(57)【要約】疎水性モノマーおよび親水性モノマーからなるポリマーが提供される。前記ポリマーおよびまた別の生体適合性ポリマーを含有するポリマーブレンドもまた提供される。前記ポリマーもしくはポリマーブレンドおよび任意で生体有益性材料および／または生物活性物質は、薬物送達ステントなどの植込み型器具上のコーティングを形成できる。植込み型器具は、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離もしくは穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、静脈および人工血管についての吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、またはそれらの組み合わせなどの障害を治療もしくは予防するために使用できる。【選択図】図１
2008514789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性モノマーおよび親水性モノマーを含む生体適合性ポリマーであって、少なくとも１つの３級炭素原子群を含む主鎖構造を有する生体適合性ポリマー。
【請求項２】
１５℃以上のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項３】
少なくとも２つのガラス転移温度を有し、１つのガラス転移温度が約３７℃未満であり、もう１つのガラス転移温度が約３７℃を超える、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項４】
前記親水性モノマーが、ピロリドン基、カルボン酸基、スルホン酸基、スルホン基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基、または１つの電荷もしくはピロリドン基、カルボン酸基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基のうちの１つ、およびそれらの組み合わせを含有する置換基を含むビニルモノマーからなる群から選択される、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項５】
式Ｉ：
−［−疎水性モノマー−］ｍ−［−親水性モノマー−］ｎ−
（式中、Ｒ１は
【化１】
2008514789.tif 000005
であり、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ４−ＮＨ４＋、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３−ＮＨ４＋、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ヘパリン、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ヒアルロン酸、または−ＯＨである）
の構造を有する、請求項２に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項６】
式ＩＩ：
−［−疎水性モノマー１−］ｍ−［−疎水性モノマー２−］ｎ−［−親水性モノマー−］ｐ−
または式ＩＩＩ：
−［−疎水性モノマー−］ｍ−［−親水性モノマー１−］ｎ−［−親水性モノマー２−］ｐ−
（式中、ｍ、ｎ、およびｐは独立して１〜１００，０００の範囲内の正の整数であり、前記疎水性モノマーはメタクリレートまたはフッ素化メタクリレートであってよい）
の構造を有する、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項７】
前記親水性モノマーが、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、酢酸ビニル、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、ＰＥＧ−メタクリレート、２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩、２−Ｎ−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、スチレンスルホン酸、１つの電荷を含むモノマー、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の生体適合性ポリマー。
【請求項８】
請求項１に記載の生体適合性ポリマーおよび少なくとも１つの他の生体適合性ポリマーを含む生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項９】
請求項６に記載の生体適合性ポリマーおよび少なくとも１つの他の生体適合性ポリマーを含む生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１０】
請求項７に記載の生体適合性ポリマーおよび少なくとも１つの他の生体適合性ポリマーを含む生体適合性ポリマーブレンド。
【請求項１１】
生体有益性材料をさらに含む、請求項８に記載のポリマーブレンド。
【請求項１２】
生体有益性材料をさらに含む、請求項９に記載のポリマーブレンド。
【請求項１３】
前記生体有益性材料が化学反応を通して前記ポリマーに結合している、請求項１０に記載のポリマーブレンド。
【請求項１４】
生体有益性材料をさらに含む、請求項１０に記載のポリマーブレンド。
【請求項１５】
前記他の生体適合性ポリマーが、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）；３−ヒドロキシプロパノエート、３−ヒドロキシブチレート、３−ヒドロキシバレレート、３−ヒドロキシヘキサノエート、３−ヒドロキシヘプタノエート、３−ヒドロキシオクタノエート、４−ヒドロキシブチレート、４−ヒドロキシバレレート、４−ヒドロキシヘキサノエート、４−ヒドロキシヘプタノエート、および４−ヒドロキシオクタノエートからなる群から選択されたモノマーを含むポリマーおよびコポリマー、ポリポリエステル、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アンヒドリド）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、ポリビニルメチルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、ポリスチレン、ポリビニルエステル、ポリ酢酸ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ビニルモノマーと相互およびオレフィンとのコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアミド、ナイロン６６およびポリカプロラクタム、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、ポリ（エーテル−エステル）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−乳酸（ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキシド、ポリ（プロピレンオキシド）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、モノマーを含むヒドロキシルのポリマーおよびコポリマー、ＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、モノマーを含むカルボン酸、メタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、シリコーン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載のポリマーブレンド。
【請求項１６】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項１７】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項５に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項１８】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項７に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項１９】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項８に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項２０】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項９に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項２１】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１０に記載の生体適合性ポリマーを含む植込み型器具。
【請求項２２】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１１に記載のポリマーブレンドを含む植込み型器具。
【請求項２３】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１２に記載のポリマーブレンドを含む植込み型器具。
【請求項２４】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１４に記載のポリマーブレンドを含む植込み型器具。
【請求項２５】
生体適合性コーティングをその上に有する植込み型器具であって、前記生体適合性コーティングが請求項１５に記載のポリマーブレンドを含む植込み型器具。
【請求項２６】
前記コーティングが生物活性物質をさらに含む、薬物送達ステントである請求項１６に記載の植込み型器具。
【請求項２７】
前記コーティングが生物活性物質をさらに含む、薬物送達ステントである請求項１７に記載の植込み型器具。
【請求項２８】
前記コーティングが生物活性物質をさらに含む、薬物送達ステントである請求項１８に記載の植込み型器具。
【請求項２９】
前記生物活性物質が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の薬物送達ステント。
【請求項３０】
前記生物活性物質が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２８に記載の薬物送達ステント。
【請求項３１】
患者における障害を治療する方法であって、請求項２９に記載の薬物送達ステントを前記患者に植え込む工程を含み、前記障害が、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離もしくは穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、静脈および人工血管に対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
【請求項３２】
患者における障害を治療する方法であって、請求項３０に記載の薬物送達ステントを前記患者に植え込む工程を含み、前記障害が、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離もしくは穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、開存性卵円孔、跛行、静脈および人工血管に対する吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般にステントなどの植込み型器具に有用なポリマー材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステントは、機械的には良好に機能するものの、再狭窄、そしてそれほど重大ではないがステント血栓症という長期にわたる問題が残る。薬物送達ステントという形態での薬理学的療法は、これらの問題に取り組むための実現可能な手段であると思われる。ステント上に置かれたポリマーコーティングは、薬物リザーバとして機能するため、および薬物の放出を制御するためのどちらにも役立つ。市販で入手できるポリマー被覆製品には、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のステントが含まれる。例えば、Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎへ付与された米国特許第５，８６９，１２７号；第６，０９９，５６３号；第６，１７９，８１７号；および第６，１９７，０５１号には、医療器具をコーティングするための様々な組成物について記載されている。これらの組成物は、それらの特許に記載されたステントの生体適合性を強化し、任意で生物活性物質を含むことができる。Ｓｃｉｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．への米国特許第６，２３１，５９０号には、生物活性物質、コラーゲン物質、または任意で他の生物活性物質を含有する、もしくは他の生物活性物質でコーティングされたコラーゲンコーティングを含むコーティング組成物について記載されている。
【０００３】
コーティングポリマーの性質は、コーティングの表面特性を規定することに重要な役割を果たす。例えば、Ｔｇが極めて低い非晶質コーティング材料は、クリンピング、バルーン拡張などの機械的摂動を受けた場合に容認できない流動学的挙動を有することがある。他方、Ｔｇが高い、もしくは高度に結晶質のコーティング材料は、ステントパターンの高歪み領域内で脆性破壊を引き起こす。例えば、メタクリレートもしくはメタクリレートポリマーは、それらがＣ−Ｃ結合の安定性の結果としてポリマーに安定性を付与する交互３級主鎖構造を有することを理由の一部として、コーティング材料に使用されてきた。この安定性は、ポリマーをフリーラジカルによる攻撃に対して相当な耐性を付与する。しかし、一般に使用されるメタクリレートポリマーであるポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）は、伸長率の低い（約４％）硬質の材料（Ｔｇ＝８５℃〜１０５℃）である。また別の一般的なメタクリレートポリマーであるポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ）は、相当に柔らかいが（Ｔｇ＝２５〜３５℃）、同様に低い伸長率を有する。ＰＭＭＡ／ＰＢＭＡブレンド、またはそのブロックもしくはランダムコポリマーから形成されたコーティングは、純粋ＰＭＭＡから形成されたコーティングより柔らかいであろうが、ＰＭＭＡより優れた伸長率を有するであろう。さらに、ＰＭＭＡおよびＰＢＭＡはどちらも疎水性ポリマーである。いずれかのポリマーまたはこれら２種のポリマーのブレンドから形成されたコーティングは、相当に低い吸水率（約０．４％）を有し、所定の薬物に対して相当に不浸透性である。前記ポリマーもしくはポリマーブレンドによって形成された膜は、パクリタキセル、シロリムスおよびエベロリムスなどの難水溶性薬物に対しては極めて不浸透性である。そのようなコーティングは、用途が限定される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、植込み型器具をコーティングするためのポリマー材料を提供することによってそのような問題に対処する。親水性および疎水性構成成分を平衡させることによって、様々な薬物を制御可能な方法で送達できる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書では、疎水性モノマーおよび親水性モノマーから形成されたポリマーを提供する。本ポリマーは、例えば、交互３級炭素主鎖構造を有する、その主鎖内に３級炭素原子群（ｃａｒｂｏｎ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）を含有する。親水性モノマーは本ポリマーに薬物浸透性を与え、さらに追加の生体有益（ｂｉｏｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ）特性を提供できる。そこで本ポリマーの特性は、疎水性モノマーおよび親水性モノマーの比率を変化させることによって調整できる。
【０００６】
本ポリマーは、植込み型器具上にコーティングを形成できる。または、本ポリマーは、コーティングを形成するためにまた別のメタクリレートポリマーなどの１つまたは複数の他の生体適合性ポリマーとブレンドすることができる。一部の実施形態では、本ポリマーもしくはポリマーブレンドは、植込み型器具自体を形成するために使用できる。本コーティングおよび／または植込み型器具は、任意で生体有益性材料および／または生物活性物質を含むことができる。
【０００７】
本植込み型器具もしくはコーティングは、任意で生物活性物質を含むことができる。一部の代表的な生物活性物質は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、ならびにそれらの組み合わせである。本植込み型器具は、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離もしくは穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工血管についての吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、またはそれらの組み合わせなどの障害を治療もしくは予防するために患者の体内に植え込むことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本明細書では、疎水性モノマーおよび親水性モノマーから形成されたポリマーを提供する。本ポリマーは、例えば、交互３級炭素主鎖構造を有する、その主鎖内に３級炭素原子群を含有する。親水性モノマーは本ポリマーに薬物浸透性を与え、さらに追加の生体有益性を提供できる。そこで本ポリマーの特性は、疎水性モノマーおよび親水性モノマーの比率を変化させることによって調整できる。
【０００９】
本明細書で使用する用語「３級炭素原子群」は、炭素原子に結合した３つの炭素置換基を有する炭素原子群を意味し、炭素原子の残りの価数はまた別の化学群もしくは部分へ結合するために炭素原子によって使用される。
【００１０】
本ポリマーは、植込み型器具上にコーティングを形成できる。または、本ポリマーは、コーティングを形成するためにまた別のメタクリレートポリマーなどの１つまたは複数の他の生体適合性ポリマーとブレンドすることができる。一部の実施形態では、本ポリマーもしくはポリマーブレンドは、植込み型器具自体を形成するために使用できる。本コーティングおよび／または植込み型器具自体は、任意で生体有益性材料および／または生物活性物質を含むことができる。
【００１１】
本植込み型器具もしくはコーティングは、任意で生物活性物質を含むことができる。一部の代表的な生物活性物質は、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、それらのプロドラッグ、それらのコドラッグ、ならびにそれらの組み合わせである。本植込み型器具は、アテローム硬化症、血栓症、再狭窄、出血、血管解離もしくは穿孔、動脈瘤、脆弱性プラーク、慢性完全閉塞、跛行、静脈および人工血管についての吻合性増殖、胆管閉塞、尿管閉塞、腫瘍閉塞、またはそれらの組み合わせなどの障害を治療もしくは予防するために患者の体内に植え込むことができる。
【００１２】
疎水性モノマーおよび親水性モノマーからなるポリマー
１つの実施形態では、疎水性モノマーおよび親水性モノマーは、相違するＴｇを有するホモポリマーを形成することができる。例えば、疎水性ポリマーは室温を超えるＴｇを備えるホモポリマーを形成することができ、親水性モノマーは室温未満のＴｇを有するホモポリマーを形成することができる。これら２種のモノマーの比率を変化させることによって、例えば３７℃のＴｇを備える、これら２種のモノマーを含有するコポリマーを形成できる。
【００１３】
疎水性モノマーおよび親水性モノマーの特性が強烈に相違する場合は、コポリマーのランダム性がフリーラジカル重合中に減少し、そのコポリマーに対する２つのガラス転移温度を生じさせることがある。１つの実施形態では、１つのガラス転移温度は、例えば約３７℃未満であってよく、もう１つのガラス転移温度は、例えば約３７℃を超えていてよい。
【００１４】
疎水性モノマーは、例えば０モル％超〜１００モル％未満の範囲内であってよく、親水性モノマーは１００モル％未満〜０モル％超の範囲内であってよい。より詳細には、疎水性モノマーは、約１０モル％〜約９０モル％、または約２０モル％〜約８０モル％の範囲内であってよく、親水性モノマーは、約９０モル％〜約１０モル％、または約８０モル％〜約２０モル％の範囲内であってよい。
【００１５】
ポリマーを形成するために有用な疎水性モノマーは、例えば、一般式（Ｒ１）（Ｒ２）Ｃ＝ＣＨ２（式中、Ｒ１およびＲ２は水素ではない）を有する３級炭素を有するビニルモノマーである。１つの実施形態では、疎水性モノマーは、任意のメタクリレートもしくはフッ素化メタクリレートモノマーであってよい。または、疎水性モノマーは、アクリレートもしくはフッ素化アクリレートモノマーであってよい。また別の例としては、疎水性モノマーは２−フェニルアクリレートもしくは２−フェニルアクリルアミドであってよい。これらの疎水性モノマー内のエステル基は、Ｃ１からＣ６の範囲内の短鎖アルキル基を有していてよい。フッ素化メタクリレートモノマーの例は、１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ヘプタデカフルオロデシルメタクリレートおよび１Ｈ，１Ｈ，３Ｈ−ヘキサフルオロブチルメタクリレートである。
【００１６】
親水性モノマーは、１つまたは複数の親水基、メタクリルアミドもしくはアクリルアミドを有する任意のビニルモノマーであってよい。親水基の一部の例は、ピロリドン基、カルボン酸基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、ヒドロキシル基、または１つの電荷および／またはピロリドン基、カルボン酸基、スルホン基、スルホン酸基、アミノ基、アルコキシ基、アミド基、エステル基、アセテート基、ポリ（エチレングリコール）基、ポリ（プロピレングリコール）基、ポリ（テトラメチレングリコール）基、ポリ（アルキレンオキシド）基、およびヒドロキシル基のうちのいずれかを含む置換基である。一部の代表的な親水性モノマーは、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、メチルビニルエーテル、アルキルビニルエーテル、ビニルアルコール、メタクリル酸、アクリル酸、アクリルアミド、Ｎ−アルキルアクリルアミド、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、酢酸ビニル、２−スルホエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、およびＰＥＧ−メタクリレートである。１つの電荷を含む一部の代表的な置換基は、例えば、コリン、ホスホリルコリン、２−アミノエチルメタクリレート塩酸塩、Ｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩、２−Ｎ−モルホリノエチルメタクリレート、ビニル安息香酸、ビニルスルホン酸、およびスチレンスルホン酸であってよい。
【００１７】
１つの実施形態では、本ポリマーは、以下に示す一般式（式Ｉ）：
−［−疎水性モノマー−］ｍ−［−親水性モノマー−］ｎ−
（式中、ｍおよびｎは例えば１〜１００，０００の範囲内の正の整数であってよく、疎水性モノマーはメタクリレートもしくはフッ素化メタクリレートであってよく、親水性モノマーは親水基を有する任意のモノマーであってよい）を有する。本ポリマーは、交互３級炭素主鎖構造を有しており、ランダムまたはブロックポリマーであってよい。
【００１８】
また別の実施形態では、本ポリマーは、以下に示す一般式（式ＩＩ）：
［疎水性モノマー１］ｍ−［疎水性モノマー２］ｎ−［親水性モノマー１］ｐ−
（式中、ｍ、ｎおよびｐは例えば１〜１００，０００の範囲内の正の整数であってよく、疎水性モノマーはメタクリレートもしくはフッ素化メタクリレートであってよく、親水性モノマーは親水基を有する任意のモノマーであってよい）を有する。本ポリマーは、交互３級炭素主鎖構造を有しており、ランダムまたはブロックポリマーであってよい。
【００１９】
また別の実施形態では、本ポリマーは、以下に示す一般式（式ＩＩＩ）：
［疎水性モノマー］ｍ−［親水性モノマー１］ｎ−［親水性モノマー２］ｐ−
（式中、ｍ、ｎおよびｐは例えば１〜１００，０００の範囲内の正の整数であってよく、疎水性モノマーはメタクリレートもしくはフッ素化メタクリレートであってよく、親水性モノマーは親水基を有する任意のモノマーであってよい）を有する。本ポリマーは、交互３級炭素主鎖構造を有しており、ランダムまたはブロックポリマーであってよい。
【００２０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩのポリマーを形成するためには、任意の疎水性メタクリレートモノマーを使用できる。１つの実施形態では、疎水性メタクリレートモノマーは、例えばＣ１〜Ｃ６の短鎖アルキル基を有していてよく、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、プロピルメタクリレート、イソ−プロピルメタクリレート、ブチルメタクリレート、またはイソ−ブチルメタクリレートであってよい。
【００２１】
式Ｉ、式ＩＩおよび式ＩＩＩの親水性モノマーは、以下に示す式ＩＶ：
【化１】
2008514789.tif 000003
（式中、Ｒ１は例えば
【化２】
2008514789.tif 000004
であり、およびＲ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）ｎＣＨ３、−ＯＣＨＯ（ＣＨ２）３（テトラヒドロピラニルメタクリレート）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ４−ＮＨ４＋、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＳＯ３−ＮＨ４＋、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ヘパリン、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ヒアルロン酸、または−ＯＨである）の構造を有する。
【００２２】
本明細書に記載のポリマーは、当分野において知られている方法によって合成できる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００１；Ｈａｎｓ  Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９９２；Ｇ．Ｏｄｉａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。例えば、本ポリマーを作成するためにはフリーラジカル法を使用できる（例えば、Ｄ．Ｂｒａｕｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．  ３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００１；Ｈａｎｓ  Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９９２を参照されたい）。フリーラジカル開始反応を利用する懸濁液もしくは乳濁液手法による重合が一般に使用されている。ブロックコポリマーおよびターポリマーは、原子移動重合法（ａｔｏｍ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）によって製造できる。事前に製造したポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）上での親水性モノマーのグラフティングは、フルオロポリマーのオゾン処理に続く親水性モノマーの熱誘導性グラフト重合によって遂行できる。本明細書に記載のポリマーを合成するためには、溶媒中での重合もまた使用できる。
【００２３】
ポリマーブレンド
また別の実施形態では、本明細書に記載のポリマーは、所望の柔軟性および薬物浸透性を有するポリマーブレンドコーティング材料を生成するために１つまたは複数の追加の生体適合性ポリマーとブレンドすることができる。一般に、上記に規定したポリマーとブレンドできる有用なポリマーには、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのポリマーが含まれる。１つまたは複数の追加の生体適合性ポリマーについて以下で説明する。
【００２４】
追加の生体適合性ポリマーは、生体分解性（生体腐食性もしくは生体吸収性の両方）または非生体分解性であってよく、さらに親水性または疎水性であってよい。親水性は、約８．５以上のδ値、例えば約８．５、約９．５、約１０．５または約１１．５のδ値を有すると規定されている。δ値は、ポリマーもしくはタンパク質材料の分野において一般に使用されている疎水性尺度である。
【００２５】
代表的な生体適合性ポリマーには、ポリ（エステルアミド）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、例えばポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）およびポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）などのポリ（４−ヒドロキシアルカノエート）および本明細書に記載の３−ヒドロキシアルカノエートもしくは４−ヒドロキシアルカノエートモノマーもしくはそれらのブレンドのいずれかを含むコポリマー、ポリポリエステル、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコリド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（アンヒドリド）、ポリ（チロシンカーボネート）およびその誘導体、ポリ（チロシンエステル）およびその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、例えばポリ塩化ビニリデンなどのハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、例えばポリスチレンなどの芳香族ポリビニル、例えばポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステル、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルモノマーと相互およびオレフィンとのコポリマー、例えばナイロン６６およびポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテル−エステル）（例、ＰＥＯ／ＰＬＡ）などのポリエーテル、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、例えばＨＥＭＡ、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのモノマーを含むヒドロキシルのポリマーおよびコポリマー、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのモノマーを含むカルボン酸、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、ならびにそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、本ポリマーは、上記のポリマーのいずれか１つを除外できる。
【００２６】
本明細書で使用する用語ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、およびポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）は、用語ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、およびポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）と各々互換的に使用できる。
【００２７】
生体有益性（ｂｉｏｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ）材料
上記に記載のポリマーまたはポリマーブレンドは、任意で生体有益性材料とともに、下地コーティングまたはトップコートを形成できる。生体有益性材料は、任意で共有結合、イオン結合もしくは水素結合によって前記ポリマーまたはポリマーブレンドと結合させることができる。共有結合は、化学反応によって形成できる。この組み合わせは、混合する、ブレンドする、または別個の層でコーティングできる。本明細書に記載のコーティングにおいて有用な生体有益性材料は、ポリマー材料であっても非ポリマー材料であってもよい。生体有益性材料は、好ましくは非毒性、非抗原性、および非免疫原性である。生体有益性材料は、すべてが医薬上の活性物質の放出に依存せずに、非汚損性、血液適合性、能動的に非血栓形成性、または抗炎症性であることによって器具の生体適合性を強化する材料である。
【００２８】
代表的な生体有益性材料には、例えばポリ（エチレングリコール）、コポリ（エーテル−エステル）（例、ＰＥＯ／ＰＬＡ）などのポリエーテル、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）などのポリアルキレンオキシド、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ホスホリルコリン、コリン、ポリ（アスピリン）、例えばヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）アクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）およびｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）などのモノマーを含むヒドロキシルのポリマーおよびコポリマー、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、および３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）などのモノマーを含むカルボン酸、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ官能性ポリ（ビニルピロリドン）、例えばＣＤ−３４抗体、フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸のフラグメントおよび誘導体、ヘパリン、例えばヘパリン硫酸、ヘパリンスルホン酸、もしくはＰＥＧ化ヘパリンなどのヘパリンのフラグメントおよび誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、キトサン、もしくはアルギン酸塩などの生体分子、シリコーン、ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）ならびにそれらの組み合わせが含まれるがそれらに限定されない。一部の実施形態では、コーティングは、上記のポリマーのいずれか１つを除外できる。
【００２９】
用語「ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）」は、柔軟性のポリ（エチレングリコール）およびポリ（ブチレンテレフタレート）ブロック（ＰＥＧＴ／ＰＢＴ）を有するブロックコポリマーを指す。ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ（商標）は、ＰＥＧおよびＰＢＴなどのセグメントを有するＡＢ、ＡＢＡ、ＢＡＢコポリマーを含むことが意図されている（例、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（ブチレンテレフタレート）−ブロックポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ−ＰＢＴ−ＰＥＧ））。
【００３０】
好ましい実施形態では、生体有益性材料は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）もしくはポリアルキレンオキシドなどのポリエーテルであってよい。
【００３１】
放出速度制御膜
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記載の生体適合性ポリマーおよび他の生体適合性ポリマーとのブレンドは、放出速度を制御するためのトップコートとして使用できる。膜の機能に加えて、本ポリマーは、上記に規定した生体有益性分子を表面上に付着させていっそうの表面修飾のための固定点もまた提供できる。
【００３２】
生物活性物質
本明細書に記載のポリマーコーティングまたはポリマー物質は、任意で１つまたは複数の生物活性物質を含むことができる。これらの生物活性物質は、治療薬、予防薬、または診断薬である任意の物質であってよい。これらの物質は、抗増殖もしくは抗炎症特性を有していてよい、または抗腫瘍薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、抗血栓薬、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化薬ならびに細胞増殖抑制薬などのように他の特性を有していてよい。適切な治療薬および予防薬の例には、治療活性、予防活性または診断活性を有する合成無機および有機化合物、タンパク質およびペプチド、多糖類および他の糖類、脂質、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡ核酸配列が含まれる。核酸配列には、遺伝子、転写を阻害するために相補的ＤＮＡに結合するアンチセンス分子、およびリボザイムが含まれる。他の生物活性物質の他の一部の例には、抗体、受容体リガンド、酵素、接着性ペプチド、血液凝固因子、例えばストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活性化因子などの阻害剤もしくは血栓溶解剤、免疫のための抗原、ホルモンおよび成長因子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドなどのオリゴヌクレオチドならびに遺伝子療法において使用するためのリボザイムおよびレトロウイルスベクターが含まれる。抗増殖薬の例には、ラパマイシンおよびその官能もしくは構造誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、およびその官能もしくは構造誘導体、パクリタキセルおよびその官能および構造誘導体が含まれる。ラパマイシン誘導体の例には、メチルラパマイシン（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、および４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシンが含まれる。パクリタキセル誘導体の例には、ドセタキセルが含まれる。抗腫瘍薬および／または抗有糸分裂薬の例には、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（例、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ社、ニュージャージー州ピーパック）、およびマイトマイシン（例、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社、コネティカット州スタンフォード）が含まれる。このような抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、および抗血栓薬の例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリンアナログ、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成アンチトロンビン）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組み換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ  a（Ｂｉｏｇｅｎ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのトロンビン阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピンなど）、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害���、コレステロール降下薬（商品名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）、モノクローナル抗体（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的なモノクローナル抗体など）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素もしくは一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミン類などの栄養補助食品、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。ステロイドおよび非ステロイド抗炎症薬を含む抗炎症薬の例には、タクロリムス、デキサメタゾン、クロベタゾール、それらの組み合わせが含まれる。このような細胞増殖抑制物質の例には、アンギオペプチン、例えばカプトプリル（例、Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）およびＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．、コネティカット州スタンフォード）、シラザプリルもしくはリシノプリル（例、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）およびＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、ニュージャージー州ホワイトハウスステーション）などのアンギオテンシン変換酵素阻害薬が含まれる。抗アレルギー薬の例は、ペルミロラストカリウムである。その他の適切な可能性がある治療用物質もしくは治療薬には、αインターフェロン、生物活性ＲＧＤ、および遺伝子組換え上皮細胞が含まれる。上記の物質は、それらのプロドラッグまたはコドラッグの形で使用することもできる。上記の物質は例として列挙したものであり、限定することは意図していない。現在利用できる、または将来開発される可能性がある他の活性物質は、同等に適用可能である。
【００３３】
好ましい治療作用を生成するために必要とされる生物活性物質の用量または濃度は、生物活性物質が毒性作用を産生するレベルより低く、そして治療的結果が入手されないレベルより高くなければならない。生物活性物質の用量もしくは濃度は、患者の特定の状況；外傷の性質；所望の療法の性質；投与された成分が血管部位に存在する時間；および他の活性物質が使用される場合は、これらの物質もしくは物質の組み合わせの性質およびタイプなどの要素に依存する可能性がある。治療有効量は、例えば、適切な動物モデル系由来の血管に注入することによって、またはその物質およびその作用を検出するために免疫組織学的、蛍光もしくは電子顕微鏡検査法を用いて、または適切なインビトロ試験を実施することによって実験的に決定できる。用量を決定するための標準薬理学的試験方法は、当業者によって理解されている。
【００３４】
植込み型器具の実施例
本明細書で使用する植込み型器具は、ヒトまたは獣医学患者の体内に植え込むことのできる任意の適切な医療基質であってよい。このような植込み型器具の実施例には、セルフエクスパンダブルステント、バルーンエクスパンダブルステント、ステントグラフト、グラフト（例、大動脈グラフト）、人工心臓弁、脳脊髄液シャント、ペースメーカー電極、および心内膜リード（例、ＦＩＮＥＬＩＮＥおよびＥＮＤＯＴＡＫ、Ｇｕｉｄａｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（カリフォルニア州サンタクララ）から入手可能）が含まれる。器具の基礎構造は、実質的に任意の設計であってよい。器具は、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレススチール（３１６Ｌ）、高窒素ステンレススチール、例えば、ＢＩＯＤＵＲ  １０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、またはそれらの組み合わせなどであるがそれらに限定されない金属材料または合金から製造することができる。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州ジェンキンタウンから入手できるコバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金に対する商標名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。生体吸収性もしくは生体安定性ポリマーから製造された器具もまた本発明の実施形態とともに使用できる。ステントなどの器具自体もまた、上述した本発明のポリマーまたはポリマーブレンドから製造することができる。
【００３５】
使用方法
本発明の実施形態によると、様々な記載した実施形態のコーティングを、例えばステントなどの植込み型器具もしくはプロテーゼ上に形成できる。１つまたは複数の活性物質を含むコーティングについては、その物質はステントなどの医療器具上に器具の送達および拡張中には残留し、植込み部位で所望速度で所定時間にわたって放出される。好ましくは、本医療器具はステントである。上述したコーティングを有するステントは、例えば、胆管、食道、気管／気管支およびその他の生物学的通路内での腫瘍によって引き起こされた閉塞の治療を含む様々な医学的手技のために有用である。上述したコーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常もしくは不適切な移動および増殖、血栓、ならびに再狭窄によって引き起こされた血管の閉塞領域を治療もしくは予防するために特に有用である。ステントは、動脈および静脈両方の広範囲の血管内に配置できる。代表的な部位の例には、腸骨動脈、腎動脈、および冠動脈が含まれる。
【００３６】
ステントを植え込むためには、最初にステント療法のための適切なポジショニングを決定するために血管造影が実施される。血管造影は、典型的には、Ｘ線撮影を行なうときに動脈または静脈内に挿入されたカテーテルを通してＸ線不透過造影剤を注射することによって実施される。次にガイドワイヤが病変または計画治療部位に通して前進させられる。ガイドワイヤに被せて、虚脱させた形状にあるステントを通路内に挿入できるように送達用カテーテルが通過させられる。送達用カテーテルは、経皮的または手術によるいずれかで大腿動脈、上腕動脈、大腿静脈または上腕静脈内に挿入され、蛍光顕微鏡誘導下でカテーテルを血管系に通して操縦することによって適切な血管内へ前進させられる。上述したコーティングを有するステントは、次に所望の治療領域で拡張させることができる。適切なポジショニングを確証するためには、挿入後血管造影写真も利用できる。
【００３７】
本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。全パラメータおよびデータは、本発明の実施形態の範囲を過度に限定すると見なされてはならない。
【実施例１】
【００３８】
３×１８ｍｍのＶｉｓｉｏｎステントを８０μｇのポリ（ブチルメタクリレート）（ＰＢＭＡ、Ｍｗ＝３００Ｋ、Ｔｇ＝３０℃、ＥＳＳＣＨＥＭ製）プライマーでコーティングした。プライマーコーティング液は、７０／３０のアセトン／シクロヘキサノン混合液中の２％  ＰＢＭＡであった。この溶液をステント上にスプレーコーティングした後、プライマーを硬化させるためにステントを８０℃で焼成した。
【実施例２】
【００３９】
この薬物コーティング液は、３０／７０のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２％のポリマーブレンドおよび１．４５％のエベロリムスから構成された。このポリマーブレンドは、７５：２５（ｗ／ｗ）のＰＢＭＡおよびポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）（ＰＭＭＡ−ｃｏ−ＭＡ、モル比１：０．０１６、Ｔｇ＝１０５℃、Ａｌｄｒｉｃｈ社）から製造した。この溶液をプライマーコーティングしたステント上にスプレーコーティングした。目標薬物コート重量は、４５０μｇであった。薬物装填量は１９０μｇであった。コーティング後、ステントをクリンピングし、バルーン上に固定した。ステントを水中で３．５ｍｍへ拡張させた。コーティング完全性は、ＳＥＭを用いて試験した。湿性拡張後のコーティングのＳＥＭ写真は、図１に示されている。
【００４０】
被覆したステントの薬物放出速度についての試験は、３７℃でＰＢＳ（リン酸緩衝食塩液）中の４％のブタ血清アルブミン中で実施した。２４時間後のエベロリムス放出速度は、１１％±１％であった。
【実施例３】
【００４１】
この薬物コーティング液は、３０／７０のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２％のポリマーブレンドおよび１．４５％のエベロリムスから構成された。ポリマーブレンドは、７５：２５（ｗ／ｗ）のＰＢＭＡおよびポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）（ＰＭＭＡ−ｃｏ−ＭＡ、モル比９５：５、ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ社）から製造した。この溶液をプライマーコーティングしたステント上にスプレーコーティングした。目標薬物コート重量は、４５０μｇであった。薬物装填量は１９０μｇであった。コーティング後、ステントをクリンピングし、バルーン上に固定した。薬物放出速度は、３７℃でＰＢＳバッファ中の４％のブタ血清アルブミン中で試験した。２４時間後の放出速度は、３４％±２％であった。
【実施例４】
【００４２】
この薬物コーティング液は、３０／７０のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２％のＰＭＭＡ−ｃｏ−ＭＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ社）および１．３４％のエベロリムスから構成された。この溶液をプライマーコーティングしたステント上にスプレーコーティングした。目標薬物コート重量は、４７０μｇであった。薬物装填量は１９０μｇであった。コーティング後、ステントをクリンピングし、バルーン上に固定した。薬物放出速度は、３７℃でＰＢＳバッファ中の４％のブタ血清アルブミン中で試験した。２４時間後の放出速度は、１％であった。
【実施例５】
【００４３】
３×１８ｍｍのＶｉｓｉｏｎステントをポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）マトリックス中のエベロリムスでコーティングし、標識した。薬物装填量は２００μｇであった。トップコート液は、３０／７０のシクロヘキサノンおよびアセトン混合液中の２％のポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−アクリル酸）（ＰＥＡ−ｃｏ−ＡＡ、モル比５０：５０、ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅｓ社）から製造した。このトップコート液を標識したステント上にスプレーコーティングした。このコーティングを乾燥させた後、ステントを再計量したところ、トップコート重量は１００μｇであった。次に３個のステントを湿性拡張させ、ＳＥＭを用いてコーティング完全性をチェックした。図２は、代表的写真である。薬物をアセトニトリル中で抽出し、ＨＰＬＣを用いて分析した。薬物含量は、トップコートを被覆しても被覆しなくても変化しなかった。薬物放出速度は、４％のＰＳＡ／ＰＢＳ溶液中で試験した。２４時間後の放出速度は、トップコートを被覆しても被覆しなくても変化しなかったので、これはトップコートに対して薬物が浸透性であることを示していた。
【００４４】
トップコートを被覆したステントを次に、ヘパリン結合反応プロセスを模擬するために、４％のＰＥＧ／水中に浸漬して室温で４時間にわたり攪拌した。その後、ステントは水ですすぎ洗い、５０℃で８時間にわたり真空下で乾燥させた。薬物をアセトニトリル中で抽出し、ＨＰＬＣを用いて分析し、２４時間後の時点にＰＳＡ／ＰＢＳ溶液中で薬物放出について測定した。薬物含量は、水性洗浄では変化しなかった。しかし、薬物放出速度は２５％から２０％へ減少した。薬物純度もまたＨＰＬＣを用いて分析したところ、不純物含量は有意には増加していなかった。
【００４５】
実験結果は、トップコート上のカルボン酸塩基が、水相結合反応を通してＣＤ−３４抗体、ヘパリン、ＰＥＧ−ＮＨ２などの多数の生体分子上のアミド反応基へ結合できることを示した。
【００４６】
本発明の特定の実施形態を図示して説明してきたが、当業者には、その広範囲の態様において、本発明の範囲から逸脱せずに変更および修飾を加えられることは明白である。このため、添付の特許請求項は、本発明の真の精神および範囲に含まれるすべてのそのような変更および修飾をそれらの範囲内に含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ポリ（メチルメタクリレート−ｃｏ−メタクリル酸）（ＰＭＭＡ−ｃｏ−ＭＡ）から形成されたコーティングの湿性拡張後のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）写真である。
【図２】ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）およびエベロリムスマトリックスおよびポリ（エチルアクリレート−ｃｏ−アクリル酸）から形成されたコーティングのＳＥＭ写真である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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