(57)【要約】
2008530191.tif 000049  本発明は、式（Ｉ）を有する新規な化合物：及びその医薬組成物並びにその使用の方法に関する。これらの新規な化合物は、癌のための治療を提供する。
2008530191.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2008530191.tif 000037
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝Ｎ−又は＝ＣＲ９−であり；
Ｒ３及びＲ９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ９は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ａは、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、前記Ｃ１−２アルキレンは、一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されていることができ；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１７から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ６は、一つ又はそれより多いＲ１８によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０、１、２又は３であり；ここにおいて、Ｒ６の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２０−又はヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２３は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２２及びＲ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２及びＲ２４は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２６から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０−２であり；
Ｒ２５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はカルボシクリルから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項４】
Ｒ３及びＲ９が、水素、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項５】
Ｒ４及びＲ５が、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ１４が、ヒドロキシである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項６】
Ａが直接結合である、請求項１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項７】
環Ｃがフェニルである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒ６がハロである、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項９】
ｎが０又は１である、請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
以下の式（Ｉ）：
【化２】
2008530191.tif 000038
［式中：
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝Ｎ−又は＝ＣＲ９−であり；
Ｒ３及びＲ９は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ及びメチルから独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立に選択され；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニルであり；
Ｒ６は、フルオロであり；そして
ｎは、１である］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１１】
以下の式（Ｉ）：
【化３】
2008530191.tif 000039
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩であって：
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｓ）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
（Ｒ）−２−（５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
（Ｓ）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；及び
（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン；
から選択される、前記化合物。
【請求項１２】
可変基が、他に規定しない限り、請求項１において定義したとおりである式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法であって、：
方法ａ）  Ｐｇが窒素保護基である以下の式（ＩＩ）：
【化４】
2008530191.tif 000040
の化合物の、Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2008530191.tif 000041
の化合物との反応；
方法ｂ）  Ｒ４がヒドロキシメチルであり、そしてＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物のための；式（ＩＩ）の化合物の、以下の式（ＩＶ）：
【化６】
2008530191.tif 000042
のエポキシドとの反応；
方法ｃ）  Ｘ１が＝ＣＲ９−である式（Ｉ）の化合物のための；以下の式（Ｖ）：
【化７】
2008530191.tif 000043
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
【化８】
2008530191.tif 000044
の化合物と反応させること；
方法ｄ）  Ｘ１が＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物のための；式（Ｖ）の化合物を、ＮａＮＯ２水溶液と反応させること；
方法ｅ）  Ｌが置換可能な基である以下の式（ＶＩＩ）：
【化９】
2008530191.tif 000045
の化合物を；Ｐｇが窒素保護基である以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2008530191.tif 000046
のアミンと反応させること；
方法ｆ）  以下の式（ＩＸ）：
【化１１】
2008530191.tif 000047
の化合物を、Ｌが置換可能な基である以下の式（Ｘ）：
【化１２】
2008530191.tif 000048
の化合物と反応させること；
そしてその後必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる前記方法。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１６】
抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項１７】
Ｔｒｋ活性を阻害する、治療的に有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
癌の治療又は予防のための、治療的に有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
抗増殖効果を産生する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物に、有効な量の請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を一緒に含んでなる、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を一緒に含んでなる、癌の治療又は予防において使用するための医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を一緒に含んでなる、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬組成物。
【請求項２４】
Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２５】
癌の治療又は予防において使用するための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２６】
抗増殖効果の産生において使用するための、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２７】
前記癌が、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫並びに白血病から選択される、請求項１５、１８、２２又は２５のいずれか１項に記載の方法或いは使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピラゾール誘導体、その医薬組成物及び使用の方法に関する。更に、本発明は、癌の治療及び予防のための治療方法、並びに癌の治療及び予防において使用するための医薬の製造におけるこれらのピラゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞のシグナル伝達において重要な役割を演じるタンパク質キナーゼのサブファミリーであり、そして細胞の増殖、生存、血管新生及び転移を含む各種の癌に関連する過程に関係している。現時点で、トロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）を含む１００個までの異なったＲＴＫが同定されている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニュートロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子の一つの群によって活性化される高い親和性の受容体である。Ｔｒｋ受容体のファミリーは、三つのメンバー−ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣを有する。ＮＴの中で、（ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）及びＮＴ−４／５、並びに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化するＮＴ３が存在する。それぞれのＴｒｋ受容体は、細胞外領域（リガンド結合）、膜貫通領域及び細胞内領域（キナーゼ領域を含む）を含有する。リガンドの結合において、キナーゼは、自己リン酸化を触媒し、そして下流のシグナル伝達経路を開始する。
【０００４】
Ｔｒｋは、神経組織中に、Ｔｒｋが、これらの細胞の維持及び生存のために重要であるその発育中に、広く発現する。然しながら、Ｔｒｋ／ニューロトロフィン軸（又は経路）に対する後胚期の役割は、疑問のままである。Ｔｒｋが、神経系の発育及び機能の両方において重要な役割を演じていることを示す報告がある（Ｐａｔａｐｏｕｔｉａｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，１１，２７２−２８０）。
【０００５】
過去１０年間に、Ｔｒｋシグナル伝達を癌と連結させる多くの文献的文書が刊行されている。例えば、Ｔｒｋは、成人の神経系以外では低い水準で発現するが、Ｔｒｋの発現は、後期の前立腺癌において増加する。正常な前立腺組織及びアンドロゲン依存性前立腺腫瘍は、低い水準のＴｒｋＡ、並びに検出不可能な水準のＴｒｋＢ及びＣを発現する。然しながら、Ｔｒｋ受容体の全てのアイソフォーム、並びにその同族のリガンドは、後期のアンドロゲン依存性前立腺癌において上方制御される。これらの後期の前立腺癌細胞が、その生存のためにＴｒｋ／ニューロトロフィン軸に依存性となる更なる証拠がある。従って、Ｔｒｋ阻害剤は、アンドロゲン依存性前立腺癌に対して特異的なアポトーシス誘導剤の一つの群を与えることができる（Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ，Ａ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ，２０００，４５，Ｉ４０−Ｉ４８）。
【０００６】
更に、非常に最近の文献は、更にＴｒｋの過剰発現、活性化、増幅及び／又は変異が、分泌性乳癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２００２，２，３６７−３７６）、結腸直腸癌（Ｂａｒｄｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３００，９４９−９４９）及び卵巣癌（Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９，２２４８−２２５９）に伴うことも示している。
【０００７】
選択的Ｔｒｋチロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの報告がある。Ｃｅｐｈａｌｏｎは、ＣＥＰ−７５１、ＣＥＰ−７０１（Ｇｅｏｒｇｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９９，５９，２３９５−２３４１）及び他のインドロカルバゾール類似体（ＷＯ０１１４３８０）をＴｒｋ阻害剤として記載している。ＣＥＰ−７０１及び／又はＣＥＰ７５１が、外科的又は化学的に導入されたアンドロゲン切断と組合わされた場合、単独の単剤療法と比較してより良好な効力を提供することが示されている。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅは、ある種のオキシインドール化合物をＴｒｋＡ阻害剤として、ＷＯ０２２０４７９及びＷＯ０２２０５１３中で開示した。最近、Ｊａｐａｎ  Ｔａｂａｃｏは、ピラゾリル縮合環式化合物を、Ｔｒｋ阻害剤として報告した（特開平１５−２３１６８７Ａ号）。
【０００８】
上記に加えて、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ピラゾール化合物を、ＧＳＫ３、オーロラ、等の阻害剤として、ＷＯ０２５００６５、ＷＯ０２６２７８９、ＷＯ０３０２７１１１及びＷＯ２００４３７８１４中に記載し；そしてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａは、ピラゾール化合物をＩＧＦ−１受容体キナーゼに対する阻害剤として報告している（ＷＯ０３４８１３３）。
【発明の開示】
【０００９】
発明の概要
本発明によれば、本出願人等は、ここに、Ｔｒｋキナーゼ阻害活性を保有し、そして従って、その抗増殖及び／又はアポトーシス促進（抗癌性のような）活性のために、並びにヒト又は動物の身体の治療の方法において有用である、新規なピラゾール化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を発見した。本発明は、更に前記ピラゾール化合物、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法、これらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物における抗増殖及び／又はアポトーシス促進効果の産生において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【００１０】
更に、本発明によれば、本出願人等は、このようなピラゾール化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、癌の治療において使用する方法を提供する。
本発明において特許請求される化合物の特性は、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病のような細胞増殖を伴う疾病状態の治療において価値を有することが期待される。
【００１１】
更に、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫並びに白血病；特に卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌並びに肺癌−ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣから選択される癌；更に特に、前立腺癌；そして更に特にホルモン不応性前立腺癌の治療又は予防において価値を有することが期待される。
【００１２】
発明の詳細な説明
従って、本発明は、以下の式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2008530191.tif 000003
【００１４】
［式中：
Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ７によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ８から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝Ｎ−又は＝ＣＲ９−であり；
Ｒ３及びＲ９は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ１０−又はヘテロシクリル−Ｒ１１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ３及びＲ９は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ４及びＲ５は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１５から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ａは、直接結合又はＣ１−２アルキレンであり；ここにおいて、前記Ｃ１−２アルキレンは、一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されていることができ；
環Ｃは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１７から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから選択され；ここにおいて、Ｒ６は、一つ又はそれより多いＲ１８によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１９から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
ｎは、０、１、２又は３であり；ここにおいて、Ｒ６の意義は、同一又は異なっていることができ；
Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８及びは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２０−又はヘテロシクリル−Ｒ２１−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ７、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１６及びＲ１８は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２２によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２３から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ８、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１９及びＲ２３は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２４によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ｒ２２及びＲ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、カルボシクリル又はヘテロシクリルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２２及びＲ２４は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ２５によって炭素において所望により置換されていることができ；そしてここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ２６から選択される一つの基によって所望により置換されていることができ；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２０及びＲ２１は、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２８）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３０）−又は−Ｎ（Ｒ３１）ＳＯ２−から独立に選択され；ここにおいて、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され、そしてｓは、０−２であり；
Ｒ２５は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル又はＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルから選択され；そして
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル及びフェニルスルホニルから選択される］
の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００１５】
式（Ｉ）中に含有される可変基の特別な意義は、以下のとおりである。このような意義は、本明細書中で先に、或いは以下に定義される、定義、特許請求の範囲又は態様のいずれにおいても適宜に使用することができる。
【００１６】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はカルボシクリルから選択される。
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルから選択される。
Ｒ２は、水素である。
【００１７】
Ｒ１及びＲ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はカルボシクリルから独立に選択される。
Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル、ｔ-ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルから独立に選択される。
【００１８】
Ｘ３は、＝Ｎ−であり；そしてＸ１及びＸ２は、独立に＝ＣＲ９−である。
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝ＣＲ９−である。
Ｘ１は、＝ＣＲ９−であり；そしてＸ２及びＸ３は、＝Ｎ−である。
【００１９】
Ｘ２は、＝ＣＲ９−であり；そしてＸ１及びＸ３は、＝Ｎ−である。
Ｒ３及びＲ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルから独立に選択される。
【００２０】
Ｒ３及びＲ９は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ及びメチルから独立に選択される。
Ｒ４及びＲ５は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ１４は、ヒドロキシである。
【００２１】
Ｒ４及びＲ５は、水素又はメチルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；ここにおいて、Ｒ１４は、ヒドロキシである。
【００２２】
Ｒ４及びＲ５は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立に選択される。
Ａは、直接結合である。
Ａは、Ｃ１−６アルキレンであり；ここにおいて、前記Ｃ１−６アルキレンは、一つ又はそれより多いＲ１６によって所望により置換されていることができる。
【００２３】
環Ｃは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、この窒素は、Ｒ１７から選択される一つの基によって所望により置換されていることができる。
【００２４】
環Ｃは、カルボシクリルである。
環Ｃは、フェニルである。
環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、１，３−ベンゾジオキソリル又は１Ｈ−インドリルである。
【００２５】
環Ｃは、フェニル、ピリド−２−イル、ピリミジン−２−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル又は１Ｈ−インドール−３−イルである。
環Ｃは、ピリジルである。
【００２６】
環Ｃは、ピリド−２−イルである。
環Ｃは、ピリミジニルである。
環Ｃは、ピリミジン−２−イルである。
【００２７】
Ｒ６は、ハロである。
Ｒ６は、フルオロである。
ｎは、０又は１である。
【００２８】
ｎは、１である。
環Ｃ、Ｒ６及びｎは、一緒に４-フルオロフェニル、５-フルオロピリド−２−イル又は５-フルオロピリミジン−２−イルを形成する。
【００２９】
環Ｃ、Ｒ６及びｎは、一緒に４-フルオロフェニルを形成する。
環Ｃ、Ｒ６及びｎは、一緒に５-フルオロピリド−２−イルを形成する。
環Ｃ、Ｒ６及びｎは、一緒に５-フルオロピリミジン−２−イルを形成する。
【００３０】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１及びＲ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はカルボシクリルから独立に選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝Ｎ−又は＝ＣＲ９−であり；
Ｒ３及びＲ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ及びＣ１−６アルキルから独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素又はＣ１−６アルキルから独立に選択され；ここにおいて、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立に、一つ又はそれより多いＲ１４によって炭素において所望により置換されていることができ；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、カルボシクリルであり；
Ｒ６は、ハロであり；
ｎは、１であり；そして
Ｒ１４は、ヒドロキシである；
の式（Ｉ）の化合物（本明細書中で先に描写したとおりの）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００３１】
従って、本発明の更なる側面において：
Ｒ１は、メチル、ｔ−ブチル、イソプロポキシ又はシクロプロピルから選択され；
Ｒ２は、水素であり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立に＝Ｎ−又は＝ＣＲ９−であり；
Ｒ３及びＲ９は、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ及びメチルから独立に選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素、メチル又はヒドロキシメチルから独立に選択され；
Ａは、直接結合であり；
環Ｃは、フェニルであり；
Ｒ６は、フルオロであり；そして
ｎは、１である；
の式（Ｉ）の化合物（本明細書中で先に描写したとおりの）、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００３２】
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ又は医薬的に受容可能なその塩である。
本発明の更なる側面において、実施例６、１１、１４、１５、１６、２４、２６、２７、２８又は３０から選択される、式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００３３】
更なる態様において、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３４】
更なる態様において、本発明は、癌の治療又は予防において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３５】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療又は予防において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３７】
更なる態様において、本発明は、抗増殖効果の産生において使用するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００３８】
更なる態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性を阻害する、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３９】
更なる態様において、本発明は、癌の治療のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４０】
更なる態様において、本発明は、癌の治療又は予防のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４１】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物の、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療又は予防のための、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、このような治療を必要とする宿主に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４２】
更なる態様において、本発明は、抗増殖効果を産生する、このような治療を必要とするヒトのような温血動物に、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００４３】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。
【００４４】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための医薬組成物を提供する。
【００４５】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる、癌の治療において使用するための医薬組成物を提供する。
【００４６】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる、癌の治療又は予防において使用するための医薬組成物を提供する。
【００４７】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる、癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療及び予防において使用するための医薬組成物を提供する。
【００４８】
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、少なくとも一つの医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に含んでなる、ヒトのような温血動物における抗増殖効果の産生において使用するための医薬組成物を提供する。
【００４９】
更なる態様において、本発明は、Ｔｒｋ活性の阻害において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、癌の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００５０】
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
更なる態様において、本発明は、ヒトのような温血動物における癌（固形腫瘍及び白血病）、線維増殖性及び分化性疾患、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、急性及び慢性腎症、粥腫、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫性疾病、急性及び慢性炎症、骨疾病及び網膜血管増殖を伴う眼病の治療又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００５１】
更なる態様において、本発明は、抗増殖効果の産生において使用するための、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
一つの態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が特に言及された場合、これは、ＴｒｋＡ活性の阻害を指す。
【００５２】
もう一つの態様において、Ｔｒｋ活性の阻害が特に言及された場合、これは、ＴｒｋＢ活性の阻害を指す。
癌の治療（又は予防）が特に言及された場合、これは、先天性線維肉腫、中胚葉性腎腫、中皮腫、急性骨髄芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓、子宮頚部癌、ユーイング肉腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、分泌性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、ホルモン不応性前立腺癌を含む前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、胃癌、頭部及び頚部癌、腎臓癌、リンパ腫、乳頭様甲状腺癌を含む甲状腺癌、中皮腫、白血病、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、先天性線維肉腫及び骨肉腫を含む線維肉腫の治療（又は予防）を指す。更に特別に、これは、前立腺癌を指す。更に、より特別に、ＳＣＬＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、卵巣癌、及び／又は乳癌を指す。更なる側面において、これは、ホルモン不応性前立腺癌を指す。
【００５３】
本発明の更なる側面において、式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を調製するための方法が提供され、この方法は（ここにおいて、可変基は、他に規定しない限り、式（Ｉ）において定義したとおりである）：
方法ａ）  Ｐｇが窒素保護基である以下の式（ＩＩ）：
【００５４】
【化２】
2008530191.tif 000004
【００５５】
の化合物の；Ｌが置換可能な基である以下の式（ＩＩＩ）：
【００５６】
【化３】
2008530191.tif 000005
【００５７】
の化合物との反応；
方法ｂ）  Ｒ４がヒドロキシメチルであり、そしてＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物のための；式（ＩＩ）の化合物の、以下の式（ＩＶ）：
【００５８】
【化４】
2008530191.tif 000006
【００５９】
のエポキシドとの反応；
方法ｃ）  Ｘ１が＝ＣＲ９−である式（Ｉ）の化合物のための；以下の式（Ｖ）：
【００６０】
【化５】
2008530191.tif 000007
【００６１】
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
【００６２】
【化６】
2008530191.tif 000008
【００６３】
の化合物と反応させること；
方法ｄ）  Ｘ１が＝Ｎ−である式（Ｉ）の化合物のための；式（Ｖ）の化合物を、ＮａＮＯ２水溶液と反応させること；
方法ｅ）  Ｌが置換可能な基である以下の式（ＶＩＩ）：
【００６４】
【化７】
2008530191.tif 000009
【００６５】
の化合物を；Ｐｇが窒素保護基である以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６６】
【化８】
2008530191.tif 000010
【００６７】
のアミンと反応させること；
方法ｆ）  以下の式（ＩＸ）：
【００６８】
【化９】
2008530191.tif 000011
【００６９】
の化合物を、Ｌが置換可能な基である以下の式（Ｘ）：
【００７０】
【化１０】
2008530191.tif 000012
【００７１】
の化合物と反応させること；
そしてその後必要な場合：
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を、もう一つの式（Ｉ）の化合物に転換すること；
ｉｉ）いずれもの保護基を除去すること；
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる。
【００７２】
Ｌは、置換可能な基であり、Ｌのために適した意義は、例えば、ハロ又はスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【００７３】
Ｐｇは、窒素保護基である。Ｐｇのために適した意義は、本明細書中で以下に記載される。
上記の反応のための、具体的な反応条件は、以下のとおりである。
【００７４】
方法ａ）  式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な求核付加反応下で、例えば炭酸カリウムのような適した塩基及びＤＭＦのような適した溶媒の存在中で、そして２５ないし１００℃の範囲の温度でいっしょに反応させることができる。
【００７５】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１：
【００７６】
【化１１】
2008530191.tif 000013
【００７７】
によって調製することができ、式中、Ｌは、本明細書中で先に定義したように、置換可能な基である。
式（ＩＩＩ）及び（ＩＩａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【００７８】
方法ｂ）  式（ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、エポキシド開環反応条件下で、例えばＬｉＣｌＯ４、ＮａＣｌＯ４、Ｍｇ（ＣｌＯ４）２のような適した触媒、及びＣＨ３ＣＮのような適した溶媒の存在中で、そして２５ないし８０℃の範囲の温度でいっしょに反応させることができる。
【００７９】
式（ＩＶ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
方法ｃ）  式（Ｖ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、エタノールのような適した溶媒中で、環流温度で一緒に反応させることができる。
【００８０】
化合物（Ｖ）は、以下のスキーム２：
【００８１】
【化１２】
2008530191.tif 000014
【００８２】
によって調製することができ、式中、本明細書中で先に定義したように、Ｌは、置換可能な基であり、そしてＰｇは、窒素保護基である。
式（Ｖａ）、（Ｖｃ）及び（ＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【００８３】
方法ｄ）  式（Ｖ）の化合物及びＮａＮＯ２水溶液は、酢酸水溶液中で一緒に反応させることができる。
方法ｅ）  式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）は、方法ａ）中に収載した条件下でいっしょに反応させることができる。
【００８４】
Ｘ１が＝ＣＲ９−から選択される式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム３：
【００８５】
【化１３】
2008530191.tif 000015
【００８６】
によって調製することができ、式中、Ｌは、本明細書中で先に定義したように、置換可能な基である。
Ｘ１が＝ＣＲ９−から選択され、そしてＲ９がヒドロキシである式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム４：
【００８７】
【化１４】
2008530191.tif 000016
【００８８】
によって調製することができ、式中、Ｌは、本明細書中で先に定義したように、置換可能な基である。
Ｘ１が＝Ｎ−から選択される式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム５：
【００８９】
【化１５】
2008530191.tif 000017
【００９０】
によって調製することができ、式中、Ｌは、本明細書中で先に定義したように、置換可能な基である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【００９１】
方法ｆ）  式（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物は、方法ａ）中に収載した条件下でいっしょに反応させることができる。
式（ＩＸ）の化合物は、以下のスキーム６：
【００９２】
【化１６】
2008530191.tif 000018
【００９３】
によって調製することができ、式中、Ｌは、本明細書中で先に定義したように、置換可能な基である。
式（ＩＸａ）及び（Ｘ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは文献中で既知であるか、或いはこれらは当技術において既知の標準的な方法によって調製される。
【００９４】
本明細書中に開示されたある種の中間体は、これらが、本発明の更なる特徴として提供されるように、新規である。
【００９５】
本発明の化合物中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入されるか、又は慣用的な官能基の改変によって上述の方法の前、又はその直後のいずれかに発生することができ、そしてこのようなことが本発明の方法の側面に含まれることは認識されるものである。このような反応及び改変は、例えば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えばアシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するフリーデルクラフツ条件下のアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下のアルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）を使用するアルキル基の導入；並びにハロゲノ基の導入を含む。改変の特別な例は、例えば、ニッケル触媒による接触水素化又は加熱を伴う塩酸の存在中の鉄による処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化を含む。
【００９６】
本明細書中で記述される反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれもの敏感な基を保護することが、必要／好ましいことであることができることも、更に認識されるものである。保護が必要又は好ましい例、そして保護のための適した方法は、当業者にとって既知である。慣用的な保護基を、標準的な習慣によって使用することができる（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。従って、反応物が、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中で記述した反応のいくつかにおいて、この基を保護することが好ましいことであることができる。
【００９７】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンゾイル基である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化する。従って、例えば、アルカノイル又はアルコキシカルボニルのようなアシル基或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって、或いはルイス酸例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【００９８】
ヒドロキシ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【００９９】
カルボキシ基のために適した保護基は、例えば、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるエステル化基、例えばメチル又はエチル基、或いは例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。
【０１００】
保護基は、合成のいずれもの都合のよい段階で、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
【０１０１】
定義
本明細書において、用語“アルキル”は、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含むが、しかし“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的である。例えば、“Ｃ１−６アルキル”及び“Ｃ１−４アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを含む。然しながら、‘プロピル’のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖変種のみに対して特定的であり、そして‘イソプロピル’のような個々の分枝鎖アルキル基に対する言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。同様な慣例は、他のラジカルに対して適用される。用語“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
【０１０２】
所望による置換基が、“一つ又はそれより多い”基から選択される場合、この定義が、規定された基の一つから選択された全ての置換基を含むか、或いは規定された基の二つ又はそれより多くから選択された置換基を含むことは理解されることである。
【０１０３】
“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、４−１２個の原子を含有する単環又は二環式環を指し、そして他に規定しない限り、これは、炭素又は窒素連結であることができ、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。用語“ヘテロシクリル”の例及び適した意義は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシド及びキノリン−Ｎ−オキシドである。用語“ヘテロシクリル”の更なる例及び適した意義は、モルホリノ、ピペラジニル及びピロリジニルである。本発明の一つの側面において、“ヘテロシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、その少なくとも一つの原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、５若しくは６個の原子を含有する単環又は二環式の環であり、これは、他に規定しない限り、炭素又は窒素連結であることができ、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができ、そして環の硫黄原子は、所望により酸化されて、Ｓ−オキシドを形成することができる。
【０１０４】
“カルボシクリル”は、飽和、部分的に飽和又は不飽和の、３−１２個の原子を含有する単環又は二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−によって所望により置換されていることができる。特に“カルボシクリル”は、５又は６個の原子を含有する単環式環、或いは９又は１０個の原子を含有する二環式環である。“カルボシクリル”のために適した意義は、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル又は１−オキソインダニルを含む。
【０１０５】
単独で又は接頭辞として使用される、用語“Ｃｍ−ｎ”又は“Ｃｍ−ｎ基”は、ｍないしｎ個の炭素原子を有するいずれもの基を指す。
用語“所望により置換されている”は、置換されている基、構造、又は分子、及び置換されていないもののいずれかを指す。
【０１０６】
“Ｃ１−６アルカノイルオキシ”の例は、アセトキシである。“Ｃ１−６アルコキシカルボニル”の例は、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−及びｔ−ブトキシカルボニルを含む。“Ｃ１−６アルコキシ”の例は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。“Ｃ１−６アルコキシイミノ”の例は、Ｃ１−４アルコキシイミノ、Ｃ１−３アルコキシイミノ、メトキシイミノ、エトキシイミノ及びプロポキシイミノを含む。“Ｃ１−６アルカノイルアミノ”の例は、ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミノを含む。“ａが０ないし２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ”の例は、Ｃ１−４アルキルスルホニル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル及びエチルスルホニルを含む。“Ｃ１−６アルキルチオ”の例は、メチルチオ及びエチルチオを含む。“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”の例は、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルフスルホニルアミノを含む。“Ｃ１−６アルカノイル”の例は、Ｃ１−４アルカノイル、プロピオニル及びアセチルを含む。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ”の例は、メチルアミノ及びエチルアミノを含む。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ”の例は、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノ及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノを含む。“Ｃ２−６アルケニル”の例は、ビニル、アリル及び１−プロペニルである。“Ｃ２−６アルキニル”の例は、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル”の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイル及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。“Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”の例は、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、メチルアミノカルボニル及びエチルアミノカルボニルである。“Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル”の例は、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ジメチルアミノカルボニル及びメチルエチルアミノカルボニルである。
【０１０７】
“ＲＴ”又は“ｒｔ”は、室温を意味する。
本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸との酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の適した医薬的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、或いは生理学的に受容可能なカチオンを与える有機塩基との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【０１０８】
本発明において特許請求される化合物が、異なった共鳴構造で存在することが可能であり、そして従って、本明細書中で特許請求される化合物は、全ての可能な共鳴構造、例えば光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体、並びに式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性の形態を含むことは注意すべきである。
【０１０９】
式（Ｉ）のある種の化合物が、例えば水和のような溶媒和された、並びに溶媒和されない形態で存在することができることも更に理解されることである。本発明が全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【０１１０】
製剤
本発明の化合物は、経口、非経口、頬側、膣、直腸、吸入、通気、舌下、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹膜内、胸内、静脈内、硬膜外、髄腔内、側脳室内的に、及び関節への注射によって投与することができる。
【０１１１】
投与量は、投与の経路、疾病の重度、患者の年齢及び体重、並びに特定の患者のために最も適当である個々の管理及び投与量水準を決定するときに、担当する医師によって通常考慮される他の因子に依存するものである。
【０１１２】
癌の療法において使用するための本発明の化合物の有効な量は、温血動物、特にヒトにおいて癌の症状を症候的に軽減し、癌の進行を緩慢にし、又は癌の症状を持つ患者における悪化する危険度を減少するために十分な量である。
【０１１３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性の医薬的に受容可能な担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体の形態の製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び座薬を含む。
【０１１４】
固体の担体は、一つ又はそれより多い物質であることができ、これは、更に希釈剤、芳香剤、安定剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用することもでき；これは、更にカプセル化物質であることもできる。
【０１１５】
散剤において、担体は、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割された活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適した比率で混合され、そして所望する形状及び大きさに圧縮される。
【０１１６】
座薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリド及びココアバターの混合物のような低融点ワックスがまず溶融され、そして活性成分はその中に、例えば撹拌によって分散される。次いで溶融した均質な混合物を、都合のよい大きさの金型に注ぎ、そして冷却及び固化させる。
【０１１７】
適した担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター、等を含む。
【０１１８】
本発明の化合物のいくつかは、各種の無機及び有機酸並びに塩基と塩を形成することが可能であり、そしてこのような塩は、本発明の範囲内である。このような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リシン、オルニチン、等のようなアミノ酸との塩を含む。更に、塩基性窒素を含有する基は、ハロゲン化メチル、エチル、プロピル及びブチルのような低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのような長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル等のようなアラルキルハロゲン化物のような薬剤で、第四化合物化することができる。他の塩も、更に生成物を単離又は精製することにおけるように有用であるが、非毒性の生理学的に受容可能な塩が好ましい。
【０１１９】
塩は、生成物の遊離塩基の形態を、１又はそれより多い当量の適当な酸と、塩が不溶である溶媒又は媒体中で、或いは真空中で、又は冷凍乾燥によって、或いは存在する塩のアニオンを、適したイオン交換樹脂上のもう一つのアニオンと交換することによって除去することができる、水のような溶媒中で反応させることによるような、慣用的な手段によって形成することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、ヒトを含む哺乳動物の療法的治療（予防的治療を含む）のために使用するために、これは、通常医薬組成物として標準的な医薬的習慣によって処方される。
【０１２１】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に、本明細書中で言及された一つ又はそれより多い疾病状態を治療することにか値を有する一つ又はそれより多い薬理学的薬剤を含有、又はそれらと共同投与（同時又は連続的に）することができる。
【０１２２】
用語、組成物は、活性成分又は医薬的に受容可能な塩の、医薬的に受容可能な担体との製剤を含むことを意図する。例えば、本発明は、例えば、錠剤、カプセル剤、水性又は油性溶液、懸濁液、乳剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、鼻腔噴霧剤、座薬、吸入のための微細に分割された散剤又はエアゾール剤或いはネブライザー、及び非経口使用（静脈内、筋肉内又は注入を含む）のための滅菌水性若しくは油性溶液剤又は懸濁液剤或いは滅菌乳剤の形態に、当技術において既知の手段で処方することができる。
【０１２３】
液体の形態の組成物は、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。活性化合物の滅菌水溶液又は水−ポリエチレングリコール溶液を、非経口投与のために適した液体製剤の例としてあげることができる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中に処方することができる。経口投与のための水溶液は、活性成分を水中に溶解し、そして適した着色剤、芳香剤、安定剤、及び増粘剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微細に分割された活性成分を、水中に、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬調剤技術において既知の他の懸濁剤のような粘性の物質と一緒に分散することによって製造することができる。
【０１２４】
医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態において、組成物は、適当な量の活性成分を含有する単位投与量に分割される。単位剤形は、包装された製剤であることができ、包装は、別々の量の製剤、例えば小分け包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の散剤を含有する。単位剤形は、更にカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤それ自体であることができ、或いはこれは、適当な数のいずれものこれらの包装された形態であることができる。
【０１２５】
組合せ
本明細書中で定義した抗癌治療は、単独の療法として適用することができ、或いは本発明の化合物に加えて、慣用的な手術、放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い、以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジンのような葉酸代謝拮抗剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）のような、医学の腫瘍学において使用されるような他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））；エストロゲン受容体下方制御因子（例えばフルベストラント）；抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンとして）及びフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような細胞分裂停止剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、このような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体であるトラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂｂ１抗体であるセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮細胞成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤を含む。
【０１２６】
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもののような抗血管新生剤（例えば抗血管内皮増殖因子抗体であるベバシズマブ［アバスチンＴＭ］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物）、及び他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中に開示されている化合物のような血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような上記に収載した標的に向けられるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子特異的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線療法に対する患者の許容性を増加するアプローチを含む、遺伝子療法的アプローチ；
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少するアプローチ、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチを含む免疫療法的アプローチ；並びに
（ｘ）デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）、イソトレチノイン（１３−シスレチノイン酸）、サリドマイド、レベミド（ｒｅｖｅｍｉｄ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｍａｂ）、アリムタ、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ’ｓ）キナーゼ阻害剤ＣＥＰ−７０１及びＣＥＰ−２５６３、抗Ｔｒｋ又は抗ＮＧＦモノクローナル抗体、１３１Ｉ−メタヨードベンジルグアニジン（１３１Ｉ−ＭＩＢＧ）による標的放射線療法、化学療法に続く顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）を伴う又は伴わない抗Ｇ（Ｄ２）モノクローナル抗体療法を含む他の治療管理。
【０１２７】
このような連合治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲内の本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩、及びその認可された投与量の範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０１２８】
合成
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、有機合成の当業者にとって公知の多くの方法で調製することができる。本発明の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、以下に記載する方法を、合成有機化学の技術において既知の合成方法と、又は当業者によって認識されるようなその変法と一緒に使用して合成することができる。このような方法は、制約されるものではないが、以下に記載されるものを含む。本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書中にその全てが参考文献として援用される。
【０１２９】
本発明の新規な化合物、又は医薬的に受容可能なその塩は、本明細書中に記載される反応及び技術を使用して調製することができる。反応は、試薬に対して適当な溶媒中で行われ、そして使用される物質及びは、行われる転換のために適している。更に、以下に記載される合成方法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間及び仕上げ方法を含む全ての提案された反応条件が、当業者によって容易に認識されるべきである、反応のための標準的条件であるように選択されていることは理解されることである。分子の各種の部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合性でなければならないことは有機合成の当業者によって理解されることである。置換基に対する、反応条件と適合性であるというこのような制限は、当業者にとって容易に明白となるものであり、そして従って別の方法が使用されなければならない。
【実施例】
【０１３０】
本発明は、ここに以下の例示的実施例を参照して更に記載されるものであり、これらにおいて、他に記述されない限り：
（ｉ）温度は摂氏度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲で行われる；
（ｉｉ）有機溶媒は、無水の硫酸マグネシウムで乾燥した；有機溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して、減圧下（４．５−３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行は、ＴＬＣ又は液体クロマトグラフィー／質量分光計（ＬＣ／ＭＳ）によって追跡し、そして反応時間は、例示としてのみ与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有する；
（ｖｉ）収率は、例示のみとして与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得ることができるものではない；調製は、更なる物質が必要な場合繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、他に記述されない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６中で３００ＭＨｚにおいて決定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要診断プロトンに対するデルタ値の形態である；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積／容積（ｖ／ｖ）項で与えられる；
（ｘ）以下の略語：
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル；
ＥｔＯＨ      エタノール；
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン：
ＤＩＥＡ      ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＰＰＡ      ホスホルアジド酸ジフェニル；
ＭｅＯＨ      メタノール；及び
ＤＣＭ        ジクロロメタン；
が使用されている。
【０１３１】
実施例１
（２Ｒ）−２−｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
２５ｍｌの丸底フラスコに、活性炭上のパラジウム（１０％、１０４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び撹拌棒を入れた。フラスコを密封し、真空にし、そして風船を使用して水素で再充填した。（２Ｒ）−２−（｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法１、１９６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（６ｍｌ／１ｍｌ）中の溶液を、シリンジで。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、そして濾紙を通して濾過した。濾液を濃縮して、ピンク色の固体を得た。次いで固体をＥｔＯＨ（４ｍｌ）中に溶解し、そして混合物に酢酸ホルムアミジン（１００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱ブロック（７０℃）上で４時間加熱した。溶媒の除去、それに続くシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０−１５％ＭｅＯＨ）により、所望する生成物を固体（１１４ｍｇ、２工程で６１％）として得た。ＮＭＲ：０．６３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
実施例２−５
実施例１と同様の方法によって、以下の化合物を、適したピリミジンから、これをＨ２及び酢酸ホルムアミジンと連続して反応させることによって合成した。
【０１３３】
【表１】
2008530191.tif 000019
【０１３４】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法９；０．２６０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．１２３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、環流で一晩加熱した。２５℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．１３５ｇ、５０％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１１．７８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３６２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３。
【０１３５】
実施例７
（Ｓ）−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
粗製（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法９；０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びカルボジイミダゾール（０．０９２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の混合物を、２５℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．０８３ｇ、７７％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１１．６８（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３７８；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７９。
【０１３６】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
粗製（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法９；０．１２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（０．０５２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、環流で一晩加熱した。２５℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．０５５ｇ、４３％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）１１．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．００（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３７６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７７。
【０１３７】
実施例９−１３
実施例６（又は実施例８−実施例１０）と同様な方法によって、以下の化合物を、適したピリジンから、これを酢酸ホルムアミジン（又は実施例１０のアセトアミジン塩酸塩）と反応させることによって合成した。
【０１３８】
【表２】
2008530191.tif 000020
【０１３９】
実施例１４
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法２７；０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．１２９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、環流で一晩加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．１４５ｇ、４７％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３９６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７。
【０１４０】
実施例１５−１８
実施例１４と同様な方法によって、以下の化合物を、適したアミノピリジンから、これを酢酸ホルムアミジンと反応させることによって合成した。
【０１４１】
【表３】
2008530191.tif 000021
【０１４２】
実施例１９
（Ｓ）−５−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチン酸（方法４０；０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＰＰＡ（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）中の混合物を、８３℃で５時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、そして次いでＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解した。有機層を水（５０×２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、表題化合物（０．０１ｇ、３０％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６−５．７１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３９６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７。
【０１４３】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（方法９；０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の昨酸水溶液（５％、３ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮＯ２水溶液（０．０１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｍｌのＨ２Ｏ）を２５℃でゆっくりと加えた。反応物を更に５分間撹拌させ、次いで水（１０ｍｌ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。混合した有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、表題化合物（０．０３７ｇ、５０％）を得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．００（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３６３；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４。
【０１４４】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−アミン
（Ｓ）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（方法４４；０．２００ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６６ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．４８３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）中の混合物を、環流で１８時間加熱した。これに、１０ｍｌのＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ：ＴＦＡ（３：１ｖ／ｖ、４ｍｌ）の混合物中に溶解し、２５℃で２時間撹拌し、濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍｌ）で注意深く処理した。水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．１３５ｇ、６０％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１１．７１（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｒｂ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｂｒ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３７９；測定値：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０。
【０１４５】
実施例２２−２３
実施例２１と同様な方法によって、以下の化合物を、適したベンゾイミダゾール及びアミノピラゾールから合成した。
【０１４６】
【表４】
2008530191.tif 000022
【０１４７】
実施例２４
（Ｓ）−６−フルオロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法４７、０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物（１：１、４０ｍｌ）中の窒素下の溶液に、亜鉛末（０．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４．０ｍｌ）を滴下ロートから２０分かけてゆっくりと加えた。添加の完了後、反応物を更に３０分間撹拌させ、この時点でＮＨ４ＯＡｃの飽和水溶液（５．０ｍｌ）を加え、そして反応物を３０分間撹拌した。次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、そして反応物を激しく攪拌した。次いで残った固体をセライトを通して濾過し、そして有機画分を残りの濾液から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，３，６−トリアミン（０．５０ｇ、９０％）を得て、これを更なる精製なしで使用した。上記のアミンを、直ちにＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中に入れ、そして酢酸ホルムアミジン（０．３６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で置換し、そして９５℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と共に加えた。得られた混合物を１０分間激しく攪拌した。次いで層を分離させ、そして有機画分を単離し、食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた暗色の残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：３０）によって精製して、表題化合物（０．３０ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値：３５４；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５５。
【０１４８】
実施例２５−２９
実施例２４と同様の方法によって、以下の化合物を、適したニトロピリジンから合成した。
【０１４９】
【表５】
2008530191.tif 000023
【０１５０】
実施例３０
（Ｓ）−６−クロロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３，６−トリアミン（方法５７、０．３１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．１６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、環流で一晩加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．０６５ｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値：４１４；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１５。
【０１５１】
実施例３１
（Ｓ）−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の、（Ｓ）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３，６−トリアミン（方法６０、０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、環流で一晩加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．０５８ｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １１．２１（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値：３７１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１。
【０１５２】
実施例３２
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）エタノール
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の、（Ｒ）−２−（３−アミノ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法６２、０．２８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（０．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、環流で一晩加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、表題化合物を、オフホワイト色の固体（０．０２１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １１．７２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値：３５２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３。
【０１５３】
出発物質の調製
方法１
（２Ｒ）−２−（｛２−［（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−５−ニトロピリミジン−４−イル｝アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法６；３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中の溶液に、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の溶液及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、所望する生成物を、黄色味を帯びた固体（１９６ｍｇ、５１％）として得た。ＮＭＲ  ０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
方法２−５
方法１と同様な方法によって、以下の化合物を、ニトロクロロピリミジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１５５】
【表６】
2008530191.tif 000024
【０１５６】
方法６
（２Ｒ）−２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の０℃の溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，４９８１−５００１中の方法によって調製、１．２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして水で洗浄した。有機層を濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−５０％ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物を、固体（７０３ｍｇ、２９％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）４．００（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
方法７−８
方法６と同様な方法によって、以下の化合物を、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１５８】
【表７】
2008530191.tif 000025
【０１５９】
方法９
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法１４；０．４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．３４２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１６ｍｌ）中の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．５ｍｌ）をゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで飽和酢酸アンモニウム溶液（４ｍｌ）で処理した。得られた混合物を更に３０分間撹拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製生成物を、精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値：３５２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５３。
【０１６０】
方法１０−１３
方法９と同様な方法によって、以下の化合物を、ニトロピリジンから、これを亜鉛末と反応させることによって合成した。
【０１６１】
【表８】
2008530191.tif 000026
【０１６２】
方法１４
（Ｓ）−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１９；１．７４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．９１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．２８ｍｌ、７．３６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物を、封管中で１６０℃で６０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（１．３５ｇ、６０％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１２．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｂｒ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：３８２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３。
【０１６３】
方法１５−１８
方法１４と同様な方法によって、以下の化合物を、クロロニトロピリジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１６４】
【表９】
2008530191.tif 000027
【０１６５】
方法１９
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２．２６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の無水のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の混合物に、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、そして得られたケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。混合した濾液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（１．７４ｇ、８２％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）８．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６６】
方法２０−２３
方法１９と同様な方法によって、以下の化合物を、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１６７】
【表１０】
2008530191.tif 000028
【０１６８】
方法２４
２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオール
２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール（方法２５；４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．４５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の懸濁液を、脱ガスし、そしてＨ２（約３．８ｋｇ／ｃｍ２（４８ｐｓｉ））下で２時間攪拌した。触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、そしてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶化して、表題化合物（２．３５ｇ、６１％）を、白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）７．５５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ）。
【０１６９】
方法２５
２−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール
１−フルオロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン（方法２６；１０．０ｇ、純度８０％；５２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１５．１ｍｌ、１０８．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（８．６ｍｌ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。添加後、反応物を一晩でゆっくりと２５℃まで温めた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（４．５ｇ、４１％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０１７０】
方法２６
１−フルオロ−４−（ニトロメチル）ベンゼン
１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１１．５２ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ２（１１．３ｇ、７３ｍｍｏｌ）のベンゼン（２００ｍｌ）中の混合物を、２５℃で２５時間激しく攪拌した。固体を濾過によって除去し、そしてジエチルエーテル（５００ｍｌ）で洗浄した。混合した有機物を濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、純度８０％、８５％）を得て、これを更なる精製なしに使用した。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ）。
【０１７１】
方法２７
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，３，６−トリアミン
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法３２；０．５７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．４４７ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２４ｍｌ）中の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液（３．５ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を更に３０分間撹拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去後、粗製姿勢物を更なる精製なしに次の工程のために直接使用した。ＭＳ：計算値：３８６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８７。
【０１７２】
方法２８−３１
方法２７と同様な方法によって、以下の化合物を、ニトロピリジンから、これを亜鉛末と反応させることによって合成した。
【０１７３】
【表１１】
2008530191.tif 000029
【０１７４】
方法３２
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ２−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−５，６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法３７；０．６１ｇ、純度７９％、１．４６ｍｍｏｌ）、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、封管中で１００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．５７ｇ、９４％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：計算値：４１６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１７。
【０１７５】
方法３３−３６
方法３２と同様な方法によって、以下の化合物を、クロロニトロピリジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１７６】
【表１２】
2008530191.tif 000030
【０１７７】
方法３７
（Ｓ）−５，６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の混合物に、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．６４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１７時間攪拌した。固体を濾過によって除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒の蒸発後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．６１ｇ、純度７９％、３３％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７８】
方法３８−３９
方法３７と同様な方法によって、以下の化合物を、２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１７９】
【表１３】
2008530191.tif 000031
【０１８０】
方法４０
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチン酸
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアミド（方法４１；１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、１０％のＥｔＯＨ水溶液（１０ｍｌ）中に２５℃で溶解し、続いて固体のＫＯＨ（２．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５℃で４日間加熱し、２５℃に冷却し、そしてＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。次いで水層をｐＨ３に酸性化した。得られた固体（０．５５ｇ）を濾過によって収集し、そして真空下で乾燥した。ＭＳ：計算値：３９９；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４００。
【０１８１】
方法４１
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル（方法４２；０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＫＯＨ溶液（２５％、２ｍｌ）を加え、続いてＨ２Ｏ２（３０％、０．１ｍｌ）を加えた。得られた暗赤色の溶液を６５℃で１時間加熱し、冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（０．３０ｇ、６０％）を得た。ＭＳ：計算値：３９８；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９９。
【０１８２】
方法４２
（Ｓ）−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロ−２−（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）ニコチノニトリル
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル（方法４３；０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中の混合物を、封管中で１４０℃で４８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、表題化合物（０．５５ｇ、５０％）を得た。ＭＳ：計算値：３８０；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８１。
【０１８３】
方法４３
２−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−５−フルオロニコチノニトリル
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の溶液を、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノニトリル（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）中の２５℃の溶液に滴下により加えた。得られた溶液を８２℃で１８時間加熱し、そして次いで２５℃に冷却した。得られた沈澱物を濾過によって収集し、そしてＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（３．２ｇ、７３％）を得た。ＭＳ：計算値：２７７；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２７８。
【０１８４】
方法４４
（Ｓ）−６−ブロモ−５−フルオロ−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
（Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（方法４５；０．６２ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び酢酸フォルムアミジン（０．３１６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、環流で５時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：５）によって精製して、表題化合物を、白色の固体（０．５２２ｇ、８２％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値：３３６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７。
【０１８５】
方法４５
（Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
（Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン（方法４６；０．６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．５５４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、２４ｍｌ）中の懸濁液に、飽和塩化アンモニウム溶液（４ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、続いて飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を更に３０分間攪拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得て、これを更なる精製なしに次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値：３２６；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２７。
【０１８６】
方法４６
（Ｓ）−５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−ニトロベンゼンアミン
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（０．４６４ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．２９８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の溶液を、８０℃で１７時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、表題化合物を、黄色い固体（０．６３ｇ、９６％）として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８７】
方法４７
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ２−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法５３、０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５５℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、そして水でクエンチした。反応物をＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出し、そして混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物（０．６０ｇ、６８％）を得た。ＭＳ：計算値：３７４；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７５。
【０１８８】
方法４８−５２
方法４７と同様な方法によって、以下の化合物を、ニトロピリジンから、これをピラゾールアミンと反応させることによって合成した。
【０１８９】
【表１４ａ】
2008530191.tif 000032
【０１９０】
【表１４ｂ】
2008530191.tif 000033
【０１９１】
方法５３
（Ｓ）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン（方法５６、２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却し、これに（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１．５６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして次いで濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＤＣＭ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、７０％）を得た。
【０１９２】
方法５４−５５
方法５３と同様な方法によって、以下の化合物を、２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジンから、これをアミンと反応させることによって合成した。
【０１９３】
【表１５】
2008530191.tif 000034
【０１９４】
方法５６
２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロピリジン
未希釈の２，３，６−トリフルオロピリジン（１２．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）に、発煙ＨＮＯ３（１４２ｇ、２２５４ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（１３５３ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、内部温度を４０℃より下に保つために十分にゆっくりと加えた。添加の完了後、得られた溶液を６０℃で３０分間加熱し、そして次いで０℃に冷却した。次いで氷水（２Ｌ）を加え、そして反応混合物をヘキサン（２×３００ｍｌ）で、そして次いでＤＣＭ（１×３００ｍｌ）で抽出した。混合した有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（８．１ｇ、５０％）を得て、これを更なる精製なしで使用した。
【０１９５】
方法５７
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３，６−トリアミン
飽和塩化アンモニウムの溶液（３ｍｌ）を、（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法５８、０．３２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．２４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、２０ｍｌ）中の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加え、そして混合物を更に３０分間攪拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、表題化合物を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値：４０４；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０５。
【０１９６】
方法５８
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ６−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ２−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
３，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（方法５９、０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（０．１３ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（３ｍｌ）中の混合物を、封管中で１４５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．３２ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １２．２２＆１１．４０（ｓ，１Ｈ），９．７４＆９．３７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３＆８．２７（ｓ，１Ｈ），７．３４＆７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２＆７．０５（ｍ，２Ｈ），５．７５＆５．６２（ｓ，１Ｈ），５．３５＆５．２５（ｍ，  １Ｈ），４．６６＆４．０３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値：４３４；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３５。
【０１９７】
方法５９
３，６−ジクロロ−Ｎ−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
２，３，６−トリクロロ−５−ニトロピリジン（２．６１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．９０ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）中の混合物に、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃で５日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．５１ｇ、１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １２．２２＆１１．３５ (ｓ，１Ｈ），１０．１２＆９．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４＆８．５４（ｓ，１Ｈ），５．９５＆５．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０＆４．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．３２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：計算値：３３１；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２。
【０１９８】
方法６０
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリジン−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３，６−トリアミン
飽和塩化アンモニウムの溶液（３ｍｌ）を、（Ｓ）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（方法６１、０．２８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．２３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物（１：１、２０ｍｌ）中の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加え、そして混合物を更に３０分間攪拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、表題化合物を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値：３７０；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７１。
【０１９９】
方法６１
（Ｓ）−Ｎ２−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ６−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（方法１９、１．０８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．８０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物を、封管中で１１５℃で７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．３２ｇ、２２％）として得た。ＭＳ：計算値：４００；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０１。
【０２００】
方法６２
（Ｒ）−２−（３−アミノ−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール
飽和塩化アンモニウムの溶液（３ｍｌ）を、（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール（方法６３、０．２９ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦの混合物（１：１、２０ｍｌ）中の懸濁液にゆっくりと加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウム溶液（５ｍｌ）を加え、そして混合物を更に３０分間攪拌した。亜鉛末を濾過によって除去し、そしてケーキをＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、表題化合物を得て、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値：３４２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４３。
【０２０１】
方法６３
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エタノール
（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール（方法２１、０．３６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の混合物を、封管中で９０℃で６日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を、黄色の固体（０．３１ｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：計算値：３７２；測定値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３。
【０２０２】
有用性
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そして更に特別にＴｒｋＡ及びＢを阻害することによる癌の治療のための有用性を有する。治療の方法は、チロシンキナーゼ活性、特にＴｒｋ活性、そして更に特別に、各種の癌の過程に関係するＴｒｋＡ及びＢ活性を標的とする。従って、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そして更に特別にＴｒｋＡ及びＢの阻害剤は、乳房、卵巣、肺、大腸、前立腺又は他の組織の癌腫のような腫瘍性疾病、並びに白血病及びリンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、並びに黒色腫、線維肉腫及び骨肉腫のような他の腫瘍の型に対しても活性であることが予測される。チロシンキナーゼ阻害剤、特にＴｒｋ阻害剤、そして更に特別にＴｒｋＡ及びＢ阻害剤は、更に制約されるものではないが、自己免疫性、炎症性、神経性、及び心血管性疾病を含む他の増殖性疾病の治療のために有用であることが予測される。
【０２０３】
更に、本発明の化合物は、制約されるものではないが、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ融合に導く発癌性再構成、ＴＲＰ−ＴｒｋＡ融合タンパク質、ＡＭＬ−ＥＴＯ（ｔ８；２１）、ＮＧＦ、ＢＤＮＦの血清水準の上昇に導く自己分泌又はパラ分泌シグナル伝達、疾病の攻撃性を伴う恒常的に活性化されたＴｒｋによるニューロトロピン又は腫瘍、腫瘍の成長及び増殖又は生存のシグナル伝達を含む、恒常的に活性化されたＴｒｋキナーゼの上方制御を伴って選択される癌の治療又は予防において価値を有することが予測される。
【０２０４】
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるＴｒｋＡアッセイによって決定されるような、チロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そして特別にＴｒｋＡ及びＢを阻害することを示している。
【０２０５】
本発明によって提供される化合物は、更にチロシンキナーゼ、特にＴｒｋ、そして更に特別にＴｒｋＡ及びＢを阻害するための潜在的医薬品の能力を決定することにおける標準及び試薬としても有用である筈である。これらは、本発明の化合物を含んでなる商業的キットにおいて提供されるものである。
【０２０６】
ＴｒｋＡアッセイの構成
ＴｒｋＡキナーゼ活性を、一般的なポリペプチド基質内の合成チロシン残基をリン酸化するその能力に対して、増幅ルミネッセンス近接アッセイ（Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ）技術（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，５４９  Ａｌｂａｎｙ  Ｓｔｒｅｅｔ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を使用して測定した。
【０２０７】
ＴｒｋＡキナーゼ活性を測定するために、ＨＩＳで標識されたヒトＴｒｋＡキナーゼ（ＴｒｋＡのアミノ酸４４２−７９６、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ  Ｐｒｉｍａｒｙ受入れ番号Ｐ０４６２９）の細胞内領域を、ＳＦ９細胞内に発現させ、そして標準的なニッケルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。キナーゼのビオチニル化基質及びアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）との２０分間の室温におけるインキュベーション後、キナーゼ反応を３０ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の添加によって停止した。反応を３８４ウェルのマイクロタイタープレートで行い、そして反応産物を、ストレプトアビジンで被覆したドナービーズ及びホスホチロシン特異的抗体で被覆されたアクセプタービーズの添加により、Ｅｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用して、室温で一晩のインキュベーション後検出した。
【０２０８】
【表１６】
2008530191.tif 000035
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的特性は、構造の変化に伴い変化するが、一般的に式（Ｉ）の化合物によって保有される活性は、（０．０１μＭないし１０μＭ）の範囲のＩＣ５０濃度（５０％阻害を達成する濃度）又は投与量によって証明することができる。
【０２１０】
上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで試験された場合、以下の実施例のＴｒｋ阻害活性は、以下のＩＣ５０と測定された。
【０２１１】
【表１７】
2008530191.tif 000036
【国際調査報告】
2008530191.tif 000050
2008530191.tif 000051
2008530191.tif 000052