(57)【要約】  本発明は、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子を含む、固体医薬組成物を提供する。本発明は、また、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、崩壊剤、流動剤(flow agent)および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物、補助的な(supplemental)糖アルコール、補助的な流動剤、ならびに補助的な崩壊剤を含む、固体医薬組成物を提供する。本発明は、さらに、パーキンソン病に苦しむ患者を治療する方法であって、患者に治療的な有効量の固体医薬組成物を投与し、それによって患者を治療することを含む方法を提供する。最終的に、本発明は、そのような固体医薬組成物を作製する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子を含む固体医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の固体医薬組成物であって、前記少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびラクチトールから成る群から選択される固体医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の固体医薬組成物であって、前記少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールから成る群から選択される固体医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の固体医薬組成物であって、前記少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトールおよびソルビトールである固体医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から請求項４の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の量が、該組成物の重量の50％から75％である固体医薬組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の量が、該組成物の重量の55％から65％である固体医薬組成物。
【請求項７】
さらに崩壊剤を含む、請求項１から請求項６の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の固体医薬組成物であって、前記崩壊剤が、カオリン、粉末糖(powdered sugar)、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン(crosspovidone)、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの何れかの混合物である固体医薬組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の固体医薬組成物であって、前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはこれら2つの混合物である固体医薬組成物。
【請求項１０】
請求項７から請求項９の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記崩壊剤の量が、該組成物の重量の5％から15％である固体医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の固体医薬組成物であって、前記崩壊剤の量が、該組成物の重量の8％である固体医薬組成物。
【請求項１２】
さらに補助的な糖アルコールを含む、請求項１から請求項１１の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールまたはラクチトールである固体医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールが、キシリトールである固体医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１２から請求項１４の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールの量が、該組成物の重量の20％から30％である固体医薬組成物。
【請求項１６】
さらに潤滑剤を含む、請求項１から請求項１５の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の固体医薬組成物であって、前記潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである固体医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤の形態である、請求項１から請求項１７の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
カプセル、キャプレット(caplet)、圧縮ピル、コーティング(coated)ピル、ドラジェー(dragee)、サッシェ(sachet)、ハードゼラチンカプセルまたは溶解性ストリップ(dissolving strip)の形態である、請求項１から請求項１７の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２０】
1％以下の脆砕性である、請求項１８に記載の固体医薬組成物。
【請求項２１】
0.5％以下の脆砕性である、請求項２０に記載の固体医薬組成物。
【請求項２２】
0.2％以下の脆砕性である、請求項２１に記載の固体医薬組成物。
【請求項２３】
非凍結乾燥の形態である、請求項１から請求項２２の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２４】
ラクトースを含まない、請求項１から請求項２３の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２５】
微結晶性セルロースを含まない、請求項１から請求項２４の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２６】
ステアリン酸マグネシウムを含まない、請求項１から請求項２５の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２７】
ヒトの口腔内で50秒以内に崩壊する、請求項１から請求項２６の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項２８】
ヒトの口腔内で30秒以内に崩壊する、請求項２７に記載の固体医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトの口腔内で20秒以内に崩壊する、請求項２７に記載の固体医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１から請求項２９の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、ラサギリンメシレートである医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物。
【請求項３１】
固体医薬組成物であって、
ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、
崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物、
補助的な糖アルコール、
補助的な流動剤、ならびに
補助的な崩壊剤を含む、固体医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３１に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびラクチトールから成る群から選択される固体医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールから成る群から選択される固体医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３１に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールが、マンニトールおよびソルビトールである固体医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３１から請求項３４の何れか１項に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の量が、該組成物の重量の50％から75％である固体医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の固体医薬組成物であって、前記非糸状微小構造を有する粒子の量が、該組成物の重量の55％から65％である固体医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３１から請求項３６の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な崩壊剤が、カオリン、粉末糖、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの何れかの混合物である固体医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３１に記載の固体医薬組成物であって、前記崩壊剤がクロスポビドンであり、前記補助的な崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである固体医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３１から請求項３８の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、補助的な崩壊剤の量が、該組成物の重量の0.5％から5％である固体医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の固体医薬組成物であって、補助的な崩壊剤の量が、該組成物の重量の1.5％である固体医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３９に記載の固体医薬組成物であって、補助的な崩壊剤の量が、該組成物の重量の1.7％である固体医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３１に記載の固体医薬組成物であって、前記流動剤が二酸化ケイ素であって、前記補助的な流動剤が二酸化ケイ素である固体医薬組成物。
【請求項４３】
請求項３１から請求項４２の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、補助的な流動剤の量が、該組成物の重量の0.1から1.0％である固体医薬組成物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の固体医薬組成物であって、補助的な流動剤の量が、該組成物の重量の0.2％である固体医薬組成物。
【請求項４５】
請求項４３に記載の固体医薬組成物であって、補助的な流動剤の量が、該組成物の重量の0.3％である固体医薬組成物。
【請求項４６】
請求項３１から請求項４５の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールが、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールまたはラクチトールである固体医薬組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールが、キシリトールである固体医薬組成物。
【請求項４８】
請求項３１から請求項４７の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールの量が、該組成物の重量の20％から30％である固体医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４８に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールの量が、該組成物の重量の21.6％である固体医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４８に記載の固体医薬組成物であって、前記補助的な糖アルコールの量が、該組成物の重量の25.7％である固体医薬組成物。
【請求項５１】
さらに潤滑剤を含む、請求項３１から請求項５０の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の固体医薬組成物であって、該潤滑剤がフマル酸ステアリルナトリウムである固体医薬組成物。
【請求項５３】
錠剤の形態である、請求項３１から請求項５２の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５４】
カプセル、キャプレット、圧縮ピル、コーティングピル、ドラジェー、サッシェ、ハードゼラチンカプセルまたは溶解性ストリップの形態である、請求項３１から請求項５２の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５５】
1％以下の脆砕性である、請求項５３に記載の固体医薬組成物。
【請求項５６】
0.5％以下の脆砕性である、請求項５５に記載の固体医薬組成物。
【請求項５７】
0.2％以下の脆砕性である、請求項５６に記載の固体医薬組成物。
【請求項５８】
非凍結乾燥の形態である、請求項３１から請求項５７の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項５９】
ラクトースを含まない、請求項３１から請求項５８の何れか1項に記載の固体医薬組成物
【請求項６０】
微結晶性セルロースを含まない、請求項３１から請求項５９の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６１】
ステアリン酸マグネシウムを含まない、請求項３１から請求項６０の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６２】
ヒトの口腔内で50秒以内に崩壊する、請求項３１から請求項６１の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６３】
ヒトの口腔内で30秒以内に崩壊する、請求項６２に記載の固体医薬組成物。
【請求項６４】
ヒトの口腔内で20秒以内に崩壊する、請求項６３に記載の固体医薬組成物。
【請求項６５】
請求項３１から請求項６４の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、ラサギリンメシレートである医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物。
【請求項６６】
1 mgのラサギリンを含む単位投与形態である、請求項１から請求項６４の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６７】
2 mgのラサギリンを含む単位投与形態である、請求項１から請求項６４の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６８】
1.56 mgのラサギリンメシレートを含む単位投与形態である、請求項１から請求項６５の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項６９】
3.12 mgのラサギリンメシレートを含む単位投与形態である、請求項１から請求項６５の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項７０】
固体医薬組成物であって、
組成物の重量の0.9％のラサギリンメシレート；
組成物の重量の70％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；
組成物の重量の21.6％のキシリトール；
組成物の重量の0.2％の二酸化ケイ素；
組成物の重量の1.5％のクロスカルメロースナトリウム；
組成物の重量の2.8％のデンプン；
組成物の重量の0.7％の調味剤；
組成物の重量の0.3％の甘味料；および
組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物。
【請求項７１】
固体医薬組成物であって、
組成物の重量の2.1％のラサギリンメシレート；
組成物の重量の63.3％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；
組成物の重量の25.7％のキシリトール；
組成物の重量の0.3％の二酸化ケイ素；
組成物の重量の1.7％のクロスカルメロースナトリウム；
組成物の重量の3.3％のデンプン；
組成物の重量の1.1％の調味剤；
組成物の重量の0.5％の甘味料；および
組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物。
【請求項７２】
固体医薬組成物であって、
3.12 mgのラサギリンメシレート；
245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；
77.276 mgのキシリトール；
0.6 mgの二酸化ケイ素；
5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；
10.0 mgのデンプン；
2.334 mgの調味剤；
1.0 mgの甘味料；および
6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物。
【請求項７３】
固体医薬組成物であって、
3.12 mgのラサギリンメシレート；
94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；
38.64 mgのキシリトール；
0.45 mgの二酸化ケイ素；
2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；
5.0 mgのデンプン；
1.665 mgの調味剤；
0.75 mgの甘味料；および
3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物。
【請求項７４】
ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩および糖アルコールを含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物。
【請求項７５】
非凍結乾燥状態の、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物。
【請求項７６】
ラクトースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物。
【請求項７７】
微結晶性セルロースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物。
【請求項７８】
ステアリン酸マグネシウムを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物。
【請求項７９】
非凍結乾燥の形態である、請求項７６から請求項７８の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項８０】
4-13 kPaの硬度を有する、請求項１８、１９、５３、５４、７０、７１、７２、または７３の何れか1項に記載の固体医薬組成物。
【請求項８１】
請求項１から請求項７３の何れか1項に記載の固体医薬組成物であって、前記粒子が、少なくとも2つの糖アルコールの同時処理された粒子である固体医薬組成物。
【請求項８２】
請求項８１に記載の固体医薬組成物であって、前記粒子が、少なくとも2つの糖アルコールの同時噴霧乾燥された粒子である固体医薬組成物。
【請求項８３】
パーキンソン病に苦しむ患者を治療する方法であって、請求項１から請求項８２の何れか1項に記載の固体医薬組成物を、該患者に治療的な有効量で投与し、それによって該患者を治療することを含む方法。
【請求項８４】
固体医薬組成物を作製する方法であって、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩と、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物とを混合することを含む方法。
【請求項８５】
請求項８４に記載の方法であって、さらに、補助的な糖アルコール、補助的な流動剤および補助的な崩壊剤を混合することを含む方法。
【請求項８６】
固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；77.276 mgのキシリトール；0.6 mgの二酸化ケイ素；5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；10.0 mgのデンプン；2.334 mgの調味剤；1.0 mgの甘味料；および6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法。
【請求項８７】
固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；38.64 mgのキシリトール；0.45 mgの二酸化ケイ素；2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；5.0 mgのデンプン；1.665 mgの調味剤；0.75 mgの甘味料；および3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、2004年11月24日に提出された米国仮出願第60/630,918号の内容を、本出願に援用することによる利益を主張する。
【０００２】
本出願を通して、様々な文献が十分な引用により参照される。これらの文献に開示されるものは、本発明がここに記載され請求される当時における、当該分野の当業者に知られる技術水準をより十分に記載するため、その全体が本出願に援用される。
【０００３】
米国特許第5,532,415号、第5,387,612号、第5,453,446号、第5,457,133号、第5,599,991号、第5,744,500号、第5,891,923号、第5,668,181号、第5,576,353号、第5,519,061号、第5,786,390号、第6,316,504号および第6,630,514号、ならびにPCT国際公開WO 95/11016およびWO 96/37199では、R(+)-プロパルギル-1-アミノインダンが開示され、これは、ラサギリンとしても知られる。ラサギリンは、酵素であるモノアミン酸化酵素のB体の選択的阻害剤であり、脳においてMAOを阻害することにより、パーキンソン病およびその他の様々な症状を治療するのに有用であることが知られている。
【０００４】
ラサギリンの医薬製剤が、例えばWO 95/11016に開示されている。しかしながら、その後、米国特許第6,126,968号において、WO 95/11016の実施例２０が6ヶ月の貯蔵後に3.08％の分解物(degradants)を含んでいる点を指摘して、WO 95/11016の製剤は、その安定性が許容できないとの開示が為された。そして、米国特許第6,126,968号ではさらに、WO 95/11016の製剤に比べて改善された安定性を提供するよう意図された、明からな代替となるラサギリン製剤の提供が続けられた。米国特許第6,126,968号に開示される製剤は、摂取可能な(ingestable)錠剤形態組成物である。
【０００５】
ラサギリンといったモノアミン酸化酵素阻害剤の摂取可能な形態の使用における心配事の主な原因は、しばしば「チーズ効果」と呼ばれる、高血圧性の発作の危険性である。(Simpson G.M. and White K., “Tyramine studies and the safety of MAOI drugs”, J Clin Psychiatry (1984 Jul) Vol. 45 (7 pt 2), pages 59-91) 。この効果は、末梢性(peripheral)MAOの阻害に起因する(Id. at page 59)。高濃度の末梢性MAOは、胃においてみられる(Id. at 59)。それゆえ、ラサギリンを、胃で吸収されることなく投与することができれば、何れのチーズ効果の可能性も避けることができると考えられる。
【０００６】
そのうえ、パーキンソン病患者は、嚥下の障害を患っており、標準的な錠剤またはカプセルの嚥下が困難となっている(Potulska A., "Swallowing disorders in Parkinson's disease", Parkinsonism Relat. Disord. (2003 Aug) Vol. 9(6), pages 349-53) 。この困難性が、患者の服薬遵守を低下させ、治療を妨げている。錠剤またはカプセルの嚥下が要求されないならば、患者は、より投与計画に従いやすくなるだろう。
【０００７】
EP 0 814 789では、ある既知の問題に取り組もうとするMAO-B阻害剤の製剤が開示されている。しかしながら、EP 0 814 789は、MAO-B阻害剤の製剤の凍結乾燥に基づいており、これは、コストのかかる方法であり、生成物の高い脆砕性をもたらし、コストのかかる特別なブリスター包装が必要となるためにさらにコストが増大する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子を含む、固体医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、また、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、崩壊剤、流動剤(flow agent)および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物、補助的な(supplemental)糖アルコール、補助的な流動剤、ならびに補助的な崩壊剤を含む、固体医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明は、また、組成物の重量の0.9％のラサギリンメシレート；組成物の重量の70％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；組成物の重量の21.6％のキシリトール；組成物の重量の0.2％の二酸化ケイ素；組成物の重量の1.5％のクロスカルメロースナトリウム(crosscarmelose sodium)；組成物の重量の2.8％のデンプン；組成物の重量の0.7％の調味剤(flavoring agent)；組成物の重量の0.3％の甘味料；および組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウム(sodium stearyl fumarate)を含む固体医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、また、組成物の重量の2.1％のラサギリンメシレート；組成物の重量の63.3％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；組成物の重量の25.7％のキシリトール；組成物の重量の0.3％の二酸化ケイ素；組成物の重量の1.7％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量の3.3％のデンプン；組成物の重量の1.1％の調味剤；組成物の重量の0.5％の甘味料；および組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明は、また、3.12 mgのラサギリンメシレート；245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；77.276 mgのキシリトール；0.6 mgの二酸化ケイ素；5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；10.0 mgのデンプン；2.334 mgの調味剤；1.0 mgの甘味料；および6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、また、3.12 mgのラサギリンメシレート；94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；38.64 mgのキシリトール；0.45 mgの二酸化ケイ素；2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；5.0 mgのデンプン；1.665 mgの調味剤；0.75 mgの甘味料；および3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、また、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩および糖アルコールを含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、また、非凍結乾燥状態の、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、また、ラクトースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明は、また、微結晶性セルロースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、また、ステアリン酸マグネシウムを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、さらに、パーキンソン病に苦しむ患者を治療する方法であって、患者に治療的な有効量の固体医薬組成物を投与し、それによって患者を治療することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明は、固体医薬組成物を作製する方法であって、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩と、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物とを混合することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明は、また、固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；77.276 mgのキシリトール；0.6 mgの二酸化ケイ素；5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；10.0 mgのデンプン；2.334 mgの調味剤；1.0 mgの甘味料；および6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法を提供する。
【００２２】
本発明は、さらに、固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；38.64 mgのキシリトール；0.45 mgの二酸化ケイ素；2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；5.0 mgのデンプン；1.665 mgの調味剤；0.75 mgの甘味料；および3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
本発明は、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子を含む、固体医薬組成物を提供する。
【００２４】
一実施態様において、少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびラクチトール(lactitol)から成る群から選択される。別の実施態様において、少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールから成る群から選択される。さらに別の実施態様において、少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトールおよびソルビトールである。
【００２５】
一実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から75％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から70％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から65％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から60％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の55％から75％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の55％から70％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の55％から60％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の55％から65％である。
【００２６】
一実施態様において、固体医薬組成物は、さらに、崩壊剤を含む。一実施態様において、崩壊剤は、カオリン、粉末糖(powdered sugar)、デンプングリコール酸ナトリウム(sodium starch glycolate)、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン(crosspovidone)、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの何れかの混合物である。別の実施態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、またはこの2つの混合物である。
【００２７】
一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の5％から15％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の5％から10％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の10％から15％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の6％から13％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の7％から10％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の8％から10％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の7％から9％である。一実施態様において、崩壊剤の量は、組成物の重量の8％である。
【００２８】
一実施態様において、固体医薬組成物は、さらに、補助的な糖アルコールを含む。一実施態様において、補助的な糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールまたはラクチトールである。別の実施態様において、補助的な糖アルコールは、キシリトールである。一実施態様において、補助的な糖アルコールの量は、組成物の重量の20％から30％である。
【００２９】
別の実施態様において、固体医薬組成物は、さらに、潤滑剤(lubricant)を含む。一実施態様において、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００３０】
一実施態様において、固体医薬組成物は、錠剤の形態である。別の実施態様において、固体医薬組成物は、カプセル、キャプレット(caplet)、圧縮ピル、コーティング(coated)ピル、ドラジェー(dragee)、サッシェ(sachet)、ハードゼラチンカプセルまたは溶解性ストリップ(dissolving strip)の形態である。
【００３１】
一実施態様において、固体医薬組成物は、1％以下の脆砕性(friability)によって特徴付けられる。一実施態様において、固体医薬組成物は、0.5％以下の脆砕性によって特徴付けられる。一実施態様において、固体医薬組成物は、0.2％以下の脆砕性によって特徴付けられる。
【００３２】
一実施態様において、固体医薬組成物は、非凍結乾燥の形態である。
【００３３】
一実施態様において、固体医薬組成物は、ラクトースを含まない。別の実施態様において、固体医薬組成物は、微結晶性セルロースを含まない。さらに別の実施態様において、固体医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。
【００３４】
一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で45秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で40秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で35秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で30秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で25秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で20秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で15秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で10秒以内に崩壊する。
【００３５】
一実施態様において、医薬的に許容可能なラサギリンの塩は、ラサギリンメシレートである。
【００３６】
本発明は、また、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩、崩壊剤、流動剤(flow agent)および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物、補助的な(supplemental)糖アルコール、補助的な流動剤、ならびに補助的な崩壊剤を含む、固体医薬組成物を提供する。
【００３７】
一実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびラクチトールから成る群から選択される。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、マルチトールおよびキシリトールから成る群から選択される。さらに別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の少なくとも2つの糖アルコールは、マンニトールおよびソルビトールである。
【００３８】
一実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から75％である。別の実施態様において、非糸状微小構造を有する粒子の量は、組成物の重量の50％から65％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤は、カオリン、粉末糖、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルギン酸ナトリウム、またはこれらの何れかの混合物である。別の実施態様において、崩壊剤はクロスポビドンであり、補助的な崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から4.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から4.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から3.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から3.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から2.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から2.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の0.5％から1.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から4.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から4.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から3.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から3.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から2.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から2.0％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.0％から1.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.5％である。一実施態様において、補助的な崩壊剤の量は、組成物の重量の1.7％である。
【００３９】
一実施態様において、流動剤は二酸化ケイ素であり、補助的な流動剤は二酸化ケイ素である。流動剤は、コロイド性シリカ、ゲルシリカ、沈降シリカまたはこれらの組み合わせであってよい。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から1.0％である。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から0.9％である。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から0.8％である。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から0.7％である。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から0.6％である。別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の重量の0.1から0.5％である。さらに別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の量の0.2％である。さらに別の実施態様において、補助的な流動剤の量は、組成物の量の0.3％である。
【００４０】
一実施態様において、補助的な糖アルコールは、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールまたはラクチトールである。さらに別の実施態様において、補助的な糖アルコールは、キシリトールである。一実施態様において、補助的な糖アルコールの量は、組成物の重量の20％から30％である。さらに別の実施態様において、補助的な糖アルコールの量は、組成物の量の21.6％である。さらに別の実施態様において、補助的な糖アルコールの量は、組成物の量の25.7％である。
【００４１】
一実施態様において、固体医薬組成物は、さらに、潤滑剤を含む。一実施態様において、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００４２】
一実施態様において、固体医薬組成物は、錠剤の形態である。一実施態様において、固体医薬組成物は、カプセル、キャプレット、圧縮ピル、コーティングピル、ドラジェー、サッシェ、ハードゼラチンカプセルまたは溶解性ストリップの形態である。
【００４３】
一実施態様において、固体医薬組成物は、1％以下の脆砕性(friability)によって特徴付けられる。一実施態様において、固体医薬組成物は、0.5％以下の脆砕性によって特徴付けられる。一実施態様において、固体医薬組成物は、0.2％以下の脆砕性によって特徴付けられる。
【００４４】
一実施態様において、固体医薬組成物は、非凍結乾燥の形態である。別の実施態様において、固体医薬組成物は、ラクトースを含まない。別の実施態様において、固体医薬組成物は、微結晶性セルロースを含まない。別の実施態様において、固体医薬組成物は、ステアリン酸マグネシウムを含まない。
【００４５】
一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で45秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で40秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で35秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で30秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で25秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で20秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で15秒以内に崩壊する。一実施態様において、固体医薬組成物は、ヒトの口腔で10秒以内に崩壊する。
【００４６】
一実施態様において、医薬的に許容可能なラサギリンの塩は、ラサギリンメシレートである。
【００４７】
一実施態様において、固体医薬組成物は、1 mgのラサギリンを含む単位投与形態である。一実施態様において、固体医薬組成物は、2 mgのラサギリンを含む単位投与形態である。一実施態様において、固体医薬組成物は、1.56 mgのラサギリンメシレートを含む単位投与形態である。一実施態様において、固体医薬組成物は、3.12 mgのラサギリンメシレートを含む単位投与形態である。
【００４８】
本発明は、また、組成物の重量の0.9％のラサギリンメシレート；組成物の重量の70％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；組成物の重量の21.6％のキシリトール；組成物の重量の0.2％の二酸化ケイ素；組成物の重量の1.5％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量の2.8％のデンプン；組成物の重量の0.7％の調味剤(flavoring agent)；組成物の重量の0.3％の甘味料；および組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明は、また、組成物の重量の2.1％のラサギリンメシレート；組成物の重量の63.3％の、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；組成物の重量の25.7％のキシリトール；組成物の重量の0.3％の二酸化ケイ素；組成物の重量の1.7％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量の3.3％のデンプン；組成物の重量の1.1％の調味剤；組成物の重量の0.5％の甘味料；および組成物の重量の2％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００５０】
本発明は、また、3.12 mgのラサギリンメシレート；245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；77.276 mgのキシリトール；0.6 mgの二酸化ケイ素；5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；10.0 mgのデンプン；2.334 mgの調味剤；1.0 mgの甘味料；および6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明は、また、3.12 mgのラサギリンメシレート；94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；38.64 mgのキシリトール；0.45 mgの二酸化ケイ素；2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；5.0 mgのデンプン；1.665 mgの調味剤；0.75 mgの甘味料；および3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含む固体医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明は、また、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩および糖アルコールを含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明は、また、非凍結乾燥状態の、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明は、また、ラクトースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。一実施態様において、固体医薬組成物は、非凍結乾燥の形態である。
【００５５】
本発明は、また、微結晶性セルロースを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。一実施態様において、固体医薬組成物は、非凍結乾燥の形態である。
【００５６】
本発明は、また、ステアリン酸マグネシウムを含まない、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩を含む固体医薬組成物であって、ヒトの口腔で50秒以内に崩壊する固体医薬組成物を提供する。一実施態様において、固体医薬組成物は、非凍結乾燥の形態である。
【００５７】
一実施態様において、固体医薬組成物は、4-13 kPaの硬度(hardness)を有する。
【００５８】
一実施態様において、固体医薬組成物の粒子は、少なくとも2つの糖アルコールの同時処理(co-processed)された粒子である。別の実施態様において、粒子は、少なくとも2つの糖アルコールの同時噴霧乾燥(co-spray dried)された粒子である。
【００５９】
本発明は、さらに、パーキンソン病に苦しむ患者を治療する方法であって、患者に治療的な有効量の固体医薬組成物を投与し、それによって患者を治療することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明は、固体医薬組成物を作製する方法であって、ラサギリンまたは医薬的に許容可能なラサギリンの塩と、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物とを混合することを含む方法を提供する。一実施態様において、方法は、さらに、補助的な糖アルコール、補助的な流動剤および補助的な崩壊剤を混合することを含む。
【００６１】
本発明は、固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；245 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；77.276 mgのキシリトール；0.6 mgの二酸化ケイ素；5.25 mgのクロスカルメロースナトリウム；10.0 mgのデンプン；2.334 mgの調味剤；1.0 mgの甘味料；および6.8 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法を提供する。
【００６２】
本発明は、固体医薬組成物を作製する方法であって、3.12 mgのラサギリンメシレート；94.75 mgの、崩壊剤、流動剤および少なくとも2つの糖アルコールの非糸状微小構造を有する粒子の混合物；38.64 mgのキシリトール；0.45 mgの二酸化ケイ素；2.265 mgのクロスカルメロースナトリウム；5.0 mgのデンプン；1.665 mgの調味剤；0.75 mgの甘味料；および3.0 mgのフマル酸ステアリルナトリウムを混合することを含む方法を提供する。
【００６３】
上述した固体医薬組成物の全ての実施態様は、本発明による何れかの固体医薬組成物の実施態様であってよい。
【００６４】
本発明は、胃に到達する前にラサギリンが体内に吸収されることによって、胃へのラサギリンの吸収を抑え、および嚥下錠剤の必要性をなくす手段を提供する。ラサギリンのそのような吸収は、頬の、舌下の、咽頭のおよび/または食道の粘膜への接触によって達成することができる。これを達成するために、本発明は、頬の、舌下の、咽頭のおよび/または食道の粘膜へのラサギリンの最大限の接触を許すために、口内ですばやく分散するよう設計された経口組成物を開示する。そのような組成物は、ラサギリンの製剤の先行技術において開示されていない。
【００６５】
ラサギリンの医薬的に許容可能なラサギリンは、メシレート、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、臭化水素酸塩、エシレート、p-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩または硫酸塩であってよい。好ましい実施態様において、塩は、メシレート、エシレートまたは硫酸塩である。その上さらに好ましい実施態様において、塩は、メシレートである。
【００６６】
本出願の脈絡において、「崩壊剤」とは、錠剤の医薬調製に使用され、水分と接触したときにそれを崩壊させおよび薬効物質を放出させる薬剤である。好ましくは、錠剤は、50秒以内、好ましくは40秒以内、より好ましくは30秒以内、さらにより好ましくは20秒以内に、口内ですばやく崩壊する。
【００６７】
本出願の脈絡において、「糖アルコール」は、それぞれの炭素原子にわずか1つの水酸基がつながり、糖のカルボニル基が水酸基に還元されて形成される多価アルコールとして定義される。糖アルコールの例は、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトールおよびラクチトールを含む。その他の効果の中でもとりわけ、糖アルコールは、本発明による組成物の心地よい食味を付加し、口内でのすばやい崩壊を許す。吸熱溶解特性のために、糖アルコールはまた、口内での溶解の際の冷却感覚を付与し、それゆえ、食味の悪い活性成分およびその他の賦形剤の食味をわからなくする(masking)ことを助ける。
【００６８】
崩壊増強剤
ファーマバースト(商標)(Pharmaburst) C1といった賦形剤を、崩壊速度を高めるために使用してよい。ファーマバースト(商標)は、活性成分とともに容易に処方することができる、使用しやすい急速溶解送達プラットホーム(easy-to-use quick dissolving delivery platform)である。ファーマバースト(商標)は、特定の賦形剤とともに同時処理される賦形剤システムであり、すばやい崩壊およびパンチ面(punch face)への低い接着を許す。処方に要求されるファーマバースト(商標)の含量は、活性成分の種類および錠剤当りの成分の望ましい量に依存するだろう。ファーマバースト(商標)は、滑らかおよびクリーム状であり、活性成分の食味および砂状感 (grittiness)をわからなくするのを助ける。ファーマバースト(商標)は、糖アルコール（マンニトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等）、崩壊剤（クロスカルメロース、クロスポビドン等）および二酸化ケイ素を含む。
【００６９】
ファーマバースト(商標) C1は、以下のUSP/EP賦形剤を用いて作製される。
【表１】
2008521808.tif 000002
【００７０】
具体的な急速溶解賦形剤は、糖アルコールおよび崩壊剤（本出願にその全体が援用されるWO 03/051338に開示されるもの）を含む、同時噴霧乾燥システムを含む。急速溶解のための処方に使用される、急速溶解賦形剤システムの以下の例は、国際出願公開 WO 03/051338に開示される。
【００７１】
製剤例１：
547.48グラムの、90：10の比率のマンニトールおよびソルビトールから成る同時処理炭水化物システム(SPIPharma Inc. New Castle, DE)、61.00グラムのポリプラスタドン(Polyplastadone)-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ)、および1.53グラムのサイロイド(Syloid)(登録商標) 244 FP (W.R. Grace & Co., Columbia MD)の混合物を、タービュラミキサー(Turbula Mixer)で10分間混ぜた。
【００７２】
製剤例２：
547.48グラムの、80：20の比率のマンニトールおよびソルビトールから成る同時処理炭水化物システム(SPIPharma Inc. New Castle, DE)、61.00グラムのポリプラスタドン-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ)、および1.53グラムのサイロイド(登録商標) 244 FP (W.R. Grace & Co., Columbia MD)の混合物を、タービュラミキサーで10分間混ぜた。
【００７３】
本出願の脈絡において、「同時処理(co-processed)」とは、少なくとも2つの糖アルコールを一緒に処理して、非糸状微小構造を有する粒子の1つの生成物を作製することを意味する。「同時処理される炭水化物」は、少なくとも2つのポリオールを一緒に処理し、単一の生成物を作製することからできる。「同時処理される炭水化物システム」は、同時処理される炭水化物および少なくとも崩壊剤である。
【００７４】
ポリプラスドン(Polyplasdone) XL-10崩壊剤は、合成的で、不溶性で、しかしすばやく膨潤可能で(swellable)、架橋された、N-ビニル-2-ピロリドンのホモポリマーである。これは、USP/NF、Ph EurおよびクロスポビドンのJPE 薬局方研究書(monograph)を満たす。ポリプラスドンXL-10崩壊剤は、小さな粒子サイズおよび狭い粒子サイズ分布を有しており、急速に溶解し噛むことができる錠剤に、滑らかな口当たり(mouth-feel)を与える。大きな粒子は、多くの患者が不快に感じる、ざらついた口当たりをもたらす傾向がある。それゆえ、口内で感触のない、より小さな粒子が好ましい。その他の崩壊剤と比較して、ポリプラスドンXL-10崩壊剤の平均粒子サイズは、有意に低い。加えて、ポリプラスドンXL-10崩壊剤の狭い粒子サイズ分布は、ざらついた口当たりをもたらし得る大きな粒子の存在を最小化する。これらの利益は、典型的に高濃度の崩壊剤を含む、急速に溶解し噛むことができる錠剤において特に重要である。水に入ると、ポリプラスドンXL-10崩壊剤は、急速にその毛管中に水を吸い取り、膨潤し、それによって、すばやい錠剤の崩壊が生じる。
【００７５】
サイロイド(登録商標) 244 FPシリカは、無臭、無味であり、USP/NFおよび食用品公定化学品集(Food Chemical Codex) (FCC)の二酸化ケイ素の要求試験を満たす。サイロイド(登録商標) 244 FPシリカは、99.6％のSiO2を含み、最も高い純度を有する。サイロイド(登録商標) 244 FPは、高い吸収能力を有しており、液体中にてその重量の3倍までを吸収することができる。これは、微粉化された自由流動性(free flowing)粉末であり、液体中で透明で無色である。サイロイド(登録商標) 244 FPは、HFおよびNaOHといった強塩基中の場合を除いて、不溶性であり、完全に不活性である。
【００７６】
本出願の脈絡において、「非糸状微小構造を有する粒子」は、例えば錠剤といった圧縮固体形態の要素となることができ、ここにおいて、非糸状微小構造を有する粒子は、標準的な錠剤化技術を用いた圧縮(compression)または圧密(compaction)によって、そのような固体製剤形態へと凝塊形成される。凝塊形成した粒子は、従って、本出願において「粒子」と呼ばれ、圧縮されまたは密につめられた固体投与形態において、一緒に密接にクラスター形成され得る。
【００７７】
崩壊試験
口内での崩壊時間は、米国薬局方(The United States Pharmacopeia. The National Formulary)(Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition)の2302ページ701節に開示される、舌下錠剤のためのUSP崩壊試験を用いて決定することができる。この試験は、個々の研究書に述べられる崩壊の限度の適合を判定するために提供されるが、錠剤またはカプセルが、トローチとしての使用が意図され、または噛まれることが意図され、または改変放出(modified-release)投与形態として設計されていることが表示される場合を除く(米国薬局方、Drug Release <724>参照)。この試験の目的のために、崩壊は、単位の完全な溶解を意味せず、また、その活性構成成分の完全な溶解を意味しない。完全な崩壊とは、試験装置のフィルター(screen)に残る、不溶性コーティングまたはカプセル殻の断片を除く何れかの単位の残留物が、明白に硬い核を持たない柔らかな塊である状態として定義される。
【００７８】
USP崩壊試験のための装置：
装置は、バスケット-ラック組立品(basket-rack assembly)、1000 mL容で高さ138から155 mmおよび内径97から110 mmの浸漬液体のための低い形態(low-form)のビーカー、液体を35度から39度に加熱するための温度自動調節装置、および5.3 cm以上5.7 cmの距離を通して、1分当り29から32サイクルの一定の頻度で浸漬液体にバスケットを上げ下げする装置から成る。容器中の液体の体積は、上昇動作距離が最高点のときに、ワイヤーメッシュが液体の表面から少なくとも2.5 cm下にあり、下降動作距離では容器の底面から2.5 cm以上の位置まで下降するような量とする。上昇動作距離のために必要な時間は、下降動作距離のために必要な時間に等しく、動作方向の変化は、運動の急な逆転ではなく、滑らかな移行である。バスケット-ラック組立品は、その軸にそって垂直に動く。垂直方向の軸に対して明らかな水平な運動または移動をすることはない。
【００７９】
バスケット-ラック組立品：バスケット-ラック組立品は、両端が開放された6つの透明管から成り、該管は、それぞれ7.75±0.25 cmの長さで、内径20.7から23 mmおよび壁の厚さが1.0から2.8 mmである；管は、6つの穴（それぞれ22から26 mmの直径）を有した2枚のプラスチック板（それぞれ8.8から9.2 cmの直径で5から7 mmの厚さ）により垂直の位置に固定されており、該穴は、板の中央から等距離で、互いに等間隔である。網目状(woven)ステンレススチールワイヤー布地が、下側の板の下部表面に取り付けられており、この布地は、単純な四角形の網目（1.8から2.2 mmのメッシュ開口、および0.63±0.03 mmのワイヤー直径）を有している。装置の要素は、組み立てられ、2つのプラスチック板を貫通する3つのボルトによって強固に固定されている。バスケット-ラック組立品を、上下させる装置に、軸上の点で吊るすための適した手段が提供される。バスケット-ラック組立品の設計は、ガラス管およびフィルターのメッシュのサイズの規格が維持される限り、多少異なってもよい。
【００８０】
ディスク：研究書(monograph)に明記されている場合に限り、ディスクの使用が許される。個々の研究書に明記されている場合、厚さ9.5±0.15 mmで直径20.7±0.15 mmの円柱状ディスクが、それぞれの管に与えられる。ディスクは、1.18から1.20の特定の比重を有す、最適な、透明のプラスチック材料から作製される。5つの平行した2 mmの穴が、円柱の端から端まで伸びる。穴の一つが、円柱の軸上に位置する。その他の穴は、軸に垂直で互いに平行な想像線上に、軸から6 mm離れて位置している。4つの同一の台形型平面が、円柱の両端に対しほぼ垂直に、円柱の壁から切り出されている(cut into)。台形の形状は対称的である；その平行面(parallel side)は、円柱の両端に重なっており(coincide)、円柱の軸から6 mm離れて位置する隣接した2つの穴の中央をつなぐ想像線に対し平行である。台形の平行面は、円柱の底面において1.6 mmの長さを有し、その中央は、円柱の外周から1.8 mmの深さに位置する。台形の平行面は、円柱の上面において9.4±0.2 mmの長さを有し、その中央は、円柱の外周から2.6±0.1 mmの深さに位置する。ディスクの全ての表面は、滑らかである。ディスクの使用が個々の研究書に明記されている場合、それぞれの管にディスクを添加し、以下の方法に指示されるように装置を操作する。
【００８１】
USP崩壊試験のための方法：
非コーティング錠剤- バスケットの6つの管のそれぞれに錠剤1つを入れ、個々の研究書に別に明記がない限り、37±2度に維持された水を用いて装置を作動する。研究書に明記される期限の終わりに、液体からバスケットを持ち上げ、錠剤を観察する：全ての錠剤が完全に崩壊しきる。１つまたは２つの錠剤が、完全に崩壊しそこなった場合、12個の追加の錠剤で試験を繰り返す：試験した計１８個の錠剤のうち16個以上が完全に崩壊する。
【００８２】
単純(plain)コーティング錠剤- 個々の研究書に明記される時間、装置を作動させ、非コーティング錠剤の試験を適用する。
【００８３】
徐放性（腸溶性コーティング）錠剤- バスケットの6つの管それぞれに錠剤を1つ入れる。錠剤が、可溶性の表面コーティングを有する場合、室温で5分間、バスケットを水に浸す。浸漬液体として37±2度に維持した人工(simulated)胃液TSを用いて、装置を作動する。人工胃液TSでの作動の1時間後、バスケットを液体から引き上げ、錠剤を観察する：錠剤は、崩壊、ひび、または軟化の証拠を示さない。研究書に明記される時間、浸漬液体として37±2度に維持した人工胃液TSを用いて装置を作動する。液体からバスケットを引き上る：全ての錠剤が完全に崩壊する。１つまたは２つの錠剤が、完全に崩壊しそこなった場合、12個の追加の錠剤で試験を繰り返す：試験した計18個の錠剤のうち16個以上が完全に崩壊する。
【００８４】
経頬(buccal)錠剤-非コーティング錠剤の試験を適用する。4時間後、液体からバスケットを引き上げ、錠剤を観察する：全ての錠剤が崩壊する。１または２の錠剤が、完全に崩壊し損なった場合、12個の追加の錠剤の試験を繰り返す：試験した計18個の錠剤のうち16個以上が完全に崩壊する。
【００８５】
舌下錠剤-非コーティング錠剤のための試験を適用する。個々の研究書に明記される期限の内に錠剤を観察する：全ての錠剤が崩壊しきる。１または２の錠剤が、完全に崩壊し損なった場合、12個の追加の錠剤の試験を繰り返す：試験した計18個の錠剤のうち16個以上が完全に崩壊する。
【００８６】
ハードゼラチンカプセル-非コーティング錠剤のための試験を適用する。バスケット-ラック組立品の節に記載した通り、1.8から2.2 mmのメッシュ開口および0.60から0.655 mmの直径を有する取り外し可能なワイヤー布地を、バスケット-ラック組立品の上の板の表面に取り付ける。個々の研究書に明記される期限の内に錠剤を観察する：全てのカプセルが、カプセル殻の断片を除いて、崩壊しきる。１または２の錠剤が、完全に崩壊し損なった場合、12個の追加の錠剤の試験を繰り返す：試験した計18個の錠剤のうち16個以上が完全に崩壊する。
【００８７】
脆砕性
本出願の脈絡において、「脆砕性」とは、より小さな粒子へと砕ける傾向として定義される。脆砕性は、米国薬局方(Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition)の2621から2622ページ1216節に開示される、錠剤のためのUSP脆砕性試験に従って試験される。この試験は、圧縮された非コーティング錠剤の脆砕性の決定のためのガイドラインを提供する。1216節に示される試験方法は、一般にほとんどの圧縮錠剤に適用可能である。
【００８８】
脆砕性試験方法は、内径283から291 mmで深さが36から40 mmであり、内部表面が研磨加工された透明な合成ポリマーのドラムであって、静的な沈着(static build-up)を受けにくいドラムを利用する。ドラムの一側面は取り外し可能である。錠剤は、ドラムの中間から外側の壁まで伸びた、内部半径75.5から85.5 mmの曲がった突出部によって、ドラムが回るごとに回転する。ドラムは、装置の水平な軸に取り付けられ、25±1 rpmで回転する。従って、錠剤は、回転ごとに、ころがりまたは滑り、およびドラムの壁に向かって落下しまたは互いにぶつかる。一度に2つのサンプルを処理するための、二重すくい取り支持物(dual scooping supoorts)を備えたドラムを使用してもよい。
【００８９】
650 mg以下の単位質量をもつ錠剤には、6.5 gに相当する全錠剤のサンプルが使用される。650 mgを超える単位質量をもつ錠剤には、１０個の全錠剤のサンプルが使用される。錠剤は、試験の前に慎重に粉末を取り除かれる(de-dusted)。錠剤サンプルは、正確に重量測定し、ドラムに入れられる。ドラムは100回回転され、錠剤が取り出される。錠剤は、最初の通りに粉末が除去され、正確に重量測定される。
【００９０】
一般に、試験は1度行われる。明らかに亀裂の入った、分割した、または砕けた錠剤が、回転後の錠剤サンプル中に存在する場合、そのサンプルは試験に失敗したものである。結果が疑わしい場合、または重量の損失が目標の値よりも大きい場合、試験を2回繰り返すべきであり、3回の試験から平均値を決定する。試験した錠剤の重量の１％以下の最大重量損失が、ほとんどの生成物で容認できるとされる。新規の製剤の場合、限界を1％の目標値まで広げる十分な充填(packaging)データが得られるまで、0.8％の最初の重量損失が容認される。
【００９１】
錠剤のサイズまたは形状が不規則な回転を生じさせる場合、基部が実験台表面と約10度の角度を形成し、互いに接して置かれたときに錠剤が結合せず、自由な落下を妨げないように、ドラム基部を調節する。
【００９２】
発泡性錠剤および咀嚼錠は、通常特別な包装が要求されるため、脆砕性に関する限り、異なる特定化を行ってよい。吸湿性錠剤の場合、湿度調節された環境（40％未満の相対湿度）が、試験に要求される。
【００９３】
考察
患者の服薬遵守を促進するため、心地よい食味を有し、50秒以内に口内ですばやく崩壊する医薬投与製剤を達成することが望ましい。口内における崩壊時間は、米国薬局方(Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition)の2302ページ701節に開示される、舌下錠剤のためのUSP崩壊試験を用いて決定することができる。医薬投与製剤が、USP崩壊試験を用いて50、45、40、35、30、25または20秒未満内に崩壊する場合、それはヒトの口腔内で、それぞれ50、45、40、35、30、25または20秒未満内に崩壊するだろうと想定することができる。
【００９４】
本発明による錠剤の利点は、標準的な錠剤化の方法を、ラサギリンの口内溶解錠剤(orally dissolving tablets)を達成するために使用することができることである。時間を消費しコストのかかる凍結乾燥法の必要がない。加えて、経口医薬組成物は、脆砕性が低く（１％未満）硬度が十分であり、それゆえ標準的な容器に包装することができ、特別にコストのかかるブリスター包装の必要性をなくす。そのうえ、経口医薬組成物は、心地よい食味を有しており、それゆえこれらの組成物が投与されるときの患者の服薬遵守は促進されるだろう。
【００９５】
先行技術の製剤におけるラサギリンの不安定性の原因は、少なくとも1つの微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、またはラクトースの存在に起因していた。本発明による経口医薬組成物において、使用する賦形剤を選択する理由がここにある。従って、本発明の好ましい実施態様は、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、またはラクトースのどれも、実質的に全く含まないファーマバースト(商標)といった急速溶解賦形剤を使用する。
【実施例】
【００９６】
材料および方法
錠剤A-Eは、以下の方法に従って作製した。賦形剤および活性成分は、以下の表１に記載される。
【表２】
2008521808.tif 000003
【００９７】
実施例１
製剤Aは、表１の賦形剤を用いて、以下の段階にて作製した：
１．キシリトール、0.3 mg/錠剤(tab)のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、Ac-Di-Sol、1.34 mg/錠剤のフレイバー、および0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンを、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に添加し、60秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を次に、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ファーマバースト(商標)、0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンおよび1 mg/錠剤のチェリーフレイバーとともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にステアリン酸およびタルクとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、5 kPaの硬度に圧縮した。
【００９８】
実施例２
製剤Bは、表１の賦形剤を用いて、以下の段階にて作製した：
１．キシリトール、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、Ac-Di-Sol、1.34 mg/錠剤のフレイバー、および0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンを、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に添加し、60秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を次に、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ファーマバースト(商標)、0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンおよび1 mg/錠剤のチェリーフレイバーとともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にステアリン酸およびタルクとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、6 kPaの硬度に圧縮した。
【００９９】
実施例３
製剤Cは、表１の賦形剤を用いて、以下の段階にて作製した：
１．77.276 mg/錠剤のキシリトール、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、Ac-Di-Sol、1.34 mg/錠剤のフレイバー、および0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンを、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に添加し、60秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を次に、0.3 mg/錠剤のエアロシル、重炭酸ナトリウム、150 mg/錠剤のキシリトール、0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンおよび1 mg/錠剤のチェリーフレイバーとともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にステアリン酸およびタルクとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、4 kPaの硬度に圧縮した。
【０１００】
実施例４
製剤Dは、表１の賦形剤を用いて、以下の段階にて作製した：
１．キシリトール、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、Ac-Di-Sol、1.34 mg/錠剤のフレイバー、および0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンを、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に添加し、60秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を次に、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ファーマバースト(商標)、0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンおよび1 mg/錠剤のチェリーフレイバーとともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にフマル酸ステアリルナトリウムとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、5 kPaの硬度に圧縮した。
【０１０１】
実施例５
製剤Eは、表１の賦形剤を用いて、以下の段階にて作製した：
１．キシリトール、0.15 mg/錠剤のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、Ac-Di-Sol、0.665 mg/錠剤のフレイバー、および0.25 mg/錠剤のナトリウムサッカリンを、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に添加し、50秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を次に、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ファーマバースト(商標)、0.5 mg/錠剤のナトリウムサッカリンおよび1 mg/錠剤のチェリーフレイバーとともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にフマル酸ステアリルナトリウムとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、5 kPaの硬度に圧縮した。
【０１０２】
製剤Eによって作製された錠剤の食味は、好ましかった。
【０１０３】
実施例６
製剤Fは、以下の賦形剤を用いて作製した：
【表３】
2008521808.tif 000004
【０１０４】
１．マンニトール、0.3 mg/錠剤のエアロシル、ラサギリンメシレート、デンプンNF、およびデンプン1500(starch 1500)を、5分間混合した。  
２．精製水USPを段階1の混合物に注ぎ、15秒間混合した。  
３．顆粒を乾燥させた（外部温度：44℃）。  
４．顆粒を0.6メッシュのふるいにかけた。  
５．顆粒を、0.3 mg/錠剤のエアロシルおよびファーマバースト(商標)とともに15分間混合した。  
６．段階５の混合物を、次にステアリン酸およびタルクとともに5分間混合した。  
７．錠剤を、13 kPaの硬度に圧縮した。
【０１０５】
製剤Fによって作製された錠剤の食味は、好ましくなかった。
【０１０６】
実施例７
崩壊時間および脆砕性：表２
錠剤を、上述したUSP崩壊試験方法（701節）を用いて崩壊時間を試験した。脆砕性は、上述した錠剤のための脆砕性試験方法（1216節）に従って試験した。
【表４】
2008521808.tif 000005
【国際調査報告】
2008521808.tif 000006