマトーデスは、身体の組織を攻撃する抗体の産生に関連する。この疾患に関連する共通の自己抗体としては、抗核抗体（ＡＮＡ）、抗リン脂質抗体、抗カルジオリピン抗体、抗ヒストン抗体などが挙げられる。ＳＬＥ患者の血液からのＡＮＡもしくはＳＬＥに関連する他の自己抗体の除去は、この疾患の作用を実質的に緩和し得る。このような除去は、本発明を用いて実施され得、コルチコステロイドおよび／または免疫抑制薬物による標準的薬物療法の必要性はない。
【００７５】
癌：本発明の方法はまた、患者の体内の悪性疾患に関連しかつ／またはこれを増悪する特定の部分を捕獲するように設計された部分的インプリント物質によって用いられ得る。例えば、この部分的インプリント物質の空洞は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）可溶性レセプターに結合し、癌患者の体液からこれを除去するように構成され得る。癌患者の血液からのＴＮＦ−α可溶性レセプターの除去は、患者のナチュラルキラー細胞活性を増大し、そして悪性組織をよりよく認識しそして攻撃すると述べられている。
【００７６】
脂質関連疾患および脂質関連障害：
脂質（特にステロールおよびステロールエステル）は、インビボで病原の堆積物を形成する生体分子のさらなるクラスを代表する。アテローム性動脈硬化症斑（アテローム）およびコレステロール塞栓は、ほとんどコレステロール一水和物および結晶コレステリルエステル（パルミチン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、リノール酸コレステリルおよびミリスチン酸コレステリルが挙げられる）から構成される。Ｎｏｒｔｈら（１９７８），「Ｔｈｅ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｐｌａｑｕｅ  ｌｉｐｉｄｓ」，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ３０：２１１−２１７；ＢｕｒｋｓおよびＥｎｇｅｌｍａｎ（１９８１），「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｍｅｓｏｐｈａｓｅｓ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ７８：６８６３−６８６７；ならびにＰｅｎｇら（２０００年１２月），「Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  Ｒａｂｂｉｔ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  Ｐｌａｑｕｅｓ  ｂｙ  Ｍａｇｉｃ−Ａｎｇｌｅ  Ｓｐｉｎｎｉｎｇ  １３Ｃ−ＮＭＲ」，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ，ｐｐ．２６８２−２６８８を参照のこと。胆石の形成もまた、コレステロール堆積物に関連し、胆石は、一般に、胆汁におけるコレステロール一水和物の結晶化から生じる。Ｄｏｗｌｉｎｇ（２０００），「Ｒｅｖｉｅｗ：Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇａｌｌｓｔｏｎｅｓ」，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １４（第２補遺）：３９−４６を参照のこと。コレステロール堆積物は、宿主のさらなる内科病理学に関連し、これらの病理学としては、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｙｍａｔｏｓｉｓ）、強直性脊椎炎（ａｎｋｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、骨嚢胞、骨肉芽腫症（Ｅｒｄｈｅｉｍ−Ｃｈｅｓｔｅｒ疾患）、黄色腫、強皮症およびパラプロテイン血症が挙げられる。ＲｅｇｉｎａｔｏおよびＦａｌａｓｃａ，「２４．Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｏｘａｌａｔｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ」，Ｇｏｕｔ，Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃｅｍｉａ，ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｃｒｙｓｔａｌ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ，前出。上述の参考文献において、他の種類の脂質（例えば、脂肪酸）の結晶堆積物もまた、病原性であることが提唱された。ＲｅｇｉｎａｔｏおよびＫｕｒｎｉｋ，前出を参照。本発明の方法は、特定の種類の脂質の過剰に関連する疾患および障害（例えば、特定の脂質、タンパク質ならびに特定の動脈壁内に不定形の（ｐｒｏｔｅａｃｅｏｕｓ）脂質を有する斑の蓄積を促進する他の高分子の、血漿濃度の上昇に関連する血管疾患）の処置に、有益に関連し得ると考えられる。この方法はまた、病理学的な斑になる可能性のある堆積の前に高���子を除去することによって、特定の高分子の高いレベルを有する血管疾患（および最終的に心臓発作）を、予防するためにも使用され得る。
【００７７】
血管疾患の処置に関する多くの用途について、レオロジー活性である高分子（ＲＡＭ）を除去する能力は、最も重要である。近年の研究は、フィブリノゲン、ＬＤＬ、Ｃ−反応性タンパク質、リポタンパクＡおよび他の循環性高分子が、血管疾患の発症についての個々の危険因子として関連していることを示している。これらの分子は、ほとんどの内皮性損傷応答、血管平滑筋細胞増殖の大部分を促進しそして／または増悪し、そして細胞外マトリックスプロセスおよび急性血管事象に関連する総合的メカニズムを改変し、そして「酸化ストレス」および「カルボニルストレス」（血管損傷を分子レベルでアップレギュレートする）に関与することが記載されている。本発明の方法およびシステムは、上述の危険因子に関連する化学的実態を喪失させることによって、この過剰応答を抑制することが可能である。
【００７８】
器官移植：本発明の方法はまた、ヒトレシピエントに移植されたヒトドナー器官の超急性拒絶もしくは急性拒絶の予防または緩和に関連し得ると考えられる。超急性拒絶は、通常、ヒト被験体がヒト器官を受けた後で起こり、ここで、この器官に対して抗ＨＬＡ抗体が予備的形成されている。急性拒絶は、ヒト器官のレシピエントが、移植後にこの器官に対して抗体を形成する場合に起こる。本発明の方法論は、免疫グロブリンに結合し得、そのかなりの部分を被験体から除去し得る、部分的インプリント物質に、循環する血漿を通すことによって、レシピエントの血漿を処理するために使用され得る。
【００７９】
本発明は、本発明の好ましい特定の実施形態に関連して記載されているが、上記記載は、例示を意図し、本発明の範囲を限定しないことが、理解されるべきである。他の局面、利点、および改変は、本発明の属する分野の当業者に明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、処理される体液が全血である場合に本発明の方法と組み合わせて使用され得る、改変透析システムを概略的に示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2008508952.tif 000005