(57)【要約】  ポリビニルピロリドンを二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属で処理し、次にラジカル吸収剤で処理し、そして処理した溶液を乾燥させることによって粉末ポリビニルピロリドンに変化させることを特徴とする、ポリビニルピロリドンを安定化させるための方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンを二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属で処理し、次にフリーラジカル捕捉剤で処理することを含む、ポリビニルピロリドンを安定化させる方法。
【請求項２】
二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属を、ポリビニルピロリドンの量に基づいて０．０１〜１重量％の量で使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
フリーラジカル捕捉剤を、ポリビニルピロリドンの量に基づいて０．０１〜１重量％の量で使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
アスコルビン酸をフリーラジカル捕捉剤として使用する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
処理をポリマーの溶液中で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
処理を水溶液中で行う、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
処理を水性懸濁液中で行う、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属を用いた処理を１０〜１００℃の温度で行う、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
アスコルビン酸を用いた処理を０〜１００℃の温度で行う、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
処理したポリビニルピロリドンが、N-ビニルピロリドンのホモポリマーまたは少なくとも５重量％のビニルピロリドン含有量を有するN-ビニルピロリドンのコポリマーである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、この方法において処理した溶液または分散液を乾燥させることによって粉末ポリビニルピロリドンに変化させる、前記方法。
【請求項１２】
乾燥を噴霧乾燥またはドラム乾燥によって行う、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、過酸化物の生成に対して安定なポリビニルピロリドンを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
N-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーなどのポリビニルピロリドンは、それらを重合した後、噴霧乾燥もしくはドラム乾燥または他の熱風乾燥によって、流動性粉末(free-flowing powders)に通常変化させる。これらの工程の間に、空気および熱との激しい接触のために微量の過酸化物が生成し、続く包装および保存の間にその容量はさらに増加する。この過酸化物を生成する傾向により、医薬品におけるポリビニルピロリドンの使用についての問題が生じる。例えばPh. Eur. 3およびJP XIIIなどの現在の薬局方は、これらのポリマー中の過酸化物の含有量を最大４００ｐｐｍまでに制限している。過酸化物の生成を防ぐことはできないが、空気を除いて乾燥させること、低温で保存すること、または減圧下もしくは不活性ガス下で密封して包装することによって過酸化物生成の速度を遅らせることができる。過酸化物の含有量は、高温および/またはわずかにアルカリ性のｐＨで処理することによって、初めに減少させることもできる。しかしながら、この減少は短期的な性質にすぎない。過酸化物の含有量は、その後に再び、急速に増加する。さらに、これらの方法には非常に高額な費用がかかるため使用者による支持は低い。
【０００３】
特許文献１は、ポリビニルピロリドンを窒素雰囲気下で噴霧乾燥し、密封容器内に保存することによる過酸化物生成の防止を推奨している。
【０００４】
望ましくない酸化工程を防ぐための抗酸化剤（例えば、フェノール系酸化防止剤、アスコルビン酸、エトキシキン、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロールまたはノルジヒドログアヤレチン酸など）の使用は一般的に知られている。フェノール系酸化防止剤は、それらの生分解性が不十分なために、適性がわずかなものに限られているということも同様に知られている（参照：非特許文献１）。
【０００５】
特許文献２は、保存の間に過酸化物が生成することを防ぐためにポリビニルピロリドンを脱酸素剤の存在下、酸素不透性パッケージに保存することを開示している。アスコルビン酸、鉄粉または鉄塩は脱酸素剤として使用される。この場合において、脱酸素剤およびポリビニルピロリドンは空間的に分離される。
【０００６】
特許文献３は、保存の間の安定化のために、ポリビニルピロリドンを抗酸化剤と混合し、５０，０００ｐｐｍを超える酸素を含まない雰囲気下で保存することを開示している。使用する抗酸化剤は例えば、フェノール性またはビスフェノール性化合物、好ましくは、チオアミドまたはチオ尿素の誘導体である。しかしながら、そのような抗酸化剤は生理学的に完全に無害であるとはいえず、医薬品に該ポリマーを使用することは問題であるかもしれない。
【０００７】
特許文献４は、ポリマーの溶液を二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属で処理することで、変色に対してポリビニルピロリドンを安定化させるための方法を開示する。しかしながら、未処理のポリマーを用いるよりも、この方法を用いるほうが保存した後の過酸化物は実際に増加する。
【０００８】
特許文献５は、ポリマーの水溶液をごく少量の重金属、または過酸化物を分解する酵素と混合することで、過酸化物生成に対してポリビニルピロリドンを安定化させるための方法を記載している。しかしながら、重金属を使用することは、体内に重金属が蓄積する可能性があるために不都合である。酵素を使用することは、特に安定性および費用の理由のために不都合である。
【特許文献１】欧州特許第８７３１３０号明細書
【特許文献２】米国特許第６３３１３３３号明細書
【特許文献３】米国特許第６４９８２３１号明細書
【特許文献４】英国特許第８３６８３１号明細書
【特許文献５】欧州特許第１０８３８８４号明細書
【非特許文献１】Roempp-Chemie-Lexikon, 9th edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart,1992）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
記載した不都合を回避するのに役立つ、過酸化物生成に対してポリビニルピロリドンを安定化させるための改良法を見つけることが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
その結果、過酸化物生成に対して安定化されたポリビニルピロリドンを調製するための方法を見出し、該方法はポリビニルピロリドンを最初に二酸化硫黄、亜硫酸またはそのアルカリ金属塩で処理し、次にフリーラジカル捕捉剤で処理することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明のポリビニルピロリドンはN-ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、特に水溶性のポリビニルピロリドンである。該方法は、水に不溶性な架橋したポリビニルピロリドン（クロスポビドン）にも同様に適している。
【００１２】
適切なコポリマーは、好ましくは少なくとも２０重量％のビニルピロリドン含有量を有している。適切なコモノマーは、N-ビニルピロリドンとフリーラジカル共重合可能な全てのモノマーである。
【００１３】
ポリマー中のコモノマーの数は、それ自体制限はされていない。しかしながら、通常は５未満である。
【００１４】
適切なモノマーの例は、N,N-ジメチルアミノメチル(メタ)アクリレート、N,N-ジエチルアミノメチル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、N,N-ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミドおよびN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アクリルアミドである。
【００１５】
同様に使用することができるモノマーは、置換されたアクリル酸ならびにその塩、エステルおよびアミド（ここで、置換基はアクリル酸の２位または３位の炭素原子上にあり、C1-C4アルキル、-CNおよびCOOHからなる群から互いに独立して選択される）、特に好ましくはメタクリル酸、エタクリル酸ならびに3-シアノアクリル酸である。これらの置換アクリル酸のこれらの塩、エステルおよびアミドは、アクリル酸の塩、エステルおよびアミドについて上記したように選択され得る。
【００１６】
その他の適切なモノマーは、C1-C40直鎖、C3-C40分岐鎖もしくはC3-C40炭素環式のカルボン酸のアルキルエステル、ビニルハライドまたはアリルハライド、好ましくは塩化ビニルおよび塩化アリル、ビニルエーテル、好ましくはメチル、エチル、ブチルもしくはドデシルビニルエーテル、ビニルホルムアミド、ビニルメチルアセトアミド、ビニルアミン、ビニルラクタム、好ましくはビニルピロリドンおよびビニルカプロラクタム、ビニルもしくはアリル置換複素環式化合物、好ましくはビニルピリジン、ビニルオキサゾリンおよびアリルピリジンである。
【００１７】
下記式中、R9〜R11が互いに独立して水素、C1-C4-アルキルまたはフェニルであるN-ビニルイミダゾールもまた適切である。
【化１】
2008530263.tif 000002
【００１８】
さらに適切なモノマーは、R12がC1-C24-アルキルである一般式(IV)のジアリルアミンである。
【化２】
2008530263.tif 000003
【００１９】
さらに適切なモノマーは塩化ビニリデン、そして少なくとも１つの炭素−炭素２重結合を有する炭化水素、好ましくはスチレン、α−メチルスチレン、ｔ−ブチルスチレン、ブタジエン、イソプレン、シクロヘキサジエン、エチレン、プロピレン、1-ブテン、2-ブテン、イソブチレン、ビニルトルエンおよびこれらのモノマーの混合物である。
【００２０】
特に好ましいモノマーは、アクリル酸、メタクリル酸、エチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、n-ブチルアクリレート、イソ-ブチルアクリレート、t-ブチルアクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、デシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、n-ブチルメタクリレート、イソ-ブチルメタクリレート、t-ブチルメタクリレート、2-エチルヘキシルメタクリレート、デシルメタクリレート、メチルエタクリレート、エチルエタクリレート、n-ブチルエタクリレート、イソ-ブチルエタクリレート、t-ブチルエタクリレート、2-エチルヘキシルエタクリレート、デシルエタクリレート、ステアリル(メタ)アクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピルアクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピルメタクリレート、2-ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、2-ヒドロキシエチルエタクリレート、2-メトキシエチルアクリレート、2-メトキシエチルメタクリレート、2-メトキシエチルエタクリレート、2-エトキシエチルメタクリレート、2-エトキシエチルエタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、グリセリルモノアクリレート、グリセリルモノメタクリレート、ポリアルキレングリコール(メタ)アクリレートおよび例えばアクリルアミドプロパンスルホン酸などのような不飽和スルホン酸である。
【００２１】
アクリルアミド、メタクリルアミド、エタクリルアミド、N-メチルアクリルアミド、N,N-ジメチルアクリルアミド、N-エチルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-ブチルアクリルアミド、N-t-ブチルアクリルアミド、N-オクチルアクリルアミド、N-t-オクチルアクリルアミド、N-オクタデシルアクリルアミド、N-フェニルアクリルアミド、N-メチルメタクリルアミド、N-エチルメタクリルアミド、N-イソプロピルメタクリルアミド、N-ドデシルメタクリルアミド、1-ビニルイミダゾール、1-ビニル-2-メチルビニルイミダゾール、N,N-ジメチルアミノメチル(メタ)アクリレート、N,N-ジエチルアミノメチル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレート、N,N-ジエチルアミノエチル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノブチル(メタ)アクリレート、N,N-ジエチルアミノブチル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノヘキシル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノオクチル(メタ)アクリレート、N,N-ジメチルアミノドデシル(メタ)アクリレート、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アクリルアミド、N-[3-(ジメチルアミノ)ブチル]メタクリルアミド、N-[8-(ジメチルアミノ)オクチル]メタクリルアミド、N-[12-(ジメチルアミノ)ドデシル]メタクリルアミド、N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]アクリルアミドおよびN-イソプロピルメタクリルアミドは特に好ましい。
【００２２】
マレイン酸、フマル酸、無水マレイン酸およびそのヘミエステル、クロトン酸、イタコン酸、ジアリルジメチル塩化アンモニウム、ビニルエーテル（例えば、メチル、エチル、ブチルまたはドデシルビニルエーテル）、ビニルホルムアミド、N-ビニル-N-メチルアセトアミド、ビニルアミン、メチルビニルケトン、マレイミド、ビニルピリジン、ビニルイミダゾール、ビニルフラン、スチレン、スチレンスルホネート、アリルアルコール、ならびにそれらの混合物。N-ビニル-N-メチルアセトアミドが特に好ましい。
【００２３】
これらの中で、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、無水マレイン酸およびそのヘミエステル、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、エチルメタクリレート、n-ブチルアクリレート、n-ブチルメタクリレート、t-ブチルアクリレート、t-ブチルメタクリレート、イソブチルアクリレート、イソブチルメタクリレート、2-エチルヘキシルアクリレート、ステアリルアクリレート、ステアリルメタクリレート、N-t-ブチルアクリルアミド、N-オクチルアクリルアミド、2-ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、2-ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、アルキレングリコール(メタ)アクリレート、スチレン、例えばアクリルアミドプロパンスルホン酸などのような不飽和スルホン酸、ビニルピロリドン、ビニルカプロラクタム、ビニルエーテル類（例えば、メチル、エチル、ブチルまたはドデシルビニルエーテル)、ビニルホルムアミド、N-ビニル-N-メチルアセトアミド、ビニルアミン、1-ビニルイミダゾール、1-ビニル-2-メチルイミダゾール、N,N-ジメチルアミノメチルメタクリレート、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミド、3-メチル-1-ビニルイミダゾリウムクロライド、3-メチル-1-ビニルイミダゾリウムメチルサルフェート、N,N-ジメチルアミノエチルメタクリレート、N-イソプロピルメタクリルアミドおよび塩化メチルで４級化したN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]メタクリルアミドが特に好ましい。
【００２４】
VCAp、VI、1-ビニル-3-メチルイミダゾリウムクロライド(QVI)、VAC、(メタ)アクリルアミド、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレートおよびジメチルアミノエチル(メタ)アクリルアミドならびにそれらの４級化類似化合物、ジアリルジメチル塩化アンモニウム、（重合後のビニルアセテートの加水分解による）ビニルアルコール、VFA、（重合後のVFAの加水分解による）ビニルアミン、ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリレート、ジメチルアミノプロピル(メタ)アクリルアミド、(メタ)アクリル酸、ビニルピペリドン、N,N-ジメチル(メタ)アクリルアミド、ｔ-ブチル(メタ)アクリルアミド、N-ｔ-オクチル(メタ)アクリルアミド、ステアリル(メタ)アクリルアミド、メチル、エチル、ブチル、ｔ-ブチル(メタ)アクリレート、2,3-ジヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、N-イソプロピルアクリルアミド、ビニルプロピオネート、1-ビニル-2-メチルイミダゾール、スチレン、ビニルピリジン、(メタ)アクリル酸のエステル、ならびにアリルアルコールおよび合計２〜２００のＥＯもしくはＰＯ単位またはＥＯ／ＰＯ単位を有し、鎖の末端にメトキシ基またはヒドロキシ基を有するポリエチレンオキシド、プロピレンオキシドまたはポリ(エチレンオキシドコプロピレンオキシド)のエーテル、マレイン酸、フマル酸、メチルビニルエーテル、ヒドロキシエチル(メタ)アクリレート、ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ビニルラクタム、ビニルオキサゾリン類（ビニルオキサゾリン、ビニルメチルオキサゾリン、ビニルエチルオキサゾリンなど）、アクリルアミドプロパンスルホン酸、アリルアルコール。
【００２５】
とりわけ好ましいコモノマーは、N-ビニルカプロラクタム(VCAp)などのN-ビニルラクタム、N-ビニルホルムアミド、N-ビニルイミダゾール(VI)、1-ビニル-3-メチルイミダゾリウムクロライド(QVI)、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニルなどの脂肪族カルボン酸のビニルエステル、(メタ)アクリルアミド、ジメチルアミノエチル(メタ)アクリレートおよびジメチルアミノエチル(メタ)アクリルアミドならびにそれらの４級化類似化合物、およびジアリルジメチルアンモニウムクロライドである。
【００２６】
従って、とりわけ好ましいコポリマーは、ＶＰ／ＶＡｃの重量比が２０：８０〜８０：２０（例えば３０：７０、５０：５０、６０：４０および７０：３０）であり、Ｋ値が１０〜１００、好ましくは２０〜５０である酢酸ビニルとN-ビニルピロリドン（ＶＰ）のコポリマー、例えばＶＰ／ＶＩの重量比が１：１であるＶＰおよびＶＩのコポリマー、ならびに例えば重量比が１：１であり、Ｋ値が１０〜１００、好ましくは２０〜６０であるＶＰおよびＶｃａｐのコポリマーである。
【００２７】
さらに好ましいコポリマーは、ＶＰ／ＱＶＩの重量比が２０：８０〜９９：１であるＶＰおよび（塩化メチルで1-ビニルイミダゾールを４級化することにより得られる）1-ビニル-3-メチルイミダゾリウムクロライドのコポリマーであり、該ポリマーは４０，０００〜＞１，０００，０００ダルトンの分子量を有することが可能である。
【００２８】
特に、Ｋ値が１〜１５０、好ましくはＫ１０〜Ｋ９０（例えば、Ｋ１２、Ｋ１５、Ｋ１７、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ６０、Ｋ８５、Ｋ９０）であるＮＶＰホモポリマーの水溶液もまた本発明により安定化される。
【００２９】
そのようなポリビニルピロリドンをフリーラジカル重合によって調製することは、それ自体知られている。重合を標準的な架橋剤の存在下にて行うこともできる。
【００３０】
例えば溶液重合のように、水ならびに水および有機溶媒の混合物などの適切な溶媒（例えばエタノール／水またはイソプロパノール／水の混合物）中またはエタノールもしくはイソプロパノールなどの純粋な有機溶媒中において重合を行うこともできる。
【００３１】
さらに可能性のある重合法は、水に不溶性な架橋したポリマーを生じるポップコーン重合である(Breitenbach et al. IUPAC International Symposium on macromolecular Chemistry, Budapest 1969 (pp.529-544)、Haff, Sanner, Straub, Polymer Journal Vol 17, No. 1 pp 143-152 (1985)。
【００３２】
処理されるべきポリマー溶液は通常、５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の固形成分を有している。ポリマー調製で直接得られたままの溶液を使用すること、あるいは粉末ポリマーを水中に溶解させることが可能である。
【００３３】
通常、処理は重合の後に、好ましくは重合反応の溶媒中で行われる。水溶液の処理は特に好ましい。
【００３４】
有機溶媒中の重合の場合において、初めに有機溶媒を少なくとも部分的に、または完全に水で置換し、その後に処理することもまた望ましくあり得る。
【００３５】
ポリマーが水に不溶性または難溶解性である場合は、水性分散液または懸濁液中で処理することもできる。
【００３６】
本発明に従って、ポリビニルピロリドンは、溶液または分散液中で、二酸化硫黄、亜硫酸または亜硫酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属と撹拌することによって処理される。使用される亜硫酸アルカリ金属は、例えば亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸リチウム、亜硫酸水素リチウム、好ましくは亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムである。亜硫酸、亜硫酸塩または亜硫酸水素塩は、ポリビニルピロリドンの量に基づいて０．００５〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％および特に好ましくは０．０３〜０．２０％の量で使用される。亜硫酸の適切な濃度は、適切な量の二酸化硫黄をポリマー水溶液または水性分散液に通すことによって直接得ることができる。有機溶媒中のポリマー溶液の処理において、上記の物質を加えることが同様に可能である。上記した過酸化物分解剤を用いた処理のための好ましいｐＨの範囲は、３〜１１、好ましくは６〜１０、特に好ましくは７〜９である。
【００３７】
本発明に従って、ポリマーはフリーラジカル捕捉剤を用いてさらに処理される。フリーラジカル捕捉剤はポリマーに基づいて、０．０１〜１重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％、特に好ましくは０．０５〜０．２５重量％の量で使用することができる。
【００３８】
適切なフリーラジカル捕捉剤は、アスコルビン酸、ノルジヒドログアヤレチン酸、エトキシキン、ビサボロール、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）および2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノールである。
【００３９】
アスコルビン酸はフリーラジカル捕捉剤として好ましく使用される。アスコルビン酸のアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、アスコルビン酸アンモニウム、アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸マグネシウム）を使用することもまた可能である。炭酸アスコルビル、リン酸アスコルビル、硫酸アスコルビル、ステアリン酸アスコルビルまたはパルミチン酸アスコルビルなどのアスコルビン酸と無機または有機酸のエステル、および例えばリン酸アスコルビルナトリウムまたはパルミチン酸アスコルビルナトリウムなどのそれらのアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩もまた適している。
【００４０】
本発明の方法は、重合した後に、高温で二酸化硫黄もしくは亜硫酸またはその塩を重合溶液に加えることによって行う。この処理は１０〜１００℃、好ましくは４０〜９０℃で行うことができる。処理時間は処理すべき量に依存する。処理時間は１分〜４時間まで、好ましくは１０分〜１時間の範囲内である。
【００４１】
溶液または分散液はその後、アスコルビン酸で処理する。この処理は、０〜１００℃、好ましくは１５〜８０℃、特に好ましくは２０〜６０℃の温度で行う。
【００４２】
好ましくは、処理は撹拌しながら行う。処理は通常、大気圧下で行うが、１．６ＭＰａまでのゲージ圧力もまた望ましい。
【００４３】
フリーラジカル捕捉剤を用いたこの第２の処理のための好ましいｐＨの範囲は３〜１０、好ましくは４〜９である。
【００４４】
この方法で処理されたポリマー溶液または分散液を、その後に乾燥させることによって流動性粉末に変化させる。乾燥は、例えば噴霧乾燥、ドラム乾燥または他の熱風乾燥によって行うことができる。噴霧乾燥およびドラム乾燥は好ましい乾燥方法である。
【００４５】
粉末としたポリマーは通常、乾燥した後に直接、適切な包装材料に詰められる。医薬、食品または化粧品について許容される全ての包装材料を利用することが原理上可能である。有利な材料は、もちろん、酸素透過性が低い、または酸素が透過しない材料である。しかしながら、たとえ包装材料が酸素透過性であり、ポリビニルピロリドンが高い酸素含有量の空気中に存在したとしても、安定性が非常に高いということが意外にも明らかとなった。このことは、本発明の安定化の保護機能が優れていることを示している。
【００４６】
もちろん、包装を窒素または不活性ガスを導入して行うことも可能である。
【００４７】
驚くべきことに、本発明の方法は、過酸化物の増加に対する長期間の安定性を際立って改善することに成功した。特に、熱応力がかかる間の安定性、および酸素含有媒体中での安定性は際立って改善された。
【００４８】
処理によりポリマー粉末中に生じる生理学的に高く許容されるアスコルビン酸以外になにも残留することなく安定化させることができるということも有利である。意外にも、数ヵ月後に亜硫酸またはその塩およびアスコルビン酸はポリマー粉末中に存在しなかったにもかかわらず、過酸化物に対する安定性は強いままである。
【００４９】
従って、この方法において安定化されたポリビニルピロリドンは、医薬品もしくは化粧品における使用、または食品もしくは他の消費技術(consumables technology)における使用に特に適している。他の抗酸化剤、重金属もしくは酵素により起こり得るアレルギー反応またはそのような他の不耐性は完全に避けられる。
【実施例】
【００５０】
全てのサンプル中の過酸化物の含有量は、ヨウ素還元法(iodometric method)によって測定する。数値データは、過酸化水素として計算されたｐｐｍ値（過酸化物ｍｇ／ポリマーＫｇ）に基づいている。
【００５１】
[実施例１]
Ｋ値が３０（１重量％水溶液中で測定）であるポリビニルピロリドンの２０％濃度水溶液を８０℃で、ポリマーに基づいて０．１重量％の二酸化硫黄（ＳＯ２の６％水溶液の形態）で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該溶液を４０℃まで冷やし、ポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸を加えた。この方法で処理した溶液を噴霧乾燥した。その後、粉末としたポリビニルピロリドンをアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は以下の表１に記載した。
【００５２】
[実施例１ａ]
Ｋ値が３０（１重量％水溶液中で測定）であるポリビニルピロリドンの２０％濃度水溶液を８０℃で、ポリマーに基づいて０．２重量％のNa2SO3で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該溶液を４０℃まで冷やし、ポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸を加えた。この方法で処理した溶液を噴霧乾燥した。その後、粉末としたポリビニルピロリドンをアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は以下の表に記載した。
【表１】
2008530263.tif 000004
【００５３】
[実施例２]（比較）
重合した後、安定剤を加えることなく、ポリマー溶液を８０℃で１時間撹拌し、次に噴霧乾燥した（未処理サンプル）。
【００５４】
[実施例３]（比較）
二酸化硫黄のみでの処理
ポリマー溶液を実施例１と同様に二酸化硫黄で処理し、その後噴霧乾燥した。
【００５５】
[実施例４]（比較）
アスコルビン酸のみでの処理
ポリマー溶液を、二酸化硫黄を加えなかったこと以外は実施例１と同様に処理した。
【００５６】
[実施例５]
二酸化硫黄および他のフリーラジカル捕捉剤での処理
ポリマー溶液を、アスコルビン酸の代わりに０．１重量％の他のフリーラジカル捕捉剤を加えた以外は実施例１と同様に処理した。
【００５７】
５ａ）ノルジヒドログアヤレチン酸
５ｂ）エトキシキン
５ｃ）パルミチン酸アスコルビル
５ｄ）ＢＨＴ
５ｅ）トコフェロール
５ｆ）ビサボロール
【００５８】
実施例２〜５の粉末は実施例１と同様に包装し、それらの過酸化物含有量を調べた。その結果は以下の表２に記載した。
【表２】
2008530263.tif 000005
2008530263.tif 000006
【００５９】
[実施例６]
Ｋ値が２７（１重量％水溶液中で測定）であるビニルピロリドン／酢酸ビニル（６：４）のコポリマーの２０％水溶液を８０℃で、ポリマーに基づいて０．１重量％の二酸化硫黄（ＳＯ２の６％水溶液の形態で使用）で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該溶液を４０℃まで冷やし、ポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸を加えた。この方法で処理した溶液を噴霧乾燥した。その後、粉末としたコポリマーをアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は表２に記載した。
【００６０】
[実施例６ａ]
ＳＯ２とアスコルビン酸を加えなかった以外は実施例６と同様。
【００６１】
[実施例７]
Ｋ値が１２（５重量％水溶液中で測定）であるポリビニルピロリドンホモポリマーの２０％水溶液を８０℃で、ポリマーに基づいて０．１重量％の二酸化硫黄（ＳＯ２の６％水溶液の形態で使用）で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該溶液を４０℃まで冷やし、ポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸を加えた。この方法で処理した溶液を噴霧乾燥した。その後、粉末としたポリビニルピロリドンをアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は以下の表１に記載した。
【００６２】
[実施例７ａ]
ＳＯ２とアスコルビン酸を加えなかった以外は実施例７と同様。
【００６３】
[実施例８]
Ｋ値が９０（１重量％水溶液中で測定）であるポリビニルピロリドンホモポリマーの２０％水溶液を８０℃で、ポリマーに基づいて０．１重量％の二酸化硫黄（ＳＯ２の６％水溶液の形態で使用）で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該溶液を４０℃まで冷やし、ポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸を加えた。この方法で処理した溶液をドラム乾燥した。その後、粉末としたポリビニルピロリドンをアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は以下の表１に記載した。
【００６４】
[実施例８ａ]
ＳＯ２とアスコルビン酸を加えなかった以外は実施例８と同様。
【００６５】
[実施例９]
架橋したポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ；ＰＶＰポップコーンポリマー）
架橋したポリビニルピロリドンの１５％水性懸濁液を８０℃で、固体ポリマーＰＶＰＰに基づいて０．１重量％の二酸化硫黄（６％濃度水溶液の形態）で処理し、該溶液を１時間撹拌した。次に、該懸濁液をろ過し、洗浄した。その後、ＰＶＰＰをポリマーに基づいて０．１重量％のアスコルビン酸と混合し、該ポリマーを乾燥した。続いて、ＰＶＰＰ粉末をアルミニウムの複合材シートの袋の中に密封し（充填した袋は密封する前に窒素で２回置換した）、様々な条件下で保存した。さらに、サンプルを空気下においても密封し、２５℃で保存した。過酸化物の含有量は処理した直後、ならびに３ヶ月および６ヶ月間保存した後に測定した。その結果は以下の表１に記載した。
【００６６】
[実施例９ａ]
ＳＯ２とアスコルビン酸は加えなかった以外は実施例９と同様。
【００６７】
[実施例１０]
ベータカロテン錠剤
１０％の乾燥粉末である１００．０ｇのベータカロテンを、ターブラミキサー(Turbula mixer)中で１０００．０ｇのリン酸水素カルシウムおよび１１１０．０ｇの微結晶セルロースと混合した。次に、この混合物を、ジオスナ造粒機(Diosna granulator)中で、実施例１のポリビニルピロリドンを使用した、Ｋ値が３０であるポリビニルピロリドンの６００．０ｇの２５％濃度水溶液で湿らし、該湿潤組成物を０．８ｍｍのふるいにかけた。３０℃で、トレイ上で乾燥させた。続いて、乾燥顆粒を再び０．８ｍｍのふるいにかけ、１５．０ｇのステアリン酸マグネシウム、２５．０ｇのコロイド状シリカおよび実施例９のように調製した１００．０ｇの架橋したポリビニルピロリドンと混合し、該混合物を、回転式錠剤プレス機中、１０ｋＮで圧縮し、直径８ｍｍおよび重量２５０ｍｇの錠剤とした。
【００６８】
該錠剤を３０℃で６ヶ月間、ガラス容器中で保存し、ベータカロテンの含有量を測定した。
【００６９】
初期値：９９．６％ベータカロテン  ６ヶ月値：９９．１％ベータカロテン
比較のために、商品のポリビニルピロリドンＫ３０（過酸化物含有量：３２０ｐｐｍ）およびクロスポビドン（過酸化物含有量：２５０ｐｐｍ）を同一の処方で使用した。
【００７０】
初期値：９８．１％ベータカロテン  ６ヶ月値：９５．３％ベータカロテン
この結果は、本発明のポリビニルピロリドンを使用した場合、調製直後および保存後の両方でベータカロテンが非常に安定であることを表わしている。
【００７１】
[実施例１１]
レボノルゲストレル錠剤
７．５ｇのレボノルゲストレルを、実施例１のポリビニルピロリドンを使用した、Ｋ値が３０であるポリビニルピロリドンの５００ｇの２０％濃度エタノール溶液に溶解し、この溶液で、ジオスナ造粒機(Diosna granulator)中の１１００．０ｇのリン酸水素カルシウムおよび１１５２．５ｇの微結晶セルロールの混合物を湿らせ、湿潤組成物を０．８ｍｍのふるいにかけた。３５℃で、トレイ上で乾燥させた。続いて、乾燥顆粒を再び０．８ｍｍのふるいにかけ、１５．０ｇのステアリン酸マグネシウム、２５．０ｇのコロイド状シリカおよび実施例９のように調製した１００．０ｇの架橋したポリビニルピロリドンと混合し、該混合物を、回転式錠剤プレス機中、１５ｋＮで圧縮し、直径８ｍｍおよび重量２５０ｍｇの錠剤とした。
【００７２】
該錠剤を３０℃で６ヶ月間、ガラス容器中で保存し、レボノルゲストレルの含有量を測定した。
【００７３】
初期値：９９．５％レボノルゲストレル  ６ヶ月値：９９．２％レボノルゲストレル
比較のために、商品のポリビニルピロリドンＫ３０（過酸化物含有量：３２０ｐｐｍ）およびクロスポビドン（過酸化物含有量：２５０ｐｐｍ）を同一の処方で使用した。
【００７４】
初期値：９８．５％レボノルゲストレル  ６ヶ月値：９６．３％レボノルゲストレル
この結果は、本発明のポリビニルピロリドンを使用することで、調製直後および保存後の両方でレボノルゲストレルが非常に安定であることを表わしている。
【００７５】
[実施例１２]
エピネフリン注射液
１．２ｇの塩酸エピネフリン、実施例７のように調製した１０．０ｇのポリビニルピロリドンＫ１２および７．５ｇの塩化ナトリウムを、窒素下で沸騰させ、冷却した９９８．０ｇの注射用水に溶解した。該溶液を、０．２２μｍフィルターを通すろ過によって滅菌し、窒素下で１ｍｌのアンプルに分注した。
【００７６】
該アンプルを２５℃で３ヶ月間保存し、エピネフリンの含有量を測定した。
【００７７】
初期値：９８．５％エピネフリン  ３ヶ月値：９６．９％エピネフリン
比較のために、商品のポリビニルピロリドンＫ１２（過酸化物含有量：２９０ｐｐｍ）を同一の処方で使用した。
【００７８】
初期値：９６．４％エピネフリン  ３ヶ月値：８９．３％エピネフリン
この結果は、本発明のポリビニルピロリドンを使用することで、調製直後および保存後の両方でエピネフリンが非常に安定であることを表わしている。
【００７９】
[実施例１３]
プロメタジン溶液
２２．６ｇの塩酸プロメタジン、実施例８のように調製した２５．０ｇのポリビニルピロリドンＫ９０、５．０ｇのクエン酸、２．０ｇのソルビン酸および６０．０ｇのスクロースを、５０℃で９７５．０ｇの脱塩水に溶解し、該溶液を室温まで冷却し、５０ｍｌの黄褐色のガラス瓶に分注した。
【００８０】
該瓶を３０℃で９ヶ月間保存し、プロメタジンの含有量を測定した。
【００８１】
初期値：９９．８％プロメタジン  ９ヶ月値：９９．５％プロメタジン
比較のために、商品のポリビニルピロリドンＫ９０（過酸化物含有量：３６０ｐｐｍ）を同一の処方で使用した。
【００８２】
初期値：９８．４％プロメタジン  ９ヶ月値：９５．３％プロメタジン
この結果は、本発明のポリビニルピロリドンを使用することで、調製直後および保存後の両方でプロメタジンが非常に安定であることを表わしている。
【００８３】
[実施例１４]
硫酸テルブタリンを用いたストリップフィルム
実施例６のように調製した１００．０ｇのビニルピロリドン／酢酸ビニル（６：４）のコポリマーおよび１００．０ｇのビニルアルコール／ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー(Kollicoat IR, BASF AG)を８００．０ｇの脱塩水に撹拌して溶解した。次に、１０．０ｇの硫酸テルブタリンおよび２．０ｇのサッカリンナトリウムをこのポリマー溶液中に溶解した。フィルムを、５００μｍのナイフを使用するErichsenのフィルム成形機(film former)で製造した。該フィルムを５０℃で乾燥させた後、フィルムを２０×２０ｍｍのピースに切り、プラスティック容器に詰めた。該容器を３０℃で６ヶ月間保存し、硫酸テルブタリンの含有量を測定した。
【００８４】
初期値：９９．６％硫酸テルブタリン  ６ヶ月値：９９．８％硫酸テルブタリン
比較のために、商品のポリビニルピロリドンＫ９０（過酸化物含有量：３６０ｐｐｍ）を同一の処方で使用した。
【００８５】
初期値：９８．０％硫酸テルブタリン  ６ヶ月値：９４．６％硫酸テルブタリン
この結果は、本発明のポリビニルピロリドンを使用することで、調製直後および保存後の両方でプロメタジンが非常に安定であることを表わしている。
【００８６】
[実施例１５]
プレドニゾロン錠剤
１００．０ｇのプレドニゾロンを、直接錠剤化に適している１１００．０ｇのラクトースと混合し、実施例１のように調製した８０．０ｇのポリビニルピロリドンＫ３０、実施例９のように調製した６０．０ｇの架橋ポリビニルピロリドンおよび１５．０ｇのステアリン酸マグネシウムをターブラミキサー中で混合した。次に、この混合物を、回転式錠剤プレス機中、８ｋＮで圧縮し、直径７ｍｍおよび重量１３５．０ｍｇの錠剤とした。
【国際調査報告】
2008530263.tif 000007
2008530263.tif 000008
2008530263.tif 000009
2008530263.tif 000010