(57)【要約】本発明は、癌の治療に有用なチューブリン阻害剤である、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩および当該ヘミフマル酸塩を産生するプロセスを提供する。１つの実施形態において、本発明は、有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を投与することによって、哺乳類において癌性腫瘍細胞の増殖および関連する疾患を治療または阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩。
【請求項２】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
非プロトン溶媒中の式
【化１】
2008543838.tif 000022
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、アルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ることを含む、プロセス。
【請求項３】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルと、塩基Ａとをアルコール中で反応させ、そして無機酸のアンモニウム塩で処理してピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を得ること；
ｂ．ピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩と、塩基の存在下で、非プロトン溶媒中で、式
【化２】
2008543838.tif 000023
のマロン酸エステルとを反応させ、ここでＲ１およびＲ２は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、および酸性化して式
【化３】
2008543838.tif 000024
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．非プロトン溶媒中で、アミン塩基の存在下で、塩素化試薬としてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）で、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを塩素化して、式
【化４】
2008543838.tif 000025
の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．非プロトン溶媒中で、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンと、式
【化５】
2008543838.tif 000026
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンとを反応させて、式
【化６】
2008543838.tif 000027
を有する６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．非プロトン溶媒中で、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールと塩基Ｂとを反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【化７】
2008543838.tif 000028
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；および
ｆ．非プロトン溶媒中で、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、アルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸を得ること
を含む、プロセス。
【請求項４】
工程ａにおいて、前記アルコールはメタノールである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
工程ａにおいて、前記無機酸のアンモニウム塩は塩化アンモニウムである、請求項３または４に記載のプロセス。
【請求項６】
工程ａは、さらにメチルｔ−ブチルエーテルによる希釈およびピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を回収することを含む、請求項３，４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
工程ａにおいて、前記塩基Ａは、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物から選択される、請求項３、４、５または６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記塩基Ａはアルカリ金属アルコキシドである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記アルカリ金属アルコキシドは、ピラジン−２−カルボニトリルと約１：１のモル比のナトリウムメトキシドである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
工程ａは約２０−４０℃の温度で、約３−１２時間行われる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
請求項３から１０のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ａは約２５℃の温度で、約１６−４８時間行われ、そしてメチルｔ−ブチルエーテルを加える、プロセス。
【請求項１２】
請求項３から１１のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対  式
【化８】
2008543838.tif 000029
のマロン酸エステルの比は、約１：１（モル／モル）から約１：１．５（モル／モル）である、プロセス。
【請求項１３】
請求項３から１２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水素化物、または１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、およびトリエチルアミンから選択されるアミン塩基から選択される、プロセス。
【請求項１４】
請求項１２に記載のプロセスであって、前記ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対  式
【化９】
2008543838.tif 000030
のマロン酸エステルの比は、約１：１．２（モル／モル）である、プロセス。
【請求項１５】
前記塩基はアルカリ金属炭酸塩である、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記塩基は炭酸カリウムである、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、ここで工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）および２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）から選択される、プロセス。
【請求項１８】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）であり、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
【請求項１９】
請求項３から１６のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記非プロトン溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）であり、そして塩基はＤＢＵである、プロセス。
【請求項２０】
請求項３から１９のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、ピラジン−２−カルボキサミド無機酸塩  対  式
【化１０】
2008543838.tif 000031
のマロン酸エステルの比は、１：１．２であり、ここで塩基はＮＭＰ中のＤＢＵである、プロセス。
【請求項２１】
請求項３から２０のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂはさらにｐＨを約１から３に調整することを含む、プロセス。
【請求項２２】
ｐＨを酢酸に続いて鉱酸で調整する、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
請求項３から２２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記反応を約８０℃から約１８０℃の温度で、ジグリム中で行い、そして塩基は炭酸カリウムである、プロセス。
【請求項２４】
請求項３から２２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｂにおいて、前記反応温度は、塩基ＤＢＵを含むＮＭＰ中で約９５℃である、プロセス。
【請求項２５】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいて、前記非プロトン溶媒はトルエンである、プロセス。
【請求項２６】
請求項２５に記載のプロセスであって、前記トルエンは、１ｇの２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールあたり約５−１５ｍＬである、プロセス。
【請求項２７】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）  対  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約１：１から約１：５である、プロセス。
【請求項２８】
請求項２７の記載のプロセスであって、ＰＯＣｌ３  対  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのモル比は、約１：４である、プロセス。
【請求項２９】
請求項３から２８のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｃにおいて、前記混合物を約６から２４時間加熱して還流する、プロセス。
【請求項３０】
請求項３から２４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて、前記非プロトン溶媒は１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）である、プロセス。
【請求項３１】
請求項３０に記載のプロセスであって、１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンあたりのＮＭＰ（ｍｌ）の比は、１ｇあたり約１−１０ｍｌである、プロセス。
【請求項３２】
請求項３１に記載のプロセスであって、１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジンあたりのＮＭＰ（ｍｌ）の比は、約１−５ｍｌ／ｇである、プロセス。
【請求項３３】
請求項３から３２のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン  対  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンの比は、約１：２−１：３である、プロセス。
【請求項３４】
請求項３３に記載のプロセスであって、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン  対  （Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンの比は、約１：２．５であり、そしてその工程はさらに約９０℃から約１２５℃で約２４−４８時間加熱することを含む、プロセス。
【請求項３５】
請求項３から３４のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄを密封したシステムにおいて行う、プロセス。
【請求項３６】
請求項３から３５のいずれか１項に記載のプロセスであって、工程ｄにおいて、前記混合物を約１０−２０℃の水に、ＮＭＰ  対  水（ｖ／ｖ）の比が約１：１−１：５で注ぐ、プロセス。
【請求項３７】
前記ＮＭＰ  対  水の比は約１：２（ｖ／ｖ）である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
工程ｅにおいて、前記塩基Ｂはアルカリ金属アルコキシドである、請求項３から３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記アルカリ金属アルコキシドはカリウムｔ−ブトキシドである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
工程ｅにおいて、前記非プロトン溶媒は無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項３から３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
工程ｆにおいて、前記非プロトン溶媒は酢酸エチルであり、そして前記アルコールはエチルアルコールである、請求項２から４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルと、メチルアルコール中でナトリウムメトキシドとを反応させ、そして塩化アンモニウムで処理してピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得ること；
ｂ．炭酸カリウムの存在下で、ジグリム中で、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩と、式
【化１１】
2008543838.tif 000032
の２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステルとを反応させること、および酸性化して式
【化１２】
2008543838.tif 000033
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．トルエン中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、オキシ塩化リンで、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールをハロゲン化して、式
【化１３】
2008543838.tif 000034
の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．１−メチル−２−ピロリジノン中で、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン化合物と、式
【化１４】
2008543838.tif 000035
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンとを反応させて、式
【化１５】
2008543838.tif 000036
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【化１６】
2008543838.tif 000037
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；および
ｆ．酢酸エチル中で、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンと、エチルアルコール中のフマル酸とを反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ること。
を含む、プロセス。
【請求項４３】
工程ｆにおいて、前記酢酸エチル  対  エチルアルコールの比は１：１（ｖ／ｖ）である、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであって、該プロセスは、以下の工程：
ａ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして式
【化１７】
2008543838.tif 000038
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを環境温度で加えて、式
【化１８】
2008543838.tif 000039
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること；そして
ｃ．当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、プロセス。
【請求項４５】
以下を含むプロセスによって産生された、化合物６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩であって、該プロセスは、以下：
ａ．テトラヒドロフラン中で、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３とカリウムｔ−ブトキシドとを反応させ、そして式
【化１９】
2008543838.tif 000040
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを環境温度で加えて、式
【化２０】
2008543838.tif 000041
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること；そして
ｃ．当該ヘミフマル酸塩を単離すること
を含む、化合物。
【請求項４６】
有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を投与することによって、哺乳類において癌性腫瘍細胞の増殖および関連する疾患を治療または阻害する方法。
【請求項４７】
有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩と、薬剤学的に許容可能な担体とを含む、医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年６月１３日に出願された、米国仮特許出願番号第６０／６９００１６、および２００６年５月２４日に出願された米国仮特許出願（出願番号不明）の利益を主張する（これらの出願は、その全体が本明細書に参考として援用される。）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌の治療に有用なチューブリンインヒビターである、５−［（トリ置換）フェニル］−ピラジニルピリミジン化合物およびその調製のプロセスに関連する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
当該分野において、癌治療に使用するための細胞毒性薬剤の必要性が依然として存在する。微小管阻害薬は、抗癌剤の主なカテゴリーである（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．、Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ、およびＳ．Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第６版、４３１−４５２頁、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００１における、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．およびＴｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ（非特許文献１））。微小管阻害薬は、細胞微小管、特に紡錘体の機能に干渉することによって作用する。正常な紡錘体機能の崩壊は、アポトーシス細胞死を引き起こす。
【０００４】
多くの腫瘍は、生得的に耐性である（例えば大腸癌）、または少なくとも部分的には、薬剤を細胞外にくみ出し、そしてそれによってその有効性を減少させる、癌細胞膜にある薬剤トランスポーターの発現のために、複数回の治療後に耐性になる（Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、５３：６１５−６２７、２００２（非特許文献２））。これらのトランスポーターのうち最もよく知られたものは、Ｐ−糖タンパク質である。よって、Ｐ−糖タンパク質または他のそのようなポンプの基質ではなく、そして従って患者におけるタキサン耐性のこの原因を克服する、微小管の重合に対してタキサン様の効果を有する新しい薬剤の必要性が存在する。
【０００５】
よって、新規の臨床的候補に関する進行中の研究が存在する。それらの選択された臨床的候補の調製の新規および改善された方法に関する探索も存在する。
【０００６】
殺菌剤として以下の一般式を有する５−フェニルピリミジンの調製および使用が、国際公開第０２／０７４７５３号パンフレット（特許文献１）において開示される。
【０００７】
【化２１】
2008543838.tif 000002
殺菌性の活性物質として以下の一般式を有する４−アミノ−２−（ピリン−２−イル）ピリミジンの調製および使用が、米国特許出願公開第２００３／００９２７１８号明細書（特許文献２）において開示される。
【０００８】
【化２２】
2008543838.tif 000003
米国特許出願公開第２００５−００７５３５７号明細書（特許文献３）は、抗癌剤として５−アリールピリミジンを記載する。その参考文献は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンおよびその塩酸塩を開示する。塩酸塩は、非常に吸湿性であるという不都合を有することが見出された。
【０００９】
本発明は、その塩酸塩の吸湿性の不都合を克服する。
【特許文献１】国際公開第０２／０７４７５３号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／００９２７１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５−００７５３５７号明細書
【非特許文献１】Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ，Ｊｒ．、Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ、およびＳ．Ａ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ（編）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第６版、４３１−４５２頁、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００１における、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．およびＴｏｌｃｈｅｒ，Ａ．Ｗ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ａｇｅｎｔｓ
【非特許文献２】Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ，Ｍ．Ｍ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．、５３：６１５−６２７、２００２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンのヘミフマル酸塩の選択は、塩酸塩に伴う吸湿性の性質の不都合を、本質的に回避するという予期しない発見に基づく。
【００１１】
本発明は、１つの実施態様において、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩に関する。
【００１２】
本発明の別の実施態様において、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスが提供される；そのプロセスは：
非プロトン溶媒中の式
【００１３】
【化２３】
2008543838.tif 000004
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを、アルコール中のフマル酸と反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ることを含む。
【００１４】
さらなる実施態様において、本発明はまた、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスに関する；
そのプロセスは、以下の工程を含む：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルを、塩基Ａとアルコール中で反応させ、そして無機酸のアンモニウム塩で処理してピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を得ること；
ｂ．ピラジン−２−カルボキサミジン無機酸塩を、塩基の存在下で、非プロトン溶媒中で、式
【００１５】
【化２４】
2008543838.tif 000005
のマロン酸エステルと反応させること、ここでＲ１およびＲ２は独立にＣ１−Ｃ３アルキルである、および酸性化して式
【００１６】
【化２５】
2008543838.tif 000006
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．非プロトン溶媒中で、アミン塩基の存在下で、塩素化試薬としてオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）で、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを塩素化して、式
【００１７】
【化２６】
2008543838.tif 000007
の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．非プロトン溶媒中で、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを、式
【００１８】
【化２７】
2008543838.tif 000008
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンと反応させて、式
【００１９】
【化２８】
2008543838.tif 000009
を有する６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．非プロトン溶媒中で、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールを塩基Ｂと反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【００２０】
【化２９】
2008543838.tif 000010
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；および
ｆ．非プロトン溶媒中で、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを、アルコール中のフマル酸と反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ること。
【００２１】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンは、Ｓ−｛６−クロロ−５−［２，６−ジフルオロ−４−（３−メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−２−ピラジン−２−イル−ピリミジン−４−イル｝−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−アミンとも呼び得る。
【００２２】
特に、本発明の実施態様は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであり、それは以下の工程を含む：
ａ．ピラジン−２−カルボニトリルを、メチルアルコール中でナトリウムメトキシドと反応させ、そして塩化アンモニウムで処理してピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を得ること；
ｂ．炭酸カリウムの存在下で、ジグリム中でピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩を、式
【００２３】
【化３０】
2008543838.tif 000011
のマロン酸ジエチルエステルと反応させ、そして酸性化して、式
【００２４】
【化３１】
2008543838.tif 000012
の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを得ること；
ｃ．２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを、トルエン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、オキシ塩化リンでハロゲン化して、式
【００２５】
【化３２】
2008543838.tif 000013
の６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを得ること；
ｄ．６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを、１−メチル−２−ピロリジノン中で、式
【００２６】
【化３３】
2008543838.tif 000014
を有する（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンと反応させて、式
【００２７】
【化３４】
2008543838.tif 000015
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｅ．アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３を、テトラヒドロフラン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させ、そして６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【００２８】
【化３５】
2008543838.tif 000016
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｆ．酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを、エチルアルコール中のフマル酸と反応させて、当該ヘミフマル酸塩を得ること。
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の調製のためのプロセスであり、そのプロセスは以下の工程を含む：
ａ．アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３を、テトラヒドロフラン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させ、そして式
【００３０】
【化３６】
2008543838.tif 000017
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【００３１】
【化３７】
2008543838.tif 000018
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること、および
ｃ．当該ヘミフマル酸塩を単離すること。
【００３２】
好ましくは、酢酸エチル対エチルアルコールの比は１：１Ｖ／Ｖである。
【００３３】
本発明の化合物を含むあらゆる化合物の絶対配置を、従来のＸ線結晶解析によって決定し得る。
【００３４】
本発明は、癌治療において有用である６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩、および当該ヘミフマル酸塩を合成する方法を提供する。
【００３５】
本発明は、哺乳類において、有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を投与することによって、癌性腫瘍細胞および随伴する疾患を治療または増殖を阻害する方法を提供する。
【００３６】
本発明はさらに、薬剤学的に許容可能な担体と共に、有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を含む医薬品組成物を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、以下を含むプロセスによって産生された、化合物６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を提供する：
ａ．環境温度において、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３を、テトラヒドロフラン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させ、そして式
【００３８】
【化３８】
2008543838.tif 000019
の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを加えて、式
【００３９】
【化３９】
2008543838.tif 000020
の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを得ること；
ｂ．エチルアルコール中のフマル酸溶液を、酢酸エチル中の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミン溶液に加えて、当該ヘミフマル酸塩を得ること、および
ｃ．当該ヘミフマル酸を単離すること。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
定義
アルキルという用語は、１から３炭素原子の直鎖または分岐アルキルを意味する。
【００４１】
ハロゲン化剤は、塩素化剤、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）を意味する。
【００４２】
非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノンおよびジグリムを含む。本発明のいくつかの実施態様において、非プロトン溶媒はさらに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはトルエンを含む。本発明のさらなる実施態様において、非プロトン溶媒は、トルエンおよび酢酸エチルを含む。
【００４３】
アルカリ金属水素化物は、リチウム、カリウム、またはナトリウム水素化物を含む。
【００４４】
アルカリ金属アルコキシドは、リチウム、カリウム、またはナトリウムアルコキシドを含む。本発明のいくつかの実施態様において、アルカリ金属アルコキシドは、カリウムｔ−ブトキシドを含む。
【００４５】
アルコールは、メチル、エチルおよびイソプロピルアルコールを含む。
【００４６】
塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ金属水素化物から選択される。本発明のいくつかの実施態様において、アルカリ金属炭酸塩は、炭酸ナトリウムまたはカリウムである。好ましい実施態様は、炭酸カリウムである。
【００４７】
塩基Ａは、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水酸化物である。
【００４８】
塩基Ｂは、アルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ金属水素化物である。本発明のいくつかの実施態様において、アルカリ金属アルコキシドは、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドであり、そしてアルカリ金属水素化物は、好ましくはナトリウム水素化物である。
【００４９】
アミン塩基は、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、およびトリエチルアミンから選択される。
【００５０】
無機酸のアンモニウム塩は、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、および硝酸アンモニウムを含む。
【００５１】
無機酸塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩および硝酸塩を含む。
【００５２】
発明の詳細な説明
本発明の反応スキーム１は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩（Ｉ）を調製するプロセスを説明する。
【００５３】
【化４０】
2008543838.tif 000021
スキーム１、工程ａによって、ピラジン−２−カルボニトリル１を、アルコール溶媒、好ましくはメチルアルコール中で、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドから選択される塩基Ａ、好ましくはナトリウムメトキシド、およびより好ましくは約１：１（モル／モル）の比におけるナトリウムメトキシドの存在下で、約２０−４０℃の温度範囲、好ましくは約２８−３２℃の範囲で、約３−１２時間、好ましくは４−５時間の範囲で反応させ、続いて無機酸のアンモニウム塩、例えば塩化アンモニウムで、約１６−４８時間の期間、好ましくは２０−２４時間の範囲で約２５℃で、または任意で約３−６時間還流して処理する。メチルｔ−ブチルエーテルを加え、そして混合物を約１５−３０分間攪拌し、そして形成した固体をろ過によって回収し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、次いで約４０℃の減圧下で乾燥して、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩２を白色固体として得る。任意で還流後、揮発性物質を残渣まで除去して、そしてその残渣をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、そしてその産物を回収する。特に、記載された手順は、当該技術と比較してより高い収率を有する（Ｓ．Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７４、３６１７−３６２１（１９５２）および公開特許出願ＵＳ２００５−００７５３５７Ａ１）。
【００５４】
スキーム１、工程ｂにおいて、Ｒ１およびＲ２が独立に１から３炭素原子のアルキル、好ましくはエチルである、２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−マロン酸ジエステル３を、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩２と、約１：１から１：１．５モル／モルの比、好ましくは１：１．２モル／モルの範囲で、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、およびアルカリ金属水素化物から選択される塩基、または任意で１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンから選択されるアミン塩基の存在下で、非プロトン溶媒中で反応させて、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール４を形成する。好ましい実施態様において、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。より好ましい実施態様において、塩基はジグリム中１：１．２モル／モルの比の炭酸カリウム、またはあるいは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中１：２モル／モルの比のＤＢＵである。好ましい実施態様において、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール４を形成するために、約８０℃から１８０℃の温度範囲で、好ましくは炭酸カリウムを含むジグリム中で１２０−１４０℃、および好ましくはＤＢＵを含むＮＭＰ中で約９５℃で、約３−１０時間、好ましくは４−６時間の範囲で、非プロトン溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）および２−メトキシエチルエーテル（ジグリム）から、より好ましくはジグリムおよびＮＭＰから選択される。炭酸カリウムを含むジグリム中の反応混合物を、２５−３０℃に冷却し、水を加え、続いて酢酸、続いて水性ＨＣｌまたは他の鉱酸を約１−３、好ましくは約２−３のｐＨまで加えて固体を形成し、それをろ過、水で洗浄および任意でイソプロピルアルコールでそれぞれ洗浄する。その固体を、約６０℃／０−１０ｍｍＨｇで約２４時間乾燥し、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール４を固体として得て、それを次の工程で直接使用する。
【００５５】
非プロトン溶媒ＮＭＰを含むアミン塩基ＤＢＵの第２の条件下の反応混合物を、約５０℃に冷却し、そして水性ＨＣｌを加えて固体を形成し、それをろ過および水で洗浄する。その固体を約６０℃／０−１０ｍｍＨｇで約２４時間乾燥し、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール４を固体として得て、それを次の工程で直接使用する。
【００５６】
スキーム１、工程ｃによって、非プロトン溶媒、好ましくはトルエン（ｇ／ｍｌ）中の、２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール４の、好ましくは５−１５部、より好ましくは５−１０部、最も好ましくは７部の混合物に、オキシ塩化リンを約１０−１５℃でゆっくりと加える。オキシ塩化リンを完全に加えた後に、約１：１から１：５、好ましくは１：４の範囲のモル比で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、約１０−１５℃でゆっくりと加え、そしてその混合物を加熱して約６から２４時間、好ましくは約６時間還流する。蒸留によって揮発性物質を残渣まで除去し、それをさらにトルエンで好ましくは２回蒸留してさらなる残渣を得る。そのさらなる残渣を、酢酸エチル、ジクロロメタン、およびトルエンから選択される溶媒、好ましくは酢酸エチルに溶解し、次いで温度を約５−１５℃の間に保ったまま水に注ぐことによって分配する。溶媒層は分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして珪藻土のようなフィルターエイド（ａｉｄ）の束を通して、または含水珪酸マグネシウムを通してろ過し、そしてほとんどの揮発性物質は残渣まで除去され、それにヘプタンに加えて沈殿産物を形成する。沈殿産物４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５を回収し、そして高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって示されるように、＞９５％の純度を有する。さらに、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５が形成され、そしてクロマトグラフィー無しで単離される。
【００５７】
スキーム１、工程ｄにおいて、非プロトン溶媒、好ましくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中、１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５あたり１−１０ｍＬのＮＭＰ、好ましくは１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５あたり１−５ｍＬのＮＭＰ、最も好ましくは１ｇの４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５あたり１ｍＬのＮＭＰの比における、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５の溶液を、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン６に、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン５対（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン６の比が１：２−１：３（モル／モル）、好ましくは１：２．５（モル／モル）で、２４−４８時間、好ましくは約２４時間かけて攪拌しながら、約９０−１２５℃の温度範囲で、より好ましくは約１１０℃で約２４時間加える。本発明の任意の実施態様において、反応を密封して（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン６の損失を防ぐ。反応混合物を、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）で、約１：１−１：５、好ましくは約１：３のＩＰＡ対ＮＭＰ（Ｖ／Ｖ）で希釈し、次いで水を攪拌しながら約１０−２０℃で、約１：１−１：５（ｖ／ｖ）、好ましくは約１：３のＮＭＰ対水（ｖ／ｖ）の比で加え、約３０分間さらに攪拌し、そして回収し、クロマトグラフィーの必要はなく、固体産物を、水で洗浄し、そして乾燥して６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン−４−アミン７を得る。本発明の好ましい実施態様において、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）中の４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジンを、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミンで、約１１０℃で約２４時間処理し、そして反応混合物をＩＰＡで希釈し、次いで水１：３（ｖ／ｖ）をゆっくりと加えて沈殿産物を形成する。沈殿産物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して９２％の収率で、９６％のＨＰＬＣ純度および＞９９％超の鏡像体過剰率を有する固体産物を得る。その産物６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン−４−アミン７を、クロマトグラフィーの必要なく回収する。
【００５８】
スキーム１、工程ｅにおいて、アルカリ金属アルコキシドから選択される塩基Ｂ、好ましくはカリウムｔ−ブトキシドの溶液、またはアルカリ金属水素化物、好ましくはナトリウム水素化物（鉱油中６０％）の非プロトン溶媒、好ましくは無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、任意でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の懸濁液に、アミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３を１滴ずつ、約１０−４０℃の温度範囲で、好ましくは約２３℃で約３０分間加え、ここで非プロトン溶媒対アミノアルコールの比は、好ましくは１ｇのアミノアルコールＨＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＨ３あたり約５ｍＬのＴＨＦである。好ましくは１ｇあたり約２ｍＬのＴＨＦのＴＨＦ対６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン−４−アミン７の比における、テトラヒドロフラン中の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン−４−アミン７の溶液を、約１０−３０分かけて加える。混合物を、２３±２℃で約１８−４０時間、好ましくは約２４時間攪拌する。反応混合物を、約５−１５℃、好ましくは約１０℃の冷たい水に、約１４ｍＬ／ｇの水対６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−ピリミジン−４−アミン７の比で加える。その反応混合物を、酢酸エチルまたはトルエンで抽出し、そして酢酸エチルまたはトルエン、好ましくは酢酸エチルの有機相を分離し、水で洗浄し、そして乾燥する。工程ｆにおいて、エタノール中のフマル酸の溶液を、有機相、好ましくは酢酸エチルに、１：１（Ｖ／Ｖ）のより好ましい比で加えて、薬剤学的に許容可能なヘミフマル酸塩を得て、それを回収する。全体の収率は８０−９０％であり、〜９８％ＨＰＬＣの純度である。任意で、工程ｅおよびｆを、単一の工程に組み合わせ得る。
【００５９】
薬剤学的に許容可能な担体に付随する、またはそれと組み合わせた、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を含む医薬品組成物も、本発明によって提供される。さらに、本発明は、その必要がある哺乳類において、腫瘍を治療、その増殖を阻害、または根絶する方法を提供し、ここで当該腫瘍は、少なくとも１つの化学療法剤に対して耐性であり、それは当該哺乳類に有効な量の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を投与することを含む。
【００６０】
採用される６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の有効な投与量は、投与の方式および治療される状態の重症度に依存して変動し得る。しかし、一般的に１日あたり約０．１０から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の量で投与した場合、良好な結果が得られる。最適な結果のために好ましいレジメは、１日あたり約１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして約７０ｋｇの体重のヒト患者に関して、全部で約７０ｍｇから約１４００ｍｇの６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を、２４時間の間に投与するような投与量単位を採用する。
【００６１】
投与レジメを調整して、最適な治療反応を提供し得る。例えば、いくつかの分割した投与量を毎日投与し得る、または治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に投与量を減少させ得る。決定的に実用的な利点は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩は、経口、静脈内、筋肉内、または皮下経路のような、あらゆる簡便な方法において投与し得ることである。
【００６２】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を、例えば不活性の希釈剤、または同化できる食用の担体と共に経口投与し得る、またはそれらをハードまたはソフトシェルのゼラチンカプセル中に封入し得る、または錠剤に圧縮し得る、またはそれらを食事の食物に直接組み入れ得る。経口治療投与に関して、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を、賦形剤と共に組み入れ、そして摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ等の形式で使用し得る。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を含む。もちろん、組成物および調製物のパーセンテージは変動し得、そして都合のよいことに単位重量の約２％から約６０％の間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の量は、適当な投与量が得られるような量である。本発明による、好ましい組成物または調製物は、経口投与量単位形式が、１０および１０００ｍｇの間の６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩を含むように調製される。
【００６３】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下のものを含み得る：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンのような結合剤；リン酸ジカルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；およびスクロース、乳糖、またはサッカリンのような甘味料、またはペパーミント、冬緑油またはチェリー味のような香料。投与量単位形式がカプセルである場合、上記の型の物質に加えて、液体担体を含み得る。様々な他の物質が、コーティングとして、または他の方法で投与量単位の物理的形式を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルを、セラック、糖または両方でコーティングし得る。シロップまたはエリキシルは、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩、甘味料としてスクロース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ味のような香料を含み得る。もちろん、あらゆる投与量単位形式を調製するのに使用されるあらゆる物質は、薬剤学的に純粋であり、使用される量で実質的に無毒性であるべきである。
【００６４】
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩をまた、非経口的または腹腔内に投与し得る。溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中で調製し得る。分散剤をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で調製し得る。通常の保存および使用の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存料を含む。
【００６５】
注射可能な使用のために適当な医薬品形式は、滅菌水性溶液または分散剤および滅菌注射溶液または分散剤を即時調製するための滅菌粉末を含む。全ての場合において、その形式は滅菌でなければならず、そして容易な注入可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の混入作用に対抗して調製しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含む、溶媒または分散媒であり得る。
【００６６】
静脈内投与は、６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンヘミフマル酸塩の好ましい投与方法である。静脈内投与に関して、制限しない適当な担体の例は、生理的食塩水、静菌性の水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。その組成物は、滅菌でなければならず、そして容易な注入可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌のような微生物の混入作用に対抗して保存しなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等）、およびその適当な混合物を含む、溶媒または分散媒であり得る。微生物の活動の予防を、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合において、等張性薬剤、例えば糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射組成物の吸収の延長を、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中に含むことによって引き起こし得る。
【００６７】
以下の実施例は、本発明のある実施態様を説明するために示されるが、本発明の範囲を制限すると解釈されない。
【実施例】
【００６８】
実施例１
ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩
メタノール（３８００ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）（５１．４ｇ、０．９５２モル）の溶液に、シアノピラジン（１．００ＫＧ、９．５３モル）を室温でゆっくりと加える。その混合物を３０℃に加熱し、そして６時間攪拌する。その混合物を２５℃に冷却し、続いて塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（５７２ｇ、１０．５モル）を加える。反応混合物を２２時間攪拌し、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（４０００ｍＬ）を加え、そしてその混合物を１５分間攪拌して固体を形成する。その固体をろ過およびメチルｔ−ブチルエーテル（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、次いで４０℃／０−１０ｍｍＨｇで１７時間乾燥して、９５％のＨＰＬＣ純度を有する白色の固体産物を９５％の収率で得る（１４３５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：d  ９．７（ｂｓ，３Ｈ），９．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），９．０４（ｍ，１Ｈ），８．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ）
【００６９】
実施例２
２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール
２−メトキシエチルエーテル（ジグリム、６００ｍＬ）中の２−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−マロン酸ジエチルエステル（２００ｇ、０．６７モル）、ピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（１３２ｇ、０．８２８モル）および炭酸カリウム（１１４ｇ、０．８２８モル）の混合物を、１２０℃まで加熱し、そして４時間攪拌し、次いで１４０℃まで加熱し、そしてさらに２時間攪拌する。混合物を室温（２５−３０℃）まで冷却し、そして水（１２００ｍＬ）を約１５分かけて加える。酢酸（５０ｇ）を１５分かけて加え、そして８２ｍｌの濃縮ＨＣｌを１５分かけて加え、そして混合物を約２−３のｐＨで、室温で約１５分間攪拌する。固体をろ過し、そして水（２×４００ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（４００ｍＬ）で洗浄し、そして６０℃／１０ｍｍＨｇで２４時間乾燥して、９５％ＨＰＬＣ純度を有する白色固体を６９％の収率で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  １２．４５（ｂｓ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１  Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）．
【００７０】
実施例３
２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ；１４．４ｇ、０．０９４４モル）を、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ；５０ｍＬ）溶媒中の、２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）マロン酸ジエチルエステル（１４．３ｇ、０．０４７２モル）およびピラジン−２−カルボキサミジン塩酸塩（９．００ｇ、０．０５６６モル）の混合物に加える。できた混合物を、７時間攪拌しながら、９５℃に加熱する。混合物を約５０℃に冷却し、そして次いでＨＣｌ溶液（３７％、５．６ｍＬ）を１滴ずつ加え、温度を５０℃より低く維持する。混合物を次いで約２０℃に冷却する。水（５０ｍＬ）を２０分かけて１滴ずつ加え、産物を混合物から固体として沈殿させる（２０−２５℃）。その固体をろ過によって回収し、そして産物の塊を水（３００ｍＬ）で洗浄する。固体を２３℃で、気圧下で２４時間乾燥させ、黄色の固体を得る（１１．５ｇ、９７％ＨＰＬＣエリア、７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ  １２．４５（ｂｓ，２Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１  Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ）．
【００７１】
実施例４
４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン
トルエン（１６００ｍＬ）中の２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４，６−ジオール（２２８ｇ、０．７１３モル）の混合物に、オキシ塩化リン（６８２ｍＬ）を、１０−１５℃で３０分かけて加える。混合物を１０℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（３６７ｇ、２．８５モル）を、３０分かけて１滴ずつ加え、そして次いで混合物を約６時間加熱して還流する。蒸留によって溶媒を残渣まで除去し、そして残渣をトルエンで蒸留する（２×５００ｍＬ）。次いで、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（１０００ｍＬ）に溶解し、そして温度を５−１５℃の間に保ちながら、できた混合物を水（３０００ｇ）に注ぐ。反応混合物を珪藻土の束を通してろ過する。有機相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出する。あわせた有機相を水（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして含水珪酸マグネシウムの束を通してろ過する。揮発性物質を乾燥するまで蒸留することによって除去して固体（２３４ｇ、９２％、９５％ＨＰＬＣエリア純度）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ），８．９３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）．
【００７２】
実施例５
６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン
１−メチル−２−ピロリジノン（４０ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−２−ピラジン−２−イル−５−（２，４，６−トリフルオロ−フェニル）−ピリミジン（４０ｇ、０．１１２モル）に、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミン（３１．６ｇ、０．２８モル）を加える。混合物を密封し、そして１１０℃まで過熱し、そして２４時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、そしてＩＰＡ（１２０ｍＬ）で希釈し、そして水（１２０ｍＬ）を３０分かけてゆっくり加えて固体を形成する。固体をろ過し、そして水（２×６０ｍＬ）で洗浄して、６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミンを８４％の収率で得て、そして９８％のＨＰＬＣ純度および＞９９％の鏡像体過剰率を有する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：９．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ），８．８５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），７．４９（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ）．
【００７３】
実施例６
６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンおよびそのヘミフマル酸塩
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１７５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）（２７．１ｇ、０．２４２モル）の溶液に、３−メチルアミノ−プロパン−１−オール（１８．５ｇ、０．２０８モル）を、室温（２３±２℃）で、３０分かけて１滴ずつ加える。混合物を３０分間攪拌し、続いてＴＨＦ（７０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリミジン−４−アミン（３５．０ｇ、０．０８０６モル）を１５分かけて加える。混合物を２３時間攪拌する。温度を５−１５℃の間に維持しながら、反応混合物を、冷却水（２４５ｍＬ）（５−１５℃）に加える。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出する。有機相を１０％の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水性溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、そしてろ過して６−クロロ−５−｛２，６−ジフルオロ−４−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ピラジン−２−イル−Ｎ−［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル］ピリミジン−４−アミンを含むろ液を得る。
【００７４】
エタノール（２５０ｍＬ）中のフマル酸（４．６７ｇ、０．０４０３モル）の溶液を、ろ液にゆっくりと加え、そして混合物を１時間攪拌する。固体産物をろ過し、エタノール（３×７０ｍＬ）で洗浄し、そして２５℃／１０ｍｍＨｇで２０時間乾燥して、白色の固体を８０％の収率および＞９９％のＨＰＬＣエリア純度および９９％  ｅｅで得た。
【００７５】
ＮＭＲは、酸対塩基の比が０．５対１であることを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：d  ９．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ），８．８４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ，フマル酸二重結合上のプロトン），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
【国際調査報告】
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