(57)【要約】  本発明は、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤であるヒドロキサマート化合物に関する。より詳細には、本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン含有化合物およびその製造方法に関する。これらの化合物は、増殖性障害、および、ヒストンデアセチラーゼ活性（ＨＤＡＣ）を有する酵素が関与するか、それに関連するかまたはそれに付随する他の疾患の処置用医薬として有用でありうる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008533198.tif 000083
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ１＝Ｌであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ2＝Ｌであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＯＲ7、アシルおよび−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ7は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ8およびＲ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｐは、０、１、２、および３からなる群から選択される整数であり；
Ｌは、
ａ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−
ｂ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｃ）Ｃｙ−（ＣＨ２）k−Ｗ−；
ｄ）Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｅ）Ｃｙ−Ｌ１−；
ｆ）Ｒ１２−Ｗ1−Ｌ1−Ｗ−；および
ｇ）−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７；
｛式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｗ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ  ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ6およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各々のＲ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５、アシルおよびＧからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｏは、各々、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択される整数であり；
Ｇは、式：
−Ｌ３Ｗ３
（式中、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗ３は、結合、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される）の基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルから独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい｝
からなる群から選択され；
Ｚは、単結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚが、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｚが環の５位または６位に結合している、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｅ配置にある、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＨである、請求項１〜３のいずれか一項の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４のいずれか一項の化合物。
【請求項６】
ｐが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、非置換または置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，４，４−トリメチル−ペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がアリールアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が２−フェニルエチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がＬである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが、式：
【化２】
2008533198.tif 000084
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される）
の基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｗが、
−ＮＲ１０−
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０がＨである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が、結合およびメチルからなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙが、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているシクロアルキルである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がヘテロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化３】
2008533198.tif 000085
2008533198.tif 000086
からなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、式：
Ｒ１２−Ｗ１−Ｌ１−Ｗ−
（式中、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ＷおよびＷ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい）
の基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが、式：
Ｒ１２−Ｗ１−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１０）−
の基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０がＨである、請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｗ１が−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−であり、そこでＬが、式：
Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−ＮＨ−
の基である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０が、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルからなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌ１が、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１２が、アルキル、ヘテロアリールおよびアルキニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１２が、メチル、エチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシ−エチル、２−メチルスルファニル−エチル、２−プロピニル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、３−ジメチル−アミノ−２，２−ジメチル−プロピルからなる群から選択される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが、式：
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７
［式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ  ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ6およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各々のＲ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５、アシルおよびＧからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく、または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のｍ、ｎおよびｏは、各々、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択される整数であり；
Ｇは、式：
−Ｌ３Ｗ３
（式中、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ２−Ｃ５アルケニルであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗ３は、結合、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される）
の基である］
の基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物が、式：
【化４】
2008533198.tif 000087
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が、式：
【化５】
2008533198.tif 000088
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２６およびＲ２７が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびＧからなる群から各々独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２６およびＲ２７が、Ｈ、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシベンジル、４−ピペリジン−１−イル−フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチル、シクロプロピル−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−（ジメチルアミノ）−エチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルからなる群から各々独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２６がＧであり、Ｒ２７が、Ｈまたはアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｇが、式：
−（ＣＨ）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２
の基である、請求項３４または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
各々のＲ１２が、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルおよびアルキニルからなる群から独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｇが、
【化６】
2008533198.tif 000089
2008533198.tif 000090
からなる群から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４０】
化合物が、
【化７】
2008533198.tif 000091
2008533198.tif 000092
2008533198.tif 000093
2008533198.tif 000094
2008533198.tif 000095
2008533198.tif 000096
2008533198.tif 000097
2008533198.tif 000098
2008533198.tif 000099
2008533198.tif 000100
2008533198.tif 000101
2008533198.tif 000102
2008533198.tif 000103
2008533198.tif 000104
からなる群から選択される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩から選択される、請求項１の化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容しうる希釈剤、賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の処置用の医薬の製造における、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
障害が増殖性障害である、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
増殖性障害が癌である、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の処置方法。
【請求項４６】
障害が増殖性障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
障害が癌である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
デアセチラーゼ活性を変更するための、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物または請求項４１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４９】
デアセチラーゼ活性がヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
デアセチラーゼ活性がクラスＩヒストンデアセチラーゼ活性である、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
ヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ１である、請求項４９または５０に記載の使用。
【請求項５２】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者におけるヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置することができる障害の処置方法。
【請求項５３】
障害が、増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動異常、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ペーテルス異常、網膜変性症、セロファン網膜症を含む眼の変性疾患；コーガンジストロフィー；角膜ジストロフィー；虹彩血管新生（ルベオーシス）；角膜血管新生；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカ；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性増殖；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、うつ病および認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化症を含む心臓血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症およびコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置することができる障害の処置用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
障害が、増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動異常、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ペーテルス異常、網膜変性症、セロファン網膜症を含む眼の変性疾患；コーガンジストロフィー；角膜ジストロフィー；虹彩血管新生（ルベオーシス）；角膜血管新生；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカ；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性増殖；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、うつ病および認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化症を含む心臓血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症およびコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群から選択される、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、細胞増殖の阻害方法。
【請求項５７】
細胞増殖の阻害用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における神経変性障害の処置方法。
【請求項５９】
神経変性障害がハンチントン病である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
神経変性障害の処置用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
神経変性障害がハンチントン病である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における炎症性疾患および／または免疫系障害の処置方法。
【請求項６３】
炎症性疾患および／または免疫系障害が関節リウマチである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
炎症性疾患および／または免疫系障害が全身性エリテマトーデスである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
炎症性疾患および／または免疫系障害の処置用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６６】
炎症性疾患および／または免疫系障害が関節リウマチである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
炎症性疾患および／または免疫系障害が全身性エリテマトーデスである、請求項６５に記載の使用。
【請求項６８】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における変性眼疾患の処置方法。
【請求項６９】
変性眼疾患が、黄斑変性症、網膜変性症および緑内障からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
変性眼疾患の処置用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７１】
変性眼疾患が、黄斑変性症、網膜変性症および緑内障からなる群から選択される、請求項７０に記載の使用。
【請求項７２】
癌の処置用の医薬の製造における請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
癌が、血液悪性腫瘍である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項７３に記載の使用。
【請求項７５】
癌が、固形腫瘍である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７６】
固形腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項７５に記載の使用。
【請求項７７】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における増殖性障害の処置方法。
【請求項７８】
増殖性障害の処置用の医薬の製造における、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７９】
請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量の患者への投与を含む、患者における癌の処置方法。
【請求項８０】
癌が、血液悪性腫瘍である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
血液悪性腫瘍が、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫および白血病からなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
癌が、固形腫瘍である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
固形腫瘍が、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部および頚部癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、膵臓癌および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤であるヒドロキサマート化合物に関する。より詳細には、本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン含有化合物およびその製造方法に関する。これらの化合物は、増殖性障害、および、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を有する酵素が関与するか、それに関連するかまたはそれに付随する他の疾患の処置用医薬として有用でありうる。
【０００２】
発明の背景
局所クロマチン構造は、遺伝子発現の調節における重要な要素として一般に認識されている。タンパク質−ＤＮＡ複合体であるクロマチンの構造は、タンパク質成分であるヒストンの翻訳後修飾に強く影響される。ヒストンの可逆的アセチル化は、転写因子のＤＮＡへの接近可能性を変えることによる遺伝子発現の調節の主要因子である。一般的に、ヒストンアセチル化のレベルの増加は転写活性の増加と関連しているのに対し、アセチル化のレベルの減少は遺伝子発現の抑制と関連している［Wade P. A. Hum. Mol. Genet. 10, 693-698 (2001)、De Ruijter A. J. M. et al., Biochem. J., 370, 737-749 (2003)］。正常細胞においては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）とヒストンアセチルトランスフェラ−ゼは、共にヒストンのアセチル化のレベルを制御し、バランスを維持している。ＨＤＡＣの阻害は、アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは、アポトーシス、ネクロ−シス、分化、細胞生存、増殖の阻害および細胞分裂抑制など、様々な細胞型依存性細胞応答をもたらす。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害剤は、その癌細胞への治療効果について研究されてきた。例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、マウス赤白血病、膀胱、および骨髄腫細胞系における分化および／またはアポトーシスの強力な誘導剤である［Richon V. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93: 5705-5708 (1996)、Richon V. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 3003-3007 (1998)］。ＳＡＨＡは、インビトロおよびインビボにおいて、前立腺癌細胞の増殖を抑制することが示されている［Butler L. M. et al., Cancer Res. 60, 5165-5170 (2000)］。その抗癌活性について広く研究されている他のＨＤＡＣ阻害剤は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）およびトラポキシンＢである［Yoshida M. et al., J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990)、Kijima M. et al., J. Biol. Chem., 268, 22429 (1993)］。トリコスタチンＡは、哺乳類のＨＤＡＣの可逆的阻害剤である。トラポキシンＢは環状テトラペプチドであり、これは哺乳類のＨＤＡＣの不可逆的阻害剤である。しかしながら、これらの化合物のインビボにおける不安定性のため、これらは、抗癌剤としてはそれほど望ましくない。近年、他の低分子ＨＤＡＣ阻害剤が、臨床評価可能となった［ＵＳ６，５５２，０６５］。さらなるＨＤＡＣ阻害化合物は文献［Bouchain G. et al., J. Med. Chem., 46, 820-830 (2003)］および特許［ＷＯ ０３／０６６５７９Ａ２、ＷＯ ０１／３８３２２ Ａ１］において報告されている。そのような阻害剤のインビボ活性は、生物学的サンプル中のアセチル化ヒストンの量を増加させるそれらの能力によって、直接モニターすることができる。ＨＤＡＣ阻害剤は神経変性過程を妨げることが報告されており、例えば、ＨＤＡＣ阻害剤は、ポリグルタミン依存神経変性を停止させる［Nature, 413 (6857): 739-43, 18 October, 2001］。さらに、ＨＤＡＣ阻害剤はまた、炎症性疾患および／または免疫系障害に関与することが知られているＴＮＦ、ＩＦＮ、ＩＬ−１などのサイトカインの産生を阻害することが知られている［J. Biol. Chem. 1990; 265(18): 10230-10237; Science, 1998; 281: 1001-1005; Dinarello C. A.およびMoldawer L. L. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A primer for clinicians. 2nd Edition, Amergen Inc., 2000］。
【０００４】
それでもなお、癌、神経変性疾患、血管新生を伴う障害ならびに炎症性および／または免疫系障害のような疾患の処置において、有用で改良された医薬特性を有することが期待されるさらなるＨＤＡＣ阻害剤を提供する必要が依然として存在する。
【０００５】
発明の要旨
【０００６】
一つの側面において、本発明は式（Ｉ）：
【０００７】
【化８】
2008533198.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ１＝Ｌであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ2＝Ｌであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＯＲ7、アシルおよび−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ7は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ8およびＲ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｐは、０、１、２、および３からなる群から選択される整数であり；
【０００９】
Ｌは、
ａ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−
ｂ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｃ）Ｃｙ−（ＣＨ２）k−Ｗ−；
ｄ）Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｅ）Ｃｙ−Ｌ１−；
ｆ）Ｒ１２−Ｗ1−Ｌ1−Ｗ−；および
ｇ）−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７；
｛式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｗ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ  ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ6およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各々のＲ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５、アシルおよびＧからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｏは、各々、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択される整数であり；
【００１０】
Ｇは、式：
【００１１】
−Ｌ３Ｗ３
【００１２】
（式中、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗ３は、結合、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される）の基であり；
【００１３】
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルから独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
【００１４】
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい｝
からなる群から選択され；
【００１５】
Ｚは、単結合、または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
ヒドロキサム酸化合物の一つの好適な種類は、Ｒ３がＨである、式（Ｉａ）：
【００１７】
【化９】
2008533198.tif 000003
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｙ、ｐおよびＺは、上記のとおりである）
のものである。
【００１９】
有用な化合物の他の群は、Ｒ３およびＲ４の双方がＨである、式（Ｉｂ）：
【００２０】
【化１０】
2008533198.tif 000004
【００２１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＺは、上記のとおりである）
のものである。
【００２２】
特定の有用性を有する構造上関連する化合物のいずれの基もそうであるように、その最終用途において、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物について特定の基が好適である。
【００２３】
ある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、前述のように置換されていてもよい。
【００２４】
一つの実施態様において、Ｒ１は、アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、さらにより好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。アルキルの特定なものの例は、メチル、エチル、２−カルボキシ−エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２，４，４−トリメチル−ペンチル、およびヘキシルであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００２５】
従って、本発明の一つの実施態様は、式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１１】
2008533198.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物である。
【００２８】
他の実施態様において、Ｒ１はアリールアルキルである。アリールアルキル基は、任意の好適なタイプでありうる。一般に、アリールアルキル基のアリール部分は、フェニルまたはナフチルのような単環性または二環性のアリール部分である。アルキル部分は、一般に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、より一般的にはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定のアリールアルキル基の例として、フェニルヘキシル、フェニルペンチル、フェニルブチル、フェニルプロピル、フェニルエチルおよびフェニルメチルが挙げられる。これらの基のそれぞれにおいて、アリールまたはアルキル基のいずれかは、場合により、さらに置換されていてもよい。
【００２９】
さらに他の実施態様において、Ｒ１はＡｒであり、ここで、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである。一つの形態において、アリールは、単環性または二環性のアリールまたは単環性または二環性のヘテロアリールである。
【００３０】
したがって、本発明のさらなる実施態様は、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化１２】
2008533198.tif 000006
【００３２】
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物である。
【００３３】
Ａｒがアリールであるとき、好適なアリールの例として、フェニル、ナフチル、インデニル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。
【００３４】
一つの実施態様において、Ａｒは、フェニルであり、式（ＩＩＩａ）：
【００３５】
【化１３】
2008533198.tif 000007
【００３６】
（式中、Ｒ２、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりであり、ｑは、０〜５の整数である）
の化合物をもたらす。
【００３７】
他の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールである。使用しうる好適なヘテロアリールの例として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル、１−、２−または３−インドリルおよび２−または３−チエニルが挙げられる。
【００３８】
他の実施態様において、Ｒ１がアルキルまたはヘテロアルキルである場合には、それは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分で置換されてはいない。
【００３９】
Ｒ１の特定なものは、Ｈ；メチル；カルボキシル、（ピリジン−２−イル）メチル；（ピリジン−３−イル）メチル；エチル；２−ヒドロキシ−エチル；２−（ピリジン−２−イル）エチル；２−（ピリジン−３−イル）エチル；２−フェニル−エチル；２−カルボキシ−エチル；２−（モルホリン−４−イル）−エチル；２−（ピペリジン−１−イル）−エチル；２−（ピロリジン−１−イル）−エチル；２−ジエチルアミノ−エチル；プロピル；イソプロピル、２，３−ジ−ヒドロキシ−プロピル；３−ヒドロキシ−プロピル；３−メトキシ−プロピル；３−イソプロポキシ−プロピル；２，２−ジメチル−プロピル；３−ジメチルアミノ−プロピル；３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル；３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル；３−（モルホリン−４−イル）−プロピル；３−（イミダゾール−１−イル）−プロピル；３−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピル；３−（ピロリジン−１−イル）−プロピル；ブチル、４−ジメチルアミノ−ブチル；５−ヒドロキシ−ペンチル；アリル；フェニル、４−フルオロ−フェニル、ベンジル；３，４，５−トリメトキシベンジル；２，２−ジメチルブチル；２−メチルプロピル；２−メチルブチル；ノルボルニル−１−メチル；ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−メチル、ペンチル、２，４，４−トリメチルペンチルおよびヘキシルである。
【００４０】
特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、前述のように置換されていてもよい。
【００４１】
他の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびＬからなる群から選択され、これらのそれぞれは、前述のように置換されていてもよい。
【００４２】
一つの実施態様において、Ｒ２は、ヘテロアルキル基である。一つの実施態様において、ヘテロアルキル基は、直鎖で２〜１０原子、より好ましくは直鎖で４〜６原子を含む。一つの実施態様において、ヘテロアルキル基は、窒素原子が好ましいヘテロ原子である、直鎖でただ１個のヘテロ原子を含む。他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、直鎖で少なくとも２個のヘテロ原子を含む。他の実施態様において、直鎖中に、１個は窒素原子であり、他のものは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される、２個のヘテロ原子が存在する。
【００４３】
一つの特定の実施態様において、ヘテロアルキル基は、
【００４４】
【化１４】
2008533198.tif 000008
2008533198.tif 000009
【００４５】
からなる群から選択される。
【００４６】
他の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、アルキル、アルコキシアルキルおよびアミノアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、前述のように置換されていてもよい。
【００４７】
他の実施態様において、Ｒ２がアルキルまたはヘテロアルキルである場合には、それは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルで置換されてはいない。
【００４８】
Ｒ２の特定なものは、Ｈ；メチル；ベンジルアミノ−メチル；ジベンジルアミノ−メチル；［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル；［２−（４−メトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−メチル；４−メトキシ−ベンジルアミノ−メチル；ベンジルオキシ−メチル；フェニルアセチルアミノ−メチル；１−アミノ−２−フェニル−エチル；２−ベンジルアミノ−エチル；２−（３−メトキシ−フェニル）−エチル；２−（ピリジン−３−イル）エチル；２−（２−フェノキシアセチルアミノ）−エチル；２−ベンゼンスルホニルアミノ−エチル；２−フェニル−エチル；イソプロピル；２−フェニル−プロピル；３−フェニル−プロピル；３−フェノキシ−プロピル；３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピル；４−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−フェニル；４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル；イソブチル；シクロヘキシル；オクチル；ベンジル；ピリジン−２−イル；ピリジン−４−イル；チオフェン−３−イル；（２−メトキシ−エチル）−アミン、シクロヘキシル−アミン、ｔ−ブチル−アミン、ブチルアミン、イソプロピルアミン、（４−ピペリジニル−フェニル）−アミン、（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アミン、（３，４−メチレンジオキシ−ベンジル）アミン、（３，４−メチレンジオキシ−フェニル）アミン、ベンジルスルファニルおよび２−フェニルメタンスルファニルである。
【００４９】
他の実施態様において、Ｒ２はＬであり、したがって、一つの実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【００５０】
【化１５】
2008533198.tif 000010
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物である。
【００５２】
この実施態様の一つの形態において、Ｒ３はＨであり、式（ＩＶａ）：
【００５３】
【化１６】
2008533198.tif 000011
【００５４】
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｌ、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００５５】
この実施態様のさらなる形態において、Ｒ４はＨであり、式（ＩＶｂ）：
【００５６】
【化１７】
2008533198.tif 000012
【００５７】
（式中、Ｒ１、Ｌ、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００５８】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物において、Ｒ１の好ましいものは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。一つの実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＶｃ）：
【００５９】
【化１８】
2008533198.tif 000013
【００６０】
（式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；Ｌ、Ｚ、Ｙおよびｐは、式Ｉの化合物について定義されたとおりである）
の化合物である。
【００６１】
これらの実施態様の一つの形態において、Ｒ１はＡｒであり、式（ＩＶｄ）：
【００６２】
【化１９】
2008533198.tif 000014
【００６３】
（式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｙ、ｐ、ＬおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００６４】
さらなる実施態様において、Ａｒはフェニルであり、式（ＩＶｅ）：
【００６５】
【化２０】
2008533198.tif 000015
【００６６】
（式中、Ｙ、ｐ、ＬおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりであり、ｑは、０〜５の整数である）
の化合物をもたらす。
【００６７】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ１はアルキルであり、式（ＩＶｆ）：
【００６８】
【化２１】
2008533198.tif 000016
【００６９】
（式中、Ｙ、ｐ、ＬおよびＺは、式（Ｉ）について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００７０】
本発明の化合物、特に、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）および（ＩＶｆ）の化合物において、多数のＬの特定なもの（したがって、Ｒ２の特定なもの）が存在する。
【００７１】
一つの実施態様において、Ｒ２はＬであり、これは式：
【００７２】
【化２２】
2008533198.tif 000017
【００７３】
（式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される）
の基である。
【００７４】
これは、式（Ｖ）：
【００７５】
【化２３】
2008533198.tif 000018
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ｗ、Ｌ１およびＣｙは直前に定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００７７】
この実施態様のさらなる形態において、Ｗは、式：
【００７８】
−ＮＲ１０−
【００７９】
の基、最も好ましくは基−ＮＨ−である。
【００８０】
この形態において、Ｒ２はＬであり、これは、式：
【００８１】
【化２４】
2008533198.tif 000019
【００８２】
の基である。
【００８３】
この実施態様の一つの形態において、Ｌ１は、結合またはメチルからなる群から選択される。
【００８４】
この実施態様の一つに形態において、Ｃｙは、アリールまたはシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。Ｃｙの典型的なものの例として、フェニル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。Ｃｙの特定のものとして、３，４，５−トリメトキシ−フェン−１−イル；３，４−メチレンジオキシフェニル−１−イル；４−ピペリジン−１−イル−フェン−１−イルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８５】
さらなる実施態様において、Ｗは結合である。
【００８６】
この形態において、Ｒ２は、式：
【００８７】
【化２５】
2008533198.tif 000020
【００８８】
の基である。
【００８９】
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ１−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９０】
この実施態様の一つの形態において、Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９１】
本発明の化合物の他の実施態様において、Ｒ２はＬであり、ここで、
【００９２】
Ｌ＝Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−
【００９３】
（式中、
Ｌ１およびＬ２は、同一または異なって、独立して、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される）。
【００９４】
これは、式（ＶＩ）：
【００９５】
【化２６】
2008533198.tif 000021
【００９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ｗ、Ｌ１およびＬ２は直前に定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【００９７】
これらの実施態様の一つの形態において、Ｗは、式−Ｎ（Ｒ１０）−の基であり、そこで、Ｌは、式：
【００９８】
Ｌ１−Ｎ（Ｒ１０）−Ｌ２−
【００９９】
の基である。
【０１００】
この実施例の他の形態において、Ｒ１０は、Ｈまたはアルキルから選択される。Ｒ１０の好適な特定のものとして、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルが挙げられる。
【０１０１】
一つの実施態様において、Ｌ２はメチルまたはエチルであり、Ｌ１は、Ｈまたはアルキルである。Ｌ１の好適な例として、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物の他の実施態様において、基Ｌは、
【０１０３】
Ｌ＝Ｒ１２−Ｗ１−Ｌ１−Ｗ−
【０１０４】
（式中、
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ＷおよびＷ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい）
となるように選択される。
【０１０５】
これは、式（ＶＩＩ）：
【０１０６】
【化２７】
2008533198.tif 000022
【０１０７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりであり、Ｗ、Ｌ１およびＷ２およびＲ２は直前に定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【０１０８】
この実施態様の一つの形態において、Ｗは、−Ｎ（Ｒ１０）−であり、そこで、Ｌは、式：
【０１０９】
Ｒ１２−Ｗ１−Ｌ１−Ｎ（Ｒ１０）−
【０１１０】
の基である。
【０１１１】
一つの実施態様において、Ｒ１０はＨであり、そこで、Ｌは、式：
【０１１２】
Ｒ１２−Ｗ１−Ｌ１−ＮＨ−
【０１１３】
の基である。
【０１１４】
一つの形態において、Ｗ１は−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−であり、そこで、Ｌは、式：
【０１１５】
Ｒ１２−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−Ｌ１−ＮＨ−
【０１１６】
の基である。
【０１１７】
一つの実施態様において、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される。Ｒ１０の特定のものとして、Ｈ、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【０１１８】
この実施態様の一つの形態において、Ｗ１は、−Ｏ−であり、そこで、Ｌは、式：
【０１１９】
Ｒ１２−Ｏ−Ｌ１−ＮＨ−
【０１２０】
の基である。
【０１２１】
これらの実施態様のそれぞれにおいて、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。特定の例として、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられる。
【０１２２】
一つの実施態様において、Ｒ１２は、アルキル、ヘテロアルキルまたはアルケニルであり、これらのそれぞれは、置換されていてもよい。
【０１２３】
Ｒ１２の特定のものとして、メチル、エチル、２−（ジメチルアミノ）−エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−メトキシ−エチル、２−メチルスルファニル−エチル、２−プロピニル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−シアノ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、（３−ジメチル−アミノ−２，２−ジメチル）−プロピルおよび３−メチル−ブタン−１−オール−２−イルが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物の他の実施態様において、基Ｌは、式：
【０１２５】
−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７；
【０１２６】
［各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ  ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ6およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各々のＲ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５、アシルおよびＧからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく、または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のｍ、ｎおよびｏは、各々、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択される整数であり；
Ｇは、式：
−Ｌ３Ｗ３
（式中、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ２−Ｃ５アルケニルであり、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗ３は、結合、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される）
の基である］
の基であるように選択される。
【０１２７】
これは、式（ＶＩＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＶＩＩＩ）の化合物の一つの実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は０であり、これは、式（ＶＩＩＩａ）：
【０１２８】
【化２８】
2008533198.tif 000023
【０１２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２６およびＲ２７、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【０１３０】
他の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は１であり、これは、式（ＶＩＩＩｂ）：
【０１３１】
【化２９】
2008533198.tif 000024
【０１３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２６およびＲ２７、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【０１３３】
他の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏの合計は２であり、これは、式（ＶＩＩＩｃ）：
【０１３４】
【化３０】
2008533198.tif 000025
【０１３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２６およびＲ２７、Ｙ、ｐおよびＺは、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）
の化合物をもたらす。
【０１３６】
式（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｃ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびＧからなる群から独立して選択される。Ｒ２６およびＲ２７の特定のものの例として、Ｈ、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキシベンジル、４−ピペリジン−１−イル−フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチル、シクロプロピル−メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチル−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、２−（ジエチルアミノ）−エチル、２−（ジメチルアミノ）−エチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【０１３７】
一つの実施態様において、Ｒ２６はＧであり、Ｒ２７は、Ｈまたはアルキルである。
【０１３８】
この実施態様の一つの形態において、Ｇは、式：
【０１３９】
−（ＣＨ）２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２
【０１４０】
の基である。
【０１４１】
この実施態様の一つの形態において、各々のＲ１２は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル；およびアルキニルから独立して選択される。
【０１４２】
一つの特別の実施態様において、Ｇは、
【０１４３】
【化３１】
2008533198.tif 000026
2008533198.tif 000027
【０１４４】
からなる群から選択される。
【０１４５】
式（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｃ）の化合物の他の実施態様において、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成する。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ５またはＣ６ヘテロシクロアルキル基である。特定なものとして、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル基が挙げられ、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１４６】
式（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｃ）の化合物の一つの実施態様において、Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルである。
【０１４７】
式Ｉ〜ＶＩＩＩの化合物に共通である、多数の他の置換基の特定なものが存在する。
【０１４８】
本発明の化合物において、Ｒ１またはＲ２等の基が置換されている場合には、特に好ましい置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、メチレンジオキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＳＨおよびアシルからなる群から選択される。
【０１４９】
Ｙが存在する場合、それは好ましくは、芳香環の４位または７位に存在する。
ｐは、好ましくは０である。
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアシル、より好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはＨであり；
Ｒ４は、好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはＨであり；
Ｒ５は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはアシル、最も好ましくはメチルである。
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはアシル、最も好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ７は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアルキルまたはアシル、最も好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ８およびＲ９は、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される。
【０１５０】
Ｚ部分は、好ましくは、式−ＣＨ＝ＣＨ−の基である。その部分は、好ましくはＥ配置であり、好ましくは、５位または６位に存在する。一つの実施態様において、Ｚ部分は５位に存在する。他の実施態様において、Ｚ部分は６位に存在する。
【０１５１】
上記の本発明の化合物に加えて、開示された実施態様は、また、そのような化合物の薬学的に許容しうる塩、薬学的に許容しうるプロドラッグおよびそのような化合物の薬学的に許容しうる代謝物、ならびにそのような代謝物の薬学的に許容しうる塩に関する。そのような化合物、塩、プロドラッグおよび代謝物は、時には、「ＨＤＡＣ阻害剤」または「ＨＤＡＣインヒビター」と本明細書で呼ばれる。特定の実施態様において、開示された化合物は、デアセチラーゼ活性、いくつかの場合には、ヒストンデアセチラーゼ活性およびいくつかの場合には、ＨＤＡＣ８またはＨＤＡＣ１活性を変更するために使用される。
【０１５２】
開示された実施態様は、また、細胞増殖障害を処置するための、薬学的に許容しうる担体または希釈剤とともに、記載された実施態様のＨＤＡＣ阻害剤の治療有効量をそれぞれ含む医薬組成物に関する。本明細書で使用される用語「有効量」は、治療結果、例えば、悪性癌細胞、良性腫瘍細胞または他の増殖性細胞の増殖の阻害を達成するために宿主に投与するのに必要な量をさす。
【０１５３】
本発明は、また、薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤とともに本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０１５４】
なおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の処置方法を提供する。
【０１５５】
一つの実施態様において、この方法は、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。
【０１５６】
一つの実施態様において、障害は、癌（例えば、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、卵巣癌、神経芽細胞腫、黒色腫、炎症性疾患／免疫系障害、血管線維腫、心臓血管疾患（例えば、再狭窄、動脈硬化）、線維性疾患（例えば、肝線維症）、糖尿病、自己免疫疾患、神経組織の崩壊のような慢性および急性神経変性疾患、ハンチントン病、ならびに、真菌、細菌およびウイルス感染のような感染性疾患からなる群から選択されるがこれらに限定されない。他の実施態様において、障害は増殖性障害である。増殖性障害は、好ましくは癌である。癌は、固形腫瘍または血液悪性腫瘍を包含しうる。
【０１５７】
本発明は、また、本明細書に開示されている式（Ｉ）の化合物を含む、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の処置用の薬剤を提供する。一つの実施態様において、薬剤は、抗癌剤である。他の実施態様において、薬剤は、抗血管新生剤である。
【０１５８】
一つの実施態様において、薬剤は、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を含む。
【０１５９】
本発明は、また、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一つの実施態様において、障害は、増殖性障害、例えば癌である。
【０１６０】
本発明の化合物は、強力な抗増殖活性を有するとともに、驚くことに低い毒性を示す。
【０１６１】
なおさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置しうる障害、疾患または状態の処置方法を提供する。
【０１６２】
一つの実施態様において、方法は、本明細書に記載された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。
【０１６３】
一つの実施態様において、障害は、増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動異常、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ペーテルス異常、網膜変性症、セロファン網膜症を含む眼の変性疾患；コーガンジストロフィー；角膜ジストロフィー；虹彩血管新生（ルベオーシス）；角膜血管新生；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカ；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性増殖；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、うつ病および認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化症を含む心臓血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症およびコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血性障害からなる群から選択される。
【０１６４】
本発明は、また、本明細書で開示された式（Ｉ）の化合物を含む、ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置されうる障害、疾患または状態の処置用の薬剤を提供する。一つの実施態様において、薬剤は、抗癌剤である。
【０１６５】
本発明は、また、ヒストンデアセチラーゼの阻害によって処置されうる障害、疾患または状態の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１６６】
本発明は、また、式（Ｉ）に係る化合物の有効量の投与を含む、細胞増殖の阻害方法を提供する。
【０１６７】
本発明は、また、本明細書で開示された式（Ｉ）の化合物を含む、細胞増殖を阻害する薬剤を提供する。
【０１６８】
本発明は、また、細胞増殖の阻害用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１６９】
さらになおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、患者における神経変性障害の処置方法を提供する。一つの実施態様において、方法は、本明細書に記載された、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。一つの実施態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である。
【０１７０】
本発明は、また、本明細書で開示された式（Ｉ）の化合物を含む、神経変性障害の処置用の薬剤を提供する。一つの実施態様において、薬剤は、抗ハンチントン病剤である。
【０１７１】
本発明はまた、神経変性障害の処置用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一つの実施態様において、神経変性障害は、ハンチントン病である。
【０１７２】
さらになおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、患者における炎症性疾患および／または免疫系障害の処置方法を提供する。一つの実施態様において、該方法は、本明細書で記載された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。一つの実施態様において、炎症性疾患および／または免疫系障害は、関節リウマチである。他の実施態様において、炎症性疾患および／または免疫系障害は、全身性エリテマトーデスである。
【０１７３】
本発明は、また、本明細書で記載された式（Ｉ）の化合物を含む、炎症性疾患および／または免疫系障害の処置用の薬剤を提供する。
【０１７４】
本発明は、また、炎症性疾患および／または免疫系障害の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一つの実施態様において、炎症性疾患および／または免疫系障害は、関節リウマチである。他の実施態様において、炎症性疾患および／または免疫系障害は、全身性エリテマトーデスである。
【０１７５】
さらになおさらなる側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量の投与を含む、患者におけるＨＤＡＣ阻害が介在する眼疾患の処置方法を提供する。一つの実施態様において、方法は、本明細書で記載された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物の投与を含む。一つの実施態様において、眼疾患は、黄斑変性症である。他の実施態様において、眼疾患は緑内障である。他の実施態様において、眼疾患は網膜変性症である。
【０１７６】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を含む、ＨＤＡＣ阻害が介在する眼疾患の処置用の薬剤を提供する。一つの実施態様において、眼疾患は、黄斑変性症である。他の実施態様において、眼疾患は緑内障である。他の実施態様において、眼疾患は網膜変性症である。
【０１７７】
本発明は、また、ＨＤＡＣ阻害が介在する眼疾患の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一つの実施態様において、使用された化合物は、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物である。一つの実施態様において、眼疾患は黄斑変性症である。他の実施態様において、眼疾患は緑内障である。他の実施態様において、眼疾患は網膜変性症である。
【０１７８】
実施態様の詳細な説明
ヒストンアセチラーゼの阻害剤を含むがこれに限定されないデアセチラーゼ阻害剤でありうるヒドロキサメート化合物、例えば、置換基の一つにヒドロキサム酸を含むイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが開示される。このヒドロキサメート化合物は、単独でまたは薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と共に使用されるとき、細胞増殖および／または血管新生の混乱によって起こるか、これと関連するかまたはこれを伴う障害の予防または治療に適切でありうる。そのような障害の例は、癌である。
【０１７９】
本発明書で用いられている「癌」なる用語は、細胞の無制御の異常増殖によって特徴付けられる、非常に多くの状態を含むことを意図する一般的な用語である。
【０１８０】
本発明の化合物は、ユーイング肉腫、骨肉種、軟骨肉腫等を含む骨癌；聴神経腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および他の脳腫瘍を含む脳およびＣＮＳの腫瘍；脊髄腫瘍、乳癌、直腸結腸癌、進行直腸結腸腺癌、結腸癌；副腎皮質癌、膵癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺腫を含む内分泌腺癌；胃癌、食道癌、小腸癌、肝臓癌、肝外胆管癌、消化管カルチノイド腫瘍、胆嚢癌を含む消化管癌；精巣癌、陰茎癌、前立腺癌を含む泌尿生殖器癌；子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛癌、卵管癌、子宮肉腫を含む婦人科癌；口腔癌、口唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、鼻咽頭癌を含む頭部および頸部癌；小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病、骨髄腫を含む白血病；骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、再生不良性貧血、ファンコニ貧血、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液障害；小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌；ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ腫；網膜芽細胞腫、眼内黒色腫を含む眼の癌；黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞癌、軟部組織肉腫、例えば小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫を含む皮膚癌；腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌を含む泌尿器系の癌、および移行上皮癌を含むがこれらに限定されない種々の癌の処置に有用であることが予期される。
【０１８１】
本発明の化合物により処置しうる典型的な癌は、乳癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部および頸部癌、腎臓癌（例えば、腎臓細胞悪性腫瘍）、胃癌、結腸癌、結腸癌、直腸結腸癌および脳腫瘍である。
【０１８２】
本発明の化合物により処置しうる典型的な癌は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）、白血病（例えば、急性前骨髄球性白血病）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１８３】
本発明の化合物により処置しうる典型的な癌は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍を含む。
【０１８４】
この化合物は、また、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）調節不全に伴うか、これに関連するかまたは付随する障害の処置に使用しうる。
【０１８５】
ＨＤＡＣ活性が関係するかまたは少なくとも一部は介在することが知られている多くの障害があり、ここで、ＨＤＡＣ活性は、発症の引き金を引く役割を果たしていることが知られているか、またはその症状は、ＨＤＡＣ阻害剤によって軽減されることが知られているかまたは示されている。本発明の化合物によって処置されると期待されるこの種の障害には、以下のもの：増殖性障害（例えば、癌）；ハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、発作、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、捻転ジストニア、痙性斜頸および運動異常、家族性振戦、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、びまん性レビー小体病、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多発性神経障害、網膜色素変性症、遺伝性視神経萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性失調症およびシャイ・ドレーガー症候群を含む神経変性疾患；２型糖尿病を含む代謝性疾患；緑内障、加齢性黄斑変性症、黄斑近視性変性、血管新生緑内障、間質性角膜炎、糖尿病性網膜症、ペーテルス異常、網膜変性症、セロファン網膜症を含む眼の変性疾患；コーガンジストロフィー；角膜ジストロフィー；虹彩血管新生（ルベオーシス）；角膜血管新生；未熟児網膜症；黄斑浮腫；黄斑円孔；黄斑パッカ；眼瞼縁炎、近視、結膜の非悪性増殖；関節リウマチ（ＲＡ）、変形性関節症、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板性疼痛、全身性エリテマトーデス、アレルギー性接触皮膚炎を含む炎症性疾患および／または免疫系障害；癌、乾癬、関節リウマチを含む血管新生を伴う疾患；躁うつ病、統合失調症、うつ病および認知症を含む精神的障害；心不全、再狭窄、心臓肥大および動脈硬化症を含む心臓血管疾患；肝線維症、肺線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫を含む線維性疾患；カンジダ・アルビカンスのような真菌感染、細菌感染、単純ヘルペスのようなウイルス感染、マラリアのような原虫感染、リーシュマニア感染、トリパノソーマ・ブルーセイ感染、トキソプラズマ症およびコクシジウム症を含む感染性疾患、ならびに、サラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血を含む造血性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
本明細書で使用される、非置換との用語は、置換基がないかまたは唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０１８７】
本明細書全体で使用される、用語「場合により置換されている」とは、基が、１以上の非水素置換基でさらに置換されているか、あるいは（縮合多環系を形成するように）縮合されているか、またはそうではなくてもよいことを意味する。好ましくは、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＣＯＮＨＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ６、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ６およびアシルからなる群から独立して選択される１以上の基である。置換基それら自体は、さらに、場合により置換されていてもよい。
【０１８８】
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
【０１８９】
基または基の一部としての「アルキル」は、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を示し、特に断りのない限り、好ましくはＣ１−Ｃ１４アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１−Ｃ６である。適切な、直鎖状または分枝状のＣ１−Ｃ６アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１９０】
「アルキルアミノ」は、特記されていない限り、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノの両方を含む。「モノアルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を意味し、アルキルは、上記で定義された通りである。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を意味し、ここで、各々のアルキルは同一または異なって、アルキルについて、本明細書で定義されたそれぞれである。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１９１】
「アリールアミノ」は、特記されていない限り、モノ−アリールアミノおよびジ−アリールアミノの両方を含む。モノ−アリールアミノは、式アリールＮＨ−基を意味し、アリールは、本明細書で定義された通りであり、ジ−アリールアミノは、式（アリール２）Ｎ−基を意味し、ここで、各々のアリールは同一または異なって、アリールについて、本明細書で定義されたそれぞれである。
【０１９２】
「アシル」は、アルキル−ＣＯ−基を意味し、ここで、アルキル基は本明細書に記載された通りである。アシルの例として、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基である。
【０１９３】
基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を鎖中に有している脂肪族炭化水素基を意味する。その基は、直鎖中に複数の二重結合を含んでいてもよく、それぞれに関する幾何学的配置は独立してＥまたはＺである。典型的なアルケニル基には、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を示し、ここで、アルキルは本明細書に定義されている。好ましくは、アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。例として、メトキシおよびエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
「アルケニルオキシ」は、−Ｏ−アルケニル基を示し、ここで、アルケニルは本明細書に定義された通りである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ基である。
【０１９６】
「アルキニルオキシ」は、−Ｏ−アルキニル基を示し、ここで、アルキニルは本明細書に定義された通りである。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ１−Ｃ６アルキニルオキシ基である。
【０１９７】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を示し、ここで、アルキルは本明細書に定義された通りである。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。典型的なアルキルスルフィニル基として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基を示し、ここで、アルキルは上記で定義された通りである。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状であっても分枝状であってもよく、鎖中に好ましくは２〜１４個の炭素原子、より好ましくは２〜１２個の炭素原子、好ましくは鎖中に２〜６個の炭素原子を有している脂肪族炭化水素基を意味する。典型的な構造として、エチニルおよびプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−基を示し、ここで、アルキルアミノは上記で定義された通りである。
【０２０２】
「シクロアルキル」は、特記されていない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の、飽和または部分飽和の、単環または縮合またはスピロ多環の、好ましくは、１つの環あたり３〜９個の炭素を含んでいる炭素環である。それは、シクロヘキシル等の単環系、デカリン等の二環系、およびアダマンタン等の多環系を包含する。
【０２０３】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル−アルキル−基を意味し、ここで、シクロアルキルおよびアルキル部分は上記の通りである。典型的なモノシクロアルキルアルキル基として、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチルが挙げられる。
【０２０４】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を少なくとも１個の環に含む、飽和または部分飽和の、単環、二環または多環を示す。各環は、好ましくは３〜１０員、より好ましくは４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例として、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンが挙げられる。
【０２０５】
「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含む以外は上記の通りのヘテロシクロアルキルを示す。
【０２０６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を示し、ここで、へテロシクロアルキルおよびアルキル部分は上記の通りである。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基として、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルが挙げられる。
【０２０７】
「ヘテロアルキル」は、鎖中に、好ましくは２〜１４個の炭素、より好ましくは２〜１０個の炭素を有し、その一つ以上は、Ｓ、ＯおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換されている、直鎖状または分枝状鎖のアルキル基を示す。典型的なヘテロアルキルとして、アルキルエーテル、二級および三級アルキルアミン、アルキルスルフィド等が挙げられる。
【０２０８】
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは、１つの環あたり５〜１２の原子を有する、場合により置換された単環、または縮合多環、芳香族炭素環（全て炭素である環原子を有する環構造）。アリール基の例として、フェニル、ナフチル等が挙げられる；（ｉｉ）場合により置換された部分飽和二環式芳香族炭素環部分であり、ここで、フェニルおよびＣ５−７シクロアルキルまたはＣ５−７シクロアルケニル基は、共に縮合して環状構造を形成しているもの（例えば、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル）を意味する。
【０２０９】
「アリールアルケニル」は、アリール−アルケニル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルケニルは上記の通りである。典型的なアリールアルケニル基として、フェニルアリルが挙げられる。
【０２１０】
「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を意味し、ここで、アリールおよびアルキル部分は上記の通りである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１−５アルキル部分を含む。典型的なアリールアルキル基として、ベンジル、フェネチルおよびナフテレンメチルが挙げられる。
【０２１１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは１つの環あたり５〜１０個の炭素原子を有する、場合により置換された非芳香族の単環または多環の環系を意味する。典型的な、単環シクロアルケニル環として、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルが挙げられる。
【０２１２】
用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは他の基の一部として、一以上のヘテロ原子を芳香環中に環原子として有し、環原子の残りが炭素原子である芳香環（好ましくは、５または６員の芳香環）を含む基を示す。好適なヘテロ原子として、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。ヘテロアリールの例として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサンチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリル、１−、２−または３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、２−または３−チエニル等が挙げられる。より好ましい例として、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−キノリル、１−イソキノリル、１−または２−インドリル、２−ベンゾチアゾリル等が挙げられる。
【０２１３】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキル部分は上記の通りである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル部分を含む。典型的なヘテロアリールアルキル基として、ピリジルメチルが挙げられる。
【０２１４】
基としての「低級アルキル」は、特記していない限り、鎖中に１〜６個の炭素原子を、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは三級ブチル）等の、１〜４個の炭素を有する直鎖状であっても分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。
【０２１５】
式（Ｉ）ならびに式（Ｉ）内の化合物のサブセットを定義する式（Ｉａ）〜（Ｉｂ）において、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環系が示される。この環系内に、４−、５−、６−、および７−環位に、置換可能な位置が存在する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のそれぞれにおいて、環位の一つに、酸性部分の結合を必要条件とする。この酸性部分は、加水分解された際に酸性部分を提供するヒドロキサム酸またはそのような酸の塩誘導体を含む群によって提供されうるがこれに限定されない。いくつかの実施態様において、この酸性部分は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−のようなアルキレン基、あるいは−ＣＨ＝ＣＨ−のようなアルケニル基を介してその環位に結合されていてもよい。酸性部分の結合の好ましい位置は、５−および６−環位である。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物ファミリーには、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、および「Ｅ」または「Ｚ」立体配置異性体の幾何異性体またはＥおよびＺ異性体の混合物を含む異性体形態が含まれることが理解される。ジアステレオマー、エナンチオマー、および幾何異性体のようないくつかの異性体形態は、物理的および／または化学的方法によりおよび当業者により分離することができることも理解される。
【０２１７】
開示された実施態様のいくつかの化合物は、単独の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。そのようなすべての単独の立体異性体、ラセミ体およびそれらの混合物は、記載され特許請求されている対象物の範囲内であることが意図される。
【０２１８】
加えて、式（Ｉ）は、適用可能な場合には、化合物の溶媒和および非溶媒和形態を包含することを意図する。したがって、各々の式は、水和および非水和形態を含む、示された構造を有する化合物を含む。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物に加えて、多様な実施態様のＨＤＡＣ阻害剤として、そのような化合物の薬学的に許容しうる塩、プロドラッグおよび活性代謝物、ならびにそのような代謝物の薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０２２０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、上記化合物の所望の生物活性を保持する塩を示し、薬学的に許容しうる酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容しうる酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造されうる。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の、脂肪族、環状脂肪族、芳香族、複素環式カルボン酸およびスルホン酸の部類から選択することができ、それらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩基付加塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、および亜鉛から作られる金属塩、ならびに、コリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から作られる有機塩が挙げられる。有機塩の他の例は、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩のような四級塩；グリシンおよびアルギニンとの塩のようなアミノ酸付加塩である。薬学的に許容しうる塩のさらなる情報はRemington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995に見出すことができる。固体である薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤および塩は異なる結晶または多形形態で存在しうることが当業者に理解され、それらの全ては本発明および特定した式の範囲内であることを意図している。
【０２２１】
「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解、還元または酸化）により、式（Ｉ）の化合物へとインビボで変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、生体内での加水分解によって親分子に変換可能でありうる。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えば、アセタート、シトラート、ラクタート、タートラート、マロナート、オキサラート、サリチラート、プロピオナート、スクシナート、フマラート、マレアート、メチレン−ビス−β−ヒドロシキナフトアート、ゲスチサート（gestisate）、イセチオナート、ジ−ｐ−トルオイルタートラート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、シクロヘキシルスルファマートおよびキナートである。他の例として、カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のエステルプロドラッグは、生体内での加水分解によって親分子に変換可能でありうる。（エステルプロドラッグの例は、F.J.  Leinweber, Drug Metab. Res., 18:379, 1987により記載されているものである。）
【０２２２】
好ましいＨＤＡＣ阻害剤として、１０μＭ以下のＩＣ５０値を有するものが挙げられる。
【０２２３】
式（Ｉ）内の化合物のヒトへの投与は、経口または経直腸などの経腸投与用に認められた任意の方法によるか、あるいは、皮下、筋肉内、静脈内および皮内経路などの非経口投与によるものであることができる。注入は、ボーラスであるかまたは持続もしくは間欠注入によるものであることができる。活性化合物は、典型的には、薬学的に許容しうる担体または希釈剤中に、治療有効量を患者に届けるのに十分な量で含まれる。種々の実施態様において、阻害剤化合物は、急速に増殖する細胞、例えば癌性腫瘍に対して選択的に毒性であるか、または正常細胞に対してよりもより毒性でありうる。
【０２２４】
「治療有効量」または「有効量」なる用語は、有利なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、一以上の投与で投与することができる。有効量は、典型的には、病状の進行を緩和し、改善し、安定させ、回復させ、遅らせまたは滞らせるのに十分なものである。治療有効量は、当業者により、従来法の使用によりおよび類似の状況において得られる結果を観察することにより容易に決定することができる。有効量を決定する際には、患者の種、その大きさ、年齢、一般的な健康、関与する特定の疾患、疾患の程度および重篤度、個々の患者の感度、投与される特定の化合物、投与の方法、化合物の生体利用効率、選択した投薬計画、他の薬物療法の使用および他の関連する状況を含む、多数の因子が考慮される。
【０２２５】
本発明の化合物を用いる際には、化合物を生体利用可能にする、任意の形態または方法でそれらは投与されうる。製剤を製造する当業者は、選択された化合物の特定の性質、処置される状態、処置される状態の段階および他の関連する状況に応じて、投与の適切な形態および方法を容易に選択することができる。本発明者らは、さらなる情報について、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mak Publishing Co. (1995)を紹介する。
【０２２６】
本発明の化合物は、単独でまたは薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自身が有効である一方で、典型的にはより安定で、より容易に結晶化され、かつ増大した溶解性を有するので、それらの薬学的に許容しうる塩の形態で、典型的に、処方および投与される。
【０２２７】
この化合物は、しかしながら、典型的には、所望の投与方法に応じて処方される医薬組成物の形態で用いられる。そのようなものとして、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。その組成物は、当該分野において周知の様式で製造される。
【０２２８】
他の実施態様における本発明は、一以上の本発明の医薬組成物の成分を充填した１以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。そのようなパックまたはキット中には、薬剤の単位投与量を有する容器を見出すことができる。キットは、使用前にさらに希釈することができる濃縮物（凍結乾燥組成物を含む）として有効薬剤を含む組成物を包含することができ、あるいは、それらは、バイアルが１回以上の投与量を含みうる、使用濃度で提供されうる。簡便には、キットにおいては、医者がそのバイアルを直接使用することができるように、１回投与量を殺菌バイアルで提供することができ、そのバイアルは、所望の量および濃度の薬剤を有している。そのような容器に付属するものは、種々の文書、例えば、使用指示書、または医薬または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により定められた形式での告知であることができ、その告知は、ヒトへの投与についての製造、使用または販売の、その機関による承認を反映している。
【０２２９】
本発明の化合物は、化学療法薬またはＨＤＡＣ阻害剤を含む一以上の追加の薬物、および／または言及された障害／疾患の治療手順（例えば、手術、放射線療法）との組み合わせで、使用されまたは投与されうる。成分は、同じ製剤中または別々の製剤中で投与できる。別々の製剤中で投与される場合、本発明の化合物は、他の薬物（単数または複数）と逐次的にまたは同時に投与されうる。
【０２３０】
化学療法薬またはＨＤＡＣ阻害剤薬を含む一以上の追加の薬物との組み合わせで投与することができることに加えて、本発明の化合物は、併用療法において使用しうる。これがなされる場合、化合物は、典型的には、互いに組み合わせて投与される。そこで、一以上の本発明の化合物は、所望の効果を達成するために、同時に（組み合わせ製剤）または逐次的に投与しうる。これは、二種の薬物の組み合わせ効果が改善された治療結果をもたらすような各々の化合物の治療プロフィールが異なる場合に、特に望ましい。
【０２３１】
非経口注入のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容しうる滅菌された水性または非水性の溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤、ならびに、使用直前に滅菌された注射用液または分散液へと再構築するための滅菌された粉末を包含する。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
【０２３２】
これらの組成物は、また、保存料、湿潤剤、乳化剤、および分散化剤のような補助剤を含んでいてもよい。微生物の働きの予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の多様な抗菌剤および抗真菌剤の含有により確保されうる。例えば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含んでいることも望ましいと思われる。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の含有によってもたらされうる。
【０２３３】
所望の場合、そしてより効果的な分布のために、その化合物は、高分子マトリックス、リポソームおよびミクロスフィアのような、徐放または標的化輸送システム中に含めることができる。
【０２３４】
注入可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態中へ滅菌剤を含めることによって、滅菌することができる。
【０２３５】
経口投与のための固体剤形として、カプセル、糖衣錠、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような不活性で薬学的に許容しうる賦形剤または担体、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のようなフィラーまたは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶解遅延剤（solution retarding agent）、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンのような湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土のような吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合、その製剤には緩衝剤が含まれていてもよい。
【０２３６】
類似のタイプの固体組成物は、また、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして用いられうる。
【０２３７】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術の分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形を製造することができる。それらは場合により、不透明化剤を含んでいてもよく、また腸管の特定部位において、場合により遅延方式で、活性成分のみをまたは選択的に放出する組成物であることもできる。使用することのできる埋め込み型組成物の例として、重合物質およびワックスが挙げられる。
【０２３８】
所望の場合、そしてより効果的な分布のために、その化合物は、高分子マトリックス、リポソーム、およびミクロスフィアのような、徐放または標的化輸送システム中に含めることができる。
【０２３９】
活性化合物は、適切な場合には、一以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態でありうる。
【０２４０】
経口投与のための液体剤形として、薬学的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、その液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のような当該分野において通常用いられている不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
【０２４１】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、また、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、矯味剤、および香料のような補助剤を含むことができる。
【０２４２】
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁化剤を含んでいてもよい。
【０２４３】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、室温では固体であるが体温では液体であるため直腸または膣の腔中で溶解し活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスのような適切な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物を混合することにより製造することができる坐剤である。
【０２４４】
本発明の化合物の局所投与のための剤形として、粉末、パッチ、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容しうる担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤、または必要とされうる噴射剤と無菌条件下で混合される。
【０２４５】
好ましい投与量は、１日あたり、体重１キログラムあたり、約０．０１〜３００mgの範囲である。より好ましい投与量は、１日あたり、体重１キログラムあたり、０．１〜１００mg、より好ましくは、１日あたり、体重１キログラムあたり、０．２〜８０mg、さらにより好ましくは、１日あたり、体重１キログラムあたり、０．２〜５０mgの範囲内である。適切な用量は、１日あたり複数の分割用量（sub-dose）で投与することができる。
【０２４６】
上記の通り、開示した実施態様の化合物は、ヒストンデアセチラーゼを阻害する。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性は、公知の方法を用いて測定することができる［Yoshida M.  et al., J. Biol. Chem., 265, 17174 (1990), J. Taunton et al., Science 1996 272: 408］。特定の実施態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、細胞中の複数の公知のヒストンデアセチラーゼの活性に相互作用しおよび／または減少させるものであり、それは、ヒストンデアセチラーゼの同じ種類またはヒストンデアセチラーゼの異なる種類からのいずれかであることができる。いくつかの他の実施態様において、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、主に一つのヒストンデアセチラーゼ、例えば、クラスＩ ＨＤＡＣ酵素に属するＨＤＡＣ−１、ＨＤＡＣ−２、ＨＤＡＣ−３またはＨＤＡＣ−８の活性に相互作用し減少させる［De Ruijter A.J.M. et al., Biochem. J., 370, 737-749 (2003)］。ＨＤＡＣは、また、非ヒストン基質を標的として、疾患の病因に関係する多様な生物学的機能を調節することができる。これらの非ヒストン基質として、Ｈｓｐ９０、α−ツブリン、ｐ５３、ＮＦｋｂおよびＨＩＦ１ａが挙げられる［Drummond et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 45:495 (2004)］。特定の好ましいヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍形成に関与するヒストンアセチラーゼの活性に相互作用しおよび／または減少させるものであり、これらの化合物は増殖性疾患の処置に有用でありうる。そのような細胞増殖性疾患または状態の例には、癌（任意の転移を含む）、乾癬、および再狭窄のような平滑筋増殖性障害が挙げられる。本発明の化合物は、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部および／または頸部の癌、または腎臓、胃、膵臓の癌、および脳の癌などの腫瘍、ならびにリンパ腫および白血病のような血液悪性腫瘍の処置に特に有用でありうる。加えて、本発明の化合物は、他の化学療法薬を用いた処置に不応性の増殖性疾患の処置、および白血病、乾癬、再狭窄のような過剰増殖性状態の処置に有用でありうる。他の実施態様において、本発明の化合物は、家族性腺腫性ポリープ、結腸腺腫性ポリープ、骨髄形成異常、子宮内膜形成異常、異型を伴う子宮内膜過形成、子宮頸部形成異常、膣上皮内腫瘍形成、良性前立腺肥大、喉頭の乳頭腫、化学線および太陽光角化症、脂漏性角化症および角化棘細胞腫を含む前癌状態または過形成の処置に使用することができる。
【０２４７】
さらに、本明細書で開示された多様な実施態様の化合物は、神経変性疾患、ならびに、炎症性疾患および／または免疫系障害の処置に有用でありうる。
【０２４８】
障害は、好ましくは、癌、炎症性疾患および／または免疫系障害（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）、血管線維腫、心臓血管疾患、線維性疾患、糖尿病、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、神経組織崩壊のような慢性および急性神経変性疾患、ならびに、真菌、細菌およびウイルスの感染のような感染性疾患からなる群から選択される。他の実施態様において、障害は増殖性障害である。
【０２４９】
本発明のヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、顕著な増殖抑制効果を有し、分化、Ｇ１またはＧ２期での細胞周期停止を促進し、かつアポトーシスを誘起する。
【０２５０】
デアセチラーゼ阻害剤の合成
多様な実施態様の薬剤は、当該分野において利用可能な技術を採用し、容易に入手可能な出発物質を用いて、下記の反応経路および合成スキームを用いて製造されうる。実施態様の特定の化合物の製造については、以下の実施例において詳細に記載するが、技術者は、記載された化学反応を容易に適応させて、多様な実施態様の他の多くの薬剤を製造しうることを認識するであろう。例えば、例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな変更により、例えば、妨げとなる基の適切な保護により、この分野において公知の他の適切な試薬への変更により、または反応条件の慣用の変更を行うことにより、成功裏に実施しうる。有機合成における適切な保護基の一覧は、T.W. Greene and P. G. M. Wuts' Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley-InterScience, 1999に見出すことができる。あるいは、本明細書で開示されるかまたは当該分野において公知の他の反応は、多様な実施態様の他の化合物の製造に適用しうるものとして認識されるであろう。
【０２５１】
化合物の合成に有用な試薬は、当該分野において公知の技法に従って得られるかまたは製造されうる。
【０２５２】
以下に記載された実施例において、特に示されていない限り、以下の説明における全ての温度は摂氏温度であり、全ての割合およびパーセンテージは、特に示されていない限り、重量によるものである。
【０２５３】
多様な出発物質および他の試薬は、Aldrich Chemical CompanyまたはLancaster Synthesis Ltd.などの商業的供給者から購入し、特に示されていない限り、それ以上精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＳｕｒｅＳｅａｌ瓶でＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受領したままで使用した。すべての溶媒は、特に示されていない限り、この分野における標準的な方法を用いることにより精製した。
【０２５４】
以下に記載の反応は、窒素、アルゴンの陽圧下、または乾燥管と共に、室温（特記されていない限り）において、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジによる基質および試薬の導入のためのゴム隔膜が取り付けられている。ガラス製品はオーブン乾燥および／または加熱乾燥した。分析用薄層クロマトグラフィーは、ガラス支持シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（E Merck （０．２５mm））上で行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶出した。反応を、ＴＬＣによって分析し、出発物質の消費量により判断しながら、終了させた。
【０２５５】
ＴＬＣプレートは、ＵＶ吸収によって、または熱により活性化されるｐ−アニスアルデヒド噴霧試薬またはリンモリブデン酸試薬（Aldrich Chemical、エタノール中２０wt％）を用いて、またはヨウ素槽中での染色によって、可視化した。後処理は、典型的には、反応溶媒または抽出溶媒で反応容積を２倍にし、次いで、抽出容積の２５容量％（特に示されていない限り）を用いて表示の水溶液で洗浄することによって行った。生成物溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち濾過し、溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターで減圧下であり、溶媒が真空下で除去されるにつれて注意した。E Merckグレードのフラッシュシリカゲル（４７〜６１mm）および、特記されていない限り、約２０：１〜５０：１のシリカゲル：粗物質割合を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー［Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)］を行った。水素化分解は、示した圧力または周囲圧力において行った。
【０２５６】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ機器で記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１００ＭＨｚで動作して記録した。ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてクロロホルム（７．２５ppmおよび７７．００ppm）を用いたＣＤＣｌ３溶液（ppmで報告）またはＣＤ３ＯＤ（３．４および４．８ppmおよび４９．３ppm）、あるいは適切な場合には、内部テトラメチルシラン標準（０．００ppm）として得た。他のＮＭＲ溶媒は必要に応じて用いた。ピークの多重を報告するときには、以下の略語を用いている：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット。得られたときには、カップリング定数をヘルツで報告している。
【０２５７】
マススペクトルは、ＥＳＩまたはＡＰＣＩでのいずれかのＬＣ／ＭＳを用いることにより得た。全ての融点は補正していない。
【０２５８】
全ての最終生成物は、９０％を超える純度を有していた（ＬＣ／ＰＤＡ：Ｘｔｅｒｒａ １Ｓ カラム、４．６ｘ２０mm ３．５μカラム；２．０ml／min、６分でグラジエント５〜９５％Ｂ、溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１ＴＦＡを含むアセトニトリル；ＵＶ２５４）。
【０２５９】
以下の実施例は、開示された実施態様を説明するためのものであり、それらに限定されるものと解釈すべきではない。以下に記載されたもの以外の更なる化合物は、下記の反応スキームまたはそれらの適切な変形または改良を用いて、製造されうる。
【０２６０】
合成
スキームＩは、式ＶＩＩＩａの化合物を製造するために用いられる手順を説明しており、式中（Ｙ）ｐは水素である。特に、スキームＩは、６員のアミノヘテロ環（反応体Ｉ、４−ブロモ−２−アミノピリジン）とアルデヒドおよびイソニトリルとで、縮合３−アミノイミダゾヘテロ環を形成する反応を説明している［Tet Lett, 1998, 39, 3635; Angew. Chem Int Ed English, 1998, 2234］。他の６員のアミノヘテロ環を、縮合ヘテロ環を形成するために使用することができる。同様に、適切な５員のアミノヘテロ環を、適切なアルデヒドおよびイソニトリルと反応させて、５，５−縮合イミダゾヘテロ環を形成することができる。
【０２６１】
スキームＩに説明されているように、アミノヘテロ環４−ブロモ−２−アミノピリジン（Ｉ）は、酸触媒条件下にワンポット反応で、アルデヒドＩＩおよびイソニトリルＩＩＩと反応させると、縮合環の３位に配置された二級アミンを有する縮合イミダゾヘテロ環を与えた。縮合環上のハロゲン置換基（Ｙ＝ハロゲン、ｐ＝１）を、次いで、ヘック条件下にアクリル酸エチルＶと反応させると、α，β−不飽和エステルが製造され、これは、その後、ヒドロキサム酸ＶＩＩに変換することができる。
【０２６２】
【化３２】
2008533198.tif 000028
【０２６３】
代替的には、最初にα，β−不飽和エステルをアミノ複素環Ｉ上に導入し、中間体ＶＩＩＩを形成することにより、ＶＩＩの化合物を調製することができる。この後、ＶＩＩＩ、アルデヒドＩＩ、及びイソニトリルＩＩＩを縮合する三成分ワンポット反応を実施して、縮合環ＶＩを得る。エステルＶＩを、文献で公知である方法によりヒドロキサム酸に変換することができる。この代替的調製方法をスキームＩＩで説明する。
【０２６４】
【化３３】
2008533198.tif 000029
【０２６５】
６置換アルケノイルヒドロキサマートの調製をスキームＩＩＩ〜ＩＸで説明する。
スキームＩＩＩは、置換基を有するヒドロキサム酸が６位にある、式ＶＩＩＩａ（式中（Ｙ）ｐは水素である）の化合物を調製するために用いる手順を説明する。三成分反応の出発物質の一つとして４−シアノ−２−アミノピリジンを使用して、イミダゾピリジン構造を構築することができた。ニトリル基を対応するアルデヒドに変換することによる更なる合成を、ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元により達成することができた。アルデヒドを適切なWittig試薬と反応させて、所望のアルケニルエステルを得ることができ、それを所望のヒドロオキサメートに変換することができた。
【０２６６】
【化３４】
2008533198.tif 000030
【０２６７】
スキームＩＶは、出発物質として４−ブロモ−２−アミノピリジンを使用することにより、式ＶＩＩＩａ（式中（Ｙ）ｐは水素である）の化合物を調製するための更なる別の手順を説明する。その合成工程は、スキームＩで説明したものと非常に類似している。両スキームはヘック反応を利用して、アルケニルエステル官能性を導入し、それを最終的にヒドロキサム酸に変換した。
【０２６８】
【化３５】
2008533198.tif 000031
【０２６９】
スキームＶは、式ＶＩＩＩｂ（式中（Ｙ）ｐは水素である）の化合物を調製する際の更なる別の方法を説明する。出発物質の一つとして４−ブロモ−２−アミノピリジンを使用する縮合反応により、イミダゾピリジンコア構造を構築した［J. Med. Chem. 1998, 41, 5108］。ホルムアルデヒドと反応させることにより、メタノール基を３位に導入して、中間体ＸＸを得た。次に、この中間体ＸＸを、アルケニルエステルを生成するヘック反応条件に付した。次に、ＸＸＩ中のアルコール基を酸化させてアルデヒドを得て、それを更に、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化条件下で、アミノアルキル基に変換した。ヒドロキサム酸が、前記スキームに記載のとおり形成された。
【０２７０】
【化３６】
2008533198.tif 000032
【０２７１】
スキームＶＩは、式ＶＩＩＩｂ（式中（Ｙ）ｐは水素である）の化合物を調製する際の更なる別の方法を説明する。出発物質の一つとして４−ブロモ−２−アミノピリジンを使用する縮合反応により、イミダゾールピリジンコア構造を構築した。ヘック反応により、アルケニルエステル基を６位に導入した。次に、この中間体ＸＸＶを、アミノアルキル基を導入するマンニッヒ反応に付した［J. Org. Chem. 1965, 30, 2403］。前記スキームに記載のとおり、更に処理、精製せずに、粗物質をヒドロキサム酸に変換した。
【０２７２】
【化３７】
2008533198.tif 000033
【０２７３】
スキームＶＩＩは、式ＶＩＩＩｂの化合物（式中（Ｙ）ｐは水素である）の更なる別の調製方法を説明する。出発物質の一つとして４−シアノ−２−アミノピリジンを使用する縮合反応により、イミダゾールピリジンコア構造を構築した。一連の一般的な有機変換（塩基性加水分解；エステル化；ＤＩＢＡＬ−Ｈ還元；ＤＭＰ酸化及びWittig反応）により、アルケニルエステル基を６位に導入した。次に、中間体ＸＸＶを、アミノアルキル基を導入するマンニッヒ反応に付した［J. Org. Chem. 1965, 30, 2403］。前記スキームに記載のとおり、更に処理、精製せずに、粗物質をヒドロキサム酸に変換した。
【０２７４】
【化３８】
2008533198.tif 000034
【０２７５】
スキームＶＩＩＩは、式Ｉａ及びＩｂの化合物の更なる別の調製方法を説明する．４−ブロモ−２−アミノピリジン及び適切なブロモケトアミドＸＸＸを使用する縮合反応により、イミダゾールピリジンコア構造を構築した［J. Med. Chem. 2005, 48, 292］。アミドを対応するアミンに還元し、その後、ヘック反応により、アルケニルエステル基を６位に導入した。次に、前記スキームに記載のとおり、中間体ＸＸＸＩＩをヒドロキサム酸に変換した。
【０２７６】
【化３９】
2008533198.tif 000035
【０２７７】
スキームＩＸは、式Ｉａ及びＩｂの化合物の更なる別の調製方法を説明する。出発物質の一つとして４−ブロモ−２−アミノピリジンを使用する縮合反応により、イミダゾピリジンコア構造を構築した。ホルムアルデヒドと反応させることにより、メタノール基を３位に導入して、中間体ＸＸを得た。次に、この中間体ＸＸを、塩素化、続いてＮａＣＮとの反応に付して、シアノ中間体を得た［Eur. Pat Appl. 266890］。更に、ＬＩＡｌＨ４で還元し、続いて前者を還元的アミノ化に付して、中間体ＸＸＸＶＩを得た。ヘック反応により、アルケニルエステル基を６位に導入した。次に、前記スキームに記載のとおり、中間体ＸＸＸＩＩをヒドロキサム酸に変換した。
【０２７８】
【化４０】
2008533198.tif 000036
【０２７９】
スキームＸは、式Ｉａ及びＩｂの化合物の更なる別の調製方法を説明する．４−ブロモ−２−アミノピリジン及び適切なブロモケトアミドＸＸＸＩＸを使用する縮合反応により、イミダゾールピリジンコア構造を構築した。ヘック反応により、アルケニルエステル基を６位に導入した。更に、脱保護、続いて還元的アミノ化に付して、中間体ＸＸＸＩＩを得た。次に、前記スキームに記載のとおり、中間体ＸＸＸＩＩをヒドロキサム酸に変換した。
【０２８０】
【化４１】
2008533198.tif 000037
【０２８１】
スキームＶＩＩＩ、スキームＩＸ及びスキームＸに基づき、また合成に使用する出発物質を変更することにより、多種多様な式Ｉｂの化合物（式中、ｐ＝０；Ｚ＝ＣＨＣＨアルケン；Ｒ２＝−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２６Ｒ２７）を調製することができた。それらには表１の化合物が含まれるが、これらには限定されない。
【０２８２】
【化４２】
2008533198.tif 000038
【０２８３】
【表１】
2008533198.tif 000039
2008533198.tif 000040
2008533198.tif 000041
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2008533198.tif 000045
2008533198.tif 000046
【０２８４】
下記の調製例及び実施例は、当業者が本明細書の主題をより明確に理解し、実施できるために示されている。それらは、本開示の範囲を制限すると考えられるべきではなく、単に本開示の例示及び代表例として考えられるべきである。
【０２８５】
実施例１
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−フェネチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド（化合物１）の調製
工程１：３成分反応
【０２８６】
【化４３】
2008533198.tif 000047
【０２８７】
ＭｅＯＨ（１０．０mL）中のアミン（３．０４mmol）の溶液に、アルデヒド（３．０４mmol）、イソニトリル（３．０４mmol）及びＡｃＯＨ（６．０８mmol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質アミンの完全な枯渇を示したら、ｐＨが１になるまで、１Ｍ  ＨＣｌ（２５mL）を加え、その後減圧下で濃縮した。次に、ＮａＨＣＯ３（３０mL）を加え、酢酸エチル（４×２０mL）を使用して水層を抽出した。次に、合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに次の工程に使用した。
【０２８８】
（６−ブロモ−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン
HPLC: 87.5 %; tR = 2.741 分; LCMS (ESI) 計算値 C24H24BrN3O3 [M+]: 481.1001, 実測値 482.03 [MH]+.
【０２８９】
工程２：ヘック反応
【０２９０】
【化４４】
2008533198.tif 000048
【０２９１】
アクリル酸エチル（１．５当量）を、アミン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．１８当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．５４当量）及びＤＭＦ（０．３２Ｍ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。反応物を１２０℃以下で加熱還流した。出発物質が完全に枯渇したら（ＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈した。次に、有機層をＮａＨＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２９２】
３−［２−フェネチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリル酸エチルエステル
Rf = 0.44 [ヘキサン：酢酸エチル (1:3)]HPLC: 95.6 %; tR = 2.532 分; LCMS (ESI) 計算値 C29H31N3O5 [M+]: 501.2264, 実測値 502.17 [MH]+.
【０２９３】
工程３：ヒドロキサム酸形成
【０２９４】
【化４５】
2008533198.tif 000049
【０２９５】
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０当量）を、エステル（１当量）及びＭｅＯＨ（０．２５Ｍ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その後ＮａＯＣＨ３（２０当量；ＭｅＯＨ中２５重量％溶液）を導入した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な枯渇を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（４×１５mL）で抽出した。次に、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBisonシステムにより精製した。
【０２９６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−フェネチル−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド （化合物 １）
HPLC: 98.8 %; tR = 2.847 分; LCMS (ESI) 計算値 C27H28N4O5 [M+]: 488.2060, 実測値 489.14 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO3): δ 10.86 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.61 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.57 (s, 3H), 2.99 (s, 4H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): δ 153.6, 141.3, 140.2, 137.4, 133.4, 132.8, 131.0, 128.4, 128.4, 126.2, 124.5, 124.1, 121.9, 121.7, 113.5, 91.6, 60.0, 55.7, 33.3, 26.1.
【０２９７】
実施例２
３−｛３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２）の調製
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.26 %; tR = 2.368 分; LCMS (ESI) 計算値 C26H24N4O4 [M+]: 456.1798, 実測値 457.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.95 (brs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.29 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.33 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.79 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.97 (d, J = 1.34 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.88 Hz1 1), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.62 (brs, 1H), 3.90 (d, J = 7.92 Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): 147.2, 146.4, 140.3, 135.8, 133.2, 128.4, 128.1, 127.8, 126.2, 125.0, 124.1, 121.8, 112.4, 109.0, 107.9, 100.8, 50.7, 33.9, 25.5.
【０２９８】
実施例３
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−フェネチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド（化合物３）の調製
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1.604 分; LCMS (ESI) 計算値 C29H31N5O2 [M+]: 481.2478, 実測値 482.21 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO3): δ 8.65 (d, J = 10.78 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.24-7.13 (m, 6H), 6.70-6.62 (m, 3H), 3.45 (brs, 4H), 2.99 (s, 4H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.51 (brs, 2H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): δ 161.8, 140.0, 137.5, 133.2, 132.8, 128.9, 128.4, 128.1 , 126.2, 124.7, 124.6, 122.2, 122.0, 121.2, 117.9, 115.0, 114.3, 113.4, 55.9, 33.2, 25.9, 23.4, 20.7.
【０２９９】
実施例４
３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］（化合物４）の調製
工程１：ヘック反応
【０３００】
【化４６】
2008533198.tif 000050
【０３０１】
アクリル酸エチル（０．４７mL、４．３３mmol）を、アミン（０．５０ｇ、２．８９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６４６ｇ、０．２８９mmol）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．１５８３ｇ、０．５２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（０．６２mL、４．４５mmol）及びＣＨ２Ｃl２（１２mL）の撹拌懸濁液に室温で加えた。反応物を８０℃以下で加熱還流した。出発物質が完全に枯渇したら（ＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈した。次に、有機層をＮａＨＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBisonシステムにより精製し、明黄色の固体［トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩］として単離した（７５％、０．６３ｇ）。
【０３０２】
３−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−アクリル酸エチルエステル
HPLC: 97.5 %; tR = 1.114 分; LCMS (ESI) 計算値 C10H12N2O2 [M+]: 192.0899, 実測値 193.08 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (brs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.00, 9.27 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 16.02 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.10 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3): 8 165.9, 155.3, 139.9, 139.5, 139.3, 119.1, 118.1, 117.2, 115.2, 113.1, 60.0, 14.1.
【０３０３】
工程２：３成分反応
【０３０４】
【化４７】
2008533198.tif 000051
【０３０５】
ＭｅＯＨ（６．０mL）中のアミン（０．４８ｇ、１．６７mmol）の溶液に、（２）（０．２２mL、１．６７mmol）、（３）（０．２７ｇ、１．６７mmol）及びＡｃＯＨ（０．１９mL、３．３５mmol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳが出発物質アミンの完全な枯渇を示したら、ｐＨ１になるまで１Ｍ  ＨＣｌ（１５mL）を加え、その後減圧下で濃縮した。次に、ＮａＨＣＯ３（２０mL）を加え、酢酸エチル（３×２０mL）を使用して水層を抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を粘性の暗褐色油状物として単離した（７２％、０．５５ｇ）。
【０３０６】
３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリル酸エチルエステル
Rf = 0.33 [ヘキサン : 酢酸エチル (1:1)] HPLC: 100 %; tR = 3.057 分; LCMS (ESI) 計算値 C27H25N3O4 [M+]: 455.1845, 実測値 456.16 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.21 Hz1 1H), 7.37 (d, J = 9.38 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 1.85, 7.85 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 15.87 HZ, 1H), 5.89 (d, J = 2.31 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.74 (dd, J = 2.36, 8.29 Hz, 1H), 4.60 (brs, 1H), 4.23 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.02-2.97 (m, 4H), 1.31 (t, J = 7.12 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3): δ 166.6, 148.6, 142.3, 142.2, 141.7, 141.1 , 140.7, 140.2, 128.7, 128.3, 126.0, 124.2, 121.5, 120.8, 120.1, 118.2, 117.5, 108.7, 104.8, 100.9, 95.9, 60.6, 35.4, 29.5, 14.3.
【０３０７】
工程３：ヒドロキサム酸形成
ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．１２ｇ、１．７mmol）を、エステル（７５．１mg、０．１７mmol）及びＭｅＯＨ（５mL）の溶液に室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、その後ＮａＯＣＨ３（０．７８mL、３．４０mmol；ＭｅＯＨ中２５重量％溶液）を導入した。ＬＣＭＳが出発物質の完全な枯渇を示したら、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチル（４×１５mL）で抽出した。次に、有機抽出物をＮａＨＣＯ３（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をBisonシステムにより精製し、明黄色の固体［トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩］として単離した（６２％、６７．１mg）。
【０３０８】
３−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４）
HPLC: 100 %; tR = 2.332 分; LCMS (ESI) 計算値 C25H22N4O4 [M+]: 442.1641, 実測値 443.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 7H), 6.68 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 2.17, 8.28 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.97 (s, 4H); 13C NMR (100.5 MHz, CDCl3): δ 148.0, 140.5, 140.2, 140.0, 129.1, 128.9, 128.6, 128.4, 128.1, 126.2, 124.4, 122.4, 121.6, 108.6, 105.3, 100.6, 99.4, 96.5, 33.4, 26.1.
【０３０９】
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド（化合物５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1.806 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H24N4O3 [M+]: 380.1848, 実測値 380.98 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.95 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.33 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 5H), 6.65 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 5.19 (brs, 1H), 3.35 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.07-3.06 (m, 2H), 3.02-2.99 (m, 4H).
【０３１０】
実施例６
３−（３−シクロヘキシルアミノ−２−フェネチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1.806 分; LCMS (ESI) 計算値 C24H28N4O2 [M+]: 404.2212, 実測値 405.04 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.94 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 5H), 6.64 (d, J = 15.85 Hz, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.73 (brs, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.66-1.65 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): δ 140.4, 135.7, 133.4, 128.7, 128.6, 128.4, 128.2, 127.5, 126.2, 124.9, 124.1, 121.8, 118.5, 115.5, 112.4, 109.5, 71.4, 57.9, 46.8, 40.1, 39.9, 39.7, 39.5, 39.3, 39.1, 38.9, 33.9, 25.6.
【０３１１】
実施例７
Ｎ−ヒドロキシ−３−［２−イソプロピル−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド（化合物７）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 97.27 %; tR = 1.164 分; LCMS (ESI) 計算値 C16H22N4O3 [M+]: 318.1692, 実測値 319.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.95 (brs, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.83 Hz, 1H), 5.25 (brs, 1H), 3.43 (t, J = 5.43 Hz, 2H), 3.39-3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.97 Hz, 6H).
【０３１２】
実施例８
３−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物８）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1 1.601 分; LCMS (ESI) 計算値 C18H26N4O3 [M+]: 346.2005, 実測値 347.11 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.88 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.42 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 15.81 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.82 Hz, 1H), 5.07 (brs, 1H), 3.48 (t, J = 5.33 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 0.99 (s, 9H).
【０３１３】
実施例９
Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２−ペンチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリルアミド（化合物９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1.787 分; LCMS (ESI) 計算値 C18H26N4O3 [M+]: 346.2005, 実測値 347.16 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.77 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 15.77 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.76 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.19 (t, J = 5.10 Hz, 2H), 1.37-1.23 (m, 6H), 0.90-0.86 (m, 3H).
【０３１４】
実施例１０
３−［６−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−プロピオン酸（化合物１０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 1.524 分; LCMS (ESI) 計算値 C16H20N4O5 [M+]: 348.1434, 実測値 350.06 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.91 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.48 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 15.68 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.61 (d, J = 15.80 Hz, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.32 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 3.38-3.32 (ピークの重なり合い).
【０３１５】
実施例１１
３−［２−エチル−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 87.12 %; tR = 0.936 分; LCMS (ESI) 計算値 C15H20N4O3 [M+]: 304.1535, 実測値 305.08 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.85 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 1.12, 9.44 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.88 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.26 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.18 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.55 Hz, 3H).
【０３１６】
実施例１２
３−tert−ブチルアミノ−６−（２−ヒドロキシカルバモイル−ビニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（化合物１２）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.752 分; LCMS (ESI) 計算値 C15H18N4O4 [M+]: 318.1328, 実測値 274.28 [MH-COOH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1.53, 9.46 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 16.04 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16.02 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
【０３１７】
実施例１３
３−（２−ブチル−３−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物１３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100 %; tR = 2.136 分; LCMS (ESI) 計算値 C18H26N4O2 [M+]: 330.2056, 実測値 331.34 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.94 (brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 0.94, 8.42 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.80 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 5.13 (brs, 1H), 2.99 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 2.79 (t, J= 7.45 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H), 0.94-0.88 (m, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): 161.9, 135.5, 133.4, 128.8, 128.5, 127.4, 124.9, 124.3, 121.9, 118.4, 112.3, 47.2, 32.0, 30.3, 23.1, 21.7, 19.5, 13.8, 13.6.
【０３１８】
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−イソプロピル−３−イソプロピルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−アクリルアミド（化合物１４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.21 %; tR = 1.432 分; LCMS (ESI) 計算値 C16H22N4O2 [M+]: 302.1743, 実測値 303.30 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.04, 9.41 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.34 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 15.84 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.85 Hz, 1H), 3.38-2.27 (m, 2H), 1 1.32 (d, J = 6.98 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.28 Hz, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d6-DMSO): 161.9, 136.2, 134.0, 133.5, 128.8, 126.2, 125.3, 124.5, 121.9, 121.1, 112.3, 48.3, 23.7, 22.8, 21.5.
【０３１９】
実施例１５
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）アクリルアミド（化合物１５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。
【０３２０】
実施例１６
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）アクリルアミド（化合物１６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、スキームＩＩＩに記載の手順に従って調製した。
【０３２１】
実施例１７
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−ペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アクリルアミド（化合物１７）の調製
工程１：多成分反応
【０３２２】
【化４８】
2008533198.tif 000052
【０３２３】
ＭｅＯＨ（７．４５mL）中の４−シアノ−２−アミノピリジン（０．２７mg、２．２４mmol）の溶液に、アルデヒド（２．２４mmol）、イソニトリル（２．２４mmol）及びＡｃＯＨ（２６０μL，４．４８mmol）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、ＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視した。反応が完了したら、１Ｎ  塩酸をｐＨが１になるまで加えた。次に、混合物を蒸発した。次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを使用して抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した（Tetrahedron Letters, 1998, 39, 3635）。
【０３２４】
工程２：ニトリルの還元
【０３２５】
【化４９】
2008533198.tif 000053
【０３２６】
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．７０mL、１．７０mmol）を、ニトリル（０．３３ｇ、１．１３mmol）及びＤＣＭ（５mL）の予め乾燥した撹拌溶液に、−７８℃でゆっくりと加え、反応物を１時間かけて４０℃まで温めた。シリカゲル及び水の均質な混合物をゆっくりと加えることにより、加水分解を実施した。０℃で１時間撹拌した後、無水炭酸カリウム及び硫酸マグネシウム固体を加え、固体を濾別し、ＤＣＭで十分にすすいだ。溶媒を蒸発し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（European Journal of Organic Chemistry, 1999, 2609-2621）。
【０３２７】
工程３：Wittig反応
【０３２８】
【化５０】
2008533198.tif 000054
【０３２９】
Wittig試薬（０．１２ｇ、０．３７mmol）をアルデヒド（０．１１ｇ、０．３７mmol）及びＴＨＦ（４mL）の撹拌溶液にゆっくりと加え、反応物を６５℃まで一晩温めた。ＬＣＭＳが反応の完了を示すと、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
工程４：ヒドロキサム酸形成
【０３３１】
【化５１】
2008533198.tif 000055
【０３３２】
エステル（２７．６mg、０．０８mmol）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５５．４mg、０．８０mmol）、ＭｅＯＨ（１５９μL）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＮａＯＭｅ（３６５μL，１．６０mmol）を加えた。次に、混合物を室温まで温めた。反応物をＬＣＭＳにより監視した。反応の完了後、混合物を−７８℃に冷却し、その後１Ｎ塩酸をゆっくりと加えて、混合物を可溶化した。混合物を溶解することが必要ならば、少量のＨ２Ｏ及びＭｅＯＨを加えた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより直ちに精製した。
【０３３３】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（２−メトキシエチルアミノ）−２−ペンチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）アクリルアミド（化合物１７）
HPLC: 98.86 %; tR = 1.697 分; LCMS (ESI) 計算値 C18H26N4O3 [M+]: 346.431; 実測値 347.12 [MH]+) ; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, MeOD): 140.1, 137.8, 137.2, 130.8, 130.3, 126.6, 124.8, 114.9, 113.3, 111.9, 73.2, 59.2, 59.0, 32.6, 29.4, 24.8, 23.4, 14.2.
【０３３４】
実施例１８
（Ｅ）−３−（３−（３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピルアミノ）−２−ヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１８）の調製
工程１：エステル加水分解
【０３３５】
【化５２】
2008533198.tif 000056
【０３３６】
エステル（０．３９ｇ、１．０６mmol）、ＭｅＯＨ（１．６mL）及びＴＨＦ（８．４mL）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４５．７mg、１．９mmol）を加え、反応物を６５℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を蒸発した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した。
【０３３７】
工程２：アシル化
【０３３８】
【化５３】
2008533198.tif 000057
【０３３９】
酸（４０．０mg、０．１０３mmol）、ＤＣＭ（２．０mL）及びＤＩＥＡ（２５．６μL，０．１５５mmol）の溶液に、室温でＴＢＴＵ（４９．７mg、０．１５５mmol）を加えた。０．５時間以内の撹拌の後、アミン（０．１５５mmol）を加えた。出発物質が完全に枯渇したら、酢酸エチル（２０mL）を加えて、混合物を希釈した。有機含有量を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した。
【０３４０】
（Ｅ）−３−（３−（３−（エチルアミノ）−３−オキソプロピルアミノ）−２−ヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１８）
HPLC: 96.26 %; tR = 1.845 分; LCMS (ESI) 計算値 C20H31N5O3 [M+]: 401.50, 実測値 402.16 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.19 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.34-1.31 (ピークの重なり合い), 1.29-1.25 (ピークの重なり合い), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, MeOD): δ 173.8, 162.5, 137.6, 131.1, 130.3, 130.0, 126.6, 126.3, 122.5, 112.9, 45.2, 37.3, 35.3, 32.6, 30.1, 29.7, 24.9, 23.6, 14.8, 14.4.
【０３４１】
実施例１９
（Ｅ）−３−（３−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−３−オキソプロピルアミノ）−２−ヘキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.95 %; tR = 1.494 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H36N6O3 [M+]: 444.57, 実測値 445.18 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.96 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 12.1 Hz, 1H ), 7.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.8-1.72 (m, 2H), 1.43-1.4 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 4H), 0.91 (t, J = 4.6 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 175.4, 165.0, 163.0, 137.6, 135.7, 130.8, 130.2, 130.0, 126.8, 126.5, 122.5, 112.9, 58.6, 44.8, 43.9, 36.8, 35.8, 32.6, 30.0, 29.8, 24.8, 23.6, 14.3.
【０３４２】
実施例２０
３−｛３−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル］−エチルアミノ］−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 97.59 %; tR = 1.524 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H36N6O3 [M+]: 444.58; 実測値 445.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.66 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 175.1, 164.5, 140.3, 137.9, 137.1, 130.5, 130.0, 126.3, 125.0, 115.2, 111.8, 58.4, 44.9, 43.8, 37.1, 35.7, 32.6, 30.1, 29.8, 24.9, 23.6, 14.3.
【０３４３】
実施例２１
３−［３−（２−ブチルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 2.301 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H35N5O3 [M+]: 429.565; 実測値 430.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 6.77 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.33-3.33 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.51-1.33 (m, 12H), 0.95-0.90 (m, 6H).
【０３４４】
実施例２２
３−［３−（２−tert−ブチルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２２）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 2.331 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H36N5O3 [M+]: 429.565; 実測値 430.12 [MH]+.
【０３４５】
実施例２３
３−｛２−ヘキシル−３−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 2.228 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H28F3N5O3 [M+]: 455.481 ; 実測値 456.07 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 174.5, 164.5, 140.2, 137.9, 137.1, 130.6, 129.9, 126.3, 124.9, 121.3, 115.0, 111.9, 54.8, 44.8, 36.9, 32.6, 30.0, 29.7, 24.9, 23.6, 14.3.
【０３４６】
実施例２４
３−｛２−ヘキシル−３−［２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.875 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H33N5O4 [M+]: 431.537; 実測値 432.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 174.1 , 164.5, 140.2, 137.9, 137.2, 130.6, 130.0, 126.4, 124.9, 115.0, 111.9, 71.9, 58.9, 45.1, 40.3, 37.2, 32.6, 30.1, 29.8, 24.9, 23.6, 14.4.
【０３４７】
実施例２５
３−（２−ヘキシル−３−［２−（２−メチルスルファニル−エチルカルバモイル）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.07 %; tR = 2.109 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H33N5O3S [M+]: 447.602; 実測値 448.07 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.44-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 174.1 , 164.5, 140.2, 137.9, 137.2, 130.6, 130.0, 126.4, 124.9, 115.0, 111.9, 71.9, 58.9, 45.1, 40.3, 37.2, 32.6, 30.1, 29.8, 24.9, 23.6, 14.4.
【０３４８】
実施例２６
３−［２−ヘキシル−３−（２−プロパ−２−イニルカルバモイル−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.08 %; tR = 1.985 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H29N5O3 [M+]: 411.506; 実測値 412.11 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.65 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.96 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 173.6, 164.5, 140.3, 137.9, 137.1 , 130.6, 129.9, 126.4, 124.9, 115.1, 111.9, 80.6, 72.3, 44.9, 37.1, 132.6, 30.1, 29.7, 29.4, 24.9, 23.6, 14.4.
【０３４９】
実施例２７
３−｛２−ヘキシル−３−［２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（実施例２７）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例 １８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 90.50 %; tR = 2.049 分; LCMS (ESI) 計算値 C24H37N5O4 [M+]: 459.591; 実測値 460.14 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 6.7, 11.2 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 6H), 0.98-0.90 (m, 9H).
【０３５０】
実施例２８
３−（３−［２−（２−ジエチルアミノ−エチルカルバモイル）−エチルアミノ］−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２８）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.622 分; LCMS (ESI) 計算値 C25H40N6O3 [M+]: 472.634; 実測値 473.14 [MH]+.
【０３５１】
実施例２９
３−［３−（２−エチルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物２９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 91.98 %; tR = 1.926 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H31N5O3 [M+]: 401.511; 実測値 402.10 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.68-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 3H).
【０３５２】
実施例３０
３−［３−（２−ジメチルカルバモイル−エチルアミノ）−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 % tR = 1.990 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H31N5O3 [M+]: 401.50, 実測値 402.10 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.10 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.77 (brs, 2H), 1.38-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【０３５３】
実施例３１
３−｛３−［２−（シアノメチル−メチル−カルバモイル）−エチルアミノ］−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 % tR = 1.958 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H30N6O3 [M+]: 426.51, 実測値 430.11 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.43-3.43 (m, 2H), 3.07-3.07 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 6H), 0.94-0.82 (m, 3H).
【０３５４】
実施例３２
３−（３−｛２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−カルバモイル］−エチルアミノ｝−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３２）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 1.631 分 LCMS (ESI) 計算値 C24H38N6O3 [M+]: 458.61, 実測値 459.15 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.79 (brs, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 2.86 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (brs, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.43-1.30 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３５５】
実施例３３
３−（２−ヘキシル−３−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−カルバモイル］−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（実施例３３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 2.137 分 LCMS (ESI) 計算値 C24H37N5O4 [M+]: 459.58, 実測値 460.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.34-3.33 (ピークの重なり合い), 2.87 (t, J = 7.69 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 1H), 1.45-1.30 (m, 6H), 0.98-0.89 (m, 6H).
【０３５６】
実施例３４
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アクリルアミド（化合物３４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、スキームＶ及び実施例３８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.345 分; LCMS (ESI) 計算値 C16H13N3O2 [M+]: 279.299; 実測値 280.01 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 3H), 6.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.4, 142.6, 140.9, 139.6, 137.1, 131.7, 130.7, 129.9, 128.2, 127.5, 125.2, 115.8, 112.7, 112.5.
【０３５７】
実施例３５
３−（３−［２−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−エチルアミノ］−２−ヘキシル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 1.666 分, LCMS (ESI) 計算値 C26H42N6O3 [M+]: 486.65, 実測値 487.19 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.45 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.10 (s, 1H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 173.3, 138.3, 135.1, 128.5, 128.0, 124.3, 113.3, 109.8, 64.9, 45.4, 45.1, 43.1, 35.0, 34.9, 30.6, 28.1, 27.8, 22.9, 22.7, 21.6, 12.4.
【０３５８】
実施例３６
３−［２−ヘキシル−３−（２−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 1.800 分, LCMS (ESI) 計算値 C20H29N5O3 [M+]: 387.484, 実測値 388.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.98 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 6H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 172.5, 124.4, 113.0, 110.0, 35.1 , 30.6, 28.1, 27.8, 24.3, 22.9, 21.6, 12.4.
【０３５９】
実施例３７
３−（２−ヘキシル−３−［２−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３７）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 2.301 分, LCMS (ESI) 計算値 C23H35N5O3 [M+]: 429.565, 実測値 430.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 6.4 Hz, 28.2Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.45-1.29 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 124.5, 122.9, 109.9, 30.6, 28.1, 27.8, 21.6, 18.4, 17.6, 12.4.
【０３６０】
実施例３８
３−（２−ヘキシル−３−｛２−［イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−カルバモイル］−エチルアミノ｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３８）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１８に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.9 %; tR = 2.381 分, LCMS (ESI) 計算値 C25H39N5O4 [M+]: 473.618, 実測値 474.15 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.70 (dd. J = 13.6, 72 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 6.78 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 4H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (dt, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 6H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３６１】
実施例３９
３−（３−ブチルアミノメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３９）の調製
工程１：縮合反応
【０３６２】
【化５４】
2008533198.tif 000058
【０３６３】
アミノ−ピリジン（０．１０ｇ、０．５７８mmol）及びＥｔＯＨ（１．４mL）の撹拌溶液に、ケトン（０．１４ｇ、０．６９３４mmol）を加え、次に混合物を７８℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、内容物を蒸発した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを使用して水層を抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、内容物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(25), 5108）。
【０３６４】
工程２：ヒドロキシメチル化
【０３６５】
【化５５】
2008533198.tif 000059
【０３６６】
アリール−ブロミド（１７９mg、０．６５６mmol）、ＨＣＨＯ（３１５μL、４．２０mmol）及びＡｃＯＨ（５７２μL）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（２０３mg、２．４７mmol）を加えた。反応が完了したら、内容物を蒸発した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを使用して水層を抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム中で乾燥した。次に、内容物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41(25), 5108）。
【０３６７】
工程３：ヘック反応
【０３６８】
【化５６】
2008533198.tif 000060
【０３６９】
アクリル酸エチル（１．５当量）をアミン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．０８当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）及びＤＭＦ（０．３Ｍ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。反応物を１２０℃以下で加熱還流した。出発物質が完全に枯渇したら（ＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈した。次に、有機層をＮａＨＣＯ３（２×１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３７０】
工程４：酸化
【０３７１】
【化５７】
2008533198.tif 000061
【０３７２】
ＤＣＭ（２５mL）中のアルコール（１６２mg、０．５０mmol）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＭＰ（３１９mg、０．７５mmol）を加えた。反応が完了したら、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和硫酸ナトリウムの溶液（１：１混合物）を加えた。ＤＣＭを使用して水層を抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３７３】
工程５：還元的アミノ化
【０３７４】
【化５８】
2008533198.tif 000062
【０３７５】
ＤＣＭ（１０mL）中のアルデヒド（４３．９mg、０．１３７mmol）及びアミン（０．８２１mmol）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２０mg、０．５４８mmol）を加えた。反応が完了したら、内容物をＤＣＭで希釈した。有機含有物を飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、内容物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した。
【０３７６】
３−（３−ブチルアミノメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物３９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例３９に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.000 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H24N4O2 [M+]: 364.449; 実測値 365.07 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.64-7.52 (m, 5H), 6.71 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (ピークの重なり合い, 2H), 2.93 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.9, 146.8, 137.9, 137.8, 131.9, 131.0, 130.5, 130.1, 127.2, 123.2, 115.8, 114.3, 113.6, 39.8, 28.8, 20.8, 13.7.
【０３７７】
実施例４０
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリルアミド（化合物４０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例３９に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 0.630 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H24N4O2 [M+]: 364.449; 実測値 365.03 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.69-7.56 (m, 5H), 6.73 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61-1.57 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.9, 147.2, 145.6, 138.3, 137.8, 131.7, 131.3, 130.7, 130.2, 127.3, 123.6, 115.6, 113.9, 113.5, 58.3, 40.2, 18.4, 10.9.
【０３７８】
実施例４１
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アクリルアミド（化合物４１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例３９に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100.00 %; tR = 0.348 分; LCMS (ESI) 計算値 C11H11N6O2 [M+]: 217.085; 実測値 218.03 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.57 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 0.9 Hz, 3H).
【０３７９】
実施例４２
３−（３−ブチルアミノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４２）の調製
工程１：縮合反応
【０３８０】
【化５９】
2008533198.tif 000063
【０３８１】
アミノ−ピリジンＸＩＩ（０．１０ｇ、０．５７８mmol）及びＥｔＯＨ（１．４mL）の撹拌溶液に、ケトンＸＩＸ（０．１４ｇ、０．６９３４mmol）を加え、混合物を次に７８℃で４時間撹拌した。反応が完了したら、内容物を蒸発した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを使用して水層を抽出した。次に、合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次に、内容物を濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製しないで直ちに使用した
（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41 (25), 5108）。
【０３８２】
工程２：ヘック反応
【０３８３】
【化６０】
2008533198.tif 000064
【０３８４】
アクリル酸メチル（１．５当量）を、アミンＸＸ（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（０．０５当量）、Ｅｔ３Ｎ（２．０当量）及びＣＨ３ＣＮ（０．３Ｍ）の撹拌懸濁液に室温で加えた。反応物を１００℃以下で加熱還流した。出発物質が完全に枯渇したら（ＬＣＭＳにより監視）、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。次に、有機層をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、その後濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３８５】
工程３：マンニッヒ反応及びヒドロキサム酸形成
【０３８６】
【化６１】
2008533198.tif 000065
【０３８７】
アミン（３．０当量）を、イミダゾール［１，２−α］ピリジニルメチルエステルＸＸＶ（１．０当量）、ホルムアルデヒド溶液（３．０当量）及びＡｃＯＨ（２０当量）の撹拌溶液にゆっくりと加え、混合物を５０℃まで加熱した。出発物質が完全に枯渇したら（ＬＣＭＳにより監視）、粗生成物を次の工程に直ちに使用した。
【０３８８】
マンニッヒ反応からの粗物質及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２０当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（４０当量）を−７８℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで温めた。反応が完了したら、混合物を０℃に冷却し、その後１Ｍ  ＨＣｌを使用して、反応をクエンチした。少量のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを加えて、混合物を可溶化した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３８９】
３−（３−ブチルアミノメチル−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４２）
HPLC: 100.00 %; tR = (LC/PDA: Xterra 1S カラム, 4.6 x 20mm 3.5μ カラム; 2.0 ml/分, 勾配 1-10% B 6 分間, 溶媒 A: H2O と 0.1% TFA; 溶媒 B: アセトニトリル と 0.1 TFA; UV 254): 0.332 分; LCMS (ESI) 計算値 C16H22N4O2 [M+]: 302.174; 実測値 303.11 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.74 (dd, J = 7.1 , 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 14.6, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.47 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 3.0 Hz, 2H).
【０３９０】
実施例４３
３−｛２−tert−ブチル−３−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100.00 %; tR = 0.628 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H33N5O2 [M+]: 387.263; 実測値 388.21 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.34-3.33 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 4H) 1.58 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
【０３９１】
実施例４４
３−（３−｛［（２−ジメチルアミノ−エチル）−エチル−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.14 %; tR = 1.216 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H29N5O2 [M+]: 407.518; 実測値 408.16 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.71-7.64 (m, 4H), 6.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.09 (ピークの重なり合い), 3.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.79 (s, 6H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.3, 141.6, 137.9, 136.8, 132.0, 130.7, 130.4, 130.0, 129.1, 128.6, 127.6, 125.8, 120.9, 116.0, 112.2, 55.3, 52.9, 48.3, 47.4, 46.9, 43.9, 9.8.
【０３９２】
実施例４５
３−［３−（tert−ブチルアミノ−メチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.86 %; tR = 0.881 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H24N4O2 [M+]: 364.449; 実測値 365.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.66-7.59 (m, 5H), 6.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.90 (ピークの重なり合い), 1.41 (s, 9H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.5, 143.8, 143.5, 140.0, 137.3, 131.8, 131.5, 130.6, 130.3, 129.5, 127.7, 124.5, 119.3, 116.4, 114.9, 114.2, 59.7, 34.4, 25.6.
【０３９３】
実施例４６
Ｎ−ヒドロキシ−３−｛２−フェニル−３−［（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリルアミド（化合物４６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 92.99 %; tR = 1.889 分; LCMS (ESI) 計算値 C19H17F3N4O2 [M+]: 390.365; 実測値 391.07 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 6.86 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.92 (ピークの重なり合い), 4.43 (s, 2H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.3, 141.6, 141.4, 136.8, 136.6, 131.9, 130.6, 130.1, 129.1, 128.7, 127.7, 125.9, 122.5, 119.1, 116.2, 115.7, 111.9, 49.9 (ピークの重なり合い), 42.1.
【０３９４】
実施例４７
３−｛３−［（２−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４７）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 97.82 %; tR = 0.680 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H29N5O2 [M+]: 407.518; 実測値 408.17 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 9.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 3H), 7.56 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.51-3.50 (m, 4H), 3.21 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.3, 142.3, 141.3, 140.3, 136.9, 132.1, 130.8, 130.3, 129.3, 128.8, 125.3, 122.2, 120.2, 116.4, 115.8, 112.7, 49.1, 43.5, 40.8, 8.9.
【０３９５】
実施例４８
Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アクリルアミド（化合物４８）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 0.758 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H26N4O3 [M+]: 394.475; 実測値 395.11 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.52 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.8, 146.3, 145.0, 138.7, 137.7, 131.4, 131.1, 130.7, 130.4, 128.0, 123.8, 115.1, 114.4, 113.9, 57.4, 55.8, 55.5, 45.6, 35.1, 17.1, 10.8, 9.3.
【０３９６】
実施例４９
３−（２−tert−ブチル−３−ブチルアミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物４９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 94.10 %; tR = 0.706 分; LCMS (ESI) 計算値 C19H28N4O2 [M+]: 344.221; 実測値 345.18 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 7:61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.8, 1H), 7.21 (d, J = 7.2, 1H), 6.55 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.84 (ピークの重なり合い), 3.20-3.12 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.44-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０３９７】
実施例５０
３−｛２−tert−ブチル−３−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 100.00 %; tR = (LC/PDA: Xterra 1S カラム, 4.6 x 20mm 3.5μ カラム; 2.0 ml/分, 勾配 1-10% B 6 分間, 溶媒 A: H2O と 0.1% TFA; 溶媒 B: アセトニトリル と 0.1 TFA; UV 254): 0.499 分; LCMS (ESI) 計算値 C19H28N4O2 [M+]: 344.221 ; 実測値 345.20 [MH]+.
【０３９８】
実施例５１
３−（３−ジエチルアミノメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.16 %; tR = 0.708 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H24N4O2 [M+]: 364.449; 実測値 365.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.71-7.69 (m, 4H), 7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 (ピークの重なり合い), 3.16-3.15 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.7, 145.9, 144.7, 139.4, 137.5, 131.7, 130.8, 130.5, 127.8, 124.2, 116.4, 114.8, 114.6, 113.9, 47.5, 44.6, 8.3.
【０３９９】
実施例５２
３−｛３−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５２）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.808 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H26N4O2 [M+]: 378.476; 実測値 379.13 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.88 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 4H), 7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.06 (ピークの重なり合い), 3.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (brs, 2H), 1.55 (brs, 2H), 1.15 (t. J = 6.5 Hz, 3H), 0.72 (t. J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.9, 148.4, 146.1, 138.1, 137.4, 132.4, 131.1, 130.6, 130.3, 127.2, 122.9, 116.3, 113.3, 53.8, 45.4, 17.5, 10.9, 8.6.
【０４００】
実施例５３
３−｛３−［（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.136 分; LCMS (ESI) 計算値 C24H28N4O2 [M+]: 404.514; 実測値 405.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 5H), 6.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.07 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97-2.93 (m, 2H), 1.49-1.47 (m, 2H), 1.07 (brs, 1H), 0.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.6, 145.4, 144.5, 139.7, 137.4, 131.8, 130.9, 130.4, 127.7, 124.5, 114.7, 114.6, 114.1, 58.7, 54.7, 44.9, 17.4, 10.9, 6.5, 5.0.
【０４０１】
実施例５４
３−｛３−［（sec−ブチル−プロピル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 91.38 %; tR = 1.190 分; LCMS (ESI) 計算値 C24H30N4O2 [M+]: 406.534; 実測値 407.14 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 6H), 6.79 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.01 (ピークの重なり合い), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.72 (brs, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.17 (brs, 3H), 0.84(t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (brs, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): 164.9, 137.9, 137.6, 137.1, 132.4, 131.8, 131.1, 130.7, 130.4, 130.0, 128.3, 127.1, 123.2, 116.1, 113.4, 61.6, 52.8, 24.7, 19.8, 13.0, 11.3, 10.8.
【０４０２】
実施例５５
３−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５５）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.36 %; tR = 1.332 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H26N4O3 [M+]: 406.486; 実測値 407.08 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 9.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.71 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 6.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.40-2.39 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.4, 159.2, 141.9, 141.3, 138.3, 136.9, 131.9, 130.6, 130.3, 129.3, 128.1, 125.6, 120.3, 117.5, 115.5, 114.6, 112.3, 67.7, 58.8, 51.1, 18.1.
【０４０３】
実施例５６
３−（３−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５６）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.02 %; tR = 1.289 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H26N4O3 [M+]: 394.475; 実測値 395.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz1 d4-Me0D): δ 8.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.64 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 3H), 6.84 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (brs, 2H), 3.04 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.7, 145.9, 144.8, 138.9, 137.6, 131.5, 130.8, 130.7, 130.4, 127.8, 124.0, 114.9, 114.6, 114.5, 114.1, 67.8, 59.3, 25.6, 8.4.
【０４０４】
実施例５７
３−［３−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５７）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 0.899 分; LCMS (ESI) 計算値 C23H27N5O3 [M+]: 405.502; 実測値 406.10 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.95 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78-7.59 (m, 7H), 6.88 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.21-3.04 (m, 6H), 2.49 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.4, 142.2, 141.0, 138.6, 137.0, 131.8, 130.6, 130.3, 129.3, 128.3, 125.5, 120.1, 115.5, 112.5, 52.9, 52.6, 50.4, 50.1, 9.5.
【０４０５】
実施例５８
３−［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５８）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 97.12 %; tR = 1.941 分; LCMS (ESI) 計算値 C29H30N4O2 [M+]: 466.585; 実測値 467.10 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.64-7.59 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 3H), 1.40-1.37 (m, 2H); 13C NMR (100.5 MHz, d4-MeOD): δ 164.9, 147.3, 145.6, 140.3, 138.2, 137.9, 131.7, 131.2, 130.6, 130.2, 130.1, 129.4, 127.5, 123.4, 115.6, 113.8, 113.2, 53.7, 42.6, 36.2, 33.9, 29.9.
【０４０６】
実施例５９
３−｛３−［（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物５９）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.57 %; tR = 1.196 分; LCMS (ESI) 計算値 C22H26N4O2 [M+]: 378.47; 実測値 379.12 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.90 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.66-7.67 (m, 5H), 6.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 0.93 (s, 9H);
【０４０７】
実施例６０
Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−３−ピロリジン−１−イルメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−アクリルアミド（化合物６０）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 98.79 %; tR = 0.513 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H22N4O2 [M+]: 362.42; 実測値 363.29 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.61 (m, 4H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.38 (brs, 2H), 2.89 (brs, 2H), 1.79 (brs, 4H).
【０４０８】
実施例６１
３−｛３−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物６１）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 97.36 %; tR = 0.846 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H22N4O2 [M+]: 362.42; 実測値 363.28 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.84 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 5H), 6.76 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.94 (ピークの重なり合い), 2.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.02-1.06 (m, 1H), 0.63-0.68 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H).
【０４０９】
実施例６２
３−（３−シクロプロピルアミノメチル−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物６２）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 94.09 %; tR = 0.595 分; LCMS (ESI) 計算値 C20H20N4O2 [M+]: 348.40; 実測値 349.17 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.65-7.68 (m, 5H), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 2.62-2.63 (q, 1H), 0.78 (s, 2H), 0.64 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
【０４１０】
実施例６３
３−［３−ブチルアミノメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物６３）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 99.99 %; tR = 1.151 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H23FN4O2 [M+]: 382.439; 実測値 383.28 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.62 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.91 (ピークの重なり合い), 3.00-2.96 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
【０４１１】
実施例６４
３−［３−（tert−ブチルアミノ−メチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド（化合物６４）
標記化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例４２に記載の手順に従って調製した。
HPLC: 95.45 %; tR = 0.887 分; LCMS (ESI) 計算値 C21H23FN4O2 [M+]: 382.439; 実測値 383.28 [MH]+; 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD): δ 8.69 (brs, 1H), 7.87-7.83 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.92 (ピークの重なり合い), 1.42 (s, 9H);
【０４１２】
以下の化合物（表２）は、開示の方法又は上記実施例１〜６４に開示のものと類似した方法により調製した幾つかの代表的な例である。
【０４１３】
【表２】
2008533198.tif 000066
2008533198.tif 000067
2008533198.tif 000068
2008533198.tif 000069
2008533198.tif 000070
2008533198.tif 000071
2008533198.tif 000072
2008533198.tif 000073
2008533198.tif 000074
2008533198.tif 000075
2008533198.tif 000076
2008533198.tif 000077
2008533198.tif 000078
2008533198.tif 000079
【０４１４】
生物学的試験及び酵素アッセイ
組換えＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質発現及び精製
ヒトｃＤＮＡライブラリーを、培養したＳＷ６２０細胞を使用して調製した。このｃＤＮＡライブラリーからのヒトＨＤＡＣ１コーディング領域の増幅を、別個にバキュロウィルス発現ｐＤＥＳＴ２０ベクター（GATEWAY Cloning Technology, Invitrogen Pte Ltd）にクローンした。ｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１作成体を、ＤＮＡ配列により確認した。組換えバキュロウィルスを、製造会社の指示（Invitrogen Pte Ltd）に従うバック・トゥ・バック法（Bac-To-Bac method）を使用して調製した。バキュロウィルスタイターを、プラーク測定法により、約１０８PFU/mlと定めた。
ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１の発現は、ｐＤＥＳＴ２０−ＨＤＡＣ１バキュロウィルスでＳＦ９細胞(Invitrogen Pte Ltd)を、ＭＯＩ＝１で４８時間感染させることにより実施した。可溶性の細胞溶解物を、予め平衡させたグルタチオン−セファロース４Ｂビーズ(Amersham)で、４℃にて２時間インキューベートした。ビーズをＰＢＳ緩衝液で３回洗浄した。ＧＳＴ−ＨＤＡＣ１タンパク質を、Ｔｒｉｓ  ５０mM（pH８．０）、ＮａＣｌ  １５０mM、１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００及び還元したグルタチオン１０mM若しくは２０mMを含有する溶出緩衝液により溶離した。精製したＧＳＴ-ＨＤＡＣ１タンパク質を、Ｔｒｉｓ  １０mM（pH７．５）、ＮａＣｌ  １００mM及びＭｇＣｌ２  ３mM、を含有するＨＤＡＣ保管緩衝液で透析した。２０%グリセロールを、精製したＧＳＴ-ＨＤＡＣ１タンパク質に加え、その後−８０℃で保管した。
【０４１５】
ＩＣ５０値の測定のためのインビトロＨＤＡＣアッセイ
アッセイを９６ウェル形態で実施し、ＢＩＯＭＯＬ社の、蛍光に基づくＨＤＡＣ活性のアッセイを用いた。反応物は、Ｔｒｉｓ  ２５mM（ｐＨ７．５）、ＮａＣl  １３７mM、ＫＣl  ２．７mM、ＭｇＣl２  １mM、ＢＳＡ  １mg／mlを含有するアッセイ緩衝液、試験化合物、適切な濃度のＨＤＡＣ１酵素、ＨＤＡＣ１酵素に対するFlur de lysの一般的な基質  ５００uMから成り、続いて室温で２時間インキュベートした。Flur de lysの顕色剤を加え、反応物を１０分間インキュベートした。簡潔には、基質の脱アセチル化がそれを顕色剤に対して敏感にさせ、これにより次に蛍光色素分子が発生する。蛍光色素分子は３６０nmの光により励起され、放射光（４６０nm）は蛍光定量プレートリーダ（Tecan Ultra Microplate detection system, Tecan Group Ltd.）上で検知される。
【０４１６】
解析用ソフトウェア、Prism3.0(GraphPad Software Inc)を使用し、一連のデータからＩＣ５０を生成した。
【０４１７】
代表的化合物のＨＤＡＣ酵素阻害の結果を表３に示す（表中の単位はマイクロモルである）。
【０４１８】
【表３】
2008533198.tif 000080
【０４１９】
ＧＩ５０値の測定のための細胞に基づく増殖アッセイ
ヒト癌細胞系（例えば、Ｃｏlｏ２０５）をＡＴＣＣから得た。Ｃｏlｏ２０５細胞を、Ｌ−グルタミン２mM、５％ＦＢＳ、ピルビン酸Ｎａ  １．０mMを含有するＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。Ｃｏlｏ２０５細胞を、１ウェル当たり５０００細胞で９６−ウェルプレートに接種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。細胞を、様々な濃度の化合物で、９６時間、処理した。次に、細胞増殖を、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖アッセイ（Invitrogen Pte Ltd）を使用して監視した。用量反応曲線を作成し、化合物のＧｌ５０値を、ＸＬ−ｆｉｔ(ID Business Solution, Emeryville, CA)を使用して測定した。
【０４２０】
代表的な化合物の細胞阻害活性又は増殖阻害活性の結果を下記の表４に示す（表中の単位はマイクロモルである）。データは、本発明の化合物が腫瘍細胞増殖の阻害において活性を有することを示している。
【０４２１】
【表４】
2008533198.tif 000081
【０４２２】
ヒストンアセチル化アッセイ
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害の特質は、ヒストンのアセチル化レベルの増加である。Ｈ３、Ｈ４及びＨ２Ａを含むヒストンアセチル化は、イムノブロッティング（ウエスタンブロット）により検出することができる。Ｃｏlｏ２０５細胞（約５×１０５の細胞）を、前記の培地に接種し、２４時間培養し、その後１０μMの最終的な濃度にてＨＤＡＣ阻害剤及び陽性対照で処理した。２４時間後、細胞を採取し、Sigma哺乳類細胞溶解キットの指示に従って溶解した。タンパク質濃度をＢＣＡ法（Sigma Pte Ltd）を使用して定量化した。タンパク質溶解物を４〜１２％ビス−トリスＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Invitrogen Pte Ltd）を使用して分離し、ＰＶＤＦ膜（BioRad Pte Ltd）上に移した。アセチル化されたヒストンＨ３（Upstate Pte Ltd）に対して特異的な一次抗体を使用して、膜をプローブした。ＨＲＰと結合したヤギ抗ウサギ抗体である検出抗体を、製造指示書（Pierce Pte Ltd）に従って使用した。膜から検出抗体を除去した後、ＨＲＰの検出が向上した化学発光基質（Pierce Pte Ltd）を膜に加えた。基質を除去した後、膜を１秒〜２０分間Ｘ線フィルム（Kodak）に曝露した。Ｘ線フィルムを、Ｘ線フィルム現像機を使用して現像した。現像したフィルム上で観察した各帯域の密度を、UVP社の生体イメージングソフトウェア（UVP, Inc, Upland, CA）を使用して定量的に分析することができた。次に、対応するサンプル中のアクチンの密度に対して、値を規準化して、タンパク質の発現を得て、ＳＡＨＡから得た値と比較した。
本発明の代表的な化合物に対する、アセチル化されたＨ３抗体を使用したイムノブロッティングアッセイの結果を表５に示す。
【０４２３】
【表５】
2008533198.tif 000082
【０４２４】
これらのデータは、本発明の化合物がヒストンデアセチラーゼを阻害することを示し、それによりアセチル化されたヒストンの蓄積がもたらされた。
【０４２５】
ＨＤＡＣ阻害剤のインビボでの抗新生物（又は抗腫瘍）効果：
次に、本発明の化合物の効力を、腫瘍異種移植研究を用いて測定した。腫瘍異種移植モデルは、インビボでの癌モデルにおいて最も一般的に使用されるものの一つである。
【０４２６】
これらの研究においては、週齢１２〜１４週の雌の無胸腺ヌードマウス（Harlan）の脇腹に、ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞の５×１０６の細胞、又はＡ２７８０ヒト卵巣癌細胞の５×１０６の細胞、又はＰＣ３前立腺癌細胞の５×１０６の細胞を皮下移植する。腫瘍が１００mm３の大きさに達したら、異種移植ヌードマウスを種々の処理グループに、対にして組み合わせる。選択されたＨＤＡＣ阻害剤を適切なビヒクルに溶解し、異種移植ヌードマウスに腹腔内、又は経口で毎日、２１日間投与する。投与容量は０．０１ml／ｇ体重である。陽性対象として使用することができるパクリタキソール（Paclitaxol）を、適切なビヒクルでの静脈内投与用に調製する。パクリタキソールの投与容量は０．０１ml／ｇ体重である。腫瘍容積は、注射後２日おき又は１週間に２回、式：容積（mm３）＝（ｗ２×ｌ）／２（式中、ｗ＝幅、及びｌ＝長さ（mm）、ＨＣＴ１１６、又はＡ２７８０、又はＰＣ３腫瘍において）を用いて計算する。試験した本発明の化合物は、ビヒクルのみで処理した対照に対して、腫瘍容積の顕著な減少を示す。ビヒクルで処理した対照グループに対して、アセチル化されたヒストンは、測定した場合、蓄積することとなる。したがって、その結果は、本発明の化合物が、癌などの増殖性疾患を処置する際に有効であることを示す。
【０４２７】
本発明に記載された具体的な実施態様の詳細は制限的に解するべきではない。本発明の本質及び範囲から逸脱することなく、種々の同等物を調製し、変更を加えてもよく、またそのような同等の実施態様が本発明の一部分であることが理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月18日(2007.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008533198.tif 000105
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ１＝Ｌであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
またはＲ2＝Ｌであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＹは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−ＣＯＲ6、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＯＲ7、アシルおよび−ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ5は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ7は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
各々のＲ8およびＲ9は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｐは、０、１、２、および３からなる群から選択される整数であり；
Ｌは、
ａ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−
ｂ）Ｃｙ−Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｃ）Ｃｙ−（ＣＨ２）k−Ｗ−；
ｄ）Ｌ１−Ｗ−Ｌ２−；
ｅ）Ｃｙ−Ｌ１−；
ｆ）Ｒ１２−Ｗ1−Ｌ1−Ｗ−；および
ｇ）−（ＣＲ２０Ｒ２１）ｍ−（ＣＲ２２Ｒ２３）ｎ−（ＣＲ２４Ｒ２５）ｏ−ＮＲ２６Ｒ２７；
｛式中、
Ｃｙは、Ｃ１−Ｃ１５アルキル、アミノアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｋは、０、１、２、３、４または５であり；
Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
Ｗ１は、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−および−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され；
各々のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ  ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ６、−ＯＲ6およびアシルからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２２およびＲ２３は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
および／または
Ｒ２４およびＲ２５は、一緒になって、式＝Ｏまたは＝Ｓの基を形成してもよく；
各々のＲ２６およびＲ２７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＣＯＯＨ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ５、アシルおよびＧからなる群から独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；または
Ｒ２６およびＲ２７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
ｍ、ｎおよびｏは、各々、０、１、２、３および４からなる群から独立に選択される整数であり；
Ｇは、式：
−Ｌ３Ｗ３
（式中、
Ｌ３は、Ｃ１−Ｃ５アルキルおよびＣ２−Ｃ５アルケニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｗ３は、結合、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２からなる群から選択される）の基であり；
Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なり、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアシルから独立して選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＮＨＣＯＲ５、−ＮＨＣＯＯＲ５、−ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−アルキルＮＣＯＲ５、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、ＳＲ6およびアシルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい｝
からなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】
Ｚが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｚが環の５位または６位に結合している、請求項１の化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれは、場合により置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する。
【国際調査報告】
2008533198.tif 000106
2008533198.tif 000107
2008533198.tif 000108