(57)【要約】本発明は、より速い薬物利用可能性の発生を提供する、溶解速度が改善された、少なくとも1種のナノ粒子H1ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンまたはその塩または誘導体を含む組成物に関する。ナノ粒子H1ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンの粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎ならびに関連疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、エバスチン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子エバスチン又はその塩もしくは誘導体の組成物。
【請求項２】
エバスチンが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、又はそれらの混合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
エバスチン又はその塩もしくは誘導体の粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子エバスチン組成物が、従来のエバスチン錠剤と比べて改善された生物学的利用能を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
(a) 経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、サシェ剤、及びカプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 凍結乾燥製剤、急速融解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；あるいは 
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
で製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せを更に含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
(a) エバスチンの量が、他の賦形剤を含まない、エバスチンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択されるか；
(b)少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、エバスチン及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥質量に基づき、0.01重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95%重量%、約0.5重量%〜約90%重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ
である、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも1種の第一の表面安定剤および少なくとも1種の第二の表面安定剤を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、および両性イオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1種の表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシル臭化トリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、帯電したリン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、リゾチーム、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、ヘキサデシル臭化トリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチル臭化アンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチル��ンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ミリスチルトリメチル硫酸アンモニウムメチル、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキル塩化アンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチル塩化アンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、および陽イオン化グアールからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎ならびに関連する疾患の治療に有用な1種又は複数の活性物質をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
(a) 哺乳動物への投与の際、エバスチン又はその塩もしくは誘導体の粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように再分散するか；
(b) エバスチン粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように組成物が生体関連媒体中で再分散するか；あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ
である、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
生体関連媒体が、水、水性電解液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子組成物のTmaxよりも、ナノ粒子エバスチン組成物のTmaxが小さい；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子組成物のCmaxよりも、ナノ粒子エバスチン組成物のCmaxが大きい；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子組成物のAUCよりも、ナノ粒子エバスチン組成物のAUCが大きい；または
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
である、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
(a) Tmaxが、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子組成物により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、および約5%以下からなる群より選択される；
(b) Cmaxが、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子組成物により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxからなる群より選択される；
(c) AUCが、同じ投与量で投与された同じエバスチンの非ナノ粒子製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCからなる群より選択される；あるいは
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
である、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
摂食時に投与された場合に、絶食状態と比べて、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
本発明の活性物質組成物の吸収の差が、絶食状態に対して摂食状態で投与された場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満からなる群より選択される、請求項16記載の組成物。
【請求項１８】
絶食状態のヒトへの組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
「生物学的等価性」が
(a) Cmax及びAUCの90%信頼区間がどちらも0.80〜1.25である；あるいは
(b) AUCの90%信頼区間が0.80〜1.25で、Cmaxの90%信頼区間が0.70〜1.43である
として確立されている、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
医薬の製造のための、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項２１】
医薬が、季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎、突発性慢性じんま疹、又は関連する疾患の治療に有用である、請求項20記載の使用。
【請求項２２】
約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子エバスチン組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とエバスチンの粒子を接触させる工程を含む、ナノ粒子エバスチン又はその塩もしくは誘導体の組成物の作製法。
【請求項２３】
接触工程が、ミル粉砕、湿式ミル粉砕、均質化、沈降、凍結、超臨界流体粒子作製技術、またはエマルジョン技術を含む、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、特発性慢性じんま疹、ならびに関連する状態または徴候などの疾患または障害の治療または予防において有用であるH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト化合物および組成物に関する。より具体的には、本発明は、約2000nm未満の平均有効粒度を有するナノ粒子エバスチン組成物などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物に関する。本発明はまた、このようなナノ粒子組成物を作製する方法および使用する方法に関する。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2005年6月8日に出願された米国仮出願第60/688,955号の米国特許法第119条（e）の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
抗ヒスタミン剤は、季節性および通年性アレルギーの徴候、（季節性および通年性のアレルギー性鼻炎）花粉症、および、じんま疹（urticaria）としてもまた知られるじんま疹（hives）を治療するために長い間使用されてきた（例えば、Glenis Scadding, Clin. Drug Invest. 2005, 25(3):153-164を参照されたい）。これらのような状態および疾患は、今日、患者の生活の質に莫大な悪影響を与え得る、消耗性の医学的な問題として認識されてきた（例えば、Corren J, J. Allergy Clin. Immunol. 2000, 105(6):610-615を参照されたい）。
【０００４】
アレルギー反応において、抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンの可逆的アンタゴニストとして作用する。基本的に、抗ヒスタミン剤は、アレルゲンに対して応答して肥満細胞または好塩基球によって放出されるヒスタミンが、H1-ヒスタミン受容体に結合することを妨害する。一旦、ヒスタミンが放出され、その受容体に結合すると、これは、鼻汁、そう痒、およびくしゃみを含み得る、身体に対する広範な効果を有し得る。
【０００５】
多数のカテゴリの抗ヒスタミン剤が存在し、あるものは、他よりもより重篤な二次徴候（例えば、鎮静および胃腸障害）を有する。「第一世代」の抗ヒスタミン剤（エタノールアミンおよびアルキルアミンなど）は、鎮静、抗コリン作用性副作用効果、およびいくつかのCNS機能不全を含む、中程度から重篤な副作用を引き起こすことが示されてきた。エバスチン、ロラタジン、およびフェキソフェナジンなどの「第二世代」の抗ヒスタミン剤は、これらの副作用のいくつかを減少するために開発された。「第三世代」の抗ヒスタミン剤、第二世代の薬物の代謝物または誘導体は、さらにより有効であり、副作用がさらにより少ないように開発された。この領域における活発な研究により、多くの第二世代および第三世代の抗ヒスタミン剤は、ヒスタミン受容体をただブロックすることだけでない医学的機能を有することが示されてきた。
【０００６】
A. エバスチンに関する背景
第二世代の抗ヒスタミン剤であるエバスチン、CAS番号90729-43-4は、4'-tert-ブチル-4-[4-(ジフェニルメトキシ)ピペリジノ]ブチロフェノンとして化学的に知られている。エバスチンは、C32H39NO2の経験式を有し、469.67の分子量を有する。
【０００７】
エバスチンの化学構造は以下の通りである。
2008543766.tif 000002
【０００８】
エバスチンは、長時間作用し、かつ選択的なH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストである。エバスチンは、薬理学的に活性な酸代謝物であるカレバスチン（carebastine）に転換される。カレバスチンの半減期は、医薬の66%で15時間から19時間の間であり、主として結合体化代謝物として尿中に分泌される。一日に一回、10mgの反復投与後、定常状態は、3〜5日間で達成され、ピーク血漿レベルは130〜160ng/mLの範囲である。エバスチンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎ならびに特発性慢性じんま疹の対症療法に対して指示されている。
【０００９】
一般的に、濃度10mgで一日一回投与されるエバスチンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎と関連する徴候の治療のための鎮静作用の少ない抗ヒスタミン剤である。エバスチンは、Kestine（商標）、Ebastel（商標）、Evastel（商標）、およびNo-Sedat（商標）などの種々の商標の下で米国外の種々の国で市販され、フィルムコートされた10mg経口エバスチン錠剤としてスペインのAlmirall Prodesfarmaなどの企業によって販売されている。
【００１０】
エバスチン化合物は、米国特許第4,550,116号「Piperidine Derivatives」、米国特許第4,766,215号「Histamine H1 -histamine receptor antagonists」、米国特許第5,204,249号「Process for the Preparation of Carebastine and Similar Materials」、米国特許第5,460,829号「Pharmaceutical Compositions Based on Ebastine or Analogues Thereof」、および米国特許第5,602,148号「Liquid Compositions Based on Derivatives of 1,4 Substituted Piperidine」に開示され、これらのすべてはそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１１】
エバスチンは、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎ならびに関連疾患の治療および処置において高度に有効である。しかし、エバスチンは、水に非常に可溶性であるわけではなく、結果として、経口的に与えられたときに、容易に生物学的に利用可能になるわけではない。従って、より可溶性の−およびより生物学的に利用可能な−型のエバスチンなどの抗ヒスタミン剤を製剤化することが所望される。このような製剤はより速く作用し、それによって、鼻炎、じんま疹、および関連障害に苦しむ被験体に、はるかにより迅速に軽減を提供する。このような製剤はまた、従来の薬物製剤に関連する他の問題を克服する可能性がある。本発明はこれらの必要性を満たす。
【００１２】
次いで、本発明は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、特発性慢性じんま疹、ならびに関連する疾患、障害、状態および徴候の治療のための、エバスチンまたはその塩または誘導体のナノ粒子組成物などの、ナノ粒子H1-受容体アンタゴニスト組成物に関する。
【００１３】
B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着させた難溶解性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのナノ粒子組成物は記載していない。
【００１４】
ナノ粒子活性物質組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【００１５】
ナノ粒子活性物質組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、ならびに同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、同第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,582,285号「Apparatus for sanitary wet milling」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」、同第6,908,626号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」、ならびに同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」において記載されており、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００１６】
加えて、2002年1月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」、米国特許出願公開第20050276974号「Nanoparticulate Fibrate Formulations」；米国特許出願公開第20050238725号「Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer」；米国特許出願公開第20050233001号「Nanoparticulate megestrol formulations」；米国特許出願公開第20050147664号「Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery」；米国特許出願公開第20050063913号「Novel metaxalone compositions」；米国特許出願公開第20050042177号「Novel compositions of sildenafil free base」；米国特許出願公開第20050031691号「Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions」；米国特許出願公開第20050019412号「Novel glipizide compositions」；米国特許出願公開第20050004049号「Novel griseofulvin compositions」；米国特許出願公開第20040258758号「Nanoparticulate topiramate formulations」；米国特許出願公開第20040258757号「Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents」；米国特許出願公開第20040229038号「Nanoparticulate meloxicam formulations」；米国特許出願公開第20040208833号「Novel fluticasone formulations」；米国特許出願公開第20040195413号「Compositions and method for milling materials」；米国特許出願公開第20040156895号「Solid dosage forms comprising pullulan」；米国特許出願公開第20040156872号「Novel nimesulide compositions」；米国特許出願公開第20040141925号「Novel triamcinolone compositions」；米国特許出願公開第20040115134号「Novel nifedipine compositions」；米国特許出願公開第20040105889号「Low viscosity liquid dosage forms」；米国特許出願公開第20040105778号「Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents」；米国特許出願公開第20040101566号「Novel benzoyl peroxide compositions」；米国特許出願公開第20040057905号「Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions」；米国特許出願公開第20040033267号「Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors」；米国特許出願公開第20040033202号「Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations」；米国特許出願公開第20040018242号「Nanoparticulate nystatin formulations」；米国特許出願公開第20040015134号「Drug delivery systems and methods」；米国特許出願公開第20030232796号「Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations」；米国特許出願公開第20030215502号「Fast dissolving dosage forms having reduced friability」；米国特許出願公開第20030185869号「Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer」；米国特許出願公開第20030181411号「Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors」；米国特許出願公開第20030137067号「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」；米国特許出願公開第20030108616号「Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers」；米国特許出願公開第20030095928号「Nanoparticulate insulin」；米国特許出願公開第20030087308号「Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics」；米国特許出願公開第20030023203号「Drug delivery systems & methods」；米国特許出願公開第20020179758号「System and method for milling materials」；および米国特許出願公開第20010053664号「Apparatus for sanitary wet milling」は、ナノ粒子活性薬剤組成物を記載し、これらは、参照により具体的に組み入れられる。
【００１７】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されている。これらもまた、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【００１８】
エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの高い治療的価値が当技術分野において認識されているが、難溶性のアンタゴニストは、経口投与の際の生物学的利用能が制限されており、他の型の投与のための安全かつ有効な製品として製剤化することが困難または不可能であり得る。従って、経口的な生物学的利用能が改善された、従って、効力が改善された、および／または非経口投与などの他の型の投与のために適切である、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む製剤についての必要性が当技術分野において存在する。本発明はこの必要性を満たす。
【００１９】
次いで、本発明は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、特発性慢性じんま疹、ならびに関連する状態などの、疾患および障害の治療および予防において有用であり得る、エバスチンなどのH1-受容体アンタゴニストを含むナノ粒子組成物に関する。
【発明の開示】
【００２０】
発明の概要
本発明は、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチン、またはその塩または誘導体、および少なくとも1種の表面安定剤を含む安定なナノ粒子組成物に関する。ある態様において、表面安定剤は、粒子の表面に結合されてもよく、例えば、表面安定剤は、エバスチン粒子の表面に吸着されてもよい。一般的に、ナノ粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００２１】
本発明の組成物は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物にあるエバスチン粒子を含んでもよい。
【００２２】
本発明の組成物は、1種または複数の表面安定剤を含んでもよい。例えば、ある組成物は、少なくとも1種の第1の表面安定剤、および少なくとも1種の第2の表面安定剤を含んでもよい。例示的な表面安定剤には、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、およびこれらの組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【００２３】
本発明はまた、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチン、またはその塩または誘導体のナノ粒子組成物、少なくとも1種の表面安定剤、ならびに任意に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、および担体、ならびに任意に季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、ならびに関連疾患の治療のために有用な1種もしくは複数の活性薬剤、またはそれらの組み合わせに関する。
【００２４】
本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンまたはその塩または誘導体のナノ粒子組成物は、従来のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物と比較して、改善された薬物動態プロファイルを示すことが提案されている。例えば、ナノ粒子組成物のCmaxおよび／またはAUCは、同じ投与量で投与された従来の組成物のCmaxおよび／またはAUCより大きい可能性があるのに対して、Tmaxはより小さく；従来のエバスチン組成物と比較して、改善されたCmax、AUCおよびTmaxプロファイルの任意の組み合わせが、ナノ粒子エバスチン組成物によって示される可能性がある。さらなる態様において、エバスチン組成物は、絶食状態と比較して、摂食状態で投与されたときに、有意に異なる吸収レベルを生じない可能性がある。
【００２５】
一部の態様において、ナノ粒子エバスチン組成物は、従来のエバスチン組成物と比較して、改善された生物学的利用能を示す。例えば、哺乳動物への投与の際に、ナノ粒子エバスチン組成物は、粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒度を有するように再分散する可能性がある。
【００２６】
本発明はまた、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンまたはその塩または誘導体を含むナノ粒子組成物を作製する方法に関する。ある態様において、本発明の方法は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子エバスチン組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤と、エバスチンの粒子を接触させる工程を含み得る。
【００２７】
本発明はまた、ナノ粒子エバスチン組成物を使用する治療の方法に関する。ある方法において、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、かつナノ粒子エバスチンまたはその塩または誘導体、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物が、被験体に投与されてもよい。ある方法において、本発明の組成物は、治療的有効量で、経口的に、例えば、錠剤として投与されてもよい。例示的に、本発明の組成物は、これらに限定されるわけではないが、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、特発性慢性じんま疹、ならびに関連する疾患、障害、徴候または状態などの疾患、障害、徴候、または状態を治療するために投与されてもよい。他の方法において、被験体は、このような疾患、障害、徴候、または状態に罹患していてもよい。本発明のナノ粒子組成物を使用する他の治療の方法は当業者に公知である。
【００２８】
前述の発明の概要と以下の発明の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求されるような本発明のさらなる詳細を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明は、エバスチン又はその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子抗ヒスタミン組成物に関する。これらの組成物は、ナノ粒子エバスチン又はその塩もしくは誘導体、及び少なくとも1種の表面安定剤を含む。表面安定剤は、薬物の表面に吸着されてもよく、薬物の表面と結合してもよい。一般に、エバスチン粒子又はその塩もしくは誘導体は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００３０】
'684特許において開示されるように、および以下の実施例において例示されるように、表面活性剤および活性物質のすべての組み合わせが安定なナノ粒子組成物を生じるわけではない。驚くべきことに、安定な、ナノ粒子エバスチン又はその塩もしくは誘導体の製剤が製造可能であることが発見された。
【００３１】
同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト（例えばエバスチン）の従来の非ナノ粒子（微結晶又は可溶化）製剤と比較した、本発明のエバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されない：（1）錠剤または他の固形剤形のサイズがより小さいこと；（2）同じ薬理学的効果を得るために必要な薬物の用量がより少ないこと；（3）生物学的利用能が増加すること；（4）薬物動態プロファイルが改善されたこと；（5）絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の薬物動態プロファイルが、実質的に同様であること；（6）絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときの、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の生物学的等価性；（7）ナノ粒子組成物の吸着速度が増加すること；（8）H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の溶解速度が増加すること；および（9）H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を、季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎ならびに関連する疾患を治療する際に有用である他の活性物質とともに使用できること。
【００３２】
本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴うエバスチン又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの組成物を含む。これらの組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固形、液体、もしくはエアロゾルの型での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、または局部投与などのために、製剤化することができる。
【００３３】
一部の態様において、本発明の好ましい剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３４】
本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００３５】
本明細書で使用される「有効平均粒度」という用語は、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、少なくとも約50%のエバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子が、（重量あたり、又はその他適切な測定法あたり、例えば容量あたり、数あたりなど）約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００３６】
本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００３７】
エバスチンなどの安定なナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子に言及するときに本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：（1）粒子は、粒子間の引力またはさもなくば粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；（2）粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストが、本発明のナノ粒子の調製において、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の融点以上で加熱工程に供されていないこと。
【００３８】
「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００３９】
「難水溶解性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４０】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【００４１】
A. 本発明のナノ粒子エバスチン組成物の特徴付け
1. 生物学的利用能の増加
本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンの製剤は、同じ非ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストと比較して、増加した生物学的利用能を示すことが意図されている。さらに、本発明の組成物は、同じ薬理学的効果を達成するために、同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの以前の従来の非ナノ粒子製剤と比較して、より少ない用量、およびより小さなサイズの錠剤または他の固形剤形を必要とすることが予想される。
【００４２】
生物学的利用能の増加は、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト剤形が、おそらく有意に大きな薬物吸収を示すことを意味するので、有意義である。
【００４３】
2. 薬物動態プロファイルの改善
本発明はまた、哺乳動物被験体に投与されたときに、所望の薬物動態プロファイルを有する、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を意図する。H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物の所望の薬物動態プロファイルには以下が含まれるがこれらに限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのCmax；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのAUC；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのTmax。本明細書で使用される、所望の薬物動態プロファイルとは、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの初期用量後に測定された薬物動態プロファイルである。
【００４４】
1つの態様において、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤を用いる比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト製剤によって示されるTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下であるTmaxを示す。
【００４５】
別の態様において、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤を用いる比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト製剤によって示されるCmaxよりも、少なくとも約50%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1200%大きい、少なくとも約1300%大きい、少なくとも約1400%大きい、少なくとも約1500%大きい、少なくとも約1600%大きい、少なくとも約1700%大きい、少なくとも約1800%大きい、または少なくとも約1900%大きいCmaxを示す。
【００４６】
さらに別の態様において、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物は、同じ投与量で投与された同じH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの非ナノ粒子製剤を用いる比較的な薬物動態試験において、非ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト製剤によって示されるAUCよりも、少なくとも約25%大きい、少なくとも約50%大きい、少なくとも75%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約125%大きい、少なくとも約150%大きい、少なくとも約175%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約225%大きい、少なくとも約250%大きい、少なくとも約275%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約350%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約450%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約550%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約850%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約950%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1050%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1150%大きい、または少なくとも約1200%大きいAUCを示す。
【００４７】
本発明の1つの態様において、哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされる場合、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのTmaxは、約6時間〜約8時間未満である。本発明の他の態様において、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのTmaxは、投与後約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分間未満である。
【００４８】
本明細書で使用される、所望の薬物動態プロファイルとは、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの最初の用量後に測定される薬物動態プロファイルである。本発明の組成物は、本明細書に記載され、かつ当業者に公知であるような任意の方法で製剤化可能である。
【００４９】
3. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない、本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の薬物動態プロファイル
本発明はエバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を含み、ここで、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない。このことは、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物が絶食状態に対して摂食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量（AUC）、薬物吸収の速度（Cmax）、またはCmaxに対する時間の長さ（Tmax）に実質的な違いが存在しないことを意味する。
【００５０】
4. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときの本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の生物学的等価性
本発明はまた、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物を包含し、ここで、絶食状態の被験体へのその組成物の投与は、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である。
【００５１】
絶食状態に対して摂食状態で投与されたときの、本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物（エバスチン組成物など）の吸収の違い（AUC）又はCmaxは、好ましくは、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００５２】
本発明の1つの態様において、本発明は、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物を包含し、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与は、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmaxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの結果または方法は、AUCおよびCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25までの間にあるならば、生物学的に等価である（Tmax測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25までの間になければならず、Cmaxについての90% CIが0.70から1.43までの間になければならない。
【００５３】
5. 本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の溶解プロファイル
エバスチン又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物は、予測に反して劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般的に、溶解が速いと、作用の開始がより速くかつ生物学的利用能がより大きくなるので、投与された活性物質の迅速な溶解が好ましい。H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、薬物の溶解を100%に近いレベルに到達可能なように増加させることが有用である。
【００５４】
エバスチンなどの本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロファイルを有する。本発明の他の態様において、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の少なくとも約30%または少なくとも約40%が約5分間以内に溶解される。本発明のさらに他の態様において、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の好ましくは少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分間以内に溶解される。最後に、本発明の別の態様において、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の好ましくは少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が20分間以内に溶解される。
【００５５】
溶解は、好ましくは、区別的な媒体中で測定される。区別的な溶解媒体とは、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの製品についての2つの非常に異なる溶解曲線を生じる媒体である、すなわち、溶解媒体は、組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method )（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。
【００５６】
6. 本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物の再分散
エバスチン又はその塩もしくは誘導体などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物のさらなる特徴は、組成物が、再分散したH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように再分散することである。このことは有意義である。なぜなら、投与の際に本発明の組成物のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子が凝集したかまたは実質的なナノ粒子サイズまで再分散しなかったならば、剤形は、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストをナノ粒子サイズまで製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性があるからである。
【００５７】
これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けるからである。活性物質が投与の際に小さな粒度まで分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤によって、この剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子活性物質の液体分散型で観察される生物学的利用能を十分下回るまで低下する可能性がある。
【００５８】
さらに、エバスチンなどの本発明のナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物は、再分散したH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。
【００５９】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６０】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００６１】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1M以下のHCl、約0.01M以下のHCl、約0.001M以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００６２】
0.001M HCl、0.01M HCl、および0.1M HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01M HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。
【００６３】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００６４】
本発明の他の態様において、エバスチン又はその塩もしくは誘導体などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの再分散粒子（水、生物関連媒体、または任意の適切な再分散媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する。有効平均粒度を測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。
【００６５】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。
【００６６】
7. 他の活性物質とともに使用されるエバスチン組成物
本発明のエバスチン又はその塩もしくは誘導体などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの組成物は、季節性及び通年性のアレルギー性鼻炎ならびに関連する疾患を治療する際に有用である1種または複数の化合物をさらに含むことができ、またはH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を、そのような化合物とともに投与することができる。
【００６７】
B. ナノ粒子エバスチン組成物
本発明は、エバスチン又はその塩もしくは誘導体などの少なくとも1種のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの粒子、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。これらの表面安定剤は、好ましくは、エバスチン粒子の表面に吸着されるかまたはその表面に付随される。表面安定剤は特に、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の表面に物理的に吸着されうるかまたはその表面に結合しうるが、理想的には、（エバスチンなどの）H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの粒子またはそれ自体とは化学的に反応しない。表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間の架橋結合を本質的に含まない。
【００６８】
本発明はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴う、エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を含む。これらの組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固形、液体、もしくはエアロゾルの型での経口投与、膣、鼻、直腸、眼、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、または局部投与などのために、製剤化することができる。
【００６９】
1. H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子
本発明の組成物は、少なくとも1種のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンまたはその塩または誘導体などの粒子を含む。これらの粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、またはその組み合わせであり得る。
【００７０】
2. 表面安定剤
エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのための表面安定剤の選択は些細な問題ではない。従って、本発明は、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物が作製可能であるという驚くべき発見に向けられる。
【００７１】
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本発明において使用することができる。本発明において利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。例示的な表面安定剤には、非イオン性およびイオン性（陰イオン性、陽イオン性、および両性イオン性）の界面活性剤または化合物が含まれる。
【００７２】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）製品（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronic F68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic 908（登録商標）、Poloxamine 908（登録商標）としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；Crodestas F-110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-IOG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシト；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマーなど。
【００７３】
望ましいならば、エバスチンなどの本発明のナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を、リン脂質非含有となるように製剤化することができる。
【００７４】
有用なカチオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００７５】
他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸���物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびにカチオン性グアー。
【００７６】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００７７】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の四級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については：
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００７８】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００７９】
一部の態様において、表面安定剤は、コポビドン（例えばPlasdone S630、これは酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーである）、及び/又はドキュセートナトリウムでありうる。
【００８０】
表面安定剤は市販されており、および／または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により具体的に組み入れられるthe American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【００８１】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【００８２】
充填剤の例には、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンが含まれ；結合剤の例には、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）が含まれる。
【００８３】
圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤を含む、適切な潤滑剤には、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが含まれうる。
【００８４】
甘味料の例には、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）が含まれうる。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【００８５】
保存料の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物が含まれる。
【００８６】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【００８７】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００８８】
発泡剤の例には、有機酸と炭酸または重炭酸などの発泡性の対が含まれる。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【００８９】
4. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒度
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子を含む。
【００９０】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、重量あたり（又はその他の適切な測定技術あたり、例えば容量あたり、数あたりなど）、少なくとも50%のエバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子が、上記の技術によって測定されたときに、有効平均未満の粒度、すなわち、約2000nm未満、1900nm未満、1800nm未満などを有することを意味する。好ましくは、エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%が有効平均よりも小さな粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nmなどを有する。
【００９１】
本発明において、エバスチンなどのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物のD50値とは、50重量%のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子がそれを下回る粒度である。同様に、D90とは、90重量%のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子がそれを下回る粒度である。
【００９２】
5. H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストおよび表面安定剤の濃度
エバスチン又はその塩もしくは誘導体などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストおよび1種または複数の表面安定剤の相対量は変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、親水性親油性バランス（HLB）、融点、ならびに表面安定剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。
【００９３】
（エバスチンなどの）H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの濃度は、他の賦形剤を含まない、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約99.5重量％から約0.001重量%、約95重量%から約0.1重量%、または約90重量%から約0.5重量%で存在し得る。
【００９４】
少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約0.5重量％から約99.999重量%、約5.0重量%から約99.9重量%、または約10重量%から約99.5重量%で存在し得る。
【００９５】
6. 例示的なナノ粒子エバスチン錠剤処方
いくつかの例示的なエバスチン錠剤処方を以下に示す。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができるエバスチンの例示的な錠剤処方を提供するものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
2008543766.tif 000003
2008543766.tif 000004
【００９６】
C. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を作製する方法
エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、超臨界粒子作製、沈殿、凍結、または鋳型エマルジョン技術を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法は'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,662,883号「Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」、米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」、および米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」において記載され、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００９７】
得られるナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物または分散体は、固体または液体の剤形、例えば、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出および制御製剤などの中で利用することができる。
【００９８】
1. ナノ粒子エバスチン分散体を得るためのミル粉砕
ナノ粒子分散体を得るためのエバスチン又はその塩もしくは誘導体などのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストのミル粉砕は、以下の工程を含む：H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子を、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストが難溶解性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、所望の有効平均粒度まで、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの粒度を減少させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。一部の態様において、好ましい分散媒体は水である。
【００９９】
H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの間にH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト／表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１００】
2. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を得るための沈殿
エバスチン又はその塩もしくは誘導体などの所望のナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を形成する別の方法は、微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶解性の活性物質の安定な分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１０１】
3. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト化合物を得るための均質化
活性物質ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）の粒子を分散する工程、続いて、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの粒度を所望の有効平均粒度まで減少させるために、分散体を均質化に供する工程を含む。粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物を、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後のいずれかで、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト／表面安定剤組成物に加えることができる。分散体は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１０２】
4. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を得るための極低温方法
エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などの所望のナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴う、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。エバスチン溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造エバスチン粒子が製剤化される。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１０３】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子を作製するために使用されてもよい。
【０１０４】
URFは、極低温基質への、安定剤を伴うH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１０５】
5. ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物を得るためのエマルジョン方法論
エバスチンなどの所望のナノ粒子アンタゴニスト組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト誘導体粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した水中油エマルジョンを含む。H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子の粒度分布は、H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストをロードする前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水が除去され、安定化されたナノ構造H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子が回収される。種々のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１０６】
D. 本発明のナノ粒子エバスチン組成物を使用する方法
本発明は、被験体におけるH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチン（またはその塩または誘導体）の生物学的利用能を増加する（例えば、血漿レベルを増加する）方法を提供する。このような方法は、ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニストを含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程を含む。ナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、エバスチンの組成物は、標準的な薬物動態実務に従って、従来の剤形よりも、約50%大きい、約40%大きい、約30%大きい、約20%大きい、または約10%大きい生物学的利用能を示す。加えて、これらの組成物は、標準的な薬物動態実務に従って、絶食被験体において試験された場合に、組成物の初回用量後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分間未満に、最大血漿濃度プロファイルを生じることが提案されている。
【０１０７】
本発明の組成物は、季節性および通年性のアレルギー性鼻炎、特発性慢性じんま疹、ならびに関連疾患の治療において有用であり得る。
【０１０８】
エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などの本発明のH1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト化合物は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。
【０１０９】
非経口注射のために適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散体への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１１０】
エバスチン（又はその塩もしくは誘導体）などのナノ粒子H1-ヒスタミン受容体アンタゴニスト組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１１１】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１１２】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１１３】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１１４】
例えばエバスチン投与量に関して本明細書で使用される「治療的有効量」とは、そのためにエバスチンがそのような治療の必要がある顕著な数の被験体に投与される、特異的薬理学的応答を提供する投与量を意味するべきである。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」とは、たとえこのような投与量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。エバスチン投与量は、特定の例において、経口投与量として、または血中で測定されるような薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解される。
【０１１５】
エバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの有効量を経験的に決定でき、これを、純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用できることを、当業者は認識するであろう。本発明のナノ粒子組成物中のエバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるエバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの量を得るために変化してもよい。それゆえに、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるエバスチンなどのH1-ヒスタミン受容体アンタゴニストの強度、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１１６】
投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１１７】
E. 実施例
以下の実施例は、本発明を例証するために提供される。しかし、本発明は、これらの実施例において記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含む公的に利用可能な文献に対する任意のおよびすべての参照は、参照により具体的に組み入れられる。
【０１１８】
実施例1
本実施例の目的は、異なる表面安定剤を使用して、エバスチンの種々のナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１１９】
エバスチンの11種の異なるナノ粒子製剤を以下のパラメーターを使用して調製した。調製物は、10mLチャンバーとともにNanoMill-01（NanoMill Systems, King of Prussia, Philadelphia、米国特許第6,431,478号に記載されている）を使用して製剤化およびミル粉砕した。摩擦媒体は、89%の媒体ローディングを伴うPolyMill 500（500ミクロンポリマー性摩擦媒体）であった。試料番号2を3500rpmで60分間ミル粉砕し、試料番号3を2500rpmで90分間ミル粉砕したことを例外として、すべての試料は、2500rpmのミル粉砕速度で60分間ミル粉砕した。
【０１２０】
すべての試料についての粒度測定媒体はMilliQ水であった。ナノ粒子組成物は、Lecia DM5000B顕微鏡およびLecia CTR 5000光源（Laboratory Instruments & Supplies (I) Ltd., Ashbourne CO MEATH ROI）を用いて観察し、組成物の特性を記述した。粒度は、Horiba LA-910 Light Scattering Particle Size Analyzer（Particular Sciences, Hatton Derbyshire, England）を使用して測定した。
【０１２１】
結果を以下の表1および表2に示す。表1は、試料番号、その試料の製剤、顕微鏡観察、および製剤が成功であったか否かの表示（例えば、D50によって決定されるような平均有効粒度は超音波処理なしでは約2000nm未満である）を記述する。「Y」は「はい」、製剤が成功であったことを意味する。「N」は「いいえ」、製剤が不成功であったことを意味する。
【０１２２】
表2は、組成物の統計学的分析を提供し、各製剤について、60秒間の超音波処理の前またはその後のいずれかにおける、平均、モード、およびメジアンの粒度を示す。「Y」は60秒間の超音波処理を示す。「N」は超音波処理なしを示す。D50/nmは、50%の粒子が示された重量値未満であることを示す。D90は、90%の粒子が示された重量値よりも下であることを示し、そしてD95は、95%の粒子が示された重量値よりも下であることを示す。
【０１２３】
【表１】
2008543766.tif 000005
2008543766.tif 000006
【０１２４】
【表２】
2008543766.tif 000007
【０１２５】
本発明の方法および組成物において、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の改変およびバリエーションがなされ得ることは当業者には明らかである。従って、本発明の改変およびバリエーションが添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るならば、本発明はこれらの改変およびバリエーションを網羅することが意図される。
【国際調査報告】
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