(57)【要約】  本発明は、ノナデプシペプチドおよびそれらの製造方法、並びに疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008517006.tif 000085
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、トリメチルシリル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アルコキシ置換フェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルからなる群から選択される置換基で置換されている）、
または、Ｃ４−Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表す、
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式
【化２】
2008517006.tif 000086
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、トリメチルシリル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アルコキシ置換フェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルからなる群から選択される置換基で置換されている）、
または、Ｃ４−Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表す、
に相当することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表す、
ことを特徴とする、請求項２に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、トリメチルシリルメチルまたは２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が、トリメチルシリルメチルまたは２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表す、
ことを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、式
【化３】
2008517006.tif 000087
（式中、Ｒ４は請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化４】
2008517006.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはフッ素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
細菌感染の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
細菌感染の処置および／または予防用の請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
抗菌的に有効な量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項９もしくは１０に記載の医薬、または請求項７もしくは請求項８により得られる医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における細菌感染の制御方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノナデプシペプチド（nonadepsipeptide）およびそれらの製造方法、並びに疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌の細胞壁は、数々の酵素により合成され（細胞壁生合成）、微生物の生存および生殖に必須である。この巨大分子の構造およびその合成に関与するタンパク質は、細菌類内で高度に保存されている。その本質的な性質および均一性の理由で、細胞壁生合成は新規抗生物質の理想的な攻撃点である（D.W.Green, The bacterial cell wall as a source of antibacterial targets, Expert Opin. Ther. Targets, 2002, 6, 1-19)。
【０００３】
バンコマイシンおよびペニシリン類は、細菌の細胞壁生合成の阻害剤であり、この作用原理による抗菌力の成功例である。それらは、細菌感染、特にグラム陽性病原体による感染の処置のために、数十年間臨床的に用いられてきた。例えばメチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌（F. Baquero, Gram-positive resistance: challenge for the development of new antibiotics, J. Antimicrob. Chemother., 1997, 39, Suppl A: 1-6; A.P. Johnson, D.M. Livermore, G.S. Tillotson, Antimicrobial susceptibility of Gram-positive bacteria: what's current, what's anticipated ?, J. Hosp. Infect., 2001, (49), Suppl A: 3-11）および最近初めてのバンコマイシン耐性ブドウ球菌（B. Goldrick, First reported case of VRSA in the United States, Am. J. Nurs., 2002, 102, 17）などの耐性微生物の発生が増えているので、これらの物質はそれらの治療効力を次第に失いつつある。
【０００４】
本発明は、既知のクラスの抗生物質と交差耐性のない、新規のクラスの細胞壁生合成阻害剤に関する。
【０００５】
天然産物のリソバクチン（lysobactin）およびいくつかの誘導体は、抗菌活性を有するとＵＳ４,７５４,０１８に記載されている。リソバクチンの単離および抗菌活性は、ＥＰ−Ａ−１９６０４２およびＪＰ０１１３２６００にも記載されている。ＷＯ０４／０９９２３９は、抗菌活性を有するリソバクチンの誘導体を記載している。
【０００６】
リソバクチンおよびカタノシン（katanosin）Ａの抗菌活性は、O'Sullivan, J. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 1740 - 1744, Bonner, D. P. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 1745 - 1751, Shoji, J. et al., J. Antibiot. 1988, 41, 713 - 718 および Tymiak, A. A. et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 1149 - 1157 にさらに記載されている。
【０００７】
本発明の１つの目的は、ヒトおよび動物の細菌性疾患の処置用の、同等か、または改良された抗菌活性、より良好な溶解性およびより良好な耐性を有する、代替的化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、式
【化１】
2008517006.tif 000002
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、トリメチルシリル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アルコキシ置換フェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルからなる群から選択される置換基で置換されている）、
または、Ｃ４−Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはメチルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
【０００９】
本発明の化合物は、後述する式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、後述する、式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含される式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ、並びに、例示的実施態様として後述する、式（Ｉ）および（Ｉａ）に包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグ（後述する、式（Ｉ）および（Ｉａ）に含まれる化合物が既に塩、溶媒和物、塩の溶媒和物およびプロドラッグでない場合に）である。
【００１０】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、立体異性体で存在し得る（エナンチオマー、ジアステレオマー）。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、およびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に均一な成分を既知のやり方で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で生じ得るならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１１】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００１２】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１３】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１４】
本発明の目的上、溶媒和物は、溶媒分子との配位により固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１５】
本発明の目的上、断りの無い限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキル自体、並びにアルコキシおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、通常１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２,２−ジメチルプロプ−１−イル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００１６】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００１７】
アルコキシカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００１８】
シクロアルキルは、通常３個ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表す。
【００１９】
これらの基を式で表している場合、結合線の末端は、＊がある場合を別として、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、その式の基が結合している窒素原子への結合の成分である。
【００２０】
本発明のために好ましい化合物は、式
【化２】
2008517006.tif 000003
式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、トリメチルシリル、アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、アルコキシ置換フェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルからなる群から選択される置換基で置換されている）、
または、Ｃ４−Ｃ８−アルキルを表し、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表す、
のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２１】
好ましい化合物は、また、式中、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ２が、水素またはメチルを表し、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルを表すか
（ここで、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、置換基トリメチルシリルで置換されている）
または、Ｃ４−Ｃ６−アルキルを表す、
式（Ｉ）のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２２】
特に好ましい化合物は、式中、
Ｒ１が、トリメチルシリルメチルまたは２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表し、
Ｒ２が水素を表し、
Ｒ３が、トリメチルシリルメチルまたは２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表す、
式（Ｉ）のもの、およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００２３】
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ１が２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表す、式（Ｉ）のものである。
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）のものである。
好ましい化合物は、また、式中、Ｒ３が２,２−ジメチルプロプ−１−イルを表す、式（Ｉ）のものである。
【００２４】
ラジカルの各々の組合せおよび好ましい組合せで詳細に示したラジカルの定義は、また、任意に、示したラジカルの個々の組合せから独立して、異なる組合せのラジカルの定義により置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せもことさら特に好ましい。
【００２５】
本発明はさらに、式（Ｉａ）の化合物の製造方法に関し、その方法では、式
【化３】
2008517006.tif 000004
（式中、Ｒ４は上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化４】
2008517006.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記の意味を有し、Ｘ１は、ハロゲン、好ましくは臭素、塩素もしくはフッ素、またはヒドロキシを表す）
の化合物と反応させる。
【００２６】
Ｘ１がハロゲンであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００２７】
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである；ピリジンまたはジメチルホルムアミドが好ましい。
好ましい不活性溶媒は、テトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
【００２８】
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００２９】
Ｘ１がヒドロキシであるならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水試薬の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧下に行う。
【００３０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロ炭化水素、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素である。これらの溶媒の混合物を用いることも同様に可能である。ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３１】
ここで適する脱水試薬は、例えばカルボジイミド類、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳカルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または、１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェート、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレート、または、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、またはプロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド、または、ベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００３２】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または炭酸水素塩、またはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
【００３３】
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを使用して、またはＨＯＢｔの存在下でＥＤＣを使用して実施する。
【００３４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、場合により保護基を有し、これらの場合では、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物との反応に続いて、例えば、当業者に知られている方法に従い、トリフルオロ酢酸を使用して、または水素化分解により、保護基を除去するようにする。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物は、実験の部において実施例２Ａないし５Ａに記載するとおり、リソバクチン（実施例１Ａ）から二重のエドマン分解により合成できる。
【００３６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、既知方法により、例えば以下の合成スキームにより、対応する出発物質から合成できる：
合成スキーム１：
【化５】
2008517006.tif 000006
【００３７】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる。
合成スキーム２：
【化６】
2008517006.tif 000007
【００３８】
合成スキーム３：
【化７】
2008517006.tif 000008
【００３９】
本発明の化合物は、予測し得なかった価値ある薬理活性スペクトルを示す。それらは、抗菌活性を示す。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【００４０】
本発明の化合物は、リソバクチンと比較して良好な溶解性により卓越している。
記載したノナデプシペプチドは、細菌の細胞壁生合成の阻害剤として作用する。
【００４１】
本発明の製剤は、細菌および細菌様微生物に対して特に有効である。それらは、従って、ヒトの医学および獣医学において、これらの病原体に起因する局所および全身の感染の予防および化学療法に特に適する。
【００４２】
原則として、本発明の製剤は、細菌細胞壁（ムレイン小嚢（Murein sacculus））または対応する酵素系を有する全ての細菌および細菌様微生物に対して、例えば以下の病原体または以下の病原体の混合物に使用できる：
【００４３】
グラム陰性球菌（淋菌）並びにグラム陰性桿菌、例えば腸内細菌科、例えば大腸菌、インフルエンザ菌、シュードモナス属、クレブシエラ属、シトロバクター属（Ｃ.フロインデイ、Ｃ.ジベルニス（divernis））、サルモネラ属および赤痢菌属；さらに、エンテロバクター属（Ｅ.アエロゲネス、Ｅ.アグロメランス（agglomerans））、ハフニア属、セラチア属（Ｓ.マルセセンス）、プロビデンシア属、エルシニア属、並びにアシネトバクター属、ブランハメラ属およびクラミジア属。さらに、抗菌スペクトルには、厳密に嫌気性の細菌、例えば、バクテロイデス・フラジリス、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属並びにクロストリジウム属の代表例；さらに、ミコバクテリア、例えば結核菌が含まれる。本発明の化合物は、グラム陽性球菌、例えばブドウ球菌（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、Ｓ.ヘモリティクス（haemolyticus）、Ｓ.カルノサス（carnosus））、腸球菌（フェカリス菌、Ｅ.フェシウム）および連鎖球菌（Ｓ.アガラクチア、肺炎連鎖球菌、化膿性連鎖球菌）に対して、特に明白な効果を示す。
【００４４】
上記の病原体のリストは、例示としてのみ解釈されるべきであり、決して限定的に解釈すべきではない。上述の病原体または混合感染に起因すると言える、そして本発明の製剤により予防、改善または治癒できる疾患は、例えば以下のものである：
【００４５】
ヒトの感染性疾患、例えば、非複雑性または複雑性尿路感染、非複雑性皮膚および表在性感染、複雑性皮膚および軟部組織感染、病院または通院で獲得される肺炎、院内肺炎、慢性気管支炎の急性増悪および二次的細菌感染、急性中耳炎、急性副鼻腔炎、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性髄膜炎、非複雑性淋菌性および非淋菌性尿道炎／子宮頚管炎、急性前立腺炎、心内膜炎、非複雑性および複雑性腹腔内感染、婦人科の感染、骨盤内炎症性疾患、細菌性膣炎、急性および慢性骨髄炎、急性細菌性関節炎、熱性好中球減少性患者の経験的治療、さらに菌血症、ＭＲＳＡ感染、急性感染性下痢、ヘリコバクター・ピロリ感染、術後感染、歯性感染、眼科の感染、術後感染（直腸周囲膿瘍、創傷感染、胆道感染、乳腺炎および急性虫垂炎を含む）、嚢胞性線維症および気管支拡張症。
【００４６】
ヒトの他に、他の種でも細菌感染を処置できる。言及し得る例には、以下のものがある：
ブタ：下痢、腸毒血症、敗血症、赤痢、サルモネラ症、子宮炎−乳腺炎−アガラクチア症候群、乳腺炎；
反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ）：下痢、敗血症、気管支肺炎、サルモネラ症、パスツレラ症、性器感染；
ウマ：気管支肺炎、関節の病気、産褥性および産褥後感染、サルモネラ症；
イヌおよびネコ：気管支肺炎、下痢、皮膚炎、耳炎、尿路感染、前立腺炎；
家禽（ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ハト、観賞用鳥類など）：大腸菌感染、慢性呼吸器疾患、サルモネラ症、パスツレラ症、オウム病。
【００４７】
生産用および観賞用の魚類の飼育および維持における細菌性疾患の処置も同様に可能であり、そこでは抗菌スペクトルは前述した病原体を超えて、例えば、パスツレラ属、ブルセラ属、カンピロバクター属、リステリア属、エリシペロスリス属（Erysipelothris）、コリネバクテリウム属、ボレリア属（Borellia）、トレポネーマ属、ノカルジア属、リケッチア属、エルシニア属などのさらなる病原体に及ぶ。
【００４８】
本発明はさらに、疾患、特に細菌感染疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明はさらに、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、好ましくは、細菌性疾患の予防および／または処置に適する医薬の製造に使用する。
本発明はさらに、本発明の化合物の抗菌的に活性な量を使用する、疾患、特に上述の疾患の処置および／または予防方法に関する。
【００４９】
本発明はさらに、特に上述の疾患の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明の化合物および少なくとも１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬に関する。組合せに好ましい活性化合物は、異なる活性スペクトル、特に補足的活性スペクトルを有する抗菌的に活性な化合物、および／または、本発明の化合物の佐薬である。
【００５０】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。それらは、この目的のために、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとして、適するやり方で投与できる。
【００５１】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を、迅速に、かつ／または、修飾されたやり方で送達し、そして、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有する）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００５２】
非経腸投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の、注射および点滴用製剤である。
【００５３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（なかんずく、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【００５４】
本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知のやり方で行うことができる。これらには、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の隠蔽剤。
【００５５】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
【００５６】
静脈内投与で約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると、一般に明らかになった。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし５０ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.５ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【００５７】
それにも関わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【００５８】
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；実施例中の収率は、モル百分率である；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【００５９】
Ａ．実施例
略号
【表１】
2008517006.tif 000009
【００６０】
【表２】
2008517006.tif 000010
【００６１】
文献
ペプチドおよびシクロデプシペプチドの命名法について、以下を参照：
１. A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds (Recommendations 1993), 1993, Blackwell Scientific publications.
２. Nomenclature and symbolism for amino acids and peptides. Recommendations 1983. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature, UK. Biochemical Journal 1984, 219, 345-373. および引用文献。
【００６２】
ＬＣ−ＭＳ、ＨＲ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびゲルクロマトグラフィーの一般法
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：DAD (G1315A) およびオートサンプラー(G1329A)、オートサンプラーサーモ（therm）(G1330A, 5℃)、脱気装置 (G1322A) およびバイナリポンプ (G1312A)を有するHP1100; プレカラム: Waters Symmetry C-18, 10 x 2.1 mm, 3.5 μm; 分析用カラム: Waters Symmetry C-18, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm；カラムオーブン：４５℃；溶離剤Ａ：水／０.０５％トリフルオロ酢酸；溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０５％トリフルオロ酢酸；流速：０.４ｍｌ／分；グラジエント９分間で０−１００％Ｂ、この後１００％Ｂで３分間、この後カラムの再生。
【００６３】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：装置：Micromass LCT; イオン化：ＥＳＩ正／負；DAD およびオートサンプラーを有するHP1100；オーブン４０℃；カラム：Waters Symmetry C-18, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：０.１％ギ酸／アセトニトリル、溶離剤Ｂ：０.１％ギ酸／水；流速：０.５ｍｌ／分；グラジエント：０−１分０％Ａ、１−６分９０％Ａ、６−８分１００％Ａ、８−１０分１００％Ａ、１０−１５０％Ａ。
【００６４】
方法３（ＨＰＬＣ）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２５４ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Nucleosil RP-18, 7 μm; 250 x 50 mm；流速：３０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０−４０分２０−２５％Ｂ、４０−６０分２５％Ｂ、６０−１１０分２５−５０％Ｂ、１１０−１２０分５０％Ｂ、１２０−１３０分５０−１００％Ｂ、１３０−１６０分１００％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【００６５】
方法４（ＨＰＬＣ）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２５４ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Nucleosil RP-18, 7 μm; 250 x 50 mm；流速：４０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０−１０５分２０−２５％Ｂ、１０５−１１１分２５％Ｂ、１１１−１３１分２５−２７％Ｂ、１３１−１５７分２７−３５％Ｂ、１５７−１９２分３５−４０％Ｂ、１９２−２０７分４０−４５％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【００６６】
方法５（ＨＰＬＣ）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２５４ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Nucleosil RP-18, 7 μm; 250 x 50 mm；流速：４０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０−４０分２０−２５％Ｂ、４０−１０５分２５％Ｂ、１０５−１３０分２５−２７％Ｂ、１３０−１７０分２７−４０％Ｂ、１７０−１９０分４０％Ｂ、１９０−２１０分４０−４５％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【００６７】
方法６（Sephadex LH-20 のゲルクロマトグラフィー): Sephadex LH-20 (Pharmacia) に圧力をかけずにゲルクロマトグラフィーを実施する。ＵＶ活性（２５４ｎｍ用のＵＶ検出機、Knauer) に従い、分別（フラクションコレクターISCO Foxy 200）を実施する。カラム寸法：３２ｘ７ｃｍ（１０００−１００μｍｏｌスケール）；３０ｘ４ｃｍ（１００−１０μｍｏｌスケール）；２５ｘ２ｃｍ（１０−１μｍｏｌスケール）。
【００６８】
方法７（分取用ＨＰＬＣ；Symmetry）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：SymmetryPrepTMC18, Waters, 7 μm; 300 x 19 mm；流速：２０ｍｌ／分；溶離剤Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸を含む水、溶離剤Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル；グラジエント：０−３分１０％Ｂ、３−３０分勾配１０−９０％Ｂ、３０−３８分９０％Ｂ、３８−４５分１０％Ｂ。
【００６９】
方法８（分取用ＨＰＬＣ; Symmetry；ＴＦＡ）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：SymmetryPrepTMC18, Waters, 7 μm; 300 x 19 mm；流速：７ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.１−０.２５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８分５％Ｂ、８−４０分５−６０％Ｂ、４０−６０分６０％Ｂ、６０−７５分６０−１００％Ｂ、７５−８０分１００％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【００７０】
方法９（分取用ＨＰＬＣ；Kromasil、酢酸）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Kromasil-100A C18, 5 μm; 250 x 20 mm;  流速：２５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：水／０.２５−０.５％酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−３分５％Ｂ、３−３０分５−１００％Ｂ、３０−３８分１００％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。
【００７１】
方法１０（分取用ＨＰＬＣ；Symmetry；最終生成物に対して鋭敏）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：SymmetryPrepTMC18, Waters, 7 μm; 300 x 19 mm；溶離剤Ａ：０.０５％トリフルオロ酢酸を含む水、溶離剤Ｂ：０.０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル；グラジエント：流速２０ｍｌ／分で０−５分５％Ｂ、５から６０％Ｂの勾配で５−３０分、以下の流速上昇を伴う：６分から２２ｍｌ／分、１０分から２３ｍｌ／分、１５分から２４ｍｌ／分；６０％から９８％Ｂへの勾配３０−３５分、流速は３８分から２１ｍｌ／分に低下する；４０−４５分１０％Ｂ。
【００７２】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水／０.０２５％ギ酸／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０２５％ギ酸；グラジエント：０−２.９分０−７０％Ｂ、２.９−３.１分７０−９０％Ｂ、３.１−４.５分７０−９０％Ｂ；オーブン：５０℃、流速：０.８ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：装置タイプＭＳ：Micromass LCT (ESI pos./neg.)；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD 1100 Series; カラム SymmetryPrepTMC18, Waters, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水／０.１％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.１％ギ酸；グラジエント：０−１分０％Ｂ、１−５.５分０−９５％Ｂ、５.５−８分９５％Ｂ、８−８.１分９５−０％Ｂ、８.１−１０分０％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０.５ｍｌ／分（８.１−１０分で、短時間１ｍｌ／分に）、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７４】
方法１３（ＨＰＬＣ）：装置タイプＨＰＬＣ：HP 1050 Series; UV DAD 1100 Series; カラム SymmetryPrepTMC18, Waters, 50 x 2.1 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水／０.０５％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−９分０−１００％Ｂ、９−１１分１００％Ｂ、１１−１２分１００−０％Ｂ、続いてクロマトグラフィーカラムの再生。オーブン：４０℃、流速：０.４ｍｌ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2 μm Hydro-RP Mercury 20 x 4 mm; 溶離剤Ａ：水／０.２５％ギ酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.２５％ギ酸；グラジエント：０.０−２.５分、９０−３０％Ａ、流速１−２ｍｌ／分、２.５−３.０分、３０−５％Ａ、流速２.０分、３.０−４.５分、５％Ａ；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７６】
方法１５（分析用ＨＰＬＣ）：装置タイプＨＰＬＣ：HP 1050 Series; UV DAD 1100 Series；カラム：Kromasil C18, 60 x 2 mm, 3.5 μm；溶離剤Ａ：水／０.５％過塩素酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−０.５分２％Ｂ、０.５−４.５分２−９０％Ｂ、４.５−９.０分９０％Ｂ、９.０−９.２分９０−２％Ｂ、９.２−１０.０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分、オーブン：３０℃、ＵＶ検出２１０ｎｍ。
【００７７】
方法１６（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００７８】
方法１７（ＬＣ−ＭＳ）：装置タイプＭＳ：Micromass ZQ；装置タイプＨＰＬＣ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７９】
方法１８（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μm Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００８０】
方法１９（分析用ＨＰＬＣ）：装置：DAD (G1315B)、バイナリポンプ (G1312A)、オートサンプラー(G1313A)、溶媒脱気装置 (G1379A) およびカラム恒温装置(G1316A)を有するAgilent 1100; カラム: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 4.6 x 150 x 5 mm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：７０％過塩素酸０.０５％を含む水；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：２.００ｍｌ／分；グラジエント：０−１分１０％Ｂ、勾配、４−５分９０％Ｂ、勾配、５.５分１０％Ｂ。
【００８１】
方法２０（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）：ＴＯＦ／ＴＯＦイオン光学系および 200 Hz Nd:YAG レーザー（３５５ｎｍ）を備えた 4700 Proteomics Analyzer (Applied Biosystems, Framingham, MA, USA) で、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ／ＭＳ調査を実施する。８ｋＶを使用してイオン源中の準分子イオンを加速し、電気的デフレクター（ＭＳ１）を使用して選択し、ＭＳ１とＭＳ２との間に配置された衝突セル内でアルゴン原子と衝突させる。得られる分離片イオンを１５ｋＶを使用して再加速し、第２の飛行時間型質量分析機（ＭＳ２）を使用して特徴解析する。
【００８２】
方法２１（ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ）：ＴＯＦ−ＨＲ−ＭＳ−ＥＳＩ＋スペクトルを、Micromass LCT 装置（キャピラリー電圧：３.２ＫＶ、コーン電圧：４２Ｖ、ソース温度：１２０℃、脱溶媒和温度：２８０℃）を使用して記録する。このために、シリンジポンプ (Harvard Apparatus) をサンプル供給用に使用する。ロイシンエンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ）を標準として使用する。
【００８３】
方法２２（分取用ＨＰＬＣ）：装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Reprosil ODS-A, 5 μm, 250 x 20 mm；溶離剤Ａ：０.２％トリフルオロ酢酸を含む水、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：２５ｍｌ／分；カラム温度４０℃；０−１０分２０％Ｂ、１０−１５分８０％Ｂ。
【００８４】
方法２３（ＦＴ−ＩＣＲ−ＨＲ−ＭＳ）：質量精密測定は、７Ｔｅｓｌａの磁石、外部のエレクトロスプレーイオン源および Unix をベースとする XMASS データシステムを備えた高分解能 Apex II フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析機 (Bruker Daltonik GmbH, Bremen）で実施する。質量分解能は約４０,０００（５０％valley definition）である。
【００８５】
方法２４（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100を有するMicromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００８６】
方法２５（分取用ＨＰＬＣ）装置：Gilson Abimed HPLC；ＵＶ検出器２１０ｎｍ；バイナリポンプシステム；カラム：Grom-Sil SNo.4051 120 ODS-4HE, 10 μm, 250 x 40 mm；溶離剤Ａ：０.１％トリフルオロ酢酸を含む水、溶離剤Ｂ：０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；０−３分１０％Ｂ、３−２７分勾配、２７−３５分９５％Ｂ、３５−４０分１０％Ｂ。
【００８７】
一般的実施方法
一般的実施方法１（エドマン０.５および１.５）
フェニルイソチオシアネート（５０ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中のＮ−末端遊離ペプチド（０.３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン保護気体雰囲気下で滴下して添加する。分析用ＨＰＬＣによる確認（方法１３）が適切な変換（＞９５％）を示すまで、反応混合物を３７℃で撹拌する（約１時間）。温度を制御して（＜４０℃）反応混合物を真空で濃縮し、次いで凍結乾燥する。
【００８８】
一般的実施方法２（エドマン１.０および２.０）
アルゴン保護気体雰囲気下、ペプチドチオウレア（０.２ｍｍｏｌ）を固体として乾燥トリフルオロ酢酸で激しく撹拌しながら処理し、次いで、分析用ＨＰＬＣによる確認が適切な変換（＞９５％）を示すまで、４０℃で撹拌する（約２０分）（＞９５％）。反応混合物を迅速に真空で、室温（温度制御）で濃縮する。粗生成物からさらにトリフルオロ酢酸を除くために、粗生成物をジクロロメタンに取り、再度真空で溶媒を除く。トルエン（２回）を使用して、そしてジクロロメタン（２回）を使用して、この方法を数回繰り返す。最後に、粗生成物を凍結乾燥する。
【００８９】
一般的実施方法３（還元的アミノ化）
（実施例２５Ａないし３７Ａおよび実施例５１Ａないし５４Ａのデオキソ（ジペプチド）エステルの製造）
Ｎ−保護アミノアルデヒド（１.２−１.３当量）、アミン（アミノエステルまたは実施例３Ａ、塩酸塩またはＴＦＡ塩として）（１当量）および酢酸ナトリウム（１当量）を最初に無水ＤＭＦ中に提供し、０℃でナトリウムシアノボロヒドリド（２当量）で処理する。０℃から室温へ昇温させながらアミンの反応完結まで、得られる溶液を撹拌する（分析用ＨＰＬＣ（方法１９）またはＬＣ−ＭＳ（方法１７）を利用して反応を検定する）。
【００９０】
小さいバッチ（約０.７ｍｍｏｌまで）では、次いで、完全な反応混合物をＨＰＬＣ（方法７）により精製する。より大きいバッチでは、Sephadex カラム（方法６）を利用して混合物を最初に予精製し、得られた生成物を、分取用ＨＰＬＣ（方法７）を利用して続いて再度精製する。適当な画分の凍結乾燥により、生成物を単離する。
【００９１】
ピリジル含有化合物は、この方法によりしばしばピリジル−シアノボラン錯体を与える。この場合、これをエタノールに溶解し、還流で２４時間加熱する。遊離のデオキソジペプチド酸（deoxodipeptidic acid）エステルを得る。これを少量のジメチルスルホキシドで処理し、Rotavapor でエタノールを除き、ＨＰＬＣ（方法７）により精製する。
【００９２】
一般的実施方法４（メチルエステルからデオキソ（ジペプチド）酸）
（実施例３８Ａないし４９Ａの製造）
デオキソ（ジペプチド）メチルエステルをメタノールに溶解し、分析用ＨＰＬＣ（方法１９）が完全な加水分解を示すまで、過剰の水酸化リチウム（５−１０当量、１Ｎ水溶液）と共に室温で撹拌する。次いで、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、Rotavapor で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製する。適当な画分の凍結乾燥により、生成物を単離する。
【００９３】
一般的実施方法５（水素化分解によるベンジルエステルからのデオキソ（ジペプチド）酸の放出）
（実施例５０Ａの製造）
デオキソ（ジペプチド）ベンジルエステルをエタノール（１０−１５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、水素１ａｔｍ下、触媒としてのＰｄ（炭素上１０％）（４０−５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）の存在下で水素化する。反応が完了した後（ＨＰＬＣ（方法１９）により検出する）、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、次いでロータリーエバポレーターで濾液を濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させる。
【００９４】
一般的実施方法６（Ｅｄ２.０によるデオキソ（ジペプチド）酸の縮合）
（実施例５５Ａないし６７Ａの製造）
デオキソ（ジペプチド）酸（２当量）および実施例５Ａの化合物（１当量）を、ＤＭＦ中にアルゴン下で提供し、氷冷しながら、ＮＭＭ（４当量）、ＨＡＴＵ（２.１当量）および再度ＮＭＭ（５当量）を添加し、混合物を０℃で反応が完了するまで撹拌する（分析用ＨＰＬＣ（方法１９）またはＬＣ−ＭＳ（方法１７）を利用して反応を検定する）。小さいバッチ（約０.２ｍｍｏｌまで）では、次いで、完全な反応混合物をＨＰＬＣ（方法７）により精製する。より大きいバッチでは、それを最初に Sephadex カラム（方法６）を利用して予精製し、続いて、得られた生成物を再度分取用ＨＰＬＣ（方法７）を利用して精製する。適当な画分の凍結乾燥により、生成物を単離する。
【００９５】
一般的実施方法７（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去）
（実施例１−６の製造）
Ｂｏｃ−保護出発物質をジクロロメタン／ＴＦＡ３：１（２０−２００ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、反応が完了するまで（５−２０分、ＨＰＬＣ（方法１９）により確認）室温で撹拌する。続いて、混合物を１,２−ジクロロエタンで希釈し、Rotavapor で濃縮する。残渣を水／アセトニトリルに取り、凍結乾燥し、次いで再度水に溶解し、分取用ＨＰＬＣ（方法１０）により精製する。適当な画分の凍結乾燥により、最終生成物を得る。
【００９６】
一般的実施方法８（ベンジルオキシカルボニル保護基の除去）
（実施例７−１７の製造）
Ｚ−保護出発物質をイソプロパノール（１５−１００ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、水素１ａｔｍ下、触媒としてのＰｄ（炭素上１０％）（５０−２００ｍｇ／ｍｍｏｌ）の存在下で水素化する。反応が完了した後（ＨＰＬＣ（方法１９）により検出する）、触媒を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を水に溶解し、分取用ＨＰＬＣ（方法１０）を利用して精製する。適当な画分の凍結乾燥により、最終生成物を得る。
【００９７】
一般的実施方法９（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ用の加水分解サンプルの調製）
開環しようとするデプシペプチド（例えばリソバクチン、０.０５μｍｏｌ）を、最初にボレート−塩酸バッファー（Merck）ｐＨ８（２５０μｌ）で、微小バイアル中で処理する。混合物を終夜静置し、酢酸（１００μｌ）を添加し、サンプルを凍結乾燥する。さらなる精製段階を経ず、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ配列解読を利用して、粗生成物を調査する。
【００９８】
出発化合物
実施例１Ａ
Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミドビストリフルオロアセテート（リソバクチン）
【化８】
2008517006.tif 000011
【００９９】
発酵：
培養培地：
ＹＭ：酵母−麦芽寒天：Ｄ−グルコース（４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（４ｇ／ｌ）、麦芽抽出物（１０ｇ／ｌ）、Lewatit 水１ｌ。滅菌（２０分間、１２１℃）前に、ｐＨを７.２に調節する。
ＨＰＭ：マンニトール（５.４ｇ／ｌ）、酵母抽出物（５ｇ／ｌ）、肉ペプトン（３ｇ／ｌ）。
作業用一時保存物：凍結乾燥系統（ＡＴＣＣ５３０４２）を、ＹＭ培地５０ｍｌ中で増殖させる。
【０１００】
フラスコ発酵：１ｌの三角フラスコ中のＹＭ培地１５０ｍｌまたはＨＰＭ培地１００ｍｌを、作業用一時保存物２ｍｌで播種し、２８℃で、２４０ｒｐｍの振盪機上、３０−４８時間増殖させる。
【０１０１】
３０ｌ発酵：フラスコ発酵物（ＨＰＭ培地）３００ｍｌを使用して、無菌の栄養培地溶液（１ｍｌの消泡剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）３０ｌを播種する。この培養物を、２１時間、２８℃、３００ｒｐｍおよび滅菌空気０.３ｖｖｍによる通気で増殖させる。ｐＨを１Ｍ塩酸でｐＨ＝７.２に一定に保つ。培養期間中に、全部で８８０ｍｌの１Ｍ塩酸を添加する。
【０１０２】
主培養（２００ｌ）：１ｌの三角フラスコ中のＹＭ培地１５ｘ１５０ｍｌを、作業用一時保存物２ｍｌで播種し、振盪機上、４８時間、２８℃、２４０ｒｐｍで増殖させる。この培養物２２５０ｍｌを使用して、無菌の栄養培地溶液（ＹＭ）（１ｍｌの消泡剤ＳＡＧ５６９３／ｌ）２００ｌを播種し、それを、１８.５時間、２８℃、１５０ｒｐｍおよび滅菌空気０.３ｖｖｍによる通気で増殖させる。
【０１０３】
毎時間のサンプル（５０ｍｌ）を取り、発酵過程を確認する。メタノール１ｍｌ（０.５％トリフルオロ酢酸）をこの培養ブロス２ｍｌに添加し、０.４５μｍフィルターを通して混合物を濾過する。この懸濁液３０μｌを、ＨＰＬＣ（方法１および方法２）を利用して分析する。
１８.５時間後、１７０００ｒｐｍで主培養の培養ブロスを上清と沈降物に分離する。
【０１０４】
単離：
上清（１８３ｌ）を濃トリフルオロ酢酸または水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ６.５−７に調節し、Lewapol カラム (OC 1064、６０ｌ容量）に負荷する。続いて、純水、水／メタノール１：１および続いて純粋なメタノール（０.１％トリフルオロ酢酸を含有する）で溶出を実施する。この有機相を真空で濃縮し、水性残留物１１.５ｌを残す。
【０１０５】
残存する水相をシリカゲルＣ１８に結合させ、分離する（MPLC, Biotage Flash 75, 75 x 30 cm, KP-C18-WP, 15-20 μm, 流速：３０ｍｌ；溶離剤：０.１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水；グラジエント：１０％、１５％および４０％アセトニトリル）。実施例１Ａの大部分を含有する４０％アセトニトリル相を真空で濃縮し、続いて凍結乾燥する（約１３ｇ）。この固体の混合物を１.２ｇずつ、最初に分取用ＨＰＬＣ（方法３）により、続いて Sephadex LH-20 （５ｘ７０ｃｍ、アセトニトリル／水１：１、各場合で０.０５％トリフルオロ酢酸を含む）のゲル濾過により、さらに分取用ＨＰＬＣ（方法４）で、分離する。
この方法により、実施例１Ａ２２５０ｍｇを得る。
【０１０６】
沈降物を４ｌのアセトン／水４：１に取り、Celite ２ｋｇを添加し、トリフルオロ酢酸を使用して混合物をｐＨ＝６に調節し、撹拌し、遠心分離する。溶媒を真空で濃縮し、残渣を凍結乾燥する。得られる凍結乾燥物（８９.９ｇ）をメタノールに取り、濾過し、濃縮し、シリカゲル（方法５）で分離する。次いで、実施例１Ａをゲル濾過（Sephadex LH-20、５ｘ６８ｃｍ、水／アセトニトリル９：１（０.０５％トリフルオロ酢酸を含有する）、流速：２.７ｍｌ／分、画分サイズ１３.５ｍｌ）により精製し、純粋な物質を得る。
この方法により実施例１Ａ４４７ｍｇを得る。
【０１０７】
HPLC (方法 1): Rt = 6.19 分
MS (ESIpos): m/z = 1277 (M+H)+
1H NMR (500.13 MHz, d6-DMSO): δ = 0.75 (d, 3H), 0.78 (d, 6H), 0.80 (t, 3H), 0.82 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 0.96 (d, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.86 (m, 1H) , 1.89 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.00 (dd, 1H), 4.02 (br., 1H), 4.13 (br., 1H), 4.32 (dd, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (dd, 1H), 5.19 (t, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.30 (br., 1H), 5.58 (m, 2H), 6.68 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.94 (br., 1H), 6.98 (d, 1H), 7.12 (br., 1H), 7.20 (br., 2H), 7.23 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.32 (br., 1H), 9.18 (br., 1H), 9.20 (m, 2H), 9.50 (br., 1H).
【０１０８】
13C-NMR (125.77 MHz, d6-DMSO): δ = 10.3, 15.3, 19.0, 19.2, 19.6, 20.0, 20.9, 22.0, 22.4, 23.0, 23.2, 24.3, 24.4, 25.0, 25.4, 26.0, 27.8, 30.9, 35.4, 39.5, 40.8, 40.9, 41.6, 44.1, 51.5, 52.7, 55.9, 56.2, 56.4, 57.9, 58.8, 60.2, 61.1, 62.6, 70.1, 71.6, 71.7, 75.5, 128.1, 128.6, 136.7, 156.8, 168.2, 170.1, 170.4, 171.2, 171.5, 171.9, 172.2, 172.4, 173.7.
シグナルの割当ては、文献に記載の割当てに従い実施した (T. Kato, H. Hinoo, Y. Terui, J. Antibiot., 1988, 61, 719-725)。
【０１０９】
実施例２Ａ
Ｎ−（アニリノカルボノチオイル）−Ｄ−ロイシル−Ｎ１−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミドモノトリフルオロアセテート
｛Ｎ−（アニリノカルボノチオイル）リソバクチンモノトリフルオロアセテート｝
【化９】
2008517006.tif 000012
【０１１０】
リソバクチンビストリフルオロアセテート（５００ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）（実施例１Ａ）を、一般的実施方法１に従い反応させる。生成物６００ｍｇ（定量的）を得、それを未精製形態でさらに反応させることができる。
さらなる精製のために、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法６；メタノール／０.１％酢酸）できる。生成物含有画分を真空で、室温で濃縮し、次いで凍結乾燥する。生成物を収率８０％で得る。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 6.84 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 248 (m), 269 (m).
LC-MS (方法 11): Rt = 2.64 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 706.5 (50) [M + 2H]2+, 1412 (20) [M + H]+;
LC-MS (方法 12): Rt = 4.95 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1412 (100) [M + H]+.
【０１１１】
実施例３Ａ
Ｎ１−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミドビストリフルオロ−アセテート
｛デ−Ｄ−ロイシルリソバクチンビストリフルオロアセテート｝
【化１０】
2008517006.tif 000013
【０１１２】
チオウレア（実施例２Ａ）（３００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法６；メタノール／０.２５％酢酸）し、続いて分取用ＨＰＬＣ（方法８）を利用して丁寧に精製する。生成物１４７ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 4.96 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 12): Rt = 3.84 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 582.4 (100) [M + 2H]2+, 1164 (20) [M + H]+.
FT-ICR-HR-MS (方法 23):       
C52H88N14O16 [M + 2H]2+  計算値 582.32459, 実測値 582.32460;
C52H87N14NaO16 [M + H + Na]2+  計算値 593.31556, 実測値 593.31564.
アミノ酸配列決定のために、生成物の分析用サンプルを一般的実施方法９に従い加水分解する。
MALDI-MS (方法 20): m/z (%) = 1181.7 (100) [M + H]+.
【０１１３】
より大きい規模での代替的製造方法：
実施例１Ａ（６.４７ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でピリジン（９０ｍｌ）に溶解する。次いで、フェニルイソチオシアネート（１.１６ｇ、８.６０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を３７℃で１時間撹拌する。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、油ポンプによる真空下で残渣を終夜乾燥させる。中間体実施例２Ａを粗収量６.６０ｇで得る。これ以上精製せずに、中間体をさらに反応させる。このために、実施例２Ａ（６.６０ｇ）をトリフルオロ酢酸（１０７ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、室温で３０分間撹拌する。次いで、溶液を真空下、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油ポンプによる真空下で簡単に乾燥させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）に取り、粉末状無定形固体が得られるまで激しく撹拌する。これを真空濾過により回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、次いでジクロロメタン（２回、１００ｍｌ）で洗浄する。固体をフラスコに移し、油ポンプによる真空下で乾燥させる。実施例３Ａを粗収量６.０ｇ（定量的）で得る。生成物をこれ以上精製せずに反応させることができる。
【０１１４】
実施例４Ａ
Ｎ２−（アニリノカルボノチオイル）−Ｎ１−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−６−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−２７−イル｝−Ｌ−ロイシンアミドモノトリフルオロアセテート
【化１１】
2008517006.tif 000014
【０１１５】
デ−Ｄ−ロイシルリソバクチンビストリフルオロアセテート（実施例３Ａ、２５５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を、一般的実施方法１に従い反応させる。生成物３２２ｍｇ（定量的）を得、未精製の形態でそれをさらに反応させる。
さらなる精製のために、粗生成物をゲルクロマトグラフィー（方法６；メタノール／０.１％酢酸）できる。生成物含有画分を真空で、室温で濃縮し、次いで凍結乾燥する。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 6.56 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 245 (m), 268 (m).
LC-MS (方法 12): Rt = 4.85 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 1299 (100) [M + H]+.
【０１１６】
実施例５Ａ
（２Ｓ）−２−｛（３Ｓ,６Ｓ,１２Ｓ,１５Ｓ,１８Ｒ,２１Ｓ,２４Ｓ,２７Ｓ,２８Ｒ）−２７−アミノ−１８−（３−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝プロピル）−１２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］−２１−イソブチル−１５−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−２,５,８,１１,１４,１７,２０,２３,２６−ノナオキソ−２８−フェニル−１−オキサ−４,７,１０,１３,１６,１９,２２,２５−オクタアザシクロオクタコサン−６−イル｝−２−ヒドロキシエタンアミドビストリフルオロアセテート
｛デ（１−Ｄ−ロイシル−２−Ｌ−ロイシル）リソバクチンビストリフルオロアセテート｝
【化１２】
2008517006.tif 000015
【０１１７】
チオウレア（実施例４Ａ、６６ｍｇ、３４μｍｏｌ）を、一般的実施方法２に従い反応させる。粗生成物を迅速なゲルクロマトグラフィー（方法６；メタノール／０.２５％酢酸）により予精製できる。分取用ＨＰＬＣ（方法８または方法９、続いてＴＦＡ（１００μｍｏｌ）の添加によるクロマトグラフィー生成物の複分解）により、生成物４５ｍｇ（理論値の７５％）を得る。
HPLC/UV-vis (方法 13): Rt = 4.71 分,
λmax (定量的) = 220 nm (s), 255-270 (w).
LC-MS (方法 11): Rt = 1.65 分;
MS (ESIpos.): m/z (%) = 526 (100) [M + 2H]2+, 1051 (15) [M + H]+.
【０１１８】
より大きい規模での代替的製造方法：
実施例化合物３Ａ（６.００ｇ、４.３０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でピリジン（９２ｍｌ）に溶解する。次いで、フェニルイソチオシアネート（８.７５ｇ、６４.６８ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、反応混合物を３７℃で１時間撹拌する。続いて、溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を油ポンプによる真空下で終夜乾燥させる。実施例４Ａを粗収量６.０ｇで得る。中間体を精製せずにさらに反応させる。このために、粗製の実施例４Ａをトリフルオロ酢酸（８２ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解し、室温で３０分間撹拌する。次いで、溶液を真空下にロータリーエバポレーターで濃縮し、油ポンプによる真空下で簡単に乾燥させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）に取り、粉末状の無定形固体が得られるまで激しく撹拌する。これを真空濾過で回収し、さらなるメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、それを各回１００ｍｌのジクロロメタン２回分で洗浄する。固体をフラスコに移し、油ポンプによる真空下で乾燥させる。表題化合物を粗収量５.４ｇ（定量的）で得る。生成物をさらに分取用ＨＰＬＣ（方法２２）により精製する。表題化合物１.７９ｇ（理論値の３２％）を得る。
【０１１９】
アミノ酸由来の前駆物質：
実施例６Ａおよび実施例７Ａ
M. Merget, K. Guenther, M. Bernd, E. Guenther, R. Tacke, J. Organomet. Chem. 2001 628, 183-194 に従い合成を実施する。エナンチオマーを分取用ＨＰＬＣによりキラル相で分離する (Gilson Abimed HPLC、ＵＶ検出器２１２ｎｍ、カラム：Daicel Chiralpak AD-H 5 μm; 250 x 20 mm；流速：１５ｍｌ／分；溶離剤Ａ：イソヘキサン、溶離剤Ｂ：０.２％酢酸／１％水／２−プロパノール；均一濃度）。
【０１２０】
実施例６Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニン
【化１３】
2008517006.tif 000016
分取用ＨＰＬＣ: Rt = 9.27 分
[α]D20 = -1.6 (c = 0.66, メタノール)
【０１２１】
実施例７Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニン
【化１４】
2008517006.tif 000017
分取用ＨＰＬＣ: Rt = 4.16 分
[α]D20 = +1.1 (c = 0.83, メタノール)
【０１２２】
実施例８Ａ
（２Ｒ）−３−トリメチルシリルアラニンメチルエステル塩酸塩
【化１５】
2008517006.tif 000018
実施例６Ａの化合物（３００ｍｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。トリメチルシリルクロリド（５９０ｍｇ、４.７当量）を３０分間かけて滴下して添加する。混合物を室温に終夜温める。揮発性成分を Rotavapor で、続いて高真空下に除去する。標的化合物（２２４ｍｇ、理論値の９２％）を得る。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 8.40 (br s, 3H), 3.93 (dd, J = 5.3, 10.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.71-0.97 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
【０１２３】
実施例９Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニンメチルエステル
【化１６】
2008517006.tif 000019
実施例８Ａの化合物（２.０ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中に、アルゴン下、０℃で提供する。トリエチルアミン（２.３ｇ、２.４当量）を添加し、続いてＴＨＦ２０ｍｌ中のＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド（２.８３ｇ、１.２当量）の溶液を滴下して添加する。次いで、混合物を終夜室温で撹拌し、半量に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法２５）により精製する。標的化合物（２.３２ｇ、理論値の７９％）を得る。
HPLC (方法 15): Rt = 4.96 分. 
MS (DCI / NH3): m/z = 327 [M+NH4]+ (100); 310 [M+H]+ (3). 
【０１２４】
実施例１０Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニノール
【化１７】
2008517006.tif 000020
塩化リチウム（０.６４ｇ、１５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０.５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および次いでエタノール２２ｍｌを、ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の実施例９Ａ（２.３２ｇ、７.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を終夜室温で撹拌する。後処理に、氷水を使用して冷却しながら混合物をクエン酸溶液（水中１０％）でｐＨ４に調節し、次いで水２００ｍｌで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をＨＰＬＣ（方法２５）により分離し、適する画分を真空で濃縮する。実施例１０Ａを油状物として得る（１.２４ｇ、理論値の５９％）。
HPLC (方法 15): Rt = 4.48 分.; 
MS (DCI / NH3): m/z = 299 [M+NH4]+ (100); 282 [M+H]+ (13); 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.33 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.72 (br.m, 1H), 3.83 (br.m, 1H), 3.65 (br.m, 1H), 3.45 (br.m, 1H), 2.13 (br.s, 1H), 0.84-0.58 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). 
【０１２５】
実施例１１Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニナール
【化１８】
2008517006.tif 000021
無水ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中のピリジン−ＳＯ３錯体（２.０４ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃で、ＤＭＳＯ７ｍｌ中の実施例１０Ａ（０.３６ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６５ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で添加する。冷却槽を除去し、続いて混合物を２０分間撹拌する。氷水４００ｍｌを添加し、溶液をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相をクエン酸溶液（水中１０％）で２回、水で１回、飽和炭酸水素塩溶液で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。実施例１１Ａを油状物（０.３９ｇ、理論値の９３％）として得、粗生成物としてさらに直接用いる。
MS (DCI / NH3): m/z = 297 [M+NH4]+ (100); 280 [M+H]+ (25). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.53 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 1.12 (dd, J = 5.8, 14.0 Hz, 1H), 0.78 (dd, J = 9.4, 14.0 Hz, 1H), 0.07 (s, 9H). 
【０１２６】
実施例１２Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニノール
【化１９】
2008517006.tif 000022
ＴＨＦ中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液（１Ｍ、８.１４ｍｌ、８.１４ｍｍｏｌ）を、氷冷した無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）アラニンジシクロヘキシルアミン塩（１.５ｇ、３.２６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して添加し、次いで、その溶液を撹拌しながら１.５時間かけて室温にする。混合物を冷却しながら水で処理し、真空でいくらか濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を０.１Ｎ塩酸で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法２５）により精製し、適する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで高真空下に乾燥させる。収量：４８５ｍｇ（理論値の５６％）。
HPLC (方法 15): Rt = 4.4 分. 
MS (DCI / NH3): m/z = 283 [M+NH4]+ (100); 266 [M+H]+ (60). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (br.d, J = ca. 5H), 3.83 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 4.0, 10.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 6.3, 10.7 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 2.9, 14.7 Hz, 1H), 1.28 (dd, J = 8.7, 14.7 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H).
【０１２７】
実施例１３Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニノール
【化２０】
2008517006.tif 000023
実施例６Ａ（２.４５ｇ、９.３７ｍｍｏｌ）から出発し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２当量）を使用して、実施例１２Ａに記載したのと同じ方法に従い製造を行う。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：３）の後、実施例１３Ａ（１.７０ｇ、理論値の７３％）を得る。
HPLC (方法 15): Rt = 4.4 分. 
MS (ESI pos): m/z = 270 [M+Na]+ (46); 192 (100). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 4.60-4.38 (br.m, 1H), 3.87-3.72 (br.m, 1H), 3.69-3.56 (br.m, 1H), 3.50-3.38 (br.m, 1H), 2.40 (br.s, 1H) 1.44 (s, 9H), 0.82-0.66 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
【０１２８】
実施例１４Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−トリメチルシリルアラニナール
【化２１】
2008517006.tif 000024
実施例１１Ａの製造と同様に、実施例１３Ａ（６２０ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）から表題化合物を製造する。収量５５０ｍｇ（理論値の８０％）。実施例１４Ａをこれ以上精製せずに反応させる。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.50 (s, 1H), 4.93-4.82 (br.m, 1H), 4.26 (br.q, J = ca. 7-8 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.09 (br. dd, J = 5.3, 14.8 Hz, 1H), 0.74 (dd, J = 10.0, 14.8 Hz, 1H), 0.08 (s, 9H).
【０１２９】
上記の合成方法と同様に、以下の出発化合物を、購入できるアミノ酸誘導体から製造する：
実施例１５Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニノール
【化２２】
2008517006.tif 000025
HPLC (方法 15): Rt = 4.42 分.; 
MS (DCI / NH3): m/z = 283 [M+NH4]+ (100); 266 [M+H]+ (58); 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.33 (m, 5H), 5.11(s, 2H), 4.71 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.62 (dd,  J = 4.2, 10.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 6.3, 10.9 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 2.9, 14.6 Hz, 1H), 1.29 (dd, J =  8.9, 14.6, 1H),  0.93 (s, 9H). 
【０１３０】
実施例１６Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニナール
【化２３】
2008517006.tif 000026
MS (DCI / NH3): m/z = 281 [M+NH4]+ (100); 264 [M+H]+ (20). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.58 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 3.8, 8.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 3.8, 14.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 8.3, 14.7 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０１３１】
実施例１７Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニナール
【化２４】
2008517006.tif 000027
MS (DCI / NH3): m/z = 281 [M+NH4]+ (100); 264 [M+H]+ (18). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.58 (s, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.33 (dt, J = 3.8, 8.7 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 3.8, 14.6 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 8.3, 14.7 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０１３２】
実施例１８Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシナール
【化２５】
2008517006.tif 000028
MS (DCI / NH3): m/z = 267 [M+NH4]+ (100); 250 [M+H]+ (8). 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 9.61 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.18 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 0.96 (d,  J = 7 Hz,  3H), 0.94 (d, J = 7 Hz, 3H).
【０１３３】
実施例１９Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−ロイシナール
【化２６】
2008517006.tif 000029
MS (DCI / NH3): m/z = 267 [M+NH4]+ (100); 250 [M+H]+ (10). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.61 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 5.18 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 2H), 1.41 (m, 1H), 0.95 (m, 6H).
【０１３４】
実施例２０Ａ
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニナール
【化２７】
2008517006.tif 000030
MS (DCI / NH3): m/z = 247 [M+NH4]+ (15); 230 [M+H]+ (31), 191 (100). 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 9.58 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 2, 14.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 8.7, 14.6 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０１３５】
実施例２１Ａ
（２Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニナール
【化２８】
2008517006.tif 000031
MS (DCI / NH3): m/z = 247 [M+NH4]+ (13); 230 [M+H]+ (28), 191 (100). 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 9.58 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 2, 14.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 8.7, 14.6 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H).
【０１３６】
実施例２２Ａ
Ｌ−β−（３−ピリジル）アラニンメチルエステル二塩酸塩
【化２９】
2008517006.tif 000032
実施例８Ａの製造と同様に、購入できるＢｏｃ−Ｌ−β−（３−ピリジル）アラニンを、メタノール中のトリメチルシリルクロリドで処理する。反応が完了した後、反応混合物をジエチルエーテルで処理し、沈殿した結晶性生成物を濾過する。生成物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下に乾燥させる。収率：理論値の９４％。
HPLC (方法 15): Rt = 4.29 分. 
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 8.86 (s, 1H), 8.82 (br. s, 3H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.38 (m [ABX], 2H).
【０１３７】
実施例２３Ａ
Ｌ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニンメチルエステル塩酸塩
【化３０】
2008517006.tif 000033
購入できるＬ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中に提供し、塩化チオニル（７３μｌ、１当量）を添加し、混合物を還流で１時間加熱し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下に乾燥させる。生成物２７７ｍｇを得る。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 8.55 (br.s, 3H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 4.25 (br.t, J = ca. 6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
【０１３８】
実施例２４Ａ
Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
【化３１】
2008517006.tif 000034
（２Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンメチルエステル（５２９ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＦＡ／ジクロロメタン１：３（３ｍｌ）中で撹拌し、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下に乾燥させる。生成物５４０ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 8.33 (br.s, 3H), 3.95 (dd, J = 4.7, 7.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.80 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 4.7, 14.4 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０１３９】
デオキソジペプチドエステル
以下の実施例２５Ａないし３７Ａは、一般的実施方法３に従い製造する：
実施例２５Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンメチルエステルヒドロ−トリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化３２】
2008517006.tif 000035
実施例１７Ａおよび実施例２４Ａから製造。収量：２２０ｍｇ（理論値の６５％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.7 分.; 
MS (DCI / NH3): m/z = 407 [M+H]+ (100); 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.34 (s, 5H), 5.52 (br.d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (q, J= 12 Hz, 1H), 5.06 (q, J= 12 Hz, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.03 (m, 2H), 2.01-1.78 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 7.8, 15, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H).
【０１４０】
実施例２６Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンメチルエステルヒドロ−トリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化３３】
2008517006.tif 000036
実施例１６Ａおよび実施例２４Ａから製造。収量：８６０ｍｇ（理論値の３６％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.7 分.; 
MS (ESI pos): m/z = 407 [M+H]+ (100); 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 (m, 5H), 5.73 (br.d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.04 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 10.5, 12 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 3.5, 12 Hz, 1H), 1.95-1.68 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 8.7, 14.7, 1H), 1.34 (br.d, J = 15, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.91 (s, 1H).
【０１４１】
実施例２７Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンメチルエステルビスヒドロ−トリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.２ＴＦＡ
【化３４】
2008517006.tif 000037
実施例１９Ａおよび実施例２２Ａから製造。収量：８００ｍｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 16): Rt = 1.67 分. ES+: m/z = 414 [M+H]+, ES-: 458 [M+HCOOH-H]+; 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.68 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.1 (br.d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 5.12 (m, 1H), 5.03 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.33-2.99 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 11.61 (m, 1H), 1.42-1.20 (m, 2H), 0.82-0.98 (m, 6H).
【０１４２】
実施例２８Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンメチルエステルビスヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.２ＴＦＡ
【化３５】
2008517006.tif 000038
実施例１８Ａおよび実施例２２Ａから製造。収量４１０ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 14): Rt=  1.51 分. ES+:  m/z = 414 [M+H]+, ES-: 458 [M+HCOOH-H]-. 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.90 (s, 1H), 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.36 (d, J = 7.1, 1H), 5.06 (m [AB], 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 5.4, 9.1, 14.3 Hz , 1H), 1.29 (ddd, J = 4.9, 8.4, 13.9 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０１４３】
実施例２９Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンメチルエステルビス−ヒドロトリフルオロアセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.２ＴＦＡ
【化３６】
2008517006.tif 000039
実施例２０Ａおよび実施例２２Ａから製造。収量：１６０ｍｇ（理論値の５９％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.0 分.; 
MS (ESI pos): m/z = 394 [M+H]+ (92), 338 (80), 294 (100). 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8.51 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.98 (br.d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.35 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 9.0, 14.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (dd, J = 2.6, 14.8 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
【０１４４】
実施例３０Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化３７】
2008517006.tif 000040
実施例１８Ａおよび実施例２３Ａから製造。収量２００ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 16): Rt=  1.91 分. ES+:  m/z = 473 [M+H]+, ES-: 517 [M+HCOOH-H]-. 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.50-9.00 (br.s, 2H), 7.40-723 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J= 1.6, 8.2 Hz, 1H), 5.05 (q [AB], J = 12.5 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H),  3.64 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.07-2.93 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (ddd, J = 4.6, 9.5, 14.1 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 4.5, 8.8, 14 Hz, 1H), 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
【０１４５】
実施例３１Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化３８】
2008517006.tif 000041
実施例１９Ａおよび実施例２３Ａから製造。収量１９０ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 16): Rt=  1.66 分. ES+:  m/z = 473 [M+H]+, ES-: 517 [M+HCOOH-H]-. 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.67 (dd, J= 1.8, 7.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.23 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H),1.42-1.25 (m, 2H), 0.90 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
【０１４６】
実施例３２Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−（３−ピリジル）アラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化３９】
2008517006.tif 000042
実施例１４Ａおよび実施例２２Ａから製造。収量：２７０ｍｇ（理論値の７３％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.2 分.; 
MS (ESI pos): m/z (%) = 410 [M+H]+ (100), 354 (77), 310 (73), 293 (70), 221 (97). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.47 (br.d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (br.dd, J = 4.8, 7.6 Hz, 1H), 4.94 (br.d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65-3.52 (m, 2H),  3.32 (br.t, J = ca. 10 Hz, 1H),  2.98 (br.d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 10.5, 15.0, 1H), 0.75 (dd, J = 4.5, 15.0, 1H), 0.05 (s, 9H).
【０１４７】
実施例３３Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］ロイシンベンジルエステルヒドロトリフルオロ−アセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｎ）.ＴＦＡ
【化４０】
2008517006.tif 000043
実施例１４ＡおよびＬ−ロイシンベンジルエステルヒドロトシレートから製造。収量１８０ｍｇ（理論値の２８％）
HPLC (方法 15): Rt = 5.1 分. 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.41-7.34 (m, 5H), 5.23 (m [AB], 2H), 5.06 (br.d, J = ca. 5.0 Hz, 1H), 4.03-3.92 (m, 2H), 3.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.91 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 10.3, 14.7 Hz, 1H), 0.68 (dd, J = 5.0, 14.6 Hz, 1H), 0.04 (s, 9H).
【０１４８】
実施例３４Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化４１】
2008517006.tif 000044
実施例１１Ａおよび実施例２４Ａから製造。収量３９０ｍｇ（理論値の６６％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.8 分. 
MS (ESI pos.): m/z = 423 [M+H]+ (100). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.33 (s, 5H), 5.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 9.8, 11.3 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 2.5, 12.5 Hz, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 10.2, 14.7 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.76 (dd, J = 5.1, 14.7 Hz, 1H), 0.03 (s, 9H).
【０１４９】
実施例３５Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−トリメチルシリルアラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔ−ブチル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（トリメチルシリル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化４２】
2008517006.tif 000045
実施例１６Ａおよび実施例８Ａから製造。収量１０６ｍｇ（理論値の３７％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.8 分.  
MS (DCI/NH3): m/z = 423 (100) [M+H]+. 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 (br.s, 5H), 8.76 (br.d, J = 9 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 12.6, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 10, 12 Hz, 1H),  2.87 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 8.9, 14.7 Hz, 1H), 1.40-1.22 (m, 2H), 1.12 (dd, J = 12.5, 13.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.06 (s, 9H).
【０１５０】
実施例３６Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−トリメチルシリルアラニンメチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（トリメチルシリル）−Ａｌａ−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化４３】
2008517006.tif 000046
実施例１１Ａおよび実施例８Ａから製造。収量５４ｍｇ（理論値の２４％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.93 分. 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.36-7.26 (m, 5H), 5.47 (br d, J = 6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (t, J = 9.7 Hz, 1H),  2.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.31 (br.d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 9.8, 14.9 Hz, 1H), 0.74 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 0.06 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
【０１５１】
実施例３７Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルアスパラギン酸メチルエステルヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ）.ＴＦＡ
【化４４】
2008517006.tif 000047
実施例１６ＡおよびＨ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＭｅ.塩酸塩から製造。収量２１２ｍｇ（理論値の４６％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.7 分.  
MS (DCI/NH3): m/z = 451 (100) [M+H]+, 317 (23). 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.37-7.27 (m, 5H), 8.76 (br.d, J = 9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.09 (q [AB], J = 12.2 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (br.t, J = 10.8 Hz, 1H),  3.21-2.99 (m, 3H), 1.53 (dd, J = 8.8, 14.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (dd, J = 2.7, 14.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
【０１５２】
デオキソジペプチド酸
デオキソジペプチド酸（実施例３８Ａないし４９Ａ）を、一般的実施方法４に従い製造する：
実施例３８Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化４５】
2008517006.tif 000048
実施例２５Ａから製造。収量：１０３ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.5 分.; 
MS (ESI pos.): m/z = 393 [M+H]+, (ESI neg.): 391 [M-H]-. 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.30-8.60 (br, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 5.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.84 (br.d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.94 (br.d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.2, 12.2 Hz, 1H), 1.80 (dd, J = 9.5, 13.8 Hz, 1H), 1.67 (br.d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 8.6, 14.2 Hz, 1H), 1.30 (dd, J = 2.2, 14.2 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.87 (s, 9H).
【０１５３】
実施例３９Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化４６】
2008517006.tif 000049
実施例２６Ａから製造。収量：８９５ｍｇ（理論値の８３％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.5 分. 
MS (ESI pos.): m/z = 393 [M+H]+ (100); ES-: 391 (4). 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 7.40-7.27 (m, 5H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 9.7, 14 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 2, 14 Hz,  1H), 1.45-1.30 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.89 (s, 9H).
【０１５４】
実施例４０Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンビスヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ）.２ＴＦＡ
【化４７】
2008517006.tif 000050
実施例２７Ａから製造。収量：７４４ｍｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 14): Rt = 1.17 分. ES+:  m/z = 400 [M+H]+, ES-: 398 M -H]-. 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.5-8.9 (br, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 H, 1H), 7.61 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 6H), 5.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 5.0, 8.8 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.0, 14.2 Hz, 1H), 3.12 (br.d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 12.4 Hz, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (ddd, J = 4.9, 9.5, 13.6 Hz, 1H), 1.23 (ddd, J = 4.7, 8.9, 13.6 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０１５５】
実施例４１Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンビスヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−Ｌｅｕ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ）.２ＴＦＡ
【化４８】
2008517006.tif 000051
実施例２８Ａから製造。収量：４２０ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 14): Rt = 1.15 分. 
MS: ES+:  m/z = 400 [M+H]+, ES-: 398 [M -H]-. 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.5-8.6 (br, 1H), 8.62 (br.s, 2H), 7.97 (d, J = 7.9 H, 1H), 7.61 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 5.10 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.0, 8.4 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 4.8, 14.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8.9, 14.2 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 1.39 (ddd, J = 4.9, 8.7, 13.8 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 4.7, 8.8, 13.8 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
【０１５６】
実施例４２Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−（３−ピリジル）アラニンビスヒドロトリフルオロアセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ）.２ＴＦＡ
【化４９】
2008517006.tif 000052
実施例２９Ａから製造。収量：１２８ｍｇ（理論値の７７％）
HPLC (方法 15): Rt = 3.9 分. 
MS: ES+:  m/z = 380 [M+H]+ (100), 324 (85), 280 (88). 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.4-8.3 (br, 1H), 8.59 (d, J = ca. 5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 H, 1H), 7.56 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 4.9, 14.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 8.9, 14.1 Hz, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 8.9, 14.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (dd, J = 2.5, 14.4 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H).
【０１５７】
実施例４３Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５０】
2008517006.tif 000053
実施例３０Ａから製造。収量１４０ｍｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 17): Rt=  1.91 分. ES+:  m/z = 459 [M+H]+, ES-: 457 [M-H]-. 
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 9.3-8.4 (br, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 5.2, 14.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H), 3.0-2.83 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.34 (ddd, J = 4.9, 9.8, 13.9 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J = 4.4, 8.5, 13.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０１５８】
実施例４４Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メチルペンチル］−β−（３,４−ジメトキシフェニル）アラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｄ−Ｌｅｕ−（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３,４−ジメトキシフェニル）−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５１】
2008517006.tif 000054
実施例３１Ａから製造。収量１２６ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 17): Rt=  1.92 分. ES+:  m/z = 459 [M+H]+, ES-: 457 [M-H]-. 
1H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 9.4-8.4 (br, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 4.9, 13.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 7.9, 14.1 Hz, 1H), 2.97 (br.d, J = ca. 12 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.7, 11.8 Hz, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (ddd, J = 4.9, 9.8, 13.9 Hz, 1H), 1.21 (ddd, J = 4.9, 8.5, 13.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.9 Hz, 3H).
【０１５９】
実施例４５Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−（３−ピリジル）アラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（３−ピリジル）−Ａｌａ−ＯＨ）ＴＦＡ
【化５２】
2008517006.tif 000055
実施例３２Ａから製造。収量５６ｍｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 17): Rt = 1.55 分. ES+: m/z = 396 [M+H]+, ES-: 394 [M-H]-.  
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (主要な回転異性体): δ = 9.10 (s, 1H), 8.68-8.58 (m, 2H), 7.81 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.19 (br.d, J = ca. 6 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.90 (dd, J = 10.8, 14.8 Hz, 1H), 0.75 (dd, J = 4.4, 15 Hz, 1H), 0.03 (s, 9H).
【０１６０】
実施例４６Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−ｔｅｒｔ−ブチルアラニンヒドロトリフルオロアセテート.
（Ｚ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５３】
2008517006.tif 000056
実施例３４Ａから製造。収量：３３ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.6 分.; 
MS (ESI pos): m/z (%) = 409 (100) [M+H]+, ESI neg.: 407 (10) [M-H]-. 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 7.56-7.43 (m, 5H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 9.0, 14.5 Hz, 1H), 1.68 (br.d, J = 14.5 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.82 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
【０１６１】
実施例４７Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−β−トリメチルシリルアラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔ−ブチル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（トリメチルシリル）−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５４】
2008517006.tif 000057
実施例３５Ａから製造。収量：８６ｍｇ（理論値の８８％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.6 分. 
MS: ES+: m/z = 409 (100) [M+H]+; ES-: 407 (9) [M-H]-, 113 (100).
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.00-8.65 (br., 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 7.28  (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.44 (dd, J = 10.3, 14.3 Hz, 1H), 1.35 (br.d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 3.9, 14.0 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H),  0.07 (s, 9H).
【０１６２】
実施例４８Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］−β−トリメチルシリルアラニンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−β−（トリメチルシリル）−Ａｌａ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５５】
2008517006.tif 000058
実施例３６Ａから製造。収量４３ｍｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 16): Rt = 2.15 分. ES+: m/z = 425 [M+H]+, ES-: 423 [M-H]-.  
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.00-8.55 (br,s, 2H), 7.39-7.22 (m, 5H), 7.25 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 3.9, 14.1 Hz, 1H), 1.03 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 0.89-0.75 (m, 2H), 0.10 (s, 9H), 0.05 (s, 9H). 
【０１６３】
実施例４９Ａ
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４,４−ジメチルペンチル］−Ｏ５−ｔｅｒｔ−ブチルアスパラギン酸ヒドロトリフルオロアセテート
（Ｚ−Ｌ−β−ｔＢｕ−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５６】
2008517006.tif 000059
実施例３７Ａから製造。収量７８ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 15): Rt = 4.5 分. 
MS: ES+: m/z = 437 (100) [M+H]+, ES-: 435 (12) [M-H]-.  
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.5-8.0 (br., 2H), 7.39-7.27 (m, 6H), 5.10 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.12 (br.s, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.82 (d, = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (dd, J = 2.7, 14.2 Hz, 1H), 0.89 (s, 9H).
【０１６４】
以下の実施例５０Ａは、一般的実施方法５に従い製造する：
実施例５０Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリメチルシリルプロピル］ロイシンヒドロトリフルオロアセテート
（Ｂｏｃ−Ｌ−β−トリメチルシリル−Ａｌａ（ΨＣＨ２ＮＨ）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ）.ＴＦＡ
【化５７】
2008517006.tif 000060
実施例３３Ａから製造。収量１５５ｍｇ（理論値の９５％）
MS (DCI/NH3): m/z = 361 (100) [M+H]+, 315 (85). 
1H-NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 9.1-8.5 (br, 2H), 6.85 (d, J = 9.0, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.00 (dd, 7.6, 12.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 5.3, 12.3 Hz, 1H), 1.85-1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H),  0.95 (d, J = ca. 2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = ca. 2 Hz, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
【０１６５】
アミノアルデヒドおよび実施例３Ａの還元的アミノ化
実施例５１Ａないし５４Ａを、実施例３Ａから、一般的実施方法３に従い製造する。この段階で収量を決定せず、Ｎ末端の保護基の除去後にのみ行う。
【表３】
2008517006.tif 000061
【０１６６】
【表４】
2008517006.tif 000062
【０１６７】
デオキソジペプチド酸の実施例５Ａへのカップリング
以下の実施例５５Ａないし６７Ａは、一般的実施方法６に従い、実施例５Ａから製造する。この段階で収量を決定せず、Ｎ末端の保護基の除去後にのみ行う。
【表５】
2008517006.tif 000063
【０１６８】
【表６】
2008517006.tif 000064
【０１６９】
【表７】
2008517006.tif 000065
【０１７０】
【表８】
2008517006.tif 000066
【０１７１】
【表９】
2008517006.tif 000067
【０１７２】
【表１０】
2008517006.tif 000068
【０１７３】
【表１１】
2008517006.tif 000069
【０１７４】
実施例６８Ａ
（２ＲＳ,３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５,５−ジメチル−２−ヒドロキシヘキサン
【化５８】
2008517006.tif 000070
無水ジエチルエーテル１ｍｌ中の実施例１６Ａの化合物１８０ｍｇ（０.６８ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルマグネシウムブロミドの溶液（トルエン：ＴＨＦ３：１中、１.４Ｎ）６３５μｌ（０.８９ｍｍｏｌ）に、アルゴン下、室温で滴下して添加する。次いで、反応混合物を２時間温かい油浴（５０℃）中で加熱し、冷却し、角氷でクエンチする。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、Rotavapor で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（方法２５）により精製する。表題化合物５０ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
LC-MS (方法 17): Rt = 2.34 分. MS (ES+): m/z = 280.3 [M+H]+.. 
【０１７５】
実施例６９Ａ
（３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５,５−ジメチル−２−オキソヘキサン
【化５９】
2008517006.tif 000071
ピリジン−ＳＯ３錯体（２８５ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ２ｍｌ中の実施例６８Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０μｌ、１.７９ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃で添加し、混合物をゆっくりと室温に温める。２時間後、氷／水５０ｍｌを反応混合物に添加する。混合物をジエチルエーテルで４回抽出する。合わせた有機相を１０％クエン酸溶液で３回、次いで水で３回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、２０℃で、Rotavapor で濃縮する。粗生成物（３０ｍｇ、理論値の６０％）を、これ以上精製せずにさらに反応させる。
LC-MS (方法 14): Rt = 2.26 分. MS (ES+): m/z = 278.4 [M+H]+. 
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.40-7.28 (m, 5H), 5.15- 5.06 (m, 3H), 4.40 (dt, J = 2.3, 9.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.68 (dd, J = 2.3, 14.7 Hz, 1H), 1.24 (dd, J = 9.1, 14.7 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H).
【０１７６】
実施例７０Ａ
Ｎ−｛（２ＲＳ,３Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチルヘキサ−２−イル｝−４−メチル−Ｌ−ロイシンメチルエステル
（Ｚ−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ（ΨＣＨＭｅＮＨ）−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ−ＯＭｅ）
【化６０】
2008517006.tif 000072
表題化合物を、実施例６９Ａの化合物（２７ｍｇ）および実施例２４Ａの化合物（２９ｍｇ）から、一般的実施方法３に従い製造する。収量６ｍｇ（理論値の１３％）
LC-MS (方法 17): Rt = 2.29 分. MS (ES+): m/z = 421.2 [M+H]+.. 
【０１７７】
実施例７１Ａ
Ｎ−｛（２ＲＳ,３Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５,５−ジメチルヘキサ−２−イル｝−４−メチル−Ｌ−ロイシン
（Ｚ−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ（ΨＣＨＭｅＮＨ）−Ｌ−β−ｔｅｒｔ−ブチル−Ａｌａ−ＯＨ）
【化６１】
2008517006.tif 000073
実施例７０Ａの化合物（６ｍｇ）から、一般的実施方法４に従い表題化合物を製造する。収量３ｍｇ（理論値の５０％）。分析データはジアステレオマーを示す。
LC-MS (方法 17): Rt = 2.11 分. MS (ES+): m/z = 407.3 [M+H]+, (ES-): m/z = 405.2 [M-H]-. 
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.04 および 4.98 (各場合でd, [AB システム], J = 12.7, 各場合で1H), 3.51 (m, 1H), 3.18 (t, J =  6.2 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 3.6, 13.9 Hz, 1H), 1.34-1.23 (m, 3H), 0.92 (s, 9H), ca.0.9 (3H), 0.84 (s, 9H).
【０１７８】
例示的実施態様
実施例１ないし６を一般的実施方法７に従い製造する：
【表１２】
2008517006.tif 000074
【０１７９】
【表１３】
2008517006.tif 000075
【０１８０】
【表１４】
2008517006.tif 000076
【０１８１】
実施例７ないし１７は、一般的実施方法８に従い製造する：
【表１５】
2008517006.tif 000077
【０１８２】
【表１６】
2008517006.tif 000078
【０１８３】
【表１７】
2008517006.tif 000079
【０１８４】
【表１８】
2008517006.tif 000080
【０１８５】
【表１９】
2008517006.tif 000081
【０１８６】
【表２０】
2008517006.tif 000082
【０１８７】
実施例１８
Ｎ−｛Ｎ−［（２ＲＳ,３Ｓ）−３−アミノ−５,５−ジメチルペント−２−イル］−β−ｔＢｕ−Ａｌａ−デ（１−Ｄ−ロイシン−２−ロイシン）リソバクチントリスヒドロトリフルオロアセテート
【化６２】
2008517006.tif 000083
【０１８８】
実施例５Ａの化合物５.７ｍｇ（４.４μｍｏｌ）および実施例７１Ａの化合物３.０ｍｇ（６.６μｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ０.５ｍｌ中、アルゴン下に提供する。Ｎ−メチルモルホリン２０μｌ（４.５当量）、ＨＡＴＵ２.７ｍｇ（１.６ｅｑ）、および、１５分後にさらに２０μｌ（４.５当量）のＮ−メチルモルホリンを添加する。混合物を終夜室温で撹拌し、次いで分取用ＨＰＬＣ（方法７）を利用して直接精製する。画分をＬＣ−ＭＳ（方法１７）により確認する。適当な画分（Ｒｔ＝２.０２、ＥＳ（ｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１４４０［Ｍ＋Ｈ］＋）の凍結乾燥の後、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−保護中間体を、イソプロパノール２００μｌ中、パラジウム（炭素上１０％）２ｍｇを使用して、水素１ａｔｍ下で即座に水素化する。４時間後、混合物を濾過し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣ（方法１０）により精製する。表題化合物０.５ｍｇ（理論値の７％）を得る。
LC-MS (方法 17): Rt = 1.53 分. ES+: m/z = 1290.7 [M+H]+, 646 [M+2H]2+, ES-: m/z = 1288.7 [M-H]-, 644 [M-2H]-.
【０１８９】
Ｂ．生理活性の評価
本発明の化合物のインビトロの活性は、以下のアッセイで示すことができる：
最低阻害濃度（ＭＩＣ）の決定：
ＮＣＣＬＳのガイドラインに準じる液体希釈試験でＭＩＣを決定する。黄色ブドウ球菌１３３、エンテロコッカス・フェカリス２７１５９、Ｅ.フェシウム４１４７および肺炎連鎖球菌Ｇ９ａの終夜培養物を、１：２希釈系列の記載した試験物質と共に培養する。ＭＩＣ決定は、Isosensitest 培地 (Difco, Irvine/USA）中、１ｍｌ当たり１０５個の微生物の細胞数で実施し、肺炎連鎖球菌は例外とし、これは１０％ウシ血清を含有するＢＨＩブロス (Difco, Irvine/USA) 中、微生物の細胞数１０６個で試験する。培養物を３７℃で１８−２４時間、肺炎連鎖球菌は１０％ＣＯ２の存在下で、培養する。
各場合でもはや視認できる細菌の増殖がない最低の物質濃度をＭＩＣと定義する。ＭＩＣ値は、μｇ／ｍｌで報告する。
【０１９０】
本発明の化合物の代表的インビトロ活性データを表Ａに示す：
表Ａ
【表２１】
2008517006.tif 000084
【０１９１】
細菌感染の処置に対する本発明の化合物の適合性は、以下の動物モデルで示すことができる：
黄色ブドウ球菌１３３による全身感染：
黄色ブドウ球菌１３３の細胞を、ＢＨＩブロス（Oxoid, New York/USA）中で終夜増殖させる。終夜培養物を新鮮なＢＨＩブロス中で１：１００に希釈し、３時間培養する。そのとき対数増殖期にある細胞を、遠心分離し、緩衝生理塩水で２回洗浄する。次いで、塩水中の細胞の懸濁液を、測光法で５０ユニットの吸光度に調節する。希釈段階の後（１：１５）、この懸濁液を１０％ムチン溶液と１：１で混合する。この感染溶液０.２５ｍｌ／マウス２０ｇを腹腔内投与する（微生物１ｘ１０６個／マウスに相当する）。感染の３０分後に、腹腔内または静脈内で治療を行う。雌のＣＦＷ１マウスを感染実験に使用する。動物の生存を６日間記録する。
【０１９２】
化合物の溶解度を、当業者に知られている方法により決定する。
【０１９３】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下のやり方で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いで、乾燥後にステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状は上記参照）。打錠に使用する打錠力のガイドラインは、１５ｋＮである。
【０１９４】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、活性化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel の膨張が完了するまで撹拌する。
【０１９５】
静脈内投与可能な液剤：
組成：
実施例１の化合物１００−２００ｍｇ、ポリエチレングリコール４００ １５ｇおよび注射用の水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物をポリエチレングリコール４００と共に水に撹拌しながら溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌した点滴瓶に分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。
【国際調査報告】
2008517006.tif 000089
2008517006.tif 000090
2008517006.tif 000091
2008517006.tif 000092
2008517006.tif 000093
2008517006.tif 000094