(57)【要約】  本発明は、メトトレキサートとＡ３アデノシンレセプタのアゴニストとを組み合わせ投与することによる炎症症状の治療に関する。そのような組み合わせの投与を含む治療方法、Ａ３アデノシンレセプタ・アゴニスト又はメトトレキサートの何れかを含む当該方法に有用な医療組成物及びその使用、並びに当該医療組成物を製造するためのこれらの活性剤の使用、が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のメトトレキサート（ＭＴＸ）と有効量のＡ３アデノシンレセプタのアゴニスト（Ａ３ＡＲアゴニスト）とを併用して被検対象に投与することを含む、炎症症状を有する被検対象の治療方法。
【請求項２】
ＭＴＸを被検対象に一週間に１回投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ａ３ＡＲアゴニストを被検対象に一日に１回から数回投与する請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ａ３ＡＲアゴニストを被検対象に経口投与する請求項１〜３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
当該Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡ又はＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡである請求項１〜４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が４ｍｇ未満である請求項３〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が約０．０１〜約２ｍｇの範囲である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が約０．１〜約１．５ｍｇの範囲である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
当該炎症症状が自己免疫疾患である請求項１〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
当該自己免疫疾患が慢性関節リウマチである請求項１０に記載の方法。
【請求項１１】
当該Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
有効量のＡ３ＡＲアゴニストを被検対象に投与することを含む、炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検対象の治療方法。
【請求項１３】
有効量のＭＴＸを被検対象に投与することを含む、炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検対象の治療方法。
【請求項１４】
Ａ３ＡＲアゴニストを被検対象に一日に１回から数回投与する請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ａ３ＡＲアゴニストを被検対象に経口投与する請求項１２〜１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
当該Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡ又はＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡである請求項１２〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が４ｍｇ未満である請求項１２〜１６の何れか一項に記載の方法。
【請求項１８】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が約０．０１〜約２ｍｇの範囲である請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
当該Ａ３ＡＲアゴニストの１日量が約０．１〜約１．５ｍｇの範囲である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
当該炎症症状が自己免疫疾患である請求項１２〜１９の何れか一項に記載の方法。
【請求項２１】
当該自己免疫疾患が慢性関節リウマチである請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検対象の治療用医薬組成物を製造するためのＡ３ＡＲアゴニストの使用。
【請求項２３】
炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検対象の治療用医薬組成物を製造するためのＭＴＸの使用。
【請求項２４】
当該炎症症状が自己免疫疾患である請求項２２又は２３に記載の使用。
【請求項２５】
当該自己免疫疾患が慢性関節リウマチである請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
有効量のＡ３ＡＲアゴニストを含む、炎症症状をＭＴＸと共に治療するための治療用医薬組成物。
【請求項２７】
当該Ａ３ＡＲアゴニストを経口投与するための生理学的に許容可能なキャリヤを含む請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
当該Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡ又はＣＩ−ＩＢＭＥＣＡである請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
当該Ａ３ＡＲアゴニストを４ｍｇ未満含むものである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
当該Ａ３ＡＲアゴニストを４ｍｇ未満含むものである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
当該Ａ３ＡＲアゴニストを約０．０１〜約２ｍｇの範囲で含むものである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
当該Ａ３ＡＲアゴニストを約０．１〜約１．５ｍｇの範囲で含むものである請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている患者の治療ための、有効量のＡ３ＡＲアゴニストを含む医薬組成物。
【請求項３４】
当該炎症症状が自己免疫疾患である請求項２６〜３３の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
当該自己免疫疾患が慢性関節リウマチである請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
当該Ａ３ＡＲアゴニストがＩＢ−ＭＥＣＡである請求項３５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は治療分野、特に炎症症状の治療に関するものである
【背景技術】
【０００２】
・Ａ３アデノシンレセプタ
Ｇｉタンパク質付随細胞表面レセプタであるＡ３アデノシン・レセプタは、癌及び炎症に対抗するための標的として提案されてきた。このレセプタは様々な腫瘍細胞内において高度に発現される一方で、隣接する通常細胞内での発現レベルは低いことが示されている。特定の合成アゴニストによるレセプタの活性化によって、Ｗｎｔ及びＮＦ−ｋＢを含むシグナル伝達経路の調節解除が誘発される結果、腫瘍の成長が阻害される（非特許文献１〜５）。生体内での研究では、Ａ３ＡＲアゴニストが直腸、前立腺、及び膵臓の癌と同様に黒色腫及び肝臓癌の進行も阻害することが示されている。
【０００３】
また、Ａ３ＡＲアゴニストは、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病等の実験的自己免疫モデルにおける炎症工程を改善することによって、抗炎症剤として機能することが示されている（特許文献１、非特許文献６〜９）。Ａ２Ａ及びＡ３レセプタがメトトレキサートの抗炎症効果を媒介することが既に示されている（非特許文献１０）。
【０００４】
Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の発現レベルは、通常の細胞と比較して癌細胞において増加する（非特許文献１１、１２）。従って、Ａ３ＡＲの発現レベルは癌の診断手段として記述されている（特許文献２）。加えて、Ａ３ＡＲの発現レベルは結腸直腸癌の患者の末梢血単核細胞において増加することも記述されている（非特許文献１２）。
【０００５】
・メトトレキサート
メトトレキサート（ＭＴＸ）は当初は悪性腫瘍用の治療薬として開発されたものであるが、現在はより少い投与量で慢性関節リウマチ並びに他の自己免疫及びアレルギー性疾患の治療に用いられている。
【０００６】
ＭＴＸは最初は悪性疾患の治療のために、プリン及びピリミジンの合成を阻害する抗増殖剤として導入されたものであるが、現在ではメトトレキサートの抗炎症効果の多くがアデノシンによって媒介されるものであることが明らかになってきている（非特許文献１３）。この作用メカニズムの確認において、動物及び患者の双方における研究は、カフェインを含むアデノシン・レセプタ・アンタゴニストがメトトレキサートの抗炎症効果を逆転又は妨げることを示唆している（非特許文献１３、１４）。
【０００７】
ＭＴＸと付加剤とを含む併用療法が示唆されており、その例には、ＭＴＸとα−４−インテグリンの抗体又は阻害体との併用（特許文献３、４）、自己免疫疾患を含むＴＮＦ−媒介疾患の治療におけるＭＴＸと抗ＴＮＦ抗体又はＴＮＦ結合タンパク質との併用（特許文献５、６）、がある。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４０１６７０９号明細書
【特許文献２】米国特許出願第２００４０１３７４７７号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５００７４４５１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５００６５１９２号明細書
【特許文献５】豪州特許第２０００５１８２５号明細書
【特許文献６】米国特許公開公報第２００２１１９９２４号明細書
【特許文献７】米国特許第５６８８７７４号明細書
【特許文献８】米国特許第５７７３４２３号明細書
【特許文献９】米国特許第５５７３７７２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５４４３８３６号明細書
【特許文献１１】米国特許第６０４８８６５号明細書
【特許文献１２】国際公開第９５/０２６０４号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９９/２０２８４号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９９/０６０５３号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９７/２７１７３号パンフレット
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００５０１０１５６０号明細書
【非特許文献１】Fishman P, et al. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells, Oncogene 21:4060-4064 (2002).
【非特許文献２】Fishman P, et al. Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy: inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist. Anticancer Rex, 23:2077-2083 (2003).
【非特許文献３】Madi L, et al. A3 adenosine receptor activation in melanoma cells: association between receptor fate and tumor growth inhibition. J. Bio. Chem., 278:42121-42130 (2003).
【非特許文献４】Ohana G, et al. Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. British J. Cancer., 89:1552-1558 (2003).
【非特許文献５】Fishman P, et al. An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3β and NF-κB. Oncogene, 23:2465-2471 (2004).
【非特許文献６】Szabo C., et al. Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-1α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists, British J. of Pharmacology, 125:379-387 (1998).
【非特許文献７】Mabley, J., et al. The adenosine A3 receptor agonist, N6-(3-iodobenzyl)-adenosine-5’-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Europ. J. Pharmacology. 466:323-329 (2003).
【非特許文献８】Baharav E., et al. The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models. Inter. J. Mol. Med. 10(supplement 1) page S104, abstract 499 (2002).
【非特許文献９】Bahave E., et al. Antiinflammatory effect of A3 Adenosine receptor agonist in murine autoimmune arthritis models. J. Rehumatolog 32:469-476 (2005).
【非特許文献１０】Montesinos, M. Carmen, et al. Adenosine A2A or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68. Arthritis & Rheumatism, 48:240-247 (2003).
【非特許文献１１】Madi L, et al. The A3 Adenosine Receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells: Potential Target for Tumor Growth Inhibition. Clinical Cancer Research, 10:4472-4479 (2004).
【非特許文献１２】Gessi, S. et al. Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells Clinical Cancer Research, 10:5895-5901 (2004).
【非特許文献１３】Chan ES and Cronstein BN. “Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases”. Arthritis research, 4:266 (2002).
【非特許文献１４】Montesinos MC; et al. Adenosine A2A or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68. Arthritis & rheumatism. 48:240 (2003).
【非特許文献１５】Fishman P. et al., Tolerability, pharmacokinetics, and concentration-dependent hemodynamic effects of oral CF101, an A3 adenosine receptor agonist, in healthy young men Int J Clin Pharmacol Ther. 42:534-542 (2004).
【非特許文献１６】E.W. Martin, REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES, MacK Pub Co (June, 1990).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、炎症性関節炎の動物モデルにおいて、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）アゴニストであるＩＢ−ＭＥＣＡとＭＴＸとの併用療法により、ＭＴＸ単独又はＡ３ＡＲアゴニスト単独による治療よりも大きな抗炎症効果を得られることを見出したことに基づくものである。
【０００９】
従って、本発明は、有効量のＭＴＸと有効量のＡ３ＡＲアゴニストとを併用して被検者に投与することを含む、炎症症状を有する被検者の治療方法を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、有効量のＡ３ＡＲアゴニストを被検者に投与することを含む、炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検者の治療方法を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、有効量のＭＴＸを被検者に投与することを含む、炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検者の治療方法を提供するものである。
【００１２】
また、本発明は、炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検者の治療用医薬組成物を製造するためのＡ３ＡＲアゴニストの使用を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検者の治療用医薬組成物を製造するためのＭＴＸの使用を提供するものである。
【００１４】
また、本発明は、炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検者のための、有効量のＡ３ＡＲアゴニストを含む治療用医薬組成物を提供するものである。
【００１５】
また、本発明は、炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検者のための、有効量のＭＴＸを含む治療用医薬組成物を提供するものである。
【００１６】
本発明のＡ３ＡＲアゴニストとしては、これらに限定されるわけではないが、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、及び２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）−アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）、が好ましい。しかしながら、これらの現段階で好ましいＡ３ＡＲアゴニストは排他的なものではなく、以下に更に詳細に記述されるように他のアゴニストについても用いることが可能である。
【００１７】
本発明により治療される炎症症状は、これに限定されるわけではないが、自己免疫疾患であることが好ましく、慢性関節リウマチ（ＲＡ）であることがより好ましい。本発明の併用療法は、以下に述べられるように、ＭＴＸ又はＡ３ＡＲアゴニストの何れかが治療に用いられる又は何れかを治療に用いることができる他の疾患にも実際に適用することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明を、Ａ３ＡＲアゴニスト及びＭＴＸを併用して投与することを含む炎症症状の治療のための医療方法を参照して、以下に詳細に説明する。当該医療方法に加えて、本発明は、炎症症状を患い、他の活性剤の使用を含む抗炎症治療による療法を指示された被検者に投与するための医薬組成物を製造するための活性剤としてのＭＴＸ及びＡ３ＡＲアゴニストそれぞれの使用、並びに当該活性剤の一方による治療を指示される炎症症状の治療用医薬組成物であって、有効量の他方の活性剤と薬学的に許容可能なキャリヤとを含む医薬組成物についても包含するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
明細書及び特許請求の範囲において用いられる「a」、「an」、「the」は、そうではないと文脈に明示されていない限り、単数及び複数形態を包含するものである。例えば、「(an) Ａ３ＡＲアゴニスト」という語は一つ又はそれ以上のアゴニストを包含するものである。
【００２０】
更に、ここで用いられる「含む（comprising）」という用語は、方法又は組成物が記載された要素を包含するものであるが、他の要素を排除するものではないことを意味する。同様に、「〜から実質的になる（consisting essentially of）」は、方法又は組成物が記載された要素を包含するものであるが、抗炎症活性に対して実質的な影響を及ぼす可能性のある他の要素は除外されることを意味する。例えば、Ａ３ＡＲアゴニストから実質的になる組成物は、抗炎症活性を有する他の有効成分を全く含まないか、ごく僅かな量（組成物の抗炎症効果に影響を与えない量）のみを含むものである。また、ここに定義される活性剤から実質的になる組成物は、分離精製方法、リン酸緩衝食塩水等の薬学的に許容可能なキャリヤ、賦形剤、保存剤等からの微量の不純物については排除するものではない。「〜からなる（consisting of）」は、微量の他の要素以外のものについては排除することを意味する。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される具体例は、本発明の範囲内のものである。
【００２１】
更に、例えば、濃度又は投与量、或いはそれらの範囲、といった全ての数値は、記載された値から（＋）又は（−）２０％まで、時に１０％まで、変化する近似値である。常に明記されるわけではないが、全ての数値は「約」を伴うものであることは理解される。また、常に明記されるわけではないが、ここに記述される薬剤は単に例示的なものであって、その同等物が斯界に知られていることは理解される。
【００２２】
以下の実施例に詳細に説明されるように、本発明は、誘発された炎症性関節炎（アジュバント誘発関節炎、ＡＩＡ）を有する動物をＡ３ＡＲアゴニストであるＩＢ−ＭＥＣＡとＭＴＸとを併用して治療することにより、これらの薬剤の何れかを単独で用いるよりも相当に大きな組み合わせ抗炎症効果を生じるという知見に基づくものである。
【００２３】
従って、本発明により炎症症状の治療方法が提供され、当該方法は当該抗炎症治療を必要とする被検者に有効量のＭＴＸと有効量のＡ３ＡＲアゴニストとを併用投与することを含むものである。
【００２４】
本発明のコンテクストにおける併用投与とは、数週、数ヶ月、又は数年、継続する同一の治療過程、即ち、治療期間、において、患者に対してＡ３ＡＲアゴニストとＭＴＸとを投与することを意味する。両方の活性剤のそれぞれが、その特定の投与スケジュールに基づいて患者に与えられる。ＭＴＸは一般的には毎週１回、患者に経口又は非経口的に投与される。Ａ３ＡＲアゴニストは毎日１回、毎日２回、毎日数回、又は１日おき、等に患者に経口又は非経口的に投与することができる。本発明による併用療法は、例えば、ＭＴＸの毎週投与及びＡ３ＡＲアゴニストの毎日１回又は２回の投与を含むものであることができる。本発明による併用療法は、上述の併用投与を包含する治療である。
【００２５】
本発明の併用療法は、現存する治療法に適切に適応できないか、又は治療による反応を増加させる目的の、それまでＭＴＸ又はＡ３ＡＲアゴニストの何れかによって治療されたことのない患者、又はＭＴＸ又はＡ３ＡＲアゴニストの何れかによって治療された患者に対して行うことが可能である。
【００２６】
従って、併用投与に関して、本発明は、また、炎症症状を有しＭＴＸによる治療を受けている被検者の治療用医薬組成物を製造するためのＡ３ＡＲアゴニストの使用、或いはその代わりに、炎症症状を有しＡ３ＡＲアゴニストによる治療を受けている被検者の治療用医薬組成物を製造するためのＭＴＸの使用、に関するものである。
【００２７】
当該２つの有効成分による併用療法は抗炎症効果を生み出す。ここで、「抗炎症」という語彙は、併用治療によって炎症状態における炎症反応を緩和する際の疾患改善効果を示すのに用いられる。抗炎症反応は医師に知られている様々なパラメータを基にして決定することが可能である。例えば、炎症状態が関節炎である場合には、パラメータとして、組織的パラメータ、炎症の血液パラメータ、関節の腫れ及び過敏性の程度、可動性パラメータ、苦痛の減少、様々な全体動作評点システム、のうちの１つ以上を包含することができる。
【００２８】
従って、本発明における「炎症症状」という語彙は、病理学的後遺症による持続的な炎症反応に特徴付けられる、免疫誘発性病変を含む活性又は潜在性の炎症症状の全ての状態を意味する。この状態は、単核細胞の浸潤、線維芽細胞及び微細血管の増殖、結合組織の増加、及び組織破壊によって特徴付けることが可能である。
【００２９】
「炎症症状」という語彙は、炎症に対する反応及び免疫系によって媒介される免疫誘発性病変（例えば、自己免疫疾患）に伴う様々な状態を包含する。しかしながら、好ましい具体例において、「炎症症状」という語彙は、現在ＭＴＸによる治療が示されている症状を意味するものである。本発明のコンテクストにおいて、これに限定されるわけではないが、炎症症状には、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、慢性関節リウマチ、並びに多発性筋炎及び全身性エリテマトーデスを含む他のリウマチ性疾患が含まれる。
【００３０】
有効成分、即ち、Ａ３ＡＲアゴニスト及びＭＴＸ、に関して、両者は共に斯界に知られたものである。一般に、Ａ３ＡＲアゴニストはアデノシンＡ３レセプタ（Ａ３Ｒ）に特異的に結合して、レセプタを全体的又は部分的に活性化して治療効果（この特定のケースにおいては抗炎症効果）を生じることが可能な全ての化合物である。従って、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ａ３ＡＲに結合し、活性化させることによってその主要な効果を発揮する分子である。このことは、その投与量により、それが実質的にＡ３Ｒのみに結合して活性化させることを意味する。好ましい具体例において、Ａ３ＡＲアゴニストのヒトＡ３ＡＲに対する結合親和性（Ｋｉ）は、１０００nＭ未満、望ましくは５００nＭ未満、都合好くは２００nＭ未満、或いは１００nＭ未満、典型的には５０ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ未満、より好ましくは１０ｎＭ未満、理想的には５nＭ未満である。Ｋｉが低ければ低いほど、Ａ３Ｒを活性化させ、治療効果を発揮するのに効果的な（使用される）Ａ３ＡＲアゴニストの投与量は少なくなる。
【００３１】
幾つかのＡ３ＡＲアゴニストは、より親和性の低い（即ち、Ｋｉの高い）他のレセプタとも作用して活性化させることができることには注意すべきである。本発明のコンテクストにおいて、ある化合物のＡ３Ｒに対する親和性が他の全てのアデノシンレセプタに対する親和性よりも、少なくとも３倍（即ち、Ａ３Ｒに対するそのＫｉが少なくとも３倍低い）、好ましくは１０倍、望ましくは２０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍より大きい場合に、当該化合物はＡ３ＡＲアゴニスト(即ち、Ａ３Ｒに結合し活性化させることによってその主要な効果を発揮する分子)であると考えられる。
【００３２】
ヒトＡ３Ｒに対するＡ３ＡＲアゴニストの親和性、並びに他のヒトアデノシンレセプタに対するその相対的親和性は、結合実験等の多数のアッセイによって求めることができる。結合実験の例には、レセプタを含む膜又は細胞を用い、結合した放射性アゴニストをＡ３ＡＲアゴニストが置き換える能力を測定する方法、それぞれのヒトアデノシンレセプタを示す細胞を用い、機能アッセイにおいて、ｃＡＭＰレベルの増加又は減少によって測定されるアデニレートシクラーゼに対する効果等のダウンストリーム・シグナリングをＡ３ＡＲアゴニストが活性化又は非活性化させる能力を測定する方法、等が含まれる。Ａ３ＡＲアゴニストの投与レベルがその血中レベルが他のアデノシンレセプタのＫｉレベルに近づくレベルに達するように増加されるならば、投与後にＡ３Ｒの活性化に加えてこれらのレセプタの活性化が起こる場合があることは明らかである。従って、その血中レベルが実質的にＡ３Ｒのみを活性化させるような投与量でＡ３ＡＲアゴニストを投与することが好ましい。
【００３３】
幾つかのＡ３ＡＲアゴニストの特徴及びそれらの調製方法は、とりわけ特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、及び特許文献１５に詳細に記載されており、それら全ての開示がここに援用される。
【００３４】
本発明の一つの実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストは一般式（Ｉ）の範囲内のプリン誘導体である。
【００３５】
【化１】
2008521883.tif 000003
【００３６】
ここでＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０カルボキシアルキル基、又はＣ１〜Ｃ１０シアノアルキル基、或いは下記の一般式（ＩＩ）の基である：
【００３７】
【化２】
2008521883.tif 000004
【００３８】
ここで、Ｙは酸素原子、硫黄原子、又はＣＨ２であり、
Ｘ１は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、又はＨＯＲＣであって、ここでＲａ及びＲｂは同一又は相違しており、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０ＢＯＣ−アミノアルキル基、及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択されるか、又は共に結合して２〜５個の炭素原子を含有する複素環を形成し、ＲＣはＣ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０ＢＯＣ−アミノアルキル基、及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｘ２は水素、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミド基、又はＣ１〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル基であり、
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル基、アミノ基、アミド基、アジド基、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、ニトリロ基、ニトロ基、トリフルオロ基、アリール基、アルカリル基、チオ基、チオエステル基、チオエーテル基、−ＯＣＯＰｈ、又は−ＯＣ（＝Ｓ）ＯＰｈ、であり、或いはＸ３及びＸ４は共に酸素であって＞Ｃ＝Ｓに結合して５員環を形成するか、或いはＸ２及びＸ３は式（ＩＩＩ）の環を形成する。
【００３９】
【化３】
2008521883.tif 000005
【００４０】
ここで、Ｒ’及びＲ”は独立してＣ１〜Ｃ１０アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、及びＣ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、から選択され、
Ｒ３は、−ＮＲ４Ｒ５基であり、ここでＲ４は、水素、又はアルキル基、置換アルキル基、及びアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−基（ここで、ＺはＯ、Ｓ、又はＮＲａである）から選択され、
Ｒ４が水素である場合には、Ｒ５は、非置換、又は１つ若しくはそれ以上の位置をＣ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、及びスルホン酸又はそれらの塩からなる群から選択される置換基によって置換されたＲ−及びＳ−１−フェニルエチル基、ベンジル基、フェニルエチル基、又はアニリド基から選択されるか；或いはＲ５はベンゾジオキサンメチル基、フルフリル基、Ｌ−プロピルアラニル−アミノベンジル基、β−アラニルアミノ−ベンジル基、Ｔ−ＢＯＣ−β−アラニルアミノベンジル基、フェニルアミノ基、カルバモイル基、フェノキシ基、又はＣ１〜Ｃ１０シクロアルキル基であり；或いはＲ５は下記の式（ＩＶ）の基である：
【００４１】
【化４】
2008521883.tif 000006
【００４２】
或いは、Ｒ４がアルキル基、置換アルキル基、又はアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｚ）−基である場合に、Ｒ５は、置換又は非置換の、ヘテロアリール−ＮＲａ−Ｃ（Ｚ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−ＮＲａ−Ｃ（Ｚ）−、アルカリール−Ｃ（Ｚ）−、アリール−ＮＲ−Ｃ（Ｚ）−、及びアリール−Ｃ（Ｚ）−からなる群から選択されるか、
或いはＡ３ＡＲアゴニストは以下の一般式（Ｖ）で示されるキサンチン−７−リボシド誘導体である：
【００４３】
【化５】
2008521883.tif 000007
【００４４】
ここで、Ｘは酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｒ６は、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、又はＨＯＲＣであって、
ここでＲａ及びＲｂは同一又は相違しており、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル基、及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基から選択されるか、又は共に結合して２〜５個の炭素原子を含有する複素環を形成し、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０アミノアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０ＢＯＣ−アミノアルキル基、及びＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、同一又は相違しており、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｒ−又はＳ−１−フェニルエチル基、非置換のベンジル基又はアニリド基、及び１つ若しくはそれ以上の位置をＣ１〜Ｃ１０アルキル基、アミノ基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキル基、ニトロ基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、及びスルホン酸からなる群から選択される置換基によって置換されたベンジル基を有するフェニルエーテル基から選択され、
Ｒ９は、ハロ基、ベンジル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、及びＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基、からなる群から選択され、
或いは上に定義される化合物の適切な塩である。
【００４５】
より好ましい実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストは以下の一般式（ＶＩＩ）で示されるヌクレオシド誘導体である。
【００４６】
【化６】
2008521883.tif 000008
【００４７】
ここで、Ｘ１、Ｒ２、及びＲ４は上述の定義のものである。
【００４８】
Ａ３ＡＲアゴニストの特定の基は、Ｎ６−ベンジルアデノシン‐５’−ウロンアミド誘導体である。幾つかの好ましいＮ６−ベンジルアデノシン‐５’−ウロンアミド誘導体として、Ｎ６−２−（４−アミノフェニル）エチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）、Ｎ６−（４−アミノ−３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−（Ｎ−メチルウロンアミド）（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、及び１−デオキシ−１−｛６−[（｛３−ヨードフェニル｝メチル）アミノ]−９Ｈ−プリン−９−イル｝−Ｎ−メチル−β−Ｄ−リボフランウロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）及び２−クロロ−Ｎ６−（３−ヨードベンジル）アデノシン−５’−Ｎ−メチルウロンアミド（ＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡ）が挙げられる。
【００４９】
他の実施形態において、Ａ３ＡＲアゴニストは、Ｎ６−ベンジル−アデノシン‐５’−アルキルウロンアミド−Ｎ１−オキシド又はＮ６−ベンジルアデノシン‐５’−ジアリル−ウロンアミド−Ｎ１−オキシドである。
【００５０】
ＭＴＸ及びＡ３ＡＲアゴニストは、抗炎症効果を発揮するのに十分な量で投与される。それぞれの活性剤（ＭＴＸ又はＡ３ＡＲアゴニスト）の量は、少なくとも、単独で投与された場合に所望される抗炎症効果を供する量である。しかしながら、本発明の使用により、個々の薬剤が単独で用いられた場合に要求されるであろうそれぞれの活性剤の合計投与量をより少なくする治療的組み合わせを提供することができると考えられる。また、副作用についても減少できる。
【００５１】
それぞれの活性剤の量は、治療の状況、意図する治療体系、及び所望される投薬量に依存する。一例として、投与量が１ｍｇ/日であり所望される投与体系が１日に１回である場合、医薬組成物における活性剤の量は１ｍｇであり、この１日の投与量で１日に２回投与する場合には、医薬組成物中の活性剤の量は０．５ｍｇとなる。
【００５２】
所望される効果を達成するのに有効な量は、斯界に知られる方法によって求めることができる。ここでの目的における「抗炎症有効量」とは、以下の何れかを含む抗炎症効果を達成するのに効果的でなくてはならない−例えば、炎症に伴う所望されない兆候の改善、そのような兆候の発現前の予防、炎症症状の進行遅延、炎症症状に伴う兆候悪化の遅延、炎症症状の慢性段階に発生する不可逆的損傷の遅延、炎症症状の程度の減少又は治療、そのような症状からの生存率の向上又はより迅速な回復の提供。
【００５３】
一例として、炎症症状が慢性関節リウマチ（本発明による治療が好ましい症状でもある）である場合、有効量は以下の効果の１つ又はそれ以上によって示すことが可能である：関節の腫れ及び圧痛の減少、関節の痛みの減少、可動性及び柔軟性の向上、関節及び周囲組織の悪化の遅延、疾患による痛みの間の寛解時間の増加、痛みの時間の減少、関節悪化の防止、等。
【００５４】
有効量は、対応するレセプタに対する活性剤の親和性、体内におけるその分布形態、体内における半減期等の様々な薬理学的パラメータ、を含む様々な要素、所望されない副作用、治療される被検者の年齢及び性別、等の要素に左右される。有効量は、一般に、有効投与量の範囲、最大許容投与量、及び最適投与量を検出する目的で臨床研究において試験される。そのような臨床研究を行う仕様は、臨床開発分野の当業者に良く知られている。
【００５５】
投与量は時に動物において効果があるとされた量に基づいても決定される。ラットに投与したＸｍｇ/Ｋｇの量を、斯界に広く知られる適応可能な変換式の一つを用いて、他の種（特にヒト）における対応量に変換することができることは良く知られている。変換式の例は以下の通りである。
変換Ｉ：
【００５６】
【表１】
2008521883.tif 000009
【００５７】
体表面積依存投与量変換：ラット（１５０ｇ）からヒト（７０ｋｇ）へは、ラット投与量の１/７である。これは、このケースにおいて、ラットにおける０．００１〜０．４ｍｇ/Ｋｇは、ヒトにおける約０．１４〜５６μｇ/Ｋｇに対応することを意味する。ヒトの平均体重が７０Ｋｇであると仮定すれば、これは約０．０１〜約４ｍｇのヒトへの絶対投与量と解される。
【００５８】
変換ＩＩ：
下記の変換因子：マウス＝３、ラット＝６７。変換因子を動物の体重に掛けることによって、ｍｇ/Ｋｇからヒト対応投与量のためのｍｇ/ｍ２へ変換。
【００５９】
【表２】
2008521883.tif 000010
【００６０】
この式によれば、ラットの０．００１〜０．４ｍｇ/Ｋｇに対するヒトの対応量は０．１６〜６４μｇ/Ｋｇであり、即ち、体重が約７０Ｋｇのヒトに対する絶対投与量は、変換Ｉに示される範囲と類似して、約０．０１１〜約４．４ｍｇである。
【００６１】
変換ＩＩＩ：
変換の他の方法は、動物への投与後に見られるのと同様の血漿レベル又はＡＵＣを生じる投与量を設定することによる。
【００６２】
従って、マウスへのＩＢ−ＭＥＣＡの経口投与後に為された測定に基づいて、及びＩＢ−ＭＥＣＡが健康な男性ボランティアに投与された臨床実験において人間に対して行われた測定に基づいて、マウスにおける１μｇ/Ｋｇ〜４００μｇ/Ｋｇの投与量が、ヒトにおける約０．１４〜５７μｇ/Ｋｇの投与量、即ち、７０Ｋｇの人間において０．０１〜４ｍｇの総合投与量、に対応すると結論付けることができる。
【００６３】
更に、上記の変換方法に基づき、ＩＢ−ＭＥＣＡ及びＣＩ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（本発明による好ましいＡ３ＡＲアゴニスト）についての好ましい投与範囲は、４ｍｇ未満、典型的には約０．０１〜約２ｍｇ（約０．１４〜２８μｇ/Ｋｇ）の範囲、望ましくは約０．１〜約１．５ｍｇ（約１．４〜２１μｇ/Ｋｇ）の範囲である。この量を１日に１回、２回、又は時には数回投与することができる。
【００６４】
特許文献１６及びFishman等（非特許文献１５）には、マウスでの半減期が僅か１．５時間であるのに比較して、ヒトでの実験においてＩＢ−ＭＥＣＡのレベルはヒトの血漿中で約８〜１０時間の半減期で減衰し、一日に複数回投与する場合には、時に累積効果による投与量の修正が必要である（前回のもののレベルが減衰する前に次が投与されることにより、一回の投与による場合に比較して血漿レベルでの蓄積が生じる）ことが記載されている。かかるヒトでの試行に基づき、１日に一回又は２回の投与が好ましい投与体系と思われる。しかしながら、これは他の投与体系を除外するものではない。
【００６５】
更に、一例として、ＭＴＸの有効量は一般に５〜２５ｍｇの範囲であり、経口又は非経口的に週に１回投与される。
【００６６】
好ましい具体例において、併用療法は、被検者に対して、週に１回約５〜２５ｍｇの範囲の投与量のＭＴＸを、約１〜約１０００μｇ/ｋｇ（体重）の範囲、好ましくは４００μ/ｋｇ（体重）未満又は２００μ/ｋｇ（体重）未満、の投与量の一日に１回から数回、好ましくは一日に１回又は２回、の毎日のＡ３ＡＲアゴニストの投与と併用することを含む。一般に、Ａ３ＡＲアゴニストの投与量は１〜１００μ/ｋｇ（体重）の範囲である。
【００６７】
本発明のコンテクストにおける「組成物」とは、活性剤と、活性剤と一体化又は分離した薬学的に許容可能なキャリヤ、その他の添加剤との組み合わせを意味することを意図するものである。キャリヤは時に、薬剤の安定性の向上、クリアランス速度の低下、緩効性の付与、所望されない副作用の減少、等のための活性成分の標的組織への到達又は浸透を向上させる効果を有する。また、キャリヤは配合成分に食用フレーバ等を提供して配合成分を安定化させる物質（例えば、保存剤）であることができる（キャリヤ、安定剤、及びアジュバントの例については非特許文献１６を参照のこと）。
【００６８】
ＭＴＸ及びＡ３ＡＲアゴニストは斯界に知られる様々な投与モードによって被検者に投与することが可能である。ＭＴＸを経口又は非経口注入することが可能な一方で、Ａ３ＡＲアゴニストは経口投与することが好ましい。キャリヤは配合に所望される形態に基づいて選択することができ、Ａ３ＡＲアゴニストは、錠剤、カプセル、シロップ、芳香粉末、その他の様々な形態であることができる。
【００６９】
本発明を例証する形態で詳細に記述したが、使用された語彙が説明するため性質のものであって、限定することを意図したものでないことは理解される。上述の教示に照らして、本発明に多くの改良及び変更を加えることができることは明白である。従って、添付された特許請求の範囲内において、本発明を以下に特に記述したもの以外についても実施することが可能である。
【００７０】
（実施例）
例１：インビボ実験
材料
１−デオキシ−１−[６−[[（３−ヨードフェニル）メチル]アミノ]−９Ｈ−プリン−９−イル]−Ｎ−メチル−Ｄ−リボフラヌロンアミド（ＩＢ−ＭＥＣＡ）として一般に知られるＡ３ＡＲアゴニストであるＧＭＰグレードのＣＦ１０１を、Albany Molecular Research Inc（米国ニューヨーク州アルバニー）が合成した。
メトトレキサートはイスラエル国のＡｂｉｃ社より購入した。
【００７１】
方法
生後８〜１０週間のメスのＬｅｗｉｓ  ｒａｔをＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（イスラエル国、エルサレム）から入手した。ラットには標準化されたペレット食及び水道水を与えた。実験を所内動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）により確立されたガイドラインに従って、イスラエル国、ペタック・ティクヴァ、のキャン−ファイト・バイオファーマ社で行った。ラットの尾基部に１０ｍｇ/ｍｌの加熱殺菌したヒト結核菌（Ｍｔ）Ｈ３７Ｒａ（米国、デトロイト州、Ｄｉｆｃｏ）を含むフロイント不完全アジュバントからなる１００μｌのサスペンションを皮下注射した。各々のグループは１０の個体を含むものであった。
【００７２】
接種後、１４日目にＣＦ１０１（１０μｇ/ｋｇ）による治療を開始し、これを毎日２回、胃管栄養法により経口投与した。他のグループには、接種後１４日目からメトトレキサート（ＭＴＸ）（０．２５、０．７５ｍｇ/ｋｇ）を３日おきに腹腔内投与した。それぞれの実験におけるコントロール・グループには、賦形剤（薬剤のそれに対応する希釈度のＤＭＳＯ）を与えた。
【００７３】
以下のようにして臨床疾患活性評点を行った。臨床的関節炎に関して、ラットを２日おきに検査した。評点システムは四肢のそれぞれについて０〜４の範囲で、０−関節炎なし、１−指の関節の１つに赤み又は腫れ、２−指の関節の２つ以上に赤み又は腫れ、３−脚関節及び脚根骨〜中脚骨関節の併発、４−脚全体の赤み又は腫れ、のように行った。臨床評点は四肢それぞれの点を加えることによって計算した。炎症の程度についても、カリパス（Mitotoyo、日本国、東京）を用いてラットの後脚の直径の増加を測定することによって決定した。
【００７４】
結果
免疫処置から凡そ２１日後、賦形剤を付与されたラットの殆どにおいて関節炎が漸次進行した。ＣＦ１０１の治療（１０μ/ｇ、免疫処置から１４日目に開始して毎日２回経口付与）及びメトトレキサート（ＭＴＸ）の治療によって、関節炎臨床評点により評価されるように、双方の薬剤により疾患の程度が似たように軽減した。疾患は２１〜２５日目に頂点に達し、これらの日にＣＦ１０１又はＭＴＸの最大の効果が観察された（図１Ａ及び図１Ｂ）。ＣＦ１０１とＭＴＸとの併用治療によって、ＣＦ１０１単独又はＭＴＸ単独の治療により得られる効果を加えたものよりも大きな阻害効果が得られた（図１Ａ及び図１Ｂ参照）。
【００７５】
例２：インビボ実験
ヒト線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）培養
ヒト滑液の検体を変形性関節炎の患者から穿刺により採取した。この液体を遠心分離し、上澄を除去した。細胞をタイプＩのコラグナーゼ（４ｍｇ/ｍｌ）を含むＤＭＥＭに２時間再懸濁させ、３７℃で勢い良く振とうした。上澄に解放された細胞を遠心分離によって収集し、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン、１％可欠アミノ酸、１％ピルビン酸ナトリウム、及び２０ｎＭＨＥＰＥＳ緩衝液を含むＤＭＥＭ中で３７℃の５％ＣＯ２インキュベータを用いて培養した。一晩の培養の後、着生しなかった細胞を除去した。着生した細胞（ＦＬＳ）を１：２の比率で副次培養し、４〜１０継代の細胞を実験に用いた。
【００７６】
ＦＬＳの増殖に対するＣＦ１０１とメトトレキサート（ＭＴＸ）とを組み合わせた効果について、ＭＴＴアッセイを用いて試験を行った。細胞（５×１０４/ｍｌ）をＭＴＸ（１μＭ）の存在下、９６孔の微量検定板を用い増殖培地で７２時間培養した。最後の２４時間、ＣＦ１０１（１０ｎＭ）を培地に加えた。
【００７７】
ラット線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）培養
アジュバント誘発関節炎ラットからの滑膜組織を採取した。組織を細かく切り、タイプＩのコラグナーゼ（４ｍｇ/ｍｌ）及びトリプシン（０．２５ｗ/ｖ）を含むＤＭＥＭにより溶解した。混合物を３７℃で４時間勢い良く振とうした。解放された細胞を遠心分離によって上澄から分離し、１５％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１００Ｕ/ｍｌペニシリン、１００μｇ/ｍｌストレプトマイシン、を含むＤＭＥＭ中で３７℃の５％ＣＯ２インキュベータを用いて培養した。一晩の培養の後、着生しなかった細胞を除去した。着生した細胞（ＦＬＳ）を１：２の比率で副次培養し、４〜１０継代の細胞を実験に用いた。
【００７８】
ＦＬＳの増殖に対するＣＦ１０１とメトトレキサート（ＭＴＸ）とを組み合わせた効果について、ＭＴＴアッセイを用いて試験を行った。細胞（５×１０４/ｍｌ）をＭＴＸ（１μＭ）の存在下、９６孔の微量検定板を用い増殖培地で７２時間培養した。最後の２４時間、ＣＦ１０１（１０ｎＭ）を培地に加えた。
【００７９】
結果
図２Ａ及び２Ｂは、それぞれ、ＭＩＴアッセイにより評価された、ＭＴＸ単独、ＣＦ１０１単独、及びＭＴＸとＣＦ１０１の併用療法、のヒト及びラットＦＬＳの増殖に対する効果を示すものである。図示されるように、併用療法による阻害効果は、それぞれの単独治療によって得られる効果よりも大きいものであった。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１Ａ】図１Ａは、メトトレキサート（ＭＴＸ：０．２５ｍｇ/Ｋｇ）、ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）、又はＭＴＸとＩＢ−ＭＥＣＡとの組み合わせ、或いは賦形剤のみ（コントロール）の何れかの治療を受けたＡＩＡ動物の関節炎の程度の変化を時間の経過と共に示す実験結果のグラフである。
【図１Ｂ】図１Ｂは、メトトレキサート（ＭＴＸ：０．２５又は０．７５ｍｇ/Ｋｇ）、ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）、又はＭＴＸとＩＢ−ＭＥＣＡとの組み合わせ、或いは賦形剤のみ（コントロール）の何れかの治療を受けたＡＩＡ動物の関節炎の程度の変化を時間の経過と共に示す実験結果のグラフである。
【図２Ａ】図２Ａは、ＭＴＴアッセイにより求められた、ヒト線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）の増殖に対するＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）とＭＴＸとの併用療法の効果を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＭＴＴアッセイにより求められた、ラットＦＬＳの増殖に対するＩＢ−ＭＥＣＡ（ＣＦ１０１）とＭＴＸとの併用療法の効果を示す棒グラフである。
【図１Ａ】
2008521883.tif 000011
【図１Ｂ】
2008521883.tif 000012
【図２Ａ】
2008521883.tif 000013
【図２Ｂ】
2008521883.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月31日(2007.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトトレキサート（ＭＴＸ）により治療される炎症症状の治療用医薬組成物を製造するためのＡ３アデノシン・レセプタ（Ａ３ＡＲ）アゴニストの使用。
【請求項２】
週に１回のＭＴＸ投与により治療される炎症症状の治療用医薬組成物を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
一日に１〜数回投与される医薬組成物を製造するための請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
Ａ３ＡＲアゴニストにより治療される炎症症状の治療用医薬組成物を製造するためのＭＴＸの使用。
【請求項５】
週に１回投与される医薬組成物を製造するための請求項４に記載の使用。
【請求項６】
当該アゴニストにより１日に１〜数回治療される炎症症状の治療用医薬組成物を製造するための請求項４又は５に記載の使用。
【請求項７】
当該炎症症状が自己免疫疾患である請求項１〜６の何れか一項に記載の使用。
【請求項８】
当該自己免疫疾患が慢性関節リウマチである請求項７に記載の使用。
【請求項９】
当該Ａ３ＡＲがＩＢ−ＭＥＣＡである請求項１〜８の何れか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2008521883.tif 000015
2008521883.tif 000016
2008521883.tif 000017
2008521883.tif 000018
2008521883.tif 000019