(57)【要約】  本発明は、式(I)の化合物及びその塩、その製造方法、それを含有する組成物、並びに種々の障害、例えばアレルギー性鼻炎の治療におけるその使用に関する。2008542229.tif 000017
2008542229.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
1-{[4-(1-アゼチジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}-4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペリジン
【化１】
2008542229.tif 000015
又はその塩。
【請求項２】
上記塩が医薬上許容される塩又は溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(I)の化合物又はその塩の製造方法であって、該方法は式(III)の化合物
【化２】
2008542229.tif 000016
又はその塩を 4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)安息香酸と反応させることを含む、上記製造方法。
【請求項４】
治療に使用するための、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療に使用するための、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
鼻炎、例えばアレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項４に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を、場合により１種又はそれ以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む組成物。
【請求項８】
Ｈ１受容体拮抗剤を更に含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩及びＨ１受容体拮抗剤を含む組み合わせ。
【請求項１０】
炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療又は予防に使用するための医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１１】
上記障害がアレルギー性鼻炎である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療又は予防方法であって、該方法はそれが必要な患者に有効量の請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を投与することを含む、上記治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、その製造方法、それを含有する組成物、並びに種々の障害、特に気道の炎症性及び／又はアレルギー性障害の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、肺の炎症及びうっ血は、他の症状、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、季節性アレルギー性鼻炎及び通年性アレルギー性鼻炎にしばしば関連する病状である。一般的に、これらの症状は、種々の細胞、特に肥満細胞からのヒスタミンの放出によって少なくとも一部は仲介される。
【０００３】
「花粉症」としても知られているアレルギー性鼻炎は、世界中の人口の大きな割合を冒している。二つのタイプのアレルギー性鼻炎、季節性及び通年性がある。季節性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、典型的には鼻の痒み及び刺激、くしゃみ、並びにしばしば鼻うっ血を伴う水様性鼻漏を包含する。通年性アレルギー性鼻炎の臨床症状は、鼻詰まりがより目立つことがある以外は同様である。どちらのタイプのアレルギー性鼻炎も他の症状、例えば喉及び／又は眼の痒み、流涙症、及び眼の周りの浮腫を引き起こすこともある。アレルギー性鼻炎の症状は、強さが不快なレベルから消耗性まで変化することがある。
【０００４】
アレルギー性鼻炎及び他のアレルギー性症状は、種々の細胞型、特に肥満細胞からのヒスタミンの放出に関連している。ヒスタミンの生理的効果は、古典的には、Ｈ１、Ｈ２及びＨ３と呼ばれる三つの受容体サブタイプによって仲介される。Ｈ１受容体はＣＮＳ及び末梢の全体に広く分布しており、そして覚醒状態及び急性炎症に関与する。Ｈ２受容体はヒスタミンに反応して胃酸分泌を仲介する。Ｈ３受容体はＣＮＳ及び末梢の両者の神経終末上に存在し、そして神経伝達物質放出の阻害を仲介する [Hill et al, Pharmacol. Rev. 49:253-278 (1997)]。最近、ヒスタミン受容体ファミリーの第四の構成員、Ｈ４受容体と呼ばれるものが同定された [Hough, Mol. Pharmacol. 59: 415-419, (2001)]。Ｈ４受容体の分布は免疫及び炎症系の細胞に限られているように見えるが、この受容体に対する生理的役割を同定すべきことが残っている。
【０００５】
血管及び神経終末におけるＨ１受容体の活性化は、アレルギー性鼻炎の多くの症状の原因であり、それらは痒み、くしゃみ及び水様性鼻漏の発生を包含する。抗ヒスタミン化合物、すなわち、選択的Ｈ１受容体拮抗剤である薬剤、例えばクロルフェニラミン及びセチリジンは、アレルギー性鼻炎に関連する痒み、くしゃみ及び鼻漏の治療に有効であるが、鼻うっ血症状に対しては有効でない [Aaronson, Ann. Allergy, 67:541-547, (1991)]。従って、Ｈ１受容体拮抗剤は、アレルギー性鼻炎の鼻うっ血症状を治療するために、交感神経様作用剤、例えばプソイドエフェドリン又はオキシメタゾリンと組み合わせて投与されてきた。これらの薬剤は、β−アドレナリン作動性受容体を活性化し、そして鼻粘膜における血管の血管緊張を増大させることによって、うっ血除去作用を生じる。鼻うっ血を治療するための交感神経様作用剤の使用は、ＣＮＳ刺激特性、並びに血圧及び心拍数に対するそれらの効果によってしばしば制限される。従って、ＣＮＳ及び心臓血管系に対して影響を及ぼすことなく鼻うっ血を減少させる治療は、現存の治療法に対して利点を提供することができる。
【０００６】
ヒスタミンＨ３受容体は、ＣＮＳ及び末梢神経終末の両者において広く発現され、そして神経伝達物質放出の阻害を仲介する。単離ヒト伏在静脈における末梢交感神経のインビトロ電気刺激は、ノルアドレナリン放出及び平滑筋収縮の増大をもたらす結果となり、これはヒスタミンＨ３受容体作動剤によって抑制することができる [Molderings et al, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 346: 46-50, (1992); Valentine et al,. Eur. J. Pharmacol., 366: 73-78, (1999)]。Ｈ３受容体作動剤はまた、ブタ鼻粘膜の血管緊張に対する交感神経活性化の効果を阻害する [Varty & Hey. Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)]。インビボにおいて、Ｈ３受容体作動剤は、交感神経活性化により生じる鼻腔抵抗の減少を抑制する [Hey et al, Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888 (1998)]。ヒト鼻粘膜におけるヒスタミンＨ３受容体の活性化は、交感神経性血管収縮を抑制する [Varty et al. Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]。更に、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤と組み合わせたＨ３受容体拮抗剤は、鼻うっ血のインデックスである鼻腔抵抗及び鼻腔体積に対する肥満細胞活性化の効果を逆転させることを示しており [Mcleod etal, Am.J. Rhinol.,13:391-399, (1999)]、そしてヒスタミン誘発鼻詰まりに対するＨ３受容体の寄与に関する更なる証拠は、正常なヒト被検者で行われたヒスタミン鼻チャレンジ研究によって与えられる [Taylor-Clark et al. British J. Pharmacol., 1-8 (2005)]。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗剤及び／又は逆作動剤である化合物（又はその塩）に関する。この化合物（又はその塩）は、細胞、例えば肥満細胞からのヒスタミンの放出に関連する種々の障害、特に炎症性及び／又はアレルギー性障害、例えば気道の炎症性及び／又はアレルギー性障害、例えばアレルギー性鼻炎の治療に有用であり得る。更に、本発明の化合物（又はその塩）は、下記の特性：
(i)  約 9.5 より大きいｐＫｉ（ｐＫｂ）を有する強力なＨ３受容体拮抗剤及び／又は逆作動剤；
(ii)  Ｈ１受容体よりもＨ３受容体に対して選択的である;
(iii)  低いＣＮＳ浸透性；
(iv)  改善されたバイオアベイラビリティ；及び
(v)  血液中のクリアランスがより低い及び／又は半減期がより長い
の一つ又はそれ以上を有し得るという点で公知のＨ３受容体拮抗剤及び／又は逆作動剤よりも改善されたプロフィールを示し得る。
【０００８】
このようなプロフィールを有する化合物は経口的に有効なことがあり、そして／又は毎日１回の投与が可能であり、そして／又は他の現存する治療剤と比較して改善された副作用プロフィールを有し得る。
【０００９】
従って、本発明は、第一の態様において、下記式の化合物 1-{[4-(1-アゼチジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}-4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペリジン
【化１】
2008542229.tif 000003
【００１０】
又はその塩、例えば医薬上許容される塩を提供する。
【００１１】
本発明は、遊離塩基としての、及びその塩、例えば医薬上許容される塩としての式(I)の化合物に及ぶと理解すべきである。
【００１２】
更に、以下で式(I)の化合物又は本発明の化合物への言及は、遊離塩基としての、又は塩としての若しくは溶媒和物としての式(I)の化合物を意味すると理解すべきである。
【００１３】
従って、本発明の範囲内に包含されるものは、式(I)の化合物の全ての塩、溶媒和物、複合体及び多形形態である。
【００１４】
本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態にあってよく、そして／又は医薬上許容される塩として投与することができる。医薬上許容される塩は酸付加塩を包含する。好適な塩に関する概説については Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 を参照されたい。
【００１５】
医薬上許容される酸付加塩は、必要に応じて所望の酸を用いて容易に製造することができる。塩は溶液から沈殿し、そして濾過により集めることができるか、又は溶剤の蒸発により回収することができる。典型的には、医薬上許容される酸付加塩は、式(I)の化合物を好適な無機酸又は有機酸（例えば臭化水素酸、塩酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸）と、場合により好適な溶剤、例えば有機溶剤中で反応させて塩を与えることによって形成することができ、この塩は普通には例えば結晶化及び濾過によって単離される。従って、式(I)の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、索酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩又はナフタレンスルホン酸塩であってよい。
【００１６】
他の医薬上許容されない塩、例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩は、例えば本発明の化合物の単離に使用でき、そして本発明の範囲内に包含される。本発明はその範囲内に、式(I)の化合物の塩の全ての可能な化学量論的及び非化学量論的な形態を包含する。
【００１７】
多くの有機化合物は、溶剤（その中でそれらを反応させるか、又はそれからそれらを沈殿若しくは結晶化させる）と複合体を形成することができる。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は水和物として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
【００１８】
式(I)の化合物は結晶性又は無定形の形態にあってよい。更に、式(I)の化合物の結晶性形態の幾つかは多形として存在することができ、これらは本発明の範囲内に包含される。式(I)の化合物の熱力学的に最も安定な多形形態は、特に重要である。
【００１９】
式(I)の化合物の多形形態は、多くの慣用分析技術を用いて特性決定及び識別することができ、該技術はＸ線粉末回折（ＸＲＰＲＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）を包含するが、これらに限定されない。
【００２０】
式(I)の化合物は幾つかの互変異性体の一つとして存在することができる。本発明は、個々の互変異性体としてあろうが又はその混合物としてであろうが、式(I)の化合物の全ての互変異性体を包含すると理解されるだろう。
【００２１】
本発明はまた、式(I)の化合物又はその塩の製造方法を提供する。
【００２２】
従って、第一の方法Ａによれば、式(I)の化合物は、4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)安息香酸(II)
【化２】
2008542229.tif 000004
【００２３】
を式(III)の化合物
【化３】
2008542229.tif 000005
【００２４】
又はその塩、例えば酸付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００２５】
この反応は、好適な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン及び好適なカップリング剤、例えば O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）の存在下に、適切な溶剤、例えばジクロロメタン中で行うことができる。
【００２６】
式(III)の化合物は、下記の又は同様の反応スキームにより製造することができる：
【化４】
2008542229.tif 000006
【００２７】
試薬及び条件：ａ）ヘキサン中の ｎ-ブチルリチウム、4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル、テトラヒドロフラン；ｂ）トリフルオロ酢酸、トリエチルシラン、ジクロロメタン、-78℃；ｃ）アセトン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ｄ）Ｈ２、炭素上の 10% パラジウム、エタノール。
【００２８】
式(VI)の化合物は公知である (WO0489373 の記述５参照)。
【００２９】
式(VII)の化合物は公知である (WO0069819 の実施例２２(a)参照)。
【００３０】
上記の合成経路に使用できる保護基の例及びその除去手段は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (3rd edition, J. Wiley and Sons, 1999) に記載されている。好適なアミン保護基は、スルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル、ベンゾイルオキシカルボニル又は t-ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えばベンジル）を包含し、これらは必要に応じて加水分解により（例えば、ジオキサン中の酸、例えば塩化水素、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を使用）又は還元的に（例えばベンジル基の水素化分解又は酢酸中の亜鉛を用いる 2',2',2'-トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）、除去することができる。他の好適なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去できるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）、又は酸触媒加水分解により、例えばトリフルオロ酢酸を用いて除去できる固相樹脂結合ベンジル基、例えば Merrifield 樹脂結合 2,6-ジメトキシベンジル基 (Ellman linker) を包含する。
【００３１】
第二の方法Ｂによれば、式(I)の化合物の塩は、カウンターイオンの交換、又は遊離塩基からの所望の塩の沈殿によって製造することができる。
【００３２】
本発明の化合物の製造に用いられる全ての新規な中間体は、本発明の更にもう一つの態様を形成することが理解されるだろう。
【００３３】
式(I)の化合物、又はその医薬上許容される塩が潜在的に有益な抗炎症性及び／又は抗アレルギー性効果を有し得る疾患状態の例は、気道の疾患、例えば気管支炎（慢性気管支炎を包含する）、喘息（アレルゲン誘発喘息反応を包含する）、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、副鼻腔炎及びアレルギー性鼻炎（季節性及び通年性）を包含する。他の疾患状態は、胃腸管の疾患、例えば炎症性腸疾患（例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎）、並びに放射線暴露又はアレルゲン暴露に続発する腸の炎症性疾患を包含する。
【００３４】
更に、本発明の化合物は、腎炎、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、アレルギー性皮膚炎及び過敏反応の治療に使用することができる。
【００３５】
本発明の化合物はまた、鼻ポリポーシス、結膜炎又は掻痒症の治療に使用することができる。
【００３６】
更なる疾患は、胃腸管の炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患を包含する。
【００３７】
特に重要な疾患は、アレルギー性鼻炎である。
【００３８】
Ｈ３受容体の拮抗剤及び／又は逆作動剤である化合物はまた、Ｈ３受容体の活性化が関与し得る他の疾患の治療に使用することができる。このような疾患は非アレルギー性鼻炎を包含し得る。
【００３９】
当業者には、本明細書における治療 (treatment) 又は治療法若しくは療法 (therapy) への言及は、確立した症状の治療だけでなく予防にも及ぶことが理解されるだろう。
【００４０】
上記のように、式(I)の化合物は治療剤として有用であり得る。従って、本発明のもう一つの態様として、治療に使用するための式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
【００４１】
本発明の別の態様によれば、任意の上記の疾患の治療用の医薬を製造するための式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩の使用が提供される。
【００４２】
もう一つの態様において、本発明は、治療が必要なヒト又は動物被験者における上記疾患の何れかの治療方法であって、該方法は有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩、例えば医薬上許容される塩又は溶媒和物を投与することを含む、上記治療方法が提供される。
【００４３】
治療に用いる場合には、式(I)の化合物は通常は好適な組成物に製剤される。このような組成物は標準的な手順を用いて製造することができる。
【００４４】
従って、本発明は更に、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を場合により１種又はそれ以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に含む組成物を提供する。
【００４５】
混合により、好適には周囲温度及び大気圧で製造できる本発明の組成物は、通常は経口、非経口又は直腸投与に適応しており、それ自体として、錠剤、カプセル、経口液体調製物、粉末、顆粒、トローチ、再構成用粉末、注射用若しくは注入用の溶液若しくは懸濁液又は坐剤の形態にあってよい。経口投与用組成物は特に重要である。
【００４６】
経口投与のための錠剤及びカプセルは、単位用量形態にあってよく、そして慣用の賦形剤（又は助剤）、例えば結合剤、充填剤、製錠潤滑剤、崩壊剤及び許容される湿潤剤を含有することができる。錠剤は通常の製薬慣例において周知の方法により被覆することができる。
【００４７】
経口液体調製物は、例えば、水性若しくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形態にあってよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥生成物の形態にあってよい。このような液体調製物は、慣用の添加物、例えば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これらは食用油を包含し得る）、保存剤、及び所望により慣用の香味料又は着色料を含有することができる。
【００４８】
非経口投与のために、液体単位用量形態は、本発明の化合物又はその医薬上許容される塩及び滅菌ビヒクルを利用して製造される。本化合物は、使用するビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクルに懸濁してもよく又は溶解してもよい。溶液を製造する際に、本化合物を注射のために溶解し、そして好適なバイアル又はアンプルに充填して密封する前に滅菌濾過することができる。補助剤、例えば局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤はビヒクルに溶解される。安定性を向上させるために、本組成物をバイアルに充填した後に凍結し、そして水を減圧下に除去することができる。非経口懸濁液は、実質的に同じ方法で製造されるが、例外は本化合物をビヒクルに溶解する代わりに懸濁すること、及び滅菌を濾過により行うことができないことである。本化合物は、無菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅菌することができる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含ませて本化合物の一様な分布を促進することができる。
【００４９】
本組成物は、投与方法に応じて約0.1%〜99重量%、例えば約10〜60重量% の活性物質を含有することができる。上記の障害の治療に用いられる化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重及び他の同様の要因により、通常のように変動するだろう。しかしながら、一般的指針として、好適な単位用量は約0.05〜1000 mg、より好適には約1.0〜200 mg であってよく、そしてこのような単位用量は毎日１回より多く、例えば毎日２回又は３回投与することができる。このような治療法は数週間又は数ヶ月にわたってもよい。一つの実施形態において、本発明に係る化合物及び組成物は、経口投与に適し、そして／又は毎日１回の投与が可能である。
【００５０】
本発明に係る化合物及び組成物は、１種又はそれ以上の他の治療剤、例えば抗炎症剤、抗コリン剤（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体拮抗剤）、β２−アドレナリン受容体作動剤、抗感染剤（例えば抗菌剤、抗ウイルス剤）、又は抗ヒスタミン剤から選択されるものと組み合わせることができ、又はそれらを含むことができる。従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を、１種又はそれ以上の他の治療活性剤、例えば抗炎症剤（例えば別のコルチコステロイド又はＮＳＡＩＤ）、抗コリン剤、β２−アドレナリン受容体作動剤、抗感染剤（例えば抗菌剤又は抗ウイルス剤）、又は抗ヒスタミン剤から選択されるものと一緒に含む組み合わせを提供する。式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を、β２−アドレナリン受容体作動剤、及び／又は抗コリン剤、及び／又はＰＤＥ−４阻害剤と一緒含む組み合わせは、本発明の更に別の態様を形成する。本発明の組み合わせは、１種又は２種の他の治療剤を含むことができ、そして場合により望ましいならば１種又はそれ以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含んでいてもよい。
【００５１】
適切ならば、治療剤成分の活性及び／又は安定性及び／又は物理的特性（例えば溶解性）を最適化するために、他方の治療剤成分を塩（例えばアルカリ金属塩又はアミン塩として又は酸付加塩として）、又はプロドラッグ、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）、又は溶媒和物（例えば水和物）の形態で使用できることは、当業者には明らかであろう。適切ならば、治療剤成分を光学的に純粋な形態で使用できることも、明らかであろう。
【００５２】
β２−アドレナリン受容体作動剤の例は、サルメテロール（例えばラセミ体又は R-エナンチオマー若しくは S-エナンチオマーのような単一エナンチオマーとして）、サルブタモール（例えばラセミ体又は R-エナンチオマーのような単一エナンチオマーとして）、フォルモテロール（例えばラセミ体又は R-エナンチオマーのような単一エナンチオマーとして）、サルメファモール、フェノテロール、カルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びそれらの塩、例えばサルメテロールのキシナフォ酸塩（1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩）、サルブタモールの硫酸塩若しくは遊離塩基、又はフォルモテロールのフマル酸塩を包含する。本発明の化合物を、約12時間又はそれ以上の有効な気管支拡張を与える長時間作用型のβ２−アドレナリン受容体作動剤と一緒に含む組み合わせは、特に重要であり得る。
【００５３】
他のβ２−アドレナリン受容体作動剤は、WO 02/066422、WO 02/070490、WO 02/076933、WO 03/024439、WO 03/072539、WO 03/091204、WO 04/016578、WO 2004/022547、WO 2004/037807、WO 2004/037773、WO 2004/037768、WO 2004/039762、WO 2004/039766, WO 01/42193 及び WO 03/042160 に記載されたものを包含する。
【００５４】
典型的なβ２−アドレナリン受容体作動剤は下記のものを包含する：
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル] オキシ} ブチル) ベンゼンスルホンアミド；
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル) フェニル] エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ} プロピル) ベンゼンスルホンアミド；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2, 6-ジクロロベンジル)オキシ] エトキシ} ヘキシル) アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-[2-ヒドロキシl-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド；
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-yl)エチルアミン；及び
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン。
【００５５】
抗炎症剤はコルチコステロイドを包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用できるコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド、並びに抗炎症活性を有するそれらのプロドラッグである。例はメチルプレゾニドロン、プレゾニドロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)エステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば 17-プロピオン酸エステル又は 17,21-ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えばフロ酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（16α,17-[[(R)-シクロヘキシルメチレン]ビス(オキシ)]-11β,21-ジヒドロキシ-プレグナ -1,4-ジエン-3,20-ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、RPR-106541 及び ST-126 を包含する。重要であり得るコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル及び 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3- テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-シアノメチルエステル及び 6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-(1-メチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル、特に 6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルを包含する。
【００５６】
転写活性化よりも転写抑制に対して選択性を持つことがあり、かつ併用療法に有用であり得るグルココルチコイド作動性を有する非ステロイド化合物は、以下の特許に記載されたものである： WO 03/082827、WO 01/10143、WO98/54159、WO 04/005229、WO 04/009016、WO 04/009017、WO 04/018429、WO 03/104195、WO 03/082787、WO 03/082280、WO 03/059899、WO 03/101932、WO 02/02565、WO 01/16128、WO 00/66590、WO 03/086294、WO 04/026248、WO 03/061651、WO 03/08277。
【００５７】
抗炎症剤は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。ＮＳＡＩＤは、クロモグリク酸ナトリウム、ネドロクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えばテオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又は混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤）、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン合成の阻害剤（例えばモンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、ベータ−２インテグリン拮抗剤、及びアデノシン受容体作動剤又は拮抗剤（例えばアデノシン２ａ作動剤）、サイトカイン拮抗剤（例えばケモカイン拮抗剤、例えばＣＣＲ３拮抗剤）又はサイトカイン合成の阻害剤、又は 5-リポキシゲナーゼ阻害剤を包含する。ｉＮＯＳ阻害剤は、WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534 及び WO99/62875 に開示されたものを包含する。ＣＣＲ３阻害剤は、 WO02/26722 に開示されたものを包含する。アデノシン２ａ作動剤は、WO2005/116037 に開示されたものを包含する。
【００５８】
本発明の組み合わせに有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られている化合物又はＰＤＥ４阻害剤として作用することが発見されている化合物、並びにＰＤＥ４だけの阻害剤である化合物の何れをも包含し得るが、ＰＤＥ４のみならずＰＤＥの他の構成員をも、例えばＰＤＥ３及びＰＤＥ５をも阻害する化合物ではない。
【００５９】
ＰＤＥ４阻害剤は、シス-4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸, 2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン及びシス-[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール] を包含する。1996年9月3日発行の米国特許 5,552,438 に記載されたシス-4-シアノ-4-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]シクロヘキサン-1-カルボン酸（シロミラストとしても知られている）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態もまた包含される。
【００６０】
他のＰＤＥ４阻害剤は、Elbion からの AWD-12-281 (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9);  NCS-613 と呼ばれる 9-ベンジルアデニン誘導体 (INSERM); Chiroscience and Schering-Plough からの D-4418; CI-1018 として特定され、かつ Pfizer によるベンゾジアジンＰＤＥ４阻害剤 (PD-168787); Kyowa Hakko により WO 99/16766 に開示されたベンゾジオキサゾール誘導体; Kyowa Hakko からの K-34; Napp からの V-11294A (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); Byk-Gulden からのロフルミラスト (CAS reference No 162401-32-3) 及びフタラジノン(WO 99/47505); Byk-Gulden (現在は Altana)により製造され公開された、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるプマフェントリン、(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[c][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド; Almirall-Prodesfarma により開発中のアロフィリン; Vernalis からの VM554/UM565; 又は T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 284(1):162, 1998)、及び T2585 を包含する。
【００６１】
重要な更なる化合物は、公開国際特許出願 WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) 及び PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd) に開示されている。
【００６２】
抗コリン剤は、ムスカリン性受容体において拮抗剤として作用する化合物、特にＭ１又はＭ３受容体の拮抗剤、Ｍ１／Ｍ３又はＭ２／Ｍ３受容体の二重拮抗剤、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の全拮抗剤である化合物である。吸入による投与のための典型的な化合物は、イプラトロピウム（例えば臭化物として、CAS 22254-24-6、Atrovent の名称で販売されている)、オキシトロピウム（例えば臭化物として、CAS 30286-75-0）及びチオトロピウム（例えば臭化物として、CAS 136310-93-5、Spiriva の名称で販売されている）を包含する。同様に重要なものは、レバトロペート（例えば臭化水素酸塩として、CAS 262586-79-8）及び WO 01/04118 に開示された LAS-34273 である。経口投与のための典型的な化合物は、ピレンゼピン（CAS 28797-61-7）、ダリフェナシン（CAS 133099-04-4、又は臭化水素酸塩については Enablex の名称で販売されている CAS 133099-07-7）、オキシブチニン（CAS 5633-20-5、Ditropanの名称で販売されている）、テロジリン（CAS 15793-40-5）、トルテロジン（CAS 124937-51-5、又は酒石酸塩については CAS 124937-52-6、Detrol の名称で販売されている）、オチロニウム（例えば臭化水素酸塩として、CAS 26095-59-0、Spasmomen の名称で販売されている）、トロスピウムクロリド（CAS 10405-02-4）及びソリフェナシン（CAS 242478-37-1、又はコハク酸塩については YM-905 としても知られており、かつ Vesicare の名称で販売されている CAS 242478-38-2）を包含する。
【００６３】
他の抗コリン剤は、米国特許出願 60/487981 に開示されている式(XXI)の化合物：
【化５】
2008542229.tif 000007
【００６４】
（式中、トロパン環に結合したアルキル鎖の配置はエンドであってよく；
Ｒ３１及びＲ３２は独立して、例えば１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基、５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル−アルキル基、2-チエニル、2-ピリジル、フェニル、４個以下の炭素原子を有するアルキル基で置換されたフェニル及び４個以下の炭素原子を有するアルコキシ基で置換されたフェニルからなる群から選択され；
Ｘ−はＮ原子の正電荷に関する陰イオンである）を包含し、Ｘ−はクロライド、ブロマイド、ヨージド、サルフェート、ベンゼンスルホネート及びトルエンスルホネートであってよいが、これらに限定されず、
例えば下記のものを包含する：
(3-エンド)-3-(2,2-di-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-diフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン 4-メチルベンゼンスルホン酸塩；
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；及び／又は
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００６５】
更なる抗コリン剤は、米国特許出願 60/511009 に開示されている式(XXII)又は(XXIII)の化合物：
【化６】
2008542229.tif 000008
【００６６】
（式中：
指示したＨ原子はエキソ配置にあり；
Ｒ４１はＮ原子の正電荷に関する陰イオンである。Ｒ４１はクロライド、ブロマイド、ヨージド、サルフェート、ベンゼンスルホネート及びトルエンスルホネートであってよいが、これらに限定されず；
Ｒ４２及びＲ４３は独立して、直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基（例えば１〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル基（５〜６個の炭素原子を有する）、シクロアルキル−アルキル基（６〜１０個の炭素原子を有する）、ヘテロシクロアルキル（５〜６個の炭素原子及びヘテロ原子としてＮ又はＯを有する）、ヘテロシクロアルキル−アルキル基（６〜１０個の炭素原子及びヘテロ原子としてＮ又はＯを有する）、アリール、場合により置換されたアリール、ヘテロアリール及び場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ４４は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリール、−ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＲ４５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｏ(ＣＯ)Ｒ４６、−ＣＯ２Ｒ４７、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４７)ＳＯ２Ｒ４５、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４７)(Ｒ４８)、−ＣＯＮ(Ｒ４７)(Ｒ４８)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯ(Ｒ４６)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＳＯ２(Ｒ４６)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯ２(Ｒ４５)、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ４８)ＣＯＮＨ(Ｒ４７)からなる群から選択され；
Ｒ４５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４６は(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−アリール、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４７及びＲ４８は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ１２)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル(Ｃ３−Ｃ７)ヘテロシクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル-アリール及び(Ｃ１−Ｃ６)アルキル-ヘテロアリールからなる群から選択され、例えば下記のものを包含する：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル；
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール；
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
1-Ethyl-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド；
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド；
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素；
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド；及び／又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００６７】
本発明の組み合わせに有用であり得る特に重要な化合物は、下記のものを包含する：
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド；
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド；及び／又は
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド。
【００６８】
特に重要なものは、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をＨ１拮抗剤と一緒に含む組み合わせである。好適なＨ１拮抗剤は、制限することなく、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェクソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパチジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェクソフェナジンを包含する。単独で、又はＨ３受容体拮抗剤と組み合わせて使用できる他のヒスタミン受容体拮抗剤は、Ｈ４受容体の拮抗剤（及び／又は逆作動剤）、例えば、Jablonowski et al J.Med Chem. 46:3957-3960 (2003) に開示された化合物を包含する。
【００６９】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をＰＤＥ４阻害剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７０】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をβ２−アドレナリン受容体作動剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７１】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を抗コリン剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７２】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をＨ１受容体拮抗剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７３】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をコルチコステロイドと一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７４】
従って、本発明は、もう一つの態様において、式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩をＡ２ａ受容体作動剤と一緒に含む組み合わせを提供する。
【００７５】
上記の組み合わせは、好都合には使用のために組成物の形態で与えることができ、従って上記の組み合わせを場合により医薬上許容される希釈剤又は担体と一緒に含む組成物は、本発明のもう一つの態様である。
【００７６】
このような組み合わせの個々の化合物は、別々に又は組み合わせた組成物として順次に又は同時に投与することができる。好適には、個々の化合物は組み合わせた組成物として同時に投与されるだろう。公知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解されるだろう。
【００７７】
本発明の化合物は下記の方法又は同様の方法により製造することができる。従って、下記の記述及び実施例は本発明の化合物の製造を説明する。実施例はいかなる意味でも本発明の範囲を限定するものとは扱われない。
【実施例】
【００７８】
一般的実験
実施例全体を通して、下記の略語が用いられる：
LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析
RT：室温
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
h：時間
min：分
TBTU： O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラヒドロボレート
PS-DIEA：ポリマーに支持されたジイソプロピルエチルアミン
SCX カートリッジは、固定相が高分子ベンゼンスルホン酸であるイオン交換 SPE カラムである。これらはアミンを単離するために用いられる。
【００７９】
SCX2 カートリッジは、固定相が高分子プロピルスルホン酸であるイオン交換 SPE カラムである。これらはアミンを単離するために用いられる。
【００８０】
有機溶液は硫酸マグネシウム又はナトリウム上の何れかで乾燥した。
【００８１】
LCMS は Supelcosil LCABZ+PLUS カラム (3.3 cm x 4.6 mm ID) 上で行い、水中の 0.1% HCO2H 及び 0.01M 酢酸アンモニウム(溶剤 A)、並びにアセトニトリル中の 0.05% HCO2H 及び 5% 水(溶剤 B) で溶離し、次の溶離勾配を用いた：3 ml/min の流速で、0.0〜7 min 0% B、0.7〜4.2 min 100% B、4.2〜5.3 min 0% B、5.3〜5.5 min 0% B。質量スペクトルは、Fisons VG Platform 質量分析計によりエレクトロスプレー正及び負モード (ES+ve 及び ES-ve) を用いて記録した。
【００８２】
Flashmaster II は、Argonaut Technologies Ltdから入手できる自動マルチユーザーフラッシュクロマトグラフィー装置であり、これは使い捨ての順相 SPE カートリッジ (2 g〜100 g) を利用している。それは、勾配法の実施を可能にするために四元オンライン混合を与える。溶剤、流速、勾配プロフィール及び収集条件を処理する多機能オープンアクセスソフトウェアを用いて、サンプルを待ち行列に入れた。この装置は、自動化したピークカッティング、収集及びトラッキングを可能にする Knauer 可変波長紫外線検出器及び二つのGilson FC204 分画収集器を装備している。
【００８３】
中間体及び化合物は、ACD/Name PRO 6.02 化合物命名ソフトウェア Advanced Chemistry Developments Inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada を用いて命名した。記述１
4-[(4-ブロモフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル
【化７】
2008542229.tif 000009
【００８４】
ジクロロメタン (125 ml) 中の 4-ブロモフェノール (5.19 g)、4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸1,1-ジメチルエチル (Aldrich) (5.032 g) 及びトリフェニルホスフィン (7.869 g) の攪拌溶液に、アゾジカルボン酸ジ-t-ブチル (6.908 g) を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に室温で約65時間攪拌した。この混合物から溶剤を蒸発させて粘稠な残留物を得た。この残留物のサンプル 3 g を 100 g のシリカカートリッジ上の Flashmaster II により、シクロヘキサン中の0〜100% 酢酸エチル勾配を用いて80分間にわたって精製した。適切な分画から溶剤を蒸発させて表題の化合物を得た (604 mg)。LCMS RT= 3.72 min, ES+ve m/z 341/343 (M+H)+。
【００８５】
残りの粗製物質を Merck Kieselgel 60 (9385) シリカ (400 g) 上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてシクロヘキサン中の 10% 酢酸エチルを用いて精製した。適切な分画から溶剤を蒸発して無色油状物を与え、これを 100 g のシリカカートリッジ上の Flashmaster II により、シクロヘキサン中の0〜50% 酢酸エチル勾配を用いて60分間にわたって精製した。適切な分画から溶剤を蒸発させて表題の化合物、無色油状物を得た。これは放置すると結晶化した (5.725 g)。LCMS RT= 3.72 mins, ES+ve m/z 341/343 (M+H)+。
【００８６】
記述２
4-{4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化８】
2008542229.tif 000010
【００８７】
n-ブチルリチウム (ヘキサン中の 1.6M 溶液 13.9 ml) を、無水テトラヒドロフラン (75 ml) 中の 4-[(4-ブロモフェニル)オキシ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチル (D1) (6.32 g) の攪拌溶液に、反応混合物の温度が−70℃を超えないように滴下した。生成した混合物を−75℃で 20 min 攪拌した。次いで、無水テトラヒドロフラン (15 ml) 中の 4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル (Aldrich) (5.173 g) の溶液を、反応混合物の温度が−70℃未満に保持されるように滴下した。次いで反応混合物を徐々に一夜、室温に温まらせた。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液 (200 ml) 及びジクロロメタン (150 ml) の間に分配した。有機層をブライン (100 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して粘稠な残留物を得た。この材料を100 g のシリカカートリッジ上の Flashmaster II により、シクロヘキサン中の0〜50% 酢酸エチルの勾配を用いて60 min にわたって精製した。適切な分画から溶剤を蒸発させて表題の化合物を得た (1.606 g)。LCMS RT= 3.59 min, ES+ve m/z 528 (M+NH4)+。
【００８８】
所望の物質を含有する追加の分画を一緒にし、蒸発して残留物を与え、これを Flashmaster II により、シクロヘキサン中の0〜50% 酢酸エチルの勾配を用いて精製した。適切な分画から溶剤を蒸発させて表題の化合物、無色ゴム状物を得た (521 mg)。LCMS RT= 3.59 mins, ES+ve m/z 528 (M+NH4)+。
【００８９】
記述３
4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化９】
2008542229.tif 000011
【００９０】
無水ジクロロメタン中の 4-{4-[(1-{[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}-4-ピペリジニル)オキシ]フェニル}-4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸 (D2) (1.62 g) 及びトリエチルシラン (2.54 g) の−78℃の攪拌溶液を、トリフルオロ酢酸フェニルメチル (1.18 ml) で滴下処理した。生成した混合物を−78℃で 15 min 及び室温で一夜攪拌した。溶剤を蒸発して残留物を与え、これをトルエン (10 ml) に再溶解し、もう一度蒸発して半固体を得た。この物質をメタノールに溶解し、二つの 20 g の SCX イオン交換カートリッジに適用した。カートリッジをメタノールで、次いでメタノール中の 2N アンモニアで溶離した。アンモニア含有分画から溶剤を蒸発して表題の化合物を得た (945 mg)。LCMS RT= 2.59 min, ES+ve m/z 395 (M+H)+。
【００９１】
記述４
4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル
【化１０】
2008542229.tif 000012
【００９２】
ジクロロメタン (10 ml) 中の 4-[4-(4-ピペリジニルオキシ)フェニル]-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル (D3) (614 mg)、酢酸 (0.1 ml) 及びアセトン (1 ml) の攪拌溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (661 mg) で処理した。 生成した反応混合物を窒素雰囲気下に室温で約 20 h 攪拌した。更なる量のアセトン (1 ml) 及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (500 mg) を加え、この混合物を更に 4 h 攪拌した。反応混合物をジクロロメタン (50 ml) 及び重炭酸ナトリウム飽和溶液 (50 ml) の間に分配した。有機層をブライン (50 ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して表題の化合物を得た (667 mg)。LCMS RT= 2.70 min, ES+ve m/z 437 (M+H)+。記述５
1-(1-メチルエチル)-4-{[4-(4-ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン
【化１１】
2008542229.tif 000013
【００９３】
エタノール (20 ml) 中の 4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)-1-ピペリジンカルボン酸フェニルメチル (D4) (667 mg) の溶液を、大気圧で炭素上の 10重量% パラジウム (300 mg) の存在下に水素化した。3 h の後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発した。残留物をメタノールに溶解し、10 g の SCX イオン交換カートリッジに適用した。カートリッジをメタノールで、次いでメタノール中の 2N アンモニアで溶離した。アンモニア含有分画から溶剤を蒸発して表題の化合物を得た (416 mg)。LCMS RT=1.5 min, ES+ve m/z 303 (M+H)+。
【００９４】
記述６
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)安息香酸メチル
4-クロロメチル安息香酸メチル (2.0 g)を、ジクロロメタン (20 ml) 中でトリエチルアミン (2.0 ml) と共に20℃で攪拌し、アゼチジン (0.81 ml) を加えた。（この反応は激しかったので、冷却及びよりゆっくりとしたアゼチジンの添加を勧め得ることに注意すべきである。）室温で窒素雰囲気下に 2 h 攪拌した後、この溶液をジクロロメタンで希釈し、２回水洗した。次いでこの有機溶液を希塩酸 (2N) 及び水で洗浄し、毎回ジクロロメタンで逆抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して表題の化合物を得た (1.92 g)、LCMS RT= 2.33 min, ES+ve m/z 220 (M+H)+。
【００９５】
記述７
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)安息香酸
4-(アゼチジン-1-イルカルボニル)安息香酸メチル (D6) (1.91 g) を、MeOH (20 ml) 及び 2M 水酸化ナトリウム溶液 (10 ml) 中で攪拌しながら70℃で 1.5 h 加熱した。冷却した後、この混合物を 2M 塩酸 (10 ml) で pH 5 に酸性化した。分離した白色固体を濾過により集め、水洗した。一緒にした濾液及び洗浄液を更に 2M 塩酸の添加により pH 1 に酸性化し、この溶液を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して表題の化合物を得た (0.25 g)。LCMS RT= 2.04 min, ES+ve m/z 206 (M+H)+。
【００９６】
実施例１
1-{[4-(1-アゼチジニルカルボニル)フェニル]カルボニル}-4-(4-{[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]オキシ}フェニル)ピペリジン
【化１２】
2008542229.tif 000014
【００９７】
ジクロロメタン (1.5 ml) 中の1-(1-メチルエチル)-4-{[4-(4-ピペリジニル)フェニル]オキシ}ピペリジン (D5) (24.2 mg) の溶液を、4-(1-アゼチジニルカルボニル)安息香酸 (D7) (17.4 mg)、TBTU (28.9 mg) 及び PS-DIEA (100 mg の 3.88 mmol/g) の混合物に加えた。生成した混合物を密閉バイアル中で室温で約 65 h 攪拌した。PS-DIEA を濾過により除去し、ジクロロメタン (3 ml) で洗浄した。一緒にした濾液及び洗浄液を窒素気流下に蒸発して残留物を与え、これをメタノール (3 ml) に溶解し、SCX イオン交換カートリッジ (1 g) に適用した。カートリッジをメタノール (3 x 3 ml) で、次いでメタノール中の 2N アンモニア (2 x 3 ml) で溶離した。アンモニア含有分画からの溶剤を蒸発して表題の化合物を得た (38.6 mg)、LCMS RT= 2.24 min, ES+ve m/z 490 (M+H)+, 1H NMR (400MHz, DMSO-D6)δppm 0.98 (d, J=6.5 Hz, 6H) 1.50-1.97 (m, 8H) 2.21-2.43 (m, 4H) 2.65-2.92 (m, 5H) 3.13 (br m, 1H) 3.59 (br m, 1H) 4.05 (m, 2H) 4.25-4.36 (m, 3H) 4.62 (br m, 1H) 6.86 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.16 (d, J=8.5 Hz, 2H) 7.48 (d, J=8 Hz, 2H) 7.67 (d, J=8 Hz, 2H)
生物学的データ
本発明の化合物はインビトロ生物学的活性について下記の又は同様のアッセイにより試験することができる：
Ｈ１受容体細胞系の作製及び FLIPR アッセイのプロトコール
１．ヒスタミンＨ１細胞系の作製
ヒトＨ１受容体を、文献に記載の公知の手順 [Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994, 201(2), 894] を用いてクローン化した。ヒトＨ１受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、文献に記載の公知の手順 [Br. J. Pharmacol. 1996, 117(6), 1071] により作製した。
【００９８】
ヒスタミンＨ１機能的拮抗剤のアッセイ
ヒスタミンＨ１細胞系を、10% の透析ウシ胎仔血清 (Gibco/Invitrogen cat no. 12480-021) 及び2 mM の L-グルタミン (Gibco/Invitrogen cat no 25030-024) を補充したアルファ最小必須培地(Gibco /Invitrogen, cat no. 22561-021) を入れた被覆されていない黒壁付き透明底 384 ウェル組織培養プレートにシードし、5% の CO2、37℃で一夜保持した。
【００９９】
各ウェルから過剰の培地を除去して 10μl を残した。30μl の負荷染料（250μM のブリリアント・ブラック, チロデス緩衝液 + プロベネシド (145 mM の NaCl, 2.5 mM の KCl, 10 mM の HEPES, 10 mM の D-グルコース, 1.2 mM の MgCl2, 1.5 mM の CaCl2, 2.5 mM のプロベネシド, NaOH 1.0 M で pH を 7.40 に調節) 中に希釈した 2μM の Fluo-4）を各ウェルに加え、プレートを 5% の CO2、37℃で 60 分間インキュベートした。
【０１００】
チロデス緩衝液 + プロベネシド中に希釈した10μl の試験化合物（又は対照として 10μl のチロデス緩衝液 + プロベネシド）を各ウェルに加え、プレートを 5% の CO2、37℃で 30 分間インキュベートした。次いでプレートを FLIPRTM (Molecular Devices, UK) に入れて、Sullivan et al. に記載された方法 (In: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136) により、ヒスタミンの最終アッセイ濃度が結果として EC80 となる濃度で 10μl のヒスタミンを加える前又はその後に、細胞の蛍光 (λex= 488 nm, λEM= 540 nm) をモニターした。
【０１０１】
機能的拮抗作用は、FLIPRTM 装置 (Molecular Devices) により測定して、ヒスタミン誘導蛍光増加の抑制によって示される。濃度効果曲線により、機能的親和性は標準的な薬理学的数理解析を用いて決定される。
【０１０２】
２．Ｈ３受容体細胞系の作成、膜の調製及び機能的 GTPγS アッセイのプロトコール
ヒスタミンＨ３受容体細胞系の作成
ヒスタミンＨ３ cDNA を、その保有ベクター、pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) から、酵素 BamH1 及び Not-1 でラスミド DNA を制限消化することにより単離し、同じ酵素で消化した誘導性発現ベクター pGene (InVitrogen) にリゲートした。GeneSwitchTM システム（インデューサーの不在下ではトランス遺伝子発現のスイッチが切れ、そしてインデューサーの存在下ではスイッチが入るシステム）を、米国特許 5,364,791; 5,874,534; 及び 5,935,934 に記載されたように実行した。リゲートした DNA をコンピテントな DH5α E. coli ホスト細菌細胞に形質転換し、ZeocinTM（pGene 及び pSwitch 上に存在する sh ble 遺伝子を発現する細胞の選択を可能にする抗菌剤）を含有するLuria Broth (LB) 寒天上に 50μg ml-1 で塗布した。再リゲートしたプラスミドを含有するコロニーを制限分析により確認した。哺乳動物細胞にトランスフェクトするための DNA は、pGeneH3 プラスミドを含有するホスト細菌の250 ml の 培養物から調製し、DNA 調製キット (Qiagen Midi-Prep) を用いて製造業者のガイドライン (Qiagen) により調製し、単離した。
【０１０３】
pSwitch 調節プラスミド (InVitrogen) で予めトランスフェクトした CHO K1 細胞を、使用の24 時間前に、10% v/v 透析ウシ胎仔血清、L-グルタミン、及びハイグロマイシン (100μg ml-1) を補充した Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) 培地を含有する完全培地を入れた T75 フラスコ当たり 2 x 10e6 細胞でシードした。プラスミド DNA を、Lipofectamine プラスを用いて製造業者のガイドライン (InVitrogen) により細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの 48時間後に、500μg ml-1 の ZeocinTM を補充した完全培地に細胞を入れた。
【０１０４】
選択の10〜14日後に、10 nM の Mifepristone (InVitrogen) を培地に加えて受容体の発現を誘導した。誘導の8時間後に、エチレンジアミン四酢酸 (EDTA; 1:5000; InVitrogen) を用いてフラスコから細胞を分離し、次いでリン酸緩衝生理食塩水 pH 7.4 で数回洗浄し、最小必須培地 (MEM) を含有するがフェノール・レッドを含まず、Earles 塩及び 3% Foetal Clone ll (Hyclone) を補充したソーティング培地に再懸濁した。約 1 x 10e7 の細胞を、ヒスタミンＨ３受容体の N-末端ドメインに対して生じさせたウサギポリクローナル抗体、4a での染色により受容体発現について検査し、氷上で60分間インキュベートし、次いでソーティング培地で２回洗浄した。受容体が結合した抗体を、ヤギ抗ウサギ抗体と共に氷上で60分間インキュベートし、Alexa 488 蛍光マーカー (Molecular Probes) に結合した。ソーティング培地で更に２回洗浄した後、細胞を 50μm の FilconTM (BD Biosciences) に通して濾過し、次いでAutomatic Cell Deposition Unit を備えた FACS Vantage SE Flow Cytometer で分析した。対照細胞は、同様の方法で処理したインキュベートしていない細胞であった。陽性に染色した細胞を、500μg ml-1 の ZeocinTM を含む完全培地を含有する 96ウェルプレートに単細胞としてソートし、拡大させた後、抗体及びリガンド結合研究により受容体発現について再分析した。一つのクローン、3H3を膜調製のために選択した。
【０１０５】
培養細胞からの膜の調製
このプロトコールの全ての段階は、4℃で及び予め冷却した試薬を用いて行われる。細胞ペレットを 10 体積のホモジナイゼーション緩衝液（50 mM の N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸 (HEPES), 1 mM のエチレンジアミン四酢酸 (EDTA), KOH で pH 7.4, 10e-6M のロイペプチン (アセチル-ロイシル-ロイシル-アルギナル; Sigma L2884), 25μg/ml のバシトラシン (Sigma B0125), 1 mM のフェニルメチルスルホニルフルオリド (PMSF) 及び 2 x 10e-6M のペプスタチン A (Sigma) を補充）に再懸濁する。次いで細胞を 1 リットルのガラス Waring ブレンダー中で 2 x 15 秒間のバーストによりホモジナイズした後、500 g で 20 分間遠心分離する。次いで上澄み液を 48,000 g で 30 分間回転する。ペレットをホモジナイゼーション緩衝液（元の細胞ペレットの4倍）に 5 秒間の旋回により再懸濁した後、Dounce ホモジナイザー中でホモジナイズした（10〜15 ストローク）。この時点で、この調製物のアリコートをポリプロピレンチューブに入れ、−80℃で保存する。
【０１０６】
ヒスタミンＨ３機能的拮抗剤アッセイ
アッセイされる各化合物について、固体白色 384 ウェルプレートに、下記のものを加える：−
(a)  DMSO 中に必要な濃度に希釈した 0.5μl の試験化合物（又は対照として0.5μl の DMSO）；
(b)  Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeke(登録商標) (WGA PS LS) シンチレーショ近接アッセイ (SPA) ビーズを膜（上記の方法により調製）と混合し、アッセイ緩衝液（20 mM の N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N'-2-エタンスルホン酸 (HEPES) + 100 mM の NaCl + 10 mM の MgCl2, NaOH で pH 7.4）に希釈して、ウェル当たり5μg のタンパク質及び 0.25 mg のビーズを含有する 30μlの最終体積を与え、ローラー上で室温で 60分間インキュベートし、そしてプレートに加える直前に、最終濃度 10μM のグアノシン 5' 二リン酸 (GDP)(Sigma; アッセイ緩衝液中に希釈) を加えることによって調製した 30μl のビーズ/膜/GDP ミックス；
(c)  15μl の0.38 nM の [35S]-GTPγS (Amersham; 放射能濃度 = 37MBq/ml; 比活性 = 1160 Ci/mmol)、ヒスタミン（ヒスタミンの最終アッセイ濃度が結果として EC80 になる濃度）。
【０１０７】
2〜6時間の後、プレートを 1500 rmp で 5 min 遠心分離し、Viewlux カウンター上で 613/55 フィルターを用いてプレート当たり 5 min 計数する。4パラメーターロジスティック方程式を用いてデータを分析する。最小として用いられる基礎活性、すなわち、ウェルにヒスタミンが加えられていない。
【０１０８】
CNS 浸透性
化合物を 1 mg/kg の名目用量レベルで雄 CD Sprague Dawley ラットに静脈内投与する。化合物は 5% DMSO/45% PEG200/50% 水中で製剤する。投与の 5分後にイソフルランによる末端麻酔下に血液サンプルを採取し、脳浸透性を評価するために脳も除去する。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、脳サンプルはホモジナイゼーションによる脳からの薬剤の抽出、次いでタンパク質沈降を用いて調製する。血液及び脳抽出物中の親薬剤の濃度を、化合物に特異的な質量遷移を用いる定量 LC-MS/MS 分析により決定する。
【０１０９】
ラット内薬物動態
化合物を雄 CD Sprague Dawley ラットに単回静脈内又は経口投与により、それぞれ 1 mg/kg 及び 3 mg/kg の名目用量レベルで投与する。化合物は 5% DMSO/45% PEG200/50% 水中で製剤する。静脈内プロフィールは、投与の 0.083、0.25、0.5、1、2、4 及び 7 時間後に連続的な又は末端の血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与の 0.25、0.5、1、2、4、7 及び 12 時間後に連続的な又は末端の血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、化合物に特異的な質量遷移を用いる LC-MS/MS による定量分析に付する。薬剤濃度−時間プロフィールを作製し、非コンパートメント PK 分析を用いて半減期、クリアランス、分配量及び経口アベイラビリティーの推定値を作成する。
【０１１０】
イヌ内薬物動態
化合物を雄 Beagle イヌに単回静脈内又は経口投与により、それぞれ 1 mg/kg 及び 2 mg/kg の名目用量レベルで投与する。この研究は、同じイヌを両方の投与事象に用い、そして投与事象が１週間の間隔で生じるようにクロスオーバー計画により行う。化合物は 5% DMSO/45% Peg200/50% 水中で製剤する。静脈内プロフィールは、投与の 0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6 及び 12 時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。経口プロフィールは、投与の 0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、12 及び 24 時間後に連続的な血液サンプルを採取することにより得られる。血液サンプルはヘパリン化チューブに直接採取する。血液サンプルはタンパク質沈降を用いて調製し、化合物に特異的な質量遷移を用いる LC-MS/MS による定量分析に付する。薬剤濃度−時間プロフィールを作製し、非コンパートメント PK 分析を用いて半減期、クリアランス、分配量及び経口アベイラビリティーの推定値を作成する。
【０１１１】
結果
上記のアッセイ又は同様のアッセイにおいて、式(I)の化合物は、
(i)  Ｈ３において約 9.6 平均 pki (pkb)
(ii)  Ｈ１において約 5.6 平均 pki (pkb)
(iii)  低い CNS 浸透性（100 ng 未満の化合物/脳組織の g）
(iv)  良好な経口アベイラビリティー（ラットでは約 22%F 及びイヌでは約 87%F）
(v)  ラットでは約 2時間を超える半減期及びイヌでは約 4時間を超える半減期
を有した。
【０１１２】
上記で引用した参考文献、特許及び特許出願を包含する全ての文書は、全部が参照により本明細書に組み込まれると考えるべきである。
【国際調査報告】
2008542229.tif 000018
2008542229.tif 000019
2008542229.tif 000020