(57)【要約】  本発明は、１回服用量の投与後、即時初期破裂、その後の少なくとも８時間の長期間に亘って少なくとも６．４μｇ／ｍｌで血中濃度を維持するのに十分なイブプロフェンの持続放出を提供するイブプロフェンの修飾放出製剤を含むイブプロフェンの経口投与用の個体剤形である。剤形は、投与後約２．０時間以内にイブプロフェンの有効濃度を初期に輸送するのに十分な速度でイブプロフェンを放出する。その後、剤形は、少なくとも８時間の所定の輸送期間に亘ってイブプロフェンのレベルを維持するのに十分である相対的に一定な速度でイブプロフェンの残った量を輸送する。
2008515802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンの修飾経口投与用の固体剤形であって、下記：
親水性高分子；
前記高分子中に均一に分散した固体剤形内の３００〜８００ｍｇのイブプロフェン；
イブプロフェンの１０重量％〜３５重量％の範囲の量で前記親水性高分子中に分散した分解添加剤であって、アルカリ金属塩、中性〜塩基性の側鎖を有するアミノ酸、クロスカルメロース若しくはその塩を含む前記分解添加剤、又はこのような分解添加剤のいずれか２つの組み合わせ；そして
イブプロフェンの１５重量％〜７５重量％の範囲の量で前記親水性高分子中に分散した不活性な製剤添加剤であって、セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラクトース、プレゼラチン化スターチ、第二リン酸カルシウム、又はそれらのいずれかの組み合わせを含む前記製剤添加剤
を含み、
ここで、少なくとも２０％のイブプロフェンが、１回の投与単位を経口投与した後、又は撹拌した水性培地に晒した後の２時間以内に放出され、次いで、その後、少なくとも８時間の期間、相対的に一定な速度でイブプロフェンを放出し、及び、少なくとも７０％のイブプロフェンが、このような投与又は曝露後の１４時間以内の期間に亘って放出される、前記固体剤形。
【請求項２】
イブプロフェンが、約３００ｍｇ、４００ｍｇ又は６００ｍｇの量で各剤形に存在する、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記高分子が、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項４】
前記高分子が、少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項５】
前記親水性高分子が、１００ｃｐｓより大きい粘度を有する第一のヒドロキシプロピル・メチルセルロース、及び約１００ｃｐｓの粘度を有する第二のＨＰＭＣを含み、各々がイブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度である、請求項４に記載の固体剤形。
【請求項６】
前記分解添加剤が、炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニン、クロスカルメロース・ナトリウム又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項７】
前記不活性な製剤添加剤が、イブプロフェンの１７重量％〜約３３重量％の濃度で存在する微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項８】
前記不活性な製剤添加剤が、約２０μｍの粒子サイズを有する第一の微結晶性セルロース、及び約１８０μｍの粒子サイズを有する第二のＭＣＣを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜約３３重量％の濃度で存在する、請求項７に記載の固体剤形。
【請求項９】
前記固体剤形が、投与２時間以内で患者の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示し、そして、前記固体剤形がまた、投与後少なくとも８時間、患者の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示す、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項１０】
修飾放出錠剤であって、
３００ｍｇ〜８００ｍｇ／錠剤の範囲の量であるイブプロフェン；
親水性高分子；
アルカリ金属塩、中性〜塩基性の側鎖を有するアミノ酸、クロスカルメロース若しくはその塩、又はそれらの組み合わせを含む、イブプロフェンの１０重量％〜３５重量％の濃度の分解添加剤；
微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、ラクトース、プレゼラチン化スターチ、又はそれらの混合物を含む不活性な製剤添加剤であって、イブプロフェンの１５重量％〜約７５重量％の量で剤形中に存在する前記製剤添加剤
を含み、
ここで、前記錠剤が、投与２時間以内で患者の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示し、そして、前記固体剤形がまた、投与後少なくとも８時間、患者の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示す、前記修飾放出錠剤。
【請求項１１】
親水性高分子が、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度でヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み；
イブプロフェンが、約６００ｍｇの量で存在し、前記高分子中に均一に分散し；
前記分解添加剤が、前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウムであり；そして
前記製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
親水性高分子が、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度でヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み；
イブプロフェンが、約６００ｍｇの量で存在し、前記高分子中に均一に分散し；
前記分解添加剤が、イブプロフェンの１０重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシンである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１３】
親水性高分子が、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度でヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み；
イブプロフェンが、約６００ｍｇの量で存在し、前記高分子中に均一に分散し；
前記分解添加剤が、イブプロフェンの１０重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシンであり；
前記製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１４】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシンであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシン、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムである、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシン、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１８】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウム、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウム、イブプロフェンの５重量％〜３５％重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシン、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項２０】
患者において２〜８時間の期間に亘って少なくとも６．４μｇ／ｍｌの平均的な血漿イブプロフェン濃度を維持する方法であって、請求項１に記載の固体剤形の１回服用量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
患者にイブプロフェンの即座かつ長期間の放出を提供する方法であって、下記：
３００ｍｇ〜８００ｍｇ／錠剤の範囲の量のイブプロフェン；
親水性高分子；
アルカリ金属塩、中性〜塩基性の側鎖を有するアミノ酸、クロスカルメロース若しくはその塩、又はそれらの組み合わせを含むイブプロフェンの１０重量％〜３５重量％の濃度の分解添加剤；そして
微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、ラクトース、プレゼラチン化スターチ、又はそれらの混合物を含む不活性な製剤添加剤であって、イブプロフェンの１５重量％〜約７５重量％の量で剤形中に存在する前記製剤添加剤
を含む修飾放出錠剤の１回服用量で患者に投与することを含み、
ここで、前記錠剤が、投与２時間以内で患者中の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示し、そして、前記固体剤形がまた、投与後少なくとも８時間、患者中の平均的な血清イブプロフェン濃度が６．４μｇ／ｍｌより大きいか又はそれに等しいことを示す、前記方法。
【請求項２２】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピルメチル・セルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウム、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシン、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０重量％である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピルメチル・セルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
３００ｍｇ〜８００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；
分解添加剤が、イブプロフェンの５重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウム、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したクロスカルメロース・ナトリウムであり；
製剤添加剤が、前記高分子中に分散した２種の異なる粒子サイズの微結晶性セルロースであり、各々、イブプロフェンの１５重量％〜５０％重量である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記親水性高分子が、ＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、及びＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから成る群から選択される、２種の異なる粘度を有するヒドロキシプロピル・メチルセルロースを含み、各々、イブプロフェンの１７重量％〜４２重量％の濃度であり；
６００ｍｇのイブプロフェンが、前記高分子中に均一に分散し；そして
分解添加剤が、イブプロフェンの１０重量％〜３５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散した炭酸ナトリウム、及びイブプロフェンの１重量％〜１５重量％の濃度で前記高分子中に均一に分散したグリシンである、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２００４年９月３０日に出願された米国仮出願第６０／６１４，９３２号、２００５年６月１０日に出願された第６０／６８９，６３１号、及び２００５年９月２９日に出願された米国非仮出願第（割り当てられていない）号の利益を請求する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
イブプロフェンは、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸であり、非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）であって、関節リウマチ及び骨関節炎その他の炎症状態の効果的な治療に必要な高レベルの抗炎症性の鎮痛活性及び解熱活性を提示する。大部分のイブプロフェンの剤形は、治療効果の急速な発生を提供する即時放出剤形であるが、その後、有効成分のレベルが急速に減衰するため、反復投与を必要とする。それらは、１回の処置から長期間に亘って治療レベルを維持しない。つまり、反復投与は、４〜６時間の間隔で要求される。持続放出を請求する製剤は、薬物の初期の破裂（ｂｕｒｓｔ）はなく、つまり、投与と有効な治療的血中レベルとの間の実質的な遅延を提示する。したがって、作用の迅速な開始へと導く放出されたイブプロフェンの初期の破裂を提供し、その後、８時間以上の長期間に亘ってイブプロフェンの有益な血中濃度を維持するのに十分な持続放出を提供する固体剤形、例えば圧縮錠のための必要性がある。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
前述の通り、本出願人は、１回服用後の即時破裂効果、その後、少なくとも８時間の長期間に亘って少なくとも６．４μｇ／ｍｌの血中濃度を維持するのに十分なイブプロフェンの持続放出を提供するイブプロフェンの修飾放出製剤を含むイブプロフェンの経口投与用の固体剤形を提供してきた。
【０００４】
より具体的には、本発明は、親水性高分子、該高分子に均一に分散した３００ｍｇ〜８００ｍｇの範囲の医薬として有効量のイブプロフェン、イブプロフェンの１０重量％〜３５重量％の範囲の量で該高分子に分散した分解添加剤、そして、イブプロフェンの重量の１５重量％〜７５重量％の量で該高分子に分散した製剤添加剤を含む経口投与用の固体剤形を含む。剤形は、投与後の約２．０時間以内に有効量のイブプロフェンを初期に輸送するのに十分な速度でイブプロフェンを放出する。その後、剤形は、少なくとも８時間の所定の輸送期間に亘ってイブプロフェンのレベルを維持するのに十分な相対的に一定な速度で残った量のイブプロフェンを輸送する。
【０００５】
本明細書中で使用するとき、相対的に一定な速度は、放出パーセントと経過時間との間の初期の破裂後（最大約２時間）の実施例に示される実質的に直線である関係を意味する。
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、さらに、下記の開示、下記の実施例及び検討を参照にすることにより、例証及び記載される。下記の実施例及び検討において、特定の高分子、電解質、添加剤、充填剤及び錠剤化補助剤の使用は、例示のみを目的として提供され、本発明の範囲を制限することを意図しない。本発明は、特定の態様を参照にして本明細書中に例示及び記載されるが、本発明は、示された詳細に限定されることは意図されない。むしろ、種々の変更が、請求の範囲及びその均等物の範囲内であって、しかも本発明から逸脱することなしに詳細になされる。
【０００７】
剤形のイブプロフェン含有量は、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ／投与単位、好ましくは約３００、４００又は６００ｍｇ／単位剤形の範囲内であってよい。イブプロフェン−リジン及びイブプロフェン−アルギンのようなイブプロフェンのプロドラッグを用いることも意図される。より小さい剤形が好ましい場合、イブプロフェンの１回投与は、錠剤のように、複数回、例えば２〜３回の投与単位に分割してもよく、それは実質的に同時に投与されてもよい。剤形は、イブプロフェンの約２５重量％〜約７５重量％を含むことができる。
【０００８】
剤形に使用される親水性高分子は、多種多様の親水性高分子から選択することができる。持続放出製剤の使用に適した親水性高分子は、１以上の天然又は部分的若しくは全体的に合成した親水性ゴム、例えばアカシア、トラガカント、ローカストビーンガム、グアーガム又はカラヤガム；修飾したセルロース性物質、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシエチルセルロース；タンパク性物質、例えば寒天、ペクチン、カラギナン、及びアルギン酸塩；そして、他の親水性高分子、例えばカルボキシポリメチレン、ゼラチン、カゼイン、ゼイン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、多糖、修飾したスターチ誘導体、及び当業者に既知の他の親水性高分子、又はこれらの高分子の組み合わせを含む。
【０００９】
これらの親水性高分子及びゲルは、酸性水性媒体にゆっくり溶解し、それによって、胃及び胃腸管でのゲルからのイブプロフェンの拡散を可能にする。ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び上述した他の親水性高分子は、種々の粘度等級を有する形態で利用してもよい。一般的に、これらの高分子、又はそれらの組み合わせは、特定の剤形で達成されるべきである放出パターンに依存して、製剤中のイブプロフェンの１０重量％〜７０重量％、例えば１５％〜５０％又は１５％〜３３％の量又は濃度で、単独又は組み合わせて剤形中に存在することができる。
【００１０】
本発明に有用な親水性高分子の１つは、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍである。これは、取引名「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ」として「Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ」によって製造される非イオン性の膨潤性親水性高分子である。ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍはまた、ＨＰＭＣ  Ｋ４ＭＰと称され、このうち「Ｐ」は、放出制御製剤のために設計された高級なセルロースエーテルを意味する。省略形の「４」は、高分子が４０００という名目上の粘度（水中２％）を有することを示す。メトキシル及びヒドロキシプロピル基の割合は、それぞれ、１９〜２４及び７〜１２である。その物理的形態において、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、９０％＜の１００メッシュスクリーンの粒子サイズ制限を有する自由流動性のオフホワイト色の粉末である。ＨＰＭＣのより完全なリストは、Ｋ１００ＬＶＰ、Ｋ１５ＭＰ、Ｋ１００ＭＰ、Ｅ４ＭＰ及びＥ１０ＭＰ  ＣＲであり、それぞれ、名目上の粘度として１００、１５０００、１０００００、４０００及び１００００を有する。
【００１１】
固体剤形はまた、１以上の充填剤、希釈剤又は圧縮補助剤のような少なくとも１つの製剤添加剤を含む。これらは、剤形の調製又は製造において手助けとなる添加剤であり、そして、錠剤化固体剤形については、錠剤化補助剤、例えばＭＣＣ１０５（粒子サイズ：約２０μｍ）、ＭＣＣ２００（粒子サイズ：約１８０μｍ）及びＭＣＣ３０２（粒子サイズ：９０μｍ）のような微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、Ｐｒｏｓｏｌｖ９０（粒子サイズ：９０μｍ）及びＰｒｏｓｏｌｖ５０（粒子サイズ：約５０μｍ）のようなケイ化微結晶性セルロース（ＳｉＯ2に結合したＭＣＣ）、噴霧乾燥したラクトース（Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標））のようなラクトース、第二リン酸カルシウム、シリカ、又はプレゼラチン化スターチ、並びにそれらの組み合わせは、剤形に存在するイブプロフェンの約１５重量％〜約７５重量％の範囲の量又は濃度で製剤中に導入してもよい。種々の粒子サイズを有する微結晶性セルロースは、必要に応じて使用してもよいことが意図され、例えば、各々の２種の異なる粒子サイズのものは、製剤中に存在するイブプロフェンの１７重量％〜３３重量％の範囲で個々の量で存在する。一態様において、シリカとイブプロフェン、あるいはシリカ及び／又は製剤添加剤ＭＣＣとイブプロフェンを予混合することができる。
【００１２】
製剤添加剤に加えて、剤形はまた、少なくとも１つの分解添加剤を含有する。このような添加剤は、一般的に、剤形の崩壊を容易にする増孔剤、湿潤剤又は分解剤を含む。このような分解添加剤は、イブプロフェンの約１０重量％〜約３５重量％の範囲、例えば、１０重量％〜約１５重量％の量又は濃度で剤形中に存在してもよい。添加剤は、適切に、アルカリ金属塩、例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム；炭酸ナトリウム一水和物；炭酸水素ナトリウム；中性〜塩基性の側鎖を有するアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、アスパラギン、トリプロファン、チロシン及びグルタミン；慣習的な製薬崩壊剤及び併用剤、又はそれらの混合物から選択されてもよい。このような添加剤の例は、炭酸ナトリウム、グリシン、アルギニン及びクロスカルメロース・ナトリウムである。
【００１３】
イブプロフェンに加えて、複数の有効成分が意図され、本剤形に存在してよい。イブプロフェンと活性物、例えばカフェイン、プソイドエフェドリン、アスピリン、フェニレフリン及び／又は交感神経興奮剤、鎮痛剤、例えばヒドロコドン、及び抗ヒスタミン剤の併用は、本発明の範囲内である。
【００１４】
許容されるインビボの効能に導く好ましいインビトロ特性は、経口投与又は水性環境との接触後２．０時間以内に２０％又はそれより多くが放出され、その後、投与又は水性環境との接触後の８〜１２時間で少なくとも７０％放出へと導く数時間に亘るより緩やかな放出が意図される。インビトロ放出を測定する方法は、かき混ぜた水性媒体を用いることであり、例えば、ｐＨ７．２のＫＨ2ＰＯ4媒体で５０ｒｐｍで撹拌することであり；又は、代わりの方法は、代替のｐＨ媒体、例えば初期には（３０分〜２時間）０．１Ｎ  ＨＣｌ又はｐＨ１．２のＳＧＦを用いること、又は１〜２時間、１００〜１５０ｒｐｍのような代替の流体力学的条件を用いることである。
インビボにおいて最小効果の許容される範囲は、約６．４μｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌの平均的なイブプロフェンの血中濃度である。
【実施例】
【００１５】
実施例
本発明の製剤は、下記の実施例によって例証される。特定の高分子、電解質、添加剤、充填剤及び圧縮補助剤の使用は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、例示的なものにすぎない。
【００１６】
下記の実施例１〜２０に記載されるように、本発明の修飾放出製剤を含む固体剤形を調製し、インビトロ放出及びインビボの血中濃度の両方を試験した。インビボでの試験では、本剤形の分解速度は、２種の商業的に利用可能な錠剤に対して比較した。１つは、２００ｍｇのイブプロフェンの即時放出製剤であり、他方は、６００ｍｇのイブプロフェンの即時放出製剤である。本発明の修飾放出製剤を含む固体剤形は、図１９に最も良く見られるように、即時放出錠剤に類似した初期の破裂、そして、８時間に亘ってイブプロフェンのよりゆっくりとした放出制御を示した。
他に注記しない限り、全てのインビトロの放出実行は、９００ｍＬのＫＨ2ＰＯ4緩衝液、ｐＨ７．２において、５０ｒｐｍのパドル速度で、ＩＩ型の分解装置中で評価した。
【００１７】
実施例１
一態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、グリシン及び炭酸ナトリウムを含み、単一の圧縮錠中、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍは、イブプロフェンの１８重量％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、グリシンは、イブプロフェンの２．５重量％で存在し、そして、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在する。特定の製剤は下記である：
【００１８】
【表１】
2008515802.tif 000003
【００１９】
成分は、３０メッシュスクリーンを通過させ、Ｖブレンダー中で残りの製剤成分と混合した。得られた粉末は、慣習的な圧縮手法を用いて錠剤に圧縮した。
図１に示すように、本実施例の結果は、本発明が、破裂効果、その後の約１２時間に９０％を超える放出へと導く残りの物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にする。このように、本製剤は、長期間に亘って完全より実質的には少ない放出を提示する多くのイブプロフェン製剤を用いて主要な課題の１つを克服する。
【００２０】
実施例２
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在した。特定の製剤は、下記の通りである：
【００２１】
【表２】
2008515802.tif 000004
【００２２】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な手法を用いて錠剤に圧縮した。本実施例において、中高程度の粘度のあるＨＰＭＣと低い粘度のＨＰＭＣの組み合わせを使用した。
【００２３】
図２に示すように、本実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。破裂効果は、２時間以内にイブプロフェンの２０％の放出、そして、１２〜１４時間に亘って利用可能なイブプロフェンの約９０％の放出を提供する。
【００２４】
実施例３
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一の錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、ＨＰＭＣ Ｋ１００ＬＶは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの重量の２５％の濃度で存在した。
【００２５】
【表３】
2008515802.tif 000005
【００２６】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末を慣習的な圧縮技術を用いて錠剤に圧縮した。本実施例において、中高程度の粘度のＨＰＭＣ及び低い粘度のＨＰＭＣの組み合わせを使用した。
【００２７】
図３に示されるように、本実施例の結果は、２時間以内の２０％のイブプロフェンの放出、その後の約１１時間に存在する１００％のイブプロフェンの放出、及び約８時間における９０％以上の放出を証明する残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。
【００２８】
実施例４
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ及びＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶ）、炭酸ナトリウム、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍは、イブプロフェンの１７重量％で存在し、ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在した。
【００２９】
【表４】
2008515802.tif 000006
【００３０】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。本実施例において、中高程度の粘度のＨＰＭＣ及び低い粘度のＨＰＭＣの組み合わせを使用した。
【００３１】
図４に示すように、本実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。２０％のイブプロフェンは、２時間以内に放出され、その後、緩やかに持続放出され、１２時間後に約９５％の放出に至った。
【００３２】
実施例５
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ＷＳＲＮ  ３０１）、炭酸ナトリウム、グリシン、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣは、イブプロフェンの３３重量％の濃度で存在し、グリシンは、イブプロフェンの８．２５重量％の濃度で存在し、そして、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在した。
【００３３】
【表５】
2008515802.tif 000007
【００３４】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な圧縮技術を用いて錠剤中に圧縮した。
図５に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。この製剤について、２０％のイブプロフェンは、２時間以内に放出されるが、不完全な放出が１２時間後に証明された。
【００３５】
実施例６
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸カリウム、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣは、イブプロフェンの３３重量％の濃度で存在し、そして、炭酸カリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在した。
【００３６】
【表６】
2008515802.tif 000008
【００３７】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な圧縮技術を用いて錠剤中に圧縮した。
図６に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。２０％のイブプロフェンが、２時間以内に放出され、その後、１５時間に亘って放出が持続した。しかしながら、不完全な放出は、この剤形によって示された。
【００３８】
実施例７
この態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロール（ＭＣＣ  ＰＨ１０５及びＭＣＣ  ＰＨ２００）を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣは、イブプロフェンの３３重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、ＭＣＣ  ＰＨ１０５は、３３％の濃度で存在し、そして、ＭＣＣ  ＰＨ２００は、１７％の濃度で存在した。
【００３９】
【表７】
2008515802.tif 000009
【００４０】
全ての成分を３０メッシュスクリーンに通過させた。イブプロフェン及びＭＣＣ１０５をＶブレンダー中で混合した。得られた均質な予混合物は、水で顆粒状にし、乾燥させ、その後、Ｖブレンダー中で残った製剤成分と一緒に混合した。得られた粉末は、慣習的な圧縮技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００４１】
図７に示すように、この実施例は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。破裂効果は、２時間未満で２０％のイブプロフェンを放出し、その後、次の１０〜１２時間に亘って相対的に一定の速度で放出し、１２時間後には約９０％の放出に至った。
【００４２】
実施例８
実施例１の態様において、製剤に起因する錠剤は、２つの均等な部分に分けられ、両方の部分を溶解容器に移した。
【００４３】
【表８】
2008515802.tif 000010
【００４４】
図８に示すように、この実施例の結果は、錠剤化後に部分に分けた場合でさえ、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。各ケースにおいて、２０％のイブプロフェンが、１時間未満で放出され、実質的に、約１２時間で全てのイブプロフェンが放出された。
【００４５】
実施例９
一態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ）、炭酸ナトリウム、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  ＰＨ３０２）を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣは、イブプロフェンの３３重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１８重量％の濃度で存在し、そして、ＭＣＣ  ＰＨ３０２は、３３％の濃度で存在した。
【００４６】
【表９】
2008515802.tif 000011
【００４７】
全ての成分を３０メッシュスクリーンに通過させ、Ｖブレンダー中で混合した。得られた均質な予混合物は、水で顆粒状にし、乾燥させ、その後、残った製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末を慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００４８】
図９に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。２０％のイブプロフェンは、２時間以内に放出され、約９０％の放出は約９時間で得られ、１６時間未満に１００％が放出した。
【００４９】
実施例１０
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、そして、アルギニンは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在した。
【００５０】
【表１０】
2008515802.tif 000012
【００５１】
製剤成分をＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
図１０に示すように、この実施例の結果は、僅かな破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。この製剤における破裂効果は、放出した割合の幾分遅延した達成を生ずるが、この製剤は、８時間に亘って９０％を超える放出を示す。
【００５２】
実施例１１
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、炭酸ナトリウム、アルギニン、フロー剤及び錠剤化補助剤を含み、圧縮した単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、イブプロフェンの３２重量％の濃度を提供し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、アルギニンは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在した。
【００５３】
【表１１】
2008515802.tif 000013
【００５４】
製剤成分をＶブレンダーで混合する。得られた粉末を慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
図１１に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。初期の放出は、２時間未満でイブプロフェンの２０％以上であり、約９０％の放出は、１４時間の期間に亘る。
【００５５】
実施例１２
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０５）、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一の錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、錠剤化補助剤、Ｌａｃｔｏｐｒｅｓｓ（登録商標）（１２ａ）、第二リン酸カルシウム（１２ｂ）、又はプレゼラチン化スターチ（１２ｃ）のいずれかは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在した。
【００５６】
【表１２】
2008515802.tif 000014
【００５７】
全ての成分は３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェン及びＭＣＣ１０５をＶブレンダー中で混合した。得られた均質の予混合物は、水で顆粒状にし、乾燥させ、その後、Ｖブレンダー中で残った製剤成分と混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００５８】
図１２に示すように、この実施例の結果は、本発明が、破裂効果、錠剤化補助剤の選択が変更した場合に放出プロフィールにおいてほとんど変化しないか又は全く変化しないで、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にすることを示す。インビトロのプロフィールは、一定の速度の放出を伴って２．０時間前に２０％以上の放出、そして、１４時間までに少なくとも７０％の放出を示す。
【００５９】
実施例１３
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０５）、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、そして、クロスカルメロース・ナトリウムは、イブプロフェンの３重量％の濃度で存在した。
【００６０】
【表１３】
2008515802.tif 000015
【００６１】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェン、シリカ及びＭＣＣ  １０５をＶブレンダー中で混合した。得られた均質な予混合物は、水で顆粒状にし、乾燥させ、その後、Ｖブレンダー中で残った製剤成分と混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００６２】
図１３に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを示す。インビトロのプロフィールは、２．０時間前に２０％以上の放出、その後の相対的に一定な速度の放出及び１４時間までの少なくとも８０％の放出を示す。
【００６３】
実施例１４
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）、微結晶性セルロース（ＭＣＣ  １０５）、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一錠剤中、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの１７重量％の濃度で存在し、グリシンは、イブプロフェンの８重量％の濃度で存在し、そして、クロスカルメロース・ナトリウムは、イブプロフェンの重量の６％の濃度で存在した。
【００６４】
【表１４】
2008515802.tif 000016
【００６５】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェン、シリカ及びＭＣＣ  １０５をＶブレンダー中で混合した。得られた均質の予混合物は、水で顆粒状にし、乾燥させ、その後、Ｖブレンダー中で残った製剤成分と混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤に圧縮した。
【００６６】
図１４に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にする。インビトロのプロフィールは、一定速度の放出を伴って２．０時間前に２０％を超える放出、そして、１４時間までの少なくとも７０％の放出を示す。
【００６７】
実施例１５
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、ＰＥＯ  ６０Ｋ、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一の錠剤中、ＰＥＯは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、そして、グリシンは、イブプロフェンの３７重量％の濃度で存在した。
【００６８】
【表１５】
2008515802.tif 000017
【００６９】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェンは、製剤成分と共にＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
図１５に示すように、この実施例の結果は、本発明が、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にすることを示す。インビトロのプロフィールは、一定速度の放出を伴って２．０時間前に２０％を超える放出、そして、８時間までに少なくとも８０％の放出を示す。
【００７０】
実施例１６
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、ＰＥＯ  ６０Ｋ、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一錠剤中、ＰＥＯは、イブプロフェンの３２重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、そして、グリシンは、イブプロフェンの３７重量％の濃度で存在した。
【００７１】
【表１６】
2008515802.tif 000018
【００７２】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェンは、製剤成分と共にＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中で圧縮した。
図１６に示すように、この実施例の結果は、本発明が、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にすることを示す。インビトロのプロフィールは、一定速度の放出を伴って２．０時間までの２０％を超える放出、及び８時間までの少なくとも９０％の放出を示す。
【００７３】
実施例１７
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、グリシン、炭酸ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一錠剤中、ＰＥＯは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、そして、グリシンは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在した。
【００７４】
【表１７】
2008515802.tif 000019
【００７５】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェンは、製剤成分と共にＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００７６】
図１７に示すように、この実施例の結果は、本発明が、破裂効果、その後の残った物質の持続放出お含むインビトロの放出プロフィールを可能にすることを示す。インビトロのプロフィールは、一定速度の放出を伴って２．０時間前の２０％を超える放出、及び８時間までの少なくとも８０％の放出を示す。
【００７７】
実施例１８
別の態様において、製剤は、イブプロフェン、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ  ３０１）、グリシン、炭酸ナトリウム、クロスカルメロース・ナトリウム、フロー剤及び種々の錠剤化補助剤を含み、単一錠剤中、ＰＥＯは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、炭酸ナトリウムは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在し、そして、グリシンは、イブプロフェンの２５重量％の濃度で存在した。
【００７８】
【表１８】
2008515802.tif 000020
【００７９】
全ての成分は、３０メッシュスクリーンを通過させた。イブプロフェンは、製剤成分と共にＶブレンダー中で混合した。得られた粉末は、慣習的な技術を用いて錠剤中に圧縮した。
【００８０】
図１７に示すように、この実施例の結果は、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロの放出プロフィールを可能にする。インビトロのプロフィールは、一定速度の放出を伴って２．０時間前の２０％を超える放出、及び８時間までの少なくとも９０％を超える放出を示す。
【００８１】
インビトロの比較データ
ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、イブプロフェンの持続放出製剤として欧州において商業的に利用可能である。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤ錠剤は、有効成分の緩やかな放出が服用間隔に亘って効果の安定レベルと長期間を提供するように特別に製剤化される。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、８００ｍｇのイブプロフェンを含むフィルムで被覆された錠剤である。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、関節リウマチ（若年性関節リウマチ又はスティル病を含む）、強直性脊椎炎、及び骨関節炎を治療する際に沈静及び抗炎症性作用について指示される。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、結合組織炎を含む非関節リウマチの治療に指示される。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、肩関節周囲炎（被膜炎）、滑液包炎、腱炎、腱骨化症、及び腰痛症のような関節周囲の状態に指示される。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤはまた、捻挫や歪みのような軟組織損傷に使用され得る。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤはまた、月経困難症、歯痛、会陰切開後疼痛及び分娩後疼痛のような軽度〜中程度の痛みの緩和における鎮痛効果に指示される。
【００８２】
実施例１９（図８）
ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤ錠剤のインビトロ放出実行は、９００ｍＬ  ＫＨ2ＰＯ4緩衝液、ｐＨ７．２中、５０ｒｐｍのパドル速度でＩＩ型分解装置で評価した。
【００８３】
図１８に示すように、この実施例の結果は、ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤのインビトロのデータの結果を示す。図は、ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤが、破裂効果、その後の残った物質の持続放出を含むインビトロ放出プロフィールを可能にしないことを示す。ＢＲＵＦＥＮ  ＲＥＴＡＲＤは、一定の放出速度を伴う２．０時間までのイブプロフェンの少なくとも２０％の放出、及び１４時間での少なくとも７０％の放出を輸送しない。
【００８４】
実施例２０−インビボ試験
インビボ試験において、本発明の修飾放出製剤を含む錠剤を服用する患者の血清濃度は、即時放出のイブプロフェンの錠剤（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢ  ２００ｍｇ及びＭｏｔｒｉｎ（登録商標）６００ｍｇ）を服用する患者の血清濃度と比較した。本発明の修飾放出製剤を含む錠剤は、他の２つの即時放出製剤はしなかったが、破裂効果、その後の長期間での持続放出及び治療濃度を示した。患者の血中の最小の平均血清血漿イブプロフェン濃度は、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）ＩＢについては、８〜１０μｇ／ｍｌであった。
【００８５】
実施例１の１ａ及び１ｂの修飾放出固体剤形のインビボ挙動は、即時放出製剤（ＭＯＴＲＩＮ（登録商標））のインビボ挙動と比較した。非盲検試験は、１８歳以上の１０人の健常な男性のボランティアを含む。少なくとも１０時間の一晩の断食後、各々の患者は、上述した２つの修飾放出錠剤のうちの１つの１回服用、若しくはＭＯＴＲＩＮ（登録商標）ＩＢの即時放出製剤の２００ｍｇを４時間ごとの３回服用、又はＭＯＴＲＩＮ（登録商標）の１つの６００ｍｇの錠剤のいずれかを受けた。８８個の血中試料は、服用前、及び服用後１２時間まで所定の間隔で採取した。
【００８６】
血液試料は、遠心前に氷浴に維持し、冷凍条件下、３５０００ｒｐｍで７分間、できるだけすぐに遠心した。各々の血液回収チューブからの回収した血漿は、予め冷却したラビ得るしたポリプロピレンチューブに分注した。試料を氷浴中に維持し、次に、アッセイするまで−２５℃±１０℃で凍結保存した。
【００８７】
血漿試料は、十分に有効なＨＰＬＣ法によって分析した。分析物は、逆相クロマトグラフィーによって分別した。アッセイの評価は、イブプロフェンについて（ヒト血漿において）０．４００μｇ／ｍｌ〜５１．２００μｇ／ｍｌの範囲を覆う８点の較正曲線の構築によって実行した。較正曲線の勾配及び切片は、加重直線回帰分析（１／ｃｏｎｃ．2）を介して決定した。結果は、図１９に示す。
【００８８】
【表１９】
2008515802.tif 000021
【００８９】
処置（Ｂ＆Ｃ）対処置Ｅ
１つの６００ｍｇのイブプロフェン錠剤１ａ又は１ｂの投与（処置Ｂ＆Ｃ）後のイブプロフェンの全身曝露は、１回のＭＯＴＲＩＮ（登録商標）６００ｍｇの錠剤の投与と比較した場合に得られるものと類似した。１つの６００ｍｇのイブプロフェンの錠剤１ａ又は１ｂ（処置Ａ−Ｃ）からのイブプロフェンのピークの曝露は、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）６００ｍｇの錠剤からのものより有意に低かった。１つの６００ｍｇのイブプロフェン錠剤１ａ又は１ｂ（処置Ｂ＆Ｃ）と１つのＭＯＴＲＩＮ（登録商標）６００ｍｇの錠剤の５．０時間のＴmaxの中央値〜１．５時間  Ｔmaxを比較して、吸収時間が変化した。
【００９０】
処置（Ｂ＆Ｃ）対処置Ｄ
１つの６００ｍｇのイブプロフェン錠剤１ａ又は１ｂの投与（処置Ｂ＆Ｃ）後のイブプロフェンの全身曝露は、３回のＭＯＴＲＩＮ（登録商標）ＩＢの２００ｍｇの錠剤の投与と比較した場合に得られるものと類似した。１つの６００ｍｇのイブプロフェンの錠剤１ａ又は１ｂ（処置Ｂ＆Ｃ）からのイブプロフェンのピークの曝露は、３回のＭＯＴＲＩＮ（登録商標）ＩＢ２００ｍｇの錠剤からのものより有意に低かった。１つの６００ｍｇのイブプロフェン錠剤１ａ又は１ｂ（処置Ｂ＆Ｃ）と３回のＭＯＴＲＩＮ（登録商標）ＩＢの２００ｍｇの錠剤の５．０時間のＴmaxの中央値〜１．５時間  Ｔmaxを比較して、吸収時間が変化した。
【００９１】
図１９は、上記で検討した結果を示す。処置Ｄは、４時間で谷間に落ちた初期の破裂を示し、第二の錠剤が投与される。この谷間は、再度、８時間で起こった。この谷間は、治療的であると考えられるイブプロフェンの最小の血漿濃度を構築する。平均的なイブプロフェンの血漿濃度の６．４〜１０μｇ／ｍｌは、臨床的な効果があると考えられる血中で必要とされるイブプロフェン濃度であると考えられる。処置Ｅは、イブプロフェンの過度の初期破裂、その後の約６時間で治療的な閾値を下回る規則的な減衰を示す。
【００９２】
処置Ｂ及びＣは、約０．５〜１時間での６．４μｇ／ｍｌのレベルに到達し、約１２時間までそのレベルを維持するイブプロフェンの初期破裂を有する。本発明は、イブプロフェンの即時放出製剤に類似した初期破裂を提供し、及び、その後の約１２時間に対して約６．４μｇ／ｍｌの平均的なイブプロフェンの血漿濃度を提供するイブプロフェンの１回服用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】実施例１のインビトロでの分解。
【図２】実施例２のインビトロでの分解。
【図３】実施例３のインビトロでの分解。
【図４】実施例４のインビトロでの分解。
【図５】実施例５のインビトロでの分解。
【図６】実施例６のインビトロでの分解。
【図７】実施例７のインビトロでの分解。
【図８】実施例８のインビトロでの分解。
【図９】実施例９のインビトロでの分解。
【図１０】実施例１０のインビトロでの分解。
【図１１】実施例１１のインビトロでの分解。
【図１２】実施例１２のインビトロでの分解。
【図１３】実施例１３のインビトロでの分解。
【図１４】実施例１４のインビトロでの分解。
【図１５】実施例１５のインビトロでの分解。
【図１６】実施例１６のインビトロでの分解。
【図１７】実施例１７及び１８のインビトロでの分解。
【図１８】ＢＲＵＦＲＮ  ＲＥＴＡＲＤのインビトロでの分解、欧州における販売利用可能なイブプロフェンの長期放出形態。
【図１９】本発明とＭｏｔｒｉｎ（登録商標）の比較のインビボにおけるデータ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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