(57)【要約】本発明は、式Ｉのアゾリルアシルグアニジン化合物を提供する。本発明はまた、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害のため、およびβ−アミロイド沈積および神経原線維変化の治療のためのこれらの使用方法も提供する。式Ｉのアゾリルアシルグアニジン化合物は、β−セクレターゼを効果的に阻害し、ＢＡＣＥ１を選択的に阻害することが発見された。有利には、前記アシルグアニジン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善に有効な治療薬として用いられ得る。2008530103.tif 000105
2008530103.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008530103.tif 000103
の化合物、あるいはその互変体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは、ＣＯまたは（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、必要に応じて置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、または必要に応じて置換されたアルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、必要に応じて置換された、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、５〜７員環を形成し得；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである、化合物。
【請求項２】
ＲはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、またはイソキサゾリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、およびフェニルから選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基によって置換されている、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚは、（ＣＨ２）ｎであり、式中、ｎは０である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２は、シクロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２は、アダマンチルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、インドリル、またはシクロヘキシルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、シアノアルキル、ＣＦ３、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、またはＮＲ１４ＣＯＮＲ１６Ｒ１７から選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、アルキル、アリールアルキル、ＯＨ、アルコキシアルキルで必要に応じて置換された、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、アルキル、ハロアルキル、フェノキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、
あらゆるアリール、シクロアルキル、またはヘテロアリール基はそれ自体、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｏ、およびＣＦ３から選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換され得る、
請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉａ：
【化２】
2008530103.tif 000104
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその互変体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式Ｉについて規定されているとおりであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、またはＮＲ１４ＣＯＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換され得る、化合物。
【請求項１１】
Ｒ８およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＯＲ１１である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ＸはＣＲ５である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ＹはＣＲ６である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ＸおよびＹはＣＨである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３はＨであるか、またはアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘキシルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはシクロヘテロアルキルアルキル基であり、これらの各々は、必要に応じて置換されていてもよく、Ｒ４はＨであるか；
またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、必要に応じて置換された５〜６員環を形成してもよい、
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
必要に応じた置換は、同一または異なる次のもの：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＯＣＯアルキル、アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、シアノ、フェニル、ハロフェニル、ベンジルの１またはそれ以上による、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４はＨである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
次のものからなる群から選択された、請求項１に記載の化合物：
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−ブロモベンズアミド；
２−｛２−［４−（アリルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（２−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛２−［４−（ブト−３−エニルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（４−（シアノベンジル）オキシ］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛２−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］オキシ｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
メチル（２Ｒ）−３−｛［（Ｚ）−アミノ（｛［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）メチル］アミノ｝−２−メチルプロパノエート；
２−｛［（Ｚ）−アミノ（｛［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）メチル］アミノ｝酢酸エチル；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ペント−４−エニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（４−シアノブトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ヘキセ−５−エニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−（２−（２−クロロフェニル）−５−｛４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シアノフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−ペンチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シアノフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−２−［２−フェニル−５−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（エチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（プロピルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−｛［（Ｚ）−（｛［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）（アミノ）メチル］アミノ｝酢酸エチル；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−シアノエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｅ）−アミノ｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（イソブチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
エチル４−｛［（Ｚ）−（｛［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）（アミノ）メチル］アミノ｝ブタノエート；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−アミノ（シクロプロピルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｅ）−アミノ｛［（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（２−メトキシエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−アミノ（シクロヘプチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−アミノベンジル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−３−イルエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
Ｎ−アリル−４−（１−｛２−［（（１Ｚ）−アミノ｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−（１−｛２−［（（１Ｚ）−アミノ｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−アミノベンジル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（エチルスルホニル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−プロピル）−Ｎ’−［２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン；
Ｎ’’−｛［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝グアニジン；
Ｎ’’−｛［２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝グアニジン；
Ｎ’’−（｛２−［３−（シアノメチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセチル）グアニジン；
Ｎ’’−（｛２−［４−（２−シアノエチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセチル）グアニジン；
Ｎ’’−［（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジン；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（第二ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−フェニル−５−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
これらの互変体；
これらの立体異性体；および
薬学的に受容可能なその塩。
【請求項１９】
過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患もしくは障害の治療を必要としている患者における過剰なＢＡＣＥ活性に関連した疾患もしくは障害の治療方法であって、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の有効量を前記患者に提供することを含む、方法。
【請求項２０】
前記疾患もしくは障害は、アルツハイマー病；認知障害；ダウン症候群；ＨＣＨＷＡ−Ｄ；認知低下；老人性痴呆症；脳アミロイド脈管障害；および神経変性障害からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患もしくは障害は、β−アミロイド沈積物の生成または神経原線維変化を特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
ＢＡＣＥの活性の調節方法であって、ＢＡＣＥの受容体と、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の有効量とを接触させることを含む、方法。
【請求項２３】
薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ピロール、イミダゾール、およびトリアゾールアシルグアニジン化合物、およびβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害のため、およびβ−アミロイド沈積および神経原線維変化の治療のためのこれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
β−アミロイド沈積および神経原線維変化は、アルツハイマー病（ＡＤ）と関連した２つの主要な病理的特徴である。臨床的にはＡＤは、記憶、認知、推論、判断、および配向（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）の喪失を特徴とする。同様に、この疾患が進行するにつれて、運動、感覚、および言語能力は、多重認知機能の全体的障害が発生するまで冒される。これらの認知喪失は、徐々に発生するが、典型的には４〜１２年後には重大な障害および場合による死亡につながる。
【０００３】
アミロイド発生プラークおよび血管アミロイド脈管障害もまた、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスをともなう遺伝性脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびほかの神経変性障害を有する患者の大脳を特徴付ける。神経原線維変化はまた、痴呆症誘発性障害を包含するほかの神経変性障害においても発生する（Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，４６，４６２５−４６３０）。
【０００４】
β−アミロイド沈積は優勢的に、Ａβペプチドの凝集体であり、これそのものは、アミロイド先駆物質タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の産物である。より具体的には、Ａβペプチドは、１またはそれ以上のβ−セクレターゼによってＣ−末端において、およびβ−アミロイド発生経路の一部としてアスパルチルプロテアーゼとしても公知のβ−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によってＮ−末端において、ＡＰＰの切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）の結果として生じる。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの発生と直接相関関係があり（非特許文献１）、および研究はますます、ＢＡＣＥの阻害が、Ａβペプチドの生成を阻害することを指摘している（非特許文献２）。
【非特許文献１】Ｓｉｎｈａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５４０
【非特許文献２】Ｒｏｂｅｒｄｓ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，１０，１３１７−１３２４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、β−セクレターゼの阻害剤であり、かつ患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善における治療薬として有用な化合物を提供することが、この発明の１つの目的である。
【０００７】
患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善に有用な治療方法および薬学的組成物を提供することが、この発明の別の目的である。
【０００８】
提供されたこれらの化合物がまた、さらにβ−セクレターゼ酵素を研究して解明するためにも有用になりうることが、この発明の１つの特徴である。
【０００９】
本発明のこれらの目的およびほかの目的は、下に開示された詳細な説明によってより明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、Ｉ：
【００１１】
【化３】
2008530103.tif 000003
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは、ＣＯまたは（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、５〜７員環を形成し得；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである）の化合物、その互変体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、β−アミロイド沈積および神経原線維変化の治療のための組成物および方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
アルツハイマー病（ＡＤ）、すなわち主として老化に関連した大脳の進行性変性病は、ほぼ１世紀前のその最初の記載（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ，Ａ．Ｃｅｎｔｒａｌｂｌａｔｔ  ｆｕｒ  Ｎｅｒｖｅｎｈｅｉｋｕｎｄｅ  ｕｎｄ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｅ，１９０７，３０，１１７−１７９）以来、より重大な健康管理の問題になっている。例えば、ＡＤの罹患症例数は、日本において毎年５％超の警戒すべき率で増大を続けている（Ｃｉｔｒｏｎ，Ｍ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，７０，３７３−３７９）。臨床的にはＡＤは、記憶、認知、推論、判断、および配向の喪失という特徴決定によって示される。運動、感覚、および言語能力もまた、この疾患が進行するにつれて、多重認知機能の全体的障害が発生するまで冒される。これらの認知喪失は徐々に発生するが、典型的には４〜１２年後には重大な障害および場合による死亡につながる。その結果として、アルツハイマー病の進行を停止、防止、または逆転させうる薬剤への差し迫った必要性が存在する。
【００１４】
β−アミロイドプラーク（優勢的にＡβとして公知のペプチド断片の凝集体）および神経原線維変化は、アルツハイマー病と関連した２つの主要な病理的特徴である。ＡＤ患者は、大脳における特徴的なβ−アミロイド沈積（β−アミロイドプラーク）、および脳血管における特徴的なβ−アミロイド沈積（β−アミロイド脈管障害）、ならびに神経原線維変化を示す。アミロイド発生プラークおよび血管アミロイド脈管障害もまた、トリソミー２１（ダウン症候群）、オランダ型のアミロイドーシスをともなう遺伝性の脳溢血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、およびほかの神経変性障害を有する患者の大脳を特徴付ける。神経原線維変化はまた、痴呆症誘発性障害においても発生する
βペプチドは、セクレターゼと呼ばれるいくつかのプロテアーゼによるアミロイド先駆物質タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の産物である。これは、β−セクレターゼによってＮ−末端において、および１またはそれ以上のβ−セクレターゼ、すなわちβ−アミロイド発生経路によってＣ−末端において、ＡＰＰの切断の結果として生じる。ＢＡＣＥ、Ａｓｐ、メマプシンと呼ばれているアスパルチルプロテアーゼは、β−セクレターゼ切断部位におけるＡＰＰのプロセシングの原因である酵素として同定されてきた（Ｓｉｎｈａ，ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，１９９９，４０２，５３７−５５４）。このようにして、この酵素の活性、すなわちＢＡＣＥ活性の阻害は、ＡＤ、ダウン症候群、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、およびほかの神経変性および痴呆症誘発性障害の治療にとって望ましい。
【００１５】
驚くべきことに、式Ｉのアゾリルアシルグアニジン化合物は、β−セクレターゼを効果的に阻害し、ＢＡＣＥ１を選択的に阻害することが今や発見された。有利には、前記アシルグアニジン化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善に有効な治療薬として用いられ得る。したがって本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化４】
2008530103.tif 000004
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ５であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ６であり；
Ｚは、ＣＯまたは（ＣＨ２）ｎであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒは、Ｈ、アルキル、またはアリールであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、５〜７員環を形成し得；そして
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシである）の化合物、またはその互変体、その立体異性体、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１７】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉａ：
【００１８】
【化５】
2008530103.tif 000005
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式Ｉについて規定されているとおりであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、またはＮＲ１４ＣＯＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）
の構造を有する化合物である。
【００１９】
特許請求の範囲は、すべての可能な立体異性体およびプロドラッグを包含すると理解される。さらには、ほかの記載がなければ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、必要に応じて置換されていると考えられる。
【００２０】
必要に応じて置換された部分は、１またはそれ以上の置換基で置換され得る。必要に応じて存在する置換基は、製薬化合物の開発、またはこれらの構造／活性、持続性、吸収、安定性、またはほかの有利な特性に影響を与えるためのこのような化合物の修飾において慣習的に用いられているものの１またはそれ以上であってもよい。このような置換基の具体例は、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアナート、シアナート、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル（ａｌｋｙｌｓｕｐｈｉｎｙｌ）、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヘテロシクリル（例えばヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）、またはシクロアルキル基、好ましくはハロゲン原子、または低級アルキル、または低級アルコキシ基を包含する。ほかに特定されていなければ、典型的には０〜４置換基が存在してもよい。前記の置換基のいずれかがアルキル置換基を表わすか、または含有する時、これは、線状であっても分岐であってもよく、１２炭素原子まで、好ましくは６炭素原子まで、より好ましくは４炭素原子まで含有してもよい。
【００２１】
本明細書において用いられているように、「アルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ１２）直鎖および（Ｃ３−Ｃ１２）分岐鎖の両方（ほかに規定されていなければ）の一価飽和炭化水素部分を包含する。飽和炭化水素アルキル部分の例は、化学基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、イソブチル、第二ブチル；高級同族体、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含するが、これらに限定されるわけではない。具体的には、「アルキル」の定義内に、必要に応じて置換されたアルキルが包含される。適切なアルキル置換基は、ＣＮ、ＯＨ、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
本明細書において用いられているように、「ハロアルキル」という用語は、同一または異なっていてもよい１〜２ｎ＋１ハロゲン原子を有するＣｎＨ２ｎ＋１を示している。ハロアルキル基の例は、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｈ３ＢｒＣｌ、Ｃ３Ｈ５Ｆ２などを包含する。
【００２３】
本明細書において用いられているように、「アルケニル」という用語は、（Ｃ２−Ｃ１０）直鎖、または少なくとも１つの二重結合を含有する（Ｃ３−Ｃ１０）分岐鎖一価炭化水素部分のどちらかのことを言う。このような炭化水素アルケニル部分は、一または多不飽和であってもよく、ＥまたはＺ立体配置において存在してもよい。この発明の化合物は、すべての可能なＥおよびＺ立体配置を包含するものとする。一または多不飽和炭化水素アルケニル部分の例は、化学基、例えばビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、および高級同族体、異性体などを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２４】
本明細書において用いられているように、「シクロアルキル」という用語は、ほかに特定されていなければ、３〜１０炭素原子の単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分のことを言う。このシクロアルキル部分のあらゆる適切な環位置は、規定された化学構造へ共有結合され得る。シクロアルキル部分の例は、化学基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル、および同族体、異性体などを包含するが、これらに限定されるわけではない。
【００２５】
本明細書において用いられているように、「シクロヘテロアルキル」という用語は、１、２、または３へテロ原子を含有する、５〜７員シクロアルキル環系を示す。これらは、同一または異なっていてもよく、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択され、場合によっては１つの二重結合を含有する。本明細書に示されているような用語中に包含されるシクロヘテロアルキル環系の例は、次の環（Ｘ１は、ＮＲ’、Ｏ、またはＳであり、Ｒは、Ｈであるか、または下に規定されているような任意置換基である）である。
【００２６】
【化６】
2008530103.tif 000006
本明細書において用いられているように、「アリール」という用語は、２０炭素原子まで、例えば６〜２０炭素原子の芳香族炭素環式部分のことを言う。これらは、単一環（単環式）、または少なくとも１つの環が芳香環である場合、互いに縮合するかもしくは共有結合されている多重環（三環までの二環式）であってもよい。アリール部分のあらゆる適切な環位置は、規定された化学構造へ共有結合され得る。アリール部分の例は、化学基、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニル、アセナフテニル、アセナフチレニルなどを包含するが、これらに限定されるわけではない。「アリール」という用語はさらに、非置換炭素環式基、および１〜５置換を含有する炭素環式基の両方を包含する。
【００２７】
本明細書において用いられているように、「ヘテロアリール」という用語は、単一環（単環式）、または例えば５〜２０環員を有する、互いに縮合するかもしくは共有結合されている多重環（三環までの二環式）であってもよい芳香族ヘテロ環式環を意味する。好ましくはヘテロアリールは、５〜６員環である。これらの環は、窒素、酸素、または硫黄から選択された１〜４ヘテロ原子を含有しうる。この場合、１または複数の窒素または硫黄原子は必要に応じて酸化されているか、または１または複数の窒素は、必要に応じて四級化されている。このヘテロアリール部分のあらゆる適切な環位置は、規定された化学構造へ共有結合され得る。ヘテロアリール部分の例は、ヘテロ環、例えばフラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾキサゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、９Ｈ−カルバゾール、α−カルボリンなどを包含するが、これらに限定されるわけではない。アルキル置換ヘテロアリールの例は、Ｎ−メチルピロール、Ｎ−メチルピラゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、１−メチルテトラゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，３，４−トリアゾール、およびＮ−メチルベンズイミダゾールを包含する。
【００２８】
本明細書において用いられているように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。
【００２９】
本発明の化合物は、当業界で認められている手順を用いて、塩、特に薬学的に受容可能な塩へ転化されうる。塩基を有する適切な塩は、例えば金属塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、またはマグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンを有する塩、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、またはトリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミン、例えばエチル−第三ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、またはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−、またはトリ−ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、またはトリエタノールアミンである。さらには内部塩が形成されてもよい。製薬用途には不適であるが、例えば遊離化合物もしくはこれらの薬学的に受容可能な塩の単離もしくは精製のために用いることができる塩もまた包含される。本明細書において用いられているように、「薬学的に受容可能な塩」という用語は、有機および無機塩、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、およびこの発明の化合物が塩基部分を含有する時、同様に公知の許容しうる酸のことを言う。塩はまた、この発明の化合物が、カルボキシレートもしくはフェノール部分、または塩基付加塩を形成しうる同様な部分を含有する時、有機および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、またはカリウムから形成されてもよい。
【００３０】
この発明の化合物は、不斉炭素原子を含有し得、この発明の化合物のいくつかは、１またはそれ以上の不斉中心を含有し得、このようにして光学異性体およびジアステレオマーを生じうる。式Ｉにおける立体化学を顧慮せずに示されているが、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミおよび分解の、鏡像異性体的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体のほかの混合物、および薬学的に受容可能なこれらの塩を包含する。立体異性体が好ましいが、これは、いくつかの実施形態において、対応鏡像異性体を実質的に含まずに供給されてもよい。このようにして、対応鏡像異性体を実質的に含まない鏡像異性体とは、分離技術を介して単離もしくは分離されるか、または対応鏡像異性体を含まずに調製された化合物のことを言う。本明細書において用いられているように、「実質的に含まない」とは、この化合物が、１つの立体異性体の有意により大きい割合、好ましくは約５０％未満、より好ましくは約７５％未満、さらにより好ましくは約９０％未満からできていることを意味する。
【００３１】
Ｒの一例は、Ｈである。ほかの例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えばプロピル、イソブチル；または例えばＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、Ｓアルキル、またはアリールによって置換されたアルキルを包含する。
【００３２】
Ｒ１は、例えば必要に応じて置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、またはイソキサゾリルであってもよく、例えばこの場合、任意置換は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、およびフェニルから選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基による。
【００３３】
Ｚは、例えば（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０である）であってもよく、またはＺはＣＯであってもよい。
【００３４】
Ｒ２の例は、シクロアルキル、例えばシクロヘキシル、アダマントリル（ａｄａｍａｎｔｌｙｌ）である。ほかの例は、必要に応じて置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、インドリル、またはシクロヘキシルを包含する。例えばこの場合、任意置換は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ＣＮ、シアノアルキル、ＣＦ３、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、またはＮＲ１４ＣＯＮＲ１６Ｒ１７から選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基による。
【００３５】
Ｒ１１の例は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００３６】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、および／またはＲ１７の例は、独立してＨ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜７員環を形成し得、この環は必要に応じて、アルキル、アリールアルキル、ＯＨ、アルコキシアルキルで置換され得る。
【００３７】
Ｒ１４は、例えばＨ、アルキル、またはシクロアルキルであってもよい。
【００３８】
Ｒ１５は、例えばアルキル、ハロアルキル、フェノキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい。
【００３９】
Ｒ８およびＲ１０の例は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはＯＲ１１である。
【００４０】
上の実施例において、あらゆるアリール、シクルアルキル、またはヘテロアリール基はそれ自体、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、アルカノイル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニル、ＣＦ３Ｏ、およびＣＦ３を包含する、例えば本明細書において規定された置換基から選択された、同一または異なる１またはそれ以上の置換基によって必要に応じて置換され得る。
【００４１】
ＸおよびＹは独立して、例えばＣＲ５であってもよく、例えばＸおよびＹは、どちらもＣＨであってもよい。
【００４２】
Ｒ３の例は、Ｈであるか、またはその各々が必要に応じて置換され得る、アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロヘキシルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはシクロヘテロアルキルアルキル基である。
【００４３】
Ｒ４は、Ｈである。
【００４４】
これらが付着されている原子とともにひとまとめにして考えられたＲ３およびＲ４の例は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、必要に応じて置換された５−もしくは６−員環である。
【００４５】
Ｒ３および／またはＲ４についての任意置換の例は、同一または異なる次のもの：アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯアルキル、ＯＣＯアルキル、アルカノイル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、シアノ、フェニル、ハロフェニル、ベンジルを包含する、本明細書において規定されているような１またはそれ以上の置換基である。
【００４６】
式Ｉの好ましい化合物は、ＸがＣＲ５であり；ＹがＣＲ６であり、ＲがＨである化合物である。好ましい化合物の別のグループは、式Ｉ（式中、ＲはＨであり、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２はシクロアルキルである）の化合物である。同様に好ましいのは、式Ｉａの構造を有する式Ｉの化合物である：
【００４７】
【化７】
2008530103.tif 000007
（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｒ３、およびＲ４は、上記の式Ｉについて規定されているとおりであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１１、ＣＯＲ１１、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、またはＮＲ１４ＣＯＮＲ１６Ｒ１７であり；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、およびＲ１７は各々独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか、またはＲ１２およびＲ１３、またはＲ１６およびＲ１７は、これらが結合している原子とともにひとまとめにして考えられ、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する５〜７員環を形成し得；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；そして
Ｒ１５は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）。
【００４８】
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉ（式中、ＸおよびＹはＣＨであり；ＲはＨであり；Ｚは、（ＣＨ２）ｎであり；ｎは０であり；そしてＲ２はアダマンチルである）の化合物である。本発明のより好ましい化合物の別のグループは、式Ｉａ（式中、ＸおよびＹはＣＨであり；Ｒ、Ｒ７、およびＲ９はＨである）の化合物である。本発明のより好ましい化合物のさらなるグループは、式Ｉａ（式中、ＸおよびＹはＣＨであり；Ｒ、Ｒ７、およびＲ９はＨであり；Ｒ８およびＲ１０は、各々独立してＨ、ハロゲン、またはＯＲ１１である）の化合物である。
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、次のものを包含する：
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−フルオロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−（２，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−４−ブロモベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−メチルベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−２−フェノキシアセトアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−３−ブロモベンズアミド；
２−｛２−［４−（アリルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（２−メチルプロプ−２−エニル）オキシ］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛２−［４−（ブト−３−エニルオキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−｛４−［（４−（シアノベンジル）オキシ］フェニル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−エトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛２−［４−（３−シアノプロポキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（４−｛［（２Ｓ）−２−メチルブチル］オキシ｝フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
メチル（２Ｒ）−３−｛［（Ｚ）−アミノ（｛［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）メチル］アミノ｝−２−メチルプロパノエート；
２−｛［（Ｚ）−アミノ（｛［２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）メチル］アミノ｝酢酸エチル；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ペント−４−エニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（４−シアノブトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ヘキセ−５−エニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−（２−（２−クロロフェニル）−５−｛４−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ペンチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シアノフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−イソブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−ペンチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド；
２−［２−（４−シアノフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−２−［２−フェニル−５−（４−プロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（４−ブトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝−２−［２−（４−フェノキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
２−｛２−［４−（４−アセチルフェノキシ）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−｛イミノ［（２，３，４−トリフルオロベンジル）アミノ］メチル｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（エチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（プロピルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−｛［（Ｚ）−（｛［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）（アミノ）メチル］アミノ｝酢酸エチル；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−シアノエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｅ）−アミノ｛［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（イソブチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
エチル４−｛［（Ｚ）−（｛［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝イミノ）（アミノ）メチル］アミノ｝ブタノエート；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−アミノ（シクロプロピルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（シクロヘキシルメチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｅ）−アミノ｛［（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（３−メトキシプロピル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（２−メトキシエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル］アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｅ）−アミノ（シクロヘプチルアミノ）メチレン］アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−（（１Ｚ）−アミノ｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−アミノベンジル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−３−イルエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
Ｎ−アリル−４−（１−｛２−［（（１Ｚ）−アミノ｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−（１−｛２−［（（１Ｚ）−アミノ｛［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アミノ］−２−オキソエチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（２−チエン−２−イルエチル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−アミノベンジル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（エチルスルホニル）アミノ］メチレン｝アセトアミド；
Ｎ−（３−シアノ−プロピル）−Ｎ’−［２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン；
Ｎ’’−｛［２−（４−ブチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝グアニジン；
Ｎ’’−｛［２−（２，５−ジメチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝グアニジン；
Ｎ’’−（｛２−［３−（シアノメチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセチル）グアニジン；
Ｎ’’−（｛２−［４−（２−シアノエチル）フェニル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセチル）グアニジン；
Ｎ’’−［（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジン；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−エチルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−プロピルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（第二ブチル）ベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−｛１−［２−（｛（１Ｅ）−アミノ［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチレン｝アミノ）−２−オキソエチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−Ｎ−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−フェニル−５−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド；または
その互変体；
その立体異性体；または
薬学的に受容可能なその塩。
【００５０】
本発明の化合物は、容易に入手しうる試薬および出発原料を利用する従来方法を用いて調製されうる。この発明の化合物の調製において用いられる試薬は、商業的に得ることができるか、または文献に記載されている標準的手順によって調製することができる。本発明の代表的な化合物は、次の合成図式を用いて調製することができる。当業者であれば、これらの反応配列の変形例の利用の仕方を知っているであろう。これらはそれら自体、当業界において周知である。例えば式Ｉの化合物は、式ＩＩのアゾールと、式Ｖのｔ−ブチルブロモアセテート誘導体とを反応させて、式ＩＩＩのアゾリルエステルを生じ、前記式ＩＩＩエステルと式ＩＶのアミノグアニジンとを反応させて、式Ｉの所望の化合物を生じることによって調製されてもよい。この反応は、フロー図Ｉに示されている。
【００５１】
フロー図Ｉ
【００５２】
【化８】
2008530103.tif 000008
式Ｉ（式中、ＲはＨである）の化合物（Ｉ’）はまた、式ＶＩのアゾリル酸と、式ＩＶのアミノグアニジンとを、カップリング剤、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下に反応させることによって調製されうる。この反応は、フロー図ＩＩに示されている。
【００５３】
フロー図ＩＩ
【００５４】
【化９】
2008530103.tif 000009
式ＶＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立してフェニルであり；Ｚは（ＣＨ２）ｎであり；ｎは０である）の化合物（ＶＩａ）は、式ＶＩＩのジケトンと１−アミノ酢酸とを、酸触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸（ｐｔｓａ）の存在下に反応させることによって調製されうる。式ＶＩａの化合物はついで、フロー図１において上に示されているように式Ｉａの対応化合物へ転化されうる。これらの反応は、フロー図ＩＩＩに例証されている。
【００５５】
フロー図ＩＩＩ
【００５６】
【化１０】
2008530103.tif 000010
あるいはまた、式Ｉａの化合物は、式ＶＩＩＩの２−フェニルアゾールとｔ−ブチル１−ブロモアセテートとを反応させて、式ＩＸの対応２−フェニルアゾリルエステルを生じ、式ＩＸエステルを臭素化剤、例えばＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で臭素化し、式Ｘの５−ブロモアゾール誘導体を生じ；式Ｘ化合物と式ＸＩのボロン酸もしくはエステルとをカップリングして、式ＩＩＩａの中間体化合物を生じることによって調製されうる。前記式ＩＩＩａ中間体は、フロー図Ｉにおいて上に記載されているように式Ｉａの所望の化合物へ転化されうる。これらの反応は、フロー図ＩＶ（ここで、Ｒ’は、Ｈもしくはアルキルを表わす）に例証されている。
【００５７】
フロー図ＩＶ
【００５８】
【化１１】
2008530103.tif 000011
式Ｉ（式中、ＺはＣＯである）の化合物（Ｉｂ）は、式ＸＩＩの置換アゾール化合物と式ＸＩＩＩのピリジニルカルボチオエートとを反応させて、式ＸＩＶのアゾールを生じることによって調製されうる；式ＸＩＶアゾールは、式Ｖのｔ−ブチル１−ブロモアセテート誘導体でアルキル化され、ついでフロー図Ｉにおいて上に示されているように所望の式Ｉｂ生成物へ転化されうる。あるいはまた、式ＸＩＶ化合物は、還元剤、例えばＮａＢＨ４で還元されて式ＸＶの化合物を生じてもよく、前記式ＸＶ化合物は、式Ｖブロモアセテートでアルキル化され、ついで式Ｉ（式中、ＺはＣＨ２である）の化合物（Ｉｃ）へ転化されうる。これらの反応は、フロー図Ｖに示されている。
【００５９】
フロー図Ｖ
【００６０】
【化１２】
2008530103.tif 000012
有利には、本発明の化合物は、患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善のために有用である。これは、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイドーシスをともなう遺伝性の脳溢血、またはほかの神経変性障害または痴呆症誘発性障害を包含する。したがって本発明は、患者における高いβ−アミロイド沈積もしくはβ−アミロイドレベルを特徴とする疾患もしくは障害の治療、予防、または改善のための方法であって、上に記載されているような式Ｉの化合物の治療的有効量を前記患者に与えることを含む方法を提供する。この化合物は、経口または非経口投与によって、またはこれを必要としている患者への治療薬の有効投与であると知られているあらゆる通常の方法で与えられ得る。
【００６１】
本発明によって包含されている化合物もしくは物質の供給に関して、本明細書において用いられているような「与える（ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ）」という用語は、このような化合物もしくは物質の直接投与であるか、または体内で当量の化合物もしくは物質を形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体の投与のどちらかを示す。
【００６２】
本明細書に記載されているように、本発明の化合物の治療的または予防的に有用な量は、疾患、例えばＡＤの症状を軽減するか、または症状の始まり、もしくはより重症の症状の始まりを防ぐ化合物の量である。化合物の有用な量は、配合および送達経路に応じて様々であってもよい。例えば、薬品の生物学的当量を送達するために、この化合物が注射もしくは吸入のために配合される時よりも高い量が、経口的には送達されうる。適切には、本発明の化合物の個別用量（すなわち１単位あたり）は、約１μｇ／ｋｇ〜約１０ｇ／ｋｇの範囲内にある。望ましくはこれらの量は、一日ベースで与えられる。しかしながら特定の認知欠損またはほかの状態の治療もしくは予防において用いられることになる投薬量は、主治医によって主観的に決定されうる。関与する変数は、特定の認知欠損、および患者のサイズ、年齢、および応答パターンを包含する。例えば、この発明の化合物の活性プロフィールおよび効能に基づいて、１日あたり約１，０００ｍｇまでの一日用量の漸進的増加をともなう１日あたり約３７５〜５００ｍｇの出発用量は、ヒトにおける所望の投薬レベルを与えうる。
【００６３】
実際の診療において、本発明の化合物は、ストレートで、または１またはそれ以上の従来の製薬キャリアもしくは賦形剤と組み合わせて、固体もしくは液体形態において、この化合物もしくはその先駆物質を投与することによって与えられる。したがって本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および上に記載されているような式Ｉの化合物の有効量を含む薬学的組成物を提供する。
【００６４】
本発明の組成物における使用に適した固体キャリアは、香味料、潤滑剤、可溶化剤、縣濁剤、充填剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮助剤、バインダー、タブレット崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用しうる１またはそれ以上の物質を含む。粉末において、このキャリアは、式Ｉの細かく分割された化合物と混合された、細かく分割された固体であってもよい。タブレットにおいて、式Ｉ化合物は、適切な割合で必要な圧縮特性を有するキャリアと混合されてもよく、所望の形状およびサイズで緻密化されてもよい。前記粉末およびタブレットは、式Ｉ化合物の９９重量％まで含有してもよい。本発明の組成物における使用に適した固体キャリアは、カルシウムホスフェート、マグネシウムステアレート、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス、およびイオン交換樹脂を包含する。
【００６５】
溶液、縣濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルの調製に適したあらゆる薬学的に受容可能な液体キャリアは、本発明の組成物において用いられ得る。式Ｉの化合物は、薬学的に受容可能な液体キャリア、例えば水、有機溶媒、または薬学的に受容可能な油もしくは脂肪、またはこれらの混合物中に溶解もしくは縣濁されてもよい。前記液体組成物は、ほかの適切な製薬添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、香味料、縣濁剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤、浸透調節剤などを含有してもよい。経口および非経口投与に適した液体キャリアの例は、水（特に、上記のような添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを包含する）もしくはこれらの誘導体、または油（例えば精留ココナッツ油およびラッカセイ油）を包含する。非経口投与のためには、キャリアはまた、油性エステル、例えばエチルオレエートもしくはイソプロピルミリステートであってもよい。
【００６６】
滅菌溶液もしくは縣濁液である本発明の組成物は、筋肉内、腹腔内、または皮下注射に適している。滅菌溶液はまた、静脈内に投与されてもよい。経口投与に適した本発明の組成物は、液体または固体組成物形態のどちらかであってもよい。
【００６７】
あるいはまた、患者が一日ベースで薬物療法を受ける必要性を避けるために、徐放性送達器具の使用が望ましいことがある。「徐放性送達」とは、送達環境における配置の後まで、活性剤、すなわち本発明の化合物の放出を遅らせ、ついでその後にこの薬剤の徐放性放出をともなうことと規定される。当業者は、適切な徐放性送達器具を知っている。
【００６８】
適切な徐放性送達器具の例は、例えばヒドロゲル（例えば米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；および第５，２９２，５１５号参照）、または中でも特にＡｌｚａ（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはＭｅｒｃｋ（欧州特許第３１４，２０６号）によって記載されているような浸透ポンプ；疎水膜物質、例えばエチレンメタクリレート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）；生物再吸収性ポリマー系（例えば国際特許公報第ＷＯ９８／４４９６４号、ＢｉｏｘｉｄおよびＣｅｌｌｏｍｅｄａ；米国特許第５，７５６，１２７号および第５，８５４，３８８号）を包含する；ほかの生物再吸収性インプラント器具は、例えばポリエステル、多無水物、または乳酸／グリコール酸コポリマーから構成されていると記載されている（例えば米国特許第５，８１７，３４３号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｉｎｃ．）参照）。このような徐放性送達器具における使用のために、本発明の化合物は、本明細書に記載されているように配合されうる。
【００６９】
別の態様において、本発明は製品の送達のための製薬キットを提供する。適切にはこのキットは、所望の送達経路のために配合された化合物を有するパッケージまたは容器を含んでいる。例えば、このキットが、吸入による投与用に設計されるならば、これは、吸入により予め決定された用量のエアゾールもしくはスプレー送達のために配合された本発明の化合物を含有する縣濁液を含んでいてもよい。適切にはこのキットは、投薬についての説明書、および活性剤に関する挿入物を含んでいる。必要に応じてこのキットはさらに、例えば試薬、ウエルプレート、容器、マーカー、またはラベルなどを包含する、製品、およびこのようなアッセイを実施するための材料の循環レベルを監視するための説明書を含んでいてもよい。このようなキットは、所望の適応症の治療に適した方法で、容易に包装される。例えばこのキットはまた、スプレーポンプもしくはほかの送達器具の使用のための説明書を含んでいてもよい。
【００７０】
このようなキットに適したほかの構成要素は、所望の適応症および送達経路を考慮して、当業者には容易に明らかになるであろう。これらの用量は、予め決定された長さの時間、または処方されているとおりに、毎日、毎週、または毎月繰り返されてもよい。
【００７１】
より明白な理解のために、および本発明をより明らかに例証するために、その特定の実施例が下に示される。次の実施例は、単に例証的であるだけであり、どんな点でも本発明の範囲および基礎をなす原理を限定するとして理解されるべきではない。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えた本発明の様々な修正例は、下に示されている実施例および前記の説明から、当業者には明らかになるであろう。このような修正例はまた、添付クレームの範囲内に入るものとする。
【００７２】
ほかの記載がなければ、すべての部は、重量部である。Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣという用語は、それぞれプロトン核磁気共鳴および高性能液体クロマトグラフィーを示す。ＤＭＳＯおよびＤＭＦという用語は、それぞれジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。ＭＳは、質量分析を示し、（＋）はプラスモードのことを言い、これは一般に、Ｍ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（ここで、Ｍは分子量を表わす）を示す。最低でも、すべての化合物は、ＨＰＬＣ、ＭＳ、および／またはＨ  ＮＭＲによって分析される。
【００７３】
商業的に入手しうる試薬および溶媒は、水から再結晶化されたＮ−ブロモスクシンイミド以外、受け取られたままで直接用いられた。空気および／または湿分感受性試薬を用いるすべての手順は、適切な場合は、火炎乾燥されたガラス容器中で不活性雰囲気下に実施された。Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ほかの指摘がなければ、ＤＭＳＯ−ｄ６において、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ分光計で５００ＭＨｚで記録された。
【実施例】
【００７４】
実施例１
（Ｎ−（ジアミノメチレン）−２，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミド）の調製
【００７５】
【化１３】
2008530103.tif 000013
工程１
エタノール中の１，４−ジフェニル−ブタン−１，４−ジオン（１当量）、グリシン（３当量）、およびｐＴＳＡ（０．０５当量）の溶液が、３日間還流される。この混合物が冷却され、ＥｔＯＨが真空蒸発される。残渣がＤＣＭで希釈され、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄される。水相が濃ＨＣｌで酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。
【００７６】
工程２
ＤＭＦ中の（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−酢酸（１当量）の溶液へ、ＣＤｌ（１．２当量）が添加され、混合物が室温で１時間攪拌される。ついでグアニジンＨＣｌ（３当量）の溶液を添加し、ＤＭＦ中のトリエチルアミン（３当量）が添加される。反応物が５時間攪拌され、ついで水が添加され、混合物がＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件参照：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
【００７７】
実施例２〜７
（Ｎ−（ジアミノメチレン）−２，４−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミド）の誘導体の調製
【００７８】
【化１４】
2008530103.tif 000014
実施例１に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアミノ酸を使用して、表Ｉに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【００７９】
【化１５】
2008530103.tif 000015
実施例８〜１０
２，５−ジフェニル（Ｄｉｈｅｎｙｌ）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【００８０】
【化１６】
2008530103.tif 000016
実施例１に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程２において適切な置換グアニジンを使用して、表ＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【００８１】
【化１７】
2008530103.tif 000017
実施例１１〜１５９
２，５−ジアリールピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【００８２】
【化１８】
2008530103.tif 000018
工程１
トルエン中のジエチルアミン（１．５当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（１．５当量）の溶液へ、ＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水粉末またはビーズ）が添加される。混合物が、室温で２時間、これが大部分溶解されるまで攪拌される。アセトフェノン（１．５当量）、ついでブロモアセトフェノン（１当量）が添加される。混合物が、３〜５日間攪拌される。ついで５％水性硫酸が添加される。生成物が沈殿することがあり、濾過されてもよい。あるいはまた、これらの相は分離され、有機相は水性塩化ナトリウムで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空濃縮される。Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００、９、１２５９−１２６２参照。
【００８３】
工程２
エタノール中の１，４−ジアリール−ブタン−１，４−ジオン（１当量）、グリシン（３当量）、およびｐＴＳＡ（０．０５当量）の溶液が、３日間還流される。混合物が冷却され、ＥｔＯＨが真空蒸発される。残渣がＤＣＭで希釈され、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄される。水相が濃ＨＣｌで酸性化され、ＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。
【００８４】
工程３
ＤＭＦ中の（２，５−ジアリール−ピロール−１−イル）酢酸の溶液（１当量）へ、ＣＤｌ（１．２当量）が添加され、混合物が室温で１時間攪拌される。ついでグアニジンＨＣｌ（３当量）の溶液を添加し、ＤＭＦ中のトリエチルアミン（３当量）が添加される。反応物が５時間攪拌され、ついで水が添加され、混合物がＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ条件参照：Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系；ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水；溶媒Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；勾配：時間０：９５％Ａ；２分：９５％Ａ；１４分：１０％Ａ、１５分：１０％Ａ、１６分：９５％Ａ；流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【００８５】
工程１〜３において上に記載された手順を用いて、表ＩＩＩに示された化合物が得られ、ＨＰＬＣ、ＭＳ、およびＮＭＲ分析によって同定された。表ＩＩＩにおいて、Ｐｈという用語はフェニルを示し、ＡＣという用語はアセチルを示し、Ｍｅという用語はメチルを示す。
【００８６】
【化１９】
2008530103.tif 000019
【００８７】
【化２０】
2008530103.tif 000020
【００８８】
【化２１】
2008530103.tif 000021
【００８９】
【化２２】
2008530103.tif 000022
【００９０】
【化２３】
2008530103.tif 000023
【００９１】
【化２４】
2008530103.tif 000024
【００９２】
【化２５】
2008530103.tif 000025
実施例１６０
４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド）の調製
【００９３】
【化２６】
2008530103.tif 000026
工程１：  ４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸エチルエステル
４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸エチルエステルが、ブロモアセトフェノンおよびエチル４−アセチル−ベンゾエートから、実施例１１、工程１の手順にしたがって調製される。
【００９４】
工程２：  ４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸
４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸エチルエステル（３．２２ｇ、１０．４ミリモル）が、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解され、ＫＯＨの水溶液（５０ｍＬ中の１５．６ミリモル）が添加される。反応物が攪拌され、６時間加熱され（６５℃）、そこでＨＰＬＣ分析は、ジケトンを犠牲にした単一生成物の形成を示した。反応物が、水性ＨＣｌで中和され、ＴＨＦが真空除去される。その結果として生じた固体が、ＥｔＯＡｃ中に溶解され、有機相が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮されると、所望のカルボン酸２．９３ｇ（＞９９％）を生じる（ＲＴ＝０．９０）。ＬＣＭＳは、生成物の同一性を確認した（ＥＳ＋正確な質量：２８２．０９、実測値：２８３．４８）。この生成物は、それ以上の精製を行わずに用いられる。
【００９５】
工程３：  ４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−ベンゾイルクロライド
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の酸（１．９８ｇ、７ミリモル）の攪拌スラリーへ、オキサリルクロライド（１．８４ｍＬ、２１ミリモル）が添加され、ついで触媒量のＤＭＦ（約２０μＬ）の添加が行われる。オキサリルクロライドを添加した時、反応物は均質になった。反応物が覆われ、室温で攪拌される。２時間後、この反応物からのアリコートが濃縮され、ピペリジンで処理され、単一生成物が観察された。これは、この酸が酸塩化物へ完全に活性化されたことを示している。反応物が乾燥に至るまで濃縮されると、黄色の固体を生じる。この固体はＣＨＣｌ３中に溶解され、乾燥に至るまで濃縮され、それ以上の精製を行わずに用いられる。
【００９６】
工程４：  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−ベンズアミド
ベンジルメチルアミン（２２０μモル）が、２−ドラムガラス瓶へ添加され、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解され、ついでＴＥＡ（４０μＬ）の添加が行われる。酸塩化物コア（２００μモル）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中に溶解され、この溶液がアミンへ添加される。反応物は、攪拌を行わずに一晩、室温に放置される。水が添加され、除去され（２×１ｍＬ）、最終の水洗浄の時に、有機相がきれいなガラス瓶へ移され、濃縮される。
【００９７】
工程５：  ｛２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−５−フェニル−ピロール−１−イル｝−酢酸
その結果生じた残渣が、氷酢酸（１ｍＬ）中に溶解され、グリシン（３０ｍｇ、４００μモル）が、頑丈な（ｓｏｌｉｄ）ディスペンサーを用いて固体として１ポーションで添加される。ガラス瓶に蓋がされ、３時間加熱される（１０５〜１１０℃）。ＬＣＭＳ分析は、ピロール形成が完了したことを示している。反応物が、減圧（３５℃）で１２時間濃縮される。その結果生じた残渣が、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解され、Ｈ２Ｏ（３×１ｍＬ）で洗浄される。有機相がきれいなガラス瓶へ移され、濃縮される。
【００９８】
工程６：  ｛２−［４−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−フェニル］−５−フェニル−ピロール−１−イル｝−酢酸エチルエステル
その結果生じた残渣が、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解され、メタノールＨＣｌ溶液（攪拌しつつＭｅＯＨ（３５ｍＬ）へ添加されたＴＭＳＣｌ（１ｍＬ））（１ｍＬ）が添加される。ガラス瓶に蓋がされ、１６時間加熱される（６５℃）。ＬＣＭＳ分析は、エステルが優勢な生成物であることを示している。反応物が真空濃縮される。
【００９９】
工程７：  ４−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルベンズアミド
工程６からのエステル（２００μモル）が、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解され、ＤＭＳＯ中の中和グアニジンの溶液が添加され（５００μＬ、ＤＭＳＯ中２Ｍ）、室温で１６時間放置される。反応物が、氷ＡｃＯＨ（１００μＬ）および蒸留水（２００μＬ）の添加によって急冷され、真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。
【０１００】
実施例１６１〜１８５
５−フェニル−２−（４−アミドフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１０１】
【化２７】
2008530103.tif 000027
実施例１６０に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程４において適切なアミノ酸を使用して、表ＩＶに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＰ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１０２】
【化２８】
2008530103.tif 000028
【０１０３】
【化２９】
2008530103.tif 000029
実施例１８６
（Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド）の調製
【０１０４】
【化３０】
2008530103.tif 000030
工程１：  １−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン
ジエチルアミン（５５ミリモル、５．６９ｍＬ）およびｔ−ブタノール（５５ミリモル、５．２６ｍＬ）が、無水トルエン（１００ｍＬ）中の塩化亜鉛（７４ミリモル、１０ｇ）の攪拌溶液へ添加される。室温で２時間の攪拌後、塩化亜鉛が完全に溶解される。１−（４−フルオロフェニル）エタノン（４０ミリモル、４．９０ｍＬ）が添加され、ついでブロモアセトフェノン（３７ミリモル、７．４ｇ）の添加が行われる。反応物は、３日間室温で攪拌するままにされる。硫酸（７５ｍＬ）の５％水溶液が添加され、有機相が水相から分離される。水相が酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出され、２つの有機相が組み合わされる。有機相が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮されると、ＬＣＭＳによって確認された１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン（５．２ｇ）を白色固体として生じる。
【０１０５】
工程２：  １−フェニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ブタン−１，４−ジオン
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン（３９０μモル、１００ｍｇ）およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（３．９ミリモル、０．３４ｍＬ）が、ガラス瓶においてＤＭＳＯ（１００μＬ）中に溶解される。ガラス瓶に蓋がされ、１１０℃で一晩、加熱／振とうするままにされる。その後、反応がＨＰＬＣによってチェックされる。反応物が室温へ冷却された後、５００μＬの水が添加される。生成物が沈殿し、濾過される。７４ｍｇが収集され、ＬＣＭＳによって確認される。
【０１０６】
工程３：  ［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピロール−１−イル］−酢酸
酢酸（２５１μモル、１５ｍｇ）が、１−フェニル−４−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ブタン−１，４−ジオン（２２８μモル、７４ｍｇ）へ添加され、１００μＬのＤＭＳＯ中に溶解される。反応物に蓋がされ、１１０℃で一晩、加熱／振とうするままにされる。反応物が、酢酸エチル（２×２ｍＬ）で抽出され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、濃縮される。生成物がＬＣＭＳによって確認される。
【０１０７】
工程４：  ［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル
クロロトリメチルシラン（２７５μモル、３５μＬ）が、メタノール（無水、１５０μＬ）中の［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピロール−１−イル］−酢酸（２２８μモル）の冷却（０℃）溶液へ一滴ずつ添加される。反応物に蓋がされ、６５℃で一晩、加熱／振とうするままにされる。反応物が、濃縮され、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１メタノール：塩化メチレン）によって精製される。６４ｍｇの単離生成物が、ＬＣＭＳによって確認される。
【０１０８】
工程５：  Ｎ−｛２−［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
グアニジンＨＣｌ（７００μモル、６６．５ｍｇ）が、１ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＯＭｅ／メタノール溶液中に溶解され、乾燥に至るまで回転される。その後残渣が、４００μＬ乾燥ＤＭＳＯ中に溶解される。白色ＮａＣｌ沈殿物が残留し、上澄み液（溶液中の遊離グアニジンベース）が、［２−フェニル−５−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（１７０μモル、６４ｍｇ）が入っているガラス瓶へ添加される。溶液が振とう器において室温で攪拌される。反応物が、過剰ＡｃＯＨ（７５μＬ）で急冷され、真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。
【０１０９】
実施例１８７および１８８
５−フェニル−２−（４−アミノフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１１０】
【化３１】
2008530103.tif 000031
実施例１８６に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程２において適切なアミンを使用して、表Ｖに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１１１】
【化３２】
2008530103.tif 000032
実施例１８９
（Ｎ−｛３−［１−（２−｛［アミノ（イミノ）メチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−５−メチルイソキサゾル−３−カルボキサミドの調製
【０１１２】
【化３３】
2008530103.tif 000033
工程１：  ［２−（３−ニトロ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル
１−（３−ニトロ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン（２．５８ｇ、９．１ミリモル）が、２０ｍＬ氷酢酸中のグリシン（１．３７ｇ、１８．２ミリモル）の溶液中に縣濁される。縣濁液が、４．５時間１２０℃へ加熱される。その後、混合物が室温へ冷却され、溶媒が真空蒸発される。粗生成物が塩化メチレン中に溶解され、溶液が、水中５％硫酸で２回抽出される。組み合わされた塩化メチレン抽出物が硫酸ナトリウム上で乾燥され、減圧下に蒸発されると、遊離酸を茶褐色固体として生じる（純度＞９０％、ＴＬＣ）。残渣が、２０ｍＬメタノール中の３ｍＬトリメチルシリルクロライドの溶液中に溶解され、この茶褐色溶液が７０℃で２時間攪拌される。その後、溶媒が真空下に除去され、生成物が酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化される。より多くの生成物を含有していた母液が、溶離のために酢酸エチル中のヘキサン５→２０％を用いて、シリカゲル６０上のフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製される。フラクションを含有する生成物が組み合わされ、溶媒が減圧下に蒸発され、生成物が、上記のように再結晶化される。全部で１．８ｇの生成物が得られる。ＴＬＣ：塩化メチレン／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．３５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）３．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．４（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），６．５（ｄ，１Ｈ，ＣＨ），７．４５（ｍ，５Ｈ，Ｃ６Ｈ５），７．６−８．３（ｍ，４Ｈ，Ｃ６Ｈ４ＮＯ２）；ＭＳ（ＥＳ＋）３３７（Ｍ＋１）。
【０１１３】
工程２：  ［２−（３−アミノ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル
［２−（３−ニトロ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（２．７４ｇ、８．１ミリモル）が、メタノールとテトラヒドロフランとの１：１混合物（１６０ｍＬ）中に溶解される。活性炭上のパラジウム（１０％、８００ｍｇ）が、窒素下、この溶液へ添加される。反応フラスコが、Ｐａｒｒ−振とう器において１〜２バール水素で加圧される。室温での１時間の攪拌後、過剰水素が窒素と置換され、パラジウム触媒が濾去される。溶媒が、減圧下に除去され、［２−（４−アミノ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（２．３２ｇ、７．６ミリモル）が、透明油として単離される（９４％収率）。ＴＬＣ：酢酸エチル／ヘキサン１：１、Ｒｆ＝０．６７；ＭＳ：（ＥＳ＋）３０７（Ｍ＋１）。
【０１１４】
工程３：（２−｛３−［（５−メチル−イソキサゾル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−５−フェニル−ピロール−１−イル）−酢酸メチルエステル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２−（３−アミノ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．１ミリモル）の溶液へ、５−メチル−イソキサゾル−３−カルボニルクロライド（０．１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０２ミリモル）が添加される。これらの反応物は、室温で一晩攪拌される。溶媒が真空下に除去され、その後残渣は、高真空下５０℃で２時間乾燥される。
【０１１５】
工程４：  ５−メチル−イソキサゾル−３−カルボン酸｛３−［１−（２−グアニジン−２−オキソ−エチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェニル｝−アミド
遊離グアニジンの溶液が、５００μモルグアニジンハイドロクロライドをナトリウムメトキシド溶液（１ｍＬ０．５Ｍ）中に溶解することによって調製され、乾燥に至るまで回転される。白色沈殿物（塩化ナトリウム）を含有する油性残渣が、高真空下、５０℃で２時間さらに乾燥される。その後残渣が、３００μＬのドライジメチルスルホキシド中に溶解される。白色塩化ナトリウム沈殿物が残留し、上澄み液（溶液中の遊離グアニジンベース）が、グアニジン分解（ｇｕａｎｉｄｉｎｏｌｙｓｉｓ）のために用いられる。
【０１１６】
工程３からの残渣が、ジメチルスルホキシド（５００μモル）中の３００μＬグアニジン中に溶解され、振とう器において室温で１〜４時間攪拌される。反応物が、過剰酢酸（約１ミリモル）、ＤＭＳＯ（２００μＬ）、および水（１００μＬ）で急冷され、真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。保持時間、０．７６分、Ｍ＋Ｈ４４３。
【０１１７】
実施例１９０〜２１１
５−フェニル−２−（３−アミドフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１１８】
【化３４】
2008530103.tif 000034
実施例１８９に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程３において適切な酸塩化物を使用して、表ＶＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１１９】
次の省略形が表ＶＩにおいて用いられる：Ｐｈはフェニルであり；Ｍｅはメチルであり；Ｅｔはエチルであり、Ｂｎはベンジルである。
【０１２０】
【化３５】
2008530103.tif 000035
実施例２１２〜２２７
５−フェニル−２−（３−スルホンアミドフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１２１】
【化３６】
2008530103.tif 000036
実施例１８９に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程３において適切な酸塩化物を使用して、表ＶＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。３ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１２２】
【化３７】
2008530103.tif 000037
【０１２３】
【化３８】
2008530103.tif 000038
実施例２２８〜２４８
５−フェニル−２−（４−アミドフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１２４】
【化３９】
2008530103.tif 000039
実施例１８９に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程１において１−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン、および工程３において適切な酸塩化物を使用して、表ＶＩＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１２５】
【化４０】
2008530103.tif 000040
１ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１２６】
実施例２４９〜２６４
５−フェニル−２−（４−スルホンアミドフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１２７】
【化４１】
2008530103.tif 000041
実施例１８９に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程１において１−（４−ニトロフェニル）−４−フェニルブタン−１，４−ジオン、および工程３において適切なスルホニルクロライドを使用して、表ＩＸに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１２８】
【化４２】
2008530103.tif 000042
【０１２９】
【化４３】
2008530103.tif 000043
実施例２６５
（Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−｛２−フェニル−５−［４−（２−フェニルエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセトアミド）の調製
【０１３０】
【化４４】
2008530103.tif 000044
工程１：  １−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン
無水トルエン（２００ｍＬ）中の塩化亜鉛（５ｇ、３６．６ミリモル）の激しく攪拌された混合物へ、ジエチルアミン（２．８２ｍＬ、２７．５ミリモル）とｔ−ＢｕＯＨ（２．６１ｍＬ、２７．５ミリモル）との混合物がアルゴン下に添加される。１時間後、４’−メトキシアセトフェノン（４．１２ｇ、２７．４５ミリモル）および２−ブロモアセトフェノン（３．６４ｇ、１８．３ミリモル）が、連続的に添加される。混合物が室温で３日間攪拌される。混合物が５％Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）で洗浄され、有機化合物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）が分離される。水層が、酢酸エチルで洗浄される（２×１００ｍＬ）。有機化合物が組み合わされ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空濃縮される。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（５→１５％））が、１−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン（１．８ｇ）を生じ、これは、ＬＣＭＳ（実測値：２６９．０９、計算値：２６８．１１）および１Ｈ  ＮＭＲによって特徴決定される。
【０１３１】
工程２：  ［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸
１００ｍＬの氷酢酸中の１−（４−メトキシ−フェニル）−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオン（２．９０ｇ、１０．８ミリモル）とグリシン４（１．６２ｇ、２１．６ミリモル）との混合物が、１００℃で加熱される。反応が、ＴＬＣによってモニターされ、出発原料が消費された時、混合物は、５％Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）で洗浄され、ついで酢酸エチルで抽出される（２×２００ｍＬ）。有機化合物が組み合わされ、硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、濃縮されると、［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸を緑色の固体（３．４０ｇ、粗生成物）として生じ、これは、ＬＣＭＳによって特徴決定される（実測値：３０８．５４、計算値：３０７．３４）。
【０１３２】
工程３：（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−酢酸メチルエステル
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解され、０℃に冷却された［２−（４−メトキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸（３．４ｇ、１１．０ミリモル）へ、クロロトリメチルシラン（１．４０ｍＬ、１１．０ミリモル）が添加される。混合物は約１２時間還流される。内容物が真空濃縮される。粗生成物が、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％へキサン／酢酸エチル）によって精製されると、（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−酢酸メチルエステルを黄色の固体（２．６８ｇ）として生じ、これは、ＬＣＭＳ（実測値：３２２．５６、計算値：３２１．１４）および１Ｈ  ＮＭＲによって特徴決定される。
【０１３３】
工程４：  ［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル
アルゴン下に−７８℃へ冷却された無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−酢酸メチルエステル（２．６８ｇ、８．３６ミリモル）の攪拌溶液へ、ＢＢｒ３（４１．８ｍＬ、４１．８ミリモル、１Ｍ）が一滴ずつ添加される。この混合物が室温へ温められ、反応が完了するまでＴＬＣによってモニターされる（約５時間）。混合物が−７８℃へ冷却され、無水ＭｅＯＨでゆっくりと急冷される。混合物が真空濃縮されると、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステルである赤い油が生じ、これがシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（５→２０％ヘキサン／酢酸エチル）によって精製されると、［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（１．２５ｇ、４８．８％収率）を、明るい茶褐色油として生じ、これは、ＬＣＭＳ（実測値：３０８．２５、計算値：３０７．３４）および１Ｈ  ＮＭＲによって特徴決定される。
【０１３４】
工程５：  ［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．１ミリモル）溶液へ、フェネチルブロマイド（０．２ミリモル）、ついでＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、５７８μモル）が添加される。混合物が、攪拌を行わずに６０℃で一晩加熱され、ＴＬＣによってモニターされる。混合物が冷却され、水（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）が添加され、渦巻き攪拌され、遠心分離され、有機化合物が分離される。このプロセスは、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）のみによって繰り返される。有機化合物が組み合わされ、真空濃縮される。
【０１３５】
Ｎ−｛２−［２−（４−フェネチルオキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン
工程４からの残渣へ、グアニジン（５００μＬ、ＤＭＳＯ中１Ｍ）が添加され、混合物が８時間攪拌されるままにされる。反応物が、氷ＡｃＯＨ（５０μＬ）および蒸留水（１００μＬ）の添加によって急冷され、混合物が真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。保持時間０．９５分、Ｍ＋Ｈ４３９．２。
【０１３６】
実施例２６６〜２８４
５−フェニル−２−（４−アルコキシフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１３７】
【化４５】
2008530103.tif 000045
実施例２６５に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程５において適切なアルキルハライド（Ｈａｌ−Ｒ）を使用して、表Ｘに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１３８】
【化４６】
2008530103.tif 000046
【０１３９】
【化４７】
2008530103.tif 000047
実施例２８５〜３０３
５−フェニル−２−（３−アルコキシフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１４０】
【化４８】
2008530103.tif 000048
実施例２６５に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程１において３’−メトキシアセトフェノン、および工程５において適切なアルキルハライドを使用して、表ＸＩに示されている化合物が調製され、３ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＺＭＤ（Ｗａｔｅｒｓ）またはＰｌａｔｆｏｒｍ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）またはＬＣＺ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＨＰＬＣ系：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８；流量３．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配：時間０：１５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；検出：ＥＬＳＤ検出（ＳＥＤＥＸ５５）；ＵＶ２５３検出（Ｓｃｈｉｍａｄｚｕ）。
【０１４１】
【化４９】
2008530103.tif 000049
【０１４２】
【化５０】
2008530103.tif 000050
実施例３０４
（Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−Ｎ’−フェネチル−グアニジン）の調製
【０１４３】
【化５１】
2008530103.tif 000051
工程１：  Ｂｏｃ保護Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＮ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン（２．５９ｇ、８．１ミリモル）の攪拌溶液へ、ＤＩＰＥＡ（２．８３ｍＬ、１６．２ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１３ｇ、９．８ミリモル）が添加される。この混合物は、室温で攪拌するままにされ、ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析によってモニターされる。２日後、反応は未完了であり、追加のＢｏｃ２Ｏ（４ミリモル）が添加される。反応は、追加の２４時間後完了しているように見え、混合物は真空濃縮され、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製される。生成物は、ＬＣＭＳによって検証される（正確な質量：４１８．２、実測値：４１９．２３）。
【０１４４】
工程２：  Ｂｏｃ保護Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−Ｎ’−フェネチル−グアニジン
Ｂｏｃ保護Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン（４７ｍｇ、０．１１ミリモル）が、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の過剰ＮａＨ（１２ｍｇ、０．３ミリモル、鉱油中６０％）を用いて１時間脱プロトン化される。フェネチルブロマイド（２００〜２５０μモル）が添加され、混合物が６０℃で一晩攪拌を行わずに加熱される。水（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）が添加され、内容物が渦巻き攪拌され、遠心分離され、有機化合物が収集される。抽出は、追加量のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）で繰り返され、有機化合物が組み合わされ、真空濃縮される。
【０１４５】
工程３：  Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−Ｎ’−フェネチル−グアニジン
工程２からの残渣へ、ＴＦＡ（５００μＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）の溶液が添加され、混合物が、室温で一晩攪拌を行わずに反応するままにされる。内容物が真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取１ＨＰＬＣ系によって精製されると、掲題化合物を生じる。室温２．５１分、Ｍ＋Ｈ４２３。
【０１４６】
実施例３０５〜３１２
２，５−ジフェニルアシルグアニジン誘導体の調製
【０１４７】
【化５２】
2008530103.tif 000052
実施例３０４に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程２において適切なアルキルハライドを使用して、表ＸＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１４８】
【化５３】
2008530103.tif 000053
実施例３１３
（２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（ペント−４−エニルオキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド］の調製
【０１４９】
【化５４】
2008530103.tif 000054
工程１．
メタノール（５００ｍＬ）中の［２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸（４４．３３ｇ、１３０ミリモル）の氷冷溶液へ、クロロトリエチルシラン（２１．８ｍＬ、１３０ミリモル）が一滴ずつ添加される。混合物が、ついで３．５時間還流される。溶媒が除去され、粗生成物が、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製されると、ＨＰＬＣおよびＭＳによって同定された４０ｇを生じる（９５％収率）。
【０１５０】
工程２．
−７８℃においてＤＣＭ中の［２−（４−メトキシフェニル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（７．１ｇ、２０ミリモル）の溶液へ、ホウ素トリブロマイド（１００ｍＬ、ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、１０ミリモル）が一滴ずつ添加される。混合物が、室温へ加温しつつ３．５時間攪拌され、−７８℃へ再冷却され、メタノールの添加によって急冷される。溶媒が除去され、粗生成物が、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製されると、ＨＰＬＣおよびＭＳによって同定された掲題生成物２．０ｇを生じる（３０％収率）。
【０１５１】
工程３．
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（６８ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液へ、５−ブロモ−１−ペンテン（８９ｍｇ、０．６ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（５ｍｇ、触媒量）、および炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ミリモル）が添加される。混合物が６０℃で１６時間攪拌され、ついでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈され、水（２×５ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、真空濃縮されると、ＨＰＬＣおよびＭＳによって同定された掲題組成物を生じる。
【０１５２】
工程４．
エタノール（２ｍＬ）中の［２−（４−ペント−４−エニルオキシフェニル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸メチルエステル（０．２ミリモル）の溶液へ、水酸化ナトリウム（２４ｍｇ、０．６ミリモル）が添加される。混合物が７５℃で１６時間攪拌され、ついで真空濃縮されると、ＨＰＬＣおよびＭＳによって同定された掲題組成物を生じる。
【０１５３】
工程５．
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［２−（４−ペント−４−エニルオキシフェニル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液が、室温で１時間攪拌され、ついで１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライド（１４６ｍｇ、１ミリモル）、トリエチルアミン（０．２７８ｍＬ、２ミリモル）、およびジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、触媒量）が添加され、混合物が室温で１６時間攪拌される。混合物が濾過され、固体がＤＣＭで洗浄される。ついで濾過物が水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、ＨＰＬＣおよびＭＳによって同定された掲題組成物を生じる。
【０１５４】
工程６．
ＤＣＭ中のＮ−（アミノ−ピラゾール−１−イル−メチレン）−２−［２−（４−ペント−４−エニルオキシ−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−アセトアミド（０．２ミリモル）、アミノプロパノール（４５μＬ、０．６ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（１０４μＬ、０．２ミリモル）の溶液が、室温で１６時間攪拌される。溶媒が真空除去され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取１ＨＰＬＣ系によって精製される。
【０１５５】
実施例３１４〜３１７
（２−｛２−（２−クロロフェニル）−５−［４−（アルコキシ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝−Ｎ−［［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］（イミノ）メチル］アセトアミド）誘導体の調製
【０１５６】
【化５５】
2008530103.tif 000055
実施例３１３に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程３において適切なアルキルハライドを使用して、表ＸＩＩＩに示されている化合物が調製され、２ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定される。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１５７】
【化５６】
2008530103.tif 000056
実施例３１８〜３３８
２，５−ジフェニルピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１５８】
【化５７】
2008530103.tif 000057
実施例１１および３１３に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なブロモアセトフェノンおよびアミンを使用して、表ＸＩＶに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１５９】
【化５８】
2008530103.tif 000058
実施例３３９〜３６７
２−（２−クロロフェニル）−５−（４−アルコキシフェニル）ピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１６０】
【化５９】
2008530103.tif 000059
実施例３１３に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なブロモアセトフェノンおよびアミンを使用して、表ＸＶに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１６１】
【化６０】
2008530103.tif 000060
【０１６２】
【化６１】
2008530103.tif 000061
実施例３６８
（Ｎ−［アミノ−（３−ベンジル−ウレイド）−メチレン］−２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセトアミド）の調製
【０１６３】
【化６２】
2008530103.tif 000062
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のＢｏｃ保護Ｎ−［２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン（４８ｍｇ、０．１１ミリモル）の溶液へ、ベンジルアミン（１４０μモル）が添加される。反応物が３時間加熱され（１１０℃）、ついで真空濃縮される。残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される：室温、１．２８分、Ｍ＋Ｈ４５２．３７。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ（長さ）、３．５μｍカラム、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０２％蟻酸；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０２％蟻酸；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２２０ｎｍ、２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１６４】
実施例３６９〜３８８
（Ｎ−［アミノ−（３−ウレイド）−メチレン］−２−（２，５−ジフェニル−ピロール−１−イル）−アセトアミド）誘導体の調製
【０１６５】
【化６３】
2008530103.tif 000063
実施例３６８に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアミンを使用して、表ＸＶＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件は、実施例３６８において用いられているものと同じである。
【０１６６】
【化６４】
2008530103.tif 000064
【０１６７】
【化６５】
2008530103.tif 000065
実施例３８９
（Ｎ’’−｛［２−（２−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝グアニジン）の調製
【０１６８】
【化６６】
2008530103.tif 000066
工程１．
Ｎ２下０℃で２６ｍＬ無水ＴＨＦ中の１．０８ｇ（２７．０８ミリモル、６０％）のスラリーへ、５．００ｇ（２６．０１ミリモル）エチルベンゾイルアセテートが添加された。混合物が、室温で２０分間攪拌された。混合物が氷塩浴中で０℃へ冷却され、８．６９ｇ（３３．７９ミリモル）１−アダマンチルブロモエチルケトンが添加された。反応物が、一晩攪拌しつつ室温へ加温するに任された。混合物が０℃へ冷却され、５０〜７０ｍＬの１０％クエン酸が添加された。溶液が８０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた酢酸エチル抽出物が、飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、黄色い油を生じた：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
工程２．
３０ｍＬエタノール中の工程１からの１２．０４ｇの４−アダマンタン−１−イル−２−ベンゾイル−４−オキソ酪酸エチルエステルの溶液へ、３０ｍＬの３Ｍ水性ＮａＯＨが添加された。反応物が一晩、１１０℃へ加熱された。反応物が酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。有機抽出物が、飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、粘性茶褐色油を生じた：ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
工程３．
６２ｍＬ酢酸中の、工程２から５．５４ｇ（１８．６９ミリモル）１−アダマンタン−１−イル−４−フェニル−ブタン−１，４−ジオンおよび２．８０ｇ（３７．３８ミリモル）グリシンの溶液が、加熱されて５時間還流した。反応物が濃縮され、残渣が酢酸エチル中に取られ、未溶解固体が濾去された。濾過物が５％水性Ｈ２ＳＯ４で洗浄された。水相が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機抽出物が、飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、茶褐色固体を生じ、これは、真空下に一晩乾燥された：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
工程４．
Ｎ２下８９ｍＬ無水ＤＭＦ中の３．００ｇ（８．９４ミリモル）２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）酢酸の溶液へ、７．２５ｇ（４４．７１ミリモル）Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが添加された。溶液が室温で１時間攪拌され、この時、８．０５ｇ（４４．７１ミリモル）グアニジンカーボネート、１２．４６ｍＬ（８９．４３ミリモル）トリエチルアミン、および０．１０ｇ（０．８ミリモル）ＤＭＡＰが添加された。混合物が室温で一晩攪拌された。反応混合物が水へ添加され、酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機抽出物が、水で３×、飽和水性ＮａＣｌで１×洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、茶褐色固体を生じ、これは、真空下に一晩乾燥された：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
実施例３９０
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（エチルアミノ−メチレン］アセトアミド）の調製
【０１７３】
【化６７】
2008530103.tif 000067
工程１．  Ｎ２下０℃で２７ｍＬ無水ＴＨＦ中の１．０４ｇ（２．７７ミリモル）Ｎ−［２−（２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）アセチル］−グアニジンの溶液へ、１．２５ｍＬ（１．２５ミリモル）ジ−第三−ブチルジカーボネートが一滴ずつ添加された。反応物が０℃で２０分間攪拌された。反応混合物が水へ添加され、酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機抽出物が、飽和水性ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、茶褐色油を生じた。残渣が、Ｇｉｌｓｏｎ分取４ＨＰＬＣ系によって精製されると、４２７ｍｇのＮ−［２−（２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）アセチル］−グアニジンカルボン酸第三ブチルエステル［２ＬＣ−ＭＳデータ分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ４７７（Ｍ＋Ｈ）；３．８６分］を茶褐色ゴムとして生じた。
【０１７４】
工程２．  Ｎ−［２−（２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジンカルボン酸第三ブチルエステルが、２．０ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解され、Ｎ２下１当量（６０％）ＮａＨが入っているガラスマイクロ波反応管へ添加された。反応物が１時間室温で、１当量のアルキルブロマイドの添加前に攪拌された。反応物が、１８０℃で５４０秒間マイクロ波放射へ付された。反応物が濃縮され、残渣がＣＨ２Ｃｌ２中に取られ、水で洗浄された。２０％溶液を作るために、ＣＨ２Ｃｌ２層が、ＴＦＡで希釈された。混合物が４時間室温で攪拌された。反応物が濃縮され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系、室温２．１、Ｍ＋Ｈ４０５．４によって精製される。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭカラム；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；勾配：時間０：５％Ｂ；２分：５％Ｂ；１２分：９５％ｂ、保持９５％Ｂ３分：流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１７５】
実施例３９１〜３９５
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−［（１Ｚ）−アミノ（エチルアミノ−メチレン］アセトアミド）の調製
【０１７６】
【化６８】
2008530103.tif 000068
実施例３９０に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアルキルまたはアリールハライドを使用して、表ＸＶＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）１５０−７００；フラグメンター（ｆｒａｇｍｅｎｔｏｒ）７０ｍＶ。
【０１７７】
【化６９】
2008530103.tif 000069
実施例３９６
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチレン｝アセトアミド）
【０１７８】
【化７０】
2008530103.tif 000070
工程１．  ２．０ｍＬのＤＭＦ中の１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンＨＣｌの溶液へ、１当量のＤＩＥＡが添加された。反応物が１５分間室温で攪拌され、１当量のエタノールアミンが入っている２０ｍＬガラスシンチレーションガラス瓶へ添加された。反応物が室温で一晩混合された。反応物が濃縮され、残渣がＣＨ２Ｃｌ２で粉砕され、ＣＨ２Ｃｌ２層がピペットで除去された。残留残渣が、真空下一晩乾燥された。
【０１７９】
工程２．  ２．０ｍＬのＤＭＦ中の１当量の２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）酢酸の溶液へ、５当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが添加された。溶液が室温で１時間攪拌され、この時、工程１からの５当量のアルキルグアニジン、１０当量のトリエチルアミン、および１０モル％ＤＭＡＰが添加された。混合物が室温で一晩攪拌された。反応物が濃縮され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系、室温２．５９、Ｍ＋Ｈ４３３によって精製される。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭ；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０５％μＭ  ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；勾配：時間０：５％Ｂ；２分：５％Ｂ；１２分：９５％ｂ、保持９５％Ｂ３分：流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１８０】
実施例３９７〜３９９
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニルピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１８１】
【化７１】
2008530103.tif 000071
実施例３９６に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアミン、Ｒ３ＮＨ２を使用して、表ＸＶＩＩＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
【０１８２】
【化７２】
2008530103.tif 000072
実施例４００
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］−メチレン｝アセトアミド）の調製
【０１８３】
【化７３】
2008530103.tif 000073
工程１．  １．３ｍＬのＮ−メチルピロリジノン中の２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）酢酸（１当量）の溶液へ、２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨーダイド（１．１当量）が添加された。反応物が２時間室温で攪拌され、１．２当量のヒドロキシブチルグアニジンおよび２．９当量のＤＩＥＡが入っている２０ｍＬガラスシンチレーション瓶へ添加された。反応物が室温で一晩混合された。反応物が濃縮され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取４ＨＰＬＣ系、室温２．７５、Ｍ＋Ｈ４４９．５によって精製される。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭ；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；勾配：時間０：５％Ｂ；２分：５％Ｂ；１２分：９５％ｂ、保持９５％Ｂ３分：流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１８４】
実施例４０１〜４１７
２−（１−アダマンチル）−５−フェニルピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１８５】
【化７４】
2008530103.tif 000074
実施例４００に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なグアニジン誘導体を使用して、表ＸＩＸに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。
【０１８６】
【化７５】
2008530103.tif 000075
１ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳＣ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μｍ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分：９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
２ＨＰＬＣ条件（記載されているもの以外）：ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅを有するＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＭＳＤ；Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８カラム、５０ｍｍ×２ｍｍ、５μ粒子サイズ、４０℃において；溶媒Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；勾配：時間０：５％Ｂ；２．５分９５％Ｂ；保持９５％Ｂ４分：流量０．８ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ；ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
【０１８７】
実施例４１８
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝メチレン）アセトアミド）の調製
【０１８８】
【化７６】
2008530103.tif 000076
工程１．  水素化ボトルにおけるＭｅＯＨ中のＮＨ３の１Ｍ溶液６０ｍＬ中の１当量のニトリルの溶液へ、８０ｍＬのＭｅＯＨ中の５．０ｇのラネーニッケルの混合物が添加された。反応物が５０ｐｓｉで約５時間水素化された。反応混合物がセリートを通して濾過された。濾過物が濃縮され、残渣がＣＨ２Ｃｌ２中に取られ、１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液で洗浄された。エマルジョンを除去するために混合物が濾過された。有機相と水相とが分離された。有機抽出物がＮａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、所望のアミンを生じた。
【０１８９】
工程２．  ４．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１当量のフェニルピロール酢酸の溶液へ、５当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールが添加された。溶液が室温で１時間攪拌され、その時、５当量の１−Ｈ−ピロール−１−カルボキサミジンＨＣｌ、１０当量のトリエチルアミン、および１０モル％ＤＭＡＰが添加された。混合物が、室温で２  １／２時間攪拌された。反応物が濾過され、有機層が水で洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮された。
【０１９０】
工程３．  工程２からの残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２中に取られ、３当量のＤＩＥＡおよびアミンが添加された。反応物が室温で一晩攪拌された。反応物が濃縮され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系、室温２．３２、Ｍ＋Ｈ４７３によって精製される。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭ；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；勾配：時間０：５％Ｂ；２分：５％Ｂ；１２分：９５％ｂ、保持９５％Ｂ３分：流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。
【０１９１】
実施例４１９〜４３０
２−（１−アダマンチル）−５−フェニルピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０１９２】
【化７７】
2008530103.tif 000077
実施例４１８に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアミノ酸を使用して、表ＸＸに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分：９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
【０１９３】
【化７８】
2008530103.tif 000078
実施例４３１
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（エチルスルホニル）アミノ］メチレン｝アセトアミド）の調製
【０１９４】
【化７９】
2008530103.tif 000079
２．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１当量のＮ−［２−（２−アダマンタン−１−イル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジンの溶液が、７℃へ冷却された。この溶液へ、１．０当量のトリエチルアミンが添加された。反応物が１０〜１５分間攪拌され、この後、エチルスルホニルクロライドが添加された。反応物が濃縮され、残渣が、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水の混合物（全部で１．５ｍＬ）中に溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ系によって精製される。ＨＰＬＣ条件：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム、２０ｍｍ×５０ｍｍＩＤ、５μＭ；２ｍＬ注入；溶媒Ａ：水（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；溶媒Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＮＨ４ＯＨ緩衝液）；勾配：時間０：５％Ｂ；２分：５％Ｂ；１２分：９５％ｂ、保持９５％Ｂ３分：流量２２．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍＤＡＤ。［Ｍ＋Ｈ］４６９、保持時間２．７分。
【０１９５】
実施例４３２〜４３４
（２−［２−（１−アダマンチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］−Ｎ−｛（１Ｚ）−アミノ［（アルキルスルホニル）アミノ］メチレン｝アセトアミド）誘導体の調製
【０１９６】
【化８０】
2008530103.tif 000080
実施例４３１に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なアルキルスルホニルクロライド、Ｒ’ＳＯ２Ｃｌを使用して、表ＸＸＩに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分：９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
【０１９７】
【化８１】
2008530103.tif 000081
実施例４３５
（Ｎ’’−（｛２−［５−（ヒドロキシメチル）−１−ナフチル］−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル｝アセチル）グアニジン）の調製
【０１９８】
【化８２】
2008530103.tif 000082
工程１：  １−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１５．２７３１ｇ、７２．３８ミリモル）が、Ｋ３ＰＯ４（１８．４９６７ｇ、８７．１３ミリモル）、ブロモベンゼン（９ｍＬ、８５．６ミリモル）、ＤＭＦ（５７０ｍＬ）、および約１０ｍＬ  ＭｅＯＨと組み合わされた。この不均質混合物が、３回凍結融解脱ガスされ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４１．０ｍｇ、８１２ミリモル）が添加された。その結果生じた不均質混合物が、６０℃で３時間（３ｄ）加熱され、ついでＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と組み合わされ、水（５００ｍＬ）、ついでブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄された。有機抽出物が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮され、精製される（１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）と、生成物を白色固体として生じた（６０％、６．２１７５ｇ、４３．４２ミリモル）。
【０１９９】
工程２：  ２−フェニル−１Ｈ−ピロール（１．９０７１ｇ、９．０３６ミリモル）が、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解された。この溶液は、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（８１０．１ｍｇ、２０．３ミリモル）の冷却された（氷／Ｈ２Ｏ）攪拌スラリーへ一滴ずつ添加された。泡立ちが静まった後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の第三ブチルブロモアセテート（８ｍＬ、５４．２ミリモル）が、この攪拌溶液へ一滴ずつ添加された。３０分後、ピンクの均質混合物が、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に一気に入れられ（ｄｕｍｐ）、ブラインで（３×２５０ｍＬ）洗浄された。この組み合わされた有機抽出物が乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、ついで精製されると（５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、シリカゲル）、生成物を黄色いオイルとして生じた（７５％、２．５７３０ｇ、１０．００ミリモル）。
【０２００】
工程３：  乾燥フラスコへ、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）メチル−２−フェニルピロール（１３１ｍｇ）および無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）が添加された。フラスコは、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮＢＳ（１．０当量）の溶液のゆっくりとした添加前に、氷浴で冷却された。５分後、反応が完了され、生成物が酢酸エチルで抽出された。粗生成物が、（ヘキサンで溶離された）フラッシュクロマトグラフィーで精製された。この精製生成物（１４２ｍｇ）は、トルエン中の溶液として保持された。
【０２０１】
工程４：  乾燥３つ口丸底フラスコへ、１−ナフトエ酸（１７．２２ｇ、０．１モル）および酢酸（４０ｍＬ）が添加された。溶液が９０℃へ加熱され、ついで臭素（５．３ｍＬ）が３０分間で一滴ずつ添加された。反応混合物は、９０℃で９０分間攪拌され、加熱が止められた。混合物はついで、後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）前に室温で一晩攪拌された。
【０２０２】
工程５：  乾燥フラスコへ、無水メタノール（１００ｍＬ）が添加された。フラスコが氷浴で冷却され、アセチルクロライド（１０ｍＬ）がフラスコへゆっくりと添加された。１５分間攪拌された後、上記の臭素化生成物（７．５０ｇ、３０ミリモル）が添加された。混合物が５時間還流され、溶媒が回転蒸発器によって除去され、粗生成物が酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解された。溶液が、飽和水性炭酸ナトリウム溶液で４回、ついでブラインで洗浄された。無水硫酸ナトリウムで乾燥された後、溶液が濃縮されると、メチル５−ブロモ−１−ナフテート（７．９０ｇ）を生じた。
【０２０３】
工程６：  上で得られた生成物（６．８４ｇ）が、ＴＨＦ−メタノール（３：１）（５０ｍＬ）中に溶解された。水浴で冷却され、溶液に水素化ホウ素ナトリウム（過剰）が添加され、反応混合物が室温で一晩攪拌された。反応物が、酢酸エチルおよび飽和アンモニウムクロライド水溶液で希釈された。これら２つの層が分離され、水層が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機層が、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空上で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーでの精製が、５−ブロモ−１−ヒドロキシメチルナフタレン（５．１０ｇ）を生成物として生じた。
【０２０４】
工程７：  丸底フラスコへ、５−ブロモ−１−ヒドロキシメチルナフタレン（１．０２ｇ、４．３ミリモル）、ビスピナコラトボロン（１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３当量）、ｄｐｐｆ（０．０３当量）、酢酸カリウム（３．０当量）、およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）が添加された。混合物が脱ガスされ、アルゴン下８０℃へ加熱された。反応が８０℃でアルゴン下一晩進行するままにされ、ついで酢酸エチルおよび水で希釈された。これら２つの層が分離され、水層が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機層が、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空上で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーでの精製が、ボロンエステル生成物を生じた（０．５３ｇ）。
【０２０５】
工程８：  トルエン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、および２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）中のピロールブロマイド（０．３ミリモル）の溶液へ、ボロン酸（０．０６ｇ、１．３当量）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２ｇ）が添加された。註：すべての溶媒は個別に脱ガスされた。反応混合物が、８０℃で１３時間攪拌され、ブライン／ＥｔＯＡｃで後処理され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮された。クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、所望の生成物を生じた（４０〜７０％）。
【０２０６】
工程９：  ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中のＮ−２−［２−（５−ヒドロキシメチル−ナフタレン−１−イル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１４ミリモル）の溶液へ、活性化３オングストローム分子篩が添加される。この混合物は、１５分攪拌するままにされた。乾燥篩上のＭｅＯＨ（分子篩上で乾燥され、脱ガスされた、２ｍＬ）中のグアニジンＨＣｌ（３ミリモル）およびＮａＯＭｅ（２ミリモル）の溶液が調製された。０．５５ｍＬ（約０．５５ミリモル）のこの溶液が添加され、５５℃で一晩攪拌された。反応物が、ブライン／ＥｔＯＡｃで後処理され、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗生成物がフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−酢酸エチル中の５％メタノール）によって精製されると、掲題化合物を生じた（３２．５ｍｇ、収率２９％）。ＬＣ−ＭＳ  ＭＨ＋（ｍ／ｚ）３９９．４。
【０２０７】
実施例４３６
（Ｎ−｛［２−（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセチル｝−グアニジン）の調製
【０２０８】
【化８３】
2008530103.tif 000083
工程１：  乾燥丸底フラスコへ、６−ヒドロキシベンゾフラン−３−オン（５．０３ｇ、３３．５ミリモル）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、およびピリジン（３．２ｍＬ、４０ミリモル、１．２当量）が添加された。混合物が氷浴で冷却され、ついで無水酢酸（３．４２ｇ、１．０当量）が添加された。氷浴が除去され、反応が室温で一晩進行するままにされた。
【０２０９】
ついで反応混合物が、酢酸エチル（８０ｍＬ）および塩化アンモニウム（３０ｍＬ）の飽和水溶液で希釈された。有機層と水層とが分離され、水層が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機層がブラインで１回洗浄され、回転蒸発で濃縮される前に硫酸ナトリウム上で乾燥された。粗生成物がエーテルでの２回粉砕によって精製されると、純粋生成物（５．１８ｇ）を収率８０％で生じた。
【０２１０】
工程２：  乾燥丸底フラスコへ、６−アセトキシベンゾフラン−３−オン（１．９１ｇ、１０．０ミリモル）、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）、および炭酸セシウム（３０ミリモル）が添加された。混合物がドライアイス／アセトン浴で冷却され、ついで無水トリフル酸（１．６８ｍＬ、１．０当量）が添加された。ドライアイス浴が除去され、温度がゆっくりと室温に達した。
【０２１１】
反応はＴＬＣによってモニターされた。室温で２時間攪拌された後、反応は完了され、固体が濾過によって除去された。フィルターが濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーは、２．３５ｇ（７２％）の純粋生成物を生じた。
【０２１２】
工程３：  丸底フラスコへ、６−アセトキシ−３−ヒドロキシ−ベンゾフラントリフレート（２．３５ｇ、７．２５ミリモル）、酢酸カリウム（２．１４ｇ、２１．８ミリモル）、ビスピナコラトボロン（１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３当量）、ｄｐｐｆ（０．０３当量）、およびジオキサン（３０ｍＬ）が添加された。混合物が脱ガスされ、アルゴン下８０℃へ加熱された。反応が、８０℃でアルゴン下２０時間進行するままにされ、ついで酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈された。
【０２１３】
これら２つの層が分離され、水層が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機層が、無水硫酸ナリウム上で乾燥され、真空上で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーは、ボロンエステル生成物を生じた（１．５１ｇ、収率６９％）。
【０２１４】
工程４：  丸底フラスコへ、６−アセトキシベンゾフラン−３−イルピナコラトボロネート（７８０ｍｇ、２．５８ミリモル）、トルエン（３．０ｍＬ）、炭酸セリウムの２．０Ｍ水溶液（４．０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７７ミリモル）が添加された。ついでトルエン（２．５８ミリモル、１．０当量）中のｔ−ブチル２−ブロモ−５−フェニルピロリル−Ｎ−アセテートが添加され、混合物が真空によって脱ガスされ、アルゴン下８０℃へ加熱された。反応が、８０℃でアルゴン下一晩進行するままにされ、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈された。これら２つの層は分離され、水層が酢酸エチルで２回抽出された。組み合わされた有機層が無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、真空上で濃縮された。フラッシュクロマトグラフィーは、カップリングされた生成物Ｎ−｛２−［２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）−５−フェニルピロール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルを生じた（１５０ｍｇ、収率１５％）。
【０２１５】
工程５：
Ｎ−｛２−［２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジンが、Ｎ−｛２−［２−（６−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステルを用いて、標準的なグアニジン分解手順によって調製された。粗生成物が、ＨＰＬＣによって精製されると、所望の生成物を生じた（１５ｍｇ、収率３５％）。ＬＣ−ＭＳ  Ｍ−Ｈ−（ｍ／ｚ）３７３．４。
【０２１６】
実施例４３７〜４５４
２−アリール−５−フェニルピロールアシルグアニジン誘導体の調製
【０２１７】
【化８４】
2008530103.tif 000084
上記の実施例４３５および４３６に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なボロン酸であるＲ２−Ｂ（ＯＨ）２を使用して、表ＸＸＩＩに示されている化合物が調製され、Ｈ  ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定された。
【０２１８】
【化８５】
2008530103.tif 000085
実施例４５５
（Ｎ’’−［（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジン）の調製
【０２１９】
【化８６】
2008530103.tif 000086
工程１．  フェニル−（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
２−フェニル−１Ｈ−ピロール（３５４ｍｇ、２．４８ミリモル）の攪拌溶液へ、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＥｔＭｇＢｒ（０．８１ｍＬ、２．４３ミリモル、Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ）の溶液が室温で添加された。１０分間の攪拌後、反応混合物が−７８℃へ冷却され、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＳ−ピリジン−２−イルベンゼンカルボチオエート（５３３ｍｇ、２．４８ミリモル）の溶液で処理された。−７８℃で１０分間の攪拌後、反応混合物が室温へ温められ、一晩攪拌された。反応物が、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷され、水性２Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化された。これら２つの層が分離され、有機層が水性２Ｎ  ＨＣｌで洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／５０）によって精製されると、掲題化合物（２９０ｍｇ、４８％）が固体として生じた：融点１５９−１６２℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
工程２．  第三ブチル（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のフェニル（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メタノン（３９９ｍｇ、１．６２ミリモル）の攪拌溶液へ、ＮａＨ（７８ｍｇ、１．９５ミリモル、鉱油中６０％）が室温で添加された。３０分間の攪拌後、反応混合物がテトラ−ブチルブロモアセテート（０．５２ｍＬ、３．２３ミリモル）で処理された。反応物が４８時間室温で攪拌され、氷水（２５ｍＬ）で急冷された。これら２つの層が分離され、水層がＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／５０）によって精製されると、掲題化合物（３３３ｍｇ、５７％）が白色固体として生じた：融点８５−８７℃；ＭＳ（＋）ＥＩ、３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程３．  Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド
トリフルオロ酢酸中の第三ブチル（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１４８ｍｇ、０．４１ミリモル）の溶液が、２時間室温で攪拌された。トリフルオロ酢酸の除去後、残渣が、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理された。これら２つの層が分離され、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＣＯ２Ｈ：１０／４０／０．１）によって精製されると、オイルとして（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（１２５ｍｇ、１００％）を生じた。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（２−ベンゾイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（２６０ｍｇ、０．８５ミリモル）の攪拌溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６６ｍｇ、１．０２ミリモル）が室温で添加された。１時間の攪拌後、反応混合物が、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、２．５５ミリモル）中のグアニジンハイドロクロライド（２４４ｍｇ、２．５５ミリモル）の溶液で処理された。一晩攪拌後、反応混合物が、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で急冷された。水層がＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ中のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／２Ｍ  ＮＨ３：６５／３５／１）によって精製されると、掲題化合物（１６９ｍｇ、５８％）を白色固体として生じた。融点２０１−２０３℃；ＭＳ（−）ＥＳ、３４５（Ｍ−Ｈ）−。
【０２２２】
実施例４５６および４５７
（Ｎ’’−［（２−ヘテロアロイル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジン）誘導体の調製
【０２２３】
【化８７】
2008530103.tif 000087
上記の実施例４５５に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、適切なＳ−ピリジン−２−イルヘテロアリールカルボチオエートを使用して、表ＸＸＩＩＩに示されている化合物が調製され、Ｈ  ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって同定された。
【０２２４】
【化８８】
2008530103.tif 000088
実施例４５８
Ｎ−［（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジン）の調製
【０２２５】
【化８９】
2008530103.tif 000089
工程１．  ２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中のフェニル（５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（６７０ｍｇ、２．７ミリモル）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１．０８ｇ、２７．０ミリモル）が室温で添加された。１８時間還流後、反応混合物が冷却され、冷却水（１００ｍＬ）へ注がれた。水層がＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（２×１００ｍＬ）。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）によって精製されると、掲題化合物（５６１ｍｇ、８１％）を固体として生じた。融点８２−８４℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
工程２．  メチル（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール）アセテート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール（４６７ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液へ、ＮａＨ（鉱油中６０％、２４０ｍｇ、６．０ミリモル）が室温で１ポーションで添加された。室温で３０分間の攪拌後、反応混合物が、６０℃へ加熱され、メチルブロモアセテート（０．５７ｍＬ、６．０ミリモル）が添加された。６０℃で１時間の攪拌後、反応物が冷却され、水性１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷された。水層がＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、水性１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：３／９７）によって精製されると、掲題化合物（２４０ｍｇ、３９％）をオイルとして生じた。ＭＳ（＋）ＥＳ、３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
工程３．（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２０３ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液へ、水性１Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）が室温で添加された。室温で３時間の攪拌後、反応物がＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷された。水層がＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出された。水層が、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約３へ酸性化され、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ：９５／５）によって精製されると、掲題化合物（１８５ｍｇ、９６％）を固体として生じた。融点１３７−１３９℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
工程４．  Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（２−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（１５５ｍｇ、０．５３ミリモル）の攪拌溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７２ｍｇ、１．０６ミリモル）が室温で添加された。１時間の攪拌後、反応混合物が、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５９ミリモル）中のグアニジンカーボネート（２８６ｍｇ、１．５９ミリモル）の溶液で処理された。１８時間の攪拌後、反応混合物が、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷された。水層がＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３：９７／３）によって精製されると、掲題化合物（１３０ｍｇ、７４％）を固体として生じた。融点１５５−１５８℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、３３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例４５９
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミドの調製
【０２３０】
【化９０】
2008530103.tif 000090
工程１．  ２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
実施例４５８、工程１と本質的に同じ手順を用いて、２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロールが、固体（９１％）として調製された：融点７９−８０℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
工程２．  第三ブチル［２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテート
実施例４５８、工程２と本質的に同じ手順を用いて、第三ブチル−［２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテートが、白色固体（７６％）として調製された：融点５９−６０℃；ＭＳ（＋）ＥＳ、３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
工程３．  Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド
無水ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のグアニジンハイドロクロライドの溶液へ、粉末ＮａＯＥｔ（８０ｍｇ、１．１７ミリモル）が添加された。室温で１０分の攪拌後、反応混合物が、第三ブチル［２−（２−フリルメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテートで処理された。５５℃で５時間の攪拌後、反応混合物が冷却され、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で急冷され、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈された。有機層が分離され、水層がＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出された。組み合わされた有機抽出物が、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮された。粗物質がクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３：９７／３）によって精製されると、掲題化合物（７３ｍｇ、５７％）を固体として生じた。融点８０−８２℃；ＭＳ（−）ＥＳ、３２１（Ｍ−Ｈ）−。
【０２３３】
実施例４６０
Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミドの調製
【０２３４】
【化９１】
2008530103.tif 000091
工程１．  ２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール
実施例４５８、工程１と本質的に同じ手順を用いて、２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロールが、固体（８３％）すなわち１Ｈ  ＮＭＲによって同定された化合物として調製された。
【０２３５】
工程２．  第三ブチル［２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテート
実施例４５８、工程２と本質的に同じ手順を用いて、第三ブチル［２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセテートが、オイル（８３％）すなわち１Ｈ  ＮＭＲによって同定された化合物として調製された。
【０２３６】
工程３．  Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミド
実施例４５９、工程３と本質的に同じ手順を用いて、Ｎ−［アミノ（イミノ）メチル］−２−［２−フェニル−５−（チエン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミドが、固体（２８％）として調製された。融点９９−１２０℃；ＭＳ（＋）ＥＩ、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
実施例４６１
（Ｎ−エチル−４−（１−｛２−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジノ］−２−オキソ−エチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンズアミドの調製
【０２３８】
【化９２】
2008530103.tif 000092
工程１：  ５．０ｇ（３６．６ミリモル）無水亜鉛（ＩＩ）クロライド、２．８ｍＬ（２７ミリモル）ジエチルアミン、および２．０ｇのｔ−ブチルアルコールの混合物が、１０ｍＬの無水ベンゼンで処理され、１．５時間攪拌され、５．２６ｇ（２７ミリモル）エチル（４−アセチル）ベンゾイルアセテート、および３．５８ｇ（１８ミリモル）ブロモアセトフェノンで処理され、室温で７２時間攪拌された。反応物が、１２５ｍＬの５％水性Ｈ２ＳＯ４中に注ぎ込まれ、酢酸エチルで２×抽出された。有機抽出物が、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、蒸発させられると、黄褐色固体を生じた。１Ｈ  ＮＭＲは、粗生成物が、所望の４−（４−オキソ−４−フェニルブチリル）−安息香酸エチルエステルと、戻った出発原料エチル−（４−アセチル）ベンゾイルアセテートとのほぼ等しい割合の混合物であることを示した。粗生成物は、精製を行わずに次の工程へ運ばれた。
【０２３９】
工程２：  １００ｍＬのＴＨＦ中の、工程１からの６．１７ｇの４−（４−オキソ−４−フェニルブチリル）−安息香酸エチルエステルの溶液へ、１１０ｍＬ水中の３．８６ｇ（６９ミリモル）水酸化カリウムの溶液が添加された。反応物が加熱されて、４．５時間還流され、冷まされた。反応物が、Ｅｈｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコへ移され、氷浴において０℃へ冷却された。濃塩酸が、固体が沈殿するまで一滴ずつ添加された。固体が濾過によって収集され、乾燥されると、２．５９ｇ（９．１ミリモル）の４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸を生じた。
【０２４０】
工程３：  ２２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１．９３ｇ（８ミリモル）４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−安息香酸の攪拌スラリーへ、ＣＨ２Ｃｌ２中のオキサリルクロライドの８ｍＬの２．０Ｍ溶液、ついで３滴のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が添加された。反応物は、室温で３時間攪拌され、その後、ＤＭＦの追加滴の添加は、ガスのさらなる発生を示さなかった。反応物が濃縮され、粗酸塩化物（黄褐色固体）が、ベンゼン中に取られ、２回濃縮された。２０ｍＬガラスシンチレーション瓶に、エチルアミン（１．０ミリモル、ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液として得られた）および０．１８ｍＬ（１．３ミリモル）トリエチルアミンが装入された。粗酸塩化物が、３２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解され、４ｍＬ（１．０ミリモル）がアミンへ一滴ずつ添加され、直ちに沈殿物を形成した。追加の２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２が添加され、沈殿物をスラリー化し、反応物が室温で、３晩にわたって混合された。反応物は、５ｍＬの０．５Ｍ水性塩酸で急冷された。その結果生じた固体は、濾過によって収集され、乾燥されると、０．１５９ｇの粗Ｎ−エチル−４−４−（４−オキソ−４−フェニル−ブチリル）−ベンズアミドを生じた。ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
工程４：  ３ｍＬ酢酸中の、工程３からの約１．０ミリモルエチルベンズアミドのスラリーへ、０．１５ｇ（２．０ミリモル）グリシンが添加された。反応物が、９０〜１０２℃で５．５時間混合され、冷まされた。溶液が濃縮され、残渣が、６Ｇｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣによって精製されると、１２０ｍｇの［２−（４−エチルカルバモイル−フェニル）−５−フェニル−ピロール−１−イル］酢酸［５ＬＣ−ＭＳデータ分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）；２．３６分］を茶褐色固体として生じた。
【０２４２】
工程５：  工程４からの１２０ｍｇピロリル酢酸へ、９７ｍｇ（０．６ミリモル、当量）のカルボニルジイミダゾールおよび２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２が添加された。反応物が室温で１時間混合され、その時、８８ｍｇ（５当量）１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンハイドロクロライド、０．１６ｍＬ（１０当量）トリエチルアミン、および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンが添加された。反応物が室温で１時間混合され、濾過されて、形成されたあらゆる沈殿物が除去され、水で洗浄された。有機相が水相から分離され、濃縮されると、５９ｍｇの粗Ｎ−エチル−４−（１−｛［（イミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンズアミドを生じ、これは次の工程において精製を行わずに用いられた。
【０２４３】
工程６：  ２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程５からの約０．１２ミリモルエチルベンズアミドのスラリーへ、２７ｍｇ（０．３６ミリモル、３当量）３−アミノプロパノールおよび６２μＬ（０．３６ミリモル）ジイソプロピルエチルアミンが添加され、反応物が室温で一晩混合された。反応物が濃縮され、残渣が分取６ＨＰＬＣによって精製されると、１５．８ｍｇの掲題化合物［５ＬＣ−ＭＳデータ（分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）；１．９０分］をオイルとして生じた。
【０２４４】
実施例４６２〜４７２
（Ｎ−アルキル−４−（１−｛２−［Ｎ’−（３−ヒドロキシ−プロピル）−グアニジノ］−２−オキソ−エチル｝−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−ベンズアミド）誘導体の調製
【０２４５】
【化９３】
2008530103.tif 000093
実施例４６１に記載されているのと本質的に同じ手順を用い、工程３において適切なアミンＨＮＲ’Ｒ’’を使用して、表ＸＸＩＶに示されている化合物が調製され、ＨＰＬＣおよびマススペクトル分析によって同定された。ＨＰＬＣ条件：ＨＰ１１００ＨＰＬＣ系；Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム、２ｍｍ（ｉ．ｄ．）×５０ｍｍ×２ｍｍ、３．５μ粒子サイズ、５０℃に設定；流量１．０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；溶媒Ｂ：ＡＣＮ中の０．０５％ＮＨ４ＯＨ；勾配：時間０：１０％Ｂ；２．５分：９０％Ｂ；３分９０％Ｂ；サンプル濃度：約２．０ｍＭ；注入容積：５μＬ；検出：２５４ｎｍＤＡＤ、ＡＰＩ−ＥＳ走査モードマイナス１５０−７００；フラグメンター７０ｍＶ。
【０２４６】
【化９４】
2008530103.tif 000094
実施例４７３
Ｎ−｛（１Ｅ）−アミノ［（３−シアノプロピル）アミノ］メチレン｝−２−［２−フェニル−５−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］アセトアミドの調製
【０２４７】
【化９５】
2008530103.tif 000095
工程１：  ２．５ｍＬの無水ＥｔＯＨおよび０．２５ｍＬのカーボンテトラクロライドへ、１．２ｇ（５０ミリモル）マグネシウムターニング（ｔｕｒｎｉｎｇｓ）が添加された。８．０ｇ（５０ミリモル）ジエチルマロネートが、５ｍＬ無水ＥｔＯＨと２０ｍＬ無水トルエンとの混合物中に溶解され、穏やかな還流を維持するように、１．５時間にわたって、マグネシウムターニングへ小さいポーションで添加される。反応物が室温で１時間攪拌され、ついで氷中で０℃へ冷却される。４−プロピルシクロヘキサンカルボニルクロライド（５０ミリモル）が一滴ずつ添加され、反応物が一晩室温へ温められる。ついで反応物が４時間攪拌をともなって５５℃へ加熱され、周囲温度へ冷まされ、粉砕氷および１０％Ｈ２ＳＯ４のスラリー中に注ぎ込まれた。溶液がブラインで希釈され、酢酸エチルで抽出された。有機相が分離され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、１０．７１ｇ（３４．２８ミリモル）２−（４−プロピル−シクロヘキサンカルボニル）−マロン酸ジエチルエステルを透明なほぼ無色のオイルとして生じた。
【０２４８】
工程２：  ３０ｍＬの水中の３．０ｇ（９．６ミリモル）２−（４−プロピル−シクロヘキサンカルボニル）−マロン酸ジエチルエステルおよび０．３ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液が加熱され、３時間還流され、室温で３晩にわたって放置された。反応物がブラインで希釈され、酢酸エチルで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、１．９２ｇ（７．９８ミリモル）３−オキソ−３−（４−プロピル−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステルを透明オイルとして生じた。
【０２４９】
工程３：  ０．９２ｇ（２３ミリモル）ＮａＨの攪拌スラリー、氷中で０℃に冷却された、３０ｍＬ無水ＴＨＦ中の、鉱油中６０％分散液へ、工程２からの５．１２ｇ（２１．３ミリモル）３−オキソ−３−（４−プロピル−シクロヘキシル）−プロピオン酸エチルエステルが、６０分にわたって一滴ずつ添加された。反応物が、０℃で１時間攪拌された。ついで１２ｍＬ無水ＴＨＦ中の２−ブロモアセトフェノン（５．５７ｇ、２８ミリモル）が、０℃で一滴ずつ添加され、反応物が、５日間にわたって室温で攪拌するままにされた。反応物がブライン中に注ぎ込まれ、酢酸エチルで抽出され、ＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、８．８５ｇ（２４．６ミリモル、１１５％収率）４−オキソ−４−フェニル−２−（４−プロピル−シクロヘキサンカルボニル）−酪酸エチルエステルをオイルとして生じた。生成物は、次の工程において、それ以上の精製を行わずに用いられた。
【０２５０】
工程４：  ６６ｍＬトルエン中の７．６３ｇ（２１．３ミリモル）４−オキソ−４−フェニル−２−（４−プロピル−シクロヘキサンカルボニル）−酪酸エチルエステルの溶液へ、３６ｍＬの３Ｍ水性水酸化ナトリウムおよび０．３２ｇ（０．９６ミリモル）テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水素スルフェートが添加された。反応物が加熱され、１６時間にわたって還流され、冷まされ、ブライン中へ注ぎ込まれた。溶液がエーテルで２回抽出され、濃縮されると、オイルを生じた。粗生成物が、シリカ上でクロマトグラフィーされると、１．４４ｇの１−フェニル−４−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ブタン−１，４−ジオンを赤い固体として生じた。
【０２５１】
工程５：  １６ｍＬの酢酸中の１．４３ｇ（５ミリモル）１−フェニル−４−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ブタン−１，４−ジオンおよび０．７５ｇ（１０ミリモル）グリシンの溶液が加熱され、１００分間還流された。溶液が濃縮され、５％水性Ｈ２ＳＯ４中に再溶解された。溶液が酢酸エチルで抽出された。有機相がＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、０．９１ｇの［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−酢酸を黄褐色固体として生じ、これは、精製を行わずに次の工程へ運ばれた。
【０２５２】
工程６：  ２８ｍＬの無水ＤＭＦ中の０．９１ｇ（２．８ミリモル）の［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−酢酸の溶液へ、２．２７ｇ（１４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールが添加された。反応物が室温で５０分間攪拌され、その時、２．５２ｇ（１４ミリモル）グアニジンカーボネート、０．１７ｇ（１．４ミリモル）４−ジメチルアミノピリジン、および２．８３ｇ（２８ミリモル）トリエチルアミンが添加された。反応物が室温で１６時間にわたって攪拌された。形成された沈殿物を除去するために溶液が濾過され、酢酸エチルで希釈され、ブラインで３回洗浄された。ＭｇＳＯ４上での乾燥および濃縮が、１．４９ｇのＮ−｛２−［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジンを、黄−茶褐色オイルとして生じた。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲによってＤＭＦを含有することが観察された。しかしながら、これは、それ以上の精製を行わずに次の工程において用いられた。
【０２５３】
工程７：  ３６ｍＬ無水ＴＨＦ中の、工程６からの１．３４ｇ（３．６ミリモル）Ｎ−｛２−［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジンの溶液が、氷中で０℃へ冷却された。１．６２ｍＬ（１．６２ミリモル）ジ−第三−ブチルジカーボネート（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）が、一滴ずつ添加され、反応物が０℃で３０分間攪拌された。２５ｍＬ水が添加され、反応混合物がブライン中に注ぎ込まれ、酢酸エチルで２回抽出された。有機相が濃縮され、残渣が、Ｇｉｌｓｏｎ分取４ＨＰＬＣによって精製されると、０．２３ｇの回収されたグアニジン、および０．１３３ｇ（０．２８ミリモル）のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−｛２−［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジン［２ＬＣ−ＭＳデータ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ４６６．７（Ｍ＋Ｈ）；３．９１分］をオイルとして生じた。
【０２５４】
工程８：  窒素下の１０ｍＬガラスマイクロ波反応容器において、１７ｍｇ（０．４２５ミリモル）ナトリウム水素化物（鉱油中の６０％分散液として得られた）が、４ｍＬ無水ＤＭＦ中の、工程８からの０．１３３ｇ（０．２８ミリモル）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ’−｛２−［２−フェニル−５−（４−プロピル−シクロヘキシル）−ピロール−１−イル］−アセチル｝−グアニジンの溶液、および４１ｍｇ（０．２８ミリモル）３−ブロモプロピオニトリルでスラリー化された。反応容器に蓋がされ、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｘｂｏｒｏ，ＭＡ）において、１５０℃で４６０秒間マイクロ波が加えられた。反応物が濃縮され、２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解された。０．６６ｍＬトリフルオロ酢酸が添加され、反応物が１時間振とうされた。ついで反応物が濃縮され、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（４：１）中に再溶解され、Ｇｉｌｓｏｎ分取４ＨＰＬＣによって精製されると、３４．５ｍｇの掲題化合物［２ＬＣ−ＭＳデータ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）；２．７７分］をオイルとして生じた。
【０２５５】
実施例４７４
（Ｎ−（３−シアノ−プロピル）−Ｎ’−［２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン）の調製
【０２５６】
【化９６】
2008530103.tif 000096
工程１：  ２７ｍＬ無水メタノール中の５．６７ｇ（４５ミリモル）シクロヘキシルメチルケトンの溶液が、氷浴中で＋１０℃へ冷却され、９．５８ｇ（６０ミリモル）臭素が一挙に添加された。反応物が＋１０℃で４５分間攪拌され、その時、７．５ｍＬの水が添加された。反応物が室温でさらに２．５時間攪拌され、濃縮された。粗生成物がエーテル中に取られ、ブラインで洗浄された。有機相がＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、粗２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エタノンを生じた。生成物は、それ以上の精製を行わずに直ちに次の工程において用いられた。
【０２５７】
工程２：  ０℃で４５ｍＬ無水ＴＨＦ中の鉱油中６０％分散液として得られた、１．４４ｇ（３６ミリモル）ナトリウム水素化物の攪拌スラリーへ、６．４８ｇ（３３．７５ミリモル）エチルベンゾイルアセテートが一滴ずつ添加された。その結果として生じたスラリーが、０℃で０．５時間攪拌され、その時、工程１で得られた２−ブロモ−１−シクロヘキシル−エタノンのサンプル全体が一滴ずつ添加された。反応物が室温で２４時間攪拌され、０．４Ｌブライン中に注ぎ込まれた。ブラインが酢酸エチルとともに２回振とうされ、組み合わされた有機抽出物がＭｇＳＯ４上で乾燥され、濃縮されると、１４．３７ｇ（４５．４ミリモル、＞１００％収率）の２−ベンゾイル−４−シクロヘキシル−４−オキソ−酪酸エチルエステルを生じた。生成物は、それ以上の精製を行わずに次の工程において用いられた。
【０２５８】
工程３および４：  ２−ベンゾイル−４−シクロヘキシル−４−オキソ−酪酸エチルエステルが、実施例４７３、工程５および６に示されている手順にしたがって、Ｎ’’−［（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−アセチル］グアニジン［ＬＣ／ＭＳデータ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）；２．４３分］へ白色固体として転化された。
【０２５９】
工程５：  Ｎ’’−［（２−シクロヘキシル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］グアニジンが、実施例４７３、工程７および８に示されている手順にしたがって、Ｎ−（３−シアノ−プロピル）−Ｎ’−［２−（２−シクロヘキシル−５−フェニル−ピロール−１−イル）−アセチル］−グアニジン［ＬＣ／ＭＳデータ；分子イオンおよび保持時間）：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）；２．４７分］へオイルとして転化された。
【０２６０】
実施例４７５
テスト化合物のＢＡＣＥ−１結合親和性の評価
１．蛍光動力学的アッセイ
最終アッセイ条件：  １０ｎＭヒトＢＡＣＥ１（または１０ｎＭネズミＢＡＣＥ１、１．５ｎＭヒトＢＡＣＥ２）、２５μＭ基質（ＷＡＢＣ−６、ＭＷ１５４９．６、ＡｎａＳｐｅｃからのもの）、緩衝液：５０ｍＭ  酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０５％ＣＨＡＰＳ、２５％ＰＢＳ、室温。酢酸ナトリウムはＡｌｄｒｉｃｈからの、カタログ＃２４、１２４−５であり、ＣＨＡＰＳは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓからのカタログ＃１３０４Ｃ  １×であり、ＰＢＳは、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｃｅｌｌｇｒｏ）からのカタログ＃２１−０３１−ＣＶであり、ペプチド基質ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａは、ＡｎａＳｐｅｃからのペプチド名：ＷＡＢＣ−６であった。
【０２６１】
保存（ｓｔｏｃｋ）基質（ＡｂｚＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＤｐａ）濃度の決定：約２５ｍＭ保存溶液が、ペプチド重量およびＭＶを用いてＤＭＳＯ中で作製され、１×ＰＢＳ中約２５μＭ（１：１０００）へ希釈される。濃度は、３５４ｎｍの吸光度によって、１８１７２Ｍ−１ｃｍ−１の減衰係数εを用いて決定され、保存基質の濃度が修正され、保存基質は、小さいアリコートとして−８０℃で貯蔵される。
【０２６２】
［保存基質（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｔｏｃｋ）］＝ＡＢＳ３５４ｎｍ＊１０６／１８１７２（ｍＭ）
減衰係数ε３５４ｎｍは、ＴＡＣＥペプチド基質から適合された。これは、同じ急冷物質−発蛍光団（ｑｕｅｎｃｈｅｒ−ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ）ペアを有していた。
【０２６３】
保存酵素濃度の決定：各酵素の保存濃度は、２８０ｎｍの吸光度によって、ｈＢＡＣＥ１およびＭｕＢＡＣＥ１については６４１５０Ｍ−１ｃｍ−１、ｈＢＡＣＥ２については６２８７０Ｍ−１ｃｍ−１のεを用いて、６Ｍグアニジニウムハイドロクロライド（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓからのカタログ＃５１３４Ｇ−２）、ｐＨ約６において決定される。各酵素についての減衰係数ε２８０ｎｍは、公知アミノ酸組成、およびＴｒｐ（５．６９Ｍ−１ｃｍ−１）およびＴｙｒ（１．２８Ｍ−１ｃｍ−１）残渣について公開された減衰係数を基準にして計算された（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８２、３１９−３２６）。
【０２６４】
希釈および混合工程：総反応容積：１００μＬ
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中の２×阻害剤希釈液が調製された。
【０２６５】
緩衝液Ａ（６６．７ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、０．０６６７％ＣＨＡＰＳ）中の２×酵素希釈液が調製された。
【０２６６】
１×ＰＢＳ中の１００μＭ基質希釈液が調製され、そして
５０μＬの２×阻害剤、２５μＬの１００μＭ基質が、９６−ウエルプレート（ＤＹＮＥＸ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＶＷＲ番号：１１３１１−０４６）の各ウエルへ添加され、直後に２５μＬの４×酵素（阻害剤と基質とのミックスへ添加された）が添加され、蛍光読み取りが開始される。
【０２６７】
蛍光読み取り：λｅｘ３２０ｎｍおよびλｅｘ４２０ｎｍにおける読み取りが、４０秒毎に３０分間室温で行われ、基質切断（ｃｌｅａｖａｇｅ）率（ｖｉ）についての線形傾斜が決定される。
【０２６８】
阻害率％の計算：
阻害率％＝１００＊（１−ｖｉ／ｖ０）
ｖｉ：阻害剤の存在下における基質切断率
ｖ０：阻害剤の不存在下における基質切断率
ＩＣ５０決定：
阻害率％＝（（Ｂ＊ＩＣ５０ｎ）＋（１００＊Ｉ０ｎ）／（ＩＣ５０ｎ＋Ｉ０ｎ）
（ＥｘｃｅｌにおけるＬＳＷ  Ｔｏｏｌ  Ｂａｒからのモデル＃３９、ここでＢは、酵素制御からの阻害％であり、これは０に近いものであるべきである））。阻害率％は、阻害剤濃度（Ｉ０）、およびＩＣ５０値を得るために上記の方程式に適合されたデータ、および各化合物についてのＨｉｌｌ数（ｎ）に対してプロットされる。少なくとも１０の異なる阻害剤濃度のテストが好ましい。得られたデータは、下記表ＸＸＶに示されている。
【０２６９】
【化９７】
2008530103.tif 000097
【０２７０】
【化９８】
2008530103.tif 000098
【０２７１】
【化９９】
2008530103.tif 000099
【０２７２】
【化１００】
2008530103.tif 000100
【０２７３】
【化１０１】
2008530103.tif 000101
【０２７４】
【化１０２】
2008530103.tif 000102
【国際調査報告】
2008530103.tif 000106