(57)【要約】  本発明は、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用な、式（Ｉ）の６−ピペリジニル置換イソキノリン誘導体、及びそのような化合物を含有する組成物に関する。    【化１】2008543956.tif 000181
2008543956.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008543956.tif 000180
の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能を有する誘導体。
式中、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨＲ'、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、ＯＨ、Ｏ−Ｒ''、ＮＨ2、ＮＨＲ''、ＮＲ''Ｒ''、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ2Ｈ、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ'、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］2であり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ2Ｈ、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ'、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨＲ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｌは、Ｏ、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ'は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；そして
Ｒ''は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲyであり；
そしてここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］2であり；
そしてここで、
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル又はアルキレンの１つの水素原子は、場合により、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換することができる。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、又はＮＨ−フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''が請求項１で定義した通りである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ''である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクリル、好ましくは１つ又はそれ以上のＮ原子を含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール；又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8がＨ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＨ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが１である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2がＨ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌがピペリジン環の３位又は４位に結合している、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｌがピペリジン環の４位に結合している、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ＬがＯ−メチレン、Ｏ−エチレン、又は好ましくはＯである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2が、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は請求項１で定義した通りであり；
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ8が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；そして
Ｌが、Ｏ、Ｏ−メチレン、又はＯ−エチレンである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2が、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ''は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
Ｒ6が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ8が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；そして
ＬがＯである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ1が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ2が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4が、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｒ6が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8が、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｎが１であり；そして
ＬがＯである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
薬剤を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項３４】
高血圧、肺高血圧、高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん発生、勃起障害、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全  虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障又はアルツハイマー病の治療及び／又は予防用の薬剤を製造するための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又は薬理学的に許容されるその塩の有効量、生理学的に容認される添加剤及び担体、並びに、必要に応じて更なる添加物及び／又はその他の有効成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規イソキノリン誘導体及びそれらの製造、並びにＲｈｏ−キナーゼの阻害及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ仲介リン酸化の阻害、に関係する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合形から活性ＧＴＰ結合形へのＲｈｏＡの変換と、それに続くＲｈｏ−キナーゼへの結合及び活性化をもたらす。二つのアイソフォーム、Ｒｈｏ−キナーゼ１及びＲｈｏ−キナーゼ２が知られている。Ｒｈｏ−キナーゼ２は、血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現している。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏ−キナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化仲介阻害を経て平滑筋細胞のカルシウム感受性増強をもたらし、それによってミオシンの調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを引き起こす（Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994）。
【０００３】
Ｒｈｏ−キナーゼは、筋原性緊張の発症（J. Appl. Physiol. 2005, 1940-8, 98）、気管支平滑筋収縮（Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190-1200）、高血圧、即ち、肺高血圧（Heart, 91, 391-2, 2005）及び高眼圧（Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144）を含む血管収縮、内皮機能不全（Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249）、アテローム硬化症、再狭窄（Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254）、グルコース利用、心臓肥大（Hypertension 2000, 35, 313-318）、勃起不全（Nature Medicine 2001, 7, 119-122）、網膜症、炎症、免疫疾患、エイズ、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌による消化管の感染（国際特許出願公開第９８／０６４３３号）、がん発生(cancer development)、血管平滑筋増殖及び運動性（Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Atherosclerosis 2001, 155, 321-327）、内皮増殖及び運動性（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640）、ストレスファイバー形成（Science 1997, 275, 1308-1311; J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806）、血小板凝集（FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Blood 1999, 94, 1665-1672）、Ｎａ／Ｈ交換輸送系活性化（EMBO J. 1998, 17, 4712-4722）、アルツハイマー病（Science 2003, 302, 1215-1217）、アデューシン活性化（J. Biol. Chem., 273, 5542-5548, 1998）、及びＳＲＥＢ（ステロール応答結合エレメント：sterol response binding element）情報伝達及びその脂質代謝に対する効果（Circ. Res., 92,1296-304, 2003）に関与していることが知られている。
【０００４】
それ故に、Ｒｈｏ−キナーゼに対する及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に対する阻害効果を有する化合物は、一次疾患、例えば、高血圧、換言すれば、肺高血圧及び高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌発生、及び勃起障害の原因として、又は二次疾患、例えば、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全；虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障及びアルツハイマー病の原因として、Ｒｈｏ−キナーゼが関与する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
国際特許出願公開第０１／６４２３８号は、神経保護薬として有用な、-(CH2)1-6-O-(CH2)0-6-、-(CH2)0-6-S-(CH2)0-6-又は-(CH2)0-6-結合複素環基によって場合により置換された、イソキノリン−５−スルホンアミド誘導体を記載している。
【０００６】
特開平１０−０８７６２９号は、例えば、胃炎又は潰瘍のような、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）に起因する感染の治療に有用なイソキノリン誘導体を記載している。前記イソキノリン誘導体は、好ましくは、Ｘ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン］0-1−Ｙ（式中Ｘは酸素、Ｙはアリール又は複素環基であってもよい）によって５−置換されている。
【０００７】
Hagiharaら（Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666）は、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）に起因する感染の治療のための６−ベンジルオキシイソキノリンを開示している。
米国特許第５,４８０,８８３号は、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤として、式「ＡｒＩ−Ｘ−Ａｒ II」｛式中Ｘは（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えば、Ｚ−ＣＨ2［ここでＺはＯであり、Ｒ1は水素又はアルキルである］、ＡｒＩは、とりわけ、場合により置換されたＣ5-12二環式ヘテロアリール環系であってもよく、そしてＡｒ IIは、とりわけ、場合により置換されたＣ3-7単環式飽和複素環系であってもよい｝の化合物を一般的に開示している。
【０００８】
国際特許出願公開第０３／０５３３３０号は、式：
【化１】
2008543956.tif 000003
（式中、Ｌ2はハロゲンであり、そして、Ｒ10はＣ1-5アルキレン−Ｃ5-6ヘテロ環状基である）
のイソキノリン誘導体を、ＧＳＫ−３阻害剤の合成における中間体として記載している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2008543956.tif 000004
｛式中、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨＲ'、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、ＯＨ、Ｏ−Ｒ''、ＮＨ2、ＮＨＲ''、ＮＲ''Ｒ''、又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ''であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'であり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ2Ｈ、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
【００１０】
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ'］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ'、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ'］2であり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｒ'、ＮＨ−ＳＯ2Ｈ、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ'、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−ＮＨＲ'、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；そして
Ｌは、Ｏ、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ'は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；そして
Ｒ''は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ'、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲyであり；
そしてここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］2であり；
そしてここで、
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル又はアルキレンの１つの水素原子は、場合により、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換することができる｝
の化合物、及びその薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能を有する誘導体である。
【００１１】
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2である。より好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、又はＮＨ−フェニルである。最も好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、特に好ましくは、Ｈである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。Ｒ2は、連結基Ｌが結合している位置を含む、ピペリジン環のいかなる炭素原子に結合してもよい。
【００１３】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、又はＮＨＲ''である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロシクリル、又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、１つ若しくはそれ以上のＮ原子を含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルである。特に最も好ましくは、Ｒ3はＨである。Ｒ3の置換基の例としては、下記の置換基：
【化３】
2008543956.tif 000005
【００１４】
【化４】
2008543956.tif 000006
【００１５】
【化５】
2008543956.tif 000007
【００１６】
【化６】
2008543956.tif 000008
がある。  
【００１７】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。Ｒ5の例としては、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、フェニル、ベンジル、メチル、エチル、ビニル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、チエニル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン、Ｎ−アセチル、又は下記の置換基：
【００１９】
【化７】
2008543956.tif 000009
【００２０】
【化８】
2008543956.tif 000010
から成るグループの置換基がある。
【００２１】
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。より好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００２２】
Ｒ6の例としては、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、３−メチル−ブチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、３,３,３−トリフルオロブチル、シクロプロピル、メチレンシクロプロピル、２−ピリミジニル、ベンジル、又は下記の置換基：
【化９】
2008543956.tif 000011
から成るグループの置換基がある。
【００２３】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ'、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル、又はビニルである。
【００２４】
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましくは、Ｒ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、又はエチルである。
【００２５】
好ましくは、ｎは、１、２、又は３である。より好ましくは、ｎは１である。
【００２６】
連結基Ｌは、ピペリジン環の炭素原子を介して、如何なる位置においてピペリジン環と結合してもよい。好ましい実施態様においては、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合し、
【化１０】
2008543956.tif 000012
又は、Ｌは、ピペリジン環の３位に結合する。
【化１１】
2008543956.tif 000013
【００２７】
特に好ましい実施態様においては、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合する。
更に好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレンであり、又は好ましくは、Ｏである。より好ましくは、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合した、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレン、又はＯである。
【００２８】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された、好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましいいずれかの基の定義、又はその基の定義によって構成され、上記で特定されたいずれか１つ若しくは幾つかの特定の表示、好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましい定義の、及び／又は本発明の主題である特定の表示の、全ての組合せを、互いに独立に有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関連して、本発明は、式（Ｉ）の化合物において、全ての立体異性体、及び立体異性体のあらゆる比率の混合物、並びにそれらの生理学的に許容される塩を含む。
【００２９】
上記の例示した置換基における「＊−」印は、置換基が結合する位置を示し、それは、例えば、Ｒ3置換基：
【化１２】
2008543956.tif 000014
では、式：
【化１３】
2008543956.tif 000015
の化合物を意味する。
【００３０】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ'、Ｏ−Ｒ''、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＮ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン、又はＯ−エチレンである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。
【００３１】
更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、Ｈ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、又はＮＨＲ''であり、ここで、Ｒ''は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、又はＲ'であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。
【００３２】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール、又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｎは、１であり；そして
Ｌは、Ｏである；
化合物、及びそれらの生理的に許容される塩及び／又は生理学的機能性誘導体である。
【００３３】
本発明のあれゆる実施態様と同様に、本発明化合物の好ましい、より好ましい、最も好ましい、又は例示的な定義を含む前記の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された、好ましい、より好ましい、最も好ましいいずれかの定義を、又はその定義によって構成され、上記で特定された、いずれか１つの又は幾つかの特定の表示を、有することができる。
【００３４】
イソキノリン及びピペリジルの置換パターンは、明細書本文ではＩＵＰＡＣの規則に基づいて番号付けされている：
【化１４】
2008543956.tif 000016
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩は、Remington's Pharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている、有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的及び化学的安定性、並びに溶解性のため、酸性基の、とりわけ、ナトリウム、カリウム、及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基の、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及びアミノ酸の、天然の塩基若しくはカルボン酸の塩が好ましい。立体異性体を含む、塩の形成が可能な式（Ｉ）及び（II）の化合物からの、生理学的に許容される塩の形成は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート、及びアンモニアなどの塩基性試薬；又は有機塩基、例えば、トリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール；あるいは塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン若しくはアルギニンを用いて、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸を用いて製造することが可能である。本発明の化合物の、好適な薬学的に安定な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸などの無機酸、及び例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び酒石酸などの有機酸の塩である。
【００３６】
生理学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩などは、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための有用な中間体として、及び／又は非治療的応用、例えば、生体外応用に使用するために、本発明の範囲内に同様に含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される、用語「生理学的機能性誘導体」とは、本発明の式（Ｉ）の化合物のあれゆる生理学的に許容される誘導体、例えば、Ｎ−オキシド体を意味し、それは、例えば、ヒトなどの哺乳類に投与した際に、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を形成すること（直接的に又は間接的に）ができる。
【００３８】
生理学的機能性誘導体としては、本発明の化合物の、例えば、H. Okada et al., Chem.
Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているようなプロドラッグが挙げられる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体、活性であっても又は活性でなくともよい。
【００３９】
本発明は、ラセミ体、ラセミ混合物及び純粋なエナンチオマーの形態の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びその混合物に関する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物において、基又は置換基が２回以上出現する場合、それらは、互いに独立に、上記の意味を有し、そして、同一であっても異なっていてもよい。
【００４１】
本発明の化合物には、また、種々の多形形態、例えば、非晶性及び結晶性の多形形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００４２】
以下の「式（Ｉ）の化合物」の全ての言及は、上記で記載した式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載したような生理学的に許容される塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体を意味する。
【００４３】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及び対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状、又は分枝鎖状であり、そして、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する炭化水素残基として解釈される。また、アルキル基が別の基上の置換基である場合、例えば
、アルコキシ基（Ｏアルキル）、Ｓ−アルキル、又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基、又はアリールアルキル基である場合も、このことが適用される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルがあり、これらすべての基のｎ−異性体（n-isomer）、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル基は、特に指示のない限り、１回若しくはそれ以上ハロゲン置換されてもよく、換言すれば、アルキル基はフッ素化、換言すれば、ペルフルオロ化されてもよい。ハロゲン化アルキル基の例としては、ＣＦ3、及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3、又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００４４】
アルケニルとしては、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、又は１,３−ペンタジエニルがある。
【００４５】
アルキニルは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）、又は２−ブチニルである。
【００４６】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００４７】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有する環状アルキル基であり、それらは、また、置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル若しくはシクロヘキセニルなどの、１つ若しくは２つの二重結合を有していてもよく（不飽和シクロアルキル基）、任意の炭素原子を介して結合可能である。
【００４８】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合若しくは連結した２つの芳香族環を含む環系を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−、又はインダン１−オン−イル基がある。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００４９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基は、炭素の他に、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２若しくは３個の窒素原子、１若しくは２個の酸素原子、１若しくは２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組み合わせを含む、単環、又は二環系を意味する。ヘテロシクリル残基は、如何なる位置においても、例えば、１位、２位、３位、４位、５位、６位、７位、又は８位で結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］、又は（２）飽和、又は（３）芳香族／飽和の混合したものであってもよい。
【００５０】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダジリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、チアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルを表す。チエニルは、２−及び３−チエニルを表す。フリルは、２−及び３−フリルを表す。また、これらの化合物の対応するＮ−オキシド、例えば、１−オキシ−２−、  ３−、又は４−ピリジルも含まれる。
【００５１】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル残基における置換は、置換基のない炭素原子又は窒素原子上で可能である。
【００５２】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル残基の好ましい例としては、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル、及びトリアゾリルがある。
【００５３】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基は、無置換、又はハロゲン、ＣＦ3、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｓ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＳＯ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール］、ＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］、ＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、ＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール,Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルＣ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｎ���（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］2、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル］Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルから独立に選択される好適な基により、１回若しくはそれ以上置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールにより１〜３回置換されてもよく；又は、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、これにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員環を形成してもよい。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基のアリール又はヘテロシクリル置換基は、更に、アリール又はヘテロシクリル含有基により置換されることはない。
【００５４】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールにより置換され、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８員環を形成してもよい。
【００５５】
１置換フェニル基においては、置換基は、２位、３位、又は４位に位置することができ、３位及び４位が好ましい。フェニル基が２つの置換基を有する場合、それらは、２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位、又は３,５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基においては、置換基は、２,３,４−位、２,３,５−位、２,３,６−位、２,４,６−位、又は３,４,５−位に置換することが可能である。
【００５６】
フェニル基に関する上記の内容は、フェニル基から誘導される二価の基、即ち、フェニレン基（これは、無置換又は置換された１,２−フェニレン、１,３−フェニレン又は１,４−フェニレンであり得る）に同様に適用される。上記の内容は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基（subgroup）にも同様に適用される。無置換、又はアリールサブ基並びにアルキレンサブ基において置換可能なアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００５７】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換され、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基によりビシナルに置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成してよい。
【００５８】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロシクリル基の、一般的なそして好ましい置換基は、上記で記載した通りの、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、及びＬの、一般的なそして好ましい定義と組み合わせてもよい。
【００５９】
従って、本発明は、また、医薬として（又は薬剤として）使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、Ｒｈｏ−キナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏ−キナーゼ仲介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、言い換えれば、高血圧、言い換えれば、肺高血圧及び高眼圧、末梢循環障害、狭心症、脳血管攣縮、喘息、早産、血小板の凝集能亢進、末梢閉塞性動脈疾患（ＰＡＯＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、がん発生、勃起障害、動脈硬化症、虚血性臓器不全（終末臓器損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、腎不全、臓器肥大、前立腺肥大、糖尿病の合併症、血管再狭窄、アテローム硬化症、がん、心臓肥大、心不全；虚血性疾患；炎症；自己免疫疾患；エイズ、骨粗鬆症のような骨障害、脳機能障害、細菌による消化管感染、敗血症、成人呼吸窮迫症候群、網膜症、緑内障及びアルツハイマー病の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００６０】
本発明は、更に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの有効量、及び薬学的に許容される担体、言い換えれば、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又は媒体）及び／又は添加物（又は添加剤）を含有する、医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００６１】
医薬は、例えば、丸剤、錠剤、ラッカー錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、硬及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、エマルジョン剤、懸濁剤又はエアゾール混合剤(aerosol mixtures)の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸的に、又は注射液剤若しくは注入液剤、マイクロカプセル剤、インプラント又はロッドの形態で、例えば静脈内、筋肉内又は皮下に非経口的に、又は例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で経皮的に若しくは局所的に、又は、例えば、エアゾール剤又は経鼻スプレー剤の形態での別の方法でも、実施することができる。
【００６２】
本発明による医薬製剤は、当業者によく知られた、それ自体公知の方法で、式（Ｉ）の化合物（類）及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて、薬学的に許容される不活性な無機及び／若しくは有機担体物質並びに／又は添加物を使用して調製される。丸剤、錠剤、コーティング錠剤及びゼラチン硬カプセル剤の製造用には、例えば、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐薬用の担体物質としては、例えば、油脂、ワックス、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油等である。液剤、例えば、注射液剤の製造、又はエマルジョン剤若しくはシロップ剤の製造用に好適な担体物質としては、例えば、水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース、植物油等である。マイクロカプセル剤、インプラント又はロッド用に好適な担体物質としては、例えば、グリコール酸と乳酸の共重合体である。医薬製剤は、通常、約０.５から約９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有する。通常、医薬製剤における式（Ｉ）の有効成分及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、約０.５から約１,０００ｍｇ、好ましくは、約１から約５００ｍｇである。
【００６３】
前記式（Ｉ）の有効成分及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はプロドラッグ、及び担体物質に加えて、前記医薬製剤は、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、着色剤、着香料、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成するための物質、浸透圧を変えるための塩、被覆剤又は抗酸化剤のような１つ又はそれ以上の添加物を含有することができる。それらは、また、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物、及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含有することもできる。医薬製剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する場合には、個々の化合物の選択は、前記医薬製剤の特定の全般的な薬理学的プロフィルを目標とすることができる。例えば、作用がより短いが極めて強力な化合物は、低活性の長期作用化合物と組み合わせてもよい。式（Ｉ）の化合物の置換基の選択について柔軟性があると、化合物の生物学的及び物理化学的性質の調節を非常に幅広くできるので、そのような所望の化合物を選択することが可能となる。その上更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤は、１つ又はそれ以上の治療的に又は予防的に有効な成分をも含有することができる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、用量は、医師にとって適例であり公知であるように、広範な範囲内で変動可能であり、それぞれ個々の症例において個体の状態に適するようにすべきである。それは、例えば、用いられる特定の化合物に応じて、治療しようとする疾患の性質及び重症度に応じて、投与の様式及び計画に応じて、又は急性もしくは慢性のいずれの状態が治療されるか、若しくは予防が行われるのかどうかに応じて決まる。適切な投与量は、医学分野においてよく知られた臨床的方法を使って確立することができる。一般的に、体重約７５ｋｇの成人において所望の結果を達成するための一日投与量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各ケースにおいて、体重１ｋｇ当たりのｍｇである）。１日投与量は、特に比較的大量の投与の場合には、数回に、例えば２、３又は４分割の投与に分割することができる。通常、個々の具合に応じて、指示された１日投与量から上方又は下方に外れる必要があるかも知れない。
【００６５】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に、薬学的に活性な他の成分の製造のための合成中間体として使用可能であり、それは、式（Ｉ）の化合物から、例えば、置換基の導入又は官能基の修飾により、入手可能である。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の例示化合物に従って、特許請求の範囲を限定することなしに製造することができる。
【００６７】
一般的に、カップリング反応で得られた生成物中になお存在するかも知れない保護基は、次いで標準の手順により除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基は、特に、アミジノ基の保護形態であるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸で処理して脱保護され、即ち、アミジノ基へ転換することができる。既に説明した様に、カップリング反応の後、官能基を好適な前駆体基から生成させることもまた可能である。加えて、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩又はプロドラッグへの転換は、公知の方法により実施することができる。
【００６８】
一般的に、式（Ｉ）の最終化合物、又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望により、生成物は、次いで、当業者に公知の通常の方法により精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、又は逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば、化合物のサイズ、電荷、若しくは疎水性に基づくその他の分離方法など、良く知られた方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列分析、ＮＭＲ、ＩＲ、及び質量分析（ＭＳ）などのよく知られた方法は、本発明の化合物を特徴付けるのに使用することができる。
【実施例】
【００６９】
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響を与えない修飾が、本明細書で開示された本発明の範囲内に包含されることは当然である。それ故、以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【００７０】
ＬＣＭＳ法
方法＃１
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２.５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。
方法＃２
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（３.４ｍｉｎ）〜９５：５（４.４ｍｉｎ）。
方法＃３
カラム：YMC J'shere：３３×２：４μｍ；
グラジェント（ＡｃＮ＋０.０８％ＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＦＡ；５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２.５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。
方法＃トップ
カラム：YMC YMC J'sphere ODS H80：２０×２：１４μ；
グラジェント；０ｍｉｎ；９６％Ｈ2Ｏ（０.０５％ＴＦＡ）２.０ｍｉｎ−９５％ＡＣＮ；９５％ＡＣＮ：２.４ｍｉｎまで；４％ＡＣＮ：２.４５ｍｉｎ。
【００７１】
ビルディングブロックの合成
７−ブロモ−イソキノリン−６−オール（１）
【化１５】
2008543956.tif 000017
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５ｇ、１１６.３ｍｍｏｌ）、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１９.０ｍＬ、１８.３ｇ、１７４.５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５０ｍＬ）を、Dean-Stark装置を用いて、６時間還流下で加熱した。溶媒及び過剰な試薬を蒸留で除去し、粗生成物（約３７ｇ）を、更に精製せずに次の工程で用いた。
【００７２】
上記イミンをＴＨＦ（２４０ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸エチル（１１.１ｍＬ、１２.６ｇ、１１６.３ｍｍｏｌ）を、０℃で、滴下しながら加えた。５分間撹拌した後、亜リン酸トリエチル（２４.３ｍＬ、２３.２ｇ、１３９.２ｍｍｏｌ）を、滴下しながら加えた。混合物を１８時間、室温で撹拌した。次いで、溶媒を蒸留で除去した。過剰の試薬を、トルエン（１００ｍｌ）を繰り返し加え、そして溶媒を蒸発させて除去した。Ｐ,Ｎ−アセタール（約６２ｇ）を更に精製せず、次の工程に用いた。
【００７３】
上記Ｐ,Ｎ−アセタール、四塩化チタン（５１.３ｍＬ、８８.２ｇ、４６５.２ｍｍｏｌ）、及びクロロホルム（３００ｍＬ）を、還流下で４８時間加熱した。混合物を氷上に注ぎ、アンモニア水を用いて、ｐＨを９に調整した。酢酸エチルによる抽出を繰り返し、次いで、溶媒を除去し、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１４.８ｇ、５３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.１６（１Ｈ，ｓ），８.４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），８.４６（１Ｈ，ｓ），７.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.５１（１Ｈ，ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８（ＭＨ+）。
【００７４】
ＢＢｒ3（３.６ｍＬ、９.５ｇ、３７.８ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（４.５ｇ、１８.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に０℃で加え、そして１８時間室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ3の水溶液を加えてｐＨ８に調整した。クロロホルム／イソプロパノール（３／１）で抽出し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を除去し、化合物１（２.７ｇ、６４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.１９（１Ｈ，ｓ），８.４９（１Ｈ，ｓ），８.３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.３４（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ+）。
以下の中間体は、この手順を用いて合成した。
【００７５】
８−フルオロ−イソキノリン−６−オール（２）
【化１６】
2008543956.tif 000018
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１０.８４（１Ｈ，ｓ），９.２１（１Ｈ，ｓ），８.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ），７.０１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（ＭＨ+）。
【００７６】
７−フルオロ−イソキノリン−６−オール（３）
【化１７】
2008543956.tif 000019
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.０６（１Ｈ，ｓ），９.０７（１Ｈ，ｓ），８.３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），７.８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ），７.６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ），７.３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４（ＭＨ+）。
【００７７】
８−メチル−イソキノリン−６−オール（４）
【化１８】
2008543956.tif 000020
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.５５（１Ｈ，ｓ），９.４７（１Ｈ，ｓ），８.４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），８.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.３１（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６０（ＭＨ+）。
【００７８】
７,８−ジメチル−イソキノリン−６−オール（５）
【化１９】
2008543956.tif 000021
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.８７（１Ｈ，ｓ），９.５８（１Ｈ，ｓ），８.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），８.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ），７.３５（１Ｈ，ｓ），７.２５（１Ｈ，ｓ），２.７１（３Ｈ，ｓ），２.３５（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（ＭＨ+）。
【００７９】
５,８−ジメチル−イソキノリン−６−オール（６）
【化２０】
2008543956.tif 000022
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.５５（１Ｈ，ｓ），９.５２（１Ｈ，ｓ），８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），８.２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ），７.４２（１Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ），２.４２（３Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４（ＭＨ+）。
【００８０】
６−ヒドロキシ−イソキノリン（７）
【化２１】
2008543956.tif 000023
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.１４ｍｉｎ；検出質量：１４６.０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８１】
５−クロロイソキノリン−６−オール（８）
【化２２】
2008543956.tif 000024
スルフリルクロリド（０.６１ｍＬ、１.０２ｇ、７.６ｍｍｏｌ）を、化合物７（１.０ｇ、６.９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に加えた。３滴のジエチルエーテルを加え、そして、反応液を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥し、化合物８（１.１ｇ、８９％）を緑黄色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.３７（１Ｈ，ｓ），９.１８（１Ｈ，ｓ），８.５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.８３（１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（ＭＨ+）。
【００８２】
５−ブロモイソキノリン−６−オール（９）
【化２３】
2008543956.tif 000025
臭素（７.９ｍＬ、１９.１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、化合物７（１７.４２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、室温で滴下しながら加えた。２時間撹拌した後、酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。ＮａＨＣＯ3水溶液を注意深く加えた。沈殿物を濾過し、ＮａＨＣＯ3溶液で、濾液のｐＨが８になるまで洗浄した。乾燥して、化合物９（２３.７８ｇ、８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１１.３０（１Ｈ，ｓ），９.１３（１Ｈ，ｓ），８.４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），８.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７８（１Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈｚ），７.４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ+）。
【００８３】
５−ヨードイソキノリン−６−オール（１０）
【化２４】
2008543956.tif 000026
アルゴン雰囲気下、化合物７（１.７７ｇ、１２.２ｍｍｏｌ）を、ビス（ピリジン）ヨードニウム・テトラフルオロボラート（５.０ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。トリフルオロメタンスルホン酸（２.４ｍＬ、４ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴下しながら加え、そして混合物を３時間室温で撹拌した。溶媒を蒸留で除去し、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、化合物１０（３.２ｇ、９７％）をベージュ色の固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.０９（１Ｈ，ｓ），８.４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），８.０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ），７.７６（１Ｈ，Ｊ＝６.１Ｈｚ），７.３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（ＭＨ+）。
【００８４】
４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）
【化２５】
2008543956.tif 000027
アゾジカルボン酸ジエチル（３.７５ｍＬ、４.１５ｇ、２３.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のポリマー担持トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ3、約１.６ｍｍｏｌ／ｇ、Argonaut）（１２.７ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）に０℃で加え、そして、１５分間撹拌した。５−ブロモイソキノリン−６−オール（９）（４.４５ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−（４−ヒドロキシ）ピペリジン（４.０ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４.１ｍＬ、３.０ｇ、２９.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間振盪した。ポリマーを、Celiteを通した濾過で除去し、そして、溶媒を蒸留で除去した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過により単離した。粗生成物（８ｇ）を、溶離液として、酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物１１（４.７８ｇ、６０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.２４（１Ｈ，ｓ），８.９７（１Ｈ，ｓ），８.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５.０２（１Ｈ，ｍ），３.５８（２Ｈ，ｍ），３.４０（２Ｈ，ｍ），１.９１（２Ｈ，ｍ），１.７０（２Ｈ，ｍ），１.４１（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７（ＭＨ+）。
以下のビルディングブロックをこの方法に従って合成した。
【００８５】
４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）
【化２６】
2008543956.tif 000028
出発物質として化合物１０を用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９.０４（１Ｈ，ｓ），８.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７.８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７.２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４.８７（１Ｈ，ｍ），３.６６（４Ｈ，ｍ），１.９３（４Ｈ，ｍ），１.４８（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ+）。
【００８６】
４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）
【化２７】
2008543956.tif 000029
出発物質として化合物１を用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１３ｍｉｎ；検出質量：４０７.４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８７】
４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）
【化２８】
2008543956.tif 000030
４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（０.５５ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４ｍＬ）溶液を、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０.７８ｇ、８.０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２９ｍｇ、０.０３当量）の混合物に加えた。アルゴンを混合物中に３０分間吹き込み、次いで、反応混合物をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１００℃で６０分間加熱した。室温に冷却した後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン）で単離し、化合物１４（２６９ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.３０ｍｉｎ；検出質量：４３３.３［Ｍ＋Ｈ］+。
【００８８】
４−（５−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）
【化２９】
2008543956.tif 000031
アルゴン雰囲気下で、Ｚｎ（ＣＮ）2（４７ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ、０.０２当量）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（６２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM、Discovery）で、１５０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、化合物１５（１７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４（ＭＨ+）。
【００８９】
４−（７−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）
【化３０】
2008543956.tif 000032
アルゴン雰囲気下で、Ｚｎ（ＣＮ）2（３５ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１７ｍｇ、０.０５当量）を、４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）（１２２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１５０℃で５分間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１６（７７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.０６ｍｉｎ；検出質量：３５４.５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９０】
４−（５−アジド−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１７）
【化３１】
2008543956.tif 000033
アルゴン雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（４０μＬ、０.０４ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（４.６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３.８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ3（１５.６ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を、４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（９１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物を６０℃で１８時間加熱した。ＮａＮ3、ＮａＯＨ及びＬ−プロリンを、再度同じ量加え、そして反応液を６０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、水を加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、化合物１７（７４ｍｇ）を得、それを更に精製せずに用いた。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７０（ＭＨ+）。
【００９１】
４−（５−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）
【化３２】
2008543956.tif 000034
アルゴン雰囲気下、１ＮのＮａＯＨ（６００μＬ、０.６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１３.８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７.６ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）、及びＮａＮ3（５２ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（１６３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）の水（０.６ｍＬ）溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、９５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。沈殿物を、Celiteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１８（不純物として、幾分かの化合物１１を含む）（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：０.９７ｍｉｎ；検出質量：３４４.５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９２】
４−（７−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
【化３３】
2008543956.tif 000035
アルゴン雰囲気下、トリブチルビニル−スタンナン（３４０ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ、１.２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０３ｍｇ、０.１当量）を、４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）（３６４ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、１００℃で１時間加熱した。
室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物１９（２５６ｍｇ，８１％）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１９ｍｉｎ；検出質量：３５５.５［Ｍ＋Ｈ］+。
以下のビルディングブロックを、この方法に従って合成した。
【００９３】
４−（５−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９Ａ）
【化３４】
2008543956.tif 000036
出発物質として化合物１１を用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.１１ｍｉｎ；検出質量：３５５.４［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９４】
４−（７−チオフェン−２−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０）
【化３５】
2008543956.tif 000037
化合物１３及びトリブチル−チオフェン−２−イル−スタンナンを出発物質として用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃４：保持時間：１.２６ｍｉｎ；検出質量：４１１.５［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９５】
（２,２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（２１）
【化３６】
2008543956.tif 000038
４−フルオロベンズアルデヒド（１２.４ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そして２−アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（１０.５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１.９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、２時間、Dean Stark装置で反応させた。溶液を冷却するにまかせ、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。ナトリウムボロヒドリド（１.８９ｇ）を小分けして加えた。撹拌を終夜継続した。後処理のため、酢酸を、ガスの発生が止むまで加えた。次いで、溶液を蒸発乾固させ、ジクロロメタンに溶解し、２回水で洗浄した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。得られた粗生成物（２０ｇ）を、精製することなく次の反応に用いた。
Ｒt＝０.８６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１８２.１（Ｍ−ＯＭｅ-）、２１４.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【００９６】
Ｎ−（２,２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２２）
【化３７】
2008543956.tif 000039
（２,２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（２１）（２０ｇ）を、ジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（２０ｍＬ）を加えた。０℃で、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２３.８ｇ）のジクロロメタン溶液を滴下しながら加えた。反応液を室温まで温め、転換反応が完結するまで撹拌を続けた。後処理のため、反応混合物を、２Ｍの塩酸で２回、重炭酸ナトリウムで２回、そしてブラインで１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２２（２２.９５ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。
Ｒt＝１.７１ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３３６.１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【００９７】
６−フルオロ−イソキノリン（２３）
【化３８】
2008543956.tif 000040
ＡｌＣｌ3（４１.６ｇ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）中に懸濁した。室温で、Ｎ−（２,２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２２）（２２.９５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液を加えた。撹拌を室温で終夜継続し、溶液を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水層を２回ジクロロメタンで抽出し、そして合わせた有機層をその後、２回重炭酸ナトリウムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物（８.７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物２３（２.７４ｇ）を得た。  
Ｒt＝０.３０ｍｉｎ（方法＃４）、検出質量：１４８.１（Ｍ＋Ｈ+）。  
【００９８】
４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２４）
【化３９】
2008543956.tif 000041
６−フルオロ−イソキノリン（２３）（１.５ｇ）のスルフリルクロリド（４.５ｍｌ）溶液を、マイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を氷上に注ぎ、ＣＨＣｌ3で３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を蒸発させて除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物２４（９３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.３７ｍｉｎ；検出質量：１８２.０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【００９９】
シス及びトランスの、Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペリジン−４−オール（２５及び２６）
【化４０】
2008543956.tif 000042
ＮａＢＨ4（２１３  ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ）を、１−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペリジン−４−オン（１.０ｇ、４.７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で更に２時間撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、そして残留物を水及び酢酸エチルに溶解した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸留して除去し、粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル（１／１）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、シス異性体（２５）（３６７ｍｇ、３６％）、及びトランス異性体（２６）（２０５ｍｇ、２０％）に加えて、両異性体の混合物（９７ｍｇ、１０％）を得た。
シス異性体（２５）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４.２８（１Ｈ，ｍ），４.１７（１Ｈ，ｍ），３.８２（１Ｈ，ｍ），３.２６（１Ｈ，ｍ），１.８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４.７，６.６，及び３.４Ｈｚ），１.７７（１Ｈ，ｍ），１.６６（２Ｈ，ｍ），１.３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。
トランス異性体（２６）：
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝４.５０（１Ｈ，ｍ），４.０４（１Ｈ，ｍ），３.９５（１Ｈ，ｍ），２.８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝  ２.９及び１３.６Ｈｚ），１.９３（１Ｈ，ｍ），１.８３（１Ｈ，ｍ），１.５３（１Ｈ，ｍ），１.３２（１Ｈ，ｍ），１.１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）。  
【０１００】
フェニル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アミン（２７）
【化４１】
2008543956.tif 000043
アルゴン雰囲気下で、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びアニリン（２４ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を、ＮａＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で１０分撹拌した後、Ｐｄ2ｄｂａ3（９ｍｇ、０.０５当量）を加え、混合物を、マイクロ波反応器内（CEM Discovery）内で、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、水及び酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。ＨＰＬＣの精製により、Ｂｏｃ保護の中間体を得、それをイソプロパノール中、５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で２時間処理した。塩酸塩を濾過し、別のＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し、化合物２７をトリフルオロ酢酸塩（３１.３  ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.７８ｍｉｎ；検出質量：３２０.２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０１】
５−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２８）
【化４２】
2008543956.tif 000044
アルゴン雰囲気下で、トルエン中のジメチル亜鉛の２Ｍ溶液（０.５ｍＬ、９３.７ｍｇ、４当量）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（１００ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、及び（１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０.０５６当量：Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）  のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１００℃、５時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護の中間体を得、それを、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌで、２時間室温で処理した。溶媒を除去し、化合物２８（１３.７ｍｇ、１８％）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.６７ｍｉｎ；検出質量：２４３.２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０２】
５−ベンジル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（２９）
【化４３】
2008543956.tif 000045
水（０.３ｍＬ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１９５ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１４.６ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、及びカリウムベンジルトリフルオロボラート（５１ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。アルゴンを、１０分間混合物中に泡立たせ、次いで反応液を還流下で１６時間加熱した（転換が不完全であった）。室温まで冷却した後、水、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を除去した後、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで２回精製し、化合物２９（３.５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.５６ｍｉｎ；検出質量：３１９.２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０３】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−カルボン酸エチル  エステル（３０）
【化４４】
2008543956.tif 000046
４−（５−ヨード−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（２００ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０７ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／炭（１０％）（４.７ｍｇ、０.１当量）、トリエチルアミン（１５０μＬ、０.８８ｍｍｏｌ）、及びＭｏ（ＣＯ）6（５８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、１３５℃で１時間加熱した。次いで、水、酢酸エチルを加え、混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護中間体（７.４ｍｇ）を得た。Ｂｏｃ−保護基を除くため、中間体を室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物３０（２.５ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.１４ｍｉｎ；検出質量：３０１.２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イルアミン（３１）
【化４５】
2008543956.tif 000047
１ＮのＮａＯＨ溶液（６０μＬ）、Ｌ−プロリン（６.９ｍｇ、０.３当量）、ＣｕＩ（３.８ｍｇ、０.１当量）、及びＮａＮ3（２６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）のエタノール／水（７／３）（２ｍＬ）溶液に加えた。混合物をマイクロ波反応器（CEM Discovery）内で、９５℃で３時間加熱した。冷却した後、水及び酢酸エチルを加え、その混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。Ｂｏｃ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して、保護基を脱離した。次いで、水を加え、そして、全ての溶媒を凍結乾燥して除去し、化合物３１（１８ｍｇ）を塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.６０（１Ｈ，ｓ），８.９５（２Ｈ，ｂｒｓ），８.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），８.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），７.８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），７.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ），５.０３（１Ｈ，ｍ），３.１３（１Ｈ，ｍ），２.９２（１Ｈ，ｍ），２.１５（２Ｈ，ｍ），１.９９（２Ｈ，ｍ），１.８４（１Ｈ，ｍ），１.５５（１Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：方法＃１、保持時間：０.３５ｍｉｎ、検出質量：２４４.２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イソキノリン（３２）
【化４６】
2008543956.tif 000048
アルゴン雰囲気下で、ＮａＮ3（７８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（６４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）を、４−（５−シアノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）（３５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を、マイクロ波反応器内（CEM Discovery）で、約１６０℃、７バール気圧下で３時間加熱した。室温に冷却した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液及びジクロロメタンを加えた。混合物を相分離カートリッジを通して濾過し、水層を２回ジクロロメタンで洗浄した。有機層を集め、溶媒を蒸留で除去した。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、化合物３２（４ｍｇ、８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.９０ｍｉｎ；検出質量：２９７.０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０６】
５−（４−メトキシメチル−［１,２,３］トリアゾール−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３３）
【化４７】
2008543956.tif 000049
アスコルビン酸ナトリウム（４ｍｇ、０.１当量）及び硫酸銅（ＩＩ）・水和物（０.５ｍｇ、０.０１当量）を、４−（５−アジド−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７）（７３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びメチルプロパルギルエーテル（１４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）の水／ｔｅｒｔ−ブタノール（１／１）（４ｍｌ）溶液に加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、酢酸エチルを加え、混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を除去した後、残留物を分取型ＨＰＬＣに付した。Ｂｏｃ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して、保護基を脱離した。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物３３（２.８ｍｇ）を、ＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.０８ｍｉｎ；検出質量：３４０.１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
５−（４−フェニル−［１,２,３］トリアゾール−１−イル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３４）
【化４８】
2008543956.tif 000050
化合物３３で記載した手順に従い、標題の化合物を、フェニルアセチレン（２０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を用いて得た。収量：化合物３４：トリフルオロ酢酸塩として（２.５ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：方法＃３、保持時間：０.１４ｍｉｎ、検出質量：３７２.２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０８】
７−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩  （３５）
【化４９】
2008543956.tif 000051
パラジウム／炭（５％）（１ｍｇ、０.０２当量）を、４−（７−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）（１７４ｍｇ、０.４９  ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に加えた。オレフィンを５バールの水素圧下、周囲温度で終夜、水素化した。部分的な転換が確認されたのみなので、触媒を濾過して除去し、新鮮な触媒を加えた。同一水素化条件下での別の処理により反応を完結させた。次いで、触媒を濾過して除去し、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護中間体（９７ｍｇ）を得た。保護基を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌの処理で、脱離した。溶媒を蒸留して除去し、水及びアセトニトリルを加えた。混合物を凍結乾燥し、化合物３５（５３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.７１ｍｉｎ；検出質量：２５７.１８［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。
【０１０９】
５−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・トリフルオロ酢酸塩（３６）
【化５０】
2008543956.tif 000052
出発物質として、化合物１９Ａを用いた。
ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.１７ｍｉｎ；検出質量：２５７.２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
フェニル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−メタノール・塩酸塩（３７）
【化５１】
2008543956.tif 000053
−７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（０.６ｍＬ、０.９８ｍｍｏｌ、１.６Ｍ／ヘキサン）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、ベンズアルデヒド（１１０μＬ、１１５ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を常温まで温めた。２時間室温で撹拌した後、水及び酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残留物を分取型ＨＰＬＣに付し、Ｂｏｃ−保護中間体を得た。イソプロパノール中に中間体を溶解し、そして、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌを加えて、Ｂｏｃ基を脱離させた。沈殿した塩酸塩を濾過して単離し、化合物３７（５.２ｍｇ、３％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝９.４３（１Ｈ，ｓ），８.５０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.４０（１Ｈ，ｂｒｓ），８.３０（３Ｈ，ｍ），７.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ），７.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），７.１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ），６.７４（１Ｈ，ｓ），６.３４（１Ｈ，ｓ），５.１０（１Ｈ，ｍ），３.２５（２Ｈ，ｍ），３.１５（２Ｈ，ｍ），２.１９（２Ｈ，ｍ），１.９３（２Ｈ，ｍ）。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.８０ｍｉｎ；検出質量：３３５.２２［Ｍ＋Ｈ］+。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。
【０１１１】
１−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−エタノール・塩酸塩（３８）
【化５２】
2008543956.tif 000054
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.５５ｍｉｎ；検出質量：２７３.２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（３９）
【化５３】
2008543956.tif 000055
炭酸カリウム（６２.８ｍｇ、０.４６ｍｍｏｌ、４当量）及びメタンスルホニルクロリド（１０.７μＬ、０.１３ｍｍｏｌ、１.２当量）を、４−（５−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）（３９ｍｇ、１０.１１ｍｍｏｌ）（幾分かの化合物１１が含まれている）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。反応液を４時間室温で撹拌した。次いで、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮して１つの生成物を得た。Ｎ−保護中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸発させ、そして、生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物３９（１８.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.３９ｍｉｎ；検出した質量：３４０.１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
Ｎ−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（４０）
【化５４】
2008543956.tif 000056
アルゴン雰囲気下で、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１.５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（１４.２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ、１.２当量）を、ＮａＯｔＢｕ（２７ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１.４当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液に加えた。室温で、１０分間撹拌した後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９.１ｍｇ、０.０１ｍｍｏｌ、０.０５当量）及び２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１１.９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ、０.２当量）を加えた。反応液をマイクロ波反応器内（CEM Discovery）内で、１２０℃で２時間加熱した。次いで、水、酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣで、２回付し、Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体を得た。Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体を、室温で、２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸発させ、そして生成物を分取型ＨＰＬＣで単離し、化合物４０（２.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３、保持時間：０.１５ｍｉｎ、検出質量：２８６.１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
ビルディングブロックのＢｏｃ−脱保護の一般的手順
対応するＮ−Ｂｏｃ−保護化合物を、室温で２時間、イソプロパノールの５〜６ＮのＨＣｌで処理した。沈殿した塩酸塩を濾過して単離し、乾燥した。必要に応じて、分取型ＨＰＬＣにより、更に精製を行った。
【０１１５】
【表１】
2008543956.tif 000057
【０１１６】
【表２】
2008543956.tif 000058
【０１１７】
４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）とのSuzuki−カップリング反応の一般的手順
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（０.２ｍｌ、０.４ｍｍｏｌ、２当量、２Ｍ）を、４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）（８１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ、１当量）及び対応するボロン酸（試薬２）（１.５当量、０.３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）溶液に加えた。アルゴンを反応混合物中に１０分間泡立たせた。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ、０.１当量）を加え、そして反応液をアルゴン雰囲気下、９５℃で終夜撹拌した。冷却した後、水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、そして溶媒を蒸留して除去した。残留物を分取型ＨＰＬＣで付した。
【０１１８】
中間体をイソプロパノールに溶解し、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌを加えて、Ｂｏｃ基を脱離した。沈殿物を濾過して単離した。いくつかの反応においては、塩酸塩が沈殿せず、又は沈殿物の純度が不十分であった。これらの場合、溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
以下の実施例化合物を、この方法を用いて合成した。
【０１１９】
【表３】
2008543956.tif 000059
【０１２０】
【表４】
2008543956.tif 000060
【０１２１】
【表５】
2008543956.tif 000061
【０１２２】
【表６】
2008543956.tif 000062
【０１２３】
【表７】
2008543956.tif 000063
【０１２４】
【表８】
2008543956.tif 000064
【０１２５】
【表９】
2008543956.tif 000065
【０１２６】
【表１０】
2008543956.tif 000066
【０１２７】
【表１１】
2008543956.tif 000067
【０１２８】
【表１２】
2008543956.tif 000068
【０１２９】
【表１３】
2008543956.tif 000069
【０１３０】
【表１４】
2008543956.tif 000070
【０１３１】
【表１５】
2008543956.tif 000071
【０１３２】
【表１６】
2008543956.tif 000072
【０１３３】
【表１７】
2008543956.tif 000073
【０１３４】
【表１８】
2008543956.tif 000074
【０１３５】
５位及び７位における変形に対するSuzukiカップリングの手順
塩基を、試薬１（一般的には０.２ｍｍｏｌ）及び試薬２のＤＭＥ溶液に加えた。アルゴンを反応混合物中に１０分間泡立たせた。次いで、触媒を加え、反応液をアルゴン雰囲気下、還流温度で終夜撹拌した。冷却後、水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。単離した中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸留して除去し、沈殿物を濾過して単離した。いくつかの反応においては、塩酸塩が沈殿せず、又は沈殿物の純度が不十分であった。これらの場合、溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
以下の実施例化合物を、この方法を用いて製造した。
【０１３６】
【表１９】
2008543956.tif 000075
【０１３７】
【表２０】
2008543956.tif 000076
【０１３８】
５−イソプロペニル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（８３）
【化５５】
2008543956.tif 000077
Ｋ2ＣＯ3（８５ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ）及び４−［５−（４,４,５,５−テトラメチル−［１,３,２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）（７０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−プロペン（２２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に加えた。アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５.６ｍｇ、０.０５当量）を加え、混合物を、１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水及びジクロロメタンを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過した。溶媒を蒸留して除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで付した。単離した中間体を、室温で２時間、イソプロパノール中の５〜６ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理して脱保護した。溶媒を蒸留して除去し、化合物８３を分取型ＨＰＬＣで単離し、トリフルオロ酢酸塩（３.２ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃３：保持時間：０.１５ｍｉｎ；検出質量：２６９.１５［Ｍ＋Ｈ］+。
この方法を用いて、以下の実施例化合物を製造した。
【０１３９】
【表２１】
2008543956.tif 000078
【０１４０】
【表２２】
2008543956.tif 000079
【０１４１】
６−メトキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８７）
【化５６】
2008543956.tif 000080
６−メトキシ−イソキノリン（２ｇ）を、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。カリウムトリエチルボロヒドリド（borohydrate）の１Ｍ溶液（１２.５６ｍＬ）を、滴下しながら加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、４,４,４−トリフルオロ−１−ヨードブタン（３.２９ｇ）を滴下しながら加えた。溶液を終夜撹拌するにまかせ、次いで１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（３２ｍＬ）及び過酸化ナトリウム溶液（３５％）（１２ｍＬ）を加えた。撹拌を更に３時間継続し、次いで溶液をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物（１.０３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.２０ｍｉｎ；検出質量：２７０.０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
６−ヒドロキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８８）
【化５７】
2008543956.tif 000081
６−メトキシ−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（８７）（１.０２ｇ）を、化合物１の合成で記載した通り、ボロントリブロミドで処理し、所望の生成物８８（４１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.０４ｍｉｎ；検出質量：２５６.００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
４−［４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９）  
【化５８】
2008543956.tif 000082
化合物８８（１００ｍｇ）、Ｂｏｃ−（４−ヒドロキシ）ピペリジン（１１８ｍｇ）、及びジフェニル−［４−(１Ｈ,１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ−ペルフルオロデシル)フェニル］ホスフィン（４１６ｍｇ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ビス（１Ｈ,２Ｈ,２Ｈ,３Ｈ,３Ｈ−ペルフルオロノニル）（２０８ｍｇ）を加え、そして、反応液を終夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、フルオロ−フラッシュ・カートリッジ（５ｇ）で濾過した。得られた粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物（４６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：１.５１ｍｉｎ；検出質量：４３９.１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−４−（４,４,４−トリフルオロ−ブチル）−イソキノリン（９０）
【化５９】
2008543956.tif 000083
化合物８９（４２ｍｇ）を、イソプロパノール中の５Ｍの塩酸溶液に溶解した。溶液を、室温で２時間、そして４０℃で更に２時間撹拌し、蒸発乾固し、水に溶解し、３回凍結乾燥して、所望の生成物（３２ｍｇ）を塩酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.９８ｍｉｎ；検出質量：３３８.１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
以下のイソキノリン類は、適切なアルキルハライドを用い、化合物９０で記載した方法と同様にして合成した。
【０１４６】
【表２３】
2008543956.tif 000084
【０１４７】
還元アミノ化の一般的手順
アルデヒド（１.５当量）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、そしてメタノールに溶解した化合物１２４（５０ｍｇ）、及び無水の酢酸ナトリウム（２７ｍｇ）を加えた。１ＭのナトリウムシアノボロヒドリドのＴＨＦ溶液（０.２５０ｍＬ）を加えた。反応液を終夜放置し、次いで溶液を濾過し、蒸発乾固し、そして、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を５％の炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、次いで５％の塩化ナトリウム水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発乾固し、ＲＰクロマトグラフィーで精製した。
この手法を用いて、化合物９３〜１２３を得た。
【０１４８】
【表２４】
2008543956.tif 000085
【０１４９】
【表２５】
2008543956.tif 000086
【０１５０】
【表２６】
2008543956.tif 000087
【０１５１】
【表２７】
2008543956.tif 000088
【０１５２】
【表２８】
2008543956.tif 000089
【０１５３】
【表２９】
2008543956.tif 000090
【０１５４】
【表３０】
2008543956.tif 000091
【０１５５】
この表における全てのＬＣＭＳデータは、ＬＣＭＳ：方法＃２を用いて得られた。
【０１５６】
Ｂｏｃ−保護アミノアルコールの６−ヒドロキシイソキノリンとの反応の一般的手順（Mitsunobu−反応）（ＡＡＶ１）：
トリフェニルホスフィン（ポリスチレンに結合：３ｍｍｏｌ／ｇ）（５００ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０.１９５ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）（又は、その代わりに、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を加えた。反応混合物を１０分間振盪し、次いでトリエチルアミン（０.１４ｍＬ）、６−ヒドロキシイソキノリン（７）（１４５ｍｇ）（又は、同当量の別の好適なイソキノール）（試薬１）、及び所望のＢｏｃ−保護アミノアルコール（試薬２）（１ｍｍｏｌ）を加えた。更なる転換がＬＣＭＳにより観察されなくなるまで、反応液を室温で振盪した。後処理のため溶液を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、そして有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで２回、水で２回、そしてブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、Ｂｏｃ−保護カップル化生成物を得た。
【０１５７】
Ｂｏｃ−基脱離の一般的手順（ＡＡＶ２）：
出発物質を２Ｍの塩酸に溶解し、終夜反応させた。水に対する溶解性が乏しい化合物に対しては、メタノール又はジオキサンを、溶液が均一になるまで加えた。或いはまた、イソプロパノール中の４Ｍの塩酸を、化合物を反応させるために用いた。反応混合物を凍結乾燥し、脱保護した生成物を、対応する遊離アミンの塩酸塩として得た。
【０１５８】
【表３１】
2008543956.tif 000092
【０１５９】
【表３２】
2008543956.tif 000093
【０１６０】
【表３３】
2008543956.tif 000094
【０１６１】
【表３４】
2008543956.tif 000095
【０１６２】
【表３５】
2008543956.tif 000096
【０１６３】
【表３６】
2008543956.tif 000097
【０１６４】
【表３７】
2008543956.tif 000098
【０１６５】
【表３８】
2008543956.tif 000099
【０１６６】
【表３９】
2008543956.tif 000100
【０１６７】
【表４０】
2008543956.tif 000101
【０１６８】
【表４１】
2008543956.tif 000102
【０１６９】
化合物１４０及び１４３のクロマトグラフィーによる分割：
化合物１４０及び化合物１４３のエナンチオマー混合物として得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体を、キラルカラム（Chiralcel OD-H/56：２５０×４.６ｍｍ）上で、エナンチオマーに分割した。最終工程として、保護基の脱離を、一般的手順で記載した通りに行った。立体中心の絶対配置は、決定していない。
化合物１４０：最初に溶出したＢｏｃ−保護中間体；
化合物１４３：後で溶出したＢｏｃ−保護中間体。
【０１７０】
化合物１４１及び１４２のクロマトグラフィーによる分割：
化合物１４１及び化合物１４２のエナンチオマー混合物として得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体を、キラルカラム（Chiralpak AD-H/40：２５０×４.６ｍｍ）上で、エナンチオマーに分割した。最終工程として、保護基の脱離を、一般的手順で記載した通りに行った。立体中心の絶対配置は、決定していない。
化合物１４１：最初に溶出したＢｏｃ−保護中間体；
化合物１４２：後で溶出したＢｏｃ−保護中間体。
【０１７１】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）
【化６０】
2008543956.tif 000103
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発して、６−フルオロ−イソキノリン（２３）の合成のために用いられた反応と同一の一連の反応を用いて、７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリンを得た。
Ｒt＝０.７７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８２.１／１８４.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７２】
５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン・トリフルオロ酢酸塩（１５１）
【化６１】
2008543956.tif 000104
６−フルオロイソキノリン（２３）（７.０ｇ、３８.１ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（６０ｍＬ）に溶解した。０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０.１８ｇ）を加えた。１時間後、更にＮ−クロロスクシンイミド（５.２ｇ）を加え、溶液を５０℃に加温した。Ｎ−クロロスクシンイミド（５.２ｇ）を、更にもう２回連続して加え、反応を完結するまで、撹拌を５０℃で継続した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムを添加してｐＨを１０に調整した（adOP justed）。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンに溶解し、そして水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５１）（４.０４ｇ）を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt＝０.９７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８２.０／１８４.０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７３】
６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（１５２）
【化６２】
2008543956.tif 000105
冷却しつつ、濃硝酸（２.０ｍＬ）を、硫酸（２.８ｍＬ）に加えた。続いて６−フルオロイソキノリン（２３）（３５０ｍｇ）を加え、反応液を室温まで温め、そして、終夜撹拌するにまかせた。反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、水酸化ナトリウムを加え、ｐＨをアルカリ性に調整した。水層を再びジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（９０ｍｇ）を得た。それは、更に精製せずに用いることができた。
Ｒt＝１.０３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１９３.０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７４】
４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）
【化６３】
2008543956.tif 000106
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７.４９ｇ）を、無水のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％）（１.４９ｇ）を加えた。次いで、６−フルオロイソキノリン（２３）（３.６５ｇ）の溶液を滴下しながら加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、次いで溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を２回水で抽出し、それからブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.２２ｇ）を得た。
Ｒt＝１.３２ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：３２９.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン塩酸塩（１５５）
【化６４】
2008543956.tif 000107
４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）を、ＡＡＶ２に記載した一般的手順により脱保護し、標題の化合物を、ＨＣｌ塩として得た。
Ｒt＝０.２０ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：２２９.１（Ｍ＋Ｈ+）。
以下の実施例化合物を、この方法に従って合成した。
【０１７６】
４−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン塩酸塩（１５６）
【化６５】
2008543956.tif 000108
出発物質として、４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２４）を用いて合成した。ＬＣＭＳ：方法＃２：保持時間：０.５６ｍｉｎ；検出質量：２６３.１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
６−（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１５７）
【化６６】
2008543956.tif 000109
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（１５０ｍｇ）を、無水のピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１７７ｍｇ）及び４−クロロピリミジン（６９ｍｇ）を加え、そして溶液を６５℃で６時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥することにより対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：４７ｍｇ。
Ｒt＝１.０５ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３０７.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７８】
６−［１−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−イソキノリン・塩酸塩（１５８）
【化６７】
2008543956.tif 000110
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１２４）（７５ｍｇ）を、無水のピリジン（５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン（５５ｍｇ）を加え、そして溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をブラインに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を、１Ｎの塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥することにより、対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：２９ｍｇ。
Ｒt＝１.６９ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３７５.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７９】
６−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−塩酸塩（１５９）
【化６８】
2008543956.tif 000111
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（３００ｍｇ、１.１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０２ｍｇ）、モレキュラーシーブ４Ａ、氷酢酸（６００ｍｇ）、（１−エトキシ−シクロプロピルオキシ）−トリメチル−シラン（８７１ｍｇ）、及びナトリウムシアノボロヒドリド（borohydrate）（１０１ｍｇ）を連続して加え、そして反応混合物を還流下で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリム（６ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム及びブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を蒸発させ、生成物を２Ｎの塩酸に溶解し、凍結乾燥した。
収量：６０ｍｇ；Ｒt＝０.５０ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８０】
４−（２−オキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０）
【化６９】
2008543956.tif 000112
４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）（３.９７ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、３−クロロ−過安息香酸（７０％）（４.４７ｇ、１８.１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和の重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて粗生成物（４.１９ｇ）を得た。それは、更なる変換に精製せずに用いることができた。
Ｒt＝１.４６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：３４５.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８１】
１−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１６１）
【化７０】
2008543956.tif 000113
４−（２−オキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０）（３.５ｇ、１０.１６ｍｍｏｌ）を、５０℃で、ＨＣｌを飽和させたエタノール（２５０ｍｌ）に溶解した。透明な溶液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ＰＯＣｌ3（５０ｍｌ）中で還流した。３時間後、ＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏに溶解した。水酸化ナトリウムを加えて、ｐＨを１１に調節し、水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて乾固した。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、それにより標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。これを、２ＮのＨＣｌに溶解し、次いで凍結乾燥して、対応するＨＣｌ塩に転換した。収量：９５０ｍｇ。
Ｒt＝１.０３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１／２６５.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８２】
４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）
【化７１】
2008543956.tif 000114
１−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１６１）（１.２３ｇ、４.１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（０.８５ｍｌ、６.１５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.０９ｇ、５.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を滴下しながら加え、混合物を室温で終夜放置した。後処理のため混合物をＨ2Ｏで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、所望の生成物（１.１ｇ）を得た。それは、更なる精製をせずに用いることができた。
Ｒt＝１.８６ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３６３.１／３６５.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８３】
４−（１−メチルアミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）
【化７２】
2008543956.tif 000115
４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）（１５４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を、メチルアミン水溶液（４１％）（１５ｍｌ）中、シールした管内で、１１０℃で加熱した。７時間後、反応混合物を蒸発させ、残留物を飽和の重炭酸ナトリウム溶液中に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝５／１）で精製した。収量：４５ｍｇ。
Ｒt＝１.１４ｍｉｎ（方法＃４）；検出質量：３５８.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８４】
メチル−［６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イル］−アミン−塩酸塩（１６４）
【化７３】
2008543956.tif 000116
４−（１−メチルアミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６３）を、ＡＡＶ２で記載した一般的手順により、脱保護した標題の化合物に転換し、それにより、対応するＨＣｌ塩（３４ｍｇ）を得た。
Ｒt＝０.６９ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２５８.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８５】
化合物１６４に対して説明した合成ルートに従い、以下の化合物を４−（１−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２）、及び対応するアミンから出発して製造した。
【０１８６】
【表４２】
2008543956.tif 000117
【０１８７】
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１６８）
【化７４】
2008543956.tif 000118
２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド(５.０ｇ、２２.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４.０８ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、溶液をＨ2Ｏで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物（５.１６ｇ）を得、それを更に精製せずに、次の工程で用いた。
Ｒt＝１.１４ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２７５.１／２７７.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８８】
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩（１６９）
【化７５】
2008543956.tif 000119
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１２４）（２００ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１５８ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、氷酢酸（４６７ｍｇ、７.７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（１６８）（４８２ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（１６６ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、及び新たに乾燥したモレキュラーシーブを加え、混合物を３時間還流した。室温で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、それにより所望の生成物（１３３ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸塩として単離することができた。
Ｒt＝０.８７ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：４８７.２／４８９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
２−クロロ−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（１７０）
【化７６】
2008543956.tif 000120
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド（１６９）（１３３ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解した。２ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ）加えた後、溶液を６０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＨＣｌ水溶液を加えて中和し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をエタノール中で撹拌し、無機塩を濾過し、濾液を蒸発させた。
Ｒt＝０.７８ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：４３２.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９０】
４−（５−ニトロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１）
【化７７】
2008543956.tif 000121
６−フルオロ−５−ニトロ−イソキノリン（１５２）（９０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を、化合物１５４の製造で記載した方法に従い、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理した。
【０１９１】
５−ニトロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１７２）
【化７８】
2008543956.tif 000122
４−（５−ニトロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１）（１８.５ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、ＡＡＶ２に記載の方法に従って脱保護し、それにより標題の化合物（１２.５ｍｇ）をＨＣｌ塩として単離した。
Ｒt＝０.５７ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２７４.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９２】
７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（１７３）
【化７９】
2008543956.tif 000123
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）から出発して、標題の化合物を、化合物１２４に対する合成ルートと同一ルートにより製造した。
Ｒt＝０.６６ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１／２６５.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９３】
３,６−ジ置換イソキノリン生成のための合成手順
一般的反応スキーム
【化８０】
2008543956.tif 000124
【０１９４】
工程１：
５−フルオロ−インダノン−１（１７４）（１８８ｇ）をジエチルエーテル（１.８ｌ）に溶解し、ＨＣｌを飽和させたＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を０℃で加え、そして１５％エチルニトリルのエーテル溶液（１.１ｌ）を１時間かけて加えた。溶液を更に３時間撹拌するにまかせ、室温に戻し、次いで溶媒を部分的に除去し、沈殿生成物を濾過して集めた。
【０１９５】
工程２：
工程１からの生成物（１２９ｇ）を、  ＰＯＣｌ3（２ｌ）中ＰＣｌ5（１７０ｇ）の混合物に加えた。次いで、ガス状のＨＣｌを、溶液が飽和になるまで、０℃で加えた。残留した混合物を、６０℃で６時間加熱し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、そして残留物を、粉砕した氷／水の混合物上で加水分解した。沈殿生成物を濾過により単離した。
【０１９６】
工程３：
工程２からの生成物（１５５ｇ）を、ＨＯＡｃ（７４０ｍｌ）、及び赤リン（５３ｇ）を含むＨＩ（５７％）（３３０ｍｌ）の混合物に加えた。４時間還流下で加熱した後、溶液を濃ＮａＯＨで処理し（ｐＨ＝８になるまで）、そして沈殿した生成物を濾過により単離した。
【０１９７】
工程４：
Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１６.５ｇ）をジグリム（２１０ｍｇ）に溶解し、そして窒素雰囲気下、５０％ＮａＨ（４.１ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで工程４からの生成物（１４.８ｇ）を加えた。混合物を室温で１日撹拌するにまかせ、次いでトルエン（１００ｍｌ）を加え、そして混合物を水で３回洗浄した。有機相を集め、溶媒を減圧下で除去した。
【０１９８】
【化８１】
2008543956.tif 000125
【０１９９】
工程５：
化合物１７８（１００ｍｇ）、及び対応するアニリン（１.１当量）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。Ｃｓ2ＣＯ3（３５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ）、及びＸＡＮＴＨＰＨＯＳ（６０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、出発物質が消費されるまで、窒素雰囲気下で加熱還流した（反応はＬＣＭＳでモニターした）。溶媒を減圧下で除去し、そして、残留物をＨＰＬＣ系のクロマトグラフィーに付した。
【０２００】
工程６：
工程５の生成物を、ガス状のＨＣｌを飽和させたエタノール（５ｍｌ）に溶解した。５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を単離した。
【０２０１】
全ての３,５,６−トリ置換誘導体を、化合物１８４の合成で説明した手順に従って合成した。化合物１８５の合成には、アセトアミドを、Ｐｄカップリング工程におけるアミン成分として使用した。
【０２０２】
４−（５−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１）の合成
【化８２】
2008543956.tif 000126
４−（３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８）（２００ｍｇ）を、ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、８５℃に加熱した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４８ｍｇ）及びＡＩＢＮ（９ｍｇ）の混合物を固体として加え、そして得られた混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。単離した生成物の収率は４１％であった。
ＬＣＭＳ：検出質量：４４１.０３，Ｒt＝２.４１ｍｉｎ（方法＃１）。
【０２０３】
４−［３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−  ブチルエステル（１８２）の合成
【化８３】
2008543956.tif 000127
４−（５−ブロモ−３−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８１）（１５０ｍｇ）を、ジオキサン（９ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物に溶解し、４−フルオロ−ベンゼン−ボロン酸（４７ｍｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（４７ｍｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４０ｍｇ）を加え、そして得られた混合物を１００℃で６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ系のクロマトグラフィーに付した。収率：４４％。
ＬＣＭＳ：検出質量：４５７.２２，Ｒt＝２.４５ｍｉｎ（方法  ＃１）。
【０２０４】
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）の合成
【化８４】
2008543956.tif 000128
４−［３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２）（７０ｍｇ）を、トルエン（７ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２０ｍｇ）、ＸＡＮＴＨＰＨＯＳ（６０ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（４００ｍｇ）、及び３,４,５−トリメトキシアニリン（３０ｍｇ）を加え、そして混合物を１００℃で６時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣシステムのクロマトグラフィーに付した。単離した生成物の収率：２４％。
ＬＣＭＳ：検出質量：６０４.１７，ＲＴ＝１.８１ｍｉｎ（方法＃１）。
【０２０５】
［５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（３,４,５−トリメトキシ−フェニル）−アミン（１８４）の合成
【化８５】
2008543956.tif 000129
４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−（３,４,５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−イソキノリン−６−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８３）（２０ｍｇ）を、ＨＣｌ（ガス状）を飽和させたエタノールに溶解した。混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、そして、生成物を集めた。収率：８５％。
ＬＣＭＳ：検出質量：５０３.２２，Ｒt＝１.２２ｍｉｎ（方法＃１）。  
【０２０６】
【表４３】
2008543956.tif 000130
【０２０７】
【表４４】
2008543956.tif 000131
【０２０８】
【表４５】
2008543956.tif 000132
【０２０９】
【表４６】
2008543956.tif 000133
【０２１０】
【表４７】
2008543956.tif 000134
【０２１１】
【表４８】
2008543956.tif 000135
【０２１２】
【表４９】
2008543956.tif 000136
【０２１３】
【表５０】
2008543956.tif 000137
【０２１４】
【表５１】
2008543956.tif 000138
【０２１５】
【表５２】
2008543956.tif 000139
【０２１６】
【表５３】
2008543956.tif 000140
【０２１７】
【表５４】
2008543956.tif 000141
【０２１８】
【表５５】
2008543956.tif 000142
【０２１９】
【表５６】
2008543956.tif 000143
【０２２０】
【表５７】
2008543956.tif 000144
【０２２１】
【表５８】
2008543956.tif 000145
【０２２２】
【表５９】
2008543956.tif 000146
【０２２３】
【表６０】
2008543956.tif 000147
【０２２４】
【表６１】
2008543956.tif 000148
【０２２５】
【表６２】
2008543956.tif 000149
【０２２６】
４−エチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（２６６）
【化８６】
2008543956.tif 000150
化合物２６６は、エチルヨージドを用いて、化合物９０で記載した方法と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ：方法＃１：保持時間：０.９８ｍｉｎ；検出質量：２５７.３１［Ｍ＋Ｈ］+。
また、６−フルオロ−イソキノリン（２３）の合成と同様の反応順序を用いて、次の２つの化合物を得た。
【０２２７】
８―クロロ―６―フルオロ―イソキノリン（２６７）
【化８７】
2008543956.tif 000151
Ｒt＝０.８３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：１８２.１２  （Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２８】
６−フルオロ−７−メチルイソキノリン（２６８）
【化８８】
2008543956.tif 000152
Ｒt＝０.７０ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：１６２.３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２９】
８−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２６９）
【化８９】
2008543956.tif 000153
８−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン・塩酸塩（２６９）を、化合物２６７から出発して、上記で記載した（１２４）の合成法と同様の方法で得た。
Ｒt＝０.６３ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２６３.１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３０】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン・塩酸塩（２７０）
【化９０】
2008543956.tif 000154
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン・塩酸塩（２７０）を、化合物２６８から出発して、上記で記載した（１２４）の合成法と同様の方法で得た。Ｒt＝０.６４ｍｉｎ（方法＃１）；検出質量：２４３.１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３１】
以下の化合物一式を、同様の方法で、出発物質として、化合物２６９、１２９又は２７０、及び対応するアルデヒドを用い、実施例９３〜１２３の化合物を得るために使用した還元アミノ化の手順で得た。下記の表におけるＬＣＭＳデータの全ては、ＬＣＭＳ法＃２を用いて得られた。
【０２３２】
【表６３】
2008543956.tif 000155
【０２３３】
【表６４】
2008543956.tif 000156
【０２３４】
【表６５】
2008543956.tif 000157
【０２３５】
【表６６】
2008543956.tif 000158
【０２３６】
【表６７】
2008543956.tif 000159
【０２３７】
【表６８】
2008543956.tif 000160
【０２３８】
【表６９】
2008543956.tif 000161
【０２３９】
【表７０】
2008543956.tif 000162
【０２４０】
【表７１】
2008543956.tif 000163
【０２４１】
【表７２】
2008543956.tif 000164
【０２４２】
【表７３】
2008543956.tif 000165
【０２４３】
【表７４】
2008543956.tif 000166
【０２４４】
【表７５】
2008543956.tif 000167
【０２４５】
【表７６】
2008543956.tif 000168
【０２４６】
【表７７】
2008543956.tif 000169
【０２４７】
【表７８】
2008543956.tif 000170
【０２４８】
【表７９】
2008543956.tif 000171
【０２４９】
【表８０】
2008543956.tif 000172
【０２５０】
５,６,７−トリフルオロ−イソキノリン（３７３）
【化９１】
2008543956.tif 000173
５,６,７−トリフルオロ−イソキノリン（３７３）を、３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発して、６−フルオロ−イソキノリン（２３）合成のために用いられた反応と同一の反応手順により得た。分取型ＨＰＬＣによる最終精製により、所望のイソキノリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt＝１.１５ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：１８３.０。
【０２５１】
４−（５,７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４）
【化９２】
2008543956.tif 000174
標題の化合物を、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）で記載した手順に従って合成した。
Ｒt＝１.２７ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：３６５.２  （Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５２】
５,７−ジフルオロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３７５）
【化９３】
2008543956.tif 000175
４−（５,７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７４）を、メタノール／２ＮのＨＣｌ中で、ＡＡＶ２で記載した一般的手順により脱保護し、標題の化合物をＨＣｌ塩として得た。
Ｒt＝０.４３ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：２６５.１  （Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５３】
５,７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（３７６）
【化９４】
2008543956.tif 000176
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１５０）（５.０ｇ、２７.５ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（９０ｍｌ）に溶解した。室温で、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（７.３５ｇ、５５.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で撹拌した。室温で終夜放置した後、更に、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（３当量）を加え、更にまた、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（５当量）を加えた。温度が８０℃に上昇した。更なる転換が検出されなくなった後、混合物を室温に冷却し、そして氷上に注いだ。固体のＮａＯＨを加えて、水溶液を塩基性にした。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。有機濾液をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、所望のイソキノリン（１.０９ｇ）を単離した。
Ｒt＝１.２６ｍｉｎ（方法＃トップ）；検出質量：２１６.０／２１８.０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５４】
４−（５,７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７７）
【化９５】
2008543956.tif 000177
標題の化合物を、４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５４）で記載した手順に従って合成した。分取型ＨＰＬＣによる最終精製、及び生成物画分の蒸発の後、Ｂｏｃ基は既に一部脱離していた。
Ｒt＝１.７１ｍｉｎ（方法＃２）；検出質量：３９７.２／３９９.２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５５】
５,７−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン（３７８）
【化９６】
2008543956.tif 000178
４−（５,７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７７、既に一部脱保護している）（１５０ｍｇ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、０℃で加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。後処理のためジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、反応液を飽和のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで１回抽出した。合わせた有機層を、再び飽和のＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を蒸発させ、そして残留物を２ＮのＨＣｌに溶解した。蒸発させた後、標題化合物をＨＣｌ塩として単離した。
Ｒt＝０.９０ｍｉｎ（Ｍｅｔｈｏｄ  ＃２）；検出質量：２９７.１／２９９.１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５６】
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏ−キナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
バッファー：  ２５ｍＭトリス、ｐＨ７.５；０.０２％ＢＳＡ；５％グリセリン；０.００８％トリトンＸ１００；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＤＴＴ；１ｍＭのＭｇＣｌ2；０.５μＣｉ／ウエルγ33ＰのＡＴＰ；
酵素：ＲＯＣＫＩＩ又はＲＯＫα）（Upstate, Catalog ＃14-451 Lot ＃24880U）０.１ｎｇ／μｌ；
反応混合物中のＡＴＰの最終濃度：  ４０μＭ；
ビオチン化基質：  上記のバッファー（ＡＴＰなし）で０.２５μＭに希釈。
１.トリスバッファー（±阻害剤）（１０μｌ）；
２.酵素溶液（３０μｌ）を加える；
３.混合基質／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３（３０μｌ）で反応を開始する；
４.室温で２０分間インキュベートする；
５.５０ｍＭのＥＤＴＡ（３０μｌ）で反応を停止する；
６.停止溶液（５０μｌ）をストレプトアビジン（Flush Plate plus, Perkin Elmer, SMP 103A）に移す；
７.室温で３０分間インキュベートする；
８.ＰＢＳ／０.１％Ｔｗｅｅｎ２０（３００μｌ）で４回洗浄する；
９.ウエル内の放射能を測定する。
【０２５７】
【表８１】
2008543956.tif 000179
【０２５８】
上記活性は、以下の断りのそのＩＣ50の負の対数値（ｐＩＣ50）を意味する。
＋：          ３.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ４.０
＋＋：        ４.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ５.０
＋＋＋：      ５.０ ≦ ｐＩＣ50 ＜ ６.０
＋＋＋＋：    ６.０ ≦ ｐＩＣ50
【国際調査報告】
2008543956.tif 000182
2008543956.tif 000183