(57)【要約】  本発明は、新規３−スピロ環式インドリル誘導体、それらを含有する製薬学的粗製物並びにＯＲＬ−１受容体により調節される障害及び状態の処置におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008542375.tif 000108
［式中、
ａは０〜２の整数であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール又は−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでＲＣはＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及びＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、ここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏであり、
但し、Ｒ３は３−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾリル）−メチル又は５−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール）−エチル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル又はベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はニトロであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ２はベンジル又はジメトキシベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルでありそしてＲ４及びＲ５が一緒なって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はピリジル−エチル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３は２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル）−プロピル−又は４−フルオロフェニル−カルボニル−プロピル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとする］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１−４アルコキシよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−アリール又は−Ｃ１−２アルキル−（６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでＲＣはＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及びＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３が−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、ここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏであり、
但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル又はベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ２はベンジル又はジメトキシベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルでありそしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ベンジル又はフェニルエチル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ５が水素である時は、Ｒ３は２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル）−プロピル−又は４−フルオロフェニル−カルボニル−プロピル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとする、
請求項１における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−２アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−アリール、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−オキサリニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３及び−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立してＣ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−フェニル又は−Ｃ１−２アルキル−（６員飽和ヘテロシクロシクリロアルキル）から選択され、ここでフェニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでアリールは単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３がＣ１−１２アルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−２アルキル−アリール、−Ｃ１−２アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−２アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はフッ化Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３が−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、ここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合によりＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏであり、
但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ２はベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏとである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルでありそしてＲ４及びＲ５が一緒なって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ベンジル又はフェニルエチル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとする、
請求項２における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１がフルオロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ及びトリフルオロメチルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ−エチル−、カルボキシ−メチル−、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル−、４−メトキシ−ベンジル−、メトキシ−カルボニル−メチル−、メトキシ−カルボニル−エチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（エチル）（４−メチル−ベンジル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３及び２−（テトラヒドロピラニル）オキシ−エチル−よりなる群から選択され、
Ｒ３がメチル、ｎ−ヘキシル、５−ウンデシル、２−デカヒドロナフチル、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロヘプチル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、シクロドデシル−メチル−、１−アセナフチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、１−ナフチル−メチル−、２−ナフチル−メチル、フェニル−エチル−、４−クロロベンジル−、３−トリフルオロメチル−ベンジル−、４−トリフルオロメチル−ベンジル−、１−ナフチル−メチル−、４−ビフェニル−メチル−、２−（３−チエニル）−ベンジル−及びｔ−ブトキシ−カルボニル−よりなる群から選択され、
あるいはまた、Ｒ３が４−メトキシ−シクロヘキシル−カルボニル−及びフェニル−カルボニル−エチル−カルボニル−よりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏであり、
但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がフルオロ、メチル、イソプロピル又はメトキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はメチル又はｔ−ブトキシ−カルボニル−以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はメチル又はｔ−ブトキシ−カルボニル−以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がメチル、エチル又はｎ−プロピルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はメチル、フェニル−エチル−又はｔ−ブトキシ−カルボニル−以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２が水素、メチル、エチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３はメチル、フェニル−エチル−又はｔ−ブトキシ−カルボニル−以外であることとする、
請求項３における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１が９−フルオロ、８−メチル、９−メチル、１０−メチル及び９−トリフルオロメチルよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、ヒドロキシ−エチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル−、メトキシ−カルボニル−メチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（エチル）（４−メチル−ベンジル）及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｒ３がｎ−ヘキシル、４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロヘプチル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、２−デカヒドロナフチル、１−アセナフチル、１−ナフチル−メチル、２−ナフチル−メチル−、３−トリフルオロメチル−ベンジル−、４−クロロベンジル−及びｔ−ブトキシ−カルボニルよりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏであり、
但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１が９−フルオロ、８−メチル、９−メチル又は１０−メチルであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はｔ−ブトキシ−カルボニル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとする、
請求項４における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１が９−フルオロ、８−メチル及び１０−メチルよりなる群から選択され、
Ｒ２がメチル、メトキシ−カルボニル−メチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択され、
Ｒ３が４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、２−ナフチル−メチル−及び３−トリフルオロメチル−ベンジル−よりなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである、
請求項５における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
式中、
ａが０〜１の整数であり、
Ｒ１が９−フルオロ及び８−メチルよりなる群から選択され、
Ｒ２がメチル及びオキサリニル−メチル−よりなる群から選択され、
Ｒ３がシクロオクチル−メチル−であり、
Ｒ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである、
請求項６における化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
製薬学的に許容できる担体及び請求項１の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１の化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する方法を含んでなる製薬学的組成物を製造する方法。
【請求項１１】
治療的に有効量の請求項１の化合物を、投与を要する被験体に投与する方法を含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される障害を処置する方法。
【請求項１２】
ＯＲＬ−１受容体により媒介される障害が、不安症、鬱病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂症、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知、改善された記憶及び感情の安定化のため、よりなる群から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
治療的に有効量の請求項８の組成物を、投与を要する被験体に投与する方法を含んでなる、ＯＲＬ−１受容体により媒介される障害を処置する方法。
【請求項１４】
治療的に有効量の請求項１の化合物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体における、不安症、鬱病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿疾患、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知、改善された記憶及び感情の安定化のため、よりなる群から選択される障害を処置する方法。
【請求項１５】
（ａ）不安症、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）痴呆、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質の乱用、（ｈ）神経障害性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）偏頭痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）精神分裂病、（ｐ）癲癇、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満、（ｓ）摂食障害、（ｔ）渇望症、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓不整脈、（ｗ）過敏性大腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性症候群（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、（ｄｄ）改善された認知のため、（ｅｅ）改善された記憶のため又は（ｆｆ）感情の安定化のため、の処置のための医薬の調製のための請求項１における化合物の使用。
【請求項１６】
式（Ｉａ）
【化２】
2008542375.tif 000109
［式中、
ａは０〜２の整数であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−アリール又は−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでＲＣはＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及びＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、そしてここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は一緒になって＝Ｏである］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の調製法であって、
【化３】
2008542375.tif 000110
式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）と反応させて（ここでＺは第４の離脱基である）式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する工程、
を含んでなる方法。
【請求項１７】
更に、
【化４】
2008542375.tif 000111
式（Ｘ）（ここでＰｇ１は窒素保護基である）の化合物を脱保護して、式（ＸＩ）の対応する化合物を生成する工程を含んでなる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
更に
【化５】
2008542375.tif 000112
式（ＩＸ）（ここでＱは第１の離脱基であり、そしてここでＰｇ１は窒素保護基である）の化合物をカップリング剤の存在下で、ホスフィンリガンドの存在下で、そして塩基の存在下で環化して、式（Ｘ）の対応する化合物を生成する工程を含んでなる、請求項１７の方法。
【請求項１９】
更に
【化６】
2008542375.tif 000113
式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）（ここでＹは第３の離脱基である）の化合物と反応させて、式（ＩＸ）の対応する化合物を生成する工程を含んでなる、請求項１８の方法。
【請求項２０】
更に
【化７】
2008542375.tif 000114
式（Ｖ）（ここでＱは第１の離脱基である）の化合物を式（ＶＩ）（ここでＸは第２の離脱基であり、そしてここでＰｇ１は窒素保護基である）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成する工程を含んでなる、請求項１９の方法。
【請求項２１】
式（Ｉｂ）
【化８】
2008542375.tif 000115
［式中、
ａは０〜２の整数であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アリール又は−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでＲＣはＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及びＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、そしてここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の調製法であって、  
【化９】
2008542375.tif 000116
式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）（ここでＺは第４の離脱基である）の化合物と反応させて式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する工程、
を含んでなる方法。
【請求項２２】
更に
【化１０】
2008542375.tif 000117
式（ＸＩ）の化合物を還元剤と反応させて式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する工程を含んでなる、請求項２１の方法。
【請求項２３】
式（ＸＸＩＶ）
【化１１】
2008542375.tif 000118
［式中、
ａは０〜２の整数であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択され、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−アリール又は−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ＪはＲ３又は窒素保護基であり、
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、そしてここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【関連出願との関係】
【０００１】
本出願は２００５年６月０２日に出願された米国特許仮出願第６０／６８６，８５７号の優先権を主張し、その内容は本明細書に引用により編入する。
【技術分野】
【０００２】
発明の分野
本発明は新規３−スピロ環式インドリル誘導体、それらを含む製薬学的組成物及び、ＯＲＬ−１受容体により改変される障害及び状態の処置におけるそれらの使用を対象とする。より詳細には、本発明の化合物は不安症、鬱病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿疾患、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知又は記憶のため及び感情の安定化のため、のような障害及び状態の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ノシセプチン受容体としても知られるＯＲＬ−１（オーファンオピオイド受容体）のＧ−タンパク質結合受容体は最初に１９９４年に報告され、古典的なデルタ−（ＯＰ−１）、ミュー（ＯＰ−３）及びカッパ−（ＯＰ−２）オピオイド受容体とのその相同性に基づいて発見された。ＯＲＬ−１Ｇ−タンパク質結合受容体は高い親和性をもってオピオイドリガンドと結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列はオピオイド受容体全体に４７％等しく、膜貫通ドメインにおいて６４％等しい（非特許文献１参照）。
【０００４】
ノシセプチンとして知られる高度に塩基性の１７アミノ酸のペプチドの、ＯＲＬ−１の内在リガンドが１９９５年に組織抽出物から単離された。それは、マウス脳中に注入された時に疼痛に対する感受性を増加したためにノシセプチンと、そしてＮ−及びＣ−末端それぞれ上のペプチドをフランクする末端のフェニルアラニン（Ｆ）及びグルタミン（Ｑ）残基のためにオルファニンＦＱ（ＯＦＱ）の両方と名付けられた（特許文献１参照）。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体に対するノシセプチン結合はｃＡＭＰ合成の阻害、電圧ゲートをもつカルシウムチャンネルの阻害及びカリウム伝導性の活性化を誘起する。インビボにおいて、ノシセプチンは痛覚過敏及びモルフィネ誘起鎮痛作用の阻害を包含する、オピオイドの作用に時々反対する種々の薬理学的効果をもたらす。ノシセプチン受容体欠損突然変異マウスは学習及び記憶作業においてより良い成績を示す。これらの突然変異マウスは疼痛刺激に対して正常な反応を示した。
【０００６】
ＯＲＬ−１受容体は脳及び脊髄中を包含する人体中に広範に分布され／発現されている。脊髄において、ＯＲＬ−１受容体は後角及び前角双方に存在し、そして前駆体のｍＲＮＡが有害受容器の主要求心性繊維が終結する後角の表面薄層中に発見された。従ってＯＲＬ−１は脊髄中のノシセプチンの伝達に重要な役割を有する。これは、ｉ．ｃ．ｖ．（脳室内）注射によりマウスに投与されるとノシセプチンが痛覚過敏症を誘発し、運動活性を減少した最近の研究において確認された（非特許文献２参照）。
【０００７】
今回我々は不安症、鬱病、パニック、痴呆、躁病、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿疾患、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知又は記憶のため及び感情の安定化のため、のようなＯＲＬ−１受容体により媒介される障害及び状態の処置に有用なＯＲＬ−１受容体の新規の小分子モジュレーターにつき説明する。
【特許文献１】国際公開出願第９７／０７２１２号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，１９９５，３７７，５３２
【非特許文献２】Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，１２９，１２６１
【発明の開示】
【０００８】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2008542375.tif 000002
【００１０】
［式中、
ａは０〜２の整数であり、
Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
ここでＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール又は−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはまた、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ここでＲＣはＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及びＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択され、
Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、
ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール又はヘテロアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
あるいはまた、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、そしてここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素であるか又は一緒になって＝Ｏであり、
但し、Ｒ３は３−（９−エチル−９Ｈ−カルバゾイル）−メチル又は５−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール）−エチル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ｔ−ブトキシカルボニル、フェニル又はベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はニトロであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ２はベンジル又はジメトキシベンジル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり（Ｒ１が不在であり）、Ｒ２がメトキシ−カルボニル−メチルであり、そしてＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルコキシであり、Ｒ２がＣ１−４アルキルでありそしてＲ４及びＲ５が一緒なって＝Ｏである時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はピリジル−エチル以外であることとし、
更に但し、ａが０であり（Ｒ１が不在であり）、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３は２−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、５−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプチル）−プロピル−又は４−フルオロフェニル−カルボニル−プロピル以外であることとし、
更に但し、ａが０〜１の整数であり、Ｒ１がハロゲンであり、Ｒ２が水素又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ４が水素でありそしてＲ５が水素である時は、Ｒ３はＣ１−４アルキル、ベンジル、フェニルエチル又はｔ−ブトキシカルボニル以外であることとする］
の化合物及び製薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【００１１】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物の製法を対象とする。
【００１２】
本発明は更に式（ＸＸＩＶ）
【００１３】
【化２】
2008542375.tif 000003
【００１４】
［式中、ＪはＲ３又は適当な窒素保護基である］
の化合物を対象とする。本発明は更に式（ＸＸＩＶ）の化合物の新製法を対象とする。
【００１５】
本発明は更に式（ＸＸＶＩ）
【００１６】
【化３】
2008542375.tif 000004
【００１７】
［式中、ＪはＲ３又は適当な窒素保護基である］
の化合物を対象とする。本発明は更に式（ＸＸＶＩ）の化合物の新製法を対象とする。
【００１８】
本発明を具体的に表すものは、製薬学的に許容できる担体及び前記のいずれかの化合物を含んでなる製薬学的組成物である。本発明を具体的に表すものは前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合することにより製造される製薬学的組成物である。本発明を具体的に表すものは前記のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる製薬学的組成物を製造する方法である。
【００１９】
本発明を例示するものは、治療的有効量の前記のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を被験体に投与する方法を含んでなる、投与を要する被験体の、ＯＲＬ−１受容体により媒介される障害及び状態を処置する方法である。
【００２０】
本発明の１例は、治療的有効量の、前記のいずれかの化合物又は製薬学的組成物を、投与を要する被験体に投与する方法を含んでなる、不安症、鬱病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿疾患、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知又は記憶のため及び感情の安定化のため、よりなる群から選択される状態を処置する方法である。
【００２１】
本発明のもう１つの例は、このような処置の必要な被験体における（ａ）不安症、（ｂ）鬱病、（ｃ）パニック、（ｄ）躁病、（ｅ）痴呆、（ｆ）双極性障害、（ｇ）物質の乱用、（ｈ）神経障害性疼痛、（ｉ）急性疼痛、（ｊ）偏頭痛、（ｋ）偏頭痛、（ｌ）喘息、（ｍ）咳、（ｎ）精神病、（ｏ）精神分裂病、（ｐ）癲癇、（ｑ）高血圧、（ｒ）肥満、（ｓ）摂食障害、（ｔ）渇望症、（ｕ）糖尿病、（ｖ）心臓不整脈、（ｗ）過敏性大腸症候群、（ｘ）クローン病、（ｙ）尿失禁、（ｚ）副腎障害、（ａａ）注意欠陥障害（ＡＤＤ）、（ｂｂ）注意欠陥多動性症候群（ＡＤＨＤ）、（ｃｃ）アルツハイマー病、（ｄｄ）改善された認知のため、（ｅｅ）改善された記憶のため又は（ｆｆ）感情の安定化のため、を処置するための医薬の調製における本明細書に記載されたいずれかの化合物の使用である。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明はＯＲＬ−１受容体により媒介される障害及び状態の処置に有用な３−スピロ環式インドリル誘導体を対象とする。より詳細には、本発明の化合物は一般式（Ｉ）
【００２３】
【化４】
2008542375.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に定義された通りである］
の化合物及び製薬学的に許容できるそれらの塩である。式（Ｉ）の化合物はＯＲＬ−１受容体により媒介される障害の処置に有用であり、そして／又はＯＲＬ−１受容体により媒介される障害の処置に有用な化合物の合成における中間体である。例えば、Ｒ３がｔ−ブトキシ−カルボニルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物の合成における中間体として有用である。
【００２５】
更に特には、ＯＲＬ−１媒介の障害はそれらに限定はされないが、不安症、鬱病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、癲癇、高血圧、肥満、摂食障害、渇望（ｃｒａｖｉｎｇ）、糖尿病、心臓不整脈、過敏性大腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、改善された認知又は記憶のため及び感情の安定化のため、を包含する。好ましくは式（Ｉ）の化合物は不安症、鬱病、物質の乱用、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏頭痛、咳、高血圧、心臓不整脈、過敏性大腸症候群及びクローン病の処置に有用である。
【００２６】
本発明の１つの態様はＯＲＬ−１受容体のアゴニストである式（Ｉ）の化合物である。本発明の好ましい態様は、ＯＲＬ−１受容体のアンタゴニストである式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の化合物は更にＯＲＬ−１受容体のマーカーとして有用である。マーカーとして使用される時、式（Ｉ）の化合物は、例えばトリチウム原子で少なくとも１個の水素原子を置換することにより例えば放射能標識される。当該技術分野で知られた他の標識法も使用することができる。
【００２８】
本発明の１つの態様において、ａは０〜１の整数である。ａは好ましくは０である。本発明の１つの態様において、Ｒ１基はスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン核の８−、９−又は１０−位に結合される。
【００２９】
本発明の１つの態様において、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１−４アルコキシよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲン化Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１はフルオロ、ヒドロキシ、メチル、イソプロピル、メトキシ及びトリフルオロメチルよりなる群から選択される。本発明のもう１つの態様において、Ｒ１は９−フルオロ、８−メチル、９−メチル、１０−メチル及び９−トリフルオロメチルよりなる群から選択される。
【００３０】
Ｒ１は好ましくは９−フルオロ、８−メチル及び１０−メチルよりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１は９−フルオロ及び８−メチルよりなる群から選択される。
【００３１】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は水素、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４アルキル−オキシラニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＲＣ及び−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−２アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−２アルキル−アリール、Ｃ１−２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−オキサリニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３及び−Ｃ１−２アルキル−Ｏ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルよりなる群から選択され、ここでアリールは単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ−エチル−、カルボキシ−メチル−、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル−、４−メトキシ−ベンジル−、メトキシ−カルボニル−メチル−、メトキシ−カルボニル−エチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（エチル）（４−メチル−ベンジル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３及び２−（テトラヒドロピラニル）オキシ−エチル−よりなる群から選択される。
【００３４】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ２は水素、メチル、ヒドロキシ−エチル−、シクロヘキシル−メチル−、ベンジル−、メトキシ−カルボニル−メチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ（エチル）（４−メチル−ベンジル）及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択される。
【００３５】
好ましくは、Ｒ２はメチル、メトキシ−カルボニル−メチル−、メチル−カルボニル−オキシ−エチル−、オキサリニル−メチル−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−（４−モルホリニル）及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３よりなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ２はメチル及びオキサリニル−メチル−よりなる群から選択される。
【００３６】
本発明の１つの態様において、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−２アルキル−アリール又はＣ１−２アルキル−（６員ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここでアリールは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本発明のもう１つの態様において、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立してＣ１−２アルキル、−Ｃ１−２アルキル−フェニル又は−Ｃ１−２アルキル−（６員飽和ヘテロシクロシクリロアルキル）から選択され、ここでフェニルは場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。好ましくは、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して水素、エチル、４−メチル−ベンジル及び４−モルホリニル−エチル−から選択される。
【００３８】
本発明の１つの態様において、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成する。本発明のもう１つの態様において、ＲＡ及びＲＢがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、６員の飽和ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００３９】
本発明の１つの態様において、ＲＣは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ２及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択される。
【００４０】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はＣ１−１２アルキル、シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−４アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、ここでシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合により、独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はＣ１−１２アルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−２アルキル−シクロアルキル、Ｃ１−２アルキル−アリール、−Ｃ１−２アルキル−ビフェニル、−Ｃ１−２アルキル−（フェニル）−（チエニル）及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルよりなる群から選択され、ここでシクロアルキル又はアリールは、単独でも又は置換基の一部としてでも、場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はフッ化Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はメチル、ｎ−ヘキシル、５−ウンデシル、２−デカヒドロナフチル、シクロプロピル−メチル−、シクロヘキシル−メチル−、ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロヘプチル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、シクロドデシル−メチル−、１−アセナフチル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、１−ナフチル−メチル、２−ナフチル−メチル、フェニル−エチル−、４−クロロベンジル−、３−トリフルオロメチル−ベンジル−、４−トリフルオロメチル−ベンジル−、１−ナフチル−メチル−、４−ビフェニル−メチル−、２−（３−チエニル）−ベンジル−及びｔ−ブトキシ−カルボニル−よりなる群から選択される。
【００４３】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はｎ−ヘキシル、４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロヘプチル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、２−デカヒドロナフチル、１−アセナフチル、１−ナフチル−メチル、２−ナフチル−メチル−、３−トリフルオロメチル−ベンジル−、４−クロロベンジル−及びｔ−ブトキシ−カルボニルよりなる群から選択される。
【００４４】
好ましくはＲ３は４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル−、シクロオクチル−メチル−、２−ナフチル−メチル−及び３−トリフルオロメチル−ベンジル−よりなる群から選択される。より好ましくはＲ３はシクロオクチル−メチル−である。
【００４５】
本発明の１つの態様において、Ｒ３はシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール、−Ｃ１−４アルキル−アリール、ヘテロアリール及び−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択される。
【００４６】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−アリール及び−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択される。
【００４７】
本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ３はシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−シクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル、−Ｃ１−４アルキル−部分的に不飽和のカルボシクリル、アリール及び−Ｃ１−４アルキル−アリールよりなる群から選択される。本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ３はヘテロアリール及び−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールよりなる群から選択される。
【００４８】
本発明の１つの態様において、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、ここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロゲン化Ｃ１−４アルコキシから選択される１個〜２個の置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
本発明のもう１つの態様において、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキルから選択され、ここでＡは−Ｃ１−４アルキル−であり、ここで−Ｃ１−４アルキル−は１個〜２個のオキソ基で置換されており、そしてここでフェニル又はシクロアルキルは場合によりＣ１−４アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
好ましくはＡは−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−よりなる群から選択される。好ましくはＲ３は４−メトキシ−シクロヘキシル−カルボニル−及びフェニル−カルボニル−エチル−カルボニル−よりなる群から選択される。
【００５１】
本発明の１つの態様において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ水素である。好ましくはＲ４及びＲ５は一緒になって＝Ｏ（オキソ）である。
【００５２】
本発明の１つの態様において、Ｒ２は水素又はＣ１−４アルキル以外である。本発明の１つの態様において、Ｒ３はＣ１−４アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル以外である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はフェニル、ベンジル又はフェニルエチル以外である。本発明のもう１つの態様において、Ｒ３はｔ−ブトキシカルボニル以外である。本発明の更にもう１つの態様において、Ｒ３は−Ａ−フェニル又は−Ａ−シクロアルキル以外である。
【００５３】
本発明の更なる態様は、本明細書に定義された１個又は複数の変数（すなわちａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５）に対して選択される置換基が独立して、いずれかの個々の置換基又は本明細書に定義された通りの完全なリストから選択される置換基のいずれかのサブセットであるように選択されるものを包含する。
【００５４】
本発明のもう１つの態様は、いずれかの単一の化合物又は以下の表１〜２に記載の代表的化合物から選択される化合物のサブセットである。
【００５５】
本発明の代表的化合物は以下の表１に記載される。ステレオジェン中心が表中の化合物に存在する場合は、別記されない限り、その化合物は立体配置物の混合物として調製された。ステレオジェン中心が存在する時は、Ｓ＊−及びＲ＊の記号は中心の正確な立体配置が決定されなかったことを示すことが意図される。
【００５６】
【表１】
2008542375.tif 000006
【００５７】
【表２】
2008542375.tif 000007
【００５８】
本発明の更なる代表的化合物は表２の通りである。
【００５９】
【表３】
2008542375.tif 000008
【００６０】
本明細書で使用される「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましくは塩素、臭素又はフッ素、より好ましくはフッ素を意味することとする。
【００６１】
本明細書で使用される用語「アルキル」は単独で使用されようと又は置換基の一部として使用されようと直鎖及び分枝鎖を包含する。例えばアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、５−ウンデシル、等を包含する。別記されない限り、「Ｃ１−４」はアルキルと一緒に使用される時は（Ｃ１−４アルキルにおけるように）１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味することとする。同様に「Ｃ１−１２」はアルキルと一緒に使用される時は（Ｃ１−１２アルキルにおけるように）１〜１２個の炭素原子の炭素鎖組成を意味することとする。
【００６２】
本明細書で使用される用語「ハロゲン化Ｃ１−４アルキル」は別記されない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフルオロ原子で置換された、前記に定義の通りのいずれかのＣ１−４アルキル基を意味することとする。適当な例は、それらに限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、等を包含する。同様に、用語「フッ化Ｃ１−４アルキル」は、少なくとも１個のフルオロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ原子で置換された前記に定義の通りのいずれかのＣ１−４アルキル基を意味することとする。
【００６３】
本明細書で使用される「アルコキシ」は別記されない限り、前記の直鎖又は分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を意味することとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等。別記されない限り、「Ｃ１−４」はアルコキシと一緒に使用される時は（Ｃ１−４アルコキシにおけるように）１〜４個の炭素原子の炭素鎖組成、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、等を意味することとする。
【００６４】
本明細書で使用される用語「ハロゲン化Ｃ１−４アルコキシ」は別記されない限り、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、好ましくは少なくとも１個のフルオロ原子で置換された、前記に定義の通りのいずれかのＣ１−４アルコキシ基を意味する。適当な例は、それらに限定はされないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２−ＣＦ３、−ＯＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、等を包含する。同様に、用語「フッ化Ｃ１−４アルコキシ」は少なくとも１個のフルオロ原子、好ましくは１〜３個のフルオロ原子で置換された、前記に定義の通りのいずれかのＣ１−４アルコキシ基を意味することとする。
【００６５】
本明細書で使用される「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルの基を意味することとする。例えばｔ−ブトキシカルボニルは式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３の置換基を意味することとする。
【００６６】
本明細書で使用される「アリール」は別記されない限り、フェニル、ナフチル、等、好ましくはフェニル又はナフチル、より好ましくはフェニルのような未置換カルボシクリル芳香族基を表すこととする。
【００６７】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は別記されない限り、いずれかの安定な単環式、二環式、多環式の又は架橋された、飽和環系、好ましくは単環式又は二環式飽和環系を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフチル、シクロドデシル、等を包含する。
【００６８】
本明細書で使用される用語「部分的に不飽和のカルボシクリル」は別記されない限り、その環系が少なくとも１個の不飽和結合を含有する、いずれかの安定な単環式、二環式、多環式又は架橋された環系（好ましくは単環式又は二環式環系）を意味することとする。部分的に不飽和のカルボシクリルは更にベンゾ−縮合そして／又は一部芳香族であってもよい。適当な例はそれらに限定はされないが、１−アセナフテニル、シクロヘキセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、等を包含する。
【００６９】
本明細書で使用される用語「カルボシクリル」は別記されない限り、本明細書で定義された通りのいずれかのシクロアルキル、部分的に不飽和のカルボシクリル又はアリールを意味することとする。
【００７０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」は別記されない限り、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１個又は複数の、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいずれかの単環式、二環式、架橋された又は多環式芳香族環構造物（好ましくは単環式又は二環式芳香族環構造物）を意味することとする。ヘテロアリール基はその結果物が安定な構造物であるように、環のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。
【００７１】
適当なヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミヂニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノオキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、等を包含する。好ましいヘテロアリール基はキナゾリニル、イソキノリニル及びチエニルを包含する。
【００７２】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は場合により、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から独立して選択される１個又は複数の、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい、Ｏ、Ｎ及びＳよりなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有するいずれかの単環式、二環式、架橋された又は多環式飽和、部分的に不飽和の又は一部芳香族の環構造物（好ましくは単環式又は二環式環構造物）を意味することとする。ヘテロシクロアルキル基は、その結果物が安定な構造物であるように環のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。
【００７３】
適当なヘテロアリール基の例はそれらに限定はされないが、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、インドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、等を包含する。好ましいヘテロシクロアルキル基はテトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル及びオキシラニルを包含する。
【００７４】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は別記されない限り、本明細書に定義された通りのいずれかのヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルを意味することとする。
【００７５】
特定の基（例えばシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール）が「置換」されている時は、その基は置換基のリストから独立して選択される１個又は複数の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、もっとも好ましくは１〜２個の置換基をもつことができる。
【００７６】
置換基に関連して、用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な時に、このような置換基は同一でも相互に異なってもよいことを意味する。
【００７７】
より簡潔な説明を与えるために、本明細書で与えられる幾つかの量的表現は用語「約」を伴なって表されない。用語「約」が明白に使用されようとされまいと、本明細書で与えられる各量は実際に与えられる値を表すことを意味し、そしてそれは更に、このような与えられた値の実験的及び／又は測定条件による近似化を包含する、当該技術分野の技術に基づいて当然推定されると考えられる、このような与えられる値に対する近似値を表すことを意味することは理解される。
【００７８】
本明細書で使用される用語「離脱基」は別記されない限り、置換又は移動反応中に離脱する、帯電又は非帯電原子又は基を意味することとする。適当な例はそれらに限定はされないが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、等を包含する。
【００７９】
本明細書で使用される用語「窒素保護基」は別記されない限り、窒素原子が反応に参加することを妨げるために窒素原子に結合させることができ、そして反応後に容易に取り外すことができる基を意味することとする。適当な窒素保護基はそれらに限定はされないが、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（ここでＲは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、等である）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここでＲ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル、等である）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ２−Ｒ”（ここでＲ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン、等である）の基を包含する。他の適当な窒素保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１のようなテキストに見いだすことができる。
【００８０】
本開示を通して使用される標準命名法の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記述され、次に結合点に向かって隣接官能基が記述される。従って、例えば、「フェニルＣ１−６アルキルアミノカルボニルＣ１−Ｃ６アルキル−」置換基は、式
【００８１】
【化５】
2008542375.tif 000009
【００８２】
の基を表す。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物上の置換基は別記されない限り、以下に示すようにインドリル窒素原子で開始して、核の周囲に時計回りに番号を付けられる。
【００８４】
【化６】
2008542375.tif 000010
【００８５】
明細書、特にスキーム及び実施例中に使用される略語は以下の通りである：
ＢＩＮＡＰ            ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフォノ）−１，１’−ビナフ
チル
ＢＯＣ又はＢｏｃ      ＝ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−
ＣＢｚ                ＝ベンジルオキシカルボニル
（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）
ＤＣＣ                ＝Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ＝ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ              ＝エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−                        Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
Ｅｔ３Ｎ              ＝トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ              ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ              ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，                            Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホス                            フェート
ＨＯＢＴ              ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ        ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＡＨ                ＝リチウムアルミニウム水素化物
ＬｉＨＭＤＳ          ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ          ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ＝ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物
ＮＭＰ                ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ（ｄｂａ）２      ＝パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）
Ｐｄ２（ＯＡｃ）２    ＝パラジウム（ＩＩ）アセテート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３     ＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３       ＝トリ−ｔ−ブチルホスフィン
ｔ−ＢｕＯＮａ又はＮａＯ−ｔ−Ｂｕ
＝ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ                 ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ                 ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                 ＝テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ又はＴｒｉｓ−Ｃｌ 
＝トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチル塩酸
【００８６】
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
【００８７】
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医師又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する有効化合物又は医薬の量を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される用語「組成物」は、特記された量の特記された成分を含んでなる生成物並びに特記された量の特記された成分の組み合わせ物から直接に又は間接的にもたらされるいずれかの生成物を包含することが意図される。
【００８９】
本発明の化合物は本明細書の以下のスキーム及び実施例に更に詳述される方法に従って調製することができる。
【００９０】
Ｒ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製することができる。
【００９１】
【化７】
2008542375.tif 000011
【００９２】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、ＱがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、等のような第１の適当な離脱基である式（Ｖ）の適当に置換された化合物を、その塩基が約１モル当量以上の量で存在する、ＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムトリメチルシリルアミド、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、等のような塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＸがＣｌ、無水物、等のような第２の適当な離脱基であり、そしてそこでＰｇ１がｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル、ベンゾイル、等のような適当な窒素保護基である式（ＶＩ）の適当に置換された活性化化合物と反応させると、式（ＶＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【００９３】
あるいはまた、式（Ｖ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＤＣＣ、等のようなカップリング剤の存在下で式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【００９４】
式（ＶＩＩ）の化合物を、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＹがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、等のような第３の離脱基である式（ＶＩＩＩ）の適当に置換された化合物と、そこで塩基が約１モル当量以上の量で存在するＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムトリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、等のような塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦ、等のような有機溶媒中で反応させると、式（ＩＸ）の対応する化合物を生成する。
【００９５】
式（ＩＸ）の化合物を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、等のような触媒の存在下で、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、等のようなホスフィンリガンドの存在下で、Ｎａ２ＣＯ３、ｔＢｕＯＮａ、等のような塩基の存在下で、トルエン、ジオキサン、等のような有機溶媒中で好ましくは約３０℃〜約１２０℃の範囲の高温で反応させると、式（Ｘ）の対応する化合物を生成する。
【００９６】
式（Ｘ）の化合物を、知られた方法で脱保護すると、式（ＸＩ）の対応する化合物を生成する。例えばＰｇ１保護基がＢｏｃである場合は、式（Ｘ）の化合物はＴＦＡ、ＨＣｌ、等のような酸と反応させられる。
【００９７】
式（ＸＩ）の化合物を、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＺがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、等のような第４の適当な離脱基である式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と、その塩基が約１モル当量以上の量で存在する、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、等のような塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、等のような有機溶媒中で反応させると、式（Ｉａ）の対応する、化合物を生成する。
【００９８】
あるいはまた、式（ＸＩ）の化合物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＢＨ３）ＣＮ、等のような還元剤の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＺがアルデヒド（−ＣＨＯ）である式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【００９９】
あるいはまた更に、式（ＸＩ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、等のようなカップリング剤の存在下で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＺが酸（−ＣＯ２Ｈ）又は酸塩化物（−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）である式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉａ）の対応する化合物を生成する。
【０１００】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ水素である式（Ｉ）の化合物はスキーム２に概説の方法に従い、Ｒ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏである式（ＸＩ）の対応する化合物から調製することができる。
【０１０１】
【化８】
2008542375.tif 000012
【０１０２】
それに従うと、式（ＸＩ）の適当に置換された化合物を、好ましくは約０℃〜約８０℃の範囲の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、ＬＡＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、等のような適当な還元剤と反応させると、式（ＸＩＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１０３】
次に式（ＸＩＩＩ）の化合物を、前記のスキーム１に記載のように、式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成する。
【０１０４】
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲＡＲＢ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３から選択される式（Ｉ）の化合物はスキーム３に概説される方法に従って調製することができる。
【０１０５】
【化９】
2008542375.tif 000013
【０１０６】
それに従うと、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＪが適当な窒素保護基のＲ３又はＰｇ２である式（ＸＸ）の適当に置換された化合物を、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、等のような塩基の存在下で、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、そのＷがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート、メシラート、等のような適当な離脱基である式（ＸＸＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＸＩＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１０７】
式（ＸＸＩＩ）の化合物を、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、等のような有機溶媒中で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、式（ＸＸＩＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＩＶ）の対応する化合物を生成する。
【０１０８】
当業者は、式（ＸＸＩＶ）の化合物のＪがＲ３である場合は、前記の方法は対応する式（Ｉ）の化合物を生成することを認めるであろう。当業者は更に、式（ＸＸＩＶ）の化合物のＪがＰｇ２（適当な窒素保護基）である場合は、式（ＸＸＩＶ）の化合物は更に脱保護されて、前記のスキーム１に記載のように式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると式（Ｉ）の対応する化合物を生成することができることを認めるであろう。
【０１０９】
あるいはまた、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、等のような塩基の存在下で、メタノール、エタノール、ＮＭＰ、等のようなプロトン溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で、知られた化合物又は知られた方法で調製される化合物の、式（ＸＸＶ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（ＸＸＶＩ）の対応する化合物を生成する。
【０１１０】
当業者は、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＪがＲ３である場合は、前記の方法は式（Ｉ）の対応する化合物を生成することを認めるであろう。当業者は更に、式（ＸＸＶＩ）の化合物のＪがＰｇ２（適当な窒素保護基）である場合は、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、更に脱水保護し、前記スキーム１に記載のように、式（ＸＩＩ）の適当に置換された化合物と反応させると、式（Ｉ）の対応する化合物を生成することを認めるであろう。
【０１１１】
当業者は、本明細書に記載のいずれかの方法において、２個以上の適当な離脱基が１種又は複数の試薬及び／又は中間体中に存在する場合は、各離脱基は適当な離脱基のリストから独立して選択され、それら自体同一でも又は異なってもよいことを認めるであろう。当業者は更に、反応工程、条件及び／又は中間体に応じて、試薬及び／又は中間体に適当な離脱基のリストは異なってもよく、そして更に、該試薬及び／又は中間体に適当な離脱基の正体（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は当業者により容易に決定されるであろうことを認めるであろう。
【０１１２】
本発明に従う化合物の調製の方法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製するか又は個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、次に分別結晶及び遊離塩基の再生のような標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、次にクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。
【０１１３】
本発明の化合物のいずれかの調製法中、関連するいずれかの分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及び  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｓｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野から知られた方法を使用して都合のよい次の段階で外すことができる。
【０１１４】
当業者は更に、本明細書に記載の反応工程が種々の溶媒又は溶媒系中で実施されることができる場合は、該反応工程はまた適当な溶媒又は溶媒系の混合物中で実施することができることを認めるであろう。
【０１１５】
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心をもつ場合は、それらはそれに応じてエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。すべてのこのような異性体及びそれらの混合物（例えばラセミ体、等）が本発明の範囲内に包含されることが理解される。好ましくは、本発明の化合物がエナンチオマーとして存在する場合は、エナンチオマーは約８０％以上のエナンチオマー過剰で、より好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは約９５％以上のエナンチオマー過剰で、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰で存在する。同様に、本発明の化合物がジアステレオマーとして存在する場合は、ジアステレオマーは約８０％以上のジアステレオマー過剰で、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰で、更により好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰で、更により好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰で存在する。
【０１１６】
更に、本発明の化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、それら自体も本発明内に包含されることが意図される。更に本発明の幾つかの化合物は水（すなわち、水和物）又は一般の有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１１７】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。概括的にこのようなプロドラッグは、要求される化合物にインビボで容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する方法」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製の従来の方法は例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１１８】
医薬における使用のための本発明の化合物の塩は、無毒の「製薬学的に許容できる塩」を表わす。しかし、他の塩は、本発明に従う化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩の調製において有用であるかも知れない。適当な製薬学的に許容できる化合物の塩は、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と化合物の溶液を混合することにより形成することができる酸付加塩を包含する。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合は、適当な製薬学的に許容できるそれらの塩はアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩並びに適当な有機リガンドとともに形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含することができる。従って、代表的な製薬学的に許容できる塩は以下：
アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカルボネート、ビスルフェート、ビタルトレート、ボレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシレート、エストラート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨージド、イソチオネート、ラクトテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレエート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、スブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオヂド及びヴァレレート、を包含する。
【０１１９】
製薬学的に許容できる塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオニック酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸、を包含する酸、並びに
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネサミン、ベンザシン、カルシウムヒドロキシド、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、マグネシウムヒドロキシド、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、カリウムヒドロキシド、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、ナトリウムヒドロキシド、トリエタノールアミン、トロメサミン及び水酸化亜鉛、を包含する塩基、を包含する。
【０１２０】
本発明は更に、製薬学的に許容できる担体とともに１種又は複数の式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物を含んでなる。有効成分として、本明細書に記載される１種又は複数の本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と１種又は複数の化合物を密接に混合することにより調製することができる。担体は所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて広範な形態を採ることができる。従って、懸濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、散剤、カプセル及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。固形経口調製物はまた、糖のような物質でコートするか、又は吸収の主要部位を改変するように腸溶コートすることができる。非経口投与のための担体は通常は、滅菌水よりなり、そして溶解度又は保存性を増加するための他の成分を添加することができる。注射用懸濁剤又は液剤はまた、適当な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することができる。
【０１２１】
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分として本発明の１種又は複数の化合物を従来の製薬学的配合法に従って、製薬学的担体と密接に混合され、その担体は、投与に所望される調製形態、例えば経口又は、筋肉内のような非経口に応じて、広範な形態を採ることができる。経口剤形の組成物を調製する時は、いずれかの通常の製薬学的媒質を使用することができる。従って、例えば懸濁剤、エリキシル及び液剤のような液体経口調製物に適する担体及び添加剤は水、グリコール、油、アルコール、香り付け剤、保存剤、安定剤、着色剤、等を包含し、例えば散剤、カプセル、カプレット、ゲルカプ及び錠剤のような固形経口調製物に適する担体及び添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を包含する。それらの投与の容易性のために、錠剤及びカプセルがもっとも有利な経口投与単位剤形を表し、その場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用される。所望される場合は錠剤は標準的方法により糖衣又は腸溶コートすることができる。非経口のための担体は、例えば溶解度を補助する又は保存のためのような目的の、他の成分を包含することができるが、通常は、滅菌水を含んでなるであろう。注射用懸濁液もまた、調製することができ、その場合は、適当な液体担体、懸濁剤等を使用することができる。本明細書における製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ、等につき、前記の有効量を送達するのに必要な有効成分量を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等、当たり約０．１〜５００ｍｇ、を含有するであろう、そして約０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することができる。しかし、用量は患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて異なることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれかの使用を利用することができる。
【０１２２】
これらの組成物は好ましくは、経口、非経口、鼻孔内、舌下又は直腸内投与のため、又は吸入又は吹き込みによる投与のための、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、滅菌非経口液剤又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬のような単位剤形にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような従来の打錠成分、及び他の製薬学的希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する固形の調合前組成物を形成する。これらの調合前組成物が均一であると言及される時は、それは、組成物が錠剤、ピル及びカプセルのように等分に有効な剤形に容易に準分割することができるように、有効成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次に、この固形の調合前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新規組成物の錠剤又はピルはコートするかあるいは、持続作用の利点を与える剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又はピルは内部投与成分及び外部投与成分を含んでなることができ、ここで後者は前者上の封入物の形態にある。２成分は胃内部での崩壊に抵抗する役割をもつ腸溶層により分離することができ、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる。種々の物質をこのような腸溶層又はコーティングのために使用することができ、このような物質はセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質を含む多数のポリマー酸を包含する。
【０１２３】
本発明の新規組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性又は油性懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び同様な製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁液に適当な分散又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガムを包含する。
【０１２４】
本発明に記載されたＯＲＬ−１受容体により媒介される障害を処置する方法はまた、本明細書に定義されたいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を使用して実施することができる。製薬学的組成物は約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは約１０〜２５０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇ〜１００ｍｇの間の化合物を含有することができ、そして選択される投与法に適したいずれかの剤形に構成することができる。担体は、限定はされないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、フレーバー付与剤、甘味剤、保存剤、染料及びコーティングを包含する、必要なそして不活性な製薬学的賦形剤を包含する。経口投与に適した組成物はピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時限放出及び持続放出調合物を包含する）、顆粒及び散剤のような固形形態、並びに液剤、シロップ、エリキシル、エマルション及び懸濁物のような液体形態を包含する。非経口投与に有用な剤形は滅菌溶液、エマルション及び懸濁物を包含する。
【０１２５】
本発明の化合物は有利には１日量を１回で投与することができるか又は、総１日量を１日に２、３又は４回の分割用量で投与することができる。更に、本発明の化合物は適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮送達系の形態で投与するための用量投与はもちろん、投与計画中、間欠的でなく連続的であろう。
【０１２６】
例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与のための有効薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等のような経口の、無毒の、製薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望される時又は必要な時は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に取り入れることができる。適当な結合剤は限定されずに、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はベータ−ラクトースのような天然の糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント又はオレイン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定せずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。
【０１２７】
液体剤形は適当にフレーバーを付けた懸濁剤又は、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロース等のような分散剤を包含する。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び液剤が望ましい。静脈内投与が望まれる時は、一般に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンのような種々のリン脂質から形成することができる。
【０１２９】
本発明の化合物はまた、化合物分子が結合されている個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用により送達することができる。本発明の化合物はまた、標識化可能な薬剤の担体として可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミドフェノール又は、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。更に本発明の化合物は薬剤の制御放出を達成するのに有用な生分解ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリエプシロオンカプロラクトン、多価酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
【０１３０】
本発明の化合物はいずれかの前記の組成物中でそして、ＯＲＬ−１受容体により媒介される障害の処置が要求される時はいつでも、当該技術分野で確立された投与計画に従って投与することができる。
【０１３１】
製品の１日用量は１日に成人一人当たり０．０１〜５００ｍｇの広範に異なることができる。処置されている患者に対する用量の、症状の調整のための経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬剤の有効量は通常、１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの投与レベルで供給される。好ましくはその範囲は約０．０１〜約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、更により好ましくは、約０．５〜約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は１日１〜４回の計画で投与することができる。
【０１３２】
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに異なるであろう。更に、患者の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の患者に関わる因子が用量調節の必要をもたらすであろう。
【０１３３】
以下の実施例は本発明の理解を補助するために示され、以後に続く請求項に示される本発明をどんな方法においても限定することは意図されず、またそう考えてはならない。
【０１３４】
以下の実施例において、幾つかの合成生成物を残渣として単離されたものとしてリストに記載する。用語「残渣（ｒｅｓｉｄｕｅ）」は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば固体、油、発泡体、ガム、シロップ、等を包含することができることは、当業者により理解されるであろう。
【実施例１】
【０１３５】
４−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１３６】
【化１０】
2008542375.tif 000014
【０１３７】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、４３．６１ミリモル）を無水塩化メチレン（６２ｍＬ）及び無水ピリジン（９．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（６．２３ｇ、５２．３４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で２−ブロモ−アニリン（８．２５ｇ、４７．９８ミリモル）、無水トリエチルアミン（１５．４５ｇ、０．１５２モル）、無水塩化メチレン（７６ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．５３ｇ、４．３６ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油を酢酸エチルから再結晶させると、固体として主題化合物を生成した。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４５（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５８（１Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７．０（ＭＮａ）＋。
【実施例２】
【０１３９】
−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４０】
【化１１】
2008542375.tif 000015
【０１４１】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、１２．６８ミリモル）を無水塩化メチレン（１９ｍＬ）及び無水ピリジン（２．６１ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（１．８１ｇ、１５．２２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に、窒素雰囲気下で２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルアミン（２．８２ｇ、１３．９５ミリモル）、無水トリエチルアミン（４．４９ｇ、４４．４０モル）、無水塩化メチレン（２３ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５ｇ、１．２６ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、固体として主題化合物を生成した。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（１Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５９−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４２（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【０１４３】
４−（５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４４】
【化１２】
2008542375.tif 000016
【０１４５】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２５ｇ、９．８０ミリモル）を無水塩化メチレン（１８ｍＬ）及び無水ピリジン（２．０２ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（１．４０ｇ、１１．７６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−フェニルアミン（３．０ｇ、１０．７８ミリモル）、無水トリエチルアミン（３．５０ｇ、３４．３２モル）、無水塩化メチレン（２０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１２ｇ、０．９８ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、固体として主題化合物を生成した。
【０１４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（１Ｈ，ｂｓ），７．５０−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ），６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｓ），２．８２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【０１４７】
４−（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１４８】
【化１３】
2008542375.tif 000017
【０１４９】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９７ｇ、１３ミリモル）を無水塩化メチレン（２５ｍＬ）及び無水ピリジン（２．７ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（１．８６ｇ、１５．６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニルアミン（３．０ｇ、１４ミリモル）、無水トリエチルアミン（４．６ｇ、４５．５モル）、無水塩化メチレン（２０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１６ｇ、１．３ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、固体として主題化合物を生成した。
【０１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｂｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｂｓ），２．８５（３Ｈ，ｍ），２．４（１Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｄ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．２（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．１（ＭＮａ）。
【実施例５】
【０１５１】
４−（２−ブロモ−３−メチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５２】
【化１４】
2008542375.tif 000018
【０１５３】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２１．８０ミリモル）を無水塩化メチレン（３２ｍＬ）及び無水ピリジン（４．５０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（３．１１ｇ、２６．１７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で２−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５３，１１７０−１１７６中に記載のような）（４．４６ｇ、２３．９９ミリモル）、無水トリエチルアミン（７．７２ｇ、７６．３３モル）、無水塩化メチレン（４０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２６ｇ、２．１８ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、固体として主題化合物を生成した。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｂｓ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．９９（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１１（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【０１５５】
４−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５６】
【化１５】
2008542375.tif 000019
【０１５７】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９０ｇ、２１．００ミリモル）を無水塩化メチレン（３０ｍＬ）及び無水ピリジン（４．３０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（３．００ｇ、２５．２０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５．６０ｇ、２３．５０ミリモル）、無水トリエチルアミン（７．４３ｇ、７３．５モル）、無水塩化メチレン（３８ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．２６ｇ、２．１８ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、油として主題化合物を生成した。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６（１Ｈ，ｂｓ），７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｍ），２．８（２Ｈ，ｍ），１．９（２Ｈ，ｄ），１．８（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５．０（ＭＮａ）＋。
【実施例７】
【０１５９】
４−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６０】
【化１６】
2008542375.tif 000020
【０１６１】
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．５ｇ、７２．００ミリモル）を無水塩化メチレン（１００ｍＬ）及び無水ピリジン（１５ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に塩化チオニル（１０．２８ｇ、８６．４０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に窒素雰囲気下で２−ブロモ−４−フルオロ−フェニルアミン（１５．０ｇ、７９．００ミリモル）、無水トリエチルアミン（２５．５０ｇ、２５２．０ミリモル）、無水塩化メチレン（１２０ｍＬ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．８７ｇ、７．２０ミリモル）を連続的に添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を２ＮのＨＣｌ水溶液及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで分配した。有機層を２ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると固体として主題化合物を生成した。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３（１Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｂｓ），７．３（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１５（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（３Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２５．０（ＭＮａ）＋。
【実施例８】
【０１６３】
４−［ベンジル−（２−ブロモ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６４】
【化１７】
2008542375.tif 000021
【０１６５】
４−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３０ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６３．６ｍｇ，１．５９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃で臭化ベンジル（０．２６７ｇ、１．５６ミリモル）を添加した。次に反応混合物を０℃で１時間、そして次に室温で窒素下で１日間撹拌した。次に反応混合物を過剰の氷水中に添加し、ガムが形成した。ガムを吸引濾取し、水で洗浄し、乾燥すると粗固体を生成した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．１３（７Ｈ，ｍ），６．７８−６．７３（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），２．５０−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１６７】
４−［（２−ブロモ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１６８】
【化１８】
2008542375.tif 000022
【０１６９】
４−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．３０ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６２．６ｍｇ，１．５６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃でヨウ化メチル（０．２４１ｇ、１．７０ミリモル）を添加した。次に反応混合物を０℃で１時間、次に室温で窒素下で３時間撹拌した。次に反応混合物を過剰の氷水中に添加し、ガムが形成した。ガムを吸引濾取し、水で洗浄し、乾燥すると粗固体を生成した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９．０（ＭＮａ）＋。
【実施例１０】
【０１７１】
４−｛（２−ブロモ−フェニル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７２】
【化１９】
2008542375.tif 000023
【０１７３】
４−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．６０ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２７．３ｍｇ，３．１８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃で２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．６ｇ、２．８６ミリモル）を添加した。次に反応混合物を０℃で１時間、次に室温で窒素下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を氷水及び塩化メチレンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製するとガムとして主題化合物を生成した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１３−３．９２（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．１８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３４．２（ＭＮａ）＋。
【実施例１１】
【０１７５】
４−［（２−ブロモ−フェニル）−シクロヘキシルメチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化２０】
2008542375.tif 000024
【０１７７】
４−（２−ブロモ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．６０ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２７．３ｍｇ，３．１８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃でブロモメチル−シクロヘキサン（０．５５ｇ、３．１３ミリモル）を添加した。次に反応混合物を０℃で１時間、次に室温で窒素下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を過剰の氷水中に添加すると固体が沈殿した。固体を吸引濾取し、水で洗浄し、乾燥すると粗固体を生成した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．０（３Ｈ，ｍ），２．９１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．４４（９Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２−０．９６（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０３．２（ＭＮａ）＋。
【実施例１２】
【０１７９】
４−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８０】
【化２１】
2008542375.tif 000025
【０１８１】
４−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．２１ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、６０．０ｍｇ、１．４５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃でヨウ化エチル（０．２２６ｇ、１．４５ミリモル）を添加した。次に反応混合物を０℃で１時間、次に室温で窒素下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を過剰の氷水中に添加すると固体が沈殿した。固体を吸引濾取し、水で洗浄し、乾燥すると粗固体を生成した。粗固体をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ），４．０７−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．４６（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１（ＭＮａ）＋。
【実施例１３】
【０１８３】
４−［（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−シクロオプロピルメチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８４】
【化２２】
2008542375.tif 000026
【０１８５】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８−６．８２（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），０．９７−０．９２（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．３９（２Ｈ，ｍ），０．１２−０．０６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．０（ＭＮａ）＋。
【実施例１４】
【０１８７】
４−［（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−プロピル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８８】
【化２３】
2008542375.tif 000027
【０１８９】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０１９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ），７．２３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ），４．０３−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０６−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．４４（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），０．９０−０．８５（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９１．２（ＭＮａ）＋。
【実施例１５】
【０１９１】
４−［（２−ブロモ−３−メチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９２】
【化２４】
2008542375.tif 000028
【０１９３】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０８（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．１（ＭＮａ）＋。
【実施例１６】
【０１９５】
４−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９６】
【化２５】
2008542375.tif 000029
【０１９７】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０１９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（１Ｈ，ｍ），７．７（２Ｈ，ｄ），７．４（１Ｈ，ｄ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８９．０（ＭＮａ）＋。
【実施例１７】
【０１９９】
４−［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２００】
【化２６】
2008542375.tif 000030
【０２０１】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（１Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３７．０（ＭＮａ）＋。
【実施例１８】
【０２０３】
４−［（２−ブロモ−４−イソプロピル−フェニル）−メチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０４】
【化２７】
2008542375.tif 000031
【０２０５】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．２７（６Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６１．０（ＭＮａ）＋。
【実施例１９】
【０２０７】
４−［（２−ブロモ−フェニル）−メトキシカルボニルメチル−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２０８】
【化２８】
2008542375.tif 000032
【０２０９】
前記の実施例１２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄ），４．０９−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ），２．５５−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．１（ＭＮａ）＋。
【実施例２０】
【０２１１】
１−（メトキシカルボニル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−−ピペリジン］−２−オン
【０２１２】
【化２９】
2008542375.tif 000033
【０２１３】
Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５），２７（６），６９１−６９４に記載の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｓ），１．９４−１．７６（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０２１５】
１−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−エチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４７）
【０２１６】
【化３０】
2008542375.tif 000034
【０２１７】
Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０６８ｇ、０．１０９ミリモル）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０７８ｇ、０．０８５ｍｍｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２２ｇ、２．２８ミリモル）を圧力フラスコ中に合わせた。次に反応混合物に無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を窒素下で添加し、生成される混合物を１分間撹拌した。次に反応混合物に窒素下で４−｛（２−ブロモ−フェニル）−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７８ｇ、１．５２ミリモル）の溶液（９ｍＬの無水１，４−ジオキサン中）を添加した。圧力フラスコをシールし、高真空下で脱気し、窒素下に置いた。反応混合物を１１０℃で６時間撹拌し、次に０．５Ｍのクエン酸水溶液、水及び塩化メチレン水溶液で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると固体を生成した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると発泡体として主題化合物を生成した。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．０１（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．５９（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．６２（９Ｈ，ｍ），３．４６−３．４１（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．３９（１９Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３．３（ＭＮａ）＋。
【実施例２２】
【０２１９】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４８）
【０２２０】
【化３１】
2008542375.tif 000035
【０２２１】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．７７−６．７５（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５．１（ＭＮａ）＋。
【実施例２３】
【０２２３】
１−（シクロヘキシル−メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５１）
【０２２４】
【化３２】
2008542375.tif 000036
【０２２５】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．９１−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８５−１．６２（５Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．０１（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２１．０（ＭＮａ）＋。
【実施例２４】
【０２２７】
１−エチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３８）
【０２２８】
【化３３】
2008542375.tif 000037
【０２２９】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９１−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．８１−３．６８（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．２８−１．２２（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３．２（ＭＮａ）＋。
【実施例２５】
【０２３１】
１−（シクロプロピル−メチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５４）
【０２３２】
【化３４】
2008542375.tif 000038
【０２３３】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７−６．５２（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．８１（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８７−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．１７−１．１３（１Ｈ，ｍ），０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．３４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．１（ＭＮａ）＋。
【実施例２６】
【０２３５】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３４）
【０２３６】
【化３５】
2008542375.tif 000039
【０２３７】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３および８．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９２−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．７３−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．６９（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９．１（ＭＮａ）＋。
【実施例２７】
【０２３９】
１−エチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−イソプロピル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３３）
【０２４０】
【化３６】
2008542375.tif 000040
【０２４１】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．８６−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．６７−３．６２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８７（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６−０．９１（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．１（ＭＮａ）＋。
【実施例２８】
【０２４３】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５６）
【０２４４】
【化３７】
2008542375.tif 000041
【０２４５】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．７３（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．７３（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５３．０（ＭＮａ）＋。
【実施例２９】
【０２４７】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−イソプロピル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃６）
【０２４８】
【化３８】
2008542375.tif 000042
【０２４９】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１４（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７６（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８２（４Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．８８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８１．０（ＭＮａ）＋。
【実施例３０】
【０２５１】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−フルオロ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１０）
【０２５２】
【化３９】
2008542375.tif 000043
【０２５３】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５−６．９６（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．７５（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．１（ＭＮａ）＋。
【実施例３１】
【０２５５】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−９−トリフルオロメチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１４）
【０２５６】
【化４０】
2008542375.tif 000044
【０２５７】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０７．０（ＭＮａ）＋。
【実施例３２】
【０２５９】
１−（メチルカルボニルオキシ−エチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５３）
【０２６０】
【化４１】
2008542375.tif 000045
【０２６１】
１−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２１ｇ，０．０５ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物に室温で１．０ＮのＨＣｌ水溶液（８０μＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると固体を生成した。次に固体を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物に０℃でトリエチルアミン（０．１２ｇ、０．１２ミリモル）及び酢酸無水物（０．０２ｇ、０．２ミリモル）を窒素下で添加し、反応混合物を０℃で３０分間、そして室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空蒸発させるとガムとして主題化合物を生成した。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９１（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（４Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．１（ＭＮａ）＋。
【実施例３３】
【０２６３】
１−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５０）
【０２６４】
【化４２】
2008542375.tif 000046
【０２６５】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製するとガムを生成した。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．８４（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），１．８６−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．１（（ＭＮａ）＋。
【実施例３４】
【０２６７】
１−ベンジル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４９）
【０２６８】
【化４３】
2008542375.tif 000047
【０２６９】
前記実施例２１に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．１９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．７２（４Ｈ，ｍ），１．９２−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．１（ＭＮａ）＋。
【実施例３５】
【０２７１】
１−エチル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２７２】
【化４４】
2008542375.tif 000048
【０２７３】
１−エチル−１０−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．１８ｇ、０．５ミリモル）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で３０％トリフルオロ酢酸の溶液（５ｍＬのジクロロメタン中）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物にＭＰ−カーボネート（Ａｒｇｏｎａｕｔから、容量（ｃａｐａｃｉｔｙ）〜３ミリモル／ｇ）（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空蒸発させると発泡体として主題化合物を生成した。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．９６−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．３４（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７８（３Ｈ，ｍ），１．２８−１．２３（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３６】
【０２７５】
１−（メチルカルボニルオキシ−エチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２７６】
【化４５】
2008542375.tif 000049
【０２７７】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９１（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３０（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｂｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１．９１−１．８１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３７】
【０２７９】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２８０】
【化４６】
2008542375.tif 000050
【０２８１】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．８２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．７６（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｂｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．７１（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３８】
【０２８３】
１−（シクロプロピル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２８４】
【化４７】
2008542375.tif 000051
【０２８５】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｂｓ），３．９５−３．８６（３Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３３（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８６（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．３８−０．３４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３９】
【０２８７】
１−メチル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２８８】
【化４８】
2008542375.tif 000052
【０２８９】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．０２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８１（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．６７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４０】
【０２９１】
１−エチル−９−イソプロピル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２９２】
【化４９】
2008542375.tif 000053
【０２９３】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（１Ｈ，ｂｓ），７．１６−７．１３（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．９４−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．３２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９７−０．９２（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４１】
【０２９５】
１−メチル−９−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０２９６】
【化５０】
2008542375.tif 000054
【０２９７】
前記実施例３５に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．７４（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．３５（５Ｈ，ｍ），１．８９−１．８４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４２】
【０２９９】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１）
【０３００】
【化５１】
2008542375.tif 000055
【０３０１】
１−ブロモメチル−シクロオクタン（０．０２６ｇ、０．２１６ミリモル）及び１−（メチルカルボニルオキシ−エチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２９ｇ、０．１０５ミリモル）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．０４４ｇ、０．３１６ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを添加し、反応混合物を４５℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると主題化合物を油として生成した。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．３３（１２Ｈ，ｍ），１．２８−１．２３（３Ｈ，ｍ），０．８８−０．７９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４３】
【０３０３】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（４−クロロベンジル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３９）
【０３０４】
【化５２】
2008542375.tif 000056
【０３０５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２６ｇ、０．０９５モル）及び４−クロロ−ベンズアルデヒド（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に氷酢酸（０．００６ｇ、０．０９５ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に室温でナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．０３４ｇ、０．１６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．９４−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８６（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４４】
【０３０７】
１−ベンジル−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４４）
【０３０８】
【化５３】
2008542375.tif 000057
【０３０９】
１−ブロモメチル−シクロオクタン（０．０８７ｇ、０．４２４ミリモル）及び１−ベンジル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０３０ｇ、０．１４１ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．０７８ｇ、０．５６５ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを添加した。次に反応混合物を５５℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空蒸発すると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３３−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．２２−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．０３−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），２．９４−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０８−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．４９（１５Ｈ，ｍ），１．３１−１．２４（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０３１１】
５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１８）
【０３１２】
【化５４】
2008542375.tif 000058
【０３１３】
液体アンモニア（１０ｍＬ）の磁石撹拌溶液にリチウム（２０ｍｇ）を−７８℃で窒素雰囲気下で添加すると、溶液を暗青色に変えた。次に反応混合物に１−ベンジル−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２５ｇ、０．０６ミリモル）の溶液（２ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を−７８℃で窒素雰囲気下で数分間撹拌し、次に塩化アンモニウムを添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると発泡体として主題化合物を生成した。
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（１Ｈ，ｂｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０４−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８５−３．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．２０（１７Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０３１５】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４５）
【０３１６】
【化５５】
2008542375.tif 000059
【０３１７】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製して固体を生成した。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．２（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０３−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０３１９】
１−（メチルカルボニルオキシ−エチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４６）
【０３２０】
【化５６】
2008542375.tif 000060
【０３２１】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製してガムを生成した。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．９４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０４−１．９２（５Ｈ，ｍ），１．７８−１．４８（１５Ｈ，ｍ），１．２９−１．２３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０３２３】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２１）
【０３２４】
【化５７】
2008542375.tif 000061
【０３２５】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製して固体を生成した。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２１−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．０２−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０６−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．４９（１５Ｈ，ｍ），１．３０−１．２５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０３２７】
１−（ヒドロキシエチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２０）
【０３２８】
【化５８】
2008542375.tif 000062
【０３２９】
１−（メチルカルボニルオキシ−エチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１２ｇ、０．０２８ミリモル）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物を室温でナトリウムメトキシドの２５％溶液（５０ｍＬのメタノール中）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させると油を生成し、それを次に０．１ＮのＨＣｌ水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８５（４Ｈ，ｍ），２．９２−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．４８（１５Ｈ，ｍ），１．３０−１．２３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０３３１】
１−エチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５５）
【０３３２】
【化５９】
2008542375.tif 000063
【０３３３】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２９−１．２２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０３３５】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３５）
【０３３６】
【化６０】
2008542375.tif 000064
【０３３７】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．４３（１５Ｈ，ｍ），１．２９−１．１９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０３３９】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−ヒドロキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１９）
【０３４０】
【化６１】
2008542375.tif 000065
【０３４１】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１４ｇ、０．０３９ミリモル）を酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物に室温で４８％ＨＢｒ水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を４８時間還流した。溶媒を真空蒸発すると油を生成し、次にそれをＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると主題化合物をガムとして生成した。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５３−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．４２（１Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．１２−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３７（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．４７（１７Ｈ，ｍ），１．３８−１．２５（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０３４３】
１−（ｎ−プロピル）−５−（シクロオクチル−メチル）−９−イソプロピル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１７）
【０３４４】
【化６２】
2008542375.tif 000066
【０３４５】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６６−３．６１（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８５（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．４２（１９Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６−０．９１（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０３４７】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−９−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５７）
【０３４８】
【化６３】
2008542375.tif 000067
【０３４９】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．４５（１５Ｈ，ｍ），１．３０−１．２１（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０３５１】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５８）
【０３５２】
【化６４】
2008542375.tif 000068
【０３５３】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．４２（１５Ｈ，ｍ），１．２８−１．２０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０３５５】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−８−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５９）
【０３５６】
【化６５】
2008542375.tif 000069
【０３５７】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１５（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．４２（５Ｈ，ｍ），２．３１−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．３９（１５Ｈ，ｍ），１．３４−１．２０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０３５９】
１−（（テトラヒドロピラン−２−イル）オキシ−エチル）−５−メチル−−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２）
【０３６０】
【化６６】
2008542375.tif 000070
【０３６１】
５−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５）、２７（６）、６９１−６９４におけるように調製）（０．０５ｇ、０．０２３ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１０．０ｍｇ、０．２８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物に０℃で２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．０４８ｇ、０．０２３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で窒素下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を氷水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると主題化合物を粗油として生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０３６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９７（２Ｈ，ｍ），３．９８−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．８（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．９７−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．４２（８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０３６３】
１−（シクロヘキシル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３）
【０３６４】
【化６７】
2008542375.tif 000071
【０３６５】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．８３（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．０３−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６（２Ｈ，ｍ），１．９−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．５４（１４Ｈ，ｍ），１．２９−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．０８（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０３６７】
１−（シクロヘキシル−メチル）−５−（１−アセナフチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４）
【０３６８】
【化６８】
2008542375.tif 000072
【０３６９】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８１（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．７３（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．０３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．０８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０３７１】
１−（シクロプロピル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５）
【０３７２】
【化６９】
2008542375.tif 000073
【０３７３】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．３９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．５４（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２−１．１２（１Ｈ，ｍ），０．５３−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．３３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６１】
【０３７５】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−９−イソプロピル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃７）
【０３７６】
【化７０】
2008542375.tif 000074
【０３７７】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．７４（１Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．２５（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．４９（１４Ｈ，ｍ），１．２７−１．２４（６Ｈ，ｄ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０３７９】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−９−トリフルオロメチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃８）
【０３８０】
【化７１】
2008542375.tif 000075
【０３８１】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８４（１Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．２−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．８−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．４２（１４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０３８３】
１−メチル−５−（シクロオクチル−メチル）−９−フルオロ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃９）
【０３８４】
【化７２】
2008542375.tif 000076
【０３８５】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると発泡体を生成した。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０１−６．９７（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．７２（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．３８（１５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０３８７】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１１）
【０３８８】
【化７３】
2008542375.tif 000077
【０３８９】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．９７−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９８（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６５】
【０３９１】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１２）
【０３９２】
【化７４】
2008542375.tif 000078
【０３９３】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６７（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），２．９８−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６６】
【０３９５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（４−ビフェニル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１３）
【０３９６】
【化７５】
2008542375.tif 000079
【０３９７】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．６７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．２−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．０２（２Ｈ，ｍ），
２．００−１．９７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４１．０（（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６７】
【０３９９】
１−（オキサリニル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃６０）
【０４００】
【化７６】
2008542375.tif 000080
【０４０１】
５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０７５ｇ、０．２３１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。次に０℃で反応混合物に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０２８ｇ、０．６９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次に反応混合物にエピクロルヒドリン（０．０７５ｇ、０．８０８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間窒素雰囲気下で撹拌した。次に反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させる粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると発泡体として主題化合物を生成した。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０２（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１および１５．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５および１５．０Ｈｚ），３．２８−３．１４（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８０（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．２４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．３９（１５Ｈ，ｍ），１．２６−１．２２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６８】
【０４０３】
１−（３−（４−モルホリニル−エチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃６１）
【０４０４】
【化７７】
2008542375.tif 000081
【０４０５】
１−（オキサリニル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１ｇ、０．０２６ミリモル）を無水エタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（１０．４ｍｇ、０．０７９ミリモル）と混合し、撹拌しながら７０℃で１晩加熱した。溶媒を蒸発させ、生成される残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４．０％アンモニア２．０Ｍ、メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．０２（２Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．６２（５Ｈ，ｍ），２．８９−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．３６（７Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．４８（１５Ｈ，ｍ）１．２９−１．２０（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６９】
【０４０７】
１−［（２Ｒ−メチルカルボニルアミノ−２−カルボキシ−エチル）−チオ−（２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル−）］−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１６）
【０４０８】
【化７８】
2008542375.tif 000082
【０４０９】
１−（オキサリニル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．００９ｇ、０．０２３ミリモル）を無水エタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１１．５ｍｇ、０．０７０ミリモル）と混合し、撹拌しながら７０℃で１晩加熱した。溶媒を蒸発させ、生成される残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４．０％アンモニア２．０Ｍ、メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１０−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｂｓ），４．８９−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．１５（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．４８（１５Ｈ，ｍ）１．２８−１．２２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７０】
【０４１１】
１−［２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−（４−メチルベンジル）−アミノ）−ｎ−プロピル］−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃６２）
【０４１２】
【化７９】
2008542375.tif 000083
【０４１３】
１−（オキサリニル−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１ｇ、０．０２６ミリモル）を無水エタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、メチル−（４−メチル−ベンジル）−アミン（１１．７ｍｇ、０．０７８ミリモル）と混合し、撹拌しながら７０℃で１晩加熱した。溶媒を蒸発させ、生成される残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０１（６Ｈ，ｍ），３．９５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．３９（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．５３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．３９（１５Ｈ，ｍ）１．３２−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．０４−０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７１】
【０４１５】
１−エチル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０４１６】
【化８０】
2008542375.tif 000084
【０４１７】
１−エチル−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０４８ｇ、０．１８４ミリモル）を無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物に０℃でリチウムアルミニウム水素化物のＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（４．６ｍＬ、４．６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物にＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。反応混合物を濾過し、水と酢酸エチルで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（１５％アンモニア２．０Ｍ、メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．０Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｂｓ），１．８４−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７２】
【０４１９】
１−エチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５５）
【０４２０】
【化８１】
2008542375.tif 000085
【０４２１】
１−ブロモメチル−シクロオクタン（０．０２７ｇ、０．１２９ミリモル）及び１−
エチル−５−（シクロオクチル−メチル）−１０−メトキシ−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］（０．０１ｇ、０．０４３ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（０．０２４ｇ、０．１７２ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを添加し、反応混合物を６０℃で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３．５％メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．１７−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１１−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．４１（１５Ｈ，ｍ），１．２８−１．２１（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７３】
【０４２３】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル−）−５−（フェニル−カルボニル−エチル−カルボニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３１）
【０４２４】
【化８２】
2008542375.tif 000086
【０４２５】
４−オキソ−４−フェニル−酪酸（０．０１０ｇ、０．０５８ミリモル）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中に懸濁させた。次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（０．０１７ｇ、０．０８７ミリモル）及びジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（０．０１４ｇ、０．１１６６ミリモル）を添加し、反応混合物を３０分間還流した。１−（メトキシカルボニル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１６ｇ、０．０５８ミリモル）の溶液（無水ジクロロメタン中）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を１８時間還流し、次に室温に冷却した。次に反応混合物を０．５Ｍのクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると固体として主題化合物を生成した。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．７７（５Ｈ，ｍ），３．５８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．８４
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７４】
【０４２７】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル−）−５−（４−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２９）
【０４２８】
【化８３】
2008542375.tif 000087
【０４２９】
１−（メトキシカルボニル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１３７ｇ、０．０４９ミリモル）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．０１ｇ、０．０６ミリモル）を無水１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中に溶解した。次に反応混合物に氷酢酸（０．００３ｇ、０．０４９ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に反応混合物に室温でナトリウムトリアセトキシホウ水素化物（０．０１８ｇ、０．０８４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（４．５％アンモニア２．０Ｍ、メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると油として主題化合物を生成した。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．０２−０．９１（１４Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７５】
【０４３１】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル−）−５−（５−ｎ−ウンデカニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２８）
【０４３２】
【化８４】
2008542375.tif 000088
【０４３３】
前記実施例４２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９２−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．４１−１．１４（１６Ｈ，ｍ），０．９３−０．８５（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７６】
【０４３５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル−）−５−（ｎ−ヘキシル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２６）
【０４３６】
【化８５】
2008542375.tif 000089
【０４３７】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．４８（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．７８−１．３１（９Ｈ，ｍ），０．９２−０．８７（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７７】
【０４３９】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル−）−５−（４−メトキシ−シクロヘキシル−カルボニル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２２）
【０４４０】
【化８６】
2008542375.tif 000090
【０４４１】
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（０．００６ｇ、０．０３６ミリモル）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）中に懸濁させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（０．００５ｇ、０．０４ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００６ｇ、０．０４７ミリモル）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。１−（メトキシカルボニル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１０ｇ、０．０３６ミリモル）の溶液（１ｍＬの無水ジクロロメタン中）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。次に反応混合物を水及びジクロロメタンで分配した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（４％アンモニア２．０Ｍ、メタノール／ジクロロメタン中）により精製すると油を主題化合物として生成した。
【０４４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．７３（５Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．１３（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．１８（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７８】
【０４４３】
１−（カルボキシメチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４１）
【０４４４】
【化８７】
2008542375.tif 000091
【０４４５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（シクロオクチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２６ｇ、０．０６５ミリモル）（ＴＨＦ／水／メタノール（１ｍＬ／０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物中）に水素化リチウム（０．００６８ｇ、０．１６３ミリモル）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を３ＮのＨＣｌ水溶液及びジクロロメタンで分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると固体として主題化合物を生成した。
【０４４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．２−１２．０５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７３（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．４３（１４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７９】
【０４４７】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（フェニル−エチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３７）
【０４４８】
【化８８】
2008542375.tif 000092
【０４４９】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２９（６Ｈ，ｍ），７．１３−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．０８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．０８−１．９１（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８０】
【０４５１】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−２−（２−ナフチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３２）
【０４５２】
【化８９】
2008542375.tif 000093
【０４５３】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９８−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９２（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８１】
【０４５５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（１−アセナフチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３０）
【０４５６】
【化９０】
2008542375.tif 000094
【０４５７】
１−ブロモ−アセナフテン（０．０２２ｇ、０．０９３ミリモル）及び１−（メトキシカルボニルメチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１３ｇ、０．０４６ミリモル）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した。次に炭酸カリウム（０．０２ｇ、０．１４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると粗油を生成した。粗油をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると発泡体として主題化合物を生成した。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７１（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５７（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．７９（５Ｈ，ｍ），１．６１−１．５０（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８２】
【０４５９】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（２−デカヒドロナフチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃１５）
【０４６０】
【化９１】
2008542375.tif 000095
【０４６１】
１−（メトキシカルボニルメチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０１３ｇ、０．０４６ミリモル）を無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及び無水１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）に溶解した。オクタヒドロ−ナフタレン−２−オン（０．００８ｇ、０．０５４ミリモル）、氷酢酸（０．００３ｇ、０．０４９ミリモル）、ＭＰ−シアノホウ水素化物（Ａｒｇｏｎａｕｔからのポリマー支持体）（０．０４３ｇ、０．０９９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、溶媒を真空蒸発させると粗化合物を生成した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製すると発泡体として主題化合物を生成した。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．０５（１６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８３】
【０４６３】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（シクロドデシル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２７）
【０４６４】
【化９２】
2008542375.tif 000096
【０４６５】
前記実施例４４に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．２５（１８Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８４】
【０４６７】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル））−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２５）
【０４６８】
【化９３】
2008542375.tif 000097
【０４６９】
前記実施例８２に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．０９（４Ｈ，ｍ），６．７４−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１１−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８５】
【０４７１】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（シクロヘキシル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２４）
【０４７２】
【化９４】
2008542375.tif 000098
【０４７３】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．５４（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．１２（４Ｈ，ｍ），１．０２−０．８７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８６】
【０４７５】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（シクロプロピル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃２３）
【０４７６】
【化９５】
2008542375.tif 000099
【０４７７】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７１（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．０２−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．４４−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．５９−０．５２（２Ｈ，ｍ），０．１８−０．１６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８７】
【０４７９】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（１−ナフチル−メチル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４３）
【０４８０】
【化９６】
2008542375.tif 000100
【０４８１】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．３７（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．０４−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８８】
【０４８３】
１−（メチルカルボニルオキシ−メチル）−５−（２−（３−チエニル）−ベンジル）−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃４０）
【０４８４】
【化９７】
2008542375.tif 000101
【０４８５】
前記実施例４３に概説の方法に従って主題化合物を調製すると油を生成した。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．６８（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．９７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８９】
【０４８７】
５−メチル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃３６）
【０４８８】
【化９８】
2008542375.tif 000102
【０４８９】
Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．（１９９５）２７（６）、６９１−６９４に概説の方法に従って主題化合物を調製すると固体を生成した。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．０６−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．８３（１Ｈ，ｍ），３．１２−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９０】
【０４９１】
１−（ヒドロキシエチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（化合物＃５２）
【０４９２】
【化９９】
2008542375.tif 000103
【０４９３】
１−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ−エチル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（０．０２１ｇ、０．０５ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶解した。次に反応混合物に室温で１．０ＮのＨＣｌ水溶液（８０μＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。次に反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルで分配した。有機層を生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発すると主題化合物を固体として生成した。
【０４９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．７９（４Ｈ，ｍ），２．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８６−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．５０（ｓ，９Ｈ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９１】
【０４９５】
ＯＲＬ−１、デルタ、カッパ又はミュー受容体を発現する細胞の産生
ＨＥＫ２９３細胞をノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１、ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ＃ＡＦ３４８３２３）又はオピオイ受容体の副タイプのデルタ（δ、ヒトｍＲＮＡ  Ｇｅｎｂａｎｋ＃Ｕ０７８８２）、カッパ（κ、ヒトｍＲＮＡ  Ｇｅｎｂａｎｋ＃Ｕ１７２９８）及びミュー（μ、ヒトｍＲＮＡ  Ｇｅｎｂａｎｋ＃２９３０１）のいずれかでトランスフェクトした。使用されたベクトルはｐＣｉ−ｎｅｏ（Ｇ４１８選択）であった。トランスフェクションは以下の方法を使用してＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔ．＃１１６６８−０１９）により実施した。
【０４９６】
トランスフェクションの前日、２４ウェルのプレートに０．５ｍｌの正常増殖培地（ＭＥＭ＋ＥＢＳＳ＋ＮＥＡＡ＋１０％ＢＣＳ）中２×１０５細胞／ウェルで接種した。ＤＮＡを含まない対照と一緒に、各物質（ｓｐｅｃｉａｌｔｙ）につき２個のウェルを調製した。トランスフェクトされた各ウェルに対し、０．８μｇのＤＮＡを５０μｌ（総容量）のＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ還元（Ｒｅｄｕｃｅｄ）血清培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔ．＃５１９８５−０３４）中に希釈した。トランスフェクトした各ウェルに対し、２μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（ＬＦ２０００）を５０μｌ（総容量）のＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ培地中に希釈し、室温で５分間インキュベートした。希釈ＤＮＡ及びＬＦ２０００を合わせ、室温で２０分間インキュベートした。増殖培地を各ウェルから吸引し、１ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉと入れ替えた。合計１００μｌのＤＮＡ−ＬＦ２０００複合物が各ウェルに添加され、緩徐な撹拌により混合された。プレートを３７℃で５％のＣＯ２で５時間インキュベートした。ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ培地を各トランスフェクトウェルから吸引し、１ｍｌの増殖培地と置き換えた。プレートを２４時間インキュベータに戻した。ウェルにトリプシンを添加し、細胞を１００ｍｍの組織培養皿（ウェル当たり２枚）に添加した。皿を２４時間インキュベートした。培地を各皿から吸引し、４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）選択的抗生物質を含有する増殖培地と置き換えた。プレートを３〜４日毎に観察した。
【０４９７】
ほぼ３週間で著明なコロニーが出現した。１週間後に、皿当たり約１００コロニー中４８は、ウェル当たり１ｍｌの選択培地を含有する２枚の２４ウェルのプレートのうち１ウェルに対する継代培養物であった。
【０４９８】
密集ウェルを６ウェルのプレートに拡大し、次にＴ２５フラスコ及びＴ７５フラスコに拡大した。低い増殖パターン示す細胞株を廃棄した。膜を各細胞株から調製し、受容体結合アッセイにより受容体活性を決定した。
【実施例９２】
【０４９９】
ＯＲＬ−１受容体に対する親和性を測定するアッセイ
ノシセプチン受容体結合アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞膜上のヒトノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１）に対する１２５Ｉ−Ｔｒｙ１４−ノシセプチン（２２００Ｃｉ／ミリモル、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）の結合を測定する。
【０５００】
ＨＥＫ２９３細胞膜（使用されたバッファーが５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＧＴＡの混合物であったことを除いてＰｕｌｉｔｏ，Ｖ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４，２２４−２２０に記載の通りに調製された）を、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＧＴＡの結合バッファー中に１μｇ／ウェルでＰＥＩ処理ＷＧＡ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）に添加した。０．５ｎＭの最終濃度で１２５Ｉ−Ｔｒｙ１４−ノシセプチンを添加し、結合バッファーで容量を５０μｌに調整した。プレートを室温で２時間インキュベートし、反応物を吸引し、ウェルを２００μｌの結合バッファーで２回洗浄し、次に２００μｌの結合バッファーを充填した。次にプレートをシールし、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上で測定して、膜に結合された放射能を決定した。
【０５０１】
各試験化合物につき、総合結合量（阻害％）を幾つかの濃度で測定し、ＩＣ５０（５０％の結合が阻害される濃度）を以下の計算を使用して、Ｙ＝反応、に対するＸ＝濃度の対数、のグラフ表示から決定した：
Ｙ＝（最小値）＋（最大値−最小値）／（１＋１０ｌｏｇ（ＥＣ５０−Ｘ））  。
【０５０２】
置換可能なリガンドとして放射性標識ノシセプチンを使用する、ＨＥＫ細胞株中のＯＲＬ−１受容体に結合する本発明の代表的な化合物の能力を前記の方法に従って決定し、その結果は表３に記載される。（２回以上試験された化合物に対する表３記載の値は、計算された平均値であることに注意されたい）。
【０５０３】
【表４】
2008542375.tif 000104
【０５０４】
【表５】
2008542375.tif 000105
【実施例９３】
【０５０５】
濾過結合アッセイ：ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体
ＯＲＬ−１、デルタ、カッパ及びミューオピオイド受容体に対する代表的な試験化合物の結合を測定するために使用されたアッセイは、細胞膜及び放射性標識リガンドの適当な選択及び置き換えを伴なって同様に実施された。以下の細胞膜及びリガンドをそれぞれのオピオイド受容体に対する結合の決定のために使用した。
【０５０６】
デルタ（δ）オピオイド：５μｇ／ウェルの２Ｄ４細胞株の膜
１：１０００の比率のＤＰＤＰＥ−Ｈ３リガンド
ミュー（μ）オピオイド：１０μｇ／ウェルの１Ｄ４細胞株の膜
１：１０００の比率のＤａｍｇｏ−Ｈ３リガンド
カッパ（κ）オピオイド：５μｇ／ウェルの２Ｃ２細胞株の膜
１：１０００の比率のＵ６９５９３−Ｈ３リガンド。
【０５０７】
膜及びリガンド双方を、２５μｌの添加物が前記のようにウェル当たりの必要量を送達するように希釈した。膜及びリガンド双方を１×ＯＲＬ−１バッファー中で希釈した。ＯＲＬ−１バッファーは５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＧＴＡの混合物であった。各試験化合物を１００％ＤＭＳＯで１００μＭ〜１０ｐＭの範囲の濃度に希釈した。９６ウェルプレートの各ウェルに、所望に応じてミュー、デルタ、カッパ又はＯＲＬ−１オピオイド受容体に対して１μＬの希釈試験化合物、２５μＬの細胞膜（前記の表中）及び２５μＬの標識リガンド（前記の表中）を添加した。
【０５０８】
プレートを室温で回転シェーカー上で２時間インキュベートした。プレートをＧＦ／Ｃ  Ｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上で濾過し、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６装置（Ｐａｃｋａｒｄ）中で０．０３％ポリエチレンイミン中で前以て湿らせた。次にプレートを濾過装置中でＯＲＬ−１バッファーで６回洗浄し、５０℃の温度で１時間真空オーブン中で乾燥した。
【０５０９】
次に各ウェルに２５μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）（結合放射能を可溶化するために）を添加し、各ウェルを、特定の放射性リガンド／試験されているオピオイド受容体に、最適化されたパラメーター計測を使用して１分／ウェルに対してＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で測定した。各反応物中の結合された放射性リガンドのパーセントを、最大結合（阻害なし）のためのＤＭＳＯを使用する対照に対して計算した。曲線に当てはめ、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウェア（ｖ３．０）を使用してＩＣ５０を決定した。
【０５１０】
本発明の代表的な化合物を前記の方法、細胞膜及びリガンドを使用してミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体に対する結合に付き試験され、表４に記載の結果を得た。（２回以上試験された化合物に対する表４記載の値は計算された平均値であることに注意されたい）。
【０５１１】
【表６】
2008542375.tif 000106
【実施例９４】
【０５１２】
ＯＲＬ−１機能性アッセイ
試験化合物の機能を測定するために、ＯＲＬ−１受容体及びＧｑｉ５  Ｇタンパク質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞株を使用した。カルシウムフラックスアッセイを使用することにより、ＯＲＬ−１受容体による作動性（ａｇｏｎｉｓｍ）及び拮抗性（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）が検出可能であった。
【０５１３】
ＨＥＫ−２９３細胞を、アッセイの２日前にプレートに入れた。アッセイのために５０μｌの培地中の細胞を、５０μｌの染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で１時間インキュベートした。示された最終濃度の２倍のハンクのバッファー塩溶液（Ｈａｎｋ‘ｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＨＢＳＳ）中に希釈された１００μｌの試験化合物を添加し、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して１分間は毎秒、そして更に１分間は３秒毎に時点で記録した。次に示された最終濃度の５倍の５０μｌのノシセプチン（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＳＡ）を添加し、更に時点を１分間は１秒毎に、そして更なる１分間は３秒毎に記録された。
【０５１４】
結果のデータをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ６．０を使用して処理し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０を使用してＥＣ５０値を決定した。アゴニストに対しては、試験化合物の添加後に得られた初期カルシウム信号からＥＣ５０を決定した。アンタゴニストとして行動した化合物に対しては、ノシセプチンペプチドのその後の添加からもたらされる阻害パーセント又は信号のＩＣ５０を計算した。
【０５１５】
本発明の代表的な化合物は以下の表５に記載のように、前記の方法に従って試験された。「インヒビター」の欄中の「なし」の記号は化合物がインヒビターとして作用しなかった、「あり」の記号は化合物がインヒビターとして作用した、そして「不明」の記号はデータが、化合物がアンタゴニストとして作用したかどうかを明白には示さなかったことを表す。
【０５１６】
【表７】
2008542375.tif 000107
【実施例９５】
【０５１７】
経口粗製物の特別の態様として、１００ｍｇの実施例６３で調製された化合物＃９を、十分に微細粉砕されたラクトースとともに調合して、５８０〜５９０ｍｇの総量を提供し、サイズＯのハードゲルカプセルを充填した。
【０５１８】
前記の明細は、具体化の目的で提供された実施例により、本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、翻案物及び／又は改変物を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2008542375.tif 000119