(57)【要約】  本発明は下記式で示される化合物、およびその光学異性体、ラセミ体および互変異性体、ならびにその医薬的に許容される塩を提供する；さらに、その製造法、それらを含有する医薬組成物およびその治療用途を提供する。当該化合物はヒト好中球エラスターゼのインヒビターである。【化１】2008533137.tif 000043式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｘ、ＷおよびＺは明細書に定義したとおりである。
2008533137.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008533137.tif 000037
［式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
ＷはＳ(Ｏ)ｍを表し、ｍは整数、０、１または２を表す；
Ｚは単結合、−ＣＨ２−または−ＮＲ２５−を表す；
Ｒ１４は水素原子またはＯＨを表すか、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよび飽和もしくは不飽和の３員ないし１０員環系から選択される基を表し、該環系は窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を任意に含有してなる；各基には、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３およびＯＳＯ２Ｒ３４から選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルを表す；または一緒になった基−ＮＲ１２Ｒ１３が、さらにＯ、ＳおよびＮＲ２６から選択される１個のへテロ原子を任意に含む５員ないし７員のアザ環状環を表す；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓｉ(ＣＨ３)３またはフェニルを表す；
Ｒ３３およびＲ３４は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す；当該アルキルには１個以上のＦ原子が任意に置換する；
Ｒ６はＨまたはＦを表す；
Ｒ３はフェニルを表すか、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表す；当該環には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ３５Ｒ３６、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキルまたは１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
Ｒ３５およびＲ３６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す；当該アルキルには１個以上のＦ原子がさらに任意に置換する；
Ｒ４は水素を表すか、またはフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換するＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ２４または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−（式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗを表す）を表す；当該アルキレンには、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３がさらに任意に置換する；
または、Ｒ４およびＸが一緒になり結合して、一緒になった基−ＮＲ４Ｘが、さらにＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のへテロ原子を任意に含む５員ないし７員のアザ環状環を表す；当該環にはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ４５Ｒ４６が任意に置換する；当該アルキルにはさらにＯＨが任意に置換する；
Ｒ５は以下から選択される単環式環系を表す：ｉ）フェノキシ；ii）フェニル；iii）窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有してなる５員または６員のヘテロ芳香環；iv）飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６ヒドロカルビル環；またはｖ）酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有してなる飽和または部分的に不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環（ただし、少なくとも１個の環炭素原子は、カルボニル基と任意に置き換わり得る）；
または、Ｒ５は二環式環系を表し、その２つの環は独立して上記ii）、iii）、iv）およびｖ）に定義した単環式環系から独立して選択される；ただし、２つの環は一緒になって縮合しているか、互いに直接結合しているか、または酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに隔離されている；該Ｃ１−Ｃ６アルキレンは酸素、イオウおよびＮＲ２７から選択される１個以上の内部もしくは末端へテロ原子を任意に含有してなり、またヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
単環式または二環式環系には、酸素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシおよびＳＯ２Ｒ５８もしくは１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；当該Ｃ１−Ｃ６アルキルにはシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基がさらに任意に置換する；
またはＲ５はＨをも表す；
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表す；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表す；当該アルキルまたはシクロアルキル基には、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される１個以上の置換基がさらに任意に置換する；
Ｒ３７およびＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルを表す；
Ｒ４７およびＲ４８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｑＲ６１またはＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３を表す；当該アルキル基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＯＮＲ６４Ｒ６５がさらに任意に置換する；
Ｒ４１およびＲ６１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す；
ｐは０、１または２である；ｑは０、１または２である；ｒは０、１または２である；ｔは０、１または２である；ｗは０、１または２である；ｖは０、１または２である；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１４がＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２およびＣ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換するフェニルを表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが単結合を表す請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がトリフルオロメチル置換基の置換するフェニル基を表す請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１（式中、ｖは整数２を表す）の置換するフェニルまたはピリジニルを表す請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨを表す請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される請求項１に定義した式（Ｉ）で示される化合物：
Ｎ−シクロプロピル−５−[（４−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ−[３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル]−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（２,４−ジメトキシベンジル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{［５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−{［５−(メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（３−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（２−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（２−シアノエチル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−シクロプロピル−１−(３，５−ジフルオロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジクロロフェニル)−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（４−ヒドロキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−シアノフェニル)−５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−クロロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[（４−メチルフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−[（４−ニトロフェニル）スルフィニル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−{［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル}−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；  
５−{［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルフィニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−１−(３−メチルフェニル)−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−クロロフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−エチル−５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(シアノメチル)−５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ−[３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル]−５−(フェニルスルホニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチルフェニル）スルホニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル]−６−メチル−５−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−(｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝スルフィニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチニルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−{［４−（フェニルエチニル）フェニル］スルフィニル}−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−[（４−プロパン−１−イン−１−イルフェニル）スルフィニル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(｛２−メチル−５−（メチルカルバモイル）−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル｝スルフィニル）ニコチンアミド；
５−[（５−クロロピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−ブロモピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−ブロモピリダジン−３−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−シアノピリジン−３−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノ−２−チエニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[（メチルアミノ）スルホニル]−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(アニリノスルホニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−{［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{［(２−シアノエチル)(メチル)アミノ］スルホニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−{［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−[（ピリジン−３−イルアミノ）スルホニル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−(｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルチオ)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルホニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(ベンジルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(エチルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(｛２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル｝スルフィニル）プロパン酸メチル；
５−(シクロヘキシルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(シクロプロピルスルホニル)−Ｎ−[４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
およびそのいずれか１種の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１に定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2008533137.tif 000038
［式中、Ｌ１は脱離基（ハロゲンまたはヒドロキシルなど）を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１４、ＷおよびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、式（III）：
【化３】
2008533137.tif 000039
［式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物を反応させること；または
（ｂ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（IＶ）：
【化４】
2008533137.tif 000040
［式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、求核試薬Ｒ１４−Ｚ−Ｓ−Ｍ（式中、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｍは有機スズまたは有機ホウ酸基を表す）を反応させること；または
（ｃ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（IＶ）（式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される化合物と、チオールＲ１４−Ｚ−Ｓ−Ｈ（式中、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである）を銅（Ｉ）塩の存在下に反応させること；または
（ｄ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（Ｖ）：
【化５】
2008533137.tif 000041
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、求電子試薬Ｒ１４−Ｚ−Ｌ２（式中、Ｌ２はハロゲンなどの脱離基を表し、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである）を反応させること；または
（ｅ）Ｗが−ＳＯ２−を表し、Ｚが−ＮＲ２５−を表す場合、式（ＶI）：
【化６】
2008533137.tif 000042
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、アミンＲ１４−ＮＨＲ２５（式中、Ｒ１４およびＲ２５は式（Ｉ）で定義したとおりである）を反応させること；または
（ｆ）Ｗがスルフィニル（−Ｓ(Ｏ)−）またはスルホニル（−Ｓ(Ｏ)２−）を表す場合、対応する化合物（ただし、Ｗはチオ（−Ｓ−）基を表す）を酸化すること；
からなり、次いで任意工程として、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の後に、以下の工程の一方または両方：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する工程；
・  該化合物の医薬的に許容される塩を形成する工程；
を実施することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤、賦形剤または担体と共に含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される補助剤、賦形剤または担体を混合することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物の製造法。
【請求項１１】
治療用途の請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
好中球エラスターゼ活性を変調することが有益であるヒトの疾患または症状を処置するための医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、のう胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、喘息、鼻炎、虚血再灌流傷害、関節リウマチ、骨関節症、癌、アテローム性動脈硬化症または胃粘膜傷害の処置に使用するための医薬の製造における請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
好中球エラスターゼ活性を阻害することが有益である疾患または症状の処置方法、またはそのリスクを低減する方法であって、請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
炎症性疾患または症状の処置方法、またはそのリスクを低減する方法であって、請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項１６】
該疾患または症状が、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、のう胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、喘息、鼻炎、虚血再灌流傷害、関節リウマチ、骨関節症、癌、アテローム性動脈硬化症または胃粘膜傷害である請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−ピリドン誘導体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物およびその治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
エラスターゼは恐らく身体においてもっとも破壊的な酵素であり、実質的にすべての結合組織成分を分解する能力を有する。エラスターゼによる制御されないタンパク質分解は、多くの病的症状に関係している。ヒトの好中球エラスターゼ（ｈＮＥ）は、セリンプロテアーゼのキモトリプシンスーパーファミリーの一員であり、好中球のアズール好性顆粒に貯留された３３−ＫＤａの酵素である。好中球において、ＮＥの濃度は５ｍＭを超え、その全細胞量は３ｐｇに及ぶと見積もられている。ＮＥは、活性化により、好中球細胞膜に結合しているある部分とともに、急速に顆粒から細胞外空隙に放出される（参照：Kawabat et al. 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10）。ＮＥの主要な細胞内生理機能は、好中球により食作用を受けた外来性有機分子の分解であるが、一方、細胞外エラスターゼの主たる標的はエラスチンである（Janoff and Scherer, 1968, J. Exp. Med. 128, 1137-1155）。ＮＥは他のプロテアーゼ（例えば、プロティナーゼ３）に比べて、殆どすべての細胞外マトリックスおよび重要な血漿タンパク質を分解する能力を有する点でユニークである（参照：Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10）。このものは幅広い細胞外マトリックスタンパク質、例えば、エラスチン、３型および４型コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、サイトカインなどを分解する（Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 965-980）。ＮＥは上皮傷害などの慢性肺疾患に見られる多くの病理学的変化の主要な共通のメディエーターである（Stockley, R.A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113）。
【０００３】
ＮＥの破壊的役割は、もう約４０年も以前に、ローレルとエリクソン（Laurell and Eriksson）が、慢性の気流通過障害の閉塞および気腫と、血清α１−アンチトリプシンの欠損との関連性を報告したときに、固まっていた（Laurell and Eriksson, 1963, Scand. J. Clin. Invest. 15, 132-140）。引き続いて、α１−アンチトリプシンがヒトＮＥのもっとも重要な内在性インヒビターであることが決定された。ヒトＮＥと内在性アンチプロテアーゼ間の不均衡が、肺組織において、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）における主たる病的因子と考えられる過剰なヒトＮＥの原因と信じられる。過剰なヒトＮＥは、顕著な破壊的特徴を示し、正常な肺構造を破壊し、主として気腫に見られるように、呼吸器空隙の非可逆的拡張を惹き起こす際に、活発に参与する。α１−プロテイナーゼインヒビター欠損マウスにおいては、肺への好中球の補給増大が見られるが、この増大は上昇した肺のエラスターゼ荷重および気腫と関連している（Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280）。気管支肺胞洗浄液に高レベルのＮＥ−α１−プロテアーゼインヒビター複合体をもつ個体は、低レベルの個体と比較して、肺機能を有意に促進する傾向を示す（Betsuyaku et al. 2000, Respiration, 67, 261-267）。ラットにおいては、気管を経由するヒトＮＥの点滴が、肺出血、急性期の好中球蓄積、および慢性期の気腫の変化を惹き起こす（Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500）。ハムスターにおいてＮＥを原因とする急性期の肺気腫および肺出血は、ＮＥのインヒビターによる事前の処置により阻止し得ることを研究が示している（Fujie et al.,1999, Inflamm. Res. 48, 160-167）。
【０００４】
好中球優位の気道炎症および粘液気道閉鎖は、のう胞性線維症および慢性気管支炎などのＣＯＰＤの主要な病的特徴である。ＮＥは粘液気道閉鎖に導くムチンの産生を減ずる。ＮＥは主要な呼吸系ムチン遺伝子ＭＵＣ５ＡＣの発現を増大させると報告されている（Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452）。ＮＥをモルモットにエーロゾル投与すると、接触から２０分以内に広範な上皮傷害を生じる（Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411）。さらに、ＮＥはインビトロでヒト呼吸系上皮細胞の繊毛うなり周波数を減ずる（Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667）が、そのことはＣＯＰＤ患者に認められる粘膜繊毛クリアランスの低下と矛盾しない（Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130）。ハムスターにおいてＮＥを気道内に点滴すると、粘液腺の過形成に至る（Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366）。ＮＥにとっての役割は、喘息における粘液過剰分泌にも関係している。アレルゲン感作モルモットの急性喘息モデルにおいては、ＮＥのインヒビターが、杯状細胞の脱顆粒と粘液過剰分泌を防止した（Nadel et al., 1999, Eur. Resp. J., 13, 190-196）。
【０００５】
ＮＥはまた肺線維症の発病において役割を果たすことが示されている。ＮＥ：α１−プロテイナーゼインヒビター複合体は、肺線維症の患者の血清中で増加するが、このことはこれらの患者の臨床パラメータと相関する（Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125）。ヒト肺線維症のマウスモデルにおいて、ＮＥインヒビターはブレオマイシン誘発肺線維症を低下させた（Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265）。さらに研究者は、ＮＥ欠損マウスがブレオマイシン誘発肺線維症に抵抗性であることを示している（Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S）。血漿ＮＥレベルはＡＲＤＳの進行した患者で上昇していることが判明しているが、このことは初期のＡＲＤＳ疾患の発病におけるＮＥの重要性に関係する（Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433）。アンチプロテアーゼおよびアンチプロテアーゼと複合体形成したＮＥは、肺癌領域で増加している（Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629）。最近の研究では、ＮＥ遺伝子のプロモーター領域の多形性が、肺癌の発生と関連していることを示している（Taniguchi et al., 2002, Clin. Cancer Res., 8, 1115-1120）。
【０００６】
実験動物において内毒素が惹き起こす急性の肺傷害は、ＮＥの上昇レベルと関連している（Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018）。マウスにおいて、リポ多糖の気管内注入が惹き起こす急性の肺炎症は、ＮＥインヒビターによって有意に阻害される気管支肺胞洗浄液のＮＥ活性を上昇させることが示されている（Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125; Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299）。ＮＥはまた、摘出した灌流ウサギ肺において、腫瘍ネクローシス因子α（ＴＮＦα）およびミリスチン酸酢酸ホルボールが惹起する急性肺傷害で観察される肺微小血管透過性の好中球誘発上昇に重要な役割を果たす（Miyazaki et al., 1998, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 157, 89-94）。
【０００７】
また、ＮＥについての役割は、モノクロトリン誘発肺血管壁肥厚および心臓肥大においても示唆されている（Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419）。セリンエラスターゼインヒビターは、ラット肺動脈におけるモノクロタリン誘発肺高血圧と改造作用を逆転する（Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702）。最近の研究は、セリンエラスターゼ、すなわち、ＮＥまたは血管エラスターゼがモルモットの小肺動脈の喫煙誘発筋肉作用において重要であることを示している（Wright et al., 2002, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 166, 954-960）。
【０００８】
ＮＥは、実験的脳虚血障害（Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60）、虚血−再灌流肺傷害（Kishima et al., 1998, Ann. Thorac. Surg. 65, 913-918）およびラット心臓の心筋虚血（Tiefenbacher et al., 1997, Eur. J. Physiol., 433, 563-570）において、重要な役割を演じている。ヒトＮＥの血漿中レベルは、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎などにおいて、正常以上に有意に上昇している（Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311）。さらに、ＮＥは関節リウマチの病因にも関与しているとされている（Adeyemi et al., 1986, Rheumatol. Int., 6, 57）。マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎の発症は、ＮＥインヒビターによって抑制される（Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol. 165, 26-32）。
【０００９】
このように、ＮＥはもっとも破壊的なセリンプロテアーゼの一つとして知られており、様々な炎症性疾患に関係しているとされる。ヒトＮＥの重要な内在性インヒビターは、α１−アンチトリプシンである。ヒトＮＥとアンチプロテアーゼとの不均衡が、過剰なヒトＮＥのもととなり、制御不能な組織破壊を招来すると信じられる。プロテアーゼ／アンチプロテアーゼのバランスは、喫煙などの酸化剤による不活性化を介するか、または十分な血清レベルを遺伝子的に生じ得ないことの結果として、α１−アンチトリプシンの利用能の低下により乱れたものとなり得る。ヒトＮＥは、多くの疾患、例えば、肺気腫、肺線維症、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血再灌流傷害、関節リウマチおよび肺高血圧症などの促進または病勢悪化に関係している。
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明によると、式（Ｉ）：
【化１】
2008533137.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
ＷはＳ(Ｏ)ｍを表し、ｍは整数、０、１または２を表す；
Ｚは単結合、−ＣＨ２−または−ＮＲ２５−を表す；
Ｒ１４は水素原子またはＯＨを表すか、またはＣ１−Ｃ６アルキルおよび飽和もしくは不飽和の３員ないし１０員環系から選択される基を表し、該環系は窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を任意に含有してなる；各基には、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０、ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、ＣＨＯ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３およびＯＳＯ２Ｒ３４から選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
【００１１】
Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルを表す；または一緒になった基−ＮＲ１２Ｒ１３が、さらにＯ、ＳおよびＮＲ２６から選択される１個のへテロ原子を任意に含む５員ないし７員のアザ環状環を表す；
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｓｉ(ＣＨ３)３またはフェニルを表す；
Ｒ３３およびＲ３４は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す；当該アルキルには１個以上のＦ原子が任意に置換する；
Ｒ６はＨまたはＦを表す；
【００１２】
Ｒ３はフェニルを表すか、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ芳香環を表す；当該環には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、メチルカルボニル、ＮＲ３５Ｒ３６、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキルまたは１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
Ｒ３５およびＲ３６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルを表す；当該アルキルには１個以上のＦ原子がさらに任意に置換する；
【００１３】
Ｒ４は水素を表すか、またはフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換するＣ１−Ｃ６アルキルを表す；
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ２４または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−（式中、Ｙは単結合、酸素原子、ＮＲ２４またはＳ(Ｏ)ｗを表す）を表す；当該アルキレンには、ＯＨ、ハロゲン、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１およびＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３がさらに任意に置換する；
または、Ｒ４およびＸが一緒になり結合して、一緒になった基−ＮＲ４Ｘが、さらにＯ、ＳおよびＮＲ４４から選択される１個のへテロ原子を任意に含む５員ないし７員のアザ環状環を表す；当該環にはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮＲ４５Ｒ４６が任意に置換する；当該アルキルにはさらにＯＨが任意に置換する；
【００１４】
Ｒ５は以下から選択される単環式環系を表す：ｉ）フェノキシ；ii）フェニル；iii）窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有してなる５員または６員のヘテロ芳香環；iv）飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６ヒドロカルビル環；またはｖ）酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有してなる飽和または部分的に不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環（ただし、少なくとも１個の環炭素原子は、カルボニル基と任意に置き換わり得る）；
【００１５】
または、Ｒ５は二環式環系を表し、その２つの環は独立して上記ii）、iii）、iv）およびｖ）に定義した単環式環系から独立して選択される；ただし、２つの環は一緒になって縮合しているか、互いに直接結合しているか、または酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに隔離されている；該Ｃ１−Ｃ６アルキレンは酸素、イオウおよびＮＲ２７から選択される１個以上の内部もしくは末端へテロ原子を任意に含有してなり、またヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；
【００１６】
単環式または二環式環系には、酸素、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシおよびＳＯ２Ｒ５８もしくは１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキルから選択される少なくとも１個の置換基が任意に置換する；当該Ｃ１−Ｃ６アルキルにはシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基がさらに任意に置換する；
またはＲ５はＨをも表す；
【００１７】
Ｒ２０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルを表す；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルを表す；当該アルキルまたはシクロアルキル基には、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される１個以上の置換基がさらに任意に置換する；
Ｒ３７およびＲ３８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２−Ｃ６アルカノイルを表す；
Ｒ４７およびＲ４８は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ホルミル、Ｃ２−Ｃ６アルカノイル、Ｓ(Ｏ)ｑＲ６１またはＳＯ２ＮＲ６２Ｒ６３を表す；当該アルキル基には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣＯＮＲ６４Ｒ６５がさらに任意に置換する；
Ｒ４１およびＲ６１は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す；
【００１８】
ｐは０、１または２である；ｑは０、１または２である；ｒは０、１または２である；ｔは０、１または２である；ｗは０、１または２である；ｖは０、１または２である；
Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６５はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
【００１９】
本明細書の文面においては、特に断りのない限り、アルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基、あるいはある置換基中のアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり得る。同様に、アルキレン基は直鎖または分枝鎖であり得る。Ｒ１４の定義において、飽和または不飽和の３員ないし１０員の環系は脂肪族または芳香族の性質を有し得る。不飽和環系は部分的にまたは完全に不飽和である。
【００２０】
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基、取分けメチル基を表す。
Ｗは、基Ｓ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を表す。本発明の一態様において、Ｗは、基Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２を表す。もう一つの態様において、ＷはＳ(Ｏ)を表す。
【００２１】
Ｚは単結合、−ＣＨ２−または−ＮＲ２５−を表す。本発明の一態様において、Ｚは単結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ３−を表す。別の態様において、Ｚは、基Ｗが基Ｒ１４に直接結合するような単結合を表す。
Ｒ１４はＨまたはＯＨを表すか、またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）および窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、独立して１、２、３または４個の環ヘテロ原子）を任意に含んでなる飽和もしくは不飽和の３員ないし１０員（例えば、３−、４−または５−ないし６−、７−、８−、９−または１０−員）の環系から選択される基を表す；
【００２２】
各基には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ＣＨＯ、ヒドロキシル、フェニル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはtert−ブチル）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシまたはtert−ブトキシ）、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル（例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルまたはｎ−ヘキソキシカルボニル）、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）、ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ≡ＣＲ３０およびＯＳＯ２Ｒ３４から独立して選択される少なくとも１個（例えば、１、２、３または４個）の置換基が任意に置換する。
【００２３】
使用し得る飽和または不飽和の３員ないし１０員の環系の例は、単環系でも、または２つ以上の環が縮合した多環系（例えば、二環式）でもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソキサゾリル、ピリダジニル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびピリジニルの１種以上（いずれかの組み合わせ）である。好適な環系はシクロプロピル、イソキサゾリルおよびピラゾリルである。
【００２４】
本発明の一態様において、Ｒ１４はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキル、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を任意に含んでなる飽和または不飽和の３員ないし６員の環系から選択される基を表し、各基には、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲ３３、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ３１Ｒ３２,Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキル、１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲ１２Ｒ１３およびＣ≡ＣＲ３０から独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換する。
【００２５】
本発明の一態様において、Ｒ１４はＣ１−Ｃ４アルキル、および窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を任意に含んでなる飽和または不飽和の３員ないし６員の環系から選択される基を表し、各基には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３およびＣ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換する。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１４はフェニルを表すか、または窒素、酸素およびイオウから独立して選択される１個ないし３個の環へテロ原子を含んでなる５員または６員のヘテロ芳香族環系を表す；各環には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３およびＣ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換する。
【００２７】
５員または６員のヘテロ芳香族環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。好適なヘテロ芳香族環は、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルであり、特に、ピリジニルである。
【００２８】
本発明のさらなる態様において、Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３およびＣ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換するフェニルを表す。
一態様において、Ｒ６はＨを表す。
一態様において、Ｒ３は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、シアノ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルまたはメチルカルボニルから独立して選択される少なくとも１個（例えば、１、２または３個）の置換基が置換するフェニルまたはピリジニル環を表す。
【００２９】
一態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはメチルカルボニルから独立して選択される１個または２個の置換基が置換するフェニル基を表す。
別の態様において、Ｒ３は、フッ素、塩素またはトリフルオロメチルから選択される１個または２個の置換基が置換するフェニル基を表す。
さらに別の態様において、Ｒ３はトリフルオロメチル置換基が置換するフェニル基を表す（好ましくはメタ位）。
【００３０】
Ｒ４は水素を表すか、またはフルオロ、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ）から独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１個または２個の置換基）が任意に置換するＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
一態様において、Ｒ４は水素を表すか、またはヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換するＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
別の態様において、Ｒ４は水素を表す。
【００３１】
Ｘは単結合、Ｏ、ＮＲ２４または基−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ−を表す；当該アルキレンには、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ３７Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＯＮＲ３９Ｒ４０、ＳＯ２Ｒ４１またはＳＯ２ＮＲ４２Ｒ４３がさらに任意に置換する。疑問を回避するために、ＸはＹが式（Ｉ）のＲ５に結合するように配向する。
【００３２】
本発明の一態様において、Ｙは単結合を表し、アルキレン部分は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１−Ｃ３アルコキシが任意に置換する直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ４アルキレンである。
本発明の一態様において、Ｙは単結合を表し、アルキレン部分は、ＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＨ３が任意に置換する直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンである。
本発明の別の態様において、Ｘはメチレンを表す。
【００３３】
Ｒ５は以下から選択される単環式環系を表す：ｉ）フェノキシ；ii）フェニル；iii）窒素、酸素およびイオウから独立して選択される少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、１、２、３または４個の環へテロ原子）を含有してなる５員または６員のヘテロ芳香環；iv）飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６ヒドロカルビル環；またはｖ）酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から独立して選択される少なくとも１個の環へテロ原子（例えば、１、２、３または４個の環へテロ原子）を含有してなる飽和または部分的に不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環（ただし、少なくとも１個の環炭素原子は、カルボニル基と任意に置き換わり得る）；
【００３４】
または、Ｒ５は二環式環系を表し、その２つの環は独立して上記ii）、iii）、iv）およびｖ）に定義した単環式環系から独立して選択される；ただし、２つの環は一緒になって縮合しているか、互いに直接結合しているか、または酸素、Ｓ(Ｏ)ｔまたはＣ１−Ｃ６アルキレンから選択されるリンカー基により互いに隔離されている；該Ｃ１−Ｃ６アルキレンは酸素、イオウおよびＮＲ２７から選択される１個以上（例えば、１個または２個）の内部もしくは末端へテロ原子を任意に含有してなり、またヒドロキシル、オキソおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ）から選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１個または２個の置換基）が任意に置換する。
【００３５】
単環式または二環式環系には、酸素（例えば、Ｎ−オキシドを形成するため）、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、ＮＲ４７Ｒ４８、ＮＯ２、ＯＳＯ２Ｒ４９、ＣＯ２Ｒ５０、Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５１Ｒ５２、Ｃ(Ｓ)ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＮＲ５５Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲ５６Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５８もしくは１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルキル（例えば、ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５８、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｒ５８、ＣＨ(ＳＯ２Ｒ５８)ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ(ＣＦ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）および１個以上のＦ原子が置換するＣ１−Ｃ３アルコキシ（例えば、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＨ(ＣＦ３)２およびＯＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３）から独立して選択される少なくとも１個の置換基（例えば、１、２または３個の置換基）が（環原子上に）任意に置換する；当該Ｃ１−Ｃ６アルキルにはシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシまたはｎ−ヘキソキシ）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオまたはｎ−ヘキシルチオ）および−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３から選択される少なくとも１個の置換基がさらに任意に置換する。
またはＲ５は水素をも表す。
【００３６】
５員または６員のヘテロ芳香環の例は、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。好適なヘテロ芳香環は、イソキサゾリル、ピリジニル、イミダゾリルおよびトリアゾリルである。
【００３７】
特に断りのない限り、「飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６ヒドロカルビル環」は、１つ以上の二重結合を任意に含む３員ないし６員の非芳香族ヒドロカルビル環をいい、その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルである。好適なヒドロカルビル環はシクロプロピルである。
【００３８】
特に断りのない限り、「飽和または部分的に不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環」は、上記で特定したように、１つ以上の二重結合を任意に含み、１個のカルボニル基を任意に含む４員ないし７員の非芳香環であり、その例は、テトラヒドロフラニル、テトラメチレンスルホニル、テトラヒドロピラニル、４−オキソ−４Ｈ−ピラニル（４Ｈ−ピラン−４−オニル）、ピロリジニル、３−ピロリニル、イミダゾリジニル、１,３−ジオキソラニル（１,３−ジオキサシクロペンタニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニル（ヘキサメチレンイミニル)、ピロリドニルおよびピペリドニルである。好適な飽和または部分的に不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環はピロリドニルである。
【００３９】
２つの環が一緒になって縮合しているか、互いに直接結合しているか、またはリンカー基により互いに隔離されている二環式環系の例は、ビフェニル、チエニルフェニル、ピラゾリルフェニル、フェノキシフェニル、フェニルシクロプロピル、ナフチル、インダニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、イソキノリル、クロマニル、インデニル、キナゾリル、キノキサリル、クロマニル、イソクロマニル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、キヌクリジル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、モルホリン−４−イルフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシニル、１,３−ベンゾジオキシニルおよび３,４−ジヒドロ−イソクロメニルである。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ５は上記に定義したとおり、置換単環式環系を表す。
本発明の別の態様において、Ｒ５は上記に定義したとおり、置換二環式環系を表す。
本発明の別の態様において、Ｒ５はＨを表す。
本発明のさらなる態様において、Ｒ５は以下から選択される単環式環系を表す：ｉ）フェノキシ；ii）フェニル；iii）窒素、酸素およびイオウから独立して選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有してなる５員または６員のヘテロ芳香環；iv）飽和または部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６ヒドロカルビル環；またはｖ）酸素、Ｓ(Ｏ)ｒおよびＮＲ２０から独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を含有してなる飽和または不飽和の４員ないし７員のヘテロ環状環（ただし、少なくとも１個の環炭素原子は、カルボニル基と任意に置き換わり得る）；
【００４１】
または、Ｒ５は二環式環系を表し、その２つの環は独立して上記ii）、iii）、iv）およびｖ）に定義した単環式環系から独立して選択される；ただし、２つの環は一緒になって縮合しているか、互いに直接結合しているか、または酸素、メチレンおよびＳ(Ｏ)ｔから選択されるリンカー基により互いに隔離されている；
該単環式または二環式環系には、ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基が置換する。
【００４２】
本発明のなおさらなる態様において、Ｒ５はフェニル、または窒素および酸素から独立して選択される１個または２個の環へテロ原子を含有してなる５員または６員のヘテロ芳香環から選択される単環式環系を表す；該単環式環系には、ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１個または２個の置換基が置換する。
一態様において、ｐは２である。
【００４３】
Ｒ２０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニルまたはｎ−ヘキシルカルボニル）、またはＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルまたはｎ−ヘキソキシカルボニル）を表す。
さらなる態様において、Ｒ２０は水素、メチル、エチル、メチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルを表す。
【００４４】
一態様において、ｖは２である。
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を表す；当該アルキルまたはシクロアルキル基には、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびＣＯＮＲ５９Ｒ６０から独立して選択される１個以上の置換基がさらに任意に置換する。
本発明による一態様において、Ｒ２１はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。
別の態様において、Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキル（取分け、メチル、エチルまたはイソプロピル）またはシクロプロピルを表す。
【００４５】
Ｒ２１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）またはＣ３−Ｃ８シクロアルキル（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を表す。
本発明による一態様において、Ｒ４１はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。
別の態様において、Ｒ４１はＣ１−Ｃ３アルキル（取分け、メチル、エチルまたはイソプロピル）またはシクロプロピルを表す。
【００４６】
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して、水素またはメチルを表す。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して、水素またはメチルを表す。
【００４７】
Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して水素を表す。
Ｒ２４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ２４は水素を表す。
Ｒ２７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシル）を表す。
本発明の一態様において、Ｒ２７は水素を表す。
【００４８】
本発明の一態様において、Ｒ１はメチルを表し；ＷはＳ(Ｏ)を表し；Ｚは単結合を表し；Ｒ１４は、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２および−Ｃ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換するフェニルを表し；Ｒ６はＨを表し；Ｒ３はトリフルオロメチル置換基により置換されたフェニル基を表し；Ｒ４は水素を表し；Ｘはメチレンを表し；そしてＲ５は−Ｓ(Ｏ)ｖＲ２１（式中、ｖは整数２を表す）が置換するフェニルまたはピリジニルを表す。
【００４９】
本発明の一態様において、Ｒ１はメチルを表し；ＷはＳ(Ｏ)を表し；Ｚは単結合を表し；Ｒ１４は、シアノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２および−Ｃ≡ＣＨから独立して選択される１個または２個の置換基が任意に置換するフェニルを表し；Ｒ６はＨを表し；Ｒ３はトリフルオロメチル置換基により置換されたフェニル基を表し；Ｒ４は水素を表し；ＸはＯＨ、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＨ３が任意に置換する直鎖または分枝状のＣ１−Ｃ４アルキレンを表し；そしてＲ５はＨを表す。
【００５０】
本発明化合物の例は以下のとおりである：
Ｎ−シクロプロピル−５−[（４−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ−[３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル]−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（２,４−ジメトキシベンジル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−{［５−（シクロプロピルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−{［５−(メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（３−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（２−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５１】
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（２−シアノエチル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−シクロプロピル−１−(３，５−ジフルオロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジクロロフェニル)−Ｎ−{［５−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジクロロフェニル)−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ−[２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５２】
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−[（４−ヒドロキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
１−(３−シアノフェニル)−５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−メトキシエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５３】
５−[（４−クロロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[（４−メチルフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−[（４−ニトロフェニル）スルフィニル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−{［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニル}−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルフィニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−１−(３−メチルフェニル)−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−エチル−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−クロロフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５４】
Ｎ−エチル−５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−フルオロフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(シクロプロピルメチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−(シアノメチル)−５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５５】
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−[（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−Ｎ−[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−メトキシプロピル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−オキソ−Ｎ−[３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル]−５−(フェニルスルホニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{［４−（アセチルアミノ）フェニル］スルホニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチルフェニル）スルホニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５６】
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−シアノフェニル）スルホニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−[（３−シクロプロピルイソキサゾール−５−イル）メチル]−６−メチル−５−(メチルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−シアノピリジン−３−イル）スルホニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−(｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝スルフィニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（４−エチニルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−{［４−（フェニルエチニル）フェニル］スルフィニル}−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−[（４−プロパン−１−イン−１−イルフェニル）スルフィニル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−(｛２−メチル−５−（メチルカルバモイル）−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル｝スルフィニル）ニコチンアミド；
【００５７】
５−[（５−クロロピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−ブロモピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−ブロモピリミジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−ブロモピリダジン−３−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（６−シアノピリジン−３−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−[（５−シアノ−２−チエニル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−[（メチルアミノ）スルホニル]−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(アニリノスルホニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５８】
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−{［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］スルホニル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−{［(２−シアノエチル)(メチル)アミノ］スルホニル}−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−{［（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−(モルホリン−４−イルスルホニル)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−[（ピリジン−３−イルアミノ）スルホニル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
２−メチル−５−(｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルチオ)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルホニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
【００５９】
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(ベンジルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(エチルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
３−(｛２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル｝スルフィニル）プロパン酸メチル；
５−(シクロヘキシルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
５−(シクロプロピルスルホニル)−Ｎ−[４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド；
およびそのいずれか１種の医薬的に許容される塩。
【００６０】
さらに本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の製造法であって、
（ａ）式（II）：
【化２】
2008533137.tif 000004
［式中、Ｌ１は脱離基（ハロゲンまたはヒドロキシルなど）を表し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１４、ＷおよびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、式（III）：
【化３】
2008533137.tif 000005
［式中、Ｘ、Ｒ４およびＲ５は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物を反応させること；または
（ｂ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（IＶ）：
【化４】
2008533137.tif 000006
［式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、求核試薬Ｒ１４−Ｚ−Ｓ−Ｍ（式中、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｍは有機スズまたは有機ホウ酸基を表す）を反応させること；または
【００６１】
（ｃ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（IＶ）（式中、Ｈalはハロゲン原子を表し、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである）で示される化合物と、チオールＲ１４−Ｚ−Ｓ−Ｈ（式中、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである）を銅（Ｉ）塩の存在下に反応させること；または
（ｄ）Ｗが−Ｓ−を表し、Ｚが単結合または−ＣＨ２−を表す場合、式（Ｖ）：
【化５】
2008533137.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、求電子試薬Ｒ１４−Ｚ−Ｌ２（式中、Ｌ２はハロゲンなどの脱離基を表し、Ｒ１４およびＺは式（Ｉ）で定義したとおりである）を反応させること；または
（ｅ）Ｗが−ＳＯ２−を表し、Ｚが−ＮＲ２５−を表す場合、式（ＶI）：
【化６】
2008533137.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（Ｉ）で定義したとおりである］
で示される化合物と、アミンＲ１４−ＮＨＲ２５（式中、Ｒ１４およびＲ２５は式（Ｉ）で定義したとおりである）を反応させること；または
（ｆ）Ｗがスルフィニル（−Ｓ(Ｏ)−）またはスルホニル（−Ｓ(Ｏ)２−）を表す場合、対応する化合物（ただし、Ｗはチオ（−Ｓ−）基を表す）を酸化すること；
からなり、次いで任意工程として、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の後に、以下の工程の一方または両方：
・  得られた化合物を本発明のさらなる化合物に変換する工程；
・  該化合物の医薬的に許容される塩を形成する工程；
を実施することを特徴とする方法を提供する。
【００６２】
工程（ａ）において、反応は、簡便には、ジクロロメタンまたはＮ−メチルピロリドンなどの有機溶媒中、例えば、０℃ないし溶媒の沸点温度で実施し得る。要すれば、または要望により、塩基および／またはカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）またはＤＩＥＡ（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を添加してもよい。
【００６３】
工程（ｂ）において、反応は、簡便には、ＤＭＦ、ＮＭＰまたはトルエンなどの有機溶媒またはその混合物中、上昇温度（すなわち、外気温度２０℃以上）、例えば、５０℃ないし１５０℃の範囲で、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウムなどの適切な遷移金属触媒の存在下に実施し得る。要すれば、または要望により、炭酸カリウムなどの塩基を添加してもよい。
【００６４】
工程（ｃ）において、反応は、簡便には、アセトニトリルなどの有機溶媒中、上昇温度（すなわち、外気温度２０℃以上）、例えば、５０℃ないし溶媒の沸点温度で、ヨウ化銅（Ｉ）などの塩および（±）−トランス−シクロヘキサン−１,２−ジアミンなどのアミンの存在下に実施し得る。
【００６５】
工程（ｄ）において、反応は、簡便には、アセトニトリルまたはジオキサンなどの有機溶媒中、上昇温度（すなわち、外気温度２０℃以上）、例えば、４０℃ないし溶媒の沸点温度で、ヨウ化銅（Ｉ）などの塩および（±）−トランス−シクロヘキサン−１,２−ジアミンなどのアミンの存在下に実施し得る。あるいは、反応は炭酸セシウムなどの塩基の存在下に実施し得る。
【００６６】
工程（ｅ）において、反応は、簡便には、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、選択肢として塩基の存在下に実施し得る。
工程（ｆ）において、反応は、簡便には、過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムを用いて実施する。他の適切な酸化剤は当業者にとって容易に明らかであろう。
式（Ｉ）で示される化合物の具体的製造工程は、本明細書の実施例の項に開示する。かかる工程は本発明の一側面を形成する。
【００６７】
必要な出発原料は市販品として入手し得るか、文献上既知であるか、または既知技法を用いて調製し得る。一部の鍵となる出発原料の具体的調製方法は、本明細書の実施例の項に開示するが、かかる工程は本発明の一側面を形成する。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的手法を用いて式（Ｉ）で示されるさらなる化合物に変換することができる。
【００６８】
当業者も認識するように、本発明方法においては、ヒドロキシルまたはアミノ基などのある種の官能基を保護基により保護する必要のあり得ることである。従って、式（Ｉ）で示される化合物の製造においては、適当な段階で、１個以上の保護基の付加および／または除去が関与し得る。
【００６９】
官能基の保護および脱保護については文献に記載がある：‘Protective Groups in Organic Chemistry’（有機化学における保護基）, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and ‘Protective Groups in Organic Synthesis’（有機合成における保護基）, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬的に許容される塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換し得る。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、立体異性体の形状で存在することができる。理解されるように、本発明は式（Ｉ）で示される化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体）およびラセミ体などのその混合物の使用をも包含する。互変異性体およびその混合物の使用は、本発明の一側面を形成する。エナンチオマーとして純粋な形状が特に望ましい。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、医薬としての活性、取分けプロティナーゼ３および膵臓エラスターゼなどのセリンプロテアーゼ、特にヒトの好中球エラスターゼのモジュレーターとしての活性を有し、従って、炎症性疾患および症状の処置または予防に有益であり得る。
【００７３】
かかる症状の例は、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、のう胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および虚血再灌流傷害である。本発明化合物は以下の疾患の原因となるおよび／または伝播する内在性および／または外来性の生物学的刺激因子の変調に有用であり得る：アテローム性動脈硬化症、糖尿病、心筋梗塞；肝臓障害、例えば、限定されるものではないが、硬変、全身性紅斑性狼瘡、リンパ系起源の炎症性疾患、例えば、限定されるものではないが、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、胸腺細胞起源のもの；自己免疫疾患、骨髄；関節の炎症（取分け、関節リウマチ、骨関節症および痛風）；胃腸管の炎症（取分け、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、膵臓炎および胃炎）；皮膚の炎症（取分け、乾癬、浮腫、皮膚炎）：腫瘍転移または侵入において；骨関節症などの細胞外マトリックスの非制御崩壊と関連する疾患において；骨再吸収疾患において（骨粗しょう症およびパジェット病など）；異常血管形成と関連する疾患；糖尿病、歯周病（歯肉炎など）、角膜潰瘍化、皮膚潰瘍化、術後症状（結腸吻合術など）および皮膚創傷治癒と関連するコラーゲン改造作用亢進；中枢および末梢神経系の脱髄疾患（多発性硬化症）；認知症などの年齢関連病、心臓血管起源の炎症性疾患；肉芽種性疾患；腎臓疾患、例えば、限定されるものではないが、腎炎および多発性動脈炎；癌；肺高血圧症、摂食毒、皮膚接触、刺傷、咬傷；喘息；鼻炎；ＨＩＶ疾患進行；臓器移植における臓器拒絶反応作用を最小とするために、例えば、限定されるものではないが、ヒトの臓器移植など；およびプロテイナーゼインヒビターの置換療法。
【００７４】
従って、本発明は、すでに定義したように、治療用途のための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、すでに定義したように、治療用途の医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書の文面において、「治療」という用語は、特にそれに反する断りのない限り、「予防」をも包含する。用語「治療的」および「治療的に」も同様に解釈すべきである。
【００７５】
予防とは、問題の疾患または症状の前歴のある人、さもなくばそのリスクが高まっていると考えられる人の処置に取分け関わっていると期待される。特定の疾患または症状の発症の危険のある人とは、該疾患または症状の家族暦のある人、または遺伝子検査またはスクリーニングで特に該疾患または症状を発症し易いと同定されたことのある人である。
【００７６】
また、本発明は、好中球エラスターゼ活性を阻害することが有益である疾患または症状の処置方法、またはそのリスクを低減する方法であって、前記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７７】
本発明はなおさらに炎症性疾患または症状の処置方法、またはそのリスクを低減する方法であって、請求項１ないし７のいずれか１項に記載した式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７８】
取分け、本発明化合物は、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、のう胞性線維症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、喘息、鼻炎、虚血再灌流傷害、関節リウマチ、骨関節症、癌、アテローム性動脈硬化症または胃粘膜傷害の処置に使用し得る。
【００７９】
上記の治療用途のために、その投与用量は、勿論、採用する化合物、投与様式、所望の処置および適応とされた障害によって変わる。本発明化合物の日用量は、０.０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬的に許容される塩は、それ自体でも使用し得るが、一般には式（Ｉ）の化合物／塩（有効成分）を医薬的に許容される補助剤、賦形剤または担体とともに、医薬組成物の形状で投与する。適切な医薬製剤の選択と調製についての常套手法については、例えば、文献（“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”（薬剤−投与形状設計の科学）, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988）に記載がある。
【００８１】
投与様式にもよるが、該医薬組成物は、好ましくは、０.０５ないし９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０.０５ないし８０％ｗ、なおより好ましくは、０.１０ないし７０％ｗ、そしてさらにより好ましくは、０.１０ないし５０％ｗの有効成分を含有してなる（重量パーセントはすべて全組成物量にもとづく）。
【００８２】
本発明はまた、上記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される補助剤、賦形剤または担体とともに含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本発明医薬組成物の製造法であって、上記定義の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される補助剤、賦形剤または担体を混合することを特徴とする方法を提供する。
【００８３】
該医薬組成物は局所的に（例えば、皮膚に、または肺および／または気道）、例えば、クリーム、水剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（ＨＦＡ）エーロゾルおよび乾燥粉末製剤、例えば、タービュヘイラー（Turbuhaler；登録商標）として知られる吸入装置中の製剤の形状で投与し得る；または全身的に、例えば、経口投与により、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉末剤または顆粒剤の形状で；または非経口投与により、溶液剤または懸濁剤の形状で；または皮下投与により；または直腸投与により、坐剤の形状で；または経皮的に投与し得る。
【００８４】
本発明化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエーロゾルは、経口または経鼻吸入により投与し得る。吸入のために、該化合物は望ましくは微細末化する。微細末化した化合物は、好ましくは、質量平均径が１０μｍ未満であり、分散剤、例えば、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩（例えば、オレイン酸）、胆汁塩、リン脂質、アルキル糖類、ペルフルオロまたはポリエトキシル化界面活性剤、もしくは他の医薬的に許容される分散剤を補助剤として推進薬混合物中に懸濁することができる。
【００８５】
本発明化合物はまた乾燥粉末吸入器により投与してもよい。吸入器は単回または複数回用量吸入器でもよく、呼吸作動式乾燥粉末吸入器でもよい。
一つの可能性は、微細末化した化合物を担体物質、例えば、単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール；およびデンプンである。別法として、微細末化した化合物は別の物質により被覆してもよい。粉末混合物はまたハードゼラチンカプセルに調合してもよく、それぞれのカプセルは所望用量の活性化合物を含有する。
【００８６】
もう一つの可能性は、吸入処置の際に砕ける球体中に微細末化粉末を加工処理することである。この球状化粉末を多回投与吸入器の薬物貯留部、例えば、タービュヘイラー（Turbuhaler；登録商標）として知られるものに充填する；その貯留部で投与単位を所望の用量として計量し、患者がそれを吸入する。このシステムによって、有効成分は担体物質とともに、または担体なしに、患者に送達される。
【００８７】
経口投与のためには、本発明化合物を佐剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、馬鈴薯デンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、次いで錠剤に圧縮する。もし被覆錠剤を望むのであれば、上記のように調製した核を、濃厚糖溶液（例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルカムおよび二酸化チタンを含み得る）で被覆してもよい。あるいは、揮発性の高い有機溶媒に溶解した適切なポリマーで該錠剤を被覆してもよい。
【００８８】
ソフトゼラチンカプセルの調製については、本発明化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混和し得る。ハードゼラチンカプセルは錠剤用の上記添加剤を用いて本化合物の顆粒を含み得る。本発明化合物の液状または半固体の製剤をハードゼラチンカプセルに詰めてもよい。
【００８９】
経口適用の液状製剤は、シロップまたは懸濁液の形状であり、例えば、本発明化合物、バランスとしての糖、およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物を含有する溶液である。選択肢として、かかる液状製剤は、着色剤、着香料、サッカリンおよび／または粘稠化剤としてのカルボキシメチルセルロースまたは他の当業者周知の添加剤を含み得る。
本発明化合物はまた上記の症状の処置に使用する他の化合物と組合わせて投与することもできる。
本発明はここでさらに以下の説明用の実施例を参照しながら説明する。
【実施例】
【００９０】
一般的方法
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、バリアン・イノバ４００ＭＨｚまたはバリアン・マーキュリーＶＸ３００ＭＨｚ装置で記録した。内部基準としてクロロホルム−ｄ（δＨ７.２７ｐｐｍ）、ジメチルスルホキシド−ｄ６（δＨ２.５０ｐｐｍ）、アセトニトリル−ｄ３（δＨ１．９５ｐｐｍ）またはメタノール−ｄ４（δＨ３.３１ｐｐｍ）の中心ピークを用いた。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（０.０４０〜０.０６３ｍｍ、メルク）を使用した。特に断りのない限り、出発原料は市販品を入手利用した。溶媒および市販の試薬類はすべて実験室等級とし、受領次第使用した。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ分析には以下の方法を用いた。
インストルーメント・エイジレント１１００；カラム・ウォーターズ・シンメトリー２.１×３０ｍｍ；マスＡＰＣＩ；流速０.７ｍｌ／分；波長２５４ｎｍ；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％Ｂ８分、９５％Ｂ１分。
【００９２】
分析クロマトグラフィーはシンメトリーＣ１８−カラム、２.１×３０ｍｍ、３.５μｍ粒径、移動相としてアセトニトリル／水／０.１％トリフルオロ酢酸、勾配５％〜９５％アセトニトリル、８分間、流速０.７ｍｌ／分。
【００９３】
実施例に使用する略号または用語は以下の意味を有する：
【表１】
2008533137.tif 000009
【００９４】
実施例１
Ｎ−シクロプロピル−５−[（４−メトキシフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ３、２５ｍｇ、０.０５４ｍｍｏｌ）、トリブチル−[（４−メトキシフェニル）チオ]スタンナン（２８ｍｇ、０.０６５ｍｍｏｌ）、パラジウム−トリ−tert−ブチルホスフィン（１：２）（２.６ｍｇ、０.００５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）からなる混合物を、アルゴン下に、マイクロ波により１５０℃に１０分間加熱した。濾過した後、粗製の化合物をアセトニトリル／水勾配によるＸテラ（Xterra）Ｃ８カラムにより精製した。蒸発により得られた残渣を酢酸（３ｍｌ）に溶かし、過酸化水素（３５％／水、１００μｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水勾配によるＸテラ（Xterra）Ｃ８カラムにより精製した。混合物を凍結乾燥し、標題化合物（１０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H), 0.52 (dd, J = 6.0, 1.2 Hz, 2H); APCI-MS m/z: 491.2 [MH+]。
【００９５】
実施例２〜１３
実施例１について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【００９６】
【表２】
2008533137.tif 000010
【００９７】
【表３】
2008533137.tif 000011
【００９８】
【表４】
2008533137.tif 000012
【００９９】
実施例１４
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−シクロプロピル−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−シクロプロピル−１−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ８、２５ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１.９ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）、（±）−トランス−シクロヘキサン−１,２−ジアミン（１.１４ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１.５ｍｌ）からなる混合物に、４−メルカプトベンゾニトリル（１０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で１５分間加熱した。次いで、蒸発させて得られた残渣を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭgＳＯ４）し、濾過、蒸発させた。残渣を酢酸（１ｍｌ）に溶かし、これに過酸化水素（３５％／水、０.１０ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。次いで、化合物をアセトニトリル／水勾配によるＸテラ（Xterra）Ｃ８カラムにより精製した。捕集したフラクションを凍結乾燥して、標題化合物（３ｍｇ、７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.98 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 0.80 - 0.76 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H); APCI-MS m/z: 454.0 [MH+]。
【０１００】
実施例１５〜４３
実施例１４について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【０１０１】
【表５】
2008533137.tif 000013
【０１０２】
【表６】
2008533137.tif 000014
【０１０３】
【表７】
2008533137.tif 000015
【０１０４】
【表８】
2008533137.tif 000016
【０１０５】
【表９】
2008533137.tif 000017
【０１０６】
【表１０】
2008533137.tif 000018
【０１０７】
【表１１】
2008533137.tif 000019
【０１０８】
実施例４４
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−[（４−シアノフェニル）スルフィニル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＳＭ２５、２５ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１ｍｇ、０.０５６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）からなる混合物に、エタノールアミン（７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をマイクロ波反応器中、５０℃に１０分間加熱した。次いで、粗製の化合物をアセトニトリル／水勾配によるＸテラ（Xterra）Ｃ８カラムにより精製した。凍結乾燥により標題化合物（１ｍｇ、４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ11.84 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.76 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H); APCI-MS m/z: 490.0 [MH+]。
【０１０９】
実施例４５〜５５
実施例４４について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【０１１０】
【表１２】
2008533137.tif 000020
【０１１１】
【表１３】
2008533137.tif 000021
【０１１２】
【表１４】
2008533137.tif 000022
【０１１３】
実施例５６
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−{［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル}−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例７で単離した出発原料ＳＭ５を用いる反応から、標題のスルホンも単離した（８ｍｇ）。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6)δ9.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.39 (s, 3H); APCI-MS m/z: 544.0 (MH+)。
【０１１４】
実施例５７〜６４
以下のスルホン化合物は、すでに記載した相当するスルホキシド化合物を生成する反応から単離するか、実施例１４と同様に製造した。
【０１１５】
【表１５】
2008533137.tif 000023
【０１１６】
【表１６】
2008533137.tif 000024
【０１１７】
実施例６５
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−(｛４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェニル｝スルフィニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
４−ブロモベンゼンチオール（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化トリブチルスタンニル（３２５ｍｇ）および炭酸カリウム（０.５ｇ）をアセトニトリル中で混合し、一夜攪拌した。混合物を濾過して蒸発させ、残渣をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした。５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、出発原料ＳＭ１（５９０ｍｇ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）を加えた。混合物に２分間アルゴンを吹き込んで脱気し、次いで、マイクロ波反応器にて１５０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＥtＯＡcと食塩水に分配した。有機相を濾過し、蒸発させて褐色の残渣を得た；これをさらにＨＰＬＣにより精製して、スルフィドを得た。このスルフィドをＨＯＡc（２ｍｌ）に溶かした。過酸化水素（３５％ａｑ．溶液、０.５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に３０分間加熱した；その混合物を直ちにＨＰＬＣに注入し、精製して、５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ）を得た。
【０１１８】
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ）とＤＡＢＣＯ（９０ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。エチニル（トリメチル）シラン（０.１０ｍｌ）を加え、次いで、ビス（トリ−tert−ブチルホスホラニル）パラジウム（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を７２時間攪拌し、次いで、ＥtＯＡcと食塩水に分配した。有機相を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-d6)δ9.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.24 (s, 9H); APCI-MS m/z: 685.3。
【０１１９】
実施例６６
５−[（４−エチニルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−[（４−ブロモフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例６５で調製した中間体）（１.６８ｇ、２.５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１.４ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした。エチニル（トリメチル）シラン（０.８０ｍｌ）を加え、次いで、ビス（トリ−tert−ブチルホスホラニル）パラジウム（１００ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌し、次いで、砕氷上に注いだ。沈殿を収集し、乾燥し、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−５−(｛４−[（トリメチルシリル）エチニル]フェニル｝スルフィニル)−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを得た。この物質をＭeＯＨ（３０ｍｌ）に溶かし、フッ化セシウム（０.５ｇ）を加えた。１０分後、反応混合物をＥtＯＡc（３０ｍｌ）で希釈し、シリカ（２０ｇ）で濾過した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（４７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6)δ9.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 4H), 7.74 - 7.68 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); APCI-MS m/z: 613.3 (MH+)。
【０１２０】
実施例６７
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−{［４−（フェニルエチニル）フェニル］スルフィニル}−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−[（４−エチニルフェニル）スルフィニル]−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例６６、６１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１００ｍｇ）およびヨードベンゼン（０.１５ｍｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。ビス（トリ−tert−ブチルホスホラニル）パラジウム（２５ｍｇ）を加え、その混合物を５０℃で２時間攪拌し、シリカ（２ｇ）で濾過した。溶媒を蒸発して油状残渣を得、これをＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6)δ9.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.73 (m, 7H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.53 - 7.41 (m, 5H), 4.54 (dd, J = 14.1, 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); APCI-MS m/z: 689.1 (MH+)。
【０１２１】
実施例６８
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−[（４−プロパン−１−イン−１−イルフェニル）スルフィニル]−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例６７に記載した手法と同様の手法で標題化合物を得た。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6)δ9.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.53 (td, J = 14.9, 9.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (s, 3H); APCI-MS m/z: 627.2 (MH+)。
【０１２２】
実施例６９
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
乾燥アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の５−ヨード−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ２４、８.０ｇ）をアルゴンにて脱気した。２,４−ジメトキシベンジルチオール（Synth. Commun. 1998, 28, 3219-3233）（５.０ｇ）、（±）−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（３.１ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.３５ｇ）を連続的に加え、その混合物をアルゴン下に一夜加熱還流した。ＲＴまで冷やした後、混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶かし、食塩水で洗った。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ−ヘプタン−酢酸エチル、１：２：１ないし１：１：２勾配）により精製し、５−[（２,４−ジメトキシベンジル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（８.１３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.15 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.78 (s, 3H)。APCI-MS m/z: 493.1 (MH+)。
【０１２３】
５−[（２,４−ジメトキシベンジル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（１.０ｇ）を感想、１,２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、その混合物を一夜加熱還流した。混合物を蒸発させ、次いで酢酸エチルと繰り返し再蒸発させ（３×５０ｍｌ）、５−メルカプト−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを白色固体として得、これをさらに精製することなく引き続く工程で使用した。
APCI-MS m/z: 343.1 (MH+)。
【０１２４】
５−メルカプト−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６９０ｍｇ）および６−クロロニコチノニトリル（２７７ｍｇ）をジオキサン（３０ｍｌ）に取り込み、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ）を加え、得られた混合物をアルゴン下、４０℃で一夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、食塩水で洗った。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製し、５−[（５−シアノピリジン−２−イル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H)。APCI-MS m/z: 445.1 (MH+)。
【０１２５】
５−[（５−シアノピリジン−２−イル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ）を酢酸（６ｍｌ）に取り込み、過酸化水素（３３％、１.５ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で攪拌した。２時間後、反応混合物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、標題のスルホキシド（３７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.12 (ddd, J = 7.1, 1.7, 0.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (dtd, J = 8.2, 1.0, 0.1 Hz, 1H), 8.01 - 7.71 (m, 4H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。APCI-MS m/z: 461.1 (MH+)。
【０１２６】
実施例７０〜７６
実施例６９について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【０１２７】
【表１７】
2008533137.tif 000025
【０１２８】
【表１８】
2008533137.tif 000026
【０１２９】
実施例７６
５−[（６−シアノピリジン−３−イル）スルフィニル]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−メルカプト−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例６９に記載の中間体）（６９０ｍｇ）、５−クロロピリジン−２−カルボニトリル（２７７ｍｇ）、（）−トランス−１,２−ジアミノシクロヘキサン（１１８ｍｇ）および乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）からなる混合物をアルゴンで脱気した。ヨウ化銅（I）（９５ｍｇ）を加え、混合物を８２℃で一夜攪拌した。混合物をＲＴまで冷やし、セライトで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶かし、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎa２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、５−[（６−シアノピリジン−３−イル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２８ｍｇ）を得た。APCI-MS m/z: 445.1 (MH+)。
【０１３０】
酢酸（６ｍｌ）中、５−[（６−シアノピリジン−３−イル）チオ]−Ｎ,６−ジメチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３２５ｍｇ）に過酸化水素（３３％、１.５ｍｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で攪拌した。９０分後に、反応混合物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、標題化合物（２１８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.97 (s, 2H), 8.40 (ddd, J = 7.8, 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.01 - 7.78 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H)。APCI-MS m/z: 461.1 (MH+)。
【０１３１】
実施例７７〜７８
実施例７６について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【０１３２】
【表１９】
2008533137.tif 000027
【０１３３】
実施例７９
６−メチル−５−[（メチルアミノ）スルホニル]−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ベンジルチオール（１２４ｍｇ）および塩化トリブチルスタンニル（３２５ｍｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中で混合して一夜攪拌し、その後、混合物をシリカの短いカラムを通して濾過し、ＤＣＭで洗った。溶媒を蒸発させて油状の残渣を得、これをＤＭＦ（４ｍｌ）に溶かした。５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（出発原料ＳＭ１）（５９０ｍｇ）を加え、次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物溶液にアルゴンを通して脱気し（５分間）、次いで、マイクロ波反応器中で１５０℃に１５分間加熱した。反応混合物をＥtＯＡcと食塩水に分配した。有機相を濾過し、蒸発させて固形残渣を得、これを２−プロパノールから再結晶することにより精製した。得られる結晶性物質をＨＯＡc（５０ｍｌ）に溶かした。水（５ｍｌ）を加え、塩素ガスをその溶液に１分間吹き込んだ。過剰の塩素を除き、アルゴンをさらに１５分間吹き込み、反応混合物を凍結乾燥して、塩化２−メチル−５−(｛[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−スルホニルを得て、これをさらに精製することなく、引き続く工程で使用した。
【０１３４】
塩化２−メチル−５−(｛[４−(メチルスルホニル)ベンジル]アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−スルホニル（４０ｍｇ）を２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（１ｍｌ）に溶かした。１０分後に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
1H NMR (399.99 MHz, DMSO-d6)δ9.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H); APCI-MS m/z: 558.1 (MH+)。
【０１３５】
実施例８０〜８５
実施例７９について記載した方法と類似の方法で、以下の化合物を合成した。
【０１３６】
【表２０】
2008533137.tif 000028
【０１３７】
【表２１】
2008533137.tif 000029
【０１３８】
実施例８６
２−メチル−５−(｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−スルホン酸
塩化２−メチル−５−(｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル)−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−スルホニル（実施例７９に記載の中間体）（６０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かした。イミダゾール（１００ｍｇ）を加え、１０分後に、その混合物を蒸発乾固させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H NMR (299.946 MHz, DMSO-d6)δ9.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.96 - 7.67 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H);APCI-MS m/z: 565.1 (MH+)。
【０１３９】
出発原料の調製
実施例１〜８６の出発原料は、市販品として入手し得るか、または既知物質から標準的方法により容易に調製し得る。例えば、以下の反応は出発原料の一部のものの調製を説明するものであって、限定するものではない。
【０１４０】
出発原料ＳＭ１
５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
３−（トリフルオロメチル）アニリン（６４.５ｇ、０.４０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（６０ｍｌ）およびアセトン（７００ｍｌ）からなる氷冷溶液に、アセトン（５０ｍｌ）中の３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル(６３.６ｇ、０.４２ｍｏｌ)を滴下した。滴下後（約３０分）、ＲＴで一夜攪拌を続けた。溶媒を除去し、水（１２００ｍｌ）を加えた。得られた沈殿を濾取し、水で２回完全に洗い、次いで乾燥して、３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチルを黄色粉末として得た（１０９ｇ、９９％）。
1H NMR (399.99 MHz, CDCl3):δ9.52 (1H, s); 7.87 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.46 (1H, t); 7.39 (1H, d); 4.29 (2H, q); 3.50 (2H, s); 1.35 (3H, t); APCI-MS m/z: 276.1 [MH+]。
【０１４１】
３−オキソ−３−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロパン酸エチル（１９.２ｇ、７０ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（７.６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＥtＯＨ（２５０ｍｌ）からなる溶液に、４−メトキシブタン−３−エン−２−オン（９０％）（７.７２ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を２時間還流し、次いで冷却した。水（５０ｍｌ）と２Ｍ−ＮaＯＨを加え、混合物をＲＴで一夜攪拌した。有機溶媒を除去し、反応混合物をＥtＯＡcで抽出（洗浄）した。水相をｐＨ３〜４の塩酸酸性とし、生成した橙色沈殿を濾取し、水で洗い、乾燥した。ヘプタン／ＥtＯＡc（４：１）から２回再結晶し、６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２ｇ、５８％）を白色粉末として得た。
1H NMR (399.99 MHz, CDCl3):δ13.68 (1H, s); 8.54 (1H, d); 7.86 (1H, d); 7.79 (1H, t); 7.55 (1H, brs); 7.48 (1H, d); 6.58 (1H, d); 2.16 (3H, s); APCI-MS m/z: 298.1 [MH+]。
【０１４２】
６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７.４３ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０.５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（３.７５ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４.２ｍｌ、８２.５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（６５ｍｌ）からなる混合物を１時間反応させ、次いで、４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩（５.８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を攪拌氷水（１Ｌ）に注いだ。粉末が形成され、水混合物はクエン酸（０.５Ｍ）でｐＨ３の酸性とし、攪拌を１時間続けた。沈殿を濾取し、水洗し、一夜真空乾燥した。ＥtＯＡcから再結晶し、６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミドを８.１ｇ（７０％）得た。
1H NMR (399.99 MHz, CDCl3):δ10.00 (1H, brt); 8.60 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.83 (1H, d); 7.76 (1H, t); 7.53 (3H, m); 7.46 (1H, d); 6.49 (1H, d); 4.68 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.10 (3H, s); APCI-MS m/z: 465.1 [MH+]。
【０１４３】
６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）とＭeＣＮ（１.５ｍｌ）との溶液に、アルゴン下、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（１ｍｌ）を加え、次いで、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（９７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水、ＮａＳ２Ｏ４水および水で洗い、乾燥（Ｎa２ＳＯ４）、蒸発させて標題化合物ＳＭ１（２００ｍｇ）を得た。
1H NMR (399.99 MHz, CDCl3):δ9.85 (1H, brt); 8.90 (1H, d); 7.88 (2H, d); 7.76 (2H, m); 7.50 (2H, d); 7.48 (1H, s); 7.40 (1H, d); 4.65 (2H, m); 3.03 (3H, s); 2.32 (3H, s); APCI-MS m/z: 591.0 [MH+]。
【０１４４】
出発原料ＳＭ１は実施例３、４、１２、１３、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、５９、６０、６５および７９の化合物の合成に使用した。
出発原料ＳＭ２〜ＳＭ２７
ＳＭ１について記載した方法と類似の方法により、以下の化合物を合成した。
【０１４５】
【表２２】
2008533137.tif 000030
【０１４６】
【表２３】
2008533137.tif 000031
【０１４７】
【表２４】
2008533137.tif 000032
【０１４８】
【表２５】
2008533137.tif 000033
【０１４９】
【表２６】
2008533137.tif 000034
【０１５０】
【表２７】
2008533137.tif 000035
【０１５１】
ＳＭ２８
Ｎ−[４−(シクロプロピルスルホニル)ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ＳＭ１について記載した手法と類似の手法を用いて、標題化合物を調製した。
1H NMR (CDCl3):δ9.86 (1H, t, J 5.8 Hz); 8.90 (1H, s); 7.83-7.80 (3H, m); 7.75 (1H, t, J 7.8 Hz); 7.49-7.47 (3H, m); 7.40 (1H, d, J 7.8 Hz); 4.66 (2H, t, J 5.7 Hz); 2.42 (1H, m); 2.31 (3H, s); 1.32 (2H, m); 1.01 (2H, m); APCI-MS m/z: 617 [MH+]。
【０１５２】
実施例８７
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルチオ)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
トリブチル（フェニルチオ）スタンナン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ１、５９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物にアルゴンを吹き込むことにより脱気し、次いで、マイクロ波オーブン中で１５０℃に４５分間加熱した。反応混合物を濾過し、次いでそのまま分取ＨＰＬＣに付した。適切なフラクションをプールし、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た（４８０ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.76 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.20 (s, 3H); APCI-MS m/z: 572.9 [MH+]。
【０１５３】
実施例８８
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルフィニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルチオ)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例８７、６０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中で混合し、水（２ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で一夜攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウムの二回目の分（５０ｍｇ）を加え、混合物を６０℃で４時間攪拌し、次いで、冷却し、シリカの短いカラムで濾過し、蒸発させた。淡黄色油状残渣を分取用ＨＰＬＣに付した。適切なフラクションをプールし、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.43 (m, 13H), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); APCI-MS m/z: 589.0 [MH+]。
【０１５４】
実施例８９
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルスルホニル)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−５−(フェニルチオ)−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例８７、７０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かした。過酸化水素（３５％水溶液、３ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物はそのまま準分取用ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションをプールし、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た（７４ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.62 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.01 - 7.51 (m, 13H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); APCI-MS m/z: 604.9 [MH+]。
【０１５５】
実施例９０
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
塩化トリブチルスタンニル（３３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメチルチオレート（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）中で混合し、一夜攪拌した。反応混合物をシリカの短いカラムを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。５−ヨード−６−メチル−Ｎ−[４−(メチルスルホニル)ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ１、５９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物溶液にアルゴンを吹き込むことにより脱気し、次いで、マイクロ波オーブン中で１５０℃に４５分間加熱した。反応混合物を濾過し、次いでそのまま分取用ＨＰＬＣに付した。適切なフラクションをプールし、蒸発させた。これにより６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−５−(メチルチオ)−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（３７７ｍｇ）を灰白色固体として得た。本物質は次の操作に十分な純度であった。
【０１５６】
メチルチオ化合物（５１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（７０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）中で混合し、水（２ｍｌ）を加えた。混合物を一夜６０℃で攪拌し、次いで、冷却し、シリカの短いカラムを通して濾過し、蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣに付した。適切なフラクションをプールし、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.69 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.58 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.78 (s, 1.4H), 2.77 (s, 1.6H), 2.08 (s, 1.4H), 2.08 (s, 1.6H); APCI-MS m/z: 527.3 [MH+]。
【０１５７】
実施例９１
６−メチル−５−(メチルスルホニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
６−メチル−５−(メチルスルフィニル)−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（実施例９０、５１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶かした。過酸化水素（３５％水溶液、３ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物はそのまま準分取用ＨＰＬＣにより精製した。適切なフラクションをプールし、凍結乾燥して標題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ）。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.01 - 7.76 (m, 6H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); APCI-MS m/z: 542.9 [MH+]。
【０１５８】
実施例９２
５−(ベンジルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９０に記載した手法と類似の手法を用いて、標題化合物を調製した。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 6H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.54 (s, 1.5H), 1.54 (s, 1.5H); APCI-MS m/z: 603.4 [MH+]。
【０１５９】
実施例９３
５−(エチルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９０に記載した手法と類似の手法を用いて、標題化合物を調製した。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.77 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.01 - 7.74 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 - 2.79 (m, 2H), 2.07 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H); APCI-MS m/z: 541.3 [MH+]。
【０１６０】
実施例９４
３−(｛２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル｝スルフィニル）プロパン酸メチル；
実施例９０に記載した手法と類似の手法を用いて、標題化合物を調製した。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 0.5H), 8.68 (s, 0.5H), 7.98 - 7.71 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 3.60 (s, 1.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.27 - 3.01 (m, 5H), 2.84 - 2.61 (m, 2H), 2.06 (s, 3H); APCI-MS m/z: 599.1 [MH+]。
【０１６１】
実施例９５
５−(シクロヘキシルスルフィニル)−６−メチル−Ｎ−[４−（メチルスルホニル）ベンジル]−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例９０に記載した手法と類似の手法を用いて、標題化合物を調製した。
1H-NMR (DMSO-d6):δ9.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.06 - 7.75 (m, 6H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.84 - 2.68 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.09 (m, 4H);APCI-MS m/z: 595.1 [MH+]。
【０１６２】
実施例９６
５−(シクロプロピルスルホニル)−Ｎ−[４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ａ）シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム
副標題化合物は、文献（Helvetica Chimica Acta, vol. 86 (2003), 65-81）記載の合成手法と類似の方法を用いて、塩化シクロプロパンスルホニルから出発して、白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD):δ1.87 (1H, tt, J 8.2, 5.0 Hz); 0.75 (2H, m; 0.61 (2H, m)。
【０１６３】
ｂ）５−(シクロプロピルスルホニル)−Ｎ−[４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル]−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−[４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル]−５−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１,２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＳＭ２８、１８０.４ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）(６９.９ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（実施例９６ａ、７５.４ｍｇ、０.５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）からなる混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水と食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過、減圧濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣにて精製し、標題化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、７％）。
1H NMR (CDCl3):δ9.60 (1H, t, J 5.8 Hz); 9.09 (1H, s); 7.90 - 7.76 (4H, m); 7.53 (1H, s); 7.49 (2H, d, J 8.3 Hz); 7.44 (1H, d, J 8.0 Hz); 4.69 (2H, m); 2.60 (1H, m); 2.42 (1H, m); 1.44 (2H, m); 1.33 (2H, m); 1.18 (2H, m); 1.02 (2H, m); 2.54 (3H, s); APCI-MS m/z: 595.4 [MH+]。
【０１６４】
ヒト好中球エラスターゼ消光−ＦＲＥＴアッセイ
本アッセイでは、血清から精製したヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）（カルビオケム品目：３２４６８１；文献：Baugh, R.J. et al., 1976, Biochemistry. 15, 836-841）を使用する。ＨＮＥは、３０％グリセロールを加えた５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ＮaＯＡc）、２００ｍＭ塩化ナトリウム（ＮaＣl）、ｐＨ５.５、中、−２０℃で保存した。使用したプロテアーゼ基質は、エラスターゼ基質Ｖフルオロジェニック、ＭeＯＳuc−ＡＡＰＶ−ＡＭＣ（カルビオケム品目：３２４７４０；文献：Castillo, M.J. et al., 1979, Anal. Biochem. 99, 53-64）であった。該基質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、−２０℃に保存した。アッセイ添加は以下のとおりであった：試験化合物と対照を黒色９６穴平底プレート（グライナー６５５０７６）に、１００％ＤＭＳＯ中１μＬとして加え、次いで、０.０１％トリトン（商標）Ｘ−１００界面活性剤含有アッセイバッファー中のＨＮＥを３０μＬ加えた。アッセイバッファーは、１００ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）（ｐＨ７.５）および５００ｍＭ−ＮaＣlであった。酵素と化合物は、室温で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイバッファー中３０μｌの基質を加えた。アッセイでは室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションに際し、ＨＮＥ酵素および基質の濃度は、それぞれ１.７ｎＭおよび１００μＭであった。次いで、６０μｌの停止液（１４０ｍＭ酢酸、２００ｍＭモノクロロ酢酸ナトリウム、６０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ４.３）を加えてアッセイを停止した。蛍光測定はワラック１４２０ビクター２機器にて、励起３８０ｎｍ、発光４６０ｎｍに設定して実施した。ＩＣ５０値はモデル２０５を用い、適合するＸ１フィット曲線を用いて決定した。
【０１６５】
上記の選抜法で試験した場合、実施例の化合物は、ヒト好中球エラスターゼ活性の阻害に対し、３０μＭ（マイクロモル）未満のＩＣ５０値を示し、本発明化合物が有用な治療作用を有すると期待されることを示す。試料検体の結果を以下の表に示す。
【０１６６】
【表２８】
2008533137.tif 000036
【国際調査報告】
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