(57)【要約】本発明は、仮想の患者の母集団を定義し、仮想の患者の母集団を現実の患者の母集団にマップするコンピュータインプリメントの方法を含む方法を包含する。本発明は、１人以上の仮想の患者の仮想の測定、および、現実の母集団の臨床試験または疫学研究において患者から収集されたデータなどのサンプル母集団における複数の現実の被験者を代表するデータを利用する。本発明は、仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価すること、およびその評価に基づき罹患率を仮想の患者に割り当てることを含む。類似性は、仮想の患者の仮想の測定の一部またはすべて、および現実の被験者に関して得られたデータの一部またはすべてを用いて、評価され得る。任意の種々の適合度の測定は、類似性を評価し、罹患率を識別し易いようにするために用いられる。仮想の患者の母集団は、仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、仮想の患者として定義される。
2008530660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
仮想の患者の母集団を定義する方法であって、
サンプル母集団における複数の現実の被験者の各々に対するデータ（単数または複数）を得ることと、
２人以上の仮想の患者の各々に対する１つ以上の仮想の測定を獲得することと、
該仮想の患者と該現実の被験者との間の類似性を、該複数の現実の被験者のうちの少なくとも２人に対するデータ（単数または複数）の部分集合および該仮想の患者のうちの少なくとも２人に対する該仮想の測定の部分集合を用いて評価することであって、各部分集合は、該少なくとも２人の現実の被験者および該少なくとも２人の仮想の患者に共通の１つ以上の特徴を特徴づける、ことと、
該評価に基づいて、罹患率を各仮想の患者に割り当てることと、
該仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、該仮想の患者の母集団を該２人以上の仮想の患者として定義することと
を包含する、方法。
【請求項２】
前記部分集合は、前記仮想の測定のすべてまたは前記データのすべてである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の現実の被験者の各々に対するデータ（単数または複数）を前記仮想の患者の各々に対する前記仮想の測定のうちの１つ以上に関連付けることにより、前記仮想の患者および前記現実の被験者に共通の特徴を識別することをさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、０の罹患率を少なくとも１人の仮想の患者に割り当てることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、２人以上の仮想の患者の少なくとも１つのクラスタを識別することおよび同じ罹患率を該クラスタにおける該２人以上の仮想の患者の各々に割り当てることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
２人以上の仮想の患者の各々に対する１つ以上の仮想の測定を獲得することは、２人以上の仮想の患者の各々に対する１つ以上の仮想の測定を生成するために生物系のモデルを用いることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記共通の特徴は、１つ以上の独立変数および１つ以上の従属変数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記共通の特徴は、複数の独立変数または従属変数を含み、少なくとも１つの変数は連続変数である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上の従属変数は、複数の時間間隔での生物学的特徴の測定を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記共通の特徴は、１つ以上のカテゴリ変数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の類似性を評価することは、前記共通の特徴の１つ以上の組み合せを識別することと、該２つ以上の組み合せに関して該仮想の患者および該現実の被験者の各々を特徴づけることとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記変数の集合における前記変数の２つ以上の組み合せを識別することは、主成分分析を用いて主成分を識別することを含み、前記仮想の患者および前記現実の被験者の各々を特徴づけることは、該主成分または該主成分から引き出された因子によって定義された空間に該仮想の患者および該現実の被験者の各々を位置付けることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の類似性を評価することは、
前記現実の被験者に対する前記１つ以上の独立変数と前記１つ以上の従属変数との間の相関関係を決定することと、
前記仮想の患者に対する前記１つ以上の独立変数と前記１つ以上の従属変数との間の該相関関係を決定することと、
該現実の被験者に対する該相関関係を該仮想の患者に対する該相関関係と比較すること
を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記現実の被験者に対する相関関係を決定することは、
該現実の被験者からのデータを用いて、前記１つ以上の従属変数を前記１つ以上の独立変数の第１の関数として表現することと、
前記仮想の患者に対する相関関係を決定することは、該仮想の患者を定義するデータを用いて、該１つ以上の従属変数を該１つ以上の独立変数の第２の関数として表現することを含むことを決定することと、
該現実の被験者に対する該相関関係を該仮想の患者に対する該相関関係と比較することは、該第１の関数と該第２の関数を比較することを含むことと
を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の関数は第１の線形回帰であり、前記第２の関数は第２の線形回帰であり、該第１の関数と該第２の関数を比較することは、該第１の線形回帰の傾きと該第２の線形回帰の傾きとを比較することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記共通の特徴を用いて、前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の類似性を評価することは、
現実の被験者の２つ以上のクラスタを識別することと、
該２人以上の仮想の患者の各々を該２つ以上のクラスタの１つに割り当てることとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記共通の特徴を用いて、前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の類似性を評価することは、
現実の被験者の２つ以上のクラスタを識別することと、
該２人以上の仮想の患者の各々と該現実の被験者の２つ以上のクラスタの各々との間の距離を計算することとを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
前記共通の特徴は、少なくとも１つの連続従属変数を含み、前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の類似性を評価することは、
該現実の被験者に対する該連続従属変数に関する１つ以上の要約統計量を計算することと、
該仮想の患者に対する該連続従属変数に関する該１つ以上の要約統計量を計算することと、
該現実の被験者に対する該１つ以上の要約統計量を該仮想の患者に対する該要約統計量と比較することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記１つ以上の要約統計量は、連続従属変数に対する平均、標準偏差、分散、歪度、または尖度の測定を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の前記類似性を評価することは、
該仮想の患者に対する前記共通の特徴と該現実の被験者に対する該共通の特徴との間の適合度の測定を計算することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記２人以上の仮想の患者と前記現実の被験者との間の前記類似性を評価することは、
該仮想の患者に対する前記共通の特徴の前記組み合せと該現実の被験者に対する該共通の特徴の該組み合せとの間の適合度の測定を計算することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
前記適合度の測定は、カイ二乗検定、Ｇ検定、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）、コルモゴロフ−スミルノフ検定、重み係数決定法から成るグループから選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記適合度の測定は、前記仮想の患者に対する前記共通の特徴および前記現実の被験者に対する前記共通の特徴の統計的な特性の定性評価である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記評価に基づき、罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、
前記２人以上の仮想の患者の各々を１人以上の現実の被験者に一致させることと、
該一致に基づいて、一致する点数を該２人以上の仮想の患者の各々に割り当てることと、
各仮想の患者の一致する点数に基づいて、各仮想の患者に対する罹患率を計算することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
各一致する点数は、前記共通の特徴によって定義される空間における仮想の患者と現実の被験者との間の距離の測定に基づく、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記評価に基づいて、罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、
前記２人以上の仮想の患者の各々を１人以上の現実の被験者に一致させることと、
一致する点数を該２人以上の仮想の患者の各々に割り当てることであって、各一致する点数は、前記主成分または該主成分によって引き出された因子によって定義される空間における仮想の患者と現実の被験者との間の距離に基づく、ことと、
各仮想の患者の一致する点数に基づいて、各仮想の患者に対する罹患率を計算することと
を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２７】
前記距離の測定は、共通の特徴を異なるように重み付けする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記２人以上の仮想の患者の各々を１人以上の現実の被験者に一致させることは、該２人以上の仮想の患者の各々に対して、該１人以上の現実の被験者の各々までの距離を決定することを含み、一致する点数を一致した該１人以上の現実の被験者の各々に対する該２人以上の仮想の患者の各々に割り当てることは、各現実の被験者に対して、被験者ごとの正規化した距離を定義するために該現実の被験者を一致させる該仮想の患者の距離を正規化すること、および、各仮想の患者に対して、仮想の患者の総点数を定義するために被験者ごとの正規化した距離を合計することを含み、罹患率を計算することは、該２人以上の仮想の患者の各々に対する罹患率を定義するために該２人以上の仮想の患者に対する該総点数を正規化することを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、類似性閾値内にあると決定された現実の被験者の数および類似性に基づいて、重みを計算することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、前記現実の被験者に対する前記相関関係に、より近づけるように、前記仮想の患者に対する該相関関係のパラメータを調整することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項３１】
前記共通の特徴を用いて、前記仮想の患者の母集団と前記サンプル母集団との間の類似性を評価することと、
該仮想の患者の母集団と該サンプル母集団との間の該類似性に基づいて、新罹患率を各仮想の患者に割り当てることと、
該仮想の患者のそれぞれの新罹患率に従って、該仮想の患者の母集団を該２人以上の仮想の患者として再定義することと
をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記仮想の患者の母集団と前記サンプル母集団との間の類似性を評価することは、該仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、該仮想の患者に対する前記共通の特徴と前記現実の被験者に対する該共通の特徴との間の適合度の測定を計算することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記適合度の測定は、カイ二乗検定、Ｇ検定、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）、コルモゴロフ−スミルノフ検定、重み係数決定法から成るグループから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記共通の特徴は、少なくとも１つの連続従属変数を含み、前記仮想の患者の母集団と前記サンプル母集団との間の類似性を評価することは、
該現実の被験者に対する該連続従属変数に関する１つ以上の要約統計量を計算することと、
該仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、該仮想の患者に対する該連続従属変数に関する該１つ以上の要約統計量を計算することと、
該現実の被験者に対する該１つ以上の要約統計量を該仮想の患者に対する該要約統計量と比較することと
を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記適合度の測定は、前記仮想の患者および前記現実の被験者に対する前記共通の前記統計的な特性の定性レビューである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
仮想の患者の母集団を定義する方法であって、
サンプル母集団における複数の現実の被験者の各々に対するデータ（単数または複数）を得ることと、
１人以上の仮想の患者の各々に対する１つ以上の仮想の測定を獲得することと、
該１人以上の仮想の患者と該現実の被験者との間の類似性を該複数の現実の被験者のうちの少なくとも２人に対するデータ（単数または複数）の部分集合および該仮想の患者のうちの少なくとも１人に対する該仮想の測定の部分集合を用いて評価することであって、各部分集合は、該少なくとも２人の現実の被験者および該少なくとも１人の仮想の患者に共通の１つ以上の特徴を特徴づける、ことと、
（ａ）該評価に基づいて、１人以上の追加の仮想の患者を作成する動作と、
（ｂ）該共通の特徴を用いて、該１人以上の追加の仮想の患者を伴う１人以上の仮想の患者と該複数の現実の被験者との間の類似性を再評価する動作と
を実行することと、
該再評価に基づいて、罹患率を各仮想の患者に割り当てることと、
該仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、該仮想の患者の母集団を該２人以上の仮想の患者として定義することと
を包含する、方法。
【請求項３７】
前記評価に基づいて、１人以上の追加の仮想の患者を作成することは、
１人以上の現実の被験者への高い類似性および１人以上の仮想の患者への低い類似性を有する前記共通の特徴の仮説値を識別することと、
１人以上の追加の仮想の患者に対する仮想の測定を生成することであって、該仮想の測定は該仮説値と類似していることと
を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ステップ（ａ）および（ｂ）の実行を１回以上繰り返すことをさらに包含し、前記再評価に基づいて、罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、ステップ（ａ）および（ｂ）の実行の繰り返しにおける該再評価に基づいて、罹患率を各仮想の患者に割り当てることを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記仮想の患者の母集団と前記サンプル母集団との間の類似性を、該現実の被験者のうちの少なくとも２人に対するデータ（単数または複数）の新部分集合および該仮想の患者のうちの少なくとも２人に対する該仮想の測定の新部分集合を用いて評価することであって、各新部分集合は、該少なくとも２人の現実の被験者および該少なくとも２人の仮想の患者に共通の１つ以上の異なる特徴を特徴づける、ことと、
該異なる共通の特徴を用いて、該仮想の患者の母集団と該サンプル母集団との間の該類似性に基づいて、新罹患率を各仮想の患者に割り当てることと、
該仮想の患者のそれぞれの新罹患率に従って、該仮想の患者の母集団を該２人以上の仮想の患者として再定義することと
をさらに包含する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（Ｉ．序論）
（Ａ．関連出願の参照）
本出願は、２００５年２月４日出願の米国仮特許出願第６０／６４９，９６４号の利益を主張し、その内容は、本明細書にその全体が援用される。
【０００２】
（Ｂ．本発明の分野）
本発明は、仮想および実際の母集団を扱う研究に関する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｃ．本発明の背景）
病気に対する安全かつ効果的な治療の開発は、現代医学の第１の目的である。しかしながら、現実の母集団についての情報は、限られており、入手が難しい。例えば、臨床試験は、可能性ある新薬の安全性および有効性の立証におけるキーであるが、それらは極めてコストがかかり、一般的に、病気の発生、原因、および効果的な治療間の関係について限定された情報を提供するにすぎない。一方、生物学のコンピュータベースの研究における発展は、患者および医師に、病気の発生および病理生理学の基礎となっている生物学系に関するデータの急速に成長しているソースを提供する。
【０００４】
生物学系のそのようなコンピュータでのモデルは、比較的に安価で、仮想実験のための無制限の機会を提供する。事実、コンピュータベースの生物学的シミュレーションは、種々様々な生物学的作用を探査し、病気に対する我々の理解および治療について知らせるために、用いられている。例えば、そのようなシミュレーションは、糖尿病などの病気状態、または、例えば、プリオン病において発生する細胞の作用に関係した生物学系の間の関係を識別するのに役立ち得る。そのようなシミュレーションは、既知のレセプタを拘束し、ブロックする薬を設計するのに役立つ。そのような努力は、病気の理解および病気に対する可能性ある治療の評価に関連し得る情報の豊富なソースを提供する。
【０００５】
クリニカルデシジョンサポートシステム（ＣＤＳＳ）として知られるコンピュータモデルは、医師が現実の母集団の研究から得られた情報を用いるのに役立つ。アルキメデス（Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ）と呼ばれるクリニカルデシジョンサポートシステムは、完全なヘルスケア環境をシミュレートするために、そのようなデータを用いる。アルキメデスは、各人、各医師、ならびに、疫学および臨床試験研究からのデータを用いる各機器の間における対話が特徴である。ある集合の人口統計学が与えられた場合、その集合は、病気の進行、ならびに、予防行動の確立、診断の改善、スクリーニング、より良いケア管理の提供、またはさもなければ患者および医師の行動の変更、などの介入の見込まれる利点について母集団レベルの予測を行い得る。ＥｄｄｙおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒの非特許文献１およびＥｄｄｙおよびＳｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒの非特許文献２。
【０００６】
治験は、現存する患者の母集団、一般的にはパイロット治験から描かれる母集団の説明的な統計要約を用いてシミュレートされる。例えば、ＰＨＡＲＳＩＧＨＴは、パイロット研究の母集団の応答グラフにおける事後の共変動関係および／または明らかな阻害要因（例えば、性、喫煙状態）を識別するために、多変量統計的手法（例えば、ＮＯＮＭＥＭ）を用いる。これらの説明的な患者応答の測定に基づき、シミュレーションチームは、次いで、コンピュータでの模擬治験を実行するために、モンテカルロシミュレーション手法を用い得る。シミュレートされた治験の出力は、単一の治験設計であり、該設計において、患者の罹患率は、モンテカルロ方法論の基礎となっているランダムサンプリングスキームから無条件に引き出される。
【０００７】
そのようなデシジョンサポートシステムは、現実の母集団の現在ある研究に基づく地域社会における病気の発生率に影響を及ぼし得る干渉を識別するのに役立ち得る。しかしそのようなモデルは、病気の元になるメカニズムまたは病気の一因となる生物学的特性および作用の原動力のモデルによって得られる豊富な知識を表す母集団レベルの推論を可能にしない。
【０００８】
個々の患者のシミュレーションが、現実の母集団の特徴にアクセスし、特徴づけ、または予測するために用いられことを可能にする方法を有することが望ましい。
【非特許文献１】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６：３０９３−３１０１（２００３）
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２６：３１０２−３１１０（２００３）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（Ｄ．本発明の概要）
一局面において、本発明は、仮想の患者の母集団を定義する方法を提供する。サンプル母集団における複数の現実の被験者の各々のデータが得られる。２人以上の仮想の患者の各々のためのシミュレートされた測定が獲得される。仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、少なくとも２人の現実の被験者に関するデータの部分集合（ｓｕｂｓｅｔ）および少なくとも２人の仮想の患者のためのシミュレートされた測定の部分集合を用いて、評価される。各部分集合は、少なくとも２人の現実の被験者と少なくとも２人の仮想の患者に共通の１つ以上の特徴を特徴づける。その評価に基づき、罹患率が各仮想の患者に割り当てられる。仮想の患者の母集団は、患者のそれぞれの罹患率に従って、２人以上の仮想の患者として定義される。
【００１０】
本方法の有利なインプリメンテーションは、１つ以上の次の特徴を含み得る。２人以上の仮想の患者の各々に対するシミュレートされた測定は、２人以上の仮想の患者の各々に対する１つ以上のシミュレートされた測定を生成するための生物学系のモデルを用いることによって獲得され得る。部分集合は、シミュレートされた測定のすべてまたはデータのすべてであり得る。罹患率０は、少なくとも１人の患者に割り当てられる。２人以上の仮想の患者のクラスタは識別され得、同じ罹患率が、クラスタにおける２人以上の仮想の患者の各々に割り当てられ得る。複数の現実の被験者の各々に関するデータは、仮想の患者および現実の被験者に共通の特徴を識別するように、仮想の患者の各々のための１つ以上のシミュレートされた測定に対応付けられる。
【００１１】
共通の特徴は、１つ以上の独立変数および１つ以上の従属変数を含み得る。１つ以上の従属変数は、複数の時間間隔における生物学的特徴の測定値を含み得る。共通の特徴は、複数の独立変数または従属変数を含み得、少なくとも１つの変数は連続変数である。共通の特徴は、１つ以上のカテゴリ変数を含み得る。
【００１２】
仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、共通の特徴の１つ以上の組合せを識別し、その組み合せに関して仮想の患者と現実の被験者の各々を特徴づけることによって、評価され得る。組み合せは、主成分を識別するための主成分分析を用いて識別され得、仮想の患者および現実の被験者は、主成分または主成分から引き出された因子によって定義された空間において、仮想の患者および現実の被験者の各々を位置付けることによって特徴づけられ得る。２人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、独立変数のベクトルに従って現実の患者を分ける共通の特徴の１つ以上の組合せを識別することによって、評価され得る。
【００１３】
２人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、現実の被験者に対する独立変数と従属変数との相関関係を決定し、仮想の患者に対する独立変数と従属変数との相関関係を決定し、そして、現実の被験者に対する相関関係を仮想の患者に対する相関関係と比較することによって、評価され得る。従属変数は、現実の被験者からのデータを用いて、独立変数の第１の関数として表され得、従属変数は、仮想の患者を定義するデータを用いて、独立変数の第２の関数として表され得、第１と第２の関数は比較され得る。第１の関数は、第１の線形回帰であり得、第２の関数は、第２の線形回帰であり得、第１の線形回帰の傾きは、第２の線形回帰の傾きと比較され得る。罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、仮想の患者に対する相関関係のパラメータを現実の被験者に対する相関関係により近くに近づけるように調整することを含み得る。
【００１４】
仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、現実の被験者の２つ以上のクラスタを識別し、仮想の患者の各々を２つ以上のクラスタの１つに割り当てることによって、評価され得る。現実の被験者の２つ以上のクラスタは識別され得、仮想の患者の各々と現実の被験者の２つ以上のクラスタの各々との間の距離は計算され得る。罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、類似性閾値内にあると決定される現実の被験者の数および類似性に基づき、重みを計算することを含み得る。
【００１５】
共通の特徴は、少なくとも１つの連続従属変数を含み得、仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価することは、現実の被験者に対する連続従属変数および仮想の患者に対する連続従属変数に対する１つ以上の要約統計量を計算すること、および現実の被験者に対する１つ以上の要約統計量を仮想の患者に対する要約統計量と比較することを含み得る。要約統計量は、連続従属変数に対する平均、標準偏差、分散、歪度、尖度の測定を含み得る。
【００１６】
類似性を評価するために、仮想の患者に対する共通の特徴と現実の被験者に対する共通の特徴との間の適合度の測定は、計算され得る。仮想の患者に対する共通の特徴の組み合せと現実の被験者に対する共通の特徴の組み合せとの間の適合度の測定は、計算され得る。適合度の測定は、カイ二乗検定、Ｇ検定、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）、コルモゴロフ−スミルノフ検定、重み係数決定法であり得る。適合度の測定は、仮想の患者に対する共通の特徴および現実の被験者に対する共通の特徴の統計的な特性の定性評価であり得る。
【００１７】
罹患率を各仮想の患者に割り当てることは、２人以上の仮想の患者の各々を１人以上の現実の被験者に一致させ、一致に基づき、一致する点数を２人以上の仮想の患者の各々に割り当て、各仮想の患者の一致する点数に基づき、各仮想の患者に対する罹患率を計算する。各一致する点数は、共通の特徴によって定義される空間における仮想の患者と現実の被験者との間の距離の測定に基づき得る。距離の測定は、共通の特徴を様々に重み付けし得る。各一致する点数は、主成分または主成分から引き出された因子によって定義された空間において、仮想の患者と現実の被験者との間の距離に基づき得る。仮想の患者の各々を１人以上の現実の被験者に一致させることは、２人以上の仮想の患者の各々に対して、１人以上の現実の被験者の各々までの距離を決定することを含み得、一致する点数を２人以上の仮想の患者の各々に割り当てることは、各現実の被験者に対して、被験者ごとの正規化した距離を定義するために現実の被験者を一致させる仮想の患者の距離を正規化すること、および、各仮想の患者に対して、仮想の患者の総点数を定義するために被験者ごとの正規化した距離を合計することを含み得、罹患率を計算することは、２人以上の仮想の患者に対する総点数を正規化することを含み得る。
【００１８】
本方法の有利なインプリメンテーションは、１つ以上の次の特徴をさらに含み得る。仮想の患者の母集団とサンプル母集団との間の類似性は、共通の特徴を用いて評価され得る。新しい罹患率は、仮想の患者の母集団とサンプル母集団との間の類似性に基づき、各仮想の患者に割り当てられ得る。仮想の患者の母集団は、２人以上の仮想の患者のそれぞれの新しい罹患率に従って、２人以上の仮想の患者として再定義され得る。
【００１９】
類似性は、仮想の患者のそれぞれの罹患率に従った仮想の患者に対する共通の特徴と現実の被験者に対する共通の特徴との間の適合度の測定を用いて、評価され得る。適合度の測定は、カイ二乗検定、Ｇ検定、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）、コルモゴロフ−スミルノフ検定、重み係数決定法であり得る。適合度の測定は、仮想の患者および現実の被験者に対する共通の特徴および現実の被験者に対する共通の特徴の統計的な特性の定性評価であり得る。
【００２０】
共通の特徴は、少なくとも１つの連続従属変数を含み得、類似性は、現実の被験者に対する連続従属変数に対する１つ以上の要約統計量を計算すること、仮想の患者のそれぞれの罹患率に従った仮想の患者に対する連続従属変数に対する１つ以上の要約統計量を計算すること、および現実の被験者に対する１つ以上の要約統計量を仮想の患者に対する要約統計量と比較することを含み得る。
【００２１】
本発明の別の局面は、仮想の患者の母集団を定義する方法を提供する。サンプル母集団における複数の現実の被験者の各々に対してデータが得られる。１つ以上のシミュレートされた測定は、１つ以上の仮想の患者に対して獲得される。１人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、少なくとも２人の現実の被験者に対するデータの部分集合および少なくとも１人の仮想の患者に対するシミュレートされた測定の部分集合を用いて評価される。各部分集合は、少なくとも２人の現実の被験者および少なくとも１人の仮想の患者に共通の１つ以上の特徴を特徴づける。１人以上の追加の仮想の患者は評価に基づいて作成され、１人以上の追加の仮想の患者と共に１人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、共通の特徴を用いて再評価される。罹患率は、再評価に基づき、各仮想の患者に割り当てられる。仮想の患者の母集団は、２人以上の仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、２人以上の仮想の患者として定義される。
【００２２】
本方法の有利なインプリメンテーションは、次の特徴のうちの１つ以上を含み得る。評価に基づき１人以上の追加の仮想の患者を作成することは、１人以上の現実の被験者との高い類似性および１人以上の仮想の患者との低い類似性を有する共通の特徴の仮説値を識別すること、および１人以上の追加の仮想の患者に対するシミュレートされた測定を生成することを含み得、該シミュレートされた測定は仮説値に類似している。評価に基づき１人以上の追加の仮想の患者を作成し、共通の特徴を用いて、１人以上の追加の仮想の患者と共に１人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価するステップは、１回以上繰り返され得る。罹患率は、再評価に基づき、各仮想の患者に割り当てられる。
【００２３】
仮想の患者の母集団とサンプル母集団との間の類似性は、少なくとも２人の現実の被験者に対するデータの新部分集合および少なくとも２人の仮想の患者に対するシミュレートされた測定の新部分集合を用いて評価され得、各新部分集合は、少なくとも２人の現実の被験者および少なくとも１人の仮想の患者に共通の１つ以上の異なる特徴を特徴づける。新罹患率は、様々な共通の特徴を用いて、仮想の患者の母集団とサンプル母集団との間の類似性再評価に基づき、各仮想の患者に割り当てられ得る。仮想の患者の母集団は、仮想の患者のそれぞれの新罹患率に従って、２人以上の仮想の患者として再定義され得る。
【００２４】
上に要約された実施形態は、上に明確に列挙されていない更なる実施形態を生成するために、任意の適切な組み合わせで一緒に用いられ得、そのような実施形態は、本発明の一部であると考えられることは、当業者によって理解される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の一部の実施形態の性質および目的のより良い理解のために、添付の図面に関連して理解される次に述べる詳細な説明が参照されるべきである。
【００２６】
（Ａ．概観）
本明細書は、仮想の患者の母集団を定義し、仮想の患者の母集団を現実の患者の母集団にマップする、コンピュータインプリメントされる方法を含む方法を記述する。本発明は、例えば、生物学系のモデルからの仮想の測定を有する１人以上の仮想の患者およびサンプル母集団における複数の被験者で始まり、該サンプル母集団に関して、例えば、臨床試験または現実の母集団の疫学的研究における患者から収集されたデータなどの、母集団における現実の被験者を表すデータがある。本発明は、仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価し、評価に基づき罹患率を仮想の患者に割り当てることを含む。類似性は、仮想の患者の仮想の測定の一部またはすべて、および現実の被験者に関して得られたデータの一部またはすべてを用いて、仮想の患者の少なくとも一部および現実の被験者の一部に共通である特徴に対して査定され得る。種々の適合度の測定のどれでもが、類似性を評価し、罹患率を識別することを助けるために用いられ得る。仮想の患者の母集団は、仮想の患者のそれぞれの罹患率に従って、仮想の患者として定義される。本発明は、仮想の患者および現実の被験者の類似性の評価に基づき、さらなる仮想の患者を作成することも包含する。
【００２７】
（Ｂ．定義）
本明細書において用いられる用語「母集団」は、現実または仮想のいずれかの個人のグループまたは集まりをいう。個人の集まりにおける個人は、例えば、特定の病気、治療の履歴、生理的または遺伝的な特性、などを有する被験者のグループからであり、または、それらの被験者のグループを表わし得る。母集団は、典型的には、例えば、グリーンランドの定住者、化学療法を受けているガン患者、重症の糖尿病患者、高血圧のラット、などの一般化を所望する個々の集まりである。母集団は、典型的には、例えば、人間などの類似の種の哺乳類から構成される。
【００２８】
本明細書において用いられる用語「サンプル母集団」は、母集団における個々の部分集合をいう。サンプル母集団は、例えば、臨床の治験に参加する個人の集合であり得る。理想的には、サンプル母集団は母集団の代表である。なぜなら、例えば、サンプル母集団における個人は、サンプル母集団の分析に基づく観測が母集団全体に適用されるように、母集団から無作為に選択されるからである。サンプル母集団は、任意の小部分、任意の中位の部分、任意の大部分または全母集団であり得る。
【００２９】
本明細書において用いられる用語「母集団特性」は、対象とする母集団の任意の質的、量的な特徴、行動、または局面をいう。例えば、母集団が化学療法を受けているガン患者の場合、母集団特性は、腫瘍の大きさ、５年生存率、赤血球（「ＲＢＣ」）数、および白血球（「ＷＢＣ」）数を含み得、母集団が重症の糖尿病患者の場合、母集団特性は、空腹時グルコース、ＨｂＡｌｃ、循環遊離脂肪酸（「ＦＦＡ」）濃度を含み得、母集団が高血圧のラットである場合、母集団特性は、平均動脈圧（「ＭＡＰ」）、拡張期血圧（「ＤＢＰ」）、収縮期血圧（「ＳＢＰ」）を含み得る。
【００３０】
本明細書において用いられる用語「仮想の患者」は、仮説被験者のコンピュータシミュレーションにおいて用いられ、また生成される情報を含む、典型的には人間である仮説被験者をいう。コンピュータシミュレーションは、性質上、機械論的または現象学的であり得る。仮説被験者は、状態変数の集合を定義することによって表され、状態変数の集合は、特定の生理的な状態または条件を潜在的に示すかまたはそれに対応付けられ得る。状態変数は、特定の生物学系、プロセス、または機構のモデルによって、全体にまたは部分的に決定され得る。表記は、例えば、同時係属中の米国特許出願公開第２００３／００１４２３２号、第２００３／００５８２４５号、第２００３／００７８７５９号、および第２００３／０１０４４７５号に記述されているシステムを有するような機械論モデルを有するシミュレーションにおいて用いられるパラメータ値の数学的に明示のベクトルであり得る。
【００３１】
本明細書において用いられる用語「現実の被験者」は、仮想の患者とは区別されるような、典型的には人間でおそらくは患者である実際の存在する個人をいう。
【００３２】
本明細書において用いられる用語「仮想の患者の母集団」は、対象とする臨床の母集団などの現実の被験者の母集団の母集団特性を表す。仮想の患者の母集団は、現実の被験者のサンプル母集団の統計的特性または挙動に近似する統計的特性または挙動（例えば、平均値、メジアン、分散、動態、など）を有する。
【００３３】
本明細書において用いられる用語「罹患率」は、仮想の患者の母集団におけるその仮想の患者の、例えば、発生の度数などの発生を示す。仮想の患者の母集団における任意の特定の仮想の患者の罹患率は、重み係数または重みによって定義され得、各重みは、母集団における仮想の患者の特性の過大推定または過少推定に対して調整する。仮想の患者の罹患率は、仮想の患者の特性または仮想の患者に類似した特性を有する母集団における現実の被験者があるという可能性に関する。
【００３４】
本明細書において用いられる用語「適合度」は、実際の観測と比較される予測またはシミュレーションなどの２つ以上の分布の類似性をいう。適合度の測定は、そのような類似性を量で表すおよび／または質で表す任意の方法またはプロセスを含む。質的測定は、分布の作図またはその他の図表による表記の視覚的検査および比較を含む。量的測定は、例えば、カイ二乗検定、Ｇ検定、共分散の分析（ＡＮＣＯＶＡ）、またはコルモゴロフ−スミルノフ検定を用いて、１つの集合の別の集合からの全偏差量を量で表す統計的に厳密な方法を含む。適合度の測定は、ランクづけされるかまたはカテゴリ分類された２つ１組の比較を含む非パラメータ測定などの質的および量的局面の両方を含み得る。
【００３５】
本明細書において用いられる用語「機械論的モデル」は、例えば、生物学系などの系の特性または挙動を記述する、例えば、微分方程式の集合を有するモデルなどの計算モデルをいう。機械論的モデルは因果モデルで、因果モデルは、典型的には、変数に影響を及ぼす、例えば、生物学的機構などの基礎をなす機構を表す数学的な関係における２つ以上の因果関係を有するそれらの変数とリンクする。
【００３６】
本明細書において用いられる用語「生物学系」は、生物学的構成要素を相互に関連づけるかまたは潜在的に相互に関連づける任意の系をいい、生物学的構成要素の行動は、全体または部分的に、１つ以上の生物学的プロセスまたは機構によって特徴づけられ得る。生物学系は、例えば、個々の細胞、細胞培養などの細胞の集まり、器官、組織、個々の人間の患者などの多細胞の有機体、多細胞有機体の細胞の部分集合、または人間の患者の集団または全体として一般の人間の母集団などの多細胞の有機体の母集団を含み得る。生物学系は、例えば、神経系、免疫機構、または心臓血管系などの多組織系も含み得る。
【００３７】
本明細書において用いられる用語「生物学的構成要素」は、生物学系の部分をいう。生物学系の一部である生物学的構成要素は、例えば、細胞外構成要素、細胞構成要素、細胞内構成要素、またはそれらの組み合わせを含み得る。生物学的構成要素の例は、ＤＮＡ；ＲＮＡ；タンパク質；酵素；ホルモン；細胞；器官；組織；細胞、組織、または器官の部分；ミトコンドリア、小核、ゴルジ（Ｇｏｌｇｉ）錯体、リソソーム、小胞体およびリボゾームなどの亜細胞オルガネラ；および、Ｈ＋、スーパーオキシド、ＡＴＰ、クエン酸、たんぱく質アルブミンおよびそれらの組み合わせなどの化学反応分子を含む。
【００３８】
本明細書において用いられる用語「細胞構成要素」は、生物学的細胞またはその部分をいう。細胞構成要素の非制限的例は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白質、糖蛋白質、リポ蛋白質、砂糖、脂肪酸、酵素などの分子；ホルモンおよび化学的反応分子（例えば、Ｈ＋、スーパーオキシド、ＡＴＰ、およびクエン酸）；高分子および分子錯体；亜細胞オルガネラ（例えば、ミトコンドリア、小核、ゴルジ錯体、リソソーム、小胞体およびリボゾーム）などの細胞および細胞の部分；およびそれらの組み合わせを含む。
【００３９】
本明細書において用いられる用語「生物学的プロセス」は、生物学系の生物学的構成要素間の相互作用または相互作用の集合をいう。一部の実例において、生物学的プロセスは、生物学的構成要素間の相互作用のネットワークと共に、生物学系の一部の局面から引き出された生物学的構成要素の集合をいい得る。生物学的プロセスは、例えば、生化学または分子のパスウェイ（ｐａｔｈｗａｙ）を含み得る。生物学的プロセスは、例えば、細胞、器官、組織、または多細胞の有機体の環境内において、または環境と接触して発生するパスウェイも含み得る。生物学的プロセスの例は、分子が細胞エネルギを提供するために分解される生化学パスウェイ、分子が細胞構造またはエネルギ貯蔵を提供するために形成される生化学パスウェイ、蛋白質または核酸が合成または活性化される生化学パスウェイ、および、蛋白質または核酸前駆物質が合成される生化学パスウェイを含む。そのような生化学的パスウェイの生物学的構成要素は、例えば、酵素、合成中間生成物、基質前駆物質、および中間性生物種を含む。
【００４０】
生物学的プロセスは、例えば、送信および制御パスウェイも含み得る。そのようなパスワエイの生物学的構成要素は、例えば、通常これらのパスウェイを特徴づける送信または制御カスケードに関与する蛋白質のほかに、１次または中間生成物の分子を含む。送信パスウェイに関して、送信分子のレセプタへの結合は、中間生成物送信分子の量に直接に影響を及ぼし得、パスウェイタンパク質のリン酸化反応（または他の改変）の程度に間接的に影響を及ぼし得る。送信分子の結合は、例えば、細胞の転写行動に影響を及ぼすことによって、細胞蛋白質の活動に影響を及ぼし得る。これらの細胞タンパク質は、しばしば、信号によって開始された細胞事象の重要なエフェクタである。セルサイクルのタイミングおよび発生を制御するパスウェイなどの制御パスウェイは、いくつかの類似性を送信パスウェイと共有する。ここで、複数のしばしば進行中の細胞事象は、しばしばフィードバック制御によって時間的に調整され、例えば、染色体分離を有する細胞分裂などの結果をもたらす。この時間的な調整は、制御パスウェイの機能の実行の結果であり、制御パスウェイは、改変または活性化（例えば、リン酸化反応）の相互の程度に対する蛋白質の相互の影響によってしばしば変化させられる。その他の制御パスウェイは、変化する環境に関わらず、細胞の代謝体の最適なレベルを維持するように努め得るパスウェイを含み得る。
【００４１】
生物学的プロセスは、階層的、非階層的、または階層的および非階層的の組み合わせであり得る。階層的プロセスは、特定のレベルに属する生物学的構成要素が、他のレベルに属する生物学的構成要素に相互作用し得るように、生物学的構成要素がレベルの階層に配列され得るプロセスである。階層的プロセスは、一般的に、最低レベルに属する生物学的構成要素から起る。非階層的プロセスは、プロセスにおける生物学的構成要素が、さらに上流または下流の別の生物学的構成要素と相互に作用し得るプロセスである。非階層的プロセスは、しばしば、１つ以上のフィードバックループを有する。生物学的プロセスにおけるフィードバックループは、生物学的プロセスの生物学的構成要素の部分集合をいい、フィードバックループの各生物学的構成要素は、フィードバックループの他の生物学的構成要素と相互に作用し得る。
【００４２】
本明細書において用いられる用語「生物学的機構」は、臨床的に観測可能な特性または挙動を生じさせる、基礎となる、例えば、生理学的などの生物学的プロセスをいう。生物学的機構は、例えば、薬のレセプタへの結合（例えば、結合定数を含む）；例えば、酵素の反応（例えば、そのような反応速度）などの特定の化学反応の触媒作用；分子または分子の錯体（例えば、合成または減成の速度を含む）などの細胞の構成要素のそのような合成または減成；蛋白質のリン酸化反応またはグリコシル化（例えば、そのようなリン酸化反応またはグリコシル化などの速度を含む）などの細胞の構成要素の改変、などの生物学的プロセスを組み込みまたはそのプロセスに基づき得る。生物学的機構は、また、例えば、１つの生物学的構成要素の他方への合成的変質などの１つの生物学的構成要素の他方への相互作用、生物学的構成要素の直接の物理的相互作用、中間生成物の生物学的事象によって変化させられた生物学的構成要素の間接的な相互作用、またはその他の機構を含み得る。１つの生物学的構成要素の他方への相互作用は、例えば、生成速度の抑制またはシミュレーション、レベル、または１つの生物学的構成要素の他方による活動などの１つの生物学的構成要素の他方による調節的な変調を含み得、生物学系の合成的、調整的、ホメオスタシス的または制御ネットワークを構成し得る。生物学系機構は、公知または未知であり得る。
【００４３】
本明細書において用いられる用語「生物学的状態」は、例えば、生物学的構成要素の状態など生物学系に対応付けられた状態をいう。一部の実例において、生物学的状態は、生物学系の生物学的プロセスの集合の発生に対応付けられた状態をいう。生物学系の各生物学的プロセスは、ある生物学的機構に従って、１つ以上の追加の生物学系の１つ以上の追加の生物学プロセスと相互作用し得る。生物学的プロセスが互いに対して変化すると、典型的には、生物学状態も変化する。生物学的状態は、典型的には、生物学的プロセスが互いに相互作用する種々の生物学的機構によって決まる。生物学的状態は、例えば、血漿、間質液、細胞内液、または脳脊髄液における栄養またはホルモンの濃度の状態を含み得る。例えば、低血糖よび低インスリン血症に対応付けられた生物学的状態は、低血糖および低血インスリンの状態によって、それぞれ特徴付けられる。これらの状態は、実験的に課され得、または特定の生物系に本来的に存在し得る。別の例として、ニューロンの生物学的状態は、例えば、ニューロンが静止した状態、ニューロンが活動電位を起動させている状態、ニューロンが神経伝達物質を放出している状態、またはそれらの組み合わせを含み得る。さらなる例として、血漿栄養分の集まりの生物学的状態は、人が一夜の絶食から目覚めた状態、食事直後の状態、および食間の状態を含み得る。別の例として、リウマチ性関節の生物学的状態は、重大な軟骨減成および炎症細胞の増殖を含み得る。
【００４４】
生物学的状態は、「病気状態」を含み得、本明細書において用いられる病気状態は、生物学対応付けられた異常または有害な状態をいう。病気状態は、典型的には、生物学系における病気の異常または有害な影響に対応付けられる。一部の実例において、病気の状態は、生物学的系の生物学的プロセスの集合の発生に対応付けられた状態をいい、生物学系のプロセスの集合は、生物学系における病気の異常または有害な影響において役割を果たす。病気状態は、例えば、細胞、器官、組織、多細胞有機体または多細胞有機体の母集団において観測され得る。病気状態の例は、喘息、糖尿病、肥満、およびリウマチ性関節炎に対応付けされた状態を含む。
【００４５】
本明細書において用いられる用語「薬」は、公知または未知の生物学的プロセスまたは機構によるものであろうとなかろうと、治療で用いられようとなかろうと、生物学的状態に影響を及ぼし得る複雑性の任意の程度の化合物をいう。一部の実例において、薬は、生物学的構成要素に相互作用することによって、薬の影響を及ぼし、このことは、薬の治療目標として示され得る。薬の例は、研究または治療対象の典型的な小分子；エンドクリン、パラクリン、またはオートクラインなどの自然発生の因子または任意のタイプの細胞レセプタと相互作用する因子；細胞内送信パスウェイのエレメントなどの細胞内因子；他の自然のソースから隔離された因子；殺虫剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ）；除草剤；および殺虫剤（ｉｎｓｅｃｔｉｃｉｄｅ）を含む。薬は、例えば、ＤＮＡおよびＲＮＡのような遺伝子治療において用いられる薬剤も含む。また、抗体、ウィルス、バクテリア、ならびにバクテリアおよびウィルス（例えば、毒素）よって生成される生物活性剤は、薬として考えられる。あるアプリケーション関して、薬は、薬の集合を含む組成、または薬の集合および賦形剤の集合を含む組成を含み得る。
【００４６】
（Ｃ．一般方法論）
図１に示されるように、仮想の患者の母集団を定義する方法は、仮想の患者の仮想の測定を獲得すること（ステップ１０２）およびサンプル母集団において現実の被験者のデータを得ること（ステップ１０１）を必要とする。仮想の測定は、例えば、１人以上の仮想の患者に対する生物系のシミュレーションから獲得され得、仮想の患者は、入力変数および出力変数によって特徴付けられる。現実の被験者に対するデータは、例えば、設定されたデータベース（例えば、ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩデータベース）、臨床試験、公開文献、または私的研究成果から得られ得る。仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、いくつかの共通の特徴に対して評価される（ステップ１１０）。類似性を評価する方法は、以下に、より詳細に検討される。共通の特徴は、生物学的変数またはパラメータであり、その情報は、仮想の患者の少なくとも一部および現実の被験者の一部に関して利用可能である。好ましくは、共通の特徴の各々に対する仮想の患者の各々に関する仮想の測定および共通の特徴の各々に対する各々の現実の被験者に関するデータがある。共通の特徴に対する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性の評価は、罹患率を仮想の患者に割り当てるために用いられる（ステップ１２０）。罹患率を割り当てる方法は、また、以下に、より詳細に検討される。仮想の患者の母集団は、仮想の患者の罹患率に従って、仮想の患者として定義される（ステップ１３０）。
【００４７】
図２に示されるように、仮想の患者の母集団を定義する方法は、追加の仮想の患者を作成するステップを含み得る（ステップ２１５）。図２に示される方法は、少なくとも１人の仮想の患者に対する仮想の測定を獲得すること（ステップ２０２）およびサンプル母集団において現実の被験者に関するデータを得ること（ステップ２０１）を必要とする。図１に示された方法に関して検討されたように、仮想の測定は獲得され得、データは、得られ得る。また、図１に示される方法に関して、および、より詳細は以下のように、検討されるように、仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、いくつかの共通の特徴に対して評価される（ステップ２１０）。１人以上の仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価後、追加の仮想の患者は、仮想の患者の母集団に包含される可能性に関して識別され得る（ステップ２１２の「はい」分岐）。
【００４８】
例えば、追加の仮想の患者は、特定の現実の被験者に似るように作成され得る。また、例えば、追加の仮想の患者は、現実の被験者に関する特徴の値と比較された仮想の患者に関する特徴の値の分布におけるギャップを埋めるために、識別され得る。１人以上の追加の仮想の患者を作成するために（ステップ２１５）、１つ以上の共通の特徴の仮説の値は識別され、１人以上の追加の仮想の患者に対する仮想の測定を生成するために用いられ得る。仮説の値は、典型的には、１人以上の現実の被験者とのより高い類似性、および１人以上の仮想の患者とのより低い類似性を有する。追加の仮想の患者に関する仮想の測定は、ステップ２０２において獲得された１人以上の仮想の患者に対する仮想の測定に追加され、仮想の患者の拡張された集まりと現実の被験者との間の類似性は、典型的には、以前に評価された特徴と同じ共通の特徴に対して評価される（ステップ２１０）。より多くの仮想の患者は追加され得る（ステップ２１２の「はい」分岐）。例えば、現実の被験者に関する特徴の値の分布と比較された仮想の患者に関する特徴の値の分布においてなおもギャップがある場合、追加の仮想の患者が作成され、仮想の患者の集まりに追加され得る（ステップ２１５）。仮想の患者の新しい集まりと現実の被験者との間の類似性は、次いで、再び評価される（ステップ２１２）。
【００４９】
仮想の患者と現実の被験者との間の類似性が十分である場合（ステップ２１２の「いいえ」分岐）、図１に示される方法に関して、および、より詳細は以下のように、検討されるように、共通の特徴に関する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性の１つ以上の評価は、罹患率を仮想の患者へ割り当てるために用いられる（ステップ２２０）。仮想の患者の母集団は、仮想の患者の罹患率に従って定義される（ステップ２３０）。
【００５０】
仮想の患者の母集団を定義する方法は、図１および図２において識別された種々のステップの反復を含み得る。例えば、仮想の患者の母集団を定義する方法は、仮想の患者と現実の被験者に共通の特徴を識別すること、および、次いで、例えば、共通の特徴に関する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価した後で、仮想の患者と現実の被験者に共通の新しい特徴を識別することを含み得る。また例えば、仮想の患者の母集団を定義する方法は、共通の特徴のいくつかに関する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性を評価すること、および罹患率を仮想の患者に割り当てること、次いで、仮想の患者の母集団（すなわち、仮想の患者の罹患率に従った仮想の患者）と現実の被験者との間の類似性を評価することを含み得る。新しい罹患率は、例えば、仮想の患者の母集団と現実の被験者との間の類似性の評価に基づき、割り当てられ得る。
【００５１】
オプションでのいくつかのステップの反復を含む仮想の患者の母集団を定義する方法は、図３に示される。図３に示される方法は、少なくとも１つの仮想の患者に関する仮想の測定を獲得すること（ステップ３０２）およびサンプル母集団において現実の被験者に関するデータを得ること（ステップ３０１）を必要とする。図１に示された方法に関して検討されたように、仮想の測定は獲得され、データは得られ得る。仮想の患者および現実の被験者に共通の特徴は、識別される（ステップ３０８）。また、図１に示される方法に関して、および、より詳細は以下に検討されるように、共通の特徴に関する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は評価される（ステップ３１０）。新しい共通の特徴が所望される場合（ステップ３１２の「はい」分岐）、新しい共通の特徴は識別され（ステップ３１５）、ステップ３１０は反復される。新しい共通の特徴が所望されない場合（ステップ３１２の「いいえ」分岐）、共通の特徴に関する仮想の患者と現実の被験者との間の類似性は、罹患率を仮想の患者へ割り当てるために用いられる（ステップ３２０）。罹患率を割り当てる方法は、より詳細に以下に検討される。所望される場合（ステップ３２２の「はい」分岐）、仮想の患者の罹患率に従った仮想の患者と現実の被験者と間の類似性は、評価され得る（ステップ３２５）。次いで、所望される場合（ステップ３２７の「はい」分岐）、仮想の患者の罹患率に従った仮想の患者と現実の被験者と間の類似性の評価に基づき、新罹患率は、仮想の患者に割り当てられ得る。あるいは（ステップ３２７の「いいえ」分岐およびステップ３２２の「いいえ」分岐）、仮想の患者の母集団は、以前に定義された罹患率に従って、仮想の患者として定義される（ステップ３３０）。
【００５２】
（Ｄ．仮想の患者）
上記に、より十分に定義されているように、仮想の患者とは、仮説の被験者の特徴の表記をいう。仮想の患者は、好ましくは現実の被験者において測定され得る特徴含む、仮想の患者の特徴の集合を定義することによって表され得る（例えば、生理学上のパラメータ、または表現型特色）。例えば、図４において表されるように、何人かの仮想の患者の各々は、筋肉系、脂肪組織、肝臓機能、および膵臓機能の特徴の種々の組み合わせを指定することによって、定義され得、それらの特徴の各々は仮想の患者のコンピュータモデルで表される。コンピュータシミュレーションは、血糖およびインスリンなどの基礎となる特徴が与えられた場合、例えば、それらの生物学的特徴の仮想の測定を生成するために、用いられ得る。典型的には、仮想の患者は、生物学系の数学的モデルへの入力として提供される値およびコンピュータモデルによって生成される値の両方を含む仮想の測定によって表される。
【００５３】
仮想の患者を定義する方法は、本明細書に全体が援用される、同時係属中で共有の、名称「Ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｐａｔｅｎｔ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」の米国特許出願第１０／９６１，５２３号に、より詳細に記述されている。要約すると、モデルは１つ以上の生物学的プロセスまたは系をシミュレートするために定義される。シミュレーションモデルは、典型的には、モデルに含まれる変数の挙動に影響を及ぼすパラメータの集合を含む。パラメータは、患者、プロセスの局面、またはシミュレーションのその他の特徴を定義するために用いられ得る。例えば、パラメータは、変数の初期値、変数の半減期、速度定数、変換率、および指数を表す。変数は、典型的には、実験系における変動性により、値の範囲を認め、シミュレーションの時間の経過に従って変化し得る。ある変数の入力値は、シミュレーション演算の実行の前に、設定され得る。これらのまたはその他の変数に対する出力値は、次いで、シミュレーション演算の終結時に観測され得る。
【００５４】
シミュレーションモデルは、典型的には、コンピュータモデルであり、生物学的状態、例えば病気を示す挙動の一般集合を定義することによって開始する「トップダウン」アプローチを用いて作成され得る。挙動は、次いで、系に対する制約として用いられ、ネストされたサブシステムの集合は、基礎となる詳細の次のレベルを定義するために展開される。例えば、リウマチ性関節炎における軟骨減成などの挙動が与えられる場合、挙動を誘引する特定の機構は、同時に各々モデル化され、サブシステムの集合を生み、サブシステムの集合は、自身で分解され、詳細にモデル化され得る。従って、これらのサブシステムの制御および文脈は、既に、系全体の動態を特徴づける行動である。分解プロセスは、トップダウンから、より多くの生物学のモデル化を、所定の生物学的挙動を再生するほど十分な詳細が存在するまで、継続する。特に、モデルは、薬またはその他の治療剤によって処理され得る生物学的プロセスをモデル化する能力がある。
【００５５】
一部の実例において、コンピュータモデルは、数学的関係の集合を用いる生理学系の生物学的プロセスの集合を表す数学的モデルを定義し得る。例えば、コンピュータモデルは、第１の数学的関係を用いる第１の生物学的プロセスおよび第２の数学的関係を用いる第２の生物学的プロセスを表し得る。数学的関係は、典型的には、１つ以上の変数を含み、該変数の挙動（例えば、時間経過に伴う変化）は、コンピュータモデルによってシミュレートされ得る。より詳細には、コンピュータモデルの数学的関係は、変数間の相互作用を定義し得、変数は、種々の生物学的構成要素の組み合わせのレベルまたは活動もしくは総計の表記の他に、生理学的系の種々の生物学的構成要素のレベルまたは活動を表し得る。さらに、変数は、生理学的系に適用され得る種々の刺激を表し得る。
【００５６】
仮想の患者に関する仮想の測定を生成するために用いられ得る生物学的系の例示的モデルは、同時係属中の米国特許出願公開第２００３／００１４２３２号、第２００３／００５８２４５号、第２００３／００７８７５９号、および第２００３／０１０４４７５号に記述される系を含む。
【００５７】
コンピュータモデルを実行することは、コンピュータモデルによって表される生物学系に対する出力の１つ以上の集合を生成する。出力の１つ以上の集合は、生物学的系の１つ以上の生物学的状態を表し、特定の時間において、特定の実行のシナリオに対して変数およびパラメータに対応付けられた値またはその他のインディシアを含む。コンピュータモデルは、生物学系の病気状態の他に正常状態を表し得る。例えば、コンピュータモデルは、病気状態または病気状態への進行をシミュレートするために変更されるパラメータを含む。病気状態を表すパラメータの変化は、典型的には、例えば、基礎となる生理に対する病気の遺伝子または環境影響を表す、病気状態に伴う基礎となる生物学的プロセスの改変である。１つのインプリメンテーションにおいて、１つ以上のパラメータを選択または変更することによって、ユーザは、正常状態を改変し、対象とする病気状態を誘引する。１つのインプリメンテーションにおいて、１つ以上のパラメータを選択または変更することは、自動的に実行される。
【００５８】
種々の仮想の患者は、生物学系の様々な標記に対応付けられる。特に、コンピュータモデルの種々の仮想の患者は、例えば、様々な固有の特性、様々な外部の特性、またはその両方を有する生物学的系の様々な変化を表す。コンピュータモデルにおける仮想の患者は、コンピュータモデルのパラメータに対する値の特定の集合に対応付けられ得る。従って、仮想の患者Ａは、パラメータ値の第１の集合を含み得、仮想の患者Ｂは、パラメータ値の第１の集合とはある方法において異なるパラメータ値の第２の集合を含み得る。例えば、パラメータ値の第２の集合は、パラメータ値の第１の集合に含まれる対応するパラメータ値とは異なる少なくとも１つのパラメータ値を含み得る。同様の方法において、仮想の患者Ｃは、パラメータ値の第１および第２の集合とはある方法において異なるパラメメータ値の第３の集合に対応付けられ得る。
【００５９】
生物学系の観測可能な条件（例えば、外への発現）は、生物学的系の表現型と呼ばれ、一方、表現型を生じさせる生物学系の基礎となる条件は、遺伝子因子、環境因子またはその両方に基づき得る。生物学的系の表現型は、特異性の変化する程度によって定義される。一部の実例において、表現型は、病気状態に対応付けられた外への発現を含み得る。特定の表現型は、典型的には、様々な基礎となる条件（例えば、遺伝子および環境因子の様々な組み合わせ）によって再生され得る。例えば、２人の人間の患者は、同じような関節炎であるように見え得るが、一方は、遺伝子的に影響を受けやすい関節炎であり得、他方は、食事およびライフスタイルの選り好みによる関節炎であり得る。
【００６０】
１つ以上の仮想の患者は、初期パラメータ値に対応付けられた初期仮想の患者に基づくコンピュータモデルを用いて作成され得る。異なる仮想の患者は、例えば、同時係属中で共有の米国特許出願第１０／９６１，５２３号に記述されているように、改変を初期仮想の患者に導入することによって、初期の仮想の患者に基づき作成され得る。そのような改変は、例えば、パラメータの変化（例えば、１つ以上の初期パラメータ値の変更または指定すること）、１つ以上の変数の挙動を変更または指定すること、変数間の相互作用を表す１つ以上の機能を変更または指定すること、またはそれらの組み合わせを含み得る。
【００６１】
コンピュータモデルにおける１人以上の仮想の患者は、同時係属中で共有の米国特許出願第１０／９６１，５２３号に、より詳細に記述されているコンピュータモデルによって表される生物学的系に関して、検査され得る。妥当性検査は、典型的には、コンピュータモデルが生物学的系に関する実際の、予測された、または所望のデータと比較された場合、コンピュータモデルが予期されたように行動する信頼度のあるレベルを設定するプロセスをいう。あるアプリケーションに関して、コンピュータモデルの種々の仮想の患者は、生物学的系の１つ以上の表現型に関して検査され得る。例えば、仮想の患者Ａは、生物学系の第１の表現型に関して検査され得、仮想の患者Ｂは、あるやり方において第１の表現型とは異なる生物学系の第１の表現型または第２の表現型に関して検査され得る。
【００６２】
（Ｅ．仮想の患者の母集団）
仮想の患者の集まりは、図５に示されるように、理想的に母集団を代表する。現実の被験者のサンプル母集団が母集団を代表する場合（５つの表現型の各々の同様な度数によって示されるように）、仮想の患者の集まりは、母集団からの現実の被験者のサンプルに類似する。例えば、図５に示されるように、仮想の患者の集まりは、サンプル母集団において観測される表現型に近似する仮想の患者を有する（患者または被験者の胸の楕円の色によって示されるように）。さらに、仮想の患者の母集団における各仮想の患者の重みづけされた度数は、サンプル、およびこの場合、臨床の母集団における対応する現実の被験者の度数に類似する。
【００６３】
仮想の患者の母集団は、典型的には、母集団の少なくともいくつかの特徴に関して母集団を代表するように意図される。仮想の患者の母集団が母集団を代表するかどうかは、典型的には、類似性ついてのある評価によって、例えば、仮想の患者の母集団および母集団におけるその特徴に関する値の分布または要約統計量を比較することによって、示される。
【００６４】
母集団を代表する仮想の患者の集まりは、典型的には、現実の被験者を代表する仮想の患者を含む。例えば、仮想の患者の集まりは、例えば、それらの現実の被験者の基本的な臨床のプレゼンテーションおよび臨床のプレゼンテーションに貢献し得るかまたはその原因となり得る現実の被験者の条件の両方を含み得る。基礎となる条件は、理想的には、様々な基礎となる機構を有し得る特徴を含む。例えば、糖尿病および肥満の研究において、仮想の患者は、例えば、軽症糖尿病患者、重症糖尿病患者に対して、および、正常、体重過多、肥満に対して不感のインスリンを含む仮想の測定の種々の組み合わせを有する特定の仮想の患者を有する、肥満およびインスリンの感度を含む特徴によって特徴づけられ得る。被験者は、例えば、遺伝的体質のために（例えば、ピマインディアン）、またはライフスタイルの選り好み（例えば、高脂肪食、運動しない）のために肥満であり得る。従って、仮想の患者のプールは、肥満の体質を有する被験者を表わす仮想の患者およびライフスタイルの選り好みのために肥満である被験者を表わす仮想の患者を含み得る。
【００６５】
仮想の患者を説明する統計量が、母集団における現実の被験者を説明する同じ統計量に類似する場合、仮想の患者の集まりは、母集団を代表する。例えば、仮想の患者の１つ以上の母集団の特性の平均および分散は、好ましくは、現実の被験者のサンプル母集団における同じ１つ以上の母集団の特性の平均および分散に類似する。また、例えば、何人かの仮想の患者の各々が現実の被験者の集まりと同等である場合、仮想の患者の母集団における各仮想の患者の度数は、好ましくは、母集団における現実の被験者の対応する集合の各々の度数に類似する。
【００６６】
仮想の患者の母集団の分析は、現実の被験者の母集団に対する理解を提供する。仮想の患者は、例えば、病気の治療に関するプロトコルの個人に対する特定の結果を予測するために用いられ得る。一方、仮想の患者の母集団は、仮想の患者の仮想の測定に対応付けられた全母集団の属性を評価するために用いられ得る。例えば、仮想の患者の母集団は、介入について全母集団のインパクトを予測するために用いられ得る。一般的に、仮想の患者の母集団の分析は、現実の被験者の母集団について、情報に基づく推論または予測を可能にする。
【００６７】
仮想の患者の集まりに関する仮想の測定は、当業者に公知の多くの方法のうちの任意のもので分析され得る。２つ以上の仮想の測定についての結果は、例えば、１つ以上の標準の統計的試験に基づく別の測定の発生と実質的に相互関連するように決定され得る。相互関連を識別するために用いられ得る統計的試験は、例えば、線形回帰分析、非線形回帰分析、および順位相関を含み得る。特定の統計的試験に従って、ペアソンの積率相関係数およびスピアマンの順位相関係数などの相関係数が、決定され得、相関関係は、相関係数が特定の範囲内にあるという決定に基づき、識別され得る。
【００６８】
例えば、仮想の患者の集まりに関する２つ以上の仮想の測定は、病気状態を示す潜在的生体マーカを識別するために分析され得る。同時係属中で共有の米国特許出願第１０／９６１，５２３号に、より詳細に記述されているように、生体マーカは、特定のプロセス、結果、または病気状態などの状態を推論または予測するために用いられ得る生物学的属性または属性の組み合わせをいい得る。例えば、別の測定によって示される病気状態などの対象とする状態を示す測定または測定の組み合わせは、例えば、測定の相関関係を検定することによって識別され得る。
【００６９】
仮想の測定間の相関関係の識別は、また、モデルパラメータの操作と組み合せて用いられ得る。そのような操作は、潜在的な新しい介入、例えば、拮抗薬の使用を識別するために、または仮想の患者の母集団に対する種々の養生療法の相対的な効能を調査するために、用いられ得る。例えば、特定の反応に対する結合定数の値における変化は、新薬の潜在的な効能を表わし得る。モデルは、各特定の仮想の患者および仮想の患者の母集団に対する薬の効能をシミュレートするために用いられ得る。
【００７０】
仮想の患者の集まりが現実の被験者の母集団を代表する場合、相関関係などの個々の仮想の患者の分析に基づく観測は、現実の被験者の母集団における関係を示し得る。一般に、現実の被験者の母集団における挙動を解釈または予測するために相関関係または仮想の患者のその他の観測を使用することは、仮想の患者の母集団における種々の仮想の患者の罹患率が母集団における類似の現実の被験者の罹患率に類似または代表する場合、一般的に最も適切である。一部の仮想の患者が、現実の被験者の母集団に比較して仮想の患者の母集団において過大表現である場合、それらの仮想の患者は、観測された相関関係に対して過剰に大きく貢献し、一方、一部の仮想の患者が、現実の被験者の母集団に比較して仮想の患者の母集団において過少表現である場合、それらの仮想の患者は、観測された相関関係に対して過剰に小さく貢献する。母集団において仮想の患者が、現実の被験者を過大または過少推定する場合、仮想の患者の分析に基づく結論は、現実の被験者の母集団へ適用され得ない。
【００７１】
仮想の患者の各々がサンプル母集団における類似の現実の被験者の発生の度数に従って重みづけされる仮想の患者の集まりとして仮想の患者の母集団を定義することは、仮想の患者の分析に基づく結論が現実の被験者の母集団へより適切に拡張されるようにする。すなわち、仮想の患者の母集団がサンプル母集団に類似している場合、好ましくはサンプル母集団によって表わされる母集団の場合、仮想の患者の仮想の測定は、現実の被験者の母集団についての我々の理解を調査および拡張するために用いられ得る。
【００７２】
仮想の患者の母集団は、研究開発；臨床データ管理；臨床試験設計および管理；目標、診断および化合物分析；バイオアッセイ設計；ＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および毒性）分析；および生体マーカ識別において用いられ得る。仮想の患者の母集団の分析は、母集団における患者のタイプ罹患率に対する洞察を提供し、臨床試験の結果を予測する我々の能力を向上させ、一般に、コンピュータで機械論的研究からの情報および洞察を臨床および疫学の研究を含む現実の被験者に関する全体の有機体研究によって埋めることを容易にし得る。
【００７３】
（Ｆ．データのタイプまたは仮想の測定）
仮想の患者の母集団を定義するために、仮想の患者の仮想の測定は、母集団からの現実の被験者を表わすデータと比較される。仮想の患者の現実の被験者との類似性を評価するために用いられる方法は、用いられるデータのタイプおよび仮想の測定に従って変動する。
【００７４】
サンプル母集団における現実の被験者に関するデータおよび１人以上の仮想の患者の各々に対する仮想の測定は、例えば、独立変数または従属変数を表わし得る。独立変数は、値が、典型的には、特定の個人のために設定され、既知である特徴を記述し、一方、従属変数は、値が、実際的または仮説的であろうと、独立変数の値に因果関係をもって依存する特徴を記述する。独立変数に関するデータまたは測定は、母集団および関連する部分母集団の人口統計学的および生理学的状態変数を表わし得る。例えば、独立変数は、ブロッキング係数（例えば、性、年齢、病気状態、体重、体質量インデックス）、初期生理学的測定（例えば、「初期ＨｂＡｌｃ」）、および患者のクラス予測変数（例えば、乳癌におけるハーセプチンに対するＨＥＲ−２陽性の女性）などの特徴を記述し得る。従属変数の値は、典型的には、特定の仮想の患者または現実の被験者の状態を特徴づけ、独立変数との起こり得る関係についての質問に答えるために用いられ得る。従属変数のデータまたは測定は、例えば、環境的または遺伝子的特徴または介入の結果（例えば、薬療法）に依存する生理学的特徴を表わす。独立変数または従属変数としての指示は、変数間の仮説的因果関係を表わし得、該仮説的因果関係は、現実の被験者または仮想の患者の特定の集まりに関する変数間の関係によってサポートされない。
【００７５】
現実の被験者に関して得られたデータおよび仮想の患者に関して獲得された仮想の測定は、例えば、各現実の被験者または仮想の患者に関する単一の変数を表わす単一のデータを含む一変量であり得る。あるいは、現実の被験者に関するデータおよび仮想の患者に関する仮想の測定は、例えば、各現実の被験者または仮想の患者に関するベクトルとしての複数の変数に対する値を含む多変量であり得る。
【００７６】
現実の被験者に関するデータおよび仮想の患者に関する仮想の測定は、カテゴリ的であり得る。カテゴリ変数は、変数の属性に従って割り当てられた値であり（名目変数）、または変数の大きさに従ってランクづけされている（順序変数）。例えば、性および病気状態の有無は、カテゴリ変数である。カテゴリ変数は、例えば、部分母集団を識別するために使用され得る。カテゴリ変数は、統計の任意の種々の公知の非パラメータ的方法を用いて適切に分析され得る。
【００７７】
現実の被験者に関するデータおよび仮想の患者に関する仮想の測定は、連続的または非連続的であり得る。連続変数は、理論上、任意の２つの固定点間の無限数の値を取り得る。例えば、重量は、任意の２つの測定の間の無限数の正確な測定値であるので、連続変数である。分節変数または離散変数としても公知の不連続変数が、配列されているが、ある固定された数値のみを有し、その間に中間値がない。例えば、事象の発生数は、分数の発生は可能でないので、不連続変数である。連続変数および一部の場合の不連続変数は、統計の任意の種々の公知のパラメトリック方法を用いて適切に分析され得る。パラメトリック統計は、好ましくは、ある仮定、例えば、分布の正規性およびランダムサンプリングが満たされた場合に用いられる。
【００７８】
現実の被験者に関して得られたデータおよび仮想の患者に関して獲得された仮想の測定は、静的または動的であり得る。静的なデータまたは測定は、典型的には、断面の変動を表わす。断面の検討は、被験者または患者全体の変動をサンプリングし、図６に示されるように、明確に定義されたパラメータの分布、例えば、正規ガウス曲線に近似するかまたはその曲線によって表わされ得る。そのような変動は、例えば、基礎となる生物学的因子における被験者または患者間における差によって因果関係的に発生し得、また、典型的には、ランダム変動および測定誤差に帰せられる構成要素を含み得る。母集団のサンプリング時のエラーは、例えば、サンプル母集団に対して観測された変動と母集団における真の変動との間の偏差の結果となり得る。特徴における被験者から被験者へ、または患者から患者への変動は、例えば、標準偏差または分散の測定によって特徴づけられ得る。
【００７９】
動的なデータまたは測定は、典型的には、水平の（例えば、時間の）変動を表わす。水平の検討は、被験者または患者内の変動を、典型的には、シミュレートされるまたは実際の時間にわたってサンプリングする。そのような変動は、例えば、生態の変遷によって因果関係的に発生し、また、図７に示されるように、典型的には、患者および測定誤差内のランダム変動に帰せられる構成要素を含み得る。現実の被験者または仮想の患者の集まりは、図８に示されるように、断面および水平の変動の両方によって特徴づけられ得る。水平の変動は、データから適切な分散−共分散マトリクスを推定するために、例えば、Ｄ−、Ｏ−、Ｃ−最適な設計などの最適なサンプリングスキームによってサンプリングされ得る。これらの設計は、動的な軌道の良く定義された特性に明確に依存する。
【００８０】
仮想の患者の現実の被験者に対する類似性を評価するために、仮想の患者および現実の被験者の特徴における変動を説明することは有効であり得る。例えば、断面のデータは、仮想の患者または現実の被験者の対象とする特徴間の変動を推定するために用いられ得、水平のデータは、例えば、時間軌道の形状または変遷を含む対象とする特徴における患者内および被験者内の変動を推定するために用いられ得る。対象とする特徴は、従属変数および独立変数によって特徴づけられ得る。従属変数における変動を説明し得る独立変数は識別され、従属変数における混同しやすい変動を減らし、対象とする因果関係の識別を可能にするために用いられる。例えば、性、年齢グループおよび病気グループなどのカテゴリ変数、および遺伝子感受性、年齢および病気インジケータなどの連続変数は、従属変数における変動を説明し易くするために用いられ得る。
【００８１】
現実の被験者および仮想の患者の特徴間における類似性に基づき、仮想の患者の母集団における各仮想の患者の罹患率は調整され得る。例えば、サンプル母集団における現実の被験者が、主として１つの年齢または病気カテゴリにある場合、その年齢または病気カテゴリにおける仮想の患者の罹患率は、サンプル母集団において観測される罹患率に近似するように調整され得る。一般に、仮想の患者の各々の罹患率は、類似性の評価に基づき、各仮想の患者に重みすなわち罹患率を割り当てることによって、調整される。割り当ては、典型的には、仮想の患者および現実の患者のある特徴間における類似性を改善するように意図される。
【００８２】
例えば、一変量の断面のデータおよび従属変数の測定に関して、現実の被験者および仮想の患者の特徴間における類似性は、現実の被験者に関する特徴の平均値を仮想の患者の母集団に関する特徴の平均値を比較することによって、評価され得る。代わりにまたはその他に、現実の被験者および仮想の患者の特徴の特徴間における類似性は、現実の被験者に関する特徴のモード、標準偏差、分散、歪度、または尖度を、仮想の患者に関する特徴のモード、標準偏差、分散、歪度、または尖度をそれぞれ比較することによって評価され得る。現実の被験者に関して要約統計量のみが使用可能である場合、追加の変数に関する情報は、典型的には、罹患率を仮想の患者に割り当てるために必要である。例えば、１つ以上の独立変数に関するデータおよび測定がある場合、現実の被験者に関する特徴の平均、モード、標準偏差、分散、歪度、または尖度は、独立変数の各値に対して計算され得る。仮想の母集団における仮想の患者の表記は、次いで、独立変数の各値を有する仮想の患者に関する統計が現実の被験者に関する統計に類似するように、調整され得る。
【００８３】
単一の従属変数の水平のデータおよび測定に関して、および現実の被験者に関して全母集団の要約データのみが使用可能である場合、（平均）軌道の形状および性格を識別することが少なくとも可能である。仮想の患者の軌道が現実の被験者の平均の軌道を代表するように（例えば、類似の平均軌道、類似の形状の軌道など）、仮想の患者の母集団における仮想の患者の表記は、調整され得る。
【００８４】
現実の被験者の各々の１つ以上の特徴に関してデータが使用可能である場合、各現実の被験者の１つ以上に対する値は、仮想の患者に対する値と比較され得る。仮想の患者の罹患率は、次いで、仮想の患者に対する値の分布が現実の被験者に対する値の分布により近く類似するように、調整され得る。例えば、分布が正規ガウス分布であると想定した場合、種々のパラメータ統計は、現実の被験者に対する値の分布および仮想の患者に対する分布を特徴づけるために用いられ得る。例えば、現実の被験者に対する特徴の値の平均および標準偏差の推定は、仮想の患者に対するように特徴の特定の値を観測する確率を決定するために用いられ得る。仮想の患者の罹患率は、その確率の関数として決定され得る。
【００８５】
仮想の患者の罹患率は、次いで、仮想の患者の罹患率に従って取られた仮想の患者に関するそれらの類似の統計が、現実の被験者に関する統計により近くに近似するように、調整され得る。
【００８６】
同様に、一変量の水平のデータに関して、データが現実の被験者の各々に対して使用可能である場合、各現実の被験者の１つ以上の特徴に対する値は、仮想の患者に対する値と比較され得る。各現実の被験者に対する個々の軌道およびそれらの軌道全体に観測される変化は、推定され得る。１人以上の現実の被験者の軌道に類似する軌道を有する仮想の患者は、次いで、母集団レベルの変動の類似の測定を生成するために重みづけされ得る。独立変数に関するデータおよび測定がある場合、以前に検討されたように、軌道周辺の分散および軌道から軌道への分散に影響を及ぼす交絡（ｃｏｎｆｏｕｎｄｅｒ）を識別し、説明し得る。
【００８７】
仮想の患者は、仮想の測定が母集団における１人以上の現実の被験者を表すそれらの仮想の患者に対してのみ獲得されるように、予想されて識別され得る。あるいは、仮想の測定は、種々の仮想の患者に対して獲得され得、１人以上の仮想の患者、例えば、現実の被験者の特徴を表わさない仮想の患者は、０の重みづけが割り当てられ得る。０として重みづけされた仮想の患者の特徴の値は、仮想の患者の母集団に関して計算される統計に含まれない。すなわち、０の重みづけは、仮想の患者の母集団から仮想の患者を除去する効果を有する。
【００８８】
従属変数の多変量のデータおよび測定に関して、現実の被験者および仮想の患者の特徴間における類似性は、多変量データに関して上で検討されたように、現実の被験者に関する特徴の平均値を仮想の患者に関する特徴の平均値を比較することによって、評価され得る。例えば、現実の被験者の平均％体脂肪および平均空腹時インスリンレベルを含むベクトルは、仮想の患者の平均％体脂肪および平均空腹時インスリンレベルを含むベクトルに比較され得る。独立変数に関するデータおよび測定がある場合、追加の独立変数は、変動を説明するため（例えば、部分母集団または共分散により）および仮想の患者の罹患率を調整するために、用いられ得る。
【００８９】
多変量の断面データが現実の被験者の各々の特徴に対して使用可能である場合、各現実の被験者特徴に対する値、または、好ましくは、それらの値に基づく統計は、仮想の患者に対する類似の値または統計と比較され得る。例えば、サンプル母集団における現実の被験者および仮想の患者の特徴は、各々分散マトリクスによって特徴づけられ得る。分散マトリクスは、次いで、例えば、対応するマトリクスエレメントの大きさにおける類似性を質的に評価することによって比較され得る。また、例えば、一変量のデータおよび測定の分析の方法は、複数の変数を含むように拡張され得る。例えば、現実の被験者に対する特徴の値の平均および標準偏差の推定のベクトルは、仮想の患者に対する特徴の値の特定の集合を観測する確率を決定するために用いられ得る。仮想の患者の罹患率は、その確率の関数として決定され得る。
【００９０】
同様に、多変量の水平のデータに関して、データが現実の被験者の各々に対して使用可能である場合、各現実の被験者の特徴に対する値は、仮想の患者に対する値と比較され得る。各現実の被験者に対する個々の軌道およびそれらの軌道全体に観測される変化は、推定され得る。１人以上の現実の被験者の軌道に類似する軌道を有する仮想の患者は、次いで、母集団レベルの変動の類似の測定を生成するために重みづけされ得る。すなわち、個々の多変量の平均および各個々の分散−共分散マトリクスＳの変遷を推定することは可能である。データがデータから各個々のＳを推定するに十分であると想定して、全母集団分散−共分散マトリクスΣを推定し得、多変量の正規性を想定する場合、統計的距離を測定し、特定の仮想の患者に対するように値を有する現実の被験者を観測する確率を決定し得る。
【００９１】
類似の技術を用いて、仮想の患者間において良く表わされていない現実の被験者の特徴の値を識別することは可能である。例えば、すべての仮想の患者が観測された平均から統計的に離れている場合、観測された値の平均により近い特徴値を有する新しい仮想の患者が作成され得る。
【００９２】
仮想の患者の罹患率の重みづけを決定するために用いられるデータおよび測定の集合は、仮想の患者および／または現実の被験者に対する変数間の関係を分析するために用いられる測定と同じかまたは異なり得る。典型的には、罹患率を仮想の患者に割り当てるために用いられるデータは、例えば、独立変数と従属変数との間の関係について予測するために用いられるデータと同じである。あるいは、共通の特徴の１つの集合は、仮想の患者および現実の被験者の類似性を評価し、罹患率を仮想の患者に割り当てるために用いられ、共通の特徴の別の集合は、サンプル母集団または仮想の患者の母集団内の独立変数と従属変数との間の関係を評価するために用いられ得る。
【００９３】
（Ｇ．実施例）
本明細書に記述される本発明の実施形態を例示するために次の実施例が提供され、それらの実施例は、いかなる方法においても本発明の範囲を限定する意図はない。各実施例に関して、プロジェクト目標は定義され、現実の被験者に対するデータのソースは提供され、データの性質は記述され、仮想の患者に対する仮想の測定のソースは提供され、類似性を評価し罹患率を割り当てる方法論は検討される。
【００９４】
（１．血液学介入の差異）
本プロジェクトの目標は、貧血の治療に用いられる２つの異なる薬間の差異に関する最適な服用量戦略を決定することである。現実の被験者に関するデータは、２つの薬に関する現在の臨床研究の結果から得られる。現実の被験者に関するデータは、治療に応答する患者を記述する長期の多変量のデータ、服用量プロトコル、および患者の人口統計学を含む。対象とする従属変数は、ＲＢＣ、ヘマトクリット、および網赤血球数を含む。仮想の患者に対する仮想の測定は、Ｅｎｔｅｌｏｓ（登録商標）ＰｈｙｓｉｏＬａｂ（登録商標）システムから獲得され、類似の機械論的モデルは、同時係属中の米国特許出願公開第２００３／００１４２３２号、第２００３／００５８２４５号、第２００３／００７８７５９号、および第２００３／０１０４４７５号に記述される。
【００９５】
現実の被験者に関するデータおよび仮想の患者に関する仮想の測定が、分析のためにまず準備される。測定の標準集合は、患者のタイプおよび応答などの患者の特徴を特徴づける際の使用のために定義される。この測定の標準集合は、現実の被験者および仮想の患者に対して使用可能にされ得る対応する仮想の測定によって定義可能である。測定の標準集合は、得られたデータを用いて各現実の被験者に対して計算される。要約統計量およびヒトグラムは、標準集合における各特長に対する値の分布を理解するために生成される。
【００９６】
仮想の患者の集まりに対する測定の標準集合を定義するために必要な仮想の測定は、機械論的コンピュータモデルによって生成される。仮想の患者は、サンプル母集団において現実の被験者に対して使用可能なすべてのデータおよび挙動制約条件に一致するように定義される。例えば、仮想の患者に対するある値は、現実の被験者特徴において観測された変動を生じさせるために公知または仮定された生物学的変動を代表するように選ばれる。モデルへの入力として定義される各仮想の患者の変数およびパラメータならびにモデルの出力によって定義される変数の両方を含む仮想の測定は、仮想の患者に対する測定の標準集合を計算するために用いられる。
【００９７】
現実の被験者を伴う臨床試験のパラメータは、仮想の患者に対する変数およびパラメータを定義しやすくするために用いられる。従って、仮想の患者のシミュレーションは、臨床試験のシミュレーションを表わす。
【００９８】
現実の被験者および仮想の患者に対する側度の標準集合は、それらの測定の類似性を評価するために分析される。標準集合における各測定に関して、仮想の患者の値が現実の被験者に対して観測される値の範囲をカバーするかどうかにアクセスするためにチェックがなされる。カバーする範囲におけるギャップが、ある程度までギャップを埋めるために追加の仮想の患者が作成される。追加の仮想の患者は、現在の仮想の患者を複製し、およびモデルへの入力として用いられる変数の値および／またはモードにおいて生物学的不確実性に影響を及ぼし得る微調整パラメータを変化させ、次いで、モデルからそれらの仮想の患者に対する出力を生成することによって、作成される。追加の仮想の患者は、モデルへの入力として用いられる変数の値およびまたは以前に作成された仮想の患者に対するパラメータとは異なるパラメータを有する１つ以上の新仮想の患者を作成し、モデルから出力を生成することによって、作成され得る。
【００９９】
罹患率スコアは、以下の一致するアルゴリズムに従って割り当てされる。各現実の被験者または仮想の患者は、対象とする特徴すなわち患者および患者の臨床試験プロトコルを記述する測定のベクトルによって特徴づけられる。一般に、現実の被験者の数に関して、Ｎ；仮想の患者の数、Ｖ；標準集合における測定の数、Ｍ；現実の被験者に対する測定のＮｘＭマトリクスおよび仮想の測定のＶｘＭマトリクスがある。現実の被験者および仮想の患者をそれらの特徴に従って一致させるために、各仮想の患者は、以下のアルゴリズムを用いて仮想の患者が一致するあらゆる現実の被験者に対する一致するスコアが与えられる。
【０１００】
標準集合における各測定に対して、平均および標準偏差は、現実の被験者に対して計算され、現実の被験者および仮想の患者に対する測定の各値を正規化するために使用される。測定の各値は、現実の被験者に対する平均を引き、現実の被験者に対する標準偏差で割ることによって正規化される。測定値は、それらの重要性に従って、重みづけられる。次いで、起こり得る、仮想の患者−現実の被験者の各組に対して、仮想の患者の重みづけられ正規化された測定値と現実の被験者の正規化された測定値との間の距離が計算される。例えば、各測定ｍｉが重みｗｉを有する場合には、仮想の患者１（ＶＰ１）の測定値の標準集合と現実の被験者１（ＲＰ１）の測定値の標準集合との間の距離は、
【０１０１】
【数１】
2008530660.tif 000003
である。適合閾値ｔが設定される。仮想の患者は、距離が閾値ｔ未満である場合に適合スコアを与えられる。距離が小さければ小さいほど、適合は良化し、スコアは高くなる。（測定重みｗｉおよび閾値ｔは、より良いフィッティングまたは適合スコアのより包括的な集合を与えるように調節され得る）。
【０１０２】
各現実の被験者に対して、適合する仮想の患者に与えられる適合スコアは、それらが合計で１になるように（全ての合計によって適合スコアの各々を割ることによって）正規化される。次いで、各仮想の患者に対して、全スコアはその正規化された適合スコアの合計として決定される。最後に、仮想の患者の全スコアは、それらが合計で１になるように（全ての合計によって適合スコアの各々を割ることによって）仮想の患者の母集団全体にわたって正規化される。正規化された各仮想の患者の全スコアは、仮想の患者の罹患率の割り当てである。
【０１０３】
仮想の患者の母集団は、それらのそれぞれの罹患率の重みに従って仮想の患者として定義され、この重みは先のアルゴリズムを用いて決定された。罹患率が適切であったかまたは有用であったかを確認するために、仮想の患者の母集団に対する要約統計量は、サンプル母集団に対する要約統計量と比較された。仮想の患者母集団に対する平均および標準偏差は、以下の式に従って計算された。
【０１０４】
各標準測定値に対して、仮想の患者に対する平均および標準偏差が、それらの罹患率の重みに従って計算される。サンプル母集団に対する要約統計量を計算することにおいて、等しい重みが各患者に与えられる；仮想の患者の母集団に対して、各仮想の患者の要約統計量に対する寄与は、仮想の患者の罹患率スコアによって重みづけられる。例えば、標準測定値ｍｉに対して、平均μｉは、Ｖ人の罹患率重みｐｒｅｖｊ（ここでｊ＝｛１、２、…Ｖ））を有する仮想の患者ＶＰｊ（ここでｊ＝｛１、２、…Ｖ））の関数として、以下：
【０１０５】
【数２】
2008530660.tif 000004
のように、定義される。同様に、標準の測定値ｍｉに対して、標準偏差σ２ｉは、Ｖ人の罹患率重みｐｒｅｖｊ（ここでｊ＝｛１、２、…Ｖ））を有する仮想の患者ＶＰｊ（ここでｊ＝｛１、２、…Ｖ））の関数として、以下：
【０１０６】
【数３】
2008530660.tif 000005
のように、定義される。
【０１０７】
仮想の患者の母集団に対する罹患率の重みづけられた測定の平均および標準偏差は、現実の被験者の平均および標準偏差と比較された。平均および標準偏差は、質的に比較された；個別の平均はまた、例えば、ｔ検定を用いて量的に比較され得る。適合が満たされない場合には、罹患率の割り当ては、罹患率割り当てアルゴリズムにおいて使用される測定の重みおよび／または閾値を調節することによって変えられ得る。罹患率の重みを割り当て、仮想の患者の母集団と現実の被験者との間の類似性を評価するプロセスは、適切に類似した仮想の患者の母集団が識別されるまで繰り返され得る。
【０１０８】
仮想の患者の母集団および現実の被験者の測定のさらなる評価が、仮想の患者の母集団および現実の被験者に対する測定のヒストグラムを作成することによってなされ得る。測定に対するヒストグラムを生成するために、値の範囲は離散化される。現実の被験者に対するヒストグラムは、現実の被験者の数を数えることによって作成され、その測定に対するその値は、各離散した範囲に含まれ、カウントを、例えば、測定の平均値の関数としてプロットする。仮想の患者の母集団に対するヒストグラムは、仮想の患者の罹患率を合計することによって作成され、その測定に対するその値は、各離散した範囲に含まれ、合計を、例えば、測定の平均値の関数としてプロットする。
【０１０９】
サンプル母集団に対する測定と仮想の患者の母集団に対する測定との間には、良好な類似性がある。仮想の患者の母集団の臨床シミュレーションに対する単純な統計量および分布の両方は、現実の被験者の母集団に対する統計量および分布に似ていた。仮想の患者の母集団は、結果として、将来的な臨床試験の可能性の予想シミュレーションにおける使用に適していると思われる。
【０１１０】
（２．インスリン感度に対するバイオマーカ）
本プロジェクトの目標は、インスリン感度を見積もるバイオマーカとして役立つ簡単で非侵襲的なシングルポイントの診断テストの最適なセットを識別することであった。現実の被験者に対するデータは、インスリン抵抗性および空腹時血漿グルコースとインスリンレベルとの間の２つの組織、ＨＯＭＡおよびＱＵＩＣＫＩの標準的に導かれた測定に対する値を含む出版物から得られた。クランプ状況（高インスリン血症−オイグリセミック（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ−ｅｕｇｌｙｃｅｍｉｃ）および高インスリン血症−イソグリセミック（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ−ｉｓｏｇｌｙｃｅｍｉｃ）クランプの両方）において、グルコース温浸法割合（ＧＩＲ）断面的な二変数の相関データが含まれる現実の被験者に対するデータが観測された。仮想の患者に対する仮想の測定は、Ｅｎｔｅｌｏｓ（登録商標）ＰｈｙｓｉｏＬａｂ（登録商標）システムから得られた。類似の機械論的モデルは、公開番号第２００３／００５８２４５号を生む同時係属中の米国特許出願に記載される。
【０１１１】
データは９３の仮想の患者に対して得られた。割り当てられた実験ウィンドウ内で安定したＧＩＲを確立した６２の仮想の患者、すなわち、シリコ試験（ｓｉｌｉｃｏ  ｔｅｓｔ）に入るためのシミュレートされた合格基準をパスした仮想の患者は、以下の分析に使用された。仮想の患者に対するデータを取得する方法は、「Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ」と題された、同時係属で共同保有の米国特許出願第６０／６３７，３０９号により詳細に記載され、外出願は、本明細書において、その全体が参考として援用される。
【０１１２】
仮想の患者および現実の被験者は、高インスリン血症−オイグリセミックおよび高インスリン血症−イソグリセミッククランプに対するインスリン抵抗性および空腹時の血漿グルコースならびにインスリンレベルの測定によって、双方とも特徴付けられる。これらの測定は、ＱＵＩＣＫＩ値およびＳＩＣｌａｍｐインスリン感度測定を計算するために使用された。
【０１１３】
現実の被験者と仮想の患者の共通の特徴の類似性を評価し、罹患率重みを割り当てるために、現実の被験者に対して観測された場合に、導かれたＱＵＩＣＫＩ値と、仮想の患者に対するＳＩＣｌａｍｐからのインスリン感度の導かれた測定値との間に一次の相関があることが仮定された。仮想の患者が通常は一次の回帰線に対して寄与されることが仮定された。従って、データへの重み付けられた最小二乗法および適切な重み付けを同時に妨害することが可能であった。
【０１１４】
数学的に、関係は以下：
【０１１５】
【数４】
2008530660.tif 000006
として表され得、ここでｘｉは、ＱＵＩＣＫＩに対するシミュレートされた値、ｙｉは、ＳＩＣｌａｍｐに対するシミュレートされた値、ｙ’ｉは、ＳＩＣｌａｍｐに対するシミュレートされた値をもっとも良く近似するＱＵＩＣＫＩの一次関数値を表し、σ２は、標準偏差であり、ｗｉは、仮想の患者の母集団における仮想の患者ｉの罹患率である。Ｃは、重みに対する正規化定数である。
【０１１６】
従って、引き起こされるその問題は、制約下にあった。それゆえ損失項が重み付けられた二乗誤差の合計に加えられ、損失項は、一様分布から重み付けの開始と共に増加し、一様性からの偏差に対する損失である。パラメータに対する解を出すために最小化される目的関数Ｊは、
【０１１７】
【数５】
2008530660.tif 000007
であり、ここでＮは、仮想の患者の数であり、ｙ’ｉおよびｗ’ｉは、上記で定義される。
【０１１８】
仮想の患者に対するデータを使用して、式は、Ｊを最小化することにより、ｍ、ｂおよびαに対して解かれた。損失は、二乗誤差の合計にほぼ等しく、文献において報告されたデータの直線と類似する傾斜の直線および４８％のＲ２を生じた。しかしながら、Ｋａｔｚ，Ａ．，Ｎａｍｂｉ，Ｓ．Ｓ．，Ｍａｔｈｅｒ，Ｋ．，Ｂａｒｏｎ，Ａ．Ｄ．，Ｆｏｌｌｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．，Ｓｕｌｌｖａｎ，Ｇ．およびＱｕｏｎ，Ｍ．Ｊ．（２０００）「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｃｈｅｃｋ  ｉｎｄｅｘ：ａ  ｓｉｍｐｌｅ，ａｃｃｕｒａｔｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８５、２４０２−２４１０からのデータを介して、直線の傾斜は９９％の信頼性の直線間隔の範囲内ではなかった。従って、報告されたデータからの任意の明示的な制約なしに、シミュレートされた仮想の患者に対する重み付け関数は、現実の被験者に対して報告された母集団統計量と類似する母集団統計量を与えられることが見出された。
【０１１９】
方法は、Ｋａｔｚらによって報告されたデータの相関係数ｒ２からの偏差に対する損失が含まれる重み付けスキームを用いることによって、さらに制限される：
【０１２０】
【数６】
2008530660.tif 000008
αおよびβの値は、仮想の患者に対するデータを介して直線が、本来の臨床的な回帰線を介して９０％信頼性の直線間隔の範囲内であるように選択された。
【０１２１】
重み付けスキームのロバスト性は、以下のようにテストされた。高インスリン血症のクランプシミュレーションに対する相関分析において、重み付けスキームに対する感度は、１００％と同程度まで増加させるために仮定されたガウス関数の標準偏差を可能にすることによって検査された。標準偏差が５０％まで増加した場合に、回帰分析に対する係数または適合度のいずれも変更されなかった。標準偏差が１００％増加した場合には、係数の大きさにおける変化およびバイオマーカの適合度における悪化があったが、係数の符号における変化または最適なフィットを提供される生物学的コンポーネントにおける変化はなかった。
【０１２２】
２つの測定の適合度は、以下：
【０１２３】
【数７】
2008530660.tif 000009
のように、罹患率の重み付けられた平均値を用いて、決定の重み付け係数（すなわち重み付けられたｒ２）Ｒ’２を最小にすることによって決定された。ここで、ｘｉは、ＱＵＩＣＫＩに対してシミュレートされた値であり、ｙｉは、ＳＩＣｌａｍｐに対してシミュレートされた値であり、ｙ’ｉは、ＳＩＣｌａｍｐに対するシミュレートされた値を最良に近似するＱＵＩＣＫＩの一次関数値を表し、ｗｉは、母集団における仮想の患者の相対的な罹患率であり、
【０１２４】
【数８】
2008530660.tif 000010
である。
【０１２５】
従って、ｗｉによって規定される重み付けスキームは、仮想の患者の母集団を規定するように仮想の患者に割り当てられた。
【０１２６】
（３．臨床チャレンジプロトコルを用いるタイプ２の糖尿病患者の特徴付け）
このプロジェクトの目的は、タイプ２の糖尿病患者の部分母集団を識別し、特徴付け、残っている仮想の患者を選択し、次いでさらなる仮想の患者を構築することによって、該部分母集団を適切に表すことであった。現実の被験者に対するデータは、口内グルコース耐性テスト（ＯＧＴＴ）チャレンジを含む独占的な臨床研究から得られた。口内グルコースチャレンジの前後のグルコースおよびインスリンレベルを記述する多変数の動的プロフィール応答データを含んだ。仮想の患者に対する仮想の測定は、Ｅｎｔｅｌｏｓ（登録商標）ＰｈｙｓｉｏＬａｂ（登録商標）システムから取得され、類似の機械論的モデルは、公開番号第２００３／００５８２４５号がつけられた同時係属の米国特許出願に記載される。８の仮想的な患者がまず用いられ、２５のさらなる仮想の患者が、現実の被験者のクラスタ内で生物学的変数を表すために作成された。
【０１２７】
現実の被験者に対するデータは、部分母集団を識別するために分析された。第一に、ＯＧＴＴチャレンジに続く決まった時間において導かれたデータが、各現実の被験者の動的な応答プロフィールを特徴付けるために使用された。現実の被験者は、次いでグループにクラスタされた。各グループは、類似の動的応答プロフィールを有する現実の被験者を含み、該グループは、現実の被験者に対して観測された動的応答プロフィールにおける変動性に及んだ。現実の被験者は、標準のクラスタ化アルゴリズムおよび多変数のベクトル空間における距離の統計的測定を用いて、グループ化された。
【０１２８】
現実の被験者に対する仮想の患者の類似性は、仮想の患者の各々を、現実の被験者の各クラスタの平均的患者と比較することによって評価された。クラスタに対する平均的な患者は、例えば、クラスタ内の現実の被験者の測定の値に対する質量中心または重心として決定され得る。仮想の患者は、シミュレートされたチャレンジ後の各仮想の患者のＯＧＴＴ曲線を平均的な現実の被験者のＯＧＴＴ曲線と質的に比較することによって、クラスタ内の平均的な患者に表現型の上では類似する。８の仮想的な患者の各々は、クラスタに割り当てられ、患者の母集団の８０％は、８つのクラスタによって表現された。選択は、本来のコホートに沿って、仮想の患者を再クラスタ化することによって確認され、仮想の患者の候補が、それらが表現されることを目的とした部分母集団を用いて適切にクラスタ化されたことを確認する。
【０１２９】
罹患率の重みは、クラスタ内で観測された現実の被験者の割合に基づいて、各仮想の患者に割り当てられ、該クラスタに対して仮想の患者が適合された。例えば、仮想の患者が現実の被験者の２５％を保持するクラスタに割り当てられた場合、その仮想の患者は、サンプル母集団の２５％に等しい罹患率の重みを割り当てられた。
【０１３０】
結果生じる仮想の患者の母集団は、表現型において観測された差異を説明し得る生物学的な変動性を調査するために使用された。各応答特徴に対して、例えば、病態生理学および動的メカニズムを含む根本的な特徴は、観測された特定の応答プロフィールを説明する可能性として識別された。不確定空間にわたる特徴を有する仮想の患者が作成され、それらの応答変数を含む仮想の測定が取得された。仮想の患者は、人間の糖尿病患者の合理的な代表であることを保証するために有効化された。仮想の患者は、次いで、同一のＯＧＴＴプロトコルを用いてチャレンジされ、仮想の測定のセットは、次いで、本来の仮想の患者を前述されたように表現型のクラスタに割り当てるために使用された。期待されるような仮想の患者のクラスタへの割り当ては、仮想の患者を作成する際になされた仮定に対するサポートを提供された。このようにして、仮想の患者の構築を導く仮定の衝撃およびロバスト性が探求され得た。
【０１３１】
（４．流行病学の文献におけるタイプ２の糖尿病の特徴化（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ））
本プロジェクトの目的は、擬人的および代謝的表現型の両方を用いて、既存の仮想の患者の母集団を現実の糖尿病患者の母集団と相関させること、および現実の糖尿病患者の母集団における固有の多様性をつかむさらなる仮想の患者の母集団の作成に対する支持を提供することである。現実の被験者に対するデータは、第３期Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙ（ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩ、１９８８年から１９９４年まで行われた）の公共利用可能なデータベースから得られた。現実の被験者に対するデータは、４０歳を超える大人の血液検査、体組成、口内グルコース耐性テスト（ＯＧＴＴ）に対する結果を有する約３３，０００人の個人における３，６００の測定された変数を含む、断面的な多変数データを含んだ。仮想の患者に対する仮想の測定は、Ｅｎｔｅｌｏｓ（登録商標）ＰｈｙｓｉｏＬａｂ（登録商標）システムから得られ、類似の機械論的モデルは、公開番号第２００３／００１４２３２号、同２００３／００５８２４５号、同２００３／００７８７５９号および同２００３／０１０４４７５号をつけられた同時係属の米国特許出願に記載される。
【０１３２】
ＮＨＡＮＥＳ調査データから得られるデータおよび１４５の仮想の患者に対して得られる仮想の測定値は、現実の被験者および仮想の患者に共通の特徴の適切な記述セットを識別するために比較された。４０歳を超える大人の血液検査、体組成および口内グルコース耐性テスト（ＯＧＴＴ）の測定値は、特に関心がある。表１は、分析に使用するために選択された１３の変数を示す。これらの変数は、ＮＨＡＮＥＳ  ＩＩＩデータベースの現実の被験者およびコンピュータモデルによってシミュレートされた仮想の患者の両方に対して存在した。いくつかの変数は、空腹時の特徴を記述し、いくつかはＯＧＴＴの特徴を記述し、体組成の特徴を記述する。
【０１３３】
【表１】
2008530660.tif 000011
データベース内の全ての現実の被験者が本研究に含まれるわけではない。７．５時間よりも大きい自己報告された空腹時と有効なＯＧＴＴを有する現実の被験者を用いて、３５４人の糖尿病患者のサンプル母集団がむしろ識別された。
【０１３４】
３５４人の現実の被験者および１４５人の仮想の患者に対する１３の変数の各々の値は、平均、標準偏差および範囲を含む単純な統計量によって、まず特徴付けられた。各変数に対する各値は、（変数の平均値を引き、その標準偏差で割ることによって）０の平均値および１の分散を有するように正規化された。現実の被験者および仮想の患者に対する値は、現実の被験者に対する平均値および分散に正規化された。基準代謝および擬人変数は、スピアマンの相関分析を用いて決定された。
【０１３５】
主成分分析（ＰＣＡ）が１３の変数に対する現実の被験者からのデータ上で行われた。ＰＣＡは、独立変数のベクトルの範囲内の相関を説明する独立変数の適切な組み合わせを有する記述スペースの次元を減少させた。スペースの次元を減少させることは、そのことが、大きな多変数のデータセットのグラフによる要約を可能にし、自動補正された独立変数上の分散の依存性を確立するので、データ分析における必須のステップである。値の分散の大部分を説明する主成分が、さらなる分析のために選択された。特に、カイザー基準（すなわち、１よりも大きい固有値を有する全ての成分を保有する）が、減少したスペースの適切な次元を決定するために使用された。この場合、４つの大きな主成分が、分散の７１％を説明し、減少は１３個の次元から４個になった。
【０１３６】
直交するバリマックス回転を有する因子分析が、次いで、統計的モデルおよび変数の間の関係性を記述する４次元の状態スペースを確立するために行なわれた。因子分析は、各本来の主成分に対する回転された主成分と、相関係数に関連するスコアリング係数とを提供する。例えば、ＰＣ４における０．５５１という血清トリグリセリドのスコアリング係数に対する値は、血清トリグリセリドの分散の３０．４％（１００＊０．５５１２）が主成分４において表現されることを意味する。
【０１３７】
因子は以下に表２に示される。生物学的に有意義な解釈は、主成分ベースの因子（すなわち、因子）の各々に与えられた。因子１〜因子４は、変数を循環することによって、最も重く影響され、一方で因子２および因子３は体組成によって最も重く影響された。
【０１３８】
【表２−１】
2008530660.tif 000012
【０１３９】
【表２−２】
2008530660.tif 000013
主成分ベース因子値は、これらの関係性を用いて、各現実の被験者および各仮想の患者に対して計算された。言い換えると、各現実の被験者および仮想の患者に対する値は、スコアリング係数を適用し、かつそれらを結合することにより変換され、その結果、例えば図９に示されるように、新たに規定された因子の組形式の組み合わせの表現で表されたり、プロットされたりする。プロットは、仮想の患者は、恐らくはそれらが男性を表すので、体質量に関連する因子３に対して高いスコアを与える傾向がある。
【０１４０】
各仮想の患者に対する変換された値と、現実の被験者に対する変換された値との間の類似性が以下のように評価された。第１に、遺伝最適化アルゴリズムが、現実の被験者と仮想の患者との間の分散マトリクスおよび平均値の差を含む目的関数を最小にするように、Ｍａｔｌａｂにおいてインプリメントされた。ＧＡアプローチは、仮想の患者に対する重みを決定するために完全な共分散−分散マトリクスを使用した。第２に、標準的な統計アプローチが、アウトライアーを識別するために使用された。統計的アプローチは、Ｎ次元の球における半径距離に対する情報を崩壊させ得るが、データ内の角度依存性には感度が高い。これら２つのアプローチは、現実の被験者に対する追加のデータの適合度測定基準およびサンプル外検査の組み合わせによって、格付けされる（以下にさらに詳細に記載される）。
【０１４１】
第３に、減少された４次元のスペース内の、各仮想の患者から現実の母集団の中心までの統計的距離（例えば、マハロノビス距離）が計算された。現実の母集団の中心は原点である（全ての因子変数は、０の平均値および１の標準偏差を有するように正規化されたので）ので、マハロノビス距離ＺＴｏｔａｌは、単に４次元のユークリッド距離であり、ＺＴｏｔａｌ＝ＳＱＲＴ（因子１２＋因子２２＋因子３２＋因子４２）、すなわち原点からの半径距離である。
【０１４２】
原点からの距離を記述する４次元の確率密度関数（４Ｄ−ＰＤＦ）は、全次元が通常は分散されていることを仮定することによって得られた。４Ｄ−ＰＤＦは、１／２＊ＺＴｏｔａｌ３＊ＥＸＰ（−ＺＴｏｔａｌ２／２）に等しい。原点に中心を合わせられた球は、次いで母集団の期待される割合を包含するように規定され得る。例えば、図１０に示されるように、被験者の１０％、２５％および７５％または仮想の患者を包含する球は、実際の観測に関連して規定され得、かつ示され得、確率範囲の外側に分類される被験者および患者の容易な識別を許容する。
【０１４３】
図１１に示されるように、統計的な距離は、ヒストグラムによって概略され、仮想の患者の母集団（ＶＰ−ＰＤＦ）に対する経験的確率密度関数は、概略的なヒストグラムを組み込むことによって得られた。統計的な距離はまた、各現実の被験者に対して計算され、ヒストグラムによって概略された。
【０１４４】
図１２および図１３に図示されるように、罹患率の重みは、サンプル母集団内の個人またはグループの個人との比較に基づいて、各仮想の患者に割り当てられた。各個別の仮想の患者の確率は、原点からの仮想の患者の統計的距離を用いて、４Ｄ−ＰＤＦを最初に評価することによって、得られた。個別の仮想の患者の罹患率は、次いで、４Ｄ−ＰＤＦとＶＰ−ＰＤＦとの間の比率として決定された。一般的に、仮想の患者が、過度に大きい罹患率である場合、仮想の患者は低い重み付けを受け、逆も同様である。図１３は、現実の被験者と比較される各仮想の患者の正規化された罹患率を示し、重みは各仮想の患者に加えられた。
【０１４５】
これらの方法は、現実の被験者の値と比較される既存の仮想の患者の母集団のオーバーサンプリングおよびアンダーサンプリングのバイアスを定量化するために提供された。ＶＰ−ＰＤＦが４Ｄ−ＰＤＦよりも大きい場合には、仮想の患者の母集団は、仮想の患者を過度に表現し、１よりも小さい罹患率が割り当てられる。対照的に、ＶＰ−ＰＤＦが４Ｄ−ＰＤＦよりも小さい場合には、仮想の患者の母集団は、仮想の患者を過少に表現し、１よりも大きい罹患率が割り当てられる。
【０１４６】
主成分の選択に対する目的基準は、個別の変数の分散によって記述されるように、母集団の分散を再生成することである。従って、重み付けスキームに対する適切な適合度測定基準は、仮想の患者に対する値に対する分散−共分散マトリクスと、現実の被験者に対する値に対する分散−共分散マトリクスとの間の差を定量化することである。この適合度測定基準は、
【０１４７】
【数９】
2008530660.tif 000014
によって表され、ここでΣＶＰおよびΣＲは、それぞれ仮想の患者および現実の被験者の分散−共分散マトリクスである。
【０１４８】
重み付けられた仮想の患者の収集に対して、この適合度測定は、０．６７０であり、相対的に高い差を示す。仮想の患者の母集団（それらの罹患率の重みに従って仮想の患者を含む）に対して、統計的アプローチを用いると、この適合度測定は、０．４８５であり、差のあまりないことを示す。従って、仮想の患者の母集団は、仮想の患者の単純な収集よりも、サンプル母集団に似ている。
【０１４９】
本発明および本明細書に記載される全ての機能的動作は、全体または部分的に、デジタル電子回路において、あるいはコンピュータソフトウェア、ファームウェアまたはハードウェアにおいて、本明細書において開示された構造的手段およびその構造的な均等物、またはそれらの組み合わせを含んで、インプリメントされ得る。本発明は、１つ以上のコンピュータプログラム製品、すなわち、データ処理装置（例えば、プログラム可能なプロセッサ、コンピュータ、または複数のコンピュータ）による実行のための、または該装置の動作を制御するための、情報キャリヤ、例えば、マシン読み込み可能なストレージデバイスにおいて、または伝搬される信号において具体的に具体化された１つ以上のコンピュータプログラムを用いて、インプリメントされ得る。コンピュータプログラム（別名プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーションまたはコード）は、コンパイルまたは翻訳された言語を含む任意の形態のプログラム言語によって書かれ得、それは、スタンドアローンプログラム、あるいはモジュール、コンポーネント、サブルーチンまたは他の計算環境における使用に適したユニットを含む任意の形態で配置され得る。コンピュータプログラムは、必ずしもファイルに対応する必要はない。プログラムは、他のプログラムまたはデータを保持するファイルの一部に、件のプログラム専用の単一のファイルにまたは複数の対応されたファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラムまたはコードの一部を格納するファイル）に格納され得る。コンピュータプログラムは、１台のコンピュータ、あるいは１つの場所における複数のコンピュータ、または複数の場所に分散され、通信ネットワークによって相互接続された複数のコンピュータ上で実行されるように配置され得る。
【０１５０】
本発明の方法のステップを含む本明細書に記載される処理および論理フローは、入力データを操作し、出力データを生成することによって、本発明の機能を行うために、１つ以上のコンピュータプログラムを実行する１つ以上のプログラム可能なプロセッサによって行なわれ得る。処理および論理フローはまた、専用の論理回路網、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって行なわれ得、本発明の装置は、該回路網としてインプリメントされ得る。
【０１５１】
コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサは、例として、汎用および専用両方のマイクロプロセッサ、任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つ以上のプロセッサを含む。通常、プロセッサは、読み込み専用メモリまたはランダムアクセスメモリあるいはその両方から命令およびデータを受信する。コンピュータの必須のエレメントは、命令を実行するプロセッサと、命令およびデータを格納する１つ以上のメモリデバイスとである。通常、コンピュータはまた、データを格納する１つ以上のマスストレージデバイス、例えば、磁気ディスク、磁気光学ディスクまたは光学ディスクからデータを受信するため、または該デバイスにデータを移行するため、あるいはその両方のために、該デバイスを含むか、または該デバイスと動作可能に結合される。コンピュータプログラム命令およびデータを組み込むために適切な情報キャリヤは、例として、半導体メモリデバイス、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭおよびフラッシュメモリ；磁気ディスク、例えば、内蔵ハードディスクまたはリムーバブルディスク；磁気光学ディスク；ならびにＣＤ−ＲＯＭおよびＤＶＤ−ＲＯＭディスクを含む全ての形態の不揮発性メモリを含む。プロセッサおよびメモリは、専用の論理回路網によって、サプリメントされ得るか、または該回路網に組み込まれ得る。
【０１５２】
ユーザとの相互作用を提供するために、本発明は、ユーザに情報を表示するディスプレイ装置、例えばＣＲＴ（ブラウン管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタと、ユーザがコンピュータに入力を提供し得るキーボードおよびポインティングデバイス、例えばマウスまたはトラックボールとを有するコンピュータ上でインプリメントされ得る。他の種類のデバイスは、同様にユーザとの相互作用を提供するために使用され得る；例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、任意の形態の感覚的なフィードバック、例えば視覚フィードバック、聴覚フィードバックまたは触覚的フィードバックであり得；ユーザからの入力は、音響入力、スピーチ入力または触覚的入力を含む任意の形態で受信され得る。
【０１５３】
本発明は、バックエンドコンポーネント、例えば、データサーバを含む、またはミドルウェアコンポーネント、例えば、アプリケーションサーバを含む、またはフロントエンドコンポーネント、例えば、それを介してユーザが本発明のインプリメンテーションと相互作用するグラフィカルユーザインタフェースまたはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ計算システムにおいて、あるいはこのようなバックエンド、ミドルウェアまたはフロントエンドコンポーネントの任意の組み合わせで、インプリメントされ得る。システムのコンポーネントは、デジタルデータ通信の任意の形態または媒体、例えば、通信ネットワークによって相互接続され得る。通信ネットワークのレイは、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）およびワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）、例えばインターネットを含む。
【０１５４】
計算システムは、クライアントおよびサーバを含み得る。クライアントおよびサーバは、通常、互いにリモートであり、一般的に通信ネットワークを介して相互作用する。クライアントとサーバとの関係性は、それぞれのコンピュータ上でランし、クライアント−サーバ関係を互いに有するコンピュータプログラムの効力によって上昇する。
【０１５５】
本発明は、特定に実施形態について記載されている。他の実施形態は、添付する特許請求の範囲の範囲内である。例えば、本発明のステップは、異なる順序で行われ得、さらに所望の結果を達成し得る。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、仮想の患者の母集団を定義する方法を記述する。
【図２】図２は、さらなる仮想の患者を作成することを含む仮想の患者の母集団を定義する方法を記述する。
【図３】図３は、新しい共通の特徴を識別し、仮想の患者の母集団とサンプル母集団との間の類似性を評価するオプションのステップを含む仮想の患者の母集団およびサンプル母集団を定義する方法を記述する。
【図４】図４は、５人の異なる仮想の患者を定義するためのいくつかの生物学系の機械論的なモデルの使用を例示する。
【図５】図５は、５つの異なるタイプの現実の被験者を有する母集団、度数において母集団に類似した５つの異なるタイプの現実の被験者を有するサンプル母集団、および５つのタイプの仮想の患者を有する仮想の患者の母集団であって、５つのタイプの仮想の患者の各々は現実の被験者のタイプの１つに類似し、対応する現実の被験者のタイプの発生度数に類似の罹患率で発生するように重み付けられている母集団を例示する。
【図６】図６は、現実の被験者のサンプル母集団に関する特徴の値における断面の変動性を示すヒストグラムである。
【図７】図７は、２人の被験者に関する縦のデータの動的軌道を示すグラフである。
【図８】図８は、２つのヒストグラムを提示し、各々は、現実の被験者のサンプル母集団に関する特徴の値における断面の変動性を示し、２つのヒストグラムは、一緒に、縦の変動性を明示する。
【図９】図９は、因子分析から因子１および４によって定義された二次元スペースおよび因子分析から因子２および３によって定義された二次元スペースにおける仮想の患者および現実の被験者の図表を示す。
【図１０】図１０は、因子１、２、および３の関数としての仮想の患者を描き、仮想の患者の期待される１０％、２５％および７５％を囲む球体を示す。
【図１１】図１１は、値の分布の分析式を示す、現実の被験者に関する値のヒストグラムであり、また、値の分布の分析式を示す、仮想の患者の２つの集合の各々に関する値のヒストグラムである。
【図１２】図１２は、どのように、一部の仮想の患者が過剰推定され、下方への重み付けが必要であるか、および一部の仮想の患者が過少推定され、上方への重み付けが必要であるかを示す図表である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、仮想の患者間における各測定の罹患率を示す、仮想の患者の値の例示的な図表および仮想の患者の罹患率の図表である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、仮想の患者間における各測定の罹患率を示す、仮想の患者の値の例示的な図表および仮想の患者の罹患率の図表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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