(57)【要約】  高度に神経支配された組織の内部または近くでニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤の一方または両方を放出する方法およびシステムについて記載している。いくつかの実施態様では、該方法には長期にわたるニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤の放出を調節することが含まれる。いくつかの実施態様では、該方法には長期にわたるニューロトロフィン濃度をモニターすることが含まれる。該システムには、コントローラーの他、ニューロトロフィンおよびその阻害剤の放出のための１つの装置または複数の装置を含むことができる。いくつかの実施態様では、該システムには長期にわたるニューロトロフィン濃度を検出できる検出装置および／または映像装置を含むことができる。ニューロトロフィンおよび分解阻害剤の放出は、コントロールした放出システムの一部分であり、長期にわたって調節できる。【選択図】図５
2008543382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の感覚器内にニューロトロフィンを放出できる埋め込み型装置；および
該感覚器内に前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を放出できる埋め込み型装置、
を含むシステム。
【請求項２】
該ニューロトロフィンを放出する該装置、および該ニューロトロフィンの分解阻害剤を放出する該装置が同じ装置である、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
該ニューロトロフィンを放出できる該埋め込み型装置が、該ニューロトロフィンの放出を長期にわたり調節するための手段を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項４】
該ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を放出できる該埋め込み型装置が、少なくとも１つの阻害剤の放出を長期にわたり調節するための手段を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項５】
該埋め込み型装置の少なくとも１つをコントロールできる外部コントローラー；および
該埋め込まれた装置または装置類と該外部コントローラーとの連結部、
をさらに含む、請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記連結部が無線連結部である、請求項５記載のシステム。
【請求項７】
前記外部コントローラーにマイクロプロセッサーが含まれる、請求項５記載のシステム。
【請求項８】
該ニューロトロフィンの放出を長期にわたりモニターできる検出装置、
をさらに含む、請求項１記載のシステム。
【請求項９】
該ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤の放出を長期にわたりモニターできる検出装置、
をさらに含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１０】
該感覚器において治療効果のある範囲内で該ニューロトロフィン濃度を画像化できる映像装置
をさらに含む、請求項８記載のシステム。
【請求項１１】
哺乳動物の神経支持組織内で神経支持物質を放出できる埋め込み型装置、
をさらに含む、請求項８記載のシステム。
【請求項１２】
哺乳動物の神経支持組織の周辺に神経支持物質を放出できる埋め込み型装置、
をさらに含む、請求項８記載のシステム。
【請求項１３】
少なくとも１つのニューロトロフィンを放出できるニューロトロフィン放出装置；
該ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を放出できる阻害剤の放出装置；
該ニューロトロフィンおよび該分解阻害剤の少なくとも１つの放出を調節できるコントローラー；および
前記コントローラーおよび、前記ニューロトロフィン放出装置と前記阻害剤放出装置の少なくとも１つ、との間の連結部、
を含むシステム。
【請求項１４】
前記連結部を経由して、前記ニューロトロフィン放出装置と前記阻害剤放出装置の少なくとも１つに伝えられる、少なくとも１つのコントロール信号を該コントローラーが発生する、請求項１３記載のシステム。
【請求項１５】
前記連結部が無線連結部である、請求項１３記載のシステム。
【請求項１６】
前記ニューロトロフィン放出装置が前記ニューロトロフィンの貯蔵器を含む、請求項１３記載のシステム。
【請求項１７】
前記阻害剤放出装置が前記阻害剤の貯蔵器を含む、請求項１３記載のシステム。
【請求項１８】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置を哺乳動物の体内に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項１９】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の感覚器内に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２０】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の感覚器の周辺に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２１】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の中枢神経系内に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２２】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の中枢神経系の周辺に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２３】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の神経支持組織内に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２４】
前記ニューロトロフィン放出装置および前記阻害剤放出装置の少なくとも１つを哺乳動物の神経支持組織の周辺に移植できる、請求項１３記載のシステム。
【請求項２５】
該記ニューロトロフィンの濃度を感知できる検出器をさらに含む、請求項１３記載のシステム。
【請求項２６】
該コントローラーと該検出器との連結部をさらに含む、請求項２５記載のシステム。
【請求項２７】
該検出器からの情報を受信するように構成されており、および該検出器からの情報を表示できる映像装置をさらに含む、請求項２５記載のシステム。
【請求項２８】
被験体の高度に神経支配された組織内において少なくとも１つのニューロトロフィンの濃度を増加させること；および
該高度に神経支配された組織内において前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤の濃度を増加させること、
を含む方法。
【請求項２９】
該被験体がヒトである、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
該被験体が家畜である、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
該ニューロトロフィンの濃度を少なくとも２倍まで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
該ニューロトロフィンの濃度を少なくとも１０％増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
該ニューロトロフィンの濃度を生物学的効果のある濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
該ニューロトロフィンの濃度を検出できる濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
該ニューロトロフィンの濃度を治療効果のある濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤の濃度を少なくとも２倍に増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３７】
前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの前記分解阻害剤の濃度を少なくとも１０％増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３８】
前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの前記分解阻害剤の濃度を生物学的効果のある濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項３９】
前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの前記分解阻害剤の濃度を検出できる濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項４０】
前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの前記分解阻害剤の濃度を治療濃度にまで増加させる、請求項２８記載の方法。
【請求項４１】
該高度に神経支配された組織が聴覚、嗅覚、視覚、または体性感覚である、請求項２８記載の方法。
【請求項４２】
該高度に神経支配された組織が蝸牛、嗅球、または網膜である、請求項２８記載の方法。
【請求項４３】
該高度に神経支配された組織が中枢神経系の一部である、請求項２８記載の方法。
【請求項４４】
該高度に神経支配された組織が末梢神経系の一部である、請求項２８記載の方法。
【請求項４５】
該高度に神経支配された組織に付着した神経支持組織内の神経支持物質の濃度を増加させること、
をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項４６】
神経支持組織が該高度に神経支配された組織に物理的に付着している、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
神経支持組織が神経支持組織に機能的に付着している、請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
神経支持組織が神経支持組織に代謝的に付着している、請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
該ニューロトロフィンの濃度を長期にわたり調節すること、
をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項５０】
該ニューロトロフィンの前記少なくとも１つの前記分解阻害剤の濃度を長期にわたり調節すること、
をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項５１】
該ニューロトロフィンの該分解阻害剤が該ニューロトロフィンと該分解阻害剤との化学的相互作用を含む作用機構を伴う、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
神経支配された組織内での該ニューロトロフィンの濃度のモニターすること、
をさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項５３】
該ニューロトロフィンがアデノシン３'，５'環状一リン酸（ｃＡＭＰ）である、請求項２８記載の方法。
【請求項５４】
哺乳動物の感覚器内におけるニューロトロフィン濃度を増加させること；
前記感覚器内の前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤の濃度を増加させること；および
前記ニューロトロフィン濃度を長期にわたり調節すること、
を含む方法。
【請求項５５】
感覚器内の前記ニューロトロフィン濃度をモニターすること、
をさらに含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
ニューロトロフィン濃度を所定の濃度まで増加させること、
をさらに含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５７】
感覚器内のニューロトロフィンの目標濃度を決定すること、および
該目標濃度までニューロトロフィン濃度を増加させること、
をさらに含む、請求項５４記載の方法。
【請求項５８】
複数の目標濃度を決定して、ニューロトロフィン濃度を一連の各目標濃度にまで増加させる、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
該複数の目標濃度が周期的な一連の濃度である、請求項５８の方法。
【請求項６０】
少なくとも１つの前記ニューロトロフィンの分解阻害剤の濃度を長期にわたり調節すること、
をさらに含む、請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも１つの前記ニューロトロフィンの分解阻害剤の濃度調節が、長期にわたり前記ニューロトロフィン濃度の関数である、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも１つの前記ニューロトロフィンの分解阻害剤の濃度が、長期にわたり一定の状態に保たれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも１つの前記ニューロトロフィンの分解阻害剤の濃度が、長期にわたり所定の方法で変動する、請求項６０記載の方法。
【請求項６４】
前記ニューロトロフィンの濃度調節における濃度が、長期にわたり前記ニューロトロフィンの濃度の関数である、請求項５４記載の方法。
【請求項６５】
前記ニューロトロフィンの濃度が、長期にわたり一定に保たれている、請求項５４記載の方法。
【請求項６６】
前記ニューロトロフィンの濃度が、長期にわたり所定の方法で変動する、請求項５４記載の方法。
【請求項６７】
該哺乳動物がヒトである、請求項５４記載の方法。
【請求項６８】
該哺乳動物が家畜である、請求項５４記載の方法。
【請求項６９】
該感覚器が聴覚、嗅覚、視覚、または体性感覚である、請求項５４記載の方法。
【請求項７０】
該感覚器が蝸牛、嗅球、または網膜である、請求項５４記載の方法。
【請求項７１】
該ニューロトロフィンが３'，５'‐環状一リン酸（ｃＡＭＰ）である、請求項５４記載の方法。
【請求項７２】
神経支持物質を放出すること、
をさらに含む、請求項５４記載の方法。
【請求項７３】
哺乳動物の感覚器内の細胞二次メッセンジャーを放出すること；
感覚器内の少なくとも１つの該細胞二次メッセンジャーの分解阻害剤を放出すること；および
感覚器内の該細胞二次メッセンジャー濃度をモニターすること、
を含む方法。
【請求項７４】
前記方法を継続的に実施し、および該細胞二次メッセンジャーの前記放出が前記感覚器内の該細胞二次メッセンジャーのモニター濃度に依存している、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記方法を継続的に実施し、および該細胞二次メッセンジャーの前記放出が所定のスケジュールに基づいて起こる、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
患者の反応をモニターすること、
をさらに含む、請求項７３記載の方法。
【請求項７７】
動物の感覚器内の少なくとも１つのニューロトロフィンと該ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を放出すること；
感覚器内の少なくとも１つのニューロトロフィンの濃度を時間の経過により検出すること；および
前記ニューロトロフィンおよび／または前記阻害剤の少なくとも１つのさらなる放出を調節すること、
を含む方法。
【請求項７８】
少なくとも１つのニューロトロフィンの検出濃度を画像化すること、
をさらに含む、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
該調節放出が所定の一連の目標濃度値に基づく、請求項７７記載の方法。
【請求項８０】
該調節放出がニューロトロフィンの該検出濃度値の少なくとも１つの関数である、請求項７７記載の方法。
【請求項８１】
被験体の感覚器内のニューロトロフィン濃度を調節する方法であって：
該被験体の感覚器内のニューロトロフィン濃度を検出すること；
前記濃度と目標濃度とを比較すること；および
前記検出濃度が前記目標濃度未満である場合、前記ニューロトロフィンと前記ニューロトロフィン分解阻害剤の少なくとも１つを前記感覚器の周辺に送達すること、
を含む方法。
【請求項８２】
前記ニューロトロフィンおよび前記ニューロトロフィン分解阻害剤の少なくとも１つが、前記感覚器の内部に送達される、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
前記ニューロトロフィン、前記ニューロトロフィン分解阻害剤の少なくとも１つが、前記感覚器の外部に送達される、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
感覚器が聴覚、嗅覚、視覚、または体性感覚である、請求項８１記載の方法。
【請求項８５】
ニューロトロフィン濃度を調節する方法であって：
ａ．  被験体の神経系部位での該ニューロトロフィン濃度を検出すること；
ｂ．  前記部位に放出される組成物の量を計算すること、において、前記組成物が、前記
部位内において前記ニューロトロフィン濃度を調節するために選択された種類であり、
計算量が前記ニューロトロフィンの前記検出濃度を前記目標濃度に調整するために十
分であり；
ｃ．  前記部位で前記組成物の前記量を放出すること；および
ｄ．  前記ニューロトロフィン濃度を持続的にコントロールするため、ａ〜ｃ段階を繰り
返すこと、
を含む方法。
【請求項８６】
前記組成物が前記ニューロトロフィンを含む、請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
前記組成物が前記ニューロトロフィン分解阻害剤を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項８８】
前記組成物が前記ニューロトロフィンおよび前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項８９】
前記組成物が前記ニューロトロフィンおよび少なくとも１つの追加のニューロトロフィンを含む、請求項８５記載の方法。
【請求項９０】
前記組成物が前記ニューロトロフィン、少なくとも１つの追加のニューロトロフィン、および前記ニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項９１】
前記組成物がニューロトロフィン、第二のニューロトロフィンの少なくとも１つ、前記ニューロトロフィン分解阻害剤、および神経支持物質を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項９２】
前記量の前記組成物が感覚器内に放出される、請求項８５記載の方法。
【請求項９３】
前記量の前記組成物を感覚器の周辺に放出する、請求項８５記載の方法。
【請求項９４】
前記量の前記組成物を前記被験体の末梢神経系内に放出する、請求項８５記載の方法。
【請求項９５】
前記量の前記組成物を前記被験体の中枢神経系内に放出する、請求項８５記載の方法。
【請求項９６】
前記量の前記組成物を神経支持組織内に放出する、請求項８５記載の方法。
【請求項９７】
前記量の前記組成物を神経支持組織の周辺に放出する、請求項８５記載の方法。
【請求項９８】
前記計算段階を処理装置によって行い、前記検出濃度をフィードバック信号として前記処理装置に与え、前記処理装置が前記組成物の前記量を示すコントロール信号を発生し、そして前記コントロール信号が前記組成物の前記量の放出をコントロールする、請求項８５記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物の前記量を所定の時間間隔にわたって放出して、前記組成物の放出速度をコントロールする、請求項８５記載の方法。
【請求項１００】
前記目標濃度が前記所定の時間間隔にわたって一定である、請求項８５記載の方法。
【請求項１０１】
前記目標濃度が前記所定の時間間隔にわたって時間の関数として変化する、請求項８５記載の方法。
【請求項１０２】
前記目標濃度が所定の一連の目標値を含む、請求項８５記載の方法。
【請求項１０３】
前記所定の一連の目標値が循環シーケンスである、請求項１０２記載の方法。
【請求項１０４】
前記目標濃度を前記検出濃度の関数として計算する、請求項８５記載の方法。
【請求項１０５】
前記関数によって、長期にわたり繰り返す一連の数値が得られる、請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
ニューロトロフィンの濃度を調節するシステムであって：
ａ．被験体の神経系部位内で前記ニューロトロフィン濃度を検出できる検出器；
ｂ．目標濃度を保存できる記憶装置；
ｃ．前記検出濃度を前記目標濃度と比較して、放出すべき成分量を計算し、前記検出濃度
を前記目標濃度に調節できる処理装置；
ｄ．前記計算量を示すコントロール信号を発生できるコントロール信号発生装置；および
ｅ．前記コントロール信号によって前記感覚器の周辺で前記組成物の放出を調節できるコ
ントロールした放出装置、
を含むシステム。
【請求項１０７】
前記コントロールした放出装置が前記組成物の放出速度をコントロールするように、一定の時間間隔にわたって前記計算量が放出されることになる、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１０８】
前記コントロールした放出装置が前記組成物を含む貯蔵器をさらに含む、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１０９】
前記組成物が前記ニューロトロフィンを含む、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１０】
前記組成物が前記ニューロトロフィンと少なくとも１つの追加のニューロトロフィンを含む、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１１】
前記組成物が前記ニューロトロフィン分解阻害剤を含む、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１２】
前記組成物が少なくとも１つのニューロトロフィンをさらに含む、請求項１１１記載のシステム。
【請求項１１３】
前記組成物が少なくとも１つの追加のニューロトロフィンをさらに含む、請求項１１２記載のシステム。
【請求項１１４】
前記組成物が神経支持物質を含む、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１５】
前記ニューロトロフィンがｃＡＭＰである、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１６】
該記憶装置がさらにタイムスケジュールを保存できる、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１７】
該記憶装置がさらにタイムスケジュールに関連した一連の濃度を保存できる、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１８】
神経系の前記部位が感覚器である、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１１９】
前記感覚器が聴覚、嗅覚、視覚、または体性感覚である、請求項１１８記載のシステム。
【請求項１２０】
神経系の前記部位が前記被験体の末梢神経系内にある、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１２１】
神経系の前記部位が前記被験体の中枢神経系内にある、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１２２】
前記処理装置が前記検出器と前記コントロールされた放出装置から距離を置いて位置している、請求項１０６記載のシステム。
【請求項１２３】
ニューロトロフィンの濃度を調節するシステムであって：
ａ．哺乳動物の感覚器の周辺で該ニューロトロフィンの濃度を検出できる検出器；
ｂ．前記検出濃度をフィードバック信号で表示できるフィードバック信号発生装置；
ｃ．前記フィードバック信号を遠隔処理装置に送信するように構成された送信器；
ｄ．前記遠隔処理装置からコントロール信号を受信するように構成された受信機；および
ｅ．前記感覚器の周辺で前記ニューロトロフィンの濃度を調節できる組成物を放出するた
めに、前記感覚器の周辺で埋め込んであり、前記コントロール信号によって制御でき
るコントロールした放出装置、
を含むシステム。
【請求項１２４】
被験体内で神経支持物質を放出すること；
該被験体内で少なくとも１つのニューロトロフィンを放出すること；
該被験体内でニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤を放出すること；および
該被験体内でニューロトロフィン濃度をモニターすること、
を含む方法。
【請求項１２５】
前記方法を持続的に実施し、および該記神経支持物質の前記放出が該ニューロトロフィンの該モニター濃度に依存している、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
前記方法を持続的に実施し、および該神経支持物質の前記放出が所定のスケジュールに基づいて起こる、請求項１２４記載の方法。
【請求項１２７】
該被験体が哺乳動物である、請求項１２４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、概して、神経組織内または神経組織の周辺でニューロトロフィン濃度を調節するための方法およびシステムに関する。
【０００２】
要約
神経組織内または神経組織の周辺で１つ以上のニューロトロフィンの濃度を調節するため例示的な方法およびシステムについて記載している。一態様では、方法には、哺乳動物の神経組織内における少なくとも１つのニューロトロフィンの濃度の増加および神経組織内におけるニューロトロフィンの少なくとも１つの分解阻害剤の濃度の増加が含まれる。いくつかの態様では、方法には、長期間に及ぶニューロトロフィン濃度の調節および／または長期間に及ぶニューロトロフィン濃度のモニタリングが含まれる。
【０００３】
一態様では、システムには、神経組織内または神経組織の周辺でニューロトロフィンを放出できるニューロトロフィン放出装置が含まれる。別の態様では、該システムには、ニューロトロフィン分解阻害剤を放出できる阻害剤放出装置が含まれる。該システムには、ニューロトロフィンおよび／または阻害剤の濃度を感知できる１つ以上の検出器、およびニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤の放出をコントロールするコントローラーを含むことができる。特定の実施態様には、表示および評価のために、および／または遠隔装置からコントロール信号を受信するために、遠隔装置にデータを送信する能力を含むことができる。
【０００４】
上記は要約であるため、必要に応じて詳細の簡略化、一般化、省略が含まれ、結果的に、要約は単に例示のためであり、決して限定することを意図していないと当業者であれば理解するであろう。発明の方法およびシステムの更なる様々な態様は、本出願の一部を形成する請求項、図面、および本文において説明・記載している。請求項によってのみ規定する通り、本明細書に記載の方法およびシステムの他の態様および利点は、本明細書で示す詳細な説明において明らかとなろう。
【背景技術】
【０００５】
背景として、かつ理論によって拘束されることを望まずに、ニューロトロフィンは、神経発生、可塑性、機能、維持、生存のコントロールを含めて、生物のライフサイクルの異なる時期において細胞に多くの影響を与えることが示されてきた。例、非特許文献１; 非特許文献２および非特許文献３参照。多数の細胞が発生中および傷害後を含む生物の生活環を通してニューロトロフィンを正常に放出する。例、非特許文献１; 非特許文献４; 非特許文献５参照。生化学的活性を有するニューロトロフィンは、内因性または外因性の供給源に由来することもある。例えば、内因性のニューロトロフィンは、これらの細胞種の正常な生活環において皮膚、血管・平滑筋細胞、内分泌組織、唾液腺によって産生される（非特許文献６で検討されている）。虚血性海馬に供給された場合、外因性のニューロトロフィンは神経保護作用も有することが示されている（例、非特許文献７参照）。慢性鬱病の治療に使用する抗鬱薬は海馬における神経栄養作用を有する（例、非特許文献８および非特許文献３参照）。
【非特許文献１】Huang and Reichardt, Annu. Rev. Neurosci 24:677-736, 2001
【非特許文献２】Petruska and Mendell, Neurosci. Lett. 361: 168-171, 2004
【非特許文献３】D'Saら、 Bipolar Dis. 4:183-194, 2002
【非特許文献４】Hochhausら、BMC Pediatrics 1:2, 2001
【非特許文献５】Spencer and Filbin, J. Anat. 204:49-55, 2004
【非特許文献６】Sofroniewら、Annu. Rev. Neurosci. 24:1217-1281, 2001
【非特許文献７】Wu and Pardridge PNAS 96:254-259, 1999
【非特許文献８】Castren Curr. Opin. Pharma., 4:58-64, 2004
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に記載・説明する方法およびシステムは、感覚機能の保護、回復、強化に関して特に有益と考えられるが、しかしこれらの用途に限定されない。有益に処理できる感覚組織としては、限定はされないが、聴覚、嗅覚、視覚、および蝸牛、嗅球、網膜などの体性感覚の組織が挙げられる。また、本明細書に記載の方法およびシステムによる保護、回復、強化に関して、中枢神経系および末梢神経系のいずれの組織も処理できる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法およびシステムについては、外科手術中に負った傷害を含めた傷害を通じて損傷を受けた神経の治療に応用できる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法およびシステムについては、神経組織移植、インプラント、関連する外科的療法と併用して応用できる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法およびシステムについては、診断的および／または治療的な目的でのニューロトロフィンに対する患者の反応を試験するのに応用できる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の方法およびシステムについては、経時的な患者の状態のモニタリング時、および／または他の治療と関連した作用時に応用できる。ニューロトロフィン濃度は多種多様な生物で調節されうるが、本明細書に記載・説明する方法およびシステムについては、ヒトおよび選択されたヒト以外の哺乳動物に最も広く応用できると考えられる。いくつかの実施態様では、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギなどの家畜に応用できる。
【０００７】
本明細書で使用する「ニューロトロフィン」という用語は、それがニューロン内またはニューロンの周辺に導入される場合、神経細胞の代謝活性、有糸分裂活性、増殖、分化、生存を向上させる任意の生化学的製剤を示す。ニューロトロフィンによって生じる神経細胞に及ぼす作用は「神経栄養」作用である。ニューロトロフィンは生命のある段階のいくつかの組織に存在する内因性物質、および神経栄養作用を示す非内因性物質のいずれか一方、またはいずれも含むことができる。ニューロトロフィンは神経栄養作用を有する任意の分子または生物学的複合体であり、例えば、ペプチド、タンパク質、タンパク質複合体、環状ヌクレオシド一リン酸、ホルモンが挙げられる。ニューロトロフィンは、一般に、神経栄養作用を有する他の因子に加えて、ニューロトロフィンタンパク質ファミリー（例、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）など）と呼ばれるいずれのものも示す。例示的なニューロトロフィンとしては、ＮＧＦ、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ＮＴ−３、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、アデノシン３'，５'−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）など、およびその誘導体または類似体、およびこれらの組み合わせが挙げられる。例、Hefti, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37: 239-267, 1997, Caiら、J Neurosci., 21(13): 4731-4739 (2001)参照。例えば、ｃＡＭＰの誘導体および類似体としては、フォルスコリン、ジブチリル環状ＡＭＰ（ｄｂ−ｃＡＭＰ）、アデノシン３'，５'−環状一リン酸ベンジルエステル（ｃＡＭＰ−Ｂｎ）、８−クロロアデノシン−３'，５'−環状一リン酸（８−Ｃｌ−ｃＡＭＰ）など、またはｃＡＭＰを介した代謝経路に影響を及ぼす任意の薬剤が挙げられる。例、Rydelら、PNAS 85, 1257-1261, 1988参照。場合によっては、ニューロトロフィンは生化学的活性を有する薬剤の代謝前駆体でありうるが、この場合にはニューロトロフィン前駆体は１以上の内因性の代謝因子による変化を受けて、活性型ニューロトロフィンを生成しやすい。場合によっては、同じ型または異なる型の２種以上のニューロトロフィン前駆体分子が結合して、または複合体となって、活性型ニューロトロフィンを形成できる。ニューロトロフィンは、同じ、または異なるタンパク質、糖類、他の分子でありうる数種のサブユニットまたは成分から構成できる。非限定的な例として、生化学的に機能的なＮＧＦはタンパク質二量体からなる（例、Sofroniewら、Annu. Rev. Neurosci. 24:1217-1281, 2001参照）。
【０００８】
内因性、外因性ニューロトロフィンのいずれも、通常、生体内において無制限に持続するわけではなく、ニューロトロフィン分解剤によって分解される。本明細書で使用する「ニューロトロフィン分解剤」という用語は、ニューロトロフィンの神経栄養基礎活性を低下させる、化学的、構造的、機能的な変化をニューロトロフィンに直接的ないし間接的に引き起こす任意の因子を示す。この化学的、構造的、機能的な変化は、永続的または一過性でありうる。ニューロトロフィン分解剤はニューロトロフィン分解作用を有する任意の分子または生物学的複合体であり、非限定的な例としては、ペプチド、タンパク質、タンパク質複合体、酵素、抗体、ホルモンが挙げられる。ニューロトロフィン分解剤として作用する物質は生物内において天然に存在しており、生物内の細胞または組織内のニューロトロフィン濃度に影響を及ぼす。いくつかの実施態様では、ニューロトロフィン分解剤は酵素である。また、ニューロトロフィン分解剤に直接的または間接的に化学的、構造的、機能的な変化を引き起こして、基礎活性を低下させる任意の因子でありうる「ニューロトロフィン分解阻害剤」が存在する。この化学的、構造的、機能的な変化は、永続的または一過性でありうる。分解阻害剤は、ニューロトロフィン分解剤の活性を低下させる、ペプチド、タンパク質、抗体、化学的因子または他の因子、またはこれらの併用でありうる。例示的な一実施態様では、ニューロトロフィンはｃＡＭＰであり、ニューロトロフィン分解剤はＰＤＥ４などのホスホジエステラーゼであり、分解阻害剤は４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−フェニル］−２−ピロリジノン（ロリプラム）でありうる（例、Perry and Higgs, Curr. Opin. Chem. Bio. 2: 472-481, 1998参照）。
【０００９】
「神経組織」という用語は、中枢神経系または末梢神経系の成分、および１以上の神経成分を含む、または１以上の神経成分に関するが、それ自体が必ずしも神経ではなく、また神経由来でもない、体内の組織および構造を示す。これらには「高度に神経支配された組織」が含まれ、遠心性または求心性の多数の細胞またはプロセスが含まれる、またはこれらが供給される、またはこれらによって神経分布された組織である。高度に神経支配された組織の例として、蝸牛、嗅球、網膜が挙げられる。高度に神経支配された組織は、本明細書に記載の具体例に限定はされないが、皮膚、骨、筋肉、関節嚢の一部、またはある種の腺組織および消化器系の一部などの直接的な神経調節下にある組織または器官といった多数の体性感覚繊維を含む組織が挙げられる。場合によっては、環境刺激を検出する組織である感覚器内においてニューロトロフィン濃度は増加できる。感覚器の例としては、目、耳、鼻、舌が挙げられる。ニューロトロフィン濃度は、感覚器全体および／またはその「治療上有効な部位」内において増加できる。本明細書で使用する「治療上有効な部位」という用語は、能動的または受動的な手段で導入された薬剤を特定の状況において目的の細胞内に移入できる部位を示す。場合によっては、治療上有効な部位は高度に神経支配された組織の内部にあるか、または直接隣接しているが、その他の状況においては体内において一定の距離に置くことができる（例、Montcouquiol and Corwin, J Neurosci., 21(3):974-982, 2001; Castren Mol. Neurobio., 29:289-301, 2004参照）。
【００１０】
本明細書で使用する「神経支持組織」という用語は、少なくとも１つの神経の物理的、生理的、または代謝的な支持を与える組織および細胞を示す。神経支持組織の例として、乏突起膠細胞、シュワン細胞、星状細胞などのグリア細胞、および神経部位内の血管構造が挙げられる。多くの場合、神経支持組織は神経部位の内部または近くに位置しているが、場合によっては、体内の別の部位に位置しており、直接的または間接的に神経支持物質を産生させることで代謝的または生理的に神経を支持できる。場合によっては、神経支持組織は少なくとも１つの「神経支持物質」を産生し、これは代謝的、生理的に神経細胞を支持するように作用して、体内において局所的に、または離れた位置で作用する。神経支持物質の例としては、ニューロトロフィン、神経細胞のアポトーシス阻害剤、ニューロンに損傷を与えうる炎症性反応の抑制剤、神経に損傷を与えうる自己免疫性因子の抑制剤、および抗ベータ（β）アミロイド抗体などの神経細胞生存プロモーターが挙げられる。
【００１１】
図１の経路Ａには、分解剤３０によるニューロトロフィン１０の例示的な分解機構を図解している。経路Ａには、ニューロトロフィン１０が分解剤３０に結合して、不活性な、または分解したニューロトロフィンでありうる、ニューロトロフィン分解産物２０を産生する生理的過程が示されている。特定のニューロトロフィンおよび分解剤に応じて、それらは不可逆的に結合して、一緒に分解される、またはニューロトロフィンのみを分解して、分解剤を完全なままで放出できる。分解剤は、一部分の放出後、元のニューロトロフィン分子の他の部分を保持することもありうる。２単位以上の分解剤が２単位以上のニューロトロフィンに結合することもありうる。１単位のニューロトロフィンおよび／または分解剤は、実施態様に応じて、複数の分子の複合体または単一分子でありうる。
【００１２】
図１の経路Ｂに示す通り、分解阻害剤４０が存在する場合、ニューロトロフィン分解剤３０が分解阻害剤４０に結合して、結果的にニューロトロフィン分解活性を低下できる。単一分子の分解阻害剤を図１に図式的に示しているが、阻害剤は単一分子、複数分子、または集合体でニューロトロフィンの分解を阻害する化合物から構成することができる。いくつかの実施態様では、ニューロトロフィン分解剤は不可逆的に阻害剤に結合するものもあれば、結合が一過性のものもある。阻害剤は化学的または構造的に分解剤を変化させて、その分解活性を低下させる、または一定時間後または化学反応に応じて未変化の分解剤を放出できる。阻害剤はニューロトロフィンと同様の分解剤の分子部位、または異なる分子部位に結合できる。分解阻害剤はニューロトロフィンに直接結合することもありうる。
【００１３】
同じ細胞または組織内において経路Ａ、Ｂ（図１に示す）が同時に機能できることを、当業者であれば理解するであろう。この状況において、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤の相対濃度を増加させることで、２つの経路の相対活性および／またはニューロトロフィンの総濃度を調節できる。ニューロトロフィン分解阻害剤の存在によって全てのニューロトロフィン分子の分解が阻害されるわけではなく、任意の実施態様においては相対速度が異なるものの、図１の経路Ａに示す事象と経路Ｂに示す事象のいずれも起こることがあることを、当業者であれば理解するであろう。ニューロトロフィンの分解速度または分解の阻害速度は、それぞれの速度論的活性の他、限定はされないが、ニューロトロフィン、分解剤、分解阻害剤の相対濃度を含めたいくつかの要因に左右される。本明細書で使用する「濃度」という用語は、細胞、細胞内部位、組織、またはこれらの１つの周辺の場所でありうる部位内における分子または化合物および／またはその生化学的類似体のモル量を示す。ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤の「濃度」は、感覚器内、高度に神経支配された組織、または他の関連部位などの局所的な部位内における濃度である。当業者であれば理解するように、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、分解剤の濃度は任意の実施態様において相互依存的である可能性が高く、経時的に変化する。したがって、ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤の濃度をある程度調節および／またはコントロール可能であるが、これらの物質のいずれの濃度も任意の状況においては本質的に動的でありうる。
【００１４】
様々な実施態様において、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤は治療上有効な部位に導入できる。ニューロトロフィン濃度を増加させて、最終的に特定の細胞または細胞群に影響を及ぼすことができるが、影響を受ける細胞内にニューロトロフィンを送達する必要はなく、細胞内のニューロトロフィン濃度を直接測定する必要もない。当業者であれば理解するように、哺乳動物の体内の神経組織または高度に神経支配された組織の周辺において１つ以上のニューロトロフィンおよび／または１以上のニューロトロフィン分解阻害剤および／または１つ以上の神経支持物質の濃度増加によって、組織内または組織の細胞内のニューロトロフィン濃度を増加できる。したがって、いくつかの実施態様では、組織内または組織の周辺における「放出点」または複数の放出点は、所望の通りにニューロトロフィン濃度の調節に効果的でありうる。本明細書で使用する「放出点」は体内において物質が主に放出される部位である。いくつかの実施態様では、放出点は物質が体内に物理的に放出される場所であるが、他の実施態様では、放出点は物質がその生化学的活性型に代謝される場所である。導入したニューロトロフィンは内因的に産生されたニューロトロフィンと同一である、または内因性ニューロトロフィンの類似体であり、構造的または機能的に、または構造的にも機能的にも類似しうる。さらに、導入できる物質としては、神経組織内への送達時に内因性因子による変化を受けてニューロトロフィンを産生して、組織内の放出物質の濃度増加がそれに相当するニューロトロフィン濃度の増加を引き起こすニューロトロフィンの前駆体または成分である物質が挙げられる。いくつかの実施態様では、物質は１回だけ放出され、他の実施態様では、物質は複数回にわたり放出される。いくつかの実施態様では、１つ以上のニューロトロフィンおよび／または１つ以上の分解阻害剤および／または１つ以上の神経支持物質を、所望の作用を得るために放出できる。１つを越える放出戦略が任意の状況において効果的であることもあるし、または望ましいこともある。本明細書に例示する方法およびシステムは、（最初にニューロトロフィン濃度が正常未満である被験者において）ニューロトロフィン濃度を正常レベルにまで調節するように、または生理的濃度を超えてニューロトロフィン濃度を調節するように機能できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書に記載の方法は、有効量のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤を投与することによって、ニューロトロフィン濃度を変えるための方法（例、神経成長を促進させる）を提供する。本明細書の方法で利用する場合、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤は好ましくは組成物の一部である。一般に、組成物は本発明の１以上の化合物および適切な担体、賦形剤、または希釈剤を含み、および環境中での用途に適している、または許容される、獣医学的用途に適している、または許容される、ヒトでの用途に適している、または許容される、（つまり、医薬的に許容される）の範囲に及びうる。医薬組成物は、１以上のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤、および任意で他の成分の他に、少なくとも１つの医薬的に許容される媒体、担体、希釈剤、または賦形剤を含むことができる。治療に使用する医薬的に許容される賦形剤は、医薬の技術分野において周知であり、本明細書および例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro, ed., 18.sup.th Edition, 1990）およびCRC Handbook of Food, Drug, and Cosmetic Excipients, CRC Press LLC（S. C. Smolinski, ed., 1992）に記載されている。本発明の医薬的組成物は、被験体への該組成物の投与時に、その中に含まれる化合物が生物学的に利用可能となるように製剤される。治療部位または投与後の循環におけるニューロトロフィン濃度は、クロマトグラフィーまたは抗体試験法（例、ＥＬＩＳＡ）などの十分に確立された様々な技術によってモニター可能である。例、Hochhausら、BMC Pediatrics 1:2, 2001およびCaiら、J Neurosci., 21(13): 4731-4739 (2001)参照。
【００１６】
他の任意の医薬的に許容される賦形剤は、例えば製剤投与の補助（例、抗刺激薬、高分子担体、アジュバント）、または製剤の成分の完全性を保護する補助（例、酸化防止剤、保存剤）でありうる。医薬的に許容される異なる賦形剤の存在数量に応じて、組成物は様々な形で即時開示されうる。例えば、神経栄養性の組成物は、固体、半固形、液体、ローション、クリーム、軟膏、接合剤、ペースト、ゲル、またはエアゾールの形状でありうる。具体的な実施態様では、組成物は液体またはゲルの形状である。本明細書に記載の神経栄養性の組成物中での用途に適した医薬的に許容される賦形剤としては、例えば、増粘剤、緩衝剤、溶剤、湿潤剤、保存剤、キレート化剤、軟化剤、酸化防止剤、アジュバントなどを挙げることができる。
【００１７】
具体的な実施態様では、担体、希釈剤、または賦形剤と併用でのニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン阻害剤の組成物には、公知の溶解性、吸収性、安定性などの特性を向上させる薬剤も含むことができる。放出される物質または物質類には、部位内においてニューロトロフィン活性を調節できる任意の薬剤を含み、および多数のニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、またはこれらの両方を含むことができる。放出される物質または組成物にはニューロトロフィンの前駆物質または成分を含むことができるが、これらは神経組織内の送達時にプロセシングを受けてニューロトロフィンを産生して、組織内での物質の濃度を増加させることでこれに相当するニューロトロフィン活性を増加させる。例えば、ニューロトロフィン活性の増加はニューロトロフィン濃度の増加に起因しうる。放出される組成物は神経栄養作用を有する２以上の物質を含むことができる、またはニューロトロフィン分解阻害剤として作用する２以上の物質含むことができる、または１以上の神経支持物質、およびそれらの任意の配合物を含むことができる。
【００１８】
いくつかの実施態様では、ニューロトロフィンは細胞の二次メッセンジャー（単に二次メッセンジャーとも呼ばれる）でありうるが、これは単独で、または別のニューロトロフィンおよび／または二次メッセンジャーの分解阻害剤と一緒に放出されることがある。本明細書で使用する「細胞の二次メッセンジャー」は、細胞表面に結合した細胞外分子からの細胞内信号を中継することで感覚器の細胞内の細胞活性を媒介して、神経栄養作用をもたらす任意の化学的／生物学的物質または化合物でありうる。細胞の二次メッセンジャーは、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰまたはアデノシン３'，５'−環状一リン酸）またはその生化学的または機能的な類似体の１つでありうるが、これはｃＡＭＰによって起こる反応と類似の生化学的反応を細胞内に引き起こす。いくつかの場合では、二次メッセンジャーの機能的アナログは二次メッセンジャーと同じ正常な細胞内信号伝達カスケード鎖の一部である物質でありうる。当業者であれば理解するように、二次メッセンジャーが作用する濃度は、その時の各濃度および活性の動力学に関連して、併用する類似体の濃度の他、二次メッセンジャーの濃度に基づいている。しかし、具体的な実施態様では、二次メッセンジャーは細胞外に放出されて、二次メッセンジャーの細胞外濃度を増加させて、これに続いて細胞膜を通じた二次メッセンジャーの能動的／受動的輸送によって細胞内の二次メッセンジャー濃度が増加する。
【００１９】
図２、３、４に図解する通り、放出装置６０、７０などはコントローラー８０からのコントロール信号によってコントロールできる。コントロール信号の性質は使用された特定の放出装置に左右され、適当なコントロール信号の発生は関する技術分野において周知である。いくつかの実施態様では、電圧または電流のコントロール信号を使用できる。いくつかの実施態様では、コントローラーによって発生した電圧または電流を利用して、放出装置の直接コントロールが磁界または加熱に基づく状況で、磁界が生じる、または発熱が起こる。これらは例に過ぎず、他のコントロール機構が他の型の放出装置には適合したものになり得る。いくつかの実施態様では、放出装置はコントローラーによって受信できるステータス信号を発生できる。コントロールおよびステータス信号の伝達のためのコントローラーへの１以上の放出装置の連結は、電子配線またはケーブル、または高周波信号などを介したワイヤレス連結などの公知の様々な手段による。コントロール信号を受信してステータス信号を伝達するために、必要に応じて、放出装置は１つ以上の送信機または受信機を含むこともある。
【００２０】
放出装置または装置類の埋め込み部位の選択は、対象となるニューロトロフィン標的細胞または組織、および特定の実施態様に左右されるだろう。場合によっては、放出装置（またはその一部分）は感覚器内（例、網膜へのアクセスのための後眼房内）、または有毛細胞へのアクセスのために蝸牛の鼓室階または前庭階内に埋め込まれうる。場合によっては、放出装置は脳または中枢神経系の内部、またはこれらの近くに埋め込むことができる。場合によっては、埋め込み部位は、嗅球または脊柱などの目的の組織の周辺でありうる。場合によっては、放出装置には組成物を標的に送達させるための小さな空間内に通すことができる細管などを含むことができるが、放出装置の残りの部分（例えば、組成物の貯蔵器を含むことができる）はより広く利用できる空間を伴う周辺の部位内に埋め込み可能である。ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤および／または神経支持物質は、感覚器の内部の、または感覚器に連結した細胞または血管内への送達など、感覚器の内部または外部へ送達できる。いくつかの実施態様では、複数の放出装置が使用されうる。これらには、図２で例示すように、異なる物質を放出するための異なる放出装置、または１つの物質を放出するための複数の放出装置を含むことができる。放出装置は、神経組織または治療の標的となる構造の内部または周辺の異なる数ヶ所の部位に埋め込むことができる。
【００２１】
いくつかの実施態様では、ニューロトロフィン濃度をモニターし、更なるニューロトロフィンの追加、ニューロトロフィン分解阻害剤の追加、および／または神経支持物質の追加によって経時的に濃度を調節する。いくつかの実施態様では、ニューロトロフィン濃度を検出器または検出装置を通じて検出し、および検出器のデータはコントローラーに連結できる。埋め込み型検出器は、グルコース、タンパク質、酵素、代謝産物、毒素などの様々な分析物のインビボでの検出用に開発されている。このような検出器は、変換装置と組み合わせて、性質的には生物学的である、化学的な選択部品から成る場合が多い。選択的な化学過程の例としては、高分子内への選択的吸収、膜または被覆表面への選択的吸着または結合（例えば、抗体、酵素、一本鎖ＤＮＡの特異性を利用できる）、または生体膜またはバイオ膜を通しての選択的透過性が挙げられる。検出器の選択的過程は通常、例えば、視覚的、機械的、電気的、または化学的特性の変化に関連しており、これらは微細加工のＭＥＭＳ型の装置である変換装置で検出できる場合が多い。様々な実施態様での用途に適した検出器の例としては、米国特許第６，２０１，９８０号、第６，２７８，３７９号、第６，４８０，７３０号、第６，６７３，５９６号、第６，７５０，３１１号、第６，７５１，４９１号、第６，７５４，５３６号、第６，７７０，１７９号、ＲＥ３８５２５号、および米国で公開された特許出願第２００３００３２８９２号、第２００３０１５８５８４号、第２００３０２２４７３５号、第２００４０１４０２０９号において開示されている実施例が挙げられ、これらの全てが参照により本明細書に援用される。本発明は特定の型の検出器に限定されず、上記は例示に過ぎない。検出器の適切な選択は、目的の分析物、対象となる移植部位、治療期間、および当業者によって特定できる他の変量に左右されるであろう。
【００２２】
検出器または検出器類は、治療を伴う部位においてニューロトロフィンおよび／または分解阻害剤を検出できる任意の型でありうる。目的物質の濃度に関する生物活性の検出を通じて、直接的または間接的に濃度を検出できる。部位は、聴覚、嗅覚、視覚、体性感覚の部位などの感覚器でありうる。部位は末梢神経系または中枢神経系の内部でありうる。使用する検出器の選択は、具体的な実施態様、特に検出される物質、部位、検出器が必要とされる予想時間に左右されうる。一般に、１以上の検出器の選択は特定の実施態様に左右されるが、連続使用（例えば、数日、数週、数ヶ月という少なくとも一般に定められる期間に及ぶ）に適した検出器は、一回使用に適した検出器よりも好ましい。いくつかの実施態様では、検出器は使用されず、放出は１回、または予め設定された送達スケジュールに基づいて起こることがある。前記実施態様には、患者の反応を試験する実施態様を含むことができる。具体的な実施態様では、異なる型の検出器を組み合わせることができる。検出器は、検出物質の濃度の関数である信号を発生できる。信号は電気信号であってよい。特定の検出器は直接的に電気信号（電流または電圧）を発生できるが、他の検出器は別の型の信号（光、熱、圧力など）を発生し、これらを公知の適当な変換手段によって電気信号に変換できる。検出器によって生じる様々な型の信号、および信号のコントローラーへの送信手段は、実施態様が異なれば適合したものになるであろう。
【００２３】
当業者であれば理解するように、検出器が伝えるニューロトロフィンおよび／または分解阻害剤の検出濃度は、本質的に随時検出される物質の実際の濃度に基づく推定値である。さらに、検出器は、目的部位ないし標的部位よりむしろ、これらに時間的および／または空間的に近い部位で検出された物質の濃度を測定するように配置できる。したがって、測定濃度と送達の標的部位との間に関係が存在すると推測されるが、測定濃度が送達の標的部位における濃度と全く同じである必要はない。いくつかの実施態様では、複数の検出器を使用できる。これらには、図２に説明する、異なる物質を検出するための異なる検出器、または１つの物質を検出するための複数の検出器を含むことができる。いくつかの実施態様では、および図２に示す通り、ニューロトロフィン分解阻害剤の濃度を検出するための１以上の検出器の他、ニューロトロフィンの濃度を検出するための１以上の検出器が存在できる。検出器は、送達の標的部位である神経組織または構造体の内部または周辺の数ヶ所の異なる部位に埋め込むことができる。放出装置と同様に、公知の様々な連結方法によって、検出器はデータ送信のコントローラーに連結し、信号をコントロールする可能性がありうる。連結部は特定の連結方法に限定されず、電子的または光学的な配線またはケーブル、または無線周波数信号などのワイヤレス連結部によって作成できる。検出器には、データ信号を送信するため、およびいくつかの実施態様では、コントロール信号を受信するために必要な１以上の送信機あるいは受信機を含むことができる。
【００２４】
本明細書に例示する、様々な実施態様において使用するコントローラー（例、図２、３、４のコントローラー８０）は、実施態様に応じた様々な方法で配置できる。コントローラーは、検出器および／または放出装置から信号を受信して、コントロール信号を放出装置および／または検出器に送信するように配置できる。上記の通り、コントローラーは、公知の様々な手段によって検出器および放出装置に連結して、上記の通りに、データ、ステータス、コントロール信号を送信または受信するための１つ以上の送信機または受信機を含むことができる。コントローラーは様々な部位に配置できる。コントローラーは哺乳動物の体外にありうる（体から離れた位置に配置する、または体の表面上または近くに装着可能である）。また、コントローラーは、公知の手段によって遠隔装置に連結できる。
【００２５】
１つ以上のパラメータをコントローラーによってコントロールできる。図２に示す通り、コントローラーはニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤に関する１つ以上の検出器（例、検出器５０、９０）から情報を受け取ることができる。また、コントローラーは１つ以上の神経支持物質の濃度に関する情報を受け取ることができる。コントローラーは、特定濃度のニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤および／または神経支持物質から生じる１以上の生物活性に関する１以上の検出器からの情報も受け取ることができる。コントローラーは、１以上の放出装置（例、放出装置６０、７０）から物質の放出を引き起こす１つ以上の信号を発生できる。上記の通り、図２に示す２つの検出器および２つの放出装置は例示としてのみであり、システムにはより多くの、または少数の検出器および放出装置を含むことができる。多くの場合、所望の最終結果は、対象となる組織または細胞の構造内におけるニューロトロフィン濃度の調節であるが、多くの実施態様では、対象となる組織または細胞の構造の内部または近くのいずれかにおけるニューロトロフィンの濃度およびニューロトロフィン分解阻害剤の濃度の一方または両方の増加によってこれは達成できる。
【００２６】
該方法の他の実施態様には、経時的なニューロトロフィンおよび／または分解阻害剤の濃度の調節、および経時的なニューロトロフィン濃度レベルのモニタリングが含まれる。濃度は経時的に一定に保つことができ、所定の変化を起こし、濃度が設定パラメータ内に保たれるように調節し、および／または検出器によって検出されるニューロトロフィン濃度に基づいて調節できる。
【００２７】
いくつかの実施態様では、該方法には、被験体の感覚器におけるニューロトロフィン濃度の調節を含み、および該感覚器におけるニューロトロフィン濃度の検出、ニューロトロフィンの目標濃度と検出濃度との比較、および仮に検出濃度が目標濃度未満である場合、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィンの分解阻害剤の少なくとも一方の任意の分量の放出が含まれる。目標濃度はニューロトロフィンの濃度範囲と定義でき、経時的に変化することもある。目標濃度は循環的でありうる。ニューロトロフィンの目標濃度は、感覚器内、該感覚器の周辺、該感覚器の細胞内のニューロトロフィン濃度に基づくこともある。該放出速度を現時点の値および／または目標値に基づいて調節して、放出速度を段階的増加させ、比例・積分（ＰＩＤ）コントロールなど、当業者には周知である、または当業者が考案できる任意の様々な調節方法によってコントロールできる。
【００２８】
対象となる組織または細胞におけるニューロトロフィン濃度は、対象となる組織、感覚構造、神経構造、または細胞の内部または周辺に放出されるニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤、および／または神経支持物質を増加させることで調節する。多くの場合、所望のニューロトロフィンの目標濃度を実現するために、ニューロトロフィン濃度の増加、分解阻害剤の濃度の増加、または神経支持物質の濃度の増加、またはこれらのいくつかの組み合わせといったいくつかの方法によってニューロトロフィン濃度を調節できる。場合によっては、複数のニューロトロフィン、複数のニューロトロフィン分解阻害剤、またはこれらの両方を放出させることが望ましいこともある。場合によっては、対象となるニューロンに及ぼす所望の生物学的効果に必要な濃度である「生物学的効果のある」濃度にまで該濃度を増加できる。例えば、罹患器官内での生物学的効果のあるニューロトロフィン濃度は、比較できる非罹患器官での濃度と同程度であるか、または神経栄養作用を促進させるために必要とされるよりも高い濃度でありうる。場合によっては、濃度を１〜数倍に増加し、他の場合に生物学的効果のある濃度を増加前よりも数倍高くすることができる。場合によっては、所望の治療効果を得るために必要な濃度である「治療効果のある」濃度にまで濃度を高めることができる。例えば、所望の、または目的とする治療効果がニューロンの再生である場合、治療効果のある濃度は再生を促進させると期待できる範囲内の濃度でありうる。場合によっては、健常人の同じ解剖学的部位において認められる、または認められると予測される範囲内の濃度である「正常な」濃度にまで濃度を高くすることができる。場合によっては、治療開始前に検出される、または化合物の放出の時間間隔において検出される濃度である１以上の「ベースライン」濃度から濃度は高くなる。目的の効果に応じて、濃度は正常な濃度にまで高くすることができる（初期濃度が正常未満である場合）、または正常な濃度以上にまで高くすることができる。目標濃度は所定の一定値でありうる（例えば、望ましい正常値または正常値を超える値を示す数値でありうる）。目標濃度は、パーセントまたは複数の初期濃度の数値として計算できる。目標濃度は、複数の時間点にわたって複数の目標濃度を有するなど、顕著に時間依存的であり、循環的でありうる。いくつかの実施態様では、時間依存性の一連の目標数値が保存または算出されうる。前記数値は１以上の記憶装置に保存される予定値でありうる。例えば、具体的な実施態様では、正常濃度未満の期間後における修復または回復を促進させるために、目標濃度は、最初は正常値よりも高く、および一定時間後には目標値を正常値まで下げることができる。現時点の目標値と最終的な目標値との関数として目標値を決定するために様々な方式を考案できる。
【００２９】
一例として、いくつかの実施態様では、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、またはこれらの両方の濃度が既存の濃度よりも最大で約５０％増加できるように、システムにより送達される目的物質（例、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、または神経支持物質）の量をコントローラーによって調整できる。他の実施態様では、既存の濃度にわたって目的物質の濃度は約２〜１００倍増加できる。さらに他の実施態様では、目的物質の濃度は、生物学的または治療的に有効な濃度にまで増加できる。目的物質の濃度は、検出器または他の手段によっても検出できる濃度にまで増加できる。
【００３０】
いくつかの実施態様では、ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤および／または神経支持物質の一部を哺乳動物自体によって産生できるが、他の実施態様ではニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤および／または神経支持物質を該方法によって完全に供給でき、内因性および外因性の供給源の影響を考慮に入れたモデルを制御方式中に含めることができる。いくつかの実施態様では、ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤を前駆物質として導入し、前駆物質は放出後に内因性因子によって代謝活性型に変えられる。したがって、本明細書に記載の方法およびシステムには、ニューロトロフィンの前駆物質、代謝産物、他の機能的に同等の物質、ニューロトロフィン分解阻害剤、および神経支持物質が含まれる。
【００３１】
処理装置１２０のような電気回路（図３においてコントローラー１００で示す）は、ニューロトロフィン濃度を目標濃度に調節するために、ニューロトロフィン、分解阻害剤、神経支持物質、またはこれらの組み合わせの放出をコントロールできる。ニューロトロフィン濃度は、例えば図２に図示する実施態様において検出器５０、９０からの信号に基づいて測定する。現時点でのニューロトロフィンおよび阻害剤の濃度に基づいて、図２に示す例示的な実施態様において濃度を目標濃度に調節するために、処理装置が放出装置を駆動させるコントロール信号を出して、該組成物を放出する。組成物の放出速度は所定の時間にわたって発生し、組成物の放出速度をコントロールできる。組成物の目標濃度は長期にわたって一定であり、所定の時間に及び時間の関数として変化し、既定の一連の目標値を含み、検出濃度の関数として計算できる、または異なる時間枠において目標濃度は前述の計算のいずれかによって決定できる。
【００３２】
処理装置１２０またはシステムの別の部分には、ニューロトロフィン濃度または他のパラメータ（例、時間、物質の放出量など）に関する目標設定値を保存できる記憶装置が含まれる可能性がある。いくつかの実施態様では、該方法には被験体の神経系の治療に関係する部位でのニューロトロフィン濃度の検出、該部位における組成物の放出量の計算、および該部位内での放出する計算量が含まれる。検出および／または放出は１つ以上の部位で１回以上起こる可能性がある。計算量はニューロトロフィンの検出濃度を目標濃度に調整するために十分な量の組成物でありうる。検出および放出は、該部位における所望のニューロトロフィン濃度を達成・維持するために長期にわたって繰り返すことができる。
【００３３】
組成物の放出量を計算して、検出濃度を目標濃度に調整するために、ニューロトロフィンの検出濃度を直接的または間接的に目標濃度と比較できる多くの型の処理装置１２０がありうる。ハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、アナログおよび／またはデジタル回路の様々な組み合わせをコントローラーで使用できる。コントローラーを検出器または放出装置の部位またはその近くに埋め込むか、または上記の通り、これらの装置から距離を置いて配置して、ワイヤレスリンクを介して連結できる。いくつかの実施態様では、処理装置を被験体の外部の皮膚表面に装着する。コントロール信号発生装置は、組成物の計算放出量を示すコントロール信号を発生できる任意の型でありうる。組成物の計算量を一定時間にわたって放出することを目的としており、コントロールした放出装置によって組成物の放出速度はコントロールされる。
【００３４】
いくつかの態様では、ニューロトロフィン濃度を調節するシステムには、検出器、フィードバック信号発生装置、送信器、受信機および／または図２の検出器５０、９０などのコントロールした放出装置を含むことがある。いくつかの実施態様では、検出器によって哺乳動物の高度に神経支配された組織の周辺におけるニューロトロフィン濃度を検出することができる。フィードバック信号発生装置は、ニューロトロフィンの検出濃度をフィードバック信号で表示できる。送信器は遠隔処理装置にフィードバック信号を送るように構成されうる。いくつかの実施態様では、受信機は前記遠隔処理装置からコントロール信号を受信できるように構成できる。コントロールした放出装置を、高度に神経支配された組織の周辺に埋め込んで、高度に神経支配された組織の周辺でニューロトロフィンの濃度を調節できる組成物を放出させるコントロール信号によってコントロール可能にできる。
【００３５】
当業者であれば、システムの態様におけるハードウェアの実装およびソフトウェアの実装にはほとんど区別できない程度にまで最新技術が進歩しており、ハードウェアまたはソフトウェアの使用が通常（ある状況では、ハードウェアとソフトウェアの間の選択が有意になりうるという点で、常にではない）コスト対効率のトレードオフを示す設計上の選択であることを認識するであろう。本明細書に記載の工程および／またはシステムを達成できる様々な手段が存在しており（例、ハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェア）、工程を配置する状況に応じて好ましい手段は変化することを、当業者であれば理解するであろう。例えば、実装者がスピードと正確性が最重要であると判断する場合、実装者はハードウェアおよび／ファームウェアの手段を選び、または柔軟性が最重要である場合、実装者はソフトウェアの実装のみを選ぶか、あるいは実装者はハードウェア、ソフトウェア、および／またはファームウェアの組み合わせを選ぶ。従って、本明細書に記載の工程を達成するため可能ないくつかの手段が存在しており、使用するいずれの手段も手段を配置する状況および実装者の具体的な関心（例、スピード、柔軟性、予測可能性）に応じた選択である点でこれらのいずれの手段も他の手段よりも本質的に優れていることはなく、いずれも変化することがある。実装の光学的または生物学的な態様には、光学的に配向された、または光学的に配向されたハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェアが必要となることを、当業者であれば認識するであろう。
【００３６】
本明細書に記載の方法およびシステムの１つの例示的な用途は、損傷を受けた場合に難聴を招く蝸牛内の感覚毛細胞を回復させることである。後天性難聴の一般的な原因は、大きな騒音に過度にさらすこと、感染症、および／または耳毒性薬物によって発生しうる蝸牛内の感覚毛細胞への損傷である。Wangら、J Neurosci., 23(24):8596-8607 (2003)参照。正常な新陳代謝の条件下では、有毛細胞への損傷によってそれらの機能が制限されて、ひいては聴力が低下する。Kawamotoら、J Neurosci., 23(11): 4395-4400, 2003参照。本明細書に記載の埋め込み型の放出装置または装置類であれば、蝸牛内、または有毛細胞に損傷を伴うヒトまたは動物の蝸牛の治療上有効な部位内に埋め込むことができるであろう。次に、放出装置は、有毛細胞の部位におけるニューロトロフィンの代謝レベルを高めるために使用可能であり、本明細書に記載の通りに置換有毛細胞の成長を開始・促進させて、および／または本明細書に記載の通りに存在する置換有毛細胞を修復・維持させる。背景知識として、36th Karolinska Institutet Nobel Conference: To Restore Hearing, 9-13 June 2002, Krusenberg, Sweden参照。具体的な実施態様では、本明細書に記載のニューロトロフィン調節物質／組成物は、薬物療法のネガティブな副作用としての難聴を予防するための耳毒性薬物と共に放出可能でありうる。他の実施態様では、本明細書に記載の物質または組成物を放出して、過去の損傷を修復することができる。例えば、放出には持続的な放出、定期的な間隔での放出、または聴覚を維持・修復するための１つだけ、または限られた数の放出を含むことができるであろう。
【００３７】
前述の詳細な説明には、ブロックダイアグラム、フローチャート、および／または実施例を利用した、装置および／または工程の様々な実施態様を示している。前記ブロックダイアグラム、フローチャート、および／または実施例が１つ以上の機能および／または操作を含む限り、このようなブロックダイアグラム、フローチャート、または実施例の範囲内での各機能および／または操作が、広範囲のハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、または実施的にこれらの任意の組み合わせによって、個別および／または集合的に実施可能であることを当業者は理解するであろう。一実施態様では、本明細書に記載内容のいくつかの部分が、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、デジタル・シグナル・プロセッサ（ＤＳＰ）または他の統合フォーマットによって実施できる。しかし、当業者であれば、本明細書に開示の実施態様のいくつかの態様は、全体または一部が、１つ以上のコンピュータにおいて稼動している１つ以上のコンピュータプログラム（例、１つ以上のコンピュータシステムにおいて稼動している１つ以上のプログラム）、１つ以上の処理装置において稼動している１つ以上のプログラム（例、１つ以上のマイクロプロセッサーにおいて稼動している１つ以上のプログラム）、ファームウェア、または実質的にこれらの任意の組み合わせなどの標準的な統合サーキットにおいて同等に実施可能であり、ソフトウェアおよび／またはファームウェアの回路の設計および／またはコードの書き込みは今回の開示の観点から当業者のスキルの範囲内に十分あるであろう。また、本明細書に記載の内容の装置の一部は様々な形式でプログラム産物として分配され、および分配を行うために実際に使用する信号支持媒体の特定の型とは無関係に、本明細書に記載の内容の具体例は同様に適用されることは、当業者は理解するであろう。プログラムやデータの保存に使用できる信号支持媒体の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：フロッピー（登録商標）ディスク、ハードディスクドライブ、ＣＤ  ＲＯＭ、デジタルテープ、コンピュータメモリなどの記録型媒体、通信回線に基づくＴＤＭまたはＩＰを利用したデジタル／アナログ通信回線などの伝送型媒体（例、パケットリンク）。
【００３８】
一般的な意味で、広範囲のハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、または実施的にこれらの任意の組み合わせによって、個別および／または集合的に実施可能である本明細書に記載の様々な態様が様々な型の電気回路で構成されると解釈できることは、当業者であれば理解できるであろう。結果的に、本明細書で使用する「電気回路」は、少なくとも１つの遠隔電気回路を備えた電気回路、少なくとも１つの統合回路を備えた電気回路、少なくとも１つの特定用途向け集積回路を備えた電気回路、コンピュータプログラムによって設定される汎用コンピュータ装置を形成する電気回路（例、少なくとも部分的に工程および／または本明細書に記載の装置を実行するコンピュータプログラムによって設定される汎用コンピュータ、または少なくとも部分的に工程および／または本明細書に記載の装置を実行するコンピュータプログラムによって設定されるマイクロプロセッサー）、メモリ装置を形成する電気回路（例、ランダムアクセスメモリ型）、および／または通信装置を形成する電気回路（例、モデム、通信スイッチ、光学的電気装置）が含まれるが、これらに限定されない。上述の態様では、他の異なる構成部品内に含んだ、または連結した異なる構成部品が示されている。示された前記構造が単に例示的であり、実際は同じ機能性を達成する他の多くの構造物を実施できることを理解されたい。概念的な意味において、所望の機能性を達成するように、同じ機能性をうるための構成部品の配置は効果的に「結びついている」。したがって、特定の機能性を得るために本明細書中で組み合わされる２つの構成部品は、構造物または中間構成部品とは無関係に、所望の機能性を得るために、互いに「結びついている」と見なすことができる。同様に、このように結びついた２つの構成部品は、所望の機能性を得るために互いに「機能的に連結している」または「機能的に連結している」とも見なすことができる。
【００３９】
本明細書の記載の内容についての特定の態様を提示・記載した一方で、本明細書の記述に基づいて、本明細書のこの内容およびより広範な態様から逸脱することなく変更・改変を行い、したがって、変更・改変が本明細書に記載の内容の真の精神および範囲内にあるのと同様に、添付の請求項はその範囲内で変更・改変を包含することになることは当業者には明らかであろう。さらに、本発明は添付の請求項によって規定されることを理解されたい。一般に、本明細書、特に添付の請求項（例、添付の請求項の本文）で使用する用語は、一般に「未決」事項として意図されることは、当業者には理解できる（例、「含む」という用語は「含まれるが限定されない」と解釈されるが、「有する」という用語は「少なくとも有する」と解釈され、「含む」という用語は「含むが限定されない」と解釈されたい）。導入された請求項の詳述部分の具体的な数を意図する場合、前記意図は請求項において明確に詳述され、前記詳述部分が存在しない場合、前記意図は存在しないことは、当業者には明らかであろう。例えば、理解の助けとして、以下の添付の請求項には、請求項の詳述部分を導入するために「少なくとも１つ」および「１以上」という導入句の使用を含むことができる。しかし、前記語句の使用は、同じ請求項が「１つ以上」または「少なくとも１つ」という導入句および「ａ」または「ａｎ」などの不定冠詞を含む場合でさえ（例、「ａ」および／または「ａｎ」は通常、「少なくとも１」および／または「１つ以上」を意味すると解釈すべきである）、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による請求項の詳述部分の導入によって前記導入された請求項の詳述部分を含む特定の請求項を前記詳述部分の１つのみを含む発明に限定することを意味すると解釈してはならず、同じことが請求項の詳述部分を導入するために使用する定冠詞の使用に当てはまる。また、導入された請求項の詳述部分の具体的な数が明確に示されている場合、前記詳述部分は通常少なくとも示された数字を意味すると解釈すべきであることを当業者であれば理解できる（例、他の修飾語句を伴わない「２つの詳述部分」をそのまま詳述することは通常、少なくとも２つの詳述部分、または２つ以上の詳述部分を意味する）。さらに、「Ａ、Ｂ、およびＣなどの少なくとも１つ」と類似の慣用表現を使用する例では、通常、前記構文は当業者であれば理解する慣用表現という意味を意図している（例、「Ａ、Ｂ、およびＣの少なくとも１つを有するシステム」には、限定はされないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢともに、ＡとＣともに、ＢとＣともに、および／またはＡ、Ｂ、Ｃともに伴うシステムを含むことができる）。「Ａ、Ｂ、またはＣなどの少なくとも１つ」と類似の慣用表現を使用する例では、通常、前記構文は当業者であれば理解する慣用表現という意味を意図している（例、「（Ａ、Ｂ、またはＣの少なくとも１つを有するシステム）」には、限定はされないが、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、ＡとＢともに、ＡとＣともに、ＢとＣともに、および／またはＡ、Ｂ、Ｃともに有するシステムを含むことができる）。
【００４０】
本明細書で使用する「約」または「本質的に成る」という用語は、提示した構造、値、範囲の±１５％を示す。本明細書に引用する数値の範囲（例、濃度、比率、パーセント、配列など）は、その範囲内の整数値、および該当する場合、整数値の１０分の１、１００分の１といったその分数を含むと理解されたい（特に断りのない限り）。
【００４１】
上記の参照した技術論文は、それらが開示・教示する全てについて、その内容は参照により本明細書に援用される。例示出願と参照した技術論文とが矛盾した場合、例示出願が優位である。
【００４２】
本明細書に記載の方法、装置、システム、アプローチは特定の好ましい実施態様に関連して記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な改変を行うことができる。実施例で例示するように、検出器の様々な選択肢および放出装置の配置は発明の範囲内にありうる。以前検討した通り、システム構成の選択はシステムの目的用途、システムの使用環境、コスト、個人的好みなどの因子に左右される。信号分析および放出装置のコントロールプロセスは、検出器、放出装置、埋め込み部位、放出／検出物質、システム構成の選択を考慮に入れるように改変され、前記改変は、当業者には周知の通り、本発明の範囲内である。したがって、本発明の精神および範囲は、添付の請求項およびそれらの法的な同等物によって規定され、本明細書に記載の具体的な実施態様には限定されない。
【実施例】
【００４３】
図２の単純化した例示的なシステムには、ニューロトロフィンを放出できる埋め込み型ニューロトロフィン放出装置６０、およびニューロトロフィン分解阻害剤を放出できる埋め込み型阻害剤放出装置７０が含まれる。多くの実施態様において、放出装置は、数日、数週間、数ヶ月間、数年間といった長期間に及び体内に埋め込み可能であり、存在できるが、別の実施態様においては、放出装置は治療中に短期間だけ存在する。図２で例示すように、放出装置６０、７０は２つの別々の装置である、または一つの装置として配置できる。いくつかの実施態様では、放出装置は複数存在できる。放出装置６０、７０は、コントローラー８０が生じるコントロール信号に反応して、ニューロトロフィンおよび／または少なくとも１つの分解阻害剤の放出を、長期間にわたり調節する手段を含むコントロールした放出装置でありうる。コントローラー８０は電子コントローラーであり、信号発生器および／またはマイクロプロセッサーを含むことができる。電子ケーブル、ワイヤレス連結部または他の連結部を含む、公知の任意の手段によって、コントローラー８０を阻害剤放出装置７０に連結できる。コントローラー８０は、前記連結部を経由して少なくとも１つのニューロトロフィン放出装置および／または阻害剤放出装置に送信される少なくとも１つのコントロール信号を発生できる。コントローラー８０は、いくつかの用途において、埋め込み型である、または部分的に埋め込み型でありうる。
【００４４】
図２に示す単純化した例示的な実施態様では、コントローラー８０がニューロトロフィン検出器５０および阻害剤検出器９０からの信号５１、９１を受信する。ニューロトロフィン検出器５０はニューロトロフィン濃度を検出可能であり、阻害剤検出器９０はニューロトロフィン分解阻害剤の濃度を検出可能である。図２には２つの検出器を示しているが、いくつかの実施態様では、検出器は１つのみ、または２以上存在できる。また、複数の検出器を一つの装置に組み込むことができる。実施態様によっては、検出器は関連物質の濃度を検出・定量し、および／または特定の濃度または範囲でのみ濃度を検出できる。いくつかの実施態様では、検出器は結果として生じる生化学的反応といった放出から誘発される活性を検出する。検出器からのデータは高度に神経支配された組織内でのニューロトロフィン濃度のモニタリングに使用できる。ニューロトロフィン検出器５０、阻害剤検出器９０からの信号５１、９１の値にそれぞれ基づいて、ニューロトロフィン濃度を適切に調節するために、コントローラー８０がニューロトロフィンの放出およびニューロトロフィン分解阻害剤の放出の適切な変更を決定する。コントローラー８０は次にニューロトロフィン放出装置のコントロール信号６１を発生させ、これはニューロトロフィン放出装置６０に送られ、阻害剤放出装置のコントロール信号７１は阻害剤放出装置７０に送られて、これらの装置の活性に所望の変更が起きる。
【００４５】
図３には、ニューロトロフィン放出装置６０、阻害剤放出装置７０、コントローラー８０を含む別のシステムの例示的な実施態様を示している。この例示的な実施態様において、１つのニューロトロフィン検出器５０がコントローラー８０に信号５１を与える。いくつかの実施態様では、より多くのニューロトロフィンの追加、ニューロトロフィン分解阻害剤の追加、またはこれらのいずれも検出器データに基づいて調節できる。検出器５０および放出装置６０、７０の操作は実質的に図２に関連して記載する通りである。遠隔装置１００も含まれており、これはコントローラー８０によって提供される遠隔モニタリングおよび／またはコントロール能力を超える遠隔モニタリングおよび／またはコントロール能力を提供しうる。遠隔装置は、検出器、放出装置、および／またはコントローラーに連結できる。いくつかの実施態様において、遠隔装置１００とコントローラー８０を１つの装置内において組み合わせることができる。ユーザーによる埋め込みシステムの効果のモニタリング、システム操作のコントロール、またはこれらの両方を可能にするように遠隔装置１００を配置できる。ユーザーは、システム検出器５０、放出装置６０、７０、コントローラー８０が埋め込まれた被験体、または医師ないし他の医療従事者などのユーザーであることがある。
【００４６】
ニューロトロフィン濃度は、映像装置またはコントローラーに連結した装置を通してグラフによって表示することもありうる。映像装置は、図３に示す遠隔装置１００でありうる。いくつかの実施態様において、映像装置はニューロトロフィン濃度を長期にわたりモニターするために使用できる。映像装置は、感覚器の治療上有効な部位内においてニューロトロフィン濃度またはニューロトロフィン誘発性の生化学的活性を撮像可能でありうる。実施態様によっては、治療上有効な部位には、蝸牛、嗅球、網膜、またはこれらの関係部位を含むことができる。映像装置は１以上の検出器からの情報を受信するように構成されており、少なくとも１つの検出器からの情報を表示可能でありうる。例えば、遠隔装置１００には、映像装置、表示装置および／または入力装置を含むことができる。表示装置は、例えば、コンピュータモニターまたは公知の他の様々な表示装置でありうる。一態様において、検出装置５０によって検出されるニューロトロフィン濃度を時間の関数としてグラフ表示できる映像装置、表示装置として遠隔装置１００は機能できる。その代わりに、またはさらに、遠隔装置１００は現時点または他の任意の時点に検出される濃度を示す数値を表示できる。表示装置は、同時に複数の目的パラメータまたは単一のパラメータを表示するように配置できる。表示パラメータには、例えば、放出装置６０、７０によって提供されるニューロトロフィンの検出濃度および／またはニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤の放出速度を含むことができる。当業者には周知の通り、様々な表示形式を使用することができる。他の表示パラメータには、放出装置６０、７０から物質の放出速度を調節するために使用するコントロール方式に関する様々なパラメータを含むことができる。
【００４７】
遠隔装置はユーザー設定可能であり、ユーザーが選択した形式でユーザーが選択したパラメータを表示できる。遠隔装置は表示装置にメニューを表示して、入力装置からのメニューオプションのユーザー選択を示すユーザー入力を受信するように設定できる。入力装置としては、キーボード、機器コントロールパネル、マイクロホン（この場合、音声コマンドは音声認識ハードウェアまたはソフトウェアによって処理できる）、または当業者には周知の様々な入力手段が挙げられる。いくつかの実施態様では、同じ、または複数の部位に位置する複数の遠隔装置が存在しており、前記遠隔装置は同じ型または異なる型でありうる。いくつかの実施態様では、表示装置と入力装置がタッチスクリーンとして一体化されており、１つの装置で表示・入力機能のいずれも提供できる。表示装置でのデータ表示の選択および管理に加えて、入力装置へのコマンドの入力を利用して、コントローラーの配置またはプログラムを変更できる。例えば、いくつかの実施態様では、保存された一定値から計算値に目標値を変更することにより、またはコントロール方式で使用する保存された定数を変更することなどにより、ユーザーは放出装置または装置類からの物質の放出速度を調節するのに使用するコントロール方式の型を変更できる。
【００４８】
遠隔装置１００は、検出器５０、９０および放出装置６０、７０を埋め込んでいる被験体の体外に位置すると考えられている。図２の実施態様に関連する記載の通り、コントローラー８０は被験体の体内、つまり検出器５０および放出装置６０、７０の周辺、または体内の他の任意の部位のいずれか、または体外に埋め込むことができる。コントローラー８０が体外である場合、コントローラー８０と遠隔装置１００は１つの装置として組み立てられうる。遠隔装置１００は、電子ケーブルやワイヤレス連結部などの公知の手段によってコントローラー８０と連結できる。遠隔装置１００が電子ケーブルを介して連結する場合、該連結部は公知の通りに経皮的コネクターを介して作成できる。このような連結方法は、断続的な医療用監視システムまたは実験用途など、遠隔装置１００と併用してシステムを随時使用するのに適合できる。遠隔装置１００と併用したシステムの連続使用が望ましい場合、無線周波数、赤外線、または他のワイヤレス連結部などのワイヤレス連結部を介して遠隔装置１００をコントローラー８０に連結させることが好ましいことがある。
【００４９】
図４には、ニューロトロフィン濃度を調節するためのシステムの別の実施態様を図解している。システムのこの例示的な実施態様には、１つの放出装置１１０を使用する。放出装置１１０は、ニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、またはニューロトロフィンとニューロトロフィン分解阻害剤の混合物を含む組成物を放出可能でありうる。放出装置１１０およびニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤の濃度をそれぞれ検出できる検出器５０、９０はコントローラー８０に連結する。この例示的なシステムには映像装置１００も含まれる。検出器５０、９０、放出装置１１０、遠隔装置１００は、先述の様々な方法によって電子コントローラーに連結されうる。検出器、放出装置、遠隔装置を含む様々なシステムの構成要素を、様々な方法で組み立てることができることをさらに図解するために、図４は役立つ。可能な組み合わせは本明細書で示す実施例に限定されず、様々な配置におけるシステムの構成要素の様々な組み合わせを利用したシステムが具体的な実施態様に基づいて適合するものになりうる。
【００５０】
図５に例示的な具体的実施態様を詳細に図解しており、これにはニューロトロフィンを眼に送達するための埋め込み型構造物が含まれる。このようなシステムには、例えば、網膜色素変性症および様々な黄斑変性症などの疾患の他、加齢に伴って認められる変性などの網膜における神経退化によって損なわれた視力の回復での用途がある（例、Adlerら，Mol．Vis．5：31-36，2004参照）。図５に図式化したような実施態様に対して潜在的で、例示的ないくつかの用途には、緑内障、視神経炎、虚血性視神経障害などの視神経の疾患の治療が含まれる（例、Margalit and Sadda，Art．Organs，27（11）：963-974，2003参照）。他の潜在的で、例示的な用途には、様々な黄斑変性や糖尿病網膜症などの網膜疾患の治療が含まれる（例、Green，Mol．Vis．5：27-36，1999；Ciullaら、Diabetes Care 26（9）：2653-266４，2003参照）。視覚入力は角膜１４０を通じて眼１３０に入り、レンズ１６０によって網膜１５０上で焦点が合わされる。網膜に位置している光検出器は、視神経１７０を介して脳に運ばれる神経活性を生じたことによる視覚入力によって活性化されうる。放出装置１１０は網膜１５０の周辺でニューロトロフィンを放出し、検出器５０は網膜１５０の周辺でニューロトロフィン濃度を検出する。コントローラー１００は眼１３０の外側に位置しており、この実施態様ではワイヤレス連結部を介して検出器５０および放出装置１１０と連絡している。検出器５０および放出装置１１０は、視神経が眼に入る部位である視神経円板１８０の網膜上に位置することができる。光受容体は視神経円板では認められないため、この部位に構造物を配置することで視覚が妨げられることはない。
【００５１】
ニューロトロフィンおよび／またはニューロトロフィン分解阻害剤の放出装置６０、７０、１１０は、図２〜５の例示的な図解で説明する通り、コントロール信号に反応してコントロール下で物質を放出できる様々な型の放出装置でありうる。神経支持物質は、１以上のニューロトロフィン、１以上のニューロトロフィン分解阻害剤、またはこれらの両方と一緒に放出できる。いくつかの実施態様では、適当な装置には、例えば、コントロール（例、電磁場、温度変化、ｐＨ変化など）を適用した場合に配置が変化して高分子内に含まれる薬剤または他の物質を放出する高分子化合物を含むことができる（"Polymers in Controlled Drug Delivery", Brannon-Peppas, Medical Plastics and Biomaterials, November 1997, p. 34）。高分子担体は、例えば、錠剤、ディスク、カプセルなどの様々な形状で作られうる（例、Goodellら、Am.J.Hosp.Pharm.43:1454-1461, 1986; Langerら、"Controlled release of macromolecules from polymers", in Biomedical polymers, Polymeric materials and pharmaceuticals for biomedical use, Goldberg, E. P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pp.113-137, 1980; Rhineら、J. Pharm.Sci.69:265-270, 1980; Brownら、J. Pharm.Sci.72:1181-1185, 1983およびBawaら、J. Controlled Release 1:259-267, 1985参照）。ニューロトロフィン、ニューロトロフィン分解阻害剤、およびこれらの組成物は、高分子のマトリックス内での吸蔵により連結し、共有結合により結合し、またはマイクロカプセル内に封入できる。具体的な実施態様の範囲内において、神経栄養性の組成物は微粒子（大きさはナノメートルからミクロンまで）、ペースト剤、フィルム剤、スプレー剤などの非カプセル製剤として提供される。好ましくは、本発明の神経栄養性の組成物は目的の用途に適した方法で作られる。本発明の具体的な態様の範囲内において、該組成物は生体適合性を有しており、数秒、数分、数時間、数日、または数カ月の期間にわたって１以上のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤を放出する必要がある。例えば、所望の期間にわたって最高５０％（ｗ／ｖ）のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤を放出する「速放性」あるいは「バースト」組成物が提供される。このような「速放性」組成物は、具体的な実施態様の範囲内において、（該当する場合）化学療法の濃度で所望のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤を放出可能でなくてはならない。他の実施態様では、所望の期間にわたって１％（ｗ／ｖ）未満のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤を放出する「徐放性」の神経栄養性の組成物が提供される。特定の態様では、本発明のニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤の組成物は数カ月間安定であり、滅菌条件下での製造、保存が可能でなくてはならない。
【００５２】
他の適当な放出装置には、物質を貯蔵器から移動させるためのコントロール可能ポンプ構造を組み合わせた放出物質の貯蔵器が含まれうる。このような装置は、例えば、米国特許第５，４７６，４４６号、第５，６７６，６５５号、第５，７１３，８４７号、第６，０４５，５２８号、第６，３０４，７８７号、第６，３０９，４１０号、第６，４４０，１０２号、第６，７２６，６７８号に記載されており、これら全ての内容は参照により本明細書に援用される。マイクロスケールでの多くの設計（多くの場合、ＭＥＭＳ型の薬物送達装置）も知られている。このような装置の例は、米国特許第５，７９７，８９８号、第６，４０８，８７８号、第６，４３２，０５０号、第６，４５４，７５９号、第６，５３７，２５６号、第６，５５１，８３８号、第６，６６８，１９０号、第６，６６９，６８３号、第６，６７３，５９６号に記載されており、これら全ての内容は参照により本明細書に援用される。インビボでの薬物送達の方法およびシステムは、"Small-scale systems for in vivo drug delivery", LaVanら、Nature Biotechnology, Vol. 21, No. 10, Oct. 2003において十分に再検討されている。いくつかの実施態様では、放出装置は埋め込み型ではない。このような装置の例は、米国特許第６，０７５，０６６、６，５８６，０２３、６，７５６，０５３、６，７２３，０７７、６，６８４，８７９号において見られ、これらは参照により本明細書に援用される。上記の薬物送達装置は放出装置としての使用に適しうる装置を例示しているが、これらの方法とアプローチの実践はこれらの特定の装置に限定されない。限定はされないが、放出物質、つまり放出される特定物質について対象となる標的、および対象となる治療期間などの要因に応じて、特定の送達装置が他の装置より程度の差はあるが適当であり、および適当な装置は、本明細書に記載の指針に基づいて、当然のことながら当業者が選択できる。いくつかの実施態様では、同じ型または異なる型の複数の放出装置を使用できる。
【００５３】
放出装置または装置類から放出される物質は、放出装置の周辺の部位においてニューロトロフィン活性を調節するように作用する任意の物質を含むことができる。このような物質には、ニューロトロフィンおよびニューロトロフィン分解阻害剤、およびこれらの前駆物質、およびこれらの配合物が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
異なる図画での同じ記号の使用は、主に類似の、または同一の項目を示す。
【図１】Ａ：ニューロトロフィンの分解機構を説明する。Ｂ：図１Ａで説明するニューロトロフィンの分解機構の抑制を説明する。
【図２】ニューロトロフィン濃度のコントロールシステムの実施態様を説明する。
【図３】遠隔装置を含むシステムの実施態様を説明する。
【図４】遠隔装置と一つの放出装置を含むシステムの別の実施態様を説明する。
【図５】被験体の眼内移植用システムの実施態様を説明する。
【符号の説明】
【００５５】
１０    ニューロトロフィン
２０    ニューロトロフィン分解産物
３０    分解剤
４０    分解阻害剤
５０    ニューロトロフィン検出器
５１    信号
６０    埋め込み型ニューロトロフィン放出装置
６１    ニューロトロフィン放出装置のコントロール信号
７０    ニューロトロフィン分解阻害剤を放出できる埋め込み型阻害剤放出装置
７１    阻害剤放出装置のコントロール信号
８０    コントローラー
９０    ニューロトロフィン阻害剤検出器
９１    信号
１００    遠隔装置
１１０    放出装置
１２０    処理装置
１３０    眼
１４０    角膜
１５０    網膜
１６０    レンズ
１７０    視神経
１８０    視神経円板
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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