(57)【要約】本発明は、特に、新規なベンジルアミン化合物、ベンジルアミン化合物を含む組成物、ベンジルアミン化合物を製造する方法、リポタンパク代謝に関連する種々の容態または疾患を治療または予防するために、ベンジルアミン化合物を使用する方法を提供する。本明細書中では、ベンジルアミン化合物、これらのベンジルアミン類を含む組成物を製造する方法、およびこれらのベンジルアミン類を使用するための方法および組成物を開示する。ベンジルアミン化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、種々の疾患の治療において有用性がある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008528447.tif 000413
を有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物またはこれらの混合物であって、
Ａは、５〜１０個（両端を含む）の環原子を含み、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換の単環式または二環式複素環部分であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、１）水素；２）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであって、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはいずれも、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｘは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、あるいは水素から独立して選択され；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択されるヘテロ原子およびヘテロ基の少なくとも１個を含み；およびＲｅは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、あるいは水素から独立して選択される）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１２個までの炭素原子および、必要に応じてさらにＺに加えて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を持つ、置換または非置換アルキル；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２，または＞ＣＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換５−、６−、または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのとき、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシまたはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基の少なくとも１個を含み；あるいは、４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５（両端を含む）の整数）から独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；あるいは
Ｒ４ｍは、３〜５個（両端を含む）の付加的な環炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を少なくとも１個含む縮合環部分であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８またはＳＯ２Ｒ８；あるいは４）３〜７個の環炭素原子と１〜３個（両端を含む）の＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル；から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各場合で、１）水素；２）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；あるいは３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有する置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、Ｒ６およびＲ７に結合する窒素原子に加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、各場合で、１）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
ＺはＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２であり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分は−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；または３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；から独立して選択され、
ｒは、各場合で、独立して１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を含むアルキルから独立して選択され、および
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３；から独立して選択され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換環状部分を形成し；置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、または＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”であって、−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される；から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ａは、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；４）（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは０〜５（両端を含む）の整数）；または５）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは独立して０〜３（両端を含む）から選択される整数）；から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が単環式または二環式部分を形成しない場合、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；あるいは２）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基で独立して置換され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式または二環式部分を形成する場合、環状部分は、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル−置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ環状部分であって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいは４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、０〜３（両端を含む）から独立して選択される整数）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、１）ハライド、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ６Ｒ７；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で独立して置換されている、化合物。
【請求項２】
ＺがＮまたはＣＨであり；またはＺＲ１Ｒ２部分が−Ｃ≡ＣＲ２である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２は、水素；６個までの炭素原子を有するアルキル；６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；ＣＯＲ８；（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２である）から独立して選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−または＞ＮＲ１０から独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分を形成し、環状部分の任意の置換基はいずれも、１）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）２個までの炭素原子を有するアルキルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、それぞれ１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；あるいは４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、またはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ１１は、
１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニル；
２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；あるいは
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立して選択され、
ｒは、各場合で、独立して、１、２または３であり；
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、各場合で、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立して選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含む置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含み、置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”から独立して選択され３個までの置換基で置換され、
−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じてヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも４個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、ｍは２または３である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化２】
2008528447.tif 000414
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物またはこれらの混合物であって、
Ａは、
【化３】
2008528447.tif 000415
（式中、Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、ｐは０〜３（両端を含む）の整数である）から選択される置換または非置換単環式または二環式部分から選択される、化合物。
【請求項７】
ＺがＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分が−Ｃ≡ＣＲ２である請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、１）水素；２）６個までの炭素原子を有するアルキル；３）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；４）ＣＯＲ８；または５）（ＣＨ２）ｎＲ５あるいは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；Ｒｅは、各場合で、どちらも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−または＞ＮＲ１０から独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分であって、環状部分の任意の置換基はいずれも、１）６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）２個までの炭素原子を有するアルキルから選択される部分を形成する請求項６記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、またはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ１１は、
１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニル；
２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；あるいは
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；
から独立して選択され、
ｒは、各場合で独立して、１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、各場合で、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立して選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含む置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含み、置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”から独立して選択され３個までの置換基で置換され、
−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも４個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され；ｍは２または３である請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
式：
【化４】
2008528447.tif 000416
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物、またはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＳＲ８またはＣ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；あるいは２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリール；または３）ＣＯ２Ｒから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化５】
2008528447.tif 000417
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒｂは、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項１３】
式：
【化６】
2008528447.tif 000418
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基から選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項１４】
式：
【化７】
2008528447.tif 000419
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒａは、メチル、エチルまたはメトキシから選択される、化合物。
【請求項１５】
式：
【化８】
2008528447.tif 000420
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールまたは４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜２（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項１６】
式：
【化９】
2008528447.tif 000421
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒａは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され；
Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから選択される、化合物。
【請求項１７】
式：
【化１０】
2008528447.tif 000422
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒａは、１）水素または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され、
Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基から選択され、
Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項１８】
式：
【化１１】
2008528447.tif 000423
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基から選択される置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項１９】
式：
【化１２】
2008528447.tif 000424
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、３または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、−＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項２０】
式：
【化１３】
2008528447.tif 000425
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２１】
式：
【化１４】
2008528447.tif 000426
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基であって、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される、化合物。
【請求項２２】
式：
【化１５】
2008528447.tif 000427
Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２３】
式：
【化１６】
2008528447.tif 000428
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６；選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む、置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項２４】
式：
【化１７】
2008528447.tif 000429
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２５】
式：
【化１８】
2008528447.tif 000430
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２６】
式：
【化１９】
2008528447.tif 000431
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２７】
式：
【化２０】
2008528447.tif 000432
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキルであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項２８】
式：
【化２１】
2008528447.tif 000433
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項２９】
式：
【化２２】
2008528447.tif 000434
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３０】
式：
【化２３】
2008528447.tif 000435
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３１】
式：
【化２４】
2008528447.tif 000436
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項３２】
式：
【化２５】
2008528447.tif 000437
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３３】
式：
【化２６】
2008528447.tif 000438
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３４】
式：
【化２７】
2008528447.tif 000439
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３５】
式：
【化２８】
2008528447.tif 000440
を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；または３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、化合物。
【請求項３６】
式：
【化２９】
2008528447.tif 000441
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３７】
式：
【化３０】
2008528447.tif 000442
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３８】
式：
【化３１】
2008528447.tif 000443
（式中、Ｒａは、水素または２個までの炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有する請求項１記載の化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物。
【請求項３９】
前記化合物が、
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−メチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−イソプロピル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−イリデン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ジイソブチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−イソブチル−アミン；
シクロプロパンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−プロピオンアミド；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−（テトラヒドロ−フラン−２イルメチル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（ｌ，３−ジメチル−５−｛［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ジクロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−（５−｛［（３，５−ジクロロベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６−メチル−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−ジチオカルバミン酸メチルエステル；
３−エトキシカルボニル−ｌ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−８−キノリン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル）］−Ｏ−エチルイソ尿素；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−ピリジン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［ｌ］ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
またはこれらの混合物である請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
薬学的に受容可能な担体と、式：
【化３２】
2008528447.tif 000444
でを有する化合物、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物またはこれらの混合物とを含む医薬組成物であって、
Ａは、５〜１０個（両端を含む）の環原子を含み、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換の単環式または二環式複素環部分であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、１）水素；２）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであって、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはいずれも、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２，または３；Ｒｘは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、あるいは水素から独立して選択され；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択されるヘテロ原子およびヘテロ基の少なくとも１個を含み；およびＲｅは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、あるいは水素から独立して選択される）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１２個までの炭素原子および、必要に応じてさらにＺに加えて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を持つ、置換または非置換アルキル；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２，または＞ＣＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換５−、６−、または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのとき、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシまたはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基の少なくとも１個を含み；あるいは、４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５（両端を含む）の整数）から独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；あるいは
Ｒ４ｍは、３〜５個（両端を含む）の付加的な環炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を少なくとも１個含む縮合環部分であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８またはＳＯ２Ｒ８；あるいは４）３〜７個の環炭素原子と１〜３個（両端を含む）の＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル；から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各場合で、１）水素；２）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；あるいは３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞Ｏ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有する置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、Ｒ６およびＲ７に結合する窒素原子に加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、各場合で、１）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
ＺはＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２であり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分は−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；または３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；から独立して選択され、
ｒは、各場合で、独立して１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を含むアルキルから独立して選択され、および
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３；から独立して選択され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換環状部分を形成し；置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、または＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”であって、−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される；から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ａは、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；４）（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは０〜５（両端を含む）の整数）；または５）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは独立して０〜３（両端を含む）から選択される整数）；から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が単環式または二環式部分を形成しない場合、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；あるいは２）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから独立して選択される１または２子の置換基で独立して置換され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式または二環式部分を形成する場合、環状部分は、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル−置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ環状部分であって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいは４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、０〜３（両端を含む）から独立して選択される整数）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、１）ハライド、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ６Ｒ７；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で独立して置換されている、医薬組成物。
【請求項４１】
さらに、
必要に応じて薬学的に受容可能な補助剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な防腐剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤；および
必要に応じて薬学的に受容可能な溶媒和物を含む請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、錠剤、カプセル、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、乳液、ボーラス、トローチ剤、座剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮パッチ、経皮パッチ、ペーストまたはうがい薬の形態である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化３３】
2008528447.tif 000445
（式中、Ａは、
【化３４】
2008528447.tif 000446
【化３５】
2008528447.tif 000447
（式中、Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、ｐは０〜３（両端を含む）の整数）から選択される置換または非置換単環式または二環式部分である）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化３６】
2008528447.tif 000448
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＳＲ８またはＣ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；あるいは２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリール；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、医薬組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化３７】
2008528447.tif 000449
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有する、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化３８】
2008528447.tif 000450
（式中、Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基であり、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化３９】
2008528447.tif 000451
（式中、Ｒａは、メチル、エチルまたはメトキシから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４０】
2008528447.tif 000452
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールまたは４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜２（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項４９】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４１】
2008528447.tif 000453
（式中、
Ｒａは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され；
Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４２】
2008528447.tif 000454
で表される、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒａは、１）水素または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され、
Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基から選択され、
Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される、医薬組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４３】
2008528447.tif 000455
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒまたは２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基から選択される置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４４】
2008528447.tif 000456
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、３または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、−＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；３）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４５】
2008528447.tif 000457
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４６】
2008528447.tif 000458
（式中、Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基であって、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４７】
2008528447.tif 000459
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４８】
2008528447.tif 000460
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６；選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む、置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロｚシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項５７】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化４９】
2008528447.tif 000461
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５０】
2008528447.tif 000462
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５１】
2008528447.tif 000463
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５２】
2008528447.tif 000464
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキルであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項６１】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５３】
2008528447.tif 000465
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６２】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５４】
2008528447.tif 000466
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５５】
2008528447.tif 000467
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５６】
2008528447.tif 000468
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項６５】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５７】
2008528447.tif 000469
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５８】
2008528447.tif 000470
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化５９】
2008528447.tif 000471
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項６８】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化６０】
2008528447.tif 000472
を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物であって、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；または３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換される、医薬組成物。
【請求項６９】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化６１】
2008528447.tif 000473
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項７０】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化６２】
2008528447.tif 000474
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項７１】
前記少なくとも１種の化合物が、式：
【化６３】
2008528447.tif 000475
（式中、Ｒａは、水素または２個までの炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択される）を有するか、またはその塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物である請求項４０記載の医薬組成物。
【請求項７２】
薬学的に受容可能な担体と少なくとも１種の化合物とを含む医薬組成物であって、該化合物が、
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−メチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−イソプロピル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−イリデン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ジイソブチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−イソブチル−アミン；
シクロプロパンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−プロピオンアミド；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−（テトラヒドロ−フラン−２イルメチル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（ｌ，３−ジメチル−５−｛［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ジクロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−（５−｛［（３，５−ジクロロベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６−メチル−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−  ３−イルメチル］−ジチオカルバミン酸メチルエステル；
３−エトキシカルボニル−ｌ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−８−キノリン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ｌ−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル）］−Ｏ−エチルイソ尿素；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−ピリジン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［ｌ］ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
またはこれらの混合物である医薬組成物。
【請求項７３】
さらに、
必要に応じて薬学的に受容可能な補助剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な防腐剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤；
必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤；および
必要に応じて薬学的に受容可能な溶媒和物を含む請求項７２記載の医薬組成物。
【請求項７４】
前記組成物が、錠剤、カプセル、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁液、乳液、ボーラス、トローチ剤、座剤、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソーム、経皮パッチ、経皮パッチ、ペーストまたはうがい薬の形態である請求項７３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ベンジルアミン化合物、そのベンジルアミン化合物を製造および使用するための方法および組成物、リポタンパク質代謝に関連した状態または疾患を処置または予防するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）、たとえば高比重リポタンパク（ＨＤＬ）は、リポタンパクの代謝において重要な役割を果たす。ＣＥＴＰは、ＨＤＬ粒子と物理的に関連する、７０ｋＤａの血漿糖タンパクである。これは、ＨＤＬからアポリポタンパクＢ含有リポタンパクへのコレステロールエステルの転移を容易にする。この転移は、反対方向へのトリグリセリドの転移に付随して起こる。したがって、ＣＥＴＰ活性が減少すると、ＨＤＬコレステロールの濃度が増加し、超低比重リポタンパク（ＶＬＤＬ）および低比重リポタンパク（ＬＤＬ）の濃度が減少する結果になる可能性がある。したがって、ＣＥＴＰは、同時に、アテローム発生性（たとえばＬＤＬ）および抗アテローム発生性（たとえばＨＤＬ）リポタンパクの濃度に影響を与える可能性がある。
【０００３】
ヒトおよび臨床研究では、ＣＥＴＰの抑制剤が、ＨＤＬ濃度を３０〜６０％まで上昇するのに効果的である可能性があることを示してきている。そして、疫学研究では、高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の減少は、冠動脈疾患（ＣＡＤ）にとって強力な危険因子であることを示してきている。非特許文献１。ＨＤＬ−Ｃの上昇によって、この危険因子が減少することが示されており、各ＨＤＬ−Ｃの１ｍｇ／ｄＬ（０．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）上昇は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）低下に関する大きさに匹敵する、冠状心疾患（ＣＨＤ）危険因子の２〜３％の減少を伴うと考えられる。第一および二次予防における治療目標として、＞４０ｍｇ／ｄＬの血清ＨＤＬ−Ｃ濃度を考えることが推奨されてきた。この最終目標は、たとえ、血清低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）濃度の治療目的（＜１００ｍｇ／ｄＬ）が達成されても、低血清ＨＤＬ−Ｃ濃度および虚血性心疾患（ＩＨＤ）またはその同等物を有する患者にとって特に重要であるようだ。
【０００４】
ＨＤＬの抗アテローム性の役割は、一部、細胞からの遊離コレステロールの流出を促進し、これを肝臓に移行させる能力、逆コレステロール輸送と呼ばれるプロセス、に起因すると考えられる。ＨＤＬは、アテローム性動脈硬化に対して、いくつかの他のメカニズムによって保護することができる。たとえば、いくつかの研究では、ＨＤＬが抗酸化および抗炎症作用を有することが示されている。脂質代謝の酸化産物として、血管細胞における炎症性細胞動員を誘発する。ＨＤＬ粒子は、パラオキソナーゼ、血小板活性因子アセチルヒドロラーゼおよびレクチン−コレステロールアシルトランスフェラーゼを含む、ＬＤＬ酸化を遅らせる酵素を運ぶ。これらの酵素は、炎症誘発性酸化リン脂質を分解し、ＬＤＬにおいてその蓄積を制限する。さらに、アポＡ−Ｉは、酸化脂質を結合し、ＬＤＬからそれらの除去することができる。その上、ＨＤＬは、細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）を含む小分子の担体ベヒクルとしても作用し、ＬＰＳの炎症効果を制御する。エンドトキシンショックの動物モデルでは、ＨＤＬは、組織障害および接着分子発現を抑制する。したがって、ＨＤＬの上昇は、抗アテローム発生性となるばかりでなく、抗炎症性となる可能性もある。
【０００５】
今ある治療法、たとえば、ＨＤＬ上昇治療法および抗アテローム性動脈硬化治療法は、重大な耐任度の問題を始めとする限界がある。リポタンパク代謝に関連する容態や疾患、たとえば、アテローム性動脈硬化などを予防または治療する方法を含む、代わりの治療法を見つける必要性が今存在する。
【非特許文献１】Ｇｏｒｄｏｎら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，７９，第８〜１５頁，１９８９；Ｄｅｓｐｒｅｓら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １５３：２６３−２７２，２０００
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、新規なベンジルアミン化合物、これらのベンジルアミン化合物を含む新規な組成物、およびそのようなベンジルアミン化合物およびそれらの組成物を使用する新規な方法に関する。ここでは、ベンジルアミン化合物、これらのベンジルアミン類を含む組成物を製造する方法、およびこれらのベンジルアミン類を使用するための方法および組成物を開示する。ベンジルアミン化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、種々の疾患の治療において有用性がある。ベンジルアミン化合物のある態様が、国際公開公報第２００４／０２０３９３号および米国特許出願第６，７１０，０８９号および第６，７２３，７５３号に記載されている。
【０００７】
一態様で、本発明は、以下の式で表される化合物または塩であって、薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む化合物または塩、およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。
【０００８】
【化６４】
2008528447.tif 000002
（式中、Ａは、５〜１０個（両端を含む）の環原子を含み、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換の単環式または二環式複素環部分であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、１）水素；２）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールであって、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはいずれも、独立して、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；または４）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２、または３；Ｒｘは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、あるいは水素から独立して選択され；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択されるヘテロ原子およびヘテロ基の少なくとも１個を含み；およびＲｅは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、あるいは水素から独立して選択される）から選択され；あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、１２個までの炭素原子および、必要に応じてさらにＺに加えて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分を形成し、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を持つ、置換または非置換アルキル；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２，または＞ＣＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換５−、６−、または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのとき、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシまたはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシ；２）アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基の少なくとも１個を含み；あるいは、４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７または（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは、０〜５（両端を含む）の整数）から独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり；あるいは
Ｒ４ｍは、３〜５個（両端を含む）の付加的な環炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を少なくとも１個含む縮合環部分であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８またはＳＯ２Ｒ８；あるいは４）３〜７個の環炭素原子と１〜３個（両端を含む）の＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクロアルキル；から独立して選択され、
Ｒ６およびＲ７は、各場合で、１）水素；２）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；あるいは３）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有する置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、Ｒ６およびＲ７に結合する窒素原子に加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ８は、各場合で、１）アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルであり、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
ＺはＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１部分は、Ｓ、ＣＯまたはＳＯ２であり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分は−Ｃ≡ＣＲ２であり、
Ｒ１１は、１）アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニルであって、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；または３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；から独立して選択され、
ｒは、各場合で、独立して１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞  ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、またはＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を含むアルキルから独立して選択され、および
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３；から独立して選択され、あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換環状部分を形成し；置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、または＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”であって、−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される；から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ａは、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールオキシはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；４）（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは０〜５（両端を含む）の整数）；または５）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは独立して０〜３（両端を含む）から選択される整数）；から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が単環式または二環式部分を形成しない場合、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；あるいは２）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから独立して選択される１または２子の置換基で独立して置換され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式または二環式部分を形成する場合、環状部分は、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル−置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ環状部分であって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいは４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、０〜３（両端を含む）から独立して選択される整数）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、必要に応じて、１）ハライド、ヒドロキシ、シアノまたはＮＲ６Ｒ７；または２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシから独立して選択される少なくとも１個の置換基で独立して置換されている。）
この開示を通して、他に規定されない限り、単環式または二環式部分の任意の位置での置換基として原子または基の表示、たとえばＡは、原子または基が二環式部分Ａのどちらかの環に結合する位置異性体を含む、可能性のある位置異性体全てを含むものである。たとえば、Ｒａのような置換基は、キノリン部分の炭素環上の任意の位置に結合することを表し、そのような表示は、同様に、Ｒａが複素環に結合する位置異性体も含むものである。したがって、記述
【０００９】
【化６５】
2008528447.tif 000003
は、Ｒａ部分が、示す炭素環に結合し得る位置異性体、Ｒａ部分が複素環上の利用可能な炭素に結合する位置異性体、およびＲａ部分が炭素環および複素環の両方に結合し得る位置異性体の全てを包含するように使用される。さらに、この開示を通して、他に規定されない限り、発明が許可しあるいは要求するように、任意のヘテロシクリル、任意のヘテロシクロアルキル、任意のヘテロアリールおよび任意のヘテロアリールオキシはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【００１０】
また本発明の態様では、およびこの開示を通して、Ｒ１およびＲ２のような２個のＲ−基が非環状の場合、すなわち、Ｒ１およびＲ２が単環式または二環式部分を形成しない場合は常に、Ｒ１上の置換基は、Ｒ２上の置換基から独立して選択される。Ｒ１およびＲ２のような２個のＲ−基が、非環状部分を形成する場合は常に、選択された任意の置換基は、環状Ｒ１−Ａ−Ｒ２部分または核上の置換基を構成する。全ての場合において、複数の置換基が任意の基のために選択され、各置換基は他のいかなる置換基から独立して選択される。
【００１１】
さらにもう１つの態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を始めとする本明細書で開示するベンジルアミン化合物を製造する方法または手段に関する。別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を始めとする本明細書で開示するベンジルアミン化合物を含む組成物に関する。組成物が医薬組成物の場合、該組成物は、薬学的に受容可能な担体と、本発明による化合物と、さらに必要に応じて薬学的に受容可能な補助剤、必要に応じて薬学的に受容可能な防腐剤、必要に応じて薬学的に受容可能な賦形剤、必要に応じて薬学的に受容可能な希釈剤および必要に応じて薬学的に受容可能な溶媒和物とを含む。
【００１２】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳類の被検体における容態または疾患を治療する方法に関する。ある態様では、該方法は、本明細書に開示する化合物の少なくとも１種またはその薬学的に受容可能な塩を、治療的に有効な量含む組成物を、被検体に投与することを含む。ヒト被検体を治療するために有用である他に、本発明の方法および組成物は、ネコやイヌのようなペット、霊長類、反芻動物、げっ歯類など、種々の哺乳動物を治療するためにも有用である。
【００１３】
また、本発明は、ヒトまたは動物被検体における容態または疾患を治療または予防する方法であって、本明細書に開示する化合物の少なくとも１種またはその薬学的に受容可能な塩を、予防的にまた治療的に有効な量含む組成物を、被検体に投与することを含む方法に関する。たとえば、ある態様では、本発明は、ヒトまたは動物における容態または疾患状態、たとえば、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白質血症、狭心症、虚血、発作、心筋梗塞（ＭＩ）、再灌流傷害、再発狭窄症および高血圧症のような心血管障害、糖尿病性網膜症およびエンドトキシン血症のような糖尿病性血管疾患の治療および／または予防のための方法であって、本明細書に開示する化合物の少なくとも１種を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明によれば、新規なベンジルアミン化合物およびこれらのベンジルアミン化合物を含む新規な組成物が記載される。一態様で、本発明による化合物は、以下の式で表されるベンジルアミン化合物を含みうる。
【００１５】
【化６６】
2008528447.tif 000004
（式中、各置換基は先に開示のように規定する。）
直前に表した式（Ｉ）のこの態様に加えて、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、ＺがＮまたはＣＨであり；またはＺＲ１Ｒ２部分が−Ｃ≡ＣＲ２である。
【００１６】
先に記載した式（Ｉ）の別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ１およびＲ２は、水素；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するアルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；ＣＯＲ８；（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２である）から独立して選択され、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−または＞ＮＲ１０から独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分を形成し、環状部分の任意の置換基はいずれも、１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、すなわち２個までの炭素原子を有するアルキルから選択される。
【００１７】
先に示した式（Ｉ）のさらにもう１つの態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、それぞれ１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；あるいは４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、またはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ１１は、
１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニル；
２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；あるいは
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−、ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３
から独立して選択され、
ｒは、各場合で、独立して、１、２または３であり；
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、各場合で、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；から独立して選択され、
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立して選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含む置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含み、置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”から独立して選択され３個までの置換基で置換され、
−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じてヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される。
【００１８】
先に示した式（Ｉ）のさらに別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも４個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは２または３である。
【００１９】
本発明の別の態様では、本発明による化合物は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）を含みうる。
【００２０】
【化６７】
2008528447.tif 000005
（式中、Ａは、
【００２１】
【化６８】
2008528447.tif 000006
であり、
環Ａに対する置換基を含む他の全ての置換基および基は、式（Ｉ）において先に示した規定に従って選択される。）
直前に示した式（Ｉａ）のこの態様に加えて、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、ＺがＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分が−Ｃ≡ＣＲ２である。
【００２２】
先に示した式（Ｉａ）の別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ１およびＲ２が、１）水素；２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するアルキル；３）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；４）ＣＯＲ８；または５）（ＣＨ２）ｎＲ５あるいは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；Ｒｅは、各場合で、どちらも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−または＞ＮＲ１０から独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分であって、環状部分の任意の置換基はいずれも、１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、すなわち２個までの炭素原子を有するアルキルから選択される部分を形成する。
【００２３】
先に示した式（Ｉａ）のさらにもう１つの態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、またはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ１１は、
１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニル；
２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；あるいは
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；
から独立して選択され、
ｒは、各場合で独立して、１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、各場合で、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立して選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含む置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含み、置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”から独立して選択され３個までの置換基で置換され、
−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される。
【００２４】
先に示した式（Ｉａ）のさらに別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも４個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され；
ｍは２または３である。
【００２５】
さらにもう１つの態様では、本発明による化合物は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）を含みうる。
【００２６】
【化６９】
2008528447.tif 000007
（式中、
Ａは、
【００２７】
【化７０】
2008528447.tif 000008
（式中、Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、Ａの構造が許すあるいは要求する、０〜３（両端を含む）の整数である）から選択される置換または非置換単環式または二環式部分から選択される。本発明のこの態様において、二環式部分の任意の位置における置換基Ｒａ基の表示は、Ｒａ基が二環式部分のどちらかの環または両方の環に結合する位置異性体を含む、可能な位置異性体の全てを示すものである。
【００２８】
直前に示した式（Ｉａ’）のこの態様に加えて、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
ＺがＮまたはＣＨであり；あるいはＺＲ１Ｒ２部分が−Ｃ≡ＣＲ２である。
【００２９】
先に示した式（Ｉａ’）の別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ１およびＲ２が、１）水素；２）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するアルキル；３）Ｃ３〜Ｃ６アルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；４）ＣＯＲ８；または５）（ＣＨ２）ｎＲ５あるいは（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；Ｒｅは、各場合で、どちらも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含み、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−または＞ＮＲ１０から独立して選択される１または２個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換単環式または二環式部分であって、環状部分の任意の置換基はいずれも、１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、すなわち６個までの炭素原子を有するシクロアルキル；または２）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、すなわち２個までの炭素原子を有するアルキルから選択される部分を形成する。
【００３０】
先に示した式（Ｉａ’）のさらにもう１つの態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、それぞれ、１２個までの炭素原子を有する、置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択され、
Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの場合、Ｒ３は、必要に応じて、ハライド、ヒドロキシル、シアノ、１２個までの炭素原子を有するアルコキシ、またはＲ１１から独立して選択される３個までの置換基で置換され、
Ｒ１１は、
１）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシカルボニル；
２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、置換または非置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、置換ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシルから独立して選択される３個までの置換基で置換され；あるいは
３）−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ−Ｒ１２、−ＣＯ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＮＲ１５Ｒ１６、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｚ２−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−Ｏ−Ｒ１２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−Ｒ１４−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＲ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＳＯ２Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−Ｓ−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ２−Ｒ１３または−アルケニレン−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３；
から独立して選択され、
ｒは、各場合で独立して、１、２または３であり、
Ｒ１２は、各場合で、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルであって、置換ヘテロシクリルはいずれも、アシル、アルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択され、それぞれ１２個までの炭素原子を有する３個までの置換基で置換されているヘテロシクリル、または−ＣＯＯＨから独立して選択され、
Ｒ１３は、各場合で、１）水素；または２）必要に応じて少なくとも１個のヒドロキシルで置換され、それぞれ１２個までの炭素原子を有するシクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはアルキル基であって、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；
Ｒ１４は、各場合で、それぞれ、１２個までの炭素原子を有するヘテロシクリル、シクロアルキルあるいはアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｚ２は、各場合で、＞ＮＲ１０またはＯから独立して選択され、
Ｒ’およびＲ”は、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、各場合で、１）水素；２）１２個までの炭素原子を有するアルキル；または３）−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１４、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１２、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ−Ｚ２−Ｒ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｒ−ＯＲ１３から独立して選択され；あるいは
Ｒ１５およびＲ１６は、一緒になって、１２個までの炭素原子を含む置換または非置換環状部分を形成し、必要に応じて、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個の付加的なヘテロ原子またはヘテロ基を含み、置換環状部分はいずれも、１）ヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはヘテロアリールであって、ヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；または３）ＣＯＯＲ１３、−Ｚ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３、−ＣＯ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｒ−ＣＯ２−Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”から独立して選択され３個までの置換基で置換され、
−（ＣＨ２）ｒ−結合部分は、各場合で、必要に応じて、ヒドロキシル、アミノ、または３個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択される少なくとも１個の基で置換される。
【００３１】
先に示した式（Ｉａ’）のさらに別の態様では、特定しない置換基はこの式に関して先に開示したように選択されるが、ここで示すような以下の式の置換基を選択し得る。すなわち、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも４個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され；
ｍは２または３である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３３】
【化７１】
2008528447.tif 000009
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）いずれも１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル；３）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６、Ｃ（Ｓ）ＳＲ８またはＣ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；あるいは２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアリール；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３４】
【化７２】
2008528447.tif 000010
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３５】
【化７３】
2008528447.tif 000011
（式中、Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基から選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３６】
【化７４】
2008528447.tif 000012
（式中、Ｒａは、メチル、エチルまたはメトキシから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３７】
【化７５】
2008528447.tif 000013
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、または＞ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールまたは４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアルコキシ；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜２（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
さらに別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３８】
【化７６】
2008528447.tif 000014
（式中、
Ｒａは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され；
Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００３９】
【化７７】
2008528447.tif 000015
（式中、
Ｒａは、１）水素または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアリールから選択され、
Ｒａ２は、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから選択され、
Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基から選択され、
Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
さらに別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４０】
【化７８】
2008528447.tif 000016
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基から選択される置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４１】
【化７９】
2008528447.tif 000017
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、３または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、−＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、または３）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４２】
【化８０】
2008528447.tif 000018
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらにもう１つの態様では、本開示は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４３】
【化８１】
2008528447.tif 000019
（式中、Ｒ３は、テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択される置換または非置換基であって、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４４】
【化８２】
2008528447.tif 000020
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４５】
【化８３】
2008528447.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１または２；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６；選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む、置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、水素または１２個までの炭素原子を有するアルキルから独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４６】
【化８４】
2008528447.tif 000022
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４７】
【化８５】
2008528447.tif 000023
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４８】
【化８６】
2008528447.tif 000024
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００４９】
【化８７】
2008528447.tif 000025
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキルであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５０】
【化８８】
2008528447.tif 000026
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５１】
【化８９】
2008528447.tif 000027
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５２】
【化９０】
2008528447.tif 000028
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５３】
【化９１】
2008528447.tif 000029
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；あるいは３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
ｐは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５４】
【化９２】
2008528447.tif 000030
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５５】
【化９３】
2008528447.tif 000031
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５６】
【化９４】
2008528447.tif 000032
（式中、Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５７】
【化９５】
2008528447.tif 000033
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルまたは置換または非置換シクロアルキル；２）ＣＯＲ８またはＣＯ２Ｒ６；または３）（ＣＨ２）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２または３；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；Ｒｅは、各場合で、いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルまたは水素から独立して選択される）から独立して選択され、
Ｒ３は、１）水素またはシアノ；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリール；または４）ＣＯ２Ｒ６から選択され、
Ｒ４は、各場合で、１）ハロゲンまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
ｍは、０〜３（両端を含む）の整数であり、
Ｒ５は、各場合で、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む；または２）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ６は、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から選択され、
Ｒ８は、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択され、
Ｒ１０は、各場合で、１）水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルから独立して選択され、
Ｒａは、各場合で、１）ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノ；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル；または３）ＣＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；または２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。
【００５８】
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００５９】
【化９６】
2008528447.tif 000034
（式中、Ｒｂは、１）水素；または２）いずれも１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００６０】
【化９７】
2008528447.tif 000035
（式中、Ｒ３は、置換または非置換テトラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはイソオキサゾリルから選択され、Ｒ３上の任意の置換基はいずれも、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキルから独立して選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
別の態様では、本発明は、以下の式で表される式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物またはその塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【００６１】
【化９８】
2008528447.tif 000036
（式中、
Ｒａは、水素または２個までの炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ３は、１）ＣＯ２Ｒ６または２）１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロアリールから選択され、
特定されていない基または置換基はいずれも、本明細書で開示する式（Ｉ）の置換基から選択される。）
本発明のさらなる態様では、本発明は、数種のベンジルアミン化合物のクラスを提供し、そのそれぞれが本明細書で開示する式（Ｉ）のサブクラスである。これらのクラスは、以下に示すように、式（ＩＩ−１）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ−１）、（ＩＶｂ−１）、（Ｖ−１）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩｂ−１）によって示され、それぞれ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｘなど（これらに限定されない）を含む種々の置換基によって、特徴付けられる。この態様では、各場合において、これらの置換基に関して可能性のある選択を以下に列挙し、これらの可能な選択のそれぞれの定義、たとえば、Ｒ１に関する可能な選択である、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの定義も、以下に挙げる。
【００６２】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ−１）、（ＩＶｂ−１）、（Ｖ−１）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩｂ−１）で示されるクラスも以下の表に示す。これらの表は、各クラスを表に従う置換基選択によって定義したサブクラスの式のリストに分類する。たとえば、表Ａにおいて、式（Ａ−０１）から（Ａ−３８４）は、その表に付いている化合物、この場合、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−Ｉ）に適用可能であり、式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−Ｉ）のそれぞれに関して、３８４個の異なるサブクラスを示す。本発明は、これらの化合物のそれぞれに関し、製造法およびその各化合物を使用する方法を提供する。
【００６３】
したがって、この態様では、置換基の選択は以下のとおりである。基または置換基がいずれも、これらの任意の式において特定されていない限り、式（Ｉ）で規定される基または置換基の定義が適用される。
【００６４】
Ｚは、ＺＡ、ＺＢまたはＺＣから選択することができる。
【００６５】
Ｒ１は、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１ＣまたはＲ１Ｄから選択することができる。
【００６６】
Ｒ２は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２ＣまたはＲ２Ｄから選択することができる。
【００６７】
Ｒ３は、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３ＣまたはＲ３Ｄから選択することができる。
【００６８】
Ｒ４は、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃから選択することができる。
【００６９】
Ｒ５は、Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢまたはＲ５Ｃから選択することができる。
【００７０】
Ｒ６は、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｃ、Ｒ６ＤまたはＲ６Ｅから選択することができる。
【００７１】
Ｒ７は、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ７ＤまたはＲ７Ｅから選択することができる。
【００７２】
Ｒ８は、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢまたはＲ８Ｃから選択することができる。
【００７３】
Ｒ９は、Ｒ９Ａ、Ｒ９Ｂ、Ｒ９ＣまたはＲ９Ｄから選択することができる。
【００７４】
Ｒ１０は、Ｒ１０Ａ、Ｒ１０ＢまたはＲ１０Ｃから選択することができる。
【００７５】
Ｒａは、Ｒａ１またはＲａ２から選択することができる。
【００７６】
Ｒｂは、Ｒｂ１またはＲｂ２から選択することができる。
【００７７】
Ｒｘは、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｘ３またはＲｘ４から選択することができる。
【００７８】
これらの置換基選択のそれぞれについて、以下の定義が規定される。
【００７９】
ＺＡはＮまたはＣＨである。
【００８０】
ＺＢはＮである。
【００８１】
ＺＣはＣＨである。
【００８２】
Ｒ１Ａは、ａ）水素；またはｂ）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアミノアルキルであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【００８３】
Ｒ１Ｂは、置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、いずれも１２個までの炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む。
【００８４】
Ｒ１Ｃは、ａ）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２Ｎ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいはｂ）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２，または３であり；Ｒｘは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、あるいは水素から独立して選択され；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択されるヘテロ原子およびヘテロ基の少なくとも１個を含み；およびＲｅは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、あるいは水素から独立して選択される）である。
【００８５】
Ｒ１ＤおよびＲ２Ｄは、一緒になって、１２個までの炭素原子と、必要に応じて、Ｚに加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換単環式または二環式部分を形成する。
【００８６】
Ｒ２Ａは、ａ）水素；またはｂ）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアミノアルキルであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【００８７】
Ｒ２Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【００８８】
Ｒ２Ｃは、ａ）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいはｂ）（ＣＨＲｘ）ｎＲ５または（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅ（式中、ｎは、各場合で、１、２，または３であり；Ｒｘは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ、あるいは水素から独立して選択され；Ｒｄは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を持つアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選択され、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから選択されるヘテロ原子およびヘテロ基の少なくとも１個を含み；およびＲｅは、各場合で、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル、あるいは水素から独立して選択される）である。
【００８９】
Ｒ２ＤおよびＲ１Ｄは、一緒になって、１２個までの炭素原子と、必要に応じて、Ｚに加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換単環式または二環式部分を形成する。
【００９０】
Ｒ３Ａは、ａ）水素またはシアノ；あるいは２）１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルキルである。
【００９１】
Ｒ３Ｂは、それぞれ、１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換アリール、置換または非置換５−、６−または７−員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【００９２】
Ｒ３Ｃは、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＣ（Ｏ）ＯＲ８またはＣ（Ｓ）ＳＲ８から選択される置換または非置換基である。
【００９３】
Ｒ３Ｄは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、チアゾイルまたはオキサゾリルから選択される置換または非置換基であり、Ｒ３Ｄ上の任意の置換基はいずれも、ａ）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはハロアルキル；またはｂ）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される。
【００９４】
Ｒ４Ａは、ａ）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシ；あるいはｂ）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。
【００９５】
Ｒ４Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシであって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ，＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１種のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【００９６】
Ｒ４Ｃは、ａ）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７から選択される置換または非置換基；あるいはｂ）（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは０〜５（両端を含む）の整数）である。
【００９７】
Ｒ５Ａは、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アルコキシ、ハロアルコキシまたはシクロアルキルである。
【００９８】
Ｒ５Ｂは、ａ）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；あるいはｂ）３〜７個の環炭素原子と、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される１〜３（両端を含む）個のヘテロ原子またはヘテロ基とを含む置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。
【００９９】
Ｒ５Ｃは、ヒドロキシル、ＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８またはＳＯ２Ｒ８である。
【０１００】
Ｒ６Ａは、水素である。
【０１０１】
Ｒ６Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０１０２】
Ｒ６Ｃは、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、あるいは置換または非置換アラルキルである。
【０１０３】
Ｒ６Ｄは、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリル、あるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１０４】
Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅは、一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有し、必要に応じて、Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅが結合する窒素原子に加え、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換環状部分を形成する。
【０１０５】
Ｒ７Ａは、水素である。
【０１０６】
Ｒ７Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０１０７】
Ｒ７Ｃは、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリールあるいは置換または非置換アラルキルである。
【０１０８】
Ｒ７Ｄは、それぞれ１２個までの炭素原子を有し、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む置換または非置換ヘテロシクリルあるいは置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１０９】
Ｒ７ＥおよびＲ６Ｅは、一緒になって、３〜７個の環炭素原子を有し、必要に応じて、Ｒ６ＥおよびＲ７Ｅが結合する窒素原子に加え、Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む置換または非置換環状部分を形成する。
【０１１０】
Ｒ８Ａは、ａ）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキル；あるいはｂ）それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【０１１１】
Ｒ８Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０１１２】
Ｒ８Ｃは、それぞれ１２個までの炭素原子を有する置換または非置換アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
【０１１３】
Ｒ９Ａは、１２個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１１４】
Ｒ９Ｂは、８個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１１５】
Ｒ９Ｃは、６個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１１６】
Ｒ９Ｄは、４個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１１７】
Ｒ１０Ａは、水素；または２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールまたはアラルキルである。
【０１１８】
Ｒ１０Ｂは、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルである。
【０１１９】
Ｒ１０Ｃは、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアリールまたはアラルキルである。
【０１２０】
Ｒａ１は、ハロゲンである。
【０１２１】
Ｒａ２は、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシである。
【０１２２】
Ｒｂ１は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１２３】
Ｒｂ２は、６個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１２４】
Ｒｘ１は、独立して、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ；あるいは２）水素である。
【０１２５】
Ｒｘ２は、１２個までの炭素原子を有するアルキルである。
【０１２６】
Ｒｘ３は、１２個までの炭素原子を有するアルコキシである。
【０１２７】
Ｒｘ４は、水素である。
【０１２８】
式（ＩＩ−１）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ−１）、（ＩＶｂ−１）、（Ｖ−１）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩｂ−１）によって示されるクラスの一態様では、置換されたまたは必要に応じて置換される基上の置換基はいずれも、式（Ｉ）に関して本明細書で特定したように選択することができる。式（ＩＩ−１）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ−１）、（ＩＶｂ−１）、（Ｖ−１）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩｂ−１）で示されるクラスの別の態様では、置換されたまたは必要に応じて置換される基上の置換基はいずれも、以下のように選択することができる。
【０１２９】
環Ａは、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；４）（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７（式中、ｑは０〜５（両端を含む）の整数）；または５）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは０〜３（両端を含む）の整数）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換され、
Ｒ１およびＲ２が単環式または二環式部分を形成しない場合は、Ｒ１およびＲ２は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであって、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含み；あるいは２）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシルから独立して選択される１または２子の置換基で独立して置換され、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、単環式または二環式部分を形成する場合は、環状部分は、必要に応じて、１）ハロゲン、シアノまたはヒドロキシル；２）それぞれ、１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル−置換アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ環状部分であって、ヘテロアリールあるいはヘテロアリールオキシのいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓまたは＞ＮＲ１０から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基；３）ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７またはＣＯＮＲ６Ｒ７；あるいは４）（ＣＨ２）ｑＣＯ２（ＣＨ２）ｑ（式中、ｑは、０〜３（両端を含む）から独立して選択される整数）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ３は、必要に応じて、１）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アリールまたはシクロアルキル；あるいは２）ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、１２個までの炭素原子を有するアルキル）から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ４およびＲ５は、必要に応じておよび独立して、１）ハライド、ヒドロキシ、シアノ、アミノまたはオキソ；あるいは２）それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルオキシカルボニル、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノであって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはいずれも、＞Ｏ、＞Ｎ−、＞Ｓ、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２または＞ＣＯから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を含む、から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換され、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、場合によっておよび独立して、それぞれ１２個までの炭素原子を有するアルキル、ハロアルキルまたはアリールから独立して選択される１または２個の置換基で置換され、
ｍおよびｐは、それぞれ、０からＲ４およびＲａが結合する部分の構造によってとりうる最大の数の整数である。一態様では、ｍは０〜３（両端を含む）の整数である。
別の態様では、ｐは０〜３（両端を含む）の整数である。
【０１３０】
これらの選択および定義において、他に示唆しない限り、特記ある場合を除き、置換基上の炭素原子の数は、基本の化学的部分上の炭素原子の数を言い、任意の置換基における炭素原子の数は含まない。特記ある場合を除き、置換基のサイズは、置換基の定義に挙げられている。
【０１３１】
以下の式で、ある分子内で特定の選択の複数の置換基がある場合、たとえば複数のＲ４、ＲａまたはＲｂがある分子内に存在する場合、表の選択は、その置換基のの１つを言い、そその置換基の他のものは、いずれも本明細書に規定する定義に従って独立して選択される。たとえば、式（ＩＩ−１）においてのＲａが複数存在する場合、下記の表中の式Ａ−０１によれば、Ｒａの少なくとも１個がＲａ１であり、他のＲａは、独立して、Ｒａ１およびＲａ２から選択される。
【０１３２】
本発明の種々の態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が以下の式：
【０１３３】
【化９９】
2008528447.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａは、先に示した化合物（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（Ｖ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩＩ−１）および（ＶＩＩＩ−Ｉ）に適用し得る式（Ａ−０１）から（Ａ−３８４）を与えるように、以下の表に従って選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表１  置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲａを有する、本発明による化合物の置換基の選択
【０１３４】
【化１００】
2008528447.tif 000038
【０１３５】
【化１０１】
2008528447.tif 000039
【０１３６】
【化１０２】
2008528447.tif 000040
【０１３７】
【化１０３】
2008528447.tif 000041
【０１３８】
【化１０４】
2008528447.tif 000042
【０１３９】
【化１０５】
2008528447.tif 000043
【０１４０】
【化１０６】
2008528447.tif 000044
【０１４１】
【化１０７】
2008528447.tif 000045
【０１４２】
【化１０８】
2008528447.tif 000046
（１）式
本発明のさらなる態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が
【０１４３】
【化１０９】
2008528447.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂは、先に示した化合物（ＩＩａ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩａ−１）に適用し得る式（Ｂ−０１）から（Ｂ−６４）を与えるように、以下の表から選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表２  置換基Ｒ１、Ｒ２、ＲａおよびＲｂを有する、本発明による化合物の置換基の選択
【０１４４】
【化１１０】
2008528447.tif 000048
【０１４５】
【化１１１】
2008528447.tif 000049
【０１４６】
【化１１２】
2008528447.tif 000050
本発明の種々の態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が
【０１４７】
【化１１３】
2008528447.tif 000051
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａは、先に示した化合物（ＩＩｂ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩｂ−１）および（ＶＩＩＩｂ−１）に適用し得る式（Ｃ−０１）から（Ｃ−１２８）を与えるように、以下の表から選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表３  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａを有する本発明による化合物の置換基の選択
【０１４８】
【化１１４】
2008528447.tif 000052
【０１４９】
【化１１５】
2008528447.tif 000053
【０１５０】
【化１１６】
2008528447.tif 000054
【０１５１】
【化１１７】
2008528447.tif 000055
本発明のさらなる態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が
【０１５２】
【化１１８】
2008528447.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂは、先に示した化合物（ＩＩＩａ−１）に適用し得る式（Ｄ−０１）から（Ｄ−１９２）を与えるように、以下の表から選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表４  置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ＲａおよびＲｂを有する、本発明による化合物の置換基の選択
【０１５３】
【化１１９】
2008528447.tif 000057
【０１５４】
【化１２０】
2008528447.tif 000058
【０１５５】
【化１２１】
2008528447.tif 000059
【０１５６】
【化１２２】
2008528447.tif 000060
【０１５７】
【化１２３】
2008528447.tif 000061
【０１５８】
【化１２４】
2008528447.tif 000062
また、本発明のさらなる態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が
【０１５９】
【化１２５】
2008528447.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲｂは、先に示した化合物（ＩＶａ−１）および（Ｖａ−１）に適用し得る式（Ｅ−０１）から（Ｅ−３２）を与えるように、以下の表から選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表５  置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲｂを有する、本発明による化合物の置換基の選択
【０１６０】
【化１２６】
2008528447.tif 000064
【０１６１】
【化１２７】
2008528447.tif 000065
また、本発明のさらなる態様によれば、この開示は、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物であって、化合物が
【０１６２】
【化１２８】
2008528447.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に示した化合物（ＩＶｂ−１）および（Ｖｂ−１）に適用し得る式（Ｆ−０１）から（Ｆ−３２）を与えるように、以下の表から選択することができる）、あるいはこれらの任意の組み合わせ；または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）で表される化合物を表す。
表６  置換基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３を有する本発明による化合物の置換基の選択
【０１６３】
【化１２９】
2008528447.tif 000067
【０１６４】
【化１３０】
2008528447.tif 000068
本発明のさらなる態様では、この開示は、化合物が、以下の表中の任意の化合物、およびこれらの表に挙げられる化合物の任意の組み合わせから選択されるベンジルアミン化合物を提供する。これらの特定の化合物の開示は、薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、任意のプロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体およびラセミ混合物を含む任意の立体異性体、あるいはこれらの任意の組み合わせを始めとする、いかなる塩も含むものである。以下の表のそれぞれにおいて、実施例番号（Ｅｘ．Ｎｏ．）を該特定化合物の製造のために記載する。
表７  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１６５】
【化１３１】
2008528447.tif 000069
【０１６６】
【化１３２】
2008528447.tif 000070
【０１６７】
【化１３３】
2008528447.tif 000071
【０１６８】
【化１３４】
2008528447.tif 000072
表８  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１６９】
【化１３５】
2008528447.tif 000073
表９  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７０】
【化１３６】
2008528447.tif 000074
表１０  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７１】
【化１３７】
2008528447.tif 000075
表１１  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７２】
【化１３８】
2008528447.tif 000076
表１２  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７３】
【化１３９】
2008528447.tif 000077
表１３  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７４】
【化１４１】
2008528447.tif 000078
【０１７５】
【化１４２】
2008528447.tif 000079
【０１７６】
【化１４３】
2008528447.tif 000080
表１４  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７７】
【化１４４】
2008528447.tif 000081
表１５  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７８】
【化１４５】
2008528447.tif 000082
表１６  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１７９】
【化１４６】
2008528447.tif 000083
表１７  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１８０】
【化１４７】
2008528447.tif 000084
表１８  以下の構造を有する本発明の代表的化合物
【０１８１】
【化１４８】
2008528447.tif 000085
本発明のさらに別の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０１８２】
【化１４９】
2008528447.tif 000086
（式中、
Ｒａ１は、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒａ３は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【０１８３】
【化１５０−１】
2008528447.tif 000087
であり；
Ｒ２は、
【０１８４】
【化１５０−２】
2008528447.tif 000088
であり；
Ｒ３は、
【０１８５】
【化１５０−３】
2008528447.tif 000089
である。）
本発明の他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０１８６】
【化１５１】
2008528447.tif 000090
（式中、
Ｒａ１は、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒａ３は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、
【０１８７】
【化１５２−１】
2008528447.tif 000091
であり；
Ｒ２は、
【０１８８】
【化１５２−２】
2008528447.tif 000092
であり；
Ｒ３は、
【０１８９】
【化１５２−３】
2008528447.tif 000093
であり；および
Ｒ４は、
【０１９０】
【化１５２−４】
2008528447.tif 000094
である。）
本発明のさらに他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０１９１】
【化１５３】
2008528447.tif 000095
（式中、
Ｒａは、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔまたは
【０１９２】
【化１５４】
2008528447.tif 000096
であり；
Ｒ２は、
【０１９３】
【化１５５】
2008528447.tif 000097
であり；
Ｒ３は、
【０１９４】
【化１５６】
2008528447.tif 000098
である。）
本発明のさらに他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０１９５】
【化１５７】
2008528447.tif 000099
（式中、
Ｒａ６は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒａ８は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕまたは
【０１９６】
【化１５８】
2008528447.tif 000100
であり；
Ｒ２は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０１９７】
【化１５９】
2008528447.tif 000101
であり；
Ｒｂは、ＭｅまたはＥｔである。）
本発明のさらに他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０１９８】
【化１６０】
2008528447.tif 000102
（式中、
Ｒａ６は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒａ８は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔまたは
【０１９９】
【化１６１】
2008528447.tif 000103
であり；
Ｒ２は、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２００】
【化１６２】
2008528447.tif 000104
であり；
Ｒ３は、
【０２０１】
【化１６３】
2008528447.tif 000105
である。）
本発明のさらに他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０２０２】
【化１６４】
2008528447.tif 000106
（式中、
Ｒａ４はＨ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒａ６は、Ｈ、ＭｅまたはＥｔであり；
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２０３】
【化１６５】
2008528447.tif 000107
であり；
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２０４】
【化１６６】
2008528447.tif 000108
である。）
本発明のさらに他の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０２０５】
【化１６７】
2008528447.tif 000109
（式中、
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２０６】
【化１６８】
2008528447.tif 000110
であり；
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２０７】
【化１６９】
2008528447.tif 000111
であり；
Ｒ３は、
【０２０８】
【化１７０】
2008528447.tif 000112
である。）
本発明の別の態様は、以下の式で表される、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物または塩（薬学的に受容可能なまたは薬学的に許容しえない塩、プロドラッグ、ジアステレオマー混合物、エナンチオマー、互変異性体、ラセミ混合物あるいはこれらの混合物を含む）、およびベンジルアミン化合物を含む組成物を提供する。
【０２０９】
【化１７１】
2008528447.tif 000113
（式中、
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２１０】
【化１７２】
2008528447.tif 000114
であり；
Ｒ２は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、
【０２１１】
【化１７３】
2008528447.tif 000115
であり；
Ｒ３は、
【０２１２】
【化１７４】
2008528447.tif 000116
である。）
本発明の他の態様は、化合物が以下に示すものである、式（Ｉ）によるベンジルアミン化合物、およびベンジルアミン化合物を含む組成物と提供する。
【０２１３】
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−メチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−イソプロピル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−イリデン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ジイソブチル−アミン；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−イソブチル−アミン；
シクロプロパンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロペンタンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミド；
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−プロピオンアミド；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−（テトラヒドロ−フラン−２イルメチル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
シクロペンチルメチル−（ｌ，３−ジメチル−５−｛［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ジクロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−アミン；
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−ｌＨ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
ビス−シクロプロピルメチル−（５−｛［（３，５−ジクロロベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステル；
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６−メチル−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
［２−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−ジチオカルバミン酸メチルエステル；
３−エトキシカルボニル−ｌ−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−８−キノリン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
１−（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル）］−Ｏ−エチルイソ尿素；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（ｌ−メチル−ｌＨ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−ピリジン−２−イル）−ブチル−エチルアミン；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［ｌ］ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステル；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン；または
これらの混合物。
【０２１４】
また、本発明は、本明細書で規定する化合物および、薬学的に受容可能なおよび薬学的に許容しえない塩またはそれらの混合物を含む塩の任意の組み合わせも包含する。また、本発明は、立体異性体の組み合わせを含む、本明細書に規定する化合物の任意の立体異性体も包含する。
【０２１５】
本発明のこの態様において、本明細書で規定される化合物は、キラルでも非キラルでもよく、あるいは、ラセミ混合物、ジアステレオマー、純粋なエナンチオマー、プロドラッグ、互変異性体またはこれらの混合物として存在してもよい。キラル化合物に関して、単独のエナンチオマー、単独のジアステレオマーおよびエナンチオマー、ジアステレオマーまたは両方の任意の混合物、たとえば、（Ｒ）異性体、（Ｓ）異性体または（Ｒ）異性体と（Ｓ）異性体との混合物も本発明に包含される。この態様で、個々の光学異性体または特定の所望の異性体は、適用できる場合はいつも、分割プロセスにおいて、単一異性体形態を得るためのキラル試薬を用いて得てもよいし、あるいは、それらの単一エナンチオマー形態またはジアステレオマー形態において、試薬または触媒の存在下反応を行うことによって得てもよい。
【０２１６】
他に規定されない限り、式（Ｉ）の任意の化合物を含む、本明細書で示す化合物はいずれも、複素環内のヘテロ原子またはヘテロ基の位置から起こる可能性のある全ての位置異性体を含み、所定の式によって包含し得る、全ての可能性のある位置異性体を含むものである。たとえば、式（Ｉ）の環がピリジンの場合、可能性のある位置異性体として、
【０２１７】
【化１７５】
2008528447.tif 000117
が挙げられ、これらの異性体のそれぞれが、環Ａがピリジンの場合、式（Ｉ）に含まれるものである。同様に、環Ａがピラゾロピリジンの場合、可能性のある位置異性体として、
【０２１８】
【化１７６】
2008528447.tif 000118
が挙げられ、これらの異性体のそれぞれが、環Ａがピラゾロピリジンの場合、式（Ｉ）に含まれるものである。さらに、環Ａが二環式構造の場合、本発明は、そのような環構造の他の異性体も考慮され、たとえば、環Ａがインドールの場合、可能性のある異性体として、
【０２１９】
【化１７７】
2008528447.tif 000119
が挙げられ、これらの異性体のそれぞれが、環Ａがインドールの場合、式（Ｉ）に含まれるものである。
【０２２０】
一態様では、ラセミ化合物の分割の方法として、微生物分割の使用；適用される場合は、マンデル酸、カンフルスルホン酸、酒石酸、乳酸などのようなキラル酸で形成されたジアステレオマー塩の分割；あるいはブルシン、キナアルカロイドおよびこれらの誘導体などのようなキラル塩基で形成されたジアステレオマー塩の分割が挙げられるが、これらに限定されない。通常使用される方法は、Ｊａｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１にまとめられている。たとえば、適正な場合、式（Ｉ）の化合物は、アミノ酸から誘導されたキラルアミン、アミノ酸またはアミノアルコールで処理されることにより；酸をアミドに変換する従来の反応条件を使用することにより；分別結晶化またはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により；または純粋なジアステレオマーアミドの加水分解による式（Ｉ）の立体異性体を調製することにより、分割することができる。
【０２２１】
本明細書で使用する用語「薬学的に受容可能な」塩または「医薬的に受容可能な」塩は、一般的に、塩あるいは化合物または複数の化合物の複合体であって、化合物は、アニオン性でもカチオン性でもよく、該化合物に伴う、一般的にヒトまたは動物が消費するのに適切と考えられている、対カチオンまたはアニオンをそれぞれ有する。たとえば、薬学的に受容可能な塩は、アニオンが、一般的に、ヒトまたは動物が消費するのに適切と考えられている酸との反応または錯化の時に形成する、本明細書に開示される化合物の塩を言う。この態様では、医薬的に受容可能な塩として、有機酸または無機酸との塩が挙げられる。医薬的に受容可能な塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２２】
また、塩は、カルボン酸部分、ＯＨ、またはＮＨなどのような化合物の酸部分を、たとえば、有機塩基、無機塩基、有機金属塩基、ルイス塩基、ブロンステッド塩基、あるいはこれらの任意の組み合わせのようん塩基を使用し、脱プロトン化することによって形成してもよい。化合物が酸性部分を持つ場合、適切な薬学的に受容可能な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩または有機塩基との塩などを含みうる。この態様において、アルカリ金属塩の例として、ナトリウムまたはカリウム塩（これらに限定されない）が、有機塩基との塩の例として、メグルミン塩など（これらに限定されない）が挙げられる。医薬的に受容可能な塩は、従来の方法で製造することができる。薬学的に受容可能な塩の付加的な例示およびそのような塩の製造方法は、たとえば、Ｂｅｒｇら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ，６６，１−１９（１９７７）にある。
【０２２３】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に受容可能な担体と本明細書で開示する化合物の少なくとも１種とを含む組成物を始めとする、本明細書で開示する化合物の少なくとも１種を含む組成物も提供する。この態様では、該少なくとも１種の化合物は、中性化合物として、塩として、またはこれらの任意の組み合わせとして存在することができる。また本発明は、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物を含み、必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物、またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤も含む組成物も包含する。別の態様では、本発明は、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物を含む、必要に応じてさらに、化学治療剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、抗炎症剤、抗外套異常剤、抗リウマチ剤、心臓血管作用剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬剤も含む医薬組成物を包含する。
【０２２４】
さらに本発明は、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物を含む、および必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤も含む医薬組成物であって、該医薬組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、乳液、ボーラス、トローチ剤、座剤、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソームまたは経皮パッチの形態である医薬組成物も包含する。
【０２２５】
プロドラッグ
あるいは、本発明の別の態様では、化合物を、プロドラッグの形態で形成され、投与することができる。一般的に、プロドラッグは、より活性な親の形態に酵素的に活性化または変換することができる、請求項の化合物の機能性誘導体を含む。したがって、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物、あるいは具体的には開示されていないかもしれないが、患者に投与された後、インビボで特定の化合物に変換する化合物によって、記載される種々の障害の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造の従来の手順は、たとえば、Ｗｉｈｎａｎ，１４  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３７５−８２（１９８６）；Ｓｔｅｌｌａら，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｉｎ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２４７−６７（１９８５）に記載されている。
【０２２６】
したがって、一態様では、本明細書で開示される化合物の「プロドラッグ」は、生理的条件下、種が本明細書に開示される化合物になる、該化合物を放出する、または該化合物に転移する、化学的または代謝的に切断可能な基を有する種を言う。この方法では、プロドラッグは、医薬的なインビボで、本明細書で開示される活性な化合物を放出することができる。たとえば、本発明のプロドラッグとして、リン酸塩含有プロドラッグ、チオリン酸塩含有プロドラッグ、硫酸塩含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸変性プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５−フルオロシトシンまたはより活性な種に変換されるかもしれない他の５−フルオロウリジンプロドラッグなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様では、本発明のプロドラッグとして、カルボン酸、スルホンアミド、アミン、ヒドロキシルなどの誘導体、さらに他の官能基を含む誘導体、およびこれらに任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、先に記載した任意の組み合わせにおける、任意の式の化合物の１種以上を含み、さらに必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤とを含む医薬組成物を提供する。関連する態様では、本発明は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白質血症、狭心症、虚血、発作、心筋梗塞（ＭＩ）、再灌流傷害、再発狭窄症および高血圧症のような心血管障害、糖尿病性網膜症のような糖尿病性血管疾患、およびエンドトキシン血症のような、容態または疾患状態を治療する方法であって、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物を有効量投与することを含む方法を提供する。
【０２２８】
合成方法
本明細書で開示されるベンジルアミン化合物の詳細な合成手法である一般的反応スキームをここに示す。このように、この開示による化合物は、具体的なスキームで示すようにおよび／または実施例で示すように、標準的な合成方法および、市販のあるいは当分野で公知の合成方法または当業者に知られたその変法を使用して、市販の前駆体から合成することができる出発物質を使用して、製造することができる。以下のスキームにおける変化するものは、それぞれ、本明細書で提供される化合物の記載に一致する任意の基を言う。提供される合成スキームまたは実施例のそれぞれにおいて、スキームまたは実施例中に示された任意の構造の特定されていない置換基は、本明細書で提供される化合物の一般式に従って開示されるように選択される。
【０２２９】
以下の一般的手順は、反応スキームおよび本明細書で提供される実施例において使用することができる。
【０２３０】
ハロゲン化を、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）、チオニルクロライド（ＳＯＣｌ２）などのような試薬を使用して、たとえば、約８０℃〜約１２０℃の温度で、約４時間〜約８時間行うことができ、ついで、得られた混合物のｐＨを約６から約７に調整する。
【０２３１】
アミノ化は、アミンを、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどから選択される溶剤の存在下、塩基とともにあるいは塩基なしで使用することによって行うことができる。適切な塩基として、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常、約２０℃〜約１２０℃であり、反応の維持時間は、普通、約４時間〜約２０時間の範囲内であった。
【０２３２】
本発明のさらなる１態様は、本明細書で示される式の化合物を製造する方法に関する。本明細書で開示される任意の式の任意の化合物は、反応スキームおよび実施例に示される手順で示される手順を使用して、適切な出発物質および以下の類似の手順を選択することによって、得ることができる。すなわち、本明細書で例示される任意の式の任意の化合物は、適正な出発物質および適正な試薬を使用して所望の置換を行い、ついでここで記載する類似の手順を使用して、得ることができる。したがって、ここで開示される反応スキームは、この開示の任意の化合物を製造するために適用し得ることは、当業者であれば容易に理解し、すなわち、反応スキームにおける特性のステップの開示は、いずれも、そのステップを行うために使用することができる１方法または一連の条件を反映するものである。特定のステップのこの検討は、該ステップを実施することができる１つの特定の方法および一連の条件の限定ではなく、むしろ例示である。
【０２３３】
本発明の一態様では、本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１〜５の少なくとも１つに示されるように製造することができる。関連する試薬および出発物質は、市販されている場合もあった。また、関連する試薬および出発物質を、有機および複素環状化学における、および関連する分野の当業者に公知の標準的な合成手順により製造した場合もあった。これらの技術は、公知の構造的に類似する中間体または出発物質の合成および、以下の製造および例において記載される手順に類似していた。たとえば、スキーム１〜５に記載される多くの中間体の製造に全く同じ手順または似かよった手順が開示される参考文献として以下のものが挙げられる。Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００１，Ｎｏ：２，２５１−２５３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１１８５−１１９６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７，３５１−３５５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ：３０，１９６５，３５９３−３５９６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８２，８０９−８１１。このような公知の手順として、アルデヒドの還元、シアン化、アミンのアルキル化、ベンジル化、アミンのアシル化、アミンのスルホニル化、還元アミノ化、ニトリルの加水分解、カルボン酸のエステル化、およびカルボン酸のアミドへの変換などが挙げられる。
【０２３４】
以下の代表的な合成スキームにおいて、出発物質は、市販のものであるか、あるいはよく知られた手順、さらに出発物質および／または適正に置換された試薬を用いて、簡単に製造した。任意のスキームまたは実施例の内容の要求または許可に依存し、特定されていない構造における任意の置換基は、開示された化合物の一般的記載における本明細書での規定に従って選択する。
【０２３５】
一態様で、本発明による化合物は、以下のスキームに従って製図することができる。
【０２３６】
スキーム１
【０２３７】
【化１７８】
2008528447.tif 000120
スキーム１の代表的なステップは、以下を含む。式（Ｉａ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような極性溶剤および炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基中で、ＨＮＲ１Ｒ２を使用するアミノ化反応によって、式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。また、反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフランまたはトルエンのような溶剤の存在下で行うこともできる。また、塩基は、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドなどかが選択することができる。
【０２３８】
式（Ｉｂ）の化合物を、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのような（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコール溶剤、あるいはジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのような塩素系溶剤中で、酢酸または希塩酸のような酸とともに、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ４などの還元剤の存在下、式（Ｉｃ）化合物により、還元アミノ化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、通常、水素である）の化合物を得る。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約３５℃に保ち、反応持続時間は、通常、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２３９】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素である）の化合物は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶剤中で、式Ｘ１ＣＯ２Ｒ６またはＸ１ＣＯＲ８（式中、Ｘ１はハロゲン）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、通常、ＣＯ２Ｒ６またはＣＯＲ８であり、ここでＲ６およびＲ８は先に規定するとおりである）の化合物に変換することができる。該反応は、アセトン、アセトニトリルなどの存在下で行うこともできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約５５℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約２０分から約５時間の範囲である。
【０２４０】
式（Ｉｂ）の化合物を、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのような（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコール溶剤媒体中、酢酸または希塩酸のような酸とともに、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮａＢＨ４などのような還元剤の存在下、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ３は、ヘテロアリール、アルキル、ヘテロシクリル）の化合物で還元アミノ化し、式（Ｉｅ）の化合物を得ることもできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約３５℃であり、反応持続時間は、通常、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２４１】
式（Ｉｅ）の化合物を、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムのような塩基の存在下、式（Ｉｆ）（式中、Ｘ１は、ハロゲン、メシルオキシ、トシルなどのような脱離基）の化合物を反応させ、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）の化合物を得ることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンなどのような溶剤中で行うことができる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約５５℃に保たれ、反応持続時間は、約２０分〜約５時間の範囲である。
【０２４２】
別の態様では、本発明による化合物を以下のスキームに従って製造することができる。
【０２４３】
スキーム２
【０２４４】
【化１７９】
2008528447.tif 000121
このスキームでは、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は水素）の化合物を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコールのような適切な溶剤を使用して、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウムなどの塩基とともに、シアン化臭素（ＣＮＢｒ）の存在下、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＣＮ基）の化合物に変換することができる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約５５℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約２０分〜約５時間の範囲である。
【０２４５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はシアノ（ＣＮ）基）の化合物を、ＺｎＢｒ２のような亜鉛塩の存在下、該シアノ化合物を、ナトリウムアジドまたはカリウムアジドと反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はテトラゾロイル基）の化合物に変換することができる。この反応の適切な溶剤として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールなどが挙げられる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はテトラゾリル）を、水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの溶剤溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラアルキルアンモニウムハライドまたはテトラアリールアンモニウムハライドのような相間移動触媒とともに、該テトラゾリル化合物をアルキルハライドまたはジアルキルサルフェイトのようなアルキル化試薬で反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はアルキル置換テトラゾリル）の化合物に変換することができる。
【０２４７】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はテトラゾリル）の化合物を、ピリジンのような溶剤中、該テトラゾリル化合物を、対応する酸塩化物と反応させることにより、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、アルキル置換［ｌ，３，４］オキサジアゾリル）の化合物に変換することができる。一態様では、反応温度は、約１２０℃〜約１４０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約２時間〜約６時間の範囲である。
【０２４８】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はシアノ（ＣＮ）基）の化合物を、ＫＯＨ、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、触媒量のＨ２Ｏ２とともに、通常、温度が約２５℃〜約１００℃の範囲で、約３０分から約６時間、加水分解して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＣＯＮＨ２）の化合物を得る。
【０２４９】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＣＯＮＨ２基）の化合物を、ベンゼン、トルエンなどのような溶剤中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどのような塩基の存在下、テトラアルキルアンモニウムハライド、テトラアルキルアンモニウム水素サルフェイトまたはテトラアリールアンモニウムハライドのような相間移動触媒とともに、アルキルハライドを反応させることによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、独立して、ここで特定するように、水素またはアルキル）の化合物に変換することができる。
【０２５０】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＣＯＮＨ２基）の化合物もまた、ｔ−ブタノール、イソプロパノールなどのようなアルコール性溶剤の存在下、一般式ＲｄＣＯＣＨ２Ｘ１（式中、Ｒｄは、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｘ１は、ハロゲンのような脱離基）の化合物と反応させることができる。一態様で、反応温度を約６０℃〜約１２０℃に保ち、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｒｄ置換オキサゾリル基）の化合物を得ることができる。
【０２５１】
式（Ｉ）（式中、Ｒ３はシアノ（ＣＮ）基）の化合物を、１，４−ジオキサン、トルエンなどのような溶剤中で、ヒドロキシルアミンと反応させ、次いで、一般式ＲｄＣＯＸ１（式中、Ｒｄはアルキルであり、Ｘ１はハロゲン）の化合物を、ピリジンのような塩基とともに添加し、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、Ｒｄ置換１，２，４−オキサジアゾリル基）の化合物を得る。
【０２５２】
さらにもう１つの態様では、本発明による化合物を、以下のスキームに従って製造することができる。
【０２５３】
スキーム３
【０２５４】
【化１８０】
2008528447.tif 000122
このスキームでは、合成を、式（Ｉｇ）（式中、Ｚ１は、アルデヒド、アセタールまたはＣＮであり、Ｘ２は、ロゲン）の化合物から始めることができ、該化合物を、文献（下記を参照）により当業者に知られている手法を使用して、式（Ｉｈ）（式中、Ｒ１はアルキル）の求核化合物と反応させ、式（Ｉｉ）の化合物を得る。たとえば、置換クロロピリジンおよび第１アミン（エチルアミン塩酸塩）からの第２アミンの形成は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンのような塩基およびエタノールのような溶剤の存在下で行うことができる。また、塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミンなどのような他の第３アミンからも選択することができる。該反応は、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメトキシエタンなど（これらに限定されない）を含む溶剤の存在下で行うこともできる。反応温度を、約５０℃から使用した溶剤の沸点まで保つことができる。反応維持時間は、約３〜１６時間の範囲内が可能である［Ｃａｐｐｅｌｌｉ，Ａ．ら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７（１０）：ｐｐ．２５７４−２５８６（２００４）；Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．ら．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１：２５４１−２５５０（ｐｐ．２００３）］。
【０２５５】
式（Ｉｋ）の化合物は、炭酸カリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような極性溶剤中で、式（Ｉｉ）の化合物の化合物を式（Ｉｊ）（式中、Ｒ２はアルキル、ハロアルキルまたはＣＯＲ８でアルキル化またはアシル化することによって得ることができる。一態様では、反応温度は、約０℃〜約１００℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約１時間〜約８時間の範囲である。
【０２５６】
式（Ｉｐ）の化合物は、式（Ｉｋ）（式中、Ｚ１は、シアノ（ＣＮ）基）の化合物を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））などのような適正な還元剤を使用して、還元することによって製造することができ、これは、テトラヒドロフラン、ジエチルエタノールなどのような適正な溶剤中で行うことができる。一態様で、反応温度は、約０℃〜約６０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約１時間〜約１４時間の範囲である。
【０２５７】
式（Ｉｐ）の化合物を、式（Ｉｑ）の化合物で還元アミノ化することによって式（Ｉｍ）の化合物に変換することができる。反応は、酢酸、メタノールのような溶剤およびナトリウムシアノボロハイドレイドのような還元剤の存在下で行うことができる。また、該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。該反応はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどのような他の還元剤を使用して行うこともできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約３５℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２５８】
（Ｉｋ）の化合物、アルデヒドまたはアセタールを、式（Ｉｃ）の化合物で還元アミノ化することによって、式（Ｉｍ）の化合物に変換することができる。反応は、酢酸、メタノールのような溶剤およびナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下で行うことができる。該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。該反応はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドなどのような他の還元剤、および類似の還元剤を使用して行うこともできる。通常、反応温度は、約２５℃〜約３５℃に保たれ、反応持続時間は、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２５９】
式（Ｉｍ）の化合物を、式（Ｉｎ）（式中、Ｘ１は、ハロゲン、メシルオキシなどのような脱離基）の化合物で、アシル化することにより、式（Ｉ）（式中、通常、Ｒ３はＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはアルキル）の化合物に変換する。たとえば、化合物（Ｉｍ）は、炭酸カリウムのような塩基、テトラヒドロフランのような溶剤の存在下、周辺温度で、クロロギ酸エチルと反応させることができる。該反応は、クロロギ酸メチルなどのような他のアセチル化剤で行うこともできる。該反応は、アセトン、アセトニトリルなど（これらに限定されない）を含む異なる溶剤の存在下でも行うことができる。一態様では、反応温度は、約２２℃〜約５０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約４時間〜約１２時間の範囲である。
【０２６０】
式（Ｉｋ）（式中、Ｚ１はアルデヒドまたはアセタール）の化合物は、酢酸、メタノールのような溶剤およびナトリウムシアノボロハイドライドのような適正な還元剤の存在下で、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ３は、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）の化合物で還元アミノ化することによって、式（Ｉｏ）の化合物に変換することもできる。該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約５０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約１時間〜約６時間の範囲である。
【０２６１】
式（Ｉｏ）の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶剤の存在下で、式（Ｉｆ）（式中、Ｘ１は、ハロゲン、メシルオキシなどのような脱離基）の化合物とのベンジル化反応によって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は５〜７員環ヘテロアリール基）の化合物に変換することができる。塩基は、水素化カリウムを含む塩基から選択することもできる。反応は、たとえば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンなどを含む溶剤の存在下で行うこともできる。通常、反応温度は約２５℃〜約６０℃の範囲である。
【０２６２】
さらに別の態様では、本発明による化合物を、以下のスキームに従って製造することができる。
【０２６３】
スキーム４
【０２６４】
【化１８１】
2008528447.tif 000123
このスキームでは、パラジウム触媒クロスカップリングアミノ化反応を使用して、化合式（Ｉｔ）の化合物を製造することができる。たとえば、ヘテロアリールハライド（Ｉｒ）（式中、Ｘ１はハロゲン）とアミド（Ｉｓ）（式中、Ｒ８およびＲ２はアルキルまたはアリール）から、式（Ｉｔ）の化合物の形成は、トリス（ジベンリデンアセトン）ジパラジウムのようなパラジウム触媒、４，５−ビス（ジフェニルホスホノ）−９，９−ジメチルキサンチン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ（商標））のようなリン配位子および炭酸セシウムのような塩基の存在下、トルエンのような適切な溶剤中で達成することができる。該反応は、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど、およびこれらの混合物を含む溶剤の存在下で行うこともできる。さらに、該反応は、約１モル％〜約１０モル％の適切なＰｄ触媒、たとえば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの存在下に行うこともできる。該反応は、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰＨＯＳ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン（ＤＰＰＦ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビフェニル（ＢＩＮＡＰ）、ｌ，２−ビス（ジフェニルホスフィン）エタン（ＤＩＰＨＯＳ）などのようなリガンドの存在下に行うこともできる。さらに、他の塩基、たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどを使用することもできる。反応温度は、通常、約５０℃から約１２５℃の範囲である［Ｙｉｎ，Ｊ；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２（８）：ｐｐ．１１０１−１１０４（２０００）参照］。
【０２６５】
式（Ｉｔ）の化合物を、酢酸、メタノールのような適切な溶剤およびナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下、式（Ｉｃ）の化合物で還元アミノ化することによって、式（Ｉｖ）の化合物に変換することができる。該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約３５℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２６６】
式（Ｉｖ）の化合物を、炭酸カリウムのような塩基およびテトラヒドロフランのような溶剤の存在下、式（Ｉｎ）（式中、Ｘ１はハロゲン）の化合物でアシル化することによって、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ６、ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ６Ｒ７またはアルキルであり、ＹはＮ）の化合物に変換することができる。該反応は、アセトン、アセトニトリルなどを含む他の適切な溶剤の存在下でも行うことができる。一態様では、反応温度は、約２２℃〜約５０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約４時間〜約１２時間の範囲である。
【０２６７】
式（Ｉｔ）の化合物を、酢酸、メタノールのような溶剤およびナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下、式（Ｉｄ）（式中、Ｒ３は、５〜７員環ヘテロアリール基）の化合物で還元アミノ化することによって、式（Ｉｕ）の化合物に変換することもできる。該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。一態様では、反応温度は、約２５℃〜約５０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約１時間〜約６時間の範囲である。
【０２６８】
式（Ｉｕ）の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基およびジメチルホルムアミドのような溶剤の存在下、式（Ｉｆ）（式中、Ｘ１は、ハロゲン、メシルオキシなど）のような脱離基）の化合物でベンジル化することによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。塩基は、水素化カリウム、他の水素化物などから選択することもできる。該反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンなどを含む溶剤の存在下で行うこともできる。通常、反応温度は、約２５℃〜約６０℃の範囲である。
【０２６９】
さらにもう１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は（ＣＨＲｘ）ｎＲ５（式中、ｎは１であって、他の置換基はすべて先に規定したとおり））の化合物を製造する一般的方法を提供する。この一般的方法を以下のスキームで示す。
【０２７０】
スキーム５
【０２７１】
【化１８２】
2008528447.tif 000124
このスキームでは、式（ＩＩｐ）の化合物を、酢酸、メタノールのような溶剤およびナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤の存在下、式（Ｉｃ）の化合物で還元アミノ化することによって、式（ＩＩｑ）の化合物に変換することができる。該反応は、希塩酸の存在下でも行うことができる。使用する溶剤は、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどあるいはこれらの混合物のような（Ｃ１−Ｃ１０）アルコールから選択することもできる。反応温度は、約２５℃〜約３５℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約３０分〜約５時間の範囲である。
【０２７２】
式（ＩＩｑ）の化合物を、炭酸カリウムのような塩基およびテトラヒドロフランのような溶剤の存在下で、式（ＩＸｈ）の化合物でアシル化することによって、式（ＩＩｒ）（式中、Ｒ３はＣＯ２Ｒ６）の化合物に変換することができる。該反応は、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなどのような適切な溶剤の存在下で行うこともできる。一態様では、反応温度は、約２２℃〜約５０℃に保たれ、反応持続時間は、通常、約４時間〜約１２時間の範囲である。
【０２７３】
ヘック型炭素−炭素結合形成反応を、式（ＩＩｒ）の化合物と、式（ＩＩｓ）（式中、Ｒｘ、Ｒ２およびＲ５は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、カルボアルコキシまたはアルコキシから選択し得る）の化合物との間で行うことができる。合成法として、たとえば、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、トリフェニルホスフィンのようなリン配位子、トリエチルアミン（ＴＥＡ）のような塩基およびテトラヒドロフランのような適切な溶剤の存在下での、ヘテロアリールハライド（ＩＩｒ）および  オレフィン（ＩＩｓ）からの式（ＩＩｔ）の化合物の形成が挙げられる。該反応は、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどのような他の適切な溶剤の存在下に行うこともできる。さらにこの反応は、約１モル％〜約１０モル％のＰｄＣｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などを含む（これらに限定されない）パラジウム触媒の存在下でも行うことができる。該反応は、トリブチルホスフィン、トリアリールホスフィン、ＤＰＰＦ、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＨＯＳなどを含むリガンドの存在下に行うこともできる。さらに、該反応は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウムなどを含む他の塩基の存在下で行うこともできる。通常、反応温度は、約５０℃から約１２５℃の範囲である［Ｆｒａｎｚｅｎ，Ｒ．，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７８：ｐｐ．９５７−９６２（２０００）；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．ら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｖｏｌ．９６：ｐｐ．３６５−３９４（１９９６）参照］。
【０２７４】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、（ＣＨＲｘ）ｎＲ５（式中、ｎは１であり、他の置換基および省略記号は全て先に規定したとおり）の化合物を、式（ＩＩｔ）の化合物の還元によって得ることができる。還元合成法として、触媒として炭素上の５〜１０％パラジウム、ラネーニッケル、ナトリウム（または他の適正な金属（複数を含む））  アマルガムを含み、水素（通常、約１ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉ）の存在下、エタノール、テトラヒドロフランなどのような極性溶剤中で行う接触水素添加が挙げられるが、これに限定されない。通常、反応温度は、約２５℃〜約６０℃の範囲内である。
【０２７５】
さらなる態様では、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は（ＣＨ２）ｎＲｄＣＯ２Ｒｅであり、Ｒ２はアルキルであり、特定しない置換基は、式（Ｉ）に関して先に開示したように選択される）の化合物を、適正に置換されている前駆体、出発物質および試薬を使用して、スキーム１〜５に記載したような類似の手順によって製造することができる。
【０２７６】
さらに別の態様では、本発明による化合物を、以下のスキームに従って製造することができる。
スキーム６
【０２７７】
【化１８３】
2008528447.tif 000125
このスキームでは、式（ＩＩｙ）の化合物を、式（ＩＩｕ）（式中、Ｚは（ＣＨ２）ｒ（ｒは０〜２（両端を含む）の整数）、ＮまたはＯであり；Ｒｅは式（Ｉ）に従って規定）の化合物から出発し、当業者に公知の手順で製造することができる。適用し得る合成方法として、たとえば、以下の順序での反応ステップ、すなわち、１）ウィッテッヒ反応；２）還元；３）エステルの加水分解；および４）アミンへの変換が挙げられる。
【０２７８】
式（ＩＩｙ）の化合物は、スキーム１またはスキーム３における式（Ｉａ）または（Ｉｇ）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の対応化合物を得ることができる。
【０２７９】
さらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ’）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）、（ＩＩ−１）、（ＩＩａ−１）、（ＩＩｂ−１）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩｂ−１）、（ＩＶ−１）、（ＩＶａ−１）、（ＩＶｂ−１）、（Ｖ−１）、（Ｖａ−１）、（Ｖｂ−１）、（ＶＩ−１）、（ＶＩａ−１）、（ＶＩｂ−１）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩａ−１）、（ＶＩＩｂ−１）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＶＩＩＩａ−１）および（ＶＩＩＩｂ−Ｉ）などを含む（これらに限定されない）、本明細書に示された式の化合物を、スキーム１〜６に記載したように、適正な出発物質および試薬を使用して、以下の類似の手順によって製造することができる。
【０２８０】
本発明の別の態様では、以下の表に示される化合物を、本明細書で記載するように、スキーム１〜６の少なくとも１つに従って、合成することができる。
表１９  スキーム１〜６の少なくとも１つに従って製造することができる代表的化合物
【０２８１】
【化１８４】
2008528447.tif 000126
【０２８２】
【化１８５】
2008528447.tif 000127
【０２８３】
【化１８６】
2008528447.tif 000128
疾患を治療する方法
ＣＥＴＰ活性を調整する本明細書で開示される化合物は、リポタンパク代謝に伴う容態または疾患のような種々の容態または疾患を予防または治療するために使用することができる。特定の理論に縛られるものではないが、ＣＥＴＰ活性は、循環コレステロール含有ＨＤＬの濃度に影響を及ぼす可能性があると考えられる。ＣＥＴＰの上昇は、ＬＤＬ−Ｃおよび／またはＶＬＤＬ−Ｃ濃度と関連して、ＨＤＬ−Ｃ濃度の減少を引き起こすことができる。たとえば、ＣＥＴＰは、コレステリルエステルのＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへの転移においてある役割を果たし、それによって、その１つが新血管系疾患の危険因子（たとえば、ＨＤＬ−Ｃの濃度の減少およびＶＬＤＬ−ＣおよびＬＤＬ−Ｃの増加）の増加に関連する循環リポタンパクの相対プロファイルを変える。さらに、ＣＥＴＰ活性の濃度の増加は、新血管系疾患の危険因子の増加を予測することができる。したがって、ＣＥＴＰ活性の調節または抑制は、アテローム性動脈硬化のような新血管系疾患を含む種々の容態または疾患の進行を減少または予防し、後退を促し、または発現の危険因子を減少させるために、リポタンパクの相対濃度を調節する、予防または治療方法になりうる。
【０２８４】
ここで考えられる範囲を含む（これに限定されない）、安全で効果のある用量および処方の有効量が被検体に投与される。本明細書で開示される式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物は、本明細書で開示するように、他の予防または治療剤とともに、あるいは運動または食事における変化（これらにに限定されない）を含む患者の活動の変化を含むステップを必要に応じて含む方法において使用することができる。
【０２８５】
一態様では、本発明は、哺乳類の被検体における容態または疾患を治療または予防する方法であって、予防的または治療有効量の本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を、被検体に投与することを含む方法を提供する。種々の態様において、容態または疾患は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白質血症、新血管系障害（すなわち、狭心症、虚血、発作、心筋梗塞（ＭＩ）、再灌流傷害、再発狭窄症、高血圧症）または糖尿病性血管疾患（すなわち、糖尿病性網膜症、エンドトキシン血症）である。
【０２８６】
他の１つの態様では、本発明は、哺乳類の被検体におけるＣＥＴＰ活性を減少または抑制する方法であって、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物のある量を被検体に投与することを含み、その量は、被検体におけるＣＥＴＰ活性を減少または抑制するのに十分な量である方法を提供する。
【０２８７】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳類の被検体における高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を増加させる方法であって、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物のある量を被検体に投与することを含み、その量は、被検体における高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を増加させるのに十分な量である方法を提供する。
【０２８８】
別の態様では、本発明は、哺乳類の被検体における循環ＨＤＬの循環ＬＤＬ、ＶＬＤＬまたは総コレステロールに対する比を上昇させる方法であって、予防または治療有効量の、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０２８９】
さらにもう１つの態様では、本発明は、哺乳類の被検体におけるアテローム硬化性病変の発現を減少させるために、ＨＤＬ−コレステロールのカタボリズムを調節する方法であって、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物のある量を被検体に投与することを含み、その量は、ＨＤＬ−コレステロールのカタボリズムを調節し、それによってアテローム硬化性病変の発現の減少に導くのに十分な量である方法を提供する。
【０２９０】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳類の被検体における低比重リポタンパク（ＬＤＬ）を減少させる方法であって、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を被検体に投与することを含み、その量は、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）を減少させるのに十分な量である方法を提供する。
【０２９１】
別の態様では、本発明は、哺乳類の被検体におけるアテローム性動脈硬化を治療または予防する方法であって、予防または治療有効量の本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０２９２】
さらにもう１つの態様では、本発明は、哺乳類の被検体における高脂血症を治療または予防する方法であって、予防または治療有効量の、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０２９３】
本発明の別の態様では、本発明は、哺乳類の被検体におけるＣＥＴＰが介在する障害を治療または予防する方法であって、予防または治療有効量の本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、被検体に投与することを含む方法を提供する。
【０２９４】
さらにもう１つの態様では、本発明は、脂質異常症、アテローム性動脈硬化、末梢血管疾患、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、低α−リポ蛋白質血症、新血管系障害、糖尿病性血管疾患またはエンドトキシン血症を治療または予防する方法を提供する。一態様では、新血管系障害は、狭心症、虚血、発作、心筋梗塞（ＭＩ）、再灌流傷害、再発狭窄症または高血圧症である。
【０２９５】
本発明の化合物は、１種以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制剤のようなＬＤＬ−コレステロール低下薬；コレステロール吸収抑制剤；抗肥満薬；リポタンパク障害治療薬；血糖降下剤；インスリン；ビクアナイド剤；スルホニル尿素；チアゾリジンジオン；デュアルＰＰＡＲアゴニスト；および／またはこれらの混合物と組み合わせて／併用した、前記疾患の治療および／または予防において有用である。ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素抑制剤、ミクロソーム性トリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌抑制剤、コレステロール吸収抑制剤、抗肥満薬、血糖降下剤と組み合わせる本発明の化合物は、同時にあるいは相乗的に作用するような時間内に投与することができる。
【０２９６】
一態様で、本発明は、本明細書で開示する式で表される少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩および、必要に応じて、血圧降下剤を含む、予防または治療組成物を提供する。高血圧症は、高血圧が持続することを特徴とし得る。たとえば、収縮期血圧が持続的に少なくとも１４０ｍｍＨｇであり、拡張期血圧が少なくとも９０ｍｍＨｇである成人は、高血圧として分類される。アテローム性動脈硬化のような高脂血症状態は高血圧症に影響を及ぼす。
【０２９７】
本発明の化合物を利用する投与法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状を含む種々の要因；治療すべき容態の重篤度；投与の経路；患者の腎機能および肝機能；および使用する特定の化合物またはその塩に従って選択される。通常の熟練した医者、獣医または臨床医であれば、容態の進行を予防、対抗または阻むために必要な薬物の有効量を、簡単に決定し、処方することができる。
【０２９８】
本発明の化合物および組成物は、適正な経路、たとえば、経口的に，腸管外で、静脈内で、内皮的に、筋肉内的に、皮下注射で、舌下的に、経皮的に、気管支内に、咽喉頭に、鼻腔内に、クリームまたは軟こう剤によるような局所的に、直腸に、関節内に、槽内に、くも膜下に、経膣的に、腹腔内に、眼内に、吸入によって、口腔内にあるいは経口スプレーまたは鼻腔スプレーとして、投与することができる。
【０２９９】
示される効果のために使用する場合、本発明の組成物の経口投与量は、約０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。有利には、本発明の化合物を、単一１日量を１回投与することができ、あるいは総１日量を、１日で２、３、４回に分けて投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は、当業者によく知られた経皮的皮膚パッチの形態を使用し、適切な鼻腔内媒体を局所的に使用した、あるいは経皮的経路を経由した、鼻腔内形態で投与することもできる。経皮的デリバリーシステムの形態で投与するためには、薬物投与は、もちろん、投与の間中、断続的であるより、実質的に連続している。
【０３００】
本発明の方法において、本明細書で詳細に記載した化合物は、活性成分を形成することができ、通常、意図する投与の形態、すなわち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに関連して、および従来の医薬慣行と一致させて適切に選択された、適切な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（ここでは、これらをまとめて、「担体」物質と言う）と混合して、投与される。
【０３０１】
たとえば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関しては、活性薬剤成分を、ラクトース、デンプン、サッカロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体と組み合わせることができ、液体形態の経口投与に関しては、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などのような経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望のあるいは必要な場合は、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を、前記混合物に導入することもできる。適切なバインダーとして、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースのような天然の糖類、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンチンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物を含む組成物を提供する。
【０３０３】
別の態様では、本発明は、
本明細書で開示する少なくとも１種の化合物と、
必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤と、
を含む医薬組成物を提供する。
【０３０４】
さらにもう１つの態様では、本発明は、
本明細書で開示する少なくとも１種の化合物と、
必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤と、
を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物は、錠剤、カプセル、シロップ、カシェ剤、粉末剤、顆粒剤、溶液、懸濁液、乳液、ボーラス、トローチ剤、座剤、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫剤、スプレー、エアロゾル、マイクロカプセル、リポソームまたは経皮パッチの形態である医薬組成物を提供する。
【０３０５】
さらに別の態様では、本発明は、
本明細書で開示する少なくとも１種の化合物と、
必要に応じて、担体、補助剤、希釈剤、賦形剤、防腐剤、溶媒和物またはこれらの任意の組み合わせから選択される薬学的に受容可能な添加剤と、
さらに、化学治療剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗外套異常剤、心臓血管作用剤またはこれらの任意の組み合わせから選択される剤と、
を含む医薬組成物を提供する。
【０３０６】
さらに、本明細書で開示される化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、さらに、希釈剤、バインダー、安定剤、緩衝液、塩、新油性溶剤、防腐剤、アジュバントなど（これらに限定されない）のような適切な任意の補助剤の少なくとも１種を含むことができる。本発明一態様では、薬学的に受容可能な補助剤を使用する。そのような無菌溶液の例示および製造方法は、当分野でよく知られており、よく知られたテキスト、たとえば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））（これに限定されない）に見出すことができる。投与のモード、化合物の溶解性および／または安定性が適切な薬学的に受容可能な担体を、ごく普通に選択することができる。
経口投与用の医薬組成物
錠剤またはカプセルの形態での経口投与に関して、化合物を、エタノール、グリセロール、水などのような経口で非毒性の薬学的に受容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望のまたは必要な場合は、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物に導入してもよい。適切なバインダーとして、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのような天然糖類、トウモロコシ甘味料アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられが、これらに限定されない。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンチンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０７】
医薬製剤は、ここに開示する任意の式によって示される本発明の化合物の少なくとも１種および／またはその薬学的に受容可能な塩を、ＣＥＴＰ活性を抑制し、ＣＥＴＰ活性に起因する種々の容態または疾患を予防または治療するのに有効な量、含む。当業者であれば、そのような有効量を容易に決定することができる。製剤は、必要に応じて、他の成分、たとえば抗高血圧薬を含むことができる。
【０３０８】
経口投与に適切な本発明の処方は、カプセル、カシェ剤または錠剤のような分離した単位として存在することができ、各単位は、規定量の活性成分を、粉末剤または顆粒剤として、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油系液体乳液または油注水系乳液としておよびボーラスなどとして含む。
【０３０９】
投与の経路
本発明は、さらに、ここで開示する化合物の少なくとも１種の、経口、腸管外、皮下注射、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、包内、軟骨内、体腔内、脳室内、小脳内、側脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液内、胸腔内、子宮内、膀胱内、ボーラス、膣、直腸、トローチ、舌下、鼻腔、イオン注入手段または経皮的手段（これらに限定されない）による経路に関する。
【０３１０】
用量
本発明の化合物を少なくとも１種含む組成物は、治療効果を達成するのに効果的な頻度および期間投与することができ、そのような頻度でそのような期間、繰り返えされる投与計画と関連して理解されるべきである。ある態様では、組成物を、ＨＳＰＧ発現を増加させるのに効果のある頻度および期間で投与する。ある態様では、組成物を、１日量を１回で投与することができ、あるいは総１日量を、１日あたり、２，３，４回に分けて投与することができる。通常および最も便宜的には、組成物を毎日少なくとも１回投与するが、ある状況では、それより少ない頻度、たとえば、１週間に２回または週単位の投与が効果的な場合もある。最も大きな利点を得るためには、投与を長い期間、たとえば、少なくとも３ヶ月または少なくとも６ヶ月、少なくとも１年、少なくとも約２年、あるいは少なくとも約３年継続すべきである。一態様では、投与を、始まりの時から、その哺乳動物の命の実質的な残りの間継続する。
【０３１１】
個々の化合物の選択および／または量を、所望であれば、投与の期間を変化することができる。一態様では、本発明の単一組成物を投与の全期間哺乳動物に投与する。他の態様では、少なくとも１種の化合物を含む異なる組成物を、異なる時に哺乳動物に投与する。
【０３１２】
化合物の用量は、体重基準で調整することができ、したがって、被検体の大きさにかかわらず、どのような被検体にも適切になる。
【０３１３】
本発明の一態様では、１日の経口投与量は、化合物の総量として、体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．０００１ｍｇ含み、たとえば、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、または約１〜約３ｍｇ／ｋｇ体重含む。
【０３１４】
別の態様では、１日の静脈内注射量は、化合物の総量として、体重１ｋｇ当たり少なくとも約０．０００１ｍｇ含み、たとえば、約０．０００１ｍｇ〜約０．５ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約０．２５、または約０．０１〜約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重含む。
【０３１５】
たとえば、経口投与用の錠剤は、総化合物量が、約０．００１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇまたは約１０００ｍｇ含むように製造することができる。
【０３１６】
一態様では、組成物の活性成分の含有量は、組成物の少なくとも約０．０１重量％、たとえば、組成物の約０．０１％〜約９９％、約０．０５％〜約９０％、約０．１％〜約８０％、約０．５％〜約５０重量％である。他の物質と組み合わせて単一投与形態を作ることのできる活性成分の量は、治療する被検体および投与の特定のモードに依存して変化する。
【０３１７】
薬物の有効量は、普通、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量レベルで供給される。一態様では、該範囲は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の態様では、該範囲は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物を約１〜約１０回／日の投与計画で投与することができる。
【０３１８】
本発明の化合物および自然発生的なものでも組み替え方法によって製造したものでもよい、化学治療剤、免疫抑制剤、サイトカイン、細胞毒性剤、核酸分解化合物、放射性同位元素、レセプターおよびプロドラッグ活性化酵素のような他の治療剤の共投与または順次投与を使用することができる。組み合わせ投与として、分離処方または単一医薬処方を使用する共投与およびどちらかの順番での連続的投与が挙げられ、なかでも、両（あるいは全）活性治療剤が同時にそれらの生理活性を発揮している時間があるのが好ましい。
【０３１９】
本発明は、本明細書に記載した特定の手法、合成法、処方、プロトコル、細胞株、構成、および試薬に限定されず、変化し得ることは当然理解される。また、当然ながら、ここで使用される技術用語も、特定の態様を記載する目的のためだけに使用されるものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３２０】
本明細書に記載された全ての公報、特許、参考文献は、記述および開示の目的で提供されたものであり、たとえば、これらの参考文献に記載された構成および方法は、ここに記載した発明に関連して使用される。
【０３２１】
定義および技術用語
この開示の式において使用する種々の記号に関して定義する基およびそれらの基で定義される置換基は、以下のように定義し得る。他に規定されない限り、特定の基における炭素原子の数の表示は、いかなるものも、非置換の「ベース」の基に関して言うものであり、したがって、ベース基で挙げられたいかなる置換基も、炭素原子の数はそれ自身の限定であることを始めとし、それ自身の定義として記載されるものである。他に規定されない限り、ある構造の構造異性体は全て、たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび位置異性体は全て、この定義の範囲内に含まれる。
【０３２２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０３２３】
用語「アルキル」基は、直鎖状および分岐状の両方のアルキル基を言うために使用する。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、他に規定されない限り、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。また、他に規定されない限り、ある構造の全構造異性体、たとえば、全エナンチオマーおよび全ジアステレオマーもこの定義内に含まれる。たとえば、他に規定されない限り、用語プロピルは、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含むことを意味し、用語ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルを含むことを意味する。
【０３２４】
用語「アリール」は、必要に応じて、６〜１４個の炭素原子を有する置換単環または多環式芳香族環構造を言う。例示的な基として、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インダン、フルオレンなどが挙げられる。他に規定されない限りアリール基は通常、６〜１４個の炭素原子を有する。
【０３２５】
「アラルキル」は、アリール置換アルキル基であって、アリール基およびアルキル基は本明細書で定義される基を言う。通常、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を有することができ、アルキル基は１０個までの炭素原子を有することができる。例示的なアラルキルとして、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、プロピル−２−フェニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２６】
用語「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲンと先に定義したアルキル部分を含有する基を言い、すなわち、ハロアルキルは、１個以上のハロゲンで置換された置換アルキル基である。他に規定されない限り、ある構造の全ての構造異性体、たとえば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーはこの定義の範囲内に含まれる。例示的なハロアルキル基として、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。他に規定されない限り、ハロアルキル基は、１〜１２個の炭素原子を有する。
【０３２７】
「シクロアルキル」基は、単環または多環式の環状アルキル基を言う。例示的なシクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルが挙げられる。他に規定されない限り、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を有する。
【０３２８】
「アルコキシ」基は、−Ｏ（アルキル）基であって、アルキルが本明細書で定義される基を言う。したがって、他に規定されない限り、ある構造の全ての異性体は、定義の範囲内に含まれる。例示的なアルキル基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。他に規定されない限り、アルコキシ基は、１〜１２個の炭素原子を有する。他に規定されない限り、ある構造の全ての構造異性体、たとえば、全てのエナンチオマーおよび全てのジアステレオマーは、この定義の範囲内に含まれる。たとえば、他に規定されない限り、用語プロポキシは、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含むことを意味する。
【０３２９】
「アリールオキシ」基は、−Ｏ（アリール）基であって、アリールが本明細書で定義される基を言う。したがって、アリールオキシ基のアリール部分は、置換されても非置換であってもよい。例示的なアリールオキシ基として、フェノキシ、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。他に規定されない限り、アリールオキシ基は、通常、６〜１４個の炭素原子を有する。
【０３３０】
「ハロアルコキシ」は、ハロ置換基を持つアルコキシ基であって、アルコキシ基およびハロ基は先に定義したとおりの基を言う。例示的なハロアルコキシ基として、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＦ３）、トリフルオロ−ｔ−ブトキシ、ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシ、パーフルオロ−ｔ−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＦ３）３）などが挙げられる。他に規定されない限り、ハロアルコキシ基は、通常、１〜１２個の炭素原子を有する。
【０３３１】
「アルキルチオ」は、−Ｓ（アルキル）基であって、アルキル基は先に定義したとおりの基を言う。例示的なアルキル基として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオなどが挙げられる。他に規定されない限り、アルキルチオ基は、通常、１〜１２個の炭素原子を有する。
【０３３２】
「ヘテロアリール」は、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＨまたはＮＲなどから選択される少なくとも１個のヘテロ原子またはヘテロ基を有する、４〜１０個の炭素原子の芳香族単環または多環構造であって、Ｒは、本明細書で定義した、置換または非置換アルキル、アリールまたはアシルである環構造を言う。この態様で、＞ＮＨまたはＮＲは、ヘテロ原子またはヘテロ基が＞Ｎ−であるとき含まれると考えられる。例示的なヘテロアリール基として、ピラジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロール、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、チエノピリミジル、フラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｌ，３］ジオキソールイル、１，３−ベンズオキサチオール、キナゾリニル、イソキノリニル、キノリンイル、ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニルピリジル、チオフェニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、ヘテロアリール基は、通常、４〜１０個の炭素原子を有する。さらに、ヘテロアリール基は、複素環コア構造の環炭素原子に結合することができ、またはピロールのようなＮ−置換ヘテロアリールに関して、該当する場合は、形式上脱プロトン化しているヘテロ原子を介して複素環コア構造に結合し、ヘテロ原子−ピリミジン環結合を形成することができる。
【０３３３】
「ヘテロシクリル」は、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、＞ＣＯなどから選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を有する、３〜１０員環の非芳香族の飽和または不飽和単環または多環構造であって、Ｒは、水素または本明細書で定義される、置換または非置換アルキル、アリールまたはアシルである環構造を言う。例示的なヘテロシクリル基として、アジリジニル、イミダゾリジニル、２，５−ジヒドロ−［ｌ，２，４］オキサジアゾレニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルなどが挙げられる。他に規定されない限り、ヘテロシクリル基は、通常、２〜１０個の炭素原子を有する。ヘテロシクリル基は、形式上脱プロトン化しているヘテロ原子を介して結合することができ、あるいはヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子を介して結合することができる。
【０３３４】
「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクリルの飽和されたサブセットを言い、すなわち、−Ｏ−、＞Ｎ−、−Ｓ−、＞ＮＲ１０、＞ＳＯ２、＞ＣＯなどから選択されるヘテロ原子またはヘテロ基を少なくとも１個有する、３〜１０員環の非芳香族の飽和単環または多環構造であって、Ｒは、水素または、本明細書で定義する置換または非置換アルキル、アリールまたはアシルである環構造である。例示的なヘテロシクロアルキル基として、アジリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、ヘテロシクロアルキル基は、通常、２〜１０個の炭素原子を有し、別の態様では、２〜６個の炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキル基は、形式上脱プロトン化したヘテロ原子を介して結合することができ、あるいはヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル基の炭素原子を介して結合することができる。
【０３３５】
「ヘテロアリールオキシ」基は、ヘテロアリール基のアリールオキシ型類縁体を言う。したがって、ヘテロアリールオキシ基は、本明細書に定義されたヘテロアリール基であって、酸素原子に結合し、式［Ｏ−ヘテロアリール］部分を形成する基である。他に規定されない限り、ヘテロアリールオキシ基は、通常、４〜１０個の炭素原子を含む。
【０３３６】
単環状部分または二環状部分を含む「環状」部分は、他に規定されない限り、本明細書で開示する環状基の全てを含みものであり、たとえば、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基および／またはヘテロアリールオキシ基が挙げられる。
【０３３７】
「アルコキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）基であって、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、本明細書に定義するとおりである基を言う。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３８】
「アルケニル」基は、アルケン官能基を含む脂肪族炭化水素基であって、脂肪族炭化水素基内のアルケン官能基の位置化学は問われない。他に規定されない限り、アルケニル基は、通常、２〜１２個の炭素原子を有し、別の態様では、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基である。例示的なアルケニル基として、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが挙げられ、全ての位置化学体を含む。すなわち、「ブテニル」は、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルを含む。
【０３３９】
「アルキニル」基は、アルキン官能基を含む脂肪族炭化水素基であって、脂肪族炭化水素基内のアルケン官能基の位置化学は問われない。他に規定されない限り、アルキニル基は、通常、２〜１２個の炭素原子を含み、別の態様では、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル基である。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられ、全ての位置化学体を含む。すなわち、「ブチニル」は、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルを含む。
【０３４０】
「アルコキシアルキル」基は、アルコキシ−置換アルキル基であって、アルコキシ基およびアルキル基は本明細書で定義されたとおりである基である。他に規定されない限り、アルコキシアルキル基は、通常、２〜２０個の炭素原子を有する。一態様では、アルコキシアルキル基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基に結合する（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基であって、アルコキシ基およびアルキル基は本明細書で定義するとおりである基であり、全ての立体化学体および位置化学体を含む。例示的なアルコキシアルキル基として、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシイソプロピル、エトキシイソブチルなどが挙げられる。
【０３４１】
本明細書で使用する「アミノアルキル」基は、アミノ−置換アルキル基であって、アルキルは本明細書で定義したとおりである基を言う。他に規定されない限り、アミノアルキル基は、通常、１〜１２個の炭素原子を有し、したがって、代表的なアミノアルキル基は、アミノ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、全ての位置化学体を含む。例示的なアミノアルキル基として、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４２】
「シクロアルキル置換アルキル」基（「シクロアルキルアルキル」基とも言う）は、シクロアルキル置換基で置換されているアルキル基であって、アルキルおよびシクロアルキルは本明細書で定義されるとおりである基を言う。したがって、シクロアルキル基部分は、単環または多環式アルキル基である。他に規定されない限り、シクロアルキルアルキル基は、炭素原子が該基のアルキル部分とシクロアルキル部分との間でどのように分布していようとそれにかかわりなく、２０個までの炭素原子を有することができ、全ての可能性のある立体化学体および全ての位置化学体を含む。たとえば、一態様で、シクロアルキル置換アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基に結合する（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであって、該シクロアルキル部分は、単環または多環式であるものを含むことができる。例示的なシクロアルキルアルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチル、シクロオクチルエチル、シクロオクチルプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４３】
「シクロアルコキシ」基（あるいは「シクロアルキルオキシ」基とも言）は、本明細書では、−Ｏ（シクロアルキル）置換基、すなわち、シクロアルキル基を含むアルコキシド型部分であって、シクロアルキルは本明細書で定義するとおりである部分を言う。したがって、シクロアルキル基部分は単環または多環式アルキル基であり、他に規定されない限り、シクロアルキルアルキル基は、２０個までの炭素原子を有することができる。一態様では、シクロアルコキシ基は、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−Ｏ−基である。例示的なシクロアルコキシ基として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシオキシなどが挙げられる。
【０３４４】
「アシル」基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−ＣＯ−基であって、この構造において使用される（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基は、ＣＯ基と他の化学基の両方に結合するアルキル−リンカー部分を言う基を言う。アシル基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４５】
「アルケニレン」基は、Ｃ２−Ｃ１０鎖中に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含む（Ｃ２−Ｃ１０）炭化水素リンカーを言う。アルケニレン基の例として、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられるが、これらに限定されない。他に規定されない限り、アルケニレン基は、２〜１０個の炭素原子を有する。
【０３４６】
「ハロアルコキシアルキル」基は、ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、すなわち、ハロアルコキシ置換アルキル基であって、ハロアルコキシおよびアルキルは、本明細書で定義するとおりである基を言う。他に規定されない限り、シクロアルキルアルキル基は、炭素原子が該基のハロアルコキシ部分とアルキル部分との間でどのように分布していようとそれにかかわりなく、２０個までの炭素原子を有することができ、全ての可能性のある立体化学体および全ての位置化学体を含む。一態様では、たとえば、ハロアルコキシアルキルは、ハロアルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルであって、該基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル部分に結合する（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル基である。例示的なハロアルコキシアルキル基として、トリフルオロメトキシメチル、クロロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、クロロエトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル、ヘキサフルオロエトキシエチルなどが挙げられる。
【０３４７】
「モノアルキルアミノ」基は、１個のアルキル基で置換されているアミノ基、すなわち、モノ（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルアミノ基を言う。他に規定されない限り、モノアルキルアミノ基は、２０個までの炭素原子を有することができる。一態様では、モノアルキルアミノ基は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル置換アミノ基である。例示的なモノアルキルアミノ基として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【０３４８】
「ジアルキルアミノ」基は、２個の独立して選択されるアルキル基で置換されたアミノ基、すなわち、ジ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ基を言う。他に規定されない限り、ジアルキルアミノ基は、２０個までの炭素原子を有することができる。例示的なジアルキルアミノ基として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０３４９】
さらに、本明細書で使用される、追加の用語および語句の意味は以下のように定義することができる。
【０３５０】
本明細書で使用する用語「化合物」は、単数および複数の両方を含み、任意の単一の、少なくともここで開示される作用を有する単位または組み合わされた単位、そのような単位の混合物、フラグメント、類縁体または誘導体を含む。
【０３５１】
本明細書で使用される用語「物質」は、特定の種類または構成の任意の物質を広く言う。「物質」の例として、化学元素、分子、化合物、混合物、組成物、乳液、化学治療剤、薬理学的作用物質、ホルモン、抗体、成長因子、細胞因子、核酸、タンパク質、ペプチド、ペプチド模倣化合物、ヌクレオチド、炭水化物およびそのような単位の組み合わせ、フラグメント、類縁体または誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。
【０３５２】
本明細書で使用する用語「治療」、「治療すること」、「治療する」などは、一般的に、哺乳動物が、哺乳動物の容態または疾患を改善するために、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得る目的をもって、直接または間接的に医療に付される、任意の方法、適用、治療法を言う。効果は、部分的または完全な安定性の点において、治療的でありえ、疾患に起因し得る疾患および／または悪影響を治すことができる。また効果は、たとえば、疾患症状の抑制（すなわち、その発現の捕捉）または疾患症状を除去（すなわち、疾患または症状の後退を起こす）を誘発することもできる。
【０３５３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、本明細書で開示する少なくとも１種の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の量であって、哺乳動物、系、組織、細胞において探求される生理的または医学的な効果をもたらすのに十分な量を言う。
【０３５４】
本明細書で使用される用語「予防すること」、「予防する」、「予防」などは、一般的に、臨床的に明らかな容態または疾患の発現を予防するために、または容態または疾患の発現を前臨床段階で予防するために、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得る目的をもって、哺乳動物が付される任意の方法、適用または治療法を言う。効果は、完全にまたは部分的に予防し、または容態または疾患の、またはその症状の発現の危険因子を減少させる点において、予防的でありえる。
【０３５５】
本明細書で使用される用語「予防的に有効な量」は、細胞、組成、系または哺乳動物において予防するために探求される、生理的または医学的効果の存在の危険因子を予防しまたは減少させる薬剤または医薬の量である。
【０３５６】
本明細書で使用される「活性化」は、情報伝達系または生物学的反応の任意の変化を言い、たとえば、基礎レベルを超える増加、抑制状態から基礎レベルへの回復、基礎レベルを超える経路の刺激が挙げられる。
【０３５７】
一般的に、当該分野の技術では、安定な分子の全てに関して、原子価を一定に保たなければならないことは公知である。したがって、他に明示されない限り、式Ｉを含む全構造において原子価を完全にするために、水素原子が必要であり、使用可能である。
【０３５８】
本明細書で記載した公報および特許は、記述の目的で開示したものであり、たとえば、これらの後方および特許に示されている構成および方法は、ここに記載した発明に関連して使用される。発明者らには、先行発明によって、そのような公報、特許または他の開示を予期する権利がないと理解すべきではない。
【０３５９】
参照によって本明細書に組み入れられた任意の文献によって示される定義または用法が、本明細書で示す定義または用法と抵触範囲で、本明細書で示す定義または用法が統制する。
【０３６０】
出願人が、たとえば、温度範囲、原子の数の範囲、モル比などあるタイプの範囲を開示または請求する場合、出願人は、そのような範囲およびその中に包含される任意の部分範囲および部分範囲の組み合わせが理論的に包含し得る、それぞれの可能な数値を独立して開示または請求することを意図する。たとえば、出願人がある数の炭素原子を有する化学的部分を開示または請求する場合、出願人の意図は、そのような範囲が包含することができ、本明細書の開示と一致するそれぞれの可能な数を、独立して開示または請求することである。たとえば、Ｒは１２個までの炭素原子を有するアルキル基から独立して選択されるという開示、あるいはこれに代わるものとして本明細書で使用されているような、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する炭化水素基から独立して選択されうるＲ基およびこれらの２つの数の間の任意の範囲、たとえば、Ｃ３〜Ｃ８アルキル基を言い、また、これらの２つの数字の間の範囲の任意の組み合わせ、たておば、Ｃ３〜Ｃ５炭化水素基およびＣ７〜Ｃ１０個の炭化水素基も含む。他の例では、モル比は、通常、約０．１〜約１．１の範囲に及ぶという開示によって、出願人は、モル比は、約０．１：１、約０．２：１、約０．３：１、約０．４：１、約０．５：１、約０．６：１、約０．７：１、約０．８：１、約０．９：１、約１．０：１または約１．１：１から選択できるということを示すことを意図する。
【０３６１】
何らかの事情で出願人が開示の最大範囲未満を請求することを選択した場合、たとえば、出願人が出願時に気づいていない参考文献があった場合、出願人は、範囲に従ってあるいは類似の任意の方法で請求してもよい、前記基の範囲内の任意の部分範囲または部分範囲の組み合わせを含む、基の任意の独立した構成を条件からはずすまたは除外する権利を留保する。さらに、もし何らかの事情で、出願人が開示の最大範囲未満を請求することを選択した場合、たとえば、出願人が出願時に気づいていない参考文献があった場合、出願人は、その置換基、化合物、リガンド、構造、または基、あるいは請求する基の任意の構成を、個々の条件からはずすまたは除外する権利を留保する。
【０３６２】
以下の参考例がある複素環式化合物を開示する。
表２０  複素環式化合物を開示する参考例
【０３６３】
【化１８７】
2008528447.tif 000129
【０３６４】
【化１８８】
2008528447.tif 000130
【０３６５】
【化１８９】
2008528447.tif 000131
【０３６６】
【化１９０】
2008528447.tif 000132
【０３６７】
【化１９１】
2008528447.tif 000133
出願人は、示された請求項、ここで開示された任意のクラスまたはサブクラス、ここで示した参考文献を含む任意の参考文献に開示された任意の化合物または化合物の基を含む、現在継続中の任意の請求項から、あるいはここに存在するまたはこの開示に基礎を置く別の出願に存在する任意の請求項から、条件からはずすまたは限定する権利を留保する。
【０３６８】
以下の頭文字、略語、用語および定義は、この開示を通して使用されている。以下の頭文字、略語、用語および定義は、実験項目を通して使用されている。頭文字および略語：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＩＰＡ（イソプロパノール）、ＴＢＡＢ（テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＥＤＣＩ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩］、ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＴＢＡＢ（テトラブチルアンモニウムブロミド）、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）、ｇまたはｇｍ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｍｐ（融点）、ｒｔまたはＲＴ（室温）、ａｑ（水性）、ｍｉｎ（分）、ｈまたはｈｒ（時間）、ａｔｍ（圧）、ｃｏｎｃ．（濃縮された）、ＭＳまたはｍａｓｓ  ｓｐｅｃ（質量分光／スペクトル）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＩＲ（赤外スペクトル分析）、ＲＢ（丸底）、ＲＢＦ（丸底フラスコ）。これらの略語に加えて、化学部分に関する標準的化学略語、たとえば、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルなども明細書を通して使用される。ＮＭＲ略語：ｂｒ（広い）、ａｐｔ（明らか）、ｓ（１重線）、ｄ（２重線）、ｔ（３重線）、ｑ（４重線）、ｄｑ（４重の２重線）、ｄｄ（２重の２重線）、ｄｔ（３重の２重線）、ｍ（多重線）。
【０３６９】
一般的な合成手順
室温は、周辺温度範囲として定義され、通常、約２０℃〜約３５℃である。アイスバス（砕氷および水）の温度は、通常、約−５℃ｔｏ〜約０℃の範囲として定義される。還流での温度は、第一反応溶剤の沸点の±１５℃として定義される。一晩は、約８〜約１６時間の時間範囲として定義される。真空ろ過（水流吸引器）は、起こっている圧力の範囲を言い、通常、約５ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇである。真空下で乾燥は、通常、約０．１ｍｍＨｇ〜約５ｍｍＨｇの範囲の圧力で高真空ポンプを使用することを言う。中和は、代表的な通常、酸を基礎とする中和法として定義され、ｐＨ−指示紙を使用して、約ｐＨ６〜約ｐＨ８のｐＨ範囲を示す。食塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を言う。窒素雰囲気は、油気泡システムでＤｒｉｅｒｉｔｅ（商標）カラムを通る窒素ガスの正の静圧として定義する。濃水酸化アンモニウムは、約１５Ｍ溶液として定義する。融点は、水銀温度計で測定し、補正を行わない。
【０３７０】
カラムまたは薄膜クロマトグラフィーの溶離剤は全て、容量：量（ｖ：ｖ）溶液として調製し、報告した。反応の検査または生成物の単離のために使用された溶剤、試薬および溶剤および／または試薬の量は、特定の反応または単離すべき生成物に関して測定される場合、通常、有機化学合成の当業者が使用するものである。たとえば、１）砕氷量は、通常、反応のスケールに依るが、約１０ｇ〜約１０００ｇであり、２）カラムクロマトグラフィーにおいて使用されるシリカゲル量は、物質の量、混合物の複雑さ、使用するクロマトグラフィーカラムのサイズに依存し、通常、約５ｇ〜約１０００ｇの範囲であり、３）抽出溶剤容量は、反応の大きさに依るが、通常、約１０ｍＬ〜約５００ｍＬの範囲であり、４）化合物単離で使用される洗浄剤は、反応の大きさに依るが、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬの溶剤または水性試薬を使用し、５）乾燥試薬（炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウム）は、乾燥すべき溶剤の量および含水量に依るが、約５ｇ〜約１００ｇの範囲である。
分光光学的手順および他の機器の手順
ＮＭＲ  ここで記載する１Ｈ  スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ＭＨｚスペクトル計を使用して得た。特定の試料のために使用されるスペクトル計電界強度およびＮＭＲ溶剤は、実施例に示し、あるいは図に示した任意のＮＭＲスペクトル上で示す。通常、１Ｈ  ＮＭＲケミカルシフトは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（ｄ＝０ｐｐｍ）から低場への百万分率（ｐｐｍ）のｄ値として報告する。固体または液体試料は、適切なＮＭＲ溶剤（通常、ＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解してＮＭＲ試料チューブ中に置き、データは、スペクトル計機器マニュアルに従って集めた。ほとんどの試料は、可変温度モード内、通常、約５５℃で分析したが、ある試料に関するあるデータは、周辺プローブ温度でプローブを使用して集め、ＮＭＲデータは、Ｖａｒｉａｎが提供するソフトウェア、ＶＮＭＲ６．１Ｇバージョンを使用して加工した。
【０３７１】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、実施例は、この開示の範囲に関していかなる方法でも限定となると考えるべきではなく、説明のためだけのものである。一方、手段には、本明細書の開示を読んだ後、本発明の精神から逸脱することなく、当業者に示唆する種々の他の実施態様、変法、および均等物があることを明確に理解すべきである。したがって、当業者は、実験および実施例をどのように実行するかを、以下の例示、置換基、試薬または条件を様々に変更することによって開示することを理解するであろう。以下の実施例において、温度、圧力、時間、重さ、パーセント、濃度、範囲、ケミカルシフト、頻度、モル比、などを含む任意の測定値は、それぞれ「約」であることは、当然である。
【実施例】
【０３７２】
実施例１
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０３７３】
【化１９２】
2008528447.tif 000134
ステップ（ｉ）：６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの合成
【０３７４】
【化１９３】
2008528447.tif 000135
無水酢酸（６．６２ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ，４５ｍｍｏｌ）の混合物を、９０〜１００℃で４時間撹拌しながら加熱した。揮発分を真空で蒸発させた後、オキシ塩化リン（１８．５ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、９０〜９５℃で３時間撹拌しながら加熱した。その後、混合物の内部温度を９０〜９５℃に保ちながら、無水ＤＭＦ（９．２ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくりを加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、砕氷（１００〜１２０ｇ）上に注いだ。析出した固体をろ過し、水洗し、真空下で乾燥した。次いで、黄色味を帯びた固形生成物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下蒸発させ、所望の生成物を単黄色固体（４．１ｇ）として得た。収率：４４％  融点：１５２〜１５３℃
【０３７５】
【化１９４】
2008528447.tif 000136
ステップ（ｉｉ）：シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０３７６】
【化１９５】
2008528447.tif 000137
塩化シクロブタンカルボニル（４．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０〜５℃で、エチルアミン［２０ｍＬ，２Ｍテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液］および無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中のトリエチルアミン（４．８５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液にゆっくりと加えた。２０分撹拌した後、混合物を２０〜２５℃に暖め、さらに５〜７時間撹拌した。混合物を５〜１０％の炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐことによって反応を停止した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、シクロブタンカルボン酸エチルアミドを淡黄色液体として得た。これは、室温に放置すると固化した。
【０３７７】
次いで、リチウムアルミニウムハイドライド（３０ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を、窒素雰囲気下で、シクロブタンカルボン酸エチルアミド（４．４５ｇ，３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。２０℃で１時間撹拌した後、反応を穏やかに３時間還流した。室温に冷却した後、反応を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で停止し、ろ過し、析出物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を組み合わせ、これを濃縮して、シクロブチルメチル−エチル−アミンを無色の液体として得た。（２．０ｇ）収率：５０％
【０３７８】
【化１９６】
2008528447.tif 000138
ステップ（ｉｉｉ）：６−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの合成
【０３７９】
【化１９７】
2008528447.tif 000139
炭酸カリウム（０．８３ｇ，６ｍｍｏｌ）を、窒素下、６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１．０４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメチル−エチル−アミン（０．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を水性混合物から分離した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２００−４００ｍｅｓｈ）で精製し、２０〜６０％ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、標題化合物を淡黄色液体として得た。（１．２３ｇ）収率：８７％
【０３８０】
【化１９８】
2008528447.tif 000140
ステップ（ｉｖ）：｛５−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０３８１】
【化１９９】
2008528447.tif 000141
６−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（０．３８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびビストリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．３２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、氷酢酸（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２０分撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４５ｇ，４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を、室温で一晩撹拌した。真空下揮発分を蒸発させた後、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加え、有機相を分離した。有機相を集め、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ）で精製し、１〜５％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離し、標題化合物を無色液体として得た。（０．２６５ｇ）収率：４０％
【０３８２】
【化２００】
2008528447.tif 000142
ステップ（ｖ）：（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０３８３】
【化２０１】
2008528447.tif 000143
無水炭酸カリウム（０．１３８ｇ，１ｍｍｏｌ）を、室温で、｛５−［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロブチルメチル−エチル−アミン（０．２５ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および臭化シアン（０．１０６ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液に加えた。２時間撹拌した後、揮発分を真空下で蒸発させた。水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加え、有機相を水性混合物から分離した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で蒸発させた。
【０３８４】
粗残渣を無水ＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、この溶液に、室温で、アジ化ナトリウム（０．１９５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分撹拌した後、反応混合物を９５℃で５時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で蒸発させた。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を室温で加え、残渣を溶解した。次いで、この溶液に、塩化メチレン（６ｍＬ）、硫酸ジメチル（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１〜０．０２ｇ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、有機相を分離し、水性相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）でバック抽出した。有機抽出物を組み合わせ、食塩水で洗浄し、溶剤を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２００−４００メッシュ）で精製し、５〜２０％のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．０６ｇ）収率：２１％
純度：９９．５８％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２４．０１分）
【０３８５】
【化２０２】
2008528447.tif 000144
実施例２
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０３８６】
【化２０３】
2008528447.tif 000145
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにビス−シクロプロピルメチルアミン（以下の文献、米国特許第３，５４６，２９５号に開示される方法で生成）を使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．１７ｇ）収率：２８％
純度：９８．２９％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２０．７２分）
【０３８７】
【化２０４】
2008528447.tif 000146
実施例３
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミンの合成
【０３８８】
【化２０５】
2008528447.tif 000147
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロプロピルメチル−エチル−アミン（以下の文献、米国特許第３，５４６，２９５号に開示される方法で生成）を使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．２ｇ）収率：３７％
純度：９８．１９％  （ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ１６．１７分）
【０３８９】
【化２０６】
2008528447.tif 000148
実施例４
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−メチル−アミンの合成
【０３９０】
【化２０７】
2008528447.tif 000149
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロブチルメチル−メチルアミン（エチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例１、ステップ（ｉｉ）に記載した手順で、無色液体として得た）を使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．２３ｇ）収率：３１％
純度：９８．７８％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ１８．６分）
【０３９１】
【化２０８】
2008528447.tif 000150
実施例５
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−シクロプロピルメチル−アミンの合成
【０３９２】
【化２０９】
2008528447.tif 000151
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロブチルメチル−シクロプロピルメチル−アミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を薄黄色固体として得た。（０．１０６ｇ）収率：１５％  融点：８４〜８５℃
純度：９５．７６％（ＥＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２５．４４分）
【０３９３】
【化２１０】
2008528447.tif 000152
実施例６
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−（２，２−ジメチル−プロピル）−エチル−アミンの合成
【０３９４】
【化２１１】
2008528447.tif 000153
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりに２，２−ジメチル−プロピル−エチル−アミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を薄黄色固体として得た。（０．２８ｇ）収率：４１％  融点：７２〜７３℃
純度：９５．５７％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２１．１５分）
【０３９５】
【化２１２】
2008528447.tif 000154
実施例７
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−イソプロピル−アミンの合成
【０３９６】
【化２１３】
2008528447.tif 000155
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにエチル−イソプロピルアミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．２３ｇ）収率：３８％
純度：９９．０５％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ１７．９分）
【０３９７】
【化２１４】
2008528447.tif 000156
実施例８
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−エチル−アミンの合成
【０３９８】
【化２１５】
2008528447.tif 000157
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロペンチルエチル−アミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色固体として得た。（０．１４ｇ）収率：３０％  融点：４３〜４４℃
純度：９５．５７％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ５．８１分）
【０３９９】
【化２１６】
2008528447.tif 000158
実施例９
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチル−シクロプロピルメチル−アミンの合成
【０４００】
【化２１７】
2008528447.tif 000159
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロペンチル−シクロプロピルメチルアミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色液体として得た。（０．２５ｇ）収率：４６％
純度：８６．５６％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ９．１０分）
【０４０１】
【化２１８】
2008528447.tif 000160
実施例１０
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）アミノ］メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４０２】
【化２１９】
2008528447.tif 000161
ステップ（ｉ）：シクロブチルメチル−｛ｌ，３−ジメチル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−エチル−アミンの合成
【０４０３】
【化２２０】
2008528447.tif 000162
５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（０．３７ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、６−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（０．５４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の無水クロロホルム（２０ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）溶液に加えた。室温で１５分撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。真空でクロロホルムを蒸発させた後、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
ステップ（ｉｉ）：（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４０４】
【化２２１】
2008528447.tif 000163
水素化ナトリウム［０．０６ｇ，（鉱物油中の６０％分散物）］を、室温で撹拌しながら、シクロブチルメチル−｛１，３−ジメチル−５−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−エチル−アミン（０．２２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を１時間撹拌した後、臭化３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル（０．１３ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌をさらに１２時間続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層分離を行った。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でバック抽出した。有機抽出物を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２００〜４００メッシュ）で精製し、２５〜５０％ヘキサン：酢酸エチルで溶離し、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．１０ｇ）収率：２９％
純度：９８．５２％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２９．７１分）
【０４０５】
【化２２２】
2008528447.tif 000164
実施例１１
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３  ，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０４０６】
【化２２３】
2008528447.tif 000165
１）ステップ（ｉ）で、６−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに６−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを使用し、２）ステップ（ｉｉ）で、水素化ナトリウムおよびＤＭＦの代わりに、それぞれ、ナトリウムｔ−ブトキシドおよび無水ＴＨＦを使用したこと以外は、実施例１０に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．０３ｇ）収率：１９％
純度：９２．７２％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２６．０４分）
【０４０７】
【化２２４】
2008528447.tif 000166
実施例１２
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４０８】
【化２２５】
2008528447.tif 000167
ステップ（ｉ）：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの合成
【０４０９】
【化２２６−１】
2008528447.tif 000168
ヒドラジン水化物（９．７ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）を、５〜１０℃で１０分かけ激しく撹拌したアクリロニトリル（１３．５ｍＬ，２０５ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）溶液に加えた。添加が完了した後、反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで、５〜１０℃に冷却し、ここにｐ−ホルムアルデヒド（６．４ｇ，２２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌を続けた。真空でエタノールを蒸発させ、粘稠な黄色油状物を得、これを１−プロパノール（３０ｍＬ）で希釈した。この溶液に固体ＮａＯＨ（０．２ｇ）を加え、この混合物を４時間還流加熱した。揮発分を蒸発させた後、暗褐色油状物をシリカゲルでろ過し、１〜５％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を合わせ、これを蒸発させ、淡黄色液体を得た。液状化合物を無水酢酸（１５．２ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、オキシ塩化リン（４９．０ｍＬ，５４０ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（３１．０ｍＬ）をゆっくりと３０分かけて加えた。この混合物を室温で３０分撹拌した後、反応物を１００℃で５時間加熱し、次いでＲＴまで冷却し、ゆっくりと氷−水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１〜５％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶離して、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを薄黄色油状物として得た。（１．８ｇ），収率：６％）
【０４１０】
【化２２６−２】
2008528447.tif 000169
ステップ（ｉｉ）：（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４１１】
【化２２７】
2008528447.tif 000170
ステップ（ｉｉｉ）において、６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１に記載する手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．４９ｇ）収率：４２％
純度：９８．８２％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ９．０８分）
【０４１２】
【化２２８】
2008528447.tif 000171
実施例１３
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミンの合成
【０４１３】
【化２２９】
2008528447.tif 000172
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチルアミンの代わりにビス−シクロプロピルメチルアミンを、および６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１に記載する手順で、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（０．３１ｇ）収率：６０％
純度：９７．３８％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ３１．２５分）
【０４１４】
【化２３０】
2008528447.tif 000173
実施例１４
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ビス−シクロプロピルメチル−アミンの合成
【０４１５】
【化２３１】
2008528447.tif 000174
ステップ（ｉｉｉ）において、シクロブチルメチル−エチルアミンの代わりにビス−シクロプロピルメチルアミンを、および６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１に記載する手順で、標題化合物を無色油状物として得た。（０．３７ｇ）収率：４５％
純度：９６．３６％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２６．８０分）
【０４１６】
【化２３２】
2008528447.tif 000175
実施例１５
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４１７】
【化２３３】
2008528447.tif 000176
ステップ（ｉｉｉ）において、６−クロロ−１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの代わりに６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドを使用したこと以外は、実施例１に記載する手順で、標題化合物を無色粉末として得た。（０．３６ｇ）収率：３６％  融点：７６−７７℃
純度：９７．８５％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ９．８１分）
【０４１８】
【化２３４】
2008528447.tif 000177
実施例１６
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４１９】
【化２３５】
2008528447.tif 000178
ステップ（ｉ）：Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミドの合成
【０４２０】
【化２３６】
2008528447.tif 000179
ピリジン（７．１ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）を、０℃で、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１０ｇ，９０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（４６ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で３０分撹拌した。溶剤を真空下で除去し、標題化合物を褐色味を帯びた液体として得た。（１３．７ｇ）収率：１００％
【０４２１】
【化２３７】
2008528447.tif 000180
ステップ（ｉｉ）：６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの合成
【０４２２】
【化２３８】
2008528447.tif 000181
Ｎ−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド（１３．７ｇ，８９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６８．４ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ，使用の前に蒸留）の混合物を、窒素雰囲気下で撹拌しながら２時間、９０〜９５℃に加熱し、次いで同じ温度で２０分かけ、ＤＭＦ（１９．６ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、砕氷をゆっくり加え、３０分撹拌を続けた。得られた個体をろ過し、水および石油エーテルで洗浄し、薄黄色固体を得た。（７．８ｇ）収率：４３％
【０４２３】
【化２３９】
2008528447.tif 000182
ステップ（ｉｉｉ）：６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの合成
【０４２４】
【化２４０】
2008528447.tif 000183
６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（５ｇ，０．０２３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．９ｇ，０．０７１７ｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）懸濁液を、室温で２０分撹拌した。次いで、シクロペンチルメチルエチル−アミン（４．２５ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８時間還流した。反応物を室温まで冷却した後、水（５００ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中、１０％酢酸エチルで溶離し、純粋な生成物を無色ゴム状塊として得た。（７６％）
【０４２５】
【化２４１】
2008528447.tif 000184
ステップ（ｉｖ）：｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４２６】
【化２４２】
2008528447.tif 000185
６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（５．３ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（４．７ｇ，０．０１９ｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨおよび酢酸（２滴）中、室温で３０分撹拌した。０℃に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）を約１０分かけてゆっくり加えた。室温で３０分撹拌した後、反応混合物を真空濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、３０分撹拌した。固体をろ取し、水、次いで石油エーテルで洗浄し、真空感想し、無色固体を得た。（７２％）
【０４２７】
【化２４３】
2008528447.tif 000186
ステップ（ｖ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４２８】
【化２４４】
2008528447.tif 000187
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ｌ，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．２５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で２０分撹拌した。その後、メチルクロロホルメート（０．５５ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を一晩続けた。この混合物に水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮し、残渣を、２３０〜４００メッシュシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中、２０％酢酸エチルで溶離し、純粋な生成物を無色ゴム状塊として得た。（５５％）
【０４２９】
【化２４５】
2008528447.tif 000188
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４９８，２９５７，２３４６，２１８５，１６２３，１４５７，１３７０，１２７８，１１９１，１１３３，９０７
実施例１７
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
ステップ（ｉ）：シクロペンチルメチル−エチル−｛５−［（３，４，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミンの合成
【０４３０】
【化２４６】
2008528447.tif 000189
実施例１６のステップ（ｉｉｉ）で得た６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（０．３０ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロベンジルアミン（０．１６１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１２０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで、５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。この混合物を、２５〜３５℃で１５分撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、水を粗混合物に加えた。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させて、生成物を油状物として得た。（０．４４ｇ）収率：９０％
【０４３１】
【化２４７】
2008528447.tif 000190
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２８，１６１２
ステップ（ｉｉ）：［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−シアナミドの合成
【０４３２】
【化２４８】
2008528447.tif 000191
シクロペンチルメチル−エチル−｛５−［（３，４，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミン（０．４５０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下で、炭酸水素ナトリウム（０．１６８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、次いで臭化シアン（０．１２６ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、１０％酢酸エチルおよび石油エーテルを使用し、１００〜２００メッシュシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を油状物として得た。（５９％）
【０４３３】
【化２４９】
2008528447.tif 000192
ステップ（ｉｉｉ）：シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
【０４３４】
【化２５０】
2008528447.tif 000193
撹拌された［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−シアナミド（０．２８０ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１６０ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、アジ化ナトリウム（０，１９５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷水を加え、この混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をあわせ、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸留して、生成物を油状物として得た。（９０％）
【０４３５】
【化２５１】
2008528447.tif 000194
ステップ（ｉｖ）：シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
【０４３６】
【化２５２】
2008528447.tif 000195
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミン（０．４２０ｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．０６５ｇ，１．６３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分撹拌した。その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）、硫酸ジメチル（０．１１３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．０１３ｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を順番に反応混合物に加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。有機相を水性層から分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）でバック抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、５％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルを使用して、１００〜２００メッシュシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３，４，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンを淡黄色固体として得た。（４５％）融点：１００℃
【０４３７】
【化２５３】
2008528447.tif 000196
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２６，１５２８
実施例１８
シクロペンチルメチルエチル−（５−｛［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
【０４３８】
【化２５４】
2008528447.tif 000197
ステップ（ｉ）において、３，４，５−トリフルオロベンジルアミンの代わりに３，５−ジフルオロベンジルアミンを用いて、実施例１７に記載した手順で、標題化合物を得た。
純度：９６．９３％
【０４３９】
【化２５５】
2008528447.tif 000198
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９３２，２８６４，１５９９
実施例１９
シクロペンチルメチル−（１，３−ジメチル−５−｛［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（３，５−ジクロロベンジル）−アミノ］−メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−アミンの合成
【０４４０】
【化２５６】
2008528447.tif 000199
ステップ（ｉ）において、３，４，５−トリフルオロベンジルアミンの代わりに３，５−ジクロロベンジルアミンを用いて、実施例１７に記載した手順で、標題化合物を得た。
純度：９５．０％
【０４４１】
【化２５７】
2008528447.tif 000200
実施例２０
シクロペンチルメチル−エチル−（５−｛［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
【０４４２】
【化２５８】
2008528447.tif 000201
ステップ（ｉｖ）において、３，５−ビス−トリフルオロベンジルアミンの代わりに３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミンを、およびステップ（ｉｉｉ）においてシクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロプロピルメチル−エチル−アミンを使用して、実施例１に記載した手順で標題化合物を得た。
純度：９５．７２％
【０４４３】
【化２５９】
2008528447.tif 000202
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５４，２８６７，１６１０，１５８３，１３４４，１１３２
実施例２１
ビス−シクロプロピルメチル−（５−｛［（３，５−ジクロロベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−アミンの合成
【０４４４】
【化２６０】
2008528447.tif 000203
実施例１のステップ（ｉｉｉ）においてシクロブチルメチルエチルアミンの代わりにビス−シクロプロピルメチルエチル−アミンを、および実施例１のステップ（ｉｖ）においてビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミンの代わりに３，５−ジクロロベンジルアミンを使用して、実施例１に記載した手順で標題化合物を得た。
【０４４５】
【化２６１】
2008528447.tif 000204
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８４，２９２５，１５８２
実施例２２
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４４６】
【化２６２】
2008528447.tif 000205
ステップ（ｉ）：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［６−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−尿素の合成
【０４４７】
【化２６３】
2008528447.tif 000206
撹拌された［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−シアナミド（０．５０ｇ，０．８８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ２（１．５ｍＬ）およびＫＯＨ（０．７０ｇ，１１．９７ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を０℃で加えた。この混合物をゆっくり還流加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で析出した。有機相を合わせ、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗残渣を得た。これを１０％酢酸エチルおよび石油エーテルを用い、１００〜２００メッシュシリカゲルで、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を粘着性油状物として得た。（６０％）
【０４４８】
【化２６４】
2008528447.tif 000207
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１９８，２９５５，１６６８，１２７８，１１３０
ステップ（ｉｉ）：（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４４９】
【化２６５】
2008528447.tif 000208
撹拌した１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−尿素（０．２５０ｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、臭化１，１，１−トリフルオロメチルアセチル（０．２０ｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却した。真空濃縮後、水（１０ｍＬ）を残渣に加え、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、粗残渣を得、これを、５％酢酸エチルおよび石油エーテルを使用して、１００〜２００メッシュシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固体として得た。（２０％）融点：１３９℃
【０４５０】
【化２６６】
2008528447.tif 000209
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９３８，１６４０，１２７９，１１３６
実施例２３
（２−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成
【０４５１】
【化２６７】
2008528447.tif 000210
氷冷した１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル］−尿素（１．２０ｇｍ，２．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．６１２ｇ，３．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら、温度が室温になるまで放置しその後、反応混合物を８時間還流し、次いで室温まで冷却した。反応揮発分を蒸発させた後、水（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗残渣を得、これを、５％酢酸エチルおよび石油エーテルを使用して、１００〜２００メッシュシリカゲルで、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題生成物を黄色ペーストとして得た。（６％）
【０４５２】
【化２６８】
2008528447.tif 000211
ＩＲ（ｃｍ−１）：２９２５，１６１２，１２７８，１１３７
実施例２４
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４５３】
【化２６９】
2008528447.tif 000212
ステップ（ｉｉｉ）でブチルメチル−エチル−アミンの代わりに、シクロペンチルメチル−エチル−アミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を薄いオレンジ色の固体として得た。（５６％）  融点：８４〜８６℃
純度：９９％
【０４５４】
【化２７０】
2008528447.tif 000213
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４４７，２９５５，２８６６，１６１０，１５８２，１５６３，１４０３，１３６１，１２８１，１１７０，１１３１，９００，７０６，６８２
実施例２５
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−ジイソブチル−アミンの合成
【０４５５】
【化２７１】
2008528447.tif 000214
ステップ（ｉｉｉ）で、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにジイソブチル−アミンを使用し、実施例１に記載された手順で、標題化合物をゴム状液体として得た。（０．３９５ｇ）収率：３８％
純度：９５％．
【０４５６】
【化２７２】
2008528447.tif 000215
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５９，２８７１，１６１２，１５８２，１５６３，１５１４，１４６６，１４０４，１３８０，１２７９，１１７５，１１３８，１０５０，７５８
実施例２６
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−イソブチル−アミンの合成
【０４５７】
【化２７３】
2008528447.tif 000216
ステップ（ｉｉｉ）で、シクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりにシクロプロピルメチル−イソブチル−アミンを使用し、実施例１に記載された手順で、標題化合物を無色固体として得た。（０．３５ｇ）収率：４０％  融点：９９〜１０１℃
純度：９９％
【０４５８】
【化２７４】
2008528447.tif 000217
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９２８，１６１１，１５８２，１３８０，１２７８，１１７５，１１３６，９０２
実施例２７
シクロプロパンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミドの合成
【０４５９】
【化２７５】
2008528447.tif 000218
ステップ（ｉ）：３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミンの合成
【０４６０】
【化２７６】
2008528447.tif 000219
６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（６．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（７．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）および酢酸（２滴）中、室温で３０分撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ，５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分かけて加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を３０分撹拌した。固体生成物をろ取し、水および石油エーテルで洗浄し、真空乾燥し、無色固体（９．２ｇ）を得た。収率：７０％
【０４６１】
【化２７７】
2008528447.tif 000220
ステップ（ｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シアナミドの合成
【０４６２】
【化２７８】
2008528447.tif 000221
化合物３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−アミン（９．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）、臭化シアン（２．６０ｇ，０．０２４ｍｏｌｅ）および炭酸水素ナトリウム（３．５０ｇ，０．０４ｍｏｌｅ）の混合物を、メタノール（１５０ｍＬ）中、室温で３０分撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を残渣に加え、この混合物をさらに３０分撹拌した。得られた個体をろ取し、水、次いで石油エーテルで洗浄し、最後に真空乾燥し、無色固体（８．７０ｇ）を得た。収率：９１％
【０４６３】
【化２７９】
2008528447.tif 000222
ステップ（ｉｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
【０４６４】
【化２８０】
2008528447.tif 000223
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−シアナミド（８．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（４．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を、水（３００ｍＬ）中で、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、５％塩酸（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０分撹拌し、その後、有機相を分離した。この手順を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を用いて、もう３回繰り返した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、残渣を、２３０〜４００メッシュシリカゲルで、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中で、１５％酢酸エチルを用いてカラムを溶離し、純粋な生成物を無色固体（８．３ｇ）として得た。収率：９０％
【０４６５】
【化２８１】
2008528447.tif 000224
ステップ（ｉｖ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミンの合成
【０４６６】
【化２８２】
2008528447.tif 000225
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（８．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０．８１ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、０℃で２０分撹拌した。その後、ヨウ化メチル（３．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０〜１０℃で３０分撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、２３０〜４００メッシュシリカゲルで、カラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン中、１０％アセトンを用いてカラムを溶離し、純粋な生成物を無色固体として得た。（６．３ｇ）収率：７５％
【０４６７】
【化２８３】
2008528447.tif 000226
ステップ（ｖ）：（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミンの合成
【０４６８】
【化２８４】
2008528447.tif 000227
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン（０．５ｇ，０．９ｍｍｏｌ）、カリウム  ｔ−ブトキシド（０．４３ｇ，３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（０．２７５ｇ，３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍＬ圧力バイアル中で調製した。圧力バイアルを、集束電子レンジ（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）中に置き、２５０ワットのマイクロ波電力を使用して、１１０℃で２０分、照射した。この混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）をバイアルに加えた。有機相を水洗し（３×１００ｍＬ）、乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムシリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）によって精製し、ヘキサン中で１０％酢酸エチルを用いてカラムを溶離し、無色固体を得た。（０．４８５ｇ）収率：９０％
【０４６９】
【化２８５】
2008528447.tif 000228
ステップ（ｖｉ）：シクロプロパンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミドの合成
【０４７０】
【化２８６】
2008528447.tif 000229
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミン（０．２５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．２８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ｍＬ反応器中で調製し、２５０ｐｓｉ下、８０℃で２時間、２５０ワットのマイクロ波電力で照射した。反応器を室温に冷却し、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル層を水洗し（３×１００ｍＬ）、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムシリカゲルを使用するクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュ）で精製し、ジクロロメタン中、１％メタノールを用いてカラムを溶離し、無色固体を得た。（０．１４７ｇ）収率：５２．５％  融点：１２０〜１２２℃
純度：９８％
【０４７１】
【化２８７】
2008528447.tif 000230
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４４５，２９２５，１６４８，１５９０，１３８０，１２７８，１１８１，１１３４，７０９，６８２
実施例２８
シクロペンタンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミドの合成
【０４７２】
【化２８８】
2008528447.tif 000231
ステップ（ｖｉ）で塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩化シクロペンタンカルボニルを使用し、実施例２７に記載された手順で、標題化合物（純度９９％）を無色固体として得た。（０．０８５ｇ）収率：４８．２％  融点：８８〜９０℃
純度：９９％
【０４７３】
【化２８９】
2008528447.tif 000232
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４４４，２９５４，１６５７，１５６５，１３９２，１３６５，１２７９，１１８０，１１３０，１０２１，８９７
実施例２９
シクロヘキサンカルボン酸（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロプロピルメチル−アミドの合成
【０４７４】
【化２９０】
2008528447.tif 000233
ステップ（ｖｉ）で塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩化シクロヘキサンカルボニルを使用し、実施例２７に記載された手順で、標題化合物を無色液体として得た。（０．１３ｇ）収率：７２％
純度：９６％
【０４７５】
【化２９１】
2008528447.tif 000234
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３３，２８５７，１７２６，１６５９，１５８１，１３８０，１２７９，１１７４，１１３５，１０２１，８９５，７０７，６８２
実施例３０
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドの合成
【０４７６】
【化２９２】
2008528447.tif 000235
ステップ（ｖｉ）で塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩化アセチルを使用し、実施例２７に記載された手順で、標題化合物を無色液体として得た。（０．１５ｇ）収率：９３％
純度：９８％
【０４７７】
【化２９３】
2008528447.tif 000236
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４５７，２９２８，１６６４，１５８０，１３８０，１２７９，１１７４，１１３５，１０２１，９０３，７５６，６８２
実施例３１
Ｎ−（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−プロピオンアミドの合成
【０４７８】
【化２９４】
2008528447.tif 000237
ステップ（ｖｉ）で塩化シクロプロパンカルボニルの代わりに塩化クロロプロピオニルを使用し、実施例２７に記載された手順で、標題化合物を無色液体として得た。（０．０６６ｇ）収率：３８％
純度：９７％
【０４７９】
【化２９５】
2008528447.tif 000238
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９２７，２３６１，１６６４，１５７９，１４０３，１３８０，１２７９，１１７４，１１３５，１０２１，９０３，７５６，６８２
実施例３２
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［６−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−３−メチル−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イルメチル｝−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４８０】
【化２９６】
2008528447.tif 000239
ステップ（ｉ）で１，３−ジメチルピラゾール−５−イルアミンの代わりに３−メチル−イソオキサゾール−５−イルアミンを使用したこと以外は、実施例１６の実験手順で、標題化合物を調製した。（６５％）
純度：９３．６６％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ９．１７４分）
【０４８１】
【化２９７】
2008528447.tif 000240
実施例３３
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４８２】
【化２９８】
2008528447.tif 000241
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンを使用したこと以外は、実施例２４の実験手順で、標題化合物を調製した。（６０％）
純度：９８％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ９．１６５分）
【０４８３】
【化２９９】
2008528447.tif 000242
実施例３４
（５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−エチル−（テトラヒドロ−フラン−２イルメチル）−アミンの合成
【０４８４】
【化３００】
2008528447.tif 000243
ステップ（ｉｉｉ）でシクロブチルメチル−エチル−アミンの代わりに（Ｓ）−エチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミンを使用して、実施例１に記載の手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。（０．２１ｇ）収率：５５％
純度：９５．０２％（ＨＰＬＣ：ＹＭＣ  Ｃ８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ４．４１分）
【０４８５】
【化３０１】
2008528447.tif 000244
実施例３５
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
ステップ（ｉ）：２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒドの合成：
【０４８６】
【化３０２】
2008528447.tif 000245
乾燥管を備えるフラスコ中で、ジメチルホルムアミド（９．１３ｇ，０．１２５ｍｏｌ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（５３．７ｇ，０．３５ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。この溶液にアセトアニリド（６．５５ｇ，０．０５ｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１６時間還流加熱した。過剰のオキシ塩化リンを留去し、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。溶剤を蒸留させ、
粗生成物を２％酢酸エチル／石油エーテルを使用し、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製した。収率：６８％  融点：１４５℃
【０４８７】
【化３０３】
2008528447.tif 000246
ステップ（ｉｉ）：Ｎ−シクロペンチルメチルエチルアミンの合成：
【０４８８】
【化３０４】
2008528447.tif 000247
２５〜３５℃で８〜１２時間撹拌した後、Ｎ−シクロペンテノイル−エチル−アミンをシクロペンテン酸（２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）から調製し、これに、エチル−アミン（２．１ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液を０℃で加え、この反応混合物を２５〜３５℃で３時間撹拌し、その後、溶剤を真空下蒸発させ、Ｎ−シクロペンテノイル−エチルアミン（１．７ｇ）、収率：６８．９％を得た。Ｎ−シクロペンテノイル−エチルアミン（１．７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解し、リチウムアルミニウムハイドライド（ＬｉＡｌＨ４；１．３ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。２５〜３５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を緩やかに８時間還流した。反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ろ過し、析出物をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、Ｎ−シクロペンチルメチルエチルアミン（０．６ｇ）を得た。収率：４０％
【０４８９】
【化３０５】
2008528447.tif 000248
ステップ（ｉｉｉ）：２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−カルボアルデヒドの合成
【０４９０】
【化３０６】
2008528447.tif 000249
２−クロロキノリン−３−カルボアルデヒド（０．２７ｇ，１．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５７９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの２口丸底フラスコに加えた。このフラスコに３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を加え、次いで、シクロペンチルメチルエチル−アミン（０．２１４ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を滴下した。得られた混合物を２時間還流し、次いで２５〜３５℃に冷却し、その後、混合物を砕氷（１０ｍＬ）に注ぎいれ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空下で蒸発させ、生成物を黄色油状物として得た。収率：０．３５５ｇ（８９％）
【０４９１】
【化３０７】
2008528447.tif 000250
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３８５，２９４８，１６９１
ステップ（ｉｖ）：｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０４９２】
【化３０８】
2008528447.tif 000251
ステップ（ｉｉｉ）で得た、２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−カルボアルデヒド（０．３５５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．３０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５１ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコに加え、次いで、４ｍＬのメタノールを加え、混合物を２５〜３５℃で１５分撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３７ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温での撹拌をさらに１時間続け、その後、メタノールを真空下除去し、水を粗混合物に加えた。この混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、生成物を油状残渣として得た。これを、４％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲル（１００〜２００）で精製した。収率：１５５ｍｇ（５６％）
【０４９３】
【化３０９】
2008528447.tif 000252
ＩＲ（ｃｍ−１）：３３５７，２９２９，２８５１
ステップ（ｖ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４９４】
【化３１０】
2008528447.tif 000253
ステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチル−メチル−エチル−アミン（０．１５５ｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２６ｇ，０．９１３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で２口丸底フラスコに加えた。乾燥テトラヒドロフラン（３〜４ｍＬ）を該フラスコに加え、混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、メチルクロロホルメート（０．０３５ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を２５〜３５℃で８〜１２時間撹拌した。この後、溶剤を真空で除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下濃縮し、粗標題化合物を得た。これを、３％酢酸エチル／石油エーテルを使用して、シリカゲル（１００〜２００メッシュＡＳＴＭ）で精製し、所望の化合物を純度９６．７０％の黄色粘着性化合物として得た。収率：１１５ｍｇ（９０％）
【０４９５】
【化３１１】
2008528447.tif 000254
実施例３６
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ジエチルアミノキノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４９６】
【化３１２】
2008528447.tif 000255
ステップ（ｉｉｉ）でシクロペンチルメチルエチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用したこと以外は、実施例３５で使用した手順と同じ手順で標題化合物を合成し、生成物を無色粘着性化合物（０．１４ｇ）、純度；６０％、９５．４５％の純度（ＨＰＬＣ：Ａｌｌｔｉｍａ  Ｃ１８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１５ｎＭ，Ｒｔ１０．５８９分）として得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９７０，１７０８，１２７９，１１３５
【０４９７】
【化３１３】
2008528447.tif 000256
実施例３７
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピロリジン−１−イル−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０４９８】
【化３１４】
2008528447.tif 000257
ステップ（ｉｉｉ）でシクロペンチルメチルエチルアミンの代わりにピロリジンを使用し、実施例３５で記載した手順で、標題化合物を油状物として得た。（０．２５ｇ，５９％）９５．１２％の純度（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１５ｎＭ，Ｒｔ１２．４１０分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３９５，２９５９，２８７２，１７０８
【０４９９】
【化３１５】
2008528447.tif 000258
実施例３８
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５００】
【化３１６】
2008528447.tif 000259
ステップ（ｉｉｉ）でシクロペンチルメチルエチルアミンの代わりにピペリジンを使用したこと以外は、実施例３５に記載された手順と同じ手順で標題化合物を合成した。
生成物を無色粘着性化合物（０．０７ｇ）収率：６３％、純度９３．５６％生成物（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１５ｎＭ，Ｒｔ１０．５６９分）として得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３８４，２９３３，２８５５，１７０９
【０５０１】
【化３１７】
2008528447.tif 000260
実施例３９
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５０２】
【化３１８】
2008528447.tif 000261
ステップ（ｉ）：２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボアルデヒドの合成
【０５０３】
【化３１９】
2008528447.tif 000262
１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン（０．４２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、周辺温度で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（０．３８３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２０分撹拌した後、反応混合物を１１０℃で４．５時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで真空下濃縮し、淡褐色粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製およびジクロロメタン中、２．５％メタノールで溶離することにより、標題化合物を得た。（０．５６ｇ）収率：８６％
融点：９５〜９６℃
【０５０４】
【化３２０】
2008528447.tif 000263
ステップ（ｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−イルメチル］−アミンの合成
【０５０５】
【化３２１】
2008528447.tif 000264
窒素雰囲気下、周辺温度で、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．３０５ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を、２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−カルボアルデヒド（０．４ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加え、次いで酢酸（０．１５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３７ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を注意深く加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加え、次いでこれを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空下濃縮し、淡黄色粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製および２．５％メタノール／ジクロロメタンでの溶離により、標題化合物を得た。（０．４６８ｇ）収率：６７％  融点：５４〜５５℃
【０５０６】
【化３２２】
2008528447.tif 000265
ステップ（ｉｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５０７】
【化３２３】
2008528447.tif 000266
無水炭酸カリウム（０．１７ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−イル）−キノリン−３−イル−メチル］−アミン（０．２３ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。０．５時間撹拌した後、クロロギ酸エチル（０．０６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ゆっくり加えた。室温で一晩撹拌した後、水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、無色液体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製および１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンでの溶離により、所望の最終生成物を粘稠な液体として得た。（０．２０６ｇ）収率：８１％
純度：９４．８７％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ４．２２分）
【０５０８】
【化３２４】
2008528447.tif 000267
実施例４０
［２−（ベンジル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５０９】
【化３２５】
2008528447.tif 000268
ステップ（ｉ）で１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンの代わりにＮ−エチル−ベンジルアミンを使用したこと以外は、実施例３９の実験手順で目標化合物を調製し、粘稠な液体として得た。（０．２１８ｇ）収率：９６％
純度：９７．９３％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ９９．７２分）
【０５１０】
【化３２６】
2008528447.tif 000269
実施例４１
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（ブチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチルｊ−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５１１】
【化３２７】
2008528447.tif 000270
ステップ（ｉ）で１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンの代わりにＮ−エチルブチルアミンを使用したこと以外は、実施例３９の実験手順で目標化合物を調製し、粘稠な液体として得た。（０．２２３ｇ）収率：９７．４％
純度：９８．８３％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ５２．２５分）
【０５１２】
【化３２８】
2008528447.tif 000271
実施例４２
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５１３】
【化３２９】
2008528447.tif 000272
ステップ（ｉ）：Ｎ−シクロヘキシルメチルエチルアミンの合成
【０５１４】
【化３３０】
2008528447.tif 000273
塩化アセチル（１．１ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ゆっくりと氷冷したシクロヘキシルメチルアミン（１．３ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液に加えた。０〜５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を周辺温度で６時間保った。次いで、この混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎいれ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを１ＮのＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、Ｎ−アセチル−シクロヘキシル−エチル−アミン（１．５０ｇ），収率：９８％を得た。Ｎ−アセチル−シクロヘキシル−エチル−アミン（０．８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を窒素下で調製し、リチウムアルミニウムハイドライド（１．０Ｍエーテル溶液，１０ｍｍｏｌ）を該溶液に加えた。室温で６時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎいれ、１時間撹拌した。次いで、無機塩をろ過し、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を集め、有機相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．４ｇ）収率：５６％
【０５１５】
【化３３１】
2008528447.tif 000274
ステップ（ｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロヘキシルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステルの合成
１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンの代わりにＮ−シクロヘキシルメチルエチルアミンを使用したこと以外は、実施例３９の実験手順で目標化合物を、無色の粘稠な液体として調製した。（０．２６８ｇ）収率：９８．８９％
純度：９９．３２％（ＨＰＬＣ；２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ１１８．８３分）
【０５１６】
【化３３２】
2008528447.tif 000275
実施例４３
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−プロピル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸エチルエステルの合成
【０５１７】
【化３３３】
2008528447.tif 000276
ステップ（ｉ）で１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジンの代わりにシクロペンチルメチルプロピルアミンを使用して、実施例３９の実験手順で、目標化合物を無色の粘稠な液体として調製した。（０．１５５ｇ）収率：８８％
純度：９８．２１％（ＨＰＬＣ：２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ８９．４１分）
【０５１８】
【化３３４】
2008528447.tif 000277
実施例４４
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロプロピルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５１９】
【化３３５】
2008528447.tif 000278
ステップ（ｉｉｉ）でシクロペンチルメチルエチル−アミンの代わりにシクロプロピルメチルエチルアミンを使用して、実施例３５の実験手順で、標題化合物を無色の粘稠な液体として調製した。（０．０８５ｇ）収率：５４．４８％
純度：９８．０５％（ＨＰＬＣ：２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２６．７５分）
【０５２０】
【化３３６】
2008528447.tif 000279
実施例４５
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５２１】
【化３３７】
2008528447.tif 000280
ステップ（ｉｉｉ）でシクロペンチルメチルエチル−アミンの代わりにシクロブチルメチルエチルアミンを使用して、実施例３５の実験手順で、標題化合物を無色の粘稠な液体として調製した。（０．１３ｇ）収率：９７％
純度：１００．０％（ＨＰＬＣ：２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ３９．７７分）
【０５２２】
【化３３８】
2008528447.tif 000281
実施例４６
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６−メチル−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５２３】
【化３３９】
2008528447.tif 000282
ステップ（ｉ）でアセトアニリドの代わりにｐ−トリルアセトアミドを使用したこと以外は、実施例３５に記載する実験手順と同じ手順で標題化合物を合成し、粘稠な液体として得た。（０．０２ｇ）収率：１８％、純度：９９．５９％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，２２：７０［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２２０ｎＭ，Ｒｔ８．２１２分）
【０５２４】
【化３４０】
2008528447.tif 000283
実施例４７
［２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステルの合成
ステップ（ｉ）：ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
（ｉ）ａ．シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミドの合成
【０５２５】
【化３４１】
2008528447.tif 000284
シクロプロピルカルホン酸（１．０ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ２口丸底フラスコに、ＤＣＭ（２５ｍＬ）とともに加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（４．１５ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、撹拌しながら混合物に少量ずつ加え、該温度を０．５時間保持した。この後、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８８ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）を、撹拌された混合物に、０℃、１０分で加え、次いでトリエチルアミン（１．７ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物の撹拌をさらに０．５時間同温度で続けた。次いで、シクロプロピルメチルアミン（０．８２５ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にし、撹拌を一晩続けた。次いで、溶剤を真空で除去し、粗残渣を６０〜１２０シリカゲルのカラムを通すことによって精製し、ジクロロメタンで溶離して、標題化合物を得た。（１．６ｇ）収率：８７％
【０５２６】
【化３４２】
2008528447.tif 000285
（ｉ）ｂ．ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０５２７】
【化３４３】
2008528447.tif 000286
リチウムアルミニウムハイドライド（１．３ｇ，９．３５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥エーテル懸濁液に、窒素雰囲気下で、Ｎ−シクロペンテノイル−エチルアミン（１．７ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で８時間撹拌し、次いで、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、ろ過し、析出物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮して、標題アミンを得た。（０．８ｇ）収率：６９％
【０５２８】
【化３４４】
2008528447.tif 000287
ステップ（ｉｉ）：［２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−８−メチル−キノリン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５２９】
【化３４５】
2008528447.tif 000288
ステップ（ｉ）でアセトアニリドの代わりにｏ−トリルアセトアニリドを使用し、ステップ（ｉｉｉ）でビス−シクロプロピルメチルアミンを使用したこと以外は、実施例３５と同じ手順によって、標題化合物を合成し、所望の生成物を薄黄色の粘稠な液体として得た。（０．０５ｇ）収率：４０％、純度：９８．８％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１７ｎＭ，Ｒｔ１２．７１９分）
【０５３０】
【化３４６】
2008528447.tif 000289
実施例４８
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−ジチオカルバミン酸メチルエステルの合成
【０５３１】
【化３４７】
2008528447.tif 000290
０℃の２５ｍＬ丸底フラスコ中の水素化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、実施例３５のステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．２５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を同温度で１０分撹拌し、二硫化炭素（０．１１２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、ヨウ化メチル（０．２０８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にし、撹拌を０．５時間続けた。次いで、  水を反応物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機相をあわせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、標題化合物を得た。（０．２５０ｇ）収率：８７％、純度：９８．５９％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１７ｎＭ，Ｒｔ１２．２２１分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９５３，１３７８，１２７８
【０５３２】
【化３４８】
2008528447.tif 000291
実施例４９
３−エトキシカルボニル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素の合成
【０５３３】
【化３４９】
2008528447.tif 000292
実施例３５のステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチル−メチル−エチル−アミン（０．５ｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）およびイソチオシアン酸エトキシカルボニル（０．１４１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加え、クロロホルムをこの混合物に加えた。反応物を、窒素雰囲気下で０．５時間還流し、その後、反応混合物を真空下で濃縮し、標題化合物を得た。（０．４ｇ）収率：６５％、純度９３，７％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１５ｎＭ，Ｒｔ９．３３７分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３４１８，２９２１，１１３７
【０５３４】
【化３５０】
2008528447.tif 000293
実施例５０
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ペンチ−１−ニル−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
【０５３５】
【化３５１】
2008528447.tif 000294
ステップ（ｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−アミンの合成
【０５３６】
【化３５２】
2008528447.tif 000295
３，５−ビス−（トリフルオロメチルベンジルアミン）（６．３１ｇ，２６ｍｍｏｌ）および酢酸（１．５ｍＬ，３６．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解された２−クロロ−３−キノリンカルボキシアルデヒド（５．０１ｇ，２６ｍｍｏｌ）に加えた。
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．７１ｇ，２６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をエーテルで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗浄した。有機相を集め、炭酸カリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた試料を真空乾燥し、精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣクロマトグラフィーシステム，ＳｉＯ２，７０：３０ヘキサン：酢酸エチル）、灰白色固体を得た。（９．５ｇ）収率：８７％、９７．７％純度（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ  Ｃ１８，３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，２６４ｎｍ，Ｒｔ１２．２分）
融点：７４℃
【０５３７】
【化３５３】
2008528447.tif 000296
ステップ（ｉｉ）：［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
【０５３８】
【化３５４】
2008528447.tif 000297
ステップ（ｉ）で得られた（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−アミン（９７２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いでジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５８７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、回転蒸発器で濃縮し、ＴＨＦを除去した。粗試料をジクロロメタンで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗浄した。有機相を炭酸カリウムで希釈し、回転蒸発器で濃縮し、真空下一晩乾燥し、［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルを、灰白色固体として得た。（１．１ｇ，９０％）純度：９８．４％（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ  Ｃ１８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，２６４ｎｍ，Ｒｔ２０．９分）  融点：８４℃
【０５３９】
【化３５５】
2008528447.tif 000298
ステップ（ｉｉｉ）：［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ペント−１−イニル−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
【０５４０】
【化３５６】
2008528447.tif 000299
ステップ（ｉｉ）で得た［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−クロロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）および無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３６．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および１−ペンチン（０．１２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液に加えた。反応器をアルミニウムホイルで包み、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、この試料を酢酸エチルで希釈し、セライト（商標）でろ過した。セライト（商標）を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を水で２回、食塩水で１回洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、回転蒸発器で濃縮した。得られた試料を、真空下、一晩乾燥し、粗残渣を精製し（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣクロマトグラフィーシステム，ＳｉＯ２，８０：２０ヘキサン：酢酸エチル）、標題化合物を褐色油状物として得た。（４５８ｍｇ）収率：８３％、９１．３％の純度（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ  Ｃ１８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，２６４ｎｍ，Ｒｔ２８．６分）
【０５４１】
【化３５７】
2008528447.tif 000300
実施例５１
［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ペンチル−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステルの合成
【０５４２】
【化３５８】
2008528447.tif 000301
実施例１６で得た化合物、［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−ペンチ−１−ニル−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１６３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、パラジウム［１０％、炭素粉末剤（５０ｍｇ）上］を加えた。得られた混合物をＨ２（バルーンを使用）下３時間撹拌した。試料をエタノールで希釈し、セライト（商標）でろ過した。セライト（商標）をエタノールで洗浄し、ろ液を回転蒸発器で濃縮し、得られた試料を一晩、真空乾燥し、粗生成物を精製（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ  ＨＰＦＣクロマトグラフィーシステム，ＳｉＯ２，８０：２０ヘキサン：酢酸エチル）し、標題生成物を無色油状物として得た。（７５ｍｇ）収率：４５％、９６．３％の純度（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３Ｖ  Ｃ１８，２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，２６４ｎｍ，Ｒｔ４９．０分）
【０５４３】
【化３５９】
2008528447.tif 000302
実施例５２
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５４４】
【化３６０】
2008528447.tif 000303
ステップ（ｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミドの合成
【０５４５】
【化３６１】
2008528447.tif 000304
実施例３５のステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．３７２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２雰囲気下、炭酸水素ナトリウム（０．１２２ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化シアン（０．１３８ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次いで、溶剤を真空下除去し、粗残渣を得た。これを水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、真空で濃縮して、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチル−メチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミドを得た。（０．４ｇ）収率：９９％
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４２４，２９５２，２２１４，１２８０
【０５４６】
【化３６２】
2008528447.tif 000305
ステップ（ｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５４７】
【化３６３】
2008528447.tif 000306
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミド（０．３６８ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０４９ｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（０．１５５ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、丸底フラスコに加えた。この反応混合物に水（８ｍＬ）を加え、得られた混合物を激しく撹拌しながら２４時間還流した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（３Ｎ，０．９２ｍＬ）および酢酸エチルの混合物を加えた。激しい撹拌を、固体が分離しなくなり、水性層がｐＨ１になるまで続けた。有機相を分離し、真空で濃縮した。水酸化ナトリウム溶液（０．２５Ｎ，６．２５ｍＬ）を残渣に加え、残渣が溶解するまで３０分撹拌し、水酸化亜鉛の懸濁液を形成した。懸濁液をろ過し、ＮａＯＨ（１Ｎ）で洗浄し、ろ液を３ＮのＨＣｌの滴下で酸化し、（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンを黄色固体として得た。（０．１４０ｇ）収率：３５％
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４４２，２９２３，１６３１，１２８０
【０５４８】
【化３６４】
2008528447.tif 000307
ステップ（ｉｉｉ）：（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンタメチル−エチル−アミンの合成
【０５４９】
【化３６５】
2008528447.tif 000308
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．１３３ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．００９ｇ，０，２３０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物に硫酸ジメチル（０．０３０ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．００３ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２４時間撹拌した。有機相を水性層から分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をあわせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗残渣を得た。この残渣を、８％酢酸エチルおよび石油エーテルを使用し、１００〜２００メッシュシリカゲルで、カラムクロマトグラフィーによって精製し、（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチル−メチル−エチル−アミンを得た。（０．０３０ｇ）収率：２２％
融点：９７℃
純度：９６．９７％（ＨＰＬＣ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ  ３Ｖ，２０：８０［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１６ｎＭ，Ｒｔ１０．６６８分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３３８５，２９５４，１５８１
【０５５０】
【化３６６】
2008528447.tif 000309
実施例５３
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５５１】
【化３６７】
2008528447.tif 000310
１００〜２００メッシュのシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製、および石油エーテル中の１８％酢酸エチルでの溶離の後、実施例５２の位置異性体、（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンを同じ反応混合物から分離した。（０．２ｇ）収率：７％
融点：１１０℃
純度：９９．２１％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１６ｎＭ，Ｒｔ７．８０９分）
【０５５２】
【化３６８】
2008528447.tif 000311
実施例５４
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−ブチル−エチル  アミンの合成
【０５５３】
【化３６９】
2008528447.tif 000312
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル）−ブチル−エチルアミンを使用して、実施例５２の実験手順で、標題化合物を濃厚な無色液体として調製した。（０．０４ｇ）収率：１１％
純度：９７．５１％（ＨＰＬＣ：２０：８０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ３５．８２分）
【０５５４】
【化３７０】
2008528447.tif 000313
実施例５５
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロプロピルメチル−エチル−アミンの合成
【０５５５】
【化３７１】
2008528447.tif 000314
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロプロピルメチル−エチル−アミンを使用して、実施例５２の実験手順で、標題化合物を無色濃厚液として調製した。（０．０４５ｇ）収率：２９．６％
純度：９８．３５％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ４３．９２分）
【０５５６】
【化３７２】
2008528447.tif 000315
実施例５６
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５５７】
【化３７３】
2008528447.tif 000316
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロブチルメチル−エチル−アミンを使用して、実施例５２の実験手順で、標題化合物を無色濃厚液として調製した。（０．０６４ｇ）収率：２７．３％
純度：９９．５３％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ７８．１２分）
【０５５８】
【化３７４】
2008528447.tif 000317
実施例５７
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−８−メチル−キノリン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０５５９】
【化３７５】
2008528447.tif 000318
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−８−メチル−キノリン−２−イル｝−ビス−シクロプロピルメチルアミンを使用して、実施例５２と同じ合成手順で、標題化合物を調製した。（０．０７ｇ）収率：５２％
純度：９５．５３％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１７ｎＭ，Ｒｔ９．５３８分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３０７９，２９２５，１５８２
【０５６０】
【化３７６】
2008528447.tif 000319
実施例５８
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５６１】
【化３７７】
2008528447.tif 000320
実施例５２のステップ（ｉｉ）で得た（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．３０ｇ，０．５１９ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５ｍＬ）に加え、溶液を０℃に冷却し、次いで、塩化アセチル（０．１４３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間還流し、その後室温にし、次いで水酸化ナトリウムで塩基性とした。ピリジンを共沸物として除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製し、（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンを得た。（０．１１０ｇ）収率：３６％、純度：９６．９１％
融点：１２６〜１２７℃、ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３４４５，２９６２，１６３８
【０５６２】
【化３７８】
2008528447.tif 000321
実施例５９
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素の合成
【０５６３】
【化３７９】
2008528447.tif 000322
実施例５２のステップ（ｉ）で得た、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミド（０．１０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、丸底フラスコに加え、過酸化水素（３２５マイクロリッター）を加え、次いで水酸化カリウム（０．１４７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。水を反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチルで抽出した。有機相をあわせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、標題化合物を得た。（０．１ｇ）収率：３７％、純度：９１．００％
融点：９２〜９４℃
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３３５６，２９２７，１６５８，１６０２
【０５６４】
【化３８０】
2008528447.tif 000323
実施例６０
３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−トリフルオロメチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５６５】
【化３８１】
2008528447.tif 000324
実施例５９の１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素（０．１ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（０．０３２ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ２口丸底フラスコに加え、次いでｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、窒素雰囲気下で１２時間還流し、次いで真空で濃縮し、水をこの混合物に加え、該水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄した。有機溶剤を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．０３ｇ）収率：２７％、純度：９３．７％
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３４２０，２９２８，２８５７
【０５６６】
【化３８２】
2008528447.tif 000325
実施例６１
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（２−シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル）−２−エチルイソ尿素の合成
【０５６７】
【化３８３】
2008528447.tif 000326
実施例５９の１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−尿素（０．１ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ素酸トリエトキシ（０．０３４ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、２５ｍＬ２口丸底フラスコに加え、その後、４ｍＬのＤＣＥを混合物に加えた。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、懸濁液をろ過し、得られた析出物をＤＣＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、標題化合物を得た。（０．１ｇ）収率：９５．２％、純度：９６．４２％
融点：１５８〜１６０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３３８２，１２７９，１００３
【０５６８】
【化３８４】
2008528447.tif 000327
実施例６２
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素の合成
【０５６９】
【化３８５】
2008528447.tif 000328
実施例４９で得た３−エトキシカルボニル−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素（０．３ｇ，０．４６８ｍｍｏｌ）および２Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。反応混合物を１２時間還流し、６Ｎ塩酸で中性にし、該水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．２ｇ）収率：７５．２％、純度：９７．５％
融点：９８℃
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）３２８７，２９２６，１１７９
【０５７０】
【化３８６】
2008528447.tif 000329
実施例６３
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−トリアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５７１】
【化３８７】
2008528447.tif 000330
実施例６２で得た１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−チオ尿素（０．１ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（０．０４８ｇ，０．５２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加え、次いでｔ−ブタノールを加えた。反応物を、窒素雰囲気下、１２時間還流し、その後、反応混合物を真空で濃縮し、水を加えた。該水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．０４ｇ）収率：４０％、純度：９３．３％
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９５２，１２７８，１１３５
【０５７２】
【化３８８】
2008528447.tif 000331
実施例６４
シクロペンチルメチル−（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−エチル−アミンの合成
【０５７３】
【化３８９】
2008528447.tif 000332
実施例５２のステップ（ｉ）で得た（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミド（０．１０ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）、１−アミノ−２−プロパノール（０．０１８ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）および酢酸カドミウム（０．０２ｇ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。この反応混合物を１００℃に０．５時間加熱し、室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を加えた。該水溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相をあわせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．９ｇ）収率：８３％、純度：９７．７％
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９２６，１６５４，１２７８
【０５７４】
【化３９０】
2008528447.tif 000333
実施例６５
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５７５】
【化３９１】
2008528447.tif 000334
ステップ（ｉ）：シクロブチルメチル−エチル−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−アミンの合成
【０５７６】
【化３９２】
2008528447.tif 000335
５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミン（０．０９８ｇ，１ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−カルボアルデヒド（０，２６８ｇ，１ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）溶液に加えた。周辺温度で１５分撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を一晩撹拌した。その後、溶剤を真空下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を残渣に加えた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中１〜５％メタノールで溶離して、標題化合物を得た。（０．１５０ｇ）収率：４３％
【０５７７】
【化３９３】
2008528447.tif 000336
ステップ（ｉｉ）：（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロブチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５７８】
【化３９４】
2008528447.tif 000337
ナトリウムメトキシド（０．１０８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、周辺温度で、シクロブチルメチル−エチル−｛３−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−アミン（０．１４ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を１５分撹拌した後、臭化３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル（０．０８ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、撹拌を一晩続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を加え、層分離を行った。水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）でバック抽出し、有機抽出物を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中１０〜７０％ヘキサンで溶離し、標題化合物を得た。（０．０４５ｇ）収率：２０％
純度：９６．７９％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ２３．３７分）
【０５７９】
【化３９５】
2008528447.tif 000338
実施例６６
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５８０】
【化３９６】
2008528447.tif 000339
実施例３５のステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．９６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２６ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）の入ったチューブに加え、１５０℃、２時間、電子レンジで加熱した。粗残渣をシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）で精製し、ヘキサン中、５％酢酸エチルで溶離して、標題化合物を得た。（０．０３５ｇ）収率：３０％、純度：９７．５３％
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１），２９２９，２８５７，１５８６
【０５８１】
【化３９７】
2008528447.tif 000340
実施例６７
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５８２】
【化３９８】
2008528447.tif 000341
実施例５２のステップ（ｉ）で得た（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミド（０．１ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および２Ｎの水酸化ナトリウム（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに加え、室温でヒドロキシアセトン（０．０１３ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２〜４時間還流し、その後、反応物を室温まで冷却し、水を加えた。該水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．０３ｇ）収率：２７％、純度：９７．４％
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９２８，１６２７，１５９６
【０５８３】
【化３９９】
2008528447.tif 000342
実施例６８
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５８４】
【化４００】
2008528447.tif 000343
実施例５２のステップ（ｉ）で得られた（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−４−イル］−シアナミド（０．５ｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−エタノール（１．２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）および酢酸カドミウム（０．０２ｇ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。この反応混合物を１００℃に０．５時間加熱し、その後、反応物を室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム溶液を混合物に加えた。該水溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、溶剤を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．１ｇ）収率：１８％、純度：９７．５％
【０５８５】
【化４０１】
2008528447.tif 000344
実施例６９
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５８６】
【化４０２】
2008528447.tif 000345
ステップ（ｉ）で、２−（シクロブチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−カルボアルデヒドの代わりに２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−カルボアルデヒドを使用し、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルアミンの代わりに２−アミノピリジンを使用したこと以外は、実施例６５と同じ実験手順によって、純度９７．４５％の標題化合物を合成した。（０．１０ｇ）収率：３１％
【０５８７】
【化４０３】
2008528447.tif 000346
実施例７０
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
ステップ（ｉ）：（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−アセトニトリルの合成
【０５８８】
【化４０４】
2008528447.tif 000347
Ｎ２雰囲気下、炭酸カリウム（０．４ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を、実施例３５のステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に加え、次いでクロロアセトニトリル（０．６４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後、溶剤を真空下で除去し、粗残渣を得、これを水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を蒸発させ、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．２５ｇ）収率：４７％
【０５８９】
【化４０５】
2008528447.tif 000348
ステップ（ｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５９０】
【化４０６】
2008528447.tif 000349
実施例１９で得た（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−キノリン−３−イルメチル］−アミノ｝−アセトニトリル（０．２６ｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１５４ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２６ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。この反応物を、窒素雰囲気下で１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、該水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄した。次いで、溶剤を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．２５ｇ）収率：９２％
ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）：５９２（Ｍ＋＋１，１００％）
ステップ（ｉｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５９１】
【化４０７】
2008528447.tif 000350
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．２５ｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．０３３ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。次いで、硫酸ジメチル（０．０５８ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．００６ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物の撹拌を、１５分間続けた。次いで、有機相を水性層から分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、残渣を得た。この残渣を、１００〜２００メッシュシリカゲルで、石油エーテル、４％酢酸エチルを使用し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た。（０．０８ｇ）収率：３１．３％
純度：９８．３８％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１６ｎＭ，Ｒｔ１１．２０７分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１），３３８２，１２７８，１１３４
【０５９２】
【化４０８】
2008528447.tif 000351
実施例７１
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０５９３】
【化４０９】
2008528447.tif 000352
石油エーテル（０．０３ｇ）中１５％酢酸エチルを使用し、１００〜２００メッシュシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる、粗残渣の精製後、実施例７０の位置異性体、（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンを、同じ反応混合物から分離した。収率：１７％
純度：９６．６９％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１６ｎＭ，Ｒｔ８．７１５分）
【０５９４】
【化４１０】
2008528447.tif 000353
実施例７２
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル−｝−８−エチル−キノリン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０５９５】
【化４１１】
2008528447.tif 000354
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−８−エチル−キノリン−２−イル｝−ビス−シクロプロピルメチルアミンを使用したこと以外は、実施例５２に記載の合成方法と同じ方法で標題化合物を合成し、この化合物を油状物として得た。（０，６０ｇ）収率：５４％
純度：９４．２３％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２２０ｎＭ，Ｒｔ１０．３９１分）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９２８，１５８２，１２７９，１１３８
【０５９６】
【化４１２】
2008528447.tif 000355
実施例７３
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−ブチル−エチルアミンの合成
【０５９７】
【化４１３】
2008528447.tif 000356
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−ブチル−エチルアミンを使用した子と以外は、実施例５２の実験手順で、標題化合物を無色濃厚液として得た。
純度：９５．６７％（ＨＰＬＣ：３０：７０［ＫＨ２ＰＯ４（０．０１Ｍ，ｐＨ３．２）：ＣＨ３ＣＮ］，Ｒｔ３８．３７分）
【０５９８】
【化４１４】
2008528447.tif 000357
実施例７４
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０５９９】
【化４１５】
2008528447.tif 000358
ステップ（ｉ）２−ホルミルシクロヘキサノンのナトリウム塩の合成
【０６００】
【化４１６】
2008528447.tif 000359
ナトリウム（２．８ｇ）を１−Ｌ丸底フラスコ中の３００ｍＬの乾燥エーテルに加え、該懸濁液をアセトン−ドライアイス浴を使用して、０℃で冷却した。この冷却した懸濁液に、乾燥エーテル（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（０．２１ｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（０．２０４ｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物の温度を室温まで冷却しながら一晩撹拌を続けた。粗懸濁液をろ過し、析出物を真空下で２時間乾燥し、（２−オキソ−シクロヘキシリデン）ナトリウムメタノレートを得た。（１６．０ｇ），収率：８２％
ｍ／ｚ（ＥＳ−ＭＳ）：１２６（Ｍ＋＋１，１００％），１２５（Ｍ＋−１，３０％），９７（Ｍ＋−ＣＨＯ，５０％）
ステップ（ｉｉ）：２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルの合成
【０６０１】
【化４１７】
2008528447.tif 000360
２−ホルミルシクロヘキサノン（１６．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のナトリウム塩のトルエン（３００ｍＬ）溶液に、シアノアセトアミド（２２．００ｇ，０．２３７ｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。その後、酢酸ピペリジンのジクロロメタン（２５ｍＬ）２Ｍ溶液を加え、反応物を２４時間還流した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、酢酸で酸性にした。得られた懸濁液をろ過し、析出物をトルエンで洗浄した。ろ液を濃縮して粘着性残渣を得、これをジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで処理して、２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを微粉末固体として得た。（６．００ｇ）収率：３１．８％
ｍ／ｚ（ＣＩ−ＭＳ）：１７５（Ｍ＋＋１，１００％）
ＩＲ（ｃｍ−１）：２２２７（ＣＮ），１６６４（ＣＯ）
ステップ（ｉｉｉ）：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
【０６０２】
【化４１８】
2008528447.tif 000361
２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６．０ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１２時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを留去し、残渣を氷冷した水に注ぎいれた。水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性とし、形成した析出物をろ取した。析出物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、２％酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離して、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを得た。（５．００ｇ）収率：７５％
【０６０３】
【化４１９】
2008528447.tif 000362
ステップ（ｉｖ）：２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルの合成
【０６０４】
【化４２０】
2008528447.tif 000363
乾燥ジオキサン（１５ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（３．０ｇ，１５．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．６ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｏｌ％，０．０６４ｇ）およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５ｍｏｌ％，０．０８９ｇ）の混合物に加えた。Ｎ−シクロペンチル−エチルアミン（２．３ｇ，１８．７５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を、撹拌された反応混合物に加え、次いでこれを２４時間還流した。この後、溶剤を真空で蒸発させ、残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）でカラムクロマトグラフィーにより精製し、２％酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離し、２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルを得た。（０．３ｇ）収率：１０％
【０６０５】
【化４２１】
2008528447.tif 000364
ステップ（ｖ）：（３−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチルアミンの合成
【０６０６】
【化４２２】
2008528447.tif 000365
ＬＡＨ（０．６００ｇ，１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル（０．３００ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を加えた。この反応混合物を１４時間穏やかに還流した。次いで、未反応のＬＡＨを飽和硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、残渣をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。洗浄液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、（３−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチルアミンを得た。（０．２ｇ）収率：６５％
【０６０７】
【化４２３】
2008528447.tif 000366
ステップ（ｖｉ）：｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチルエチル−アミンの合成
【０６０８】
【化４２４】
2008528447.tif 000367
３，５−ビス−トリフルオロメチルベンザルデヒド（０．１８５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、（３−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチルアミン（０．２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、次いで酢酸（０．０８ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７２ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに８時間続けた。次いで、溶剤を真空下蒸発させ、水を加え、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させて、｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチルエチル−アミンを得た。（０．２５０ｇ）収率：７０％
【０６０９】
【化４２５】
2008528447.tif 000368
ステップ（ｖｉｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０６１０】
【化４２６】
2008528447.tif 000369
炭酸カリウム（０．２６９ｇ，１．９４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチルエチル−アミン（０．２５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、次いでこれを１時間撹拌した。次いで、メチルクロロホルメート（０．１３７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で８時間続けた。次いで、溶剤を蒸発させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣を得た。この粗残渣を、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）で精製し、２％酢酸エチルおよび石油エーテルで溶離し、（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルを薄緑色のペーストペースト状化合物として得た。（０．０５ｇ）収率：１５％
【０６１１】
【化４２７】
2008528447.tif 000370
実施例７５
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０６１２】
【化４２８】
2008528447.tif 000371
ステップ（ｉ）でシクロヘキサノンの代わりにシクロペンタノンを使用したこと以外は、実施例７４に示された実験手段と同じ手段で純度９６％標題化合物を調製した。（０．０３ｇ）収率：１３％
【０６１３】
【化４２９】
2008528447.tif 000372
実施例７６
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−，６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６１４】
【化４３０】
2008528447.tif 000373
ステップ（ｉ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イルメチル］−シアナミドの合成
【０６１５】
【化４３１】
2008528447.tif 000374
実施例２のステップ（ｖｉ）における｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチルアミンのように調製した｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］−ピリジン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチルアミン（１．２０ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を調製し、これに炭酸カリウム（０．９９５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、臭化シアン（０．３０３ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、砕氷を加え、得られた水性層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（１．２０ｇ）収率：９５％
【０６１６】
【化４３２】
2008528447.tif 000375
ステップ（ｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６１７】
【化４３３】
2008528447.tif 000376
ステップ（ｉ）で得た（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−３−イルメチル］−シアナミド（０．８ｇ，１．５２６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．４９６ｇ，７．６３３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．４０８ｇ，７．６３３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）とともに加えた。この混合物を窒素雰囲気下で１時間還流し、その後、室温に冷却し、氷冷した水（１５ｍＬ）を加えた。この水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、溶剤を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．８００ｇ）収率：９２．４％
【０６１８】
【化４３４】
2008528447.tif 000377
ステップ（ｉｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６１９】
【化４３５】
2008528447.tif 000378
ステップ（ｉｉ）で得た（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．８００ｇ，１．４４６ｍｍｏｌ）の８ｍＬの水中の水性懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．１１５ｇ，２．８９０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分撹拌し、ＤＣＭ（８ｍＬ）を加えた。次いで、硫酸ジメチル（０．２００ｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２３ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０．５時間撹拌し、その後有機相を水性層から分離し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．５００ｇ）収率：６１％
純度：９６．３４％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ８．７２８分）
【０６２０】
【化４３６】
2008528447.tif 000379
実施例７７
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６２１】
【化４３７】
2008528447.tif 000380
ステップ（ｉ）で｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの代わりに｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチルアミンを使用したこと以外は、実施例７６に示される手順で、標題化合物を調製した。（０．０４ｇ）収率：３５％
【０６２２】
【化４３８】
2008528447.tif 000381
ＩＲ（ｃｍ−１）３３８５，２９５４，１５８１
実施例７８
（３−｛［３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６２３】
【化４３９】
2008528447.tif 000382
（３−｛［３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−シクロペンチルメチル−エチル−アミン（０．２ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（５ｍＬ）に加え、該溶液を０℃に冷却し、塩化アセチル（０．０９４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を３時間還流した。その後、反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウムで塩基性にした。ピリジンを共沸物として除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た。（０．１１０ｇ）収率：４０％  純度：９４．８％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ８．２１４分）
【０６２４】
【化４４０】
2008528447.tif 000383
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）２９３１，１２７９，１１３９
実施例７９
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０６２５】
【化４４１】
2008528447.tif 000384
ステップ（ｉ）：３−ホルミル−２−ブタノンのナトリウム塩の合成
【０６２６】
【化４４２】
2008528447.tif 000385
ナトリウム（５．８０ｇ）を１Ｌ丸底フラスコ中の３００ｍＬ乾燥エーテルに加え、アセトン−ドライアイス浴を使用して、懸濁液を０℃に冷却した。この冷却した懸濁液に、乾燥エーテル（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（０．２５６ｍｏｌ）および２−ブタノン（０．２３２ｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を室温まで暖め、撹拌を一晩続けた。次いで、粗懸濁液をろ過し、析出物を真空下で２時間乾燥し、標題化合物を得た。（２１．０ｇ）収率：７９．２％
【０６２７】
【化４４３】
2008528447.tif 000386
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３８４，１５８４
ステップ（ｉｉ）：２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０６２８】
【化４４４】
2008528447.tif 000387
シアノアセトアミド（３．７８ｇ，０．２３７ｍｏｌ）を、３−ホルミル−２−ブタノンのナトリウム塩（５．００ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に加え、この反応物を室温で１時間撹拌した。その後、酢酸ピペリジンの２Ｍ水（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２４時間還流した。この混合物を冷却し、酢酸で酸性にした。懸濁液をろ過し、析出物をトルエンで洗浄した。ろ液を集め、濃縮し、粘着性残渣を得、これを、ジエチルエーテル、次いで酢酸エチルで洗浄し、標題化合物を薄褐色固体として得た。（２．００ｇ）収率：３３％
融点：１０３℃
【０６２９】
【化４４５】
2008528447.tif 000388
ステップ（ｉｉｉ）：２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０６３０】
【化４４６】
2008528447.tif 000389
２口５０ｍＬ丸底フラスコ中で、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）を、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（２．００ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１２時間還流した。その後、過剰のオキシ塩化リンを留去し、残渣を氷冷した水に注ぎいれた。該水溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、形成した析出物をろ取し、標題化合物を得た。（１．５０ｇ）収率：６６．７％
融点：１１０℃
【０６３１】
【化４４７】
2008528447.tif 000390
ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３４２０，２２３１
ステップ（ｉｖ）：２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０６３２】
【化４４８】
2008528447.tif 000391
ＤＭＦ（５ｍＬ）を、ステップ（ｉｉｉ）で得た２−クロロ−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（１．５０ｇ，９，０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７０ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ビス−シクロプロピルメチルアミン（１．２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、撹拌された反応混合物にゆっくりと加え、次いで、反応物を２４時間還流した。次いで、反応物を室温まで冷却し、砕氷に注ぎ入れ、次いでこれを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（０．５００ｇ）収率：２２．７％
【０６３３】
【化４４９】
2008528447.tif 000392
ステップ（ｖ）：２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒドの合成
【０６３４】
【化４５０】
2008528447.tif 000393
ステップ（ｉｖ）で得られた２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（０．５ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦが入っている５０ｍＬ２口丸底フラスコに加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（１．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）の２０％（ｗ／ｖ）ＴＨＦ溶液をこの混合物に滴下した。この混合物を０℃に保ち、１時間撹拌した。その後、反応物を室温とし、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（０．２ｇ）収率：４０％
【０６３５】
【化４５１】
2008528447.tif 000394
ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ−１＞）：３０７８，２９２５，１６０１
ステップ（ｖｉ）：｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０６３６】
【化４５２】
2008528447.tif 000395
ステップ（ｖ）で得た２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチルピリジン−３−カルボアルデヒド（０．２ｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）および３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．１８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０９３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、さらに２時間撹拌し、その後溶剤を真空で蒸発させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、標題化合物を得た。（０．３００ｇ）収率：８１％
【０６３７】
【化４５３】
2008528447.tif 000396
ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９２６，２３２９
ステップ（ｖｉｉ）：［２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−シアナミドの合成
【０６３８】
【化４５４】
2008528447.tif 000397
ステップ（ｖｉ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル｝−ビス−シクロプロピルメチルアミン（０．３００ｇ，０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、炭酸水素ナトリウム（０．１５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、次いで臭化シアン（０，１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（０．２９７ｇ）収率：９５％
【０６３９】
【化４５５】
2008528447.tif 000398
ステップ（ｖｉｉｉ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０６４０】
【化４５６】
2008528447.tif 000399
ステップ（ｖｉｉ）で得た［２−（ビス−シクロプロピルメチルアミノ）−５，６−ジメチル−ピリジン−３−イルメチル］−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル−シアナミド（０．２９７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ丸底フラスコに、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）とともに加えた。反応物を、窒素雰囲気下で１時間還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、氷冷した水（１０ｍＬ）をＤＭＦ中の反応混合物に加え、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。この化合物を精製することなく次のステップで使用した。（０．３ｇ）収率：９３．７％
ｍ／ｚ（ＣＩ−ＭＳ）５５７（Ｍ＋＋１，１００％）
ステップ（ｉｘ）：（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０６４１】
【化４５７】
2008528447.tif 000400
ステップ（ｖｉｉｉ）で得た（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−５，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミン（０．３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）性懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．０４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、ＤＣＭ（４ｍＬ）を加えた。硫酸ジメチル（０．１３ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、次いで臭化テトラブチルアンモニウム（０．００８ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、その後有機相を水性層から分離し、これをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（０．２００ｇ）収率：６６．６％
純度：９６．２％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ８．８２３分）
【０６４２】
【化４５８】
2008528447.tif 000401
ＩＲ（Ｎｅａｔ５ｃｍ−１）２９８２，１５８１
実施例８０
（３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］−メチル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ビス−シクロプロピルメチルアミンの合成
【０６４３】
【化４５９】
2008528447.tif 000402
ステップ（ｉ）で２−ブタノンの代わりにペンタン−２，４−ジオンを使用したこと以外は、実施例７９に示される実験手順で、標題化合物を調製した。（０．２ｇ）収率：３９．１％
純度：９７％（ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ８，［０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ］，２１０ｎＭ，Ｒｔ８．９４６分）
【０６４４】
【化４６０】
2008528447.tif 000403
ＩＲ（Ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３０７９，２８５６
実施例８１
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［３−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
ステップ（ｉ）：３−ブロモ−ピラジン−２−カルホン酸メチルエステルの合成
【０６４５】
【化４６１】
2008528447.tif 000404
臭化銅（１．３６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）および硝酸ｔ−ブチル（０．７８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに、アセトニトリル（２ｍＬ）とともに加え、この混合物を６０℃で５分間加熱した。その後、３−アミノ−ピラジン−２−カルホン酸メチルエステル（０．８ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、少量ずつ加え、同温度で撹拌をさらに１０分続けた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１００ｍＬの希ＨＣＬ（２Ｎ）に注ぎ入れ、次いでジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを希ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．１３９ｇ）収率：１２％
【０６４６】
【化４６２】
2008528447.tif 000405
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３８５，２９５５，１７４２
ステップ（ｉｉ）：２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−カルホン酸メチルエステルの合成
【０６４７】
【化４６３】
2008528447.tif 000406
ステップ（ｉ）のスケールアップ反応から得た３−ブロモ−ピラジン−２−カルホン酸メチルエステル（０．８９３ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ２口丸底フラスコに加えた。このフラスコに、１０ｍＬのＤＭＦを加え、次いで、Ｎ−シクロペンチルメチルエチル−アミン（０．６２７ｇ，４．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を滴下した。この混合物を一晩還流し、その後、室温まで冷却し、砕氷（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（０．４６８ｇ）収率：４３％
【０６４８】
【化４６４】
2008528447.tif 000407
ＩＲ（ｃｍ−１）：３７４９，３４２１，２９５１
ステップ（ｉｉｉ）：３−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボアルデヒドの合成
【０６４９】
【化４６５】
2008528447.tif 000408
ステップ（ｉｉ）で得た２−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−カルホン酸メチルエステル（０．４６８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ２口丸底フラスコに、乾燥ＤＣＭとともに加えた。反応混合物を−７０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（２０％トルエン溶液，０．２５２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、該混合物に滴下し、同温度でさらに１時間撹拌を続けた。この混合物を室温まで暖め、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空で蒸発させ、標題化合物を得た。（０．０８２ｇ）収率：２０％
【０６５０】
【化４６６】
2008528447.tif 000409
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３８４，２９５２，１６９２
ステップ（ｉｖ）：｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ピラジン−２−イル｝−シクロペンチルメチル−エチル−アミンの合成
【０６５１】
【化４６７】
2008528447.tif 000410
ステップ（ｉｉｉ）で得た３−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−カルボアルデヒド（０．０８２ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミン（０．０８５ｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４２ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬ丸底フラスコに加えた。メタノール（４ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を室温でさらに１時間撹拌を続けた。メタノールを真空下で除去し、水を粗混合物に加え、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、これを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を蒸発させ、標題アミンを得た。（０．１６３ｇ）収率：９０％
ｍ／ｚ（ＣＩ−ＭＳ）：４６１（Ｍ＋＋１，１００％）
ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：２９５５，２８６８，１２７８
ステップ（ｖ）：（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−［３−（シクロペンチルメチル−エチル−アミノ）−ピラジン−２−イルメチル］−カルバミン酸メチルエステルの合成
【０６５２】
【化４６８】
2008528447.tif 000411
ステップ（ｉｖ）で得た｛３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−ピラジン−２−イル｝−シクロペンチル−メチル−エチル−アミン（０．１５５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で、２口丸底フラスコに加えた。乾燥ＴＨＦ（３〜４ｍＬ）をフラスコに加え、この混合物を室温で３０分撹拌した。次いで、メチルクロロホルメート（０．０３８ｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶剤を真空で除去し、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、標題化合物を得た。（０．０２０ｇ）収率：１２％
【０６５３】
【化４６９】
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ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）：３３１３，２９５０，１５４８
実施例８２
インビドロ活性の測定
ＣＥＴＰ抑制剤を同定するインビトロ蛍光ベースのアッセイを、Ｂｉｓｇａｉｅｒら，Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３４（９）：１６２５−３４（１９９３）およびＥｐｐｓら，Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  Ｌｉｐｉｄｓ．，７７（１）：５１−６３（１９９５）に概要が述べられているプロトコルの変法から作成した。受容体および供与体脂質ミクロ乳液を、緩衝液を０．６７ｕｇ／ｍＬのヒトＨＤＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で調製したこと以外は、Ｂｉｓｇａｉｅｒら，１９９３に従って調製した。供与体ミクロ乳液は、励起最大値および放出最大値がそれぞれ５０３ｎｍおよび５１８ｎｍであることを特徴とする、蛍光性コレステリルエステル類似体ＢＯＤＩＰＹ−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含んでいた。蛍光性コレステリルエステルの受容体粒子に対するＣＥＴＰ媒介移動を、ＭＸ３０００Ｐ蛍光プレートリーダー（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）で、ＦＡＭフィルターセット（励起４９２ｎｍ、放出５１６ｎｍ）を用いて、２時間モニターした。脂質移動を達成するために、組換ＣＥＴＰ酵素（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ）を０．１４ｎｇ／μｌ、最終濃度で用いた。化合物によるＣＥＴＰ抑制を、ＤＭＳＯコントロールと比較し、２時間にわたるコントロールＣＥＴＰ活性に対するパーセンテージをグラフにした。ＣＥＴＰ阻害に関するＩＣ５０曲線を、活性プロファイルから作成した。また、活性化合物のＣＥＴＰ抑制も、３％ヒト血清アルブミン第５画分（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）の存在下以外、上記のようにして試験した。
【０６５４】
このプロトコルを用い、実施例３５、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、５３、５８、５９、６１、６３、６６、６８、６９、７０、７１、７３および７５で得た化合物は、ＩＣ５０が５μＭ以下であるＣＥＴＰ活性を発揮することを示し、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２４、２７、３２、３３、５２、５４、５５、５６、５７、６５、６７、７４、７７、７６および７８で得た化合物は、ＩＣ５０が１μＭ以下であるＣＥＴＰ活性を示した。