(57)【要約】分子（活性化合物、薬物、診断用、治療用および化学試薬）のための分節化された放出装置（リザーバを有するサンドイッチ構造）の本発明は、部分的にまたは完全に近傍の媒体の液体で充填された拡散透過性分節間フィルムを通じた定常放出速度を可能にする構造に基づく。分子はここでは、装置のリザーバから外側の媒体中へ、分節間フィルムを通じた拡散によってのみ通過する。これらの分節間フィルムは、それぞれの場合で指定される方法で、厚さおよび組成を調節可能である。放出速度は、分節化装置の構造および構成によって、および分節間フィルムの数、組成および寸法によって、広い限界内で予め決定できおよびそのようにしてまた計算されうる。本発明に記載の装置は、分子の極めて正確な放出速度の調整を可能にする。これによって、それぞれの場合に存在する処方毎に放出速度の最適な適応が実施されうる。分子の側では、溶解度および拡散係数の知識だけがここでは特に重要である。放出の方向依存性は分節の形状によって達成可能である。ここでは、リザーバにより近い領域は、より遠い距離を持つ領域よりも、より短い拡散路を有する。放出能力は、リザーバの容量にほぼ到達しうる。
2008515577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに積み重ねられ、少なくとも一つの空洞または通路開口（１３）を有し、分子のための少なくとも一つの内部リザーバ（１３）を形成する、少なくとも二つの分節ディスク（３、４）；
リザーバ（１３）からの分子の放出がそれを通じてのみ起こる、分節ディスク（３、４）間の少なくとも一つの透過性分節間フィルム（１５）；および
分節ディスクを保持および固定するための手段（２５、２６）
を有する、分子または物質の放出のための分節化装置。
【請求項２】
分節ディスク（３、４）が円形のディスクである、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
分節ディスク（３、４）が円錐の断面形状を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
分節ディスク（３、４）が１００μｍないし５ｃｍの外径を有する、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項５】
分節ディスク（３、４）が１μｍないし５ｃｍの厚さを有する、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項６】
積み重ねられた分節、カバーおよびベースディスク（１、２、３、４）が分子取り込みのためのリザーバ（１３）を形成するように、カバーディスク（２）およびベースディスク（１）を有し、両者間に分節ディスク（３、４）が配置された、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項７】
分節ディスク（３、４）が互いに直接積み重ねられ、およびそれらの表面が、互いに重ねられた分節ディスク（３、４）の粗い表面によって分節間フィルムが形成される粗さを有し、そのことがリザーバから外への分子の拡散を可能にする、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項８】
マイクロメートルスケールの粗さを有する、請求項７に記載のディスク。
【請求項９】
ナノメートルスケールの粗さを有する、請求項７に記載のディスク。
【請求項１０】
分節間フィルム（１５）がリザーバ媒体で充填される、請求項７〜９のうちの一つに記載の装置。
【請求項１１】
透過性分節間フィルム（１５）が、分節ディスク（３、４）とは異なる材料から成る分節ディスク（３、４）の間に配置される、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項１２】
分節間フィルム（１５）が高分子電解質ポリマーおよび／またはナノ粒子のＬｂＬ多層を有する、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
分節間フィルム（１５）が数ナノメートルから数十マイクロメートルの厚さを有する、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項１４】
分子または物質が活性化合物または医薬品である、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項１５】
分子または物質が診断用または化学試薬である、請求項１〜１３のうちの一つに記載の装置。
【請求項１６】
リザーバ（１３）中の分子または物質が、懸濁液中に、飽和溶液、ゲル、乳液、マイクロエマルジョンおよび／または固相マトリクス（錠剤）中に存在する、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項１７】
リザーバ（１３）が少なくとも二つの異なる物質で充填される、前記請求項に記載の装置。
【請求項１８】
互いに接続されない少なくとも二つのリザーバ（１３）が形成されるように、分節ディスク（３、４）の空洞または通路開口（１３）が成形される、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項１９】
再充填（３０、３１）のための手段を有する、前記請求項のうちの一つに記載の装置。
【請求項２０】
少なくとも二つの分節ディスク（３、４）の作製；
分節ディスク（３、４）中に少なくとも一つの空洞または通路開口（１３）の形成；
少なくとも一つの内部リザーバ（１３）が空洞または通路開口によって形成されるような、分節ディスク（３、４）間の分節間フィルム（１５）の形成を伴う、分節ディスク（３、４）の積み重ねおよび固定；および
放出すべき分子または物質でのリザーバ（１３）の充填
の段階を有する、分子または物質の放出のための分節化装置の製造のための方法。
【請求項２１】
分節ディスク（３、４）が指定された表面粗さを有して作製される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
分節ディスク（３、４）の表面の粗さが研磨、研削、切削、溶融、被覆または他の表面処理工程によって作製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
表面プロファイルが分節ディスク（３、４）の表面内に作製される、請求項２０から２２のうちの一つに記載の方法。
【請求項２４】
表面プロファイルがエッチングまたはリソグラフィ工程によって作製される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
分節間フィルム（１５）が、分節ディスクとは異なる材料から成る分節ディスク（３、４）の間に形成される、請求項２０から２４のうちの一つに記載の方法。
【請求項２６】
分節ディスク（３、４）に適用される分節間フィルム（１５）の材料が、分節ディスク（３、４）圧しつけることによって、引き続く分節ディスクの積み重ねおよび固定において目的の分節間フィルム厚さにされる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
分節間フィルム（１５）が分子の交互に荷電した層の分節ディスク（３、４）の表面への適用によって形成される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
分節間フィルム（１５）が高分子電解質複合体から、または高分子電解質およびナノ粒子の複合体から成る、請求項２５から２７のうちの一つに記載の方法。
【請求項２９】
装置が、ヒト、動物または植物体に移植され、およびそこでのリザーバに入っている分子を放出する、請求項２０から２８のうちの一つに記載の方法。
【請求項３０】
装置が生理的溶液または他の媒体の移植の前に平衡にされる、請求項２０から２９のうちの一つに記載の方法。
【請求項３１】
生命工学上の目的、組織工学、細胞培養における物質の放出、バイオリアクターおよびエコシステムのための、請求項１から１９に記載の装置の、および請求項２０から３０に従って製造された装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、分子、特に医薬活性化合物の定常放出のための装置に関する。多くの場合で、医薬活性化合物の投与の効率は、投与形態および投与経路に非常に顕著に依存する。しばしば、たとえば錠剤または液剤としての経口吸収による、投与の単純な形態は、多数の副作用を伴う多量摂取および体内での最適以下の活性化合物分布という犠牲によって達成される。投与経路は、多数の薬物の効力にとって重要である。活性化合物を制御された速度にて作用部位の近傍で長期にわたって放出する、投与のための装置を有する投与系を持つことは大きな長所になりうる。このため、活性化合物をより安全に、より効率的に、より正確に標的化し、より持続的におよびより信頼性高く投与できる、移植型投与系が開発されている（たとえば、 ＥＰ ０ ９１４ ０９２； ＵＳ ６ ４６４ ６８７； ＵＳ ６ ４９４ ８６７； ＵＳ ５ ０８５ ６５６； ＵＳ ６ ４６４ ６７１； ＵＳ ６ ４４４ ２１７； ＵＳ ６ ３０９ ３８０； ＵＳ ５ ６６０ ８４８； ＵＳ ３ ６２５ ２１４； ＵＳ ３ ８５４ ４８０； ＵＳ ３ ９２６ １８８； ＵＳ ３ ８３２ ２５２； ＵＳ ３９４８ ２５４； ＵＳ ３ ９９３ ０ ７２； ＵＳ ４ ２４４ ９４９； ＵＳ ４ ６３９ ２４４； ＵＳ ４ ６６６ ７０４； ＵＳ ４ ９５７ １１９； ＵＳ ５ ０３５ ８９１； ＵＳ ５ １４１ ７４８； ＵＳ ５ １５０ ７１８； ＧＢ ２ １３６ ６８８； ＵＳ ４ ７８６ ５０１； ＵＳ ５ ０４１ １０７； ＵＳ ６ ７６７ ５５０； ＵＳ ６ ７４３ ２０４； ＵＳ ６ ７２６ ９２０； ＤＥ １０１ ６１ ０７８； ＵＳ ６ ４９１ ６８３； ＵＳ ６ ０８６ ９０８； ＵＳ ２００４０１７６７４９； ＵＳ ４ ６０１ ８９３； ＤＥ ３６ ０５ ６６４； ＷＯ ０２／１００４５５を参照）。
【０００２】
移植可能な活性化合物投与系の中に、定常および可変放出速度を有する系に加えて、生分解性および非生分解性系が存在する。さらに、能動系は受動系と区別されるべきである。前者は、たとえば浸透圧的に、機械的にまたは電気的に、追加のエネルギー源の利用によって活性化合物を放出する。受動系は、安定または分解性インプラントからの活性化合物の拡散によって放出を調節する。
【０００３】
安定な非生分解性非膨張性インプラント装置からの拡散による放出速度の調節は、通常は一定時間後に必要なインプラントの取り出しまたは新たな充填という不都合の上にさらに、インプラント構造の正確な性質および任意の長い対象期間にわたるその不変性の結果としていくつかの利点を有し、放出動態が決定的な役割を果たす。原則として、インプラントと活性化合物との間には極めて小さい相互作用が存在する。これと対照的に、生分解性移植可能な活性化合物キャリヤーは、信頼性のある放出プロファイルが達成されうるために、複雑な方法で、特定の活性化合物の特性に常に合わせて調整されなければならない。
【０００４】
したがって、幾何学的寸法および構造がこの装置内のリザーバ中に封入された活性化合物の放出特性を本質的に決定する、利用可能な装置を作製することが本発明の目的である。放出装置の構造に関して、活性化合物の化学的性質はここでは従属的な役割を果たす。リザーバ中での溶解度および放出装置中での活性化合物の拡散係数が重要である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
この背景に対して、分子または物質の放出のための、下記を含む分節化装置が提案される：
・互いに積み重ねられ、少なくとも一つの空洞または通路開口を有し、分子または物質のための少なくとも一つの内部リザーバを形成する、少なくとも二つの分節ディスク；
リザーバからの分子の放出がそれを通じてのみ起こる、分節ディスク間の少なくとも一つの透過性分節間フィルム；および
分節ディスクを保持および固定するための手段。
【０００６】
本発明との関連において分節間フィルムは、隣接する分節ディスク間の中間の空間を意味すると解されるべきである。この中間の空間は個々のフィルムによって形成されうる。分節間フィルムはその時、個々に分節ディスク上に適用されるかまたは作製されるフィルムによって形成され、分節ディスクとは異なる材料から成る。特に、個々のフィルムは、リザーバに入っている分子または物質の環境中への拡散を可能にする。分節間フィルムはしかし、互いに締めつけまたは圧しつけられた隣接する分節ディスク間の「中空の」中間空間によって形成されうる。その中間の空間はその時、個々の材料または個々のフィルムによって充填されない。しかし、リザーバに入っている溶液媒体または環境の溶液媒体が分節ディスクを濡らしおよびそれによって中間の空間を充填しうる。この型の「中空の」分節間フィルムは、規定の表面粗さを持つ分節ディスクによって可能になる。分節ディスクの表面粗さは、中間の空間を完全に密閉はできない分節ディスクを結果として生じるが、しかしリザーバに入っている分子または物質の拡散を可能にする顕微鏡的空洞が残る。達成可能な拡散速度は、表面粗さの選択によって広い範囲内で調節されうる。
【０００７】
分節間フィルム（個々のフィルムまたは空洞）の厚さの範囲は、１ｎｍないし５０μｍの間に、好ましくは２ｎｍないし２０μｍの間におよび特に好ましくは１０ｎｍないし１μｍの間にありうる。分節ディスクの好ましい平均粗さは、２５０ｎｍ未満であるべきである。
【０００８】
放出すべき分子または物質は、特に、活性化合物、医薬品、診断用、治療用および化学試薬を意味すると解される。この型の分子または物質は、たとえば、リザーバ内の適切な溶媒中に溶解されうる。好ましくは、難溶性またはあまり溶けない分子または物質、および特に難水溶性または水にあまり溶けない分子または物質が用いられる。物質が難溶性であるかどうかは溶媒の種類に依存し、溶媒はそれぞれの意図された使用、および特に物質を放出すべき周囲の媒体に合わせられる。難溶性の物質の低い溶解度を理由に、これらの物質は主として飽和濃度すなわち定常濃度で存在する。そのようにして、定常放出速度は長い期間にわたる拡散放出の場合達成される。
【０００９】
分子または物質（活性化合物、薬物、診断用、治療用および化学試薬）の放出は、分節ディスクに接するかまたはその境界となる分節間薄膜を通じた拡散によって起こる。本発明に記載の装置は、分子の極めて正確な放出速度の調整を可能にする。分節間フィルムの数、構造および寸法が、放出速度を本質的に決定する。非常に薄い分節間フィルムを使用することによって非常に低い速度が達成されうる。これは、原則として、たとえば水質の、粗さが一桁ナノメートル範囲の非常に滑らかな分節ディスクの使用で可能になる。この型の分節間薄膜は同時に、生体媒質の側からリザーバへの、相対的に大きい生物起源分子の侵入を防ぐ。分節ディスク材料の選択について典型的な例は、すべて生体適合性物質であり、たとえばステンレス鋼、チタン、セラミック、ガラスおよびプラスチックから成る分類から、その他の金属たとえば貴金属から成る分類から、およびその他の生物学的に不活性な無機固体である。分節ディスク自体の製造およびその表面の処理は、たとえば、半導体およびウェハ表面、ガラス表面、セラミック表面およびポリマーフィルム表面の処理のためのような適当な工程を用いて実施される。分節ディスクの表面を構造化することはこのように可能である。別の可能性は、分節ディスク表面上の、一般的に分節間フィルムの、吸収層および多吸着層の構造にある。上下の分節ディスクの距離は、このように調節および変化させうる。相対的に滑らかな分節ディスク表面（粗さ１μｍ未満）の修飾における処理は、この目的のために勧められるのは、たとえば、荷電の異なる高分子電解質ポリマーまたはナノ粒子の連続的吸着が水相から起こる「レイヤー・バイ・レイヤー」処理である（『高分子電解質およびその用途のハンドブック』１巻（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １）、トリパシー（Ｔｒｉｐａｔｈｙ）ＳＫ，クマル（Ｋｕｍａｒ），Ｊ，ナルワ（Ｎａｌｗａ），ＨＳ （編者），アメリカン・サイエンティフィック・パフリッシャーズ社（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ），カリフォルニア州スティーブンソン・ランチ（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ Ｒａｎｃｈ），２００２；『多層薄膜』（Ｍｕｌｔｉｌａｙｅｒ Ｔｈｉｎ Ｆｉｌｍｓ），デッカー（Ｄｅｃｈｅｒ） Ｇ，シュレノフ（Ｓｃｈｌｅｎｏｆｆ） ＪＢ （編者），ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ），ワインハイム（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ），２００３）。ここで提示される本発明では、高分子電解質およびナノ粒子の選択は、それらが配列での機能を満たすならば、各適用範囲の規制だけを受ける。
【００１０】
有機相起源または、水相および有機相の交換起源の分子に関して透過性の分節間フィルム層の構築もまた起こりうる。
【００１１】
分節間フィルム厚さが、分節ディスクの粗さによっておよび／または表面構造化によっておよび／または構築された多孔性および透過性の薄膜相のいずれかによって決定される。数マイクロメートルを超える相対的に大きな分節間フィルム厚さの場合、フィルム相の構築はレイヤー・バイ・レイヤー工程によって実施されうる。ここでは他の工程も同様に用いられうる。たとえば高分子電解質複合体は、フィルムの形態の物質としてディスクに適用されうる。装置に与える分節ディスクの組み付けによって、分節間フィルム厚さは、ディスクの互いへの圧力によって調整されうる。過剰な材料はこの工程内で締め付けられ、および適用前にリザーバからおよび外部媒体から取り出されうる。分節間フィルムの分節ディスクへの適用は、たとえばスピンコーティングまたは、高分子化学において開発された他の被覆プロセスたとえば、噴霧、蒸着、浸漬によって実施されうる。分節ディスクはここでは画成された層で被覆され、この形態およびこれらの測定値において、引き続き分節化装置中で用いられうる。
【００１２】
分節ディスク間に構築された分節間フィルムはここでは、内部からの外への分子の放出に関して透過性であるべきであり、および外部からの内への生体高分子の浸透に関してできる限り非透過性であるべきである。たとえばテフロンまたはポリエチレンから成る疎水性分節ディスクの分節化放出装置は、親水性分節間フィルムの構造によって放出速度が大きく影響されうる。
【００１３】
分節化放出装置は、その配列において保持具によって固定され、およびベースおよびカバー分節によって中央部の開口および中心穿孔無しに密閉されている。用いられる密閉機構は、たとえばねじ止め、接着、締め付け、溶接、くさび、接合でありうる。一部の実施形態たとえば分節のトロイダル配列では、装置の固定は、たとえばベースおよびカバーディスクの無い別の形態でも実施されうる。磁力もまた固定および密閉のために用いられうる。
【００１４】
放出装置の閉鎖の前または後に、活性化合物（放出すべき分子または物質）を含有する処方のリザーバへの供給が、たとえば小さな封止可能な開口によって起こりうる。ここでは、とりわけできるだけ気泡の無い充填に注意を払うべきである。処方は、投与の目的、放出の種類、および分子種および分節化装置の材料の化学的または物理化学的特性および条件に適応されるべきである。放出は溶解されたまたは流体状態で起こるべきである。分節化装置のリザーバ中の処方は、固体、ゼラチン状または液体であることができ、および、乳液または懸濁液として、ゲルとしてまたは飽和溶液で平衡にされた固相として存在しうる。多数の分子種が、同一または異なる処方で装置内に封入されうる。リザーバは、互いに接続された開口または中心穿孔から成りうる。それは、互いに接続されない多数の小リザーバからも成りうる。しかしすべてのリザーバが分節間フィルムと直接接していなければならない。分子は拡散によって分節間フィルムを通じて放出される。
【００１５】
水にあまり溶けない物質の場合は、装置の選択された幾何学的および分節間フィルムパラメータに応じて、放出装置は数年にわたる定常放出だけでなく、１週間後のリザーバの枯渇も達成できる。定量的放出動態は、（制限されることは望まず）拡散法則（たとえばフィックの第一および第二法則、クヌーセン拡散）の適用の良好な近似を結果として生じる。ここでは、単純な分節化構成および分節ディスク間の分節間フィルム透過性の調節が、非常に広い限界内での放出挙動の調整を可能にする。したがって、提案された構造原理および受動拡散物質輸送に基づいて、予め放出挙動を推定、または計算および最適化することが可能である。このように、分節間フィルム厚さの薄い非常に滑らかなディスクを用いて、または分節間フィルムおよび同時に大きいリザーバを用いて操作が実施されるならば、水に非常によく溶ける分子種もまた、非常に長い期間にわたって放出されうる。
【００１６】
放出能力は、リザーバの容量にほぼ到達しうる。放出装置の総容量に対する活性化合物容量の比は、リザーバと装置との容量比に最大限に対応しうる。
【００１７】
単純な場合では、解析表示を用いて実験曲線への良好な近似が達成しうる。構成がより複雑な場合、適切な数値的評価は必然的な結果をもたらす。熱力学の法則に従って、多数の組み合わさった工程は実際の挙動を修正するが、しかし原則として従属的な形態である。装置およびフィルム内での吸着工程による放出動力学の影響は短時間で消失し、および静力学が事象を決定する。
【００１８】
放出すべき分子種の選択には、目的の放出期間にわたる安定性の一般条件のみが適用される。考慮される活性化合物はたとえばＤＥ第６９７ １２ ０６３号に言及されるそれらの分類に類似的に限定されるが、しかしこれらに制限されない。
【００１９】
分節化放出装置は、ヒト、動物または植物体への定常放出速度を有する分子の投与のために用いられる。それは、特定の体内にある装置として用いることができ、および必要に応じて体内の正確に指定可能な位置へともたらされうる。それは、たとえば作用部位の近傍に配置されうる。別の方法で固定された分子貯蔵所のすべてまたは一部の放出後、取り出しを実施しうる。取り出しを行わないｉｎ ｓｉｔｕでの新たな充填は同様に多数の場合で可能であり、および装置の構造原理によって達成されうる。
【００２０】
分節間フィルムの膨張によって画成されるリザーバと周囲の媒体との間の拡散ルートは分子の放出速度を決定する。装置の構造はさまざまな幾何学的実施形態を可能にし、それは、一つのおよび同一の装置中の分節間フィルムの異なる局所長さによって、指定可能な方向依存性の拡散速度に繋がる。分節間フィルムを介したリザーバの環境への局所距離がより近い場合、分子の外側媒体への拡散速度はより遠くなりおよび逆もそうである。
【００２１】
図１は分離した図で模式的に、丸い角および縁を有する分節化された長方形の装置を示す。中央部に関して閉じられているベースおよびカバー分節１および２を除いて、すべての他の分節ディスク３〜１２は中央部の開口または中心穿孔を有する。装置の中央部の開口および中心穿孔によって形成される空間１３は、分子の受け入れの役割を果たし、およびそれによって分子リザーバを形成する。ディスク間の分節間フィルム１４〜２４は、中央のリザーバから周囲の媒体への活性化合物の拡散の役割を果たす。接続部２５および２６は装置の固定具の一部である。
【００２２】
活性物質での装置の充填は、再び密閉できる開口を通じて実施されうる。たとえば、これは、細いねじ山のねじ蓋のような密閉手段をねじ込める内側ねじ山付きの、カバーおよび／またはベースディスクの開口を通じて実施されうる。カバーおよび／またはベースディスクは、たとえば、チタン製でありうる。ねじ込み密閉手段は追加的に、ワックスまたは別の密封材料で密封されうる。
【００２３】
図２は分節化放出装置の側面図を示す。１および２、開口および中心穿孔の無いベースおよびカバー分節を表す。ディスク分節は３〜１２によって表され、および１４〜２４は分子と環境との交換の働きをする分節間薄膜を示す。原則としてフィルムは分節ディスクもより非常に薄い。
【００２４】
図３は円筒状の分節化放出装置を示す。１および２は密閉用ベースおよびカバー分節を形成する。３〜７は中心穿孔を有する分節ディスクを形成する。１４〜１９は分節ディスクの間に分節間フィルムを形成する。２５および２６は装置のおよびリザーバの固定具および充填物の一部である。
【００２５】
図４はベースおよびカバー分節の無い装置の特定の実施形態を示す。分節ディスクおよび分節間フィルムは閉鎖され、トロイダル構造を与える。この場合分節ディスクは一定の厚さを有しない。
【００２６】
図５Ａは、分節ディスク４１およびカバーディスク４０から成り、分節ディスク４１がリザーバを形成する空洞１３を有する装置を示す。分節間フィルム６０は分節ディスク４１およびカバーディスク４１の間に位置する。図５Ｂは、二つの分節ディスク４３、４４およびカバーディスク４２の構造を示し、それぞれの場合で分節間フィルム６０がすべてのディスク間に配置されているかまたは互いに接するディスクから形成されている。分節ディスク４３および４４はそれぞれ、空洞１３−１および１３−２を有し、それが個々のリザーバを形成する。一方、それぞれがリザーバ１３の形成のための互いに向かい合う空洞を有する分節ディスク４５、４６の二つだけの分節化装置を図５Ｃに示す。最後に、図５Ｄは、リザーバ１３−１の形成のための空洞を有する分節ディスク４８、および第二のリザーバ１３−２の形成のための通路開口または中心穿孔を有する分節ディスク４９、５０および５１を持つ分節化装置を示す。カバーディスク４７およびベースディスク５２がそれぞれのリザーバを閉じる。
【００２７】
図６は、通路開口を有しベースディスク１に接着された第一の分節ディスク７２を有する放出装置を示す。別の分節ディスク７０は、分節間フィルム７１の介挿を介して第一の分節ディスク７２の上に積み重ねられる。他の三つの分節ディスクのみが存在するよう示されていたが、しかし、かなりより多数のたとえば１５〜２０個の分節ディスクが互いに積み重ねられうる。カバーディスク２および固定手段２５および２６によって、密閉された中空の空間１３が生じるように分節ディスクは互いに圧しつけられる。これには引き続き、放出すべき物質が充填開口３０、３１を経て充填される。最後に充填開口はたとえば細いねじ山のねじ蓋で密閉されおよびワックスで密封される。
【００２８】
個々にまたは互いに任意の目的で組み合わせることによって認識されうる別の有利な実施形態が下記に言及される：
【００２９】
下記を含みその下に理解される、分子、活性化合物、薬物、診断用、治療用および化学試薬の放出のための分節化装置：
分子のための接続されたかまたは接続されないリザーバを形成する、通過するかまたは通過しない内部の開口または中心穿孔を有するかまたは有しない分節として、積み重ねられた分節ディスク
リザーバからの分子の放出がそれを通じてのみ起こる、分節ディスク間の透過性分節間フィルム
分節ディスクを保持および固定するための部品
およびヒト、動物または植物に移植されうるもの。
【００３０】
分節ディスクの厚さおよび直径、および寸法、ならびに内部開口または中心穿孔の寸法、形状および位置は変化しうる。
【００３１】
分節ディスクは：
円形ディスクでありまたは円錐型の断面形状を有しおよび／または
分子の放出を、指定可能な要件に従って時間または方向依存性にする形状を有しおよび／または
１００μｍないし５ｃｍの径を有することができおよび／または
１μｍないし５ｃｍの厚さおよび／または
許容され、生体適合性であるが、しかし生分解性でない材料から成りまたは
生体適合性および生分解性材料から成り
うる。
【００３２】
装置は、互いに積み重ねられた少なくとも二つのディスクを含むことができ、およびそのようにして環境と連通する少なくとも一つの分節間薄膜を含みうる。
【００３３】
さらに装置はカバーおよびベースディスクを有することができ、およびその間に配列された、積み重ねによって分子取り込みのための接続されたかまたは接続されないリザーバを形成する、任意の目的数の中央のディスクを有しうる。
【００３４】
分節ディスクのための好ましい材料は、−しかしそれには限定されないが−セラミック、ガラス、重合プラスチック、チタン、タンタル、鋼、炭素修飾物、シリコンウェハ、雲母、不活性な無機固体、生体模倣性ハイブリッド材料である。
【００３５】
分節ディスクは、調製工程によって作製される非修飾の表面粗さを有しうる。
【００３６】
分節ディスクは、研磨、研削、切削、溶融、被覆または他の表面処理工程によって作製される修飾された表面粗さを有しうる。
【００３７】
分節ディスクは、半導体技術的なまたは他の界面化学的ないし物理的工程によって作製される構造化された表面プロファイルを有しうる。
【００３８】
分節ディスクはエッチングまたはリソグラフィ工程によって構成されうる。
【００３９】
分節ディスクは、マイクロメートルスケール（１〜５０μｍ）またはナノメートルスケール（１〜１０００ｎｍ）の粗さを有しうる。２５０ｎｍ未満の範囲の粗さが好ましい。粗い分節ディスクに関しては、約１ｎｍないし５０μｍの平均分節ディスク間隔が有利である。２ｎｍないし２０μｍ、および特に好ましくは１０ｎｍないし１μｍの間隔が好ましい。分節ディスクの間隔は分節間フィルム（個々のフィルムまたは「中空の空間」）の厚さを決定する。
【００４０】
分節化装置の固定部品または分節ディスクの固定および支持のための手段は、許容される、または生体適合性である、または不活性の材料から成りうる。
【００４１】
分節ディスクの間に、分節ディスクの表面粗さによって、または個々のフィルムから作成される、分節間フィルムが配置されうる。この分節間フィルムは、装置の周囲との間の拡散通路を形成する。リザーバに入っている物質または分子の拡散は、分節間フィルムを通じてのみ起こり、そのため放出は拡散によって決定される。分節ディスクが互いに重なり合っているならば、分節間フィルムは一定の粗さを有する分節ディスクの表面によって形成され、分節ディスクの間のリザーバに入っている分子の拡散を可能にする。この場合はナノメートル範囲の粗さが好ましい。
【００４２】
分節ディスク間の分節間フィルムは、特に粗い分節ディスク表面によって形成される場合、生理的溶液、または周囲の媒体の溶液、またはリザーバ媒体と周囲の媒体との混合物で充填されうる。
【００４３】
分節間フィルムはリザーバに入っている分子または物質によって浸透可能な個々のフィルムによっても形成されうる。
【００４４】
粗さがマイクロスケールの場合には、好ましくはナノスケールの場合には、分節間フィルムは、レイヤー・バイ・レイヤー処理に従って連続的吸着によって作製された高分子電解質ポリマーおよび／またはナノ粒子の多層を用いて構築および修飾されうる。
【００４５】
粗さがナノスケールの場合には、好ましくはマイクロスケールの場合には、分節間フィルムは、高分子電解質複合体からまたは高分子電解質とナノ粒子の複合体から構築および修飾することができ、これらは物質中の任意の指定可能な厚さのディスクに適用され、および引き続き、機械的に指定された圧力によってまたは装置の構造によって、分節化装置の組み付けおよび固定の際に目的の分節間フィルム厚さへと低減される。
【００４６】
分節間フィルムは、数ナノメートルから数十マイクロメートル（約２ｎｍないし約２０μｍ、好ましくは１０ｎｍないし１μｍ）までの厚さの、ナノスケールおよび／またはマイクロスケールの多孔性のおよび／または透過性分節間フィルム層から成りうる。
【００４７】
分節間フィルムは、生物学的媒体中で溶解性または侵食性または分解可能でなくおよび内部から外への分子に対して透過性である有機、無機またはハイブリッド材料から構成されうる。
【００４８】
装置は、サイズ、形状、ディスクおよび間隔の数、分節間フィルムパラメータおよび所要の時間的および空間的放出プロファイルに対する機能に適応しうる。
【００４９】
リザーバに入っている分子は、活性化合物、薬物、診断、治療用および／または化学試薬である。
【００５０】
活性化合物および薬物は、低い、平均的または高い分子量を有することができ、および天然物質または合成物質でありえる。
【００５１】
リザーバ内の分子または物質は診断用または化学試薬、たとえば、放射性同位元素、放射性化合物、蛍光色素および蛍光色素標識化合物、および溶解された気体または易揮発性化合物でありうる。
【００５２】
リザーバに入っている分子または物質は、活性化合物、薬物、診断用、治療用および化学試薬のさまざまな処方で充填されうる；これらは、溶液、固体物質と平衡にある飽和溶液、懸濁液、乳液、マイクロエマルジョン、ゲル、または固相マトリクスを含む。
【００５３】
装置はリザーバ内の少なくとも二つの物質で充填されうる。
【００５４】
装置は、同一または異なる型の物質で充填されうる、互いに接続されない少なくとも二つのリザーバから成りうる。
【００５５】
装置は、ヒト、動物または植物体に移植可能であり、および装置の構造によって決定される時間的および空間的プロファイルで物質または分子を放出する。
【００５６】
放出期間の主な部分では、移植型装置は定常放出速度を有する。
【００５７】
装置は、移植前に生理的溶液または他の媒体で平衡にすることができる。
【００５８】
装置は、ヒト、動物または植物有機体中の物質で再び充填できるように、設計されうる、すなわち、装置は再充填のための手段を有する。
【００５９】
装置のために用いられるすべての材料は、規定の医薬品要件、規制コードおよびガイドラインに従って、移植利用分野でのインプラントとして、作製、洗浄、殺菌、保存、処理、組み付け、試験、調整および採用されうる。
【００６０】
本装置は下記に使用されうる。
・生命工学上の目的、
・組織工学、
・細胞培養における物質の放出、
・バイオリアクターおよびエコシステム、および／または
・次を伴う生命工学上の目的
−殺生物剤の放出、
−反応を誘導、停止または顕著に修飾しうる物質の放出、
−標識、たとえば蛍光色素または放射性物質の放出、および
−たとえばホルモンの性質を有する、気体または揮発性物質の放出
および／または
・次を伴う技術上の目的
−殺生物剤の放出、
−反応を誘導、停止または顕著に修飾しうる物質の放出、
−過程の監視を可能にする標識、たとえば蛍光色素または放射性物質の放出、および
−気体または揮発性物質の放出。
【実施例】
【００６１】
実施例１
放出器具が、表面粗さ０．１７２〜１．３９Ｒａを有するガラスディスク３〜１１（ソーダライムガラス、辺の長さ２６．０ｘ２６．０ｍｍ、ディスク厚さ１．０ｍｍ）から作製された（図７Ａおよび７Ｂを参照）。放出器具は中心穿孔１３（直径＝８ｍｍ）を有する９枚のディスク（２６．０ｘ２６．０ｍｍ）から成り、および中心穿孔の無い二つのディスクで両側が閉じられた。別々の分節間フィルムは使用されなかった。理論的なリザーバ容量４５２．４μｌは、中心穿孔およびディスク厚さ１．０ｍｍを有する９枚のディスクの場合を結果として生じた。
【００６２】
密閉前に放出器具をモデル物質で充填し（結晶質イブプロフェン１００ｍｇ）、および引き続き、残りのリザーバ容量を放出媒体で充填した。これに続いて、モデル物質の放出挙動を、３７℃、ｐＨ７．４のアジ化ナトリウムを添加したリン酸緩衝生理食塩水中で検討した。
【００６３】
図７Ｃおよび７Ｄは、ｐＨ７．４のアジ化ナトリウムを添加したリン酸緩衝生理食塩水中にある１０枚の分節間フィルムを有する分節化ガラス器具からのイブプロフェン放出を示す。図７Ｄから分かるように、分節化放出器具は１００日を超える期間にわたって約６５μｇ／ｄのモデル物質の定常放出挙動を示す。
【００６４】
実施例２
表面粗さ０．１７２〜１．３９Ｒａを有するガラスディスク３〜１１（ソーダライムガラス、辺の長さ２６．０ｘ２６．０ｍｍ、ディスク厚さ１．０ｍｍ）から成る放出器具が作製され（図７Ａおよび７Ｂを参照）、ディスクは、約５０μｍの分節間フィルム厚さ（中空の空間）が存在するように、ディスクの外縁のみを覆う個別のフィルムによって修飾された。放出器具は中心穿孔１３（直径＝８ｍｍ）を有する９枚のディスク３〜１１（２６．０ｘ２６．０ｍｍ）から成り、および中心穿孔の無い二つのディスクで両側が閉じられた。密閉前に放出器具をモデル物質（結晶質イブプロフェン１００ｍｇ）で充填し、および、残りのリザーバ容量を引き続き放出媒体で充填した。これに続いて、モデル物質の放出挙動を、３７℃、ｐＨ７．４のアジ化ナトリウムを添加したリン酸緩衝生理食塩水中で検討した。
【００６５】
図８Ａおよび８Ｂは、アジ化ナトリウムを添加したｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水中における、１０枚の分節間フィルムおよび修飾された分節間フィルム厚さを有する分節化ガラス器具からのイブプロフェン放出を示す。図８Ｂから分かるように、この分節化ガラス器具は１０ないし１００日間にわたる約０．６ｍｇ／ｄのモデル物質の放出速度を示す。
【００６６】
実施例３
放出器具が、非常に低い表面粗さを有する円形のシリコンディスク（外径１４．０ｍｍ、厚さ０．５２５ｍｍ）から作製された。放出器具は中心穿孔（直径＝８ｍｍ）、中心穿孔の無いカバープレートとしてのシリコンディスク、および充填のための密閉可能な開口を有するベースプレートを有する１５枚のディスクから成る。中心穿孔を有するシリコンディスクがチタン製のベースプレートに接着された。引き続き、放出器具がエナラプリラート懸濁液で充填される前に、リザーバはベースプレート内の再び密閉可能な開口を通じて空にされた。そのようにして放出器具は１５枚の分節間フィルムを有し、一日あたり約１５０μｇのエナラプリラートの放出速度を示した。
【００６７】
実施例４
実施例３と同じように、放出器具が円形のシリコンディスク（外径１４．０ｍｍ、厚さ０．５２５ｍｍ）から作製され、シリコンディスクは高分子電解質多層で被覆した。放出器具の組み付けの前に、シリコンディスクを１６ＰＡＨ／ＰＳＳ層で被覆した。そのようにして放出器具は１５枚の修飾された分節間フィルムを有し、一日あたり約７５μｇのエナラプリラートの放出速度を示した。
【００６８】
実施例５
実施例４と同じように、放出器具が円形の被覆されたシリコンディスク（外径１４．０ｍｍ、厚さ０．５２５ｍｍ）から作製され、中心穿孔を有する２５枚のディスクが用いられた。そのようにして放出器具は２５枚の修飾された分節間フィルムを有し、一日あたり約１４０μｇのエナラプリラートの放出速度を示した。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
図面は少数の構造および機能原理を示すだけであり、および説明をより良く明らかにする役割を果たす。他の実施形態は、具体的な必要条件に合わせて、幾何学的にそれとは顕著に異なりうる。サイズ比は機能原理のより良い提示のために実際の比とは違って示される。
【図１】図１は分節化装置の分解図を示す。
【図２】図２は分節化装置の断面図を示す。
【図３】図３は別の分節化装置の分解図を示す。
【図４】図４はトロイダル分節化装置の断面図を示す。
【図５】図５Ａないし５Ｄは分節化装置のさまざまな実施形態の断面図を示す。
【図６】図６は充填のための開口を有する分節化装置の断面図を示す。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは実施形態１および２に用いられた分節化装置を示す。図７Ｃおよび７Ｄは実施例１の放出曲線を示す。
【図８】図８Ａおよび８Ｂは実施例２の放出曲線を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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