(57)【要約】核内レセプターの活性を調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。特に、エストロゲン関連レセプターを調節する組成物および方法で使用する化合物が提供されている。一実施形態では、本明細書中で提供した化合物は、ＥＲＲモジュレータである。別の実施形態では、本明細書中で提供した化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、あるいはＥＲＲまたはＥＲＲαの逆アゴニストである。特定の実施形態では、本発明の化合物は、発明の要旨において上記のように、式（Ｉ）の化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それらの単一異性体、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として；任意の互変異性形状として；溶媒和物または多形体として；あるいはプロドラッグまたは代謝物として；あるいは薬学的に受容可能な塩としての、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008517925.tif 000080
ここで：
結合ｑは、単結合または二重結合である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；そしてＲ２は、さらに、水素であり得る；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該必要に応じて置換した複素環またはヘテロアリール環は、１個〜１２個の置換基で置換され得、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
各Ｒ４は、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−ＯＲ２０、−Ｒ９−ＳＲ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）または−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である；
各Ｒ５およびＲ６は、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−ＳＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）からなる群から選択される；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、オキソ、チオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシを形成する；
ｍは、１〜２の整数である；
ｎは、０〜４の整数である；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ここで、ｕは、０〜２の整数である）または直接結合である；
Ｌは、１個〜６個の炭素を有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルキレン鎖、３個〜６個の炭素を有する必要に応じて置換したシクロアルキル、２個〜６個の炭素と１個〜２個の二重結合とを有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルケニレン、または２個〜６個の炭素と１個〜２個の三重結合とを有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルキニレン鎖である；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ここで、ｕは、０〜２の整数である）または直接結合である；
Ａは、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリール環であり、ここで、該必要に応じて置換したアリールまたは該必要に応じて置換したヘテロアリール環は、１個〜５個の置換基で置換され得、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−ＯＲ３０、−Ｒ９−ＳＲ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）からなる群から選択される；
各Ｒ８は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである；
各Ｒ９は、別個に、直接結合または必要に応じて置換したアルキレンである；
各Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の任意の組み合わせから選択される：
（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成し、
（ｉｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成し、
（ｉｖ）Ｒ３１およびＲ３２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
Ｒ１３、Ｒ２３およびＲ３３は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；そして
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４である；
ここで、Ｒ１４は、水素、必要に応じて置換したアルキル、または必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピロリジン、メチルまたはエチルエステルで必要に応じて置換されたピペリジン、メチル、エチル、シアノエチル、置換または非置換フェニル、ナフチル、ベンジルまたはアセチルでＮ−置換されたピペラジンであの、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されているが、４−ニトロまたは２−フルオロで単独で置換され得ない；
そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジン、非置換アゼピン、非置換モルホリン、または２個のメチル基で置換されたモルホリンを形成し、ｎが０または１であり、Ｒ４がメトキシまたはハロであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されているが、４−ブロモ、４−クロロまたは４−ニトロで単独で置換され得ない；
そしてＲ１が、非置換フェニルであり、該非置換フェニルが、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロおよびスルホンアミドから選択され、Ｒ２が水素であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、ブロモ、クロロまたはニトロで置換されていない；
そしてＲ１が、２個のメチル基で置換されたベンジルであり、Ｒ４がアルコキシ、ハロまたはニトロであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環または非置換ナフチル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されなければならないが、２−クロロ、４−ブロモ、４−フルオロ、４−ニトロで単独で置換され得ず、または２，４−ジクロロで二重に置換され得ない；
そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０がメチルまたはエチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個のハロアルキル基で置換されている；
そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジン、あるいはメチルまたはベンジルで置換されたピペリジン、エチルまたはヒドロキシエチルでＮ−置換されたピペラジン、非置換ピロリジン、非置換アゼピンまたは非置換モルホリンを形成し；Ｘ、ＬおよびＹが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されなければならない、
化合物。
【請求項３】
結合ｑが、二重結合である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｌは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである；そして
Ｙは、−Ｏ−または直接結合である、
化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｏ−である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
【化２】
2008517925.tif 000081
ここで、Ｒ４は、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）または−ＳＲ２０である；そして
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ４は、−ＯＲ２０である；そして
Ｒ２０は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニルまたは必要に応じて置換したアルキニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物：
【化３】
2008517925.tif 000082
ここで：
Ｒ４は、ハロ、シアノ、必要に応じて置換したアルキル、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）または−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である；
ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；そして
Ｒ２は、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；
ここで、Ｒ１０は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項１０】
Ａが、必要に応じて置換したヘテロアリールであり、該必要に応じて置換したヘテロアリールが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびインドールからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、必要に応じて置換したアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、以下である、請求項１１に記載の化合物：
【化４】
2008517925.tif 000083
。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニルまたは必要に応じて置換したアルキニルであり、そしてＲ２は、水素である、
化合物。
【請求項１４】
Ｌが、メチレンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１３または１４に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−エチルアミノ−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−メチルアミノ−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−プロピルアミノ−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−オン。
【請求項１６】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；
Ｒ２は、水素である；そして
Ｌは、メチレンである；
ここで、Ｒ１０は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−オン
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−フェネチルアミノ−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−シクロヘキシルアミノ−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ヒドロキシアミノ−チアゾール−４−オン；
３−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−フェニルアミノ−チアゾール−４−オン。
【請求項１８】
請求項９〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである；
ここで、Ｒ１０は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項１９】
Ｌが、メチレンである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（エチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−４−オン；
３−（｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオニトリル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［シクロプロピル−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（メチル−キノリン−６−イルメチル−アミノ）−チアゾール−４−オン。
【請求項２１】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
ｎは、０である；そして
Ａは、ハロアルキルで置換されたフェニルである、
化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項４〜８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環を形成し、ここで、該必要に応じて置換した複素環は、１個〜１２個の置換基で置換され得、該置換基は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２４】
Ａが、必要に応じて置換したヘテロアリールであり、該必要に応じて置換したヘテロアリールが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびインドールからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、必要に応じて置換したアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、以下である、請求項２５に記載の化合物：
【化５】
2008517925.tif 000084
。
【請求項２７】
Ｌが、メチレンである、請求項２５または２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記Ｒ１およびＲ２により形成された必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換ピロリジン；または以下の構造を有する置換ピロリジンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化６】
2008517925.tif 000085
ここで、ｐは、０〜７の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の化合物であって、ここで：
ｐは、０〜７である；
Ｒ５は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択され、そしてＲ６は、それぞれ別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０からなる群から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項３０】
ｐが、０である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
以下からなる群から選択される、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
（Ｓ）−１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
（１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン。
【請求項３２】
前記Ｒ１およびＲ２により形成された必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換ピペリジンであるか；または以下の構造を有する置換ピペリジンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化７】
2008517925.tif 000086
ここで、ｐは、０〜９の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物であって、ここで：
ｐは、０〜９の整数である；
Ｒ５は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−ＳＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０からなる群から選択される；
Ｒ６は、それぞれ別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０からなる群から選択される；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、同じ炭素と一緒になって、オキソ、チオキソ、シクロアルキル、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシを形成する；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項３４】
ｐが、０である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
以下からなる群から選択される、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−チアゾール−４−オン；
（１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；および
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン。
【請求項３６】
前記Ｒ１およびＲ２により形成された必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換ピペラジン；または以下の構造を有する置換ピペラジンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化８】
2008517925.tif 000087
ここで、ｐは、０〜８の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ５は、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ６は、それぞれ別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０からなる群から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項３８】
ｐが、０である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換ピペラジンである、請求項３６〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン；または
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンである、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニルおよび必要に応じて置換したアルキニルからなる群から選択される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項４１に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［３−メトキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［３−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−（２−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−（２−メトキシ−２’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
２−｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾリデンメチル］−フェノキシメチル｝−ベンゾニトリル；
５−［１−（３−メトキシ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
２−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ペンチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
３−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヘプチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−第二級ブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；および
５−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン。
【請求項４３】
Ｒ５が、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリルおよび必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項４３に記載の化合物：
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン。
【請求項４５】
Ｒ５が、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項４５に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン。
【請求項４７】
Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３からなる群から選択される；ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、請求項１に記載のとおりである、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項４７に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオ酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオ酸フェネチル−アミド；および
５−［（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオイル）−アミノ］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−安息香酸。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２により形成された前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換モルホリン；または以下の構造を有する置換モルホリンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化９】
2008517925.tif 000088
ここで、ｐは、０〜７の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項５０】
Ｒ５および各Ｒ６が、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０からなる群から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、請求項１に記載のとおりである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
以下からなる群から選択される、請求項４９または５０に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ２により形成された前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換チオモルホリン；または以下の構造を有する置換チオモルホリンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化１０】
2008517925.tif 000089
ここで、ｐは、０〜７の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項５３】
Ｒ５および各Ｒ６が、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０からなる群から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、請求項１に記載のとおりである、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
以下からなる群から選択される、請求項５２または５３のいずれかに記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオモルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオモルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２により形成された前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、非置換アゼピン；または以下の構造を有する必要に応じて置換したアゼピンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物：
【化１１】
2008517925.tif 000090
ここで、ｐは、０〜１１の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項５６】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−ＳＲ１０から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、請求項１に記載のとおりである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、以下である、請求項５６に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−２−イル−アゼパン−１−イル）−チアゾール−４−オン。
【請求項５８】
Ｒ１およびＲ２により形成された前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、必要に応じて置換したジアゼピンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
前記ジアゼピンが、非置換ジアゼピン；または以下の構造を有する置換ジアゼピンである、請求項５８に記載の化合物：
【化１２】
2008517925.tif 000091
ここで、ｐは、０〜１０の整数であり、そしてＲ５およびＲ６は、請求項１に記載のとおりである、
化合物。
【請求項６０】
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したヘテロアリール、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−ＳＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３からなる群から選択される；
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が、請求項１に記載のとおりである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
以下からなる群から選択される、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリミジン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−チアゾール−４−オン；および
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン。
【請求項６２】
前記必要に応じて置換したヘテロシクリルが、Ｒ５およびＲ６で必要に応じて置換された二環式ピペリジンまたはＲ５およびＲ６で必要に応じて置換された二環式ピペラジンである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
以下からなる群から選択される、請求項６２に記載の化合物：
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−４−オン；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−チアゾール−４−オン。
【請求項６４】
結合ｑが、単結合である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項６４に記載の化合物であって、ここで：
Ｘは、−Ｏ−である；
Ｌは、メチレンであり、そして
Ｙは、直接結合である、
化合物。
【請求項６６】
前記化合物が、５−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンである、請求項６４または６５に記載の化合物。
【請求項６７】
ＥＲＲα関連疾患、障害または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６８】
前記ＥＲＲα関連疾患、障害または状態が、高血糖症、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高血圧症、高インスリン血症、高尿酸血症、またはそれらの組み合わせである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＥＲＲα関連疾患、障害または状態が、癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記ＥＲＲα関連疾患、障害または状態が、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項６７に記載の化合物。
【請求項７１】
前記ＥＲＲα関連疾患、障害または状態が、神経障害である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記神経障害が、パーキンソン病、アルツハイマー病、鬱病、不安および薬物依存からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＥＲＲα関連疾患、障害または状態が、炎症疾患である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
前記炎症疾患が、関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
体重減少を誘発する方法であって、それを必要とする被験体に、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
ＥＲＲα活性を調製する方法であって、細胞を、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項７７】
表Ｉで列挙された化合物からなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物：
【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
エストロゲン関連レセプターの活性を調節するため、そしてエストロゲン関連レセプターの活性に関連する疾患または障害の１種以上の症状の処置、予防または改善のために、化合物、組成物および方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
核内レセプターは、広範な細胞の過程を調節する転写因子のスーパーファミリーである。核内レセプターは、アミノ酸およびヌクレオチド配列レベルで相同性を共有し、最も高度に保存される領域は、２つのジンクフィンガーモチーフを含むＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）であり、その次に最も高度に保存される領域は、リガンド認識、活性化補助因子相互作用およびリガンド依存性の転写活性化に関与するリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）である。一般に、これらのレセプタータンパク質は、応答エレメントと呼ばれるそれらの標的遺伝子のプロモーター領域における認識モチーフと相互作用し、リガンドに応じて遺伝子発現を調節する。さらに、いくつかのオーファン核内レセプターは、リガンドの非存在下で標的遺伝子発現を調節し得る。
【０００３】
核内レセプタースーパーファミリーの典型的なメンバー（例えば、糖質コルチコイドレセプター、鉱質コルチコイドレセプター、エストロゲンレセプターおよび甲状腺ホルモンレセプター）は、それらのホルモンの初期発見の結果として同定されたレセプターである。オーファン核内レセプターは、一方で、典型的な核内レセプターとの構造的な類似性によって同定されたレセプターであり、それらの発見の時点で推定リガンドと関連していなかった。「オーファン」と称される核内レセプターの例としては、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４））、肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲα（ＮＲ１Ｈ２）およびＬＸＲβ（ＮＲ１Ｈ３））、エストロゲン関連レセプター（ＥＲＲα（もしくはＮＲ３Ｂ１）、ＥＲＲβ（もしくはＮＲ３Ｂ２）およびＥＲＲγ（もしくはＮＲ３Ｂ３））が挙げられる。
【０００４】
（ＥＲＲ）
現在３種のメンバー（ＥＲＲα、ＥＲＲβおよびＥＲＲγ）から構成されるエストロゲン関連レセプターサブファミリーは、エストロゲンレセプター（ＥＲ）に密接に関係するものであり、そのすべてが、そのＤＮＡ結合ドメインおよびリガンド結合ドメインにおける高い相同性を共有する。ＥＲおよびＥＲＲサブファミリーが、いくつかの共通のプロモーター結合部位、共通の標的遺伝子のサブセット、ならびにいくつかの共通のコレギュレータタンパク質および合成リガンドを共有することが公知である。
【０００５】
ＥＲＲは、モノマーとしてＤＮＡに結合するか、あるいはダイマーとして種々の認識モチーフ（コンセンサスＥＲＲ応答エレメント（ＥＲＲＥ）を含む）および他のエレメント（ＥＲによって認識されるエレメントを含む）としてＤＮＡに結合する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。したがって、ＥＲとＥＲＲサブファミリーとの間の転写クロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）が、結合部位およびコレギュレータタンパク質に対する競合レベルで生じる。したがって、ＥＲＲサブファミリーのモジュレータは、ＥＲＲの転写効果を直接調節することによって、またはＥＲシグナル伝達経路への間接的効果のいずれかによって作用し、それによって、ＥＲＲおよびＥＲに関連する疾患おとび障害の両方に対して有用性を有すると考えられる。
【０００６】
ＥＲおよびＥＲサブファミリーの両方に共通の転写標的遺伝子としては、エストロゲン応答性遺伝子（例えば、エストロゲン誘導性乳癌マーカー遺伝子ｐＳ２（非特許文献４））、アロマターゼシトクロムｐ４５０（多くのエストロゲン応答性乳癌においてアップレギュレートされる、エストロゲン生合成に関与する重要な酵素（非特許文献５））、ラクトフェリン、免疫応答モジュレータ（非特許文献６；非特許文献７）およびオステオポンチン、骨芽細胞（これは、骨の形成および再構築において重要な役割を果たすと考えられている）によって分泌される細胞外骨マトリックス分子（非特許文献８）が挙げられる。
【０００７】
１７−βエストラジオールおよびＥＲに対する他の天然のリガンドは、ＥＲＲリガンドではないことが決定されているが、乳癌の処置のために臨床的に使用される２種の合成ＥＲリガンド（合成エストロゲンジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）および４−ヒドロキシタモキシフェン（ＯＨＴ）（これは、選択的エストロゲンレセプターモジュレータ（ＳＥＲＭ）と呼ばれる薬物の一クラスに属する））は、高い親和性でＥＲＲサブファミリーに結合することが発見されている。ＤＥＳは、活性化補助因子相互作用を妨げることによって、ＥＲＲの３種すべてのアイソフォームに対して逆アゴニストとして作用し、一方でＯＨＴは、ＥＲＲβおよびＥＲＲγに対して逆アゴニストとして作用するが、ＥＲＲαに対しては逆アゴニストとして作用しない（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献４；非特許文献１１）。これは、ＥＲＲサブファミリーが、典型的なエストロゲンモジュレータと同じ副作用のプロフィールを生じることなくエストロゲンの作用のサブセットを選択的に調節し得る新しいクラスの薬物の開発のための新規標的を与えることを示唆する。ＤＥＳおよびＯＨＴのような確立したＥＲリガンドがＥＲＲリガンドであるという事実は、典型的なＥＲ調節薬物がＥＲＲに調節される経路を通じて少なくとも部分的にその効果を及ぼし得ること、およびＥＲＲ活性の調節がこれまでエストロゲン媒介性であると考えられていた疾患の処置のための代替的な経路を与えることも示唆する。
【０００８】
一実施形態において、ＥＲＲモジュレータ（ＥＲＲαモジュレータを含む）は、癌（乳癌を含む）を処置、予防および診断することにおける治療的用途を有すると考えられる（特許文献１を参照のこと）。ＥＲＲαモジュレータはまた、細胞増殖または腫瘍血管新生を阻害することによって一般的な抗癌剤として治療的価値を有し得る。ＥＲＲαモジュレータはまた、関節リウマチおよび骨粗鬆症のような骨および軟骨の疾患の予防および処置において、治療的価値を有すると考えられる（特許文献２を参照のこと）。ＥＲと炎症誘発性の転写因子ＮＦ−ｋＢとの間の機能的相互作用は、ＥＲＲモジュレータもまた、炎症誘発性サイトカインの放出によって引き起こされる炎症性疾患（例えば、関節リウマチまたはアテローム性動脈硬化症）を予防することにおいて役割を果たし得ることを示唆する。ＥＲＲは中枢神経系の組織（これらはエストロゲン標的組織でもある）で高度に発現されるので、ＥＲＲαモジュレータもまた、精神病および神経変性障害またはストレス関連性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、抑うつおよび不安）の予防および処置が企図される。
【０００９】
ＥＲＲαは、代謝レギュレータとして作用することが最近発見された。ＥＲＲαは、脂肪酸β酸化における重要な酵素である中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）の発現を調節する（非特許文献１２；非特許文献１）。転写活性化補助因子ＰＰＡＲγ活性化補助因子−１α（ＰＧＣ−１α）（これは、細胞の代謝の広範なレギュレータであると考えられている）が、ＥＲＲαに結合し、ＭＣＡＤ遺伝子のトランス活性化を高めることも発見されている（非特許文献１３）。ＰＧＣ−１αは酸化的呼吸（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ）のアップレギュレーションにおいて重要な役割を果たし、そして減少した酸化的呼吸とインスリン抵抗性および／または２型真性糖尿病との間に相関があるようなので（非特許文献１４；非特許文献１５を参照のこと）、ＥＲＲモジュレータは、インスリン抵抗性に関連する疾患（２型真性糖尿病および代謝症候群）に関連する疾患の処置および予防において治療的用途を有すると考えられる。
【００１０】
ＥＲＲαノックアウトマウスモデルの研究はまた、ＥＲＲαが脂肪代謝（脂肪酸合成、脂肪酸酸化、腸の脂肪転移ならびに肝組織および脂肪細胞組織における脂肪沈着）の重要なレギュレータとしての役割を果たすことを示唆する。ノックアウトマウスは、白色脂肪組織沈着が減少したやせの（ｌｅａｎ）表現型を有し、高脂肪誘発性肥満に対して抵抗性を示すことが見出された。（非特許文献１６；また、特許文献３も参照のこと）。ノックアウトマウスに由来する脂肪組織で行われるマイクロアレイ分析により、脂質代謝に関与する数種の酵素（ＭＣＡＤおよび脂肪酸シンターゼが挙げられる）の調節の変化が示された。したがって、ＥＲＲαモジュレータは、脂肪代謝に関連する疾患（高脂血症、肥満および代謝症候群が挙げられる）の処置および予防における使用が企図される。
【００１１】
核ホルモンレセプターＥＲＲαの広範な活性を考慮すると、ＥＲＲα活性を調節し得る本明細書に記載される化合物は、一連の疾患状態（癌、糖尿病、肥満、関節炎、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、不安、抑うつ、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む）を処置することにおいて有用である。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００３／０１５２９５９号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／０１８７９５３号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００３／００２８９１０号明細書
【非特許文献１】Ｓｌａｄｅｋ，Ｒ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１７，５４００−５４０９，１９９７
【非特許文献２】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１１，３４２−３５２，１９９７
【非特許文献３】Ｙａｎｇ，Ｎ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，５９７５−５８０４，１９９６
【非特許文献４】Ｌｕ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：６７５５−６７６１
【非特許文献５】Ｙａｎｇ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．１９９８，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：５６９５−５７００
【非特許文献６】Ｙａｎｇ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７１：５７９５−５８０４
【非特許文献７】Ｚｈａｎｇ，Ｚ．およびＴｅｎｇ，Ｃ．Ｔ．，２０００，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７５：２０８３７−２０８４６
【非特許文献８】Ｖａｎａｃｋｅｒ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  ９：１００７−１０１４
【非特許文献９】Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，２００１，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１５：８３３−８３８
【非特許文献１０】Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｇ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，２００１，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４２（１０）：４５７２−４５７５
【非特許文献１１】Ｃｏｗａｒｄ，Ｐ．ｅｔ．ａｌ．，２００１，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：８８８０−８８８４
【非特許文献１２】Ｖｅｇａ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７２：３１６９３−３１６９９
【非特許文献１３】Ｈｕｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７７：４０２６５−４０２７４
【非特許文献１４】Ｍｏｏｔｈａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｎａｔ  Ｇｅｎ  ３４：２６７−２７３
【非特許文献１５】Ｐａｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：８４６６−８４７１
【非特許文献１６】Ｌｕｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２３：７９４７−７９５６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
核内レセプターの活性を調節するめの組成物および方法で使用するための化合物が提供される。特に、エストロゲン関連レセプターを調節するめの組成物および方法で使用するための化合物が提供される。一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＥＲＲモジュレータである。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ＥＲＲまたはＥＲＲαのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストである。低い効力を示す部分アゴニストは、特定の実施形態において、アンタゴニストであることが理解される。
【００１３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、発明の要旨において上記のように、それらの単一異性体、異性体の混合物として、または異性体のラセミ混合物として；任意の互変異性形状として；溶媒和物または多形体として；あるいはプロドラッグまたは代謝物として；あるいは薬学的に受容可能な塩としての、式（Ｉ）の化合物である：
【００１４】
【化３９】
2008517925.tif 000002
ここで：
結合ｑは、単結合または二重結合である；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である；そしてＲ２は、さらに、水素であり得る；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した複素環またはヘテロアリール環を形成し、ここで、該必要に応じて置換した複素環またはヘテロアリール環は、１個〜１２個の置換基で置換され得、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ５およびＲ６からなる群から選択される；
Ｒ３は、水素、ハロまたは必要に応じて置換したアルキルである；
各Ｒ４は、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−ＯＲ２０、−Ｒ９−ＳＲ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）または−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１）（Ｒ２２）である；
各Ｒ５およびＲ６は、別個に、ハロ、シアノ、ニトロ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−ＳＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ１０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ１３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）からなる群から選択される；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素と一緒になって、オキソ、チオキソ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシを形成する；
ｍは、１〜２の整数である；
ｎは、０〜４の整数である；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ここで、ｕは、０〜２の整数である）または直接結合である；
Ｌは、１個〜６個の炭素を有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルキレン鎖、３個〜６個の炭素を有する必要に応じて置換したシクロアルキル、２個〜６個の炭素と１個〜２個の二重結合とを有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルケニレン、または２個〜６個の炭素と１個〜２個の三重結合とを有する必要に応じて置換した分枝または直鎖アルキニレン鎖である；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（ここで、ｕは、０〜２の整数である）または直接結合である；
Ａは、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリール環であり、ここで、該必要に応じて置換したアリールまたは該必要に応じて置換したヘテロアリール環は、１個〜５個の置換基で置換され得、該置換基は、それぞれ別個に、ハロ、ニトロ、シアノ、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリール、必要に応じて置換したヘテロアラルキル、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−ＯＲ３０、−Ｒ９−ＳＲ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｒ３０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−ＯＣ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）ＯＲ３０、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｒ９−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３３（ここで、ｔは、１〜２の整数である）および−Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）からなる群から選択される；
各Ｒ８は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキルである；
各Ｒ９は、別個に、直接結合または必要に応じて置換したアルキレンである；
各Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ３０は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）の任意の組み合わせから選択される：
（ｉ）Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ別個に、水素、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択され、
（ｉｉ）Ｒ１１およびＲ１２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成し、
（ｉｉｉ）Ｒ２１およびＲ２２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成し、
（ｉｖ）Ｒ３１およびＲ３２、それらが結合する窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換したヘテロシクリルまたは必要に応じて置換したヘテロアリールを形成する；
Ｒ１３、Ｒ２３およびＲ３３は、それぞれ別個に、必要に応じて置換したアルキル、必要に応じて置換したアルケニル、必要に応じて置換したアルキニル、必要に応じて置換したシクロアルキル、必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換したヘテロシクリル、必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換したアリール、必要に応じて置換したアラルキル、必要に応じて置換したヘテロアリールおよび必要に応じて置換したヘテロアラルキルからなる群から選択される；そして
Ｊは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１４である；
ここで、Ｒ１４は、水素、必要に応じて置換したアルキル、または必要に応じて置換したシクロアルキルからなる群から選択される；
ここで、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピロリジン、メチルまたはエチルエステルで必要に応じて置換されたピペリジン、メチル、エチル、シアノエチル、置換または非置換フェニル、ナフチル、ベンジルまたはアセチルでＮ−置換されたピペラジンであの、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡが必要に応じて置換したフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されているが、４−ニトロまたは２−フルオロで単独で置換され得ない；
そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジン、非置換アゼピン、非置換モルホリン、または２個のメチル基で置換されたモルホリンを形成し、ｎが０または１であり、Ｒ４がメトキシまたはハロであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されているが、４−ブロモ、４−クロロまたは４−ニトロで単独で置換され得ない；
そしてＲ１が、非置換フェニルであり、該非置換フェニルが、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基が、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ニトロおよびスルホンアミドから選択され、Ｒ２が水素であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、ブロモ、クロロまたはニトロで置換されていない；
そしてＲ１が、２個のメチル基で置換されたベンジルであり、Ｒ４がアルコキシ、ハロまたはニトロであり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環または非置換ナフチル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されなければならないが、２−クロロ、４−ブロモ、４−フルオロ、４−ニトロで単独で置換され得ず、または２，４−ジクロロで二重に置換され得ない；
そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０がメチルまたはエチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが−Ｏ−であり、Ｌがメチレンであり、Ｙが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個のハロアルキル基で置換されている；
そしてＲ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換ピペリジン、あるいはメチルまたはベンジルで置換されたピペリジン、エチルまたはヒドロキシエチルでＮ−置換されたピペラジン、非置換ピロリジン、非置換アゼピンまたは非置換モルホリンを形成し；Ｘ、ＬおよびＹが直接結合であり、そしてＡがフェニル環であるとき、Ａは、少なくとも１個の置換基で置換されなければならない。
【００１５】
（発明の詳細な説明）
（Ａ．定義）
特に明記しない限り、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で引用した全ての特許、出願、および他の刊行物の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。本明細書中の１つの用語について複数の定義が存在している場合、特に明記しない限り、この節での定義が優先する。
【００１６】
「アルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、不飽和を含まず、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）など）。
【００１７】
「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合または二重結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなど）。
【００１８】
「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、少なくとも１個の三重結合を含み、２個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカルを意味し、これは、単結合または三重結合により、分子の残りに結合されている（例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−３−イニルなど）。
【００１９】
「アルキレン」および「アルキレン鎖」は、炭素および水素だけからなり、不飽和を含まず、そして１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝二価炭化水素鎖を意味する（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなど）。アルキレン鎖は、鎖内の任意の２個の炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
【００２０】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、ここで、この不飽和は、二重結合としてのみ存在しており、ここで、この二重結合は、鎖の第一炭素と分子の残りとの間で存在できる（例えば、エテニレン、プロパ−１−エニレン、ブタ−２−エニレンなど）。アルケニレン鎖は、鎖内の任意の２個ま炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
【００２１】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルまたはハロアルキルである。「必要に応じて置換したアルコキシ」とは、Ｒが必要に応じて置換したアルキル（これは、本明細書中で定義した）である式−ＯＲを有するラジカルを意味する。
【００２２】
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖不飽和二価ラジカルを意味し、ここで、この不飽和は、三重結合としてのみ存在しており、ここで、この三重結合は、鎖の第一炭素と分子の残りとの間で存在できる（例えば、エチニレン、プロパ−１−イニレン、ブタ−２−イニレン、ペンタ−１−イニレン、ペンタ−３−イニレンなど）。アルキニレン鎖は、鎖内の任意の２個ま炭素を介して、分子の残りに結合され得る。
【００２３】
本明細書中で使用する「アミジノ」とは、式−Ｃ（＝ＮＲ）Ｎ（Ｒ’）Ｒ”を有するラジカルを意味し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。
【００２４】
「アミノ」とは、式−ＮＲ’Ｒ”を有するラジカルを意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキルまたはハロアルケニルである。「必要に応じて置換したアミノ」とは、式−ＮＲ’Ｒ”を有するラジカルを意味し、ここで、Ｒ’およびＲ”の一方または両方は、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したアルケニル（これらは、本明細書中で定義した）である。
【００２５】
「アリール」とは、炭素環系のラジカルを意味し、ここで、それらの環の少なくとも１個は、芳香族である。アリールは、完全に芳香族であり得、それらの例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニルおよびピレニル（ｐｙｒｅｎｙｌ）がある。アリールはまた、非芳香環と組み合わせて芳香環を含み得、それらの例には、アセナフテン（ａｃｅｎａｐｈｅｎｅ）、インデン、およびフルオレンがある。
【００２６】
「アラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、これは、Ｒｂ、アリールラジカル（これは、上で定義した）で置換されており、その一例には、ベンジルがある。このアルキルラジカルおよびアリールラジカルの両方は、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換したアラルキル」とは、式−ＲａＲｂのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、これは、Ｒｂ、必要に応じて置換したアリールラジカル（これは、本明細書中で定義した）で置換されている。
【００２７】
「アテローム性動脈硬化症」とは、アテローム硬化性プラークが動脈壁の内層の内側に形成され、アテローム硬化性心血管疾患をもたらすプロセスを指す。アテローム硬化性心血管疾患は、医学の関連分野で開業している医師によって認識および理解され、アテローム硬化性心血管疾患としては、限定なしに、再狭窄、冠性心疾患（冠状動脈性心疾患または虚血性心疾患）、脳血管疾患（虚血性脳卒中を含む）、多発脳梗塞性痴呆、ならびに末梢血管疾患（間欠性跛行および勃起障害を含む）が挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子だけからなり、３個〜１０個の炭素原子を有する安定な一価単環式または二環式炭化水素ラジカルを意味し、これは、飽和であり、そして単結合により、分子の残りに結合されている（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｄは、シクロアルキルラジカル（これは、上で定義した）である。このアルキルラジカルおよびシクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換したシクロアルキルアルキル」とは、式−ＲａＲｄのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｄは、必要に応じて置換したシクロアルキルラジカル（これは、本明細書中で定義した）である。
【００３０】
「異常脂質血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）」とは、血漿中の異常なレベルのリポタンパク質を意味し、これには、低下したレベルおよび／または上昇したレベルの両方のリポタンパク質（例えば、上昇したレベルの低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）および低下したレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ））が挙げられる。
【００３１】
「ＥＣ５０」とは、その特定の試験化合物によって誘導、誘発または増強される特定の応答の最大発現のうちの５０％で用量依存性応答を誘発する、その特定の試験化合物の用量、濃度または量を指す。
【００３２】
「ＥＲＲα関連疾患、状態または障害」などは、ＥＲＲα活性がその疾患、状態または障害に関与するか、あるいはＥＲＲα活性の調節がその疾患、状態または障害の処置に有用であるかまたは有効である状態を指す。いくつかの場合において、不適切なＥＲＲα活性は、例えば、ＥＲ活性もまたその疾患、状態または障害に関与する場合、その疾患、状態または障害の根底にある複数の原因のうちの１つに過ぎないかもしれない。
【００３３】
ＥＲＲ関連疾患、状態または障害、あるいはより詳細には、ＥＲＲα関連疾患、状態または障害としては、（ａ）代謝障害（例えば、代謝症候群として公知の疾患状態（「シドロームＸとも呼ばれる」）を構成する高血糖、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高血圧、高インスリン血症、高尿酸血症、またはそれらの組み合わせ）、（ｂ）癌（乳癌を含む）のような増殖性の細胞の活性に関連する疾患、状態または障害、（ｃ）骨または軟骨に関連する疾患、状態または障害（骨粗鬆症、変形性関節症および関節リウマチが挙げられる）、（ｄ）炎症反応に関連する疾患、状態または障害（関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化症が挙げられる）、ならびに（ｅ）精神病および神経変性障害またはストレス関連性障害（パーキンソン病、アルツハイマー病、抑うつ、不安および薬物依存が挙げられる）が挙げられる。
【００３４】
「ＥＲＲモジュレータ」または「ＥＲＲ活性を調節し得る化合物」とは、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストの様式で、ＥＲＲサブファミリーの核内レセプターの活性を調節する化合物を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「ＥＲＲα」とは、そのようなレセプターのすべての哺乳動物形態（例えば、選択的スプライスのアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームが挙げられる）を指す。代表的なＥＲＲα種としては、限定なしに、そのレセプターのラット型（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＸＭ＿２１５１７４）、マウス型（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿００７９５３）、およびヒト型（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿００４４５１，ＸＭ＿０４８２８６）が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ＥＲＲβ」とは、そのようなレセプターのすべての哺乳動物形態（例えば、選択的スプライスアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームが挙げられる）を指す。代表的なＥＲＲβ種としては、限定なしに、そのレセプターのラット型（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿０１１９３４）、マウス型（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿０１１９３４）、およびヒト型（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿００４５２）が挙げられる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ＥＲＲγ」とは、そのようなレセプターのすべての哺乳動物形態（例えば、選択的スプライスアイソフォームおよび天然に存在するアイソフォームが挙げられる）を指す。代表的なＥＲＲγ種としては、限定なしに、そのレセプターのラット型（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＸＭ＿３４１１７０）、マウス型（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿０１１９３５）、およびヒト型（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＮＭ＿００１４３８）が挙げられる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「ＥＲＲ」または「ＥＲＲサブファミリー」とは、ＥＲＲα、ＥＲＲβおよびＥＲＲγのすべての種を指す。
【００３９】
本明細書中で使用する「グアニジノ」とは、式−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’を有するラジカルを意味し、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ別個に、水素またはアルキルである。
【００４０】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００４１】
「ハロアルキル」とは、１個またはそれ以上の水素原子をハロゲンで置き換えたアルキル基を意味する。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび１−クロロ−２−フルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「ハロアルケニル」とは、１個またはそれ以上の水素原子をハロゲンで置き換えたアルケニル基を意味する。このような基には、１−クロロ−２−フルオロエテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロシクリル」とは、安定な３員〜１５員環ラジカルであって、炭素原子と１個〜５個のヘテロ原子とからなるものを意味し、このヘテロ原子は、窒素、酸素およびイオウからなる群から選択される。本発明の目的のために、ヘテロシクリル環系ラジカルは、単環式、二環式または三環式環あるいは四環式環系であり得、これは、縮合または架橋環系を含み得る；ヘテロシクリル環系ラジカル内の窒素またはイオウ原子は、必要に応じて、酸化され得る；その窒素原子は、必要に応じて、四級化され得る；そのヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和であり得る。このような複素環ラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジニル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、メチレンジオキシピペリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロニリル、フェナサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラゾリル、チアジアゾロピリミジニル、チアジアゾリル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアゾリル、���オフェニル、トリアジニル、トリアゾリルおよび１，３，５−トリチアニル。
【００４４】
「ヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｆは、ヘテロアリールラジカル（これは、上で定義した）である。このアルキルラジカルおよびヘテロアリールラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換したヘテロアラルキル」とは、式−ＲａＲｆのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキル（これは、上で定義されている）であり、そしてＲｆは、必要に応じて置換したヘテロアリールラジカル（これは、本明細書中で定義されている）である。
【００４５】
「ヘテロアリール」とは、芳香族であるヘテロシクリルラジカル（これは、上で定義した）を意味する。そのヘテロアリールラジカルは、安定な化合物の形成を引き起こす任意のヘテロ原子または炭素原子において、主要構造に結合され得る。このようなヘテロアリールラジカルの例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾイソキサジニル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾチエニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリル、オキシラニル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナトロニリル、フェナサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびキサンテニル。
【００４６】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｅは、ヘテロシクリルラジカル（これは、本明細書中で定義した）である。このアルキルラジカルおよびヘテロシクリルラジカルは、本明細書中で定義したように、必要に応じて置換され得る。「必要に応じて置換したヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲａＲｅのラジカルを意味し、ここで、Ｒａは、アルキルラジカル（これは、上で定義した）であり、そしてＲｅは、必要に応じて置換したヘテロシクリルラジカル（これは、本明細書中で定義した）である。
【００４７】
「高脂血症」とは、血中の異常に上昇したレベルの脂質の存在を指す。高脂血症は、少なくとも３つの形態で現れ得る：（１）高コレステロール血症（すなわち、正常よりも上昇したＬＤＬコレステロールレベル）、（２）高トリグリセリド血症（すなわち、正常よりも上昇したトリグリセリドレベル）、および（３）複合型高脂血症（すなわち、高コレステロール血症と高トリグリセリド血症との組み合わせ）。
【００４８】
「ＩＣ５０」とは、最大反応（例えば、核内レセプターの調節）の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。構成的に活性なレセプターであるＥＲＲα、ＥＲＲβまたはＥＲＲγの場合、ＩＣ５０とは、そのような反応を測定するアッセイにおいて構成的なレセプター活性の５０％阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００４９】
「イミノ」とは、＝ＮＲを意味し、ここで、Ｒは、水素またはアルキルである。
【００５０】
「必要に応じて置換したアルキル」、「必要に応じて置換したアルケニル」および「必要に応じて置換したアルキニル」とは、それぞれ、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換され得るアルキルラジカル、アルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルを意味する：ニトロ、ハロ、アジド、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＳＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）であって、ここで：
Ｒｘは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；
ＲｙおよびＲｚは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；あるいは
ＲｙおよびＲｚは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する；
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；
Ｒｖは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）である；そしてＪは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００５１】
本明細書中で特に明記しない限り、置換は、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基のいずれかの原子で起こり得ることが分かる。「必要に応じて置換したアリール」、「必要に応じて置換したシクロアルキル」、「必要に応じて置換したヘテロアリール」および「必要に応じて置換したヘテロシクリル」とは、それぞれ、以下からなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されるアリールラジカル、シクロアルキルラジカル、ヘテロシクリルラジカルおよびヘテロアリールラジカルを意味する：ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニル、アジド、シアノ、オキソ、ジオキソ、チオキソ、アルキル（これは、ハロ、シアノ、ヒドロキシで、必要に応じて、置換されている）、必要に応じて置換したアルコキシ、必要に応じて置換したアミノまたは必要に応じて置換したスルフィド、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｒｕ−ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｒｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＯＲｘ、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）ＳＲｘ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）ｔＲｘ（ここで、ｔは、１または２である）、−Ｒｕ−Ｓｉ（Ｒｗ）３、−ＲｕＮ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｗ、−ＲｕＮ（Ｒｙ）Ｃ（Ｊ）（Ｏ）Ｒｗ、−ＲｕＮ（Ｒｙ）Ｃ（Ｊ）Ｒｗ、−Ｒｕ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）および−Ｒｕ−Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５であって、ここで：
各Ｒｕは、別個に、アルキレンまたは直接結合である；
各Ｒｖは、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、−ＯＲｘまたは−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）である；
Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；
各Ｒｘは、別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；
ＲｙおよびＲｚは、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルである；
ＲｙおよびＲｚ、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環またはヘテロアリールを形成する；そして
Ｊは、Ｏ、ＮＲｘまたはＳである。
【００５２】
「オキソ」とは、＝Ｏを意味する。
【００５３】
「チオキソ」とは、＝Ｓを意味する。
【００５４】
化合物の「薬学的に受容可能な誘導体」には、それらの塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが挙げられる。このような誘導体は、このような誘導体化のための公知方法を使用して、この技術の当業者により、容易に調製され得る。生成された化合物は、相当な毒性効果なしで、動物またはヒトに投与され得、そして薬学的に活性であるか、またはプロドラッグであるか、いずれかである。薬学的に受容可能な塩には、アミン塩（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミンおよび他のヒドロキシアルキルアミン類、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミンおよび他のアルキルアミン類、ピペラジンおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない）；アルカリ金属塩（例えば、リチウム、カリウムおよびナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）；アルカリ土類金属塩（例えば、バリウム、カルシウムおよびマグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない）；遷移金属塩（例えば、亜鉛が挙げられるが、これに限定されない）；および他の金属塩（例えば、リン酸水素ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されず、また、鉱酸の塩（例えば、塩酸塩および硫酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）；および有機酸の塩（例えば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩およびフマル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエステルには、酸性基（これらには、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸が挙げられるが、これらに限定されない）のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に受容可能なエノールエーテルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に受容可能なエノールエステルには、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）の誘導体が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物には、ある化合物と、１個またはそれ以上の溶媒分子または水分子、または１個〜約１００個、または１個〜約１０個、または１個〜約２個、３個または４個の溶媒分子または水分子との錯体がある。
【００５５】
「多形体」とは、化合物の異なる結晶形状を意味し、これは、固体状態におけるその化合物の分子の少なくとも２つの異なる配列の可能性から生じる。所定化合物の多形体は、結晶構造が異なるが、液体状態または気体状態は同じである。所定物質の異なる多形形状は、１つまたはそれ以上の物理的特性（例えば、溶解度および解離、真密度、結晶形状、圧密挙動、流動性、および／または固体状態の安定性）に関して、互いに異なり得る。
【００５６】
「プロドラッグ」は、インビボでの投与の際に、１種以上の工程もしくはプロセスによって代謝されるか、他の場合ではその化合物の生物学的、薬学的もしくは治療的に活性な形態に変換される化合物である。プロドラッグを生成するために、薬学的に活性な化合物は、その活性化合物が代謝プロセスによって再生されるように改変される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させるように、副作用もしくは毒性をマスクするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計され得る。インビボでの薬力学的プロセスの知識に基づいて、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物がわかると、その化合物のプロドラッグを設計し得る（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３８８−３９２頁を参照のこと）。
【００５７】
「スルフィド」とは、式−ＳＲを有するラジカルを意味し、ここで、Ｒは、アルキルまたはハロアルキル基である。「必要に応じて置換したスルフィド」とは、式−ＳＲのラジカルを意味し、ここで、Ｒは、必要に応じて置換したアルキル（これは、本明細書中で定義した）である。
【００５８】
特に明記しない限り、ある化合物が代替的な互変異性体形状、レギオ異性体形状および／または立体異性体形状であると仮定され得る場合、全ての代替的な異性体は、本発明の範囲内に包含されると解釈される。例えば、ある化合物が、以下で素描された２種の互変異性体形状のうちの１つを有して記述されている場合、他の互変異性体が本発明の範囲内に包含されるとも解釈される。
【００５９】
【化４０】
2008517925.tif 000003
。
【００６０】
本明細書中で記述した化合物がオレフィン性二重結合を含有する場合、その化合物の記述は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むと解釈される。例えば、ある化合物が以下で素描されたＥおよびＺの立体配置の１つを有して描写されている場合、両方の立体配置が本発明の範囲内に含まれると解釈される。
【００６１】
【化４１】
2008517925.tif 000004
。
【００６２】
ある場合には、以下で示した交差された二重結合は、ＥまたはＺのいずれかの立体配置を有するとして、化合物を描写するのに使用される。
【００６３】
【化４２】
2008517925.tif 000005
。
【００６４】
本明細書中で提供された化合物は、キラル中心を含み得ることが理解できるはずである。このようなキラル中心は、（Ｒ）または（Ｓ）立体配置のいずれかであり得るか、あるいはそれらの混合物であり得る。それゆえ、本明細書中で提供された化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、あるいは立体異性体またはジアステレオマーの混合物であり得る。本明細書中で提供された化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることが理解できるはずである。そういうものとして、当業者は、ある化合物をその（Ｒ）形状で投与することは、インビボでエピマー化を受ける化合物について、この化合物をその（Ｓ）形状で投与することと同等であることを認識する。
【００６５】
光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または通常の技術（例えば、逆相ＨＰＬＣ）を使用して、分割され得る。
【００６６】
本明細書中で使用する実質的に純粋なとは、標準的な分析方法（例えば、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析法（ＭＳ）；これらは、このような純度を評価するために、当業者に使用されている）で測定される容易に検出可能な不純物を含まないように見える程度に十分に均一であるか、あるいは、さらに精製しても、その物質の物理的特性および化学的特性（例えば、酵素活性および生物活性）を検出可能に変えない程度に十分に純粋であることを意味する。これらの化合物を精製して実質的に化学的に純粋な化合物を生成する方法は、当業者に公知である。しかしながら、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であり得る。このような場合、さらに精製すると、その化合物の比活性を高め得る。
【００６７】
任意の所定の置換基の数が特定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１個またはそれ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンを含み得る。
【００６８】
任意の保護基、アミノ酸および他の化合物について本明細書中で使用する略語は、特に明記しない限り、それらの一般的な用法に従って、一般に認められた略語であるか、またはｔｈｅ  ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７２，１１：９４２−９４４を参照のこと）に基づいている。
【００６９】
ＡｃＯＨ   酢酸
ａｎｈｙｄ 無水
ＣＤＩ     １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３   クロロホルム
ｃｏｎｃ   濃
ＤＣＭ     ジクロロメタン
ＤＯＴＡＰ Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムプロパンメチルサルフェート
ＤＭＦ     Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ   ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ     ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ   エタノール（１００％）
Ｈｅｘ     ヘキサン
ＭｅＯＨ   メタノール
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ   活性炭上パラジウム
Ｐｄ［ＰＰＨ３］４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｓａｔｄ   飽和
ＴＢＡＦ   フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣＩ 塩化第三級ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ     トリエチルアミン
ＴＨＦ     テトラヒドロフラン。
【００７０】
（Ｂ．本発明の化合物の調製）
本明細書中で提供された合成例における出発物質は、業者から入手できるか、または文献手順により得られるか、いずれかである。全ての市販化合物および溶媒は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）に続いて標準プロトコル（Ｓｔｉｌｌら、（１９７８）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３）を使用して、実行した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で記録した。指定した全ての実験において、ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（９９．９％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。主要なピークは、表にしており、典型的には、以下が挙げられる：プロトン数、および多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項）。化学シフトは、溶媒ピークの中間点に対する百万分率（δ）として報告する。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で記録した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ機器において、獲得した。試料は、ＫＢｒペレットとして調製し、そして吸収は、相互のセンチメートル（ｃｍ−１）の単位で、波数（ν）として、報告する。
【００７１】
本明細書中で提供された合成例における出発物質は、業者から入手できるか、または文献手順により得られるか、いずれかである。全ての市販化合物および溶媒は、特に明記しない限り、さらに精製することなく使用した。合成生成物の調製は、典型的には、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）に続いて標準プロトコル（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７８）  ４３，２９２３）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより、実行した。ある場合には、化合物は、水およびアセトニトリルからなる移動相を使用する逆相分取ＨＰＬＣにより、精製した。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ分光器で記録した。指定した全ての実験において、ＣＤＣｌ３（９９．８％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはＤＭＳＯ−ｄ６（９９．９％Ｄ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。主要なピークは、表にしており、典型的には、以下が挙げられる：プロトン数、および多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ  ｓ、ブロード一重項）。化学シフトは、溶媒ピークの中間点に対する百万分率（δ）として報告する。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得、これらは、逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％トリフルオロ酢酸）を使用して、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で記録した。
【００７２】
以下の記載において、描写した式の置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが分かる。当業者は、下記の方法において、それらの中間体化合物の官能基が適当な保護基で保護される必要があり得ることを理解する。このような官能基には、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。保護基は、標準的な技術に従って、付加または除去され得、これらは、当業者に周知であり、そして本明細書中で記述されている。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅで詳細に記載されている。また、当業者には、これらの生成物の多くが１種またはそれ以上の幾何異性体（すなわち、Ｅ／Ｚ異性体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたは互変異性体）として存在できることが明らかである。
【００７３】
以下のイラストレーションは、本明細書中で請求された化合物の一般的な調製を描写しており、そして化学合成の技術分野の当業者に典型的に公知の反応からなる。置換基Ｒ１〜Ｒ３３、Ｘ、Ｌ、Ｙ、ＡおよびＪは、発明の要旨において、上で定義したとおりであり、また、選択された実施例、本文または合成スキームにおいて、以下で定義されている。当業者は、各スキームの反応条件に対して、各置換基のどの選択が可能であるかを容易に確かめることができる。さらに、これらの置換基は、従来の明細書で示されたような成分から選択され、そして当業者に公知の方法に従って、出発物質、中間体および／または最終生成物に付加され得る。発明の要旨で規定された化合物を調製するのに使用される合成プロセスは、まず最初に、例えば、スキーム１におけるように、式Ｉの一般的な透視図から描写される。請求された式における化合物に関連した合成方法を強調するために、特定の反応実施例および試薬が示される。
【００７４】
一般に、スキーム１における式Ｉの化合物（例えば、２−アミノ−チアゾール−４−オン（３））は、その反応に不活性な溶媒（例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ＴＨＦまたはベンゼン））におけるアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）の反応により、メチルチオール中間体（２）から合成できる（Ｏｍａｒ、Ｍ．Ｔ．；Ｓｈｅｒｉｆ，Ｆ．Ａ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．（１９８０），３２２（５），８３５；Ｕｎａｎｇｓｔ，Ｐ．Ｃ．；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．Ｔ．ら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），３７，３２２）。この出発物質としてのアミンは、市販されているか当業者に公知の合成様式で得ることができるかいずれかの化合物である。このアミン試薬は、第一級または第二級非環式アミン（例えば、それぞれ、エチルアミンまたはジメチルアミン）であり得る。また、このアミンは、第二級環式アミン（例えば、モルホリンおよびピペリジン）であり得る。メチルチオール中間体（２）は、ヨードメタンとの反応により、アリール−メチリジン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（１）から調製できる。このメチル化反応は、有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたはエタノール）中で、アミン塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、実行できる。スキーム１で示された２段階反応は、結合ｑが炭素−炭素単結合または二重結合のいずれかであるとき、実行できる。
【００７５】
【化４３】
2008517925.tif 000006
一般に、アリール−メチリデン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（１ａ、ｂ）は、通常のクネーフェナーゲル縮合反応条件下にて、芳香族アルデヒド（４ａ）（Ｒ３＝Ｈ）またはケトン（４ｂ）Ｒ３＝アルキル、アリール）と２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（ローダミン）（５）とを組み合わせることにより、合成できる（Ｔｉｅｔｚ，Ｌ．Ｆ．ら  Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．（１９９１）２，３４１；Ｗａｔｓｏｎ，Ｂ．Ｔ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９８）３９，６０８７；Ｂｒｏｗｎ，Ｎｅｗｂｏｌｄ  Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．（１９５２），４３９７）。この縮合は、酸性または塩基性触媒の存在下にて、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはベンゼン）中で、これらの反応物を加熱することにより、実行できる。芳香族アルデヒド（例えば、（４ａ））とローダミン（５）との縮合は、数当量の酢酸ナトリウムの存在下にて、酢酸を還流して、効率的に実行できる。このクネーフェナーゲル反応にアリールケトン（４ｂ）とローダミン（５）との縮合が関与しているとき、トルエンを縮合する際に酢酸アンモニウムを使用する中性反応条件により、構造（１）の生成物が得られる。反応物（４ａ、ｂ）と（５）との縮合反応により、単一の幾何異性体、または炭素−炭素二重結合の周りのＥ異性体およびＺ異性体の混合物が生成し得る。発明の要旨で記述された化合物は、典型的には、その反応混合物のワークアップおよびフラッシュクロマトグラフィーに続いて、単一の幾何異性体として単離される（Ｔａｎｉｋａｎａ，Ｒ．；Ｎｏｎｙａ，Ｎ．ら  Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．（１９８８），６１，３２１１）。
【００７６】
【化４４】
2008517925.tif 000007
アリール−メチリデン−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（１ａ、ｂ）中の二重結合は、種々の水素化物還元剤で処理すると、単結合類似物（１ｃ、ｄ）に変換できる（スキーム３）。例えば、この二重結合は、酢酸またはＬｉＢＨ４およびピリジン／ＴＨＦの混合物のいずれかのＮａＢＨ３ＣＮで処理することにより、還元できる（Ｇｉｌｅｓ，Ｒ．Ｇ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｎ．Ｊ．；Ｑｕｉｃｋ，Ｊ．Ｋ．；ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００），５６，４５３１）。ホウ化水素反応物を使用して二重結合を還元すると、化合物のラセミ混合物が生成する。鏡像異性的に非常に過剰な１つの立体異性体を提供する立体選択的還元反応は、キラル化合物（１ｃ、ｄ）を生成するのに、使用できる。触媒水素化条件もまた、化合物（１ａ、ｂ）上の二重結合を単結合に変換できる（Ｍａｒｃｈ，Ｊ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｗ．Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（１９８６））。
【００７７】
【化４５】
2008517925.tif 000008
一般に、置換芳香族アルデヒド（４ａ）およびケトン（４ｂ）は、業者から入手できるか、あるいは当業者に公知の方法を使用して合成できるか、いずれかである（Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．，Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３））。ベンズアルデヒド（４ａ）上のＲ４基は、実施例で記述した種類の類似物を調製するために、広く変えることができる。本発明に関連した置換芳香族アルデヒド（４ｃ〜ｆ）を合成するいくつかの選択された実施例は、スキーム４、等式１〜５で示されている。芳香族アルデヒド前駆体（６）が、ヒドロキシル、アミノまたはチオール基（Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ）を含有するとき、広範囲のハロゲン化アルキル（７）でアルキル化することで、その芳香環に置換基を導入して（４ａ）（等式１）を生じる容易な方法が得られる。例として、ベンズアルデヒド（４ｃ）（これは、この特許における化合物のための重要な中間体である）は、炭酸カリウムおよびアセトニトリル（等式２）の加熱混合物中でバニリン（８）および臭化２−トリフルオロメチルベンジル（９）を使用する一般的なアルキル化方法により、合成した。この芳香族アルデヒド（例えば、化合物（４ｄ））にアルキルエーテル連鎖を結合する目的のために、スキーム４の等式３で示された反応手順が使用できる。例えば、芳香族アルデヒド前駆体（１０）は、２−ブロモエタノール（１１）を使用してアルキル化でき、エチレンエーテル化合物（１２）が調製される。化合物（１２）は、光延カップリング条件下にて、フェノール（１３）と反応でき、芳香族アルデヒド（４ｄ）（等式３）合成できる。遷移金属媒介カップリング反応（例えば、スキーム４の等式４で示したアリールボロン酸およびフェノール（１０）との銅ベース反応）は、環置換基を導入するのに使用でき、フェニルオキシ−ベンズアルデヒド（４ｅ）が調製される。
【００７８】
さらに、これらの芳香族環置換基の導入は、ヒドロキシル基を含有しないアルデヒド中間体を使用して、種々の芳香族置換反応および金属媒介カップリング反応を介して、進行できる。結果として、芳香族アルデヒド前駆体（６）はまた、Ｘ＝アルキレンおよびアリールを有し得る。例えば、Ｐｄ触媒で媒介されるスズキカップリング反応は、ブロモ芳香族アルデヒド（１４）およびフェニルボロン酸からビフェニルアルデヒド（４ｆ）を調製するのに使用できる。スキーム４で要約された合成変換はまた、アルデヒドまたはケトン中間体を調製するのに使用できるだけでなく、この合成において、後に（例えば、クネーフェナーゲル縮合および２−アミノ−チアゾール−４−オン形成後）適用できることが分かる。
【００７９】
【化４６】
2008517925.tif 000009
窒素複素環（例えば、チアゾール−４−オン核に結合されたピペラジン−１−イル単位）を含有する化合物（例えば、化合物（１５））について、その遊離Ｎ−Ｈ基を介したさらなる置換が適用可能である。種々の求電子試薬は、スキーム５で示すように、この遊離ピペラジニル基と反応できる。例えば、酸塩化物は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、反応でき、４−アセトアミド置換ピペラジン−１−イル構造（１６）が得られる。酸塩化物に代えて、このピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン構造をさらに精巧にするために、（１５）には、種々のハロゲン化アルキル、塩化スルホニル、イソシアネートおよびチオイソシアネートを加えることができる（Ｍａｒｃｈ，Ｊ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９２）；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｗ．Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（１９８６）。ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン構造（１５）を誘導体化するために、金属媒介カップリング反応もまた使用できる。
【００８０】
【化４７】
2008517925.tif 000010
。
【００８１】
（Ｃ．化合物の活性の評価）
当業者は、種々の方法が係る化合物および組成物の活性を特徴付けそしてプロファイルするために使用され得ることを認識する。係る化合物の活性をアッセイするのに適切な細胞ベースのアッセイとしては、同時トランスフェクションアッセイ、ＧＡＬ４キメラの使用、およびタンパク質−タンパク質相互作用アッセイが挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｌｅｈｍａｎｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２（６）：３１３７−３１４０を参照のこと）。
【００８２】
さらに、化合物の活性をスクリーニングして高い親和性のリガンドを同定するための多くの生化学的スクリーニング形式が存在し、それらとしては、直接結合アッセイ、ＥＬＩＳＡ、蛍光偏光アッセイ、蛍光共鳴エネルギー移動アッセイ（ＦＲＥＴ）および時間分解ＦＲＥＴベース活性化補助因子リクルートメントアッセイが挙げられるが、これらに限定されない（一般に、Ｇｌｉｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ，２００２，７（１）：３−１０を参照のこと）。
【００８３】
当該分野で周知である蛍光物質を利用する結合アッセイは、例えば、Ｌａｋｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｒ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８３）；Ｈｅｒｍａｎ，Ｂ．，Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，ｉｎ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｐａｒｔ  Ｂ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．３０，ｅｄ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｄ．Ｌ．＆  Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｌ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８９），ｐｐ．２１９−２４３；Ｔｕｒｒｏ，Ｎ．Ｊ．，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ：Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｌ，Ｉｎｃ．（１９７８），ｐｐ．２９６−３６１に記載されている。
【００８４】
例えば、蛍光偏光アッセイは、平面偏光により励起される蛍光標識化合物が、その蛍光標識化合物のバルクおよび回転運動性に関連する偏光の程度を示す蛍光を放射するという原理に基づく。タンパク質またはレセプターに結合された蛍光化合物は、比較的固定され速度の遅い回転を有する。固定された蛍光化合物が平面偏光によって励起されると、同じ平面で偏光蛍光を放射する。なぜなら、その分子はその短時間の蛍光の間にほとんど回転しないからである。他方、非結合の蛍光化合物は、より大きい回転運動性を示し、それゆえ平面偏光によって励起された場合、その蛍光の期間の間、偏光の小さい光または偏光が解消された光を放射する。したがって、高い蛍光偏光値は、蛍光標識化合物がレセプター分子に対して高い親和性を有することを示す。
【００８５】
蛍光標識リガンドが利用可能な場合、蛍光偏光アッセイは、その化合物による微量の標識リガンドの競合的置換または結合阻害に由来する蛍光偏光の変化を測定することによって、核内レセプターに対する化合物の結合を検出する方法を提供する。あるいは、レセプター結合モチーフＬＸＸＬＬを有する目的の核内レセプターに対する蛍光標識した活性化補助因子ペプチドを使用して、目的の核内レセプターに対するリガンド結合を検出し得る。
【００８６】
ＦＲＥＴベースのアッセイは、標識ドナー分子から標識アクセプター分子へのエネルギー移動が、ドナーとアクセプターとが近接している場合にのみ生じるという事実に依存する。代表的に、ＦＲＥＴは、本明細書に開示される化合物のアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を特徴付けるために、活性化補助因子の核内レセプターとのリガンド依存性相互作用を測定するために利用される。そのような場合においてアッセイは、組換えエピトープ、またはアフィニティタグ化核内レセプターリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）融合タンパク質、および活性化補助因子ペプチド（例えば、ステロイドレセプター活性化補助因子１（ＳＲＣ−１）、ＴＩＦ２、ＤＲＩＰ１またはＡＩＢ１）のレセプター相互作用ドメイン（−ＬＸＸＬＬモチーフ）に由来する合成ビオチン化ペプチドの使用を伴う。代表的に、タグ化ＬＢＤは、そのタグに特異的な抗体を使用することによって、ランタニドキレート（例えば、ユーロピウム（Ｅｕ））で標識され、活性化補助因子ペプチドは、ストレプトアビジン−ビオチン結合を介してアロフィコシアニンで標識される。
【００８７】
核内レセプターに対するアゴニストの存在下で、タグ化ＬＢＤを有するユーロピウムおよびアロフィコシアニンが近接し、ユーロピウムキレートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が可能になるように、ペプチドがリクルートされる。３４０ｎｍでの光による複合体の励起の際に、ユーロピウムキレートによって吸収される励起エネルギーは、アロフィコシアニン部分に移動され、その結果６６５ｎｍでの放射を生じる。ユーロピウムキレートがアロフィコシアニン部分に近接されない場合、エネルギー移動はほとんどないかまたは全くなく、ユーロピウムキレートの励起は、６１５ｎｍでの放射を生じる。したがって、６６５ｎｍで放射される光の強度は、タンパク質−タンパク質相互作用の強度の指標を与える。核内レセプターアンタゴニストの活性は、ある化合物が核内レセプターに対するアゴニストの活性を競合的に阻害する能力を決定することによって測定され得る。構成的に活性なレセプターの場合、化合物の活性は、レセプターと活性化補助因子ペプチドとの間の相互作用を妨害する能力に関して測定され得る。
【００８８】
サンプル中の蛍光は、蛍光計、蛍光顕微鏡または蛍光プレートリーダーを用いて測定され得る。蛍光マイクロプレートリーダーに適した機器としては、限定なしに、ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＣｙｔｏＦｌｕｏｒa  ４０００が挙げられる。９６ウェルベースのアッセイについて、壁が黒色で底が透明なプレート（例えば、Ｃｏｓｔａｒによって製造されるもの）が使用され得る。一般に、これらのシステムのすべてが、励起光源を有し、これは、規定された波長極大およびサンプルを励起するために励起光学部分（ｏｐｔｉｃｓ）を通過するバンド幅を有する光源を作製するために操作され得る。
【００８９】
代表的に、励起波長は、その励起スペクトルまたは吸収スペクトルの範囲内で蛍光サンプルを選択的に励起するように設計される。たいていのＦＲＥＴベースアッセイについて、その励起波長は、通常、ドナーの効率的な励起を可能にし、一方でアクセプターの直接的な励起を最小限にするように選択される。それに応じて、サンプルは、（蛍光の場合）その励起波長と異なる波長を有する放射線を放射する。次いで。集光光学部分がサンプルからの放射を集め、それを１つ以上の検出器（例えば、光電子増倍管またはＣＣＤカメラ）に方向付ける。好ましくは、検出器は、特定の波長の光を選択してモニターするためのフィルタを備える。時間分解適用（例えば、時間分化ＦＲＥＴ）について、励起および／または放射光学経路は、照明を正確に終了し、次いで放射された光を集める前に正確な一定の期間待機するための制御機構を備える。比較的長寿命の光放射を示すランタニドのような化合物を使用することによって、検出感度および精度の有意な増強を得ることが可能である。
【００９０】
検出デバイスは、サンプルが走査されている間そのサンプルを特定の温度に維持するために温度制御器を備え得る。一実施形態にしたがって、異なるウェルが曝露されるように位置付けるために、多軸並進ステージが複数のサンプルを保持するマイクロタイタープレートを動かす。多軸並進ステージ、温度制御器、自動焦点調節特徴、ならびに画像化およびデータ収集に関連するエレクトロニクスが、適切にプログラムされたデジタルコンピュータによって管理され得る。コンピュータはまた、アッセイ中に収集したデータを表示のために別の形式に変換し得る。
【００９１】
発光測定に適した機器は、標準的な液体シンチレーションプレート読み取りきを備え、それとしては、限定なしに、Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、またはＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｎｏｒｔｈｓｔａｒ、あるいはＰａｃｋａｒｄ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒおよび他の多数の製造業者から入手可能な等価物が挙げられる。
【００９２】
上述の結合アッセイに加えて、種々の細胞ベースアッセイ方法論が、ＥＲＲに対する本発明の化合物の親和性を同定しそしてプロファイルするためにスクリーニングアッセイにおいて首尾よく使用され得る。これらのアプローチとしては、同時トランスフェクションアッセイ、転座アッセイ、相補アッセイ、および内因性核内レセプターを過剰発現させるための遺伝子活性化技術の使用が挙げられる。
【００９３】
同時トランスフェクションストラテジーの３種の基本的な改変形としては、全長核内レセプターを用いる同時トランスフェクションアッセイ、異種ＤＮＡ結合ドメインに融合された目的の核内レセプターのリガンド結合ドメインを含むキメラ核内レセプターを用いる同時トランスフェクションアッセイ、および哺乳動物ツーハイブリッドアッセイ系の使用を中心にするアッセイが存在する。
【００９４】
基本的な同時トランスフェクションアッセイは、その発現が目的の核内レセプターと相互作用し得るプロモーター配列の制御下にあるレポーター遺伝子を含むレポータープラスミドとともに、細胞中のその目的の核内レセプターを発現するために、発現プラスミドの細胞へ同時トランスフェクションすること基づく。（例えば、米国特許第５，０７１，７７３号、同第５，２９８，４２９号および同第６，４１６，９５７号を参照のこと）。トランスフェクトした細胞を核内レセプターに対するアゴニストで処理することにより、種々の標準的な手順によって測定されるレポーター遺伝子の発現の増加によって影響されるレセプターの転写活性が増大する。あるいは、宿主細胞は、
一次細胞または核内レセプターおよび適切な補因子を内因的に発現する一次細胞型に直接的に由来する細胞株であり得る。アッセイ系は、適切なレポーター遺伝子を宿主細胞にトランスフェクトすること、および試験化合物の添加に応じた核内レセプターの転写活性をモニタリングすることから構成され得る。
【００９５】
代表的に、発現プラスミドは、以下を含む：（１）プロモーター（例えば、ＳＶ４０初期領域プロモーター、ＨＳＶ  ｔｋプロモーターもしくはホスホグリセリン酸キナーゼ（ｐｇｋ）プロモーター、ＣＭＶプロモーター、Ｓｒαプロモーター、または当該分野で公知の他の適切な制御エレメント）、（２）クローン化ポリヌクレオチド配列（例えば、プロモーターからの転写が機能性タンパク質をコードするＲＮＡを生成するようにセンス方向でプロモーターに連結した、レセプター、補因子またはそのフラグメントをコードするｃＤＮＡ）、ならびに（３）ポリアデニル化配列。限定として解釈されるのではく例として、本発明の発現カセットは、ｃＤＮＡ発現クローニングベクター、または公知でありかつＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，（ＣＡ）、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，（ＣＡ）もしくはＣｌｏｎｔｅｃｈ，（ＣＡ）から市販されている他の好ましい発現ベクターを含み得る。あるいは、学術グループによって開発された発現ベクター（例えば、Ｅｖａｎｓ研究室でもともと開発されたｐＣＭＸベクター）もまた、使用され得る（Ｕｍｅｓｏｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９１，Ｃｅｌｌ  ６５：１２５５−１２６６）。
【００９６】
発現カセット中の転写調節配列は、実施者によって、意図された適用に基づいて選択され；特定の用途に依存して、転写調節は、誘導性の型、抑制性の型、構成性の型、細胞型に特異的な型、発達段階に特異的な型、性別特異的な型、または他の所望の型のプロモーターまたはコントロール配列を利用し得る。
【００９７】
あるいは、発現プラスミドは、内因性染色体配列の発現を活性化または増加するために、活性化配列を含み得る。そのような活性化配列としては、例えば、合成ジンクフィンガーモチーフ（例えば、米国特許第６，５３４，２６１号および同第６，５０３，７１７１号を参照のこと）、あるいは目的の遺伝子の上流の活性化配列の相同的組換えまたは非相同的組換えを可能にするために標的化配列と一緒になった強力なプロモーターまたはエンハンサー配列が挙げられる。
【００９８】
これらの方法の別の実施形態において、全長核内レセプターの代わりにキメラが使用され得る。そのようなキメラは、代表的に、異種ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）に結合されたＥＲＲのリガンド結合ドメインを含む。
【００９９】
代表的に、そのようなキメラ構築物について、酵母由来のＤＮＡ結合ドメインまたは細菌由来の転写レギュレータ（例えば、ＧＡＬ  ４およびＬｅｘ  Ａ（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号  ＩＬＥＣ）／Ｕｍｕｄスーパーファミリーのメンバー）が使用され得る。ＧＡＬ４（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号  Ｐ０４３８６）は、ガラクトース誘発性遺伝子の発現に対してポジティブなレギュレータである。（例えば、Ｋｅｅｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３１：６９９−７０４を参照のこと）。レポータープラスミドは、標準的な分子生物学的技術を用いて、適切な最小プロモーターから下流にレポーター遺伝子をコードするｃＤＮＡを配置することによって構築され得る。例えば、ルシフェラーゼレポータープラスミドはホタルルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを配置すること（代表的に、ＳＶ４０  スモールｔイントロンおよびポリ−Ａテイルとともに、（ｄｅ  Ｗｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７：７２５−７３５）ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーターから下流に（そのチミジンキナーゼヌクレオチド配列のヌクレオチド残基−１０５〜＋５１に位置される、ｐＢＬＣＡＴ２  （Ｌｕｃｋｏｗ  ＆  Ｓｃｈｕｔｚ，１９８７，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．１５：５４９０−５４９４））（これは、次に適切な応答エレメントに連結される）によって構築され得る。
【０１００】
あるいは、別個の異種ＤＮＡ結合ドメイン十分に規定された核内レセプターが使用され、それらとしては例えば、限定なしに、糖質コルチコイドレセプターＧＲ（アクセッション番号  ＮＭ＿０００１７６）（アミノ酸４２１〜４８６）、鉱質コルチコイドＭＲ（アクセッション番号  ＮＭ＿０５５７７５）（アミノ酸６０３〜６６８）、アンドロゲンレセプターＡＲ（アクセッション番号  ＸＭ＿０１０４２９ＮＭ＿０５５７７５）（アミノ酸９２９〜１００４）、プロゲステロンレセプターＰＲ（アミノ酸６２２〜６９５）、およびエストロゲンレセプターアルファＥＲα（アクセッション番号  ＸＭ＿０４５９６７）（アミノ酸１８５〜２５０）のＤＢＤが挙げられる。
【０１０１】
ホルモン応答エレメントの選択は、使用されるアッセイの型に依存する。全長ＥＲＲを使用する場合、公知のＥＲまたはＥＲＲＥが代表的に使用される。ＥＲＲ−ＬＢＤ−ＧＡＬ４融合体の場合、ＧＡＬ４  ＵＡＳが使用される。代表的に使用されるＧＡＬ４  ＵＡＳ結合部位の例は、ＭＨ１００結合部位である（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８（１３）：９６２９−９３６３）。
【０１０２】
多くのレポーター遺伝子系が当該分野で公知であり、例えば、アルカリホスファターゼ（Ｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８８，Ｇｅｎｅ，６６：１−１０；およびＫａｉｎ，Ｓ．Ｒ．，１９９７，Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６３：４９−６０を参照のこと）、β−ガラクトシダーゼ（米国特許第５，０７０，０１２号およびＢｒｏｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｌｕｍ．Ｂｉｏｌｕｍ．４：９９−１１１を参照のこと）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（Ｇｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８２，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２：１０４４−５を参照のこと）、β−グルクロニダーゼ、ペルオキシダーゼ、β−ラクタマーゼ（米国特許第５，７４１，６５７号および同第５，９５５，６０４号）、触媒抗体、ルシフェラーゼ（米国特許第５，２２１，６２３号；同第５，６８３，８８８号；同第５，６７４，７１３号；同第５，６５０，２８９号；および同第５，８４３，７４６号）、ならびに天然の蛍光タンパク質（Ｔｓｉｅｎ，Ｒ．Ｙ．，１９９８，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６７：５０９−５４４）が挙げられる。
【０１０３】
多くの発現を同時トランスフェクトする方法およびレポータープラスミドが当業者に公知であり、プラスミドを適切な細胞型に導入するために同時トランスフェクションアッセイに使用され得る。補因子リクルートメントまたは核内レセプターのヘテロ二量化を促進する化合物を同定するための１つの方法は、哺乳動物ツーハイブリッドアッセイである（例えば、米国特許第５，６６７，９７３号、同第５，２８３，１７３号および同第５，４６８，６１４号を参照のこと）。代表的なツーハイブリッドアッセイは、２種の融合タンパク質の発現を伴い、そのうちの一方は、「おとり（ｂａｉｔ）」タンパク質に融合されたＧＡＬ４  ＤＮＡ結ドメインであり得、そして他方は、転写活性化因子の強力なトランス活性化ドメイン（例えば、「獲物（ｐｒｅｙ）」タンパク質（例えば、核内レセプター）融合されたＶＰ１６）であり得る。「おとり」タンパク質と「犠牲」タンパク質との相互作用は、転写活性化因子を転写活性をもたらすプロモーターに移動させる。これは、レポーター遺伝子の活性化によって検出され得る（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｓ．およびＳｏｎｇ，Ｏ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ  ３４０：２４５，；Ｗｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｇｅｎｅ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９：１０３３−１０４５）。ツーハイブリッドアッセイの一例において、ＧＡＬ４−ＳＲＣ−１融合タンパク質とＶＰ１６−ＥＲＲ融合タンパク質との機能的相互作用は、適切なレポータープラスミド（例えば、ＧＡＬ４上流活性化配列（ＵＡＳ）を含むルシフェラーゼレポーター構築物）の構成的な活性化をもたらす。ＥＲＲの調節に対する候補物である任意の化合物は、上記の方法のいずれかによって試験され得る。一般に、化合物は、存在する場合にレセプターの調節が検出されそして確認される機会を最適化するために、数種の異なる濃度で試験される。代表的なアッセイは、三連で行われ、１５％未満までの実験誤差の範囲内で変動する。各実験は、代表的に、同様の結果で３回以上繰り返される。
【０１０４】
アゴニスト活性は、内部コントロールに対して正規化されるレポーター遺伝子の活性によって測定され得、データは、未処理細胞に対する活性化の倍数としてプロットされ得る。アンタゴニスト活性は、ある化合物がアゴニストの活性またはレセプターの構成的活性を競合的に阻害する能力を決定することによって測定され得る。コントロール化合物（アゴニストまたはアンタゴニスト）は、アッセイデータの正規化のために、ＤＭＳＯとともに含められ得る。
【０１０５】
加えて、上記化合物および組成物は、ＲＮＡレベルを分析するためにノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲまたはオリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析を用いて、それらがインビボでＥＲＲおよび他の核内レセプターによって調節されることが公知である遺伝子の発現を増加または減少する能力について評価され得る。ウエスタンブロット分析は、ＥＲＲ標的遺伝子によってコードされるタンパク質の発現を測定するために使用され得る。ＥＲＲによって調節されることが公知である遺伝子としては、限定なしに、オステオポンチン、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）、アロマターゼ、ラクトフェリンおよびｐＳ２が挙げられる。
【０１０６】
これまで議論されたすべての方法は、ハイスループットスクリーニングで使用するために適合され得る。ハイスループットスクリーニング系は、市販されており（例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ；Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｍｅｎｔｏｒ，ＯＨ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡを参照のこと）、これらのアッセイをハイスループット様式で実行することを可能にする。これらの系は、代表的に、全体の手順（すべてのサンプルおよび試薬のペピッティング、液体分散時限インキュベーション（ｌｉｑｕｉｄ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｔｉｍｅｄ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）、およびそのアッセイに適した検出器でのマイクロプレートの最終的な読み取りを含む）を自動化する。これらの構成可能な系は、ハイスループットおよび迅速な起動、ならびに高度な柔軟性およびカスタマイズ性（ｃｕｓｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ）を提供する。そのような系の製造業者は、種々のハイスループット系についての詳細なプロトコルを提供する。したがって、例えば、Ｚｙｍａｒｋ  Ｃｏｒｐ．は、遺伝子転写、リガンド結合などの調節を検出するためのスクリーニング系を記載する報告（ｂｕｌｌｅｔｉｎ）を提供する。
【０１０７】
洗浄工程も液体分離工程も必要としないアッセイは、そのようなハイスループットスクリーニング系に好ましく、生化学的アッセイ（例えば、蛍光偏光アッセイ（例えば、Ｏｗｉｃｋｉ，Ｊ．，２０００，Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ  ５（５）：２９７を参照のこと）、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）（例えば、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９０：３１−４９を参照のこと）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）または時間分解ＦＲＥＴベースの活性化補助因子リクルートメントアッセイ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８１（３）：２１７−２５；Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１２（１０）：１５９４−６０４））が挙げられる。
【０１０８】
確立された動物モデルが、係る化合物と直接的に関係する多数の疾患に対して存在し、これらの動物モデルは、係る化合物をさらにプロファイルしそして特徴付けるために使用され得る。これらのモデル系としては、糖尿病性異常脂質血症を研究するためのＺｕｃｋｅｒ（ｆａ／ｆａ）ラットまたは（ｄｂ／ｄｂ）マウス、腫瘍増殖研究のために腫瘍細胞を移植したヌードマウス、１型糖尿病研究のための非肥満性糖尿病マウス（ＮＯＤ）、および骨粗鬆症研究のための卵巣切除ラット（ＯＶＸ）が挙げられる。
【０１０９】
さらに、ＥＲＲ動物モデル（例えば、ノックアウトマウス）が、インビボで本発明の化合物および組成物をさらに評価するために使用され得る（Ｌｕｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２３：７９４７−７９５６）。
【０１１０】
（Ｄ．本発明の化合物の投与）
ＥＲＲαにより媒介されるヒトおよび獣医学的疾患、障害および状態の局所的処置または全身的処置あるいは予防のために開示した化合物および組成物を使用する方法もまた、本明細書中に提供され、この疾患、障害および状態として：
（ａ）高血糖、インスリン非感受性、糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、異常脂質血症、高血圧、高インスリン血症、高尿酸血症またはそれらの組み合わせを含む代謝性症候群に関連する疾患または障害；
（ｂ）癌に関連する疾患または障害；
（ｃ）関節炎、変形性関節症および慢性関節リウマチを含む骨または軟骨に関連する疾患または障害
（ｄ）慢性関節リウマチおよびアテローム硬化症を含む炎症誘発性サイトカインの放出による炎症性疾患、状態または障害ならびに
（ｅ）パーキンソン病、アルツハイマー病、うつ病、不安および化学物質依存症を含む精神病および神経変性障害またはストレス関連性障害が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１１】
一実施形態において、開示した化合物および組成物は、ＥＲＲαモジュレータである。別の実施形態において、開示した化合物および組成物はＥＲＲαアンタゴニストである。さらに別に実施形態において、開示した化合物および組成物はＥＲＲα部分アゴニストである。さらに別に実施形態において、開示した化合物および組成物はＥＲＲα逆アゴニストである。
【０１１２】
そのままの形態または適した薬学的組成物において、開示した化合物および組成物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与は、同様な有用性を与えることが認められたいずれかの薬物の投与様式を介して実施され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物を適した薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製され得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、注射、吸入剤、ゲル、マイクロスフェアおよびエアロゾールのような固体、半固体、液体または気体の形態として調製物に処方され得る。そのような薬学的組成物の代表的な投与経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣および鼻内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語非経口は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）または注入法が挙げられる。患者に対する組成物の投与において、本発明の薬学的組成物は、明細書中に含まれる活性成分を生物学的に利用可能なように処方される。被験体または患者に投与される組成物は、１つ以上の投薬単位の形態（例えば、錠剤は単回投薬単位であり得る）をとり、エアロゾールの形態において本発明の化合物の容器は、複数回の投薬単位を含み得る。そのような投薬形態を調製する実際の方法は、当業者において公知であるか明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９９０年）を参照のこと。いずれにしても投与される組成物は、本発明の教示に従って核内受容体の活性に関連する疾患の状態を処置するために、治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。
【０１１３】
一実施形態において、薬学的組成物は、固体または液体の形態であり得る。１つの局面において、キャリアは微粒子であるため、組成物は例えば錠剤または粉末の形態である。キャリアが液体であり得、組成物が例えば経口シロップ、注射可能な液体またはエアロゾールである場合、これは例えば吸入投与に有用である。
【０１１４】
経口投与を意図した場合、薬学的組成物は好ましくは固体または液体のいずれかの形態であり、ここで半固体、半液体、懸濁液およびゲルの形態は、本明細書中において固体または液体のいずれかとみなされる形態に含まれる。
【０１１５】
経口投与のための固体組成物の場合、薬学的組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューイングガム、カシェ剤または同様な形態に処方され得る。そのような固体組成物は、代表的に不活性希釈剤または食用キャリアのうちの１つ以上を含む。さらに、下記のうちの１つ以上が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガントガムまたはゼラチンのような結合剤；デンプン、ラクトースまたはデキストリンのような賦形剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘのような滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素のような潤滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）；スクロースまたはサッカリンのような甘味料；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味料のような着香料；および着色剤。
【０１１６】
薬学的組成物がカプセルの形態（例えば、ゼラチンカプセル）である場合、上記タイプの物質に加え、ポリエチレングリコールまたはオイルのような液体キャリアを含み得る。
【０１１７】
薬学的組成物は液体の形態（例えば、エリキシル、シロップ、溶液、乳剤または懸濁液）であり得る。この液体は、２つの例として経口投与のためであり得るかまたは注射による送達のためであり得る。経口投与を意図する場合、好ましい組成物は、本化合物に加え、甘味料、保存料、顔料／着色料および香味増強剤のうちの１つ以上を含有する。注射による投与を意図した組成物において、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝液、安定剤および等張化剤のうちの１つ以上が含まれ得る。
【０１１８】
一実施形態において、液体の薬学的組成物は、それらが溶液、懸濁液またはその他の形態であろうとなかろうと、以下のアジュバントを１つ以上含み：注射用水、生理食塩水、好ましくは生理学的生理食塩水、リンガー液、等張性塩化ナトリウムのような滅菌希釈剤、溶媒あるいは懸濁化媒質として与えられ得る合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドのような固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌薬；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩または硫酸塩のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性を調整するための物質が挙げられ得る。非経口調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量のバイアルに封入され得る。生理学的生理食塩水は好ましいアジュバントである。注射可能な薬学的処方物は好ましくは滅菌である。
【０１１９】
一実施形態において、非経口投与または経口投与のいずれかを意図した液体の薬学的組成物は、適した投薬が得られるようなある量の本発明化合物を含有するはずである。代表的にこの量は、組成物中、少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を意図した場合、この量は本組成物の０．１重量％と約７０重量％の間で変化し得る。好ましい経口薬学的組成物は、本発明の化合物を約４％と約５０％の間で含有する。本発明によれば、好ましい薬学的組成物および調製物は、非経口投薬単位が本発明化合物を０．０１重量％〜１％重量％の間で含むように調製される。
【０１２０】
別の実施形態において、この薬学的組成物は局所投与を意図され得、このような場合キャリアとして溶液性基剤、乳剤性基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。例えば、この基剤は以下のものを１つ以上含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水、アルコールのような希釈剤ならびに乳化剤および安定化剤。増粘剤は、局所投与のために薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を意図した場合、この組成物は経皮パッチまたはイオン導入デバイスを含み得る。局所処方物は、約０．１％ｗ／ｖ〜約１０％ｗ／ｖ（単位容量あたりの重量）の濃度の本発明の化合物を含み得る。
【０１２１】
別の実施形態において、薬学的組成物は、直腸で融解し薬物を放出する形態（例えば坐剤）において直腸投与が意図され得る。直腸投与のための組成物は、適した非刺激性の賦形剤として油性基剤を含み得る。そのような基剤としては、ラノリン、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２２】
別の実施形態において、薬学的組成物は種々の物質を含み得、これは固体または液体の投薬単位の物理的形態を改変する。例えば、組成物は活性成分のまわりにコーティングシェル（ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｈｅｌｌ）を形成する物質を含有し得る。コーティングシェルを形成する物質は代表的に不活性であり、例えば砂糖、シェラックおよび他の腸溶性物質から選択され得る。あるいは、活性成分は、ゼラチンカプセルに入れられ得る。
【０１２３】
別の実施形態において、固体または液体の形態における薬学的組成物は、本発明の化合物に結合する物質を含み得、それにより化合物の送達を助ける。この機能を作用し得る適した物質としては、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体、タンパク質あるいはリポソームが挙げられる。
【０１２４】
別の実施形態において、薬学的組成物は、エアロゾールとして投与され得る投薬単位からなり得る。用語エアロゾールは、コロイド状の性質のシステムから加圧容器からなるシステムにおよぶ種々のシステムを示すために使用される。送達は液化ガスまたは加圧ガスあるいは適したポンプシステムによりなされ得、活性成分を投与する。本発明の組成物のエアロゾールは、活性成分を送達するための１相、２相または３相のシステムにおいて送達され得る。エアロゾールの送達は、必要な容器、活性化因子、バルブ、副容器などを含み、これらを合わせてキットを形成し得る。当該分野において、過度の実験なしに好ましいエアロゾールが決定され得る。
【０１２５】
別の実施形態において、薬学的組成物は薬学分野において周知の方法により調製され得る。例えば、注射による投与を意図した薬学的組成物は、溶液を形成するために本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることにより調製され得る。界面活性剤は、均質の溶液または懸濁液の形成を促進するために加えられ得る。界面活性剤は、水性の送達システムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁液を促進するために本発明の化合物と非共有結合性に相互作用する化合物である。
【０１２６】
一実施形態において、開示した化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療有効量で投与され、これは使用される特異的な化合物の活性を含む種々の因子；化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、健康、性および食事；投与の様式および時間；排泄速度；薬物の組み合わせ；特定の障害または状態の重篤度；および治療を受けている被験体に依存して変化する。一般的に、治療的に有効な１日量は、１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり；好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ；そして最も好ましくは１日あたり体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約７．５ｍｇである。
【０１２７】
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体はまた、上記発明の要旨に記載される１つ以上の治療物質の投与と同時、投与前、投与後に投与され得る。そのような併用療法としては、本発明の化合物および１つ以上の付加的な活性物質を含む単回の薬学的投薬処方物の投与、ならびにそれぞれ別々の薬学的投薬処方物において本発明の化合物および各活性物質の投与が挙げられる。
【０１２８】
併用療法に適した薬剤としては、市販の入手可能な薬剤および近年開発中または開発される薬剤が挙げられる。本明細書中に開示される化合物および組成物との組み合わせにおいて代謝障害の処置に有用な代表的な薬剤としては：（ａ）抗糖尿病薬として、スルホニル尿素類（クロルプロマジン、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジドのような）、ビグアニド類（メトホルミンのような）、チアゾリジンジオン類（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンのような）およびＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβおよびＰＰＡＲγの選択的活性薬および非選択的活性薬のようなインスリンに関連した増感剤；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡまたはその硫酸エステル結合体（ＤＨＥＡ−ＳＯ４）ともいう）；抗糖質コルチコイド薬；ＴＮＦαインヒビター；αグルコシダーゼインヒビター（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースのような）、プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成アナログ）、他のインスリン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）（レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニドのような）、インスリン；ＬＸＲαおよび／またはＬＸＲβのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニスト；ＦＸＲのアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは逆アゴニストが挙げられ；（ｂ）肥満を処置するための薬剤として、フェニルプロパノールアミン、フェントラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキスフェンフラミン、フェンチラミン、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト薬剤；シブトラミン、消化管リパーゼインヒビター（例えば、オルリスタット）およびレプチンが挙げられる。肥満または肥満に関連する障害の処置に使用される他の物質としては、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３レセプター、ドパミンＤ２レセプター、メラノサイト刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ガラニンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）が挙げられ；（ｃ）抗アテローム硬化薬として、抗高脂血症物質、血漿ＨＤＬ−増加薬、抗コレステロール血症薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号を参照のこと）；シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号を参照のこと）；プラバスタチンナトリウム（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号を参照のこと）；フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号を参照のこと）；アトルバスタチンカルシウム（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号を参照のこと）およびリバスタチン（セリバスタチンとしても公知；米国特許第５，１７７，０８０号を参照のこと）を含むコレステロール生合成インヒビター、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ニコチンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤（陰イオン交換樹脂または４級アミン（例えば、コレスチラミンまたはコレスチポール）のような）、低比重リポ蛋白レセプター誘導剤、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブラート、シポフィブラート、ゲムフィブリゾール（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、抗酸化ビタミン類、βブロッカー、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノゲンレセプターアンタゴニスト、アスピリンまたはフィブリン酸誘導体が挙げられ；（ｄ）抗癌薬としては、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンのようなビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン類）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソ尿素およびヒドロキシ尿素のようなニトロソ尿素）、白金剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン系（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍性抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、カンプトテシン）または任意の他の細胞毒性薬（リン酸エストラムチン、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ））、ホルモンまたは核内ホルモン受容体に作用する薬剤（ステロイドおよび抗ステロイド薬、エストロゲン、抗エストロゲン薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、糖質コルチコイド、デキサメタゾン）が挙げられ（ｅ）骨粗鬆症を処置するための薬剤としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはその生理学的に活性なフラグメント（ｈＰＴＨＦ  １−３４）あるいは食事性カルシウム補助剤が挙げられ；そして（ｆ）抗関節炎薬として、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、炎症前サイトカインのインヒビター（例えば、抗ＴＮＦ分子、ＴＮＦ可溶レセプターおよびＬ１β、プロスタグランジン合成阻害剤（例えば、サリチル酸コリンマグネシウム（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サリチルサリチル酸）のような非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）またはメチルプレドニゾン、プレドニゾンまたはコルチゾンのようなコルチコステロイドが挙げられるが、これに限定されない。
【０１２９】
併用療法もまた、処置方法（例えば、癌の処置のための放射線治療）に伴う、本明細書に開示される化合物または組成物の同時投与を含み得る。別の併用療法は、神経学的障害に罹患するヒトに対する、モノアミンオキシダーゼインヒビター（例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、パーギリン、デプレニール、モクロベミド、ブロファロミン、モクロベミドまたはセレギリン）と、係る化合物または組成物のいずれかとの組み合わせの投与を含む。
【０１３０】
上記の例は、本発明を例示するためにのみ提供され、いかなる様式でも本発明の範囲を限定することを意図しない。当業者は、本発明の実施における相当なバリエーションが添付の特許請求の範囲で主張される精神および範囲内で可能であることを理解する。
【０１３１】
二重結合のまわりで２種の可能な幾何異性体（すなわち、Ｅ異性体およびＺ異性体）のうちの一方のみが例示されるが、代替的な幾何異性体もまた、その化合物の記載に含まれることが意味される。代替的な互変異性形態を有する化合物について、２種の可能な互変異性体のうちの一方のみが例示されるが、代替的な異性体もまた、その化合物の記載に含まれることが意味される。１Ｈ  ＮＭＲデータは、その化合物が一方の異性体であるが、どちらの異性体が実際の調製される化合物であるかは公知ではないことを示す。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ機器で得た。化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で報告され、溶媒の中心ピークに対するものである。以下の略語が使用される：ｂｒ  ｓ＝ブロードの一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項。
【０１３２】
低解像度の質量スペクトル（ＭＳ）を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルとして得、これを、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＳＣＩＥＸ  ＨＰＬＣ／ＭＳ機器で逆相条件（アセトニトリル／水、０．０５％  トリフルオロ酢酸）を用いて記録した。赤外（ＩＲ）スペクトルを、Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ機器で得た。サンプルは、ＫＢｒペレットとして調製され、吸光度は、センチメートルの逆数（ｃｍ−１）の単位の波数（ν）として報告される。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて、標準的なプロトコル（Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７８）  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３）に従って行った。
【０１３３】
以下の実施例は、例示の目的のためにのみ含まれており、本発明の範囲を限定するとは解釈されない。これらの実施例に含まれる構造は、２つの可能なＣ＝Ｃ幾何異性体（ＥおよびＺ）のうちの１つだけを反映している。１Ｈ  ＮＭＲデータは、これらの化合物が１つの異性体ではあることを示しているが、どの異性体が実際に調製された化合物であるかは未知である。これらのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＭＨｚ機器で獲得した。それらの化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で報告されており、そして溶媒の中心ピークに対して相対的である。以下の略語を使用する：ｂｒ  ｓ＝ブロードの一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項。
【実施例】
【０１３４】
（実施例１）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
【０１３５】
【化４８】
2008517925.tif 000011
（Ａ．４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドの調製）
フラスコに、１−ブロモメチル−２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．２７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、バニリン（１．１２ｇ、１当量）、ＤＭＦ（２３ｍｌ）およびファインメッシュＫ２ＣＯ３（５．１１ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応スラリーを、７０℃で、１５時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）で希釈し、ブフナー漏斗で濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００：０〜７０：３０）にかけて、中間体生成物（２．７９ｇ、８６％）を得た。
【０１３６】
【化４９】
2008517925.tif 000012
。
【０１３７】
（Ｂ．表題化合物の調製）
フラスコに、工程Ａから得た４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１６４ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、ローダミン（５８ｍｇ、４３３μｍｏｌ）、無水ＥｔＯＨ（７ｍｌ）、およびＴＥＡ（１２０μＬ、８７０μｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、６５℃で、１４時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして初期容量の１／３まで濃縮した。減圧下にて黄色沈殿物を濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄して、表題化合物（４７ｍｇ、２３％）を得た。
【０１３８】
【化５０】
2008517925.tif 000013
。
【０１３９】
（実施例２）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−エチルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１４０】
【化５１】
2008517925.tif 000014
フラスコに、’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（５９ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１ｍｌ）、およびヨードメタン（３．０ｍｌ）を加えた。その溶液を、４０℃で、２．５時間撹拌した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、そして残渣を無水ＭｅＣＮ（３ｍｌ）に溶解した。その混合物に、ＥｔＮＨ２の２．０Ｍ  ＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を加えた。その溶液を、６０℃で、２時間撹拌した。この溶液を減圧下にて濃縮し、そして粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）にかけて、表題生成物（２１ｍｇ、３４％）を得た。
【０１４１】
【化５２】
2008517925.tif 000015
。
【０１４２】
（実施例３）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１４３】
【化５３】
2008517925.tif 000016
ＥｔＮＨ２に代えて、２−メトキシエチルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。
【０１４４】
【化５４】
2008517925.tif 000017
。
【０１４５】
（実施例４）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１４６】
【化５５】
2008517925.tif 000018
ＥｔＮＨ２に代えて、４−メトキシベンジルアミンを使用して、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７（ＭＨ＋）。
【０１４７】
（実施例５）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１４８】
【化５６】
2008517925.tif 000019
ＥｔＮＨ２に代えて、２，４−ジフルオロベンジルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６０３（ＭＨ＋）。
【０１４９】
（実施例６）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１５０】
【化５７】
2008517925.tif 000020
ＥｔＮＨ２に代えて、２（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６２（ＭＨ＋）。
【０１５１】
（実施例７）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−エトキシ−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１５２】
【化５８】
2008517925.tif 000021
ＥｔＮＨ２に代えて、２−エトキシエチルアミンを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４９（ＭＨ＋）。
【０１５３】
（実施例８）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−メチルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１５４】
【化５９】
2008517925.tif 000022
ＥｔＮＨ２に代えて、メチルアミンを使用し、そしてコンテス（Ｋｏｎｔｅｓ）封管中で反応を実行することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９１（ＭＨ＋）。
【０１５５】
（実施例９）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−フェネチルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１５６】
【化６０】
2008517925.tif 000023
ＥｔＮＨ２に代えて、フェニルエチルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５８１（ＭＨ＋）。
【０１５７】
（実施例１０）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−プロピルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１５８】
【化６１】
2008517925.tif 000024
ＥｔＮＨ２に代えて、ｎ−プロピルアミンを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５１９（ＭＨ＋）。
【０１５９】
（実施例１１）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１６０】
【化６２】
2008517925.tif 000025
ＥｔＮＨ２に代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを使用し、そしてコンテス封管中で反応を実行することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。
【０１６１】
【化６３】
2008517925.tif 000026
。
【０１６２】
（実施例１２）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−シクロヘキシルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１６３】
【化６４】
2008517925.tif 000027
ＥｔＮＨ２に代えて、シクロヘキシルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５９（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（実施例１３）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１６５】
【化６５】
2008517925.tif 000028
ＥｔＮＨ２に代えて、４−エチルアミンモルホリンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５９０（ＭＨ＋）。
【０１６６】
（実施例１４）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ヒドロキシアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１６７】
【化６６】
2008517925.tif 000029
ＥｔＮＨ２に代えて、ヒドロキシルアミン−ＨＣｌを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
（実施例１５）
（’３−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステルの調製）
【０１６９】
【化６７】
2008517925.tif 000030
ＥｔＮＨ２に代えて、３−アミノ安息香酸エチルエステルを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２５（ＭＨ＋）。
【０１７０】
（実施例１６）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−フェニルアミノ−チアゾール−４−オンの調製）
【０１７１】
【化６８】
2008517925.tif 000031
ＥｔＮＨ２に代えて、フェニルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
（実施例１７）
（’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（エチル−フェニル−アミノ）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１７３】
【化６９】
2008517925.tif 000032
ＥｔＮＨ２に代えて、Ｎ−エチル−フェニルアミンを使用し、そしてＴＨＦに代えて、有機溶媒であるアセトニトリルおよびＤＭＦを使用することにより、実施例２で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５８１（ＭＨ＋）。
【０１７４】
（実施例１８）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１７５】
【化７０】
2008517925.tif 000033
Ｎ２でパージしたフラスコに、’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、（１．１２ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（５．５ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５ｍｌ）を加えた。その溶液を、４０℃で、２０時間撹拌した。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、そして残渣をＭｅＣＮ（２５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、１−メチルピペラジン（０．７６ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、６５℃で、２時間撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）にかけて、表題生成物（４７０ｍｇ、収率３７％）を得た。
【０１７６】
【化７１】
2008517925.tif 000034
。
【０１７７】
（実施例１９）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−オンの調製）
【０１７８】
【化７２】
2008517925.tif 000035
１−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５４７（ＭＨ＋）。
【０１７９】
（実施例２０）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３，５−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１８０】
【化７３】
2008517925.tif 000036
１−メチルピペラジンに代えて、３，５−ジメチルモルホリンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５７５（ＭＨ＋）。
【０１８１】
（実施例２１）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−４−オンの調製）
【０１８２】
【化７４】
2008517925.tif 000037
１−メチルピペラジンに代えて、ピペリジンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５４５（ＭＨ＋）。
【０１８３】
（実施例２２）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオモルホリン−４−イル−チアゾール−４−オンの調製）
【０１８４】
【化７５】
2008517925.tif 000038
１−メチルピペラジンに代えて、チオモルホリンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６３（ＭＨ＋）。
【０１８５】
（実施例２３）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オンの調製）
【０１８６】
【化７６】
2008517925.tif 000039
１−メチルピペラジンに代えて、ピペラジンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５４６（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（実施例２４）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１８８】
【化７７】
2008517925.tif 000040
１−メチルピペラジンに代えて、２−メチルピペラジンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、この化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）５６０（ＭＨ＋）。
【０１８９】
（実施例２５）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１９０】
【化７８】
2008517925.tif 000041
１−メチルピペラジンに代えて、１−（２−ピリジル）−ピペラジンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２３（ＭＨ＋）。
【０１９１】
（実施例２６）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１９２】
【化７９】
2008517925.tif 000042
１−メチルピペラジンに代えて、１−フェニルピペラジンを使用することにより、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６２２（ＭＨ＋）。
【０１９３】
（実施例２７）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０１９４】
【化８０】
2008517925.tif 000043
（Ａ．４−（２，４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒドの調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、塩化２，４−ビストリフルオロメチルベンジル（３９０ｍｇ、１当量）、ＤＭＦ（９ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を、Ｎ２下にて、６０℃で、１４時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、真空濾過してＫ２ＣＯ３を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ×２）で洗浄し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。
【０１９５】
（Ｂ．５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
工程Ａにおいて、４−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒドを４−（２，４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）ベンズアルデヒドで置き換えることにより、実施例１Ｂで記述した様式と類似の様式で、この中間体を調製した。
【０１９６】
（Ｃ．表題化合物の調製）
’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンを、工程Ｂから得た５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンで置き換えて、４５ｍｇ（３３％）の表題化合物を得ること以外は、実施例１８で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。
【０１９７】
【化８１】
2008517925.tif 000044
。
【０１９８】
（実施例２８）
（２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オンの調製）
【０１９９】
【化８２】
2008517925.tif 000045
フラスコに、実施例２３から得た５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン（５１ｍｇ、９４μＬ）、クロロホルム（５ｍｌ）、塩化アセチル（１．５当量、１０μＬ）およびＴＥＡ（３当量、４０μＬ）を加えた。その反応溶液を、４５℃で、１．５時間撹拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、そしてブフナー漏斗で濾過して、過剰のＫ２ＣＯ３を除去した。この溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９４：０６）にかけて、表題化合物（１９ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０２００】
【化８３】
2008517925.tif 000046
。
【０２０１】
（実施例２９）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２０２】
【化８４】
2008517925.tif 000047
フラスコに、５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン（５０ｍｇ、９２μｍｏｌ）（実施例２３から得た）クロロホルム（５ｍｌ）、塩化メチルスルホニル（３当量、３２μＬ）およびＴＥＡ（３当量、４０μｌ）を加えた。その反応物を、６０℃で、Ｎ２下にて、撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）にかけて、白色固形物（３０ｍｇ、５２％）として、表題化合物を得た。
【０２０３】
【化８５】
2008517925.tif 000048
。
【０２０４】
（実施例３０）
（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオ酸（４−メトキシ−フェニル）−アミドの調製）
【０２０５】
【化８６】
2008517925.tif 000049
Ｎ２でパージしたフラスコに、実施例２３から得た５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピペラジン−１−イル−チアゾール−４−オン（１２０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍｌ）およびＭｅＣＮ（８ｍｌ）を加えた。その反応溶液に、イソチオシアン酸４−メトキシルフェニル（５５ｍｇ、３３０μｍｏｌ）を加えた。この反応物を、５５℃で、２０時間撹拌し、そしてＬＣ分析により、生成物が形成された。この反応溶液を減圧下にて濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に吸収させ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（これは、逆相分取ＨＰＬＣ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮの勾配９０：１０〜１０：９０を使用する）にかけて、白色固形物（２４ｍｇ、収率１３％）として、表題化合物を得た。
【０２０６】
【化８７】
2008517925.tif 000050
。
【０２０７】
（実施例３１）
（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオ酸フェネチル−アミドの調製）
【０２０８】
【化８８】
2008517925.tif 000051
イソチオシアン酸４−メトキシフェニルに代えて、イソチオシアン酸フェニルエチルを使用することにより、実施例３０で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）７０９（ＭＨ＋）。
【０２０９】
（実施例３２）
（５−［（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボチオイル）−アミノ］−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）−安息香酸の調製）
【０２１０】
【化８９】
2008517925.tif 000052
イソチオシアン酸４−メトキシフェニルに代えて、イソチオシアン酸フルオレセインを使用することにより、実施例３０で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）９３５（ＭＨ＋）。
【０２１１】
（実施例３３）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２１２】
【化９０】
2008517925.tif 000053
（Ａ．中間体である１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エタノンの調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、臭化２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジル（２．２１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、アセトバニロン（１．３２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）を加えた。その反応溶液に、ファインメッシュＫ２ＣＯ３（３当量、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、７０℃で、１時間、次いで、６０℃で、１４時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、ブフナー漏斗で濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物（２．８ｇ、収率９９％）を得た。
【０２１３】
（Ｂ．中間体である５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
撹拌棒を備え冷却器に取り付けたフラスコに、工程Ａから得た１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エタノン（２４４ｍｇ、６２２μｍｏｌ）、ローダミン（１３３ｎｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を還流状態まで加熱し、そして還流状態で、８時間撹拌した。この混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（５０ｍｇ）およびトルエン（２ｍＬ）を追加し、さらに２４時間還流した。次いで、その反応溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８５：１５）にかけて、この中間体化合物（１９５ｍｇ、６２％ｙｉｅｌｄ）を得た。
【０２１４】
（Ｃ．表題化合物の調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、工程Ｂから得た５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−エチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン、無水ＭｅＣＮ（５ｍｌ）、およびヨードメタン（３．５ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、乾燥Ｎ２下にて、４０℃で、３．５時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、そして得られた黄色固形物を無水ＭｅＣＮに再溶解した。その溶液に、１−メチルピペラジンを加え、続いて、よく溶解するために、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。この溶液を、６５℃で、３．５時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。沈殿した１−メチルピペラジンを除去した。その溶液を真空中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ（０．２％ＴＥＡを使う）／ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけた。冷ヘキサンを加えることにより、生成物（これは、粘稠な油状物として、単離した）を再沈殿した。（４３ｍｇ、収率２８％）。
【０２１５】
【化９１】
2008517925.tif 000054
。
【０２１６】
（実施例３４）
（５−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２１７】
【化９２】
2008517925.tif 000055
（Ａ．中間体である５−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、’５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（４２ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＤＭＥ（４ｍｌ）を加えた。その溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２０ｍｇ、２５５μｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸（２ｍｌ）を加えた。この反応物を、室温で、２時間撹拌した。次いで、その反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×３）で順次洗浄することにより中和し、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９８：２）にかけて、中間体化合物（１５５ｍｇ、収率５０％）を得た。
【０２１８】
【化９３】
2008517925.tif 000056
。
【０２１９】
（Ｂ．表題化合物の調製）
フラスコに、工程Ａから得た５−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−ベンジル］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（１４０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍｌ）およびヨードメタン（２ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、Ｎ２下にて、３時間撹拌した。真空中で過剰のヨードメタンを除去した。この反応混合物に、ＭｅＣＮ（６ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（９５μＬ、８５０μｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を、５５℃で、２時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）にかけて、表題化合物（５５ｍｇ、収率３５％）を得た。
【０２２０】
【化９４】
2008517925.tif 000057
。
【０２２１】
（実施例３５）
（’５−［１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２２２】
【化９５】
2008517925.tif 000058
（Ａ．３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドの調製）
フラスコに、ＤＭＦ（２０ｍｌ）の溶液中のバニリン（３．２８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（３．０４ｍｌ、１．５当量）を加えた。次いで、その溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、２当量）を加え、この反応スラリーを、Ｎ２下にて、９０℃で、１６時間撹拌した。その反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）にかけて、この中間体化合物を得た。
【０２２３】
（Ｂ．５−［１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オンの調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、工程Ａから得た３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１６２ｍｇ、７７１μｍｏｌ）、ローダミン（１０３ｍｇ、１当量）、ＮａＯＡｃ（１９０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３ｍｌ）を加えた。その混合物を、冷却器下にて、９０℃で、１４時間撹拌し加熱した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した固形物をブフナー漏斗で濾過した。この固形物を水で洗浄し、ヘキサンで洗浄し、そして高真空下にて乾燥して、中間体化合物（１７９ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０２２４】
（Ｃ．表題化合物の調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、工程Ｂから得た５−［１−［３−メトキシ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（７７ｍｇ、２３７μｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（５ｍｌ）およびヨードメタン（１ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、４０℃で、２４時間撹拌し、続いて、真空中で、ヨードメタンおよびＤＭＦを除去した。残留物質に、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、続いて、１−メチルピペラジンを加えた。その反応溶液を、６５℃で、３時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）で洗浄し、次いで、水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけて、表題化合物（２８ｍｇ、収率３３％）を得た。
【０２２５】
【化９６】
2008517925.tif 000059
。
【０２２６】
（実施例３６）
（’５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２２７】
【化９７】
2008517925.tif 000060
（Ａ．５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、ローダミン（５７４ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、バニリン（６５６ｍｇ、１当量）、ＮａＯＡｃ（３５４ｍｇ、３．５当量）および酢酸（８．５ｍｌ）を加えた。その混合物を、Ｎ２下にて、９０℃で、２０時間加熱して、黄色沈殿物を得た。この反応溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、そして沈殿した固形物をブフナー漏斗で濾過した。この固形生成物を水で洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄し、次いで、高真空下にて乾燥して、中間体化合物（７７０ｍｇ、収率６７％）を得た。
【０２２８】
（Ｂ．表題化合物の調製）
フラスコに、５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（７６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．０ｍｌ）およびヨードメタン（５．０ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、Ｎ２下にて、４時間撹拌した。真空中で、溶媒および過剰のヨードメタンを除去した。黄色残渣に、ＭｅＣＮ（１３ｍｌ）および１−メチルピペラジン（５７０ｍｇ、６３０μｌ）を加え、その溶液を、Ｎ２下にて、５５℃で、２．５時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄し、そして濃Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけて、表題化合物（４３０ｍｇ、４５％）を得た。
【０２２９】
【化９８】
2008517925.tif 000061
。
【０２３０】
（実施例３７）
（’５−［１−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２３１】
【化９９】
2008517925.tif 000062
Ｎ２でパージしたフラスコに、’５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン（５７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）、塩化ベンジル（３０μｌ、１．５当量）、およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、３当量）を加えた。その反応混合物を、７０℃で、６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてフリット付きガラス製漏斗で濾過することにより、過剰のＫ２ＣＯ３を除去した。生成物溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ×２）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけて、純粋な表題化合物（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。
【０２３２】
【化１００】
2008517925.tif 000063
。
【０２３３】
（実施例３８）
（’５−［１−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２３４】
【化１０１】
2008517925.tif 000064
塩化ベンジルを塩化２−フルオロベンジルで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
（実施例３９）
（’５−［１−［３−メトキシ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２３６】
【化１０２】
2008517925.tif 000065
塩化ベンジルを塩化２−トリフルオロメチルベンジルで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２（ＭＨ＋）。
【０２３７】
（実施例４０）
（’５−［１−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２３８】
【化１０３】
2008517925.tif 000066
塩化ベンジルを臭化４−フルオロベンジルで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４２（ＭＨ＋）。
【０２３９】
（実施例４１）
（’５−［１−［３−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２４０】
【化１０４】
2008517925.tif 000067
塩化ベンジルを臭化４−トリフルオロメチルベンジルで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２（ＭＨ＋）。
【０２４１】
（実施例４２）
（’２−｛２−メトキシ−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−チアゾリリデンメチル］−フェノキシメチル｝−ベンゾニトリルの調製）
【０２４２】
【化１０５】
2008517925.tif 000068
塩化ベンジルを臭化２−シアノベンジルで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
（実施例４３）
（’５−［１−（３−メトキシ−４−フェネチルオキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２４４】
【化１０６】
2008517925.tif 000069
塩化ベンジルを２−フェニル−クロロエタンで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４３８（ＭＨ＋）。
【０２４５】
（実施例４４）
（５−［１−［３−メトキシ−４−（４，４，４−トリフルオロ−ブトキシ）−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２４６】
【化１０７】
2008517925.tif 000070
塩化ベンジルを４−クロロ−１，１，１−トリフルオロブタンで置き換えることにより、実施例３７で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４４４（ＭＨ＋）。
【０２４７】
（実施例４５）
（’５−［１−（２−メトキシ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２４８】
【化１０８】
2008517925.tif 000071
（Ａ．トリフレート中間体の調製）
フラスコに、’５−［１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）（実施例３６）および１−メチルピペラジン（３ｍＬ）を加えた。その溶液を、氷浴にて、０℃まで冷却した後、無水トリフリック酸（１５０μｌ、９００μｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を、水（２０ｍｌ）を加えてクエンチした。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエステル（５０ｍｌ）で希釈した。水相を除去し、そして有機相を１０％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ（４０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、次の工程で使用した。
【０２４９】
（Ｂ．表題化合物の調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、工程Ａから得たトリフレート中間体（３００μｍｏｌ）、４−メチルフェニルホウ酸（８２ｍｇ、６００μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＫＢｒ（２６ｍｇ、１当量）、ＤＭＥ（５ｍｌ）、およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、９０℃で、およそ２０時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、セライトに通し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけて、表題化合物（１０ｍｇ、９３％）を得た。
【０２５０】
【化１０９】
2008517925.tif 000072
。
【０２５１】
（実施例４６）
（’５−［１−（２−メトキシ−２’，４’−ジメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２５２】
【化１１０】
2008517925.tif 000073
４−メチルフェニルボロン酸に代えて、２，４−ジメチルフェニルボロン酸を使用することにより、実施例４５で記述した様式と類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２２（ＭＨ＋）。
【０２５３】
（実施例４７）
（５−［１−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オンの調製）
【０２５４】
【化１１１】
2008517925.tif 000074
（Ａ．５−［１−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンの調製）
フラスコに、ローダミン（３７ｍｇ、２７５μｍｏｌ）、２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボキシアルデヒド（７０ｍｇ、２５０μｍｏｌ）、酢酸（４ｍｌ）およびＮａＯＡｃ（６０ｍｇ、３当量）を加えた。その反応溶液を、Ｎ２下にて、９５℃で、１４時間撹拌した。この溶液に、ＮａＯＡｃ（６０ｍｇ、３当量）を追加し、そして１００℃で、さらに２４時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）にかけて、中間体化合物（７９ｍｇ、８０％）を得た。
【０２５５】
（Ｂ．表題化合物の調製）
Ｎ２でパージしたフラスコに、工程Ａから得た５−［１−（２−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メチリデン］−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（０．４ｍｌ）を加えた。その反応溶液を、４０℃で、１４時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残渣を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、そして３当量の１−メチルピペラジン（６０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を、６０℃で、２．５時間撹拌した。この反応溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １００：０〜９２：８）にかけて、表題化合物（４９ｍｇ、５９％）を得た。
【０２５６】
【化１１２】
2008517925.tif 000075
。
【０２５７】
（実施例４８）
（５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−ＭＥＴＨ−（Ｅ）−イリデン］−２−［４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オンの調製）
【０２５８】
【化１１３】
2008517925.tif 000076
４ｍＬ丸底フラスコバイアルにて、５−［１−［４−（２，４−ビストリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチル−（Ｅ）−イリデン］−２−メチルスルファニル−チアゾール−４−オン０．１２ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、１−（２−フロイル）ピペラジン０．０４５ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ：ＴＨＦ（２：１）３ｍＬを秤量した。得られた溶液を、３時間にわたって、６０℃まで加熱し、次いで、その反応物を冷却し、そして真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）（これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０〜８０％で溶出する）で精製して、黄色固形物（１２ｍｇ、８％）として、表題化合物を得た；
【０２５９】
【化１１４】
2008517925.tif 000077
。
【０２６０】
類似の様式で、以下の化合物を調製した：
３−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルアミノ｝−安息香酸エチルエステル；黄色固形物（１５ｍｇ、１０％）；
【０２６１】
【化１１５】
2008517925.tif 000078
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６６５（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メチル−キノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６８７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（３−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−チオフェン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５９６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−３−イル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５６（ＭＨ＋）；
３−（｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−プロピオニトリル；ＭＳ（ＥＳ）：６２６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ナフタレン−１−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６８６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−チオモルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５６３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−フェニル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６６４（ＭＨ＋）；
２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６８０（ＭＨ＋）；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６１７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５７４（ＭＨ＋）；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６１７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−オクチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５８（ＭＨ＋）；
（１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６６０（ＭＨ＋）；
（Ｓ）−１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：５８９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２１（ＭＨ＋）；
２−（４−アリル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５８６（ＭＨ＋）；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル；ＭＳ（ＥＳ）：６４７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メトキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６１７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２３（ＭＨ＋）；
（１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６４６（ＭＨ＋）；
２−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３５（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジプロピルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−フェニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５８８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヘキシル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロヘプチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ペンチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジエチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４５（ＭＨ＋）；
３−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル；ＭＳ（ＥＳ）：５９９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヘプチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−メトキシ−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ジアリルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６６９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−第二級ブチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ブチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３２（ＭＨ＋）；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アセトアミド；ＭＳ（ＥＳ）：６９３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９３（ＭＨ＋）；
２−（４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル；ＭＳ（ＥＳ）：６４８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸第三級ブチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６４６（ＭＨ＋）；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６０３（ＭＨ＋）；
２−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５６１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５７５（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５６１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５９９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（オクタヒドロ−イソキノリン−２−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５９９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
２−［１，４’］ビピペリジニル−１’−イル−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６２８（ＭＨ＋）；
４−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；ＭＳ（ＥＳ）：６１８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６９０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−フェネチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５５９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５５９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５３１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５４７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［シクロプロピル−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６６０（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３４（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６０２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４９（ＭＨ＋）；
２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−メチル−アミノ）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６１３（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−ピリミジン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３８（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（４−チオフェン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６４６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（２−ピリジン−２−イル−アゼパン−１−イル）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３６（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５１（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５９６（ＭＨ＋）；
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（メチル−チオフェン−２−イルメチル−アミノ）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：５８７（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７５（ＭＨ＋）；
１−｛５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル｝−ピペリジン−４−カルボン酸；ＭＳ（ＥＳ）：５８９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［４−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６５２（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６７９（ＭＨ＋）；
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−（メチル−キノリン−６−イルメチル−アミノ）−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６３２（ＭＨ＋）；
２−（４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−チアゾール−４−オン；ＭＳ（ＥＳ）：６６２（ＭＨ＋）；および
５−［１−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−メチリデン］−２−［２−（６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−チアゾール−４−オン．ＭＳ（ＥＳ）：６６１（ＭＨ＋）。
【０２６２】
（実施例４９）
（蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ）
アミノ酸１８８〜４２３からなるヒトＥＲＲαリガンド結合ドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列  ＸＭ０４８２８６を参照のこと）を、ｐＥＴ１５ｂ発現ベクター（Ｎｏｖａｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）に、そのリガンド結合ドメインのＮ末端に対して６−ヒスチジンタグがインフレームの状態でクローニングした。
【０２６３】
６−Ｈｉｓタグ化したＥＲＲαリガンド結合ドメイン融合タンパク質を、Ｅ．Ｃｏｌｉ中で発現させ、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Ｑｉａｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）で標準的なプロトコルにしたがって精製した。そのタンパク質の純度を、ＳＤＳ  ＰＡＧＥおよびクマシーブルー染色を用いて確認した。この方法により、このタンパク質は約９０％純粋であると判断した。
【０２６４】
１０ｎＭの５，６−カルボキシフルオレセイン−ＩＬＲＫＬＬＱＥ（ＳｙｎＰｅｐ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｕｂｌｉｎ，ＣＡ）を含む１×ＦＰ緩衝液（２０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４  Ｐｈ７．３，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，１０ｍＭ  ＤＴＴ）、５．５μＭ  Ｈｉｓ−ＥＲＲαタンパク質および５０μＭもしくは１０μＭの試験化合物を、３８４ウェルの黒色アッセイプレートの各ウェルに添加した。
【０２６５】
プレートを暗条件の室温で少なくとも１時間インキュベートした。ＦＰ（ｍＰ）をＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ（ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）（励起波長：４８５  ｎｍ；放射波長：５３０ｎｍ）で測定した。
【０２６６】
Ｈｉｓ−ＥＲＲα  ＋  ペプチドのｍＰ値をハイコントロール（ｈｉｇｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として使用し、１００％活性として設定した。ペプチドのみのｍＰ値をローコントロール（ｌｏｗ  ｃｏｎｔｒｏｌ）として設定した。アンタゴニストのカットオフを最大阻害の２５％未満（ハイコントロールと比べて７５％の活性）として設定した。
【０２６７】
（実施例５０）
（ＧＡＬ４−ＥＲＲα同時トランスフェクションアッセイ）
化合物の活性もまた、ＧＡＬ４−ＥＲＲαキメラを用いる細胞ベースアッセイで決定して、活性化合物を同定した。
【０２６８】
ＣＭＸ−ＧＡＬ４−ＥＲＲαを、ＥＲＲαのアミノ酸１７４〜４２３（ＧｅｎＢａｎｋ配列  ＸＭ０４８２８６を参照のこと）をコードするヌクレオチドを、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインのアミノ酸１〜１４７をコードするヌクレオチドを含むベクターｐＣＭＸ−ＧＡＬ４（Ｐｅｒｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ７：１４１１−１４２２）にクローニングすることによって構築した。
【０２６９】
ＴＫ−ＭＨ１００ｘ４−Ｌｕｃ（ＧＡＬ４ＵＡＳ−ＴＫ−ルシフェラーゼ）レポーター構築物を、Ｇａｌ４  ＵＡＳ（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：９６２９−９６３５）の４つのコピーをＴＫ−ＬｕｃのＨｉｎｄ  ＩＩＩ部位に挿入することによって構築した。親プラスミドＴＫ−Ｌｕｃを、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｈｏＩでの消化によってプラスミドｐＢＬＣＡＴ２から得た単純へルペスウイルスチミジンキナーゼ遺伝子プロモーター（−１０５〜＋５１）を、ＨｏｌｌｅｎｂｅｒｇおよびＥｖａｎｓ，１９８８，Ｃｅｌｌ  ５５：８９９−９０６）によって記載されたプラスミドＭＴＶ−ＬＵＣに、ＨｉｎｄＩＩＩおよびＸｈｏＩでの消化によってＭＴＶ−ＬＵＣからＭＴＶ−ＬＴＲプロモーター配列を除去した後、挿入することによって調製した。制限消化および／または配列決定によって、正確なクローニングを確認した。
【０２７０】
１０％  チャコール／デキストラン処理したウシ胎仔血清を含む培地で増殖させたＴ１７５フラスコ中のＣＶ−１（Ａｆｒｉｃａｎ  Ｇｒｅｅｎ  Ｍｏｎｋｅｙ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｃｅｌｌｓ）（ＡＴＣＣ）細胞を７０パーセントコンフルエンシーで用いて、アッセイを行った。細胞を、１２μｇのＣＭＸ−ＧＡＬ４−ＥＲＲα（リガンド結合ドメインを含む）、６μｇのＴＫ−ＭＨ１００ｘ４−Ｌｕｃ、および２μｇのＣＭＸ−βＧａｌを含むＤＮＡ混合物で、トランスフェクション試薬ＦｕＧＥＮＥ６  （Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて、推奨されたプロトコルおよび製造業者によって提供された指示にしたがって、一過性にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬とともに３７℃で５時間インキュベーションした後、細胞を洗浄し、フラスコから１×トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて取り出し、次いで５％  チャコール／デキストラン処理したウシ胎仔血清を含む培地中に再懸濁して、１．１×１０５細胞／ｍｌの最終濃度を得た。
【０２７１】
アッセイプレートを、約５μｌの各化合物を３８４ウェルプレートのウェルに分配して、細胞の添加後、約１０μＭの最終化合物濃度を達成することによって調製した。細胞を、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐディスペンサ（ＭＴＸ  Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，Ｖｉｅｎｎａ，ＶＡ）の使用によって、アッセイプレートに添加した。化合物およびスクリーニング細胞の両方を含むアッセイプレートを、組成物培養インキュベーター中で、３７℃および５％  ＣＯ２で約２０時間インキュベートした。
【０２７２】
トランスフェクトした細胞を化合物とインキュベーションした後、溶解緩衝液（１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％  グリセロール、５ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  トリシン）およびルシフェリンアッセイ緩衝液（０．７３ｍＭ  ＡＴＰ、２２．３ｍＭ  トリシン、０．１１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ、０．２Ｍ  ＭｇＳＯ４、１１ｍＭ  ルシフェリン、６．１ｍＭ  補酵素Ａ、０．０１ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）を調製した。培地をプレートから除去し、溶解緩衝液およびルシフェリンアッセイ緩衝液を１：１の比で混合し、次いで３０μｌを各ウェル（３８４ウェルプレート）に添加した。プレートをＮｏｒｔｈｓｔａｒ（Ｎｏｒｔｈｓｔａｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ａｃｔｏｎ，ＭＡ）で読み取り、データを  ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いて分析した。ルシフェラーゼ値を、ｐＣＭＸ−βＧａｌ発現プラスミドを用いてβ−ガラクトシダーゼ値で正規化し、以前に記載されたように（Ｗｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｇｅｎｅ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，９：１０３３−１０４５）トランスフェクション効率に対して正規化した。
【０２７３】
レポーターで駆動されるルシフェラーゼ活性は、ＥＲＲトランスフェクションなしに観察されなかった。これは、その化合物のＥＲＲ依存性を示す。
【０２７４】
以下の表は、実施例に記載される代表的な化合物のインビトロでのＥＲＲα活性データを提供する。ＧＡＬ４−ＥＲＲαアッセイにおける逆アゴニストについての平均ＩＣ５０値は、以下のとおりに提供される：Ｖ：０．５μＭ未満；Ｗ：０．５μＭ〜１μＭ；Ｘ：１μＭ〜２μＭ、そしてＹ：２μＭ〜５μＭ。コントロールの（３−［４−（２，４−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−シアノ−Ｎ−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アクリルアミド）に対するＥＲＲα活性に関する平均阻害パーセントは、以下のとおりに提供される：Ａ：コントロール活性の１００％〜１２０％、Ｂ：コントロール活性の８０％〜１００％、そしてＣ：コントロール活性の６０％〜８０％。
【０２７５】
【化１１６】
2008517925.tif 000079
。
【０２７６】
当業者は、多くの改変およびバリエーションが、本明細書に記載されそして示される技術および構造において、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解する。したがって、本明細書に記載されそして示される技術および構造は、例示のみであり、本発明の範囲において制限するものではないと理解されるはずである。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって規定され、これは、本出願の出願時における公知の等価物および予測不可能な等価物を包含する。
【国際調査報告】
2008517925.tif 000118
2008517925.tif 000119
2008517925.tif 000120