(57)【要約】  シクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異体、アナログ、アイソマー、同質異像体、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、非経口的投与、好ましくは筋肉内注射（ＩＭ）又は静脈注射（ＩＶ）、に適した有効成分として少なくとも１つ含む、鎮痛・抗炎症性の注射用組成物、その調製方法及びそれを使用する治療方法が、本発明によって提供される。本発明により提供される該薬剤の調製方法及び該薬剤を使用して治療する方法は、哺乳動物、特にヒト、のための、術後疼痛、スポーツ障害、偏頭痛、神経痛、坐骨痛、脊椎炎、機能性月経困難症、又は、変形性関節痛等のような様々な疼痛及び／又は炎症がある症状、及び／又は炎症、発熱、アレルギー等のような関係する疾患を治療するために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬又はその互変異性体、又はそのアナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又は、それらの塩を有効成分として０．１ｗ／ｖ％から８０ｗ／ｖ％の分量で、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を１ｖ／ｖ％から８０ｖ／ｖ％の分量で含み、さらに所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物。
【請求項２】
前記組成物が少なくとも１つのアルカリ化剤を０．２ｖ／ｖ％から６０ｖ／ｖ％の分量でさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が少なくとも１つの緩衝材を２ｖ／ｖ％から８０ｖ／ｖ％の分量でさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＣＯＸ−２阻害薬がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ＮＳＡＩＤがニメスリド、ナブメトン、タポキサリン、ジクロフェナク、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ＮＳＡＩＤがニメスリド又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬がリコフェロンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
有効成分が微粒子化形態である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
溶媒系がポリエチレングリコールとプロピレングリコールの混合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００及びＰＥＧ  ７００、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
溶媒系がＰＥＧ  ４００とプロピレングリコールとの混合物を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
アルカリ化剤が無機塩基及び／又は有機塩基からなる群から選ばれる、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
無機塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム及び酸化マグネシウム、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
有機塩基がメグルミン、トリエタノールアミン及びジエタノールアミン、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
緩衝剤がアルカリ性緩衝剤である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
アルカリ性緩衝剤が、約７．２から約１２．５のｐＨをもつ、グリシン緩衝液、リシン緩衝液、リン酸緩衝液及び酢酸緩衝液、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
緩衝剤が約８．３から約１１．３のｐＨをもつグリシン緩衝液である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
医薬品添加剤がビヒクル、増量剤、安定剤、保存剤、界面活性剤、親水性ポリマー、溶解促進剤、浸透圧調整剤、局部麻酔剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、酸、糖アルコール、還元糖及び非還元糖を単独で又は組み合わせて含んでなる群から選ばれ、組成物の０．１〜７０ｗ／ｖ％又はｖ／ｖ％の分量で使用される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
溶解促進剤がグリセリン、様々なグレードのポリエチレンオキシド、ベータシクロデキストリン、トランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）及びグリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ビヒクルがジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール硬化ひまし油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール及びグリコール誘導体、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
抗微生物保存剤をさらに含んでなる、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
抗酸化剤をさらに含んでなる、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル及びα−トコフェロール、又はそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
エタノール及び／又はジメチルアセトアミドが、有効成分の溶解性をさらに増大するために加えられる、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
注射可能な組成物が静脈内投与経路又は筋肉内投与経路による非経口投与に適している、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、含んでなり、所望により他の薬学的に許容できる医薬品添加剤をともに含むことができる、新規の注射可能な医薬品組成物を調製する方法であって、次のステップを含んでなることを特徴とする方法：
ｉ）    有効成分をグリコール類の混合物に加え、続いて混合する、
ｉｉ）  所望により、他の薬学的に許容できる医薬品添加剤を加え、混合して注射可能な組成物を製造する。
【請求項２７】
少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、含んでなり、１又は２以上の緩衝剤及び／又はアルカリ化剤をさらに含んでなる、新規の医薬品組成物を調製する方法であって、次のステップを含んでなることを特徴とする方法：
ｉ）      １又は２以上の緩衝剤をグリコール類の混合物に加え、混合して均一な混合物を得る、
ｉｉ）    有効成分を混合物に加え、続いて混合する、
ｉｉｉ）  アルカリ化剤を加え、続いて混合する、
ｉｖ）    混合しながら緩衝剤を加えて均一な混合物を得る、
ｖ）      所望により、アルカリ化剤を加えることにより混合物のｐＨをアルカリ性のｐＨに調整して、注射可能な組成物を製造する。
【請求項２８】
有効成分が少なくとも１つのＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩からなる群から選ばれる、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＮＳＡＩＤがニメスリド又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多型相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項１に記載の注射可能な組成物を使用する方法であって、該組成物の有効量を、それが必要なときに、患者に投与することを含む方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の注射可能な組成物を、急性の疼痛状態を治療するために、使用する方法であって、そのような状態が術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛、手術後の疼痛、原発性月経困難症、痛みを伴う変形性関節炎、及び／又は炎症、発熱若しくはアレルギーのような他の関係する疾患のうち１又は２以上の疼痛がある状態であることを特徴とする方法。
【請求項３２】
急性疼痛状態を治療するための薬剤を調製するための請求項１に記載の組成物の使用であって、そのような状態が術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛、手術後の疼痛、原発性月経困難症、痛みを伴う変形性関節炎、及び／又は炎症、発熱若しくはアレルギーのような他の関係する疾患のうち１又は２以上の疼痛がある状態であることを特徴とする使用。
【請求項３３】
実質的にここに記載され、実施例によって説明されるとおりの医薬品組成物。
【請求項３４】
実質的にここに記載され、実施例によって説明されるとおりの、医薬品組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、少なくとも１種類のシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）阻害薬又は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ又はその塩を、非経口的投与、好ましくは筋肉内（ＩＭ）投与又は静脈内（ＩＶ）投与、のために好適な有効成分として含む新規かつ高度に安定な注射可能な医薬組成物、並びに、そのような組成物を調製する方法及びそのような組成物を使用する治療方法に関する。
【０００２】
本発明に係る鎮痛及び抗炎症作用を有する注射可能な組成物は、哺乳動物、特にヒトにおいて、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、及び、坐骨神経痛や脊椎炎に関係する疼痛等から１又は２以上の症状があるような急性疼痛状態、並びに／又は慢性疼痛状態、並びに／又は炎症、発熱、アレルギー等のような他の関係する疾患の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）及びシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）阻害薬は一般に非常に疎水性の化合物であり、ごく少量の水が存在するだけでも沈殿しやすい。従って、そのような化合物を筋肉内又は静脈内に注入可能な組成物に調製することは非常に困難である。
【０００４】
ニメスリド、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン及びナプロキセンのようなＮＳＡＩＤｓ、並びに、即時治療効果を発揮できる非経口投与形態のＣＯＸ−２阻害薬が特に望ましい。これらのクラスの化合物の非経口投与用調合剤を調製するために、適切で、安全かつ無毒性の、これらの薬剤が溶解可能なキャリア／ビヒクルが必要である。これらのグループの化合物の物理化学的特性のために、ＮＳＡＩＤｓ又はＣＯＸ−２阻害薬は水にほとんど溶けず、それゆえ、これらの薬剤を経口投与可能な形に調製することに困難を生じている。
【０００５】
ＮＳＡＩＤｓ及びＣＯＸ−２阻害薬若しくはそのアナログを、アルコール類、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール及びグリセリンのような様々な溶媒を使用して非経口的に使用できる形で提供しようとする試みは、溶解度の問題、又は、これらの薬剤がイソプロペノール・酸混合物、ジメチルスルホキシド及びプロピレングリコールのような溶媒に溶かされるとき、上述の薬剤を特に筋肉内経路によって治療の目的で投与するための好適な濃度範囲は、毒性があることがわかっているので、上述の溶媒を使用することが許されないため、失敗であることがわかった。そのような問題のため、そのような薬剤の安定な注射可能調合物を開発することは、極めて困難であった。
【０００６】
ニメスリドのようなＮＳＡＩＤｓを含む注射可能な組成物を作ろうとして、いくつかの努力が過去にされてきた。注射可能な製剤を与えるために水に溶かすことができるシクロデキストリンとさらに包接錯体を形成する塩の形のニメスリドを、Ｌ−リシンとともに用いることを開示するＰＣＴ国際公開公報Ｎｏ．ＷＯ  ９５／３４５３３において、ニメスリドの注射可能な調合物が報告されている。この注射可能な組成物によって到達される最大溶解度は２．４ｍｇ／ｍｌであると報告されているが、治療用量を投与するために非常に多量を必要とするので、それは筋肉内に投与するためには十分ではない。さらに、ニメスリドの塩を作成して、シクロデキストリンと包接錯体を形成することは、手順を面倒にするだけでなく、調剤のコストを増加させる。
【０００７】
他の文献（Ｄａｆｆｏｎｃｈｉｏ，  Ｌ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４５，２５９−２６４，１９９５）は、そこでは動物での試験研究として、静脈内投与のためにニメスリドが食塩水に溶解されているものの、ヒトにおいてはニメスリドの治療用量を送り届けることができない非常に薄い溶液を記載するのみである。
【０００８】
ニメスリドは強力な非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、リウマチ性関節炎による痛みを伴う炎症状態の治療において現在使用され、さらに解熱作用も有している。他のＮＳＡＩＤｓと比較して、ニメスリドはよりよい治療率、低い胃毒性及び概して良好な忍容性を有している。ニメスリドはほとんど水に溶けない疎水性が強い物質である（室温での水に対する溶解度は０．０１ｍｇ／ｍｌである）。ニメスリドは水及び多数の無毒性の溶媒、特に非経口的に使用することが認可されている溶媒には溶けないので、それを筋肉内又は静脈内経路によって非経口的に投与するのに適した溶液に調合することが非常に困難となっている。
【０００９】
ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン及びナプロキセンのような他のＮＳＡＩＤｓもまた、認可された添加剤及び非経口的な使用において認可された許容濃度を使用してそれらを注射可能な組成物とする際に多くの困難を提供する。ロフェコキシブ又はバルデコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を含んでなる非経口的に投与される組成物は、そのような薬剤は沈殿しやすいために、保管の際に非常に不安定であり、従って、非経口的な投与をするための均一な溶液を、保存期間にわたり、得ることが困難となっている。痛みを伴う炎症状態を治療するための薬剤を非経口的に投与することは、薬剤が直接血液循環に入って即座にその治療効果を発揮するため、他の投与経路よりも効果的であるということが知られ、かつ、受け入れられている。
【００１０】
Ｓｅｅｄｈｅｒ，Ｎｅｅｌａｍら（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６５(１)，５８−６１，２００３）は、ニメスリドの様々な溶媒及び溶媒−助溶剤混合物における溶解度を、非経口投与用調剤の開発に関して記載した。該パブリケーションによって、ニメスリドの可溶性がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような半極性溶媒及びＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０やＢｒｉｊ（登録商標）  ３０のような非イオン性界面活性剤で増大することが示された。しかし、所望の溶解度を達成するために使用されるＰＥＧの濃度は非常に高く、つまり、特にＩＶ投与の用途に使用されることが推奨されない、９０％である。
【００１１】
ＵＳ特許Ｎｏ．４，０５６，６３５及びＮｏ．４，４５２，８１７は、温血動物に麻酔をかけるための非経口的な投与に適したプロポホールを含む組成物を、プロポホールとＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ及びＴｗｅｅｎ（登録商標）  ８０のような界面活性剤との水性溶媒中の、エタノール又は他の薬学的に許容できる成分も含むことができる混合物として、開示する。
【００１２】
ＵＳ特許Ｎｏ．４，７９４，１１７は、抗炎症作用量のインドメタシンを可溶化量の、分子量３００から７００をもつ、少なくとも１種類のポリエチレングリコールに溶解すること、及び、できた溶液を可溶化量の、４．５から８の範囲のｐＨに緩衝された水性溶媒に溶解することを必須としてなる、特に外用用途の、インドメタシンを水に可溶化する方法について権利要求する。
【００１３】
ＵＳ特許Ｎｏ．４，７９８，８４６は、１％から２％のプロポホールを単独又はピーナツオイル又はオレイン酸エチルのようなオイルに溶解した状態で含む無菌のプロポホール組成物を開示する。これらの調合物は界面活性剤で安定化される。
【００１４】
ＵＳ特許Ｎｏ．５，８５８，９９９は、約０．９から約９０ｍｇ／ｍｌのラザロイド又は薬学的に許容できるその塩、約０．００２から約２．０Ｍのクエン酸、並びに、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選ばれる約８０％までの助溶剤、並びに、ｐＨが約２．４から約３．５の水を含んでなる非経口投与のための無菌の水性医薬組成物を開示する。これらの組成物は非常に高い濃度の助溶剤を使用する。
【００１５】
本発明の出願人によるＵＳ特許Ｎｏ．５，６８８，８２９は、ジメチルアセトアミド、安息香酸ベンジル及びオレイン酸エチルを含んでなる非経口的吸収を促進するための基剤中にニメスリドを必須として含む筋肉内投与のための治療用途の注射可能な鎮痛薬組成物を開示する。該組成物はニメスリドを可溶化するために本質的に油性の脂溶性溶媒を使用するが、そのため、静脈内に注射して投与することが許されない。
【００１６】
同じ出願人によるもう一つのＵＳ特許Ｎｏ．６，４５１，３０２は、ニメスリド、ベンジルアルコール、並びに、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選ばれる物質、並びに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ２００から６００）、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール及びヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０からなる群から選ばれるグリコールを含む、注射可能な水と混合できる組成物を記載する。該特許はニメスリドを可溶化するためにアルキルアミド／アルキルスルホキシド又はピロリドンの使用を避けられない。
【００１７】
米国特許Ｎｏ．６，５８９，９７３は、シクロオキシゲナーゼ−２活性が原因で引き起こされる疼痛及び炎症状態の治療のための非経口投与形態の選択的ＣＯＸ−２阻害薬の、透明で安定した新規の医薬品製剤に関する。詳細には、ＣＯＸ−２阻害薬の医薬調製物は、イソソルビド型の選択溶媒に溶解した状態の、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びそれらのアナログのような選択的ＣＯＸ−２阻害薬を含む。
【００１８】
ＥＰ特許Ｎｏ．１２２８７５７は、グリセロールホルマール  ８０％、エタノール  １５％及び水  ５％、並びに／又は、グリセロールホルマール  ７５％、エタノール  １０％、プロピレングリコール  １０％及び水  ５％からなる、ニメスリドを非経口的に投与するために適した安定な医薬品溶液に関する。しかし、溶媒及びそれらが使用される濃度は、非経口的な投与の目的には認可されていない。
【００１９】
ＰＣＴ国際公開公報Ｎｏ．  ＷＯ  ２００００７２８８４には、ニメスリドと２，５−ジ−Ｏ−メチル−１，４:３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトールとの、水を含む又は含まない、所望により１又は２以上のＩＶ／ＩＭ投与若しくは経口若しくは局部用に調合するために使用可能な希釈剤を含むことができる、新規の医薬組成物が記載されている。
【００２０】
ＵＳ公開Ｎｏ．２００３００７８２６６は、特に、少なくとも１種類の選択的ＣＯＸ−２阻害薬及びプロドラッグ及びその塩から選ばれる水溶性治療薬を約３０重量％から約９０重量％である治療効果のある全量で、非経口的に受容可能な緩衝剤を約５重量％〜約６０重量％の量で、並びに、他の非経口的に受容可能な添加剤成分をその全量として組成物のうち０から約１０重量％で、それぞれ粉末の形で含んでなる医薬であって、該組成物は非経口的に受容可能な溶媒に再度解かして注射可能な溶液とすることができることを特徴とする医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
非経口的な使用を意図した組成物を調製するために使用される溶媒は無毒性でなくてはならず、また、好ましくは低濃度で存在しなければならない。ほとんどの現存する特許及び参考文献には非経口投与用の組成物が記載されているが、それらは非経口での使用に対してほとんど許可されない非常に高濃度の溶媒を含み、保存期間中の安定性を欠いてもいる。
【００２２】
従って、ＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤｓを含むが、後者が実質的に可溶性である、有効で無毒性の非経口投与用の組成物、並びに、前述した問題がなく、かつ、製品の保管期間中にわたって安定でありうる組成物を開発することに対する要求は、未だに満たされていないままである。
【００２３】
本発明の発明者は詳細な研究をし、種々の無毒性溶液を使用していくつかの試験を行い、それらを好適な緩衝剤とアルカリ化剤とともに様々の濃度で組み合わせると、ＣＯＸ−２阻害薬及び／又はＮＳＡＩＤｓがそこでは可溶性であり、かつ、製品の保存期間中安定でもあって、先行技術に対して著しい進歩を示す、非経口投与のために適した高度に可溶化された系となることを知得した。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の概要
有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
【００２５】
有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異生体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系と、少なくとも１種類のアルカリ化剤を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
【００２６】
有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系と、少なくとも１種類のアルカリ化剤、少なくとも１種類の緩衝剤とを、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。
【００２７】
ＮＳＡＩＤ、好ましくはニメスリド、を有効成分として、並びに、グリコール類の混合物、少なくとも１種類のアルカリ化剤、及び、少なくとも１種類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することもまた、本発明の一つの目的である。
【００２８】
有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とし、さらに１又は２以上の他の薬学的に許容できる有効成分を含むことができる、新規の注射可能な医薬組成物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００２９】
筋肉内（ＩＭ）又は静脈内（ＩＶ）の投与に適した高度に安定な注射可能な組成物を提供することが、本発明のもう一つの目的である。
【００３０】
そのような新規の注射可能な組成物を調製する方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【００３１】
少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又は、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を有効成分として、並びに、グリコール類を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容される添加剤とともに、含んでなることを特徴とする新規の注射可能な医薬組成物を提供することが本発明のさらに別の目的であって、それは下記のステップを含んでなる：
ｉ）    有効成分をグリコール類の混合液に加え、それから混合する、
ｉｉ）  所望により、他の薬学的に許容される添加剤を加え、混合して注射可能な組成物を製造する。
【００３２】
有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又は、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩を、そして、グリコール類の混合物を含む溶媒系を、所望により他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなることを特徴とし、さらに１又は２以上の緩衝剤及び／又はアルカリ化剤を含むことができる、新規の注射可能な組成物を調製する方法を提供することが本発明のさらに別の目的であって、それは下記のステップを含んでなる：
ｉ）      １又は２以上の緩衝剤をグリコール類の混合物に加え、混合して均一な混合物とする、
ｉｉ）    有効成分を混合物に加え、それから混合する、
ｉｉｉ）  アルカリ化剤を加え、それから混合する、
ｉｖ）    混合しながら緩衝剤を加えて、均一な混合液を得る、
ｖ）      所望により、アルカリ化剤を加えることによって混合液のｐＨをアルカリ性ｐＨに調節して、注射可能な組成物を製造する。
【００３３】
有効量の組成物を、それが必要とされるときに、患者に投与することを含んでなるような組成物の使用方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
【発明の効果】
【００３４】
本発明に係る組成物は、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛並びにン坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛のような急性の疼痛状態、又は、慢性の疼痛状態、及び／又は、他の関係する疾患の１又は２以上を治療するために特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、その互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を有効成分として含む、新規の注射可能な医薬組成物を記載する。好ましくは、有効成分はＮＳＡＩＤであり、より好ましくはニメスリドである。本発明に係る組成物は、グリコール類の混合物を、所望により他の薬学的に許容できる添加物とともに、含む溶媒系を追加で含んでなる。
【００３６】
ある一態様では、本発明に係る新規の注射可能な医薬組成物は、少なくとも１種類のアルカリ化剤及び／又は少なくとも１種類の緩衝剤を追加で含んでなる。
【００３７】
ある一態様では、新規の注射可能な医薬組成物は、少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を有効成分として組成物の約０．１％から約８０％ｗ／ｖで、並びに、グリコール類の混合物を約１％から約８０％ｖ／ｖで、含む溶媒系を；所望により、他の薬学的に許容可能な添加物とともに、含んでなる別の態様では、本発明に係る組成物は、少なくとも１種類のアルカリ化剤を、組成物の約０．２％から約６０％ｖ／ｖで、及び／又は、少なくとも１種類の緩衝剤を、約２％から約８０％ｖ／ｖで、追加で含んでなる。
【００３８】
ある一態様では、本発明は、有効成分としてニメスリド、グリコール類の混合物を含む溶媒系、少なくとも１種類のアルカリ化剤、少なくとも１種類の緩衝剤を、所望によ他の薬学的に許容できる添加剤とともに、含んでなる新規の注射可能な医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の一態様によれば、ＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬を含む注射可能な組成物は、異なる無毒性溶媒の混合物を様々な濃度で適切な緩衝液及びアルカリ化剤とともに使用して調製することができる。これらの組成物は透明、無臭、高度に安定、無毒性及び均一であり、それゆえ、非経口投与に適している。本発明の一態様では、注射可能な組成物は、特に静脈内（ＩＶ）投与又は筋肉内（ＩＭ）投与に適している。
【００４０】
本発明において、難溶性のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬を可溶化するために使われた可溶化技術は、共溶媒和及び／又はｐＨ調整技術に基づく。詳細には、本発明に係る組成物は高度に安定であり、好ましくは約７．５から１１．５のｐＨ範囲にあり、より好ましくは約９．０から１１．０の範囲にある。
【００４１】
本発明において有用な有効成分は、好ましくは、ニメスリド、ナブメトン、タポキサリン、ジクロフェナク、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン等、それらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはそれらの塩を含んでなる群から選ばれるが、これらに限定されない、ＮＳＡＩＤｓ、又は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ等、又はそれらの互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ若しくはそれらの塩を含んでなる群から選ばれるが、これらに限定されない、ＣＯＸ−２阻害薬である。ある態様では、本発明に係る有効成分は、リコフェロンのようなＣＯＸ／ＬＯＸ（シクロオキシゲナーゼ／リポオキシゲナーゼ）阻害薬のカテゴリに属する。本発明の一態様では、有効成分が微粒子化された形態で存在している。
【００４２】
本発明の一態様では、少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、若しくはそれらの塩を有効成分として、及び、グリコール類の混合物を含んでなる溶媒系を、所望により他の薬学的に許容される添加剤とともに含んでなる新規の注射可能な医薬組成物は、１又は２以上の他の薬学的に許容される有効成分を追加で含んでなる。本発明において有用な他の薬学的に許容できる有効成分は、ＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬と組み合わせることができる、アセトアミノフェン、セラチオペプチダーゼ、抗細菌薬、ＣＮＳ作用薬、ＣＶＳ作用薬等のような既知の任意の有効薬剤である。
【００４３】
本発明の一態様では、溶媒系を作るために使用されるグリコール類の混合物は、ＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ６００及びＰＥＧ  ７００、又はそれらの混合物からなる群から選ばれるが、これらに限らない、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；並びにプロピレングリコールである。好ましい一態様では、溶媒系はＰＥＧ  ４００及びプロピレングリコールの混合物を含んでなる。
【００４４】
本発明の一態様では、使用されるアルカリ化剤は無機塩基又は有機塩基又は両者の組合せである。本発明の一態様では、アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム等、若しくはそれらの混合物のような無機塩基類；及び／又は、メグルミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン等、若しくはそれらの混合物のような有機塩基類を含む群から選ばれるが、これらに限定されない。好ましい一態様では、アルカリ化剤は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基である。アルカリ化剤は好ましくは、該試剤を水に溶かして調製された、水性（水）溶液として使用される。該試剤の量と該試剤が溶かされる水の量は、適切な試剤の濃度を得るように使われる。
【００４５】
本発明で使用される緩衝剤は、好ましくはグリシン緩衝液、リシン緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等又はそれらの混合物であって、好ましくは約７．２から約１２．５のｐＨ範囲をもつものを含む群から選ばれるアルカリ性緩衝液であるが、これらに限定されない。好ましい態様では、グリシン緩衝液が本発明に係る組成物における緩衝剤として使用される。さらに好ましい態様では、約８．３から約１１．３のｐＨをもつグリシン緩衝液が緩衝剤として使用される。緩衝剤は好ましくは、適切な化合物を水に溶かして調製される、水性（水）溶液として使用される。適切な化合物の量及び該適切な化合物が溶かされる水の量は、緩衝剤の適切な濃度及びｐＨを得るように用いられる。
【００４６】
本発明に係る組成物で使用される薬学的に許容できる添加剤は、その技術分野における通常の知識を有する者によって一般に知られる添加剤、例えば、ビヒクル、増量剤、安定化剤、保存剤、界面活性剤、親水性ポリマー、グリセリンのような助溶剤、様々なグレードのポリエチレンオキシド類、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンのようなβ−シクロデキストリン類、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）及びＧｌｙｃｏｆｕｒｏｌ（登録商標）、浸透圧調整剤、局部麻酔薬、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、保湿剤、キレート剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤、酸、糖アルコール、還元糖、非還元糖等又はそれらの混合物の群から選ばれるが、これらに限定されない。ある態様では、薬学的に許容できる添加剤が、組成物の約０．１％から約７０％ｗ／ｖ又はｖ／ｖの量で使用される。
【００４７】
本発明においてふさわしい有用なビヒクルは、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール硬化ひまし油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ）、分子量約２００〜６０００のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール類、ブチレングリコール類、及び、ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール−６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（登録商標）  ＨＳ１５）のようなグリコール誘導体等、又は、それらの混合物を含む群から選ぶことができるが、これらに限定されない。
【００４８】
本発明の別の態様では、組成物は、好ましくはベンジルアルコールのような抗微生物保存剤を、好ましくは組成物の約０．００１ｗ／ｗ％から約５．０ｗ／ｗ％の濃度で、追加で含む。
【００４９】
本発明のさらに別の態様では、組成物は、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等及びそれらの混合物を含む群から選ばれる普通に知られる酸化防止剤を追加で含んでなるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明に係る組成物は高度に安定である。ある態様においては、本発明に係る新規組成物は、投与前に溶液又は懸濁液又は注射液を調整するために公知の適切な希釈液で希釈されてもよい。本発明に係る新規組成物は高度に安定で、脱ミネラル（ＤＭ）水、５ｗ／ｖ％ブドウ糖水溶液、０．９ｗ／ｖ％食塩水又はそれらの混合物のような、それとは異なる希釈液との混和性を有する。これらの液体は、組成物を製造する際に使うことができるか、又は、投与前に組成物を希釈するために使うことができる。例えば、組成物は、ＤＭ水で希釈するとき、１：１５０希釈までで５時間の間、１：５希釈までで４８時間の間；５．０％ブドウ糖水溶液で希釈するとき、１：１５０希釈までで２時間の間、１：３希釈までで４時間の間；０．９％ＮａＣｌ水溶液で希釈するとき、１：１５０希釈までで２４時間の間、１：１００希釈で４８時間の間、それぞれ室温で、安定である。
【００５１】
本発明に係る組成物は、好ましくはアンプルに充填される。ニメスリド注射液（１本のアンプルの内容）とそれとは異なる注射液についての混和性に関する検討が、注射液で希釈後の注射の（静脈内投与の間の）物理的安定性を検討するために行われた。ほとんどの注射液は酸性域にそのｐＨを有している（例えば、生理食塩液、約６．２；乳酸リンゲル液、約６．５及び５％ブドウ糖注射液、約５．５）。ＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬を含んでなる既知の注射液と注射液とを混合すると、飽和して、その結果、結晶が析出することとなる。そのような溶液は非経口的投与を意図しているので、そのように希釈されると、そのようなことは溶液として望ましくない。それゆえ、特に有効成分がニメスリドの場合には、最終溶液のｐＨをアルカリ性側に維持して、注射液中のニメスリドを安定化することが求められる。従って、混和性に関する検討が、既に炭酸ナトリウムで緩衝されて最終的な溶液がアルカリ性にされ、そして、再結晶化を妨げるようにした注射液中のニメスリドについて行われた。検討の結果、注射可能組成物は高度に安定で様々な注射液との混和性を有することが示された。
【００５２】
さらに別の態様では、エタノール及び／又はジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を、有効成分の溶解性をさらに高めるために、本発明に係る組成物に添加することができる。
【００５３】
安定性に関する検討が、ここで、実施例−１に記載される組成物について行われた。長期（調節された室温、つまり、２５℃で）、中期（３０℃、湿度７０％）及び負荷（６０℃）の安定性に関する検討が製品について行われ、サンプルが、冷蔵状態（２〜８℃）に保存されたコントロールのサンプルを含めて、分析された。製品は、上記の条件のいずれでも、６ヶ月以上もの間安定であることがわかり、粉体、結晶化及び色の変化のような物理的変化、並びに、効能変化又は分解産物の出現のような化学変化に関わる安定性に関係する問題は現れなかった。さらに、製品の安定性を評価するため、‘凍結−解凍サイクル’に関する検討も行われ、製品は４回の凍結−解凍サイクル（つまり、製品の凍結と、それに続く４０℃、湿度７５％での保温を、それぞれ１日間）の後でさえも物理的及び化学的に安定であることがわかった。
【００５４】
本発明において、ニメスリド注射液は、好ましくは、特に静脈内投与の場合には、注入液で希釈される水性の注射液として調合される。ニメスリドはｐＨ依存的な溶解性を有する。つまり、ニメスリドはアルカリ性ｐＨでは溶解性であり、酸性ｐＨではほとんど溶解しない。従って、本発明では、好んで、所望のｐＨ調節系とともに、溶媒（特にグリコール類）の混合物を含んでなる溶媒系が、安定な調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を調製するために採用された。
【００５５】
薬学的検討
ニメスリド静注液の急性毒性に関する検討が、体重２０〜２５ｇのメスのスイスマウスで行われた（グループごとにｎ＝６）。検討に使用されたサンプルは、ニメスリド静注液（ラベル表示：３ｍｌ注に１００ｍｇのニメスリドを含む）及びプラセボの注射液であった。１回用量について体重１ｋｇあたり４１．６、５０、５４．１７、５８．３及び８３．３ｍｇのニメスリドにそれぞれ相当する０．１ｍｌの注射液を、１４日間にわたって、静脈内注射によって投与した。１回用量５０．０ｍｇ／ｋｇ、５４．１７ｍｇ／ｋｇ及び８３．３ ｍｇ／ｋｇに相当する０．１ｍｌの注射液を注射されたマウスは、自発運動の減少、知覚麻痺及び震せんといった中毒症状を呈した。４１．６ｍｇ／ｋｇの用量レベル及び５ｍｌ／ｋｇのプラセボを注射されたマウスは、全く中毒症状を示さなかった。１６．６％、５０％及び１００％の死亡率が、それぞれ、５４．１７ｍｇ／ｋｇ、５８．３ｍｇ／ｋｇ及び８３．３ｍｇ／ｋｇの用量レベルで観察された。ニメスリド注射液（静注用）のＬＤ５０は、５７．５４ｍｇ／ｋｇであることがわかった。
【００５６】
ニメスリド筋肉内注射の急性毒性に関する検討が、体重２０〜２５ｇのメスのスイスマウスで行われた（グループごとにｎ＝５）。検討に使用されたサンプルは、ニメスリド筋肉内注射液（ラベル表示：３ｍｌ中に１００ｍｇのニメスリドを含む）及びプラセボの注射液であった。１回用量について、体重１ｋｇあたり４１．６、８３．３、１６６．６７、２０８．３３及び２５０ｍｇのニメスリドにそれぞれ相当する、１．２５、２．５、５、６．２５及び７．５ｍｌ／ｋｇのニメスリド筋肉内注射液を、１４日間にわたって、筋肉内注射によって投与した。中毒症状は、マウスに４１．６ｍｇ／ｋｇの用量レベルのニメスリドを注射した場合及び２．５ｍｌ／ｋｇのプラセボを注射した場合には、観察されなかった。８３．３、１６６．６７、２０８．３３又は２５０ｍｇ／ｋｇの１回用量を注射されたマウスには、中毒症状が現れた。死亡率は、用量レベル１６６．６７ｍｇ／ｋｇ、２０８．３３ｍｇ／ｋｇ及び２５０ｍｇ／ｋｇで、それぞれ、４０％、８０％及び１００％が観察された。ニメスリド注射液のＬＤ５０は、筋肉内投与時に、１７３．７８ｍｇ／ｋｇであることがわかった。
【００５７】
本発明のニメスリド静注液１００ｍｇ／ｍｌの溶血能力を、商業的に入手可能な静注液／筋肉内注射液のそれと、ラット全血（クエン酸処理）及びラット赤血球濃厚液（クエン酸処理）で比較して検討が行われた。検討に使用された商業的に入手可能な静注液／筋肉内注射液は、ジアゼパム注射液５ｍｇ／ｍｌ（ＣＡＬＭＰＯＳＥ、登録商標）、ジクロフェナクナトリウム注射液２５ｍｇ／ｍｌ（ＶＯＶＥＲＡＮ、登録商標）、フルセミド注射液１０ｍｇ／ｍｌ（ＬＡＳＩＸ、登録商標）、ニメスリド注射液１０ｗ／ｖ％（ＭＩＮＯＶＥＴ、登録商標）、及び乳酸ペンタゾシン注射液３０ｍｇ／ｍｌ（ＦＯＲＴＷＩＮ、登録商標）であった。研究の結果、ラット赤血球濃厚液で（血液の試験サンプルに対する割合が１：１０で）試験された際に、本発明に係るニメスリド静注液では、ＣＡＬＭＰＯＳＥ（登録商標）、ＦＯＲＴＷＩＮ（登録商標）、ＮＩＭＯＶＥＴ（登録商標）及びＶＯＶＥＲＡＮ（登録商標）と比較して、正常な細胞がかなり多く残ることが示された。ラット全血（クエン酸処理）で試験（血液の試験サンプルに対する割合が１３：１で）された際に、ニメスリド静注液では、ＣＡＬＭＰＯＳＥ（登録商標）、ＦＯＲＴＷＩＮ（登録商標）及びＬＡＳＩＸ（登録商標）と比較して、正常な細胞がかなり多く残ることが示された。
【００５８】
本発明に係るニメスリド静注液１００ｍｇ／３ｍｌを１回静脈内注射した後の、プラセボ組成物に対する静脈周囲の寛容性がウサギで検討された。検討の結果、本発明に係るニメスリド静注液又はプラセボを静脈内注射された動物は右耳の注射部位に局所的な炎症の兆候を全く示さないことが示された。
【００５９】
本発明に係るニメスリド静注液の薬物動態に関する検討がウサギで行われた。アルビノのウサギ（１．９−２．１ｋｇ）のどちらかの性のウサギ（ｎ＝４羽）が研究のために選ばれた。ニメスリド静注液は、各２ｍｌのアンプルに７５ｍｇのニメスリドを含むものが使用された。ヒトでの７５ｍｇ／６０ｋｇの用量に相当する３．７５ｍｇ／ｋｇウサギ体重の１回用量が、ウサギの耳の縁にある静脈から投与され、血液サンプリングが、０、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、８、１０、１２及び２４時間のインターバルで行われ、血漿サンプルはＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってニメスリドを分析された。ウサギにおけるニメスリド注射液の薬物動態プロファイルが下記表に示される：
【００６０】
［表１］
表−１：ウサギにおけるニメスリド注射液の薬理動態プロファイル
Ｓ．ＮＯ．  時間（時間）          ニメスリドの平均血漿濃度
（マイクログラム／ｍｌ）
１        ０                      ０．００
２        ０．２５              １７．００
３        ０．５                １５．９０
４        １                    １３．３５
５        １．５                １０．７３
６        ２                      ８．５７
７        ２．５                  ８．１８
８        ３                      ７．８３
９        ４                      ６．２６
１０        ６                      ３．１０
１１        ８                      １．４１
１２      １０                      ０．６２
１３      １２                      ０．２４
１４      ２４                      ０．００
【００６１】
さらに別の態様では、本発明によって、そのような新規の注射可能組成物を調製する方法が提供される。  
【００６２】
ある一態様においては、有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩及びグリコールを含む溶媒系を含んでなり、さらに所望により他の薬学的に許容可能な添加物を含むことができる、新規の注射可能医薬組成物を調製する製法であって、次のステップを含む：
ｉ）    有効成分をグリコール混合液に加え、続いて、混合する。
ｉｉ）  所望により、他の薬学的に許容可能な添加物を加えて混合し、注射可能な組成物を製造する。
【００６３】
別の態様においては、有効成分として少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害薬及び／又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害薬、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はその塩、及び、グリコールの混合物を含む溶媒系を含んでなり、所望により他の薬学的に許容可能な添加物を含むことができ、さらに１又は２以上の緩衝剤及び／又はアルカリ化剤を含むことを特徴とする、新規の注射可能な医薬組成物を調製する方法であって、次のステップを含む：
ｉ）      １又は２以上の緩衝剤をグリコール混合液に加え、均一に混合するまで混合する。
ｉｉ）    有効成分を混合液に加え、それから混合する。
ｉｉｉ）  アルカリ化剤を加え、それから混合する。
ｉｖ）    均一な混合液となるように混合しながら緩衝剤を加える。
ｖ）      所望により、アルカリ化剤を加えて混合液のｐＨをアルカリ性ｐＨに調節して、注射可能組成物を製造する。
【００６４】
別の態様においては、ここに記載される製法は、少なくとも１種類のＣＯＸ−２阻害剤又はＮＳＡＩＤ又はＣＯＸ／ＬＯＸ阻害剤、又はその互変異性体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ、又はそれらの塩を、所望により公知のＣＯＸ−２阻害薬又はＮＳＡＩＤと結合する１又は２以上の追加の有効成分とともに含む群から選ばれる有効成分を含む。好ましくは、ＮＳＡＩＤはニメスリド又はその互変体、アナログ、アイソマー、結晶多形相、溶媒和物、プロドラッグ又はその塩である。
【００６５】
本発明のさらに別の態様においては、そのような組成物を使用する治療方法が提供される。本発明の鎮痛及び抗炎症注射可能組成物は、哺乳動物、詳細にはヒトや動物において、より詳細にはヒトにおいて、手術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛及び坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛及びその他のような急性の疼痛状態の治療に有効である。
【００６６】
さらに別の態様においては、本発明は、新規の注射可能な医薬組成物の使用方法を提供し、それは患者に、必要な時に効量の組成物を投与することを含む。
【００６７】
さらに別の態様では、本発明は、好ましくは、哺乳動物における、詳細には哺乳動物における、手術後痛、原発性月経困難症及び有痛の変形性関節炎及び／又は炎症、発熱、アレルギー等の他の関連する疾患のような様々な疼痛及び炎症状態を含む急性及び／又は慢性の疼痛に対する治療のための注射可能な医薬組成物の使用方法を提供する。
【００６８】
さらに別の態様では、本発明は、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛から１又は２以上の疼痛があるような、急性疼痛状態を特に治療するための注射可能な医薬組成物を使用する方法を提供する。
【００６９】
さらに別の態様では、急性疼痛がある状態、つまり、術後創、癌性疼痛、スポーツ傷害、偏頭痛、神経痛、坐骨神経痛及び脊椎炎に関係する疼痛からの１又は２以上の疼痛があるような状態、及び／又は、慢性疼痛がある状態、及び／又は、手術後の痛み、月経疼痛及び痛みを変形性関節炎のような痛み及び炎症がある状態、及び／又は、炎症、発熱、アレルギー、又はそのような、関係する疾患、を治療するための医薬を調製する
ための本発明の組成物の用途が提供される。
【００７０】
本発明の態様を説明するいくつかの典型的な例が提供される。しかし、本発明を説明する特定の組成物、手順及び方法は例示に過ぎず、本発明を限定するものとみなされてはならないということも理解されなければなない。
【００７１】
実施例
【実施例１】
【００７２】
実施例−１：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３６．００  ｍｌ
４．        ニメスリド                                          ３．３４  ｇｍ
５．        ４．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １１．２０  ｍｌ
【００７３】
調製手順：
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したニメスリド（３．３４ｇｍ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１１．２０ｍｌ）の４．０％ＮａＯＨ水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ４．０ｗ／ｖ％水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例２】
【００７４】
実施例−２：ジクロフェナク注射液（７５ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ１２．０                      ３０．００  ｍｌ
４．        ジクロフェナク                                      ２．５０  ｇｍ
５．        ４．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １０．００  ｍｌ
【００７５】
調製手順：
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−３００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約２５．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１２．０を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      秤量したジクロフェナクを＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１０．００ｍｌ）の４．０％ＮａＯＨ水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液をステップ（ｖｉ）の溶液に加える。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ４．０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを７．５に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例３】
【００７６】
実施例−３：インドメタシン注射液（２５ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        リシン緩衝液  ｐＨ１０                            ４２．００  ｍｌ
４．        インドメタシン                                      ０．８４  ｇｍ
５．        ４．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １１．２０  ｍｌ
【００７７】
調製手順：
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    連続撹拌しながら、約３６．０ｍｌのリシン緩衝液をステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      秤量したインドメタシンを＃６０メッシュを通してステップ(ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１１．２０ｍｌ）の４．０％ＮａＯＨ水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のリシン緩衝液をステップ（ｖｉ）の溶液に加える。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ４．０ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを１１．５に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例４】
【００７８】
実施例−４：ロフェコキシブ注射液（２５ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ２０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        ジメチルアセトアミド                              １０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３６．００  ｍｌ
５．        ロフェコキシブ                                      ０．８４  ｇｍ
６．        ４．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １２．００  ｍｌ
【００７９】
調製手順
ｉ）        所定量（２０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      メカニカル・スターラーで連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。１０．００ｍｌのジメチルアセトアミドを加え、混合する。
ｉｉｉ）    約３０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３をステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      秤量したロフェコキシブを＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１２．００ｍｌ）の４．０％ＮａＯＨ水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ４．０％ＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを１１．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例５】
【００８０】
実施例−５：リコフェロン注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３６．００  ｍｌ
４．        リコフェロン                                        ３．３４  ｇｍ
５．        ３．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １４．４０  ｍｌ
【００８１】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      秤量したリコフェロンを＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１４．４０ｍｌ）の３．０％ＮａＯＨ水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      溶液を連続撹拌によって約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて、容量を１００ｍｌにする。
ｖｉｉｉ）  溶液を連続撹拌によって約１０分間混合する。
ｉｘ）      ３．０ｗ／ｖ％ＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        溶液を連続撹拌によって約１０分間混合する。
【実施例６】
【００８２】
実施例−６：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３６．００  ｍｌ
４．        ニメスリド微粉末                                    ３．３４  ｇｍ
５．        ５．０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液  １１．００  ｍｌ
【００８３】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１１．００ｍｌ）のＮａＯＨ  ５．０％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＮａＯＨ  ５．０％ｗ／ｖ水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例７】
【００８４】
実施例−７：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３６．００  ｍｌ
４．        ニメスリド                                          ３．３４  ｇ
５．        ５．６ｗ／ｖ％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液      １１．００  ｍｌ
【００８５】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したニメスリド（３．３４ｇｍ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１１．００ｍｌ）のＫＯＨ  ５．６％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加え、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＫＯＨ  ５．６％ｗ／ｖ水溶液を加えて、最終ｐＨを１１．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例８】
【００８６】
実施例−８：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              １０．００  ｍｌ
３．        グリシン緩衝液  ｐＨ  １１．３                    ４６．００  ｍｌ
４．        ニメスリド                                          ３．３４  ｇｍ
５．        ４．０ｗ／ｖ％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液      １３．８０  ｍｌ
【００８７】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌によって、プロピレングリコールをステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約４０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したニメスリド（３．３４ｇｍ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１３．８０ｍｌ）のＫＯＨ  ４．０％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＫＯＨ  ４．０％ｗ／ｖ水溶液を加えて、最終ｐＨを１１．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例９】
【００８８】
実施例−９：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−６００）          ２０．００  ｍｌ
２．        プロピレングリコール                              １０．００  ｍｌ
３．        リン酸緩衝液  ｐＨ７．２                          ５６．００  ｍｌ
４．        ニメスリド                                          ３．３４  ｇｍ
５．        ５．６ｗ／ｖ％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液      １１．２０  ｍｌ
【００８９】
調製手順
ｉ）        所定量（２０．００ｍｌ）のＰＥＧ−６００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（１０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約５０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．２を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      秤量したニメスリド（３．３４ｇｍ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１１．２０ｍｌ）のＫＯＨ  ４．０％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のリン酸緩衝液ｐＨ７．２を加えて、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＫＯＨ  ５．６％溶液を加えて、最終ｐＨを１１．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１０】
【００９０】
実施例−１０：ニメスリド注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−３００）          ３０．００  ｍｌ
２．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ５６．００  ｍｌ
３．        ニメスリド微粉末                                    ３．３４  ｇｍ
４．        ６．５ｗ／ｖ％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液        ９．５０  ｍｌ
【００９１】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−３００を容器にとる。
ｉｉ）      約４０．０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    連続的に撹拌しながら、秤量したニメスリド微粉末を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      所定量（９．５０ｍｌ）のＫＯＨ  ６．５％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉ）      残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて、容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉ）    連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｖｉｉｉ）  ＫＯＨ  ６．５ｗ／ｖ％水溶液を加えて、最終ｐＨを９．５に調節する。
ｉｘ）      連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１１】
【００９２】
実施例−１１：ニメスリド注射液（７５ｍｇ／２ｍｌ）：
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ニメスリド微粉末                                    ３．７７  ｇｍ
２．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
３．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３５．００  ｍｌ
５．        ４．０％ＮａＯＨ水溶液                            １３．００  ｍｌ
【００９３】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０．００ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したニメスリド（３．７５ｇ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１３．００ｍｌ）のＮａＯＨ４・０％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて容量１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＮａＯＨ  ４．０ｗ／ｖ％水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１２】
【００９４】
実施例−１２：リコフェロン注射液（１００ｍｇ／３ｍｌ）：
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        リコフェロン                                        ３．３４  ｇ
２．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
３．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３０．００  ｍｌ
５．        ４．０％ＮａＯＨ水溶液                            １５．００  ｍｌ
【００９５】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      メカニカル・スターラーで撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約２８．００ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したリコフェロン（３．３４ｇ）を＃６０メッシュを通して、ステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１５．００ｍｌ）のＮａＯＨ  ４．０％水溶液をステップ（ｉｖ）の溶液に、均一な溶液となるように連続撹拌しながら加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＮａＯＨ  ４．０％
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１３】
【００９６】
実施例−１３：パレコキシブ注射液（５０ｍｇ／２ｍｌ）：
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        パレコキシブ                                        ２．５０  ｇ
２．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
３．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３４．００  ｍｌ
５．        ４．０％ＮａＯＨ水溶液                            １４．００  ｍｌ
【００９７】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      メカニカル・スターラーで連続的に撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約３０ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合されるように連続的に撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の溶液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したパレコキシブ（２．５０ｇ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の溶液に加える。
ｖ）        所定量（１４．００ｍｌ）のＮａＯＨ  ４．０％水溶液を、均一な溶液となるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の溶液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ＮａＯＨ  ４．０ｗ／ｖ％水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１４】
【００９８】
実施例−１４：ジクロフェナクナトリウム注射液（７５ｍｇ／２ｍｌ）：
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        ジクロフェナクナトリウム                            ３．７７  ｇ
２．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
３．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ３５．００  ｍｌ
５．        ４．０％ＮａＯＨ水溶液                            １３．００  ｍｌ
【００９９】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ−４００を容器にとる。
ｉｉ）      メカニカル・スラーラーで連続的に撹拌しながら、ステップ（ｉ）の容器にプロピレングリコール（２０．００ｍｌ）を加える。
ｉｉｉ）    約３０．００ｍｌのグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を、均一に混合されるように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の混合液に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したジクロフェナクナトリウム（３．７７ｇ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の混合液に加える。
ｖ）        均一に溶けるように連続撹拌しながら、所定量（１３．００ｍｌ）のＮａＯＨ  ４．０％水溶液をステップ（ｉｖ）の混合液に加える。
ｖｉ）      連続撹拌しながら、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液ｐＨ１１．３を加えて容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌して、溶液を約１０分間混合する。
ｉｘ）      ４．０ｗ／ｖ％  ＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌して、溶液を約１０分間混合する。
【実施例１５】
【０１００】
実施例−１５：イブプロフェン注射液（２００ｍｇ／２ｍｌ）：
Ｓ．Ｎｏ．  成分                                              量／１００ｍｌ
１．        イブプロフェン                                          １０  ｇ
２．        ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−４００）          ３０．００  ｍｌ
３．        プロピレングリコール                              ２０．００  ｍｌ
４．        グリシン緩衝液  ｐＨ１１．３                      ２５．００  ｍｌ
５．        ４．０％ＮａＯＨ水溶液                            １８．００  ｍｌ
【０１０１】
調製手順
ｉ）        所定量（３０．００ｍｌ）のＰＥＧ４００を容器にとる。
ｉｉ）      連続撹拌しながら、プロピレングリコール（２０．００ｍｌ）をステップ（ｉ）の容器に加える。
ｉｉｉ）    約２２．００ｍｌのグリシン緩衝液  ｐＨ  １１．３  を、均一に混合するように連続撹拌しながら、ステップ（ｉｉ）の容器に加える。
ｉｖ）      連続撹拌しながら、秤量したイブプロフェン（１０．００ｇ）を＃６０メッシュを通してステップ（ｉｉｉ）の容器に加える。
ｖ）        所定量（１８．００ｍｌ）のＮａＯＨ  ４．０％水溶液を、均一な溶液となるように連続的に撹拌しながら、ステップ（ｉｖ）の容器に加える。
ｖｉ）      連続撹拌によって、溶液を約３０分間混合する。
ｖｉｉ）    残量のグリシン緩衝液  ｐＨ  １１．３  を加えて容量を１００ｍｌとする。
ｖｉｉｉ）  連続撹拌によって、溶液を約１０分間撹拌する。
ｉｘ）      ４．０ｗ／ｖ％  ＮａＯＨ水溶液を加えて、最終ｐＨを１０．０に調節する。
ｘ）        連続撹拌によって、溶液を約１０分間混合する。
【国際調査報告】
2008542260.tif 000002
2008542260.tif 000003
2008542260.tif 000004
2008542260.tif 000005