(57)【要約】【課題】ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及びＩＬ−２７の産生を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物を提供すること。【解決手段】被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法は、それを必要とする被検者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む。
2008520712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、強直性脊椎炎、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、血清陰性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、炎症性肺症候群、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除反転法、アレルギー／アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、鎌状赤血球貧血、ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、ＩＩＩ型過敏性反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、尋常性天疱瘡、慢性サリチル酸中毒、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性の髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状線炎、シェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物の噛み傷の反応によるアレルギー性応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性のブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グラーブ眼症、原発性胆汁性肝硬変症、後部ブドウ膜炎及び間質性肺繊維症からなる群から選択され、前記方法が、それを必要とする被検者に有効量の式（Ｉ）の化合物若し���はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む方法。
【化１】
2008520712.tif 000037
［式中、Ｒ１は、
【化２】
2008520712.tif 000038
、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、或いは、Ｒ２及びＲ４は、共にカルボニルであり、Ｒ３は、Ｒｃ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ  ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｙは、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｕ及びＶの一方はＮであり、他方はＣＲｃであり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル又はアルキルカルボニルである。］
【請求項２】
被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、若年性関節リウマチ、浸透移行性の開始若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症及びライム関節炎からなる群から選択され、前記方法が、それを必要とする被検者に有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む方法。
【化３】
2008520712.tif 000039
［式中、Ｒ１は、
【化４】
2008520712.tif 000040
、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、或いは、Ｒ２及びＲ４は、共にカルボニルであり、Ｒ３は、Ｒｃ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ  ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｙは、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｕ及びＶの一方はＮであり、他方はＣＲｃであり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル又はアルキルカルボニルである。］
【請求項３】
ＩＬ−２３産生を阻害することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＴｈＩＬ−１７細胞の増殖を阻害することを更に含む、請求項３記載の方法。
【請求項５】
ＩＬ−１７産生を阻害することを更に含む、請求項３記載の方法。
【請求項６】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２７又はＩＬ−１２及びＬ−２７の双方の産生を阻害することを更に含む、請求項３記載の方法。
【請求項７】
前記疾患が、喘息、新生児慢性肺疾患又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化５】
2008520712.tif 000041
である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
ＵがＮであり、ＶがＣＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＺがＮであり、ＷがＯである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
ＸがＮＲｃである、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒｃが、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＹがＯ又はＣＨ２であり、ｎが０、１、２、３又は４である、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ３がピリジニルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ３が、
【化６】
2008520712.tif 000042
である、請求項１３に記載の方法。
［式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ｍは、１又は２である。］
【請求項１８】
Ｒａ及びＲｂのいずれかが、
【化７】
2008520712.tif 000043
である、請求項８に記載の方法。
［式中、Ｂは、ＮＲｉ、Ｏ又はＳであり、Ｂ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、Ｒｇは、Ｈ、アルキル又はアルコキシルであり、Ｒｈは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、ｐは、０、１又は２であり、ｑは、０、１、２、３又は４である。］
【請求項１９】
Ｒａ及びＲｂの一方が、
【化８】
2008520712.tif 000044
であり、Ｒａ及びＲｂの他方が、Ｈ又はアルキルである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒｇが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒｈが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２であり、Ｒが、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、ｑが、０、１又は２である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒｇがメチル又はメトキシであり、Ｒ’がＨであり、ｑが０である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
ＵがＮであり、ＶがＣＨである、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
ＺがＮであり、ＷがＯである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＸがＮＲｃであり、Ｒｃが、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＹがＯ又はＣＨ２であり、ｎが０、１、２、３又は４である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ３がピリジニルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
ＹがＯ又はＣＨ２であり、ｎが０、１、２、３又は４である、請求項２０記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ３がピリジニルである、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリールである、請求項１又は２記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ１が、
【化９】
2008520712.tif 000045
である、請求項３１記載の方法。
［式中、Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｍであり、Ｒｊは、ベンゾ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル又はヘテロアリールオキシルであり、Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、ｒは、０、１又は２である。］
【請求項３３】
ＸがＮＲｃであり、Ｒｃが、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ＵがＮであり、ＶがＣＨである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
ＺはＮであり、ＷはＯである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ＹがＯ又はＣＨ２であり、ｎが、０、１、２、３又は４である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＹがＯ又はＣＨ２であり、ｎが、０、１、２、３又は４である、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ３がアリール又はヘテロアリールである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ３がピリジニルである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ３が、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ３が、
【化１０】
2008520712.tif 000046
である、請求項３７に記載の方法。
［式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ｍは、１又は２である。］
【請求項４２】
Ｒ１は、
【化１１】
2008520712.tif 000047
である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒｊがメチル、エチル、プロピル又はベンゾであり、ｒは１又は２である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、
化合物１：
【化１２】
2008520712.tif 000048
化合物２：
【化１３】
2008520712.tif 000049
化合物３：
【化１４】
2008520712.tif 000050
化合物４：
【化１５】
2008520712.tif 000051
化合物５：
【化１６】
2008520712.tif 000052
化合物６：
【化１７】
2008520712.tif 000053
化合物７：
【化１８】
2008520712.tif 000054
化合物８：
【化１９】
2008520712.tif 000055
化合物９：
【化２０】
2008520712.tif 000056
化合物１０：
【化２１】
2008520712.tif 000057
化合物１１：
【化２２】
2008520712.tif 000058
化合物１２：
【化２３】
2008520712.tif 000059
化合物１３：
【化２４】
2008520712.tif 000060
化合物１４：
【化２５】
2008520712.tif 000061
化合物１５：
【化２６】
2008520712.tif 000062
化合物１６：
【化２７】
2008520712.tif 000063
化合物１７：
【化２８】
2008520712.tif 000064
化合物１８：
【化２９】
2008520712.tif 000065
化合物１９：
【化３０】
2008520712.tif 000066
化合物２０：
【化３１】
2008520712.tif 000067
化合物２１：
【化３２】
2008520712.tif 000068
化合物２２：
【化３３】
2008520712.tif 000069
化合物２３：
【化３４】
2008520712.tif 000070
化合物２４：
【化３５】
2008520712.tif 000071
化合物２５：
【化３６】
2008520712.tif 000072
化合物２６：
【化３７】
2008520712.tif 000073
化合物２７：
【化３８】
2008520712.tif 000074
から選択される化合物及びその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はそのプロドラッグである、請求項１又は２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１１月１９日に出願した米国仮出願第６０／６２９，５０５号の利点を請求し、その開示内容は援用によって本願明細書の一部をなす。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、生得的な抵抗と抗原特異的適応免疫とをつなぐ免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）である。Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ  （１９９３）  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １４：３３５例えば、１型Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ１）応答を促進して細胞性免疫を促進する（Ｃｈａｎら（１９９１）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７３：８６９；Ｓｅｄｅｒら（１９９３）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０：１０１８８；Ｍａｎｅｔｔｉら（１９９３）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １７７：１１９９；ａｎｄ  Ｈｓｉｅｈら（１９９３）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：５４７，その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす）。ＩＬ−１２は、ジスルフィド結合し、独立して調節される２種類のサブユニットｐ３５及びｐ４０からなる。ＩＬ−１２は、細菌、細菌生成物、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）、及び細胞内寄生生物によって刺激される際に、食細胞及び抗体提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。ＩＬ−１２の十分に立証された生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのインターフェロン−γ（ＩＮＦ−γ）発現の誘発、及びＴｈ１Ｔリンパ球型へのナイーブＴ細胞の分化である。ＩＬ−１２によって発現が誘発されるＩＦＮ−γは、単球及びマクロファージからのＩＬ−１２産生の強力かつ選択的なエンハンサーである。
【０００３】
サイトカインＩＬ−２３は、ｐ１９サブユニット及びＩＬ−１２と同一のｐ４０サブユニットからなるヘテロ二量体である。活性ＣＤ４＋Ｔ細胞をＩＬ−２３に曝して、ＩＬ−１７の生成を特徴とするＴ細胞サブセット（ＴｈＩＬ−１７細胞）を発現させる（Ｌａｎｇｒｉｓｈら，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２００４），  ２０２：９６−１０５，その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす）。ＩＬ−１７は、多くの自己免疫疾患に関連している。例えば、ＩＬ−２３ノックアウトマウスは、重症障害性のＩＬ−１７の免疫応答を示し、実験的な自己免疫性の脳炎（ＥＡＥ）（多発性硬化症のモデル）及びコラーゲン誘導関節炎に抵抗力がある。更に、ＩＬ−１７によって、急性喘息及び慢性喘息に罹患した患者や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者の肺の好中球活性が増加することが示されている。
【０００４】
ＩＬ−２７は、ＥＢＩ３、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに関連するポリペプチド及びＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連する蛋白質ｐ２８の結合によって形成される。ＩＬ−２７はＴ細胞の成長を促進し、ＩＬ−１２のようにＴｈ１細胞のナイーブＴｈ１細胞の分化に役割を果たすと考えられる。Ｐｆｌａｎｚら，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  （２００２），１６：７７９−７９０
【０００５】
ＩＦＮ−γ産生が行われている特に慢性疾患において、ＩＬ−１２産生がＩＦＮ−γによって増加することが示唆されている。ＩＬ−１２産生を引き起こす感染性又は炎症性の刺激後、強力なフィードバックループが、更なるＩＬ−１２産生の増加をＩＬ−１２誘発ＩＦＮ−γに対して促進し、炎症誘発性サイトカインに起因する過剰産生が引き起こされると推定される。特に、ＩＬ−２３に曝されると、このプロセスによって産生される活性ＣＤ４＋Ｔ細胞が、炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−１７）を産生するＴ細胞のサブセットに分化する。更に、ＩＬ−２７は、ＩＦＮ−γとは無関係に主なＴｈ１特異的転写因子、Ｔ−ｂｅｔ、及びその下流標的ＩＬ−１２Ｒ  β２の発現を誘発することが示唆されている。また、ＩＬ−２７はＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＩＬ−１２Ｒ  β２及びＳｔａｔ４発現の抑制を介してＴｈ１の発現を阻害し、ＩＬ−１２シグナル伝達の損失を引き起こす。Ｌｕｃａｓら，  ＰＮＡＳ  （２００３），  ７００：１５０４７−１５０５２
【０００６】
ＩＬ−１７のみならずＩＬ−１２、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７は、限定されないが、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、１型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患；リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含む多くの自己免疫疾患において決定的な役割を果たす。（例えば、Ｇａｔｅｌｙら（１９９８）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６：４９５；及びＡｂｂａｓら（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：７８７参照し、その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす。）
【０００７】
ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７の阻害は、Ｔｈ１細胞及びＴｈＩＬ−１７細胞の産生を阻害してＩＬ−１７等の炎症誘発性サイトカインを下方制御することによる自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療へのアプローチである。（Ｔｒｅｍｂｌｅａｕら（１９９５）  Ｉｍｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  １６：３８３；及びＡｄｏｒｉｎｉら（１９９７）  Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６８：１７５；及びＬａｎｇｒｉｓｈら，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  （２００４），  ２０２：９６−１０５，  その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす。）従って、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７の産生を阻害する化合物は、自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療するために有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及びＩＬ−２７の産生を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物に関する。一態様では、本発明は式（Ｉ）のピリミジン化合物であることを特徴とする。
【化１】
2008520712.tif 000003
式中、Ｒ１は、
【化２】
2008520712.tif 000004
（以下、ＮＣ（ＲａＲｂ）と称する）、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｒｃ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、イソチオニトロ、ＳＲｃ又はＯＲｃであり、或いは、Ｒ２及びＲ４は、共にカルボニルであり、Ｒ３は、Ｒｃ、アルケニル、アルキニル、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ、ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり、ｎは、０、１、２、３、４、５又は６であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｙは、共有結合、ＣＨ２、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ＝Ｎ−Ｒｃ、Ｃ＝Ｎ−ＯＲｃ、Ｃ＝Ｎ−ＳＲｃ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）又はＮＲｃであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、Ｕ及びＶの一方はＮであり、他方はＣＲｃであり、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ２）、ＮＲｃ又はＮＣ（Ｏ）Ｒｃであり、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリル又はアルキルカルボニルである。また、ｎが２以上である場合、前述のヘテロアリール化合物には、２個以上の異なるＣ（Ｒ２Ｒ４）基があってもよいことに留意する。同じ規則が、他の類似の状況に適用される。
【０００９】
構造式（Ｉ）に記載の本発明のピリミジン化合物のサブセットは、Ｒ１がＮＣ（ＲａＲｂ）であることを特徴とする。これらの化合物において、ＵはＮでもく、ＶはＣＨでもよく、ＺはＮでもよく、ＷはＯでもよい。更に、ＸはＮＲｃでもよく、Ｒｃは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、ＹはＯ又はＣＨ２でもよく、ｎは０、１、２、３、又は４でもよい。
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール（例えばピリジニル）、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。他の実施形態では、Ｒ３は、
【化３】
2008520712.tif 000005
であり、式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ｍは、１又は２である。
【００１１】
このピリミジン化合物のサブセットにおいて、Ｒａ又はＲｂは好ましくは
【化４】
2008520712.tif 000006
Ｂは、ＮＲｉ、Ｏ又はＳであり、Ｂ’は、Ｎ又はＣＲｉであり、Ｒｇは、Ｈ、アルキル又はアルコキシルであり、Ｒｈは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＳＯ２Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲｃＲｄ  ＳＲｃ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳＯ２Ｒｄ、ＣＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり、Ｒ１は、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、ｐは、０、１又は２であり、ｑは、０、１、２、３又は４である。好ましくは、ＢはＮＲｉであり、Ｂ’はＣＨであり、Ｒｇは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ又はエトキシであり、Ｒｈは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メチル、メトキシ、エトキシ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３又はＳ（Ｏ２）ＮＨ２であり、Ｒｆは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、ｑは、０、１又は２である。本発明の別のピリミジン化合物のサブセットは、Ｒ１がアリール又はヘテロアリールであることを特徴とする。これらの化合物において、ＵはＮでもよく、ＶはＣＨでもよく、ＺはＮでもよく、ＷはＯでもよい。更に、ＸはＮＲｃでもよく、Ｒｃは、Ｈ、メチル、エチル又はアセチルであり、ＹはＯ又はＣＨ２でもよく、ｎは０、１、２、３、又は４でもよい。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール（例えばピリジニル）、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ又はＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。他の実施形態では、Ｒ３は、
【化５】
2008520712.tif 000007
であり、式中、Ａ及びＡ’の各々は、独立して、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ｍは、１又は２である。
【００１３】
このピリミジン化合物の第２のサブセットにおいて、Ｒ１は、好ましくは、
【化６】
2008520712.tif 000008
であり、式中、Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＲｍであり、Ｒｊは、ベンゾ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル又はヘテロアリールオキシルであり、Ｒｍは、Ｈ、アルキル又はアルキルカルボニルであり、ｒは、０、１又は２である。好ましくは、Ｒ１は、
【化７】
2008520712.tif 000009
であり、Ｒｊは、メチル、エチル、プロピル又はベンゾであり、ｒは、１又は２でもよい。
【００１４】
本発明の例示的な化合物は、以下に記載される。
化合物１：
【化８】
2008520712.tif 000010
化合物２：
【化９】
2008520712.tif 000011
化合物３：
【化１０】
2008520712.tif 000012
化合物４：
【化１１】
2008520712.tif 000013
化合物５：
【化１２】
2008520712.tif 000014
化合物６：
【化１３】
2008520712.tif 000015
化合物７：
【化１４】
2008520712.tif 000016
化合物８：
【化１５】
2008520712.tif 000017
化合物９：
【化１６】
2008520712.tif 000018
化合物１０：
【化１７】
2008520712.tif 000019
化合物１１：
【化１８】
2008520712.tif 000020
化合物１２：
【化１９】
2008520712.tif 000021
化合物１３：
【化２０】
2008520712.tif 000022
化合物１４：
【化２１】
2008520712.tif 000023
化合物１５：
【化２２】
2008520712.tif 000024
化合物１６：
【化２３】
2008520712.tif 000025
化合物１７：
【化２４】
2008520712.tif 000026
化合物１８：
【化２５】
2008520712.tif 000027
化合物１９：
【化２６】
2008520712.tif 000028
化合物２０：
【化２７】
2008520712.tif 000029
化合物２１：
【化２８】
2008520712.tif 000030
化合物２２：
【化２９】
2008520712.tif 000031
化合物２３：
【化３０】
2008520712.tif 000032
化合物２４：
【化３１】
2008520712.tif 000033
化合物２５：
【化３２】
2008520712.tif 000034
化合物２６：
【化３３】
2008520712.tif 000035
化合物２７：
【化３４】
2008520712.tif 000036
別の態様においては、本発明は、薬理学的に許容できる担体及び有効量の本発明のピロリジン化合物の少なくとも１種類を含有する医薬組成物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを特徴とする。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、強直性脊椎炎、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、血清陰性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、炎症性肺症候群、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除反転法、アレルギー／アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、鎌状赤血球貧血、ＩＩ型糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、ＩＩＩ型過敏性反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、尋常性天疱瘡、慢性サリチル酸中毒、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性の髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状線炎、シェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物の噛み傷の反応によるアレルギー性応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹、ハンセン病逆転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫性のブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グラーブ眼症、原発性胆汁性肝硬変症、後部ブドウ膜炎及び間質性肺繊維症からなる群から選択される方法に関する。前記方法は、式Ｉ又は���願明細書において開示される式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、又はプロドラッグを必要とする患者に投与することを含む。
【００１６】
別の態様においては、本発明は、被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、若年性関節リウマチ、浸透移行性の開始若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症及びライム関節炎からなる群から選択される方法に関する。前記方法は、式Ｉ又は本願明細書において開示される式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、又はプロドラッグを必要とする患者に投与することを含む。別の態様においては、本発明は、被検者の自己免疫疾患又は炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、前記自己免疫疾患又は炎症性疾患が、喘息、新生児慢性肺疾患又は慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される方法である。前記方法は、式Ｉ又は本願明細書において開示される式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、又はプロドラッグを必要とする患者に投与することを含む。上記で開示されるように、ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７産生を特徴とする新規なＴ細胞サブセットに発現する活性ＣＤ４＋Ｔ細胞を刺激する。ＩＬ−１７によって、重症喘息患者及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者の肺の好中球活性が増加することが示されている。
【００１７】
一実施形態において、本発明は、Ｌ−２３、ＩＬ−２７及び／又はＩＬ−１２産生を阻害する方法であって、有効量の式Ｉ又は本願明細書で開示される式のの化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む方法を特徴とする。
【００１８】
別の実施形態において、前記方法は、ＴｈＩＬ−１７細胞の発現又は増殖を阻害する方法であって、式Ｉ又は本願明細書において開示される式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、又はプロドラッグを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、前記方法は、ＩＬ−１７産生を阻害することを更に含む。
【００１９】
別の実施形態において、前記方法は、Ｔｈ１細胞の発現又は増殖を阻害する方法であって、式Ｉ又は本願明細書において開示される式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、多形体、又はプロドラッグを必要とする患者に投与することを含む。一実施形態において、前記方法は、ＩＬ−１７産生を阻害することを更に含む。
【００２０】
更に、本発明のいくつかのピリミジン化合物は、１個以上の二重結合又は１個以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−又はＥ−又はＺ−二重異性体形状として発生できる。すべてのかかる形状は、本発明に含まれる。
【００２１】
本発明の１以上の実施形態の詳細は、添付の図面及び下記の説明に記載される。本発明のその他の特徴、目的及び利点は、説明及び請求項から明白である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール（例えばピリジニル）シクリル、ヘテロシクリルは、置換基及び非置換基の両方を含む。「置換される」という用語は、各々が水素原子を置換する１個以上の置換基（同一又は異なってもよい）を指す。置換基の例には、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアネート、スルホアミド、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルが含まれ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル及びヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ又はニトロによって任意に置換される。
【００２３】
本願明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖又は分鎖状の炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｎ−ペンチルを含む。アルキル基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２４】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状又は分鎖状でありうる不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、２から１２個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む、直鎖状又は分鎖状でありうる不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２６】
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２又はｓｐ炭素は、各々が任意にアルケニル基又はアルキル基の結合点であってもよい。
【００２７】
「シクリル」という用語は、少なくとも１個の非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素３〜８員単環式又は７〜１４員二環式環構造を指し、但し、非芳香族環はある程度の不飽和度を任意に有する。シクリル基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００２８】
一実施形態において、シクリル基の各環の０、１、２、３又は４個の原子が、置換基によって置換されてもよい。シクリル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロヘキセニエル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニエル、シクロヘキサジエニル，シクロヘプテニエル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等が挙げられる。
【００２９】
「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を有する炭化水素環系をいう。概して、単環式アリールは、５〜８員炭素環の有し、二環式アリールは７〜１４員炭素環を有し、三環式アリールは１１〜１４員炭素環を有する。アリール基の例には、制限されるないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ピレニル等が含まれる。
【００３０】
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子又は三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を含む、非芳香族３〜８員単環式、７〜１２員二環式又は１０〜１４員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ又はＳｉから選択され、但し、非芳香族環構造はある程度の飽和度を有してもよい。ヘテロシクリル基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００３１】
一実施形態において、ヘテロシクリル基の各環の０、１、２、３又は４個の原子が、置換基によって置換されてもよい。これらの基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジンイル、２−オキソピロリジンイル、４−ピペリドンイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルフォキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル、チアジアジリル、ジオキサゾリル、１，３−オキサチオーリイル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジチオールイル、オキサチアジニル、ジオキサジンイル、ジチアジンイル、オキサジアジニル、チアジアジニル、オキサジニル、チアジニル、１，４−オキサジン（オキサチン），１，４−ダイオキシン、１，４−ジチイン、１Ｈ−ピラニル、オキサチエピニル、５Ｈ−１，４−ジオキシピニル、５Ｈ−１，４−ジチエピニル、６Ｈ−イソキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル、７ａＨ−オキサゾール［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル等が挙げられる。「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ又はＳ等の少なくとも１個の異原子を含む少なくとも１個の芳香環を有する炭化水素環系を意味する。概して、単環式ならば１〜４個の環ヘテロ原子、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子又は三環式ならば１〜９個のヘテロ原子を有する、芳香族５〜８員単環式、７〜１２員二環式又は１１〜１４員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、他の環原子は炭素である（明記されない限り、適切な水素原子と共に）。ヘテロアリール基は、１個以上の置換基によって任意に置換されてもよい。
【００３２】
一実施形態において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３又は４個の原子が、置換基によって置換されてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシンイル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリルチアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾールイル、ベンゾフリル、インドリジンイル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾールイル、ベンゾオキジアゾールイル、インドリル、テトラハイドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアゾリル、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾールイル、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル、ピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル等が挙げられる。ヘテロアリール基の例には、制限されるないが、フリル、フルオレニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル及びインドリルが含まれる。
【００３３】
本発明の化合物には、化合物自体、及び該当する場合、その塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグが含まれる。本願明細書で使用される「薬理学的に許容できる塩」という用語は、例えば、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物の酸性及び塩基性基から形成された塩である。例示的な塩には、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ベシレート、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれる。「薬理学的に許容できる塩」という用語は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基及び薬理学的に許容できる無機又は有機塩基を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。好適な塩基としては、限定されないが、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物、他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物、アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ−、ビス−又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ、Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等が挙げられる。「薬理学的に許容できる塩」という用語は塩基性官能基、例えばアミノ官能基、及び薬理学的に許容できる無機酸又は有機酸を有する本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な酸には、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸水素酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００３４】
本願明細書で使用される「多形体」という用語は、本発明の化合物又はその複合体の固晶形状を意味する。同一の化合物の異なる多形体は、異なる物理特性、化学特性及び／又は分光学特性を示すことができる。異なる物理特性には、限定されないが、（例えば熱又は光への）安定性、（製剤及び製品製造に重要な）圧縮性及び密度、（生物学的利用能に作用できる）溶解性が含まれる。安定性の差は、化学反応性（例えば、剤形が、１種類の多形体からなる場合、別の種類の多形体からなる場合より速く変色するような酸化差異）、機械特性（例えば、キネティクス的に優れた多形体が、熱力学的に安定した多形体に変化する場合、錠剤は貯蔵時に崩壊する）又はその両方（例えば、１種類の多形体の錠剤が、高湿度で崩壊しやすい）の変化に起因すると考えられる。多形体の異なる物理特性は、その加工処理に影響を与えることがある。例えば、１種類の多形体は、例えばその粒子の形状又は寸法分布によって別の種類の多形体より、溶媒和化合物を形成しやすいか、或いは不純物を取り除くための濾過又は洗浄することが困難である。
【００３５】
本願明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有分子間力によって結合される理論量又は非理論量の水を更に含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００３６】
本願明細書で使用される「クラスレート」という用語は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒又は水）を有する空間（例えばチャネル）を含む結晶格子の形状の本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００３７】
特に明記しない限り、本願明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を提供するために、（インビトロ又はインビボでの）生物学的条件で、加水分解、酸化又はその他の方法で反応できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件で、かかる反応後にのみ活性になってもよく、或いは未反応形状で活性を有してもよい。本発明で検討されるプロドラッグの例には、限定されないが、生物学的な加水分解性アミド、生物学的加水分解性エステル、生物学的加水分解性カルバミン酸塩、生物学的加水分解性炭酸塩、生物学的加水分解性ウレイド、及び生物学的加水分解性リン酸塩類似体のような生物学的加水分解性部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の類似体又は誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ又は−ＯＮＯ２部分を含む本願明細書に開示される式のいずれかの化合物の誘導体が含まれる。一般的に、プロドラッグは、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）１７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．、５ｔｈ  ｅｄ）に記載の周知の方法を用いて調製できる。
【００３８】
特に明記しない限り、本願明細書で使用される「生物学的加水分解性アミド」という用語は、「生物学的加水分解性エステル」、「生物学的加水分解性カルバミン酸塩」、「生物学的加水分解性炭酸塩」、「生物学的加水分解性ウレイド」、及び「生物学的加水分解性リン酸塩類似体」は、各々、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド及びリン酸塩類似体を意味し、１）化合物の生物活性を無効化せず、インビボの化合物の有利な特性、例えば摂取、作用持続時間又は作用の発現を付与し、或いは、２）それ自体が生物学的に不活性であるが、生物学的に活性である化合物にインビボで変換される。生物学的加水分解性アミドの例には、限定されないが、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。生物学的加水分解性エステルの例には、限定されないが、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルが含まれる。生物学的加水分解性カルバミン酸塩の例には、限定されないが、低級アルキルアミン、置換エンチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが含まれる。
【００３９】
本願明細書で使用される「動物」、「被検者」及び「患者」という用語は、限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒト（好ましくは、ヒト）が含まれる。本願明細書で使用される「それを必要とする被験者」という用語は、自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患する被検者又は自己免疫疾患又は炎症性疾患を発症する素因（例えば遺伝子素因）のある被検者を意味する。更に、寛解期の自己免疫疾患又は炎症性疾患に罹患する被検者にとって、自己免疫疾患又は炎症性疾患の再発を予防するために、本発明の１種類以上の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグによる治療を必要である場合がある。
【００４０】
上記の化合物は、本願明細書において開示される合成方法のみならず、米国特許第６，６９３，０９７号明細書、米国特許第６，６６０，７３３明細書、米国特許第６，８５８，６０６明細書及び米国仮出願第６０／６２６，６０９号明細書に記載の従来技術の方法で調製でき、その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす。例えば、ピリミジン化合物（例えば化合物１−２７）は、出発原料として２，４，６−トリクロロ−ピリミジンを用いて調製することができる。３個のクロロ基は、種々の置換基と置換される。詳しくは、例えば、第１のクロルグループ（例えば６位）は、モルホリニルピリミジンを形成するために、例えばモルホリンと反応することができる。２−アリール及び２−アルキルピリミジン（ａｌｋｙｌｐｙｒｉｍｉｄｉｎｄｅ）ジクロロ化合物は、アミジンをマロン酸エステルと反応させ、次いでオキシ塩化リンで処理して調製することができる。第２のクロロ基は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、アルコールのような求核試薬と反応させることによって置換することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｙは、ＣＨ２である（例えば化合物１））の化合物は、触媒として有機パラジウム化合物の存在下で、塩化ピリミジンをグリニャール試薬、有機スズ試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸又は有機亜鉛試薬と反応させることによって調製することができる。異性体形状は生成されてよい。所望の異性体生成物が、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって分離することができる。例えば、第３のクロロ基は、例えばヒドラジンと置換反応し、更に結合したヒドラジン基の１級アミンは、アルデヒド、例えばインドール−３−カルボキシアルデヒドと反応してヒドラゾン結合を形成する。従って、本発明のピリジン化合物が得られる。好ましい場合、他の型の結合が、同じような反応によって調製できる。ピリミジニル中間体及び求核試薬の高感度部分は結合前に保護できる。適切な保護基については、Ｇｒｅｅｎｅ  （１９８１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照し、その教示内容は援用によって本願明細書の一部をなす。このように得られたピリミジン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー又は結晶化によって更に精製することができる。
【００４１】
本願明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症性及び免疫性のいかなる疾患を治療及び予防するのに有用である。特に、本発明の化合物は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生を阻害するのに有用である。ＩＬ−１２及びＩＬ−２７は、更にＩＬ−１２産生を増大させ、多くの自己免疫疾患及び炎症性疾患の病原体の発症過程に関連しているＴｈ１リンパ球にナイーブＴ細胞への分化を引き起こすＩＮＦ−γを産生する。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１７（多くの自己免疫疾患及び炎症性疾患の発症過程に関連する他のサイトカイン）を産生するＴｈＩＬ−１７細胞への活性ＣＤ４＋Ｔ細胞の分化を刺激することを示している。従って、一態様において、本発明は、有効量の本願明細書に記載の式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することによって、被検者中のＴｈ１細胞産生及び／又は発現を阻害して自己免疫疾患及び炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供する。
【００４２】
いかなる理論に束縛されることなく、ＩＬ−１２及びＩＬ−２７の作用のいずれかによって、Ｔｈ１Ｔリンパ球型の発現を促進するＴ及びＮＫ細胞からＩＮＦ−γの発現が誘発されるため、本発明の化合物を使用してＴｈ１細胞産生を阻害することができる。従って、別の態様において、本発明は、有効量の本願明細書に記載の式の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することによって、被検者中のＴｈ１細胞の増殖及び／又は発現を阻害する方法を特徴とする。
【００４３】
いかなる理論に束縛されることなく、ＩＬ−２３の作用のいずれかによって、炎症誘発性サイトカインＩＬ−１７を産生するＴｈＩＬ−Ｉ７リンパ球型に活性ＣＤ４＋Ｔ細胞の分化が促進されるため、本発明の化合物を使用して、ＴｈＩＬ−Ｉ７リンパ球への活性ＣＤ４＋Ｔ細胞の分化及び／又はＴｈＩＬ−１７リンパ球の増殖を阻害することができる。従って、別の態様において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することによって、被検者においてＴｈ１細胞産生及び／又は発達を阻害する方法を特徴とする。
【００４４】
「炎症性障害」という用語は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７  ａｎｄ／ｏｒ  ＩＬ−１７産生によって引き起こされる、悪化する又は媒介されるいかなる炎症性疾患、障害又は状態も含む。かかる炎症性障害には、限定されないが、喘息、成人呼吸促迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫関節炎（リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、突発性血小板減少性紫斑点病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含む）、円形脱毛症、節足動物刺傷反応に起因するアレルギー応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、（スティーヴェンズ−ジョンソン症候群のような）薬疹、らい病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脊髄炎、無形成貧血、赤芽球ろう、突発性血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グレーブス眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎、及び間質性肺線維症が含まれてもよい。
【００４５】
「炎症性障害」には、急性炎症性障害が明白に含まれる。急性炎症性障害には、移植片対宿主病、移植拒絶、敗血症性ショック、内毒血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎（例えば、ウイルス、細菌、ライム病関連）、喘息の急性発症及び免疫疾患の急性発症が含まれる。「炎症性障害」には、慢性炎症性障害が明白に含む。慢性炎症性障害の非限定例には、喘息、風疹関節炎、及び全身性紅斑性狼瘡、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びリウマチ関節炎のような慢性自己免疫疾患が含まれる。
【００４６】
「免疫不全」又は「自己免疫不全」という用語には、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３及び／又はＩＬ−２７産生によって引き起こされ、悪化し又は媒介される免疫性の疾患、障害又は状態が包含される。かかる免疫疾患には、限定されないが、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎／精管切除反転法、アレルギー／アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、ＩＩＩ型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群）、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性粟粒肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに限定されない）、慢性サリチル酸中毒等が含まれることができる。ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  １２ｔｈ−１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｒａｈｗａｙ，  Ｎ．Ｊ．（１９７２，  １９７７，  １９８２，  １９８７，  １９９２，  １９９９），  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，  Ｗｅｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ，  ｅｄｓ．，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｐｐｌｅｔｏｎ及びＬａｎｇｅ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  Ｃｏｎｎ．（１９９８，  ２０００）を参照し、各々は援用によって本願明細書の一部をなす。
【００４７】
本願明細書に記載の化合物及び組成物は、炎症性疾患及び免疫疾患を治療及び予防するのに有用である。前記方法は、炎症性疾患及び免疫疾患の治療が必要な被検者に、有効量の本発明の化合物、若しくはその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明による治療は、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％又は９９％のインビボ又はインビトロで判定されるＩＬ−１２−、ＩＬ−２３−、ＩＬ−２７又はＩＬ−１７関連障害（例えば、炎症性疾患又は免疫疾患）の少なくとも１種の症候又は徴候の軽減又は予防を提供する。
【００４９】
本願明細書で用いられる「有効量」という用語は、炎症性疾患又は免疫疾患の重症度、期間、進行又は発現を軽減又は改善し、炎症性疾患又は免疫疾患の発症を予防し、炎症性疾患又は免疫疾患を退行させ、炎症性疾患又は免疫疾患に関連する症候の再発、進行、発現又は進行を予防し、或いは他の療法の予防又は治療効果を増大又は改善するのに十分な本発明の化合物の量を指す。本発明のピリミジン化合物の有効量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／Ｋｇである。当業者に理解されるように、有効投与量は、治療する疾患、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の使用等の他の治療法を併用する可能性よって変動する。
【００５０】
また、本発明の範囲内で、医薬組成物は、１種類以上のピリミジン化合物及び薬理学的に許容できる担体を含有する。
【００５１】
本発明の方法を実施するために、ピリミジン化合物を、医薬組成物の成分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、腟内又は埋込み型のリゼルバにより投与できる。本願明細書中で使用される「非経口」という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸腔内、くも膜下腔内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【００５２】
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、当該技術分野の公知の技術に従い、適当な分散剤又は加湿剤（例えば、ツイーン８０等）及び懸濁化剤を使用して製剤化できる。滅菌注射できる製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射できる溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容できるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌した不揮発油は、溶媒又は懸濁培地（例えば、合成モノグリセリド又はジグリセリド）として従来的に使用される。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬理学的に許容できる油、特にそのポリオキシエチル化体等の注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液には、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤又はカルボキシメチルセルロース、若しくは類似の分散剤も含めることができる。Ｔｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎのような他の一般に使用される界面活性剤又は薬理学的に許容できる固体、液体、若しくは他の剤形の製造において広範に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用できる。
【００５３】
経口投与用組成物には、任意の経口的に許容できる剤形であってよく、限定されないが、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び液剤が含まれる。経口使用の錠剤の場合、広範に用いられる担体には乳糖及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も通常添加される。カプセル形状での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤又は乳剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と共に油相に懸濁又は溶解してもよい。所望の場合に、ある種の甘味料、着香料又は着色料を添加することもできる。鼻腔内エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従い調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、炭化フッ素及び／又は当技術分野で周知の他の可溶化剤又は分散剤を用い、食塩水中の溶液として調製できる。また、本発明のアピリミジン性化合物は、直腸内投与用の坐剤形状によって投与することができる。
【００５４】
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分に適合性があり（及び好ましくはそれを安定化でき）、処置される被験者に対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特異的に高い溶解性の複合体を形成するシクロデキストリン等の可溶化剤又は１種類以上の可溶化剤は、ピリミジン化合物を送達するための医薬賦形剤として利用できる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ  ＃１０を含む。
【００５５】
ピリミジン化合物の生物活性は、様々な細胞アッセイによって評価できる。かかるアッセイの１つは、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はヒト単球細胞系統（ＴＨＰ−１）からの細胞を使用して行うことができる。細胞は、試験化合物の存在下で、ヒトインターフェロン−γ（ＩＮＦγ）とリポ多糖又はＩＦＮγと黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉの組み合わせによって刺激される。ＩＬ−１２産生の阻害レベルは、抗ヒトＩＬ−１２抗体によるサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用することにより、ｐ７０の量を判定することによって測定できる。次に、試験化合物のＩＣ５０が測定される。具体的に、ＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞は、試験化合物でインキュベートされる。細胞生存度は、ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）の生物還元を用いて評価される。
【００５６】
本発明の化合物によるＩＬ−２３阻害の阻害率は、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）又はヒト単核球細胞株（ＴＨＰ−１）が、試験化合物の存在下で、ヒトインターフェロン−γ（ＩＦＮγ）及びリポ多糖体（ＬＰＳ）又はＩＦＮγ及び黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉ（ＳＡＣ）の組合せによって刺激される類似のアッセイで測定してもよい。ＩＬ−２３産生の阻害率は、ＩＬ−２３抗体のｐ１９サブユニットを認識する抗体と共にサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを使用し、ｐ１９の量を測定して判定できる。次に、試験化合物のＩＣ５０が求められる。かかる分析は、本願明細書の実施例３０で開示される。
【００５７】
以下の特定の実施形態は専ら例示的であり、他の開示箇所を限定しないと決して解釈するべきではない。本願明細書に記載の全ての参考文献及び出版物は、援用によって本願明細書の一部をなす。
【００５８】
＜実施例１：化合物１の調製＞
Ｎ−｛２−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル−プロピル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）ヒドラジン３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−プロピルイオジド（１．２２４ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ乾燥ＴＨＦ溶液に、高活性亜鉛（ＴＨＦに懸濁、Ａｌｄｒｉｃｈ社のＲｉｅｋｅ金属、５．２ｍＬ  ０．０５ｇ／ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を得た。混合物を、室温で一晩撹拌した。２，４−ジクロロ−６−モルホルモピリミジン（０．９３２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）及びトランス−ベンジル−（クロロ）−ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、６００℃で２日間撹拌した。ルーチンワークアップ後、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−２−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）プロピル］−６−モルホリノピリミジン（０．３４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ，２２．４％）を２−クロロ−４−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）プロピル］−６−モルホリノピリミジン（０．４５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，３０％）から分離した。
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．７０−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．３２  （ｓ，  ＩＨ）；  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７３−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６０−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７６  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２．６３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；及び２．０１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ）
【００６０】
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８０．２  （Ｍ＋Ｈ）更に、４−クロロ−２−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−６−モルホリノピリミジン（０．３４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）をヒドラジン（０．２９ｇ，９ｍｍｏｌ）と反応させ、白色固体の２−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−４−ヒドラジノ−６−モルホリノピリミジン（０．３０ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，８９％）を得た。
【００６１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．７３−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ５．８８  （ｓ，  ＩＨ）；  ５．７４  （ｓ，  ＩＨ）；  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７６−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６９  （ｄ，  Ｊ＝  ０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．５６−３．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）；及び２．００−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７４．２  （Ｍ−Ｈ）
【００６２】
２−［３−（３，４−ジメトキシフェネチル）−プロピル］−４−ヒドラズモ−６−モルホリノピリミジン（０．１７７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、インドール−３−カルボキシアルデヒド（０．０７３ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（２０ｍｇ，触媒（ｃａｔ．））を含む５ｍＬメタノール溶液を、７００℃で４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、薄茶色の固体の化合物Ｉ（０．２１  ｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ，  ８４  ％）を得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．２９−８．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．００  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２３−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．７４−６．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．３０  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．７８−３．８４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６７−３．７０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６３−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），及び２．０３−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０１．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
＜実施例２：化合物２の調製＞
Ｎ−（２−ｎ−ブトキシ−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン−７８℃の２，４，６−トリクロロピリミジン（２５ｇ，１３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、モルホリン（１１．８９ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２５ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた反応混合物を７８℃で５時間撹拌した後室温に戻した。反応液を水洗した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧除去した。粗残渣（２，４−ジクロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン）をＥｔＯＡｃから再結晶し、白色結晶（２４．７ｇ，７７％）１５ｇを得た。
【００６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．４０  （ｓ，  ＩＨ）；及び４．０  −  ３．５  （ｍ，  ８Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３４．０  （Ｍ＋Ｈ）
【００６６】
Ｎ２下の０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）のｎ−ブタノール（０．６３３ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．３０７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）をすばやく添加した。得られた懸濁液を、０℃で０．５時間のために撹拌された。２，４−ジクロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（２ｇ，８．５４ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。懸濁液を室温に戻して１２時間攪拌後、反応混合物を氷／ブラインで脱活し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／６）を用いて精製し、１．４ｇの２−ｎ−ブトキシ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（白色固体、６０％）を得た。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．２０  （ｓ，  ＩＨ）；  ４．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．７８  −  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６６  −３．５６  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．８０  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．５４  −  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；及び０．９６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．１  （Ｍ＋Ｈ）
【００６８】
ジオキサン（５０ｍｌ）の２−ｎ−ブトキシ−４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（１．３８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（１．６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応液を９５°Ｃまで加熱し、Ｎ２下で１２ｈ撹拌された。室温に放冷後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶剤を減圧除去した。粗残渣をメタノールから再結晶し、白色結晶の２−ｎ−ブトキシ−４−ヒドラジノ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（１．１０ｇ，８１％）を得た。
【００６９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：５．８９  （ｂｒ  ｓ，  ＩＨ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６２  −３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８２  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），及び０．９６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９，  ３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
２−ｎ−ブトキシ−４−ヒドラジノ−６−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（２００ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、インドール−３−カルボキシアルデヒド（１０８．６ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）と酢酸（１滴）を順次添加した。混合反応物を室温で１２時間攪拌して白色の固体を沈殿させた。白色沈殿物を生成して収集し、２ｍＬのメタノールで洗浄して２００ｇの化合物２（６８％）を得た。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．３６  （ｂｒ  ｓ，  ＩＨ），  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ６．６，  １．８，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．６），  ３．８４  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  −３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０  −  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），及び０．９６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９，  ３Ｈ）；ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００７２】
＜実施例３：化合物３の調製＞
Ｎ−（２−（４−ヒドラキシブチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジンＴＨＦ（全容量８０ｍＬ）中の４−エトキシ−４−オキソ−臭化ブチル亜鉛（ＴＨＦ（２５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ０．５Ｍ）の２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（４．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）及びトランス−ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで２日間撹拌した。ルーチンワークアップ後、フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、白色固体の４−クロロ−２−（４−エトキシ−４−オキソ−ブチル）−６−モルホリノピリミジン（２．０７３ｇ，６．６０ｍｍｏｌ，３３．０％）を得た。
【００７３】
−７８℃の４−クロロ−２−（４−エトキシ−４−オキソ−ブチル）−６−モルホリノピリミジン（１．１０８ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、ヒドリドアルミン酸ジイソブチル（ＤＩＢＡＬ）（４．７２ｍＬ，トルエン中ｌ．５Ｍ，  ７．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、得られた反応混合物を０℃にゆっくり暖め、０℃で１０分間維持した。ルーチンワークアップ後、フラッシュクロマトグラフィーを用いて、淡黄色固体の４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−６−モルホリノピリミジン（０．７６ｇ，２．８０ｍｍｏｌ，７９％）を得た。
【００７４】
１Ｒ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．３３  （ｓ，１Ｈ），  ３．７６−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６１−３．６８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．７６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  １．８１−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）；及び１．６０−１．７４  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７０．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００７５】
代表的な方法に従って、４−クロロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−６−モルホリノピリミジン（０．５４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ヒドラジン及びインドール−３−カルボキシアルデヒドと反応させ、オフホワイト色固体化合物３（０．７５ｇ、１．９０  ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【００７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．４７  （ｓ，  ＩＨ）；  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１７−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．７２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）；  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）；  ３．４１−３．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４９−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７６  （ｍ  ２Ｈ）；及び１．４２−１．５３  （ｍ  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５．１  （Ｍ＋Ｈ）
【００７７】
＜実施例４：化合物４の調製＞
Ｎ−［２−（２−［１．３］ジオキサン−２−イル−エチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン化合物４を、実施例１に記載される同様の方法で調製した。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．４６  （ｓ，  １ＩＨ）；  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｄ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．００  （ｄｄ，  Ｊ＝  １１．４  Ｈｚ，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．６４−  ３．７２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．５４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ）；  ２．５０−２．５９  （ｍ，  ２Ｈ）；  １．８０−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），及び１．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ９．６  Ｈｚ，  ＩＨ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３７．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００７９】
＜実施例５：化合物５の調製＞
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［２−（３−メトキシ−プロピル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン方法に従ってＮ−（２−（４−ヒドロキシブチル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン（化合物３）、４−クロロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）−６−モルホリノピリミジン（０．８１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を合成し、水素化ナトリウム（０．４８ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）で１０分間、０℃の３０ｍＬＴＨＦ中のＭｅＩ（０．８９５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）で５時間メチル化し、無色ビスカスオイルの４−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−６−モルホリノピリミジン（０．７９２ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
【００８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：６．３２  （ｓ，  ＩＨ），  ３．７５−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６１−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；及び２．００−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６２．１  （Ｍ＋Ｈ）
【００８１】
代表的な方法に従って、４−クロロ−２−（３−メトキシプロピル）−６−モルホリノピリミジン（０．７８３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン及びインドール−３−カルボキシアルデヒドを順次処理し、０．８９ｇの化合物５（２．２６ｍｍｏｌ，７５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．４６  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６４  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２６  （ｓ，  ＩＨ）；  ８．１７−８．２０  （ｍ，  ＩＨ）；  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．４  Ｈｚ，  ＩＨ）；  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２．４  Ｈｚ，  ＩＨ）；  ７．１５−  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．１６  （ｓ，  ＩＨ），  ３．７０−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．５２−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．３７  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．２３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．５０−２．５７  （ｍ，  ２Ｈ），及び１．８８−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９５．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００８２】
＜実施例６：化合物６の調製＞
３−（４−［Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イルスルファニル｝−プロパン−１−オール化合物６を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．４８  （ｓ，  ＩＨ）；  １０．６８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．２６  （ｓ，１Ｈ）；  ８．１５−８．１８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４２−７．４４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１６−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．６５−３．７１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．４８−３．５６  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．０６  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），及び１．７６−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３．１  （Ｍ＋Ｈ）
【００８４】
＜実施例７：化合物７の調製＞
３−｛２−［Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルスルファニル｝−プロパン−１−オール化合物７を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．３４  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．０５−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｔ，  Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．５０−３．６８  （ｍ，  １０Ｈ）；  ３．２０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；及び１．７８−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１３．１  （Ｍ＋Ｈ）
【００８６】
＜実施例８：化合物８の調製＞
Ｎ−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−６−モルホリン−４−イル−］−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン化合物８を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００８７】
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ），  δ  （ｐｐｍ）：８．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝  ７．２，  １．８，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．００  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．４４  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３２  −  ７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．５１−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；，  ４．２２  −  ４．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．９６  −  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．８４  −  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．７０  −  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．４７  （ｓ，  ３Ｈ）；及び１．３８（ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００８８】
＜実施例９：化合物９の調製＞
Ｎ−｛２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン化合物９を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００８９】
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．４３  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ  １Ｈ）；  ８．２  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝  ２．７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４６−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝  １  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ４．４５  （ｄ，  Ｊ＝  ３．６Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．４５  （ｔ，  Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８７  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ３．８６  （ｄ，  Ｊ＝  ３．９Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ３．８１  （ｓ，  ４Ｈ）；  ３．６７（ｓ，  ４Ｈ）；及び３．０４  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５０３．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００９０】
＜実施例１０：化合物１０の調製＞
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン化合物１０を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００９１】
１ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ），  δ  （ｐｐｍ）：９．３  （ｂｓ  ，  １Ｈ）；  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．５５−８．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．２８−８．２６  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６２−７．５７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４１−７．１０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ）；  ３．６２  （ｓ，  ４Ｈ）；及び３．２６  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６Ｈｚ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００９２】
＜実施例１１：化合物１１の調製＞
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン化合物１１を、実施例１に記載される同様の方法で調製した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．４７  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．５０（ｄ，  Ｊ  ＝４．５  Ｈｚ，  ＩＨ）；  ８．２６  （ｓ，  ＩＨ）；  ８．２０−８．１８  （ｍ，  ＩＨ）；  ７．７２−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４５−７．４２  （ｍ，  ＩＨ）；  ７．２９−  ７．１８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．１７（ｓ，  ＩＨ）；  ３．７３  （ｓ，  ４Ｈ）；  ３．５  （ｓ，  ４Ｈ）；  ２．７９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２−５８−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；及び２．１８−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４２．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００９４】
＜実施例１２：化合物１２の調製＞
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン化合物１２を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  ），δ  （ｐｐｍ）：８．５５−８．４８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６５−７．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４９−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３０−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６４  （ｔ，  Ｊ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８１−３．７５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６４−３．６１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；及び２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１９．２  （Ｍ＋Ｈ）
【００９６】
＜実施例１３：化合物１３の調製＞
Ｎ−（３−エチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン化合物１３を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５８−８．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６４−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３０−７．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．０５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．０７（ｓ，  １Ｈ）；  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８０−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６４−３．６１（ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２６（ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２．４０  （ｑ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）；及び１．４５  （ｔ，  Ｊ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３３．３  （Ｍ＋Ｈ）
【００９８】
＜実施例１４：化合物１４の調製＞
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピリミジン−４−イル−ヒドラジン化合物１４を、実施例１に記載される同様の方法で調製した。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：９．６  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．５３  （ｄ，  Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７６  （ｓ，  ＩＨ）；  ７．５６  （ｔ，  Ｊ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４９−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．１８−７．０６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．８１−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６９−３．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８９  （ｔ，  Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２．７１  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）；及び２．２２  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，  ２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値：３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
＜実施例１５：化合物１５の調製＞
Ｎ−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−（１−ｍ−トリル−エチリデン）−ヒドラジン化合物１５を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３２−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３−  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）
【０１０２】
＜実施例１６：化合物１６の調製＞
Ｎ−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチリデン］−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン化合物１６を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：９．３５  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．５４  （ｄｄ，  Ｊ＝  ０．９，  ４．２  Ｈｚ，  ＩＨ）；  ８．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３６−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２７−７．１２０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６  ８（ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．７６−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６０−３−５７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ）；及び３．３３−３．２８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
＜実施例１７：化合物１７の調製＞
３−メチル−ベンズアルデヒドＯ−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）ピリミジン−４−イル］−オキシム化合物１７を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５６−８．５３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６２−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．３８−７．２６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．１８−７．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６８  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８０−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６７−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２９  （ｔ，  Ｊ＝  ６．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；及び２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２０．１  （Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】
＜実施例１８：化合物１８の調製＞
１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒドＯ−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキシム化合物１８を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  （ｐｐｍ）：１１．８２  （ｂｓ，  １Ｈ）；  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．９３（ｓ，  １Ｈ）；  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝  ７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．１８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．５７  （ｔ，  Ｊ＝  ６．３Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．６７  （ｓ，  ４Ｈ）；  ３．５６  （ｓ，  ４Ｈ）；及び３．１５  （ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４５．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１０８】
＜実施例１９：化合物１９の調製＞
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−Ｎ’−｛６−モルホリン−４−イル−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン化合物１９を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：９．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１８−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．４４  −７．４１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．２６−７．１８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ６．０８  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ４．２９  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８０−３．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；及び３．６７−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６０．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１１０】
＜実施例２０：化合物２０の調製＞
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−｛６−モルホリン−４−イル−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシル−ピリミジン−４−イル｝−ヒドラジン化合物２０を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）；  ８．３０−８．２３  （ｍ，  ＩＨ）；  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５０−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．３２−７．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２０−７．１７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ）；  ４．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ４．３５  （ｔ，  Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．８３−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．６８−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ）；及び２．４０（ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３５．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】
＜実施例２１：化合物２１の調製＞
ブチル−｛４−［Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−アミン化合物２１を、実施例２に記載される同様の方法で調製した。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ｐｐｍ：８．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （  ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９６  （ｓ，１Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ＝４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．３，  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５−１．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２−０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１１４】
＜実施例２２：化合物２２の調製＞
ブチル−｛４−［Ｎ’−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−ヒドラジン］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル｝−アミン３−ヒドロキシピリジン（９５０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃の窒素保護下で、ＮａＨ（油中６０％）（４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を０℃で０．５時間撹拌し、２，４，６−トリクロロピリミジン（１．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に戻し、２時間攪拌後、反応物を氷ブラインで脱活し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空蒸発させた。硬化生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：７）のカラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の生成物（１．８０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を、モルホリン（２．５ｇ，２８ｍｍｏｌ）にゆっくり添加した。反応混合物を、０℃で１時間、更に室温で１時間撹拌した。混合物を水洗した。有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空蒸発させた。異性体をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、１：７及び１：３）のカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、４−［６−クロロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（３２０ｍｇ，１４．７％）を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７  Ｈｚ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  ｊ＝１．５，  Ｊ＝３．３  Ｈｚ），  ７．５３−７．４９（  ｍ，１Ｈ  ），  ７．３４−７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１−  ０  ３．４８（ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９３．１
【０１１６】
４−［６−クロロ−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン（２９５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素保護下で無水ヒドラジン（０３２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１５分間加熱した。室温に放冷後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２及びＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ（９５：５））のカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成し、収率６２％の［６−モルホリン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１８０ｍｇ）を得た。Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）２８９．２［６−モルホリン−４−イル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１８０ｍｇ）（１４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びｍ−トリルアルデヒド（７２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、酢酸（１滴）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、白色固体を沈殿させた。得られた沈殿物をろ過で収集し、少量のメタノールで洗浄し、収率６４％で１２５ｍｇの化合物２２を得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  ８．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝Ｉ．５，  ３．２  Ｈｚ），  ７．７８（ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．５４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．２
【０１１８】
＜実施例２３：化合物２３の調製＞
Ｎ−（３−メチルベンジリデン）−Ｎ’−（５−メチル−６−モルホリン−４−イル−２−フェニルピリミジン−４−イル）ヒドラジンベンズアミジン塩酸塩（７．０６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）及びジメチルメチルマロン酸（６．０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（２１．５ｍＬ，０．０９９ｍｏｌ，メタノール中２５重量％溶液）を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒の容量を減圧下でほぼ５０ｍＬまで濃縮し、氷水に注いだ。この溶液をＨＯＡｃで中和し、白色沈殿物を生成した。この沈殿物を収集し、乾燥させて白色固体（６．１ｇ，７４％）を生成した。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）１．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７０−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  ｊ＝８．４  Ｈｚ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２０】
５−メチル−２−フェニル−ピリミジン−４，６−ジオール（３．３ｇ，０．０１６ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３を、６０℃で３時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、次いで氷上に注いだ。得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥させ、白色固体の所望の化合物（８１０ｍｇ，２１％）を生成した。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ５）  δ  （ｐｐｍ）  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．５１−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  ８．４  Ｈｚ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
４，６−ジクロロ−５−メチル−２−フェニルピリミジン（２．５ｇ，０．０１０ｍｏｌ）及びモルホリン（２．９３ｇ，０．０３１ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解そ、３時間加熱還流した。溶液を放冷し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）は添加した。ＥｔＯＡｃ層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた固体（２．６６ｇ，９２％）を更には精製しないで用いた。ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２３】
４−（６−クロロ−５−メチル−２−フェニルピリミジン−４−イル）モルホリン（４３９ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（０．２５ｍＬ，７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８時間加熱還流した。反応物を放冷し、溶媒を減圧除去した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去して白色固体（３７４ｍｇ）を生成した。この固体をＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、ｍ−トルアルデヒド（１５７ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を４時間加熱還流後、放冷した。溶媒を減圧除去し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物を２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離しながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体の純粋な所望の生成物（３１３ｍｇ，５３％）を生成した。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５−３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．６０  （ｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２５】
＜実施例２４：化合物２４の調製＞
Ｎ−（３−メチル−ベンジリデン）−Ｎ’−（２−フェニル−６−チオモルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン化合物２４を、実施例２３に記載される同様の方法で調製した。
【０１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ４Ｈ），  ６．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ），  ７．４７−７．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０−８．３１  （ｍ，  ＩＨ），  １１．０２  （ｓ，  ＩＨ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８９．１
【０１２７】
＜実施例２５：化合物２５の調製＞
（２．３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−｛６−モルホリン−４−イル−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エタノール（３．４８ｇ，２５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、室温でＮ２，２，４，６−トリクロロピリミジン（４．５６ｇ，２５ｍｍｏｌ）の存在下で、ＮａＨ（油中６０％懸濁液、１．１ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分撹拌後、反応物を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機混合溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。
【０１２８】
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン／アセトン／メタノール：３／１／０．１）を使用して精製し、油状の４，６−ジクロロ−２−及び２，６−ジクロロである４−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン（３．７２ｇ，５２％）（ＮＭＲ率１：１．２）の混合物を得た。
【０１２９】
上記の混合物（３．７２ｇ，１３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの１，４−ジオキサン溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４９ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、次いで２，３−ジメチル−５−アミノ−インドール（２．０８ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流させた。溶媒を減圧除去し、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン／アセトン／メタノール：３／１／０．１）を用いて分離し、｛６−クロロ−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２．０７ｇ，３９％）を得た。｛４−クロロ−６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン及び｛２−クロロ−６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２．５ｇ，４７％）の混合物も得られ、別の反応で使用した。
【０１３０】
｛６−クロロ−２−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２．０７ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１．３２ｍＬ，１５．１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液を、１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧除去し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン／アセトン／メタノール：３／１／０．１）を用いて精製し、無色固体の化合物２５（２ｇ，８６％）を得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．３４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ３．６，  ２．１），  ７．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ），  ６．６０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ４．３４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ），  ３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），及び２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１．５  （Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
＜実施例２６：化合物２６の調製＞
（２．３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−｛４−モルホリン−４−イル−６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−２−イル｝−アミン実施例２４に記載されるように、｛４−クロロ−６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２．５ｇ，４７％）及び｛２−クロロ−６−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−エトキシ］−ピリミジン−４−イル｝−アミン（２．５ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、モルホリンと反応させた。
【０１３３】
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、エーテル−ペンタンから再結晶させて０．３ｇの化合物２６を得た。
【０１３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：：８．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７８  （ｂｒａ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１），  ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．１），  ３．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ａｎｄ  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１．５  （Ｍ＋Ｈ）
【０１３５】
＜実施例２７：化合物２７の調製＞
シクロヘキサンカルボン酸  ３−｛６−［Ｎ’−（３−メチル−ベンジリデン）−ヒドラジノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル｝−プロピルエステル化合物２７を、実施例１と同様の方法で調製した。
【０１３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  （ｐｐｍ）：８．２２  （ｓ，  １Ｈ）；７．６９（ｓ，  １Ｈ）；８．０７  （ｓ，  １Ｈ）；７．４７  （ｍ，  ２Ｈ）；７．２８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；７．１７  （ｄ，  Ｊ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）；６．２３（ｓ，  ＩＨ）；４．１３  （ｑ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；３．７８−３．８１  （ｍ，  ４Ｈ）；３．６２−３．６５  （ｍ，  ４Ｈ）；２．９８  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．７７  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）；２．３９  （ｓ，  ３Ｈ）；１．２４  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０１３７】
＜実施例２８：インビトロアッセイ＞
（試薬）
黄色ブドウ球菌Ｃｏｗａｎ  Ｉ（ＳＡＣ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から得て、リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｓｃｅｎｃｅｎｓ）をＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。ヒト及びマウス組み換えＩＦＮγを、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から各々購入した。
【０１３８】
ヒトインビトロアッセイ
ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用した遠心分離で分離し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇストレプトマイシンが添加されたＲＰＭＩ培地中で調製した。ＰＭＢＣを、９６−ウェルプレートのウェル中で５×１０５細胞／ウェルの濃度で平板培養され、２２時間ＩＦＮγ（３０Ｕ／ｍＬ）或いはＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）又はＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を添加して初回刺激し、次にＳＡＣ（０．０１％）を添加して刺激した。ピリミジン試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、９６−ウェルプレートのウェルに添加した。化合物フリー対照を含め、全ての培養において最終ＤＭＳＯ濃度を０．２５％に調節した。ヒトＴＨＰ−１細胞をウェル中で平板培養し、ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を２２時間添加して初回刺激し、異なる濃度のピリミジン化合物の存在下でＳＡＣ（０．０２５％）を添加して刺激した。細胞フリーの上澄液を１８時間後に取り出し、サイトカインを測定した。細胞生存度を、ＭＴＳの生物還元を用いて評価した。細胞生存を、化合物処置群と化合物フリー対照群との吸収率を求めて評価した。
【０１３９】
抗ヒト抗体を有するサンドイッチＥＬＩＳＡ、すなわちＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ４０ＥＬＩＳＡキット、及びＥｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０ＥＬＩＳＡキットを使用して、上澄液のＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０の量を分析した。アッセイは、製造業者の指示に基づいた。
【０１４０】
マウスインビボアッセイ
Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を、結核菌Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）で免疫化した。脾細胞が、５日間採取され、かつ平底の９６−ウェルプレートのウェル内で、１×１０６細胞／ウェルで１０％ＦＣＳ及び抗生物質を加えられた、ＲＰＭＩ培地中で調製された。次に、脾細胞を、試験化合物の存在下、ＩＦＮγ（６０ｎｇ／ｍＬ）及びＳＡＣ（０．０２５％）［又はＬＰＳ（２０μｇ／ｍＬ）］の組み合わせで刺激した。細胞フリー上澄液を２４時間後に取り出し、サイトカインの測定をした。化合物の調製及び細胞生存度の評価を上記のように行なった。マウスＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β及びＴＮＦαを、製造業者の指示に基づいてＥｎｄｏｇｅｎのＥＬＩＳＡキットを使用使用して測定した。
【０１４１】
ヒトＰＭＢＣ又はＴＨＰ−１細胞中のピリミジン化合物の生物活性を試験した。多くの化合物のＩＣ５０値は、５μＭ以下である。予想外に、いくつかの試験化合物のＩＣ５０値は１ｎＭ程度である。
【０１４２】
＜実施例２９：インビボアッセイ＞
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療：加熱殺菌した結核菌Ｈ３７Ｒａを粉砕して不完全フロイントアジュバント中に懸濁することによって作製される１０ｍｇ／ｍＬの細菌懸濁液０．１ｍＬを雌ルイスラットに皮内注射（尻尾の底部）し、アジュバント関節炎（ＡＡ）を誘発した。誘発日後、ラットに試験化合物を１日に１回、１２日間経口投与した。多発性関節炎の進行を、肉眼検査及び臨界期間（免疫化後１０〜２５日）の各動物に関節炎指標を当てはめて観察した。多発性関節炎の強度を、以下のスキーム従って採点した。
（ａ）関節の紅斑、腫れ、及び変形に基づいて０から３に各肢を採点する。
０：紅斑又は腫れはない
０．５：少なくとも１箇所の関節で腫れが検出できる
１：軽度の紅斑及び腫れがある
２：足根及び手根の両方に紅斑及び腫れがある
３：強直及び骨変形がある
従って、四肢全ての最大得点は１２となる。
（ｂ）体の他の部分に対して採点する。各耳に対して、
０．５：赤みがある又は隆起がある
１：結合組織の腫れ（鞍鼻）がある
１：尻尾に隆起又は屈曲がある
関節炎指標は、最高で１６であった。
【０１４３】
ＡＡモデルによる実験を４回繰り返した。本発明のピリミジン化合物（例えば化合物１２）の経口投与によって、関節炎の得点を再現的に減少させ、用量依存的な方法によって多発性関節炎の進行を遅延させた。本モデルで使用された関節炎の得点は、観察された構造の炎症状態を反映しており、結果は、本態様の病変の軽減させる試験化合物の能力を示している。
【０１４４】
ジニトロベンゼンスルホン酸で誘発した炎症性腸症候群モデルラットのクローン病の治療
体重２００±２０ｇかつ２４時間絶食させたウィスター由来の雄及び雌ラットを使用した。２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（０．５ｍＬエタノール３０％中にＤＮＢＳ、２５ｍｇ）の大腸内点滴によって遠位大腸炎を誘発し、その後、溶液が大腸内に確実に残るように、カニューレを通して空気（２ｍＬ）をゆっくり注射した。試験化合物及び／又は媒体を、ＤＮＢＳ点滴の２４時間及び２時間前と、点滴後毎日５日間経口投与した。ある対照群を媒体単独で処置し、他の群を媒体及びＤＮＢＳで処置した。最終用量の試験化合物を投与した２４時間後に動物を犠牲にし、各大腸を除去して重量を測定した。各動物の大腸対身体の重量比を次式から計算した。
大腸（ｇ）／体重×１００
媒体−対照＋ＤＮＢＳ群対媒体−対照群の比の「純」増を、試験物質処理群との比較ベースで用い、「減少率」で表記した。本発明のピリミジン化合物（例えば化合物１２）の減少率は、再現的に約３０％であった。大腸対身体の重量比の減少率は、媒体処理対照群に比較して３０％以上であり、有意であると思われた。
【０１４５】
試験物質を経口的に処置したラットにおいて、顕著な炎症反応の減少を示した。これらの実験を３回繰り返し、効果は再現的であった。
【０１４６】
ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲｂｈｉｇｈＴ細胞再構築ＳＣＩＤ大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療
脾臓細胞を、正常な雌ＢＡＬＢ／ｃマウスから調製した。細胞精製のために、抗マウス抗体（Ｂ２２０  （ＲＡ３−６Ｂ２）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０）及びＣＤ８α（５３−６．７２））を使用して非ＣＤ４＋Ｔ細胞に標識した。全ての抗体をＢｉｏＳｏｕｒｃｅ（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から得た。Ｍ４５０抗ラットＩｇＧ被覆された磁気ビード（Ｄｙｎａｌ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）を使用して抗体を結合し、ＭＰＣ−１磁気濃縮器を使用してネガティブ選択した。次に、濃縮ＣＤ４＋細胞を、ＦＩＴＣ−複合ＣＤ４５ＲＢ  （１６Ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びＰＥ−複合ＣＤ４（ＣＴ−ＣＤ４、Ｃａｌｔａｇ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）で細胞選別するために標識した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ細胞を、上位４０％のＣＤ４５Ｒｂ染色ＣＤ４＋細胞と操作的に定義し、フローサイトメトリーによって滅菌条件下で選別した。採取された細胞をＰＢＳ中で４×１０６／ｍＬで再懸濁し、雌Ｃ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスの腹腔内に１００μＬ注射した。本発明のピリジン化合物及び／又は媒体を、移植日後１日１回、週に５日経口投与した。毎週、移植したＳＣＩＤマウスについて体重測定し、臨床状態を観察した。
【０１４７】
大腸組織サンプルを１０％緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィン中に埋め込んだ。上行結腸、横行結腸及び下行結腸から収集された切片（４μｍ）を切断し、ヘマトキシリン及びエオシンによって染色した。大腸炎の重症度を遠位大腸切片の組織検査に基づいて判定し、大腸炎症の範囲が、４基準（陰窩伸長、細胞浸入、杯細胞の減耗及び陰窩膿瘍の数）の各々を０−３段階で等級付けした。
【０１４８】
ＬＰリンパ球を、新たに得られた大腸標本から単離した。パイエル板を除去した後、大腸をＣａ／ＭｇフリーのＨＢＳＳ中で洗浄し、０．５ｃｍの部片に切断し、１５分間３７℃でＥＤＴＡ（０．７５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及び抗生物質（Ｓｉｇｍａのアンホテリシン２．５μｇ／ｍＬ、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬ）を含むＨＢＳＳ中で２回インキュベートした。次に、組織を０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＤ、０．０１ｍｇ／ｍＬ  ＤＮアーゼ  Ｉ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｈｅｉｍ）及び抗生物質を含むＲＰＭＩ中で更に３７℃で消化させた。次いで、ＬＰ細胞を４０〜１００％パーコル勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で積層し、リンパ球濃縮集団を４０〜１００％の界面で細胞から単離する。
【０１４９】
サイトカイン産生を測定するために、４８−ウェルプレートを、炭酸緩衝液（ＰＨ９．６）中で１０μｇ／ｍＬマウス抗ＤＣ３ε抗体（１４５−２Ｃ１１）で４℃において一晩被覆した。次に、５×１０５ＬＰ細胞を、１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８抗体（３７．５１）の存在下でプレコートウェルの０．５ｍｌのコンプリート培地中で培養された。精製した抗体をＰｈａｒｍｉｇｅｎから得た。培養上澄液を４８時間後に除去し、サイトカイン産生について分析した。マウスＩＦＮγを、Ｅｎｄｏｇｅｎ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のＥＬＩＳＡキットを使用して製造業者の指示に従って測定した。
【０１５０】
組織分析により、媒体対照と比較して本発明のピリミジン化合物（例えば化合物１２）の経口投与が、結腸の炎症を減少させることを示した。抑制作用は、１０ｍｇ／ｋｇの服用において実質的な減少に用量依存的であった。求めた大腸対身体の重量比は組織の得点に一致し、試験化合物による処置によって減少することを示す。更に、抗ＣＤ３抗体及び抗ＣＤ２８抗体に応答するＬＰ細胞からのサイトカインの分析によって、媒体対照からのＬＰ細胞がＩＦＮγレベルを増大させ、試験物質による処置によってその産生を極めて減少させるということを実証した。これらの結果は、明らかに、クローン病に代表される炎症性腸疾患の治療において試験物質の可能性を明白に実証した。
【０１５１】
＜実施例３０：ＩＬ−２３の阻害＞
本発明の化合物は、両方のＩＬ−１２及びＩＬ−２３のサブユニットであるｐ４０の発現を阻害する。従って、ＩＬ−１２に加えてＩＬ−２３の阻害が期待される。仮定を確認するため、アッセイを特にｐ１９（研究開発Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ）（ＩＬ−２３に特有のサブユニット）を認識するＩＬ−２３を用いてポリクローナル抗体を検出するために確立した。９６−ウェルプレートに、ト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の上澄液でインキュベートして洗浄した後に抗体を１μｇ／ｍｌで塗布した。培養組織を、ＩＦＮ−γ初回抗原刺激後、試験化合物の存在下で１μｇ／ｍｌのリポ多糖体（リポ多糖類（図２）又は０．０２５％のＳ．ａｕｒｅｕｓ  ＣｏｗａｎＩ（ＳＡＣ）（図１）で刺激した。次に、得られたＩＬ−２３を、モノマーとしてのヒトＩＬ−１２及びＩＬ−２３のｐ４０サブユニットに結合するビオチン化ヤギ抗ヒトｐ４０抗体、又は各々のヘテロ二量体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓからの製品ＤＹ１２４０の第８４００９９部）の存在下で検出した。プレートを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ、次いで基質溶液（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号ＤＹ９９９）でインキュベーションして発現させた。組換えＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）をアッセイ標準として添加した。推定された検出範囲は、０．１〜１０ｎｇ／ｍｌであり、１ｎｇ／ｍｌの組換えＩＬ−１２ヘテロ二量体（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＭＡ）及びｐ４０モノマー（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）については、検出限界下であった。ＩＬ−２３の阻害と比較するため、上澄液を、各々ＩＬ−１２に特異的なＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びｐ４０ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ  （Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いてＩＬ−１２ヘテロ二量体及び全ｐ４０タンパク質について分析した。ＩＬ−２３は、ＩＦＮ−γ／ＳＡＣ及びＩＦＮ−γ／ＬＰＳ−刺激したヒトＰＢＭＣにおいて著しく誘発され、化合物１２によって用量依存的に阻害された。ＩＬ−２３に対する化合物１２の阻害活性は、ｐ４０に対する阻害活性と同程度であり、ＩＬ−１２に対するよりもわずかに低かった。
【０１５２】
＜実施例３１：本発明の化合物による処置後の末梢血単核細胞の遺伝子発現＞
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の遺伝子発現パターンの変化を、遺伝子チップマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，  Ｉｎｃ．）を用いて分析する。ＰＢＭＣをＩＦＮγ及びＳＡＣによって刺激し、次に０．１、１．０、１０、１００又は１０００ｎＭの本発明の化合物を３時間投与する。対照ＰＢＭＣを、ＩＮＦγ単独並びにＩＦＮγ及びＳＡＣで刺激する。対照サンプルと本発明の化合物が投与されるサンプルとの間の遺伝子発現パターンの変化を比較するその発現においてキネティクス求めるため、ＩＦＮγ／ＳＡＣを含むＰＢＭＣを、刺激後の様々な時点（２０分、１．５時間、３時間、６時間及び１６時間）で更に分析した。更に、ＩＦＮγ／ＳＡＣ刺激後、これらの細胞集団における本発明の化合物の作用を識別するため、ＰＢＭＣを調製することによって、濃縮したＴ細胞濃縮集団及び単球マクロファージ濃縮集団に分けることができる。
【０１５３】
単球／マクロファージ細胞中で優先的に発現した遺伝子は、ＩＬ−１２のｐ３５サブユニットのみならずＩＬ−１２及びＩＬ−２３のｐ４０サブユニットをコードする遺伝子を第一に含む。ＥＢＩ３の発現は、ＩＦＮγ／ＳＡＣによる刺激後誘発され、ＩＬ−２７はサブユニットＥＢＩ３及びｐ２δから形成されるヘテロ二量体であるために本発明の化合物に用量依存的に阻害される期待される。また、ＥＢＩ３はＩＬ−１２  ｐ４０とのアミノ酸配列相同性は２７％であり、ｐ２８はＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに関連するタンパク質である。
【０１５４】
（他の実施形態）
本願明細書において開示される特徴の全ては、いかなる組合せにおいても合わせることができる。本願明細書中に開示された各特徴は、同一の目的、同等の目的又は類似した目的を与える別の特徴によって置き換えることができる。従って、明記しない限り、開示された各特徴は、包括的な一連の同等の特徴又は類似する特徴の例に過ぎない。
【０１５５】
上記の記載から、当業者は、本発明の実質的な特徴を容易に確認でき、また、その精神及び範囲から逸脱せずに、本発明を様々な用法及び条件に適合させるために様々な変更及び修正することができる。例えば、明細書にも記載したピリミジン化合物の構造的に類似した化合物もまた生成し、そのＩＬ−１２活性の阻害性を試験し、その化合物を用いて本発明を実施してもよい。従って、他の実施形態も、請求項の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】ＩＦＮ−γ存在下でのＳ．ａｕｒｅｕｓ  Ｃｏｗａｎ  Ｉ（ＳＡＣ）による刺激後のヒト末梢血単核細胞中の化合物１２によるＩＬ−１２、ＩＬ−２３とＩＬ−１２及びＩＬ−２３のｐ４０サブユニットの阻害率を示すグラフである。
【図２】ＩＦＮ−γ存在下でのリポ多糖体（ＬＰＳ）による刺激後のヒト末梢血単核細胞中の化合物１２によるＩＬ−１２、ＩＬ−２３とＩＬ−１２及びＩＬ−２３のｐ４０サブユニットの阻害率を示すグラフである。
【図１】
2008520712.tif 000075
【図２】
2008520712.tif 000076
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月19日(2007.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2008520712.tif 000077
【図２】
2008520712.tif 000078
【国際調査報告】
2008520712.tif 000079
2008520712.tif 000080
2008520712.tif 000081