(57)【要約】  本発明は、一般式(I)のトリテルペンアルカロイドに関する。本発明はまた、上記アルカロイドの製造方法および薬剤としてのその使用に関する。【化１】2008528656.tif 000295
2008528656.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I) のトリテルペンアルカロイド：
【化１】
2008528656.tif 000215
[式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=Oを表し、ここで、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9ではなく、
R8は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化２】
2008528656.tif 000216
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または
R2は存在せず、R1は-CH2X1R7であり、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化３】
2008528656.tif 000217
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化４】
2008528656.tif 000218
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化５】
2008528656.tif 000219
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であり、ここで、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5はN-オキシド基N+OCH3R13または基NCH3R13であり、ここで、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利には-CH3であり、
【化６】
2008528656.tif 000220
は=Oまたは-OR14であり、ここで、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである。］
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物
（但し、下式の化合物：
【化７】
2008528656.tif 000221
【化８】
2008528656.tif 000222
【化９】
2008528656.tif 000223
を除く）。
【請求項２】
R1が-CH2X1R7である、請求項1に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項３】
X1がOである、請求項1または2に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項４】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式(II) で表される、請求項1〜3のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１０】
2008528656.tif 000224
（式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R11および
【化１１】
2008528656.tif 000225
が請求項1で定義した通りであり、X1は請求項1または3で定義した通りである）。
【請求項５】
【化１２】
2008528656.tif 000226
が=Oである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項６】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式(III) で表される、請求項1〜3または5のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１３】
2008528656.tif 000227
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11が請求項1で定義した通りであり、X1が請求項1または3で定義した通りであり、
【化１４】
2008528656.tif 000228
が請求項1または5で定義した通りである)。
【請求項７】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式VIIIで表される、請求項1または5に記載のトリテルペンアルカロイド、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物：
【化１５】
2008528656.tif 000229
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11が請求項1で定義した通りであり、
【化１６】
2008528656.tif 000230
が請求項1または5で定義した通りである)。
【請求項８】
前記トリテルペンアルカロイドが、下記の一般式IVで表されるものである、請求項1〜3または5のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド：
【化１７】
2008528656.tif 000231
(式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R7、X2およびR10は請求項1で定義した通りであり、
X1は請求項1または3で定義した通りであり、
【化１８】
2008528656.tif 000232
は請求項1または5で定義した通りである)
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物。
【請求項９】
X2がOである、請求項1〜6または8のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項１０】
R10またはR11が互いに独立してC1-C10アルキルであり、有利には分岐状のものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項１１】
前記トリテルペンアルカロイドが、下式から選択されるものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のトリテルペンアルカロイド。
【化１９】
2008528656.tif 000233
【化２０】
2008528656.tif 000234
【化２１】
2008528656.tif 000235
【化２２】
2008528656.tif 000236
【請求項１２】
下記の一般式IVの化合物：
【化２３】
2008528656.tif 000237
(式中、R4、R5、R7、R10、X1、および
【化２４】
2008528656.tif 000238
は請求項8で定義した通りであり、X2はOを表す)
の製造方法であって、
下式Vbの化合物：
【化２５】
2008528656.tif 000239
(式中、R4、R5、R7、X1、および
【化２６】
2008528656.tif 000240
は請求項8で定義した通りである)
と、式R10(CO)2O (式中、R10は請求項8で定義した通りである)の無水物とを、有利にはメタノール中で反応させることによる、方法。
【請求項１３】
下式VIの化合物：
【化２７】
2008528656.tif 000241
(式中、R4、R5、R7、X1、および
【化２８】
2008528656.tif 000242
は請求項8で定義した通りである)
の酸加水分解によって、有利にはH2SO4を含むMeOH中での酸加水分解によって、式Vbの化合物を得る、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
一般式VI の化合物が下式(2)
【化２９】
2008528656.tif 000243
を有する、請求項13に記載の方法。
【請求項１５】
式(2)の化合物の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  バクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus balearica Wild）の粉砕して乾燥した葉をアルカリ化し、
b)  CH2Cl2/EtOH混合物中での抽出および浸軟して固形抽出物を得て、
c)  pH 5.8-6においてジクロロメタンで抽出して式(2)の化合物の粗製抽出物を得て、
d)  式(2)の化合物を、有利にはアセトン中での再結晶によって精製すること
を含んでなる、方法。
【請求項１６】
下記の一般式IIaの化合物：
【化３０】
2008528656.tif 000244
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化３１】
2008528656.tif 000245
は請求項4で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  式IVbの化合物：
(式中、R10=R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化３２】
2008528656.tif 000246
は請求項4で定義した通りであり、R7およびX2は請求項8で定義した通りである)
を0.03mmHgの圧力の下、235℃-270℃の温度で3時間熱分解し、
b)  工程aで得られた混合物を、有利には0.03mmHgの圧力の下、235℃-270℃の温度で水酸化テトラアルキルアンモニウム、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて熱分解すること
を含んでなる、方法。
【請求項１７】
一般式IIaの化合物(式中、R5は-CH3であり、R4は-OHであり、
【化３３】
2008528656.tif 000247
は=Oであり、X1はOであり、R11は-CH(CH3)2である)
の製造方法であって、以下の連続工程：
a)  式(2)の化合物を0.03mmHgの圧力の下、240℃の温度で熱分解し、
b)  工程aで得られた混合物を0.05mmHgの圧力の下、240℃の温度で水酸化テトラアルキルアンモニウム、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて熱分解すること
を含んでなる、方法。
【請求項１８】
一般式IIaの化合物(式中、R5は-CH3であり、R4は-OHであり、
【化３４】
2008528656.tif 000248
は=Oであり、X1はOであり、R11は-CH(CH3)2である)
の製造方法であって、
式(2)の化合物をエチレングリコール中でNaOHの存在下にて210℃で加熱することによる、方法。
【請求項１９】
下記の一般式IVaの化合物：
【化３５】
2008528656.tif 000249
(式中、R4、R5、R7、R10、X1、X2、および
【化３６】
2008528656.tif 000250
は請求項8で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  式IVbの化合物(式中、R4、R5、R7、R10、X1、X2、および
【化３７】
2008528656.tif 000251
は請求項8で定義した通りである)
を、有利には0.03mmHgの圧力の下、235℃-270℃の温度で3時間熱分解し、
b)  工程aで得られた混合物のアルミナクロマトグラフィーを行うこと
を含んでなる、方法。
【請求項２０】
下記の一般式IIIaの化合物：
【化３８】
2008528656.tif 000252
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化３９】
2008528656.tif 000253
は請求項6で定義した通りである)
の製造方法であって、以下の連続工程：
a)  一般式IVaの化合物(式中、R4、R5、X1、および
【化４０】
2008528656.tif 000254
は請求項6で定義した通りであり、R7、R10およびX2は請求項8で定義した通りである)を、メタノール中、有利にはH2SO4を用いて90℃で2時間、次いでメタノールを室温で蒸発させた後、80℃で1時間酸加水分解して、下式Vaの化合物：
【化４１】
2008528656.tif 000255
(式中、R4、R5、X1、および
【化４２】
2008528656.tif 000256
は請求項6で定義した通りであり、R7は請求項8で定義した通りである)
を得、
b)  式Vaの化合物と、式R15CHOの化合物(式中、R15CHはR11であり、R11は請求項6で定義した通りである)とを、有利には50℃で縮合すること
を含んでなる、方法。
【請求項２１】
下記の一般式IIIbの化合物
【化４３】
2008528656.tif 000257
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化４４】
2008528656.tif 000258
は請求項6で定義した通りである)
の製造方法であって、
式Vbの化合物(式中、R4、R5、X1、および
【化４５】
2008528656.tif 000259
は請求項6で定義した通りであり、R7は請求項8で定義した通りである)と、式R15CHOの化合物(式中、R15CHはR11であり、R11は請求項6で定義した通りである)
との、有利には50℃での縮合による、方法。
【請求項２２】
下式IIbの化合物：
【化４６】
2008528656.tif 000260
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化４７】
2008528656.tif 000261
は請求項4で定義した通りである)
の製造方法であって、
下式VIIの化合物：
【化４８】
2008528656.tif 000262
(式中、R10= R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化４９】
2008528656.tif 000263
は請求項4で定義した通りであり、R7およびX2は請求項8で定義した通りである)
を、水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて300℃で加熱することによる、方法。
【請求項２３】
ジクロロメタン中ルイス酸、有利にはTiCl4の存在下にて、式IVbの化合物(式中、R10=R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化５０】
2008528656.tif 000264
は請求項4で定義した通りであり、R7およびX2は請求項7で定義した通りである)
を反応させることによって、式VIIの化合物を得る、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
下記の一般式IVbの化合物：
【化５１】
2008528656.tif 000265
(式中、R5、R10、および
【化５２】
2008528656.tif 000266
は請求項8で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は請求項1で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
の製造方法であって、以下の連続工程：
下記の一般式IXの化合物：
【化５３】
2008528656.tif 000267
（式中、R5、R10、R12、および
【化５４】
2008528656.tif 000268
は上記一般式IVbで定義した通りである)
と、ベンジルアミンとをジクロロメタン中無水硫酸マグネシウムの存在下にて反応させて、下式Xの化合物：
【化５５】
2008528656.tif 000269
(式中、R5、R10、R12、および
【化５６】
2008528656.tif 000270
は前記一般式IXで定義した通りである)
を得、
前記式Xの化合物と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸とを、メタノール中で反応させて、下式XIの化合物：
【化５７】
2008528656.tif 000271
(式中、R5、R10、R12、および
【化５８】
2008528656.tif 000272
は前記一般式Xで定義した通りである)
を得、
メタノール中30% Pd/C触媒の存在下にて、式XIの化合物を、ギ酸アンモニウムとまたは水素圧下にてpH3で氷酢酸と反応させた後、アンモニア溶液でアルカリ性にして、式IVbの化合物を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２５】
式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物を、以下の連続工程：
ピリジン/ジクロロメタン混合物中で式(R12)2O(式中、R12は請求項8で定義した通りであるが、水素原子ではない)の化合物と反応させることによって、下記の一般式IVbの化合物：
【化５９】
2008528656.tif 000273
(式中、R5、R10、および
【化６０】
2008528656.tif 000274
は請求項8で定義した通りであり、R7はHであり、X1およびX2はOである)
のヒドロキシル基を保護し、下記の一般式IVbの化合物:
【化６１】
2008528656.tif 000275
(式中、R5、R10、および
【化６２】
2008528656.tif 000276
は請求項8で定義した通りであり、R7はHであり、R12は請求項1で定義した通りであるが、水素原子ではなく、X1およびX2はOである)
を得、
前記で定義した通りの式IVbの化合物を、ジクロロメタン中でデス−マーチン ペルイオジナンと反応させ、式IX (式中、R12は水素原子ではない)の化合物を得ること
を含んでなる方法によって得る、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
式IX (式中、R12は水素原子である)の化合物を、式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物の脱保護反応によって得る、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
下式IIc の化合物：
【化６３】
2008528656.tif 000277
(式中、R5、R11、および
【化６４】
2008528656.tif 000278
は請求項4で定義した通りであり、X1はNHであり、R4は-OR12であって、R12は請求項1で定義した通りである)
の製造方法であって、
下記の一般式IVbの化合物：
【化６５】
2008528656.tif 000279
(式中、R10= R11、R5、および
【化６６】
2008528656.tif 000280
は請求項4で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は請求項1で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
をブタノール中でトリエチルアミンと反応させることによる、方法。
【請求項２８】
下式VIIIの化合物：
【化６７】
2008528656.tif 000281
(式中、R5、R11、および
【化６８】
2008528656.tif 000282
は請求項7で定義した通りであり、R4は-OR12であり、R12は請求項1で定義した通りである)
の製造方法であって、
下記の一般式IVbの化合物：
【化６９】
2008528656.tif 000283
(式中、R10= R11であり、R5、および
【化７０】
2008528656.tif 000284
は請求項7で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は請求項1で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
をメタノール中30% Pd/C触媒の存在下にてギ酸アンモニウムと反応させることによる、方法。
【請求項２９】
【化７１】
2008528656.tif 000285
[上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=O
(式中、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9ではなく、
R8は、水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であって、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
であり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化７２】
2008528656.tif 000286
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
であり、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または
R2は存在せず、R1は-CH2X1R7であり、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化７３】
2008528656.tif 000287
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化７４】
2008528656.tif 000288
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化７５】
2008528656.tif 000289
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であって、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5は基N+OCH3R13または基NCH3R13であり、ここで、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利には-CH3であり、
【化７６】
2008528656.tif 000290
は=Oまたは-OR14であり、ここで、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである] 
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物。
【請求項３０】
前記トリテルペンアルカロイドが下式の化合物から選択されるものである、請求項29に記載の、薬剤として使用するためのトリテルペンアルカロイド。
【化７７】
2008528656.tif 000291
【化７８】
2008528656.tif 000292
【化７９】
2008528656.tif 000293
【化８０】
2008528656.tif 000294
【請求項３１】
前記薬剤が中枢または末梢神経系の疾患に罹っている患者の治療を意図するものである、請求項29または30に記載のトリテルペンアルカロイド。
【請求項３２】
中枢または末梢神経系の前記疾患が、アルツハイマー病、加齢またはアルツハイマー病に関連した記憶障害、21トリソミーに関連した障害、レヴィー小体痴呆、パーキンソン痴呆、血管性痴呆、譫妄、外傷性脳障害、筋シナプス後受容体に作用する神経筋遮断薬を放出する先天性または自己免疫性の筋無力症、任意のコリン作動性症候群であって、放出されるアセチルコリンエステラーゼの量が減少するものを含んでなる群から選択されるものである、請求項31に記載のトリテルペンアルカロイド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の一般式Iのトリテルペンアルカロイド：
【化１】
2008528656.tif 000003
に関する。
【０００２】
本発明はまた、上記トリテルペンアルカロイドの製造方法およびそのアルカロイドの薬剤としての使用に関する。
【０００３】
この100年間に、予想寿命は25年増加した。この人口の高齢化に伴い年齢に関連した疾患が増加してきており、その最も重要なものはアルツハイマー病である。この疾患には世界中で22百万人が罹っており、高齢者の痴呆の75%を上回っている。これには、65歳以上のヒトの5%-12%、および85歳以上の25%が罹っている。これは、高齢者の死亡原因の四番目のものである。フランスでは、毎年135,000の新たな症例が出てきており、現在ではおよそ800,000人が罹っている。
【０００４】
アルツハイマー病の特徴は、行動および記憶障害である。この疾患は、主として高齢者を冒し、予想寿命の伸張により先進工業国で急速に進行してきている。
【０００５】
コリン作動性仮説によれば、アルツハイマー関連の記憶障害は、神経伝達物質アセチルコリンが極めて大幅に減少した結果、脳のコリン作動性機能が喪失することと関連している。現在は、この疾患の対症療法は、アセチルコリンの分解に関与する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ(AChE)を阻害することによる神経伝達物質アセチルコリンのレベルを増加させることからなっている。
【０００６】
アルツハイマー病の治療用に発売されている4種類の薬剤の中、3種類はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるアリセプト(登録商標)(ドネペジル、エーザイから発売)、エクセロン(登録商標)(リバスティグミン、ノバルティスから発売)、レミニル(登録商標)(ガランタミン、ヤンセンから発売)である。2004年に、増加した長時間のカルシウム流入からニューロンを保護する、γ-アミノ酪酸(GABA)受容体拮抗薬であるエビクサ(登録商標)(メマンティン)が、ランドベック(Lundbeck)から発売された。
【０００７】
市販されているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬には、製造が困難であり、副作用を有するものもある。更に、ブチリルコリンエステラーゼ(BChE)阻害薬は、現在市販されていない。
【０００８】
AChEは、その触媒機能に加えて意外な特性を有する。
研究によれば、アセチルコリンエステラーゼ末梢部位がβ-アミロイドタンパク質の凝集に関係していることが示されており、このタンパク質はアルツハイマー病の場合、神経毒性が高い。実際に、分子がAChE末梢部位と相互作用することができる場合には、β-アミロイドタンパク質の凝集はかなり減少する。従って、活性および末梢AChE部位と同時に相互作用することができる阻害薬の合成は、明らかに興味深いものである。
【０００９】
更に、最近のデーターは、ブチリルコリンエステラーゼもアルツハイマー病の場合にβ-アミロイドタンパク質の凝集を補助することにより重要な役割を果たしていることを示している。BChE阻害薬を用いることによって、この現象を防止することができる。
【００１０】
バレアレスツゲ(Balearic box)は、四環性トリテルペン型のステロイド性アルカロイドに富む植物である。アンスティテュ・ドゥ・シミー・デス・スュプスタンス・ナテュレル(Institut de Chimie des Substances Naturelles: ICSN, Gif sur Yvette, フランス)におけるコンビナトリアルライブラリー(combinatorial library)の組織的スクリーニングにおいて、研究者らは強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(1)を同定した。化合物1は、新規なプロトコール(実施例1および2を参照)に準じてバレアレスツゲ(Buxus balearica Wild)から単離したアルカロイドであるN-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (2)の化学変換によって生じる。
【化２】
2008528656.tif 000004
【００１１】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (2) (D. Herlem-Gaulier et al., Bull. Soc. Chim. De France, 1966, 11, 3478-3486)は、1960年代にBuxus balearica Wildの葉から脱活アルミナ上で溶出グラディエントを用いる連続クロマトグラフィーによりまたは粗製アルカロイドの弱および強塩基の分離によって抽出された。後者の場合には、N-3-ベンゾイルシクロキソブキシジン-F (6b)から化合物2を分離する上で、単調な向流分離が必要であった。
【００１２】
D. Herlem-Gaulier et al. (1966)の文献に開示されたN-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (2)の一般式は、炭素4上に誤った異性を含んでいる。J. Guilhem et al. (Tetrahedron Letters, 34, 2937-2938, 1975)およびM. Sangare et al. (Tetrahedron Letters, 22および23, 1791-1794, 1975)の文献には、炭素4の異性が訂正されている化合物2の一般式が記載されている。
【００１３】
更に、化合物2の13C NMR(125MHz, CDCl3; HMBC HMQC)による研究によって、Sangare et al.の文献で誤っていた炭素1、4、5、7、17、19および20の化学シフト訂正することができた。
【００１４】
本発明の範囲(framework)内では、上記のクロマトグラフィー(大量で非常な労力を必要とする)並びに向流法を用いる必要のない新たなプロトコールによって、化合物2を単離した。
【００１５】
本発明による方法によれば、工業的規模拡大について有利な予想をすることができる。
更に、水酸化テトラメチルアンモニウムの存在下にて0.01mmHg下210℃で化合物2を熱分解することにより、化合物1を合成することが報告されている(D. Herlem-Gaulier et al., Bull. Soc. chimique de France, 1968, 2, 763-773; 正しい炭素4の異性についてはJ. Guilhem et al.(1975)およびM. Sangare et al. (1975)の文献も参照)。
【００１６】
さらに、本発明者らは、単一工程を用いて化合物2から化合物1を合成する新規で一層簡単な方法を、意外にも見出した。AChE阻害活性を有する他の化合物については、バレアリスツゲ(Balearic box)の葉から単離される、天然に多量に存在しているアルカロイド前駆体2から新規な方法で製造した。
これらの化合物の幾つかは既知のものであるが、それらの治療応用について知られていない。
【００１７】
従って、F. Khuong-Huu et al.の文献(Bull. Soc. Chim. De France, 1, 258-262, 1969)には、下式の化合物が記載されている。
【化３】
2008528656.tif 000005
【００１８】
同様に、D. Herlem-Gaulier et al. (Bull. Soc. Chim. De France, 2, 763-773, 1968)の文献には、下式の化合物が記載されている。
【化４】
2008528656.tif 000006
【化５】
2008528656.tif 000007
【化６】
2008528656.tif 000008
【００１９】
これらの化合物は、F. Khuong-Huu et al. (1969)およびHerlem-Gaulier et al. (1968)の文献に記載されているように、炭素4の異性が誤っており、J. Guilhem et al.(1975)およびM. Sangare et al. (1975)による文献には正しい異性が記載されている。
【００２０】
Benechie et al.., Tetrahedron., 1976, 32:701-707には、特に下記の化合物4bおよび5bが記載されている。
【化７】
2008528656.tif 000009
【００２１】
このように、本発明者らは、本発明によるトリテルペンアルカロイドがアセチルコリンエステラーゼおよびブチリルコリンエステラーゼの強力な阻害薬として作用し、従ってアルツハイマー病および他の中枢神経系の疾患並びに末梢神経系の疾患の治療に用いることができることを見出した。その上、これらのアルカロイドは、工業的規模で容易に得ることができる。
【００２２】
従って、第一の態様によれば、本発明の目的は、  下記の一般式Iのトリテルペンアルカロイド：
【化８】
2008528656.tif 000010
[上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=Oを表し、ここで、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9を表さず、
R8は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化９】
2008528656.tif 000011
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または
R2は存在せず、R1は-CH2X1R7を表し、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化１０】
2008528656.tif 000012
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化１１】
2008528656.tif 000013
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化１２】
2008528656.tif 000014
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であり、ここで、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5はN-オキシド基N+OCH3R13または基NCH3R13であり、ここで、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利にはCH3であり、
【化１３】
2008528656.tif 000015
は=Oまたは-OR14であり、ここで、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである]
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物
（但し、下式の化合物：
【化１４】
2008528656.tif 000016
【化１５】
2008528656.tif 000017
【化１６】
2008528656.tif 000018
を除く）である。
【００２３】
本発明の範囲内では、「C1-C10アルキル」とは、1-10個の炭素原子を有する任意の線状または分岐状の一価の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、1-エチルプロピル、第二ブチル、第三ブチル、Ｎ-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「アルキル(C1-C10)フェニル」とは、任意のR'R"であって、R'が上記で定義した通りのC1-C10アルキル基であり、R"がフェニル基であるものを意味する。アルキル(C1-C10)フェニル基の例としては、フェニルエチル基、3-フェニルプロピル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「C3-C10シクロアルキル」とは、環当たり3-10個の炭素原子を有する1個以上の環、好ましくは2個の環からなる、任意の飽和した一価炭素環基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、3-エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本発明において、「アルキル(C1-C10)カルボニル」とは、任意のR-C(O)-基であって、Rが本明細書で定義した通りのアルキル基であるものを意味する。アルキル(C1-C10)カルボニル基の例としては、アセチル、プロピオニル、n-ブチリル、第二ブチリル、第三ブチリル、イソプロピオニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明において、「アルキル(C1-C10)スルホニル」とは、-S(O)2-R基であって、Rが本明細書で定義した通りのアルキル基であるものを意味する。アルキルスルホニルの例としては、メチルスルホニル基、プロピルスルホニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明において「異性体」とは、同一の分子式を有するが空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時には「光学異性体」と呼ばれる。4個の同一でない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【００２９】
「キラル異性体」は、キラル中心を有する化合物である。それはキラリティーが反対の2個の鏡像異性体形態を包含し、それは個々の鏡像異性体としてまたは鏡像異性体の混合物として存在することができる。キラリティーが反対の個々の鏡像異性体形態を同量ずつ含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００３０】
本発明において、「薬学上許容可能な」とは、一般に安全で毒性がなく生物学的などに望ましくないものではない、および動物およびヒトでの薬学的使用に許容可能である医薬組成物の調製で有用であることを意味する。
【００３１】
化合物の「薬学上許容可能な塩」とは、本明細書で定義した通り薬学上許容可能であり、親化合物の所望な薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、
(1)  塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成した、または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2-ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル-L-酒石酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などのような有機酸で形成した酸付加塩、または
(2)  親化合物に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンによって置換されているか、または有機または無機塩基と配位結合しているときに形成される塩。許容可能な有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、 N-メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００３２】
好ましい薬学上許容可能な塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル-L-酒石酸およびリン酸から形成した塩である。
【００３３】
薬学上許容可能な塩に対する総ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書で定義した通りの溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形)を包含することを理解すべきである。
【００３４】
有利には、一般式Iでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化１７】
2008528656.tif 000019
【００３５】
具体的態様によれば、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、R1が-CH2X1R7であるものである。
好ましくは、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、X1がOであるものである。
【００３６】
好ましい態様によれば、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、下記の一般式II：
【化１８】
2008528656.tif 000020
(上記式中、
環aおよびbに存在する2本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R11および
【化１９】
2008528656.tif 000021
は上記で定義した通りであり、X1は上記で定義した通りである)
によって表されるか、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物である。
【００３７】
有利には、一般式IIにおいては、水素原子が下記のように配置されている。
【化２０】
2008528656.tif 000022
【００３８】
更に好ましくは、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、
【化２１】
2008528656.tif 000023
が=Oであるものである。
【００３９】
別の好ましい態様によれば、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、下記の一般式III：
【化２２】
2008528656.tif 000024
(上記式中、
環aおよびbに存在する2本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11は上記で定義した通りであり、X1は上記で定義した通りであり、
【化２３】
2008528656.tif 000025
は上記で定義した通りである)
によって表されるか、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物である。
【００４０】
有利には、一般式IIIでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化２４】
2008528656.tif 000026
【００４１】
別の態様によれば、トリテルペンアルカロイドは、下記の一般式VIII：
【化２５】
2008528656.tif 000027
(上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、およびR11は上記で定義した通りであり、
【化２６】
2008528656.tif 000028
は上記で定義した通りである)
によって表されるか、または
その薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物である。
【００４２】
別の好ましい態様によれば、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、下記の一般式IV：
【化２７】
2008528656.tif 000029
(上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R4、R5、R7、X2およびR10は上記で定義した通りであり、
X1は上記で定義した通りであり、
【化２８】
2008528656.tif 000030
は上記で定義した通りである)
によって表されるか、またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物である。
【００４３】
有利には、一般式IIIでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化２９】
2008528656.tif 000031
【００４４】
更に好ましくは、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、X2がOであるものである。
更に一層好ましくは、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、R10またはR11が互いに独立してC1-C10アルキルであって、有利には分岐状のものである。
【００４５】
最も好ましくは、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、下式の化合物の一つから選択される。
【化３０】
2008528656.tif 000032
【化３１】
2008528656.tif 000033
【化３２】
2008528656.tif 000034
【化３３】
2008528656.tif 000035
【化３４】
2008528656.tif 000036
【００４６】
第二の態様によれば、本発明の目的は、下式IVbの化合物：
【化３５】
2008528656.tif 000037
(上記式中、R4、R5、R7、R10、X1、および
【化３６】
2008528656.tif 000038
は上記で定義した通りであり、X2はOである)
の製造方法であって、
下式Vbの化合物：
【化３７】
2008528656.tif 000039
(上記式中、R4、R5、R7、X1、および
【化３８】
2008528656.tif 000040
は上記で定義した通りである)
と、式R10(CO)2O(式中、R10は上記で定義した通りである)の無水物とを、有利にはメタノール中で反応させることによる、方法である。
【００４７】
有利には、一般式IVbでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化３９】
2008528656.tif 000041
【００４８】
有利には、一般式Vbでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化４０】
2008528656.tif 000042
【００４９】
具体的態様によれば、式Vbの化合物は、式VIの化合物：
【化４１】
2008528656.tif 000043
(上記式中、R4、R5、R7、X1、および
【化４２】
2008528656.tif 000044
は、上記で定義した通りである)
を有利にはMeOH中でH2SO4により酸加水分解することによって得られる。
【００５０】
一つの具体的態様によれば、本発明による一般式IVbの化合物の製造方法は、一般式VIの化合物が下式(2)を有するものとされている。
【化４３】
2008528656.tif 000045
【００５１】
有利には、一般式VIでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化４４】
2008528656.tif 000046
【００５２】
第三の態様によれば、本発明の目的は、式(2)の化合物の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  バクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus balearica Wild）の粉砕して乾燥した葉をアルカリ化し、
b)  CH2Cl2/EtOH混合物中での抽出および浸軟して固形抽出物を得て、
c)  pH 5.8-6でのジクロロメタンで抽出して式(2)の化合物の粗製抽出物を得て、
d)  式(2)の化合物を、有利にはアセトン中での再結晶によって精製すること
を含んでなる方法である。
【００５３】
従って、新規な抽出プロトコールによれば、粗製アルカロイドは緩衝媒質中で異なるpHで抽出することによって分画化される。化合物2は、pH = 5.8-6.0で抽出することによって他のアルカロイドから分離される。このようにして、バクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus bakarica Wild）の粉砕して乾燥した葉 11 kgから、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (2) 140gが回収され、100g純粋な化合物2がアセトン中での再結晶後に単離された。抽出収率は、極めて良好であった(0.9%)。
【００５４】
第四の態様によれば、本発明の目的は、下記の一般式IIaの化合物：
【化４５】
2008528656.tif 000047
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化４６】
2008528656.tif 000048
は上記で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  式IVbの化合物(式中、R10=R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化４７】
2008528656.tif 000049
は上記で定義した通りであり、R7およびX2は上記で定義した通りである)
を10-3mmHg-10-1mmHgの圧力で、有利には0.03mmHgの圧力で230℃-350℃、有利には235℃-270℃の温度で3-24時間、有利には3時間熱分解し、
b)  工程aで得られた混合物を、10-3mmHg-10-1mmHgの圧力で、有利には0.03mmHgの圧力で230℃-350℃、有利には235℃-270℃の温度で水酸化テトラアルキルアンモニウム(アルキル=メチル、エチルまたはブチル)、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて熱分解（thermolysis）すること
を含んでなる方法である。
【００５５】
有利には、一般式IIaでは、水素原子が下記のように配置されている。
【化４８】
2008528656.tif 000050
【００５６】
第五の態様によれば、本発明の目的は、下記の一般式IIaの化合物 (式中、R5は-CH3であり、R4は-OHであり、
【化４９】
2008528656.tif 000051
は=Oであり、X1はOであり、R11は-CH(CH3)2である)
の製造方法であって、以下の連続工程：
a) 式(2)の化合物を10-3-10-1mmHg、有利には0.03mmHgの圧力で、200℃-350℃、有利には240℃の温度で熱分解し、
b) 工程aで得られた混合物を10-3-10-1mmHg、有利には0.05mmHgの圧力で、200-350℃、有利には240℃の温度で、水酸化テトラアルキルアンモニウム (アルキル=メチル、エチル、ブチル)、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて熱分解(thermolysis)すること
を含んでなる方法である。
【００５７】
従って、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (1)は、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (2)から2工程で合成した。240℃、0.05mmHgでの化合物2の熱分解(thermolysis)では、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (1)と、シクロプロパンの開環によって生じる化合物3との混合物(82/18)を得た。次に、この混合物を、5当量の水酸化テトラアルキルアンモニウム (アルキル=メチル、エチル、ブチル)、有利には水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて240℃、0.05mmHgで加熱することによって74%の収率で化合物1に転換する。
【００５８】
1および3の混合物のアルミナクロマトグラフィーにより、91%の収率で上記混合物を3のみに変換することができる。
【００５９】
第六の態様によれば、本発明の目的は、一般式IIaの化合物(式中、R5は-CH3であり、R4は-OHであり、
【化５０】
2008528656.tif 000052
は=Oであり、X1はOであり、R11は-CH(CH3)2である)
の製造方法であって、NaOHの存在下にてエチレングリコール中式2の化合物を200-350℃、有利には210℃の温度で加熱することによる方法である。
【００６０】
従って、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F (1)は、ソーダの存在下にて210℃でエチレングリコール中の化合物2を加熱することによって83%の収率で1段階で得ることができる。
【００６１】
第七の態様によれば、本発明の目的は、下記の一般式IVaの化合物：
【化５１】
2008528656.tif 000053
(上記式中、R4、R5、R7、R10、X1、X2、および
【化５２】
2008528656.tif 000054
は上記で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a) 式IVbの化合物：
(式中、R4、R5、R7、R10、X1、X2および
【化５３】
2008528656.tif 000055
は上記で定義した通りである)
を、有利には10-3mmHg-10-1mmHg、有利には0.03mmHgの圧力で、200℃-350℃、有利には235℃-270℃の温度で3-24時間、有利には3時間熱分解し、
b) 工程aで得た混合物をアルミナクロマトグラフィーまたは分別結晶すること
を含んでなる方法である。
【００６２】
有利には、一般式IVaでは、水素原子は下記のように配置されている。
【化５４】
2008528656.tif 000056
【００６３】
第八の態様によれば、本発明の目的は、一般式IIIaの化合物：
【化５５】
2008528656.tif 000057
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化５６】
2008528656.tif 000058
は上記で定義した通りである)
の製造方法であって、下記の連続工程：
a)  一般式IVaの化合物(式中、R4、R5、X1、および
【化５７】
2008528656.tif 000059
は上記で定義した通りであり、R7、R10およびX2は上記で定義した通りである)
を、メタノール中、有利にはH2SO4を用いて90℃で2時間、次いでメタノールを室温で蒸発させた後、80℃で1時間酸加水分解し、下式Vaの化合物：
【化５８】
2008528656.tif 000060
(式中、R4、R5、X1、および
【化５９】
2008528656.tif 000061
は上記で定義した通りであり、R7は上記で定義した通りである)
を得、
b)  式Vaの化合物と、式R15CHO(式中、R15CHはR11であり、R11は上記で定義した通りである)の化合物とを、有利には50℃で縮合すること
を含んでなる方法である。
【００６４】
有利には、一般式IIIaでは、水素原子とR11基は下記のように配置されている。
【化６０】
2008528656.tif 000062
【００６５】
有利には、一般式Vaにおいては、水素原子は下記のように配置されている。
【化６１】
2008528656.tif 000063
【００６６】
第九の態様によれば、本発明の目的は、
下記の一般式IIIbの化合物：
【化６２】
2008528656.tif 000064
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化６３】
2008528656.tif 000065
は上記で定義した通りである)
の製造方法であって、
式Vbの化合物(式中、R4、R5、X1、および
【化６４】
2008528656.tif 000066
は上記で定義した通りであり、R7は上記で定義した通りである)と、式R15CHOの化合物(式中、R15CHはR11であり、R11は上記で定義した通りである)とを、有利には50℃で縮合することによる方法である。
【００６７】
有利には、一般式IIIbでは、水素原子とR11基は下記のように配置されている。
【化６５】
2008528656.tif 000067
【００６８】
第十の態様によれば、本発明の目的は、下式IIb
【化６６】
2008528656.tif 000068
(式中、R4、R5、R11、X1、および
【化６７】
2008528656.tif 000069
は上記で定義した通りである)
の化合物の製造方法であって、
下式VIIの化合物：
【化６８】
2008528656.tif 000070
(上記式中、R10= R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化６９】
2008528656.tif 000071
は上記で定義した通りであり、R7およびX2は上記で定義した通りである)
を、水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて200℃-350℃、有利には300℃の温度で加熱することによる方法である。
【００６９】
有利には、一般式IIbでは、水素原子は下記のように配置されている。
【化７０】
2008528656.tif 000072
【００７０】
有利には、一般式VIIでは、水素原子は下記のように配置されている。
【化７１】
2008528656.tif 000073
【００７１】
一つの具体的態様によれば、式VIIの化合物は、ジクロロメタン中ルイス酸、有利にはTiCl4の存在下にて、式IVbの化合物(式中、R10=R11であり、R4、R5、R11、X1、および
【化７２】
2008528656.tif 000074
は上記で定義した通りであり、R7およびX2は上記で定義した通りである)
を反応させることによって得られる。
【００７２】
第十一の態様によれば、本発明の目的は、下記の一般式IVb
【化７３】
2008528656.tif 000075
(式中、R5、R10、および
【化７４】
2008528656.tif 000076
は上記で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は上記で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
の化合物の製造方法であって、下記の連続工程：
下記の一般式IXの化合物：
【化７５】
2008528656.tif 000077
（式中、R5、R10、R12、および
【化７６】
2008528656.tif 000078
は上記一般式IVbで定義した通りである)
と、ベンジルアミンとをジクロロメタン中、無水硫酸マグネシウムの存在下にて反応させて、下式Xの化合物：
【化７７】
2008528656.tif 000079
(式中、R5、R10、R12、および
【化７８】
2008528656.tif 000080
は上記一般式IXで定義した通りである)
を得、
式Xの化合物と、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび氷酢酸とをメタノール中で反応させて、下式XIの化合物：
【化７９】
2008528656.tif 000081
(式中、R5、R10、R12、および
【化８０】
2008528656.tif 000082
は上記一般式Xで定義した通りである)
を得、
メタノール中30% Pd/C触媒の存在下にて、式XIの化合物を、ギ酸アンモニウムとまたは水素圧下にてpH3で氷酢酸と反応させた後、アンモニア溶液でアルカリ性にして、式IVbの化合物を得ること
を含んでなる方法である。
【００７３】
好ましくは、式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物は、下記の連続工程：
下記の一般式IVbの化合物：
【化８１】
2008528656.tif 000083
(式中、R5、R10、および
【化８２】
2008528656.tif 000084
は上記で定義した通りであり、R7はHであり、X1およびX2はOである)
のヒドロキシル基を、式(R12)2O(式中、R12は上記で定義した通りであるが、水素原子ではない)とピリジン/ジクロロメタン混合物中で反応させることによって保護し、下記の一般式IVbの化合物：
【化８３】
2008528656.tif 000085
(式中、R5、R10、および
【化８４】
2008528656.tif 000086
は上記で定義した通りであり、R7はHであり、R12は上記で定義した通りであるが、水素原子ではなく、X1およびX2はOである)
を得、
上記で定義した通りの式IVbの化合物をジクロロメタン中でデス・マーチン・ペルイオジナン（Dess-Martin periodinane）と反応させて、式IX (式中、R12は水素原子ではない)の化合物を得ること
を含んでなる方法によって得られる。
【００７４】
更に好ましくは、式IX(式中、R12は水素原子である)の化合物は、式IX(式中、R12は水素原子ではない)の化合物の脱保護反応によって得られる。
【００７５】
第十二の態様によれば、本発明の目的は、下式IIcの化合物：
【化８５】
2008528656.tif 000087
(式中、R5、R11、および
【化８６】
2008528656.tif 000088
は上記で定義した通りであり、X1はNHであり、R4は-OR12であって、R12は上記で定義した通りである)
の製造方法であって、
下記の一般式IVbの化合物：
【化８７】
2008528656.tif 000089
(式中、R10 = R11であり、R5、および
【化８８】
2008528656.tif 000090
は上記で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は上記で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
をブタノール中でトリエチルアミンと反応させることによる方法である。
【００７６】
第十三の態様によれば、本発明の目的は、下式VIIIの化合物：
【化８９】
2008528656.tif 000091
(式中、R5、R11、および
【化９０】
2008528656.tif 000092
は上記で定義した通りであり、R4は-OR12であり、R12は上記で定義した通りである)の製造方法であって、
下記の一般式IVbの化合物：
【化９１】
2008528656.tif 000093
(式中、R10 = R11であり、R5、および
【化９２】
2008528656.tif 000094
は上記で定義した通りであり、R4は-OR12であって、R12は上記で定義した通りであり、X1はNHであり、R7はHであり、X2はOである)
をメタノール中30%Pd/C触媒の存在下にてギ酸アンモニウムと反応させることによる方法である。
【００７７】
第十四の態様によれば、本発明の目的は、薬剤として用いるための、下記の一般式(I)のトリテルペンアルカロイド：
【化９３】
2008528656.tif 000095
[上記式中、
環aおよびbに存在する3本の点線のうち1本および1本のみが結合を表し、
R1は-CH2X1R7、-CH=NR8または-CH=Oを表し、ここで、
X1はO、NHまたはSであり、
R7は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であり、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルであり、但し、X1がSであるときには、R7はSO2R9ではなく、
R8は水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)-ビス[トリアルキル(C1-C10)シリル]またはSO2R9であって、R9はC1-C10アルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
であり、
R2およびR3は、互いに独立して水素原子または
【化９４】
2008528656.tif 000096
(式中、X2はO、NHまたはSであり、R10は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、またはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、但し、R2またはR3の少なくとも一つおよび一つだけは水素原子であるか、または
R2は存在せず、R1は-CH2X1R7であり、-NR3と-X1R7が一緒になって
【化９５】
2008528656.tif 000097
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキル、アルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2X1R7であり、-NHR3と-X1R7が一緒になって
【化９６】
2008528656.tif 000098
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表すか、または
R2は水素原子であり、R1は-CH2=NR8であり、-NHR3と=NR8が一緒になって
【化９７】
2008528656.tif 000099
(式中、R11は水素原子、C1-C10アルキル、フェニル、C3-C10シクロアルキルまたはアルキル(C1-C10)フェニルである)
を表し、
R4は水素原子、C1-C10アルキルまたは基-X3R12であって、X3がO、NHまたはSであり、有利にはOであり、R12が水素原子、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニル、アルキル(C1-C10)スルホニル、アルキル(C1-C10)フェニルスルホニルまたはアルキル(C1-C10)-ジアルキル(C1-C10)シリルであり、有利には水素原子であり、
R5は基N+OCH3R13または基NCH3R13であって、R13が水素原子、C3-C10シクロアルキル、C1-C10アルキル、フェニルまたはフタルイミド、有利にはCH3であり、
【化９８】
2008528656.tif 000100
は=Oまたは-OR14であって、R14が水素原子、C1-C10アルキル、アルキル(C1-C10)カルボニル、アルキル(C1-C10)フェニルまたはアルキル(C1-C10)スルホニルである]
またはその薬学上許容可能な付加塩、異性体、鏡像異性体、またはジアステレオ異性体、並びにそれらの混合物である。
【００７８】
有利には、一般式Iでは、水素原子は下記のように配置されている。
【化９９】
2008528656.tif 000101
【００７９】
有利なことには、一般式II、IIIおよびIVの化合物を包含する本発明による任意のトリテルペンアルカロイドは、薬剤として有用である。
【００８０】
本発明は、本発明の少なくとも1種類の化合物、またはそれらの個々の異性体、異性体のラセミまたは非ラセミ混合物または薬学上許容可能な塩、または溶媒和物を少なくとも1種類の薬学上許容可能なキャリヤー、および所望により他の治療および/または予防薬成分と共に含んでなる医薬組成物または「薬剤」を含んでなる。
【００８１】
一般に、本発明による化合物は、同様な用途に適用される薬剤の投与に許容された、いずれかの様式によって治療上有効量で投与される。適当な用量範囲は、治療を行う病状の重篤度、患者の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の強さ、投与経路および形態、投与が指示されている適応症、処方する医師の選択および経験に従って、典型的には1mg-500mg/日、好ましくは1mg-100mg/日、更に好ましくは1mg-30mg/日である。このような病状の治療に熟練した者であれば、過度の負担となるような経験がなくとも、個人の知識とこの適用の説明に基づいて所定の病状に対して本発明の化合物の治療上有効量を決定することができるであろう。一般に、本発明による化合物は、経口(口腔および舌下など)、直腸、鼻内、局所、肺、膣または非経口(筋肉内、動脈内、鞘内、皮下および静脈内など)投与に適するものを含む医薬処方物として、または吸入または通気による投与に適当な形態で投与される。好ましい投与方法は、一般に疾病の程度に準じて調節することができる毎日の投薬計画スキームを用いる経口投与である。
【００８２】
本発明による化合物または複数の化合物は、1種類以上の通常のアジュバント、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に医薬組成物および投薬量単位に形成することができる。医薬組成物および生薬(galenical)単位形態は、他の化合物または活性成分と共に、またはそれらなしで通常の比率の通常成分から構成することができ、生薬単位形態は、用いられる毎日の投薬計画スキームによって、任意の適当な有効量の活性生成物を含むことができる。医薬組成物は、経口投与用の錠剤または充填カプセル、半固形物、粉末、長時間放出処方物のような固形物、または液体例えば溶液、懸濁液、エマルション、エリキシルまたは充填カプセルの形態、または直腸または膣投与用の座薬の形態、または非経口投与用の滅菌した注射用溶液の形態とすることができる。従って、錠剤では、活性成分約1mg、または更に広義には約0.01-約100mgを含む処方物が、典型的な生薬単位形態である。
【００８３】
本発明による化合物は、経口投与の目的で広汎な生薬形態に処方することができる。医薬組成物および生薬形態は、1種類以上の本発明による化合物またはその薬学上許容可能な塩を活性成分として含むことができる。薬学上許容可能なキャリヤーは、固形物または液体のいずれであることもできる。固形状の製剤としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、座薬および分散性顆粒が挙げられる。固形キャリヤーは、希釈剤、フレーバー剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても働くことができる1種類以上の物質であることができる。粉末では、キャリヤーは一般的には細かく分離した活性成分と混合する、細かく分離した固形物である。錠剤では、活性成分は、通常は必要な結合容量を有するキャリヤーと適当な比で混合した後、所望な形状および大きさに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは約1%-70%の活性化合物を含む。適当なキャリヤーとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられるが、これらに限定されない。「製剤」という用語は、活性化合物とカプセル化材料との処方物を意味し、カプセル材料はカプセルを形成するキャリヤーのようなものであり、ここで、活性成分はキャリヤーと共にまたはなしでキャリヤーに取り囲まれかつキャリヤーと会合している。同様に、錠剤およびトローチ(lozenge)が包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、およびトローチは、経口投与に適する固形形態であることができる。
【００８４】
経口投与に適する他の形態としては、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁液などの液状形態の製剤、または使用直前に液体形態の製剤に転換することを意図している固形形態の製剤が挙げられる。エマルションは、溶液、例えば、水溶液、プロピレングリコール溶液に調製することができ、または例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤を含むことができる。水溶液は、活性成分を水に溶解し、適当な着色料、フレーバー、安定剤および増粘剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液は、細かく分離した活性成分を、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散させることによって調製することができる。固形形態の製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルションが挙げられ、活性成分の他に、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、安定剤などを含むことができる。
【００８５】
本発明による化合物は、(例えば、ボーラス注射または連続輸液などの注射によって)非経口投与用に処方することができ、またバイアル、予め充填してある注射器、小容量の輸液、または防腐剤を添加した複数回投与容器での生薬単位形態で提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルションのような形態、例えば、水性ポリエチレングリコールの溶液を採ることができる。キャリヤー、希釈剤、溶媒、または油性または非水性ビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)、および注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が挙げられ、また防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような処方剤を含むことができる。一変化態様(variation)として、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によってまたは適当なビヒクル、例えば使用前に発熱性物質を含まない滅菌水で構成するための溶液の凍結乾燥によって得られる粉末形態であることができる。
【００８６】
本発明による化合物は、ポマード、クリームまたはローションの形態で、または経皮パッチとして皮膚への局所投与用に処方することができる。ポマードおよびクリームは、適当な増粘剤および/またはゲル化剤(jellifying agents)を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。ローションは水性または油性基剤を用いて処方することができ、また一般的には1種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色料も含む。口での局所投与に適する処方物としては、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムのフレーバー付け基剤に活性薬剤を含んでなるトローチ、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性基剤に活性成分を含んでなるトローチ、および適当な液状キャリヤーに活性成分を含んでなる含嗽薬が挙げられる。
【００８７】
本発明による化合物は、座薬として投与する目的で処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を攪拌などによって均一に分散させる。融解した均質混合物を次に好都合な大きさの鋳型に注ぎ入れ、冷却させて固化させる。
【００８８】
本発明による化合物は、鼻内投与の目的で処方することができる。溶液または懸濁液は、例えば、スポイト、ピペットまたは噴霧器を用いる通常の手段によって鼻腔に直接適用される。処方物は、単回投与または複数回投与形態で調製することができる。スポイトまたはピペットを用いて、適当な所定容量の溶液または懸濁液を患者に投与することができる。スプレーは、例えば、患者に所定容量の噴霧器を提供することによって用いることができる。
【００８９】
本発明による化合物は、鼻内投与など特に気道にエアゾールで投与する目的で処方することができる。一般に、この化合物の粒度は、約5ミクロン以下である。このような粒度は、例えば、微粒化のような当業者に知られている手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタンまたは二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に加圧包装に形成される。有利には、エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬剤の用量は、計量弁によって調節することができる。一変化態様として、活性成分は、乾燥粉末形態、例えば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような澱粉誘導体、およびポリビニルピロリドン(PVP)のような適当な粉末基剤に粉末化した化合物を混合したもので製造することができる。粉末キャリヤーは、鼻腔でゲルを形成する。粉末組成物は、生薬単位形態、例えばゼラチンのカートリッジまたは小包であってこれから粉末を吸入器によって投与することができるもので提供することができる。
【００９０】
本発明による化合物は、薬剤の経皮または皮下送達手段に処方することができる。このような送達系は、化合物の長時間放出が必要なときおよび患者が治療計画に従うことが困難なときに好適である。経皮送達系での化合物は、皮膚に付着する固形支持体に結合することが多い。目的とする化合物は、透過を向上させる物質、例えば、アゾン(1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン)と結合させることも多い。長時間放出送達系は、手術または注射によって皮下組織層に皮下挿入される。皮下移植片は、シリコーンゴムまたはポリ乳酸(lactic polyacid)のような生物分解性ポリマーのような液体中の可溶性膜に化合物を封入する。
【００９１】
医薬製剤は、好ましくは生薬単位形態である。このような形態では、この製剤は適当量の活性成分を含む単位投与量に細分される。生薬単位形態は、包装製剤、すなわち包装された錠剤またはカプセル、およびボトルまたはバイアル中の粉末のような個別量の製剤を含む包装とすることができる。同様に、生薬単位形態自身をカプセル、錠剤またはトローチとすることができ、または上記のいずれかの適当数を包装形態にすることができる。
【００９２】
他の適当な製薬キャリヤーおよびその処方物は、レミントン（Remington）の「薬剤の科学と実際(The Science and Practice of Pharmacy)」1995年, E.W. Martin監修, Mack Publishing Company, 第19版, イーストン, ペンシルバニアに記載されている。
【００９３】
好ましい態様によれば、本発明による薬剤として用いるためのトリテルペンアルカロイドは、下式の化合物の一つから選択されることを特徴とする。
【化１００】
2008528656.tif 000102
【化１０１】
2008528656.tif 000103
【化１０２】
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【化１０３】
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【化１０４】
2008528656.tif 000106
【００９４】
別の好ましい態様によれば、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、この薬剤が中枢または末梢神経系の疾患に罹っている患者を治療しようとすることを特徴とする。
【００９５】
本発明において、「患者」は哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類としては、ヒト、ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジーおよび他のサルおよびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタのような家畜、ウサギ、イヌおよびネコのような家庭用愛玩動物(domestic animals)、ラット、マウスおよびモルモットのような齧歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳類の例としては、トリなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
更に、本発明で用いられる病理学的状態「を治療する」または「の治療」という用語は、
(1)  病理学的状態を防止する、すなわち病理学的状態に暴露されまたは罹りやすくなる可能性があるが、病理学的状態の症状を経験しまたは示したことのない患者における病理学的状態の臨床症状を発現しないようにすること、
(2)  病理学的状態を抑制する、すなわち病理学的状態またはその臨床症状の発生を抑えること、または
(3)  病理学的状態を減少させる、すなわち病理学的状態またはその臨床症状を一時的または永久的に退行させること
を包含する。
【００９７】
本発明において、「中枢または末梢神経系の疾患」は、内的または外的原因に起因し、症状および徴候によって表され、機能障害または病変によって現れる患者の中枢または末梢神経系の健康の任意の劣化を意味する。引用することができる例としては、アルツハイマー病、老化またはアルツハイマー病に関連した記憶障害、21トリソミーに関連した障害、レヴィー小体痴呆、パーキンソン痴呆、血管性痴呆、譫妄、外傷性脳障害、筋シナプス後受容体に作用する神経筋遮断薬を放出する先天性または自己免疫性の筋無力症、および任意のコリン作動性症候群であって、放出されるアセチルコリンエステラーゼの量が減少するもの、癲癇、脳腫瘍、テイ-サックス病のような神経退行性疾患、レッシュ-ナイハン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ルーゲーリック病)、ダウン症候群、または糖尿病性末梢神経障害のような末梢神経障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
更に好ましい態様によれば、本発明のトリテルペンアルカロイドは、中枢または末梢神経系の疾患がアルツハイマー病、老化またはアルツハイマー病に関連した記憶障害、21トリソミーに関連した障害、レヴィー小体痴呆、パーキンソン痴呆、血管性痴呆、譫妄、外傷性脳障害、筋シナプス後受容体に作用する神経筋遮断薬を放出する先天性または自己免疫性の筋無力症、および任意のコリン作動性症候群であって、放出されるアセチルコリンエステラーゼの量が減少するものから構成される群から選択される。
【００９９】
本発明のもう一つの目的は、本発明によるトリテルペンアルカロイドを用いてアルツハイマー病、老化またはアルツハイマー病に関連した記憶障害、21トリソミーに関連した障害、レヴィー小体痴呆、パーキンソン痴呆、血管性痴呆、譫妄、外傷性脳障害、筋シナプス後受容体に作用する神経筋遮断薬を放出する先天性または自己免疫性の筋無力症、および任意のコリン作動性症候群であって、放出されるアセチルコリンエステラーゼの量が減少するものに罹っている患者を治療することを目的とする薬剤を製造することである。
【０１００】
最後に、本発明の目的は、中枢または末梢神経系の疾患に罹っている患者を治療するための方法であって、本発明によるトリテルペンアルカロイドまたはこのようなアルカロイドを含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる、方法である。
【０１０１】
以下の実施例は、本発明を例示しようとするものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【実施例】
【０１０２】
実施例1:  N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 、または
(20S)-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 2
の単離：
【化１０５】
2008528656.tif 000107
1.1.  総アルカロイド抽出プロトコール
バクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus balearica Wild）の粉砕して乾燥した葉1.5kgを、30%アンモニア溶液 600mlでアルカリ性にする。最初の抽出は、溶媒混合物CH2Cl2/EtOH(9/1)10リットルを用いて室温で一晩攪拌下にて行う。濾過の後、5回の連続浸軟を溶媒混合物CH2Cl2/EtOH(9/1)10リットルを用いて、それぞれの濾過の間に室温で3時間攪拌しながら行う。
【０１０３】
一緒に合わせた有機層を真空下にて蒸発させ、暗緑色抽出物240gを得る。抽出物をジクロロメタン7リットルで連続的に溶解させ、2N塩酸1リットルで10回洗浄する。水相を30%アンモニア溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタン6x2リットルで抽出する。有機相を真空下にて蒸発させ、褐色粉末98gを生成する。
【０１０４】
6回の抽出/浸軟の後に残っている物質を用いて、マイヤー試験が陰性となるまでジクロロメタンで20時間抽出を行う。それぞれの抽出物をジクロロメタン7リットルで連続的に溶解させた後、2N塩酸1リットルで10回洗浄する。水相を30%アンモニア溶液でアルカリ性にした後、ジクロロメタン6x2リットルで抽出する。有機相を最終的に蒸発させ、アルカロイド7gを生成する。従って、総アルカロイド105gが、7%の収率で単離された。
【０１０５】
この実験は、ジフ-スュル-イヴェット(Gif-sur-Yvette)、フランスのI.C.S.N.抽出施設でバクサス  バクテリカ  ワイルド（Buxus balearica Wild）の粉砕して乾燥した葉の11kgバッチについても行った。
【０１０６】
1.2.  N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 の単離
溶液の調製
1.0M AcOH/AcONa緩衝液(pH = 5)4リットルは、下記のようにして調製する。
氷酢酸17.136g (0.2348モル)および酢酸ナトリウム99.296g (0.7151モル)を、交換水1000mlに溶解させる。
【０１０７】
総アルカロイドの4つの水相(pH = 5)への溶解
粗製アルカロイド27.3gをジクロロメタン500mlに溶解したものを、緩衝液(pH=5)4x1リットルで洗浄する。次に、この有機相を10%アンモニア溶液1リットル、交換水溶液1リットル、および塩化ナトリウム飽和水溶液1リットルで連続的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧留去させる。これにより、残渣1.74gを生じる。
【０１０８】
連続中和に続く抽出:  アルカロイドの分画化
次に、最初の緩衝液を含むそれぞれの水相であって、アルカロイドが含まれているもののpHを、10%アンモニアを加えることによって1pH単位ずつ増加させる。次に、水相からアルカロイドがなくなるまで、水相をジクロロメタン8x500mlで連続抽出する。次に、8個の有機相を10%アンモニア溶液1リットル、交換水溶液1リットルおよび塩化ナトリウム飽和水溶液1リットルで連続的に洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧留去させる。このようにして、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 がpH = 5.8で0.8%の収率で抽出される。  
pHを、較正したpH計を用いて測定する。
【０１０９】
完了時に、下記の質量分析が得られる。
【表１】
2008528656.tif 000108
【０１１０】
この実験は、ジフ-スュル-イヴェット(Gif-sur-Yvette)、フランスのI.C.S.N.抽出施設でBuxus balearica Wildの粉砕して乾燥した葉の11kgバッチについても行い、これにより、抽出物をpH = 6でアセトン中で粉砕した後、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 100gを0.9%の収率で単離することができ、その分光特性はHerlem-Gaulier et al. (1968)によって記載されたものと同一である。
融点(℃): 257
[α]D = +69°(c = 1.01; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C30H50N2O4に対する計算値  %: C: 71.67; H: 10.02; N: 5.57; O: 12.73; 実測値: C: 71.51; H: 10.14; N: 5.34; O: 12.87
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1690 (C=O); 1654および1513 (CONH); 1096 (C-OH).
質量(TE): m/z: 502.1 (M+・); 72.0 (Me-CH=N+(CH3)2, ベースピーク). (ESI): m/z: 503.4 ([M+H], 100); 504.4 (10).
HRMS (ESI):  C30H51N2O4に対する計算値m/z = 503.3849; 実測値: 503.3852.
NBに結合したメチルの化学シフトに関する注解:
243°Kでは、NB(CH3)2基は2本の一重線の形態での2.07ppmおよび2.30ppmの化学シフトを有する。
300°Kでは、窒素二重線の反転は、窒素NBとC16に結合したアルコールのプロトンとの間の分子内水素結合のために遅い。次いで、NB(CH3)2基は、幅広い一重線の形態での2.20ppmの化学シフトを有する。13C NMRを用いると、この温度では、ピークは観察されない。
【０１１１】
実施例2:  N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 1 、または
(20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-イソプロピル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 1 の単離 
【化１０６】
2008528656.tif 000109
【０１１２】
第一の方法:  球管オーブン(ball tube oven)または昇華管(sublimation tube)
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 100mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブンまたは昇華管で0.05mmHgにて240℃に加熱する。固形昇華物が3時間で得られる。昇華物は、シクロプロパン 3の開環生成物(18%)とN-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 1 (82%)の混合物である。昇華物をジクロロメタン2mlに溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液515mg (0.87ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.05mmHgにて240℃で3時間加熱し、淡黄色結晶性昇華物の形態の 1  71.6mgを74%の収率で得る。この合成をメタノール中1.0M水酸化テトラブチルアンモニウムを用いて行うことも可能である。
【０１１３】
第二の方法:  グリコール溶液中
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 50mg (0.10ミリモル, 1.0当量)を新たに蒸留したエチレングリコール5mlに懸濁したものに、ソーダ(0.02ミリモル, 0.2当量)0.8mgを加える。アルゴン下215℃で6時間加熱した後、混合物を10%アンモニア溶液 (pH=10)60mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出した。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で連続的に乾燥し、真空留去し、淡黄色固形状の1 40mgを83%の収率で得る。
融点(℃): 281.5
[α]D = +71° (c = 0.8; 25℃, CHCl3)
元素分析: C30H48N2O3に対する計算値: C: 74.34; H: 9.98; N: 5.78; O: 9.90;
実測値C: 74.13; H: 9.91; N: 5.67; O: 9.97.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH); 1693 (C=O); 1513 (C=H); 1043 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 485.3 ([M+H], 95); 486.3 (100); 487.4 (50); 503.4 (2).
HRMS (ESI) C30H49N2O3に対する計算値m/z = 485.3743; 実測値: 485.3721. 
【０１１４】
実施例3: 10(9→1)アベオ-N-3-イソブチリルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 3
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-3-イソブチリルアミノ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 3
【化１０７】
2008528656.tif 000110
【０１１５】
第一の方法:  溶液中
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン- F 2 250mg (0.49ミリモル, 1.0当量)をソーダ(濃度: 12g/リットル)上で新たに蒸留したエチレングリコール20mlに懸濁したものを、アルゴン下にて160℃で6時間加熱する。次に、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10)50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液50mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:ジクロロメタン98/メタノール2)、ジエチルエーテルで粉砕したところ無色粉末状の3 105mgが42%の収率で得られ、その分光特性はHerlem-Gaulier, D. et al.; (1968)によって記載されたものと同一である。
【０１１６】
第二の方法:  オーブン中
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 100mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.05mmHgにて240℃で加熱する。昇華物が3時間で得られる。固形昇華物は、所望な生成物3 (18%)とN-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 1 (82%)との混合物である。合わせた残渣(ペレットおよび昇華物)をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:ジクロロメタン98/メタノール2)、アセトンで粉砕したところ無色粉末状の3 を91%の収率で得て、その分光特性はHerlem-Gaulier, D. et al. (1968)によって記載されたものと同一である。
融点(℃): 242
[α]D = -46°(c = 1.0; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C30H50N2O4-0.5H2Oに対する計算値: C: 70.45; H: 9.98; N: 5.47; 実測値: C: 70.84; H: 9.71; N: 5.21.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1652および1513 (CONH); 1043 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 503.3 ([M+H], 100); 504.3 (90).
HRMS (ESI)C30H51N2O4に対する計算値 m/z = 503.3849; 実測値: 503.3852.
【０１１７】
実施例4:  N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 1 類似体の合成
薬理学的研究を補足するため、1 の類似体を合成し、それらの抗アセチルコリンエステラーゼ活性および抗ブチリルコリンエステラーゼ活性を測定した。
【０１１８】
4.1.  化合物 5、6、7および8の合成
これらの類似体の共通の前駆体はシクロキソブキシジン 5 であって、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 のアミド官能基の酸加水分解によって94%の収率で得られる(図2)。
【化１０８】
2008528656.tif 000111
【０１１９】
アミド6は、アミン5と様々な無水物との反応によって得られる。化合物6 を0.03mmHgにて高温で(235℃-270℃)で熱分解すると、化合物 7および8 の混合物が様々な比率で得られる。混合物(7および8)を塩基性アルミナ上でクロマトグラフィー処理を行うことにより、化合物8 に存在するジヒドロオキサジン官能基の加水分解によって対応する化合物7に変換することができる。最後に、化合物 8 は、対応する化合物 7および8の混合物を水酸化テトラエチルアンモニウムの存在下にて0.03mmHgで高温(235℃-270℃)でのサーモリーシスを行うことによって良好な収率(30-94%; 下記の図3)で得られた。
【化１０９】
2008528656.tif 000112
【０１２０】
化合物5:  シクロキソブキシジン-F 5 
または
(20S)-3-アミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 5
【化１１０】
2008528656.tif 000113
【０１２１】
N-3-イソブチリルシクロブキシジン- F 2 821mg (1.63ミリモル, 1.0当量)をメタノール30mlに溶解したものに、2N硫酸水溶液30ml (30.00ミリモル, 18.4当量)を室温でゆっくり加える。90℃で3時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、25℃より高温で減圧留去する。得られる液体を、70℃で1.5時間加熱する。これは黄色である。反応混合物を10%アンモニア溶液50mlによりアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液40mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。粗生成物を、酢酸エチル中で再結晶させる。濾過、洗浄および減圧乾燥の後、無色固形状の5 657mgが94%の収率で得られ、その分光特性はHerlem-Gaulier, D. et al.によって記載されたものと同一である。
融点(℃):  242
[α]D=+127°(c = 0.6; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C26H43N2O4に対する計算値: C: 72.18; H: 10.25; N: 6.48; O: 11.09 
実測値: C: 71.99; H:10.22; N: 6.31; O: 11.28.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3018 (OH, NH); 1680 (C=O); 1615 (C-NH); 1095 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 433.3 ([M+H], 100); 416.3 (10).
HRMS (ESI)C26H45N2O3に対する計算値 m/z = 433.3430; 実測値: 433.3425.
【０１２２】
化合物6a:  N-3-アセチルシクロキソブキシジン-F 6a
または
(20S)-3-アセチルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6a
【化１１１】
2008528656.tif 000114
【０１２３】
シクロキソブキシジン-F 5 240mg (0.55ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水酢酸63ml (0.66ミリモル, 1.2当量)を加える。室温で5時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に10%アンモニア溶液(pH=10)50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで連続的にせんじょうし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール、次いで98/2ジクロロメタン/メタノール)、 pour fournir アセトンで粉砕した後、無色粉末状の6a 210mgを79%の収率で得る。
融点(℃):  255
[α]D=+73°(c = 0.98; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C28H46N2O4.0.5H2Oに対する計算値: C: 70.85; H: 9.77; N: 5.90; 実測値: C: 69.51; H: 9.61; N: 5.39
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3436 (OH, NH); 1656 (C=O); 1656および1513 (CONH); 1049 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 475.3 ([M+H], 100); 476.4 (15).
HRMS (ESI)  C28H47N2O4に対する計算値 m/z = 475.3536;  実測値: 475.3511.
【０１２４】
化合物6b:  N-3-ベンゾイルシクロキソブキシジン-F 6b 
または
(20S)-3-ベンゾイルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6b
【化１１２】
2008528656.tif 000115
【０１２５】
シクロキソブキシジン-F 5 166mg (0.38ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水安息香酸95mg (0.46ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で4時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和した後、10%アンモニア溶液(pH=10)50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.8/0.2ジクロロメタン/メタノール、次いで98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の6b 156mgを76%の収率で得て、その分光特性はHerlem-Gaulier et al. (1968)によって記載されたものと同一である。
融点(℃):  277
[α]D=+52°(c=1.00; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C33H48N2O4-0.5H2Oに対する計算値: C: 72.64; H: 9.04; N:13.12; O: 5.13;  実測値: C: 72.87; H: 9.02; N: 12.97; O: 5.14.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3438 (OH, NH); 1645 (C=O); 1628および1518 (CONH); 1040 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 537.4 ([M+H], 100); 538.4 (15).
HRMS (ESI)  C33H49N2O4に対する計算値 m/z = 537.3692;  実測値: 537.3679.
【０１２６】
化合物6c:  N-3-プロピオニルシクロキソブキシジン-F 6c 
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-プロピオニルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6c 
【化１１３】
2008528656.tif 000116
【０１２７】
シクロキソブキシジン-F 5 300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水プロピオン酸98ml (0.76ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で4時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に10%アンモニア溶液 (pH=10)50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3/0.05ジクロロメタン/メタノール/アンモニア、次に98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の6c を80%の収率で得る。
融点(℃):  221
元素分析:  C29H48N2O4-0.5H2Oに対する計算値: C: 70.02; H: 9.85; N: 5.63;  実測値: C: 70.63; H: 9.76; N: 5.21.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1653 (C=O); 1653および1514 (CONH); 1049 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 489.3 ([M+H], 100); 295.2 (15); 490.3 (5).
HRMS (ESI)  C29H49N2O4に対する計算値 m/z = 489.3692; 実測値: 489.3655.
【０１２８】
化合物6d:  N-3-シクロヘキサンカルボキシルシクロキソブキシジン-F 6d 
または
(20S)-3-(シクロヘキサンカルボキシルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6d
【化１１４】
2008528656.tif 000117
シクロキソブキシジン-F 5 300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水シクロヘキサンカルボン酸182mg (0.76ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で.4時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10) 50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール、次に98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の6d 225mgを68%の収率で生成する。
融点(℃):  293
[α]D = + 61.9°(c=1.09; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C33H54N2O4に対する計算値: C: 73.02; H: 10.03; N: 5.16; O: 11.79; 実測値: C: 72.76; H: 9.94; N: 5.07; O:11.68.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1650 (C=O); 1650および1512 (CONH); 1050 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 543.4 ([M+H], 100); 544.5 (85).
HRMS (ESI)  C33H55N2O4に対する計算値 m/z = 543.4162;  実測値: 543.4128.
【０１２９】
化合物6e:  (S)-N-3-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 6e
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2S-メチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6e
【化１１５】
2008528656.tif 000118
【０１３０】
シクロキソブキシジン-F 5 300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水(S)-2-メチル酪酸151ml (0.76ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で3時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10)50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.5/0.5ジクロロメタン/メタノール、次に98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 6e 266mgを75%の収率で得る。
融点(℃):  262
[α]D=+59.0°(c = 0.44; 21 ℃, CHCl3)
元素分析:  C31H52N2O4-0.5H2Oに対する計算値:  C: 70.85; H: 10.09; N: 5.33;  実測値:  C: 71.45; H 9.88; N 5.23.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1651 (C=O); 1651および1511 (CONH); 1042 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.4 ([M+H], 100); 518.5 (75).
HRMS (ESI)  C31H53N2O4に対する計算値: m/z = 517.4005; 実測値: 517.4024.
【０１３１】
化合物6f:  N-3-ピバリルシクロキソブキシジン-F 6f 
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2.2-ジメチルプロピオニルアミノ)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6f
【化１１６】
2008528656.tif 000119
【０１３２】
シクロキソブキシジン-F 5 300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)メタノール10mlに溶解したものに、無水ピバル酸156ml(0.76ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で4時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10) 50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液40mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.5/0.5ジクロロメタン/メタノール、次に98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 6f 282mgを79%の収率で得る。
融点(℃):  267
[α]D =+69.9°(c = 0.92; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C31H52N2O4.0.5H2Oに対する計算値: C: 70.85; H: 10.09; N 5.33; 実測値: C: 71.29; H: 9.93; N: 5.04.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3454 (OH, NH); 1637 (C=O); 1637および1514 (CONH); 1046 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.4 ([M+H], 100); 518.5 (75).
HRMS (ESI)  C31H53N2O4に対する計算値 m/z = 517.4005;  実測値: 517.3986.
【０１３３】
化合物6g:  N-3-フェニルアセチルシクロキソブキシジン-F 6g 
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(フェニルアセチルアミノ)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6g 
【化１１７】
2008528656.tif 000120
【０１３４】
シクロキソブキシジン-F 5300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水フェニル酢酸194mg (0.76ミリモル, 1.1当量)をメタノール5mlに懸濁したものを加える。4時間攪拌した後、室温で混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10) 50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液30mlで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:99.7/03ジクロロメタン/メタノール、次に98/2ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、 無色粉末状の6g 255mgを67%の収率で得る。
融点(℃):  265.5
[α]D =+62.1°(c=0.84; 25℃, CHCl3)
元素分析:  C34H50N2O4に対する計算値: C: 74.14; H: 9.15; N: 5.09; O: 11.62;  実測値: C: 73.98; H: 9.12; N : 4.97; O:11.61.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3413 (OH, NH); 1650 (C=O); 1650および1516 (CONH); 1047 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 551.4 ([M+H], 100); 552.5 (90); 553.5 (10).
HRMS (ESI)  C34H51N2O4に対する計算値 m/z=551.3849;  実測値: 551.3816.
【０１３５】
化合物6h:  N-3-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 6h 
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2-メチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6h
【化１１８】
2008528656.tif 000121
【０１３６】
シクロキソブキシジン-F 5 238mg (0.55ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水2-メチル酪酸113mg (0.60ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で5時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10) 50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.5/0.5ジクロロメタン/メタノール、次に99/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の2種類のジアステレオ異性体(50/50)の混合物238mgを84%の収率で得る。
融点(℃):  255
元素分析:  C31H52N2O4に対する計算値: C: 72.05; H: 10.14; N: 5.42; O: 12.38;  実測値: C: 71.88; H 10.34; N: 5.31; O: 11.87. 
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3436 (OH, NH); 1699 (C=O); 1661および1508 (CONH); 1082 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.4 ([M+H], 100); 518.4 (70).
HRMS (ESI)  C31H53N2O4に対する計算値 m/z = 517.4005;  実測値: 517.4001.
これは、2種類のジアステレオ異性体のラセミ混合物である。
【０１３７】
化合物6i:  N-3-第二ペンチリルシクロキソブキシジン-F 6i 
または
(20S)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2-エチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 6i
【化１１９】
2008528656.tif 000122
【０１３８】
シクロキソブキシジン-F 5 207mg (0.48ミリモル, 1.0当量)をメタノール10mlに溶解したものに、無水2-エチル酪酸113mg (0.53ミリモル, 1.1当量)を加える。室温で5時間攪拌した後、混合物を数滴の10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)で中和し、次に、10%アンモニア溶液(pH=10) 50mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.5/0.5ジクロロメタン/メタノール、次に99/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の6i 206mgを81%の収率で得る。
融点(℃):  251
元素分析:  C32H54N2O4に対する計算値: C 72.41; H 10.25; N 5.28; O 12.06; 実測値: C: 72.14; H:10.18 ; N: 5.23; O 11.99.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1690 (C=O); 1650および1511 (CONH); 1048 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 531.3 ([M+H], 100); 532.3 (10).
HRMS (ESI)  C32H55N2O4に対する計算値 m/z=531.4162; 実測値: 531.4163.
【０１３９】
化合物7a:  10(9→1)アベオ-N-3-アセチルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7a
または
(20S)-10(9→1)アベオ-3-アセチルアミノ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7a
【化１２０】
2008528656.tif 000123
【０１４０】
誘導体N-3-アセチルシクロキソブキシジン-F 6a 221mg (0.46ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで240℃にて加熱する。生成物は、3時間で昇華する。固形昇華物は、所望な生成物7a (98%)とジヒドロオキサジン 8a (2%)の混合物である。昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の7a 79.4mgを88%の収率で得る。
融点(℃):  253
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3435 (OH, NH); 1694 (C=O); 1654および1516 (CONH); 1043 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 475.3 ([M+H], 100); 476.3 (60).
HRMS (ESI) C28H47N2O4 に対する計算値m/z = 475.3536; 実測値: 475.3548.
【０１４１】
化合物7b: 10(9→1)アベオ-N-3-ベンゾイルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7b 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-3-ベンゾイルアミノ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7b
【化１２１】
2008528656.tif 000124
【０１４２】
誘導体N-3-ベンゾイルシクロキソブキシジン-F 6b 180mg (0.33ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで260℃にて3時間加熱する。昇華物は得られない。固形ペレットは、所望な生成物7b (95%)とジヒドロオキサジン 8b (5%)の混合物である。ペレットをMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 7b 126mgを70%の収率で得る。
融点(℃):  289
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3435 (OH, NH); 1693 (C=O); 1644および1519 (CONH); 1042 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 537.3 ([M+H], 100); 538.4 (80).
HRMS (ESI) C33H49N2O4に対する計算値 m/z = 537.3692; 実測値: 537.3708.
【０１４３】
化合物7c:  10(9→1)アベオ-N-3-プロピオニルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7c 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-プロピオニルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7c
【化１２２】
2008528656.tif 000125
【０１４４】
誘導体N-3-プロピオニルシクロキソブキシジン-F 6c 73.0mg (0.15ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで240℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。固形昇華物は、所望な生成物7c (64%)とジヒドロオキサジン 8c (36%)の混合物である。昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 7c 51.6mgを71%の収率で得る。
融点(℃):  229.5
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1653および1514 (CONH); 1044 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 489.2 ([M+H], 100); 490.3 (80).
HRMS (ESI) C29H49N2O4に対する計算値 m/z = 489.3692; 実測値: 489.3687.
【０１４５】
化合物7d:  10(9→1)アベオ-N-3-シクロヘキサンカルボキシルシクロキソブキシ- 1(10)-エンジン-F 7d 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-3-(シクロヘキサンカルボキシアミノ)-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7d
【化１２３】
2008528656.tif 000126
【０１４６】
誘導体N-3-シクロヘキサンカルボキシルシクロキソブキシジン-F 6d 85.0mg (0.15ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで260℃にて加熱する。3時間後に、昇華物は得られない。ペレットは、所望な生成物7d (83%)とジヒドロオキサジン 8d (17%)の混合物である。ペレットをMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 7d 80.0mgを89%の収率で得る。
融点(℃):  285
元素分析: C33H54N2O4-0.5H2Oに対する計算値: C: 71.86; H: 9.98; N: 5.08;  実測値: C: 72.13; H: 9.91; N 4.92.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1647および1512 (CONH); 1043 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 543.3 ([M+H], 100); 544.4 (70).
HRMS (ESI) C33H55N2O4に対する計算値 m/z = 543.4162; 実測値: 543.4158.
【０１４７】
化合物7e:  10(9→1)アベオ-N-3-(S)-第二ブチリルシクロキソブキシ-1(10)- エンジン-F 7e 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(S-2-メチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7e
【化１２４】
2008528656.tif 000127
【０１４８】
誘導体N-3-(S)-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 6e 84.2mg (0.16ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで240℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、所望な生成物7e (85%)とジヒドロオキサジン 8e (15%)の混合物である。昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 7e 80.0mgを95%の収率で得る。
融点(℃):  219
元素分析:  C31H52N2O4に対する計算値: C : 72.05; H: 10.14; N : 5.42; O: 12.38; 実測値: C: 72.09; H: 10.06; N: 5.35; O: 12.32.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1649および1511 (CONH); 1043 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.3 ([M+H], 100); 518.4 (90).
HRMS (ESI) C31H53N2O4に対する計算値 m/z = 517.4005; 実測値: 517.3980.
【０１４９】
化合物7f: 10(9→1)アベオ-N-3-ピバリルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7f 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2.2-ジメチルプロピオニルアミノ)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7f
【化１２５】
2008528656.tif 000128
【０１５０】
誘導体N-3-ピバリルシクロキソブキシジン-F 6f 72.2mg (0.14ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで250℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。所望な生成物7f 100%を含む昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の7f 63.4mgをを88%の収率で得る。
融点(℃):  270
元素分析: C31H52N2O4に対する計算値: C: 72.05; H: 10.14; N : 5.42; O: 12.38;  実測値C: 71.91; H: 10.16; N: 5.37; O: 12.11.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3454 (OH, NH); 1693 (C=O); 1639および1515 (CONH); 1044 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.3 ([M+H], 100); 518.4 (60).
HRMS (ESI) C31H53N2O4に対する計算値 m/z = 517.4005; 実測値: 517.3990.
【０１５１】
化合物7g:  10(9→1)アベオ-N-3-フェニルアセチルシクロキソブキシ-1(10)- エンジン-F 7g 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(フェニルアセチルアミノ)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7g
【化１２６】
2008528656.tif 000129
【０１５２】
誘導体N-3-フェニルアセチルシクロキソブキシジン-F 6g 101.8mg (0.18ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中で0.03mgHgにて270℃で加熱する。3時間後に、昇華物は得られない。ペレットは、所望な生成物7g(74%)とジヒドロオキサジン 8g (26%)の混合物である。ペレットをMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の7g 40.6mg を55%の収率で得る。
融点(℃):  261
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3411 (OH, NH); 1693 (C=O); 1648および1519 (CONH); 1044 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 551.3 ([M+H], 100); 552.3 (70).
HRMS (ESI) C34H51N2O4に対する計算値 m/z = 551.3817; 実測値: 551.3849.
【０１５３】
化合物7h:  10(9→1)アベオ-N-3-第二ブチリルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7h 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2-メチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7h
【化１２７】
2008528656.tif 000130
【０１５４】
誘導体N-3-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 7h 40.0mg (0.07ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.08mmHgで250℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、所望な生成物7h (80%)とジヒドロオキサジン 8h (20%)の混合物である。昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤:99/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の7h 12.0mgを30%の収率で得る。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1650および1511 (CONH); 1012 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 517.3 ([M+H], 100); 518.4 (40); 499.4 (5).
HRMS (ESI) C31H53N2O4に対する計算値 m/z = 517.4005; 実測値: 517.4011.
これは、2種類のジアステレオ異性体の混合物である。
【０１５５】
化合物7i: 10(9→1)アベオ-N-3-第二ペンチリルシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 7i 
または
(20S)-10(9→1)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-3-(2-エチルブチリルアミノ)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 7i
【化１２８】
2008528656.tif 000131
【０１５６】
誘導体N-3-第二ペンチリルシクロキソブキシジン-F 7140.0mg (0.08ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.08mmHgで250℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、所望な生成物7i (90%)とジヒドロオキサジン 8i (10%)の混合物である。昇華物をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の 7i 12.0mgを31%の収率で得る。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1649および1510 (CONH); 1042 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 531.3 ([M+H], 100); 532.4 (50).
HRMS (ESI) C32H55N2O4に対する計算値 m/z = 531.4162; 実測値: 531.4173.
【０１５７】
化合物8a: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-メチル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール- 11-オン 8a
【化１２９】
2008528656.tif 000132
【０１５８】
誘導体N-3-アセチルシクロキソブキシジン-F 6a 171mg (0.36ミリモル, 1.0当量)極少量のジクロロメタン(2ml)に溶解した後、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液1059mg (1.80ミリモル, 5.0当量)を加える。溶液は、黄色である。溶媒を減圧留去する。暗赤色固形物を乾燥した後、球管オーブン中0.03mmHgにて240℃で加熱する。昇華物が、3時間で得られる。ペレットは融解し、黄色である。昇華物をアセトンから再結晶すると、淡黄色粉末状の8a 125mg76%の収率で得られる。
融点(℃):  284
元素分析: C28H44N2O3に対する計算値 C: 73.64; H: 9.71; N: 6.13; 実測値C:73.25 ; H: 9.56; N 5.98. 
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3331 (OH, NH); 1694 (C=O); 1672 (C=N); 1039 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 457.4 ([M+H], 100); 458.4 (5).
HRMS (ESI)C28H45N2O3に対する計算値 m/z = 457.3430; 実測値: 457.3470.
【０１５９】
化合物8b: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-フェニル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール- 11-オン 8b
【化１３０】
2008528656.tif 000133
【０１６０】
誘導体N-3-ベンゾイルシクロキソブキシジン-F 6b118mg (0.22ミリモル, 1.0当量)を極少量のジクロロメタン(2ml)に溶解した後、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液648mg (1.10ミリモル, 5.0当量)を加える。溶液は無色である。溶媒を減圧留去する。暗赤色固形物を乾燥した後、球管オーブン中0.03mmHgにて275℃で加熱する。生成物は3時間で昇華しない。ペレットは融解し、黄色である。ペレットに含まれる生成物をアセトンから再結晶し、淡黄色粉末状の8b 97mgが85%の収率で単離される。
元素分析:  C33H46N2O3に対する計算値: C: 73.64; H: 9.71; N: 6.13; 実測値: C: 73.25; H: 9.56; N : 5.98. 
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3376 (OH, NH); 1694 (C=O); 1650 (C=N); 1027 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 519.4 ([M+H], 100); 520.4 (10).
HRMS (ESI) C33H47N2O3に対する計算値 m/z = 519.3587; 実測値: 519.3610.
【０１６１】
化合物8c:  (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-エチル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール- 11-オン 8c
【化１３１】
2008528656.tif 000134
【０１６２】
N-3-プロピオニルシクロキソブキシジン-F 6c 83mg (0.17ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで240℃にて加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、シクロプロパンの開環生成物 7c (64%)とジヒドロオキサジン 8c (36%)の混合物からなる。昇華物をジクロロメタン2mlに溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液500mg (0.85ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.03mmHgにて240℃で3時間加熱すると、淡黄色の結晶化した昇華物の形態の8c 75mgが94%の収率で得られる。
融点(℃):  282
元素分析: C29H46N2O3-0.25H2Oに対する計算値: C: 73.34; H: 9.79; N 5.90; 実測値: C : 73.08; H: 9.74; N: 5.91. 
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3363 (OH, NH); 1694 (C=O); 1667 (C=N); 1040 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 471.3 ([M+H], 100); 472.4 (70).
HRMS (ESI) C29H47N2O3に対する計算値 m/z = 471.3587; 実測値: 471.3577.
【０１６３】
化合物8d:  (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-シクロhexイル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8d
【化１３２】
2008528656.tif 000135
【０１６４】
225mg (0.41ミリモル, 1.0当量) de N-3-シクロヘキサンカルボキシルシクロキソブキシジン-F 6d を、球管オーブン中0.03mmHgで260℃にて加熱する。昇華物は、3時間で得られない。ペレットに含まれる生成物は、シクロプロパンの開環生成物 7d (83%)とジヒドロオキサジン 8d (17)の混合物からなる。ジクロロメタン2ml中の上記で得られた混合物から構成される残渣の溶液に、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液1085mg (1.84ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.03mmHgにて260℃で3時間加熱すると、ペレット状の淡黄色固形物8d 150mgが69%の収率で得られる。
元素分析: C33H52N2O3に対する計算値: C: 75.53 ;H: 9.91; N: 5.14; 実測値: C: 75.74; H: 9.91; N : 5.14. 
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1693 (C=O); 1659 (C=N); 1040 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 525.3 ([M+H], 100); 526.4 (40); 543.4 (50).
HRMS (ESI) C33H53N2O3に対する計算値 m/z = 525.4056; 実測値: 525.4041.
【０１６５】
化合物8e: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-(S-1-メチルプロピル)-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8e
【化１３３】
2008528656.tif 000136
【０１６６】
N-3-(S)-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 6e 63mg (0.12ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.04mmHgにて253℃で加熱する。昇華物が、3時間で得られる。 ペレットはシクロプロパンの開環生成物 7e からなるが、昇華物は生成物7e (85%)とジヒドロオキサジン 8e (15%)の混合物である。ジクロロメタン2ml中の上記で得られたペレットと昇華物から構成される溶液に、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液364mg (0.60ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.04mmHgにて253℃で加熱すると、淡黄色の昇華固形物8e 49mgが80%の収率で得られる。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3433 (OH, NH); 1694 (C=O); 1659 (C=N); 1040 (C-OH).  質量(ESI): m/z: 499.4 ([M+H], 100); 500.4 (50).
HRMS (ESI) C31H51N2O3に対する計算値 m/z = 499.3900; 実測値: 499.3917.
【０１６７】
化合物8f: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-(2.2-ジメチルエチル)-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8f
【化１３４】
2008528656.tif 000137
【０１６８】
N-3-ピバリルシクロキソブキシジン-F 6f 73mg (0.14ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで250℃にて加熱する。昇華物は得られない。 ペレットは、100%シクロプロパンの開環生成物7fから構成されている。昇華物をジクロロメタン2mlに溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液416mg (0.70ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.03mmHgにて250℃で加熱すると、淡黄色の昇華固形物 8f 60.4mgが85%の収率で得られる。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3373 (OH, NH); 1693 (C=O); 1655 (C=N); 1015 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 499.4 ([M+H], 100); 500.4 (40).
HRMS (ESI) C31H51N2O3に対する計算値 m/z = 499.3900; 実測値: 499.3868.
【０１６９】
化合物8g: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-(l-ベンジル)-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8g
【化１３５】
2008528656.tif 000138
【０１７０】
N-3-フェニルアセチルシクロキソブキシジン-F 6g 240mg (0.43ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.03mmHgで260℃にて加熱する。昇華物は、3時間で得られない。ペレット中に含まれる生成物は、シクロプロパンの開環生成物 7g (74%)とジヒドロオキサジン 8g (26%)とからなっている。ジクロロメタン2ml中の上記で得られた混合物から構成される溶液に、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液926mg (1.57ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.03mmHgにて260℃で3時間加熱すると、ペレット状の淡黄色固形物8g 125mgが55%の収率で得られる。
元素分析: C34H48N2O3 1.5H2Oに対する計算値: C : 72.98; H: 9.12 ; N: 5.00; 実測値C: 73.11; H: 8.98; N: 4.74.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3411 (OH, NH); 1694 (C=O); 1665 (C=N); 1039 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 533.3 ([M+H], 100); 534.4 (50).
HRMS (ESI) C34H49N2O3に対する計算値 m/z = 533.3743; 実測値: 533.3747.
【０１７１】
化合物8h: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-(l-メチルプロピル)-4',4'ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8h
【化１３６】
2008528656.tif 000139
【０１７２】
de N-3-第二ブチリルシクロキソブキシジン-F 6f 105mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を、0.10mmHgにて257℃で加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、所望な生成物7f (85%)とジヒドロキサジン 8f (15%)の混合物からなっている。ジクロロメタン2mlに残渣(ペレットおよび昇華物)を溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液597mg (1.01ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣0.1mmHgにて260℃で5時間加熱すると、淡黄色の昇華固形物状の2種類のジアステレオ異性体の混合物(50/50) 8f 30.0mg が30%の収率で得られる。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3361 (OH); 1695 (C=O); 1651 (C=N); 1097 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 499.3 ([M+H], 100); 500.4 (20); 559.4 (40); 250.2 (20).
HRMS (ESI) C31H51N2O3に対する計算値 m/z = 499.3900; 実測値: 499.3900.
これは、2種類のジアステレオ異性体の混合物である。
【０１７３】
化合物8i: (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-(l-エチルプロピル)-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 8i
【化１３７】
2008528656.tif 000140
【０１７４】
N-3-第二ペンチリルシクロキソブキシジン-F 6i 85mg (0.14ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.08mmHgで250℃にて加熱する。出発生成物は、3時間で部分的に昇華する。昇華物は、 constitue d'un混合物 duシクロプロパンの開環生成物 7i (90%)とジヒドロオキサジン 8i (10%)の混合物からなっている。ジクロロメタン2mlに残渣(ペレットおよび昇華物)を溶解したものに、25%テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液472mg (0.80ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.1mmHgにて260℃で3時間加熱すると、淡黄色昇華固形物状の8i 40.0mgが49%の収率で得られる。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3287 (OH); 1694 (C=O); 1658 (C=N); 1167 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 513.3 ([M+H], 100); 514.3 (80); 531.4 (10); 257.2 (20); 257.7 (10).
HRMS (ESI) C32H53N2O3に対する計算値 m/z = 513.4056; 実測値: 513.4045.
【０１７５】
4.2.  化合物 9、11および12(テトラヒドロオキサジン)の合成
1',2',4',4'-テトラヒドロオキサジン9および10を、新規なやり方で調製した。La condensation de l'イソブチルアルデヒドとシクロキソブキシジン-F 5 を1,4-ジオキサン中50℃で縮合すると、9が30%の収率で形成される(図4)。
【化１３８】
2008528656.tif 000141
【０１７６】
化合物11は、アミド3から2段階で得られる。酸媒質中、2N硫酸およびメタノールの存在下にて、イソブチルアルデヒド基は第一アルコール上に移動して、対応するエステル10 を生成し、これは次に加水分解される(図5)。
【化１３９】
2008528656.tif 000142
【０１７７】
化合物9: (20S)-9,19-シクロ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-イソプロピル-1',2',4',4'-テトラヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 9
【化１４０】
2008528656.tif 000143
【０１７８】
誘導体シクロキソブキシジン-F 5 87mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を1,4-ジオキサン15mlに懸濁したものに、イソブチルアルデヒド37ml (0.40ミリモル, 2.0当量)を加える。50℃で12時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧留去する。得られた液体を10%重炭酸ナトリウム溶液30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。粗生成物 (105mg)をジエチルエーテル中で粉砕する。濾過、洗浄および減圧乾燥の後、無色粉末状の9 28mgを30%の収率で得る。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3319 (OH, NH); 1663 (C=O); 1096 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 487.3 ([M+H], 100); 488.4 (30).
HRMS (ESI) C30H51N2O3に対する計算値 m/z = 487.3900; 実測値: 487.3897.
【０１７９】
化合物11: 10(9→1)アベオシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 11
または
(20S)-10(9→1)アベオ-3-アミノ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 11
【化１４１】
2008528656.tif 000144
【０１８０】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 250mg (0.50ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブン中0.1mmHgにて245℃で加熱する。昇華物が、3時間で得られる。昇華物は、シクロプロパンの開環生成物 3 (18%)とジヒドロオキサジン 1 (82%)の混合物である。残っているペレットは、シクロプロパンの開環生成物 3からなっている。上記で得られたペレットと昇華物からなる残渣250mgをメタノール15mlに溶解したものに、2N硫酸水溶液36mlを室温で滴加する。90℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、25℃より高温で減圧留去する。得られる液体を、80℃で1時間加熱する。この色は、黄色である。反応混合物を10%アンモニア溶液40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。粗生成物を、酢酸エチル中で粉砕する。濾過、洗浄および減圧乾燥の後、無色固形物状の11 128mgが60%の収率で得られ、その分光特性はHerlem-Gaulier et al. (1968)によって記載されたものと同一である。
融点(℃):  266
元素分析: C26H44N2O3-0.5H2Oに対する計算値: C: 70.71; H: 10.27; N: 6.34; O: 12.68; 実測値: C: 70.67; H:10.31; N: 6.19; O:12.08.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3383 (OH, NH); 1693 (C=O); 1602 (C-NH); 1038 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 433.3 ([M+H], 100).
HRMS (ESI) C26H45N2O3に対する計算値 m/z = 433.3430; 実測値: 433.3415.
【０１８１】
化合物12:  (20S)-10(9→1)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'β-イソプロピル-1',2',4',4'-テトラヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 12 
【化１４２】
2008528656.tif 000145
【０１８２】
誘導体10(9→1)アベオシクロキソブキシ-1(10)-エンジン-F 11 85mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を1,4-ジオキサン10mlに懸濁したものに、イソブチルアルデヒド37ml (0.40ミリモル, 2.0当量)を加える。50℃で12時間攪拌した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧留去する。得られた液体を10%重炭酸ナトリウム溶液40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。粗生成物(94mg)をジエチルエーテル中で粉砕する。濾過、洗浄および減圧乾燥の後、無色粉末状の12 40mgが42%の収率で得られ、その分光特性はHerlem-Gaulier, D. et al.によって記載されたものと同一である。
融点(℃):  253
元素分析: C30H50N2O3に対する計算値: C: 74.03; H:10.35; N: 5.76; O: 9.86; 実測値: C: 73.38; H:10.54; N : 5.63 ;O : 9.93.
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3442 (OH, NH); 1693 (C=O); 1044 (C-OH).
質量(ESI): m/z: 487.4 ([M+H], 100).
HRMS (ESI) C30H51N2O3に対する計算値 m/z = 487.3900; 実測値: 487.3909.
【０１８３】
実施例5:  化合物13 - 32の合成
29位に修飾された官能基を有する化合物の合成:
29位にイミンまたはエステル官能基を有する化合物を、アルコール2から調製した。
【０１８４】
臭化ベンジルの存在下での化合物2は、29位でのモノベンジル化合物27を生じた。16位のアルコール官能基のモノエステル化化合物13および17は、化合物2に無水酢酸または無水ピバル酸を作用させることによって得た。化合物13および17の第一アルコール官能基を酸化して、対応するアルデヒド14および18とする。これらのアルデヒドは、ベンジルアミンと反応することによってイミン16および19を生じる。
【０１８５】
化合物2 の2個の第一および第二アルコールは、塩化ピバリルの作用によってエステル化されて、化合物20を形成することに留意すべきである(図6)。
【化１４３】
2008528656.tif 000146
【０１８６】
エステル13および17の第一アルコール官能基は、塩化トシルまたは塩化メタンスルホニルの作用によってスルホン酸塩に変換され、p-トルエンスルホン酸と反応させることによって塩の形態で20位の第三アミン官能基の前保護の後、生成物22 - 25を形成した(図7)。
【化１４４】
2008528656.tif 000147
【０１８７】
ケトンの 11 への還元
化合物5のケトン官能基を、LiAlH4の作用によってジアステレオ選択的に(diastereoselectively)還元して、アルコール28を形成する(工程図8)。
【化１４５】
2008528656.tif 000148
【０１８８】
ノル-N-イソブチリルシクロブキシジン-F 2 30 の合成
化合物30を、N-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2から2段階で調製した。2 の窒素原子をp-クロロ過安息香酸の作用によってN-オキシドに酸化して、化合物29を79%の収率で得る。この化合物を次に鉄塩の存在下にて非古典的脱メチル化を行い、脱メチル化合物30を76%の収率で得る(図9)。
【化１４６】
2008528656.tif 000149
【０１８９】
1の異性体の合成
α-ケトン、β-エチレン官能基が存在する1の異性体化合物の合成を、2段階で行った。第一段階は、ルイス酸の存在下でのシクロプロパン開環反応である。第二段階は、ジヒドロオキサジン環の形成からなっている。このようにして得られたエノン31 を、次に水酸化トリエチルアンモニウムの存在下にて高温で加熱して、五環性化合物32を生成する。
【化１４７】
2008528656.tif 000150
【０１９０】
化合物13: (20S)-16α-アセチル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 13
【化１４８】
2008528656.tif 000151
【０１９１】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 1007mg (2.0ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン100mlおよびピリジン30mlに溶解したものに、無水酢酸568μl(6.0ミリモル, 3.0当量)を加える。溶液は淡黄色である。室温で2日間攪拌した後、混合物を1,2-ジクロロエタンの存在下にて共沸蒸留させる。
【０１９２】
こうして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤:9/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンから再結晶した後に無色粉末状の13 820mgを75%の収率で得る。
融点(℃):  312
元素分析: C32H52N2O5に対する計算値 %: C: 70.55: H: 9.62; N: 5.14; O: 14.68;  実測値%: C: 70.64; H: 9.84; N: 4.89 O: 14.48
IR(ダイヤモンド) υ(cm-1): 3276 (OH, NH); 1729 (C=Oエステル)および1667 (C=O); 1632および1555 (CONH); 1044 (C-OH).
質量 (ESI): m/z: 545.4 ([M+H], 100); 546.4 (5); 503.4 (60).
HRMS (ESI) C32H53N2O5に対する計算値 m/z = 545.3954; 実測値: 545.3960.
【０１９３】
化合物14: (20S)-16α-アセチル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ホルミル- 4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 14
【化１４９】
2008528656.tif 000152
【０１９４】
16-O-アセチル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 13 200mg (0.36ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン20mlに溶解したものに、デス・マーチン・ペルイオジナン209mg (0.47ミリモル, 1.3当量)を加える。溶液は不透明であり、ピンクになる。室温で16時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０１９５】
こうして得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の14 127mgを64%の収率で得る。
IR(CHCl3) υ(cm-1): 3497 (OH, NH); 2773 (CHO); 1728 (C=O); 1656および1517 (CONH); 1096 (C-OH).
質量 (ESI): m/z: 543.4 ([M+H], 100); 501.4 (5).
HRMS (ESI)C32H51N2O5に対する計算値m/z = 543.3798; 実測値: 543.3784.
【０１９６】
化合物16: (20S)-16α-アセチル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ベンジルイミノメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 16
【化１５０】
2008528656.tif 000153
【０１９７】
アルゴン下にて、アルデヒド 14 60mg (0.11ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン2mlに懸濁したものに、無水硫酸マグネシウム50mg とベンジルアミン12μl(0.11ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で16時間攪拌した後、混合物を濾過した後、真空留去し、無色粉末状の16 65mgを92%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) υ(cm-1): 2939 (NH, C=N); 1730 (C=Oエステル); 1659 (C=O, CONH, C=CおよびC=N); 1532 (CONH); 1245 (C=C).
質量(ESI): m/z: 632.4 ([M+H], 50); 633.5 (5); 590.5 (10); 545.3 (100); 546.4 (50); 503.3 (80); 504.4 (10).
HRMS (ESI)C39H58N3O4に対する計算値m/z = 632.4427; 実測値: 632.4443.
【０１９８】
化合物17: (20S)-16α-ピバリル-3-アセチルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 17
【化１５１】
2008528656.tif 000154
【０１９９】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 400mg (0.80ミリモル, 1.0当量)をピリジン2.0mlに溶解したものに、無水ピバル酸0.48ml (2.40ミリモル, 3.0当量)を加える。溶液は淡黄色である。90℃で5時間攪拌した後、混合物を1,2-ジクロロエタンの存在下にて共沸蒸留させる。
【０２００】
こうして得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、 無色粉末状の17  400mgを85%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) υ(cm-1): 3434, 2972 (OH, NH); 1711 (C=Oエステル); 1655および1514 (C=O およびCONH); 1175 (C-OH).
質量 (ESI): m/z: 587.5 ([M+H], 100); 588.4 (5).
HRMS (ESI)C35H59N2O5に対する計算値 m/z = 587.4424; 実測値: 587.4417.
【０２０１】
化合物18: (20S)-16α-ピバリル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ホルミル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 18
【化１５２】
2008528656.tif 000155
【０２０２】
16-O-ピバリル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 17 74mg (0.12ミリモル, 1.0当量)ジクロロメタン5mlに溶解したものに、デス・マーチン・ペルイオジナン72mg (0.16ミリモル, 1.3当量)を加える。溶液は不透明であり、ピンクになる。室温で16時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２０３】
こうして得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の18 44mgを62%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 2966 (NH, CHO); 1720 (C=Oエステル); 1665および1528 (C=OおよびCONH).
質量
(ESI): m/z: 585.4 ([M+H], 100); 586.4 (45).
HRMS (ESI) C35H57N2O5に対する計算値 m/z = 585.4267; 実測値: 585.4281.
【０２０４】
化合物19: (20S)-16α-ピバリル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ベンジルイミノメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 19
【化１５３】
2008528656.tif 000156
【０２０５】
アルゴン下にてアルデヒド 18 113mg (0.19ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン3mlに懸濁したものに、無水硫酸マグネシウム94mgとベンジルアミン21μl(0.19ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で24時間攪拌した後、混合物を濾過した後、真空留去し、無色粉末状の19 119mgを92%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 2966 (NH); 1720 (C=Oエステル); 1662および1532 (C=OおよびCONH); 1156 (C=O).
質量
(ESI): m/z: 674.4 ([M+H], 100); 675.5 (10).
HRMS (ESI)C42H64N3O4に対する計算値 m/z = 674.4897; 実測値: 674.4885.
【０２０６】
化合物20: (20S)-16α-ピバリル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ピバリルメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 20
【化１５４】
2008528656.tif 000157
【０２０７】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 400mg (0.80ミリモル, 1.0当量)をピリジン2.0mlに溶解したものに、塩化ピバリル0.3ml (2.40ミリモル, 3.0当量)を室温で滴加する。反応は、発熱性である。溶液は不透明であり、その後淡黄色になる。形成された沈澱は、30分間で再溶解する。室温で1時間攪拌した後、混合物を1,2-ジクロロエタンの存在下にて共沸蒸留させる。
【０２０８】
こうして得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の20 240.5mgを45%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 3440, 2974 (OH, NH); 1715 (C=Oエステル); 1668および1507 (C=OおよびCONH); 1171 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 671.5 ([M+H], 100); 672.5 (5).
HRMS (ESI)C40H67N2O6に対する計算値 m/z = 671.4999; 実測値: 671.4985
【０２０９】
化合物21: (20S)-16α-アセチル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルヒドロゲノアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 21
【化１５５】
2008528656.tif 000158
【０２１０】
16-O-アセチル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 20mg (0.04ミリモル, 1.0当量)をメタノール2.0mlに溶解したものに、少量の無水硫酸ナトリウムの存在下にてp-トルエンスルホン酸7mg (0.04ミリモル, 1.0当量)を室温で加える。室温で30分間攪拌した後、懸濁液を濾過し、減圧留去し、無色粉末状の21 26mg を99%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 3492, 2931 (OH, NH); 1732 (C=O); 1642および1546 (CONH); 1120 (C-OH); 1381および1170 (S=O); 1032 (C-O); 816 (S-O).
質量
(ESI): m/z: 545.4 ([M+H], 100); 546.4 (5); 503.4 (50); 413.3 (10).
HRMS (ESI)C32H53N2O5+に対する計算値 m/z = 545.3954; 実測値: 545.3939.
【０２１１】
化合物22: (20S)-16α-ピバリル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-トシルメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 22
【化１５６】
2008528656.tif 000159
【０２１２】
16-O-ピバリル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 17 100mg (0.17ミリモル, 1.0当量)とp-トルエンスルホン酸32mg (0.17ミリモル, 1.0当量)メタノール3mlに溶解したものに、少量の無水硫酸ナトリウムを加える。懸濁液を30分間攪拌した後、減圧留去する。
【０２１３】
上記で得られた塩をピリジン3mlに溶解したものに、塩化トシル99mg (0.52ミリモル, 3.0当量)を加える。溶液は、淡黄-黄色である。90℃で5時間攪拌した後、溶液を1,2-ジクロロエタンの存在下にて真空留去する。残渣をジクロロメタン30mlに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 30mlで洗浄し、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２１４】
残渣を調製用シリカプレート上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、黄色粉末 22 55mgを44%の収率で得る。
【０２１５】
化合物23: (20S)-16α-アセチル-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシトシルメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-11-オン 23
【化１５７】
2008528656.tif 000160
【０２１６】
16-O-アセチル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 13 100mg (0.18ミリモル, 1.0当量)とp-トルエンスルホン酸35mg (0.18ミリモル, 1.0当量)をメタノール1.5mlに溶解したものに、少量の無水硫酸ナトリウムを加える。懸濁液を30分間攪拌した後、濾過して、減圧留去する。
【０２１７】
上記で得た塩をピリジン2.5mlに溶解したものに、塩化トシル91mg (0.48ミリモル, 2.6当量)を加える。溶液は、淡黄-黄色である。100℃で5時間攪拌した後、溶液を1,2-ジクロロエタンの存在下にて減圧留去する。残渣をジクロロメタン20mlに溶解させ、10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 30mlで洗浄し、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２１８】
残渣を、酢酸セルロース0.75g、次いでフロリジル(三ケイ酸マグネシウム)0.75g上で精製する。
【０２１９】
最後に、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、黄色粉末状の23 64mgを50%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 2932 (NH); 1729 (C=Oエステル); 1667 (CO, CONHおよびC=C); 1526 (CONH), 1244, (C=C); 1357および1174 (S=O); 1095 (C-O); 835 (S-O).
質量
(ESI): m/z: 699.2 ([M+H], 100); 700.3 (30); 657.3 (45); 587.3 (30).
HRMS (ESI)C39H59N2O7Sに対する計算値 m/z = 699.4043; 実測値: 639.4039.
【０２２０】
化合物27: (20S)-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ベンジルヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-29-トシルe-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 27
【化１５８】
2008528656.tif 000161
【０２２１】
アルゴン下にて、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 300mg (0.59ミリモル, 1.0当量)をジメチルホルムアミド2mlに0℃で溶解したものに、臭化ベンジル0.22ml (1.80ミリモル, 3.0当量)を加える。溶液を、0℃で10分間攪拌する。次いで、水素化ナトリウム(1.5ミリモル, 2.5当量) 60mgを、少しずつ加える。室温で24時間攪拌した後、余った水素化ナトリウムをメタノールで除去し、溶液をトルエンの存在下にて濃縮する。
【０２２２】
残渣をジクロロメタン20mlに溶解させ、10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 30mlで洗浄し、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２２３】
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の27 131mgを37%の収率で得る。
IR(ダイヤモンド) 
υ(cm-1): 3321, 2932 (OH, NH); 1649 (C=OおよびC=C); 1649および1531 (CONH); 1225 (C=C); 1092 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 593.4 ([M+H], 100); 594.5 (10).
HRMS (ESI)C37H57N2O4に対する計算値 m/z = 593.4318; 実測値: 593.4311.
【０２２４】
化合物28 : (20S)-3-アミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α,11-ジオール-11-オン 28 
【化１５９】
2008528656.tif 000162
【０２２５】
アルゴン下にて、アミン5 300mg (0.69ミリモル, 1.0当量)1,4-ジオキサン25mlに溶解したものに、水素化リチウムアルミニウム(aluminum and lithium hydride)353mg (9.01ミリモル, 13.0当量)を加える。室温で12時間攪拌した後、混合物を水0.35ml、次いで6Nソーダ0.35mlおよび水1.05mlで加水分解する。灰色懸濁液が明るくなり、濾過した後、減圧留去し、ジエチルエーテルで粉砕した後、無色粉末状の28 190mgを63%の収率で得る。
IR(CHCl3) 
υ(cm-1): 3382 (OH, NH); 1037 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 435.4 ([M+H], 100); 436.4 (5); 418.4 (10).
HRMS (ESI)C26H47N2O3に対する計算値 m/z = 435.3587; 実測値: 435.3581.
【０２２６】
化合物29: (20S)-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアジノイル-5α,9-プレグナン-16α,11-オール-11-オン 29 
【化１６０】
2008528656.tif 000163
【０２２７】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 202mg (0.40ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン6mlに溶解したものに、 m-クロロ過安息香酸95mg (0.55ミリモル, 1.4当量)を加える。室温で30分間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２２８】
こうして得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、無色粉末状の29 165mgを79%の収率で得る。
IR(CHCl3) 
υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1655 (C=O); 1655および1513 (CONH); 1049 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 519.3 ([M+H], 100); 520.3 (10); 480.3 (20); 440.3 (30); 370.3 (20); 353.2 (10); 341.2 (25); 323.2 (25).
HRMS (ESI)C30H51N2O5に対する計算値 m/z = 519.3798; 実測値: 519.3770.
【０２２９】
化合物30: (20S)-3-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4.14α-ジメチル-20-メチルアミノ-5α,9-プレグナン-16α-オール-11-オン 30
【化１６１】
2008528656.tif 000164
【０２３０】
N-オキシド 29 29.5mg (0.06ミリモル, 1.0当量)をメタノール3mlに溶解したものに、硫酸第一鉄(II)七水和物32mg (0.11ミリモル, 2.0当量)および塩化第二鉄(III)七水和物15mg (0.06ミリモル, 1.0当量)を加える。溶液は橙色である。室温で1.5時間攪拌した後、混合物を減圧留去する。残渣を、10%炭酸ナトリウム溶液10mlでアルカリ性にする。緑色を帯びた沈澱が生成し、これを酢酸セルロース上で濾過する。濾液を、水、次いでジクロロメタンで洗浄する。濾液を、1.0M酢酸/酢酸ナトリウム緩衝液 (pH = 4.8) 30mlで酸性にする。15分間攪拌した後、溶液を10%アンモニア溶液30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン5x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に塩化ナトリウム飽和水溶液20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２３１】
残渣をジエチルエーテルで粉砕し、無色粉末状の30 21mgを76%の収率で得る。
IR(CHCl3) 
υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1655 (C=O); 1655および1514 (CONH); 1093 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 489.3 ([M+H], 100); 503.4 (40).
HRMS (ESI)C29H49N2O4に対する計算値 m/z = 489.3692; 実測値: 489.3688.
【０２３２】
化合物31: (20S)-9(10→19)アベオ-4α-ヒドロキシメチル-3-イソブチリルアミノ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール- 11-オン 31
【化１６２】
2008528656.tif 000165
【０２３３】
アルゴン下にて、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 400mg (0.80ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン30mlに溶解したものに、塩化チタン2.6ml (24.0ミリモル, 30.0当量)を-78℃で滴加する。溶液は黄色になる。-78℃で30分間攪拌した後、溶液を室温で攪拌する。混合物は、暗緑色である。
【０２３４】
室温で2時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液 (pH = 10)100mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x75mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２３５】
こうして得られた残渣を、アルミナクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の31 185mgを46%の収率で得る。
融点(℃):  312
元素分析: C30H50N2O4について
C30H50N2O4.0.5H2Oに対する計算値 %: C: 70.41; H: 10.05; N: 5.47;  実測値 %: C: 70.84; H: 9.71; N: 5.21
IR(CHCl3) 
υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1675 (C=O); 1651 (C=CおよびCONH); 1514 (CONH); 1040 (C-OH).
質量
(ESI): m/z: 503.3 ([M+H], 100); 504.4 (90).
HRMS (ESI)C30H51N2O4に対する計算値 m/z = 503.3849; 実測値: 503.3843.
【０２３６】
化合物32: (20S)-9(10→19)アベオ-4.14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-(2'-イソプロピル-4',4'-ジヒドロ[3',1']オキサジン)-5α,9-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 32
【化１６３】
2008528656.tif 000166
【０２３７】
アミド31 100mg (0.20ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン2mlに溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液586mg (1.00ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.03mmHgにて300℃で4時間加熱したところ、非昇華性の淡黄色固形状の32 60mgを62%の収率で得る。
元素分析: C30H48N2O3について
C30H48N2O3.0.5H2Oに対する計算値 %: C: 72.98; H: 10.00; N: 5.67; 実測値%: C: 72.61; H: 9.65; N: 5.64
質量
(ESI): m/z: 485.4 ([M+H], 100); 486.4 (10); 503.4 (20).
HRMS (ESI)C30H42N2O3に対する計算値 m/z = 485.3743; 実測値: 485.3702.
【０２３８】
実施例6:  生物学的結果
抗アセチルコリンエステラーゼ(Electrophorus eletricusから単離したAChE)および抗ブチリルコリンエステラーゼ(ヒト血清から単離したBChE)活性を、Ellmanの分光学的方法を用いて決定した(Ellman, G.L. et al.; Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95)。結果を、表1にまとめる。
【０２３９】
ガランタミン、タクリンおよびエセリンについて与えられる値は、対照として作用する(抗-AchE活性について360および74、および抗- BchE活性について18600、58および800)。
【０２４０】
【表１−１】
2008528656.tif 000167
【０２４１】
実施例7:  脊椎動物の骨格神経筋接合部における化合物8eの研究
化合物8eは、上記のように強力なイン・ビトロでのアセチルコリンエステラーゼ阻害効果を有することが明らかになった(表1)。コリン作動性シナプスモデルに対する化合物8eの有効性および特異性を確かめるため、本発明者らは生きている脊椎動物(カエルおよびマウス)から単離した神経筋標本に対するこれらの効果を通常の細胞電気生理学の手法を用いて試験した。
【０２４２】
1-25μMの量の化合物8e は、シナプス応答半減期(神経刺激および自発的運動終板ミニチュア電位によって引き起こされる運動終板電位)を伸ばす。このシナプス電位の伸張は、マウス神経筋標本を(mMでの)NaCl, 151; KCl, 5; MgCl2, 1; CaCl2, 2;グルコース, 11およびHEPES-NaOH, 5 (pH 7.4)を含む通常の生存培地(Krebs-Ringer)に入れるとき、および生存培地が低濃度のCaCl2 (0.4-1mM)および高濃度のMgCl2 (4-8 mM)を含み、アセチルコリンの放出を減少させるときに観察される。神経筋接合部におけるシナプス電位が長くなることは、それらと骨格筋ニコチン受容体との相互作用中にアセチルコリンによって開かれるシナプスチャンネルの平均寿命を反映している。アセチルコリンエステラーゼの抑制により、シナプス間隙におけるアセチルコリン濃度が増加し、これによりアセチルコリンがこれらの受容体と繰り返し結合することができ、シナプス応答の期間が延長される。得られた電気生理学的結果から、化合物8e が単離したマウス神経筋標本に対して明らかな抗コリンエステラーゼ作用を有することが確認される。同様な効果は、カエルの神経筋接合部で観察された。
【０２４３】
シナプス電位の時間を伸ばす濃度、および更に高濃度(160-200μM)でも、化合物8e は筋繊維静止電位に対して有意な作用を持たない。従って、この化合物によるアセチルコリンエステラーゼの阻害は、筋膜の脱分極を伴わない。
【０２４４】
薬理学的観点から、本発明者らは、最初に神経軸索伝導を変更する化合物8e の能力を試験した。得られた結果は、この分子は、1μM-300μMの量では、マウス神経筋標本の神経伝導を明らかに変更しないことを示している。
【０２４５】
第二に、本発明者らは、電気生理学を用いて、筋肉のニコチン性アセチルコリン受容体と相互作用する化合物8e の能力を測定した。得られた結果は、化合物8eが、80μMの濃度では、(アセチルコリン量子の放出を反映する)運動終板ミニチュア電位の大きさを減少させ、遮断することを示している。更に、運動性神経の刺激に応答して記録されかつ約40アセチルコリン量子から構成されるシナプス応答(運動終板電位)も、カエルおよびマウス神経筋接合部に対して化合物 8e 160μMによって80%遮断される。これらの結果の全体は、化合物8e がアセチルコリンとその筋受容体部位との相互作用を遮断することを示している。これらの結果は予想外のものではなく、ほとんどのアセチルコリンエステラーゼ薬剤も筋肉のニコチン性アセチルコリン受容体を遮断するからである。しかしながら、筋肉のニコチン性アセチルコリン受容体遮断効果は、ガランタミンおよびタクリンのような他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤について見られるように、骨格神経筋接合部のアセチルコリンエステラーゼを阻害するのに必要な濃度より有意に高濃度で起こることに留意すべきである。
【０２４６】
更に、化合物8e は、13nMより高濃度では、AChE阻害剤と同様に活性である。従って、これを、筋肉のニコチン性AchE受容体を遮断することなしにAChEを阻害することができる量で用いることができる。従って、本発明によるトリテルペンアルカロイドは、AChEを阻害する量で用いるときには副作用を示さない。
【０２４７】
実施例8:  化合物 33 - 76の合成
【化１６４】
2008528656.tif 000168
【０２４８】
【化１６５】
2008528656.tif 000169
【０２４９】
【化１６６】
2008528656.tif 000170
【０２５０】
【化１６７】
2008528656.tif 000171
【０２５１】
【化１６８】
2008528656.tif 000172
【０２５２】
化合物33: (20S)-10(9→1)アベオ-20-メチルアミノ-4β,14α-ジメチル-(2'- イソプロピル-3.29-ジヒドロ-4H-[1,3]-オキサジン)-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 33
【化１６９】
2008528656.tif 000173
【０２５３】
ノル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 30 100mg (0.20ミリモル, 1.0当量)を、球管オーブンまたは昇華管で0.09mmHgにて273℃で加熱する。固形昇華物が3時間で得られる。昇華物をジクロロメタン2mlに溶解したものに、25%水酸化テトラエチルアンモニウムのメタノール溶液600mg (1.02ミリモル, 5.0当量)を加える。真空留去の後、赤色残渣を0.09mmHgにて273℃で3時間加熱し、淡黄色非晶質昇華物状の33 56mgを60%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 3367 (OH, NH); 2964 (C-H); 1697 (C=O); 1667 (C=NおよびC=C); 1074 (C-O).
【０２５４】
化合物34: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-(イソブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ヒドロキシメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11β,16α-ジオール-11-オン 34 
【化１７０】
2008528656.tif 000174
アミン28 127mg (0.29ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン0.7mlおよびメタノール0.3mlに溶解したものに、無水イソ酪酸51μl(0.30ミリモル, 1.05当量)を加える。 溶液は淡黄色である。室温で6時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２５５】
こうして得られた残渣を、ジエチルエーテルで沈澱させ、無色粉末状の34  110mgを75%の収率で得る。
元素分析: C30H52N2O4.0.5H2Oについて
C30H52N2O4-0.5H2Oに対する計算値 %: C 70.14; H: 10.4O; N: 5.45; 実測値 %: C: 74.21; H: 10.19; N: 5.14
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3275 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1633および1551 (CONH); 1039 (C-O).
MS (ESI): m/z: 505.4 ([M + H], 100); 506.4 (30). 
HRMS (ESI) C30H53N2O4に対する計算値 m/z = 505.4005; 実測値: 505.3992.
【０２５６】
化合物35: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-9,19-シクロ- 4α-ヒドロキシメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11β,16α-ジオール-11-オン 35
【化１７１】
2008528656.tif 000175
【０２５７】
アミン28 131mg (0.30ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン0.7mlおよびメタノール0.3mlに溶解したものに、無水(S)-2-メチル酪酸67μl(0.31ミリモル, 1.05当量)を加える。溶液は淡黄色である。室温で6時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２５８】
こうして得られた残渣を、ジエチルエーテルで沈澱させ、無色粉末状の35 124mgを80%の収率で得る。
元素分析: C31H54N2O4.0.5H2Oについて
C31H54N2O4-0.5H2O%: C: 70.55; H: 10.50; N: 5.31; 実測値%: C: 74.57; H: 10.52; N: 4.77
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3305 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1641および1537 (CONH); 1038 (C-O). 
MS (ESI): m/z: 519.4 ([M + H], 100); 520.4 (10); 603.5 (10). 
HRMS (ESI) C31H55N2O4に対する計算値 m/z = 519.4162; 実測値: 519.4140.
【０２５９】
化合物36: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-ヒドロキシメチル-16α-トシル-5α,9β-プレグナン-11-オン 36
【化１７２】
2008528656.tif 000176
【０２６０】
アルゴン下にて、N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 52mg (0.10ミリモル, 1.0当量)およびジメチルアミノピリジン 7mg (0.07ミリモル, 0.7当量)をピリジン3mlに溶解したものに、塩化トシル60mg (0.30ミリモル, 3.0当量)を加える。室温で12時間攪拌した後、溶液を1,2-ジクロロエタンの存在下にて共沸蒸留する。残渣をジクロロメタン30mlに溶解し、10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 30mlで洗浄し、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２６１】
残渣を調製用シリカプレート上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、黄色粉末状の36 54mgを80%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 3434 (OH, NH); 1662 (C=O); 1662および1511 (CONH); 1096 (C-OH); 1354および1173 (C-OTs).
MS (ESI): m/z: 503.4 ([M+H], 100); 504.4 (10).
HRMS (ESI) C37H57N2O6Sに対する計算値 m/z = 657.3937; 実測値: 657.3954.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.53 (3H, s, H30); 0.72 (3H, d, J = 6.0Hz, H21); 0.76 (3H, s, H18); 0.84 (1H, m, H6β); 1.04 (1H, d, J= 4.0Hz, H19α); 1.12および1.14 (6H, 2d, J = 6.6Hz, H3'およびH4'); 1.16 (3H, s, H28); 1.24-1.67 (5H, m, H1α, H2β, H7α, H7βおよびH2β); 1.52 (1H, d, J = 4.0Hz, H19β); 1.78 (6H, s, NB-CH3); 1.89-2.03 (5H, m, H15α, H2α, H6α, H8β,およびH5α); 2.14-2.19 (2H, m, H15βおよびH17α); 2.27-2.50 (3H, m, H2', H20, H1β); 2.41 (3H, s, H37); 2.35および2.43 (4H, 2d, J = 17.3Hz, H12αおよびH12β); 2.94 (1H, dd, J = 12.6 Hzおよび13.4Hz, H29a); 3.30 (1H, d, J =12.6Hz, H29b); 3.94 (1H, m, H3α); 4.76 (1H, m, OH); 4.90 (1H, m, H16β); 5.59 (1H, d, J = 8.9Hz, NAH); 7.28および7.73 (4H, AB系, HAr = 32, 33, 35および36). 
【０２６２】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
9.9 (C21); 11.1 (C30); 17.7 (C18); 18.3 (C6); 19.4および19.5 (C3'およびC4'); 20.1 (C28); 21.6 (C37); 24.3 (CT); 27.4および27.6 (C2およびC1); 30.8 (C19); 33.8 (C9); 35.6 (C2'); 38.0 (C10); 39.8 (NB-CH3); 41.1および41.4 (C5およびC8); 42.6 (C15); 44.1 (C4); 44.5 (C13); 47.4 (C14); 50.6 (C3); 51.6 (C12); 55.6 (C17); 59.2 (C20); 63.9 (C29); 88.1 (C16); 127.9および129.2 (CAr = 32, 33, 35および36); 135.0および143.9 (CAr = 31および34); 178.6 (C1'); 210.8 (C11).
【０２６３】
化合物37: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-ヒドロキシメチル-16α-メシル-5α,9β-プレグナン-11-オン 37
【化１７３】
2008528656.tif 000177
【０２６４】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 52mg (0.10ミリモル, 1.0当量)および4-ジメチルアミノピリジン9mg (0.07ミリモル, 0.7当量)をピリジン3.0mlに溶解したものに、塩化メシル24μl(0.31ミリモル, 3.0当量)を加える。溶液は黄色である。 室温で16時間攪拌した後、溶液を1,2-ジクロロエタンと共沸蒸留させる。残渣をジクロロメタン20mlに溶解させ、交換水25mlで洗浄し、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２６５】
残渣を調製用シリカプレートでクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の37 50mg を83%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2963 (CH, CH2); 1654 (C=O); 1654および1512 (CONH); 1261 (C-OMs); 1351, 1169 (OMs); 1097 (C-O).
MS (ESI): m/z: 581.3 ([M+H], 100); 582.3 (60); 583.4 (10).
HRMS (ESI) C31H52N2O6Sに対する計算値 m/z = 581.3624; 実測値: 581.3607.
1H NMR (300 MHz, CDC13/D2O), δppm: 0.57 (3H, s, H30); 0.85 (3H, s, H18); 0.88 (3H, d, J = 6.9Hz, H21); 0.95 (1H, m, H6β); 1.06 (1H, d, J = 3.0Hz, H19β); 1.17および1.19 (6H, 2d, J = 6.4Hz, H3'およびH4'); 1.21 (3H, s, H28); 1.26 (1H, m, H1α); 1.30-1.53 (3H, m, H7α, H15αおよびH7β); 1.58 (1H, d, J = 3.0Hz, H19α); 1.54-1.75 (3H, m, H2β, H2αおよびH6α); 1.95-2.23 (3H, m, H8β, H15βおよびH5α); 2.17 (6H, bs, NB-CH3); 2.29 (1H, dd, J = 5.5 Hzおよび11.3Hz, H17α); 2.40 (1H, dq, J = 6.4Hz, HZ); 2.39 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.46 (1H, m, H1β); 2.51 (1H, m, H20); 2.56 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 2.96 (1H, d, 12.8Hz, H29a); 3.02 (3H, s, H31); 3.34 (1H, d, J = 12.8Hz, H29b); 4.00 (1H, ddd, J = 4.5Hz, 8.8Hzおよび10.6Hz, H3α); 4.83 (1H, m, H16β); 5.35 (1H, d, J = 9.0Hz, NAH).
【０２６６】
13C NMR (75.5 MHz, CDC13/D2O), δppm: 10.0 (C21); 11.2 (C30); 17.6 (C18); 18.4 (C6); 19.5および19.6 (C3'およびC4'); 20.2 (C28); 24.5 (C1); 27.6 (C2); 27.7 (C1); 31.1 (C19); 33.9 (C9); 35.8 (C2'); 37.3 (C31); 38.2 (C10); 41.2 (C5); 41.7 (C8); 44.1 (C15); 44.5 (C13); 44.6 (C4); 47.4 (C14); 50.7 (C3); 51.6 (C12); 55.1 (C17); 59.9 (C20); 64.0 (C29); 88.5 (C16); 178.5 (C1'); 210.8 (C11). 
【０２６７】
化合物38: (20S)-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-(2'-イソプロピル-329-ジヒドロ-4H-[1,3]-オキサジン)-5α,9β-プレグナ-11-オン 38
【化１７４】
2008528656.tif 000178
【０２６８】
アルゴン下にて、トシレート 22 412mg (0.55ミリモル, 1.0当量)をDMF 36mlに溶解したものに、65mg (0.66ミリモル, 1.2当量)ナトリウムジホルミルアミドを加える。130℃で5時間攪拌した後、混合物を10%重炭酸ナトリウム溶液(pH=8)でアルカリ性にし、ジエチルエーテル3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に10%重炭酸ナトリウム溶液2x20mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去し、淡黄色固形状の38 300mg を94%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 2965 (C-H); 1730 (C=Oエステル); 1667 (C=NおよびC=C); 1157 (C-O). 
MS (ESI): m/z: 569.4 ([M + H], 100); 693.5 (25); 763.5 (5). 
HRMS (ESI) C35H57N2O4に対する計算値 m/z = 569.4318; 実測値: 569.4330.
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.83 (3H, s, H18); 0.87 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.92 (3H, s, H30); 1.06および1.07 (6H, 2d, J = 7.0Hz, H3'およびH4'); 1.15 (1H, m, H6β); 1.21 (1H, d, J = 4.0Hz, H19β); 1.23 (3H, s, H28); 1.35 (1H, m, H1α); 1.37-1.53 (3H, m, H7α, H15αおよびH7β); 1.56 (1H, d, J = 4.0Hz, H19α); 1.53-1.58 (3H, m, H2β); 1.95-2.19 (3H, m, H6α, H8β, H15β , H17αおよびH5α); 2.24 (6H, bs, NB-CH3); 2.26 (1H, dq, J = 7.0Hz, HZ); 2.31 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.42 (1H, m, H1β); 2.52 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 2.62 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび10.9Hz, H20); 4.09 (1H, ddd, J = 2.1Hz, 7.3 Hzおよび9.7Hz, H16β); 4.31 (1H, ddd, J = 4.2Hz, 8.9 Hzおよび12.4Hz, H3α); 5.29 (1H, d, J = 9.1Hz, NAH); 9.40 (1H, s, H29).
【０２６９】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 7.8 (C30); 10.1 (C21); 18.0 (C18); 19.4および19.9 (C3'およびC4'); 20.8 (C28); 21.2 (C6); 24.1 (C7); 27.5 (C2); 27.6 (C1); 29.6 (C19); 34.1 (C9); 35.7 (C2'); 35.9 (C10); 41.5 (C8); 41.9 (C5); 42.8 (C15); 44.6 (C13); 47.2 (C14); 49.7 (C3); 51.5 (C12); 56.0 (C17); 57.0 (C4); 62.2 (C20); 78.3 (C 16); 176.4 (C1'); 203.4 (C29); 210.9 (C11).
【０２７０】
化合物39: (20S)-10(9→1)アベオ-20-ジメチルアミノ-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-(2'-イソプロピル-3.29-ジヒドロ-4H-[1,3]-オキサジン)-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-11-オン 39
【化１７５】
2008528656.tif 000179
【０２７１】
アルゴン下にて、ジヒドロ-4H-(l,3)- オキサジン 1 50mg (0.10ミリモル, 1.0当量)をピリジン1mlに溶解したものに、塩化ピバリル13μl(0.10ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で2.5時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去し、淡黄色固形状の39 45mgを77%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 1720 (C=Oエステル); 1698 (C=O); 1671 (C=NおよびC=C); 1158 (C-O). 
MS (ESI): m/z: 569.4 ([M + H], 100); 570.4 (30); 485.4 (5); 285.2 (1 0).
HRMS (ESI) C35H57N2O4に対する計算値 m/z = 569.4318; 実測値: 569.4301.
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm: 0.65 (3H, s, H18); 0.68 (3H, s, H30); 0.78 (3H, d, J = 6.9Hz, H21); 1.04および1.06 (6H, 2d, J = 6.9Hz, H3'およびH4'); 1.19 (3H, s, H28); 1.23-1.29 (2H, m, H6βおよびH7α); 1.26 (1H, dd, J = 5.7 Hzおよび14.7Hz, H15α); 1.53 (1H, dd, J = 6.9 Hzおよび12.0Hz, H6α); 1.62 (1H, ddd, J = 3.8Hz, 10.4 Hzおよび10.7Hz, H8β); 1.72 (1H, m, H2β); 1.79-1.83 (3H, m, H5α, H7βおよびH9α); 1.98 (1, m, H15β); 2.02 (1H, m, H19β); 2.06 (6H, s, NB-CH3); 2.20 (1H, dd, J = 5.6 Hzおよび11.4Hz, H17α); 2.28 (1H, m, H2α); 2.34 (1H, dq, J = 6.9Hz, H2'); 2.36 (1H, d, J = 15.8Hz, H12β); 2.38 (1H, m, H20); 2.52 (1H, bd, J = 15.8Hz, H12α); 3.16 (1H, dd, J = 6.3Hzおよび11.7Hz, H3α); 3.29 (1H, d, J = 15.8Hz, H19α); 3.67 (1H, d, J = 10.1Hz, H29 ); 3.99 (1H, d, J = 10.1Hz, H29 ); 4.98 (1H, dd, J = 5.7 Hzおよび13.2Hz, H16β); 5.53 (1H, m, Hl).
【０２７２】
13C NMR (125 MHz, CDCl3), δppm: 9.62 (C30); 10.03 (C21); 17.84 (C18); 19.77 (C3'およびC4'); 19.84 (C28); 24.61 (C6); 27.17 (C33, C34およびC35); 30.73 (C2); 33.20 (C4); 33.52 (C7); 34.31 (C2'); 37.11 (C19); 38.54 (C32); 40.64 (NB-CH3); 43.26 (C15); 46.41 (C14); 47.11 (C13); 49.56 (C5); 49.82 (C8); 50.31 (C12); 50.32 (C9); 54.07 (C17); 55.65 (C3); 59.61 (C20); 74.74 (C29); 78.94 (C16); 121.87 (C1); 137.08 (C10); 162.70 (C1'); 177.63 (C31); 211.23 (C11). 
【０２７３】
化合物40: (20S)-10(9→1)アベオ-16α-アセチル-20-ジメチルアミノ-4β,14α-ジメチル-(2'-イソプロピル-3,29-ジヒドロ-4H-[1,3]-オキサジン)-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-11-オン 40
【化１７６】
2008528656.tif 000180
【０２７４】
アルゴン下にて、ジヒドロ-4H-(1,3)-オキサジン 1 50mg (0.10ミリモル, 1.0当量)を溶解したものに、塩化アセチル8μl(0.11ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で2.5時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、およびジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、1,2-ジクロロエタンと共に真空留去し、淡黄色固形状の40 37mgを70%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 2965 (C-H); 1729 (C=Oエステル); 1696 (C=O); 1670 (C=NおよびC=C); 1027 (C-O). 
【０２７５】
化合物41: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-アセチルメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 41
【化１７７】
2008528656.tif 000181
【０２７６】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 200mg (0.39ミリモル, 1.0当量)を氷酢酸25mlに溶解して5℃に冷却したものに、35%塩酸5ml (0.31ミリモル, 3.0当量)を加える。室温で30分間攪拌した後、溶液を減圧留去する。残渣を10%アンモニア溶液40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２７７】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.8/0.2ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の41 168mgを77%の収率で得る。
元素分析: C32H52N2O5について
C32H52N2O5に対する計算値% : C: 70.55; H: 9.62; N: 5.14; 実測値%: C: 70.01; H: 9.44; N: 4.83.
IR (CHCl3)υ(cm-1): 3439 (OH, NH); 2966 (CH, CH2) 1724 (C=Oエステル); 1667および1507 (C=OおよびCONH); 1095 (C-O).
MS (ESI): m/z: 545.5 ([M+H], 100); 546.5 (10); 624.5 (20). 
HRMS (ESI) C32H52N2O5に対する計算値 m/z = 545.3954; 実測値: 545.3607.
【０２７８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.67 (3H, s, H30); 0.78 (3H, s, H18); 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.90 (1H, m, H6β); 0.97 (1H, d, J = 3.4Hz, H19β); 1.05および1.06 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.16 (3H, s, H28); 1.20 (1H, m, H1α); 1.25-1.52 (4H, m, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.49 (1H, d, J = 3.4Hz, H19α); 1.66 (1H, m, H2α); 1.89-2.01 (5H, m, H6α, H8β, H15β, H5αおよびH17α); 2.05 (3H, s, H32); 2.18 (6H, bs, NB-CH3); 2.22 (1H, dq, J = 6.8Hz, H2'); 2.23 (1H, d, J = 17.2Hz, H12β); 2.31 (1H, m, H1β); 2.46 (1H, d, J = 17.2Hz, H12α); 2.55 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび11.8Hz, H20); 3.65 (1H, d, 11.7Hz, H29a); 3.71 (1H, d, J = 11.7Hz, H29b); 4.04 (1H, ddd, J = 2.6Hz, 7.2 Hzおよび9.2Hz, H16β); 4.11 (1H, ddd, J = 4.1Hz, 8.1 Hzおよび10.6Hz, H3α); 5.24 (1H, d, J = 10.0Hz, NAH).
【０２７９】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 9.9 (C21); 11.3 (C30); 17.8 (C18); 18.7 (C6); 19.4および19.9 (C3'およびC4'); 20.7 (C28); 21.0 (C32); 24.4 (C7); 27.5 (C2); 28.1 (C1); 30.5 (C19); 34.2 (C9); 35.9 (C2'); 37.3 (C10); 41.6 (C4); 42.5 (C8); 42.6 (C5); 42.7 (C15); 44.3 (C13); 47.0 (C14); 49.5 (C3); 51.4 (C12); 55.7 (C17); 61.9 (C20); 65.3 (C29); 78.2 (C16); 171.3 (C31); 176.3 (C1'); 211.3 (C11). 
【０２８０】
化合物42: (20S)-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル4α-アセチルメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン 42
【化１７８】
2008528656.tif 000182
【０２８１】
N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 2 200mg (0.39ミリモル, 1.0当量)をピリジン1mlに溶解したものに、無水酢酸0.11ml (1.19ミリモル, 3.0当量)を加える。室温で48時間攪拌した後、溶液を1,2-ジクロロエタンの存在下にて減圧留去する。
【０２８２】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99/1ジクロロメタン/メタノール)、 無色粉末状の42 212mgを91%の収率で得る。
IR (CHCl3) υ(cm-1): 2965 (CH, CH2); 2359 (C-H); 1729 (C=Oエステル); 1666および1527 (C=OおよびCONH); 1229および1034 (C-O).
MS (ESI): m/z: 587.4 ([M+H], 100); 588.4 (5); 545.4 (20).
HRMS (ESI) C34H55N2O6に対する計算値 m/z = 587.4060; 実測値: 587.4063.
【０２８３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.74 (3H, s, H30); 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.85 (3H, s, H18); 0.98 (1H, m, H6β); 1.05 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.13および1.14 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.18 (3H, s, H28); 1.26 (1H, m, H1α); 1.26-1.52 (5H, m, H6α, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.58 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.71-1.78 (2H, m, H2α, H8β); 2.00 (3H, s, H34); 2.02-2.07 (2H, m, H5αおよびH15β); 2.11 (3H, s, H32); 2.14 (6H, bs, NB-CH3); 2.23 (1H, dd, J = 5.8 Hzおよび11.2Hz, H17α); 2.31 (1H, dq, J = 6.8Hz, HZ); 2.36 (1H, m, H1β); 2.39 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.47 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび11.2Hz, H20); 2.56 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 3.72 (1H, d, 11.7Hz, H29a); 3.78 (1H, d, J = 11.7Hz, H29b); 4.18 (1H, ddd, J = 4.1Hz, 10.1 Hzおよび12.1Hz, H3α); 5.12 (1H, dd, J = 5.8 Hzおよび7.9Hz, H16β); 5.18 (1H, d, J = 10.4Hz, NAH).
【０２８４】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 9.8 (C21); 11.4 (C30); 17.9 (C18); 18.8(C6); 19.5 (C3'およびC4'); 20.0 (C28); 21.0 (C32); 21.2 (C34); 24.5 (C7); 27.5 (C2); 28.2 (C1); 30.5 (C19); 33.8 (C9); 36.0 (C2); 37.5 (C10); 40.3 (NB-CH3); 41.5 (C8); 42.6 (C5およびC4); 43.0 (C15); 44.5 (C13); 47.4 (C14); 49.6 (C3); 51.9 (C12); 55.1 (C11); 59.5 (C20); 65.4 (C29); 78.9 (C16); 170.7 (C33); 171.3 (C31); 176.3 (C1'); 211.0 (C11). 
【０２８５】
化合物43: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-メチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-ホルミル-16α-ピバリル-5α,9β-プレグナン-11-オン 43
【化１７９】
2008528656.tif 000183
【０２８６】
16-O-ピバリル-N-3-イソブチリルシクロキソブキシジン-F 17 500mg (0.85ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン32mlに溶解したものに、デス・マーチン・ペルイオジナン486mg (1.11ミリモル, 1.3当量)不活性雰囲気下にて加える。溶液は不透明であり、ピンクになる。室温で16時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２８７】
こうして得られた残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 90/10ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の43 130mgを22%の収率で得る。
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.83 (3H, s, H18); 0.86 (3H, s, H30); 1.00 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 1.01 (1H, m, H6β); 1.01および1.02 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.09 (1H, m, H19α); 1.11 (3H, s, H28); 1.13 (9H, s, H33, H34およびH35); 1.22-1.51 (5H, m, H1α, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.53 (1H, d, J = 4.1Hz, H19β); 1.71-1.77 (2H, m, H2 , H6α); 1.96-2.14 (3H, m, H8β, H15βおよびH5α); 2.18 (1H, dq, J = 6.8Hz, H2'); 2.28 (3H, s, NB-CH3); 2.43 (1H, d, J = 17.3Hz, H12β); 2.34-2.51 (3H, m, H20, H17αおよびH1β); 2.53 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 4.25 (1H, ddd, J = 4.2Hz, 8.7 Hzおよび12.2Hz, H3α); 5.97 (1H, dd, J = 6.0Hz, 7.5Hz, H16β); 5.20 (1H, d, J = 9,0Hz, NAH); 9.33 (1H, s, H29).
【０２８８】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 7.6 (C30); 18.0 (C18); 18.5 (C21); 19.2および19.3 (C3'およびC4'); 19.8 (C28); 21.0 (C6); 24.0 (C7); 27.0 (C33, C34およびC35); 27.2 (C2); 27.3 (C1); 29.4 (C19); 33.2 (NB-CH3); 33.5 (C9); 35.6 (C2'); 35.9 (C10); 38.5 (C32); 40.9 (C5); 41.8 (C8); 43.6 (C15); 45.4 (C13); 47.0 (C14); 49.5 (C3); 51.6 (C12); 56.3 (C17); 56.7 (C4); 56.9 (C20); 78.9 (C16); 176.3 (C31); 178.1 (C1'); 198.9 (C29); 203.3 (C11). 
【０２８９】
化合物44: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-ホルミル-5α, 9β-プレグナン- 16α-オール-11-オン 44
【化１８０】
2008528656.tif 000184
【０２９０】
アルデヒド 14 1000mg (1.84ミリモル, 1.0当量)をメタノール23.0mlに溶解したものに、炭酸ナトリウム1953mg (18.42ミリモル, 10.0当量)および'炭酸水素ナトリウム2321mg (27.63ミリモル, 15.0当量)を水25.0mlに溶解したものを加える。沈澱が生成する。室温で3時間攪拌した後、溶液を水50mlで希釈し、ジクロロメタン3x45mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０２９１】
残渣を酢酸エチル中で粉砕すると、黄土色粉末状の44 567mgを61%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3284 (OH, NH); 2936 (CH, CH2); 2791 (CH=O); 1716 (C=Oアルデヒド); 1661, 1636および1549 (C=OおよびCONH); 1095 (C-O).
MS (ESI): m/z: 501.4 ([M+H], 100); 502.4 (15).
HRMS (ESI) C30H49N2O4に対する計算値 m/z = 501.3692; 実測値: 501.3678.
【０２９２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.83 (3H, s, H18); 0.87 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.92 (3H, s, H30); 1.06および1.07 (6H, 2d, J = 7.0Hz, H3'およびH4'); 1.15 (1H, m, H6β); 1.21 (1H, d, J = 4.0Hz, H19β); 1.23 (3H, s, H28); 1.35 (1H, m, H1α); 1.37-1.53 (3H, m, H7α, H15αおよびH7β); 1.56 (1H, d, J = 4.0Hz, H19α); 1.53-1.58 (3H, m, H2β); 1.95-2.19 (3H, m, H6α, H8β, H15β, H17αおよびH5α); 2.24 (6H, bs, NB-CH3); 2.26 (1H, dq,J = 7.0Hz, H2'); 2.31 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.42 (1H, m, H1β); 2.52 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 2.62 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび10.9Hz, H20); 4.09 (1H, ddd, J = 2.1Hz, 7.3 Hzおよび9.7Hz, H16β); 4.31 (1H, ddd, J = 4.2Hz, 8.9 Hzおよび12.4Hz, H3α); 5.29 (1H, d, J = 9.1Hz, NAH); 9.40 (1H, s, H29).
【０２９３】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 7.8 (C30); 10.1 (C21); 18.0 (C18); 19.4および19.9 (C3'およびC4'); 20.8 (C28); 21.2 (C6); 24.1 (C7); 27.5 (C2); 27.6 (C1); 29.6 (C19); 34.1 (C9); 35.7 (C2'); 35.9 (C10); 41.5 (C8); 41.9 (C5); 42.8 (C15); 44.6 (C13); 47.2 (C14); 49.7 (C3); 51.5 (C12); 56.0 (C17); 57.0 (C4); 62.2 (C20); 78.3 (C 16); 176.4 (C1'); 203.4 (C29); 210.9 (C11). 
【０２９４】
化合物45: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-(イソブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ベンジルイミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 45
【化１８１】
2008528656.tif 000185
【０２９５】
アルデヒド 44 0.89g (1.78ミリモル, 1.0当量)および無水硫酸マグネシウム 900mgをジクロロメタン10mlに溶解したものに、ベンジルアミン253μl(2.31ミリモル, 1.3当量)を加える。55℃で17時間攪拌した後、溶液をセライト上で濾過し、真空留去すると、黄色フォーム状の45 1.05gが定量的収率で得られる。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3386 (OH, NH); 2958 (CH, CH2); 1649 (C=O, C=N); 1649および1529 (CONH); 1451 (C=C Ar); 1227および1091 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 590.4 ([M + H], 100); 591.4 (10). 
HRMS (ESI) C37H56N3O3に対する計算値 m/z = 590.4322; 実測値: 590.4304.
【０２９６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 
0.77 (3H, s, H18); 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.93 (1H, m, H6β); 0.93および0.96 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 0.97 (3H, s, H30); 1.02 (1H, d, J = 4.0Hz, H19α); 1.16 (3H, s, H28); 1.21-1.44 (5H, m, H1α, H2β, H7β, H7αおよびH15α); 1.50 (1H, m, H6α); 1.53 (1H, d, J = 4.0Hz, H19β); 1.76 (1H, m, H2α); 1.82-2.07 (4H, m, H15β, H17α, H5αおよびH8β); 2.10 (1H, dq, J = 6.8Hz, HZ); 2.19 (6H, s, NB-CH3); 2.25 (1H, d, J = 17.3Hz, H12β); 2.31 (1H, ddd, J = 3.3Hz, 3.6 Hzおよび13.4Hz, H1β); 2.45 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.8 Hzおよび10.8Hz, H20); 4.03 (2H, m, H3αおよびH16β); 4.45および4.49 (2H, 2d AB系, 15.2Hz, H31); 5.26 (1H, d, J = 9.2Hz, NAH); 7.14-7.27 (5H, m, HAr=33-37); 7.49 (1H, s, H29). 
【０２９７】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
10.0 (C21); 10.2 (C30); 17.9 (C6およびC18); 19.3および19.6 (C3'およびC4'); 20.7 (C28); 24.2 (C7); 27.6 (C2); 27.7 (C1); 29.8 (C 19); 34.3 (C9); 35.7 (C2'); 36.7 (C10); 41.3 (C8); 42.7 (C15); 44.5 (C13); 44.8 (C5); 47.2 (C14); 50.0 (C4); 51.4 (C12); 52.0 (C3); 55.9 (C17); 62.1 (C20); 64.7 (C31); 78.2 (C16); 126.7 (C35); 127.7および128.3 (C34-36およびC33-37); 139.5 (C32); 170.7 (C29); 176.0 (C1'); 210.9 (C11). 
【０２９８】
化合物46: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-(イソブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ベンジルアミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 46
【化１８２】
2008528656.tif 000186
【０２９９】
イミン45 2.98g (5.05ミリモル, 1.0当量)をメタノール30mlに懸濁したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム381mg (6.06ミリモル, 1.2当量)および氷酢酸289μl(5.05ミリモル, 1.05当量)を連続的に加える。室温で3時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10)でアルカリ性にし、ジクロロメタン3x50mlで抽出する。一緒に合わせた有機相を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３００】
残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 97.5/0.5/2ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)、黄色粉末状の46 2.64gを88%の収率で2段階で得る。
元素分析: C37H57N3O3.0.5H2Oについて
C37H57N3O3.0.5H2Oに対する計算値%: C: 73.96; H: 9.73; N: 6.99; O: 9.32; 実測値%: C: 74.14; H: 9.63; N: 7.13; O: 9.11 
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3312 (OH, NH); 2933 (CH, CH2); 1660 (C=O); 1660および1534 (CONH); 1452 (C=C Ar); 1226および1095 (C-OH). 
MS (ESI): m/z: 592.5 ([M + H], 100); 593.5 (10); 296.7 (5).
HRMS (ESI) C37H58N3O3に対する計算値 m/z = 592.4478; 実測値: 592.4451.
【０３０１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.51 (3H, s, H30); 0.65 (1H, m, H6β); 0.76 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 1.07 (6H, 2d, J = 7.0Hz, H3'およびH4'); 0.92 (1H, d, J = 3.4Hz, H19α); 1.17 (3H, s, H28); 1.22-1.48 (4H, m, H1α, H7, H2βおよびH15α); 1.45 (1H, d, J = 3.4Hz, H19β); 1.60 (1H, m, H2α); 1.87-2.15 (5H, m, H15β, H17α,, H6α, H5αおよびH8β); 2.02 (1H, d, J = 13.0Hz, H29); 2.19 (6H, s, NB-CH3); 2.14 (1H, d, J = 13.0Hz, H29); 2.22 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.24 (1H, dq, J = 7.0Hz, H2'); 2.32 (1H, m, H1β); 2.44 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.6 Hzおよび10.8Hz, H20); 3.56および3.71 (2H, 2d AB系, 13.8Hz, H31); 4.00 (1H, m, H3α); 4.03 (1H, m, H16β); 5.10 (1H, d, J = 10.0Hz, NAH); 7.19-7.28 (5H, m, HAr=33-37). 
【０３０２】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 9.9 (C21); 13.7 (C30); 17.8 (C18); 18.5 (C6); 19.5および20.2 (C3'およびC4'); 21.0 (C28); 24.5 (C7); 27.6 (C2); 28.4 (C1); 31.0 (C19); 34.6 (C9); 36.0 (C2'); 38.2 (C10); 41.7 (C8); 42.1 (C5); 42.9 (C15); 43.2 (C13); 44.5 (C4); 47.2 (C14); 50.3 (C3); 51.5 (C12); 52.9 (C29); 54.5 (C31); 55.8 (C17); 62.1 (C20); 78.4 (C16); 126.5 (C35); 128.0および128.4 (C34-36およびC33-37); 141.2 (C32); 176.6 (C1'); 211.6 (C11). 
【０３０３】
化合物47: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4α-ベンジルアミノメチル-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-5α,9β-プレグナン-11-オン 47
【化１８３】
2008528656.tif 000187
【０３０４】
イミン 19 100mg (0.15ミリモル, 1.0当量)をメタノール0.5mlに溶解したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム12mg (0.18ミリモル, 1.2当量)および氷酢酸9μl(0.16ミリモル, 1.05当量)を加える。室温で1時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３０５】
こうして得られた残渣を、Merck活性II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.9/0.1ジクロロメタン/40%アンモニア)、 無色粉末状の47 58mgを58%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2964 (NH); 1720 (C=Oエステル); 1664および1530 (C=OおよびCONH); 1453 1365 1287 1229 1159 (C=CAr C-N C-O).
MS (ESI): m/z: 676.5 ([M+H], 100); 586.5 (5); 339.3 (25); 338.8(100).
HRMS (ESI) C42H66N3O4に対する計算値 m/z = 676.5053; 実測値: 676.5053.
【０３０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: NCHは見られず、COSYスペクトルでのこのプロトンとH36プロトンとの間には相関は見られない。
0.58 (3H, s, H30); 0.82 (3H, s, H18); 0.82 (1H, m, H6β); 0.84 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 1.14および1.20 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.19 (3H, s, H28); 1.21 (9H, s, H33, H34およびH35); 1.13 (1H, m, H19α); 1.24-1.56 (5H, m, H1α, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.55 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.72-1.85 (2H, m, H2α, H6α); 2.14 (6H, s, NB-CH3); 2.08および2.16 (2H, 2d, J = 12.4Hz, H29); 1.90-2.20 (3H, m, H8β, H15βおよびH5α); 2.37 (1H, m, H2'); 2.20-2.49 (4H, m, H17α, H20, H1βおよびH12β); 2.56 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 3.63 (2H, AB系, H36) ; 3.97 (1H, ddd, J = 4.5Hz, 11.1 Hzおよび12.7Hz, H3α); 4.96 (1H, dd, J = 5.6 Hzおよび7.5Hz, H16β); 5.08 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH); 7.10-7.25 (5H, m, HAr = 38, 39, 40, 41および42).
【０３０７】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 13.7 (C30); 17.8 (C18); 18.4 (C6); 19.5 (C21); 19.5および19.7 (C3'およびC4'); 20.2 (C28); 24.5 (C7); 27.2 (C33-35); 27.6 (C2); 28.4 (C1); 30.9 (C19); 34.1 (C9); 36.0 (C2'); 36.8 (C10); 38.6 (C32); 40.6 (NB-CH3); 41.3 (C8); 42.1 (C5); 43.2 (C13); 43.6 (C15); 44.7 (C14); 47.4 (C4); 50.3 (C3); 52.0 (C29); 52.9 (C12); 54.6 (C36); 54.9 (C17); 59.5 (C20); 79.2 (C16); 126.6 (CAr = 40); 127.7および128.0 (CAr = 38, 39, 40および41); 139.5 (C37); 170.7 (C31) ; 176.0 (C1'); 211.4 (C11). 
【０３０８】
化合物48: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-メチルアミノ-9,19-シクロ-4α- ベンジルアミノメチル-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-5α,9β-プレグナン-11-オン 48
【化１８４】
2008528656.tif 000188
【０３０９】
イミン 19 100mg (0.15ミリモル, 1.0当量)をメタノール0.5mlに溶解したものに、水素化シアノホウ素ナトリウム12mg (0.18ミリモル, 1.2当量)と氷酢酸9μl(0.16ミリモル, 1.05当量)を加える。室温で1時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３１０】
こうして得られた残渣を、Merck活性II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99/1ジクロロメタン/40%アンモニア)、無色粉末状の48 35mgを35%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3316 (NHおよびNH-CH3); 1721 (C=Oエステル); 1662および1532 (C=OおよびCONH); 1453 (C=C Ar); 1159-1029 (C-O).
MS (ESI): m/z: 676.5 ([M+H], 100); 586.5 (5); 339.3 (25); 338.8(100).
HRMS (ESI) C42H66N3O4に対する計算値 m/z = 676.5053; 実測値: 676.5053.
【０３１１】
化合物49 : (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-(イソブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-アミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 49
【化１８５】
2008528656.tif 000189
【０３１２】
N-ベンジルアミン 46 817mg (1.38ミリモル, 1.0当量)をアルゴンで脱気した無水メタノール30mlに懸濁したものに、30%パラジウム/炭素408mg (Xに関して50重量%)およびギ酸アンモニウム435mg (6.90ミリモル, 5.0当量)を連続的に加える。40℃で3時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、真空留去する。得られた残渣を10%炭酸ナトリウム溶液(pH=8) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３１３】
残渣をシリカカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 96/2/2ジクロロメタン /メタノール/アンモニア)、 無色粉末状の49 588mgを85%の収率で2段階で得る。
融点(℃): 232℃
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3313 (OH, NH); 2934 (CH, CH2); 1650 (C=O); 1650および1536 (CONH); 1226および1094 (C-OH). 
MS (ESI): m/z: 502.4 ([M + H], 100); 503.4 (10); 296.7 (15); 251.7 ([M + 2H] /2.10). 
HRMS (ESI) C30H52N3O3に対する計算値 m/z = 502.4009; 実測値: 502.4008.
【０３１４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.56 (3H, s, H30); 0.78 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.87 (1H, m, H6β); 0.97 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.08および1.10 (6H, 2d, J = 6.6Hz, H3'およびH4'); 1.15 (3H, s, H28); 1.21-1.48 (4H, m, H1α, H7, H2βおよびH15α); 1.49 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.62 (1H, m, H2α); 1.88-2.00 (5H, m, H15β, H17α, H6α, H5αおよびH8β); 2.18 (6H, s, NB-CH3); 2.24 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.26 (1H, d, J = 13.9Hz, H29a); 2.28 (1H, dq, J = 6.6Hz, HZ); 2.38 (1H, d, J = 13.9Hz, H29b); 2.39 (1H, m, H1β); 2.44 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.6 Hzおよび10.9Hz, H20); 3.99 (1H, m, H3α); 4.03 (1H, m, H16β); 5.13 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH). 
【０３１５】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 9.9 (C21); 13.7 (C30); 17.8 (C18); 18.5 (C6); 19.5および20.1 (C3'およびC4'); 21.0 (C28); 24.6 (C7); 27.7 (C2); 28.4 (C1); 31.2 (C19); 34.4 (C9); 35.9 (C2'); 38.1 (C10); 41.7 (C8); 42.0 (C5); 42.9 (C15); 43.7 (C13); 44.5 (C4); 46,2 (C29); 47.1 (C14); 49.5 (C3); 51.5 (C12); 55.8 (C17); 62.0 (C20); 78.3 (C 16); 176.8 (C1'); 211.5 (C11). 
【０３１６】
化合物50: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4α-アミノメチル-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-5α,β-プレグナン-11-オン 50
【化１８６】
2008528656.tif 000190
【０３１７】
第一の方法:  ベンジルアミン経路、水素圧下での脱保護
ベンジルアミン 47 82mg (0.12ミリモル, 1.0当量)をメタノール2mlに溶解したものに、水酸化パラジウム/炭素40mg (50重量%)を連続的に加える。溶液のpHを、氷酢酸で3に調整する。パール装置で水素(H2)2バールの圧力で室温で48時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空留去する。残渣を10%アンモニア溶液(pH=10)でアルカリ性にし、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３１８】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.9/0.1ジクロロメタン/40%アンモニア)、 無色粉末状の50 23mgを32%の収率で得る。
【０３１９】
第二の方法:  ベンジルアミン経路、ギ酸アンモニウム下での脱保護
アルゴン下にて、ベンジルアミン 47 227mg (0.33ミリモル, 1.0当量)をメタノール5mlに溶解したものに、 30%パラジウム/炭素113mg (50重量%)およびギ酸アンモニウム109mg (1.73ミリモル, 5.0当量)を連続的に加える。65℃で5時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空留去する。残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 20mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３２０】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.9/0.1ジクロロメタン/40%アンモニア)、無色粉末状の 50 24mgを12%の収率で得る。
【０３２１】
第三の方法:  ビス(トリメチルシリル)メチルアミン経路
アルゴン下にて、アミン56 65mg (0.08ミリモル, 1.0当量)をメタノール4mlに溶解したものに、硝酸アンモニウムセリウム(IV) 371mg (0.67ミリモル, 8.0当量)を連続的に加える。溶液は赤色である。室温で4時間攪拌した後、溶液は無色になり、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10)でアルカリ性にし、ジクロロメタン3x25mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３２２】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の50 37mgを55%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3320 (NH); 1720 (C=Oエステル); 1665および1530 (C=OおよびCONH); 1455 (C-Hアルキル基); 1377 (CH ); 1159 (C-O).
MS (ESI): m/z: 586.4 ([M+H], 100); 591.4 (40); 559.4 (40); 394.6 (40).
HRMS (ESI) C35H60N3O4に対する計算値 m/z = 586.4584; 実測値: 586.4579.
【０３２３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.66 (3H, s, H30); 0.82 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.85 (3H, s, H18); 1.03 (1H, d, J = 3.6Hz, H19a); 1.06 (1H, m, H6b); 1.14および1.15 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.17 (3H, s, H28); 1.19 (9H, s, H33, H34およびH35); 1.24 (1H, m, H1a); 1.35 (1H, bd, J = 14.3Hz, H15a); 1.36 (1H, m, H7a); 1.43 (1H, m, H7b); 1.49 (1H, m, H2b); 1.55 (1H, d, J = 3.6Hz, H19b); 1.68 (1H, m, H2a); 1.77 (1H, m, H6a); 1.98 (1H, m, H15b); 2.02 (1H, m, H5a); 2.05 (1H, m, H8b); 2.13 (6H, s, NB-CH3); 2.24 (1H, d, J = 12.3Hz, H29a); 2.25 (1H, dd, J = 5.3 Hzおよび11.2Hz, H17a); 2.28 (1H, d, 12.3Hz, H29b); 2.38 (1H, d, J = 17.0Hz, H12b); 2.38 (1H, m, HIb); 2.42 (1H, dq, J = 6.8Hz, H2'); 2.44 (1H, dd, J = 6,2 Hzおよび11.2Hz, H20); 2.54 (1H, d, J = 17.0Hz, H12a); 3.98 (1H, ddd, J = 4.0Hz, 10.3 Hzおよび10.8Hz, H3a); 5.05 (1H, dd, J = 5.3 Hzおよび7.8Hz, H16b); 5.24 (1H, d, J = 8.9Hz, NAH).
【０３２４】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 9.9 (C21); 13.9 (C30); 17.8 (C18); 18.6 (C6); 19.5および19.8 (C3'およびC4'); 20.2 (C28); 24.7 (C7); 27.2 (C33-35); 27.6 (C2); 28.4 (C1); 31.5 (C19); 34.0 (C9); 36.0 (C2'); 38.0 (C10); 38.6 (C32); 40.6 (NB-CH3); 41.4 (C8); 41.8 (C5); 43.6 (C15); 43.7 (C13); 44.7 (C14); 44.9 (C29); 47.4 (C4); 50.4 (C3); 52.0 (C12); 54.9 (C17); 59.5 (C20); 79.2 (C16); 170.7 (C31); 177.9 (C1'); 211.5 (C11). 
【０３２５】
化合物51: (20S)-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-(2-イソプロピル-5β-メチル-l,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 51
【化１８７】
2008528656.tif 000191
【０３２６】
アミン49 537mg (1.07ミリモル, 1.0当量)をn-ブタノール50mlに溶解したものに、トリエチルアミン299μl(2.14ミリモル, 2.0当量)を加える。120℃で16時間攪拌した後、混合物を真空留去する。
【０３２７】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、黄色固形物の形態で 51 331mgを64%の収率で得る。
融点(℃): 255℃
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3375-3143 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1662 (C=O); 1629および1530 (C- N, C=N); 1039 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 484.4 ([M + H], 100); 485.4 (5); 439.3 (5); 242.7 ([M + 2H/2], 30), 243.2 (5).
HRMS (ESI) C30H50N3O2に対する計算値 m/z = 484.3903; 実測値: 484.3904.   
【０３２８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm: 0.67 (3H, s, H30); 0.77 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.3Hz, H21); 1.00 (1H, m, H6β); 1.01 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.06および1.07 (6H, 2d, J = 6.9Hz, H3'およびH4'); 1.15 (3H, s, H28); 1.16-1.37 (3H, m, H1αおよびH7); 1.42 (1H, dd, J = 3.2 Hzおよび14.2Hz, H15α); 1.49 (1H, m, H2β); 1.49 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.62 (2H, m, H6αおよびH2α); 1.89-1.99 (3H, m, H15β, H17αおよびH5α); 2.03 (1H, m, H8β); 2.18 (6H, s, NB-CH3); 2.25 (1H, d, J = 17.0Hz, H12β); 2.30 (1H, dq, J = 6.6Hz, HZ); 2.31 (1H, m, H1β); 2.42 (1H, d, J = 17.0Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.3 Hzおよび10.8Hz, H20); 2.92 (1H, d, J = 13.0Hz, H29a); 3.10 (1H, d, J = 13.0Hz, H29b); 3.11 (1H, m, H3α); 4.02 (1H, ddd, J = 2.3Hz, 7.6 Hzおよび14.2Hz, H16β); 4.23 (1H, bs, NcH/ NAH交換).
【０３２９】
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3), δppm: 9.9 (C21); 11.6 (C30); 17.8 (C18); 18.2 (C6); 20.5 (C3'およびC4'); 20.6 (C28); 24.2 (C7); 27.4 (C2およびC1); 30.3 (C19); 34.3 (C5); 34.8 (C2'); 34.9 (C9); 38.0 (C10); 41.0 (C8); 42.7 (C15); 44.6 (C 13); 47.2 (C14); 47.3 (C4); 51.5 (C12); 54.2 (マススペクトルではC3積分値は低い); 55.9 (C 17); 58.3 (マススペクトルではC29積分値は低い); 62.0 (C20); 78.3 (C16); 160.6 (C1'); 210.9 (C11). 
【０３３０】
化合物52: (20S)-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-16α-ピバリル-(2'-イソプロピル-l',3',3,29-テトラヒドロピリミジン)-5α,9β-プレグナン-11-オン 52
【化１８８】
2008528656.tif 000192
【０３３１】
第一の方法:  ギ酸アンモニウム
アルゴン下にて、ベンジルアミン 47 66mg (0.10ミリモル, 1.0当量)をメタノール2mlに溶解したものに、30%パラジウム/炭素66mg (100重量%)とギ酸アンモニウム62mg (1.00ミリモル, 10.0当量)を連続的に加える。70℃で16時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空留去する。残渣を10%アンモニア溶液(pH=10)でアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３３２】
このようにして得られた残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 93.9/0.1/6ジクロロメタン/40%アンモニア/ MeOH)、無色粉末状の52 18mgを33%の収率で得る。
【０３３３】
第二の方法: n-ブタノール溶液中
アミン50 50mg (0.08ミリモル, 1.0当量)をn-ブタノール2mlに溶解したものに、トリエチルアミン24ml (0.17ミリモル, 2.0当量)を加える。120℃で16時間攪拌した後、混合物を真空留去する。
【０３３４】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、黄色固形物状の52 29.5mgを61%の収率で得る。
融点(℃): 146
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2932-2967 (CH); 1716 (C=Oエステル); 1663および1631 (C=OおよびC=N); 1459 (C-Hアルキル基); 1366 (CH3); 1160 (C-O).
MS (ESI): m/z: 568.4 ([M+H], 100); 569.4 (10); 484.4 (5). 
HRMS (ESI) C35H58N3O3に対する計算値 m/z = 568.4478; 実測値: 568.4507.
注: テトラヒドロ-ピリミジンは、その互変異性形態のそれぞれと平衡になっている。実際に、13C NMR研究は、C-3、C-4およびC-29が極めて低強度の大きさの形態で共鳴していることを示している。しかしながら、これらの炭素の化学シフトは、HMBCスペクトルでは30位のみのプロトンとのそれらの相関を用いて決定される。
【０３３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.74 (3H, s, H30); 0.83 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.86 (3H, s, H18); 1.05 (1H, m, H6b); 1.13および1.14 (6H, 2d, J = 7.0Hz, H3'およびH4'); 1.16 (3H, s, H28); 1.18 (9H, s, H33, H34およびH35); 1.13 (1H, m, H19a); 1.25 (1H, m, H1a); 1.28 (1H, m, H7a); 1.31 (1H, m, H7b); 1.37 (1H, bd, J = 14.5Hz, H15a); 1.45 (1H, m, H2b); 1.50 (1H, m, H2a); 1.65 (1H, d, J = 4.0Hz, H19b); 1.67 (1H, m, H6a); 1.99 (1H, m, H5a); 2.02 (1H, m, H15b); 2.10 (1H, m, H8b); 2.14 (6H, s, NB-CH3); 2.25 (1H, dd, J = 5.6 Hzおよび11.2Hz, H17a); 2.37 (1H, dq, J = 7.0Hz, H2'); 2.38 (1H, m, HIb); 2.43 (1H, J = 16.9Hz, H12b); 2.47 (1H, dd, J = 6.4 Hzおよび11.2Hz, H20); 2.53 (1H, d, J = 16.9Hz, H12a); 2.97 (1H, d, J = 13.0Hz, H29a); 2.95 (1H, m, H3a); 3.16 (1H, d, J = 13.0Hz, H29b); 5.06 (1H, dd, J = 5.6 Hzおよび7.7Hz, H16b). 
【０３３６】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
9.9 (C21); 11.6 (C30); 17.8 (C18); 18.2 (C6); 19.4および20.5 (C3'およびC4'); 20.6 (C28); 24.2 (C7); 27.2 (C33-35); 27.3 (C2); 27.3 (C1); 30.2 (C19); 33.9 (C5); 33.9 (C9); 35.0 (C2'); 38.1 (C10); 38.6 (C32); 40.6 (NB-CH3); 40.7 (C8); 43.4 (C15); 44.8 (C14); 47.3 (C13); 47.4 (C4); 51.9 (C12); 54.2 (C3); 55.0 (C17); 58.3 (C29); 59.5 (C20); 79.1 (C16); 160.5 (C1'); 177.8 (C31); 210.7 (C11). 
【０３３７】
化合物54: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-(ビス-(トリメチルシラニル)メチルイミノ)メチル-16α-ピバリル-5α,9β- プレグナン-11-オン 54
【化１８９】
2008528656.tif 000193
【０３３８】
アルデヒド 18 123mg (0.21ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン0.7mlに溶解したものに、活性化した4Åモレキュラーシーブ101mg (83重量% 出発生成物に対して)およびビス(トリメチルシリル)メチルアミン53mg (0.28ミリモル, 1.3当量)を加える。65℃で24時間攪拌した後、溶液をセライト上で濾過し、真空留去し、黄色粉末状の54 151mgを97%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2959 (CH, CH2); 1720 (C=Oエステル); 1668および1526 (C=O, C=NおよびCONH); 1030 (C-O); 836 (Si-C).
MS (ESI): m/z: 742.5 ([M+H], 100); 743.5 (40); 744.5 (5); 371.8 ([M+2H]/2, 80); 372.3 (35); 372.8 (10).
HRMS (ESI) C42H76N3O4Si2に対する計算値 m/z = 742.5374; 実測値: 742.5353.
【０３３９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.00 (18H, s, H37-42); 0.75 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.76 (3H, s, H18); 0.91 (3H, s, H30); 0.92 (1H, m, H6β); 0.98 (1H, m, H19β); 0.99および1.02 (6H, 2d, J = 7.0Hz, H3'およびH4'); 1.07 (3H, s, H28); 1.11 (9H, s, H33-35); 1.16-1.40 (5H, m, H1α, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.51 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.59 (1H, s, H36); 1.68 (1H, m, H2α); 1.86-2.02 (4H, m, H6α, H8β, H15βおよびH5α); 2.05 (6H, bs, NB-CH3); 2.08-2.20 (2H, m, H2'およびH17α); 2.32 (1H, d, J = 17.0Hz, H12β); 2.33 (1H, m, H1β); 2.38 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび11.8Hz, H20); 2.48 (1H, d, J = 17.0Hz, H12α); 3.89 (1H, ddd, J = 3.4Hz, 9.8 Hzおよび9.8Hz, H3α); 4.96 (1H, dd, J = 5.3Hz, 7.7Hz, H16β); 5.29 (1H, d, J = 8.3Hz, NAH); 7.19 (1H, s, H29).
【０３４０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: -1.1および-0.9 (C37-42); 10.1 (C21); 11.3 (C30); 17.9 (C18); 18.9および19.5 (C3'およびC4'); 20.2 (C6); 20.5 (C28); 24.4 (C7); 27.3 (C33-35); 27.4 (C2); 27.8 (C1); 29.7 (C19); 31.7 (C36); 34.2 (C9); 35.8 (C2'); 37.7 (C10); 38.7 (C32); 40.8 (NB-CH3); 41.1 (C8); 43.5 (C15); 44.9 (C13); 45.5 (C5); 47.5 (C14); 48.4 (C4); 52.1 (C12); 53.9 (C3); 55.1 (C17); 59.7 (C20); 79.3 (C16); 164.7 (C29); 176.3 (C31); 178.0 (C1'); 210.8 (C11). 
【０３４１】
化合物55: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-(ビス-(トリメチルシラニル)メチルアミノ)メチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール- 11-オン 55
【化１９０】
2008528656.tif 000194
【０３４２】
アルゴン下にて、16-O-アセチルアルデヒド 14 500mg (0.92ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン0.5mlに溶解したものに、活性化した4Åモレキュラーシーブ 415mg (83重量% 出発生成物に対して)およびビス(トリメチルシリル)メチルアミン210mg (1.20ミリモル, 1.3当量)を加える。65℃で3時間攪拌した後、溶液を濾過して、真空留去する。得られた残渣をメタノール8mlに溶解したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム138mg (2.08ミリモル, 2.3当量)および氷酢酸150μl(2.62ミリモル, 2.8当量)を加える。室温で16時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にして、アセチル基をケン化して16とし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３４３】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、黄土色粉末状の55 137mgを3段階で25%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3310 (OH, NH); 2948 (CH, CH2); 1660および1535 (C=OおよびCONH); 1094 (C-O); 837 (Si-C).
MS (ESI): m/z: 660.5 ([M+H], 40); 661.5 (10); 330.7 ([M+2H]/2, 100); 331.3 (35); 331.8 (5). 
HRMS (ESI) C37H70N3O3Si2に対する計算値m/z = 660.4956; 実測値: 660.4974.
【０３４４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm: 0.04および0.06 (18H, 2s, H37-42); 0.59 (3H, s, H30); 0.80 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.82 (3H, s, H18); 0.88 (1H, m, H6β); 1.00 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.13および1.14 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.21 (3H, s, H28); 1.24 (1H, s, H36); 1.26 (1H, m, H1α); 1.40-1.53 (4H, m, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.54 (1H, d,J = 3.8Hz, H19α); 1.67 (1H, m, H2α); 1.98-2.06 (3H, m, H6α, H15βおよびH17α); 2.05 (1H, d, 12.9Hz, H29a); 2.13 (6H, bs, NB-CH3); 2.22-2.34 (3H, m, H8β, H5αおよびH1β); 2.28 (1H, d, J = 17.0Hz, H12β); 2.31 (1H, dq, J= 6.8 Hzおよび11.2Hz, H2'); 2.50 (1H, d, J = 17.0Hz, Hl 2α); 2.64 (1H, m, H20); 2.68 (1H, d, J = 12.9Hz, H29b); 4.00 (1H, ddd, J = 4.1Hz, 10.2 Hzおよび11.0Hz, H3α); 4.12 (1H, m, H16β); 5.13 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH). 
【０３４５】
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3), δppm: -0.2および0.7 (C37-42); 10.2 (C21); 13.8 (C30); 18.0 (C18); 19,0 (C6); 20.0 (C3'およびC4'); 20.8 (C28); 24.1 (C1); 27.8 (C1); 28.7 (C2); 30.3 (C19); 34.9 (C9); 36.1 (C2'); 38.4 (C10); 41.2 (C8); 41.7 (C5); 41.9 (C36); 43.1 (C4); 44.0 (C15); 44.8 (C13); 47.5 (C14); 50.5 (C3); 51.7 (C12); 56.1 (C17); 58.5 (C29); 59.7 (C20); 79.1 (C16); 176.3 (C1'); 211.5 (C11). 
【０３４６】
化合物56: (20S)-3β-イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-(ビス-(トリメチルシラニル)メチルアミノ)メチル-16α-ピバリル-5α,9β- プレグナン-11-オン 56
【化１９１】
2008528656.tif 000195
【０３４７】
イミン 54 150mg (0.20ミリモル, 1.0当量)をメタノール0.7mlに溶解したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム41mg (0.61ミリモル, 3.1当量)と氷酢酸35μl(0.60ミリモル, 3.0当量)を加える。室温で44時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x25mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３４８】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.7/0.3ジクロロメタン/メタノール)、黄土色粉末状の56 84mgを54%の収率で2段階で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3307 (NH), 2959 (CH, CH2); 1722 (C=Oエステル); 1658および1528 (C=OおよびCONH); 1095 (C-O); 838 (Si-C).
MS (ESI): m/z: 744.6 ([M+H], 70); 745.6 (30); 746.6 (5); 372.8 ([M+2H]/2, 100); 373.3 (70); 373.8 (15). 
HRMS (ESI) C42H78N3O4Si2に対する計算値 m/z = 744.5531; 実測値: 744.5562.
【０３４９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.04および0.05 (18H, 2s, H37-42); 0.60 (3H, s, H30); 0.83 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.85 (3H, s, H18); 0.90 (1H, m, H6β); 1.02 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.13および1.14 (6H, 2d, J = 6.8Hz, H3'およびH4'); 1.15 (3H, s, H28); 1.19 (9H, s, H33-35); 1.24 (1H, s, H36); 1.22-1.52 (5H, m, H1α, H7α, H15α, H7βおよびH2β); 1.57 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.67 (1H, m, H2α); 1.98-2.08 (4H, m, H6α, H8β, H15βおよびH5α); 2.01 (1H, d, 12.8Hz, H29a); 2.13 (6H, bs, NB-CH3); 2.22-2.34 (3H, m, H2', H1βおよびH17α); 2.38 (1H, d, J = 17.2Hz, H12β); 2.46 (1H, dq, J = 6.4 Hzおよび11.0Hz, H20); 2.55 (1H, d, J = 17.2Hz, H12α); 2.69 (1H, d, J = 12.8Hz, H29b); 4.01 (1H, ddd, J = 4.0Hz, 10.9 Hzおよび11.0Hz, H3α); 5.05 (1H, dd, J = 5.5Hz, 7.7Hz, H16β); 5.12 (1H, d, J = 10.0Hz, NAH).
【０３５０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: -0.3および0.7 (C37-42); 10.1 (C21); 13.7 (C30); 17.9 (C18); 18.9 (C6); 19.6および20.0 (C3'およびC4'); 20.0 (C28); 24.1 (C7); 27.3 (C33-35); 27.8 (C1); 28.7 (C2); 30.0 (C19); 34.4 (C9); 36.1 (C2'); 38.3 (C10); 38.7 (C32); 40.8 (C36およびNB-CH3); 41.6 (C8); 41.9 (C5); 43.6 (C15); 44.0 (C4); 45.0 (C13); 47.6 (C14); 50.5 (C3); 52.2 (C12); 55.1 (C17); 58.5 (C29); 59.7 (C20); 79.4 (C16); 176.3 (C1'); 178.0 (C31); 211.3 (C11). 
【０３５１】
化合物57: (20S)-3β -イソブチリルアミノ-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-4α-(ビス-(トリメチルシラニル)メチルアミノ)メチル-16α-(第三ブチル-ジメチル- シラニロキシ)-5α,9β-プレグナン-11-オン 57
【化１９２】
2008528656.tif 000196
【０３５２】
アルゴン下にて、アミン55 93mg (0.14ミリモル, 1.0当量)をテトラヒドロフラン2.0mlに溶解したものに、イミダゾール276mg (0.39ミリモル, 2.8当量)および第三ブチルジメチルシリルクロリド36mg (0.23ミリモル, 1.7当量)を加える。室温で16時間攪拌した後、混合物を10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３５３】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 99.9/0.1ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の 57 84mgを77%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3391および3112 (NH); 1666, 1653および1521 (C=OおよびCONH); 1093 (C-O); 1028 (Si-O-C); 833 (Si-C, Si-O).
MS (ESI): m/z: 774.6 ([M+H], 10); 387.8 ([M+2H]/2, 100); 388.3 (50); 388.8(15). 
HRMS (ESI) C43H84N3O3Si3に対する計算値 m/z = 774.5821; 実測値: 774.5862.
【０３５４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm: 0.01および0.02 (6H, 2s, H31-32); 0.05および0.07 (18H, 2s, H38-43); 0.60 (3H, s, H30); 0.79 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.3Hz, H21); 0.88 (9H, s, H34-36); 0.90 (1H, m, H6β); 0.98 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.15および1.16 (6H, 2d, J = 6.9Hz, H3'およびH4'); 1.20 (3H, s, H28); 1.25 (1H, s, H37); 1, 27 (1H, m, H1α); 1.39 (1H, m, H15α); 1.43-1.48 (3H, m, H7α, H7βおよびH2β); 1.56 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.67 (1H, m, H2α); 1.81 (1H, dd, J = 7.6Hzおよび13.6 Hz; H15β ); 2.01 (1H, dd, J = 9.5 Hzおよび8,8Hz, H8β); 2.06 (1H, m, H5α, H17α) ; 2.08 (1H, d, 12.9Hz, H29a); 2.13 (6H, bs, NB-CH3); 2.19-2.22 (2H, m, Hl βおよびH6α); 2.31 (1H, dq, J = 6.9Hz, H2'); 2.34 (1H, d, J = 17.0Hz, Hl 2β); 2.41 (1H, dq, J = 6.3 Hzおよび12.0Hz, H20); 2.52 (1H, d, J = 17.0Hz, H12α); 2.69 (1H, d, J = 12.9Hz, H29b); 4.01 (1H, ddd, J = 4.1Hz, 10.1 Hzおよび12.2Hz, H3α); 4.14 (1H, dd, J = 4.7Hz, 7.6Hz, H16β); 5.10 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH).
【０３５５】
13C NMR (125.7 MHz, CDCl3), δppm: -0.2および0.7 (C37-42); 10.3 (C21); 13.8 (C30); 17.9 (C18); 19.0 (C6); 19.6 (C28); 20.0 (C3'およびC4'); 24.1 (C7); 26.1 (C34-36); 27.8 (C1); 28.7 (C2); 29.4 (C19); 34.6 (C9); 36.1 (C2'); 37.9 (C10); 40.8 (C4およびNB-CH3); 41.4 (C37およびC5); 41.9 (C8); 44.0 (C13); 45.3 (C14); 46.0 (C15); 50.6 (C3); 52.5 (C12); 58.5 (C29); 59.5 (C17); 60.2 (C20); 76.9 (C16); 176.3 (C1'); 212.1 (C11). 
【０３５６】
化合物59: (20S)-16α-アセチル-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-20-ジメチルアミノ- 9,19-シクロ-4α-ホルミル-4β,14α-ジメチル-5α, 9β-プレグナン-11-オン 59
【化１９３】
2008528656.tif 000197
【０３５７】
アミド 6e 496mg (0.96ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン48mlとピリジン14mlに溶解したものに、無水酢酸136μl(1.44ミリモル, 1.5当量)を加える。室温で16時間攪拌した後、混合物を1,2-ジクロロエタンと共沸蒸留する。残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３５８】
上記で得られた残渣519mg (0.93ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン30mlに溶解したものに、デス・マーチン・ペルイオジナン511mg (1.21ミリモル, 1.3当量)を加える。室温で1時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３５９】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、アセトンで粉砕した後、無色粉末状の59 500mgを91%の収率で2段階で得る。
融点(℃): 265℃
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3254 (OH, NH); 2926 (CH, CH2); 2856 (CH=O); 1718 (C=Oエステル); 1666 (C=O); 1638および1538 (CONH); 1255, 1017 (C-OH). 
MS (ESI): m/z: 557.4 ([M + H], 100); 558.4 (15); 515.4 (20). 
HRMS (ESI) C33H53N2O5に対する計算値 m/z = 557.3954; 実測値: 557.3948.   
【０３６０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.81 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.83 (3H, s, H18); 0.84 (3H, t, J = 7.3Hz, H4'); 0.92 (3H, s, H30); 1.06 (1H, m, H6β); 1.06 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.07 (1H, d, J = 3.6Hz, H19α); 1.18 (3H, s, H28); 1.24-1.59 (5H, m, H1α, H2β, H7β, H7αおよびH15α); 1.58 (1H, d, J = 4.2Hz, H19β) 1.73-1.82 (3H, m, H3'およびH2α); 1.99 (3H, s, H32); 2.04 (1H, m, H15β); 2.13 (6H, s, NB-CH3); 1.95- 2.16 (4H, m, H2', H6α, H5αおよびH8β); 2.22 (1H, dd, J = 6,2 Hzおよび10.0Hz, H17α); 2.38 (1H, d, J = 17.0Hz, H12β); 2.45 (2H, m, H20およびH1β); 2.56 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 4.34 (1H, ddd, J = 4.1Hz, 8.9 Hzおよび12.4Hz, H3α); 5.11 (1H, dd, J = 6,2 Hzおよび8.0Hz, H16β); 5.28 (1H, d, J = 9.1Hz, NAH); 9.41 (1H, s, H29). 
【０３６１】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
7.8 (C30); 10.0 (C21); 11.8 (C4'); 17.4 (C5'); 18.0 (C18); 19.5 (C28); 21.1 (C6); 21.2 (C31); 24.2 (C7); 27.0 (C2); 27.5 (C3'); 29.6 (C1); 29.6 (C19); 33.7 (C9); 36.0 (C10); 40.4 (NB-CH3); 41.3 (C2'); 41.8 (C5); 43.0 (C15); 43.4 (C8); 44.6 (C13); 47.5 (CH); 50.0 (C3); 51.9 (C12); 55.3 (C17); 56.9 (C4); 59.6 (C20); 78.9 (C16); 170.7 (C31); 175.9 (C1'); 203.5 (C29); 211.6 (C11). 
【０３６２】
化合物60: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ホルミル-4β, 14α-ジメチル-5α, 9 β-プレグナン-16α-オール-11-オン 60
【化１９４】
2008528656.tif 000198
【０３６３】
アミド 59 1127mg (2.02ミリモル, 1.0当量)を完全に溶解させるため40℃で予熱したメタノール26mlに溶解したものに、炭酸水素ナトリウム2542mg (30.30ミリモル, 15.0当量)および炭酸ナトリウム2138mg (20.20ミリモル, 10.0当量)を交換水28mlに溶解したものを加える。沈澱が生成する。60℃で6時間攪拌した後、混合物を水50mlでき酌し、ジクロロメタン3x50mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３６４】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 98/2ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の60 710mgを2段階で68%の収率で得る。
融点(℃): 265℃
元素分析: C33H52N2O5について
C33H52N2O5に対する計算値%: C: 71.19; H: 9.41; N: 5.03; O: 14.37  
実測値%: C   H   N   O
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3287 (OH, NH); 2935 (CH, CH2); 2709 (CH=O); 1717 (C=Oアルデヒド); 1659 (C=O); 1640および1548 (CONH); 1229および1093 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 515.4 ([M + H], 100); 516.4 (5). 
HRMS (ESI) C31H51N2O4に対する計算値 m/z = 515.3849; 実測値: 515.3831.
【０３６５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.74 (3H, s, H18); 0.77 (3H, t, J = 7.5Hz, H4'); 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.87 (3H, s, H30); 0.98 (1H, m, H6β); 1.00 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.01 (1H, m, H19α); 1.18 (3H, s, H28); 1.24- 1.59 (7H, m, H1α, H2β, H3', H7β, H7αおよびH15α); 1.50 (1H, d, J = 4.1Hz, H19β); 1.69-1.78 (2H, m, H8βおよびH2α); 1.90 (1H, dd, J = 7.4 Hzおよび10.8Hz, H17α); 1.95-2.16 (4H, m, H2', H6α, H5αおよびH15β); 2.18 (6H, s, NB-CH3); 2.25 (1H, d, J = 17.3Hz, H12β); 2.36 (1H, ddd, J = 3.0Hz, 4.7 Hzおよび12.6Hz, H1β); 2.47 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.8 Hzおよび10.8Hz, H20); 4.03 (1H, ddd, J = 2.8Hz, 7.4 Hzおよび10.0Hz, H16β); 4.28 (1H, ddd, J = 4.2Hz, 8.7 Hzおよび12.4Hz, H3α); 5.28 (1H, d, J = 9.1Hz, NAH); 9.36 (1H, s, H29). 
【０３６６】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
7.7 (C30); 10.0 (C21); 11.7 (C4'); 17.3 (C5'); 17.9 (C18); 20.7 (C28); 21.0 (C6); 24.0 (C1); 27.3 (C1); 27.5 (C3'およびC2); 29.6 (C19); 34.0 (C9); 35.8 (C10); 41.3 (C5); 41.7 (C8); 41.8 (NB-CH3); 42.6 (C15); 43.2 (C2'); 44.4 (C13); 47.1 (C14); 49.8 (C3); 51.4 (C12); 55.8 (C17); 56.8 (C4); 62.0 (C20); 78.2 (C16); 175.8 (C1'); 203.4 (C29); 210.9 (C11). 
【０３６７】
化合物61 : (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-9,19-シクロ- 4α-ベンジルイミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 61
【化１９５】
2008528656.tif 000199
【０３６８】
アルゴン下にて、アルデヒド 60 650mg (1.26ミリモル, 1.0当量)と無水硫酸マグネシウム 540mgをジクロロメタン5mlに懸濁したものに、ベンジルアミン179μl(1.63ミリモル, 1.3当量)を加える。55℃で10時間攪拌した後、溶液をセライト上で濾過し、真空留去すると、無色粉末状の61 793mgが定量的収率で得られる。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3386 (OH, NH); 2958 (CH, CH2); 1649 (C=O, C=N); 1649および1529 (CONH); 1451 (C=C Ar); 1227および1091 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 604 , 4 ([M + H], 100); 605.4 (55); 5 90.4 (30).
HRMS (ESI) C38H58N3O3に対する計算値 m/z = 604.4478; 実測値: 604.4468.
【０３６９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.73 (3H, t, J = 7.5Hz, H4'); 0.77 (3H, s, H18); 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.93 (1H, m, H6β); 0.95 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 0.98 (3H, s, H30); 1.01 (1H, d, J = 4.3Hz, H19α); 1.16 (3H, s, H28); 1.24-1.59 (7H, m, H1α, H2β, H3', H7β, H7αおよびH15α); 1.52 (1H, d, J = 4.3Hz, H19β) ; 1.75 (1H, m, H2α); 1.82-2.07 (6H, m, H15β, H17α, H2', H6α, H5αおよびH8β); 2.19 (6H, s, NB-CH3); 2.24 (1H, d, J = 17.3Hz, H12β); 2.31 (1H, ddd, J = 3.2Hz, 3.3 Hzおよび13.2Hz, H1β); 2.46 (1H, d, J = 17.3Hz, H12α); 2.56 (1H, dd, J = 6.6 Hzおよび12.0Hz, H20); 4.03 (2H, m, H3αおよびH16β); 4.43および4.50 (2H, 2d AB系, 14.1Hz, H31); 5.25 (1H, d, J = 9.2Hz, NAH); 7.14-7.25 (5H, m, HAr=33-37); 7.50 (1H, s, H29). 
【０３７０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
10.0 (C30); 10.3 (C21); 11.8 (C4'); 17.1 (C5'); 17.9 (C18); 20.6 (C6); 20.7 (C28); 24.2 (C7); 27.2 (C3'); 27.5 (C1); 27.7 (C2); 29.8 (C19); 34.3 (C9); 36.7 (C10); 41.3 (C8); 42.7 (C15); 43.3 (C2'); 44.5 (C13); 44.7 (C5); 47.1 (CH); 49.9 (C4); 51.4 (C12); 52.2 (C3); 55.8 (C17); 62.1 (C20); 64.7 (C31); 78.2 (C16); 126.7 (C35); 127.7および128.3 (C34-36およびC33-37); 139.5 (C32); 170.9 (C29); 175.6 (C1'); 211.0 (C11). 
【０３７１】
化合物62: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-ベンジルアミノメチル-4β,14α-ジメチル-Sa,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 62
【化１９６】
2008528656.tif 000200
【０３７２】
イミン 61 770mg (1.26ミリモル, 1.0当量)をメタノール7mlに懸濁したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム102mg (1.54ミリモル, 1.2当量)および氷酢酸39μl(1.27ミリモル, 1.05当量)を連続的に加える。室温で3時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10)でアルカリ性にし、ジクロロメタン3x50mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３７３】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 98/1ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の62 618mg deを2段階で81%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3314 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1660 (C=O); 1660および1529 (CONH); 1452 (C=C Ar); 1226および1094 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 606.5 ([M + H], 100); 607.5 (10). 
HRMS (ESI) C38H60N3O3に対する計算値 m/z = 606.4635; 実測値: 606.4634.
【０３７４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 
0.59 (3H, s, H18); 0.83 (3H, s, H30); 0.88 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz, H4'); 0.95 (1H, m, H6β); 1.09 (1H, d, J = 3.4Hz, H19α); 1.13 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.25 (3H, s, H28); 1.25-1.50 (5H, m, H1α, H3a', H7, H2βおよびH15α); 1.52 (1H, d, J = 3.4Hz, H19β); 1.58-1.75 (2H, m, H3b'およびH2α); 1.94-2.19 (6H, m, H15β, H17α, H2', H6α, H5αおよびH8β); 2.12 (1H, d, J = 12.2Hz, H29); 2.25 (6H, s, NB-CH3); 2.27 (1H, d, J = 12.2Hz, H29); 2.29 (1H, d, J = 17.1Hz, H12β); 2.36 (1H, m, H1β); 2.52 (1H, d, J = 17.1Hz, H12α); 2.62 (1H, dd, J = 6.6Hzおよび10.8Hz, H20); 3.62および3.81 (2H, 2d AB系, 13.7Hz, H31); 4.07 (1H, m, H3α); 4.11 (1H, m, H16β); 5.19 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH); 7.18-7.35 (5H, m, HAr=33-37). 
【０３７５】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 
9.9 (C21); 12.1 (C4'); 13.7 (C30); 17.7 (C5'); 17.8 (C18); 18.4 (C6); 21.0 (C28); 24.4 (C1); 27.5 (C3'); 27.6 (C1); 28.5 (C2); 31.0 (C19); 34.6 (C9); 38.2 (C10); 41.6 (C8); 42.0 (C5); 42.9 (C15); 43.1 (C4); 43.7 (C2'); 44.5 (C13); 47.1 (CH); 50.5 (C3); 51.5 (C12); 52.9 (C29); 54.5 (C31); 55.8 (C17); 62.0 (C20); 78.4 (C16); 126.5 (C35); 128.0および128.4 (C34-36およびC33-37); 141.3 (C32); 176.1 (C1'); 211.6 (C11). 
【０３７６】
化合物63: (20S)-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-9,19-シクロ-4α-アミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 63
【化１９７】
2008528656.tif 000201
【０３７７】
アルゴン下にて、N-ベンジルアミン 62 580mg (0.96ミリモル, 1.0当量)をアルゴンで脱気した無水メタノール20mlに懸濁したものに、30%パラジウム/炭素290mg (62に関して50重量%)およびギ酸アンモニウム311mg (4.79ミリモル, 5.0当量) を連続的に加える。40℃で3時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、真空留去する。得られた残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３７８】
残渣をシリカカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 98/1.9/0.1ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)、無色粉末状の63 414mgを2段階で84%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3314 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1660 (C=O); 1660および1529 (CONH); 1452 (C=C Ar); 1226および1094 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 606.5 ([M + H], 100); 607.5 (10), 
HRMS (ESI) C38H60N3O3に対する計算値 m/z = 606.4635; 実測値: 606.4634.
【０３７９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 
0.63 (3H, s, H30); 0.84 (3H, s, H18); 0.87 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.92 (3H, t, J = 7.4Hz, H4'); 0.93 (1H, m, H6β); 1.04 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.13 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.22 (3H, s, H28); 1.26-1.57 (5H, m, H1α, H3a', H7, H2βおよびH15α); 1.56 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.59-1.74 (2H, m, H3b'およびH2α); 1.95-2.13 (6H, m, H15β, H17α, H2', H6α, H5αおよびH8β); 2.24 (6H, s, NB-CH3); 2.31 (1H, d, J = 17.5Hz, H12β); 2.36 (1H, d, J = 13.9Hz, H29a); 2.41 (1H, m, H1β); 2.46 (1H, d, J = 13.9Hz, H29b); 2.51 (1H, d, J = 17.5Hz, H12α); 2.61 (1H, dd, J = 6.6 Hzおよび10.9Hz, H20); 4.06 (1H, m, H3α); 4.10 (1H, m, H16β); 5.24 (1H, d, J = 9.8Hz, NAH).
【０３８０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
9.9 (C21); 12.1 (C4'); 13.7 (C30); 17.6 (C5'); 17.8 (C18); 18.5 (C6); 21.0 (C28); 24.6 (C1); 27.5 (C3'); 27.7 (C1); 28.4 (C2); 31.2 (C19); 34.4 (C9); 38.1 (C10); 41.7 (C8); 41.9 (C5); 42.9 (C15); 43.6 (CTおよびC4); 44.4 (C13); 46,2 (C29); 47.1 (C14); 49.7 (C3); 51.5 (C12); 55.8 (C17); 62.0 (C20); 78.3 (C16); 176.3 (C1'); 211.5 (C11). 
【０３８１】
化合物64: (20S)-20-ジメチルアミノ-9,19-シクロ-4β,14α-ジメチル-(2-(S)-第二ブチル-5β-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-5α,9β-プレグナン-16α-オール-11-オン 64
【化１９８】
2008528656.tif 000202
【０３８２】
アミン63 300mg (0.58ミリモル, 1.0当量)をn-ブタノール30mlに溶解したものに、トリエチルアミン162μl(1.15ミリモル, 2.0当量)を加える。120℃で16時間攪拌した後、混合物を真空留去する。得られた残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３８３】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5 ジクロロメタン/メタノール)、黄色フォーム状の64 210mgを73%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3312 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1665 (C=O); 1625および1518 (C-N, C=N); 1039 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 498.4 ([M + H], 100); 499.4 (10).
HRMS (ESI) C31H52N3O2に対する計算値 m/z = 498.4060; 実測値: 498.4049.       注:  これは、2種類の互変異性体の混合物である。窒素NAとNCはプロトンを交換する。13C NMRにおいて、炭素C3およびC29の積分値は低い。
【０３８４】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm:
0.69 (3H, s, H30); 0.77 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.85 (3H, t,J = 7.6Hz, H4'); 1.01 (1H, m, H6β); 1.04 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.07 (1H, d, J = 3.8Hz, H19α); 1.14 (3H, s, H28); 1.16-1.43 (6H, m, H1α, H3a', H7, H2βおよびH15α); 1.50 (1H, m, H3a'); 1.55 (1H, d, J = 3.8Hz, H19β); 1.61 (1H, m, H2α); 1.98-2.02 (2H, m, H6αおよびH8β); 1.90 (1H, dd, J = 7.6 Hzおよび10.7Hz, H17α); 1.96 (1H, dd, J = 10.4 Hzおよび14.0Hz, H15β); 2.01-2.05 (2H, m, H5αおよびH2'); 2.18 (6H, s, NB-CH3); 2.25 (1H, d, J = 17.7Hz, H12β); 2.40 (1H, m, H1β); 2.42 (1H, d, J = 17.7Hz, H12α); 2.55 (1H, dd, J = 6.6 Hzおよび10.7Hz, H20); 2.92 (1H, d, J = 13.9Hz, H29a); 3.09 (1H, m, H3α); 3.11 (1H, d, J = 13.9Hz, H29b); 4.02 (1H, m, H16β); 4.23 (1H, bs, NAHまたはNCH).
【０３８５】
13C NMR (125.8 MHz, CDCl3), δppm:
9.9 (C21); 11.8 (C30); 12.2 (C4'); 17.9 (C18); 18.2 (C6); 18.4 (C5'); 20.6 (C28); 24.2 (C7); 27.5 (C3'); 28.1 (C1およびC2); 30.3 (C19); 34.4 (C5およびC9); 38.0 (C10); 41.0 (C8); 42.4 (C2'); 42.7 (C15); 44.6 (C13); 47.2 (C4); 47.3 (C14); 51.5 (C12); 55.5 (C3); 55.9 (C17); 58.1 (C29); 62.1 (C20); 78.3 (C16); 159.8 (C1'); 211.0 (C11). 
【０３８６】
化合物65: (20S)-10(9→1)アベオ-16α-アセチル-3β-((S))-2-メチルブチリルアミノ)-20-ジメチルアミノ-4β,14α-ジメチル-4α-ヒドロキシメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-11-オン 65
【化１９９】
2008528656.tif 000203
【０３８７】
アミド 7e 735.5mg (1.42ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン71mlおよびピリジン21mlに溶解したものに、無水酢酸202μl(2.13ミリモル, 1.5当量)を加える。溶液は淡黄色である。 室温で16時間攪拌した後、混合物を1,2-ジクロロエタンの存在下にて共沸蒸留させる。残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３８８】
こうして得られた残渣を、アセトンから結晶させ、無色結晶状の65 169mgを得る。母液を真空留去し、残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、アセトンから再結晶させると、無色粉末状の65 378mgが総収率90%で得られる。
融点(℃): 不明
元素分析: C33H54N2O5について
C33H54N2O5に対する計算値 %: C: 70.93; H: 9.74; N: 5.01; O: 14.32.
実測値 %: C: 70.82; H: 10.05; N: 4.95; O: 14.16. 
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3238 (OH, NH); 1731 (C=Oエステル)および1698 (C=O); 1632および1552 (CONH); 1454 1377 1243 1034 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 559.4 ([M+H], 100); 560.4 (15).
HRMS (ESI) C33H55N2O5に対する計算値 m/z = 559.4111; 実測値: 559.4150.
【０３８９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.47 (3H, s, H30); 0.70 (3H, s, H18); 0.82 (3H, d, J = 6,2Hz, H21); 0.92 (1H, m, H6β); 0.95 (3H, t, J= 7.5Hz, H4'); 1.16 (3H, d, J = 6.8Hz, H5'); 1.22 (3H, s, H28); 1.40-1.96 (7H, m, H2β, H2', H3', H7β, H7αおよびH15α); 1.90 (1H, m, H19β); 2.01 (6H, s, NB-CH3); 2.35-2.45 (6H, m, H2α, H6α, H17α, H5α, H8β, H9αおよびH15β); 2.13 (3H, s, H32); 2.41 (1H, d, J = 15.6Hz, H12β); 2.45 (1H, m, H20); 2.61 (1H, d, J = 15.6Hz, H12α); 3.16 (1H, dd, J = 4.5 Hzおよび12.4Hz, H29a); 3.36 (1H, d, J = 14.3Hz, H19α); 3.40 (1H, d, J = 10.9 Hzおよび12.4Hz, H29b); 4.08 (1H, ddd, J = 6.1Hz, 9,0 Hzおよび10.9Hz, H3α); 4.66 (1H, dd, J = 4.5 Hzおよび10.9Hz, OH); 5.12 (1H, dd, J = 6.1 Hzおよび8.0Hz, H16β); 5.39 (1H, d, J = 8.9Hz, NAH); 5.48 (1H, s, Hl). 
【０３９０】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
9.9 (C30); 10.0 (C21); 12.1 (C4'); 17.6 (C5'); 17.9 (C18); 18.0 (C28); 21.2 (C32); 25.0 (C6); 27.5 (C3'); 30.1 (C2); 33.3 (CJ); 37.5 (C19); 40.1 (NB-CH3); 42.0 (C4); 42.7 (C15); 43.3 (C2'); 43.5 (C5); 46,2 (C13); 47.3 (C14); 48.0 (C3); 49.7 (C8); 49.9 (C9); 50.3 (C12); 54.2 (C17); 59.6 (C20); 63.8 (C29); 78.7 (C16); 117.9 (C1); 139.9 (C10); 170.6 (C31); 178.4 (C1'); 211.6 (C11). 
【０３９１】
化合物66: (20S)-10(9→1)アベオ-16α-アセチル-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-20-ジメチルアミノ-4α-ホルミル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-11-オン 66
【化２００】
2008528656.tif 000204
【０３９２】
アミド 65 159.5mg (0.28ミリモル, 1.0当量)をジクロロメタン3mlに溶解したものに、デス・マーチン・ペルイオジナンを162mg (0.37ミリモル, 1.3当量)を加える。室温で1時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x25mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３９３】
残渣を固体蒸着シリカカラム(solid deposit silica column)上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5ジクロロメタン/メタノール)、アセトンから再結晶すると、無色粉末状の66 122mgを77%の収率で得る。
融点(℃): 215℃
元素分析: C33H52N2O5.0.5 H2Oについて
C33H52N2O5-0.5 H2Oに対する計算値 % : C: 70.05; H: 9.44; N: 4.95;
実測値 %: C: 70.06; H: 9.61; N: 4.55.
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3374 (OH, NH); 2965 (CH, CH2); 2790 (CH=O); 1726 (C=Oエステル); 1697 (C=O); 1666および1529 (C=CおよびCONH); 1245, 1030 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 557.4 ([M+H], 100); 558.4 (15); 515.4 (15); 501.4 (5).
HRMS (ESI) C33H53N2O5に対する計算値 m/z = 557.3954; 実測値: 557.3957.
【０３９４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.68 (3H, s, H18); 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.82 (3H, t, J = 7.3Hz, H4'); 0.83 (3H, s, H30); 1.06 (3H, d, J= 6.9Hz, H5'); 1.21 (3H, s, H28); 1.26-1.42 (3H, m, H6β, H7αおよびH15α); 1.51-1.65 (4H, m, H3', H8βおよびH6α); 1.77-1.90 (3H, m, H7β, H5αおよびH2β); 1.99 (3H, s, H32); 2.12 (6H, s, NB-CH3); 1.95-2.16 (3H, m, H19β, H15βおよびH9β); 2.24 (1H, dd, J = 5.8 Hzおよび10.8Hz, H17α); 2.41 (1H, d, J = 15.1Hz, Hl 2β); 2.33-2.48 (3H, m, H2', H20およびH2α); 2.60 (1H, d, J = 15.1Hz, H12α); 3.40 (1H, d, J = 14.3Hz, H19α); 4.47 (1H, ddd, J = 6.4Hz, 9.3 Hzおよび10.0Hz, H3α); 5.10 (1H, dd, J = 6,2 Hzおよび7.9Hz, H16β); 5.27 (1H, d, J = 8.5Hz, NAH); 5.54 (1H, s, Hl); 9.47 (1H, s, H29).
【０３９５】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
6.9 (C30); 10.1 (C21); 11.9 (C4'); 17.4 (C5'); 18.0 (C18およびC28); 21.3 (C31); 27.1 (C6); 27.4 (C3'); 29.3 (C2); 33.2 (C7); 36.9 (C19); 40.4 (NB-CH3); 42.8 (C15); 43.3 (C2'); 44.7 (C5); 46.4 (C14); 47.0 (C9); 47.4 (C14); 49.6 (C3); 50.0 (C8); 50.4 (C12); 54.4 (C17); 55.5 (C4); 59.7 (C20); 78.7 (C16); 120.1(C1); 136.9 (C10); 170.6 (C31); 176,2 (C1'); 204.5 (C29); 211.0 (C11). 
【０３９６】
化合物67: (20S)-10(9→1)-アベオ-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-4α-ホルミル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 67
【化２０１】
2008528656.tif 000205
【０３９７】
アミド 66 304mg (0.54ミリモル, 1.0当量)を完全に溶解させるため40℃で予熱したメタノール7mlに溶解したものに、炭酸水素ナトリウム688mg (8.18ミリモル, 15.0当量)および炭酸ナトリウム579mg (5.46ミリモル, 10.0当量)を交換水11.5mlに溶解したものを加える。沈澱が生成する。55℃で7時間攪拌した後、混合物を水40mlで希釈し、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０３９８】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 98/2ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の67  237mgを2段階で84%の収率で得る。
融点(℃): 265℃
元素分析: C33H52N2O5について
C33H52N2O5に対する計算値 %: C: 71.19; H: 9.41; N: 5.03; O: 14.37;
実測値% : C    H     N     O
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3319 (OH, NH); 2931 (CH, CH2); 2787 (CH=O); 1722 (C=Oアルデヒド); 1695 (C=O); 1649および1528 (CONH); 1214および1016 (C-OH). MS (ESI): m/z: 515.3 ([M + H ], 100); 516.4 (45); 501.4 (5).
HRMS (ESI) C31H51N2O4に対する計算値 m/z = 515.3849; 実測値: 515.3844.
【０３９９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 0.62 (3H, s, H18); 0.76 (3H, s, H30); 0.78 (3H, t, J = 7.4Hz, H4'); 0.81 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 1.00 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.20 (3H, s, H28); 1.22-1.60 (6H, m, H3', H6α, H6β, H7β,およびH15α); 1.69-1.83 (4H, m, H2β, H7β, H8βおよびH5α); 1.84-2.01 (5H, m, H2', H9α, Hl 9β, H15βおよびH7α); 2.17 (6H, s, NB-CH3); 2.29 (1H, d, J = 15.8Hz, H12β); 2.36 (1H, m, H2α); 2.52 (1H, d, J = 15.8Hz, H12α); 2.55 (1H, m, H20); 3.34 (1H, d, J = 14.3Hz, H19α); 4.01 (1H, ddd, J = 2.5Hz, 8.4 Hzおよび8.5Hz, H16β); 4.40 (1H, ddd, J = 6.4Hz, 7.1 Hzおよび12.1Hz, H3α); 5.22 (1H, d, J = 10.0Hz, NAH); 5.48 (1H, s, Hl); 9.42 (1H, s, H29). 
【０４００】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
6.8 (C30); 10.0 (C21); 11.8 (C4'); 17.3 (C5'); 17.8 (C18); 18.8(C28); 27.1 (C6); 27.3 (C3'); 29.2 (C2); 33.2 (C7); 37.0 (C19); 42.4 (C15); 43.2 (C2'); 44.6 (C8); 46,2 (C13); 46.8 (C5); 47.0 (C14); 49.6 (C3); 50.0 (C12); 50.3 (C9); 55.4 (C17およびC4); 62.0 (C20); 78.3 (C16); 119.9 (C1); 136.8 (C10); 176.1 (C1'); 204.5 (C29); 211.4 (C11). 
【０４０１】
化合物68: (20S)-10(9→1)-アベオ-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-4α-ベンジルイミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 68
【化２０２】
2008528656.tif 000206
【０４０２】
アルゴン下にて、アルデヒド 67 200mg (0.39ミリモル, 1.0当量)と無水硫酸マグネシウム160mgをジクロロメタン2mlに懸濁したものに、ベンジルアミン55μl(0.50ミリモル, 1.3当量)を加える。55℃で7時間攪拌した後、溶液をセライト上で濾過し、真空留去すると、黄色粉末状の68 272mgが定量的収率で得られる。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3309 (OH, NH); 2929 (CH, CH2); 1728 (C=O); 1695 (C=N); 1649および1532 (C=C, CONH); 1451 (C=C Ar); 1227および1091 (C-OH). 
MS (ESI): m/z: 604.4 ([M + H], 100); 605.4 (10); 646.5 (5).
HRMS (ESI) C38H58N3O3に対する計算値 m/z = 604.4478; 実測値: 604.4460.
【０４０３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.61 (3H, s, H18); 0.75 (3H, t, J = 7.4Hz, H4'); 0.80 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.86 (3H, s, H30); 0.96 (3H, d, J= 7.0Hz, H5'); 1.19 (3H, s, H28); 1.21-1.62 (6H, m, H3', H6α, H6β, H7βおよび H15α); 1.67-1.83 (4H, m, H2β, H7β, H8βおよびH5α); 1.86-1.97 (4H, m, H2', H9α, H15βおよびH7α); 2.01 (1H, m, H19β); 2.06 (6H, s, NB-CH3); 2.28 (1H, d, J = 16.0Hz, H12β); 2.33 (1H, m, H2α); 2.51 (1H, d, J = 16.0Hz, H12α); 2.54 (1H, m, H20); 3.30 (1H, d, J = 14.5Hz, H19α); 4.02 (1H, ddd, J = 2.0Hz, 7.5 Hzおよび7.9Hz, H16β); 4.19 (1H, ddd, J = 6,2Hz, 7.0 Hzおよび13.0Hz, H3α); 4.44および4.56 (2H, 2d AB系, J = 13.4Hz, H31); 5.22 (1H, d, J = 9,0Hz, NAH); 5.47 (1H, s, Hl); 7.15-7.28 (5H, m, HAr=33-37); 7.56 (1H, s, H29).
【０４０４】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: (データー紛失)
【０４０５】
化合物69: (20S)-10(9→1)アベオ-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-4α-ベンジルアミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 69
【化２０３】
2008528656.tif 000207
【０４０６】
イミン 68 272mg (0.39ミリモル, 1.0当量)をメタノール2mlに懸濁したものに、水素化物シアノホウ素ナトリウム36mg (0.54ミリモル, 1.4当量)および氷酢酸26μl(0.45ミリモル, 1.15当量)を連続的に加える。室温で3時間攪拌した後、混合物を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０４０７】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 98/1 ジクロロメタン/メタノール)、無色粉末状の69 173mgを2段階で73%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3313 (OH, NH); 2961 (CH, CH2); 1695 (C=O); 1644および1530 (CONH); 1452 (C=C Ar); 1237および1095 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 606.4 ([M + H], 100); 607.5 (20), 
HRMS (ESI) C38H60N3O3に対する計算値 m/z = 606.4635; 実測値: 606.4636.
【０４０８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm: 
0.45 (3H, s, H30); 0.61 (3H, s, H18); 0.80 (3H, d, J = 6.4Hz, H21); 0.86 (3H, t, J = 7.4Hz, H4'); 1.06 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.24 (3H, s, H28); 1.28-1.62 (6H, m, H3', H6α, H6β, H7β,およびH15α); 1.67-1.76 (4H, m, H2β, H7β, H8βおよびH5α); 1.82 (1H, m, H19β); 1.88-2.08 (4H, m, H2', H9α, H15βおよびH7α); 2.17 (6H, s, NB-CH3); 2.20 (1H, d, J = 12.5Hz, H29); 2.27 (1H, d, J = 15.6Hz, H12β); 2.32 (1H, d, J = 12.5Hz, H29); 2.33 (1H, m, H2α); 2.52 (1H, d, J = 15.6Hz, H12α); 2.62 (1H, m, H20); 3.23 (1H, d, J = 14.1Hz, H19α); 3.48および3.78 (2H, 2d AB系, J = 13.6Hz, H31); 4.02 (2H, m, H16βおよびH3α); 5.23 (1H, d, J = 9.6Hz, NAH); 5.37 (1H, s, Hl); 7.12-7.27 (5H, m, HAr=33-37).
【０４０９】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm: 
10.0 (C21); 12.0 (C4'); 12.4 (C30); 17.6 (C18); 17.7 (C5'); 19,0 (C28); 25.2 (C6); 27.4 (C3'); 30.7 (C2); 33.3 (C7); 37.5 (C19); 40.5 (C4); 42.5 (C15); 43.7 (C2'); 44.7 (C5); 46.3 (C13); 47.1 (CH); 48.0 (C3); 49.7 (C8); 50.1 (C12); 50.3 (C9); 52.6 (C29); 54.3 (C31); 55.4 (C17); 62.1 (C20); 78.4 (C16); 118.3 (C1); 126.6 (C35); 128.0および128.4 (C34-36およびC33-37); 139.8 (C10); 141.2 (C32); 176.4 (C1'); 212.0 (C11). 
【０４１０】
化合物70: (20S)-10(9→1)-アベオ-20-ジメチルアミノ-3β-((S)-2-メチルブチリルアミノ)-4α-アミノメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナ-1(10)-エン-16α-オール-11-オン 70
【化２０４】
2008528656.tif 000208
【０４１１】
アルゴン下にて、N-ベンジルアミン 69 296mg (0.49ミリモル, 1.0当量)をアルゴンで脱気した無水メタノール10mlに懸濁したものに、30%パラジウム/炭素148mg (69に関して50重量%)およびギ酸アンモニウム159mg (2.43ミリモル, 5.0当量)を連続的に加える。40℃で3時間攪拌した後、混合物をセライト上で濾過し、真空留去する。得られた残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 40mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x30mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０４１２】
残渣をシリカカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 90/9.9/0.1ジクロロメタン/メタノール/アンモニア)、無色粉末状の70 90mgを2段階で36%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3314 (OH, NH); 2932 (CH, CH2); 1660 (C=O); 1660および1529 (CONH); 1452 (C=C Ar); 1226および1094 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 606.5 ([M + H], 100); 607.5 (1 0). 
HRMS (ESI) C38H60N3O3に対する計算値 m/z = 606.4635; 実測値: 606.4634.
【０４１３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δppm:
0.50 (3H, s, H30); 0.62 (3H, s, H18); 0.81 (3H, d, J = 6.6Hz, H21); 0.86 (3H, t, J = 7.4Hz, H4'); 1.05 (3H, d, J= 6.8Hz, H5'); 1.21 (3H, s, H28); 1.17-1.25 (2H, m, H6); 1.26-1.64 (4H, m, H3', H7β); 1.45 (1H, dd, J = 1.7 Hzおよび13.8Hz, H15α); 1.65-1.81 (3H, m, H2β, H8βおよびH5α); 1.82 (1H, m, H19β); 1.82-2.11 (3H, m, H9α, H170C, H15βおよびH7α); 2.04 (1H, m, HZ); 2.19 (6H, s, NB-CH3); 2.28 (1H, d, J = 15.3Hz, H12β); 2.27 (1H, m, H2α); 2.46 (1H, d, J = 12.5Hz, H29a); 2.50 (1H, d, J = 15.3Hz, H12α); 2.56 (1H, d, J = 13.0Hz, H29b); 2.57 (1H, m, H20); 3.27 (1H, d, J = 13.8Hz, H19α); 4.04 (1H, m, H16β); 4.06 (1H, m, H3α); 5.30 (1H, d, J = 9.6Hz, NAH); 5.41 (1H, s, Hl).
【０４１４】
13C NMR (75.5 MHz, CDCl3), δppm:
10.0 (C21); 12.0 (C4'); 12.4 (C30); 17.6 (C5'); 17.8 (Cl8); 19,0 (C28); 25.0 (C6); 27.4 (C3'); 30.7 (C2); 33.4 (C7); 37.5 (C19); 41.1 (C4); 42.5 (Cl5); 43.6 (C2'); 43.9 (C5); 45.6 (C29); 46.3 (C13); 47.1 (C14); 47.2 (C3); 49.8 (C12); 50.0 (C8); 50.2 (C9); 55.3 (C17); 62.1 (C20); 78.2 (C16); 118.8(C1); 139.2 (C10); 176.8 (C1'); 211.8 (C11). 
【０４１５】
化合物71: (20S)-10(9→1)-アベオ-20-ジメチルアミノ-4β,14α-ジメチル-(2-(S)-第二ブチル-5β-メチル-l,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル)-5α,9β-プレグナン-1(10)-エン-16α-オール- 11-オン 71
【化２０５】
2008528656.tif 000209
【０４１６】
アミン70 61mg (0.12ミリモル, 1.0当量)をn-ブタノール30mlに溶解したものに、トリエチルアミン37μl(0.26ミリモル, 2.0当量)を加える。120℃で16時間攪拌した後、混合物を真空留去する。得られた残渣を10%アンモニア溶液(pH=10) 30mlでアルカリ性にし、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０４１７】
残渣をMerck活性度II-IIIのアルミナカラム上でクロマトグラフィー処理を行い(溶離剤: 95/5 ジクロロメタン/メタノール)、黄色フォーム状の71 29mgを49%の収率で得る。
融点(℃): 225℃
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3315 (OH, NH); 2930 (CH, CH2); 1694 (C=O); 1627および1518 (C=C, C-N); 1039 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 498.4 ([M + H], 100); 499.4 (10). 
HRMS (ESI) C31H52N3O4に対する計算値 m/z = 498.4060; 実測値: 498.4043.  注: これは、2種類の互変異性体の混合物である。窒素NAとNCはプロトンを交換する。13C NMRにおいて、炭素C3およびC29の積分値は低い。
【０４１８】
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δppm: 
0.63 (3H, s, H18); 0.67 (3H, s, H30); 0.80 (3H, d, J = 6.3Hz, H21); 0.85 (3H, t, J = 7.5Hz, H4'); 1.04 (3H, d, J= 6.9Hz, H5'); 1.17 (3H, s, H28); 1.19-1.36 (3H, m, H3a'およびH6); 1.48-1.62 (3H, m, H3b', H7); 1.44 (1H, dd, J = 1.9 Hzおよび13.9Hz, H15α); 1.67-1.75 (2H, m, H2); 1.83-1.93 (3H, m, H9α, H17αおよびH15β); 1.97-2.04 (4H, m, H2', H5α, H8βおよびH19β); 2.19 (7H, s, NB-CH3およびH2α); 2.28 (1H, d, J = 15.8Hz, H12β); 2.48 (1H, d, J = 15.8Hz, H12α); 2.57 (1H, dd, J = 6.3 Hzおよび10.7Hz, H20); 2.95 (1H, d, J = 12.9Hz, H29a); 3.24 (1H, d, J = 15.8Hz, H19α) ; 3.25 (1H, d, J = 12.9Hz, H29b); 4.04 (1H, dd, J = 6.9 Hzおよび7.3Hz, H16β); 4.17 (1H, bs, NAHまたはNCH); 5.47 (1H, s, H1).
【０４１９】
13C NMR (128.5 MHz, CDCl3), δppm:
10.0 (C21); 10.9 (C30); 12.2 (C4'); 17.8 (C18); 18.6 (C5'); 18.8(C28); 25.0 (C6); 28.2 (C3'); 29.7 (C2); 33.1 (C4); 33.8 (C7); 37.5 (C19); 42.4 (C2'); 42.5 (C15); 46,2 (C13); 47.1 (C14); 49.8 (C5); 50.1 (C12); 50.4 (C9); 50.8 (C3); 51.0 (C8); 54.2 (C29); 55.5 (C17); 62.0 (C20); 78.4 (C16); 120.1 (C1); 138.5 (C10); 159.9 (C1'); 211.9 (C11). 
【０４２０】
化合物75: (20S)-20-ジメチルアミノ-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-メチルエタンチオエート-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン 75
【化２０６】
2008528656.tif 000210
【０４２１】
水酸化カリウム100mg (1.78ミリモル, 1.0当量)をエタノール1.5mlに溶解したものに、チオ酢酸126.8μl (1.78ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で20分間攪拌した後、反応混合物留去し、得られた黄色粉末をテトラヒドロフランで洗浄し、カリウム淡黄色粉末状のチオ酢酸カリウム203mgを得る。
【０４２２】
このようにして調製したチオ酢酸カリウム166.8mg (1.46ミリモル, 7.0当量)を、(20S)-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ- 4α-ヒドロキシトシルメチル-4β,14α-ジメチル-20-ジメチルアミノ-5α,9β-プレグナン-l 1-オン145.8mg (0.21ミリモル, 1.0当量)を無水l,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(lH)-ピリミジノン(DMPU) 5mlに溶解したものに加える。100℃で5時間攪拌した後、反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 20mlでアルカリ性にし、エーテル3x20mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9.8/0.2ジクロロメタン/メタノール)、黄色粉末状の75 70.1mgを56%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2930 (NH); 1730 (C=O); 1666および1529 (C=Oエステル, CONHおよびCOS). 
MS (ESI): m/z: 603.4 ([M + H].
【０４２３】
化合物76: (20S)-20-ジメチルアミノ-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-メルカプトメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン 76
【化２０７】
2008528656.tif 000211
【０４２４】
(20S)-20-ジメチルアミノ-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-メチルエタンチオエート-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン318.2mg (0.53ミリモル, 1.0当量)をメタノール6mlに溶解したものに、炭酸ナトリウム559.4mg (5.27ミリモル, 10.0当量)および炭酸水素ナトリウム665.1mg (7.92ミリモル, 15.0当量)完全に溶解させるため40℃で予熱した交換水6mlに溶解したものを加える。沈澱が生成する。65℃で6時間攪拌した後、混合物を水40mlで希釈し、ジクロロメタン3x40mlで抽出する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０４２５】
得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9/1ジクロロメタン/メタノール)、白色粉末状の(20S)-20-ジメチルアミノ-16α-アセチル-3β-イソブチリルアミノ-9,19-シクロ-4α-メルカプトメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン 229.9mgを84%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 3317 (OH); 2932 (NH); 2359 (SH); 1659 (C=O); 1659および1531 (CONH); 1039 (C-OH).
MS (ESI): m/z: 519.4 ([M + H].
【０４２６】
実施例9:  含硫分子
【化２０８】
2008528656.tif 000212
【０４２７】
(20S)-20-ジメチルアミノ-16α-アセチル-3β-アセチルアミノ-9,19-シクロ-4α-チオアセチルメチル-4β,14α-ジメチル-5α,9β-プレグナン-11-オン 77
【化２０９】
2008528656.tif 000213
【０４２８】
水酸化カリウム100mg (1.78ミリモル, 1.0当量)をエタノール1.5mlに溶解したものに、チオ酢酸126.8μl(1.78ミリモル, 1.0当量)を加える。室温で20分間攪拌した後、反応混合物を留去し、得られた黄色粉末をテトラヒドロフランで洗浄し、淡黄色粉末状のチオ酢酸カリウム203mg を得る。
【０４２９】
このようにして調製したチオ酢酸カリウム166.8mg (1.46ミリモル, 7.0当量)を、 ?? 145.8mg (0.21ミリモル, 1.0当量)をl,3-ジメチル-3,4,5,6- テトラヒドロ-2(lH)-ピリミジノン(DMPU) 5mlに溶解したものに加える。100℃で5時間攪拌した後、反応混合物を10%炭酸水素ナトリウム溶液(pH=8) 20mlでアルカリ性にし、エーテル3x20mlで洗浄する。一緒に合わせた有機層を連続的に無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空留去する。
【０４３０】
得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶離剤: 9.8/0.2ジクロロメタン/メタノール)、黄色粉末状の生成物70.1mgを56%の収率で得る。
IR (ダイヤモンド) υ(cm-1): 2930 (NH); 1730 (C=O); 1666および1529 (C=Oエステル, CONHおよびCOS). 
MS (ESI): m/z: 603.4 ([M + H].
【０４３１】
実施例10:  追加の生物学的試験結果(詳細については、実施例6参照)
【表２】
2008528656.tif 000214
【国際調査報告】
2008528656.tif 000296
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