(57)【要約】  (CF3)2CHOCH2Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒の混合物を提供し、次いでこの混合物を反応させて(CF3)2CHOCH2F を作成することを含む(CF3)2CHOCH2F（セボフルラン）の調製のための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(CF3)2CHOCH2Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒の反応混合物を作成してセボフルランを作成することを含む、(CF3)2CHOCH2F(セボフルラン)の調製のための方法。
【請求項２】
反応容器に充填された前記(CF3)2CHOCH2Clの5wt%未満が加水分解される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応中に消費される前記(CF3)2CHOCH2Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記反応混合物が60℃〜100℃の温度に加熱され、圧力が約0psig〜105psigであり、かつ、時間が約3〜16時間である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１種以上の相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩、ポリグリコール、クラウンエーテル、イオン液体、キラル化合物および加温剤から成る群から選択される請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸または他の無機または有機酸を、反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき 1〜3%の量で含む請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応混合物が、さらに、フッ化水素カリウム(KHF2)またはフッ化カリウム水和物塩を含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
反応容器中で、(CF3)2CHOCH2Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒を含む成分を混合して反応混合物を作成することを含み、この反応混合物において、フッ化カリウムの、添加される(CF3)2CHOCH2Clのモル当たりのモル量が0.1:1より大きく、前記相間移動触媒が前記反応容器に充填される前記(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき0.25%を越える量で存在し、かつ、前記水が、フッ化カリウムと水の混合重量に対するフッ化カリウムの重量が25%を越えるような量で存在し、当該混合中にセボフルランが作成される、セボフルランの調製のための方法。
【請求項９】
前記反応混合物を60℃〜100℃の温度に加熱することをさらに含み、前記反応の圧力が約0psig〜105psigである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記反応混合物からセボフルランを分離するステップをさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応混合物からセボフルランを分離するステップをさらに含む請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
フッ化カリウムのモル量が、前記反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Cl のモル当たり1:1〜2:1モルであり、相間移動触媒の量が、前記反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき1〜5%であり、かつ、水の量が、前記反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき10〜50%である請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸、または他の無機または有機酸を、前記反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき1〜3%の量で含む請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
１種以上の相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩、ポリグリコール、クラウンエーテル、イオン液体、キラル化合物および加温剤から成る群から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記反応混合物がフッ化水素カリウム(KHF2)またはフッ化水素水和物塩をさらに含む請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記反応容器に充填される前記(CF3)2CHOCH2Clの5wt%未満が加水分解され、かつ、前記反応中に消費される(CF3)2CHOCH2Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
請求項８に記載の方法により作成されたセボフルラン、セボクロランおよびセボクロラン加水分解生成物を含む生成物混合物。
【請求項１８】
前記反応容器に充填された前記(CF3)2CHOCH2Clの5wt%未満が加水分解される請求項１７に記載の生成物混合物。
【請求項１９】
前記反応中に消費される(CF3)2CHOCH2Clのモル量の50%を越える量がセボフルランに変換される請求項１７に記載の生成物混合物。
【請求項２０】
前記反応混合物が、フッ化水素カリウム(KHF2)またはフッ化カリウム水和物塩をさらに含む請求項１７に記載の生成物混合物。
【請求項２１】
前記混合物が、さらに、塩酸、フッ化水素酸または他の無機または有機酸を、前記反応容器に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき1〜3%の量で含む請求項１７に記載の生成物混合物。
【請求項２２】
１種以上の相間移動触媒が、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩、ポリグリコール、クラウンエーテル、イオン液体、キラル化合物および加温剤から成る群から選択される請求項１８に記載の生成物混合物。
【請求項２３】
請求項１０に記載の方法により調製されるセボフルラン。
【請求項２４】
前記セボフルランを前記反応混合物から分離するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法により調製されるセボフルラン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2004年11月17日に出願された「セボフルランの調製のための方法」と題された米国仮特許出願第60/628,707号に基づく優先権を主張し、その開示内容をこれにて出典明示により組み込む。
本発明は吸入麻酔薬の分野に関するものである。特に、本発明は(CF3)2CHOCH2F（即ちセボフルラン）の調製のための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、(CF3)2CHOCH2Clをフッ素化して、有益な麻酔薬、特に外来患者の処置のためにおよび意識鎮静のために特に有用な(CF3)2CHOCH2F（セボフルラン）を作成するための方法に関するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
セボフルラン等のフッ化化合物を合成するために使用可能な多くの方法が存在する。最も有用なものの一つは、まず、クロロ置換化合物、(CF3)2CHOCH2Cl(セボクロラン)を調製し−この調製は米国特許第3,476,860号および第3,683,092号に記載されている−、その後、ハロゲン交換反応を経るフッ素化を行うものである。等式（１）を参照されたい。
（１）  (CF3)2CHOCH3→(CF3)2CHOCH2Cl→(CF3)2CHOCH2F
【０００４】
しかし、このハロゲン交換反応におけるフッ化カリウムの使用は、特に、脱離および加水分解生成物を生じる副反応により引き起こされるフッ素化生成物の低収率により妨げられ得ることが見出されている。特に、水がかなりの量で存在する場合、加水分解生成物が大量に作成され得、不純物、即ち除去されなければならずしかも所望のフッ素化生成物の収率をかなり低下させるもの、を生じることが見出されている。
【０００５】
例えば、クロロアルカンのフッ化カリウムとの反応が種々の方法を用いて報告されている。Landini等（合成、1428(1974))は、相合移動触媒の存在下でのハロゲン化アルキルのフッ化カリウムとの、フッ化アルキルを得る反応を報告した。この反応は無水フッ化カリウムを用いてなされたものではなく、水性媒質中で為された。この媒質中でかなりの加水分解が生じ、アルコール副産物を生じた。
【０００６】
フッ化カリウムのハロ-アルカンとの相間移動触媒の存在下での反応における水の効果がDermeik等（J. Org. Chem., Vol.50, pp879-882, 1985)により記載されている。この参考文献は、フッ素化剤に対する低含水量が加水分解生成物の低生成に対応することを示す。データは、最終生成物混合物中の加水分解生成物を4モル%未満に低下させるためには、フッ化カリウムの水に対するモル比が15を越えなければならないことを示す。
【０００７】
Escoula等（テトラへドロンレターズ、Vol.27, No. 13, pp.1499-1500(1985))は、ホルムアミドが、相間移動触媒を用いるフッ化物-塩化物交換反応のための反応媒質として水よりも優れていることを記載する。かかる条件下でより高い収率が達成される。つまり、収率が重要である場合、フッ素化反応は概して、溶媒が少なくとも広く水以外のものである条件で行われてきた。例えば、前記米国特許第3,683,092号は、(CF3)2CHOCH2Clのフッ化カリウムでの、スルホラン（テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド）を溶媒として用いるフッ素化を記載する。等式（２）を参照されたい。
【０００８】
【化１】
2008520698.tif 000002
【０００９】
前記参考文献は概してクロロアルカンのフッ素化に関するものである。当業者は、クロロエーテルの場合に、水の存在下でエーテル開裂を生じる加水分解の問題が主要な関心事であることが予想されることを認識するであろう。特に、2-クロロ-エーテルは水の存在下でアルカンよりもより容易に加水分解されることが周知である。クロロエーテルのフッ素化に関する他の文献では、クロロエーテルのフッ素化中の水の存在が、完全な除去または回避レベルまで、しっかりと制御されているか、または綿密に回避されている。
【００１０】
有機化合物中の塩素の置換のための試薬としてのフッ化カリウムの使用がM.Hudlicky、有機フッ素化合物の化学、第二再版、Ellis Horwood Ltd. (1992)に概説されている。この参考文献は、フッ化カリウムが反応性に乏しいハロゲン原子の置換に対しても有効に適用されること、およびこの方法の成功が、アセトアミド、ニトロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホンおよび特にエチレングリコールおよびジエチレングリコールなどの適当な溶媒の適用にあることを教示する。この参考文献はまた、最大の収率を得るために、純粋かつ完璧に無水（即ち水なし）の化学物質を用いなければならないことを教示する。前記事項は、特に、とりわけハロゲン含有エーテルに対して教示される。
【００１１】
(CF3)2CHOCH2Clの、無水フッ化カリウムを用いて溶媒を添加せずに行うフッ素化が米国特許第4,874,901号に記載されている。当該反応は高温(185℃-283℃）で行われる。1100psigもの高さの反応圧が開示されている。セボフルランはこの方法を用いて合成され、60%の変換と75%の収率を生じる。
【００１２】
米国特許第6,100,434号も、(CF3)2CHOCH2Clのフッ素化における水の効果を記載する。これは、水の存在は許容され得るが、高レベルの水が加水分解の起こり易さを増すことを開示する。さらにこの参考文献は、高レベルの水が、水中での(CF3)2CHOCH2Clの相対的非混合性によりフッ素化反応を妨げる傾向があることを開示する。この参考文献はまた、そもそも反応中に水が用いられる場合、水は共溶媒として用いられる（即ち、他の溶媒物質の存在なしでは用いられない）ことを教示する。
【００１３】
しかし、水は使用するのに便利な溶媒である。それは反応物や、フッ素化反応に一般的に使用されるフッ素化剤中にしばしば存在し、かかる場合、フッ素化反応中のその存在は、特別な精製ステップを用いずには回避することは困難である。しかし、水は、多くの他のタイプの不純物ほど、反応生成物から除去するのが困難ではない。つまり、水性媒質中での(CF3)2CHOCH2Cl等のクロロエーテルの高収率、低加水分解性フッ素化反応は当該分野で歓迎されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、(CF3)2CHOCH2Clがフッ化カリウムと、水および相間移動触媒の存在下で、好ましくは有機共溶媒の存在なしに反応し得、最小限度の加水分解のみを伴って、 (CF3)2CHOCH2F（セボフルラン）の優れた変換および収率を得ることが発見された。例えば、本発明の方法により行われるフッ素化においては、反応容器に充填されるセボクロランの5wt%未満が加水分解を被ることおよび、反応中に消費されたセボクロランの量に基づき分子収率が50%を越えることが珍しくない。
【００１５】
つまり、本発明は(CF3)2CHOCH2Fの調製のための新規な方法を提供する。この方法は、(CF3)2CHOCH2Clをフッ化カリウムと、水および相間移動触媒の存在下で反応させることを含む。この反応は、中程度の温度および圧力で行われ得、(CF3)2CHOCH2Clの(CF3)2CHOHへの最小限度の加水分解を伴う。
【００１６】
本発明の方法では、出発化合物(CF3)2CHOCH2Clがフッ化カリウムと、水および相間移動触媒の存在下で反応する。出発化合物(CF3)2CHOCH2Clは周知の化合物であり、多くの合成経路を用いて調製され得る。例えば、その合成は米国特許第3,476,860号および第3,683,092号に記載されている。(CF3)2CHOCH2Clは典型的には純粋な形態でフッ素化反応に導入されるが、精製は、本発明の利益を実現するために概して重要ではない。つまり、所望の場合、フッ素化反応を、出発物質(CF3)2CHOCH2Clの調製と同じ容器または空間で行い得、セボフルランの「ワン-ポット合成」を可能とする。
【００１７】
前記フッ素化反応は多くの方法で行うことができる。典型的には、これは、(CF3)2CHOCH2Cl、フッ化カリウム、水および相間移動触媒を混合して反応混合物を作成し、次いでこの反応混合物を一定期間、攪拌することまたは攪拌の他の形態を用いて、加熱することによりバッチ様式で行われる。この４つの成分の添加の順序は重要ではない。反応は、反応混合物が加熱および攪拌されるのに伴って１種以上の反応物または生成物を継続的に添加または除去する半バッチ様式で行うことができる。例えば、物質を半バッチプロセスに添加する場合、添加される反応物質（または「限定」反応物質）は（水/フッ化カリウム/相間移動触媒溶液に添加される）セボクロランまたは（セボクロラン/触媒混合物に添加される）水/フッ化カリウム溶液であり得る。継続様式の操作も可能であり、この場合には反応物質および触媒を継続的に添加して反応混合物を作成し、これを、継続的にセボフルラン生成物を除去しつつ加熱および攪拌する。
【００１８】
反応は好ましくは60℃〜100℃の温度範囲でなされるが、この範囲外の温度も用いることができ、概して温度が高い程より高いフッ素化速度に対応する。反応の圧力は0psigもの低さであってよく、好ましくは0〜105psigである。反応圧力は典型的には、反応の温度およびその反応様式（即ち、密閉容器対穴開きの容器）のファンクションである。概して、より高い圧力はより高温、およびガス性の反応生成物の蓄積を認めるかかる反応様式に対応する。
【００１９】
典型的な反応時間は約3時間〜16時間であるが、反応時間はどのように反応が行われるかに依存し得、反応時間はかかる範囲外であってもよい。例えば、継続的または半バッチ反応の反応速度は、反応物（フッ化カリウムまたは(CF3)2CHOCH2Cl等）の添加または除去により動力学的に制限され得る。さらに、反応時間は温度にも依存し、温度が高いほど、フッ素化のより高速およびより短い反応時間と対応する傾向がある。
【００２０】
使用するフッ化カリウムは、フレーク、顆粒（粗または微細）を含む、または水溶液等の種々の形態で市場入手可能である。無水であったり、乾燥または分細されている必要はない。フッ化カリウムはまた、水和物塩（例えば、二水和物、KF-2H2Oおよび四水和物、KF-4H2O）として用いることもでき、これは顆粒、フレークまたは他の形態で提要されてもよい。加えて、フッ化カリウムの部分または全ては酸塩（即ちKHF2)として導入されてもよく、これはフレーク、顆粒または水溶液の形態で入手されてもよく、有用なフッ化物イオンの一部を提供するかかる酸塩の使用は概して、フッ化カリウム単独の使用に対してフッ素化生成物の収率を増すようである。フッ化カリウムの、(CF3)2CHOCH2Clのモル当たりに使用されるモル量は典型的には0.1:1を越え、好ましくは1:1〜2:1であるが、しかし、本発明はかかる好ましい量に限定されるものではない。
【００２１】
混合されるフッ化物塩（即ちフッ化カリウムおよびフッ化水素カリウム）の重量は、前記反応中に使用される前記フッ化物塩および水の混合重量に対して25wt%以上であるべきであり、好ましい範囲は約35wt%〜約50wt%である。しかし、かなりの量のセボフルランがかかる範囲を超えるまたは下回る相対重量を用いて作成され得、変換、収率および加水分解における変化は、この反応で使用される実重量により影響を受けるので、本発明はかかる好ましい量には限定されない。
【００２２】
所望により、１種以上の水性酸を前記反応に（(CF3)2CHOCH2Cl、相間移動触媒、KFおよび水に加えて）用いて、(CF3)2CHOCH2Fの生成を促進することができる。適当な酸には塩酸またはフッ化水素酸が含まれ、他の有機および無機酸も用いてよい。前記酸は好ましくは、前記反応に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき1〜3wt%であるが、より少量または多量の酸でも、概して本発明の低加水分解の利益を生じるので、かかる好ましい量に限定されない。
【００２３】
使用される水の量は典型的には、前記反応に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき1wt%以上であり、好ましくは10〜50wt%である。しかし、より多くのまたは少量の水を用いて、フッ素化生成物のかなりの生成を達成できるので、本発明はかかる好ましい量に限定されない。前記反応混合物に添加される水は、本質的に他の溶媒または不純物を含まない（即ち、添加される水の1wt%未満のレベル）ことが最も好ましいが、かかる物質は、好ましくは50wt%以下の量で、およびより好ましくは20wt%以下の量で存在してよい。例としては、溶解された塩、水溶性有機化合物、有機溶媒等が含まれ、これらは回避不可能な不純物または機能成分として存在してもよい。
【００２４】
セボフルランは概して、反応したセボクロランのモル量に基づいて50%以上、およびより好ましくは60%以上の分子収率で生成される。加水分解生成物((CF3)2CHOH)は前記反応に充填されるセボクロランの重量に基づき、概して15wt%以下であり、および好ましくは10wt%以下である。
【００２５】
広範な相間移動触媒を用いることができる。市場入手可能な相間移動剤には、第四アンモニウム塩（Aliquat 175、Aliquat 336およびベンジルトリエチルアンモニウムクロライド）、第四ホスホニウム塩（ブチルトリフェニルホスホニウムクロライドおよびメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド等）、ポリグリコール（ポリエチレングリコールジブチルエーテルおよびポリエチレングリコールジメチルエーテル等）、クラウンエーテル（18-クラウン-6およびジべンゾ-18-クラウン-6等)、イオン液体（グアニジニウムおよびイミダゾリウム等）、キラル化合物（アントラセニルメチルシンコニジニウムクロライド等）および加温剤（Aliquat HTA-1等)が含まれる。しかし、本発明はかかる特定の化合物には限定されず、前記カテゴリーからの他の相間移動触媒およびそれらの組合せを用いることができる。使用される相間移動触媒の量は概して、前記反応に充填される(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づいて0.25wt%以上の量で存在し、典型的には1〜5wt%であるが、しかし、より多くのまたは少ない割合で相間移動剤を用いてフッ素化生成物のかなりの生成を、評価し得る加水分解を伴わずに提供できるので、本発明はかかる好ましい量に限定されない。
【００２６】
反応生成物(CF3)2CHOCH2F(セボフルラン)は、前記反応混合物を水で洗浄することにより、または、所望により更に水を用いるアゼオトロープ蒸留により単離できる。この粗反応生成物はさらに分留により精製することができる。当該分野で公知の他の精製および分離法を用いて、セボフルラン生成物を回収またはさらに精製することができ、これには、気相クロマトグラフィー、抽出、吸着およびストリッピングを利用する方法が含まれ得る。
【００２７】
以下の実施例を用いて本発明の好ましい態様の実施をより完全に説明する。かかる実施例は説明のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。かかる実施例では、以下の市場入手可能な相間移動触媒（Cognis Corporation, 2505 South Kensington Road, Kankakee, IL60901)を用い、これらは以下のごとく同定される。
Aliquat 175          メチルテトラブチルアンモニウムクロライド
Aliquat 100          テトラブチルアンモニウムブロマイド
Aliquat 336          トリカプリルメチルアンモニウムクロライド
Aliquat HTA-1       アルキルアンモニウムクロライドの所定のブレンド
【００２８】
55℃で4分間の後、1分間に4℃130℃まで上昇させるようにプログラムされたSE-30カラムを用いてガスクロマトグラフィー分析を行った。次の実施例中の全重量パーセントは回収された生成物混合物のトータル重量に基づく。「回収された生成物混合物」の重量には、反応後のプロセシングおよび/または精製ステップで概して失われる塩酸とホルムアミドの反応生成物の重量は含まれない。変換は、反応した(CF3)2CHOCH2Clのモルを、反応容器中に充填された(CF3)2CHOCH2Clのモルで割ったものとして算出され、収率は、生成した(CF3)2CHOCH2Fのモルを反応した(CF3)2CHOCH2Clのモルで割ったものとして算出される。
【００２９】
実施例１：クロロエーテル出発物質の水との反応
15g(0.069モル）の(CF3)2CHOCH2Clと15gの水の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら1.5時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は13.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78.6%の(CF3)2CHOCH2Clと21.2%の(CF3)2CHOHであり、有意な加水分解を示した。変換は30%であった。
【００３０】
実施例２：クロロエーテルの追加の水を用いないフッ素化
43.2g(0.2モル）の(CF3)2CHOCH2Cl、11.6g(0.2モル)のフッ化カリウム、1.56g(0.02モル）のフッ化水素カリウムおよび1gのAliquat HTA-1のスラリーを100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。追加的な水は添加せず、HTA-1溶液に由来する水のみ（0.6g未満）を用いた。生成物をディーン・スターク・トラップを用いて水からアゼオトロープ蒸留により単離した。回収された生成物は30.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーを用いて分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2F、19%の(CF3)2CHOCH2Clおよび3%の(CF3)2CHOHであった。変換は87%であり、収率は65%であった。収率は追加的な水を用いる条件よりもかなり低かった。本実施例は反応容器に充填された(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき10wt%より少ない水量を用い、適量の触媒およびフッ化カリウム塩を用いてフッ素化を行う場合に、より低収率が得られることを示す。
【００３１】
実施例３：相間移動触媒を使用しないクロロエーテルのフッ素化
2.34gの水中に溶解された(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル）、40%のフッ化カリウム水溶液29g(0.2モルのKF含量）およびフッ化水素カリウム1.56g(0.02モル）の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら12時間90℃で加熱し、相間移動触媒は用いなかった。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は34.9%の(CF3)2CHOCH2F、60.1%の(CF3)2CHOCH2Clおよび4.7%の(CF3)2CHOHであった。変換は47%であり、収率は71.7%であった。低い変換と収率が認められ、これは、相間移動触媒が、水の存在下でのより高い変換および収率のために必要であることを示す。
【００３２】
実施例４：クロロエーテルの有意に過剰の水を用いるフッ素化
(CF3)2CHOCH2Cl 2.16g(0.1モル）、フッ化カリウム5.8g(0.1モル）、フッ化水素カリウム0.78g(0.01モル）、59.98gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら12時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.0gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は22.8%の(CF3)2CHOCH2F、0.75%の(CF3)2CHOCH2Clおよび74.4%の(CF3)2CHOHであった。変換は99.4%であり、収率は19.5%であった。本実施例は、適量の触媒とフッ化カリウム塩を用いるが、水が（反応容器に充填された(CF3)2CHOCH2Clの重量に基づき）約50wt%以上の量で存在する場合に、セボフルランの低収率および有意な加水分解の両方が認められることを示す。
【００３３】
実施例５：過剰の水中でのKF/KHF2濃度の作用としてのフッ素化
一連の実験を行い、過剰の水の存在下でのフッ素化におけるフッ化カリウム塩濃度の影響を調べた。
１．(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム5.8g(0.1モル)、フッ化水素カリウム0.78g(0.01モル）、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.4ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は30.98%の(CF3)2CHOCH2F、41.83%の(CF3)2CHOCH2Clおよび26.38%の(CF3)2CHOHであった。変換は62%であり、収率は48%であった。
【００３４】
２．(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム7.25g(0.125モル)、フッ化水素カリウム0.975 g(0.0125モル）、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.1ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は38.39%の(CF3)2CHOCH2F、46.62%の(CF3)2CHOCH2Clおよび14.49%の(CF3)2CHOHであった。変換は59%であり、収率は63%であった。
【００３５】
３．(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、フッ化水素カリウム1.17g(0.015モル）、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.2ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は48.3%の(CF3)2CHOCH2F、43.2%の(CF3)2CHOCH2Clおよび8.4%の(CF3)2CHOHであった。変換は61.6%であり、収率は75%であった。
【００３６】
４．(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム10.15g(0.175モル)、フッ化水素カリウム1.365 g(0.0175モル）、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.4ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は54.1%の(CF3)2CHOCH2F、40.3%の(CF3)2CHOCH2Clおよび5.5%の(CF3)2CHOHであった。変換は64%であり、収率は82%であった。
【００３７】
５．(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、フッ化水素カリウム1.56 g(0.02モル）、31.1gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間90℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は19.4ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は66.3%の(CF3)2CHOCH2F、30.7%の(CF3)2CHOCH2Clおよび2.87%の(CF3)2CHOHであった。変換は72.5%であり、収率は89%であった。
【００３８】
これらデータは、水性塩濃度が、クロロエーテルのセボフルランへの変換を決定するのに、および(CF3)2CHOH副産物の生成を減らすために重要なパラメータであることを示す。塩濃度が低いほどより低い収率およびより多くの加水分解を生じ、濃度が高い程よりより高い収率と少ない加水分解を生じる。
【００３９】
実施例６
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら17時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は71.4%の(CF3)2CHOCH2Fと26%の(CF3)2CHOCH2Clおよび多くの少量の同定されていない副産物であった。変換は77.5%であり、収率は86%であった。
【００４０】
実施例７
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。生成物は17.4ｇを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は89%の(CF3)2CHOCH2Fおよび7%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は94%であり、収率は82%であった。
【００４１】
実施例８
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら4時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は86.8%の(CF3)2CHOCH2Fおよび9.9%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.03%のみ(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は84%であった。
【００４２】
実施例９
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.9gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。回収された生成物は86%の(CF3)2CHOCH2Fおよび10%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.9 %の(CF3)2CHOHが存在した。変換は91%であり、収率は89%であった。
【００４３】
実施例１０
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は88.7%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.2%のみ(CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は84%であった。
【００４４】
実施例１１
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は68.9%の(CF3)2CHOCH2Fおよび29%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は74%であり、収率は88%であった。
【００４５】
実施例１２
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 gの水および2gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.18 %の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は86%であった。
【００４６】
実施例１３
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10 ccの1.0N HCl(0.01モル）および1gのAliquat HTA-1の混合物を100℃で3時間加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80%の(CF3)2CHOCH2Fおよび18.5%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.05%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は93%であった。
【００４７】
実施例１４
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、30 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび14%の(CF3)2CHOCH2Clであった。8.7%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は90%であり、収率は67%であった。
【００４８】
実施例１５
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、30 gの水および0.5gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は14.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は70%の(CF3)2CHOCH2Fおよび12%の(CF3)2CHOCH2Clであった。11.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は57%であった。
【００４９】
実施例１６
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.4gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は66%の(CF3)2CHOCH2Fおよび32%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は72%であり、収率は89%であった。
【００５０】
実施例１７
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら1時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は40.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は55%の(CF3)2CHOCH2Fおよび43%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は60%であり、収率は93%であった。
【００５１】
実施例１８
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、10 gの水および1gのベンジルトリエチルアンモニウムジクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は85.5%の(CF3)2CHOCH2Fおよび9.5%の(CF3)2CHOCH2Clであった。4%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は88%であった。
【００５２】
実施例１９
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物を ディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は83%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は87%であり、収率は90%であった。
【００５３】
実施例２０
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、20 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は39.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび23.3%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は79%であり、収率は94%であった。
【００５４】
実施例２１
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、10 gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら5時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80%の(CF3)2CHOCH2Fおよび16%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は86%であり、収率は90%であった。
【００５５】
実施例２２
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、10 gの水および1gのAliquat 175の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38.3 gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は84%の(CF3)2CHOCH2Fおよび11%の(CF3)2CHOCH2Clであった。3.8%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は90%であり、収率は89%であった。
【００５６】
実施例２３
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム11.6g(0.2モル)、1.56gのKHF2(0.02モル）、5gの水および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15.6%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は87%であった。
【００５７】
実施例２４
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム17.4g(0.3モル)、40gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび21%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は78%であった。
【００５８】
実施例２５
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は68%の(CF3)2CHOCH2Fおよび28%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は78%であり、収率は74%であった。
【００５９】
実施例２６
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および2gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら16時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.5gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は74.7%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は86%であり、収率は76%であった。
【００６０】
実施例２7
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は92.2%の(CF3)2CHOCH2Fおよび3.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は97%であり、収率は84%であった。
【００６１】
実施例２８
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は84%の(CF3)2CHOCH2Fおよび11%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は91%であり、収率は78%であった。
【００６２】
実施例２９
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら15時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は83%であり、収率は85%であった。
【００６３】
実施例３０
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.7gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は87%の(CF3)2CHOCH2Fおよび8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.6%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は93%であり、収率は83%であった。
【００６４】
実施例３１
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、20gの水および1.7gのAliquat 100の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら15時間60℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は75%の(CF3)2CHOCH2Fおよび23%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.4%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は81%であり、収率は85%であった。
【００６５】
実施例３２
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.1gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は81%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.5%の(CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は85%であった。
【００６６】
実施例３３
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、20gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら5時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78%の(CF3)2CHOCH2Fおよび10%の(CF3)2CHOCH2Clであった。9.9%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は92%であり、収率は71%であった。
【００６７】
実施例３４
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.76g(0.22モル)、10gの水および2gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は36.2gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.5%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は87%であり、収率は82%であった。
【００６８】
実施例３５
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は18.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は78.3%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.4%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は85%であり、収率は86%であった。
【００６９】
実施例３６
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.9gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は90.3%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.2%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.23%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は80%であった。
【００７０】
実施例３７
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム8.7g(0.15モル)、10gの水および0.5gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は17.5gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は80.5%の(CF3)2CHOCH2Fおよび15%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.12%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は88%であり、収率は80%であった。
【００７１】
実施例３８
(CF3)2CHOCH2Cl 21.6g(0.1モル)、フッ化カリウム6.38g(0.11モル)、10gの水および1gのAliquat 336の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間120℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は16.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は88.6%の(CF3)2CHOCH2Fおよび6.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.1%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は95%であり、収率は79%であった。
【００７２】
実施例３９
(CF3)2CHOCH2Cl 43.2g(0.2モル)、フッ化カリウム12.8g(0.22モル)、7.92gの水および1gのテトラエチルアンモニウムクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。水を添加して沈殿した塩を溶解し、生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は85%であり、収率は86%であった。
【００７３】
実施例４０
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)、および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は67%の(CF3)2CHOCH2Fおよび31%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は73%であり、収率は85%であった。
【００７４】
実施例４１
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)、および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は38gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は69%の(CF3)2CHOCH2Fおよび29%の(CF3)2CHOCH2Clであった。変換は74%であり、収率は88%であった。
【００７５】
実施例４２
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物(0.2モル)、1.56gのKHF2および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら13時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79.4%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17.8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。1.6%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は84%であり、収率は89%であった。
【００７６】
実施例４３
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)および1gのテトラエチルアンモニウムクロライドの混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は79%の(CF3)2CHOCH2Fおよび17%の(CF3)2CHOCH2Clであった。0.08%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は85%であり、収率は86%であった。
【００７７】
実施例４４
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)、1.56g(0.02モル)のKHF2および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。生成物を水で洗浄することにより回収した。回収された生成物は35.8gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は89%の(CF3)2CHOCH2Fおよび8%の(CF3)2CHOCH2Clであった。2.2%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は93%であり、収率は86%であった。
【００７８】
実施例４５
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、18.8gのフッ化カリウム二水和物 (0.2モル)および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら6時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.6gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は73%の(CF3)2CHOCH2Fおよび20%の(CF3)2CHOCH2Clであった。4%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は83%であり、収率は83%であった。
【００７９】
実施例４６
43.2g の(CF3)2CHOCH2Cl (0.2モル)、20.7gのフッ化カリウム二水和物 (0.22モル)および1gのAliquat HTA-1の混合物を100ccのオートクレーブ中で攪拌しながら3時間100℃で加熱した。生成物をディーン・スターク・トラップを用いるアゼオトロープ蒸留により回収した。回収された生成物は37.3gを計測し、これをガスクロマトグラフィーにより分析した。生成物は77%の(CF3)2CHOCH2Fおよび18%の(CF3)2CHOCH2Clであった。3%の (CF3)2CHOHが存在した。変換は84%であり、収率は85%であった。
【国際調査報告】
2008520698.tif 000003
2008520698.tif 000004