(57)【要約】  本発明は、それを必要とする哺乳類、好ましくはヒトを処置する目的のフルフェナジンＨＣｌ、その誘導体、およびその他のフェノチアジンの新しい調合物を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水混和性非水性溶剤に溶解したフルフェナジンＨＣｌおよびアスコルビン酸を含んでなる水混和性非水性フルフェナジンＨＣｌ調合物と、
薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤と
を含んでなり、該可溶化剤が一般式
Ｒ１ＣＯＯＲ２、Ｒ１ＣＯＮＲ２、およびＲ１ＣＯＲ２
［式中、Ｒ１はｄ−α−トコフェロールの誘導体であり、Ｒ２は親水性部分である］
を有する可溶化剤よりなる群から選択される、それを必要とする患者を処置するための製薬学的組成物。
【請求項２】
該可溶化剤がｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートである請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項３】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートがｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項４】
該水混和性非水性溶剤がアルコールである請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項５】
該溶剤がエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）よりなる群から選択される請求項４に記載の製薬学的組成物。
【請求項６】
該溶剤がアミドである請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項７】
該溶剤が２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドよりなる群から選択される請求項６に記載の製薬学的組成物。
【請求項８】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約９０：１０〜約４０：６０の間である請求項２に記載の製薬学的組成物。
【請求項９】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約７０：３０〜約４５：５５の間である請求項８に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約５０：５０である請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１１】
該可溶化剤がβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１２】
該β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル対該溶剤の重量比が約５０：５０〜約３０：７０の間である請求項１１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
該水混和性非水性フルフェナジンＨＣｌ調合物が輸液で希釈されて薬学的に許容可能な水溶液を形成する請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．１〜約５％ｗ／ｗの間である請求項１３に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．４〜約２％ｗ／ｗの間である請求項１４に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．５〜約１％ｗ／ｗの間である請求項１５に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
水混和性非水性溶剤に溶解したフルフェナジンＨＣｌおよびアスコルビン酸と薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤とを含んでなる水混和性非水性フルフェナジンＨＣｌ調合物を準備し、
該水混和性非水性フルフェナジンＨＣｌ調合物を薬学的に許容可能な水溶液中で希釈して製薬学的組成物を生成せしめ、
該製薬学的組成物を患者に体重１ｋｇあたり０．１〜２０ｍｇの用量で非経口投与して望ましくない形質細胞増殖に関連した疾患を処置すること
を含んでなり、該可溶化剤が一般式
Ｒ１ＣＯＯＲ２、Ｒ１ＣＯＮＲ２、およびＲ１ＣＯＲ２
［式中、Ｒ１はｄ−α−トコフェロールの誘導体であり、Ｒ２は親水性部分である］
を有する可溶化剤よりなる群から選択される、患者における望ましくない形質細胞増殖に関連する疾患の処置方法。
【請求項１８】
該製薬学的組成物を該患者に静脈内投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
該フルフェナジンＨＣｌを該患者に体重１ｋｇあたり約０．５〜約５ｍｇの用量で投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
該フルフェナジンＨＣｌを該患者に体重１ｋｇあたり約１〜約１０ｍｇの用量で投与する請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
該フルフェナジンＨＣｌを該患者に体重１ｋｇあたり約２〜約８ｍｇの用量で投与する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該フルフェナジンを該ＨＣｌを該患者に体重１ｋｇあたり約３〜約６ｍｇの用量で投与する請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
該フルフェナジンＨＣｌ調合物が輸液で希釈される請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．１〜約５％ｗ／ｗの間である請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．４〜約２％ｗ／ｗの間である請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
該希釈前の該フルフェナジンＨＣｌ調合物中のアスコルビン酸の量が約０．５〜約１％ｗ／ｗの間である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該製薬学的組成物を該患者に１８時間未満にわたり輸液によって投与する請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
該製薬学的組成物を該患者に３時間未満にわたり輸液によって投与する請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
該製薬学的組成物を該患者に毎週１回投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
該製薬学的組成物を該患者に隔週１回投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
該製薬学的組成物を該患者に３週毎に１回投与する請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
該可溶化剤がｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートである請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネートがｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
該水混和性非水性溶剤がアルコールである請求項１７に記載の方法。
【請求項３５】
該溶剤がエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）よりなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項３６】
該溶剤がアミドである請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
該溶剤が２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドよりなる群から選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約９０：１０〜約４０：６０の間である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約７０：３０〜約４５：５５の間である請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
該ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート対該溶剤の重量比が約５０：５０である請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
該可溶化剤がβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルである請求項１７に記載の方法。
【請求項４２】
該β−シクロデキストリンスルホブチルエーテル対該溶剤の重量比が約５０：５０〜約３０：７０の間である請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
フルフェナジンＨＣｌは、薬剤の非経口投与のために使用される水およびその他の一般的なビヒクルに難溶性である。特定の有機溶剤は、フルフェナジンＨＣｌを少なくとも部分的に溶解するかもしれない。しかしその飽和溶解度近くにあるフルフェナジンＨＣｌを含有する水混和性有機溶剤を水性輸液で希釈すると、薬剤は沈殿したりまたは輸液セットの内面に吸着されたりする傾向がある。
【０００２】
フルフェナジンの筋肉内注射のために一般に入手できる調合物は、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度のフルフェナジンＨＣｌ、および保存料としてのパラベンを含有する（アメリカン・ファーマスーティカル・パートナーズ・インコーポレーテッド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｉｎｃ．）＃２８１１０；ＮＤＣ６３３２３−２８１−１０）。この濃度はこの薬剤による癌治療のためには理想的でない。これは多発性骨髄腫およびその他の癌細胞に対する抗癌有効性と関連するＣｍａｘが不適切なためである。例えばフルフェナジンを２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で使用する場合、これは所望のＣｍａｘを達成するために、推奨されるよりも大きな容積を使用することを必要とする。より大きな容積は、それ自体が、およびそれだけで、虚弱な患者に生理学的に顕著な容量過負荷を引き起こすかもしれない。これは、心不整脈またはその他の合併症をもたらすかもしれない血液希釈を避けるようにデザインされた等張注入剤を製造するための濃縮電解質およびデキストロース溶液の必須の存在によって、さらに複雑化する。
【０００３】
界面活性剤によるフルフェナジンＨＣｌの可溶化は、およそ２００ミリモル濃度までの濃度の飽和またはほぼ飽和のフルフェナジンＨＣｌ調合物の希釈を容易にする。しかし多くの界面活性剤は重篤な不都合を有し、場合によってはフルフェナジンと不適合性である。例えばフルフェナジンＨＣｌのクレモフォール／エタノール調合物は輸液で希釈すると沈殿し、さらに組成によっては長期にわたる保存中に繊維状の沈殿が形成する。さらにその他の疎水性薬剤のクレモフォール調合物を投与した際に、患者によっては重篤な過敏性反応の予想外に高い発生が起きることが知られている。研究はクレモフォールＥＬビヒクルが、イヌにおいて静脈内投与に続いて１０分以内にヒスタミン放出および血圧低下またはショックを誘発することを実証した。
【０００４】
さらにフルフェナジンなどの薬剤を含有するポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）輸液バッグおよび静脈内投与セットは、構成要素の可撓性を最大化するために通常、可塑剤としてジエチルヘキシルフタレート（ＤＥＨＰ）を含有する。ＤＥＨＰはＰＶＣ材料と接触する水性輸液および血液製剤中に、ある程度浸出する。動物の慢性高用量（１００ｍｇ／ｋｇを超える）のＤＥＨＰへの曝露は、生育遅滞、肝重量増大、肝障害、精巣萎縮症、催奇形性、および発癌性をはじめとする毒性効果をもたらす。その他の溶剤および界面活性剤の添加は、浸出する可塑剤の量を増大させるかもしれない。したがって従来のＰＶＣ含有機材を使用して市販調合物中でフルフェナジンＨＣｌを投与される患者に、かなりの健康リスクがあるかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、フルフェナジンＨＣｌ（およびその他のフェノチアジン化合物）を含んでなる改善された調合物に対する長期にわたり感じられた必要性があり、調合物は、従来のフルフェナジンＨＣｌ調合物の安定性を増強して、臨床副作用を最小化するようにデザインされる。本発明はこれらの必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、哺乳類における免疫系の疾患、障害または病状の処置において使用するための、フルフェナジンＨＣｌ、その誘導体、およびその他のフェノチアジンの改善された製薬学的組成物を含む。好ましくは、哺乳類はヒトである。本発明の製薬学的組成物はまた、他の箇所でより詳述される特定の調合物に加えて、ビタミンＥの誘導体、シクロデキストリン、またはその他の可溶化剤を含んでもよい。
【０００７】
本発明は、１００ｍＬ未満の注射可能容積の無菌液体中に、所望の抗新生物用量のフルフェナジンＨＣｌ、フルフェナジンの誘導体、またはその他のフェノチアジンを含有する単回使用パッケージを含む。
【０００８】
哺乳類への医薬品送達に適したフルフェナジン、その誘導体、およびその他のフェノチアジンの理想的調合物としては、静脈内、筋肉内、皮下、および病巣内送達をはじめとする非経口送達のためにデザインされた調合物が挙げられる。これらの調合物としては、無菌溶液、分散体、エマルジョン、および無菌粉末が挙げられる。薬剤の最終調合物は、製造および保存のために使用される条件下で、安定していなくてはならない。さらに最終医薬製剤は保護剤を含有して、微生物による汚染を防止しなくてはならない。
【０００９】
本開示は一般的に好まれる薬剤としてフルフェナジンを例示するが、本発明はこの薬剤のみに限定されないことに留意すべきである。むしろ本発明は、フルフェナジン誘導体、さらに免疫系疾患の治療のために有用であることが立証されたその他のフェノチアジンも含むものとする。
【００１０】
本発明は、フルフェナジンＨＣｌの新しい改善された調合物、これらの調合物を製造する方法、これらの調合物を含有するキット、およびをこれらの調合物を使用してそれを必要とする患者を処置する方法を提供する。新しい改善された調合物は、クレモフォール以外の薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含み、それは既存の調合物と比べて改善された長期安定性および低下した有害効果を有すると考えられる。
【００１１】
本発明の一態様では、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でフルフェナジンＨＣｌを送達するための組成物が提供され、それはフルフェナジンＨＣｌと、溶剤と、下記一般構造
Ｒ１ＣＯＯＲ２、Ｒ１ＣＯＮＲ２、およびＲ１ＣＯＲ２、
［式中、Ｒ１は疎水性Ｃ３〜Ｃ５０アルカン、アルケンまたはアルキンであり、Ｒ２は親水性部分である］
を有する可溶化剤から選択される、薬学的に許容可能で水混和性の可溶化剤とを含んでなる。可溶化剤は約６未満のｐＫａを有さないように選択される。場合により可溶化剤は約７未満、より好ましくは約８以上のｐＫａを有さない。いかなる酸性水素も含有しないように可溶化剤をデザインすることで、アニオン性部分によって触媒されるフルフェナジンＨＣｌの潜在的不安定化を低下させてもよい。水を添加すると可溶化剤はミセルを形成し、その中でフルフェナジンＨＣｌは水溶液に可溶化する。
【００１２】
可溶化剤は好ましくは、親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）でエステル化された親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）から誘導されるエステル（Ｒ１ＣＯＯＲ２）であってもよい。親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）の例としては、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、およびｄ−α−トコフェリル酸スクシネートなどの長鎖カルボン酸が挙げられる。親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：ＰＥＧ３００、４００、および１０００などの多価アルコールが挙げられる。好ましい実施態様では、可溶化剤は水混和性ビタミンＥ誘導体であり、最も好ましくはｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）である。
【００１３】
組成物中の溶剤は、フルフェナジンＨＣｌ（またはその誘導体またはその他のフェノチアジン）および可溶化剤の双方を溶解し得る、薬学的に許容可能な水混和性有機溶剤であるべきである。適切な溶剤の例としては、エタノール、プロピレングリコールおよびベンジルアルコールなどのアルコールと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの多価アルコール；及び２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドとが包含される。
【００１４】
組成物中のフルフェナジンＨＣｌ濃度は、好ましくは約５〜２０ｍｇ／ｇ、より好ましくは約８〜１５ｍｇ／ｇ、そしてより好ましくは約１０〜１３ｍｇ／ｇの範囲であり得る。
【００１５】
組成物中の可溶化剤濃度は、好ましくは約４０〜約９０％ｗ／ｗ、より好ましくは４５〜約７５％ｗ／ｗ、最も好ましくは約５０〜約６０％ｗ／ｗの範囲であり得る。
【００１６】
可溶化剤と溶剤との重量比は、好ましくは約９０：１０〜約４０：５０の間、より好ましくは約７０：３０〜約４５：５５の間、最も好ましくは約５０：５０であり得る。
【００１７】
例えばフルフェナジンＨＣｌなどの薬剤対可溶化剤の重量比は、好ましくは約１：１０〜約１：１００の間、より好ましくは約１：２０〜約１：８０、最も好ましくは約１：３０〜約１：７０の間であり得る。
【００１８】
好ましい実施態様では、組成物は、組成物がその結果としてｐＨ約３〜５の間であるような割合で、組成物に添加された酸性化剤をさらに含んでなる。酸性化剤は有機酸であってもよい。有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、および酢酸が挙げられる。酸性化剤はまた、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸などの無機酸であってもよい。
【００１９】
組成物は、生理食塩水またはその他の非経口投与または静脈内注射用輸液を添加して、水溶液中で希釈してもよい。
【００２０】
別の本発明の実施態様では、次のようにして作成された組成物が提供される。ここで詳細に述べられるようにして、フルフェナジンＨＣｌと薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤とを合わせる。
【００２１】
本発明の別の態様では、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でフルフェナジンＨＣｌを送達するための医薬製剤が提供され、それは水と、フルフェナジンＨＣｌおよびミセルを形成する薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなるミセルとを含んでなり、可溶化剤については他の箇所でより詳細に述べられる。
【００２２】
組成物および医薬製剤双方の中に含有される可溶化剤は、水溶液中にミセルを形成できる両親媒性エステル（Ｒ１ＣＯＯＲ２）、両親媒性アミド（Ｒ１ＣＯＮＲ２）または両親媒性ケトン（Ｒ１ＣＯＲ２）である。可溶化剤の疎水性尾部（Ｒ１）は親油性フルフェナジンＨＣｌと共に凝集する一方、可溶化剤の親水性頭部（Ｒ２）は水中で自己会合する。このようにしてフルフェナジンＨＣｌは、水溶液中のミセルの疎水性尾部と会合することで可溶化する。
【００２３】
組成物中のまたは医薬製剤中のフルフェナジンＨＣｌ対可溶化剤の重量比は、好ましくは約１：１０〜１：１００、より好ましくは約１：２０〜１：８０、最も好ましくは約１：３０〜１：７０の間であり得る。
【００２４】
医薬製剤または組成物は場合により、組成物の安定性を増強するのに十分な量で組成物に添加された賦形剤をさらに含んでもよい。賦形剤の例としては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、およびヒドロキシ置換α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどの変性非晶質シクロデキストリンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２５】
したがって他の箇所でより詳細に述べられるように、フルフェナジンＨＣｌ、その誘導体またはその他のフェノチアジン、溶剤、および薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなる原液組成物を準備するステップを含んでなる、医薬製剤を製造する方法もまた提供される。
【００２６】
上述の医薬製剤および組成物の多くの利点の１つは、フルフェナジンＨＣｌ、その誘導体またはその他のフェノチアジンのための非イオン性両親媒性可溶化剤の使用である。クレモフォール調合物中の遊離カルボン酸アニオンによって、例えばフルフェナジンＨＣｌの不安定化が起きることが以前に述べられている。エステル、アミドまたはケトンの使用は、この不安定化を低下させる。組成物中のフルフェナジンＨＣｌを安定化することにより、医薬製剤の効力または医薬品活性を増強しながら、組成物の貯蔵寿命を延長することができる。
【００２７】
本発明の医薬製剤の別の利点は、可溶化剤によって形成されたミセル内にフルフェナジンＨＣｌが捕捉されることである。その結果、輸液期間中のフルフェナジンＨＣｌに対する光誘発性損傷が低下するかもしれない。
【００２８】
本医薬製剤のさらに別の利点は、水溶液がフルフェナジンＨＣｌ−運搬ミセルを含有し、それは物理的および化学的な安定を維持することである。調合物は、未溶解薬剤または可溶化剤の沈殿に由来する付随する過度の毒性なしに血管内に投与することができる。
【００２９】
本発明のさらに別の態様では、哺乳類に生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でフルフェナジンＨＣｌを送達するための医薬製剤を含有するキットが提供され、哺乳類は好ましくはヒトである。医薬製剤は、水と、フルフェナジンＨＣｌおよびミセルを形成する薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなるミセルとを含んでなる。可溶化剤については、他の箇所でより詳細に述べられる。
【００３０】
本発明のさらに別の態様では、フルフェナジンＨＣｌをそれを必要とする宿主に投与する方法が提供される。宿主は哺乳類であり、哺乳類は好ましくはヒトである。
【００３１】
本発明の一実施態様では、方法は、水と、フルフェナジンＨＣｌおよびミセルを形成する薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなるミセルと、可溶化剤とを含んでなる医薬製剤を準備するステップを含んでなり、可溶化剤については他の箇所で記載される。医薬製剤は、それを必要とする宿主に治療的有効量で投与される。宿主は哺乳類であり、哺乳類は好ましくはヒトである。
【００３２】
ここで詳述されるようにして調合されるフルフェナジンＨＣｌを使用して治療してもよい好ましい適応症としては、望ましくないまたは無制御な細胞増殖を伴うものが挙げられる。このような適応症としては、再狭窄（例えば冠動脈、頚動脈、および脳病変）、良性腫瘍、原発腫瘍および腫瘍転移などの様々なタイプの癌、内皮細胞の異常刺激（アテローム性動脈硬化）、外科手術に起因する体組織の侵襲、異常創傷治癒、異常血管新生、組織の線維症を生じる疾患、反復動作障害、高度に血管化していない組織の障害、および臓器組織移植に関連した増殖反応が挙げられる。多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、またはその他のＢ細胞リンパ腫をはじめとするが、これに限定されるものではない悪性疾患の治療が、本発明で特に考察される。
【００３３】
別の実施態様では、方法は、ここに列挙する疾患のいずれか１つを有するヒトに、フルフェナジンＨＣｌ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート）、および溶剤を含有する医薬製剤を投与するステップを含んでなる。この実施態様に従って、フルフェナジンＨＣｌは、エタノールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの溶剤中のビタミンＥ−ＴＰＧＳを使用して可溶化され、均質組成物を形成する。ビタミンＥ−ＴＰＧＳの具体的な非限定的例は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ１０００（ＰＥＧ１０００とエステル化したｄ−α−トコフェロールスクシネート）である。
【００３４】
また本発明の実施態様に従って、医薬製剤は、調合物が結果として約３〜５の間のｐＨを有する量で調合物に添加される、酸性化剤をさらに含んでなってもよい。酸性化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、および酢酸をはじめとするが、これに限定されるものではない有機酸であってもよい。酸性化剤はまた、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸をはじめとするが、これに限定されるものではない無機酸であってもよい。調合物に添加される酸の量は、調合物のｐＨを好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ６の間、より好ましくは約ｐＨ３．５〜約ｐＨ５の間、最も好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ４の間に調節するのに十分であることができる。
【００３５】
医薬製剤は場合により、組成物の安定性を増強し、生成物を溶液中に保ち、または本発明の組成物の投与に関連した副作用を防止するのに十分な量で、組成物に添加された賦形剤をさらに含んでもよい。賦形剤の例としては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、およびヒドロキシ置換α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどの変性晶質シクロデキストリンが挙げられるが、これに限定されるものではない。ヤンセン・ファーマスーティカル（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からのエンカプシン（Ｅｎｃａｐｓｉｎ）（商標）またはサイデックス（ＣｙＤｅｘ）からのカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）などのシクロデキストリンをこの目的のために使用してもよい。
【００３６】
特定の実施態様では、方法は、患者に体重１ｋｇあたり０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇあたり２〜８ｍｇ／ｋｇの用量で、フルフェナジンＨＣｌおよびビタミンＥ−ＴＰＧＳを含んでなる医薬製剤を投与するステップを含んでなる。投与は好ましくは２週間毎、およびより好ましくは４週間毎、または年に数回反復してもよい。
【００３７】
場合によりアレルギー反応などのあらゆる潜在的なアナフィラキシー性または過敏感反応、および／または本発明の医薬製剤の投与に関連したあらゆる疼痛を低下させるために、減感剤もまた患者に投与してもよい。適切な減感剤の例としては、ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミンなど）、およびＨ−２受容体遮断剤（シメチジンまたはラニチジンなど）が挙げられるが、これに限定されるものではない。減感剤は好ましくは、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されたフルフェナジンＨＣｌでの治療に先だって、患者に投与される。
【００３８】
また場合によりビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌで治療される患者に、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）をはじめとするが、これに限定されるものではないサイトカインを（例えば毎日の皮下注射によって）投与してもよい。サイトカインは好ましくは、フルフェナジンＨＣｌと同時に使用される抗新生物薬剤の骨髄抑制性効果を改善するため、または骨髄毒性からの回復を早めるために、フルフェナジンＨＣｌでの治療に続いて約２４時間投与される。
【００３９】
多種多様な抗悪性腫瘍薬は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌと、治療的な相加または相乗効果を有するかもしれない。このような抗悪性腫瘍薬は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌと相加的にまたは相乗的に組み合わさって、望ましくない良性病状または腫瘍生育をもたらす不適切な細胞生育などの望ましくない細胞生育を阻害する、過形成阻害剤であってもよい。このような抗悪性腫瘍薬の例としては、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００４０】
一般に投薬量に関しては、薬剤の単回静脈内用量が数分にわたる大量瞬時投与輸液として哺乳類に投与されなくてはならない。代案としては分、時間、日、または週単位の時間的隔たりがある大量瞬時投与輸液として投与される、複数静脈内用量における使用のために調合物をデザインできる。さらに代案としては、典型的に１〜３日間にわたる緩慢な長期輸液、または複数の短期の毎日の輸液を投薬できるように調合物をデザインできる。隔日投与、または数日、数週間、または数ヶ月に１回の投与もまた考察される。
【００４１】
無菌の注射可能な溶液は、適切な溶剤中の必要量の薬剤と、必要に応じて様々なその他の成分とを混ぜて調製される。最終調合に続いて濾過などの滅菌手順を使用してもよい。典型的に分散体は薬剤を無菌のビヒクルに混ぜて作られ、場合によってはミセル物質、シクロデキストリン錯体、またはリポソーム物質を含む調合物中に薬剤を提供することが、有用かもしれない。
【００４２】
薬剤の最終調合物に含まれる構成要素に関わりなく、最終組成物は無菌でなくてはならず、中空針などの注射器具を容易に通過できなくてはならない。多様な溶剤および／または賦形剤を使用して、最終組成物の適切な粘度を達成し維持してもよい。微生物生育の防止または阻害は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベンなどの１つもしくはそれ以上の抗菌剤の添加を通じて達成されてもよい。張性を変更する薬剤を含めて、哺乳類への注入薬剤容積が血漿電解質濃度の不均衡をもたらさないことを確実にすることもまた好ましいかもしれない。当業者に知られている糖または塩などの薬剤を含めて、最終組成物の適切な張性を達成してもよい。
【００４３】
フルフェナジンはわずかに水溶性である。したがってこの化合物の好ましい調合は、脂質小胞またはリポソーム、またはミセル、またはシクロデキストリン錯体の上に、またはその中に、またはそれによって、フルフェナジンを封入し、取り囲み、または閉じ込めるステップを含んでなる。
【００４４】
リポソームは、癌患者への薬剤投与のための調合物として成功裏に使用されている。それらは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびシスプラチナム錯体などの抗癌剤の送達において臨床的に有用であることが示されている（フォーシーン（Ｆｏｒｓｓｅｎ）ら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５２：３２５５〜６１頁、１９９２年、；ペレツ・ソレル（Ｐｅｒｅｚ−Ｓｏｌｅｒ）ら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５０：４２６０〜６頁、１９９０年；およびコカー（Ｋｈｏｋｈａｒ）ら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４：３２５〜９頁、１９９１年）。同様にミセルもまた薬物投与を患者に送達するのに使用されており（ブローデン（Ｂｒｏｄｅｎ）ら著、１９８２年、Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｕｅｃ．１９：２６７〜８４頁）、ミセルは薬剤キャリアとして、また癌薬物療法（ファン（Ｆｕｎｇ）ら著、Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ａｒｔｉｆ．Ｃｅｌｌｓ．Ａｒｔｉｆ．Ｏｒｇａｎｓ  １６：４３９頁以下参照、１９８８年；ヨコヤマ（Ｙｏｋｏｙａｍａ）ら著、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：３２２９〜３６頁、１９９１年）をはじめとする、標的を定めた薬物送達（レーシック（Ｌａｓｉｃ）ら著、Ｎａｔｕｒｅ  ３３５：２７９〜８０頁、１９９２年；シュペルサクソ（Ｓｕｐｅｒｓａｘｏ）ら著、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．８：１２８０〜１２９１頁、１９９１年）のために使用されている。
【００４５】
フルフェナジン、その誘導体またはその他のフェノチアジンを含有するリポソームおよび／またはミセル調合物は、当業者が利用できる方法を使用して合成さでき、次にこれもまた当業者には明白な経路によって癌患者に投与できる。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、その他の疾患に加えて、異常Ｂ細胞または形質細胞増殖に関連した疾患を処置するためにフルフェナジンＨＣｌを使用するための組成物、キット、および方法を提供する。特にビタミン誘導体またはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌを動物、好ましくはヒトに投与する方法が提供される。本発明に従ってクレモフォール以外の可溶化剤を含有するビヒクル内のフルフェナジンＨＣｌを患者に投与することは、界面活性剤に関連した有害効果を回避し、安定性および低下した輸液容積に関して利益を与えるかもしれない。
【００４７】
セロトニンとセロトニン受容体との相互作用の阻害について述べる組成物および方法は、米国特許出願公開第２００３／０１００５７０号明細書で開示される。さらに免疫応答を調節するためのフルフェナジンおよびその誘導体の使用については、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５９５号明細書で述べられる。
【００４８】
ここでの用法では、次の各用語は、このセクションでそれに伴う意味を有する。
【００４９】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、ここでの用法では、物品の１つの、または１つを超える（すなわち少なくとも１つの）分法的対象を指す。一例として「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【００５０】
本発明の組成物
本発明では、フルフェナジンＨＣｌ、その誘導体またはその他のフェノチアジンを哺乳類、好ましくはヒトに、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するために使用される組成物が提供される。本願明細書全体を通じて、本発明の調合物中のモデル化合物としてフルフェナジンＨＣｌが開示されるが、ここで開示される調合物は、その他のフェノチアジンおよびフルフェナジンの誘導体にも等しく応用可能であるので、本発明はこの化合物それ自体にどのようにも限定されないものとし、開示されたこれらの化合物の適応症についても同様である。
【００５１】
本発明の一実施態様では、組成物は、フルフェナジンＨＣｌ、溶剤、および薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなる。可溶化剤は、一般構造
Ｒ１ＣＯＯＲ２、Ｒ１ＣＯＮＲ２、およびＲ１ＣＯＲ２、
［式中、Ｒ１は疎水性Ｃ３〜Ｃ５０アルカン、アルケンまたはアルキンであり、Ｒ２は親水性部分である］
を有する可溶化剤よりなる群から選択され、可溶化剤は約６未満のｐＫａを有さないように選択される。水を添加すると可溶化剤はミセルを形成し、その中でフルフェナジンＨＣｌが水溶液に可溶化する。
【００５２】
フルフェナジンＨＣｌを含んでなる組成物は、ミセルを形成してフルフェナジンＨＣｌを水溶液に可溶化する非イオン性両親媒性可溶化剤と、フルフェナジンＨＣｌを溶解して、可溶化剤を組成物中に分散して均質組成物を形成できる溶剤との組み合わせに基づいて調合される。
【００５３】
水、生理食塩水、またはその他の輸液などの水溶液を組成物に添加して、組成物を含んでなる医薬製剤が形成できる。水溶液を添加すると、可溶化剤の疎水性尾部はフルフェナジンＨＣｌと凝集してミセル内にフルフェナジンＨＣｌを捕捉し、それによってフルフェナジンＨＣｌを得られた医薬製剤中に可溶化し安定化する。
【００５４】
組成物中では、可溶化剤はｐＫａが約６未満のエステル、アミドまたはケトンである。その結果、可溶化剤は水溶液中でｐＨ６未満では本質的に非イオン性である。場合により可溶化剤は、可溶化剤が約７未満のｐＫａ、より好ましくは約８以上のｐＫａを有さないように選択される。可溶化剤の非イオン性を保つことは、カルボキシレートなどのアニオンによって触媒されるフルフェナジンＨＣｌの不安定化を防止すると考えられる。本発明は、組成物中の可溶化剤として両親媒性エステルを用いる。したがってカルボン酸アニオンが触媒するフルフェナジンＨＣｌの分解は最小化され、それによって薬剤の安定性と長期貯蔵寿命が増強されるかもしれない。
【００５５】
可溶化剤Ｒ１ＣＯＯＲ２は、好ましくは親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）とエステル化する親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）から誘導されるエステルであってもよい。親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）の例としては、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、およびｄ−α−トコフェリル酸スクシネートなどの長鎖カルボン酸が挙げられる。親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：ＰＥＧ３００、４００、および１０００などの多価アルコールが挙げられる。好ましい実施態様では、可溶化剤は水混和性ビタミンＥ誘導体であり、最も好ましくはｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）である。
【００５６】
フルフェナジンＨＣｌを含んでなる組成物中の溶剤は、好ましくはフルフェナジンＨＣｌと可溶化剤の双方を溶解できる薬学的に許容可能な水混和性非水性溶剤である。本発明の文脈で、これらの溶剤には医薬品用途のために一般に許容可能な溶剤が含まれるものとし、すなわちそれらは実質的に水混和性であり、実質的に非水性である。好ましくはこれらの溶剤は、管材料がフタル酸エステル系可塑剤を含有する医療機材と共に使用される場合に、フタル酸エステル系可塑剤の浸出を引き起こさない。本発明で使用してもよい好ましい薬学的に許容可能な水混和性非水性溶剤の例としては、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）と、プロピレングリコールと、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００）と、酢酸エチルと、ジメチルスルホキシドと、ジメチルアセトアミドと、ベンジルアルコールと、２−ピロリドンと、安息香酸ベンジルと、Ｃ２〜６アルカノールと、２−エトキシエタノールと、２−エトキシ酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、エチレングリコールジエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテルなどのアルキルエステルと、（ｓ）−（−）−乳酸エチルと、アセトンと、グリセロールと、メチルエチルケトンまたはジメチルスルホンなどのアルキルケトンと、テトラヒドロフランと、カプロラクタムなどの環式アルキルアミドと、デシルメチルスルホキシドと、オレイン酸と、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドなどの芳香族アミンと、または１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンとが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００５７】
最も好ましい薬学的に許容可能な水混和性非水性溶剤の例としては、エタノール、プロピレングリコール、およびベンジルアルコールなどのアルコールと、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００など）などの多価アルコールと、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ピロリドン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミドが挙げられる。さらにトリアセチンは、薬学的に許容可能な水混和性非水性溶剤としても使用されてもよく、ならびに特定状況では可溶化剤としても機能する。
【００５８】
本発明で使用するのに適した医薬品等級フルフェナジンＨＣｌは、イリノイ州ショームバーグのアメリカン・ファーマスーティカル・パートナーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ（Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ，ＩＬ））をはじめとする多様な供給元から得てもよい。本発明の文脈で、フルフェナジンＨＣｌは、本来のフルフェナジンＨＣｌ、およびフルフェナジンＨＣｌ誘導体、類似体、代謝産物、およびそのプロドラッグを含むことが意図される。医薬品等級フルフェナジンデカノエートは、オハイオ州ベッドフォードのベッドフォード・ラブズ（Ｂｅｄｆｏｒｄ  Ｌａｂｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＯＨ））から得てもよい。ここでフルフェナジンは、技術分野でプロリキシン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）（商標）およびペリミチル（Ｐｅｒｍｉｔｉｌ）（商標）の名称でも知られていることにも留意されたい。
【００５９】
本発明の組成物は、フルフェナジンＨＣｌ、薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤、溶剤、およびその他の賦形剤をそれぞれ異なる量で含有してもよい。好ましい実施態様では、組成物は、約５〜５０ｍｇ／ｇ、より好ましくは約８〜３５ｍｇ／ｇ、最も好ましくは約１０〜１５ｍｇ／ｇの範囲の量でフルフェナジンＨＣｌを含んでなる。
【００６０】
別の好ましい実施態様では、組成物は、約４０〜約９０％ｗ／ｗ、より好ましくは約４５〜約７５％ｗ／ｗ、最も好ましくは約５０〜約６０％ｗ／ｗの範囲の量の可溶化剤を含んでなる。
【００６１】
さらに別の好ましい実施態様では、可溶化剤対溶剤の重量比は、約９０：１０〜約４０：５０の間、より好ましくは約７０：３０〜約４５：５５の間、最も好ましくは約５０：５０であり得る。
【００６２】
さらに別の好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌ対可溶化剤の重量比は、約１：５〜約１：１００の間、より好ましくは約１：１０〜約１：８０、最も好ましくは約１：１５〜約１：７０の間であり得る。
【００６３】
さらに別の好ましい実施態様では、組成物は、組成物が結果として約３〜５の間のｐＨを有するような割合で組成物に添加された、酸性化剤をさらに含んでなる。酸性化剤を組成物に添加することは、可溶化剤のカルボニル結合への結合をさらに安定化する役割を果たし、カルボニルアニオンが触媒するフルフェナジンＨＣｌの分解を防止する。
【００６４】
場合により可溶化剤は、約６または７未満のｐＫａ、より好ましくは約８以上のｐＫａを有さない。生理学的条件下でプロトン供与体を含まない可溶化剤をデザインすることで、アニオン性部分が触媒するフルフェナジンＨＣｌの潜在的な不安定化が低下するかもしれない。
【００６５】
酸性化剤は、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、および酢酸をはじめとするが、これに限定されるものではない有機酸であってもよい。酸性化剤はまた、塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸をはじめとするが、これに限定されるものではない無機酸であってもよい。組成物に添加される酸の量は、組成物のｐＨを好ましくは約ｐＨ３〜６の間に調節するのに十分であり得る。
【００６６】
医薬製剤または組成物は、場合により組成物の安定性を増強し、生成物を溶液中に保ち、または発明の組成物の投与に関連した副作用を防止するのに十分な量で組成物に添加された賦形剤をさらに含んでもよい。賦形剤の例としては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンと、ヒドロキシ置換α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどの変性非晶質シクロデキストリン、ヤンセン・ファーマスーティカル（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）からのエンカプシン（Ｅｎｃａｐｓｉｎ）（商標）などのシクロデキストリン、サイデックス（ＣｙＤｅｘ）からのカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）（ｗｗｗ．ｃｙｃｌｅｘｉｎｃ．ｃｏｍ／ｃａｐｔｉｓｏｌ．ｈｔｍｌ）などのβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられるが、これに限定されるものではない。代案としては、組成物はまた、生理食塩水またはその他の輸液を添加することで水溶液に希釈して、非経口投与または静脈内注射のための医薬製剤を形成してもよい。
【００６７】
本発明の医薬製剤
本発明では、フルフェナジンＨＣｌを哺乳類、好ましくはヒトに生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するための医薬製剤もまた提供される。このような調合物は、水と、フルフェナジンＨＣｌおよびミセルを形成する薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなるミセルと、
一般構造、
Ｒ１ＣＯＯＲ２、Ｒ１ＣＯＮＲ２、およびＲ１ＣＯＲ２、
［式中Ｒ１は疎水性Ｃ３〜Ｃ５０アルカン、アルケンまたはアルキンであり、Ｒ２は親水性部分である］
を有する可溶化剤よりなる群から選択される可溶化剤とを含んでなり、可溶化剤は約６未満のｐＫａを有さないように選択される。
【００６８】
医薬製剤は、フルフェナジンＨＣｌを哺乳類に生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で好ましくは非経口的投与で送達するために使用されることができる。非経口投与は、多発性骨髄腫をはじめとする全身性悪性腫瘍のための治療法としてのフルフェナジンＨＣｌのための好ましいアプローチである。本発明の調合物は、沈殿を引き起こすことなく、水溶液中でミセルを形成してフルフェナジンＨＣｌを可溶化し、薬剤を身体の静脈循環に送達する非イオン性エステル可溶化剤を含有する。
【００６９】
一般にミセルは、有機材料をそれらの疎水性内部に組み入れて、さもなくば不溶性の有機材料を可溶化できる。医薬製剤中のミセルは会合コロイドであり、それは構造の外側から内側に向けて低下する水溶性領域を示す。ミセルは疎水性および親水性双方の部分がある、両親媒性分子によって形成される。本発明では、可溶化剤は疎水性尾部（Ｒ１）および親水性頭部（Ｒ２）がある両親媒性エステルである。可溶化剤の疎水性尾部は親油性フルフェナジンＨＣｌと凝集してミセル内部を形成するのに対し、可溶化剤の親水性頭部（Ｒ２）はその他の親水性頭部と自己会合して、ミセル外の水の方に向く。このようにして水溶液中では実質的に不溶性のフルフェナジンＨＣｌは、ミセル形成によって可溶化する。
【００７０】
ミセルは、好ましくはミセルの頭部群領域が溶質の濃縮水溶液と類似するように、非イオン性であってもよい。例えば糖またはＰＥＧなどの非イオン性頭部群は、水溶液によって水和されてミセルを可溶化する。例えば長い炭化水素鎖などの非イオン性尾部群は、ファンデルワールス相互作用を通じて親油性薬剤と凝集し、その伸展長さを変化させ、その炭化水素鎖を圧縮しまたは引き伸ばすことで、一連の領域を占める。
【００７１】
可溶化剤（Ｒ１ＣＯＯＲ２）は、好ましくは親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）とエステル化される親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）から誘導されるエステルであってもよい。親油性酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）の例としては、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、およびｄ−α−トコフェリル酸スクシネートなどの長鎖カルボン酸が挙げられる。親水性アルコール（Ｒ２ＯＨ）の例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）：ＰＥＧ３００、４００、および１０００などの多価アルコールが挙げられる。好ましい実施態様では、可溶化剤は水混和性ビタミンＥ誘導体であり、最も好ましくはｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）である。
【００７２】
ＴＰＧＳは、ポリエチレングリコールによるｄ−α−トコフェロールスクシネートの酸性団のエステル化によって、ビタミンＥから誘導される。特にイーストマン・ケミカル・カンパニー）（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販されるＰＥＧ１０００でエステル化されたＴＰＧＳ  １０００は、およそ２０％ｗ／ｗまで水溶性であり、加熱滅菌条件下で安定している。さらにＴＰＧＳ  １０００の粘度は２０％ｗ／ｗ未満の濃度において一定で低いようであり、非経口投与で使用される医薬製剤に望ましい特質である。
【００７３】
ｄ−またはｄ−α−トコフェロールから誘導されるその他の水混和性両親媒性可溶化剤もまた使用してもよい。例えばｄ−またはｄ−α−トコフェロールは、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、およびマレイン酸などの水溶性脂肪族ジカルボン酸によってエステル化されて塩を形成してもよく、次にそれはＰＥＧなどの親水性物質でさらにエステル化されて、水混和性両親媒性可溶化剤を生じる。
【００７４】
さらに別の好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌ対可溶化剤の重量比は、約１：５〜１：１００、より好ましくは約１：１０〜１：８０、最も好ましくは約１：１５〜１：７０の間であり得る。
【００７５】
医薬製剤は、フルフェナジンＨＣｌを好ましくは非経口または静脈内投与によって、哺乳類、好ましくはヒトに生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するために使用できる。フルフェナジンＨＣｌ−運搬ミセルを含有する水性調合物は、物理的および化学的に安定を保つので、この調合物は未溶解薬剤または可溶化剤沈殿からの過度の毒性なしに血管内に投与でき、その薬理学的効力をなおも維持する。さらにこの調合物中で、フルフェナジンＨＣｌは可溶化剤によって形成されるミセル内に捕捉され、したがって輸液期間中のフルフェナジンＨＣｌへの光誘発性損傷が低下するかもしれない。
【００７６】
特定の実施態様では、フルフェナジンＨＣｌ調合物は、ビタミンＥ、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート）の誘導体を含んでなる。さらに本調合物は、エタノールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのフルフェナジンＨＣｌを溶解し、ビタミンＥ−ＴＰＧＳを分散して均質組成物を形成できる溶剤を含有する。
【００７７】
水を添加すると、ビタミンＥ−ＴＰＧＳはミセルを形成し、その中でフルフェナジンＨＣｌが水溶液に可溶化すると考えられる。投与、例えば静脈内（Ｉ．Ｖ．）輸液に先だって、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌ（商標）を水、生理食塩水、またはその他の輸液で分散させまたは希釈できる。水溶液を添加すると、ビタミンＥ−ＴＰＧＳの疎水性尾部（ビタミンＥ部分）はフルフェナジンＨＣｌと凝集してフルフェナジンＨＣｌをミセル内に捕捉し、それによってフルフェナジンＨＣｌを得られる医薬製剤中で可溶化し安定化する。
【００７８】
ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌは、フルフェナジンＨＣｌを哺乳類、好ましくはヒトに生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するために使用できる。送達は、好ましくは非経口または静脈内投与による。フルフェナジンＨＣｌ−運搬Ｅ−ＴＰＧＳミセルを含有する水性調合物は、物理的および化学的に安定を保つので、この調合物は未溶解薬剤または可溶化剤沈殿からの過度の毒性なしに血管内に投与でき、その薬理学的効力をなおも維持する。さらにこの調合物中で、フルフェナジンＨＣｌはビタミンＥ−ＴＰＧＳによって形成されるミセル内に捕捉され、したがって輸液期間中のフルフェナジンＨＣｌへの光誘発性損傷が低下するかもしれない。
【００７９】
さらにビタミンＥ−ＴＰＧＳは水溶液中でｐＨ６未満では本質的に非イオン性である。可溶化剤の非イオン性を保つことは、カルボキシレートなどのアニオンによって触媒されるフルフェナジンＨＣｌの不安定化を防止すると考えられる。対照的に５０：５０エタノール：クレモフォールを有する市販のフルフェナジンＨＣｌ調合物は、調合物中でイオン化して、フルフェナジンＨＣｌの分解に寄与するかもしれないカルボキシレート部分を含有する。したがって組成物中の可溶化剤として両親媒性エステルを用いることで、カルボン酸アニオンが触媒するフルフェナジンＨＣｌの分解は最小化され、それによって薬剤の安定性と長期貯蔵寿命が増強されるかもしれない。
【００８０】
製薬学的組成物を製造する方法
本発明はまた、本発明の製薬学的組成物を製造する方法を提供する。一実施態様では製薬学的組成物はフルフェナジンＨＣｌを提供して、それを薬学的に許容可能な水混和性溶剤および薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤と合わせることで製造される。可溶化剤については他の箇所で記載される。
【００８１】
実施態様の１つのバリエーションでは、中程度の撹拌で、フルフェナジンＨＣｌを少量の薬学的に許容可能な水混和性溶剤に溶解することで、製薬学的組成物が調製される。次に溶剤に溶解された可溶化剤およびその他の組成物構成要素を使用して必要な容積の製薬学的組成物が作られ、次にそれは完全に混合される。
【００８２】
製薬学的組成物が少なくとも１つの賦形剤をさらに含んでなる場合、賦形剤、例えばヒドロキシプロピルシクロデキストリンもまた、薬学的に許容可能な水混和性溶剤のアリコート中に溶解される。次にこの溶液は、ここで述べられるように、フルフェナジンＨＣｌおよび可溶化剤の予混溶液と合わせる。あらゆる残りの容積は溶剤を用いて満たす。
【００８３】
製薬学的組成物が酸性化剤をさらに含んでなる場合、酸性化剤はここで述べられるように、フルフェナジンＨＣｌおよび可溶化剤の混溶液に添加され、中程度の撹拌で混合される。酸性化剤の例としてはアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、ギ酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マレイン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、ジアトリゾ酸、および酢酸などの有機酸、および塩酸、硫酸、リン酸、および硝酸などの無機酸が挙げられる。添加される酸性化剤の量は、輸液、例えば生理食塩水による製薬学的組成物の希釈後に、最終調合物のｐＨを所望の範囲に調節するのに十分である。
【００８４】
別の実施態様では、製薬学的組成物は、他の箇所で述べられるように、フルフェナジンＨＣｌ、溶剤、および薬学的に許容可能な水混和性可溶化剤を含んでなる組成物を提供して製造される。次に組成物は水溶液と合わせられ、そこでは水溶液を添加すると、可溶化剤がミセルを形成し、その中でフルフェナジンＨＣｌは水溶液に可溶化する。
【００８５】
フルフェナジンＨＣｌを生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するための医薬製剤を含有するキットもまた提供され、そこではキットはここで述べられるような組成物の構成要素を含有し、キットを使用するための取扱説明書もまたを提供される。
【００８６】
本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物を投与する方法
本発明は、フルフェナジンＨＣｌを哺乳類、好ましくはヒトに投与する方法をさらに含む。方法は本発明の製薬学的組成物を提供するステップと、組成物を治療的有効量で哺乳類に投与するステップとを含んでなる。
【００８７】
本発明の医薬製剤は、あらゆる医学的に適切な様式で、好ましくは非経口で、より好ましくは静脈内に哺乳類に投与される。医薬製剤は、組成物を滅菌水、生理食塩水、Ｄ５Ｗ、リンゲル液またはその他の同等の輸液で希釈して、投与のために調製される。製薬学的組成物の希釈度は、好ましくは希釈溶液に対して組成物が約５：１〜約１：１０ｖ／ｖの範囲である。希釈の程度は、臨床医が採用する特定の治療スキームに従って調節されてもよい。この文脈におけるｖ／ｖの比率は、輸液での希釈前の組成物容積と、輸液での希釈に続く医薬製剤の全容積との比率を指す。さらに製薬学的組成物は、哺乳類に大量瞬時投与注射として投与されてもよい。
【００８８】
フルフェナジンＨＣｌなどの治療薬を投与する場合、高度に安定した調合物が望ましい。調合物の化学安定性は、一般に調合物中の特定の作用薬の化学分解量を指す。医薬製剤の化学安定性は、その製剤中の活性医薬成分の化学分解量に左右される。一般に液体非経口製品などの医薬品製剤の安定性分析は、５０℃のオーブン内などの加速温度条件下で実施されてもよい。許容可能な安定性は、材料が臨床使用に良好に受け入れられるのに十分な化学安定性を意味すると当業者によって良く理解されており、その定義がここで使用される。好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌの４週間にわたる５０℃のオーブン内での化学安定性は約８５％を超える。より好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌの４週間にわたる５０℃のオーブン内での化学安定性約９０％を超える。さらになお好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌの４週間にわたる５０℃のオーブン内での化学安定性は約９３％を超える。最も好ましい実施態様では、フルフェナジンＨＣｌの４週間にわたる５０℃のオーブン内での化学安定性は約９６％を超える。実施例セクションでより詳細に述べられるように、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌの４週間にわたる５０℃のオーブン内での化学安定性は９５％を超える（表２および５）。さらに５０：５０のエタノール：ビタミンＥ−ＴＰＧＳ中の１２．５ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌ、またはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）中の７５ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌは、生理食塩水での希釈の２４時間以内に沈殿を引き起こさなかった（表３および６）。
【００８９】
ここで述べられるようなフルフェナジンＨＣｌ調合物は、様々な投与経路を通じてフルフェナジンＨＣｌを生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で送達するために使用される。例えば調合物は、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、局所送達（例えばカテーテルまたはステントによって）、またはくも膜下腔内で投与されても、またはその他の治療薬と同時投与されてもよい。
【００９０】
非経口投与は、全身性悪性腫瘍の治療法としてのフルフェナジンＨＣｌのために好ましいアプローチである。不運なことに、エタノールおよびポリオキシエチル化ヒマシ油（ドイツ国のＢＡＳＦからのクレモフォール  ＲＴＭ）の組み合わせに基づく、目下利用できるフルフェナジンＨＣｌ調合物は、輸液に添加すると沈殿する。クレモフォールは一連の臨床副作用に関連しており、治療を受ける個人を脱感作をための高度な前投薬が余儀なくされる。水溶液中でミセルを形成するビタミンＥ−ＴＰＧＳなどの非イオン性エステル可溶化剤中で調合されたフルフェナジンＨＣｌは、沈殿を誘発することなくフルフェナジンＨＣｌを可溶化し、クレモフォールに関連した臨床副作用なしに組成物の哺乳類への投与を提供するようにデザインされる。
【００９１】
フルフェナジン−ＨＣｌを使用して、多発性骨髄腫の患者を処置する場合、次の事項が配慮される。フルフェナジンＨＣｌのための複数大量瞬時投与および輸液計画の最適性は、制約として使用される２区画線形ＰＫモデル計算、フルフェナジンの限られた水溶性、およびその他の要因に依存する。大きなＶｐ脂質に富む末梢組織区画と、大きなＣｌｔおよびＣｌｄ値のために、従来の単回大量瞬時投与負荷用量および定速輸液は、骨髄腫細胞中の５−ＨＴ受容体発現の迅速な上方および下方制御と釣り合った時間スケールで、ミクロモル濃度範囲の中央−区画薬剤濃度を迅速に達成し、また所望の平坦域レベルからの容認できるほど小さい偏差を持ってこのような濃度を維持する要件を満たすことができない。同様に、従来の非経口フルフェナジンＨＣｌ調合物は、１０ｍＬバイアル内に２．５ｍｇ／ｍＬで含有され（バイアルあたり全部で２５ｍｇ）、必要な大量瞬時投与用量は、数秒から数分間にかけて投与される本来の「大量瞬時投与」と見なすには大きすぎる、かなりの容積の投与を必然的に伴う。これはより正確には、２０分以上の時間をかけて投与されるべき輸液と見なされる。これは１６時間の治療過程の持続時間と比べると短い間隔であるが、通常「大量瞬時投与」と称されるものよりもはるかに長い。これは標的集団が虚弱で、主に高齢者であり、年齢または骨髄腫パラプロテインの存在のどちらかのために一般に低下した腎機能を有して、急激な容積負荷に敏感かもしれない場合に臨床的に顕著である。さらにフルフェナジンの大量瞬時投与用量を患者に投与するために、中程度の輸液速度およびより長い時間間隔（例えば約２０〜約４０分の間）の使用を提唱する、心臓およびＣＮＳ有害事象の防止に関する追加的な安全性の配慮がある。投与中、各患者の緻密な観察が必要とされ、有害臨床効果があった場合は、投与を停止するための即時の機能がなくてはならない。患者に、従来の迅速な大量瞬時投与用量のフルフェナジンが投与されるならば、用量が投与された後の有害臨床効果を防止することは不可能である。患者から過剰なフルフェナジンを透析除去することはできないかもしれないので、このようないかなる有害効果の緩和も困難かもしれない。
【００９２】
本発明は、ヒト多発性骨髄腫患者に投与されるフルフェナジン−ＨＣｌを提供し、フルフェナジンは、ビタミンＥ−ＴＰＧＳなどのビタミンＥ誘導体、または、カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）などのシクロデキストリンと共に調合される。一実施態様では、方法は、患者に体重１ｋｇあたり０．１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは体重１ｋｇあたり２〜８ｍｇの用量で、フルフェナジンＨＣｌおよびビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）を含んでなる医薬製剤を投与するステップを含んでなる。投与は好ましくは２週間毎に、より好ましくは３週間以上毎に反復してもよい。この調合物は好ましくは非経口的に、多発性骨髄腫または無制御なＢ細胞または形質細胞増殖を有する患者に投与される。
【００９３】
さらにクレモフォールによって引き起こされる過敏性欠如のために、ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌに対して、患者はより耐性が高いかもしれず、したがってより短い輸液時間でより頻繁に投与できるかもしれない。１６時間輸液などの長い輸液時間は、患者が入院して、輸液期間中ずっとモニターされることを必要とするので、患者の不都合と出費を増大させる。例えば３時間などのより短い時間のフルフェナジンＨＣｌの輸液は、患者の外来での治療を可能にし、それによって患者の費用と不快を軽減する。さらにフルフェナジンＨＣｌのより短い輸液時間とより低い投薬量は、より少ない骨髄抑制性を誘発し、それによって感染症の発生と率発熱の発症を減少させる。例えばビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌは、毎週１回３時間以下の輸液によって癌患者に投与されてもよい。
【００９４】
ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌは、患者に過敏性を引き起こすはずはないが、あらゆる潜在的なアレルギー反応などのアナフィラキシー性または過敏感反応またはその他の反応を低減するために、場合により減感剤が患者に投与されてもよい。減感剤の例としては、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなどのステロイドと、ジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタミン薬と、シメチジンまたはラニチジンなどのＨ−２受容体遮断剤とが挙げられるが、これに限定されるものではない。減感剤または減感剤の組み合わせは、好ましくはビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌでの治療に先だって、患者に投与される。
【００９５】
本発明の調合物が、フルフェナジンによるその他の疾患の治療に有用であることもまた考察される。このようなその他の疾患としては、乾癬、および米国特許出願公開第２００３／０１００５７０号明細書で述べられるものなどのその他の自己免疫疾患が、限定的でなく挙げられる。さらに免疫応答を調節するためのフルフェナジンおよびその誘導体の使用については、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９５９５号明細書で述べられる。これらの各参考文献は、ここにその全体を参照によって援用する。さらにフェノチアジン化合物を使用した乾癬の治療が、ジル・アド（Ｇｉｌ−Ａｄ）らに付与された米国特許出願公開第２００４／００２９８６０号明細書および同第２００５／００１３８５３号明細書で提案されている。しかしこれらの特許出願は、化合物の病巣内送達を開示していない。むしろこれらの参考文献の開示は、乾癬治療のために投与されるフェノチアジン化合物が、膏薬、ジェルまたは軟膏の形態で、患者に局所的に投与されるべきであることを明らかにしており、患者の皮膚はどのようにも穿刺されない。代案としてはこれらの参考文献は、乾癬治療のための患者へのフェノチアジン化合物の非経口送達を開示する。乾癬患者へのフルフェナジンの病巣内投与は、本願明細と同時出願され、参照によって本明細書にその全体を援用する「乾癬の病巣内治療（Ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）」と題された米国特許出願で開示される。
【００９６】
フルフェナジンＨＣｌとその他の抗悪性腫瘍薬との併用療法
本発明は、癌、特に多発性骨髄腫を有する患者へのフルフェナジン単独の投与に限定されないものと理解される。むしろ多種多様な抗悪性腫瘍薬が、本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物と治療的に相加的または相乗的効果を有するかもしれない。このような抗悪性腫瘍薬は、フルフェナジンＨＣｌ調合物と相加的または相乗的に組み合わさって、望ましくない良性病状または腫瘍生育をもたらす不適切な細胞生育などの望ましくない細胞生育を阻害する、過形成阻害剤であってもよい。このような抗悪性腫瘍薬の例としては、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９７】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物であってもよい。アルキル化剤の非限定的例としては、ビスクロロエチルアミン（例えばメルファラン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード）、アジリジン（例えばチオテパ）、アルキルアルカンスルホネート（例えばブスルファン）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられる。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの化合物はイオン化して正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。したがって本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物およびアルキル化剤を含む併用療法は、本発明に含まれると考察される。
【００９８】
抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素に標的を定めることで細胞生育を妨げる。例えばアントラサイクリンは、転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩ作用を妨げ、それはＤＮＡストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは鉄をキレートして活性化錯体を形成し、次にそれはＤＮＡ中の塩基に結合してストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物および抗生剤を含む併用療法もまた、本発明に含まれると考察される。
【００９９】
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬剤である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、およびその他の不可欠な細胞構成物の連続的合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製に関与する酵素を阻害する。いくつかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨げ、および／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することで、抗代謝剤は癌細胞生育を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、ボルテゾミブ、サリドマイド、三酸化ヒ素、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物および抗代謝剤を含む併用療法もまた、本発明に含まれると考察される。
【０１００】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の機能、生育、または発達を調節する一群の薬剤である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、および黄体ホルモンなどのステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御するかもしれない。このようなホルモン剤の非限定的例としては、合成エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロンおよびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロールおよびミフェプリストーンが挙げられる。本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物およびホルモン剤を含む併用療法もまた、本発明に含まれる。
【０１０１】
植物由来薬剤の非限定的例としては、ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えばエトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、カンプトテシン（例えば２０（Ｓ）−カンプトテシン、９−ニトロ−２０（Ｓ）−カンプトテシンおよび９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン）が挙げられる。これらの植物由来薬剤は、一般にチューブリンに結合して有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシドなどのポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡストランド切断をもたらすことで、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物および植物由来薬剤を含む併用療法もまた、本発明に含まれる。
【０１０２】
生物剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌／腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカインなどの免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対して作られたモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。本発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物および生物剤を含む併用療法もまた、本発明に含まれる。
【０１０３】
サイトカインは著名な免疫調節性活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロンα（ＩＦＮ−α）などのいくつかのサイトカインは抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマがある患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２はＴ細胞媒介免疫応答の中核を成すＴ細胞成長因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞媒介免疫応答の結果であると考えられている。発明のフルフェナジンＨＣｌ調合物と併用してもよいインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）は、重複する活性のある２３を超える関連サブタイプを含む一群の化合物に与えられた名称である。全てのＩＦＮ−αサブタイプは、本発明の範囲内である。ＩＦＮ−αは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感応性であるように見える。追加的インターフェロンとしては、インターフェロンβおよびインターフェロンγが挙げられる。したがってビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌと併用してもよいインターフェロンの例としては、インターフェロンα、インターフェロンβ、およびインターフェロンγが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１０５】
ビタミンＥ−ＴＰＧＳまたはカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）と共に調合されるフルフェナジンＨＣｌと併用してもよいその他のサイトカインとしては、血球新生および免疫機能に対して著明な効果を発揮するサイトカインが挙げられる。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン（エポエチンα）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球／マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これに限定されるものではない。これらのサイトカインをフルフェナジンと併用して、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させてもよい。
【０１０６】
サイトカイン以外のその他の免疫調節剤もまたフルフェナジンと併用して、異常細胞生育を阻害してもよい。このような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチドが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０１０７】
腫瘍抗原に対して作られるモノクローナル抗体もまた考察される。例えばモノクローナル抗体トラスツズマブは、転移性乳癌をはじめとするいくつかの乳房腫瘍において過剰発現されるヒト表皮性成長因子受容体−２（ＨＥＲ２）に特異的である。モノクローナル抗体と同時に使用される、本発明の対象である非経口フルフェナジンＨＣｌ調合物を含む治療計画は、癌に対して相乗的効果を有し、これらの化学療法薬に関連した副作用を低下させるかもしれず、したがって本発明に含まれる。
【０１０８】
本発明の調合物で処置することができる癌または悪性腫瘍の好ましいタイプは、多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、およびその他のＢ細胞リンパ腫である。
【０１０９】
ここで本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は、例示のみを目的として提供され、本発明はこれらの実施例によってどのようにも制限されない。むしろ実施例は、ここで提供される教示の結果として明らかになる、あらゆる全てのバリエーションを包含するものと理解される。
【実施例】
【０１１０】
実験例
実施例１
フルフェナジンＨＣｌ（１０ｍｇ）をエタノールに溶解した。イーストマン・ケミカル（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）からのビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＶＴＰＧＳ、７００ｍｇ）を５０℃で溶融し、別々に３：１の比率でエタノールにそれぞれ溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびＶＴＰＧＳ溶液を混合し、溶液にエタノールを最終量３００ｍｇになるまで添加して、７：３のＶＴＰＧＳとエタノールとの重量比を得た。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ａ）は、透明で色は黄色に見えた。原液の総容積は２５ｍＬであった。
【０１１１】
原液（ＩＣＩ−０２−Ａ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示す期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃、および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間または所定の間隔で採取し、化学安定性について試験した。安定性試験はＨＰＬＣを使用して実施した。ＬＣ−Ｆ（ペンタ−フルオロフェニル結合相）５μｍ、１００Å孔径、４．６×２５０ｍｍカラム。２２７ｎｍに設定したＵＶ検出器を使用した。移動相は、３７：５８：５のＡＣＮ：水：ＭｅＯＨ（１ｍＬ／ＬのＨ３ＰＯ４を含有する）混合物からできていた。流速は１．２ｍＬ／分であった。使用した希釈剤は、酸性メタノール（ＭｅＯＨ含有０．１％酢酸）であった。サンプル濃度は０．０１ｍｇ／ｍＬであった。注入容積は２０μＬであった。滞留時間は１４．５分であった。結果を表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示す。
【０１１２】
１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ａ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約４を有した。調合物は２４時間後にいかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１１３】
実施例２
フルフェナジンＨＣｌ（１０ｍｇ）をエタノールに溶解した。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＶＴＰＧＳ、６００ｍｇ）を５０℃で溶融し、別々に３：１の比率でエタノールにそれぞれ溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびＶＴＰＧＳ溶液を混合し、溶液にエタノールを最終量４００ｍｇになるまで添加して、６：４のＶＴＰＧＳとエタノールとの重量比を得た。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ｂ）は、透明で色は黄色に見えた。原液の総容積は２５ｍＬであった。
【０１１４】
原液（ＩＣＩ−０２−Ｂ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示す期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃、および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間または所定の間隔で採取し、フルフェナジンＨＣｌの化学安定性について試験した。安定性試験は、実施例１に概要を述べた方法を使用して実施した。結果を表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示す。１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ｂ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約４を有した。調合物は２４時間後いかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１１５】
実施例３
フルフェナジンＨＣｌ（１０ｍｇ）をエタノールに溶解した。ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ＶＴＰＧＳ、５００ｍｇ）を５０℃で溶融し、別々に３：１の比率でエタノールにそれぞれ溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびＶＴＰＧＳ溶液を混合し、溶液にエタノールを最終量５００ｍｇになるまで添加して、５：５のＶＴＰＧＳとエタノールとの重量比を得た。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ｃ）は、透明で色は黄色に見えた。原液の総容積は２５ｍＬであった。
【０１１６】
原液（ＩＣＩ−０２−Ｃ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに列挙した期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃、および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間間隔で採取し、フルフェナジンＨＣｌの化学安定性について試験した。安定性試験は、実施例１に概要を述べた方法を使用して実施した。結果を表１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄに示す。
【０１１７】
１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ｃ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約４を有した。調合物は２４時間にわたりにいかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１１８】
【表１】
2008543832.tif 000002
【０１１９】
【表２】
2008543832.tif 000003
【０１２０】
【表３】
2008543832.tif 000004
【０１２１】
【表４】
2008543832.tif 000005
【０１２２】
実施例４
生理食塩水での希釈に続いて、希釈後の特定時点でフルフェナジンＨＣｌ調合物の化学および物理安定性を判定した。表２は、５０：５０エタノール：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ中の１０ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌ、および５０：５０エタノール：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ中の１２．５ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌの２つのフルフェナジンＨＣｌ調合物を１：１０に希釈した後、２４時間にわたる表示の時点でのフルフェナジンＨＣｌの百分率を列挙する。
【０１２３】
【表５】
2008543832.tif 000006
【０１２４】
表３は、本発明に従ったフルフェナジンＨＣｌ調合物を生理食塩水により表示の比率で希釈した後の表示時点における沈殿の観察を列挙する。フルフェナジンＨＣｌ調合物は、５０：５０エタノール：ビタミンＥ  ＴＰＧＳ中にフルフェナジンＨＣｌを１２．５ｍｇ／ｇで有する。
【０１２５】
【表６】
2008543832.tif 000007
【０１２６】
実施例５
フルフェナジンＨＣｌ（３０ｍｇ）をエタノールに溶解した。カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）を別に４０％ｗ／ｖで水に溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）溶液を３０ｍｇ／ｇフルフェナジンＨＣｌ：カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）の最終量に混合した。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ｄ）は透明で色は黄色に見えた。原液の総容積は２５ｍＬであった。
【０１２７】
原液（ＩＣＩ−０２−Ｄ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに列挙した期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃、および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間または所定の間隔で採取し、化学安定性について試験した。安定性試験は、ＨＰＬＣを使用して実施した。ＬＣ−Ｆ（ペンタ−フルオロフェニル結合相）５μｍ、１００Å孔径、４．６×２５０ｍｍカラムを使用した。２２７ｎｍに設定したＵＶ検出器を使用した。移動相は、３７：５８：５のＡＣＮ：水：ＭｅＯＨ（１ｍＬ／ＬのＨ３ＰＯ４を含有する）混合物からできていた。流速は１．２ｍＬ／分であった。使用した希釈剤は酸性メタノール（ＭｅＯＨ含有０．１％酢酸）であった。サンプル濃度は０．０１ｍｇ／ｍＬであった。注入容積は２０μＬであった。滞留時間は１４．５分であった。結果を表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに示す。
【０１２８】
１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ｄ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約６を有した。調合物は２４時間後いかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１２９】
実施例６
フルフェナジンＨＣｌ（４０ｍｇ）をエタノールに溶解した。カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）を別に４０％ｗ／ｖで水に溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）溶液を４０ｍｇ／ｇフルフェナジンＨＣｌ：カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）の最終量に混合した。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ｅ）は透明で色は黄色に見えた。
【０１３０】
原液（ＩＣＩ−０２−Ｅ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに列挙した期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間または所定の間隔で採取し、フルフェナジンＨＣｌの化学安定性について試験した。安定性試験は、実施例１に概要を述べた方法を使用して実施した。結果を表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに示す。１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ｅ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約６を有した。調合物は２４時間後いかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１３１】
実施例７
フルフェナジンＨＣｌ（５０ｍｇ）をエタノールに溶解した。カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）を別に４０％ｗ／ｖで水に溶解した。フルフェナジンＨＣｌおよびカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）溶液を５０ｍｇ／ｇフルフェナジンＨＣｌ：カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）の最終量に混合した。次に無水アスコルビン酸（５ｍｇ）を混合物に添加した。得られた原液（ＩＣＩ−０２−Ｆ）は透明で色は黄色に見えた。
【０１３２】
原液（ＩＣＩ−０２−Ｆ）のアリコートを５ｍＬ／バイアルでバイアルに移し、表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに列挙した期間、それぞれ４℃、２５℃、４０℃および５０℃でインキュベートした。サンプルを１週間間隔で採取し、フルフェナジンＨＣｌの化学安定性について試験した。安定性試験は、実施例１に概要を述べた方法を使用して実施した。結果を表４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、および４Ｄに示す。
【０１３３】
１ｍＬの原液（ＩＣＩ−０２−Ｆ）を０．９％ＮａＣｌで５．０ｍＬに希釈し、室温で少なくとも２４時間にわたり沈殿について観察した。希釈溶液はｐＨ約６を有した。調合物は２４時間後いかなる沈殿の徴候も示さなかった。
【０１３４】
【表７】
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【０１３５】
【表８】
2008543832.tif 000009
【０１３６】
【表９】
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【０１３７】
【表１０】
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【０１３８】
実施例８
生理食塩水での希釈に続いて、希釈後の特定時点でサイデックス（ＣｙＤｅｘ）カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）フルフェナジンＨＣｌ調合物の化学および物理安定性を判定した。表５は、カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）中の６０ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌ、およびカプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）中の７５ｍｇ／ｇのフルフェナジンＨＣｌの２つのフルフェナジンＨＣｌ調合物を１：１０に希釈した後、２４時間にわたる表示の時点でのフルフェナジンＨＣｌの百分率を列挙する。
【０１３９】
【表１１】
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【０１４０】
表６は、本発明に従ったフルフェナジンＨＣｌ調合物を生理食塩水により表示の比率で希釈した後の表示時点における沈殿の観察を列挙する。フルフェナジンＨＣｌ調合物は、カプチソル（Ｃａｐｔｉｓｏｌ）（商標）中にフルフェナジンＨＣｌを７５ｍｇ／ｇで含んでなる。
【０１４１】
【表１２】
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【０１４２】
ここで引用したそれぞれおよび全ての特許の開示、特許出願、および公報は、参照によってその全体を本明細書に援用する。
【０１４３】
本発明は特定の実施態様を参照して開示されるが、本発明の真の精神と範囲を逸脱することなく、他の当業者によって本発明のその他の実施態様およびバリエーションが考案されてもよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのこのような実施態様および同等のバリエーションを含むことを意図するものと理解される。
【国際調査報告】
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