(57)【要約】  本発明は、活性成分の経口投与のための固形の薬剤の分野に関する。本発明の目的は、適切な公衆衛生当局により公式に承認された治療的使用以外の使用者に対して、固形の経口的な薬剤の不適切な使用を防止することである。特に、本発明は、誤用を防止するために、A）少なくとも1の粘結剤、およびB）少なくとも1の増粘剤を含んでなることを特徴とする、固形の経口的な薬剤に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含んでなることにより特徴付けられる、誤用を防止するための固形の経口的な剤形：
A）  少なくとも1の粘結剤、および
B）  少なくとも1の増粘剤。
【請求項２】
請求項1に記載の剤形であって、前記剤形のAIの全てまたは一部が微粒子中に含まれることを特徴とする剤形。
【請求項３】
請求項1または2に記載の剤形であって、AIの微粒子の平均直径と比較して1.25倍以上、好ましくは1.5倍、より好ましくは2倍の平均直径を有する不活性な不溶性のビーズを含んでなることを特徴とする剤形。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤形であって、前記粘結剤A）は、前記剤形を粉砕した場合に、非粉末性の生成物へと変換されることを保証できるものから選択されることを特徴とする剤形。
【請求項５】
請求項1または4に記載の剤形であって、前記粘結剤A）が、ドライバインダーとして作用する疎水性化合物の群であって好ましくは以下の群より選択されることを特徴とする剤形：
綿実油、大豆油、パーム油、ヒマシ油、およびこれらの油の全てもしくはいくつかの混合物を含んでなる群；および／または
ワックスの群、ならびにより好ましくは硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄ろう、硬脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリル酸マクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ポリグリセリルジイソステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレンモノステアレート、オメガ3、およびこれらのワックスの全てもしくはいくつかの混合物を含んでなるワックスの亜群；および／または
グリセロール、トリグリセリド、カカオ脂、カカオバター、およびこれらの製品の全てもしくはいくつかの混合物を含んでなる坐剤のための脂肪性の基質の群。
【請求項６】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の剤形であって、鼻腔からの吸引により投与することができる乾燥形態に変換することができないことを特徴とする剤形。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか1項に記載の剤形であって、前記増粘剤B）が、前記剤形に含まれるAIを注射することを不可能にできるものから選択される剤形。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれか1項に記載の剤形であって、前記増粘剤B）が以下のポリマーの群より選択されることを特徴とする剤形：
ポリアクリル酸およびその誘導体、および／または
ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、および／または
ポリビニルピロリドン、および／または
ゼラチン、および／または
ポリサッカライド、好ましくは、以下からなる亜群より選択される：アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラゲナン、ジェラン、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ならびにそれらの混合物。
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の剤形であって、注射可能な形態に変換することができないことを特徴とする剤形。
【請求項１０】
請求項3に記載の剤形であって、前記不溶性の中性ビーズが以下の物質からなる群より選択される剤形：セルロースおよびその不溶性の誘導体、ポリメタクリル樹脂およびその誘導体、シリカ、タルク、セモリナ、ベントナイト、ならびにこれらの混合物。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか1項に記載の剤形であって、即時放出型のAIおよび／または徐放性のAIを含んでなることを特徴とする剤形。
【請求項１２】
請求項3および11に記載の剤形であって、少なくともいくつかの微粒子がAIの徐放のためのマイクロカプセルであることを特徴とする剤形。
【請求項１３】
請求項2または12に記載の剤形であって、前記微粒子またはマイクロカプセルの平均直径が、1000μm以下、好ましくは500μm以下、より好ましくは300μm以下であることを特徴とする剤形。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項に記載の剤形であって、咀嚼および／または粉砕によるAIの抽出が有効でないことを特徴とする剤形。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれか1項に記載の剤形であって、使用するAIが少なくとも1の以下の活性物質の群に属することを特徴とする剤形：アンフェタミン、鎮痛剤、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん薬、抗片頭痛薬、抗パーキンソン薬、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、睡眠薬、緩下剤、神経遮断薬、オピエート、覚醒剤、向精神薬、鎮静剤、および興奮剤。
【請求項１６】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の剤形であって、使用するAIが以下の化合物より選択されることを特徴とする剤形：メチルフェニデート、フェンタニル、アルフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、アセトルフィン、アセチルαメチルフェンタニル、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、αセチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、αメチルフェンタニル、αメチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、β-ヒドロキシフェンタニル、β-ヒドロキシメチル-3-フェンタニル、βセチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェンチルブチレート、カンナビス、ケトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、ポピーストローの濃縮物、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロマイド、ジエチルチアンブテン、ジフェノキシン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジピパノン、ドロテバノール、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルヒノール、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、レボメトルファン、レボモラミド、レボフェンアシルモルファン、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メサドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、メチル-3-チオフェンタニル、メチル-3-フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、MPPP、ミロフィン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パラ-フルオロフェンタニル、PEPAP、ペチジン、フェナンプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、アセチルジヒドロコデイン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、ニココジン、ニコジコジン、ノルコデイン、フォルコジン、プロピラム、およびこれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、活性成分の経口投与のための固形薬剤の分野に関する。
【０００２】
考慮する前記活性成分（AI）は、薬学的なAIであり、特に麻薬性の産物に分類される。後者は、誤用した場合、薬物中毒に関連した行動を引き起こし得る。  
本開示の目的として、「AI」という用語は、単一の活性成分およびいくつかの活性成分の混合物の両方を指す。
【０００３】
本発明の目的は、適切な公衆衛生当局により公式に承認された治療的使用以外の使用を目的とした、固形の経口的な薬剤の不適切な誤用を防止することにある。言い換えれば、固形の経口的な薬剤の意図的または非意図的な誤用を防止するという問題である。
【問題の所在】
【０００４】
誤用は、主に以下の場合に直面する：
a.                                  習慣性の行為（薬物嗜癖、ドーピング）、
b.                                  犯罪行為（化学的依存）、
c.                                  不注意または患者に影響を与える障害を原因とする、医学的な推奨（薬量学）に従わない方法での薬剤の使用、
d.                                  セルフメディケーション。
【０００５】
aの場合（またはbの場合）、固形の経口的な薬剤を悪用する意図を有する個人は、一般的に、吸入し得る粉末状の形態またはシリンジを用いて注射し得る液体の形態にして、自分自身に適用する。
【０００６】
吸飲できるようにするための固体／粉末の変換は、粉砕により行われる。  
固形の経口的な薬剤から注射可能な液体を得ることには、標的であるAIの水またはアルコール抽出からなるステップが含まれる。この抽出は、粉砕した後に行うことができる。
【０００７】
AIの効果を強めることを可能とし、短時間で体内における吸収を促進する方法であるので、吸入または注射による投与方法は、薬物嗜癖に対して特に適している。これらの粉が鼻を通して吸引されるかまたは水に溶解して注射された場合、AIの望んだドーピングまたは多幸感を誘発する効果は、非常に急速に且つ憎悪した様子で表れる。
【０００８】
固形の経口的な薬剤の誤用は、薬量学に従って迅速に嚥下するのではなく、薬剤を嚥下する前にかんだ場合にも見られる。これは、特に徐放性の剤形の場合に見られ、薬学的な提示形態（錠剤、ゼラチンカプセル）当りの活性成分の用量が通常の即時放出型の製品よりも相対的に高い可能性がある。実際に、AIの徐放のための薬剤はより長い期間にわたって必要性をまかなわなければならないので、より高いAI量を含有する（例えば：1日に数回投与する代わりに、同量の活性成分を1回投与する）。薬剤を咀嚼または粉砕し、それを嚥下する事実は、もはや当初の徐放性を保証しないので、AIの大量の投与を可能にし、望んだドーピングまたは多幸感を誘発する効果を引き起こす。
【０００９】
習慣性の行為（a）、犯罪行為（b）、およびセルフメディケーション（d）に付随するリスクは明らかである。注射による薬剤の悪用が深刻な局面であるということを思い起こさせるであろう：賦形剤は局所的な組織の壊死、感染、ならびに呼吸器および心臓の問題の原因となり得る。
【００１０】
患者の不注意および／または障害による薬剤の誤用（c）に関しても、深刻な結果となり得る。例えば、AIの修飾された放出のための薬剤を嚥下する前にかむことは、薬剤を即時放出型の形態に変化させる。それ故、最も良いのは非常に短時間で薬剤の効果がなくなることであり、最も悪いのは薬剤が毒になることである。
【００１１】
それ故、薬剤、特に固形の経口的な薬剤の誤用に関する深刻な公衆衛生上の問題が明らかに存在する。  
この増加する現象は、保健当局にとってますます心配事となっており、不適切な使用を避けるための剤形の開発に対してのアピールを増大させている。
【先行技術】
【００１２】
出願人の知識によると、この問題に取り組む唯一の試みは、誤用に対して、化学的に活性を有する化合物を関心のある薬剤に加えることに存ずる。
【００１３】
この解決法は、使用者に対するある程度の危険を有しており、承認された条件下での使用に対する危険も含まれる。加えて、AIと他の活性化合物との組み合わせは制御しにくく、市販の許可を承認する責任を有する公衆衛生当局により疑いを持って受け入れられている。
【００１４】
US-A-2003/0068371は、あへん剤AI、前記AIのアンタゴニスト、およびゲル化剤（例えばキサンタンガム）を含んでなる経口医薬製剤について開示している。前記ゲル化剤は、前記製剤に粘性を与えるために存在するため、鼻腔または非経口的に投与することはできない。前記アンタゴニストの存在は、おそらく患者により引き起こされる医療的なリスクに関する主要な不利益である。加えて、この医薬製剤は粉末状にすることが可能であり、その結果として、鼻腔への投与による悪用の問題が生じ得る。
【発明の目的】
【００１５】
このような状況下において、本発明の本質的な目的の1つは、先行技術の欠点を克服することである。
【００１６】
本発明の他の本質的な目的は、薬学的に活性を有し、それ故使用者に対して危険であるAI以外の物質に頼ることなく、特に前記(a)、(b)、(c)、(d)の場合における誤用を非常に困難にし、または不可能にさえし得る、新規の固形の経口的な薬剤を提供することにある。
【００１７】
本発明のもう1つの本質的な目的は、新規の固形の経口的な薬剤であって、治療的状況の外側で経口的に、鼻腔に、および／または注射（静脈内、皮下、筋肉内等）により摂取され得るようにすることを意味する薬剤の変換を妨げることにより、薬剤に含まれるAIの性質の不正な行為による悪用を妨げることを可能にする薬剤を提供することである。そのようにすることにより、これらの誘導体に付随するリスクを防ぐことができるか、または最小に抑えることができる。
【００１８】
本発明のもう1つの本質的な目的は、新規の固形の経口的な薬剤であって、誤用を防ぐことを可能にする一方で、同時に、標準的に経過観察された患者に対する治療の質、特に患者に合った用量を保証する薬剤を提供することである。
【００１９】
本発明のもう1つの本質的な目的は、新規の固形の経口的な薬剤であって、薬剤の薬理学的性質に影響を与えることなく、標準的に薬剤を使用する患者に付加的なリスクを及ぼすことなく、且つ最後に、投与の間に後の安楽に対して有害となることなく誤用を防ぐことを可能にする薬剤を提供することである。
【００２０】
本発明のもう1つの本質的な目的は、新規の固形の経口的な薬剤を提供することであって、誤用を防止することを可能にし、簡単に得られ、コストの増大を引き起こさない薬剤を提供することである。
【発明の簡単な説明】
【００２１】
これらの目的を達成するために、もはや化学的な用語で述べるのではなく物理化学的な用語で述べることにより、解決されるべき問題を再び明確化することは発明者の信望となる。この新しいアプローチは、驚くべきことに且つ予想外に、薬剤において、防止しようとしている誤用、物理化学的な作用方法を有する薬剤の組み合わせ、および妨げるべき目的に関与すること、または、誤用の意図的または非意図的な作用を不可能にさえすることが賢明であると彼らに発見させることができる。
【００２２】
それ故本発明は、主に、以下を含んでなることを特徴とする、誤用を防止するための固形の経口的な剤形に関する：
A）   少なくとも1の粘結剤、および
B）   少なくとも1の増粘剤（viscosifying agent）。
【００２３】
本発明による剤形は、物理化学的な方法を用いて上記で述べた問題を解決し、設定された目的を、有効に、単純に、且つ経済的に満たす。これは、薬剤を正常に使用する者に対しては全く無害である。それらは、薬局方および薬剤の市販許可を承認する責任を有する公衆衛生当局により承認された薬理学的に中性（不活性）の化合物である。
【００２４】
前記粘結剤A）は、固体である原体の剤形を粉砕することを困難にし、鼻からの吸引による投与に適した粉末形状を得ることを可能にしない。  
増粘剤B）は、前記剤形からAIを抽出することを困難にし、それ故、悪用を防止することができる。さらに、B）は、それを非経口的に注射することを困難にするか、または不可能にさえする。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本発明は、薬剤、特にそれに含まれるAIの誤用を防止する、単位全体としてまたは分割された即時放出性または徐放性の固形の経口的な剤形であって、注射（非経口的）および鼻腔への投与もしくは経口投与により投与される薬剤に関する。  
これらの剤形は、例えば、錠剤またはゼラチンカプセルであってよい。
【００２６】
薬剤A）およびB）の組み合わせに加えて、またはその代わりに、本発明は、以下に詳説する少なくとも2の他の不可欠な特徴により特徴付けることができる。  
好ましくは、本発明による剤形のAIの全部または一部は、微粒子中に含まれる。
【００２７】
誤用に対する他の障害として、おそらくは薬剤A）およびB）への添加として、本発明による剤形は、平均直径がAIの微粒子の平均直径の1.25倍以上、好ましくは1.5倍、より好ましくは2倍である不活性な不溶性のビーズを含んでなる。
【００２８】
これらの不溶性ビーズ、すなわち本発明の目的のために水または水性−アルコール性媒質に不溶性のビーズは、圧縮することができない。粉砕の圧力は、それ故、AIを含有する微粒子よりも大きいことを理由として主に前記ビーズにかかる。それ故、AIを含有する微粒子は、粉砕に対して保護される。
【００２９】
本発明の好ましい特徴によると、前記粘結剤A）は、前記剤形を粉砕する場合において、非粉末性の産物へと変換されることを保証できるものから選択される。
【００３０】
実際に、上記で述べたように、鼻腔からの吸入による悪用は、吸飲できる粉末状に変換するために、使用者が固形の経口的な剤形を粉砕することが想定される。  
加えて、悪用する者は、水および／またはアルコール溶液を用いてAIを抽出することでそれを濃縮しようとすることもあり得る。
【００３１】
起始点としてこれらの知見を用いて、本発明者は、原体の固形状態の外へ出るとすぐに、剤形を非粉末状の産物、例えば操作することができない粘調性のペーストへと変換する機能を有する少なくとも1の粘結剤を用いることにより、粉砕（または固体を粉末に変換するための他の機械的な処理）および抽出の方法を複雑にする（または妨げる）ことが得策であると発明について論じた。
【００３２】
前記剤形は、それ故、少なくとも1の疎水性薬剤A）（ワックス、油）を含有する。不適切に使用される薬剤が粉砕される場合（粉末として吸飲するために）、前記疎水性化合物は、ドライバインダーの役割を果たす。AIおよび種々の賦形剤は、細かく分割できず（重いペースト状の粉末）且つ鼻を介しての吸引を妨げることができる混合物を形成する。
【００３３】
同様に、粘調性のペーストからの濃縮したい化合物の抽出は、非常に難しいことが周知である。
【００３４】
より好ましくは、前記粘結剤A）は、ドライバインダーとして作用する疎水性の化合物群から選択され、好ましくは、以下から選択される：
綿実油、大豆油、パーム油、ヒマシ油、およびこれらの油の全てもしくはいくつかの混合物を含んでなる群；および／または
ワックスの群、ならびにより好ましくは硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、黄ろう、硬脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルステアレート、ラウリル酸マクロゴールグリセリド、セチルアルコール、ポリグリセリルジイソステアレート、ジエチレングリコールモノステアレート、エチレンモノステアレート、オメガ3（omegas 3）、およびこれらのワックスの全てもしくはいくつかの混合物を含んでなるワックスの亜群；および／または
グリセロール、トリグリセリド、カカオ脂、カカオバター、およびこれらの製品の全てもしくはいくつかの混合物を含んでなる坐剤のための脂肪性の基質の群。
【００３５】
本発明による剤形に導入することができる粘結剤A）の量に関して、例えば、剤形の全質量に対して1w/w％〜90w/w％の範囲の濃度が予想される。  
従って、鼻からの吸入により投与することができる乾燥形態へと変換することができないことは、本発明による剤形の注目すべき特徴である。
【００３６】
好ましくは、前記増粘剤B）は、前記剤形中に含まれるAIを注射できないようにすることが可能であるものから選択される。  
前記増粘剤B）の使用は、特に、（限定された方法ではないが、）AIおよび製剤の賦形剤の非経口的な注射による悪用に関する。
【００３７】
実際に、そのように悪用する者は、麻薬性のAIの観点から、固形の製品をできるだけ濃縮した注射可能な液体へと変換することが必要である。上記で説明したように、これは、水性および／またはアルコール性の抽出に関する。前記悪用は、注射の前にシリンジを得られた溶液で満たすことにより継続される。
【００３８】
これに関して、本発明者のオリジナルアイデアは、液体に接触させるとすぐに粘性の増加を引き起こす増粘剤B）を提供することにより、シリンジを用いた注射を不可能にすることである。この高い粘性は、シリンジを充填することおよび空にすることの両方を妨げる。
【００３９】
本発明の剤形は、増粘性ポリマーから好都合に選択される、少なくとも1の薬剤B）を含有する。前記剤形が溶媒（水性または有機性）と混合された場合、前記ポリマーB）は、粘度を上昇させることおよび／または媒質をゲル化することに関与し、第一にAIの溶解を制限し、第二にシリンジにより溶液を吸引することまたは注射することの可能性を妨げる。
【００４０】
増粘剤B）（粘結剤Aも同様）に関して、注射による悪用に対する妨害を提供するメカニズムは、純粋に物理化学的であり、結果として、正常に薬剤を使用している人に関して安全であると思われる。
【００４１】
好ましくは、前記増粘剤B）は以下のポリマーの群から選択される：
ポリアクリル酸、および／または
ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、および／または
ポリビニルピロリドン、および／または
ゼラチン、および／または
ペクチン、および／または
ポリサッカライド、好ましくは、以下からなる亜群より選択される：アルギン酸ナトリウム、ペクチン、グアー、キサンタン、カラゲナン、ジェラン、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ならびにそれらの混合物。
【００４２】
本発明による剤形に導入することができる増粘剤B）の量に関して、例えば、前記剤形の全質量に対して1w/w％〜90w/w％の範囲の濃度が想定される。  
従って、注射可能な形態へと変換できないことが、本発明による剤形の注目すべき特徴である。
【００４３】
好都合に、前記剤形は、上述したように任意の薬剤および／または任意のAIに対して適切な方法で誤用を防止するための薬剤A）およびB）を併用する。  
要約すると、本発明による剤形においてA）およびB）を使用することは、吸飲不可能かつ注射不可能にする。
【００４４】
それを、揮発性の粉末またはシリンジを用いて吸引および排出することができるAIが濃縮された液体へと変換することはできない。  
前記剤形の多微粒子性の性質および／または不活性な不溶性ビーズの存在は、上記結果に貢献する。  
本発明による剤形には、即時放出型のAIおよび／または徐放性のAIが含まれてよい。
【００４５】
好ましくは、前記中性の不溶性ビーズは、以下の物質からなる群より選択される：セルロースおよびその不溶性の誘導体、ポリメタクリル酸樹脂およびその誘導体、シリカ、タルク、セモリナ、ベントナイト、ならびにこれらの混合物。
【００４６】
上記で特定したように、AIの徐放のための剤形には、即時放出型の剤形よりも高用量のAIが含まれる。これは、特に薬物中毒者のほうにおいて、AIの徐放のための剤形を粉砕および／または咀嚼することに存する誤用を生じさせ、AIの徐放を確保するために提供されたバリヤーを破壊し、それにより高濃度の麻薬性のAIへの接近が得られる。
【００４７】
第一の咀嚼および第二の粉砕は区別するのが賢明である。  
咀嚼に関しては、意図的または非意図的であり得ることに留意すべきである。実際に、例えばパーキンソン病のような障害に苦しむある一定の患者は、噛み砕くことなく嚥下するように処方される薬量学に従うことができない。
【００４８】
これを救済するために、本発明は、多微粒子の剤形であって、咀嚼から逃れるためにAIの微粒子の平均直径が小さい剤形を提案する。  
粉砕に関しては、誤用であるかどうかにかかわらず、薬剤の不適切な使用におけるAIの抽出前の必要および不可欠なステップを構成する。
【００４９】
次に、本発明に特異的な特徴、すなわちA）およびB）の組み合わせ、多微粒子形態中のAI、およびAIの微粒子より大きな直径を有する不溶性の不活性なビーズの存在は、効果的な形態の粉砕に対してAIを保護する。それ故、マイクロカプセルの外にAIを放出することまたはそれを抽出することは不可能である。
【００５０】
従って、本発明は、上記段落において述べた咀嚼による誤用と有効に闘うための第一の特異的な実施形態を提案する。  
前記第一の特異的な実施形態によると、本発明による剤形のAIの全てまたは一部は微粒子中に含まれる。
【００５１】
本発明は、上記段落において述べた粉砕による誤用と有効に闘うための第二の特異的な実施形態も提案する。
【００５２】
前記第二の実施形態によると、
本発明による剤形のAIの全部または一部が微粒子中に含まれ、
前記剤形は、少なくとも1の粘結剤A）および少なくとも1の増粘剤B）を含んでなり、
前記剤形は、上述したように不溶性の不活性なビーズを含んでなる。
【００５３】
「多微粒子性の」形態は、多数の微粒子中に分散した一定量のAIを提供するという有利な点を有しているため、粉砕および／または咀嚼により徐放のためのバリヤーが取り除かれたAIに近づくことが著しく制限される。実際に、ある一定数の微粒子は、それらの非常に小さなサイズのために、AIの徐放の手段の破壊を免れる。
【００５４】
糖衣マトリックス錠の場合、AIを含有するコアを露出させ、その後それを嚥下するために錠剤を十分噛み砕くことができる。多数の微粒子から構成される分割された剤形の場合、多数の球状の物体のコーティングを個々に破壊することが必要であり、そのサイズ（歯の間の隙間の大きさのオーダー）により、第一にそれらを噛み砕くことが困難となり、第二に唾液分泌および嚥下の生理現象は、前記微粒子が口内に残留せず咀嚼を免れる自然な傾向を有することを示す。この生理現象は、例えば、糖のような賦形剤、酸化剤、および矯味剤(sapidity agent)の添加により好都合に拡大されてよい。
【００５５】
本発明による剤形の示すべき特性は、咀嚼および／または粉砕によるAIの抽出が有効でないということである。  
もう一度言うと、本発明により提唱される前記微粒子性の分散は、本来物理化学的であり、それ故、通常の使用者に対して有害な影響を与えない。
【００５６】
本発明の注目すべき配合によると、前記剤形の少なくとも一部の微粒子は、AIの徐放のためのマイクロカプセルである。  
これらのマイクロカプセルは、それぞれ、AIを含んでなるコアおよびコアの周囲の単層または多層のコーティングからなり、AIの徐放を制御する。
【００５７】
好ましくは、本発明による前記「多微粒子性の」剤形は、前記微粒子および／またはマイクロカプセルが1000μm以下の平均直径、好ましくは500μm以下の平均直径、より好ましくは300μm以下の平均直径を有することにより特徴付けられる。
【００５８】
誤用は、実際に、薬剤を噛み砕くことおよびそれを嚥下すること、または自分自身に注射するためもしくは吸飲するためにより細かく粉砕することにより、ほとんどの場合特徴付けられる。
【００５９】
賢明には、好ましい剤形はそれ故分割された剤形であり、麻薬性の活性成分が500μmより小さい、好ましくは300μmより小さいサイズの非常に多量の微粒子中に含まれる。この剤形において、小さな球状の物体の粉砕は、単純な糖衣マトリックス錠よりもずっと難しく、実質的にそれらを噛み砕くことは不可能となる。
【００６０】
非限定的な例によると、本発明は以下のものに適用されることを示すことができる：
少なくとも1の以下の活性物質の群に属するAI：アンフェタミン、鎮痛剤、食欲抑制剤、抗うつ剤、抗てんかん薬、抗片頭痛薬、抗パーキンソン薬、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、睡眠薬、緩下剤、神経遮断薬、オピエート、覚醒剤、向精神薬、鎮静剤、興奮剤；
以下から選択される化合物：メチルフェニデート、フェンタニル、アルフェンタニル(Alfentanyl)、ペンタゾシン、ペチジン、フェノペリジン、レミフェンタニル、スフェンタニル、アセトルフィン(Acetorphine)、アセチルαメチルフェンタニル、アセチルメタドール(Acetyl methadol)、アルフェンタニル、アリルプロジン、αセチルメタドール、αメプロジン、αメタドール、αメチルフェンタニル、αメチルチオフェンタニル、αプロジン、アニレリジン、アトロピン、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、β-ヒドロキシフェンタニル、β-ヒドロキシメチル-3-フェンタニル、βセチルメタドール、βメプロジン、βメタドール、βプロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェンチルブチレート、カンナビス、ケトベミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、ポピーストロー(poppy straw)の濃縮物、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、ジアンプロマイド、ジエチルチアンブテン(Diethylthiambutene)、ジフェノキシン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール(Dimepheptanol)、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジピパノン、ドロテバノール(Drotebanol)、エクゴニン、エフェドリン、エチルメチルチアンブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン(Etoxeridine)、フェンタニル、フレチジン(Furethidine)、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルヒノール(Hydromorphinol)、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、レボメトルファン(Levomethorphane)、レボモラミド、レボフェンアシルモルファン(Levophenacylmorphane)、レボルファノール、メペリジン、メタゾシン、メサドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、メチル-3-チオフェンタニル、メチル-3-フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン(Morpheridine)、モルヒネ、MPPP、ミロフィン(Myrophine)、ニコモルヒネ、ノラシメタドール(Noracymethadol)、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パラ-フルオロフェンタニル、PEPAP、ペチジン、フェナンプロミド(Phenampromide)、フェナゾシン、フェノモルファン(Phenomorphane)、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、ラセメトルファン(Racemethorphane)、ラセモラミド(Racemoramide)、ラセモルファン(Racemorphane)、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン(Thebacone)、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、アセチルジヒドロコデイン、コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、エチルモルヒネ、ニココジン(Nicocodine)、ニコジコジン(Nicodicodine)、ノルコデイン、フォルコジン、プロピラム、およびこれらの混合物。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、本発明の説明のために記載する。これらは可能性に対する限定を構成するものではない。
【００６２】
例1：
この例においては、不適切に使用される薬剤の賦形剤の溶解により結果として生じる高粘度の溶液が対象である。中性の糖コアからなるプラセボの微粒子であって、直径が200〜300μmの間の微粒子450gを、ポリビニルピロリドン（Kollidon 90F）33.75g、アルギン酸ナトリウム78.75g、およびエタノール1012.5gを含有する溶液S1でフィルムコーティングした。これらの微粒子50gをその後、低融点ワックス（Gelucire 44/14）50gと混合した。これらの微粒子250mgと、0.1M CaCl2および中性pHに調節された水1mlとを混合した。結果として得られた水溶液は、粘性が強すぎて注射することができなかった。粉砕した状態は、ペースト状である（粉末状でない）。
【００６３】
例2：
例1の微粒子50gを定融点ワックス（Gelucire 44/14）50gと混合した。直径が450〜550μmのセルロース球体50gをこの試料に加えた。この試料を乳鉢で粉砕することにより、非粉末性のペーストが得られた。顕微鏡での観察により、糖粒子が粉砕に耐えられるということが示された。
【００６４】
例3：
この例においては、鼻腔からの吸入および注射による薬剤の悪用に対する保護が対象である。これに対して、架橋したポリアクリル酸（カルボポール(Carbopol) 934P：登録商標）100mg、ジクロフェナクナトリウム（活性成分のモデルとして）160mg、硬化植物油ワックス（ルブリタブ(Lubritab)：登録商標）100mg、ステアリン酸マグネシウム10mg、およびラクトース130mgからなる混合物を打錠した。
【００６５】
これらの成分の乾燥粉砕により、鼻腔からのそれらの吸引を妨げる非粉末性の蝋質のペーストを生じた。この錠剤の可溶化により、粘性が高すぎて注射することができない溶液を結果として生じた。
【国際調査報告】
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