(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩に関し、ここで、Ｒ１およびＲ２は独立に、水素などを表し、Ｒ３はアリールなどを表し、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２Ｏ−などを表し、ｎは０、１または２を表す。これらの化合物は、ＯＲＬ１−受容体アンタゴニスト活性を有し、したがって疼痛、様々なＣＮＳ疾患などの疾患または状態を治療するために有用である。
2008543826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩：
【化１】
2008543826.tif 000021
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはへテロアリールを表し、ヘテロアリールは、（ａ）１から４個の窒素、（ｂ）１個の酸素もしくは１個のイオウまたは（ｃ）１個の酸素もしくは１個のイオウおよび１個もしくは２個の窒素を含む５員または６員芳香族複素環式基であり、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−またはＣ（ＣＨ３）２Ｏ−を表し、
ｎは、０、１または２を表す］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立に、水素またはフッ素を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニルまたはへテロアリールを表し、ヘテロアリールは、（ａ）１から２個の窒素または（ｂ）１個の酸素もしくは１個のイオウおよび１個もしくは２個の窒素を含む５員または６員芳香族複素環式基である請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、フェニルまたはピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルもしくはオキサゾリルから選択されるヘテロアリールを表し、前記フェニルおよびヘテロアリールが、ハロゲン、ヒドロキシまたはメチルからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、フェニルまたはチアゾリルもしくはピラゾリルから選択されるヘテロアリールを表し、前記フェニルおよびヘテロアリールが、ハロゲンまたはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２Ｏ−を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが０または１を表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸；
６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボキシレート；
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸；
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸；
または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を薬学的に許容できる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＯＲＬ１アンタゴニストが適応となる疾患を治療するための医薬品を製造するための、請求項１から８および９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩またはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、疼痛、睡眠障害、食欲不振および食欲亢進を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動障害；老人性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病または他の神経変性異常を含む記憶喪失、認識障害および認知症；てんかんまたは痙攣およびそれらに随伴する症状；グルタメート放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の破壊、セロトニン放出、抗不安作用、中辺縁ドーパミン作動性伝達、薬物乱用の応報特性、運動活性に対する線条体およびグルタメート作用の変調に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈および発作を含む心臓血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄および抗利尿ホルモン分泌不適切症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性的機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能変化；または麻薬性鎮痛剤に対する耐性もしくは依存から選択される請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記疾患が疼痛である請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩と、他の薬学的に活性な薬剤との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−（アリール−またはヘテロアリール−メチル）−β−ピペリジノプロパン酸化合物および薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩ならびにこれらの医学的使用に関する。さらに本発明は、前記化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対して結合親和性を有する。特に本発明の化合物は、前記受容体に対してアンタゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、前記受容体の過活性により仲介される疼痛、ＣＮＳ障害などから選択される障害または医学的状態を治療または予防する際に有用である。
【背景技術】
【０００２】
μ（ミュー）、δ（デルタ）およびκ（カッパ）の３種のオピオイド受容体が確認されている。これらの受容体を、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＩＵＰＨＡＲ）により提案されているように、ＯＰ（オピオイドペプチドの略語）および下付数字の組合せで示すこともできる。すなわち、ＯＰ１、ＯＰ２およびＯＰ３はそれぞれ、δ−、κ−およびμ−受容体に対応している。これらは、Ｇタンパク質共役受容体に属していることが知られており、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢および器官に分布している。内因性および合成オピオイドが、この受容体のためのリガンドとして知られている。内因性オピオイドペプチドは、オピオイド受容体の主な群との相互作用を介してその作用を生じると考えられている。例えば、エンドルフィンが、内因性オピオイドペプチドとして精製されており、δ−およびμ−受容体の両方に結合する。モルヒネは、よく知られている非ペプチドオピオイド鎮痛剤であり、主にμ−受容体に対して結合親和性を有する。アヘン剤が、薬物として広く使用されているが、モルヒネおよびヘロインなどの薬物は、薬物耽溺および陶酔などのいくつかの副作用を誘発する。
【０００３】
Ｍｅｕｎｉｅｒらは、オーファンオピオイド受容体のための内因性リガンドとしてのアミノ酸１７個の長さのペプチドのラット脳からの単離（Ｎａｔｕｒｅ、Ｖｏｌ．３３７、５３２〜５３５頁、１９９５年１０月１２日）および前記受容体が「オピオイド受容体様物質１（ＯＲＬ−１と略記）受容体」として初めて知られたことを報告した。同じ報告において、この内因性オピオイドリガンドが、ＯＲＬ−１受容体のためのアゴニストとして開示され、「ノシセプチン（ＮＣと略記）」と名付けられている。さらに、Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄらによって、同じリガンドが「オルファニンＦＱ（ＯＦＱまたはｏＦＱと略記）」と名付けられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ．２７０、７９２〜７９４頁、１９９５年）。さらにこの受容体は、１９９８年のＩＵＰＨＡＲによる推奨に従い、ＯＰ４と示すこともできる（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１２９、１２６１〜１２８３頁、２０００年）。
【０００４】
国際公開第９４２９３０９号パンフレットは、疼痛の治療で有用なニューロキニンアンタゴニストである様々なスピロ置換アザ環式化合物を開示している。
【０００５】
さらに国際公開第９８２５６０５号パンフレットは、ケモカイン受容体活性変調物質アンタゴニストである様々なスピロ置換アザ環式化合物を開示している。
【０００６】
さらに国際公開第０２２６７１４号パンフレットは、ノシセプチン受容体に対して結合親和性を示す様々なスピロピペリジノ化合物を開示している。
【０００７】
さらに国際公開第０３０６４４２５号パンフレットは、ＯＲＬ１アンタゴニストである様々なスピロピペリジノ化合物、例えば、下記の化合物（ｉ）を開示している：
【０００８】
【化１】
2008543826.tif 000003
化合物（ｉ）は、ドフェチリド結合アッセイにおいて強力な活性を、したがって高い予測ＨＥＲＧカリウムチャネル阻害活性を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
良好な薬物候補であり、改善された特性（例えばより高い効力、より高い選択性、胃腸管からのより良好な吸収、より高い代謝安定性およびより好ましい薬物動態特性）を有しうる新規のＯＲＬ１アンタゴニストを提供する必要性が存在する。他の有望な利点には、ターゲットの疾患に応じて、血液脳関門のより高いか低い通過率、低い毒性および副作用の発生率の低減が含まれる。特に、好ましい化合物は、ＯＲＬ１受容体に対して強力に結合し、アンタゴニストとしての機能的活性を示す一方で、他の受容体に対しては低い親和性を示すべきである。さらに、ＨＥＲＧカリウムチャネルにおいて低い阻害活性を伴うＯＲＬ１アンタゴニストを提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
さて意外にも、本発明のαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物が、鎮痛活性（特に全身投与される場合）およびＨＥＲＧチャネルでの低い阻害活性を伴うＯＲＬ１アンタゴニストであることが判明した。本発明の好ましい化合物はさらに、低いＱＴ延長を示した。
【００１１】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する：
【００１２】
【化２】
2008543826.tif 000004
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、水素、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１から３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいアリールまたはへテロアリールを表し、ヘテロアリールは、（ａ）１から４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個のイオウ原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個のイオウ原子および１個もしくは２個の窒素原子を含む５員または６員芳香族複素環式基であり、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−またはＣ（ＣＨ３）２Ｏを表し、
ｎは、０、１または２を表す］。
【００１３】
本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体のアンタゴニストであり、特に炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む疼痛の治療において多くの治療用途を有する。
【００１４】
本発明の化合物は、疼痛の全身治療に有用である。
【００１５】
疼痛は通常、急性または慢性と分類することができる。急性疼痛は、突然始まり、短寿命（ふつうは１２週間以下）である。これは通常、特定の外傷などの特定の原因に随伴し、往々にして、強く重度である。これは、手術、歯科的処理、挫傷または捻挫から生じる特定の外傷の後に起こりうる疼痛の種類である。急性疼痛は通常、何らかの持続的な心理的応答はもたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には、３カ月よりも長く持続し、著しい心理的および情動的問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば疼痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎性疼痛および慢性手術後疼痛である。
【００１６】
疾患または外傷によりかなりの損傷が体組織に生じると、侵害受容器活性の特性が変化し、末梢に、損傷の周りで局所的に、さらに侵害受容器が終わる部分を中心に増感がある。これらの作用が、疼痛の増強感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機構が有用であり、修復プロセスをより良好に開始させうる保護行動を促進する。損傷が治ったら、感覚が正常に戻ると、通常は予想されるであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態では、知覚過敏が、治癒プロセスよりもはるかに長く続き、これは往々にして、神経系の損傷による。この損傷は往々にして、適応不良および異常な活性を伴う感覚神経線維の異常をもたらす（Ｗｏｏｌｆ＆Ｓａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００１７】
不快で異常な感覚が患者の症状のうちの主なものである場合に、臨床的な疼痛が存在する。各患者は、全く不均一である傾向があり、様々な疼痛症状を示しうる。このような症状には、１）鈍いか、灼熱感があるか、刺すようである自発的疼痛；２）有害な刺激に対する過大な疼痛応答（痛覚過敏）；および３）正常で無害な刺激により生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）が含まれる。急性および慢性疼痛の様々な形態を患う患者は、同様の症状を示しうるが、ベースにある機構は、様々であり、したがって、異なる治療方策が必要である。したがって、さらに疼痛を、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む異なる病態生理学に従って、いくつかの異なるサブタイプに分類することができる。
【００１８】
神経障害性疼痛は、神経系の一次病変または不全により開始または誘発される疼痛と現在定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により誘発されうるので、「神経障害性疼痛」との用語は、様々な原因を伴う多くの障害を包含する。これらには、これらに限られないが、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛および慢性アルコール中毒に伴う疼痛、甲状腺機能減退症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏が含まれる。
【００１９】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化される複雑な一連の生化学的細胞事象であり、膨潤および疼痛をもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節炎性疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国に最も一般的な慢性炎症状態のうちの１つであり、慢性関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。
【００２０】
炎症性疼痛の他のタイプは、これらに限られないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に随伴する疼痛を含む内臓疼痛である。内臓疼痛は、腹腔の器官を包含する内臓に随伴する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系部分が含まれる。内臓に随伴する疼痛は、消化器系内臓疼痛および非消化器系内臓疼痛に分類することができる。疼痛をもたらす、よく生じる胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、幅広い疾患状態が含まれ、これらは、ＦＢＤ、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性複数症候群（ＦＡＰＳ）に関して、さらにＩＢＤ、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎に関してを含めて、現在は多少しか制御されていなく、全て一様に、内臓疼痛をもたらす。他のタイプの内臓疼痛には、月経困難、膀胱炎および膵臓炎に随伴する疼痛ならびに骨盤疼痛が含まれる。
【００２１】
疼痛に加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１アンタゴニストを使用して治療可能な任意の疾患または状態を治療する際にも有用であり得る。このような状態には、疼痛、睡眠障害、食欲不振および食欲亢進を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；運動障害；老人性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病または他の神経変性異常を含む記憶喪失、認識障害および認知症；てんかんまたは痙攣およびそれらに随伴する症状；グルタメート放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の破壊、セロトニン放出、抗不安作用、中辺縁ドーパミン作動性伝達、薬物乱用の応報特性、運動活性に対する線条体およびグルタメート作用の変調に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈および発作を含む心臓血管障害；水分排泄、ナトリウムイオン排泄および抗利尿ホルモン分泌不適切症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎障害；胃腸障害；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性的機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能変化；または麻薬性鎮痛剤などに対する耐性もしくは依存が含まれる。
【００２２】
したがって本発明は、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明のさらに他の態様として、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩の使用を提供する。
【００２４】
別の態様として、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、疼痛の治療法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」との用語は、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味し、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」との用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、これらに限られないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、（ａ）１から４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個のイオウ原子または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個のイオウ原子および１個もしくは２個の窒素を含む５員または６員芳香族複素環式基を意味し、これらに限られないが、ピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニルまたはイソクロマニルなどが含まれる。
【００３０】
「保護基」との用語は、水素化分解、加水分解、電気分解または光分解などの化学的方法により分離することができる基を意味する。式（Ｉ）の化合物がヒドロキシ基を含む場合、これらは、エステルを形成することができる。このようなエステルの例には、ヒドロキシ基とのエステルおよびカルボキシ基とのエステルが含まれる。エステル基は、通常の保護基または加水分解などの生物学的方法によりｉｎ  ｖｉｖｏで分離することができる保護基であってよい。
【００３１】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が独立に、水素またはハロゲン、さらに好ましくは水素またはフッ素を表し、最も好ましくはＲ１およびＲ２が水素を表すか、Ｒ１が水素を表し、Ｒ２がフッ素を表し、Ｒ３、Ｘ、Ｙおよびｎが前記と同様に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００３２】
他の好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、最も広い態様で、または（Ａ）での好ましい、さらに好ましいもしくは最も好ましい態様で前記と同様に定義され、Ｒ３が、フェニルまたはヘテロアリールを表し、ここで、ヘテロアリールは、１から２個の窒素ヘテロ原子または１個もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素または１個のイオウ原子を含む５員または６員ヘテロ芳香族基であり、前記フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１から２個までの置換基で置換されていてもよく、さらに好ましくは、Ｒ３が、塩素またはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１から２個までの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサゾリルを表し、最も好ましくは、Ｒ３が、塩素またはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１から２個までの置換基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、チアゾール−４−イルまたはピラゾール−１−イルを表し、Ｘ、Ｙおよびｎが前記と同様に定義される式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００３３】
さらに好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、最も広い態様で、または（Ａ）もしくは（Ｂ）での好ましい、さらに好ましいもしくは最も好ましい態様で前記と同様に定義され、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２Ｏ−を表し、ｎが０または１を表す式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそのエステルもしくは塩を提供する。
【００３４】
個々の好ましいＲ１からＲ３ならびにＸ、Ｙおよびｎ群は、下記の実施例部分のＲ１からＲ３ならびにＸ、Ｙおよびｎ群により定義されるものである。
【００３５】
本発明の特に好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各変数が各変数の好ましい群から選択されているものが含まれる。本発明のさらにいっそう好ましい化合物には、式（Ｉ）中の各変数が各変数のさらに好ましいまたは最も好ましい群から選択されているものが含まれる。
【００３６】
本発明による特定の好ましい化合物は、
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸；
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸；
６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボキシレート；
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸；
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸；
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸；および
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸；
ならびに薬学的に許容できるこれらのエステルおよび塩
からなるリストから選択される。
【００３７】
一般的合成：
本発明の式Ｉの化合物を、知られている調製方法または次の反応スキームに示されている一般的手順または調製もしくは調製方法に従い調製することができる。他に記載のない限り、反応スキームおよびその後の検討でのＲ１からＲ３ならびにＸ、Ｙおよびｎは、前記と同様に定義される。後記で使用される「保護基」との用語は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅらにより編集されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている通常のヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する；
第一のプロセスでは、式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示されているように式１−１１の化合物から調製することができる。
【００３８】
【化３】
2008543826.tif 000005
［式中、Ｒａは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し；Ｌ１は適切な脱離基、例えば塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン原子、ＴｆＯ（トリフラート）、ＭｓＯ（メシラート）、ＴｓＯ（トシラート）などのスルホン酸エステルを表す］。
【００３９】
ステップ１Ｆ
このステップでは、文献の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、８、１５４１）に従い、式１−８の化合物を調製することができる。塩基の存在下、反応不活性溶媒中で、式１−８の化合物を式１−９のエノン化合物とマイケル反応させることにより、式１−１０の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水および１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には：トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムが含まれる。この反応は、０℃から２００℃、通常は２５℃から１００℃の範囲の温度で、５分から６０時間、通常は３０分から３０時間実施することができる。
【００４０】
ステップ１Ｇ
このステップでは、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で式１−１０の化合物を式１−２のアルキル化剤でアルキル化することにより、式１−１１の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。望ましい場合には、この反応を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）またはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの添加剤の存在下または不在下に実施することができる。この反応は、−１００℃から２００℃、通常は−８０℃から１００℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から３６時間実施することができる。
【００４１】
ステップ１Ｈ
あるいは、塩基の存在下または不在下、反応不活性溶媒中で、式１−７のエノン化合物とマイケル反応させることにより、式１−８から直接、式１−１１の化合物を調製することもできる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水および１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には：トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃から２００℃、通常は２５℃から１００℃の範囲の温度で、１時間から２週間、通常は５時間から１０日間実施することができる。
【００４２】
ステップ１ｌ
このステップでは、溶媒中で式１−１１のエステル化合物を加水分解することにより、式（Ｉ）の酸化合物を調製することができる。加水分解は、慣用の手順で実施することができる。通常の手順では、加水分解を、塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で実施する。適切な溶媒には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は２０℃から７５℃の範囲の温度で、３０分から４８時間、通常は６０分から３０時間実施することができる。
【００４３】
あるいは、加水分解を酸性条件下に、例えば、塩化水素および臭化水素などの水素ハロゲン化物；ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウムまたは酢酸およびトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下に実施することができる。適切な溶媒には例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノールおよびエチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃から１００℃、通常は０℃から６５℃の範囲の温度で、３０分から２４時間、通常は６０分から１０時間実施することができる。
【００４４】
式１−７の化合物は、スキーム１．１に示されているように式１−４の化合物から調製することができる。
【００４５】
【化４】
2008543826.tif 000006
［式中、Ｇは水素またはヒドロキシルを表し、Ｌ１およびＲａはスキーム１での前記と同様に定義される］。
【００４６】
ステップ１Ａ
このステップでは、Ｌ１がハロゲンを表す場合、Ｇが水素原子を表す式１−１の化合物を、ハロゲン化条件下に、ハロゲン化試薬を用いて反応不活性溶媒中でハロゲン化することにより、式１−２の化合物を調製することができる。Ｒ３をヒドロキシ基で置換する場合、このヒドロキシ基を、慣用の方法に従い保護基で保護する。
【００４７】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン；１，４−ジオキサン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；アセトニトリル；メタノールまたはエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬には例えば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリルまたは臭化銅（ＩＩ）が含まれる。この反応は、０℃から２００℃、さらに好ましくは２０℃から１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は通常、５分から４８時間、さらに好ましくは３０分から２４時間である。
【００４８】
Ｌ１がハロゲン原子またはスルホン酸エステルを表す場合、式１−２の化合物を、当業者に知られている条件下に、Ｇがヒドロキシ基を表す式１−１化合物をハロゲン化またはスルホン化することにより調製することができる。
【００４９】
例えば、反応不活性溶媒の存在下または不在下に、ハロゲン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基を、ハロゲン原子で置換することができる。好ましいハロゲン化剤には：塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化水素、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンなどの塩素化剤；および四塩化炭素、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、三臭化リン、臭化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸、三ヨウ化リンまたはヨウ素などのハロゲン源の存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどのリン試薬が含まれる。適切な溶媒の例には：ヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；およびジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００℃から２５０℃、さらに好ましくは０℃から還流温度の範囲の温度で、１分から１日、さらに好ましくは２０分から５時間実施することができる。
【００５０】
あるいは、塩基の存在下または不在下にスルホン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基をスルホネート基で置換することもできる。このようなスルホン化剤の例には：反応不活性溶媒の存在下または不在下での塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸などが含まれる。適切な塩基の例には、反応不活性溶媒の存在下または不在下での水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物もしくは水素化物；またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくはジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタンおよび石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素および１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；およびジメチルスルホキシドが含まれる。この反応は、−５０℃から１００℃、さらに好ましくは−１０℃から５０℃の範囲の温度で、１分から１日、さらに好ましくは２０分から５時間実施することができる。
【００５１】
ステップ１Ｂ
このステップでは、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で、式１−３の化合物を式１−２のアルキル化剤でアルキル化することにより、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムまたはリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。この反応は、−５０℃から２００℃、通常は−１０℃から１００℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から３６時間実施することができる。
【００５２】
ステップ１Ｃ
このステップでは、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で、式１−３の化合物を式１−５のアルデヒド化合物とアルドール縮合させることにより、式１−６の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、−５０℃から２５０℃、通常は−１０℃から１５０℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から２４時間実施することができる。
【００５３】
ステップ１Ｄ
このステップでは、不活性溶媒中で式１−６のオレフィン化合物を還元剤で還元することにより、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびこれらの混合物が含まれる。知られている水素化条件下、金属触媒、例えば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒の存在下、水素雰囲気下またはヒドラジンまたはギ酸などの水素源の存在下に、還元を実施することができる。望ましい場合には、反応を酸性条件下に、例えば塩酸または酢酸の存在下に実施することができる。この反応は、−５０℃から２００℃、通常は−１０℃から１００℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から３６時間実施することができる。
【００５４】
ステップ１Ｅ
このステップでは、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で、式１−４の化合物をホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応させることにより、式１−７の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水および１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化カリウムおよび水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、０℃から２００℃、通常は５０℃から１５０℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から５０時間実施することができる。
【００５５】
あるいは、第二のプロセスでは、スキーム２に示されているように式２−４の化合物から、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【００５６】
【化５】
2008543826.tif 000007
［式中、ＲａおよびＬ１は、スキーム１での前記と同様に定義される］。
【００５７】
ステップ２Ａ
このステップでは、式１−８の化合物を式２−１のエノン化合物とマイケル反応させることにより、式２−２の化合物を調製することができる。この反応は本質的に、スキーム１のステップ１Ｈと同じであり、同様の方法で、同様の試薬および反応条件を使用して実施することができる。
【００５８】
ステップ２Ｂ
このステップでは、当業者に知られている条件下に、式２−２の化合物から、式２−３の化合物を調製することができる。この反応は本質的に、スキーム１のステップ１Ａと同じであり、同様の方法で、同様の試薬および反応条件を使用して実施することができる。
【００５９】
ステップ２Ｃ
このステップでは、塩基の存在下、反応不活性溶媒中で、式２−３の化合物を式Ｒ３Ｈの化合物と反応させることにより、式２−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃から２５０℃、通常は−１０℃から１５０℃の範囲の温度で、５分から７２時間、通常は３０分から３６時間実施することができる。
【００６０】
ステップ２Ｄ
このステップでは、式２−４の化合物を加水分解することにより、式（１）の化合物を調製することができる。この反応は本質的に、スキーム１のステップ１ｌと同じであり、同様の方法で、同様の試薬および反応条件を使用して実施することができる。
【００６１】
前記のスキームでは、適切な溶媒の例は、各ステップに記載されている溶媒のうちの任意の２種以上の混合物を包含する。
【００６２】
前記の一般的合成での出発原料は、市販されているか、当業者に知られている慣用の方法により得ることができる。
【００６３】
再結晶またはクロマトグラフィー精製などの慣用の手順により、式（Ｉ）の化合物および前記調製方法での中間体を単離および精製することができる。
【００６４】
必要な化合物を段階的に形成する際の任意の段階で、所望の基を導入するために、前記の様々な一般的な方法が有用であり、これらの一般的な方法を、このような多段階方法で様々に組み合わせることができることは認められるであろう。多段階方法での反応の順番は勿論、使用される反応条件が、最終生成物で望まれる分子中の基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。
【００６５】
生物学的活性を評価する方法：
式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１−受容体に対する親和性およびＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト活性を有することが判明している。したがって、これらの化合物は、このような薬剤を必要とする哺乳動物対象、特にヒトにおける鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、麻酔剤、神経保護剤、降圧剤および抗不安剤などとして有用である。親和性、アンタゴニスト活性および鎮痛活性は、それぞれ次の試験により証明することができる。
【００６６】
ＯＲＬ１−受容体に対する親和性
ＯＲＬ１−受容体結合アッセイ
ヒトＯＲＬ１受容体形質移入ＨＥＫ−２９３細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、０．４ｎＭの［３Ｈ］ノシセプチン、小麦胚細胞凝集素（ＷＧＡ）コーティングされているＳＰＡビーズ１．０ｍｇおよび様々な濃度の試験化合物と共に、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）の最終体積２００μＬ中で、室温で４５分間インキュベーションした。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１μＭの未標識ノシセプチンを加えることにより決定した。反応の後に、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いで放射能をＷＡＬＬＡＣ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにより測定した。
【００６７】
実施例の化合物を、ＯＲＬ１受容体結合アッセイで試験した。Ｋｉ値を次の表に示す。
【００６８】
【表１】
2008543826.tif 000008
【００６９】
μ−受容体結合アッセイ：
ヒトミュー受容体形質移入ＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１．０ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ、ＷＧＡコーティングされているＳＰＡビーズ１．０ｍｇおよび様々な濃度の試験化合物と共に、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の最終体積２００μＬ中で、室温で４５分間インキュベーションした。ＮＳＢを、１μＭの未標識ＤＡＭＧＯを加えることにより決定した。反応の後に、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いで放射能をＷＡＬＬＡＣ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘにより測定した。
【００７０】
こうして得られたＮＳＢパーセントをそれぞれ、化合物濃度の関数としてグラフで表した。Ｓ字状曲線を使用して、結合５０％（すなわちＩＣ５０値）を決定した。
【００７１】
この試験で、この後にある作業実施例で調製された好ましい化合物は、ミュー−受容体に対してよりもＯＲＬ１−受容体に対して高い結合親和性を示した。
ＩＣ５０（ＯＲＬ１−受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（ミュー−受容体）ｎＭ＜１．０
【００７２】
ＯＲＬ１受容体機能アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体形質移入ＨＥＫ−２９３細胞膜を、４００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０ｎＭのノシセプチンおよび様々な濃度の試験化合物と共に、ＷＡＧコーティングされているＳＰＡビーズ１．５ｍｇを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）のアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５μＭのＧＤＰ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）中で、最終体積２００μＬで、室温で９０分間インキュベーションした。基礎結合を、ノシセプチンの不在下で評価し、未標識の１０μＭのＧＴＰγＳを加えることによりＮＳＢを定義した。膜結合放射性を、ＷＡＬＬＡＣ  １４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーションカウンタにより検出した。
【００７３】
鎮痛試験：
マウスにおけるテイルフリック行動試験：
輻射熱刺激から尾を引っ込めるまでの潜伏時間を、試験化合物を投与する前後で記録する。カットオフ時間は、８秒に設定する。
【００７４】
マウスにおける酢酸苦悶試験：
０．７％（ｖ／ｖ）の酢酸生理食塩水溶液を、マウスに腹腔内注射する（０．１６ｍＬ／体重１０ｇ）。酢酸注射の前に、試験化合物を投与する。酢酸注射の直後に、動物を１Ｌビーカーに入れ、苦悶を１５分間記録する。
【００７５】
マウスにおけるホルマリン舐め行動試験：
ホルマリン誘発後肢舐め行動を、マウスの後肢に２％ホルマリン溶液を２０μＬ皮下注射することにより開始させる。ホルマリン注射の前に、試験化合物を投与する。全舐め行動時間を、ホルマリン注射の後、４５分間記録する。
【００７６】
ラットにおけるカラゲナン誘発機械的痛覚過敏：
機械的侵害刺激に対する応答を、圧痛計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、圧力を肢に負荷する。１％（ｗ／ｖ）のラムダ−カラゲナン生理食塩水溶液を後肢に皮下注射し、引っ込め応答を、注射の前後に測定する。試験化合物を、適切な時点で投与する。
【００７７】
ラットにおけるカラゲナン誘発熱痛覚過敏：
熱侵害受容刺激に対する応答を、肢底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、イタリア）を使用して測定する。ラットが後肢を引っ込めるまで、輻射熱刺激を肢に掛ける。２％（ｗ／ｖ）のラムダ−カラゲナン生理食塩水溶液を後肢に皮下注射し、引っ込め応答を、注射の前後に測定する。この試験方法は、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ  ３２：７７〜８８、１９８８年に記載されている。
【００７８】
慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）：
Ｂｅｎｎｅｔｔ法（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ３３：８７〜１０７、１９８８年）に従い、慢性絞縮傷を負わせる。試験化合物を投与する前後に、ラットにおける接触異痛症を、フライ毛試験（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）を使用して評価する。
【００７９】
部分坐骨神経結紮モデル（ＰＳＬ）：
この試験は、Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら（Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ：Ｐａｉｎ，４３：２０５〜２１８、１９９０年）により記載されている同様の手順に従い行うことができる。
【００８０】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性を、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、７６３（１９９７年））により記載された方法に従い測定した。
【００８１】
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調節した１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積に懸濁させる。ポリトロンホモジナイザー（最高出力で２０秒）を使用して、細胞を均質化し、４８０００ｇで、４℃で２０分間遠心分離した。ペレットを再懸濁させ、均質化し、同じ方法でもう一度遠心分離した。生じた上澄みを廃棄し、最終ペレットを再懸濁させ（５０ｍＭのトリス緩衝液１０倍体積）、最大出力で２０秒間均質化した。膜ホモジネートをアリコットし、使用するまで−８０℃で貯蔵した。Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度決定のために、アリコットを使用した。操作、ストック溶液および装置は全て、いずれの時点でも氷上に保持した。飽和アッセイのために、２００μｌの全体積で、実験を行った。室温、１０μＭのドフェチリドの不在または存在下に、最終濃度（２０μｌ）でそれぞれ全結合または非特異的結合のために、［３Ｈ］−ドフェチリド２０μｌおよび膜ホモジネート１６０μｌ（１ウェル当たりタンパク質２０〜３０μｇ）を６０分間インキュベーションすることにより、飽和を決定した。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞収集機を使用してポリエーテルイミド（ＰＥＩ）吸引ガラスファイバー濾紙を介して迅速に真空濾過し、続いて、５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄することにより、インキュベーションを全て終了させた。受容体結合放射性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを使用する液体シンチレーションカウントにより定量した。
【００８２】
競合アッセイのために、化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート中、片対数形式で４ポイント希釈として希釈した。希釈を全てＤＭＳＯ中で初めは行い、次いで、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移して、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に均しくなるようにした。化合物をアッセイプレートに三重に分取した（４μｌ）。全結合および非特異的結合ウェルを、それぞれ媒体および最終濃度で１０μＭのドフェチリドとして６ウェルに用意した。放射リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェル（３６μｌ）に加えた。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えることにより、アッセイを開始した。インキュベーションを室温で６０分間継続した。さらに室温で３時間プレートをインキュベーションして、ビーズを沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターをカウントすることにより、受容体−結合放射性を定量した。
【００８３】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を、電気生理学的研究のために使用した。ＨＥＫ細胞にこのチャネルを安定に形質移入するための方法は、文献に見ることができる（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、７４、２３０〜２４１頁）。実験日の前に、細胞を培養フラスコから採取し、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）を伴う標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラスカバースリップにプレートした。プレートされた細胞をインキュβー中、３７℃で、Ｏ２９５％／ＣＯ２５％の雰囲気下に維持して保存した。採取後、１５〜２８時間の間に、細胞を研究した。
【００８４】
全細胞モードで標準パッチクランプ技術を使用して、ＨＥＲＧ電流を調べた。実験の間、細胞を、次の組成（ｍＭ）の標準外部溶液で表面灌流した；ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨでｐＨ７．４。次の組成（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準内部溶液を充填したら、抵抗１〜３Ｍオームを有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、全細胞記録を行った。１５ＭΩ未満のアクセス抵抗および＞１ＧΩのシール抵抗を有する細胞のみが、さらなる実験のために許容された。直列抵抗補償を、最大８０％まで適用した。漏れ減算は行わなかった。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流のサイズおよび安全に使用することができる直列抵抗補償のレベルに左右された。全細胞構造の達成およびピペット溶液を用いての細胞透析のために必要な時間（＞５分）の後に、標準電圧プロトコルを、細胞に適用して、膜電流を誘発させた。電圧プロトコルは次の通りである。膜を、保持電位−８０ｍＶから＋４０ｍＶへと１０００ｍｓで脱分極させた。これに続いて、再び保持電位まで、電圧傾斜を下降させた（速度０．５ｍＶｍｓｅｃ−１）。電圧プロトコルを、各４秒の実験を通して継続的に細胞に印可した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間に約−４０ｍＶを誘発したピーク電流の振幅を測定した。安定な誘発電流応答が外部溶液で得られたら、媒体（標準外部溶液中０．５％のＤＭＳＯ）を１０〜２０分間、循環ポンプにより施与した。媒体対照条件での誘発電流応答の振幅の最小変化が生じたら、０．３、１、３、１０μＭの試験化合物を１０分間施与した。この１０分間には、ポンプにより供給溶液が溶液レザバーから記録室へと管を通過する時間が含まれた。チャンバーウェル中の薬物濃度が所定濃度に達した後、化合物溶液に細胞を曝露する時間は、５分を超えた。可逆性を評価するためにこの後に、１０〜２０分間の洗浄が存在した。最後に、細胞を高用量のドフェチリド（５μＭ）、特異的ＩＫｒブロッカーに曝露して、不感内因電流を評価した。
【００８５】
全ての実験を、室温（２３±１℃）で行った。誘発膜電流を、オンラインでコンピューターに記録し、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。約−４０ｍＶで生じたピーク電流幅を、オフラインでコンピューターで測定した。
【００８６】
薬物−薬物相互作用アッセイ
この方法は基本的に、生成物形成の阻害パーセントを蛍光プローブから試験化合物３μＭで決定することを含む。
【００８７】
特に、このアッセイを次の通りに実施する。化合物を、組換えＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液および基質としての蛍光プローブと共に５分間予備インキュベーションした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（ただし２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＣＤ）からなる加温されたＮＡＤＰＨ生成系を加えることにより、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃で（ただし１Ａ２および３Ａ４では３０℃で）インキュベーションし、２０から３０分までの各分、蛍光読み取りを行った。
【００８８】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）での半減期
試験化合物（１μＭ）を３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で９６ウェル深型プレートで培養した。反応混合物を２つの群、非−Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに加えた。Ｐ４５０群の試料のアリコットを、０、１０、３０および６０分の時点で集めたが、ここで、０分時点は、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に加えた時点を示している。非Ｐ４５０群の試料のアリコットを、−１０および６５分の時点で集めた。集めたアリコットを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿タンパク質を、遠心分離で回転分離した（２０００ｒｐｍ、１５分）。上澄み中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムにより測定した。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。
【００９０】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成させる。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、ｄ−ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００９１】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成させる。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００９２】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基とを一緒に、適切に混合することにより、容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めるか、溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００９４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在しうる。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記の溶媒が水である場合に使用される。
【００９５】
包接化合物、薬物−ホスト包接複合体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在する。化学量論的量または非化学量論的量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含む薬物の複合体も含まれる。生じる複合体は、電離しているか、部分的に電離しているか、非電離であってよい。このような複合体の総説に関しては、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００９６】
後記では、式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物および複合体に対する言及ならびにそれらの塩の溶媒和物および複合体に対する言及を含む。
【００９７】
本発明の化合物は、前記で定義された式（Ｉ）の化合物、後記で定義されるその多形体、プロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体を含む）ならびに式Ｉの化合物の同位体標識化合物を包含する。
【００９８】
前記のように、本発明は、前記で定義された式（Ｉ）の化合物の多形体全てを包含する。
【００９９】
さらに、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本願明細書に援用される「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【０１００】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分」として知られている一定の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【０１０１】
本発明でのプロドラッグのいくつかの例には
（ｉ）  式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含む場合、そのエステル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルに置換）、
（ｉｉ）  式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含む場合、そのエーテル（例えば、水素が（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに置換）、
（ｉｉｉ）  式（Ｉ）の化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含む場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルに置換）
が含まれる。
【０１０２】
前記の例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献中に見ることができる。
【０１０３】
最後に、ある種の式（Ｉ）の化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【０１０４】
「エステル」との用語は、加水分解などの生物学的方法によりｉｎ  ｖｉｖｏで分解して、その遊離酸または塩を形成しうる保護基を意味している。化合物がこのような誘導体であるか、そうでないかは、ラットまたはマウスなどの実験動物にこれを、静脈注射により投与し、次いで、化合物または薬学的に許容できるその塩が検出できるかどうかを決定するために動物の体液を調べることにより決定することができる。ヒドロキシ基とエステルを形成するための、およびアミノ基とアミドを形成するための基の好ましい例には：（１）脂肪族アルカノイル基、例えば：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルおよびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチルおよびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルカノイル基；およびアクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルおよび（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、例えば：ベンゾイル、α−ナフトイルおよびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイルおよび４−トルオイル基などのアルキル化アリールカルボニル基；４−アニソイル基などのアルコキシル化アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイルおよび２−ニトロベンゾイル基などの硝酸化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などのアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基；および４−フェニルベンゾイル基などのアリール化アリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、例えば：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルおよびイソブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルおよび２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲン−またはトリ（アルキル）シリル置換アルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イルおよび４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などのテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロチオフラン−２−イル基などのテトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリルおよびトリイソプロピルシリル基などのトリ（アルキル）シリル基；およびジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリルおよびフェニルジイソプロピルシリル基などの１個または複数のアリールおよびアルキル基で置換されているシリル基；（６）アルコキシメチル基、例えば：メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチルおよびｔ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシル化アルコキシメチル基；および２，２，２−トリクロロエトキシメチルおよびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、例えば：１−エトキシエチルおよび１−（イソプロポキシ）エチル基などのアルコキシル化エチル基；および２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化エチル基；（８）アラルキル基、例えば：ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチルおよび９−アントリルメチル基などの１から３個のアリール基で置換されているアルキル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルおよび４−シアノベンジル基などの、１個または複数のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換基により１個または複数のアリール基が置換されている１から３個の置換アリール基により置換されているアルキル基；ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；およびベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、１または２個のアルコキシまたはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基が含まれる。
【０１０５】
１種を上回る種類の異性を示す化合物、それらの１種または複数の混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性であってもよい酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンが含まれる。
【０１０６】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【０１０７】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩または誘導体のラセミ体）が含まれる。
【０１０８】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することもできる。
【０１０９】
不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０％、通常は２から２０％およびアルキルアミン０から５容量％、通常はジエチルアミン０．１％を含むヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。
【０１１０】
立体異性複合体は、当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照。
【０１１１】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥または噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【０１１２】
ＯＲＬ１アンタゴニストは、特に疼痛の治療において、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることもできる。例えば前記で定義されたＯＲＬ１アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を：
オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
グルテチミド、メプロバメート、メタクワロンまたはジクロラルフェナゾンなどの鎮静剤；
骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤）、トピラメート、ネラメキサンまたはＮＲ２Ｂアンタゴニストを含むペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン｝；
α遮断薬、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニルまたは４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環式抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリギン、トピラトメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート；
タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ］−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン様アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール；
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、ケチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタンなどの神経弛緩剤；
バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン）；
プロプラノロールなどのβ遮断薬；
メキシレチンなどの局所麻酔薬；
デキサメタゾンなどのコルチコステロイド；
５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト；
Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト；
イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤；
ガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプチ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−デルタリガンド；
カンナビノイド；
代謝共役型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、特にレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、ズロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；
Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたは二硫化グアニジノエチルなどの誘発性酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤；
ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト；
１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
リドカインなどのナトリウムチャンネル遮断薬；
オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３アンタゴニスト
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩および溶媒和物
から選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて同時に、連続してまたは別々に投与することができる。
【０１１３】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者であれば容易に分かるであろう。このような組成物およびそれらを調製するための方法は例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｃｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見ることができる。
【０１１４】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、化合物が口腔から血流に直接入る頬または舌下投与を使用することもできる。
【０１１５】
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チューイングガム、マルチ−およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（ムコ接着剤を含む）、小卵剤などの固体製剤、スプレーおよび液体製剤が含まれる。
【０１１６】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル中の充填材として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０１１７】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているものなどの高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０１１８】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物の他に、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の１重量％から２５重量％、好ましくは投与形態の５重量％から２０重量％を構成している。
【０１１９】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含んでもよい。
【０１２０】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％から５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％から１重量％を構成してよい。
【０１２１】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑剤を含む。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０１２２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０１２３】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０１２４】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０１２５】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で検討されている。
【０１２６】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２７】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０１２８】
非経口投与
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０１２９】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０１３０】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０１３１】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入するなどの適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。無針注射投与で使用するための製剤は、本発明の化合物を粉末化された形態で、無菌の発熱物質不含水などの適切な媒体と共に含有する。
【０１３２】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントおよびＰＧＬＡ微小球が含まれる。
【０１３３】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚で、または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色パラフィン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０１３４】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）注射による送達が含まれる。
【０１３５】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１３６】
吸入／経鼻投与
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、または使用せずに投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１３７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１３８】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥などの適切な粉砕方法により達成することができる。
【０１３９】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣ製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤ならびにｌ−ロイシン、マンニトールまたはリン酸マグネシウムなどの性能改良剤の粉末混合物を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１４０】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含有してよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４１】
メントールおよびレボメントールなどの適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０１４２】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール（ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ）酸）（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１４３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物１μｇから１０ｍｇを含む計測量または「パフ」を投与するように設計される。全１日用量は典型的には、１μｇから１０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０１４４】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０１４５】
目／耳投与
本発明の化合物は、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で、目または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソームなどの小胞系が含まれる。
【０１４６】
他の技術
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体などの可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０１４７】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は、国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０１４８】
パーツキット
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、そのうちの少なくとも１種が本発明の化合物を含む２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０１４９】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは誘導体を含む２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケットなどの前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどを包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０１５０】
投与量
ヒト患者への投与では、本発明の化合物の全１日用量は通常、勿論投与方法に応じて、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇの全１日用量を必要とし、静脈投与は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３００ｍｇのみを必要とする。全１日用量を、単回投与で、または分割投与で投与することができる。
【０１５１】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象をベースとしている。医師であれば、乳児および高齢者などのこの範囲外に体重が該当する対象での用量を容易に決定することができるであろう。
【０１５２】
疑問を回避するために、「治療」に関する本明細書での言及は、治癒的、緩和的および予防的治療に関する言及を含む。
【実施例】
【０１５３】
本発明を、次の非限定的実施例で詳述するが、ここで、他に記載の内限り：操作は全て、室温または周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し；溶媒の蒸発は、６０℃までの浴温度で減圧下に回転蒸発器を使用して実施し；反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視し；単離された化合物全ての構造および純度を次の技術のうちの少なくとも１つで評価した：ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティングＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ  ＮＨ２ゲル（アミンコーティングシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティングＴＬＣプレート）、質量分析、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）または赤外吸収スペクトル（ＩＲ）。収率は、詳述の目的でのみ示されている。カチオン交換カラムでの処理は、メタノールで予備準備されたＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、Ｗａｋｏシリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨゲル（アミンコーティングシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）またはＢｉｏｔａｇｅ  ＡＭＩＮＯＳＩＬＩＣＡ（アミンコーティングシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣを、Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル６０Ｆ２５４予備コーティングＴＬＣプレート（０．５または１．０ｍｍ厚）を使用して実施した。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＩ）を、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計で得た。低解像度質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）を、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計で得た。他に記載のない限り、溶媒として重水素化クロロホルム（Ｄ９９．８％）またはジメチルスルホキシド（Ｄ９９．９％）を使用して、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に比較して、ＮＭＲデータを２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０スペクトロメーター）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００スペクトロメーター）または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ６００  スペクトロメーター）で、百万分率（ｐｐｍ）で決定した；使用される慣用の略語は：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｍ＝多重項、ｂｒ．＝ブロードなどである。ＩＲスペクトルを、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外スペクトロメーター（ＩＲ−４７０）により測定した。化学記号は、その通常の意味を有する；Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（等量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｍｉｎ（分）、ｈ（時）。
【０１５４】
（実施例１）
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−ＹＬ）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート
【０１５５】
【化６】
2008543826.tif 000009
【０１５６】
ステップ１．  ２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の４−メチルチアゾール（５．８５、５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビシソ（ｂｉｓｉｓｏ）ブチロニトリル（９６８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間還流させた。冷却した後に、混合物を濾過した。濾液に、トルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮すると、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）が得られた。ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下に加えた。４５分後に、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）を混合物に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、トルエン／酢酸エチル（１／３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１／２から酢酸エチル１００％）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物７．１７ｇ（３５％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．２４〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（１５Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
ステップ２．  ２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１、７．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下に加えた。１０分後に、混合物に、パラホルムアルデヒド（１．８５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物４．２５ｇ（９２％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２３〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
ステップ３．  ３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、８、１５４１、１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ２、１５７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物を蒸発させると、やや黄色のシロップが得られた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物６９．１ｍｇ（２２％）が無色のシロップとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２３〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．９４（３Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
ステップ４．  ３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ３）の攪拌されているジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させると、表題の化合物が黄色のオイル（８５．３ｍｇ、１００％）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
（実施例２）
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−ＹＬ）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸
【０１６１】
【化７】
2008543826.tif 000010
【０１６２】
ステップ１．  ２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチル（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間還流させ、水（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物１．０ｇ（１８％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．３６〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１６３】
ステップ２．  ３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸エチル
実施例１のステップ３に記載されている手順に従い、３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、８、１５４１）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（ステップ１）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．５５〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２４〜３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ステップ３．  ３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチルプロパン酸
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ２、４５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌し、蒸発させてメタノールを除去し、リン酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ４〜５に酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が白色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、３６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６５】
（実施例３）
６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボン酸
【０１６６】
【化８】
2008543826.tif 000011
【０１６７】
ステップ１．  （２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール
２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（８．７ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温で２時間攪拌した。さらなるボラン−硫化メチル錯体３．０ｍＬ（３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で加えた。攪拌しながら、混合物を６０℃に３時間加温し、次いで０℃に冷却し、２Ｎの塩化水素水溶液（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物６．８ｇ（９０％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．１Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、７．１０〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１６８】
ステップ２．  ３−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノール（１０ｇ、４９ｍｍｏｌ、ステップ１）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびトルエン（５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン中１．５８Ｍのブチルリチウム溶液（６５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間滴加し、混合物を同じ温度で２時間攪拌した。混合物に、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１０分間滴加した。この生じた混合物を室温まで徐々に加温し、同じ温度で１９時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物７．１ｇ（４５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ）、６．９０〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．４３〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．０６（３Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６９】
ステップ３．  ６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボン酸エチル
３−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、ステップ２）およびトリエチルアミン（９．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．１ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。この生じた混合物を室温まで徐々に加温し、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物５．８ｇ（８５％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、６．９８〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．１４（４Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
ステップ４．  ６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］
６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボン酸エチル（３．２ｇ、１１ｍｍｏｌ、ステップ３）の４０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を３日間還流した。反応混合物を濃縮して、エタノールを除去した。粗製物質をジエチルエーテルおよび水に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物２．２ｇ（９１％）が淡茶色の固体として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
ステップ５．  ３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
実施例１のステップ３に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（ステップ４）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例２のステップ１）から、表題の化合物を調製した：
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．６９（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、４．５６〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２８〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ６．  ３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
実施例２のステップ３に記載の手順に従い、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７３】
（実施例４）
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート
【０１７４】
【化９】
2008543826.tif 000012
【０１７５】
ステップ１．  ３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１のステップ３に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（実施例３のステップ４）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１のステップ２）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．６６（１Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２．  ３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロアセテート
実施例１のステップ４に記載の手順に従い、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ステップ１）から、表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７７】
（実施例５）
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０１７８】
【化１０】
2008543826.tif 000013
【０１７９】
ステップ１．  ３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
実施例３のステップ２に記載の手順に従い、２−（２−ブロモフェニル）エタノールおよび３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８８〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜１．６５（１０Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ステップ２．  ３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル
実施例３のステップ３に記載の手順に従い、３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（ステップ１）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１９〜６．９４（４Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３１〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップ３．  ３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］
実施例３のステップ４に記載の手順に従い、３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル（ステップ２）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２３〜７．００（４Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．６４〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７１（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ステップ４．  ３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
実施例１のステップ３に記載の手順に従い、３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（ステップ３）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリル酸エチル（実施例２のステップ１）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８６〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１６（３Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ５．  ３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
実施例２のステップ３に記載の手順に従い、３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８４】
（実施例６）
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
【０１８５】
【化１１】
2008543826.tif 000014
【０１８６】
ステップ１．  ２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１．２９ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２１０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、３時間攪拌した。０℃に冷却した後に、反応混合物を２Ｎの塩酸（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）で溶離するシリカゲル（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物２４７ｍｇ（２０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０１８７】
ステップ２．  ３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
実施例３のステップ２に記載の手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（ステップ１）および３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルから、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．５０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９０〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１８８】
ステップ３．  ６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル
実施例３のステップ３に記載の手順に従い、３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（ステップ２）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ６．９８〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
ステップ４．  ６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］
実施例３のステップ４に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル（ステップ３）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６５〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３０〜１．６５（８Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
ステップ５．  ３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
実施例１のステップ３に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（ステップ４）および２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例２のステップ１）から、表題の化合物を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．６０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．６０（８Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
ステップ６．  ３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
実施例２のステップ３に記載の手順に従い、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、表題の化合物を調製した：ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９２】
（実施例７）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸
【０１９３】
【化１２】
2008543826.tif 000015
【０１９４】
ステップ１．  ３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（１０．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１．９６ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１時間攪拌した。混合物に、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（６．３５ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を、水を加えることによりクエンチし、次いでジエチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で溶離するシリカゲル（５００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物１４．６ｇ（９３％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６〜７．０９（４Ｈ，ｍ）、４．２６〜４．０６（６Ｈ，ｍ）、３．５２〜３．２７（３Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
【０１９５】
ステップ２．  ２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
３−（２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１、１４．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）および３７％のホルムアルデヒドの攪拌されている水（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１７．４ｇ）の水（８０ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を９０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後に、混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（３０／１）で溶離するシリカゲル（３００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物６．５７ｇ（７０％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９〜７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１９６】
ステップ３．  ２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸エチル
６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（実施例６のステップ４、６８３．１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２、５６４．２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液を２５℃で５日間攪拌した。反応混合物を真空濃縮すると、茶色のシロップが得られた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（６／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、少量の不純物を含む表題の生成物が得られた。次いで生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６０／１）で展開するシリカゲルでの分取ＴＬＣによりさらに精製すると、表題の化合物４７６．９ｍｇ（４０．３％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．３８〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．２４（１Ｈ，ｍ）、７．２０〜７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３０〜３．１９（３Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．５３（１Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．７６（８Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
ステップ４．  ２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸エチル（ステップ３、４７６．９ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で７時間攪拌し、次いで室温に加温し、真空濃縮した。残留した固体を水（８ｍＬ）−テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、２ＮのＨＣｌを加えることによりｐＨ４に調節し、次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５／１）で展開するシリカゲルでの分取ＴＬＣにより精製すると、表題の化合物４３８．６ｍｇ（９７．６％）が白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ７．４４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．０５〜６．８８（３Ｈ，ｍ）、３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，６．７Ｈｚ）、２．９１〜２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．９７（６Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．７２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４４２（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７、２９５６、２９４４、２８６０、１５９０、１４９８、１４７３、１３７４、１０９２、８５７ｃｍ−１。
元素分析Ｃ２５Ｈ２７ＮＯ３ＦＣｌ−１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．５０；Ｈ．  ６．３７；Ｎ．  ３．０１。
実測値：Ｃ，６４．２７；Ｈ．  ５．９７；Ｎ．  ３．０４。
【０１９８】
（実施例８）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸
【０１９９】
【化１３】
2008543826.tif 000016
【０２００】
ステップ１．  ２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸エチル
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（４０８．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）（実施例３のステップ４）および２−（２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（４５３．１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）（実施例７のステップ２）から、表題の化合物２９１．５ｍｇを収率３６．４％で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．３９〜７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．１３（３Ｈ，ｍ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２８〜３．１４（３Ｈ，ｍ）、３．０２〜２．５４（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．７７（８Ｈ，ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ステップ２．  ２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸
実施例７のステップ４に記載の手順に従い、２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸エチル（ステップ１、２９１．５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）から、表題の化合物１２２．２ｍｇを収率５６．８％で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ）、７．２９〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９５（２Ｈ，ｍ）、２．８４〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ）、２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．７５（６Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００、３０５６、２９５８、２９１５、２８４１、１６２０、１４８０、１３８９、１０３４、８１８、７７５ｃｍ−１。
元素分析Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ３ＦＣｌ−０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６５．９４；Ｈ．  ５．９５；Ｎ．  ３．２０。
実測値：Ｃ，６５．９８；Ｈ．  ５．８０；Ｎ．  ３．２３。
【０２０２】
（実施例９）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸
【０２０３】
【化１４】
2008543826.tif 000017
【０２０４】
ステップ１．  ３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル
（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（７．０６２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の攪拌されているＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０．４ｍＬ）溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１．５時間攪拌した。生じた赤い溶液に、［３−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、６１、６９７４）（１０．０７２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液を０℃で、１５分かけて滴加し、生じた混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物８．３３９２ｇ（５８％）が淡茶色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、４．２（６Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．１４（３Ｈ，ｍ）、１．３９〜１．３３（６Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ）、０．９４（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ステップ２．  ２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル
３−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロフェニル）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（ステップ１、８．３３９２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および水中３７％のホルムアルデヒド（８ｍＬ）の攪拌混合物に、炭酸カリウム（７．２１５ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の水（３３．３ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を環流下に１５時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、水（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（１２／１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物２．２１７２ｇ（３５．９％）が無色のオイルとして得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７２〜６．６５（２Ｈ，ｍ）、６．２７（１Ｈ，ｓ）、５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１７（６Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
ステップ３．  ２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸エチル
実施例７のステップ３に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（実施例６のステップ４、５２４．３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（ステップ２、６２６．２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から、表題の化合物４３７．４ｍｇを収率４１．３％で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、６．７５〜６．６２（３Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．２５〜３．１２（３Ｈ，ｍ）、２．９９〜２．５０（６Ｈ，ｍ）、２．１１〜１．７６（８Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９７（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
ステップ４．  ２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸
２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸エチル（ステップ３、４３７．４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）溶液に、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１０時間攪拌し、次いで室温に加温し、真空濃縮した。残留した固体を水（５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）−エタノール（３ｍＬ）に溶かし、２ＮのＨＣｌを加えることによりｐＨ４に調節し、次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（連続して１４／１×１、１２／１×１および１０／１×２）で展開するシリカゲルでの分取ＴＬＣにより精製すると、表題の化合物４０．３ｍｇが白色の固体として得られた。次いで、固体２２ｍｇを２５％アンモニア−ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨに溶かし、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＵＶ  自動精製系；２５４ｎｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８．５μｍ、２０×５０ｍｍ；溶離剤：ＣＨ３ＣＮ／０．０１％アンモニア水溶液＝２０／８０から４０／６０（勾配）；室温；流速：２０ｍＬ／分）により精製すると、表題の化合物７．０ｍｇが白色の固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，８．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ）、６．９７〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．８Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．０１〜２．６３（７Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．７４（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ−Ｈ）−。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０、２９４０、２５９０、１５９２、１５６９、１４７５、１３３７、１２４４、１１０８、１０８９、９９２、８６０、８１６、６６８、６３７ｃｍ−１。
【０２０８】
（実施例１０）
２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン−８−イル）プロパン酸
【０２０９】
【化１５】
2008543826.tif 000018
【０２１０】
ステップ１．  ２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸エチル
実施例９のステップ４に記載の手順に従い、６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（実施例３のステップ４、８４．３ｍｍｏｌ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）アクリル酸エチル（実施例９のステップ２、１４７．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、表題の化合物１１４．０ｍｇを収率５６．８％で調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ  ７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、６．７３〜６．６３（３Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．２４（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，４．４Ｈｚ）、２．９９〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．１９〜１．７６（８Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｓ）、０．１８（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップ２．  ２−（２−クロロ−５−ヒドロキシベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン−８−イル）プロパン酸
実施例９のステップ４に記載されている手順に従い、２−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸エチル（ステップ１、１１４．０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）から、表題の化合物１．１ｍｇを調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）δ  ９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、６．７９〜６．７６（２Ｈ，ｍ）、６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．９Ｈｚ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、３．３３（２Ｈ，ｍ）、２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．７６〜２．５７（３Ｈ，ｍ）、２．１４〜１．７５（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＳ（ＥＳＩ  ｎｅｇａｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１２】
（実施例１１）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸ナトリウム
【０２１３】
【化１６】
2008543826.tif 000019
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）プロパン酸（実施例７のステップ４、２８５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および０．１ＮのＮａＯＨ水溶液（６．４ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エタノール（２ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物が澄明な溶液に変化した。３０分攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、室温で真空下に乾燥させると、表題の化合物３１５ｍｇが白色の固体として得られた。
Ｃ２５Ｈ２６ＮＯ３ＦＣｌＮａ−２．５Ｈ２Ｏでの分析算出値：Ｃ、５８．７７；Ｈ、６．１２；Ｎ、２．７４。
実測値：Ｃ、５８．４６；Ｈ、５．８７；Ｎ、２．６４。
【０２１４】
（実施例１２）
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸ナトリウム
【０２１５】
【化１７】
2008543826.tif 000020
２−（２−クロロベンジル）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）プロパン酸（実施例８のステップ２、１１１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および０．１ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５８ｍｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、エタノール（２ｍｌ）を室温で滴加した。反応混合物が澄明な溶液に変化した。次いで、反応混合物を濃縮し、室温で真空下に乾燥させると、表題の化合物１１７ｍｇが白色の固体として得られた。
Ｃ２４Ｈ２４ＮＯ３ＦＣｌＮａ−３．５Ｈ２Ｏでの分析算出値：Ｃ、５５．９８；Ｈ、６．０７；Ｎ、２．７２。
実測値：Ｃ、５５．６８；Ｈ、５．７３；Ｎ、２．６０。
【国際調査報告】
2008543826.tif 000022
2008543826.tif 000023