(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）によるキノリン化合物又はその塩、及び侵入阻害剤、逆転写酵素阻害剤、鎖移転阻害剤、プロテアーゼ阻害剤及び成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬を含むコンビネーションに関する。前記コンビネーションは、キノリン化合物、又はＨＩＶ感染治療薬単独と比較してＨＩＶ感染の治療において治療的相乗効果を有する。
2008542352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008542352.tif 000033
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同じであるか又は互いに異なっていて、それ自体で同じであるかまたは異なっている１以上の置換基を表し、環の任意の位置を占有し、前記置換基は、−（ＣＨ2）n−Ｙ又は−ＣＨ−ＣＨ−Ｙ基から選択され、ここで、Ｙは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ2、−ＰＯ（ＯＲ）2、−ＳＨ2、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＨＲ、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又はＺ（Ｒｃ）ラジカルを表し、ここで、
Ｒは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルラジカル又はアリール若しくは複素環式ラジカルを表し、
Ｒｘ及びＲｙは、同じであるか又は異なっていて、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する線状若しくは分岐のアルキルラジカルを表し、
Ｚは、アリール、複素環式ラジカル、又は芳香族環を構成する炭素原子の置換として、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を含有する芳香族環を表し、この環はＲｃで置換され得るか又はそうではなく、
ｎは、ゼロであるか又は１〜５の整数であり、
Ｒｂは、さらに、水素原子を表すことができ、および
Ｙが、Ｒｃ中、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ基を表す場合、Ｚは、アリール基を表すとすれば、少なくとも３個の置換基を含み、又はキノリン環は三置換され、
Ｘは、エチレン二重結合又は−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｎは、１〜５の整数である）、又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｘ’−基又は−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ（Ｒｅ）−基を表し、Ｒｄ及びＲｅは、同じであるか又は異なっていて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ又はエポキシ基、又は−（ＣＨ2）n’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｎ（Ｑ）−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n’−Ｓ（Ｏ）t−（ＣＨ2）m−基（ここで、ｎ’は、０〜８の整数である）を表し、
Ｒｄは、水素原子又は基−（ＣＨ2）n’’−Ｙ’を表し、ここで、ｎ’’は、０、１、２又は３に等しく、Ｙ’は、−ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ’、ＳＲ’、又はＲｃで場合により置換されるアリール基であり、Ｒ’は、１〜４個の炭素原子の線状又は分岐のアルキル鎖であり、
Ｘ’は、アルキル−（ＣＨ2）n’’’−鎖（ここで、ｎ’’’は、０、１又は２である）、又はＯ若しくはＮを表し、
ｍは、０〜８の整数であり、ｔは、ゼロ又は１若しくは２に等しい整数であり、Ｑは、水素原子、アルキル又はアリールラジカルを表す）
で表される化合物又はこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態若しくはそれらの鏡像形態を、侵入阻害剤、逆転写酵素阻害剤、鎖移転阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬と組み合わせて含む治療的相乗効果を有するコンビネーション。
【請求項２】
前記式Ｉで表される化合物が、式（Ｉａ）：
【化２】
2008542352.tif 000034
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同じであるか又は互いに異なっていて、それ自体で同じであるかまたは異なっている１以上の置換基を表し、環の任意の位置を占有し、前記置換基は、−（ＣＨ2）n−Ｙ又は−ＣＨ−ＣＨ−Ｙ基から選択され、ここで、Ｙは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＮＯ2、−ＰＯ（ＯＲ）2、−ＳＨ2、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＨＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ又はＺ（Ｒｃ）ラジカルを表し、ここで、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルラジカル、又はアリール若しくは複素環式ラジカルを表し、Ｒｘ及びＲｙは、同じであるか又は異なっていて、１〜５個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表し、Ｚは、アリール又は複素環式ラジカルを表し、ｎは、ゼロであるか又は１〜５の整数であり、Ｒｂは、さらに、水素原子を表すことができ、Ｙが、Ｒｃ中、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ基を表す場合、Ｚは、アリール基を表すとすれば、少なくとも３個の置換基を含み、又はキノリン環は三置換され、Ｘは、エチレン二重結合又は−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｎは、１〜５の整数である）、又は−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ（Ｒｅ）−基（Ｒｄ及びＲｅは、同じであるか又は異なっていて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ若しくはエポキシ基、又は−（ＣＨ2）n’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｎ（Ｑ）−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n’−Ｓ（Ｏ）t−（ＣＨ2）m−基を表し、ここで、ｎ’は、０〜８の整数であり、ｍは、０〜８の整数であり、ｔは、ゼロであるか又は１若しくは２に等しく、Ｑは、水素原子、アルキル又はアリールラジカルを表す）
を有し、又はこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態若しくはそれらの鏡像形態である、請求項１に記載のコンビネーション。
【請求項３】
前記式（Ｉａ）で表される化合物が、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５−キノリン、
２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
７−シアノ−８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
ジカルボン酸２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７，８−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される、請求項２に記載のコンビネーション。
【請求項４】
前記式（Ｉａ）で表される化合物が、式（Ｉａ’）：
【化３】
2008542352.tif 000035
（式中、Ｒｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒｃは、式（Ｉａ）で定義される）
を有する、請求項２に記載のコンビネーション。
【請求項５】
前記式（Ｉａ’）で表される化合物が、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エトキシ］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される、請求項４に記載のコンビネーション。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、式（Ｉｂ）：
【化４】
2008542352.tif 000036
（式中、
Ｘは、アルキル−（ＣＨ2）n−鎖（ここで、ｎは、０、１又は２に等しい）又はＯ若しくはＮを表し、
Ｚは、芳香族環を構成する炭素原子の置換として、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよい芳香族環を表し、この環はＲｃで置換され得るか又はそうではなく、
Ｒｃは、基−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｒ）、−ＮＨ（Ｒ，Ｒ’）、−ＳＨ、−ＳＲおよびＣＮから選択される１〜３個の同じであるか又は異なっている置換基を表し、
Ｒｄは、水素原子又は基−（ＣＨ2）n’’−Ｙ’を表し、ここで、ｎ’’は、０、１、２又は３に等しく、Ｙ’は、−ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ’、ＳＲ’、又はＲｃで場合により置換されるアリール基であり、
Ｒ及びＲ’は、同じであるか又は異なっていて、１〜４個の炭素原子の線状又は分岐のアルキル鎖を表す）
を有し、又はこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態若しくはそれらの鏡像形態である、請求項１に記載のコンビネーション。
【請求項７】
前記式（Ｉｂ）で表される化合物は、
２−（２，３，４−トリヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（２，４−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（２，３−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
から成る群から選択される、請求項６に記載のコンビネーション。
【請求項８】
少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬が、逆転写酵素阻害剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンビネーション。
【請求項９】
少なくとも１つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および少なくとも１つの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含む、請求項８に記載のコンビネーション。
【請求項１０】
前記逆転写酵素阻害剤が、３ＴＣ、ＡＴＺ（３’−アジド−３’−デオキシチミジン）、アジドチミジン、アバカビル、ｄ４Ｔ、ジダノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、エムトリシタビン、ＦＴＣ、ラミブジン、スタブジン、テノホビル・ジソプロキシル／エントリシタビン、フマル酸テノホビル・ジソプロキシル、ザルシタビン、ジドブジン、アロブジン（３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン）、アムドキソビル（２Ｒ−シス−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−メタノール）、及びエルブシタビン（２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−ベータ−Ｌ−フルオロシチジン）からなる群から選択されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項８又は９に記載のコンビネーション。
【請求項１１】
前記逆転写酵素阻害剤は、デラビルジン、エファビルエンズ、ネビラピン、カラノリドＡ（２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン、１１，１２−ジヒドロ−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−、（１０Ｒ−（１０アルファ，１１ベータ，１２アルファ））、カプラビリン（５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル・カルバメート）、エトラビリン（４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル）、ＴＭＣ−１２０（４−（｛４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］ピリジミン−２−イル｝アミノ）ベンゼンカルボニトリル）、ＴＭＣ−２７８（（Ｅ）４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル）、及びＢＭＳ−５６１３９０（２（１Ｈ）−キナゾリノン、６−クロロ−４−［（１Ｅ）−２−クロロプロピルエテニル］−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−，（４Ｓ），−）からなる群から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である、請求項８又は９に記載のコンビネーション。
【請求項１２】
少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬が、鎖移転阻害剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンビネーション。
【請求項１３】
前記鎖移転阻害剤が、Ｌ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル］−２，４−ジケトブタン酸）、Ｌ−７０９，９０６（４−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−酪酸）、Ｌ−７３１，９２７（１Ｈ−ピロール−２−ブタン酸、ａ，ｇ−ジオキソ−１−（３−フェニルプロピル）−）、Ｌ−８７０，８１０（５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド）、Ｌ−８７０，８１２（８−ヒドロキシ−５−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−１，２−ジケト）エチルアミノ−１，６−ナフチリジン−７−（４’−フルオロベンジル）−カルボキサミド）及びＳ−１３６０（１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−チアゾール−３−イル）−プロペノン）からなる群から選択される、請求項１２に記載のコンビネーション。
【請求項１４】
前記鎖移転阻害剤が、Ｌ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル］−２，４−ジケトブタン酸）である、請求項１２又は１３に記載のコンビネーション。
【請求項１５】
少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬が、プロテアーゼ阻害剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンビネーション。
【請求項１６】
前記プロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、ホサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、メシレート、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、チプラナビル（２−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−［３−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−）及びＴＭＣ−１１４（ＣＡＳ番号：６１８１０９−００−５）からなる群から選択される、請求項１５に記載のコンビネーション。
【請求項１７】
少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬が、侵入阻害剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンビネーション。
【請求項１８】
前記侵入阻害剤が、エンフビルチド、ＰＲＯ−５４２（ＣＡＳ登録番号３８３１９８−５８−１）、ＴＮＸ−３５５、ＳＣＨ−４１７６９０（（１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１−（４−｛（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン）、ＧＳＫ−８７３，１４０（安息香酸４−（４−（（（３Ｒ）−１−ブチル−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ（５５）ウンデカ−９−イル）メチル）フェノキシ））、及びマラビロク（ＣＡＳ番号３７６３４８−６５−１）からなる群から選択される、請求項１７に記載のコンビネーション。
【請求項１９】
少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬が、成熟阻害剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のコンビネーション。
【請求項２０】
前記成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７（３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸）である、請求項１９に記載のコンビネーション。
【請求項２１】
Ｌ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル］−２，４−ジケトブタン酸）、及び／又はジドブジン、ラミブジン、２’，３’−ジデオキシイノシン及びスタブジンからなる群から選択されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、及び／又はネビラピン若しくはエファビルエンズである非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、及び／又はインジナビル若しくはサクイナビルであるプロテアーゼ阻害剤、及び／又は侵入阻害剤であるエンフビルチド、及び／又は成熟阻害剤であるＰＡ−４５７を含む、請求項１に記載のコンビネーション。
【請求項２２】
Ｌ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル］−２，４−ジケトブタン酸）、及び／又はジドブジン、及び／又はネビラピンを含む、請求項２１に記載のコンビネーション。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリンである、請求項２１又は２２に記載のコンビネーション。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載のコンビネーションが、それを必要とする患者に投与されるＨＩＶ感染を治療する方法。
【請求項２５】
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２６】
医薬として許容される担体中に請求項２５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物を必要とする患者にそれを投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2008542352.tif 000003
に係るキノリン化合物又はその塩、及び侵入阻害剤、逆転写酵素阻害剤、鎖移転阻害剤、プロテアーゼ阻害剤及び成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つのＨＩＶ感染治療薬を含むコンビネーションに関する。前記コンビネーションは、キノリン化合物又はＨＩＶ感染治療薬単独と比較して、ＨＩＶ感染の治療に治療的相乗効果を有する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）感染の治療のための抗ウイルス療法は、１９９６年のコンビネーション療法の出現以来、確実に改善されている。２０個の抗ウイルス剤は、これまでに承認され、４つの分類に属する。これらの４つの分類は、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、及び融合阻害剤（ＦＩ）を含み、少なくとも３つの薬物を含有するコンビネーション処方計画が設計されている。しかしながら、逆転写酵素及びプロテアーゼ阻害剤の使用は、耐性菌の出現をもたらした。これは、インテグラーゼ阻害剤などの新規な標的薬物を開発するという必要性を強調している。
【０００３】
レトロウイルス組み込みは、宿主細胞のゲノム内にウイルス性ゲノムＲＮＡのＤＮＡコピーを安定に挿入するプロセスであり、増殖感染のための本質的な段階である。細胞内へのＨＩＶ−１の侵入後、ウイルスのキャプシドは、急速に脱殻するようであり、ビリオンコアは、感染した細胞の細胞質内に放出される。ゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡは、線状の二本鎖ＤＮＡ内に逆転写され、ウイルス成分は、ウイルス性ＤＮＡ及びウイルスと細胞のタンパク質から構成される巨大な核タンパク質複合体であるプレインテグレーション複合体（ＰＩＣ）に再編成される。次に、ウイルス性ＤＮＡは、間期細胞の核膜を通って細胞核内に能動輸送される。ＨＩＶ−１  ＤＮＡは、最終的には、宿主ＤＮＡに組み込まれ、ウイルスゲノムの発現及び保存を確実にする。このプロセスは、ウイルスインテグラーゼ（ＩＮ）によって行われ、したがって、逆転写酵素及びプロテアーゼ阻害剤を用いたコンビネーション療法ではウイルス複製を根絶させることができず、薬物耐性菌の出現を妨げられないという点において、新規な阻害剤に関する正当な標的を示す。
【０００４】
ＩＮは、感染した細胞のゲノム内にプロウイルスのＤＮＡの安定な挿入をもたらす２段階プロセスを触媒する。第１段階では、３’プロセッシングと呼ばれ、２つのヌクレオチドが、ウイルスＤＮＡの各３’末端から除去される。第２段階では、鎖移転反応であり、３’処理されたウイルスＤＮＡ末端は、標的ＤＮＡに共有的に連結される。
【０００５】
インテグラーゼは、長い間、理解しにくい標的のままであったが、抗ウイルス活性を示すいくつかの阻害剤が、現在、同定され、ＩＮによって触媒される鎖移転段階を特異的に阻害することが示されたジケト酸を含む。キノリン誘導体に対応する阻害剤の新規なファミリーはまた、最近、開示されている（Ｍｅｋｏｕａｒら、１９９８；Ｚｏｕｈｉｒｉら、２０００；国際特許出願ＷＯ９８／４５２６９及びＷＯ０３／０３１４１３）。いくつかのキノリン誘導体は、細胞培養において抗ウイルス活性を有する。インビトロでは、これらの化合物は、ＤＮＡに結合するＩＮの競合的阻害剤であって、したがって、酵素の３’プロセッシング活性をブロックする。
【０００６】
本発明者らは、ウイルス性ＲＮＡの正常レベルがキノリン誘導体の存在下で感染した細胞に見出され、全長の逆転写されたＤＮＡ量は、全細胞抽出物において非常に減少する。インテグラーゼは、有望な標的となることが検証され、それは、活性なキノリン誘導体の存在下での長期間のウイルス培養から出現した耐性ウイルスにおいて同定された特有の突然変異体（Ｖ１６５Ｉ／Ｖ２４９１及びＣ２８０Ｙ）が、ＩＮ  ＯＲＦ内に局在されていた。さらに、キノリン誘導体は、他のインポート経路に影響を与えることなく、ＩＮの各インポートを特異的に阻害することが示されたが、その一方で、特異的な鎖移転阻害剤は、ＩＮインポートに影響を及ぼさなかった（国際特許出願ＷＯ０３／０９６９６５）。
【０００７】
本発明者らは、現在、これらの突然変異体は、先導的なキノリン誘導体であるＢＡ０１１ＦＺ０４１に対してウイルス耐性を与えるには十分であるが、それらは、前述したジケト酸Ｌ−７３１，９８８に対してウイルス感受性を変更しないことを示し、このように、ジケト酸及びキノリン誘導体は、作用の異なるメカニズムを所有することを検証した。さらに、キノリン誘導体は、本明細書中では、ＤＫＡ耐性ウイルスに対して全く活性であることを示している。
【０００８】
このように、本発明者らの結果は、感染した細胞における組み込み段階を特異的に影響を及ぼす鎖移転阻害剤（Ｈａｚｕｄａら、２０００）とは対照的に、キノリン誘導体は、おそらくは、プレインテグレーション複合体形成を減じることによって、複製サイクルの初期段階に作用する実質的なインテグラーゼ阻害剤である。
【０００９】
逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）耐性であるウイルスに対するキノリン化合物の活性は、さらに、本発明者らによって評価された。
【００１０】
本明細書中では、キノリン化合物は、鎖移転阻害剤及び逆転写酵素阻害剤などの抗ＨＩＶ薬物に耐性のウイルスに対して完全に活性である。これは、キノリン誘導体に関与するＨＩＶのマルチ療法が、他の抗ウイルス薬物に対する耐性の出現を回避することができることを示唆している。
【００１１】
さらに、本発明者らは、キノリン誘導体が、抗ウイルス剤、特に、逆転写酵素阻害剤及びインテグラーゼ鎖移転阻害剤との相乗効果を示すことを明らかにし、コンビネーション療法におけるキノリン誘導体の使用は特に魅力的である。
【００１２】
定義
本発明との関連で、「ヒト免疫不全ウイルス」（ＨＩＶ）は、任意のグループ（Ａ−ＨまたはＯ）のＨＩＶ−１、又は任意のグループ（Ａ、Ｂ）のＨＩＶ−２を示す。好ましくは、ＨＩＶはＨＩＶ−１である。
【００１３】
「ＨＩＶ感染」は、ＨＩＶに感染している対象又は患者の状態を意味する。ＨＩＶ感染は、発症のどの段階であろうと無症候性ＨＩＶ感染又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）と区別されずに記述される。
【００１４】
「抗ＨＩＶ剤」又は「ＨＩＶ感染治療薬」は、ＨＩＶ複製の減少をもたらす化合物を示す。既知の抗ＨＩＶ剤は、逆転写酵素、インテグラーゼ、プロテアーゼ、細胞膜へのウイルスの融合のいずれかを阻害する。
【００１５】
本明細書中で使用するとき、用語「医薬として許容される」、及びその文法的な変形体は、それらが組成物、担体、希釈剤及び試薬を意味する場合、相互に交換可能なように使用され、材料が、吐き気、目眩、異常亢進などの望ましくない生理的影響を発生することなしに哺乳動物に又は哺乳動物上に投与することができることを示す。
【００１６】
「患者」又は「それを必要とする患者」は、ＨＩＶに影響を及ぼされたか又は影響を及ぼされる可能性のあるヒト又はヒト以外の哺乳動物を意図する。好ましくは、患者はヒトである。
【００１７】
本発明との関連で、用語「治療すること」又は「治療」は、本明細書中で使用するとき、ＨＩＶ又はこのような感染の１以上の症状の進行を無効にし、軽減し、阻害すること、あるいはＨＩＶを妨げることを意味する。
【００１８】
用語「治療的に有効な量」は、本明細書中で使用するとき、研究者、獣医、医師又は他の臨床医学者によって調べられる組織、システム、動物又はヒトにおける、治療されるＨＩＶ感染の症候の軽減を含む生物学的又は医学的応答を発揮するキノリン化合物及び抗ＨＩＶ剤の量を意味する。あるいは、本発明の目的で、治療的に有効な量は、活性剤の「予防量」を意味することができる。
【００１９】
「アルキル」は、鎖中に約１〜約８個の炭素原子を有する線状又は分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。分岐は、メチル、エチル又はプロピルなどの１又は低級アルキル基が線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、線状又は分岐であってもよい鎖中の約１〜約４個の炭素原子を意味する。
【００２０】
「アリール」は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子の芳香族単環系又は複環系を意味する。アリールは、同じであるか又は異なっていてもよく、本明細書中で定義されるような１以上の「環系置換基」で場合により置換される。例示的なアリール基は、フェニル若しくはナフチル、又は置換されたフェニル若しくはナフチルを含む。
【００２１】
「芳香族」は、下記に定義される環状に連結されたアリール又はヘテロアリールを意味し、ヒュッケル（４１＋２）則を満たし、仮定される局在構造よりも有意に大きな非局在化により安定性である。好ましい芳香族基は、フェニル、ハロ置換フェニル及びアザヘテロアリールを含む。
【００２２】
「ハロゲン」は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｆ原子を示す。
「ＢＡ０１１ＦＺ０４１」は、キノリン化合物であるカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリンを意味する。
【００２３】
インテグラーゼ阻害剤
インテグラーゼ阻害剤の作用機序に従うと、インテグラーゼ阻害剤は、２つの異なるファミリーに分類することができる。
【００２４】
第１のファミリーは、ＩＮ／ウイルスＤＮＡ基質複合体に結合し、標的ＤＮＡの結合を阻害する鎖移転阻害剤（ＩＮＳＴＩ）を含む。このような化合物は、３’プロセッシングを変更することなく、組み込みの第２段階を特異的に損なう。ジケト酸（ＤＫＡ）及びそれらのより最近の誘導体、ナフチリジンカルボキサミドは、この分類の典型的なメンバーであり、今日までの臨床開発に到達するＩＮ阻害剤の唯一のファミリーを表す（Ｈａｚｕｄａら、２０００；Ｈａｚｕｄａら、２００４）。ＩＮＳＴＩは、３’プロセッシング段階もブロックする化合物を含んでもよい。
【００２５】
第２のファミリーは、インテグラーゼ結合阻害剤（ＩＮＢＩ）から成る。これらの化合物は、遊離した酵素と相互作用し、その後、ＩＮ／ウイルスＤＮＡ複合体の形成を弱める。結論として、それらは、３’プロセッシング並びに鎖移転を阻害する。キノリン誘導体は、この第２の分類の典型例である。
【００２６】
インテグラーゼ結合阻害剤
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
2008542352.tif 000004
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同じであるか又は互いに異なっていて、それ自体で同じであるかまたは異なっている１以上の置換基を表し、環の任意の位置を占有し、前記置換基は、−（ＣＨ2）n−Ｙ又は−ＣＨ−ＣＨ−Ｙ基から選択され、ここで、Ｙは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ2、−ＰＯ（ＯＲ）2、−ＳＨ2、−ＳＨ、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＨＲ、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又はＺ（Ｒｃ）ラジカルを表し、ここで、
Ｒは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルラジカル、又はアリール若しくは複素環式ラジカルを表し、
Ｒｘ及びＲｙは、同じであるか又は異なっていて、水素原子、又は１〜５個の炭素原子を有する線状若しくは分岐のアルキルラジカルを表し、
Ｚは、アリール、複素環式ラジカル、又は芳香族環を構成する炭素原子の置換として、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を含有する芳香族環を表し、この環はＲｃで置換され得るか又はそうではなく、
ｎは、ゼロであるか又は１〜５の整数であり、
Ｒｂは、さらに、水素を表すことができ、及び
Ｙが、Ｒｃ中、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ基を表す場合、Ｚは、アリール基を表すとすれば、少なくとも３個の置換基を含み、またはキノリン環は三置換され、
Ｘは、エチレン二重結合又は−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｎは、１〜５の整数である）、又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｘ’−基若しくは−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ（Ｒｅ）−基を表し、Ｒｄ及びＲｅは、同じであるか又は異なっていて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ若しくはエポキシ基、又は−（ＣＨ2）n’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｎ（Ｑ）−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n’−Ｓ（Ｏ）t−（ＣＨ2）m−基（ここで、ｎ’は、０〜８の整数である）を表し、
Ｒｄは、水素原子又は基−（ＣＨ2）n’’−Ｙ’を表し、ここで、ｎ’’は、０、１、２又は３に等しく、Ｙ’は、−ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ’、ＳＲ’、又はＲｃで場合により置換されるアリール基であり、Ｒ’は、１〜４個の炭素原子の線状又は分岐のアルキル鎖を表し、
Ｘ’は、アルキル−（ＣＨ2）n’’’−鎖（ここで、ｎ’’’は、０、１又は２である）、又はＯ若しくはＮを表し、
ｍは、０〜８の整数であり、ｔは、ゼロ又は１若しくは２に等しい整数であり、Ｑは、水素原子、アルキル又はアリールラジカルを表す）
で表されるキノリン化合物又はその塩、並びにこれらの誘導体の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態の使用に関する。
【００２７】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
2008542352.tif 000005
（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、同じであるか又は互いに異なっていて、それ自体で同じであるかまたは異なっている１以上の置換基を表し、環の任意の位置を占有し、前記置換基は、−（ＣＨ2）n−Ｙ又は−ＣＨ−ＣＨ−Ｙ基から選択され、ここで、Ｙは、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＣＯ−ＣＨ−ＮＯＨ、−ＮＨ2、−Ｎ（Ｒｘ，Ｒｙ）、−ＮＯ2、−ＰＯ（ＯＲ）2、−ＳＨ2、−ＳＲ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＨＲ、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ又はＺ（Ｒｃ）ラジカルを表し、ここで、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルラジカル、又はアリール若しくは複素環式ラジカルを表し、Ｒｘ及びＲｙは、同じであるか又は異なっていて、１〜５個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表し、Ｚは、アリール又は複素環式ラジカルを表し、ｎは、ゼロであるか又は１〜５の整数であり、Ｒｂは、さらに、水素を表すことができ、Ｙが、Ｒｃ中、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲ基を表す場合、Ｚは、アリール基を表すとすれば、少なくとも３個の置換基を含み、又はキノリン環は三置換され、Ｘは、エチレン二重結合又は−（ＣＨ2）n−基（ここで、ｎは、１〜５の整数である）、又は−ＣＨ（Ｒｄ）−ＣＨ（Ｒｅ）−基を表し、Ｒｄ及びＲｅは、同じであるか又は異なっていて、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ若しくはエポキシ基、又は−（ＣＨ2）n’−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｏ−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n’−Ｎ（Ｑ）−（ＣＨ2）m−又は−（ＣＨ2）n’−Ｓ（Ｏ）t−（ＣＨ2）m−基を表し、ここで、ｎ’は、０〜８の整数であり、ｍは、０〜８の整数であり、ｔは、ゼロであるか又は１若しくは２に等しく、Ｑは、水素原子、アルキル又はアリールラジカルを表す）
で表される化合物、これらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態若しくはそれらの鏡像形態である。
【００２８】
別の態様によれば、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化４】
2008542352.tif 000006
（式中、
Ｘは、アルキル−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは、０、１又は２に等しい）、又はＯ若しくはＮを表し、
Ｚは、芳香族環を構成する炭素原子の置換として、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子を含有してもよい芳香族環を表し、この環はＲｃで置換され得るか又はそうではなく、
Ｒｃは、基−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｒ）、−ＮＨ（Ｒ，Ｒ’）、−ＳＨ、−ＳＲ及びＣＮから選択される１〜３個の同じであるか又は異なっている置換基を表し、
Ｒｄは、水素原子又は基−（ＣＨ2）n’’−Ｙ’を表し、ここで、ｎ’’は、０、１、２又は３に等しく、Ｙ’は、−ＣＨ3、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ’、ＳＲ’、又はＲｃで場合により置換されるアリール基を表し、
Ｒ及びＲ’は、同じであるか又は異なっており、１〜４個の炭素原子の線状又は分岐のアルキル鎖を表す）
で表される化合物、これらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態若しくはそれらの鏡像形態である。
【００２９】
上記式（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｂ）において、
好ましくは、Ｒａは、ＣＯＯＨ（又はその塩）、ＣＯＯＲ、−ＣＮ及び／又はＯＨから選択される、それ自体は同じであるか又は異なっている１以上の置換基を表す。
【００３０】
好ましくは、Ｒａは、Ｃ−８位での少なくとも１つの置換基；より好ましくは８−ＯＨ、及び／又はＣ−７又はＣ−５位での１個の置換基；より好ましくは５−ＣＯＯＨ又は７−ＣＯＯＨを表す。好ましくは、Ｒａは、２又は３個の置換基を表す。最も好ましくは、Ｒａは、７−及び／又は５−ＣＯＯＨ（又はその塩）及び８−ＯＨを表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒｂは、Ｈを表す。
好ましくは、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｄ）−Ｘ’−を表し、Ｒｄ、Ｘ’は上記で定義される。好ましくは、Ｒｄは、ハロゲン原子を表す。好ましくは、Ｘ’は、−（ＣＨ2）n’’’（ｎ’’’は、０又は１に等しい）を表す。
【００３２】
好ましくは、Ｚは、アリール、より好ましくはフェニル基を表す。
好ましくは、Ｒｃは、ＯＨ、ＯＲ、ハロゲン原子、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＯ２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒ、Ｒｘ及びＲｙは、上記で定義される）から選択される、それ自体は同じであるか又は異なっている１以上の置換基を表す。好ましくは、Ｒは、１〜８個の炭素原子を有するアルキルラジカルを表し；好ましくは、Ｒｘ及びＲｙは、同じであるか又は異なっていて、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有する線状若しくは分岐のアルキルラジカルを表す。
【００３３】
より好ましくは、Ｒｃは、フェニル基の３’及び４’位で少なくとも２個の置換基を表し；より好ましくは、４’置換基は、４’−ＯＨである。
好ましくは、これらの誘導体の医薬として許容される塩は、ナトリウム塩である。
【００３４】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ’）：
【化５】
2008542352.tif 000007
（式中、Ｒｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒｃは、式（Ｉａ）で定義される）
で表される化合物から選択される。
【００３５】
最も好ましい化合物は、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
【００３６】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］］７−キノリン、
【００３７】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−フェニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
【００３８】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
７−シアノ−８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］−キノリン、
【００３９】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４，５−トリヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
ジカルボン酸２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７，８−キノリン、
２−（２，３，４−トリヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（２，４−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
【００４０】
２−（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（３，４−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（２，３−ジヒドロキシ−ベンジルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
２−（３，４−ジヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される。
【００４１】
別の目的によれば、本発明はまた、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
【００４２】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４３】
式（Ｉ）で表される化合物、並びに式（Ｉａ）、（Ｉａ’）又は（Ｉｂ）で表される化合物は、ＷＯ９８／４５２６９及びＷＯ０３／０３１４１３に開示される製造方法を適用又は適合することによって製造することができる。
【００４４】
本発明は、さらに、
ジカルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］５，７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（２，３−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）エテニル］］５−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−メトキシ−４−ヒドロキシ−５−ヨード−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
【００４５】
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（３−アセトアミド−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
カルボン酸８−ヒドロキシ−２−［２−［（４−アセトアミド−フェニル）エテニル］］７−キノリン、
並びにこれらの化合物の医薬として許容される塩、それらのジアステレオ形態及びそれらの鏡像形態
からなる群から選択される化合物を医薬として許容される担体に含む組成物に関する。
【００４６】
好ましくは、前記化合物は、治療的に有効量で組成物中に存在する。
本発明はまた、上記で定義される組成物を用いて、それを必要とする患者に投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法を提供する。
【００４７】
ここで提供される治療方法において、キノリン化合物を含む組成物は、「治療方法」セクションで後述されるように、当該技術分野において既知の任意の形態を有してもよく、当該技術分野において確立されている任意の投与経路および投与処方計画に従って投与されてもよい。
【００４８】
鎖転移阻害剤
インテグラーゼ阻害剤の他の分類は、当該技術分野において説明されている。それらは、インテグラーゼによって媒介される鎖転移段階の選択的阻害剤である化合物、または同様に３’プロセッシング及び鎖転移をブロックする化合物であってもよい。
【００４９】
鎖転移阻害剤は、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．Ｉｎｃ．の国際特許出願ＷＯ９９／６２５１３、ＷＯ０２３０９３０、ＷＯ０２０５５０７９、ＷＯ０２３０４２６、ＷＯ０２３０９３１、ＷＯ０２３６７３４、ＷＯ０３０１６３１５、ＷＯ０３０６２２０４、ＷＯ０３０７７８５０、ＷＯ０３０７７８５７、ＷＯ０３０８６３１９、ＷＯ２００４０２４０７８、ＷＯ２００４０４７７２５、及びＷＯ２００４０８０４０２に言及することができ、これらは、参照により本明細書中に援用される。
【００５０】
より具体的には、Ｍｅｒｃｋは、Ｈａｚｕｄａら（２０００）によって記載されるＬ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル］−２，４−ジケトブタン酸、及びＬ−７０８，９０６（４−（３，５−ビス−ベンジルオキシ−フェニル）−２，４−ジオキソ−ブタン酸）、Ｌ−７３１，９２７（１Ｈ−ピロール−２−ブタン酸、ａ，ｇ−ジオキソ−１−（３−フェニルプロピル）−）などの一連のジケト酸化合物を開発した。
【００５１】
これらの化合物は、国際特許出願ＷＯ９９／６２５１３にも記載され、式：
【化６】
2008542352.tif 000008
（式中、
Ａは、１又は２個の窒素原子を含有する５員の芳香族複素環であり、炭素又は窒素上で、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ8によって置換され；該芳香族複素環は、場合により、フェニル環と縮合して縮合環系を形成し、ただし、Ａが縮合環系である場合、窒素含有芳香族複素環はジオキソ酪酸／エステル部分によって置換されるという条件であり；
【００５２】
Ｒ1は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−５アルキル、（３）−ＣＦ３、（４）−ハロ、（５）−ＮＯ2、（６）−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）、（７）−Ｒ6、（８）−Ｃ２−５アルケニル−Ｒ3、（９）−Ｃ２−５アルキニル−Ｒ3、（１０）−Ｏ−Ｒ6、（１１）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び（１２）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7から選択され；
【００５３】
Ｒ2は、（１）−Ｈ、（２）−Ｒ3、（３）−Ｃ１−６アルキル、（４）Ｒ3で置換された−Ｃ１−６アルキル、（５）−Ｏ−Ｒ6、（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＲ6、（７）−（ＳＯ）n−Ｒ6、（８）−Ｃ１−６アルキル（ＯＲ6）（Ｒ4）、（９）−Ｃ１−６アルキルＮ（Ｒ4）（Ｒ5）、（１０）−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）n−Ｒ6、（１１）−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）−Ｒ6、（１２）−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｓ）−Ｒ6、（１３）−Ｃ１−６アルキルＮＲ4Ｃ（Ｏ）−Ｒ6、及び（１４）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）から選択され；
【００５４】
各Ｒ3は、独立して、
（１）酸素、窒素及び硫黄から選択される０、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、窒素又は炭素上で置換されないか又は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ、（ｄ）フェニル、（ｅ）−ＣＦ3、（ｆ）−ＯＣＦ3、（ｇ）−ＣＮ、（ｈ）ヒドロキシ、（ｉ）フェニルオキシ、及び（ｊ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ3及び（ｉｖ）ヒドロキシから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルオキシから選択される１〜５個の置換基によって置換されている５又は６員の芳香族環又は芳香族複素環；
【００５５】
（２）酸素、窒素又は硫黄から選択される０又は１個のヘテロ原子を含有し、置換されないか、又は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−、（ｄ）−ＣＦ3、（ｅ）−ＯＣＦ3、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏ、（ｈ）ヒドロキシから選択される１〜５個の置換基で置換されている３〜６員の飽和した環；
【００５６】
（３）置換されていないか又は（ａ）オキソ、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、（ｄ）アルキルオキシ−、（ｅ）−ＣＦ３、（ｆ）−ＯＣＦ３、（ｇ）−ＣＮ、及び（ｈ）ヒドロキシから選択される１又は２個の置換基で置換されたヘキサヒドロチエノ［３，４−ｄ］イミダゾリル；
【００５７】
（４）酸素、窒素及び硫黄から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、フェニル環と縮合した５又は６員の芳香族又は芳香族複素環であって、該環系は、窒素又は炭素上で置換されていないか又は（ａ）−ハロゲン、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）−Ｃ１−６アルキルオキシ、（ｄ）−ＣＦ３、（ｅ）−ＯＣＦ３、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−ヒドロキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されている前記環系；
【００５８】
（５）酸素、窒素又は硫黄から選択される０又は１個のヘテロ原子を含有し、フェニル環と縮合し、置換されていないか又は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルキルオキシ−、（ｄ）−ＣＦ３、（ｅ）−ＯＣＦ３、（ｆ）−ＣＮ、（ｈ）ヒドロキシから選択される１又は２個の置換基で置換された３〜６員の飽和した環；
【００５９】
（６）酸素、窒素又は硫黄から選択される０、１、又は２個のヘテロ原子を含有し、二重結合又は三重結合を含み、置換されていないか又は（ａ）ハロゲン、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−、（ｄ）−ＣＦ３、（ｅ）−ＯＣＦ３、（ｆ）−ＣＮ、（ｇ）＝Ｏ、（ｈ）ヒドロキシから選択される１又は２個の置換基で置換された５〜６員の環
から選択され；
【００６０】
各Ｒ4は、独立して、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−３アルキル、（３）−ＣＦ3、（５）−Ｃ２−３アルケニル、（６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ3、（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ3、（８）−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、及び（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択され；
【００６１】
各Ｒ5は、独立して、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−３アルキル、（３）−ＣＦ3、（４）−Ｒ3、（５）−Ｃ２−３アルケニル、（６）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ3、（７）−Ｃ２−３アルケニル−Ｒ3、（８）−Ｓ（Ｏ）n−Ｒ3、及び（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ3から選択され；
【００６２】
各Ｒ6は、独立して、（１）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ３、及び（２）−Ｒ３から選択され；
Ｒ7は、（１）−Ｈ、及び（２）Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒ8は、（１）−Ｈ、（２）Ｃ１−６アルキル−オキシ、及び（３）Ｃ１−６アルキルから選択され；
各ｎは、０、１及び２から独立して選択される）
を有し、並びにその塩又はエステルである。
【００６３】
ナフチリジンカルボキサミド誘導体はまた、より最近説明されている。
これらは、特に、国際特許出願ＷＯ０３／０８６３１９に記載される一般式：
【化７】
2008542352.tif 000009
（式（１）中、各Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して：
（１）−Ｈ、（２）−Ｃ１−６アルキル、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ2ＲＣ、−ＯＣＯ2ＲＣ、−Ｓ（Ｏ）nＲｃ、−（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ2ＲＣ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2ＲＣ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１つの置換基で置換され、（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、場合により、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）nＲｃ、−Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ2Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ2Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）又は−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）である１つの置換基で置換され、（４）−Ｃ１−６ハロアルキル、（５）−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、（６）−ＯＨ、（７）ハロ、（８）−ＮＯ2、（９）−ＣＮ、（１０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、（１１）−ＣＯ2ＲＣ、（１２）−Ｓ（Ｏ）nＲｃ、（１３）−ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、（１４）−Ｎ（ＲａＲｂ）、（１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、
【化８】
2008542352.tif 000010
ここで、
【化９】
2008542352.tif 000011
は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリノであり、（１７）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、（１８）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（１９）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（２０）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（２１）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＳＲａ、（２２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＯＲａ、（２３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）2、（２４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒａ）＝Ｏ、（２５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、（２６）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（２７）−ＯＣＯ2Ｒｃ、（２８）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、（２９）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ2−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（ＲａＲｂ）、（３０）−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、（３１）−Ｎ（Ｒａ）ＣＯ2Ｒｃ、（３２）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３３）−Ｎ（ＳＯ2Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３４）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３５）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｂ）、（３６）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ2−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３７）−Ｎ（Ｒａ）−ＳＯ2−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｂ）、（３８）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３９）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒｂ）、ただし、−Ｎ（Ｒａ）−部分はともに、−Ｃ１−６アルキル−部分の同じ炭素原子に結合しない、（４０）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、ただし、−Ｎ（Ｒａ）−部分および−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基はともに、−Ｃ１−６アルキル−部分の同じ炭素原子に結合しない、又は（４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎＲｃであり；
【００６４】
Ｑ1は、（１）−Ｈ、（２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（３）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（４）−Ｓ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｒｂ）＝Ｏ、（７）−Ｎ（ＳＯ2Ｒｃ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（８）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、（９）−Ｎ（Ｒａ）ＳＯ2Ｒｃ、（１０）−ＳＯ2Ｎ（ＲａＲｂ）、（１１）−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、（１２）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、（１３）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲａＲｂ）、（１４）−ＨｅｔＣ、（１５）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣ、又は（１６）−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ１−６アルキル−ＨｅｔＣであり；
【００６５】
ＨｅｔＣは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員の飽和複素環式環であり、該飽和複素環式環は、場合により、各々が、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、−（ＣＨ2）0-3Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ2）0-3Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｎ（Ｒａ）−ＣＯ2Ｒｃ、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（ＲａＲｂ）、−（ＣＨ2）1-3Ｎ（ＲａＲｂ）、−ＳＯ2Ｒｃ、−（ＣＨ2）0-3Ｃ（＝Ｏ）−ＨｅｔＤ、−ＨｅｔＤ、−Ｎ（Ｒａ）−ＨｅｔＤ、及び−（ＣＨ2）1-3−ＨｅｔＤである１〜４個の置換基で置換され；各ＨｅｔＤは、独立して、１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の芳香族複素環又は１〜４個の窒素原子を含有する５〜６員の飽和複素環式環であり、該環は、各々が、独立して、ハロゲン、オキソ、−Ｃ１−４アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で場合により置換され；
【００６６】
各Ｒａは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
【００６７】
各Ｒｂは、独立して、−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
【００６８】
各Ｒｃは、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；及び、各ｎは、独立して、ゼロ、１又は２に等しい整数である）
で表される化合物を含む。
【００６９】
好ましいナフチリジンカルボキサミド誘導体は、Ｌ−８７０，８１０（５−（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミド）、Ｌ−８７０，８１２（８−ヒドロキシ−５−Ｎ−メチル−Ｎ’−（２−ジメチルアミノ−１，２−ジケト）エチルアミノ−１，６−ナフチリジン−７−（４’−フルオロベンジル）−カルボキサミド）又はそれらの塩（国際特許出願ＷＯ０３／０１６３１５）を含む。
【００７０】
【化１０】
2008542352.tif 000012
【００７１】
他の鎖転移阻害剤が説明されている。例えば、芳香族複素環誘導体は、参照により本明細書中に援用される米国特許第６，６４５，９５６号に記載されている。これらは、一般式：
【化１１】
2008542352.tif 000013
（式中、
Ｘは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ又は場合により置換されたアミノであり；
Ｙは、−ＣＯＯＲAであり、ここで、ＲAは、水素又はエステル残基、−ＣＯＮＲBＲCであり、ＲB及びＲCは、各々、独立して、水素又はアミド残基、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
【００７２】
Ａ1は、場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｚ1及びＺ3は、各々、独立して、結合、低級アルキレン又は低級アルケニレンであり；
Ｚ2及びＺ4は、各々、独立して、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−ＮＲ21ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＲ21−、−ＮＲ21ＣＯ−、−ＣＯＮＲ21−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−であり；Ｒ21は、水素、低級アルキル又は低級アルケニルであり；
【００７３】
Ｒ1は、場合により、置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル又は場合により置換された複素環であり；
【００７４】
Ｒ2は、場合により置換された低級アルキル、場合により置換された低級アルキルオキシ、場合により置換された低級アルキルオキシカルボニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールオキシ、場合により置換されたアリールオキシカルボニル、カルボキシ、場合により置換されたシクロアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、場合により置換されたアミノ、ニトロまたはハロゲンであり；
およびｐは、０又は１である）
を有する。
【００７５】
好ましくは、芳香族複素環誘導体は、Ｓ−１３６０（ＧＷ８１０７８１；１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−プロペノン）であり、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ及びＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって開発中であり、臨床試験をしている。
【００７６】
参照により本明細書中に援用される欧州特許出願ＥＰ１３７５４８６は、式（Ｉ）：
【化１２】
2008542352.tif 000014
｛式中、
【化１３】
2008542352.tif 000015
は、縮合した窒素含有複素環（Ａ環は、窒素含有複素環であり；Ｂ環は、炭素環又は複素環であり；Ｚ4、Ｚ5及びＺ9は、各々、独立して、炭素原子又は窒素原子である）であり；
Ｙは、ヒドロキシ、メルカプト又はアミノであり；
【００７７】
ＲAは、式：
【化１４】
2008542352.tif 000016
（式中、Ｃ環は、窒素含有ヘテロアリールである）
で表される基、又は、式：
【化１５】
2008542352.tif 000017
（式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＨであり；ＲBは、水素、又は置換基Ａから選択される基である）
で表される基であり；
【００７８】
及び、Ａ環、Ｂ環及びＲAの少なくとも１つは、式：−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3−Ｒ1（ここで、Ｚ1及びＺ3は、各々、独立して、結合、場合により置換されたアルキレン又は場合により置換されたアルケニレンであり；Ｚ2は、結合、場合により置換されたアルキレン、場合により置換されたアルケニレン、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ2−、−ＮＲ2ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＯ−、−ＣＯＮＲ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−又は−ＣＯ−であり；Ｒ2は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ1は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルケニル又は場合により置換された複素環である）
で表される基で置換され；
【００７９】
及び、Ａ環、Ｂ環又はＲAは、場合により、その位置を除く任意の位置で置換基Ａから選択される１〜６個の基で置換され、上述した式：−Ｚ1−Ｚ2−Ｚ3−Ｒ1（ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3及びＲ1は、上記の同じ意味である）によって示される基が置換され、各隣接する破線は、同時に結合の存在を示すことを除き、各破線は結合の有無を示し、式：
【化１６】
2008542352.tif 000018
（式中、ＲＢ’は、ヒドロキシ又はアルコキシであり、Ｚ２’はアルキレン又はアルケニレンであり、Ｒ１’は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリールである）
で表される化合物が提供される｝
で表される窒素原子を含有するヘテロアリール化合物（５−ベンジル−７−アセチル−８−ヒドロキシキノリン及び５−フェニル−７−アセチル−８−ヒドロキシキノリンは除かれる）であるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤をさらに開示する。
【００８０】
インテグラーゼ阻害剤は、参照により本明細書中に援用されるＤｉ  Ｓａｎｔｏら（２００３）によって概説されている。その中に記載されている更なるインテグラーゼ阻害剤の例には、ＲＤＳ１０２８、ＲＤＳ１１５８、ＲＤＳ１１９０、ＲＤＳ１２１１、ＲＤＳ１２２２、ＲＤＳ１１９５などのシクロヘキサノン誘導体；ＲＤＳ１４６８、ＲＤＳ１４５５、ＲＤＳ１３２１、及びＲＤＳ１３５１などのトリヒドロキシシンナモイル誘導体；ＲＤＳ１４７３、ＲＤＳ１５４１、ＲＤＳ１５７２などのカルボン酸誘導体；又は、５ＣＩＴＥＰ（１−（５−クロロインドール−３−イル）−３−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロペノン）などのアリールジケトヘキセン酸が含まれる。
【００８１】
逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素阻害剤には、ヌクレオシド及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が含まれる。これらは、承認された分子又は開発中の分子であってもよい。
【００８２】
ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）
ＮＲＴＩは、ＲＮＡをＤＮＡに変換する逆転写酵素によって使用されるヌクレオチドの「誤った」バージョンを含む。逆転写酵素がＮＲＴＩを使用する場合、ウイルス性ＤＮＡは、正しく構築することができない。したがって、ＨＩＶ  ＤＮＡは、細胞のゲノムに組み込むことができず、新しいウイルスの産生が妨げられる。
【００８３】
任意のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明に係るコンビネーション及び方法に使用されてもよい。
【００８４】
好ましくは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、これまでＦＤＡによって承認されたＮＲＴＩからなる群において選択されてもよい。これらの化合物は、下記の表１に報告される。
【００８５】
【表１】
2008542352.tif 000019
【００８６】
したがって、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、３ＴＣ、ＡＺＴ（３’−アジド−３’−デオキシチミジン）、アジドチミジン、アバカビル、ｄ４Ｔ、ジダノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、エムトリシタビン、ＦＴＣ、ラミブジン、スタブジン、テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル、ザルシタビン、及びジドブジン（ＺＤＶ）からなる群から選択されてもよい。好ましくは、ＮＲＴＩは、ジドブジン、ラミブジン、ｄｄＩ、又はスタブジンである。
【００８７】
さらに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、規制機関によってまだ承認されていない実験中の薬物を含んでもよい。したがって、ＮＲＴＩは、さらに、アロブジン（３’−フルオロ−３’−デオキシチミジン、Ｍｅｄｉｖｉｒ及びＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって同時に開発されたＭＩＶ−３１０としても知られる）、アムドキソビル（２Ｒ−シス−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１，３−ジオキソラン−２−メタノール、ＤＡＰＤ）（Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、及びｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｅｏｒｇｉａによって同定された）、及びエルブシタビン（２，３−ジデオキシ−２，３−ジデヒドロ−ベータ−Ｌ−フルオロシチジンは、ＡＣＨ−１２６，４４３又はベータ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃとしても知られ、Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたＬ−シトシンヌクレオシド類似体である）からなる群から選択されてもよい。
【００８８】
非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）
ＮＮＲＴＩはそれ自体で逆転写酵素に結合し、ＲＮＡからＤＮＡに変換する酵素を阻害する。したがって、ＨＩＶ遺伝物質は、細胞のゲノムに組み込むことができず、新しいウイルスが産生されない。
【００８９】
任意の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、本発明に係るコンビネーション及び方法で使用されてもよい。
【００９０】
好ましくは、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、これまでＦＤＡによって承認されたＮＮＲＴＩからなる群において選択されてもよい。これらの化合物は、下記の表２に報告される。
【００９１】
【表２】
2008542352.tif 000020
【００９２】
したがって、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、デラビルジン、エファビルエンズ、及びネビラピンからなる群から選択されてもよい。好ましくは、ＮＮＲＴＩは、ネビラピン又はエファビルエンズである。
【００９３】
さらに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、規制機関によってまだ承認されていない実験中の薬物であってもよい。したがって、ＮＮＴＲＩは、さらに、カラノリドＡ（Ｓａｒａｗａｋ  ＭｅｄｉＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン、１１，１２−ジヒドロ−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−、（１０Ｒ−（１０アルファ、１１ベータ、１２アルファ）））、カプラビリン（５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート、ＣＰＶ）（ＡＧ−１５４９又はＳ−１１５３としても知られ、Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｐｆｉｚｅｒによって開発された）、エトラビリン（４−［［６−アミノ−５−ブロモ−２−［（４−シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］オキシ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル、ＴＭＣ−１２５としても知られ、Ｔｉｂｏｔｅｃによって開発された）、ＴＭＣ−１２０（４−（｛４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ベンゼンカルボニトリル）及びＴＭＣ−２７８（（Ｅ）４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、Ｔｉｂｏｔｅｃによって開発される）、及びＢＭＳ−５６１３９０（２（１Ｈ）−キナゾリノン、６−クロロ−４−［（１Ｅ）−２−シクロロプロピルエテニル］−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−、（４Ｓ）、−又はＤＰＣ−０８３）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発された）からなる群から選択されてもよい。
【００９４】
プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）
プロテアーゼ阻害剤は、構造タンパク質及び非構造タンパク質へのＨＩＶポリタンパク質のプロセッシングをブロックすることによってウイルスの新たなコピーの産生からＨＩＶで感染したＴ細胞を防ぐ。
【００９５】
承認されたか又は開発中の任意のプロテアーゼ阻害剤は、本発明に係るコンビネーション及び方法に用いることができる。
【００９６】
好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、これまでにＦＤＡによって承認されたＰＩからなる群において選択されてもよい。これらの化合物は、下記の表３に報告される。
【００９７】
【表３】
2008542352.tif 000021
【００９８】
したがって、プロテアーゼ阻害剤は、アムプレナビル、アタザナビル、ホサムプレナビル、インジナビル、ロピナビル、メシラート、ネルフィナビル、リトナビル、及びサクイナビルからなる群から選択されてもよい。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、インジナビル又はサクイナビルである。
【００９９】
さらに、プロテアーゼ阻害剤は、規制機関によってまだ承認されていない実験中の薬物であってもよく、例えば、アプチバス（チプラナビル、２−ピリジンスルホンアミド、Ｎ−［３−［（１Ｒ）−１−［（６Ｒ）−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルエチル）−６−プロピル−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル］−５−（トリフルオロメチル）−）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによって開発された）、又はＴＭＣ−１１４（ＣＡＳ番号：６１８１０９−００−５、Ｔｉｂｏｔｅｃによって開発された）である。
【０１００】
侵入阻害剤（融合阻害剤を含む）
侵入阻害剤は、Ｔ細胞の表面上のタンパク質又はＨＩＶ表面上のタンパク質にそれ自体が結合することによって作用する。ＨＩＶがＴ細胞に結合するために、ＨＩＶの外皮上のタンパク質は、Ｔ細胞の表面上のタンパク質に結合しなければならない。侵入阻害剤は、発生からこれを妨げる。ある侵入阻害剤は、ＨＩＶ表面上のｇｐ１２０又はｇｐ４１タンパク質を標的とする。ある侵入阻害剤は、Ｔ細胞表面上のＣＤタンパク質又はＣＣＲ５若しくはＣＸＣＲ４受容体を標的とする。
【０１０１】
任意の侵入阻害剤は、本発明に係るコンビネーション及び方法に用いられてもよい。
好ましくは、融合阻害剤は、ＦＤＡによって承認された融合阻害剤、即ち、エンフビルチド（フゼオン（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＆  Ｔｒｉｍｅｒｉｓ）であってもよい。
【０１０２】
さらに、侵入阻害剤は、開発中の薬物であってもよく、例えば、Ｔ細胞上のタンパク質を標的にする薬物：ＰＲＯ−５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発されたヒトＩｇＧ２の重鎖及び軽鎖定常領域に遺伝子操作的に融合したヒトＣＤ４のＤ１及びＤ２ドメインを含む４価のＣＤ４−イムノグロブリン（Ｉｇ）融合タンパク質（ＣＡＳ登録番号３８３１９８−５８−１））及びＴＮＸ−３５５（Ｔａｎｏｘ及びＢｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃによって開発されたモノクローナル抗体）は、ＣＤ４タンパク質を標的にし、並びに、ＳＣＨ−４１７，６９０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって開発された１−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−１−（４−｛（Ｓ）−４−［（Ｒ）−２−メトキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３−メチル−ピペラジン−１−イル｝−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン）、ＧＳＫ−８７３，１４０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによって開発された安息香酸４−（４−（（（３Ｒ）−１−ブチル−３−（（Ｒ）−シクロヘキシルヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１，４，９−トリアザスピロ（５５）ウンデカ−９−イル）メチル）フェノキシ））及びマラビロック（シクロヘキサンカルボキサミド、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｓ）−３−（（３−エキソ）−３−（３−メチル−５−（１−メチルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−８−イル）−１−フェニルプロピル）−、ＣＡＳ番号３７６３４８−６５−１）（Ｐｆｉｚｅｒによって開発された）は、ＣＣＲ５タンパク質を標的にする。侵入阻害剤はまた、Ｔａｋｅｄａによって開発されたＴＡＫ６５２（（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンズアゾシン−５−カルボキサミド・モノメタンスルホネート）であってもよい。
【０１０３】
成熟阻害剤
ウイルスの成熟は、ＨＩＶ複製の最終段階に起るプロセスであって、その後、ウイルスは感染した細胞から放出される。それは、ウイルスタンパク質のプロセッシングに関与し、感染性となるためにウイルスにとって必要である。このウイルス成熟プロセスをブロック又は阻害することによって、新たなウイルスは、生体内の他の細胞に感染できなくなる。
【０１０４】
任意の成熟阻害剤は、本発明に係るコンビネーション及び方法に用いられてもよく、例えば、Ｐａｎａｃｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された実験化合物であるＰＡ−４５７（３−Ｏ−（３’，３’−ジメチルスクシニル）ベツリン酸である。
【０１０５】
コンビネーション
キノリン誘導体と他の抗レトロウイルス剤の相乗作用は、本発明者らによって示され、高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）におけるキノリン誘導体を用いて改善されたＨＩＶ感染治療を提供することを可能にする。ＨＡＡＲＴは、複数の抗ＨＩＶ剤のコンビネーション治療、即ち、マルチ治療を指すものとして、当業者に使用される用語である。
【０１０６】
したがって、本発明は、侵入阻害剤（特に、融合阻害剤）、逆転写酵素阻害剤、鎖転移阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤を併用する、上記で定義されるインテグラーゼ結合阻害剤を含むコンビネーションに関する。
【０１０７】
一態様によれば、上記で定義されるキノリン化合物は、ＨＡＡＲＴで、即ち、抗レトロウイルス剤の別の分類に属する１以上の阻害剤とのコンビネーションで使用されてもよい。
【０１０８】
該コンビネーションは、逆転写酵素阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。特に、このコンビネーションは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含んでもよい。
【０１０９】
該コンビネーションは、少なくともプロテアーゼ阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１０】
該コンビネーションは、少なくとも侵入阻害剤、特に融合阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１１】
該コンビネーションは、少なくとも成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
別の態様によれば、上記で定義されるキノリン化合物は、ＨＡＡＲＴで、即ち、抗レトロウイルス剤の２つの他の分類に属する阻害剤（複数）とのコンビネーションで使用されてもよい。
【０１１２】
したがって、該コンビネーションは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１３】
該コンビネーションはまた、鎖転移阻害剤、及び逆転写酵素阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。特に、この組合せは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含んでもよい。
【０１１４】
該コンビネーションはまた、鎖転移阻害剤、及びプロテアーゼ阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１５】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、及び侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１６】
該コンビネーションはまた、鎖転移阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１１７】
さらに、該コンビネーションは、逆転写酵素阻害剤、及びプロテアーゼ阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。特に、この組合せは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含んでもよい。
【０１１８】
該コンビネーションはまた、逆転写酵素阻害剤、及び／又は侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。特に、この組成物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含んでもよい。
【０１１９】
該コンビネーションはまた、逆転写酵素阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。特に、このコンビネーションは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤を含んでもよい。
【０１２０】
該コンビネーションはまた、プロテアーゼ阻害剤、及び侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２１】
該コンビネーションはまた、プロテアーゼ阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２２】
該コンビネーションはまた、侵入（特に融合）阻害剤及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２３】
なお別の態様によれば、上記で定義されるキノリン誘導体は、ＨＡＡＲＴで、即ち、抗レトロウイルス剤の３つの他の分類に属する阻害剤（複数）とのコンビネーションで使用される。
【０１２４】
したがって、該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及びプロテアーゼ阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２５】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２６】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、逆転写酵素阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２７】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２８】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１２９】
該コンビネーションは、鎖転移阻害剤、侵入（特に融合）阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３０】
該コンビネーションは、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び侵入（特に融合）阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３１】
該コンビネーションは、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３２】
該コンビネーションは、逆転写酵素阻害剤、侵入（特に融合）阻害剤、及び成熟阻害剤を併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３３】
この態様によれば、逆転写酵素阻害剤は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であってもよい。
【０１３４】
好ましくは、本発明に係るコンビネーションは、鎖転移阻害剤及び／又はヌクレオシド逆転写酵素阻害剤及び／又は非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤を併用する、上記で定義されるキノリン化合物を含む。
【０１３５】
特に、鎖転移阻害剤は、Ｌ−７３１，９８８、Ｌ−７０８，９０６、Ｌ−７３１，９２７、Ｌ−８７０，８１０、Ｌ−８７０，８１２及びＳ−１３６０からなる群から選択されてもよい。
【０１３６】
好ましい態様によれば、本発明に係るコンビネーションは、Ｌ−７３１，９８８（４−［１−（４−フルオロベンジル）ピロール−２−イル−］２，４−ジケトブタン酸）、及び／又はジドブジン、ラミブジン、２’，３’−ジデオキシイノシン及びスタブジンからなる群から選択されるＮＲＴＩ、及び／又はネビラピン又はエファビルエンズであるＮＮＲＴＩ、及び／又はインジナビル又はサクイナビルであるプロテアーゼ阻害剤、及び／又は侵入阻害剤エンフビルチド、及び／又は成熟阻害剤ＰＡ−４５７を併用する、上述されるキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３７】
該コンビネーションは、好ましくは、Ｌ−７３１，９８８、ジドブジン、ラミブジン、２’３’−ジデオキシイノシン、スタブジン、ネビラピン、エファビルエンズ、インジナビル、サクイナビル又はエンフビルチドを併用するキノリン化合物を含む。
【０１３８】
該コンビネーションは、下記の「Ｘ」で記されたコンビネーションＮＮＲＴＩ＋ＮＲＴＩの任意の１つと併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１３９】
【表４】
2008542352.tif 000022
【０１４０】
該コンビネーションはまた、Ｌ−７３１，９８８、及びジドブジン、ラミブジン、２’，３’−ジデオキシイノシン、スタブジン、ネビラピン、エファビルエンズ、インジナビル、サクイナビル又はエフビルチドを併用する、８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリンカルボン酸を含んでもよい。
【０１４１】
好ましい態様によれば、本発明に係るコンビネーションは、Ｌ−７３１，９８８、及び／又はジドブジン、及び／又はネビラピンを併用する、上述されるキノリン化合物を含む。
【０１４２】
さらに、該コンビネーションは、Ｌ−７３１，９８８、及び下記の「Ｘ」で示されたコンビネーションＮＮＲＴＩ＋ＮＲＴＩのいずれいか１つを併用するキノリン化合物を含んでもよい。
【０１４３】
【表５】
2008542352.tif 000023
【０１４４】
好ましくは、キノリン化合物は、８−ヒドロキシ−２−［２−［（３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）エテニル］］７−キノリンカルボン酸である。
【０１４５】
特別なコンビネーションの使用は、例えば、ＨＩＶ感染治療の経過におけるウイルス耐性を出現させることを考慮して、当業者に容易に決定されてもよい。
【０１４６】
本発明のコンビネーションは、単独で投与した場合、コンビネーションの個々の化合物による抗ＨＩＢ効果よりも高い抗ＨＩＶ効果を有する。
【０１４７】
好ましくは、本発明のコンビネーションは、治療的相乗効果を有し、コンビネーションの化合物を単独で用いた治療に対して改善された有効性を有する。
【０１４８】
コンビネーションは、独立の構成成分の治療効果の付加よりも治療的に優れている場合に治療的相乗効果を現す。組合せの有効性は、問題となっている試験において、コンビネーションのＩＣ50値と各々別々の構成成分のＩＣ50値とを比較することによって示されてもよい。この有効性は、当業者によって容易に決定することができる。ＩＣ50値からコンビネーション指数（ＣＩ）が、例えば、５０％、７５％又は９０％の阻害効果に関してＢｉｏｓｏｆｔのコンピュータプログラムＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて計算することができる。このプログラムＣａｌｃｕＳｙｎは、参照により本明細書中に援用されるＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙ（１９８３）及びＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙ（１９８４）によって説明される中央値効果法を用いて複数の薬物投薬量−効果の計算を実行する。
【０１４９】
コンビネーション指数（ＣＩ）の等式は、酵素反応論モデルから誘導されるＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙの複数投薬効果等式に基づいている。相乗効果は、期待される付加的な効果よりも大きいものとして定義され、拮抗作用は、期待される付加的効果より小さいものとして定義される。ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙは、付加効果としてＣＩ＝１の指定を提案する。したがって、２つの薬物の複数の薬物効果の等式から、全体的に独立した作用モードを有する相互に非排他的な薬物に関して、ＣＩは、下記：
【化１７】
2008542352.tif 000024
の通り計算される。
【０１５０】
等式中、（Ｄ）1及び（Ｄ）2は、それぞれ薬物１及び２の濃度であり、阻害ｘ％は、薬物のコンビネーションに従う。（Ｄｘ）1及び（Ｄｘ）2は、それぞれ薬物１及び２の濃度であり、阻害ｘ％は、薬物単独に関して従う。
ＣＩ＜１、＝１及び＞１は、それぞれ相乗作用、付加効果及び拮抗作用を指す。
【０１５１】
治療方法
本発明は、さらに、ＨＩＶ感染を治療する方法を提供し、上記で定義されるコンビネーションは、それを必要とする患者に投与される。
【０１５２】
有利には、患者は、侵入（融合）阻害剤、逆転写酵素阻害剤、鎖転移阻害剤、プロテアーゼ阻害剤及び成熟阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤に耐性を示すウイルスによって感染される。
【０１５３】
該コンビネーションは、医薬として許容される担体を併用して、キノリン化合物（又は複数）及び抗ＨＩＶ剤（又は複数）を含む１つの組成物の形態で投与されてもよい。
【０１５４】
しかしながら、コンビネーションのキノリン化合物（又は複数）及び抗ＨＩＶ剤（又は複数）は、各々別々に投与されてもよく、又は少なくとも１つを別々に、及び他（又は複数）と一緒に投与されてもよい。各々のキノリン化合物（又は複数）及び抗ＨＩＶ剤（又は複数）は、医薬として許容される担体と併用して、組成物の形態であってもよい。好ましくは、キノリン化合物及び抗ＨＩＶ剤（又は複数）は、コンビネーションにおいて治療的に有効量であってもよい。
【０１５５】
上記の治療方法において、キノリン化合物及び抗ＨＩＶ剤は、伝統的な無毒性の医薬として許容される担体、アジュバント及びベヒクルを含有する単位投薬製剤で、経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋内、胸骨内注射又は注入手法）、吸引スプレイ、又は直腸内に投与されてもよい。
【０１５６】
したがって、キノリン化合物及び抗ＨＩＶ剤を含有するこのような医薬組成物は、経口的に投与可能な懸濁液又は錠剤；鼻腔用スプレイ；無菌の注入可能な製剤、例えば、無菌の注入可能な水性若しくは油性溶液又は坐薬の形態であってもよい。
【０１５７】
懸濁液として経口的に投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野において周知な技術に従って調製され、懸濁剤としてバルクを与える微結晶性セルロース、アルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、及び当該技術分野において知られる甘味剤／芳香剤を含有してもよい。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース及び／又は当該技術分野において知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有してもよい。
【０１５８】
鼻用エアロゾル又は吸入によって投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の技術分野に周知な手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の適した防腐剤、生物学的利用能を増加するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野において周知な他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて、生理食塩水の溶液として調製してもよい。
【０１５９】
注入可能な溶液又は懸濁剤は、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液若しくは等張塩化ナトリウム液などの適した無毒性である非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、あるいは、合成したモノ若しくはジグリセリドを含む無菌であり無刺激性の固定油、及びオレイン酸を含む脂肪酸などの分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。
【０１６０】
坐薬の形態で直腸内に投与される場合、これらの組成物は、常温では固体であるが、薬物を溶出するために直腸の空洞では液化及び／又は溶解する、ココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールなどの適した無刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製されてもよい。
【０１６１】
本発明に係る組成物は、上記のいずれかの経路で、当該技術分野で確立している投薬処方計画に従って投与することができる。例えば、“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ＨＩＶ−１−Ｉｎｆｅｃｔｅｄ  Ａｄｕｌｔｓ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ”（２００５年４月７日）を参照してもよい。
【０１６２】
生成物の毎日の投薬は、成人に対して１日当り０．０１〜１，０００ｍｇの広範囲で変化させてもよい。経口投与については、組成物は、好ましくは、治療されるべき患者に対して投薬量を症状に合わせて、有効成分の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０及び５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供される。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。有効量の薬物は、通常、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、特に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ体重／日である。化合物は、１〜４回／日の処方計画で投与されてもよい。しかしながら、いずれかの特別な患者に対する特定の投薬レベル及び投薬回数は、変化させてもよく、採用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与様式及び時間、排出速度、薬物組合せ、特別な状態の重症度、及び治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存することは理解される。
本発明は、下記の図及び実施例を考慮してさらに説明される。
【実施例】
【０１６３】
実施例
実施例１：ジケト酸（ＤＫＡ）はキノリン化合物に耐性であるＨＩＶ−１菌株に対して活性である
キノリン耐性菌株は、濃度増加する薬物の存在下で、ウイルスを通過させることによって得られた。２０μＭのＢＡ０１１ＦＺ０４１の存在下で得られたこの耐性ウイルスは、配列決定され、同定された変異体は、部位特異的突然変異誘発法によってＮＬ４３野生型菌株に導入された。
【０１６４】
２つの変異体は、２０μＭのＢＡ０１１ＦＺ０４１を用いたインキュベーション後に出現した。これらの変異体の１つは、単一変異（Ｃ２８０Ｙ）を含み、その他は、二重変異（Ｖ１６５Ｉ  Ｖ２４９Ｉ）を含んでいた。２０μＭのＢＡ０１１ＦＺ０４１のＩＣ50は、選択された変異体がＳＱに対する耐性を与え、これらのウイルスは完全にＤＫＡ感受性のままであることを示した（図１）。二重変異体は、最も耐性のあるウイルスであり、ＢＡ０１１ＦＺ０４１のＩＣ50は、野生型菌株より約９倍高かった。Ｃ２８０Ｙ変異体に対するＢＡ０１１ＦＺ０４１のＩＣ50は、野生型菌株より３〜５倍高かった。対照的に、ＤＫＡインテグラーゼ阻害剤のＩＣ50は、これらの２つの変異体のいずれかに対して変更がなかった（図１）。
【０１６５】
実施例２：キノリン化合物は他の抗ウイルス化合物に耐性であるＨＩＶ−１菌株に対して活性である
逆転写酵素阻害剤（ＲＴＩ）又はＤＫＡに耐性であるＨＩＶ菌株に対するキノリン化合物の活性を試験した。
【０１６６】
ＲＴＩに耐性な対照として３種のウイルス菌株を使用した（表４）。これらのウイルスは、逆転写酵素遺伝子において突然変異を含み、いくつかは、ＡＺＴ（Ｍ４１Ｌ、Ｄ６７Ｎ、Ｋ７０Ｎ、Ｌ２１０Ｗ、Ｒ２１１Ｋ、Ｔ２１５Ｆ／Ｙ、及びＫ２４９Ｑ）、ラミブジン（３ＴＣ）（Ｇ１９０Ａ及びＲ２１１Ｋ）、ネビラピン（Ｋ１０３Ｎ、Ｙ１８１Ｃ、及びＧ１９０Ａ）、又はエファビルエンズ（Ｋ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ）、あるいはＲＴＩの組合せに対する耐性と特に関連している。ＢＡ２６及びＢＡ８５菌株は、ヌクレオシド及び非ヌクレオシドＲＴＩに対する耐性を与える突然変異を含む；ＢＡ８３の突然変異体は、ＡＺＴ及び３ＴＣに対する耐性のみ関連する。
【０１６７】
【表６】
2008542352.tif 000025
【０１６８】
突然変異は、逆転写酵素のアミノ酸の番号について示される。
３種の他のウイルスは、以前に記載される（Ｈａｚｕｄａら、２０００）ＤＫＡ耐性菌株を得るためにインテグラーゼ遺伝子において変異させた。
【０１６９】
単一突然変異Ｔ６６Ｉ菌株、及び二重突然変異Ｔ６６Ｉ／Ｍ１５４Ｉ及びＴ６６Ｉ／Ｓ１５３Ｙ菌株は、部位特異的突然変異誘発法によって遺伝子操作された。
【０１７０】
薬物が、ＮＡ２６、ＢＡ８５及びＢＡ８３菌株に対してＲＴＩ（図２）であり、又はインテグラーゼ菌株に対してＬ−７３１，９８８（図３）である場合、相対的なＩＣ50は大幅に変化した。これは、変異体が阻害剤に耐性であることを示す。
【０１７１】
対照的に、任意の突然変異菌株の相対的ＩＣ50は、野生型ＮＬ４３菌株と比較して、ＢＡ０１１ＦＺ０４１を阻害剤として使用した場合に変化しなかった。この実験は、キノリン化合物の活性がＲＴＩ又はＤＫＡに耐性を与える突然変異によって弱められないことを示す。
【０１７２】
実施例３：キノリン化合物はＤＫＡ及びＲＴＩと相乗作用を示す
キノリン化合物（ＢＡ０１１ＦＺ０４１）とＲＴ（ジドブジン及びネビラピン）又は他のインテグラーゼ阻害剤（Ｌ−７３１，９８８）のいずれかとの間の相乗的な相互作用は、ＮＬ４３  ＨＩＶ−１実験室菌株複製アッセイを用いて調査した。阻害剤の存在下での感染力は、ＨｅｌａＣＤ４＋β−Ｇａｌ指標細胞（Ｐ４細胞）を用いてモニターした。ＢＡ０１１ＦＺ０４１及び他の阻害剤のコンビネーションによる阻害は、３つの固定したモル比、ＢＡ０１１ＦＺ０４１／阻害剤の１：１、１：２、及び２：１で評価した。三重のデータ点を有する３つの独立した実験は各比率に対して行った。相互作用は、ＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）（Ｂｉｏｓｏｆｔ、ＵＫ）を用いて、半数影響原理に基づいたＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（ＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙ、１９８３、及びＣｈｏｕとＴａｌａｌａｙ、１９８４）の複数薬物効果等式によって計算した。薬物コンビネーションの有効性は、図４、５及び６に記載される有効投薬量５０、７５及び９０に対するコンビネーション指数によって与えられる。所定の有効投薬量で、薬物は、上限９５％のコンビネーション指数の信頼区間が＜１である場合に相乗的であり、下限９５％の信頼が＞１である場合に拮抗的でえあると分類的に考慮した。
【０１７３】
材料及び方法
工程１：９６平底ウェルプレートへのＨｅＬａ  Ｐ４細胞の調製
試験前日に、５，０００個のＨｅＬａ  Ｐ４細胞／ウェルは、１００ＵＩ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌゲニチシン（Ｇ４１８）を添加した１０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭの１００μｌ中に播種した。別な方法では、試験のモニターで、１０，０００個のＨｅＬａ  Ｐ４細胞は、１００ＵＩ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌゲニチシン（Ｇ４１８）を添加した１０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭの１００μｌ中に播種した。
【０１７４】
工程２：薬物希釈
試験される希釈は、次の通りである：１２ＩＣ50→９ＩＣ50→６ＩＣ50→３ＩＣ50→ＩＣ50→ＩＣ50／３→ＩＣ50／６→ＩＣ50／９→ＩＣ50／１２。
【０１７５】
いくつかの薬物−薬物比が試験された：１：１、１：２、２：１、１：４及び４：１。
比率は、ＩＣ50値との比較で表す。１：１比については、（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）のＩＣ50濃度は、ＢＡ０１１ＦＺ０４１に対するＩＣ50濃度＋薬物Ｘに対するＩＣ50濃度である。
【０１７６】
１：２比については、（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）のＩＣ50濃度は、ＢＡ０１１ＦＺ０４１に対するＩＣ50濃度＋薬物Ｘに対するＩＣ50濃度×２である。
【０１７７】
２：１比については、ＢＡ０１１ＦＺ０４１の範囲は変化しないことを考慮すると、（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）に対するＩＣ50濃度は、ＢＡ０１１ＦＺ０４１に対するＩＣ50濃度＋薬物Ｘに対するＩＣ50濃度の半分である。
【０１７８】
例えば、ＢＡ０１１ＦＺ０４１＝５μＭのＩＣ50濃度及び薬物Ｘ＝１０ｎＭのＩＣ50濃度では、１：１比のＩＣ50濃度（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）は、５μＭ  ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋１０ｎＭ  薬物Ｘである。
【０１７９】
１：２比については、ＩＣ50濃度（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）は、５μＭ  ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋２０ｎＭ  薬物Ｘである。
【０１８０】
２：１比については、ＩＣ50濃度（ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋薬物Ｘ）は、５μＭ  ＢＡ０１１ＦＺ０４１＋５ｎＭ  薬物Ｘである。
【０１８１】
試験したＢＡ０１１ＦＺ０４１の形態は、炭酸ナトリウム塩である。
試験分子は、ＰＢＳ又はＤＭＳＯに溶解する：
＊ＰＢＳに対しては、分子は、５μｌの薬物溶液が最終体積２００μｌ（１００μｌの細胞＋５０μｌのウイルス懸濁液＋５又は１０μｌの薬物溶液＋４５又は４０μｌの培地）に置かれるように、ウェル中に最終的に要求されるものよりも４０倍高い濃度で再懸濁させる。更なる希釈はまた、ＰＢＳを用いて行い、次に、５μｌ／ウェルで分配した。
【０１８２】
＊ＤＭＳＯに対しては、分子は、ＤＭＳＯがＨｅＬａ  Ｐ４細胞に無毒性であるように、ウェル中に最終的に要求されるものよりも２００倍高い濃度で再懸濁させる。ＤＭＳＯの量は、試験される各薬物濃度について一定である。
【０１８３】
実際には、初期希釈はＤＭＳＯを用いて行い、次にこれらの溶液は、ウェルに最終的に要求されるものよりも４０倍高い濃度を得るために、ＰＢＳ又は培養液で５倍に再希釈される。次に、溶液は５μｌ／ウェルで分配される。
感染前に、ウェルは、４０又は４５μｌの培地で最終容積として最大２００μｌに満たされる。
【０１８４】
工程３：細胞感染
ＮＬ−４．３ウイルスの上清は、２９３Ｔ細胞のＣａＣｌ2トランスフェクションによって産生された。ＨｅＬａ  Ｐ４細胞は、ＮＬ４．３ＨＩＶウイルスに感染させ、ウェル当り約１〜２ｎｇのＰ２４を含む。
【０１８５】
使用されるウイルスのＰ２４含有量に依存して、ウイルス溶液＋１００ＵＩ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ストレプトマイシン及び０．５ｍｇ／ｍｌゲニチシン（Ｇ４１８）を添加した１０％  ＦＢＳ  ＤＭＥＭを調製し、次に、５０μｌ／ウェルで分配する。
プレートを３７℃、５％  ＣＯ2で６０分間インキュベートする。
毒性試験は、感染なしで行う。
【０１８６】
工程４：ＣＰＲＧを用いた開発
ＣＰＲＧ（クロロフェノールレッド−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）試験は、ウイルス感染中に産生されるβ−ガラクトシダーゼの量を測定できる比色試験である（β−ｇａｌ遺伝子は、順にウイルス性ＴＡＴによって制御されるＴＡＲエレメントの制御下にある）。β−ガラクトシダーゼが少なくなれば、薬物活性が高くなる。
【０１８７】
上清は、Ｈｅｌａ  Ｐ４細胞のプレートから取り出される。ウェル当り１００μｌのＣＰＲＧ溶解緩衝液を添加する（１１０ウェルに対して：Ｎａ2ＨＰＯ4（０．５Ｍ）１６８７μＬ、ＮａＨ2ＰＯ4（１Ｍ）４４０μＬ、ＫＣｌ（１Ｍ）１１０μＬ、ＭｇＳＯ4（１Ｍ）２２０μＬ、ＥＤＴＡ（０．５Ｍ）５５μＬ、β−メルカプトエタノール３９μＬ、ＮＰ４０  １４μＬ、水８６１７μＬ）。
【０１８８】
完全な細胞溶解物を得るために、細胞を１０分間、３７℃でインキュベートする。溶解した細胞をホモジナイズし、各溶解物の５０μｌを１００μｌの反応緩衝液（１１０ウェルに対して：ｐＨ７．４  リン酸緩衝液（１Ｍ）８８０μＬ、ＭｇＣｌ2  ９９μＬ、β−メルカプトエタノール７７μＬ、水８１４０μＬ、ＣＰＲＧ（９．１ｍｌのミリポア水＋４５５μｌ  ｐＨ７．４のリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた２５０ｍｇのＣＰＲＧ）１８３３μＬ）を含有する別のプレートの対応するウェルに移す。
【０１８９】
色を３０分〜２時間、３７℃で発色させる。
ＯＤは、６９０ｎｍの参照フィルターを用いて５６０ｎｍで読む。
【０１９０】
工程５：ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）毒性試験
試験条件は、使用されるウイルス濃度がそれ自体で細胞障害効果を有しないように規定された。したがって、毒性試験は、感染なしで行う。毒性が検出される場合、それは薬物（又は複数）によるだけであり得る。
【０１９１】
ウェル当り１００μｌの培地を取り出す。５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴ溶液１０μｌは、各ウェルに添加される。インキュベーションは、３７℃で２４時間実行する。ＭＴＴは、濃紫色のホルマザン結晶を形成し、これはミトコンドリア活性の標識である。
【０１９２】
１００μｌのＭＴＴ溶解緩衝液（１：１の水−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）混合物の５０ｍｌ＋１Ｎ  ＨＣｌの１１０μｌ＋８０％の酢酸の１１０μｌ、ｐ７．４）を添加し、ウェルを３７℃で２４時間インキュベートする。ウェルをホモジナイズし、１００μｌの溶解物を綺麗な９６平底ウェルプレートに移す。ＯＤは、６９０ｎｍの参照フィルターを用いて５６０ｎｍで読む。
【０１９３】
工程６：結果の分析
ＣＰＲＧ結果は、ＢｉｏｓｏｆｔのＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて分析する。このコンピュータプログラムは、５０％、７５％又は９０％の阻害効率に対するコンビネーション指数（ＣＩ）の定義を可能にする。
【０１９４】
ＣＩが１未満である場合、効果は相乗的である。ＣＩが１に等しい場合、効果は付加的である。ＣＩが１より大きい場合、効果は拮抗的である。
【０１９５】
さらに、このプログラムは、混合物中の各薬物の濃度（薬物濃度のＩＣ50で）の定義、及びこの濃度と薬物単独のＩＣ50との比較を可能にする。
【０１９６】
結果
相乗効果は、３つの独立した実験からのＣＣＩの９５％の信頼区間が＜１であった場合に相乗的であると考えられた。
【０１９７】
【表７】
2008542352.tif 000026
【０１９８】
【表８】
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【０１９９】
【表９】
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【０２００】
【表１０】
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【０２０１】
【表１１】
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【０２０２】
【表１２】
2008542352.tif 000031
【０２０３】
ＢＡ０１１ＦＺ０４１とネビラピンのコンビネーションは、３つの全ての比率に対して有効濃度（ＥＤ）７５及びＥＤ９０の相乗効果をもたらした。
【０２０４】
ＢＡ０１１ＦＺ０４１とジドブジンのコンビネーションは、３つの全ての比率に対してＥＤ９０で相乗効果、及び比率１：２及び２：１に対してＥＤ７５の相乗効果を示した。
【０２０５】
ネビラピン及びジドブジンについては、ＢＡ０１１ＦＺ０４１と併用したこれらの薬物のＩＣ50は、薬物単独のＩＣ50と比較して、因子２〜６によって減少した。さらに、２つのインテグラーゼ阻害剤のコンビネーションは、比率１：１及び２：１に対してＥＤ７５及びＥＤ９０の相乗効果をももたらした。比率１：２については、相乗効果はＥＤ９０で見られ、単に付加的な効果が検出されただけであった。最後に、Ｌ−７３１，９８８のＩＣ50は、キノリン化合物と併用して存在する場合に、因子７によって有意に減少し、したがって、両分類の抗インテグラーゼ剤の補完を増強した。
【０２０６】
【化１８】
2008542352.tif 000032
【図面の簡単な説明】
【０２０７】
【図１】図１は、濃度増加するＢＡ０１１ＦＺ０４１の存在下でＨＩＶ−１を通過させることによって生じる突然変異ウイルスに対する薬物の有効性を示す。耐性ウイルスのインテグラーゼ含有ＰＣＲフラグメントを配列決定した。次に、検出された突然変異体は、部位特異的突然変異誘発法によって野生型Ｎ４３ウイルスに導入した。感染した細胞は、ＢＡ０１１ＦＺ０４１（黒色のバー）又はＤＫＡ  Ｌ−７３１９８８（白色のバー）で処理し、ＩＣ50を決定した。結果は、４つの独立した実験の平均である。
【図２】図２は、ＲＴＩ耐性のＨＩＶ−１菌株に対するＢＡ０１１ＦＺ０４１の活性（各グループで左から１番目のバー）を説明する。ＡＺＴ（２番目のバー）及び３ＴＣ（３番目のバー）は、核のＲＴＩとして使用した；エファビルエンズ（４番目のバー）及びネビラピン（５番目のバー）は非ヌクレオシドＲＴＩとして使用した。
【図３】図３は、遺伝子操作したＤＫＡ耐性菌株に対するＢＡ０１１ＦＺ０４１（白色のバー）及びＬ−７３１９８８（黒色のバー）の活性を説明する。
【図４】図４は、１：１、１：２、及び２：１の比率であるＢＡ０１１ＦＺ０４１及びネビラピンに対するアイソボログラムを示す。
【図５】図５は、１：１、１：２、及び２：１の比率であるＢＡ０１１ＦＺ０４１及びジドブジンに対するアイソボログラムを示す。
【図６】図６は、１：１、１：２、及び２：１の比率であるＢＡ０１１ＦＺ０４１及びＬ−７３１，９８８に対するアイソボログラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2008542352.tif 000040
【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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