(57)【要約】  本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む呼吸器疾患の治療用の局所(吸入)抗コリン作用薬及び吸入又は経口ロイコトリエン(ＬＴ)受容体アンタゴニスト(ＢＬＴ-及びＣｙｓＬＴ受容体アンタゴニスト)を含む組み合わせ剤に関する。本発明はさらに、当該組み合わせ剤を局所的用(吸入)製剤に提示すること、及び吸入装置、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）に適用することをさらに含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ、又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患の治療のための抗コリン作用薬と少なくとも１のロイコトリエン阻害剤の組み合わせ剤。
【請求項２】
前記抗コリン作用薬が、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート又はそのジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物である、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩である、請求項２に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
前記ロイコトリエン阻害剤が、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、Ｌ-６４８,０５１、ＭＫ-５７１、ベルルカスト(ＭＫ-０６７９)、ポビルカスト(ＳＫ＆Ｆ１０４３５３-Ｚ２)、ＡＳ-３５、ＩＣＩ２０４,２１９、トメルカスト(ＬＹ１７１,８８３)、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選ばれる、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項５】
前記ロイコトリエン阻害剤の一日用量が、１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇである、請求項４に記載の組み合わせ剤。
【請求項６】
前記Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、１〜５００μｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
【請求項７】
前記Ｒ,Ｒグリコピロレートの一日用量が、５〜１００μｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
【請求項８】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ、又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患の治療用の医薬であって、抗コリン作用薬及び少なくとも１のロイコトリエン阻害剤を含む、前記医薬。
【請求項９】
前記抗コリン作用薬が、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート又はそのジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記活性物質が、吸入適用に適した医薬形態において、適切な場合、通常の賦形剤、付加物、及び添加物と一緒に、固定された組み合わせ剤において容易に混合されて利用できる、請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
前記活性物質が、分離可能なパッケージ・ユニットにおいて利用でき、それにより両方の物質が、同時の吸入適用に利用できる様式で分離したパッケージ・ユニットから得ることができる、請求項８に記載の医薬。
【請求項１３】
前記活性物質が、互いに独立して適用されうる、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記医薬が、高圧ガスを伴うか又は伴わない吸入可能なエアロゾルであることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
前記医薬が吸入可能な乾燥粉末であることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
前記医薬が、吸入可能な懸濁液又は溶液であることを特徴とする、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１７】
吸入機内に存在する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
哺乳動物においてアレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患を治療するための医薬の製造のための、局所抗コリン作用薬及び少なくとも１のロイコトリエン阻害剤又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記抗コリン作用薬が、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマー又はジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記哺乳動物が、ネコ、イヌ、又はウマであることを特徴とする、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの閉塞性の構成又は潜在的な炎症により特徴付けられる、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、及び慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器疾患の治療のための、局所(吸入)抗コリン作用薬及び吸入又は経口ロイコトリエン(ＬＴ)受容体アンタゴニスト(ＢＬＴ-及びＣｙｓＬＴ受容体アンタゴニスト)を含む組合わせ剤に関する。本発明はさらに、吸入装置、例えば、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）における局所適用(吸入)製剤及び適用における当該組み合わせ剤の提示をさらに含む。
【背景技術】
【０００２】
成人人口の２０％、そして最大で子供の４０％がアレルギー性鼻炎に罹っている。鼻炎そのものは、(重篤な喘息又はアナフィラキシーを伴わない場合は)生命を脅かすものではないが、当該病気の罹患率はかなりのものでありうる。アレルギー性鼻炎は、他の疾患、例えば喘息、静脈洞炎、鼻ポリープ、アレルギー性結膜炎、及びアトピー性皮膚炎などと共存することが多い。鼻炎は、クオリティーオブライフ、生産性、学習などをかなり低下させうる。さらに、鼻炎の不十分な治療が、鼻腔、耳、及び下気道における感染を含む他の疾患を導きうる。アレルギー性鼻炎の有効な治療は、当該疾患の病態生理学、並びに様々な炎症メカニズムの役割の理解を必要とする。その様なものとして、アレルギー性鼻炎を患う患者を治療するために、様々なクラスの医薬を医師が自由に使うことができる。これらには、第二世代抗ヒスタミン薬及び抗コリン作用薬、鼻腔内コルチコステロイド、及び肥満細胞安定化剤がある。近年、ロイコトリエン(ＬＴ)受容体アンタゴニストが治療方法に加えられてきている。
【発明の開示】
【０００３】
アレルギー性鼻炎のメカニズムは、典型的なアレルギー疾患である。その病態生理学に関して、鼻炎と喘息との間に幾つかの類似点がある。鼻炎は、鼻粘膜の炎症として定義されており、そして以下の：くしゃみ、鼻詰まり、鼻のかゆみ、及び鼻漏の任意の組み合わせからなる症状の組み合わせにより特徴付けられる。今日までに、ヒスタミンＨ1受容体アンタゴニスト、充血除去薬、クロモグリク酸ナトリウム、コルチコステロイド、ｃｙｓＬＴ-受容体アンタゴニスト、及び抗コリン作用薬が、鼻炎の治療のために最も一般的に使用される医薬品である。
【０００４】
工業国において１０％ほどのヒトが罹っている気管支喘息は、気管支収縮、慢性気道炎症、気道過敏症、及び粘膜浮腫により特徴付けられる。気道リモデリング及び非コリン作動性、非アドレナリン作動性の神経伝達の変化は、不可逆的な気道閉塞及び肺機能の低下に寄与しうる。気管支喘息は、過去２０年に渡り全世界で主要な公衆健康問題として現れてきた。現在の喘息治療が死亡率の限られた低下しかもたらさないことを示すが、喘息は重大な健康管理問題であり続けている。喘息は、未だ全世界において回避可能な入院の主要な原因の一つであり、そして数百万の就業日の喪失が計上される。喘息患者数の増加に伴い、この疾患に関連するコストは、劇的に増加した。
【０００５】
喘息の病態生理学は、分子及び細胞相互作用の複雑なネットワークに関し、個々の因子の各々の寄与が、環境及び刺激に依存して患者毎におそらく異なる。喘息表現型の発達における主要な寄与因子は、アレルゲン自身、Ｔ細胞、上皮細胞、及び肥満細胞などの細胞であって、ＩＬ-５、ＧＭ-ＣＳＦ、ＩＬ-３、ＩＬ-４、及びＩＬ-１３を含む様々なサイトカイン並びにエオタキシン、接着分子などのケモカインを産生する細胞を含む。喘息の炎症及び免役学的メカニズムの理解における近年の進歩は、喘息の原因となる異常を予防又は逆行させうる多くの潜在的治療アベニュー(therapeutic avenues)を示してきた。
現在では、薬物療法は、喘息治療の主力である。短期間及び長期間作用する吸入型β2-アドレナリン受容体アゴニストが利用できる。短期間作用性β2アドレナリン受容体アゴニストは、症状の迅速な軽減のためにオンデマンドベースで使用される。近年では、長期作用性吸入型β2-アドレナリン受容体アゴニストは、特に、中程度〜重篤な喘息を患う患者において、喘息の管理における役割が増大している。抗ムスカリン作用薬は、β2アドレナリン受容体アゴニストよりも、喘息発作の軽減において多少有効性が低い(Rodrigo and Rodrigo, Chest 2002; 121:1977-87)。しかしながら、新規の抗コリン作用性チオトロピウムの導入を伴って、呼吸器疾患における抗コリン作用薬を使用することは、劇的に増大するであろう。吸入型コルチコステロイドは、慢性喘息における治療の主力となってきている。これらは、利用可能な臨床的に最も有効な治療であるが、重篤な副次効果をもたらすことがあり、そしてそれ以上に、コルチコステロイド抵抗性喘息において効果的ではない。
【０００６】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)もまたかなり一般的である。当該疾患は、炎症反応に続く進行性の気道の制限により特徴付けられる。全世界からのデーターを参照すると、タバコがＣＯＰＤの唯一の原因ではないということが明らかである。世界的規模の高齢化もまた一定の危険因子である。ＣＯＰＤの流行は、着実な増加傾向で３％〜１０％で変遷している。ＣＯＰＤは、病気及び死亡の主要な原因ではあるが、ＣＯＰＤの死亡率の増加と心臓血管疾患の多くについての死亡率の低下にもかかわらず、公衆健康問題としての認識がゆっくり現れているに過ぎない(Hurd Chest 2000; 117(2 Suppl):1S-4S)。さらに、ＣＯＰＤは、個人及び社会に対し多大な経済的負荷を与えている。
【０００７】
一般的に、ＣＯＰＤの発症機序は、喘息ほどは知られていない。近年の研究により、ＣＯＰＤの根本にある発症メカニズムについての理解がかなり広がった。こうして、ＣＯＰＤが炎症疾患であるという認識がある。現在の病原的な観点から、好中性顆粒球、ＣＤ８+リンパ球、及びメディエーターを伴うマクロファージは、おそらくＣＯＰＤの発症機序に重大な役割を果たす。
現在の管理は、ＣＯＰＤを患う患者の肺機能を改善することに焦点を当てている。この過程における第一のステップは、禁煙である。喫煙の減少又は禁煙は、いくらかの呼吸器パラメーターの改善をもたらしうる。気管支拡張薬(β2-アドレナリン受容体アゴニスト、及び抗コリン作用薬)は、今や対症療法の主力である。短期及び長期作用性β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロールなどは、対症ＣＯＰＤ管理において確立された治療である。短期作用性抗ムスカリン作用薬のなかで、イプラトピウムが広く使用されている。近年、チオトロピウム、つまりＭ3-ムスカリン作用性受容体に対して一定の選好性を有する長期作用性抗コリン作用薬、は全世界で導入されてきた(Hansel and Barnes, Drugs Today (Bare) 2002; 38:585-600)。抗コリン作用薬は、ウマにおいても同様に、ＣＯＰＤの治療において効果的に使用することができる。ＣＯＰＤを患うウマにおいて、２４００μｇ/ウマの用量のイプラトピウムは、有効な気管支拡張薬である(Duvivierら、Equine Vet J 1999; 31 :20-4, Baylyら、Equine Vet J. 2002 Jan;34(1):36-43)。現在では、ＣＯＰＤの抗炎症性治療は未解決である。 ＣＯＰＤに対して全身及び吸入型グルココルチコイドを使用することは、過去２０年にわたりかなり増加した。これらは、ＣＯＰＤにおける炎症との相互作用が当該疾患コースを変化させるという前提に基づいて、当該グルココルチコイドが試験された。吸入型コルチコステロイドが、喘息の管理において証明された利点を有するが、近年まで、非喘息性-喫煙関連ＣＯＰＤにおける有効性は、証拠に基づくものではなかった(Bonayら、Drug Saf 2002; 25:57-71)。吸入型コルチコステロイドは、相対的に、ＣＯＰＤを特徴付ける炎症過程にほとんど影響を与えない(Adcock and Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60)。
【０００８】
気流障害及び気道炎症は、アレルギー性鼻炎/喘息、並びにＣＯＰＤの特徴である。気道炎症が、鼻炎、喘息、及びＣＯＰＤを患う患者の原因となる主要な問題であるという強い証拠が存在する。鼻炎/喘息、及びＣＯＰＤにおける気道炎症が異なる細胞型にそれぞれ関するが、両疾患は、細胞浸潤及び活性化に関連する慢性炎症性質からなる。アレルギー性鼻炎及び気管支喘息が、主に、好酸球及びＣＤ４リンパ球により特徴付けられる一方、好中性顆粒球、ＣＤ８リンパ球、及びマクロファージは、ＣＯＰＤの発症機序に主要な役割を果たすようである。
【０００９】
喘息-及びＣＯＰＤ様疾患はそれぞれ、動物、例えばウマにおいても生じうる。ＬＴＢ4及びＬＴＤ4が、ウマＣＯＰＤの発症機序に寄与できるという証拠が存在する(Marrら、Res Vet Sci 1998; 64:219-24)。ウマにおいて、ＬＴの生成と、コリン作用性システムとの間の関連が明らかに存在する。ムスカリン受容体を介して媒介される気道における好中球性炎症及び気管支けいれんは、ウマにおけるＣＯＰＤの特徴である。ＬＴは、ＣＯＰＤの悪化に関与すると報告される。実際、ＬＴなどのメディエーターは、ウマ気道においてコリン作用性応答を増強する(Olszewskiら、Am J Physiol 1999; 276:L522-9)。コリン作用性活性化(アセチルコリン)が、肺胞マクロファージを刺激して、リポキシゲナーゼ由来の生成物(ＬＴＢ４及びＣｙｓＬＴ)を放出するという証拠が存在する(Satoら、Am J Physiol 1998; 274:L970-9)。
【００１０】
ライノウイルスは、５０％超の呼吸管感染の原因である。例えば喘息の徴候又は悪化を含むライノウイルス感染の合併症(例えば、一般的な風邪)は、特定の集団において重大でありうる。その結果、適切な治療を用いることにより、潜在的な有害な結果を最小限にすることは、かなりの利点があるであろう。近年、ライノウイルスによる風邪が５ＬＯ経路タンパク質(5-LO pathway protein)の発現を明らかに高めて気管支炎症を誘導するということが示され、これらの気道においてＬＴの産生が高められたことが示唆される。結果として、ＬＴアンタゴニストは、ウイルス感染に続く肺の症状を低減することができるようである(Bisgaardら、Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:379-83)。さらに、イプラトロピウムなどの抗コリン作用薬が、一般的な風邪に付随する鼻漏及びくしゃみの特異的な軽減を提供することが良く知られている(Haydenら、Ann Intern Med 1996; 125:89-97)。
【００１１】
ロイコトリエン(ＬＴ)は、喘息及び鼻炎などのアレルギー性気道疾患の病態生理の重要なメディエーターであり、そしてロイコトリエンは、ＣＯＰＤにも関わる。ＬＴＳを介して媒介される主要な効果は、気管支収縮、気道炎症、浮腫、及び粘膜分泌型である。
【００１２】
５-リポキシゲナーゼを介したアラキドン酸代謝は、ロイコトリエンとして知られている生物学的に活性な脂質群をもたらす。ＬＴＢ4は、白血球細胞の走化性の強力なアクチベーターである。システイニルＬＴ(ＬＴＣ4、ＬＴＤ4、ＬＴＥ4)は、アナフィラキシーの遅反応性物質(ＳＲＳ-Ａ)として以前に記載されたけいれん活性に寄与する。これらの炎症性メディエーターは、肥満細胞、好中球、好酸球、好塩基球、マクロファージ、及び単球を含む多くの細胞型により産生される。当該炎症性メディエーターは、特異的受容体(ＬＴＢ4はＢＬＴ受容体、システニル-ＬＴはｃｙｓＬＴ1-受容体)に結合し、そして活性化することによりその生物学的効果を発揮する。これは、ヒト気道平滑筋の収縮、走化性、及び呼吸器浸透性の増加、粘膜分泌過多、繊毛運動の低下を生じさせる。これらの効果は、喘息、アレルギー性鼻炎、及びＣＯＰＤの減少において重要な役割を導いた。
【００１３】
ＣｙｓＬＴ-受容体アンタゴニスト(例えば、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト)、他のＬＴ-受容体アンタゴニストの誘導体(例えば、Ｌ-６４８,０５１、ＭＫ-５７１、ベルルカスト(ＭＫ-０６７９)、ポビルカスト(ＳＫ＆Ｆ  １０４３５３)、ＡＳ-３５、ＩＣＩ２０４,２１９など)は、成人及び小児における喘息及びアレルギー性鼻炎、特に運動及び吸引誘導性喘息の有効かつよく許容される治療を表す。これらは、ＣＯＰＤにおいても臨床適用を有しうる。近年、ｃｙｓＬＴ受容体アンタゴニストであるザフィルルカストが、ＣＯＰＤを患う患者において、一回換気量及び肺胞換気量を増加しうるということが示唆された(Buら、Chin Med J 2003;116(3):459- 461)。
【００１４】
ヒト喘息におけるＬＴＢ4による更なる貢献についての説得力のある臨床データーが存在しない場合でさえ、好中球の目立った浸潤により特徴付けられるＣＯＰＤなどの他の呼吸器の病気において、ＬＴＢ4の走化性の性質がさらに重要であるであろう(Daniel and O'Byrne, Am Rev Respir Dis 1991 ; 143:S3-5)。ＣＯＰＤを患う患者において、酸化ストレスの増加は、好中球による走化性因子ＬＴＢ4の合成能力の増加を伴い、そして最終的にＣＯＰＤ患者の気道への好中球の浸潤/活性化に最終的に寄与しうる(Santusら、Am J Respir Crit Care Med 2004; [Epub ahead of print])。さらに、ＣＯＰＤを患う患者において吐き出されたＬＴＢ4が選択的に増加する(Montuschiら、Thorax 2003; 58:585-8)。
【００１５】
抗コリン作用薬は、上気道及び下気道の疾患、鼻炎、喘息、及びＣＯＰＤにおいて、重要な治療様式として許容された。本発明において使用されるムスカリン受容体アンタゴニストは、長期間作用性の化合物であろう。このタイプの任意の化合物は、当該組み合わせ治療アプローチにおいて使用されうる。
【００１６】
他の四級アンモニウム抗コリン作用化合物であるグリコピロレートは、４種の立体異性体からなる。グリコピロレートは、いわゆる抗コリン作用薬に属し、そしてその受容体部位において神経伝達アセチルコリンを拮抗作用する。この効果は、かなりの気管支拡張作用及び粘膜分泌の低下をもたらす。グリコピロレートは、粘膜からほとんど吸収されず、そうして抗コリン作用性の副作用を低減する(Ali-Melkkilaら、Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42)。グリコピロレートは、Ｍ１-Ｍ３受容体への結合についての選択性を有さない。しかしながら速度論的研究により、グリコピロレートがＭ３ムスカリン受容体からゆっくりと解離することが示された(Haddadら、Br J Pharmacol 1999; 127:413-20)。チオトロピウムと同様に、この振る舞いは、グリコピロレートの相対受容体選択性を説明し、そして長期間の作用期間を説明する。実際、ラセミ型のグリコピロレートが、喘息及びＣＯＰＤ患者の両方において、かなりのそして長期間の気管支拡張効果をもたらすという証拠がある(Walkerら、Chest 1987; 91 :49-51, Schroeckensteinら、J Allergy Clin Immunol 19881; 82:115-9, Gilmanら、Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka and Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3)。さらに、アレルギー性鼻炎における局所抗コリン作用性薬(例えば、イプラトロピウム又葉グリコピロレート)の使用は、症状の低減において安全かつ有効である(Milfordら、J Laryngol Otol 1990; 104:123-5, Meltzer J Allergy Clin Immunol 1992; 90:1055-64)。鼻炎、喘息、及びＣＯＰＤは、粘膜分泌の増加により特徴付けられるので、抗コリン作用薬、例えばグリコピロレート、の抗分泌効果は、これらの疾患の治療に使用するためにさらなる利点となる。
【００１７】
喘息及びＣＯＰＤの現在の治療は、満足行くものではない。比較的単純な鼻疾患が、見かけ上は満足行く治療にも関わらず、気管支喘息をさらに発達させる場合、同じことが鼻炎についても言える。これらの疾患の有病率が高いことを考えると、本発明の根底となる問題は、より有効かつより便利な改善された治療的介入を提示することであった。この問題は、局所抗コリン作用薬と少なくとも１のロイコトリエン受容体アンタゴニストとの組み合わせ剤により本発明に従って解決することができる。ＢＬＴ受容体及びＣｙｓＬＴ受容体のアンタゴニストは、上気道及び下気道の両方において、炎症過程を低減させる(例えば、鼻炎、喘息、及びＣＯＰＤ)。こうして、これらのＬＴ受容体アンタゴニストの効果は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、又はＣＯＰＤを含む気道疾患を患う患者において、粘膜機能及び気管支機能を改善することをもたらす。両方の薬剤クラス、つまり抗コリン作用薬(特に、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート)及びＬＴ-受容体-アンタゴニスト、における薬理学的特性は、互いに相補し、そして前述の疾患のさらに有効な治療であって、全身への暴露を最小限にする治療をもたらす。本発明に記載される組み合わせ、ＬＴ-受容体アンタゴニストと抗コリン作用薬、は、治療効力、安全性の開始及び作用期間、又は副作用の点で単一の化合物より優れており、つまり、驚くべきことに相加作用を超えている。さらに、患者のコンプライアンスも増加する。
【００１８】
実験パート
ＴＮＦαだけではなく、ＩＬ-２も炎症性気道疾患において重要な役割を果たす。喘息のある形態では(例えば、内因性及び職業性喘息)、Ｔ細胞の特定のサブセットが、他の物の中から特にＩＬ-２を産生する(Ricciら；J Investig Allergol Clin Immunol 1994; 4:214-20)。さらに、アレルギー患者は、ＩＬ-２を分泌するために誘導されたＴ細胞の特別な集合を有する(McHughら； Clin Exp Allergy 1993; 23:137-44)。ｃｙｓＬＴ-受容体アンタゴニストであるザフィルルカストは、オボアルブミン感作ブラウン・ノルウェーラットにおいて、とりわけＩＬ-２発現を低減することができるということが示された(Linら; Clin Exp Allergy 2002; 32:960-6)。その結果、ｃｙｓＬＴ受容体アンタゴニストと組み合わせたＲ,Ｒ-グリコピロレートによるＴＮＦα及びインターロイキン(ＩＬ)-２の放出への影響は、ヒト末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を用いることにより調べられた。当該研究は、ヘルシンキ及び東京国際宣言に従った大学倫理委員会により承認された。
【００１９】
ＰＢＭＣは、密度勾配遠心により健常ドナーのヘパリン化血液サンプルから単離した。等体積のＨａｎｋｓ緩衝液(Life Technologies, Heidelberg, Germany)を、ヘパリン化全血サンプルに加える。１５ｍｌのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ-１０７７(Sigma, Deisenhofen, Germany)を、最大４０ｍｌの血液/Ｈａｎｋｓ混合液で重層し、室温で３０分間遠心した(２０００ｒｐｍ)。ＰＢＭＣを含む目に見えるバンドを新たなチューブに移し、そして２回Ｈａｎｋｓ緩衝液で洗浄する。最後に細胞を、ＧｌｕｔａｍａｘＩ(Gibco BRL, Eggenstein)及び１０％ＦＣＳ(Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany)を伴うＲＰＭＩ１６４０培地(Life Technologies, Heidelberg, Germany)中に撒く。単離後、ＰＢＭＣを、３７℃５％ＣＯ２中で、１０％ウシ胎児血清(ＦＣＳ)を添加したＲＰＭＩ１６４０培地中で一晩培養した。単球を接着法により他の細胞から単離し、非接着細胞を培地交換により取り除いた。
【００２０】
細胞を１０6細胞/ｍｌで再懸濁し、そして、２４ウェル組織培養プレート(Falcon Becton Dickinson Labware)において５００μｌの体積中でインキュベートする。試験物質(０.５μｌ/５００μｌ培地)で予め３０分間インキュベートした後に、細胞をリポ多糖(LPS)(１００ｎｇ/ｍｌ)で刺激した。ＬＰＳの代わりに、ＴＰＡ(ホルボール-１２-ミリステート-１３-アセテート(２５ｎＭ)及びイオノマイシン(１μｇ/ｍｌ)をＩＬ-２放出を刺激するために使用した。所定の時間で、細胞を遠心により沈澱させた。上清を回収し、そしてタンパク質測定をするまで-８０℃で凍結させておき；当該細胞をＲＬＴ溶解緩衝液(Qiagen, Hidlden, Germany)により溶解し、そして分析まで-８０℃で凍結させた。
【００２１】
培養上清中のサイトカイン計測を、適合抗体ペアを用いたサンドイッチＥＬＩＳＡにより行った(Pharmingen, Heidelberg, Germany)。ＥＬＩＳＡプレート(Maxisorb, Nunc)を、０.１Ｍカーボネート緩衝液、ｐＨ９.５中で抗サイトカインモノクローナル抗体(ｍＡｂ)を用いて一晩被膜する。洗浄した後に、プレートをアッセイ希釈液(Pharmingen, Heidelberg, Germany)で１時間ブロッキングし、そして再び洗浄した。適切に希釈された上清サンプル及び標準物質を２回分に分け、そしてプレートを室温で２時間インキュベートする。プレートを洗浄し、ワーキング検出試薬(ビオチン化抗サイトカイン抗体及びアビジン-ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼ・コンジュゲート)で１時間インキュベートする。洗浄後、基質(ＴＭＢ及び過酸化水素)を加える。反応を、１Ｍ・Ｈ3ＰＯ4を添加することにより止めた。プレートを、マイクロプレートリーダー(Dynatech)中で４５０ｎｍ(レファレンス５７０ｎｍ)で読む。結果は、当該化合物の非存在下において刺激された細胞によるサイトカイン産生の対象レベルの割合として表される。
【００２２】
ＬＰＳ刺激の際に、単球からの基礎ＴＮＦα放出は、１５０ｐｇ/ｍｌから最大３２０８ｐｇ/ｍｌに増加した。Ｒ,Ｒ-グリコピロレート単独では、ＬＰＳ誘導性のＴＮＦαの放出には影響せず、最大１０μｍｏｌ/ｌのであった。ＴＰＡ/イオノマイシンは、ＰＢＭＣからのＩＬ-２放出をかなり刺激した(０ｐｇ/ｍｌ(検出限界未満)〜最大５３００ｐｇ/ｍｌ)。ＴＮＦαと同様に、Ｒ,Ｒ-グリコピロレートは単独で、刺激されたＩＬ-２放出について影響を与えず、最大で１０μｍｏｌ/ｌである。
【００２３】
ｃｙｓＬＴ-受容体アンタゴニストであるモンテルカストは、濃度依存性様式でＴＮＦα放出を阻害した。モンテルカストのＩＣ50値は、２.４５±０.８５ｎｍｏｌ/ｌであった。１０μｍｏｌ/ｌのＲ,Ｒ-グリコピロレートの同時添加は、モンテルカストのＩＣ50に影響を与えなかった(２.５８ｎｍｏｌ/ｌ)。
【００２４】
モンテルカストは、０.８８±０.１４ｎｍｏｌ/ｌのＩＣ50値で、ＩＬ-２放出を有意に阻害した。１０μｍｏｌのＲ,Ｒ-グリコピロレートの同時添加は、驚くべきことに、かつ有意に、相加様式を超えて、ＩＣ50を、０.２６±０.０７ｎｍｏｌ/ｌ(ｐ＝０.００２３)に低減した。
【００２５】
要約すると、本実験調査を基に、発明者らは、Ｒ,Ｒ-グリコピロレートがｃｙｓＬＴ受容体アンタゴニストの抗炎症活性を有意に高めることができると結論付けた。
【実施例】
【００２６】
本発明により意図される組み合わせ治療は、上気道及び下気道疾患の開始を予防するために、又は現存する病気を治療しそして気道炎症を低減するために、長期間作用性抗コリン作用性化合物と共に、少なくとも１のｃｙｓＬＴ又はＢＬＴ受容体アンタゴニストを投与することを含む。化合物は、一回用量形態で一緒に投与されても良い。又は、それらは異なる投与形態で投与されても良い。それらは同時に投与されても良い。或いは、それらは、近い時間のうちに、又は離して、例えば、第一薬剤が朝に投与され、そして第二薬剤が夜に投与されてもよい。組み合わせ剤は、予防的に使用されてもよく、又は症状の開始後に使用されてもよい。幾つかの場合、組み合わせ剤は、気道疾患の進行を予防するために使用されてもよいし、又は肺機能などの機能低下を停止するために使用されてもよい。
【００２７】
これらの薬剤、つまり抗コリン作用薬とＬＴ受容体アンタゴニストは、通常エアロゾルとして、又は吸入粉末として投与される。本発明は、１の薬剤を投与した後にもう一方の薬剤を投与すること、或いは、吸入機などの１のデリバリー形態中に両方の薬剤を共投与することを意図する。当該吸入機は、同じ吸入機中の両方の薬剤を、１又はさらに多くの容器中に入れる。今日までに、全ての既知のＬＴ-受容体アンタゴニストは経口的に生物利用可能であり、そして錠剤として投与されよう。しかしながら、ＬＴ-受容体アンタゴニストが、局所に与えられる場合も効果的であるという証拠がある。喘息の局所エアロゾル治療用のＬＴ受容体アンタゴニストであるＬ-６４８,０５１の潜在的役割は、約束されたものである(Young Agents Actions 1988; 23(Suppl): 113-9)。ＬＴ-受容体アンタゴニストであるＭＫ-５７１は、ギニアブタ結膜においてｉｎ ｖｉｖｏ走化性応答を完全に阻害し、アレルギー性結膜炎にのみでなく、アレルギー性鼻炎及び喘息における有用性を指し示すことができる(Chan Eur J Pharmacol 1990； 192：273-80)。吸入型ＬＴ受容体アンタゴニストＩＣＩ２０４２１９は、喘息対象において運動誘導性気管支収縮を有意に保護する(Makker Am Rev Respir Dis 1993； 147：1413-９)。吸入型ＬＴ受容体アンタゴニストであるベルルカスト(ＭＫ-０６７９)は、喘息対象において平均ＦＥＶ1の有意の改善をもたらした(Lammers, Pulm Pharmacol 1992; 5:121-5)。吸入型ＬＴ受容体アンタゴニストＡＳ-３５は、人工呼吸されたギニアブタにおいて、用量依存的に抗原誘導性気管支収縮を抑制した(Bando,  Arzneimittelforschung 1994; 44:754-7)。吸入型のＬＴ受容体アンタゴニストであるポビルカスト(ＳＫ＆Ｆ１０４３５３)は、喘息患者においてＬＴ誘導性気管支収縮を有意に阻害した(Christie, J Allergy Clin Immunol 1991 ; 88:193-8)。こうして、Ｌ-６４８,０５１などの吸入型ＬＴ受容体アンタゴニストは、吸入治療に適している(Evans, Br J Clin Pharmacol 1989; 28: 125-35)。
【００２８】
局所的に目に投与されたザフィルルカストは、ラットにおけるアレルギー性結膜炎の実験モデルにおいて症状及びメディエーターの発達を効果的に阻害する(Papathanassiouら、lnflamm Res 2004; 53:373-6)。
【００２９】
活性成分は、一日当たり１〜８回与えられてもよく、所望の活性を阻害するために十分でありうる。好ましくは、活性成分は、１日当たり約１〜４回、より好ましくは１日当たり１又は２回与えられる。長期間の作用は、１日２回の投与を可能にする。活性成分が固定の組み合わせの形態で存在する場合、投与は、患者にとって簡単である。なぜなら、両方の活性成分が、１の装置内に含まれるからである。
【００３０】
ＬＴ-受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカストは、１〜１００ｍｇ/日成人の量で、好ましくは、気道炎症の強度に依存して５〜２０ｍｇ/日の量で経口投与されうる。鼻腔用スプレー又は点鼻薬において、組み合わせ剤におけるＬＴ受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカストの濃度は、０.０１〜５％の範囲でありうる。好ましい濃度は、ＬＴ受容体アンタゴニストについて０.１％〜２％である。組み合わせ剤における計量された用量吸入機又は吸入用の乾燥粉末において、ＬＴ受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカストの用量は、１用量あたり０.０５〜１０ｍｇ、好ましくは１用量あたり０.２ｍｇ〜５ｍｇの範囲でありうる。
【００３１】
吸入用抗コリン薬、例えばラセミ型グリコピロレート、エナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート、又はその混合物、及びその塩、溶媒和物、及び水和物は、１〜５００μｇ/日成人、好ましくは５〜１００μｇ/日の量で、計量吸入機又は吸入用乾燥粉末で投与されうる。鼻腔用スプレー又は点鼻薬において、本発明に記載される抗コリン作用性成分、例えばグリコピロレートの濃度は、０.０００１％〜０.５％の範囲でありうる。好ましい濃度は、Ｒ,Ｒ-グリコピロレートについて０.００１〜０.１％である。
【００３２】
活性薬の両方が、同時に投与されるか、又はかなり近い時間のうちに投与されることが意図される。或いは、１の薬剤が朝に摂取され、そしてもう１つがその日の遅くに摂取することができる。或いは、別のシナリオにおいて、１の薬剤は１日２回摂取することができ、そしてもう一方は一日一回、一日２回の投与のうちの一回と同じ時間に行われるか、又は別々に行われる。好ましくは、両方の薬剤が、同じ時間に摂取される。
【００３３】
獣医用途では、抗コリン作用薬、例えば、グリコピロレートは、１〜３２μｇ/ｋｇ/日の量で、好ましくは４〜１６μｇ/ｋｇ/日にて単独で又は吸入若しくは経口投与用ＬＴ-受容体アンタゴニストと組み合わせて、与えることができる。ｃｙｓＬＴ受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカストは、気道炎症の強度に依存して１０〜１０００ｍｇ/日ウマの量で、好ましくは５０〜２００ｍｇ/日の量で投与することができる。ＢＬＴ受容体アンタゴニストについての所望される用量は、受容体部位におけるその受容体親和性及び利用能に依存する。
【００３４】
製剤及び製造方法
本発明は、単独で投与されるか、又はＬＴ-受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト、及び/又はプラヌルカストと組み合わせて抗コリン作用薬、例えばＲ,Ｒ-グリコピロレートを同時に、個々の物質として次々に、又は記載される様式で固定の組み合わせとして投与する組み合わせ剤を記載する。
【００３５】
活性物質は、本発明に従って、同時に、連続して、又は互いに独立して、局所的(鼻腔内又は吸入により)、固定の組み合わせ又は個々の物質で、又は局所投与と組み合わせた経口投与で与えることができる。分離された製剤が存在する場合、これらは互いに取り扱われ、そして組み合わせ剤中に存在するのと同じ量かつ対応する重量比で、用量単位中に含まれる。
【００３６】
経口又は局所投与用の組成物は、異なる、医薬として許容される投与形態、例えば、鼻腔用スプレー又は点鼻薬、錠剤、フィルム被膜錠剤、カプセル、又は顆粒として剤形することができる。局所投与形態は、乳濁液、ペースト、クリーム、及び/又はゲルを含んでもよい。
【００３７】
活性化合物に加えて、本発明に記載される医薬製剤は、保存剤、安定剤、等張剤、増粘剤、懸濁安定剤、ｐＨ調節用賦形剤、緩衝系、湿潤剤、及び他の剤、例えば着色剤をさらに含むことができる。
【００３８】
抗微生物保存物質は、例えば、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チオメルサール、メチルパラベン、プロピルパラベ(propylparabe)、ソルビン酸及びその塩、エデト酸ナトリウム、フェニルエチルアルコール、塩酸及び臭化水素酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、クロロクレゾール、フェニル水銀塩、フェノキシエチルアルコール、塩化又は臭化セチルピリジニウムを含む。
【００３９】
エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせは、保存剤として適切に使用することができる。組成物に基づいて、エデト酸ナトリウムを０.０５〜０.１％の濃度で使用し、そして塩化ベンザルコニウムを０.００５〜０.０５％ｗｔの濃度で使用することができる。
【００４０】
製剤の等張性又は浸透性を調節するために適した賦形剤は、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、グリセロール、プロピレン・グリコールである。一般的に、これらの賦形剤は、０.１〜１０％の濃度で使用される。
【００４１】
本発明の製剤は、４〜８、好ましくは５〜７.５のオーダーのｐＨを維持するために、適切な緩衝系又はｐＨ調節用の他の賦形剤を含むことができる。適切な緩衝系は、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、トロメタモール、グリシン、ホウ酸塩、酢酸塩である。これらの緩衝系は、クエン酸、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、グリシン、ホウ酸、テトラホウ酸ナトリウム酢酸、酢酸ナトリウムから調製されうる。さらなる賦形剤、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムなどがｐＨ調節のために使用することができる。
【００４２】
水不溶性活性化合物を含む安定な水性懸濁液を調製するために、適切な懸濁安定剤及び適切な湿潤剤が、適切な様式で懸濁薬剤物質を分散及び安定化するために必須である。
【００４３】
適切な懸濁安定剤は、水溶性又は部分的に水溶性のポリマーである：これらのポリマーは、例えば、メチルセルロース(ＭＣ)、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース(Ｎａ-ＣＭＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ポリビニルアルコール(ＰＶＡＬ)、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ゲランガム(gellan gum)(Ｇｅｌｒｉｔｅ（登録商標）)、水和アルミナ(Ｕｎｅｍｕｌ(商標))、デキストリン、シクロデキストリン、セルロースアセテート・フタレート、並びに微結晶セルロース(Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）の異なるタイプ)及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物を含む。これらの物質は、粘度を増加させ、それにより薬剤物質と適用部位における組織との接触を延長する増粘剤として役に立ちうる。
【００４４】
適切な湿潤剤は、例えば：塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、チロキサポール、様々なポリソルベート(Ｔｗｅｅｎ（登録商標）)、及びさらなるポリエトキシル化物質及びポロキサマーである。
【００４５】
本発明に記載される溶液又は懸濁液の鼻腔内投与では、様々な機器が、ドロップ、液滴、及びスプレーの生成についての技術分野において利用できる。例えば、製剤は、ガラス、プラスチック、又は金属製分注チューブを含むドロッパー(dropper)(又はピペット)を用いることにより、鼻腔に投与することができる。微細な液滴及びスプレーは、鼻腔内ポンプディスペンサーにより、又は当業者に知られているスクイーズボトルにより提供することができる。
【００４６】
本発明はまた、１以上のユニットの乾燥用量の１以上の薬剤物質、並びに製剤の任意の必要な賦形剤を含むキットであって、適切な量の滅菌又は非滅菌水を加えることにより溶液又は懸濁液を調製する準備が整っているキットも含む。
【００４７】
活性物質は、本発明に従って、同時に、連続的に、又は互いに独立して、固定の組み合わせとして又は個々の物質において吸入により、又は吸入と組み合わせた経口投与により、与えることができる。
【００４８】
加圧計量吸入機における吸入可能組成物として、高圧ガスを伴わない乾燥粉末又は吸入溶液が考慮されうる。吸入溶液の中には、滅菌で使用準備ができているか又は使用直前に調製される吸入溶液、懸濁液、又は濃縮液が、水性及び/又は有機培地中の噴霧可能組成物として含まれる。これらの投与形態は、本発明の一部である。
【００４９】
高圧ガスを伴う加圧計量吸入機は、活性Ｒ,Ｒ-グリコピロレート及び少なくとも１のＬＴ-受容体アンタゴニストを、高圧ガス中に溶液又は懸濁液の状態で含みうる。本発明の吸入エアロゾルに使用されうる高圧ガスは、良く知られており、主にハロゲン化炭化水素誘導体、ＴＧ１３４ａ及びＴＧ２２７、又はその混合物が適用される。さらに、界面活性剤(例えば、オレイン酸)、安定剤(例えば、エデト酸ナトリウム)、共溶媒(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)、潤滑剤(例えば、ポリオキシエチレン-グリセリル-トリオレイン酸)又は緩衝系、又はｐＨ調節用の他の賦形剤(例えば塩酸)が通常加えられる。活性成分は、最大で５μｍの平均粒子直径を有してもよい。
【００５０】
エチルアルコールとポリオキシエチレン-２５-グリセリル-トリオレイン酸(商標名：Ｔａｇａｔ ＴＯ)は、界面活性剤/安定剤/共溶媒/潤滑剤複合体として、０.５〜１.５％の濃度で適切に使用されうる。
【００５１】
本発明に記載される高圧ガス、溶液、又は懸濁液を含む上記エアロゾルは、当該技術分野の吸入機、いわゆる加圧計量吸入機(＝ｐＭＤＩ)の状態により投与される。当該吸入機は、活性物質の計量及び放出に関与する異なる大きさの金属又はプラスチック製のステム(ｓｔｅｍ)を備えうる。
【００５２】
乾燥粉末は、活性抗コリン作用薬及び/又は少なくとも１のＬＴ受容体アンタゴニストを、単独で、又は医薬として適切な生理学的に無害の担体と共に含む。これは、乾燥吸入組成物、例えば単糖(例えば、グルコース、アラビノース)、二糖(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ及び多糖(例えば、デキストラン)及び糖アルコール(例えばソルビット、マンニット)から選ばれうる。
最も利用可能な技術は、主にラクトースをラクトース一水和物として使用することである。使用される賦形剤は、最大でおよそ５００μｍの粒子サイズ分布を特徴とし、好ましい平均粒子直径は、約１１０〜２９０μｍである。活性成分は、最大４μｍの平均粒子直径を有してもよい。
【００５３】
本発明に記載される吸入粉末は、最先端の乾燥粉末吸入装置、例えばＮｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）の助けにより、投与されうる。吸入粉末は、カプセル(例えばゼラチン)又はブリスター(アルミニウム・ポーチ)中に予め計量されているか、又はバルク容器から使用直前に計量されうる。抗コリン作用薬及び少なくとも１のＬＴ-受容体アンタゴニストは、固定組み合わせで存在しても良く、又は両方の活性物質は、別々のパッケージングユニットであって、１の装置又は２以上の異なる装置から互いに独立して投与されうるか、或いは同時に投与されうるパッケージングユニットで存在する。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を記載する。
【００５５】
実施例１
グリコピロレートを含有する鼻腔用スプレー又は点鼻薬
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート                ０.００７０ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ０.１０００ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０.０５００ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０.０１２５ｇ
ソルビトール溶液７０％                ６.６０００ｇ
精製水                                １００ｍｌにする
【００５６】
溶液の調製
８０％の精製水を、適切な攪拌子を備える容器に入れる。グリコピロレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ベンザルコニウム、エデト酸ナトリウム、及びソルビトール溶液を次ぎつぎに精製水に加え、攪拌して溶解する。精製水を用いて終体積にし、そして攪拌する。０.２μｍの孔サイズを有する膜フィルターを通して溶液をろ過し、そして容器に分注する。
【００５７】
実施例２
モンテルカスト(１％)を含む鼻腔用スプレー又は点鼻薬の懸濁液
モンテルカスト                        １.００００ｇ
Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１              １.１０００ｇ
ポリソルベート８０                    ０.１０００ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０.０５００ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０.０２００ｇ
ソルビトール溶液７０％                ０.６０００ｇ
精製水                                １００ｍｌにする
【００５８】
懸濁液の調製：
適切な攪拌子を備え、ホモジェナイズ装置を有する容器に８０％精製水を入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１をその中で高速でホモジェナイズする。次に、ポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを攪拌しながら溶解した。次に、均一な懸濁液が得られるまで、活性化合物モンテルカストを高速でホモジェナイズする。次に、精製水で終体積にし、そしてさらにホモジェナイズする。次に生じた気泡を取り除くために、懸濁液を脱気した。得られた懸濁液を容器に分注する。
【００５９】
実施例３
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート及びモンテルカストを含む鼻腔用スプレー又は点鼻薬
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート                ０.００７０ｇ
モンテルカスト                        １.００００ｇ
Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１              １.１０００ｇ
ポリソルベート８０                    ０.１０００ｇ
エデト酸ナトリウム                    ０.０５００ｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０.０２００ｇ
ソルビトール溶液７０％                ６.００００ｇ
精製水                                １００ｍｌにする
【００６０】
精製：
適切な攪拌子を備え、ホモジェナイズ装置を有する容器に８０％精製水を入れ、そしてＡｖｉｃｅｌ ＲＣ ５９１をその中で高速でホモジェナイズする。次に、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート及び賦形剤ポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを攪拌しながら溶解した。次に、均一な懸濁液が得られるまで、活性化合物モンテルカストを高速でホモジェナイズする。次に、精製水で終体積にし、そしてさらにホモジェナイズする。次に生じた気泡を取り除くために、懸濁液を脱気した。得られた懸濁液を容器に分注する。
【００６１】
実施例４
一回用量あたり、２０μｇのグリコピロレート及び２.５ｍｇのモンテルカストを伴う吸入用乾燥粉末
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート                    ２０.０００ｇ
モンテルカスト                        ２５００.０００ｇ
ラクトース                            ９４８０.０００ｇ
【００６２】
吸入用乾燥粉末の調製：
２０ｇの量の微紛化グリコピロレートを、１８０ｇのαラクトース一水和物と混合し、当該混合物を、０.５ｍｍメッシュサイズの篩にかけ、そして最終的に再び混合した。処理を受けた混合物を、１８００ｇのαラクトース一水和物と混合する(混合物２)。当該混合物を２つに分ける。グリコピロレート/ラクトースの混合物２の第一部分と２５００ｇの微粉化モンテルカストを混合し、当該混合物を０.８ｍｍメッシュサイズの篩にかけ、そして最終的に再び混合する(混合物３)。まず混合物３及び７５００ｇのラクトースを混合し；最後に当該混合物とグリコピロレート/ラクトース混合物２の第二部分を混合する(混合物４)。得られた混合物を０.８ｍｍメッシュサイズの篩にかける。続いて、混合物を再び混合し、そして得られた粉末混合物を、粉末吸入機中に満たし、１用量あたり１２ｍｇの粉末を放出させる。
【００６３】
一回用量あたり、２０μｇのグリコピロレート及び２.５ｍｇのモンテルカストが、粉末吸入機から放出され、そして患者の気道に供給される。
【００６４】
実施例５
一回用量あたり５０μｇのグリコピロレート及び２.５ｍｇのモンテルカストを伴う加圧計量吸入機
Ｒ,Ｒ-グリコピロレート                  ０.８４０ｇ
モンテルカスト                        ４２.０００ｇ
サッカリンナトリウム                    １.８００ｇ
Ｔａｇａｔ ＴＯ                       ２３.４００ｇ
無水エタノール                        ２３.４００ｇ
ＨＦＡ２２７                    ad２３４０.０００ｇ
【００６５】
加圧計量吸入機の調製：
２０００ｇの量の１,１,１,２,３,３,３ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ)２２７)を-５５℃の温度に冷却し、そして攪拌しながら、２３.４ｇの無水エチルアルコール中の２３.４ｇのポリオキシエチレン-２５-グリセリル-オリオレエート(商標名：Ｔａｇａｔ ＴＯ)溶液と混合した。
【００６６】
続いて、０.８４０ｇの微粉化グリコピロレート及び４２.０００ｇの微粉化モンテルカスト、並びに１.８００ｇの微粉化サッカリンナトリウムを加え、そして得られた懸濁物を強くホモジェナイズする。さらに冷却しそして攪拌する一方、懸濁液を冷蔵高圧ガス２２７で２３４０ｇにフィルアップし、そして混合した後に、１作動あたり１００μｌの懸濁液を放出する計測弁を備えて密封される金属製カンに満たされる。
【００６７】
１作動当たり、５０μｇのグリコピロレート及び２.５ｍｇのモンテルカストを放出する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月4日(2007.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ、又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患の治療のためのラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ，Ｒ-グリコピロレート、若しくはそのジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物から選ばれる抗コリン作用薬と少なくとも１のロイコトリエン阻害剤の組み合わせ剤。
【請求項２】
前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩である、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項３】
前記ロイコトリエン阻害剤が、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、Ｌ-６４８,０５１、ＭＫ-５７１、ベルルカスト(ＭＫ-０６７９)、ポビルカスト(ＳＫ＆Ｆ１０４３５３-Ｚ２)、ＡＳ-３５、ＩＣＩ２０４,２１９、トメルカスト(ＬＹ１７１,８８３)、又はそれらの生理学的に許容される塩を含む群から選ばれる、請求項１に記載の組み合わせ剤。
【請求項４】
前記ロイコトリエン阻害剤の一日用量が、１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜２０ｍｇである、請求項３に記載の組み合わせ剤。
【請求項５】
前記Ｒ,Ｒ-グリコピロレートの一日用量が、１〜５００μｇである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
【請求項６】
前記Ｒ,Ｒグリコピロレートの一日用量が、５〜１００μｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ剤。
【請求項７】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ、又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患の治療用の医薬であって、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ,Ｒ-グリコピロレート、若しくはそのジアステレオ異性体のうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物から選ばれる抗コリン作用薬及び少なくとも１のロイコトリエン阻害剤を含む、前記医薬。
【請求項８】
前記医薬が、Ｒ，Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩を含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
前記活性物質が、吸入適用に適した医薬形態において、適切な場合、通常の賦形剤、付加物、及び添加物と一緒に、固定された組み合わせ剤において容易に混合されて利用できる、請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
前記活性物質が、分離可能なパッケージ・ユニットにおいて利用でき、それにより両方の物質が、同時の吸入適用に利用できる様式で分離したパッケージ・ユニットから得ることができる、請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
前記活性物質が、互いに独立して適用されうる、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
前記医薬が、高圧ガスを伴うか又は伴わない吸入可能なエアロゾルであることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の医薬。
【請求項１３】
前記医薬が、吸入可能な乾燥粉末であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の医薬。
【請求項１４】
前記医薬が、吸入可能な懸濁液又は溶液であることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
吸入機内に存在する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物においてアレルギー性鼻炎、気管支喘息、ＣＯＰＤ又は一般的な風邪を含む呼吸器疾患を治療するための医薬の製造のための、ラセミ型グリコピロレート、そのエナンチオマーのうちの一つ、特にＲ，Ｒ-グリコピロレート、若しくはそのジアステレオマーのうちの一つ、又はそれらの生理学的に許容される塩、或いはそれらの混合物から選ばれる局所抗コリン作用薬及び少なくとも１のロイコトリエン阻害剤又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
前記抗コリン作用薬が、Ｒ,Ｒ-グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記哺乳動物が、ネコ、イヌ、又はウマであることを特徴とする、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疾患が喘息及び慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)などの閉塞性の構成又は、潜在的な炎症により特徴付けられる、請求項１６に記載の使用。
【国際調査報告】
2008533072.tif 000002
2008533072.tif 000003
2008533072.tif 000004