(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2008520596.tif 000008の結晶性セフジニルアンモニウム塩とその調製方法に関する。この塩は高純度のセフジニルの調製を可能にする点で特に有利である。
2008520596.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の回折スペクトルを特徴とする式（Ｉ）
【化１】
2008520596.tif 000006
の結晶性セフジニルアンモニウム塩。
【表１】
2008520596.tif 000007
【請求項２】
セフジニルを調製するための請求項１に記載の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、セファロスポリン、具体的にはその調製のためのセフジニルおよび中間体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
セフジニル（化学名７−(Ｚ)−[２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−ヒドロキシイミノアセトアミド]−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸）は、ブドウ球菌および連鎖球菌によって引き起こされる感染症に対して特に効果的な抗菌性範囲を有する第三世代の半合成セファロスポリンである。
【０００３】
この抗生物質はしばしば、工業的規模では煩雑であるかまたはコストがかかるさらなる精製段階（クロマトグラフィーなど）を必要とすることなく、最終製品の純度を高める中間体、例えば酸や塩基との塩の回収を含むプロセスによって調製される。
【０００４】
ＷＯ２００４／０５６８３５はリン酸を用いる結晶性セフジニル塩を開示しており、他方、ＷＯ０２／０９８８８４は硫酸およびメタンスルホン酸を用いる結晶性セフジニル塩を開示している。
【０００５】
米国特許第６３５０８６９号はジシクロヘキシルアミンを用いる結晶性セフジニル塩を開示している。
【０００６】
ＷＯ２００４／０４６１５４（実施例３および４）には、非晶質セフジニル一水和物の調製の出発物質としてセフジニルアンモニウム塩が挙げられているが、その回収は開示されておらず、またその物理的形態についても何ら示唆が与えられていない。
【０００７】
周知のように、セファロスポリンのβ−ラクタム環は中性および塩基性の水溶液中で開環し、セファロスポリンアンモニウム塩は一般にこれらの溶液に非常によく溶解する。したがって、純粋でかつ結晶性の形態でのアンモニウム塩としてセファロスポリンを沈澱させることは通常困難である。
【０００８】
（発明の開示）
セフジニルの水溶液または懸濁液にアンモニアを加え、かつ、その水溶液または懸濁液のイオン強度を適度に増大させることによって、式(Ｉ)の結晶性セフジニルアンモニウム塩
【０００９】
【化１】
2008520596.tif 000003
【００１０】
を単離できることをここに見出した。塩は以下の粉末Ｘ線回折により特性評価する。
【００１１】
【表１】
2008520596.tif 000004
【００１２】
スペクトルは図１にもグラフで再現している。図２に示すように、セフジニルアンモニウム塩は３２６９ｃｍ-1でアンモニウムイオンの典型的な伸縮をもつＩＲスペクトル(ＫＢｒで)を有する。さらに、スペクトルは、１７４７ｃｍ-1でβ−ラクタム環のカルボニル基の伸縮と、１６６８ｃｍ-1でアミドカルボニル基の伸縮を示している。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル(図３)によりアンモニウムイオンの存在が確認される。
【００１３】
本発明の結晶性塩は偏光に対して複屈折を示し、その大きさが最大で１００〜１５０μｍである角柱形を有する。
【００１４】
本発明の結晶性塩は高いＨＰＬＣ純度（９９．５％を超える）を示し、その安定性は良好である。
【００１５】
本発明の塩は、まずアンモニア水を加えて、ｐＨが６〜８、好ましくは６〜７の範囲となるように調節し、次いで無機塩を用いて溶液のイオン強度を増大させて得られる水系溶媒中のセフジニルの溶液から得ることができる。
【００１６】
セフジニル水溶液は、セフジニルを溶解させるか、またはセフジニルを調製するための反応混合物を保護化中間体の脱保護によって後処理する（文献の方法による）ことによって得ることができる。
【００１７】
本発明の塩の調製に適した溶媒は、水または、水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール；水とアセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）などのケトン；水とテトラヒドロフランなどの水混和性エーテル；水とアセトニトリルなどのニトリル；水と酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステルとの混合物である。特に好ましいのは、水と酢酸エチルからなる溶媒混合物である。
【００１８】
結晶化を実現するためには、好ましくは１５ｇ／ｌを超える濃度を有するセフジニル濃縮溶液を用いなければならない。
【００１９】
望むなら、アンモニアを加えた後、セフジニル水溶液を活性炭で処理し、次いで、活性炭を含むカートリッジを通してろ過または溶出させるか、あるいは逆相シリカまたは吸着用樹脂にかけて溶出させることができる。
【００２０】
溶液のイオン強度を増大させるために使用される無機塩は、例えば塩化ナトリウム(ＮａＣｌ)、塩化アンモニウム(ＮＨ4Ｃｌ)、リン酸一水素ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウム(Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＨ2ＰＯ4)およびリン酸二水素アンモニウム[(ＮＨ4)Ｈ2ＰＯ4]から選択される。
【００２１】
結晶化温度は、−５℃(反応溶媒と相溶性がある場合)から室温、好ましくは０℃から１０℃の範囲である。
【００２２】
すでに得られている塩からなる種結晶を加えて沈澱を起こさせることが有利なことがある。
【００２３】
本発明のアンモニウム塩は、ろ過し、生成物を沈澱させたその同じ溶媒混合物で洗浄して回収する。望むなら、塩は、共溶媒、好ましくはイソプロパノールなどの有機溶媒のうちの１つで最終洗浄にかけることができる。生成物は最後に、真空下、２０〜４０℃で静止型または回転型のオーブン中で乾燥する。
【００２４】
結晶性セフジニルアンモニウム塩は、高ＨＰＬＣ純度(９９．５％を超える)と完全な水溶解性を特徴とする。
【００２５】
本発明の結晶性塩は、塩を、水または上記したような水／水混和性溶媒の混合物中に溶解し、続いて鉱酸例えば塩酸で酸性化することによって、セフジニル一水和物または高い純度を有する結晶形Ａの調製プロセスで好都合に用いることができる。
【００２６】
無機アンモニウム対イオンは、セフジニルの水または水／水混和性溶媒中への溶解度とその溶解速度を増大させ、セフジニル(非晶質、Ｆｕｊｉｓａｗａの米国特許第４９３５５０７号の結晶形Ａおよび水和物)またはその塩(リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩およびジシクロヘキシルアミン)から出発する精製工程で起こるｐＨストレス(過剰量の塩基、塩基の添加に続く高度に局在したｐＨ)によって引き起こされる分解を防止することができる。
【００２７】
本発明を、いくつかの実施例によってさらに詳細に説明することとする。
【００２８】
（図面の説明）
図１：セフジニルアンモニウム塩のＸ線スペクトル。
【００２９】
図２：セフジニルアンモニウム塩のＩＲスペクトル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒスペクトル１０００分光計、１％ＫＢｒ、１６スキャン、４ｃｍ-1分解能で記録）。
【００３０】
図３：３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ水銀分光計で１６スキャン後、ＤＭＳＯ−ｄ6で記録したセフジニルアンモニウム塩の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【００３１】
【表２】
2008520596.tif 000005
【００３２】
（実施例）
結晶性セフジニルアンモニウム塩の調製
（実施例１）
リン酸セフジニル(１０ｇ)を水(１１２．５ｍｌ)および酢酸エチル(７．５ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。セフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、結晶性セフジニルアンモニウム塩(４ｇ)を高純度で得る。ＨＰＬＣ純度＝９９．８％；分析＝９４．５％(ＫＢｒ)３２６９、１７４７、１６６８ｃｍ-1。
【００３３】
（実施例２）
粗セフジニル(１０ｇ)を水(１７０ｍｌ)および酢酸エチル(１２ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸二水素アンモニウム(５．８ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを６．５に調節する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(６．５ｇ)を高純度で得る。
【００３４】
（実施例３）
粗セフジニル(１０ｇ)を水(１７０ｍｌ)および酢酸エチル(１２ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸二水素アンモニウム(１１．６ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを６．５に保持する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロピルアルコールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(８ｇ)を高純度で得る。
【００３５】
（実施例４）
粗セフジニル(１０ｇ)を水(１７０ｍｌ)および酢酸エチル(１２ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸水素アンモニウム(１７．４ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、混合物を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを６．５に調節する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(９．４ｇ)を高純度で得る。
【００３６】
（実施例５）
リン酸セフジニル(１０ｇ)を水(１１２．５ｍｌ)および酢酸エチル(７．５ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸二水素アンモニウム(７．５ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、混合物を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを６．５に調節する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(６．２ｇ)を高純度で得る。
【００３７】
（実施例６）
リン酸セフジニル(１０ｇ)を水(１１２．５ｍｌ)および酢酸エチル(７．５ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸二水素ナトリウム(１４ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウムの溶液を加えてｐＨを６．５に保持する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(５．９ｇ)を高純度で得る。
【００３８】
（実施例７）
リン酸セフジニル(１０ｇ)を水(１１２．５ｍｌ)および酢酸エチル(７．５ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。リン酸一水素ナトリウム(１４．４ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(５．５ｇ)を高純度で得る。
【００３９】
（実施例８）
粗セフジニル(１０ｇ)を水(１７０ｍｌ)および酢酸エチル(１２ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。塩化アンモニウム(２０ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌し、希水酸化アンモニウム溶液を加えてｐＨを６．５に調節する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１の生成物と同じ結晶性セフジニルアンモニウム塩(８．９ｇ)を高純度で得る。
【００４０】
（実施例９）
粗セフジニル(１０ｇ)を水(１７０ｍｌ)および酢酸エチル(１２ｍｌ)中に懸濁させ、次いで希水酸化アンモニウム溶液を滴下し、ｐＨを６．５に調節して、溶液が得られるまで温度を５℃に保持する。塩化ナトリウム(３０ｇ)およびセフジニルアンモニウム塩の種結晶を加え、溶液を５℃で緩やかに１時間攪拌する。結晶化した生成物をろ過し、まず水で洗浄し、次いでイソプロパノールで洗浄する。乾燥した後、実施例１に記載の生成物と同じ結晶性セフジニル塩アンモニウム(９．１ｇ)を高純度で得る。
【００４１】
セフジニルの調製
（実施例１０）
セフジニルアンモニウム塩(１０ｇ)を酢酸エチル(６３０ｍｌ)で飽和させた水に５℃の温度で溶解し、溶液を活性炭で処理する。清澄化された溶液を希塩酸でｐＨ２．５に調節する。結晶化した生成物をろ過し、水およびイソプロパノールで順次洗浄する。乾燥した後、結晶性セフジニル一水和物(８．７ｇ)を高純度で得る。
【００４２】
水(Ｋ.Ｆ.)＝５．５％．ＩＲ：(ＫＢｒ)３３００、１７８６、１７５２、１６６７、１６１０、１５４４ｃｍ-1。
【００４３】
（実施例１１）
セフジニルアンモニウム塩(１０ｇ)を酢酸エチル(３３０ｍｌ)で飽和させた水に５℃の温度で溶解し、溶液を活性炭で処理する。清澄化された溶液の温度を３５℃に設定し、希塩酸を加えてｐＨを２．２に調節する。結晶化した生成物をろ過し、水で洗浄する。乾燥した後、セフジニル結晶形Ａ(８．２ｇ)を高純度で得る。得られた生成物は、結晶性であり、米国特許第４９３５５０７号の実施例４に報告されているものと一致するＩＲスペクトル(ＫＢｒ：１７６５、１６８５、１５４３ｃｍ-1)とＸ線回折図形を示す。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】セフジニルアンモニウム塩のＸ線スペクトル。
【図２】セフジニルアンモニウム塩のＩＲスペクトル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒスペクトル１０００分光計、１％ＫＢｒ、１６スキャン、４ｃｍ-1分解能で記録）。
【図３】３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ水銀分光計で１６スキャン後、ＤＭＳＯ−ｄ6で記録したセフジニルアンモニウム塩の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図１】
2008520596.tif 000009
【図２】
2008520596.tif 000010
【図３】
2008520596.tif 000011
【国際調査報告】
2008520596.tif 000012
2008520596.tif 000013
2008520596.tif 000014