(57)【要約】本発明は、式(Ｉ)：【化１】2008528465.tif 000170式中、Ｒ１は、(ａ)２,６−ジクロロフェニル；(ｂ)２,６−ジフロロフェニル；(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基、ここでフェニル基の置換基はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選択される；(ｄ)Ｒ０基；(ｅ)Ｒ１ａ基；(ｆ)Ｒ１ｂ基；(ｇ)Ｒ１ｃ基；(ｈ)Ｒ１ｄ基；および(ｉ)２,６−ジフロロフェニルアミノから選択される；ここでＲ０、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は請求項に記載のとおりであるの化合物またはその塩、互変異性体、Ｎ−オキシドまたは溶媒和物を提供する。化合物はｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３活性の阻害剤としての活性を有する。
2008528465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2008528465.tif 000145
〔式中、Ｒ１は
(ａ)２,６−ジクロロフェニル；
(ｂ)２,６−ジフロロフェニル；
(ｃ)フェニル基上の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる２,３,６−トリ置換フェニル基；
(ｄ)Ｒ０基；
(ｅ)Ｒ１ａ基；
(ｆ)Ｒ１ｂ基；
(ｇ)Ｒ１ｃ基；
(ｈ)Ｒ１ｄ基；および
(ｊ)２,６−ジクロロフェニルアミノから選ばれる；
Ｒ０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；
Ｒ１ａはシクロプロピル−シアノ−メチル；フリル；ベンゾイソオキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれ；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない；
Ｒ１ｂはテトラヒドロフリル；およびモノ置換フェニルおよびジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はフッ素、塩素、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる；
Ｒ１ｃはベンゾイソオキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれた１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環および１または２個の窒素へテロ原子環員を含む６員ヘテロアリール環、上記へテロアリール環は、それぞれの場合、メチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換されてもよい；および臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルから選ばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない；
Ｒ１ｄはＲ１ｅ−ＣＨ(ＣＮ)−基であり、ここでＲ１ｅは３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基である；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素またはメチルである；
さらに式中、
Ａ.Ｒ１が(ａ)２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(ｉ)基
【化２】
2008528465.tif 000146
ここでＲ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６；Ｃ(Ｏ)Ｒ１０および２−ピリミジニルならびにＲ１１から選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル基であって；ここでＲ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル基である；
(ii)基
【化３】
2008528465.tif 000147
ここでＲ１２はＣ２−４アルキル基である；
(iii)基
【化４】
2008528465.tif 000148
ここでＲ１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる；
(iv)式
【化５】
2008528465.tif 000149
の置換３−ピリジル基または置換４−ピリジル基、
ここでＲ１４基は星印でラベルした結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる；および
(ｖ)２−ピペラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれる基；
Ｂ.Ｒ１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる：および
(vii)基
【化６】
2008528465.tif 000150
ここでＲ１３は前記と同意義である；および
Ｃ.Ｒ１が(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基であって、ここでフェニル基の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はここに定義される(ii)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選択できる：および
(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル；
(ix)テトラヒドロピラン−４−イル；および
(ｘ)基：
【化７】
2008528465.tif 000151
ここでＲ４はＣ１−４アルキル基である；
Ｄ.Ｒ１が(ｄ)Ｒ０基であって、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換された、モノ−またはジ−Ｃ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換できる場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(xi)基：
【化８】
2008528465.tif 000152
ここでＲ７は以下のとおりである：
●Ｃ１−４アルキル以外の非置換ヒドロカルビル；
●フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる２個以下のヘテロ原子環員を有する４〜７員の飽和炭素環またはヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を有する置換Ｃ１−４ヒドロカルビル；
●ＮＲ５Ｒ６基、ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選ばれる、ただしＲ５およびＲ６の一方のみがＣ１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ５Ｒ６はＯ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和へテロ環を形成し、かつ上記ヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；
●Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含み、かつメチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されている５員または６員ヘテロアリール基；
●メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されたフェニル基；
●Ｃ３−６シクロアルキル；および
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含む５員または６員飽和へテロ環、かつ上記へテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；そして
(xii)基：
【化９】
2008528465.tif 000153
ここでＲ１２ａはフッ素、塩素、Ｃ３−６シクロアルキル、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル、シアノ、メトキシおよびＮＲ５Ｒ６から選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである、ただし、Ｒ１２が結合する酸素原子と、存在するときに、ＮＲ５Ｒ６基との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する；そして
Ｅ.Ｒ１が(ｅ)Ｒ１ａであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiii)基
【化１０】
2008528465.tif 000154
であり得る、そして
Ｆ.Ｒ１が(ｆ)Ｒ１ｂ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiv)メチル基であり得る；そして
Ｇ.Ｒ１が(ｇ)Ｒ１ｃ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xv)基
【化１１】
2008528465.tif 000155
であり得る；そして
Ｈ.Ｒ１が(ｈ)Ｒ１ｄ基である場合、Ｒ３は−Ｙ−Ｒ３ａ基であり、ここでＹは結合または長さ１、２もしくは３個の炭素原子のアルキレン鎖であって、Ｒ３ａは水素および３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環から選ばれる；
Ｊ.Ｒ１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はメチルであり得る；そして
Ｋ.Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、かつ、(ｋ)Ｒ２ａがメチル、Ｒ２ｂが水素であり、あるいは(ｌ)Ｒ２ａが水素、Ｒ２ｂがメチルである場合、Ｒ３は４−ピペリジン基であり得る〕
化合物またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(ｉ)基：
【化１２】
2008528465.tif 000156
〔式中、Ｒ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０；およびＲ１１から選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル基であり、そしてＲ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル基である。〕である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ９がＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であって、ＮＲ５Ｒ６はジメチルアミノおよび環状アミノ、例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジン、特にモルホリン、から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ９がＣ(Ｏ)−Ｒ１０であって、Ｒ１０がメチル、トリフロロメチルおよびメトキシメチルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がＲ１１であって、Ｒ１１が置換メチル基および２−置換エチル基、例えばシアノメチル、２−シアノエチルおよび２−フロロエチルから選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(ii)基：
【化１３】
2008528465.tif 000157
である、ここでＲ１２はＣ２−４アルキル、例えばエチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(iii)基：
【化１４】
2008528465.tif 000158
〔式中、Ｒ１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(iv)式：
【化１５】
2008528465.tif 000159
〔式中、Ｒ１４は星印でラベルしている結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる。〕の置換３−ピリジルまたは４−ピリジル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が２−ピラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１、４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルから選ばれる(ｖ)基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が以下から選ばれる：
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる；そして
(vii)基：
【化１６】
2008528465.tif 000160
〔式中、Ｒ１３は請求項１と同意義である。〕、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基であって、
ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(vii)基：
【化１７】
2008528465.tif 000161
〔式中、Ｒ１３は４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。〕である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は２,３,６−トリ置換フェニル基であって、フェニル基上の置換基はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる；そしてＲ２ａとＲ２ｂがともに水素であり；かつＲ３が(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル、(ix)テトラヒドロピラン−４−イル、そして請求項１と同意義である(ii)、(ｘ)、(xi)、(xii)および(xiii)基から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２,３,６−トリ置換フェニル基が２位にフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ基を有する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２,３,６−トリ置換フェニル基がフッ素および塩素から選ばれた少なくとも２個の置換基を有する、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
２,３,６−トリ置換フェニル基が２,３,６−トリクロロフェニル、２,３,６−トリフロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−クロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−３−メトキシ−６−フロロフェニルおよび２−メトキシ−３−フロロ−６−クロロフェニル基から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは１−メチル−４−ピペリジニル基である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が(ｘ)基：
【化１８】
2008528465.tif 000162
であって、ここでＲ４は請求項１と同意義である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が(ii)基：
【化１９】
2008528465.tif 000163
であって、ここでＲ１２は請求項１と同意義である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が(xi)基：
【化２０】
2008528465.tif 000164
であって、ここでＲ７は請求項１と同意義である、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が(xii)基：
【化２１】
2008528465.tif 000165
〔式中、Ｒ１２ａは請求項１と同意義である。〕、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が基Ｒ１ａであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xiii)基：
【化２２】
2008528465.tif 000166
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が基Ｒ１ｂであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xiv)メチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が基Ｒ１ｃであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３が(xv)基
【化２３】
2008528465.tif 000167
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素であり、そしてＲ３がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ３が４−ピペリジン基であり、そして(ｋ)Ｒ２ａがメチル、Ｒ２ｂが水素であり、あるいは(ｌ)Ｒ２ａが水素、Ｒ２ｂがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が(ｄ)Ｒ０基であって、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；そしてＲ３は以下から選ばれる：
(xi)基：
【化２４】
2008528465.tif 000168
(xii)基：
【化２５】
2008528465.tif 000169
ここでＲ７、Ｒ７ａおよびＲ１２ａはここに記載のとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミド；
４−(２,３−ジフロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(３−クロロ−２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；および
４−(２−クロロ−３,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；ならびにそれらの塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシドから選ばれた、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形で請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３により介在される病状または状態の予防または処置に使用するための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３により介在される病状または状態の予防または処置を必要とする患者に請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、予防または処置する方法。
【請求項３２】
サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３により介在される病状または状態の予防または処置を必要とする患者に請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、上記病状または状態の発生を軽減または減少する方法。
【請求項３３】
異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態を処置する方法。
【請求項３４】
異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態の発生を軽減または減少する方法。
【請求項３５】
ｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態を処置する方法。
【請求項３６】
ｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態の発生を軽減または減少する方法。
【請求項３７】
キナーゼに請求項１〜２９のいずれかに記載のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３を阻害する方法。
【請求項３８】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を使用して、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３の作用を阻害することによって細胞プロセス(例えば細胞分裂)を調節する方法。
【請求項３９】
明細書に記載の病状の予防または処置に使用のための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
医薬は明細書に記載されたいずれかの１以上の使用のためである、医薬の製造用に請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４１】
請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項４２】
経口投与に適当な形状の、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項４３】
医薬に使用するための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
上で記載された、および明細書で他に記載された使用および方法のための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
(ｉ)患者が罹患しているかまたは罹患するおそれがある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性があるかどうかを同定するために患者を選別し；そして(ii)したがって患者が、感受性がある疾患または状態であることが示される場合、その後患者に請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼによって介在される病状または状態を診断および処置する方法。
【請求項４６】
選別されて、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性がある疾患または状態のために罹患しているか、または罹患する危険性があると同定された、患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造用の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項４７】
哺乳類における腫瘍増殖を阻害するのに使用するための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
(例えば哺乳類で)腫瘍細胞の増殖を阻害するのに使用するための請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
哺乳類(例えばヒト)の腫瘍の増殖を阻害する有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、哺乳類(例えばヒト)における腫瘍の増殖を阻害する方法。
【請求項５０】
腫瘍細胞の増殖を阻害する有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物を腫瘍細胞と接触させることを含む、腫瘍細胞(例えばヒトなど哺乳類に存在する腫瘍細胞)の増殖を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ(ＧＳＫ)の活性を阻害または調節するピラゾール化合物、キナーゼによって介在される病状および状態の処置または予防に上記化合物の使用、およびキナーゼ阻害または調節作用を有する新規化合物に関する。また上記化合物を含む医薬組成物および新規化学中間体も提供される。
【背景技術】
【０００２】
プロテイン・キナーゼは、細胞内で多種多様な信号伝達プロセスの制御の原因となる構造的に関連した酵素の大きな系統を構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によって、系統に分類され得る(例えばタンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質、その他)。一般にこれらのキナーゼ系統のそれぞれに対応する配列モチーフが識別された(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。
【０００３】
プロテイン・キナーゼは、それらの調節機序によって特徴付けられることができる。これらの機序は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基移転、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用などを含む。個々のプロテイン・キナーゼは、複数の機構によって調節されることができる。
【０００４】
リン酸基を目標タンパク質に加えることによって、キナーゼは、これに限らないが、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他の信号を送る方法を含む多くの異なる細胞プロセスを調節する。これらのリン酸化事象は、目標タンパク質の生物学的機能を調整または調節することができる、分子オン／オフスイッチとして作用する。目標タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外信号(ホルモン類、神経伝達物質、成長因子および分化因子など)、細胞周期事象、環境または栄養ストレス、などに呼応して起こる。そして、適当なプロテイン・キナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオン・チャネルもしくはイオン・ポンプまたは転写調節因子を起動させるかまたはさせない(直接または間接的に)信号経路において機能する。タンパク質リン酸化の不完全な制御による非制御信号は、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態、および血管形成などを含んだ、多くの疾患に関係した。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂の方法は、概して、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の経時的な相に分けられることができる。細胞周期の様々な相による正しい進行は、サイクリン依存性キナーゼ(ｃｄｋ)として知られる一系統のタンパク質およびサイクリンと呼ばれるそれらの同系タンパク質パートナーの多様な一組の空間的で時間的な調節にとても依存することを示してきた。ｃｄｋは、配列依存の状況下に多様なポリペプチドのリン酸化の基質としてＡＴＰを利用することが可能である、ｃｄｃ２(別名ｃｄｋ１)同族セリン・スレオニン・キナーゼタンパク質である。サイクリンは、特定のｃｄｋパートナータンパク質に結合し、そしてそれに対する選択性を明確にする際に使用される、「サイクリン・ボックス」と呼ばれて、ほぼ１００個のアミノ酸を含んでいる、同族領域によって特徴付けられる一系統のタンパク質である。
【０００６】
細胞周期の全体にわたる様々なｃｄｋおよびサイクリンの発現レベル、低下率および起動レベルの調節は、ｃｄｋが酵素的に活性である、一連のｃｄｋ／サイクリン複合体の周期的な形成につながる。これらの複合体の形成は、離散した細胞周期チェックポイントの通過を制御し、このことにより細胞分裂の方法を継続させることが可能となる。所定の細胞周期チェックポイントで必須の生化学基準を満たすことの不履行、すなわち必要なｃｄｋ／サイクリン複合体を形成することの不履行は、細胞周期停止および／または細胞アポトーシスを引き起こすことができる。癌において明らかにされるにつれて、異常な細胞増殖はしばしば正確な細胞周期制御の喪失に帰することができる。従って、ｃｄｋ酵素活性の阻害は、それによって異常に細胞を分裂することはそれらの分裂を停止させおよび／または殺させることができる手段を提供する。ｃｄｋとｃｄｋ複合体の多様性および、細胞周期を介在する際のそれらの重要な役割は、明確な生化学的妥当性を基礎として選ばれる広範な潜在的治療目標を提供する。
【０００７】
細胞周期のＧ１相からＳ相への進行は、ＤおよびＥ型サイクリンの構成員との関連を通してｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４およびｃｄｋ６によって主に調節される。Ｄ−型サイクリンはＧ１制限ポイントを越えて通過を可能にするのに役立つようにみえるが、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体はＧ１相からＳ相への移行に対するキーである。Ｓ相の通過およびＧ２への進入の順次の進行は、ｃｄｋ２／サイクリンＡ複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂およびそれを誘発させるＧ２からＭ相への移行は、ともに、ｃｄｋ１ならびにＡおよびＢ型サイクリンの複合体によって調節される。
【０００８】
Ｇ１相の期間に網膜芽細胞腫タンパク質(Ｒｂ)および関連したポケット・タンパク質、例えばｐ１３０は、ｃｄｋ(２、４および６)／サイクリン複合体のための基質である。
Ｇ１を通した進行は、ｃｄｋ(４／６)／サイクリン−Ｄ複合体によって、Ｒｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化、かくして不活化によって、一部に促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化によって、転写因子、例えばＥ２Ｆの放出、そしてかくしてＧ１を通した進行とＳ相への進入に必要な遺伝子、例えばサイクリンＥのための遺伝子の発現を生じさせる。サイクリンＥの発現は、Ｒｂのさらなるリン酸化を経てＥ２Ｆ濃度を増幅または維持する、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体の形成を容易にする。ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体も、ＤＮＡ複製に必要な他のタンパク質、例えば、ヒストン生合成に関与してきた、ＮＰＡＴをリン酸化する。Ｇ１進行およびＧ１／Ｓ移行もまた、マイトージェン刺激されたＭｙｃ経路を経て調節され、そして、それはｃｄｋ２／サイクリンＥ経路に供給される。Ｃｄｋ２は、また、ｐ２１レベルのｐ５３調節を経て、ｐ５３介在されたＤＮＡ損傷応答経路に接続している。ｐ２１は、ｃｄｋ２／サイクリンＥのタンパク質阻害剤であって、このように、Ｇ１／Ｓ移行を遮断または遅延することができる。このように、ｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学刺激がある程度集積される、位置を表すことができる。従って、ｃｄｋ２および／またはｃｄｋ２／サイクリンＥ複合体は、異常に細胞を分裂する際の細胞周期を停止しまたは制御を回復することを設計した治療への良好な目標を表す。
【０００９】
細胞周期におけるｃｄｋ３の正確な役割は明白でない。同系のサイクリン・パートナーはまだ識別されなかったが、ｃｄｋ３の優位な負の形はＧ１における細胞を遅延させ、それによって、ｃｄｋ３がＧ１／Ｓ移行を調節する際の役割があることを示唆した。
【００１０】
大部分のｃｄｋが細胞周期の調節に関与したにもかかわらず、ｃｄｋ系統の特定の構成員が他の生化学プロセスに関与しているという証拠がある。これは、正しいニューロン発現のために必要であって、そしていくつかのニューロン・タンパク質、例えばタウ、ヌード−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８／Ｓｙｎｔａxiｎ１Ａ複合体のリン酸化にも関与してきたｃｄｋ５によって例示される。ニューロンｃｄｋ５は、従来どおり、ｐ３５／ｐ３９タンパク質と結合することによって起動する。しかし、Ｃｄｋ５活性は、ｐ３５の短縮された種類であるｐ２５を結合することによって規制解除されることができる。ｐ３５からのｐ２５への転換および続くｃｄｋ５活性の規制解除は虚血、興奮性毒性およびβ−アミロイド・ペプチドによって誘導されることができる。従って、ｐ２５は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の病因に関与し、それ故にこれらの疾患に向けられる処置の目標として興味がある。
【００１１】
Ｃｄｋ７は、ｃｄｃ２  ＣＡＫ活性を有して、サイクリンＨと結合する核タンパク質である。Ｃｄｋ７は、ＲＮＡポリメラ−ゼIIＣ−末端ドメイン(ＣＴＤ)活性を有するＴＦIIＨ転写複合体の構成要素と識別された。これは、Ｔａｔ−介在の生化学的経路を経て、ＨＩＶ−１転写の調節と関連していた。ｃｄｋ８はサイクリンＣと結合して、ＲＮＡポリメラ−ゼIIのＣＴＤのリン酸化に関与した。同様に、ｃｄｋ９／サイクリン−Ｔ１複合体(Ｐ−ＴＥＦｂ複合体)は、ＲＮＡポリメラ−ゼIIの伸長制御に関与した。ＰＴＥＦ−ｂは、また、サイクリンＴ１とのその相互作用を通してウィルス・トランス活性化因子Ｔａｔによって、ＨＩＶ−１ゲノムの転写の起動のために必要である。従って、ｃｄｋ７、ｃｄｋ８、ｃｄｋ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス性治療の潜在的目標である。
【００１２】
分子レベルで、ｃｄｋ／サイクリン複合体活性の介在は一連の刺激性および阻害性リン酸化または脱リン酸化の、事象を必要とする。ｃｄｋリン酸化は、一群のｃｄｋ起動性キナーゼ(ＣＡＫ)および／またはキナーゼ、例えばｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１によって実行される。脱リン酸化は、ホスファターゼ、例えばｃｄｃ２５(ａおよびｃ)、ｐｐ２ａまたはＫＡＰによって実行される。
【００１３】
Ｃｄｋ／サイクリン複合体活性は２系統の内在性細胞タンパク質阻害剤、Ｋｉｐ／Ｃｉｐ系統またはＩＮＫ系統によってさらに調節されることができる。ＩＮＫタンパク質は、特にｃｄｋ４およびｃｄｋ６と結合する。ｐ１６ｉｎｋ４(別名ＭＴＳ１)は、多数の原発性癌で、変異するかまたは削除される、潜在的腫瘍抑制遺伝子である。Ｋｉｐ／Ｃｉｐ系統は、タンパク質、例えばｐ２１Ｃｉｐ１,Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２を含む。先に述べたように、ｐ２１はｐ５３によって誘発されて、ｃｄｋ２／サイクリン(Ｅ／Ａ)およびｃｄｋ４／サイクリン(Ｄ１／Ｄ２／Ｄ３)複合体を不活性にすることが可能である。異常に低レベルのｐ２７発現は、胸部、大腸および前立腺の癌において観察された。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は哀れな患者の予後と相関することが示された。サイクリンＤ１の過剰発現は食道、胸部、扁平上皮および非小細胞肺癌に関連していた。
【００１４】
細胞の増殖において細胞周期を調整して、駆動する際に、ｃｄｋおよびそれらの関連したタンパク質の重要な役割は、上に概説された。ｃｄｋが重要な役割を演ずる生化学的経路もまたいくらか記載されていた。一般的にｃｄｋまたは特定のｃｄｋを標的とした治療法を使用して、増殖的な疾患、例えば癌の処置のための単一療法の開発は、従って、潜在的に大いに望ましい。ｃｄｋ阻害剤は、おそらくまた、なかんずく、他の状態、例えばウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患を処置するためにもまた使用できたであろう。現在のまたは新規な、治療剤との組合せ療法として使用するとき、ｃｄｋを標的とする治療法もまた、先に述べた疾患の処置において臨床上の恩恵を提供できる。ｃｄｋを標的とする制癌療法は、ＤＮＡと直接相互作用せずに、従って、二次腫瘍進行の危険度を減らさなければならないので、それらは潜在的に多くの現行の制癌剤に勝る効果があり得る。
【００１５】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ
グリコーゲン合成酵素キナーゼ３(ＧＳＫ３)は、ヒトで２種偏在して発現するイソ型(ＧＳＫ３αおよびベ−タＧＳＫ３β)として生じる、セリン・スレオニン・キナーゼである。ＧＳＫ３は、胎児発現、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管力学、細胞運動性および細胞アポトーシスでの役割があるとして関与した。このように、ＧＳＫ３は、疾患状態、例えば糖尿病、癌、アルツハイマー病、脳卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および／または頭部外傷の進行に関与した。系統学的に、ＧＳＫ３はサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)に最も密接に関連する。
【００１６】
ＧＳＫ３によって認識されるコンセンサス・ペプチド基質配列は、(Ｓｅｒ／Ｔｈｒ)−Ｘ−Ｘ−Ｘ−(ｐＳｅｒ／ｐＴｈｒ)であり、ここでＸは、(位置(ｎ＋１)、(ｎ＋２)、(ｎ＋３)で)の任意のアミノ酸であって、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒはそれぞれ(ｎ＋４)でのリン−セリンおよびリン−スレオニンである。ＧＳＫ３は、(ｎ)位置で第１のセリンまたはスレオニンをリン酸化する。リン−セリンまたはリン−スレオニンは、(ｎ＋４)位置で最大の基質回収率を与えるべく、ＧＳＫ３を用意するために必要なようである。Ｓｅｒ２１でのＧＳＫ３αまたはＳｅｒ９でのＧＳＫ３βのリン酸化は、ＧＳＫ３の阻害に至る。突然変異生成およびペプチド競争の研究は、ＧＳＫ３のリン酸化したＮ末端が、自動阻害機構を経て、リン−ペプチド基質(Ｓ／ＴＸＸＸｐＳ／ｐＴ)と争うことが可能であるモデルにつながった。ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβが、それぞれチロシン２７９および２１６のリン酸化によって微妙に調節できることを示唆するデータが、また、ある。これらの残基のＰｈｅへの突然変異は、インビボキナーゼ活性の減少を引起こした。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造は、ＧＳＫ３起動および調節の全ての局面に光を投げ掛けるのに役立った。
【００１７】
ＧＳＫ３は、哺乳類のインスリン応答経路の一部を形成して、グリコーゲン合成酵素をリン酸化し、それ故に、不活化することができる。グリコーゲン合成酵素活性のアップレギュレーションおよび、それ故に、ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲン合成は、このように、II型または非インシュリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)：そこでは、体組織がインスリン刺激に耐性を示すようになる、状態と戦う潜在的手段と考えられた。肝臓、脂肪または筋組織中の細胞インスリン応答は、細胞外インスリン・レセプターと結合しているインスリンによって誘発される。これは、インスリン・レセプター基質(ＩＲＳ)タンパク質のリン酸化および、引続いて原形質膜への漸増を引起す。ＩＲＳタンパク質のさらなるリン酸化は、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の漸増を始め、そこでは、第２メッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３,４,５−トリスホスフェート(ＰＩＰ３)を放出することが可能である。これは、膜への３−ホスホイノシチド依存性プロテイン・キナーゼ１(ＰＤＫ１)およびプロテイン・キナーゼＢ(ＰＫＢまたはＡｋｔ)の共局在を容易にし、そこでＰＤＫ１がＰＫＢを起動させる。ＰＫＢは、Ｓｅｒ９またはＳｅｒ２１のリン酸化を通して、それぞれ、ＧＳＫ３αおよび／またはＧＳＫβをリン酸化して、それ故に、阻害できる。それから、ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲン合成酵素活性のアップレギュレーションを起動させる。ＧＳＫ３を阻害することが可能な治療薬は、このように、インスリン刺激に見られる細胞応答に類似しているそれらを誘発できてもよい。ＧＳＫ３のさらなるインビボ基質は、真核タンパク質合成開始因子２Ｂ(ｅＩＦ２Ｂ)である。ｅＩＦ２Ｂはリン酸化によって不活化されて、このように、タンパク質生合成を抑制することが可能である。このように、ＧＳＫ３の阻害は、例えば、「ラパマイシンの哺乳類の標的」タンパク質(ｍＴＯＲ)の不活化によって、タンパク質生合成をアップレギュレートすることができる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトージェン起動プロテイン・キナーゼ起動プロテイン・キナーゼ１(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ)によるＧＳＫ３のリン酸化を通した、マイトージェン起動プロテイン・キナーゼ(ＭＡＰＫ)経路を経由して、ＧＳＫ３活性の調節についていくらかの証拠がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が、マイトージェン、インスリンおよび／またはアミノ酸刺激物によって調節できることを示唆する。
【００１８】
ＧＳＫ３βが脊椎動物のＷｎｔ信号を送る経路における重要な構成要素であることもまた示唆された。この生化学的経路は、正常な胎児発生のために同定的であることが示され、正常な組織の細胞増殖を調節する。ＧＳＫ３は、Ｗｎｔ刺激に応答して阻害される。これは、ＧＳＫ３基質、例えばアキシン、腺腫結腸ポリープ症(ＡＰＣ)遺伝子産物およびβ−カテニンの脱リン酸化に導くことができる。Ｗｎｔ経路の異常な調節は多くの癌に関連した。ＡＰＣおよび／またはβ−カテニンの突然変異は、結腸直腸癌および他の腫瘍において共通している。β−カテニンは細胞粘着力において重要であることもまた示された。このように、ＧＳＫ３は、また、細胞接着プロセスをある程度は調節することができる。すでに記載されている生化学的経路から離れて、転写因子、例えばｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ／エンハンサ結合タンパク質α(Ｃ／ＥＢＰα)、ｃ−Ｍｙｃおよび／または他の基質、例えば活性化Ｔ−細胞の核因子(ＮＦＡＴｃ)、熱ショック因子−１(ＨＳＦ−１)およびｃ−ＡＭＰ応答要素結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のリン酸化において、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を経た細胞分裂の調節にＧＳＫ３を関与させているデータもまたある。ＧＳＫ３もまた細胞アポトーシスを調節するのに、作業組織(albeit tissue)特異的な役割を果たすように見える。向アポトーシスの機構を経て、細胞アポトーシスを調節する際のＧＳＫ３の役割は、ニューロン・アポトーシスが発生できる、医学的状態に特定の関連性があってもよい。これらの例は、頭部外傷、脳卒中、癲癇、アルツハイマー病および運動ニューロン疾患、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性およびピック病である。ＧＳＫ３は、インビトロ微小管関連タンパク質タウを過リン酸化できることが示された。タウの過リン酸化は、微小管とのその正常な結合を崩壊させ、細胞内タウフィラメントの形成にもまた至ることができる。これらのフィラメントの進行性蓄積が最終的なニューロン機能の不全および退化に至ると思われている。このように、ＧＳＫ３の阻害を通して、タウのリン酸化阻害は、神経変性効果を制限および／または防止する手段を提供することができる。
【００１９】
広汎性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)
細胞周期進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)およびＣＤＫ−阻害剤(ＣＤＫｉ)の総合作用によって調節され、そしてそれらは負の細胞周期調節剤である。ｐ２７ＫＩＰ１は、その退化がＧ１／Ｓ移行のために必要である、細胞周期調節におけるＣＤＫｉキーである。リンパ球を増殖する際にｐ２７ＫＩＰ１発現の欠如にもかかわらず、若干の悪性Ｂ−細胞リンパ腫は、異常なｐ２７ＫＩＰ１染色を示すことが報告された。ｐ２７ＫＩＰ１の異常に高い発現は、この型のリンパ腫で発見された。単変量および多変量の両分析法において、これらの所見の臨床的関連性の分析は、この型の腫瘍における高水準のｐ２７ＫＩＰ１発現が予後の逆のマーカーであることを示した。これらの結果は、臨床上逆の意義を有する、広汎性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)における異常なｐ２７ＫＩＰ１発現があることを示し、さらにこの変則的なｐ２７ＫＩＰ１タンパク質が他の細胞周期調節剤タンパク質との相互作用によって機能しなくなることがあり得ることを示唆する。(Br. J. Cancer. 1999 Jul; 80(9):1427-34。ｐ２７ＫＩＰ１が広汎性大Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)において異常に発現して、悪い臨床結果に関連する。Saez A, Sanchez E, Sanchez-Beato M, Cruz MA, Chacon I, Munoz E, Camacho FI, Martinez-Montero JC, Mollejo M, Garcia JF, Piris MA. Department of Pathology, virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain.)。
【００２０】
慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)は、毎年診断されるほぼ１０,０００件の新規症例を有する、西半球で最も普通の白血病である(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。他の型の白血病に関連して、生存期間の中央値３年を有する最も進行した段階の患者さえ、ＣＬＬ全体としての予後は良好である。
【００２１】
ＣＬＬ対症患者のための最初の治療としてフルダラビンの添加は、以前に使用されたアルキル剤ベースの治療法と比較して、高率の完全な応答(２７％対３％)および無進行生存の持続期間(３３対１７ヵ月)につながった。治療の後、完全な臨床応答を達成することがＣＬＬの生存を改善する方への初期段階であるにもかかわらず、大多数の患者は完全緩解を達成しないか、あるいはフルダラビンへの応答に失敗する。さらに、フルダラビンで処置される全てのＣＬＬ患者は、結局再発して、単一の薬剤としてのその役割を単に一時的な療法とする(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA：前に無処置の慢性リンパ性白血病患者に対するフルダラビンおよびクロラムブシルのランダム化された比較。A CALGB SWOG, CTG/NCI-C and ECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996 (abstr 552, suppl 1))。従って、この疾患の治療のさらなる進歩が実現されることになっている場合、フルダラビンの細胞毒性を補足して、固有のＣＬＬ薬剤耐性因子によって誘発される抵抗を排除する、新しい作用機構を有する新規な薬剤を特定することが必要である。
【００２２】
点突然変異または染色体１７ｐ１３削除によって特徴付けられるように、ＣＬＬ患者の治療への貧弱な反応および乏しい生残りに対して最も広範囲に周到な、一様に前兆となる要因は異常なｐ５３機能である。実際、アルキル剤もプリン類縁物質のどちらの治療への応答は、異常なｐ５３機能を有するそれらのＣＬＬ患者のための多数の単一施設の症例シリーズにおいて実質的に文書化されなかった。ＣＬＬにおけるｐ５３突然変異と関連する薬剤耐性に打ち勝つ能力を有する治療薬の導入は、潜在的に疾患の処置のために大きな前進である。
【００２３】
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、つまりフラボリドールおよびＣＹＣ２０２は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病(Ｂ−ＣＬＬ)からインビトロ悪性細胞のアポトーシスを誘発する。
【００２４】
フラボリドール露出は、カスパーゼ３活性の刺激および、Ｂ−ＣＬＬにおいて過剰発現する、細胞周期の負の調節剤であるｐ２７(ｋｉｐ１)のカスパーゼ依存性裂開を導く(Blood. 1998 Nov 15;92(10):3804-16、フラボリドールはｂｃｌ−２調節の証拠または機能的なｐ５３に対する依存性なしに、カスパーゼ−３の起動を経て慢性リンパ性白血病細胞のアポトーシスを誘発する。Byrd JC, Shinn C, Waselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００２５】
先行技術
デュポンからのＷＯ０２／３４７２１は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として一群のインデノ[１,２−ｃ]ピラゾール−４−オンを開示する。
【００２６】
ブリストル・マイヤーズ・スクイブからのＷＯ０１／８１３４８は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として５−チオ、スルフィニル−およびスルホニルピラゾロ[３,４−ｂ]−ピリジンの使用を記述する。
【００２７】
ブリストル・マイヤーズ・スクイブからのＷＯ００／６２７７８もまた一群のタンパク質チロシン・キナーゼ阻害剤を開示する。
【００２８】
シクラセル(Cyclacel)からのＷＯ０１／７２７４５Ａ１は、２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物およびサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤としてのそれらの使用、そしてそれ故に、増殖性疾患、例えば癌、白血病、乾癬などの処置でのそれらの使用を記載する。
【００２９】
アグロン(Agouron)からのＷＯ９９／２１８４５は、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体を記載する。本発明は、また、この種の化合物を含んでいる医薬組成物の治療または予防的な使用およびこの種の化合物の有効量を投与することによって悪性腫瘍および他の疾患を処置する方法に関する。
【００３０】
アグロン(Agouron)からのＷＯ０１／５３２７４は、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として、含窒素ヘテロ環基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができる一群の化合物を開示する。
【００３１】
ＷＯ０１／９８２９０(ファルマシア＆アップジョン)は、プロテイン・キナーゼ阻害剤として一群の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体を開示する。
【００３２】
アグロン(Agouron)からのＷＯ０１／５３２６８およびＷＯ０１／０２３６９は、プロテイン・キナーゼ、例えば、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシン・キナーゼの阻害を通して細胞増殖に介在しまたはそれを阻害する化合物を開示する。アグロン化合物はインダゾール環の３−位に直接またはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎ基を通して結合したアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００３３】
ともにデュポン製薬(Du Pont Pharmaceuticals)からのＷＯ００／３９１０８およびＷＯ０２／００６５１は、トリプシン様セリン・プロテアーゼ酵素、特にファクターＸａおよびトロンビンの阻害剤であるヘテロ環化合物を記載する。本化合物は抗凝血剤としてまたは血栓塞栓性障害の予防のために有用であると述べられる。
【００３４】
Zhu et al. ＵＳ２００２／００９１１１６、ＷＯ０１／１９７９８およびＷＯ０１／６４６４２は、それぞれ因子Ｘａ阻害剤として多様な群のヘテロ環化合物を開示する。若干の１−置換ピラゾールカルボキサミドが開示され、例示される。
【００３５】
全てアラガン(Allergan)からのＵＳ６,１２７,３８２、ＷＯ０１／７０６６８、ＷＯ００／６８１９１、ＷＯ９７／４８６７２、ＷＯ９７／１９０５２およびＷＯ９７／１９０６２は、癌を含む様々な高増殖性疾患の処置に使用のためにレチノイド様活性を有する化合物をそれぞれ記載する。
【００３６】
ＷＯ０２／０７０５１０(バイエル)は、心血管疾患の処置に使用のために、一群のアミノ−ジカルボン酸化合物を記載する。ピラゾールが一般的に言及されるにもかかわらず、この文献にピラゾールの具体例がない。
【００３７】
ＷＯ９７／０３０７１(ノル社、Knoll AG)は、中枢神経系障害の処置に使用のために、一群のヘテロ環−カルボキサミド誘導体を開示する。ヘテロ環基の例としてピラゾールが一般的に言及されるが、しかし特定のピラゾール化合物は開示も例示もない。
【００３８】
ＷＯ９７／４００１７(ノボ・ノルジスク、Novo Nordisk)は、プロテイン・チロシン・ホスファターゼの調節剤である化合物を記載する。
【００３９】
ＷＯ０３／０２０２１７(コネティカット大学、Univ. Conneticut)は、神経病学的状態を処置するためのカンナビノイド・レセプター調節剤として、一群のピラゾール３−カルボキサミドを開示する。本化合物が癌化学療法に使用できることが言及されている(１５頁)が、しかし本化合物が抗癌剤として活性かどうか、または、それらが他の目的のために投与されるかどうか明らかにされない。
【００４０】
ＷＯ０１／５８８６９(ブリストル・マイヤーズ・スクイブ)は、なかんずく、種々の疾患を処置するために使用できるカンナビノイド・レセプター調節剤を開示する。癌の処置に言及されているにもかかわらず、予想される主たる使用は呼吸器疾患の処置である。
【００４１】
ＷＯ０１／０２３８５(アベンチス・クロップ・サイエンス、Aventis Crop Science)は、抗真菌剤として１−(キノリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール誘導体を開示する。１−非置換ピラゾールが合成中間体として開示される。
【００４２】
ＷＯ２００４／０３９７９５(藤沢)は、アポリポ蛋白質Ｂ分泌の阻害剤として１−置換ピラゾール基を含むアミドを開示する。本化合物は、高脂血症のような状態を処置するのに役立つと述べられる。
【００４３】
ＷＯ２００４／０００３１８(セルラー・ジェノミックス、Cellular Genomics)は、キナーゼ調節剤として様々なアミノ−置換された単環を開示する。具体的な化合物の例にいずれもピラゾールはない。
【発明の開示】
【００４４】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節作用を有して、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３(ＧＳＫ３)阻害または調節作用を有する化合物であって、そしてそれが、キナーゼによって介在される病状または状態を予防または処置することに有用であると想定される、化合物を提供する。
【００４５】
このように、例えば、本発明の化合物が癌の発病を軽減または減らすことに有用であると想定される。
【００４６】
従って、初めの局面として、本発明は、
式(Ｉ)：
【化１】
2008528465.tif 000003
〔式中、Ｒ１は
(ａ)２,６−ジクロロフェニル；
(ｂ)２,６−ジフロロフェニル；
(ｃ)フェニル基上の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれる２,３,６−トリ置換フェニル基；
(ｄ)Ｒ０基；
(ｅ)Ｒ１ａ基；
(ｆ)Ｒ１ｂ基；
(ｇ)Ｒ１ｃ基；
(ｈ)Ｒ１ｄ基；および
(ｊ)２,６−ジクロロフェニルアミノから選ばれる；
Ｒ０は３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換されてもよい；
Ｒ１ａはシクロプロピル−シアノ−メチル；フリル；ベンゾイソオキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれ；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない；
Ｒ１ｂはテトラヒドロフリル；およびモノ置換フェニルおよびジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はフッ素、塩素、メトキシ、エトキシおよびメチルスルホニルから選ばれる；
Ｒ１ｃはベンゾイソオキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれた１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環および１または２個の窒素へテロ原子を含む６員ヘテロアリール環、上記へテロアリール環は、それぞれの場合、メチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換されてもよい；および臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基；によって置換されたフェニルからえらばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない；
Ｒ１ｄはＲ１ｅ−ＣＨ(ＣＮ)−基であり、ここでＲ１ｅは３〜１２環員を有する炭素環基またはヘテロ環基である；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ水素またはメチルである；
さらに式中、
【００４７】
Ａ.Ｒ１が(ａ)２,６−ジクロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(ｉ)基
【化２】
2008528465.tif 000004
ここでＲ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６；Ｃ(Ｏ)Ｒ１０および２−ピリミジニルから選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル基であり；そしてＲ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキル基である；
(ii)基
【化３】
2008528465.tif 000005
ここでＲ１２はＣ２−４アルキル基である；
(iii)基
【化４】
2008528465.tif 000006
ここでＲ１３はメチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる；
(iv)式
【化５】
2008528465.tif 000007
の置換３−ピリジル基または置換４−ピリジル基、
ここでＲ１４基は星印でラベルした結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる；および
(ｖ)２−ピペラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノンエチレングリコールケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、４,４−ジフロロシクロヘキシルおよび３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれる基；
【００４８】
Ｂ.Ｒ１が(ｂ)２,６−ジフロロフェニルであって、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(vi)１−メチル−ピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる：および
(vii)基
【化６】
2008528465.tif 000008
ここでＲ１３は前記と同意義である；および
【００４９】
Ｃ.Ｒ１が(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基であって、ここでフェニル基の置換基がフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はここに定義される(ii)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選択できる：および
(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル；
(ix)テトラヒドロピラン−４−イル；および
(ｘ)基：
【化７】
2008528465.tif 000009
ここでＲ４はＣ１−４アルキル基である；
【００５０】
Ｄ.Ｒ１が(ｄ)Ｒ０基であって、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換された、モノ−またはジ−Ｃ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換できる場合、Ｒ３は以下から選択できる：
(xi)基：
【化８】
2008528465.tif 000010
ここでＲ７は以下のとおりである：
●Ｃ１−４アルキル以外の非置換ヒドロカルビル；
●フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６およびＯ、Ｎ、Ｓから選ばれる２個以下のヘテロ原子環員を有する４〜７員の飽和炭素環またはヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を有する置換Ｃ１−４ヒドロカルビル；
・ＮＲ５Ｒ６基、ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選ばれる、ただしＲ５およびＲ６の一方のみがＣ１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ５Ｒ６はＯ、Ｎ、Ｓから選ばれた１または２
ヘテロ原子を含む、５員または６員の飽和へテロ環を形成し、かつ上記ヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；
●Ｎ、ＳおよびＯから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含み、かつメチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されている５員または６員ヘテロアリール基；
●メチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されたフェニル基；
●Ｃ３−６シクロアルキル；および
●Ｏ、Ｎ、Ｓから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含む５員または６員飽和へテロ環、かつ上記へテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されている；そして
(xii)基：
【化９】
2008528465.tif 000011
ここでＲ１２ａはフッ素、塩素、Ｃ３−６シクロアルキル、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル、シアノ、メトキシおよびＮＲ５Ｒ６から選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである、ただし、Ｒ１２が結合する酸素原子と、存在するときに、ＮＲ５Ｒ６基との間に少なくとも２個の炭素原子が存在する；そして
【００５１】
Ｅ.Ｒ１が(ｅ)Ｒ１ａであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiii)基
【化１０】
2008528465.tif 000012
であり得る、そして
Ｆ.Ｒ１が(ｆ)Ｒ１ｂ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xiv)メチル基であり得る；そして
【００５２】
Ｇ.Ｒ１が(ｇ)Ｒ１ｃ基であって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３は(xv)基
【化１１】
2008528465.tif 000013
であり得る；そして
Ｈ.Ｒ１が(ｈ)Ｒ１ｄ基である場合、Ｒ３は−Ｙ−Ｒ３ａ基であり、ここでＹは結合または長さ１、２もしくは３個の炭素原子のアルキレン鎖であって、Ｒ３ａは水素および３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環から選ばれる；
Ｊ.Ｒ１が(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノであって、Ｒ２ａとＲ２ｂがともに水素である場合、Ｒ３はメチルであり得る；そして
Ｋ.Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、かつ(ｋ)Ｒ２ａがメチルであって、Ｒ２ｂが水素であり、あるいは(ｌ)Ｒ２ａが水素、Ｒ２ｂがアルキルである場合、Ｒ３は４−ピペリジン基であり得る。〕
の化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供する。
【００５３】
本発明は、またなかんずく以下を提供する：
●サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３によって介在される病状または状態の予防または処置に使用するために、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例。
【００５４】
●それを必要とする患者に、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載される例を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３によって介在される病状または状態の予防または処置の方法。
【００５５】
●それを必要とする患者に、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３によって介在される病状または状態の発生を軽減または減らす方法。
【００５６】
●哺乳類に異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を投与することを含む、哺乳類の異常な細胞増殖を含み、またはそれに起因する疾患または状態を処置する方法。
【００５７】
●哺乳類に異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量の、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を投与することを含む、哺乳類の異常な細胞増殖を含みまたはそれに起因する疾患または状態の発生を軽減または減らす方法。
【００５８】
●ｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３活性を阻害するのに有効な量の、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を哺乳類に投与することを含む方法であって、哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態を処置する方法。
【００５９】
●ｃｄｋキナーゼ(例えばｃｄｋ１またはｃｄｋ２)またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３活性を阻害するのに有効な量の、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を哺乳類に投与することを含む方法であって、哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいるかまたはこれに起因する疾患または状態の発生を軽減または減らす方法。
【００６０】
●式(Ｉ)のキナーゼ阻害化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例にキナーゼを接触することを含む、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３を阻害する方法。
【００６１】
●式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を使用して、サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ３の活性を阻害することによって細胞プロセス(例えば細胞分裂)を調節する方法。
【００６２】
●ここに記載の病状の予防または処置に使用するための式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例。
【００６３】
●その医薬はここに記載されるいずれかの１以上の使用のためである、医薬の製造用の式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例の使用。
【００６４】
●式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【００６５】
●経口投与に適当な形状の、式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例および薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物。
【００６６】
●水への溶解度２５mg／ml以上、通常は５０mg／ml以上、好ましくは１００mg／以上を有する塩として式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を含有してなる医薬組成物であって、水溶液の形状で投与するための医薬組成物。
【００６７】
●医薬に使用のための式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例。
【００６８】
●(ｉ)そのために患者が罹患しているかまたは罹患するおそれがある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性があるかどうかを同定するために患者を選別し；そして(ii)患者が、このように、感受性がある疾患または状態であることが示される場合、その後患者に式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を投与することを含む、サイクリン依存性キナーゼによって介在される病状または状態を診断および処置する方法。
【００６９】
●選別され、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物による処置に感受性がある疾患または状態のために罹患しているか、または罹患する危険性があると同定された、患者の病状または状態の処置または予防のための医薬の製造用に式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例の使用。
【００７０】
●哺乳類における腫瘍増殖を阻害する際に使用するための式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例。
【００７１】
●腫瘍細胞の増殖(例えば哺乳類で)を阻害する際に使用するための式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例。
【００７２】
●哺乳類(例えばヒト)に腫瘍の増殖を阻害する有効量の式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を投与することを含む、哺乳類(例えばヒト)における腫瘍の増殖を阻害する方法。
【００７３】
●腫瘍細胞に増殖阻害する有効量の式(Ｉ)の化合物またはそのいかなる下位群またはここに記載の例を接触することを含む、腫瘍細胞(例えばヒトなど哺乳類に存在する腫瘍細胞)の増殖を阻害する方法。
【００７４】
●上で記述され、ここに他で記載の使用および方法のいずれかのための、ここに記載の化合物。
【００７５】
一般的選択および定義
本出願の他の全ての節と同様に、この節では、別途指示がない限り、式(Ｉ)の化合物の引用は、ここに記載の式(Ｉ)の全ての下位群を含み、そして用語「下位群」はここに記載の全ての選択、態様、実施例および特定の化合物を含む。
【００７６】
さらに、式(Ｉ)の化合物およびその下位群の引用は、後述するように、そのイオン型、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素および非保護型を含む：−好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物：−そして、より好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【００７７】
別途指示がない限り、以下の一般的選択および定義は、Ｒ１〜Ｒ１４のそれぞれおよびそれらの様々な下位群、下位定義、実施例および態様にあてはまる。
【００７８】
別途要求がない限り、ここで式(Ｉ)のいかなる引用もまた、式(Ｉ)の範囲内で、いかなる下位群の化合物およびそのいかなる選択および実施例を意味するものと解される。
【００７９】
別途指示がない限り、ここで使用する「炭素環」および「ヘテロ環」基の引用は、芳香族および非芳香族環系の両方を含む。このように、例えば、用語「炭素環およびヘテロ環基」は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和の、部分飽和した、完全に飽和した炭素環およびヘテロ環系を含む。一般に、この種の基は、単環またはビシクロ環であってもよく、そして、例えば、３〜１２環員、より普通に５〜１０環員を含むことができる。単環基の例は、３、４、５、６、７および８環員、より普通に３〜７、好ましくは、５または６環員を含む基である。ビシクロ環基の例は８、９、１０、１１および１２環員、そしてより普通に９または１０環員を含んでいるそれらである。
【００８０】
炭素環またはヘテロ環基は、５〜１２環員、より一般的には、５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。ここに使用する用語「アリール」は芳香族の性質を有する炭素環基を指し、そして「ヘテロアリール」は芳香族の性質を有するヘテロ環基を意味するためにここで使用される。用語「アリール」および「ヘテロアリール」は多環(例えばビシクロ)環系を包含し、そこでは１以上の環は非芳香族であり、ただし少なくとも１は芳香族である。この種の多環系において、基は芳香環または非芳香環によって結合されることができる。アリールまたはヘテロアリール基は、単環またはビシクロ環基であり得、そして非置換であるか、または１個以上の置換基、例えば、ここに記載の１以上のＲ１５基で置換できる。
【００８１】
用語「非芳香族基」は、芳香族の性質のない不飽和環系、部分的に飽和し、そして完全に飽和した炭素環およびヘテロ環系を包含する。用語「不飽和の」、「部分的に飽和した」は、そこで環構造が１以上の原子価を共有する原子を含む、すなわち少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む、環を指す。用語「完全に飽和した」および「飽和した」は、環原子間に多重結合が存在しない環を指す。飽和した炭素環基は、以下に記載のシクロアルキル基を含む。部分的に飽和した炭素環基は、以下に記載の、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。シクロアルケニル基のさらなる例は、シクロヘキセニルである。
【００８２】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、そしてより普通に５〜１０環員を含んでいる単環およびビシクロ環基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した５員および６員環または縮合した両６員環または、さらなる例として、縮合した両５員環から形成される、５員または６員の単環またはビシクロ構造であり得る。それぞれの環は、一般的に窒素、硫黄および酸素から選ばれる約４までのヘテロ原子を含むことができる。一般的に、ヘテロアリール環は、４までのヘテロ原子、より一般的に３までのヘテロ原子、より普通に２まで、例えば、単一のヘテロ原子を含む。１つの態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性であり得るし、あるいは、インドールまたはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環のいかなるアミノ置換基を含んでも、５未満である。
【００８３】
５員のヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含むが、これに限定されるものではない。
【００８４】
６員のヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含むが、これに限定されるものではない。
【００８５】
ビシクロヘテロアリール基は、例えば、次の中から選択される基であってもよい：
ａ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したベンゼン環；
ｂ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したピリジン環；
ｃ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したピリミジン環；
ｄ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したピロール環；
ｅ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したピラゾール環；
ｆ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したピラジン環；
ｇ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したイミダゾール環；
ｈ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６−員環に縮合したオキサゾール環；
ｉ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｊ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチアゾール環；
ｋ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｌ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチオフェン環；
ｍ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したフラン環；
ｎ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロペンチル環。
【００８６】
ビシクロヘテロアリール基の下位群の例は、上記(ａ)〜(ｅ)基、そして(ｇ)〜(ｏ)基からなる。
【００８７】
他の５員環に縮合した５員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の特定の例は、イミダゾチアゾール(例えばイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]イミダゾール)を含むが、これに限定されるものではない。
【００８８】
５員環に縮合した６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の特定の例は、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、トリアゾロピリミジン(例えば、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン)基を含むが、これに限定されるものではない。
【００８９】
縮合した両６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の特定の例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含むが、これに限定されるものではない。
【００９０】
ヘテロアリール基の下位群は、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンズフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を包含する。
【００９１】
芳香環および非芳香環を含んでいる多環アリールおよびヘテロアリール基の例は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基を含む。
【００９２】
炭素環アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基を含む。
【００９３】
非芳香族ヘテロ環の例は、３〜１２環員、一般的に４〜１２環員、そしてより普通には５〜１０環員を有する、非置換または置換した(１以上のＲ１５基による)ヘテロ環基を含む。この種の基は、例えば、単環またはビシクロ環であり得て、一般的には、窒素、酸素および硫黄から選ばれた１〜５ヘテロ原子環員(より普通には１、２、３または４ヘテロ原子環員)を有する。
【００９４】
硫黄が存在する場合、ここで隣接した原子および基の性質が許すなら、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在できる。
【００９５】
ヘテロ環基は、例えば環状エーテル部分(例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンのように)、環状チオエーテル部分(例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアンように)、環状アミン部分(例えばピロリジンのように)、環状アミド部分(例えばピロリドンのように)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えばブチロラクトンのように)、環状スルホン(例えばスルホランおよびスルホレンのように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えばモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。ヘテロ環基のさらなる例は、環状尿素部分(例えばイミダゾリジン−２−オンのように)を含んでいるものである。
【００９６】
ヘテロ環基の下位セットにおいて、ヘテロ環基は環状エーテル部分(例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンのように)、環状チオエーテル部分(例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアンのように)、環状アミン部分(例えばピロリジンのように)、環状スルホン(例えばスルホランおよびスルホレンのように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
【００９７】
単環性非芳香族ヘテロ環基の例は５−、６−および７−員の単環性ヘテロ環基などを含む。特定の例は、モルホリン、ピペリジン(例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどを含む。さらなる例は、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特に、チオモルホリン)などを含む。なおさらなる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−アルキルピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンなどを含む。
【００９８】
非芳香族ヘテロ環基の好適な下位セットは、飽和した基、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンからなる。
【００９９】
非芳香族ヘテロ環基の他の下位セットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンからなる。
【０１００】
ヘテロ環基の特定の下位セットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン(例えばＮ−メチルピペラジン)および任意にチオモルホリンからなる。
【０１０１】
非芳香族炭素環基の例は、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルの他に、シクロへキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルなども含む。
【０１０２】
好適な非芳香族炭素環基は単環であって、最も好ましくは飽和した単環である。
【０１０３】
典型的例は３、４、５および６員の、飽和した炭素環、例えば任意に置換したシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０１０４】
非芳香族炭素環基の下位セットは、非置換または置換した(１以上のＲ１５基によって)単環基および、特に飽和した単環基、例えばシクロアルキル基などを含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルなどを含む。
【０１０５】
この種の架橋環系は一般には好まれないにもかかわらず、非芳香族の環状基のさらなる例は、架橋環系、例えばビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンなどを含む。「架橋環系」は、２環が２以上の原子を共有する環系を意味する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照。架橋環系の例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、ビシクロ[３.２.１]オクタン、およびアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンなどを含む。架橋環系の特定の例は１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イル基である。
【０１０６】
ここで炭素環基および複素環基が引用される場合、別の指示がない限り、炭素環またはヘテロ環は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、トリフロロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基；Ｒａ−Ｒｂ基から選ばれる１個以上の置換基Ｒ１５によって置換できる、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜１２環員の炭素環基またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、ここでＣ１−８ヒドロカルビル基はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員の炭素環またはヘテロ環基から選択された１個以上の置換基によって任意に置換され、そしてここでは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は任意にＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置換できる；
Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される；そして
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１０７】
置換基Ｒ１５が炭素環基またはヘテロ環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環基またはヘテロ環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は１以上のさらなる置換基Ｒ１５によって置換されてもよい。式(Ｉ)の化合物の下位群において、この種のさらなる置換基Ｒ１５は炭素環またはヘテロ環基を含むことができ、そしてそれは一般にそれ自身さらに置換されない。式(Ｉ)の化合物の他の下位群において、上述のさらなる置換基は、炭素環またはヘテロ環基を含まないが、さもないと上述のＲ１５の定義でリストした群から選択される。
【０１０８】
置換基Ｒ１５がわずか２０の非水素原子、例えばわずか１５の非水素原子、具体的にはわずか１２、またはわずか１１、またはわずか１０、またはわずか９、またはわずか８、またはわずか７、またはわずか６、またはわずか５の非水素原子を含むように、それらが選択できる。
【０１０９】
炭素環基またはヘテロ環基が同一または隣接した環原子上に一対の置換基を有する場合、その両置換基は、環状基を形成するように、連結されてもよい。このように、隣接した両基Ｒ１５が、それらが付着する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５−員ヘテロアリール環または５−または６−員非芳香族炭素環またはヘテロ環を形成できる、そこでは、上述のヘテロアリール基およびヘテロ環基がＮ、ＯおよびＳから選ばれる３までのヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接した炭素原子上の一対の隣接した置換基は、１以上のヘテロ原子および任意に置換したアルキレン基を経て、連結して、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成してもよい。
【０１１０】
この種の連結した置換基群の例は、以下の通りである：
【化１２】
2008528465.tif 000014
ハロゲン置換基の例はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０１１１】
上述の、そして以下に使われる、式(Ｉ)の化合物の定義において、別に指示される場合を除き、用語「ヒドロカルビル」は、全て炭素骨格を有して、炭素および水素原子からなる、脂肪族、脂環族および芳香族基を含んでいる、総称である。
【０１１２】
ここに記載の特定のケースにおいて、炭素骨格を形成している１以上の炭素原子は、特定の原子または原子群と交換されてもよい。
【０１１３】
ヒドロカルビル基の例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基などを含む。この種の基は、非置換であるか、あるいは、確定したところで、ここに記載の１個以上の置換基によって置換できる。別途指示がない限り、以下に記載の実施例および選択は、式(Ｉ)の化合物の様々な置換基の定義において引用される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基に適用する。
【０１１４】
ここで使用される接頭辞「Ｃｘ−ｙ」(ｘおよびｙは整数である)は所与の基における炭素原子の数を引用する。このように、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は１〜４炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６炭素原子を含む、などである。
【０１１５】
好適な非芳香族ヒドロカルビル基は飽和した基、例えばアルキルおよびシクロアルキル基である。
【０１１６】
別途指示がない限り、一般に、例えばヒドロカルビル基は８までの炭素原子を有することができる。１〜８炭素原子を有するヒドロカルビル基の下位セットの範囲内で、特定の例はＣ１−６ヒドロカルビル基、例えばＣ１−４ヒドロカルビル基(具体的にＣ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基またはＣ２−３ヒドロカルビル基またはＣ２−４ヒドロカルビル基)であり、そして特定の例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８ヒドロカルビル基から選ばれる個々の値または組合せ値である。
【０１１７】
用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体などを含む。１〜８炭素原子を有するアルキル基の下位セットの範囲内で、特定の例はＣ１−６アルキル基、例えばＣ１−４アルキル基(具体的に、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基)である。
【０１１８】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものである。シクロアルキル基の下位セットの範囲内で、シクロアルキル基は３〜８炭素原子を有し、そして特定の例はＣ３−６シクロアルキル基である。
【０１１９】
アルケニル基の例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどを含むが、これに限定されるものではない。アルケニル基の下位セットの範囲内で、アルケニル基は２〜８炭素原子を有し、そして特定の例はＣ２−６アルケニル基、例えばＣ２−４アルケニル基である。
【０１２０】
シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これに限定されるものではない。シクロアルケニル基の下位セットの範囲内で、シクロアルケニル基は３〜８炭素原子を有して、特定の例はＣ３−６シクロアルケニル基である。
【０１２１】
アルキニル基の例は、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基などを含むが、これに限定されるものではない。２〜８炭素原子を有するアルキニル基の下位セットの範囲内で、特定の例はＣ２−６アルキニル基、例えばＣ２−４アルキニル基である。
【０１２２】
炭素環アリール基の例は、置換および非置換のフェニル基などを含む。
【０１２３】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例は、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基などを含む。
【０１２４】
存在するときに、そして確定したところで、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２(一般的に３〜１０、より通常に５〜１０)環員を有する、単環またはビシクロ炭素環およびヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換できる。好ましい置換基には、ハロゲン、例えばフッ素などが含まれる。このように、例えば置換したヒドロカルビル基は、部分的にフッ化し、または過フッ化基、例えばジフロロメチルまたはトリフロロメチルであり得る。一態様において、好適な置換基は、３〜７環員、より通常に３、４、５または６環員を有する、単環式炭素環および単環式ヘテロ環基などを含む。
【０１２５】
確定したところで、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(またはその下位群)と任意に交換できる、そこではＸ１およびＸ２は前記のとおりである、ただしヒドロカルビル基の少なくとも１炭素原子は残る。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４炭素原子はリストした原子または基のうちの１つと交換でき、交換する原子または基は同一または異なってもよい。一般に、交換される線状または骨格炭素原子の数は、それらを交換する基中の線状または骨格原子の数に対応する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が上記の交替原子または基と交換された、基の例は、エーテルおよびチオエーテル(ＯまたはＳと交換されるＣ)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)またはＣ(Ｘ２)Ｘ１と交換されるＣ−Ｃ)、スルホンおよびスルホキシド(ＳＯまたはＳＯ２と交換されるＣ)、アミン(ＮＲｃと交換されるＣ)などを含む。さらなる例は、尿素、炭酸塩およびカルバミン酸塩(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１と交換されるＣ−Ｃ−Ｃ)を含む。
【０１２６】
アミノ基が両ヒドロカルビル置換基を有する場合、それらは、それらが付着される窒素原子と共に、そして任意に他のヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素と共に、連結して４〜７環員、より通常に５〜６環員の環構造を形成してもよい。
【０１２７】
ここに使用する用語「アザ−シクロアルキル」は、そこで炭素環員のうちの１つが窒素原子と交換された、シクロアルキル基を引用する。このように、アザ−シクロアルキル基の例はピペリジンおよびピロリジンなどを含む。ここに使用する用語「オキサ−シクロアルキル」は、そこで炭素環員のうちの１つが酸素原子と交換された、シクロアルキル基を引用する。このように、オキサ−シクロアルキル基の例は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランなどを含む。類似した方法で、用語「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」は、そこで２炭素環員が２窒素原子または２酸素原子あるいは１窒素原子および１酸素原子によって交換された、シクロアルキル基をそれぞれ引用する。このように、オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基には、３〜５炭素環員および１酸素環員が存在する。例えば、オキサシクロヘキシル基はテトラヒドロピラニル基である。
【０１２８】
炭素環またはヘテロ環部分上に存在する置換基に関して、あるいは式(Ｉ)の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、ここで使用する定義「Ｒａ−Ｒｂ」は、なかんずく、そこでＲａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２  から選ばれる化合物であり、ここでＲｃは上述のとおりである。
【０１２９】
Ｒｂは水素であり得るか、あるいは、Ｒｂは３〜１２(一般的に３〜１０、そしてより通常に５〜１０)環員を有する炭素環およびヘテロ環基、およびここに記載の任意に置換したＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であり得る。ヒドロカルビル基、炭素環基およびヘテロ環基の例は、上述のとおりである。
【０１３０】
ＲａがＯであって、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基の例には、飽和ヒドロカルビルオキシ基、例えばアルコキシ(具体的にＣ１−６アルコキシ基、より通常にＣ１−４アルコキシ基、例えばエトキシとメトキシ、特にメトキシ)、シクロアルコキシ(具体的にＣ３−６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(具体的にＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ)などが含まれる。ヒドロカルビルオキシ基は、ここに記載の様々な置換基によって置換できる。例えば、アルコキシ基、ハロゲン(具体的にジフロロメトキシおよびトリフロロメトキシにおけるように)、ヒドロキシ(具体的にヒドロキシエトキシにおけるように)、Ｃ１−２アルコキシ(具体的にメトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(具体的にヒドロキシエトキシエトキシにおけるように)または環状基(具体的には、先に記載のシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環基)によって置換できる。置換基として非芳香族ヘテロ環基を有するアルコキシ基の例は、そこでヘテロ環基が飽和した環状アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より一般的にＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、またはｎ−プロポキシである、それらである。
【０１３１】
アルコキシ基は、単環基例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンおよびそのＮ−置換誘導体、例えばＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルによって置換されてもよい。特定の例はピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシなどを含む。
【０１３２】
Ｒａが結合であって、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は、先に記載のものである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えばシクロアルキルおよびアルキルであってもよく、そしてこの種のグループの特定の例はメチル、エチルおよびシクロプロピルなどを含む。ヒドロカルビル(例えばアルキル)基は、ここに記載の様々な基および原子によって置換できる。置換したアルキル基の例は、１以上のハロゲン原子、例えばフッ素および塩素によって置換されたアルキル基(特定の例はブロモエチル、クロロエチルおよびトリフロロメチルなどを含む)、またはヒドロキシ(例えばヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１−８アシルオキシ(例えばアセトキシメチルおよびベンジルオキシメチルチル)、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ(例えばアミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えばＣ１−２アルコキシ、具体的にメトキシ：メトキシエチルにおけるように)、そして環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環基)によって置換されたアルキル基などを含む。
【０１３３】
環状基によって置換されたアルキル基の特定の例は、環状基が飽和した環状アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般的にはＣ１−３アルキル基、例えばメチル、エチルまたはｎ−プロピルである、それらである。環状基によって置換されたアルキル基の具体的な例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび、ここに記載のそのＮ−置換体などが挙げられる。
【０１３４】
アリール基およびヘテロアリール基によって置換されたアルキル基の特定の例は、ベンジルおよびピリジルメチル基などを含む。
【０１３５】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環またはヘテロ環基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒａ−Ｒｂの例はアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、ならびに環状アミノ基、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは任意にＮ−置換されたピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンから形成されるスルホンアミドなどを含む。
【０１３６】
ＲａがＳＯ２である場合、Ｒａ−Ｒｂの例はアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環アリールスルホニル基およびヘテロアリールスルホニル基などを含む。特定の例は、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルなどを含む。
【０１３７】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば水素または任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環基またはヘテロ環基であることができる。ＲａがＮＲｃである場合、
Ｒａ−Ｒｂの例は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ(例えばジメチルアミノおよびジエチルアミノ)およびシクロアルキルアミノ(例えばシクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)を含む。
【０１３８】
Ｒ１〜Ｒ１５の具体的態様および選択
一態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、Ｒ３が(ｉ)基である：
【化１３】
2008528465.tif 000015
ここでＲ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６；Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０および２−ピリミジニルから選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキルであって、Ｒ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１３９】
この態様の範囲内で下位群の化合物として、Ｒ９はＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６；Ｃ(Ｏ)−Ｒ１０；およびＲ１１から選ばれ、ここでＲ１０はフッ素、塩素、シアノおよびメトキシから選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４アルキルであって、Ｒ１１はフッ素、塩素およびシアノから選ばれた１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１４０】
この態様の範囲内で、Ｒ９がＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６である場合、ＮＲ５Ｒ６は、例えばジメチルアミノおよび環状アミノ、具体的にモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンでありえる。特定のヘテロ環はモルホリニル、４−メチルピペラジニルおよびピロリジンなどを含む。
【０１４１】
Ｒ９がＣ(Ｏ)−Ｒ１０である場合、Ｒ１０の特定の例はメチル、トリフロロメチルおよびメトキシメチルなどを含む。
【０１４２】
Ｒ９がＲ１１基である場合、Ｒ１１の例は置換メチル基および２−置換エチル基、例えば２−シアノメチル、２−シアノエチルおよび２−フロロエチルなどを含む。
【０１４３】
他の態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、そしてＲ３が(ii)基である：
【化１４】
2008528465.tif 000016
ここでＲ１２はＣ２−４アルキルである。
【０１４４】
Ｃ２−４アルキル基は、上記の節、一般的選択および定義に記載されるとおり、であってもよい。このように、Ｃ２−４アルキル基は、Ｃ２−３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキル基であってもよい。特定のＣ２−４アルキル基は、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基あって；さらなる特定の基はｉ−プロピルおよびｉ−ブチルである。
【０１４５】
他の態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、Ｒ３が(iii)基である：
【化１５】
2008528465.tif 000017
ここでＲ１３は、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。
【０１４６】
特定の基Ｒ１３は４−モルホリノおよび１−メチル−４−ピペラジノなどを含む。
【０１４７】
他の態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、Ｒ３が(iv)基である：
【化１６】
2008528465.tif 000018
ここでＲ１４は、星印でラベルした結合に対してメタまたはパラであって、メチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノ、１−ピロリジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる。
【０１４８】
より詳しくは、Ｒ１４はメチル、メチルスルホニル、４−モルホリノ、１−メチル−４−ピペラジノ、４−ピペリジニルオキシ、１−Ｃ１−４アルコキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシおよび２−メトキシエトキシから選ばれる。
【０１４９】
他の態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、Ｒ３は(ｖ)２−ピラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノン・エチレングリコール・ケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン−４−イル、３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれた基である。
【０１５０】
この態様の範囲内で、Ｒ３は、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、シクロヘキシル、１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカン−８−イル(４−シクロヘキサノン・エチレングリコール・ケタール)、４−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン−４−イルおよび３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イルから選ばれる。
【０１５１】
他の態様として、Ｒ１は(ｂ)２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であって、Ｒ３は以下から選ばれる：
(vi)１−メチルピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる；そして、
(vii)基：
【化１７】
2008528465.tif 000019
ここでＲ１３はＮ−置換４−ピペリジニル基であり、ここでＮ−置換基はＣ１−４アルコキシカルボニルであり、そしてＣ１−４アルコキシカルボニル基のＣ１−４アルコキシ部分はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシから選ぶことができる。特定のＣ１−４アルコキシカルボニル基はｉ−プロピルオキシカルボニルである。
【０１５２】
下位群の化合物として、Ｒ１は２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であって、Ｒ３は以下から選ばれる：
１−メチルピペリジン−３−イル；４−(２−ジメチルアミノエトキシ)−シクロヘキシル；およびＮ−置換４−ピペリジニル基、ここでＮ−置換基はシアノメチルおよびシアノエチルから選ばれる。
【０１５３】
他の態様として、Ｒ１が２,６−ジクロロフェニルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがともに水素であって、Ｒ３が次の基である：
【化１８】
2008528465.tif 000020
ここでＲ１３は、４−モルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピペリジノ、１−メチル−４−ピペラジノおよび１−ピロリジノから選ばれる。
【０１５４】
特定の基Ｒ１３は、４−モルホリノおよび１−メチル−４−ピペラジノなどを含む。
【０１５５】
さらなる態様として、Ｒ１は(ｃ)２,３,６−トリ置換フェニル基であり、ここでフェニル基の置換基はフッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ２ａとＲ２ｂはともに水素であって；Ｒ３は、(viii)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル、(ix)テトラヒドロピラニル−４−イル、ここに記載の(ii)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選ばれ；そして、さらに(ｘ)基から選ばれる：
(ｘ)グループ：
【化１９】
2008528465.tif 000021
ここでＲ４はＣ１−４アルキルである。
【０１５６】
この態様の範囲内で、Ｒ３は、(ｘ)４−ピペリジニルおよび１−メチル−４−ピペリジニル、そしてここに記載の(ii)、(ｘ)、(xi)、(xii)および(xiii)の基から選ばれる。
【０１５７】
概して、２,３,６−トリ置換フェニル基は、２位にフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ基を有する。２,３,６−トリ置換フェニル基は、好ましくはフッ素および塩素から選ばれて存在する少なくとも２個の置換基を有する。メトキシ基は、存在するときに、好ましくはフェニル基の２−位または６−位に位置して、より好ましくは、２−位である。
【０１５８】
２,３,６−トリ置換フェニル基の特定の例は、２,３,６−トリクロロフェニル、２,３,６−トリフロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−クロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−メトキシフェニル、２,３−ジフロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２,６−ジフロロフェニル、３−メチル−２,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル、２−フロロ−３−メチル−６−クロロフェニル、２−クロロ−３−メチル−６−フロロフェニル、２−クロロ−３−メトキシ−６−フロロフェニルおよび２−メトキシ−３−フロロ−６−クロロフェニル基である。
【０１５９】
より特定の例は、２,３−ジフロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−２、６−ジフロロフェニル、および２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル基である。
【０１６０】
Ｒ１がここに記載の２,３,６−トリ置換フェニル基である、下位群の化合物において、Ｒ３は４−ピペリジニルまたは１−メチル−４−ピペリジニル基である。
【０１６１】
Ｒ１がここに記載の２,３,６−トリ置換フェニル基である、他の下位群の化合物において、Ｒ３は次の基である：
【化２０】
2008528465.tif 000022
ここでＲ４はここに記載のＣ１−４アルキル基である。
【０１６２】
Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。一の特定のＣ１−４アルキル基はメチルである。
【０１６３】
Ｒ１がここに記載の２,３,６−トリ置換フェニル基である、さらなる下位群の化合物において、Ｒ３は次の基である：
【化２１】
2008528465.tif 000023
ここでＲ１２はここに記載のＣ２−４アルキル基である。Ｃ２−４アルキル基は、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基でありえる。特定のＣ２−４アルキル基はエチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどを含み、
そしてさらに詳しくは、Ｃ１−４アルキル基Ｒ１２はエチルおよびイソプロピルである。
【０１６４】
Ｒ１がここに記載の２,３,６−トリ置換フェニル基である、他の下位群の化合物において、Ｒ３は次の基である：
【化２２】
2008528465.tif 000024
ここでＲ７は、ここに記載のとおりである。
【０１６５】
下位群の化合物として、Ｒ７はＣ１−４アルキル基以外の非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル基である。このようなヒドロカルビル基の例はシクロプロピルおよびシクロプロピルメチルなどを含む。
【０１６６】
他の下位群の化合物として、Ｒ７は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６、および４〜７員の飽和炭素環または、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含むヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を保持する置換したＣ１−４ヒドロカルビルである。この下位群の範囲内で、特定の例は１個以上の置換基(例えば１、２または３個の置換基)を有するＣ１−４アルキル基、そして特に置換したメチルおよびエチル基などを含む。より詳しくは、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は、トリフロロメチル、２,２,２−トリフロロエチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、クロロメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチルおよび式：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６の基から選択されることができる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６の基の特定の例は、２−(４−モルホリニル)エチル、２−(１−メチル−４−ピペラジニル)エチル、２−(１−ピロリジニル)エチル、２−(３−チアゾリジニル)エチル、２−ジメチルアミノエチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ)エチルおよび２−(Ｎ−メトキシアミノ)エチルなどを含む。
【０１６７】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＮＲ５Ｒ６基であり、ここでＲ５およびＲ６は水素およびＣ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシＣ１−４アルキルから選ばれ、ただしＲ５およびＲ６の一だけはＣ１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ５Ｒ６はＯ、ＮおよびＳから選ばれた１または２個のへテロ原子環員を含む、５員または６員の飽和ヘテロ環を形成し、そしてそのヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換されてもよい。特定の非環状基ＮＲ５Ｒ６は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノなどを含む。特定の環状基ＮＲ５Ｒ６は、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンなどを含む。
【０１６８】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＮ、ＳおよびＯから選ばれる１または２のヘテロ原子環員を含む５員または６員ヘテロアリール基であって、メチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換される。５員または６員ヘテロアリール基の例はイミダゾール、ピラゾールおよびピリジルなどを含み、置換基の特定の例はメチルおよびＮＲ５Ｒ６である。
【０１６９】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はメチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されるフェニル基であって、このような基の特定の例は４−フロロフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−シアノフェニルなどを含む。
【０１７０】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＣ３−６シクロアルキルであって；シクロアルキルの例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基であって；特定の例はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０１７１】
さらなる下位群の化合物として、Ｒ７はＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含む５員または６員の飽和ヘテロアリール基であって、そのヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換される。その５員または６員の飽和環は、例えばモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンから選んでもよく、そして一つの特定の例はモルホリンである。
【０１７２】
Ｒ１がここに記載の２,３,６−トリ置換フェニル基である、他の下位群の化合物において、Ｒ３は次の(xii)基である：
【化２３】
2008528465.tif 000025
ここでＲ１２ａはここに記載のとおりである。
【０１７３】
下位群の化合物として、Ｒ１２ａはフッ素、塩素、Ｃ３−６シクロアルキル；オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル；シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１７４】
他の下位群の化合物において、Ｒ１２ａはフッ素、Ｃ３−６シクロアルキル；オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル；シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０１７５】
置換アルキル基の例は置換したメチルおよび置換したエチル(例えば、１−エチルおよび２−エチル、好ましくは２−エチル)基である。
【０１７６】
Ｒ１２ａが置換メチルであるとき、特定の例はメトキシメチル、シクロプロピルメチルおよびテトラヒドロピラニルメチルなどを含む。好ましいＲ１２ａは置換メチル、特にメトキシメチルである。
【０１７７】
Ｒ１２ａが置換エチルであるとき、特定の例はジメチルアミノエチル、２−メトキシエチルおよび２−(４−モルホリノ)エチル基などを含む。
【０１７８】
他の態様として、Ｒ１２ａが(ｅ)Ｒ１ａ基であるとき、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であって；Ｒ３は(xiii)基：
【化２４】
2008528465.tif 000026
である。
【０１７９】
この態様として、Ｒ１ａはシクロプロピル−シアノ−；フリル；ベンゾイソキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない。
【０１８０】
下位群の化合物として、Ｒ１ａはフリル；ベンゾイソキサゾリル；メチルイソオキサゾリル；２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニルから選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない。
【０１８１】
他の下位群の化合物として、Ｒ１ａは２−モノ置換フェニルおよび２,６−ジ置換フェニル基から選ばれ、ここでフェニル部分上の置換基はメトキシ、エトキシ、フッ素、塩素およびジフロロメトキシから選ばれる、ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルまたは２,６−ジクロロフェニルではない。この置換基の範囲内で、モノ置換およびジ置換フェニル基の特定の例は２−フロロ−６−メトキシフェニル、２−フロロ−６−クロロフェニル、２−ジフロロメトキシフェニルおよび２−クロロ−６−メトキシフェニルなどを含む。
【０１８２】
さらなる下位群の化合物として、Ｒ１ａはフリル；ベンゾイソキサゾリルおよびメチルイソオキサゾリルから選ばれる。
【０１８３】
他の下位群の化合物として、Ｒ１ａはシクロプロピル−シアノ−メチルである。
【０１８４】
他の態様として、Ｒ１が(ｆ)Ｒ１ｂ基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であって、Ｒ３は(xiv)メチル基である。
【０１８５】
他の態様として、Ｒ１が(ｇ)Ｒ１ｃ基であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であって、Ｒ３は(xv)基：
【化２５】
2008528465.tif 000027
である。
【０１８６】
この態様として、Ｒ１ｃはベンゾイソキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれる１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環および１または２個の窒素原子環員を含む６員ヘテロアリール環であって、そのヘテロアリール環はメチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換される；そして臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルから選ばれる。
【０１８７】
下位群の化合物として、Ｒ１ｃはベンゾイソキサゾリル；ＯおよびＮから選ばれる１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であって、そのヘテロアリール環はメチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換される；そして臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトキシおよびジフロロメトキシから選ばれた１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルから選ばれる；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない。
【０１８８】
他の下位群として、Ｒ１ｃはベンゾイソキサゾリルおよびＯおよびＮから選ばれる１または２個のへテロ原子を含む５員ヘテロアリール環によって置換され、そこでヘテロアリール環はメチル、フッ素、塩素またはトリフロロメチルによって任意に置換される。５員ヘテロアリール環の例は、イソキサゾール、フリルおよびピラゾール環などを含み、それらの環は、例えばメチル、塩素およびトリフロロメチルから選ばれる１個以上の置換基を保持してもよい。
【０１８９】
他の下位基として、Ｒ１ｃは、例えば、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトシキ、メトキシメチル、ジメチルアミノメチルおよびジフロロメトキシから選ばれる１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルである；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない。この下位群の範囲内で、Ｒ１ｃは、例えば、臭素、塩素、フッ素、メチル、トリフロロメチル、エトキシ、メトキシ、メトキシエトシキおよびジフロロメトキシから選ばれる１、２または３個の置換基によって置換されたフェニルである；ただし、Ｒ１ａは２,６−ジフロロフェニルではない。置換フェニル基の例は、２−モノ置換、３−モノ置換、４−モノ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換または２,６−ジ置換、２,３,５−トリ置換、２,４,５−トリ置換および２,３,６−トリ置換フェニル基；より詳しくは、２−モノ置換、２,３−ジ置換、２,６−ジ置換および２,３,６−トリ置換フェニル基などを含む。置換フェニル基の特定の例は、２−エトキシフェニル、トリフロロメトキシフェニル、２−フロロ−６−トリフロロメチルフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−フロロ−６−エトキシフェニル、２,６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−３−フロロフェニル、２−フロロ−６−メトキシフェニル、２−フロロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−６−ブロモフェニル、２,３,６−トリフロロフェニル、２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−３−メチル−６−メチルフェニル、２−フロロ−３−メチル−６−クロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジフロロ−３−クロロフェニル、２−メトキシ―３,６−ジクロロフェニル、２−メトキシ−６−メチルフェニル、２,６−ジフロロ−３−メチルフェニルおよび２−クロロ−３−メトキシ−６−フロロフェニルなどを含む。さらなる例は２−クロロ−６−ジメチルアミノメチルフェニルおよび２−クロロ−６−メトキシメチルフェニル基などを含む。この下位群の化合物の範囲内で、特定の基として、置換フェニル基は２,６−ジクロロフェニルであって、他の特定の基として、置換フェニル基は２,６−ジクロロフェニル以外であり、および／または２,３,６−トリ置換フェニル基以外である。
【０１９０】
他の態様として、Ｒ１は、(ｊ)２,６−ジフロロフェニルアミノ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはともに水素であり；そしてＲ３はメチル基である。
【０１９１】
さらなる態様として、Ｒ１は２,６−ジクロロフェニル、Ｒ３は４−ピペリジン基であって、あるいは(ｋ)Ｒ２ａはメチルであって、Ｒ２ｂは水素であるか、あるいは(ｌ)Ｒ２ａは水素であって、Ｒ２ｂはメチルである。
【０１９２】
本発明の他の態様として、Ｒ１は(ｄ)Ｒ０基であり、ここでＲ０は３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基；またはフッ素、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基であって、ここでヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれた原子または基によって任意に置換えてもよい；そしてＲ３は(xi)基：
【化２６】
2008528465.tif 000028
および(xii)基：
【化２７】
2008528465.tif 000029
ここでＲ７とＲ１２ａはここに記載のとおりである。
【０１９３】
この態様の範囲内の１群の化合物において、Ｒ３は基：
【化２８】
2008528465.tif 000030
ここでＲ７およびその例と選択はここに記載のとおりである。
【０１９４】
このように、例えば、下位群の化合物として、Ｒ７はＣ１−４アルキル以外の非置換ヒドロカルビルである。このようなヒドロカルビル基の例はシクロプロピルおよびシクロプロピルメチルなどを含む。
【０１９５】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はフッ素、塩素、ヒドロキシ、メチルスルホニル、シアノ、メトキシ、ＮＲ５Ｒ６、およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含む４〜７員飽和炭素環またはヘテロ環から選ばれた１個以上の置換基を保持する置換したＣ１−４ヒドロカルビルである。この下位群の範囲内で、特定の例は、１個以上の置換基(例えば、１、２または３個の置換基)を保持するＣ１−４アルキル基など、特に置換メチルおよびエチル基を含む。より詳しくは、Ｃ１−４ヒドロカルビル基はトリフロロメチル、２,２,２−トリフロロエチル、２−メトキシエチル、２−シアノエチル、クロロメチル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチルおよび式
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６の基から選ばれてもよい。−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ５Ｒ６の特定の例は、２−(４−モルホリニル)エチル、２−(１−メチル−４−ピペラジニル)エチル、２−(１−ピロリジニル)エチル、２−(３−チアゾリジニル)エチル、２−ジメチルアミノエチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ)エチルおよび２−(ン−メトキシアミノ)エチルなどを含む。
【０１９６】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＮＲ５Ｒ６の基であって、ここでＲ５およびＲ６は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルコキシ−Ｃ１−４アルキルから選ばれる、ただしＲ５およびＲ６の一方のみがＣ１−２アルコキシであり、あるいはＮＲ５Ｒ６はＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２のヘテロ原子環員を含む５員または６員飽和ヘテロ環を形成して、そのヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換される。特定の非環状基ＮＲ５Ｒ６はアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシアミノおよびＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミノなどを含む；１の好ましい基はジメチルアミノである。特定の環状基ＮＲ５Ｒ６はモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンなどを含む。
【０１９７】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＮ、ＳおよびＯから選ばれる１または２のヘテロ原子環員を含む５員または６員ヘテロアリール基であって、メチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６の基によって任意に置換される。５員および６員ヘテロアリール基の例はイミダゾール、ピラゾールおよびピリジルなどを含み、置換基の特定の例はメチルおよびＮＲ５Ｒ６である。
【０１９８】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はメチル、メトキシ、フッ素、塩素、シアノまたはＮＲ５Ｒ６の基によって任意に置換されたフェニル基であって、このような基の特定の例は４−フロロフェニル、４−メトキシフェニルおよび４−シアノフェニルなどを含む。
【０１９９】
他の下位群の化合物として、Ｒ７はＣ３−６シクロアルキルであり；シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基であって；特定の例はシクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０２００】
さらなる下位群の化合物として、Ｒ７はＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２のヘテロ原子環員を含む５員または６員飽和ヘテロ環基であって、そのヘテロ環は１個以上のメチル基によって任意に置換される。５員または６員飽和環は、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンから選ばれてもよく、特定の例はモルホリンである。
【０２０１】
Ｒ１がＲ０である、他の群の化合物として、Ｒ３は次の基である：
【化２９】
2008528465.tif 000031
ここでＲ１２ａおよびその選択と例はここに記載のとおりである。
【０２０２】
下位群の化合物として、Ｒ１２ａはフッ素、塩素、Ｃ３−６シクロアルキル；オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル；シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０２０３】
他の下位群の化合物として、Ｒ１２ａはフッ素、Ｃ３−６シクロアルキル；オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル；シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルである。
【０２０４】
置換アルキル基の例は置換メチルおよび置換エチル(例えば１−エチルと２−エチル、好ましくは２−エチル)基である。
【０２０５】
Ｒ１２ａが置換メチルであるとき、特定の例はメトキシメチル、シクロプロピルメチルおよびテトラヒドロピラニルメチルなどを含む。好ましいＲ１２ａ基は置換メチル、特にメトキシメチルである。
【０２０６】
Ｒ１２ａが置換エチルであるとき、特定の例は２−ジメチルアミノエチル、２−メトキシエチルおよび２−(４−モルホリノ)エチル基などを含む。
【０２０７】
Ｒ１がＲ０である、前述の態様、例、群および下位群において、３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基の例；および任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基は上記「一般的選択および定義」の節に記載のとおりである。
【０２０８】
より詳しくは、態様として、Ｒ０はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２０９】
Ｒ０がヘテロアリール基であるとき、特定のヘテロアリール基は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる３までのヘテロ原子環員を含む単環ヘテロアリール、およびＯ、ＳおよびＮから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含むビシクロヘテロアリール基などを含み、そこでは両環は芳香族である。
【０２１０】
このような基の例はフラニル(例えば２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル(例えば３−インドリル、６−インドリル)、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル(例えば２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イル)、ピラゾリル(例えばピラゾール−５−イル)、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)、オキサゾリル、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール−４−イル)、ピリジル(例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、キノリニル(例えば２−キノリニル)、ピロリル(例えば３−ピロリニル)、イミダゾリルおよびチエニル(例えば２−チエニル、３−チエニル)などを含む。
【０２１１】
下位群のヘテロアリール基Ｒ０はフラニル(例えば２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルからなる。
【０２１２】
好ましい下位群のヘテロアリール基Ｒ０は２−フラニル、３−フラニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルなどを含む。
【０２１３】
好ましいアリール基Ｒ０はフェニル基である。
【０２１４】
Ｒ０基は、そこでは１個以上の置換基が上述のＲ１５基から選ばれる、非置換または置換炭素環またはヘテロ環基であり得る。１態様として、Ｒ０上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフロロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｒａ−Ｒｂ基からなるＲ１５ａ基から選ばれてもよく、そこではＲａ基は結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であって、Ｒｂは水素および、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環性非芳香族炭素環またはヘテロ環基から選ばれた１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ；ここではＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、またはＸ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３によって任意に置換えられてもよく；Ｘ３はＯまたはＳであって；Ｘ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０２１５】
炭素環およびヘテロ環基が同一または隣接した環原子上に一対の置換基を有する場合、両置換基は環状基を形成するように連結してもよい。このように、両隣接基Ｒ１５は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、５員ヘテロアリール環または５員または６員非芳香族の炭素環またはヘテロ環を形成してもよい、そこでは、上述のヘテロアリールおよびヘテロ環基はＮ、ＯおよびＳから選ばれる３までのヘテロ原子環員を含む。特に、両隣接基Ｒ１５は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる３まで、特に２までのヘテロ原子環員を含んでいる６員非芳香族ヘテロ環を形成してもよい。より詳しくは、両隣接基Ｒ１５は、ＮまたはＯから選ばれる２ヘテロ原子環員を含んでいる６員非芳香族ヘテロ環、例えばジオキサン、具体的に[１,４−ジオキサン]を形成してもよい。１態様として、Ｒ１は炭素環基、例えば環状基、具体的に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを形成するように連結した、隣接する環原子上の一対の置換基を有するフェニルである。
【０２１６】
より詳しくは、Ｒ０上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフロロメチルおよび基Ｒａ−Ｒｂから選択されてもよく、そこでは基Ｒａは結合またはＯであり、そしてＲｂは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択される、そこでは後者はヒドロキシ、ハロゲン(好ましくはフッ素)そして５および６員の飽和炭素環およびヘテロ環基(例えばＯ、ＳおよびＮから選ばれる２までのヘテロ原子を含んでいる基、例えば非置換ピペリジン、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノ)から選択される１個以上の置換基によって任意に置換される。
【０２１７】
Ｒ０基は、１個以上の置換基によって置換されてもよい。このように、例えば１または２または３または４置換基があってもよい。Ｒ０が６員環(例えば炭素環、具体的にフェニル環)である、１態様において、１、２または３個の置換基があってもよく、これらは環のまわりの２−、３−、４−または６−位に存在してもよい。
【０２１８】
好ましい群の化合物として、Ｒ０は置換フェニル基である。例えば、置換フェニル基Ｒ０は２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であってもよい。
【０２１９】
より詳しくは、特定の群の化合物として、フェニル基Ｒ０はフッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂから選ばれる置換基によって２−位でモノ置換され、あるいは２−および６−位でジ置換されてもよく、ここでＲａはＯであって、ＲｂはＣ１−４アルキル(例えばメチルまたはエチル)である。好ましい態様として、フェニル基は２,６−ジ置換され、そこでは置換基は、例えばフッ素、塩素、メチル、エチル、トリフロロメチル、ジフロロメトキシおよびメトキシから選ばれ、そしてこのような置換フェニル基の特定の例は２−フロロ−６−トリフロロメチルフェニル、２,６−ジクロロフェニル、２,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−フロロ−６−エトキシフェニル、２,６−ジメチルフェニル、２−メトキシ−３−フロロフェニル、２−フロロ−６−メトキシフェニル、２−フロロ−３−メチルフェニルおよび２−クロロ−６−ブロモフェニルなどを含む。特に好ましい２,６−ジ置換基は２,６−ジクロロフェニルである。
【０２２０】
他の特定群の化合物として、フェニル基Ｒ０は、２−、３−および６−位でトリ置換されてもよい。
【０２２１】
概して２,３,６−トリ置換フェニル基Ｒ０は２位でフッ素、塩素、メチルまたはメトキシ基を有する。２,３,６−トリ置換フェニル基は好ましくは、フッ素および塩素から選ばれる、少なくとも２個の置換基を有する。存在するときには、メトキシ基は、好ましくは、フェニル基の２位または６位に、より好ましくは、２位に位置する。
【０２２２】
２,３,６−トリ置換フェニル基Ｒ０の特定の例は２,３,６−トリクロロフェニル、２,３,６−トリフロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−クロロフェニル、２,３−ジフロロ−６−メトキシフェニル、２,３−ジフロロ−６−メチルフェニル、３−クロロ−２,６−ジフロロフェニル、３−メチル−２,６−ジフロロフェニル、２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル、２−フロロ−３−メチル−６−クロロフェニル、２−クロロ−３−メチル−６−フロロフェニル、２−クロロ−３−メトキシ−６−フロロフェニルおよび２−メトキシ−３−フロロ−６−クロロフェニル基である。
【０２２３】
より特定の例は２,３−ジフロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−２,６−ジフロロフェニルおよび２−クロロ−３,６−ジフロロフェニル基である。
【０２２４】
非芳香族基Ｒ０の特定の例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１５によって)単環性シクロアルキル基などを含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなど；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
【０２２５】
非芳香族基Ｒ０のさらなる例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１５によって)３〜１２環員、一般的には４〜１２環員、そしてより普通に５〜１０環員を有するヘテロ環基などを含む。このような基は、例えば単環または二環性であり得て、一般的に窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜５ヘテロ原子環員(より普通に１、２、３または４ヘテロ原子環員)を一般的に有する。
【０２２６】
硫黄が存在する場合、隣接した原子および基の性質が許す限り、硫黄は−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在してもよい。
【０２２７】
ヘテロ環基は、例えば、環状エーテル部分(具体的にテトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(具体的にテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(具体的にピロリジンにおけるように)、環状アミド(具体的にピロリドンにおけるように)、環状エステル(具体的にブチロラクトンにおけるように)、環状チオアミドおよびチオエステル、環状スルホン(具体的にスルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(具体的にモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。
【０２２８】
下位セットのヘテロ環基Ｒ０において、ヘテロ環基は、環状エーテル部分(例えばテトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(例えばテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(例えばピロリジンにおけるように)、環状スルホン(例えばスルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えばチオモルホリン)を含む。
【０２２９】
単環性非芳香族ヘテロ環基Ｒ０の例は、５、６および７員単環性ヘテロ環基、例えばモルホリン、ピペリジン(具体的に１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどを含む。さらなる例はチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特にチオモルホリン)などを含む。なおさらなる例はＮ−アルキルピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンなどを含む。
【０２３０】
非芳香族ヘテロ環基Ｒ０の下位群は非置換または置換した(１以上の基Ｒ１５によって)５、６および７員単環性ヘテロ環基、例えばモルホリン、ピペリジン(具体的に１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(具体的に１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどを含み、そこでは特定の下位セットはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンからなる。
【０２３１】
一般に好適な非芳香族ヘテロ環基はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０２３２】
ヘテロ環基の他の特定の下位セットはピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジンおよび任意にＮ−メチルピペラジンとチオモルホリンからなる。
【０２３３】
Ｒ０が炭素環またはヘテロ環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、炭素環およびヘテロ環基は芳香族または非芳香族であり得て、先に記載のこの種の基の例から選択できる。置換したヒドロカルビル基は一般に飽和Ｃ１−４ヒドロカルビル基、例えばアルキル基、好ましくは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基である。置換したヒドロカルビル基がＣ２−４ヒドロカルビル基である場合、炭素原子の一つおよびその関連する水素原子はスルホニル基によって、例えばＳＯ２ＣＨ２部分におけるように、置換されてもよい。
【０２３４】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基に結合した炭素環またはヘテロ環基が芳香族である場合、この種の基の例は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる４までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性アリール基および単環性ヘテロアリール基、そしてＯ、ＳおよびＮから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基などを含み、そこでは両環は芳香族である。
【０２３５】
この種の基の例は上述の「全般の選択および定義」節で記載されている。
【０２３６】
この種の基の特定の例は、フラニル(例えば２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルなどを含む。Ｃ１−８ヒドロカルビル基に対する置換基としてのアリールおよびヘテロアリール基の特定の例はフェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、２−フラニル、３−フラニル、ピロリルおよびチエニルなどを含む。この種の基は、ここに記載の１個以上の置換基Ｒ１５またはＲ１５ａによって置換されてもよい。
【０２３７】
Ｒ０が非芳香族炭素環またはヘテロ環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、その非芳香族またはヘテロ環基は先に記載のこの種の基のリストから選ばれる基であってもよい。例えば、非芳香族基は４〜７環員、例えば５〜７環員を有して、一般的にＯ、ＳおよびＮから選ばれる０〜３、より一般的に０、１または２個のへテロ原子環員を含んでいる単環基であり得る。環状基が炭素環基である場合、環状基は、加えて、３環員を有する単環基から選択されてもよい。特定の例は、単環性シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、そして５、６および７員単環性ヘテロ環基、例えばモルホリン、ピペリジン(具体的に１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(具体的に１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、具体的にＮ−メチルピペラジンなどを含む。一般に、好適な非芳香族ヘテロ環基はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンを含む。
【０２３８】
Ｒ０が任意に置換したＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は先に記載したとおりであってもよく、好ましくは、長さ４までの炭素原子、より普通に長さ３までの炭素原子、例えば長さ１または２個の炭素原子である。
【０２３９】
一つの態様として、ヒドロカルビル基は飽和していて、非環状または環状、例えば非環状であってもよい。非環状の飽和したヒドロカルビル基(すなわちアルキル基)は、直鎖または分枝アルキル基であってもよい。
【０２４０】
直鎖アルキル基Ｒ０の例はメチル、エチル、プロピルおよびブチルなどを含む。
【０２４１】
分枝鎖アルキル基Ｒ０の例はイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２,２−ジメチルプロピルなどを含む。
【０２４２】
一つの態様として、ヒドロカルビル基は、１〜６炭素原子、より通常１〜４炭素原子、例えば１〜３炭素原子、具体的に１、２または３炭素原子を有する線状飽和基である。ヒドロカルビル基が置換されている場合、この種の基の特定の例は置換された(例えば、炭素環またはヘテロ環基によって)メチルおよびエチル基である。
【０２４３】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基Ｒ０は、ハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換でき、そこではヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選ばれる原子または基によって任意に置換されてもよい。ヒドロカルビル基に対する特定の置換基はヒドロキシ、塩素、フッ素(例えばトリフロロメチルにおけるように)、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノなどを含み、そして好適な置換基はヒドロキシおよびフッ素である。
【０２４４】
特定の基Ｒ０−ＣＯは下記の表１に示される基である。
【０２４５】
表１において、ピラゾール−４−アミノ基の窒素原子に対するその基の結合位置は、カルボニル基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、イラストによって、表中の基Ｂはトリフロロアセチル基であり、そして表中の基Ｄはフェニルアセチル基であり、そして表中の基Ｉは３−(４−クロロフェニル)プロピオニル基である。
【表１】
2008528465.tif 000032
【０２４６】
【表２】
2008528465.tif 000033
【０２４７】
【表３】
2008528465.tif 000034
【０２４８】
【表４】
2008528465.tif 000035
【０２４９】
【表５】
2008528465.tif 000036
【０２５０】
【表６】
2008528465.tif 000037
【０２５１】
【表７】
2008528465.tif 000038
【０２５２】
好ましい基Ｒ０−ＣＯは、上記表１の基Ａ〜ＢＳなどを含む。
【０２５３】
より好ましい基Ｒ０−ＣＯ−は、ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩである。
【０２５４】
基Ｒ０−ＣＯの特に好ましい下位セットは、ＡＪ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２５５】
基Ｒ０−ＣＯの他の特に好ましい下位セットは、ＡＪおよびＢＱからなる。
【０２５６】
好ましい基のさらなるセットはＢＢＤ、ＢＢＩおよびＢＢＪなどを含む。
【０２５７】
本発明の態様(Ｈ)において、Ｒ１は(ｈ)Ｒ１ｄ基であって、Ｒ３は−Ｙ−Ｒ３ａ基であり、ここでＹは結合または長さ１、２または３炭素原子であって、Ｒ３ａは水素および３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選ばれる。
【０２５８】
用語「アルキレン」はその通常の意味を有して、二価の、飽和した非環状炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は分枝または非分枝であってもよい。アルキレン鎖が分枝する場合、それは１個以上のメチル基側鎖を有してもよい。アルキレン基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−および−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−などを含む。
【０２５９】
一つの態様として、Ｙは結合である。
【０２６０】
他の態様では、Ｙはアルキレン鎖である。
【０２６１】
Ｙがアルキレン鎖である場合、好ましくは、それは非分枝であって、より詳しくは１または２個の炭素原子、好ましくは１炭素原子を含む。このように好ましい基Ｙは−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、そして最も好適な基は−ＣＨ２−である。
【０２６２】
Ｙが分枝鎖である場合、好ましくはそれは２メチル側鎖だけを有する。例えば、それは単一のメチル側鎖を有してもよい。一つの態様として、Ｙは基−ＣＨ(Ｍｅ)−である。
【０２６３】
下位群の化合物として、Ｙは結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)である。
【０２６４】
Ｒ３ａ基は水素および、３〜１２環員を有する炭素環およびヘテロ環基から選択される。
【０２６５】
下位群の化合物として、Ｙは結合であって、Ｒ３ａは水素である。
【０２６６】
他の下位群の化合物として、Ｙは上述のアルキレン鎖であって、Ｒ３ａは水素である。
【０２６７】
他の下位群の化合物として、Ｙは結合またはアルキレン鎖(例えば−(ＣＨ２)−基)であって、Ｒ３ａは炭素環またはヘテロ環基である。
【０２６８】
さらなる下位群の化合物として、Ｙは結合であって、Ｒ３ａは炭素環またはヘテロ環基である。
【０２６９】
なおさらなる下位群の化合物として、Ｙはアルキレン鎖(例えば−(ＣＨ２)−基)であって、Ｒ３ａは炭素環またはヘテロ環基である。
【０２７０】
炭素環およびヘテロ環基Ｒ３ａはアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環または非芳香族ヘテロ環であり得て、この種の基の例は上述の「全般の選択および定義」で詳細に記載され、そして以下に記載される。
【０２７１】
好適なアリール基Ｒ３ａは非置換または置換フェニル基である。
【０２７２】
ヘテロアリール基Ｒ３ａの例は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる３までの(より好ましくは２までの)ヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基などを含む。好適なヘテロアリール基は、１または２個のへテロ原子環員を含んでいる５員環および単一のヘテロ原子環員、最も好ましくは窒素を含んでいる６員環などを含む。ヘテロアリールの特定の例は、非置換または置換したピリジル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、フリルおよびチオフェン基などを含む。
【０２７３】
特定のヘテロアリール基は、非置換および置換したピリジル基、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基、特に３−および４−ピリジル基である。ピリジル基が置換される場合、それらは、例えばＣ１−４アルキル(例えばメチル)、ハロゲン(例えばフッ素または塩素、好ましくは塩素)およびＣ１−４アルコキシ基(例えばメトキシ)から選ばれる１個以上の置換基、一般に２のみおよびより通常に１置換基を保持できる。ピリジル基上の置換基は、さらにアミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、特にアミノ、から選択されてもよい。
【０２７４】
一つの態様として、Ｒ３ａがアリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール基である場合、炭素環またはヘテロ環基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフロロメチル、シアノ、３〜７(一般に５または６)環員の単環性炭素環およびヘテロ環基、および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０ａから選択されてもよく、そこではＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であって；Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環またはヘテロ環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、そこでＣ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環またはヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換され、そしてそこで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって任意に置換できる；そしてＲｃ、Ｘ１およびＸ２は上述のとおりである。
【０２７５】
非芳香族基Ｒ３ａの例は、任意に置換された(Ｒ１０またはＲ１０ａによって)シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基などを含む。さらなる例はＣ７−１０アザ−ビシクロアルキル基、例えば１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イルなどを含む。
【０２７６】
このような基の特定の例は、非置換または置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基などを含む。
【０２７７】
非芳香族基Ｒ３ａの下位セットはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基からなる。
【０２７８】
好適な非芳香族Ｒ３ａは非置換または置換したシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基などを含む。
【０２７９】
非芳香族基は、非置換または、１以上の上述の基Ｒ１５またはＲ１５ａによって置換されてもよい。
【０２８０】
Ｒ３ａ(例えば、(１)Ｒ３ａがアリールまたはヘテロアリール基であるとき、あるいは(２)Ｒ３ａが非芳香族基であるとき)に対する特定の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；３〜６環員を有して、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含んでいる、単環性炭素環およびヘテロ環基；および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１５ａから選択され、そこではＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ２、ＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜６環員を有して、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含んでいる炭素環およびヘテロ環基；およびＣ１−６ヒドロカルビル基から選択される、そこではＣ１−６ヒドロカルビル基はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜６環員を有して、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる２までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環およびヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換される；そしてそこでは、Ｃ１−６ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨによって任意に置換されてもよい。
【０２８１】
一つの態様として、Ｒ３(例えば(１)Ｒ３がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、あるいは(２)Ｒ３が非芳香族基であるとき)上の好適なＲ１０ａ置換基は、ハロゲン、基Ｒａ−Ｒｂなどを含み、そこではＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１であって、Ｒｂは水素、３〜７環員を有しているヘテロ環基およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択されて、そこではＣ１−４ヒドロカルビル基はヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノおよび３〜７環員を有しているヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換される。
【０２８２】
Ｒ３ａ(例えば、(１)Ｒ３ａがアリールまたはヘテロアリール基であるとき、あるいは(２)Ｒ３ａは非芳香族基であるとき)上の特に好適な置換基Ｒ１５ａはハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、例えばメトキシおよびＣ１−３ヒドロカルビル基などを含み、そこではＣ１−３ヒドロカルビルはフッ素、ヒドロキシ(例えばヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシまたは５−または６−員の飽和ヘテロ環、例えばピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノによって任意に置換される。
【０２８３】
他の態様として、Ｒ３ａ(芳香族にせよ非芳香族にせよ)に対する置換基は以下から選択される：
●ハロゲン(例えばフッ素および塩素)
●ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシおよびエトキシ)、そこではヘテロ環基はさらに１以上のＣ１−４基(例えばメチル)によって任意に置換されて、そこではＳは、存在するときに、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在してもよい；
●ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、３〜６員シクロアルキル基(例えばシクロプロピル)、フェニル(ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換される)およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基から選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換されるＣ１−４アルキル、そこではヘテロ環基はさらに１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によって任意に置換されて、そこではＳは、存在するときに、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在してもよい；
●ヒドロキシ；
●アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
●カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニル；
●Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ；
●Ｃ１−４アルキルスルホニル；
●そこで、ＨｅｔｓがＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和ヘテロ環基であって、さらにヘテロ環基は１以上のＣ１−４基(例えばメチル)によって任意に置換されて、そこではＳは、存在するときに、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在してもよい、Ｏ−ＨｅｔｓまたはＮＨ−Ｈｅｔｓ基；
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子を含んでいる、５員および６員の飽和ヘテロ環基であって、そのヘテロ環基はさらに１以上のＣ１−４基(例えばメチル)によって任意に置換されて、そこではＳは、存在するときに、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在してもよい；
●オキソ；そして
●２までの窒素環員を含んでいて、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換されている、６員のアリールおよびヘテロアリール環。
【０２８４】
好適な下位群の化合物として、Ｒ３ａは、フェニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる２までのヘテロ原子環員を含んでいる、５員および６員の飽和非芳香族ヘテロ環基；１、２または３窒素環員を含んでいる、６員のヘテロアリール環；そして、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる３までのヘテロ原子環員を有している、５員ヘテロアリール環から選択された炭素環またはヘテロ環基Ｒ３ｂである；
そこでは炭素環またはヘテロ環基Ｒ３ｂはそれぞれアミノ；ヒドロキシ；オキソ；フッ素；塩素；Ｃ１−４アルキル−(Ｏ)ｑ−から選ばれる４まで、好ましくは３まで、そしてより好ましくは２まで(例えば１)の置換基によって任意に置換される、ここでｑは０または１であって、Ｃ１−４アルキル部分はフッ素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；カルボキシ；Ｒｅ−Ｒ１６によって任意に置換される；そこではＲｅは結合またはＣ１−３アルキレン鎖であって、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルスルホニル；Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−７ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ；３までの窒素環員を含んでいる６員の芳香族基；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含んでいる５または６員の飽和非芳香族ヘテロ環基から選ばれる、そしてＲ１６は、飽和した非芳香族基のとき、１個以上のメチル基によって任意に置換されて、Ｒ１６は、芳香族のとき、フッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルキルから選ばれる１以上の基によって任意に置換される。
【０２８５】
さらなる態様として、Ｒ３ａは以下から選択される：
●１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１５またはＲ１５ａによって任意に置換された単環性アリール基；
●１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１５またはＲ１５ａによって任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル基；
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１環ヘテロ原子を含んでいて、オキソ基によって、および／または１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている飽和５員ヘテロ環；
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２環ヘテロ原子を含んでいて、オキソ基によって、および／または１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている飽和６員ヘテロ環；
●Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１または２環ヘテロ原子を含んでいて、オキソ基によって、および／または１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって任意に置換されている５員ヘテロアリール環；
●１または２個の窒素環員(好ましくは１窒素環員)を含んでいて、１〜４(例えば、１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１５またはＲ１５ａによって任意に置換されている６員ヘテロアリール環；
●それぞれ７〜９環員を有していて、１〜４(例えば１〜２、具体的に１)置換基Ｒ１５またはＲ１５ａによって任意に置換されているモノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
【０２８６】
Ｙ−Ｒ３ａ基は、ここに記載のいずれかの式(ｉ)、(ii)、(iii)、(iv)、(ｖ)、(vi)、(vii)、(ｘ)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)および(xv)のＲ３基であり得る。
【０２８７】
加えて、Ｙ−Ｒ３ａ基はさらに以下から選択できる：
基(xvi)：
【化３０】
2008528465.tif 000039
ここでＲ４はＣ１−４アルキルであって；
基(xvii)：
【化３１】
2008528465.tif 000040
ここでＲ７ａは以下から選ばれる：
●Ｃ１−４アルキル以外の非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル；
●Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素、塩素、メチルスルホニル、アセトキシ、シアノ、メトキシ；およびＮＲ５Ｒ６基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビル；そして
●Ｃ３−６シクロアルキル；オキサ−Ｃ４−６シクロアルキル；フッ素、塩素、メトキシ、シアノ、メチルおよびトリフロロメチルから選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換されたフェニル；アザ−ビシクロアルキル基；およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のへテロ原子環員を含んで、メチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されている５員ヘテロアリール基。
【０２８８】
(xvii)基において、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【０２８９】
そのＣ１−４アルキルは上記節「全般の選択および定義」に提示されるとおりである。このように、それはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル基であり得る。特定のＣ１−４アルキル基はメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０２９０】
特定の基はメチル基である。
【０２９１】
他の特定の基Ｒ４はエチルおよびイソプロピルである。
【０２９２】
(xvii)基において、Ｒ７ａはＣ１−４アルキル以外の非置換Ｃ１−４ヒドロカルビルであるとき、特定のヒドロカルビル基は非置換Ｃ２−４アルケニル基、例えばビニルおよび２−プロペニルである。好ましいＲ７ａ基はビニルである。
【０２９３】
置換Ｃ１−４ヒドロカルビル基の例は、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素、塩素、メチルスルホニル、アセトキシ、シアノ、メトキシ；およびＮＲ５Ｒ６基から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である。そのＣ１−４ヒドロカルビル基は、例えば置換されたメチル基、１−置換エチル基および２−置換エチル基であり得る。好適なＲ７ａ基は、２−置換エチル基、例えば２−置換エチル基などを含み、ここで置換基がメトキシのような単一の置換基である。
【０２９４】
置換Ｃ１−４ヒドロカルビル基がＮＲ５Ｒ６によって置換されるとき、ＮＲ５Ｒ６の例はジメチルアミノおよびモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、ピロリジンおよびチアゾリジンから選ばれるヘテロ環などを含む。特定のヘテロ環はモルホリニル、４−メチルピペラジニルおよびピロリジンなどを含む。
【０２９５】
Ｒ７ａ基は−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ８であって、ここでｎは０または１であるとき、Ｒ８はＣ３−６シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、またはオキサ−Ｃ４−６シクロアルキル基、例えばテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルであり得る。下位群の化合物において、ｎは０であって、他の下位群の化合物では、ｎは１である。
【０２９６】
代わりに、Ｒ７ａ基が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ８基であって、ここでｎは０または１であるとき、Ｒ８はフッ素、塩素、メトキシ、シアノ、メチルおよびトリフロロメチルから選ばれる１個以上の置換基によって任意に置換されるフェニルであり得る。下位群の化合物において、ｎは０であって、任意に置換されたフェニル基はカルバメートの酸素原子に直接付着する。他の下位群の化合物において、ｎは１であって、従って、任意に置換されたフェニル基はベンジル基の一部を形成する。Ｒ８がフェニル基である−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ８基の特定の例は非置換フェニル、４−フロロフェニルおよびベンジルである。
【０２９７】
他の代替例として、Ｒ７ａ基が−(ＣＨ２)ｎ−Ｒ８基であって、ここでｎは０または１であるとき、Ｒ８はＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個のへテロ原子環員を含んでいて、メチル、メトキシ、フッ素、塩素またはＮＲ５Ｒ６基によって任意に置換されている５員ヘテロアリール基であり得る。ヘテロアリール基の例は、上記の節「全般の選択および定義」で述べたとおりである。好ましくはｎが１であるとき、特定のヘテロアリール基はチアゾール基、より詳しくは５−チアゾール基である。
【０２９８】
Ｙ−Ｒ３ａ基の具体例は表２に提示される。表２において、ピラゾール−３−カルボキサミド基の窒素原子に対するその基の付着位置は、その基から伸びている末端の単結合によって表される。このように、例として、表の中のＣＡ基は４−フロロフェニルであり、表中のＣＢ基は４−メトキシベンジル基であって、表中のＣＣ基は４−(４−メチルピペラジノ)フェニルメチル基である。
【表８】
2008528465.tif 000041
【０２９９】
【表９】
2008528465.tif 000042
【０３００】
【表１０】
2008528465.tif 000043
【０３０１】
【表１１】
2008528465.tif 000044
【０３０２】
【表１２】
2008528465.tif 000045
【０３０３】
【表１３】
2008528465.tif 000046
【０３０４】
【表１４】
2008528465.tif 000047
【０３０５】
【表１５】
2008528465.tif 000048
【０３０６】
【表１６】
2008528465.tif 000049
【０３０７】
表２から選択される好適な基はＣＡ〜ＣＶ基を含む。
【０３０８】
表２中の１つの下位セットの好適な基はＣＬ、ＣＭ、ＥＳ、ＥＴ、ＦＣ、ＦＧおよびＦＨ基からなる。
【０３０９】
表２から選択される他の好適なセットの基はＣＬ、ＣＭおよびＥＳ基、そして最も好ましくはＣＬおよびＣＭ基を含む。
【０３１０】
他の好適な基はＥＰである。
【０３１１】
態様(Ｈ)の中で、１つの下位群の式(Ｉ)の化合物は式(IV)によって表されることができる：
【化３２】
2008528465.tif 000050
またはその塩類または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；
そこでは、Ｒ１ｄおよびＲ２はここに記載のとおりである；
炭素原子１と炭素原子２の間に任意の第２の結合があってもよい；
ＵおよびＴのうちの１つは、ＣＨ２、ＣＨＲ２０、ＣＲ１８Ｒ２０、ＮＲ２１、Ｎ(Ｏ)Ｒ２２、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択される；そして、ＵおよびＴのもう一方はＮＲ２１、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１８、Ｃ(Ｒ１８)２およびＣ＝Ｏから選択される；
ｒは０、１、２、３または４である；
ｔは０、１または２である；
Ｒ１８は水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えばメチル)およびＣ１−３アルコキシ基(例えばメトキシ)から選択される；
Ｒ２０は水素、ＮＨＲ２１、ＮＯＨ、ＮＯＲ２１およびＲａ−Ｒｂから選択される；
Ｒ２１は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択される；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは先に定義したとおりである；
そして、Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５員または６員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換された飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯであるはずがない。
【０３１２】
式(IV)の中で、ｒは０、１、２、３または４であり得る。他の態様として、ｒは２であって、さらなる態様として、ｒは４である。
【０３１３】
式(IV)の中で、下位セットの好適な化合物は、炭素原子１と炭素原子２の間に単結合だけがある、セットの化合物である。
【０３１４】
しかしながら、他の下位セットの化合物として、炭素原子１と炭素原子２の間に二重結合がある。
【０３１５】
他の下位セットの化合物は、２−炭素(炭素原子１と炭素原子２の間に単結合があるとき)および／または６−炭素にｇｅｍジ置換で特徴付けられる。好適なｇｅｍジ置換はジフロロおよびジメチルを含む。
【０３１６】
さらなる下位セットは、３−炭素原子に、すなわち、Ｔ基に関してα位にアルコキシ基、例えばメトキシ基の存在によって特徴付けられる。
【０３１７】
例えばＲ３ａが以下の環系のいずれかから選択される化合物は式(IV)の中にある：
【化３３】
2008528465.tif 000051
【０３１８】
好適な環系はＧ１およびＧ３を含む。
【０３１９】
式(IV)内の好適な下位群の化合物は式(IVａ)によって表されることができる：
【化３４】
2008528465.tif 000052
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたはその溶媒和物；
そこでは、Ｒ１ｄおよびＲ２は、先に記載済みのものである；
ＵおよびＴのうちの１つは、ＣＨ２、ＣＨＲ２０、ＣＲ１８Ｒ２０、ＮＲ２１、Ｎ(Ｏ)Ｒ２２、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択される；そして、ＵおよびＴのもう一方はＣＨ２、ＣＨＲ１８、Ｃ(Ｒ１８)２およびＣ＝Ｏから選択される；
ｒは、０、１または２である；
ｔは、０、１または２である；
Ｒ１８は水素またはＣ１−３アルキルから選択される；
Ｒ２０は水素およびＲａ−Ｒｂから選択される；
Ｒ２１は水素およびＲｄ−Ｒｂから選択される；
Ｒｄは結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択される；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは先に記載したとおりである；
そして、Ｒ２２は、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５員または６員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換された飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０３２０】
式(IVａ)において、Ｔは好ましくはＣＨ２、ＣＨＲ２０、ＣＲ１８Ｒ２０、ＮＲ２１、Ｎ(Ｏ)Ｒ２２、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択される；そして、Ｕは好ましくはＣＨ２、ＣＨＲ１８、Ｃ(Ｒ１８)２およびＣ＝Ｏから選択される。
【０３２１】
置換基Ｒ１８およびＲ２１の定義において、Ｒｂは好ましくは水素；３〜７環員を有する単環性炭素環およびヘテロ環基から選択される；ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員(より好ましくは３〜６環員)を有する単環性炭素環およびヘテロ環基から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル(より好ましくは非環状飽和Ｃ１−４基)から選ばれて、そこではＣ１−４ヒドロカルビルの１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって任意に置換されてもよい；そしてＸ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｒｃである。
【０３２２】
Ｒ１８は好ましくは水素およびメチルから選択されて、最も好ましくは水素である。
【０３２３】
Ｒ２０は、好ましくは水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；ジ−飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；単環性５員または６員炭素環およびヘテロ環基；ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環性５員または６員の炭素環またはヘテロ環基によって任意に置換された飽和Ｃ１−４ヒドロカルビルから選択される。
【０３２４】
Ｒ２０の特定の例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ(例えばメチルアミノ)、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル)、Ｃ１−２アルコキシ(例えばメトキシ)、Ｃ１−２アルキルスルホンアミド(例えばメタンスルホンアミド)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(例えばヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えばメトキシメチルおよびメトキシエチル)、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)およびアミノ−Ｃ１−２アルキル(例えばアミノメチル)である。
【０３２５】
Ｒ２１の特定の例は、水素；フッ素または５員または６員の飽和ヘテロ環基によって任意に置換されたＣ１−４アルキル(例えば(ｉ)メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２,２,２−トリフロロエチルおよびテトラヒドロフラニルメチル；および／または(ii)２−フロロエチルおよび２,２−ジフロロエチル)；シクロプロピルメチル；置換または非置換ピリジル−Ｃ１−２アルキル(例えば２−ピリジルメチル)；置換または非置換フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えばベンジル)；Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル)；置換および非置換フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル)；置換および非置換５員および６員ヘテロアリール基、例えばピリジル(具体的に２−ピリジルおよび６−クロロ−２−ピリジル)およびピリミジニル(例えば２−ピリミジニル)；Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えばメトキシメチルおよびメトキシエチル)；Ｃ１−４アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニル)である。
【０３２６】
態様(Ｈ)のための上記の例および選択のそれぞれにおいて、Ｒ１ｄはＲ１ｅ−(ＣＨ２)ｎＣＨ(ＣＮ)−基であり、ここでｎは０、１または２であって、Ｒ１ｅは３〜１２環員を有する炭素環またはヘテロ環基である。
【０３２７】
炭素環およびヘテロ環基は「全般の選択および定義」の節において記載のとおりである。
【０３２８】
好ましくは、ｎは０である。
【０３２９】
特定の炭素環およびヘテロ環基は３〜７環員を有する飽和単環基、例えばシクロアルキル基である。
【０３３０】
１つの特定のシクロアルキル基はシクロプロピル基である。
【０３３１】
式(Ｉ)の化合物を形成している様々な官能基および置換基は、概して式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を上回らないように選択される。より通常、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満であって、例えば５００以下である。
【０３３２】
本発明の特定の化合物は下記の実施例に例示されるとおりである。
【０３３３】
本発明の１セットの特定の化合物は、実施例１〜１３２の化合物セットである。このセットの化合物の中で、１つの下位セットは実施例１〜１１４の化合物からなる。他の下位セットは実施例１１５〜１３２の化合物からなる。さらなる下位セットは実施例１３３〜１３７の化合物からなる。
【０３３４】
本発明の好適な化合物は以下を含む：
４−(２,３−ジフロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(３−クロロ−２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(２−クロロ−３,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド；そして
その塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
【０３３５】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位元素
後述するように、式(Ｉ)の化合物およびその下位群の引用は、また、例えばそのイオン型、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位元素および保護型；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；そしてより好ましくは、その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
【０３３６】
式(Ｉ)の化合物は、塩、例えば酸性付加塩または、特定の場合には、有機および無機塩基の塩、具体的にカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩の形で存在することができる。すべてのこの種の塩は本発明の範囲内であって、式(Ｉ)の化合物の引用は化合物の塩の形を含む。
【０３３７】
本発明の塩は、従来の化学的方法、例えばPharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から製造できる。一般にこの種の塩は、水または有機溶媒の中で、または２つの混合物中でこれらの化合物の遊離酸または塩基の形に適当な塩基または酸を反応させることによって製造できる；一般に、非水系溶剤、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが用いられる。
【０３３８】
酸付加塩は、多種多様な酸、無機および有機ともに、を用いて形成されてもよい。酸性付加塩の例は、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えばＬ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(＋)ショウノウ酸、樟脳−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えばＤ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えばＬ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(＋)−Ｌ−乳酸、(±)−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイック酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸の他にアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂も含む。
【０３３９】
特定の群の塩は酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシレート)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩類からなる。
【０３４０】
下位群の塩は塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩からなる。
【０３４１】
他の下位群の塩は酢酸塩、メシレート、エタンスルホン酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アジピン酸塩、Ｄ−グルクロン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩および塩酸塩の塩類からなる。
【０３４２】
ここに記載の式(Ｉ)の化合物および下位群およびその例の液体(例えば水性)組成物の調製において使用するための好ましい塩は、液体担体(例えば水)における溶解度１０mg／ml超(所与の液体担体(例えば水))、より概して１５mg／ml超および好ましくは２０mg／ml超を有する塩である。
【０３４３】
本発明の態様として、濃度１０mg／ml超、概して１５mg／ml超、そして好ましくは２０mg／ml超の塩の形で、ここに記載の式(Ｉ)の化合物および下位群およびその例を含んでいる水溶液からなる医薬組成物が提供される。
【０３４４】
化合物が陰イオンであるか、あるいは陰イオンとなってよい官能基を有する場合(例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となってもよい)、適切な陽イオンによって塩が形成されてもよい。適切な無機陽イオンの例には、制限されるわけではないが、アルカリ金属イオン、例えばＮａ＋およびＫ＋、アルカリ土類金属陽イオン、例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋および他の陽イオン、例えばＡｌ３＋が含まれる。適切な有機陽イオンの例には、制限されるわけではないが、アンモニウム・イオン(すなわち、ＮＨ４＋)および置換アンモニウム・イオン(例えばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋)が含まれる。若干の適切な置換アンモニウム・イオンの例は、由来されるそれらである：
リジンおよびアルギニンのようなエチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミンの他にアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから誘導されるそれらである。普通の第四アンモニウム・イオンの例は、Ｎ(ＣＨ３)４＋である。
【０３４５】
式(Ｉ)の化合物がアミン機能を含む場合、例えば当業者に知られている方法に従ってアルキル化剤との反応によって、これらは第四アンモニウム塩を形成することができる。この種の第四アンモニウム化合物は式(Ｉ)の範囲内である。
【０３４６】
本発明の化合物の塩の形は、概して薬学的に許容される塩であって、薬学的に許容される塩の例は、以下に述べられている：Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.1977。しかしながら、薬学的に許容されない塩は、それから薬学的に許容される塩に変わることができる中間体として調製されることもできる。この種の薬学的に許容されない塩類の形は、例えば本発明の化合物の精製または分離に役立つことができて、また本発明の一部を形成する。
【０３４７】
アミン機能を含んでいる式(Ｉ)の化合物はまたＮ−オキシドを形成することもできる。
アミン機能を含む式(Ｉ)の化合物のここでの引用は、Ｎ−オキシドを含むことがあり得る。
【０３４８】
化合物がいくつかのアミン機能を含む場合、１以上の窒素原子は酸化されてＮ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３４９】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンに酸化剤、例えば過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)で処理することによって形成できる、参照：例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、アミン化合物に、例えば不活性溶剤、具体的にジクロロメタン中において、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸酸(ＭＣＰＢＡ)を反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって製造できる。
【０３５０】
式(Ｉ)の化合物は多くの異なる幾何学的異性体および互変異性体として存在してもよく
式(Ｉ)の化合物の引用はすべてのこの種の形を含む。疑いの回避のために、化合物がいくつかの幾何学的異性体または互変異性体の１つとして存在することができて、わずか１つが特に記載されまたは示される場合、にもかかわらずすべての他は式(Ｉ)に包含される。
【０３５１】
例えば、式(Ｉ)の化合物において、ピラゾール環は、下記の２つの互変異性体ＡおよびＢとして存在することができる。説明を簡単にするため、一般式(Ｉ)はＡ型を例示するが、式は両方の互変異性体を包含するものとして見なされることになっている。
【化３５】
2008528465.tif 000053
【０３５２】
互変異性体の他の例は、例えば次の互変異性体の対：ケト／エノール(下に例示される)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／ａｃｉ−ニトロにおけるように、ケト型、エノール型およびエノレート型を含む。
【化３６】
2008528465.tif 000054
【０３５３】
式(Ｉ)の化合物が１以上のキラル中心を含んで、２以上の光学異性体として存在できる場合、文脈が別に要求しない限り、式(Ｉ)の化合物の引用は、個々の光学異性体としても、あるいは混合物(例えばラセミ混合物)としても、あるいは２以上の光学的異性体形としても、その全ての光学的異性体(例えば鏡像異性体、エピマーおよびジアステレオ異性体)を含む。
【０３５４】
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、＋と−異性体、またはｄおよびｌ異性体として)によって特徴付けられて、確認されることができて、または、光学異性体は、Cahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を使用している、それらの絶対的立体化学の見地から特徴付けられる。
【０３５５】
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラル担体上のクロマトグラフィー)を含む多くの技術によって分離されることができて、この種の技術は当業者にとって周知である。
【０３５６】
キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、光学異性体は、キラル酸、例えば(＋)−酒石酸、(−)ピログルタミン酸、(−)−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸および(−)ショウノウスルホン酸を用いてジアステレオ異性体の塩を形成し、ジアステレオ異性体を優先結晶化により分離し、次いで塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像異性体を与えることによって分離できる。
【０３５７】
式(Ｉ)の化合物が２以上の光学的異性体として存在する場合、一対の鏡像異性体の１つの鏡像異性体は、例えば生物学的活性に関して他の鏡像異性体に勝る利点を示すことができる。このように、特定の状況では、治療薬として一対の鏡像異性体の中の一方のみまたは複数のジアステレオ異性体の中の一方のみを使用することは、望ましくてもよい。従って、本発明は１以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含んでいる組成物を提供して、そこでは式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)は単一の光学異性体(例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在する。１つの一般的な態様として、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％以上(例えば実質的に全て)は、単一の光学異性体(例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体)として存在してもよい。
【０３５８】
本発明の化合物は１以上の同位元素置換を有する化合物を含んで、特定元素の引用はその範囲内にその元素の全ての同位元素を含む。例えば、水素の引用はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)および３Ｈ(Ｔ)を含む。同様に、炭素および酸素の引用はそれらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃおよび１６Ｏおよび１８Ｏそれぞれを含む。
【０３５９】
同位元素は放射性でも非放射性であってもよい。本発明の態様として、化合物は放射性同位元素を含まない。この種の化合物は治療上の使用のために好ましい。しかしながら、他の態様として、１以上の放射性同位元素を含んでもよい。この種の放射性同位元素を含む化合物は診断上の事情に役立ってもよい。
【０３６０】
エステル類、例えばカルボン酸基または水酸基を保持している式(Ｉ)の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルもまた式(Ｉ)によって包含される。エステル類の例は、Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ基を含む化合物であって、そこではＲがエステル置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の特定の例は、これに限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈを含む。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒによって表され、ここではＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロ環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の特定の例は、これに限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈを含む。
【０３６１】
いかなる多様形態の化合物、溶媒和物(例えば水和物)、化合物の複合体(例えば包含複合体または化合物、例えばシクロデキストリンとの包接化合物、または金属による複合体)、および化合物のプロドラッグもまた式(Ｉ)によって包含される。「プロドラッグ」によって、例えば、式(Ｉ)のインビボ生物学的に活性化合物に変わるいかなる化合物も意味する。
【０３６２】
例えば、若干のプロドラッグは、活性化合物(例えば生理的に許容される代謝的に変化しやすいエステル)のエステルである。代謝中に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)は切断されて、活性薬物を与える。例えば、この種のエステルは、親化合物のカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)のいずれかを、適切な場合には、親化合物中に存在するいくらかの他の反応性基の事前保護と、必要であれば、引き続き脱保護をともなって、エステル化することにより形成されることができる。
【０３６３】
この種の代謝的に変化しやすいエステルの例は式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲのそれらであって、
ここではＲは以下である：
Ｃ１−７アルキル(例えば−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；そして、
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えばアシルオキシメチル；アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；
１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；
１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
(４―テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
１−(４―テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(４―テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および
１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル。
【０３６４】
また、若干のプロドラッグは、酵素的に活性化されて、活性化合物または、さらなる化学反応によって、活性化合物(例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴなどにおけるような)を産生する化合物を与える。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他の配糖体接合体でもよく、あるいはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０３６５】
生物学的活性
式(Ｉ)の化合物およびその下位群は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ、そして、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択されて、より詳しくはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼの阻害剤である。
【０３６６】
好適な化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９、例えばＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選択される１以上のＣＤＫキナーゼを阻害する化合物である。
【０３６７】
本発明の化合物もまたグリコーゲン合成酵素キナーゼ３(ＧＳＫ−３)に対して活性を有する。
【０３６８】
ＣＤＫキナーゼおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼを調節し、または阻害する際のそれらの活性の結果として、それらが、異常に細胞分裂する細胞周期を阻害し、または制御を回復する、手段を提供するのに有用であることが期待される。従って、化合物が増殖的な疾患、例えば、癌を処置または予防するのに役立つことが予期される。また、本発明の化合物が、状態、例えばウイルス感染症、II型またはインスリン非依存性糖尿病、自己免疫疾患、頭部外傷、脳卒中、癲癇、神経変性疾患、具体的にアルツハイマー病、運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、コルチコ基礎退化およびピック病、例えば自己免疫疾患および神経変性疾患を処置するのに役立つと想定される。
【０３６９】
そこでは、本発明の化合物が役立つと想定される、下位群の疾患症状および状態は、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患からなる。
【０３７０】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の調節において役割を果たす。従って、ＣＤＫ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化の疾患、例えば癌がある、疾患の処置に有用であり得た。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍はＣＤＫ阻害剤に敏感であってよい。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に敏感であってもよい。
【０３７１】
阻害できる癌の例は、これに限定されるものではないが、癌腫、例えば膀胱、胸部、結腸(具体的に結腸直腸癌、例えばコロン腺癌およびコロン腺腫など)、腎臓、表皮、肝臓、肺の癌腫、具体的に腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓の癌腫、具体的に外分泌性膵癌、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌腫、具体的に扁平上皮癌；リンパ血統の造血腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫(具体的に拡散Ｂ大細胞リンパ腫)、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄性血統の造血腫瘍、具体的に急性および慢性骨髄性白血病、脊髄異形成症候群またはプロ骨髄性白血病；甲状腺小胞癌；間葉起源腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋腫瘍(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系腫瘍、具体的に星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)；甲状腺小胞癌；またはカポージ肉腫などを含む。
【０３７２】
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選ばれるいずれかの１以上のサイクリン依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５、具体的にＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２から選ばれる１以上のＣＤＫキナーゼの阻害に敏感な癌であってもよい。
【０３７３】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼの阻害に感度が高いそれであるかどうかは、下の実施例に記載の細胞増殖検定、または表題「診断方法」の節に記載の方法によって同定できる。
【０３７４】
シンドビスＣＤＫは、また、アポトーシス、増殖、分化および転写において役割を果たすことが公知であり、従ってＣＤＫ阻害剤は、また、癌以外の以下の疾患の処置に役立つことがあり得た；ウイルス感染症、例えばヘルペスウイルス、痘瘡ウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶ感染個体のエイズ進行の防止；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫伝達腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫真性糖尿病；心臓血管疾患、例えば心臓肥大症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄筋肉萎縮症および小脳変性症；糸球体腎炎；脊髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再還流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝疾患、血液病、例えば慢性貧血症および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓病および癌疼痛。
【０３７５】
また、若干のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と併用して使用できることが見出された。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールは、組合せ療法において他の抗癌剤とともに使用された。
【０３７６】
このように、異常な細胞増殖からなる疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法において、１態様として異常な細胞増殖からなる疾患または状態は癌である。
【０３７７】
１群の癌は、ヒト乳癌(例えば原発性胸部腫瘍、ノード陰性乳癌、胸部の浸潤性導管腺癌、非類子宮内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は結腸直腸癌および子宮内膜癌である。
【０３７８】
他の下位セットの癌はリンパ球系造血器腫瘍、例えば白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えば拡散Ｂ大細胞リンパ腫)などを含む。
【０３７９】
特定の癌は慢性リンパ球白血病である。
【０３８０】
他の特定の癌はマントル細胞リンパ腫である。
【０３８１】
他の特定の癌は拡散Ｂ大細胞リンパ腫である。
【０３８２】
他の下位セットの癌は乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０３８３】
サイクリン依存性キナーゼおよび合成酵素・キナーゼ３の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、下記の実施例に記載される検定法を使用して測定できて、所与の化合物によって呈される活性のレベルはＩＣ５０値に関して規定できる。本発明の好適な化合物はＩＣ５０値１μモル未満、より好ましくは０.１μモル未満を有している化合物である。
【０３８４】
本発明の化合物の優位性
ここに記載の式(Ｉ)の化合物およびその下位群は先行技術の化合物に対して優位性を有する。
【０３８５】
本発明の化合物は、潜在的に経口的な露出に適している生理化学的な特性を有する。
【０３８６】
本発明の化合物は、ＨＣＴ−１１６細胞の増殖のためのＩＣ５０より高い転写のためのＩＣ５０を有する―例えば〜１００倍高い。化合物がよりよく許容され、従ってより高い用量およびより長い服用期間が可能となるので、これは有利である。
【０３８７】
特に、式(Ｉ)の化合物は、従来技術化合物に対比して改良された経口の生物学的利用能を呈する。経口の生物学的利用能は、パーセンテージで表される、静脈(ｉ.ｖ.)ルートによって投薬される場合の化合物の血漿露出に対する、経口ルートで投薬される化合物の血漿露出の比率(Ｆ)として定義されることができる。
【０３８８】
３０％超、より好ましくは、４０％超の経口による生物学的利用能(Ｆ値)を有する化合物は、特に非経口投与によってよりむしろ、あるいは、それと同様に、その化合物が経口的に投与できるという理由で、特に有利である。
【０３８９】
式(Ｉ)化合物の製造方法
この節においては、文脈が別途指示しない限り、本明細書の全ての他の節におけると同様に、式(Ｉ)への引用は、また、ここに記載のその全ての下位群および例を含む。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７の基または他のいかなる「Ｒ」基への引用がなされる場合、文脈が別途指示しない限り、問題の基の定義は上述のとおりであって、本明細書の以下の節に記載のとおりである。この使用の以下の部分において外のセットより上に、そして、として外のセットとしてある。
【０３９０】
式(Ｉ)の化合物は当業者によく知られた合成方法に従って、そして、以下に記載の、さらにその内容はここに引用したものとされる、我々の出願明細書ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００３１７９に記載の方法によって、製造される。
【０３９１】
例えば、式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示される一連の反応によって製造できる。
【０３９２】
スキーム１に示される合成ルートのための出発原料は、商業上入手できるか、あるいは対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造できる、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(Ｘ)である。
【化３７】
2008528465.tif 000055
スキーム１
【０３９３】
ニトロピラゾールカルボン酸(Ｘ)は、酸触媒または塩化チオニルの存在下にエタノールのような適当なアルコールとの反応によって、対応するエステル(XI)、例えばメチルまたはエチルエステル(そのエチルエステルが示される)に変換される。反応は、溶媒としてエステル化するアルコールを使用して室温度で実施できる。
【０３９４】
ニトロエステル(XI)は、ニトロ基をアミノ基に変換する標準方法によって、対応するアミン(XII)に還元することができる。このように、例えばニトロ基は、活性炭触媒／パラジウム上で水素化によって、アミンに還元することができる。水素化反応は、エタノールなどの溶媒中室温で実施できる。
【０３９５】
得られるアミン(XII)は、不干渉の塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に、式Ｒ１ＣＯＣｌの酸塩化物との反応によって、アミド(XIII)に変換できる。反応は、極性溶媒、例えばジオキサン中でおよそ室温にて実施できる。酸クロライドは、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈに塩化チオニルを処理することによって、または触媒量のジメチルホルムアミドの存在下に塩化オキザリルを反応させて、または酸のカリウム塩に塩化オキザリルを反応させて製造できる。
【０３９６】
上記の酸クロライド法に代わるものとして、アミン(XII)は、ペプチド結合の形成に一般的に用いられるタイプのアミド結合試薬の存在下にカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈとの反応によって、アミド(XIII)に変換できる。この種の試薬の例は１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、(１−エチル−３−(３'−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと称されるが、またＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとして技術的に公知)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウム系カップリング剤、例えばＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフロロホスフェート(ＨＡＴＵ)およびホスホニウム系カップリング剤、例えば１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフロロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)である。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と組合せて好都合に用いられる。好適なカップリング試薬は、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組合わせてＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣを含む。
【０３９７】
カップリング反応は、非水溶性、非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中で、または任意に１以上の混合できる共溶媒(co-solvent)とともに水性溶媒中で概ね実施される。反応は室温下に、または反応物質が反応性に乏しい場合(例えばスルホンアミド基のような電子吸引基を保持する電子に乏しいアニリン場合)、適切に高めた温度で実施できる。反応は、不干渉性塩基、例えば第三アミン、具体的にトリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施できる。
【０３９８】
アミド(XIII)は、次いで、水性アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムで処理することによってカルボン酸(XIV)に加水分解される。鹸化反応は、アルコール(例えばメタノール)のような有機共溶媒を使用して実施されることができて、反応混合物は概して非極限の温度、例えば約５０〜６０℃まで加熱される。
【０３９９】
次いで、カルボン酸(XIV)は、上記のアミド形成条件を使用してアミンＲ３−ＮＨ２との反応によって式(Ｉ)の化合物に変換できる。このように、例えばアミドカップリング反応は、極性溶媒、例えばＤＭＦ中でＥＤＣおよびＨＯＢｔの存在下に実施できる。
【０４００】
式(Ｉ)の化合物までの代わりの一般的ルートは、スキーム２に示される。
【化３８】
2008528465.tif 000056
スキーム２
【０４０１】
スキーム２において、ニトロ−ピラゾール−カルボン酸(Ｘ)またはその活性化された誘導体、例えば酸クロライドは、上記のアミド形成条件を使用して、アミンＲ３−ＮＨ２との反応によってニトロ−ピラゾール−アミド(XV)を与え、次いでそれは、ニトロ基を還元する標準方法、例えば上記のＰｄ／Ｃ触媒による水素化を含む方法を使用して、対応するアミノ化合物(XVI)に還元される。
【０４０２】
次いで、アミン(XVI)は、スキーム１に関連して上記のアミド形成条件下に式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性化された誘導体、例えば酸クロライドまたは酸無水物に連結する。このように、例えば、酸クロライドを使用する代わりに、カップリング反応は、溶媒、例えばＤＭＦ中にＥＤＡＣ(ＥＤＣ)およびＨＯＢｔの存在下に実施されて、式(Ｉ)の化合物を与える。
【０４０３】
Ｒ３がスルホニルピペリジニル基(ｉ)またはアシルピペリジン基である式(Ｉ)の化合物は、上記の方法によって製造できて、またはそれらは式(XVII)：
【化３９】
2008528465.tif 000057
の化合物に適切なアシル化剤またはスルホニル化剤を反応させることによって製造できる。このように、例えば、スルホニルピペリジニル化合物は適当な塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルを反応させて製造できるが、アシルピペリジン化合物およびカルバメート誘導体は式(XVII)の化合物にそれぞれ適当な酸クロライドまたはクロロホルメート誘導体を反応させることによって製造できる。
【０４０４】
式(XVII)の化合物から式(Ｉ)のスルホニル誘導体、アシル誘導体およびカルバメート誘導体への転換を示している図示する反応手順は、スキーム３に示される。
【化４０】
2008528465.tif 000058
スキーム３
【０４０５】
スキーム３に示されるように、Ｒ３がスルホニル基−ＳＯ２Ｒ４(すなわち式(XIX)の化合物)を保持するピペリジン環である式(Ｉ)の化合物は、式(XVII)の化合物に不干渉の塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下に塩化スルホニルＲ４ＳＯ２ＣｌまたはＲ４ａＳＯ２Ｃｌを反応させることによって製造できる。反応は一般に非水溶性、非プロトン性溶媒、例えばジオキサンおよびジクロロメタン中に室温下で実施される。
【０４０６】
Ｒ４ＳＯ２ＣｌまたはＲ４ａＳＯ２Ｃｌの塩化スルホニルは市販品から得られることができて、または多くの手順によって製造できる。例えば、塩化アルキルスルホニルは、ハロゲン化アルキルに水性有機溶剤、例えば水／ジオキサン中に加熱下に亜硫酸ナトリウムを反応させて、対応するスルホン酸を形成させて、続いてＤＭＦ中に塩化チオニルで処理して塩化スルホニルを与えて製造できる。
【０４０７】
代わりの製造法として、チオールＲ４ＳＨ／Ｒ４ａＳＨに硝酸カリウムおよび塩化スルフリルを反応させると、必要とする塩化スルホニルを与えることができる。
【０４０８】
このルートの変化として、式(XVII)のピペリジン化合物に塩基、例えばトリエチルアミンの存在下に２−クロロエチルスルホニルクロライドを反応させると、ビニルスルホニル誘導体(XX)を与えることができる。次いで、ビニルスルホニル誘導剤は、マイケル型付加反応として式ＨＮＲ５Ｒ６のアミンと反応させると、式(XXI)の化合物を与えることができ、そこではＨＮＲ５Ｒ６部分は本願明細書のどこか他の所で記載のとおりである。付加反応は、極性溶媒、例えばアルコール(具体的にエタノール)中で室温下に一般に実施される。さらなる変化として、アミンＨＮＲ５Ｒ６は、メトキシアミンまたはメチル(メトキシ)アミンで置換えると、式(XXI)のメトキシアミノエチルスルホニルまたはメチル(メトキシ)アミノスルホニル類似体を与えることができる。
【０４０９】
ビニルスルホニル化合物(XX)は、また、ボラン−ジメチルスルフィドに反応させ、続いてアルカリ性過酸化水素で処理すると、対応する２−ヒドロキシエチル化合物に変換できる。ボラン−ジメチルスルフィドの添加は、例えば室温下に極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中に窒素のような不活性ガスの覆いの下に、一般に実施される。過酸化水素による次の酸化工程もまた室温下に実施できる。
【０４１０】
Ｒ３がカルバメート基Ｃ(Ｏ)ＯＲ７またはＣ(Ｏ)ＯＲ７ａを保持するピペリジン環である化合物(すなわち、式(XVIII)の化合物)は、通常室温下にまたは室温付近で不干渉塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下にＴＨＦのような極性溶媒中で式(XVII)の化合物に式Ｒ７ＯＣ(Ｏ)ＣｌまたはＲ７ａＯＣ(Ｏ)Ｃｌのクロロホルメートを反応させて製造できる。この手順の変化として、式(XVII)の化合物は、Ｒ７／Ｒ７ａの基がブロモアルキル部分、例えばブロモエチル基であるクロロホルメートを反応させることができる。次いで、得られるブロモアルキルカルバメートは、求核試薬、例えばＨＮＲ５Ｒ６またはメトキシアミンまたはメチル(メトキシ)アミンを反応させると、Ｒ７／Ｒ７ａがＮＲ５Ｒ６基またはメトキシアミノまたはメチル(メトキシ)アミノ基を含む、化合物を得ることができる。
【０４１１】
スキーム３に示される合成ルートのさらなる変化として、式(XVII)のピペリジン化合物に、クロロメチルクロロホルメートを反応させて、得られるクロロメチルカルバメート中間体(図示せず)に酢酸カリウムを処理すると、アセトキシメチルカルバメート化合物を形成することができる。酢酸カリウムとの反応は、例えば１００℃超の高い温度(具体的に約１１０℃)に加熱下に、極性溶媒、例えばＤＭＦ中で概ね実施できる。スキーム３に示される合成ルートのさらなる変化は下記の実施例で見つけることができる。
【０４１２】
上記の多数の反応において、分子上の望ましくない位置で反応が起こるのを防止するために１以上の基を保護することが必要でもよい。保護基の例および官能基を保護して脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)に見つけることができる。
【０４１３】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、具体的にｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＯＡｃ)として保護できる。アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えばアセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)として保護できる、そこでは、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、例えば一級アルコールを用いて、ジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に、大過剰の水を使用する加水分解によって直ちに再生される。アミノ基は、例えばアミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、具体的に：メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ)として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として；９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として；６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として；２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として；２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として；アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として；または２−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護できる。アミン、例えば環状アミンおよびヘテロ環のＮ−Ｈ基のための他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えばｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基を含む。カルボン酸基はエステルとして、例えばＣ１−７アルキルエステル(具体的にメチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(具体的にＣ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(具体的にベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；または、アミドとして、具体的にメチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えばチオエーテル(−ＳＲ)として、具体的にベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護できる。
【０４１４】
上記の中間体化合物の多数は新規である。従って、さらなる態様として、本発明は新規な化学中間体、例えば式(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)または(XVII)の新規化合物を提供して、そこではＲ１およびＲ３はここに記載済みのものである。
【０４１５】
精製方法
化合物は、当業者にとって多くの公知方法に従って単離および精製できて、この種の方法の例は、クロマトグラフィー技術、例えばカラムクロマトグラフィー(具体的にフラフラッシュクロマトグラフィー)およびＨＰＬＣなどを含む。分取ＬＣ−ＭＳは、小さい有機分子、例えばここに記載の化合物の精製のために使用する標準的で、効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)のための方法は、粗製物質のより良好な分離およびＭＳによるサンプルの改良された検出法を提供するために多彩であり得る。分取グラジエントＬＣ法の最適化は、多様なカラム、揮発性溶離剤および調節剤およびグラジエントを含む。方法は、分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにこれらを使用する方法は公知技術である。この種の方法は、Rosentreter U, Huber U.；Optimal fraction collecting in preparative LC/MS；J Comb Chem.;2004;6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322-9に記載されている。
【０４１６】
記載されているシステム及び方法の代わりのそれらが使用できることは当業者が認めるところであるが、分取ＬＣ−ＭＳ経由で化合物を精製するこの種のシステムの１例は、以下の実験の部に記載される。特に、ここに記載の逆相法の代わりに、正常相分取ＬＣベースの方法が使われるかもしれない。その方法が小分子の精製に非常に効果的であるので、そして溶離剤が陽イオンエレクトロスプレー質量分析と両立できるので、大部分の分取ＬＣ−ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性で酸性の調節剤を利用する。上述する分析法において概説された他のクロマトグラフィー溶液、例えば正常相ＬＣ、代わりに緩衝化した移動相、塩基性調節剤などを使用することは、化合物を精製するために、代わりに用いることがあり得る。
【０４１７】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することが可能であるが、１以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、バッファ、安定剤、防腐剤、潤滑油または、当業者に公知の他の材料、および他の任意の治療または予防薬；例えば化学療法と組合せていくつかの副作用を減少または軽減させる薬物と共に、少なくとも１の本発明の活性化合物を含有してなる医薬組成物(例えば製剤)としてそれを示すことが好ましい。この種の薬物の特定の例は、制吐剤および、化学療法と組合せた好中球減少の持続期間を阻止し、または減少させて、赤血球または白血球の減少した濃度に起因する合併症を阻止する薬物、例えばエリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ))などを含む。
【０４１８】
このように、本発明は、さらに上述の医薬組成物および、少なくとも１の活性化合物を１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、バッファ、アジュバント、安定剤または、ここに記載の他の材料と共に混合してなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
【０４１９】
ここに用いられる用語「薬学的に許容される」は、化合物、材料、組成物および／または、健全な医学判断の範囲内で、利点／危険の相当な比率に相応していて、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症のない被験者(例えばヒト)の組織と接触した使用に適している剤形に関連する。それぞれの担体、賦形剤、その他もまた製剤の他の成分と両立できるという意味において「許容できなければならない」。
【０４２０】
従って、さらなる態様として、本発明は、医薬組成物の形でここに記載される式(Ｉ)の化合物およびその下位群を提供する。
【０４２１】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻腔内、眼科、耳科、直腸、膣内または経皮投与にいかなる形状でも適当であり得る。組成物が非経口投与を目的とする場合、組成物は静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下の投与のために、または注射、注入または他の搬送手段によって標的器官または組織への直接搬送のために処方できる。搬送は急速静注投与、短期注入または長期注入によることができて、受動的搬送によりまたは適切な注入ポンプの利用によることができる。
【０４２２】
非経口投与に適している医薬組成物は、酸化防止剤、バッファ、静菌剤、補助溶剤、有機溶剤混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤(乳液製剤を形成して、安定化させるために)、リポソーム形成のためのリポソーム成分、重合ゲル形成のためのゲル化可能ポリマー、凍結乾燥保護剤および、なかでも、可溶形態の活性成分を安定させて、製剤を対象とする受容者の血液と等張にするための薬品の組合せを含むことができる、水性および非水溶性滅菌の注射溶液を含む。非経口投与用医薬製剤は、懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水溶性および非水溶性滅菌懸濁液の形をとることもできる(R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2)2004, p 201-230)。
【０４２３】
薬物のｐＫａが製剤ｐＨ値から十分に間隔をおいている場合、イオン化できる薬物分子はｐＨ調整によって所望の濃度に可溶化できる。静脈内注射および筋肉内注射のために許容できる範囲はｐＨ２〜１２であるが、皮下注射の範囲はｐＨ２.７〜９.０である。溶液ｐＨは、あるいは、薬物の塩の形、強い酸／塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムによって、あるいは、これに限定されるものではないが、グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(ＴＲＩＳ)または炭酸塩から形成されるバッファ溶液を含む、バッファ液によって制御される。
【０４２４】
水溶液および水溶性有機溶剤／界面活性剤(すなわち補助溶剤)の組合せが、注射用製剤においてしばしば使われる。注射用製剤において使用される水溶性有機溶剤および界面活性剤は、これに限定されるものではないが、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ；Pharmasolve)、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ソルトール(Solutol)ＨＳ１５、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホール(Cremophor)ＲＨ６０およびポリソルベート８０などを含む。この種の製剤は、通常注射前に希釈されることができるが、必ずしもそうではない。
【０４２５】
プロピレングリコール、ＰＥＧ  ３００、エタノール、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホール(Cremophor)ＲＨ６０およびポリソルベート８０は、市販の注射用製剤において使用される完全に水混和性有機溶媒および界面活性剤であって、相互に組合せて使用できる。得られる有機製剤は通常静脈内ボーラスまたは静脈内注入前に少なくとも２倍に希釈される。
【０４２６】
代わりに増加した水溶性は、シクロデキストリンとの分子複合体形成で達成できる。
【０４２７】
リポソームは、外側脂質二層膜および内側水溶性核からなって、全体の直径＜１００μｍの閉球状小嚢である。疎水性のレベルに依存して、薬物がリポソームの範囲内に封入され、または挿入される場合、適度に疎水性の薬物はリポソームによって可溶化されることができる。薬物分子が脂質二層膜の不可欠な部分になる場合、疎水性薬はリポソームによって可溶化されることもできて、この場合、疎水性薬は脂質二層の脂質部分に溶解する。典型的リポソーム製剤は−５〜２０mg／mlのリン脂質、等張化剤、ｐＨ５〜８バッファおよび任意にコレステロールを有する水を含む。
【０４２８】
製剤は、単位用量または複数用量の容器、例えば密封されたアンプルおよびバイアルにて提示されることができて、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水の添加だけを必要とする冷凍乾燥(凍結乾燥)状態に保存できる。
【０４２９】
医薬製剤は、式(Ｉ)の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって調製できる。凍結乾燥とは組成物を凍結乾燥する手順をいう。従って、冷凍乾燥にすることおよび凍結乾燥がここでは同義語として使われる。典型的方法は化合物を可溶化にすることであって、得られる製剤は澄み、滅菌ろ過して、無菌的に凍結乾燥(例えばバイアル)に適当な容器へ移される。バイアルの場合、容器にはリオ・ストッパーで部分的に栓をつけられる。製剤は、冷却し凍らせ、標準状態で凍結乾燥に付し、次いで安定な、密閉下に蓋を冠して安全で乾燥した凍結乾燥製剤を形成することができる。
【０４３０】
凍結乾燥製剤は他の賦形剤、例えば増粘剤、分散剤、バッファ、酸化防止剤、防腐剤および張性調整剤を含んでもよい。典型的バッファは、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩およびグリシンを含む。酸化防止剤の例は、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびエチレンジアミン四酢酸塩を含む。防腐剤は、安息香酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含んでもよい。上記バッファおよびデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要に応じて、張性調整のため使用できる。
【０４３１】
増量剤は、通常凍結乾燥技術で、工程を容易にしおよび／または凍結乾燥したケーキにかさおよび／または機械的完全性を提供するために用いられる。増量剤は、化合物またはその塩を共同凍結乾燥するとき、物理的に安定な凍結乾燥ケーキ、より最適な冷凍乾燥法および迅速で完全な再構成を提供する、自由に水に溶ける、固体微粒子の希釈剤を意味する。増量剤は、溶液を等張性にするために、利用されてもよい。
【０４３２】
水溶性増量剤は凍結乾燥のために一般に使用される薬学的に許容される不活性固体材料のいずれかであり得る。この種の増量剤は、例えば、糖、例えばブドウ糖、マルトース、蔗糖およびラクトース；多価アルコール、例えばソルビトールまたはマンニトール；アミノ酸、例えばグリシン；ポリマー、例えばポリビニルピロリジン；および多糖類、例えばデキストランなどを含む。
【０４３３】
活性化合物の重量に対する増量剤の重量の比率は、概して約１〜約５の範囲に、例えば約１〜約３、具体的に約１〜２の範囲にある。
【０４３４】
代わりに、それらは、適切なバイアル中で濃縮されて、密閉され得る、溶液形式として提供できる。剤形の殺菌は、濾過法を介して、または、製剤工法の適当な段階でバイアルおよびそれらの内容物をオートクレーブで処理することによって実施できる。供給された製剤は、搬送、例えば適切な無菌の注入パックへの希釈の前に、さらなる希釈または調製を必要とすることができる。
【０４３５】
即席の注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製できる。
【０４３６】
本発明の好ましい態様として、医薬組成物は、例えば注射または注入によって、ｉ.ｖ.投与に適している形である。
【０４３７】
非経口的注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳液ならびに使用直前に滅菌の注射用溶液または分散液に再構成のための滅菌粉末からなることもできる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、カルボキシメチルセルロースおよびその適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング材料を使用することにより、分散液の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、さらに界面活性剤を使用することにより維持できる。
【０４３８】
本発明の組成物は、アドジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むこともできる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含有させることによって確保できる。
等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことは、また望ましくてもよい。注射可能な剤型の長期にわたる吸収は、吸収を遅延させる薬物、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含によって引起すことができる。
【０４３９】
化合物が水性媒体に安定でないか、または水性媒体に低い溶解度を有する場合、それは有機溶剤の濃縮物として処方されることができる。次いで、濃縮物は水性系で低い濃度に希釈されることができて、服用する短い時間の間十分に安定であり得る。従って、他の態様では、全く１以上の有機溶剤からなる非水性溶液を含有してなる医薬組成物が提供されて、それは、そのまま投薬されることができ、あるいは一般的に投与前に適切なIV賦形剤(食塩水、ブドウ糖；緩衝しまたは緩衝せず)で希釈できる(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201-230)。溶媒および界面活性剤の例はプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン(ＮＭＰ、Pharmasolve)、グリセリン(Glycerin)、クレモホール(Cremophor)ＥＬ、クレモホール(Cremophor)ＲＨ６０およびポリソルベートである。特定の非水性溶液は７０〜８０％プロピレングリコールおよび２０〜３０％のエタノールからなる。１つの特定の非水性溶液は７０％プロピレングリコールおよび３０％エタノールからなる。もう１つは８０％プロピレングリコールおよび２０％エタノールである。普通はこれらの溶媒は組合せて使用され、また通常IVボーラスまたはIV注入前に少なくとも２倍に希釈される。ボーラスIV製剤のための典型的量は、グリセリン(Glycerin)、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００では５０％未満およびエタノールでは２０％未満である。
IV注入製剤のための典型的量は、グリセリン(Glycerin)では１５％未満、ＤＭＡでは３％およびプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールでは１０％未満である。
【０４４０】
本発明の好ましい態様として、医薬組成物は、静脈注射(ｉ.ｖ.)に適している形、例えば注射または注入による。静脈内投与のために、溶液はそのまま服用できるし、あるいは投与の前に、注入バッグ(薬学的に許容される賦形剤、例えば０.９％食塩水または５％ブドウ糖を含んでいる)に注入されることができる。
【０４４１】
他の好ましい態様として、医薬組成物は皮下投与(ｓ.ｃ.)に適している形である。
【０４４２】
経口投与に適している医薬剤形は錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ剤、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウェーハまたはパッチおよび頬側パッチを含む。
【０４４３】
式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物は、周知の技術に従って処方されることができる、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照。
【０４４４】
このように、錠剤組成物は不活性希釈剤または担体、例えば糖または糖アルコール、具体的にラクトース、蔗糖、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖系希釈剤、例えば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、あるいはセルロースまたはその誘導剤、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび澱粉、例えばトウモロコシでんぷんと一緒に単位用量の活性化合物を含むことができる。錠剤は、結合剤および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば膨張性架橋ポリマー、具体的に架橋カルボキシメチルセルロース)、平滑剤(例えばステアリン酸塩)、防腐剤(例えばパラベン)、酸化防止剤(例えばＢＨＴ)、緩衝剤(例えばリン酸塩またはクエン酸塩バッファ)および発泡剤、例えばクエン酸塩／重炭酸塩混合物のような標準成分を含有することもできる。この種の賦形剤は周知であって、ここで詳述することを必要としない。
【０４４５】
カプセル製剤は、硬いゼラチンまたは柔らかいゼラチンと様々でもよくて、固体、半固体または液体の形で活性化合物を含むことができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成物または植物から誘導される同等物から形成できる。
【０４４６】
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセルなど)はコーティングまたは非コーティングすることができるが、しかし概してコーティング、例えば保護フイルムコーティング(具体的にワックスまたはニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例えばEudragit(登録商標)型ポリマー)は、消化管の範囲内の所望の位置に活性成分を放出するように設計できる。このように、コーティングは、消化管の範囲内の特定のｐＨ下に分解して、それによって化合物を胃または回腸または十二指腸に選択的に放出するように選択されることができる。
【０４４７】
コーティングの代わりに、またはこれに加えて、薬物は、消化管において酸性またはアルカリ性を変化させる状態で選択的に化合物を放出するために適合できる放出制御剤、例えば放出遅延剤を包含する固体マトリックスに提示できる。あるいは、マトリクス材料または放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するにつれて、実質的に連続的に侵食される、浸食され得るポリマー(例えば無水マレイン酸ポリマー)という形をとることができる。さらに別の方法として、活性化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を提供する搬送システムで処方できる。浸透圧放出および他の遅延放出または徐放製剤は、当業者に周知の方法に従って調合されることができる。
【０４４８】
医薬組成物は、ほぼ１％〜ほぼ９５％、好ましくはほぼ２０％〜ほぼ９０％の活性成分を包含する。本発明による医薬組成物は、例えば単位用量の形、例えばアンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形であってもよい。
【０４４９】
経口投与のための医薬製剤は、活性成分に固形担体を結合させ、所望により、得られる混合物を造粒化して、必要応じて、適当な賦形剤を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに添加後、混合物を処理することによって得られることができる。それらが活性成分を分散させ、または測定量を放出できるプラスチック担体に組み込まれることも可能である。
【０４５０】
本発明の化合物は固体分散体として処方されることもできる。固体分散体は、２以上の固体の均質な極めて微細な分散相である。１種の固体分散体である、固体溶液(分子的にシステムを分散させる)は製剤技術の使用では周知であって((Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)参照)、溶出速度の上昇および水難溶性薬物の生物学的利用能を増加させることに役立つ。
【０４５１】
薬物の固体分散体は、通常、溶融または溶媒蒸発方法によって製造される。溶融処理のために、通常事実上半固体およびロウ質である材料(賦形剤)は、薬物の溶融および溶解を引起こすために加熱され、続いて極低温に冷却することによって固くなる。次いで、固体分散体は粉砕され、篩にかけられ、賦形剤を混合させて、固いゼラチンカプセルに封入され、あるいは圧縮して錠剤にすることができる。代わりに、表面活性であって自動乳化する担体の使用は、溶融する際、固体分散体を直接硬カプセルへのカプセル充填を可能にする。溶融物が室温に冷却されるとき、カプセル内に固体栓が形成される。
【０４５２】
固溶体は、また、薬物および必要な賦形剤を水溶液か薬学的に許容される有機溶剤に溶解させ、続いて溶媒を除去して、薬学的に許容される方法(例えば噴霧乾燥)を使用することによって製造されることもできる。得られる固体は、任意に賦形剤と混合されて、あるいは錠剤に製造され、あるいはカプセルに充填された、必要であれば、大きさを設定された粒子であり得る。
【０４５３】
この種の固体分散体または固溶体を製造するための特に適切な高分子補助剤は、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)である。
【０４５４】
本発明は、実質的にアモルファス固溶体からなる医薬組成物を提供する、前記固溶体は、(ａ)式(Ｉ)の化合物、例えば実施例１の化合物；および(ｂ)ポリビニルピロリドン(povidone)、架橋ポリビニルピロリドン(crospovidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、架橋ポリアクリル酸(carbomer)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース(croscarmellose)、メチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリレート共重合体および水溶性塩類、例えばメタクリル酸のナトリウムおよびアンモニウム塩とメタクリレート共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネートからなる群から選ばれたポリマーを含有してなり；
そこでは前記ポリマーに対する前記化合物の比率は、クロロホルムまたはジクロロメタンの一方およびメタノールまたはエタノールの一方の混合物から、好ましくはジクロロメタン／エタノール１：１の比率で噴霧乾燥されて、約１：１〜約１：６、例えば１：３である。
【０４５５】
本発明もまた上記の固溶体からなる固体剤形を提供する。固体剤形は錠剤、カプセルおよび咀嚼錠を含む。周知の賦形剤に、所望の剤形を提供するために、固溶体を混合できる。
例えば、カプセルは、(ａ)崩壊剤および潤滑剤、または(ｂ)崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤を混合させた固溶体を含むことができる。錠剤は、少なくとも１の崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤を混合させた固溶体を含有することができる。咀嚼錠は、増量剤、潤滑剤および、必要に応じて添加された甘味料(例えば人工甘味料)および適切な味を混合させた固溶体を含むことができる。
【０４５６】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常水膨れパック中に全コースの処置を含んでいる「患者パック」として患者に提示できる。患者パックは、従来の処方より有利である。ここで、患者が通常患者の処方にない患者パックに含まれるパッケージ内の挿入物に常にアクセスするという点で、薬剤師がバルク供給から調剤薬の患者への供給量を分ける。パッケージ内の挿入物の包含は、医師の指示への患者の遵守を改善することを示した。
【０４５７】
局在使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物(例えば眼内挿入物)などを含む。この種の組成物は既知の方法に従って処方されることができる。
【０４５８】
非経口投与のための組成物は、概して滅菌水溶液または油性溶液または微細な懸濁液として示されるか、または注射用滅菌蒸留水とともに即座に調合するための微紛状滅菌粉末として提供できる。
【０４５９】
直腸または膣内の投与のための製剤の例としては、例えば、活性化合物を含んでいる成形された成形可能または蝋様の材料から形成できる膣座薬および坐薬が挙げられる。
【０４６０】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形をとることができて、粉末吸入器またはエアゾール分散器具を使用する標準形式で投与できる。この種の装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は、概して不活性固体粉末希釈剤、例えばラクトースとともに、活性化合物を含有してなる。
【０４６１】
式(Ｉ)の化合物は、通常、単位用量の形式で示されて、このように、概して、生物学的活性の所望のレベルを提供するために充分な化合物を含む。例えば、製剤は、活性成分１ng〜２ｇ、例えば活性成分１ng〜２mgを含むことができる。この範囲の中で、化合物の特定の下位範囲は、活性成分０.１mg〜２ｇ(より通常１０mg〜１ｇ、例えば５０mg〜５００mg)または１μg〜２０mg(例えば１μg〜１０mg、具体的に０.１mg〜２mgの活性成分)である。
【０４６２】
経口用組成物のために、単位用量の形式は、活性化合物１mg〜２ｇ、より一般的に１０mg〜１ｇ、例えば５０mg〜１ｇ、具体的に１００mg〜１ｇを含むことができる。
【０４６３】
活性化合物は、所望の治療効果を成し遂げるのに十分な量でそれを必要とする患者(例えばヒトまたは動物の患者)に投与される。
【０４６４】
処置の方法
式(Ｉ)、(II)、(III)の化合物および、ここに記述の下位群は、サイクリン依存性キナーゼおよびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３によって介在される様々な疾患症状または状態の予防または処置に有用であると想定される。この種の疾患症状および状態の例は上記に開示される。
【０４６５】
化合物は、通常この種の投与を必要とする被験者、例えばヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに投与される。
【０４６６】
化合物は、概して治療または予防的に有用であって、一般に非毒性である量で投与される。しかしながら、特定の状況(例えば生命に脅威となる疾患の場合)で、式(Ｉ)の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果もまたは副作用の不利な点にまさることができ、その場合に、ある程度の毒性に関係している量の化合物を投与することが望ましい、と考慮できる。
【０４６７】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期の期間にわたって投与でき、あるいは短い期間だけ投与できる。代わりに、それらはパルス投与または連続方法で投与できる。
【０４６８】
必要な場合、より高い量またはより低い量が投与できるにもかかわらず、式(Ｉ)の化合物の典型的一日量は体重１kg当り１００ｐｇ〜１００mg／kg体重、より概して５ng〜２５mg／kg体重、そしてより通常１０ng〜１５mg／kg(具体的に１０ng〜１０mg／kg、そしてより概して１μg〜２０mg／kg体重、例えば１μg〜１０mg／kg)体重の範囲内にあり得る。式(Ｉ)の化合物は、日々の基礎にまたは反復の基礎に、例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日、または１４日、または２１日または２８日毎に投与できる。
【０４６９】
本発明の化合物は、経口の用量範囲、例えば１〜１５００mg、２〜８００mgまたは５〜５００mg、具体的に２〜２００mgまたは１０〜１０００mg、特定の用量の例は１０、２０、５０および８０mgを含んで、投与できる。化合物は毎日１回以上投与されることができる。化合物は、連続的に投与されることができる(すなわち、治療計画の間に絶え間なく毎日服用される)。代わりに、化合物は断続的に投与されることができる(すなわち、治療計画の期間の全体にわたる特定の期間、例えば１週間の間連続的に服用されて、次いである期間、例えば１週間の間中断して、それから他の期間、例えば１週間など連続的に服用される)。断続的な投与を含んでいる治療計画の例としては、投与が作動状態の１週、休みの１週；または作動状態の２週、休みの１週；または作動状態の３週、休みの１週；または作動状態の２週、休みの２週；または作動状態の４週、休みの２週；または作動状態の１週、休みの３週；−１以上のサイクル、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはより多くのサイクルに対して−にある療法が挙げられる。
【０４７０】
必要な所でより高いか低い量が投与されることができるにもかかわらず、６０kgのヒトのための、ここに記載の式(Ｉ)の化合物の投与量の例は、始めの適用量４.５〜１０.８mg／６０kg／日(７５〜１８０μg／kg／日に等しい)であって、その後有効用量４４〜９７mg／６０kg／日(０.７〜１.６mg／kg／日に等しい)または有効用量７２〜２７４mg／６０kg／日(１.２〜４.６mg／kg／日に等しい)で投与することを含む。用量mg／kgはいかなる所定の体重のためにも比例按分する。
【０４７１】
ある特定の投薬計画において、患者は１０日までの間、特に１週間に５日まで、毎日１時間の期間、式(Ｉ)の化合物の注入を与えられ、そして処置は所望の間隔で、例えば２〜４週毎に、特に３週毎に繰返される。
【０４７２】
より詳しくは、患者は５日間、毎日１時間の期間で式(Ｉ)の化合物の注入を与えられることができて、処置は３週毎に繰返される。
【０４７３】
他の特定の投薬計画において、患者には、３０分〜１時間にわたる注入に続けて、可変の期間、例えば１〜５時間、具体的に３時間の維持注入が与えられる。
【０４７４】
さらなる特定の投薬計画において、患者には、１２時間〜５日間の連続注入、特に２４時間〜７２時間の連続注入が与えられる。
【０４７５】
しかし、最後に、投与される化合物の量および使用する組成物の種類は、疾患の性質または扱われている生理的状態に相応していて、医師の裁量となる。
【０４７６】
式(Ｉ)の化合物およびここに記載の下位群は、単一の治療剤として投与できるし、または、それらは特定の疾患状態、例えば新生物形成疾患、具体的に、先に記述の癌の処置のために、１以上の他の化合物との組合せ療法において投与できる。
本発明の化合物と一緒に(同時にまたは異なる時間間隔で)投与されまたは使用されることができる、他の治療剤または治療法の例は、これに限定されるものではないが、トポイソメラーゼ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ＤＮＡ結合剤および微小管阻害剤(チュービュリンを標的とする薬物)、モノクローナル抗体およびシグナル形質導入阻害剤を含み、特定の例はシスプラチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５ＦＵ、タキサン、マイトマイシンＣまたは放射線療法である。
【０４７７】
他の治療法と組合せたＣＤＫ阻害剤の場合、２以上の処置が、個々に様々な投薬計画において、そして異なる経路を介して与えられることができる。
【０４７８】
式(Ｉ)の化合物が１、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤(好ましくは１または２、より好ましくは１)との組合せ療法で投与される場合、化合物は同時にまたは順次投与されることができる。順次投与される場合、それらは、密接に間を置いた間隔(例えば５〜１０分間にわたって)で、またはより長い間隔(例えば１、２、３、４時間またはそれ以上の間隔で、あるいは、必要な場合、より長い時間を離して)で投与できて、正確な投薬計画は治療薬の特性に相応している。
【０４７９】
本発明の化合物は非化学療法的処置、例えば、放射線療法、光感作治療、遺伝子治療；外科手術および食事療法と連結して投与されることもできる。
【０４８０】
他の化学療法剤との組合せ療法に使用のために、例えば、式(Ｉ)の化合物および１、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤は、２、３、４またはそれ以上の他の治療剤を含んでいる剤形において一緒に処方できる。代わりとして、個々の治療剤は別々に処方されて、任意にそれらの使用のための指示によって、キットの形で一緒に提示されることができる。当業者は、その共通の一般知識によって、投薬計画および使用する組合せ療法を知ることになる。
【０４８１】
診断方法
式(Ｉ)の化合物の投与前に、患者は、患者がそれにより罹患しているか、または罹患するおそれがある、疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対して活性を有する化合物による処置に影響されやすいものであるかどうか同定するために、スクリーニングされることができる。
【０４８２】
例えば、患者から採取した生物学的サンプルは、患者がそれにより罹患しているか、または罹患するおそれがある、状態または疾患、例えば癌が、ＣＤＫの過度な活性化または正常なＣＤＫ活性への経路の増感につながる、遺伝子の異常または異常なタンパク質発現によって特徴付けられる、それであるかどうか同定するために分析できる。ＣＤＫ２シグナルの活性化または増感をもたらす、この種の異常性の例は、サイクリンＥのアップレギュレーシヨン(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.;J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１もしくはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在を含む(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.;Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)。ＣＤＣ４の変異体またはサイクリンＥのアップレギュレーシヨン、特に過剰発現、またはｐ２１またはｐ２７の損失による腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に敏感であってもよい。用語「アップレギュレーシヨン(up-regulation)」は、高まった発現または過剰発現を含み、転写効果による遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子コピー)および増加した発現ならびに活動亢進および活性化を含んで、そして突然変異による活性化を含む。
【０４８３】
このように、患者は、サイクリンＥのアップレギュレーシヨン、またはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在を特徴付ける、マーカーを検出するための診断試験を受けることができる。用語「診断」は、篩い分けを含む。マーカーによって、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を識別するためのＤＮＡ構成の測定を含んでいる、遺伝子マーカーを意味する。用語「マーカー」もまた、上述したタンパク質の酵素活性、酵素濃度、酵素状態(例えばリン酸化され、またはリン酸化されていない)およびｍＲＮＡ濃度を含んでいる、サイクリンＥのアップレギュレーシヨンを特徴付ける、マーカーを盛り込む。サイクリンＥのアップレギュレーシヨンまたはｐ２１もしくはｐ２７の損失による腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に鋭敏であってもよい。腫瘍は、処置に先立って、サイクリンＥのアップレギュレーシヨンまたはｐ２１もしくはｐ２７の損失に対して優先してスクリーニングできる。このように、患者は、サイクリンＥのアップレギュレーシヨンまたはｐ２１もしくはｐ２７の損失を特徴付けるマーカーを検出するために、診断試験を受けることができる。
【０４８４】
診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(落ちた腫瘍細胞の単離および濃縮)、検便、痰、染色体分析、胸水、腹水または尿から選ばれる生物学的サンプルについて一般的に行われる。
【０４８５】
ヒト結直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)のＣＤＣ４(別名Ｆｂｗ７またはエーゲ海)中に突然変異が存在することが分かったRajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)。ＣＤＣ４の突然変異をもたらしている個人の検証は、患者が特にＣＤＫ阻害剤による処置に適していることを意味してよい。腫瘍は、処置に先立って、ＣＤＣ４変異体の存在に対して優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング方法は、一般的に、直接の塩基配列同定、オリゴヌクレオチドのマイクロ配列分析または変異体特異抗体を含む。
【０４８６】
タンパク質の突然変異およびアップレギュレーシヨンについての検証および分析方法は当業者にとって周知である。スクリーニング方法は、これに限定されるものではないが、標準的方法、例えば逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュ・ハイブリダイゼーションを含む。
【０４８７】
ＲＴ−ＰＣＲによってスクリーニングするときに、腫瘍中のｍＲＮＡの濃度は、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、次いでＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅のための条件は、当業者にとって公知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology), 2004, John Wiley & Sons Inc.、またはInnis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記述の標準的方法によって実施される。核酸技術を含む、反応および操作もまたSambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning:A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記述される。代わりに、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット(例えば、Roche Molecular Biochemicals)が使用できる、あるいは米国特許４,６６６,８２８；４,６８３,２０２；４,８０１,５３１；５,１９２,６５９；５,２７２,０５７；５,８８２,８６４；および６,２１８,５２９に記載の方法論は、ここに引用して組み込まれる。
【０４８８】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュ・ハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照)。
【０４８９】
通常、インサイチュ・ハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程をからなる：(１)分析される組織の固定；(２)目標核酸のアクセスし易さを増やして、非特異的結合を減らすためにサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；(３)生物学的構造または組織の核酸に対する核酸の混成ハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合されていない核酸断片を除くために、ハイブリダイゼーション後の洗浄、そして(５)ハイブリダイゼーションの核酸断片の検出。この種の利用で使用するプローブは、一般的に、例えば、放射性アイソトープまたは蛍光リポータでラベルする。好適なプローブは、厳しい状況の下で目標核酸による特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、十分に長く、例えば約５０、１００、２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドまでである。ＦＩＳＨを実施する標準的方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc, and Fluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.;ISBN:1-59259-760-2;March 2004, pps. 077-088;Series:Methods in Molecular Medicineに記載される。
【０４９０】
その代わり、ｍＲＮＡから発現するタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイター・プレートを用いる固相免疫検定、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、および特異タンパク検出のために技術上公知の他の方法によって検定できる。検出方法は、サイト特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＥのアップレギュレーシヨンまたはｐ２１もしくはｐ２７の損失の検出、あるいはＣＤＣ４変異体の検出のために、全てのこの種の周知技術がこの場合は適用できることを認識する。
【０４９１】
従って、これらの技術の全ては、また、本発明の化合物による処置に特に適している腫瘍を識別するために使用することもあり得る。ＣＤＣ４の変異体または、サイクリンＥのアップレギュレーシヨン、特に過剰発現、またはｐ２１もしくはｐ２７の損失による腫瘍はＣＤＫ阻害剤に特に敏感であってもよい。腫瘍は、処置に先行してサイクリンＥのアップレギュレーシヨン、特に過剰発現(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.;J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１もしくはｐ２７の損失について、あるいはＣＤＣ４変異体について優先してスクリーニングされることができる(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.;Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)。
【０４９２】
マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の患者は、ここに概説される診断試験を使用して、本発明の化合物による処置のために選定されることができた。ＭＣＬは、悪性で不治の臨床経過である、ＣＤ５およびＣＤ２０の共発現を伴う、小型〜中型のリンパ球の増殖、および頻繁な移動(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)によって特徴付けられる、非ホジキン−リンパ腫の明瞭な臨床病理実体である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)に認められる、サイクリンＤ１ｍＲＮＡの過剰発現は、重大な診断用マーカーである。ヤタベら(Yatabe et al)(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１−陽性がＭＣＬの標準的基準の１つとして含まれなければならないこと、そしてこの不治の疾患の革新的な治療法が新しい基準に基づいて探索されなければならないことを提案した。ジョーンズら(Jones et al)(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の診断において支援するためにサイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現に対する同時で、定量的な逆転写ＰＣＲ検定法を開発した。ハウら(Howe et al)(Clin Chem. 2004 Jan;50 (1):80-7)は、サイクリンＤ１ｍＲＮＡ発現を評価するために、同時で定量的なＲＴ−ＰＣＲを使用して、ＣＤ１９ｍＲＮＡに向けて正常化されるサイクリンＤ１ｍＲＮＡに対する定量的なＲＴ−ＰＣＲは、血液、髄質および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを見出した。代わりに、乳癌患者は、上に概説された診断試験を使用して、ＣＤＫ阻害剤による処置を選択できた。腫瘍細胞は普通にサイクリンＥを過剰発現させて、サイクリンＥが乳癌において過剰発現することが示された(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、ここに提供されるＣＤＫ阻害剤を用いて処置されることができる。
【０４９３】
抗真菌剤としての使用
さらなる態様として、本発明は、抗真菌剤としてここに記載の式(Ｉ)の化合物およびその下位群の使用を提供する。
【０４９４】
ここに記載の式(Ｉ)の化合物およびその下位群は、動物薬(例えばヒトのような哺乳類の処置において)として、または植物の処置(例えば農業および園芸において)、または一般的な抗真菌剤として、例えば防腐剤および消毒薬として使用できる。
【０４９５】
１つの態様として、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおける真菌感染症の予防または治療に使用するために、式(Ｉ)の化合物およびここに記載のその下位群を提供する。
【０４９６】
哺乳類、例えばヒトの真菌感染症の予防または治療に使用のための医薬の製造のために、式(Ｉ)の化合物およびここに記載のその下位群の使用もまた提供される。
【０４９７】
例えば、本発明の化合物は、他の微生物の中で、カンジダ種、白癬菌、小胞子菌属または表皮菌属によって生じる局所の真菌感染症、またはカンジダ・アルビカンス(例えば、口腔カンジダ症および膣カンジダ症)によって生じる粘膜感染症に罹患している、またはこれに感染の危険があるヒト患者に投与できる。本発明の化合物は、また、例えばカンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、黄色アスペルギルス、アスペルギルス・フミガタス、コクシジオイデス、ブラジルパラコクシジオイデス、ヒストプラスマまたはブラストミセスによって生じる全身性真菌感染症の治療または予防のために投与されることもできる。
【０４９８】
他の態様として、本発明は、農業上許容される希釈剤または担体と一緒に、式(Ｉ)の化合物および、ここに記載のその下位群を含有してなる、農業(園芸のものを含む)の使用のための抗真菌組成物を提供する。
【０４９９】
本発明は、真菌感染症を有する動物(哺乳類、例えばヒトを含む)、植物または種子、または上述の植物または種子の場所に、有効量の式(Ｉ)の化合物および、ここに記載のその下位群を処置してなる、上述の動物、植物または種子を処置する方法を提供する。
【０５００】
本発明もまた植物または種子に抗真菌的に有効量の式(Ｉ)の化合物および、ここに記載のその下位群を含有する防かび組成物を処置することからなる、植物または種子におけるかび感染を処置する方法を提供する。
【０５０１】
示差スクリーニング検定は、ヒト以外のＣＤＫ酵素に対する特異性を有する本発明の化合物を選択するために使用できる。真核生物病原体のＣＤＫ酵素に特異的に作用する化合物は、抗真菌剤または抗寄生虫剤として使用できる。ＣＳＫＩ、カンジダＣＤＫキナーゼ阻害剤はカンジダ症の治療に使用できる。抗真菌剤は、上述の種類の感染症に、または衰弱して免疫抑制した患者、例えば白血病およびリンパ腫の患者、免疫抑制療法を受けている人々および、素因的状態、例えば真性糖尿病またはエイズの患者および非免疫抑制患者に対して、共通して起こる日和見感染に対して使用できる。
【０５０２】
従来技術において記載されている検定は、真菌症、例えば、カンジダ症、アスペルギルス症、ムコール菌症、分芽菌症、ゲオトリクム症、クリプトコックス症、クロモ分芽菌症、コクシジオイデス症、分生子柄症、ヒストプラスマ症、マズラミコーシス、リノスポリジウム症、ノカルジア症、パラ放線菌症、ペニシリウム症、モニリア症(monoliasis)またはスポロトリコージスに関係する少なくとも１つの真菌を阻害することに役立ち得る薬物をスクリーンするために使用できる。示差スクリーニング検定は、イースト、例えばアスペルギルス・フミガタス、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、偽巣性コウジ菌またはアスペルギルス・テレウスからクローンをつくるＣＤＫ遺伝子を利用することによって、アスペルギルス症の治療において治療的な価値を有することができる、抗真菌剤を識別するために使用できて、あるいは真菌感染症がムコール症である場合、ＣＤＫ検定はイースト、例えば、Rhizopus arrhizus、Rhizopus oryzae、Absidia corymbifera、Absidia ramoseまたはMucorpusillusに由来できる。他のＣＤＫ酵素の供給源は病原カリニ肺炎を含む。
【０５０３】
例えば、化合物の抗真菌性活性のインビトロ評価は、適切な媒地中で、特定の微生物の増殖は出現できない、供試化合物の濃度である最小阻害濃度(Ｍ.Ｉ.Ｃ.)を同定することによって実施できる。実際には、それぞれ供試化合物が特定の濃度で添加された、一連の寒天プレートは、例えばカンジダ・アルビカンスの標準的培地で接種され、次いでそれぞれのプレートは３７℃で適当な期間培養される。それから、プレートは真菌の増殖の有無を調査され、そして適当なＭ.Ｉ.Ｃ.値が書き留められる。その代わり、液体培地の濁り度分析が実行されることができて、この分析の例を概説しているプロトコールは下記の実施例で認めることができる。
【０５０４】
真菌(例えばカンジダ・アルビカンスまたは黄色コウジ菌の種)を接種されたマウスに、合成物の生体内評価は、腹膜内であるか静脈内注射によって、または、経口投与によって一連の用量レベルで行われることができる。化合物のインビボ評価は、真菌、例えばカンジダ・アルビカンスまたは黄色アスペルギルスの菌株を接種されたマウスに、腹膜内または静脈内注射で、あるいは経口投与によって一連の用量レベルで実施できる。化合物の活性は、処置マウス群と無処置マウス群における真菌感染の増殖を観測することによって評価できる(組織学により、または真菌を感染症から回収することによって)。活性は、化合物が感染症の致死効果に対して５０％保護を提供する、用量レベルに関して測定できる(ＰＤ５０)。
【０５０５】
抗真菌剤のヒトでの使用については、式(Ｉ)の化合物および、ここに記載の、その下位群は単独でまたは、意図された投与ルートおよび標準的製剤実務に従って、選ばれた製剤担体に混和して投与されることができる。このように、例えば、それらは、表題「医薬製剤」の文節において上述した製剤を用いて経口的に、非経口的に、静注で、筋注でまたは皮下注で投与できる。
【０５０６】
ヒト患者への経口および非経口投与のために、本発明の抗真菌化合物の１日の投与量レベルは、経口または非経口ルートのいずれかによって投与される場合、なかでも、化合物の効力に依存して、０.０１〜１０mg／kg(分割用量で)であり得る。化合物の錠剤またはカプセルは、例えば、適当なものとして一度に単独または２以上投与のために５mg〜０.５ｇの活性化合物を含むことができる。医師は、いずれにしても、個々の患者に最も適している実際の投与量(有効量)を決めて、それは特定の患者の年齢、体重および応答によって変化する。
【０５０７】
また、抗真菌化合物は坐薬または膣座薬の形で投与でき、あるいは、それらはローション剤、溶液、クリーム、軟膏または散布用粉末の形で局所的に塗布できる。例えば、それらは、ポリエチレングリコールまたは流動パラフィンの水性乳剤からなるクリームに添加できる；あるいは、それらは、必要となり得る安定化剤および防腐剤と共に、白蝋または白色ワセリンベースからなる軟膏に、１〜１０％の濃度で添加できる。
【０５０８】
上述の治療的な使用に加えて、この種の示差スクリーニング検定よって開発される抗真菌剤物質が、例えば、食品の防腐剤、家畜の体重増加を促進するための飼料サプルメント、または非生命体の処置のための、具体的に病院用設備および部屋を除染するための殺菌性製剤における防腐剤として使用できる。同様にして、哺乳類のＣＤＫおよび昆虫のＣＤＫ、例えばショウジョウバエＣＤＫ５遺伝子(Hellmich et al. (1994)FEBS Lett 356:317-21)の阻害の並行比較は、ヒト／哺乳類および昆虫の酵素を識別する阻害剤について、ここにおける化合物間で選択ができるようにする。従って、例えばショウジョウバエのような昆虫の管理用に、本発明は、殺虫剤における本発明の化合物の使用および処方を明白に予期する。
【０５０９】
さらに別の態様では、特定の主題ＣＤＫ阻害剤が、哺乳類の酵素に比較して植物ＣＤＫに対する阻害特異性に基づいて、選択できる。例えば、植物ＣＤＫは、植物酵素を阻害するための最大の選択性を有する化合物を選ぶために、１以上のヒト酵素による差動スクリーンに配置されることがあり得る。このように、本発明は、農業上の利用のための、例えば、枯葉剤などの形による、主題ＣＤＫ阻害剤の処方を特に予期する。
【０５１０】
農業および園芸の目的のために、本発明の化合物は、特定の使用および意図された目的にふさわしい様に、処方された組成物の形で使用できる。このように、化合物は、散布用粉末剤、または顆粒、種子ドレッシング、水溶液、分散液または乳液、浸液、スプレー、エアゾールまたは煙剤の形で利用できる。組成物も、また、分散性粉末、顆粒または粒状物、あるいは、使用に先立して希釈のための濃縮物の形で供給できる。この種の組成物は、公知であって、農業および園芸において許容できる、従来の担体、希釈剤またはアジュバントを含有できるし、それらは従来の手順に従って製造できる。組成物は、また、他の活性成分、例えば、除草活性または殺虫活性を有する化合物、あるいはさらなる殺菌剤を盛り込むことができる。化合物および組成物は、多くの方法で適用できる、例えば、それらは直接植物葉、茎、分枝、種子または根に、あるいは土壌または他の成長する培地に適用できるし、それらは病気を根絶するだけでなくて、予防として植物または種子を攻撃から保護するためにも使用できる。例えば、組成物は０.０１〜１重量％の活性成分を含むことができる。野外使用のために、活性成分の適当な散布量は５０〜５０００ｇ／ヘクタールであってもよい。
【０５１１】
本発明もまた、木材腐敗菌の制御、および植物が成長する土壌、苗床のための水田または潅流のための水の処置に、式(Ｉ)の化合物および、ここに記載のその下位群の使用を予期する。また、本発明によって、菌類の侵襲から貯蔵した穀物および他の非植物の場所を保護するために式(Ｉ)の化合物および、ここに記載のその下位群の使用が予期される。
【実施例】
【０５１２】
本発明は、以下の実施例に記載されている特定の態様を引用することにより、現在例示されるが、これに限定されるものではない。
【０５１３】
実施例において、以下の省略形が使用される。
ＡｃＯＨ：  酢酸
ＢＯＣ：  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ：  １,１−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＡＷ９０：  混合溶媒：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ(９０：１８：３：２)
ＤＭＡＷ１２０：  混合溶媒：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ(１２０：１８：３：２)
ＤＭＡＷ２４０：  混合溶媒：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ(２４０：２０：３：２)
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＭＦ：  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：  ジメチルスルホオキシド
ＥＤＣ：  １−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ：  トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：  ジエチルエーテル
ＨＯＡｔ：  １−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＣＮ：  アセトニトリル
ＭｅＯＨ：  メタノール
Ｐ.Ｅ.：  石油エーテル
ＳｉＯ２：  シリカ
ＴＢＴＵ：  Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)ウロニウム・テトラフロロボレート
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
【０５１４】
分析システム(ＬＣ−ＭＳ)および方法の説明
実施例において、製造される化合物は、以下に記載のシステムおよび操作条件を用いて液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けられた。異なる同位元素を有する原子が存在して、単一の質量が示される場合、化合物に示される質量はモノアイソトピック質量である(すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど)。以下に記載されるいくつかのシステムが用いられて、これらは、密接に類似の操作条件を備えて、その操作条件下に作動するように設定された。使用する操作条件もまた後述する。
【０５１５】
ウォーターズ・プラットホームＬＣ−ＭＳシステム：
ＨＰＬＣシステム：  Waters 2795
質量検出器：  Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：  Waters 2996 PDA
【０５１６】
酸性分析条件
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ５〜９５％溶離剤Ｂ、３.５分間
流速：  ０.８ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0x50
【０５１７】
塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調整した１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ０５〜９５％溶離剤Ｂ、３.５分間
流速：  ０.８ml／分
カラム：  Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
【０５１８】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ００〜５０％溶離剤Ｂ、３分間
流速：  ０.８ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0x50mm
【０５１９】
脂溶性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％蟻酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％蟻酸)
グラジエント：  ５５〜９５％溶離剤Ｂ、３.５分間
流速：  ０.８ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μMAX- RP 80A, 2.0x50mm
【０５２０】
長い酸性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％蟻酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％蟻酸)
グラジエント：  ０５〜９５％溶離剤Ｂ、１５分間
流速：  ０.４ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2.0x150mm
【０５２１】
長い塩基性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.２に調整した１０mMＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：  ０５〜９５％溶離剤Ｂ、１５分間
流速：  ０.８ml／分
カラム：  Phenomenex Luna C18(2)5μm 2.0x50mm
【０５２２】
プラットホームＭＳ条件：
毛細管電圧：  ３.６ｋＶ(ＥＳ上負、３.４０ｋＶ)
円錐電圧：  ２５Ｖ
ソース温度：  １２０℃
走査範囲：  １００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０５２３】
Waters Fractionlynx LC-MSシステム:
ＨＰＬＣシステム：  2767 Autosampler-２５２５／バイナリー・グラディエント・ポンプ
マス検出器：  Waters ZQ
ＰＤＡ検出器：  Waters 2996 PDA
【０５２４】
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ５〜９５％溶離剤Ｂ、４分間
流速：  ２.０ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 4.6x50mm
【０５２５】
極性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ００〜５０％溶離剤Ｂ、４分間
流速：  ２.０ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 4.6x50mm
【０５２６】
脂溶性分析条件：
溶離剤Ａ：  Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶離剤Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：  ５５〜９５％溶離剤Ｂ、４分間
流速：  ２.０ml／分
カラム：  Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 4.6x50mm
【０５２７】
ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳ条件：
毛細管電圧：  ３.５ｋＶ(ＥＳ負では３.２ｋＶ)
円錐電圧：  ２５Ｖ(ＥＳ負では３０Ｖ)
ソース温度：  １２０℃
走査範囲：  １００〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負または
エレクトロスプレー正および負
【０５２８】
質量誘導精製ＬＣ−ＭＳシステム
分取用ＬＣ−ＭＳは、ここに記載されている化合物のような低有機分子の精製に用いられる標準的で、効率的な方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)は、粗製物質の良好な分離およびＭＳによる試料のより改善された検出法を提供するために様々であり得る。分取用グラジエントＬＣ法の最適化は様々なカラム、揮発性溶離剤および修正したものおよびグラジエントに関与する。方法は分取用ＬＣ−ＭＳ法を最適化して、次いでそれらを用いて化合物を精製する方法は周知の技術である。この種の方法は以下に記載されている：Rosentreter U, Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LC/MS;J Comb Chem.;2004;6(2), 159-64 and Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322-9。
【０５２９】
技術的に当業者は記述されているシステムおよび方法の代替のものが使用できると認めるところであるが、分取用ＬＣ−ＭＳを経て化合物を精製するようなシステムは以下に記載される。特に、順相を用いる分取用ＬＣに基づく方法は、ここに記述されている逆相方法の変わりに使用され得る。たいていの分取用ＬＣ−ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性酸性調整剤を利用している、その方法は低分子化合物の精製に非常に効果的であるためであって、溶離液が正イオンエレクトロスプレー質量分析法と互換性があるためである。上述の分析的方法に概説された、他のクロマトグラフィー的溶液、例えば順相ＬＣ、代替バッファ移動相、塩基性調整剤などが、化合物の精製に代替的に用いられ得る。
【０５３０】
分取ＬＣ−ＭＳシステム：
Waters Fraction lynxシステム：
●ハードウエア
2767Dual Loop Autosampler／フラクションコレクター
２５２５分取ポンプ
ＣＦＯ(column fluidic organiser)カラム選択用
ＲＭＡ(Waters reagent manager)修復用ポンプとして
Waters ZQ質量分析計
Waters 2996フォトダイオード・アレイ検出器
Waters ZQ質量分析計
【０５３１】
●ソフトウエア：
Mass Lynx 4.0
【０５３２】
●Waters MS運用条件：
毛細管電圧：  ３.５ｋＶ(ＥＳ負：３.２ｋＶ)
円錐電圧：  ２５Ｖ
ソース温度：  １２０℃
走査範囲：  １２５〜８００amu
イオン化モード：  エレクトロスプレー正または
エレクトロスプレー負
【０５３３】
Agilent 1100 LC-MS分取システム：
●ハードウエア：
Autosampler：１１００シリーズ「prepALS」
ポンプ：分取流量グラジエントには１１００シリーズ「PrepPump」および分取流量のポンピング調整剤には１１００シリーズ「QuatPump」
ＵＶ検出器：１１００シリーズ「MWD」Multi Wavelength Detector
ＭＳ検出器：１１００シリーズ「LC-MSD VL」
フラクション回収装置：２×「Prep-FC」
修復用ポンプ：  「Waters RMA」
Agilent Active Splitter
【０５３４】
●ソフトウエア：
Chemstation: Chem32
●Agilent MS運用条件：
毛細管電圧：  ４０００Ｖ(３５００Ｖ：ＥＳ負)
Fragmentor/Gain：  １５０／１
乾燥ガス流量：  １３.０Ｌ／分
ガス温度：  ３５０℃
ネブライザー圧：  ５０psig
走査範囲：  １２５〜８００amu
イオン化モード：  エレクトロスプレー正またはエレクトロスプレー負
【０５３５】
クロマトグラフィー条件：
●カラム：
１.低ｐＨクロマトグラフィー：Ｐhenomenex Synergy MAX-RP、１０μ、１００×２１.２mm
(より高い極性化合物に対して代わりに、Thermo-Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar、５μ、１００×２１.２mm)
２.高ｐＨクロマトグラフィー：Phenomenex Luna C18(2)、１０μ、１００×２１.２mm(あるいは、Phenomenex Gemini、５μ、１００×２１.２mm)
【０５３６】
●溶離剤：
１.低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸、ｐＨ〜１.５
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ＋０.１％  ギ酸
２.高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ＋１０mM  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９.２
溶媒Ｂ：  ＣＨ３ＣＮ
３.形成溶媒(make up solvents)：
ＭｅＯＨ＋０.２％ギ酸(両クロマトグラフィー型用)
【０５３７】
●方法：
分析トレースにより、最も適切な分取クロマトグラフィー型が選択された。
化合物の構造に最適なクロマトグラフィーの型(低ｐＨまたは高ｐＨ)を用いて、分析用ＬＣ−ＭＳを典型的に日常業務として走行させた。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一型の適切な分取方法が選択できた。低ｐＨおよび高ｐＨクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりであった：
流速：  ２４ml／分
グラジエント：一般にすべてのグラジエントは、最初９５％Ａ＋５％Ｂによる０.４分工程である。次いで分析トレースに従って、３.６分のグラジエントは、良好な分離(例えば初期保持の化合物に対して５％〜５０％Ｂ；中間に保持の化合物に対して３５％〜８０％Ｂ、その他)を達成するために、３.６分のグラジエントが選択された。
洗浄：  グラジエントの終わりに、１.２分の洗浄工程が行われた。
再平衡：  次の走行のためのシステムを準備するために２.１分の再平衡工程が行われた。
流速形成：  １ml／分
【０５３８】
●溶媒：
すべての化合物は、通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。提供された情報により、当業者は分取ＬＣ−ＭＳによりここに記載されている化合物を精製することができる。
各実施例における出発物質は、特に明記しない限り、市販品として入手できる。
【０５３９】
出発物質の製造
製造Ｉ
ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミンの合成
第１段階.ｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノール
【化４１】
2008528465.tif 000059
ベンジルブロマイド(１２.０ｇ、７０mmol)、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(４.０ｇ、３５mmol)、炭酸水素ナトリウム(７.８ｇ、９３mmol)およびエタノール(１００ml)を混合して、１６時間還流下に撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、洗浄(１ＭＮａＯＨ、食塩水)し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳＰ４−biotage)により精製し、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出すると、白色固体としてｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノール(３.８３ｇ、３７％)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １.７８、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２９６.３９)。
【０５４０】
第２段階.ジベンジル−[ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミン
【化４２】
2008528465.tif 000060
水素化ナトリウム(鉱油中６０％)(０.２４０ｇ、６mmol)を窒素気流下で石油エーテルを用い２回洗浄した。ジオキサン(５ml)およびｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノール(０.５９０ｇ、２mmol)を加えて、混合物を９５℃で３０分間加熱した。常温に冷却後、２−シクロエチルメチルエーテル(０.７３ml、８mmol)を加えて、全体を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を常温になるまで放置し、次いでジクロロメタンで希釈し、洗浄(１ＭＮａＯＨ、食塩水)し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳＰ４−biotage)により精製し、０〜５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出すると、黄色油状物としてジベンジル−[ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミン(０.２７５ｇ、３９％)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.０８、[Ｍ＋Ｈ]＋  ３５４.３７)。
【０５４１】
第３段階.ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミン
【化４３】
2008528465.tif 000061
ジベンジル−[ｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシル]−アミン(０.２７５ｇ、０.７７mmol)をエタノール(１０ml)に溶解した。炭素上の水酸化パラジウム(２０％、０.１２０mg)を窒素気流下で加えて、反応混合物を水素添加装置(Parr hydrogenator)中４０psiで４時間振とうした。反応混合物をさらにエタノールで希釈し、セライトＴＭでろ過し、エタノールで洗浄して、ろ液を減圧濃縮すると、無色透明な油状物としてｔｒａｎｓ−４−(２−メトキシ−エトキシ)−シクロヘキシルアミン(０.１２３ｇ、９２％)を得た。
【０５４２】
製造II
２−(５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ)−エタノールの製造
【化４４】
2008528465.tif 000062
窒素気流下エタノール(１０ml)に溶解した２−[(５−ニトロ−２−ピリジル)オキシ]エタン−１−オール(０.５ｇ、２.７２mmol)の溶液に、パラジウムカーボン(５０mg)を加えて、その結果得られる懸濁液を常温常圧(ＲＴＰ)で３時間水素添加した。反応混合物をセライトＴＭでろ過した。濾液を減圧濃縮すると、無色油状物として２−(５−アミノ−ピリジン−２−イルオキシ)−エタノール(４１０mg、９８％)を得た。(ＬＣ／ＭＣ：Ｒｔ０.３６、[Ｍ＋Ｈ]＋  １５５.１０)。
【０５４３】
製造III
６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルアミンの製造
【化４５】
2008528465.tif 000063
２−クロロ−５−ニトロピリジン(１ｇ、６.３１mmol)、２−メトキシエタノール(０.５５ml、０.６９４mmol)およびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム(８５０mg、７.５７mmol)をＤＭＳＯ(１０ml)に懸濁した懸濁液を常温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、水(×３)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、ろ過して、減圧濃縮すると、２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−ニトロ−ピリジンを黄色固体(１.０ｇ、８０％)として得た。[ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５５、[Ｍ＋Ｈ]＋  １９９.１９)。
【０５４４】
窒素気流下でメタノール(１０ml)に溶解した２−(２−メトキシ−エトキシ)−５−ニトロ−ピリジン(１ｇ、５.０５mmol)の溶液に、１０％パラジウム炭素(１００mg)を加えて、生じた懸濁液をＲＴＰで２時間水素添加した。反応混合物をセライトでろ過した。濾液を減圧濃縮すると、６−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−３−イルアミンを淡褐色油状物(０.９ｇ、１００％)として得た。[ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ０.７４、[Ｍ＋Ｈ]＋  １６９.１３)。
【０５４５】
製造IV
１−メチル−ピペリジン−３−(Ｓ)−イルアミンの合成
第１段階.(Ｓ)−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2008528465.tif 000064
(Ｓ)−３−ＢＯＣ−アミノピペリジン(６００mg、３.０mmol)、炭酸カルシウム(４７０mg、３.４mmol)およびヨウ化メチル(１８８μl、３.０mmol)の混合物を１２時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配し、その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させて、減圧濃縮すると、標記化合物を黄色固体(４５０mg)として得た。
【０５４６】
第２段階.１−メチル−ピペリジン−３−(Ｓ)−イルアミンの合成
【化４７】
2008528465.tif 000065
トリフロロ酢酸(５ml)およびＤＣＭ(５ml)に(Ｓ)−(１−メチル−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４０mg)を加え混合物を常温で１時間撹拌し、次いで減圧下にトルエン(×３)と共沸させると、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。
【０５４７】
製造Ｖ
１−メチル−ピペリジン−３−(Ｒ)−イルアミンの合成
【化４８】
2008528465.tif 000066
出発物質として(Ｒ)−３−ＢＯＣ−アミノピペリジンを用いることを除き、１−メチル−ピペリジン−３−(Ｓ)−イルアミンについて記載した方法に類似の手順により、この化合物を製造した。
【０５４８】
製造VIII
ｔｒａｎｓ−４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−シクロヘキシルアミンの合成
第１段階.ｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノールの合成
【化４９】
2008528465.tif 000067
エタノール(１００ml)にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(３.８０ｇ、３３mmol)、ベンジルクロライド(１１.５ml、１００mmol)および炭酸水素ナトリウム(１１.２ｇ、１３３mmol)を加えて、１４時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間で分配し、両相を分離して、有機相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮した。残渣をＰ.Ｅ.−ＥｔＯＡｃ(１：２)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物を白色固体として得た(４.３８ｇ)。
【０５４９】
第２段階.ｔｒａｎｓ−ジベンジル−[４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−シクロへキシル]−アミンの合成
【化５０】
2008528465.tif 000068
常温窒素気流下でドライジオキサン(５ml)中に撹拌しながら、鉱油中に６０％分散したＮａＨ(１６７mg、２.５mmol)の混合物に、ｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノール(５９０mg、２mmol)を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで(２−シクロ−エチル)−ジメチル−アミン(７５３mg、７mmol)を加えた。混合物を９５℃で２時間加熱し、室温になるまで冷却して、ＤＣＭで希釈した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を注意深く加え、両層を分離して、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)さて、減圧濃縮するとオレンジ色油状物(７３９mg)を得た。分析すると、出発物質と標題化合物が約１：１の混合物であることに注意すべきであった。
【０５５０】
第３段階.ｔｒａｎｓ−４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−シクロヘキシルアミンの合成
【化５１】
2008528465.tif 000069
メタノール(１５ml)中にVIIIｂ生成物(４００mg)およびＰｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２００mg)を加えた混合物を水素(４０psi)の圧力で３時間振とうし、セライトのプラグで濾過して、減圧濃縮すると、標題化合物およびｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールが約１：１の混合物(１８４mg)であった。
【０５５１】
製造VIII
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
第１段階.４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５２】
2008528465.tif 000070
ＥｔＯＨ(１００ml)中に４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(５.６８ｇ、３６.２mmol)の混合液に、塩化チオニル(２.９０ml、３９.８mmol)を常温でゆっくりと加えて、混合物を４８時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して、トルエンで共沸下に乾燥させると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色固体として得た(６.４２ｇ、９６％)。(1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ14.4(s,1H), 9.0(s,1H), 4.4(q,2H), 1.3(t,3H))。
【０５５２】
第２段階.４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化５３】
2008528465.tif 000071
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(６.４０ｇ、３４.６mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６５０mg)をＥｔＯＨ(１５０ml)に加えた混合物を水素ガス中に２０時間撹拌した。混合物をセライトのプラグを通してろ過し、減圧濃縮して、トルエンとの共沸で乾燥させると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをピンク色の固体として得た(５.２８ｇ、９８％)。(1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.7(s,1H), 7.1(s,1H), 4.8(s,2H), 4.3(q,2H), 1.3(t,3H))。
【０５５３】
製造IX
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化５４】
2008528465.tif 000072
ジオキサン(５０ml)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(製造VIIIに類似の方法で製造)(５ｇ；３５.５mmol)およびトリエチルアミン(５.９５ml；４２.６mmol)を加えた溶液に、２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(８.２ｇ；３９.０５mmol)を注意深く加え、次いで室温で５時間撹拌した。反応混合物をろ過して、ろ液をメタノール(５０ml)および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)で処理し、５０℃で４時間加熱して、次いで溶媒留去した。１００mlの水を残渣に加え、次いで濃塩酸で酸性にした。固体をろ過により集め、水(１００ml)で洗浄して、減圧下で乾燥すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を薄紫色の固体(１０.０５ｇ)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.２６、[Ｍ＋Ｈ]＋  ３００／３０２)。
【０５５４】
製造Ｘ
４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩の製造
第１段階.４−｛[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ、２１.６mmol)(製造IX)、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ、２３.８mmol)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９mmol)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.９mmol)をＤＭＦ(７５ml)に加えた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル(１００ml)と飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ml)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させて、減圧濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ml)に溶かした。不溶物を濾別して、ＤＣＭで洗浄して、減圧下で乾燥させると、４−｛[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３８ｇ)を白色固体として得た。ろ液を減圧濃縮して、残渣を１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜酢酸エチルへのグラジエント溶出系を用いるカラムクロマトグラフィーに供すると、さらに４−｛[４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５４ｇ)を白色固体として得た。
【０５５５】
第２段階.４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩
【化５５】
2008528465.tif 000073
４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.９ｇ)をＭｅＯＨ(５０ml)およびＥｔＯＡｃ(５０ml)に加え溶液を飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(４０ml)で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。生成物はメタノールの存在で結晶化しなかったので、反応混合物を減圧濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。得られる白色結晶を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、燒結物上で減圧乾燥すると、塩酸塩として４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(６.３ｇ)を得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ５.８９[Ｍ＋Ｈ]＋  ３８２／３８４)。
【０５５６】
製造XI
第１段階.４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化５６】
2008528465.tif 000074
２,６−ジフロロ安息香酸(６.３２ｇ、４０.０mmol)、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(５.９６ｇ、３８.４mmol)、ＥＤＣ(８.８３ｇ、４６.１mmol)およびＨＯＢｔ(６.２３ｇ、４６.１mmol)をＤＭＦ(１００ml)に加えた混合物を６時間常温で撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水を加えて、形成された固体を濾取して、風乾すると、４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを混合物(１５.３ｇ)の主要成分として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ３.１１、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２９５.９９)。
【０５５７】
第２段階.４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化５７】
2008528465.tif 000075
４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１０.２ｇ)を２ＭＮａＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ(１：１,２５０ml)に加えた混合物を常温で１４時間撹拌した。揮発性物質を減圧留去し、水(３００ml)を加えて、混合物を１ＭＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５に調整した。得られた沈殿を濾取して、トルエンとの共沸にて乾燥させると、４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をピンク色の固体(５.７０ｇ)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.３３、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２６７.９６)。
【０５５８】
製造XII
Ｎ−ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド塩酸塩の合成
【化５８】
2008528465.tif 000076
第１段階.ｔｒａｎｓ−(Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミドの合成
【化５９】
2008528465.tif 000077
Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン(８６０mg；４mmol)およびメタンスルホン酸無水物(１.０５ｇ；６mmol)をピリジン(１０ml)に加えた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび２Ｍ塩酸水に分配した。不溶の固体を濾別し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、次いで２％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ｔｒａｎｓ−(Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド１８５mgを白色固体として単離した。
【０５５９】
第２段階.Ｎ−ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド塩酸塩の合成
【化６０】
2008528465.tif 000078
ｔｒａｎｓ−(Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド(１８０mg)を飽和ＨＣｌ／酢酸エチル溶液に溶解して、室温で４時間撹拌した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥するとＮ−ｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−メタンスルホンアミド塩酸塩(８５mg)を薄ピンク色の固体として得た。
【０５６０】
製造XIII
２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸の合成
第１段階.２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルの合成
【化６１】
2008528465.tif 000079
６−フロロサリチル酸メチルエステル(１ｇ、５.８８mmol)をＤＭＦ(１０ml)に加えた溶液に窒素気流下に撹拌しながら、水素化ナトリウム(２８２mg、７.０６mmol)を加えた。生じた溶液を常温で１０分間撹拌した。２−クロロエチルメチルエーテル(５９１μl、６.４７mmol)を反応混合物に加えて、得られる溶液を８５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、次いで水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、２回)、水(２回)、次いで食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、減圧濃縮すると、２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを無色油状物(６００mg、４５％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.７３、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２２９.１７)。
【０５６１】
第２段階.２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸の合成
【化６２】
2008528465.tif 000080
２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(６００mg、２.６３mmol)をメタノール(１０ml)に加えた溶液に攪拌下に水酸化ナトリウム(２Ｎ、１０ml)の溶液を加えて、得られる溶液を５０℃で２時間加熱した。メタノールを減圧溜去した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水層をＨＣｌ水溶液(２Ｎ)でｐＨ２に酸性にし、次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。この有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧濃縮すると２−フロロ−６−(２−メトキシ−エトキシ)−安息香酸を無色油状物(４００mg、７１％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.１３、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２１５.１７)。
【０５６２】
製造XIV
２、３−ジフロロ−６−メトキシ−安息香酸の合成
【化６３】
2008528465.tif 000081
水酸化カリウム溶液(水２０ml中に３ｇＫＯＨを溶かした)に２、３−ジフロロ−６−メトキシベンズアルデヒド(０.５ｇ、２.９１mmol)を加えた懸濁液に、過酸化水素水溶液(２７.５％ｗ／ｗ、４ml)を加え、次いで７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にして、次いで酢酸エチルで洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、減圧濃縮して、次いでトルエンで共沸すると、２、３−ジフロロ−６−メトキシ安息香酸を白色固体(５００mg、９１％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.０８、分子イオンは全く観察されなかった)。
【０５６３】
製造XV
２−メトキシ−６−メチル−安息香酸の合成
【化６４】
2008528465.tif 000082
エタノール(２０ml)に２−メトキシ−６−メチル−安息香酸エチルエステル(５ｇ、２５.７７mmol)を溶かした溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、２０ml)を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。水酸化ナトリウム(１０ｇ、０.２５mmol)を反応混合物に加えて、得られる溶液を７０℃でさらに４時間加熱した。エタノールを減圧溜去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。水溶液部分を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性として、次いで酢酸エチルで洗浄した。この有機層部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧濃縮すると、２−メトキシ−６−メチル安息香酸を淡黄色固体(３ｇ、７０％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.２１、[Ｍ＋Ｈ]＋  １６７.１１)。
【０５６４】
製造XVI
２−クロロ−６−フロロ−３−メトキシ−安息香酸の合成
【化６５】
2008528465.tif 000083
−７０℃で窒素気流下に２−クロロ−４−フロロアニソール(１.９ml、１５mmol)をＴＨＦ(５０ml)溶かした溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ(１.６２Ｍ、１３ml、２１mmol)の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物を−７０℃でさらに１.５時間撹拌した。ドライアイス数片を反応混合物に加えて、１０分間撹拌した。次いでドライアイスで約半分まで満たした２５０ml容ビーカーに反応混合物を注いだ。反応混合物を次いで室温にまで暖まるまで放置して、酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)に分配した。水層部分を濃ＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、次いで酢酸エチルで洗浄した。この有機層部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣を減圧下にトルエンで共沸させると、２−クロロ−６−フロロ−３−メトキシ−安息香酸を白色固体(２.９ｇ、９５％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.９１、分子イオンは全く観察されなかった)。
【０５６５】
製造XVII：２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸
段階１.２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステルの合成
【化６６】
2008528465.tif 000084
２−クロロ−６−メチル安息香酸(５.８ｇ、３４.０mmol)をジクロロメタン(１００ml)に懸濁した。懸濁液にＤＭＦ(２５０mg、３.４mmol)を加えて、次いで塩化オキサリル(３.９ml、４４.２mmol)を滴下した。得られる溶液を常温で２４時間撹拌した。さらにＤＭＦ(２５０mg、３.４mmol)および塩化オキサリル(３.９ml、４４.２mmol)を反応混合物に加えて、得られる溶液をさらに常温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をメタノール(１００ml)に溶解して、常温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)の間で分配した。有機層部分を水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤、ＥｔＯＡｃ：ペトロール＝３：５)で精製すると２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステルを黄色油状物(４.５ｇ、７２％)として得た。
【０５６６】
２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル(４.５ｇ、２４.４mmol)をＣＣｌ４(５０ml)に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(４.３ｇ、２４.４mmol)およびベンゾイルペルオキシド(５０mg、０.２mmol)を加えて、得られる懸濁液を７０℃で２４時間加熱した。さらにベンゾイルペルオキシド(５０mg、０.２mmol)を反応混合物に加えて、７０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を常温まで冷却して、濾過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、４０Ｍ、流速４０ml／分、ペトロール〜ＥｔＯＡｃ：ペトロール２：３グラジエント)で精製すると、２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステルを黄色油状物(６.２ｇ、９７％)として得た。
【０５６７】
第２段階.２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸メチルエステルの合成
【化６７】
2008528465.tif 000085
ジメチルアミンのエタノール溶液(５.６Ｍ、１３.６ml)に、２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル(２ｇ、７.６mmol)を溶かした溶液を常温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと塩酸水溶液(１Ｎ)に分配した。水層を水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)でｐＨ１２の塩基性として、次いで酢酸エチルで分配した。有機層部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮すると、２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸メチルエステルを無色油状物(３００mg、１７％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １.５５、[Ｍ＋Ｈ]＋  ２２８.１０)。
【０５６８】
第３段階.２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸の合成
【化６８】
2008528465.tif 000086
２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸メチルエステル(３００mg、１.３２mmol)をメタノール(１０ml)に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、１０ml)を加えて、得られる溶液を常温で１時間撹拌して、次いで５０℃で７２時間撹拌した。メタノールを減圧溜去して、残渣を塩酸(２Ｎ)でｐＨ４の酸性として、次いで減圧濃縮した。残渣をメタノールおよびトルエンと共に減圧下に濃縮した。残渣をメタノールで粉砕して、濾過した。ろ液を減圧濃縮し、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ  １：４で粉砕して、次いで濾過した。ろ液を減圧濃縮すると、２−クロロ−６−ジメチルアミノメチル−安息香酸を白色固体(２００mg、７１％)として得た。
【０５６９】
製造XVIII：２−クロロ−６−メトキシメチル−安息香酸
【化６９】
2008528465.tif 000087
２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル(２ｇ、７.６０mmol)をメタノール(２０ml)に溶かした溶液に、窒素下で水素化ナトリウム(９１２mg、２２.８０mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。常温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、４０Ｓ、流速４０ml／分、グラジエント条件、ＥｔＯＡｃ：ペトロール３：１７〜ＥｔＯＡｃ：ペトロール１：１)で精製すると、２−クロロ−６−メトキシメチル−安息香酸メチルエステルを無色油状物(４００mg、２５％)として得た。
【０５７０】
２−クロロ−６−メトキシメチル−安息香酸メチルエステル(４００mg、１.８６mmol)をメタノール(１０ml)に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム(２Ｎ、１０ml)水溶液を加えて、得られた溶液を５０℃で２４時間撹拌した。さらに水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ、１０ml)を加えて、反応混合物を５０℃でさらに２４時間加熱した。メタノールを減圧溜去した。残渣を酢酸エチルおよび水に分配した。水層を濃塩酸でｐＨ２の酸性とし、次いで酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮すると２−クロロ−６−メトキシメチル−安息香酸を白色固体(３４０mg、９１％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.２３、[Ｍ＋Ｎａ]＋  ２２３.１１)。
【０５７１】
製造XIX
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミドの合成
第１段階.ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルアミンの合成
【化７０】
2008528465.tif 000088
ジオキサン(５０ml)中で水素化ナトリウム(１.６ｇ、４０mmol)およびｔｒａｎｓ−４−ジベンジルアミノ−シクロヘキサノール(製造Ｉ、第１段階)(４.０ｇ、１３.６mmol)を９５℃で３０分間加熱した。常温に冷却後、クロロメチルメチルエーテル(３ml、４０ｍmmol)を加えて、反応混合物を常温で５時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、洗浄(１ＭＮａＯＨ、食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、粗ジベンジル−(ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミンを黄色ゲル(４.８４ｇ)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.０１、[Ｍ＋Ｈ]＋  ３４０.２８)。
【０５７２】
粗ジベンジル−(ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミンをエタノール(１００ml)に溶かした。水酸化パラジウム／カーボン(２０％、２.５ｇ)を窒素気流下で加えて、反応混合物をパール水素化装置(Parr hydrogenator)にて４８psiの水素で５時間振とうした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトＴＭを通し、さらに酢酸エチルで洗浄して、ろ液を減圧濃縮すると、ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルアミンを粘性白色固体(２.９５ｇ)として得た。(1HNMR(400MHz, MeOD-d4)δ4.6(s,2H), 3.5(m,1H), 3.35(s,3H), 2.7(m,1H), 1.9-2.1(m,4H), 1.2-1.4(m,4H))。
【０５７３】
第２段階.４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミドの合成
【化７１】
2008528465.tif 000089
４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(２.３２ｇ、１４.８mmol)、ｔｒａｎｓ４−アミノシクロヘキサノール(２.９５ｇ、１８.５mmol)、ＥＤＡＣ(３.５５ｇ、１８.５mmol)およびＨＯＢｔ(２.５０ｇ、１８.５mmol)をＤＭＦ(７５ml)に加えた混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を洗浄(水、食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、黄色油状物(３.２５ｇ)を得た。そしてそれをカラムクロマトグラフィーにより精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで１〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出すると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(ｔｒａｎｓ−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミドを淡黄色固体(１.２５ｇ)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.１１、[Ｍ＋Ｈ]＋２９７.２５)。
【０５７４】
第３段階.４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(ｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミド
【化７２】
2008528465.tif 000090
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミド(１.２５ｇ、４.２mmol)をＤＭＦ(１００ml)に溶かした溶液を１０％パラジウム炭素(０.１２５ｇ)で処理して、次いで水素下に室温室圧で５時間振とうした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトＴＭでろ過し、さらに酢酸エチルで洗浄して、ろ液を減圧濃縮すると、粗４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−メトキシメトキシ−シクロヘキシル)−アミドｔｒａｎｓ−４−メトキシメトキシ−シクロヘキシルアミンを褐色油状物(１.４５ｇ)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １.４１[Ｍ＋Ｈ]＋  ２６９.３７)。
【０５７５】
一般的操作
一般的操作Ａ
ピラゾールカルボン酸からアミドの製造
【化７３】
2008528465.tif 000091
適当なベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.５０mmol)、ＥＤＡＣ(１０４mg、０.５４mmol)、ＨＯＢｔ(７３.０mg、０.５４mmol)および対応するアミン(０.４５mmol)をＤＭＦ(３ml)に加えた混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和重炭酸水素ナトリウム水、水そして食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮すると、所望の生成物を得た。
【０５７６】
一般的操作Ｂ
アミノ−ピラゾールからアミドの製造
【化７４】
2008528465.tif 000092
適切な４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド(０.２３mmol)、ＥＤＡＣ(５２mg；０.２７mmol)およびＨＯＢｔ(３７mg；０.２７mmol)を５mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に攪拌下に対応するカルボン酸(０.２５mmol)を加えて、混合物を次いで一晩室温で放置した。反応混合物から溶媒を溜去して、残渣を分取用ＬＣ／ＭＳで精製すると、生成物を得た。
【０５７７】
一般的操作法Ｃ
４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの合成
４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１３４mg、０.５０mmol)、アミン(０.４５mmol)、ＥＤＡＣ(１０４mg、０.５４mmol)およびＨＯＢｔ(７３.０mg、０.５４mmol)をＤＭＦ(３ml)に加えた混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かして、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。有機層部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド類を得た。
【０５７８】
一般的操作法Ｄ
４−被保護アミノ−ピラゾール−３−イルカルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドの製造
【化７５】
2008528465.tif 000093
工程Ｄ(ｉ)：
４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(４.９８ｇ、３１.７mmol)、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール(３.６５ｇ、３１.７mmol)、ＥＤＡＣ(６.６８ｇ、３４.８mmol)およびＨＯＢｔ(４.７ｇ、３４.８mmol)をＤＭＦ(１２０ml)に加えた混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、５％クエン酸、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。生成物は主としてクエン酸洗浄液中に認められ、そしてそれを塩基として、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮すると、白色固体を得られ、そしてそれをＣＨＣｌ３で粉砕すると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド１.９５ｇを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １.６２、[Ｍ＋Ｈ]＋２５５)。
【０５７９】
工程Ｄ(ii)：
テトラヒドロ−ピラン−２−イル保護基の導入
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシシクロヘキシルアミド(１.９５ｇ；７.６７mmol)をＴＨＦ(５０ml)およびクロロホルム(１００ml)の混液に溶かした溶液を３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.５４ml、１５.３４mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸モノハイドリド(１００mg)で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、次いで全体として過剰のピラン(０.９ml)を加えて反応を完了させた。反応混合物をＤＣＭで希釈して、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮し、Biotageカラムクロマトグラフィーに供し、ヘキサン(２カラムの長さ)、続いて３０％酢酸エチル：ヘキサン(１０カラム長さ)、７０％酢酸エチル：ヘキサン(１０カラム長さ)で溶出すると、４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミドを１.２５ｇ得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.９７、[Ｍ＋Ｈ]＋４２３)。
【０５８０】
工程Ｄ(iii)：
４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.３ｇ；０.７１mmol)をメタノール(２５ml)に溶かした溶液を１０％パラジウム／炭素(３０mg)で処理し、次いで室温室圧で一晩水素添加した。触媒を濾過し、メタノールで３回洗浄した。ろ液を減圧濃縮すると、所望の生成物を０.２６４ｇ得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋３９３)。
【０５８１】
一般的操作方法Ｅ
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの合成
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(製造IX)(６.５ｇ、２１.６mmol)、アミン(２３.８mmol)、ＥＤＣ(５.０ｇ、２５.９mmol)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２１.６mmol)をＤＭＦ(７５ml)に加えた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル(１００ml)と飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ml)に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮した。残渣を５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ(〜３０ml)に溶かした。不溶物を濾取して、ＤＣＭで洗浄して、減圧乾燥すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドを得た。必要に応じて、ろ液を減圧濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：２〜ＥｔＯＡｃまでグラジエント溶出で精製すると、さらなるアミドを得た。
【０５８２】
一般的操作方法Ｆ
４―アミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドからの尿素の製造
４−アミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドまたはその保護した誘導体(０.２mmol)をトルエン(２ml)に溶かした溶液に適切に置換されたフェニルイソシアネート(０.２４mmol)を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水および食塩水で順次洗浄した。得られる溶液を減圧濃縮すると油状物を得、あるいは硫酸マグネシウムで乾燥すると、所望の尿素を得た。
【０５８３】
一般的操作方法Ｇ
ピペリジン類のスルホン化またはアシル化
【化７６】
2008528465.tif 000094
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミン)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(製造Ｘ)(１mmol)をアセトニトリル(１０ml)に加えた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(２.２mmol)を加え、続いて適切なスルホニルクロライドまたは酸クロライド(１mmol)を加えた。混合物を常温で１６時間撹拌して、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、両層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、所望のスルホンアミドまたはアミド誘導体を得た。
【０５８４】
一般的操作方法Ｈ
【化７７】
2008528465.tif 000095
塩化アルキル(１０mmol)と亜硫酸ナトリウム(１５mmol)を１,４−ジオキサン／水(１：１、１６ml)に加えた混合物を１６時間加熱還流し、常温になるまで冷却放置して、次いでトルエンとの共沸(ｘ３)により減圧濃縮した。残渣に塩化チオニル(１０ml)およびＤＭＦ２滴を加え、混合物を２時間加熱還流し、常温になるまで放冷し、次いでトルエンとの共沸により減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、両層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、所望の塩化スルホニル誘導体を得た。
【０５８５】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩化物(製造Ｘ)(２mmol)をアセトニトリル(１０ml)に加えた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(４.２mmol)を加え、続いて適切な塩化スルホニル(約２mmol)を加えた。混合物を常温で１６時間撹拌して、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、両層を分離し、有機層部分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、所望のスルホンアミド誘導体を得た。
【０５８６】
一般的操作方法Ｉ
【化７８】
2008528465.tif 000096
チオール(５mmol)を０℃でアセエトニトリル(５０ml)に溶かした溶液に、硝酸カリウム(１２.５mmol)を加え、続いて塩化スルフリル(１２.５mmol)を滴下して加えた。混合物を０℃で２時間撹拌して、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、両層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、所望の塩化スルホニルを得た。
【０５８７】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(製造Ｘ)(２mmol)をアセトニトリル(１０ml)に加えた混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(４.２mmol)を加え、続いて適切な塩化スルホニル(約２mmol)を加えた。混合物を常温で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、両層を分離して、有機層部分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると所望のスルホンアミド誘導体を得た。
【０５８８】
一般的操作方法Ｊ
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドの製造
工程Ｊ(ｉ).４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３―カルボン酸アミドの製造
【化７９】
2008528465.tif 000097
アミンＲＮＨ２(７０mmol、１.１当量)、ＥＤＣ(１４.６ｇ；７６.４mmol、１.２当量)およびＨＯＢｔ(１０.３ｇ；７６.４mmol、１.２当量)をＤＭＦ(２５０ml)に溶かした溶液に攪拌下に、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(１０ｇ；６３.６６mmol、１当量)を加え、次いで室温で一晩撹拌した。溶液を減圧下に溶媒溜去し、残渣を酢酸エチル／飽和食塩水で粉砕した。得られる固体を濾取し、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで減圧下に乾燥すると、アミド化合物１５.５ｇを得た。
【０５８９】
工程Ｊ(ii).４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３―カルボン酸(４−フロロ−フェニル)−アミド
【化８０】
2008528465.tif 000098
工程Ｊ(ｉ)の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３―カルボン酸アミド(１５ｇ)をエタノール２００mlに溶解し、窒素気流下に１０％パラジウム炭素１.５ｇで処理し、次いで室温室圧で一晩水素添加した。触媒をセライトで濾別して、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトン／水(１００ml：１００ml)に溶解して、アセトンをゆっくりと溜去した後、生成物を固体として濾取した。
【０５９０】
実施例１
４−(２,３,６−トリクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミドの合成
【化８１】
2008528465.tif 000099
２,３,６−トリクロロ安息香酸(２８２mg、１.２５mmol)を塩化チオニル(４ml)に加えた混合物を３時間加熱還流し、次いでトルエン(×３)との共沸により減圧濃縮した。残渣をジオキサン(８ml)に溶かして、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチル−ピリミジン−４−イル)−アミド(２８３mg、１mmol)を加え、続いてトリエチルアミン(２８０μl、２mmol)を加えた。混合物を常温で１４時間撹拌し、減圧濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。両層を分離して、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳにより精製すると、標題化合物を白色結晶(６０mg)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：ｒ.ｔ.２.０６分；ｍ／ｚ４３０)。
【０５９１】
実施例２
４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミドの合成
２Ａ.[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８２】
2008528465.tif 000100
４−Ｂｏｃ−アミノ−ピペリジン(１.０ｇ、５mmol)、３−ブロモ−プロピオンニトリル(０.８０ｇ、６mmol)および炭酸カリウム(１.０４ｇ、７.５mmol)をＴＨＦ(１５ml)に加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を常温まで冷却し、水に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を洗浄(食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、クリーム状固体を得た。ＮＭＲによると、一部が所望の生成物に変換していたことを明かした。得られた固体をＴＨＦ(１５ml)に再び溶解して、さらに３−ブロモ−プロピオンニトリル(０.８０ｇ、６mmol)を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.８４ｇ、７.５mmol)を加えた。反応混合物をさらに１６時間加熱還流し、常温まで冷却し、水に注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を洗浄(食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色固体(０.７０４ｇ、５６％)として得た。
【０５９２】
２Ｂ.４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化８３】
2008528465.tif 000101
[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.２３０ｇ、０.９mmol)をＴＦＡ：ＤＣＭ１：５の混液(３ml)中で２０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧濃縮して、残渣をメタノールで２回減圧下に再濃縮すると、黄色油状物を得た。これに４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(製造XI)(２００mg、０.７５mmol)、ＥＤＣ(１７３mg、０.９mmol)、ＨＯＢＴ(１２２mg、０.９mmol)およびＤＭＦ(４ml)を加えた。反応混合物を１６時間常温で撹拌し、減圧濃縮して、酢酸エステルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層を洗浄(水、食塩水)し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳＰ４−biotage)で精製し、１００％酢酸エチル〜５％メタノール／酢酸エチルで溶出すると、４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−シアノ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミドを灰白がかった固体(５５mg、１８％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  １.７９、[Ｍ＋Ｈ]＋  ４０３.２３)。
【０５９３】
実施例３
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−(ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−アミド
【化８４】
2008528465.tif 000102
４−(５−｛４−〔(ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル〕−アミノ｝−ピリジン−２−イルオキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(この出発物質については実施例４５参照)(２６０mg、０.４５mmol)をＨＣｌ／ジオキサン中(４Ｍ、１０ml)に溶かした溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン：メタノール混合液(１：１)で共沸した。残渣をエーテルで粉砕して、濾過すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[６−(ピペリジン−４−イルオキシ)−ピリジン−３−イル]−アミド塩酸塩を白色固体(２１３mg、９３％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.１０、[Ｍ＋Ｈ]＋  ４７５.２２)。
【０５９４】
実施例４
４−(２−クロロ−６−フロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドの製造
４Ａ.４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)アミド
【化８５】
2008528465.tif 000103
４−(Ｎ−ＢＯＣアミノ)ピペリジン(２.５ｇ、１２.５mmol)をジクロロメタン(３０ml)に溶かした溶液に、トリメチルアミン(２.１ml、１５.０mmol)を加えて、次いで塩化メタンスルホニル(１.０６ml、１３.８mmol)を滴下した。生成した溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機部分を水、２ＮＨＣｌ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮すると、４−(Ｎ−ＢＯＣ−アミノ)−１−メタンスルホニルピペリジンを白色結晶(３.１ｇ、８９％)として得た。
【０５９５】
４−(Ｎ−ＢＯＣ−アミノ)−１−メタンスルホニルピペリジン(３.１ｇ、１１.１５mmol)をＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、４０ml)に溶かした溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をトルエン：メタノール混合液(１：１)で共沸すると、１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩の白色結晶(２.４ｇ、１００％)を得た。
【０５９６】
１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルアミン塩酸塩(２.４ｇ、１１.１mmol)、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１.８ｇ、１１.１mmol)、ＥＤＣ(２.６ｇ、１３.５mmol)、ＨＯＢｔ(１.８ｇ、１３.３mmol)およびトリエチルアミン(３.４ml、２４.６mmol)をＤＭＦ(３０ml)に溶かした溶液を室温下に２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮すると４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを淡オレンジ色固体(１.７ｇ、４８％)として得た。
【０５９７】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)アミド(１.７ｇ、５.３６mmol)を窒素下でエタノール(２０ml)に溶かした溶液に、１０％パラジウム／炭素(１５０mg)を加えて、次いでＲＴＰで２時間水素添加した。さらにパラジウム／炭素(１５０mg)を加えて、得られる懸濁液をＲＴＰでさらに２時間水素添加した。反応混合物をセライトによりろ過した。ろ液を減圧濃縮すると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)アミドを黄色／褐色油状物(１.５ｇ、９８％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.３３、[Ｍ＋Ｈ]＋２８８.２１)。
【０５９８】
４Ｂ.４−(２−クロロ−６−フロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)アミド
【化８６】
2008528465.tif 000104
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)アミド(１５０mg、５.２３mmol)、２−クロロ−６−フロロ安息香酸(９１mg、０.５２３mmol)、ＨＯＢｔ(８５mg、０.６２７mmol)およびＥＤＣ(１２０mg、０.６２７mmol)をＤＭＦ(１０ml)に溶かした溶液を常温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を水(×２)、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＥｔＯＡｃ／ペトロール(１：１)〜ＥｔＯＡｃのグラジエント)により精製すると、４−(２−クロロ−６−フロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを白色固体(２５mg、１１％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.５７、[Ｍ＋Ｈ]＋  ４４４.２２)。
【０５９９】
実施例５
４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチルスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドの製造
５Ａ.４−｛[４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2008528465.tif 000105
２−メトキシ−６−クロロベンゾニトリル(１.０ｇ、５.９７mmol)を水酸化カリウム水溶液(水２０ml中にＫＯＨ３ｇ)に加えた懸濁液に、過酸化水素水(３０％ｗ／ｗ)４mlを加えた。反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、次いで１００℃で６時間加熱した。反応混合物を常温まで冷却すると、白色懸濁液を得た。反応混合物を濾過すると、白色固体を得た。固体をアセトニトリル(２ml)に溶解して、得られた溶液に注意深く濃硫酸(１０ml)を加えた。反応混合物を３０℃以下で３０分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム(２.５８ｇ、３７mmol)を少量ずつ反応混合物に加えた。反応混合物を常温で１６時間撹拌して、次いで氷に注いだ。次いで、氷との混合物をＥｔＯＡｃ(×３)で洗浄した。有機部分を併せ、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮すると、２−クロロ−６−メトキシ安息香酸(７８６mg、７１％)を得た。
【０６００】
４−[４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.３２４mmol)、２−クロロ−６−メトキシ安息香酸(６０mg、０.３２４mmol)、ＥＤＣ７５mg(０.３８９mmol)およびＨＯＢｔ(５３mg、０.３８９mmol)を撹拌下にＤＭＦ(５ml)に溶かした溶液を４８時間７０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０ml)で希釈し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液、水(×３)、そして食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＥｔＯＡｃ／ペトロール(１：１)〜ＥｔＯＡｃのグラジエント)により精製すると、４−｛[４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色固体(１００mg、６５％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ３.１８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７８.２９)。
【０６０１】
５Ｂ.４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピぺリジン−４−イル)−アミド
【化８８】
2008528465.tif 000106
４−｛[４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２１mmol)をＨＣｌ／ジオキサン(４Ｍ、１０ml)に溶解して、常温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をトルエン：メタノール混合液(１：１)で共沸させた。残渣をジクロロメタン(１０ml)およびＤＭＦ(１ml)に溶解した。得られた溶液にジイソプロピルエチルアミン(８４μl、０.４６mmol)および塩化メタンスルホニル(１７μl、０.２１mmol)を加えた。反応混合物を常温で３０分間撹拌して、次いで先ずフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ペトロール(１：１)のグラジエント)により精製して、次いでエーテル中で粉砕すると、４−(２−クロロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを白色固体(３４mg、３６％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.５６、[Ｍ＋Ｈ]＋４５６.２３)。
【０６０２】
実施例６
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミドの製造
６Ａ.４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド
【化８９】
2008528465.tif 000107
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(製造Ｘ)(２ｇ、４.７８mmol)をＤＭＦ(２０ml)に溶かした溶液にトリエチルアミン(２.７ml、１９.１２mmol)、次いで２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド(０.５ml、４.７８mmol)を加えた。反応混合物を常温で３０分間撹拌した。さらに２−クロロ−１−エタンスルホニルクロライド(１７５μl、１.６７  mmol)を加えて、反応混合物を常温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水(×３)、次いで食塩水で洗浄した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、４０Ｓ、流速４０ml／分、ＥｔＯＡｃ／ペトロール(１：１)〜ＥｔＯＡｃのグラジエント)により精製すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミドを白色固体(５００mg、２２％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.９４、[Ｍ＋Ｈ]＋４７２.１５)。
【０６０３】
６Ｂ.４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化９０】
2008528465.tif 000108
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド(１００mg、０.２１２mmol)をエタノール性ジメチルアミン(１０ml、３５％ｗ／ｖ)に溶かした溶液を常温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：２０)〜ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１０)のグラジエント)により精製すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミドを白色固体(３０mg、２７％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.１６、[Ｍ＋Ｈ]＋  ５１７.２２)。
【０６０４】
実施例７
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミドの製造
【化９１】
2008528465.tif 000109
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−アミド(実施例６Ａ)(１００mg、０.２１２mmol)を窒素下でＴＨＦ(１０ml)に溶かした溶液に、ボラン・ジメチルスルフィドをＴＨＦに溶かした溶液(２Ｍ、１０６μl、０.２１２mmol)を加えた。得られた溶液を室温下に３０分間撹拌した。過酸化水素水(５ml、３０％ｗ／ｖ)および水酸化ナトリウム水溶液(５ml、２Ｎ)を反応混合物に加えた。反応混合物を２４時間常温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＥｔＯＡｃ／ペトロール(１：１)〜ＥｔＯＡｃのグラジエント)により精製すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−ヒドロキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミドを白色固体(１０mg、１０％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.６６、[Ｍ＋Ｈ]＋  ４９０.１６)。
【０６０５】
実施例８
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２,２,２−トリフロロアセチル)−ピペリジン−４−イル]−アミドの合成
【化９２】
2008528465.tif 000110
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(製造Ｘ)(０.３ｇ、０.７１mmol)およびトリエチルアミン(０.２１３ml、１.４２mmol)をＴＨＦ(５ml)に加えた懸濁液にトリフロロ酢酸無水物(０.１ml、０.７１mmol)を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物を淡黄色固体として得た(０.１ｇ、３０％)。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ  ２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋４７８)。
【０６０６】
実施例９
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(モルホリン−４−スルホニル)−ピペリジン−４−イル]−アミドの合成
【化９３】
2008528465.tif 000111
塩化モルホリン(０.５ｇ、４mmol)にトリエチルアミン(６ml、４０mmol)を加えて、混合物を室温で１５分間撹拌した。クロロホルム(１０ml)を加え、混合物を−５℃に冷却して、温度を０℃以下に維持しながらクロロスルホン酸(０.２６６ml、４mmol)を滴下して加えた。クロロホルムを減圧蒸留して、混合物を０.０３mol  ＮａＯＨ／水１６mlで処理した。溶液を濃縮乾固させ、モルホリン−４−スルファミン酸ナトリウムを得た。粗材料を１,２−ジクロロエタン(５ml)に溶解して、ＰＯＣｌ３(０.７ml、８mmol)を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。次いで、石油エーテルおよびＥｔＯＡｃを混合物に加えて、固体を濾別した。濾液を濃縮乾固させると、モルホリンスルファモイルクロライドを得た。得られる粗材料をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１ml、１０mmol)を加え、続いて４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩(製造Ｘ)(１ｇ、４mmol)を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでジオキサン(５ml)を加えて、５０℃で３時間加熱した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：２〜１００％ＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出すると、標題化合物を白色固体(１３０mg、３工程で１０％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.８０、[Ｍ＋Ｈ]＋５３１)。
【０６０７】
実施例１０−１３４
上述した方法を用いて、実施例１８〜１３８の化合物が製造された。以下の表には、反応物質および条件についてのいかなる修正(もしあれば)とともに、各事例に用いられる一般的操作方法は、それぞれの実施例に与えられる。
【表１７】
2008528465.tif 000112
【０６０８】
【表１８】
2008528465.tif 000113
【０６０９】
【表１９】
2008528465.tif 000114
【０６１０】
【表２０】
2008528465.tif 000115
【０６１１】
【表２１】
2008528465.tif 000116
【０６１２】
【表２２】
2008528465.tif 000117
【０６１３】
【表２３】
2008528465.tif 000118
【０６１４】
【表２４】
2008528465.tif 000119
【０６１５】
【表２５】
2008528465.tif 000120
【０６１６】
【表２６】
2008528465.tif 000121
【０６１７】
【表２７】
2008528465.tif 000122
【０６１８】
【表２８】
2008528465.tif 000123
【０６１９】
【表２９】
2008528465.tif 000124
【０６２０】
【表３０】
2008528465.tif 000125
【０６２１】
【表３１】
2008528465.tif 000126
【０６２２】
【表３２】
2008528465.tif 000127
【０６２３】
【表３３】
2008528465.tif 000128
【０６２４】
【表３４】
2008528465.tif 000129
【０６２５】
【表３５】
2008528465.tif 000130
【０６２６】
【表３６】
2008528465.tif 000131
【０６２７】
実施例１１２
４−(ジクロロ−ベンゾイルアミン)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１,１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)アミドの合成
【化９４】
2008528465.tif 000132
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミド(実施例１０２)(１００mg、０.２５mmol)をジクロロメタン(１０ml)中に撹拌下に溶かした溶液に、ｍＣＰＢＡ(１１２mg、０.５０のmmol)を加えて、得られる溶液を常温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(２回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２回)で、次いで食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、濾過して、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP4、２５Ｓ、流速２５ml／分、ＥｔＯＡｃ／ペトロール１：１〜ＥｔＯＡｃのグラジエント)で精製すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミン)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１,１−ジオキソ−ヘザヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−イル)アミドを白色固体(４７mg、４４％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４４、[Ｍ＋Ｈ]＋４３１.１４)。
【０６２８】
実施例１１３
ｔｒａｎｓ−４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−イソプロピル−シクロヘキシル)−アミドの製造
１１３Ａ.４−イソプロピルオキシ−シクロヘキシルアミンの製造
【化９５】
2008528465.tif 000133
１−イソプロポキシ−４−ニトロベンゼン(５００mg、２.７６mmol)および５％Ｒｈ／アルミニウム(４００mg)をＥｔＯＨ(１０ml)および氷酢酸(２００μl)に溶かした混合物を水素５０psi  にて、６０℃で４時間振とうした。混合物をセライトのプラグで濾過して、減圧濃縮すると、標題化合物を異性体混合物として得た。
【０６２９】
１１３Ｂ.ｔｒａｎｓ−４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−イソプロポキシ−シクロヘキシル)−アミドの製造
【化９６】
2008528465.tif 000134
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６００mg)、４−イソプロポキシ−シクロヘキシルアミン(４００mg)、ＥＤＣ(５７３mg)およびＨＯＢｔ(４０５mg)をＤＭＦ(２０ml)に溶かした混合物を常温で１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、次いでＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機部分を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)して、減圧濃縮すると、標題化合物を異性体混合物として得た。残渣の一部を分取ＬＣ／ＭＳにて精製して、所望するｔｒａｎｓ−異性体(１.４mg)を単離した。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.０９、[Ｍ＋Ｈ]＋４３９.２４)。
【０６３０】
実施例１１４
４−[(２,６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イル−アミドの合成
１１４Ａ.４−[(２,６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９７】
2008528465.tif 000135
４−アミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１ｇ、４.４mmol)をエタノール(３０ml)に溶解して、オルトギ酸トリエチル(５.３mmol、０.７８５ｇ)を加えて、混合物を１５時間加熱還流した。続いて、水素化ホウ素ナトリウム(０.５３７ｇ、１４.２mmol)を室温下にゆっくりと加えた。反応混合物をさらに１時間加熱還流して、室温まで冷却して、続いて、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュＳｉＯ２クロマトグラフィーに供し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：３)で溶出すると、４−メチルアミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色固体(０.２３８ｇ、収率２３％)として得た。
【０６３１】
この化合物を次の反応に出発物質(０.２３８ｇ、０.９９mmol)として取り込み、ＤＣＭ(１０ml)に溶解し、トリエチルアミン(１７０μl、１.１８mmol)を加え、次いで２,６−ジクロロベンゾイルクロライド(２２８μl、１.０８mmol)を加えた。反応混合物を１６時間撹拌して、次いで溶媒を減圧濃縮して、粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧濃縮すると、油状混合物として標題化合物を得た。粗生成物を次の反応に取り込んだ。
【０６３２】
１１４Ｂ.４−｛[(２、６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９８】
2008528465.tif 000136
２  ４−[(２,６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(０.５１３ｇ、１.２mmol)をメタノール(５ml)に溶解して、２ＮＮａＯＨ溶液(５ml)を加えて、反応液を１５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して、次いで粗生成物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を２ＮＨＣｌで中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧濃縮すると、４−[(２,６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。
【０６３３】
先のピラゾール酸(０.１９４mg、０.４９mmol)は次の反応の出発物質であって、それは実施例１１３に類似の方法で実施されるが、出発アミンとしてＮ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン(１０８mg；０.５３mmol)を用いた。粗生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ(２：１)で溶出する、フラッシュＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製すると、４−｛[(２、６−ジクロロ−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た。この化合物(３０mg、０.０５mmol)に塩酸／エーテル(３ml)を加え、反応混合物を５時間撹拌して、次いで溶媒を減圧濃縮すると、標題化合物の塩酸塩を白色固体(３０mg、２０％)として得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.５２、[Ｍ＋Ｈ]＋３９６)。
【０６３４】
実施例１１５−１３１
上述した方法を用いて、実施例１１５〜１３１の化合物が製造された。以下の表には、反応物質および条件についてのいかなる修正(もしあれば)とともに、各事例に用いられる一般的合成ルートは、それぞれの実施例に与えられる。
【表３７】
2008528465.tif 000137
【０６３５】
【表３８】
2008528465.tif 000138
【０６３６】
【表３９】
2008528465.tif 000139
【０６３７】
【表４０】
2008528465.tif 000140
【０６３８】
実施例１３２
４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル)−アミドの合成
【化９９】
2008528465.tif 000141
４−(２,６−ジクロロベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イル−アミドメタンスルホン酸塩(製造Ｘと類似の方法で調製)(２００mg；０.４２mmol)および２−クロロピリミジン(５５mg；０.４６mmol)をジオキサン５mlに加えた混合物に、炭酸セシウム(３００mg；９.２mmol)および触媒量のヨードカリを処理して、次いで９５℃で一晩加熱した。反応液は室温にまで放冷され、水(２０ml)で処理して、次いで減圧濃縮でジオキサンを除去した。固体を濾取し、水で洗浄して、乾燥した。フラシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤、１：１〜２：１〜１：０、ＥｔＯＡｃ／ペトロール)により精製すると、白色固体として４−(２,６−ジフロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル)−アミド８５mgを得た。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.７８、[Ｍ＋Ｈ]＋４６０／４６２)。
【０６３９】
実施例１３３−１３７
上述した方法を用いて、実施例１３３〜１３７の化合物が製造された。以下の表には、反応物質および条件についてのいかなる修正(もしあれば)とともに、各事例に用いられる一般的合成ルートは、それぞれの実施例に与えられる。
【表４１】
2008528465.tif 000142
【０６４０】
実施例１３８
生物学的活性
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ阻害活性検定(ＩＣ５０)の測定
本発明の化合物は、以下のプロトコールを用いたキナーゼ阻害活性について試験された。
活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ(Brown et al, Nat.Cell Niol., 1, pp438-443,1999 ;Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を２.５倍強度検定緩衝液(５０mM  ＭＯＰＳ  ｐＨ７.２、６２.５mM  β−グリセロリン酸、１２.５mM  ＥＤＴＡ、３７.５mM  ＭｇＣｌ２、１１２.５mM  ＡＴＰ、２.５mM  ＤＴＴ、２.５mM  オルト・バナジウム酸ナトリウム、０.２５mg／ml  ウシ血清アルブミン)で１２５ｐＭに希釈して、その１０μlに１０μlのヒストン基質ミックス(６０μlウシ・ヒストンＨ１(Upstate Biotechnology, ５mg／ml)、９４０μl  Ｈ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ)を混合して、５μlのさまざまな希釈度のＤＭＳＯ(２.５％まで)中のテスト化合物液とともに９６ウェルプレートに加えた。反応は、過剰のオルトリン酸(２％で５μl)で停止させる前に、２〜４時間進行させる。ヒストンＨ１に組み込まれていないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポアＭＡＰＨフィルタ板上のリン酸化されたヒストンＨ１から分離される。ＭＡＰＨプレートのウエルは０.５％オルトリン酸によって濡らされて、次いで反応の結果はウエルを通したミリポア減圧濾過装置で濾過される。濾過後、残渣を０.５％オルトリン酸２００μlで２回洗浄する。一旦フィルタを乾燥させると、Microscint20 scintillant ２０μlを加えて、次いで３０秒間Packard Topcount上で計数した。
【０６４１】
ＣＤＫ２活性の％阻害率は、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要とするテスト化合物の濃度(ＩＣ５０)を同定するために算出されて、プロットされる。
【０６４２】
実施例１３９
活性化ＣＤＫ１／サイクリンＢキナーゼ阻害活性検定(ＩＣ５０)の測定
ＣＤＫ１／サイクリンＢ検定は上述のＣＤＫ２／サイクリンＡと同一であるが、ただしＣＤＫ１／カイクリンＢ(Upstate Discovery)が使用されて、酵素は６.２５nMに希釈される。
本発明の化合物はＩＣ５０値が２０μM未満であって、あるいは１０μMの濃度でＣＤＫ２活性の少なくとも５０％阻害を提供する。本発明の好ましい化合物はＣＫＤ２またはＣＫＤ１検定おいて１μM未満のＩＣ５０値を有する。
【０６４３】
実施例１４０
ＧＳＫ３−Ｂキナーゼ阻害活性検定
ＧＳＫ３−β(Upstate Discovery)を、２５mM  ＭＯＰＳ、ｐＨ７.００、２５mg／ml  ＢＳＡ、０.００２５％Ｂｒｉｊ−３５、１.２５％グリセロール、０.５mM  ＥＤＴＡ、２５mM  ＭｇＣｌ２、０.０２５％β−メルカプトエタノール、３７.５mM  ＡＴＰ中で、７.５nMに希釈して、その１０μlに基質ミックス１０μlを混合する。ＧＳＫ３−βのための基質ミックスは、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰを含む水１ml中の１２.５μM  ホスホ−グリコーゲン・シンターゼ・ペプチド−２(Upstate Discovery)である。酵素および基質を、５μlのさまざまな希釈度のＤＭＳＯ(２.５％まで)中のテスト化合物液と一緒に、９６ウェルプレートに加える。反応は、過剰のオルトリン酸(２％で５μl)で停止する前に、３時間(ＧＳＫ３−β)進行させる。濾過手順は、上述の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡ検定についての場合のとおりである。
【０６４４】
実施例１４１
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、多くの細胞系の細胞増殖阻害に対する化合物の能力を測定することによって同定される。細胞増殖の阻害は、Alamar Blue検定を使用して測定される(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。方法は、レザズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する、生存細胞の能力に基づく。それぞれの増殖検定に対して、細胞を９６ウェルプレート上で平板培養して、１６時間回復させ、その後に阻害化合物を添加し、さらに７２時間経過させる。培養期間の終りに、１０％(ｖ／ｖ)Alamar Blueを加えて、５３５nM  ｅｘ／５９０nM  ｅｍで蛍光生成物の定量する前に、さらに６時間培養する。非増殖細胞検定の場合、細胞を９６時間の合流点に維持して、続いて阻害化合物を添加して、さらに７２時間維持する。生存細胞の数を、前の通りAlamar Blue検定で確定する。細胞系は、ＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手される。
【０６４５】
特に、本発明の化合物は、ヒト結腸癌に由来するＨＣＴ−１１６細胞系(ECACC Reference:91091005)に対して試験された。
本発明の化合物の多くは、この検定でＩＣ５０値２０μM未満を有すると分かり、好適な化合物はＩＣ５０値１μM未満を有する。
【０６４６】
実施例１４２
経口バイオアベイラビリティの定量
式(Ｉ)の化合物の経口バイオアベイラビリティは、以下のとおりに定量されることができる。
テスト化合物は、以下の服用レベルおよび服用製剤にて、ｂａｌｂ／ｃマウスに静脈注と経口の両ルートで溶液として投与される：
●１０％ＤＭＳＯ／９０％(２−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(５％ｗ／ｖ)中に処方された１mg／kg静脈注；および
●１０％ＤＭＳＯ／２０％水／７０％ＰＥＧ２００中処方された５mg／kg経口製剤
【０６４７】
服用後のさまざまな時点で、血液サンプルはヘパリンで凝血防止された管に入れられ、血漿分画は分析のために集められる。タンパク質沈殿の後、分析はＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって行われて、サンプルはテスト化合物のために作成された標準較正線と比べて定量化される。曲線の下の領域(ＡＵＣ)は標準の方法によって血漿濃度対時間座標図から算出される。パーセンテージとしての経口バイオアベイラビリティは、以下の方程式から算出される：
【数１】
2008528465.tif 000143
【０６４８】
実施例１４３
医薬製剤
(ｉ)錠剤製剤
式(Ｉ)の化合物を含んでいる錠剤製剤は、化合物５０mgに希釈剤としてラクトース(ＢＰ)１９７mgおよび潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを混合して、既知方法で圧縮して錠剤を形成させて製造される。
【０６４９】
(ii)カプセル製剤
カプセル製剤は、式(Ｉ)の化合物１００mgにラクトース１００mgを混合して、得られる混合物を標準的な不透明な硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、製造される。
【０６５０】
(iii)注射用製剤Ｉ
注射による投与のための非経口の組成物は、１０％プロピレングリコールを含んでいる水に、式(Ｉ)(例えば塩の形で)の化合物を溶かすことによって、活性化合物の濃度１.５重量％を与えることによって製造できる。次いで、溶液を濾過によって滅菌し、アンプルに充填して、密閉する。
【０６５１】
(iv)注射用製剤II
注射用非経口組成物は、式(Ｉ)の化合物(例えば塩の形で)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解し、溶液を滅菌濾過して、密封可能な１mlのバイアルまたはアンプルに充填することによって製造される。
【０６５２】
(ｖ)注射用製剤III
注射または注入による静脈内搬送のための製剤は、式(Ｉ)の化合物(例えば塩の形で)を２０mg／mlで水に溶かすことによって製造されることができる。次いで、バイアルは密封されて、オートクレーブで処理される。
【０６５３】
(vi)注射用製剤IV
注射または注入による静脈内搬送のための製剤は、式(１)の化合物(例えば塩の形で)を２０mg／mlでバッファ(例えば０.２Ｍ酢酸塩、ｐＨ４.６)を含んでいる水に溶かすことによって製造されることができる。次いで、バイアルは密封されて、オートクレーブで処理される。
【０６５４】
(vii)皮下注射製剤
皮下投与のための組成物は、式(Ｉ)の化合物に製剤級トウモロコシ油を混合して、濃度５mg／mlとすることによって製造される。製剤は滅菌されて、適切な容器に充填される。
【０６５５】
(viii)凍結乾燥製剤
一定分量の処方された式(Ｉ)の化合物は、５０mlのバイアルに入れられて、凍結乾燥される。凍結乾燥の間、組成物は、１段階氷点プロトコル(−４５℃)を使用するにより凍らせる。焼き戻すために温度は−１０℃に昇温させて、次いで−４５℃に凍らせ、続いて＋２５℃でほぼ３４００分間初乾し、続いて５０℃までの温度なら、多段階によって再乾する。初乾および再乾の間の圧力は８０millitorに設定される。
【０６５６】
(ix)固溶体製剤
式(Ｉ)の化合物は、５〜５０％(例えば１６または２０％)の濃度でジクロロメタン／エタノール(１：１)に溶解して、溶液は下記の表に示されるそれらに対応する条件を用いてスプレー乾燥する。表に示されるデータは、式(Ｉ)の化合物の濃度およびスプレー乾燥機の吸排気温度を含む。
【表４２】
2008528465.tif 000144
【０６５７】
式(Ｉ)の化合物およびＰＶＰの固溶体は、硬いゼラチンまたはＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセルに直接充填されることができるか、あるいは薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤、流動促進剤または分散剤に混合させることができる。
カプセルは、式(Ｉ)の化合物２mg〜２００mgの量、例えば１０、２０および８０mgを含むことができた。
【０６５８】
実施例１４４
抗真菌活性の定量
式(Ｉ)の化合物の抗真菌性活性は、以下のプロトコールを使用して定量されることができる。
化合物は、カンジダ・パルプシロシス(parpsilosis)、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・アルビカンス−ＡＴＣＣ３６０８２およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスを含む真菌類のパネルに対して試験される。試験微生物は、４℃でサブロー・デキストロース寒天傾斜培地上に維持される。それぞれの微生物のシングレットの懸濁液は、０.０５Ｍモルホリンプロパンスルホン酸(ＭＯＰＳ)でｐＨ７.０、アミノ酸(Difco, Detroit, Mich.)を含むイースト−窒素ベース・ブロス(ＹＮＢ)中で回転ドラム上にて２７℃で終夜イーストを成長させることによって、調製される。次いで、懸濁液を、遠心分離機に付して、０.８５％ＮａＣｌで２回洗浄し、続いて洗浄した細胞を超音波(Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.)で４秒間破壊する。シングレットの出芽胞子を血球計で計数して、０.８５％ＮａＣｌ中で所望の濃度に調節される。
【０６５９】
テスト化合物の活性は、ブロス微量希釈技術の変法を使用して定量される。テスト化合物を、ＤＭＳＯ中で１.０mg／mlにまで、次いで、ｐＨ７.０、ＹＮＢブロス中でＭＯＰＳ(フルコナゾールを対照として使用する)にて６４μg／mlにまで希釈され、それぞれの化合物の作用溶液を与える。９６−ウェルプレートを使用して、ウエル１および３〜１２をＹＮＢブロスで調製して、化合物溶液の１０倍希釈剤をウエル２〜１１中に調整する(濃度範囲は６４〜０.１２５μg／mlである)。ウエル１は、分光光度検定用の滅菌対照およびブランクとして役立つ。ウエル１２は成長対照として役立つ。マイクロタイター・プレートは、ウエル２〜１１のそれぞれに１０μlで接種される(最終的な接種数は１０４微生物／mlである)。接種されたプレートは３５℃で４８時間培養される。ＩＣ５０値は、プレートを渦動−ミキサー(Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.)で２分間振とうした後に、４２０ｎｍで吸光度(Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.)を測定することにより、分光光度法で定量される。ＩＣ５０評価項目は、対照ウエルと比較して成長のほぼ５０％(またはより多くの)減少を示している最低薬剤濃度として定義される。濁度検定では、これは、ウエルの濁度が対照の５０％未満である、最低薬剤濃度として定義される(ＩＣ５０)。最小細胞溶解濃度(ＭＣＣ)は、９６−ウェルプレートから全てのウエルをサブロー・デキストロース寒天培地(ＳＤＡ)プレート上で継体培養し、３５℃で１〜２日間培養して、次いで生存能力を点検することによって定量される。
【０６６０】
実施例１４５
インビボ  全植物体の菌感染の制御についての生物学的評価のためのプロトコール
式(Ｉ)の化合物をアセトン中に溶解し、引き続きアセトンで順次希釈して、所望の濃度範囲を得る。最終処理容量は、病原菌に依存して、９容量の０.０５％水性ツイーン−２０ＴＭまたは０.０１％トリトンＸ−１００ＴＭを加えることによって得られる。
【０６６１】
次いで、組成物は、以下のプロトコールを用いて、トマト胴枯れ病(Phytophthora infestans)に対する本発明の化合物の活性を試験するために使用される。トマト(品種ラトガーズ)は、苗が１０〜２０cmの高さになるまで、土壌のない、ピートを主とした鉢植え混合物中で種子から育成される。次いで、植物体に、１００ｐｐｍの割合でテスト化合物を流出散布させる。２４時間後、試験植物にトマト胴枯れ病の胞子水性懸濁液を散布することにより接種して、一晩露室に放置させる。次いで、未処理の対照植物が発病するまで、植物をハウスに移動する。
【０６６２】
同様のプロトコールをまた用いて、本発明の化合物の以下の菌類駆除する際の活性を試験する：小麦赤錆病(Puccinia)、小麦うどん粉病(Ervsiphe vraminis)、小麦の病気(cultivar Monon)、小麦葉枯れ病(Septoria tritici)および小麦菌核病(Leptosphaeria nodorum)。
【０６６３】
均等物
前述の実施例は、本発明を例示する目的のために示されていて、いかなる限定も本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上に記述され、本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、上に記述され、そして実施例において例示される、本発明の特定の態様について、多数の修正および変更が実行できることは、容易に明らかである。全てのこの種の修正および変更は本出願によって包含されることが意図される。
【国際調査報告】
2008528465.tif 000171
2008528465.tif 000172
2008528465.tif 000173