(57)【要約】  ｐ３８キナーゼ阻害剤３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形を提供する。結晶形を含む組合せおよび医薬組成物ならびに治療有効量の結晶形を対象に投与することを含むｐ３８キナーゼ介在性状態を予防および／または治療するための方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３．５±０．２、１７．６±０．２、１７．７±０．２、２１．１±０．２、２２．８±０．２、２５．４±０．２、および２７．２±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項２】
１３．５±０．２、２１．１±０．２、２２．８±０．２、２５．４±０．２および２７．２±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項３】
１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項４】
約１３８．５℃〜約１４２．５℃の範囲の融点を有する請求項１に記載の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項５】
約１３８．５℃〜約１４２．５℃の範囲の融点、ならびに１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項６】
実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項７】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドおよび１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であって、検出可能量の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、Ａ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在し、Ａ形が、約１３８．５℃〜約１４２．５℃の範囲の融点、ならびに１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
【請求項８】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの少なくとも約５０％が、Ａ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの少なくとも約９０％が、Ａ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在する請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物中に存在する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、実質的に純相のＡ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物中に存在する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの量が、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成物中に存在する２−｛４−［３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエタノールの量が、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症状態を治療または予防する方法であって、そのような状態または障害を有するか、あるいは起こしやすい対象に治療または予防有効量の請求項７に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
炎症状態が、関節リウマチである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
炎症状態が、骨関節症である請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
炎症状態が、喘息である請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
１１．８±０．２、１３．７±０．２、１５．８±０．２、２１．４±０．２、２１．９±０．２、２６．２±０．２、および２６．９±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項１８】
１１．８±０．２、１３．７±０．２、１５．８±０．２、２１．４±０．２および２６．９±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項１９】
１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θからなる群から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項２０】
１２０℃より前の脱水点を有する請求項１に記載の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項２１】
１２０℃より前の脱水点、および１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項２２】
実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【請求項２３】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドおよび１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であって、検出可能量の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、Ｂ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在し、Ｂ形が、約１２０℃より前の脱水点、ならびに１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
【請求項２４】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの少なくとも約５０％が、Ｂ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在する請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの少なくとも約９０％が、Ｂ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在する請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、実質的に純相のＢ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドである請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成物中に存在する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの量が、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
組成物中に存在する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの量が、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇである請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
炎症状態を治療または予防する方法であって、そのような状態または障害を有するか、あるいは起こしやすい対象に治療または予防有効量の請求項２３に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１０月１３日に出願した米国仮出願第６０／６１８４６６号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本発明は、ｐ３８キナーゼ阻害剤として活性な薬剤の分野に属し、より詳細には、ｐ３８キナーゼ阻害剤３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドに関する。具体的に、本発明は、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの新規な形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
以下の構造（１）を有する化合物３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド（本明細書では「化合物１」と呼ぶ）については、ｐ３８キナーゼ介在性状態の治療および／または予防に有用なある種類の置換ピリミジノン化合物および関連医薬組成物を開示している米国特許出願第１０／８０８，１４６号（２００４年３月２４日出願）に記載されており、そのような例には、炎症および炎症関連状態が含まれる。
【０００４】
【化１】
2008515963.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
物理的に安定で十分な生物学的利用能を有する化合物１の結晶形、およびそのような結晶形を製造および／精製するための信頼性のあるかつ再現性のある方法の必要性が存在する。今回、保存と使用の共通温度において高度な物理的安定性を有する化合物１の新規な結晶形を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、化合物１の無水結晶形（「Ａ形」）を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、Ａ形を含み、さらに、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を場合により含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、Ａ形約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有する医薬組成物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、炎症状態を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量のＡ形を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、化合物１の含水結晶形（「Ｂ形」）を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、Ｂ形を含み、さらに、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を場合により含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、Ｂ形約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有する医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、炎症状態を予防および／または治療するための方法であって、治療有効量のＢ形を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のその他の態様は、本出願を通じて一部明らかとなり、一部指摘されるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明は、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形に関する。
【００１６】
多形体は、同一化合物の異なる結晶形である。異なる結晶形は、異なる融点、粉末Ｘ線および固相ＮＭＲなどの異なる物理的特性を有することがある。本発明は、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの３つの異なる結晶形に関する。
【００１７】
より具体的に、本発明は、化合物１の無水結晶形（「Ａ形」）を提供する。
【００１８】
第２の態様において、本発明は、化合物１の含水結晶形（「Ｂ形」）を提供する。
【００１９】
第３の態様において、本発明は、化合物１の含水結晶形（「Ｃ形」）を提供する。
【００２０】
他の医薬化合物および組成物と同様、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド（「化合物１」）の化学的および物理的特性は、その商業的開発に重要である。これらの特性には、（１）モル体積、密度および吸湿性などのパッキング特性、（２）融解温度、蒸気圧および溶解性などの熱力学的特性、（３）溶解速度および安定性（周囲条件における、特に水分に対する安定性、および保存条件下の安定性が含まれる）などの動力学的特性、（４）表面積、濡れ性、界面張力および形状などの表面特性、（５）硬度、引張り強さ、成形性、取扱い、流動および混合などの機械的特性、（６）濾過特性、（７）化学的純度、ならびに（８）物理的および化学的安定性が含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの特性は、例えば、化合物１を含む医薬組成物の加工および保存に影響を及ぼすことがある。化合物１の他の固相形に比べてこれらの特性のうちの１つまたは複数の改善を提供する化合物１の固相形が望ましい。
【００２１】
したがって、本発明により、化合物１の新たな固相形が発見された。発見された化合物１の具体的な固相形には、通常の製造条件下で熱力学的安定性を有する無水結晶形が含まれる。
【００２２】
一実施形態において、本発明は、化合物１のＡ形を含む。Ａ形は、周囲温度において物理的安定性を有する。Ａ形などの特別の加工または保存条件を必要とせず、頻繁な在庫置換の必要性が回避される化合物１の固相形が望ましい。例えば、製造プロセス中（粒径が減少し表面積が増加した材料を得るために化合物１を粉にする間など）に物理的に安定である化合物１の固相形の選択は、特別な加工条件およびそのような特別な加工条件に通常伴うコスト増加の必要性を回避することができる。同様に、広範囲の保存条件（特に、化合物１製品の耐用年限中に生じることがある様々な可能性のある保存条件を考慮し）にわたって物理的に安定である化合物１の固相形の選択は、製品損失または製品有効性の悪化につながることがある化合物１の多形変化または他の分解変化を回避するのに役立つことができる。したがって、大きな物理的安定性を有するＡ形などの化合物１の固相形の選択は、それほど安定でない化合物１固相形を上回る意味のある利益を提供する。
【００２３】
適応症
本出願に記載されている化合物１の固相形は、ＴＮＦまたはｐ３８キナーゼ産生などの、哺乳類による過剰な、または無秩序なサイトカイン産生によって悪化しまたは引き起こされるヒト、または他の哺乳類におけるいかなる状態の治療にも有用であるが、これらに限定されるものではない。化合物１の固相形は、ｐ３８キナーゼ拮抗薬であり、ＴＮＦおよびＩＬ−１タンパク質などのサイトカインに直接的または間接的に拮抗し、かつ／または関節リウマチ患者における関節破壊の自然経過を遅延させる能力を有する。したがって、本発明は、サイトカイン介在性状態を治療する方法であって、有効なサイトカイン妨害量の化合物１の固相形を対象に投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
化合物１の固相形は、以下の治療または予防に有用であるが、これらに限定されるものではない。
（１）炎症；
（２）関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節症、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎、骨関節症、ならびに他の関節炎状態が含まれる関節炎；
（３）神経炎症；
（４）アレルギー、Ｔｈ２介在性疾患；
（５）神経障害性疼痛が含まれるがこれに限定されない疼痛（すなわち、鎮痛薬としての使用）；
（６）発熱（すなわち、解熱薬としての使用）；
（７）成人呼吸窮迫症候群、肺型サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および喘息が含まれる肺障害または肺炎症；
（８）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後徴候が含まれる）、血栓症、うっ血性心不全および心臓再潅流傷害、ならびに高血圧症に伴う合併症および／または血管に富む臓器障害などの心不全、再狭窄が含まれる心臓血管疾患；
（９）心筋症；
（１０）虚血性および出血性脳卒中が含まれる脳卒中；
（１１）脳虚血および心臓／冠状動脈バイパスに起因する虚血が含まれる虚血；
（１２）再潅流傷害；
（１３）腎臓再潅流傷害；
（１４）脳浮腫；
（１５）閉鎖性頭部外傷が含まれる神経外傷および脳外傷；
（１６）神経変性障害；
（１７）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害などの中枢神経系障害（炎症性またはアポトーシス要素を有する中枢神経系障害が含まれるが、これらに限定されるものではない）；
（１８）肝疾患および腎炎；
（１９）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの胃腸状態；
（２０）胃潰瘍などの潰瘍性疾患；
（２１）歯周疾患；
（２２）網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症が含まれる）、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮、および加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）（ＡＲＭＤ萎縮型が含まれる）などの眼疾患；
（２３）角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、傷害または感染後の新血管新生が含まれる網膜の新血管新生、および後水晶体線維増殖症などの眼科状態；
（２４）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥離性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、レイガー症候群（Ｒｅｉｇｅｒ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症およびコルチコステロイド誘発性緑内障が含まれる緑内障；
（２５）外傷後緑内障、外傷性視神経症、および網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ）などの眼組織に対する急性損傷および眼外傷；
（２６）糖尿病；
（２７）糖尿病性腎症；
（２８）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管新生障害などの皮膚関連状態；
（２９）敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染、感染または悪性疾患に付随する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に付随する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、肺炎、およびヘルペスウイルスが含まれるウイルスおよび細菌感染；
（３０）感染による筋肉痛；
（３１）インフルエンザ；
（３２）内毒素ショック、敗血症；
（３３）毒素性ショック症候群；
（３４）対宿主性移植片反応および同型異種片拒絶が含まれる自己免疫疾患；
（３５）骨粗鬆症などの骨吸収疾患の治療；
（３６）多発性硬化症；
（３７）子宮内膜症などの女性生殖系の障害；
（３８）小児血管腫、上咽頭の血管線維腫および骨の無血管性壊死が含まれる血管腫などの病的だが非悪性の状態；
（３９）結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来の新生物（上皮癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌、大腸癌などの胃腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌ならびに扁平細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に発症する他の知られている癌が含まれる良性および悪性腫瘍／新生物；
（４０）白血病；
（４１）リンパ腫；
（４２）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；
（４３）新形成が含まれる血管新生；および
（４４）転移。
【００２５】
本出願に開示されている化合物１の結晶形は、シクロオキシゲナーゼ−２、またはシクロオキシゲナーゼ−２活性の産生または発現を防ぐのにも有用である。
【００２６】
定義
本明細書において化合物１に適用される用語「結晶形」は、化合物１の分子が、（ｉ）識別可能な単位セルを含み、（ｉｉ）Ｘ線照射を受けた場合に回折ピークを与える識別可能な結晶格子を形成するように配列されている固相形を指す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「結晶化」は、化合物１出発材料の調製に関して、適用可能な環境に応じた結晶化および／または再結晶を指すことがある。
【００２８】
本明細書で使用する用語「直接結晶化」は、中間体の溶媒和した化合物１の結晶性固相形の生成および脱溶媒和なしに適当な溶媒から直接化合物１を結晶化することを指す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「化合物１原薬」は、この用語が使用される文脈によって限定される化合物１自体を意味し、製剤化されていない化合物１または医薬組成物の成分として存在する化合物１を指すことがある。
【００３０】
本明細書で使用する用語「粒径」は、レーザー光散乱、沈降場流動分画法、光子相関分光法またはディスク遠心分離法などの当技術分野においてよく知られている従来の粒径測定技法によって測定される粒径を指す。粒径を測定するのに使用することができる技法の非限定的な一例は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いる液分散技法である。「Ｄ９０粒径」は、９０重量％の粒子が、そのような従来の粒径測定技法によって測定されるＤ９０粒径より小さいような粒径である。
【００３１】
用語「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味する。
【００３２】
用語「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００３３】
用語「ＩＲ」は、赤外を意味する。
【００３４】
用語「ｍｓｅｃ」は、ミリ秒を意味する。
【００３５】
本明細書における用語「純度」は、特に断らない限り、従来のＨＰＬＣアッセイによる化合物１の化学的純度を意味する。
【００３６】
本明細書における用語「相純度」は、本明細書に記載されているＸ線粉末回折分析法によって測定される化合物１の特定の結晶形または無定形に関する化合物１の固相純度を意味する。用語「純相の（ｐｈａｓｅ  ｐｕｒｅ）」は、化合物１の他の固相形に対しての純度を指し、他の化合物に対する高度の化学的純度を必ずしも意味しない。
【００３７】
用語「ＰＸＲＤ」は、Ｘ線粉末回折を意味する。
【００３８】
用語「ＴＧＡ」は、熱重量分析を意味する。
【００３９】
結晶形Ａ、Ｂ、およびＣの特徴付け
Ｉ．Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）は、ＤＩＦＦＲＡＣｐｌｕｓ２０００およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴ（商標）４．０ソフトウェアの下で動作するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ−８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計（製造番号００２０９６）を用いて行った。このシステムは、４０ｋＶおよび４０ｍＡに維持された銅Ｘ線源を用い、強度加重平均（Ｋαａｖｅ）が１．５４１８４ÅであるＣｕ  Ｋα１（１．５４０６Å）およびＣｕ  Ｋα２（１．５４４３９Å）照射を提供した。検出には、シンチレーションカウンターを用いた。ビーム開口部は、一次の２゜ソーラースリットおよび２ｍｍの固定発散スリットを用いて制御した。回折ビームモノクロメーターを用い、Ｋβ照射を除去し、固定した２ｍｍ散乱線除去、二次の２゜ソーラースリット、０．２ｍｍモノクロメーター、および０．６ｍｍ検出器スリットを用いた。データは、３〜３５゜２θの範囲にわたり０．１秒／ポイントカウント時間でポイント当たり０．０２゜のステップスキャンを用いて集めた。すべての分析に、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｒｏｕｎｄ、トップローディング、ステンレススティール試料カップまたはＢｒｕｋｅｒプラスチック試料カップホルダー内に保持された加工アルミニウムインサートを利用した。試料は、そのままで、または手際よい粉砕後に実行した。
【００４０】
表１は、Ａ形の試料について得られたデータを示している。
【００４１】
【表１】
2008515963.tif 000003
【００４２】
Ａ形は、通常、１３．５±０．２、１７．６±０．２、１７．７±０．２、２１．１±０．２、２２．８±０．２、２５．４±０．２、および２７．２±０．２゜２θからなる群から選択される少なくとも１本のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一実施形態において、化合物１の固相形は、１３．５±０．２、２１．１±０．２、２２．８±０．２、２５．４±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＡ形である。別の実施形態において、化合物１の固相形は、１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＡ形である。さらに別の実施形態において、約１３８．５℃〜約１４２．５℃の範囲の融点、ならびに１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【００４３】
図１は、Ａ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示している。
【００４４】
表２は、Ｂ形の試料について得られたデータを示している。
【００４５】
【表２】
2008515963.tif 000004
【００４６】
Ｂ形は、通常、１１．８±０．２、１３．７±０．２、１５．８±０．２、２１．４±０．２、２１．９±０．２、２６．２±０．２、および２６．９±０．２゜２θからなる群から選択される少なくとも１本のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一実施形態において、化合物１の固相形は、１１．８±０．２、１３．７±０．２、１５．８±０．２、２１．４±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＢ形である。別の実施形態において、化合物１の固相形は、１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するＢ形である。さらに別の実施形態において、１２０℃より前の脱水点、ならびに１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの結晶形。
【００４７】
図２は、Ｂ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示している。
【００４８】
表３は、Ｃ形の試料について得られたデータを示している。
【００４９】
【表３】
2008515963.tif 000005
【００５０】
図３は、Ｃ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示している。
【００５１】
ＩＩ．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ８２２ｅ熱流束示差走査熱量計（Ｓ／Ｎ５１５）を用い、一連の実験について温度データに対する熱流量を集めた。本報告で議論されている実験のため、試料を、高圧金被覆ステンレススティール（Ａｕ／ＳＳ）カプセルに密封した。Ｊｕｌａｂｏインタークーラーを用い、この機器の温度制御を維持した。６０ｃｃ／ｍｉｎの乾燥窒素を、パージガスとして使用した。試料を、３℃／ｍｉｎで２０℃から２００℃まで加熱した。Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴ用のＭｅｔｔｌｅｒ  Ｓｔａｒソフトウェアを用い、シグナルを集め、データを分析した。温度軸および熱流量軸は、インジウムを用いて較正した。
【００５２】
図４は、Ａ形の例示的示差走査熱量測定サーモグラムを示している。
【００５３】
図５は、Ｃ形の例示的示差走査熱量測定サーモグラムを示している。
【００５４】
また、ＤＳＣを用い、Ｂ形を特徴付けることができる。
【００５５】
ＩＩＩ．熱重量分析／同時示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ熱重量分析計同時示差熱分析計（Ｓ／Ｎ２８６）を用いて、温度データに対する重量減少および試料温度を集めた。試料を、４０ｕＬの穿孔可能なアルミニウムカプセルに密封した。機器ロボットを用い、炉内への挿入前に試料に穴を開けた。Ｊｕｌａｂｏサーキュレーターを用い、この機器の温度制御を維持した。５０ｃｃ／ｍｉｎの乾燥窒素を、パージガスとして使用した。試料を、５℃／ｍｉｎで２０℃から４００℃まで加熱した。Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＮＴ用のＭｅｔｔｌｅｒ  Ｓｔａｒソフトウェアを用い、シグナルを集め、データを分析した。温度軸および模擬熱流量軸は、インジウムを用いて較正した。
【００５６】
図６は、Ａ形の例示的熱重量分析を示している。
【００５７】
図７は、Ｃ形の例示的熱重量分析を示している。
【００５８】
また、熱重量分析を用い、Ｂ形を特徴付けることができる。
【００５９】
ＩＶ．赤外分光法
赤外分光法は、Ａｖａｔａｒ  Ｇｅ  ＡＴＲ  Ｏｍｎｉ−Ｓａｍｐｌｅｒを用いるＴｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｎｅｘｕｓ  ６７０  ＦＴ−ＩＲで行った。４ｃｍ−１分解能で６４回までのスキャンを平均し、ノイズを減少させた。ＫＢｒビームスプリッターおよびＭＣＴ／Ａ検出器を用いた。
【００６０】
表４は、Ａ形の試料について得られたデータを示している。
【００６１】
【表４】
2008515963.tif 000006
【００６２】
表５は、Ｂ形の試料について得られたデータを示している。
【００６３】
【表５】
2008515963.tif 000007
【００６４】
図８は、Ｂ形の例示的赤外（ＩＲ）スペクトルを示している。
【００６５】
Ｖ．ラマン分光法
ラマンスペクトルは、ＦＴ−Ｒａｍａｎマイクロビューステージ（ｍｉｃｒｏ  ｖｉｅｗ  ｓｔａｇｅ）付きのＦＴ−Ｒａｍａｎモジュールで得た。ＦＴ−Ｒａｍａｎモジュールは、Ｎｅｘｕｓ  ６７０  Ｂｅｎｃｈに接続した。ＣａＦ２ビームスプリッターおよびＧｅ検出器を用いた。２ｃｍ−１の分解能で１２８回までのスキャンを各試料に行った。両機器は、Ｏｍｎｉｃ  ６．０Ａソフトウェアにより制御した。Ａｔｌｕｓマッピング６．０ソフトウェアを用い、Ｒａｍａｎビューステージを制御した。
【００６６】
表６は、Ａ形の試料について得られたデータを示している。
【００６７】
【表６】
2008515963.tif 000008
【００６８】
表７は、Ｂ形の試料について得られたデータを示している。
【００６９】
【表７】
2008515963.tif 000009
【００７０】
図９は、Ａ形の例示的ラマンスペクトルを示している。
【００７１】
図１０は、Ｂ形の例示的ラマンスペクトルを示している。
【００７２】
ＶＩ．動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
ＤＶＳは、ＤＶＳ  Ｗｉｎバージョン２．１８およびＷｉｎｄｏｗｓ２０００ソフトウェアの下で動作するＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＶＳ  １（Ｓ／Ｎ９９０９０９、Ｂａｌａｎｃｅ＃８１３１７）で行った。システムは、１１．８％、３３．１％および７５％の相対湿度（ＲＨ）にて飽和塩溶液によって生じる既知の相対湿度を用いて予め較正した。１０％ＲＨのステップサイズおよび０．００５のｄｍ／ｄｔで、２５℃にて０〜９０〜０％ＲＨまで２回のスキャンを行った。すべての分析に石英試料皿を用いた。
【００７３】
図１１は、Ａ形の例示的ＤＶＳを示している。
【００７４】
図１２は、Ｂ形の例示的ＤＶＳを示している。
【００７５】
図１３は、Ｃ形の例示的ＤＶＳを示している。
【００７６】
医薬組成物
さらに、本発明は、化合物１の結晶形を含む医薬組成物を対象とする。
【００７７】
一実施形態において、医薬組成物は、Ａ形および（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ）、場合により（ｉｉｉ）１つまたは複数の化合物１以外の活性成分を含む。
【００７８】
別の実施形態において、本質的に、組成物中に含まれる化合物１の全量は、実質的に純相のＡ形として存在する。
【００７９】
一実施形態において、少なくとも、化合物１の検出可能な分画は、Ａ形の形態で存在する。
【００８０】
別の実施形態において、化合物１の少なくとも５０パーセント（５０％）は、Ａ形の形態で存在する。
【００８１】
別の実施形態において、化合物１の少なくとも９０パーセント（９０％）は、Ａ形の形態で存在する。
【００８２】
さらに別の実施形態において、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドおよび１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であって、検出可能量の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、Ａ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在し、Ａ形が、約１３８．５℃〜約１４２．５℃の範囲の融点、ならびに１３．５±０．２、２１．１±０．２および２７．２±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
【００８３】
一実施形態において、医薬組成物は、Ｂ形および（ｉｉ）１つまたは複数の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤および／または補助剤（本明細書ではまとめて「賦形剤」と呼ぶ）、場合により（ｉｉｉ）１つまたは複数の化合物１以外の活性成分を含む。
【００８４】
別の実施形態において、本質的に、組成物中に含まれる化合物１の全量は、実質的に純相のＢ形として存在する。
【００８５】
一実施形態において、少なくとも、化合物１の検出可能な分画は、Ｂ形の形態で存在する。
【００８６】
別の実施形態において、化合物１の少なくとも５０パーセント（５０％）は、Ｂ形の形態で存在する。
【００８７】
別の実施形態において、化合物１の少なくとも９０パーセント（９０％）は、Ｂ形の形態で存在する。
【００８８】
さらに別の実施形態において、３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドおよび１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物であって、検出可能量の３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドが、Ｂ形結晶性３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドとして存在し、Ｂ形が、１２０℃より前の脱水点、ならびに１１．８±０．２、１５．８±０．２および２６．９±０．２゜２θにおけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する医薬組成物。
【００８９】
本発明の化合物は、ニートな化合物単独として対象に投与することができる。あるいは、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤と一緒に提供することができる。有用な賦形剤は、例えば、担体であってよい。担体は、組成物の他の成分と適合するという意味で許容可能でなければならず、レシピエントに対して有害であってはならないことは言うまでもない。担体は、固体もしくは液体、または両方であってよく、単位投与量組成物、例えば、活性化合物０．０５重量％〜９５重量％を含有することができる錠剤として化合物と一緒に製剤化されることが好ましい。本発明の他の化合物が含まれる他の薬理学的に活性な物質も存在することができる。本発明の医薬組成物は、本質的に成分を混合することからなる製薬学のよく知られている技法のいずれによっても調製することができる。
【００９０】
これらの化合物は、個別の治療用化合物か治療用化合物の組合せのどちらかとして、医薬品と併せて使用することができるいかなる従来型手段によっても投与することができる。
【００９１】
望ましい生物学的効果を得るのに必要とされる化合物の量は、選択された特定の化合物、意図される使用、投与の様式、およびレシピエントの臨床状態などの多くの要素によって左右されることは言うまでもない。
【００９２】
一般的に、本発明の組成物は、化合物１の結晶形約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含有する剤形で提供することができる。他の実施形態において、剤形は、化合物１の結晶形約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．２ｍｇ〜約６００ｍｇ、約０．３ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．４ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．６ｍｇ〜約５０ｍｇ、約０．７ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．８ｍｇ〜約１５ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５ｍｇを含有する。さらに他の実施形態において、剤形は、化合物１の結晶形約１００ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、または約１０ｍｇ未満を含有する。この１日総投与量は、１回の投与、または比例した複数での部分用量で患者に投与することができる。部分用量は、１日当たり２〜６回投与することができる。投与量は、望ましい結果を得るのに有効な持続放出形態であってよい。
【００９３】
医薬組成物の例示的な非限定的単位剤形は、通常、化合物１の結晶形、例えば、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、２５、３０、３７．５、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０または４００ｍｇを含有することができる。
【００９４】
本発明の化合物の経口送達には、当技術分野においてよく知られているように、任意の数の機構による胃腸管への薬物の長期にわたるまたは持続性の送達を提供するための製剤が含まれてよい。これらには、小腸のｐＨを変えることに基づく剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの遅い浸食、製剤の物理的特性に基づく胃における滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生体付着、または剤形からの活性薬物の酵素的放出などが含まれるが、これらに限定されるものではない。意図された効果は、剤形の操作によって、活性薬物分子が作用部位に送達される時間を延長することである。したがって、腸溶性および腸溶性制御放出製剤は、本発明の範囲内にある。適当な腸溶コーティングには、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびにメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーが含まれる。
【００９５】
静脈内投与される場合、１日投与量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．４ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。この投与量は、１分当たり約１０ｎｇ／ｋｇ体重〜約２０００ｎｇ／ｋｇ体重の注入として好都合に投与することができる。この目的に適している注入液は、例えば、１ミリリットル当たり約０．１ｎｇ〜約１０ｍｇ、好ましくは約１ｎｇ〜約２００ｍｇを含有することができる。単位投与量は、例えば、本発明の化合物約１ｍｇ〜約２００ｇを含有することができる。したがって、注射用アンプルは、例えば、約１ｍｇ〜約２００ｍｇを含有することができる。
【００９６】
本発明による医薬組成物には、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適している医薬組成物が含まれるが、ある場合における最も適当な経路は、治療されている状態の性質および重症度ならびに使用されている特定の化合物の性質により異なるはずである。ほとんどの場合、投与の好ましい経路は、経口である。
【００９７】
また、眼への局所投与に適している製剤には、活性成分が適当な担体、特に活性成分のための水性溶媒に溶解または懸濁されている点眼液が含まれる。抗炎症活性成分は、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在することが好ましい。
【００９８】
経口投与に適している医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供することができ、各々は、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳剤として、所定量の本発明の少なくとも１つの化合物を含有する。前述のように、そのような組成物は、１つまたは複数の活性化合物および担体（１つまたは複数の副成分を構成することができる）を結び付けるステップが含まれる製薬学のいかなる適当な方法によっても調製することができる。一般に、組成物は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉化した固体担体、または両方と均一かつ密に混合し、次いで、必要ならば、生成物を成形することにより調製される。例えば、錠剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合により１つまたは複数の副成分と一緒に圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、適当な機械内で、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または１つまたは複数の界面活性剤／分散剤と場合により混合されている粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適当な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物を成形することにより調製することができる。
【００９９】
口腔（舌下）投与に適している医薬組成物には、味の付いた基剤、通常はスクロース、およびアカシアまたはトラガカント中に本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に化合物を含む香錠が含まれる。
【０１００】
非経口投与に適している医薬組成物は、好都合には、本発明の化合物の無菌水性調製物を含む。これらの調製物は、静脈内投与されることが好ましいが、投与は、皮下、筋肉内、または皮内注射によっても行うことができる。そのような調製物は、化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌とし、血液と等張にすることにより好都合に調製することができる。一般的に、本発明による注射用組成物は、本明細書に開示されている化合物０．１〜５％ｗ／ｗを含有するものとする。
【０１０１】
直腸投与に適している医薬組成物は、単位投与量坐剤として提供されることが好ましい。これらは、本発明の化合物を、１つまたは複数の従来型の固体担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで、得られた混合物を成形することにより調製することができる。
【０１０２】
皮膚への局所投与に適している医薬組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形をとることが好ましい。使用することができる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組合せが含まれる。一般的に、活性化合物は、組成物の０．１〜１５％ｗ／ｗ、例えば０．５〜２％の濃度で存在する。
【０１０３】
経皮投与も可能である。経皮投与に適している医薬組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密に接触したままでいるようになされる個別のパッチ剤として提供することができる。そのようなパッチ剤は、粘着剤中に溶解および／または分散されるか、あるいはポリマー中に分散された、場合により緩衝化された水溶液中の本発明の化合物を含有することが適当である。活性化合物の適当な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。ある特定の可能性として、化合物は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８（１９８６）に記載されているように、電気輸送またはイオントフォレーシスによりパッチから送達することができる。
【０１０４】
いかなる場合にも、投与される単一剤形を製造するために担体材料と混ぜ合わすことができる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与の様式に応じて異なるはずである。
【０１０５】
上記で述べたカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤などが含まれる経口投与のための固体剤形は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合されている本発明の１つまたは複数の化合物を含む。また、そのような剤形は、通常の実施におけるように、不活性希釈剤以外の別の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むことがある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともある。さらに、錠剤および丸剤は、腸溶コーティングして調製することができる。
【０１０６】
経口投与のための液体剤形には、水などの当技術分野において一般的に使用されている不活性希釈剤を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれてよい。また、そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、ならびに甘味剤、矯味剤、および着香剤などの補助剤を含むことがある。
【０１０７】
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤は、適当な分散剤または硬化剤および懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。また、無菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってよい。用いることができる許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌、固定油は、溶媒または懸濁化媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドが含まれるいかなる刺激のない固体油も用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０１０８】
薬学的に許容できる担体は、前記などのすべてを包含する。
【０１０９】
治療および／または予防の方法
本発明は、ｐ３８キナーゼ介在性状態を治療および／または予防するための方法であって、治療有効量の化合物１の固相形または化合物１の固相形を含有する医薬組成物でそのような状態または障害を有するか、あるいは起こしやすい対象を治療することを含む方法も包含する。
【０１１０】
一実施形態において、ｐ３８キナーゼ介在性状態は、関節リウマチである。
【０１１１】
そのような方法は、ｐ３８キナーゼ阻害剤の投与が適応とされる対象における状態を治療および／または予防するのに有用であり、上記で前に開示されている状態の治療が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１１２】
ヒト治療に有用であることに加えて、化合物１の固相形およびその医薬組成物は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよびファームアニマル、例えば、ウマ、イヌ、およびネコの獣医学的治療にも有用である。
【０１１３】
また、化合物１の固相形およびその組成物は、（ｉ）他の抗炎症薬と部分的または完全に代わる療法において、および／または（ｉｉ）他の薬物との併用療法において用いることができる。そのような抗炎症薬および他の薬物には、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＭＡＲＤ、免疫抑制剤、ＮＳＡＩＤ、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４拮抗薬およびＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。語句「併用療法」は、薬物組合せの有益な効果を提供する投与計画における連続する各薬物の投与、ならびにこれらの活性薬剤の固定比率を有する単一のカプセルもしくは単回注射、または各薬剤につき１つの複数の別個の剤形もしくは注射剤などにおける実質的に同時な薬物の同時投与を包含する。
【実施例】
【０１１４】
以下は、本明細書に記載されている化合物１の結晶形を調製する方法についての詳細な説明を含んでいる。この詳細な説明は、本発明の範囲に入り、決して本発明を限定することなく本発明を例示するものである。すべてのパーセンテージは、特に断りのない限り、重量による。
【０１１５】
（実施例１）
無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの調製
【０１１６】
【化２】
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ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の（１）（３０．０ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ９滴と、続いて塩化オキサリル（１４．０４ｇ、９．６３ｍＬ、１１０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。混合物を、室温にて１８時間撹拌した。透明な溶液が形成した。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮すると、灰色がかった白色の固体が得られた。固体を、ジクロロメタン約３００ｍＬで再び処理し（固体は、完全には溶けなかった）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のエタノールアミン（２１．０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液を一度に加えた。次いで、混合物を、室温にて３０分間撹拌した。ＬＣは、完全な反応（２）を示した。次いで、反応混合物を、３Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。層を分離した。有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄した。もう一度、層を分離した。イソプロパノールの添加を用い、有機層を透明にした。イソプロパノール約７５ｍＬを加え、有機層を、１Ｍ炭酸カリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル３５０ｇ上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン（１．０リットル）と、続いてジクロロメタン中の１０％メタノール（２リットル）で溶出した。望ましい生成物を含有する分画を混ぜ合わせ、濃縮し、真空下で乾燥すると、白色の無定形固体として生成物が得られた（３１．７６ｇ、９５．７％）。
【０１１７】
（実施例２）
Ａ形の調製
Ａ形は、無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド３４ｍｇをメチルエチルケトン０．５ｍｌに溶かすことにより調製した。混合物を、フード中で空気乾燥するとＡ形が得られた。
【０１１８】
また、Ａ形は、メチルｔ−ブチルエーテルからの再結晶により調製することができる。無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド３５ｍｇをメチルｔ−ブチルエーテル０．２５ｍｌに溶かす。溶液を放置し、得られた沈殿を濾過し、空気乾燥すると、Ａ形が得られる。
【０１１９】
また、Ａ形は、無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド３４ｍｇをイソプロピルエーテル０．５ｍｌ中でスラリーにすることにより調製することができる。得られた固体を濾過し、空気乾燥すると、Ａ形が得られる。
【０１２０】
また、Ａ形は、メチルエチルケトンにおける無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドの直接結晶化により調製することができる。３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド１００ｍｇをＭＥＫ１ｍｌに溶かす。再結晶したら、材料を濾過し、空気乾燥すると、Ａ形が得られる。
【０１２１】
また、Ａ形は、以下の溶媒、すなわちエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドからのスラリーにより調製することができる。
【０１２２】
（実施例３）
Ｂ形の調製
Ｂ形は、水３ｍｌ中の７日間の無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド１８５ｍｇのスラリーにより調製した。固体材料を濾過し、空気乾燥すると、Ｂ形が得られた。
【０１２３】
また、Ｂ形は、水分活性が０．４以上のエタノールと水混合物中で無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドまたは結晶形Ａをスラリーにすることにより調製することができる。
【０１２４】
（実施例４）
Ｃ形の調製
Ｃ形は、無定形３−［５−クロロ−４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド３１ｍｇを水１ｍｌ中でスラリーにすることにより調製した。得られた固体を濾過し、空気乾燥した。
【０１２５】
本明細書における実施例は、一般的または具体的に記載した本発明の反応剤および／または操作条件を、前述の実施例で使用した反応剤および／または操作条件の代わりに用いることにより行うことができる。
【０１２６】
上記に鑑みて、本発明のいくつかの目的が達成されることは明らかであろう。本発明の範囲を逸脱することなく、上記の方法、本発明の組合せおよび組成物に様々な変更を加えることができることから、上記説明に含まれるすべての事柄は、制限の意味ではなく例示として解釈されることを意図している。本出願中に述べられているすべての文書は、あたかも詳細に示されるかのように、参照により明確に組み込まれるものとする。
【０１２７】
本発明またはその好ましい１つまたは複数の実施形態の要素を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は、１つまたは複数の要素が存在することを意味する。用語、「含む」、「含まれる」および「有する」は、包括的であることを意図しており、列挙した要素以外に別の要素が存在することを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０１２８】
【図１】Ａ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】Ｂ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３】Ｃ形の例示的Ｘ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】Ａ形の例示的示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図５】Ｃ形の例示的示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図６】Ａ形の例示的熱重量分析を示す図である。
【図７】Ｃ形の例示的熱重量分析を示す図である。
【図８】Ｂ形の例示的赤外（ＩＲ）スペクトルを示す図である。
【図９】Ａ形の例示的ラマンスペクトルを示す図である。
【図１０】Ｂ形の例示的ラマンスペクトルを示す図である。
【図１１】Ａ形の例示的ＤＶＳを示す図である。
【図１２】Ｂ形の例示的ＤＶＳを示す図である。
【図１３】Ｃ形の例示的ＤＶＳを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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