(57)【要約】  ある種のスルホンアミド化合物はＣＣＫ１／ＣＣＫ２介在疾病の処置において有用な二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008514608.tif 000195
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および  Ｃ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−
４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジル、およびピリミジニルよりなる群から選択される縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）  結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）  結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミド。
【請求項２】
Ｘが結合である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が
ａ）フェニル、ナフチル、場合により５，６，７，８もしくは９オキソ置換されていてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１，２，３もしくは
４−イル、場合により５，６，７もしくは８オキソ置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１，２，３もしくは４−イル、
ｂ）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリン−２，３もしくは４−イル、イソキノリン−１，３もしくは４−イル、キナゾリン−２もしくは４−イル、キノキサリン−２もしくは３−イル、ナフチリジニル、
ｃ）フラニル、チオフェニル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−２もしくは３−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ピロロピリジン−２もしくは３−イル，
ｄ）キノリン−５，６，７もしくは８−イル、イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キナゾリン−５，６，７もしくは８−イル、キノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、および
ｅ）ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−４，５，６もしくは７−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾオキサゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチアゾール−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロピリジン−４，５，６もしくは７−イル
よりなる群から選択され、ここでａ）〜ｅ）の各々が０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換されている
請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル、場合により５，６，７，８または９  オキソ置換されていてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、およびベンゾチオフェニルよりなる群から選択され、ここで各員が０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換されている請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−ヨードフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ナフチル、チオフェン−３−イル、５−ブロモチオフェン−３−イル、および  ベンゾチオフェン−３−イルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒｆが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒｑがメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルファニル、メチルスルファニルメチル、メトキシ、エトキシ、メルカプトメチル、およびメルカプトエチルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒｑがメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、およびシアノよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が−Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２および１個のＲａが-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成する請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が-Ｈまたはメチルである請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒａがメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロール−１−イル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、メルカプト、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、フェニルスルファニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、−ＳＣＦ３、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、およびメトキシカルボニルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
１個のＲａが存在する請求項１の化合物。
【請求項１４】
アミド置換基に対してパラである環上に位置する１個のＲａが存在する請求項１の化合物。
【請求項１５】
２個の隣接するＲａが結合の炭素と一緒になって縮合フェニル環を形成する請求項１の化合物。
【請求項１６】
２個のＲａ置換基が存在する請求項１の化合物。
【請求項１７】
各Ｒａがメチル、ｉ−プロピル、エテニル、２−プロペニル、シクロプロピル、フェニル、チオフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および縮合フェニルよりなる群から独立して選択される請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒｂが２，６−ジフルオロまたは２，４−ジフルオロである請求項１の化合物。
【請求項１９】
２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基が結合のベンゼン環と一緒になってベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、またはキノキサリンを形成する請求項１の化合物。
【請求項２０】
Ｒｃが水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルファニルメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルバモイル、カルバモイルメチル、ジメチルカルバモイル、ピペリジン−
１−カルボニル、５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル、３−クロロベンジルカルバモイル、４−フルオロベンジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル、および２−モルホリン−４−イルエトキシカルボニルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２１】
２個のＲｃ基が結合される炭素が（Ｓ）−立体配置である請求項１の化合物。
【請求項２２】
Ｒｄが水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、４−クロロフェニル、および  メチルスルファニルメチルよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２３】
２個のＲｄが一緒になって＝Ｏを形成する請求項１の化合物。
【請求項２４】
Ｒｄが水素、メチル、フェニル、およびヒドロキシよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２５】
該製薬学的に許容可能な塩がアミノ付加塩である請求項１の化合物。
【請求項２６】
該製薬学的に許容可能な塩が酸付加塩である請求項１の化合物。
【請求項２７】
該製薬学的に許容可能な塩が臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネート、およびラウリルスルホン酸塩よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２８】
該製薬学的に許容可能な塩がナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、第四級アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、メチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、およびエチルアンモニウムよりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２９】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸  メチル  エステ
ル；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸；
（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［１−カルバモイル−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジクロロ−ベンズアミド；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−４−メチル−ベンズアミド；
（Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸［６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２−（２−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−アミド；
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
（±）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−（ベンゾチアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ベンズアミド；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾチアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸；
４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
（Ｒ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
２−［４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド；
４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンズアミド；
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−インダン−２−イル−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−ベンズアミド；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ベンズアミド；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ベンズアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド  ；
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（±）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸；
（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−［４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−ｐ−トリル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド；
（Ｒ）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−酪酸；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸；２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸；２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン
酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−酪酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸；２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
２−［２−（ベンゾオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ベンズアミド；２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸５ピリジン−３−イルメチルエステル；
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−
４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
ａｎｔｉ−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［１−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−  ２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）  −ベンゾイルアミノ］−  プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキ
サリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−フェニルカルバモイル−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｚ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキ
サリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸；２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸；
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸；
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−
４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル；および
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル
よりなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項３０】
製薬学的に許容可能な担体および有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化２】
2008514608.tif 000196
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、およびは＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６ア
ルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および  −ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジルおよびピリミジニルよりなる群から選択される縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３１】
罹患哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化３】
2008514608.tif 000197
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨおよび＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および  Ｃ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジルおよびピリミジニルよりなる群から選択さ
れる縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物における疼痛、薬物依存症、不安症、パニック発作、統合失調症、膵臓疾患、分泌疾患、胃腸運動疾患、機能性腸疾患、胆石疝痛、および癌、摂食疾患、逆流疾病、胃十二指腸潰瘍、逆流食道炎、消化性潰瘍、バレット食道炎、洞化Ｇ細胞過形成、悪性貧血、およびゾリンジャー−エリソン症候群の処置または予防方法。
【請求項３２】
罹患哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化４】
2008514608.tif 000198
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および  Ｃ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジルおよびピリミジニルよりなる群から選択される縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物における膵臓腺癌、疼痛、胃−食道逆流疾病、非−糜爛性逆流疾病、食欲不振、膵臓炎、胃十二指腸潰瘍、逆流食道炎、不安症、結腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍および胃腫瘍の処置または予防方法。
【請求項３３】
罹患哺乳動物に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）：
【化５】
2008514608.tif 000199
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および  Ｃ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジルおよびピリミジニルよりなる群から選択される縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを投与する段階を含んでなる、哺乳動物における膵臓炎、非−糜爛性逆流疾病、または胃食道逆流疾病の処置または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
二重（ｄｕａｌ）ＣＣＫ１／ＣＣＫ２受容体調節剤（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である化合物が本発明により提供される。より特に、ＣＣＫ１／ＣＣＫ２受容体活性により介在される疾病症状の処置に有用な二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２受容体拮抗物質であるスルホンアミド類が本発明により提供される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明はコレシストキニン（ＣＣＫ）受容体配位子に関する。本発明は、また、そのような配位子の製造方法およびそのような方法において有用な中間体である化合物に関する。本発明は、さらに、そのような配位子を含んでなる製薬学的組成物およびそのような製薬学的組成物の製造方法に関する。
【０００３】
ガストリン類およびコレシストキニン類は、胃腸組織、ガストリン産生腫瘍、およびコレシストキニン類の場合には、中枢神経系に存在する構造的に関連する神経ペプチド類である（非特許文献１）。
ＣＣＫの活性は２種のＧ−蛋白質結合された受容体であるＣＣＫ−１（以前はＣＣＫ−Ａ）およびＣＣＫ−２（以前はＣＣＫ−Ｂ／ガストリン）により介在される。これらのＣＣＫ受容体は胃腸系統全体にわたりそして皮質、線状体、視床下部、海馬、嗅球、迷走神経求心性ニューロンを包含する中枢神経系の種々の部分において、種々の腸神経において、そして生殖路において発現される。
完全な薬理学的活性を有すると文献で報告されているＣ−末端テトラペプチド（ＴｒｐＭｅｔＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ２）受容体である最小の活性断片を有する３４−、１７−および１４−アミノ酸種を包含するガストリンの数種の形態が見出されている（非特許文献２）。構造および活性の間の関係を解明する試みにおいてこのテトラペプチド（およびＮ−保護された誘導体であるＢｏｃ−ＴｒｐＭｅｔＡｓｐＰｈｅ−ＮＨ２）の同族体の合成に関して多くの研究がなされてきた。
【０００４】
天然のコレシストキニンは３３アミノ酸ペプチド（ＣＣＫ−３３）であり、そのＣ−末端５アミノ酸類はガストリンのものと同一である。ＣＣＫ−３３のＣ−末端オクタペプチド（ＣＣＫ−８）も天然に見出されている。ＣＣＫ受容体、配位子およびそれらの活性の概観は非特許文献３に見ることができる。
【０００５】
ガストリンおよびコレシストキニンは胃腸機能の重要な調節剤である。さらに、コレシストキニンは脳内の神経伝達物質である。ガストリンは胃酸分泌の３種の主要刺激剤の１種である。胃酸の急速刺激の他に、ガストリンは胃腸粘膜に対する栄養活性を有しそして膵臓、結直腸、食道および小細胞癌を包含する数種の腺癌の栄養ホルモンとして関係する。
【０００６】
コレシストキニンは腸運動、胆嚢収縮、並びに胆管および膵臓酵素分泌を刺激し、そして膵臓に対する栄養活性を有するためとりわけ膵臓酵素生産を増加させることが知られる。コレシストキニンはまた胃の空白化を抑制しそして食欲および疼痛の抑制を包含する中枢神経系における種々の影響を有する。ＣＣＫはＧＩ運動をそして特に消化管および結腸の運動を調節する。ＣＣＫは、特にＧＩ系統中および膵臓中で、蛋白質合成および細胞成長を促進させる。ＣＣＫは食事後の充足度の調整に関連する。ＣＣＫは不安症およびパニック疾患に関連する重要な神経調節剤および神経伝達物質である。ＣＣＫはドーパミンの放出を調節する。ＣＣＫはまたモルヒネおよびベータ−エンドルフィン誘発性鎮痛並びに侵害受容に対する作用を拮抗することも知られている。
【０００７】
ガストリンはＣＣＫ２に作用し（或いはガストリン／ＣＣＫ−Ｂ受容体としても知られており）、コレシストキニンはＣＣＫ２およびＣＣＫ１受容体の両者に作用する（或いはコレシストキニン／ＣＣＫ−Ａ受容体としても知られている）。コレシストキニンおよび／またはガストリン受容体と結合する化合物は、コレシストキニンおよび／またはガストリン受容体における部分的または完全な作用物質として作用する天然ペプチド類または天然ペプチド類の類似品の拮抗物質としてのそれらの有効な製薬学的用途のために重要である。選択的なガストリン受容体拮抗物質はまだ市販されていない。しかしながら、数種が最近臨床評価を受けつつある。ＪＢ９５００８（ガストラゾール（ｇａｓｔｒａｚｏｌｅ））はザ・ジェームズ・ブラック・ファウンデーション・アンド・ジョンソン・アンドジョンソン・ファーマシューティカル・リサーチ・アンド・デベロップメント・ＬＬＣ（Ｔｈｅ  Ｊａｍｅｓ  Ｂｌａｃｋ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ＬＬＣ）によって進行膵臓癌（膵臓腺癌）の有効処置のために開発され、そして最近ではフェーズＩＩ臨床試験中である。ＭＬ・ラボラトリーズ・アンド・パノス（ＭＬ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐａｎｏｓ）はＬ−３６５，２６０（コリケード（Ｃｏｌｙｃａｄｅ））を開発中であり、それは疼痛に関するフェーズＩＩ臨床試験中である。他の有効な指示は摂食疾患および癌を包含していた。ヤマノウチ（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）およびフェリング・リサーチ・インスティチュート（Ｆｅｒｒｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）により共同開発されている  ＹＦ−４７６（以前はＹＭ−２２０）は胃−食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）に関するフェーズＩ臨床試験中である。フェーズＩ試験では、ゼリア・ファーマシューティカルズ（Ｚｅｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が経口的に摂取可能な１，５−ベンゾジアゼピン誘導体（特許文献１）であるＺ−３６０を、胃十二指腸潰瘍および逆流食道炎のための有効な処置として、研究している。経口的に活性なアントラニル酸誘導体であるＣＲ  ２９４５（イトリグルミド（ｉｔｒｉｇｌｕｍｉｄｅ））はロッタ（Ｒｏｔｔａ）により不安症疾患、癌（特に結腸癌）および消化性潰瘍に関するフェーズＩ試験中である。
【０００８】
ホルモンの化学的中和により作用するアフトン・コーポレーション（Ａｐｈｔｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）の抗−ガストリンワクチンは、癌指示、特に、膵臓および胃の腫瘍、に関する最終段階の臨床試験を受けている。
【０００９】
上記の指示の他に、ガストリン（ＣＣＫ２）拮抗物質は下記のガストリン−関連疾病のために提案されてきた：胃腸潰瘍、バレット食道炎、洞化Ｇ細胞過形成、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、および比較的低いガストリン活性または比較的低い酸分泌が望ましい他の症状。
【００１０】
コレシストキニン（ＣＣＫ１）受容体がコレシストキニンで刺激される胆嚢収縮、膵臓酵素分泌、充足度、胃の空白化抑制および蠕動の調節に介在することが示されており、食事に対する統合された生理的な胃腸応答における重要な役割を示す。さらに、コレシストキニン受容体がある種の腺癌に対するコレシストキニンの分裂促進作用に介在する証拠もある。従って、選択的なコレシストキニン受容体拮抗物質、例えば、タラゼピド（ｔａｒａｚｅｐｉｄｅ）、デバゼピド（ｄｅｖａｚｅｐｉｄｅ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ））、ロルグルミド（ｌｏｒｇｌｕｍｉｄｅ）（ロッタ）、２−ＮＡＰ（ＪＢＦ）、デクスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロッタ）、およびリンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）（サノフィ（Ｓａｎｏｆｉ））、がとりわけ刺激性腸症候群、慢性便秘症、非潰瘍性消化不良、急性および慢性膵臓炎、胆管疾病並びに膵臓癌における有効な用途のために臨床試験されてきた。また、カケン・ファーマシューティカルズ（Ｋａｋｅｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびミツビシ−トウキョウ・ファーマシューティ
カルズ（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ−Ｔｏｋｙｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は日本においてＧＩ癌および膵臓炎の処置のためのＣＣＫ−１受容体拮抗物質であるロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）に関する登録を待機中である。ロキシグルミドはデクスロキシグルミドのラセミ体である。
【００１１】
多くのＣＣＫ−１受容体作用物質が臨床前研究中である。グラクソ・スミス・クライン・インコーポレーテッド（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ，  Ｉｎｃ．）は胆石、胃腸疾病および肥満症の処置のための１，５−ベンゾジアゼピン類であるＧＷ  ５８２３、ＧＷ  ７８５４、ＧＷ  ７１７８およびＧＷ  ８５７３を研究している。また、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）はＣＣＫ−１受容体作用物質であるＰＤ  １７０２９２を肥満症用に研究している。
【００１２】
コレシストキニン受容体の他の役割は食欲および代謝の調節を包含し、例えば肥満症および神経性食欲不振の如き疾患の処置における有効な治療用途を示す。他の可能な用途はアヘン剤（例えばモルヒネ）鎮痛相乗作用並びに癌、特に膵臓癌、の処置にある。さらに、脳内のコレシストキニン／ガストリン受容体に関する配位子が不安解消（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）活性を有することが主張されており、そしてガストリン受容体拮抗物質は不安症並びに関連する神経症および精神病に対する神経学的剤として作用することが期待されるであろう。
ＣＣＫ−１およびＣＣＫ−２受容体の両者の拮抗物質として作用する非選択的化合物は、２種の選択的化合物の組み合わせの使用と比べて確実な同時に起きる作用の利点を有する上記選択的拮抗物質である組み合わされた有効な治療用途を提供することが期待される。これらの「二重の」（‘ｄｕａｌ’）または「混合された」（‘ｍｉｘｅｄ’）ＣＣＫ受容体拮抗物質はコレシストキニンおよびガストリンの両者が刺激する影響が関係する疾患の処置のためのそれらの有効な製薬学的用途にとって重要である。それ故、ＣＣＫ−２受容体が介在する胃酸分泌および胃粘膜成長の抑制と一緒になった、ＣＣＫ−１受容体の調節下にあると報告された（非特許文献４）一時的な下部食道括約筋弛緩数の抑制との組み合わせは胃腸逆流疾病の処置に関して価値あることが期待できよう。同様に、下部食道括約筋弛緩、胃酸分泌および胃粘膜成長の抑制と一緒になった、コレシストキニンで刺激されるＣＣＫ−１受容体介在性の胃の空白化の抑制も胃腸または胃食道逆流疾病の処置に関して価値あることが期待できよう。さらに、例えばフジサワ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ）により記載されたもののようなＣＣＫ−１／ＣＣＫ−２受容体二重拮抗物質（非特許文献５）は、酸分泌誘発性膵臓酵素放出およびコレシストキニンで刺激される膵臓酵素放出の抑制の結果として、選択的なＣＣＫ−１受容体拮抗物質よる膵臓炎の処置に有効であろう。
【特許文献１】国際公開第０９８２５９１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｈ．  Ｗａｌｓｈ，  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ，  Ｌ．Ｒ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  ｅｄ．，  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４，  ｐ．  １
【非特許文献２】Ｈ．Ｊ．  Ｔｒａｃｙ  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．  Ｇｒｅｇｏｒｙ，  Ｎａｔｕｒｅ  （Ｌｏｎｄｏｎ），  １９６４，  ２０４：９３５−９３８
【非特許文献３】Ｐ．  ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２０００，  ９（１）：１２９−１４６
【非特許文献４】Ｂｏｕｌａｎｔ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｕｔ，  １９９７，  ４０：５７５−５８１
【非特許文献５】Ｔａｂｕｃｈｉ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ２０００，  ４８（１）：１−１５
【発明の開示】
【００１３】
本発明の特徴および利点は当業者に明らかである。要旨、詳細な記述、背景、実施例、および特許請求の範囲を包含するこの開示に基づき、当業者は種々の条件および使用に関
する改変および応用を行うことができよう。ここに記載された文献は引用することにより本発明の内容となる。
【００１４】
ＣＣＫ−１およびＣＣＫ−２受容体の活性を調節する能力を有する一連のアリールスルホンアミド化合物がここに記載される。
【００１５】
発明の要旨
本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
2008514608.tif 000002
【００１７】
［式中、
ＸはＣ１−２アルキルまたは結合であり；
Ｒ１は
ａ）ナフチル、フェニル、該フェニルは場合により２個の隣接する炭素原子においてＲｆに縮合されてもよく、Ｒｆは０もしくは１個の不飽和結合を有しそして０、１もしくは２個のカルボニルである炭素員を有する線状の３−〜５−員の炭化水素部分である、
ｂ）Ａｒ６−、ここでＡｒ６は結合点としての炭素を有し、１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい６−員のヘテロアリールである、
ｃ）Ａｒ５−、ここでＡｒ５は結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有しそして場合によりベンゾまたはピリド縮合されていてもよい５−員のヘテロアリールである、
ｄ）Ａｒ６−６−、ここでＡｒ６−６は結合点を有しそして１もしくは２個の-Ｎ＝であるヘテロ原子員を有する６−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルである、
ｅ）Ａｒ６−５−、ここでＡｒ６−５は結合点を有しそして１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し且つ０もしくは１個の-Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリールに縮合されるフェニルまたはピリジルである
よりなる群から選択され、
ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換され、
Ｒｑは−Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および  Ｃ１−４アルキルＳ−よりなる群から独立して選択され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ
３−７シクロアルキル、および−Ｃ３−７シクロアルケニルよりなる群から選択され、
Ｒａは−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ベンジル、ピロール−１−イル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、−Ｏフェニル、−Ｏベンジル、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ３−６シクロアルキル、−Ｓフェニル、−Ｓベンジル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここでＲｙおよびＲｚは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキルから独立して選択される）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＣＦ３、ハロ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、および−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯＨよりなる群から独立して選択され、或いは２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になってフェニル、ピリジルおよびピリミジニルよりなる群から選択される縮合環を形成することができ、
或いは、Ｒ２およびＲａの１つが-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成することができ、
Ｒｂは２，４−ジフルオロ、２，６−ジフルオロよりなる群から選択され、或いは２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は一緒になってオキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、［１，３］ジオキソール、およびピラジンよりなる群から選択される５−または６−員の複素環式環を形成することができ、
Ｒｃは水素、−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＣ１−４アルキル、−Ｃ０−２アルキルＣＯＯＨ、並びに−Ｃ０−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、−ＣＯＯ−Ｃ０−２アルキル環Ａ、および−ＣＯＯ−Ｃ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から独立して選択され、
ＲｓおよびＲｔは−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル、ハロで置換されたフェニル、ベンジル、ハロで置換されたベンジルよりなる群から独立して選択されるか、
或いは、ＲｓおよびＲｔはそれらの結合窒素と一緒になってピロリジン、ピペリジン、またはモルホリンを形成し、
環Ａは
ｉ）結合点としての炭素を有しそして１もしくは２個の−Ｎ＝であるヘテロ原子を有する６−員のヘテロアリール、
ｉｉ）結合点としての炭素を有し、１個のＯ、Ｓ、＞ＮＨ、および＞ＮＣ１−４アルキルよりなる群から選択されるヘテロ原子員を有し、そして０もしくは１個の−Ｎ＝である追加のヘテロ原子員を有する５−員のヘテロアリール、および
ｉｉｉ）結合点としての炭素または窒素を有し、１もしくは２個のＯ、Ｓ、およびＮよりなる群から選択されるヘテロ原子を有し、０もしくは１個の二重結合を有し、そして０もしくは１個のカルボニルにより置換された炭素員を有し、そして場合により−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、またはハロで置換されていてもよい５−もしくは６−員の非芳香族複素環
よりなる群から選択され、
Ｒｄは水素、−Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−４アルキル、ペルハロＣ１−４アルキル、モノ−もしくはジ−ハロＣ１−４アルキル、アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジＣ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ＨＳ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルＳ−Ｃ１−４アルキル、および場合により置換されていてもよいフェニルよりなる群から独立して選択され、或いは２個のＲｄは一緒になって＝Ｏであることができ、ここで少なくとも１個のＲｃは−ＣＯＯＣ１−４アルキル、−ＣＯＯ−環Ａ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔ、および−ＣＯＯＣ１−２アルキルＣＯＮ（Ｒｓ）Ｒｔよりなる群から選択され、
或いは、１個のＲｃおよび１個のＲｄは一緒になって二重結合を形成することができる］
のアリールスルホン化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドを特徴とする。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物並びに製薬学的に許容可能な塩、エステルおよびアミドの異性体形態は、本発明内に包括されそしてそのような異性体形態の１つに対するここでの言及はそのような異性体形態の少なくとも１つをさすことを意味する。当業者は、本発明に従う化合物が例えば単一の異性体形態で存在しうるが他の化合物が位置異性体または立体異性体混合物の形態で存在しうることを認識するであろう。
【００１９】
本発明はＣＣＫ１およびＣＣＫ２受容体により介在される疾病および症状の処置または予防方法を提供する。本発明はまたそのような化合物を含有する製薬学的組成物および二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２受容体拮抗物質活性により介在される疾病状態の処置または予防におけるそのような組成物の使用方法を特徴とする。
【００２０】
本発明の別の特徴および利点は以下の詳細な記述および実施例並びに添付された特許請求の範囲から明らかになろう。
【００２１】
発明の詳細な記述
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄが以上で定義された意味およびその同等物または下記の指定の少なくとも１つおよびその同等物のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、またはその製薬学的に許容可能な塩、アミドもしくはエステルを含んでなる。そのような指定は適宜ここで定義された定義、特許請求の範囲または態様と共に使用することができる：
好ましくは、Ｘは結合である。
【００２２】
好ましくは、Ｒ１は
ａ）フェニル、ナフチル、場合により５，６，７，８もしくは９オキソ置換されていてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１，２，３もしくは４−イル、場合により５，６，７もしくは８オキソ置換されていてもよい５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１，２，３もしくは４−イル、
ｂ）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリン−２，３もしくは４−イル、イソキノリン−１，３もしくは４−イル、キナゾリン−２もしくは４−イル、キノキサリン−２もしくは３−イル、ナフチリジニル、
ｃ）フラニル、チオフェニル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ベンゾフラン−２もしくは３−イル、ベンゾチオフェン−２もしくは３−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−２もしくは３−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１Ｈ−ピロロピリジン−２もしくは３−イル，
ｄ）キノリン−５，６，７もしくは８−イル、イソキノリン−５，６，７もしくは８−イル、キナゾリン−５，６，７もしくは８−イル、キノキサリン−５，６，７もしくは８−イル、および
ｅ）ベンゾフラン−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチオフェン−４，５，６もしくは７−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−インドール−４，５，６もしくは７−イル、１−（ＨもしくはＣ１−４アルキル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾオキサゾール−４，５，６もしくは７−イル、ベンゾチアゾール−４，５，６もしくは７−イル、１Ｈ−ピロロピリジン−４，５，６もしくは７−イル
よりなる群から選択され、ここでａ）〜ｅ）の各々は０、１、２、または３個のＲｑで置換されている。
【００２３】
最も好ましくは、Ｒ１はフェニル、場合により５，６，７，８もしくは９オキソ置換されていてもよい６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チオフェニル、およびベンゾチオフェニルよりなる群から選択され、ここで各員は０、１、２、もしくは３個のＲｑで置換されている。
【００２４】
特定のＲ１はフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−クロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−ヨードフェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ニトロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、ナフチル、チオフェン−３−イル、５−ブロモチオフェン−３−イル、およびベンゾチオフェン−３−イルよりなる群から選択される。
【００２５】
好ましくは、Ｒｆは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−よりなる群から選択される。
【００２６】
好ましくは、Ｒｑはメチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルスルファニル、メチルスルファニルメチル、メトキシ、エトキシ、メルカプトメチル、およびメルカプトエチルよりなる群から選択される。
【００２７】
最も好ましくは、Ｒｑはメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ニトロ、およびシアノよりなる群から選択される。
【００２８】
好ましくは、Ｒ２は−Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびシクロペンテニルよりなる群から選択される。
【００２９】
好ましくは、Ｒ２および１個のＲａは-ＣＨ２-または＞Ｃ＝Ｏとして一緒になってフェニルに対する縮合環を形成する。
【００３０】
より好ましくは、Ｒ２は-Ｈまたはメチルである。
【００３１】
好ましくは、各Ｒａはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、エテニル、プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、フラニル、チオフェニル、ピロール−１−イル、ベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、フェノキシ、ベンゾキシ、メルカプト、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル、シクロプロピルスルファニル、フェニルスルファニル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、−ＳＣＦ３、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、およびメトキシカルボニルよりなる群から独立して選択される。
【００３２】
好ましくは、１個のＲａが存在する。より好ましくは、アミド置換基に対してパラである環上に位置する１個のＲａが存在する。好ましくは、２個のＲａ置換基が存在する。
【００３３】
好ましくは、２個の隣接するＲａは結合の炭素と一緒になって縮合環を形成し、縮合環はフェニル環である。
【００３４】
最も好ましくは、各Ｒａはメチル、ｉ−プロピル、エテニル、２−プロペニル、シクロプロピル、フェニル、チオフェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ニトロ、シアノ、ジメチルアミノ、（シクロヘキシルメチル）アミノ、アセチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−ＣＦ３、および縮合フェニルよりなる群から独立して選択される。
【００３５】
好ましくは、２個のＲｂは２，６−ジフルオロまたは２，４−ジフルオロである。
【００３６】
好ましくは、２−および３−位置における２個の隣接するＲｂ置換基は、結合のベンゼン環と一緒になってベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、またはキノキサリンを形成する。
【００３７】
好ましくは、Ｒｃは水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、メチルスルファニルメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルバモイル、カルバモイルメチル、ジメチルカルバモイル、ピペリジン−１−カルボニル、５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イル−メトキシカルボニル、３−ピリジルメトキシカルボニル、３−クロロベンジルカルバモイル、４−フルオロベンジルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ジメチルカルバモイルメトキシカルボニル、および２−モルホリン−４−イルエトキシカルボニルよりなる群から選択される。
【００３８】
より好ましくは、Ｒｃは水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、４−クロロフェニル、およびメチルスルファニルメチルよりなる群から選択される。
好ましくは、２個のＲｃ基が結合される炭素は（Ｓ）−立体配置である。
【００３９】
好ましくは、Ｒｄは水素、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジメチルアミノメチル、フェニル、４−クロロフェニル、および
メチルスルファニルメチルよりなる群から選択される。
【００４０】
好ましくは、２個のＲｄは一緒になって＝Ｏを形成する。
【００４１】
より好ましくは、Ｒｄは水素、メチル、フェニル、およびヒドロキシよりなる群から選択される。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物はここに示された定義およびそれらの同等物の組み合わせのいずれか１つを満たす化合物を含んでなる。
【００４３】
ここで言及されるある種の化合物はキラル性でありおよび／または幾何学的異性体中心を有する、例えばＥ−およびＺ−異性体である、ことは理解されよう。本発明は、本発明の化合物を特徴づける活性を有する、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を包含する全てのそのような光学異性体、アトロプ異性体、および幾何学的異性体、並びにそれらの混
合物を包括する。さらに、ここで言及されるある種の化合物は溶媒和された並びに溶媒和されない形態で存在しうる。本発明は、本発明の化合物を特徴づける活性を有する、全てのそのような溶媒和された並びに溶媒和されない形態を包括する。
【００４４】
ある種の分析技術により検出可能に改変された本発明に従う化合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物は患者の映像処理または放射性処置における使用のために放射性−元素、例えば１２５Ｉ、１８Ｆ、１１Ｃ、６４Ｃｕ、３Ｈ、１４Ｃなど、で標識付けすることができる。そのような化合物の例は同位体標識付けされた化合物、例えば検出および／または映像処理技術、例えば陽電子発生断層撮影（ＰＥＴ）および単一−光子発生コンピューター処理断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、においてプローブとして使用できる１８Ｆ同位体で標識付けされた化合物、である。好ましくは、１８Ｆまたは１１Ｃで標識付けされた本発明の化合物はＣＣＫ‐介在疾患の研究用の陽電子発生断層撮影（ＰＥＴ）として使用することができる。或いは、１４Ｃで標識付けされた本発明の化合物は代謝研究において使用することができる。そのような化合物の別の例は同位体で標識付けされた化合物、例えば反応動力学研究で使用できるジューテリウムおよび／またはトリチウム標識付けされた化合物、である。ここに記載される化合物は従来の化学法を用いて適当に官能化された放射性試薬と反応させて放射標識付けされた化合物を与えることができる。
【００４５】
本発明の好ましい化合物は下記よりなる群から選択される：
【００４６】
【表１】
2008514608.tif 000003
【００４７】
【表２】
2008514608.tif 000004
【００４８】
【表３】
2008514608.tif 000005
【００４９】
【表４】
2008514608.tif 000006
【００５０】
【表５】
2008514608.tif 000007
【００５１】
【表６】
2008514608.tif 000008
【００５２】
【表７】
2008514608.tif 000009
【００５３】
【表８】
2008514608.tif 000010
【００５４】
【表９】
2008514608.tif 000011
【００５５】
【表１０】
2008514608.tif 000012
【００５６】
【表１１】
2008514608.tif 000013
【００５７】
上記の化合物は当該技術内の方法並びに／または以下のスキームおよび実施例に記載されたものに従い製造することができる。ここの種々の化合物を得るためには、反応スキームにより適宜保護をしてまたはせずに最終的に所望される置換基を有する出発物質を使用することができる。これは従来の保護基、例えば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもの、により得られうる。保護基は簡便なその後の段階において当該技術から既知である方法を用いて除去することができる。或いは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持されそして適宜所望する置換基で置換されうる適当な基を使用することが必要でありうる。そのような化合物、前駆体、またはプロドラッグも本発明の範囲内である。反応は溶媒の融点および還流温度の間で、そして好ましくは０℃および溶媒の還流温度の間で、行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は多くの反応スキームにより製造することができる。当業者は、ある種の化合物が別のものと比べて１つのスキームにより有利に製造されることを認識するであろう。
【００５８】
【表１２】
2008514608.tif 000014
【００５９】
【化２】
2008514608.tif 000015
【００６０】
スキームＡに言及すると市販のアミノ安息香酸Ａ１をトリホスゲンおよびヒューニッヒ塩基と反応させてベンゾ縮合されたＡ２群のイサト酸無水物を製造する。種々のイサト酸無水物Ａ２が市販されている。アミンをイサト酸無水物Ａ２でアシル化してベンズアミドＡ５を製造する。ベンズアミドＡ５は市販のアントラニル酸Ａ３からアミン類Ａ７とのペプチド結合によっても得られうる。ベンズアミドＡ５はさらに市販のニトロ安息香酸Ａ４からアミン類Ａ７とのペプチド結合およびその後のニトロ基の還元によっても得られうる。ベンズアミドＡ５を塩化アリールスルホニルＡ６でスルホニル化してアリールスルホンアミド化合物（Ｉ）を製造する。
【００６１】
【化３】
2008514608.tif 000016
【００６２】
スキームＢに言及すると、アントラニル酸メチルＢ１をスルホンアミドＢ２にスルホニル化する。メチル（または他のアルキル）エステルを酸Ｂ３に加水分解する。酸Ｂ３が標準的条件下でアミンＡ７とのペプチド結合を受けて式（Ｉ）の化合物を製造する。
【００６３】
【化４】
2008514608.tif 000017
【００６４】
スキームＣに言及すると、フェノールＣ１を塩化チオノカルバモイルでアシル化してチオノカルバメートを製造する。チオノカルバメートＣ３を加熱することによりチオノカルバメートを異性化し、ここで約４５分間にわたる２４０Ｃへの加熱で良好な収率が得られる。最後に、チオノカルバメートを対応するチオールに鹸化し、そして直後に塩化スルホニルＡ６に酸化する。さらに、ある種の塩化スルホニル類は市販されている。
【００６５】
式Ａ７のアミン類は市販されているかまたはスキームＤ−Ｈに記載された方法に従い製造することができる。
【００６６】
【化５】
2008514608.tif 000018
【００６７】
スキームＤに言及すると、タイプＤ１（ここでＸ’はＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、保護基、またはキラル助剤である）のカルボン酸または誘導体が基Ｒｄを含有する活性化されたハライドを用いて１回または複数回アルキル化され、そして引き続き当該技術で既知の方法によりアミンＤ３に転化される。Ｘ’がキラル助剤である場合、およびＲｄ置換基が互いに異なる場合には、特定の非ラセミ性生成物が得られる。
【００６８】
【化６】
2008514608.tif 000019
【００６９】
スキームＥに言及すると、Ｒｄ−含有求電子剤を用いるアルキル化および必要ならその後のＸ’の除去によりタイプＥ１のアミンがＥ３に転化される。Ｘ”は不存在であるかまたは保護基もしくはキラル助剤である。アミン基「Ｎ＝ＰＧ」は遊離アミン、適当に保護されたアミン、例えばＢｏｃ−保護されたアミンもしくは他のカルバメート、またはイミン、例えばベンゾフェノンから誘導されるもの、であることができる。Ｘ”がキラル指向基である場合には、非ラセミ性のＥ２およびＥ３を製造することもできる。Ｒｃ−Ｘ”がｔ−ブチルエステルである場合には、アルキル化をキラル触媒の存在下で行って非ラセミ性のＥ２およびＥ３を製造することができる。特定の態様は実施例１７４に記載されている。好ましくは、該アルキル化はＯ−アルキル‐Ｎ−（９−アントラセニルメチル）−シンコニジウムブロミドの存在下で、低められた温度において、そして適当な塩基、例えばＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ、を用いて行われる。或いは、二重結合を越える基Ｒｄおよびアンモニアまたはアンモニア同等物の添加によりアルケンＥ４を直接Ｅ３に転化させる。或いは、当業者に既知の方法を用いてアルケンＥ４を同様な方法でアルコールＥ５に、そして引き続きアミンＥ３に、転化する。
【００７０】
【化７】
2008514608.tif 000020
【００７１】
スキームＦに言及すると、Ｒｄが１，４−付加により不飽和アルデヒド（Ｆ１）に導入されてＦ２を与える。式Ｆ２のアルデヒドを次に求電子的にアミノ化してアミノアルデヒドＦ３を生成する。アルデヒドの酸化および官能化がカルボン酸またはカルボキシレート誘導体、例えばＦ４、を与え、ここでＹはＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、またはＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）である。式Ｆ４のカルボン酸同族体を引き続き対応する第一級アルコールＦ５に還元することができる。
【００７２】
【化８】
2008514608.tif 000021
【００７３】
スキームＧに言及すると、カルボン酸誘導体、例えば酸ハライドＧ１（ここでＨａｌは好ましくはクロリドである）、をイソニトリルと反応させてオキサゾールＧ２を与える。オキサゾールＧ２を次に式Ｇ３のアミノケトンに加水分解し、ここでＸは結合である。Ｇ３は、また、カルボニルへのＲｄの添加により変更されてＧ４を生成するか、または当該技術で既知の方法を用いてＧ６（ここでＸは結合である）に還元される。或いは、スキームＡおよびＢに記載されている通りにしてケトアミンＧ３がアントラニル部分に結合された後にタイプＧ３のケトンからタイプＧ６のアルコールへの還元が行われる。タイプＧ５のアミン、または窒素−保護された同族体が適当なアルデヒド（ここでＸはＣ１−２アルキルまたは結合である）と縮合してアミノアルコールＧ６を生成する。アルケンＧ７は、
アミンＧ６の脱水によりまたはアルデヒドとタイプＧ８（ここでＧ８は燐イリドである）の適当に誘導化されたアミンまたは窒素−保護された同族体との縮合により、製造することができる。
【００７４】
【化９】
2008514608.tif 000022
【００７５】
スキームＨに言及すると、カルボン酸誘導体Ｈ１の１回または複数回のアルキル化がＨ２を与え、それを当業者に既知の方法を用いてアミンＨ３に転化する。置換基Ｘ’は以上で定義されている通りである。或いは、当該技術で既知の方法を用いてカルボン酸誘導体Ｈ１をアミノ化してアミンＨ４を与える。Ｈ４からアミノ酸誘導体Ｈ５への転化が式（Ｉ）の化合物を与え、ここでＹは以上で定義されている。Ｘ’がキラル助剤である場合には、ある種の非ラセミ性生成物が得られうる。
【００７６】
【化１０】
2008514608.tif 000023
【００７７】
スキームＩに言及すると、例えばＮａＯＥｔの如き塩基の存在下におけるアルキルクロリドまたは他のアルキル化剤Ｉ１を用いる保護された２−アミノマロン酸誘導体Ｉ２のアルキル化がジエステル類Ｉ５を与える。標準的方法を用いる加水分解および脱カルボキシル化がアミノ酸類Ｉ４を与える。適当な酵素、例えばＡｓｐｅｒｉｇｉｌｌｕｓ族からのアシラーゼ、を用いる選択的な脱アセチル化が非ラセミ性のＩ５およびＩ６の単離を可能にする。所望する物質を前記のスキームに従いさらに処理して式（Ｉ）の化合物を与える。特定の態様は中間体実施例１に示されている。酵素分解は好ましくは下記の条件を用いて行われる：水中、約８のｐＨ、ＣｏＣｌ２の存在下、および４０℃。好ましくは、「Ｌ」エナンチオマー（Ｉ６）は９０％ｅｅ以上で得られる。より好ましくは、「Ｌ」エナンチオマー（Ｉ６）は９５％ｅｅ以上で得られる。さらにより好ましくは、「Ｌ」エナンチオマー（Ｉ６）は９９％ｅｅ以上で得られる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物を当業者に既知の方法を用いてそれらの対応する塩類に転化することができる。例えば、式（Ｉ）のアミン類を例えばＭｅＯＨの如き溶媒中でトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、またはクエン酸で処理して対応する塩形態を与えることができる。
【００７９】
上記のスキームに従い製造される化合物は単独のエナンチオマー類、ジアステレオマー類、もしくは位置異性体として、或いはラセミ混合物またはエナンチオマー類、ジアステレオマー類、もしくは位置異性体の混合物として得られうる。位置異性体またはジアステレオマー混合物が得られる場合には、異性体を例えばクロマトグラフィーまたは結晶化の如き従来方法を用いて分離することができる。エナンチオマー類のラセミ性（１：１）および非ラセミ性（１：１でない）混合物が得られる場合には、当業者に既知の従来の分離方法を用いて単独のエナンチオマー類が単離されうる。特に有用な分離方法はキラルクロマトグラフィー、再結晶化、分解、ジアステレオマー塩生成、またはジアステレオマー付加物への誘導化およびその後の分離を包含する。
【００８０】
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般的に、そのようなプロドラッグはインビボで要求される化合物に容易に転化可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の処理方法では、用語「投与する」は式（Ｉ）の化合物を用いるまたは患者への投与後にインビボで式（Ｉ）の化合物に転化する化合物を用いる記載された種々の疾患の処置を包含する。適当なプロドラッグ誘導体の選択および製造に関する従来工程は、例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｂｅａｕｍｏｎｔ；Ｋ．；Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｒ．；Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｉ．；Ｄａｃｋ，Ｋ．Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２００３，４，４６１−４８５；Ｍｉｚｅｎ，Ｌ；Ｂｕｒｔｏｎ，Ｇ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９９８，１１，３４５−３６５に記載されている。プロドラッグの他に、本発明は記載された化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護されたまたは誘導化された形態を提供する。
【００８１】
治療用途のためには、本発明の化合物の塩は製薬学的に許容可能であるものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において用途を見出すことができる。塩は、製薬学的に許容可能であるかまたはそうでなくとも、本発明の範囲内に包含される。
【００８２】
本発明に従う製薬学的に許容可能な塩、エステル、およびアミドは、製薬化学者に明白であろう本発明の化合物の塩、エステル、およびアミド形態、すなわち無毒であり且つ本発明の該化合物の薬理学的性質に好ましい影響を有するであろうものをさす。好ましい薬理学的性質を有する化合物、すなわち、無毒であり且つ充分な飲み込みやすさ、吸収性、分布性、代謝性および排泄性を与えるような薬物動力学性質を有するものは製薬化学者に明白であろう。選択においてこれらも重要であるより実際的な性質における他の因子は原料の価格、生じたバルク薬品の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び流動性である。
【００８３】
製薬学的に許容可能な塩類の製造において使用できる酸の例は下記のものを包含する：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸類、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、犠酸、フマル酸、ガラクタール酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−（Ｌ）−乳酸、（±）−（ＤＬ）−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−（ＤＬ）−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、琥珀酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−（Ｌ）−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸。
【００８４】
酸性プロトンを含有する本発明の化合物は、適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化することができる。適する塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムを用いる処理により製造される、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩）；並びに有機塩基を用いて製造されるアミン塩（例えば第一級、第二級および第三級の脂肪族および芳香族アミン、例えばＬ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミン）を含んでなる。例えば、引用することにより本発明の内容となる、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｏｎｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ；Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ：Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２を参照のこと。
【００８５】
製薬学的に許容可能なエステルおよびアミドは妥当な利点／危険性比、薬理学的に有効であり且つ患者の組織との接触に適する、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応のないものである。本発明の代表的な製薬学的に許容可能なアミドは、アンモニア、第一級Ｃ１−６アルキルアミン類および第二級ジ（Ｃ１−６アルキル）アミンから誘導されるものを包含する。第二級アミンは少なくとも１個の窒素原子および１〜２個の間の追加ヘテロ原子を含有する５−もしくは６−員の複素環式またはヘテロ芳香族環を包含する。好ましいアミドはアンモニア、Ｃ１−３アルキル第一級アミンおよびジ（Ｃ１−２アルキル）アミンから誘導される。
【００８６】
本発明の代表的な製薬学的に許容可能なエステルは、Ｃ１−７アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、およびフェニルＣ１−６アルキル−エステルを包含する。好ましいエステル類はメチルエステル類を包含する。さらに、適するエステルの例は、１個もしくはそれ以上のカルボキシル置換基がｐ−メトキシベンジルオキシ−カルボニル、２，４，６−トリメチルベンジルオキシ−カルボニル、９−アンスリルオキシカルボニル、ＣＨ３ＳＣＨ２ＣＯＯ−、テトラヒドロフル−２−イルオキシカルボニル、テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−カルボニル、フル−２−イルオキシカルボニル、ベンゾイルメトキシ−カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、４−ピ
リジルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミルオキシ−カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、アダマンチルオキシ−カルボニル、２−ベンジルオキシフェニルオキシカルボニル、４−メチルチオフェニルオキシカルボニル、またはテトラヒドロピラン−２−イルオキシカルボニルで置換されているそのようなエステルを包含する。
【００８７】
本発明の化合物は二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２拮抗物質である。二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２拮抗物質はＣＣＫ１またはＣＣＫ２受容体により介在される疾患を処置するための方法において有用である。従って、本発明の化合物は、疼痛、薬物依存症、不安症、パニック発作、統合失調症、膵臓疾患、分泌疾患、胃腸運動疾患、機能性腸疾患、胆石疝痛、癌、摂食疾患（例えば、食欲不振を包含する）、逆流疾病（例えば、胃−食道逆流疾病および非−糜爛性逆流疾病を包含する）、胃十二指腸潰瘍、逆流食道炎、消化性潰瘍、バレット食道炎（Ｂａｒｒｅｔｔ’ｓ  ｅｓｏｐｈａｇｕｓ）、洞化Ｇ細胞過形成、悪性貧血、およびゾリンジャー−エリソン症候群（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を処置または予防する方法において有用でありうる。癌は、例えば、結腸癌、膵臓腺癌、膵臓腫瘍、および胃腫瘍を包含する。
【００８８】
特に、二重ＣＣＫ１／ＣＣＫ２拮抗物質は膵臓腺癌、疼痛、胃−食道逆流疾病、非−糜爛性逆流疾病、食欲不振、膵臓炎、胃十二指腸潰瘍、逆流食道炎、不安症、結腸癌、消化性潰瘍、膵臓腫瘍および胃腫瘍を処置または予防する方法において有用でありうる。
【００８９】
該処置および予防方法はそれに罹っている哺乳動物に有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与する段階を含んでなる。
【００９０】
本発明の化合物はＣＣＫ１およびＣＣＫ２受容体により介在される疾患のある患者（人間および他の哺乳動物）を処置するために製薬学的組成物中で投与することができる。それ故、本発明は少なくとも１種の本発明の化合物および製薬学的に許容可能な担体を含有する製薬学的組成物を特徴とする。本発明の組成物は、さらに、少なくとも１種の他の治療剤（例えば、組み合わせ療法における使用のための組み合わせ調剤または異なって調合された活性剤の組み合わせ）を包含しうる。
【００９１】
本発明は、また、そのような製薬学的組成物の使用または製造または調合方法を特徴とする。製薬学的組成物は薬用量形態の製造技術における当業者に既知である従来の製薬学的賦形剤および混和技術を用いて製造することができる。本発明の化合物は経口的に、非経口的に、直腸に、局部的に、もしくは眼の経路で、または吸入により投与することができる。調合物は活性成分の遅延放出を与えるように設計することもできる。調合物は錠剤、カプセル剤、サシェ剤、瓶剤、散剤、粒剤、ロゼンジ剤、再構成用の散剤、液体調合物、または坐剤の形態でありうる。好ましくは、化合物は静脈内注入または局部的投与により投与できるが、より好ましくは経口投与による。
【００９２】
経口投与用には、本発明の化合物は錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または液剤、乳剤、もしくは懸濁剤として提供することができる。経口使用のための錠剤は、製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤と混合された活性成分を包含しうる。適する不活性充填剤は炭酸ナトリウムおよびカルシウム、燐酸ナトリウムおよびカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどを包含し、代表的な液体経口賦形剤はエタノール、グリセロール、水などを包含する。澱粉、ポリビニル−ピロリドン、ナトリウム澱粉グリコレート、微結晶性セルロース、およびアルギン酸が適する崩壊剤である。結合剤は澱粉およびゼラチンを包含しうる。存在
する場合には、潤滑剤は一般的にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであるであろう。所望するなら、錠剤を鉱物、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル、でコーティングして胃腸管内の吸収を遅らせることができ、または腸溶コーティングでコーティングすることができる。経口使用のためのカプセル剤は、活性成分が固体、半固体もしくは液体の希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、および活性成分が水、油、例えばピーナッツ油もしくはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノおよびジ−グリセリド類、ポリエチレングリコール４００、またはプロピレングリコールと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤を包含する。
【００９３】
経口投与用の液体は懸濁剤、液剤、乳剤もしくはシロップ剤であることができ、または使用前に水もしくは他の適当な賦形剤を用いる再構成用の乾燥生成物として提示することができる。そのような液体の組成物は製薬学的に許容可能な賦形剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；油（例えば、アーモンド油もしくは分別されたココヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコールまたは水を包含する非水性賦形剤；防腐剤（例えば、ｐ−メチルヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチン；および必要なら香味もしくは着色剤を含有しうる。
【００９４】
本発明の化合物は非経口経路により投与することもできる。組成物は直腸投与用に坐剤として調合することができる。静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下経路を包含する非経口使用のためには、本発明の化合物は、一般的に、適当なｐＨおよび等張度に緩衝された殺菌性水性液剤もしくは懸濁剤中でまたは非経口的に許容可能な油中で提供される。適する水性賦形剤はリンゲル溶液および等張性塩化ナトリウムを包含する。そのような形態は単位服用量形態、例えば、アンプルもしくは使い捨て注射装置、の中で、１種もしくは複数の−服用量形態、例えばそこから適切な服用量を吸引できる瓶剤の中で、または注射可能な調剤を製造するために使用できる固体形態もしくは予備−濃縮物の中で提示することができる。本発明の化合物の別の投与方式は皮膚分配に作用するためのパッチ調剤を利用しうる。本発明の化合物は吸入により、鼻もしくは口経路により、本発明の化合物および適当な担体よりなる噴霧調剤を用いて投与することができる。
【００９５】
同一組成物中に調合されていてもまたはいなくても、本発明の製薬学的組成物または薬品組み合わせに関して治療（処置）および予防（防止）目的のために有効な服用量を決める方法は当該技術で既知である。いずれかの特定の患者にとって必要な具体的な服用量水準は、処置しようとする症状の重篤度、投与経路、および患者の体重を包含する多くの因子に依存するであろう。治療目的のためには、「有効服用量」または「有効量」は処置される疾病または疾患の徴候の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる組織系統、動物、または人間において生物学的または医学的応答を誘発する、単独でのまたは組み合わせての、各活性化合物または薬剤の量をさす。予防目的（すなわち、疾患の開始または進行の予防または抑制）のためには、用語「有効服用量」または「有効量」は疾患の遅延が少なくとも一部でＣＣＫ１およびＣＣＫ２受容体の調節により介在される、研究者、獣医師、医師、または他の臨床士により求められる患者における疾患の開始または進行を抑制する、単独でのまたは組み合わせての、各活性化合物または薬剤の量をさす。組み合わせ療法は全ての活性剤を含有する単一調剤の同時投与、１種より多い調剤の本質的に同時の投与、および２種もしくはそれ以上の別個に調合された活性剤の投与を包含する。
【００９６】
１日服用量（単一服用量としてまたは分割服用量として投与される）は１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１〜５００ｍｇ、そして最も好ましくは１日当たり１０〜２００ｍｇ、の範囲内であろう。単位体重当たりの薬用量として表示すると、代表的な服用量は０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇの間、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇの間、そして最も特に０．１５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの間であることが予測される。
【００９７】
好ましくは、経口服用量範囲は１〜４回の服用量で摂取される１日当たり約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明のある種の化合物は１日当たり約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲内で経口的に投与することができ、他のものは１日当たり０．０５〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与できるが、さらに他のものは１日当たり０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇで投与できる。注入服用量は、数分間ないし数日間の範囲の期間にわたる製薬学的担体と混合された約１〜１０００μｇ／ｋｇ／分の阻害剤の範囲でありうる。局部的投与のためには本発明の化合物を製薬学的担体と約０．１％〜約１０％の薬品対賦形剤の濃度で混合することができる。
【実施例】
【００９８】
本発明を説明するために、以下の実施例が包含される。これらの実施例は本発明を限定しない。それらは本発明の実施方法を示唆することだけを意味する。当業者は、彼らに明らかである発明の他の実施方法を見出すことができよう。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。
【００９９】
分取逆相ＨＰＬＣはギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｒ）装置上で、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ，５μｍ，７５ｘ３０ｍｍを用いて、１０ｍＬ／分の流速およびλ＝２２０および２５４  ｎｍにおける検出で行われた。勾配は２０分間にわたる２０〜９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡであった。
【０１００】
分析逆相ＨＰＬＣに関しては、ヒューレット・パッカード・シリーズ（Ｈｅｗｌｅｔｔ
Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｅｒｉｅｓ）１１００が、アギレント・ゾルバックス（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ）（Ｒ）Ｃ８，５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍカラム、１ｍＬ／ｍｉｎの流速、λ＝２２０および２５４ｎｍにおける検出と共に使用された。勾配は８分間にわたる１〜９９％のアセトニトリル／水／０．０５％のＴＦＡであった。
【０１０１】
質量スペクトルはアギレント・シリーズ１１００ＭＳＤ上で電子噴霧イオン化（ＥＳＩ）を用いて指示に応じて正または負のいずれかの方式で得られた。計算された（ｃａｌｃｄ．）質量は正確な質量に相当する。
【０１０２】
ＮＭＲスペクトルはブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）モデルＤＰＸ４００（４００  ＭＨｚ）またはＤＰＸ５００（５００ＭＨｚ）分光計のいずれかで得られた。以下の１Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシラン基準のｐｐｍダウン・フィールドでの化学シフト（多重度、Ｈｚでの結合定数Ｊ、統合（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ））である。
【０１０３】
順相フラッシュクロマトグラフィーはイスコ（Ｉｓｃｏ）（Ｒ）レディセプ（ＲｅｄｉＳｅｐ）TM  ４，  １２，  ４０  ｏｒ  １２０ｇカートリッジを用いて中圧下で行われた。
【０１０４】
元素分析はカリフォルニア州、サンディエゴのヌメガ・レゾナンス・ラブス・インコーポレーテッド（ＮｕＭｅｇａ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｌａｂｓ，  Ｉｎｃ．）により行われた。
【０１０５】
溶液が「濃縮された」場合には、それらは減圧下で回転蒸発器を用いて濃縮された。
実施例１
【０１０６】
【化１１】
2008514608.tif 000024
【０１０７】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
【０１０８】
Ａ．  ２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸メチルエステル．２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（７．０ｇ，３７．７ミリモル）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液に室温（ｒｔ）において４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（９．４５ｇ，３９．６ミリモル）、ピリジン（９．１ｍＬ，１１２ミリモル）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ；０．２３ｇ，１．８８ミリモル）を加えた。混合物を室温において一晩にわたり撹拌し、１ＮＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して標記スルホンアミドを黄褐色固体（１１．６５ｇ，８０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，３８３．８；ｍ／ｚ実測値，３８２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．元素分析：Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関する計算値，Ｃ  ４３．８１，Ｈ  ２．６３，Ｎ  １０．９５；実測値，Ｃ  ４４．１９，Ｈ  ３．００，Ｎ  １１．２３．
【０１０９】
Ｂ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，５．２ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に室温においてＬｉＯＨ（水中２Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。生じた橙色混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、次に０．５ＭＨＣｌ（１５０ｍＬ）中に注いで所望する安息香酸の沈澱を引き起こした。混合物を数分間にわたり撹拌して沈殿を完了させた後に、生成物を吸引濾過により集めそして空気乾燥して酸を黄褐色固体（１．８７ｇ，９７％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，３６９．８；ｍ／ｚ実測値，３６８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関する計算値，Ｃ  ４２．２２，Ｈ  ２．１８，Ｎ  １１．３６；実測値，Ｃ  ４１．９２，Ｈ  ２．５０，Ｎ  １１．３８．
【０１１０】
Ｃ．（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４
−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸（０．０３０ｇ，０．０８１ミリモル）ＴＨＦ（０．１２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６０ｍＬ）の混合物中溶液に室温においてピリジン（０．０２０ｍＬ，０．２５ミリモル）を、引き続きヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ；０．０６２ｇ，０．１７ミリモル）を加えた。反応混合物を１時間にわたりシェーカー上で撹拌した。（±）−２−（４−クロロフェニル）−プロピルアミン塩酸塩（０．０３５ｇ，０．１７ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基；０．０３０ｍＬ，０．１７ミリモル）を加えた。（アミンの遊離塩基形態を用いる時にはヒューニッヒ塩基を省略できる。）反応混合物を１時間にわたり撹拌した。ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、そして生じた混合物の分取逆相ＨＰＬＣによる精製により生成物であるアミドが得られた。標記アミドが固体（２７ｍｇ，６４％）として得られた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５２０．０２；ｍ／ｚ実測値，５１９／５２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．７４（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２
【０１１１】
【化１２】
2008514608.tif 000025
【０１１２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０１１３】
Ａ．２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（０．６７ｇ，２．００ミリモル）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中の撹拌された溶液に０°Ｃにおいて塩化チオニル（０．２９ｍＬ，４．００ミリモル）を加えた。反応混合物をそのまま撹拌しそして一晩にわたり室温に暖めた。混合物を濃縮して生成物を白色固体（０．５６ｇ，９９％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ）．
【０１１４】
Ｂ．（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中に溶解させた
４−ヨード−２−ニトロ安息香酸（０．３５ｇ，１．２０ミリモル）の溶液を２時間にわたり加熱還流した。混合物を濃縮しそして生じた液体をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡＰ（１６１ｍｇ，１．３２ミリモル）および２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（０．３７ｇ，１．３２ミリモル）を加えそして溶液を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗製生成物を黄色油として与えた。油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して生成物を無色油（５０％，３１３ｍｇ）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１７（ｍ，２Ｈ）．
【０１１５】
Ｃ．（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３１３ｍｇ，０．６０ミリモル）を１：１ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（６ｍＬ）の中に溶解させそしてＳｎＣｌ２?２Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ，２．９９ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌しそして次に飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過しそして大量の水およびＤＣＭですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して所望する生成物を無色油（１８７ｍｇ，６３％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ３に関して計算された質量，４９３．１；ｍ／ｚ実測値，４９２［Ｍ−Ｈ］−，５３１［Ｍ＋Ｋ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）．
【０１１６】
Ｄ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．（Ｓ）−２−（２−アミノ−４−ヨード−ベンゾイルアミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３９ｍｇ，０．０７９ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール（３７ｍｇ，０．１５８ミリモル）およびピリジン（３０μＬ，０．３７１ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり室温において振り、次に重合体結合したトリス（２−アミノエチル）アミン樹脂を加えた。生じた混合物を２時間にわたり振り、そして樹脂を濾過により除去しそしてＤＣＭですすいだ。ＴＢＤメチルポリスチレン樹脂を次に加えそして混合物を２時間にわたり振った。液体を流出させそして樹脂をＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。１０％ＴＦＡのＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を樹脂に加えそして混合物を１．５時間にわたり振った。樹脂を濾過により除去し、ＤＣＭ中１０％ＴＦＡで洗浄しそして濾液を濃縮して所望する生成物を白色固体（５５ｍｇ，９９％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，２Ｈ）．
【０１１７】
Ｅ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸．２：１水／ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５５ｍｇ，０．０７９ミリモル）にＬｉＯＨ?２Ｈ２Ｏ（７ｍｇ，０．１５８ミリモル）を加えた。黄色溶液を２時間にわたり撹拌しそして次に２０％水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して所望する生成物を白色固体（４１ｍｇ，７６％）として与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７７．３；ｍ／ｚ実測値，６７６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ）．
実施例３
【０１１８】
【化１３】
2008514608.tif 000026
【０１１９】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【０１２０】
Ａ．４，５−ジクロロフタル酸モノメチルエステル．無水４，５−ジクロロフタル酸（１５．０ｇ，６９．１ミリモル）のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の撹拌された懸濁液にＮａＯＭｅ（５．４０ｇ，１００ミリモル）を加えた。混合物を１２時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却しそして〜１００ｍＬの容量に濃縮し、そして次に０．５Ｎ  ＨＣｌ（１Ｌ）中に注いで生成物を沈殿させた。生じた白色粉末を吸引濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して１７．１ｇ（９９．５％）のモノメチルエステルを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１２１】
Ｂ．２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチル．４，５−ジクロロフタル酸モノメチルエステル（１７ｇ，６９ミリモル）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）中の懸濁液を１時間にわたり加熱還流した。生じた混合物を冷却しそして濃縮して黄色油を与えた。油をトルエン（５ｘ５ｍＬ）と共沸して、酸塩化物を黄色液体として残した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．温度を１０℃より低く保ちながら、ＮａＮ３（１８．０ｇ，２７７ミリモル）の水（１２０ｍＬ）中溶液を滴下しながら、粗製酸塩化物を乾燥アセトン（４００ｍＬ）中
で０℃において撹拌した。添加が完了した後に、橙色反応混合物を１時間にわたり０℃において撹拌した。外部加熱なしに混合物を濃縮した。残渣を水およびＤＣＭ（３ｘ）の間に分配させた。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製アシルアジドを黄褐色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲは、アシルアジドメチルエステルが３種の他の少量の未同定成分で汚染されていた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．粗製黄褐色固体を酢酸（２４０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）の混合物中に懸濁させそして１時間にわたり加熱還流した。急速な気体発生が起きた。懸濁液を濃縮し、そして生じた固体を吸引濾過により集めそして水で洗浄した。粗製固体をトルエン中で撹拌しそして濾過した。濾液を濃縮して固体（９．１０ｇ，〜５４％，１Ｈ  ＮＭＲによる９１％純度）とした。アミノ安息香酸エステルはさらなる精製なしに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
【０１２２】
Ｃ．２−アミノ−４，５−ジクロロ−安息香酸．２−アミノ−４，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（２．１ｇ，９．４１ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）の中に溶解させそして水（３０ｍＬ）を加えた。ＬｉＯＨ（０．７９ｇ，１８．８ミリモル）を加え、混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。１０％水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加により生成物を沈殿させそして吸引濾過により単離した。白色固体を真空下で乾燥した（１．６ｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ）．
【０１２３】
Ｄ．無水３，４−ジクロロイサト酸．２−アミノ−４，５−ジクロロ−安息香酸（１．５ｇ，７．２８ミリモル）を１：１ＤＣＭ／ＴＨＦ（２０ｍＬ）の中に溶解させそして０℃に冷却した。ホスゲン（トルエン中２０％，５．４ｍＬ，８．００ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２．５４ｍＬ，１４．６ミリモル）を加えそして反応物を一晩にわたり撹拌しそして室温にゆっくり暖めた。混合物を水中に注ぎそしてＤＣＭ（３ｘ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して生成物を白色固体（１．６ｇ，９２％）として与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．１０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ８Ｈ３Ｃｌ２ＮＯ３に関して計算された質量，２３２．０；ｍ／ｚ実測値，２３１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）．
【０１２４】
Ｅ．２−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル．３，４−ジクロロイサト酸無水（１４７ｍｇ，０．６３４ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）の中に溶解させた。（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．６９７ミリモル）およびＤＭＡＰ（８５ｍｇ，０．６９７ミリモル）を加えそして混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応混合物を水でクエンチしそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして濃縮して粗製生成物を与えた。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望する生成物を白色固体（１５０ｍｇ，６８％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２７−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．９５−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０１２５】
Ｆ．２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸．この化合物を２−（２−アミノ−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルおよびベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリドから実
施実施例２、部分ＤおよびＥの通りにして製造した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５５１．４；ｍ／ｚ実測値，５５０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）． 
実施例４
【０１２６】
【化１４】
2008514608.tif 000027
【０１２７】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸
【０１２８】
Ａ．（１Ｒ，２Ｒ）−プソイドエフェドリングリシンアミド水和物．火炎−乾燥した三つ首丸底フラスコに（１Ｒ，２Ｒ）−（-）−プソイドエフェドリン（１０ｇ，６０．５ミリモル）、グリシンメチルエステル塩酸塩（９．９ｇ，７８．７ミリモル）、およびＴＨＦ（９０ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間にわたり室温において撹拌しそしてリチウムｔ−ブトキシド（６．８ｇ，８４．７ミリモル）を加えた。生じた懸濁液を室温において３時間にわたり撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えそしてＴＨＦを真空中で除去した。水相をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、そして濃縮した。熱いＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて残渣を溶解させそして水（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩にわたり放置した。白色固体が生成しそして吸引濾過により集めた。生成物をＥｔ２Ｏで洗浄しそして乾燥した（１０．２ｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；１：１比の回転異性体）：７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，１．５Ｈ），３．９５−３．８３（ｍ，０．５Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９７（ｓ，１．５Ｈ），２．７９（ｓ，１．５Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）．
【０１２９】
Ｂ．２−アミノ−３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド．火炎−乾燥したフラスコに塩化リチウム（１００ｍｇ，２．４４ミリモル）を充填した。フラスコにＮ２を流しそして（１Ｒ，２Ｒ）−プソイドエフェドリングリシンアミド水和物（１．０ｇ，４．１７ミリモル）を加えた。固体試薬をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ；ＴＨＦ中１Ｍ，１３．３ｍＬ，１３．３ミリモル）を加えた。鮮明な黄色溶液を１時間にわたり撹拌しそして次に３−ブロモベンジルブロミド（１．２５，５．００ミリモル）を加えた。混合物を２時間にわたり０°Ｃにおいて撹拌しそして１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にしそして１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ）で洗浄した。全ての水層を一緒にし、０℃に冷却し、そして４０％水性ＮａＯＨを用いてｐＨ１４まで塩基性化した。水層をＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、濾過しそして濃縮して粗製生成物を与えた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して生成物を無色油（２３２ｍｇ，１４％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，７Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），０．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３０】
Ｃ．（Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸．２−アミノ−３−（３−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−ヒドロキシ−（１Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（２３２ｍｇ，０．５９３ミリモル）の１Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の懸濁液を２時間にわたり加熱還流しそして次に室温に冷却すると、透明な溶液が曇り始めた。水（１０ｍＬ）を加えそして溶液ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、次に一緒にしそして〜５ｍＬに濃縮した。ＮａＨＣＯ３（１００ｍｇ，１．１９ミリモル）およびジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却しそして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４ｍＬ，１．０２ミリモル）を加えた。反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして自然に室温に暖めた。水（２０ｍＬ）を加えそして溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にしそして２％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。一緒にした水層を飽和水性クエン酸でｐＨ３．５に酸性化しそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して生成物を透明な無色油（３８ｍｇ，１７％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；１．７：１回転異性体の比）：７．４０−７．３３（ｍ，３．２Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，３．２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．３４（ｍ，０．６Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，１．６Ｈ），３．１０−２．８４（ｍ，１．６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，５．４Ｈ）．
【０１３１】
Ｄ．（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩．（Ｓ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して白色固体を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２に関して計算された質量，２５８．１；ｍ／ｚ実測値，２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１３２】
Ｅ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸．実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。メチルエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ＢｒＩＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６８７．３；ｍ／ｚ実測値，６８６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．０５（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５
【０１３３】
【化１５】
2008514608.tif 000028
【０１３４】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
【０１３５】
Ａ．２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニトリル．（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（５．０ｇ，２６．９ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の-７８°Ｃ溶液にＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２８．２ｍＬ，２８．２ミリモル）を加えた。赤味がかった橙色溶液を-７８°Ｃにおいて１時間にわたり撹拌しそしてヨウ化メチル（１．７６ｍＬ，２８．２ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり自然に室温に暖めた。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して濃褐色油を与えた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望する生成物を無色油（５．０ｇ，９３％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３６】
Ｂ．２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩．２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニトリル（５．０ｇ，２５．０ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍＬ）の中に溶解させた。ＢＨ３?ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ，２７．５ｍＬ，２７．５ミリモル）を加えそして混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間にわたり撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（２Ｍ，１２．５ｍＬ）を加えた。１時間にわたり撹拌した後に、水を加えて、生成物を沈殿させた。生成物を吸引濾過により集めそして乾燥した（４．２ｇ，７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ２Ｎに関して計算された質量，２０４．１；ｍ／ｚ実測値，２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３７】
Ｃ．２−アミノ−４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド．実施例２、部分ＢおよびＣの通りにして、標記化合物（６８ｍｇ，２７％）が４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸から製造された。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ２Ｏに関して計算された質量，４０２．１；ｍ／ｚ実測値，４０１［Ｍ−Ｈ］−，４４０［Ｍ＋Ｋ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．９６（ｂｒｍ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓｅｘｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１３８】
Ｄ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド．実施例２、部分Ｄの通りにして、標記化合物（４５ｍｇ，９９％）が製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，６００．３；ｍ／ｚ実測値，５９９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）．
実施例６
【０１３９】
【化１６】
2008514608.tif 000029
【０１４０】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド
【０１４１】
Ａ．２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド．２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸（０．５０ｇ，１．８ミリモル）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中懸濁液を１時間にわたり加熱還流した。混合物を濃縮し、そして残渣をトルエン（３ｘ）と共沸した。粗製酸塩化物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で室温において撹拌しそしてＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ，１４ｍＬ，７．５ミリモル）で処理した。１時間後に、反応混合物を濃縮し、そして残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機物質を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮してアミドを白色固体（０．５０ｇ，１００％）として与えた。アミドをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０１４２】
Ｂ．２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン．２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−アセトアミド（０．５０ｇ，１．８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温においてＢＨ３?ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．５ｍＬ，４．５ミリモル
）を加えた。溶液を２時間にわたり加熱還流した。混合物を氷浴内で冷却し、そして１０ｍＬのＭｅＯＨの注意深い添加により過剰のＢＨ３をクエンチした。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中２．０Ｍ，５ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を１時間にわたり加熱還流した。冷却後に、混合物を濃縮し、そして残渣を１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔ２Ｏの間に分配させた。酸性水層を１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化しそしてＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して所望するアミン（１８１ｍｇ，３８％）を与えた。アミンをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１４３】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド．実施実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．４０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２７Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，６１６．００；ｍ／ｚ実測値，６１５／６１７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例７
【０１４４】
【化１７】
2008514608.tif 000030
【０１４５】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−ベンズアミド
【０１４６】
Ａ．２−（４−クロロ−フェニル）−イソブチルアミド．実施例６，段階Ａの通りにして、２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（０．５０ｇ，２．５ミリモル）から製造された（０．４５ｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｓ，４Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，６Ｈ）．
【０１４７】
Ｂ．２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミン．実施例６，段階Ｂの通りにして、２−（４−クロロ−フェニル）−イソブチルアミド（０．４５ｇ，２．３ミリモル）から製造された（３１０ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ
），０．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１４８】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピル］−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして、２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を２−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピルアミンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３４．０４；ｍ／ｚ実測値，５３３／５３５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
実施例８
【０１４９】
【化１８】
2008514608.tif 000031
【０１５０】
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
【０１５１】
Ａ．ジエチルチオカルバミン酸Ｏ−キノキサリン−５−イルエステル．５−ヒドロキシキノキサリン（２．１３ｇ，１４．６ミリモル）、微細粉砕されたＫ２ＣＯ３（４．０ｇ，２９ミリモル）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を２３°Ｃにおいて１時間にわたり撹拌した。固体のジエチルチオカルバモイルクロリド（２．４３ｇ，１６．１ミリモル）を次にを加えた。生じた混合物を２時間にわたり撹拌し、次に水（１５０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔ２Ｏ（２´１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥しそして濃縮して粘着性の橙色油とし、それをさらなる精製なしに次の段階で使用した（３．６３ｇ，９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳに関して計算された質量，２６１．１；ｍ／ｚ実測値，２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８５−８．６５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１８６．６，１４９．４，１４４．９，１４４．５，１４３．４，１３７．０，１２８．９，１２７．０，１２３．１，４８．２，４４．５，１３．１，１１．５．
【０１５２】
Ｂ．ジエチルチオカルバミン酸Ｓ−キノキサリン−５−イルエステル．未希釈のジエチル
チオカルバミン酸Ｏ−キノキサリン−５−イルエステル（０．５２ｇ，２．０ミリモル）を２４０°Ｃにおいて１時間にわたり加熱した。生じた褐色油をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）にかけて、薄黄色油（０．４９ｇ，９４％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３ＯＳに関して計算された質量，２６１．１；ｍ／ｚ実測値，２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
【０１５３】
Ｃ．キノキサリン−５−スルホニルクロリド．ジエチルチオカルバミン酸Ｓ−キノキサリン−５−イルエステル（３．２０ｇ，１２．３ミリモル）、ＫＯＨ（６．８９ｇ，１２３ミリモル）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を１６時間にわたり加熱還流した。溶液を室温に放冷し、そして次に酢酸（７ｍＬ）を加えた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（２´１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥しそして濃縮して黄褐色固体（１．９０ｇ）とした。このチオールの一部（０．２２ｇ，１．４ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）、蟻酸（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）と一緒にし、そして生じた二相混合物を０℃に冷却した。５分間にわたり急速撹拌しながら塩素気体をこの混合物の中で泡立たせた。混合物を分離漏斗に移し、そして有機相を集めた。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして次に乾燥した。溶液を濃縮して標記化合物を淡黄色結晶性固体（０．２８ｇ，８６％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１４６．９，１４６．８，１４３．７，１４０．４，１３９．０，１３８．４，１３２．４，１２８．８．
【０１５４】
Ｄ．４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル．２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル（０．３３ｇ，１．８ミリモル）、キノキサリン−５−スルホニルクロリド（０．４０ｇ，１．８ミリモル）、ピリジン（０．７１ｍＬ，８．８ミリモル）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を室温において１６時間にわたり撹拌した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加えそして溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥しそして濃縮した。この残渣のクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）が標記化合物を白色固体（０．６０ｍｇ，９０％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓに関して計算された質量，３７７．０；ｍ／ｚ実測値，３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４４（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０１５５】
Ｅ．４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸．ＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ，７．７ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸メチルエステル（０．５８ｇ，１．５ミリモル）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。二相混合物を室温において１６時間にわたり急速に撹拌し、次に１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調節した。生じた沈澱を濾過により集めて酸を白色固体（０．５１ｇ，９２％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１０Ｃ
ｌＮ３Ｏ４Ｓに関する計算値，３６３．０；ｍ／ｚ実測値，３６４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５６】
Ｆ．（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩．実施例２、部分Ａの通りにして（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸を処理した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１５７】
Ｇ．（Ｓ）−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル．実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６０７．９６；ｍ／ｚ実測値，６０７／６０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例９
【０１５８】
【化１９】
2008514608.tif 000032
【０１５９】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸
【０１６０】
Ａ．（Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩．実施例２、部分Ａの通りにして（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸を処理して、白色固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．９１−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄＪ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６１】
Ｂ．（Ｓ）−３−ナフタレン−２−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル．実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）安息香酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。
【０１６２】
Ｃ．（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸．実施例２、部分Ｅの通りにして（Ｓ）−３−ナフタレン−２−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを加水分解して標記酸を固体として与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２８Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５６０．０９；ｍ／ｚ実測値，５５９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１０
【０１６３】
【化２０】
2008514608.tif 000033
【０１６４】
（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド
【０１６５】
Ａ．４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステル．４−クロロアントラニル酸メチル（０．５０ｇ，２．７ミリモル）およびピリジン（０．８７ｍＬ，１０．８ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に室温において２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．６４ｇ，３．０ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌの中に注ぎ、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して０．６９ｇ（７０％）の所望するスルホンアミドを固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１６６】
Ｂ．４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸．実施例１、部分Ｂの通りにして標記化合物（０．６５ｇ，９８％）が４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸メチルエステルから製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６７】
Ｃ．（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸を（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩に結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１２．０４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ３ＦＮ２Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３２．００；ｍ／ｚ実測値，５３１／５３３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．０２−５．９５（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
【０１６８】
【化２１】
2008514608.tif 000034
【０１６９】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［１−カルバモイル−２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−４，５−ジクロロ−ベンズアミド
実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物（３ｍｇ，２０％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸およびＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ）から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５８２．９７；ｍ／ｚ実測値，５８２／５８４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２
【０１７０】
【化２２】
2008514608.tif 000035
【０１７１】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−４−メチル−ベンズアミド
【０１７２】
Ａ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−メチル安息香酸メチルエステル．実施例１０、部分Ａの通りにして標記化合物（１．２２ｇ，５３％）がベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリドおよび２−アミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステルから製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０１７３】
Ｂ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−メチル安息香酸．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２２ｇ，３．３６ミリモル）の３：１ＴＨＦ／水（１０ｍＬ）中溶液をＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（１．４１ｇ，３３．６ミリモル）で処理しそして室温において１６時間にわたり撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして生じた沈澱を濾過により集め、水で洗浄した。空気中での乾燥が標記酸を黄褐色固体（０．８９ｇ，２．５ミリモル，７４％）として与えた．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
【０１７４】
Ｃ．（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−４−メチル−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−メチル−安息香酸を（±）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オールに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．３１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５１６
．０７；ｍ／ｚ実測値，５１５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３
【０１７５】
【化２３】
2008514608.tif 000036
【０１７６】
（Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸［６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２−（２−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−アミド
【０１７７】
Ａ．４，５−ジブロモ−２−フロ酸メチル．ＡｌＣｌ３（４５．０ｇ，３３７ミリモル）を数部分で注意深く加えながら、未希釈の２−フロ酸メチル（２０．０ｇ，１５８ミリモル）を、機械的スタラーを装備した５００ｍＬ丸底三つ首フラスコ中で、撹拌した。穏やかな発熱が観察された。臭素（５４．０ｇ，３３８ミリモル）を次に滴下漏斗を通して３０分間にわたり注意深く加えた。生じた濃厚な混合物を３０分間にわたり撹拌した。混合物を氷浴内で冷却しそして砕氷でゆっくり処理した。生じた混合物をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して黄色固体を与えた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類）により精製して２６．１９ｇ（５８％）の所望するジブロモフロ酸を薄黄色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０１７８】
Ｂ．４，５−ジブロモ−２−フロ酸．４，５−ジブロモ−２−フロ酸メチル（２６．１９ｇ，９２．２ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中懸濁液にＬｉＯＨ（水中３Ｍ，６０ｍＬ，１８０ミリモル）を加えた。二相混合物を４時間にわたり撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（５００ｍＬ）の中に注ぎそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して２４．５９ｇ（９９％）の酸を灰白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．３０（ｓ，１Ｈ）．
【０１７９】
Ｃ．４−ブロモ−２−フロ酸．４，５−ジブロモ−２−フロ酸（２４．５１ｇ，９０．８ミリモル）を水（２８０ｍＬ）および水性ＮＨ４ＯＨ（３３％ＮＨ３；８０ｍＬ）の混合
物中に溶解さそして氷浴内で冷却した。内部温度を７°Ｃより低く保ちながら、亜鉛末（６．２３ｇ，９５．３ミリモル）を数部分で加えながら、混合物を急速に撹拌した。混合物を０°Ｃにおいて３０分間にわたり撹拌した。反応混合物のアリコートのＨＰＬＣ分析は出発物質が残存したことを示した。追加部分の亜鉛末（０．５ｇ，７．６ミリモル）を加えそして混合物を０°Ｃにおいて３０分間にわたり撹拌した。アリコートのＨＰＬＣ分析は痕跡量だけの出発物質並びに過剰還元からの少量の２−フロ酸の生成を示した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化して生成物を沈殿させた。混合物を１０°Ｃに冷却し、そして生成物を吸引濾過により集め、水で洗浄し、そして空気乾燥して８．０ｇ（４６％）の所望する酸を与えた。ＤＣＭを用いてる濾液の抽出および水からの粗製抽出物の再結晶化により追加の生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８０】
Ｄ．４−ブロモ−フラン−２−カルボニルアジド．４−ブロモ−２−フロ酸（１．８７ｇ，９．８ミリモル）の懸濁液をＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中で１時間にわたり加熱還流した。混合物を濃縮し、そして残渣をトルエン（３ｘ）と共沸させた。粗製酸塩化物をアセトン（１５ｍＬ）中で０°Ｃにおいて撹拌し、そしてＮａＮ３（７０２ｍｇ，１０．８ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶をピペットを通して滴下した。混合物を１時間にわたり０°Ｃにおいて撹拌し、次に外部加熱なしで濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして加熱なしで濃縮して１．８５ｇ（８７％）のアシルアジドを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８１】
Ｅ．（Ｓ）−Ｅ−３−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−アクリル酸．無水マレイン酸（７６５ｍｇ，７．８ミリモル）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に室温において（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミンを加えた。混合物を一晩にわたり撹拌し、次に部分的に濃縮した。水（５０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。白色固体を吸引濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して１．４４ｇ（７９％）の純粋な酸を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄＪ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８２】
Ｆ．（Ｓ）−Ｎ−２−フェニルプロピルマレイミド．（Ｓ）−Ｅ−３−（２−フェニル−プロピルカルバモイル）−アクリル酸（１．４４ｇ，６．２ミリモル）、ＮａＯＡｃ（３０５ｍｇ，３．７ミリモル）、およびＡｃ２Ｏ（６ｍＬ）の混合物を１２０°Ｃに５時間にわたり加熱した。混合物を濃縮し、そして残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３と共に激しく撹拌した。生じた混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３４０ｍｇ（２６％）の所望するマレイミドを白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ａｐｐ．ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８３】
Ｇ．（Ｓ）−［６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２−（２−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．４−ブロモ−フラン−２−カルボニルアジド（４４４ｍｇ，２．０６ミリモル）お
よび（Ｓ）−Ｎ−２−フェニルプロピルマレイミド（３４０ｍｇ，１．５８ミリモル）の脱気されたｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中の溶液をＮ２下で７０°Ｃにおいて２４時間にわたり加熱した。生じた濃赤色溶液を濃縮し、そして残渣をＳｉＯ２上に吸着させそしてフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して薄黄色フォーム（１６０ｍｇ，２２％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．７２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８４】
Ｈ．（Ｓ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−（２−フェニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン．（Ｓ）−［６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２−（２−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ，０．３５ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物中で３時間にわたり室温において撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して黄色油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が１１０ｍｇ（８７％）の所望するアミンを黄色フォームとして与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ａｐｐｓｅｘｔｅｔ，Ｊａｐｐ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１８５】
Ｉ．（Ｓ）−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホン酸［６−ブロモ−１，３−ジオキソ−２−（２−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−アミド．（Ｓ）−４−アミノ−６−ブロモ−２−（２−フェニル−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ，０．０８ミリモル）およびベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリド（１５０ｍｇ，０．６４ミリモル）の混合物を１７０°Ｃに加熱して溶融物を生成しそして２時間にわたり撹拌した。混合物を放冷し、そして固化した残渣をＥｔＯＡｃの中に溶解させ、そして溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が所望するスルホンアミド黄褐色固体（３０ｍｇ，６４％）としてを与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５５５．９９；ｍ／ｚ実測値，５５５／５５７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１４
【０１８６】
【化２４】
2008514608.tif 000037
【０１８７】
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０１８８】
Ａ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル．実施例１、部分Ａの通りにして（ＤＭＡＰなし）標記化合物（０．９５ｇ，５０％）が２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチルおよび４−クロロスルホニル−２，１，３−ベンゾチアジアゾールから製造された。１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
Ｂ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．９５ｇ，２．３ミリモル）のＴＨＦ（２１ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（０．３８ｇ，９．１ミリモル）を加えた。二相混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。混合物を濃ＨＣｌで酸性化しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して０．８０ｇ（８８％）の純粋な酸を白色固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９０】
Ｃ．（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸．（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。この塩を次に実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸に結合させて、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５８３．９５；ｍ／ｚ実測値，５８３／５８５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１５
【０１９１】
【化２５】
2008514608.tif 000038
【０１９２】
（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
【０１９３】
Ａ．４−ヨード−２−ニトロ−安息香酸．内部温度計、還流コンデンサー、および添加漏斗を装備した１Ｌ三つ首丸底フラスコの中で、Ｂｕ４Ｎ＋ＭｎＯ４−（１２４ｇ，３４３ミリモル）をピリジン（２００ｍＬ）の中に溶解させた。溶液を６０°Ｃに加熱し、そして次に加熱源を除去した。４−ヨード−２−ニトロトルエン（４３．０ｇ，１６３ミリモル）のピリジン（６０ｍＬ）中溶液を添加漏斗を通して２時間にわたり加えた。添加速度を調節することにより反応温度を６０°Ｃに保った。添加が完了した時に、反応混合物室温に冷却した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および（２００ｍＬ）で希釈し、そして室温で３０分間にわたり撹拌した。沈殿した濃褐色固体を濾別しそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。透明な有機層を５％水性Ｈ２ＳＯ４（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して濃厚な濃褐色油を与えた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の中に溶解させそして次にＫＯＨ（９．１ｇ，１６３ミリモル）のＭｅＯＨ（約３０ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温において１時間にわたり撹拌し、そして沈殿した固体を濾過により集めそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮しそしてＭｅＯＨ中のＫＯＨを用いて沈澱を繰り返した。２つの部分を一緒にしそして水（約２５０ｍＬ）中に溶解させそして濃ＨＣｌでｐＨ＜２に酸性化した。沈殿した白色固体を濾過により集めそして真空下で乾燥して所望する生成物（４０ｇ，１３６ミリモル，８３％，ＨＰＬＣ分析による＞９８％純度）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９４】
Ｂ．２−アミノ−４−ヨード−安息香酸．４−ヨード−２−ニトロ−安息香酸（２０ｇ，６８ミリモル，１．０当量）を２００ｍＬのＥｔＯＡｃの中に溶解させそして次にＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４６ｇ，２０４ミリモル，３．０当量）を三部分で加えた。反応混合物を室温において１６時間にわたり撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３を注意深く加えて混合物をｐＨ＝９に調節した。沈殿した固体を珪藻土を通す濾過により除去し、水で洗浄した。濾液中の水層を分離しそして濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した固体を濾過により集めそして乾燥して標記化合物を白色固体（１９ｇ，６８ミリモル，１００％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１９５】
Ｃ．４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸．２−アミノ−４−ヨード−安息香酸（１０ｇ，３８ミリモル，１．０当量）およびキノキサリン−５−スルホニルクロリド（８．７ｇ，３８ミリモル）の１００ｍＬの水中混合物を撹拌しながら飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化してｐＨを８．０に調節した。反応が進行するにつ
れて、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨを８．０±０．２に保った。３時間後に、さらなるｐＨ変化は観察されなかった。反応混合物を室温においてさらに１６時間にわたり撹拌した。濃ＨＣｌを加えてｐＨを＜２に調節した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄しそして乾燥して標記化合物を白色固体（１７ｇ，３７．４ミリモル，９８％）として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１５Ｈ１０ＩＮ３Ｏ４Ｓに関する計算値，４５５．０；ｍ／ｚ実測値，４５６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１４．０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．６（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１９６】
Ｄ．（Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸．実施例２、部分Ａの通りにして（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を処理して（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。実施例１、部分Ｃの通りにしてこのエステルを４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸に結合させた。実施例２、部分Ｅの通りにして生じたメチルエステルを加水分解した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＩＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６３５．９７；ｍ／ｚ実測値，６３５／６３７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０-７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３０-７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９３-４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６
【０１９７】
【化２６】
2008514608.tif 000039
【０１９８】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
【０１９９】
Ａ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル．実施例１、部分Ａの通りにして標記化合物（１．５６ｇ，７５％）がベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルクロリドおよび２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステルから製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．７７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，３８２．９８；ｍ／ｚ実測値，４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
Ｂ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸．ＬｉＯＨ?Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ，１６．２ミリモル）を２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．５６ｇ，４．０６ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の撹拌された溶液に加えた。１８時間後に、溶液を濃ＨＣｌでｐＨ~２に酸性化し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して標記化合物（１．５０ｇ，１００％）を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．４８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１３Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，３６８．９６；ｍ／ｚ実測値，３６８／３７０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０１】
Ｃ．（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸および（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．７６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５５３．９８；ｍ／ｚ実測値，５５３／５５５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例１７
【０２０２】
【化２７】
2008514608.tif 000040
【０２０３】
（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
【０２０４】
Ａ．２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸．実施例１、部分２の通りにして２−アミノ−４−ヨード−安息香酸を２，６−ジフルオロ
ベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０２０５】
Ｂ．（Ｒ）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸．実施例２、部分Ａの通りにして（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸を処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。実施例１、部分Ｃの通りにしてこのエステルを２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．２７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２ＩＮ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５８５．９９；ｍ／ｚ実測値，５８４／５８６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．０３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８
【０２０６】
【化２８】
2008514608.tif 000041
【０２０７】
（±）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
【０２０８】
Ａ．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル．イソシアノ酢酸メチル（５．０ｇ，５０．０ミリモル）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（１０．６ｇ，５０．０ミリモル）、およびトリエチルアミン（２０．９ｍＬ，１５０ミリモル）の溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で４８時間にわたり室温において撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して沈澱を与えた。沈澱をヘキサンで洗浄しそして濾過により集めて８．７ｇ（６４％）の所望する生成物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ３に関して計算された質量，２７０．９８；ｍ／ｚ実測値，２７２／２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
【０２０９】
Ｂ．（±）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ン酸メチルエステル塩酸塩．５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ，５．５１ミリモル）、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の懸濁液を５０°Ｃにおいて４時間にわたり加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏで洗浄した。水層を濃縮しそしてＥｔ２Ｏを加えて、白色固体を沈澱させた。沈澱を濾過により集めて１．０ｇ（６３％）の所望する生成物をケト−エノール互変異性体の見掛け１０：１混合物として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３に関して計算された質量，２６１．００；ｍ／ｚ実測値，２６２／２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．大量の互変異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．少量の互変異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ）．
【０２１０】
Ｃ．（±）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル．実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸を（±）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ６Ｓに関して計算された質量，６０５．９９；ｍ／ｚ実測値，６０７／６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．
実施例１９
【０２１１】
【化２９】
2008514608.tif 000042
【０２１２】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
実施例１８の通りにして、部分Ｃにおいて２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香で置換して２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステルが製造された。メチルエステル（３４ｍｇ，０．０５５ミリモル）のＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中懸濁液をＮＨ４Ｃｌ（５９ｍｇ，１．１１ミリモル）、水（０．２ｍＬ）、およびＮａＢＨ４
（１０ｍｇ，０．２７７ミリモル）で処理した。生じた黄色の均質な懸濁液を室温において１時間にわたり撹拌した。混合物を水で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して粗製生成物を与えた。粗製生成物をＤＭＦ（〜１ｍＬ）の中に溶解させそして分取逆相ＨＰＬＣにより精製して所望する生成物を白色固体としてジアステレオマー類の９：１混合物（１１ｍｇ，３３％）として与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１６ｍｉｎ（大量のジアステレオマー）および１０．２６ｍｉｎ（少量のジアステレオマー）．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ６Ｓ２に関して計算された質量，６０１．９；ｍ／ｚ実測値，６０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：大量のジアステレオマー：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）；少量のジアステレオマー：１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．６１−５．５６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．０６−５．０２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）．
実施例２０
【０２１３】
【化３０】
2008514608.tif 000043
【０２１４】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド
【０２１５】
Ａ．４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸．４−ブロモ−２−ニトロトルエン（５．０ｇ，２３ミリモル）、ＫＭｎＯ４（１０．９ｇ，６９ミリモル）、および水（２５０ｍＬ）の混合物を一晩にわたり加熱還流した。混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、水で洗浄した。塩基性濾液を濃ＨＣｌでｐＨ〜１に酸性化しそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して所望する安息香酸（１．２２ｇ，２２％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯ４に関して計算された質量，２４４．９；ｍ／ｚ実測値，２４４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１６】
Ｂ．２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチル．４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸（３．８１ｇ，１５ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の撹拌された溶液に１，８−ジアザビシクロウンデカン（ＤＢＵ；１０．３ｍＬ，７５ミリモル）を、引き続きヨウ化メチル（４．６７ｍＬ，７５ミリモル）を加えた。反応混合物を１５分間にわたり０°Ｃにおいて撹拌し、次に自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸メチルを薄黄色固体（３．５２ｇ，９０％）として与えた。ニトロ安息香酸（３．５２ｇ，１３．５ミリモル）の１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液にＳｎＣｌ２?２Ｈ２Ｏ（１５．２７ｇ，６７ミリモル）を室温においてを加えた。１８時間後に、混合物を濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して所望するアミノ安息香酸を白色固体（２．８９ｇ，９３％）として与えた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２１７】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸メチルエステル．実施例１、部分Ａの通りにして標記化合物（３．９５ｇ，７５％）が２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルから製造された。ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，４２６．９；ｍ／ｚ実測値，４２６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
【０２１８】
Ｄ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸．実施例１、部分Ｂの通りにして標記化合物（２．７９ｇ，９８％）が製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１９】
Ｅ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸をＮ−メチルフェネチルアミンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３０．０１；ｍ／ｚ実測値，５２９／５３１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ）８．９５−８．８０（ｂｒ  ｓ，０．６Ｈ），８．５７−８．４３（ｂｒ  ｓ，０．４Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３７−６．８５（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），６．７３−６．６２（ｂｒ  ｍ，０．６Ｈ），６．５５−６．４０（ｂｒ  ｍ，０．４Ｈ），３．６８−３．３５（ｂｒ  ｍ，１．３Ｈ），３．３５−３．０７（ｂｒ  ｍ，０．７Ｈ），３．０７−２．２５（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）．
実施例２１
【０２２０】
【化３１】
2008514608.tif 000044
【０２２１】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて４−クロロ−s−メチルフェネチルアミン塩酸塩で置換して、製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．８２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５６５．９；ｍ／ｚ実測値，５６５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
【０２２２】
【化３２】
2008514608.tif 000045
【０２２３】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドこの化合物は実施例３、部分ＡおよびＢ、並びに実施例５、部分Ｄの通りにして、製造された。ＨＰＬＣ（逆相）：ＲＴ＝１１．００ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５５５．０；ｍ／ｚ実測値，５５４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．７，１３．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２３
【０２２４】
【化３３】
2008514608.tif 000046
【０２２５】
２−（ベンゾチアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて４−クロロ−s−メチルフェネチルアミン塩酸塩で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：に関して計算された質量Ｃ２３Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２，５６４．９；ｍ／ｚ実測値，５６４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４
【０２２６】
【化３４】
2008514608.tif 000047
【０２２７】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて４−クロロ−s−メチルフェネチルアミン塩酸塩で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．８５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５４３．８；ｍ／ｚ実測値，５４３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．１４−６．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９８，３Ｈ）．
実施例２５
【０２２８】
【化３５】
2008514608.tif 000048
【０２２９】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
この化合物は実施例２、部分Ｂ−Ｈの通りにして、部分Ｂにおいて４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸および（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．５５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５６１．４；ｍ／ｚ実測値，５６０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２６
【０２３０】
【化３６】
2008514608.tif 000049
【０２３１】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
この化合物は実施例３、部分Ｃ−Ｆの通りにして、部分Ｂにおいて２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５５０．５；ｍ／ｚ実測値，５５０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７
【０２３２】
【化３７】
2008514608.tif 000050
【０２３３】
２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
この化合物は実施例２、部分Ｂ−Ｅの通りにして、部分Ｂにおいて（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．３３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１９ＩＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６０２．４；ｍ／ｚ実測値，６０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．００（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２８
【０２３４】
【化３８】
2008514608.tif 000051
【０２３５】
２−［２−（ベンゾチアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
この化合物は実施例２、部分Ｂ−Ｅの通りにして、部分Ｂにおいて（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩で、部分Ｄにおいてベンゾチアゾール−４−スルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．４２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８ＩＮ３Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６０７．４；ｍ／ｚ実測値，６０６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２９
【０２３６】
【化３９】
2008514608.tif 000052
【０２３７】
２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−フェニル−プロピオン酸
この化合物は実施例３の通りにして、部分Ｆにおいてキノキサリン−５−スルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．４６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５４５．４；ｍ／ｚ実測値，５４４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０
【０２３８】
【化４０】
2008514608.tif 000053
【０２３９】
４−ブロモ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド
この化合物は実施例５の通りにして、部分Ｄにおいて２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５７８．３；ｍ／ｚ実測値，５７７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７−０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１
【０２４０】
【化４１】
2008514608.tif 000054
【０２４１】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて（±）−s−メチルフェネチルアミン塩酸塩で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３１．５；ｍ／ｚ実測値，５３０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３２
【０２４２】
【化４２】
2008514608.tif 000055
【０２４３】
３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
この化合物は実施例２の通りにして、部分Ｄにおいて２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６５５．２；ｍ／ｚ実測値，６５４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３
【０２４４】
【化４３】
2008514608.tif 000056
【０２４５】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
この化合物は実施例２の通りにして、部分Ａにおいて（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＩＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６４２．９；ｍ／ｚ実測値，６４２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４
【０２４６】
【化４４】
2008514608.tif 000057
【０２４７】
３−（４−クロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
この化合物は実施例２の通りにして、部分Ａにおいて（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸でそして部分Ｄにおいて２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦ２ＩＮ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６２０．８；ｍ／ｚ実測値，６２０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３５
【０２４８】
【化４５】
2008514608.tif 000058
【０２４９】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて（Ｒ）−s−メチルフェネチルアミンで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３１．５；ｍ／ｚ実測値，５３０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３６
【０２５０】
【化４６】
2008514608.tif 000059
【０２５１】
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて（Ｓ）−s−メチルフェネチルアミンで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．０５ｍｉｎ．ＭＳ（
ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３１．５；ｍ／ｚ実測値，５３０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７
【０２５２】
【化４７】
2008514608.tif 000060
【０２５３】
（Ｓ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて（Ｒ）−s−メチルフェネチルアミンで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５０９．４；ｍ／ｚ実測値，５０８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，３Ｈ），６．０６−６．０４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３８
【０２５４】
【化４８】
2008514608.tif 000061
【０２５５】
（Ｒ）−４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−フェニル−プロピル）−ベンズアミド
この化合物は実施例５、部分ＣおよびＤの通りにして、部分Ｃにおいて（Ｓ）−s−メチ
ルフェネチルアミンでそして部分Ｄにおいて２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５０９．４；ｍ／ｚ実測値，５０８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３９
【０２５６】
【化４９】
2008514608.tif 000062
【０２５７】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド
この化合物は実施例５の通りにして、部分Ｃにおいて４−ヨード−２−ニトロ安息香酸で置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．９７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，６４７．３；ｍ／ｚ実測値，６４６［Ｍ−Ｈ］−．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２−５．９０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４０
【０２５８】
【化５０】
2008514608.tif 000063
【０２５９】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−２−（キノキサ
リン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
この化合物は実施例５の通りにして、部分Ｄにおいてキノキサリン−５−スルホニルクロリドで置換して製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．４９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３Ｓに関して計算された質量，６４１．３；ｍ／ｚ実測値，６４０［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２３，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．９４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１
【０２６０】
【化５１】
2008514608.tif 000064
【０２６１】
２−［４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０２６２】
Ａ．２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸．実施例２、部分Ｂの通りにして２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルを２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化しそして加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．６５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０２６３】
Ｂ．２−［４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸．実施例２、部分Ａの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸を処理して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６０８．２；ｍ／ｚ実測値，６０７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４２
【０２６４】
【化５２】
2008514608.tif 000065
【０２６５】
Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンズアミド
この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして２−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミンから製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．９８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，６２５．３；ｍ／ｚ実測値，６２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．３４−６．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７４３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５，５．６，１Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３
【０２６６】
【化５３】
2008514608.tif 000066
【０２６７】
４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド
【０２６８】
Ａ．２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸．実施例１、部分ＡおよびＢの通りにして２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルを２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化しそして加水分解した。
【０２６９】
Ｂ．４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド．この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸および２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例５の通りにして、部分Ａにおいて２，４−ジクロロフェニル−アセトニトリルで置換して製造された）から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．２０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ３Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５３３．８；ｍ／ｚ実測値，５３３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４
【０２７０】
【化５４】
2008514608.tif 000067
【０２７１】
４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸および２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例５の通りにして、部分Ａにおいて４−ニトロフェニルアセトニトリルで置換して製造された）から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５０９．９；ｍ／ｚ実測値，５０９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．１７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４５
【０２７２】
【化５５】
2008514608.tif 000068
【０２７３】
４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸および２−（４−トリフルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例の通りにして部分Ａにおいて４−トリフルオロフェニル−アセトニトリルで置換して製造された）から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５３２．９；ｍ／ｚ実測値，５３２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４６
【０２７４】
【化５６】
2008514608.tif 000069
【０２７５】
２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸に結合させて、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５６３．８；ｍ／ｚ実測値，５６３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，３Ｈ），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７
【０２７６】
【化５７】
2008514608.tif 000070
【０２７７】
Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンズアミド
この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸および２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から、実施例１、部分Ｃにおいて２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリルで置換して、製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．１０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，６２５．３；ｍ／ｚ実測値，６２４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．０９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４８
【０２７８】
【化５８】
2008514608.tif 000071
【０２７９】
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−Ｎ−［２−（４−ニトロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
この化合物は実施例１、部分Ｃの通りにして２−（２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸および２−（４−ニトロフェニル）−プロピルアミン塩酸塩（実施例５の通りにして、部分Ａにおいて４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリルで置換して製造された）から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２ＩＮ３Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６０１．４；ｍ／ｚ実測値，６００［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１９
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９
【０２８０】
【化５９】
2008514608.tif 000072
【０２８１】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（（２Ｓ，１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−エチル）−ベンズアミド
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノレフェドリンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５０２．０５；ｍ／ｚ実測値，５０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄｑ，Ｊ＝８．３，６．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５０
【０２８２】
【化６０】
2008514608.tif 000073
【０２８３】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−インダン−２−イル−ベンズアミド
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして２−アミノインダンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，４８４．０４；ｍ／ｚ実測値，４８３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例５１
【０２８４】
【化６１】
2008514608.tif 000074
【０２８５】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベンズアミド塩酸塩
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにしてＮ−メチル−２−ピリジン−２−イルエチルアミンに結合させた。メタノール性ＨＣｌからの繰り返し濃縮後に、塩酸塩を白色固体として単離した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７．１０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，４８７．０５；ｍ／ｚ実測値，４８６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：ｒｏｔａｍｅｒｉｃ  ｂｒｏａｄｅｎｉｎｇ，８．７９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６１−８．５２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｂｒｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）．
実施例５２
【０２８６】
【化６２】
2008514608.tif 000075
【０２８７】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−ベンズアミド
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（±）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オールに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５３６．０１；ｍ／ｚ実測値，５３５／５３７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１０（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
実施例５３
【０２８８】
【化６３】
2008514608.tif 000076
【０２８９】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−ベンズアミド
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（±）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエチルアミンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５６３．９７；ｍ／ｚ実測値，５６３／５６５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５４
【０２９０】
【化６４】
2008514608.tif 000077
【０２９１】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４−メチル−ベンズアミド
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−メチル−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（±）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミンに結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５００．０７；ｍ／ｚ実測値，４９９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
【０２９２】
【化６５】
2008514608.tif 000078
【０２９３】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ベンズアミド
【０２９４】
Ａ．（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オン．（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（３．０ｇ，１６．９ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に−７８°Ｃにおいてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，７．１ｍＬ，１７．８ミリモル）を注射器を介して急速滴下した。溶液を２０分間にわたり−７８°Ｃにおいて撹拌した。塩化プロピオニル（１．６ｍＬ，１８．４ミリモル）を注射器を介して急速に加えた。反応溶液を自然に室温に一晩にわたりゆっくり暖め、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、標記化合物を白色固体（３．７０ｇ，９４％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｑ，Ｊ＝１７．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｑ，Ｊ＝１７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９５】
Ｂ．（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン．内部温度を４°Ｃより低く保ちながら、（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オン（１．０ｇ，４．３ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に０°Ｃにおいて不活性雰囲気下でｎ−Ｂｕ２ＢＯＴｆ（１．３２ｍＬ，５．２ミリモル）、引き続きトリエチルアミン（０．７８ｍＬ，５．６ミリモル）を両者とも注射器方式により滴下した。０°Ｃにおける３０分後に、混合物を−６５°Ｃに冷却し、そしてｐ−クロロベンズアルデヒド（６６１ｍｇ，４．７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を注射器を介して滴下した。生じた混合物を１時間にわたり−６５°Ｃにおいて撹拌し、次に自然に０°Ｃにゆっくり暖めそして０°Ｃに１時間にわたり保った。３：１ＭｅＯＨ／ｐＨ７燐酸塩緩衝液（２０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。内部温度を１０°Ｃより低く保ちながら、ＭｅＯＨ／３０％Ｈ２Ｏ２の２：１溶液（１５ｍＬ）をピペットにより注意深く加えた。添加が完了した後に、混合物を濃縮し、そして残渣を水中に注ぎそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン類／ＤＣＭ中の０〜３０％Ｅｔ２Ｏ）により精製してアルドール付加物を白色フォーム（１．３２ｇ，８２％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９６】
Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸．（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（１．３２ｇ，３．５３ミリモル）の４：１ＴＨＦ／水（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却しそして３０％水性Ｈ２Ｏ２（１．５ｍＬ，１３．２ミリモル）およびＬｉＯＨ（水中１Ｍ，５．６ｍＬ，５．６ミリモル）で処理した。反応混合物を１時間にわたり０°Ｃにおいて撹拌し、そして次にＮａ２ＳＯ３（１．７６ｇ，１４ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を＜３０°Ｃの温度において濃縮した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、次に濃ＨＣｌで酸性化しそしてＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製酸を与え、それをさらなる精製なしに使用した（０．７６ｇ，定量的）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２９７】
Ｄ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−
フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（０．７６ｇ，３．５ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却しそして２，６−ルチジン（１．２４ｍＬ，１０．６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．９ｍＬ，８．２７ミリモル）で処理した。反応溶液を０°Ｃにおいて３０分間にわたり撹拌し、次に自然に室温に暖めそして１時間にわたり撹拌した。反応を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチしそして混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製ビス−シリル化されたエステルを与えた。シリルエステルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で室温において撹拌しそして５％水性Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。混合物を３時間にわたり撹拌し、次に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、そしてＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製酸を与え、それをさらなる精製なしに使用した（１．０６ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．１８（ｓ，３Ｈ）．
【０２９８】
Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（０．９３ｇ，２．８ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０°Ｃにおいてトリエチルアミン（０．４３８ｍＬ，３．１ミリモル）を、引き続きクロロ蟻酸エチル（０．３０ｍＬ，３．１ミリモル）を加えた。溶液を１時間にわたり０°Ｃにおいて撹拌し、そしてＮａＮ３（５５２ｍｇ，８．５ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応溶液を室温に暖めながら４時間にわたり撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して粗製アシルアジドを与えた。アシルアジド、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）、およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を１２時間にわたり加熱還流した。反応混合物を冷却しそして濃縮し、そして残渣をラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して所望する生成物を無色油（３５４ｍｇ，３１％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２８（ｓ，４Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．１３（ｓ，３Ｈ）．
【０２９９】
Ｆ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩．（１Ｒ，２Ｓ）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５４ｍｇ，０．８８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を室温においてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，３ｍＬ）で処理した。１時間後に、混合物を濃縮して所望するアミンを塩酸塩（２００ｍｇ，定量的）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３００】
Ｇ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ベンズアミド．実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸を（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩に結合させた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２
に関して計算された質量，５３６．０１；ｍ／ｚ実測値，５３５／５３７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄｑ，Ｊ＝８．３，７．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６
【０３０１】
【化６６】
2008514608.tif 000079
【０３０２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸
【０３０３】
Ａ．３，４−ジクロロシンナミルアルコール．３，４−ジクロロ桂皮酸（２５．３９ｇ，１１７ミリモル）のＴＨＦ（１１７ｍＬ）中の撹拌された懸濁液に室温においてトリエチルアミン（１６．７ｍＬ，１２０ミリモル）を加えた。生じた均質混合物を氷浴内で冷却しそして内部温度を１０°Ｃより低く保ちながらクロロ蟻酸エチル（１１．５ｍＬ，１２０ミリモル）で処理した。生じた濃厚な懸濁液を１時間にわたり氷浴内で急速に撹拌した、混合物を半融ガラス漏斗を通して濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮して混合炭酸塩を与えた。内部温度を４５°Ｃより低く保ちながら、ＮａＢＨ４（１６．８２ｇ，４４５ミリモル）を数部分で加えながら、粗製炭酸塩をＭｅＯＨ（７１ｍＬ）中で室温において撹拌した。混合物を一晩にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そして１ＮＮａＯＨ（２ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して白色固体を与え、それを再結晶化して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、合計１５．９ｇ（６７％，１Ｈ  ＮＭＲによる９６％純度）の３部分の所望するシンナミルアルコールを与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，５．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３０４】
Ｂ．（２Ｓ−ｔｒａｎｓ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキシラニル］−メタノール．粉末状の４A分子ふるい（３．２ｇ）のＤＣＭ（１４４ｍＬ）中懸濁液にＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（０．８６４ｍＬ，２．９３ミリモル）、（＋）−Ｌ−ジイソプロピル酒石酸（０．９２４ｍＬ，４．３９ミリモル）、およびｔ−ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ，１０．８ｍＬ，５９．４ミリモル）を加えた。混合物を−２０°Ｃに冷却し、１時間にわたり撹拌した。３，４−ジクロロシンナミルアルコール（６．０ｇ，２９．５ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液をカニューレを通して加えた。−２０°Ｃにおける１８時間後に、１０％水性ＮａＯＨおよび食塩水（１０％，４ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。冷却浴を除去し、そして２０分間にわたり撹拌した後に、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、引き続き粉末状ＭｇＳＯ４（８ｇ）および珪藻土（８ｇ）を加えた。混合物を１５分間にわたり急速に撹拌し、次に珪藻土のパッドを通して濾過し、過剰のＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を濃縮し、そして所望するエポキシドを黄色残渣から暖かいＤＣＭ／ヘキサン類で結晶化させて４．２２ｇ（６５％）の薄黄色結晶を与えた。Ｒ−およびＳ−モシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）エステル誘導体の両者の１Ｈ  ＮＭＲ分析によりエポキシドは＞９５％ｅｅであると測定された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０３０５】
Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール．ＣｕＣＮ（５．２０ｇ，５８．１ミリモル）の乾燥Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）中のスラリーに不活性雰囲気下で−７８°ＣにおいてＭｅＬｉ（１．６ＭｉｎＥｔ２Ｏ，７３ｍＬ，１１７ミリモル）を加えた。黄色沈澱が生成し、そして混合物を均質となるまで（１時間）そのまま撹拌した。（２Ｓ−トランス）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキシラニル］−メタノール（４．２２ｇ，１９．３ミリモル）のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中溶液をカニューレを通して４０分間にわたり滴下した。混合物を１時間にわたり−７８°Ｃにおいて撹拌し、次に０°Ｃにおいて２時間にわたり自然に暖めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１６０ｍＬ）の注意深い添加により反応をクエンチすると激しい気体発生並びに白色および黄色固体の沈殿を引き起こした。濃ＮＨ４ＯＨ（３３％ＮＨ３，２０ｍＬ）を加え、そして混合物を１０分間にわたり激しく撹拌した。二相混合物を分離し、そして水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類勾配）により精製してジオールを無色粘着性の液体（３．４０ｇ，７５％）として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０６】
Ｄ．（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−２−オール．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−１，２−ジオール（３．２０ｇ，１３．６ミリモル）およびイミダゾール（１．３９ｇ，２０．４ミリモル）のＤＣＭ（２８ｍＬ）中の撹拌された溶液に室温においてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ；２．１５ｇ，１４．３ミリモル）を加えた。溶液を１時間にわたり撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を５分間にわたり撹拌し、層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粘着性黄色液体を与えた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して４．５２ｇ（９５％）の所望する生成物を無色粘着性の液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
Ｅ．（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−ブタン．（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタン−２−オール（４．６３ｇ，１３．２ミリモル）のＤＣＭ（４４ｍＬ）中溶液に０°ＣにおいてＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ，３３．０ミリモル）、ＤＭＡＰ（８１．０ｍｇ，０．７ミリモル）、およびＭｓＣｌ（２．２ｍｌ，２８．４ミリモル）を加えた。混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチしそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して橙色油を生成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン類）により精製して４．９９ｇ（８８％）の所望する生成物を無色液体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）．
【０３０８】
Ｆ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−ブタン−１−オール．（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−ブタン（４．９９ｇ，１１．７ミリモル）のＴＨＦ（１１７ｍＬ）中溶液に０°Ｃにおいてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２３．４ｍＬ）を加えた。溶液を０°Ｃにおいて１５分間にわたり撹拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して黄色油を生成した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３．４５ｇ（９４％）の所望する生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３０９】
Ｇ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル．酸化クロム（ＶＩ）（２．８７ｇ，２８．７ミリモル）、硫酸（２．４４ｍＬ）、および水（９．５ｍＬ）を１０分間にわたり混合することによりジョーンズ試薬を製造した．この溶液を直接使用し、そして（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−ブタン−１−オール（１．５０ｇ，４．７９ミリモル）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液を滴下した。４時間後に、イソプロパノール（９ｍＬ）を加えそして混合物を濃縮した。水を加え、そして水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗製酸を与えた。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸（１．５７ｇ，４．８０ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にＫＨＣＯ３（１．４４ｇ，１４．４ミリモル）およびヨウ化メチル（０．９０ｍＬ，１４．４ミリモル）を加えた。１２時間後に、混合物を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、そして一緒にした有機相を食塩水で洗浄し，乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１．１３ｇ（２段階にわたり６９％）の所望する生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１０】
Ｈ．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸メチルエステル．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メタンスルホニルオキシ−酪酸メチルエステル（０．７０ｇ，２．０５ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＮａＮ３（０．２７ｇ，４．１０ミリモル）を加えた。反応物を５５°Ｃに一晩にわたり加熱した。混合物を水でクエンチしそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．４２ｇ（７１％）の生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１１】
Ｉ．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸メチルエステル．（２Ｓ，３Ｒ）−２−アジド−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸メチルエステル（０．４２ｇ，１．４６ミリモル）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液にリンドラー触媒を加えた。混合物を５０ｐｓｉにおいて水素化した。１６時間後に、反応混合物をＳｉＯ２を通して濾過しそして濃縮して０．２８ｇ（７４％）の所望する生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１２】
Ｊ．（２Ｓ，３Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸．実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸を（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸メチルエステルに結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５９７．９７；ｍ／ｚ実測値，５９７／５９９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５７
【０３１３】
【化６７】
2008514608.tif 000080
【０３１４】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸および（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．９７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５５３．９８；ｍ／ｚ実測値，５５３／５５５／５５７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５８
【０３１５】
【化６８】
2008514608.tif 000081
【０３１６】
（±）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸および（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１２．５１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ４Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５８７．９４；ｍ／ｚ実測値，５８７／５８９／５９１［Ｍ−Ｈ］−．．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７４-７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．６９-３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３４-３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３-２．９９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９
【０３１７】
【化６９】
2008514608.tif 000082
【０３１８】
（±）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物が４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸および（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．７８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５４８．０２；ｍ／ｚ実測値，５５１／５５３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ実測値，５７１／５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０-３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６０
【０３１９】
【化７０】
2008514608.tif 000083
【０３２０】
（Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
実施例２、部分Ａの通りにして（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸を処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−ヨード−２−（キノキ
サリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６６９．９３；ｍ／ｚ実測値，６６９／６７１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６１
【０３２１】
【化７１】
2008514608.tif 000084
【０３２２】
（±）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンズアミド
実施例１、部分Ｃの通りにして標記化合物が４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸および（±）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩から製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ４Ｏ３Ｓに関して計算された質量，６３９．９６；ｍ／ｚ実測値，６４１／６４３［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ実測値，６６３／６６５［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．６８-３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６２
【０３２３】
【化７２】
2008514608.tif 000085
【０３２４】
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５４９．９９；ｍ／ｚ実測値，５４９／５５１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６３
【０３２５】
【化７３】
2008514608.tif 000086
【０３２６】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａで処理して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シアノ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８．９４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５３５．０７；ｍ／ｚ実測値，５３４／５３６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．
０１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６４
【０３２７】
【化７４】
2008514608.tif 000087
【０３２８】
（Ｓ）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｓ）−３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５９２．０１；ｍ／ｚ実測値，５９３／５９５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６５
【０３２９】
【化７５】
2008514608.tif 000088
【０３３０】
（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸に結合させて、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５８０．０６；ｍ／ｚ実測値，５７９／５８１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０-７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６６
【０３３１】
【化７６】
2008514608.tif 000089
【０３３２】
（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解した。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５６６．０５；ｍ／ｚ実測値，５６５／５６７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１
１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６７
【０３３３】
【化７７】
2008514608.tif 000090
【０３３４】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸に結合させて、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．６１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５９７．９７；ｍ／ｚ実測値，５９７／５９９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６８
【０３３５】
【化７８】
2008514608.tif 000091
【０３３６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５８３．９５；ｍ／ｚ実測値，５８３／５８５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６９−９０が前記実施例に記載されている通りにして製造された。各化合物に関して満足のいく分析データが得られた。
実施例６９
【０３３７】
【化７９】
2008514608.tif 000092
【０３３８】
（Ｒ）−２−［４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５４２．０３；ｍ／ｚ実測値，５４１／５４３［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７０
【０３３９】
【化８０】
2008514608.tif 000093
【０３４０】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５３９．９７；ｍ／ｚ実測値，５３９／５４１［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７１
【０３４１】
【化８１】
2008514608.tif 000094
【０３４２】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５４２．０３；ｍ／ｚ実測値，５４１／５４３［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７２
【０３４３】
【化８２】
2008514608.tif 000095
【０３４４】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＩＮ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，６１１．９６；ｍ／ｚ実測値，６１１／６１３［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７３
【０３４５】
【化８３】
2008514608.tif 000096
【０３４６】
（Ｒ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５７８．０８；ｍ／ｚ実測値，５７７／５７９［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７４
【０３４７】
【化８４】
2008514608.tif 000097
【０３４８】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２８Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５７８．０８；ｍ／ｚ実測値，５７７／５７９［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７５
【０３４９】
【化８５】
2008514608.tif 000098
【０３５０】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５０６．００；ｍ／ｚ実測値，５０５／５０７［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７６
【０３５１】
【化８６】
2008514608.tif 000099
【０３５２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５３４．０２；ｍ／ｚ実測値，５３３／５３５［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７７
【０３５３】
【化８７】
2008514608.tif 000100
【０３５４】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ３に関して計算された質量，５２１．９９；ｍ／ｚ実測値，５２１／５２３［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７８
【０３５５】
【化８８】
2008514608.tif 000101
【０３５６】
（Ｓ）−３−（３−クロロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５４４．０４；ｍ／ｚ実測値，５４３／５４５［Ｍ−Ｈ］−．
実施例７９
【０３５７】
【化８９】
2008514608.tif 000102
【０３５８】
（Ｓ）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−ｐ−トリル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ２１ＩＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６１６．０３；ｍ／ｚ実測値，６１５［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８０
【０３５９】
【化９０】
2008514608.tif 000103
【０３６０】
Ｎ−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに関して計算された質量，５２７．９７；ｍ／ｚ実測値，５２７／５２９［Ｍ−Ｈ］−． 
実施例８１
【０３６１】
【化９１】
2008514608.tif 000104
【０３６２】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−ベンズアミド
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７Ｃｌ３Ｎ４Ｏ３Ｓ２に関して計算された質量，５５３．９８；ｍ／ｚ実測値，５５３／５５５［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８２
【０３６３】
【化９２】
2008514608.tif 000105
【０３６４】
（Ｒ）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−酪酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１９Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５９２．０１；ｍ／ｚ実測値，５９１／５９３［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８３
【０３６５】
【化９３】
2008514608.tif 000106
【０３６６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−５−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５４９．９９；ｍ／ｚ実測値，５４９／５５１［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８４
【０３６７】
【化９４】
2008514608.tif 000107
【０３６８】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ニトロ−フェニル）−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ７Ｓに関して計算された質量，５５５．０６
；ｍ／ｚ実測値，５５４／５５６［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８５
【０３６９】
【化９５】
2008514608.tif 000108
【０３７０】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５４６．０６；ｍ／ｚ実測値，５４５／５４７［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８６
【０３７１】
【化９６】
2008514608.tif 000109
【０３７２】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（４−シアノ−フェニル）−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５３５．０７；ｍ／ｚ実測値，５３４／５３６［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８７
【０３７３】
【化９７】
2008514608.tif 000110
【０３７４】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイル
アミノ］−３−チオフェン−３−イル−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５１６．０３；ｍ／ｚ実測値，５１５／５１７［Ｍ−Ｈ］−．
実施例８８
【０３７５】
【化９８】
2008514608.tif 000111
【０３７６】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５７２．０７；ｍ／ｚ実測値，５７３／５７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ実測値５９５／５９７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
実施例８９
【０３７７】
【化９９】
2008514608.tif 000112
【０３７８】
（Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−酪酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，５５８．０５；ｍ／ｚ実測値，５５７／５５９［Ｍ−Ｈ］−．
実施例９０
【０３７９】
【化１００】
2008514608.tif 000113
【０３８０】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＩＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６３５．９７；ｍ／ｚ実測値，６３５／６３７［Ｍ−Ｈ］−．
実施例９１
【０３８１】
【化１０１】
2008514608.tif 000114
【０３８２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７２１．７７；ｍ／ｚ実測値，７１９／７２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３１-７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．３２-３．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例９２
【０３８３】
【化１０２】
2008514608.tif 000115
【０３８４】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７６８．７７；ｍ／ｚ実測値，７６７／７６９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．３０−３．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例９３
【０３８５】
【化１０３】
2008514608.tif 000116
【０３８６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＦｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７０５．３２；ｍ／ｚ実測値，７０３／７０５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．８，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９６（ｑ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．３１−３．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例９４
【０３８７】
【化１０４】
2008514608.tif 000117
【０３８８】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０３８９】
Ａ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．標記化合物（４９ｍｇ，８４％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸（実施例１０１、部分Ｄ）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１０６、部分Ｈ）から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．４８（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３９０】
Ｂ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（４９ｍｇ，０．０６４ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（水中１Ｍ，１ｍＬ）の混合物を一晩にわたり室温において激しく撹拌した。混合物を濃ＨＣｌ（４滴）で酸性化し、ＴＨＦで３．５ｍＬに希釈し、そして分取逆相ＨＰＬＣにより精製して３７ｇ（７７％）の酸を白色固体として与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２８Ｈ１９Ｃｌ２ｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７５３．４２；ｍ／ｚ実測値，７５１／７５３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，９Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ）。
実施例９５
【０３９１】
【化１０５】
2008514608.tif 000118
【０３９２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸
【０３９３】
Ａ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル．標記化合物（６１ｍｇ，９０％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸（実施例１０１、部分Ｄ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（実施例１０７、部分Ｆ）から実施例９４、部分Ａの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
【０３９４】
Ｂ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸．標記化合物（２２ｍｇ，３７％）が実施例９４、部分Ｂの通りにして、２７ｍｇ（４４％）の出発メチルエステルを用いて製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ２０ＣｌｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７０．９３；ｍ／ｚ実測値，６６９／６７１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．７，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
実施例９６−９８の化合物は上記および下記の実施例に記載されたものと同様な方法を用いて製造することができる。
実施例９６
【０３９５】
【化１０６】
2008514608.tif 000119
【０３９６】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
実施例９７
【０３９７】
【化１０７】
2008514608.tif 000120
【０３９８】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸
実施例９８
【０３９９】
【化１０８】
2008514608.tif 000121
【０４００】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
実施例９９
【０４０１】
【化１０９】
2008514608.tif 000122
【０４０２】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
【０４０３】
Ａ．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン．標記化合物（１．３２ｇ，８０％）が４−（Ｓ）−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オンおよび４−クロロベンズアルデヒドから実施例５５、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３７−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．６，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝２．５，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０４０４】
Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸．標記化合物（０．７６ｇ，１００％）が実施例５５、部分Ｃの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．９，１Ｈ），２．８１（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．９，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０４０５】
Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸．標記化合物が実施例５５、部分Ｄの通りにして製造された。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）による精製が１．０６ｇ（９１％）の所望するシリル化された酸を無色油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．２，５．６，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，３Ｈ），−０．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０４０６】
Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．標記化合物（３５４ｍｇ，３１％）が実施例５５、部分Ｅの通りにして製造された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；回転異性体拡大）：７．２８（ｓ，４Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０４０７】
Ｅ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩．標記化合物（１９５ｍｇ，１００％）が実施例５５、部分Ｆの通りにして製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯに関して計算された質量，２２９．０１；ｍ／ｚ実測値，２３０，２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．４，１Ｈ），３．５０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．５，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ）。
【０４０８】
Ｆ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド．標記化合物（４２ｍｇ，６７％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード安息香酸（実施例１０１、部分Ｄ）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩から実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＣｌｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６２８．８９；ｍ／ｚ実測値，６２７／６２９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８，２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．４２−４．３８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ）。
実施例１００
【０４０９】
【化１１０】
2008514608.tif 000123
【０４１０】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
標記化合物は上記および下記の実施例に記載された方法を用いて製造することができる。実施例１０１
【０４１１】
【化１１１】
2008514608.tif 000124
【０４１２】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
【０４１３】
Ａ．４−ヨード−２−ニトロ安息香酸．４−ヨード−２−ニトロトルエン（９．０ｇ，３４．２ミリモル）、ＫＭｎＯ４（２２．０ｇ，１３９ミリモル）および水（３４０ｍＬ）を５時間にわたり加熱還流した。生じた褐色懸濁液を珪藻土のパッドを通して濾過し、水で洗浄した。塩基性濾液を濃ＨＣｌで酸性化した。生じた固体を吸引濾過により集めそして乾燥して１．８６ｇの酸を与えた。母液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして一緒にした抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して追加の０．１６ｇの安息香酸を与えた。合計収量＝２．０２ｇ（２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）。
【０４１４】
Ｂ．２−アミノ−４−ヨード安息香酸メチル．標記化合物（１．８７ｇ，９１％）が実施例２０、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６，１Ｈ），５．７２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１５】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸メチルエステル．標記化合物（１．８７ｇ，６８％）が実施例２０、部分Ｃの通りにして（ＤＭＡＰなし）製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１４Ｈ１０ｌＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，４７４．９２；ｍ／ｚ実測値，４７４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７，７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
Ｄ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸．標記化合物（１．２４ｇ，６９％）が実施例２０、部分Ｄの通りにして（ＤＭＡＰなし）製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６，１Ｈ）。
【０４１７】
Ｅ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（２
Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩（実施例１０８、部分Ｅ）（１１ｍｇ，１６％）に結合させた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６７３．３４；ｍ／ｚ実測値，６７１／６７３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），７．３２−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．９５−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
実施例１０２−１０５の化合物は上記および下記の実施例に記載された方法を用いて製造することができる。
実施例１０２
【０４１８】
【化１１２】
2008514608.tif 000125
【０４１９】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
実施例１０３
【０４２０】
【化１１３】
2008514608.tif 000126
【０４２１】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−酪酸
実施例１０４
【０４２２】
【化１１４】
2008514608.tif 000127
【０４２３】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピル］−４−ヨード−ベンズアミド
実施例１０５
【０４２４】
【化１１５】
2008514608.tif 000128
【０４２５】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸
実施例１０６
【０４２６】
【化１１６】
2008514608.tif 000129
【０４２７】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０４２８】
Ａ．３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸．４−クロロ桂皮酸（１０．０ｇ，５４．８ミリモル）のクロロベンゼン（７５ｍＬ）中懸濁液に０℃においてＡｌＣｌ３（１２．０ｇ，９０ミリモル）を４部分で加えた。混合物を１０分間にわたり０℃において撹拌し、次に４０℃に暖めそして１時間にわたり撹拌した。砕氷（７５ｇ）を、
引き続き水（７５ｍＬ）を注意深く加えた。水層をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して粗製酸を黄褐色固体として与えた。ＥｔＯＨからの再結晶化が７．８１ｇ（４８％）の所望する酸を薄黄色固体として与えた。
【０４２９】
Ｂ．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３，３−ビス−（４−クロロ‐フェニル）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン．３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（３．０ｇ，１０．２ミリモル）のＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中懸濁液を３０分間にわたり加熱還流した。混合物を冷却しそして濃縮し、そして残渣をトルエン（３ｘ）と共沸して酸塩化物を黄色液体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ）。
４−（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（１．６５ｇ，９．３ミリモル）のＴＨＦ（４６ｍＬ）中の撹拌された溶液に−７８℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，６．１ｍＬ，９．８ミリモル）を加えた。−７８℃において２０分間にわたり撹拌した後に、酸塩化物（１０．２ミリモル）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液をカニューレを通して急速に加えた。混合物を一晩にわたり室温にゆっくり撹拌しながら撹拌しそして飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して３．８３ｇ（９１％）の標記アシルイミドを白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．４，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，８．０，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４，１Ｈ）。
【０４３０】
Ｃ．２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド．トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（６．９４ｇ，２２．９ミリモル）のアセトン（１１５ｍＬ）中溶液に０℃においてＮａＮ３（１．６４ｇ，２５．２ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を３０分間にわたり０℃において撹拌しそして次に室温に暖めそして１時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して６．７１ｇ（９５％）の所望するスルホニルアジドを白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２２（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７，２Ｈ），２．９３（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８，１２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）。
【０４３１】
Ｄ．３−［２−（Ｓ）−アジド−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオニル］−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［３，３−ビス−（４−クロロ‐フェニル）−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン（２．０ｇ，４．４ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却しそしてカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，９．７ｍＬ，４．８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に−７８℃においてカニューレを通して加えた。−７８℃における３０分後に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１．７７ｇ，５．７ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却しそしてカニューレを通して加えた。１分後に、ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ，２１ミリモル）の添加により反応をクエンチした。冷却浴を除去し、そして混合物を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌した。反応混合物を水で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して１．５８ｇ（７２％）の所望するアジドを白色フォームとして与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．１５（ｍ，１３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ），４．３４−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５，１Ｈ）。
【０４３２】
Ｅ．（Ｓ）−２−アジド−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸．３−［２−（Ｓ）−アジド−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオニル］−４（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（１．５３ｇ，３．１ミリモル）の３：１ＴＨＦ／水（６０ｍＬ）中溶液に０℃において３０％水性Ｈ２Ｏ２（１．４ｍＬ，１２．３ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２５９ｍｇ，６．２ミリモル）を加えた。混合物を１時間にわたり０℃において撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３（２．５２ｇ，２０ミリモル）を加え、そして混合物を３０分間にわたり０℃において撹拌し、次に室温に暖め、そして１時間にわたり撹拌した。混合物を外部加熱なしに濃縮し、そして残渣を水で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌで希釈しそしてＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。一緒にしたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して所望するアジド酸を無色固体（０．９８ｇ，９４２％）として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）。
【０４３３】
Ｆ．（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸．（Ｓ）−２−アジド−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸（０．９８ｇ，２．９ミリモル）、リンドラー触媒（３０７ｍｇ，５モル％Ｐｄ）、およびＥｔＯＡｃ（２９ｍＬ）を５００ｍＬのパル瓶に入れた。瓶を５０ｐｓｉのＨ２で加圧しそして一晩にわたりパルシェーカー装置中で振った。混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして触媒を珪藻土を通す濾過により除去し、ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮して０．９０ｇ（１００％）の所望するアミノ酸を白色固体として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ２に関して計算された質量，３０９；ｍ／ｚ実測値，３０８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．４１−７．２２（ｍ，８Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ）。
【０４３４】
Ｇ．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸（０．９０ｇ，２．９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に室温においてＳＯＣ２ｌ（２ｍＬ）を注意深くピペットを通して加えた。混合物をそのまま１時間にわたり室温で放置しそして次に濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲはメチルエステルへの部分的転化だけを示した。粗製メチルエステル、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７７ｇ，３．５２ミリモル）、および１ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を２時間にわたり急速に撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、そして一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンル類）で精製して０．２４ｇ（１９％）の所望するＮ−Ｂｏｃメチルエステルを与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２ＮＯ４に関して計算された質量，４２３．１０；
ｍ／ｚ実測値，４４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．１０（ｍ，８Ｈ），５．１０−５．００（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），４．３４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【０４３５】
Ｈ．（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ビス‐（４−クロロ‐フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０，２３ｇ，０．５４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に室温においてＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。２時間後に、混合物の濃縮し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して１００ｍｇ（５７％）のアミンを黄褐色の粘着性油として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯ２に関して計算された質量，３２３．０５；ｍ／ｚ実測値，３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２−７．１９（ｍ，８Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．１５（ａｐｐｑ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．６，２Ｈ）。
【０４３６】
Ｉ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．標記化合物（４８ｍｇ，９４％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルから実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．２１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０４３７】
Ｊ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸．標記化合物（３５ｍｇ，７４％）が実施例９４、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，８Ｈ），７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７
【０４３８】
【化１１７】
2008514608.tif 000130
【０４３９】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸
【０４４０】
Ａ．３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸．標記化合物が３−メチル−２−ブテン酸から実施例１０６、部分Ａの通りにして製造された。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類からの再結晶化が９．８０ｇ（８４％）の所望する酸を白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３０−７．２５（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。
【０４４１】
Ｂ．（Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル］−オキサゾリジン−２−オン．標記化合物（３．７２ｇ，７８％）が実施例１０６、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２２（ｍ，７Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０４４２】
Ｃ．３−［２−（Ｓ）−アジド−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチリル−４−（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジン−２−オン．標記化合物（１．６０ｇ，７２％）が実施例１０６、部分Ｄの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１Ｈ），４，０３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６，０．６，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．２，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．６，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４３】
Ｄ．（Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸．標記化合物（０．８９ｇ，９９％）が実施例１０６、部分Ｅの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
【０４４４】
Ｅ．（Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル．（Ｓ）−２−アジド−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸（０．８９ｇ，３．５ミリモル）、粉末状ＫＨＣＯ３（７８０ｍｇ，７．８ミリモル）、ＭｅＩ（０．４４ｍＬ，７．１ミリモル）、およびＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を室温において一晩にわたり急速に撹拌した。混合物を水中に注ぎそしてＥｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を水（４ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して０．９０ｇ（９６％）の所望するメチルエステルを無色液体として与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０４４５】
Ｆ．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル．標記化合物が実施例１０６、部分Ｆの通りにして製造された。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して出発アジド（０．３９ｇ，４３％）および所望するアミンを無色油（０．３９ｇ，４８％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮＯ２に関して計算された質量，２４１．０９；ｍ／ｚ実測値，２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０４４６】
Ｇ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル．標記化合物（５７ｍｇ，９７％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸（３７ｍｇ，０．１ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸メチルエステル（０．０４８ｇ，０．２０ミリモル）から実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．３２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１，４６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０４４７】
Ｈ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸．標記化合物（２１ｍｇ，３８％）が実施例９４、部分Ｂの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５７９．４８；ｍ／ｚ実測値，５７７／５７９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
実施例１０８
【０４４８】
【化１１８】
2008514608.tif 000131
【０４４９】
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド
【０４５０】
Ａ．４−（Ｓ）−ベンジル−３−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオニル］−オキサゾリジン−２−オン．標記化合物が４−（Ｓ）−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オンおよび３−ブロモベンズアルデヒドから実施例５５、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），５．１１（ａｐｐｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｑ，Ｊ＝７．０，３．３，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．６，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．４，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．４，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０４５１】
Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸．標記化合物（１．５４ｇ，９１％）が実施例５５、部分Ｃの通りにして製造された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），２．８３（ｄｑ，Ｊ＝７．２，３．６，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０４５２】
Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロピオン酸．標記化合物（１．８８ｇ，８５％）が実施例５５、部分Ｄの通りにして製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＯ３Ｓｉに関して計算された質量，３７２．０８；ｍ／ｚ実測値，３７１，３７３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），２．７３（ｄｑ，Ｊ＝７．２，４．８，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），−０．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０４５３】
Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．標記化合物（０．７１ｇ，３２％）が実施例５５、部分Ｅの通りにして製造された。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２０Ｈ３４ＢｒＮＯ３Ｓｉに関して計算された質量，４４３．１５；ｍ／ｚ実測値，４６６，４６８［Ｍ＋Ｎａ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；回転異性体拡大）：７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．７，１Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），−０．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
Ｅ．（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩．（１Ｒ，２Ｓ）−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１ｇ，１．６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にジオキサン（
３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。１時間後に、混合物を塩基性食塩水（ある量のＮａＯＨを食塩水中に溶解させることにより製造された）で希釈し、そしてＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。このようにして得られたＴＦＡ塩を塩基性食塩水で希釈しそしてＤＣＭ（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。残渣をＭｅＯＨで希釈しそしてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。混合物を濃縮して所望するＨＣｌ塩を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯに関して計算された質量，２２９．０１；ｍ／ｚ実測値，２３０，２３２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３；遊離塩基）：７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ）。
【０４５５】
Ｆ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［（２Ｓ，１Ｒ）−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド．標記化合物（７ｍｇ，１２％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−クロロ安息香酸および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール塩酸塩から実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１８ＢｒＣｌＮ４Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，５８１．８９；ｍ／ｚ実測値，５７９／５８１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
実施例１０９−１１４の化合物は上記および下記の実施例に記載されたものと同様な方法を用いて製造することができる。
実施例１０９
【０４５６】
【化１１９】
2008514608.tif 000132
【０４５７】
２−［２−（ベンゾオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
実施例１１０
【０４５８】
【化１２０】
2008514608.tif 000133
【０４５９】
２−［２−（ベンゾオキサゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
実施例１１１
【０４６０】
【化１２１】
2008514608.tif 000134
【０４６１】
２−［２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
実施例１１２
【０４６２】
【化１２２】
2008514608.tif 000135
【０４６３】
２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−ベンズアミド
実施例１１３
【０４６４】
【化１２３】
2008514608.tif 000136
【０４６５】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル
実施例１１４
【０４６６】
【化１２４】
2008514608.tif 000137
【０４６７】
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸５ピリジン−３−イルメチルエステル
実施例１１５
【０４６８】
【化１２５】
2008514608.tif 000138
【０４６９】
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸
実施例４の通りにして、部分Ａにおいて（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリングリシンアミド水和物で置換して（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸が製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ＢｒｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６８７．３３；ｍ／ｚ実測値，６８５／６８７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．１，１Ｈ），３．３６−３．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１６
【０４７０】
【化１２６】
2008514608.tif 000139
【０４７１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−酪酸メチルエステル
実施例１、部分Ｃの通りにして２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）酪酸メチルエステルに結合させて、標記化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２ｌＮ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６８３．２９；ｍ／ｚ実測値，６８３／６８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．２，  ３Ｈ）。
実施例１１７
【０４７２】
【化１２７】
2008514608.tif 000140
【０４７３】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸を（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に実施例１、部分Ｃの通りにして結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５８５．８７；ｍ／ｚ実測値，５８３／５８５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７，２１（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１８
【０４７４】
【化１２８】
2008514608.tif 000141
【０４７５】
（Ｒ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５８５．８７；ｍ／ｚ実測値，５８３／５８５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２
．０，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１９
【０４７６】
【化１２９】
2008514608.tif 000142
【０４７７】
（Ｓ）−２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１．００ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，５６３．７９；ｍ／ｚ実測値，５６１／５６３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１．９，１Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．３９−３．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２０
【０４７８】
【化１３０】
2008514608.tif 000143
【０４７９】
（Ｒ）−２−［４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルに結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
実施例１２１
【０４８０】
【化１３１】
2008514608.tif 000144
【０４８１】
ａｎｔｉ−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−オキシ−プロピオン酸メチルエステル（３５ｍｇ，０．０５７ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却しそしてトリ−ｓｅｃ−ブチルホウ水素化リチウム（Ｌ−セレクトリド；ＴＨＦ中１Ｍ，８６μＬ，０．０８６ミリモル）を加えた。混合物を−７８℃において１時間にわたり撹拌しそして水（０．１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）、および３０％Ｈ２Ｏ２（０．１ｍＬ）を加えそして溶液を室温に暖めた。混合物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水で希釈しそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を逆相ＨＰＬＣにより精製して２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステルを単一ジアステレオマー（２０ｍｇ，５７％）として与えた。メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物（７３％）を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．５１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６０１．８７；ｍ／ｚ実測値，５９９／６０１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．６，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝３．７，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．９，１Ｈ）。
実施例１２２
【０４８２】
【化１３２】
2008514608.tif 000145
【０４８３】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．８５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＣｌｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７３５．８０；ｍ／ｚ実測値，７３５／７３７［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３６-７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２３-３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２３
【０４８４】
【化１３３】
2008514608.tif 000146
【０４８５】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＦｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７１９．３４；ｍ／ｚ実測値，７１９／７２１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．７，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．１，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５-３．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２４
【０４８６】
【化１３４】
2008514608.tif 000147
【０４８７】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＦｌＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，７１３．３２；ｍ／ｚ実測値，７１３／７１５［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５，１Ｈ），７．２５-７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０-３．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２５
【０４８８】
【化１３５】
2008514608.tif 000148
【０４８９】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＦ３ｌＮ２Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６９７．２６；ｍ／ｚ実測値，６９７／６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ
，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５５-７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，１Ｈ），７．２７-７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９-７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２７-３．１３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２６
【０４９０】
【化１３６】
2008514608.tif 000149
【０４９１】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．６８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＦｌＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６９９．２９；ｍ／ｚ実測値，６９７／６９９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．３０-３．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７
【０４９２】
【化１３７】
2008514608.tif 000150
【０４９３】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［２−（２，６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＦ３ｌＮ２Ｏ５
Ｓに関して計算された質量，６８３．２３；ｍ／ｚ実測値，６８１／６８３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），７．５４-７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．９，１Ｈ），６．９６-７．１３（ｍ，５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），５．００（ｑ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．３９-３．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０４９４】
実施例１２８
【０４９５】
【化１３８】
2008514608.tif 000151
【０４９６】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【０４９７】
Ａ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ安息香酸（３００ｍｇ，０．８１ミリモル）の１：４ＴＨＦ／ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に室温においてピリジン（０．１９６ｍＬ，２．４ミリモル）を、引き続きＨＡＴＵ（６１６ｍｇ，１．６ミリモル）を加えた。混合物を１時間にわたり撹拌し、そして（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（４６１ｍｇ，１．６ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（０．２８２ｍＬ，１．６ミリモル）を加えた。１８時間後に、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して粗製メチルエステルを与え、それをさらなる精製なしに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），５．００-４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１，１Ｈ）。
【０４９８】
Ｂ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８１ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（水中２Ｍ，５ｍＬ）の混合物を一晩にわたり室温において激しく撹拌した。混合物を水中に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に調節しそしてＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して所望する酸を黄褐色固体として与えた。酸を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して０．４４ｇ（９４％，２段階）の酸を白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．４５-７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．４，１Ｈ）。
【０４９９】
Ｃ．（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド．標記化合物（２９ｍｇ，４８％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸および３−クロロベンジルアミンから実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３８-７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．５，１Ｈ），７．０５-６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．８７-６．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０-４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４９-４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３４-４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１７-３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６-２．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０５００】
実施例１２９
【０５０１】
【化１３９】
2008514608.tif 000152
【０５０２】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［１−ベンジルカルバモイル）−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド
標記化合物（１９ｍｇ，３３％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンズアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸およびベンジルアミンから実施例１、部分Ｃの通りにして
得られた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．７３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２９Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６７５．０１；ｍ／ｚ実測値，６７２／６７４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．７，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７４-７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３７-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１３-７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９６-６．８７（ｍ，２Ｈ），５．７９-５．７１（ｍ，１Ｈ），４．６６-４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０-４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３３-４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４-３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００-２．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３０
【０５０３】
【化１４０】
2008514608.tif 000153
【０５０４】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ベンズアミド
標記化合物（２７ｍｇ，４６％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンズアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸および４−フルオロベンジルアミンから実施例１、部分Ｃの通りにして得られた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２９Ｈ２１Ｃｌ３ＦＮ５Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６９３．００；ｍ／ｚ実測値，６９０／６９２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３５-７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０-７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２-７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５-６．９９（ｍ，５Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．７９-５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６７-４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４７-４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９-４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１５-３．１１（ｍ，１Ｈ），３．００-２．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３１
【０５０５】
【化１４１】
2008514608.tif 000154
【０５０６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０５０７】
Ａ．４−ブロモ−２−ニトロ安息香酸．標記化合物（１．２２ｇ，２２％）が実施例２０、部分Ａの通りにして製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ７Ｈ４ＢｒＮＯ４に関して計算された質量，２４４．９３；ｍ／ｚ実測値，２４４［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）。
【０５０８】
Ｂ．２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチル．標記化合物（２．８９ｇ，９３％）が実施例２０、部分Ｂの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９，１Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０５０９】
Ｃ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸メチルエステル．標記化合物（３．９５ｇ，７５％）が実施例２０、部分Ｃ（ＤＭＡＰなし）の通りにして製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＮ３Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，４２９．９３；ｍ／ｚ実測値，４２６［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
【０５１０】
Ｄ．２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸．標記化合物（２．７６ｇ，９７％）が実施例２０、部分Ｄの通りにして製造された。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．１，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６，１Ｈ）。
【０５１１】
Ｅ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．標記化合物（６１ｍｇ，９５％）が２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ安息香酸および（Ｓ）−３，４−ジクロロフェニルアラニンメチルエステル塩酸塩から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．０，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．０，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１，１Ｈ），６．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．８，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１，１Ｈ）。
【０５１２】
Ｆ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸．標記化合物（４３ｍｇ，７２％）が実施例９４、部分Ｂの通りにして製造された。ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６３０．３２；ｍ／ｚ実測値，６２７／６２９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：８．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．４，１Ｈ）。
実施例１３２
【０５１３】
【化１４２】
2008514608.tif 000155
【０５１４】
（Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させた。生じたメチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２ｌＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６７１．２９；ｍ／ｚ実測値，６６９／６７１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３３
【０５１５】
【化１４３】
2008514608.tif 000156
【０５１６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸を実施例２、部分Ａの通りにして処理して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を白色固体として製造した。このエステルを実施例１、部分Ｃの通りにして２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６Ｃｌ２ｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７７．３２；ｍ／ｚ実測値，６７５／６７７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．４０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），５．０２−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３４
【０５１７】
【化１４４】
2008514608.tif 000157
【０５１８】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が実施例４の通りにして、部分Ｂにおいて２，４−ジクロロ−５−フルオロベンジルブロミドで置換して、製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１４Ｃｌ２ＦｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６９５．３１；ｍ／ｚ実測値，６９３／６９５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３５
【０５１９】
【化１４５】
2008514608.tif 000158
【０５２０】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が実施例４の通りにして、部分Ｂにおいて３−ヨードベンジルブロミドで置換して、製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１６ｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７３４．３３；ｍ／ｚ実測値，７３３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．７６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３６
【０５２１】
【化１４６】
2008514608.tif 000159
【０５２２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピ
オン酸メチルエステル
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．８７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７８２．８０；ｍ／ｚ実測値，７８３／７８５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９７−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３７
【０５２３】
【化１４７】
2008514608.tif 000160
【０５２４】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸を実施例１、部分Ｃの通りにして（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に結合させて、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，７７６．７７；ｍ／ｚ実測値，７７７／７７９［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．０１−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．９５−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．９４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），４．９５−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８
【０５２５】
【化１４８】
2008514608.tif 000161
【０５２６】
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−２−［４−ヨード−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルを実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，７６２．７４；ｍ／ｚ実測値，７６１／７６３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３，１Ｈ），７，８８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３９
【０５２７】
【化１４９】
2008514608.tif 000162
【０５２８】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−フェニルカルバモイル−エチル］−ベンズアミド
標記化合物（２５ｍｇ，４５％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸およびアニリンから実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．８１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２８Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６６０．９８；ｍ／ｚ実測値，６５８／６６０［Ｍ−Ｈ］−
．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．０，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４０
【０５２９】
【化１５０】
2008514608.tif 000163
【０５３０】
（Ｓ）−２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−ベンズアミド
標記化合物（３７ｍｇ，６６％）が（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−プロピオン酸およびピペリジンから実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２７Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２に関して計算された質量，６５３．００；ｍ／ｚ実測値，５６０／６５２［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．７０（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ），５．２６−５．２１（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４１
【０５３１】
【化１５１】
2008514608.tif 000164
【０５３２】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が実施例１の通りにして、部分Ｃにおいて２−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２、部分Ａの通りにして製造された）および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸で置換して、製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．４８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１４Ｃｌ４Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６２０．３１；ｍ／ｚ実測値，６１７／６１９／６２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，２Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４２
【０５３３】
【化１５２】
2008514608.tif 000165
【０５３４】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物が実施例４の通りにして、部分Ｂにおいて３−ブロモ−４−クロロベンジルブロミドで置換し、部分Ｅにおいて２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸で置換し、そして段階ＥにおいてＬｉＯＨ加水分解段階を省略して、製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．６７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６８８．８０；ｍ／ｚ実測値，６８７／６８９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．９，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９７−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４３
【０５３５】
【化１５３】
2008514608.tif 000166
【０５３６】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【０５３７】
Ａ．２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸．３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（５０．０ｇ，０．２５モル）、Ｎ−アセチルグリシン（２６．２ｇ，０．２２モル）、ＮａＯＡｃ（１３．８ｇ，０．５６モル）、およびＡｃ２Ｏ（５２ｍＬ）の混合物を還流コンデンサーを装備したフラスコ中で１０時間にわたり１３０℃に加熱した。生じた沈澱を濾過により集め、水で洗浄し、そしてＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物を還流コンデンサーを装備したフラスコ中で１時間にわたり１００℃に加熱した。固体を濾過により集め、水で洗浄して、生成物を黄色固体（５３．５ｇ，７６％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮＯ３に関して計算された質量，３０１．０；ｍ／ｚ実測値，２９９．９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８，１．９，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０５３８】
Ｂ．（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸．トリフルオロメタンスルホン酸ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（０．１１ｇ，０．１８ミリモル）および（Ｒ）−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−Ｎ−メチル−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ］フェロセニル］エチルアミン［（Ｒ）−メチルＢｏＰｈｏｚ；７０ｍｇ，０．１５ミリモル］のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物をＮ２下で３０分間にわたり撹拌した。２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸（４．５ｇ，１５ミリモル）を加え、そして混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下でパル装置上で１８時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮して標記化合物を橙色油（４．５ｇ，１００％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３に関して計算された質量，３０３．０；ｍ／ｚ実測値，３０１．８［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．１，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，２．２，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．２，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．０，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０５３９】
Ｃ．３−ブロモ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩．（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２．５ｇ，８．２ミリモル）のＨＣｌ（水中６．０Ｍ，５．０ｍＬ）を１００℃に２時間にわたり加熱しそして次に０℃に冷却した。生じた固体を濾過により集めて標記フェニルアラニンを淡黄褐色固
体（２．１ｇ，８６％）として与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮＯ２に関して計算された質量，２６１．０；ｍ／ｚ実測値，２６１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，２．２，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．５，１Ｈ），３１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．４，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．７，１Ｈ）。
【０５４０】
Ｄ．３−ブロモ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩．３−ブロモ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン塩酸塩を実施例２、部分Ａの通りにしてメチルエステルに転化させた。
【０５４１】
Ｅ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル．標記化合物が実施例１の通りにして、段階Ｃにおいて３−ブロモ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸で置換して、製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７２．３４；ｍ／ｚ実測値，６７１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｑ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４４
【０５４２】
【化１５４】
2008514608.tif 000167
【０５４３】
（Ｚ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル（４２ｍｇ，０．０６８ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液にＥｔ３Ｎ（３８μＬ，０．２７３ミリモル）を加えそして混合物を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（８μＬ，０．１０２ミリモル）を加えそして混合物を室温に暖めそして１．５時間にわたり撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、触媒性ＤＭＡＰで処理し、そして一晩にわたり撹拌した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈しそしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して２−［２−（ベンゾ［１
，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを与えた。粗製生成物を実施例２、部分Ｅの通りにして加水分解して、標記化合物（二段階に関して２５％）を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６１８．３０；ｍ／ｚ実測値，５８１／５８３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０，１Ｈ）。
実施例１４５
【０５４４】
【化１５５】
2008514608.tif 000168
【０５４５】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸が３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。実施例２、部分Ｅの通りのメチルエステルの加水分解が標記化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６３０．３２；ｍ／ｚ実測値，６２９／６３１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７６−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），５．０４−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４６
【０５４６】
【化１５６】
2008514608.tif 000169
【０５４７】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸が３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。実施例２、部分Ｅの通りのメチルエステルの加水分解が標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．８０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＣｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６２４．２９；ｍ／ｚ実測値，６２１／６２３／６２５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），３．３４−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４７
【０５４８】
【化１５７】
2008514608.tif 000170
【０５４９】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸が３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。実施例２、部分Ｅの通りのメチルエステルの加水分解が標記化合物を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６６４．７６；ｍ／ｚ実測値，６６１／６６３／６６５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．９７（ｑ，Ｊ＝６．３，１Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４８
【０５５０】
【化１５８】
2008514608.tif 000171
【０５５１】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸が３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（キノキサリン−５−スルホニルクロリドから実施例１４、部分Ａの通りにして製造された）から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。実施例２、部分Ｅの通りのメチルエステルの加水分解が標記化合物を与えた。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．２１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＣｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６５８．７４；ｍ／ｚ実測値，６５５／６５７／６５９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），４．９１−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４９
【０５５２】
【化１５９】
2008514608.tif 000172
【０５５３】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．３６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６２７．８９；ｍ／ｚ実測値，６２５／６２７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．８８（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），４．９８−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５０
【０５５４】
【化１６０】
2008514608.tif 000173
【０５５５】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．７４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２３Ｈ１６ＢｒＣｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６６２．３４；ｍ／ｚ実測値，６５９／６６１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３３（ｓ
，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５１
【０５５６】
【化１６１】
2008514608.tif 000174
【０５５７】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（実施例８、部分Ａ−Ｅ、部分Ｄにおいて２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸メチルエステルで置換した）から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１９Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６６６．３１；ｍ／ｚ実測値，６６５／６６７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．１９（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．４，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．１２−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５２
【０５５８】
【化１６２】
2008514608.tif 000175
【０５５９】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６２１．８６；ｍ／ｚ実測値，６１９／６２１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５３
【０５６０】
【化１６３】
2008514608.tif 000176
【０５６１】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（キノキサリン−５−スルホニルクロリドから実施例１４、部分Ａの通りにして製造された）から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２５Ｈ１８ＢｒＣｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６５６．３１；ｍ／ｚ実測値，６５３／６５５／６５７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝１．７，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５４
【０５６２】
【化１６４】
2008514608.tif 000177
【０５６３】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
標記化合物が２−アミノ−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（実施例２、部分Ａの通りにして製造された）および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．５０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６９１．３５；ｍ／ｚ実測値，６８９／６９１［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．９，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５５
【０５６４】
【化１６５】
2008514608.tif 000178
【０５６５】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（実施例８、部分Ａ−Ｅ、部分Ｄにおいて２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸メチルエステルで置換して）から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．８６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６６８．７４；ｍ／ｚ実測値，６６５／６６７／６６９［Ｍ−
Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．０１（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ），７．１０−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．９５−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５６
【０５６６】
【化１６６】
2008514608.tif 000179
【０５６７】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６１３．８７；ｍ／ｚ実測値，６１１／６１３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．３６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５７
【０５６８】
【化１６７】
2008514608.tif 000180
【０５６９】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）
−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．１０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１４ＢｒＣｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６４８．３１；ｍ／ｚ実測値，６４５／６４７／６４９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５８
【０５７０】
【化１６８】
2008514608.tif 000181
【０５７１】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−ブロモ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（実施例８、部分Ａ−Ｅ、部分Ｄにおいて２−アミノ−４−ブロモ−安息香酸メチルエステルで置換して）から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．５２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６５２．２９；ｍ／ｚ実測値，６４９／６５１／６５３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．９９−８．９３（ｍ，２Ｈ），８．６２−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５９
【０５７２】
【化１６９】
2008514608.tif 000182
【０５７３】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４−クロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．４６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１７ＢｒＣｌＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６０７．８４；ｍ／ｚ実測値，６０５／６０７［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．９９−８．９３（ｍ，２Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６，１Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６０
【０５７４】
【化１７０】
2008514608.tif 000183
【０５７５】
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−［４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および４，５−ジクロロ−２−（キノキサリン−５−スルホニルアミノ）−安息香酸（キノキサリン−５−スルホニルクロリドから実施例１４、部分Ａの通りにして製造された）から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．９１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＣｌ２ＦＮ４Ｏ５Ｓに関して計算された質量，６４２．２８；ｍ／ｚ実測値，６３９／６４１／６４３［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．００−８．９３（ｍ，２Ｈ），８．６２−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．
３２（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６１
【０５７６】
【化１７１】
2008514608.tif 000184
【０５７７】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．０５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７４．７７；ｍ／ｚ実測値，６７３／６７５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６２
【０５７８】
【化１７２】
2008514608.tif 000185
【０５７９】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩お
よび２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ブロモ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして、引き続き実施例２、部分Ｅの通りの生じたメチルエステルの加水分解により製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９．７５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｂｒ２ＦＮ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６５８．３２；ｍ／ｚ実測値，６５５／６５７／６５９［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９５−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６３
【０５８０】
【化１７３】
2008514608.tif 000186
【０５８１】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
標記化合物が３−ブロモ−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩および２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−安息香酸から実施例１、部分Ｃの通りにして製造された。
ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０．９６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃ２２Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ４Ｏ５Ｓ２に関して計算された質量，６７６．３６；ｍ／ｚ実測値，６７３／６７５［Ｍ−Ｈ］−．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，０．８，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．１，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．９，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），４．８９（ｑ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例１６４−１７３のラセミ性化合物は上記の方法に従い製造することができる。
【０５８２】
実施例１６４
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０５８３】
実施例１６５
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−３−ヨード−フェニル）−プロピオン酸
【０５８４】
実施例１６６
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０５８５】
実施例１６７
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０５８６】
実施例１６８
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−ヨード−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸
【０５８７】
実施例１６９
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
【０５８８】
実施例１７０
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−ヨード−ベンズアミド
【０５８９】
実施例１７１
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３，３−ビス−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸
【０５９０】
実施例１７２
２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４−クロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−酪酸
【０５９１】
実施例１７３
２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−Ｎ−［２−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−４−クロロ−ベンズアミド
実施例１７４
【０５９２】
【化１７４】
2008514608.tif 000187
【０５９３】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−
４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０５９４】
Ａ．（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．火炎乾燥したフラスコに（ベンズヒドリリデン−アミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，０．８４６ミリモル）、Ｏ−アリール−Ｎ−（９−アンスラセニルメチル）−シンコニジニウムブロミド（５１ｍｇ，０．０８５ミリモル）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。フラスコを−５５℃に冷却しそしてＣｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．４ｇ，８．４６ミリモル）を加えた。混合物を３０分間にわたり撹拌し、３−ブロモ−４−フルオロベンジルブロミド（１．１ｇ，４．２３ミリモル）で処理し、そして−５５℃において一晩にわたり撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、室温に暖め、そして水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３００ｍｇ，７４％，ｅｒ＝９７：３）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ２６Ｈ２５ＢｒＦＮＯ２に関して計算された質量，４８２．４；ｍ／ｚ実測値，４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５９５】
Ｂ．（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．（Ｓ）−２−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．６２２ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を１０％クエン酸（３ｍＬ）で処理した。混合物を一晩にわたり撹拌し、水で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。水層を飽和水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に塩基性化しそしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して標記化合物（２４７ｍｇ，６４％）を与えた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦＮＯ２に関して計算された質量，３１８．１８；ｍ／ｚ実測値，２６２．２［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，９Ｈ）。
【０５９６】
Ｃ．（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．標記化合物は実施例１、部分Ｃに記載された通りにして製造することができる。
実施例１７５−１７６の化合物は上記方法に従い製造することができる。
実施例１７５
【０５９７】
【化１７５】
2008514608.tif 000188
【０５９８】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸２−モルホリン−４−イル−エチルエステル
実施例１７６
【０５９９】
【化１７６】
2008514608.tif 000189
【０６００】
（Ｓ）−２−［２−（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）−４，５−ジクロロ−ベンゾイルアミノ］−３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ジメチルカルバモイルメチルエステル
中間体１
【０６０１】
【化１７７】
2008514608.tif 000190
【０６０２】
３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンの製造
【０６０３】
Ａ．３−ブロモ−４−クロロベンジルクロリド．３−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール（９．６ｇ，４３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液にＰｈ３Ｐ（１７．１ｇ，１．５ミリモル）およびＣＣｌ４（６．３ｍＬ，６５ミリモル）を加えた。１８時間後に、溶液を食塩水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄しそして短いシリカゲルカラム中に通して生成物を無色油（９．１４ｇ，８８％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１
Ｈ），４．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０６０４】
Ｂ．３−ブロモ−４−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン．２−アセチルアミノ−マロン酸ジエチルエステル（１５．１ｇ，７０ミリモル）および３−ブロモ−４−クロロベンジルクロリド（１６．７ｇ，７０ミリモル）のＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）中溶液にＮａＯＥｔの溶液（ＥｔＯＨ中２０％，２８．７ｍＬ，７３ミリモル）を加えた。混合物を還流コンデンサーを装備したフラスコ中で３時間にわたり加熱還流し、次に追加の２−アセチルアミノ−マロン酸ジエチルエステル（３．０ｇ，１４ミリモル）およびＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２０％，２．０ｍＬ，５．１ミリモル）で処理した。混合物をさらに３時間にわたり加熱還流した。混合物を室温に冷却しそして水（２００ｍＬ）で処理した。生じた白色沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、そして水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。この混合物を還流コンデンサーを装備したフラスコ中で還流温度に加熱した。ＫＯＨ（３．３ｇ，５９ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。還流下での２時間後に、水（２０ｍＬ）中のさらなるＫＯＨ（３．３ｇ，５９ミリモル）を滴下し、そして混合物を３時間にわたり加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、そして５０％水性ＨＣｌでｐＨ〜１まで処理した。生じた白色沈殿を濾過により集めそして０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。固体を水（８０ｍＬ）中に懸濁させそして２Ｍ水性ＫＯＨでｐＨ〜８まで処理した。溶液を濾過した。濾液を４０℃に暖め、アシラーゼ「アマノ（Ａｍａｎｏ）」（０．１９ｇ，アマノ・エンザイム・インコーポレーテッド（Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｃ．）、日本）およびＣｏＣｌ２（１０ｍｇ）で処理し、そして２Ｍ水性ＫＯＨを加えて溶液のｐＨを８．０に保った。４０℃における４日間後に、２Ｍ  ＨＣｌをｐＨ＝１まで加えた。懸濁液を濾過しそして濾液を２０ｍＬに濃縮した。２．０Ｍ  ＫＯＨを用いてｐＨを６．０に調節した。混合物を０℃に一晩にわたり保ちそして固体を濾過により集めて標記化合物を淡黄褐色固体（７．６７ｇ，４０％合計）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
エナンチオマー比を測定するために、生成物を対応するメチルエステル（ＳＯＣｌ２，ＭｅＯＨ，室温）にそして次にモシャーアミド（モシャー酸塩化物、ｉＰｒ２ＮＥｔ，ＣＨ２Ｃ２ｌ）に転換した。アミドの１Ｈ−ＮＭＲデータは生成物が単一エナンチオマーであったことを示した（ｅ．ｅ．＞９９．５％）。
Ｃ．段階Ｂからの生成物を使用して上記実施例に記載された方法に従い本発明の化合物を製造することができる。
【０６０５】
検定方法
Ａ．結合検定
１．ＣＣＫ１検定段階およびデータ生成
【０６０６】
細胞培養
ＣＣＫ−１受容体による安定なトランスフェクションを受けたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）を補充したＤＭＥＭの中で成長させた。細胞を連続的なＧ４１８選択（２ｍＭ）下で培養しそしてゴム細胞スクレーパーを用いて回収した。ＣＨＯ−Ｋ１細胞を元の原料から再接種する前に最大１０回継代培養した。
【０６０７】
膜製造
安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞から膜を製造した。凍結した細胞球（-４０°Ｃ）をＨａｒｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９
６，１１８：１７１７-１７２６）から応用した１４ｍＬの緩衝液Ａ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ，１  ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１５．４ｍｇ／１００ｍＬのバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）ｐＨ７．２）の中で解凍した。解凍した球をポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ＰＴ−１０を用いて均質化した（７Ｘ１ｓ）。ホモジェネートを５分間にわたり１５００ｒｐｍで遠心し（６００ Ｘ ｇ）、そして生じた球を廃棄した。上澄み液を再遠心して受容体−膜球を集め（２５分間、１５，０００ｒｐｍ；３９，８００Ｘｇ）、それを緩衝液Ａの中に再懸濁させた。
【０６０８】
インキュベーション条件
全ての検定を９６−ウエルプレート（ＧＦ／Ｂミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルタープレート）の中で緩衝液Ａを用いて、希釈用に０．３μＭＰＤ−１３４，３０８を用いて、行った。この受容体亜型の結合への寄与を排除するためにＣＣＫ−２受容体配位子が包含された。最適な細胞数測定実験のために２０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬ６０ｐＭ溶液）を細胞濃度範囲（２．５Ｘ１０５〜１２．５Ｘ１０５個の細胞／ウエル）で合計１５０μＬの容量でインキュベートした。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの合計結合を１５μＬの緩衝液Ａの存在下で測定した。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非特異的結合を放射配位子［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓと構造的に無関係のＣＣＫ−１受容体選択的拮抗物質である１５μＬの１００μＭ  ２−ナフタレンスルホニルＬ−アスパルチル−（２−フェネチル）アミド（２−ＮＡＰ：Ｒ．Ａ．Ｈｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，１０８：７３４-７４０参照）の存在下で測定した。検定調合物を１時間にわたり２１±３°Ｃにおいてインキュベートし、そして次に減圧下における調合物の急速濾過で検定を終了させた。充填されたフィルターを未希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、そして次に残渣を５ｍＬシンチレーション管に移した。結合された放射性をガンマカウンターを用いて測定した（計数時間＝１分間）。これらの実験から４０ｍＬの緩衝液（２．５Ｘ１０６個の細胞／ｍＬ）中の１個の球の細胞濃度を他の検定（下記）における使用のために選択した。放射配位子濃度および検定に関するインキュベーション時間を評価するために、飽和および動力学的結合試験も行った（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ，２０００参照）。膜調合物を１５μＬの競合的配位子（０．１ｐＭ-１ｍＭ）と共に６０分間にわたり２１±３°Ｃにおいてインキュベートすることにより、新規化合物の親和力を推定した。検定を次に以上で概略記述された工程に従い終了させた。
【０６０９】
ＣＣＫ２検定段階およびデータ生成
ＣＣＫ２Ｒ遺伝子に特異的な亜鉛フィンガー蛋白質（ＺＦＰ）をサンガモ・バイオサイエンセス（Ｓａｎｇａｍｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により同定した。ＺＦＰ領域を単純ヘルペスウイルスＶＰ１６活性化領域に融合させ、そして融合蛋白質を引き続きｐｃＤＮＡ３哺乳動物発現ベクター（インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、サンディエゴ、カリフォルニア州）の中にクローニングした。ＺＦＰベクターからのコード付け領域を発現するＴｅｔ−誘発性細胞系統をＴ−ＲＥｘ−２９３ＴＭ細胞系統（インビトロゲン）を用いて作成した。４００ｍｇ／ｍＬのゼオシン（Ｚｅｏｃｉｎ）（インビトロゲン）を含有する培養培地の中における２週間の選択後に、６０個の薬品−耐性の安定なクローンを単離しそして培養培地へのドキシシクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）の添加時のＺＦＰ発現並びにＣＣＫ２Ｒ誘発に関して分析した。最適なＣＣＫ２Ｒ  ＺＦＰ構造を有する細胞系統を全てのさらなる検定において使用しそしてＨＥＫＺＦＰ細胞系統と称した。
【０６１０】
細胞培養
ＨＥＫＺＦＰ細胞を、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、ペニシリン（５０単位／ｍＬ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍＬ）および１０％ＦＢＳ（ｖ／ｖ）を補充したＤＭＥＭの中で成長させた。ＨＥＫＺＦＰ細胞を２ｍＭのドキシシクリン（シグマ−アルドリッヒ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ミズーリ州、米国）で２日間にわたり処理してＣＣＫ２受容体選択的亜鉛フィンガー蛋白質のｔｅｔ−調整発現を抑制しそしてゴム細胞スクレーパーを用いて回収した。
【０６１１】
膜製造
ＨＥＫＺＦＰ細胞から誘発後に膜を製造した。凍結した細胞球（-４０°Ｃ）をＨａｒｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６，１１８：１７１７-１７２６）から応用した１４ｍＬの緩衝液Ａ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，１３０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，５  ｍＭ  ＭｇＣｌ，１ｍＭ  ＥＧＴＡおよび１５．４ｍｇ／１００ｍＬのバシトラシンｐＨ７．２）の中で解凍した。解凍した球をポリトロンＰＴ−１０を用いて均質化した（７Ｘ１ｓ）。ホモジェネートを５分間にわたり１５００ｒｐｍで遠心し（６００ Ｘ ｇ）、そして生じた球を廃棄した。上澄み液を再遠心して受容体−膜球を集め（２５分間、１５，０００ｒｐｍ；３９，８００Ｘｇ）、それを緩衝液Ａの中に再懸濁させた。
【０６１２】
インキュベーション条件
全ての検定を９６−ウエルプレート（ＧＦ／Ｂミリポアフィルタープレート）の中で緩衝液Ａを用いて行った。最適な細胞数測定実験のために、２．５Ｘ１０５〜１２．５Ｘ１０５個の細胞／ウエルの範囲にわたる濃度の細胞を２０ｐＭの［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓ（５０μＬ６０ｐＭ溶液）と共に合計１５０μＬの容量でインキュベートした。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの合計結合を１５μＬの緩衝液Ａの存在下で測定した。［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓの非特異的結合を放射配位子［１２５Ｉ］−ＢＨ−ＣＣＫ−８Ｓと構造的に無関係のＣＣＫ−１受容体選択的拮抗物質である１５μＬの１０μＭ  ＹＦ４７６の存在下で測定した。検定調合物を１時間にわたり２１±３°Ｃにおいてインキュベートし、そして次に減圧下における調合物の急速濾過で検定を終了させた。充填されたフィルターを未希釈ＰＢＳ（１００μＬ）を用いて３回洗浄し、そして次に１００μＬのシンチレーション液体をフィルタープレートに加えた。結合された放射性をトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）（パッカード・バイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）、メリデン、コネチカット州）を用いて測定した。これらの実験から１５ｍＬの緩衝液中の１個の球の細胞濃度を他の検定における使用のために選択した。放射配位子濃度および検定に関するインキュベーション時間を評価するために、飽和および動力学的結合試験も行った（Ｍ．Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ．ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ，２０００参照）。膜調合物を１５μＬの競合的配位子（０．１ｐＭ-１ｍＭ）と共に６０分間にわたり２１±３°Ｃにおいてインキュベートすることにより、新規化合物の親和力を推定した。検定を次に以上で概略記述された工程に従い終了させた。
【０６１３】
３．ＣＣＫ１およびＣＣＫ２結合検定に関するデータ分析
Ｙ．−Ｃ．Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｗ．Ｈ．Ｐｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７３，２２（２３）：３０９９-３１０８）の式：
【０６１４】
【数１】
2008514608.tif 000191
【０６１５】
を用いてｐＫｉ値を測定した。コンピューターの助けによるデータ分析に伴う問題を回避するために、最新研究で得られたデータをモルト（Ｍｏｒｔｏｎ）により記載された方法に従い考察した。簡単に述べると、１００％および  ０％  の特異的結合は高濃度の対比拮抗物質である２−ＮＡＰの存在下において得られる合計結合を用いて独立して定義された。データは表１に示される。
【０６１６】
【表１３】
2008514608.tif 000192
【０６１７】
【表１４】
2008514608.tif 000193
【０６１８】
【表１５】
2008514608.tif 000194
【０６１９】
Ｂ．モルモットの胃コルピール（Ｃｏｒｐｅａｌ）筋肉検定
ＣＣＫ２受容体−介在筋肉収縮をＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．により記載された方法（Ｓ．Ｐ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ａ．Ｈａｒｐｅｒ，Ｇ．Ｆ．Ｗａｔｔ，Ｖ．Ｐ．Ｇｅｒｓｋｏｗｉｔｃｈ，Ｒ．Ａ．Ｈｕｌｌ，Ｎ．Ｐ．Ｓｈａｎｋｌｅｙ，ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｂｌａｃｋ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，１１８（７）：１７７９-１７８９）に従いモルモットの胃コルピール筋肉の単離された筋肉片検定で測定した。簡単に述べると、筋肉片を切開しそして等張性筋肉収縮記録のために単離組織器官浴の中に懸濁させた。クレブス−ヘネセレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を２４°Ｃに保ちそして９５％Ｏ２および５％ＣＯ２を通気した。この検定において存在することが知られるＣＣＫ１受容体を選択的濃度の適当なＣＣＫ１受容体拮抗物質（例えば２−ＮＡＰ）を用いて遮断した。試験化合物の効果を、ホルモンであるガストリン（ペンタガストリン）に関する既知の代用品を用いて得られる収縮濃度−応答曲線に対するそれらの影響を測定することにより、評価した。実施例２の標記化合物はこの検定において８．８のｐＫＢ値を有する競合的拮抗物質として作用した。
【国際調査報告】
2008514608.tif 000200
2008514608.tif 000201
2008514608.tif 000202