(57)【要約】  結晶形ロスバスタチン中間体、およびその調製のための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形ロスバスタチン中間体において、
以下の構造式：
【化１】
2008515931.tif 000009
[ここで、式結晶形ロスバスタチン中間体のR1は、カルボキシ保護基である]
を有する結晶形ロスバスタチン中間体およびそのエナンチオマー。
【請求項２】
R1がC1〜C4のアルキル基である、請求項1記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項３】
R1がメチルである、請求項2記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項４】
R1がt-ブチルである、請求項2記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項５】
結晶形ロスバスタチン中間体において、X線回折パターンのピークが、10.5、13.1、15.4、19.0、および20.4±0.2度 2θである請求項4記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項６】
さらにX線回折パターンのピークが、11.2、15.7、16.6、18.0、18.6、19.4、21.8および23.1±0.2度 2θであることを特徴とする請求項5記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項７】
結晶形ロスバスタチン中間体において、FTIRスペクトルのピークが、1543、1380、1153、961、および847cm-1である請求項4〜6のいずれか1項記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項８】
FTIRスペクトルのピークが、2980、1606、1508、1440、1340、1223、1100および1065cm-1であることをさらに特徴とする請求項7記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項９】
結晶形ロスバスタチン中間体において、DSCサーモグラムが約100℃の吸熱ピーク、および約220℃で幅広いピークを有する請求項4〜8のいずれか1項記載の結晶形ロスバスタチン中間体。
【請求項１０】
少なくとも１つの有機溶媒を有する溶液から中間体を結晶化することを含む請求項1〜9の何れか１項記載の結晶形ロスバスタチン中間体を調製するための方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が水と混合可能な溶媒である請求項10記載の方法。
【請求項１２】
前記水と混合可能な溶媒を水と混合する請求項11記載の方法。
【請求項１３】
前記結晶化が、溶媒中の中間体の反応混合物を加熱し溶液を生成し、その後冷却することを含む請求項10〜12のいずれか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記結晶化が、溶液に抗溶媒を加えることを含む請求項10〜13記載のいずれか1項記載の方法。
【請求項１５】
前記抗溶媒が、水、ヘプタン、およびヘキサンから成る群から選択される請求項13記載の方法。
【請求項１６】
前記結晶化が、溶液に種晶を入れることを含む請求項10〜15のいずれか1項記載の方法。
【請求項１７】
前記結晶化が、
a) 溶媒を加熱し溶液を生成する工程、
b) 冷却する工程、
c) 種晶を添加する工程、そして
d) 結晶形中間体の回収する工程、
を含む請求項10〜16のいずれか1項記載の方法。
【請求項１８】
前記冷却工程が、前記種晶を添加する前に行われる請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記種晶添加の前後に溶液をさらに冷却することを含む請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記回収工程の前に抗溶媒をさらに加えることを含む請求項17〜19のいずれか1項記載の方法。
【請求項２１】
前記加熱工程が約40℃〜約100℃の温度にて行われる請求項13〜20のいずれか1項記載の方法。
【請求項２２】
前記加熱工程が約40℃〜約70℃の温度にて行われる請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記冷却工程が約-10℃〜約20℃の温度にて行われる請求項13〜22のいずれか1項記載の方法。
【請求項２４】
回収された結晶結晶形ロスバスタチン中間体を、約40℃〜約100℃の温度で乾燥する請求項17〜23のいずれか1項記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒が、C6〜C12の芳香族炭化水素およびC5〜C12の脂肪族炭化水素、C3〜C8のエーテル、C3〜C8のエステル、C3〜C8のケトン、およびC1〜C5のアルコール、およびその混合液から成る群から選択される請求項10〜24のいずれか1項記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、トルエン、n-ヘプタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、セロソルブ、酢酸エチル、酢酸n-ブチル、酢酸t-ブチル,メチルt-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、メチル・イソブチルケトン、炭酸ジエチル、乳酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、およびその混合物から成る群から選択される請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が、MeOH/H2Oの混合液である請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、IPA/H2Oの混合液である請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項２９】
前記溶媒が、トルエンである請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項３０】
前記溶媒が、アセトニトリルである請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項３１】
前記溶媒が、エタノールと水との混合液である請求項10〜26のいずれか1項記載の方法。
【請求項３２】
前記結晶化が、
a) 溶媒を約40℃〜約70℃の温度にて加熱し溶液を生成する工程、
b) 溶液を約20℃〜約30℃の温度に冷却する工程、
c) 種晶を添加する工程、
d) 種晶を添加した後、約-10℃〜約20℃の温度に冷却する工程、および
e) 結晶形中間体を回収する工程、
を含む請求項10〜31のいずれか1項記載の方法。
【請求項３３】
結晶形ロスバスタチン中間体をさらにラクトン又は医薬的に受け入れ可能なロスバスタチンの塩にさらに変換することを含む請求項10〜32のいずれか1項記載の方法。
【請求項３４】
ロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン、又は医薬的に受け入れ可能なその塩を調製する方法において、ロスバスタチン中間体：
【化２】
2008515931.tif 000010
[式中R1は、カルボキシ保護基である]、
を、所望により水と混合されていてもよい少なくとも1つの有機溶媒から結晶化し、そしてその結晶形中間体をロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン、又は医薬的に受け入れ可能なその塩に変換することを含む方法。
【請求項３５】
R1が、C1〜C4のアルキル基である請求項34記載の方法。
【請求項３６】
以下の構造式：
【化３】
2008515931.tif 000011
[式中R1は、カルボキシ保護基である],
を有する結晶形ロスバスタチン中間体を、ロスバスタチン又は医薬的に受け入れ可能なその塩に変換することにより、ロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン、又は医薬的に受け入れ可能なその塩が調製される、ロスバスタチン又は医薬的に受け入れ可能なその塩、および少なくとも１つの医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
R1が、C1〜C4のアルキル基である請求項36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
医薬的に受け入れ可能な担体とロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン、又は医薬的に受け入れ可能なその塩とを混合することを含む請求項36〜37のいずれか1項記載の医薬的組成物の調製方法。
【請求項３９】
ロスバスタチン又は医薬的に受け入れ可能なその塩の製造における請求項10〜35又は38の何れか1項記載の方法の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロスバスタチンの結晶形中間体およびそれを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ロスバスタチン・カルシウム(モノカルシウムbis(+)7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メチルスルホニルアミノピリミジン)-5-イル]-(3R,5S)-ジヒドロキシ(E)-6-ヘプタノエイト)は、1日に1回の経口投与による高脂質血症の治療としてShionogiによって開発された、HMG-CoA還元酵素阻害剤である(Ann Rep,Shionogi , 1996;Direct communication,Shionogi,8 Feb 1999 & 25 Feb 2000)。
【０００３】
ロスバスタチン・カルシウムは、以下の化学式：
【化１】
2008515931.tif 000002
を有する。
【０００４】
ロスバスタチン・カルシウムは、ヒトなどの哺乳動物の治療としてCRESTORという名称で市場に出ている。CRESTORの製造者によれば、LDLコレステロール減少のため、１日約5mgから約40mgの用量にて投与される。
【０００５】
ロスバスタチン・カルシウムの合成で重要な中間体の1つが、「中間体21」である。「中間体21」は、(+)-7-(4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタン-スルフォニルアミノピリミジン)-5イル)-3(R)ヒドロキシ-5-オキソ-(E)-6-ヘプテン酸のt-ブチルエステルを指している。
【０００６】
【化２】
2008515931.tif 000003
【０００７】
USRE37,314において、「中間体21」に相当するメチルエステル(t-ブチルエステル以外)が、カラムクロマトグラフィの後の「シロップ」として記載されている。実施例1-(4)を参照。WO03/097614において、メチルエステルを有する同じ中間体が、「濃化オイル(thick oil)」として記載されている。実施例2の工程ｂを参照。さらの別の引用としてのWO 03/087112において、中間体21を精製するためにカラムクロマトグラフィが、行われた。
【０００８】
一般にオイルは、取り扱いが難しく、且不純物を含有する。さらに、クロマトグラフィは、工業規模にて使用するには好ましくない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明の要約
本発明の1つの実施の態様が、結晶形ロスバスタチンの中間体又はそのエナンチオマを提供し、以下にその構造：
【００１０】
【化３】
2008515931.tif 000004
【００１１】
を示し、こうした結晶形ロスバスタチンの中間体でR1は、カルボキシ保護基である。
【００１２】
本発明の別の実施の態様は、少なくとも1つの有機溶媒を有する溶液から中間体を結晶化することを含む上記結晶形ロスバスタチンの中間体を調製する方法を提供する。
【００１３】
さらに本発明の実施の形態は、ロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン又は医薬的に受け入れ可能なその塩を調製するための方法を提供し、その方法は、ロスバスタチンの中間体：
【００１４】
【化４】
2008515931.tif 000005
【００１５】
[式中R1は、カルボキシ保護基である]、
を、所望により水と混合されている少なくとも1種の有機溶媒から結晶化し、そしてその結晶形中間体をロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン又は医薬的に受け入れ可能なその塩に変換する、ことを含む。
【００１６】
本発明の実施の形態は、ロスバスタチン又は医薬的に受け入れ可能なその塩、および少なくとも1つの医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬的組成物を提供し、ここで、ロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン又は医薬的に受け入れ可能なその塩が、
【００１７】
以下の構造式：
【化５】
2008515931.tif 000006
【００１８】
[式中R1は、カルボキシ保護基である]、
を有する結晶形ロスバスタチン中間体をロスバスタチン又は医薬的に受け入れ可能なその塩に変換することにより調製される。
【００１９】
本発明の1つの実施の態様は、医薬的に受け入れ可能な担体とロスバスタチン、ロスバスタチン・ラクトン又は医薬的に受け入れ可能なその塩とを混合することを含む、上記医薬的組成物を調製するための方法を提供する。
【００２０】
本発明の1つの実施の態様は、本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物にLDLのレベルを低くする方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明の１つの実施の態様は、ロスバスタチンを合成するために使用される、以下の構造式：
【００２２】
【化６】
2008515931.tif 000007
【００２３】
[ここで結晶形ロスバスタチン中間体におけるR1は、カルボキシ保護基である]、
を有する、結晶形中間体（「中間体」）又はそのエナンチオマーを提供する。
【００２４】
この結晶形中間体は、とりわけ結晶形が油性中間体より取り扱いや処理が容易であることから工業規模による使用に適している。
結晶形ロスバスタチン中間体におけるR1は、いずれか適切なカルボキシ保護基で良く、芳香族を含むがそれに限定されない。好ましくは、結晶形ロスバスタチン中間体におけるR1はC1〜C4のアルキル基である。１つの態様においてR1はメチル基である。
【００２５】
好ましい実施形態において、R1はtert-ブチルである、「中間体21」：
【化７】
2008515931.tif 000008
を提供する。中間体21の結晶化および単離を実施例に示す。
【００２６】
中間体21の結晶化度はX線粉末回折により確認される。結晶形ロスバスタチン中間体21は、X線粉末回折のピークが10.5、13.1、15.4、19.0、および20.4±0.2度 2θであることを特徴とする。さらに結晶形ロスバスタチン中間体21は、X線粉末回折のピークが11.2、15.7、16.6、18.0、18.6、19.4、21.8および23.1±0.2度 2θであることを特徴とする。
【００２７】
結晶形ロスバスタチン中間体21は、FTIRスペクトルムが1543、1380、1153、961、および847cm-1のピークであることを特徴とする。さらに化合物は、FTIRスペクトルムが2980、1606、1508、1440、1340、1223、1100および1065cm-1であることを特徴とする。
【００２８】
結晶形ロスバスタチン中間体21に対するDSCサーモグラムは、約100℃にて吸熱ピークがあり、約220℃にて広幅な吸熱領域を示す。
中間体21を含む中間体は、溶液から結晶化して固体として得ることができる。その溶液は、1又は複数の溶媒中の、又は水との混合液中で水に混合可能な1又は複数の有機溶媒中の中間体の溶液でもよい。
【００２９】
結晶化するための適切な溶媒の例は、C6〜C12の芳香族およびC5〜C12の脂肪族炭化水素、C3〜C8のエ-テル、C3〜C8のエステル、C3〜C8のケトン、C1〜C5のアルコール、C1〜C6のアルキルニトリル、およびエチレングリコールのC1〜C6のアルキルエーテルを含む。溶媒の特定例は、トルエン、n-ヘプタン、n-ヘキサン、シクロヘキサン、セロソルブ、酢酸エチル、n-酢酸ブチル、t-酢酸ブチル,メチル・t-ブチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、メチル・イソブチルケトン、炭酸ジエチル、乳酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、その混合物、および水と混和可能な特定の有機溶媒と水との混合液を含む。水との混和液として使用する水と混合可能な溶媒の例は、メタノールである。
【００３０】
典型的な結晶化方法において、中間体を、１の溶媒又は上記提供される溶媒の混合液中で溶解する。その溶液を得るために溶媒を加熱する必要がある。加熱は、好ましくは約40℃〜約100℃の温度にて、より好ましくは約40℃〜約70℃の温度にて行われる。
【００３１】
従ってこうした溶液を、約20℃〜約30℃の温度又は室温に冷却することが好ましい。次に溶液を種晶してやる。種晶した後スラリーにした反応混合液を、さらに冷却する、好ましくは約-10℃〜約20℃の温度にて冷却する。結晶化工程は、1昼夜かけ、つまり約8時間かけて行われた。
【００３２】
１の態様において結晶化工程は、約40℃〜約70℃の温度にて溶媒を加熱し溶液を得る工程、約20℃〜約30℃の温度に冷却する工程、種晶する工程、種晶の後約-10℃〜約20℃の温度にて冷却する工程、および結晶形のフォームを回収する工程を含む。
結晶化により、実施例4のような粘性の高い固体が生成される。このような例でこうした固体は再結晶化されるか又はスラリー化される。
【００３３】
結晶化は、中間体の沈殿を容易にするために抗溶媒を添加することを含む。「抗溶媒」という用語は、溶媒中の中間体の溶液に添加された時、中間体の沈殿を誘導する液体を意味している。さらに抗溶媒は、溶液を調製する場合の溶媒との2成分混合液でも良い。中間体21の沈殿は、抗溶媒を添加することで中間体がより迅速でより大きい範囲で沈殿させる場合に抗溶媒により誘発され、この抗溶媒を添加することが、抗溶媒を添加しないこと以外、同一条件で同一期間保持された場合の同じ溶媒中に同一濃度の中間体を含む溶液から中間体を沈殿させるよりも、有意に迅速に又は大きい範囲で溶液から沈殿させる。
適切な抗溶媒は、水およびC5〜C12の環式又は非環式飽和炭化水素を含む。好ましい抗溶媒には、水、ヘプタンおよびヘキサンがあげられる。
【００３４】
次に得られた結晶を、ろ過などの従来技術により回収される。回収された結晶を水又は有機溶媒にて洗浄可能である。次に好ましくは結晶を乾燥する。乾燥工程を促進するために温度を高くするか又は減圧にする。乾燥工程は、約100mmHgより低い圧力により、約40℃〜約100℃の温度にて行われる。好ましくは乾燥は、約40℃〜約60℃の温度にて乾燥される。さらに乾燥は、大気圧下で重量が一定になるまで行われる。
【００３５】
結晶形中間体は、ロスバスタチンの生成のために使用することができる。ケトエステル形の中間体が、ジオールエステルに還元される。ケトエステルの還元は技術的に開示されている。スタチンの還元方法に関して引用により本明細書組み入れられている、US2005/0159615を参照。RU-binap、EtB3/NaBH4、MeO-9-BBN/NaBH4およびジエチル・メトキシボラン/NaBH4などの試薬が、還元に用いられる。
【００３６】
さらにジオール・エステルを、スタチン又はラクトンの医薬的に受け入れ可能な塩に変換することができる。たとえば、得られたジオールエステルを水酸化ナトリウム、又は水酸化カルシウムと反応させて、ナトリウム又はカルシウム塩にすることができる。最初に水酸化ナトリウムと反応させて、ナトリウム塩を得て、そしてさらに塩化カルシウム、又は酢酸カルシウムなどのカルシウム源を用いて、ナトリウム塩をカルシウム塩に変換することができる。スタチン・ジオールエステルの塩基性加水分解は、1又は複数のNaOH、Ca(OH)2などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基物を等量用い、C3〜C8のエーテル(テトラヒドロフラン、イソプロピルエーテル)、ACN(アセトニトリル)、C1〜C5のアルコール(MeOH、EtOH、IPA(イソプロピルアルコール)、プロパノール、ブタノールなど)、C3〜C8のケトン又はエステル(アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、酢酸エチル)などの有機溶媒中で行われる。さらに加水分解は、水、上記溶媒の混合液、又は水と上記溶媒との混合液で、好ましくは室温で、又は加熱して行われる。
【００３７】
本発明は、ロスバスタチン・ラクトン、又は医薬的に受け入れ可能なその塩、および少なくとも１つの医薬的に受け入れ可能な賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【００３８】
さらに本発明は、少なくとも1つの医薬的に受け入れ可能な賦形剤とロスバスタチン・ラクトン、および受け入れ可能な塩とを組み合わせることを含む医薬成形物を調製する方法を含む。
【００３９】
本発明は、医薬組成物を製造するためのロスバスタチン・ラクトン、および受け入れ可能な塩の使用をさらに含む。
【００４０】
ロスバスタチン、好ましくはロスバスタチン・ラクトンおよび受け入れ可能な塩、より好ましくはロスバスタチン・カルシウムの組成物は、ロスバスタチン(又は医薬的に受け入れ可能なその塩)と医薬的に受け入れ可能な賦形剤とを混合することにより調製され、ここで前記ロスバスタチンは、結晶フォーム(Form)状の中間体から調製される。
【００４１】
本発明の医薬的組成物は賦形剤を含む。希釈剤は、固体の医薬組成物量を増大させ、そして患者および介護者の取り扱いの容易な組成物を含む医薬的な剤形を生成することができる。固体組成物用の希釈剤は、たとえば、微細結晶形セルロース(たとえば、Avicel（登録商標）、微細セルロース、ラクトース、スターチ、前駆ゲラチン化スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレイト、デキストリン、デキストローズ、ニ塩基性燐酸カルシウム・二水和物、三塩基性燐酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、二酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マニトール、ポリメタアクリレート(たとえばEudragit（登録商標）)、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびタルクを含む。
【００４２】
錠剤などの剤形に成形された固体医薬組成物は、圧縮後に活性成分と他の賦形剤との結合を支援するという機能を有する賦形剤を含む。固体医薬組成物用の結合剤は、アカシア、アルギニン酸、カルボマー(たとえば、カルボポル)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゲラチン、グーガ・ガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシ・プロピル・セルロース(たとえば、Klucel（登録商標）)、ヒドロキシ・プロピル・メチルセルロース(たとえば、Methocel（登録商標）)、液状セルロース、マグネシウム・アルミニウム・シリケイト、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン(たとえば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標）)、前駆ゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、およびスターチを含む。
【００４３】
成形された固体医薬組成物の患者の胃内における溶解速度は、組成物に崩壊剤を加えることにより増大できる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム(たとえば、Ac-Di-Sol（登録商標）、Primellose（登録商標）)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロース・ナトリウム、クロスポビドン(たとえば、Kollidon（登録商標）、Polyplasdone（登録商標）)、グーア・ガム、メグネシウム・アルミニウム・シリケイト、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリアクリリン・カリウム、粉末セルロース、前駆ゲラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、スターチ・グリコレイト・ナトリウム（たとえばExplotab（登録商標））およびスターチを含む。
【００４４】
滑剤を、非成形固体組成物の流動性の改良し、さらに投与量の精度の改良するために添加する。滑剤として機能する賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウム・トリシリケイト、粉末セルロース、スターチ、タルク、および三塩基性燐酸カルシウムを含む。
【００４５】
錠剤などの剤形が、粉末組成物を成形し生成されたとき、組成物はパンチやダイス(punch and dye)により圧力がかけられる。特定の賦形剤および活性成分が、パンチやダイス(punch and dye)の表面に接着し易くなり、それにより生成物が、窪みやその他の異常な表面を形成する。潤滑剤を組成物に添加し付着を減少させ、生成物をダイスからの離形を容易にする。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアレイト、グリセリル・パルミチンステアレイト、水素化キャスタ油、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル・フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルクおよびステアリン酸亜鉛を含む。
【００４６】
風味剤及び風味強化剤は、患者に対しより風味の良い剤形を生成する。本発明の組成物中に含まれる医薬生成物に対する通常の風味剤及び風味強化剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール、および酒石酸を含む。
【００４７】
さらに固体および液体組成物を、何らかの医薬的に受け入れ可能な着色剤を用いて着色し、外観を改良し、そして/又は患者における生成物の識別および投与単位レベルを容易にする。
【００４８】
本発明の液体組成物において、ロスバスタチンおよび何か別の固体賦形剤を、水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、又はグリセリンなどの液体担体中で溶解するか、又は懸濁化する。液体医薬組成物が、液体担体中に溶解しない活性成分、又は他の賦形剤を組成物に全体的に均一に分散するように、乳化剤を含むことができる。本発明による液体組成物に有効な乳化剤は、たとえば、ゲラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカンス、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、およびセチルアルコールを含む。
【００４９】
さらに液体医薬組成物は、生成物の口への感じ、および胃腸管内膜の被覆を改良する粘性強化剤を含む。こうした粘性強化剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマ、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース・ナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゲラチン・グーアガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレン・カルボネイト、プロピレン・グリコールアルギネイト、ソジウム・スターチ・グリコレイト、スターチ・トラガカンス、およびキサンタン・ガムを含む。
【００５０】
ソルビトール、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、スクロース、アスパータム、フルクトース、マニトールおよび転化糖などの甘味剤を味を改良するために加えられる。
【００５１】
アルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシ・トルエン、ブチル化ヒドロキシ・アニソール、およびエチレンジアミン四酢酸などの保存剤およびキレート剤を、摂取に対し安全な程度にて添加し、保存の安定性を改良する。
【００５２】
さらに本発明による液体組成物を、グルコン酸(guconic acid)、乳酸、クエン酸、又は酢酸、グルコン酸ナトリウム(sodium guconate)、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムなどの緩衝液を含む。賦形剤の選択および使用される量は、経験や標準的な方法、およびこの分野における引用資料に基づき生成専門家により容易に決定することができる。
【００５３】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体、および圧縮成形組成物を含む、剤形は、経口、口腔、直腸、非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)、吸入、眼からの投与に適した形状である。与えられた症例に最も適した投与は、取り扱われる特徴、および条件の厳しさに依存することになり、本発明の最も好ましい経路は経口経路である。投与量は、従来投与単位量の形状にて提示され、そして医薬的技術として周知の何らかの方法により調製される。
【００５４】
剤形は、錠剤、粉末、カプセル、座薬、サケット、およびロゼンジなどの固体剤形、並びに液体シロップ、懸濁液およびエリキシルを含む。本発明の剤形は、組成物を含むカプセル、好ましくは硬いシェール内又は軟らかいシェール内のいずれかに本発明の粉末又は顆粒状の固体組成物で可能である。このシェールは、ゲラチンから所望によりグリセリンおよびソルビトールなどの可塑剤、および不透明化剤又は着色剤を含む。
【００５５】
活性成分および賦形剤は、組成物にそして技術的に周知の方法により剤形に成形される。
【００５６】
錠剤成形するか又はカプセルに充填するための組成物は、湿った粒状化することにより調製できる。湿った粒状化において、粉末形の活性成分および賦形剤の幾種か又は全てを配合し、さらに液体の存在下、典型的に水の存在下、粉末を粒状に固める水の存在混合し、粉末を粒状物に固める。粒状物を選別し、そして/又は粉砕し、乾燥させ、さらに所望の粒子サイズに選別しそして/又は粉砕する。次に顆粒物を錠剤化するか、又は錠剤化する前に滑剤および/又は潤滑剤などの別の賦形剤を添加することができる。
【００５７】
錠剤を形成する組成物は、乾燥混合することにより調製される。たとえば、活性剤および賦形剤を混合した組成物を、スラッグ又はシート状に成形し、さらに粉砕し緻密な粒状体にする。次にこの緻密な粒状物を錠剤に圧縮成形する。
【００５８】
乾燥粒状化の選択肢として、混合した組成物を、直接的な圧縮技術を用いて直接に緻密な剤形に圧縮成形することができる。直接の圧縮化では、粒状化することなく有意に均一な錠剤を生成することができる。直接圧縮により錠剤化するに特に適した賦形剤は、微結晶セルロース、噴霧式乾燥ラクトース、燐酸二カルシウム・二水和物、およびコロイド状シリカを含む。直接圧縮による錠剤化においてこれらの賦形剤および別の賦形剤を適切に使用することは、直接圧縮により錠剤の成形を行う特定当業者に良く知られている。
【００５９】
本発明のカプセルへの充填は、錠剤化に対し記載されている上記配合および粒状体を含み、しかしながらこれらは最終的な錠剤工程を受けない。本発明の経口剤形は、好ましくは約5mg〜約40mgの用量を有する経口カプセルの形状であり、し、より好ましくはカプセルの形状で5、10、20および40mgを有する形状である。
【００６０】
固体状態の特徴
本発明のロスバスタチン中間体は、X線粉末回折(XRD)、DSC分析、およびFTIRスペクトルスコピィにより特徴付けられる。
【００６１】
XRD
XRD回折データは、Scintag X線粉末回折装置、モデルX’TRA,Cu-tube,固形状態検出装置。
走査パラメータ：
範囲：2〜40度 2θ：連続走査、速度：3.00度/min
【００６２】
温度分析
示差走査熱量測定は、DSC 821e,Mettler Toledoにて行われる。るつぼの両端をつかみ、分析する前に穿孔(punched)する。実験条件：試料の重量：3〜5mg.加熱速度：10℃/min.
【００６３】
FTIRスペクトルスコピー
FTIRスペクトルをPerkin-Elmer One Spectrometer,Diffuse Reflectance Techniqueで記録される。
【００６４】
試料を臭化カリウムと共に細かく砕き、そしてスペクトルを分散回折アクセサリーで臭化カリウムのバックグラウンドを用いて記録した。
【実施例】
【００６５】
「中間体21」は、中間体21のt-ブチルエステルを指している。
実施例1 : トルエン中での中間体21の結晶化
中間体21(1.3g、56%測定、オイル)を、トルエン(1.5ml)中で、60℃に加熱することにより均質になるまで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。その混合液をこの温度にて一昼夜攪拌するが何ら沈殿か生じなかった。さらに溶液を0℃に冷却すると沈殿が生じた。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のトルエンにて洗浄し、減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体中間体21(0.20g)が得られた。
【００６６】
実施例2 : EtOAc中での中間体21の結晶化
中間体21(1.76g、56%測定、オイル)を、EtOAc(1.5ml)中で、60℃に加熱することにより均質になるまで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。その混合液をこの温度にて一昼夜攪拌するが何ら沈殿か生じなかった。さらに溶液を0℃に冷却すると沈殿が生じた。次にこの固体を減圧下でろ過し、数滴のEtOAcにて洗浄し、減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体中間体21(0.35g)が得られた。
【００６７】
実施例3 : MeOH中での中間体21の結晶化
中間体21(1.25g、56%測定、オイル)を、MeOH(1.5ml)中で、60℃に加熱することにより均質になるまで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。その混合液をこの温度にて一昼夜攪拌するが何ら沈殿か観察されなかった。さらに溶液を0℃に冷却すると沈殿が生じた。次にこの固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOHにて洗浄し、減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体中間体21(0.45g)が得られた。
【００６８】
実施例4 : MeOH:H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(20g、56%測定、オイル)を、MeOH(20ml)およびH2O(4ml)中で、40℃にて溶解した。次にその溶液を35℃に冷却してやり、そして種晶添加を行った。その混合液を室温に冷却してやり、そして30分後に沈殿を開始した。この温度にて一昼夜攪拌した後、沈殿物は粘着性の半固体となる。次にその混合物を35℃に加熱し、そしてMeOH(5ml)を加えこうした粘着性の固体を溶解した。次にスラリーを、室温にて冷却し、そしてこの温度で2時間攪拌した。次にこの固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOH:H2O(5:1)にて洗浄し、減圧下50℃にて重量が一定になるまで乾燥し、固体中間体21(5.86g)が得られた。
【００６９】
実施例5 : MTBE(メチル t-ブチル・エーテル)中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、MTBE(2ml)中で、環流するよに加熱することで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして沈殿を起させるように種晶添加を行った。その混合液をこの温度にて一昼夜攪拌し、その後約3時間0℃にて冷却した。得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のMTBEにて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.48g)が得られた。
【００７０】
実施例6 : IPA中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、IPA(2ml)中で、70℃にて均一になるまで加熱することで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。沈殿が種晶から約1時間後に開始した。その混合液をこの温度にて一昼夜攪拌した。次にスラリーを約30分間0℃にて冷却した。そうして得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のIPAにて洗浄し、そして減圧下50℃にて72時間乾燥し、固体の中間体21(0.45g)が得られた。
【００７１】
実施例7 : n-BuOH中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、n-BuOH(2ml)中で、70℃にて均一になるまで加熱することで溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。沈殿は観察されなかった。次に溶液を、沈殿が起こるように0℃に冷却した。スラリーを、この温度にて約30分間攪拌した。次に固体を減圧下でろ過し数滴のn-BuOHにて洗浄し、そして減圧下50℃にて72時間乾燥し、固体の中間体21(0.25g)が得られた。
【００７２】
実施例8 : MIBK(メチル・イソブチルケトン)中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、MIBK(2ml)中で、60℃にて均一になるまで加熱して溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。沈殿は観察されなかった。次に溶液を0℃に冷却しそして種晶添加した。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて一昼夜攪拌しその時間後沈殿が生じた。スラリーを0℃にて2時間冷却し次に減圧下でろ過し、数滴のMIBKにて洗浄しそして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.09g)が得られた。
【００７３】
実施例9 : DEC(炭酸ジエチル)中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、DEC(2ml)中で、60℃にて均一になるまで加熱して溶解した。次にその溶液を室温にて冷却してやり、そして種晶添加を行った。沈殿は観察されなかった。次に溶液を、0℃に冷却しそして新たにこの温度で種晶添加し、沈殿を誘導した。スラリーを室温で一昼夜攪拌し、次に0℃にて2時間冷却した。そこで得られた固体を、減圧下でろ過し、数滴のDECにて洗浄しそして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.36g)が得られた。
【００７４】
実施例10 : 乳酸ブチル中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、乳酸ブチル(2ml)中で、均一になるまで100℃にて溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、そして種晶添加した。沈殿は観察されなかった。次に溶液を、0℃に冷却しそしてこの温度で新たに種晶添加を行ったが沈殿が誘発されなかった。その混合液を、室温にて一昼夜攪拌すると沈殿が観察された。そのスラリーを0℃にて2時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴の乳酸ブチルにて洗浄しそして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.20g)が得られた。
【００７５】
実施例11 : MeOH:H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、MeOH:H2O(5:1、2ml)で、均一になるまで55℃で加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、そして種晶添加する。沈殿は観察された。次にその混合液を、室温にて一昼夜攪拌し、その後0℃で2時間冷却した。そこで得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOH:H2O(5:1)にて洗浄しそして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.73g)が得られた。
【００７６】
実施例12 : 酢酸n-ブチル中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、n-BuOAc(2ml)中で、加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、そして沈殿が起こるように種晶添加が行われた。次にその混合液を、室温にて一昼夜攪拌し、その後0℃で2時間冷却した。そこで得られた固体を減圧下でろ過し、洗浄しそして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.25g％)が得られた。
【００７７】
実施例13 : IPA:H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、IPA(2.5ml)およびH2O(1ml)中で、55℃で均一になるまで加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なった。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて一昼夜攪拌し、そして沈殿が観察された。次にスラリーを0℃で2時間冷却した。そこで得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のIPA:H2O(2.5:1)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21 (0.67g) が得られた。
【００７８】
実施例14 : MeOH:H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(10.68g、56%測定、オイル)を、MeOH:H2O(5:1.5ml)中で、均一になるまで加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なった。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて72時間攪拌し、濃いスラリーが得られた。そこで得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOH:H2O(5:1)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(6.33g) が得られた。
【００７９】
実施例15 : MTBE中での中間体21の結晶化
中間体21(10g、56%測定、オイル)を、MTBE(5ml)中で、均一になるまで還流するように加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なった。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて72時間攪拌し、濃いスラリーが得られた。そこで得られた固体を減圧下でろ過し、数滴のMTBEにて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(4.5g)が得られた。
【００８０】
実施例16 : アセトン：H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、アセトン(1ml)、およびH2O(0.5ml)中で、均一になるまで60℃で加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なった。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて18時間攪拌し、この時間の後沈殿が観察された。次にスラリーを-10℃で2時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のアセトン：H2O(2:1)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.63g)が得られた。
【００８１】
実施例17 : ACN：H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、ACN(1ml)、およびH2O(0.5ml)中で、均一になるまで70℃で加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり種晶添加を行なった。沈殿は観察されなかった。その混合液を、室温にて18時間攪拌し、この時間の後沈殿が観察された。次にスラリーを-10℃で2時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のACN：H2O(2:1)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21 (0.31g)が得られた。
【００８２】
実施例18 : MeOH：H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、MeOH：H2O(5:1、1ml)中で、均一になるまで70℃で加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行ない、沈殿が生じた。その混合液を、室温にて18時間攪拌しスラリーが得られた。次にスラリーを-10℃で2時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOH：H2O(5:1)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.56g)が得られた。
【００８３】
実施例19 : Et2O:MeOH中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、Et2O(5ml)にて35℃で懸濁した。MeOH(0.5ml)を加え、溶解を起こした。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なったが沈殿が起こらなかった。その混合液を、室温にて18時間攪拌した。この時間の後沈殿が観察された。次にスラリーを-10℃で5時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のEt2Oにて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.5g)が得られた。
【００８４】
実施例20 : セロソルブ(Cellosolve)中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、セロソルブ(Cellosolve)(2ml)中で90℃で均一になるまで加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なったが沈殿が起こらなかった。その混合液を、室温にて18時間攪拌した。この時間の後沈殿が観察された。次にスラリーを-10℃で5時間冷却した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のセロソルブ(Cellosolve)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.5g)が得られた。
【００８５】
実施例21 : MeOH:H2O中での中間体21の結晶化
中間体21(2g、56%測定、オイル)を、MeOH:H2O(5:1、5ml)中で60℃で均一になるまで加熱することにより溶解した。次にその溶液を室温に冷却してやり、種晶添加を行なった。その混合液を、室温にて18時間攪拌した。次にその固体を減圧下でろ過し、数滴のMeOH:H2O(5:1、5ml)にて洗浄し、そして減圧下50℃にて18時間乾燥し、固体の中間体21(0.56g)が得られた。
【００８６】
従って特に好ましい実施形態の引用にて本発明にて記載し、そしてそれを実験により明示しており、当業者は、明細書に開示されている本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明に対する変更を理解することができよう。この実施例が、本発明を理解に対する支援を示しており、いずれの方法でもその範囲を限定することを意図するものでなく、そしてその範囲を限定すると理解すべきではない。この実施例は、従来の方法の詳細な記載を含んでいない。本明細書に記載された全ての引用が、これら全体的に組み入れられている。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図1は、結晶形ロスバスタチン中間体のX-線粉末回折試験を示す。
【図２】図2は、結晶形ロスバスタチン中間体のDSCのサーモグラムである。
【図３】図3は、結晶形ロスバスタチン中間体のFTIRスペクトラムを示す。
【図１】
2008515931.tif 000012
【図２】
2008515931.tif 000013
【図３】
2008515931.tif 000014
【国際調査報告】
2008515931.tif 000015
2008515931.tif 000016
2008515931.tif 000017