(57)【要約】  本出願は、グラフトの管腔内表面にカルシウム塩を組み入れる技術及び構造を論じる。１つの実施形態では、グラフト、ステントグラフト又はＴＩＰＳは、埋め込み可能デバイスの表面上に本質的に非骨誘導性の性質の生体適合性カルシウム塩を組み入れることができる。
2008543376.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の表面及び該第１の表面から間隔を置いて配置された第２の表面を有する合成非金属性材料の層と、
前記合成非金属性材料の第１及び第２の表面のうちの少なくとも１つに結合された無機生体適合性カルシウム塩と、
を含むグラフトデバイス。
【請求項２】
前記合成非金属性材料が、本質的にダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせから成るグループから選択される材料を含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のグラフトデバイス。
【請求項３】
前記合成非金属性材料が、節間距離が約１０ミクロン〜約４０ミクロンであって、多孔性が約５ミクロン〜約１００ミクロンであるｅＰＴＦＥを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のグラフトデバイス。
【請求項４】
ｅＰＴＦＥの前記層が、約４０〜３００ミクロンの平均厚さを含む、
ことを特徴とする請求項２に記載のグラフトデバイス。
【請求項５】
前記合成非金属性材料がｅＰＴＦＥを含み、前記生体適合性のあるカルシウム塩が、平均粒径が約２０ナノメートル〜約１００ミクロンの粒子を有するヒドロキシアパタイトを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のグラフトデバイス。
【請求項６】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、約１．２〜約１．７のカルシウム対リン比を含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のグラフトデバイス。
【請求項７】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、少なくとも１つの生物学的活性剤に結合された多孔性ヒドロキシアパタイトを含む、
ことを特徴とする請求項１に記載のグラフトデバイス。
【請求項８】
前記少なくとも１つの生物学的活性剤が、本質的に抗生物質、抗レノシス（ｒｅｎｏｓｉｓ）剤、抗増殖性剤、及びこれらの組み合わせから成るグループから選択される、
ことを特徴とする請求項７に記載のグラフトデバイス。
【請求項９】
前記抗再狭窄剤が、パクリタキセル及びラパマイシンのうちの１つを含む、
ことを特徴とする請求項８に記載のグラフトデバイス。
【請求項１０】
前記ｅＰＴＦＥ層及び前記ヒドロキシアパタイトの少なくとも１つが、塩化銀の層を含む、
ことを特徴とする請求項９に記載のグラフトデバイス。
【請求項１１】
ステントフレームを更に含み、前記フレームの一部が前記合成非金属性材料により封入される、
ことを特徴とする請求項２に記載のグラフトデバイス。
【請求項１２】
前記グラフトデバイスに結合されたほぼ楕円の周囲を定めるフレア式端部分を更に含む、
ことを特徴とする請求項２〜請求項１１の何れか１項に記載のグラフトデバイス。
【請求項１３】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、前記合成非金属性材料で含浸される、
ことを特徴とする請求項１〜請求項１２の何れか１項に記載のグラフトデバイス。
【請求項１４】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、前記合成非金属性材料内に封入される、
ことを特徴とする請求項１〜請求項１２の何れか１項に記載のグラフトデバイス。
【請求項１５】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、前記合成非金属性材料により封入される、
ことを特徴とする請求項１〜請求項１２の何れか１項に記載のグラフトデバイス。
【請求項１６】
ステントフレームと、
前記ステントフレームの一部を囲み、第１及び第２の表面を有する合成非金属性材料と、
前記合成非金属性材料の前記第１及び第２の表面のうちの少なくとも１つに結合された無機生体適合性カルシウム塩と、
を含むことを特徴とする埋め込みデバイス。
【請求項１７】
前記合成非金属性材料が、本質的にダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせから成るグループから選択される材料を含む、
ことを特徴とする請求項１６に記載の埋め込みデバイス。
【請求項１８】
前記合成非金属性材料が、節間距離が約１０ミクロン〜約４０ミクロンのｅＰＴＦＥを含む、
ことを特徴とする請求項１６に記載の埋め込みデバイス。
【請求項１９】
前記ｅＰＴＦＥが、ｅＰＴＦＥの複数の層を含む、
ことを特徴とする請求項１６に記載の埋め込みデバイス。
【請求項２０】
前記ｅＰＴＦＥ層が、約４０〜３００ミクロンの平均厚さを含む、
ことを特徴とする請求項１〜請求項１９の何れか１項に記載の埋め込みデバイス。
【請求項２１】
グラフトをエンドチアライジングする方法であって、
合成非金属性材料を無機生体適合性カルシウム塩と結合し、複合グラフトデバイスを形成する段階と、
前記複合グラフトデバイスを哺乳類の身体脈管内に埋め込む段階と、
を含む方法。
【請求項２２】
前記結合段階が、前記無機生体適合性カルシウム塩を合成非金属性材料の少なくとも１つの表面上にスパッタリングする段階を含む、
ことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記結合段階が、前記無機生体適合性カルシウム塩を合成非金属性材料の少なくとも１つの表面上にスプレーする段階を含む、
ことを特徴とする請求応２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記結合段階が、ｅＰＴＦＥを準備する段階を含む、
ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記結合段階が、前記無機生体適合性カルシウム塩をｅＰＴＦＥの少なくとも１つの層と共に層として押出し、第１の長さを有する管状部材を形成する、
ことを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記押出段階が、前記管状部材を前記第１の長さの約５０％発泡段階を含む、
ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記発泡段階が、前記管状部材を焼結する段階を含む、
ことを特徴とする請求項２０〜請求項２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２８】
複合グラフトを作る方法であって、
非金属性材料を準備する段階と、
無機生体適合性カルシウム塩を準備する段階と、
無機生体適合性カルシウム塩を前記非金属性材料に結合する段階と、
を含む、
ことを特徴とする方法。
【請求項２９】
前記非金属性材料が合成繊維を含む、
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記合成繊維が、本質的にダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせから成る材料のグループから選択される、
ことを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記結合段階が、前記ＰＴＦＥ及びヒドロキシアパタイトを押出す段階を含む、
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記結合段階が、ヒドロキシアパタイトの少なくとも１つの層に結合されたＰＴＦＥの少なくとも１つの層を形成する段階を含む、
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記押出段階が、前記ＰＴＦＥを発泡して、発泡ＰＴＦＥを得る段階を含む、
ことを特徴とする請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＰＴＦＥ及びヒドロキシアパタイトを焼結する段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記非金属性材料が、節間距離が約１０ミクロン〜約４０ミクロンであり、多孔性が約５ミクロン〜約１００ミクロンであるｅＰＴＦＥを含む、
ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｅＰＴＦＥ層が、約４０〜３００ミクロンの平均厚さを含む、
ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記非金属性材料がｅＰＴＦＥを含み、前記ヒドロキシアパタイトが、平均粒径が約２０ナノメートル〜約１００ミクロンの粒子を含む、ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記ヒドロキシアパタイトが、約１．２〜約１．７のカルシウム対リン比を含む、
ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記無機生体適合性カルシウム塩が、少なくとも１つの生物学的活性剤に結合された多孔性ヒドロキシアパタイトを含む、
ことを特徴とする請求項２８〜請求項３３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記少なくとも１つの生物学的活性剤が、本質的に抗生物質、抗レノシス（ｒｅｎｏｓｉｓ）剤、抗増殖剤、及びこれらの組み合わせから成るグループから選択される、
ことを特徴とする請求項３９に記載のグラフトデバイス。
【請求項４１】
ポリマー材料及びカルシウム塩の混合物を含む第１の表面を形成する第１の層と、
前記第１の層と接合された発泡ポリマー材料を含む第２の層と、
を含むグラフト。
【請求項４２】
前記ポリマー材料が、節間距離が約１０ミクロン〜約４１ミクロンであり、多孔性が約５ミクロン〜約１００ミクロンのｅＰＴＦＥを含む、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４３】
前記第２の層の平均厚さが、約４１〜３００ミクロンである、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４４】
前記第２の層が多孔性である、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４５】
前記混合物が、ポリテトラフルオロエチレン及びヒドロキシアパタイトである、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４６】
前記第１の層が管腔を定め、前記第２の層が、前記第１の層を囲む、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４７】
前記第１の層が管状流路を定める、
ことを特徴とする請求項４１に記載のグラフト。
【請求項４８】
グラフトを形成する方法であって、
分割生体適合性カルシウム塩及び分割非金属性材料の混合物からビレットを形成する段階と、
前記ビレットを押出す段階と、
を含む方法。
【請求項４９】
前記ビレットを押出すことにより形成された押出成形体でステントを覆う段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記カルシウム塩がヒドロキシアパタイトを含む、
ことを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記形成段階が、前記カルシウム塩を樹脂及び滑剤と混合する段階を含む、
ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記非金属性材料がポリテトラフルオロエチレンを含む、
ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記カルシウム塩が、ヒドロキシアパタイトを含む、
ことを特徴とする請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記ビレットが、ポリマー材料と混合したカルシウム塩の混合物層と、前記ポリマー材料の混合物層を囲む管状層とを含み、
前記押出段階が、前記ビレットを共押出しする段階を含む、
ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記押出段階が、管状構造を形成する段階を含む、
ことを特徴とする請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記押出段階により得られた前記押出成形体を発泡する段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記発泡段階が焼結段階を含む、
ことを特徴とする請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記押出段階から得られる前記押出成形体を発泡させる段階を更に含む、
ことを特徴とする請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記発泡段階が焼結段階を含む、
ことを特徴とする請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権データ及び引用による組み込み
本出願は、２００５年６月８日に出願された、名称「Ｇｒａｆｔｓ  ａｎｄ  Ｓｔｅｎｔｓ  Ｈａｖｉｎｇ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏ−  Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｓａｌｔ（無機生体適合性カルシウム塩を有するグラフト及びステント）」の米国仮特許出願シリアル番号６０／６８９，０３４に対する優先権を主張し、該出願は引用により全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシアパタイトセラミクス、詳細にはＣａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2は、薬物放出制御のためのマトリクスを含み、種々の生物医学的用途に用いられる生物活性材料に基づくリン酸カルシウム（「ＣａＰ」）の大きな階級に属する。また、リン酸二カルシウム、例えばＣａＨＰＯ4２Ｈ2Ｏ又はリン酸三カルシウムＣａ3（ＰＯ4）2のようなＣａＰファミリーの他のメンバも同様の目的で用いられてきた。ヒドロキシアパタイト（「ＨＡ」）の他の形態は、米国特許第６，７３０，３２４号及び第６，４２６，１１４号で図示され説明されており、これらは、本明細書で全体が記載されるように本明細書に組み込まれる。材料のＣａＰファミリーの種々の形態は、当業者にはヒト組織に最も高度な生体適合性を有するものとして長く認識されている。例えばヒドロキシアパタイトを人工器官と組み合わせて用いることを企図する人工器官の実施例には、米国特許出願公開第２００５００１５１５４号、第２００５００５５０９７号、第２００５００１０２９７号、第２００４００７８０９０号、第２００４００７６６５６号、第２００４００２４４５６号、第２００３０２２４０３２号、第２００２０１６９４６５号、第２００２０１２７２６１号、第２００２００９５１５７号、第２００１０２９３８２号、第２００５００６００２０号、米国特許第５７１１９６０号及び第６６６３６６４号が含まれる。
【０００３】
ポリテトラフルオロエチレン（「ＰＴＦＥ」）で作られたグラフトを含む合成グラフトは、例えば、血管（例えば動脈又は静脈）及び非血管の管路（例えば胆管又は肝管）のような哺乳類の身体の種々の脈管にグラフトを埋め込むのに用いられる。ｅＰＴＦＥグラフトの実施例は、米国特許第５，６４１，４４３号、第５，８２７，３２７号、第５，８６１，０２６号、第６，２０３，７３５号、第６，２２１，１０１号、第６，４３６，１３５号及び第６，５８９，２７８号で図示され説明されており、これらは、本明細書で全体が記載されるように本明細書に組み込まれる。例えば、臍帯組織、牛コラーゲン、ポリエステル編コラーゲン、含浸トリコット編ポリエステルコラーゲン、及びポリウレタン（商標「Ｖｅｃｔｒａ」で入手可能）で補強したダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）メッシュを含む、ｅＰＴＦＥ以外の材料で作られるグラフトが利用されている。
【０００４】
一方、ステントグラフトは、気管気管支樹のような身体の種々の脈管の開通性を維持するように設計された人工器官である。本デバイスには、ｅＰＴＦＥで封入したバルーン拡張可能ステント、又はｅＰＴＦＥで封入して可撓性の送達システム上に事前装荷された自己拡張ニチノールステントが含まれる。後者の１つの実施例は、「Ｆｌｕｅｎｃｙ（登録商標）」として商業的に知られており、これは、Ｃ．Ｒ．  Ｂａｒｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ．から市販されている。このようなステント−グラフトの実施例は、米国特許第６，０５３，９４１号、第６，１２４，５２３号、第６，３８３，２１４号、第６，４５１，０４７号及び第６，７９７，２１７号に図示され説明されており、これらは本明細書で全体が記載されるように本明細書に組み込まれる。
【０００５】
【特許文献１】米国仮特許出願シリアル番号６０／６８９，０３４公報
【特許文献２】米国特許第６，７３０，３２４号公報
【特許文献３】米国特許第６，４２６，１１４号公報
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５００１５１５４号公報
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５００５５０９７号公報
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５００１０２９７号公報
【特許文献７】米国特許出願公開第２００４００７８０９０号公報
【特許文献８】米国特許出願公開第２００４００７６６５６号公報
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４００２４４５６号公報
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００３０２２４０３２号公報
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００２０１６９４６５号公報
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００２０１２７２６１号公報
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００２００９５１５７号公報
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００１０２９３８２号公報
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００５００６００２０号公報
【特許文献１６】米国特許第５７１１９６０号公報
【特許文献１７】米国特許第６６６３６６４号公報
【特許文献１８】米国特許第５，６４１，４４３号公報
【特許文献１９】米国特許第５，８２７，３２７号公報
【特許文献２０】米国特許第５，８６１，０２６号公報
【特許文献２１】米国特許第６，２０３，７３５号公報
【特許文献２２】米国特許第６，２２１，１０１号公報
【特許文献２３】米国特許第６，４３６，１３５号公報
【特許文献２４】米国特許第６，５８９，２７８号公報
【特許文献２５】米国特許第６，０５３，９４１号公報
【特許文献２６】米国特許第６，１２４，５２３号公報
【特許文献２７】米国特許第６，３８３，２１４号公報
【特許文献２８】米国特許第６，４５１，０４７号公報
【特許文献２９】米国特許第６，７９７，２１７号公報
【特許文献３０】米国特許第６，１９０，５９０号公報
【特許文献３１】米国特許第５，６２８，７８６号公報
【特許文献３２】米国特許第６，０５３，９４３号公報
【特許文献３３】米国特許出願公開番号２００４／０１６４４４５公報
【特許文献３４】米国特許出願公開番号２００４／０２３２５８８公報
【特許文献３５】米国特許出願公開番号２００４／０２３６４００公報
【特許文献３６】米国特許第４，７３３，６６５号公報
【特許文献３７】米国特許第５，７０７，３８６号公報
【特許文献３８】米国特許第５，７１６，３９３号公報
【特許文献３９】米国特許第５，８６０，９９９号公報
【特許文献４０】米国特許第６，２１４，８３９号公報
【発明の開示】
【０００６】
１つの態様において、本発明は、グラフトデバイスの管腔内又は管腔外表面の何れか又は両方に、本質的に非骨誘導性の性質の生体適合性カルシウム塩を組み入れた埋め込み可能グラフトデバイスを提供する。グラフトデバイスには、心血管性グラフト、血管（及び非血管）グラフト、ＴＩＰＳ法に用いることができるような血管又は非血管ステントグラフトが含まれる。
別の態様においてグラフトデバイスが提供される。デバイスには、合成非金属性材料及び無機生体適合性カルシウム塩の層が含まれる。合成非金属性材料は、第１の表面と、第１の表面から間隔を置いて配置された第２の表面とを有する。無機生体適合性カルシウム塩は、合成非金属性材料の第１及び第２の層の少なくとも１つに結合される。
【０００７】
更に別の態様において、ステントフレーム、合成非金属性材料、及び無機生体適合性カルシウム塩を含むグラフトデバイスが提供される。合成非金属性材料は、ステントフレームの一部を囲み、合成非金属性材料は、第１及び第２の表面を有する。無機生体適合性カルシウム塩は、合成非金属性材料の第１及び第２の表面のうちの少なくとも１つに結合される。
更に別の態様において、グラフトをエンドチアライジング（ｅｎｄｏｔｈｉｅａｌｉｚｉｎｇ）する方法が提供される。本方法は、ｅＰＴＦＥを無機生体適合性カルシウム塩と結合して複合グラフトデバイスを形成し、該複合グラフトデバイスを哺乳類に埋め込むことにより達成することができる。
【０００８】
更に別の態様において、複合グラフトを作る方法が提供される。本方法は、非金属性材料を準備し、無機生体適合性カルシウム塩を準備し、無機生体適合性カルシウム塩を非金属性材料と結合することにより達成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書に組み込まれて且つその一部を構成する添付図面は、本発明の例示的な実施形態を示しており、上記で与えられた概要及び以下で与えられる詳細な説明と共に、本発明の特徴を説明するのに役立つ。好ましい実施形態は、添付の請求項により提供される本発明ではなく、本発明の一部の実施例である点を理解すべきである。
【００１０】
図１〜図１１Ｄは、好ましい実施形態を示す。図１に示すように、グラフト材料１０４の内側表面１０４Ａにヒドロキシアパタイト（「ＨＡ」）１０２が形成された（或いは、外側表面１０４Ｂにのみ、表面１０４Ａ及び１０４Ｂの両方、及び分散又は一体化させた）グラフトデバイス１００を有するグラフトデバイスの好ましい実施形態の１つの断面が示される。
【００１１】
グラフト材料１０４は、非金属性材料とすることができる。詳細には、非金属性材料は、例えば、生体活性剤のような適切な量の添加物が添加された、例えば、ダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせのような合成繊維又は織物材料を含むことができる。好ましい実施形態では、グラフト材料１０４は、延伸ポリテトラフルオロエチレン又は「ｅＰＴＦＥ」である。
【００１２】
グラフト１０４用のｅＰＴＦＥ材料は、種々の適切な技術により作ることができ、その１つを以下に記載する。ポリマー化合物の配合は、適切な量の滑剤、例えば、ＰＴＦＥの重量で３０％のＩｓｏｐａｒ  Ｈと共にＰＴＦＥ樹脂を篩い、押出装置を通ってＰＴＦＥが流れることができるようにすることによって生成される。次いで、組み合わされたＰＴＦＥ樹脂及び滑剤を振盪装置に入れて振盪させ、滑剤がＰＴＦＥ樹脂粒子の各々をコーティングして浸透するようにする。次に、ＰＴＦＥ樹脂及び滑剤が完全に混合された組み合わせは、ほぼ華氏８５度（°Ｆ）の温度に維持された加温箱で１晩定温放置する。定温放置期間により、ＰＴＦＥ樹脂中に滑剤を更により均等に分散することができると考えられている。所要であれば、配合プロセスの間に更に混合して加熱する段階を行うことができる。
【００１３】
次に、適切なヒドロキシアパタイト材料を配合する段階は、最初に機械的篩い振盪機を用いて適切な篩い（例えば４０番）を通してヒドロキシアパタイトを篩うことにより行われる。次に、乾燥ＰＴＦＥ樹脂の量を測定してヒドロキシアパタイトに加え、７０°Ｆ未満の気温の室内で行うことが好ましい。ヒドロキシアパタイト及びＰＴＦＥ樹脂の組み合わせは、低温貯蔵室でほぼ３分間振盪する。次に、ヒドロキシアパタイト及びＰＴＦＥ樹脂の組み合わせを低温室に戻し、その組成物に滑剤を加える。結果として得られる組み合わせ（ヒドロキシアパタイト＋ＰＴＦＥ樹脂＋滑剤）を振盪し、次いで、第２０番（＃２０）篩いを通して篩う。
次に、この組み合わせは、ほぼ８５°Ｆの室温に維持した加温箱内で１晩定温放置し、以下に記載する混合物を予備成形する少なくとも２０分前に定温器から取り出す。次いで、この組み合わせを振盪した後、第２０番（＃２０）篩いを通して篩う。
【００１４】
配合後、ポリマー化合物及びヒドロキシアパタイトの両方は、一連の工程段階により予備成形されて圧縮円筒体になる。最初に、ヒドロキシアパタイト化合物は、内側バレルの外側に取り付ける漏斗を通して配向することにより分割予備成形体の第１の領域４８に注入される。図２は、化合物を圧縮円筒体に予備成形するのに用いられる分割予備成形バレル４０を示す。分割予備成形バレル４０は、外側中空円筒形部材４２と、内側中空円筒形部材４４と、中心中実円筒形部材４６とを含む。内側中空円筒形部材４４は、外側中空円筒形部材４２内に同心状に含まれる。同様の工程の詳細は、米国特許第５，８２７，３２７号、第５，６４１，４４３号、及び第６，１９０，５９０号に図示され説明されており、これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。
【００１５】
ヒドロキシアパタイト化合物は、内側中空円筒形部材４４と中心中実円筒形部材４６との間に位置する第１の領域４８内に注入される。次に、ポリマー化合物は、外側中空円筒形部材４２と内側中空円筒形部材４４との間に位置する第２の領域５２内に注入される。
【００１６】
好ましい実施形態の１つでは、外側中空円筒形部材４２の半径は、内側中空円筒形部材４４の半径よりも大きい。予備成形バレルを構成する構成要素の直径は、生成されるグラフトの大きさ及び種類に応じて変わることになる。実施例１に記載した組成物パラメータで用いた予備成形バレル４０の半径は、ほぼ１．５インチであった。内側中空円筒形部材４４と中心中実円筒形部材４６との間の第１の領域４８の半径はほぼ０．３８インチ、内側中空円筒形部材４４の壁の厚さはほぼ０．０７インチであり、外側中空円筒形部材４２と内側中空円筒形部材４４との間に位置する第２の領域５０の半径はほぼ０．６インチであった。
【００１７】
次いで、分割予備成形バレル４０に含まれる材料、すなわちポリマー化合物及びヒドロキシアパタイト化合物が圧縮される。材料は、例えば、米国特許第５，８２７，３２７号に示すような適切なプレス機上に分割予備成形バレル４０を置くことで圧縮される。分割予備成形バレル４０内に含まれる材料を圧縮した後、分割予備成形バレル４０の内側円筒形部材４４、外側円筒形部材４２、及び中心中実円筒形部材４６を除去すると、材料の圧縮円筒体が得られる。内側中空円筒形部材４４は、ヒドロキシアパタイト（又はヒドロキシアパタイトポリマー化合物）とポリマー化合物との間の界面を乱すことなく除去される。
【００１８】
ポリマー化合物及びヒドロキシアパタイト（又はヒドロキシアパタイトポリマー化合物）の圧縮時に用いられるプレス機は、適切な駆動体により駆動され、これによって上部部材を底部部材に向けて押し付けて、分割予備成形バレル４０内の材料を圧縮する。種々の厚さの中空円筒管を用いて、分割予備成形バレル４０の内側中空円筒形部材４４、外側中空円筒形部材４２、及び中心中実円筒形部材４６の周りを滑動可能に往復動することにより分割予備成形バレル４０内の材料を圧縮する。或いは、予備成形バレル内のデバイダは、異なる化合物間の界面を乱すことなく圧縮前に除去され、次いで、圧縮して押出し用のビレットを形成することができる。材料の圧縮円筒体、又はビレットは、例えば、米国特許第５，８２７，３２７号に示される押出し機のような適切なデバイスを介して共押出しされる。要約すると、材料の圧縮円筒体は、押出しバレル内に配置される。ラムに力が加わると、材料の圧縮円筒体上に圧力が放出される。この圧力により、材料の圧縮円筒体が押出しダイを通ってマンドレルの周りに押し出され、管状押出成形体として排出される。管状押出成形体は、該押出成形体の多孔性を高めるか、又は弾性を変化させるように発泡させることができる。押出し又は発泡後、押出成形体は、当業者には公知のＰＴＦＥグラフトで行われる発泡及び焼結手順に従って焼結することができる。
【００１９】
別の実施例として、ＰＴＦＥ樹脂及び他の構成要素は、本明細書で説明され表１に一覧で示されたように混合されて、第１の表面１０４Ａ及び第２の表面１０４Ｂを備えたｅＰＴＦＥ層１０４を含むグラフトデバイス１００を提供する。好ましい実施形態では、ヒドロキシアパタイト又はＨＡは、ＨＡ部分１０２として第１の表面１０４Ａに結合され、ＨＡはまた、第２の表面１０４Ｂ上の細長い部分１０６又は１０８として設けられる。或いは、塩化銀又はタンタル粉末は、ＨＡ部分１０６と共に部分１０８に設けることができる。加えて、ＨＡと組み合わせて、例えば金、チタン、硫酸バリウムのような他の適切な材料を用いてもよい。
【００２０】
この実施例では、各混合物にラベルを付け、グラフトデバイス１００の一部分１０２にＨＡを用いてビレットを形成した。約５００〜約２０００ｐｓｉの圧力で適切な押出し機を通してペレットを押出した。ビレットに対する圧延比（すなわち、ビレットの壁厚さ対押出しグラフト厚さ）は、約５０〜約３５０とすることができる。発泡率は、以下の表２に記載するようなものとすることができる。
表１
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表２
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【００２１】
この実施例では、ビレットを押し出して種々の６ミリメートル管体を形成した。次いで、各押出し管体は、種々の長さに発泡されて異なる程度の多孔性をＰＴＦＥ材料に導入し、これによって発泡ＰＴＦＥ又はｅＰＴＦＥを生成した。次に、発泡管体を適切な焼結温度で焼結して、該管体に本質的に望ましい多孔性を維持させ、発泡ｅＰＴＦＥの物理的特性を改善した。焼結温度は、標準ｅＰＴＦＥグラフト処理と同様とすることができ、約華氏２００度〜華氏４００度、好ましくは約華氏３００度とすることができる。成形されると、グラフトデバイス１００は、管腔内層及びＨＡを含む延伸裏打ちを有していた。また、グラフトデバイス１００は、適切な撮像技術（例えば、ｘ線撮像）での可視性を改善し、埋め込み時に銀イオンを放出して抗微生物特性を付与するように、延伸裏打ち内に塩化銀を有した。更に、ＨＡ及び塩化銀は、図１に例示的に示すように、グラフトデバイス１００上又は内部のあらゆる適切な部位に設けることができる。
【００２２】
図３は、ＨＡが結合されたグラフトデバイス１００の走査電子顕微鏡画像を示す。図３は、グラフトデバイス１００の節点−微小繊維構造が公知のｅＰＴＦＥグラフトと同様であることを示している。しかしながら、図４は、グラフトデバイス１００のＨＡのエネルギー分散Ｘ線（ＥＤＸ）分析において、カルシウム及びリンが存在することを示しており、従って、ｅＰＴＦＥにＨＡが存在することが確認される。１００３０１  グラフトデバイス１００に用いられる他の技術は、米国特許第５，６２８，７８６号、第６，０５３，９４３号、第６，２０３，７３５号及び米国特許出願公開番号２００４／０１６４４４５、２００４／０２３２５８８、２００４／０２３６４００に図示され説明されており、これらの各々は引用により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
次に、図５、図５Ａ、及び図６を参照すると、図５には、ステントのような支持部材２２に結合されたグラフトデバイス１００を有する封入化ステント又は「ステントグラフト」１０が示される。ステントグラフト１０は一般に、第１及び第２の端部１８、２０間に含まれる内部表面１４及び外部表面１６を有する管状部材１２を含む。図５及び図６に示すように、管状部材１２は、マンドレル（図示せず）上に保持される第１の生体適合性のある可撓性管状部材２４を覆って装荷されるバルーン又は圧力拡張可能管状形の支持部材２２を含む。次に、第２の生体適合性のある可撓性管状部材２６が、第１の生体適合性のある管状部材／支持部材の組み合わせを覆って装荷される。
【００２４】
管形状支持部材２２は、米国特許第４，７３３，６６５号、第６，０５３，９４１号、第６，０５３，９４３号、第５，７０７，３８６号、第５，７１６，３９３号、第５，８６０，９９９号、第６，２１４，８３９号に記載されたものと同様のステントを含むことが好ましく、これらの特許は、本明細書で全体が記載されるように本明細書に組み込まれる。部材２２に用いられるステントは、バルーン拡張可能ステント、自己拡張ステント又は形状記憶プラスチックステントとすることができる。
【００２５】
第１及び第２の生体適合性のある可撓性管状部材２４、２６は、好ましくは、上述のようにｅＰＴＦＥにヒドロキシアパタイトが結合された延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）で作られる。また、第１及び第２の生体適合性のある可撓性管状部材２４、２６はまた、非延伸ポリテトラフルオロエチレン（上述のようにヒドロキシアパタイトを備えることもできる）で作ることができる。更に、圧力拡張可能管形状支持部材２２は、ＰＴＦＥ又はｅＰＴＦＥに対して種々の焼結温度でその形状及び材料特性を維持することができる、銀、チタン、ステンレス鋼、金、ニッケルチタン合金、ニチノール、及びあらゆる適切なプラスチック材料のような半径方向の膨張可能で且つ半径方向の崩壊に抗する強度及び弾性を有するあらゆる材料で作ることができる。
【００２６】
図５Ａには、ステントグラフト１０の断面図が示されている。断面平面は、図５の５Ａ−５Ａとして示される。図５Ａの断面図は、グラフト部材を溶融する前及び発泡前のステントグラフトを示す。好ましくは非焼結ｅＰＴＦＥで作られた第１の生体適合性のある可撓性管状部材２４は、ステントグラフト１０の最も内側の層又は管腔内表面を形成し、ステントグラフト１０の管腔２８を覆い、これによって滑らかで不活性の生体適合性のある血流表面を提供する。管状支持部材２２、好ましくはステント又は同様に構成された構造体は、ステントグラフト１０の中心に位置する中間層を形成する。最後に、同様に非焼結ｅＰＴＦＥで作られるのが好ましい第２の生体適合性のある可撓性管状部材２６は、ステントグラフト１０の最も外側の層又は遠位管腔内表面を形成する。
【００２７】
管状形部材を互いに装荷した後、グラフト／ステント／グラフト組立体に圧力を加え、管状支持部材２２内に含まれる開口部を通して第１及び第２の生体適合性のある可撓性管状部材２４、２６を互いに溶融するようにする。管状支持部材２２がステントフレームである場合には、第１及び第２のｅＰＴＦＥ管状部材２４、２６は、ステントのストラット間の開口部を通して互いに溶融される。次いで、グラフト／ステント／グラフト組立体が焼結温度で加熱され、ｅＰＴＦＥ層の間に物理的接合を形成する。結果として得られる人工器官は、ｅＰＴＦＥ層内に封入された非拡張ステント、又は詳細には、管腔内表面上にｅＰＴＦＥ及びヒドロキシアパタイト層を有する非拡張ステントであって、該ステント及びｅＰＴＦＥ層が分離不可能であるものである。或いは、人工器官は、その管腔内及び管腔外表面の両方にヒドロキシアパタイトを含むことができる。更に、ｅＰＴＦＥ層はまた、非拡張ステントの端部の周りに互いに溶融又は接合され、これによって、ステントを半径方向及び縦方向の両方でｅＰＴＦＥ内に完全に包むことができる。結果として得られるステントグラフトは、例えば、米国特許第６，７５６，００７号のような適切な送達デバイスに装荷することができ、該特許は引用により全体が本明細書に組み込まれる。
【００２８】
ヒドロキシアパタイトは、図１〜図４を参照して上記で説明された２層押出し構造体の一部として管状部材２４、２６に一体化することができる。例えば、内側管状部材２４は、２層押出成形体とすることができ、組み合わせたヒドロキシアパタイト及びｅＰＴＦＥ混合層を管腔内側（支持部材２２から外方に面する）又は管腔外側（支持部材２２に面する）に有して支持部材２２に付加することができる。或いは又はこれに加えて、外側管状部材２６は、２層押出成形体とすることができ、組み合わせたヒドロキシアパタイト及びｅＰＴＦＥ混合層を管腔内側（支持部材２２に面する）又は管腔外側（支持部材２２から外方に面する）上に有して支持部材２２に付加することができる。別の代替形態では、モノリシックヒドロキシアパタイト及びｅＰＴＦＥ混合層の内側管状部材２４及び／又は外側管状部材２６の一方又は両方を形成し、上述のように一方又は両方を支持部材２２に付加することである。以下に論じるように他の組み合わせも可能である。
【００２９】
表３は、一部の実施形態の壁セクションを外側層から内側層（管腔）に向かって示しており、［ＨＡ−Ｐ］がヒドロキシアパタイト及びＰＴＦＥ混合物を表し、［Ｐ］がＰＴＦＥのみ、及び［ＳＭ］が支持部材を表している。
表３：グラフトの実施形態
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【００３０】
ステントグラフトは、有利には、狭窄、動脈瘤又は瘻孔の血管内治療；尿路、胆管、気管気管支管、食道、尿管、大静脈フィルタにおける開口部の維持；腹大動脈瘤の修復；又は、例えば、経頚静脈肝内門脈静脈短絡（ＴＩＰＳ）のような損傷又は患部臓器の修復又は短絡化を含む、種々の医療用途に用いることができる。
【００３１】
ＴＩＰＳは、門脈圧亢進症及びその合併症を治療する際に静脈瘤出血の予防のために門脈系と肝静脈との間の肝臓内短絡接続により形成される。門脈圧亢進症では、血流が逆流し、静脈を拡大して静脈瘤出血が起こることになると考えられている。典型的なＴＩＰＳ手順では、門脈と体循環との間の肝臓内の移植片により経皮的に接続が形成される。この手順は、門脈と体循環との間の圧力勾配を低減することにより手術よりも侵襲性の少ない代替手段として現れたが、肝臓内管にわたって移植片の配置に伴う合併症が存在する可能性がある。具体的には、裸のステント部分を有するステントグラフト（すなわち、ステントグラフト又は被覆部分に結合された非被覆ステント部分を有する「ハイブリッド」ステントグラフト）が手順で用いられる場合、手順中に血流が非被覆ステント部分を通ることができるように被覆部分がどこで終わるかを判断することが必要になる可能性がある。グラフトデバイス１００が、ハイブリッドステントグラフト（図示せず）として構成される場合、ＨＡを付加するとＸ線不透過性が得られ、これはＴＩＰＳ手順では有利と考えられている。従って、ステントの被覆部分に付加されたＨＡのお陰で、開業医は、ハイブリッドステントグラフトの被覆及び非被覆部分の実際の位置を観察して、手順中に血流を閉塞することなくその配置を決定することができる。
【００３２】
図７Ａ及び図７Ｂを参照すると、ヒドロキシアパタイトはまた、血管バイパスグラフト２００及び３００を形成する材料（又は複数の材料）に結合することができる。血管バイパスグラフト２００は、膝より上の用途において望ましい血流特性用に構成され、バイパスグラフト３００は、膝より下の血流特性用に構成される。バイパスグラフト２００及び３００の構造上の構成及び用途に関係なく、ＨＡはまた、上述のようなグラフトデバイス１００にＨＡを組み入れるのと同様の方法でグラフト２００及び３００で用いることもできる。すなわち、ＨＡは、グラフト２００及び３００に対して合成非金属性材料（例えば、ダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせ）と共に組み入れることができ、ＨＡ２０２（グラフト３００には３０２）及び塩化銀２０４（グラフト３００には３０４）をグラフト２００（３００）の管腔内及び管腔外表面の少なくとも１つに備えるか、合成非金属性材料全体に分散させるか、コーティングするか、スプレーコーティングするか、浸漬するか、蒸着するか、スパッタリング蒸着するか、又はグラフトにＸ線不透過性表面を形成する。用いられる材料又は材料の組み合わせ（例えば、ダクロン、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、ポリウレタン尿素、シロキサン、及びこれらの組み合わせ）は、表面改質添加剤又は他の材料を含むことができる。種々のグラフトの実施例は、米国特許第６，２０３，７３５号、第６，０３９，７５５号、第６，７９０，２２６号に図示され説明されており、これらの各々は引用により全体が本明細書に組み込まれる。
【００３３】
グラフトデバイス１００は、上記の特定の実施例に関して説明したが、ｅＰＴＦＥ、ＨＡ、ステントフレーム、他のデザインパラメータの構成又は組成物の変形形態がグラフトデバイス１００と共に使用されることになる点は強調すべきである。例えば、グラフトデバイス内のＨＡの重量パーセントは、０．１パーセント〜９０パーセントまで、最も好ましくは１０〜６０パーセントまで変動することができ；平均ＨＡ粒径は、約２０ナノメートル〜約１００ミクロン、最も好ましくは０．１ミクロン〜５ミクロンの範囲とすることができ；ＨＡ粒子は、特定の構成では多孔性であり、別の構成では無孔性とすることができ；ＨＡ内のカルシウム対リン原子の比は、固体濃度が容量で約３０％〜約７０％では約１．２〜約１．７の範囲とすることができ、天然骨塩の平均組成と同様のＨＡ組成が最も好ましく；ＨＡは、天然骨材料のような天然供給源から得ることもでき、合成工程により得ることもでき；ＨＡは、好ましい実施形態において記載するように得ることができ；例えば、スパッタリング、スプレー、又は低温蒸着技術のような、適切なグラフトデバイス上でＨＡを結合するための他の方法又は技術を用いることができ；ＨＡは、グラフトデバイスの管腔内又は管腔外表面の１００パーセントを構成することができ、且つグラフト本体全体にわたって均質に分布することができ；ＨＡは、好ましい実施形態のステントグラフトの管腔外及び管腔内層の少なくとも１つに設けられる間にステントフレームに結合することができ；ＨＡは、約１０ミクロン〜約１０００ミクロンフィルムの接着剤フィルムを構成することができる。
【００３４】
更に、ＨＡ粒子を用いて、限定ではないが、炭素粒子、黒鉛粒子、抗生物質（アメトプリンリファンピン（ａｍｅｔｈｏｐｒｉｎｒｉｆａｍｐｉｎ）又はゲンタマイシン）のような化合物；マクロライド抗生物質；ステロイド又は抗炎症剤（例えばエストラジオール）；抗悪性腫瘍剤；抗真菌剤抗ウイルス剤；抗体；遺伝子配列剤；成長因子阻害剤；血管形成剤；抗血管形成剤；プロティナーゼ阻害剤；抗増殖性化合物又は細胞周期調節剤（例えば、ラパマイシン、シロリムス、又はパクリタキセル）を含むことができる生物学的活性化合物を運ぶことができる。当業者には公知の種々の方法又は技術を用いて、薬物又は生物活性化合物をＨＡに組み入れることができる。例えば、薬物は、ＨＡグラフト複合体が作られた後に加えることができる。有機又は水性溶媒に基づく技術を用いて、薬物をＨＡ粒子中に拡散することができる。或いは、ＨＡ粒子は、最初に薬物を装荷し、次にグラフトに組み入れることができる。薬物は、６０分以内に迅速に放出することもでき、又は、制御された方式で数日から２年にわたり放出することもできる。ＨＡ粒子上の付加的なポリマーコーティング又はセラミックコーティングを用いて、薬物の放出を制御することができる。
【００３５】
加えて、ｅＰＴＦＥがＨＡと併せて用いられる場合、複合ＨＡｅＰＴＦＥグラフトは、異なる多孔性及び節点微小繊維構造を有することができる。好ましい多孔性又は節間距離は、約１０〜約４０ミクロンの範囲とすることができる。約５ミクロン〜約１００ミクロンの範囲のｅＰＴＦＥの多孔性を用いることもできる。発泡比率、滑剤レベル、ＰＴＦＥ樹脂粒径、及び他のｅＰＴＦＥ処理パラメータを制御することにより、種々の多孔性を有するグラフトを形成し、異なる多孔性の領域を備えたＨＡ結合グラフトをもたらすことができる。また、ＨＡ結合グラフトは、多層のｅＰＴＦＥグラフト管を用いて作ることもできる。また、ＨＡベースのグラフトは、開通性を改善するためのカフ、耐折れ性を改善するためのビード、埋め込み又は他の外科手順中に助けとなる可視延伸裏打ちなどの、付加的な特徴を有することもできる。また、ナノサイズのカーボンチューブ、炭酸カルシウム、及び遺伝子又はウイルス性材料のような他のセラミック材料は、本明細書に記載するグラフト材料の少なくとも１つと組み合わせることができるＨＡ材料と併せて用いることもできる。本明細書で用いる用語「ＨＡ」又は「ヒドロキシアパタイト」とは、ヒドロキシアパタイトを表すのに用いられるだけでなく、本明細書では一般に、限定ではないが、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、及びリン酸カルシウム又は炭酸カルシウムファミリーの他の化合物を含む、生体適合性のあるカルシウム塩を定義するのに用いられる点に留意されたい。塩がグラフトデバイス内で実質的に骨誘導性（すなわち骨形成性）でない限り、記載したカルシウム塩のファミリーのメンバの何れを用いてもよい。本明細書で用いる場合、「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の単数形は、単一と特に指定しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、用語「a  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔ」は、単一のカルシウム塩又はカルシウム塩の組み合わせの何れかを意味するものとする。
別の方法及び結果を以下で説明するが、ここではＨＡは、グラフト内に異なる濃度で組み入れられる。
【００３６】
Ａ  製造
血管グラフトの製造は、配合、予備成形、押出し、クリンプ加工、乾燥、発泡、及び焼結に分けられる。この製造は、炭素で裏打ちしたｅＰＴＦＥグラフトで、炭素をＨＡと置き換えたものと同様である。全てのグラフトでは、ＨＡは、管腔内層に付加されるのみである。
１  配合
最初に、第２０番篩いを用いてＰＴＦＥ樹脂及びヒドロキシアパタイトを篩った。次に、ほぼ５００グラムのＰＴＦＥ樹脂を３つの広口びんに量り入れた。潤滑油分取レベル（Ｌｕｂｅ）を補正し、各広口びんに９０グラムの潤滑油を加えた。各広口びんは、約４分間激しく振盪した。次に、全てのＰＴＦＥを組み合わせて１つの広口びんに入れた。グラフトのＨＡ部分に対して、約２５０グラムのＰＴＦＥ樹脂を量って３つの広口びんに入れ、各広口びんに２８、６３、又は１２８グラムのＨＡを加えた。これにより、ＰＴＦＥ中のＨＡ混合物の重量／重量比は、ほぼ１０％、２０％、及び４０％になった。次に、各広口びんにほぼ５０、５６、又は７５グラムの潤滑油を加えた。３つの広口びんは、４分間手で激しく振盪した。最後に、全ての広口びんは、約３０°Ｃの定温器中に１晩放置した。
【００３７】
２  予備成形
予備成形は、押出し用のビレットにＰＴＦＥを成形する段階を含む。用いる鋳型は、Ｃａｒｂｏｆｌｏ（登録商標）炭素裏打ちｅＰＴＦＥグラフトに用いるものと同じであった。最初に、広口びんを定温器から取り出し、室温で約１５分間安定化させた。使用前に、広口びんは約１５秒間振盪させた。次に、プレスするためのバレル及びプラグ組立体を組み立てた。ＨＡ−ＰＴＦＥを第２０番篩いに通して篩い、あらゆる粒子を除去した。ＨＡ−ＰＴＦＥを漏斗の中心に注ぎ、中心シャフトの周りに樹脂を均質に分配した。次に、ビレットプレス機で圧縮成形することによりビレットを形成した。圧力は、８０〜８５ｐｓｉの間であった。圧縮成形後、組立体を取り出し、バレルからビレットを抜き出した。最後に、ビレットは、押出しするためにアルミニウム箔で包んだ。
【００３８】
３  押出し
押出しにより、ビレットは中空管体（グラフト）に変換される。最初に、押出装置を清浄にして組み立てた。すなわち、マンドレルを中心シャフトにスクリュー止めし、マンドレル及び押出し機バレルの上にビレットを滑動させ、マンドレル上にダイを装荷した。次に、押出し深さゲージを用いてダイ内部のマンドレルの配置をチェックした。適切な情報でコンピュータを設定し、押出し機を「前進」位置に設定した。圧力が増大し始めると、押出成形体がダイから出始めた。次に、圧力が安定すると、グラフトの収集が始まった。カッターにより、適切な長さでグラフトは切断され、ハンドラが滑剤を入れたトレー上にグラフトを載置する。最後に、押出した後、全ての機器を清浄にし、押出したグラフトの数を記録した。
【００３９】
４  クリンプ加工
クリンプ加工には、金属クリップでグラフト端部を修正する段階が含まれ、これは、グラフトの発泡に役立つ。最初に、適切なクリンププレートを入手した（３３ｃｍで６ＲＷ）。次に、５つのグラフトをプレートの溝に沿って並べた。グラフトの端部は、プレートと等しくなるまで切断した。次に、真鍮プラグを覆ってリングを載置し、グラフトの端部にこれを挿入した。リングをプレートの溝に適合するまでグラフト上を滑動させた。プレートは、リングを覆って載置した。最後に、プレート組立体全体をビレットプレス機の下に置いた。グラフト及びプラグを覆ってリングを圧縮した。
【００４０】
５  乾燥
これは、グラフトから全ての滑剤を除去するのに必要である。グラフトを約４０°Ｃの大きなオーブンで１時間乾燥させた。
【００４１】
６  発泡
延伸ポリテトラフルオロエチレンを製造するには発泡が必要となる。最初に、グラフトを大きなオーブンの棚に載置した。コンピュータの発泡プログラムにより、温度及び実際の発泡が制御される。次に、グラフトに発泡サイクルを実施する。最後に、グラフトを発泡棚から取り出して外した。
【００４２】
７  焼結
グラフトを焼結する段階により、引張強度のような機械的特性が強化される。最初に、グラフトを焼結棚に装荷した。次に、グラフトを大きなオーブンに入れた。次に、グラフトを３６０°Ｃで３０秒焼結した。最後に、グラフトを取り出し、プラグを切断した。
【００４３】
Ｂ  試験
生成した血管グラフトは、縫合保持強度、半径方向引張強度、及び縦方向引張強度について試験した。これらの物理的寸法、すなわち、形態、節間距離、化学組成、内径、及び壁厚さを測定した。強度試験は、１０ｌｂ及び４００ｌｂロードセルを用いてインストロン５５００シリーズで行った。物理特性は、光学顕微鏡及びＥＤＸ−ＳＥＭにより求めた。
【００４４】
Ｃ  走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
各グラフトからランダムに取った内側、外側、半径方向、及び縦方向断面でＳＥＭを行った。各試料は、イリジウムで２回コーティングし、伝導材料の適切な分散が確実になるようにした。試料を分析するのに用いる倍率は、１００ｘ、５００ｘ、及び１０００ｘであり、画像は、１０ｋｅＶで撮った。試料の化学組成を求めるためにＳＥＭと併せてエネルギー分散ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた。ＥＤＸ測定は、２０ｋｅＶで行った。
【００４５】
結果
表４は、ＨＡコーティング血管グラフトの物理的及び化学的特性をまとめている。平均値を示した。２０％グラフトのみが数個のグラフトを産生し、１つを品質制御のために試験に提出した。
表４：ＨＡコーティング血管グラフトの平均機械的特性
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【００４６】
グラフトの機械的特性は、ＨＡを加えることによりわずかに影響をうけるが、依然として典型的なｅＰＴＦＥグラフトの正常範囲内にあることがわかる。ＨＡが増大すると、半径方向及び縦方向強度の低下が大きくなる。しかしながら、この低下は、血管グラフトの性能に影響を及ぼすほどではない。節間距離は、標準ｅＰＴＦＥグラフト製品の標準公差（１０〜４０ミクロン）内にある。グラフトの縫合強度は、ＨＡのパーセントが増えるに伴って増大した。これは、グラフトの多孔性へのＨＡ材料の「容量充填効果」に起因する可能性がある。
【００４７】
適切なコーティングを確実にするために試料に必要なコーティングをイリジウムで２回行った。しかしながら、幾つかの画像では、白色の縞が依然としてはっきり見える。画像に見られる白色の縞は、試料の帯電の結果である。ＰＴＦＥは、非導電性材料であり、撮像するには導電性金属でコーティングする必要がある。試料のコーティングが不十分であれば、試料上の電荷が集まり、縞のある画像が生じることになる。図８Ａから図８Ｄまでは、５００ｘでの試料内側断面を示す。グラフトの外側断面は、対照グラフト形態と異なるものではなかった。繊維は同様に見え、節間空間は一定であった。
【００４８】
図９Ａから図９Ｄまでは、縦方向切断に沿う血管グラフトを示す。画像は、ヒドロキシアパタイトがよく見えるように縁部に沿って１０００ｘで撮像した。図１１Ａから図１１Ｄは、１０００ｘで撮ったグラフトの半径方向断面画像である。
図１２Ａから図１２Ｄまでは、ＥＤＸ分析のグラフである。ヒドロキシアパタイトの化学式は、Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2である。従って、ＥＤＸスペクトルにカルシウム及びリンが存在することにより、ＨＡの組み入みが成功したことを示すことになる。あるスペクトルではイリジウムのピークが現れる。すなわち導電性を得るために、イリジウムを用いてｅＰＴＦＥグラフトをコーティングした。
【００４９】
ＨＡグラフトの内側断面は、ヒドロキシアパタイトを含むように修正した。ＰＴＦＥからは、Ｐ及びＣａのピーク並びにＣ及びＦのピークを有することが予期される。ＨＡグラフトの全ての内側断面でＰ及びＣａが検出される。
ヒドロキシアパタイトを付加することは、血管グラフトの長期間開通性に対して有益とすることができる。ヒドロキシアパタイトは、骨に見られる天然セラミックであるため、新しい複合血管グラフトの血液適合性が改善される可能性が高い。炭素をｅＰＴＦＥ血管グラフトの管腔内層に組み入れるための確立された製造手法を用いて、３つの異なる組成のヒドロキシアパタイトグラフトを製造した。内側層に対して、１０％ｗ／ｗ、２０％ｗ／ｗ、及び４０％ｗ／ｗのヒドロキシアパタイトをＰＴＦＥに加えた。製造、すなわち、配合、予備成形、押出し、クリンプ加工、乾燥、発泡、及び焼結を達成することができた。また、ＰＴＦＥのみを含み、ＨＡを含まない対照グラフトも作った。
【００５０】
全ての混合物は、予備成形する前に少なくとも１晩定温放置した。これは、場合によっては、バーで撹拌しながら中心をゆっくりと引っ張る場合（例えば、ハンマーで軽くたたく）には有用であることが見出されている。全体的な押出し圧力は、以下のようであった。１０％ＨＡ混合物では圧力はほぼ１３００ｐｓｉであり、他の混合物では、ほぼ１１００ｐｓｉであった。４０％ＨＡ混合物を押出すと、でこぼこが目立つグラフトが生じた。４０％グラフトを発泡して焼結した後では、グラフトの小部分が薄くなった欠陥を有するグラフトであった。
【００５１】
製造後、グラフトに機械的試験を行って、新しいグラフトの挙動が標準グラフトと異なるかどうかを判断した。ＨＡのパーセントが増大すると、半径方向引張強度は、対照グラフトと比較し減少する傾向がある。唯一の異常性は、縫合保持強度データにある。ヒドロキシアパタイト濃度の増大に伴う縫合保持強度の増大は、ヒドロキシアパタイト粒子による縦方向の引張りに対する抵抗性により生じる可能性がある。
【００５２】
ＳＥＭ撮像では、試料の表面を離れて十分な導電性を得るために、イリジウムでの２回のグラフトコーティングが必要であった。画像は１０ｋｅＶで撮像し、ＥＤＸ試料は２０ｋｅＶで取得した。一部の試料でのコーティングが不均一であることにより、画像に縞が生じた。ＳＥＭ画像は、ヒドロキシアパタイトが血管グラフトの内側部分に保持されることを実証した。対照グラフトとＨＡグラフトとの間には、繊維形状及び粒子の存在の点で相違した。対照グラフトの繊維は、より細長く規則的に見える。ヒドロキシアパタイト層が始まる箇所を区別するのは難しかった。しかしながら、ＨＡの濃度が増大すると、層は更に顕著で厚く見えるようである。全体的に、写真は、新しいグラフトにおいてＨＡが存在することを実際に示した。
【００５３】
グラフトが内皮の繊維芽細胞及び平滑筋細胞を支持する能力を試験する。ＨＡは、内皮細胞の付着性を改善することになると期待される。
ｅＰＴＦＥグラフト内に異なる濃度のヒドロキシアパタイトを押出すことが可能であることが見出された。ビレットから、平均３０のグラフトを得ることができる。製造の観点から見ると、機械的データ及び製造の経験に基づき１０％ＨＡグラフトが最良の候補のようである。このグラフトは、対照ｅＰＴＦＥグラフトの殆どの物理特性を保持し、押出すのが容易であった。最も高濃度のＨＡ（４０％）は、製造中に欠陥があり、最終的な製品に不具合があったが、用途によっては好ましい濃度である可能性がある。
【００５４】
本発明は、特定の好ましい実施形態を参照しながら開示されたが、添付の請求項で定義された本発明の領域及び範囲から逸脱することなく、記載した実施形態に多くの修正形態、代替形態、及び変更形態が可能である。更に、方法において、上述の方法又は工程は、特定の事象が特定の順序で起こることが示されているが、当業者であれば、ステップの順序を変更することができ、このような変更は記載した実施形態の変形形態に含まれる点は理解されるであろう。従って、本発明は、記載した実施形態に限定されず、添付の請求項及びその均等物の表現によって定義される全ての範囲を有するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】好ましいグラフトデバイスの断面を示す図である。
【図２】グラフトデバイスを作るのに用いられる好ましいデバイスの断面を示す図である。
【図３】ＨＡをグラフトデバイスの材料に一体化する効果を示す図である。
【図４】ＨＡをグラフトデバイスの材料に一体化する効果を示す図である。
【図５Ａ】グラフトデバイスの種々の形及び種々の図を示す。
【図５Ｂ】グラフトデバイスの種々の形及び種々の図を示す。
【図６】グラフトデバイスの種々の形及び種々の図を示す。
【図７Ａ】グラフトデバイスの種々の形及び種々の図を示す。
【図７Ｂ】グラフトデバイスの種々の形及び種々の図を示す。
【図８Ａ】ＨＡを含まない対照グラフトの内側断面の５００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図８Ｂ】１０％のＨＡを含むグラフトの５００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図８Ｃ】２０％のＨＡを含むグラフトの５００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図８Ｄ】４０％のＨＡを含むグラフトの５００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図９Ａ】ＨＡを含まない対照グラフトの縦方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図９Ｂ】約１０％のＨＡを含むグラフトの縦方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図９Ｃ】約２０％のＨＡを含むグラフトの縦方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図９Ｄ】約４０％のＨＡを含むグラフトの縦方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１０Ａ】ＨＡを含まない対照グラフトの半径方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１０Ｂ】約１０％ＨＡを含むグラフトの半径方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１０Ｃ】約２０％ＨＡを含むグラフトの半径方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１０Ｄ】約４０％ＨＡを含むグラフトの半径方向断面の１０００ｘ走査電子顕微鏡写真を示す図である。
【図１１Ａ】対照グラフト、約１０％、２０％、及び４０％ＨＡをそれぞれ含むグラフトのＥＤＸグラフを示す図である。
【図１１Ｂ】対照グラフト、約１０％、２０％、及び４０％ＨＡをそれぞれ含むグラフトのＥＤＸグラフを示す図である。
【図１１Ｃ】対照グラフト、約１０％、２０％、及び４０％ＨＡをそれぞれ含むグラフトのＥＤＸグラフを示す図である。
【図１１Ｄ】対照グラフト、約１０％、２０％、及び４０％ＨＡをそれぞれ含むグラフトのＥＤＸグラフを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図５Ａ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【国際調査報告】
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