(57)【要約】  本発明は、式Ｉ  【化１】2008543896.tif 000031（式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｒ６及びＸは、特許請求の範囲に記載された意味を有する）の化合物に関する。化合物は、特に心房性不整脈、例えば心房細動（AF）又は心房粗動を治療及び予防するための抗不整脈薬活性成分として特に適切である。
2008543896.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008543896.tif 000030
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
式中、意味は、
R1はフェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、キノリニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、キノリニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及び2−ピリジルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R5は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R6は水素、Ｆ、Cl、CF3又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである。
【請求項２】
式Ｉ中、
R1はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及び2−ピリジルは、非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R5は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R6は水素、Ｆ、Cl、CF3又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項３】
式Ｉ中、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及び2−ピリジルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３であり；
R7はCH3、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、
ここで、フェニルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１若しくは２個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項５】
式Ｉ中、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
R7はCH3、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、
ここで、フェニルは非置換又はＦ、Cl、Br、CN、１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１若しくは２個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはＮである；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項６】
1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
2−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−2H−ピリダジン−3−オン、
1R',2R'−5−フルオロ−1−(2−p−シアノフェノキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−シクロプロポキシ−1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−シクロプロピルメトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−2−フェニルエトキシメチル]ベンゾニトリル、
1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン及び
1R',2S'−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
から選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩。
【請求項７】
薬剤として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
活性成分として有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載された少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体及び添加剤と共に含んでなる医薬製剤。
【請求項９】
活性成分として有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩を医薬上許容しうる担体及び添加剤と共に１つ又はそれ以上の他の薬理学的活性成分又は医薬と組み合わせて含んでなる医薬製剤。
【請求項１０】
K+チャネルが介在する疾患を治療及び予防するためのK+チャネル遮断効果を有する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１１】
活動電位の延長によって消失しうる心不整脈を治療又は予防する薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
リエントリー不整脈を治療又は予防するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
上室性不整脈を治療又は予防するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１４】
心房細動又は心房粗動を治療又は予防するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
呼吸器障害、神経変性障害及び癌を治療又は予防するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
睡眠関連の呼吸器障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、チェーンストークス呼吸、いびき、呼吸駆動の中枢性障害、乳児突然死、手術後の低酸素及び無呼吸、筋肉関連の呼吸器障害、長期的な人工呼吸後の呼吸器障害、高所順応に関連する呼吸器障害、低酸素及び高炭酸ガスによる急性及び慢性肺障害、神経変性障害、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、癌、乳癌、肺癌、大腸癌及び前立腺癌を治療又は予防するための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１７】
心不全、特に拡張期心不全を治療又は予防するための、及び心房の収縮性を高めるための薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の使用。
【請求項１８】
活性成分として有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩及びベータ遮断薬を医薬上許容しうる担体及び添加剤と共に含んでなる医薬製剤。
【請求項１９】
活性成分としての有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩及びIKsチャネル遮断薬を医薬上許容しうる担体及び添加剤と共に含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2008543896.tif 000003
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、Ｒ６及びＸは、下記の意味を有する）の化合物、その製造及び特に医薬におけるその使用に関する。
【０００２】
式Ｉの本発明の化合物は、以前には記載されていない。それは、いわゆるKv1.5カリウムチャネル上で作用し、そしてヒト心房において超急速活性化遅延整流を表わすカリウム電流を阻害する。さらに、その化合物は、アセチルコリン依存性カリウムチャネルKACh、及び2PドメインカリウムチャネルTASK−1のような心房に特異的な他のカリウムチャネル上でも作用する。従って、その化合物は、特に心房性不整脈、例えば心房細動（AF）又は心房粗動を治療及び予防するための抗不整脈活性成分としてきわめて適切である。
【背景技術】
【０００３】
心房細動（AF）及び心房粗動は、最も一般的な持続性の心不整脈である。発病率は年齢が高まるにつれて上昇し、例えば脳卒中のような致命的な続発症に至ることが多い。米国では毎年、例えば約３百万人の米国人がAFを発症して８万人を超える人が脳卒中に至る。現在使用されているクラスＩ及びIII抗不整脈薬はAFの再発率を減らすことができるが、それらは潜在的に催不整脈副作用があるため使用が制限される。このため、心房性不整脈を治療するためのより良好な薬剤を開発する医学的必要性が大きい。
【０００４】
いわゆるリエントリー脱分極波がほとんどの上室性不整脈の根底にあることがわかっている。このようなリエントリーは、心臓組織が遅い伝導性と同時に非常に短い不応期を有する場合に生じる。活動電位の延長による心筋不応期の増加が、不整脈の終結とその発症予防のために容認された機構である。活動電位の長さは、種々のK+チャネルを通して細胞から流出するK+電流を再分極する程度によって実質的に測定される。これに関して重要なのは、いわゆる遅延整流IKであり、それは３つの異なる成分、IKr、IKs及びIKurからなる。
【０００５】
最も知られているクラスIII抗不整脈薬（例えばドフェチリド又はd−ソタロール）は、ヒト心室細胞及び心房中で検出される急速活性化カリウムチャネルIKrを主に又は独占的に遮断する。しかしながら、これらの化合物は、心拍数が低い又は正常なときに不整脈の危険性が高まり、そして観察される不整脈は特にトルサード・ド・ポアンツ（torsades de pointes）と称するものであることがわかっている。場合によっては致命的となるこのような高い危険性に加えて、心拍数が低い場合、ちょうど効果が必要な時である頻脈状態下でIKr遮断薬の有効性が低下することが見出された（「負の頻度依存性」）。
【０００６】
遅延整流IKurの「特に急速に」活性化して非常にゆっくりと不活性化する成分(＝超急速活性化遅延整流)は、Kv1.5チャネルに相当し、ヒト心房における再分極の持続期間にとって非常に重要である。従って、IKr又はIKsの阻害と比べて、IKurカリウム外向き電流の阻害は、心房性活動電位を延長し、そしてさらに心房性不整脈を終結又は予防するための特に有効な方法である。ヒト活動電位の数学モデルでは、慢性心房細動の病的状態下でIKur遮断の正の効果を特に正確に表す必要があることが示唆されている(M. Courtemanche, R. J. Ramirez, S. Nattel, Cardiovascular Research 1999, 42, 477-489: “Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation−induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”)。
【０００７】
ヒト心室中にも生じるIKr及びIKsとは対照的に、IKurは心室ではなくヒト心房において重要な役割を果たす。このため、IKur電流を阻害する場合、IKr又はIKsの遮断とは対照的に心室の催不整脈効果の危険性が初めから排除される(Z. Wang et al, Circ. Res. 73, 1993, 1061-1076: “Sustained Depolarisation−Induced Outward Current in Human Atrial Myocytes”; G.−R. Li et al, Circ. Res. 78, 1996, 689-696: “Evidence for Two Components of Delayed Rectifier K+−Current in Human Ventricular Myocytes”; G. J. Amos et al, J. Physiol. 491, 1996, 31-50: “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”)。
【０００８】
しかし、IKur電流又はKv1.5チャネルを心房選択的に遮断することによって作用する抗不整脈薬は、これまで市場で入手できなかった。Kv1.5チャネルにおける遮断効果は多くの活性医薬成分（例えばキニジン、ブピバカイン又はプロパフェノン）について記載されてきたが、これらの場合のそれぞれにおけるKv1.5遮断は、物質の他の主効果に加えた副作用でしかない。
【０００９】
近年の多くの特許出願には、Kv1.5チャネル遮断薬として種々の物質が記載されている。これらの物質をまとめたものと詳細な議論が最近発表された(J. Brendel, S. Peukert; Curr. Med. Chem. − Cardiovascular & Hematological Agents, 2003, I, 273-287; “Blockers of the Kv1.5 Channel for the Treatment of Atrial Arrhythmias”)。しかし、これまで開示され、その中に記載された全てのKv1.5遮断薬は、本出願の本発明の化合物とは完全に異なるタイプの構造を有する。さらに、これまで開示されたすべての化合物について、効果における臨床データ及びヒトにおける許容度が今のところ開示されていない。前臨床研究から薬剤まで全ての臨床的なハードルの克服に成功するのは、僅かな比率の活性成分であることは経験的に明らかであるため、新規の有望な物質が引き続き必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ここで驚くべきことに、本出願の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、ヒトKv1.5チャネルの強力な遮断薬であることが見出された。
【００１１】
さらに、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、主に心房で同様に生じるアセチルコリン活性化カリウムチャネルKACh及びTASK−1チャネル上でも作用する(Krapivinsky G., Gordon E.A., Wickman K., Velimirovic B., Krapivinsky L., Clapham D.E.: “The G−protein−gated atrial K+ channel IKACh is a heteromultimer of two inwardly rectivying K+−channel proteins”, Nature 374 (1995) 135-141; Liu, W., Saint, D.A.: “Heterogeneous expression of tandem−pore K+ channel genes in adult and embryonic rat heart quantified by real−time polymerase chain reaction”, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31 (2004) 174-178; Jones S.A., Morton, M.J., Hunter M., Boyett M.R.: “Expression of TASK−1, a pH−sensitive twin−pore domain K+ channel, in rat myocytes”, Am. J. Physiol. 283 (2002) H181−H185)。
【００１２】
従って、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、心房に特異的な複数のカリウムチャネルにおけるこの複合効果のため、特に有益な安全性プロフィールを有する新規な抗不整脈薬として使用することができる。本化合物は、上室性不整脈、例えば心房細動又は心房粗動の治療に特に適している。
【００１３】
式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、心房に特異的なカリウムチャネル、例えばKv1.5、KACh及び／又はTASK−1が、例えば低い投与量の使用によって部分的にしか阻害されない疾患の治療及び予防に使用することもできる。
【００１４】
式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、K+チャネルが介在する疾患を治療及び予防するため、K+チャネル遮断効果を有する薬剤の製造に使用することができる。さらに、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、活動電位を延長することによって排除できる心不整脈の治療又は予防に使用することができる。
【００１５】
式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、既存の心房細動又は粗動を終結して洞調律を回復するのに使用することができる（電気除細動）。さらに、その物質は、新しい細動イベントの発症に対する感受性を軽減する（洞調律の維持、予防）。さらに、その物質は、生命にかかわる心室性不整脈（心室細動）を予防するのに有効であり、そしていわゆるQT間隔の望ましくない延長を同時にもたらすことなしに心臓突然死から保護できることが観察された。
【００１６】
式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、リエントリー不整脈、上室性不整脈、心房細動及び／又は心房粗動を治療又は予防する薬剤を製造するために使用することができる。
【００１７】
さらに、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、心不全、特に弛緩性心不全を治療又は予防するための及び心房収縮性を高めるための薬剤の製造に適切である。式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、TASKカリウムチャネル、例えばサブタイプTASK−1及びTASK−3、特にサブタイプTASK−1を阻害する。式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、TASK阻害性の性質があるため、活性化、すなわち活性化されたTASK−1によって生じる疾患、及びTASK−1関連の損傷によって二次的に生じる疾患の予防及び治療に適切である。
【００１８】
また、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、TASKチャネルにおける物質の効果のため、呼吸器障害、特に睡眠時無呼吸、神経変性障害及び癌、例えば睡眠関連の呼吸器障害、中枢性及び閉塞性睡眠時無呼吸、チェーンストークス呼吸、いびき、呼吸駆動の中枢性障害（impaired central respiratory drive）、乳児突然死、手術後の低酸素及び無呼吸、筋肉関連の呼吸器障害、長期的な人工呼吸後の呼吸器障害、高所順応と関連する呼吸器障害、低酸素及び高炭酸ガスによる急性及び慢性の肺障害、神経変性障害、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、癌、乳癌、肺癌、大腸癌及び前立腺癌を治療又は予防する薬剤の製造に適切である。
【００１９】
本発明は、式Ｉ
【化２】
2008543896.tif 000004
の化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩に関する。
式中、意味は、
R1はフェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、キノリニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニル、ピリジル、チエニル、ナフチル、キノリニル、ピリミジニル又はピラジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及びピリジルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R5は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R6は水素、Ｆ、Cl、CF3又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである。
【００２０】
特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、意味が、
R1はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３
若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルであり、
ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−Rであり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及び2−ピリジルは、非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R5は水素又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
R6は水素、Ｆ、Cl、CF3又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００２１】
一実施態様において好ましい式Ｉの化合物は、式中、意味が、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、COOMe、CONH2、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、OH、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３、４又は５であり；
R7はCH3、CH2F、CHF2、CF3、３、４、５、６若しくは７個の炭素原子を有するシクロアルキル、C≡CH、C≡C−CH3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、フェニル又は2−ピリジルであり、
ここで、フェニル及び2−ピリジルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CF3、OCF3、CN、COOMe、CONH2、COMe、OH、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、ジメチルアミノ、スルファモイル、メチルスルホニル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１、２若しくは３個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００２２】
一実施態様において特に好ましい式Ｉの化合物は、式中、意味が、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２、３であり；
R7はCH3、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、
ここで、フェニルは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１若しくは２個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはCH又はＮである；
化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００２３】
一実施態様においてきわめて好ましい式Ｉの化合物は、式中、意味が、
R1はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R2はフェニルであり、
これは非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１又は２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群からの１個の置換基によって置換されており；
R3はCpH2p−R7であり；
ｐは０、１、２又は３であり；
R7はCH3、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニルであり、
ここで、フェニルは非置換又はＦ、Cl、Br、CN、１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１若しくは２個の置換基によって置換されており；
R4は水素であり；
R5は水素であり；
R6は水素、Ｆ又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキルであり；
ＸはＮである；
化合物並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【００２４】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
2−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−2H−ピリダジン−3−オン、
1R',2R'−5−フルオロ−1−(2−p−シアノフェノキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−シクロプロポキシ−1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−(4−ブロモフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−シクロプロピルメトキシ−2−(4−フルオロフェニル)−2−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
4−[1−(4−クロロフェニル)−2−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)−2−フェニルエトキシメチル]ベンゾニトリル、
1−[2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン、
1R',2R'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン及び
1R',2S'−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシベンジルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン、
並びにその医薬上許容しうる塩及びトリフルオロ酢酸塩の群から選ばれる。
【００２５】
一実施態様には、R1がフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニル、特にフェニルであり、ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノからなる群より選ばれる、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基、例えばＦ、Cl、Br、CN又はメトキシによって置換された式Ｉの化合物が記載されている。
【００２６】
さらなる実施態様には、R2がフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は
4−ピリダジニル、特にフェニルであり、ここで、これらのアリール基はそれぞれ非置換又はＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルコキシ、OCF3、メチルスルホニル、CF3、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有するアルキル、ジメチルアミノ、スルファモイル、アセチル及びメチルスルホニルアミノ、好ましくはＦ、Cl、Br、Ｉ、CN、CF3及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシからなる群より選ばれる１、２若しくは３個の置換基、例えばＦによって置換された式Ｉの化合物が記載されている。
【００２７】
さらなる実施態様には、R3がCpH2p−R7であり、ここで、ｐは０、１、２又は３、特に０又は１、例えば１であり、そしてR7はCH3、３若しくは４個の炭素原子を有するシクロアルキル又はフェニル、例えばシクロプロピル又はフェニルであり、ここで、フェニルは非置換又はＦ、Cl、Br、CN、１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル及び１若しくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ及びCNからなる群より選ばれる１若しくは２個の置換基によって置換された式Ｉの化合物が記載されている。
【００２８】
さらなる実施態様には、R4が水素又はメチル、例えば水素である式Ｉの化合物が記載されている。
【００２９】
さらなる実施態様には、R5が水素又はメチル、例えば水素である式Ｉの化合物が記載されている。
【００３０】
さらなる実施態様には、R6が水素、Ｆ又は１若しくは２個の炭素原子を有するアルキル、例えば水素又はフッ素である式Ｉの化合物が記載されている。
【００３１】
さらなる実施態様には、ＸがCHである式Ｉの化合物が記載されている。
【００３２】
さらなる実施態様には、ＸがＮである式Ｉの化合物が記載されている。
【００３３】
式Ｉの化合物は、立体異性体の形態で存在することができる。存在する不斉中心は、相互に独立してＳ配置又はＲ配置を有する。本発明は、全ての可能な立体異性体、例えば鏡像異性体又はジアステレオマー、及びあらゆる比率における２つ若しくはそれ以上の立体異性体の形態、例えば鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物を包含する。従って、本発明は、例えばエナンチオピュアな形態の鏡像異性体、左旋性及び右旋性の対掌体、並びに種々の比率における２つの鏡像異性体の混合物の形態又はラセミ体の形態を包含する。個々の立体異性体は、所望により、慣用の方法で混合物を分別するか、又は例えば立体選択的合成によって製造することができる。
【００３４】
また、可動性の水素原子が存在する場合、本発明は式Ｉの化合物の全ての互変異性体の形態を包含する。
【００３５】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の誘導体、例えば溶媒和物、例えば水和物及びアルコール付加物、エステル、プロドラッグ並びに式Ｉの化合物の他の生理学上許容しうる誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は、同様に式Ｉの化合物の全ての結晶の変態を包含する。
【００３６】
アルキル基及びアルキレン基は、直鎖又は分枝鎖であることができる。これは式CpH2pのアルキレン基にも適用される。また、アルキル基及びアルキレン基は、置換されるか又は他の基中、例えばアルコキシ基中若しくはフッ化アルキル基中に存在する場合、直鎖又は分枝鎖であることができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである。これらの基か
ら誘導される二価の基、例えばメチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、2,2−プロピレン、1,3−プロピレン、1,1−ブチレン、1,4−ブチレン、などは、アルキレン基の例である。アルキル及びアルキレン基中の１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８又は９個の水素原子は、フッ素原子によって置き換えられていてもよい。置換されたアルキル基は、すべての位置で置換されうる。
【００３７】
シクロアルキル基は、同様に分枝鎖であることができる。３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、1−メチルシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、2−メチルシクロブチル、3−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。シクロアルキル基中の１つ又はそれ以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、10、11、12、13又は14個の水素原子は、フッ素原子によって置き換えられていてもよい。置換されたシクロアルキル基は、あらゆる位置で置換されうる。また、シクロアルキル基は、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキル、例えばメチルシクロヘキシル又はシクロヘキシルメチルのような分枝鎖形態であることもできる。
【００３８】
フェニル基は、非置換又は同じか若しくは異なる基によって１回もしくはそれ以上、例えば１回、２回若しくは３回置換されていてもよい。フェニル基が置換されている場合、１又は２個の同じか又は異なる置換基を有することが好ましい。一置換されたフェニル基は、２、３又は４位で置換されていてもよく、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−又は3,5−位で二置換、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,5−、2,4,6−又は3,4,5位で三置換されうる。対応する記載は、Ｎを含む複素芳香族系、例えばピリジル、キノリニル、ピリミジニル又はピラジニル、ナフチル基及びチエニル基、例えば2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チエニル、3−チエニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、5−キノリニル、6−キノリニル、7−キノリニル、8−キノリニル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−ピリダジニル又は4−ピリダジニルにも同様に適用される。
【００３９】
基が二又は三置換される場合、置換基は同じか又は異なっていてもよい。
【００４０】
式Ｉの化合物が１つ若しくはそれ以上の塩基性基又は１つ若しくはそれ以上の塩基性複素環を含む場合、本発明は、対応する生理学上、医薬上又は毒物学上許容しうる塩、特に医薬上許容しうる塩、そしてまたトリフルオロ酢酸塩を包含する。従って、１つ若しくはそれ以上の塩基性の、すなわちプロトン化しうる基を有するか又は１つ若しくはそれ以上の塩基性の複素環式環を含む式Ｉの化合物は、無機又は有機酸とのそれらの生理学上許容しうる酸付加塩の形態で、例えば塩酸塩、リン酸、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩などとして使用することもできる。塩は、慣用の方法によって、例えば溶媒若しくは分散媒中で酸と合わせることによって、又は別途、他の塩から陰イオン交換によって式Ｉの化合物から得ることができる。また、式Ｉの化合物は、酸性基上で脱プロトン化して、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム若しくはカリウム塩として、又はアンモニウム塩として、例えばアンモニア若しくは有機アミン若しくはアミノ酸との塩として使用することができる。
【００４１】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００４２】
式Ｉの化合物は、種々の化学的方法によって製造することができ、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びＸは、式Ｉの化合物中と同様の意味を有する。
【００４３】
製造は、例えばスキーム１に従って式IIIのR6置換された2−ヒドロキシピリジン又は3−ヒドロキシピリダジンを式IIの2−ブロモケトンでN−アルキル化し、続いてケト官能基を式Vaの化合物に還元することによって実施する。次いで、式Vaの化合物を標準的な方法によって式VIの化合物と反応させて対応する式Iaの化合物を得、ここで、X1は適当な脱離基、例えばハライド、例えばクロリド、ブロミド若しくはヨージド又は他にトシレートの意味を有する。
【化３】
2008543896.tif 000005
【００４４】
さらなる製造方法をスキーム２に記載し、そして適切な塩基を用いて式VIIIのアルデヒド又はケトン上で式IXの化合物を適切に付加し、続いて式Ｖの生成したアルコール官能基を式VIの化合物と反応させて式Ibの化合物を得ることに関し、ここで、X1は前記の意味を有する。
【化４】
2008543896.tif 000006
【００４５】
式Ｉの化合物のさらなる製造方法を下のスキーム３に記載する。この方法では鍵段階として塩基触媒を用いて式XIIの適切な化合物による式XIのR1及びR2置換されたエポキシド
の開環を使用し、そして他の方法と対照的に、ジアステレオ異性体的に純粋な形態の生成物が得られる。生成した式Vbのアルコールを続いて式VIの化合物と反応させて式Icの化合物を得、ここで、X1は前記の意味を有する。
【化５】
2008543896.tif 000007
【００４６】
合成方法に記載された出発化合物、例えば式II、III、VI、VIa、VIII、IX、XI及びXIIの化合物は、購入することもできるし、又は文献で記載され、当業者に知られた方法によって若しくは同様にして製造することができる。
【００４７】
生成物及び／又は中間体の後処理及び所望により精製は、慣用の方法、例えば抽出、クロマトグラフィ又は結晶化及び慣用の乾燥によって行われる。
【００４８】
式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩の薬剤としての使用が請求されている。
【００４９】
従って、式Ｉの本発明の化合物及びその医薬上許容しうる塩は、それ自体で医薬として、相互の混合物で又は医薬製剤の形態で動物、好ましくは哺乳動物、そして特にヒトに使用することができる。
【００５０】
また、本発明は、前記疾患の治療及び予防に使用するための式Ｉの化合物及びその医薬上許容しうる塩、並びに前記疾患の薬剤及びK+チャネル遮断作用を有する薬剤を製造するためのその使用に関する。
【００５１】
また、有効量の式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩を単独で又は他の薬理学的活性成分若しくは医薬と組み合わせて医薬上許容しうる担体及び添加剤と共に含んでなる医薬製剤が請求されている。医薬製剤は、通常、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩0.1〜90質量％を含む。医薬製剤は、それ自体知られているやり方で製造することができる。このために、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は、１つ又はそれ以上の固体又は液体の医薬媒体及び／又は賦形剤と共にそして所望により他の医薬活性成分と組み合わせて適切な剤形に変換され、次いでこれはヒト医学又は獣医学における医薬として使用することができる。
【００５２】
さらに、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩を含んでなる医薬は、例えば経口的に、非経口的に、静脈内に、直腸に、経皮的に、局所的に又は吸入によって投与することができ、そして好ましい投与は、個々の場合に応じて、例えば障害の特定の症状に
応じて左右される。さらに、式Ｉの化合物は、特に獣医学及びヒト医学の両方において単独で又は医薬賦形剤と共に使用することができる。医薬は式Ｉの活性成分及び／又はその医薬上許容しうる塩を、一般に用量単位当たり0.01mg〜１ｇの量含む。
【００５３】
当業者は、どの賦形剤が所望の医薬製剤に適しているか専門知識に基づいて精通している。溶媒、ゲル形成剤、坐剤基剤、錠剤賦形剤及び他の活性物質担体の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、マスキングフレーバー、保存剤、可溶化剤、貯蔵効果を得るための薬剤、緩衝物質又は着色剤を使用することができる。
【００５４】
経口使用の形態では、活性化合物をこの目的に適した添加剤、例えば担体、安定剤又は不活性希釈剤と混合し、そして慣用の方法によって錠剤、コーティング錠、ツーピースのカプセル剤、水性、アルコール性又は油性の液剤といったような適切な形に変換することができる。使用できる不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース又はデンプン、特にコーンスターチである。製剤は乾式及び湿式顆粒剤としての両方で行うことができる。油性担体として又は溶媒として適切なのは、例えば植物油又は動物油、例えばひまわり油又は魚肝油である。水性又はアルコール性の液剤に適切な溶媒は、例えば水、エタノール若しくは糖溶液又はそれらの混合物である。また、他の投与形態について、さらなる賦形剤の例は、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールである。
【００５５】
皮下、筋内又は静脈内投与では、所望により、この目的に常用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤又はさらなる賦形剤を用いて活性化合物を液剤、懸濁剤又は乳剤に変換する。また、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩は凍結乾燥することができ、そして生成した凍結乾燥物は、例えば注射又は注入用の生成物を製造するのに使用される。適切な溶媒の例は、水、生理食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール及び糖溶液、例えばグルコース若しくはマンニトール溶液、又はその他、記載された種々の溶媒の混合物である。
【００５６】
エーロゾル剤又はスプレー剤の形態で投与するための医薬製剤として適切なのは、例えば医薬上許容しうる溶媒、例えば特にエタノール若しくは水、又はこのような溶媒の混合物中の式Ｉの活性成分又はその医薬上許容しうる塩の液剤、懸濁剤又は乳剤である。また、必要に応じて、製剤は他の医薬賦形剤、例えば界面活性剤、乳化剤及び安定剤及び推進剤ガスを含むことができる。このような製剤は、活性成分を、通常、約0.1〜10、特に約0.3〜３質量％の濃度で含む。
【００５７】
投与する活性成分又はその医薬上許容しうる塩の投与量は、個々の場合に応じて左右され、そして最適効果が得られるように通常通り個々の場合の状況に適応させなければならない。従って、それは、本来、投与頻度、並びに治療又は予防に用いる特定化合物の効力及び作用持続、そしてまた治療する疾患のタイプ及び重症度、並びに治療するヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の反応、並びに治療が緊急又は予防かどうかに左右される。
【００５８】
体重約75kgの患者について式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩の日用量は、通常、少なくとも0.001mg／kg〜100mg／kg体重、好ましくは0.01mg／kg〜20mg／kgである。また、例えば集中治療室での疾患の急性エピソードについてはさらに高い投与量が必要となりうる。例えば集中治療室の梗塞患者については、特に静注使用で最高800mg／日が必要となりうる。用量は一用量の形態であってもよいし、又は一用量を複数、例えば２、３若しくは４回に分割してもよい。例えば集中治療室での、特に心不整脈の急性の場合の治療においては、注射又は注入による非経口投与、例えば持続点滴静注も有益でありうる。
【００５９】
また、式Ｉの化合物及び／又はその医薬上許容しうる塩を他の医薬活性成分と組み合わせて有益な治療効果を得ることができる。従って、心臓血管障害の治療では心血管系に作用する物質との有益な組み合わせが可能である。心臓血管障害に有益なこのような組み合わせパートナーの適切な例は、他の抗不整脈薬、すなわちクラスＩ、クラスII又はクラスIII抗不整脈薬、例えばIKrチャネル遮断薬、例えばドフェチリド又は血圧を下げる追加の物質、例えばACE阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンギオテンシン拮抗剤、K+チャネル活性化剤、並びにアルファ及びベータ受容体遮断薬、そしてまた交感神経興奮性及びアドレナリン作用化合物、並びにNa+／H+交換阻害剤、カルシウムチャネル拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤並びに陽性変力効果を有する他の物質、例えば、例えばジギタリスグリコシド又は利尿薬である。特に、ベータ遮断薬又はIKrチャネル遮断薬との組み合わせは、特に興味深い。
【００６０】
略語のリスト：
tert−BuLi          第三級ブチルリチウム
DMF                 ジメチルホルムアミド
DMSO                ジメチルスルホキシド
TMEDA               N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン
【００６１】
式Ｉの化合物は、種々の方法によって製造することができる。実施例の製造に用いる製造方法を下に記載し、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びＸは、式Ｉの化合物中と同じ意味を有する。
【００６２】
方法Ａ：
【化６】
2008543896.tif 000008
【００６３】
式IIのブロモケトン１当量を乳鉢中で式IIのR6置換された2−ヒドロキシピリジン又は3−ヒドロキシピリダジン1.5〜２当量とよく混合し、続いて混合物を100〜120℃の温度にした。２〜６時間後、混合物を有機溶媒、例えば酢酸エチル又はCH2Cl2に溶解してクロマトグラフ法によって精製した。生成した式IVの化合物を、通常メタノール中の過剰のNaBH4を用いて式Vaの化合物に還元して２つのジアステレオマーを得た。この段階では、通常、慣用のクロマトグラフ法、例えば溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル混合物を用いてシリカゲル上で分離することによって異性体を容易に分離することができ、これは後の段階でも可能であるが困難を伴うことが多い。
【００６４】
このようにして得た式Vaの中間体は、以下のように式Iaの化合物にアルキル化することができる：
a）式Vaの化合物を例えばDMSO又はDMFのような双極性非プロトン溶媒に溶解し、そして塩基、例えば粉末状NaOH又はNaH １〜20モル当量を加えた。式VI（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は臭素として定義される）の化合物、例えばシクロプロピルメチルブロミド又は4−CN−フルオロ−ベンゼン３〜５モル当量を室温で加えた。転化が完了するまで混合物を室温で１〜10時間撹拌し、そして必要に応じて追加量の式VIの化合物を加えた（変法Aa）。後処理については、反応混合物を、通常、水で希釈し、そして生成物を結晶として分離しない場合、酢酸エチルで抽出し、そして必要に応じてクロマトグラフィによって精製した。
b）式VIの化合物がアリール化剤である場合、おそらく式Vaの化合物を最初にシリル化にかけ、例えば塩化メチレン中でトリメチルシリルクロリド及びピリジンそれぞれ1.1当量と反応させ、次いで適切な溶媒、例えばDMF中、シリル基を除去する試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、20〜120℃の温度で式IVa（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される）のアリール化剤と反応させることが有益である。この方法は、式Idの塩基に不安定な化合物について特に有益である（変法Ab）。生成物の後処理は、変法Aaと同様に行った。
【００６５】
方法Ｂ：
【化７】
2008543896.tif 000009
【００６６】
式VIIIの化合物7.5当量及び式IXの化合物５当量並びにN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン5.5当量を無水THF10mlに溶解して−70℃に冷却し、そしてtert−ブチルリチウム5.6当量を加えた。例えば塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて酢酸エチルで抽出することによって通常の後処理をした後、式Ｖのジアステレオ異性体化合物の混合物をクロマトグラフ法によって精製することができ、そして場合によりその個々の成分に分離することもできる。
【００６７】
このようにした得た式Ｖの中間体は、以下のように式Ibの化合物に転化することができる：
a）式Ｖの化合物１当量を双極性非プロトン溶媒、例えばDMSO又はDMFに溶解し、そして塩基、例えば粉末状NaOH又はNaH１〜20モル当量を加えた。式VI（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素特にフッ素又は臭素として定義される）の化合物、例えばシクロプロピルメチルブロミド又は4−CN−フルオロ−ベンゼン３〜５モル当量を室温で加えた。転化が完了するまで混合物を室温で１〜10時間撹拌し、そして必要に応じて追加量の式VIの化合物を加えた（変法Ba）。後処理については、反応混合物を、通常、水で希釈し、そして生成物を結晶として分離しない場合、酢酸エチルで抽出し、そして必要に応じてクロマトグラフィによって精製した。
b) 式VIの化合物がアリール化剤である場合、おそらく式Vaの化合物を最初にシリル化にかけ、例えば塩化メチレン中でトリメチルシリルクロリド及びピリジンそれぞれ1.1当量
と反応させ、次いで適切な溶媒、例えばDMF中、シリル基を除去する試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下、20〜120℃の温度で式VIa（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は臭素として定義される）のアリール化剤と反応させることが有益である。この方法は、式Ieの塩基に不安定な化合物について特に有益である（変法Bb）。生成物の後処理は、変法Baと同様に行った。
【００６８】
変法Ｃ：
【化８】
2008543896.tif 000010
【００６９】
式XIのR1及びR2置換されたシススチルベンオキシド１当量をジメチルホルムアミドに溶解し、そして20〜50％過剰の式XIIの化合物及び強塩基、例えば水素化ナトリウムと共に80〜100℃で数時間撹拌した。生成した式Vbのアルコールは、通常立体的に均一であり、そして塩基性条件下でエポキシド開環の知られている幾何学配置の結果として酸素及び窒素置換基のトランス配列を示した。
【００７０】
このようにして得た式Vbの中間体を、以下のように式Icの化合物に転化した：
a）式Vbの化合物１当量を双極性非プロトン溶媒、例えばDMSO又はDMFに溶解し、そして塩基、例えば粉末状NaOH又はNaH１〜20モル当量を加えた。式VI（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は臭素として定義される）の化合物、例えばシクロプロピルメチルブロミド又は4−CN−フルオロ−ベンゼン３〜５モル当量を室温で加えた。転化が完了するまで混合物を室温で１〜10時間撹拌し、そして必要に応じて追加量の式VIの化合物を加えた（変法Ca）。後処理については、反応混合物を、通常、水で希釈し、そして生成物を結晶として分離しない場合、酢酸エチルで抽出し、そして必要に応じてクロマトグラフィによって精製した。
b) 式VIの化合物がアリール化剤である場合、おそらく式Vaの化合物を最初にシリル化して、例えば塩化メチレン中でトリメチルシリルクロリド及びピリジンそれぞれ1.1当量と反応させ、次いで適切な溶媒、例えばDMF中、シリル基を除去する試薬、例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオリドの存在下20〜120℃の温度で式IVa（ここで、X1は、例えばハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素又は臭素として定義される）のアリール化剤と反応させることが有益である。この方法は、特に式Ifの塩基に不安定な化合物について有益である（変法Cb）。生成物の後処理は、変法Caと同様に行った。
【００７１】
合成方法に記載された出発化合物、例えば式II、III、VI、VIa、VIII、IX、XI及びXII
の化合物は購入することができるし、又は文献に記載され、当業者に知られている方法によって若しくは同様にして製造することができる。
【００７２】
生成物及び／又は中間体の後処理及び必要に応じて精製は、慣用の方法、例えば抽出、クロマトグラフィ又は結晶化及び慣用の乾燥によって実施した。
【００７３】
一般的な合成方法の使用実施例：
実施例１：
1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン
【化９】
2008543896.tif 000011
【００７４】
a）ラセミ体のシス−スチルベンオキシド(100mg，0.51mmol)を無水DMFに溶解し、そして水素化ナトリウムの懸濁液(油中90％)18.36mg及び2−ヒドロキシピリジン72.75mgを加え、そして混合物をアルゴン下80℃で４時間撹拌した。混合物を水／酢酸エチルで後処理し、そして酢酸エチル／n−ヘプタン1：1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。最初に立体的に均一な化合物として1−(2−ヒドロキシ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン42mg，28％を得、これは塩基性条件下でエポキシド開環の知られている立体的経過に基づいて中心１及び２の相対的な1R',2R配置に対応するヒドロキシ基及びピリジン環のトランス配列に割り当てられた：
【化１０】
2008543896.tif 000012
【００７５】
b）段階a)で得た化合物50mg(0.171mmol)をDMSO1mlに溶解し、そして粉末状NaOH 51mg及びシクロプロピルメチルブロミド58.44mg(0.433mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、そして沈殿した結晶を吸引濾過し、そして空気中で乾燥した後、n−ヘプタンと共に撹拌した。所望の生成物1R',2R'−1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン30 mg(51％)を得た。
【００７６】
実施例２：1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン
【化１１】
2008543896.tif 000013
【００７７】
a）1−(4−フルオロベンジル)−1H−ピリジン−2−オン1.015ｇ(５mmol)及びp−メトキシベンズアルデヒド1.016ｇ並びにN,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミン0.638ｇ(5.5mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、そしてアセトン／ドライアイス浴中で−60℃に冷却した。n−ヘプタン中1.7モル濃度のtert−ブチルリチウムの溶液(3.8ml，5.5mmol)を30分かけて滴加した。混合物を１時間かけて室温に到達させ、そして飽和塩化アンモニウム溶液で酸性化した。通常の後処理後、反応混合物を、n−ヘプタン／酢酸エチルを用いてシリカゲル(50ｇ)上でクロマトグラフ処理した。より早く移動するジアステレオ異性体のシスアルコール294mg：
【化１２】
2008543896.tif 000014
及びシス／トランスアルコールの1：1混合物352mgを得た。
【００７８】
b）段階a)で得たシスアルコール198mgを続いてDMSO ２mlに溶解し、そして粉末状NaOH 200mg及びブロモメチル−シクロプロパン200mgと共に室温で20分間撹拌した。通常の水性後処理及びn−ヘプタン／酢酸エチル2：1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフ処理により所望の最終生成物1R',2S'−1−[2−シクロプロピルメトキシ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)エチル]−1H−ピリジン−2−オン51mgを得た。
【００７９】
実施例３：1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン
【化１３】
2008543896.tif 000015
【００８０】
a）2−ブロモ−1,2−ジフェニルエタノン1.2ｇ(4.36mmol)及び5−フルオロ−2−ヒドロキシピリジン740mg(6.54mmol)を乳鉢中でよく粉砕し、続いて混合物を120℃で２時間加熱した。まだ熱い油性の塊を酢酸エチルに溶解した。さまして結晶質形態で5−フルオロ−1−(2−オキソ−1,2−ジフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン1.01ｇ(75％)を得、それを直ちにメタノール15mlに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム340mg(9.03mmol)を添加した後、混合物を室温で１時間放置してから水で希釈した。生成した結晶の塊を吸引濾過した。生成物はジアステレオ異性体のピリド−2−オンアルコールを約1：2の比率で含み、そしてさらに分別しなかった。
【化１４】
2008543896.tif 000016
【００８１】
b）段階a)で得たジアステレオ異性体のアルコール混合物250mgをDMSO2.5mlに溶解し、そして粉末状NaOH 242mg及びブロモメチルシクロプロパン273mgと共に室温で３時間撹拌し
た。通常の水性後処理した後、n−ヘプタン／酢酸エチル1：1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。所望の最終生成物1−(2−シクロプロピルメトキシ−1,2−ジフェニルエチル)−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オンを収率90mg(31％)で得た。
【００８２】
実施例４：2−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−2H−ピリダジン−3−オン
【化１５】
2008543896.tif 000017
【００８３】
a）2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)−2−フェニルエタノン１ｇ(3.22mmol)をピリダジン−3−オン0.7ｇ(7.28mmol)と共に120℃で３時間溶融した。黒色残留物を熱CH2Cl2に
溶解し、そしてシリカゲル50ｇ上でクロマトグラフ処理した。クリーム色の結晶：2−[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソ−1−フェニルエチル]−2H−ピリダジン−3−オン80mgを得た。
【００８４】
b）段階a)で得た中間体をメタノール0.5mlに溶解し、そして水素化ホウ素ナトリウム(50mg)で１時間処理した。通常の後処理をしてジアステレオ異性体アルコールの混合物を得た：
【化１６】
2008543896.tif 000018
【００８５】
c）段階b)で得た中間体を実施例３に記載された条件下でブロモメチルシクロプロパンと反応させて所望の最終生成物を得た。精製のためシリカゲル10ｇ上でクロマトグラフィを用いて2−[2−(4−クロロフェニル)−2−シクロプロピルメトキシ−1−フェニルエチル]−2H−ピリダジン−3−オン16mgを得た。
【００８６】
実施例５：1R',2R'−5−フルオロ−1−(2−p−シアノフェノキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン
【化１７】
2008543896.tif 000019
【００８７】
a）一般的な方法Ａによって2−ブロモ−1,2−ビス(4−フルオロフェニル)エタノン及び5−フルオロ−2−ヒドロキシピリジンから得た6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オンのジアステレオ異性体混合物345
mg(１mmol)を塩化メチレン3.5mlに溶解し、そしてピリジン79mg(１mmol)及びトリメチルシリルクロリド120mg(1.1mmol)を加えた。混合物を室温で５時間放置した後、処理することなくアルゴン下でシリカゲルカラム50ｇ上に置き、そして溶離剤ヘプタン／酢酸エチルを用いてクロマトグラフ処理した。より速く移動するシリルアルコールのジアステレオ異性体混合物150mg、及び以下の立体化学、すなわち中心１及び２で1R'，2R'の相対配置を有する純粋なジアステレオ異性体シリルアルコール220mgを得た。
【化１８】
2008543896.tif 000020
【００８８】
b）段階a)で得たシリル化アルコール170mg(0.41mmol)を無水DMF2.5ml中でp−CN−フルオロベンゼン170mg(1.4mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド220mg(0.84mmol)と共に室温で一夜放置した。酢酸エチル及び水で後処理した後、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフ処理した。ヘプタン／酢酸エチル2：1で溶出して所望の最終生成物1R',2R'−5−フルオロ−1−(2−p−シアノフェノキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オン100mg(55％)を得た。
【００８９】
実施例６：1−[2−シクロプロポキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オン
【化１９】
2008543896.tif 000021
【００９０】
a）一般的な方法Ａによって2−ブロモ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エタノン及び5−フルオロ−2−ヒドロキシピリジンから得た6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−1,2−ジ−p−フルオロフェニルエチル)−1H−ピリジン−2−オンのジアステレオ異性体混合物102 mg(0.3mmol)をTHF1.5mlに溶解し、そしてブチルビニルエーテル0.5mlを加えた。以下：3,7−ジフェニル−o−フェナントロリン20mg(0.06mmol)、パラジウムビストリフルオロアセテート20mg(0.06mmol)及びトリエチルアミン36mg(0.35mmol)を記載した順序で加えた。混合物をアルゴン下80℃で２時間加熱しながら攪拌した。次いで、水及び酢酸エチルで後処理し、そして溶媒を蒸発させた後、n−ヘプタン−酢酸エチルを2：1の比率で用いて残留物をシリカゲル20ｇ上でクロマトグラフ処理した。1−[2−ビニルオキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1−ピリジン−2−オン41mgを得た。
【００９１】
b) 段階a)で得た中間体42mgを無水塩化メチレン２mlに溶解し、そしてジエチル亜鉛の溶液(トルエン中1.1モル濃度)0.54ml、次いでヨウ化メチレン0.1mlを加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。中性になるまで酢酸エチル相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を、溶離剤ヘプタン／酢酸エチル2：1を用いてシリカゲル20ｇ上でクロマトグラフ処理
した。所望の最終生成物1−[2−シクロプロポキシ−1,2−ビス−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−フルオロ−1H−ピリジン−2−オンを収率35mgで得た。
【００９２】
以下の実施例は、上記の合成方法と同様にして製造した：
【表１】
2008543896.tif 000022
【００９３】
【表２】
2008543896.tif 000023
【００９４】
【表３】
2008543896.tif 000024
【００９５】
【表４】
2008543896.tif 000025
【００９６】
【表５】
2008543896.tif 000026
【００９７】
記載された絶対立体化学を有する化合物は、記載された構造の純粋な鏡像異性体として得た。２つの鏡像異性体の形態であると記載された化合物は、２つの記載された鏡像異性体のラセミ混合物として得た。立体化学が記載されてない構造は、生成しうるジアステレオマーのラセミ混合物を表す。
【００９８】
薬理学的研究
Kv1.5チャネルにおける活性の測定
ヒトKv1.5チャネルをゼノパス属（xenopus）の卵母細胞中で発現させた。このために、最初に卵母細胞をアフリカツメガエルから単離して濾胞除去した。次いで、試験管内で合成したKv1.5−コード化RNAをこれらの卵母細胞に注射した。Kv1.5タンパク質を１〜７日間発現した後、2−微小電極電圧固定技術を用いて卵母細胞上でKv1.5電流を測定した。この場合、通常、500ms〜０mV及び40mVを持続する電圧ジャンプでKv1.5チャネルを活性化した。以下の組成：96mM NaCl，２mM KCl，1.8mM CaCl2，１mM MgCl2，HEPES 5mM（NaOHでpH 7.4に滴定した）の溶液を浴中に流した。これらの実験は、室温で実施した。以下：Geneclamp増幅器(Axon Instruments, Foster City, USA)並びにMacLab D/Aコンバーター及びソフトウェア(ADInstruments, Castle Hill, Australia) をデータ収集及び分析に使用した。本発明の物質を種々の濃度で浴溶液に加えることによって試験した。物質の効果は、溶液に物質を加えなかったときに得られたKv1.5対照電流のパーセント阻害として算出した。次いで、個々の物質について阻害濃度IC50を決定するためにヒル式を用いてデータを外挿した。
【００９９】
TASK−1チャネルにおける活性の測定
ヒトTASK−1チャネルをゼノパス属の卵母細胞中で発現させた。このために、最初に卵母細胞をアフリカツメガエルから単離して濾胞除去した。次いで、試験管内で合成したTASK−1−コード化RNAをこれらの卵母細胞に注射した。TASK−1タンパク質を２日間発現した後、2−微小電極電圧固定技術を用いて卵母細胞上でTASK−1電流を測定した。この場合、通常、250ms〜40mVを持続する電圧ジャンプを用いてTASK−1チャネルを活性化した。以下の組成：96mM NaCl，２mM KCl，1.8mM CaCl2，１mM MgCl2，HEPES ５mM（NaOHでpH 7.4に滴定した）の溶液を浴中に流した。これらの実験は、室温で実施した。以下：Geneclamp増幅器(Axon Instruments, Foster City, USA)並びにMacLab DAコンバーター及びソフトウェア(ADInstruments, Castle Hill, Australia) を、データ収集及び分析に使用した。本発明の物質を種々の濃度で浴溶液に加えて試験した。物質の効果は、物質を溶液に加えなかったときに得られたTASK−1対照電流のパーセント阻害として算出した。次いで、個々の物質について最大半減阻害濃度（IC50）を決定するためにヒル式を用いてデータを外挿した。
【０１００】
KAChチャネルにおける活性の測定
マイクロパンクション（micro punction）技術を用いて、単離したモルモット心房上でアセチルコリン活性化カリウムチャネルにおける物質の効果を研究した。頚椎脱臼及び脊柱の断絶によって殺した後、心臓を摘出し、そして細い鋏で左心房を分離して測定室に固定した。改変クレブス−ヘンゼライト液（mmol／l：136 NaCl ，1.0 KCl，1.2 KH2PO4，1.1 MgSO4，1.0 CaCl2，５グルコース，10 HEPES，pH＝7.4）を組織上に連続的に流した。測定室中の温度は37℃であった。周波数1Hzで１〜３ミリ秒を持続する１〜４ボルトの矩形波パルスで心房を刺激した。３mol／lのKClを充填したガラス微小電極を用いて活動電位を記録した。増幅器（モデル309微小電極増幅器，Hugo Sachs, March−Hugstetten, Germany）によって電気信号を感知し、そしてコンピュータに保存して分析した。実験概要：平衡30分後、ムスカリン性受容体を刺激することによってKAChイオンチャネルを活性化するために１μmol／l カルバコールを加えた。これにより、再分極90％（APD90）での活動電位持続時間が、カルバコールを添加した後には約150ms（カルバコールなし）から50msに著しく短縮された(Gertjegerdes W., Ravens U., Zeigler A. (1979) Time course of carbachol−induced responses in guinea pig atria under the influence of oubain, calcium, and rate of stimulation. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1: 235−243)。全てのさらなる測定において浴溶液中にカルバコールが存在した。３μmol／lの測定物質を加えて30分後、そしてさらに30分間後、活動電位を記録した。KAChチャネルを遮断するとAPD90が延長された。さらに30分後、物質濃度を10μmol／lに高め、そして30分の曝露時間後に測定を実施した。カルバコールによる短縮を100％に設定して、カルバコールによってもたらされるAPD90短縮の延長パーセンテージを物質の効果として算出した。ロジスティック関数を用いて算出した測定値により曲線適合を実施した：
Ｆ(x)＝ yo＋axn／（cn＋xn）
ここで、ｃはIC50であり、そしてｎはヒル係数である。
【０１０１】
以下の式Ｉの化合物について以下のIC50値が測定された：
【表６】
2008543896.tif 000027
【０１０２】
【表７】
2008543896.tif 000028
【０１０３】
【表８】
2008543896.tif 000029
【国際調査報告】
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