(57)【要約】  本発明は、少なくとも1つの以下の式(I)の2-オキシアセトアミド化合物、あるいはこれの塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質、より具体的には、毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素形成の促進および/または誘発および/または刺激ならびに/あるいはケラチン物質の色素脱失および/または脱色の制限の薬剤としての、美容的使用に関する。より具体的には、本発明は少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物、あるいはこれの塩および/または溶媒和物の、前記ヒトのケラチン線維の白髪を防止および/または制限する薬剤としての美容的使用に関する。2008542413.tif 000051
2008542413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの以下の式(I) の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン物質の色素形成の促進および/または誘導および/または刺激のための薬剤として、ならびに/あるいはケラチン物質の色素脱失および/または脱色の防止および/または制限のための薬剤としての、美容的使用。
【化１】
2008542413.tif 000041
[式中、
a)R1およびR2は独立に;
1)R1がR2と異なる状態において、水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つの4〜7原子の環C2に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成していてもよく、これらの環C1およびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素のベース環C1、
4)4〜7原子の環C2に縮合していてもよい複素環Hy1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成してもよく、これらの環HylおよびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy1、
5)基C (=NR) R'、C (=NR) NR' R"、COR、CSR、COOR、CONRR'、SO2RまたはSO2NRR'の1つ
から選択され、
b)R3は:
1)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
2)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy4を形成していてもよい、少なくとも1つの4〜7原子の環C4に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C3であって、これらの環C3およびC4がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C3、
3)ピロール、フラン、チオフェンおよびピラゾール環から選択される、ならびに/またはフェニル、ピリジンもしくはピリミジンを表す環C5に縮合していてもよい複素環Hy3であって、複素環Hy3および環C5が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy3、
4)4〜7原子の環C6に縮合していてもよい、Hy3とは異なる複素環Hy5であって、これらの環Hy5およびC6がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、この環C6が、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy6を形成していてもよい、複素環Hy5
から選択され、
c)R、R'およびR"は、独立に:
1)水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy7を形成していてもよく、および/または少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy8を形成してもよい4〜7原子の環C8に縮合しいてもよい、4から7原子の環C7であって、環C7およびC8が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、およびカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C7
から選択され、
d)A1は:
1)ハロゲン、
2)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy9を形成してもよく、および/または4〜7原子の環C10に縮合してもよい、4から15原子の環C9であって、これらの環C9およびC10が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびCl〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C9、
4)基CF3、CN、OR4、SR4、NR4R'4、NR4C(=NR'4)NR"4R'''4、COR4、CSR4、COOR4、CONR4R'4、NR4COR'4、NR4CONR'4R"4、SO2NR4R'4、NR4SO2R'4、SO2R4、SiR4R'4R"4、Si(OR4)(OR'4)OR"4およびSO3Hの1つ(R4、R'4、R"4およびR'''4は独立に水素または複素環Hy10もしくは基CONR5R'5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)
から選択され、
e)A2は、
1)ハロゲン、
2)基CF3、CN、OR4、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
3)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC12が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびC1〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C11
から選択され、
f)R5およびR'5は、独立に、
1)水素、
2)C1〜C20アルキル基
から選択され、
g)Hy1、Hy2、Hy4〜Hy8、Hy10、およびHy11は、独立に、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜4のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜7原子の複素環を表し、
h)Hy9は、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜5のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜15原子の複素環を表す]
【請求項２】
R1が水素を表し、R2が、
-1つまたは2つの置換基Alにより置換されていてもよい、飽和のC1〜C10アルキル基、
-3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの環、
-O、NおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ならびにカルボニル官能基および/または1から4の置換基A'2を含んでいてもよい、5、6または7原子の飽和または不飽和複素環Hy1
-ハロゲン、NO2、OCF3、CF3、OR4、OCH2R4、COOR4、Cl〜C10アルキル基および炭化水素ベースまたは芳香族複素環から選択される1つまたは2つの置換基A"2により特に置換されているフェニル環、
-1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環に縮合して、縮合環を形成するフェニル環
の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
Hy1が、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾールイソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピンから選択される複素環を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
R3が、
-フェニル基、COOR4、OR4、COR4、CN、5または6原子を含み、O、SおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環、ハロゲン、CNによって置換されていてもよいフェニル基、直鎖または枝分かれしたC1〜C10アルキル基から選択される1つまたは複数の置換基A'''2により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環（R4は水素あるいはC1〜C10アルキル基を表す)、
-1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環C4に縮合したフェニル環(環C4は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または飽和のC1〜C10アルキル基により置換されていてもよく、このフェニル環およびこのまたはこれらの環C4は縮合環を形成する)、
-1つまたは2つの置換基A1により置換されていてもよい、飽和のC1〜C10アルキル基
の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
複素環Hy2、Hy4、Hy6、Hy7、Hy8、Hy9、Hy10およびHy11が、独立に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、イソキサドリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピン環またはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
複素環Hy2、Hy4、Hy6、Hy7、Hy8、Hy9、Hy10およびHy11が、独立に、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環あるいはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Alが、炭化水素ベースの環、または、OおよびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環を表し、この炭化水素ベースの環または複素環が、5〜6原子を含み、カルボニル官能基および/または置換基A3を含んでいてもよく；あるいは、A1が、SiR4R'4R"4、COOR4、NR4R'4、OR4、SR4およびCONR4R'4から選択される基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
A3が、C1〜C10アルキル基、CF3、ハロゲン原子、OHまたはOCH3を表すことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Hylが、C1〜C4アルキル基により置換されていてよいγ-ブチロラクトン、ピペリジンまたは1,3-ベンゾジオキソールを表すことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
式(I)の化合物の塩が、ナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛(Zn2+)、カルシウム(Ca2+)、銅(Cu2+)、鉄(Fe2+およびFe3+)、ストロンチウム(Sr2+)、マグネシウム(Mg2+)およびマンガン(Mn2+)の塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミンおよびN,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩、水酸化物、ハイドロハロゲン化物、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩から選択される塩であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
2-オキシアセトアミド化合物が、水和物形態であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式あるいはその塩および/または溶媒和物を満たすことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
【化２】
2008542413.tif 000042
[式中、
α)R11は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
2)少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、5〜6原子の炭化水素ベースの環C15、
から選択され、
β)R12は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
2)5〜6原子の炭化水素ベースの環C16であって、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy17を形成していてもよい少なくとも1つの5〜6原子の環C17に縮合していてもよく、これらの環C16およびC17は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C16、
から選択され、
γ)A4は:
1)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy18を形成していてもよい5〜6原子の環C18であって、この環またはこの複素環は、OR14、CF3、ハロゲンおよびC1〜C10アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A6により置換されていてもよい、環C18、
2)基CF3、CN、OR13、SR13、NR13R'13、NR13C(=NR'13)NR"13R'''13、COR13、COOR13、CONR13R'13、NR13COR'13、NR13CONR'13R"13、SO2NR13R'13、NR13SO2R'13、SO2R13、SiR13R'13R"13およびSO3Hの1つ(R13、R'13、R"13およびR'''13は、独立に水素またはC1〜C10アルキル基を表す)、
から選択され、
δ)A5は:
1)ハロゲン、
2)基CF3、CN、OR15、SR15、NR15R'15、OCOR15、COR15、COOR15、SO2R15、SiR15R'15R"15、NO2およびOCF3の1つ(R15、R'15およびR"15は、独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基を表す)、
3)基OR14により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy19を形成していてもよく、および/またはカルボニル官能基を含んでいてもよい、5〜6原子の環C19、
から選択され、
ε)R14は:
1)水素、
2)C1〜C10アルキル基、
から選択され、
η)Hy17、Hy18およびHy19は、独立にN、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1個から4個のヘテロ原子を含んでよく、および/またはカルボニル官能基を含んでよい、5〜6原子の複素環を表す]
【請求項１３】
2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式(II)から(V)の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
【化３】
2008542413.tif 000043
[式中、
(i)R7およびR8は、独立に:
1)水素、
2)ハロゲンFまたはCl、
3)基CF3、CN、OR4、SR4、NHR6、NR6R'6、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R6およびR'6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基(R5は水素またはC1〜C20アルキル基を表す)、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hyllを形成してもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11(これらの環C11およびC12は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい)、
を表し、
(ii)Zは、以下の環および複素環の1つを表し、
【化４】
2008542413.tif 000044
(iii)XおよびYは、独立に、水素もしくはA2を表し、または4〜7原子の縮合環C13を形成することもでき、この環は、少なくとも1つのヘテロ原子C13を含んでいてもよく、1つまたは複数の置換基A2により置換されていてもよく、そして、他の環C14に縮合していてもよい、
(iv)Aは以下の3つの基の1つを表し、
【化５】
2008542413.tif 000045
(v)R3は、式(I)に関して与えられたのと同じ意味を有し、
Zがジベンゾフラン複素環を表す場合、XおよびYは独立に:
1)水素、
2)ハロゲン、
3)基CF3、CN、OR9、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R9は水素またはフェニル基により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC11はカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C11、
を表し;あるいは
Zが以下の環を表す場合、
【化６】
2008542413.tif 000046
XおよびYは独立に:
1)水素、この場合XはYと異なり、
2)フッ素、
3)基OR10、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR6、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R10は水素原子またはベンジル基またはフェニル基により置換されていてもよいC3〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)XおよびYは、1個または2個の酸素原子を含んでいてもよく、別の環C14に縮合していてもよい、5原子の環C13を形成することもでき、
を表す］
【請求項１４】
式(I)の化合物が、以下の式の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
【化７】
2008542413.tif 000047
【化８】
2008542413.tif 000048
【化９】
2008542413.tif 000049
【化１０】
2008542413.tif 000050
【請求項１５】
式(I)の化合物または式(I)の化合物の混合物を、組成物の全重量に対して10-3%〜10%、好ましくは10-2%〜2%の範囲の濃度で使用することを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
組成物が、局所適用のための組成物であることを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン繊維、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白髪の防止および/または制限のための薬剤としての使用。
【請求項１９】
請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘発および/または刺激、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色の制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用。
【請求項２０】
ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項19に記載の使用。
【請求項２１】
請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、特にヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択されるヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、使用。
【請求項２２】
請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘導および/または刺激のための、ならびに/あるいはその色素脱失および/または脱色の制限のための組成物の製造における、使用。
【請求項２３】
ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項22に記載の使用。
【請求項２４】
請求項1から17のいずれか一項に定義の、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン繊維、特にヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛の白髪の防止および/または制限のための組成物の製造における、使用。
【請求項２５】
ケラチン物質の色素形成を誘発および/または刺激し、ならびに/あるいはその色素脱失および/または脱色を制限するための化粧方法であって、前記ケラチン物質に、請求項1から17のいずれか一項に定義の、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を塗布することからなることを特徴とする、方法。
【請求項２６】
ケラチン物質が、ヒトのケラチン繊維から選択され、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
ヒトのケラチン線維、特に毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白毛を処理する化粧方法であって、前記線維に、請求項1から17のいずれか一項に定義の、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を塗布することからなることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケラチン物質の色素形成の促進および/または誘発および/または刺激ならびに/あるいはそれらの色素脱失および/または脱色の制限のための薬剤としての、少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物の美容的使用に関し、より詳細には、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限するための薬剤としての使用に関する。
【０００２】
本発明が適用されるケラチン物質には、ヒトの皮膚および爪、ならびに毛髪、眉毛、まつげ、口髭および陰毛などのヒトのケラチン線維が含まれる。また本発明は、哺乳類動物(例えば、イヌ、ウマまたはネコなど)のケラチン物質にも適用される。特に、本発明はヒトの毛髪、顎鬚、口髭、眉毛およびまつげに適用される。
【背景技術】
【０００３】
ヒトのケラチン物質の保護および/または処置のために、これらの色素形成を促進および/またはこれらの色素脱失を制限する新規の生成物、より詳細には、毛髪、まつげ、および/または特定の体毛などのヒトのケラチン線維の白髪を防止および/または低減することができる生成物の必要性が存在する。
【０００４】
ヒトの毛髪、および皮膚の色は、さまざまな要因、特に年の季節、種族、性別および年齢に依存する。これは、主にメラニン生成細胞によって作られるメラニンの濃度によって決められる。これらメラニン生成細胞は、特定の細胞小器官、メラノソームを介してメラニンを合成する特殊化した細胞である。
【０００５】
メラニン合成(すなわちメラニン生成)は複雑であり、図式的には、チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニンの主な工程を含む。
【０００６】
チロシナーゼ(モノフェノールジヒドロキシフェニルアミン:酸素オキシドレダクターゼEC 1.14.18.1)は、チロシンのドーパ(ジヒドロキシフェニルアラニン)への転換反応およびドーパのドーパキノンへの転換反応に関して特に触媒作用を及ぼすことよって、この一連の反応に関与している。
【０００７】
毛包の上部は、表皮の管状陥入であると考えられ、これは真皮の深い層のすぐ下に埋め込まれている。その下部、すなわち毛球は、それ自体が陥入を含み、ここで真皮乳頭が見られる。毛球の下部の真皮乳頭の周りは、高度の増殖を有する細胞(マトリックス細胞)が存在する区域である。これら細胞は、毛髪を構成する角化細胞の前駆物質である。これら前駆物質の増殖に起因する細胞が、毛球中で垂直に移動し、毛球の上部で徐々に角化する。この角化細胞の集合体が毛幹を形成する。毛髪、および他の体毛の色素形成は、毛包の毛球中にメラニン生成細胞が存在することが必要である。これらメラニン生成細胞は活性状態、すなわちこれらはメラニン(すなわちメラニン色素)を合成する。これら色素は、毛幹を形成するケラチン生成細胞へ移動し、ここで色素形成した頭髪または他の体毛の成長を引き起こす。この構造は、「濾胞色素形成ユニット」として知られている。
【特許文献１】国際公開第95/17161号
【特許文献２】国際公開第95/01773号
【特許文献３】国際公開第94/04122号
【特許文献４】国際公開第95/11003号
【特許文献５】欧州特許第829 260号
【特許文献６】国際公開第04/073 594号
【特許文献７】国際公開第 94/22468号
【非特許文献１】Wand M.、1997、Arch. Ophtalmol.、115;
【非特許文献２】Abdel Malek他、1987、cancer Res.、47
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
多くの人々にとって、褐色の皮膚の着色および頭髪の一定の着色の維持が重要な願望であることが知られている。
【０００９】
灰色または白色の体毛および/または頭髪の外観、あるいは白髪が、毛幹中のメラニンの減少と関連することが認められている。
【００１０】
この現象は、個人の寿命の間に自然に起こる。しかしながら、人々はより若い外観を求めて、美的目的をもって、この現象に、特に比較的若い年齢で起こった場合、対抗しようとする。
【００１１】
人工着色の分野において、毛髪が自然に有している色にできるだけ近い着色を与えることを目的とする外因性染料による多くの解決策が提案されている。別のアプローチは、自然の色素形成経路の刺激からなる。
【００１２】
提案された解決策の内で、リン酸ジエステラーゼ阻害剤(国際公開第95/17161号)、DNAフラグメント(国際公開第95/01773号)、ジアシルグリセロール(国際公開第94/04122号)、プロスタグランジン(国際公開第95/11003号)またはピリミジン3-オキシド誘導体(欧州特許第829260号)を含む組成物を挙げることもできる。
【００１３】
出願人は、ここで思いかけず、これらメラニン生成細胞によって合成されたかまたはその環境に存在するプロスタグランジンの劣化を特に阻害することによって、メラニンの合成を刺激することが可能であることを見出した。
【００１４】
人間または動物の体毛または皮膚の色素形成中のあるプロスタグランジンの関与は、文書1997、Arch. Ophtalmol.、115;Abdel Malek他、1987、cancer Res.、47に記載されている。しかしながら、プロスタグランジンは非常に短い生物学的半減期を有する分子であること、およびこれらの代謝の局所的なおよび不安定な性質の結果によって、ヒトの皮膚、体毛および/または頭髪の色素形成に含まれるプロスタグランジンの活性を延長することができることは重要であると思われる(Narumiya S.他)。
【００１５】
特許出願国際公開第04/073594号において、出願人はそれまで実証されていなかった、15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼ(15-PGDH)も毛髪メラニン生成細胞中で発現することを示した。さらに出願人は、真皮乳頭および頭髪のメラニン生成細胞中に15-PGDHが存在することを実証し、15-PGDH阻害剤をヒトの皮膚、体毛および/または頭髪の色素形成促進に使用すうことを提唱した。今回、具体的には頭髪のメラニン生成細胞に特に存在するプロスタグランジンのレベルを、メラニン生成細胞および真皮乳頭の線維芽細胞の15-PGDHの両方によって触媒される劣化に作用させることで、局所的に規制することが可能である。
【００１６】
タイプ-1 l5-PGDHは、毛髪の成長および生存の重要な媒介物であるプロスタグランジン（特にPGF2-αおよびPGE2）の非活性化のキーとなるエンザイムである。この酵素は、分類EC 1.1.1.141に相当し、NAD+-依存性である。このエンザイムは、炭素15上のヒドロキシルのケトンへの酸化反応を触媒する。この酵素は、豚の腎臓から分離され、その阻害作用は、生理学的投与量よりもずっと高い投与量での甲状腺ホルモン、トリヨードチロニンで特に観察されている。タイプ-2 15-PGDHは、それ自体NADP-依存性である。
【００１７】
同特許出願において、出願人はまた毛髪メラニン生成細胞が、プロスタグランジンHシンターゼ1(PGHS-1またはCOX-1、E.C.:1.14.99.1)を発現することを示した。これは、毛髪メラニン生成細胞が自主的なプロスタグランジン代謝作用を有していることを初めて実証している。
【００１８】
文献国際公開第04/073594号において、さらに真皮乳頭および/または毛髪メラニン生成細胞中に存在する15-PGDHを特に阻害することが可能であることが示された。したがって、かかる阻害作用は、毛髪メラニン生成細胞の環境中のプロスタグランジンの非活性化を停止することを可能にする。したがって、プロスタグランジンは、自己分泌または傍分泌ルートを経由してメラニン生成細胞を刺激し続けることが可能である。実際は、かかる阻害剤の適用は、メラニン生成細胞によるメラニンの生成を刺激する。
【００１９】
本発明によれば、「15-PGDH阻害剤」という用語は、単一のまたは複合化合物の、天然または合成源の、エンザイム15-PGDHの活性を阻害または低減できる、および/またはこのエンザイムによって触媒される反応を阻害、低減または減速できる、いかなる物質をも意味する。本発明による15-PGDH阻害剤は、タイプ-I 15-PGDHの阻害剤であることが好ましい。
【００２０】
この阻害剤は、NAD-依存タイプ-1 15-PGDHの特異的阻害剤であることが有利である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、驚くべきことに、出願人は以下で詳細に定義する式(I)の特定の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物が、特にタイプ1の15-ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロゲナーゼの阻害剤であることを見出した。さらに出願人は、これらと同じ式(I)の2-オキシアセトアミド化合物が、ケラチン物質の色素形成を促進および/または誘導および/または刺激すること、ならびにまたそれらの色素脱失および/または脱色を制限することが可能なことを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
したがって、本発明の一主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の促進および/または誘導および/または刺激のための薬剤として、ならびに/あるいはケラチン物質、より具体的には例えば人毛、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素脱失および/または脱色の防止および/または制限のための薬剤としての、美容的使用である。
【００２３】
本発明は、より具体的には、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のための薬剤としての、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の美容的使用に関する。
【００２４】
また本発明の主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質、より具体的には例えばヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素形成の誘発および/または刺激、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色の制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用である。
【００２５】
本発明は、より具体的には、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のためのケアおよび/またはメークアップ組成物における、美容的使用に関する。
【００２６】
また本発明の主題は、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ケラチン物質の色素形成の誘導および/または刺激のための、ならびに/あるいはケラチン物質、より具体的には例えばヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の色素脱失および/または脱色の制限のための組成物の製造における、美容的使用である。
【００２７】
本発明は、より具体的には、少なくとも1つの式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび眉毛などのヒトのケラチン線維の白髪の防止および/または制限のための組成物の製造における使用に関する。
【００２８】
本発明は、またケラチン物質、より具体的にはヒトのケラチン線維の色素形成を誘発および/または刺激し、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/または脱色を制限するための化粧方法に関し、前記ケラチン物質に、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を適用することであることを特徴とする。
【００２９】
本発明は、またヒトのケラチン線維、特に毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の白毛を処理する化粧方法に関し、前記線維に、式(I)の少なくとも1つの2-オキシアセトアミド化合物またはその塩および/もしくは溶媒和物の有効量を適用することであることを特徴とする。
【００３０】
本発明による式(I)の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物は、一般式 (I)に該当する。
【００３１】
【化１】
2008542413.tif 000003
【００３２】
[式中、
a)R1およびR2は独立に;
1)R1がR2と異なる状態において、水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つの4〜7原子の環C2に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成していてもよく、これらの環C1およびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素のベース環C1、
4)4〜7原子の環C2に縮合していてもよい複素環Hy1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成してもよく、これらの環HylおよびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy1、
5)基C (=NR) R'、C (=NR) NR' R"、COR、CSR、COOR、CONRR'、SO2RまたはSO2NRR'の1つ
から選択され、
b)R3は:
1)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
2)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy4を形成していてもよい、少なくとも1つの4〜7原子の環C4に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C3であって、これらの環C3およびC4がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C3、
3)ピロール、フラン、チオフェンおよびピラゾール環から選択される複素環Hy3であって、フェニル、ピリジンまたはピリミジンを表す環C5に縮合していてもよく、複素環Hy3および環C5が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy3、
4)4〜7原子の環C6に縮合していてもよい、Hy3とは異なる複素環Hy5であって、これらの環Hy5およびC6がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、この環C6が、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy6を形成していてもよい、複素環Hy5
から選択され、
c)R、R'およびR"は、独立に:
1)水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy7を形成していてもよく、および/または少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy8を形成してもよい4〜7原子の環C8に縮合しいてもよい、4から7原子の環C7であって、環C7およびC8が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、およびカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C7
から選択され、
d)A1は:
1)ハロゲン、
2)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy9を形成してもよく、および/または4〜7原子の環C10に縮合してもよい、4から15原子の環C9であって、これらの環C9およびC10が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびCl〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C9、
4)基CF3、 CN、OR4、SR4、NR4R'4、NR4C(=NR'4)NR"4R'''4、COR4、CSR4、COOR4、CONR4R'4、NR4COR'4、NR4CONR'4R"4、SO2NR4R'4、NR4SO2R'4、SO2R4、SiR4R'4R"4、Si(OR4)(OR'4)OR"4およびSO3Hの1つ(R4、R'4、R"4およびR'''4は独立に水素または複素環Hy10もしくは基CONR5R'5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)
から選択され、
e)A2は、
1)ハロゲン、
2)基CF3、CN、OR4、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
3)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC12が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびC1〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C11
から選択され、
f)R5およびR'5は、独立に、
1)水素、
2)C1〜C20アルキル基
から選択され、
g)Hy1、Hy2、Hy4〜Hy8、Hy10、およびHy11は、独立に、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜4のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜7原子の複素環を表し、
h)Hy9は、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜5のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜15原子の複素環を表す]
【００３３】
本発明による式(I)の化合物は、15-PGDHの特異的阻害剤である。「特異的阻害剤」という用語は、プロスタグランジンの合成、特にPGF2-αまたはPGE2の合成について、ほとんどまたは全く阻害活性を有していない活性剤である。本発明の特定の一実施形態によれば、15-PGDH阻害剤は、プロスタグランジンの合成、特にPGF2-αまたはPGE2の合成について、ほとんどまたは全く阻害活性を有していない。特に、タイプ-1 15-PGDH阻害剤は、プロスタグランジンシンターゼ(PGFシンターゼまたはPGFSと略称される)についてほとんどまたは全く阻害活性を有していない。
【００３４】
塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物形態の式(I)の化合物が、15-PGDHについて、PGFシンターゼについての阻害活性よりも高い阻害活性を有していることが有利である。これら化合物は、PGFシンターゼに関する15-PGDHの選択的阻害剤と呼ばれる。特に、PGFシンターゼの阻害活性および15-PGDHの阻害活性の間の比率は、それぞれ所与の濃度に関して、15-PGDH酵素活性の50%を阻害する濃度(IC50dh)に対するPGFシンターゼの酵素活性の50%を阻害する濃度(IC50fs)を用いて決定し、少なくとも1超、特に少なくとも3:1、特に5:1以上が有利である。
【００３５】
以下の文章において、特段の記述が無い限り、「式(I)の化合物」という用語の使用は、式(I)の化合物のみならずその塩もしくは溶媒和物、特に水和物の1つ、またはその溶媒和物塩(特に水和塩)の1つも意味することが理解されなければならない。
【００３６】
本発明によれば、「式(I)の化合物の塩」は、式(I)の化合物の有機または無機塩を意味する。
【００３７】
本発明によれば、使用することもできる無機塩としては、ナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛(Zn2+)、カルシウム(Ca2+)、銅(Cu2+)、鉄(Fe2+およびFe3+)、ストロンチウム(Sr2+)、マグネシウム(Mg2+)およびマンガン(Mn2+)の塩;水酸化物、ハイドロハロゲン化物(例えば塩酸塩)、炭酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩を挙げることもできる。
【００３８】
本発明によれば、使用することもできる有機塩は、例えば、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミンおよびN,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩、ならびに例えばクエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマール酸塩、シュウ酸塩および、酒石酸塩などの有機酸の塩である。
【００３９】
式(I)の化合物の可能性のある溶媒和物としては、水和物、アルコキシドまたはヒドロアルコキシドを挙げることもできる。
【００４０】
本発明によれば、式(I)の化合物は単離した、すなわち非ポリマー性の形態である。
【００４１】
本発明によれば、「少なくとも1つの」という用語は、1つまたは複数(2、3 またはそれ以上)を意味する。
【００４２】
特に、組成物は1つまたは複数の式(I)の化合物を含むこともできる。このまたはこれらの化合物は、シスもしくはトランスまたはZもしくはE異性体あるいはシス/トランスまたはZ/Eの混合物の異性体であってよい。これらは互変異性形態であってもよい。このまたはこれらの化合物は、鏡像異性体および/またはジアステレオ異性体あるいはこれら異性体の混合物、特にラセミ混合物であってもよい。
【００４３】
本発明の目的において、「炭化水素ベース」という用語は、水素および炭素原子の基を指す。
【００４４】
本発明の目的において、「アルキル基」という用語は、炭化水素ベースの基を意味し、これは直鎖でも枝分かれしていてもよく、飽和でも不飽和でもよい。特に、アルキル基は、1〜20個、好ましくは1〜10個の炭素原子を含む。本発明において使用することもできるアルキル基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ヘキシル、2-エチルヘキシル、エチレンおよびプロピレン基を挙げることもできる。
【００４５】
本発明で使用することもできるハロゲン原子としては、塩素、フッ素および臭素原子が挙げられ、塩素および臭素原子がより良好である。
【００４６】
環C1〜C4およびC6〜C14ならびに同じく複素環Hy1、Hy2およびHy4〜Hy11は、飽和でも不飽和でもよい。これらは特に5〜6個の原子を含む。本発明の特定の一様式によれば、環C9は15個までの原子を含むこともでき、例えば、5-CH2CH2O-単位を含むクラウンエーテルを表すこともできる。さらに、環C1、C3、C7、C9、C11、C13、Hy1、Hy3、Hy5、Hy7、Hy9およびHy11は、同一のまたは異なる化学的性質の1つまたは複数の他の環に縮合することもできる。
【００４７】
本発明において使用することもできる飽和炭化水素ベースの環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基を挙げることもできる。挙げることもできる不飽和炭化水素ベースの環には、シクロヘキセニルおよびフェニル基が含まれる。本発明で使用することもできる縮合炭化水素ベースの環としては、ナフチルおよびアズレニル基を挙げることもできる。本発明で使用することもできる異なる性質の縮合環としては、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、カルボリン、クロメン、カルバゾールおよびフルオレン基を挙げることもできる。
【００４８】
本発明によれば、R1および/またはR2および/またはR3は、上で定義した炭化水素ベースの環を表すことができ、しかしN、OおよびS、ならびにこれらの組合せから選択される1〜4個のヘテロ原子を含む複素環を表すこともできる。さらにこれら炭化水素ベース環または複素環は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を場合によって含む。
【００４９】
本発明に使用することもできるカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含む環の例としては、以下の環を挙げることもできる。
【００５０】
【化２】
2008542413.tif 000004
【００５１】
本発明の特定の一実施形態によれば、R1および/またはR2は、特に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾールイソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピンから選択される複素環Hy1を表す。特にHylは、直鎖または枝分かれした、特に飽和の、C1〜C4アルキル基により場合によって置換されたγ-ブチロラクトン、ピペリジンまたは1,3-ベンゾジオキソールを表す。
【００５２】
R1が水素を表し、R2が以下の基の1つを表すのが有利である:
-1つまたは2つの置換基Alにより置換されていてもよい、例えば、メチル、エチル、ブチルプロピル、ペンチルまたはヘキシル基などの直鎖または枝分かれした飽和のC1〜C10アルキル基、
-3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの環、
-O、NおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ならびにカルボニル官能基および/または1から4の置換基A'2を含んでいてもよい、5、6または7原子の飽和または不飽和複素環Hy1
-ハロゲン(特にフッ素または塩素)、NO2、OCF3、CF3、OR4、OCH2R4、COOR4、特に飽和のCl〜C10アルキル基(例えばエチル、プロピル、tert-ブチル、ヘキシルまたはメチル) および炭化水素ベースまたは芳香族複素環から選択される1つまたは2つの置換基A"2により置換されていてもよいフェニル環、
-1つまたは2つの飽和または不飽和炭化水素ベースまたは5〜6原子の複素環に縮合して、縮合環を形成する、例えば、インダン、カルバゾール、ベンゾジオキソール、フルオレンまたはジベンゾフラン環などのフェニル環。
【００５３】
本発明によれば、同じ環または同じアルキル基が担持する置換基A1またはA2は、同じでも異なっていてもよい。さらに、これらはR1、R2およびR3に関して同じでも異なっていてもよい。同様に、基R4、R'4、R"4およびR'''4は、同じ基(group)、同じ基(radical)に関してまたは置換基Al〜置換基A2から、同じでも異なっていてもよい。
【００５４】
特に、Alは炭化水素ベースの環またはOおよびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環を表し、この炭化水素ベースの環または複素環は、5〜6原子を含み、カルボニル官能基および/または置換基A3を含んでいてもよく；あるいはSiR4R'4R"4、COOR4、NR4R'4、OR4、SR4およびCONR4R'4から選択される基を表す。
【００５５】
本発明の特定の一実施形態によれば、R4、R'4、R"4およびR'"4は、水素、フェニル基または、例えばメチル、エチル、tert-ブチル、n-ブチル、n-プロピル、イソプロピルまたはペンチル基などのC1〜C10アルキル基を表す。
【００５６】
A'2は、直鎖または枝分かれした、特に飽和の、メチルなどのC1〜C10アルキル基を表すことが有利である。
【００５７】
本発明の特定の一実施形態によれば、A3は、メチルなどの直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基、CF3、Fなどのハロゲン原子、OHまたはOCH3を表す。
【００５８】
本発明の特定の一実施形態によれば、R3は、アゼチジン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、イソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピンから選択される複素環Hy5を表す。
【００５９】
R3は、以下の基の1つを表すのが有利である。
-フェニル基、COOR4、OR4、COR4、CN、5または6原子を含み、O、SおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、例えばピロールまたはイミダゾールなどの飽和または不飽和複素環、ハロゲン(フッ素または塩素)、CNによって置換されていてもよいフェニル基、直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばエチル、メチル、イソプロピル、イソブチルまたはtert-ブチルなどのC1〜C10アルキル基から選択される1つまたは複数の置換基A'''2により置換されていてもよい、飽和または不飽和の炭化水素ベースの環（R4は水素あるいは直鎖または枝分かれした特に飽和の、例えばメチルまたはエチルなどのC1〜C10アルキル基を表す)、
-1つまたは2つの5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環または複素環C4に縮合したフェニル環(環C4は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばメチルまたはエチルなどのC1〜C10アルキル基により置換されていてもよく、このフェニル環は、このまたはこれらの環C4に縮合してインダン、ベンゾチアゾール、キノリン、カルバゾール、フルオレン、フルオレノンまたはジベンゾフラン環などの縮合環を形成する)、
-1つまたは2つの置換基A1、例えばフェニル基により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和の例えばメチルなどのC1〜C10アルキル基。
【００６０】
本発明において使用することもできる複素環Hy2、Hy4、Hy6、Hy7、Hy8、Hy9、Hy10およびHy11の例としては、独立に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラ-ヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロ-イソキサゾール、イソキサドリジン、イソチアゾール、ジヒドロ-イソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロ-トリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラ-ヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピン環またはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを挙げることもできる。ピロール、ピロリジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環あるいはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを使用することが好ましい。
【００６１】
本発明の好ましい一実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は以下の式(1a)、あるいはその塩および/または溶媒和物を満たす。
【００６２】
【化３】
2008542413.tif 000005
【００６３】
[式中、
α)R11は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基、
2)少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環C15、
から選択され、
β)R12は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基、
2)5〜6原子の飽和または不飽和炭化水素ベースの環C16であって、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy17を形成していてもよい少なくとも1つの5〜6原子の飽和または不飽和環C17に縮合していてもよく、これらの環C16およびC17は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、飽和または不飽和炭化水素ベースの環C16、
から選択され、
γ)A4は:
1) 少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy18を形成していてもよい5〜6原子の飽和または不飽和環C18であって、この環またはこの複素環は、OR14、CF3、例えばフッ素または塩素のハロゲン、および直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A6により置換されていてもよい、飽和または不飽和環C18、
2)基CF3、CN、OR13、SR13、NR13R'13、NR13C(=NR'13)NR"13R'''13、COR13、COOR13、CONR13R'13、NR13COR'13、NR13CONR'13R"13、SO2NR13R'13、NR13SO2R'13、SO2R13、SiR13R'13R"13およびSO3Hの1つ(R13、R'13、R"13およびR'''13は、独立に水素または直鎖もしくは枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基を表す)、
から選択され、
δ)A5は:
1)例えばフッ素または塩素などのハロゲン、
2)基CF3、CN、OR15、SR15、NR15R'15、OCOR15、COR15、COOR15、SO2R15、SiR15R'15R"15、NO2およびOCF3の1つ(R15、R'15およびR"15は、独立に水素または直鎖もしくは枝分かれした、特に飽和のフェニル基により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基を表す)、
3)基OR14により置換されていてもよい、直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy19を形成していてもよく、および/またはカルボニル官能基を含んでいてもよい、5〜6原子の飽和または不飽和の環C19、
から選択され、
ε)R14は:
1)水素、
2)直鎖または枝分かれした、特に飽和のC1〜C10アルキル基、
から選択され、
η)Hy17、Hy18およびHy19は、独立にN、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1個から4個のヘテロ原子を含んでよく、および/またはカルボニル官能基を含んでよい、5〜6原子の複素環を表す]
【００６４】
本発明の好ましい一実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は、以下の式(II)〜(V)の1つ、またはこれの該当する塩もしくは溶媒和物を満たす:
【００６５】
【化４】
2008542413.tif 000006
【００６６】
【化５】
2008542413.tif 000007
【００６７】
【化６】
2008542413.tif 000008
【００６８】
【化７】
2008542413.tif 000009
【００６９】
[式中、
(i)R7およびR8は、独立に:
1)水素、
2)FまたはCなどlのハロゲン、
3)基CF3、CN、OR4、SR4、NHR6、NR6R'6、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20基を表し、R6およびR'6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基(R5は水素またはC1〜C20アルキル基を表す)、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hyllを形成してもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11(これらの環C11およびC12は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい)、
を表し、
(ii)Zは、以下の環および複素環の1つを表し、
【００７０】
【化８】
2008542413.tif 000010
【００７１】
(iii)XおよびYは、独立に、水素または上で式(I)に関して定義したA2を表し、または4〜7原子、より良くは5〜6原子の縮合環C13を形成することもでき、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含んでいてもよく、1つまたは複数の置換基A2により置換されていてもよく、そして、他の環C14に縮合していてもよい、
但し、
-Zがジベンゾフラン複素環を表す場合、XおよびYは独立に:
1)水素、
2)ハロゲン(FまたはCl)、
3)基CF3、CN、OR9、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R9は水素またはフェニル基により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC11はカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C11、
を表し;あるいは
-Zが以下の環を表す場合、
【００７２】
【化９】
2008542413.tif 000011
【００７３】
XおよびYは独立に:
1)水素、この場合XはYと異なり、
2)フッ素、
3)基OR10、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR6、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R10は水素原子またはベンジル基またはフェニル基により置換されていてもよいC3〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)XおよびYは、1個または2個の酸素原子を含んでいてもよく、別の飽和または不飽和環C14に縮合していてもよい、飽和または不飽和の5員(または5原子)環C13を形成することもでき、
を表し、
(iv)Aは以下の3つの基の1つを表し、
【００７４】
【化１０】
2008542413.tif 000012
【００７５】
(v)R3は、式(I)に関して与えられたのと同じ意味を有する]
【００７６】
さらに、環C11およびC12は、上と同じ意味を有する。
【００７７】
式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)の有効量は、所望する結果(すなわち、特に毛髪およびまつげのケラチンの色素形成を誘発、刺激し、ならびに/あるいはこれらの色素脱失および/またはこれらの脱色を低減する)を得るのに必要な化合物の量に相当する。したがって当業者は、使用した化合物の性質、適用する人およびこの適用時間に依存するこの有効量を評価することが可能である。
【００７８】
以下の文章において、特段の記述が無い限り、組成物中のさまざまな成分の量は、組成物の全重量に対する重量パーセントで与えられる。
【００７９】
本発明による大きさの程度としては、式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)または式(I)の化合物の混合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)は、組成物の全重量の10-3%〜10%、好ましくは10-3%〜5%の量、およびさらに良好なのは組成物の全重量の10-2%〜2%、例えば0.5%〜2%の範囲の量で使用してもよい。
【００８０】
本発明の組成物は、美容的使用あるいは医薬的使用とすることもできる。本発明の組成物は、美容的使用のためであることが好ましい。さらに、組成物は、頭皮およびまぶたを含むヒトの皮膚およびケラチン線維に対して適用できる、非毒性で、生理的に許容できる媒体を含んでいなければならない。本発明の目的に関し、「美容的」という用語は、気持ちのよい外観、香りおよび感触の組成物を意味する。
【００８１】
式(I)の化合物(塩化または非塩化、および溶媒和物または非溶媒和物)は、皮膚またはケラチン線維に対して(処理する皮膚または線維の任意の部分に対して)摂取、注入または塗布する組成物において使用することもできる。
【００８２】
本発明によれば、式(I)の化合物または式(I)の化合物の混合物は、1日当たり0.1〜300mgの量、例えば5〜10mg/日を、経口で使用することもできる。
【００８３】
本発明の好ましい組成物は、美容的使用、特に皮膚およびケラチン線維、とりわけ頭皮、毛髪およびまつげに対する局所適用の組成物である。
【００８４】
この組成物は、使用様式に適したいかなる既知の提示形態でもよい。
【００８５】
皮膚またはケラチン線維への局所適用のために、組成物は、水性、アルコールもしくは水性-アルコール溶液もしくは懸濁液、または油状懸濁液もしくは溶液、脂肪相の水相中での分散(O/W)またはその逆(W/O)で得られた、程度の差はあっても流体的粘稠度、特に液体もしくは半液体的粘綢度のエマルジョンもしくは分散体、固体の(O/W)もしくは(W/O)エマルジョンもしくは分散体、程度の差はあっても流体もしくは固体の水性、水性-アルコールもしくは油性ジェル、改質無しの形態で使用されるかもしくは生理的に許容できる媒体に組み込まれるフリーパウダーもしくはコンパクトパウダー、あるいは別法としてマイクロカプセル、イオン性および/または非イオン性の微粒子または胞状分散体の形態とすることもできる。
【００８６】
泡の形態または別法としてスプレーもしくはエアゾルの形態であり、次いで推進剤を含む組成物を想定することもできる。
【００８７】
組成物は、ローション、美容液、ミルク、O/WまたはW/Oクリーム、ジェル、軟膏(unguent)、軟膏(ointment)、粉末、香油、貼付剤、含浸パッド、ケーキまたは泡の形態とすることもできる。
【００８８】
特に、頭皮または毛髪に適用される組成物は、例えば、毎日または週2回使用するヘアケアローション、特に週2回または週1回適用するシャンプーまたは毛髪コンディショナー、毎日適用するための液体または固体頭皮洗浄石鹸、ヘアスタイル成形製品(ラッカー、ヘアセット製品またはスタイリングジェル)、治療マスク、毛髪洗浄のための発泡ジェルまたはクリームの形態とすることもできる。ブラシまたはクシで適用する毛髪染料またはマスカラの形態とすることもできる。
【００８９】
さらに、まつげまたは体毛への適用のために、本発明が適用される組成物は、ブラシでまつげにあるいは顎鬚や口髭に適用される、色素性のまたは非色素性のマスカラの形態とすることもできる。
【００９０】
注入によって使用するための組成物に関して、組成物は、水性ローションまたは油性懸濁液の形態とすることもできる。口径使用のために、組成物はカプセル、顆粒、飲料シロップまたは錠剤の形態とすることもできる。
【００９１】
特定の一実施形態によれば、本発明による組成物は、ヘアクリームもしくはヘアローション、シャンプー、毛髪のためのコンディショナーまたは毛髪もしくはまつげのためのマスカラの形態である。
【００９２】
本発明による組成物の生理的に許容できる媒体のさまざまな構成要素の量は、該当する分野で一般的に用いられているものである。さらにこれら組成物は、通常の方法に従って調製される。
【００９３】
組成物がエマルジョンの場合、脂肪相の割合は、組成物の全重量に対して、重量で2%〜80%、好ましくは5%〜50%の範囲であることもできる。水相は、脂肪相および化合物(I)の含有量ならびに任意選択の付加的成分の含有量の関数として、重量で100%を得るように調整される。実際には、水相は重量で5%〜99.9%を表す。
【００９４】
脂肪相は、室温(25℃)および大気圧(760mmHg)において液体であり、一般的にオイルとして知られている、脂肪のまたは油性の化合物を含むこともできる。これらオイルは、お互いに相容性でも非相容性でもよく、肉眼的に均質な液体脂肪相または2相のもしくは3相のシステムを形成することもできる。
【００９５】
オイルに加えて、脂肪相は、ワックス、ゴム、親油性ポリマーまたは固体部分および液体部分を含む「ペースト状」もしくは粘性生成物を含むこともできる。
【００９６】
水相は、水および場合によっては水と全ての割合で混和する成分、例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのC1〜C8低級アルコール、ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセロール、もしくはソルビトール、または代替としてアセトンもしくはエーテルを含む。
【００９７】
エマルジョン形態の組成物に関して、組成物はエマルジョン形態の組成物を得るために使用される1つまたは複数の共乳化剤と場合によって一緒になった1つまたは複数の乳化剤含むこともでき、これら乳化剤および共乳化剤は、化粧品および製薬に一般的に使用されているものである。これらの性質は、エマルジョンの感覚に依存する。実際には、乳化剤および必要に応じて共乳化剤は、組成物中に重量で0.1%〜30%、好ましくは重量で0.5%〜20%、さらに良好には重量で1%〜8%の範囲の割合で存在する。エマルジョンは、マイクロカプセルまたは微粒子、および小胞性分散物、特に脂質小胞および特にリポソームも含むことができる。
【００９８】
組成物が油性溶液またはジェルの形態である場合、脂肪相は、組成物の全重量の90%超を表すこともできる。
【００９９】
毛髪への適用に関して、本発明の組成物は、水性、アルコールまたは水性-アルコール溶液または懸濁液であることが有利であり、さらに水/エタノール溶液または懸濁液であることがより良好である。アルコール部分は、5%〜99.9%と表すこともでき、さらに8%〜80%がより良好である。
【０１００】
マスカラへの適用に関し、本発明の組成物は、特にワックス-イン-水またはワックス-イン-オイルの分散液、ジェル化したオイルまたは水性ジェルの形態であり、これは着色性または非着色性とすることもできる。
【０１０１】
また本発明の組成物は、水相または油相溶媒、増粘剤またはジェル化剤、組成物の媒体に可溶性の染料、充填剤または顔料などの固体粒子、酸化防止剤、金属イオン封鎖剤、保存剤、芳香剤、電解液、中和剤、フィルム形成ポリマー、サンスクリーンなどのUV遮断材、式(I)の化合物およびこれの混合物以外の、皮膚またはケラチン線維に有益な影響を有している化粧的および製薬的活性剤から選択される、当該分野において通常使用される他の付加的成分を含むこともできる。これらの添加物は、組成物中に、化粧品としておよび皮膚科的に通常使用される量、特に組成物の全重量に対して0.01%〜50%の割合、さらに良好には0.1%〜20%、例えば0.1%〜10%の割合で存在することもできる。これらの性質に基づき、これら添加物は、脂肪相に、水相に、および/または脂質小胞および特にリポソームに導入することもできる。
【０１０２】
言うまでもなく、当業者は任意選択の付加的成分および/またはそれらの量について、本発明による組成物の有利な特性、すなわち、15-PGDHの阻害、そして特にケラチン線維の密度の増加および/またはこれらの脱色の低減が、予想される追加によって、悪影響を受けない、または実質的に受けない様に選択する配慮をするであろう。
【０１０３】
本発明で使用することもできる溶媒としては、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコールなどのC2〜C8低級アルコールおよび例えばC6〜C16アルカンの特定の軽質化粧用オイルを挙げることもできる。
【０１０４】
本発明で使用することもできるオイルとしては、無機由来のオイル(液体石油ゼリーまたは水素化イソパラフィン)、植物由来のオイル(シアバターの液体部分、ひまわり油、アプリコット油、脂肪アルコールまたは脂肪酸)、動物由来のオイル(ペルヒドロスクアレン)、合成オイル(脂肪酸エステル、ピュアセリンオイル)、シリコーン油(直鎖または環式ポリジメチルシロキサン、フェニルトリメチコン)およびフッ素油(ペルフルオロポリエーテル)を挙げることもできる。言及することもできるワックスには、シリコーンワックス、蜜ロウ、米ロウ、カンデリラロウ、カルナバロウ、パラフィンワックスおよびポリエチレンワックスが含まれる。
【０１０５】
本発明で使用することもできる乳化剤として挙げることもできる例には、ステアリン酸グリセリル、ラウリン酸グリセリル、ステアリン酸ソルビトール、オレイン酸ソルビトール、アルキルジメチコンコポリオール(≧8のアルキル)およびW/Oエマルジョンのためのこれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールのモノステアリン酸塩またはモノラウリル酸塩、ポリオキシエチレン化ソルビトールのステアリン酸塩またはオレイン酸塩およびジメチコンコポリオールならびにこれらの混合物も、O/Wエマルジョンのために使用することもできる。
【０１０６】
本発明において使用することもできる親水性ジェル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリル酸/アルキルアクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミドなどのアクリルコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどのポリサッカリド、天然ゴムおよび粘土を挙げることもでき、使用することもできる親油性のジェル化剤としては、例えばベントン類などの改質粘土、例えばステアリン酸アルミニウムなどの脂肪酸金属塩、疎水性処理シリカおよびエチルセルロース、ならびにこれらの混合物を挙げることもできる。
【０１０７】
本発明において使用することもできる、式(I)の化合物以外の化粧的および製薬的活性剤としては、タンパク質またはタンパク質加水分解物、アミノ酸、ポリオール、尿素、アラントイン、糖および糖誘導体、水溶性ビタミン、(アヤメ科植物または大豆からの)植物抽出物ならびにフルーツ酸またはサリチル酸などのヒドロキシ酸から選択される親水性活性剤と;レチノール(ビタミンA)およびその誘導体、特にエステル(パルミチン酸レチニル)、トコフェロール(ビタミンE)およびその誘導体、特にエステル(酢酸トコフェリル)、必須脂肪酸、セラミド、エッセンシャルオイル、例えば5-n-オクタノイルサリチル酸のサリチル酸誘導体、ヒドロキシ酸エステル、および例えばレシチンなどのリン脂質ならびにこれらの混合物などの親油性活性剤とを挙げることもできる。
【０１０８】
また本発明による化合物は、少なくとも1つのプロスタグランジンまたは1つのプロスタグランジン誘導体、例えばシリーズ2のプロスタグランジン特に塩またはエステル(例えばイソプロピルエステル)形態のPGF2-αおよびPGE2を含むプロスタグランジン、その誘導体、例えば16,16-ジメチルPGE2、17-フェニルPGE2、16,16-ジメチルPGF2-α、17-フェニルPGF2-α、シリーズ1のプロスタグランジン、例えば11-デオキシプロスタグランジンE1、塩またはエステル形態の1-デオキシプロスタグランジンE1、それらの類似品、特にラタノプロスト、(5E)-7-{(1R、2R、3R、5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロ-ペンチル}ヘプト-5-エン酸、ビプロストール、ビマトプロスト、クロプロステノール、トラボプロスト、フルプロステノール、クロプロステノール、ブタプロスト、ウノプロストンおよびミソプロストール、およびこれらの塩またはエステルを含むことが有利である。
【０１０９】
特に、文献国際公開第94/22468号に記述されているように、少なくとも式(I)の塩化または非塩化、溶媒和物または非溶媒和物の化合物を、特にリポソームの形態でカプセル封入することを含む組成物も想定される。したがってカプセル封入された化合物を、毛包に選択的に運ぶこともできる。
【０１１０】
本発明による組成物は、処理する皮膚の部分、特に個人の頭皮の無毛および毛髪部分に、または白髪にだけに適用することもでき、場合によっては数時間接触させたままにしておき、場合によっては洗い流すこともできる。
【０１１１】
式(I)の塩化または非塩化、溶媒和物または非溶媒和物の化合物を有効量を含む組成物は、例えば、夕方に適用して、一夜接触したままにしておき、場合によっては朝シャンプーで洗うこともできる。これらの適用を、個人により、1ヶ月またはそれ以上の間、毎日繰り返すこともできる。
【０１１２】
本発明による方法において、0.001%〜5%の15-PGDH阻害剤を含む、5μLから10mlの、上で定義した溶液または組成物を、ケアまたは処置する頭皮および/または毛髪の部分に適用するのが有利である。
【０１１３】
本発明の範囲を決して制限するものではない、本発明の典型的な実施形態を、ここにおいて例示する。
【実施例】
【０１１４】
挙げることができる本発明による式(II)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：
【０１１５】
【化１１】
2008542413.tif 000013
【０１１６】
挙げることができる本発明による式(III)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：
【０１１７】
【化１２】
2008542413.tif 000014
【０１１８】
【化１３】
2008542413.tif 000015
【０１１９】
挙げることができる本発明による式(IV)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：
【０１２０】
【化１４】
2008542413.tif 000016
【０１２１】
挙げることができる本発明による式(V)の2-オキシアセトアミド化合物の例は、以下の化合物を含む：
【０１２２】
【化１５】
2008542413.tif 000017
【０１２３】
本発明の他の実施形態によれば、2-オキシアセトアミド化合物は、以下の3つの式の1つを満たす：
【０１２４】
【化１６】
2008542413.tif 000018
【０１２５】
本発明を適用する式(I)の化合物は、新規であろうと既知であろうと、以下の反応スキームに従って合成することができる：
【０１２６】
【化１７】
2008542413.tif 000019
【０１２７】
式(I)の化合物の合成のための実施条件（溶媒、塩基、温度）は、開始薬剤に依存する。
【０１２８】
本発明に使用することができる式(I)の2-オキシアセトアミド化合物の他の例として、以下の化合物を挙げることができる：
【０１２９】
【化１８】
2008542413.tif 000020
【０１３０】
【化１９】
2008542413.tif 000021
【０１３１】
【化２０】
2008542413.tif 000022
【０１３２】
有利には、本発明に適用する化合物は、化合物2、3、5、6、8、9、10、12、13、18、19、21、23、24、28、32、34および35であり、特には、化合物2、3、5、6、8、9、10、12、13、18、19および21、ならびに化合物23および24である。好ましくは、本発明に適用する化合物は、化合物2、3、12、13および21、ならびに化合物23および24である。
【０１３３】
本発明による化合物の合成の例を、本発明の範囲を制限しない非制限の例示として、ここにおいて例示する。
【０１３４】
（実施例1：化合物21の反応スキーム）
【０１３５】
【化２１】
2008542413.tif 000023
【０１３６】
0.63mlの新たに蒸留したシクロヘキサノール(6mmol)を、アルゴン雰囲気下で三つ口フラスコに導入し、10mlの無水ジメチルホルムアミドで希釈する。60％の水酸化ナトリウム(0.24g；6mmol)を一部ずつ、反応媒体に加える。その後、反応混合物を室温で1時間攪拌し、その後、10mlの無水DMF中のN-ベンジル-2-クロロアセトアミド(1g；5.44mmol)の溶液を加える。媒体を、60℃で5時間維持する。反応混合物を最大まで濃縮し、その後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、最大まで濃縮する。未精製の生成物を、最少量のエチルエーテルに溶かし、30分間攪拌する。固体を除去し、ろ液をシリカゲルで精製する（溶出：ジクロロメタン）。溶媒を蒸留により除去して、五酸化リンの存在下で真空で乾燥させた後、ベージュ色の固体（0.36g、24％の収率）が得られる。
【０１３７】
生成物の分析（核磁気共鳴および質量分析）では、式21と一致する。
【０１３８】
（実施例2：化合物22の反応スキーム）
【０１３９】
【化２２】
2008542413.tif 000024
【０１４０】
＜手順＞
0.7mlの無水ヘキサノール(5.44mmol)を、冷却機および温度計を備えた50mlの三つ口フラスコ内、窒素雰囲気下で、20mlの無水DMFを用いて希釈する。60%水酸化ナトリウム(0.24g；6mml)を一部ずつ、反応媒体に加える。添加後、反応媒体を室温で2時間攪拌し、その後、10mlの無水DMF中のN-ベンジル-2-クロロアセトアミド(1g；5.44mmol)の溶液を加える。媒体を、60℃で7時間維持する。反応混合物を最大まで濃縮し、その後、100mlのジクロロメタンで希釈する。有機相を水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、その後、最大まで濃縮する。未精製の生成物を、最少量のエチルエーテルに溶かし、30分間攪拌する。固体を除去し、ろ液をシリカゲルで精製する（溶出：ジクロロメタン）。溶媒を蒸発により除去して、真空下で乾燥させた後、黄色のオイル（18.5mg、収率=2%）が得られる。
【０１４１】
生成物の分析（NMRおよびMS）は、式22で予期されるスペクトルと一致する。
【０１４２】
（実施例3：化合物23の合成の反応スキーム）
化合物23を2つの段階で調製する。
＜工程1：クロロアセトアミド(a)の合成＞
【０１４３】
【化２３】
2008542413.tif 000025
【０１４４】
40mlのフルフリルアミン(c)、500mlのジクロロメタンおよび69.9mlのトリエチルアミン（Et3Nと省略）を、三つ口フラスコに導入する。反応媒体を10℃に冷却した後、温度を15℃未満に保ちながら、100mlのジクロロメタンで希釈した37.1mlの塩化クロロアセチル(b)を一滴ずつ加える。その後、反応媒体を、3時間室温で攪拌する。その後、水を加える。有機相を水で洗浄し（2回100ml）、その後、1N希釈塩酸溶液で洗浄し（2回50ml）、再度水で洗浄し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ過し、濃縮することにより、66gの褐色の固体が得られる（化合物a、収率=84%）。
【０１４５】
＜生成物(a)の分析＞
質量分析(MS)：予期される分子C7H8ClNO2の擬分子イオン(MH)+、(MNa)+を主に検出する。
核磁気共鳴(NMR)：1H (DMSO, 400 MHz)δppm: 8.66 (1H, s broad, NH); 7.58 (1H, dd, Har); 6.40 (1H, dd, Har); 6.27 (1H, dd, Har); 4.30 (2H, d, CH2); 4.09 (2H, s, CH2)
broad s = ブロードなシングレット
d = ダブレット
dd = ダブルダブレット
【０１４６】
これらの結果は、化合物(a)の式と一致する。
【０１４７】
＜工程2：化合物23（2-(3-クロロフェノキシ)-N-フラン-2-イルメチルアセトアミド）の合成＞
【０１４８】
【化２４】
2008542413.tif 000026
【０１４９】
1gの3-クロロフェノール(d)、20mlのテトラヒドロフラン(THF)および1.9gの炭酸セシウムを、三つ口フラスコへと導入する。その後、20mlのジクロロメタン(DCM)中の前記で調製した1.34gの化合物(a)の溶液を加える。有機媒体を5時間還流し、その後、水を加える。有機相を水で洗浄し（2回100ml）、1N希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（2回50ml）、再度水で洗浄し（2回50ml）、その後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ過し、濃縮することにより、1.5gの淡褐色の固体が得られる（化合物23、収率=73%）。
【０１５０】
＜得られた生成物の分析＞
NMR：1H (DMSO, 400 MHz)δppm: 8.59 (1H, t, NH); 7.56 (1H, bs, H-Ar); 7.32 (1H, m, H-Ar); 7.04 (1H, d, H-Ar); 7.02 (1H, dd, H-Ar); 6.94 (1H, dd, H-Ar); 6.38 (1H, m, H-Ar); 6.21 (1H, m, H-Ar); 4.57 (2H, s, CH2); 4.33 (2H, d, CH2)
s = シングレット
broad s = ブロードなシングレット
d = ダブレット
dd = ダブルダブレット
t = トリプレット
m = マルチプレット
H-Ar = 芳香族水素  
質量分析：予期される分子C13H12ClNO3の擬分子イオン(MH)+を主に検出する。
【０１５１】
これらの結果は、化合物23の式と一致する。
【０１５２】
（実施例4、5および6：化合物24、25および26の合成の反応スキーム）
これらの化合物は、化合物21と同様の方法に従い、シクロヘキサンを、それぞれ、化合物24についてはフェノールで、化合物25については3-クロロフェノールで、化合物26については4-クロロフェノールで置換して、製造した。
【０１５３】
質量分析（+および-ESU）は、予期された構造と一致する。
【０１５４】
（実施例7、8および9：一般式(II)の化合物1、2および3の合成の反応スキーム）
＜化合物1の合成の反応スキーム＞
【０１５５】
【化２５】
2008542413.tif 000027
【０１５６】
＜手順＞
1mlのアセトン中の28mgの炭酸カリウムの懸濁物を、マグネティックスターラーを備えた反応管に導入する。その後、0.5mlのアセトン中の6.4mgの8-ヒドロキシ-キノリン（CAS:148-24-3；Flukaリファレンス：F55080）および0.5mlのアセトン中の7.9mgの2-クロロ-2',6'-アセトキシリジド（CAS:1131-01-7）を加える。媒体を、1mlのアセトンで希釈し、管に栓をし、24時間還流する。反応媒体を室温に冷却し、焼結式ろうとを介してろ過し、固体を2.5mlのアセトンでリンスする。ろ過を真空下で濃縮し、300μlの9/1ジクロロメタン/メタノール混合物に溶かし、1.5mlのジクロロメタン中の80mgのPL-TBD樹脂（2.7mmol/gでチャージした1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン樹脂）の懸濁物に加える。媒体を24時間静置し、その後、焼結式ろうとを介してろ過し、濃縮する。化合物1（N-(2,6-ジメチルフェニル)-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド）を、褐色の固体の形態（9.2mg）で、収率75%で得る。
【０１５７】
＜分析＞
質量分析：（+および-ESI）：(M+H)+=307および(M+Na)+=330
【０１５８】
化合物2および3を、同じ手法に従って8-ヒドロキシキノリン（CAS:148-24-3;Flukaリファレンス：F55080）を以下の市販のクロロアセトアミドと反応させることによって、類似の方法で得た：
化合物2（N-(2-クロロフェニル)-2-(キノリン-8-イルオキシ)アセトアミド）についてはN-(2-クロロフェニル)-2-クロロアセトアミド(3298-76-7)と反応させ、褐色の固体の形態(7.4mg)で、収率59%で得た。
化合物3（2-(キノリン-8-イルオキシ)-N-(2-トリフルオロメチルフェニル)アセトアミド）についてはN-(2-クロロアセチル)-2-(トリフルオロメチル)アニリン(3792-04-9)と反応させ、オレンジ色の固体の形態で(6.5mg)、収率47%で得た。
【０１５９】
（実施例10から19：一般式(III)の化合物4から13の合成の反応スキーム）
＜化合物4の合成の反応スキーム＞
【０１６０】
【化２６】
2008542413.tif 000028
【０１６１】
手順は、一般式(II)の化合物の合成のために記載したものと同じである。
【０１６２】
それ故、化合物4は、1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン（4-ヒドロキシ-アセトフェノン  CAS:99-93-4）および4-(2-クロロアセトアミド)安息香酸エチル（4-(2-クロロアセチルアミノ)安息香酸エチルエステル  CAS:26226-72-2）の間での反応によって、白色結晶の形態で（11.2mg）、収率82%で得られる。
【０１６３】
同じように、化合物5、6、7、8、9、10、11、12および13を、以下の表に従って得る。
【０１６４】
【表１】
2008542413.tif 000029
【０１６５】
（実施例20、21および22：一般式(IV)の化合物14、15および16の合成の反応スキーム）
＜化合物14の合成の反応スキーム＞
【０１６６】
【化２７】
2008542413.tif 000030
【０１６７】
＜手順＞
0.5mlのジクロロメタン中の9.6mgの塩化ベンジルオキシアセチル（CAS:19810-31-2;Aldrichリファレンス:30,101-9）の溶液および0.5mlの1N水酸化ナトリウム中の5.2mgの(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミン（CAS:7175-81-7）を、マグネティックスターラーを備えた反応管に導入する。媒体を、0.5mlのジクロロメタンで希釈し、その後、1mlの1N水酸化ナトリウム溶液を導入する。反応媒体を24時間マグネティックスターラーで攪拌し、その後、液体-液体抽出カートリッジ（Chem Elut Varian）に供し、有機相を蒸発する。化合物14（2-ベンジルオキシ-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)アセトアミド）を、収率72%で得る(7.2mg)。
【０１６８】
＜分析＞
質量分析：ESI（+および-）：(M+H)+=250および(M+Na)+=272
【０１６９】
化合物15および16を同じ手順に従って得る。データを以下の表に照合する：
【０１７０】
【表２】
2008542413.tif 000031
【０１７１】
（実施例23から25：一般式(V)の化合物17、18および19の合成の反応スキーム）
手順は、一般式(IV)の化合物の合成について開示したものと同じでる。
【０１７２】
化合物17、18および19は、以下の表に照合したデータに従って得る。
【０１７３】
【表３】
2008542413.tif 000032
【０１７４】
（実施例26：化合物20の合成の反応スキーム）
【０１７５】
【化２８】
2008542413.tif 000033
【０１７６】
手順は、一般式(IV)の化合物の合成で使用したものと同じである。化合物20を、白色固体の形態で、収率87%(7.8mg)で得る。
【０１７７】
（実施例27：式(I)の化合物の15-PGDHに対する特異的な阻害特性の実証）
＜1)タイプ-1 15-PGDHによる試験＞
酵素15-PGDHを、ロレアルの名称で出願した特許出願FR 02/05067に記載されているように、0.3mg/mlの濃度にあわせた媒体中の懸濁物として得て、その後、-80℃で凍結する。試験のために、この懸濁物を融かし、氷中に保存する。
【０１７８】
別に、0.1mMのジチオトレイトール（D5545、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）、1.5mMのβ-NAD（N6522、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）、50μMのプロスタグランジンE2（P4172、Sigma Aldrich、L'isle D'Abeau Chesne、BP 701、38297、Saint Quentin Fallavier）を含むpH7.4 100mMトリスバッファーを調製する。
【０１７９】
0.965mlのこのバッファー（事前に37℃にしておく）を、サーモスタットで37℃に維持した、分光光度計（Perkin-Elmer、Lambda 2）のキュベットに入れる。測定する波長を、340nmに設定する。37℃で、0.035mlの酵素懸濁物をキュベットに入れると同時に、（340nmでの吸光度の増加に対応する）記録を行う。最大の反応速度を記録する。
【０１８０】
（式(I)の化合物を含む）試験値を、（化合物(I)を含まない）コントロール値と比較する；表示する結果は、特定の濃度の式(I)の化合物についての15-PGDHの酵素活性の阻害の割合を表すか、あるいは、式(I)の化合物が15-PGDHの酵素活性を50%まで減少させる濃度、すなわちIC50dhを表す。
【０１８１】
結果を下の表に示す：
【０１８２】
【表４】
2008542413.tif 000034
【０１８３】
【表５】
2008542413.tif 000035
【０１８４】
【表６】
2008542413.tif 000036
【０１８５】
【表７】
2008542413.tif 000037
【０１８６】
【表８】
2008542413.tif 000038
【０１８７】
【表９】
2008542413.tif 000039
【０１８８】
更にその上、化合物21から26も試験した。
【０１８９】
【表１０】
2008542413.tif 000040
【０１９０】
これらの表から、式(I)の化合物がタイプ-1 15-PGDHの阻害剤であることが明確に示される。
【０１９１】
以下の組成物を、化粧品または医薬分野で一般的に使用されている通常の技法を介して得る。
【０１９２】
（実施例28：培地中の正常なヒトのメラニン生成細胞のチロシナーゼ活性に対する化合物23の効果の実証）
＜a)メラニン生成細胞の培養条件＞
正常なヒトの表皮のメラニン生成細胞を、
Promocell C24300サプリメント
50IU/mlのペニシリンおよび50μg/mlのストレプトマイシン（Invitrogen）
を補充した「melanocytes growth medium M2」中で、標準的な温度条件（37℃）および5%CO2下で培養する（9代継代）する。
【０１９３】
＜b)試験化合物の溶液の調製＞
化合物を、完全エタノール（PGE2）またはDMSO（15-PGDH阻害剤）中で溶解する。調製した溶液の最終的なタイターは10mMである。最終的な試験濃度は、0.1から10μMの範囲（PGE2）、1から10μMの範囲（15-PGDH阻害剤）である。
【０１９４】
＜c)試験の原理＞
実施した試験は、チロシナーゼの全体活性に対する、15-PGDH単独での、またはPGE2*と組み合わせた阻害効果を測定することである。
*PGE2は、酵素15-PGDHによって不活性化される色素形成モジュレーターである。
【０１９５】
メラニン生成細胞を、コンフルエントの状態まで、96穴プレートで培養して［a)で記載した培養条件］、その後、各ウェルの上清を除去し、評価する化合物（すなわち、（3サンプルずつ）1μMおよび10μMでの15-PGDH阻害剤単独、または、これらの最初の条件のそれぞれについて、0.1μM、1μMまたは10μMのPGE2の存在下）を含む培地で置換する。
【０１９６】
72時間、これら様々な条件化で培養を維持し、その後、上清を除去し、セルカーペットをリン酸バッファー（pH=7.2）で洗浄する。細胞を、1%のTriton X100を含むpH7.2のリン酸バッファーで溶菌する。
【０１９７】
その後、各溶菌液のチロシナーゼ活性を、真菌類のチロシナーゼレンジ（Sigma T7755）に対して評価する。
【０１９８】
用いた方法としては、反応基質としてL-Dopaを使用し（37℃で45分）、メラニンの形成を、450nmの吸収を測定することによって評価する。
【０１９９】
この試験において、2つのリファレンスも評価する：コジック酸（チロシナーゼ阻害剤、0.1%で培養培地に添加）およびイソブチルメチルキサンチン（IBMX；この試験において評価されるように、cAMPの異化作用を制限することによって、全体的なチロシナーゼ活性を増加させるのに寄与するホスホジエステラーゼ阻害剤）。
【０２００】
＜d)結果＞
化合物23（1μM）は、PGE2の存在下で（1および10μM）、チロシナーゼの活性を刺激する特性を有することが見出された。
【０２０１】
結果は以下のとおりである：
化合物23（1μM）＋PGE2（1μM）→チロシナーゼ活性刺激を+31%
化合物23（1μM）＋PGE2（10μM）→チロシナーゼ活性刺激を+28%
【０２０２】
PGE2単独では、チロシナーゼ活性を、1μMで+9%刺激し、10μMで+15%刺激する。
【０２０３】
化合物23は、実際に、チロシナーゼ活性を刺激する特性を有している。
【０２０４】
（実施例29：ヘアローション）
化合物23                        1.00g
プロピレングリコール            30.00g
エチルアルコール                40.00g
水                              100.00gまで
【０２０５】
このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。
【０２０６】
（実施例30：ヘアローション）
化合物21                        1.00g
プロピレングリコール            30.00g
エチルアルコール                40.00g
水                              100.00gまで
【０２０７】
このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。
【０２０８】
（実施例31：ワックス/水マスカラ）
蜜ロウ                              6.00%
パラフィンワックス                  13.00%
水添ホホバ油                        2.00%
水溶性皮膜形成ポリマー              3.00%
ステアリン酸トリエタノールアミン    8.00%
化合物23                            1.00%
黒色顔料                            5.00%
防腐剤                              適量
水                                  100.00%まで
【０２０９】
このマスカラは、マスカラブラシを用いて、標準的なマスカラのように、睫毛に塗布する。睫毛の白髪を防止および/または減少させることが可能である。
【０２１０】
（実施例32：ヘアローション）
化合物21                        0.10g
ラタノプロスト                  0.10g
プロピレングリコール            30.00g
エチルアルコール                40.00g
水                              100.00gまで
【０２１１】
このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。
【０２１２】
（実施例33：ヘアローション）
(5E)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル}ヘプト-5-エン酸  0.10g
化合物21                        0.10g
プロピレングリコール            30.00g
エチルアルコール                40.00g
水                              100.00gまで
【０２１３】
このローションを、一日に一回または二回、塗布当り1mlの割合で、活性剤が浸透するように頭皮を優しくマッサージすることによって、頭皮に塗布する。その後、毛髪を風乾する。このローションによって、毛髪の白髪を防止および/または減少させることが可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月12日(2008.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの以下の式(I) の2-オキシアセトアミド化合物あるいはその塩および/または溶媒和物の、ヒトのケラチン物質、特には、ヒトの毛髪、顎鬚、口髭、まつげおよび/または眉毛の色素形成の促進および/または誘導および/または刺激のための薬剤として、ならびに/あるいは前記ケラチン物質の色素脱失および/または脱色の防止および/または制限のための薬剤としての、美容的使用。
【化１】
2008542413.tif 000052
[式中、
a)R1およびR2は独立に;
1)R1がR2と異なる状態において、水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つの4〜7原子の環C2に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成していてもよく、これらの環C1およびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素のベース環C1、
4)4〜7原子の環C2に縮合していてもよい複素環Hy1であって、環C2が少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy2を形成してもよく、これらの環HylおよびC2がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy1、
5)基C (=NR) R'、C (=NR) NR' R"、COR、CSR、COOR、CONRR'、SO2RまたはSO2NRR'の1つ
から選択され、
b)R3は:
1)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
2)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy4を形成していてもよい、少なくとも1つの4〜7原子の環C4に縮合していてもよい3〜7原子の炭化水素ベースの環C3であって、これらの環C3およびC4がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A2により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C3、
3)ピロール、フラン、チオフェンおよびピラゾール環から選択される、ならびに/またはフェニル、ピリジンもしくはピリミジンを表す環C5に縮合していてもよい複素環Hy3であって、複素環Hy3および環C5が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよい、複素環Hy3、
4)4〜7原子の環C6に縮合していてもよい、Hy3とは異なる複素環Hy5であって、これらの環Hy5およびC6がカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、この環C6が、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy6を形成していてもよい、複素環Hy5
から選択され、
c)R、R'およびR"は、独立に:
1)水素、
2)少なくとも1つの置換基A1により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy7を形成していてもよく、および/または少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy8を形成してもよい4〜7原子の環C8に縮合しいてもよい、4から7原子の環C7であって、環C7およびC8が、少なくとも1つの置換基Alにより置換されていてもよく、およびカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C7
から選択され、
d)A1は:
1)ハロゲン、
2)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
3)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy9を形成してもよく、および/または4〜7原子の環C10に縮合してもよい、4から15原子の環C9であって、これらの環C9およびC10が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびCl〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C9、
4)基CF3、CN、OR4、SR4、NR4R'4、NR4C(=NR'4)NR"4R'''4、COR4、CSR4、COOR4、CONR4R'4、NR4COR'4、NR4CONR'4R"4、SO2NR4R'4、NR4SO2R'4、SO2R4、SiR4R'4R"4、Si(OR4)(OR'4)OR"4およびSO3Hの1つ(R4、R'4、R"4およびR'''4は独立に水素または複素環Hy10もしくは基CONR5R'5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)
から選択され、
e)A2は、
1)ハロゲン、
2)基CF3、CN、OR4、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
3)基OR5で置換されていてもよいC1〜C20アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC12が、カルボニルもしくはチオカルボニル官能基ならびに/またはOR5、CF3、ハロゲンおよびC1〜C20アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A3を含んでいてもよい、環C11
から選択され、
f)R5およびR'5は、独立に、
1)水素、
2)C1〜C20アルキル基
から選択され、
g)Hy1、Hy2、Hy4〜Hy8、Hy10、およびHy11は、独立に、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜4のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜7原子の複素環を表し、
h)Hy9は、N、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1〜5のヘテロ原子を含んでいてもよく、および/またはカルボニルもしくはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、4〜15原子の複素環を表す]
【請求項２】
R1が水素を表し、R2が、
-1つまたは2つの置換基Alにより置換されていてもよい、飽和のC1〜C10アルキル基、
-3〜6個の炭素原子の飽和炭化水素ベースの環、
-O、NおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含み、ならびにカルボニル官能基および/または1から4の置換基A'2を含んでいてもよい、5、6または7原子の飽和または不飽和複素環Hy1
-ハロゲン、NO2、OCF3、CF3、OR4、OCH2R4、COOR4、Cl〜C10アルキル基および炭化水素ベースまたは芳香族複素環から選択される1つまたは2つの置換基A"2により特に置換されているフェニル環、
-1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環に縮合して、縮合環を形成するフェニル環
の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
【請求項３】
Hy1が、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾールイソキサゾリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピン、ジアゼピンから選択される複素環を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の使用。
【請求項４】
R3が、
-フェニル基、COOR4、OR4、COR4、CN、5または6原子を含み、O、SおよびNから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む複素環、ハロゲン、CNによって置換されていてもよいフェニル基、直鎖または枝分かれしたC1〜C10アルキル基から選択される1つまたは複数の置換基A'''2により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環（R4は水素あるいはC1〜C10アルキル基を表す)、
-1つまたは2つの5〜6原子の炭化水素ベースの環または複素環C4に縮合したフェニル環(環C4は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または飽和のC1〜C10アルキル基により置換されていてもよく、このフェニル環およびこのまたはこれらの環C4は縮合環を形成する)、
-1つまたは2つの置換基A1により置換されていてもよい、飽和のC1〜C10アルキル基
の基の1つを表すことを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
複素環Hy2、Hy4、Hy6、Hy7、Hy8、Hy9、Hy10およびHy11が、独立に、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、チアゾール、ジヒドロチアゾール、チアゾリジン、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、ピラゾリジン、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、オキサゾリジン、イソキサゾール、ジヒドロイソキサゾール、イソキサドリジン、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾリジン、トリアゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾリジン、オキサジアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、オキサジアゾリジン、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、チアジアゾリジン、テトラゾール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ピペラジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、モルホリン、アゼピンおよびジアゼピン環またはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
複素環Hy2、Hy4、Hy6、Hy7、Hy8、Hy9、Hy10およびHy11が、独立に、ピロール、ピロリジン、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環あるいはHy9のための15-C-5クラウンエーテルを表すことを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Alが、炭化水素ベースの環、または、OおよびNから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含む複素環を表し、この炭化水素ベースの環または複素環が、5〜6原子を含み、カルボニル官能基および/または置換基A3を含んでいてもよく；あるいは、A1が、SiR4R'4R"4、COOR4、NR4R'4、OR4、SR4およびCONR4R'4から選択される基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
A3が、C1〜C10アルキル基、CF3、ハロゲン原子、OHまたはOCH3を表すことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Hylが、C1〜C4アルキル基により置換されていてよいγ-ブチロラクトン、ピペリジンまたは1,3-ベンゾジオキソールを表すことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
式(I)の化合物の塩が、ナトリウムまたはカリウム塩およびアンモニウム塩、亜鉛(Zn2+)、カルシウム(Ca2+)、銅(Cu2+)、鉄(Fe2+およびFe3+)、ストロンチウム(Sr2+)、マグネシウム(Mg2+)およびマンガン(Mn2+)の塩、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ヘキサデシルアミンおよびN,N,N',N'-テトラキス(2-ヒドロキシプロピル)エチレンジアミン塩、水酸化物、ハイドロハロゲン化物、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、リン酸水素塩およびリン酸塩から選択される塩であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
2-オキシアセトアミド化合物が、水和物形態であることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式あるいはその塩および/または溶媒和物を満たすことを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。
【化２】
2008542413.tif 000053
[式中、
α)R11は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
2)少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、5〜6原子の炭化水素ベースの環C15、
から選択され、
β)R12は:
1)少なくとも1つの置換基A4により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
2)5〜6原子の炭化水素ベースの環C16であって、少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy17を形成していてもよい少なくとも1つの5〜6原子の環C17に縮合していてもよく、これらの環C16およびC17は、カルボニル官能基を含んでいてもよく、および/または少なくとも1つの置換基A5により置換されていてもよい、炭化水素ベースの環C16、
から選択され、
γ)A4は:
1)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy18を形成していてもよい5〜6原子の環C18であって、この環またはこの複素環は、OR14、CF3、ハロゲンおよびC1〜C10アルキル基から選択される少なくとも1つの置換基A6により置換されていてもよい、環C18、
2)基CF3、CN、OR13、SR13、NR13R'13、NR13C(=NR'13)NR"13R'''13、COR13、COOR13、CONR13R'13、NR13COR'13、NR13CONR'13R"13、SO2NR13R'13、NR13SO2R'13、SO2R13、SiR13R'13R"13およびSO3Hの1つ(R13、R'13、R"13およびR'''13は、独立に水素またはC1〜C10アルキル基を表す)、
から選択され、
δ)A5は:
1)ハロゲン、
2)基CF3、CN、OR15、SR15、NR15R'15、OCOR15、COR15、COOR15、SO2R15、SiR15R'15R"15、NO2およびOCF3の1つ(R15、R'15およびR"15は、独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基を表す)、
3)基OR14により置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、
4)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy19を形成していてもよく、および/またはカルボニル官能基を含んでいてもよい、5〜6原子の環C19、
から選択され、
ε)R14は:
1)水素、
2)C1〜C10アルキル基、
から選択され、
η)Hy17、Hy18およびHy19は、独立にN、OおよびSならびにこれらの組合せから選択される1個から4個のヘテロ原子を含んでよく、および/またはカルボニル官能基を含んでよい、5〜6原子の複素環を表す]
【請求項１３】
2-オキシアセトアミド化合物が、以下の式(II)から(V)の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
【化３】
2008542413.tif 000054
[式中、
(i)R7およびR8は、独立に:
1)水素、
2)ハロゲンFまたはCl、
3)基CF3、CN、OR4、SR4、NHR6、NR6R'6、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R6およびR'6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基(R5は水素またはC1〜C20アルキル基を表す)、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hyllを形成してもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11(これらの環C11およびC12は、カルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい)、
を表し、
(ii)Zは、以下の環および複素環の1つを表し、
【化４】
2008542413.tif 000055
(iii)XおよびYは、独立に、水素もしくはA2を表し、または4〜7原子の縮合環C13を形成することもでき、この環は、少なくとも1つのヘテロ原子C13を含んでいてもよく、1つまたは複数の置換基A2により置換されていてもよく、そして、他の環C14に縮合していてもよい、
(iv)Aは以下の3つの基の1つを表し、
【化５】
2008542413.tif 000056
(v)R3は、式(I)に関して与えられたのと同じ意味を有し、
Zがジベンゾフラン複素環を表す場合、XおよびYは独立に:
1)水素、
2)ハロゲン、
3)基CF3、CN、OR9、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR4、SO2R4、SiR4R'4R"4、NO2およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R9は水素またはフェニル基により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)少なくとも1つのヘテロ原子を含んで複素環Hy11を形成していてもよく、および/または4〜7原子の環C12に縮合していてもよい、4〜7原子の環C11であって、これらの環C11およびC11はカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含んでいてもよい、環C11、
を表し;あるいは
Zが以下の環を表す場合、
【化６】
2008542413.tif 000057
XおよびYは独立に:
1)水素、この場合XはYと異なり、
2)フッ素、
3)基OR10、SR4、NR4R'4、OCOR4、COR4、CSR4、COOR6、SiR4R'4R"4およびOCF3の1つ(R4、R'4およびR"4は独立に水素またはフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R6はフェニル基により置換されていてもよいC1〜C20アルキル基を表し、R10は水素原子またはベンジル基またはフェニル基により置換されていてもよいC3〜C20アルキル基を表す)、
4)基OR5により置換されていてもよいC2〜C20アルキル基、
5)XおよびYは、1個または2個の酸素原子を含んでいてもよく、別の環C14に縮合していてもよい、5原子の環C13を形成することもでき、
を表す］
【請求項１４】
式(I)の化合物が、以下の式の1つあるいは対応する塩および/または溶媒和物の1つを満たすことを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用。
【化７】
2008542413.tif 000058
【化８】
2008542413.tif 000059
【化９】
2008542413.tif 000060
【化１０】
2008542413.tif 000061
【請求項１５】
式(I)の化合物または式(I)の化合物の混合物を、組成物の全重量に対して10-3%〜10%、好ましくは10-2%〜2%の範囲の濃度で使用することを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用。
【国際調査報告】
2008542413.tif 000062
2008542413.tif 000063
2008542413.tif 000064
2008542413.tif 000065