(57)【要約】  血管傷害の部位で再狭窄を抑制するために血管傷害の部位に配置するために設計された放射状に拡張可能な血管内ステント、ステントを使用する方法、ステントを製造する方法。ステントは、１つ又は複数の金属フィラメントから形成された放射状に拡張可能な本体、及びフィラメントの外側表面に付着し、又はそこに形成された液体注入可能な機械的な固着層を含む。ステントにおける薬物コーティングは、抗再狭窄薬の実質的にポリマーを含まない組成物からなり、固着層に注入された基層、及び血管部位の血管壁と直接接触させられる薬物の実質的に連続した表面層を有する。したがって、表面層から前記血管部位中への抗再狭窄薬物の放出速度は、前記薬物コーティングの組成物のみにより決定される。
2008514290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成された放射状に拡張可能な本体と、
前記外側表面に付着し、又はそこに形成された、平均の厚さが少なくとも３μｍである液体注入可能な機械的な固着層と、
実質的にポリマーを含まない抗再狭窄薬の組成物からなる薬物コーティングであって、ステントが血管傷害の部位で放射状に拡張する場合にステントの本体上に前記コーティングを保持するための前記固着層に注入された基層、及びこのような放射状の拡張によって前記部位で血管壁と直接接触するようにされている、薬物の実質的に連続した表面層を有する、
表面層から前記血管部位中への抗再狭窄薬の放出速度が、前記薬物コーティングの組成物のみにより決定される、
血管傷害の部位で再狭窄を抑制するための、前記部位に配置するように設計された放射状に拡張可能な血管内ステント。
【請求項２】
薬物の表面層の厚さが約１０と３０μｍの間である、請求項１記載のステント。
【請求項３】
薬物コーティングの基層が、前記薬物コーティングの約２５重量％以下を構成する、請求項１記載のステント。
【請求項４】
薬物組成物が、構造：
【化１】
2008514290.tif 000007
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する、抗再狭窄の大環状トリエン免疫抑制化合物を少なくとも９０％含む、請求項３記載のステント。
【請求項５】
ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘが炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項４記載のステント。
【請求項６】
Ｒが（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項５記載のステント。
【請求項７】
ステント本体が、コバルト／クロム、ステンレススチール、及びプラチナイリジウムからなる群から選択される合金から形成された、請求項１記載のステント。
【請求項８】
液体注入可能な機械的な固着層が、ステント本体上に前記層を電気めっきすることにより製造される、請求項７記載のステント。
【請求項９】
血管傷害の部位で再狭窄を抑制するための、前記部位に配置するように設計された、放射状に拡張可能な血管内ステントを製造するであって、
組成物を固着層中に注入して前記固着層中に薬物コーティングの基層を形成し、基層上に薬物の実質的に連続した表面層を形成するのに十分な量の、
実質的にポリマーを含まない抗再狭窄薬の液体組成物を、外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成され、平均の厚さが少なくとも３μｍである液体注入可能な機械的な固着層をそこに付着させた放射状に拡張可能なステント本体に塗付することを含み、
表面層から前記血管傷害の部位中への抗再狭窄薬の放出速度が、前記薬物コーティングの組成物のみにより決定される、
方法。
【請求項１０】
抗再狭窄薬が、構造：
【化２】
2008514290.tif 000008
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘが炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ステント本体の外側の血管に接触する表面上に形成された完全な薬物含有コーティングから大環状トリエン免疫抑制化合物を放出することにより、血管傷害の部位における再狭窄の危険性を低減することを意図した放射状に拡張可能なステントにおいて、
完全な薬物含有コーティングが、
（ｉ）構造：
【化３】
2008514290.tif 000009
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する、大環状トリエン免疫抑制化合物の実質的にポリマーを含まない組成物からなり、
（ｉｉ）ステントが血管傷害の部位で放射状に拡張する場合にその上に保持するために、機械的な固着によりステント本体に固着されている基層、及び、このような放射状の拡張により前記部位で血管壁に直接接触するようにされている、薬物の実質的に連続した表面層を有し、
表面層から前記血管部位中への抗再狭窄薬の放出速度が、前記薬物コーティングの組成物のみにより決定される、
改良方法。
【請求項１３】
前記ステントが、外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成され、前記外側表面に付着した放射状に拡張可能な本体と、平均の厚さが少なくとも３μｍである液体注入可能な機械的な固着層を有する、請求項１２記載の改良方法。
【請求項１４】
ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘが炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項１２記載の改良方法。
【請求項１５】
Ｒが（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項１４記載の改良方法。
【請求項１６】
少なくとも約９０重量％の抗再狭窄薬を含む、実質的に連続した、実質的にポリマーを含まない表面の薬物コーティングに血管を接触させることを含み、コーティングからの抗再狭窄薬の放出速度が薬物コーティングの組成物のみにより決定され、抗再狭窄薬が構造：
【化４】
2008514290.tif 000010
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する、
血管傷害の部位で血管内に配置された放射状に拡張可能なステントからの抗再狭窄薬の効果的な放出速度を達成するための方法。
【請求項１７】
ＲがＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘが炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３である、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ステントは、血管内インプラントの１タイプであり、通常、管状の形状が一般的で、典型的には、拡張可能で、血管中に永久的に挿入されて、血管に機械的支持を提供し、血管形成術中又はその後流路を維持し、又は再確立する、格子の、ワイヤの連結した管状の構成を有する。ステントの支持構造は、血管形成術により弱化し、損傷を受けた血管の早期の崩壊を防ぐように設計されている。ステントを挿入すると、損傷を受けた血管壁の治癒が数ヶ月の期間をかけて進行する間に、血管のネガティブリモデリング及び痙攣を防ぐことが示されている。
【０００２】
治癒の過程の間、血管形成術及びステントの埋め込みの傷害により引き起こされた炎症は、しばしばステントの内側に平滑筋細胞の増殖及び再成長を引き起こし、したがって、流路を部分的に閉鎖し、その結果、血管形成術／ステント術の手法の有益な効果を低減し、又は排除する。この過程は再狭窄と呼ばれる。生体適合性の材料を用いてステントを形成した場合でも、ステント表面の血栓性の性質により、新たに埋め込まれたステントの内側に凝血塊が形成することもある。
【０００３】
強力な抗血小板薬を血液循環中に注射する現在の慣行により、血管形成術の手法それ自体の間、又は手法直後に大きな凝血塊は形成され得ないが、少なくとも顕微鏡レベルの、いくらかの血栓はステント表面上に常に存在し、この血栓は、その上に平滑筋細胞が引き続き付着し増加し得るステントの表面上に生体適合性のマトリックスを確立することにより、再狭窄の初期の段階で意義深い役割を果たすと考えられている（Ｆａｒｂら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０（８）：９４０〜９４７、２００４）。
【０００４】
血栓又は再狭窄を低減し、又は排除するように設計されている生理活性物質を含むステントコーティングは知られている。このような生理活性物質は、フィラメント表面全体にわたりコーティングとして施されている、生物耐久性の、又は生物侵食性のいずれかのポリマーマトリックスに分散し、又は溶解していることがある。埋め込み後、生理活性物質はポリマーマトリックスの外へ、好ましくは周囲の組織中に拡散する。
【０００５】
ポリマーが生物侵食性である場合は、拡散の過程により薬物が放出される他に、生理活性物質がポリマーの分解、又は溶解と共に放出されることもあり、そのため物質が周囲の組織の環境にとって、より容易に利用可能になる。生物侵食性のステント及び生物耐久性のステントは、外側表面又はさらにはポリマー材料のバルク全体が多孔性である場合に知られている。例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／０７３０８号は、本出願と共同所有されており、このようなステントを開示している。生物侵食性のポリマーを薬物送達コーティングとして用いる場合は、例えば米国特許第６，０９９，５６２号、第５，８７３，９０４号、第５，３４２，３４８号、第５，８７３，９０４号、第５，７０７，３８５号、第５，８２４，０４８号、第５，５２７，３３７号、第５，３０６，２８６号、及び第６，０１３，８５３号に開示されているように、多孔性は組織の内殖を助け、ポリマーの侵食をより予測可能にし、又は、薬物の放出速度を調節し、若しくは増強すると様々に主張されている。
【０００６】
平滑筋細胞の増殖を抑制し、したがって再狭窄を抑制することが特に主張されている様々な物質が、血管内ステントからの放出に提案されている。例として、米国特許第６，１５９，４８８号は、キナゾリノン誘導体の使用を、米国特許第６，１７１，６０９号はタキソールの使用を、米国特許第６，２５８，１２１号は物質タキソールにおける有効成分であると考えられている細胞毒性物質であるパクリタキセルの使用を記載している。米国特許第５，８７３，９０４号には、金属銀が引用されている。抗炎症性の特性を有すると考えられている膜安定化剤であるトラニラストが、米国特許第５，７３３，３２７号に開示されている。より最近では、平滑筋細胞及び内皮細胞の両方の成長を抑制すると報告されている免疫抑制剤であるラパマイシンを、ステント上のポリマーコーティングから送達した場合、再狭窄に対する有効性が改良したことが示されている。例えば、米国特許第５，２８８，７１１号、及び第６，１５３，２５２号を参照されたい。また、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３５５７５号では、大環状トリエン免疫抑制化合物であるエベロリムス及び関連化合物が、再狭窄の処置に提唱されている。共同所有のＰＣＴ公開第ＷＯ２００３／０９０６８４号Ａ３及び第ＷＯ０３／０９０８１８号は、それぞれ、大環状トリエン化合物を含むポリマー組成物及び血管内ステント、並びに再狭窄を処置する方法について記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
血管形成術後に血管組織中に再狭窄抑制薬を放出するように設計されたステントを埋め込む利点を考慮すると、（ｉ）血管傷害の部位に配置する前後両方でステントのプロファイルを減少させ、（ｉｉ）ステント部位に刺激又は炎症を引き起こすことがある化学化合物を排除し、（ｉｉｉ）その部位にステントを配置した後、薬物放出速度のより大きな制御をもたらす、さらなる利点を有する薬物溶出ステントを製造することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、血管傷害の部位で再狭窄を抑制するための、血管傷害の部位に配置するように設計された、放射状に拡張可能な血管内ステントを含む。本発明は、外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成された放射状に拡張可能な本体と、外側表面に付着し、又はそこに形成された平均の厚さが少なくとも３μｍである液体注入可能な機械的な固着層と、抗再狭窄薬物の実質的にポリマーを含まない組成物からなる薬物コーティングを含む。
【０００９】
この薬物コーティングは、ステントが血管傷害の部位で放射状に拡張する場合にステントの本体上にコーティングを保持するための、固着層に注入された基層、及び、このような放射状の拡張によってその部位で血管壁と直接接触するようにされている、実質的に連続している薬物の表面層を有する。表面層から血管部位中への抗再狭窄薬の放出速度は、薬物コーティングの組成物のみにより決定される。薬物の表面層の厚さは、約５から３０μｍの間であることが好ましく、薬物コーティングの少なくとも約７５重量％を構成することが好ましい。
【００１０】
一実施形態では、薬物組成物は、構造：
【化１】
2008514290.tif 000003
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール（ａｌｄａｌ）基である］
を有する、抗再狭窄の大環状トリエン免疫抑制化合物を少なくとも９０重量％含む。例示の化合物では、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１〜３である。
【００１１】
別の一態様では、本発明は、ステント本体の外側の血管に接触する表面上に形成された完全な薬物含有コーティングから大環状トリエン免疫抑制化合物を放出することにより、血管傷害の部位における再狭窄の危険性を低減することを意図した放射状に拡張可能なステントにおける改良を含む。コーティングから血管部位を裏打ちする組織への薬物の放出は直接的であり、すなわち、コーティングと血管の間の拡散を制限するいかなる膜により制限されない。
【００１２】
この改良における完全な薬物含有コーティングは、
（ｉ）構造：
【化２】
2008514290.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する、実質的にポリマーを含まない大環状トリエン免疫抑制化合物の組成物からなる。
【００１３】
例示の化合物では、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１〜３である。
【００１４】
改良されたステントは、外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成された放射状に拡張可能な本体、及び、外側表面に付着して、平均の厚さが少なくとも３μｍである液体注入可能な機械的な固着層を有することができる。
【００１５】
さらに別の一態様では、本発明は、血管傷害の部位で血管内に配置された放射状に拡張可能なステントからの抗再狭窄薬の効果的な放出速度を達成するための方法を提供する。この方法は、実質的に連続しており、少なくとも約９０重量％の抗再狭窄薬を含む実質的にポリマーを含まない表面の薬物コーティングに血管を接触させることを含み、コーティングからの抗再狭窄薬の放出速度は薬物コーティングの組成物のみにより決定される。好ましい一実施形態では、薬物は、構造：
【化３】
2008514290.tif 000005
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する。例示の化合物では、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎは１〜３である。
【００１６】
また、血管傷害の部位で再狭窄を抑制するために、血管傷害の部位に配置するように設計された、放射状に拡張可能な血管内ステントを製造する方法も開示する。この方法には、抗再狭窄薬の実質的にポリマーを含まない液体組成物を、外側表面を画定する１つ又は複数の金属フィラメントから形成され、平均の厚さが少なくとも約３μｍである液体注入可能な機械的な固着層をそこに付着させ、又はそこに形成させた放射状に拡張可能なステント本体に塗付することを含む。塗付する液体組成物の量は、組成物を前記固着層中に注入して、層中に薬物のコーティングの基層を形成し、基層上に薬物の実質的に連続した表面層を形成するのに十分であり、表面層から前記血管傷害の部位中への抗再狭窄薬の放出速度は、前記薬物コーティングの組成物のみにより決定される。
【００１７】
本発明のこれら及び他の、目的及び特徴は、以下の本発明の詳しい記載を、添付の図面と併せて読む場合に、より完全に明確になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
Ｉ．定義
以下の語は、別段の記載がない限り、本明細書で提供する定義を有する。
【００１９】
「再狭窄を抑制する」は、ステント配置後、選択された時間に、例えば１〜６ヶ月に、血管の狭窄の低下を平均パーセント値により測定して、血管の「過度の伸展」の傷害後に観察される再狭窄の程度を低減することを意味する。
【００２０】
「液体注入可能な機械的な固着層」は、間隙若しくは垂直に突出している表面の特徴、及び／又は、その中に、例えば毛細管力により、薬物の溶液を引き込むことができる、実質的に垂直の壁面を有するアンダーカット若しくは凹みの領域を提供するステント表面の特徴を意味する。このような層の厚さは、層の平均の厚さ、例えば、層の注入可能な部分の平均の深さを意味する。
【００２１】
「実質的にポリマーを含まない薬物組成物」は、ポリマーの架橋が、その硬化した形態において組成物の一体性に事実上寄与しない、液体の、又は硬化された薬物層を意味する。この語は、硬化した薬物層の構造にほとんど若しくは全く寄与しない、ヘパリンなどの可溶性ポリマー、又は、液体の薬物組成物の粘性を増大するために加えるポリマーの存在を除外するものではない。
【００２２】
薬物コーティングの「実質的に連続した表面層」は、根底をなす金属ステントに付着し、又はその上を形成する、不規則な表面構造により邪魔されない、実質的に連続した薬物組成物の広がりを形成する薬物組成物の層を意味する。
【００２３】
薬物放出の動態学が、例えばコーティングしたステントを選択された薬物放出の環境に配置することにより決定して、薬物及びその中のあらゆる添加物、例えば、周囲の組織の環境における脂質又は他の疎水性の結合剤材料の溶解性の特性のみに依存する場合には、表面層からの抗再狭窄薬の放出速度は「薬物コーティングの組成物のみにより決定される」。これは、外側の薬物放出コーティングからの薬物の放出速度が、（ｉ）薬物が埋め込まれている架橋されたポリマーマトリックスの存在、（ｉｉ）薬物が運ばれる表面の孔の幾何学的配置、又は（ｉｉｉ）薬物コーティングを被覆する、多孔性の、拡散を制限する膜の存在に依存しているステントと対照的である。
【００２４】
ＩＩ．血管内ステント
図１Ａ及び１Ｂは、本発明により構成されたステント２０の、それぞれステントの収縮及び拡張した状態を示している。ステントは、図３〜５を参照にしてさらに下記に記載するように、構造的部材すなわち本体２２、及び抗再狭窄化合物を保持し放出するための外側コーティングを含む。
【００２５】
Ａ．ステント本体
図１Ａ及び１Ｂに示す実施形態では、ステント本体は、部材２４、２６など、フィラメントにより連結している複数の管状の部材から形成されている。各部材は、拡張可能な、ジグザグの、鋸波状の、又は正弦波の構造を有する。少なくともいくつかの部材は、隣接する部材のピーク及び窪みを結合する連結２８、３０などの軸の連結により連結されている。理解できるように、この構成により、ステントが、図１Ａに示す収縮した状態から図１Ｂに示す拡張した状態に、ステントの長さがほとんど又は全く変わらずに拡張することができるようになっている。隣接する部材のピーク及び窪みは相殺することができ、これによって１つの部材の窪みを隣接する部材のピークに結合する軸の連結によって、少なくともいくつかの部材が連結されることが理解されよう。同時に、隣接する管状の部材のピークと窪みの間の連結は比較的少ないので、ステントは屈曲に適応できる。この特徴は、ステントが、カテーテル中又はカテーテル上で、その収縮した状態で血管部位に送達される場合に特に重要であり得る。隣接する部材間であらゆる数の連結が企図されることが、理解されよう。ステントの典型的な収縮状態の直径（図１Ａ）は約０．５〜２ｍｍの間であり、より好ましくは約０．７１から１．６５ｍｍであり、長さは約５〜１００ｍｍの間である。図１Ｂに示す、その拡張した状態では、ステントの直径は、その収縮した状態のステントの直径の少なくとも２倍、最高で８〜９倍である。したがって、収縮した直径が約０．７から１．５ｍｍの間であるステントは、約２〜８ｍｍの間又はそれを超える選択された拡張した状態に、放射状に拡張することができる。
【００２６】
連結した、拡張可能な管状の部材の、この一般的なステント本体の構築を有するステントは、例えば、本出願と共同所有される、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／０７３０８号に記載されているように知られている。さらなる例は、米国特許第６，１９０，４０６号、第６，０４２，６０６号、第５，８６０，９９９号、第６，１２９，７５５号、又は第５，９０２，３１７号に記載されている。或いは、ステントにおける構造的部材は、連続したらせん状のリボンの構成を有することができ、すなわち、ステント本体が単一の連続したリボン様コイルから形成され、リボンはステントフィラメントを形成する。ステント本体の基本的な必要条件は、血管傷害の部位に配備した場合に拡張可能であり、コーティングに含まれる薬物を血管の標的部位を裏打ちする血管壁（すなわち、内側の、外膜の、及び内皮の組織の層）中に送達するために、その外側表面上に薬物含有コーティングを受容するのに適していることである。好ましくは、本体は、格子状又はオープンの構造も有し、内皮細胞壁の、ステントを「通した」外側から内側への内殖を可能にするものである。薬物コーティングを支持するのに用いられるステント本体の空間的特徴を、以下のセクションで考慮する。ステントを形成する金属又は金属合金は、コバルト−クロム合金、ステンレススチール、及びプラチナ−イリジウム合金を含むことができる。
【００２７】
図２は、血管２５における血管内の傷害部位でのステント２０の配置を示す。この図は、その拡張した状態のステントであり、収縮した状態での部位への送達、及び薬物コーティングしたステント本体のフィラメントを血管１７の壁に対して圧する程度までの放射状の拡張後のステントを示す。この配置により、ステントは血管内に固着され、薬物コーティングから血管を裏打ちする細胞に直接薬物を送達するために、ステントの外側表面の薬物コーティングを血管１５を裏打ちする組織に直接接触させる。
【００２８】
Ｂ．機械的な固着層
図３は、ステント２０におけるフィラメント２６の部分の拡大図である。フィラメントは、ステントが血管に操作可能に配置された場合に血管壁に面する、上部又は外部の表面３３を有するフィラメント本体３２を含む。フィラメントの上部表面上に形成され、又はそこに付着しているのは、液体注入可能な機械的な固着層３４である。その微細構造に関すると、層３４は、ノード３６など、一連の突起又はノードを典型的に含む。固着層は、ステント上を運ばれた薬物層がステントのこの外側に面する側に局在するように、ステント本体フィラメントの外側の血管に面する側の上のみに形成されていることが好ましい。
【００２９】
ステント（フィラメント）本体は、例えば、コバルト／クロム、ステンレススチール、又はプラチナ／イリジウムから形成され得る。液体注入可能な機械的な固着層は、例えば、ステント本体上に固着層を電気めっきすることにより、緊密にマッチさせた金属又は合金の類似物から構成され得る。
【００３０】
図４は、その外側（外側に面している）表面上に形成された例示の機械的な固着層を有するステントフィラメントの一部分を示す、約１００倍の倍率の顕微鏡写真である。見てとれるように、表面は高度に不規則であり、一かたまりの不規則な形状の表面のノード又は突起から形成された注入可能な表面層を提供している。図５に最もよく見られるように、これらの表面の突起は、外見はカリフラワー様であり、平均サイズが２〜８ミクロンのサイズ範囲、アンダーカット表面を有し、例えば毛管現象により、薬物溶液を層中に注入させる間隙を一連の突起間に形成する。層の厚さは、ステント本体からの平均の厚さとして測定して、少なくとも３ミクロンが好ましく、約３〜１０ミクロンが典型的である。突起の合間の、又は間の間隙は不規則であり、いくつかの隣接する突起にわたって延びることができる。注入可能な表面層の空隙容量は、層の全体積の、約１０〜５０％の間が好ましく、約２０〜４０％がより典型的である。
【００３１】
上記に記載した、機械的な固着層は、ステント及び金属めっきの源、例えばプラチナ棒が、系の２つの電極として働く電気めっき方法により形成されるのが好ましい。従来の電気めっき方法では、２つの電極間に適用された電流は比較的低く、一様且つ制御された方法でめっきを形成させ、したがって光沢のある、鏡様の表面の滑らかな表面を形成する。しかし、電気めっきの電流が増大すると形成されためっき部はより不規則となり、図５に見られるもののように不規則なサイズ及び形状の突起をもたらす。
【００３２】
望ましい厚さ及び表面構造を達成する電気めっきのための方法は、当業者であれば知っている。１つの例示的な方法では、プラチナのステント（陰極）及びプラチナ棒（陽極）を、従来のめっき装置で電極として用い、槽としてＴｅｃｈｎｉｃ，Ｉｎｃ（Ａｎａｈｅｉｍ、カリフォルニア州）からのプラチナＡＰ  ＲＴＵを、図４〜５に示す得られた固着層と共に使用した。槽の温度を１６０°Ｆ（７１℃）に、及び適用した電圧を２．５ボルトに調節し、全めっき時間は１５分であった。少なくとも１つの槽の温度、電圧、及び全めっき時間は、固着層に望ましい厚さ及び構造を達成するように調節することができることが理解されよう。
【００３３】
微細構造が様々で、様々な方法で形成された、様々な機械的な固着層が、本発明に適することが理解されよう。薬物層をステント上に固着することができる微細構造を固着層が有し、したがってステントが配置されている間、ステントがその収縮した状態から拡張した状態に拡張する場合に層が完全なままであることが必要であるにすぎない。他のタイプの固着層及びそれらの形成方法について以下に論じる。
【００３４】
あるタイプの固着層は、高電流の条件下でマイクロプレーティング（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｉｎｇ）により、例えば、金マイクロプレートにより形成された、一連の不規則な形状の突起、又は網状の微細構造を有する。電気めっき層は、例えば１〜５ミクロンのサイズ範囲の不規則な形状の粒子の層又はスタックとなり、表面に塗付された液体を吸収するその能力においてぎっしり詰まった砂に似ている粒子ふるい様を形成することがある。表面の小結節の形成につながる急速な堆積の条件下で、表面のコーティングをステントフィラメント上に蒸着し、又はスパッタリングすることにより、網状の表面を形成することもできる。
【００３５】
別の一実施形態では、ステントの外側表面をエッチングして不規則な空隙を形成することにより、凹みを含む表面を形成する。空隙が相互に接続し、固着層内に間隙を形成していることが好ましい。このタイプの表面の層は、追加の材料の表面への堆積によりステント表面に形成されたものではなく、ステント本体の外側表面領域に形成されたものを説明するものである。金属表面の不規則なエッチングを生成するための方法は知られている。或いは、米国特許第６，２７４，２９４号、及び第６，０１９，７８４号に記載されているような、微細構造を形成する写真平版の方法を使用することができる。
【００３６】
さらに別のアプローチでは、小型粒子、例えば１〜５ミクロンのサイズ範囲の焼結した粒子をステント表面に施し、焼結などでそこに固定することができる。このアプローチでは、焼結過程の間に熱分解により除去することができる適切な接着剤で、粒子を施すことができる。粒子を連続的に施すことにより、層を形成することができる。
【００３７】
Ｃ．薬物コーティング
再び図３を参照すると、本発明のステントにおける薬物コーティングは、３９で概ね示され、ステントが血管傷害の部位で放射状に拡張する場合にステント本体上にコーティングを保持するための、固着層に注入された基層３５、及び、ステントを配置する際血管壁と直接接触させる、実質的に連続した薬物の表面層３７を有する。上記のセクションから理解できるように、薬物コーティングの基層には、固着層との一体的な粘着をもたらすために、ステントの固着層内に樹状の突起があるのが好ましいが、例えば、凹み内の固着層又は表面小結節間におけるアンダーカットの充填の領域のため、いずれの場合も、固着層の微細構造と「連動して」いる。この連動は、ステントの拡張の間、薬物コーティングの部分が分離し、ステントからはげ落ちるのを防ぐ上で重要である。
【００３８】
表面層３７は、固着基層と一体的に形成され、図示するように、ステント配置後にそこから薬物が放出される薬物の連続した広がりを形成する。表面層は、約３〜１０ミクロンが典型的である固着基層の厚さと比べると、厚さ約５〜３０ミクロン又はそれを超えるのが典型的である。２つの層における薬物の相対的な量は、典型的には約２０：１から１：１であり、より典型的には約１０：１から４：１であり、この場合、コーティングの基層は全薬物コーティングの約１０〜５０％、好ましくは約２５％以下構成する。したがって、コーティングからの薬物の放出の大部分は、連続した外側の層から生じ、この場合、薬物放出の動態は、コーティングにおける薬物の性質のみにより、且つ、場合により、薬物コーティングの全体の疎水性の性質を変えることがあるコーティングにおける添加物により決定される。
【００３９】
本発明では、タキソール（パクリタキセル）などの抗増殖薬、アンチセンス化合物、ドキソルビシン、及び最も詳しくは、以下に示す一般構造を有し、また一般的に「リムス（ｌｉｍｕｓ）」化合物と呼ばれる大環状トリエン免疫抑制化合物を含め、様々な抗再狭窄化合物を使用することができる。後者のクラスの化合物のいくつか、及びそれらの合成については、例えば、米国特許第４，６５０，８０３号、第５，２８８，７１１号、第５，５１６，７８１号、第５，６６５，７７２号、及び第６，１５３，２５２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３５５７５号、米国特許第６，２７３，９１３号Ｂ１、並びに、米国特許出願第６０／１７６０８６号、第２０００／０２１２１７号Ａ１、及び第２００１／００２９３５号Ａ１に記載されている。例示的な、大環状トリエン免疫抑制化合物は、形態：
【化４】
2008514290.tif 000006
［式中、
（ｉ）Ｒは、Ｈ、直鎖又は分枝の短鎖アルキル、アルキルアルコール、アルキルエーテル、又は１０個以下の炭素原子を含むアルダール基である］
を有する。例示の化合物では、ＲはＣＨ２−Ｘ−ＯＨであり、Ｘは炭素原子１から１０個を含む直鎖若しくは分枝のアルキル基、又は（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎであり、ｎが１〜３であり、例えば、（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２である（本明細書ではＢｉｏｌｉｍｕｓＡ−９とも呼ばれる）。
【００４０】
企図される別の薬物は、主にインスリン抵抗性を低減することにより作用する経口抗糖尿病薬であるピオグリタゾンである。この化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで平滑筋細胞の成長因子誘導性の増殖を抑制し、バルーンの血管形成術が引き起こす血管傷害後の内膜の過形成を低減することが示されている。この化合物は、エタノール及びアセトンにわずかに可溶であり、水に不溶である。
【００４１】
別の適切な化合物は、赤血球の誘導に関わるポリペプチドであるエリスロポエチン（ＥＰＯ）である。ＥＰＯは、動物モデルで、内皮の前駆細胞の動員を刺激することが示されており、梗塞した心臓における保護効果も表している。
【００４２】
コーティングは、最初の血管傷害、ステントの存在により刺激されることがある凝固などの血液に関連する現象を最小にするのに有効な、又は傷害部位で血管の治癒を向上させるのに有効な第２の生理活性物質をさらに含むことができる。例示的な第２の物質には、可溶性な結晶の形態の、抗血小板薬、繊維素溶解薬、又は血栓溶解薬が含まれる。例示的な抗血小板薬、繊維素溶解薬、又は血栓溶解薬は、ヘパリン、アスピリン、ヒルジン、チクロピジン、エプチフィバチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化物質（ＴＰＡ）、又はこれらの混合物である。
【００４３】
コーティングは、薬物コーティングの組織溶解性を最適化するように、薬物コーティングにおける望ましい粘着性を生じるように、及び埋め込まれたステントにおいて望ましい薬物放出速度を生じるように設計された結合剤、又は小分子を含むこともできる。溶解性の一態様では、薬物の疎水性は、典型的には、オクタノールと水の間のｌｏｇＰ（対数の分配係数）で表され、ｌｏｇＰ値＞４は、典型的に組織における親油性結合部位に強力に引き付けられる（すなわち、溶解性である）、水及び血液に十分溶けない化合物を示している。ｌｏｇＰ値を決定するための変更されたＨＰＬＣ法を用いて（Ｌｏｍｂａｒｄｏら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．、４３巻、２９２２頁、２０００年）、本発明を支持して行った実験では、数々の上記のリムス及び他の化合物に対するｌｏｐＰ値を判定してきた。これらは、パラマイシン（Ｒ＝Ｈ上記）に対する６．５１から、エベロリムス（Ｒ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、上記）に対する６．７０、Ｂｉｏｌｉｍｕｓ  Ａ９（Ｒ＝（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２、上記）に対する７．６３、及びパクリタキセルに対する４．６８の範囲である。
【００４４】
一般的に、ステント周囲の組織における高い溶解性、血液による薬物コーティングの洗い流しを防ぐための水における低い溶解性、及び薬物コーティングに対する一体性又は粘着性をもたらすために、特にステント埋め込み後のコーティングにおける２つの層間のコーティングの構造上の一体性を維持するために、抗再狭窄化合物のｌｏｇＰ値は比較的高く、例えば４を超えることが望ましい。或いは、薬物コーティングは、疎水性分子、例えば、レシチンなどの脂質分子、又は組織に粘着力及び改良された溶解性をもたらすための他の結合剤若しくは担体を含むように調合することができる。逆に言えば、化合物が非常に疎水性である結果コーティングからのその放出速度が非常に遅い場合、コーティングを比較的親水性の分子、例えば、短鎖ポリエチレングリコールなどと調合して薬物の放出速度を速めることができる。
【００４５】
図７は、プラチナコーティングしたステント（プラチナめっきした固着層）上のＢｉｏｌｉｍｕｓＡ−９（２５２μｇ）での、３４日間にわたる薬物放出速度のカーブを示している。見てとれるように、約３分の１の薬物が、３４日目までにステントから溶出される。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける細胞膜の環境の疎水性が大きいので、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける実際の薬物放出速度はさらにより速く、例えば、放出される大量の薬物が埋め込み後最初の数日間以内に放出されることが理解されよう。しかし、純粋に水性の媒体におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏの放出は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける効果的な薬物放出速度を達成し、また、望ましい薬物−層の粘着性を達成するために、薬物コーティングを調合するのに有用な基準を提供する。
【００４６】
好ましいコーティングは、少なくとも約９０重量％の再狭窄抑制薬、及び最高１０重量％の、結合剤又は放出速度を最適化するための薬剤などの添加物を含む。コーティングは、親水性の添加物としてのポリエチレングリコール、ヘパリン、又はＥＰＯなどの溶質のポリマー種を含むことができるが、コーティングは、コーティングに構造的な支持を提供することができる架橋されているポリマーを実質的に含まない。
【００４７】
Ｄ．ステントコーティング方法
図６は、薬物コーティングをステントフィラメント５０の固着層上に堆積させるのに有用なロボット装置を示している。再狭窄抑制薬、及びあらゆる他のコーティング成分を適切な溶剤に溶解することにより、薬物溶液又は混合物４０を作成する。リムス化合物などの疎水性化合物を堆積させるための好ましい溶剤の１つは、薬物濃度が約２５〜１００ｍｇ／ｍｌの間、典型的には約５０ｍｇ／ｍｌの酢酸エチルである。酢酸メチル又は酢酸プロピルなどの、他の低級アルキル酢酸エステルも適切であり、化合物を指摘された濃度で溶解することができる数々の他の溶剤も適切であり得る。典型的には、溶剤混合物の粘性は、約２センチポアズから約２０００センチポアズの範囲の溶剤の量を変化させることにより調製し、典型的には約５０から７００センチポアズであることができる。所望により、ポリマー分子を加えて溶液の粘性を増大させてもよい。
【００４８】
薬物溶液を加圧可能な貯蔵槽４２に配置する。貯蔵槽に、液体加圧ポンプ４４を接続する。加圧ポンプは、溶液送達チューブ４６によりプログラムされた速度で溶剤混合物を動くよう促すことができるあらゆる圧力源であることができる。精密分配システムの技術分野ではよく知られているように、圧力ポンプ４４はマイクロコントローラー（図示せず）の制御下にある。例えば、このようなマイクロコントローラーは、Ｉ＆Ｊ  Ｆｉｓｎａｒ  Ｉｎｃ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ニュージャージー州）から入手可能な、４−Ａｘｉｓ  Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  Ｒｏｂｏｔ  Ｍｏｄｅｌ、Ｉ＆Ｊ５００−Ｒ番及びＩ＆Ｊ７５０−Ｒ番を含むことができ、このどちらも、パーソナルコンピュータ、又はＡｓｙｍｔｅｋ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア州）から入手可能なＡｕｔｏｍｏｖｅＡ−４００などの精密分配システムにより、ＲＳ−２３２Ｃ  通信インターフェースを介して制御可能である。ＲＳ２３２Ｃインターフェースを制御するための適切なソフトウェアプログラムは、やはりＡｓｙｍｔｅｋ  Ｉｎｃ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、カリフォルニア州）から入手可能な、Ｆｌｕｉｄｍｏｖｅシステムを含むことができる。
【００４９】
貯蔵槽４２に取り付けて、例えば、貯蔵槽の底部に、溶剤混合物をステントの表面に送達するための溶液送達チューブ４８がある。加圧可能な貯蔵槽４２及び送達チューブ４８は、溶剤送達チューブを、１ステップにつき０．２ｍｍなどの小さいステップで、又は矢印Ｘ１が示すようにステントの長軸に沿って継続的に動かすことができる、可動の支持（図示せず）に搭載されている。加圧可能な貯蔵槽４２及び送達チューブ４８に対する可動の支持は、マイクロフィラメントの表面により近い、又は矢印Ｙ１が示すように小ステップでマイクロフィラメント表面から上方に離れている送達チューブのチップ（遠位端）を動かすこともできる。
【００５０】
コーティングされていないステントは、少なくとも１端のステントの内側表面に接触している回転チャックにより把握される。このやり方で、ステントを、Ｒ１に見られるように長軸に沿って回転することができる。当技術分野ではよく知られているようにステッパーモーターをチャックに取り付けることにより、送達チューブによりコーティングするためのステント構造の最上部の表面の位置を変えるために、ステントの軸方向回転は、小程度のステップ、例えば１ステップあたり０．５度で実現することができる。所望により、ステントを継続的に回転することができる。小体積の液体送達装置を正確に位置決めする方法は、Ｘ−Ｙ−Ｚ溶剤分配システムの技術分野ではよく知られており、本発明中に組み入れることができる。或いは、送達チューブを固定された位置に保持することができ、回転運動の他に、ステントをその長手方向に沿って動かしてコーティング過程を実現する。
【００５１】
液体加圧ポンプの動作、液体送達チューブのＸ１及びＹ１の位置決め、並びにステントのＲ１の位置決めは、典型的にはデジタルコントローラー、及びコンピュータソフトウェアプログラムにより、正確に必要とされる量の溶液が、その上に溶剤が漏れることができるステントの表面上の任意の所望の場所に堆積するように調整される。最終の薬物層の厚さがステントの長さにわたって変化するように堆積を行うことができ、例えば、ステントの末端は、ステントの末端に局在することがある再狭窄効果を低減するためにより厚い薬物層を有することができる。同様に、ステント末端の側部領域をコーティングして、末端の効果を相殺することができる。
【００５２】
適切なＸ−Ｙ−Ｚの位置決めの表及び可動の支持は、Ｉ＆Ｊ  Ｆｉｓｎａｒ  Ｉｎｃ（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ、ニュージャージー州）から入手可能なものなど、市販されている。溶液送達チューブの好ましい寸法は、適切なロッキングコネクタに搭載した１８〜２８ゲージの間のステンレススチールハイポチューブが好ましい。このような送達チューブは、ＥＦＤ  Ｉｎｃ．（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、ロードアイランド州）から入手することができる。ＥＦＤは、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅ  Ｔｉｐｓに関するセレクションガイドを発行している。好ましいチップは、５１１８−１／４Ｂ番から５１２１−１／４−Ｂ番の「長さ１／４”の、粒子を充填した、又は厚い材料をすばやく２地点間に分配するためのバリを含まない不動態化ステンレススチールチップ（Ｂｕｒｒ−ｆｒｅｅ  ｐａｓｓｉｖａｔｅｄ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ  ｔｉｐｓ  ｗｉｔｈ  １／４”  ｌｅｎｇｔｈ  ｆｏｒ  ｆａｓｔ  ｐｏｉｎｔ−ｔｏ−ｐｏｉｎｔ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｏｆ  ｐａｒｔｉｃｌｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｏｒ  ｔｈｉｃｋ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）」、５１１５０ＶＡＬ−Ｂ番の「平坦なリボン状の堆積の濃厚パスタ、シーラント、及びエポキシを施す楕円形ステンレススチールチップ（Ｏｖａｌ  ｓｔａｉｎｌｅｓｓ  ｓｔｅｅｌ  ｔｉｐｓ  ａｐｐｌｙ  ｔｈｉｃｋ  ｐａｓｔｅｓ，ｓｅａｌａｎｔｓ，ａｎｄ  ｅｐｏｘｉｅｓ  ｉｎ  ｆｌａｔ  ｒｉｂｂｏｎ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ）」、並びに５１２１−ＴＬＣ−Ｂ番から５１２５−ＴＬＣ−Ｂ番の「シアノアクリレートの目詰まりに抵抗し、低粘性溶液にさらなる堆積のコントロールをもたらす。圧着しテフロン（登録商標）で裏打ちしたもの（Ｒｅｓｉｓｔ  ｃｌｏｇｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｄｅｐｏｓｉｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｆｏｒ  ｌｏｗ  ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｆｌｕｉｄｓ．Ｃｒｉｍｐｅｄ  ａｎｄ  Ｔｅｆｌｏｎ  ｌｉｎｅｄ）」であり、全てＥＦＤ  Ｉｎｃ．（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、ロードアイランド州）から入手することができる。あらゆる型番の市販のチップが、ロボット装置で使用するのに適することが理解されよう。ＥＦＤ  Ｉｎｃ．（Ｅａｓｔ  Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ、ロードアイランド州）から入手可能な在庫番号１０００Ｙ５１４８から１０００Ｙ５１５２Ｆなど、あらゆる番号の使い捨ての加圧可能な溶液貯蔵槽が適切であり、市販されている。本発明で使用するための代替のチップは、ＶＷＲカタログ番号１５４０１〜５６０番の「Ｍｉｃｒｏｈｅｍａｔｏｃｒｉｔ  Ｔｕｂｅｓ」長さ６０ｍｍ、内径０．５〜０．６ｍｍで入手可能である、内径が約０．０００５から０．００２インチ（０．０１２７から０．０５０８ｍｍ）、例えば約０．００１インチ（０．０２５４ｍｍ）のガラス製マイクロキャピラリーである。チューブは、ブンゼンバーナー下でさらに引いて、薬物／溶剤混合物を正確に施すのに望ましい内径を達成することができる。２つ以上の液体分配チューブの型を協調して働かせて用いてコーティングを形成することができ、或いは代替的に様々なチップを装備し、又は同じ過程において様々な粘性の溶液若しくは様々な化学的組成からなる多数の溶液を含む、２つ以上の移動可能な溶液貯蔵槽を用いて、コーティングを形成することができることが理解されよう。
【００５３】
ステッパーモーターを操作するための適切なプログラム可能なマイクロコントローラー、及びＸＹＺ表は、Ａｓｙｍｔｅｋ，Ｉｎｃから入手できる。適切なチャック及びステッパーモーターのシステムは、Ｅｄｍｕｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ニュージャージー州）から入手できる。
【００５４】
典型的には、上記に記載したように、コーティングをある量でステントの外側の支持表面上に直接施して、乾燥時に、望ましい厚さの薬物層を生成する。薬物の溶液を塗付する際、一部分は機械的な固着層中に注入し、残りはフィラメントの最上部表面に沿って数珠状のリボンを形成する。コーティングの形成を完結するために、コーティング層を真空下で、例えば、２０インチＨｇ（５０．８ｃｍＨｇ）で、硬化した、溶剤を含まない層を形成するまで乾燥させる。理想的には、この段階でコーティングがグラシン状の外観を呈し、望ましいコーティングの一体性を示す。グラシン状の外観を呈さないコーティング、又は外観が粉末状に見えるコーティングは適切でないと考えられ、薬物を、別の溶剤で、又はコーティングの粘着性を増強する添加物と組み合わせて塗付するべきであることが指摘される。
【００５５】
コーティングのステント表面に対する十分な毛細管の引力が存在する場合、コーティングをステントに施す代替の方法は、ステントの全て又は部分を薬物溶液の貯蔵槽中に浸漬することであることができ、この際、薬物はコーティングの間隙中に引き上げられる。さらに、ステントに薬物溶液を噴霧してもよく、この際、薬物はコーティングの間隙中に引き込まれる。
【００５６】
ＩＩＩ．使用方法及び性能の特質
本セクションは、本発明による血管処置方法、及び本発明により構成されたステントの性能の特質を記載する。
【００５７】
本発明の方法は、限局性の血管傷害を受けた患者、又は血管閉塞の危険性のある患者における再狭窄の危険性及び／又は程度を最小にするように設計されている。典型的には、血管傷害は、冠状動脈又は末梢の動脈血管などの部分的に閉塞した血管を開く血管造影の手法中に生じる。血管造影の手法では、閉塞部位にバルーンカテーテルを配置し、１回又は複数回、遠位末端のバルーンを膨張させ、収縮させて閉塞した血管を強制的に開く。この血管拡張は、プラークが除去され得る血管壁で表面の外傷を特に伴い、しばしば、炎症、ポジティブリモデリングをもたらす細胞の増殖、及び再狭窄により血管が経時的に反応するほどの限局的な傷害を生じる。再狭窄で知られるこのプロセスの発生又は重症度は、血管造影の手法により生じる血管の伸展及び傷害の程度に関連することが多いことは、驚くことではない。特に過度の伸展が３５％又はそれを超える場合、再狭窄は高頻度で、しばしば実質的な重症度で起こる、すなわち血管閉塞である。
【００５８】
本発明を実践する際は、ステントをその収縮した状態で、典型的にはカテーテルの遠位末端に、カテーテル内腔内又は収縮した状態で遠位末端のバルーン上のどちらかに配置する。次いで、遠位のカテーテル末端を、傷害部位又は閉塞の可能性のある部位に導き、例えば、ステントが自動的に拡張する場合にはステントを部位内に放出するためのトリップワイヤを用いることにより、又はバルーンの膨張によりバルーン上のステントを拡張することにより、ステントが血管壁に接触し、事実上ステントを部位の組織壁中に埋め込むまで、カテーテルから放つ。ステントを部位に配備すると、ステントは直ちに、有効化合物を血管部位を裏打ちする細胞中に放出し始めて、細胞の増殖を抑制する。
【００５９】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（「Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  Ａｆｔｅｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ−Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｉｎ  Ｐｏｒｃｉｎｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、８２巻（６）、２１９０〜２２００頁、１９９０年）が概ね記載しているように、ブタ再狭窄動物モデルにおける試験が、本発明のステントが再狭窄の程度を低減する能力を立証している。手短に述べると、本発明を支持して行われた研究とステント埋め込み２８日後の再狭窄の程度を、ＢｉｏｌｉｍｕｓＡ−９の薬物コーティングのある、又はなしの、電気めっきしたプラチナの固着層を有する金属ステントで比較した。薬物の存在が、再狭窄の程度を低減することが、２８日間の研究の終りに観察された。
【００６０】
前述から、非常に様々な本発明の目的及び特徴が満たされることを見てとることができる。ステントの表面上の薬物に対する貯蔵槽として用いられるポリマー−スリーブ材料が存在しないおかげで、ステント上の一定量の抗再狭窄薬に対してステントは低下したプロファイルを有する。このため、血管の開口は大きくなり、したがって血流は向上し、血管の伸展は少なくなる。
【００６１】
ポリマーのステントのコーティングは、血管壁の炎症の増大及び再狭窄を作り出すことが知られており、ポリマーの成分が存在しなければ血管部位での炎症及び刺激を低減し、この炎症及び刺激は、例えば、生分解性のポリマーの分解に対する炎症細胞の反応、又は安定なポリマーに対する外来の身体反応により引き起こされ得るものである。同時に、薬物放出の動力学はポリマーマトリックスを通した拡散、又は多孔性の外側の層全体への拡散、又はステントにおける多孔性の金属マトリックスからの拡散に依存せず、本質的に純粋な薬物コーティングから血管の環境中への薬物の溶解のみに頼っているので、本発明の薬物コーティングは、薬物の放出をより強力に制御し、経時的な放出速度をより一定させることができる。薬物コーティングが固着層まで減少して初めて、薬物放出の動態学が別の要因、この場合は機械的な固着層の多孔性により、少々影響を受けることがある。
【００６２】
本発明を、特定の実施形態及び適用に関して記載してきたが、本発明から逸脱することなしに様々な変更及び修正を行うことができることが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１Ａ】金属フィラメントの本体を有し、収縮した状態を示した血管内ステントを示す。
【図１Ｂ】金属フィラメントの本体を有し、拡張した状態を示した血管内ステントを示す。
【図２】血管内部位に配置した本発明のステントの横断面を示す。
【図３】フィラメント及び薬物コーティング上の機械的な固着層、並びにその２つの層を示す、ステント本体フィラメントの横断面部分の拡大図である。
【図４】本発明により形成されたステントにおけるフィラメントの部分の顕微鏡写真である。
【図５】図４で示したステント表面の走査型電子顕微鏡写真である。
【図６】ステントに薬物層を施すためのロボット送達装置を示す。
【図７】累積時間（時間）にわたって放出された薬物の総量（μｇ）により測定した、本発明のステントからの薬物ＢｉｏｌｉｍｕｓＡ−９のＰＢＳの溶出プロファイルである。
【図１Ａ】
2008514290.tif 000011
【図１Ｂ】
2008514290.tif 000012
【図２】
2008514290.tif 000013
【図３】
2008514290.tif 000014
【図４】
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【図５】
2008514290.tif 000016
【図６】
2008514290.tif 000017
【図７】
2008514290.tif 000018
【国際調査報告】
2008514290.tif 000019
2008514290.tif 000020