(57)【要約】生体適合性の合成マクロマー組成物が提供され、この組成物は、硬化結合および少なくとも１つのアミノ基を含む第１のポリマーと、少なくとも１つのアミノ反応基を有する第２の成分とを含む。この生体適合性の合成マクロマー組成物は、ヒトおよび／または動物の医学的適用において接着剤または封止剤として使用され得る。別の局面において、動物において２つの組織表面の間で接着しそして／またはシールを形成するための方法が、記載される。この方法は、第１の組織表面を第２の組織表面と近づける工程、および本開示のマクロマー組成物をその第１の組織表面および第２の組織表面の両方に接触させて適用する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008530305.tif 000009
の第１のポリマー、およびアミン反応基を有する第２の成分を含む、生体適合性の合成マクロマー組成物であって、
式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、アルコキシまたは生体吸収性基を有するアルコキシであり得、Ｑは、フタル酸、ビスフェノールＡ、ビフェニル、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、エトキシル化ビスフェノールＡ、テレフタル酸、フェニレンジアミン、トルエンジアミン、イミドからなる群より選択される、生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、ポリエチレンオキシドである、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項３】
前記生体吸収性基が、エステル、脂肪族エステル、カルボネート、オルトエステル、ホスホエステル、グリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、ε−カプロラクトン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項５】
前記第１のポリマーが、前記合成マクロマー組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項６】
前記第２の成分が、エチレンジイソシアネート、１−６−ヘキサメチレンジイソシアネート、イソフォロンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、リジンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、ｐ−キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、２−４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネート２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、３（４）−イソシアナトメチル−１−メチルシクロヘキシルイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシアネート、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるジイソシアネートである、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項７】
前記第２の成分が、トルエンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、メチレンジフェニルジイソシアネート、およびイソシアネート末端ポリエチレングリコールからなる群より選択されるジイソシアネートである、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項８】
前記第２の成分が、以下の式：
【化２】
2008530305.tif 000010
のものであり、
ここで、ｎ＞１であり、Ｘは、スクシンイミジル基、イソシアネート基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてＲ３は、ソルビトール、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ポリアルキレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、およびポリプロピレンオキシドを有するポリエチレンオキシドコポリマーからなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項９】
前記第２の成分が、二官能性ポリマー、三官能性ポリマー、四官能性ポリマー、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１０】
前記第２の成分が、複数のイソシアネート基を有するポリエチレングリコールである、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１１】
前記第２の成分が、前記合成マクロマー組成物の約９０重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１２】
前記第１のポリマーが、加水分解的に分解可能な成分と結合される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１３】
前記第１のポリマーが、酵素的に分解可能な成分と結合される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１４】
前記第２の成分が、加水分解的に分解可能な成分と結合される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１５】
前記第２の成分が、酵素的に分解可能な成分と結合される、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１６】
結合剤をさらに含む、請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１７】
前記結合剤がカルボジイミドを含む、請求項１６に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１８】
前記カルボジイミドが、１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリドである、請求項１７に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物を含む創傷閉鎖用の接着剤。
【請求項２０】
請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物を含む医学的適用において使用するための封止材。
【請求項２１】
創傷を閉鎖するための方法であって、
請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物を該創傷に適用する工程；および
該生体適合性の合成マクロマー組成物を固め、それによって該創傷を閉鎖する工程
を包含する、方法。
【請求項２２】
前記創傷が外科的切開である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
動物組織における空隙を充填するための方法であって、
請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物を該空隙に適用する工程；および
該生体適合性の合成マクロマー組成物を固め、それによって該空隙を充填する工程
を包含する、方法。
【請求項２４】
医療用デバイスを動物組織の表面に接着させるための方法であって、
請求項１に記載の生体適合性の合成マクロマー組成物を該デバイス、該表面
または該デバイスと該表面との両方に適用する工程；
該デバイス、生体適合性の合成マクロマー組成物および表面を互いに接触させる工程；ならびに
該生体適合性の合成マクロマー組成物を固め、それによって該デバイスと表面とを互いに接着させる工程
を包含する、方法。
【請求項２５】
前記医療用デバイスがインプラントである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６５１，３８９号（２００５年２月９日出願）の利益を主張し、この仮特許出願は、その全開示が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、合成ポリマーから作製された架橋組成物、ならびに生物学的接着剤および／または封止剤としてのそのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の背景）
近年、接着ボンドによる縫合を交換または増強することへの関心の増加が起こっている。この関心の増加の理由としては、以下：（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全閉鎖をもたらし、それゆえ流体の浸透を防ぐ能力；および（３）組織の過剰な変形を伴わずに結合を形成する可能性、が挙げられる。
【０００４】
しかし、この分野における研究は、外科用接着剤が外科医に受け入れられるためには、その接着剤は多くの特性を有さなければならないことを明らかにしてきた。外科用接着剤は、高い初期留めおよび生きている組織を迅速に結合する能力を示さなければならず；その結合の強度は、結合の不全の前に組織の不全を生じるのに十分に高くなければならず；その接着剤はブリッジ（好ましくは、浸透性の可撓性ブリッジ）を形成しなければならず；そしてその接着ブリッジおよび／またはその代謝産物は、局所的な組織毒性効果も発癌性効果も生じてはならない。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が現在利用可能である。現在利用可能な接着剤の１つの型は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は分解し得、望ましくない副生成物（例えば、ホルムアルデヒド）を生じる可能性がある。別の不利な点は、シアノアクリレート接着剤が高い曲げ率を有し得、このことがその接着剤の有用性を制限し得ることである。
【０００６】
現在利用可能な組織封止剤の別の型は、ウシおよび／またはヒトの供給源に由来する成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、任意の天然物質と同様に、物質の変動性が頻繁に観察され、封止剤は天然のタンパク質に由来するので、ウイスル伝播の懸念が存在し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
完全な合成物であり、それゆえウイスル伝播の懸念を伴わずその特性が高度に一貫している生物学的接着剤を提供することが望ましい。そのような接着剤は、可撓性かつ生体適合性でなければならず、接着剤または封止剤のいずれかとしての使用に適していなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（要旨）
本開示の組織接着剤または封止剤として有用な生体適合性合成マクロマー組成物は、アミン基でエンドキャップ（ｅｎｄｃａｐ）されている第１のポリマー、およびアミン反応基（例えば、スクシンイミジル基またはイソシアネート基）で終結している第２の成分を含む。第１のポリマー、第２の成分のいずれか、またはその両方は、その中に組み込まれた硬化結合（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ｌｉｎｋａｇｅ）を有し得る。
【０００９】
別の局面において、動物において２つの組織表面の間で接着しそして／またはシールを形成するための方法が、記載される。この方法は、第１の組織表面を第２の組織表面と近づける工程、および本開示のマクロマー組成物をその第１の組織表面および第２の組織表面の両方に接触させて適用する工程を包含する。
【００１０】
代替の実施形態において、本発明のマクロマー組成物は、医療用デバイス（例えば、インプラント）を組織に固定するために使用される。その医療用デバイスは、動物の第１の組織表面と近づけられ得、そして開示されるマクロマー組成物がそのデバイスおよび組織表面の両方に接触して適用され得る。
【００１１】
別の局面において、本発明のマクロマー組成物は、動物組織内の欠陥を充填するための封止剤または空隙充填剤として使用され得る。マクロマー組成物はまた、空気漏れおよび／または流体漏れのための封止剤として使用され得、そして縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を生じ得る繊細な組織と使用するのに適切であり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
本明細書に開示される生体適合性の合成マクロマー組成物は、動物組織を接着するための接着剤、または動物組織における空隙を封止するための封止剤として有用であり得、そして少なくとも以下の２つの成分を用いて作製され得る；末端アミン基を有する第１のポリマー、およびアミン反応基を有する第２の成分。第１のポリマー成分、第２の成分のいずれか、またはその両方は、硬化結合を有し得る。本明細書に記載されるマクロマー組成物が動物（ヒトを含む）の生きている組織および／または肉体に適用され得る接着剤および／または封止剤のいずれとしても利用され得ることが企図される。
【００１３】
科学界の中での「肉体（ｆｌｅｓｈ）」と「組織（ｔｉｓｓｕｅ）」との用語の使用の間に、一定の区別が引かれ得るが、これらの用語は、当業者が本発明の接着剤が患者の処置の医療分野の範囲内で利用されることを理解する一般的な物質を参照する場合、本明細書で交換可能に使用される。本明細書で使用される場合、「組織」は、皮膚、骨、ニューロン、軸索、軟骨、血管、角膜、筋肉、筋膜、脳、前立腺、乳房、子宮内膜、肺、膵臓、小腸、血液、肝臓、精巣、卵巣、子宮頚部、結腸、胃、食道、脾臓、リンパ節、骨髄、腎臓、末梢血、胚組織または腹水組織（ａｓｃｉｔｅ  ｔｉｓｓｕｅ）を包含し得るが、これらに限定されない。
【００１４】
一実施形態において、本開示の生体適合性の合成マクロマー組成物の第１の成分は、以下の式：
【００１５】
【化３】
2008530305.tif 000002
を有し得、
ここで、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、アルコキシ、生体吸収性基（例えば、エステル、脂肪族エステル、カルボネート、オルトエステル、ホスホエステル、グリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、ε−カプロラクトン、それらの組み合わせなど）を有するアルコキシであり得、Ｑは、硬化結合（例えば、フタル酸基、ビスフェノールＡ、ビフェニル基、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテル、エトキシル化ビスフェノールＡ、テレフタル酸、フェニレンジアミン、トルエンジアミン、イミドなど）であり得る。
【００１６】
ある実施形態において、第１のポリマー成分のＲ１およびＲ２は、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド）であり得、代表的には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本明細書で使用される場合、ポリエチレングリコールは、一般的に、５０，０００未満の分子量を有するポリマーを指し、一方で、ポリエチレンオキシドは、より大きい分子量のポリマーを指すために使用される。ポリマー骨格は、少なくとも１つのアミン基で終結し得；ある実施形態において、２つのアミン基で終結し、それゆえジアミンを形成し得る。
【００１７】
アミン置換ポリアルキレンオキシドの調製は、当業者の範囲内である。実際に、適切なアミン置換ポリアルキレンオキシドは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，Ａｌａｂａｍａ）から市販されている。
【００１８】
ポリマー骨格中に含まれる硬化結合としては、ポリマー鎖の屈曲を阻害する任意の基が挙げられ得る。硬化は、物理学的特徴（立体障害）または化学的特徴（電荷反発）のいずれかによって提供されて、硬化基の屈曲を阻害し得る。これらの硬化結合は、本開示のマクロマー組成物に、特定の医学的適用（例えば、ペースメーカーの接着または大きな外科的切開の閉鎖）のために必要なさらなる強度を提供し得、それでもインビボで使用するのに対応している。
【００１９】
これらの硬化結合をアミン末端ポリアルキレンオキシドに組み込むための方法は、当業者の範囲内である。ある実施形態において、硬化結合は、以下のような開環重合によって組み込まれ得る：
【００２０】
【化４】
2008530305.tif 000003
他の実施形態において、硬化結合は、以下の一般反応式にしたがって、塩化テレフタロイルをトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で過剰なジアミン官能化ＰＥＧと反応させることによって組み込まれ得る：
【００２１】
【化５】
2008530305.tif 000004
本発明のマクロマー接着組成物の硬化結合によって付加される強度は、従来の道具によって生じる機械的ストレスを伴わずに繊細な組織または損傷した組織と使用するために従来の外科的閉鎖道具（例えば、縫合糸）の強度を提供することによって、この組成物を、以前に使用された外科用接着剤と区別する。
【００２２】
生体適合性の合成マクロマー組成物の第１のポリマーは、第２のポリマー成分と架橋されたときに、そのマクロマー組成物が十分な接着特定または封止特性を提供するように、十分に大きい分子量を有さなければならない。同時に、第１のポリマーの分子量は、分解の際に、結果として生じるポリマーフラグメントが身体によって排出され得るように、十分に小さくなければならない。したがって、第１のポリマーの分子量は、約１，０００〜約４０，０００であり得、ある実施形態において、約１，５００〜約１０，０００であり得る。
【００２３】
第１のポリマー成分は、本開示の生体適合性の合成マクロマー組成物中に、そのマクロマー組成物の重量で約１０％〜約９０％の量で存在し得、ある実施形態において、そのマクロマー組成物の重量で約１５％〜約５０％の量で存在し得る。
【００２４】
本開示の生体適合性の合成マクロマー組成物の第２の成分は、アミン反応基（例えば、スクシンイミジル基またはイソシアネート基）を含む。第２の成分として使用するために適切な物質としては、スクシンイミジル基、イソシアネート基またはその両方の基で終結しているポリアルキレンオキシド、あるいはジイソシアネート（例えば、エチレンジイソシアネート、１−６−ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）、イソフォロンジイソシアネート、４，４’−オキシビス（フェニルイソシアネート）、リジンジイソシアネート、２，４，６−トリメチル−１，３−フェニレンジイソシアネート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアネート、４，４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、ｐ−キシリレンジイソシアネート、テトラメチルキシレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、２−４−トルエンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルポリイソシアネート２，４’−ジフェニルメタンジイソシアネート、３（４）−イソシアナトメチル−１−メチルシクロヘキシルイソシアネート、１，５−ナフチレンジイソシアネート、ならびにそれらの混合物および組み合わせ）が挙げられる。
トルエンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、メチレンジフェニルジイソシアネート、またはイソシアネート末端ポリマーのようなジイソシアネートが、いくつかの実施形態において、第２の成分として使用され得る。他の実施形態において、第２の成分は、スクシンイミジル基、イソシアネート基またはその両方の基を有するポリアルキレンオキシド（ポリエチレングリコール）であり得る。
【００２５】
ある実施形態において、第２の成分は、イソシアネート末端ポリアルキレンオキシド（二官能性物質、三官能性物質および／または四官能性物質の混合物を含む）であり得る。別の実施形態において、第２のポリマーは、ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＥＧ）であり得る。第２の成分のイソシアネート基および／またはスクシンイミジル基は、第１のポリーと第２のポリマーとの架橋を増強して、ヒドロゲルを形成する。
【００２６】
一実施形態において、上記第２の成分は、以下の式（ＩＶ）：
【００２７】
【化６】
2008530305.tif 000005
に対応し、ここでｎ＞１であり、代表的には２〜４であり、Ｘはスクシンイミジル基、イソシアネート基、またはその両方であり、そしてＲ３は、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール）、デキストラン、シクロデキストリン、またはポリアルキレンオキシド、ラクチド結合を有するポリエチレングリコール、またはポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）コポリマーのようなポロキサマー（例えば、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｔ．Ｏｌｉｖｅ，ＮＪ）からＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）として市販されているトリブロックＰＥＯ−ＰＰＯコポリマー）である。
【００２８】
一実施形態において、上記第２の成分は、式：
【００２９】
【化７】
2008530305.tif 000006
のものであり得、ここでｎは約１０〜約２５０の数であり、Ｒ４は、イソシアネートまたはヒドロキシスクシンイミドであり、そしてＲ５は、各存在において同じであっても異なっていてもよく、水素、メチル基、またはそれらの組み合わせのいずれかである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記第２の成分のポリアルキレンオキシドは、生体吸収性基（例えば、エステル、脂肪族エステル、カルボネート、オルトエステル、ホスホエステル、グリコール酸、グリコリド、乳酸、ラクチド、１，４−ジオキサン−２−オン、１，３−ジオキサン−２−オン、ε−カプロラクトンなど）である。
【００３１】
上記第２の成分がポリアルキレンオキシドベースである場合、上記式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のアミン反応基（例えば、スクシンイミジル基またはイソシアネート基）は、ポリアルキレンオキシドアームの末端に位置することもできるし、または代替的に、ポリアルキレンオキシドアームに沿った１つ以上の場所に位置することもできる。同様に、ポリアルキレンオキシド当たり１つのスクシンイミジル基またはイソシアネート基が存在し得るが、ポリアルキレンオキシドアーム当たり１つより多く、最大１０個、またはそれより多いスクシンイミジル基またはイソシアネート基が存在し得る。
【００３２】
本開示の組成物の第２の成分は、第一のポリマーと架橋したときにマクロマー組成物が十分な接着および／または封止特性を提供するのに十分な分子量を有するべきである。同時に、その第２の成分の分子量は、分解の際に、生じるポリマーフラグメントが身体から排出され得るように十分に小さいものであるべきである。
【００３３】
上記封止剤のさらなる強度が所望される場合、上記第２の成分はまた、硬化結合で硬化および強化され得る。上述のように、そのような結合としては、フタル基、ビフェニル基またはビスフェノールＡ基が挙げられる。他の実施形態において、ビスフェノールＡのジグリシジルエーテルが、硬化結合として使用され得る。当業者の範囲内にある他の硬化剤が、使用され得る。これらの基は、第１のポリマーと第２のポリマーとが合わされる前に、第２のポリマーに組み込まれ得る。
【００３４】
硬化結合を有するアミン反応性ポリアルキレンオキシドを製造するための方法は、当業者の範囲内にある。ある実施形態において、そのようなポリアルキレンオキシドは、以下の反応スキーム：
【００３５】
【化８】
2008530305.tif 000007
によって調製され得る。
【００３６】
第２の成分は、本開示のマクロマー組成物中に、そのマクロマー組成物約９０重量％〜約１０重量％の量、ある実施形態では約８５％〜約５０％で存在し得る。
【００３７】
いくつかの実施形態において、第１のポリマーおよびのポリアルキレンオキシド骨格および／または第２の成分は、分岐の、またはマルチアーム（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍ）の構造を有し得る。例えば、このポリアルキレンオキシド骨格は、多官能性（例えば、多価の）イニシエーターの存在下で、アルキレンオキシドモノマーを重合する結果であり得る。製造された分岐またはマルチアームポリアルキレンオキシド骨格は、当業者の範囲内である。
【００３８】
ポリマーの置換の程度は、最終的に達成された架橋の量における、そしてそれゆえ本開示のマクロマー成分の可撓性における因子である。この第１のポリマーと第２の成分との間の架橋は、水素結合および／または疎水性結合により生じる。ＰＥＧは、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１５０  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｏａｄ，Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ，ＵＳＡ  ９４０７０）を含む種々の供給源から市販されている。
【００３９】
本開示のマクロマー組成物の成分の選択は、所望の接着および／または封止用途に従った最適の粘性のために、マクロマー組成物を仕立てるように調整される。本開示のマクロマー組成物の粘性は、身体においてなお分解しながら、組織を接着するのに十分であるべきである。より高い粘性は、接着剤および／または封止剤の移動を最小にする。より高い粘性はまた、適用の部位において、硬化していないかまたは重合化していない接着剤および／または封止剤の保持を向上させる。しかしながら、これらのより高い粘性は、マクロマー組成物の適用をより困難にする。本開示のマクロマー組成物を用いる接着剤および／または封止剤のための有用な粘性は、約２００センチポアズ（ｃＰ）〜約１００，０００ｃＰであり得、ある実施形態においては約５００ｃＰ〜約１０，０００ｃＰである。
【００４０】
必要に応じて、加水分解により分解可能な結合を提供する少なくとも１種のさらなる成分が、第１のポリマー、第２の成分またはその両方に組み込まれ得、それによって本開示のマクロマー組成物が分解する速度を増加させる。必要に応じて組み込まれ得る適した成分としては、加水分解を受けやすいα−ヒドロキシ酸（例えば、乳酸またはグリコール酸）、ラクトン（例えば、ε−カプロラクトン）、カルボネート（例えば、トリメチレンカルボネート）、エステルエーテル（例えば、ジオキサノン）、二酸（例えば、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、マロン酸、グルタル酸など）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、これらの成分を第１のポリマー、第２の成分、またはその両方に組み込むための反応スキームを容易に想定する。
【００４１】
例えば、第１のポリマーおよび第２の成分がポリアルキレンオキシドベースである場合、これらの加水分解可能な成分は、両成分を少量のジオールと反応させることによって、第１のポリアルキレンオキシドおよび／または第２のポリアルキレンオキシドに組み込むことができる。ある実施形態において、低分子量ＰＥＧポリマーが、ジオール混合物と合わされ得る。このジオール混合物は、高度に分岐したポリマー鎖間の分解可能なエステル結合をもたらす。ポリマーが早期にゲル化してしまうことを防ぐために、非常に低いジオール濃度が使用されるべきである。選択されるジオールは、最終的な封止剤の所望の特性に従って選ばれ得る。例えば、機械的な強化が所望されないかまたは必要ではない場合、プロピレンフマレート、ジエチレングリコールまたは短鎖ＰＥＧジオールが使用され得る。封止剤のさらなる強度が所望される場合、フタル基、ビフェニル基、ビスフェノールＡ基、またはビスフェノールＡ基のジグリシジルエーテルが使用され得る。
【００４２】
加水分解可能な結合を提供する成分に加えて、またはその成分の代わりに、酵素分解可能な少なくとも１つの結合が、第１のポリマー、第２の成分、またはその両方に組み込まれ得る。酵素分解可能な結合としては、
【００４３】
【化９】
2008530305.tif 000008
Ｄ−グルコース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン、またはそれらのオリゴサッカリド；オリゴデオキシリボ核酸（例えば、オリゴデオキシアデニン、オリゴデオキシグアニン、オリゴデオキシシトシン、およびオリゴデオキシチミジン）；オリゴリボ核酸（例えば、オリゴアデニン、オリゴグアニン、オリゴシトシン、オリゴウリジン）などが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、酵素分解可能な結合をポリマーに組み込むための反応スキームを容易に想定する。
【００４４】
種々の任意の成分が、本開示のマクロマー組成物に含まれ得る。抗菌安定化特性を提供し、本開示のマクロマー組成物における他の物質の分散を助けるホスホリピド界面活性剤が、添加され得る。任意の添加剤としては、抗菌剤、着色剤、保存剤または医学的因子（例えば、タンパク質およびペプチド調製物、解熱、消炎および鎮痛剤、抗炎症剤、血管拡張剤、抗高血圧剤および抗不整脈剤、低血圧剤、鎮咳剤、抗新生物剤、局所麻酔剤、ホルモン調製物、喘息鎮静剤および抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、鎮痙剤、大脳循環および代謝改善剤、抗うつ剤および抗不安剤、ビタミンＤ調製物、低血糖剤、抗潰瘍剤、催眠剤、抗生物質、抗真菌剤、鎮静剤、気管支拡張剤および利尿剤）が挙げられる。
【００４５】
さらに、酵素が本開示のマクロマー組成物に加えられ得、そのマクロマー組成物の分解の速度を増加させ得る。適した酵素としては、例えば、エラスターゼ、カテプシンＧ、カテプシンＥ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、トリプシン、ペプシン、キモトリプシン、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（γ−ＧＴＰ）などのような、ペプチド加水分解酵素；ホスホリラーゼ、ノイラミニダーゼ、デキストラナーゼ、アミラーゼ、リゾチーム、オリゴサッカリドなどの糖鎖加水分解酵素；アルカリホスファターゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エンドデオキシリボヌクレアーゼなどのオリゴヌクレオチド加水分解酵素が挙げられる。酵素は、リボソームまたはミクロスフェアにおいて加えられ得、放出およびそれによって本開示のマクロマー組成物の分解に対するその効果を制御する。酵素をリポロームおよびミクロスフェアに酵素を組み込むための方法は、当業者の範囲内にある。
【００４６】
本開示のマクロマー組成物は、ヒトおよび動物の医療用途に使用され得る。この用途としては、創傷閉鎖（外科的切開および他の創傷）、医療デバイス（インプラントを含む）のための接着剤、密封剤および空隙充填物、および塞栓剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
いくつかの実施形態において、上記第１の成分および第２の成分は、組織への適用の前には別個に維持される。従って、この第１の成分および第２の成分は、簡便な２区画接着ディスペンサーから分配され得、このディスペンサーは、２つの成分に、そのディスペンサーから出る前または後のいずいれかに混合を提供する。そのようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，９４９号、同第４，８７４，３６８号および同第５，３６８，５６３号に開示される。これらの開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００４８】
第１の成分のアミンが第２の成分のイソシアネートと反応する場合、水が加えられる必要はなく；第１の成分のアミンが第２の成分のスクシンイミジルと反応する場合、水が加えられ得る。
【００４９】
他の実施形態において、特に本開示のマクロマー組成物が動物身体の血管を充填するための空隙充填物または封止剤として使用される場合、架橋の状態および程度をより正確に制御することが有利であり得る；そのような場合、動物組織における空隙を充填するのに使用する前にマクロマー組成物を部分的に架橋することが有用であり得る。そのような場合、本開示のマクロマー組成物は、空隙または欠陥に適用され、固められ、それによってその空隙または欠陥を充填する。
【００５０】
本開示のマクロマー組成物は、多数の異なる用途に使用され得る。これらの用途としては、縫合糸、ステープル、テープおよび／または包帯の代わりとして、またはそれらを補うものとして、一緒に組織を結合するための接着剤としての使用が挙げられる。開示されるマクロマー組成物の接着剤としての使用は、現在の診療の間に通常必要とされる多数の縫合糸をなくすかまたは実質的に減少させることができ、そしてステープルまたは特定の型の縫合糸を除去するその後の必要性をなくす。したがって、本開示のマクロマー組成物の接着剤としての使用は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織損傷を引き起こし得る繊細な組織で特に有用であり得る。
【００５１】
本開示のマクロマー組成物のさらなる適用としては、縫合糸またはステープルラインにおける血液、または他の流体の流れを防ぐかまたは制御するために組織をシールすることが挙げられる。別の実施形態において、このマクロマー組成物は、再構築手術の間に、皮膚移植片を接着させ、組織弁を位置づけるために使用され得る。なお別の実施形態において、このマクロマー組成物は、歯周手術において組織弁を閉鎖するために使用され得る。
【００５２】
２つの組織端部の連結を達成するために、その２つの端部が近づけられ、そしてアミン基を有する第１のポリマーがアミン反応基を有する第２の成分と合わされる。この架橋反応は迅速であり、一般的に１分未満しか要さない。したがって、本開示のマクロマー組成物は、外科的切開を含む創傷を閉鎖するための接着剤として使用され得る。そのような場合において、本開示のマクロマー組成物は、創傷に適用され得、固められ得、それによって創傷を閉鎖し得る。
【００５３】
ある実施形態において、本開示のマクロマー組成物の形成の間に、第１のポリマーに、第２の成分に、またはその両方にカップリング剤を添加することが有用であり得る。適したカップリング剤は、当業者の範囲内にある。ある実施形態において、カルボジイミドがカップリング剤として使用され得る。使用され得る具体的なカルボジイミドとしては、塩酸１−エチル−３（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミドが挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
別の実施形態において、本開示は、本開示のマクロマー組成物の、組織の２つの端部を固定することよりもむしろ医療デバイスの組織への接着のための使用に関する。いくつかの実施形態において、その医療デバイスの組成に依存して、カップリング剤が結合し得る反応性の基を有するコーティングが、その医療デバイス上に必要とされ得る。いくつかの場合において、そのようなコーティングは、アミン基を有する第１のポリマー、またはアミン反応基を有する第２の成分を含み得る。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、シャントなどが挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、デバイスを動物組織の表面に接着させるためには、本開示のマクロマー組成物またはその成分が、そのデバイス、組織表面またはその両方に適用され得る。そのデバイス、マクロマー組成物および組織表面は、次いで、互いに接触させられ、組成物が固められ、それによってそのデバイスと表面とを互いに接着させる。
【００５５】
本開示のマクロマー組成物は、手術後の接着を防ぐためにもまた使用され得る。そのような適用において、そのマクロマー組成物は、治癒プロセスの間に手術部位において接着の形成を防ぐために、内部組織の表面上に適用され、層として硬化される。
【００５６】
封止剤として使用される場合、本開示のマクロマー組成物は、手術において使用され得、外科手順の間および外科手順の後の両方において、出血または流体の漏出を防ぎ得る。これはまた、肺手術に関連した空気漏出を防ぐためにもまた、適用され得る。この封止剤は、所望される領域に、少なくともその組織における任意の欠陥を封止し、かつ任意の流体または空気の移動を封止するのに必要な量で、適用され得る。
【００５７】
他の添加剤と一緒に、または他の添加剤なしでの、接着剤または封止剤としてのマクロマー組成物の適用は、任意の慣習的な手段によってなされ得る。これらとしては、滴下、ブラッシング、または組織表面上の接着剤の他の直接的な操作、またはその表面への接着剤の噴霧が挙げられる。開放手術において、手、鉗子などによる適用が企図される。内視鏡手術において、上記接着剤は、トロカールのカニューレを通して送達され得、当該分野で公知の任意のデバイスによってその部位において広げられる。
【００５８】
種々の改変が、本明細書に開示される実施形態に対してなされ得ることが理解される。したがって、上述の説明は、限定と解釈されるべきではなく、単に好ましい実施形態の例示であると解釈されるべきである。当業者は、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲および趣旨の中で他の改変を企図する。
【国際調査報告】
2008530305.tif 000011
2008530305.tif 000012