(57)【要約】  本発明は、トリアゾロピリジン誘導体の新規のクラス、その抗菌薬としての使用、およびこれらの化合物を含む医薬品に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物またはその塩。
【化１】
2008515874.tif 000045
（式中、ＸはＮＨ−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１またはＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１で表され、
ＪはＯまたはＳで表され、
ＴはＮＨまたはＯで表され、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ｉｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいフェニル、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）ヒドロキシ、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｘ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｘｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｘｉｉｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｉｖ）置換されていてもよい複素環、
ｘｖ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ６、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７Ｒ６、
ｘｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ６、
ｘｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＣＯＲ６、
ｘｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＣＯＲ６、
ｘｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｘｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯｘＲ６、
ｘｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７、
ｘｘｉｘ）
【化２】
2008515874.tif 000046
（式中、
【化３】
2008515874.tif 000047
は結合点を示す）、ならびに
ｘｘｘ）
【化４】
2008515874.tif 000048
（式中、
【化５】
2008515874.tif 000049
は結合点を示す）からなる群から選択される置換基で表され、
ｚは０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｘは１または２から選択される整数であり、
Ｒ６は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉｉｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｘ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｘ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｉ）置換されていてもよい複素環、
ｘｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ７は水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
ただし、Ｒ２またはＲ５のうち１つは、水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で表される。）
【請求項２】
ＸがＮＨ−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＪがＯであり、ＴがＮＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、ならびに
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルで表される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、ハロゲンまたはシアノで表される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｘ）ＣＨ２）ｚ−ＳＲ６、
ｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、
ｘｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７Ｒ６、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ６、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＣＯＲ６、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＣＯＲ６、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯｘＲ６、
ｘｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘ）（ＣＨ２）−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ６または
ｘｘｉ）Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７で表される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記式の化合物またはその塩。
【化６】
2008515874.tif 000050
（式中、ＸはＮＨ−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１で表され、
ＪはＯまたはＳで表され、
ＴはＮＨまたはＯで表され、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ｉｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいフェニル、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ２は水素、ハロゲンまたはシアノで表され、
Ｒ３は
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、または
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルで表され、
Ｒ４は
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよいフェニル、または
ｖｉｉ）フェニルおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルで表され、
Ｒ５は
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、
ｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６Ｒ７、
ｘｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ６、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ６、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＣＯＲ６、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＣＯＲ６、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯｘＲ６、
ｘｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６または
ｘｘｉ）Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７で表され、
ｚは０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｘは１または２から選択される整数であり、
Ｒ６は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、複素環、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ７は水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表される。）
【請求項９】
下記式の化合物またはその塩。
【化７】
2008515874.tif 000051
（式中、ＸはＮＨ−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１で表され、
ＪはＯまたはＳで表され、
ＴはＮＨまたはＯで表され、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ｉｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいフェニル、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ２は
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、
ｘｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ６Ｒ７、
ｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ６、
ｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ６、
ｘｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＣＯＲ６、
ｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＣＯＲ６、
ｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯｘＲ６、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ６または
ｘｉｘ）Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７で表され、
Ｒ３は
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）ヒドロキシル、
ｖ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよいフェニル、または
ｖｉｉｉ）フェニルおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニルＣ１〜Ｃ６アルキルで表され、
Ｒ４は
ｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｉｖ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｖｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい複素環、または
ｖｉｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルで表され、
Ｒ５は水素、ハロゲンまたはシアノで表され、
ｚは０、１、２、３または４から選択される整数であり、
ｘは１または２から選択される整数であり、
Ｒ６は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、複素環、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ７は水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表される。）
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の、医薬としての使用。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の、細菌感染症用薬物の製造における使用。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容できる担体との混合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾロピリジン誘導体の新規クラス、抗菌薬としてのその使用、これらの化合物を含む医薬組成物、およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌耐性は、近年驚くべき速さで出現し、近い将来確実に深刻化が見込まれる、世界的な臨床および保健問題である。耐性は、細菌伝染が非常に拡大している共同体および保健施設における問題である。多剤耐性が深刻化する問題となっているため、医師は現在、有効な治療法が存在しない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率および財政費用により、世界中で保健制度に対する負担は大きくなっている。これらの問題を解決するための戦略は、薬物耐性のサーベイランス強化、抗菌薬のモニタリング向上および使用改善、専門および公教育、新薬開発、ならびに代替的治療様式の評価を強調している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その結果、代替的かつ改善された薬剤が、細菌感染症の治療、特に耐性菌、例えばペニシリン耐性菌、メチシリン耐性菌、シプロフロキサシン耐性菌および／またはバンコマイシン耐性菌により引き起こされる感染症の治療に必要となる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明によれば、下記式Ｉで表すことができる抗菌薬の新規クラスおよびその塩が見出された。
【０００５】
【化１】
2008515874.tif 000002
【０００６】
（式中、ＸはＮＨ−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１またはＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１で表され、
ＪはＯまたはＳで表され、
ＴはＮＨまたはＯで表され、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
ｉｖ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖ）置換されていてもよいフェニル、ならびに
ｖｉ）アルキルおよびフェニル部分がそれぞれ置換されていてもよいフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）ヒドロキシ、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｖｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｉｘ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｘｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｘｉｉ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｘｉｉｉ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｉｖ）置換されていてもよい複素環、
ｘｖ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＲ６、
ｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＲ６、
ｘｖｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７Ｒ６、
ｘｉｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＯＲ６、
ｘｘ）（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７ＣＯＲ６、
ｘｘｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＯＣＯＲ６、
ｘｘｉｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｘｘｉｖ）（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｖ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯｘＲ６、
ｘｘｖｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
ｘｘｖｉｉ）（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ６、
ｘｘｖｉｉｉ）Ｃ（Ｒ６）＝ＮＯＲ７、
ｘｘｉｘ）
【０００７】
【化２】
2008515874.tif 000003
【０００８】
（式中、
【０００９】
【化３】
2008515874.tif 000004
【００１０】
は結合点を示す）、ならびに
ｘｘｘ）
【００１１】
【化４】
2008515874.tif 000005
【００１２】
からなる群から選択される置換基で表され、
ｚは０、１、２、３または４からなる群から選択される整数であり、
ｘは１または２からなる群から選択される整数であり、
Ｒ６は
ｉ）水素、
ｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｉｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、
ｉｖ）置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、
ｖ）置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、
ｖｉ）アルキルおよびシクロアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｖｉｉ）置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、
ｖｉｉｉ）アルキルおよびアリール部分がそれぞれ置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、
ｉｘ）置換されていてもよいヘテロアリール、
ｘ）ヘテロアリールおよびアルキル部分がそれぞれ置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
ｘｉ）置換されていてもよい複素環、
ｖｉｉ）アルキルおよび複素環部分がそれぞれ置換されていてもよい複素環（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
Ｒ７は水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基で表され、
ただし、Ｒ２またはＲ５のうち１つは、水素、ハロゲン、メチル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシで表される。）
【００１３】
式Ｉの化合物は抗菌活性を示す。化合物は哺乳動物、特にヒトの細菌感染症の治療に使用することができる。化合物は、家畜および同伴動物の感染症治療などの獣医学的用途に使用することもできる。
【００１４】
化合物は、選択されたグラム陽性菌、グラム陰性菌および嫌気性菌に対する活性を示す。化合物は、中耳炎、副鼻腔炎、咽頭炎／扁桃炎（ｔｏｎｓｉｌｉｔｉｓ）、気管支炎、尿路感染症、皮膚感染症、肺炎、敗血症などの一般的な感染症の治療に使用することができる。投与を単純化するために、化合物は通常、少なくとも１種の賦形剤と混合し、医薬剤形に調剤する。そのような剤形としては例えば、錠剤、カプセル、注射用溶液／懸濁液、および経口摂取用溶液／懸濁液が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書内の見出しは、読者の本明細書の検討を促進するためにのみ使用される。いかなる方法によっても、これらの見出しは本発明または請求項を限定するものではない。
【００１６】
定義および例証
特許請求の範囲を含む本出願を通じて、下記の用語は、特記なき場合、下記で定義した意味を有するものとして使用される。単数および複数は、数の表示以外は互換的に扱うものとする。
ａ．「ハロゲン」とは、塩素、フッ素または臭素原子を意味する。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１〜６個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。
ｃ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの１〜６個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大６個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ８およびＲ９は、水素および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される置換基でそれぞれ独立に表される。
ｄ．「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、デシルなどの１〜１２個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基を意味する。そのようなアルキル基は置換されていてもよく、最大８個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。
ｅ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基としては例えば、エテニル、プロペニル、１，４−ブタジエニル、１−ヘキセニル、１，３−オクタジエニルなどが挙げられる。そのようなアルケニル基は置換されていてもよく、最大８個の水素原子がハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、ＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。
ｆ．「置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含み、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニル基としては例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、オクチニルなどが挙げられる。そのようなアルキニル基は置換されていてもよく、最大８個の水素原子がハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル、チオール、シアノ、ＯＲ８および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。
ｇ．「ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルキル基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基（すなわちＣ１〜Ｃ６ハロアルキル）を意味する。好適なハロアルキルとしては例えば、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが挙げられる。
ｈ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル」とは、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルキル基、すなわちメチルまたはエチルであって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基（すなわち、例えばトリフルオロメチル、ジクロロメチルなど）を意味する。
ｉ．「１個または複数のハロゲン原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ」とは、１または２個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基、すなわちメトキシまたはエトキシであって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基（すなわち、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなど）を意味する。
ｊ．「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
ｋ．「ハロアルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む分岐または直鎖アルコキシ基であって、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されているアルコキシ基（すなわちＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシ）を意味する。好適なハロアルコキシとしては例えば、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロ−２−クロロ−エトキシ、５−フルオロ−ヘキソキシ、３−ジフルオロ−イソプロポキシ、３−クロロ−イソブトキシなどが挙げられる。
ｌ．置換されていてもよい「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を含む環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基としては例えば、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。そのようなアリール部分は最大４個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
ｍ．「置換されていてもよいフェニル」とはフェニル環を意味する。この環は最大４個の非水素置換基で置換されていてもよく、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。これらの置換基は同一または異なっていてもよく、環のいずれの化学的に許容できる位置にあってもよい。
ｎ．置換されていてもよい「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」とは、各環状部分が３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または部分飽和単環式、二環式または三環式アルキル基を意味する。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基は置換されていてもよく、最大４個の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基で置換され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば３−シクロヘキセン−１−イルであることができる。
ｏ．「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。可能であれば、シクロアルキル基は二重結合を含み、例えば３−シクロヘキセン−１−イルであることができる。シクロアルキル環は、非置換でもよく、「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」と同様に置換されていてもよい。
ｐ．「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を意味する。より具体的には、１、２、３もしくは４個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；２個の窒素原子および１個の酸素原子；または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含む５または６員環を意味する。５員環は２個の二重結合を有し、６員環は３個の二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環または別のヘテロアリール環と縮合している二環式基も含む。そのようなヘテロアリール環系としては例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、７−ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルが挙げられるが、それだけに限定されない。
ｑ．「置換されていてもよいヘテロアリール」とは、直前で定義したヘテロアリール部分を意味し、ヘテロアリール部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。
ｒ．「複素環」（“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ”または“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ”）は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む任意の３または４員環、あるいは、１、２もしくは３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の硫黄原子；１個の窒素および１個の酸素原子；隣接していない位置にある２個の酸素原子；隣接していない位置にある１個の酸素および１個の硫黄原子；または隣接していない位置にある２個の硫黄原子を含む５、６、７、８、９または１０員環を意味する。５員環は０〜１個の二重結合を有し、６および７員環は０〜２個の二重結合を有し、８、９または１０員環は０、１、２または３個の二重結合を有していてもよい。「複素環」（“ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ”）という用語は、上記複素環のいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環、または別の複素環（例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど）と縮合している二環式基も含む。複素環としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−４−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。
ｓ．「置換されていてもよい複素環」とは、直前で定義した複素環部分を意味し、複素環部分の最大４個の炭素原子が置換基で置換されていてもよく、各置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されている（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、ＳＲ８およびＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択され、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである。そのような複素環内にある任意の窒素原子は、そのような置換が化学的に許容できるものであれば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで置換されていてもよい。
ｔ．「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物での使用に適していることを意味する。
ｕ．「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適した塩を意味するものとする。
ｖ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、「薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のいずれかを意味するものとする。
ｗ．「プロドラッグ」とは、例えば血液中の加水分解により、インビボで急速に変換されて、上記式の親化合物を生成する化合物を意味する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に十分な議論が提供されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
ｘ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」および「化合物」は、本出願を通じて互換的に使用し、同義語として扱うものとする。
ｙ．「患者」とは、例えばモルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、スタンプテールマカク（ｍａｃｑｕｅｓ）およびヒトなどの温血動物を意味する。
ｚ．「治療する」とは、患者の感染症、またはそのような感染症に関連する任意の組織損傷を軽減、緩和または進行遅延させる化合物の能力を意味する。治療するとは、感染症の発症などを予防するために化合物を予防的に投与することも含む。
ａａ．「家畜」とは、ヒトの肉消費に適した動物を意味する。例えばブタ、ウシ、ニワトリ、魚、シチメンチョウ、ウサギなどが挙げられる。
ｂｂ．「同伴動物」とは、イヌ、ネコなどのペットとして保持されている動物を意味する。
ｃｃ．「異性体」とは下記定義の「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｄｄ．「立体異性体」とは、１個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心はＲまたはＳ配置で存在することができる。立体異性体は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態ならびにそのラセミ体および混合物を含む。
ｅｅ．「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）の形態ならびにその混合物として存在することができる化合物を意味する。
ｆｆ．結合が下記などの線で表される場合、
【００１７】
【化５】
2008515874.tif 000006
【００１８】
これは、結合が２個の分子サブユニット間の結合点であることを示すものとする。
ｇｇ．「治療有効量」とは、患者に投与された際に、所望の作用、すなわち細菌感染症に関連する症状の重症度の低下をもたらす、本発明の化合物の量を意味する。
【００１９】
式Ｉの化合物のいくつかは光学異性体として存在する。式Ｉで表される化合物の１種に対する本出願での任意の言及は、（明らかに除外されない限り）特定の光学異性体または光学異性体の混合物を含むものとする。特定の光学異性体は、キラル固定相上でのクロマトグラフィーまたはキラル塩形成による分割、および引き続く選択的結晶化による分離などの、当技術分野で公知の技術により分離および回収される。あるいは、出発原料として特定の光学異性体を使用することで、対応する異性体が最終生成物として生成される。
【００２０】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和物の形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒との溶媒和物の形態で存在することができる。一般に、溶媒和物の形態は、本発明では非溶媒和物の形態と等価であると見なされる。化合物は、１つまたは複数の結晶状態、すなわち多形として存在してもよく、あるいは無定形固体として存在してもよい。すべてのそのような形態は特許請求の範囲に含まれる。
【００２１】
式Ｉのある種の化合物は、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体としても有用である。
【００２２】
式Ｉの化合物のいくつかは、薬学的に許容できる酸付加および／または塩基塩をさらに形成することができる。これらの形態のすべては本発明の範囲内である。
【００２３】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒の無機酸に由来する塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの無毒の有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを含む。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も企図される（例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７；６６：１−１９を参照）。前記塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを従来の方法で接触させることで調製される。
【００２４】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。カチオンとして使用される金属としては例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが挙げられる。好適なアミンとしては例えば、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプロカインが挙げられる（例えばＢｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．、前掲論文、１９７７を参照）。前記酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態と塩を生成するのに十分な量の所望の塩基とを従来の方法で接触させることで調製される。
【００２５】
すべての式Ｉの化合物は、下記に示すようなトリアゾロピリジン環を含む。この環の付番方式を下記に示す。
【００２６】
【化６】
2008515874.tif 000007
【００２７】
このトリアゾロピリジン環の２位は、上記Ｘで示すように、尿素、チオ尿素またはスルホンアミド部分で常に置換されている。１、３および４位の窒素原子は置換されない。５、６、７および８位は上記のように置換されていてもよい。
【００２８】
本発明のより具体的な実施形態は、下記のようなトリアゾロピリジンまたはその塩である。
【００２９】
【化７】
2008515874.tif 000008
【００３０】
（式中、
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｔで表され、Ｔはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ２は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
Ｒ４は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
Ｒ５はアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｚＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｚＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｚＣ（ＮＯＲ７）Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＳ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＳ（Ｏ）２Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｚＯＲ６、（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ６または（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で表される。）
【００３１】
これらの化合物のより具体的な実施形態では、
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｔで表され、Ｔはエチルであり、
Ｒ２は水素で表され、
Ｒ３はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、いずれも置換されていてもよく、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は上記の通りである。
【００３２】
本発明のさらなる例示は、下記の化合物またはその塩である。
【００３３】
【化８】
2008515874.tif 000009
【００３４】
（式中、
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｔで表され、Ｔはメチル、エチル、トリフルオロメチル、プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ２はアリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｚＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｚ−ＣＯＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｚ−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｚＣＯＲ６、（ＣＨ２）ｚＣ（ＮＯＲ７）Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＳ（Ｏ）Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＳ（Ｏ）２Ｒ６、（ＣＨ２）ｚＮＲ６Ｒ７、（ＣＨ２）ｚＯＲ６または（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ７−ＳＯ２Ｒ６で表され、
Ｒ３は水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロ、クロロまたはシアノで表され、
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで表され、
Ｒ５は水素、メチル、フルオロ、クロロまたはシアノで表される。）
【００３５】
これらの化合物のより具体的な実施形態では、
Ｘは−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｎ−Ｔで表され、Ｔはエチルであり、
Ｒ２は上記の通りであり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はフェニル、ピリジン、ピリミジン、フラン、ピラゾール、オキサジアゾールまたはチオフランであり、
Ｒ５は水素で表される。）
【００３６】
式Ｉに含まれる化合物の具体例を下記に示す。
１−エチル−３−［５−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（メチル−［１，２，４｝オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−ｙ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル［−尿素、
１−エチル−３−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−５−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−（５−アセチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−プロピオニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−エチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メトキシイミノ−エチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−２−メチル−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
２−（３−エチル−ウレイド）−７−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−スルホン酸アミド、
１−エチル−３−（５−イソブチリル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（５−ジメチルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−メタンスルホニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−［５−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−メチル−［１，２，４］チアジアゾール−２−イル）−−ｙ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ−４−イル）−［１，２，４トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７０ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（２−メチル−１Ｈイミダゾール−４−イル）−ｙ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−［５−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−７−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−（５−アセチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−プロピオニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−２−［５−（１−メトキシイミノ−プロピル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メトキシイミノ−エチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−（５−ジメチルアミノメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−−２イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−メタンスルホニルメチル−７−ピリジン−３−イル−１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−メタンスルホンアミド、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
Ｎ−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル］−アセトアミド、
１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ｙ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ］１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
Ｎ−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ］１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル］−メタンスルホンアミド、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピロリジン−１−イルメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
Ｎ−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−イソブチルアミド、
１−（５−ジエチルアミノメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−ピペリジン−１−イルメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルメチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−尿素、
１−エチル−３−（５−メチルスルファニルメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−（５−メトキシメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−（５−ベンゼンスルホニルメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−４−エチル−尿素、
１−（５−アミノメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−（５−メチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ］１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−５−［５−（ピペリジン−１−カルボニル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−５−（フラン−２−カルボニル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−（５−シアノメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−（５−シクロプロパンカルボニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素、
１−（５−ベンゾイル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−（５−シクロペンタンカルボニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−（５−フェニルアセチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トライゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素、
１−エチル−３−［５−（フラン−２−イル−メトキシイミノ−メチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−［５−（シクロペンチル−メトキシイミノ−メチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−［５−（メトキシイミノ−フェニル−メチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−［５−（シクロプロピル−メトキシイミノ−メチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
１−［５−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素、
１−エチル−３−［５−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素、
１−エチル−３−［５−（５−イソプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素。
【００３７】
合成
式Ｉのトリアゾロピリジンは、下記の反応スキームＩに示す合成手順により調製することができる。
【００３８】
【化９】
2008515874.tif 000010
【００３９】
トリアゾロピリジンの出発原料は、構造１により記述される２−アミノピリジンである。このピリジンでは、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’およびＲ５’は、１）最終生成物において望まれる置換基と同一の置換基、２）後続の反応でのトリアゾロピリジン核に対する所望の置換基のカップリングを促進する、ハロゲン原子、水酸基またはアミン基などの反応性基質、あるいは３）トリアゾロピリジン核の形成後に除去され、所望のトリアゾロピリジンを得るためにさらに操作される保護基により表される。当業者であれば、所望の分子を合成する最も効率的な方法を決定することができる。
【００４０】
ステップＡでは、２−アミノピリジンを少なくとも１当量のイソチオシアン酸エトキシカルボニルと接触させて、Ｒ２’〜Ｒ５’が上記の通りである、構造２の２−チオ尿素ピリジンを形成する。通常、反応は常温で、ジオキサンなどの溶媒中で行う。反応物を、反応温度、反応物の量などに応じて５分〜２４時間の範囲で変動し得る、反応完了に十分な時間撹拌する。完了後、構造２の所望の生成物を当技術分野で公知の濾過、蒸発などにより回収する。生成物は、ステップＢを行う前に当技術分野で公知のクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００４１】
ステップＢでは、チオ尿素のチオ基をヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤でメチル化した後、メチルチオールと１当量のヒドロキシルアミンを、ジイソプロピルアミンなどの弱塩基の存在下で接触させることにより、トリアゾロピリジン核を形成する。通常、反応はアルコール溶媒中で、室温から還流温度までの範囲の温度で行う。反応物を、反応物の量、反応温度などに応じて５分〜２４時間の範囲で変動し得る、反応完了に十分な時間撹拌する。構造３のトリアゾロピリジン核は、当技術分野で公知の濾過、蒸発などにより回収することができる。トリアゾロピリジン核は、ステップＣで示すカップリング反応で使用する前にクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【００４２】
ステップＣは、Ｘで示す側鎖をトリアゾロピリジン核の２位に結合させる。Ｘが尿素部分またはチオ尿素部分で表される場合、過剰量のＮＨ２−Ｃ（Ｊ）−Ｔ−Ｒ１で表される反応物（式中、Ｊ、ＴおよびＲ１は最終生成物において必要な置換基と同一の置換基により表される）を、構造３のトリアゾロピリジン核（式中、Ｒ２’〜Ｒ５’は上記定義の通りである）と接触させる。反応物は、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中、場合によっては二酢酸ジブチルスズなどの触媒の存在下、高温、通常は還流温度で接触させ、撹拌する。反応は５分間〜２４時間の範囲の時間行う。得られた式Ｉ’のトリアゾロピリジンは、当技術分野で公知の濾過、蒸発または他の技術により回収することができる。トリアゾロピリジンは当技術分野で公知のフラッシュクロマトグラフィーまたは他の技術により精製してもよい。
【００４３】
ＸがＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒ１で表される場合、過剰量のＣｌ−ＳＯ２−ＮＲ１で表される反応物を、Ｒ２’〜Ｒ５’が上記定義の通りである構造３のトリアゾロピリジン核と接触させる。反応物は、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、ピリジンなどの塩基の存在下、低温または室温で接触させ、撹拌する。反応は５分間〜２４時間の範囲の時間行う。得られた式Ｉ’のトリアゾロピリジンは、当技術分野で公知の濾過、蒸発または他の技術により回収することができる。トリアゾロピリジンは当技術分野で公知のフラッシュクロマトグラフィーまたは他の技術により精製してもよい（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，１４，３２３５−３２４０）。
【００４４】
所望の最終生成物およびＲ２’〜Ｒ５’が表す特定の置換基に応じて、反応を完了させることができる。Ｒ２’〜Ｒ５’のいずれかが最終生成物において必要な置換基を表さない場合は、任意選択のステップＤを行わなければならない。実際の反応は、トリアゾロピリジン核上に位置する特定の置換基に応じて異なる。しかし、Ｒ２’〜Ｒ５’で記述される各種官能基のヘテロアリール核に対するカップリングは当技術分野で公知である。そのような反応に関する案内として、読者の注意はＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００２，４１（２２），４１７６−４２１１に向けられる。
【００４５】
例示として、カルボン酸エステルをオキサジアゾールまたはチアジアゾールに変換する方法がＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，６，８９９−９０５；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９１，３４（１），１４０−１５１；Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，１２（３），２８９−２９０に記載されている。同様に、カルボン酸エステルのオキサゾールへの変換はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８，（９），１２９８−１３０４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９，  ５４（２），４３１−４３４に記載されている。トリアゾールの調製方法はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｄａｌｔｏｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２００２，（８），１７４０−１７４６に記載されている。ケトン、オキシムおよび他の含カルボニル化合物は、対応するカルボン酸エステルから当技術分野で公知の方法により調製することができる。これらの反応は本発明を例示するために記載されている。
【００４６】
医学的および獣医学的使用
化合物は、各種の細菌生物により引き起こされる感染性障害の治療または予防に使用することができる。例としては、ブドウ球菌、例えば黄色ブドウ球菌；腸球菌、例えばエンテロコッカスフェカリス；連鎖球菌、例えば肺炎連鎖球菌；ヘモフィルス、例えばヘモフィルスインフルエンザ；モラクセラ、例えばモラクセラカタラーリス；および大腸菌類、例えば大腸菌を含むグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が挙げられる。他の例としては、放線菌、例えば結核菌；細胞内微生物、例えばクラミジアおよびリケッチア；ならびにマイコプラズマ、例えば肺炎マイコプラズマが挙げられる。
【００４７】
式Ｉの化合物で治療することができる感染症としては例えば、中枢神経系感染症、外耳感染症、急性中耳炎などの中耳感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症、歯、歯茎および粘膜の感染症などの口腔感染症、上部気道感染症、下部気道感染症、尿生殖器感染症、消化管感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節の感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、細菌性心内膜炎、火傷、手術の細菌感染予防、ならびに、癌化学療法を受けた患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者における細菌感染予防が挙げられる。
【００４８】
この抗感染症活性を示すには、化合物は治療有効量で投与する必要がある。「治療有効量」とは、感染症の治療を、任意のそのような医学的治療に適用可能である合理的なベネフィットリスク比で行うのに十分な化合物の量を意味する。ただし、主治医は、健全な医学的判断の範囲内で、化合物の全一日量を決定するものと理解されたい。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効量のレベルは、治療される状態およびその状態の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出率；治療期間；使用される特定の化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに医学分野で公知である同様の要因を含む様々な要因に依存する。ただし、一般的なガイドラインとして、全一日量は通常、単回投与または分割投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。通常、ヒトに対する用量は、単回投与または分割投与で１日当たり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。
【００４９】
経口、非経口、局所、直腸、経粘膜および経腸を含む感染症の治療に通常使用される任意の経路を使用して化合物を投与することができる。非経口投与には、全身作用を生じさせる注射、または患部に対して直接行われる注射が含まれる。非経口投与としては例えば、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、くも膜下腔内、眼内、鼻腔内、脳室内（ｉｎｔｒａｖｅｔｒｉｃｕｌａｒ）注射、または注入技術が挙げられる。局所投与には、例えば眼、外耳および中耳感染症を含む耳、膣、開放創、表皮層および下側の真皮構造を含む皮膚、または他の下部腸管などの、局所適用による接近が容易に可能な部位の治療が含まれる。経粘膜投与には経鼻エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。
【００５０】
製剤
本発明の化合物は、ヒトまたは獣医学用医薬で使用される任意の好都合な方法での投与用に、抗生物質などの他の生理活性物質との類推により調剤することができる。そのような方法は当技術分野で公知であり、下記のように要約される。
【００５１】
組成物は、皮下、吸入、経口、局所または非経口などの、当技術分野で公知である任意の経路による投与用に調剤することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、クリーム、または経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤を含むがそれだけに限定されない、当技術分野で公知である任意の形態であることができる。
【００５２】
本発明の局所製剤は、例えば軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ  ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）／点眼液および点耳液、含浸包帯ならびにエアロゾルとして提示することができ、防腐剤、薬物の浸透を支援する溶媒、および皮膚軟化薬などの適切な従来の添加剤を含むことができる。そのような局所製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールなどの従来の担体を含んでいてもよい。そのような担体は、例えば製剤の約１％〜約９８％で存在することができる。
【００５３】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であることができ、結合剤、例えばアラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばバレイショデンプン；あるいはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤などの従来の賦形剤を含むことができる。錠剤は、通常の薬学的慣行において公知の方法に従ってコートすることができる。
【００５４】
経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルの形態であることができ、あるいは使用前に水または他の好適な媒体により再構成される乾燥製剤として提示することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂；乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴム；非水性媒体（食用油を含むことができる）、例えばアーモンド油、グリセリンなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸；および所望であれば従来の香料または着色料などの従来の添加剤を含むことができる。
【００５５】
非経口投与用としては、流体の単位剤形を、化合物および滅菌媒体、典型的には水を使用して調製する。化合物は、使用する媒体および濃度に応じて、媒体または他の好適な溶媒に懸濁または溶解させることができる。溶液を調製する際に、化合物は、注射用水中に溶解させ、フィルターで滅菌した後、好適なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などの物質を媒体に溶解させることができる。安定性を高めるために、バイアルに充填後、組成物を凍結させ、水を減圧除去することができる。次に、凍結乾燥粉末をバイアル内に密封し、注射用水の付属バイアルを供給して使用前に液体を再構成することができる。化合物を媒体に溶解させる代わりに懸濁させ、滅菌を濾過により行うことができないという以外は実質的に同様にして、非経口懸濁液を調製する。化合物は、滅菌媒体に懸濁させる前に酸化エチレンにさらすことにより滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて化合物の均一な分布を促進する。
【００５６】
組成物は、投与方法に応じて、有効物質を例えば約０．１重量％〜約６０重量％含むことができる。組成物が投与単位を含む場合、各単位は例えば有効成分を約５〜５００ｍｇ含む。ヒト成人に対する治療に使用する用量は、投与経路および頻度に応じて、例えば１日当たり約１０〜３０００ｍｇの範囲である。
【００５７】
下記の実施例は、特許請求の範囲の発明を例示するために与えられるが、それを制限するために与えられるものではない。
【実施例】
【００５８】
上記の考察および下記の実施例において、下記の略語は下記の意味を有する。略語が定義されていない場合は、その一般的に受容された意味を有する。
【００５９】
ｂｍ＝ブロード多重項
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝ブロード二重項
ｂｓ＝ブロード一重項
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ＝二重項
ｄｄ＝二重項の二重項
ｄｑ＝四重項の二重項
ｄｔ＝三重項の二重項
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝多重項
Ｍ＝モル
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重項
ｓ＝一重項
ｔまたはｔｒ＝三重項
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝酢酸塩
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝カップリング定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＮａＯＡｃ＝酢酸ナトリウム
ＡｃＯＨ＝酢酸
ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＰｄＣｌ２＝塩化パラジウム（ＩＩ）
ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＰｈＭｅ＝トルエン
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム
ＴｏｓＮＣＯ＝イソシアン酸ｐ−トルエンスルホニル
ＥｔＮＨ２＝エチルアミン
ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド
【００６０】
（実施例１）
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
【００６１】
【化１０】
2008515874.tif 000011
【００６２】
ステップ１
【００６３】
【化１１】
2008515874.tif 000012
【００６４】
２−アミノ−４−ブロモピリジン（１）（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に溶解させ、フラスコを窒素で洗い流した。次に、新たに調製したイソチオシアン酸エトキシカルボニル［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４１５−３４２０（１９８１）］（１５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去して得た固体をシリカゲルプラグでの濾過（溶離液として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の化合物チオ尿素２を得た。（ＡＰＣＩ＋）３０４，３０６。
【００６５】
ステップ２
【００６６】
【化１２】
2008515874.tif 000013
【００６７】
塩酸ヒドロキシルアミン（３７５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１、２ｍＬ）中撹拌懸濁液／溶液に化合物２を固体として得た。この混合物を室温で２時間撹拌して淡黄色懸濁液を得た後、６０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２×８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２１３，２１５。
【００６８】
ステップ３
【００６９】
【化１３】
2008515874.tif 000014
【００７０】
７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（化合物３、１．２２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／トルエン（１：１、６０ｍＬ）に溶解させた後、イソシアン酸エチル（４．０７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）および触媒量の二酢酸ジブチルスズ（６滴）を混合物に加えた。次に反応液を封管中、１００℃で２４時間加熱した。この混合物を放冷した後、溶媒を減圧除去して得た油状固体をＥｔ２Ｏで研和し、得られた固体を濾取した。得られた濾液をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけることでさらなる材料を単離して、化合物１−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（４）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２８４，２８６。
【００７１】
ステップ４
【００７２】
【化１４】
2008515874.tif 000015
【００７３】
１−（７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（４）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、それに２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３０ｍＬ）および３−ピリジニルボロン酸（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ）を最後に加え、混合物を窒素下、還流温度で１．５時間加熱した。反応溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルプラグで濾過（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して得た固体をＥｔ２Ｏで研和した。１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を単離した。融点２３０〜２３３℃。
【００７４】
（実施例１Ａ）
５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
【００７５】
【化１５】
2008515874.tif 000016
【００７６】
ステップ１
化合物（１）（９０ｇ、０．５５２ｍｏｌ）を、機械的撹拌用に装備した５Ｌフラスコ中のアセトニトリル（９００ｍＬ）および水（１６００ｍＬ）中に取り込んだ。ＨＣｌ（濃）（４５０ｍＬ、５．５ｍｏｌ）を直ちに加え、混合物を−４〜−５℃に冷却した。ＮａＮＯ２（７６．２ｇ、１．１０ｍｏｌ）のＨ２Ｏ  ２５０ｍＬ溶液を５分間かけて滴下した。混合物を０．５時間かけて０℃に温めた。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のＫＩ（２７５ｇ、１．６６ｍｏｌ）を、温度を−１〜＋１℃に保ちながら２０分かけて滴下した。得られた混合物を１６℃に温めた後、氷浴中で冷却した。ＮＨ３（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％、２５０ｍＬ）を、温度を１５℃以下に保ちながら加えた。この添加後の混合物のｐＨは８であった。濃褐色有機物をＥｔ２Ｏ（約６Ｌ）中に抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物をＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄して淡橙色溶液を得た後、少量の飽和ブラインで最終的に洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および溶媒除去により化合物（２）を得て、反応の次のステップでの粗原料として使用した。
【００７７】
ステップ２
３−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル（８９．８ｇ、０．４３８ｍｏｌ）、化合物（２）（１００ｇ、０．３６５ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１６．１ｇ、１．０９５ｍｏｌ）を、機械的撹拌用に装備した５Ｌフラスコ中のトルエン（１．２Ｌ）、Ｈ２Ｏ（０．６Ｌ）およびＥｔＯＨ（０．６Ｌ）の混合物中に取り込んだ。橙色混合物をＮ２パージで０．５時間かけて脱気した後、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（４．２２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３６時間還流させた。冷却後、溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間で分離した。有機抽出物を少量の飽和ブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、回転蒸発により乾固した。こうして得た橙色固体９５ｇをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させた。ヘキサン（６００ｍＬ）をこの溶液に、氷浴上で撹拌しながら加えた。１時間後、得られたクリーム状固体を濾取した。１Ｈ  ＮＭＲによる分析はこれが純粋であることを示した（３）。母液を再結晶させることで純粋な化合物（３）をさらに６ｇ得た。
【００７８】
ステップ３
化合物（３）（３５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）懸濁液をＮＨ３（Ｈ２Ｏ中２８〜３０％、３５０ｍＬ）で処理した。混合物を含む鉄ボンベを密封し、１３５〜１５０℃（内部温度）で４８時間加熱した。冷却後、ボンベの内容物を飽和ブライン（３００ｍＬ）に注ぎ、有機物をＥｔＯＡｃ（約３Ｌ）に抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、化合物（４）に還元し、それが十分に純粋であると評価して反応の次のステップの粗原料として使用した。
【００７９】
ステップ４
化合物（４）（３１．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１Ｌ）懸濁液をＥｔＯ２ＣＮＣＳ（２２ｇ、１６９ｍｍｏｌ）で直ちに処理した。室温で４８時間撹拌後、ヘキサン１．８Ｌを加え、得られた無色析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて化合物（５）を得た。
【００８０】
ステップ５
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１８．１ｇ、２６０ｍｍｏｌ）をＰｒｉＮＥｔ（３４ｇ、２６０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分撹拌後、化合物（５）（２９．２ｇ、８６．８ｍｍｏｌ）を直ちに加え、得られた懸濁液をＮ２下で急速に還流させた。３時間後、混合物を氷浴上で冷却し、得られた固体を濾取し、少量のＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥させて化合物（６）を得た。ＡＰＣＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝２４６，２４８。
【００８１】
（実施例２）
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
【００８２】
【化１６】
2008515874.tif 000017
【００８３】
実施例１のように調製した化合物４（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、それにＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液０．５０ｍＬ）および３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１０７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３８ｍｇ）を最後に加え、混合物を窒素下、還流温度で１５時間加熱した。反応溶媒を除去し、残渣をシリカゲルプラグで濾過し（溶離液としてグラジエント２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、得られた固体をＥｔ２Ｏで研和した。１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を単離した。融点２３０〜２３３℃。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２の分析計算値：Ｃ，５７．７；Ｈ，５．２；Ｎ，２６．９。実測値：Ｃ，５７．６；Ｈ，５．２；Ｎ，２６．４。
【００８４】
（実施例３）
１−エチル−３−［７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例２の一般的手順を使用し、ただし３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸の代わりに３−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点２４３〜２４８℃。Ｃ１４Ｈ１５Ｎ７Ｏ２．０．５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５２．２；Ｈ，５．０；Ｎ，３０．４。実測値：Ｃ，５２．２；Ｈ，４．７；Ｎ，３０．３．
【００８５】
（実施例４）
１−［７−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素
実施例２の一般的手順を使用し、ただし３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸の代わりに２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジンボロン酸を使用して標記化合物を単離した。融点２８５〜２９０℃。Ｃ１５Ｈ１８Ｎ８Ｏの分析計算値：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．６；Ｎ，３４．３。実測値：Ｃ，５５．２；Ｈ，５．５；Ｎ，３４．３。
【００８６】
（実施例５）
１−エチル−３−（７−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
実施例２の一般的手順を使用し、ただし３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸の代わりにピリミジン−５−ボロン酸を使用して標記化合物を得た。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ７Ｏ．０．２５Ｈ２Ｏの分析計算値：Ｃ，５４．３；Ｈ，４．７；Ｎ，３４．１。実測値：Ｃ，５４．３；Ｈ，４．６；Ｎ，３３．８。
【００８７】
（実施例６）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
【００８８】
【化１７】
2008515874.tif 000018
【００８９】
ステップ１
【００９０】
【化１８】
2008515874.tif 000019
【００９１】
２−アミノ−４−ブロモピリジン−６−カルボン酸エチル（５）（１．７５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４５ｍＬ）に溶解させ、フラスコを窒素で洗い流した。次に、新たに調製したイソチオシアン酸エトキシカルボニル［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，３４１５−３４２０（１９８１）］（１．０４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去して得た固体をＥｔ２Ｏに懸濁させ、濾取し、追加のＥｔ２Ｏでよく洗浄した。濾液をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液として４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することでさらなる材料を得ることにより、所望の化合物チオ尿素（６）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７６，３７８。
【００９２】
ステップ２
【００９３】
【化１９】
2008515874.tif 000020
【００９４】
アセトニトリル（７５０ｍＬ）中のチオ尿素（６）（１８．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を４０℃で加熱した。１．５時間後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を追加のヨウ化メチル（７．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）と共に加え、反応液を１１時間かけて３５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、最初の量の２０％に濃縮した。次に、混合物を酢酸エチル／ヘプタン（３：２混合物１．２５Ｌ）と水の間で分配した。有機相を水（３×５００ｍＬ）で洗浄後、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して所望の生成物メチルチオール（６Ａ）を得た。ＭＳ［Ｍ＋１］３９０。
【００９５】
ステップ３
【００９６】
【化２０】
2008515874.tif 000021
【００９７】
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３６３ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中、室温で１０分間撹拌した。この混合物にメチルチオール（６Ａ）（１．３１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間、次いで８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を放冷し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した後、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）２８５，２８７。
【００９８】
ステップ４
【００９９】
【化２１】
2008515874.tif 000022
【０１００】
２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（７）（７６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／トルエン（１：１、４０ｍＬ）に溶解させた後、イソシアン酸エチル（１．８９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および触媒量の二酢酸ジブチルスズ（１０滴）を混合物に加えた。次に反応液を封管中、１００℃で１５時間加熱した。この混合物を放冷した後、溶媒を減圧除去して得た固体をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（８）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３５６，３５８。
【０１０１】
ステップ５
【０１０２】
【化２２】
2008515874.tif 000023
【０１０３】
７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（８）（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０７ｍｇ）の混合物を乾燥トルエン（５ｍＬ）に懸濁させた。３−ピリジルトリメチルスタナン［１９５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ；３−ブロモピリジンからＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４（１９），６９９９−７００８（１９９９）の手順に従って調製］のトルエン（５ｍＬ）溶液を加えた後、ＬｉＣｌ（１４３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。全混合物を窒素下、還流温度で２時間加熱した。反応混合物を放冷した後、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で希釈した。この有機溶液を水（８０ｍＬ）、１Ｍ  ＫＦ溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾過して無機固体を除去し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して得た固体をシリカ上でのクロマトグラフィー（溶離液として２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。エチルからメチルエステルへのエステル交換反応が合成およびクロマトグラフィー時に生じた。２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを単離した。融点２１１〜２１３℃。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４１。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ＋）３４１．１３６２、実測値３４１．１３５８。
【０１０４】
（実施例７）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド
実施例６のように調製した２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中３３％メチルアミンに懸濁／溶解させた後、室温で終夜撹拌した。その後、反応混合物を約５ｍＬ量に濃縮後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られた析出物を濾過により単離し、Ｅｔ２Ｏでよく洗浄して最終生成物を得た。融点＞３００℃。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４０。
【０１０５】
（実施例８）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
エチルアミン（０．３００ｍＬ、７０％水溶液）および実施例６のように調製した７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２５１ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）をエタノール（３．００ｍＬ）に懸濁させ、振とうした。２０時間後、反応液を濾過し、濾液を冷エタノールで洗浄して７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
ステップ２
７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（０．１６０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０９１０ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２１５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および塩化ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル／水／エタノール（７：３：２、６．００ｍＬ）溶液に懸濁させ、８０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸で酸性化し、カラムクロマトグラフィー（グラジエント０〜５％メタノール／ジクロロメタン）で精製して所望の生成物２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（実施例９）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸プロピルアミド
実施例８の手順を使用し、ただしステップ１でプロピルアミンを代わりに使用して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸プロピルアミドを製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
（実施例１０）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド
実施例８の手順を使用し、ただしステップ１でシクロプロピルメチルアミンを代わりに使用して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミドを製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
（実施例１１）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミド
実施例８の手順を使用し、ただしステップ１でベンジルアミンを代わりに使用して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジルアミドを製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１０】
（実施例１２）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド
実施例８の手順を使用し、ただしステップ１でイソプロピルアミンを代わりに使用して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミドを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６８．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１１１】
（実施例１３）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミド
ステップ１
シクロプロピルアミン（０．１３６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にヘプタン（０．３００ｍＬ）中２モルのトリメチルアルミニウムを加えた。２０分後、実施例６のように製造した７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２４８ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、振とうした。２４時間後、反応液をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドを得た。ＭＳ（ＡＣＰＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
ステップ２
実施例Ｉ、ステップ４の手順を使用し、ただしステップ１の生成物を関連する反応物として代わりに使用して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸シクロプロピルアミドを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３６６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１３】
（実施例１４）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミド
ジエチルアミン（０．４００ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２．００ｍＬ）に懸濁させ、氷浴中で冷却した。この溶液にトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ溶液０．５００ｍＬ）を加えた。２０分後、実施例１６、ステップ１のように調製した２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２５５ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を反応液に加え、振とうした。１８時間後、反応液を１体積の酢酸エチルで希釈し、等量の飽和酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で処理した。６時間後、有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
（実施例１５）
１−エチル−３−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例１６、ステップ１のように調製した７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）懸濁液にピロリジン（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を２３℃で３０分間、次に８０℃で３日間撹拌した。次に、反応液を２体積の水で希釈し、１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た無色油状固体をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０〜２０％イソプロパノール／ジクロロメタン）で精製して１−エチル−３−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１１５】
（実施例１６）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸アミド
【０１１６】
【化２３】
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【０１１７】
ステップ１
実施例６、ステップ４のように調製した臭化物（Ｉ）（２．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（３．１１ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）に懸濁させて、それにピリジン−３−ボロン酸（１．４０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液を加えた。水（３０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下、還流温度で２時間加熱した。混合物を放冷した後、全溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ中に取り込み、無機塩を濾去し、濾液をシリカゲル上で蒸発させて精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてグラジエント：２〜５％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製してエステル（２）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。融点２４２〜２４５℃。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ３の分析計算値：Ｃ，５７．６；Ｈ，５．１；Ｎ，２３．７．実測値：Ｃ，５７．４；Ｈ，５．１；Ｎ，２３．５。
【０１１８】
ステップ２
エステル（２）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中２Ｍ  ＮＨ３溶液に懸濁させ、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去した後、Ｅｔ２Ｏで希釈した。得られた析出物を濾取してアミド（３）、２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸アミドを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２６。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７Ｏ２の分析計算値：Ｃ，５５．４；Ｈ，４．７；Ｎ，３０．１。実測値：Ｃ，５５．５；Ｈ，４．７；Ｎ，３０．０。
【０１１９】
（実施例１７）
１−エチル−３−［５−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例１６のように調製することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸アミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８ｍＬ）に懸濁させ、９０℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（０．４５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で３０分間加熱した。反応液を放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をＡｃＯＨに溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に全溶媒を高真空除去し、得られたスラリーを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に懸濁させた。粗１−エチル−３−［５−（５−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素トリアゾールを濾過により単離し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０．５％濃ＮＨ３）での精製により所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）計算値Ｃ１７Ｈ１７Ｎ９Ｏ（ＭＨ＋）３６４．１６３４，実測値３６４．１６３２。
【０１２０】
（実施例１８）
１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例１６のように調製することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸アミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８ｍＬ）に懸濁させ、９０℃に予め加熱した。ジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（０．４５ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を９０℃で３０分間加熱した。反応液を放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分を水（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を減圧濾過した。得られた油状物をジオキサンと酢酸の混合物（１：１混合物３ｍＬ）に溶解させた。塩酸ヒドロキシルアミン（６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を放冷し、減圧濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈して析出物を得た。析出物を濾取した後、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の生成物１−エチル−３−［５−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素（２７）を固体として得た。融点２９８〜３０１℃。
【０１２１】
（実施例１９）
Ｎ−エチル−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−７−ピリミジン−５−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
ステップ１
７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．５４８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ／実施例６、ステップ４のように調製）、酢酸ナトリウム（０．６３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８６ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．２８９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）／水（６ｍＬ）／エタノール（６ｍＬ）中混合物を窒素でパージした。ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素でパージした後、０．５時間還流させた。反応混合物を冷却し、得られた結晶生成物を濾過し、水洗した。生成物を熱メタノールに溶解させ、セライトで濾過し、冷却して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリミジン−５−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【０１２２】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．２６８ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中スラリーをエチルアミン（２ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）で処理した後、封管中１６時間かけて６０℃に加熱した。析出物を濾過し、ジメチルアセトアミド、次に水で洗浄して標記化合物を固体として得た。融点３１７〜３２１℃。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５。
【０１２３】
（実施例２０）
７−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−エチル−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボキサミド
実施例１９の一般的手順を使用し、ただしステップ１でピリミジン−５−ボロン酸の代わりに２−（ジメチルアミノ）−５−ピリミジニルボロン酸を使用して標記化合物を固体として得た。融点３２８〜３３４℃。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【０１２４】
（実施例２１）
７−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−Ｎ−エチル−２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン５−カルボキサミド
１９の一般的手順を使用し、ただしステップ１でピリミジン−５−ボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−イソキサゾリルボロン酸を使用して標記化合物を得た。メタノールから粗生成物を再結晶させて標記化合物を固体として得た。融点２３８〜２４１℃。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２。
【０１２５】
（実施例２２）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
実施例１６、ステップ２のように製造した２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。次に、ＮａＢＨ４（１３４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈後、ＥｔＯＡｃ（４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧除去して得た粗固体をシリカゲルプラグでの濾過（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１３。
【０１２６】
ステップ２
ステップ１の生成物（１５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、それにＭｎＯ２（２５０ｍｇ）を加えた。この混合物を還流温度で１８時間加熱し、その時点で２つのさらなる部分（各５０ｍｇ）を次の８時間にわたって加えた。最後に、混合物を還流温度で１８時間加熱し、放冷した後、ＭｎＯ２をセライトで濾去し、ＴＨＦおよびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を減圧除去して１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１１。
【０１２７】
ステップ３
ステップ２の生成物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、イソシアン化トシルメチル（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、室温で数分間撹拌した後、還流温度で０．５時間加熱した。次に全溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、シリカ上で乾燥させた。シリカゲルプラグでの濾過（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製を行って標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３５０。
【０１２８】
（実施例２３）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
実施例１６のように製造することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．４５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）およびヒドラジン水和物（４ｍＬ）中スラリーを４時間還流させた。混合物を冷却し、生成物を濾過し、水洗し、乾燥させて１−エチル−３−（５−ヒドラジノカルボニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を固体として得た。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１。
【０１２９】
ステップ２
ジオキサン（１００ｍＬ）中の無水酢酸（０．９５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびステップ１の生成物（０．９９６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を６時間還流させた。溶液を冷却し、生成物を濾過し、水洗後乾燥させて１−［５−（Ｎ’−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を固体として得た。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３。
【０１３０】
ステップ３
ステップ２の生成物（０．４１９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１０ｍＬ）中混合物を２時間かけて１２０℃に加熱した。粘稠性混合物を氷上に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、ジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧除去して得た固体をメタノールで研和した後、濾過して５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．１８５ｇ、５８％）を固体として得た。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０１３１】
ステップ４
二酢酸ジブチルスズ（０．１ｍＬ）およびイソシアン酸エチル（０．２ｍＬ）を含むトルエン（２０ｍＬ）中のステップ３の生成物の懸濁液を４８時間かけて１１０℃に加熱した。懸濁液を冷却し、析出物を濾過し、トルエンで洗浄して標記化合物を固体として得た。融点３１８〜３２１°。ＡＣＰＩ−ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５。
【０１３２】
（実施例２４）
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝尿素
実施例２２、ステップ２のように製造することができる１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（３１９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、次に塩酸ヒドロキシルアミン（２８０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水に懸濁させ、濾取し、乾燥させて所望の生成物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２６。
【０１３３】
（実施例２５）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（１−ヒドロキシエチル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
実施例２２、ステップ２のように製造することができる１−エチル−３−（５−ホルミル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素（１８６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素下−３０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液１．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黄橙色混合物を−３０℃で１時間、次に室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲル上で蒸発させ、シリカプラグで濾過して（溶離液としてグラジエント：５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２７。
【０１３４】
（実施例２６）
Ｎ−（５−アセチル−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
実施例２５のように製造することができるＮ−エチル−Ｎ’−［５−（１−ヒドロキシエチル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の混合物に溶解させた。三酸化硫黄−ピリジン錯体（５７４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを４〜４．５に調整し、得られた固体を濾過により単離した。次に、固体をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して所望の化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２５。
【０１３５】
（実施例２７）
Ｎ−（５−シアノ−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ’−エチル尿素
実施例２４の方法により製造することができるＮ−エチル−Ｎ’−｛５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝尿素（３０８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２０ｍｇ、触媒）を無水酢酸（３０ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１時間加熱した。次に無水酢酸を減圧除去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合物に取り込み、シリカゲル上で蒸発させた。シリカ上でのクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０〜５％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製を行ってニトリルを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０８。
【０１３６】
（実施例２８）
１−エチル−３−｛５−［５−（２−オキソ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素
ステップ１
実施例６、ステップ２の一般的方法で製造した２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１００ｍＬに懸濁させ、ヒドラジン（０．６６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度に加熱し、終夜撹拌した。混合物を放冷し、得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７０．９，２７２．９。
【０１３７】
ステップ２
ステップ１の生成物２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジケテン（０．２８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（約２５ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水と９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液の間で分配した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状黄色固体を得た。固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカプラグで濾過した。濾液を濃縮して１−［５−（２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロパン−２−オンを得てさらに精製せずにステップ３で使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３７．０，３３９．０。
【０１３８】
ステップ３
８：１：１  トルエン／ＥｔＯＨ／水１００ｍＬを含むフラスコ中に、１−［５−（２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロパン−２−オン（ステップ２の生成物）（０．３７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を入れ、Ｎ２雰囲気下に置いた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間かけて１０５℃に加熱した。混合物を減圧濃縮で乾固し、残渣を９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール１００ｍＬに取り込んだ。混合物をセライト濾過し、不溶分の残渣を廃棄した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（３×２５ｍＬ）で抽出し、濾液中の残渣をすべて濾去した。濾液をＫ２ＣＯ３でｐＨ８に調整して得た析出物を減圧乾燥させて１−［５−（２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロパン−２−オンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３３６．１。
【０１３９】
ステップ４
ステップ３の生成物１−［５−（２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−プロパン−２−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、二酢酸ジブチルスズ３滴およびＴＨＦ１５ｍＬをスクリューカップバイアルに加え、４８時間かけて１００℃に加熱した。冷却後、得られた固体を濾取し、水で控えめに洗浄し、減圧乾燥させて標記化合物１−エチル−３−｛５−［５−（２−オキソ−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０７．１。
【０１４０】
（実施例２９）
１−エチル−３−［５−［５−イソプロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−尿素
ステップ１
２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１のように製造）を純イソ酪酸無水物（約２０ｍＬ）に加え、終夜撹拌した。得られた固体を濾取し、ＥｔＯＡｃおよびエーテルで洗浄した後、減圧乾燥させて２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｎ’−イソブチリル−ヒドラジドを得て、さらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４１．０，３４３．０。
【０１４１】
ステップ２
ステップ１の生成物２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｎ’−イソブチリル−ヒドラジド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、を純ＰＯＣｌ３（約１０ｍＬ）に懸濁させ、１時間かけて１００℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。水性混合物のｐＨをＫ２ＣＯ３を加えることでわずかに塩基性にした後、９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して得た固体をエーテルで研和し、濾取得し、減圧乾燥させて７−ブロモ−５−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン−２−イルアミンを得て、さらに精製せずにステップ３で使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２５．０。
【０１４２】
ステップ３
７−ブロモ−５−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジン−２−イルアミンを出発原料として使用した以外は実施例２９、ステップ３と同様にして５−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２２．１。
【０１４３】
ステップ４
５−（５−イソプロピル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．２５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して所望の生成物１−エチル−３−［５−［５−イソプロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た以外は実施例２９、ステップ４の一般的方法により、１−エチル−３−［５−［５−イソプロピル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９３．１。
【０１４４】
（実施例３０）
１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−イソブチル−［［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル尿素
【０１４５】
【化２４−１】
2008515874.tif 000025
【０１４６】
【化２４−２】
2008515874.tif 000026
【０１４７】
ステップ１
（実施例６に記載のように調製することができる）２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を出発原料として使用し、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−ボロン酸を３−ピリジル−ボロン酸の代わりに使用して２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例２８、ステップ３と同様にして２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２８．３。
【０１４８】
ステップ２
ステップ１の生成物を出発原料として使用して２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジドを得た以外は実施例２８、ステップ１と同様にして２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ヒドラジド１５を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３１４．３。
【０１４９】
ステップ３
ステップ２の生成物（０．１１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を塩化イソバレリル（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ジオキサンの１：１溶液５ｍＬと合わせて管内に入れた。混合物を１３０℃で５分間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却後、固体を濾取して２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸Ｎ’−（３−メチル−ブチリル）−ヒドラジドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９８．１。
【０１５０】
ステップ４
ジオキサン（５ｍＬ）中のステップ３の生成物（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、五硫化リン（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含む管内に入れ、マイクロ波中１００℃で５分間加熱した。上清をデカントし、濃縮して固体を得て、さらに精製せず直ちに使用した。
【０１５１】
ステップ５
ステップ４からの固体（０．０４５ｇ）、イソシアン酸エチル（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、二酢酸ジブチルスズ３滴およびジオキサン５ｍＬを管に加え、マイクロ波中１００℃で２０分間加熱した。混合物を終夜放置した。得られた固体を濾取し、減圧乾燥させて１−［７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−５−（５−イソブチル−［［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル尿素を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４６７．１。
【０１５２】
（実施例３１）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
実施例６に記載のように調製することができる７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エステル（２．０３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍｌ懸濁液にエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ７０％水溶液）を加え、３５℃に温めた。懸濁液を窒素下で終夜撹拌した後、０℃に冷却し、濾過した。回収した固体をエタノールですすいだ後、４５℃で減圧乾燥させて７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ＋）３５５，３５７
【０１５３】
ステップ２
７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（ステップ１の生成物）（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１５６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をトルエン（７．５ｍｌ）に懸濁させた。エタノール（１．５ｍＬ）に懸濁させた２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（０．０９７ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、次に水（１．１ｍＬ）に懸濁させた［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン（０．０１７ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）との錯体をトルエン懸濁液に加えた後、Ｎ２および減圧で脱気してから（３ｘ’ｓ）還流温度に温めた。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して２−（３−エチル−ウレイド）−７−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ＋）３８４）
【０１５４】
（実施例３２）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
実施例３１、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（０．０９７ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して２−（３−エチル−ウレイド）−７−（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（５）を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ＋）３８４）。
【０１５５】
（実施例３３）
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
実施例３１、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸の代わりに４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して標記化合物を得た。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ＋）３５９。
【０１５６】
（実施例３４）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
ＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解させた５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．１５、０．８５ｍｍｏｌ）にビス（ピナコレート）ジボロン（０．２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０４２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、次に酢酸カリウム（０．２５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物をＮ２でおよび真空で脱気（３ｘ’ｓ）してから８０℃に温めた。反応液をその温度に２時間保持した後、室温に冷却した。
【０１５７】
ステップ２
実施例６に記載のように調製することができる７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３２７、３．１ｍｍｌ）を、ステップ１からの反応液に加えた。反応混合物を脱気し、４時間かけて８０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた。生成物を抽出し（５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント：ジクロロメタン中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して２−（３−エチル−ウレイド）−７−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ＋）３７２。
【０１５８】
（実施例３５）
７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
実施例３４、ステップ１の一般的手順を使用し、ただし２−ブロモ−２−フルオロ−ピリジンの代わりに３−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（０．１５０、０．８０６ｍｍｏｌ）を使用して２，６−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンを得た。化合物を単離せず、得られた反応混合物を直接ステップ２で使用した。
【０１５９】
ステップ２
実施例３４、ステップ２の一般的方法を使用し、出発原料の１つとして上記ステップ１の生成物を代わりに使用して７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを製造した。得られた材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）により精製して７−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル）−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ１０Ｖ−）３８０。
【０１６０】
（実施例３６〜１０３）
Ｃ５−アミド合成の一般的手順（方法Ａ）
【０１６１】
【化２５】
2008515874.tif 000027
【０１６２】
トリメチルアルミニウム溶液（ヘプタン中２．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をアミン（所望の最終生成物、すなわち−ＮＲ１Ｒ２が得られるよう適切に置換されている）（０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次に溶液を０℃に３０分間保持した。次に、実施例１６のように製造することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液をアミン−トリメチルアルミニウム錯体に０℃で加えた。次に反応混合物を室温で１９時間振とうした。酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合物に加えた後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（４ｍＬ）を注意深く加えた。層を分離し、有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次に粗生成物を逆相分取ＭＰＬＣまたは逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１６３】
Ｃ７−アリールおよびＣ７−ヘテロアリール誘導体の合成の一般的手順（方法Ｂ）
【０１６４】
【化２６】
2008515874.tif 000028
【０１６５】
適切に置換されたボロン酸誘導体（すなわちＲ３−Ｂ−（ＯＨ）２、０．１９０ｍｍｏｌ）を含む反応容器に、実施例８のように調製することができる７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）懸濁液を加えた。イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）中酢酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２のジクロロメタンとの錯体（１：１）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に反応混合物を８０℃、シェーカーブロック上で７時間加熱した。混合物を室温に冷却後、酢酸エチル（３ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。層を激しく混合した後、分離した。次に有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。次に粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１６６】
精製方法
分取ＭＰＬＣ、カラム：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ、６０Å、粒径６０ミクロン；溶媒グラジエント：１０００ｍＬに対して９９％水／１％アセトニトリルから４０％水／６０％アセトニトリル、流量＝３７ｍＬ／分。実施例：３６。
【０１６７】
分取ＨＰＬＣ方法１、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５ミクロン；溶媒グラジエント：２０％アセトニトリル（０．１％ギ酸）／８０％水（０．１％ギ酸）に３分間保持、次に５．５０分間かけて１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）に、次に１００％アセトニトリル（０．１％ギ酸）に１．５０分間保持；流量＝３０ｍＬ／分。実施例：３７〜４８。
【０１６８】
分取ＨＰＬＣ方法２、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（１９×１００ｍｍ、５ミクロン）；溶媒グラジエント：１５％アセトニトリル（３％１−プロパノール）／８５％水（３％１−プロパノール）に１分間保持、次に７．５０分間かけて１００％アセトニトリル（３％１−プロパノール）に、次に１００％アセトニトリル（３％１−プロパノール）に１．５０分間保持；流量＝３０ｍＬ／分。実施例：７４〜７７および４９〜５１。
【０１６９】
分取ＨＰＬＣ方法３、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（１９×１００ｍｍ、５ミクロン）；溶媒グラジエント：１５％アセトニトリル（３％１−プロパノール）／８５％水（３％１−プロパノール）に２．５０分間保持、次に６．００分間かけて１００％アセトニトリル（３％１−プロパノール）に、次に１００％アセトニトリル（３％１−プロパノール）に１．５０分間保持；流量＝３０ｍＬ／分。実施例：５２〜７３、７８〜８１および１０３。
【０１７０】
分取ＨＰＬＣ方法４、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（商標）ＭＳＣ１８（１９×１００ｍｍ、５ミクロン）；溶媒グラジエント：２０％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）／８０％水（０．１％水酸化アンモニウム）に１分間、次に５分間かけて１００％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）に、次に１００％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）に４分間保持；流量＝３０ｍＬ／分。実施例：８３、８４、８５、９４〜１０２。
【０１７１】
分取ＨＰＬＣ方法５、カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（商標）ＭＳＣ１８（１９×１００ｍｍ、５ミクロン）；溶媒グラジエント：１５％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）／８５％水（０．１％水酸化アンモニウム）に１分間、次に６分間かけて１００％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）に、次に１００％アセトニトリル（０．１％水酸化アンモニウム）に３分間保持；流量＝３０ｍＬ／分。実施例：８６〜９３。
【０１７２】
【表１−１】
2008515874.tif 000029
【０１７３】
【表１−２】
2008515874.tif 000030
【０１７４】
【表１−３】
2008515874.tif 000031
【０１７５】
【表１−４】
2008515874.tif 000032
【０１７６】
【表１−５】
2008515874.tif 000033
【０１７７】
【表１−６】
2008515874.tif 000034
【０１７８】
【表１−７】
2008515874.tif 000035
【０１７９】
【表１−８】
2008515874.tif 000036
【０１８０】
【表１−９】
2008515874.tif 000037
【０１８１】
【表１−１０】
2008515874.tif 000038
【０１８２】
【表１−１１】
2008515874.tif 000039
【０１８３】
【表１−１２】
2008515874.tif 000040
【０１８４】
（実施例１０４）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミド
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中ジエチルアミン（０．４０ｍＬ）をトリメチルアルミニウム（０．５０ｍＬ）で処理し、０℃で２０分間撹拌させた。次に、実施例１６、ステップ２のように製造することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温に温めた。１８時間後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、等量の飽和ロッシェル塩水溶液で処理した。６時間後、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸ジエチルアミドを淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１０５）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
ステップ１
エタノール（２．０ｍＬ）中の（実施例６、ステップ４のように製造することができる）７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２５４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）をジメチルエチレンジアミン（０．４０ｍＬ）で処理した。２６時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を１Ｎ  ＨＣｌ中に取り込み、ジクロロメタンで抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２
７：３：２  ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）中のステップ１の生成物（３７．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ピリジル−２−ボロン酸（２０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０．０ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．００ｍｇ）に８０℃で３０分間マイクロ波照射した。次に粗原料を酢酸で酸性化し、シリカ上で蒸発させた後、乾式充填した。粗原料をクロマトグラフィーにかけて（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
（実施例１０６）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミド
ステップ１
実施例６のように調製することができる７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２５３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）および３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５５ｍＬ）をエタノール（４．０ｍＬ）中に取り込んだ。２４時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄して７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミドを得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
ステップ２
実施例１０５、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし出発原料として７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミドを代わりに使用して、２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸３，４−ジメトキシ−ベンジルアミドを白色固体として製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８９】
（実施例１０７）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸（３−アミノ−プロピル）−アミド
エタノール（１５．０ｍＬ）中の２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（実施例１６、ステップ２のように製造することができる、２０１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）にプロピレンジアミン（０．３０ｍＬ）を加えた。２４時間後、析出物を濾去し、エタノールで洗浄し、乾燥させた。次に、粗原料を１Ｎ  ＨＣｌ中に取り込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を固体炭酸水素ナトリウムで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９０】
（実施例１０８）
１−（５−ブチリル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
ステップ１
ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中のジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（１．４０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム（１．８０ｍＬ）で処理した。１時間後、（実施例１６、ステップ１のように製造することができる）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．０１ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。２０時間後、反応液を酢酸エチル中で希釈し、等量のロッシェル塩を加えた。この二相溶液を４時間急速に撹拌した後、分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３７０．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
ステップ２
塩化プロピルマグネシウム（１．００ｍＬ）を０℃に冷却後、それにテトラヒドロフラン（４．００ｍＬ）中の２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（２５２ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液をテトラヒドロフランで希釈し、ＮＨ４Ｃｌで中和した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗原料を再結晶（酢酸エチル）させて最終生成物１−（５−ブチリル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
（実施例１０９）
１−（５−シクロプロパンカルボニル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
ステップ２で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化シクロプロピルマグネシウムを使用した以外は実施例１０８の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１１０）
１−エチル−３−（５−フェニルアセチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ２で塩化プロピルマグネシウムの代わりに塩化ベンジルマグネシウムを使用した以外は実施例１０８の一般的手順を使用して標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１１１）
１−（５−ベンゾイル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
ステップ２で塩化プロピルマグネシウムの代わりに臭化フェニルマグネシウムを使用した以外は実施例１０８の手順を使用して標記化合物を製造した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８７．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１１２）
１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−ブチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例１０８のように製造することができる１−（５−ブチリル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（４６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１．０ｍＬ）中Ｏ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（１８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム三水和物（５５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間後、反応液を濃縮させた後、酢酸エチル中に取り込み、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を濃縮し、得られた油状物をクロマトグラフィーにかけて（０〜１０％イソプロパノール／ＣＨ２Ｃｌ２）、１−エチル−３−［５−（１−メトキシイミノ−ブチル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９６】
（実施例１１３）
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピロリジン−１−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
実施例６、ステップ３のように製造することができる２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．５１８ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．６ｍＬ）および二酢酸ジブチルスズ５滴のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液をＣＥＭマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、１３０℃で２０分間加熱した。次に得られたスラリーをＤＣＭ（５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁させ、析出物を減圧濾過により回収し、ジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄し、気流下で乾燥させて７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。
【０１９７】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．１４５ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．０９２ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（０．３０８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ  ０．０１３ｇの７：３：２  ＤＭＥ／水／ＥｔＯＨ混合物（６ｍＬ）中懸濁液を、ＣＥＭマイクロ波反応装置中の密閉バイアル中、３０分間かけて８０℃に加熱した。次に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムとＤＣＭの間で分配し、有機層を回収した。水層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた水性抽出物を固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５５．２
【０１９８】
ステップ３
ステップ２の生成物（０．８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１．０２ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液を水約５０ｍＬを加えてクエンチし、１時間撹拌して析出物を形成させた。固体を水（３×１０ｍＬ）ですすぎ、減圧乾燥させてアルコールの１−エチル−３−（５−ヒドロキシメチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を固体として得た。
【０１９９】
ステップ４
ステップ３の生成物（０．１０８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１２５ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１１５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ５ｍＬ懸濁液にヨウ素（０．１１５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、反応液を激しく１５分間撹拌した。次に、この混合物にピロリジン（０．２ｍＬ）を加え、反応液をさらに１０分間撹拌して全固体を溶解させた。次に、反応液を直接シリカゲルカラムに適用し、クロマトグラフィーにかけて（グラジエント溶出：２〜１８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）標記化合物を粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５２．１
【０２００】
（実施例１１４）
１−（５−シクロプロピルアミノメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
実施例１１３の一般的手順を使用し、ただしステップ４でピロリジンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３５２．３
【０２０１】
（実施例１１５）
１−エチル−３−（５−エチルアミノメチル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
実施例１１３の一般的手順を使用し、ただしステップ４でピロリジンの代わりにエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｎ）を使用して標記化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３４０．３
【０２０２】
（実施例１１６）
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ステップ１
イソシアン酸エチルの代わりにイソシアン酸イソプロピルを使用した以外は実施例１１３のステップ１に記載の一般的方法を使用して、ブロモ−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを調製した。
【０２０３】
ステップ２
上記ステップ１で製造した生成物（０．１９７ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム三水和物（０．３９０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、２−ジメチルアミノピリミジン−５−ボロン酸（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および二酢酸ビス［２−エチルオキサゾリン］パラジウム（ＩＩ）（０．００８３ｇ）のトルエン、水、エタノールの４：１：１混合物１０ｍＬ中懸濁液を還流温度に加熱した。１５分後、反応液を２３℃に冷却した。１時間後、固体を濾取し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄後、気流下で乾燥させて７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを粉末として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１３．３
【０２０４】
（実施例１１７）
７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
実施例１１６の生成物７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１４９ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のエチルアミン（７０％水溶液２ｍＬ）懸濁液をイミダゾール（２ｇ）で処理し、１分間かけて１００℃に加熱して均一溶液にした。反応液を２３℃に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。析出した固体を減圧濾過により回収後、減圧乾燥させて７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝４１２．２
【０２０５】
（実施例１１８）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
実施例１１６、ステップ２の一般的手順を使用し、ただしブロモ−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを使用し、２−ジメチルアミノピリミジン−５−ボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、標記化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
（実施例１１９）
２−（３−エチル−ウレイド）−７−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
実施例１１７の一般的手順を使用し、ただし７−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−２−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの代わりに２−（３−エチル−ウレイド）−７−（４−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを使用して、標記化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】
（実施例１２０）
１−エチル−３−［７−ピリジン−３−イル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
イミダゾール（２ｇ）と（実施例１６、ステップ１のように製造することができる）２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１６０ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の乾燥混合物を加熱して均一な溶融物にした。次にそれを放冷し、凝固させた。固体にピロリジン（０．１ｍＬ）を加え、混合物を加熱して均一な溶融物にした後、２３℃に放冷した。追加のピロリジン（０．１ｍＬ）を加え、反応液を溶融温度で３０秒間加熱した。反応液を室温に冷却し、凝固させた。固体を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧蒸発により得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶出２〜３０％イソプロパノール／ジクロロメタン）により精製して所望の生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）＝３８０．１
【０２０８】
（実施例１２１）
１−エチル−３−［５−（ピロリジン−１−カルボニル）−７−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
（実施例６のように製造することができる）７−ブロモ−２−（３−エチル−ウレイド）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）懸濁液にピロリジン（０．２ｍＬ）を加えた。反応液を２３℃で３０分間、次に８０℃で３日間撹拌した。次に、反応液を水（２ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素水溶液で酸性化した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させて得た固体をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント溶出：０〜２０％イソプロパノール／ジクロロメタン）により精製して標記化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０９】
（実施例１２２）
１−エチル−３−［５−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１６のように製造することができる２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸アミド（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（Ｐｅｄｅｒｓｏｎ，Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．１９７８，８７，２２３，２２９＆２９３）（１．２８ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のトルエン／ジオキサン（１：１）混合物４０ｍＬ中懸濁液を窒素下で１２時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去して固体を得た。この固体をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボチオ酸アミドを固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）３４２。
【０２１０】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−ブタノン（０．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を３時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色固体をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解させ、シリカゲル上で乾燥させた。次にスラリーを、溶離液として１〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して１−エチル−３−［５−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９４。
【０２１１】
（実施例１２３）
１−エチル−３−［５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａに記載のように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および２−エチル−チアゾール（６７４μＬ  ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液を窒素ガスで３分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、２００℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、水層をまたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント０〜２％メタノール／クロロホルム）により精製して５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
ステップ２
ステップ１の生成物（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（９２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）および二酢酸ジブチルスズ（２滴）の乾燥トルエン（５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応装置中、１２５℃で１時間加熱した。室温に冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して１−エチル−３−［５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
（実施例１２４）
１−エチル−３−［５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２１２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４２２ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および２−エチル−チアゾール（６７４μＬ  ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液を窒素ガスで３分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、２００℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ×３）で洗浄し、水層をまたＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント０〜２％メタノール／クロロホルム）により精製して５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
ステップ２
ステップ１の生成物（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（９２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）および二酢酸ジブチルスズ（２滴）の乾燥トルエン（５ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応装置中、１２５℃で１時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄して標記化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
（実施例１２５）
１−エチル−３−［５−（チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１２４、ステップ１の一般的手順を使用し、ただし２−エチル−チアゾールの代わりにチアゾールを使用して５−（チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
ステップ２
実施例１２４、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−（チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
（実施例１２６）
１−（５，７−ジ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
ステップ１
３−ピリジンボロン酸ピナコレートエステル（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６４９ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および実施例１Ａで製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中混合物をＮ２で１０分間パージすることにより脱気した。［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］．ＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３６時間かけて還流温度にした。溶媒を蒸発させ、残渣を熱ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨに抽出し、セライトで濾過し、ＳｉＯ２上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により生成物５，７−ジ−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
ステップ２
ステップ１の生成物（１８５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を加熱してほぼ均一にした。ＴｏｓＮＣＯ（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そこにＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液６．４ｍＬ）を加えた。懸濁液をマイクロ波中１２０℃で１０分間加熱した。冷却後、析出物を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、８０℃で２時間減圧乾燥させて標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
（実施例１２７）
１−エチル−３−（５−ピリジン−２−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
２−ピリジンボロン酸Ｎ−フェニルジエタノールアミンエステル（９８３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（４５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５０６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１０６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波条件下、１５０℃で３０分間、次に１６０℃でさらに３０分間加熱した。得られた懸濁液をＭｅＯＨに溶解させ、ＳｉＯ２に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により生成物５−ピリジン−２−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
ステップ２
実施例１２６、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５，７−ジピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−ピリジン−２−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して標記化合物を得た。
【０２２１】
（実施例１２８）
１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
２−トリブチルスタニルピリミジン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（６０５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２］（８６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）懸濁液を１８時間加熱還流させた後、マイクロ波条件下、１５０℃で１時間加熱した。得られた懸濁液を熱ＭｅＯＨに溶解させ、ＳｉＯ２に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により７−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２２】
ステップ２
温めたステップ１の生成物（３３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液をＴｏｓＮＣＯ（０．４３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１４ｍＬ）を直ちに加え、懸濁液をマイクロ波中１００℃で１２分間加熱した。１時間かけて０℃に冷却後、析出した固体１−エチル−３−（７−ピリジン−３−イル−５−ピリミジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を濾取し、ＭｅＯＨで洗浄し、８０℃で２時間減圧乾燥させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
（実施例１２９）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
２−メチルオキサゾール（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９９，５３，１１６７）（０．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．４２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（０．８４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中混合物に管内で２００℃で１５分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム１５ｍＬおよびヘキサン２００ｍＬで研和した。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９３。
【０２２４】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．２３ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．２８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）および触媒量の二酢酸ジブチルスズ（３滴）のＴＨＦ／トルエン（１：１、１０ｍＬ）中混合物を封管中１００℃で１５時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過し、１０％ＣＨＣｌ３／ヘキサンで洗浄して標的化合物Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６４。
【０２２５】
（実施例１３０）
１−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）とジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍｌ）中混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波照射した。追加のジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃で６０分間照射した。溶媒を蒸発させ、この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１％ＮＨ４ＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２４（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップ２
５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．１９０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を室温で４５分間撹拌した。ＥｔＮＣＯ（０．５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液０．３５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１％ＮＥｔ３、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製後、ＥｔＯＨ中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点２４８〜２５０℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９５（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例１３１）
１−エチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）と１−メチル−ピペラジン（６ｍｌ、５４ｍｍｏｌ）の混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波照射した。溶媒を蒸発させた。得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％ＮＨ４ＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１０（Ｍ＋１）。
【０２２８】
ステップ２
実施例１３０、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して標記化合物を得た。化合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１％ＮＥｔ３、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製後、ＥｔＯＨ中で研和して所望の化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３８１（Ｍ＋１）。
【０２２９】
（実施例１３２）
１−エチル−３−［５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−メチルチアゾール（６２３μＬ  ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＡ（５ｍＬ）懸濁液を窒素ガスで３分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応装置中、２００℃で１０分間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、水層をまたＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた固体をクロロホルムで研和して５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−７ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
ステップ２
ステップ１の生成物（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（２０５μＬ、２．６ｍｍｏｌ）および二酢酸ジブチルスズ（５滴）の乾燥トルエン（６ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応装置中、１２５℃で１時間加熱した。室温で冷却後、析出した固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント０〜２％メタノール／クロロホルム）により精製して１−エチル−３−［５−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
（実施例１３３）
１−エチル−３−（５−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とモルホリン（６ｍｌ、６９ｍｍｏｌ）の混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波照射した。モルホリンを減圧除去し、得られた材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％ＮＨ４ＯＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して５−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９７（Ｍ＋１）。
【０２３２】
ステップ２
実施例１３０、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して１−エチル−３−（５−モルホリン−４−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素を固体として得た。融点：２９８〜３００℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
（実施例１３４）
１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とピロリジン−３−オール（２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４ｍｌ）中混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波照射した。反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄して所望の生成物１−（２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ピロリジン−３−オールを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９７（Ｍ＋１）。
【０２３４】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．５３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を３つのバッチに分割した。各バッチを無水ＤＭＦに懸濁させ、ＴｓＮＣＯ（０．２５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。透明な黄色溶液を得て、室温で終夜撹拌した。ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物に１４０℃で３０分間マイクロ波照射した。３つのバッチを組み合わせ、濾過し、ＴＨＦで洗浄した。この材料をＥｔＯＨ中で研和して１−エチル−３−［５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を固体として得た。融点２９６〜２９８℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６８（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（実施例１３５）
Ｎ−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
ステップ１
実施例１Ａの方法により製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．４０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（０．７８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（０．８０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物に管内で２００℃で１５分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨＣｌ３で繰り返し洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で研和した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム５０ｍＬおよびヘキサン５００ｍＬで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０６。
【０２３６】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．３７ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．４３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）および触媒量の二酢酸ジブチルスズ（５滴）のＴＨＦ／トルエン（１：１、１０ｍＬ）中混合物を封管中１００℃で１５時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過し、１０％ＣＨＣｌ３／ヘキサンで洗浄して粗生成物を単離した。この固体をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液として１〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製後、クロロホルム（１０ｍＬ）およびヘキサン（５００ｍＬ）で研和して標記化合物を固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７７。
【０２３７】
（実施例１３６）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
実施例１３５、ステップ１の一般的手順を使用し、ただし１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾールを使用して５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを得た。得られた濾液を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３３００ｍＬで研和した。得られた固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、廃棄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム５０ｍＬおよびヘキサン４００ｍＬで研和し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９２。
【０２３８】
ステップ２
実施例１３５、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし直前で製造したステップ１の生成物を代わりに使用して、標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６３。
【０２３９】
（実施例１３７）
Ｎ−｛５−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ’−エチル尿素
ステップ１
Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミン（４ｍＬ）と実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に２００℃で３時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン／シクロヘキサンで研和後、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮してＮ５−シクロヘキシル−Ｎ５−メチル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミンを製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
ステップ２
ステップ１の生成物（２９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に取り込んだ。ＴｏｓＮＣＯ（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を温め、１時間かけて室温に放冷した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液６ｍＬ）を加え、得られた混合物に１００℃で１０分間、次に１２０℃で３０分間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで研和して１−［５−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
（実施例１３８）
１−（５−シクロヘキシルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素
ステップ１
シクロヘキシルアミン（４ｍＬ）と実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に１５５℃で１時間マイクロ波照射した。冷却後、生成物をトルエン／シクロヘキサンで研和後、ＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ４）、濃縮してＮ５−シクロヘキシル−７−（ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
ステップ２
ステップ１の生成物（２５６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り込み、氷／水浴上で冷却した。ＴｏｓＮＣＯ（０．１８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３ｍＬ）を加え、得られた溶液に１２０℃で１０分間マイクロ波照射した。溶液を冷蔵庫内で終夜冷却し、得られた析出物を濾取して１−（５−シクロヘキシルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
（実施例１３９）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
実施例１２９、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし２−メチル−オキサゾールの代わりに２−エチル−イソキサゾール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８３，２４，４３９１）を使用して５−（２−エチル−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０７。
【０２４４】
ステップ２
実施例１４３、ステップ３の一般的手順を使用し、ただし関連する出発原料として直前に製造したステップ１の生成物を代わりに使用して標記化合物を得て、溶離液として２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して固体を単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７８。
【０２４５】
（実施例１４０）
１−エチル−３−［５−（２−ｉ−プロピル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１２４、ステップ１の一般的手順を使用し、ただし２−エチル−チアゾールの代わりに２−イソプロピル−チアゾールを使用して５−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−７ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
ステップ２
実施例１２４、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５−（２−エチル−チアゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−（２−イソプロピル−チアゾール−５−イル）−７ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して標記化合物を得た。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜２％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
（実施例１４１）
１−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素
ステップ１
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１．２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を２−ジメチルアミノ−エタノール（０．４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に滴下した。５分後、実施例１Ａに記載のように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物に１２０℃で１時間マイクロ波照射した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。所望の生成物５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９９（Ｍ＋１）。
【０２４８】
ステップ２
実施例１３０、ステップ２の一般的手順を使用し、ただし５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを使用して標記化合物を固体として得た。融点２００〜２０２℃。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７０（Ｍ＋１）。
【０２４９】
（実施例１４２）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（２１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（６００ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）および二酢酸ジブチルスズ（２滴）のトルエンとＴＨＦの混合物（１：１、１０ｍＬ）中懸濁液を、封管内で５時間撹拌しながら１１０℃で加熱した。均一な反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた固体をクロロホルム（１０ｍＬ）およびヘキサン（２５０ｍＬ）で研和した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて１−（５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１７。
【０２５０】
ステップ２
ステップ１で得た１−（５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液０．７１ｍＬ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物に触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加え、得られた混合物を３６時間かけて還流温度に加熱した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して標記化合物を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣ＋）３９０。
【０２５１】
（実施例１４３）
Ｎ−エチル−Ｎ’−［７−ピリジン−３−イル−５−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液０．８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を２−ピロリジン−１−イル−エタノール（０．３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に滴下した。５分後、実施例１４２、ステップ１に記載のように製造することができる１−（５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に１００℃で１５分間マイクロ波照射した。反応混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液０．５ｍｌ）でクエンチした。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中１％ＮＥｔ３、０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製後、ＥｔＯＨ中で研和して所望の化合物を固体として得た。融点１８９〜１９２℃（分解）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９６（Ｍ＋１）。
【０２５２】
（実施例１４４）
１−エチル−３−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
実施例１４４の一般的手順を使用し、ただし２−ピロリジン−１−イル−エタノールの代わりに２−ピペリジン−１−イル−エタノールを使用して標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４１０（Ｍ＋１）。
【０２５３】
（実施例１４５）
Ｎ−メチル−Ｎ’−［５−（３−メチルピリジン−２−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］尿素
ステップ１
２−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−６−フェニル−［１，３，６，２］ジオキサザボロカン（２．７６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、実施例１に記載のように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．６０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（２０ｍＬ）中に取り込んだ。得られた混合物に全出力（３００Ｗ）で４時間にわたりマイクロ波照射した。この時に得られた温度は１５０〜１７０℃の間で変動した。冷却後、メタノールを加え、懸濁液をセライトパッドで濾過した。ＳｉＯ２を濾液に加え、溶媒を回転蒸発により除去した。カラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを得た。
【０２５４】
ステップ２
ステップ１の生成物（２４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に取り込み、そこにＴｏｓＮＣＯ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を直ちに加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そこにＨ２ＮＥｔ（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中２Ｍ溶液を加えた。均一溶液に１００℃で１０分間マイクロ波照射した。冷却後、ＳｉＯ２を加え、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーにより標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
（実施例１４６）
１−エチル−３−（５−ピペラジン−１−イル−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の混合物に１３０℃で６０分間マイクロ波照射した。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して４−（２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。この材料を次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９６（Ｍ＋１）
【０２５６】
ステップ２
ステップ１で製造した材料（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を３つのバッチに分割した。各バッチをＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた後、ＴｓＮＣＯ（０．３ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３ｍｌ、６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物に１３０℃で４０分間マイクロ波照射した。３つのバッチを組み合わせ、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、乾燥させて４−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４６７（Ｍ＋１）。
【０２５７】
ステップ３
ステップ２の生成物４−［２−（３−エチル−ウレイド）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させた。トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１％ＮＥｔ３を含むＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して標的化合物を固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３６６（Ｍ＋１）。
【０２５８】
（実施例１４７）
２−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
実施例６のように製造することができる２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（１．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエン：ＥｔＯＨ：水（２：１：１、１００ｍＬ）中懸濁液を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム中０〜２％ＭｅＯＨのグラジエント）により精製して２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．６９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をエチルアミンのＴＨＦ（１５ｍＬ）中２Ｍ溶液に懸濁させた懸濁液を室温で２日間撹拌させた。固体析出物を濾過して２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
ステップ３
塩化Ｎ−メチルスルファモイル（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（１２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２  １：１混合物（１６ｍＬ）中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムおよび水で洗浄した。得られた固体をクロロホルム（６ｍＬ）中１％ＭｅＯＨで研和して２−Ｎ−メチルスルホニルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
（実施例１４８）
Ｎ−［５−（２，４−ジメチル−１，３−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−Ｎ’−エチル尿素
ステップ１
２，４−ジメチルオキサゾール（０．５４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（０．４６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８４ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（０．５４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６ｍＬ）中混合物に管内で２００℃で１５分間マイクロ波照射した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）、次にＣＨＣｌ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣をＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）で研和した。得られた固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、廃棄した。合わせた濾液を蒸発させ、得られた残渣をクロロホルム（２０ｍＬ）およびヘキサン（８００ｍＬ）で研和して得た固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させた。この粗生成物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に取り込み、シリカゲル上で乾燥させた。次に、この材料をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液として４〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製して所望の生成物５−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０７。
【０２６２】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、イソシアン酸エチル（０．１５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および触媒量の二酢酸ジブチルスズ（３滴）のＴＨＦ／トルエン（１：１、１０ｍＬ）中混合物を封管中１００℃で１５時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、得られた固体を濾過し、ヘキサンで洗浄後、カラムクロマトグラフィー（グラジエント：２〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製して固体を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３７８。
【０２６３】
（実施例１４９）
１−エチル−３−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａと同様に、ただし３−ピリジンボロン酸の代わりに６−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸を使用して製造することができる５−クロロ−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−メチル−オキサゾール（４５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］（１３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５３４ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４ｍＬ）の混合物を２００℃で１５分間マイクロ波照射した。冷却した混合物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中に取り込み、セライトで濾過した後、濾液をＳｉＯ２上に予め吸着させた。カラムクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により得た固体をＤＣＭ／ヘキサンの１：１混合物で研和した。濾過により７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（２−メチル−オキサゾール−５−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミンを得た。
【０２６４】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＣＯ（０．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＳｎＢｕ２（ＯＡｃ）２のジオキサン（４ｍＬ）中混合物を１２５℃で１時間マイクロ波照射した。得られた固体を濾取し、ＤＭＦから再結晶させて標的化合物を得た。この化合物のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３溶液をＳｉＯ２に予め吸着させ、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行って標記化合物を固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
（実施例１５０）
１−エチル−３−（５−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミノ］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−アミン（０．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を室温でブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて迅速に処理した。室温で１時間撹拌後、実施例１４２に従って製造することができる１−（５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−３−エチル−尿素（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で２０分間マイクロ波照射した。冷却後、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液１．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）を加えた。固体析出物を濾取した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＮＥｔ３／５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製後、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅで研和し、減圧乾燥させて所望の生成物を固体として得た。
【０２６６】
（実施例１５１）
２−Ｎ−エチルスルホニルアミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミド
ステップ１
実施例６のように製造することができる２−アミノ−７−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（４．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−ボロン酸（１．４８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のトルエン：ＥｔＯＨ：水（２：１：１、１００ｍＬ）中懸濁液を窒素ガスで５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７時間還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（グラジエント  クロロホルム中０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルを固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．６９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液１５ｍＬ）を室温で７２時間撹拌させた。固体を濾過して２−アミノ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルボン酸エチルアミドを固体として得た。
【０２６８】
ステップ３
塩化Ｎ−エチルスルファモイル（１４１ｍｇ）を、ステップ２の生成物（１３７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中氷冷懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。固体析出物を濾過し、クロロホルムで洗浄し、水洗した。得られた固体をクロロホルム（６ｍＬ）中１％ＭｅＯＨで研和して標記化合物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６９】
（実施例１５２）
１−エチル−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に１８０℃で４時間マイクロ波照射した。溶媒を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＮＥｔ３／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により固体Ｎ５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミンを固体として得た。
【０２７０】
ステップ２
ステップ１の生成物（３７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液をＴｏｓＮＣＯ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した後、６０℃で５分間マイクロ波照射した。室温で１８時間撹拌後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、得られた析出物を濾取し、減圧乾燥させて１−トシル−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。
【０２７１】
ステップ３
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のステップ２の生成物（３１２ｍｇ、０．６０ｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３ｍＬ）に１００℃で１時間マイクロ波照射した。均一溶液をＳｉＯ２上に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＮＥｔ３／０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により得た油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで研和して標的化合物１−エチル−３−［５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７２】
（実施例１５３）
１−エチル−３−（５−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−尿素
ステップ１
実施例１Ａのように製造することができる５−クロロ−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に１８０℃で１２時間マイクロ波照射した。粗反応混合物をＭｅＯＨ／ＤＣＭに取り込み、ＳｉＯ２に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％  １％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭグラジエントから５％ＮＥｔ３／１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によりＮ５−メチル−Ｎ５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，５−ジアミンを得た。
【０２７３】
ステップ２
ステップ１の生成物（０．２６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液にＴｏｓＮＣＯ（０．３８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液３．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を均一溶液に加え、それから固体を直ちに析出させた。混合物に１２０℃で１０分間マイクロ波照射した。１時間かけて５℃に冷却後、析出物を濾取し、少量のＭｅＯＨで洗浄し、６０℃で減圧乾燥させて１−エチル−３−（５−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−７−ピリジン−３−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−尿素を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
（実施例１５４）
選択された化合物のインビトロ抗菌活性を、Ｒｏｕｑｕｅｔｔｅ−Ｌｏｕｇｈｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．２００３，ｐ．１１０１−１１０６，ｐ．１１０３に記載の淋菌株（ｓｔａｉｎ）ＧＣ５２５（ＮＧ−２８８８）について測定した。一般に、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）感受性試験は、米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ１〜２）が推奨する手順に従うか、または下記の記載に従った。
【０２７５】
菌液
淋菌株をチョコレート寒天ＩＩプレート（ＢＢＬ−Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、メリーランド州Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ）上で増殖させ、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター（Ｆｏｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、オハイオ州Ｍａｒｉｅｔｔａ）中３５℃でインキュベートした。マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験について、淋菌を淋菌ブロス（ＧＣＢ）中で試験した。
淋菌ブロス（ＧＣＢ）３
プロテオースペプトン（ＢＢＬ）    １５ｇ
塩化ナトリウム                    ５ｇ
リン酸二カリウム                  ４ｇ
リン酸二水素カリウム              １ｇ
可溶性デンプン（ＢＢＬ）          １ｇ
炭酸水素ナトリウム                ４２０ｍｇ
蒸留水                            １０００ｍＬ
Ｉｓｏｖｉｔａｌｅｘ（ＢＢＬ）    １０ｍＬ
【０２７６】
菌液の同一性は標準の細菌学的方法により確認した４。淋菌株を適切な寒天プレート上に画線して純度および予測されるコロニーの形態を可視化した。グラム染色も使用した。
【０２７７】
永久保存培養液の回収
保存菌液を凍結懸濁液として−７０℃で保存する。淋菌培養液を、７．５％グルコースを含む非働化ウマ血清（Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｅｒｕｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ、コロラド州デンバー）に懸濁させた後で、乾燥氷／エタノール浴中でスナップ凍結させる。
【０２７８】
標準化試験接種材料の調製およびプレート接種
凍結保存培養液を、マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験を行うための最初の微生物源として使用した。保存培養液を使用する前に、少なくとも１回の増殖サイクル（１８〜２４時間）をその各増殖培地上で経過させた。菌液懸濁液をチョコレート寒天ＩＩプレートから直接調製して、カチオンで調整したＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡＭＨＢ、ＢＢＬ、＃ＢＢ２１５０６９）１０ｍＬにした。使用前に、培養液を、波長６００ｎｍに設定したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０分光光度計（マサチューセッツ州Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ）上で光学濃度値１．６〜２に調整した。ランダム培養液をプレーティングして実際のコロニー数を確認した。調節済の培養液を４００倍に希釈して（接種材料０．２５ｍＬ＋ＧＣＢ１００ｍＬ）、出発接種材料約５×１０５ｃｆｕ／ｍＬを産生する淋菌ブロスにした。Ｂｉｏｍｅｋ（登録商標）ＦＸワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ）を使用して、これらの培養液を試験プレート（１００ｕＬ／ウェル）に接種した。４つ以下の接種したプレートを積み重ね、空のプレートで覆った。プレートを、加湿したＣＯ２インキュベーター中３５℃で２０〜２４時間インキュベートした。
【０２７９】
試験化合物（「薬物」）の調製
薬物保存溶液（ＤＭＳＯ中２ｍｇ／ｍＬ）を試験日に調製した。アッセイ内容により必要に応じて薬物の重量を補正した。
【０２８０】
薬物希釈トレーの調製
マイクロブロス希釈保存プレートを、２つの希釈系列、薬物６４〜０．０６ｕｇ／ｍＬおよび薬物１〜０．００１ｕｇ／ｍＬで調製した。高濃度系列について、保存液（２ｍｇ／ｍＬ）２００ｕＬを９６ウェルプレートの複製列に加えた。これを希釈系列における第１のウェルとして使用した。２倍減少系列希釈を、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ）を用いて、それぞれ適切な溶媒／希釈剤１００ｕＬを含む残りの１１ウェルのうち１０ウェルについて行った。列１２は溶媒／希釈剤のみを含み、対照の役割を果たした。低濃度系列の管１について、３１．２５ｕｇ／ｍＬ保存液２００ｕＬを９６ウェルプレートの複製列に加えた。２倍系列希釈を上記のように行った。
【０２８１】
娘プレートに、上記で列挙した保存プレートからＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを用いてスポットをつけ（３．２ｕＬ／ウェル）、上記の生物（１００ｕＬ／ウェル）を接種した。
【０２８２】
試験を判定する
インキュベーション後、各ウェルでの増殖の程度を、試験判定ミラー（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂ  ２２０−１６、Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、バージニア州Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ）を用いて目視で判定した。９６ウェル試験プレートを暗室内で単一の光が上から差し込むようにして判定する。ＭＩＣとは、試験の条件下で巨視的に見える増殖を阻止する薬物の最小濃度である。各薬物希釈系列を反復試験したが、同一結果が常に得られる訳ではない。反復試験のＭＩＣ値が１ウェル（２倍）異なる場合は低い値を報告する。反復試験が２希釈（４倍）異なる場合は中間値を報告する。反復試験間のＭＩＣの変動が４倍を超える場合、結果は無効となり、生物／薬物の組み合わせを繰り返す。
【０２８３】
参考文献
１  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝，ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００４．
２  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝，ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ，２００３．
３  Ｓｈａｐｉｒｏ  ＭＡ，Ｈｅｉｆｅｔｚ  ＣＬ，Ｓｅｓｎｉｅ  ＪＣ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｇａｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  １９８４；２０：８２８−３０．
４  Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ，Ｂａｒｏｎ  ＥＪ，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨ，Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ，Ｙｏｌｋｅｎ  ＲＨ．Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１７５２  Ｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  ＮＷ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ  ２００３６−２９０４  ＵＳＡ，２００３．
【０２８４】
このプロトコルを使用して以下の結果を生成した。
【０２８５】
【表２−１】
2008515874.tif 000041
【０２８６】
【表２−２】
2008515874.tif 000042
【０２８７】
【表２−３】
2008515874.tif 000043
【０２８８】
【表２−４】
2008515874.tif 000044
【国際調査報告】
2008515874.tif 000052
2008515874.tif 000053
2008515874.tif 000054