(57)【要約】  置換アリールおよびヘテロアリール誘導体が開示される。化合物は２型糖尿病および関連症状の治療に有用である。薬剤組成物および治療法も含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008533200.tif 000103
［式中、
環Ａは、６〜１０員のアリールまたは１〜２個のＮ原子を含有するヘテロアリール基を表すか、または５〜６員の炭素環縮環６員アリール基を表し；
０〜２個のＲ１基が存在し、そして存在する場合には：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルであって、前記アルキル部分は、（１）ペルハロまでの１〜５個のハロ基、および（２）ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員のアリール、アリールオキシもしくはアリールチオ基であるか、または１〜２個の窒素および０〜１個のＯまたはＳ原子を含有する、５〜１０員のへテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基であって、前記アリールおよびヘテロアリール基、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく、
前記基（ｃ）はさらに、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピロール、トリアゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールおよびオキサゾールからなる群より選択される構成要素で置換されてもよく、前記基はさらに、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群より選択され；
各Ｒ２は、Ｈであるか、または前記定義の（ａ）および（ｂ）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の上記の（ａ）および（ｂ）で置換されてもよく、１個以下のＲ３基は、ＨおよびＣ１−１０アルキル以外であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される構成要素を表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルを表し；
ｐは０、１、または２であり、
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４または５−テトラゾリルを表し；そして
Ｒｂは、Ｈであるか、または上記の（ａ）および（ｂ）から選択される］
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
環Ａが、フェニル、ナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、イソインドリルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびテトラヒドロナフチルからなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
１〜２個のＲ１基が存在し、そしてハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルからなる群より選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ＯハロＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびピラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｉ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−を表し、Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびＨＡＲから選択され、前記アリールおよびＨＡＲは、１〜２個のハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表し、かつＲ４がＨを表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｂがＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、フェニル、ナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、イソインドリルおよびピリジルからなる群より選択され；
１〜２個のＲ１基が存在し、そして、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルからなる群より選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ＯハロＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびピラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−を表し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびＨＡＲから独立して選択され、前記アリールおよびＨＡＲは、１〜２個のハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキル基で置換されてもよく；
Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表し、Ｒ４がＨを表し、そして
ＲｂがＨを表す、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の：
【化２】
2008533200.tif 000104
【化３】
2008533200.tif 000105
【化４】
2008533200.tif 000106
【化５】
2008533200.tif 000107
【表１】
2008533200.tif 000108
【表２】
2008533200.tif 000109
【表３】
2008533200.tif 000110
【表４】
2008533200.tif 000111
【表５】
2008533200.tif 000112
【表６】
2008533200.tif 000113
【表７】
2008533200.tif 000114
【表８】
2008533200.tif 000115
【表９】
2008533200.tif 000116
【表１０】
2008533200.tif 000117
【表１１】
2008533200.tif 000118
ここでＸは連結点を示す；
【表１２】
2008533200.tif 000119
【表１３】
2008533200.tif 000120
【表１４】
2008533200.tif 000121
から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１の化合物を、医薬的に許容される担体と組合せて含んでなる薬剤組成物。
【請求項１５】
治療を必要とする哺乳類の患者において２型糖尿病を治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
治療を必要とする哺乳類の患者において２型糖尿病の発症を遅延する方法であって、２型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
治療を必要とする哺乳類の患者において高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療する方法であって、有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
治療を必要とする哺乳類の患者において非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病的に有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
治療を必要とする哺乳類の患者において肥満を治療する方法であって、肥満を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２０】
治療を必要とする哺乳類の患者においてＸ症候群を治療する方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
治療を必要とする哺乳類の患者において脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２２】
治療を必要とする哺乳類の患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、からなる群より選択される症状を治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２４】
治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、からなる群より選択される症状の発生を遅延する方法であって、前記症状の発生を遅延するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、からなる群より選択される症状の発生のリスクを低減する方法であって、前記症状の発生のリスクを低減するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、からなる群より選択される症状を治療する方法であって；
有効量の請求項Ｉに定義された化合物および；
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリンセンシタイザー；（ｃ）インスリンおよびインスリン模擬薬；（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬薬、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬薬、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、およびそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・デュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータ、からなる群より選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；および（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群より選択される化合物を患者へ投与することを含んでなり、
前記化合物が、前記症状を治療するのに有効な量で患者へ投与される方法。
【請求項２７】
治療を必要とする哺乳類の患者において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項１に定義された化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２２の方法。
【請求項２９】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群より選択される、請求項２３の方法。
【請求項３０】
高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、および脂質代謝異常からなる群より選択される症状、およびかかる症状の後遺症の発生のリスクを低減する方法であって、治療上有効な量の請求項１に定義された化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、そのような治療を必要とする哺乳類の患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項３１】
治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の請求項１に定義された化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与する方法。
【請求項３２】
前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである、請求項２６の方法。
【請求項３３】
前記スタチンが、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群より選択されるスタチンである、請求項２７の方法。
【請求項３４】
前記スタチンがシンバスタチンである、請求項２８の方法。
【請求項３５】
コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含んでなる、請求項２６の方法。
【請求項３６】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである、請求項３０の方法。
【請求項３７】
治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症発生の開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の請求項１に定義された化合物およびコレステロール吸収阻害剤を前記患者へ投与することを含んでなる方法。
【請求項３８】
前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである、請求項３２の方法。
【請求項３９】
薬剤組成物であって、
（１）上記式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリンセンシタイザー；（ｃ）インスリンおよびインスリン模擬薬；（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬薬、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬薬、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・デュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータ、からなる群より選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；および（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群より選択される化合物；および
（３）医薬的に許容される担体、
を含んでなる薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換アリールおよびヘテロアリール誘導体、かかる化合物を含有する組成物および２型糖尿病および関連症状に関する種々の治療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、多数の原因因子に由来する疾病プロセスに起因し、絶食状態中のまたは経口グルコース耐性試験の間のグルコース投与後の、高い血漿グルコースレベル（高血糖）によって特徴づけられる。臨床的に明白な糖尿病（たとえば、絶食状態で血中グルコースレベル＞１２６ｍｇ／ｄＬ）は、増加した早期の心血管罹患率および死亡率と関連しており、脂質、リポタンパク質、およびアポリポタンパク質代謝の変化を含めた、種々の代謝条件と直接的および間接的に関係する。
【０００３】
非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）の患者、糖尿病患者の約９５％は、しばしばコレステロールおよびトリグリセリドといった血清脂質が高いレベルを示し、高レベルのＬＤＬコレステロールおよび低レベルのＨＤＬコレステロールをもつ不良な血中脂質プロフィールを有する。したがって、２型糖尿病を患っている者は、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧症（たとえば、平静状態で血圧＞１３０／８０ｍｍＨｇ）、腎障害、神経障害、および網膜症を含めた大血管および微小血管合併症の発症のリスクが増大している。
【０００４】
２型糖尿病をもつ患者は特徴的に、非糖尿病患者に比較して高い血漿インスリンレベルを示し、こうした患者は、主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓、および脂肪組織）において、グルコースおよび脂質代謝のインスリン刺激に対し抵抗性を示す。したがって、２型糖尿病は、少なくとも疾病の自然の進行の初期には、主としてインスリン産生の減少よりもむしろインスリン抵抗性によって特徴づけられ、結果として、筋肉におけるグルコースの不充分な取込み、酸化、および貯蔵と、脂肪組織における脂肪分解の不適切な抑制と、肝臓による過剰のグルコース産生および分泌とを生じる。インスリンに対する感受性減少の正味の影響は、血漿グルコースの適切な減少なしに（高血糖）、血中を高レベルのインスリンが循環することである。高インスリン血症は、高血圧症を発症するためのリスク因子であり、また血管疾患をもたらすこともある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
グルカゴンは、インスリンの効果をその肝糖新生（グルコネオゲネシス）の阻害において減衰させ、正常には（膵島のアルファ細胞により）、血中グルコースレベルの欠乏に応答して分泌される主要調節ホルモンとして役立っている。該ホルモンは、肝細胞の特異受容体へ結合し、そのことがグリコーゲン分解と、ｃＡＭＰ介在性事象による糖新生の増加の引き金となる。これらの応答は、グルコースを産生し（たとえば肝グルコース産生）、血糖値が有意に低下するのを防止することにより正常血糖を維持するのに役立っている。高レベルの循環インスリンに加えて、２型糖尿病は血漿グルカゴンレベルの上昇と、肝グルコース産生の速度増加とを有する。グルカゴンのアンタゴニストは、肝臓におけるインスリン応答性の改善し、糖新生の速度を低減し、かつ肝グルコース産生の速度を低下させ、結果として血漿グルコースのレベルを低減するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2008533200.tif 000002
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に向けられたものであり、式中、
環Ａは、６〜１０員のアリールまたは１〜２個のＮ原子を含有するヘテロアリール基を表すか、または５〜６員の炭素環縮環６員アリール基を表し；
０〜２個のＲ１基が存在し、そして存在する場合には：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルであって、前記アルキル部分は、（１）ペルハロまでの１〜５個のハロ基、およびＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員のアリール、アリールオキシもしくはアリールチオ基であるか、または１〜２個の窒素および０〜１個のＯまたはＳ原子を含有する、５〜１０員のへテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基であって、前記アリールおよびヘテロアリール基と、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく、
前記基（ｃ）はさらに、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピロール、トリアゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールおよびオキサゾールからなる群より選択される構成要素で置換されてもよく、前記基はさらに、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群より選択され；
各Ｒ２は、Ｈであるか、または前記定義の（ａ）および（ｂ）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の上記の（ａ）および（ｂ）で置換されてもよく、１個以下のＲ３基は、ＨおよびＣ１−１０アルキル以外であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される構成要素を表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＨまたはＣ１−３アルキルを表し；
ｐは０、１、または２であり、
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４または５−テトラゾリルを表し；そして
Ｒｂは、Ｈであるか、または上記の（ａ）および（ｂ）から選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、他に指定されない限り、以下に定義された用語を用いて、本文において詳細に記載される。
【０００９】
「アルキル」、ならびにアルコキシおよびアルカノイルなどといった、接頭語「ａｌｋ」を有する他の基は、表示された数の炭素原子を含有する直鎖、分枝鎖または環状であるか、またはそれらの組合せでもよい炭素鎖を意味する。もし数が指定されていなければ、１〜１０個の炭素原子が直鎖または分枝鎖のアルキル基として意図される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルなどを含む。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、もし原子数が指定されていなければ、３〜１０個の炭素原子が意図され、縮環された１〜３個の炭素環を形成する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびデカヒドロナフチルを含む。
【００１０】
「アリール」（Ａｒ）は、６〜１２個の炭素原子を含有する単環または二環の芳香環を意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチルおよびインデニルなどを含む。「アリール」はまた、アリール基へ縮環された単環も含む。例としては、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどを含む。
【００１１】
「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、単環または二環の芳香環を意味し、他に指定されない限り、各環は５〜６個の原子を含有する。例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリルおよびイソキノリルなどを含む。ヘテロアリールはまた、非芳香族または部分芳香族であるヘテロ環へ縮環された芳香族へテロ環基、およびシクロアルキル環へ縮環された芳香族へテロ環基も含む。ヘテロアリールはまた、帯電した形状にある基、たとえば、ピリジニウムのような基も含む。
【００１２】
「ヘテロシクリル」（Ｈｅｔｃｙ）は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する、単環または二環の飽和環または環系を意味し、前記環の各々は、３から１０個の原子を有し、ここで連結点は炭素または窒素でよい。「ヘテロシクリル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびジヒドロインドリルなどを含む。この用語はまた、窒素を介して連結された２−または４−ピリドンか、またはＮ置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような、非芳香族性の部分的に不飽和な単環も含む。さらにヘテロシクリルは帯電された形で、たとえばピペリジニウムのような部分を含む。
【００１３】
「ハロゲン」（ハロ）には、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【００１４】
一つの観点においては、本文に記載の本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化２】
2008533200.tif 000003
【００１６】
で表される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関し、
式中、
環Ａは、６〜１０員のアリールまたは１〜２個のＮ原子を含有するヘテロアリール基を表すか、または５〜６員の炭素環縮環６員のアリール基を表し；
０〜２個のＲ１基が存在し、そして存在する場合には：
（ａ）ハロ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７；
（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＯＣ１−６アルキルであって、前記アルキル部分は、（１）ペルハロまでの１〜５個のハロ基、およびＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
（ｃ）６〜１０員のアリール、アリールオキシもしくはアリールチオ基であるか、または１〜２個の窒素および０〜１個のＯまたはＳ原子を含有する、５〜１０員のへテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ基であって、前記アリールおよびヘテロアリール基、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシおよびヘテロアリールチオのアリールおよびヘテロアリール部分は、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜３個の基で置換されてもよく、
前記基（ｃ）はさらに、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピロール、トリアゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールおよびオキサゾールからなる群より選択される構成要素で置換されてもよく、前記基はさらに、上記の（ａ）および（ｂ）から選択される１〜２個の基で置換されてもよく；
からなる群より選択され；
各Ｒ２は、Ｈであるか、または前記定義の（ａ）および（ｂ）から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−、−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであって、前記アリールおよびヘテロアリールは、１〜２個の上記の（ａ）および（ｂ）で置換されてもよく、１個以下のＲ３基は、ＨおよびＣ１−１０アルキル以外であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そして
Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはＡｒ−Ｃ１−１０アルキルからなる群より選択される構成要素を表し；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立してＨまたはＣ１−３アルキルを表し；
ｐは０、１、または２であり、
Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４または５−テトラゾリルを表し；そして
Ｒｂは、Ｈであるか、または上記の（ａ）および（ｂ）から選択される。
【００１７】
興味深い本発明のもう一つの観点は、環Ａが、フェニル、ナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、イソインドリルおよびピリジルからなる群より選択される、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００１８】
さらなる興味深い本発明のもう一つの観点は、環Ａがフェニル、ナフチル、ピリジル、およびテトラヒドロナフチルから選択される、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００１９】
さらになお興味深い本発明のもう一つの観点は、環Ａがフェニル、ナフチル、ピリジルから選択される、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２０】
興味深い本発明のもう一つの観点は、１〜２個のＲ１基が存在し、そして、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルからなる群より選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ＯハロＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびピラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されてもよい、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２１】
興味深い本発明のもう一つの観点は、各Ｒ２が、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２２】
興味深い本発明のもう一つの観点は、各Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｎ−プロピル、Ｏ−ｉ−プロピル、Ｏ−ｎ−ブチル、Ｏ−ｔ−ブチル、ＣＦ３およびＯＣＦ３からなる群より選択される、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２３】
興味深い本発明のもう一つの観点は、Ｘが、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−であって、Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびＨＡＲから独立して選択され、前記アリールおよびＨＡＲは、１〜２個のハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキル基で置換されてもよい、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２４】
興味深い本発明のもう一つの観点は、Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表す、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２５】
興味深い本発明のもう一つの観点は、Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表し、かつＲ４がＨを表す、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２６】
興味深い本発明のもう一つの観点は、ＲｂがＨを表す、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲内では、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２７】
興味深い本発明のもう一つの観点は、
環Ａが、フェニル、ナフチル、ジヒドロインデニル、テトラヒドロナフチル、インドリル、イソインドリルおよびピリジルからなる群より選択され；
１〜２個のＲ１基が存在し、そして、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ハロＣ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルからなる群より選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルおよびＯ−フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１−６アルキル、ＯハロＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７およびピラゾリルから選択される１〜３個の基で置換されてもよく；
各Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｘは、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−を表し、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリールおよびＨＡＲから独立して選択され、前記アリールおよびＨＡＲは、１〜２個のハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルおよびＯハロＣ１−６アルキル基で置換されてもよく；
Ｒａは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４を表し、Ｒ４はＨを表し、そして
ＲｂはＨを表す、
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物に関する。本発明の本サブセットの範囲において、他の全ての変数は先に定義された通りである。
【００２８】
特に興味深い本発明のもう一つの観点は、本文に含まれる実施例および表に示された式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
興味深い本発明のもう一つの観点は、式Ｉについての前記記載の化合物を、医薬的に許容される担体と組合せて含んでなる薬剤組成物に関する。
【００３０】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において２型糖尿病を治療する方法であって、２型糖尿病を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３１】
興味深い本発明のもう一つの観点は、必要とする哺乳類の患者において２型糖尿病の発症を遅延する方法であって、２型糖尿病の発症を遅延するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３２】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療する方法であって、高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３３】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において非インスリン依存性糖尿病を治療する方法であって、抗糖尿病的に有効な量の上記の式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３４】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において肥満を治療する方法であって、肥満を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３５】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者においてＸ症候群を治療する方法であって、Ｘ症候群を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３６】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３７】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３８】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害からなる群より選択される症状を治療する方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００３９】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害からなる群より選択される症状の発生を遅延する方法であって、前記症状の発生を遅延するのに有効な量の上記の式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００４０】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害からなる群より選択される症状の発生のリスクを低減する方法であって、前記症状の発生のリスクを低減するのに有効な量の上記式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００４１】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満症、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、およびインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害からなる群より選択される症状を治療する方法であって、
有効な量の上記式Ｉの化合物、および
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリンセンシタイザー；（ｃ）インスリンおよびインスリン模擬薬；（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬薬、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬薬、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、およびそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・デュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータからなる群より選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイドを除く抗炎症剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群より選択される化合物を、
患者へ投与することを含んでなり、前記化合物が、前記症状を治療するのに有効な量で患者へ投与される方法に関する。
【００４２】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００４３】
さらに詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与することを含んでなる方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００４４】
さらになお詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質代謝異常からなる群より選択される症状を治療する方法であって、治療上有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者へ投与することを含んでなり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【００４５】
興味深い本発明のもう一つの観点は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、および脂質代謝異常からなる群より選択される症状、およびかかる症状の後遺症の発生のリスクを低減する方法であって、治療上有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を治療を必要とする哺乳類の患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００４６】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与する方法に関する。
【００４７】
さらに詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与する方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである方法に関する。
【００４８】
さらになお詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を前記患者へ投与する方法であり、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンからなる群より選択されるスタチンである方法に関する。
【００４９】
その上さらになお詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を、前記患者へ投与する方法であって、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がシンバスタチンである方法に関する。
【００５０】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者において、アテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびコレステロール吸収阻害剤を前記患者へ投与する方法に関する。さらに詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする患者において、アテローム性動脈硬化症発生についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびコレステロール吸収阻害剤を前記患者へ投与する方法であり、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである方法に関する。
【００５１】
興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において上記の他の疾患および症状についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であり、有効な量の上記式Ｉの化合物およびコレステロール吸収阻害剤を前記患者へ投与する方法に関する。
【００５２】
さらに詳細には、興味深い本発明のもう一つの観点は、治療を必要とするヒト患者において、上記の他の疾患および症状についての開始を遅延するかまたはリスクを低減するための方法であって、有効な量の上記式Ｉの化合物およびコレステロール吸収阻害剤を前記患者へ投与する方法であって、前記コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベである方法に関する。
【００５３】
興味深い本発明のもう一つの観点は、
（１）上記式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリンセンシタイザー；（ｃ）インスリンおよびインスリン模擬薬；（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）他のグルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬薬、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬薬、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・デュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータからなる群より選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群より選択される化合物；および
（３）医薬的に許容される担体、を含んでなる薬剤組成物に関する。
【００５４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの多くの化合物は、一以上の不斉中心を有しており、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じる。本発明は、この化合物のこのようなすべての異性体を純粋な形でまたは混合物として含む。
【００５５】
本文に記載された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有しており、他に指定されない限り、ＥおよびＺ双方の幾何異性体を含むことが意味される。
【００５６】
本文に記載された化合物のいくつかは、互変異性体として言及される、水素の異なる連結点を有して存在してもよい。そのような例としては、ケト−エノール互変異性体として知られる、ケトンおよびそのエノール型でありうる。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。
【００５７】
塩および溶媒和物
式Ｉの化合物の塩および溶媒和物は、本発明に含まれる。用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される実質的に非毒性の塩基または酸から調製された塩ならびに医薬的に許容される塩へ変換可能な塩を指す。無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン等の塩基性イオン交換樹脂の塩である。
【００５８】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製される。かかる酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００５９】
特に好ましくは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００６０】
本文において使用される溶媒和物は、水のような溶媒と会合した式Ｉの化合物またはその塩を指す。代表的な例としては、水和物、半水和物および三水和物などを含む。
【００６１】
式Ｉの化合物についての言及は、医薬的に許容される塩および溶媒和物を含むことを意図する。
【００６２】
本発明は、グルカゴンの産生または活性を、拮抗または阻害し、それにより糖新生およびグリコーゲン分解の速度と血漿中のグルコース濃度を低減する方法に関する。
【００６３】
式Ｉの化合物は、高いグルコースレベルに関連した哺乳類の疾病状態の予防的または治療的処置のための医薬の製造であって、医薬品を提供するために式Ｉの化合物を担体物質と組合せることを含む、医薬の製造に使用可能である。
【００６４】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防的または治療的用量は、治療されるべき症状の性質または厳しさ、選択された特定の化合物、およびその投与経路によってもちろん異なるであろう。それはまた、個々の患者の年齢、体重および応答によっても異なるであろう。一般に、日用量の範囲は、単回用量または分割用量で、ｋｇ体重あたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくはｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくはｋｇあたり０．１〜１０ｍｇの範囲内にある。いくつかの場合には、これらの範囲外の用量を使用することが必要となろう。用語「有効な量」、「抗糖尿病的に有効な量」および使用されるべき化合物の量に対応する本出願全体を通して登場する他の用語は、熟練の医師によって決定できるような、これらの範囲外の任意の必要な変動を考慮に入れた用量範囲を指す。
【００６５】
式Ｉの化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の代表的な用量は、単回用量または分割用量で、成人で１日あたり約０．１ｍｇから約２．０ｇまで、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。式Ｉの化合物と組合せて使用される化合物の代表的な用量は周知であるか、または、本文の記載を考慮すればそれらの決定は当業者のレベルの範囲内にある。
【００６６】
静脈内または経口投与が用いられる場合、代表的な用量範囲は、１日あたり、ｋｇ体重あたり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまで（好ましくは０．０１ｍｇから約１０ｍｇまで）の式Ｉの化合物、さらに好ましくは、１日あたりｋｇ体重あたり約０．１ｍｇ〜１０ｍｇの式Ｉの化合物である。
【００６７】
薬剤組成物
上記のように、薬剤組成物は式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体とを含んでなる。用語「組成物」は、活性成分および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含んでなる生成物、ならびに任意の二以上の成分の結合、錯化または会合、または任意の一以上の成分の解離から、または成分間の他のタイプの反応または相互作用の結果として直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含する。好ましくは、組成物は、２型糖尿病の発症を治療、防止または遅延するのに有効な量の式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体と組合せて含む。
【００６８】
本発明の化合物の有効な量を哺乳類、特にヒトへ投与するために、任意の適当な投与経路が用いられてよい。たとえば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺および経鼻などが用いられてよい。剤形の例としては、タブレット、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏およびエアロゾルなどを含み、経口タブレットが好ましい。
【００６９】
経口組成物の調製においては、通常の製薬用媒体、たとえば懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口用液体の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤および着色剤などが；または、経口用固体、たとえば粉末、カプセルおよびタブレットの場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などが用いられる。固体の経口用製剤が好ましい。投与の容易さから、タブレットおよびカプセルが最も有利な経口用単位剤形を表す。所望であれば、タブレットは標準的な水性または非水性の技術によってコートされてもよい。
【００７０】
前記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた、米国特許第３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；３，５９８，１２３；３，６３０，２００および４，００８，７１９号に記載のような制御放出手段および／または輸送装置により投与されてもよい。
【００７１】
経口投与に適した本発明の薬剤組成物は、カプセル、カシェ剤またはタブレットといった、各々があらかじめ決められた量の活性成分を含有する個別の単位として、粉末あるいは顆粒として、または、水性液、非水性液、水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤中の溶液または懸濁液として提供されてよい。かかる組成物は、任意の許容される製薬プロセスにより調製される。かかる方法は全て、活性成分を担体成分と組合せる段階を含む。一般的には、該組成物は活性成分を液体または微細に分割された固体担体成分と均一によく混合すること、および次に、必要であれば混合物を所望の剤形へ処理することにより調製される。たとえば、タブレットは圧縮または成形により調製される。圧縮されたタブレットは、一以上の賦形剤、たとえば、結合剤、潤滑剤、希釈剤、界面活性剤および分散剤と任意に混合された、活性成分を含有する流動性粉末または顆粒を圧縮することにより調製される。成形されたタブレットは、不活性な液体を用いて加湿された粉末状化合物の混合物を成形することにより調製される。望ましくは、各タブレットは約１ｍｇから約１．０ｇまでの活性成分を含有し、各カシェ剤またはカプセルは約１から約５００ｍｇまでの活性成分を含有する。
【００７２】
以下は、式Ｉの化合物を含有する薬剤剤形の例である。
【００７３】
【表１】
2008533200.tif 000004
【００７４】
併用療法
前記のように式Ｉの化合物は、２型糖尿病ならびに式Ｉの化合物が有用である本文に記載の他の疾患および症状の、治療／予防／発症の遅延に有用な他の薬剤と組合せて使用されてもよい。他の薬剤は、一つの経路により、一般に使用される量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続して投与されてよい。式Ｉの化合物が一以上の他の薬剤と同時に使用される場合、式Ｉの化合物に加えてかかる他の薬剤を含有する併用薬剤組成物が好ましい。したがって、本発明の薬剤組成物は、式Ｉの化合物に加えて、別と、一以上の他の活性成分を含有するものを包含する。別々に投与されるかまたは同じ薬剤組成物中で投与される、式Ｉの化合物と組合わされてよい他の活性成分の例としては、（ａ）ビグアニド（たとえば、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、（ｂ）ＰＰＡＲアゴニスト（たとえば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、（ｃ）インスリン、（ｄ）ソマトスタチン、（ｅ）アルファグルコシダーゼ阻害剤（たとえば、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース）、（ｆ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、（ｇ）ＬＸＲモジュレータ、および（ｈ）インスリン分泌促進物質（たとえば、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリクラジド、グリメルピリド（ｇｌｉｍｅｒｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド、グリクイジン（ｇｌｉｑｕｉｄｉｎｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｉｄ）、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド（ｇｌｙｐｉｎａｍｉｄｅ）、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、およびレパグリニド）を含むが、これらに制限されない。
【００７５】
第二の活性成分に対する式Ｉの化合物の重量比は、広い範囲内で変更されてよく、各活性成分の有効用量に依存する。一般的に、各々の有効用量が使われる。したがって、たとえば、式Ｉの化合物がＰＰＡＲアゴニストと組合わされる場合、ＰＰＡＲアゴニストに対する式Ｉの化合物の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００まで、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。式Ｉの化合物と他の活性成分との組合せもまた、一般的には前述の範囲内であろうが、各々の場合には有効用量の各活性成分が使用されるべきである。
【００７６】
併用製品用には、式Ｉの化合物は任意の他の活性成分と組合わされ、次に担体成分へ添加されてもよく、別法として、混合の順序が変えられてもよい。
【００７７】
薬剤併用組成物の例としては：
（１）式Ｉの化合物、
（２）（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドからなる群より選択されるインスリンセンシタイザー；（ｃ）インスリンおよびインスリン模擬薬；（ｄ）スルホニルウレアおよび他のインスリン分泌促進物質；（ｅ）ａ−グルコシダーゼ阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模擬薬、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模擬薬、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模擬薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲアルファアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲアルファ／ガンマ・デュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、および（ｉｘ）ＬＸＲモジュレータからなる群より選択されるコレステロール低下剤；（ｋ）ＰＰＡＲデルタアゴニスト；（ｌ）抗肥満化合物；（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｎ）グルココルチコイド以外の抗炎症剤；（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、からなる群より選択される化合物；および
（３）医薬的に許容される担体を含む。
【００７８】
式Ｉの化合物は、提供されている特定の実施例を考慮して、以下に提供された全般的なスキームにしたがって合成可能である。合成スキーム全体を通して、他に指定されない限り以下の意味の略号が使用される。
【００７９】
【表２】
2008533200.tif 000005
【００８０】
本発明の化合物は、以下の全般的な合成スキームに概説された方法にしたがって調製される。
【００８１】
本発明の一つの態様においては、化合物Ｉは、スキーム１に描かれた順序により、エステル１ａから調製される。エステル１ａの鹸化は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）または水酸化ナトリウム水溶液のような塩基を用いて、テトラヒドロフラン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノールまたは同様の溶媒混合物のような極性溶媒中で達成される。カルボン酸生成物は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、および塩基、一般的にはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を用いて、アミン、一般的にはベータアラニン誘導体３または５−アミノテトラゾール２と、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような溶媒中で、周囲温度において１〜４８時間にわたり縮合し、化合物Ｉを生じる。他のペプチドカップリング条件もまた使用されてよい。ベータアラニンエステルは、塩基水溶液を用いてベータアラニン酸へ転換されてもよい（上記参照）。ｔ−ブチルベータアラニンエステルを含有する化合物は、トリフルオロ酢酸のような酸を用いて、ジクロロメタンのような溶媒中で、ベータアラニン酸へ転換される。生成物は、再結晶化、粉砕、分取用薄層クロマトグラフィー、スティル（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９７８年、第４３巻、ｐ．２９２３により記載の、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより、望ましくない副産物から精製される。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離される。中間体の精製は、同じ方法で達成される。
【００８２】
【化３】
2008533200.tif 000006
【００８３】
本発明のもう一つの態様においては、化合物Ｉは、スキーム２に描かれたような化合物４とアリールボロン酸とのスズキカップリングにより調製される。アリールボロン酸は市販品か、または「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、１９９５年、第６０巻、ｐ．７５０８、およびその参考文献に記載のように調製される。スズキカップリングは、多様な条件下で達成される（「ケミカル・リビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）」、１９９５年、第９５巻、ｐ．２４５７参照）。典型的には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（Ｏ）触媒と、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム水溶液のような塩基とを用いて、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはトルエンのような溶媒中で、５０℃〜１００℃において行なわれる。反応性の低い塩化アリールを用いたスズキカップリングもまた多様な条件により達成される（「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）」、２０００年、第１２２巻、ｐ．４０２０およびその参考文献参照）。反応は通常、酢酸パラジウムおよび２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル触媒と、無水リン酸カリウムのような塩基を用いて、トルエン中で１００℃において、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、１９９９年、第１２１巻、ｐ．９５５０に記載のように行なわれる。別法として、化合物４からの化合物Ｉの調製は、アリールスタンナンを用いたスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリングにより達成可能である（「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、１９８７年、第１０９巻、ｐ．５４７８およびその参考文献参照）。出発物質４がＺ＝ＣＯＮＨ（５−テトラゾリル）またはＺ＝ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを有さない場合、４から化合物Ｉへの転換には付加的な段階が必要である。Ｚ＝Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である化合物４については、スズキ生成物は、前記のごとく塩基加水分解及びそれに続く２または３とのＢＯＰカップリングにより、化合物Ｉへ転換される。Ｚ＝ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４である化合物４については、スズキ生成物は、酸または塩基加水分解によりＩへ転換される（上記参照）。Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒを有し、かつ市販されていない中間体は、サンドマイヤー反応により対応するアニリンから調製される。アニリン前駆体は、対応するニトロ化合物の還元により調製される。Ｙ＝ＯＴｆ（トリフラート）をもつ中間体は、典型的には、対応するＹ＝ＯＭｅから２段階：三臭化ホウ素によるメチルエーテルの切断と、それに続くトリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなトリフラート化剤を用いた処理、により調製される。
【００８４】
【化４】
2008533200.tif 000007
【００８５】
以下のスキームは、スキーム１および２に記載された化合物Ｉへ転換されてよい中間体の調製を記述している。スキーム３および以下の全てのスキーム中の置換基Ｙ′は、式Ｉに示されたＰｈ（Ｒ２）３か、または適当な前駆体（たとえば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＨ３、ＯＴｆ、ＯＭｅ、ＯＨ）を表してもよい。
【００８６】
Ｘが−ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ２−である、式Ｉの中間体である化合物８は、スキーム３のカルボニル５から調製される。カルボニル５は、市販品でよく、または当業者の熟知する多様な方法により調製される。かかる方法の一つは、対応するアルコールの酸化である。オレフィン７の調製は、カルボニル５および市販のホスホニウム塩化物（または臭化物）６の、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキサイドといった非プロトン溶媒中、周囲温度〜１００℃におけるウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）カップリングにより達成される。インジト（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で生成されたリンイリドは、ナトリウムｔ−ブトキシドのような塩基を用いて、６から生成される。他の塩基もまた使用されてよい。オレフィン７は、水素により典型的には大気圧または５０ｐｓｉまでの圧力下、酸化白金（ＩＶ）を用いて、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような溶媒中、化合物８へ還元される。パラジウムカーボンのような他の触媒もまた、存在する官能基が条件に適合するという前提で還元に使用されてよい。たとえば、臭化物の存在は、パラジウムの使用を排除するであろう。
【００８７】
【化５】
2008533200.tif 000008
【００８８】
Ｘが−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３）−である、式Ｉの中間体である化合物１１は、スキーム４の安息香酸９から調製される。出発物質９および１０は、市販品か、または当業者の熟知する多様な方法により調製される。ＬＤＡによる９のテトラヒドロフランおよびヘキサメチルホスホラミドのような溶媒中での−１５℃〜５℃におけるビス−脱プロトン化と、それに続くハロゲン化ベンジル１０による処理は、ラセミ体１１を与える（「シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）」、１９９５年、第２５巻、ｐ．６６７参照）。
【００８９】
【化６】
2008533200.tif 000009
【００９０】
Ｘが−ＣＨ（Ｒ３）ＣＨ２−でありかつＲ３がインドールである、式Ｉの中間体である化合物１６は、スキーム５のごとく調製される。１３の調製は、１２と３−ブロモ−３−ブテン−１−オールとのスズキカップリングにより達成される（上記参照）。１３と１４との、酢酸パラジウム触媒を用いたヘック（Ｈｅｃｋ）カップリング（およびそれに続く二重結合移動）は、アルデヒド１５を与える（「テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．）」、１９８９年、第３０巻、ｐ．６６２９参照）。氷酢酸中でのアルデヒド１５のフェニルヒドラジンおよび塩化亜鉛との８０℃における加熱は、ラセミ体インドール１６を与える。
【００９１】
【化７】
2008533200.tif 000010
【００９２】
Ｘが−ＣＨ（Ｒ３′）ＣＨ（Ｒ３）−でありかつＲ３′がＲ３と同じかまたは異なっている、式Ｉの中間体である化合物１９ａは、スキーム６のごとくカルボニル１７から調製される。出発物質１７は、市販品でよく、または当業者の熟知する多様な方法により調製される。かかる方法の一つは、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、２０００年、第１２２巻、ｐ．１３６０に記載のような、パラジウムに触媒されるケトンのアリール化を含む。１７の、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳまたはＮａＯｔＢｕを用いた、−７８℃〜０℃における脱プロトン化およびそれに続くハロゲン化ベンジル１８による処理は、アルキル化された生成物１９を与える。Ｒ′がＣＨ３である場合、ＮａＯｔＢｕが内部エノラートの形成のために好ましい。当業者には、この調製がラセミ生成物を与えることが理解されるであろう。さらに、Ｒ３が水素でない場合、４つの立体異性体が産生されるであろう。−ＣＯＲ′−基は、Ｒ３′の前駆体として役立ち、当業者の熟知する方法を用いて多様な置換基へ転換されてよい。Ｒ′がＣＨ３である例の一つは、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールによる処理およびそれに続くヒドラジンとの縮合による、ピラゾールへの転換である（「シンセシス」、２００１年、第１巻、ｐ．５５参照）。Ｒ′が２−Ｆフェニルであるもう一つの例は、ヒドラジンとの縮合によるインダゾールへの転換である（「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー」、１９９１年、第２８巻、ｐ．１１２１参照）。
【００９３】
【化８】
2008533200.tif 000011
【００９４】
Ｘが−ＯＣＨ（Ｒ３）−である、式Ｉの中間体である化合物２１は、スキーム７のごとくフェノール２０およびベンゾエート１８から調製される。出発物質は、市販品であるか、または当業者の熟知する方法を用いて調製される。１８がハロゲン化ベンジルである場合、２１の調製は、２０および１８を、ＮａＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトンのような溶媒中で、周囲温度〜１００℃において結合することによって達成可能である。幅広い条件の組合せが適している。１８がベンジルアルコールである場合、２１の調製はミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）カップリングによって達成可能である（「シンセシス」、１９８１年、第１巻、ｐ．１参照）。これは、典型的にはトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを用いて、１，４−ジオキサンのような溶媒中、周囲温度〜７５℃で行なわれる。
【００９５】
【化９】
2008533200.tif 000012
【００９６】
中間体２１の別と調製は、アリール臭化物または塩化物２２と、ベンジルアルコール１８との、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ」、２００１年、第１２３巻、ｐ．１０７７０に記載の方法を用い、パラジウムに触媒されるカップリングを含む。反応は、スキーム８のごとく２２および１８を、酢酸パラジウムおよびラセミ体の２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル触媒および炭酸セシウムの存在下に、トルエン溶媒中で７０℃〜１００℃で加熱することにより達成される。Ａが電子不足芳香族またはヘテロ芳香族を表す場合、２１の調製は芳香族求核置換により達成可能である。これは、２２および１８を、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で、５０℃〜１５０℃に加熱することにより行なわれる。
【００９７】
【化１０】
2008533200.tif 000013
【００９８】
Ｘが−ＣＨ（Ｒ３）Ｏ−である、式Ｉの中間体である化合物２５は、スキーム９のごとく、２３およびメチル４−ヒドロキシベンゾエート２４から調製される。メチル４−ヒドロキシベンゾエートおよびベンジルアルコール２３からの２５の調製は、ミツノブカップリング条件を用いて達成可能である（上記参照）。２３がハロゲン化ベンジルである場合、２５の調製は標準的なアルキル化条件を用いて達成可能である（スキーム７、化合物２１参照）。
【００９９】
【化１１】
2008533200.tif 000014
【０１００】
Ｘが酸素である、式Ｉの中間体である化合物２６は、メチル４−ヒドロキシベンゾエート２４とハロゲン化アリール２２の求核置換により調製される。この反応は、典型的には電子不足芳香族またはヘテロ芳香族出発物質に対し行なわれる。２６の形成は、２２および２４を、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中、５０℃〜１５０℃に加熱することにより達成可能である。
【０１０１】
【化１２】
2008533200.tif 000015
【０１０２】
中間体２６の別と調製は、フェノール２０およびボロン酸２７の銅に媒介されるカップリングを必要とする。２６の調製は、「テトラヘドロン・レターズ」、１９９８年、第３９巻、ｐ．２９３３に記載されたように、フェノール２０および市販の２７を、酢酸銅（ＩＩ）およびトリエチルアミンまたはピリジンを用いて、ジクロロメタン中、周囲温度において処理することにより達成される。
【０１０３】
【化１３】
2008533200.tif 000016
【０１０４】
Ｘが硫黄である式Ｉの中間体である化合物３０は、スキーム１２のごとくチオフェノール２８および４−ヨードベンゾエート２９から調製される。この反応は、「オーガニック・レターズ（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．）」、２００２年、第４巻、ｐ．２８０３に記載のように、２８、２９、ヨウ化銅、ネオキュプリン（ｎｅｏｃｕｐｒｉｎｅ）およびリン酸カリウムを、還流トルエン中で加熱することにより達成される。
【０１０５】
【化１４】
2008533200.tif 000017
【０１０６】
ＸがＣＨＲ３である式Ｉの化合物は、スキーム１３のごとくカルボニル５から調製される。アリールグリニャール３１は、「シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ）」、２００１年、第１２巻、ｐ．１９０１に記載のように、対応するヨウ化アリールをイソプロピルマグネシウムクロリドで処理することにより調製される。アリールグリニャール３１とカルボニル５とのテトラヒドロフランのような溶媒中での０℃における処理により、ベンジルアルコール３２を与える。３２の還元は、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用い、密閉容器内で７５℃〜１００℃に加熱されたジクロロメタンのような溶媒中で達成される。Ｒ３がアルキル（たとえば、メチル、エチル）である場合、還元および脱水された生成物の混合物が形成されるであろう。このような場合、次いで混合物は、大気圧の水素およびＰｔＯ２触媒を用い、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような溶媒中で還元される。
【０１０７】
【化１５】
2008533200.tif 000018
【０１０８】
別法として、中間体３３は、スキーム１４のごとく、３２（Ｒ３＝Ｈ）から、インジトで発生したベンジルカチオンを求核試薬（Ｒ３）を用いてトラップすることにより調製される。３２と電子豊富な芳香族（たとえば、インドール、アニソール、メトキシナフタレン）およびトリフルオロ酢酸のような酸とをジクロロメタン溶媒中７５℃〜１００℃において処理することにより３３を与える。反応はまた、三フッ化ホウ素のようなルイス酸と、アリルトリメチルスズまたはアリルトリメチルシランのような非芳香族求核試薬とを用いて達成することも可能である。
【０１０９】
【化１６】
2008533200.tif 000019
【０１１０】
中間体３３（Ｒ３＝Ｈ）の別と調製は、スキーム１５に描かれている。Ｐｄ（ＯＡｃ）２のような触媒とジイソプロピルエチルアミンのような塩基とを用いた４−ヨードベンゾエートおよびオレフィン３４のヘックカップリングと、それに続く水素および酸化白金触媒による還元により、３３を与える。
【０１１１】
【化１７】
2008533200.tif 000020
【０１１２】
いくつかの場合には、先のスキームに記載の反応からの中間体または生成物は、特にＲ１置換基の操作に関しさらに修飾される。これらの操作は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含んでよいが、これに制限されない。Ｒ１芳香族またはヘテロ芳香族置換基をもつ化合物は、典型的にはスキーム１６において前記条件を用いてスズキカップリング（３５、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆを３６へ）により調製される。置換基Ｘ′は、式４に示されたＸ−Ｐｈ−Ｚか、または先のスキームにおいて議論された、Ｘ−Ｐｈ−Ｚへの適当な前駆体を表す。Ｒ１アルキルエーテル置換基をもつ化合物は、典型的にはスキーム７に示された条件を用いてミツノブカップリング（３５ＨＯを３７ＲＯへ）により調製される。アリールエーテルは、通常、フェノール３５ＨＯから、スキーム１１に記載の銅に媒介されるカップリングを用いて調製される。
【０１１３】
【化１８】
2008533200.tif 000021
【０１１４】
分析用ＨＰＬＣ質量分析条件：
ＬＣＭＳ１：
カラム：ウォーターズ・エクステラ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ  Ｃ−１８、３．５μ、３．０×５０ｍｍ
温度：４０℃
溶出液：１０：９０〜９８：２  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ、３．７５分間にわたる
流速：１．０ｍＬ／分、１０μＬ注入
検出：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ（原子質量単位）；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣＭＳ２：
カラム：ダイオネクス・アクライム（Ｄｉｏｎｅｘ  Ａｃｃｌａｉｍ）Ｃ  ８、５μ、４．６×５０ｍｍ
温度：５０℃
溶出液：５：９５〜９５：５  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ、２．５分間にわたる
流速：２．５ｍＬ／分、１０μＬ注入
ＵＶ：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
ＬＣＭＳ３：
カラム：ウォーターズ・エクステラ  ＭＳ−Ｃ１８、２．５μ、４．６×２０ｍｍ
温度：４０℃
溶出液：１０：９０〜１００：０  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ、１．７５分間にわたる
流速：３ｍＬ／分、１０μＬ注入
検出：ＰＤＡ、２００〜６００ｎｍ
ＭＳ：質量範囲１５０〜７５０ａｍｕ；陽イオンエレクトロスプレーイオン化
【０１１５】
分析用およびセミ分取用キラルＨＰＬＣ条件：
キラルＬＣ１：
カラム：キラセル（ＣｈｉｒａＣｅｌ）ＯＪ、４．６×２５０ｍｍ
温度：４０℃
溶出液：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＴＦＡ、出口圧１５００ｐｓｉ
流速：２．１１ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２５４ｎｍ
キラルＬＣ２：
カラム：キラセル（ＣｈｉｒａＣｅｌ）ＯＤ、４．６×２５０ｍｍ
温度：４０℃
溶出液：４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％ＴＦＡ、出口圧１５００ｐｓｉ
流速：２．１１ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２５４ｎｍ
キラルＬＣ３：
カラム：キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤ、１０μ、４．６×２５０ｍｍ
温度：周囲温度
流速：０．５ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２５４ｎｍ
キラルＬＣ４：
カラム：キラルセルＯＪ、５μ、４．６×２５０ｍｍ
温度：周囲温度
流速：０．７５ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２５４ｎｍ
【０１１６】
分取用逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）条件：
カラム：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）ＫＲ−１０Ｃ８、３０×１００ｍｍ
温度：周囲温度
溶出液：１０：９０〜１００：０  ｖ／ｖ  アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ、８．０分間にわたる
流速：５０．０ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２５４ｎｍ
【０１１７】
分取用薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）は、２０×２０ｃｍプレート（５００μｍ厚のシリカゲル）上で、ヘキサン／酢酸エチル溶出液を用いて行なわれた。シリカゲルクロマトグラフィーは、バイオタージ・ホライズン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ）フラッシュクロマトグラフィーシステム上で、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて行なわれた。
【０１１８】
以下の実施例は、本発明をより完全に理解するために提供される。それらは、いかなる点においても本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１１９】
実施例１
Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−４”−（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１２０】
【化１９】
2008533200.tif 000022
【０１２１】
段階Ａ．  メチル４−アミノ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（３．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７１２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＥ／水の溶液（４０ｍＬ、３／１）を、アルゴン雰囲気下に９０℃で加熱した。約１時間後、溶液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（幅広い  ｓ，２Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９１分、  （Ｍ＋Ｈ）＝３１２
【０１２２】
段階Ｂ．  メチル４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
亜硝酸ｔ−ブチル（０．９７６ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷浴中で冷却された固形臭化銅（ＩＩ）（１．２３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）へ滴下添加した。５分後、段階Ａからの中間体（１．５５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を含有するアセトニトリル溶液（２５ｍＬ）を滴下添加した。溶液を氷浴中で２時間撹拌し、次いで室温まで温めた。溶液を小体積まで濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７５
【０１２３】
段階Ｃ．  ［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メタノール
リチウムトリエチルボロヒドリド（１．０Ｍ  ＴＨＦ、１０．６ｍＬ）の溶液を、アセトン／氷浴（−１０℃）中で冷却した段階Ｂからの中間体（２．０ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）へ滴下添加した。溶液を、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで（約３時間）−１０℃で撹拌した。反応をメタノール（約１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水（２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；２．０９（ｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７７分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝３２９
【０１２４】
段階Ｄ．  ４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（０．６９ｍＬ、９．７２ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．４２ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＤＣＭ中へ、−７８℃において滴下添加した。２０分後、段階Ｃからの中間体（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（６ｍＬ）を滴下添加した。−７８℃で１５分間撹拌後、トリエチルアミン（２．４２ｍＬ、１７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物を室温まで温めた。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４３（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７−７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０９分、（Ｍ＋Ｈ）＝３４５
【０１２５】
段階Ｅ．  メチル４−｛（Ｅ，Ｚ）−２−［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］ビニル｝ベンゾエート
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．６３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、［４−（メトキシカルボニル）ベンジル］（トリフェニル）ホスホ二ウムブロマイド（１．４３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）へ滴下添加した。室温で１時間撹拌後、段階Ｄからの中間体（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（約４ｍＬ）を添加した。１０分後、反応溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水（５回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物をＥ／Ｚオレフィン異性体の混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：主要異性体  δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４−７．３０（ｍ，６Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＝４７７
【０１２６】
段階Ｆ．  メチル４−｛２−［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエート
ＰｔＯ２（０．８１０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および段階Ｅからの中間体（８．４９ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）を、水素雰囲気下（バルーン）、一晩撹拌した。フラスコを窒素でパージし、溶液をセライトを通して濾過した。濾過ケークはＤＣＭで洗浄し（３回）、濾液を濃縮して標題化合物を得た。粗物質は、精製なしに次の段階で使用された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１−７．２９（ｍ，６Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．０２（ｍ，Ｊ＝２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＝４７９
【０１２７】
段階Ｇ．  ４−｛２−［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝安息香酸
段階Ｆからの中間体（８．５３ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の溶液（約４０ｍＬ／４０ｍＬ／１０ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３．６６ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４５℃で、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで（約２時間）撹拌した。溶液を濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨ／ＴＨＦを除去し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水（２回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、標題化合物を得た。粗物質は、精製なしに次の段階で使用された。
【０１２８】
段階Ｈ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
段階Ｇからの中間体（０．９２１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（０．４３７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１．３２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（８ｍＬ）を、４５℃で１時間加熱した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水（４回）および食塩水で洗浄した。次に溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３−７．２６（ｍ，６Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３−３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．０７−３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．５８分、  （Ｍ＋Ｈ）＝５９２
【０１２９】
段階Ｉ．  Ｎ−（４−｛２−［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
段階Ｈからの中間体に、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を添加した。溶液を室温で、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで（約１時間）撹拌した。溶液を濃縮し、標題化合物を得た。粗物質は、精製なしに次の段階で使用された。
ＬＣＭＳ１  ４．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３６
【０１３０】
段階Ｊ．  Ｎ−（４−｛２−［３−シアノ−４”−（トリフルオロメチトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
段階Ｉからの中間体（２３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＥ／水の溶液（１／１、２ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下９０℃で加熱した。溶液を９０℃で、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで（約１時間）撹拌した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＤＭＦで希釈し、濾過し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５−７．６３（ｍ，５Ｈ）；７．５３−７．４６（ｍ，４Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（幅広い  ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ）；２．９３−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５５９
【０１３１】
実施例２
Ｎ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０１３２】
【化２０】
2008533200.tif 000023
【０１３３】
段階Ａ．  ４−ヒドロキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートおよび３−ヒドロキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中、１，３ジヒドロキシナフタレン（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）に、室温で滴下添加した。一晩撹拌後、溶液を１Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
速く溶出する異性体、４−ヒドロキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．０８（ｓ，１Ｈ）．
遅く溶出する異性体、３−ヒドロキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートについてのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２１（ｓ，２Ｈ），５．７０（幅広い  ｓ，１Ｈ）．
【０１３４】
トリフラート化のレジオケミストリーは、遅く溶出する異性体の一部を取り、酢酸エチル中、１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素雰囲気下還元することにより確認された。還元された物質のプロトンＮＭＲは、市販の２−ナフトールのＮＭＲと同一であった。
【０１３５】
段階Ｂ．  ３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフトール
ＤＭＥ／２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１／１）中、４−ヒドロキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下還流加熱した。約２時間後、溶液を冷却し、１Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＝３０５
【０１３６】
段階Ｃ．  メチル４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）メチル］ベンゾエート
３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフトール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで還流加熱した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．６４分、（Ｍ＋Ｈ）＝４５３
【０１３７】
段階Ｄ．  ４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）メチル］安息香酸
段階Ｃからの中間体（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（約１／１、２ｍＬ）に、ＬｉＯＨ一水和物（２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水１ｍＬ溶液を添加した。溶液をＨＰＬＣ分析によりエステルが残らなくなるまで室温で撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過した。次に溶液を濃縮して標題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ１  ４．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＝４３９
【０１３８】
段階Ｅ．  Ｎ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
段階Ｄからの中間体（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で約３０分間撹拌した。次に溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニネートを得た。
ＬＣＭＳ１  ４．５０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５６６
ｔｅｒｔ−ブチル基を、１／１  ＤＣＭ／ＴＦＡを用いた１時間の処理により除去した。粗酸を逆相ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５７（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｍ，３Ｈ）；７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）；５．４６（ｓ，２Ｈ）；３．６９−３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１０
【０１３９】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ヨードベンゾイル）−β−アラニネート
【０１４０】
【化２１】
2008533200.tif 000024
【０１４１】
標題化合物を、４−ヨード安息香酸から実施例１段階Ｈに記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（幅広い  ｓ，１Ｈ）；３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７６
【０１４２】
実施例３Ａ、３Ｂ
Ｎ−（４−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１４３】
【化２２】
2008533200.tif 000025
【０１４４】
段階Ａ．  ３−（３−クロロフェニル）ブト−３−エン−１−オール
３−ブロモブト−３−エン−１−オール（１．４０ｇ、７．６６ｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（２．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＥ（２０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍＬ）の溶液を、アルゴン雰囲気下３時間還流した。溶液を濃縮し（過剰のＤＭＥを除去するため）、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、水（２回）、および食塩水で洗浄した。次に溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３１−７．２９（ｍ，３Ｈ）；５．４３（ｓ，１Ｈ）；５．２１（ｓ，１Ｈ）；３．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ１  ２．９５分、（Ｍ−ＯＨ）＝１６５
【０１４５】
段階Ｂ．  ３−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］ブト−３−エン−１−オール
段階Ａからの中間体（４４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（７４６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８６５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、２−（ジクロロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を含有するトルエン溶液（５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下１００℃で加熱した。１時間後、溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＝３０９
【０１４６】
段階Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛４−オキソ−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］ブチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
段階Ｂからの中間体（４５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、中間体１（６０７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＣｌ（８１７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＡｃ（２４２ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を、水（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ）；７．１５−７．０８（ｍ，３Ｈ）；６．７９（幅広い  ｓ，１Ｈ）；３．６６（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ）；２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．００分、（Ｍ＋Ｈ）＝５００
【０１４７】
段階Ｄ．  Ｎ−（４−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
段階Ｃからの中間体（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、塩酸フェニルヒドラジン（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＺｎＣｌ２（１１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含有する氷酢酸溶液（４ｍＬ）を、８０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、単離された物質をキラルＯＪ  ＳＦＣ−ＨＰＬＣを用いて分割し、標題化合物を得た。
異性体  Ａ：Ｃｈｉｒａｌ  ＬＣ１  ４．８５分、ＬＣＭＳ１  ３．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７２
異性体Ｂ：Ｃｈｉｒａｌ  ＬＣ１  １２．０９分、ＬＣＭＳ１  ３．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７２
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７−７．１４（ｍ，１１Ｈ）；７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１４８】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
【０１４９】
【化２３】
2008533200.tif 000026
【０１５０】
標題化合物を５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから実施例１に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５−２．８３（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６５分、（Ｍ＋Ｈ）＝４４８
【０１５１】
実施例４
Ｎ−（４−｛２−［４−（シクロペンチルオキシ）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０１５２】
【化２４】
2008533200.tif 000027
【０１５３】
段階Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−ヒドロキシ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
標題化合物を中間体２から実施例１に記載のスズキ条件を用いて調製した。
ＬＣＭＳ１  ４．０５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３０
【０１５４】
段階Ｂ．  Ｎ−（４−｛２−［４−（シクロペンチルオキシ）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
ＤＩＡＤ（０．０４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、段階Ａからの中間体（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタノール（０．０２２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有する、７５℃に加熱された１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）へ添加した。７５℃で一晩撹拌後、溶液を濃縮し、残渣をＰＴＬＣによりヘキサン／酢酸エチル移動相を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−（シクロペンチルオキシ）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル基を実施例１段階Ｉに記載のようにＴＦＡを用いて除去し、粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（幅広い  ｓ，４Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．０２−１．６８（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２９分、（Ｍ＋Ｈ）＝５４２
【０１５５】
実施例５
Ｎ−［４−（２−｛３′，４′−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ビフェニル−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０１５６】
【化２５】
2008533200.tif 000028
【０１５７】
段階Ａ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［２−（３′，４′−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−イル）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
標題化合物を中間体２から実施例１段階Ａに記載のスズキの条件を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７−７．０１（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．０３−２．９９（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１４
【０１５８】
段階Ｂ．  Ｎ−［４−（２−｛３′，４′−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ビフェニル−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン
段階Ａからの中間体（２２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）、および４Ａモレキューシーブス（スパチュラチップ小）を含有するＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を、大気雰囲気下に撹拌した。一晩撹拌後、溶液を濾過、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−｛３′，４′−ジクロロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ビフェニル−３−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニネートを得た。
ＬＣＭＳ１  ４．８５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６７４
ｔｅｒｔ−ブチル基を、実施例１の段階Ｉに記載のように除去し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８−６．９５（ｍ，４Ｈ）；３．７９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１（ｓ，４Ｈ）；２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＝６１８
【０１５９】
中間体３
メチル４−｛［（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
【０１６０】
【化２６】
2008533200.tif 000029
【０１６１】
１，３−ジクロロイソキノリン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびラセミ体２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（３ｍＬ）溶液を、７５℃で１．５時間加熱した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２−７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．７３分、（Ｍ＋Ｈ）＝３２８
【０１６２】
中間体４
ラセミ体メチル４−｛１−［（３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ］エチル｝ベンゾエート
【０１６３】
【化２７】
2008533200.tif 000030
【０１６４】
標題化合物を１，３−ジクロロイソキノリンおよびラセミ体メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾエートから、中間体３の調製において記載されたように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；１．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２６分、（Ｍ−（ＣＨ３ＣＨＰｈＣＯ２Ｍｅ）＋Ｈ）＝１８０
【０１６５】
中間体５
メチル４−［（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾエート
【０１６６】
【化２８】
2008533200.tif 000031
【０１６７】
段階Ａ．（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）メタノール
ＢＯＰ（１．２７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、３，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ添加した。５分後、水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で２０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ２  １．３２分、（Ｍ＋Ｈ）＝１７８
【０１６８】
段階Ｂ．  メチル４−［（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）メトキシ］ベンゾエート
標題化合物を段階Ａからの中間体およびメチル４−ヒドロキシベンゾエートから実施例４に記載のミツノブ条件を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．２９分、（Ｍ＋Ｈ）＝３１２
【０１６９】
中間体６
ラセミ体メチル４−［１−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）エトキシ］ベンゾエート
【０１７０】
【化２９】
2008533200.tif 000032
【０１７１】
段階Ａ．  １−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）エタノール
メチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した３，６−ジクロロピリジン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ滴下添加した。１時間後、溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２−５．１４（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ２．４０分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝１７４
【０１７２】
段階Ｂ．  メチル４−［１−（３，６−ジクロロピリジン−２−イル）エトキシ］ベンゾエート
標題化合物を、段階Ａの中間体およびメチル４−ヒドロキシベンゾエートから実施例４に記載のミツノブ条件を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．８５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；１．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６８分、（Ｍ−ＯＰｈＣＯ２Ｍｅ）＝１７４
【０１７３】
中間体７
ラセミ体メチル４−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］ベンゾエート
【０１７４】
【化３０】
2008533200.tif 000033
【０１７５】
段階Ａ．  メチル４−［１−（２，５−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］ベンゾエート
ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（２．０Ｍ  ＴＨＦ、１７、８ｍＬ）を、ＭｅＯＨ／氷浴（−１５℃）中で冷却した４−ヨードメチルベンゾエート（４．２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）へ滴下添加した。溶液を、ＨＰＬＣにより出発物質が残らなくなるまで−１５℃で撹拌した（３０分間）。次いで、１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−エタノール（２．２７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、溶液を約３０分間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。次に溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６３分、（Ｍ＋Ｈ）＝３２５
【０１７６】
段階Ｂ．  メチル４−［１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル］ベンゾエート
スクリューキャップチューブ内で、段階Ａからの中間体（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（２ｍＬ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．４ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。次に閉じられたチューブを７５℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。標題化合物とメチル４−［１−（２，５−ジクロロフェニル）ビニル］ベンゾエートとの（１／１）混合物である残渣に対し、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＰｔＯ２（１５ｍｇ）を添加した。溶液を水素雰囲気下（バルーン）３時間撹拌した。水素をパージし、溶液を濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．１９分、（Ｍ＋Ｈ）＝３０９
【０１７７】
中間体８
ラセミ体メチル４−［（６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゾエート
【０１７８】
【化３１】
2008533200.tif 000034
【０１７９】
段階Ａ．  ６−メトキシインダン−１−カルバルデヒド
水素化ナトリウム（６０％、０．１４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含有するジメチルスルホキシド（８ｍＬ）の溶液を、７５℃で約４５分間加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＴＨＦ（８ｍＬ）で希釈した。溶液を０℃まで冷却し、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を分割添加した。１５分後、６−メトキシインダン−１−オン（０．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。次に溶液を、室温で４日間撹拌した。溶液を水およびエチルエーテルで希釈した。有機相を水（３回）および食塩水で洗浄した。次に溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）；３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ）；２．４１−２．３７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ２．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＝１７７
【０１８０】
段階Ｂ．  メチル４−［ヒドロキシ（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゾエート
標題化合物を段階Ａの中間体および４−ヨードメチルベンゾエートから中間体７段階Ａに記載の条件を用いて調製した。
ＬＣＭＳ１  ３．３９分、（Ｍ−１７）＝２９５
【０１８１】
段階Ｃ．  メチル４−［（６−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゾエート
標題化合物を段階Ｂの中間体から中間体７の段階Ｂに記載の条件を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；２．８５−２．７３（ｍ，３Ｈ）；２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ）；１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０３分、（Ｍ−３１）＝２６５
【０１８２】
段階Ｄ．  メチル４−［（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゾエート
ＢＢｒ３の溶液（１．０Ｍ  ＤＣＭ、０．３２ｍＬ）を、段階Ｃからの中間体（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へ滴下添加した。溶液を室温で、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。次に、溶液を濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．５１分、（Ｍ−３１）＝２５１
【０１８３】
段階Ｅ．  メチル４−［（６−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゾエート
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、段階Ｄからの中間体（６３ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）を含有するトルエン（２ｍＬ）および３０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（２ｍＬ）の溶液に滴下添加した。溶液を室温でＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２−２．８０（ｍ，３Ｈ）；２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ）；１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．７１分、（Ｍ＋Ｈ）＝４１５
【０１８４】
中間体９
ラセミ体メチル４−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］ベンゾエート
【０１８５】
【化３２】
2008533200.tif 000035
【０１８６】
段階Ａ．  ７−メトキシ−１−メチレン−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．２ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３．６５ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下添加した。溶液を、室温で３時間撹拌した。７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下添加した。次に溶液を６０℃で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．５５（ｓ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７９分、（Ｍ＋１）＝１７５
【０１８７】
段階Ｂ．  メチル４−［（Ｅ，Ｚ）−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）メチル］ベンゾエート
段階Ａからの中間体（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−ヨードメチルベンゾエート（２２４ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１８９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（１６９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下８０℃で一晩加熱した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過された溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製した。単離された物質は、オレフィン生成物の混合物を含有していた。
ＬＣＭＳ１  ４．０４分、（Ｍ＋１）＝３０９
【０１８８】
段階Ｃ．  メチル４−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］ベンゾエート
段階Ｂからの中間体（２５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を含有する酢酸エチル溶液（４ｍＬ）を、水素雰囲気下（バルーン）、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで撹拌した。
ＬＣＭＳ２  ２．６４分、（Ｍ＋１）＝３１１
【０１８９】
中間体１０
ラセミ体メチル４−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］ベンゾエート
【０１９０】
【化３３】
2008533200.tif 000036
【０１９１】
段階Ａ．  ４−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］安息香酸
ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン、３５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を、−５℃に冷却されたジイソプロピルアミン（７．９ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）／ＨＭＰＡ（１０ｍＬ）溶液に滴下添加した。１０分間撹拌後、４−エチル安息香酸（３．３６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を滴下添加した。赤色の溶液を、５℃で一晩保持した。１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（６．２７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７ｍＬ）を滴下添加した。次に反応溶液を室温まで温めた。次いで溶液を、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。濾過した溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１％ＡｃＯＨ含）勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．７２分、（Ｍ−１７）＝３３１
【０１９２】
段階Ｂ．  メチル４−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］ベンゾエート
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン、４．８ｍＬ）を、段階Ａからの中間体（２．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を含有するベンゼン／ＭｅＯＨ溶液（７／３、５０ｍＬ）に滴下添加した。２０分後、ＡｃＯＨを滴下添加して、過剰の試薬をクエンチした。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ  ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１４分、（Ｍ−３１）＝３３１
【０１９３】
中間体１１
４−［２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エチル］安息香酸
【０１９４】
【化３４】
2008533200.tif 000037
【０１９５】
標題化合物を、４−メチル安息香酸および１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンから中間体１０の調製についての記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．０１−２．９１（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６８分、（Ｍ−ＯＨ）＝３１７
【０１９６】
中間体１２
４−｛２−［５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝安息香酸
【０１９７】
【化３５】
2008533200.tif 000038
【０１９８】
標題化合物を、４−メチル安息香酸および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンから中間体１０の調製についての記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，４Ｈ）；３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）；３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ）．
【０１９９】
中間体１３
ラセミ体メチル４−［２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］ベンゾエート
【０２００】
【化３６】
2008533200.tif 000039
【０２０１】
段階Ａ．  メチル４−［２−（３−クロロフェニル）−３−オキソブチル］ベンゾエート
ナトリウムｔ−ブトキシド（０．６０ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で撹拌された１−（３−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン（１．０８ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）中に、全量を一度に添加した。３分後、４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を全量一度に添加し、反応溶液を室温まで温めた。１時間攪拌後、反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．０７−７．０３（ｍ，１Ｈ）；３．９１（幅広い  ｓ，４Ｈ）；３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＝３１７
【０２０２】
段階Ｂ．  メチル４−［（４Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）−３−オキソペント−４−エン−１−イル］ベンゾエート
スクリューキャップチューブに、段階Ａからの中間体（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４ｍＬ、過剰）、および酢酸（１０滴）を加えた。溶液を、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで１００℃で加熱した（約１時間）。次に溶液を、冷却、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮して標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．１４（ｍ，５Ｈ）；４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．０２（幅広い  ｓ，３Ｈ）；２．９９−２．８１（ｍ，１Ｈ）；２．７１（幅広いｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．４５分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７２
【０２０３】
段階Ｃ．  メチル４−［２−（３−クロロフェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］ベンゾエート
スクリューキャップチューブに、段階Ｂからの中間体（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、メチルヒドラジン（０．３ｍＬ、過剰）、および酢酸（１０滴）を加えた。溶液を、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで１００℃で加熱した（約１時間）。次に溶液を冷却し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．５５分、（Ｍ＋Ｈ）＝３５５
【０２０４】
中間体１４
ラセミ体メチル４−｛３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］プロピル｝ベンゾエート
【０２０５】
【化３７】
2008533200.tif 000040
【０２０６】
段階Ａ．  ３′−クロロビフェニル−４−イルトリフルオロメチルエーテル
１−ブロモ−３−クロロベンゼン（２．５３ｇ、１３．２１ｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．７６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＥ（４０ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４０ｍＬ）の溶液を、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまでアルゴン雰囲気下に還流した。溶液を濃縮し（過剰のＤＭＥを除去するため）、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、水（２回）、および食塩水で洗浄した。次に溶液を、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．２３分。
【０２０７】
段階Ｂ．  １−（２−フルオロフェニル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エタノン
段階Ａからの中間体（２．４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、２−フルオロアセトフェノン（３．０４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル−（２′−メチル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下、８５℃で２時間加熱した。溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ）；７．６３−７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．５０−７．４１（ｍ，３Ｈ）：  ７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ）；７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１９分、  （Ｍ＋Ｈ）＝３７５
【０２０８】
段階Ｃ．  メチル４−｛３−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］プロピル｝ベンゾエート
段階Ｂからの中間体（２５０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃で撹拌されたＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ナトリウムｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を全量一度に添加した。２分後、４−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１６１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を全量一度に添加した。反応溶液を室温まで温めた。１時間撹拌後、反応溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．４７−７．３２（ｍ，４Ｈ）；７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）；７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．４０分、  （Ｍ＋Ｈ）＝５２３
【０２０９】
中間体１５
ラセミ体エチル４−［１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エチル］ベンゾエート
【０２１０】
【化３８】
2008533200.tif 000041
【０２１１】
標題化合物を、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンおよび４−ヨードエチルベンゾエートから中間体７の調製についての記載のように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．８２分、（Ｍ＋１）＝３４９
【０２１２】
中間体１６
メチル４−（２，５−ジクロロベンジル）ベンゾエート
【０２１３】
【化３９】
2008533200.tif 000042
【０２１４】
標題化合物を、２，５−ジクロロベンズアルデヒドおよび４−ヨードメチルベンゾエートから中間体７の調製についての記載のように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．１４（ｓ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１４．１４分、（Ｍ＋１）＝２９５
【０２１５】
中間体１７
ラセミ体エチル４−［１−（４′−（トリフルオロメトキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−イル）エチル］ベンゾエート
【０２１６】
【化４０】
2008533200.tif 000043
【０２１７】
段階Ａ．  エチル４−｛１−［４−ヒドロキシ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエート
標題化合物を、中間体１５から実施例１段階Ａに記載のスズキ条件を用いて調製した。
ＬＣＭＳ１  ４．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＝４３１
【０２１８】
段階Ｂ．  エチル４−［１−（４′−（トリフルオロメトキシ）−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ビフェニル−３−イル）エチル］ベンゾエート
標題化合物を、段階Ａの中間体からトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて中間体８段階Ｅの方法に記載のように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３０（ｍ，５Ｈ）；４．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１−４．３７（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．６７分、（Ｍ＋Ｈ）＝５６３
【０２１９】
中間体１８
【０２２０】
【化４１】
2008533200.tif 000044
【０２２１】
標題化合物を、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドから中間体７の調製の記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．７７（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）；７．２０−７．１４（ｍ，３Ｈ）；６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＝３２１
【０２２２】
中間体１９
メチル４−｛［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
【０２２３】
【化４２】
2008533200.tif 000045
【０２２４】
段階Ａ．  メチル４−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ベンゾエート
Ｎａ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびメチル４−ヒドロキシベンゾエート（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、室温で８時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析は、約８５％の生成物を示した。反応溶液を、４０℃でさらに２時間撹拌した。次に溶液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機相を水（３回）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＝３０８
【０２２５】
段階Ｂ．  メチル４−｛［４−ニトロ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
段階Ａからの中間体（５０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６９ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、および（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（６７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下に１００℃で１時間撹拌した。反応系を冷却し、酢酸エチルで希釈した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ、水（３回）、および食塩水で洗浄した。次に溶液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＝４３４
【０２２６】
段階Ｃ．  メチル４−｛［４−アミノ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
段階Ｂからの中間体（８６１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および１５重量％Ｐｄ／Ｃ（１２９ｍｇ）を含有する酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（バルーン）で１時間撹拌した。溶液を濾過および濃縮した。残渣は、さらに精製することなしに使用された。
ＬＣＭＳ１  ３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＝４０４
【０２２７】
段階Ｄ．  メチル４−｛［４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ベンゾエート
標題化合物を、段階Ｃからの中間体から実施例１段階Ｂに記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０７−８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，４Ｈ）；７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．４４分、（Ｍ＋Ｈ）＝４６７
【０２２８】
中間体２０
メチル４−［（２，５−ジクロロフェニル）チオ］ベンゾエート
【０２２９】
【化４３】
2008533200.tif 000046
【０２３０】
２，６−ジクロロチオフェノール（２．５３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）、４−ヨードメチルベンゾエート（４．１ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、および２，９−ジメチル−［１，１０］フェナントロリン（３２８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含有するトルエン溶液（３０ｍＬ）を、３時間還流加熱した。溶液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ、ＮＨ４ＯＨ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄した。次いで溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，３Ｈ）；７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２１分、（Ｍ＋Ｈ）＝３１３
【０２３１】
実施例６
Ｎ−（４−｛２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２３２】
【化４４】
2008533200.tif 000047
【０２３３】
実施例１段階Ｈからの中間体（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ピラゾール（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を含有する１−メチル−２−ピロリジン（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ（２５０ワット）内で２００℃に加熱した。２時間後、溶液を冷却し、濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル基をＴＦＡを用いて実施例１に記載のように除去し、粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＝５２４
【０２３４】
実施例７
Ｎ−（４−｛２−［４−メチル−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２３５】
【化４５】
2008533200.tif 000048
【０２３６】
テトラメチルスタンナン（４１μｌ、０．２９５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＭＦ中、実施例１段階Ｈからの中間体（３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に添加した。次に溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で一晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）および食塩水で洗浄した。次に溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をＰＴＬＣにより、６／４ヘキサン／酢酸エチル移動相を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−メチル−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネートを得た。ｔｅｒｔブチル基をＴＦＡを用いて実施例１段階Ｉに記載のように除去し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３（Ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．３１−７．２３（ｍ，６Ｈ）；６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ）；３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，４Ｈ）；２．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９４分、（Ｍ＋Ｈ）＝４７２
【０２３７】
実施例８
４−｛２−［３−クロロ−４”−（トリフルオロメトキシ）−１，１′；４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エチル｝−Ｎ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルベンズアミド
【０２３８】
【化４６】
2008533200.tif 000049
【０２３９】
実施例１に記載の方法を用いて調製された４−｛２−［３−クロロ−４”−（トリフルオロメトキシ）−１，１′；４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エチル｝安息香酸（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール−５−アミン（３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を、５０℃で３０分間加熱した。次に溶液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．３６分、（Ｍ＋Ｈ）＝５６４
【０２４０】
実施例９
Ｎ−（４−｛２−［４−（フェニルチオ）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２４１】
【化４７】
2008533200.tif 000050
【０２４２】
実施例１段階Ｈからの中間体（３０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびチオフェノール（５．２μｌ）を含有するＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、１２０℃で一晩加熱した。粗物質を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をＰＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−（フェニルチオ）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネートを得た。ｔｅｒｔブチル基を、ＴＦＡを用いて実施例１段階Ｉに記載のように除去し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２７分、（Ｍ＋Ｈ）＝５６６
【０２４３】
実施例１０
Ｎ−（４−｛２−［４−（ブトキシカルボニル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２４４】
【化４８】
2008533200.tif 000051
【０２４５】
実施例１段階Ｈからの中間体（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４４μｌ、０．２５５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含有するｎ−ブタノール（３ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下１１５℃で一晩加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＰＴＬＣにより、１／１ヘキサン／酢酸エチル移動相を用いて精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛２−［４−（ブトキシカルボニル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニネートを得た。ｔｅｒｔブチル基をＴＦＡを用いて実施例１段階Ｉに記載のように除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＝５５８
【０２４６】
実施例１１
Ｎ−（４−｛２−［４−シアノ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２４７】
【化４９】
2008533200.tif 000052
【０２４８】
実施例１段階Ｈからの中間体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１２０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）および食塩水で洗浄した。次に溶液をＭｇＳＯ４上で脱水し、濾過、濃縮した。残渣をＰＴＬＣによりヘキサン／酢酸エチル移動相を用いて精製した。ｔｅｒｔ−ブチル基を、実施例１の段階Ｉに記載のようにＴＦＡにより除去した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）；７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７０分、（Ｍ＋Ｈ）＝４８３
【０２４９】
実施例１２
Ｎ−｛４−［（｛４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフチル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０２５０】
【化５０】
2008533200.tif 000053
【０２５１】
標題化合物を、３−ヒドロキシ−１−ナフチルトリフルオロメタンスルホネート（実施例２、段階Ａより）から実施例２に記載のように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５４（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１０
【０２５２】
実施例１３
ラセミ体Ｎ−｛４−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−ナフチル｝オキシ）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０２５３】
【化５１】
2008533200.tif 000054
【０２５４】
標題化合物を、４−ヒドロキシ−２−ナフチルトリフルオロメタンスルホネートおよびラセミ体メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエートから実施例２に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８−８．４３（ｍ，１Ｈ）；７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．５９−７．４７（ｍ，６Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５９−６．８２（ｍ，２Ｈ）；５．６７（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．７４（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＝５２４
【０２５５】
実施例１４
Ｎ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ナフチル｝オキシ）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０２５６】
【化５２】
2008533200.tif 000055
【０２５７】
標題化合物を、ナフタレン−２，３−ジオールから実施例２に記載の方法を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５−７．８１（ｍ，２Ｈ）；７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９−７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１０
【０２５８】
実施例１５
Ｎ−｛４−［（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン−１−イル｝オキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０２５９】
【化５３】
2008533200.tif 000056
【０２６０】
標題化合物を、中間体３から実施例３段階Ｂ（スズキカップリング）および実施例１に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６−８．２４（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８−７．８４（ｍ，３Ｈ）；７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；５．８０（ｓ，２Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１１
【０２６１】
実施例１６
ラセミＮ−｛４−［１−（｛３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イソキノリン−１−イル｝オキシ）エチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０２６２】
【化５４】
2008533200.tif 000057
【０２６３】
標題化合物を、中間体４から実施例３段階Ｂ（スズキカップリング）および実施例１に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ）；７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；６．５８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０３分、（Ｍ＋Ｈ）＝５２５
【０２６４】
実施例１７
Ｎ−［４−（｛３，６−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−２−イル｝メトキシ）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２６５】
【化５５】
2008533200.tif 000058
【０２６６】
標題化合物を、中間体５から実施例３段階Ｂ（スズキカップリング）および実施例１に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．３５（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＝６２１
【０２６７】
実施例１８
Ｎ−［４−（｛２，５−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−４−イル｝メトキシ）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２６８】
【化５６】
2008533200.tif 000059
【０２６９】
標題化合物を、２，５−ジクロロイソニコチン酸から中間体５の調製および実施例１および３に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９７分、（Ｍ＋Ｈ）＝６２１
【０２７０】
実施例１９
Ｎ−［４−（｛２，５−ビス［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝メトキシ）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２７１】
【化５７】
2008533200.tif 000060
【０２７２】
標題化合物を、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸から中間体５の調製および実施例１および３に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７９分、（Ｍ＋Ｈ）＝６２１
【０２７３】
実施例２０
Ｎ−（４−｛［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］メトキシ｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２７４】
【化５８】
2008533200.tif 000061
【０２７５】
標題化合物を、（２，５−ジクロロフェニル）メタノールおよびメチル４−ヒドロキシベンゾエートから実施例１、３および４に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９−７．７１（ｍ，５Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＝６２０
【０２７６】
実施例２１
ラセミ体Ｎ−（４−｛１−［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エトキシ｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２７７】
【化５９】
2008533200.tif 000062
【０２７８】
標題化合物を、ラセミ体１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノールおよびメチル４−ヒドロキシベンゾエートから実施例１、３および４に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（幅広い  ｓ，２Ｈ）；２．６６（幅広い  ｓ，２Ｈ）；１．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３４
【０２７９】
実施例２２
Ｎ−［４−（｛［４−イソプロポキシ−４”−（トリフルオロメトキシ）−１，１′：３′，１”−テルフェニル−５′−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２８０】
【化６０】
2008533200.tif 000063
【０２８１】
標題化合物を、３，５−ジクロロフェノールおよびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートから実施例２および３に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．１Ｈｚ，４Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５９４
【０２８２】
実施例２３
Ｎ−［４−（｛［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２８３】
【化６１】
2008533200.tif 000064
【０２８４】
標題化合物を、２，５−ジクロロフェノールおよびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートから実施例２および３に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１２．２Ｈｚ，４Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．２６（ｍ，７Ｈ）；５．２５（ｓ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．７５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６２０
【０２８５】
実施例２４Ａ、２４Ｂ
Ｎ−［４−（１−｛［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２８６】
【化６２】
2008533200.tif 000065
【０２８７】
標題化合物を、２，５−ジクロロフェノールおよびラセミ体メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエートから実施例２および３に記載の化学を用いて調製した。標題化合物は、対応するベータアラニンｔｅｒｔブチルエステルとして同定された。
代表的なデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．２８（ｍ，７Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．４３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．６２（ｄ  Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．６６分、（Ｍ＋Ｈ）＝６９０
ラセミｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体は、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割された。キラルＬＣ３（９６／４〜６５／３５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  １７．１４分、異性体Ｂ  ２０．７０分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去し、標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３４
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ４．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３４
【０２８８】
実施例２５
Ｎ−［４−（｛［５′−ヒドロキシ−４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２８９】
【化６３】
2008533200.tif 000066
【０２９０】
標題化合物を、２，５−ジブロモベンゼン−１，４−ジオールおよびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートから、実施例１および２に記載の化学を用いて調製した。標題化合物は、対応するベータアラニンｔｅｒｔブチルエステルとして同定された。
ｔｅｒｔブチルベータアラニン中間体のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１８．２Ｈｚ，４Ｈ）；７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６９２
ｔｅｒｔブチル基は、前記のようにＴＦＡにより除去し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．７８分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３６
【０２９１】
実施例２６
Ｎ−［４−（｛［５′−プロポキシ−４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２９２】
【化６４】
2008533200.tif 000067
【０２９３】
標題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（｛［５′−ヒドロキシ−４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニネート（実施例２５より）およびｎ−プロパノールから、実施例４に記載のように調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．７１−１．６５（ｍ，２Ｈ）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．４３分、（Ｍ＋Ｈ）＝６７８
【０２９４】
実施例２７
Ｎ−（４−｛２−［４′−（トリフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０２９５】
【化６５】
2008533200.tif 000068
【０２９６】
標題化合物を、実施例１および３に記載の化学を用いて中間体１２から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．２Ｈｚ，３Ｈ）；７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３−２．５９（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９９分、（Ｍ＋Ｈ）＝５２６
【０２９７】
実施例２８
Ｎ−［４−（２−｛３′−クロロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ビフェニル−２−イル｝エチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０２９８】
【化６６】
2008533200.tif 000069
【０２９９】
標題化合物を、中間体８、および実施例１ならびに５に記載の化学を用いて中間体１１から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６−７．１４（ｍ，３Ｈ）；７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；６．９０−６．８４（ｍ，２Ｈ）；３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８４
【０３００】
実施例２９
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［４′−（トリフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３０１】
【化６７】
2008533200.tif 000070
【０３０２】
標題化合物を、３−フルオロ−４−メチル安息香酸および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、中間体１２の調製および実施例１ならびに３に記載の化学を用いて調製した。標題化合物は、対応するベータアラニンｔｅｒｔブチルエステルとして同定された。
ｔｅｒｔブチルアラニン中間体のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５−７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）．
ｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡにより除去し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ４．０２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５４４
【０３０３】
実施例３０Ａ、３０Ｂ
【０３０４】
Ｎ−｛４−［２−（３”，４”−ジクロロ−３−シアノ−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル）−１−メチルエチル］ベンゾイル｝−β−アラニン
【０３０５】
【化６８】
2008533200.tif 000071
【０３０６】
標題化合物を、中間体８の調製および実施例２に記載の化学を用いて中間体１０から調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニン中間体を、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９６／４〜４５／５５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  ２３．５７分、異性体Ｂ  ２４．２９分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去した。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＝５５７
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ４．１４分、（Ｍ＋Ｈ）＝５５７
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ）；７．６１−７．５２（ｍ，４Ｈ）；７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．０１−２．７９（ｍ，３Ｈ）；２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１Ａ、３１Ｂ
Ｎ−（４−｛２−［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］プロピル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３０７】
【化６９】
2008533200.tif 000072
【０３０８】
標題化合物を、実施例１および実施例３に記載の化学を用いて、１−（２，５−ジクロロフェニル）エタノノン（ｅｔｈａｎｏｎｏｎｅ）から調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体は、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９６／４〜４５／５５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  １３．０３分、異性体Ｂ  １３．６２分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去し標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３２
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ４．４０分、（Ｍ＋Ｈ）＝６３２
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７７−７．７１（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．９６−２．９０（ｍ，１Ｈ）；２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．３０（ｄ  Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０９】
実施例３２
ラセミＮ−［４−（２−｛４′−（トリフルオロメトキシ）−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］ビフェニル−３−イル｝プロピル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０３１０】
【化７０】
2008533200.tif 000073
【０３１１】
標題化合物を、実施例１および５に記載の化学を用いて、１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エタノンから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７４−７．５３（ｍ，５Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４−６．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．６１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ２  ２．８６分、（Ｍ＋Ｈ）＝６４８
【０３１２】
実施例３３
ラセミ体Ｎ−（４−｛２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３１３】
【化７１】
2008533200.tif 000074
【０３１４】
標題化合物を、実施例１および２に記載の方法を用いて中間体１３から調製した。標題化合物を、対応するベータアラニンｔｅｒｔブチルエステルとして同定した。
ｔｅｒｔブチルベータアラニン中間体のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０８−７．１１（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．５０（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９８分、（Ｍ＋Ｈ）＝５９４
ｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去し、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ１  ３．４１分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３８
【０３１５】
実施例３４Ａ、３４Ｂ
Ｎ−（４−｛２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３１６】
【化７２】
2008533200.tif 000075
【０３１７】
メタノール（２ｍＬ）およびヒドラジン水化物（約０．５ｍＬ、過剰）を中間体１４（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をスクリューキャップチューブ内で、ＨＰＬＣ分析により出発物質が残らなくなるまで１００℃で加熱した。溶液を濃縮してメチル４−｛２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエートを得、それは精製なしに使用した。
ＬＣＭＳ１  ４．２２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５１７
標題化合物を実施例１に記載の化学を用いて調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルセルＯＪカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＥｔＯＨイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ４（９７／３〜８０／２０ヘプタン／ＥｔＯＨ、２５分以上）；異性体Ａ  ２２．３８分、異性体Ｂ  ２６．６１分。分割したエステルのｔｅｒｔブチル基を前記のようにＴＦＡを用いて除去し、標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ３．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７４
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ３．６８分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７４
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９−７．４７（ｍ，６Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．２８−７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５−３．４９（ｍ，３Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３１８】
実施例３５Ａ、３５Ｂ
Ｎ−（４−｛２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３１９】
【化７３】
2008533200.tif 000076
【０３２０】
標題化合物を、実施例３４Ａ／３４Ｂに記載のように中間体１４およびメチルヒドラジンから調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９６／４〜６５／３５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  １８．８５分、異性体Ｂ  ２０．７６分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去し、標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ３．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８８
異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ３．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８８
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６０−７．４６（ｍ，６Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．３３−７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）  ４．０１（ｓ，３Ｈ）；３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．５６−３．４７（ｍ，３Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３２１】
実施例３６Ａ、３６Ｂ
Ｎ−（４−｛２−フェニル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３２２】
【化７４】
2008533200.tif 000077
【０３２３】
標題化合物を、実施例１および３に記載の化学を用いて（３−クロロフェニル）（フェニル）メタノンから調製した。ラセミ化合物をキラルＯＤ  ＳＦＣ−ＨＰＬＣを用いて分割し、標題化合物を得た。
異性体Ａ：キラルＬＣ２  ３．３８分、ＬＣＭＳ１  ３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３４
異性体Ｂ：キラルＬＣ２  ４．２５分、ＬＣＭＳ１  ３．９５分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３４
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．３０−７．１６（ｍ，８Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７２（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３２４】
実施例３７
ラセミ体Ｎ−（４−｛（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３２５】
【化７５】
2008533200.tif 000078
【０３２６】
段階Ａ．  エチル４−［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾエート
ｉ−プロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、６．６ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷／メタノール浴（浴外部温度、約−１２℃）中で冷却された、４−ヨードエチルベンゾエート（３．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液（１０ｍＬ  ＴＨＦ）へ滴下添加した。１０分間撹拌後、ＨＰＬＣ分析によりヨード出発物質の消費を示した。３−ブロモベンズアルデヒド（２．７８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液を、滴下添加した。浴を除去し、反応溶液を２５分間撹拌した。溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。溶液を、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物を黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ，７＝８．０Ｈｚ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ１  ３．５１分、（Ｍ＋Ｈ）＝３３５
【０３２７】
段階Ｂ．  ４−［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］安息香酸
標題化合物を、実施例１段階Ｇに記載の加水分解条件を用いて段階Ａの中間体から調製した。粗酸は、精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ１  ２．８７分、（Ｍ＋Ｈ）＝２８９
【０３２８】
段階Ｃ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（３−ブロモフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ベンゾイル｝−β−アラニネート
標題化合物を、実施例１段階Ｈに記載の方法を用いて段階Ｂの中間体から調製した。
ＬＣＭＳ１  ３．３３分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７８
【０３２９】
段階Ｄ．  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛ヒドロキシ［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニネート
標題化合物を、実施例１段階Ａに記載のスズキ条件を用いて段階Ｃの中間体から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．４６−７．４１（ｍ，３Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；６．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｓ，１Ｈ）；３．６３（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．８１分、（Ｍ＋Ｈ）＝４６０
【０３３０】
段階Ｅ．  Ｎ−（４−｛（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
段階Ｄからの中間体（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１０滴）を添加した。溶液を、スクリューキャップバイアル中、７５℃で１．７時間加熱した。次いで溶液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．３２−７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；５．６７（ｓ，１Ｈ）；３．７１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ１  ３．８０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７７
【０３３１】
実施例３８
ラセミ体Ｎ−（４−｛（４−メトキシフェニル）［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３３２】
【化７６】
2008533200.tif 000079
【０３３３】
実施例３７段階Ｄからの中間体（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、メトキシベンゼン（１０滴）およびＴＦＡ（１０滴）を添加した。溶液を、スクリューキャップチューブ中、７５℃で１．７時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．１６（ｍ，６Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８（ｓ，１Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．９０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５５０
【０３３４】
実施例３９
ラセミ体Ｎ−（４−｛１−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］ブト−３−エン−１−イル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３３５】
【化７７】
2008533200.tif 000080
【０３３６】
実施例３７段階Ｄからの中間体（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、アリルトリメチルシラン（０．３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、および三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２回）で洗浄し、濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．２６（ｍ，７Ｈ）；５．７７−５．６７（ｍ，１Ｈ）；５．０４−４．９０（ｍ，２Ｈ）；４．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．８９分、（Ｍ＋Ｈ）＝４８４
【０３３７】
実施例４０Ａ、４０Ｂ
Ｎ−（４−｛１−［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３３８】
【化７８】
2008533200.tif 000081
【０３３９】
標題化合物を、実施例１および３に記載の化学を用いて中間体７から調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９０／１０ヘプタン／ＩＰＡ）；異性体Ａ  １１．５９分、異性体Ｂ  １３．２０分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去して、標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６１８、異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ４．３５分、（Ｍ＋Ｈ）＝６１８
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１７．３Ｈｚ，３Ｈ）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｍ，５Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４０】
実施例４１
Ｎ−（４−｛［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］メチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３４１】
【化７９】
2008533200.tif 000082
【０３４２】
標題化合物を、実施例１および３に記載の化学を用いて中間体１６から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２６分、（Ｍ＋Ｈ）＝６０４
【０３４３】
実施例４２Ａ、４２Ｂ
Ｎ−（４−｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３４４】
【化８０】
2008533200.tif 000083
【０３４５】
段階Ａ．  エチル４−｛１−［４−アリル−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエート
中間体１７（２４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、アリル（トリブチル）スタンナン（０．０５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下、１０４℃において４５分間加熱した。反応系を室温まで冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（３回）および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。次に溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。単離された物質は、１０％のｄｅｓ−ＯＴｆ化合物がコンタミンしていた。
ＬＣＭＳ１  ４．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＝４５５
【０３４６】
段階Ｂ．  エチル４−｛１−［４−（２−オキソエチル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエート
オゾンを、−７８℃に冷却された段階Ａからの中間体（２２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液（４ｍＬ）を通してパージした。オゾンパージは、わずかな青色が残存するまで（２分間）維持された。次に溶液を、酸素でパージした（過剰のオゾンを除去するため）。反応溶液に対し、硫化メチル（１ｍＬ）およびＰＰｈ３（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温め、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．６０（ｓ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１−７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ）；４．４１−４．３４（ｍ，３Ｈ）；３．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．７１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．２８分、（Ｍ＋Ｈ）＝４１１
【０３４７】
段階Ｃ．  Ｎ−（４−｛１−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
標題化合物を、段階Ｂからの中間体から実施例１および３に記載の化学を用いて調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９７／３〜４０／６０ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  ２１．７２分、異性体Ｂ  ２８．５４分。分割されたエステルのｔｅｒｔブチル基は、前記のようにＴＦＡを用いて除去した。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ３．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７３、異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ３．９６分、（Ｍ＋Ｈ）＝５７３。
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ）；７．７３−７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．５９−７．４７（ｍ，５Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．１０−７．０４（ｍ，５Ｈ）；４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．５１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４８】
実施例４３
Ｎ−（４−｛［４，４”−ビス（トリフルオロメトキシ）−１，１′：４′，１”−テルフェニル−２′−イル］オキシ｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３４９】
【化８１】
2008533200.tif 000084
【０３５０】
標題化合物を、２，５−ジクロロフェノールおよび［４−（エトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸から実施例１、３および５に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７５−７．７３（ｍ，４Ｈ）；７．６６−７．６２（ｍ，４Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１３分、（Ｍ＋Ｈ）＝６０６
【０３５１】
実施例４４
Ｎ−（４−｛［４−（６−メトキシ−２−ナフチル）−４′（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］オキシ｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３５２】
【化８２】
2008533200.tif 000085
【０３５３】
標題化合物を、中間体１９から実施例１に記載の化学を用いて調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０−７．５８（ｍ，７Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１６分、（Ｍ＋Ｈ）＝６０２
【０３５４】
実施例４５Ａ、４５Ｂ
Ｎ−［４−（｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０３５５】
【化８３】
2008533200.tif 000086
【０３５６】
標題化合物を、中間体８から実施例２に記載の化学を用いて調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルセルＯＪカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ４（９６／４〜５５／４５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分間以上、０．５ｍＬ／分）；異性体Ａ  １５．８５分、異性体Ｂ  １７．６６分。分割したエステルのｔｅｒｔブチル基を、前記のようにＴＦＡを用いて除去し、標題化合物を得た。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＝４８４、異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１  ４．０１分、（Ｍ＋Ｈ）＝４８４
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０−７．２４（ｍ，５Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；３．６３−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２−２．７５（ｍ，３Ｈ）；２．６２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）；１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ）．
【０３５７】
実施例４６Ａ、４６Ｂ
Ｎ−［４−（｛７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）ベンゾイル］−β−アラニン
【０３５８】
【化８４】
2008533200.tif 000087
【０３５９】
標題化合物を、中間体８の調製および実施例２に記載の化学を用いて、中間体９から調製した。ラセミ体ｔｅｒｔブチルベータアラニンエステル中間体を、キラルパックＡＤカラム（２×２５ｃｍ）上で、ヘプタン／ＩＰＡイソクラクティック溶出液（流量９ｍＬ／分）を用いて分割した。キラルＬＣ３（９６／４〜４５／５５ヘプタン／ＩＰＡ、２０分以上）；異性体Ａ  １７．３７分、異性体Ｂ  １８．４４分。分割したエステルのｔｅｒｔブチル基は、前記のようにＴＦＡを用いて除去した。
異性体Ａ：ＬＣＭＳ１  ４．１１分、（Ｍ＋１）＝４９８、異性体Ｂ：ＬＣＭＳ１４．１１分、（Ｍ＋１）＝４９８
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）；２．９５−２．７４（ｍ，３Ｈ）；２．６６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．８１−１．６９（ｍ，３Ｈ）．
【０３６０】
表１の化合物を、実施例１、４、５および６に記載の化学を用いるか、または以下の変更にしたがって調製した。１）実施例４７〜５０（Ｒ１＝Ｒ２１）は、４−ブロモ−４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−カルバルデヒドを２，５−ジブロモベンズアルデヒドで置換して、実施例１に記載のように調製し、２）実施例１１７〜１３３は、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエートを、メチル５−アミノ−２−ブロモベンゾエートで置換して、実施例１に記載のように調製し、３）実施例１１１〜１１３は、実施例１段階Ｈからの中間体から、実施例４２Ａ／４２Ｂに記載の方法を用いて調製した。
【０３６１】
【表３】
2008533200.tif 000088
【０３６２】
【表４】
2008533200.tif 000089
【０３６３】
【表５】
2008533200.tif 000090
【０３６４】
【表６】
2008533200.tif 000091
【０３６５】
表２にリストしたラセミ化合物を実施例１３に概説された方法にしたがって調製した。
【０３６６】
【表７】
2008533200.tif 000092
【０３６７】
表３にリストされた化合物を、中間体６から実施例１７についての記載のように調製した。
【０３６８】
【表８】
2008533200.tif 000093
【０３６９】
表４の化合物を、実施例２２についての記載のように調製した。
【０３７０】
【表９】
2008533200.tif 000094
【０３７１】
表５の化合物を、実施例１１、２４Ａ／２４Ｂ、２５、および２６についての記載のように調製した。
【０３７２】
【表１０】
2008533200.tif 000095
【０３７３】
表６の化合物を、中間体１０から実施例３０Ａ／３０Ｂについての記載のように調製した。
【０３７４】
【表１１】
2008533200.tif 000096
【０３７５】
表７の化合物を、実施例３１Ａ／３１Ｂ、および３２についての記載のように調製した。
【０３７６】
【表１２】
2008533200.tif 000097
【０３７７】
表８の化合物を、実施例３についての記載のように調製した。
【０３７８】
【表１３】
2008533200.tif 000098
Ｘは、連結点を示す。
【０３７９】
表９の化合物を、示された前駆体から実施例３９および４０についての記載のように調製した。
【０３８０】
【表１４】
2008533200.tif 000099
【０３８１】
表１０の化合物を、中間体１９および２０から実施例４３および４４についての記載のように調製した。
【０３８２】
【表１５】
2008533200.tif 000100
【０３８３】
表１１にリストされたラセミ化合物を、中間体９から実施例４６Ａ／４６Ｂについての記載のように調製した。
【０３８４】
【表１６】
2008533200.tif 000101
【０３８５】
実施例２０７Ａ、２０７Ｂ、２０７Ｃ
Ｎ−（４−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
【０３８６】
【化８５】
2008533200.tif 000102
【０３８７】
段階Ａ．  ４−メトキシベンジル（３−ブロモフェニル）アセテート
（３−ブロモフェニル）酢酸（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．７８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、および４−メトキシベンジルクロライド（１．８２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、室温で一晩撹拌した。次に溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を、水（３回）、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）；７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ）；６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７０分
【０３８８】
段階Ｂ．  メチル４−｛２−（３−ブロモフェニル）−３−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−１−メチル−３−オキシプロピル｝ベンゾエート
ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ、２．６ｍＬ）を、段階Ａからの中間体（０．８２７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液へ滴下添加した。１０分間撹拌後、メチル４−（１−ブロモエチル）ベンゾエート（０．６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を滴下添加した。溶液を室温に温めた。１．５時間後、溶液を酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分配した。有機相を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶液を濾過し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物を１．６７／１のジアステレオマー混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択されたデータδ５．１６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；４．６４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）；１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
マイナージアステレオマー：ＬＣＭＳ１  ４．０８分、（Ｍ＋Ｎａ）＝５１９
メジャージアステレオマー：ＬＣＭＳ１  ４．１９分、（Ｍ＋Ｎａ）＝５１９
【０３８９】
段階Ｃ．  ２−（３−ブロモフェニル）−３−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ブタン酸
段階Ｂからの中間体（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンゼン（２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）で処理した。１．５時間撹拌後、溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配（０．０５％酢酸を含有）を用いて精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択されたデータδ３．９０（ｓ）；３．８５（ｓ）；３．７２−３．６４（ｍ）；３．５２−３．４２（ｍ）；１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ１  ３．３４分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７７
ＬＣＭＳ１  ３．５７分、（Ｍ＋Ｈ）＝３７７
【０３９０】
段階Ｄ．  メチル４−［２−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］ベンゾエート
ＢＯＰ（１５２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を、段階Ｃからの中間体（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ添加した。５分間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を溶液へ添加した。溶液を１５分間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶液を濾過し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。単離された物質の一部はまた、単一のジアステレオマー生成物も含有していた。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６−７．１９（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．５９−３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．９２−２．８８（ｍ，１Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．６０分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝３４５
ジアステレオマーＢ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）；７．０４−６．９６（ｍ，４Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００−３．８８（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）；３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．４０分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝３４５
【０３９１】
段階Ｅ．  メチル４−｛１−メチル−３−オキソ−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］プロピル｝ベンゾエート
段階Ｄからの中間体を、実施例１段階Ａに記載のスズキ条件に付し、メチル４−｛３−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］プロピル｝ベンゾエートをジアステレオマーの混合物として得た。
ＬＣＭＳ１  ３．９２分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝４２７
ＬＣＭＳ１  ４．０８分、（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＝４２７
４−｛３−ヒドロキシ−１−メチル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］プロピル｝ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択されたデータ  δ  ９．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；９．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；１．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ１  ４．１１分、（Ｍ＋Ｈ）＝４４３
ＬＣＭＳ１  ４．２４分、（Ｍ＋Ｈ）＝４４３
【０３９２】
段階Ｆ．  メチル４−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾエート
ＬＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ、３．０ｍＬ）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライド（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を含有する−１０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ滴下添加した。１５分間撹拌後、赤色のイリド溶液の一部（約０．３６５Ｍ、１．０ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、段階Ｅからの中間体（３７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含有する０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液へ滴下添加した。溶液を室温まで温め、さらに３０分間撹拌した。次に溶液を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水した。溶液を濾過、濃縮し、粗残渣を、実施例３Ａ／３Ｂ段階Ｄに記載のフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）インドール反応条件に付した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて精製して、標題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：選択されたデータδ４．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；４．４５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＬＣＭＳ１  ４．３０分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３０
ＬＣＭＳ１  ４．４１分、（Ｍ＋Ｈ）＝５３０
【０３９３】
段階Ｇ．  Ｎ−（４−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−２−［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝ベンゾイル）−β−アラニン
標題化合物を、段階Ｆの中間体から実施例１に記載の化学を用いて調製した。ジアステレオマー生成物はＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。
ジアステレオマーＡ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３−７．２９（ｍ，５Ｈ）；７．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；７．１１−７．０３（ｍ，３Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ１  ３．７２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８７
ジアステレオマーＢ（ＬＣＭＳ１  ３．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８７）は、ＳＦＣ−ＨＰＬＣ（２１．２×２５０ｍｍ、キラルパックＡＳ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５０ｍｌ／分）により分割した。
エナンチオマー１：キラルパックＡＳ−Ｈ保持時間  ４．０９分、ＬＣＭＳ１  ３．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８７
エナンチオマー２：キラルパックＡＳ−Ｈ保持時間  ４．８０分、ＬＣＭＳ１  ３．９２分、（Ｍ＋Ｈ）＝５８７
代表的な１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｓ，１Ｈ）；６．９４−６．９０（ｍ，１Ｈ）；６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の、グルカゴンの結合を阻害する能力および２型糖尿病ならびに関連症状の治療または予防におけるその有用性は、以下のインビトロアッセイにより実証できる。
【０３９５】
グルカゴン受容体結合アッセイ
クローン化されたヒトグルカゴン受容体を発現している安定なＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞系を、記載のように維持した（チッチ（Ｃｈｉｃｃｈｉ）ら著「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」１９９７年、第２７２巻、ｐ．７７６５−９；カーシエリ（Ｃａｓｃｉｅｒｉ）ら著「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリ」１９９９年、第２７４巻、ｐ．８６９４−７）。化合物の拮抗的な結合親和性を測定するために、これらの細胞からの０．００２ｍｇの細胞膜を、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１２％グリセロールを含有する緩衝液中の１２５Ｉ−グルカゴン（ニュー・イングランド・ヌクレアー（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）、マサチューセッツ州）、および０．２００ｍｇのＷＧＡコートＰＶＴ  ＳＰＡビーズ（アマシャム）、＋／−化合物、または０．００１ＭＭ  未標識グルカゴンとインキュベートした。室温で４〜１２時間インキュベーション後、細胞膜へ結合した放射能を放射性発光検出カウンタ（ワラック・マイクロベータ（Ｗａｌｌａｃ−Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）により測定した。データは、グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）からのソフトウェアプログラム、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）を使用して分析した。ＩＣ５０値は、単一部位の競合を想定した非線形回帰分析を用いて計算された。本発明の化合物のＩＣ５０値は、全般的に約１ｎＭから、約５００ｎＭまでの範囲内であり、したがってグルカゴンアンタゴニストとしての有用性がある。
【０３９６】
グルカゴン刺激細胞内ｃＡＭＰ形成の阻害
ヒトグルカゴン受容体を発現している対数増殖中のＣＨＯ細胞を、無酵素解離培地（スペシャリティ・メデイア（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ））を利用して収穫し、低速でペレット化し、フラッシュ・プレート（Ｆｌａｓｈ  Ｐｌａｔｅ）ｃＡＭＰキット（ニュー・イングランド・ヌクレアー、ＳＭＰ０００４Ａ）に含まれた細胞刺激緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）中に再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイは、製造業者の指示どおりに準備した。手短に言えば、化合物はＤＭＳＯ中のストックから希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度５％で細胞へ添加した。上記のように調製された細胞を、抗ｃＡＭＰ抗体（ＮＥＮ）でコートされたフラッシュ・プレート内で、化合物またはＤＭＳＯ対照の存在下に３０分間プレインキュベートし、次いでグルカゴン（２５０ｐＭ）により、さらに３０分間刺激した。細胞刺激は、溶解緩衝液ならびに１２５Ｉ−標識されたｃＡＭＰトレーサー（ＮＥＮ）を含有する、等量の検出緩衝液の添加により停止した。室温で３時間インキュベション後、結合放射能を液体シンチレーションカウンタ（トップカウント・パッカード・インスツルメンツ（ＴｏｐＣｏｕｎｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ））を用いて測定した。基底活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯ対照を用いて測定し、０％阻害は、２５０ｐＭのグルカゴンによって産生されるｃＡＭＰのｐｍｏｌ量により定義した。
【０３９７】
本発明のいくつかの態様が詳細に記載されるが、多数の他の態様が本発明内の範囲内に入ることを意図する。したがって、クレイムは本発明に記載の特定の態様に制限されない。本文に引用された全ての特許、特許出願および公報は、その全てを引用して本文に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2008533200.tif 000122
2008533200.tif 000123