(57)【要約】  本発明は、少なくとも２層、少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む医薬品放出制御多層錠剤であって、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が、それぞれ少なくとも１つの相異なる層に含有されることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２層、少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤、および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む医薬品放出制御多層錠剤であって、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、および前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤がそれぞれ少なくとも１つの相異なる層に含有されることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項２】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む少なくとも１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含み、前記少なくとも１つの第１の型の層に隣接して配置される少なくとも１つの第２の層
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項３】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む、前記第１の型の層に隣接して配置される１つの第２の型の層
を含む２層錠剤からなることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤をそれぞれが含み、前記第１の型の層に隣接して配置される、組成が同一または異なる２つの第２の型の層を含み、前記第１の型の層が前記２つの第２の型の層の間に配置される、
３層錠剤からなることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤をそれぞれが含む組成が同一または異なる２つの第１の型の層、および
前記２つの第１の型の層に隣接して配置され、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含み、前記２つの第１の型の層の間に配置される１つの第２の型の層を含む、
３層錠剤からなることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が、薬学的に許容できる酸、それらの酸塩およびそれらの混合物からなる群、または薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩およびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が有機酸、多塩基有機酸、無機酸、それらの酸塩およびそれらの混合物からなる群、または有機塩基、無機塩基、それらの塩基性塩、有機多塩基酸の塩基性塩、有機多塩基酸の塩基性塩およびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が、薬学的に許容できる酸、それらの酸塩、またはそれらの混合物である場合、それは６．５未満のｐＫａを有し、ならびに前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩またはそれらの混合物である場合、それらの共役酸は７．５を超えるｐＫａを有することを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項９】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、それらの酸性塩、リン酸の酸性塩およびそれらの混合物からなる群、またはリン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸の塩基性塩、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤の割合が、多層錠剤の全重量に対して５重量％と５０重量％との間に含まれることを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、親水性ポリマー類、両親媒性ポリマー類、脂質賦形剤類およびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセテート、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、第１の型および第２の型の層それぞれにおいて同一であっても異なっていてもよいことを特徴とする、請求項２ないし１２のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１４】
前記第１の型の層の前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレン、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択され、ならびに前記第２の型の層の前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレン、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択されることを特徴とする、請求項２ないし１３のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１５】
希釈剤、結合剤、流路形成剤（ｗａｔｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、潤滑剤、グライダントおよびそれらの混合物からなる群において選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が塩基性成分であることを特徴とする、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が酸性成分であることを特徴とする、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が以下の特徴：
（ｉ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の無電荷分子の溶解度が１０mg/l未満である；
（ｉｉ）多層錠剤内の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の全質量が２０mg未満である；
（ｉｉｉ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の放出が８時間を超える時間に亘ることが要求される；
（ｉｖ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が強酸と不適合である；
の少なくとも１つを提示することを特徴とする、請求項１ないし１７のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が、Ｎ‐［２‐［［４‐アミノカルボニル］ピリミジン‐２‐イル］アミノ］エチル］‐２‐［［３‐［４‐（５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル）ピペラジン‐１‐イル］プロピル］アミノ］ピリミジン‐４‐カルボキシイミド、５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ‐１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキソジアゾール−２（３Ｈ）−オン、クロルヒドラート、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）およびそれらの塩からなる群において選択されることを特徴とする、請求項１ないし１８のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の割合が、多層錠剤の全重量に対して０．１重量％から３０重量％の間に含まれることを特徴とする、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の医薬品放出制御多層錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は高ＰＨ依存性溶解度を有する有効成分の放出制御のための、新規な医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
速放性の従来型製剤、錠剤、カプセル、非コーティングペレット錠として処方された場合、多くの有効成分は毎日数回の投与を必要とする。このような場合、有効成分を放出制御製剤として処方して、有効成分が消化管を下降するにつれ徐々に放出され、その結果血管系にゆっくりと吸収されるようにすることがしばしば有利である。したがって多くの場合、１日の投与回数は３または４回から２回へ、２回の投与から１回へ低減できる。そのような剤形は、速放型よりも多くの場合有効成分の血漿レベルがより一定であり、投与直後の過度に高いピークレベルのため観察される可能性がある副作用も非常に減少し、治療領域の向上が得られるという更なる利点の可能性を有する。
【０００３】
該製剤からのこの緩慢で規則的な解放を得るための多くの方法を当業者は利用できる。薬物放出は、（ｉ）製剤を被覆する膜を介した緩徐な拡散、（ｉｉ）通常ポリマー、または蝋質物質、またはこれらの両方の組み合わせのいずれかにより形成されるマトリックスを介した緩徐な拡散、により減速できる。（ｉｉ）の場合の放出速度は消化管に沿って移動する間の製剤、通常はマトリックス型錠剤である製剤の浸食により調節できる。したがって、そのようなマトリックス製剤からの有効成分の放出は拡散、または表面の浸食、またはこれらの両方の組み合わせによる可能性がある。
【０００４】
マトリックス型錠剤に関しては、親水性ポリマー、脂質賦形剤のどちらがマトリックスを形成していても、経時的に溶出速度が遅くなるという問題がしばしば生じる。放出は一次プロフィールに従い指数関数的に減速するか、Ｔ．ヒグチが最初に提唱した、放出量は放出開始からの時間の平方根に比例するという関係（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ａｃｔｉｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ：  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｔｅ  ｏｆ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｓｏｌｉｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｉｓｐｅｒｓｅｄ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｍａｔｒｉｘｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１２，  １１４５−９，１９６３）に従うかのいずれかである。速度が一定であることが有利であるとしても、いずれの場合も速度は経時的に急速に低下する。
【０００５】
経時的に放出速度をより一定にするために使用する方法のうち、いくつかの層状の錠剤を調製することからなる１つの成功的な方法が完成した。最も単純な形態の１つは、錠剤が３層からなる場合である。内層はセルロース誘導体および有効成分を含む親水性のマトリックスである。複数の外層は親水性ポリマーを含む。複数の外層は胃液および腸液との接触で膨潤し、その後浸食される。この浸食は露出した内層の表面を増加し、解放が促進され、マトリックス型錠剤に通常見られる経時的な解放の減速が補われる。
【０００６】
この方法の多くの変法がＵＳ  ４８３９１７７号、第５４２２１２３号およびＷＯ  ９８／０８５１５号に記載されている。ＥＰ  ０５９８３０９号に開示されているもう１つの方法においては、錠剤は、有効成分非含有の浸食可能なディスクにより隔てられた有効成分含有の２つの親水性マトリックスディスクとして処方できる。複数の外層は膨潤して複数のマトリックスを形成し、それを介して有効成分がゆっくりと拡散する。最終的に錠剤が２つの部分に分離するまで、中央ディスクの浸食が表面および放出速度を増大しながら外層の露出表面を増大し、これによりマトリックス型錠剤からの放出の通常の減速が再び補われる。
【０００７】
後に説明する理由により、マトリックス型錠剤中の高ＰＨ依存性溶解度を有する有効成分の製剤に関する問題は不変であり、多層錠剤の製造に関して依然として残されている。
【０００８】
特に、塩基性有効成分またはそれらの塩類（すなわち、塩基の塩類）はＰＨ依存性の溶解度を有し、すなわちpH７（中性）では溶解度は低いがヒトの胃の酸条件下でははるかに高くなる。それらは酸性のｐＨでは高い溶解性であるが、多くは中性のｐＨでは溶解しにくいか、または殆ど溶解しない。
【０００９】
分子中に単一の塩基性基を有する高ｐＨ依存性有効成分の見かけの溶解度とｐＨとの関係に関する古典的公式を以下に示す。
【００１０】
【数１】
2008508227.tif 000002
式中、Ｓは見かけの溶解度であり、Ｓ０は非プロトン化塩基の溶解度である。pH７とpH２での溶解度は１０５倍異なる。加えて、pH５．５の溶媒中の溶解度はpH７．５での溶解度より最大２桁大きく、両方の値は小腸および大腸で普通に見られる。
【００１１】
酸性の有効成分もまた高ｐＨ依存性溶解度を示す可能性がある。無電荷の酸の溶解度は多くの場合、低いｐＨでは低く、酸のｐＫａより低いが、ｐＨがｐＫａを超えて増大するにつれ溶解度も著しく増大する。分子中に単一の酸性基を有する酸性の有効成分の見かけの溶解度とｐＨとの関係に関する、塩基性有効成分に対する上記の式に対応する式は以下の通りである。
【００１２】
【数２】
2008508227.tif 000003
式中、Ｓは見かけの溶解度であり、Ｓ０は非解離性の酸の溶解度である。
【００１３】
製剤からの放出速度は製剤中の局所的ｐＨでの有効成分の溶解度に依存する。
【００１４】
錠剤のマトリックスは有効成分を放出するために透過性でなくてはならないため、製剤中のその局所的ｐＨ（これを我々は「ミクロｐＨ」と呼んでいる）は周囲を取り囲んでいる生体液の性質により影響されるであろう。
【００１５】
さらに製剤は、ヒトの消化管中の生体液へ有効成分を放出する。制御された緩徐な放出形態により、消化管の全長の大部分に亘って有効成分を放出することができる。放出条件は製剤が胃、小腸または大腸のどこにあるかにより非常に異なり、製剤をとりまく媒体のｐＨ（これを我々は「外部ｐＨ条件」と呼んでいる）は酸性から中性まで変化する可能性がある。
【００１６】
したがって、製剤が胃から排出された後は、塩基性有効成分の放出は減速するかほとんど停止し、それによりｐＨ依存性溶解度を有する有効成分をマトリックス中に組み込むことにより、放出制御製剤を得るこの単純な方法はこのような場合失敗する。同じ理由によりＵ．Ｃｏｎｔｅ，  Ｌ．  Ｍａｇｇｉ，  Ｐ．  Ｃｏｌｏｍｂｏ，  および  Ａ．  Ｌａ  Ｍａｎｎａ，  （Ｍｕｌｔｉ−ｌａｙｅｒｅｄ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍａｔｒｉｘｅｓ  ａｓ  ｃｏｎｓｔａｎｔ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｄｅｖｉｃｅｓ  （Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ  ｓｙｓｔｅｍｓ）；  Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２６：３９−４７（１９９３））により記載された種類の多層錠剤は、ｐＨと無関係に一定の放出速度で送達することに失敗している。
【００１７】
この理由により有効成分を徐放性剤形に製剤する場合、有効成分を塩の形で組み込むことが普通であり、それにより、ｐＨがどうであろうと溶出速度が一定に保たれる。しかしながら、塩基性有効成分の場合、塩基性イオンは腸液から有効成分製剤中に拡散でき、その結果有効成分製剤中のミクロｐＨが増加し、遊離の塩基は沈殿する。この問題を克服し、したがって一定の放出速度を維持する１つの方法は、製剤中の有効成分に関して化学量論的に過剰の、１つ以上の酸、通常有機酸または多塩基性有機酸の酸性塩を製剤中の有効成分に添加して、製剤中の低いｐＨを維持する方法である。したがって、有効成分製剤中のミクロｐＨは一定に低く保たれる。この手法は塩基性の有効成分が遊離の塩基として製剤中に組み込まれていても、塩として組み込まれていてもどちらでも有用である。このアプローチは簡易なマトリックス錠剤、親水性マトリックス（Ｋ．  Ｖｅｎｔｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｂｕｒｉ，  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｐｏｏｒｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，  Ｐｈａｒｍ．  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ．，  ５２，  ３１４−３２０（１９７８）），ワックスマトリックス（ＷＯ  ９７／３２５８４号）、および被覆ペレット（ＵＳ  ５６１６３４５号）によりなされた。
【００１８】
同様の効果が、徐放性目的で処方された酸性の有効成分の場合にも観察される。酸性の有効成分は胃の酸性条件下で非常に緩徐に放出される可能性があるが、胃内容排出後より急速に放出される。酸性の有効成分が塩として組み込まれる場合、ヒドロニウムイオンＨ３Ｏ＋が胃液から製剤中に拡散する可能性があり、遊離の酸を製剤中で沈殿させる。製剤に塩基を添加してミクロｐＨを有効成分のｐＫａより高く保つことが可能である。
【００１９】
製剤内部のミクロｐＨを外部ｐＨ条件とは無関係に保つための別の方法としては、酸性の有効成分を遊離の酸として処方し、製剤中に酸を含める方法がある。同様に、塩基性有効成分を遊離の塩基および製剤に添加される塩基性の賦形剤として処方することが可能である。この手法では、溶出速度ははるかに遅くできる。
【００２０】
上記を考慮して、多層錠剤のために、放出速度をｐＨとは無関係に保つ、または放出速度へのｐＨ増加の抑制効果を減少する周知の方法は、薬学的に許容できる酸または塩基のいずれかを、塩基性または酸性のいずれかの有効成分を含む層に加える方法である。
【００２１】
しかしながら、これらの方法すべての第１の不都合は、多くの場合ミクロｐＨを維持するために大量の酸または塩基を加えなければならないことである。第２の不都合は医薬有効成分が多くの場合固体製剤中で酸または塩基と化学的に適合しないことである。
【００２２】
さらに詳細には、放出制御のために従来技術を使用して、高ｐＨ依存性溶解度を有する塩基性または酸性の有効成分を処方することが困難であろう状況は、以下の特徴の１つまたは複数が満たされる場合である。
（ｉ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の無電荷分子の溶解度が１０mg／ｌ未満である、
（ｉｉ）多層錠剤内の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の全質量が２０mg未満である、
（ｉｉｉ）８時間を超す時間にわたって高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の放出が必要である、
（ｉｖ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が強酸と適合しない、即ち例えば強酸の存在が、有効成分または薬剤放出を制御する賦形剤の分解を引き起こす。
【００２３】
このような有効成分は非常に多く存在し、新しく合成される有効成分は高い割合で高親油性であり、したがって中性ｐＨでの溶解度が低い。加えて、有効成分の用量が少なくなり、有効成分の経口投与が１日に１回または多くとも２回の投与になることは有利である。
【発明の開示】
【００２４】
この度、驚くべきことに、高ｐＨ依存性溶解度を有する塩基性または酸性有効成分の放出制御を得るために、新規な製剤によって、上記の問題を克服できることが見出された。とりわけ、本発明による新規な製剤は一定のミクロｐＨを得ることを有利に可能にし、外部媒体のｐＨに依存する放出速度は明らかに減少する。
【００２５】
したがって、本発明は少なくとも２層、少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む医薬品放出制御多層錠剤であって、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤がそれぞれ少なくとも１つの相異なる層に含有されることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【００２６】
本発明によれば、「高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分」は、pH７の溶媒中および同一の溶媒ではあるがpH２の溶媒中において、個々の溶解度が少なくとも１０倍異なる、特に少なくとも１００倍異なる任意の医薬有効成分（塩基性または酸性）を意味する。
【００２７】
「相異なる層」により、本発明の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を含む１つ（または複数）の層中には薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤を殆ど含まず（したがって以下に定義される薬学的に許容できるどのようなｐＨ維持賦形剤も、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を含む１つ（または複数）の層中には、多層錠剤の全重量に対して０．１重量％を超える割合で存在すべきではないと理解される）、それぞれ少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤を含む１つ（または複数）の層中には高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を殆ど含まない（したがって、どのような高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分も、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤を含む１つ（または複数）の層の中に、多層錠剤中の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の全重量に対してで０．１重量％を超す割合で存在すべきではないと理解される）と理解されたい。
【００２８】
さらに本発明によれば、「ｐＨ維持賦形剤」は一定のミクロｐＨおよび外部媒体のｐＨへの依存性を低減された放出速度を得るために適合した、当業者に周知の任意の酸またはそれらの酸性塩および任意の塩基またはそれらの塩基性塩またはそれらの混合物を意味する。上記で説明したように、望ましい放出速度によりｐＨ維持賦形剤は酸性または塩基性のいずれかである。
【００２９】
本発明による医薬品組成物はｐＨ維持賦形剤の別々の区画を含む。本発明による実施形態は多層錠中に１つまたは複数の別々の層中にｐＨ維持賦形剤を含有することからなる。本発明は、
少なくとも第１の層が、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を、非崩壊性の、膨潤性の、および／または浸食可能なマトリックスを形成できる１つ以上の賦形剤、および必要に応じて希釈剤、結合剤、滑剤、および、例えば流動促進剤などの他の錠剤化補助剤として働く追加の賦形剤とともに含み、
少なくとも第２の層が、１つ以上のｐＨ維持賦形剤を非崩壊性の、膨潤性のおよび／または浸食可能なマトリックスを形成できる賦形剤とともに含んで、第１の層に隣接して配置され、第２の層の賦形剤は（ｐＨ維持賦形剤を除いて）第１の層と同一であっても異なっていてもよい、ことを特徴とする放出制御多層錠剤を提供する。
【００３０】
したがって、特に本発明は、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む少なくとも１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤、および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含み、前記少なくとも１つの第１の型の層に隣接して配置される少なくとも１つの第２の型の層、
を含むことを特徴とする 医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【００３１】
したがって上記によれば、本発明はさらに詳細には、少なくとも２つの層、少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤、および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む医薬品放出制御多層錠剤であって、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、および前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの相異なる層にそれぞれ含まれ、前記医薬品放出制御多層錠剤は、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む少なくとも１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む、前記少なくとも１つの第１の型の層に隣接して配置される少なくとも１つの第２の型の層を含むことを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【００３２】
すでに上記に示したように、本発明の好ましい実施形態によれば、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を含む前記少なくとも１つの第１の層中には、薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤を殆ど含まず（したがってどのような高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分も、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤を含む前記少なくとも１つの第２の型の層中には多層錠剤中の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の全重量に対して０．１重量％を超える割合で存在すべきではないと理解される）、少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む前記少なくとも１つの第２の型の層中には高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分は殆ど含まない（したがって、どのような高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分も前記少なくとも１つの医薬ｐＨ維持賦賦形剤を含む少なくとも１つの第２の型の層中には、多層錠剤内の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分全重量に対して０．１重量％を超える割合で存在すべきではないと理解される）と理解されたい。
【００３３】
したがって上記によれば、本発明はさらに詳細には、少なくとも２つの層、少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤、および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む医薬品放出制御多層錠剤であって、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの相異なる層にそれぞれ含まれ、前記医薬品放出制御多層錠剤が
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できる少なくとも１つのマトリックス形成賦形剤を含む第１の型の層、および
前記少なくとも１つの医薬ｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含み、少なくとも１つの前記第１の型の層に隣接して配置される少なくとも１つの第２の型の層を含み、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を含む前記少なくとも１つの第１の型の層中には薬学的に許容できるｐＨ維持賦賦形剤を殆ど含まず、少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦賦形剤を含む前記少なくとも１つの第２の型の層中には高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を殆ど含まないと理解されることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【００３４】
各層が上記の型のそれぞれである２層を有する多層錠剤、および第１の型である中間層および第２の型である中間層の両側に配置される２層を含む３層を有する多層錠剤が好ましい。３層の多層錠剤において、第２の型である２つの外層が組成において（定性的および／または定量的に）同一であってもよく、またはお互いに異なっていてもよい。したがって特に本発明は、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む１つの第１の型の層、および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む、前記第１の型の層に隣接して配置される１つの第２の型の層、
を含む２層錠剤から成ることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤に関する。
【００３５】
本発明は又、特に、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含む１つの第１の型の層および
前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤をそれぞれが含む、前記第１の型の層に隣接して配置される組成が同一または異なる（すなわち、定性的および定量的組成において）２つの第２の型の層を含み、前記第１の型の層が前記２つの第２の型の層の間に配置される、３層錠剤からなることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤にも関する。
【００３６】
本発明は又、特に、
前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤をそれぞれが含む組成が同一または異なる（すなわち定性的および定量的組成において）２つの第１の型の層、および
前記２つの第１の型の層に隣接して配置され、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤および少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤を含み、前記２つの第１の層の間に配置される１つの第２の型の層を含む、３層錠剤からなることを特徴とする医薬品放出制御多層錠剤にも関する。
【００３７】
前記薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤は、当業者に周知のすべての薬学的に許容できる酸、それらの酸性塩およびそれらの混合物の中から、ならびにすべての薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩およびそれらの混合物の中から選択できる。言い換えれば、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤は、薬学的に許容できる酸、それらの酸性塩およびそれらの混合物からなる群、または薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩およびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００３８】
特に、前記ｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの薬学的に許容できる酸、それらの酸性の塩、またはそれらの混合物である場合、それは有機酸、多塩基有機酸、無機酸、それらの酸性塩およびそれらの混合物からなる群において選択され、前記ｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩またはそれらの混合物である場合、それは有機塩基、無機塩基、それらの塩基性塩、有機多塩基酸の塩基性塩、有機多塩基酸の塩基性塩およびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００３９】
さらに特に、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が、薬学的に許容できる酸、それらの酸性塩またはそれらの混合物である場合、それは６．５未満のｐＫａを有し、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるｐＨ維持賦形剤が薬学的に許容できる塩基、それらの塩基性塩またはそれらの混合物である場合、それらの共役酸は７．５を超えるｐＫａを有する。
【００４０】
さらに特に、前記ｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの薬学的に許容できる酸、またはそれらの酸性塩である場合、それは酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、マロン酸、アジピン酸、グルコン酸、それらの酸性塩、リン酸の酸性塩およびそれらの混合物からなる群において選択され、前記ｐＨ維持賦形剤が少なくとも１つの薬学的に許容できる塩基、またはそれらの塩基性塩である場合、それはリン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸の塩基性塩、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミノケイ酸マグネシウムおよびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００４１】
本発明による新規の製剤により、錠剤の全重量に対して少なくとも１０重量％の過剰のｐＨ維持賦形剤を用いることが可能となり、製造および摂取直前までの貯蔵の間のｐＨ維持賦形剤と有効成分との物理的分離が可能となる。
【００４２】
特に、前記少なくとも１つのｐＨ維持賦形剤の割合は、多層錠剤の全重量に対して５重量％と５０重量％との間、さらに特には８重量％と２５重量％との間に含まれる。
【００４３】
本発明によれば「薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤」は、当業者には周知のように、マトリックス錠剤中で非崩壊性で膨潤性なおよび／または浸食可能なマトリックスを形成できる任意の薬学的に許容できる賦形剤を意味する。
【００４４】
特に、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤は、親水性ポリマー類、両親媒性ポリマー類、脂質賦形剤類およびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００４５】
さらに特に、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（または「ヒプロメロース」）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート（メチルアクリレートコポリマー類を含む）、ポリオキシエチレン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセテート、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００４６】
本発明によれば、前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤は、多層錠剤の第１の型および第２の型の層それぞれの中で同一であっても異なっていてもよい。
【００４７】
本発明の特に技術的に有利な点として、酸に対して不安定であるおよび／または適合しない薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤が、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を含む１つ（または複数）の層中において使用可能なことである。実際、有効成分の放出制御に使用される一定のマトリックス形成賦形剤は酸に対して不安定で、したがって放出プロフィールは、このようなマトリックス形成物質を含む錠剤が酸に接触している時間にわたって変化する可能性がある。特に、マトリックス形成ポリマー賦形剤が酸が触媒する加水分解のために低分子量の断片になるため、薬剤の放出プロフィールは速くなることが可能であり、薬剤製剤はもはや薬剤の放出を制御しない。
【００４８】
酸に対して不安定なマトリックス形成物質の例としては、セルロース誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースおよびエチルセルロースが挙げられる。
【００４９】
したがって、本発明の特別な実施形態として前記第１の型の層の前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリオキシエチレン、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択され、前記第２の型の層の前記少なくとも１つの薬学的に許容できるマトリックス形成賦形剤は、ポリメタクリレート（メタクリレートコポリマーを含む）、ポリオキシエチレン、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸、ポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレン・コポリマー、水素化ヒマシ油、カルナバワックスおよびそれらの混合物からなる群において選択される。
【００５０】
無論、当業者には周知のように、本発明の多層錠剤は希釈剤、結合剤、流路形成剤（ｗａｔｅｒ−ｃｈａｎｎｅｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、潤滑剤、グライダント（ｇｌｉｄａｎｔ）およびそれらの混合物からなる群において選択される少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含むことができる。このような可能な追加の賦形剤の例を以下の表にまとめた。
【００５１】
【表１】
2008508227.tif 000004
【００５２】
当業者には理解されると思われるが、本発明による多層錠剤の各層は、１つ以上の先に引用したような追加の賦形剤を含むことができる。これらの賦形剤および同一または追加の機能を有する賦形剤が当業者に周知のように共に組み合わされて、溶出試験において望ましい放出プロフィールが得られる。
【００５３】
本発明によれば、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分は、塩基性または酸性の成分である。特に、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分は以下の特徴：
（ｉ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の無電荷分子の溶解度が１０mg／ｌ未満である；
（ｉｉ）多層錠剤内の高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の全質量が２０mg未満である、
（ｉｉｉ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の放出が８時間を超える時間に亘っていることが要求される；
（ｉｖ）高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が強酸と不適合であり、すなわち、例えば、強酸の存在が有効成分または薬剤放出制御賦形剤の分解を引き起こす；
のうちの少なくとも１つを提示する。
【００５４】
さらに特に、前記少なくとも１つの高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分が、Ｎ‐［２‐［［４‐アミノカルボニルピリミジン‐２‐イル］アミノ］エチル］‐２‐［［３‐［４‐（５‐クロロ‐２‐メトキシフェニル）ピペラジン‐１‐イル］プロピル］アミノ］ピリミジン‐４‐カルボキシイミド、５−（８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ‐１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）３−［１−（２−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４−オキソジアゾール−２（３Ｈ）−オン、クロルヒドラート、７−フルオロ−２−オキソ−４−［２−［４（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１，２−ジヒドロキノリン−１−アセトアミド、クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、アセチルサリチル酸、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）およびそれらの塩からなる群において選択される。
【００５５】
本発明によれば、前記高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の割合は、多層錠剤の全重量に対して０．１重量％から３０重量％の間、さらに特には０．５重量％から１５重量％の間に含まれる。したがって、本発明による多層錠剤は例えば、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分を０．１〜１００mg含有してよい。
【００５６】
本発明による多層錠剤は、当業者には周知の方法に従って調製することができる。例えば、第１の型または第２の型の層の組成物に対応する異なる散剤をまず上記のように製造し、多層錠剤を成形するために圧縮するという２段階により調製できる。散剤は単純な混合物でよく、錠剤は直接圧縮により成形される。別法としては、水または他の液体を用いた造粒、乾式造粒、高温溶融造粒といった医薬製剤分野の当業者には一般に周知の造粒方法のうちの１つまたは他の方法に従って、第１の型または第２の型の層のための賦形剤混合物を造粒してよい。
【００５７】
これらの造粒物は最終的にエチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリアクリル酸、水素化ヒマシ油、カルナバワックスの中から選択される保護ポリマーまたは液体コーティングにより、放出速度を制御するために被覆することができる。
【００５８】
造粒または単純な混合により２種の散剤を調製した後、それらを多層タブレット成形により圧縮して２層以上からなる層を成す錠剤を得る。
【００５９】
（実施例）
【００６０】
図１〜７において、実線（黒く塗られた四角または黒く塗られた円）は０．０１Ｍの塩酸（pH２）中における溶出を表し、および点線（中空の四角または中空の円）は０．００６Ｍリン酸カリウム緩衝液（pH６．８）中における溶出を表す。
【００６１】
図１は、実施例２に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図２は、実施例３に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図３は、実施例４に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図４は、比較実施例１に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図５は、実施例５に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図６は、比較実施例２に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
図７は、実施例６に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す。
【００６２】
以下の実施例は本発明を例示する目的のもので、したがって本発明の範囲を限定すると解釈するべきではない。
【００６３】
以下の実施例において、ＥＰ  ５７７４７０号の実施例１に記載された有効成分、化学名Ｎ−［２−［［４−アミノカルボニル）ピリミジン−２−イル］アミノ］エチル］−２−［［３−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］アミノ］ピリミジン−４−カルボキシイミド、を良性前立腺肥大の治療に有用なそのメタンスルホン酸塩（これ以降、薬剤１と呼ぶ）の形で用いて実施した。
【実施例１】
【００６４】
薬剤１およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む造粒物
造粒物Ａを、Ｈｏｂａｒｔの混合粉砕機を用いて、下記の混合物（ステアリン酸マグネシウムおよびＡｅｒｏｓｉｌを除く）より、湿式造粒法により調製した。造粒物は続いてオーブンで５０℃にて乾燥し、０．８mmに口径を調整し、ついで残りの構成成分中で混合することにより潤滑化した。
薬剤１                                                                １１．６％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）                            １０．０％
マンニトール６０                                                      ２０．０％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              ５４．０％
ポビドンＫ２９／３２                                                    ３．２％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿
１００．０％
【実施例２】
【００６５】
外層にコハク酸を含む３層錠剤
造粒物Ｂを、以下のようにコハク酸を含めて調製した。方法は実施例１と同じである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）                            ３５．０％
乳糖１５０Ｍ                                                          ２４．５％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              １３．９％
コハク酸                                                              ２０．０％
ポビドンＫ２９／３２                                                    ５．０％
酸化鉄（黄）                                                              ０．４％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）                ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
【００６６】
１１．６mgの薬剤１を調薬した実施例１の造粒物Ａを内層として、酸を含んだ上記造粒物Ｂを２つの外層として使用した３層錠剤を製造した。個々の層は１００mgの造粒物を含んだ。圧縮は交互タブレット成形ＦｒｏｇｅｒａｉｓＡ０を使用し、サイズ８Ｒ１６のパンチを使用し実施した。個々の層（それぞれ１００mg）は手作業で詰めた。続いてｉｎ  ｖｉｔｒｏ  の溶出を次のような方法を使用して、pH２およびpH６．８において試験した。
【００６７】
欧州薬局方に記載の装置を使用した。撹拌はパドル法（１００rpm）によった。溶媒は蠕動ポンプにより連続的に試料採取し、複光束紫外線分光光度計により紫外線吸光度を測定した。溶出した薬剤１の割合は、各測定時点で、溶媒中の薬剤１濃度１１．６μg.ml−１の標準溶液の吸光度と比較することにより側定した。溶媒は０．０１Ｍの塩酸５００mlまたは０．００６Ｍのリン酸カリウム緩衝液（pH６．８）５００mlであった。結果を図１に表す。
【実施例３】
【００６８】
外層に酒石酸を含む３層錠剤
造粒物Ｃを実施例２の造粒物Ｂと全く同じ方法で、コハク酸の代わりに酒石酸を使用した以外は同一の組成を用い、調製した。内層に薬剤１を含む造粒物Ａを、外層に造粒物Ｃ（酒石酸を用いた）を使用した３層錠剤を実施例２のように調製した。次いでそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出を、実施例２と同じ溶出法を使用して、pH２およびpH６．８にて試験した。
結果は図２に表す。
【実施例４】
【００６９】
外層にフマル酸を含む３層錠剤
造粒物Ｄは実施例２の造粒物Ｂと全く同じ方法で、コハク酸の代わりにフマル酸を使用した以外は同一の組成を用い、調製した。内層に薬剤１を含む造粒物Ａを、外層に造粒物Ｄ（フマル酸を用いた）を使用した３層錠剤を実施例２のように調製した。次いでそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出を、偽薬錠剤の溶出により得たプロフィールを減算することにより、フマル酸の紫外吸光度に関する結果を補正した以外は、実施例２と同じ溶出法を使用して、pH２およびpH６．８にて試験した。結果を図３に表す。
【００７０】
比較実験１：酸を含まない３層錠
造粒物Ｅを実施例２の造粒物Ｂと全く同じ方法で、以下の組成を用いて調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）                            ３５．０％
乳糖１５０Ｍ                                                          ３４．５％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              ２３．９％
ポビドンＫ２９／３２                                                    ５．０％
酸化鉄（黄）                                                            ０．４％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿
１００．０％
内層に薬剤１を含む造粒物Ａを、外層に造粒物Ｅ（酸を含まない）を使用した３層錠剤を実施例２のように調製した。次いでそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏの溶出を実施例２と同じ溶出法を使用して、pH２およびpH６．８で試験した。結果を図４に表し、その溶出は酸を含む錠剤のpH２における溶出に非常に類似しているが（実施例２、図１）、中性では非常に緩徐であることが見られた。
【００７１】
これらの実施例は、溶媒のｐＨにかかわらず速度が一定傾向の溶出プロフィールを得、多様な酸がｐＨ維持賦形剤として、多層錠剤に適合されることを表している。
【００７２】
安定性試験により、単層錠剤、即ち前記薬剤１およびコハク酸を同一の単層に含む錠剤と比較して、上記実施例２の錠剤の安定性が改良されているという結果を表した。特に、単層錠が前記薬剤１とコハク酸との間の適合性の不具合の結果と判断される、許容できない黄変という問題を伴うのに対して、実施例２の錠剤は１３週間の保存後にいかなる許容できない黄変も表さなかった。
【実施例５】
【００７３】
酒石酸を含む２つの外層と酒石酸ゾルピデムを含む内層を有する３層錠剤
有効成分は含まず、ヒプロメロースおよび酒石酸を含む造粒物Ｇを、実施例２の造粒物Ｂに関する同じ方法を使用して、下記組成に従って調製した。
酒石酸                                                                １２．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（または「ヒプロメロース」、
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ４０００ＳＲ）                ２８．０％
乳糖１５０メッシュ                                                    ３８．８％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              ２０．０％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
酒石酸ゾルピデムを含む造粒物Ｈを、同じ方法を用いて下記組成に従って同様に調製した。
酒石酸ゾルピデム                                                        ５．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（または「ヒプロメロース」、
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ４０００ＳＲ）                  １２．０％
乳糖１５０メッシュ                                                    ６１．８％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）                ２０．０％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）                ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
内層に造粒物Ｈを、外層に造粒物Ｇを使用した３層錠剤を実施例２のように調製した。続いてそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を以下の方法を使用してpH２およびpH６．８において試験した。
【００７４】
欧州薬局方に記載の装置を使用した。撹拌はパドル法（１００rpm）によった。溶媒は蠕動ポンプにより連続的に試料採取し、紫外線分光光度計により紫外線吸光度を測定した。溶出した酒石酸ゾルピデムの割合は、各測定時点で、溶媒中の酒石酸ゾルピデム濃度１０．０μg.ml−１の標準溶液の吸光度と比較することにより側定した。溶媒は０．０１Ｍの塩酸５００mlまたは０．０１５Ｍのリン酸カリウム緩衝液（pH６．８）５００mlであった。結果を図５に表す。
【００７５】
比較実験２：酸を含まない２つの外層と酒石酸ゾルピデムを含む内層を有する３層錠剤
ヒプロメロースを含み、有効成分も酸も含まない造粒物Ｉを実施例２の造粒物Ｂと同じ方法で下記組成に従って調製した。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（または「ヒプロメロース（Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）」、
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ４０００ＳＲ）                  ２８．０％
乳糖１５０メッシュ                                                    ５０．８％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）                ２０．０％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
内層に酒石酸ゾルピデムを含む造粒物Ｈを、外層に造粒物Ｉ（酸を含まない）を使用した３層錠剤を実施例ＩＩのように調製した。続いてそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を実施例ＩＶと同じ溶出方法を使用してｐＨ２およびｐＨ６．８において試験した。結果を図６に表す。
【実施例６】
【００７６】
酒石酸およびメタクリレートコポリマーを含む層および酒石酸ゾルピデムを含む第２の層を有する２層錠剤
有効成分を含まず、酒石酸およびメタクリレートコポリマーを含む造粒物Ｊを実施例２の造粒物Ｂと同じ方法で、下記組成に従って調製した。
酒石酸                                                                １２．０％
メタクリレートコポリマー（ＥｕｄｒａｇｉｔＮＥ４０Ｄ）                １２．０％
乳糖１５０メッシュ                                                    ５４．８％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              ２０．０％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
酒石酸ゾルピデムおよびヒプロメロースを含む造粒物Ｋを、造粒物Ａと同じ方法で下記組成に従って調製した。
酒石酸ゾルピデム                                                        ５．０％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（または「ヒプロメロース」、
Ｍｅｔｈｏｌｏｓｅ（登録商標）９０ＳＨ４０００ＳＲ）                  ２８．０％
乳糖１５０メッシュ                                                    ４５．８％
微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１）              ２０．０％
コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）              ０．２％
ステアリン酸マグネシウム                                                １．０％
＿＿＿＿＿＿＿
１００．０％
第１の層のための生成物を含む造粒物Ｋおよび第２の層のための造粒物Ｊを使用した２層錠剤を実施例２のように調製した。続いてそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出を、実施例５と同じ溶出方法を使用してpH２およびpH６．８において試験した。結果を図７に表す。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】実施例２に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図２】実施例３に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図３】実施例４に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図４】比較実施例１に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図５】実施例５に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図６】比較実施例２に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図７】実施例６に記載された錠剤の、高ｐＨ依存性溶解度を有する有効成分の溶出割合を、時間の関数として表す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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