(57)【要約】  哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療において有用なナフチリジン誘導体が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008528598.tif 000034
［式中、
Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４は、独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５、およびＺ６は各々、ＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、各事象にて、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、あるいは各々、非置換または１もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換された（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは非置換か、または１もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ１およびＺ２のＲ１ａが一緒になって、エチレンジオキシを形成し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＲ３Ｒ４であり；
Ｂは、ＣＲ６Ｒ７またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、各事象にて、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｒ２およびＲ８は、独立して、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、独立して、各事象にて、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルおよびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ９は、ＵＲ１０であり；
Ｕは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は、各環に４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【化２】
2008528598.tif 000035
（式中、環（ａ）および環（ｂ）のうち少なくとも１個は芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ１１であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１１であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
ｎは、独立して、各事象にて、０、１または２であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１１から選択される０〜４個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
Ｙ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１１から選択される２〜６個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、各事象にて、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換か、または（Ｃ１−４）アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ１２は、各事象にて、独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換か、またはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよい）
である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ４がＮであって、Ｚ３がＣＲ１ａである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＯＣＨ３である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＵがＣＨ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０が、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＯＣＨ３であり；
Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択される請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素であり；
ＢがＣＨ２であり；
ＵがＣＨ２である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；
Ｚ６のＲ１ａがフッ素であり；
Ｗ１およびＷ２のＲ３およびＲ４が水素であり；
Ｗ３のＲ３が水素であって、Ｗ３のＲ４がヒドロキシであり；
Ｒ２およびＲ８が独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；
４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ａ）（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド；
ｄ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；
ｅ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；または
ｆ）（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有効量の請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物において細菌感染を治療する方法。
【請求項１８】
細菌感染の治療において使用するための請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、それを含有する組成物、抗菌剤としてのその使用、およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
既知の抗生物質療法に対して耐性のある病原体の出現は、深刻な世界規模の健康問題になっている（非特許文献１）。かくして、多剤耐性微生物と闘うのに有用な幅広いスペクトルの新規な抗生物質の発見が求められている。重要なことに、今回、ある種の化合物が抗菌活性を有し、それ故、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染の治療に有用でありうることが見出された。特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３および特許文献２４は、抗菌活性を有するキノリンおよび／またはナフチリジン誘導体を開示する。
【特許文献１】ＷＯ０１２５２２７
【特許文献２】ＷＯ０２４０４７４
【特許文献３】ＷＯ０２０７５７２
【特許文献４】ＷＯ０４０２４７１２
【特許文献５】ＷＯ０４０２４７１３
【特許文献６】ＷＯ９９３７６３５
【特許文献７】ＷＯ００２１９４８
【特許文献８】ＷＯ００２１９５２
【特許文献９】ＷＯ００４３３８３
【特許文献１０】ＷＯ００７８７４８
【特許文献１１】ＷＯ０１０７４３３
【特許文献１２】ＷＯ０１０７４３２
【特許文献１３】ＷＯ０２０８２２４
【特許文献１４】ＷＯ０２２４６８４
【特許文献１５】ＷＯ０２５００６１
【特許文献１６】ＷＯ０２５００４０
【特許文献１７】ＷＯ０２５６８８２
【特許文献１８】ＷＯ０２９６９０７
【特許文献１９】ＷＯ０３０８７０９８
【特許文献２０】ＷＯ０３０１０１３８
【特許文献２１】ＷＯ０３０６４４３１
【特許文献２２】ＷＯ０３０６４４２１
【特許文献２３】ＷＯ０４００２９９２
【特許文献２４】ＷＯ０４００２４９
【非特許文献１】Ｃｈｕら、（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９：３８５３−３８７４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の概要
本発明は、下記するように、細菌感染の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物でもある。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製法、および式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体の製法でもある。本発明はまた、抗菌剤の調製に有用な新規な中間体でもある。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療する方法でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
発明の詳細な記載
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008528598.tif 000002
【０００５】
［式中、
Ｚ１、Ｚ３、およびＺ４は、独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ２、Ｚ５、およびＺ６は各々、ＣＲ１ａであり；
Ｒ１およびＲ１ａは、独立して、各事象にて、水素；シアノ；ハロゲン；ヒドロキシ；非置換であるか、あるいは各々、非置換または１もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシル、（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニルオキシによってＮ−置換された（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノによって置換された（Ｃ１−６）アルコキシ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；あるいは非置換か、または１もしくは２個の（Ｃ１−６）アルキル、アシルもしくは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によってＮ−置換されたアミノ、ピペリジル、グアニジノまたはアミジノ基であるか；またはＲ１およびＺ２のＲ１ａが一緒になって、エチレンジオキシを形成し；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＲ３Ｒ４であり；
Ｂは、ＣＲ６Ｒ７またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、独立して、各事象にて、水素；チオール；（Ｃ１−６）アルキルチオ；ハロゲン；トリフルオロメチル；アジド；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ヒドロキシ；ＮＲ１ｂＲ１ｂ’；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−６）アルケニルスルホニル；または（Ｃ１−６）アミノスルホニルであり、ここに、該アミノ基は、独立して、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニルまたはアラルキルによって置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ヒドロキシル；または（Ｃ１−６）アルキルであり；
【０００６】
Ｒ２およびＲ８は、独立して、水素、トリフルオロメチル；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ２−６）アルケニル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−６）アルケニルオキシカルボニル；アリール；アラルキル；（Ｃ３−８）シクロアルキル；ヘテロシクリル；またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｂ’は、独立して、各事象にて、水素；（Ｃ１−６）アルキル；アラルキル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキルであるか；またはそれらが結合している窒素と一緒になって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環を形成し（ここに、該アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはヘキサメチレンイミン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキルおよびアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；
Ｒ９は、ＵＲ１０であり；
Ｕは、ＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、またはＳＯ２であり；
Ｒ１０は、各環に４個までのヘテロ原子を含有する置換または非置換の二環式炭素環または複素環系（Ａ）：
【０００７】
【化２】
2008528598.tif 000003
【０００８】
（式中、環（ａ）および環（ｂ）のうち少なくとも１個は芳香環であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであり、または非芳香環の一部である場合、ＣＲ１１であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯまたはＣＲ１１であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
ｎは、独立して、各事象にて、０、１または２であり；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１１から選択される０〜４個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
Ｙ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、各原子が独立して、Ｎ、ＮＲ１２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、ＣＯおよびＣＲ１１から選択される２〜６個の原子からなるリンカー基であり、または、さらに、非芳香環の一部である場合、ＣＲ１３Ｒ１４であってもよく；
【０００９】
Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、各事象にて、独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；メルカプト（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；トリフルオロメトキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；非置換か、または（Ｃ１−４）アルキルによって置換されたアミノまたはアミノカルボニルであり；
Ｒ１２は、各事象にて、独立して、水素；トリフルオロメチル；非置換か、またはヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロもしくはトリフルオロメチルによって置換された（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；またはアミノカルボニルであり、ここに、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよい）
である］
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体を提供する。
【００１０】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであって、Ｚ３がＣＲ１ａである式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ１がＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素；ハロゲン；またはシアノである式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ５が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
いくつかの具体例において、本発明は、ＢがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、ＵがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ１０が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル；４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イル；または２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択され；Ｒ５が水素であり；ＢがＣＨ２であり；ＵがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１４】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択され；Ｒ５が水素であり；ＢがＣＨ２であり；ＵがＣＨ２であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフッ素であり；Ｗ１およびＷ２のＲ３およびＲ４が水素であり；Ｗ３のＲ３が水素であり；Ｗ３のＲ４がヒドロキシであり；Ｒ２およびＲ８が独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１５】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｚ１およびＺ４がＮであり；Ｚ３がＣＲ１ａであり；Ｒ１がＯＣＨ３であり；Ｒ１ａが各事象にて、独立して、水素、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ２が水素であり；Ｒ３およびＲ４が各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１−６）アルキルから選択され；Ｒ５が水素であり；ＢがＣＨ２であり；ＵがＣＨ２であり；Ｚ２、Ｚ３およびＺ５のＲ１ａが水素であり；Ｚ６のＲ１ａがフッ素であり；Ｗ１およびＷ２のＲ３およびＲ４が水素であり；Ｗ３のＲ３が水素であり；Ｗ３のＲ４がヒドロキシであり；Ｒ２およびＲ８が独立して、水素または（Ｃ１−６）アルキルであり；Ｒ１０が４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オキソ−６−イル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オキソ−６−イルまたは２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］−ピリジン−６−イルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
いくつかの具体例において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド；（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミド；または（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミドである式（Ｉ）の化合物；またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
いくつかの具体例において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはいずれか他の本発明の構造具体例の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
いくつかの具体例において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはいずれか他の本発明の構造具体例の化合物を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における細菌感染を治療する方法を提供する。
【００１９】
いくつかの具体例において、本発明は、Ｒ１１の（ａ）および（ｂ）環がどちらも芳香環であり、その非限定的な例には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフラ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、インダン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾチオフェン−２−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シンノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イルがある式（Ｉ）の化合物を記載する。
【００２０】
また他の具体例において、Ｒ１１は、下記の非限定的な例：（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、１−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−イルによって例示されるような非芳香環（ａ）および芳香環（ｂ）によって定義される。
【００２１】
また別の具体例において、Ｒ１１は、下記の非限定的な例：１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１  ｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イルによって例示されるような芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）によって定義される。
【００２２】
別に定義されない限り、「アルキル」なる語は、単独で使用される場合、または他の基（例えば、「アルコキシ」基）の一部を形成する場合、置換または非置換の直鎖または分枝鎖の特定数の炭素原子を含有するアルキル基を包含する。例えば、「（Ｃ１−６）アルキル」なる語は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉｓｏ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ペンチル等を包含する。
【００２３】
「アルケニル」なる語は、１つの炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合に置き換わっている置換または非置換の特定数の炭素原子からなるアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ２−６）アルケニル」なる語は、エチレン、１−プロペン、２−プロペン、１−ブテン、２−ブテン、イソブテン等を包含する。シスおよびトランス異性体の両方が包含される。
【００２４】
「シクロアルキル」なる語は、２個までの不飽和炭素−炭素結合を含んでいてもよい特定数の炭素原子からなる置換または非置換炭素環系をいう。例えば、「（Ｃ３−７）シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルを包含する。
【００２５】
「アルコキシ」なる語は、Ｏ−アルキル基をいい、ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含有し、かつ、本明細書に定義されるとおりである。
【００２６】
「アシル」なる語は、Ｃ（＝Ｏ）アルキルまたはＣ（＝Ｏ）アリール基をいう。いくつかの具体例において、該アルキル基は、１３個以下の炭素を含み、いくつかの具体例において、１０個以下の炭素原子を含み、いくつかの具体例において、６個以下の炭素原子を含み、かつ、別記のとおりである。アリールは、本明細書に定義されるとおりである。
【００２７】
「アルキルカルボニル」なる語は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−６）アルキル基（ここに、アルキルは別記のとおりである）をいう。
【００２８】
「アルキルスルホニル」なる語は、ＳＯ２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００２９】
「アルキルチオ」なる語は、Ｓアルキル（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３０】
「アミノスルホニル」なる語は、ＳＯ２Ｎ基（ここに、窒素は、明記されるとおり置換されている）をいう。
【００３１】
「アミノカルボニル」なる語は、カルボキサミド基（ここに、アミドの窒素は定義されるように置換されている）をいう。
【００３２】
「ヘテロシクリルチオ」なる語は、Ｓ−ヘテロシクリル基（ここに、ヘテロシクリル部分は本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３３】
「ヘテロシクリルオキシ」なる語は、Ｏ−ヘテロシクリル基（ここに、ヘテロシクリルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３４】
「アリールチオ」なる語は、Ｓ−アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３５】
「アリールオキシ」なる語は、Ｏ−アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３６】
「アシルチオ」なる語は、Ｓ−アシル基（ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３７】
「アシルオキシ」なる語は、Ｏ−アシル基（ここに、アシルは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」なる語は、ＣＯ２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００３９】
「アルケニルオキシカルボニル」なる語は、ＣＯ２アルキル基（ここに、該アルケニル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００４０】
「アルキルスルホニルオキシ」なる語は、Ｏ−ＳＯ２アルキル基（ここに、該アルキル基は、特定数の炭素原子を含み、かつ、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００４１】
「アリールスルホニル」なる語は、ＳＯ２アリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）をいう。
【００４２】
「アリールスルホキシド」なる語は、ＳＯアリール基（ここに、アリールは、本明細書に定義されるとおりである）いう。
【００４３】
別に定義されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルおよびシクロアルキル基のいずれの適当な置換基も、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミノ、アミジノ、スルホンアミド、非置換（Ｃ１−３）アルコキシ、トリフルオロメチル、およびアシルオキシからなる群から選択される３個までの置換基を包含する。
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。
【００４４】
「ハロアルキル」なる語は、１−３個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子を含有し、かつ、本明細書に別に定義されるとおりのアルキル基をいう。
【００４５】
「ハロアルコキシ」なる語は、１−３個のハロゲン原子でさらに置換されている、特定数の炭素原子からなるアルコキシ基をいう。
【００４６】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、さらにヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるとおりのアルキル基をいう。
【００４７】
別に定義しない限り、「複素環」または「ヘテロシクリル」なる語は、本明細書で使用される場合、各環が適当には酸素、窒素および硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族および非芳香族の単独および縮合した単環または二環を包含し、該環は、非置換であってもよく、または例えば、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）チオアルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ、カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニル；およびアミノスルホニル（ここに、該アミノ基は（Ｃ１−４）アルキルもしくは（Ｃ２−４）アルケニルによって置換されていてもよい）から選択される３個までの置換基によってＣ−置換されていてもよい。
【００４８】
各複素環は、適当には、３〜７個、好ましくは５または６個の環原子を有する。縮合複素環系は、炭素環を含んでいてもよく、かつ、１個だけ複素環を含まなければならない。
ヘテロシクリル基を含有する本発明内の化合物は、該ヘテロシクリル基の性質にもよるが、２以上の互変形態で生じうる。全てのかかる互変形態は、本発明の範囲内に包含される。
【００４９】
アミノ基が上記のような単独または縮合した非芳香族複素環の一部を形成する場合、かかる置換されたアミノ基における適当な任意の置換基は、水素；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；および（Ｃ２−４）アルケニルを包含する。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」なる語は、置換基としてヘテロシクリル基を有する（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここに、該ヘテロシクリルおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該ヘテロシクリル基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一、第二または第３炭素に結合していてもよい。
【００５１】
本明細書において使用する場合、「アリール」なる語は、置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。
アリール基は、（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；（Ｃ１−４）ハロアルコキシ；（Ｃ１−４）ハロアルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；ヒドロキシ；（Ｃ１−４）ヒドロキシアルキル；（Ｃ１−４）アルキルチオ；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによって置換されていてもよいアミノまたはアミノカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルスルホニル；（Ｃ２−４）アルケニルスルホニルから選択される５個まで、好ましくは３個までの基で置換されていてもよい。
【００５２】
「アラルキル」なる語は、置換基としてアリール基を有する（Ｃ１−６）アルキル基をいい、ここに、アリールおよびアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。該アリール基は、（Ｃ１−６）アルキル鎖の第一、第二または第三炭素に結合していてもよい。
【００５３】
本発明は、また、その構造具体例のいくつかが溶媒和物として存在していてもよいと解釈される。溶媒和物は、無機または有機溶媒または混合溶媒からの結晶化によって調製されうる。溶媒和物は、また、水などの溶媒蒸気への接触または曝露によっても調製されうる。本発明は、その範囲内に、水和物を包含する化学量論的および非化学量的溶媒和物を包含する。
【００５４】
さらに、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体」なるフレーズは、式Ｉの化合物、式（Ｉ）の誘導体、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、式（Ｉ）の溶媒和物、またはいずれかの医薬上許容されるこれらの組み合わせを包含することが意図されることが理解されよう。かくして、例示目的で本明細書で使用される非限定的な例によって、「式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物」は、さらに溶媒和物として存在する式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を包含しうる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には少なくとも７５％純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は重量 対 重量に基づく）で提供されることが容易に理解されよう。該化合物の不純な調製物は、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するのに使用してもよく、該化合物のこれらのより純度の低い調製物は、少なくとも１％、より適当には少なくとも５％、好ましくは１０〜５９％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含有すべきである。
【００５６】
上記の式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、遊離塩基形態あるいはそれらの酸付加塩または第四アンモニウム塩、例えば、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸との塩、または有機酸、例えば、酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、また、Ｎ−オキシドとして調製され得る。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、イン・ビボで加水分解可能なエステルとして調製され得る。本発明は、かかる誘導体の全てにまで及ぶ。当業者は、本発明の化合物が複数の塩基性部位を含有する場合、本発明の化合物は１価以上の対応する酸または酸の混合物と錯体化した塩として存在しうることを認識するであろう。
【００５７】
医薬上許容される誘導体は、式（Ｉ）の化合物へのイン・ビボでの開裂の少なくともいくつかを被る基で共有結合によって修飾された式（Ｉ）の化合物をいう。
【００５８】
適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基の例は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すエステルを形成する基を包含する。
【００５９】
このようなタイプの適当な基は、部分式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）：
【化３】
2008528598.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、メチルまたはフェニルであり、Ｒｂは、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ３−７）シクロアルキル、１−アミノ（Ｃ１−６）アルキルまたは１−（Ｃ１−６アルキル）アミノ（Ｃ１−６）アルキルであるか；またはＲａおよびＲｂは一緒になって、１または２個のメトキシ基で置換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｒｃは、メチルまたはエチル基で置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキレンを示し、ＲｄおよびＲｅは独立して、（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｆは、（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｇは、水素、またはハロゲン、（Ｃ１−６）アルキルおよび（Ｃ１−６）アルコキシから選択される３個までの基で置換されていてもよいフェニルを示し；Ｑは、酸素またはＮＨを示し；Ｒｈは、水素または（Ｃ１−６）アルキルを示し；Ｒｉは、水素、またはハロゲン、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい（Ｃ１−６）アルキルを示すか；またはＲｈおよびＲｉは一緒になって、（Ｃ１−６）アルキレンを形成し；Ｒｊは、水素、（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルを示し；およびＲｋは、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ（Ｃ１−６）アルコキシまたはアリールを示す］
で示されるものを包含する。
【００６０】
適当なイン・ビボで加水分解可能なエステル基の例は、例えば、アシルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシエチル、ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ−１−イルおよび（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１−６）アルキル基、例えば、エトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびプロポキシカルボニルオキシエチル；ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ（Ｃ１−６）アルキル、特に、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ１−４）アルキル基、例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチル；２−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニル）−２−（Ｃ２−６）アルケニル基、例えば、２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニルおよび２−（エトキシカルボニル）ブト−２−エニル；ラクトン基、例えば、フタリジルおよびジメトキシフタリジルを包含する。
【００６１】
さらに適当な医薬上許容されるイン・ビボで加水分解可能なエステル形成基は、式：
【化４】
2008528598.tif 000005
［式中、Ｒｋは、水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルである］
で示される基である。
【００６２】
Ｒは、好ましくは水素である。
式（Ｉ）の化合物は、また、対応するＮ−オキシドとして調製されうる。
式（Ｉ）の化合物のある種のものは、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体およびあらゆる比率における異性体混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在しうる。本発明は、純粋な異性形態を包含するかかる形態の全てを包含する。異なる異性形態は、１のものを他のものから常法によって分離または分割してもよく、またはいずれか所定の異性体を従来の合成法または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
【００６３】
所定の反応のための最適化には、反応時間、温度、エネルギー源、圧力、光、圧力、使用溶媒、共試薬、触媒などの反応パラメーターにおけるいくつかのルーチンな変更が必要とされうることは、当業者に容易に明らかである。
【００６４】
本明細書中で使用される場合、保護基は、その特定の式によって示されるか、または一般に、ＰまたはＰｎ（ここに、ｎは整数である）によって示されることがある。一般的な記述子を使用する場合、かかる記述子は各事象にて、互いに独立していると理解される。かくして、１個以上の同じ一般的な記述子（例えば、Ｐ）を有する化合物は、各Ｐが同じ保護基であることを示しているのではなく、該基が用いられる化学に適当である限り、それらは同じであっても異なっていてもよい。保護または脱保護が一般的に示される場合、別記しない限り、当業者は、分子の他の位置での反応を最小限にしながら、除去されるべき保護基の除去を可能とする適当な条件が用いられることを意味すると理解するであろう。多くの保護基および保護基法は、当業者に既知であり、Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版）（出典明示により、全体として、本明細書の一部とされる）を包含する多くの参考文献において見出され得る。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、脱離基は、特定の化学式によって示されるか、または一般に、ＬまたはＬｎ（ここに、ｎは整数である）によって示されることがある。一般的な記述子を使用する場合、かかる記述子は各事象にて、互いに独立していると理解される。脱離基は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのような単独の原子であることができ、またはＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＦ３、ＯＳＯ２ＣＦ３などの基であってもよい。脱離基は、反応過程で形成されてもよく、かくして、脱離基を含む化合物は、必ずしも単離物質であるとは限らず、むしろ反応中間体として存在しうる。非限定的例によると、カルボン酸は、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、イソブチルクロロホルメートなどのカップリング試薬と反応させてもよく、かくして形成された対応する反応中間体をさらに、求核カップリングパートナーと反応させる。この場合、当業者には、活性化工程を行った後に求核カップリングパートナーを導入すること、またはいくつかの場合、（使用される特定の活性化剤、カルボン酸および求核カップリングパートナーにもよるが）、求核カップリングパートナーの存在下でも活性化工程を行えることが明らかでる。当業者には、脱離基が一般に、反応過程の間に削除、置換または解離されることのできる原子または基を示すことは、容易に明らかである。
【００６６】
本発明の抗菌化合物は、他の抗菌剤と同様に、ヒトのための医学または獣医学において有用ないずれかの好都合な方法で投与するように処方されていてもよい。
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口用途に適応させた形態のものを包含し、ヒトを包含する哺乳動物における細菌感染の治療に使用してもよい。
該組成物は、いずれかの経路によって投与するために処方されうる。該組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
【００６７】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、目用軟膏および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエーロゾルとして提供されてもよく、適当な従来の添加剤、例えば、保存料、薬物浸透を助けるための溶剤、ならびに軟膏およびクリームにおける皮膚軟化剤を含有していてもよい。
【００６８】
該処方は、また、適合性の従来の担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜約９８％配合されてもよい。より普通には、それらは処方の約８０％を形成する。
【００６９】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位投与提供形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、またはポリビニルピロリドン、増量剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン、錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、通常の製薬習慣においてよく知られた方法にしたがって、被覆されていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、または使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥品として提供されてもよい。かかる液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム、非水性ビヒクル（食用油を包含しうる）、例えば、アーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により、従来のフレーバー剤または着色料を含有していてもよい。
【００７０】
座剤は、従来の座剤基材、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する。
非経口投与の場合、該化合物および滅菌ビヒクル（好ましくは水）を用いて、流体単位投与形態が調製される。該化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度にもよるが、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製の場合、該化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌後に、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封することができる。
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤などの剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を向上させるために、該組成物をバイアル充填後に冷凍し、真空下で水分を除去することができる。該凍結乾燥粉末を次いで、バイアル中に密閉し、使用前に液体に復元するために、バイアルに添付する注射用水を提供してもよい。非経口懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、濾過によって滅菌できないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。該化合物は、エチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができ、その後、滅菌したビヒクル中に懸濁する。有利には、化合物の均一な分布を容易にするために、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれる。
【００７１】
該組成物は、投与方法にもよるが、０．１重量％、好ましくは１０−６０重量％の活性材料を含有しうる。該組成物が投与単位からなる場合、各単位は、好ましくは、５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる場合、投与量は、投与経路および頻度にもよるが、好ましくは、１００〜３０００ｍｇ／日、例えば、１５００ｍｇ／日である。かかる投与量は、１．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日に相当する。適当には、投与量は５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物における唯一の治療剤であってもよく、または他の抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタム阻害剤もまた使用してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、グラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を包含する幅広い範囲の生物に対して活性である。
本発明の化合物は、また、ヒトまたは他の哺乳動物における細菌感染の治療に有用な医薬の製造において使用してもよい。
【００７３】
限定するものではないが、特許および特許出願を包含する本明細書中に引用した全ての出版物は、（特にそのような記述があっても、なくても）、あたかも個々の出版物が特別かつ個別に、出典明示により完全に記載されているかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
本発明が本明細書中に上記した特定かつ好ましい基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および請求の範囲が一部を形成する本出願は、いずれかのその後の出願に関して優先権の基礎として使用されうる。かかるその後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載の特徴のいくつか、またはその組み合わせに向けられていてもよい。それらは、例えば、生産物、組成物、製法または使用の請求項の形態を取りうる。
【実施例】
【００７４】
下記の実施例は、式（Ｉ）のある特定の化合物の調製、および式（Ｉ）のある特定の化合物の種々の細菌に対する活性について説明するものである。特定の例をスキームに記載するが、該方法がより一般的に応用可能であることは、当業者に明らかであろう。
下記のスキームは特定の例を記載するが、それらを応用して本発明のさらなる具体例を生じることは、当業者に容易に理解される。さらに、下記の実施例は、本発明の例示であって、如何なる方法によっても、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７５】
本発明の化合物は、スキームＩおよびＩＩにおいて説明される方法によって調製されと。
スキームＩ
【化５】
2008528598.tif 000006
【００７６】
試薬および条件：（ａ）イソブチレン，Ｅｔ２Ｏ，Ｈ２ＳＯ４，−７８℃〜室温；（ｂ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン・ＨＣｌ，（ＣＨ２Ｏ）ｎ，Ｅｔ３Ｎ，トルエン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｃ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（５０ｐｓｉ），ＭｅＯＨ；（ｄ）  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド，ＤＣＭ，室温；（ｅ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温；（ｆ）ＮＨ４ＨＣＯ３，（Ｂｏｃ）２Ｏ，ピリジン，ＴＨＦ，室温；（ｇ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ，８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ジオキサン，１００℃，３６時間；（ｈ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（１ａｔｍ），ＭｅＯＨ，室温；（ｉ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
【００７７】
カルボン酸Ｉ−１をイソブチレンおよび硫酸と反応させて、エステルＩ−２を得た。該不飽和エステルＩ−２をヒドロキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドと共に加熱して、環付加生成物Ｉ−３を得た。Ｉ−３の水素化により、Ｎ−Ｏ結合を切断し、付随してベンジル官能基を除去して、アミノアルコールＩ−４を得た。第一アミンのカルバミン酸ベンジルでの保護、次いで、ＴＦＡを用いるエステルの加水分解により、酸Ｉ−６を得た。保護基を用いて反応性官能基を遮蔽することは、当業者に周知であり、他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考文献において挙げられている。カルボン酸官能基の第一アミドＩ−７への変換は、Ｂｏｃ無水物およびＮＨ４ＨＣＯ３を用いて達成された。次いで、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄカップリング条件を用いて、アミドをアリールブロミドまたはトリフラートにカップリングさせた。カルバミン酸ベンジルの除去は、メタノール中におけるＰｄ／Ｃおよび水素ガスを用いて達成された。プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中におけるアルデヒドとの反応によって、遊離アミンをイミンに変換する。該イミンを連続的に、または同時に、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮと溶媒中で反応させて、第２アミンＩ−９を得た。酸中和が必要かどうかにもよるが、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化のための多くのさらなる方法が知られおり、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考本において見出すことができる。
【００７８】
スキームＩＩ
【化６】
2008528598.tif 000007
【００７９】
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＯＨ，Ｈ２ＳＯ４，６０℃；（ｂ）Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン・ＨＣｌ，（ＣＨ２Ｏ）ｎ，Ｅｔ３Ｎ，トルエン，ＥｔＯＨ，８５℃；（ｃ）ＮＨ３，ＭｅＯＨ，５５℃，７２時間；（ｄ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３，ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ，８−ブロモ−７−フルオロ−２−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン，ジオキサン，１００℃，３６時間；（ｅ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（５０ｐｓｉ），ＭｅＯＨ；（ｆ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−スクシンイミド，ＤＣＭ，室温；（ｇ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２（１ａｔｍ），ＭｅＯＨ，室温；（ｈ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド，ＣＨ２Ｃｌ２，ＥｔＯＨ；次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３，ＥｔＯＨ
【００８０】
カルボン酸Ｉ−１をメタノールおよび硫酸を用いてエステル化して、エステルＩＩ−１を得た。不飽和エステルＩＩ−１をヒドロキシルアミンおよびパラホルムアルデヒドと共に加熱して、環付加生成物ＩＩ−２を得た。該エステル官能基の第一アミドＩＩ−３への変換は、密閉系を用い、メタノール中におけるアンモニアを用いて達成された。次いで、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄカップリング条件を用いて、アミドをアリールブロミドまたはトリフラートにカップリングさせて、アミドＩＩ−４を得た。ＩＩ−４の水素化により、Ｎ−Ｏ結合の切断および付随的にベンジル官能基の除去がもたらされた。第一アミンの保護は、カルバミン酸ベンジルを用いて達成され、Ｉ−８が得られた。保護基を用いて反応性官能基を遮蔽することは、当業者に周知であり、他の保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考文献において挙げられている。カルバミン酸ベンジルの除去は、メタノール中におけるＰｄ／Ｃおよび水素ガスを用いて達成された。プロトン性または非プロトン性溶媒、例えば、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨまたはＣＨ３ＣＮ中におけるアルデヒドとの反応によって、遊離アミンをイミンに変換する。該イミンを連続的に、または同時に、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ３ＣＮと溶媒中で反応させて、第２アミンＩ−９を得た。酸中和が必要かどうかにもよるが、添加塩基、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ）またはＫ２ＣＯ３を用いてもよい。還元的アミノ化のための多くのさらなる方法が知られおり、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」，Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）などの標準的な参考本において見出すことができる。
【００８１】
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場への百万分率（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである。ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝幅広。Ｊは、ヘルツで測定されたＮＭＲカップリング定数を示す。ＣＤＣｌ３はジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラジュウテリオメタノールである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得られた。元素分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，  ＮＪによって行われた。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ融点装置で得られ、補正はしていない。全ての温度は、摂氏で報告される。Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（２３０−４００メッシュ）シリカゲルで行った。分析ＨＰＬＣは、Ｂｅｃｋｍａｎクロマトグラフィーシステムで行った。分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎクロマトグラフィーシステムで行った。ＯＤＳは、オクタデシルシリル誘導体化シリカゲルクロマトグラフィー支持体をいう。ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱＲ（登録商標）は、ＯＤＳクロマトグラフィー支持体であり、ＹＭＣ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎの登録商標である。ＰＲＰ−１Ｒは、重合（スチレン−ジビニルベンゼン）クロマトグラフィー支持体であり、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏ．，Ｒｅｎｏ，Ｎｅｖａｄａの登録商標である。ＣｅｌｉｔｅＲは、酸洗浄した珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
実施例に示される立体化学は、関連のあるもののみである。
【００８２】
調製例１
【化７】
2008528598.tif 000008
【００８３】
４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製
ａ）（２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１００ｇ，０．８０６ｍｏｌ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１６３  ｍＬ，０．８０６ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を４時間熱還流し、次いで、室温に冷却した。濃縮乾固して、標題化合物を得た（２３８ｇ，定量的）。
【００８４】
ｂ）６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ｂ）蒸留ヘッド（still-head）および還流冷却器を備え付けた２Ｌの三口フラスコ中、ダウサム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ（Ｆｌｕｋａ，５００ｍＬ）を沸騰させた（２５０℃）。２−［（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン］マロン酸ジエチルエステル（１００ｇ，０．３４ｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。該溶液をさらに１５分間熱還流し、ある程度溶媒を蒸発させた。得られた溶液を室温に冷却し、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷中で１時間冷却し、次いで、茶色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（６１．７２ｇ，７３％）。
【００８５】
ｃ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
６−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７４．５７ｇ，３００ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２６０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン下、水浴中（およそ室温に維持するため。大規模の場合、わずかに氷冷が必要かもしれない）で効率良く攪拌した。三臭化リン（３０．０ｍＬ，３１６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、攪拌をさらに３０分間続けた。水（１Ｌ）を加え、次いで、飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７にした。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、五酸化リンで真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（８３．５６ｇ，９０％）。
【００８６】
ｄ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸
２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）を３０分かけて、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８３．５６ｇ，２６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８３５ｍＬ）中攪拌溶液に滴下した。攪拌を一晩続け、その時、ＬＣ／ＭＳは鹸化が完了したことを示した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ６にし、ＴＨＦを真空下で除去した。２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ２にし、次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、混合物を氷中でよく冷却した。固体を吸引濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させて（まず、ロータリーエバポレーターを用いて５０℃で、次いで高真空下、５０℃で一晩）、標題化合物を得た（７６．７ｇ，定量的収率をわずかに超える）。該物質をさらに精製することなく用いた。
【００８７】
ｅ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン
４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−カルボン酸（５０ｇ，１７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（２２２．５ｍＬ，１．６０ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２６５ｍＬ，２．７７ｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（４１．７５ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン下、１００℃で１時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、低量になるまで濃縮した。酢酸エチルおよび過剰の重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を振盪させ、ある程度不溶物をろ去した。層を分離し、有機相を水で洗浄し（２ｘ）、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮乾固により、４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（微量生成物）および（４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（主生成物）の粗混合物を不純物と共に得た。
【００８８】
さらに精製することなく、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）で処理した。反応物を３時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間に分配し、層を分離した。水相をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、低量になるまで濃縮した。固体を吸引濾過で収集し、少量のＣＨＣｌ３で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物の第一収量を得た（３１．１４ｇ）。ろ液をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、さらに物質を得た（２．９３ｇ，全量＝３４．０７ｇ，７６％）。別法では、ろ液を室温で一晩放置し、次いでろ過して、標題化合物の第二収量を得た（２．５ｇ）。
【００８９】
ｆ）４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−イルアミン（２５．２ｇ，９９．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液を−５℃で維持し、同時に、ニトロソニウムテトラフルオロボレート（１２．９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を３０分かけて徐々に加えた（約２ｇずつ）。反応を−５℃でさらに１時間持続させ、その時、ＴＬＣ＊およびＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。オレンジ色の固体を吸引濾過で収集し、氷冷したＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た（３１．４２ｇ，９０％）。
【００９０】
ｇ）４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
４−ブロモ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（３１．４２ｇ，８９．０ｍｍｏｌ）のデカリン（混合異性体，５００ｍＬ）中懸濁液を２Ｌフラスコ＊中、１８０℃に加熱し、該温度で５分間維持した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ，生成物を溶液において維持するため）で希釈し、得られた混合物を３０分間勢い良く攪拌して、固体の副産物を破壊した。混合物を次いでシリカゲルカラム上に注ぎ、該カラムをＣＨＣｌ３で溶出してデカリンを除去し、次いで、３％ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３で溶出して標題化合物を得た（９．１６ｇ，４０％）。
【００９１】
調製例２
【化８】
2008528598.tif 000009
【００９２】
トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルの調製
ａ）４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン
プロピール酸メチル（４０ｍｌ，０．４４ｍｏｌ）を含むメタノール（１０００ｍｌ）中における５−アミノ−２−メトキシピリジン（５５ｇ，０．４４ｍｏｌ）を４８時間攪拌し、次いで、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、次いで、ジクロロメタン−ヘキサン（４４．６ｇ，４８％）から再結晶化した。
温かいダウサムＡ（５０ｍｌ）中における該不飽和エステル（１０．５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を３分かけて、還流しているダウサムＡに加え、還流温度でさらに２０分後、混合物を冷却し、エーテルに注いだ。沈殿をろ過して、標題化合物を得た（６．２６ｇ，７０％）。
【００９３】
ｂ）トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル
２，６−ルチジン（９．９４ｍｌ，０．０８６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ，０．００５７ｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２００ｍｌ）中における４−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］−ナフチリジン（１０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）を氷中で冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０．５ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）で処理した。２．５時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリカ上で精製した（ジクロロメタン）。
【００９４】
調製例３
【化９】
2008528598.tif 000010
【００９５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒドの調製
ａ）２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジン（２０ｇ，０．１４３ｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、メタノール中における２５％ナトリウムメトキシドの溶液（３３ｍＬ，０．１３ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、臭素（７．２ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷ＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチした。真空下で溶媒を除去して物質を得（３０ｇ，９６％）、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９６】
ｂ）（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−６−ニトロピリジン（３０ｇ，０．１４ｍｏｌ）をアセトン（２００ｍｌ）中に懸濁し、炭酸カリウム（３９ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、次いで、ブロモ酢酸エチル（１５．７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０時間熱還流し、次いで、室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。沈殿物を吸引濾過によって除去し、ろ液を真空下で濃縮して物質を得（３８ｇ，８９％）、それをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９７】
ｃ）６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
（６−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン−３−イルオキシ）酢酸エチル（３８ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を氷ＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、鉄粉（２０ｇ，０．３６ｍｏｌ）を加えた。混合物を機械的に攪拌し、９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をシリカゲルのパッドでろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨから再結晶化した（１５ｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９８】
ｄ）６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン
６−ブロモ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（６．０ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）およびトランス−２−フェニルビニルボロン酸（３．９ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中に溶解し、溶液をアルゴンで脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をアルゴン下で一晩熱還流し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。該溶液をＨ２Ｏおよびブラインで連続的に洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。固形残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）によって精製して、固体を得た（２．５ｇ，３８％）。
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｚ  ２５３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【００９９】
ｅ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド
６−（（Ｅ）−スチリル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中に溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。該溶液を攪拌しながら、薄青色になるまでオゾンをバブルし、次いで、１５分間該溶液に酸素をバブリングすることによって過剰のオゾンを除去した。ジメチルスルフィド（１．７６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を該溶液に加え、反応物を−７８℃で３時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。収集した固体をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて固体を得た（７００ｍｇ，８２％）。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１００】
調製例４
【化１０】
2008528598.tif 000011
【０１０１】
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒドの調製
ａ）５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピロン（コウジ酸（Kojic acid）から、Ｄ．  Ｅｒｏｌ，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９４，  ２９，  ８９３の方法によって調製された）（９．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）、濃縮したアンモニア水（８８０）（１００ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を一晩熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、ろ過した。得られた固体をエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた（５．９ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）
【０１０２】
ｂ）（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール
水酸化ナトリウム（１７ｍｍｏｌ）を含有している水（２２０ｍＬ）中における５−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液を炭上の１０％パラジウム（１ｇ）で４時間水素化した。混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た。該固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中に溶解し、次いで、炭酸カリウム（２．９ｇ）および１，２−ジブロモエタン（０．６ｍＬ，７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃で一晩加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、酢酸エチル中の１０−３０％メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーに付して、白色固体を得た（２５０ｍｇ，２１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）
【０１０３】
ｃ）２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサルデヒド
（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−メタノール（２５０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（６５０ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）で処理した。３日後、混合物をろ過し、蒸発させて、白色固体を得た（１５０ｍｇ，６１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１６６（ＭＨ＋）。
【０１０４】
調製例５
【化１１】
2008528598.tif 000012
【０１０５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの調製
ａ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル
２−メルカプト酢酸エチル（１．４７３ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）中溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液を５４０ｍｇ）で処理した。１時間後、６−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ）（Ｔ．Ｒ．ＫｅｌｌｙおよびＦ．Ｌａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，１９９６，４６２３−４６３３）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。該溶液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、水（３ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、約１０ｍＬになるまで蒸発させた。白色固体をろ過し、少量のＥｔＯＡｃで洗浄してエステルを得た（０．９５ｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２２３（［Ｍ−Ｈ］−，１００％）
【０１０６】
ｂ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸メチル（７８８ｍｇ）のジオキサン（１２０ｍｌ）／水（３０ｍＬ）中溶液を２時間かけて、０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８ｍＬ）で滴下処理し、一晩攪拌した。約３ｍｌになるまで蒸発させた後、水（５ｍＬ）を加え、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４にした。沈殿した固体をろ過し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて固体を得た（６３６ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２０９（［Ｍ−Ｈ］−，５％），１６５（［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，１００％）
【０１０７】
ｃ）６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン
トリエチルアミン（０．３９６ｍＬ）を含有する３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液を−１０℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート（０．３３９ｍｌ）を加えた。２０分後、該懸濁液を珪藻土で、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム（２７２ｍｇ）の水（８ｍＬ）中溶液中にろ過し、該混合物を３０分間攪拌し、希ＨＣｌでｐＨ７にした。溶媒を蒸発させ、残渣を水でトリチュレートした。生成物をろ過し、真空下で乾燥させて白色固体を得た（３４６ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，５０％），１６５（１００％）
【０１０８】
ｄ）３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド
６−ヒドロキシメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン（３３０ｍｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を二酸化マンガン（７３０ｍｇ）で処理し、室温で攪拌した。さらに二酸化マンガンを１時間後（７３０ｍｇ）および１６時間後（３００ｍｇ）に加えた。全部で２０時間後、混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートし、収集して、固体を得た（１８０ｍｇ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１９５（［Ｍ−Ｈ］−，９５％），１６５（１００％）
【０１０９】
調製例６
【化１２】
2008528598.tif 000013
（±）−フェニルメチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝カルバメートの調製
【０１１０】
ａ）（±）−１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート
【化１３】
2008528598.tif 000014
トルエン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中における３−シクロペンテン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（８．４ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）［ＪＡＣＳ，１９８３，１０５，２４３５−２４３９］の溶液に、パラホルムアルデヒド（１１．０ｇ，２５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（１１．８ｇ，７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１（２００ｍＬ）中に再溶解し、ろ過した。該有機溶液を濃縮し、次いで、シリカ上で精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）、標題化合物を薄黄色油として得た（１３．０ｇ，８６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１１】
ｂ）（±）−１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート
【化１４】
2008528598.tif 000015
パール（Ｐａｒｒ）フラスコ中における（±）−１，１−ジメチルエチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（１３．０ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（〜４００ｍｇ）を加えた。該反応内容物を５０ｐｓｉ  Ｈ２下、室温で一晩振盪した。反応内容物をセライトＲ（ＭｅＯＨ）でろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７．８７，９９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１２】
ｃ）（±）−１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボキレート
【化１５】
2008528598.tif 000016
（±）−１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート（７．９ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｅｔ３Ｎ（６．７ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２．１ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、ＤＣＭを真空下で除去し、残渣をシリカ上で精製して（１：１，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、標題化合物を白色固体として得た（１１．６ｇ，８９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１３】
ｄ）（±）−フェニルメチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノカルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝カルバメート
【化１６】
2008528598.tif 000017
（±）−１，１−ジメチルエチル（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］シクロペンタンカルボキシレート（１１．４ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ）を加えた。室温で６時間攪拌後、反応溶液を真空下で濃縮して
白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中における該固体に、室温で、ピリジン（２．１ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（６．８ｇ，８５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．８４ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を該溶液に加えて、５時間攪拌を続けた。反応溶液をろ過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上で精製して［ＭｅＯＨ（ｗ／５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨＣｌ３，１：９］、標題化合物を白色固体として得た（３．０ｇ，６０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１４】
調製例７
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドの調製
【化１７】
2008528598.tif 000018
【０１１５】
ａ）（±）−メチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート
【化１８】
2008528598.tif 000019
トルエン（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中におけるメチル−３−シクロペンテン−１−カルボキシレート（６．１ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラホルムアルデヒド（１０．６ｇ，２４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンジルアミン塩酸塩（１１．４ｇ，７２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍＬ，７２．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２４時間後、反応溶液を真空下で濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１（２００ｍＬ）中に再溶解し、ろ過した。該有機溶液を濃縮し、次いで、シリカ上で精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，４：１）、標題化合物をジアステレオ異性体の６（トランス）対１（シス）比の混合物を含有する薄黄色油として得た（１０．７ｇ，８５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
標題化合物は、逆相ＨＰＬＣによって純粋なジアステレオマーに分離した（下記参照）。
【化１９】
2008528598.tif 000020
【０１１６】
ｂ）（±）−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【化２０】
2008528598.tif 000021
圧力チューブ中における（±）−トランス−メチル（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキシレート（１０．０ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３（５０ｍＬ，ＣＨ３ＯＨ中７Ｍ）を加えた。内容物を５５℃に７２時間加熱し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカ上で精製して（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１）、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た（８．７７ｇ，９３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１７】
ｃ）（±）−トランス−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド
【化２１】
2008528598.tif 000022
（±）−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（５．０ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中溶液に、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．７６ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２８ｇ，２５．４１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（５．２０ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で９５℃に４８時間加熱後、反応内容物を真空下で濃縮し、シリカ上で精製して（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：９：１）、標題化合物を黄褐色固体として得た（４．２ｇ，４９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
ｄ）（±）−トランス−フェニルメチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝カルバメート
【化２２】
2008528598.tif 000023
パールフラスコ中における（±）−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＲ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−２−（フェニルメチル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］イソオキサゾール−５−カルボキサミド（３．７ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（〜４００ｍｇ）を加えた。反応内容物を５０ｐｓｉ  Ｈ２下で７２時間、室温で振盪させた。反応内容物をセライトＲ（ＭｅＯＨ）でろ過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（２．７５，９４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中に溶解した該アミン（２．５ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．４２ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｍＬ，９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間攪拌後、反応溶液を濃縮し、シリカ上で精製して（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９０：９：１）、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２．５ｇ，７１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１９】
ｅ）（±）−トランス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
【化２３】
2008528598.tif 000024
（±）−フェニルメチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−（｛［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝カルボニル）−２−ヒドロキシシクロペンチル］メチル｝カルバメート（２．２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（〜４００ｍｇ）を加えた。反応内容物をＨ２のバルーン下で室温にて一晩攪拌した。反応内容物をセライトＲ（ＭｅＯＨ）でろ過し、濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．３ｇ，８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
調製例８
（±）−トランス−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２４】
2008528598.tif 000025
【０１２１】
調製例７の手法にしたがい、但し、トリフルオロメタンスルホン酸６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルを４−ブロモ−３−フルオロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
実施例１
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２５】
2008528598.tif 000026
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中における（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド（０．４３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．２５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応溶液を真空下で濃縮して固体を得た。シリカ上での精製（５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１）により、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．１２ｇ，１８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ８−ジオキサン）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
実施例２
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２６】
2008528598.tif 000027
実施例１の手法にしたがい、但し、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．２３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した（９０ｍｇ，１４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
実施例３
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−［３−フルオロ−６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２７】
2008528598.tif 000028
実施例１の手法にしたがい、但し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．２１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１７０ｍｇ，２７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
実施例４
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２８】
2008528598.tif 000029
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中における（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミド（０．４８ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温にて、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒド（０．２９ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、室温でＮａＢＨ４（０．０６３ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応溶液を真空下で濃縮して固体を得た。シリカ上の精製（５％ＮＨ４ＯＨを含有するＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ，９：１）により、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．１３ｇ，１７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２６】
実施例５
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化２９】
2008528598.tif 000030
実施例４の手法にしたがい、但し、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］オキサジン−６−カルボキサルデヒド（０．２７ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した（１１０ｍｇ，１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
実施例６
（±）−（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−Ｎ−［６−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル］シクロペンタンカルボキサミドの調製
【化３０】
2008528598.tif 000031
実施例４の手法にしたがい、但し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（０．２５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，４］チアジン−６−カルボキサルデヒドの代わりに用いて、標題化合物をオフホワイト色固体として調製した（５７ｍｇ，８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２８】
【表１−１】
2008528598.tif 000032
【表１−２】
2008528598.tif 000033
【０１２９】
実施例７
抗菌活性アッセイ
全細胞抗菌活性は、臨床研究所規格委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  （ＮＣＣＬＳ））に推奨される手法、Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６、「好気的に増殖する細菌に対する希釈感受性試験の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いて、培養液微量希釈によって決定された。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲の連続２倍希釈で試験した。
化合物を、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびエンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）を包含するグラム陽性微生物のパネルに対して評価した。
さらに、化合物を、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタルハリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）を包含する
グラム陰性株のパネルに対して評価した。
最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、目で認識できる増殖を阻害した化合物の最も低い濃度として決定された。ミラーリ−ダー（mirror reader）を用いてＭＩＣ終点の決定を補助した。
当業者は、２０ｍｇ／ｍＬ未満のＭＩＣを有するいずれの化合物も潜在的なリード化合物であるとみなすであろう。例えば、本発明において同定された列挙した実施例（１−６）の各々は、上記の微生物の少なくとも１つに対してＭＩＣ＜２０ｍｇ／ｍｌを有した。
【国際調査報告】
2008528598.tif 000036