(57)【要約】生体利用率に優れたＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩を開示する。また、前記化合物の製造方法および前記化合物を含む薬学的組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩。
【請求項２】
不活性溶媒の中でＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンとメタンスルホン酸塩とを反応させる段階を含む、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩の製造方法。
【請求項３】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、骨粗鬆症の予防および治療用薬学的組成物。
【請求項４】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、骨折治療用薬学的組成物。
【請求項５】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩および薬学的に許容可能な担体を含むことを特徴とする、アレルギー性炎症疾患の予防および治療用薬学的組成物。
【請求項６】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩と共に、（ａ）炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩および炭酸アルカリ土金属塩よりなる群から選択された炭酸塩、（ｂ）グリコール酸澱粉ナトリウム、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択された崩壊剤、または（ａ）および（ｂ）を全て含むことを特徴とする、経口剤形物。
【請求項７】
無機賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項６に記載の経口剤形物。
【請求項８】
無機賦形剤がリン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項７に記載の経口剤形物。
【請求項９】
炭酸塩が炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムであり、崩壊剤がグリコール酸澱粉ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムであることを特徴とする、請求項６〜８のいずれか１項に記載の経口剤形物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝メンズアミジン２メタンスルホン酸塩、その製造方法およびそれを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝メンズアミジンは、骨粗鬆症の治療および予防（韓国特許公開第１０−２００３−０００８６５４号）、骨折の治療（韓国特許出願第１０−２００５−００６０４２５号）、アレルギー性疾患の予防と治療（韓国特許出願第１０−２００５−００６０４３９号）に優れた効果を示す物質である。
【０００３】
薬学組成物に使用される活性成分が水または広いｐＨ範囲の水溶液に対して大きい溶解度を持たなければならないのは、当業者には周知の事実である。ところが、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンは、溶解度が低いため、生体利用率を高めるためにはより優れた溶解度を持つ塩の開発が要求されている。
【０００４】
そこで、本発明者らは、溶解度に優れており且つ安定した新規のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン塩を開発しようとする研究を重ねたところ、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩が優れた物理化学的性質（安定性、溶解度、生体利用率）を持つうえ、その製造方法の再現性が高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
〔発明の開示〕
本発明の目的は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、前記Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明の別の目的は、前記Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩および薬学的に許容される担体を含む、骨粗鬆症、骨折およびアレルギー性炎症疾患の予防および治療用薬学的組成物を提供することにある。
【０００８】
〔発明を実施するための最良の形態〕
一様態において、本発明は、下記化学式のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩(N-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)Phenoxy]pentoxy}benzamidine 2 methanesulfonic acid salt)に関する。
【０００９】
【化１】
2008508264.tif 000002
【００１０】
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２-メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン化合物およびその薬学的に許容される塩について、韓国特許公開第１０−２００３−０００８６５４号および国際特許公開公報ＷＯ／０３００７９４７号に開示されている。本発明は、前記ベンズアミジン化合物の２メタンスルホン酸塩に関する。本発明で引用する「２メタンスルホン酸塩」とは、遊離塩基化合物１つ当り２つのメタンスルホン酸が結合して塩を形成した化合物を意味し、本発明の目的上、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩をいう。
【００１１】
本発明者らは、溶解度の低いＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン化合物に対して２つのメタンスルホン酸が結合した形の２メタンスルホン酸塩が、１つのメタンスルホン酸が結合した形の１メタンスルホン酸に比べて溶解度に優れ、生体内実験でも著しく高い生体利用率を示すことを確認した。
【００１２】
具体的には、本発明に係るＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、１メタンスルホン酸塩に比べて蒸留水で約８．５倍高い溶解度を、ｐＨ４の条件では約３倍高い溶解度を示した。また、生体投与の際、２メタンスルホン酸塩は、生体内で１メタンスルホン酸塩に比べて４６％以上高い生体利用率を示した。
【００１３】
本発明のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、結晶型または非結晶型であり、さらに好ましくは結晶型のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩であることが良い。
【００１４】
他の様態において、本発明は、前記Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の製造方法に関する。
【００１５】
具体的に、本発明は、不活性溶媒中でＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンとメタンスルホン酸とを反応させる段階を含む、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明に係る製造方法に使用されるメタンスルホン酸は、医薬品に使用できるよう米国ＦＤＡで許容された塩であり、安定した無色液体であって吸湿性および腐食性がなく、有害でなくて製造上安全性があり、取り扱いが容易であって量産にも容易に使用することができる。
【００１７】
本発明のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の製造の際、多少過量のメタンスルホン酸を使用しても再現性のある２メタンスルホン酸塩の製造が可能であるが、１メタンスルホン酸塩は、正確な当量と条件が再現されなければ、均一に１メタンスルホン酸塩が得られないので、２メタンスルホン酸塩が製造上の再現性において利点を持つ。このような特性は、２メタンスルホン酸塩を１メタンスルホン酸塩より容易に量産することができるため、病気を治療または予防するための産業的適用がより有利であることを意味する。
【００１８】
本発明の製造方法に使用される不活性溶媒には、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン、イソプロピルエーテルなどが含まれ、その中でもエタノールが好ましい。
【００１９】
前記不活性溶媒の中でＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン１当量に対してメタンスルホン酸２〜４当量、好ましくは２．１〜２５当量を滴加して反応させることができる。−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃の反応温度で１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間反応させることができる。
【００２０】
前述した本発明の製造方法によって、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を８８％以上の高収率で製造することができる。
【００２１】
別の様態において、本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を含む骨粗鬆症の予防および治療用薬学組成物に関する。また、本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を含む骨折治療用薬学組成物に関する。また、本発明は、Ｎ−ヒドロキシ−４｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を含む、アレルギー性炎症疾患の予防および治療用薬学組成物に関する。
【００２２】
本発明において、用語「骨粗鬆症」とは、構造上、残っている骨には何の異常もないが、骨を形成する無機基質および有機基質の量が減少し過ぎてスポンジのように骨に小孔がたくさん開き、脆くて壊れ易い状態をいい、骨減少症とも呼ぶ。 Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン化合物が骨粗鬆症の予防および治療に優れるという効果があることは、既に公開されている韓国特許公開第１０−２００３−０００８６５４号および国際特許公開公報ＷＯ／０３００７９４７号に詳細に開示されている。
【００２３】
本発明において、用語「骨折」とは、骨の連続性が完全または不完全に消失した状態であって、解剖学的部位（骨端、骨幹端、骨幹部、関節内、または近位部、中間部、遠位部など）、骨折の程度（完全、不完全など）、骨折の方向（横状、斜め状、螺旋状、縦状など）、開放創の有無（開放性、閉鎖性）、骨折片の数（単純または線状、粉砕、分節など）、骨折の安定性（安定性、不安定性）、骨折片の転位有無などを基準として分類される様々な骨の物理的損傷をいう。Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン化合物は、ラット実験において、前記ベンズアミジン化合物無処置対照群に比べて仮骨の体積を有意に減少させ、仮骨の骨密度および骨強度を有意に増加させ、仮骨組織内の結合組織および軟骨組織の含量を有意に減少させ、骨組織含量を有意に増加させた（韓国特許出願第１０−２００５−００６０４２５号）。
【００２４】
本発明において、用語「アレルギー性炎症疾患」とは、様々なアレルゲン誘発原因によって起こる非特異性の炎症性疾患をいい、アレルギー性鼻炎(allergic rhinitis)、喘息(asthma)、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎(atopic dermatitis)、接触性皮膚炎、蕁麻疹(uriticaria)、過敏症(anaphylaxis)、昆虫アレルギー、食品アレルギー、薬品アレルギーなどを例示することができる。Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン化合物のアレルギー性炎症疾患の予防および治療効果は、卵白蛋白質により誘発させたマウス喘息モデル実験によって確認された。前記ベンズアミジン化合物は、卵白蛋白質の感作の際に投与し始めて１８日間投与した。実験動物を感作１５日後にさらに卵白蛋白質に晒した後、３日後に犠牲にして肺の重量、抹消血液および気管支肺胞洗浄液内の細胞成分の変化および肺の組織学的変化を観察したところ、無菌蒸留水のみを投与した対照群に比べて前記ベンズアミジン化合物を経口投与したときに肺重量の増加を抑制し、喘息の誘発による血液中の総白血球の数および好酸球の比率は、対照群では正常群に比べて有意に増加したが、前記ベンズアミジン化合物投与群では対照群に比べて有意に減少し、投与量依存的減少を示し、喘息の誘発による気管支肺胞洗浄液中の好酸球の比率を測定したときにも、対照群では正常群に比べて有意に増加したが、前記ベンズアミジン化合物投与群では対照群に比べて有意に減少し、投与量依存的減少を示した。前記ベンズアミジン化合物投与群は、また、対照群に比べて喘息の誘発による肺組織内の肺胞面積を有意に増加させた（韓国特許出願第１０−２００５−００６０４３９号）。
【００２５】
本発明の組成物は、前述した成分以外、薬学的に許容可能な担体を少なくとも１種さらに含むことができる。薬学的に許容可能な担体は、通常の賦形剤、崩壊剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、結合剤、潤滑剤、滑沢剤、抗酸化剤、緩衝剤、界面活性剤、分散剤などを例示することができ、これらを少なくとも２種混合して含むことができる。
【００２６】
本発明の組成物は、経口または非経口投与が可能であり、経口投与の場合には、錠剤、カプセル剤、丸剤、酸剤などの固形剤形、または懸濁剤、シロップ剤、液剤などの液状剤形に剤形化することができる。非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、鼻腔内など）の場合には、注射剤、軟膏剤、パッチ剤などに剤形化することができる。このような剤形化は、当分野における公知の適切な方法または文献(Remington's Pharmaceutical Science（最近版）、Mack Publishing Company, Eston PA)に開示されている方法を用いて各疾患に応じてあるいは成分に応じて適切に剤形化することができる。
【００２７】
好ましい経口投与剤形において、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩および炭酸アルカリ土金属塩よりなる群から選択される少なくとも１種の炭酸塩、および／またはグリコール酸澱粉ナトリウム、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤を用いて剤形化することができる。このような剤形は、２メタンスルホン酸塩と水分との接触の際に初期溶出段階でゲル形成を抑制して溶出速度を増加させ、生体利用率を著しく上昇させる。前述した炭酸塩および／又は崩壊剤を添加して剤形化することにより、２メタンスルホン酸塩の溶出の際に水と接触する拡散層のｐＨ環境を局所的に中性または弱アルカリ化させるか、或いは組成物を速く分散せて溶出初期水和によるゲル形成を効果的に抑制することができる。
【００２８】
前記経口投与剤形で使用される炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸アルカリ土金属塩よりなる群から選択され、この中でも炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カルシウムが好ましい。前記炭酸塩は、２メタンスルホン酸塩１重量部に対して約０．４重量部〜６重量部、好ましくは０．５重量部〜２重量部含まれる。０．４重量部未満であれば、溶出速度の増加効果を得ることができず、６重量部以上であれば、胃腸管内のガス発生により腹部膨満をきたす。
【００２９】
前記経口投与剤形の場合、特定の崩壊剤は、グリコール酸澱粉ナトリウム、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤を含み、その中でもグリコール酸澱粉ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムが好ましい。前記崩壊剤は、溶出初期に速く水分を吸収して大きく膨潤することにより前記化学式１の化合物の薬物粒子を分散させ、製剤の表面におけるゲル形成を効果的に阻害して溶出速度を増加させる。特定の崩壊剤の含量は、前記化学式１の化合物のメタンスルホン酸塩１重量部に対して０．５重量部〜５重量部を含む。０．５重量部未満であれば、薬物が均一に分散せず、担体による溶出初期ゲル形成の阻害効果が少なくて溶出速度の改善効果が減少でき、５重量部以上であれば、もはや溶出速度の改善が現れず、製剤の大きさが大きくなって服用時の難しさにより患者の薬剤服用順守が低下するという問題点があった。
【００３０】
前記経口投与剤形は、崩壊剤と炭酸塩の２種ともを２メタンスルホン酸塩と混合して剤形化することができるが、この場合、それぞれを単独で使用する場合に比べて改善された溶出特性を示す。前記崩壊剤と前記炭酸塩を混合使用する場合、本発明の経口用製剤は、２メタンスルホン酸塩１重量部に対して０．５〜５重量部の崩壊剤および０．1〜６重量部の炭酸塩を含むことが好ましい。前記崩壊剤および炭酸塩がそれぞれ０．５及び０．１重量部未満の場合には、適切なゲル形成阻害効果が現れず、それぞれ５および６重量部超過の場合には、薬剤服用順守が良くない。
【００３１】
また、前記経口投与剤形は、賦形剤をさらに含有することができる。賦形剤としては、ゲル形成を効果的に阻害して薬物を速く分散させることにより溶出速度を増加させるという観点からみて、好ましくはリン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、重質酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの無機賦形剤を使用することができ、さらに好ましくはリン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムまたは重質酸化マグネシウムを使用することができる。一方、前記追加される賦形剤としてアビセル、マンニトール、コーンスターチ、乳糖などの有機賦形剤を使用する場合には、薬物の溶出速度増加効果を期待することができない。
【００３２】
また、前記経口投与剤形は、通常、薬学的に許容される添加剤を含むことができ、このような例としては、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、着色剤、矯味／矯臭剤などを挙げることができる。結合剤および滑沢剤としては、薬学的に許容される通常の結合剤および滑沢剤を使用することができる。例えば、結合剤としては、飴、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロースなどを使用することができ、滑沢剤としては、カルナウバ蝋、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、滑石などを使用することができる。
【００３３】
前記経口投与剤形は、前記構成成分以外、薬学的に許容可能な通常の賦形剤または補助剤を添加して通常の薬学的方法によって剤形化して錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与用固形剤形に製造できる。すなわち、本発明によって顆粒剤を製造して顆粒体に滑沢剤およびその他薬学的に許容される添加剤などを添加して粉末または顆粒の形で直接硬質カプセルに充填し、あるいは打錠に必要な薬学的添加剤を添加し、公知の方法によって圧縮成形して錠剤に剤形化することができる。
【００３４】
本発明の組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、疾患の重症度などによってその範囲が様々である。本発明の組成物に含まれるＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、一つの例示として、１日約１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇ／ｋｇを投与することができ、このような投与量は１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【００３５】
本発明の組成物は、骨粗鬆症、骨折およびアレルギー性炎症疾患の予防および治療のために、単独で、または手術、ホルモン治療、薬物治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
【００３６】
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。ところが、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３７】
〔実施例〕
本発明のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を製造し、その溶解度、安定性および生体利用率を測定した。
【００３８】
〔参考製造例１〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの製造
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンは、文献（SU Lee, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the treatment of LTB4 Related Disease, the doctoral thesis, the Graduate School, Busan National University, 1999 August）に公知になっている方法によって製造した。
【００３９】
〔実施例１〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の製造
エタノール１．１ＬにＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン１５０ｇ（０．３３ｍｏｌ)を溶解させ、ここにメタンスルホン酸４７ｍＬ（２．２当量）を滴加した後、常温で１時間攪拌し、その後アセトン３Ｌとヘキサン１．１Ｌを加えた後、１時間攪拌した。生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、真空乾燥した。その結果、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩１８８ｇ（収率：８８％）を白色固体として得た。
【００４０】
得られたＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩のメタンスルホン酸含量分析結果および融点は、表１に示した。
【００４１】
【表１】
2008508264.tif 000003
【００４２】
〔比較実施例１〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの１メタンスルホン酸塩の製造
エタノール５０ｍＬにＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン１０ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を溶解させ、ここにメタンスルホン酸１．４３ｍＬ（１当量）をエタノール２２ｍＬに溶解させて滴加した後、常温で１時間攪拌し、その後溶媒を減圧除去した。エタノール２０ｍＬを反応混合物に加えて溶解させ、アセトン４０ｍＬとヘキサン１００ｍＬを加えた後、４時間攪拌した。この際、生成された固体を濾過し、アセトンで洗浄した後、真空乾燥した。その結果、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン１メタンスルホン酸塩９．８ｇ（収率：８１％）を白色固体として得た。
【００４３】
得られたＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン１メタンスルホン酸塩のメタンスルホン酸含量分析結果および融点は、表２に示した。
【００４４】
【表２】
2008508264.tif 000004
【００４５】
〔実施例２〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の溶解度試験
実施例１で得られたＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩、比較実施例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの１メタンスルホン酸塩、および参考製造例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンを室温で様々な溶媒条件の下で溶解度（μｇ／ｍＬ）を測定し、その結果を表３に示した。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
表３に示すように、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンおよびその１メタンスルホン酸塩より高い溶解度を示した。ｐＨ４．０では約３倍以上高い溶解度を示し、蒸留水では約９倍高い溶解度を示した。
【００４８】
〔実施例３〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の安定性試験
実施例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩を透明なガラスバイアルに入れて蓋を開放した状態の試料を加速試験条件（４０℃±２／７５％ＲＨ±５）の下で２週間保管した後、検出波長ＵＶ２５６ｎｍ、注入量１０μＬ、移動相速度１．５ｍＬ／ｍｉｎ、オクタデシルシリル化シリカゲル（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８、ＵＧ１２０、Ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ５μｍ）カラムを使用する条件でＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄｕｌｅ １）面積百分率で定量してその結果を表４に示した。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
表４に示すように、蒸留水でＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、１０℃における加速試験で含量変化が殆どなく、温度による化学的安定性に優れた。
【００５１】
〔実施例４〕Ｎ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩の薬物動態学的試験
実施例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩、比較実施例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの１メタンスルホン酸塩、および参考製造例１で製造したＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンをＳＤラットにそれぞれ５０ｍｇ／ｋｇで投与し、定められた時間（０、０．５、１、１．５、２、３、５および８時間）にジエチルエーテルで軽く麻酔し、眼窩静脈叢から血液を採取した後、濃度分析時まで−２０℃の温度で冷凍保管した。血漿の試料処理は、血漿の体積に該当する内部標準物質溶液（βメタゾンをアセトニトリルに溶かして３０μｇ／ｍＬの濃度で製造）を加え、１分間振とう器で混合した後、１２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させ、血漿中の活性成分をＨＰＬＣ（モデル名：Ｗａｔｅｒｓ Ｍｏｄｕｌｅ １）で分析した。ここで得られたデータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）のｎｏｎｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓを用いて薬物動態学的パラメータ（血中最高濃度（Ｃｍａｘ）、血中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ））を算出した。その結果を表５に示した。
【００５２】
【表５】
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【００５３】
表５に示すように、蒸留水におけるＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジン２メタンスルホン酸塩の生体利用率が、１メタンスルホン酸塩の生体利用率と比較して約４６％高い優れた生体利用率を示した。
【００５４】
〔産業上の利用可能性〕
本発明のＮ−ヒドロキシ−４−｛５−［４−（５−イソプロピル−２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノキシ］ペントキシ｝ベンズアミジンの２メタンスルホン酸塩は、その１メタンスルホン酸塩より優れた溶解度を有し、それによる生体利用率の向上によって低濃度でも骨粗鬆症、骨折およびアレルギー性炎症反応などに有効してこれら疾患の予防または治療に使用することができる。
【国際調査報告】
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