(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを含む組成物、およびそれを用いてムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ：
【化１】
2008521821.tif 000086
［式中、
Ｒ１は、−ＺＡＲ５（ここで、ＺＡは、独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−により置換されていてよい。）であり；
Ｒ５は、独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロ脂環式基、二環式脂環式基、架橋二環式ヘテロ脂環式基、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここでＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢにより置換されていてよい。）であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢはそれぞれ、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−ＺＣＲ８（ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。）であり；
Ｒ８は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ９（ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤにより置換されていてよい。）であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、独立して、水素、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、または
Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成し；
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ’１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基であり；そして
ｎは、０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい単環式シクロアルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい二環式脂環式基である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい、所望により置換されていてよい６−１０員の架橋二環式脂環式基である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい、所望により置換されていてよい架橋二環式ヘテロ脂環式基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｌが、結合または−ＣＨ２−である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
−Ｌ−Ｒ２が、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル；４−テトラヒドロピラニル；７−アザ−７−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］ヘプタン−３−イル；４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；４−（エトキシイミノ（ethyoxyimino））シクロヘキシル；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イル−）メチル；４−［（３−アリルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−［（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］イミノシクロヘキシル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル；シクロヘプチル；４−オキソシクロヘキシル；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル；４−（１，１−ジメチルエチル）−オキシイミノシクロヘキシル；３−メチルシクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；４−メチルシクロヘキシル；４−ｎ−プロピルシクロヘキシル；３−メチルシクロペンチル；４−［（フェノキシ）イミノ］シクロヘキシル；２−アダマンタニル；４−［（ベンジルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル；シクロペンチル；モルフォリン−４−イルメチル；３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル−；７−アザ−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；シクロヘキシルメチル；４，４−ジフルオロシクロヘキシル；シクロペンチルメチル；１，１−ジオキソチアシクロヘプタン−３−イル；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル；（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−４−イル；シクロヘキサン−４−イルメチル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；５−ヒドロキシシクロオクタニル；４−ベンゾイルオキシシクロヘキシル；テトラヒドロピラン−３−イルメチル；１−アセチルピペリジン−４−イル；デカリン−２−イル；１−オキシチアシクロヘキサン−４−イル；３，４−ジフェニルシクロペンタン−１−イル；７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル；スピロ［５．５］ウンデカン−２−イル；シクロプロピルメチル；４−イソプロピルシクロヘキシル；４−フェニルシクロヘキシル；
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−イル；３，５−ジメチルシクロヘキサ−１−イル；４−イソブチルシクロヘキシル；４−シクロヘキシルシクロヘキシル；１−ベンゾイルオキシピペリジン−４−イル；４−（１，１ジメチルプロピル）シクロヘキシル；ピラジン−２−イル；３，６−ジメチルピラジン−２−イル；チアゾール−２−イル；１−オキサ−２−アザ−３−メチルスピロ［５．４］デク−２−エン−８−イル；４−メチルチアゾール−２−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−５−イル；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；２−ピリジニル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル−；２−アザ−３−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル−；１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル−；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；および、３−チオフェニルから選択される１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、ハロ、ヒドロキシまたはシアノである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、脂肪族基、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、スルホニルヘテロ脂環式基、脂環式カルボニル、ヘテロ脂環式カルボニル、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい。）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３が、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、シアノアルキル、脂肪族基、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）スルホニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３および隣接Ｒ４が、それらが結合する炭素原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式基またはヘテロ脂環式を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素、メトキシ；クロロ；フルオロ；トリフルオロメトキシ；メチル；シアノ；トリフルオロメチル；（４−メチルスルホニル）フェニル；（４−メチルアミノカルボニル）フェニル；ニトロ；（２−オキソ）−１−プロポキシ；エテニル；（４−メチルアミノカルボニル）−３−クロロフェニル；２−メトキシエトキシ；２−（１−ヒドロキシシクロペンター１−イル）エチニル；メチレンジオキシ；テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ；４−アミノカルボニルフェニル；イソプロポキシ；（２−フェニル−２−オキソ）エトキシ；（（２−（２−クロロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；３，４−メチレンジオキシフェニル；２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）エチニル；エチル；（４−シクロペンタスルホンアミド）フェニル；４−シアノメチルフェニル；（１−シアノ−１−メチル）エチル；（（２−（４−シクロペンチルアミノフェニル）−２−オキソ））エトキシ；４−シアノフェニル；３−チオフェンカルボニル；４−メトキシカルボニルフェニル；ヒドロキシ；３，４−メチレンジオキシフェニル；（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ））エトキシ；３−メトキシフェニル；４−メトキシフェニル；メチルカルボニルアミノ；４−（（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル）フェニル；ベンゾイル；（（２−（４−メチリルフェニル）−２−オキソ））エトキシ；プロポキシ；２−フルオロフェニル；２，３−ジメトキシフェニル；フラン−３−イルカルボニル；（１−メチル）プロポキシ；３−フルオロフェニル；３−チオフェニル；４−フルオロフェニル；（モルフォリン−４−イル）メチル；プロピオニル；４−（シクロペンチルアミノカルボニル）フェニル；３−フラニル；２−クロロフェニル；２−メトキシフェニル；４−アセチルフェニル；イソブチル；２−アミノカルボニルフェニル；フェニル；（（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；２−メチルフェニル；４−（（ピペリジン−１ｙｌ）カルボニル）フェニル；４−（（ジメチルアミノ）カルボニル）フェニル；２−フェニルエチニル；４−（（ジエチルアミノ）カルボニル）フェニル；４−エチルスルホニルフェニル；４−クロロフェニル；４−イソプロピルスルホニルフェニル；（２−エトキシ−２−オキソ−１，１−ジメチル）エトキシ；３−メチルフェニル；ベンジルオキシ；２，２−ジメチルプロピオニル；アセチル；シクロプロピルカルボニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；３−フルオロフェニル；４−メチルペンチン−１−イル；２，３−ジフルオロフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−メチルプロピオニル；４−メチルフェニル；３−アミノカルボニルフェニル；４−アセチルアミノフェニル；４−メチルスルフィニルフェニル；３−ピリジル；４−エチルアミノカルボニルフェニル；および、シクロペンチルオキシから選択される１つである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
ｎが、１であり、Ｒ４が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリールカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルカルボニルアミノ、所望により置換されていてよいアリールカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルスルホニル、所望により置換されていてよいスルホニルヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよい脂環式カルボニル、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式カルボニル、またはそれらの組み合わせ（ここで、Ｒ４は、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい。）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ４が、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、シアノアルキル、脂肪族基、アルコキシ、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）スルホニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４が、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、プリニル、４Ｈ−キナゾリニル、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい。）である、請求項４５に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉｂ：
【化２】
2008521821.tif 000087
［式中、Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、−Ｓ−脂肪族基、−Ｓ（Ｏ）−脂肪族基、−ＳＯ２−脂肪族基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族基、−Ｏ−脂肪族基であり；
Ｒ２は、単環式ヘテロ脂環式基、架橋二環式脂環式基、架橋二環式ヘテロ脂環式基、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）であり；
Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここで、ＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。）であり；
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−ＺＣＲ８（ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここで、ＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、または−Ｏ−により置換されていてよい。）であり；
Ｒ８は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであり；
Ｒ４はそれぞれ、−ＺＤＲ９（ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。）であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールであるか、または
Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する1原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成し；
Ｌは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ’１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基であり；そして
ｎは０−４である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい単環式ヘテロ脂環式基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、トリチアニル、１，２，３−トリアゾリジニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、およびヘキサヒドロピリダジニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよいヘテロアラルキル、所望により置換されていてよいアリールカルボニルオキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよいヘテロシクロアルケニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、オキサゾリル、２−イミダゾリニル、および２−ピラゾリニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）から選択される１つである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい二環式脂環式基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい、所望により置換されていてよい６−１０員の架橋二環式脂環式基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデセニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい、所望により置換されていてよい架橋二環式ヘテロ脂環式基である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、トロピル（tropyl）、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシル、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよいアルコキシ、所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンテニル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクテニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、または８−アザビシクロ［３．２．１］オクテニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが、結合または−ＣＨ２−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３２】
−Ｌ−Ｒ２が、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル；４−テトラヒドロピラニル；７−アザ−７−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］ヘプタン−３−イル；４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；４−（エトキシイミノ（ethyoxyimino））シクロヘキシル；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イル−）メチル；４−［（３−アリルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−［（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］イミノシクロヘキシル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル；シクロヘプチル；４−オキソシクロヘキシル；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル；４−（１，１−ジメチルエチル）−オキシイミノシクロヘキシル；３−メチルシクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；４−メチルシクロヘキシル；４−ｎ−プロピルシクロヘキシル；３−メチルシクロペンチル；４−［（フェノキシ）イミノ］シクロヘキシル；２−アダマンタニル；４−［（ベンジルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル；シクロペンチル；モルフォリン−４−イルメチル；３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル−；７−アザ−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；シクロヘキシルメチル；４，４−ジフルオロシクロヘキシル；シクロペンチルメチル；１，１−ジオキソチアシクロヘプタン−３−イル；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル；（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−４−イル；シクロヘキサン−４−イルメチル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；５−ヒドロキシシクロオクタニル；４−ベンゾイルオキシシクロヘキシル；テトラヒドロピラン−３−イルメチル；１−アセチルピペリジン−４−イル；デカリン−２−イル；１−オキシチアシクロヘキサン−４−イル；３，４−ジフェニルシクロペンタン−１−イル；７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル；スピロ［５．５］ウンデカン−２−イル；シクロプロピルメチル；４−イソプロピルシクロヘキシル；４−フェニルシクロヘキシル；
３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−イル；３，５−ジメチルシクロヘキサ−１−イル；４−イソブチルシクロヘキシル；４−シクロヘキシルシクロヘキシル；１−ベンゾイルオキシピペリジン−４−イル；４−（１，１ジメチルプロピル）シクロヘキシル；ピラジン−２−イル；３，６−ジメチルピラジン−２−イル；チアゾール−２−イル；１−オキサ−２−アザ−３−メチルスピロ［５．４］デク−２−エン−８−イル；４−メチルチアゾール−２−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−５−イル；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；２−ピリジニル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル−；２−アザ−３−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル−；１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル−；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；および、３−チオフェニルから選択される１つである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、ハロ、ヒドロキシ、またはシアノである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、脂肪族基、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、スルホニルヘテロ脂環式基、脂環式カルボニル、ヘテロ脂環式カルボニル、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよい。）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ３が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂肪族基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、所望により１−３個の、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、フェニル、フェニルカルボニル、（アルコキシフェニル）カルボニル、（ハロフェニル）カルボニル、（アルキルフェニル）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいアルコキシである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、フェニル、ナフタレニル、またはインデニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、シアノアルキル、脂肪族基、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）スルホニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、所望により１−３個のＲ８で置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、脂肪族基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ３および隣接Ｒ４が、それらが結合する炭素原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３および隣接Ｒ４が、それらが結合する炭素原子と共に、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、または２，３−ジヒドロベンゾフラン（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）を形成する、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ４が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ４が、脂肪族基、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、スルホニルヘテロ脂環式基、脂環式カルボニル、またはヘテロ脂環式カルボニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよい。）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ４が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい脂肪族基である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４が、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールカルボニル、ハロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシアリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいアルコキシである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ４が、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シアノアルキル、脂肪族基、アルコキシ、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）スルホニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ４が、所望により１−３個のＲ９で置換されていてよいヘテロアリールである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
下記から選択される化合物。
【表１】
2008521821.tif 000088
【表２】
2008521821.tif 000089
【表３】
2008521821.tif 000090
【表４】
2008521821.tif 000091
【表５】
2008521821.tif 000092
【表６】
2008521821.tif 000093
【表７】
2008521821.tif 000094
【表８】
2008521821.tif 000095
【表９】
2008521821.tif 000096
【表１０】
2008521821.tif 000097
【表１１】
2008521821.tif 000098
【表１２】
2008521821.tif 000099
【表１３】
2008521821.tif 000100
【表１４】
2008521821.tif 000101
【表１５】
2008521821.tif 000102
【表１６】
2008521821.tif 000103
【表１７】
2008521821.tif 000104
【表１８】
2008521821.tif 000105
【表１９】
2008521821.tif 000106
【表２０】
2008521821.tif 000107
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
2008521821.tif 000118
【表３２】
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【表３３】
2008521821.tif 000120
【表３４】
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【表３５】
2008521821.tif 000122
【表３６】
2008521821.tif 000123
【請求項５０】
哺乳動物において、ムスカリン受容体により仲介される疾患を処置する、または疾患の重症度を軽減する方法であって、該哺乳動物に請求項１−４９に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５１】
該ムスカリン受容体がＭ４である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
該ムスカリン受容体がＭ１である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
患者において、疾患を処置するまたは疾患の重症度を軽減する方法であって、該疾患が、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関係のある精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害（GI disturbance)、ならびに創傷治癒のような末梢障害から選択され、該方法が、該患者を、請求項１−１７のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８−４９のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項５４】
請求項１８−４９に記載の化合物および薬学的担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本発明は、２００４年１１月２９日出願の米国仮特許出願番号第６０／６３１，５６０号（参照により本明細書中に包含される。）の利益を主張する。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、ムスカリン受容体のモジュレーターに関する。本発明はまた、かかるモジュレーターを含む組成物、およびそれを用いるムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質アセチルコリンは、２つのタイプのコリン作動性受容体：イオンチャネル型ファミリーのニコチン性受容体および代謝調節型ファミリーのムスカリン受容体と結合する。ムスカリン受容体は、細胞膜結合性Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の大きなスーパーファミリーに属する。今日までに、ムスカリン受容体（Ｍ１−Ｍ５）の５個のサブタイプが様々な種からクローニングされ、配列決定され、種間および受容体サブタイプ間の極めて高度の相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン受容体は、主に、中枢および末梢組織に興奮および阻害制御をもたらし、心拍数、興奮、認識、感覚処理、および運動制御を含む、多くの生理的機能に関与する、副交換神経系内に発現される。
【０００４】
ムスカリンおよびピロカルピンのようなムスカリンアゴニスト、ならびにアトロピンのようなアンタゴニストが、１世紀以上前から公知であるが、受容体サブタイプ−選択化合物の発見にはほとんど進展がなく、故に、個々の受容体に特異的な機能を決定するのを困難にしている。例えば、DeLapp, N. et al.,“Therapeutic Opportunities for Muscarinic Rcceptors in the Central Nervous System” J. Med. Chem., 43(23), pp. 4333−4353 (2000)；Hulme, E. C. et al.,“Muscarinic Rcceptor Subtypes” Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30, pp. 633−673 (1990)；Caulfield, M. P. et al.,“Muscarinic Rcceptors − Characterization, Coupling, and Function” Pharmacol. Ther., 58, pp. 319−379 (1993)；Caulfield, M. P. et al., “International Union of Pharmacology. XVII. Classification of Muscarinic Acetylcholine Receptors” Pharmacol. Rev., 50, pp. 279−290 (1998)（参照によりその開示内容が本明細書中に包含される。）を参照のこと。
【０００５】
受容体のムスカリンファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、尿失禁、緑内障、アルツハイマー病のための主要な薬物（ＡｃｈＥインヒビター）を含む、様々な疾患に用いる多くの薬剤の標的である。このファミリーの大きな治療的価値にもかかわらず、コリン作動性薬物は、これらの薬剤が選択性を欠き、副交感神経自律系の顕著な活性化および副作用の高発生を伴うことにより、制限される。ムスカリン受容体の分子クローニングおよびノックアウトマウスを用いる特定のイソ型の生理的役割の同定が、最近、ムスカリンリガンドの選択に新しい機会を示し、効果の増大および副作用の減少に必要な選択性プロフィールを定義するのに役立っている。
【０００６】
ムスカリン受容体Ｍ１−Ｍ５のモジュレーターが必要とされる。また、ムスカリン受容体により仲介される疾患を処置するための方法が必要とされる。
【０００７】
また、サブタイプＭ１−Ｍ５に選択性であるムスカリン受容体のモジュレーターが必要とされる。
【発明の開示】
【０００８】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008521821.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ’１０、Ｌおよびｎは、下記に記載される。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を用いて、ムスカリン受容体（例えば、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４、Ｍ５、またはそれらの組み合わせ）の活性を調節する方法を提供する。
【０００９】
詳細な説明
Ｉ．定義：
本発明の目的に関して、化学元素は、元素の周期表（ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed）に従い分類される。さらに、有機化学の一般原則が、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:  1999、および“March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley ＆ Sons, New York:  2001（その内容全体は、参照により本明細書中に包含される。）に記載される。
【００１０】
受容体サブタイプをその前に特定していない用語“ムスカリン受容体”は、５個の受容体サブタイプＭ１−Ｍ５のうちの１個以上を意味する。
【００１１】
本明細書で用いる用語“調節”は、例えば、活性の、測定可能な量による増加または減少を意味する。ムスカリン受容体の活性を増加することによりムスカリン活性を調節する化合物は、アゴニストと称される。ムスカリン受容体の活性を減少することによりムスカリン活性を調節する化合物は、アンタゴニストと称される。アゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルに変換する受容体の能力を増加する。アンタゴニストは、ムスカリン受容体と相互作用し、受容体上の結合部位（複数可）に対して内因性リガンド（複数可）または基質（複数可）と競合し、内因性リガンド結合に応答して細胞内シグナルに変換する受容体の能力を減少する。
【００１２】
用語“ムスカリン受容体により仲介される疾患の処置または疾患の重症度の軽減”は、ムスカリン活性によって直接引き起こされる疾患の処置、およびムスカリン活性により直接引き起こされない疾患の症状の緩和の両方を意味する。その症状がムスカリン活性の影響を受け得る疾患の例には、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含む精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、ＧＩ障害（GI disturbance)、ならびに創傷治癒のような末梢障害が含まれるが、それらに限定されない。
【００１３】
本明細書に記載の通り、本発明の化合物は、所望により、本明細書に記載の本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種により一般的に上記に説明または例示されるような、１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書で用いる用語“脂肪族基”は、用語アルキル、アルケニル、アルキニルを包含する。
【００１５】
本明細書で用いる“アルキル”基は、１−８個（例えば、１−６または１−４個）の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルが含まれるが、それらに限定されない。アルキル基は、所望により、化学的に可能な何れかの位置にて１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１６】
本明細書で用いる、“アルケニル”基は、２−１０個（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個）の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルケニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例には、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルが含まれるが、それらに限定されない。アルケニル基は、所望により、１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１７】
本明細書で用いる“アルキニル”基は、２−８個（例えば、２−６または２−４個）の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族炭素基を意味する。アルキル基のように、アルキニル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基は、所望により、上記の１個以上の置換基で置換されていてよい。
【００１８】
本明細書で用いる“アミノ”基は、−ＮＲＸＲＹ（ここで、ＲＸおよびＲＹは、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、スルホニル、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（それらはそれぞれ、本明細書中で定義される。）である。）を意味し、所望により置換されていてよい。用語“アミノ”が、末端基（例えば、アルキルカルボニルアミノ）ではないとき、それは、−ＮＲＸ−で表される。ＲＸは、上記に定義の意味と同じ意味を有する。
【００１９】
本明細書で用いる、単独で、または“アラルキル”、“アラルコキシ”、または“アリールオキシアルキル”のようなより大きな部分の一部として用いられる“アリール”基は、単環式基（例えば、フェニル）；二環式基（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル）；三環式基（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、アントラセニル、またはテトラヒドロアントラセニル）；または、３環を有する縮合ベンゼンを意味する。例えば、縮合ベンゼン基には、２個以上のＣ４−８炭素環部分と縮合したフェニルが含まれる。アリールは、所望により、１個以上の置換基で置換されていてよい。限定することなく、アリールは、所望により、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、脂肪族基、脂環式基、アリール、ヘテロ脂環式基、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、脂肪族アミノカルボニル、アルコキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、脂環式スルホニル、ヘテロ脂環式スルホニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、（アルコキシアルキル）アミノカルボニル、それらの組み合わせなどで置換されていてよい。
【００２０】
本明細書で用いる“芳香脂肪族”基は、アリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基）を意味する。“脂肪族”および“アリール”は両方とも、上記で定義される。
【００２１】
本明細書で用いる“アラルキル”基は、アリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“アリール”は両方とも、本明細書中で定義される。アラルキル基の例は、ベンジルである。
【００２２】
本明細書で用いる“二環式環系”には、少なくとも１個の原子を共通して有する（例えば、２原子が共通する）２つの環を形成する、５−１２（例えば、７、８、９、１０、または１１）員構造が含まれる。二環式環構造には、ビシクロ脂肪族基（例えば、ビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル）、ビシクロヘテロ脂肪族（例えば、ビシクロヘテロアルキルまたはビシクロヘテロアルケニル）、二環式アリール、および二環式ヘテロアリールが含まれる。二環式環系にはまた、架橋二環式環および縮合二環式環（例えば、縮合ベンゼンまたは縮合脂環式基）が含まれる。
【００２３】
用語“脂環式基”は、飽和または残りの分子と結合する単一点を有する部分的不飽和単環式、二環式、または三環式炭化水素環を意味する。脂環式環は、３−８員の単環式環（例えば、３−６員環）である。脂環式環にはまた、８−１２員の二環式環（例えば、１０員の二環式（縮合または架橋）炭化水素環）が含まれる。脂環式基にはまた、“シクロアルキル”基および“シクロアルケニル”基が包含される。
【００２４】
本明細書で用いる“シクロアルキル”基は、３−１０個（例えば、５−１０個）の炭素原子の、飽和炭素環モノ−、ジ−、またはトリ−、または多環式（縮合または架橋）環を意味する。限定することなく、単環式シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。限定することなく、二環式シクロアルキル基の例には、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルなどが含まれる。限定することなく、多環式基には、アダマンチル、キュビル（cubyl）、ノルボルニルなどが含まれる。シクロアルキル環は、所望により、何れかの化学的に可能な環の位置で置換されていてよい。
【００２５】
本明細書で用いる、用語“ヘテロ脂環式基”および“ヘテロ環式基”には、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基が包含される。
【００２６】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルキル”基は、３−１０員の単環式または二環式（縮合または架橋）（例えば、縮合または架橋のような、５から１０員の単環式または二環式）飽和環構造を意味し、ここで、１個以上の環原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはそれらの組み合わせ）である。ヘテロシクロアルキルの例には、所望により置換されていてよいピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オクタヒドロ−ベンゾフラニル、オクタヒドロ−クロメニル、オクタヒドロ−チオクロメニル、オクタヒドロ−インドリル、オクタヒドロ−ピリジニル（pyrindinyl）、デカヒドロ−キノリニル、オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニル、またはトロパンが含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンのようなフェニル部分と縮合し得る。ヘテロシクロアルキル環構造は、所望により、何れかの化学的に可能な環または複数の環の位置で置換されていてよい。
【００２７】
本明細書で用いる“ヘテロシクロアルケニル”基は、１個以上の二重結合を有する単環式または二環式（例えば、縮合または架橋のような、５から１０員の単環式または二環式）非芳香環構造を意味し、ここで、環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）である。ヘテロシクロアルケニルの例には、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、または２−ピラゾリルが含まれる。単環式ヘテロ脂環式基は、標準的化学命名法に従い番号が付けられる。
【００２８】
本明細書で用いる“ヘテロアリール”基は、４から１５個の環原子（ここで、環原子の１個以上が、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組み合わせ）である。）を有する単環式、二環式、または三環式環系を意味し、ここで、二環式または三環式環構造の１個以上の環が、芳香族性である。ヘテロアリール基には、２から３環を有する縮合ベンゼン環系が含まれる。例えば、縮合ベンゼン基は、１個または２個のＣ４−８ヘテロ環式部分（例えば、インドリジニル（indolizyl）、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）との縮合ベンゼンを含む。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル（puryl）、シンノリニル、キノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル（quinolizyl）、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリル、または１，８−ナフチリジル（naphthyridyl）である。ヘテロアリールは、所望により、何れかの化学的に可能な位置で置換されていてよい。
【００２９】
限定することなく、単環式ヘテロアリールには、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４−Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、または１，３，５−トリアゾリニルが含まれる。
【００３０】
限定することなく、二環式ヘテロアリールには、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジニル（indolizyl）、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル（quinolizyl）、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジル、キナゾリニル、キノキサリル、１，８−ナフチリジル、またはプテリジルが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いる“ヘテロ芳香脂肪族”基は、ヘテロアリール基で置換される脂肪族基（例えば、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルケニル基、またはＣ１−４アルキニル基）を意味する。“脂肪族”および“ヘテロアリール”は両方とも、上記に定義されている。
【００３２】
本明細書で用いる“ヘテロアラルキル”基は、ヘテロアリール基で置換されるアルキル基（例えば、Ｃ１−４アルキル基）を意味する。“アルキル”および“ヘテロアリール”は両方とも、上記に定義されている。
【００３３】
本明細書で用いる“環式基”には、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリール（それらはそれぞれ、上記に定義されている。）を含む、単環式、二環式、および三環式構造が含まれる。
【００３４】
本明細書で用いる“アシル”基は、ホルミル基またはアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（“アルキルカルボニル”とも称される）を意味し、ここで“アルキル”は、上記に定義されている。アセチルおよびピバロイルは、アシル基の例である。
【００３５】
本明細書で用いる“カルボニル”基は、単独または別の構造の一部として用いるとき、構造−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３６】
本明細書で用いる“カルバモイル”基は、構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺ（ここで、ＲＸおよびＲＹは、上記に定義されており、ＲＺは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり得る。）を有する基を意味する。
【００３７】
本明細書で用いる“カルボキシ”および“スルホ”基は、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＸ、および−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸを意味する。
【００３８】
本明細書で用いる“アルコキシ”基は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで“アルキル”は、上記に定義されている。さらに、アルコキシ基には、同じ原子または隣接原子上に２個のアルコキシ基を含み、それらが結合する原子（複数可）と共に環を形成する構造が含まれる。
【００３９】
本明細書で用いる“ニトロ”基は、−Ｎ＋（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００４０】
本明細書で用いる“スルホキシ”基は、−Ｏ−ＳＯ−ＲＸまたは−ＳＯ−Ｏ−ＲＸ（ここで、ＲＸは、上記に定義される。）を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる“メルカプト”基は、−ＳＨを意味する。
【００４２】
本明細書で用いる“スルホニル”基は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００４３】
本明細書で用いる“スルフィニル”基は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる“スルファニル”基は、−Ｓ−を意味する。
【００４５】
本明細書で用いる“ハロゲン”または“ハロ”基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００４６】
本明細書で用いる“ハロ脂肪族”基は、１−３個のハロゲンで置換される脂肪族基を意味する。例えば、用語ハロアルキルには、基−ＣＦ３が含まれる。
【００４７】
本明細書で用いる“スルファモイル”基は、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＺ（ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記に定義されている。）を意味する。
【００４８】
本明細書で用いる“スルファミド”基は、構造−ＮＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＹＲＺ（ここで、ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記に定義されている。）を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“カルボニルアミノ”基は、ＲＸ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＸ−のようなアミド基を意味する。例えば、アルキルカルボニルアミノには、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＸ−（ここで、ＲＸは、上記に定義されている。）が含まれる。
【００５０】
本明細書中で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“アミノカルボニル”基は、Ｎ（ＲＸ）２−Ｃ（Ｏ）−のようなアミド基を意味する。
【００５１】
本明細書で用いる、単独でまたは別の基と関連して用いられる“アルコキシカルボニル”は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のようなカルボニル基を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる“アルコキシアルキル”は、アルキル−Ｏ−アルキル−（ここで、アルキルは、上記に定義されている。）のようなアルキル基を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる“アミノカルボニル”は、−ＮＲＸ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ＲＸは、上記に定義されている。）のようなアミド基を意味する。
【００５４】
本明細書で用いる“アミノスルホニル”は、構造−Ｎ（ＲＸ）２−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
【００５５】
本明細書で用いる、“オキソ”は＝Ｏを意味する。
【００５６】
本明細書で用いる、“アミノアルキル”は、構造Ｎ（ＲＸ）２−アルキル−を意味する。
【００５７】
本明細書で用いる、“シアノアルキル”は、構造（ＣＮ）−アルキル−を意味する。
【００５８】
本明細書で用いる、“アルキルスルホニル”基は、構造アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５９】
本明細書で用いる、“スルホニルアミノ”基は、構造ＲＸ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（ＲＸ）２−（ここで、ＲＸは、上記に定義されている。）を意味する。
【００６０】
本明細書で用いる、“イミノ”基は、官能基＝Ｎ−を意味し、構造＝Ｎ−ＲＸおよびオキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＲＸ）（ここで、ＲＸは、上記に定義される。）を包含する。
【００６１】
本明細書で用いる、“ヒドロキシル”基は、構造−ＯＨを意味する。
【００６２】
本明細書で用いる、“グアニジニル”基は、構造ＮＨ２Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−を意味する。
【００６３】
本明細書で用いる、“脂肪族鎖”は、分枝鎖または直鎖脂肪族基（例えば、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基）を意味する。直鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨ２］ｐ−（ここで、ｐは１−６である。）を有する。分枝鎖脂肪族鎖は、１個以上の脂肪族基で置換される直鎖脂肪族鎖である。分枝鎖脂肪族鎖は、構造−［ＣＨＷ］ｐ−（ここで、Ｗは、水素または脂肪族基である；しかしながら、Ｗは、少なくとも一例において脂肪族基でなければならない。）を有する。用語、脂肪族鎖には、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖（ここで、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、上記に定義される。）が含まれる。
【００６４】
本明細書で用いる、“尿素”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺを意味し、“チオ尿素”基は、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺを意味する。ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは、上記に定義されている。
【００６５】
概して、用語“隣接”は、２個以上の炭素原子を含む基における置換基（ここで、置換基は、隣接炭素原子に結合する。）の位置を意味する。
【００６６】
概して、用語“ジェミナル”は、２個以上の炭素原子を含む基上の置換基（ここで、置換基は、同じ炭素原子に結合する。）の位置を意味する。
【００６７】
概して、用語“所望により”が前に付くかまたは付かない、用語“置換”は、所定の構造中、特定の置換基のラジカルでの水素ラジカルの置換を意味する。特定の置換基が、上記の定義ならびに下記の化合物の説明およびその例に記載される。他に特に記載がなければ、所望により置換されていてよい基は、基のそれぞれの置換可能な位置で置換基を有していてよく、何らかの所定の構造における２個以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得るとき、該置換基は、それぞれの位置で同じかまたは異なり得る。例えば、置換基は、隣接またはジェミナルで、２個の置換基で置換され得る。ヘテロシクロアルキルのような環置換基は、シクロアルキルのような他の環と結合して、例えば、両方の環を１個の共通原子で共有するスピロ−二環式環系を形成し得る。当業者には認識され得るように、本発明において想定される置換基の組み合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成に至る組み合わせである。
【００６８】
本発明で用いる用語“安定または化学的に可能な”は、それらの製造、検出、および好ましくは、本明細書中に開示の１個以上の目的のためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件にされるとき、実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの態様において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、水分の不存在下、４０℃以下の温度で、または他の化学的反応条件で、少なくとも１週間維持されるとき、実質的に変化しない化合物である。
【００６９】
本明細書で用いる、有効量は、処置した患者に治療的効果を与えるのに必要な量であると定義され、典型的に、患者の年齢、表面積、体重および状態に基づき決定される。動物およびヒトに関する投与量（体表面の平方メートル当たりの数ミリグラムに基づく）の相互関係は、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載される。体表面積は、患者の身長および体重からほぼ決定され得る。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)を参照のこと。本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む動物を意味する。
【００７０】
本明細書で用いる“患者”は、ヒトを含む哺乳動物を意味する。
【００７１】
他に特に記載がなければ、本明細書中に示す構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または、立体異性体））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体異性体を包含することを意味する。故に、本発明の化合物の、単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または、立体異性体）混合物は、本発明の範囲内である。他に特に記載がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に特に記載がなければ、本明細書に記載の構造はまた、１個以上の同位体に富む原子の存在下にのみ異なる化合物を包含することを意味する。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−に富む炭素による炭素の置換を除く本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的分析におけるプローブとして有用である。
【００７２】
ＩＩ．化合物：
Ａ．一般的な化合物
本発明は、ムスカリン受容体の活性を調節する方法であって、該受容体を式Ｉ：
【化２】
2008521821.tif 000003
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００７３】
Ｒ１は、−ＺＡＲ５（ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で置換されていてよい。）である。
【００７４】
Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００７５】
ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００７６】
Ｒ２は、独立して、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロ脂環式基、二環式脂環式基、架橋二環式ヘテロ脂環式基、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である。
【００７７】
Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここでＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢにより置換されていてよい。）である。
【００７８】
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００７９】
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８０】
Ｒ３は、−ＺＣＲ８（ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−により置換されていてよい。）である。
【００８１】
Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００８２】
ＲＣは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８３】
Ｒ４は、それぞれ独立して、−ＺＤＲ９（ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤにより置換されていてよい。）である。
【００８４】
Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【００８５】
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【００８６】
あるいは、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成する。
【００８７】
Ｌはそれぞれ、結合または−ＣＨ２−である。
【００８８】
ｎは、０−４である。
【００８９】
１．置換基Ｒ１：
Ｒ１は、−ＺＡＲ５（ここで、ＺＡは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＡの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＡ−、−ＣＯＮＲＡＮＲＡ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＡＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＡＣＯＮＲＡ−、−ＯＣＯＮＲＡ−、−ＮＲＡＮＲＡ−、−ＮＲＡＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＡ−、−ＳＯ２ＮＲＡ−、−ＮＲＡＳＯ２−、または−ＮＲＡＳＯ２ＮＲＡ−で置換されていてよい。）であり；Ｒ５は、それぞれ独立して、ＲＡ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＡは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、アリール、またはヘテロアリールである。
【００９０】
いくつかの態様において、Ｒ１は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、または所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基、所望により置換されていてよいＣ１−６アルコキシ、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよいアルキルカルボニルアミノ、所望により置換されていてよいアルコキシカルボニル、所望により置換されていてよいアリール、所望により置換されていてよいヘテロアリール、所望により置換されていてよいアラルキル、所望により置換されていてよい（脂環式）アルキルアミノカルボニル、所望により置換されていてよい脂肪族スルフィニル、所望により置換されていてよい脂肪族スルファニル、所望により置換されていてよい脂肪族スルホニル、または所望により置換されていてよい（脂環式）アルキルカルボニルアミノである。
【００９１】
いくつかの態様において、Ｒ１は、アルキルアミノカルボニル、（（アルコキシカルボニル）アミノ）脂肪族基、（（アルキルアミノ）カルボニルアミノ）脂肪族基、（脂環式）アミノカルボニル、［（（脂環式）オキシカルボニル）アミノ］脂肪族基、または（（脂環式アミノ）カルボニルアミノ）脂肪族基である。例えば、Ｒ１は、−ＺＡＲ５（ここで、ＺＡは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲ５、−ＣＨ２ＮＲＡＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＨ２ＮＲＡＣ（Ｏ）ＮＲＡＲ５、または−ＣＨ２ＮＲＡＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択される。他の例において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５である。
【００９２】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよいシクロアルキルである。例えば、Ｒ１は、単環式シクロアルキルまたは二環式シクロアルキル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい５−１０員の二環式シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、またはビシクロ［３．３．２］デシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。別の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい単環式シクロアルケニルまたは所望により置換されていてよい二環式シクロアルケニルである。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロアルケニルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい５−１０員の二環式シクロアルケニルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、ビシクロ［１．１．１］ペンテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、またはビシクロ［３．３．２］デセニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。さらなる例において、Ｒ１は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【００９３】
他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよいヘテロシクロアルキルまたは所望により置換されていてよいヘテロシクロアルケニル（それらはそれぞれ、窒素、酸素、および硫黄から選択される１−３個のヘテロ原子を有する。）である。別の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい４−８員の単環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、または１，３−オキサジナニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。さらなる例において、Ｒ１は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、アルキルカルボニル、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【００９４】
他の態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基である。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよいＣ１−６脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、またはヘキシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ１は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、またはヘキセニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、脂環式基、アミノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい５−６員組み合わせで置換されていてよい。
【００９５】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ１は、単環式または二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいフェニルである。さらに他の例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいナフタレニルまたはインデニルである。いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、ニトロ、または所望により置換されていてよい脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアルキルアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。
【００９６】
いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいアラルキルである。例えば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい−Ｃ１−５アルキル−アリールである。いくつかの態様において、Ｒ１は、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、またはフェニルペンチル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【００９７】
いくつかの例において、Ｒ１は、所望により置換されていてよいアルコキシである。例えば、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖アルコキシである。いくつかの態様において、Ｒ１は、所望により置換されていてよい−直鎖Ｃ１−５アルキル−Ｏ−、または−分枝鎖Ｃ１−５アルキル−Ｏ−を含む、アルコキシである。他の態様において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシ（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ５で置換されていてよい。）である。
【００９８】
いくつかの態様において、Ｒ１は水素である。
【００９９】
いくつかの態様において、Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、メトキシ、およびエトキシから選択される１つである。
【０１００】
２．−Ｌ−Ｒ２基
２ａ．置換基Ｒ２
Ｒ２は、独立して、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロ脂環式基、二環式脂環式基、架橋二環式ヘテロ脂環式基、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよく；Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここでＺＢの２個の炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−で置換されていてよい。）であり；Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３であり；そしてＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。）である。
【０１０１】
いくつかの態様において、Ｒ２は、３−１２員の完全に飽和の単環式環、二環式環、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である。
【０１０２】
いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい３−１０員の完全に飽和かまたは部分的に不飽和の単環式または二環式脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロアルキルである。いくつかのさらなる例において、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニルで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい３−８員の単環式シクロアルケニルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。さらなる例において、Ｒ２は、非置換単環式シクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい５−１０員の二環式脂環式基である。例えば、Ｒ２は、所望により置換されていてよい６−１０員の脂環式縮合または架橋二環式シクロアルキルである。他の例において、Ｒ２は、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。さらに他の例において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい６−１０員の架橋二環式アルケニルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、ビシクロ［２．１．１］ヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、ビシクロ［３．３．１］ノネニル、またはビシクロ［３．３．３］ウンデセニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ２は、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい、所望により置換されていてよい脂環式縮合二環式脂環式基である。いくつかの例において、Ｒ２は、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−インデン（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である。別の態様において、Ｒ２は、非置換デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、またはオクタヒドロ−１Ｈ−インデンである。
【０１０３】
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよいヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ２は、４−９員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロアルキルまたは５−９員の所望により置換されていてよい単環式ヘテロシクロアルケニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロオキサゾリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアゾリジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チエパニル（thiepanyl）、ジチアニル、オクタヒドロピラニル、トリチアニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、およびチオカン（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）から選択される単環式ヘテロシクロアルキルである。他の態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、オキサゾリル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルおよび２，３，４，５−テトラヒドロピリジニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）から選択される単環式ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよい、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する架橋二環式ヘテロ脂環式基である。例えば、Ｒ２は、１−３個のＲ６で置換される、所望により置換されていてよい５−９員の二環式ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ２は、２−アザビシクロ［１．１．１］ペンチル、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、または９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０４】
いくつかの態様において、Ｒ２は、所望により置換されていてよいアダマンチルである。
【０１０５】
Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここでＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−Ｏ２−、−ＯＣＯ−、−Ｏ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよく；Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ−、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリールまたはヘテロアリールであるか；または、２個出現するＲＢは、それらが結合する原子（複数可）と共に、所望により置換されていてよい脂環式基またはヘテロ脂環式基を形成する。）である。いくつかの態様において、Ｒ６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、またはオキソであるか；または、Ｒ６は、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アルキル脂環式基、アルキルヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、イミノ、またはアルコキシカルボニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。別の態様において、２個出現するＲＢは、Ｒ３の同じ炭素原子と結合し、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。例えば、いくつかの態様において、２個出現するＲＢと共にＲ２は、所望により置換されていてよいスピロ［５．５］ウンデシルまたは１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシルである。
【０１０６】
他の態様において、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、または脂肪族基、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、イミノ、アルキルカルボニルであるか、または２個出現するＲＢと共にＲ２は、所望により置換されていてよいスピロ［５．５］ウンデシルまたは１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル（それらはそれぞれ、置換されていてよい。）である。
【０１０７】
２ｂ．結合基Ｌ
Ｌは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により１−３個のＲＥで置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＬの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＥ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＥＣＯ２−、−Ｏ−、−ＯＣＯＮＲＥ−、−ＮＲＥＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＥ−、−ＳＯ２ＮＲＥ−、−ＮＲＥＳＯ２−、または−ＮＲＥＳＯ２ＮＲＥ−で置換されていてよく；そして、ＲＥは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｌは、結合であるかまたは所望により置換されていてよい脂肪族基である。例えば、Ｌは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、またはヘキシレン基（それらはそれぞれ、所望により１−２個の、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、脂環式基、ヘテロ脂環式基、アリール、ヘテロアリール、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｌは、結合、メチレン基、またはエチレン基である。
【０１１０】
２ｃ．−Ｌ−Ｒ２基
いくつかの態様において、−Ｌ−Ｒ２は、１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル；１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル−メチル；４−テトラヒドロピラニル；７−アザ−７−エトキシカルボニルビシクロ［３．２．１］ヘプタン−３−イル；４−メチルテトラヒドロピラン−４−イル；シクロヘキシル；４−（エトキシイミノ（ethyoxyimino））シクロヘキシル；（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−５−イル−）メチル；４−［（３−アリルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−［（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）］イミノシクロヘキシル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル；シクロヘプチル；４−オキソシクロヘキシル；１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル；４−（１，１−ジメチルエチル）−オキシイミノシクロヘキシル；３−メチルシクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；４−メチルシクロヘキシル；４−ｎ−プロピルシクロヘキシル；３−メチルシクロペンチル；４−［（フェノキシ）イミノ］シクロヘキシル；２−アダマンタニル；４−［（ベンジルオキシ）イミノ］シクロヘキシル；４−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル；シクロペンチル；モルフォリン−４−イルメチル；３−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキシル−；７−アザ−７−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル；７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル；シクロヘキシルメチル；４，４−ジフルオロシクロヘキシル；シクロペンチルメチル；１，１−ジオキソチアシクロヘプタン−３−イル；ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルメチル；（４−オキソシクロヘキシル）シクロヘキサ−４−イル；シクロヘキセン−４−イルメチル；テトラヒドロフラン−３−イルメチル；５−ヒドロキシシクロオクタニル；４−ベンゾイルオキシシクロヘキシル；テトラヒドロピラン−３−イルメチル；１−アセチルピペリジン−４−イル；デカリン−２−イル；１−オキシチアシクロヘキサン−４−イル；３，４−ジフェニルシクロペンタン−１−イル；７−メチルビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル；スピロ［５．５］ウンデカン−２−イル；シクロプロピルメチル；４−イソプロピルシクロヘキシル；４−フェニルシクロヘキシル；３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサ−１−イル；３，５−ジメチルシクロヘキサ−１−イル；４−イソブチルシクロヘキシル；４−シクロヘキシルシクロヘキシル；１−ベンゾイルオキシピペリジン−４−イル；４−（１，１ジメチルプロピル）シクロヘキシル；ピラジン−２−イル；３，６−ジメチルピラジン−２−イル；チアゾール−２−イル；１−オキサ−２−アザ−３−メチルスピロ［５．４］デク−２−エン−８−イル；４−メチルチアゾール−２−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−５−イル；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル））メチル；２−ピリジニル；１−（ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル−；２−アザ−３−メチル−１−オキサスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル−；１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（３，６−ジメチルピペラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリミジン−５−イル）ピペリジン−４−イル−；（１−（ピラジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；（１−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イル）メチル−；１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；１−（チオフェン−３−イル）ピペリジン−４−イル−；および、３−チオフェニルから選択される１つである。
【０１１１】
３．置換基Ｒ３
Ｒ３はそれぞれ、−ＺＣＲ８（ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＣ−、−ＣＯＮＲＣＮＲＣ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＣＣＯＮＲＣ−、−ＯＣＯＮＲＣ−、−ＮＲＣＮＲＣ−、−ＮＲＣＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＣ−、−ＳＯ２ＮＲＣ−、−ＮＲＣＳＯ２−、または−ＮＲＣＳＯ２ＮＲＣ−で置換されていてよく；Ｒ８は、それぞれ独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＣは、それぞれ独立して、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。）である。
【０１１２】
いくつかの態様において、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、またはシアノである。別の態様において、Ｒ３は、脂肪族基、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、スルホニルヘテロ脂環式基、（脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、またはそれらの組み合わせである。
【０１１３】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルコキシである。例えば、Ｒ３は、直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルコキシである。他の態様において、Ｒ３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、イソペントキシ、またはヘキシルオキシ（hexyoxy）（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールカルボニル、ヘテロ脂環式アリールカルボニル、ハロアリールカルボニル、アルコキシアリールカルボニル、アルキルアリールカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよい直鎖または分枝鎖Ｃ１−６脂肪族基である。他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルキルである。例えば、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、またはヘキシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルケニルである。例えば、Ｒ３は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、またはヘキセニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、または所望により置換されていてよいアルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアルキニルである。例えば、Ｒ３は、所望により置換されていてよいエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルである。
【０１１５】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ３は、フェニルまたは二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ３は、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シアノアルキル、脂肪族基、（ヘテロ脂環式）カルボニル、（ヘテロ脂環式）スルホニル、（ヘテロアリール）アミノカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。他の態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいナフタレニル、またはインデニルである。
【０１１６】
いくつかの態様において、Ｒ３は、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ３は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ３は、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル（pyrimindinyl）、ピラジニル、またはトリアジニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。他の態様において、Ｒ３は、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、ナフタレニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、プリニル、または４Ｈ−キナゾリニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【０１１７】
いくつかの態様において、Ｒ３は、水素；メトキシ；クロロ；フルオロ；トリフルオロメトキシ；メチル；シアノ；トリフルオロメチル；（４−メチルスルホニル）フェニル；（４−メチルアミノカルボニル）フェニル；ニトロ；（２−オキソ）−１−プロポキシ；エテニル；（４−メチルアミノカルボニル）−３−クロロフェニル；２−メトキシエトキシ；２−（１−ヒドロキシシクロペンター１−イル）エチニル；メチレンジオキシ；テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ；４−アミノカルボニルフェニル；イソプロポキシ；（２−フェニル−２−オキソ）エトキシ；（（２−（２−クロロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；３，４−メチレンジオキシフェニル；２−（１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル）エチニル；エチル；（４−シクロペンタスルホンアミド）フェニル；４−シアノメチルフェニル；（１−シアノ−１−メチル）エチル；（（２−（４−シクロペンチルアミノフェニル）−２−オキソ））エトキシ；４−シアノフェニル；３−チオフェンカルボニル；４−メトキシカルボニルフェニル；ヒドロキシ；３，４−メチレンジオキシフェニル；（（２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；（（２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ））エトキシ；３−メトキシフェニル；４−メトキシフェニル；メチルカルボニルアミノ；４−（（チアゾール−２−イルアミノ）カルボニル）フェニル；ベンゾイル；（（２−（４−メチルフェニル（methylyphenyl））−２−オキソ））エトキシ；プロポキシ；２−フルオロフェニル；２，３−ジメトキシフェニル；フラン−３−イルカルボニル；（１−メチル）プロポキシ；３−フルオロフェニル；３−チオフェニル；４−フルオロフェニル；（モルフォリン−４−イル）メチル；プロピオニル；４−（シクロペンチルアミノカルボニル）フェニル；３−フラニル；２−クロロフェニル；２−メトキシフェニル；４−アセチルフェニル；イソブチル；２−アミノカルボニルフェニル；フェニル；（（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソ））エトキシ；２−メチルフェニル；４−（（ピペリジン−１ｙｌ）カルボニル）フェニル；４−（（ジメチルアミノ）カルボニル）フェニル；２−フェニルエチニル；４−（（ジエチルアミノ）カルボニル）フェニル；４−エチルスルホニルフェニル；４−クロロフェニル；４−イソプロピルスルホニルフェニル；（２−エトキシ−２−オキソ−１，１−ジメチル）エトキシ；３−メチルフェニル；ベンジルオキシ；２，２−ジメチルプロピオニル；アセチル；シクロプロピルカルボニル；４−トリフルオロメトキシフェニル；３−フルオロフェニル；４−メチルペンチン−１−イル；２，３−ジフルオロフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−メチルプロピオニル；４−メチルフェニル；３−アミノカルボニルフェニル；４−アセチルアミノフェニル；４−メチルスルフィニルフェニル；３−ピリジル；４−エチルアミノカルボニルフェニル；および、シクロペンチルオキシから選択される１つである。
【０１１８】
４．置換基Ｒ４
Ｒ４はそれぞれ、−ＺＤＲ９（ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ−、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよく；Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；そして、ＲＤは、それぞれ独立して、水素または所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１１９】
あるいは、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成する。
【０１２０】
いくつかの態様において、Ｒ４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組み合わせである。いくつかのさらなる態様において、Ｒ４は、脂肪族基、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、スルホニルヘテロ脂環式基、脂環式カルボニル、ヘテロ脂環式カルボニル、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。
【０１２１】
いくつかの態様において、Ｒ４は、塩素、フッ素、および臭素から選択されるハロである。他の態様において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの４位または５位で置換されるハロである。いくつかの態様において、それぞれハロである２つのＲ４が存在し、ここで１つのＲ４は、式Ｉのフェニルの５位で結合し、もう１つのＲ４は、６位で結合する。他の態様において、それぞれハロ、アルキル、およびアルコキシから独立して選択される２つのＲ４が存在し、１つのＲ４は、式Ｉのフェニルの５位で結合し、もう１つのＲ４は、３位で結合する。他の態様において、それぞれハロである２つのＲ４が存在し、１つのＲ４は、式Ｉのフェニルの４位で結合し、もう１つのＲ４は、５位で結合する。
【０１２２】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基である。例えば、Ｒ４は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの例において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいアルキルである。他の例において、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、またはヘキシル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ４は、所望により１−３個の、アルキルカルボニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、脂環式基、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシシクロアルキル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。いくつかの態様において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの４位で結合する、所望により置換されていてよい脂肪族基である。他の態様において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの５位で結合する、所望により置換されていてよいアルキルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいアルケニルまたはアルキニルである。例えば、Ｒ４は、所望により置換されていてよいエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル（butyenl）、イソブテニル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ペンテニル、ｓｅｃ−ペンテニル、イソペンテニル、またはヘキセニルである。他の例において、Ｒ４は、置換エチニルまたは非置換ヘキシニルである。
【０１２３】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいアリールである。例えば、Ｒ４は、単環式アリールまたは二環式アリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ４は、所望により１−２個の、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ、脂肪族基、シアノアルキル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロ脂環式スルホニル、アルコキシカルボニル、（ヘテロ脂環式）カルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、またはそれらの組み合わせで置換されていてよいフェニルである。いくつかの例において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの５位に結合する、所望により置換されていてよいフェニルである。他の態様において、Ｒ４は、ナフタレニル、インデニル、またはアズレニルから選択される、所望により置換されていてよい二環式アリールである。
【０１２４】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいヘテロアリールである。例えば、Ｒ４は、単環式または二環式ヘテロアリール（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。他の例において、Ｒ４は、フラニル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ４は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、またはそれらの組み合わせ（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかのさらなる態様において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの５位に結合する、非置換単環式または二環式ヘテロアリールである。例えば、Ｒ４は、非置換フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、またはそれらの組み合わせである。
【０１２５】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよい脂環式基である。いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいＣ１−８脂環式基である。例えば、Ｒ４は、所望により置換されていてよい単環式Ｃ１−８脂環式基である。他の例において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（cyclopenytyl）、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ４は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル（cyclopenytyl）、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチル（それらはそれぞれ、所望により１−３個の、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、脂肪族基、アルキルカルボニル、アルコキシ、またはそれらの組み合わせで置換されていてよい。）である。いくつかの態様において、Ｒ４は、式Ｉのフェニルの４位または５位で結合する、単環式シクロアルキルである。
【０１２６】
いくつかの態様において、Ｒ４は、（アルキルアミノ）カルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせである。例えば、Ｒ４はそれぞれ、（メチル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、フェニルカルボニル、フラニルカルボニル、チオフェニルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはピロリジニルカルボニルである。いくつかの態様において、Ｒ４は、（アルキル）アミノカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、またはそれらの組み合わせであり、ここでＲ４は、式Ｉのフェニルの５位に結合する。
【０１２７】
いくつかの態様において、Ｒ４は、所望により置換されていてよいアルコキシである。例えば、Ｒ４は、所望により置換されていてよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、イソペントキシ、またはヘキソキシである。
【０１２８】
いくつかの態様において、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成する。他の態様において、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合するフェニルと共に、所望により置換されていてよいベンゾ縮合二環式アリールまたは所望により置換されていてよいベンゾ縮合二環式ヘテロアリールを形成する。他の例において、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合するフェニルと共に、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インデニル、フタレニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、プリニル、または４Ｈ−キナゾリニル（それらはそれぞれ、所望により置換されていてよい。）を形成する。
【０１２９】
４．置換基Ｒ１０、Ｒ’１０およびｎ
いくつかの態様において、Ｒ１０およびＲ’１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−４脂肪族基、またはＣ１−４アルコキシである。いくつかの態様において、Ｒ１０およびＲ’１０は両方とも、水素である。
【０１３０】
いくつかの態様において、ｎは、１、２、３、または４である。
【０１３１】
Ｂ．下位の一般的化合物
本発明の他の局面は、ムスカリン受容体の活性を調節するさらなる方法であって、該受容体を式Ｉａ：
【化３】
2008521821.tif 000004
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる工程を含む方法を提供する
【０１３２】
Ｒ１は、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、−Ｓ−脂肪族基、−Ｓ（Ｏ）−脂肪族基、−ＳＯ２−脂肪族基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族基、または−Ｏ−脂肪族基である。
【０１３３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ’１０、ｎ、およびＬはそれぞれ、式Ｉで定義される。
【０１３４】
本発明のさらなる局面は、式Ｉｂ：
【化４】
2008521821.tif 000005
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、ムスカリン受容体（複数可）の活性および／または複数の活性を調節するのに有用な式Ｉｂの化合物を提供する。
【０１３５】
Ｒ１はそれぞれ、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、−ＯＣＦ３、−Ｓ−脂肪族基、Ｓ（Ｏ）−脂肪族基、−ＳＯ２−脂肪族基、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族基、または−Ｏ−脂肪族基である。
【０１３６】
Ｒ２はそれぞれ、単環式ヘテロ脂環式基、架橋二環式脂環式基、架橋二環式ヘテロ脂環式基、またはアダマンタニル（それらはそれぞれ、所望により１−３個のＲ６で置換されていてよい。）である。
【０１３７】
Ｒ６は、それぞれ独立して、＝Ｏまたは−ＺＢＲ７（ここで、ＺＢは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−４脂肪族鎖であり、ここでＺＢの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＢ−、−ＣＯＮＲＢＮＲＢ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＢＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＢＣＯＮＲＢ−、−ＯＣＯＮＲＢ−、−ＮＲＢＮＲＢ−、−ＮＲＢＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＢ−、−ＳＯ２ＮＲＢ−、−ＮＲＢＳＯ２−、または−ＮＲＢＳＯ２ＮＲＢ−により置換されていてよい。）である。
【０１３８】
Ｒ７は、それぞれ独立して、ＲＢ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、＝ＮＲＢ、＝ＮＯＲＢ、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【０１３９】
ＲＢは、それぞれ独立して、水素、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１４０】
Ｒ３はそれぞれ、−ＺＣＲ８（ここで、ＺＣは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＣの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、または−Ｏ−により置換されていてよい。）である。
【０１４１】
Ｒ８は、独立して、ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【０１４２】
ＲＣは、それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１４３】
Ｒ４はそれぞれ、−ＺＤＲ９（ここで、ＺＤは、それぞれ独立して、結合であるかまたは所望により置換されていてよい分枝鎖または直鎖Ｃ１−６脂肪族鎖であり、ここでＺＤの２個までの炭素単位は、所望によりかつ独立して、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＮＲＤ−、−ＣＯＮＲＤＮＲＤ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＤＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲＤＣＯＮＲＤ−、−ＯＣＯＮＲＤ−、−ＮＲＤＮＲＤ、−ＮＲＤＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲＤ−、−ＳＯ２ＮＲＤ−、−ＮＲＤＳＯ２−、または−ＮＲＤＳＯ２ＮＲＤ−により置換されていてよい。）である。
【０１４４】
Ｒ９は、それぞれ独立して、ＲＤ、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＯＣＦ３である。
【０１４５】
ＲＤは、それぞれ独立して、水素、ハロ、所望により置換されていてよいＣ１−８脂肪族基、所望により置換されていてよい脂環式基、所望により置換されていてよいヘテロ脂環式基、所望により置換されていてよいアリール、または所望により置換されていてよいヘテロアリールである。
【０１４６】
あるいは、Ｒ３および隣接Ｒ４は、それらが結合する原子と共に、所望により置換されていてよい５−６員の脂環式環またはヘテロ脂環式環を形成する。
【０１４７】
Ｌはそれぞれ、結合または−ＣＨ２−である。
【０１４８】
Ｒ１０およびＲ’１０は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４脂肪族基であり、そしてｎは０−４である。いくつかの態様において、ｎは、１または２である。
【０１４９】
Ｃ．例示的化合物
本発明の例示的化合物には、下記の表１に記載される化合物が含まれるが、それらに限定されない。
【表１】
2008521821.tif 000006
【０１５０】
【表２】
2008521821.tif 000007
【表３】
2008521821.tif 000008
【０１５１】
【表４】
2008521821.tif 000009
【表５】
2008521821.tif 000010
【０１５２】
【表６】
2008521821.tif 000011
【表７】
2008521821.tif 000012
【０１５３】
【表８】
2008521821.tif 000013
【表９】
2008521821.tif 000014
【０１５４】
【表１０】
2008521821.tif 000015
【表１１】
2008521821.tif 000016
【０１５５】
【表１２】
2008521821.tif 000017
【表１３】
2008521821.tif 000018
【０１５６】
【表１４】
2008521821.tif 000019
【表１５】
2008521821.tif 000020
【０１５７】
【表１６】
2008521821.tif 000021
【表１７】
2008521821.tif 000022
【０１５８】
【表１８】
2008521821.tif 000023
【表１９】
2008521821.tif 000024
【０１５９】
【表２０】
2008521821.tif 000025
【表２１】
2008521821.tif 000026
【０１６０】
【表２２】
2008521821.tif 000027
【表２３】
2008521821.tif 000028
【０１６１】
【表２４】
2008521821.tif 000029
【表２５】
2008521821.tif 000030
【０１６２】
【表２６】
2008521821.tif 000031
【表２７】
2008521821.tif 000032
【０１６３】
【表２８】
2008521821.tif 000033
【表２９】
2008521821.tif 000034
【０１６４】
【表３０】
2008521821.tif 000035
【表３１】
2008521821.tif 000036
【０１６５】
【表３２】
2008521821.tif 000037
【表３３】
2008521821.tif 000038
【０１６６】
【表３４】
2008521821.tif 000039
【表３５】
2008521821.tif 000040
【０１６７】
【表３６】
2008521821.tif 000041
【０１６８】
ＩＩＩ．合成スキーム：
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を、公知の方法を用いて、市販されているかまたは公知の出発物質から容易に合成することができる。式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物を製造するための例示的合成経路は、下記の製造法Ａ−ＤおよびスキームＡ−Ｉにて提供される。
【０１６９】
【化５】
2008521821.tif 000042
【０１７０】
ハロゲン化アリールＡ−ｉをリチオ化（lithiation）し、次いで適当に保護されたケトン（例えば、１−ベンジルピペリジン−４−オン）で処理して、対応する保護されたアミンＡ−ｉｉを得る（工程ａ）。あるいは、Ａ−ｉｉ型の化合物をまた、アリールの、適当に保護されたケトンとのグリニャール反応により製造することができる。Ａ−ｉｉｉ型およびＡ−ｖ型の中間体を形成するための脱水（工程ｂ）を、ＴＦＡ、またはＴＦＡ／ＭｓＯＨ、Ｐ２Ｏ５／還流トルエン、または還流ＥｔＯＨ／濃ＨＣｌのような、様々な公知の条件を用いて行うことができる。アミンの脱保護（工程ｃ）を、Ｈ２下Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２圧下Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌのような様々な条件を用いて、アルケン還元（工程ｄ、例えば、ＰＧ＝Ｎ−ベンジルまたはＮ−Ｃｂｚ）と同時に行うことができ、中間体Ａ−ｉｖを得る。あるいは、中間体Ａ−ｉｖを、段階的アミン脱保護（例えば、直角のＰＧ＝メチル、１−クロロギ酸クロロエチルを用いて除去）およびアルケン還元により得ることができる。中間体Ａ−ｉｉを、ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨと処理し、次いで適当な脱保護を行うことにより、アミンＡ−ｉｖに直接変換することができる。例えば、Shaomeng Wang, et al, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters, 2001, 11, 495、およびGeraldine C. B. Harriman, Jianxing Shao and Jay R. Luly, Tetrahedron Letters, 2000, 41, 8853を参照のこと。
【０１７１】
脱水および脱保護を、酸に不安的なアミン保護基（例えば、Ｂｏｃ）および酸性の脱水条件を利用するとき、Ａ−ｖ型のアルケンを作製するために単一工程で行うことができる。
【０１７２】
還元的アミノ化条件下、例えば、室温にて、ＤＣＥ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ中ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いる、アミンＡ−ｉｖまたはＡ−ｖと、適当なアルデヒドまたはケトンの反応（工程ｆ）を、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の所望の化合物を提供するために用いることができる。ケトンの少ない反応性のため、より強い条件が用いられ得る。例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４の原液中、アミンおよびケトンの処理、次いでＭｅＯＨ中ＮａＢＨ４の処理を、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の所望の化合物を提供するために用いることができる。Abdel−Magid, A.F. et al., “Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures,” J. Org. Chem., 61, pp. 3849−3862 (1996)およびそこで引用される参考文献を参照のこと。
【０１７３】
あるいは、アミンを、工程ｆにおいて、適当な塩基の存在下、ハロゲン化アルキルでアルキル化し、式Ａ−ｖｉの所望の化合物を得ることができる。典型的に、アミンは、適当な塩基の存在下、ヨウ化、臭化、または塩化アルキルと反応する。塩基は、トリエチルアミンのような有機物、またはＮａ２ＣＯ３もしくはＣｓ２ＣＯ３のような無機物であり得る。典型的な反応溶媒には、ＤＭＦ、アセトンおよびアセトニトリルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７４】
Ｒ１が水素以外であるさらなる化合物を、スキームＡおよびＢで説明する方法を用いて製造することができる。
【化６】
2008521821.tif 000043
【０１７５】
マイクロ波または常套的加熱条件下、アセトニトリル中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｎａ２ＣＯ３のようなパラジウム触媒条件を用いてのＢ−ｉとＢ−ｉｉの処理（工程ａ）により、中間体Ｂ−ｖを得る。同様の条件下、Ｂ−ｉｉｉとＢ−ｉｖの処理（工程ａ）も、中間体Ｂ−ｖを提供する。参考文献：Eastwood, P. R., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 3705 and Wustrow, D. J., Wise, L. D., Synthesis, 1991, 11, 993を参照のこと。同時の、Ｂ−ｖ型の化合物のアミンの脱保護（例えば、ＰＧ＝Ｎ−ベンジルまたはＮ−Ｃｂｚ）およびアルケン還元（工程ｂ）を、Ｈ２下Ｐｄ／Ｃ、またはＨ２圧下Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（例えば、ＰＧ＝ＢｎまたはＣｂｚ）のような様々な条件を用いて達成することができる。アミンＢ−ｖｉの反応は、スキームＡに上記の通り、還元的アミノ化またはアルキル化条件のとき、Ｂ−ｖｉｉ型の化合物を提供する。
【０１７６】
Ｒ１が水素以外であるさらなる化合物を、スキームＣ、ＤおよびＥで説明する方法を用いて製造することができる。
【化７】
2008521821.tif 000044
【０１７７】
アリール有機金属反応剤（例えば、アリールリチウムまたはグリニャール）Ｃ−ｉの、適当に保護されたケトン（例えば、１−ベンジルピペリジン−４−オン）への添加は、付加体Ｃ−ｉｉを提供する（工程ａ）。公知の方法を用いる脱保護（工程ｂ）は、ピペリジン中間体であるアミンＣ−ｉｉｉを提供し、それを、スキームＡに上記の通り、還元的アミノ化またはアルキル化により、最終化合物Ｃ−ｉｖに変換することができる。
【０１７８】
【化８】
2008521821.tif 000045
【０１７９】
スキームＤに示す通り、強塩基およびアルキル化剤（例えば、ＮａＨ、Ｒ−Ｘ）を用いる、保護された４−ヒドロキシピペリジンＤ−ｉのアルキル化（工程ａ）、次いでアミンの脱保護は、４−アルコキシ中間体Ｄ−ｉｉｉａを提供する。Ｄ−ｉとフッ素化剤（例えば、ＤＡＳＴ）の反応、次いでアミンの脱保護により、４−フルオロピペリジン中間体Ｄ−ｉｉｉｂを得る。中間体Ｄ−ｉｉｉａおよびＤ−ｉｉｉｂは両方とも、スキームＡに上記の通り、還元的アミノ化またはアルキル化により、最終生成物Ｄ−ｉｖａ／ｂに変換され得る。
【０１８０】
【化９】
2008521821.tif 000046
【０１８１】
条件：（ａ）ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ還流；（ｂ）例えば、ＰＧ＝Ｂｎ：Ｐｄ（ＯＨ）２；（ｃ）ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；または、１）そのままのＴｉ（ＯｉＰｒ）４、適当なケトン、２）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ；または、適当なハロゲン化アルキル、Ｃｓ２ＣＯ３、アセトニトリル、加熱；Ｅ−ｉｉにおけるニトリルは、Ｅ−ｉｉｉ型の化合物を得るためか、または官能基の特性を反応（工程ｄ）に利用して、Ｅ−ｉｖ型の化合物を作製するために、保持され得る。
【０１８２】
【化１０】
2008521821.tif 000047
【０１８３】
１５０℃で１０−２０分間のマイクロ波照射下、アセトニトリル中２Ｍ Ｋ２ＣＯ３、パラジウムにより触媒されるクロスカップリング条件（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２または（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ）下、Ｆ−ｉ（例えば、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはトリフラート（trilflate））と、適当なボロン酸またはエステルの反応（工程ａ）により、化合物Ｆ−ｉｉを得る。あるいは、中間体Ｆ−ｉ（例えば、Ｘ＝ボロン酸またはエステル）と、適当なアリールまたはハロゲン化アルキルの反応（工程ａ）により、化合物Ｆ−ｉｉを得る。また、中間体Ｆ−ｉを、薗頭Ｐｄカップリング条件（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＣＨ３ＣＮ、ＴＥＡ、マイクロ波または常套的加熱）下、適当に置換された末端アセチレンと処理し、Ｆ−ｉｉ型の化合物を得ることができる。
【０１８４】
【化１１】
2008521821.tif 000048
【０１８５】
アルキル化：周囲温度または高温にて、ＤＭＦ中、塩基性条件（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはＴＥＡ）下、中間体Ｇ−ｉ（Ｘ＝ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル）を、求電子剤（例えば、Ｒ４−ＸまたはＲ４−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）と処理し、Ｇ−ｉｉ型の化合物を得る。
【０１８６】
【化１２】
2008521821.tif 000049
【０１８７】
フリーデル・クラフツ反応（Freidel Crafts）：ニトロベンゼン中、室温にて、中間体Ｈ−ｉを、強ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）および適当なアルコール（例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール）と処理し（工程ａ）、Ｈ−ｉｉ型の化合物を得る。トルエン中、室温にて、中間体Ｈ−ｉを、強ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ３）および適当な酸塩化物と処理し（工程ｂ）、Ｈ−ｉｉｉ型の化合物を得る。
【０１８８】
スキームＩは、対応するケトンからの適当なアルデヒドの一般的調製を概説する。
【化１３】
2008521821.tif 000050
【０１８９】
Ｉ−ｉ型のケトン型求電子剤を、商業的に購入するか、または上記に開示の方法もしくは他の公知の方法により製造することができる。Ｉ−ｉｉ型のアルデヒドを、商業的に購入できるか、または下記の条件：（ａ）Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＯＭｅＣｌ−、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２；（ｂ）ＨＣｌ水溶液、ＣＨ３ＣＮを用いて、Ｉ−ｉ型の化合物から製造し得る。下記の条件を、Ｉ−ｉ型のケトンおよびＩ−ｉｉ型のアルデヒドを用いて、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物の合成に用いることができる：（ｃ）Ａ−ｖｉ型のアミン（スキームＡを参照のこと）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＤＣＥ、ＡｃＯＨ、ＴＥＡ、適当なケトンまたはアルデヒド；または、ｉ．そのままのＴｉ（ＯｉＰｒ）４、適当なケトン；ｉｉ．ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ。
【０１９０】
当業者は、ピペリジン中間体の還元的アミノ化により本発明の化合物を得るための別の方法が、よく知られていることを認識するだろう。例えば、ピペリジンのアミド化、次いでジボランのような適当な試薬を用いる還元、またはピペリジン窒素のハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸エステルを用いるアルキル化により、所望の化合物を得る。
【０１９１】
さらに、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）（ここで、ピペリジン環は、下記：
【化１４】
2008521821.tif 000051
により置換される。）の化合物を、本明細書中に記載の方法または他の公知の方法を用いて製造することができる。
【０１９２】
ＩＶ．製剤、投与および使用
Ａ．薬学的に許容される組成物
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグをその範囲内に包含する。“薬学的に許容されるプロドラッグ”は、本発明の化合物の何らかの薬学的に許容される塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味し、それらは、受容者に投与されることにより、（直接的または間接的に）本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を提供することができる。好ましいプロドラッグは、そのような化合物が哺乳動物に投与されるとき本発明の化合物の生物学的利用能を増加するか、または親種と比較して、生物学的区分への親化合物の送達を増強するものである。
【０１９３】
用語“薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル”は、それと共に製剤される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを意味する。本発明の化合物に用いられ得る薬学的に許容される担体類、アジュバント類またはビヒクル類には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。
【０１９４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、薬学的に許容される無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。適する酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。それ自体薬学的に許容されないが、シュウ酸のような他の酸を、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の製造に用いることができる。
【０１９５】
適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩類、またはリシンおよびアルギニンの塩類が含まれる。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の何れかの塩基性窒素含有基の四級化を意図する。水または油に溶解性または分散性の生成物を、かかる四級化により得ることができる。他の塩は、 “Practical Process, Research, ＆ Development,” Anderson, Neal G., Academic Press, 2000（その内容を、参照により本明細書中に包含される。）に見出し得る。
【０１９６】
本発明の組成物を、経口、非経腸、吸入スプレーにより、局所、経直腸、筋肉間、皮下、経鼻的、口腔内、膣内または埋め込み容器により投与することができる。本明細書で用いる用語“非経腸的”には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物を、経口、腹腔内または静脈内に投与する。本発明の組成物の滅菌注射形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液を、適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従い製剤することができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中、滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であり得る。許容されるビヒクル類および溶媒類のうち用い得るものは、水、リンゲル溶液および等張食塩水である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として常套的に用いることができる。
【０１９７】
本目的に関して、合成モノまたはジグリセリドを含む何れかの無刺激性不揮発性油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油、とりわけそれらのポリオキシエチル化型であるような、注射用の製剤に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容される剤形の製剤に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてよい。トゥイーンのような他の通常用いられる界面活性剤、スパン（Span）および他の乳化剤、または薬学的に許容される固体、液体もしくは他の剤形の製造に通常用いられる生物学的利用性のエンハンサーもまた、製剤の目的に用いることができる。
【０１９８】
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、それらに限定されない何らかの経口的に許容される剤形で経口的に投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤をまた、典型的に添加する。カプセル形態での経口投与について、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液が経口使用に必要なとき、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と併用する。要すれば、任意の甘味剤、香味剤または着色剤も添加してよい。
【０１９９】
あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらを、該薬物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、故に直腸で溶解し、薬剤を放出し得る、適する無刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。かかる物質には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２００】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ処置の標的が、眼、皮膚、または下部消化管の疾患を含む、局所適用により容易に到達可能な領域または臓器を含むとき、局所的に投与され得る。適する局所製剤は、これらの領域または臓器のそれぞれのために容易に製造される。
【０２０１】
下部消化管のための局所適用を、肛門坐剤形態（上記を参照のこと）または適する浣腸剤形態で行うことができる。局所的経皮パッチも、用いることができる。
【０２０２】
局所適用に関して、薬学的に許容される組成物を、１個以上の担体中に懸濁または溶解される活性成分を含む、適する軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれるが、それらに限定されない。あるいは、薬学的に許容される組成物を、１個以上の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解される活性成分を含む、適するローションまたはクリームに製剤することができる。適する担体には、鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されない。
【０２０３】
点眼使用に関して、薬学的に許容される組成物を、塩化ベンザルコニウムのような保存剤と共にまたはなしで、等張のｐＨ調整滅菌食塩水の微粉化懸濁物として、または好ましくは等張のｐＨ調節滅菌食塩水の溶液として製剤することができる。あるいは、点眼使用に関して、薬学的に許容される組成物を、ワセリンのような軟膏に製剤することができる。
【０２０４】
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。かかる組成物を、製剤分野でよく知られている技術に従い製造し、ベンジルアルコールまたは他の適する保存剤、生物学的利用性を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の常套的可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水の溶液として製造することができる。
【０２０５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤される。
【０２０６】
単一剤形に組成物を製造するために担体物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の形態に依存して変わり得る。好ましくは、組成物は、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量のモジュレーターが、これらの組成物を受容する患者に投与され得るように、製剤されるべきである。
【０２０７】
何らかの特定の患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全身的健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の組み合わせ、担当医の判断、および処置すべき特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に依存して変化し得ることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存して変化し得る。
【０２０８】
処置または予防すべき特定の状態または疾患に依存して、状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる薬剤も、本発明の組成物中に存在していてよい。本明細書で用いる通り、特定の疾患または状態の処置または予防のために通常投与されるさらなる治療剤は、“処置すべき疾患、または状態に適当”として公知である。
【０２０９】
好ましい態様に従い、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。より好ましくは、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１およびＭ４の選択的モジュレーターである。または、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。さらにより好ましくは、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の選択的モジュレーターである。式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的モジュレーターである。式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的モジュレーターである。
【０２１０】
本発明者らは、ムスカリン受容体の活性を調節する本発明の化合物の能力は、ムスカリン受容体に対するこれらの化合物の親和性に由来すると考える。本発明者らは、かかる親和性は、ムスカリン受容体を活性にする（すなわち、アゴニスト）か、またはムスカリン受容体の活性を阻害すると考える。
【０２１１】
他の態様に従い、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の全ての選択的アクチベーターである。他の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の何れか１つの選択的アクチベーターであり、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４のうち他の２つの選択的インヒビターである。別の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４のうち２つまでの選択的アクチベーターであり、他のＭ１、Ｍ２およびＭ４の選択的インヒビターである。さらに別の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の全ての選択的インヒビターである。
【０２１２】
別の態様に従い、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１、Ｍ２またはＭ４の１つ以上の選択的インヒビターである。１つの態様において、好ましくは式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ４の選択的インヒビターである。別の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１の選択的インヒビターである。さらに別の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１およびＭ４の選択的インヒビターである。さらに別の態様において、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物は、Ｍ１およびＭ２またはＭ４およびＭ２の選択的インヒビターである。
【０２１３】
本明細書で用いる用語“選択的”は、他のムスカリン受容体サブタイプと比較したとき、１つのムスカリン受容体サブタイプを調節するある程度大きな能力を意味する。例えば、用語“選択的Ｍ４アゴニスト”は、化合物のアゴニスト活性を有する他のムスカリン受容体サブタイプ（複数可）と比較したとき、Ｍ４アゴニストとして作用するある程度大きな能力を有する化合物を意味する。
【０２１４】
別の態様に従い、本発明は、哺乳動物におけるムスカリン受容体により仲介される疾患を処置する方法であって、該哺乳動物に式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２１５】
好ましい態様に従い、本発明は、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物、または上記のその好ましい態様を含む組成物を該哺乳動物に投与する工程を含む、Ｍ１、Ｍ２またはＭ４の１つ以上により仲介される疾患を処置する方法を提供する。または、別の態様において、前記疾患は、Ｍ２により仲介される。または、該疾患は、Ｍ１により仲介される。さらにより好ましくは、該疾患は、Ｍ４により仲介される。さらなる態様において、該疾患は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４の全てにより仲介される。別の態様において、該疾患は、Ｍ１、Ｍ２およびＭ４のうち２つにより仲介される。
【０２１６】
好ましい態様に従い、本発明は、患者において疾患を処置するまたは疾患の重症度を軽減する方法を提供し、ここで、該疾患は、認識障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、アルツハイマー病、血管性痴呆のような様々な認知症、統合失調症、躁病、双極性障害を含むＣＮＳ障害と関係する精神病、急性および慢性症候群を含む疼痛状態、ハンチントン舞踏病、フリードライヒ失調症、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、ダウン症候群、ピック病、臨床的うつ病、パーキンソン病を含むＣＮＳ由来の病状、緑内障における眼内圧の低下およびシェーグレン症候群を含むドライアイおよびドライマウスの処置、ならびに創傷治癒のような末梢障害から選択され、該方法が、該患者を本発明の化合物と接触させる工程を含む。
【０２１７】
１つの態様において、本発明は、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛、関節炎、偏頭痛（migrane）、群発頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、全身性神経痛、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、不安症および鬱病のような精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁症、内蔵痛、変形性関節痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭頸部痛、重度または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、または癌性疼痛を処置またはその重症度を軽減するための方法を提供し、該方法は、化合物または化合物を含む薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。任意の態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、急性、慢性、神経因性または炎症性疼痛を処置またはその重症度を軽減するための方法を提供する。任意の他の態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、神経根痛、座骨神経痛、背痛、頭部痛、または頸部痛を処置またはその重症度を軽減するための方法を提供する。さらに他の態様において、化合物または薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、背痛、または癌性痛を処置またはその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０２１８】
別の態様に従い、本発明は、患者における疾患を処置またはその重症度を軽減する方法を提供し、ここで、該疾患は、疼痛、精神病（統合失調症、幻覚および妄想を含む）、アルツハイマー病、パーキンソン病、緑内障、徐脈（bradhycardia）、胃酸分泌、喘息、またはＧＩ障害（GI disturbance）または創傷治癒から選択される。
【０２１９】
好ましい態様に従い、本発明は、精神病、アルツハイマー病、疼痛、またはパーキンソン病の処置またはそれらの重症度の軽減に有用である。
【０２２０】
本明細書に記載の本発明をより十分に理解し得るために、下記の実施例を記載する。これらの実施例は、説明のみを目的とし、いかなる方法においても本発明を制限すると解釈されてはならないことが、理解されるはずである。
【０２２１】
上記に引用される全ての参考文献は、参照により本明細書中に包含される。
式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物の他の対象を下記に示す。下記の実施例は、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂ）の化合物の説明であって、限定することを意味しない。
【０２２２】
ＩＶ．製造法および実施例：
製造法Ａ：Ｎ−（エトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルバルデヒドの合成
【化１５】
2008521821.tif 000052
【０２２３】
ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（６ｍｍｏｌ、６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液）を、アルゴン下、０℃にて、ＴＨＦ６ｍＬ中、２．０６ｇ（６．０ｍｍｏｌ）のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリドの懸濁液に添加した。０℃で１５分間撹拌後、得られた暗赤色溶液を、０℃にて、ＴＨＦ８ｍＬ中、０．７９ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＮ−（エトキシカルボニル）トロピノン（６）の溶液にシリンジを通して添加し、その後、室温で４時間（オレンジ色になるまで）撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、エーテルで抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒蒸発後に得られた固体残渣を、短いシリカゲルカラム（３．５ｃｍ×４ｃｍ）に充填し、リン不純物を除去した。生成物をエーテルを用いて溶出した。溶媒を蒸発後、生成物であるエノールエーテルを褐色油として得、それを、さらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２２４】
エノールエーテル中間体を、１２ｍＬの２Ｎ ＨＣｌおよび２０ｍＬのアセトニトリルの溶液中に溶解し、室温で１６時間撹拌した。ロータリーエバポレーターでアセトニトリルを除去後、水溶液をエーテルを用いて抽出した（２５ｍＬ×３）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を蒸発乾固後、残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶離剤としてヘキサン中１０％−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。Ｎ−（エトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルバルデヒド（０．６５ｇ）を、約１：１比のエンドおよびエキソ異性体の無色油として得た（７７％）。ESI−MS m/z 212.1 (MH＋)；1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.16 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (s, 1H), 2.32 (s, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.29 (m, 3H)。
【０２２５】
製造法Ｂ：ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドの合成
ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルバルデヒドを、市販されているビシクロ［３．２．１］オクタン−２−オンから、中間体１と類似の方法を用いて製造した。粗生成物を、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０２２６】
製造法Ｃ：７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒドの合成
【化１６】
2008521821.tif 000053
【０２２７】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、フラン（９）（１５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）およびアクロレイン（１３）（６．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、−４３℃にて、ＡｌＣｌ３（６６６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した（ドライアイス／イソプロパノール浴）。反応混合物を、アルゴン下、−４３℃で３０分間撹拌し、その後、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物が、徐々に室温まで温まった後、それをエーテルを用いて抽出した（２００ｍＬ×５）。合わせたエーテル抽出物を、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２．６ｇの油性粗生成物である７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒドを得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。参考文献：Laszlo, P.;Lucchetti, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 4387−4388. Moore, J. A., Partain, E. M. III. J. Org. Chem. 1983, 48, 1105−1106. Dauben, W. G.;Krabbenhoft, H. O. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1992−1993. Nelson, W. L.;Allen, D. R.;Vincenzi, F. F. J. Med. Chem. 1971, 14, 698−702を参照のこと。
【０２２８】
９５％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、粗生成物である７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒド（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下、室温にて、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．２５ｇ）を添加した。混合物を、３０ｐｓｉの水素下、室温にて４時間、水素添加装置（Parr hydrogenation apparatus）で振とうした。Ｐｄ触媒を、セライトパッドを通してろ過により除去後、該セライトをＭｅＯＨ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた抽出物を真空下で濃縮し、粗７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルバルデヒドを淡黄色油として得、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
【０２２９】
製造法Ｄ：エチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１７】
2008521821.tif 000054
１．０当量の４−ピペリジンメタノール（１０．００ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中に溶解し、氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１．０５当量のクロロギ酸エチル（９．８９ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１．０当量のトリエチルアミン（８．７８ｇ）の溶液を滴下した。反応物を、約０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で１０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、順に、（各１５０ｍＬ）のＨ２Ｏ、０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（×２）、飽和塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、１５．６０ｇのエチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートを、粘性の淡く青みがかった緑色油として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.15 (br m, 2H), 4.09 (q,J＝7.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J＝6.4 Hz, 2H), 2.72 (br t, J＝12.4 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.23 (t, J＝7.2 Hz, 3H), 1.12 (m, 2H)；ｔＲ＝１．５６分［５分かけて１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ（水溶液）含有］；Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３について理論値（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ＝１８８．１；実測値１８８．０。
【０２３０】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中１．２当量の塩化オキサリル（１２．６９ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液を約−７８℃まで冷却し、窒素下、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２．４当量の無水ジメチルスルホキシド（１５．６３ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了の１５分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中１．０当量のエチル ４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．６０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。滴下完了の３０分後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中３．０当量のトリエチルアミン（２５．３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温まで加温した。反応物を、室温で１時間撹拌し、その後、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で一度抽出した。集めた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）および飽和塩水で洗浄し、その後乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、１３．８４ｇのエチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートを粘性の琥珀油として得た。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 4.10 (q, J＝7.2 Hz, 2H), 4.00 (br m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 1.87 (br m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.23 (t, J＝7.0 Hz, 3H)。
【０２３１】
実施例１：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン（化合物番号２０９）
【化１８】
2008521821.tif 000055
【０２３２】
アセトン（ｌ０００ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＭｅＩ（４２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した（１００ｍＬ×３）。合わせたろ液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−ブロモ−４−クロロアニソール １ａを淡黄色液体として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.24 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝2.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０２３３】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−クロロアニソール（１ａ、５１ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３８ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌後、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（４２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、分離した水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた抽出物を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール １ｂを白色固体として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.37−7.24 (m, 6 H), 7.21 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝2.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.80 (s, 1 H), 3.59 (s, 2,H), 2.77−2.74 (m, 2,H), 2.59−2.54 (t, 2 H), 2.13−2.06 (m, 2 H), 2.00−1.96 (m, 2 H)。
【０２３４】
トルエン（３００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール １ｂ（１．２、１７ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２９．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流し、水はディーン・スターク装置を通して除去された。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン １ｃを褐色液体として得た。
【０２３５】
トルエン（２００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン １ｃ（１３．５ｇ、０．０４３ｍｏｌ）およびＲｈ（ＰＰｈ３）Ｃｌ（１．５ｇ、０．００３７５ｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気（ＰＨ２＝５０ＰＳＩ）下、７５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペリジン１ｄを無色液体として得た。
【０２３６】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン１ｄ（１２ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル（６．５ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残渣を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、その後、３０分間加熱還流した。混合物を、真空下で濃縮乾固し、エーテル（３０ｍＬ）を撹拌しながら添加した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン１ｅを、その塩酸塩として得た。1H−NMR (DMSO): δ 8.90−8.84 (m, 2 H), 7.27 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.02 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.78 (m, 4 H), 3.15−2.97 (m, 4 H), 1.84−1.82 (m, 4 H). ESI−MS m/z 226.2。
【０２３７】
１，２−ジクロロエタン１ｍＬ中、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペリジン 塩酸塩 １ｅ（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（２８ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ノルショウノウ（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素下で、室温にて約７２時間、激しく撹拌した。反応混合物を、０．５ｍＬメタノールで希釈し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、５０ｍＬ／分）により精製した。合わせた純粋な画分を、減圧下で濃縮し、１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペリジン（化合物番号２０９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）：ｍ／ｚ ３１９．０、保持時間２．３２分。
【０２３８】
実施例２：１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン（化合物番号５１）
【化１９】
2008521821.tif 000056
【０２３９】
１００ｍＬの乾燥フラスコを、２−メトキシ−５−メチル−ブロモベンゼン（２．２１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）で充填し、窒素でパージした。混合物を、−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（４．４５ｍＬの２．３６Ｍヘキサン溶液、１０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０分かけて滴下した。得られた混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ，）を１０分かけて添加する前に、−７８℃で３５分間撹拌した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、その後０℃で３０分間撹拌した。反応を、１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）の間に分配させた。有機層を、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮し、粗アルコール２ａを得、それを直接次工程に用いた。
【０２４０】
１００ｍＬフラスコを、粗アルコール２ａ（上記の反応からの１０ｍｍｏｌと仮定）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）で充填した。系を、窒素でパージし、その後トリエチルシラン（８．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−４０℃まで冷却し、ＴＦＡ（３．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、約５当量）を２５分かけて添加した。反応混合物を２時間撹拌し、その間、混合物をゆっくり温めた。さらに、ＴＦＡ（３．９Ｌ、５０ｍｍｏｌ、約５当量）を３分かけて添加した（溶液は、−１０℃であった。）。反応混合物をゆっくり室温まで温め、２２時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水性抽出物を、６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ＞１２まで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピペリジン ２ｂを得た。ESI−MS m/z 205.9 (M＋H)＋。
【０２４１】
４ｍＬのバイアルに、固形ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中、４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−ピペリジン（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ）中、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を室温で２２時間振とうした。内容物を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、溶媒を遠心エバポレーターにて除去した。残渣を、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、洗浄したスルホン酸レジン（１．６５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、７当量、１．７ｍｍｏｌ／ｇ充填）を含む２０ｍＬのガラスシリンジ（fritted syringe）に移した。そのバイアルをメタノール（１ｍＬ）ですすぎ、シリンジに添加した。該シリンジに蓋をし、３５℃で１７時間、オービタルシェーカーで振とうした。該レジンを、メタノール（３×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）、メタノール（２×１０ｍＬ）、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）およびメタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。各洗浄は、１分の振とうを含み約３から４分であった。洗浄したレジンを、７Ｍ ＮＨ３／メタノール（２×５ｍＬで１時間；５ｍＬで４日間；４ｍＬで１５分間）およびジクロロメタン（４ｍＬで１５分間）で抽出した。合わせた抽出物を、遠心エバポレーターで濃縮し、その後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル−４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン（化合物番号５１）をＴＦＡ塩として得た。LC/MS m/z 299.5、保持時間１．９４分（５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）。
【０２４２】
実施例３：１−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）メチル）−４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物番号６２）
【化２０】
2008521821.tif 000057
【０２４３】
１−ベンジル−４−ピペリジノン（９４６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ無水ＴＨＦに添加し、窒素下で０℃まで冷却した。１０ｍＬの臭化２，５−ジメチルフェニルマグネシウム（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、室温まで温め、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール／Ｈ２Ｏ／酢酸（１：１：０．５）中に溶解した。溶液をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（２−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ）により精製し、１−ベンジル−４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール ３ａを得た。MS (ESI) m/z (M＋H＋) 296.2。
【０２４４】
１−ベンジル−４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬフラスコ中、エタノール（５ｍＬ）中に溶解し、次いで窒素雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。該フラスコに水素バルーンを固定し、１８時間６０℃まで加熱し、定量的に４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オールに変換させた。反応混合物をセライトを通してろ過し、濃縮し、４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール ３ｂを無色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 206.2 [M＋H]＋、188.0 [M−H2O]＋、保持時間２．１９分。
【０２４５】
４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペリジン−４−オール（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン１．５ｍＬ中に溶解した。５−ノルボルネン−２−カルボキシアルデヒド（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後、１．０ｍＬのＤＭＳＯ：メタノール（１：１）でクエンチした。反応混合物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（０．０８５％ＴＦＡ（水溶液）中２−９９％ＣＨ３ＣＮ、５０ｍＬ／分、２．０ｍＬ注入）により精製し、生成物１−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）メチル）−４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−オール（化合物番号６２）をＴＦＡ塩として単離した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.54 (br s, 1H), 7.20 (d, J＝6.6 Hz, 1H), 7.03−7.13 (m, 2H), 6.25 (m, 0.8H), 6.15 (m, 0.2H), 6.03 (m, 0.8H), 3.45 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.84−2.97 (m, 2H), 2.75−2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20−2.25 (m ＋ Ph−CH3, 6H), 2.06−2.10 (m, 2H), 1.96−2.01 (m, 1H), 1.27−1.37 (m, 3H), 0.70 (m, 1H)；ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 312.4 [M＋H]＋、保持時間２．１９分。
【０２４６】
実施例４：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロピペリジン トロパン エチルカルバメート（化合物番号２１９）
【化２１】
2008521821.tif 000058
【０２４７】
アセトン（ｌ０００ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＭｅＩ（４２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、５時間、加熱還流し、その後、室温まで冷却した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した（１００ｍＬ×３）。合わせたろ液を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−ブロモ−４−クロロアニソール ４ａを淡黄色液体として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.24 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝2.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０２４８】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシベンゼン（５１ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３８ｍＬ、０．３４５ｍｏｌ）を滴下した。この温度で１時間撹拌後、１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（４２ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで温めた。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３００ｍＬ）でクエンチし、分離した水層を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール ４ｂを白色粉末生成物として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.37−7.24 (m, 6 H), 7.21 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝2.8 Hz, 1 H), 6.85 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.80 (s, 1 H), 3.59 (s, 2,H), 2.77−2.74 (m, 2,H), 2.59−2.54 (t, 2 H), 2.13−2.06 (m, 2 H), 2.00−1.96 (m, 2 H)。
【０２４９】
乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−オール（４ｂ、１７ｇ、０．０５ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（１０ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、ゆっくり室温まで温めた。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２００ｍＬ）を注意深く添加して反応をクエンチした。分離した水層を、ジクロロメタンで抽出し（１５０ｍＬ×３）、合わせた抽出物を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残渣を石油エーテルで滴定し、沈殿した固体をろ過し、石油エーテルで洗浄し、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン ４ｃを白色粉末として得た。
【０２５０】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン ４ｃ（１３．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル（７．１ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮乾固した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、その後、３０分間加熱還流した。混合物を、真空下で濃縮乾固し、エーテルを添加し、沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロピペリジン ４ｄをその塩酸塩として得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 9.10−9.01 (m, 2 H), 7.25 (q, J1＝8.4 Hz, J2＝8.8 Hz, 1 H), 7.33 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.27 (s, 2 H), 3.13−3.04 (m, 2 H), 2.79−2.66 (m, 2 H), 1.924−1.864 (t. 2 H)。MS(ESI) m/z (M＋H＋) 243.98。
【０２５１】
２０ｍＬのバイアルに、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロピペリジン塩酸塩 ４ｄ（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、エチル ３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１ｕＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＴｉ（ＯｉＰｒ）４中に懸濁し、室温にて２４時間ゆっくり撹拌した。反応物をメタノール（１．５ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をさらに１時間撹拌し、その後、２００ｕＬの１Ｎ ＮａＯＨで処理し、白色沈殿を得た。混合物を遠心し（３，０００ｒｐｍ、１０分）、上清をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。合わせた純粋な画分を、減圧下で濃縮し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−フルオロピペリジン トロパンエチルカルバメート（化合物番号２１９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 325.3 [M＋H]＋、保持時間２．４０分。
【０２５２】
実施例５：１−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）メチル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシピペリジン（化合物番号１４０）
【化２２】
2008521821.tif 000059
【０２５３】
アセトン（ｌ０００ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（６８ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−ブロモ−４−クロロフェノール（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびＭｅＩ（４２．６ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した（１００ｍＬ×３）。合わせたろ液を、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ、１００ｍＬ×２）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ×２）および塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−ブロモ−４−クロロアニソール ５ａを淡黄色液体として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.52 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.24 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝2.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H)。
【０２５４】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、Ｍｇ（２．６４ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびヨウ素の少量の結晶の混合物に、２−ブロモ−４−クロロアニソール ５ａ（２２．１ｇ、０．１ｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を３０分間加熱還流し、その後−７８℃まで冷却し、そこに１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（１７ｇ、０．０８５ｍｏｌ）をこの温度で添加した。−７８℃で１時間撹拌後、混合物を室温までゆっくりと温めた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、それをシリカゲルカラムにより精製し、純粋な４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｂをオフホワイト色粉末として得た（７ｇ、２０．５％）。
【０２５５】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、ＮａＨ（０．７ｇ、鉱油中６０％、１７．５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｂ（４．０ｇ、１１．７ｍｏｌ）の溶液を滴下した。この温度で３０分間撹拌後、ＭｅＩ（０．９ｍｌ、０．０１４５ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温まで温めた。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｃ（３．８ｇ）を得、それを直接次工程に用いた。
【０２５６】
メタノール／ＨＣｌ（２Ｍ、５０ｍＬ）中、４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ５ｃ（３．８ｇ、最後の工程からの粗生成物）の溶液を、室温で４時間撹拌し、その後、混合物を、４０℃にて半分量になるまで濃縮し、その後、エーテルを添加した。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシピペリジン ５ｄをそのＨＣｌ塩として得た。1H−NMR (DMSO−d6): δ 8.95 (b, 2 H), 7.37−7.34 (q, J1＝8.8 Hz, J2＝8.8 Hz, 1 H), 7.21−7.20 (d, J＝2.8 Hz, 1 H), 7.09−7.07 (d, J＝8.8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.16−3.13 (m, 2 H), 3.13−2.98 (m, 5 H), 2.35−2.28 (m, 2 H), 2.19−2.16 (m, 2 H)． ESI−MS m/z 256.8。
【０２５７】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシピペリジン ５ｄ（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中に溶解し、（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−ノルボルネンカルボキシアルデヒド（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した（ガス発生がなくなるまで）。粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物である１−（（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル）メチル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシピペリジン（化合物番号１４０）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 362.2 [M＋H]＋、保持時間２．５３分。
【０２５８】
実施例６：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペリジン（化合物番号３３１）；４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノン（化合物番号２７３）；および、４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノン Ｏ−エチルオキシム（化合物番号４１７）
【化２３】
2008521821.tif 000060
【０２５９】
４−（２−メトキシ−５−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１．５、３９３．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの丸底フラスコ中、無水１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１当量）で処理した。１，４−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタール（１．８ｍｍｏｌ、２８１．１２ｍｇ）を、その溶液に添加し、混合物を５分間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３．０ｍｍｏｌ、６３５．７ｍｇ）を添加し、次いで、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。粗反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望の精製物を淡黄色油として得、さらなる精製なしに次工程に用いた。分析およびスクリーニング試料を、ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペリジン（化合物番号３３１）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 366.2 [M＋H]＋、保持時間２．１３分。
【０２６０】
粗４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピペリジンを、１００ｍＬフラスコ中、２０ｍＬの８０％ＡｃＯＨ水溶液中に溶解し、１１０℃で５時間加熱する。反応物を、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ８−９にし、ジクロロメタンで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗製の所望の産物を淡黄色油として得、さらなる精製なしに次工程に用いた。分析およびスクリーニング試料を、ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物である４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノン（化合物番号２７３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 322.0 [M＋H]＋、保持時間１．９８分。
【０２６１】
粗４−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサノン（４５．５ｍｇ）を、２０ｍＬバイアル中、ピリジン（０．５ｍＬ）中に溶解し、エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、１．２当量）を該溶液に添加した。混合物を、６０℃で０．５時間撹拌した。全てのピリジンを、減圧下で蒸発させた。所望の粗生成物を、２ｍＬのメタノール中に再溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０分かけて、１０−９９％アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ勾配）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、化合物番号４１７を黄色油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 365.0 [M＋H]＋、保持時間２．１９分。
【０２６２】
実施例７：エチル ４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（化合物番号２４５）
【化２４】
2008521821.tif 000061
【０２６３】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（４．１４ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、３６ｍＬ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌後、ベンジル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン塩酸塩（８ｇ、０．０３ｍｏｌ）を徐々に添加し、その後、混合物を２時間加熱還流した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を用いてクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで滴定し、その後、沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、白色固体の１−ベンジル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル ７ａをＨＣｌ塩として得た。1H−NMR (CDCl3): δ 7.35−7.28 (m, 7 H), 6.99−6.96 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H), 3.98 (d, J＝12.4 Hz, 2 H), 2.61 (t, J＝1.6 Hz, 2 H), 2.39 (d, J＝13.2 Hz, 2 H), 2.06 (t, J＝13.2 Hz, 2 H）。
【０２６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中、１−ベンジル−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル ７ａ（６．１７ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、クロロホルムギ酸１−クロロエチルエステル（３．６６ｇ、０．０３ｍｏｌ）を滴下した。５時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（２００ｍＬ）を添加した。その後、混合物を３０分間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、白色沈殿をろ過により集め、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル ７ｂをＨＣｌ塩として得た。1H−NMR (CDCl3) δ 9.5−9.1 (br, 2 H), 7.41 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J＝7.6 Hz, 1 H), 7.15 (d, J＝8.4 Hz, 1 H), 7.02 (t, J＝7.6 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H). 3.44 (d, J＝13.2 Hz, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.28 (m, 2 H)。MS (ESI) m/z (M＋H＋) 217.2。
【０２６５】
４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル ＨＣｌ（７．２、５０．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中に懸濁し、エチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌し、その後、メタノール（１ｍＬ）でクエンチし、さらに３０分間撹拌した（ガス発生がなくなるまで）。粗反応混合物を、ＨＰＬＣ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ勾配、０．０５％ＴＦＡ）により精製し、所望の生成物であるエチル ４−シアノ−４−（２−メトキシフェニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（化合物番号２４５）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 372.0 [M＋H]＋、保持時間２．１８分。
【０２６６】
実施例８：［４−（３−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）ピリジン］（化合物番号１２４）
【化２５】
2008521821.tif 000062
【０２６７】
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５００μＬ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム（水溶液）（２５０μＬ）、１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（化合物番号１８７）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合する。該バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応物を、メタノール（７５０μＬ）で希釈し、よく混合し、その後ろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ０．２０μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（２−４０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、［４−（３−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）ピリジン］（化合物番号１２４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 363.4 [M＋H]＋、保持時間１．６７分。
【０２６８】
実施例９：１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−５−（フェニル−エチニル）フェニル）ピペリジン（化合物番号６４）
【化２６】
2008521821.tif 000063
【０２６９】
１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（化合物番号１８７）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中、無水アセトニトリル（５００μＬ）中に懸濁し、フェニルアセチレン（７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリエチルアミン（２５０μＬ）で処理した。該バイアルを窒素でフラッシュし、蓋をし、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応物をメタノール（７５０μＬ）で希釈し、ろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ０．２０μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（５−５０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メトキシ−５−（フェニル−エチニル）フェニル）ピペリジン（化合物番号６４）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 386.2 [M＋H]＋、保持時間２．８６分。
【０２７０】
実施例１０：エチル ４−（３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号２８９）
【化２７】
2008521821.tif 000064
【０２７１】
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、２−ブロモアニソール（２．０８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、約−７０℃まで冷却し、窒素下で、ヘキサン（９ｍＬ、２．５Ｍ溶液、２２．５ｍｍｏｌ）中、ｎ−ブチルリチウムと共に滴下した。添加後、反応物を−７０℃で１時間撹拌し、その後、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、Ｎ−Ｂｏｃ−ノルトロピノン（２．５０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と共に滴下した。添加後、反応物をゆっくり室温まで温め、窒素下で一晩撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、氷冷１．０Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ７に調整；溶液は、白濁色から透明へ変化）でゆっくり処理した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで一度抽出した（５０ｍＬ）。集めた有機層を、Ｈ２Ｏおよび飽和塩水で洗浄し、その後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、４．１２４ｇの粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート １０ａを淡黄色油として得、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 334.2 [M＋H]＋、保持時間３．２０分。
【０２７２】
上記の粗１０ａ（４．１２４ｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却した。溶液を、氷冷トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）でゆっくり処理し、０℃で１時間撹拌した。その後、反応物を減圧下で濃縮し、得られた油をアセトニトリル中に再溶解し、減圧下で再濃縮した。粗ＴＦＡ塩を、氷Ｈ２Ｏ浴中で冷却し、氷冷１．０Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）でゆっくり処理した。生成物を、ジクロロメタン中に抽出し（２×７５ｍＬ）、集めた抽出物を、順にＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、１．２２３ｇの粗３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン １０ｂを淡琥珀色油として得、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 216.2 [M＋H]＋、保持時間１．７５分。
【０２７３】
上記の粗１０ｂ（１．２２３ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を、数分間、窒素ガスでパージした。１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ、湿潤）を添加し、フラスコを窒素でフラッシュし、次いで、水素（バルーン）でフラッシュした。反応物を、水素バルーン下、６０℃で１時間加熱し、その後、セライトパッドを通してろ過し、メタノールですすいだ（３×２５ｍＬ）。ろ液を真空下で濃縮し、１．０３０ｇの粗３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン １０ｃを淡琥珀色油を得、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。少量の試料を、分析用に逆相ＨＰＬＣにより精製した。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.66 (br s, 2H), 7.33 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.78 (m, 2H)。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 218.2 [M＋H]＋、保持時間１．８１分。
【０２７４】
上記の中間体１０ｃ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中、無水１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中に溶解し、エチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで氷酢酸（２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。該バイアルを窒素でフラッシュし、室温で６０時間撹拌した。その後、反応物をメタノール（１．０ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。反応物をろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ０．２μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（２−４０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、エチル ４−（３−（２−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ−［３．２．１］オクタン−８−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物番号２８９）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 373.0 [M＋H]＋、保持時間２．１５分。
【０２７５】
実施例１１：［１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン］（化合物番号３２５）
【化２８】
2008521821.tif 000065
【０２７６】
１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３９７、６４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ニトロベンゼン（１．０ｍＬ）中に懸濁し、１．０当量のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｇ）で処理し、次いでニトロベンゼン（６００μＬ、１．０Ｍ溶液、０．６０ｍｍｏｌ）中、３．０当量の三塩化アルミニウムで処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後、１．０Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、１．０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし（ｐＨ１２）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮し、メタノール：アセトニトリル（１．０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解した。溶液をろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ０．２μｍ ＰＴＦＥ）、逆相ＨＰＬＣ精製（５−５０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、［１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−フェニル）ピペリジン］（化合物番号３２５）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 342.2 [M＋H]＋、保持時間２．７０分。
【０２７７】
実施例１２：１−（３−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合物番号２２２）
【化２９】
2008521821.tif 000066
【０２７８】
１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩（３９７、３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水トルエンおよびトリエチルアミン（１４ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）中に溶解し、濁った混合物を得た。該溶液に無水ＡｌＣｌ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を透明にした。その後、塩化イソブチリル（１．５当量、０．１５ｍｍｏｌ）を、すばやく撹拌している溶液に添加し、その結果、淡黄色から褐色に色が変化した。３０分後、反応物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、５０％飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、デカントし、乾燥させた。粗反応物を、逆相ＨＰＬＣ精製（５−５０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、１−（３−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（化合物番号２２２）をＴＦＡ塩として得た。1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.77 (bs, 1H), 7.96 (dd, J＝8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J＝2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.64 (septet, J＝6.8 Hz, 1H), , 3.59−3.35 (m, 3H),  3.26−3.20 (m, 1H), 3.10 (quintet, J＝12.6 Hz, 1H), 2.61 (bs, 1H), 2.30 (bs, 1H), 2.07−1.90 (m, 4H), 1.65−1.54 (m, 3H), 1.46−1.36 (m, 3H), 1.23−1.19 (m, 1H), 1.10 (d, J＝6.8 Hz, 6H)；ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 333.2 [M＋H]＋、保持時間２．９７分。
【０２７９】
実施例１３：４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−メチルシクロ−ヘキシル）ピペリジン（化合物番号３００）
【化３０】
2008521821.tif 000067
【０２８０】
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン塩酸塩 １ｅ（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中、無水１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中で混合し、トリエチルアミン（５１ｍｇ）で処理し、次いで、チタンテトライソプロポキシド（２０５μＬ、１９９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で４８時間撹拌した。その後、反応物を真空下で濃縮し、トルエン中シアン化ジエチルアルミニウム（７５０μＬ、１．０Ｍ溶液、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で２時間撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液を遠心し（３Ｋｒｐｍ、１０分）、上清をデカントし、ろ過し（Ｗｈａｔｍａｎ０．２０μｍ ＰＴＦＥ）、真空下で濃縮した。粗１−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボニトリル １３ａを、さらなる精製なしに次工程に直ぐに用いた。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 333.2 [M＋H]＋、保持時間２．９７分。
【０２８１】
上記の中間体１３ａ（０．５ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に溶解し、ブチルエーテル中２．０当量の臭化メチルマグネシウム（１．０ｍＬ、１．０Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。バイアルを窒素でフラッシュし、室温で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、真空下で濃縮し、その後、メタノール：アセトニトリル（３．０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ精製（５−５０％ＣＨ３ＣＮ／０．０８％ＴＦＡ）を行い、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−メチルシクロ−ヘキシル）ピペリジン（化合物番号３００）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 322.0 [M＋H]＋、保持時間２．３９分。
【０２８２】
実施例１４：２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール  （化合物番号２２９）および１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ピペリジン（化合物番号１０）
【化３１】
2008521821.tif 000068
【０２８３】
１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン（化合物番号３９７）（２．０００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を、酢酸（３３ｍＬ）中に溶解し、４８％ＨＢｒ水溶液（３３ｍＬ）で処理した。４時間還流後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）を用いて共沸し、ほとんどの酢酸を除去した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を、固体がほぼなくなるまで飽和Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で振とうした。層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせたエーテル性抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に溶解し、過剰量のエーテル（２０ｍＬ）中１Ｎ ＨＣｌで処理した。ピンク色の沈殿をろ過により集め、真空下で乾燥させ、２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（化合物番号２２９）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 272.0 [M＋H]＋、保持時間１．８３分。
【０２８４】
２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（化合物番号２２９）（９００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（８９５ｕＬ、６５０ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、Ｎ２下で−３０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３８ｕＬ、１２３７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液でゆっくり処理した。反応物を室温まで温め、４８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を淡褐色油として得た。この物質を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に溶解し、ろ過し、溶液を、過剰量のジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌで処理し、所望の中間体１４ａの塩酸塩をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 403.6 [M＋H]＋、保持時間２．４２分。
【０２８５】
２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホン酸塩 １４ａ（２２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で、２−フルオロフェニルボロン酸（１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（ＣＨ２Ｃｌ２）２（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と共に混合した。バイアルを密閉し、Ｎ２でフラッシュし、アセトニトリル（０．７５ｍＬ）を添加し、次いで、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｕＬ）を添加した。無機塩基を溶解するために０．３ｍＬの水を各反応液に添加した。反応物を、１４０℃で２０分間、マイクロ波照射した。反応混合物をろ過し、ろ液をメタノールを用いて１ｍＬに希釈し、生成物をＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配ｗ／０．０３％ＴＦＡ、９分）により精製し、１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−４−（２’−フルオロビフェニル−２−イル）ピペリジン（化合物番号１０）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配）m/z 350.2 [M＋H]＋、保持時間２．８２分。
【０２８６】
実施例１５：１−（２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン（化合物番号５３）
【化３２】
2008521821.tif 000069
【０２８７】
２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノール（化合物番号２２９）（２７．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１−クロロプロパン−２−オン（１９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を、室温で４８時間撹拌した。粗反応混合物をろ過し、ＤＭＳＯで１ｍＬに希釈し、ＬＣ／ＭＳ（１０−９９％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ勾配、０．０３％ＴＦＡ含有、９分）により精製し、１−（２−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン（化合物番号５３）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＲＰ−Ｃ１８、５分かけて、１０−９９％ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＴＦＡ勾配） m/z 327.0 [M＋H]＋、保持時間２．３２分。
【０２８８】
実施例１６：
公知の合成法に加えて実施例およびスキームは、下記の表２に記載の化合物を含む化合物の合成に有用である。
式Ｉの他の化合物を、公知の方法および本明細書に記載の方法を用いて合成した。
【０２８９】
化合物１０７
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.03−6.91 (m, 2H), 6.73 (d, J＝8.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.87−3.63 (m, 2H), 3.58−3.27 (m, 2H), 3.27−3.15 (m, 1H, 単一のジアステレオマー), 3.15−2.98 (m, 1H), 2.98−2.85 (m, 1H, 単一のジアステレオマー), 2.83−2.65 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.40−2.15 (m, 4H), 2.04−1.86 (m, 3H), 1.67−1.08 (m, 7H), 0.88−0.77 (m, 1H, 単一のジアステレオマー)。
【０２９０】
化合物２４４
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.08 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J＝2.8および8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J＝2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3 H), 3.83−3.66 (m, 2H), 3.43−3.26 (m, 1H), 2.90−2.72 (m, 3H), 2.51−2.33 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.33−2.10 (m, 2H), 2.03−1.87 (m, 3H), 1.87−1.63 (m, 3H), 1.62−1.37 (m, 5H), 1.16−1.04 (m, 1H, 単一のジアステレオマー)。
【０２９１】
化合物４２４
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.08 (dd, J＝6.1および8.3 Hz, 1H), 6.91 (dt, J＝10.1および2.9 Hz, 1H), 6.81 (dt, J＝2.5および8.3 Hz, 1H), 3.87−3.68 (m, 2H), 3.28−2.99 (m, 1H), 2.97−2.63 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.41−2.16 (m, 3H), 2.04−1.71 (m, 5H), 1.66−1.09 (m, 7H), 0.88−0.77 (m, 1H, 単一のジアステレオマー)。
【０２９２】
化合物３８５
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.19 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.13−7.01 (m, 2H), 3.96 (d, J＝11.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J＝12.6 Hz, 1H), 3.39−3.29 (m, 1H, 単一のジアステレオマー), 3.04 (br s, 1H), 2.86 (tt, J＝3.4 Hzおよび12.5 Hz, 1H), 2.79−2.31 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.08−1.83 (m, 4 H), 1.73−1.39 (m, 7H)。
【０２９３】
化合物１６６
1H−NMR (CDCl3, 300 MHz), δ 7.93 (br s, 1H), 7.78 (dd, J＝2.4および8.9 Hz, 1H), 6.94 (app t, J＝2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J＝8.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.88−3.63 (m, 2H), 3.53−2.87 (m, 5H), 2.87−2.68 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.39−2.19 (m, 4H), 2.11−1.83 (m, 2H), 1.77−1.07 (m, 7H), 0.88−0.74 (m, 1H, 単一のジアステレオマー)。
【０２９４】
化合物３１
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.91 (br s, 1H), 7.54 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 3.21 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２９５】
化合物３３０
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (br s, 1H), 7.00 (dd, J＝9.3, 3.0 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.77 (dd, J＝9.0, 4.5 Hz, 1H), 4.46 (br s, 2H), 4.17 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (br s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.79 (m, 4H), 1.28 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０２９６】
化合物２０７
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.91 (br s, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (dd, J＝9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.4−2.1 (m, 12H)。
【０２９７】
化合物３８１
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.28 (br s, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 1.40 (m, 3H)。
【０２９８】
化合物３５４
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.19 (br s, 1H), 7.02 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.39 (m, 3H)。
【０２９９】
化合物２７
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.93 (br s, 1H), 7.22 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J＝8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.4−2.1 (m, 12H)。
【０３００】
化合物１８７
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.70 (br s, 1H), 7.31 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.41 (m, 2H)。
【０３０１】
化合物３５７
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.65 (bs, 1H), 7.98 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J＝8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J＝11.2, 3.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (d, J＝11.5 Hz, 2H), 3.47−3.31 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (q, J＝11.3 Hz, 2H), 2.24 (q, J＝12.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J＝11.6 Hz, 2H), 1.99 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 1.82−1.72 (m, 2H)。
【０３０２】
化合物３０３
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (s, 1H), 7.98 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J＝8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J＝8.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J＝12.3 Hz, 1H), 3.41−3.36 (m, 1H), 3.32−3.23 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18−3.06 (m, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.17−1.95 (m, 5H), 1.68−1.53 (m, 3H), 1.46−1.38 (m, 3H), 1.27−1.23 (m, 1H)。
【０３０３】
化合物２６２
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.23−7.16 (m, 2H), 7.12−7.09 (m, 1H), 4.13 (d, J＝12.2 Hz, 2H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.49−3.40 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.18 (q, J＝11.2 Hz, 2H), 3.08 (dt, J＝19.6, 7.0 Hz, 1H), 2.98 (dt, J＝20.0, 7.2 Hz, 1H), 2.81 (bs, 2H), 2.19 (d, J＝11.6 Hz, 2H), 2.01 (t, J＝11.4 Hz, 2H), 1.66 (q, J＝12.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０３０４】
化合物３９７
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.93 (bs, 1H), 3.80 (dt, J＝8.97, 1.68 Hz, 1H), 3.80 (dd, J＝7.6, 1.56 Hz, 1H), 3.80 (dd, J＝8.3, 0.7 Hz, 1H), 3.80 (dt, J＝7.48, 0.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (d, J＝11.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J＝11.6 Hz, 1H), 3.34−3.29 (m, 1H), 3.22−3.14 (m, 1H), 3.11−2.97 (m, 2H), 2.58 (bs, 1H), 2.39−2.30 (m, 1H), 2.27 (bs, 1H), 2.19−2.08 (m, 1H), 1.95 (dt, J＝17.4, 6.0 Hz, 1H), 1.88−1.80 (m, 3H), 1.56−1.46 (m, 3H), 1.43−1.36 (m, 3H)。
【０３０５】
化合物２１１
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.23 (dt, J＝10.4, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J＝7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J＝7.9, 0.4 Hz, 1H), 6.95 (dt, J＝10.2, 3.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J＝11.8 Hz, 2H), 4.05 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (d, J＝11.3 Hz, 2H), 3.41−3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.22−3.08 (m, 3H), 2.82 (bs, 1H), 2.14−2.05 (m, 4H), 1.90 (d, J＝13.3 Hz, 2H), 1.65−1.55 (m, 2H), 1.20 (t, J＝7.1 Hz, 3H)。
【０３０６】
化合物２４９
1H−NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.29 (dd, J＝8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J＝11.0, 3.5 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.53 (d, J＝11.6 Hz, 2H), 3.42−3.30 (m, 3H), 3.18 (t, J＝12.2 Hz, 1H), 3.08 (q, J＝10.9 Hz, 2H), 2.14−2.03 (m, 4H), 1.92 (d, J＝13.2 Hz, 2H), 1.79−1.71 (m, 2H)。
【０３０７】
化合物２４７
1H−NMR (400 MHz, DMSO− d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.19−7.14 (m, 1H), 7.10−7.04 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41−3.26 (m, 3H), 3.09−3.00 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.48−2.39 (m, 2H), 2.32−2.29 (m, 4H), 2.01−1.97 (m, 2H), 1.70−1.56 (m, 4H), 1.50−1.34 (m, 4H)。
【０３０８】
化合物２４
1H−NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.09 (s, 1H), 7.25−7.10 (m, 4H), 3.52 (d, J＝11.3 Hz, 1H), 3.46 (d, J＝11.8 Hz, 1H), 3.35−3.22 (m, 1H), 3.11−2.99 (m, 3H), 2.58 (bs, 1H), 2.48−2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.27 (bs, 1H), 2.26−2.15 (m, 1H), 2.00−1.89 (m, 2H), 1.82 (t, J＝16.3 Hz, 2H), 1.60−1.47 (m, 3H), 1.45−1.37 (m, 3H)。
【０３０９】
【表３７】
2008521821.tif 000070
【表３８】
2008521821.tif 000071
【０３１０】
【表３９】
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【表４０】
2008521821.tif 000073
【０３１１】
【表４１】
2008521821.tif 000074
【０３１２】
実施例１７：化合物の調節特性を検出および測定するための分析
ムスカリン受容体活性を決定するための細胞内カルシウムの機能的動員：
ムスカリン受容体（Ｍ１からＭ５）を発現するＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃にて、組織培養フラスコ中に単層で増殖させ、３−５日毎に継代した。増殖培地は、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ウシ胎仔血清（Hyclone、カタログ番号SH30071.03）、０．１ｍＭのＭＥＭ非必須アミノ酸（GIBCO、カタログ番号11140−050）、１ｍＭ ＭＥＭピルビン酸ナトリウム（GIBCO、カタログ番号11360−070）ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（GIBCO、カタログ番号15140−122）を添加した、ダルベッコの修飾イーグルス培地（ＤＭＥＭ、Gibcoカタログ番号12430−054）である。組み換えムスカリン受容体細胞株を、抗生物質使用下、２５μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍ１−ＣＨＯ）、４μｇ／ｍｌピューロマイシン、５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび２．５μｇ／ｍｌブラストサイジン（Ｍ２およびＭ４−ＣＨＯ）または５０μｇ／ｍｌゼオシンおよび４μｇ／ｍｌピューロマイシン（Ｍ３およびＭ５−ＣＨＯ）を含む培地で増殖させる。
【０３１３】
細胞を、ベルセン（GIBCO、カタログ番号15040−066）を用いて８０−９０％コンフルエンスで採取し、遠心して集め、カルシウム分析を行う１８−２４時間前に、バックウォールの、底の透明な３８４ウェルプレート（BD Biocoat、ポリ−Ｄ−リシン、カタログ番号356663）中５，０００−１０，０００細胞／ウェルの密度で播く。実験日に、細胞を１ｍＭプロベネシッド含有ｂａｔｈ １緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−Ｎａ、１０ｍＭ グルコース、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４とする）を用いて、プレートウォッシャー（Bioteck Instruments、ELX 405）で洗浄する。次に、カルシウム色素Ｆｌｕｏ−３（Ｆｌｕｏ−３ＡＭを２５μｌ／ウェル、１ｍＭプロベネシッド含有Ｂａｔｈ １緩衝液中４μＭ分子プローブＦ−１２４１）を、プレート洗浄後各ウェルに残る２５μｌのＢａｔｈ １に添加し、該色素を、３７℃にて、組織培養インキュベーター中６０−９０分間、負荷する。蛍光色素を、１ｍＭ プロベネシッド含有Ｂａｔｈ １を用いてプレートウォッシャーを用いて除去し、洗浄後この溶液が２５μｌ／ウェル残る。あるいは、細胞を、５μｌの、１ｍＭプロベネシッド含有Ｂａｔｈ １中５×溶液色素（２０×溶液を作製するため、色素フラスコ、カタログ番号Ｒ７１８２につき１０ｍｌ）を２０μｌの同じ緩衝液に添加して、Molecular Devicesのカルシウムインジケーター（カルシウム３分析試薬、カタログ番号Ｒ７１８１）を用いて負荷し得る。６０分間負荷後、実験を、色素を除くことなく行うことができる。
【０３１４】
化合物を、１ｍＭプロベネシッド含有ｂａｔｈ １中、前もって印を付けた化合物を再構成することにより、９６ウェルプレート（丸底、Costar Corning カタログ番号３６５６）中、２倍濃度で製造する。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％であり、ＤＭＳＯの量は、分析プレート中で標準化する。ムスカリン受容体に対する該化合物のアゴニスト作用を決定するため、再構成した化合物を、ＦＬＩＰＲ３装置（Molecular Devices、Sunnyvale, CA）の多重チャネルロボットシステム（multi−channel robotic system）を用いて、細胞分析プレート（２５μｌ／ウェル含有）に添加する（２５μｌ化合物／ウェル）。ムスカリン受容体に対する該化合物の機能的阻害活性を決定するため、再構成した化合物を、分析プレートに添加し（２５μｌ化合物／ウェル）、各ムスカリンサブタイプについて３×ＥＣ８０にて２５μｌのカルバコールを添加する前に、１５分間、予めインキュベートする。あるいは、化合物を、アゴニストと同時に併用することができる。両分析方法において、蛍光を、ＦＬＩＰＲ３装置を用いて、６０秒間（励起波長が４８８ｎＭ、放射波長が５４０ｎｍ）記録する。
【０３１５】
ムスカリン化合物の効力、有効性および選択性を、全ファミリー（Ｍ１からＭ５細胞）にて化合物活性をスクリーニングすることにより評価した。化合物をまた、Ｍ４受容体に対する選択性を決定するため、他のＧＰＣＲおよびイオンチャネルのような他のタンパク質に対する活性をスクリーニングした。
【０３１６】
本発明の化合物は、他の受容体型に対して選択性のＭ１および／またはＭ４ムスカリン受容体を調節することが見出された。
【０３１７】
Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４受容体の調節における、式（Ｉ、ＩａおよびＩｂおよびＩＩ）のムスカリン化合物の活性および有効性の例を、下記の表３に示す。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４に対する化合物活性を、活性が、１．０μＭ未満であると測定されるとき“＋＋＋”、活性が、１．０μＭから５．０μＭであると測定されるとき“＋＋”、活性が、５．０μＭより大きいと測定されるとき“＋”、そしてデータが得られないとき“−”と示す。Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４調節についての有効性を、有効性が、１００％より大きいと計算されるとき“＋＋＋”、有効性が、１００％から２５％であると計算されるとき“＋＋”、有効性が、２５％未満であると計算されるとき“＋”、そしてデータが得られないとき“−”と示す。１００％有効性は、対照としてカルバコールを用いて得られた最大応答である。
【０３１８】
【表４２】
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【表４３】
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【０３１９】
【表４４】
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【表４５】
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【０３２０】
【表４６】
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【表４７】
2008521821.tif 000080
【０３２１】
【表４８】
2008521821.tif 000081
【表４９】
2008521821.tif 000082
【０３２２】
【表５０】
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【表５１】
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【０３２３】
【表５２】
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【０３２４】
他の態様
本発明は、その詳細な説明と併せて記載されているが、上記の記載が、説明することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しないことが、理解されるべきである。本発明の範囲は、特許請求の範囲により定義される。他の局面、利点、および修飾は、本特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
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