(57)【要約】式（ＩＩ）：2008514729.tif 000141[式中、  ＺはＮまたはＣＲ４ｂであり；  ＫおよびＬは独立して、ＯまたはＳであり；  Ａｒは適宜置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；  Ａ２はリンカーであり、Ｇ’はリンカーであり；  Ｑはリンカーであり；並びに  Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、およびＲｈは本明細書中で定義される]のスピロ−ヒダントイン化合物を製造するための方法が提供される。本方法には中間体のエナンチオマー分割が適宜含まれ、式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物のエナンチオマーを製造する。置換スピロ−ヒダントイン化合物は、式（ＩＩ）のスピロ−ヒダントイン化合物から製造されうる。式（ＩＩ）のスピロ−ヒダントイン化合物およびその置換スピロ−ヒダントイン化合物は、免疫疾患または炎症性疾患の治療に有益である。本発明の方法によって製造される生成物および置換スピロ−ヒダントイン化合物、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸、並びにその溶媒和化合物および塩の結晶形（いずれの方法によっても製造される）もまた提供され、並びにその使用方法も提供される。特定の中間体の結晶形も提供される。
2008514729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2008514729.tif 000110
[式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３の置換アルキレン、二価のアルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３ａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、および／または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；あるいは（ｉｉ）Ｒ１２はＲ１３とともに、および／または、Ｒ１４はＲ１５とともにヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；並びに
ｐは１または２である]
のスピロ−ヒダントイン化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを得るために、極性溶媒の存在下、式（Ｉ）：
【化２】
2008514729.tif 000111
[式中、記号は上記と同義]
のアルケン化合物を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させることを特徴とする、前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項２】
前記メチレン前駆体化合物が、ホルムアルデヒド、ヘキサメチレントリアミン、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、またはその混合物である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記メチレン前駆体化合物および前記グリシンもしくはグリシンエステルが、前記メチレン前駆体および前記グリシンもしくはグリシンエステルの縮合物として与えられる、請求項１の方法。
【請求項４】
前記極性溶媒が、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、またはその混合物である、請求項１から３のいずれか一つの方法。
【請求項５】
前記極性溶媒および非極性溶媒を含む反応混合物において行われる、請求項１から４のいずれか一つの方法。
【請求項６】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のアミナールをさらに与える、請求項１から５のいずれか一つの方法。
【請求項７】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の前記アミナールを開裂させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得る段階をさらに含む、請求項６の方法。
【請求項８】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の前記アミナールが、水性酸、亜硫酸水素塩、エチレンジアミン、またはプロピレンジアミンに接触させることによって開裂される、請求項７の方法。
【請求項９】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を分割して、少なくとも一つの分割されたエナンチオマーを得る段階をさらに含む、請求項１から８のいずれか一つの方法。
【請求項１０】
前記の少なくとも一つの分割されたエナンチオマーが、エナンチオマーの酸とともに結晶化することによって分割される、請求項９の方法。
【請求項１１】
前記エナンチオマーの酸がジトルオイル酒石酸である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
前記の少なくとも一つの分割されたエナンチオマーが、アルコール、水、またはその混合物の存在下で分割される、請求項１０の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩＩｃ）：
【化３】
2008514729.tif 000112
[式中、
Ａ２は、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ２アルキレン基は分枝鎖または直鎖の、適宜置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但しＡ２およびＱがそれぞれ結合であるときにはＲ１６は水素でなく；および
Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルである]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得るために、前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、還元剤の存在下でアルデヒドを含む化合物、ＨＣ（Ｏ）−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６に接触させる段階をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一つの方法。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）：
【化４】
2008514729.tif 000113
[式中、
Ａ１は、結合、Ｃ１−２アルキレン、またはＣ２−３アルケニレンであり；
Ａ２は、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ２アルキレン基は分枝鎖または直鎖の、適宜置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但しＡ１、Ａ２およびＱがそれぞれ結合であるときにはＲ１６は水素でなく；
Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；および
Ｘはハロゲンである]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得るために、前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、ハロゲンを含む化合物、Ｘ−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６に接触させる段階をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一つの方法。
【請求項１５】
ＺがＣＲ４ｂであり；
ＫがＯであり；および
ＬがＯである、請求項１から１４のいずれか一つの方法。
【請求項１６】
Ｇが結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３の置換アルキレンであり；
Ａｒがアリールまたは置換アリールであり；および
Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである、請求項１から１５のいずれか一つの方法。
【請求項１７】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）が式：
【化５】
2008514729.tif 000114
を有する、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）が式ＩＩｄ：
【化６】
2008514729.tif 000115
のスピロ−ヒダントイン化合物である、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｃ）が：
【化７】
2008514729.tif 000116
である、請求項１３、請求項１４、または請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｃ）が：
【化８】
2008514729.tif 000117
である、請求項１３、請求項１４、または請求項１８の方法。
【請求項２１】
式（ＩＩＩｎ）：
【化９】
2008514729.tif 000118
の置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造方法であって、
ａ）極性溶媒の存在下、式（Ｉａ）：
【化１０】
2008514729.tif 000119
のアルケン化合物を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させて、式（ＩＩｃ）：
【化１１】
2008514729.tif 000120
のスピロ−ヒダントイン化合物を得、
ｂ）前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のエナンチオマーを分割して、式（ＩＩｄ）：
【化１２】
2008514729.tif 000121
のスピロ−ヒダントイン化合物を得、
ｃ）還元剤の存在下、前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）を５−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸メチルに接触させて、式（ＩＩＩｊ）：
【化１３】
2008514729.tif 000122
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得、および
ｄ）前記置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｊ）のメチルエステル基を加水分解して、前記置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを得ることを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のアミナール二量体をさらに与える、請求項２１の方法。
【請求項２３】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）の前記アミナール二量体を開裂させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を得る段階をさらに含む、請求項２２の方法。
【請求項２４】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が、ジトルオイル酒石酸とともに結晶化することによって分割される、請求項２１から２３のいずれか一つの方法。
【請求項２５】
前記スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）が、アルコール、水、またはその混合物の存在下で分割される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
請求項１の方法によって製造された、式ＩＩＩ：
【化１４】
2008514729.tif 000123
[式中、
Ａ１は、結合、Ｃ１−２アルキレン、またはＣ２−３アルケニレンであり；
Ａ２は、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ２アルキレン基は分枝鎖または直鎖の、適宜置換されたアルキレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、または置換シクロアルキルであるが、但しＡ１、Ａ２およびＱがそれぞれ結合であるときにはＲ１６は水素でなく；
Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；並びに
Ｘはハロゲンである]
を有する化合物。
【請求項２７】
前記の置換スピロ−ヒダントイン化合物が式（ＩＩＩｎ）：
【化１５】
2008514729.tif 000124
を有する、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−１型を含む、化合物（ＩＩＩｎ）：
【化１６】
2008514729.tif 000125
の結晶形。
【請求項２９】
本質的に前記Ｎ−１型からなる、請求項２８の結晶形。
【請求項３０】
前記Ｎ−１型が実質的に純粋な形状である、請求項２８の結晶形。
【請求項３１】
前記結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000126
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３２】
約２２℃の温度において、７．３、８．５、８．８、１３．１、１３．７、１５．４、および１７．０から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３３】
約２２℃の温度において、７．３、８．５、８．８、１３．１、１３．７、１５．４、および１７．０から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項３２の結晶形。
【請求項３４】
実質的に表３に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３５】
前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000127
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３６】
約−５０℃の温度において、７．９、８．５、８．８、１３．１、１５．４、１７．０、および１７．１から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３７】
約−５０℃の温度において、７．９、８．５、８．８、１３．１、１５．４、１７．０、および１７．１から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項３６の結晶形。
【請求項３８】
実質的に表４に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項２８の結晶形。
【請求項３９】
式：
【化１７】
2008514729.tif 000128
のメタンスルホン酸塩の結晶形。
【請求項４０】
前記結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000129
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項３９の結晶形。
【請求項４１】
約２２℃の温度において、７．１、９．３、１０．６、１４．１、１７．０、２１．１、２４．８、および２８．６から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項３９の結晶形。
【請求項４２】
約２２℃の温度において、７．１、９．３、１０．６、１４．１、１７．０、２１．１、２４．８、および２８．６から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項４１の結晶形。
【請求項４３】
実質的に表６に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項３９の結晶形。
【請求項４４】
式：
【化１８】
2008514729.tif 000130
の塩酸塩の結晶形。
【請求項４５】
前記結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000131
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項４４の結晶形。
【請求項４６】
約２２℃の温度において、９．７、１２．８、１４．１、１４．５、１８．６、１９．０、２１．４、２３．８、および２６．７から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項４４の結晶形。
【請求項４７】
約２２℃の温度において、９．７、１２．８、１４．１、１４．５、１８．６、１９．０、２１．４、２３．８、および２６．７から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによってさらに特徴づけられる、請求項４６の結晶形。
【請求項４８】
実質的に表５に記載される原子座標の分画によって特徴づけられる、請求項４４の結晶形。
【請求項４９】
下表
2008514729.tif 000132
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられ、適宜、溶媒を含む、式：
【化１９】
2008514729.tif 000133
の結晶形またはその双性イオン。
【請求項５０】
溶媒をさらに含む、請求項４９の結晶形。
【請求項５１】
前記溶媒が極性溶媒である、請求項５０の結晶形。
【請求項５２】
前記溶媒が非極性溶媒である、請求項５０の結晶形。
【請求項５３】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｓ−（＋）−２−ブタノール、Ｒ−（−）−２−ブタノール、またはテトラヒドロフランである、請求項５０の結晶形。
【請求項５４】
２分子の非対称ユニットの前記化合物またはその双性イオン、および一分子の前記溶媒を含む、請求項５０の結晶形。
【請求項５５】
前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000134
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項５０の結晶形。
【請求項５６】
請求項２８、３９、４４、または４９の少なくとも一つの化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項５７】
請求項２８、３９、４４、または４９の化合物の治療上の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症性疾患または免疫疾患の治療方法。
【請求項５８】
炎症性疾患または免疫疾患が、急性または慢性移植片対宿主反応、急性または慢性移植片拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎、多臓器症候群、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、器官組織自己免疫疾患、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患、およびグラーベ病から選択される、請求項５７の方法。
【請求項５９】
炎症性疾患または免疫疾患が、急性または慢性移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、変形性関節症、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項５７の方法。
【請求項６０】
ＩＰＡ−１型を含む、化合物（ＩＩｃ）：
【化２０】
2008514729.tif 000135
の結晶形。
【請求項６１】
前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000136
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項６０の結晶形。
【請求項６２】
ＡＮｌ．５−１型を含む、化合物（ＩＶａ）：
【化２１】
2008514729.tif 000137
の結晶形。
【請求項６３】
前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000138
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項６２の結晶形。
【請求項６４】
約−５０℃の温度において、５．０、９．４、１１．４、１２．１、１８．８、２１．２、２２．３、および２６．８から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項６２の結晶形。
【請求項６５】
ＭＴＢＥ２−１型を含む、化合物（ＩＶｂ）：
【化２２】
2008514729.tif 000139
の結晶形。
【請求項６６】
前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000140
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられる、請求項６５の結晶形。
【請求項６７】
約−５０℃の温度において、８．０、９．８、１１．４、１６．３、１７．３、２０．０、および２３．５から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる、請求項６５の結晶形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ−ヒダントイン化合物および置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造方法に関する。置換スピロ−ヒダントイン化合物、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸、並びにその溶媒和化合物および塩の結晶形もまた提供され、並びにその使用方法も提供される。特定の中間体の結晶形もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
免疫応答における重要なイベントには、白血球の疾患部位への移動が含まれる。炎症反応の間、白血球は損傷部位に集められ、細胞間および細胞−基質間接着を含む一連の細胞間相互作用によって溢出される。白血球のこれらの細胞間相互作用を阻害する化合物の投与によって、炎症性疾患または免疫疾患の治療への道が提供される。
【０００３】
重要な接着機能を果たす分子の特定のファミリーは、インテグリンである。インテグリンは細胞表面に発現され、細胞間および細胞−基質間接着において機能する。インテグリンはアルファ−ベータのヘテロダイマーであり、各インテグリンはベータ（β）サブユニットに非共有結合されたアルファ（α）サブユニットを有する。β２またはＣＤ１８サブユニットを有する４つの公知のインテグリンが存在し、ＣＤ１１／ＣＤ１８インテグリンサブファミリー、すなわちリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）（ＣＤｌｌａ／ＣＤ１８またはαＬβ２）；マクロファージ抗原１（Ｍａｃ−１）（ＣＤｌｌｂ／ＣＤ１８またはαＭβ２）；ｐ１５０，９５（ＣＤｌｌｃ／ＣＤ１８またはαＸβ２）；およびαＤβ２を含む。インテグリンのＣＤｌｌ／ＣＤ１８ファミリーはまた、様々な白血球細胞の表面に発現されるのでロイコインテグリンと呼ばれ、多数の炎症関連細胞間相互作用を媒介する。Diamond et al., 「The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness」 Current Biology, Vol. 4 (1994) at pp. 506-532を参照。
【０００４】
活性化されると、インテグリンは細胞外のリガンドに結合し、接着を誘導する。ＬＦＡ−１およびＭａｃ−１のリガンドには、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）ＩＣＡＭ−１が含まれる。主要なＣＤｌｌ／ＣＤ１８インテグリンはＬＦＡ−１であり、それはまたＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３に結合する。ＣＤ１８インテグリン、特にＬＦＡ−１と、ＩＣＡＭの相互作用は、抗原掲示、Ｔ細胞増殖、および内皮と活性化された白血球の間の接着を媒介し、これは白血球が循環器系から組織の中へ移動するのに必要である。ＣＤ１８インテグリン、ＩＣＡＭ、および／またはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用を阻害する化合物によって、炎症性疾患または免疫疾患の治療における広範囲の有用性が示されている。報告によれば、抗炎症剤として使用するためのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭを阻害する化合物には、チアジアゾールを基本骨格とする化合物（Pharmacia & Upjohn Co.によって出願された国際公開番号WO 99/20,618, 「Thiadiazole Amides Useful as 抗炎症剤s」；および、Pharmacia and UpjohnによるWO 99/20,617も参照）；並びにフェニル環およびピラゾール環に結合したチアゾール化合物（Sanfilippo et al., 「Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/ICAM-1 Mediated Cell Adhesion」 J. Med. Chem., Vol. 38 (1995) at pp.1057-1059）が含まれる。報告によれば、ＩＣＡＭのＣＤ１８インテグリンとの結合に対するアンタゴニストである小さな分子には、様々なベンジルアミンおよび２−ブロモベンゾイルトリプトファン化合物（Genentech, Inc.によって出願された、国際公開番号WO99/49,856, 「Antagonists for Treatment of CDll/CD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders」を参照）、およびｌ−（３，５ジクロロフェニル）イミダゾリジン（Boehringer Inゲルheim Pharmaceuticals, Inc.によって出願された、国際公開番号WO98/39303, 「Small Molecules Useful in the Treatment of Inflammatory Disease」を参照、Boehringerの特許出願WO 01/07052、WO 01/07048、WO 01/07044、WO 01/06984、およびWO 01/07440もまた参照）が含まれる。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 00/59880、WO 00/39081、WO 02/02522、WO 02/02539（すべてAbbott Laboratoriesによる）において開示される。ＬＦＡ−１アンタゴニスト化合物もまた、WO 02/059114（Genentechによる）、WO 02/42294（Celltechによる）、WO 01/51508（Science and Technology corporationによる）、WO 00/21920およびWO 01/58853（両方ともHoffmann-LaRocheによる）、WO 99/11258, WO 00/48989、およびWO 02/28832（すべてNovartisによる）において特許請求されている。ヒダントイン化合物は、国際公開番号WO 01/30781 A2（２００１年５月３日に公開）「Inhibitors of αLβ2 Mediated Cell Adhesion」において田辺製薬株式会社によって開示され、また本発明の共通発明者を有する国際公開番号WO 02/44181（２００２年６月６日に公開）「Hydantoin Compounds Useful as 抗炎症剤s」において本出願の譲受人によって開示される。
【０００５】
米国特許出願公開2004/0009998 A1（本出願の譲受人による）は、本明細書中に引用され、ロイコインテグリンおよび／またはＩＣＡＭのアンタゴニストとして有効なアリールまたはヘテロアリール置換スピロ−ヒダントイン化合物を開示する。本引用はまた、保護基の導入およびその後の除去を含む多段階合成のような、これらのスピロ−ヒダントインの製造のための様々な方法を開示する。
【０００６】
しかしながら、このようなスピロ−ヒダントイン化合物を製造するための開示された多段階合成を、パイロットプラントまたは製造スケールにおける生産のような、より大きなスケールに適応させることに関連した困難さは認識されている。当該技術分野で目的としているのは、実験室スケールの方法によって一般的に製造されるよりも大量に、これらのアリールまたはヘテロアリール置換スピロ−ヒダントイン化合物を生産するのに適した方法である。さらに目的としているのは、エナンチオマー混合物の容易な分割を適宜提供し、これらの置換スピロ−ヒダントイン化合物の特定のエナンチオマーを製造する方法である。加えて、アリールまたはヘテロアリール置換スピロ−ヒダントインの結晶形、並びに望ましく、かつ有益な物理化学的特性を示しうる特定の中間体が必要である。
【０００７】
本発明にはこれらが示され、並びに他の重要な態様が示される。
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、式（ＩＩ）：
【化１】
2008514729.tif 000003
[式中、Ａｒ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、およびＺは、本明細書中以下に定義される]
によって表されるスピロ−ヒダントイン化合物の製造方法であって、極性溶媒の存在下、式（Ｉ）：
【化２】
2008514729.tif 000004
[式中、記号は上記と同義]
のアルケン化合物を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させて、該スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを得ることを特徴とする方法を提供する。
【０００９】
本発明の一つの態様によって、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を反応させて、式ＩＩＩ：
【化３】
2008514729.tif 000005
[式中、Ａ１、Ａ２、Ｑ、およびＲ１６は、本明細書中以下に定義される。]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得る段階を含む方法が提供される。
【００１０】
本発明はまた、式ＩＩＩｎ：
【化４】
2008514729.tif 000006
の置換スピロ−ヒダントイン化合物の結晶形も提供する。また該置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）の溶媒和化合物および塩の結晶形も提供される。
【００１１】
式ＩＩによって表されるスピロ−ヒダントイン化合物、および式ＩＩＩによって表される置換スピロ−ヒダントイン化合物は、免疫疾患または炎症性疾患の治療に有益である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
以下は、本明細書および添付の特許請求の範囲における用語の定義である。本明細書中で化学基または用語に与えられる最初の定義は、特に断りがなければ、個別にまたは他の化学基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通して化学基または用語に適用する。
【００１３】
用語「アルキル」とは、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。低級アルキル基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキル基が最も好ましい。記号「Ｃ」の後の下付き文字に数字が現れた場合は、その下付き文字は、特定の化学基が含みうる炭素原子の数をより特異的に定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１から６個の炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖のアルキル基を示し、それは例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。下付き文字「０」とは結合をいう。したがって、用語ヒドロキシ（Ｃ０−２）アルキルまたは（Ｃ０−２）ヒドロキシアルキルには、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルが含まれる。
【００１４】
用語「置換アルキル」は、ハロ（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択された１つ、２つ、または３つの置換基を有する上記で定義されたアルキル基を示し、その中でＲａおよびＲｂは、水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（アルキル）、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、および５から６員環ヘテロアリールから選択され、あるいは同一の窒素原子に結合する場合は結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、並びにＲｃはＲａおよびＲｂと同じ化学基から選択されるが、水素ではない。水素以外である各ＲａおよびＲｂ基、並びに各Ｒｃ基は、Ｒａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの、いずれの利用できる炭素原子または窒素原子に結合する最大３つまでの置換基をさらに適宜有し、前記置換基は（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−ＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４から７員環ヘテロシクロ、または５から６員環ヘテロアリールから選択される。置換アルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合は、前記環系は以下に定義され、したがって置換基を持たないか、１つ、２つ、または３つの置換基を有しうるが、これもまた以下に定義される。
【００１５】
記号「ＣＯ２」が本明細書中で用いられる場合は、これは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基をいうことを意味すると当業者に理解されている。
【００１６】
用語「アルキル」が、「アリールアルキル」のような他の化学基とともに用いられる場合は、この結合によって、置換アルキルが含む少なくとも一つの置換基がより特異的に定義される。例えば、「アリールアルキル」とは、少なくとも一つの置換基がアリールである上記で定義される置換アルキル基、例えばベンジルをいう。したがって、用語アリール（Ｃ０−４）アルキルには、少なくとも一つのアリール置換基を有する置換低級アルキルが含まれ、他の化学基に直接結合したアリール、すなわちアリール（Ｃ０）アルキルもまた含まれる。
【００１７】
用語「アルケニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルケニル基で一つの二重結合を有するものが最も好まれる。
【００１８】
用語「アルキニル」とは、２から１２個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいう。２から６個の炭素原子のアルキニル基で一つの三重結合を有するものが最も好まれる。
【００１９】
用語「アルキレン」は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を示し、例えば、｛−ＣＨ２−｝ｎであり、その中でｎは１から１２であり、好ましくは１−８である。低級アルキレン基、すなわち１から４個の炭素原子のアルキレン基が最も好まれる。用語「アルケニレン」および「アルキニレン」とは、それぞれ上記で定義されるアルケニル基およびアルキニル基の二価の基をいう。
【００２０】
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基が引用される場合は、これらの化学基は置換アルキル基において上記で定義される１から３個の置換基で置換される。
【００２１】
用語「ヘテロアルキレン」とは、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有する飽和および不飽和の二価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基をいうために本明細書中で用いられ、その中で直鎖の１または２個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、および−ＮＨＳＯ２−から選択されるヘテロ原子によって置換される。したがって、用語「ヘテロアルキレン」には、以下に定義される二価のアルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキル基、並びにアルキル鎖においてヘテロ原子の組み合わせを有するアルキレン基およびアルケニレン基が含まれる。例として、本明細書中で「ヘテロアルキレン」は、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−（ＣＨ２）１−５ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−５Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ２−などの化学基を含みうる。好ましくは、ヘテロアルキレンは−Ｏ−および−Ｓ−から同時に選択される二つの隣接原子を有さない。下付き文字が用語ヘテロアルキレンとともに用いられる場合は、例えば、Ｃ２−３ヘテロアルキレンのように、下付き文字はヘテロ原子に加えて化学基における炭素原子の数を示す。したがって、例えば、Ｃ１−２ヘテロアルキレンには、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−０−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−などの化学基が含まれうる。
【００２２】
用語「置換ヘテロアルキレン」は、上記で定義されるヘテロアルキレン基を示し、その中でヘテロアルキレン鎖において少なくとも一つの窒素または炭素原子は水素以外の化学基に結合する（または置換される）。ヘテロアルキレン鎖における炭素原子は、置換アルキル基において上記で列挙されたものから選択される化学基で置換され、またはアルキルもしくは置換アルキル基でさらに置換されうる。ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、および−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６から選択される化学基で置換され、その中でＡ１は結合、Ｃ１−２アルキレン、またはＣ２−３アルケニレンであり；Ｑは結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲｄ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲｄ−、−ＣＯ２−、または−ＮＲｄＣＯ２−であり；Ａ２は結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲｄ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中で前記Ａ２アルキレン基は、分枝鎖または直鎖であり、置換アルキレンにおいて本明細書中で定義されるように適宜置換され；各Ｒ１６は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり；並びにＲｄは、本明細書中で定義されるように、水素、アルキル、および置換アルキルから選択されるが、但し、Ａ１、Ｑ、およびＡ２がそれぞれ結合である場合は、Ｒ１６は水素ではない。Ｒ１６がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロの場合は、これらの環も同様に、これらの用語の定義において以下で定義されるような、化学基の１から３個で適宜置換される。
【００２３】
用語「アルコキシ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの酸素原子（−Ｏ−）を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アルコキシ」には、化学基−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルなどが含まれる。
【００２４】
用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの硫黄原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「チオアルキル」または「アルキルチオ」には、化学基−Ｓ−Ｃ１−１２アルキル、−（Ｓ−Ｃ１−６アルキレン）−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどが含まれる。
【００２５】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミノ」とは、アルキル鎖中に一つまたは二つの窒素（−ＮＲ−）原子を有する上記で定義されるアルキルまたは置換アルキル基をいう。例えば、用語「アミノアルキル」には、化学基−ＮＲ−Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲ−Ｃ１−６アルキレン−ＮＲ−Ｃ１−６アルキルなどが含まれる（ここで、Ｒは好ましくは水素であるが、上記で定義されるアルキルまたは置換アルキルを含みうる）。下付き文字がアルコキシ、チオアルキルまたはアミノアルキルに関して用いられる場合は、その下付き文字は、ヘテロ原子に加えてその化学基が含みうる炭素原子の数を示す。したがって、例えば、一価のＣ１−２アミノアルキルには、化学基−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、および−Ｎ−（ＣＨ３）２が含まれる。低級アミノアルキルには、１から４個の炭素原子を有するアミノアルキルが含まれる。「アミノ」とはＮＨ２基をいう。
【００２６】
アルコキシ、チオアルキル、またはアミノアルキル基は一価または二価でありうる。「一価」によって、その化学基が一つの原子価（すなわち、他の化学基と結合することができる能力）を有することが意味され、「二価」によって、その化学基が二つの原子価を有することが意味される。したがって、例えば、一価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキル、−Ｃ１−６アルキレン−０−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキルのような化学基が含まれるのに対し、二価のアルコキシには、−Ｏ−Ｃ１−１２アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−などのような化学基が含まれる。
【００２７】
アルコキシ、チオアルキル、およびアミノアルキルの選択は当業者によってなされ、安定な化合物を提供することが理解されるべきである。
【００２８】
用語「アシル」は、有機基に結合したカルボニル基、特に、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ基、並びに二価の化学基−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−を示し、これらは有機基に結合する。Ｒｅ基は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニル、あるいは必要に応じて、対応する二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレンなどから選択されうる。したがって、アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において、Ｇが「アシル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−Ｃ（＝Ｏ）−並びに化学基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−または−ＲｅＣ（＝Ｏ）−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒｅ基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００２９】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボキシ基（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）が有機基に結合したもの（ＣＯ２Ｒｅ）、並びにアルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において有機基と結合する二価の化学基−ＣＯ２−、−ＣＯ２Ｒｅ−を示し、その中でＲｅはアシルとして上記で定義される。カルボキシ基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＣＯ２−アルキルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル）、あるいは二価（例えば、−ＣＯ２−アルキレン、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキレンなど）でありうる。したがって、アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において、Ｇが「アルコキシカルボニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−ＣＯ２−並びに化学基−ＣＯ２Ｒｅ−または−ＲｅＣＯ２−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒｅ基は二価の化学基、例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価のアミノアルキル、置換アルキレン、置換アルケニレン、または置換アルキニレンから選択される。
【００３０】
用語「アミド」または「アミジル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ基を示し、その中で化学基ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように定義される。
【００３１】
用語「スルホニル」とは、有機基に結合したスルホキシド基、特に、一価の−Ｓ（Ｏ）１−２−Ｒｅ基、または有機基に結合した二価の−Ｓ（Ｏ）１−２−基をいう。したがって、アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において、Ｇが「スルホニル」でありうることが列挙される場合は、Ｇとして−Ｓ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−、並びに化学基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ−、−ＲｅＳ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２Ｒｅ−、または−ＲｅＳＯ２−の選択が含まれることが意図され、その中で、この例においては、Ｒｅ基はアシル基およびアルコキシカルボニル基として上記で列挙されるものから選択される。
【００３２】
用語「スルホンアミジル(sulfonamidyl)」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を示し、その中で化学基ＲａおよびＲｂは、置換アルキル基として上記で定義される。また、スルホンアミジル(sulfonamidyl)基は二価であり、その場合にＲａ基およびＲｂ基の一つは結合である。したがって、アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において、Ｇがスルホンアミジル(sulfonamidyl)でありうることが述べられる場合は、Ｇは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ−基であることが意図される。
【００３３】
用語「シクロアルキル」とは、１から４個の環、および一つの環に３から８個の炭素を含む完全に飽和または一部飽和した環状炭化水素基をいう。完全に飽和したシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。一部飽和したシクロアルキル基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。「置換シクロアルキル」は、一つまたはそれ以上の置換基、好ましくは１から４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を示し、置換はいずれの結合可能な部位でもよい。置換の例には、これらに限らないが、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールが含まれ、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは置換アルキル基として上記で定義されるものであり、これらはまた同様に置換アルキル基の定義において上記で列挙されるように適宜置換される。用語「シクロアルキル」にもまた、それに縮合した第二の環（例えば、ベンゾ、ヘテロシクロ、またはヘテロアリール環を含む）を有し、あるいは３から４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有するような環が含まれる。シクロアルキルがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合する第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の一つから二つで適宜置換される。
【００３４】
用語「シクロアルキル」には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど、並びに以下の環系：
【化５】
2008514729.tif 000007
【化６】
2008514729.tif 000008
などが含まれ、これらは環のいずれの可能な原子で適宜置換されうる。好ましいシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化７】
2008514729.tif 000009
が含まれる。
【００３５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。
【００３６】
用語「ハロアルキル」は一つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」には、モノ、ビ、およびトリフルオロメチルが含まれる。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」は、一つまたはそれ以上のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」には、ＯＣＦ３が含まれる。
【００３８】
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、１−ナフチル、および２-ナフチルをいう。用語「アリール」には、置換基を有さない環、またはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される１つ、２つ、または３つの置換基を有する環が含まれ、その中でＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは上記の置換アルキル基で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。また、アリール、特にフェニル基に結合した二つの置換基は、結合して、縮合またはスピロ環、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル、あるいは縮合ヘテロシクロまたはヘテロアリールのようなさらなる環を形成しうる。アリールがさらなる環で置換される場合（またはそれに縮合した第二の環を有する場合）、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の一つから二つで適宜置換される。
【００３９】
したがって、アリール基の例には：
【化８】
2008514729.tif 000010
などが含まれ、それは適宜、いずれの可能な炭素原子または窒素原子で置換されうる。好ましいアリール基は適宜置換されたフェニルである。
【００４０】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環状」は、置換および無置換の、非芳香族性の３から７員単環式基、７から１１員二環式基、並びに１０から１５員三環式基を示し、その中で少なくとも一つの環は少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子、および／または、１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４またはそれ以下であり、また、但し環が少なくとも一つの炭素原子を含む。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。ヘテロシクロ基は、いずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１から２つで適宜置換される。
【００４１】
単環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル(isoxazolinyl)、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロリジニル(2-oxopyrrolodinyl)、２−オキソアゼピニル(2-oxoazepinyl)、アゼピニル(azepinyl)、４−ピペリドニル(4-piperidonyl)、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。二環式ヘテロシクロ基の例には、キヌクリジニルが含まれる。
【００４２】
アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）における好ましいヘテロシクロ基には、
【化９】
2008514729.tif 000011
が含まれ、それは適宜置換されうる。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、置換および無置換芳香族５または６員単環式基、９または１０員二環式基、並びに１１から１４員三環式基を示し、それは少なくとも一つの環において少なくとも一つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環には、一つまたは二つの酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子が含まれうるが、但し各環におけるヘテロ原子の総数は４つまたはそれ以下であり、各環は少なくとも一つの炭素原子を有する。二環式基および三環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含みうるが、飽和、一部飽和、または不飽和であってもよい。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化され、窒素原子は適宜四級化されうる。二環式または三環式ヘテロアリール基には、少なくとも一つの完全な芳香環が含まれていなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族でありうる。ヘテロアリール基は、いずれの環のいずれの可能な窒素原子または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系には、置換基が含まれないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ（ＳＯ２）Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリールから選択される一つ、二つまたは三つの置換基が含まれうるが、その中でＲａ、ＲｂおよびＲｃは、置換アルキル基について上記で定義されるものであり、これらはまた同様に、上記で列挙されるように適宜置換される。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、前記環は同様に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＯＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）３＋、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／または−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の１から２つで適宜置換される。
【００４４】
単環式ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル(pyrazolinyl)、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどが含まれる。
【００４５】
二環式ヘテロアリール基の例には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾキサゾリル(benzoxazolyl)、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル(benzimidazolyl)、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどが含まれる。
【００４６】
三環式ヘテロアリール基の例には、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００４７】
アルケン化合物（Ｉ）、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）において、好ましいヘテロシクロ基には、
【化１０】
2008514729.tif 000012
【化１１】
2008514729.tif 000013
などが含まれ、それはいずれの可能な炭素原子または窒素原子で適宜置換されうる。
【００４８】
断りがなければ、特定の名前が付けられたアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）について引用される場合、特に断りがなければ、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール基について上記で列挙されたものから選択される０から３個、好ましくは０−２個の置換基を有する環がその引用に含まれることを意図している。
【００４９】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【００５０】
用語「炭素環」は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和単環または二環を意味する。したがって、その用語には、シクロアルキルおよびアリール環が含まれる。炭素環は置換されうるが、その場合、その置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上記で列挙されるものから選択される。
【００５１】
用語「不飽和」が本明細書中で環または化学基を示すのに用いられる場合、その環または化学基は完全に不飽和または一部不飽和でありうる。
【００５２】
本明細書中で用いられるように、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の構造は、エナンチオマー、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５３】
本明細書中で用いられるように、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）の構造は、エナンチオマー、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｅ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５４】
本明細書中で用いられるように、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）の構造は、エナンチオマー、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｇ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｈ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５５】
本明細書中で用いられるように、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）の構造は、エナンチオマー、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩａ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｂ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５６】
本明細書中で用いられるように、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｃ）の構造は、エナンチオマー、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｄ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｅ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５７】
本明細書中で用いられるように、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｆ）の構造は、エナンチオマー、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｇ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｈ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５８】
本明細書中で用いられるように、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｍ）の構造は、エナンチオマー、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｐ）、あるいはその混合物、並びにラセミ体混合物を表す。
【００５９】
本明細書を通して、その化学基および置換基は、当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有益な化合物およびその安定な部分を提供し、および／または医薬的に許容される化合物の製造に有益な中間体化合物を提供しうる。
【００６０】
式ＩからＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内である塩を形成しうる。特に断りがなければ、式ＩからＩＩＩの一つの化合物の引用には、その塩の引用が含まれるものと理解される。用語「塩」とは、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性塩および／または塩基性塩をいう。また、用語「塩」には双性イオン分子（内塩）が含まれうるが、それは例えば、式ＩからＩＩＩの化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分と、カルボン酸のような酸性部分の両方を含む場合である。医薬的に許容される（すなわち、無毒性、生理的に許容される）塩が好まれ、それは例えば、そのカチオンが塩の毒性または生物活性に対して有意に寄与しないような、許容される金属およびアミン塩である。しかしながら、他の塩も、例えば単離段階または精製段階において有用でありうるし、製造の間用いられてもよく、したがって本発明の範囲内であると意図される。式ＩからＩＩＩの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するような溶媒中、または後に凍結乾燥する水性溶媒中で、式ＩからＩＩＩの化合物にある量の酸または塩基、例えば当量を反応させることによって形成されうる。
【００６１】
酸付加塩の例には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸で形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩(camphorsulfonates)、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩(glucoheptanoates)、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸で形成）、臭化水素酸塩（臭化水素で形成）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩（マレイン酸で形成）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸で形成）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩(pectinates)、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば硫酸で形成されるもの）、スルホン酸塩（例えば本明細書中で言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【００６２】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩；ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛、およびアルミニウム塩；トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェンアミン(1-ephenamine)、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、または類似する医薬的に許容されるアミンのような有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；並びにアルギニン、リシンのようなアミノ酸の塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のメチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸化物のジメチル、ジエチル、ジブチル、およびアミル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化物のデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化物のベンジルおよびフェネチル）などのような試薬で四級化されうる。好ましい塩には、一塩酸、硫酸水素、メタンスルホン酸、リン酸、または硝酸の塩が含まれる。
【００６３】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物もまた意図される。用語「プロドラッグ」とは、患者への投与において、代謝過程または化学過程によって化学的変換を受けて式ＩＩまたはＩＩＩの化合物、並びに／あるいはその塩および／または溶媒和化合物を生ずる化合物をいう。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、プロドラッグとして役立つ生理的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されることによって、自ら式ＩＩまたはＩＩＩの化合物を生じうる。このようなプロドラッグは、好ましくは経口的に投与されるが、それは多くの場合、加水分解は消化酵素の影響の下で主に起こるからである。非経口投与は、エステル自身が活性である場合、または血液中で加水分解が起こるような場合に用いられうる。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の、生理的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、（例えばメトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グルシルオキシメチル、フェニルグルシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知な生理的に加水分解可能なエステルが含まれる。このようなエステルは、当該技術分野で公知の通常の技術によって製造されうる。
【００６４】
式ＩからＩＩＩの化合物およびその塩は互変異性型で存在しうるが、その中で水素原子はその分子の他の部分へと転位され、その結果としてその分子の原子間の化学結合が再配置される。存在しうる限りにおいて、すべての互変異性型が本発明の中に含まれると理解されるべきである。ジアステレオマーの生成物が製造される場合、通常の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分割されうる。式ＩからＩＩＩの化合物は、遊離型または水和型でありうる。
【００６５】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物もまたプロドラッグ型を有しうる。インビボで変換されて生物活性薬剤（すなわち、式ＩＩの化合物）を与えるいずれの化合物も、本発明の範囲内および精神であるプロドラッグである。
【００６６】
プロドラッグの様々な型は、当該技術分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照せよ（それらのそれぞれは本明細書中に引用される）：
ａ）H. Bundgaardによって出版されたDesign of Prodrugs, (Elsevier, 1985)、および、K. Widder, et al.によって出版されたMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, (Academic Press, 1985)；
ｂ）Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaardによって出版されたA Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)；並びに
ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992)。
【００６７】
式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の溶媒和化合物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内であることがさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。
【００６８】
本発明は、式ＩＩ：
【化１２】
2008514729.tif 000014
によって表されるスピロ−ヒダントイン化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグの製造方法を提供する。本方法は、極性溶媒の存在下、式（Ｉ）：
【化１３】
2008514729.tif 000015
[式中、
ＬおよびＫは独立して、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ４ｂであり；
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｇは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−３の置換アルキレン、二価のアルコキシ、チオアルキル、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、または置換アルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、置換アルキル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１３ａ、−ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３ａ、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、−ＳＲ１４、−ＯＲ１４、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、および／または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、および／または置換ヘテロシクロであり；あるいは（ｉｉ）Ｒ１２はＲ１３とともに、またはＲ１４はＲ１５とともにヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロ環を形成し；
Ｒ１３ａは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロであり；並びに
ｐは１または２である]
のアルケン化合物を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させて、前記置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、もしくはプロドラッグを得ることを特徴とする。
【００６９】
アルケン出発物質のシスおよびトランス異性体間の変換を最小化するための非極性溶媒中、アルケン異性体への環付加が通常行われ、特定の立体化学の生成物が高収率で得られる。シスおよびトランス異性体間の変換は、ジアステレオマー混合物の形成をもたらす極性溶媒の存在下で起こりうる。スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得るための環付加において、本発明者らは、非極性溶媒のみにおいてアルケン化合物（Ｉ）およびグリシンもしくはグリシンエステルの反応は、本反応が大量生産するようにスケールを調整されるので、スピロ−ヒダントインＩＩの収率を減少させることを発見していた。さらに、非極性溶媒のみにおける反応収率は、所定の反応の規模ではたいてい再現できなかった。しかしながら、極性溶媒の存在下において、本発明者らはアルケン化合物（Ｉ）およびグリシンの反応のスケールを調整して工業的に実行可能な方法を得ることができることを発見した。さらに本発明者らは、本環付加における極性溶媒の使用で、アルケン化合物（Ｉ）のトランス異性体からシス異性体への有意な異性化が起こらないことを意外にも発見していた。驚くべきことに、本環付加によって、トランス異性体のシス異性体への有意な異性化を起こさず、また目的のジアステレオマー生成物が付随して喪失せずに、パイロットプラントスケールにスケールアップしうる反応が提供されることが分かった。
【００７０】
本発明の方法において、アルケン化合物（Ｉ）は少なくとも一つのメチレン前駆体化合物、およびグリシンもしくはグリシンエステルと接触される。メチレン前駆体化合物はメチレン基の原料として供給される。メチレン前駆体化合物は、例えばメチレン前駆体化合物の分解を通して直接的に、または後にメチレン基を形成する中間体化合物の形成を通して間接的にメチレン基を提供しうる。メチレン前駆体化合物の例には、例えば、ホルムアルデヒド、ジメトキシメタン、トリオキサン、パラホルムアルデヒド、およびヘキサメチレンテトラミンが含まれる。ホルムアルデヒドは、例えば反応混合物中で泡立てられうる気体として、または水性のホルムアルデヒド溶液として提供されうる。好ましいメチレン前駆体化合物はヘキサメチレンテトラミンである。適当なグリシンエステルには、グリシンメチルエステルおよびグリシンエチルエステルのようなグリシンアルキルエステルが含まれる。グリシンは好ましい。
【００７１】
もう一つの方法として、メチレン前駆体化合物およびグリシンもしくはグリシンエステル化合物は、メチレン前駆体化合物およびグリシンもしくはグリシンエステルの縮合物として提供されうる。メチレン前駆体化合物の適当な縮合物の例には：
【化１４】
2008514729.tif 000016
が含まれる。
【００７２】
アルケン化合物（Ｉ）は、メチレン前駆体化合物、およびグリシンもしくはグリシンエステルをいずれの順で混合して接触させてもよく、例えば、アルケン化合物（Ｉ）をグリシンと混合して混合物を形成し、次いでメチレン前駆体化合物をその混合物に加えてもよい。アルケン化合物（Ｉ）、メチレン前駆体化合物、およびグリシンもしくはグリシンエステルは、反応の前に混合してもよく、あるいはもう一つの方法は、一つまたはそれ以上のこれらの成分を、反応の経過中に反応混合物に徐々に加えてもよい。
【００７３】
反応は極性溶媒の存在下で行われる。本明細書中で用いられるように、「極性溶媒」とは少なくとも１５の誘電率を有する溶媒をいう。好ましくは、極性溶媒は少なくとも３０の誘電率を有する。適当な極性溶媒には、例えば、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、イソブチルアルコール、メタノール、２−メトキシエタノール、メチルエチルケトン、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラメチル尿素、またはその混合物が含まれる。好ましい極性溶媒には、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノール、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、ｌ−メチル−２−ピロリジノン、またはその混合物が含まれる。より好ましい極性溶媒は、ｌ−メチル−２−ピロリジノンである。一般に、反応は極性溶媒および非極性溶媒を含む溶媒混合物中で行われうる。本明細書中で用いられるように、「非極性溶媒」とは、１５より小さい誘電率を有する溶媒をいう。好ましくは、非極性溶媒は１０より小さな誘電率を有し、より好ましくは５より小さい。適当な非極性溶媒には、例えば、ベンゼン；トルエン；またはキシレン（オルト、メタ、パラ、またはその混合物）；ヘキサン、へプタン、およびシクロヘキサンのようなアルカン類；並びに四塩化炭素およびクロロホルムのような塩素系溶媒が含まれる。非極性溶媒の混合物が用いられてもよい。適当な極性／非極性溶媒混合物の例には、重量に基づいて、非極性溶媒に対する極性溶媒の比率が約９５：５から約５：９５の範囲内、好ましくは約８５：１５から約４５：５５の範囲内、より好ましくは約７５：２５から約５５：４５の範囲内にあるものが含まれる。好ましい極性／非極性溶媒混合物は、重量に基づいて、約６７：３３の比率の１−メチル−２−ピロリジノンおよびトルエンである。
【００７４】
本反応に適した反応温度には、約１００℃から約１６０℃の範囲内にある温度が含まれる。本反応は、リガンドの有無を問わず水または金属塩のような合成添加剤の存在下で行われうる。好ましくは、本反応混合物中の水の量は最小化される。例えば、本反応は、反応混合物の重量に基づいて、３重量パーセントより小さく、好ましくは２重量パーセントより小さく、より好ましくは１重量パーセントより小さい量で含まれる反応混合物と共に行われうる。反応混合物における水の量を最小化する技術は当該技術分野で公知であり、反応を行う前に試薬および溶媒から水を除去することが含まれる。反応混合物中の水の量はカール・フィッシャー滴定によって決定されうる。反応の程度は、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または核磁気共鳴検出のような適当な技術によってモニターされうる。スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の適した収率の例には、約５０重量パーセントより大きく、好ましくは約７０重量パーセントより大きく、より好ましくは約８５重量パーセントより大きいものが含まれる。
【００７５】
本発明の方法は、式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物および、適宜、式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物のアミナールを提供する。アミナールは構造：
【化１５】
2008514729.tif 000017
を有し、その中でＲ’およびＲ”は置換基を表す。適宜Ｒ’およびＲ”は結合して環形成しうる。ある態様において、アミナールは式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物のアミナール二量体であり、それは二つの環状アミン間のメチレン架橋によって結合される２分子の式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物の間で形成される。式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物のアミナール二量体の例には、式ＩＶａ：
【化１６】
2008514729.tif 000018
のラセミ体のアミナール二量体、および式ＩＶｂ：
【化１７】
2008514729.tif 000019
のメソ体のアミナール二量体が含まれる。反応の終了後、反応混合物はスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）およびスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）の一つもしくはそれ以上のアミナールの混合物を含みうる。アミナールは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、またはメタンスルホン酸のような酸の添加で反応混合物を酸性化することによって開裂され、より大きい収率でスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を与えうる。アミナール二量体を開裂させるもう一つの方法は、亜硫酸水素塩の添加である。もう一つの方法は、アミナールは、アミンまたはジアミン類、例えば、エチレンジアミン、Ｎ−メチルジアミン、またはプロピレンジアミンで処理することによって開裂しうる。前述の方法の組み合わせがアミナールを開裂するために用いられてもよい。スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、反応混合物を約３０℃より小さい温度に冷却し、反応混合物からスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）をろ過することによって得られうる。結果として生じるスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、塩として、例えば塩酸塩として得られ；あるいは有機溶媒および水でワークアップして、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を与えうる。
【００７６】
本発明の方法は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、あるいはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）：
【化１８】
2008514729.tif 000020
およびスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）：
【化１９】
2008514729.tif 000021
によって表されるスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーを製造するために有用である。
【００７７】
本発明の方法には、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーを分割して、式ＩＩａおよびＩＩｂによって表される個々のエナンチオマーを得る段階が適宜含まれうる。スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーは、当該技術分野で公知の様々な方法、例えば、古典的な分割、擬似移動床(simulating moving bed)またはＨＰＬＣのようなキラルクロマトグラフィーによる分割、あるいは酵素分割によってラセミ体混合物から分割されうる。これらに限らないが、ある態様において、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーは、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のラセミ体混合物をエナンチオマーの酸に接触させることによって分割される。エナンチオマーの酸の例には、酒石酸；（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−ベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−ｏ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、これらの酸のエナンチオマー、またはその混合物のようなＯ置換酒石酸が含まれる。好ましいのは（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸である。本態様において、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のラセミ体混合物は、メチル第三ブチルエーテル、塩化メチレン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、またはその混合物のような適当な溶媒中の混合物として与えられ、エナンチオマーの酸に接触される。結果として生じる混合物には種晶が入れられ、冷却されてスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のエナンチオマーおよびその対応するエナンチオマーの酸によって形成される塩の結晶を析出させる。好ましくは、そのエナンチオマーは、メタノールのようなアルコール、水、またはその組み合わせの存在下で結晶化させることによって分割される。エナンチオマーＩＩａまたはエナンチオマーＩＩｂは、後の反応において試薬として用いられてもよく、その反応は例えば、式ＩＩＩの置換スピロ−ヒダントイン化合物の特定のエナンチオマーの製造である。
【００７８】
ある態様において、本発明の方法には、式ＩＩのスピロ−ヒダントイン化合物を反応させて式ＩＩＩ：
【化２０】
2008514729.tif 000022
[式中、
Ａｒ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４ａ、およびＲ４ｃは本明細書中上記で定義されたものであり；
Ａ１は、結合、Ｃ１−２アルキレン、またはＣ２−３アルケニレンであり；
Ｑは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１６−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＣＯ２−、または−ＮＲ１６ＣＯ２−であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲ１６−、−Ｃ１−４アルキレン−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ１−４アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−４アルキレン−ＳＯ２−、または−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−であり、その中でＡ２アルキレン基は分枝鎖または直鎖の、適宜置換されたアルキレンであり；並びに
Ｒ１６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであるが、但しＡ１、Ｑ、およびＡ２がそれぞれ結合であるときにはＲ１６は水素でない]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得る段階が含まれる。本態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、ハロゲンを含む化合物Ｘ−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６
[式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素のようなハロゲンである]
に接触させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）を得ることによって製造されうる。好ましくは、Ｘは臭素である。本反応は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、またはジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で行われる。本反応の典型的な反応温度は、約０℃から約３０℃の範囲にある。本反応は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンのような有機塩基の合成添加剤の存在下で行われうる。反応の程度は、高圧液体クロマトグラフィーのような適当な技術によってモニターされうる。反応の終了後、反応混合物は３０℃以下まで冷却され、ろ過されて置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）が得られうる。
【００７９】
任意の段階において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）は式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ：
【化２１】
2008514729.tif 000023
で表される分割エナンチオマーへと分割されうる。
【００８０】
さらなる態様において、本発明の方法は、以下の方法によって式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂによって表されるエナンチオマーの一つを製造するために用いられうる：
ａ）極性溶媒の存在下、アルケン化合物（Ｉ）を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および適宜、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のアミナール二量体を得；
ｂ）適宜、存在するならスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のアミナール二量体を開裂させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得；
ｃ）スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）およびスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）へと分割させ；並びに
ｄ）スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）を、ハロゲンを含む化合物、Ｘ−Ａ１−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６に接触させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩａ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｂ）をそれぞれ得る。
【００８１】
別の態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、還元剤の存在下でアルデヒドを含む化合物、ＨＣ（Ｏ）−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６に接触させて、Ａ１がメチレン基である置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）を得ることによって製造されうるが、それは式（ＩＩＩｃ）：
【化２２】
2008514729.tif 000024
[式中、Ａ２、Ａｒ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ｒ１６、およびＺは、本明細書中、上記で定義される]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物によって表される。適当な還元剤の例には、これらに限らないが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、およびボラン−ピリジン複合体が含まれる。還元剤は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、アルデヒドを含む化合物に接触させる前、その間、またはその後に、反応混合物に加えられうる。その反応は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、またはジメチルスルホキシドのような適当な溶媒中で行われる。本反応の典型的な反応温度は、約０℃から約３０℃の範囲にある。本反応は、例えば、酢酸、安息香酸、またはプロピオン酸のような有機酸の合成添加剤の存在下で行われうる。反応の程度は、高圧液体クロマトグラフィーのような適当な技術によってモニターされうる。反応の終了および適当なワークアップ後、反応混合物は３０℃以下まで冷却され、ろ過されて置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｃ）が得られうる。
【００８２】
任意の段階において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｃ）は式ＩＩＩｄおよびＩＩＩｅ：
【化２３】
2008514729.tif 000025
で表される分割エナンチオマーへと分割されうる。
【００８３】
さらに別の態様において、本発明の方法は、以下の方法によって式ＩＩＩｄまたはＩＩＩｅによって表されるエナンチオマーの一つを製造するために用いられうる：
ａ）極性溶媒の存在下、アルケン化合物（Ｉ）を
ｉ）メチレン前駆体化合物および
ｉｉ）グリシンまたはグリシンエステル
に接触させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および適宜、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のアミナール二量体を得；
ｂ）適宜、存在するならスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）のアミナール二量体を開裂させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を得；
ｃ）スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）を、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）およびスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）へと分割させ；並びに
ｄ）スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩａ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｂ）を、アルデヒドを含む化合物、ＨＣ（Ｏ）−Ｑ−Ａ２−Ｒ１６に接触させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｄ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｅ）をそれぞれ得る。
【００８４】
別の態様において、本発明の方法は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および適宜、式（ＩＩＩ）：
[式中、
ＺはＣＲ４ｂであり；
ＫはＯであり；
ＬはＯであり；および
Ａｒ、Ｇ、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ａ１、Ａ２、Ｑ、およびＲ１６は、本明細書中、上記で定義される]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に対して行われる。本態様のスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）は、式ＩＩｆ：
【化２４】
2008514729.tif 000026
を有し；
本態様の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）は、式ＩＩＩｆ：
【化２５】
2008514729.tif 000027
を有する。スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｆ）は、適宜分割されてスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｇ）：
【化２６】
2008514729.tif 000028
またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｈ）：
【化２７】
2008514729.tif 000029
を与えうる。
【００８５】
スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｇ）または（ＩＩｈ）は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｇ）：
【化２８】
2008514729.tif 000030
または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｈ）：
【化２９】
2008514729.tif 000031
をそれぞれ製造するために用いられうる。
【００８６】
もう一つの別の態様において、本発明の方法は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および適宜、式（ＩＩＩ）：
[式中、
ＺはＣＲ４ｂであり；
ＫはＯであり；
ＬはＯであり；
Ａｒはアリールまたは置換アリールであり；
Ｇは結合、Ｃ１−３アルキレン、またはＣ１−３置換アルキレンであり；
Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；並びに
Ｒ４ａ、Ｒ４ｃ、Ａ１、Ａ２、Ｑ、およびＲ１６は、本明細書中、上記で定義される]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に対して行われる。
【００８７】
さらに異なる態様において、本発明の方法は、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）、および適宜、式（ＩＩＩ）：
[式中、
ＺはＣＲ４ｂであり；
Ｒ４ｂはＨまたは低級アルキルであり；
ＫはＯであり；
ＬはＯであり；
Ａｒは置換アリールであり；
Ｇは結合、メチレンであり；
Ｒ２はアルキルまたは置換アルキルであり；
Ｒ４ａはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４ｃはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ａ１はアルキレンであり；
Ａ２は結合であり；
Ｑは結合であり；並びに
Ｒ１６はヘテロシクロまたは置換ヘテロシクロである]
の置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に対して行われる。
【００８８】
好ましい態様において、本発明の方法は式ＩＩＩｍ：
【化３０】
2008514729.tif 000032
を有する置換スピロ−ヒダントイン化合物の製造に対して行われる。
【００８９】
本態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｍ）は以下の方法によって製造される：
ａ）メチレン前駆体化合物およびグリシンもしくはグリシンエステルを式（Ｉａ）：
【化３１】
2008514729.tif 000033
のアルケン化合物と反応させて、式（ＩＩｃ）：
【化３２】
2008514729.tif 000034
のスピロ−ヒダントイン化合物、並びに適宜、式（ＩＶａ）：
【化３３】
2008514729.tif 000035
および／または、式（ＩＶｂ）：
【化３４】
2008514729.tif 000036
のスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）の一つまたはそれ以上のアミナール二量体を得、
ｂ）適宜、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）の一つまたはそれ以上のアミナール二量体を開裂させて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を得、
ｃ）還元剤の存在下、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）を５−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸メチルと反応させて、式（ＩＩＩｉ）：
【化３５】
2008514729.tif 000037
の置換スピロ−ヒダントイン化合物を得、並びに
ｄ）置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｉ）のメチルエステルを加水分解して、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｍ）を得る。さらに、本態様の方法には、段階ｃの前に、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のエナンチオマーを分割して、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）および（ＩＩｅ）：
【化３６】
2008514729.tif 000038
を得る段階が含まれ、次いで段階ｃにおいて、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｄ）またはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｅ）を５−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸メチルと反応させて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｉ）の各エナンチオマーが得られうる。段階ｄにおいて、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｉ）のエナンチオマーのメチルエステルは加水分解に付され、ＩＩＩｎまたはＩＩＩｐ：
【化３７】
2008514729.tif 000039
のエナンチオマーによって表される、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｍ）の各エナンチオマーを得る。
【００９０】
もう一つの方法は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｉ）は、メチルエステルの加水分解前に、分割して置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｉ）の目的のエナンチオマーを得て、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）または（ＩＩＩｐ）が得られうる。本態様の方法は、化合物（ＩＩｃ）の（５Ｓ，９Ｒ）エナンチオマーから、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸を製造するために適している。
【００９１】
化合物（Ｉａ）は、４−シアノベンズアルデヒドを式ＩＶ：
【化３８】
2008514729.tif 000040
の化合物に接触させることによって製造しうる。
【００９２】
本発明の方法のために、出発物質は市販品として入手可能であり、または当業者によって容易に製造されうる。溶媒、温度、圧力、目的の化学基を有する出発物質、および他の反応条件は、当業者によって必要に応じて容易に選択されうる。本方法はスケールアップされ、例えば量産設備において、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩ）または置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩ）もしくはＩＩＩａを大量に製造しうる。
【００９３】
５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸、並びにその溶媒和化合物および塩
本発明は、少なくとも一部において、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ））、その塩および溶媒和化合物の結晶形を提供する。
【００９４】
本明細書中で用いられるように、「多形」とは、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なった空間配置を有する結晶形をいう。
【００９５】
本明細書中で用いられるように、「溶媒和化合物」とは、結晶格子構造の中に組み込まれる溶媒分子をさらに含む分子および／またはイオンの結晶形をいう。溶媒和化合物中の溶媒分子は、規則的配置および／または非規則的配置で存在しうる。溶媒和化合物は、量論溶媒分子量または非量論溶媒分子量を含みうる。例えば、非量論溶媒分子量の溶媒和化合物は、溶媒和化合物から溶媒が一部喪失した結果生じうる。溶媒分子は、結晶格子構造の中で一分子より多くの溶媒を含む二量体またはオリゴマーとして生じうる。
【００９６】
本明細書中で用いられるように、「実質的に純粋」は、結晶形に関連して用いられる場合に、化合物の重量に基づいて、９０重量パーセント以上の純度を有する化合物を意味し、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量パーセント以上が含まれ、化合物の約１００重量パーセントに等しいものもまた含まれる。残りの物質には、化合物の他の形態、並びに／あるいは反応不純物および／またはその製造で生じる製造不純物が含まれる。例えば、化合物の結晶形は、化合物の結晶形の９０重量パーセント以上の純度を有する場合に実質的に純粋であると見なされうるが、それは残りの１０重量パーセントより少ない物質には、化合物の他の形態、並びに／あるいは反応不純物および／または製造不純物が含まれるという、当該技術分野において現時点で公知であり一般に受け入れられている方法によって測定されるからである。反応不純物および／または製造不純物の存在は、当該技術分野で公知の分析技術によって決定され、それは例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴法、質量分析、または赤外分光法でありうる。
【００９７】
本明細書中で用いられるように、単位格子パラメータ「分子／単位格子」とは、単位格子中の化合物の分子数をいう。
【００９８】
結晶形のサンプルは、実質的に純粋な均一相で与えられうるが、それは一つの多形が優勢な量存在し、適宜、一つまたはそれ以上の他の多形が少量存在することを示す。サンプル中の一つより多い多形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）または固体核磁気共鳴法のような技術によって決定されうる。例えば、実験で測定されたＸＲＰＤパターンとシミューレーションされたＸＲＰＤパターンの比較において、余分なピークの存在によって、サンプル中の一つより多くの多形の存在が示唆されうる。シミューレーションされたＸＲＰＤは、単一の結晶Ｘ線データから計算されうる。Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照。好ましくは、結晶形は、シミューレーションされたＸＲＰＤパターンにはない余分なピークから生じる実験で測定されたＸＲＰＤパターンが、全ピーク面積の１０％より小さく、好ましくは５％より小さく、より好ましくは２％より小さく示される実質的に純粋な均一相を有する。最も好ましいのは、シミューレーションされたＸＲＰＤパターンにはない余分なピークから生じる実験で測定されたＸＲＰＤパターンが、全ピーク面積の１％より小さい実質的に純粋な均一相を有する結晶形である。
【００９９】
結晶形の製造の手順は、当該技術分野で公知である。結晶形は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒(countersolvents)の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。
【０１００】
多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶のキャラクタリゼーションは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。
【０１０１】
溶媒を用いる結晶化技術のために、溶媒の選択は一般に一つまたはそれ以上の因子に依存し、その因子は例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧である。溶媒は組み合わせて用いてもよく、例えば、化合物は第一の溶媒の中に可溶化されて溶液を得、続いて貧溶媒の付加によって溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶の形成が得られうる。貧溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。結晶を製造するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。結晶化のための溶媒の例には、例えば、メシチレン、シス−デカリン、ｐ−キシレン、ｍ−キシレン、トルエン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、テトラクロロエテン、ベンゼン、ｎ−デカン、ｎ−ドデカン、二硫化炭素、ブチルアミン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、トリエチルアミン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、アニソール、ｏ−ジクロロベンゼン、ギ酸エチル、トリクロロエテン、安息香酸メチル、ヨードベンゼン、クロロベンゼン、エタン酸メチル、ジメチルジスルフィド、１，１−ジクロロエタン、フルオロベンゼン、エチルフェニルエーテル、酢酸エチル、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、１−ヨードブタン、１，１，１−トリクロロエタン、エタン酸プロピル、ジエチルスルフィド、ジクロロメタン、エタン酸ブチル、メタン酸メチル、ブロモホルム、ジブロモメタン、ｍ−クレゾール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、プロパン酸、モルフォリン、２−メチル−２−プロパノール、ペンタン酸、酢酸、２-プロパノール、１−プロパノール、１−オクタノール、エタノール、メチルエチルケトン、２，４−ジメチルピリジン、アセトフェノン、２，６−ジメチルピリジン、３−ペンタノン、２−ペンタノン、４−メチルピリジン、アセトン、シクロヘキサノン、２−ヘキサノン、シクロペンタノン、２−ヘプタノン、４−メチル−２−ペンタノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピロリジノン、ピリジン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゾニトリル、プロパンニトリル、アセトニトリル、ブタンニトリル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、アニリン、ベンジルアルコール、ギ酸、エチレングリコール、メタノール、ジエチルアミン、ジヨードメタン、グリセロール、水、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ｔ−酢酸ブチル、ヘキサクロロアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、およびヘキサメチルホスホラミド、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、２−エトキシエタノール、ネオペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、シクロヘキサノール、およびフェノール、ジエチレングリコール、１−、２−、または３−ペンタノール、２−メチル−ｌ−プロパノール、２−ブタノール、ジエチ��ングリコールモノメチルエーテル、およびメチルｔ−ブチルエーテルが含まれる。
【０１０２】
結晶を製造するための一つの方法において、化合物は適当な溶媒の中で懸濁および／または撹拌されてスラリーを得るが、それは加熱されて溶解を促進しうる。用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物の飽和溶液を意味し、それはまた化合物の付加的な量を含み、所定の温度で化合物および溶媒の不均一な混合物が得られうる。
【０１０３】
種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。種晶の添加は、特定の多形の成長を調節し、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を調節するのに用いてもよい。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26,369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶形を形成する結晶化度においていずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）ももたらさないことに注意を払うべきである。
【０１０４】
冷却された結晶化混合物は真空下でろ過されてもよく、単離された固体は適当な溶媒、例えば冷却した再結晶溶媒で洗浄してもよく、窒素でパージしながら乾燥して目的の結晶形を得てもよい。単離された固体は、適当な分光学的技術または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴法、示差走査熱量測定、Ｘ線粉末回折などによって分析し、生成物の好ましい結晶形の形成を確かめてもよい。結果として生じる結晶形は、本来結晶化の手順において用いられる化合物の重量に基づいて、単離収率約７０重量パーセント、好ましくは単離収率９０重量パーセント以上の量で、典型的には製造される。生成物は、必要であればともに粉砕され、または網目スクリーンを通過して生成物を粉々にしてもよい。
【０１０５】
結晶形は、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）を製造するための最終段階の反応系から直接製造されうる。これは、例えば置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）が結晶化されうる溶媒または溶媒混合物を、本方法の最終段階で用いることによって達成されうる。もう一つの方法として、結晶形は蒸留または溶媒付加技術によって得られうる。この目的のための適当な溶媒には、例えば前述の非極性溶媒および極性溶媒、並びにアルコールのようなプロトン性極性溶媒、およびケトンのような非プロトン性極性溶媒が含まれる。
【０１０６】
本発明の一つの態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）の結晶形が与えられる。本結晶形は優先的に無溶媒の結晶であり、本明細書中「Ｎ−１」型として示され、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）および／またはその双性イオンが含まれる。
【０１０７】
ある態様において、Ｎ−１結晶形は、その結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000041
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１０８】
異なる態様において、Ｎ−１結晶形は、約２２℃の温度において、７．３、８．５、８．８、１３．１、１３．７、１５．４、および１７．０から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、Ｎ−１結晶形は、約２２℃の温度において、７．３、８．５、８．８、１３．１、１３．７、１５．４、および１７．０から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１０９】
さらに異なる態様において、Ｎ−１結晶形は、実質的に表３に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１１０】
さらなる態様において、Ｎ−１結晶形は、その結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000042
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１１１】
またさらなる態様において、Ｎ−１結晶形は、約−５０℃の温度において、７．９、８．５、８．８、１３．１、１５．４、１７．０、および１７．１から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、Ｎ−１結晶形は、約−５０℃の温度において、７．９、８．５、８．８、１３．１、１５．４、１７．０、および１７．１から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１１２】
別の態様において、Ｎ−１結晶形は、実質的に表４に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１１３】
本発明の異なる態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）の結晶形が与えられる。本結晶形は無溶媒の結晶であり、本明細書中「Ｔ１Ｅ．５−２」型として示され、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）および／またはその双性イオンが含まれる。
【０１１４】
ある態様において、Ｔ１Ｅ．５−２結晶形は、その結晶形が約９０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000043
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１１５】
本発明のさらに異なる態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）のメタンスルホン酸塩の結晶形が与えられる。本結晶形は、メタンスルホン酸および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）間で形成される塩であり、それは本明細書中「ＭＳＡ」型として示される。
【０１１６】
ある態様において、ＭＳＡ型は、その結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000044
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１１７】
異なる態様において、ＭＳＡ型は、約２２℃の温度において、７．１、９．３、１０．６、１４．１、１７．０、２１．１、２４．８、および２８．６から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、ＭＳＡ型は、約２２℃の温度において、７．１、９．３、１０．６、１４．１、１７．０、２１．１、２４．８、および２８．６から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１１８】
さらに異なる態様において、ＭＳＡ型は、実質的に表６に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１１９】
本発明の別の態様において、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）の塩酸塩の結晶形が与えられる。本結晶形は、塩酸塩および置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）間で形成される塩であり、それは本明細書中「ＨＣｌ」型として示される。
【０１２０】
ある態様において、ＨＣｌ結晶形は、前記結晶形が約＋２２℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000045
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１２１】
異なる態様において、ＨＣｌ結晶形は、約２２℃の温度において、９．７、１２．８、１４．１、１４．５、１８．６、１９．０、２１．４、２３．８、および２６．７から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、ＨＣｌ結晶形は、約２２℃の温度において、９．７、１２．８、１４．１、１４．５、１８．６、１９．０、２１．４、２３．８、および２６．７から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１２２】
さらに異なる態様において、ＨＣｌ結晶形は、実質的に表５に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１２３】
本発明のさらなる態様において、適宜溶媒を含む結晶形が与えられる。これらの型には、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）またはその双性イオンの溶媒和化合物が含まれる。ある態様において、これらの型は、下表
2008514729.tif 000046
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられ、適宜、溶媒を含む。さらなる態様において、本結晶形にはさらに溶媒が含まれ、その中で溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、またはテトラヒドロフランである。またさらなる態様において、本結晶形には、２分子の非対称ユニットの置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）またはその双性イオン、および一分子の前記溶媒が含まれる。これらの結晶形は、前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000047
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１２４】
本発明の異なる態様において、４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルが与えられる。本結晶形は、本明細書中「ＩＰＡ−１」として示され、それはスピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）およびイソプロパノールを含む。
【０１２５】
ある態様において、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のＩＰＡ−１結晶形は、前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000048
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１２６】
異なる態様において、スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩｃ）のＩＰＡ−１結晶形は、実質的に表１９に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１２７】
本発明のさらに異なる態様において、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチル−２，４−ジオキソ−ｌ，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルが与えられる。
【０１２８】
ある態様において、メソ体のアミナール二量体の化合物（ＩＶｂ）、およびメチル第三ブチルエーテルを含む結晶形が与えられ、それは本明細書中「ＭＴＢＥ２−１」型として示される。本結晶形には、１分子の非対称ユニットの化合物（ＩＶｂ）および２分子のメチル第三ブチルエーテル溶媒が含まれる。
【０１２９】
異なる態様において、ＭＴＢＥ２−１結晶形は、前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000049
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１３０】
さらに異なる態様において、メソ体のアミナール二量体のＭＴＢＥ２−１結晶形は、約−５０℃の温度において、８．０、９．８、１１．４、１６．３、１７．３、２０．０、および２３．５から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、ＭＴＢＥ２−１結晶形は、約−５０℃の温度において、８．０、９．８、１１．４、１６．３、１７．３、２０．０、および２３．５から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１３１】
さらに異なる態様において、メソ体のアミナール二量体のＭＴＢＥ２−１結晶形は、実質的に表２１に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１３２】
さらなる態様において、ラセミ体のアミナール二量体の化合物（ＩＶａ）、およびアセトニトリルを含む結晶形が与えられ、それは本明細書中「ＡＮ１．５−１」型として示される。本結晶形には、１分子の非対称ユニットの化合物（ＩＶａ）および２分子のメチル第三ブチルエーテル溶媒が含まれる。
【０１３３】
またさらなる態様において、ＡＮ１．５−１結晶形は、前記結晶形が約−５０℃の温度での、下表：
2008514729.tif 000050
に実質的に等しい単位格子パラメータによって特徴づけられうる。
【０１３４】
別のさらなる態様において、ラセミ体のアミナール二量体のＡＮ１．５−１結晶形は、約−５０℃の温度において、５．０、９．４、１１．４、１２．１、１８．８、２１．２、２２．３、および２６．８から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の４つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。好ましくは、ＡＮ１．５−１結晶形は、約−５０℃の温度において、５．０、９．４、１１．４、１２．１、１８．８、２１．２、２２．３、および２６．８から選択される２θ値（ＣｕＫα  λ＝１．５４１８Å）の５つまたはそれ以上を含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられうる。
【０１３５】
異なる態様において、アミナール二量体のＡＮ１．５−１結晶形は、実質的に表２２に記載される原子座標の分画によって特徴づけられうる。
【０１３６】
有用性
本発明の方法を含めて、いずれの方法によっても製造される式ＩＩＩｎの結晶形、並びにその塩および溶媒和化合物は、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１および／またはＩＣＡＭの、アンタゴニストおよび／またはインヒビターである。また、式ＩＩＩによって一般に記載される本発明の方法を通して製造される置換スピロ−ヒダントイン、並びにその塩および溶媒和化合物は、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１および／またはＩＣＡＭの、アンタゴニストおよび／またはインヒビターである。いずれの方法によっても製造される式ＩＩＩｎの結晶形（並びにその塩および溶媒和化合物）と、本発明の方法によって製造される置換スピロ−ヒダントイン化合物（並びにその塩および溶媒和化合物）の両方の前記化合物は、「化合物」またはその「発明の化合物」として以下に示される。
【０１３７】
本発明の化合物は、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、および／またはＩＣＡＭ、特にＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１の作用に関連する様々な炎症性疾患および炎症性障害の治療において有用性を有する。用語「ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状」は、ＬＦＡ−１、Ｍａｃ−１、および／またはＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、もしくはＩＣＡＭ−３の作用または量に関連するこれらの疾患または障害を示しやすくするために本明細書中で用いられる。本明細書中で用いられるように、用語「治療（処置）」には、予防および治療上の使用が含まれ、従って患者におけるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状の病状の軽減、このような症状に関連する確認可能な測定の改善、あるいはこのような症状またはその徴候の予防が含まれる。用語「患者」とは哺乳類、好ましくはヒトをいう。
【０１３８】
これらの阻害活性を考慮して、本発明の化合物は、Ｔ細胞および／または白血球の活性化、相互刺激、または浸潤を含む症状を治療するために用いられ得、これらに限定されないが、皮膚、腹膜、滑膜、肺、腎臓、および心臓における白血球の流入を含む症状が含まれる。これらの化合物は、患者における特異的または非特異的免疫系の応答の結果として生じる症状を治療するために用いられうる。
【０１３９】
本発明の化合物で治療されうるロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状には、急性または慢性移植片対宿主反応（例えば、同種膵島移植(pancreatic islet allograft)）；並びに急性または慢性移植片拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸閉塞、皮膚同種移植、皮膚同種移植片、異種移植片、および／またはそのような器官に由来する細胞）が含まれる。また、これらの化合物は、これらに限らないが、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存糖尿病または若年発症型糖尿病）、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎(pancreatis)(急性または慢性)、多臓器症候群(multiple organ injury syndrome)（例えば、敗血症または外傷の二次症状）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害（例えば、心肺バイパスまたは腎臓透析のため）、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷（すなわち日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群(granulocyte transfusion associated syndrome)、および／またはシェーグレン症候群を含む炎症症状の治療に有効でありうる。
【０１４０】
本発明の化合物は、皮膚の炎症症状の治療に用いられうる。このような症状には、これらに限らないが、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、および急性炎症成分を伴う皮膚病が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物はまた、アレルギーおよび呼吸器の症状の治療にも用いられうる。このような症状には、これらに限らないが、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、およびいずれの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）も含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む肝炎感染の治療に有効でありうる。
【０１４３】
さらに、本発明の化合物は、自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症の治療に有効でありうる。このような疾患には、これらに限らないが、器官組織自己免疫疾患(organ-tissue autoimmune disease)（例えば、レイノー症候群）、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、およびグラーベ病(Grave's disease)が含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物は、癌の治療において、転移の治療またはサイトカイン療法とともに毒性を最小化するための補助として有効でありうる。
【０１４５】
本発明の化合物は、多数の症状の治療に有効でありうる。これらの症状には、これらに限らないが、性腺機能低下症、虚弱、性機能不全、癌およびＡＩＤＳに関連する消耗症候群のような消耗、並びに貧血が含まれる。これらの化合物はさらに、これらに限らないが、乳房、脳、皮膚、卵巣、子宮内膜、膀胱、前立腺、肺、結腸、リンパ系、肝臓および腎臓の癌を含む癌の治療にも有用性を有する。他の症状には、これらに限らないが、多毛症、アクネ、脂漏症、脱毛症、子宮筋腫、過剰有毛(hyperpilosity)、カヘキシー、多嚢胞性卵巣症候群、食欲不振、避妊、退薬症候群、妊娠中絶、および良性前立腺肥大が含まれる。前記化合物はまた抗血管新生薬としても有効であり、並びにタンパク質プレニルトランスフェラーゼ、特にファルネシルトランスフェラーゼのインヒビター、および癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのプレニル化のインヒビターとしても有効である。したがって、これらの化合物は、本明細書中に引用されるWO 01/45704において示される疾患および障害の治療および／または予防に有効でありうる。
【０１４６】
要約すれば、本発明の化合物は、急性または慢性移植片対宿主反応、急性または慢性移植片拒絶反応、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、膵炎(pancreatis)、多臓器症候群(multiple organ injury syndrome)、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再灌流傷害、急性糸球体腎炎、血管炎、熱傷、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連症候群(granulocyte transfusion associated syndrome)、シェーグレン症候群、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、強皮症(schleroderma)、乾癬、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、器官組織自己免疫疾患(organ-tissue autoimmune disease)、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)、およびグラーベ病(Grave's disease)の治療に特に有効でありうる。本発明の化合物は、急性または慢性移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、変形性関節症、糖尿病、喘息、炎症性腸疾患、乾癬、および慢性閉塞性肺疾患の治療にはより一層有効でありうる。
【０１４７】
抗炎症剤として用いられる場合は、本発明の化合物は炎症の発症前、炎症の開始時、炎症の開始後に投与されうる。予防的に用いられる場合は、これらの化合物はいずれの炎症反応または症状の前に（例えば、器官または組織移植よりも前、その時、またはその直後であるが器官の拒絶のいずれの症状の前に）与えられるのが望ましい。本化合物の投与は、炎症反応または炎症症状を予防または減弱しうる。
【０１４８】
本発明はまた、上記の疾患および障害を治療できる医薬組成物も提供する。本発明の化合物は他の治療剤を適宜含み、少なくとも一つの医薬的に許容される担体または希釈剤とともに製剤化されうる。このような製剤には、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って、例えば、通常の固体のベヒクルまたは液体のベヒクルあるいは希釈剤、並びに目的の投与の方法に適したタイプの医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料など）が用いられうる。
【０１４９】
本発明の化合物は、治療されるべき症状に適したいずれの方法によっても投与され、それは部位特異的治療の必要性または運搬されるべき薬物の量に依存しうる。局所投与は一般に皮膚関連疾患に好まれ、他の薬物運搬方法も意図されるが、癌性症状または前癌性症状には全身性治療が好まれる。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末、またはシロップを含む液体製剤の剤形のように経口的に運搬され；溶液、懸濁液、ゲル、または軟膏の剤形のように局所的に運搬され；舌下に運搬され；バッカルに運搬され；皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内の注入、あるいは点滴技術（例えば、無菌注射水または無菌注射非水溶液または無菌注射懸濁液）のような非経口的に運搬され；吸入スプレーのように経鼻に運搬され；クリームまたは軟膏の剤形のように局所的に運搬され；坐薬の剤形のように直腸に運搬され；あるいはリポソームで運搬されうる。無毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含む製剤が投与されうる。本化合物は、即時放出または持続放出に適した剤形で投与されうる。即時放出または持続放出は適当な医薬組成物とともに成し遂げられ、あるいは特に持続放出の場合には、皮下移植片または浸透圧ポンプのようなデバイスで成し遂げられる。
【０１５０】
局所投与のための例示的な組成物には、プラスチベース（登録商標）（ポリエチレンとともにゲル化される鉱油）のような局所担体が含まれる。
【０１５１】
経口投与のための例示的な組成物には、例えば、容積を分け与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および当該技術分野で公知の甘味料または香料を含みうる懸濁剤が含まれ；例えば、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、および／または乳糖、並びに／あるいは当該技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、および滑沢剤を含みうる即時放出錠剤が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、成形され、圧縮され、または凍結乾燥された錠剤で、舌下および／またはバッカルの投与によって経口的にも運搬されうる。例示的な組成物には、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンのような速溶性の希釈剤が含まれうる。このような製剤には、セルロース（アビセル（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ガントレッツ（登録商標））のような粘膜付着を促進する賦形剤；並びにポリアクリル酸共重合体（例えば、カルボポール９３４（登録商標））のような放出を調節する薬剤もまた含まれうる。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色料、および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために加えられうる。
【０１５２】
エアゾールまたは吸入を経た経鼻投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な防腐剤を含みうる溶液、吸収および／またはバイオアベイラビリティを増強する吸収促進剤、並びに／あるいは当該技術分野で公知の他の可溶剤または分散剤が含まれる。
【０１５３】
非経口投与のための例示的な組成物には、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、生理食塩液、あるいは他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、並びに合成モノまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような、適当な無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を含みうる注射液または懸濁剤が含まれる。
【０１５４】
直腸投与のための例示的な組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールのような適当な非刺激性賦形剤を含みうる坐薬が含まれ、それは常温では固体だが、直腸腔内では液化および／または溶解して薬剤を放出する。
【０１５５】
本発明の化合物の有効量は当業者によって決定され得、患者に対し１日あたり約０．０５から１００ｍｇ／キログラム（活性化合物／体重）の例示的な服用量が含まれ、それは単一用量、または１日あたり１回から４回のように個々の分割用量の形で投与されうる。いずれの特定の患者に対しても、特定の服用量および服用の頻度は変化しうるし、それは様々な要因に依存することが理解され、その要因には、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、生物種、年齢、体重、全般の健康状態、患者の性および食事、投与の方法および時間、排泄速度、混合薬、並びに治療しようとする特定の症状およびその重症度が含まれる。治療のために好ましい対象には、動物で、最も好ましいのはヒトのような哺乳類種、および犬、猫、馬などの家畜、ロイコインテグリン／ＩＣＡＭ関連症状の患者、並びに／または上記のいずれの疾患または障害の患者も含まれる。
【０１５６】
本発明の化合物および組成物は、単独あるいは、互いに組み合わせて、および／または上記の疾患および障害の治療に有効な他の適当な治療剤、例えば、本発明の化合物と同一または異なる作用機序を有する第二の薬剤と組み合わせて用いられうる。このような他の治療剤の例には、抗炎症剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗酸化剤、並びにＣＯＰＤおよび喘息のような呼吸器の症状の治療に用いられる薬剤が含まれる。
【０１５７】
本発明の化合物と共に用いられうる適当な他の抗炎症剤の例には、アスピリン、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジロートン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、インドメタシン、およびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えばイブプロフェンおよびナプロキシン(naproxin)）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えばテニダップおよびラパマイシンあるいはその誘導体）、またはＴＮＦ−αアンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、エンブレル（登録商標）、Ｄ２Ｅ７、ＯＲｌ３８４）、サイトカインの修飾因子（例えばＴＮＦ−アルファ変換酵素［ＴＡＣＥ］インヒビター、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）インヒビター、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト）、プレドニゾン、デキサメサゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ナプロキセン（登録商標）、セレブレックス（登録商標）、またはバイオックス（登録商標）のようなＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト（ＬＥＡ２９Ｙ）、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ＩＭＰＤＨインヒビター（例えばミコフェノール酸［セルセプト（登録商標）］およびＶＸ−４９７）、メトトレキサート（ＦＫ５０６）、インテグリンアンタゴニスト（例えば、アルファ−４ベータ−１、アルファ−Ｖ−ベータ−３）、細胞接着インヒビター、インターフェロンガンマアンタゴニスト、プロスタグランジン合成インヒビター、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼインヒビター、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビター、ＩＫＫインヒビター、過敏性腸症候群の治療法（例えば、米国特許番号6,184,231 B1において開示されるようなゼルマック（登録商標）、ゼルノーン(Zelnorn)（登録商標）、およびマキシＫ（登録商標）開口薬）、あるいはＮＦ−κＢインヒビター（米国特許番号4,200,750において開示されるようなカルフォスチン、ＣＳＡＩＤ、およびキノキサリン）；解離ステロイド(disassociated steroids)；ケモカイン受容体の修飾因子（ＣＣＲｌ、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、およびＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストを含む）；分泌性細胞質ホスホリパーゼＡ２インヒビター、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；並びにデオキシスーパーガリン（ＤＳＧ）のような核移行インヒビターが含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器の症状を治療するために用いられる他の薬剤と組み合わせて用いられ、そのような薬剤は、βアドレナリン作動薬（例えばアルブテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルブタモール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロール、およびフェノテロール）；副腎皮質ステロイド（例えばベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、デキサメサゾン、プレドニゾン、およびデキサメサゾン）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、アコレート［ザフィルルカスト（登録商標）］、およびシングレア［モンテルカスト（登録商標）］）；ムスカリン性Ｍ３コリン作動性アンタゴニスト（例えば、スピリーバ（登録商標））、ＰＤＥ４インヒビター（例えばロリプラム、シロミラスト［アリフロ(Ariflo）（登録商標）］、ピクラミラスト、またはロフルミラスト）、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、アレグラ（登録商標）（フェキソフェナジン）、クラリチン（登録商標）（ロラタジン(loratidine））、および／またはクラリネックス（登録商標）(デスロラタジン(desloratidine)）でありうる。
【０１５９】
本発明の化合物とともに使用するための適当な抗ウイルス剤の例には、ヌクレオシドを基本成分とするインヒビター、プロテアーゼを基本成分とするインヒビター、およびウイルス集合インヒビターが含まれる。
【０１６０】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネート、リセドロン酸、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰインヒビター、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１インヒビターが含まれる。
【０１６１】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための適当な抗酸化剤の例には、プロブコール、ＢＯ−６５３、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ＡＧＩ−１０６７、およびα−リポ酸のような脂質過酸化インヒビターが含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物はまた、ビグアナイド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）、インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含む）、メグリチナイド（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリド併用（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン(thiozolidinediones)（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２インヒビター、２０００年３月６日に出願された米国出願番号09/519,079において開示され、本譲受人に譲渡された脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）のインヒビター、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、グルカゴンホスホリラーゼ、およびジペプチジルペプチダーゼＴＶ（ＤＰ４）インヒビターのような抗糖尿病剤とも組み合わせて用いられうる。
【０１６３】
また、本発明の化合物は、治療的有用性のために細胞内でｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの量を増加させる薬剤とともに用いられうる。例えば、本発明の化合物は、ＰＤＥｌインヒビター（例えば、Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 40, pp. 2196-2210 [1997]に記載されているインヒビター）、ＰＤＥ２インヒビター、ＰＤＥ３インヒビター（例えばレビジノン、ピモベンダン、またはオルプリノン）、ＰＤＥ４インヒビター（上記で引用）、ＰＤＥ７インヒビター、あるいは他のＰＤＥインヒビター、例えばジピリダモール、シロスタゾール、シルデナフィル、デンブフィリン(denbutyline)、テオフィリン（１，２−ジメチルキサンチン）、アリフロ(ARIFLO)（登録商標）（すなわち、シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸）、アロフィリン(arofyline)、Ｃ−１１２９４Ａ、ＣＤＣ−８０１、ＢＡＹ−１９−８００４、シパムフィリン(cipamfylline)、ＳＣＨ３５１５９１、ＹＭ−９７６、ＰＤ−１８９６５９、メシオプラム(mesiopram)、プマフェントリン(pumafentrine)、ＣＤＣ−９９８、ＩＣ−４８５、およびＫＷ−４４９０を含む、ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて用いられる場合に有利な効果を有しうる。
【０１６４】
虚血の治療における有用性を考慮して、本発明の化合物は、エフラペプチン(efrapeptin)、オリゴマイシン、オートバーチンＢ(autovertin B)、アジド、および米国特許出願番号60/339,108に記載された化合物（２００１年１２月１０日に出願され、本譲受人に譲渡された）；−アルファ−またはベータ−アドレナリン遮断剤（例えばプロプラノロール、ナドロール、カルベジロール、およびプラゾシン）、硝酸塩（例えば、硝酸ナトリウム）、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、およびニトロ血管拡張剤のような抗狭心症薬；クラスＩ薬剤（例えばプロパフェノン）を含む抗不整脈剤；クラスＩＩ薬剤（プロプラノロール）；クラスＩＩＩ薬剤（例えばソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；クラスＩＶ薬剤（例えばジルチアゼム(ditiazem)およびベラパミル）；ＩＡｃｈインヒビターおよびＫ＋チャネル開口薬のＫν１サブファミリーのインヒビター（例えばＩＫｕｒインヒビター）のようなＫ＋チャネルの修飾因子（例えば、２０００年１２月５日に出願された米国出願番号09/729,731に開示された化合物）；並びにコネキシン(connexions)のようなギャップ結合の修飾因子；アスピリン、ワルファリン、キシメラグトラン(ximelagtran)、低分子量ヘパリン（例えばロベノックス、エノキサパライン(enoxaparain)、およびダルテパリン）を含む抗凝固剤または抗血栓剤；ＧＰＩＩｂ／ＧＰＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７、およびアスピリン／クロピドグレル併用）、並びに因子Ｘａインヒビター（例えば、フォンダプリヌクス(fondaprinux)）のような抗血小板剤を含む抗凝固剤または抗血栓剤；並びにＮａ＋／Ｈ＋交換インヒビター、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン(ethacrynic acid tricrynafen)、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン(musolimine)、ブメタニド、トリアムトレネネ(triamtrenene)、並びにアミロライドのような利尿剤を含むＦ１Ｆ０−ＡＴＰアーゼを阻害するための薬剤と組み合わせて用いられうる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、ＶＥＧＦ受容体のインヒビターの化合物のような抗血管新生薬と組み合わせても有効であり、並びにパクリタキセル、アドリアマイシン、エポシロン、シスプラチン、およびカルボプラチンのような抗腫瘍剤と併用しても有効でありうる。本発明の化合物と組み合わせて用いられうる抗癌剤および他の細胞毒の例には以下のものが含まれる：ドイツ特許番号4138042.8；WO 97/19086、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02224、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890、WO 99/28324、WO 99/43653、WO 99/54330、WO 99/54318、WO 99/54319、WO 99/65913、WO 99/67252、WO 99/67253、およびWO 00/00485において見られるエポシロン誘導体；WO 99/24416において見られるサイクリン依存性キナーゼインヒビター；並びにWO 97/30992およびWO 98/54966において見られるプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター。
【０１６６】
本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせると、相加相乗効果を有することが立証されうる。その組み合わせは投与の効き目を増加し、または起こりうる副作用を軽減するための用量を減少させるのに有利でありうる。
【０１６７】
本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合に、上記の他の治療剤は、例えば、米医薬品便覧（ＰＤＲ）に示される量で、または当業者によって決定された量で用いられうる。本発明の方法において、このような他の治療剤は、本発明の化合物の投与より前、同時に、またはその後に投与されうる。
【０１６８】
本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載される置換スピロ−ヒダントイン化合物を含めて、以下に記載されるアッセイで試験されており、ＬＦＡ−１および／またはＩＣＡＭ−１のインヒビターとして活性の測定可能な量が示されている。
【０１６９】
（アッセイ）
Ｈ１−ヒーラ細胞接着アッセイ
Ｈ１ヒーラ細胞を、ヴェルセン(Gibco, Grand Island, NY)を用いてその成長フラスコから遊離した。遠心分離の後に、ＤＭＥＭ(Gibco)、１０％ウシ胎仔血清(Hyclone, Logan, UT)、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(Gibco)、および１％Ｌ−グルタミン(Gibco)からなる成長培地に細胞を再懸濁し、９６穴プレートに５，０００細胞／ウェルに成長させるために蒔いた（プレートした）。
【０１７０】
その翌日、ＨＳＢ−２細胞は、ＲＰＭＩ１６４０(Gibco)、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、および１％Ｌ−グルタミンからなる成長培地中で、２ｘｌ０５／ｍｌに分裂した。その翌日（３日目）、細胞を８分間５３４ｘＧで遠心分離し、洗浄し、５ｘｌ０７／ｍｌでＨＢＳＳ中再懸濁した。カルセイン−ＡＭ、１０μＭ(Molecular Probes, Eugene, OR)、および１００ｎＭホルボールミリスチン酸アセテート(SIGMA, St. Louis, MO)を標識活性化混合物に添加した。３０分間３７℃でインキュベートした後に、１０ｍｌのＨＢＳＳを添加し、細胞を上記のように遠心分離した。細胞ペレットを次いで再懸濁し、カウントした。
【０１７１】
ＨＳＢ−２細胞が標識される間、培地をＨ１ヒーラ細胞から吸引し、プレートをＨＢＳＳで一度洗浄し、その後５０μｌのＨＢＳＳを添加した。化合物溶液、ＤＭＳＯ、または抗ＣＤ１８抗体を含む追加の５０μｌのＨＢＳＳを、次いで各ウェルに添加した。Ｈ１ヒーラ細胞へ、１００μｌ中２００,０００個のＨＳＢ−２細胞／ウェルを添加し、その後暗室で３０分間インキュベートした。そのウェルを次いで三回洗浄し、付着していない細胞を除去した。蛍光プレートリーダーを次いで用いて、付着したＨＳＢ−２細胞の数を決定した。化合物に起因するパーセント阻害は、０％阻害としての対照培地および１００％阻害としての抗体遮断接着(antibody blocked adhesion)を用いて計算した。
【０１７２】
ＨＵＶＥＣ接着アッセイ
１日目に、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）(passage 3, Clonetics, San Diego, CA)を、成長させるためにＥＧＭ培地キット(bulletkit)(Clonetics)を含むＴ−７５フラスコの中へ入れた。
【０１７３】
ＨＵＶＥＣが９０％集密である場合（典型的には４日目）、９６穴組織培養プレートは、０．１Ｍ酢酸中に希釈した２．５μｇ／ｍｌマウスＩＶ型コラーゲン(Trevigen)を１００μｌ／ウェルで被覆した。少なくとも３時間インキュベートした後、コラーゲンを除去し、プレートをＨＢＳＳ(Gibco)で三回洗浄した。ＨＵＶＥＣフラスコをトリプシン処理し、ＨＵＶＥＣを、４日後に用いるために１２５０細胞／２００μｌ／ウェルでコラーゲン被覆ウェルに蒔いた（プレートした）。使用の２０時間前に、培地を除去し、細胞を２００μｌの１０ｎＭホルボールミリスチン酸アセテート／ＥＧＭ(PMA, Sigma, St. Louis, MO)で刺激した。細胞が９０％集密である場合（典型的には８日目）、ＰＭＡ含有培地を除去し、ウェルをＨＢＳＳで洗浄し、５０μｌＨＢＳＳをウェルに添加した。化合物溶液、ＤＭＳＯ、またはブロッキング抗ＣＤ１８(blocking anti-CD18)を含む追加の５０μｌを、次いで各ウェルに添加した。
【０１７４】
７日目に、ＨＳＢ−２細胞は次いで１０％ＦＣＳ(Hyclone, Logan, UT)、１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ(Gibco)、および１％Ｌ−グルタミン(Gibco)を含むＲＰＭＩ１６４０(Gibco)中で、２ｘｌ０５／ｍｌに分けた。その翌日、細胞を８分間５３４ｘＧで遠心分離し、洗浄し、５ｘｌ０７／ｍｌでＨＢＳＳ中再懸濁した。活性化および標識のため、カルセイン−ＡＭ、１０μＭ(Molecular Probes, Eugene, OR)、および１００ｎＭホルボールミリスチン酸アセテート(SIGMA, St. Louis, MO)を添加し、細胞を３０分間３７℃でインキュベートした。１０ｍｌのＨＢＳＳを添加した後、細胞を遠心分離し、再懸濁し、カウントした。
【０１７５】
ＨＵＶＥＣ細胞へ、１００μｌ中２００,０００個の標識した活性化ＨＳＢ−２細胞／ウェルを添加し、その後暗室で３０分間インキュベートした。付着していない細胞を除去するため、ウェルをＨＢＳＳで三回洗浄した。蛍光プレートリーダーを用いて、付着したＨＳＢ−２細胞の数を決定した。化合物に起因するパーセント阻害は、０％阻害とした対照培地および１００％阻害とした抗体遮断接着(antibody blocked adhesion)で計算した。
【０１７６】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の態様を説明するものであるが、特許請求の範囲を制限する意図はない。引用を容易にするため、以下の略語が本明細書中用いられる：
略語
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＴＴＡ＝（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＣｌ＝塩酸
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ＝キログラム
Ｌ＝リットル
Ｍ＝モル濃度
ＭＴＢＥ＝メチル第三ブチルエーテル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１７７】
製造１
３−（３，５−ジクロロフェニル）−ｌ−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【化３９】
2008514729.tif 000051
トリエチルアミン（０．７８ｋｇ、７．７５ｍｏｌ）を、１５−３０分間攪拌しながら、サルコシンエチル塩酸塩(sarcosine ethylene hydrochloride)（１．００ｋｇ、６．５１ｍｏｌ）の塩化メチレン（６．００Ｌ）希懸濁液に加えた。室温で１．５−２．０時間攪拌後、該混合物をろ過して、生じたトリエチルアミン塩酸塩を除いた。塩のケーキを塩化メチレン（２．００Ｌ）で洗浄した。濾液を０−５℃に冷却した。
【０１７８】
３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（１．４７ｋｇ、７．８１ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を２０−２５℃で調製した。該溶液を上記冷却した濾液にゆっくり３０−６０分間で加えた。温度を添加中１０℃以下に保った。添加後、該混合物を２０−２５℃で１２−１４時間攪拌した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、ＴＢＭＥ（１６．００Ｌ）を１回で加えた。生じた懸濁液を２０−２５℃で２−３時間攪拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキをＴＢＭＥ（４．５０Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。上記ろ過ケーキの水懸濁液（１７．０Ｌ，１０Ｌ／ｋｇ投入量）を調製し、２０−２５℃で少なくとも１６時間攪拌した。該懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを水（３×１．３６Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。白色結晶性固形物として３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを得た（１．５２ｋｇ、９０％）。
mp=202-204℃. 
1H NMR (DMSO-d6): 7.66 (IH, m), 7.51 (2H, m), 4.10 (2H, s), 3.35 (3H, s). 
13C NMR (DMSO-d6): 8炭素(169.30, 155.00, 134.98, 134.15, 127.59, 125.30, 51.75, 29.79). 
元素分析 C10H8Cl2N2O2 : 計算値: C, 46.35; H, 3.11; N, 10.81; Cl, 27.36. 実測値: C, 46.43; H, 2.92; N, 10.73; Cl, 27.33.
【０１７９】
製造２
（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２， ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル
【化４０】
2008514729.tif 000052
３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．００ｋｇ、３．８６ｍｏｌ）、４−シアノベンズアルデヒド（０．７０ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）およびピロリドン（０．２７ｋｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０−２４時間７８℃の温度でＥｔＯＨ（１３．００Ｌ）中還流した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、該懸濁液を６５℃に冷却し、ＴＨＦ（４．３３Ｌ）を５−１０分間で加えた。該懸濁液を３−４時間２０−２５℃に冷却し、次いでろ過した。ろ過ケーキをＥｔＯＨ（４×２．００Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。綿状の黄色結晶性固形物として（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２， ５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリルを得た（１．２４ｋｇ、８６％）。
mp=239-241℃.
1H NMR (DMSO-d6): 8.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.72 (IH, m), 7.59 (2H, m), 6.72 (１H, s), 3.35 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6): 14炭素(159.80, 151.48, 137.64, 133.83, 133.70, 131.80, 130.80, 130.68, 127.71, 125.51, 118.83, 114.48, 110.32, 26.72).
元素分析 C18H11Cl2N3O2 : 計算値: C, 58.08; H, 2.97; N, 11.29; Cl, 19.05. 実測値: C, 58.14; H, 2.72; N, 11.14; Cl, 19.15.
【０１８０】
実施例１
４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩
【化４１】
2008514729.tif 000053
（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（１．００ｋｇ、２．６９ｍｏｌ）、グリシン（０．５０ｋｇ、６．７２ｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（０．２８ｋｇ、２．０２ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（５．００Ｌ）およびトルエン（２．５０Ｌ）の混合溶液を、７−８時間１４０℃に加熱した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、該混合物を４０−５０℃に冷却し、ろ過した。ろ過した固形物をトルエン（０．６７Ｌ）で洗浄した。濾液にＨＣｌ（１Ｍ，１３．３３Ｌ，１３．３３ｍｏｌ）を加えた。生じた２相の混合物を５０−６０℃に加熱し、１０−１５分間攪拌した。水層を分液し、有機層を６０−８０℃にてＨＣｌ（１Ｍ，１．６７Ｌ，１．６７ｍｏｌ）で洗浄した。水層を合わせて８０℃で２時間攪拌した。該溶液を、攪拌しながら種晶を加えながら、３−４時間２０−２５℃にゆっくり冷却した。結晶化が起こり、生じた懸濁液を時々攪拌しながら２０−２５℃で少なくとも１６時間置き、２時間０−５℃に冷却し、０−５℃で２時間ゆっくり攪拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを氷水（２×２．５０Ｌ）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。ベージュ色の結晶性固形物として、４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩を得た（１．０９ｋｇ、９０％）。
mp=183-185℃. 
1H NMR (DMSO-d6): 7.87(2H, d, J=8.1Hz), 7.61 (IH, m), 7.40 (2H, d, J=8.1Hz), 6.68 (2H, m), 4.17 (IH, m), 3.85 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.24(2H, s).
13C NMR (DMSO-d6): 14炭素(170.84, 152.92, 137.35, 133.94, 132.87, 132.35, 128.01, 124.50, 118.12, 111.30, 71.42, 46.57, 45.11, 25.51).
元素分析 C20H17Cl3N4O2 + 1.3 H2O: 計算値: C, 50.51; H, 3.91; N, 11.79; Cl, 22.39. 実測値: C, 50.56; H, 3.86; N, 11.58; Cl, 21.98; KF, 5.12.
【０１８１】
実施例２ａ
４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩
【化４２】
2008514729.tif 000054
４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩（１．００ｋｇ、２．２１ｍｏｌ）の塩化メチレン（１０．６７Ｌ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｋｇ、２．２１ｍｏｌ）を加えた。該混合物を澄明な溶液になるまで攪拌し、そこへ（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（０．２１ｋｇ、０．５５ｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を３４−３６℃に加温し、すぐに種晶を加えた。それを１．５−２．０時間で２０−２５℃に冷却した。冷却して結晶が析出した。ＴＢＭＥ（２．７５Ｌ）を０．５時間で加えた。該懸濁液を２０−２５℃で１６時間攪拌し、次いでろ過した。該ろ過ケーキをジクロロメタン／ＴＢＭＥ（２／１，１．００Ｌ）、ＴＢＭＥ（１Ｌ）で洗浄し、最大３５℃で恒量になるまで乾燥した。白色結晶性固形物として、４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩（０．４７ｋｇ、３５％）を得た。
mp=175-177℃.
1H NMR (DMSO-d6): 7.86 (2H, d, J=8.1Hz), 7.81 (2H, d, J=8.3Hz), 7.61 (1H, m), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.22 (2H, 8.5Hz), 6.68 (2H5 m), 5.71 (1H, s), 3.81(1H, m), 3.50 (4H, m), 3.06 (3H, s), 2.34 (3H, s).
13C NMR (DMSO-d6): 24炭素(171.45, 169.4O, 165.04, 152.88, 143.61, 138.99, 133.88, 133.08, 132.16, 129.26, 129.20, 128.76, 127.84, 126.99, 124.51, 118.25, 110.78, 72.81, 73.38, 48.15, 47.51, 46.30, 24.90, 21.14). 
元素分析 C30H25Cl2N4O6 + 0.5 H2O: 計算値: C, 58.40; H, 4.17; N, 9.08; Cl, 11.49. 実測値: C, 58.58; H, 4.06; N, 8.94; Cl, 11.38; KF, 1.59.
【０１８２】
実施例２ｂ
４−［（５Ｓ，９Ｒ）０−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩
【化４３】
2008514729.tif 000055
（Ｅ）−４−（（１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）、グリシン（５．０６ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（２．８２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＮ−メチルピロリジノンおよび２５ｍＬのトルエン混合液を、窒素下約１２時間１３８℃に加熱した。次に、２５ｍＬのトルエンおよび２５ｍＬのＨ２Ｏを加えた。水層および非水層を分液し、水層を２５ｍＬのトルエンで洗浄し、非水層を合わせて、非水混合物を形成した。該非水混合物を４５−５０℃に加熱し、エチレンジアミン（７．０ｍＬ）を加えた。非水混合物を３時間攪拌し、次いで室温に冷却した。次に、５０ｍＬのＨ２Ｏを加え、続いて１０ｍＬの食塩水を加えた。次に２５ｍＬのトルエンを加え、続いて１２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。該混合物の下層をフィルターで除いた。次に、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２．５９ｇ， ６．７ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１８時間攪拌し、スラリーを形成させた。ゆっくり４０ｍＬのＭＴＢＥを該スラリーに加えた。７ｍＬのＭＴＢＥおよび１１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を含んだ洗浄液を調製した。濾紙を１ｍＬのその洗浄液で濡らした。該スラリーをろ過し、次いでろ過してケーキを形成させた。フィルター、洗浄反応フラスコ、およびケーキを、残った１６ｍＬの洗浄溶液で洗浄した。次に、該ケーキを１０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。白色固体として４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩（４．０ｇ， ２０％ 収率）を得た（９８．７％ ＨＰＬＣ ＡＰおよび９８．３％ｅｅ）。
【０１８３】
実施例２ｃ
４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４，４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩
（Ｅ）−４−（（１−（３，５）−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−４−イリデン）メチル）ベンゾニトリル（４０．０ｇ， １０７．５ｍｍｏｌ）、グリシン（１９．７６ｇ， ２６３．２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（９．０７ｇ， ６４．７ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＮ−メチル−２−ピロリジノンおよび１００ｍＬのトルエン混合液を、約５．５時間窒素下１４３℃に加熱した。次に、該混合物を５０℃に冷却し、２５ｍＬのエチレンジアミンの２００ｍＬのテトラヒドロフラン溶液を加えた。該混合物を３０分間５０℃の温度に維持し、次いで室温に冷却した。次に、５２０ｍＬの２０重量％ＮａＣｌ水溶液を加えた。水層および非水槽を分液した。非水層を減圧蒸留装置に移して、フラスコ内の残渣の温度が６０ｔｏｒｒの圧力で５８℃になるまで、溶媒を蒸留した。次に、３６０ｍＬの塩化メチレンを加え、続いて２０ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの水を加えた。次に、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１０．３８ｇ， ２６．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて１２０ｍＬの塩化メチレンおよび０．２００ｇの４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４，４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩の種晶を加えた。スラリーが形成し、室温で２４時間攪拌した。該スラリーをろ過し、結晶のケーキを２００ｍＬの塩化メチレンで２回洗浄した。洗浄したケーキを次いで５０℃で減圧下２４時間乾燥した。総量２０．１１ｇ（収率３１％）の４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４，４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩を得た。乾燥後、面百値で９９．５％以上の純度で、９８．４％有効量で９９．２％ｅｅで得られた。
【０１８４】
実施例３
５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩
【化４４】
2008514729.tif 000056
４−［（５Ｓ，９Ｒ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル １／２（＋）−ＤＴＴＡ塩（７．５０ｋｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）および５−ホルミルチオフェン−３−カルボン酸メチル（２．２ｋｇ、１３．１０ｍｏｌ）の懸濁液に、２０−２５℃でトリエチルアミン（２．０８ｋｇ、２０．６０ｍｏｌ）を加えた。該混合物を澄明な溶液になるまで攪拌し、そこに酢酸（１．２４ｋｇ、２０．６０ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２０−２５℃で１時間攪拌し、次いで１５℃に冷却した。固形のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．３１ｋｇ、６．１７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムの添加を３回以上繰り返した。結局、全部で５．２２ｋｇ（２４．７ｍｏｌ）のトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを２時間で加えた。反応混合物を２０−２５℃で１６時間攪拌した。反応の完了はＨＰＬＣで行った。反応完了したとき、ＴＢＭＥ（４８．１Ｌ）を生じたゼリー状の反応混合物に加えた。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０．０Ｌ×３）で洗浄した。水層を合わせて、ＴＢＭＥ（４８．１Ｌ）で抽出した。全有機層を合わせて、食塩水（４８．１Ｌ）で洗浄し、１０．６Ｌの容量まで減圧濃縮した。イソプロパノール（１９２．３Ｌ）を残渣に加え、生じた油状の沈殿物を７０−７５℃まで加温しながら溶かした。溶媒の容量を、７０−７５℃で蒸留して１６０．０Ｌまで減らした。濃ＨＣｌ（１．５Ｌ）を７５℃にて１０分間で加え、続いて種晶を加えた。１６時間２０−２５℃に冷却することで結晶が析出した。該混合物をろ過した。ケーキをイソプロパノール（９．６Ｌ×２）で洗浄し、最大４０℃で恒量になるまで乾燥した。白色結晶性固形物として、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（６．５７ｋｇ、８８．０％）を得た。
mp=204- 207℃.
1H NMR (CDCl3): 14.22 (1H, b), 8.18 (1H, d, J=0.9Hz), 7.86 (1H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1Hz), 7.24 (1H, m), 7.23 (2H, d, J=8.1Hz), 6.67 (2H, m), 4.76 (2H, m), 4.46 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.38 (3H, s). 
13C NMR (CDCl3): 18炭素(171.24, 162.32, 152.98, 136.05, 135.27, 134.03, 132.83, 131.94, 130.46, 128.85, 128.56, 123.92, 117.52, 113.43, 71.13, 52.43, 52.22, 46.73). 
元素分析 C27H23Cl3N4O4S: 計算値: C, 53.52; H, 3.83; N, 9.25; S, 5.29; Cl, 17.55. 実測値: C, 53.07; H, 3.69; N, 9.08; S, 5.23; Cl, 17.20.
【０１８５】
実施例４
５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸
【化４５】
2008514729.tif 000057
５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（２０．００ｇ， ３３．００ｍｍｏｌ）および１，２−プロパンジオール（５．０ｇ）の、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液に、８−１２℃にて０．５時間でゆっくり水酸化カリウム水溶液（０．８５Ｍ， １１６ｍＬ）を加えた。反応が完結するまで、生じた２相の混合物を８−１２℃にて２０−２７時間攪拌した。反応混合物をＮ−ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨを水（１００ｍＬ）および酢酸（２．５ｍＬ）を加えて、６．５に調整した。テトラヒドロフランを減圧下内温度＜４０℃で除去した。ｐＨを酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）および酢酸（１１ｍＬ）を加えて、４．５に調整した。１０分間攪拌後、水層を分液し、酢酸イソプロピル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（１００ｍＬ）で洗浄し、水浴の温度を＜４０℃にして１９０ｍＬの容量まで減圧濃縮した。濃縮中結晶が析出した。該結晶スラリーを２０−２５℃で１６時間攪拌し、次いでろ過した。該ケーキを冷酢酸イソプロピル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、３５−４０℃で恒量になるまで真空中乾燥した。白色および砂状の結晶性固体物として、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（１４．３５ｇ， ７８．３％）を得た。
mp=209-230℃.
1H NMR (アセトン-d6): 8.19 (1H, d, J=I.3Hz), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.2Hz), 7.43 (1H, d, J=1.OHz), 7.41 (1H, t, J=1.9 Hz), 6.87 (2H, d, J=1.9Hz), 4.16 (1H, dd, Jl=13.9Hz J2=0.8Hz), 4.10 (1H, dd, Jl=11.7Hz, J2=6.2Hz), 3.99 (1H, d, J=14.0Hz), 3.48(1H, d, J=10.6Hz), 3.47 (1H, dd, Jl=9.6Hz, J2=6.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.24 (1H, dd, Jl=9.6Hz5 J2=11.7Hz), 3.01 (1H, d, J=11.3Hz).
13C NMR (アセトン-d6): 22炭素(172.69, 163.7, 153.98, 144.55, 142.23, 135.26, 135.09, 134.41, 133.89,132.96, 130.33,128.27, 126.98, 125.18, 119.07, 112.44, 74.28, 59.09,56.45, 54.33, 50.73, 25.75).
元素分析 C26H20Cl2N4O4S: 計算値: C, 56.22; H, 3.62; N, 10.08; S, 5.77; Cl, 12.76. 実測値: C, 56.27; H, 3.20; N, 9.97; S, 5.65; Cl, 12.68.
【０１８６】
５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸、並びに溶媒和化合物および塩の結晶形
置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）、その溶媒和化合物および塩の様々な結晶形が製造され、それを表１にしている。これらの実施例の単位格子データおよび他の特性を、表２ａおよび表２ｂにしている。単位格子パラメータは単結晶のＸ線結晶解析から得られた。単位格子の詳細な説明は、Stout & Jensen,「X-ray Structure Determination: A Practical Guide」,(MacMillian, 1968)の３章において見られうる。様々な結晶形の原子座標の画分を、表３から表１６にしている。
【０１８７】
Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）データは、ブルッカーＧＡＤＤＳ(General Area Detector Diffraction System)マニュアルカイプラットフォームゴニオメーター(manual chi platform goniometer)を用いて得られた。粉末サンプルは、直径１ｍｍまたはそれ以下の薄肉ガラスキャピラリーの中に置かれ；キャピラリーはデータ収集の間回転された。サンプル−検出器間距離は１７ｃｍであった。放射線はＣｕＫα（λ＝１．５４１８Å）であった。データは、少なくとも３００秒のサンプル照射時間で３＜２θ＜３５°について収集された。
【０１８８】
単結晶のＸ線データは、ブルッカー−ノニウスＣＡＤ４連続回折計(Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer)(Bruker Axs, Inc., Madison WI)で収集された。単位格子パラメータは、２５高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して得られた。強度は恒温でθ−２θ可変走査法によるＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて測定され、ローレンツ偏光因子についてのみ収集された。バックグラウンド計数は、走査時間の半分について走査の先端で収集された。交互に、単結晶データはブルッカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)においてＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて収集された。測定された強度データの索引付けおよび加工は、集積プログラムスイート(Collect program suite)(R. Hooft, Nonius B.V. (1998))においてＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージで実行された。指示がある場合には、結晶は、データ収集の間オックスフォード極低温システムの冷却流の中で冷却された。
【０１８９】
構造は、直接的な方法によって解析され、マイナー部分の改良を施したＳＤＰソフトウェアパッケージ(SDP, Strucuture Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia, N. Y.)または結晶学パッケージ、ＭＡＸＵＳ(maXus solution and refinement software suit: S. Mackay, CJ. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, and K. Shankland.)を用いて、観測された反射に基づいて精密化された。ｍａＸｕｓは、回折データから結晶構造を解析し、精密化するためのコンピュータプログラムである。
【０１９０】
導かれた原子パラメータ（座標および温度因子）は、完全行列最小二乗法を通して精密化された。精密化において最小化された関数は、Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２であった。ＲはΣ｜｜Ｆ｜−｜Ｆ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜として定義され、一方Ｒｗ＝［Σｗ（｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜）２／Σｗ｜Ｆｏ｜２］１/２であり、ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。距離マップは、精密化の全段階で調査された。水素原子は等方性温度因子で理想的な位置に導入されたが、水素パラメータは変えられなかった。
【０１９１】
結晶の融点は高温顕微鏡によって決定された。結晶はスライドガラスの上に置かれ、カバーガラスで覆われ、顕微鏡に取り付けられたリンカムＬＴＳ３５０高温ステージの上で加熱された(Linkham Scientific Instruments Ltd, Tadworth, U.K.)。加熱速度は、周囲が３００℃となる温度領域について１０℃／分で調節された。結晶は、相変態の徴候、複屈折、乳白度、融解、および／または分解における変化の徴候が視覚的に観測された。
【０１９２】
結晶形を試験するために示差走査熱量測定が用いられ、それはティー・エイ・インスツルメント（登録商標）Ｑｌ０００モデルである。ＤＳＣセル／サンプル室は、１００ｍＬ／分の超高純度窒素ガスでパージされた。その装置は高純度インジウムでキャリブレートされた。加熱速度は、２５℃から３００℃の間の温度範囲で１０℃／分であった。熱流量はサンプル重量によって標準化され、測定されたサンプル温度に対してプロットされた。データはワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告された。プロットは下方を向いている吸熱ピークでなされた。吸熱融解ピーク(endothermic melt peak)（融点）は、外挿された開始温度のために評価された。
【０１９３】
Ｎ−１型の結晶は、貧溶媒としての酢酸エチルとともにエチレングリコール混合物から成長され（−５０℃で決定）、または（Ｓ）−２メチル−１−ブタノールの溶液をゆっくり蒸発することによって成長された（２２℃で決定）。
【０１９４】
メタンスルホン酸塩型の結晶は、加温した（〜５０℃）アセトニトリルの最小体積中に、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）のメタンスルホン酸塩を溶解し、混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却させることによって製造された。結晶は溶液が蒸発するにつれ現れた。
【０１９５】
塩酸塩型の結晶は、加温した（〜５０℃）エタノール／アセトニトリル混合物の最小体積中に、置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｎ）の塩酸塩を溶解し、結果として生じる混合物をゆっくりと周囲温度まで冷却させることによって製造された。結晶は溶液が蒸発するにつれ現れた。
【０１９６】
溶媒和型の結晶は、目的の溶媒中、実施例４の濃縮溶液を加熱し、その後周囲温度まで冷却させてゆっくり蒸発させることによって製造された。アセトニトリルおよびｎ−メチルピロリドン型の場合、水が貧溶媒として加温された溶液へ加えられた。
【０１９７】
脱溶媒和型の結晶は、真空下（〜３０ｍｍ）９０℃で９０分間、溶媒和型（Ｅ．５−２）を含むエタノールの結晶を加熱して、脱溶媒和型、Ｔ１Ｅ．５−２の単結晶を生ずることによって製造された。
【０１９８】
表１
【表１】
2008514729.tif 000058
表１における脚注：
Ｔは結晶の温度
Ｚは各単位セル中の置換スピロ−ヒダントイン化合物（ＩＩＩｑ）の分子数
【０１９９】
表２ａ−単位格子パラメータ
【表２】
2008514729.tif 000059
【表３】
2008514729.tif 000060
【０２００】
表２ｂ−単位格子パラメータ（続き）
【表４】
2008514729.tif 000061
Ｖｍはモル体積。
ＳＧは結晶学的空間群。
Ｄｃａｌｃは計算密度。
ＭＰは融点または分解温度（ｄ）。
【０２０１】
表３
＋２２℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＮ−１型での位置パラメータ
【表５】
2008514729.tif 000062
【表６】
2008514729.tif 000063
【０２０２】
表４
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）− １ −メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］ −チオフェン−３−カルボン酸のＮ−１型での位置パラメータ
【表７】
2008514729.tif 000064
【表８】
2008514729.tif 000065
【０２０３】
表５
＋２２℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−１xiazaspko［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸塩酸塩のＮ−１型での位置パラメータ
【表９】
2008514729.tif 000066
【０２０４】
表６
＋２２℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸メタンスルホン酸塩のＮ−１型での位置パラメータ
【表１０】
2008514729.tif 000067
【表１１】
2008514729.tif 000068
【表１２】
2008514729.tif 000069
【０２０５】
表７
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＡＮ．５−２型の位置パラメータ
【表１３】
2008514729.tif 000070
【表１４】
2008514729.tif 000071
【表１５】
2008514729.tif 000072
【０２０６】
表８
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＭ．５−２型の位置パラメータ
【表１６】
2008514729.tif 000073
【表１７】
2008514729.tif 000074
【０２０７】
表９
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ「４．４］ノン−７−イルメチル−チオフェン−Ｓ−カルボン酸のＥ．５−２型の位置パラメータ
【表１８】
2008514729.tif 000075
【表１９】
2008514729.tif 000076
【０２０８】
表１０
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＩＰＡ．５−２型の位置パラメータ
【表２０】
2008514729.tif 000077
【表２１】
2008514729.tif 000078
【０２０９】
表１１
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＰＲ．５−２型の位置パラメータ
【表２２】
2008514729.tif 000079
【表２３】
2008514729.tif 000080
【０２１０】
表１２
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＮＭＰ．５−２型の位置パラメータ
【表２４】
2008514729.tif 000081
【表２５】
2008514729.tif 000082
【表２６】
2008514729.tif 000083
【０２１１】
表１３
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＴＨＦ．５−２型の位置パラメータ
【表２７】
2008514729.tif 000084
【表２８】
2008514729.tif 000085
【０２１２】
表１４
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸の（Ｓ）−２Ｂｕ．５−２型の位置パラメータ
【表２９】
2008514729.tif 000086
【表３０】
2008514729.tif 000087
【表３１】
2008514729.tif 000088
【０２１３】
表１５
−５０℃における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸の（Ｒ）−２ＢＵ．５−２型の位置パラメータ
【表３２】
2008514729.tif 000089
【表３３】
2008514729.tif 000090
【０２１４】
表１６
＋９０°における５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＴｌＥ．５−２型の位置パラメータ
【表３４】
2008514729.tif 000091
【表３５】
2008514729.tif 000092
【表３６】
2008514729.tif 000093
【０２１５】
表１７
粉末Ｘ線回析パターンからのいくつかのピーク（２θ値）
（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）
【表３７】
2008514729.tif 000094
【０２１６】
実施例５
４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのモノイソプロパノール溶媒和物の結晶形
【０２１７】
攪拌棒、コンデンサーおよび窒素吹き出し口を備えた５００ｍＬの二頚フラスコに、２０．０ｇの製造物２、７．６８ｇのグリシン、および２．４８ｇのヘキサメチレンテトラミンを加えた。次に、１００ｍＬのＮ−メチルピロリドンおよび５０ｍＬのトルエンを加えた。フラスコの内容物を１４５℃に加熱し、約６時間この温度を維持した。反応混合物を室温に冷却し、２１時間そのまま置いた。次に、フラスコの内容物を５０℃に加熱し、続いて６ｍＬのエチレンジアミンを加えた。次に、１００ｍＬのテトラヒドロフランを加え、反応混合物を５０℃で１時間置いた。反応混合物を室温に冷却し、１６−２４時間そのまま置いた。次に、２６０ｍＬの食塩水（２０重量％）をフラスコに加えた。水層を有機層から分けて３７０ｍＬの水層を単離した。有機層の半分（６７ｍＬ）を除去し、１００ｍＬのＭｅＯＨを投入した。固形物をろ過し、１２．５ｍＬのＭｅＯＨで２回洗浄した。終夜減圧下６０℃で乾燥後、７．２４２３ｇの４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（遊離塩基水和物）を白色固体として収集した（収率６５％）。
【０２１８】
約１０−１５ｍＬのイソプロピルアルコールをバイアルに加えた。４−［５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（遊離塩基水和物）を、飽和溶液が得られるまで加えた。飽和の上清を第２のバイアルにろ過し、４日間放置した。形成した結晶をピンセットで除いた。結晶は、実施例４に記載されている方法に従って、Ｘ線結晶回析で分析した。生じた結晶の単位格子パラメータ、４−［５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのモノイソプロパノール溶媒和物の結晶形（ＩＰＡ−Ｉ型）は表１８ａおよび１８ｂに挙げている。
【０２１９】
表１８ａ−単位格子パラメータ
【表３８】
2008514729.tif 000095
【０２２０】
表１８ｂ
【表３９】
2008514729.tif 000096
【０２２１】
表１９
−５０℃における４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのＩＰＡ−Ｉ型の位置パラメータ
【表４０】
2008514729.tif 000097
【表４１】
2008514729.tif 000098
【０２２２】
実施例６
４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４− ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのアミナール二量体の結晶形
実施例６ａ：メソ体の４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル− ２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（化合物ＩＶｂ）のアミナール二量体の単離
【化４６】
2008514729.tif 000099
【０２２３】
攪拌棒、コンデンサーおよび窒素吹き出し口を備えた５００ｍＬの二頚フラスコに、１９．９９ｇの製造物２、７．６８ｇのグリシン、および２．４８ｇのヘキサメチレンテトラミンを加えた。次に、１００ｍＬのＮ−メチルピロリドンおよび５０ｍＬのトルエンを加えた。フラスコの内容物を１４５℃に加熱し、約６時間この温度を維持した。反応混合物を室温に冷却し、３日間室温で置いた。反応混合物の蒸留を５０ｔｏｒｒの圧力で開始し、蒸留物が除去されるまで加熱した（容器温度は約１００℃であった）。サンプルを試験して、反応が約７０％完了していたことがわかった。次に、３５ｍＬの蒸留物をフラスコの再投入し、２時間１４５℃に加熱した。容器の温度が１０９℃に達するまでフラスコの内容物を５０ｔｏｒｒで蒸留した。約２５ｍＬの蒸留物を集めて、フラスコの内容物を５０℃まで冷却し、続いて５ｍＬのエチレンジアミンを加えた。フラスコの内容物を１４５分間５０℃の温度に維持した。次に、２６０ｍＬの食塩水（１４重量％）、１００ｍＬのテトラヒドロフラン、および１００ｍＬのＭＴＢＥをフラスコに加えた。水層を有機層から分けて、３７３ｍＬの水層を単離した。有機層から物質が沈澱した。有機層を４５℃に加熱し、１００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。フラスコの内容物を蒸留し、２３０ｍＬの蒸留物を集めた。残ったフラスコの内容物を室温に冷却し、２００ｍＬのメタノールを加え、次いで再蒸留した。１２０ｍＬの塩化メチレンを添加後、フラスコの内容物を２０℃に加熱した。次に、１５０ｍＬの塩化メチレンを加えた。生じた溶液はろ過され、１０ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。濾液に３．５３３９ｇの（＋）−ＤＴＴＡを加え、次いで１０分間攪拌し、２４７．２ｍｇの実施例２ａの種晶を加えた。濾液をろ過し、ＣＨ２Ｃ１２：ＭＴＢＥの混合液（１：３）で２回洗浄した。最小の結晶が閉じた容器の中で２〜３週後洗浄液から沈澱するのが観察された。結晶はピンセットで単離した。
実施例６ｂ：
ラセミ体の４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのアミナール二量体（化合物ＩＶｂ）の単離
【化４７】
2008514729.tif 000100
【０２２４】
攪拌棒を備えた２５０ｍＬの三頚フラスコに、１０．０ｇの４−［（５Ｓ＊，９Ｒ＊）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（遊離塩基）および２．６５ｇのヘキサメチレンテトラミンを加えた。次に、２０ｍＬのＮ−メチルピロリドンおよび２５ｍＬのトルエンを加えた。フラスコの内容物を蒸留し、次いで２５ｍＬのトルエンをフラスコに加えた。フラスコの内容物を１４５℃の温度で４時間維持した。該フラスコに、２６０ｍＬの２０重量％の食塩水および１００ｍＬのテトラヒドロフランを加えた。分液処理し、有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を次いでろ過し、ロットバップ(rotovap)で濃縮した。次に、５０ｍＬの塩化メチレンを有機層に加え、続いて溶液が濁るまで７５ｍＬのＭＴＢＥをゆっくり加えた。生じた沈殿物を溶液からろ過した。沈殿物を少量の温ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨに溶かし、ゆっくりと周囲温度まで冷却した。溶媒をサンプル溶液から蒸発させて、結晶が現れた。
【０２２５】
表２０ａ−単位格子パラメータ
【表４２】
2008514729.tif 000101
【０２２６】
表２０ｂ
【表４３】
2008514729.tif 000102
【０２２７】
表２１
−５０℃における４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのアミナール二量体のＭＴＢＥ２−１型の位置パラメータ
【表４４】
2008514729.tif 000103
【表４５】
2008514729.tif 000104
【表４６】
2008514729.tif 000105
表２１における原子Ｏ８９、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、およびＣ８８は０．６の占有率(occupancy)を有する。この表の他の原子は１の占有率を有する。
【０２２８】
表２２
−５０℃における４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２， ４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリルのアミナール二量体のＡＮｌ．５−１型の位置パラメータ
【表４７】
2008514729.tif 000106
【表４８】
2008514729.tif 000107
【表４９】
2008514729.tif 000108
表２２における原子Ｎ１７、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｎ１８、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｎ１９、Ｃ８７、およびＣ８８は０．７の占有率(occupancy)を有する。この表の他の原子は１の占有を有する。
【０２２９】
表２３
Ｔ＝−５０℃における粉末Ｘ線回析パターンからのいくつかのピーク（２θ値）
（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）
【表５０】
2008514729.tif 000109
【図面の簡単な説明】
【０２３０】
【図１】図１は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＮ−１結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２２℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図２】図２は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のＮ−１結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図３】図３は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸の塩酸塩のＮ−１結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２２℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図４】図４は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸のメタンスルホン酸塩のＮ−１結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝２２℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図５】図５は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（Ｍ．５−２）のメタノール溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図６】図６は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（Ｅ．５−２）のエタノール溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図７】図７は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（Ｔ１Ｅ．５−２）の脱溶媒和結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図８】図８は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（ＩＰＡ．５−２）のイソプロパノール溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図９】図９は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（ＡＮ．５−２）のアクリロニトリル溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１０】図１０は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（ＮＭＰ．５−２）のｎ−メチルピロリドン溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１１】図１１は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（ＴＨＦ．５−２）のテトラヒドロフラン溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１２】図１２は、５−［（５Ｓ，９Ｒ）−９−（４−シアノフェニル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−７−イルメチル］−チオフェン−３−カルボン酸（（Ｒ）−２ＢＵ．５−２）の１−Ｒ−（−）−２−ブタノール溶媒和化合物の結晶形の観測およびシミュレーションされた粉末Ｘ線回折パターン（Ｔ＝−５０℃で、ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１３】図１３は、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（ＭＴＢＥ２−１）のメソ体アミナール二量体のための観測（室温）およびシミュレーションされた（Ｔ＝−５０℃）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１４】図１４は、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノン−９−イル］−ベンゾニトリル（ＡＮ１．５−１）のラセミ体アミナール二量体のための観測（室温）およびシミュレーションされた（Ｔ＝−５０℃）粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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