(57)【要約】  本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ａｒ、Ｙ、Ｒ１、ＲＹ、Ｒ２およびｍは、本明細書に定められている通りである）の化合物の環化を利用する方法による式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造に関する。2008517919.tif 000107
2008517919.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−ａ：
【化１】
2008517919.tif 000070
Ｆ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、置換されていてもよい６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、
式Ｆ−１：
【化２】
2008517919.tif 000071
Ｆ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、水素、または好適なヒドロキシル保護基であり、
ＯＲｙは、好適な脱離基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、置換されていてもよい６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を得る工程と、
式Ｆ−１の化合物を式Ｉ−ａの化合物、またはその医薬上許容される塩に変換する工程とを含む方法。
【請求項２】
Ａｒが、
【化３】
2008517919.tif 000072
（式中、
ｎは、０〜５であり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（ａ）式Ｃ−１：
【化４】
2008517919.tif 000073
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式Ｃ−１の化合物を、式Ｃ−２：
【化５】
2008517919.tif 000074
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化６】
2008517919.tif 000075
（式中、Ｌは、脱離基である）
のキラル非ラセミ体エポキシドと反応させて、式Ｄ−１：
【化７】
2008517919.tif 000076
Ｄ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｄ−１の化合物を式Ｅ−１の化合物に変換する工程とをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項４】
（ａ）式：
【化８】
2008517919.tif 000077
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式Ｃ−１の化合物を、式Ｃ−２：
【化９】
2008517919.tif 000078
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化１０】
2008517919.tif 000079
（式中、Ｌは脱離基である）
のキラル非ラセミ体エポキシドと反応させて、式：
【化１１】
2008517919.tif 000080
の少なくとも１つの化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｄ−１またはＤ’−１の化合物を式Ｅ−１の化合物に変換する工程とをさらに含む請求項２に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）式：
【化１２】
2008517919.tif 000081
Ａ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、水素または好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を得る工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式Ａ−１：
【化１３】
2008517919.tif 000082
Ａ−１
（式中、
ｎは、０〜５であり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフリルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）または他のパーフルオロアルキルスルホニルオキシである）
の化合物に接触させて、式Ｂ−１：
【化１４】
2008517919.tif 000083
Ｂ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、水素または好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｂ−１の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｃ−１：
【化１５】
2008517919.tif 000084
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程とをさらに含む請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｘは、Ｂｒである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式Ｃ−１の化合物の式Ｄ−１の化合物への変換が、
（ａ）式Ｃ−１の化合物をグリニャール試薬に接触させて、式Ｃ−２：
【化１６】
2008517919.tif 000085
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化１７】
2008517919.tif 000086
（式中、Ｌは脱離基である）のキラル非ラセミ体エポキシドに接触させて、式Ｄ’−１：
【化１８】
2008517919.tif 000087
Ｄ’−１
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｄ’−１の化合物を好適な塩基に接触させて、式Ｄ−１：
【化１９】
2008517919.tif 000088
Ｄ−１
の化合物を生成する工程とを含む請求項３に記載の方法。
【請求項９】
式Ｃ−２の化合物と
【化２０】
2008517919.tif 000089
の接触は、銅塩の存在下で行われる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
銅塩は、ＣｕＣＮ、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４またはＣｕＩの少なくとも１つである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｃ−２の化合物と
【化２１】
2008517919.tif 000090
の接触は、約−１５℃から約−３５℃の温度で行われる請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｃ−２の化合物と
【化２２】
2008517919.tif 000091
の接触は、約−２５℃から約−２０℃の温度で行われる請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
グリニャール試薬は、塩化イソプロピルマグネシウムである請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉ−ａ：
【化２３】
2008517919.tif 000092
Ｉ−ａ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｅ−２：
【化２４】
2008517919.tif 000093
Ｅ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物をＲｙＣｌおよび好適な塩基に接触させて、式Ｆ−２：
【化２５】
2008517919.tif 000094
Ｆ−２
（式中、Ｒｙは、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアルケニルスルホニルオキシ、または置換されていてもよいアリールスルホニルオキシである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｆ−２の化合物をメチルエーテル開裂剤に接触させて、式Ｇ−２：
【化２６】
2008517919.tif 000095
Ｇ−２
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｇ−２の化合物を式Ｉ−ａの化合物に変換する工程とを含む方法。
【請求項１５】
メチルエーテル開裂剤が、ＢＢｒ３である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｇ−２の化合物をヒドラジンに接触させる工程を含む方法において、式Ｇ−２の化合物を式Ｉ−ａの化合物に変換する請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ヒドラジンが、ヒドラジン水化物、または式ＲｚＮＨＮＨ２（式中、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または５〜１０員のアリールである）の置換ヒドラジンである請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒドラジン接触工程が、アルコールまたはＴＨＦ溶媒の存在下で行われる請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉ−ａの化合物が、
【化２７】
2008517919.tif 000096
またはその医薬上許容される塩である請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉ’：
【化２８】
2008517919.tif 000097
Ｉ’
（式中、
ｍは、０〜３であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、置換されていてもよい６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化２９】
2008517919.tif 000098
Ｄ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、置換されていてもよい６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を、Ｍが好適な金属である化合物Ｍ−ＣＮで処理して、式Ｈ：
【化３０】
2008517919.tif 000099
Ｈ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、置換されていてもよい６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）化合物Ｈのヒドロキシル基を好適な脱離基に変換する工程と、
（ｄ）得られた化合物を環化して、式Ｊ：
【化３１】
2008517919.tif 000100
Ｊ
（式中、ｍ、ＡｒおよびＹは、本明細書に定められている通りである）の化合物を形成する工程と、
（ｅ）シアノ基を還元して、式Ｉ’の化合物を形成する工程とを含む方法。
【請求項２１】
式Ｆ−１またはＥ−１：
【化３２】
2008517919.tif 000101
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、水素、または好適なヒドロキシル保護基であり、
ＯＲｙは、脱離基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、
【化３３】
2008517919.tif 000102
（式中、ｎは０〜５である）であり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）を有する化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、Ｎ３または保護アミノ基である請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２３】
式Ｄ−１またはＤ’−１：
【化３４】
2008517919.tif 000103
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシであり、
Ｌは、脱離基である）を有する化合物。
【請求項２４】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである請求項２１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
式Ｉ−ａ：
【化３５】
2008517919.tif 000104
Ｉ−ａ
（式中、Ｙ、ｍおよびＡｒは、請求項２２または２３に定められている通りであり、Ｒ２は、アミノ基である）を有する化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための請求項２２または２３の一項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
式Ｆ−１（式中、Ｒ２は、Ｎ３または保護アミノ基であり、Ｙ、ｍおよびＡｒは、請求項２２に定められている通りである）を有する化合物を環化して、式Ｉ−ａ（式中、Ｒ２は、Ｎ３または保護アミノ基である）を有する化合物を形成し、環化生成物に処理を施して、Ｎ３または保護アミノ基をアミノ基に変換する請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
式Ｉ−ａの化合物が、
【化３６】
2008517919.tif 000105
またはその医薬上許容される塩である請求項２５または２６に記載の使用。
【請求項２８】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである請求項２５から２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
式Ｉ’：
【化３７】
2008517919.tif 000106
（式中、ｍ、ＹおよびＡｒは、請求項２１に定められている通りである）
の化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための方法であって、式Ｆ−１（式中、Ｒ２は、ＣＮから独立に選択され、ｍ、ＹおよびＡｒは、請求項２１に定められている通りである）を有する請求項２１に記載の化合物を環化する工程と、得られた環化生成物を還元して、シアノ基をアミノメチルに変換する工程とを含む方法。
【請求項３０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ジヒドロベンゾフランの不斉合成に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神分裂症は、約５００万人に影響を与えている。精神分裂症に対する最も普及している治療は、現行では、ドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体アンタゴニズムを組み合わせた「異型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比較して異型抗精神病薬の効能および副作用傾向が改善されていることが報告されているにもかかわらず、これらの化合物は、精神分裂症のすべての症状を十分に治療することはなく、体重増加のような厄介な副作用を伴う（Allison, D．B.らの論文、Am．J．Psychiatry、156: 1686-1696、1999；Masand, P．S.、Exp．Opin．Pharmacother．I: 377-389、2000；Whitaker, R.、Spectrum Life Sciences．Decision Resources．2: 1-9、2000）。
【０００３】
異型抗精神病薬は、また、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピン等の異型抗精神病薬に対応づけられる厄介な副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用は、体重増加の原因であることが示唆された。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は、食物摂取量および体重の低下をもたらすことが知られている（Walshらの論文、Psychopharmacology 124: 57-73、1996；Cowen, P.J.らの論文、Human Psychopharmacology 10: 385-391、1995；Rosenzweig-Lipson、S.らの論文、ASPET abstract、2000）。
【０００４】
精神分裂症の治療薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムの役割がいくつかの証拠によって裏づけられている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増加させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的でありうることが調査によって示唆されている（Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 37: 265-272、1998；Fox, S．H.らの論文、Experimental Neurology 151: 35-49、1998）。精神分裂症の陽性症状は、ドーパミンのレベル増加に対応づけられるため、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分的アゴニスト等の５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの作用に対向する作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させることになる。５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピン等の薬物の重要な抗精神病効果を媒介すると考えられる脳領域である前前頭皮質および側座核におけるドーパミンのレベルを低下させることが最近の調査で証明された（Millan, M．J.らの論文、Neuropharmacology 37：953-955、1998；Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 38：1195-1205、1999；Di Giovanni, Gらの論文、Synapse 35: 53-61、2000）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路副作用に最も密接に対応づけられる脳領域である線条体におけるドーパミンレベルを低下させない。加えて、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）における燃焼を低減するが、黒質における燃焼を低減しないことが最近の調査で証明されている。黒質線条体経路と比較して中脳辺縁系における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの効果が異なることは、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に対応づけられる錐体外路副作用をもたらしにくいことを示唆するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に記載されているように、本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分的アゴニストとしての活性を有する化合物を調製するための方法を提供する。これらの化合物は、精神分裂症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想的障害、物質誘発精神病、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発精神病、アルツハイマー痴呆に対応づけられる精神病、パーキンソン病に対応づけられる精神病、レービー体病に対応づけられる精神病、痴呆、記憶喪失、アルツハイマー病に対応づけられる知的障害、双極性障害、憂鬱性障害、気分的発作、不安症、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、偏頭痛、性的機能障害、胃腸障害、肥満、または外傷、卒中または脊髄損傷に対応づけられる中枢神経系不全を含む障害を治療するのに有用である。当該化合物は、式ＩＩの化合物、またはその医薬上許容される塩を含む。
【化１】
2008517919.tif 000003
ＩＩ
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａｒ、ｑおよびｙの各々は、本明細書に定められている通りである。）
【０００６】
本発明は、当該化合物を調製するのに有用な合成中間体をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の方法および中間体は、例えば、２００５年４月２２日に出願され、それぞれがすべての目的に対して全面的に参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号および２００３年１０月２４日に出願された米国仮出願第６０／５１４，４５４号の有益性を主張する、出願番号１１／１１３，１７０を有する、Jonathan Grossらの名前で出願された「ジヒドロベンゾフラニルアルカンアミン誘導体およびその使用方法（Dihydrobenzofuranyl Alkanamine Derivatives and Methods for Using Same）」という題名の米国特許出願に記載されている化合物を調製するのに有用である。２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号は、米国第２００５／０１４３４５２Ａ１号として公開されている。それには、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理した後に、アジ化物を還元し、または適切に置換されたアミンで直接処理することによってトシレート（７）のアミン（１）への変換を達成して、式１の化合物を与えることが可能であることが教示されている。また、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてシアン化ナトリウムで化合物（７）を処理し、その後、ニトリルを還元することによって、より長いアルキル鎖（例えば２−アミノエチル）を調製することができる。
【化２】
2008517919.tif 000004
【０００８】
特定の実施形態において、本化合物は、一般には、以下に記載されるスキームＩに従って調製される。
【化３】
2008517919.tif 000005
【０００９】
上記スキームＩにおいて、Ｒ１、Ｒｙ、Ａｒ、Ｙ、Ｒ８、Ｘ、Ｘ１、ｑおよびｍの各々は、以下に定められる通りであり、本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。
【００１０】
スキーム１は、式Ｉの特定の鏡像異性体を調製するための方法を示しているが、適切なグリシジルエーテルを使用して、反対の鏡像異性体も同様に調製されることが理解されるであろう。
【００１１】
一態様において、本発明は、上記スキーム１に示されている工程に従って式Ｄのキラル非ラセミ体ビアリール化合物を調製するための方法を提供する。工程Ｓ−１のスズキ反応のための触媒および反応条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Miyaura, N.；Suzuki, A.の論文、Chem．Rev．1995、95、2457を参照されたい。特定の実施形態において、工程Ｓ−１のスズキカップリングは、パラジウム含有化合物の存在下で実施される。他の実施形態において、パラジウム含有化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。該反応を塩基の存在下で実施してもよい。特定の実施形態において、塩基はＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３またはＭ３ＰＯ４であり、Ｍは、独立にアルカリ金属である。いくつかの実施形態において、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。他の実施形態において、工程Ｓ−１は、ＮａＯＨの存在下で実施される。該反応は、所望により溶媒の存在下で実施される。工程Ｓ−１におけるカップリングに好適な溶媒としては、ジメトキシエタン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。特定の実施形態において、Ｓ−１のカップリング工程に好適な溶媒としては、水が挙げられる。特定の実施形態において、スズキカップリング反応は、約２０℃から、溶媒またはその混合物を還流させるのに十分な温度付近の範囲の温度で実施される。他の実施形態において、カップリング反応は、約６０℃から約９０℃で実施される。さらに他の実施形態において、カップリング反応は、約７０℃から約８０℃で実施される。
【００１２】
上記スキーム１に示されているように、工程Ｓ−２において式Ｂの化合物をハロゲン化して、式Ｃ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を形成する。式Ｂの化合物から式Ｃの化合物を調製するのに様々なハロゲン化剤が好適であることを当業者なら認識するであろう。特定の実施形態において、Ｘはブロモであり、工程Ｓ−２で使用されるハロゲン化剤は、臭素である。他の実施形態において、Ｘはブロモであり、工程Ｓ−２で使用されるハロゲン化剤は、Ｎ−Ｂｒ基（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）を含有する化合物である。他の臭化剤は、当業者によく知られている。特定の実施形態において、１つまたは複数の添加剤がハロゲン化反応に使用される。これらの添加剤としては、Ｈ２ＳＯ４（例えば、Ｎ−Ｂｒ臭化剤とともに使用される）、ルイス酸、またはＡｃＯＮａ（例えば、臭素とともに使用される）等の無機酸が挙げられる。他の実施形態において、工程Ｓ−２におけるハロゲン化は、好適な溶媒において実施される。工程Ｓ−２におけるハロゲン化のための好適な溶媒としては、プロトン性溶媒、エーテル、塩素化炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。当該好適な溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４およびジクロロエタン等が挙げられる。いくつかの実施形態において、該反応は、約１８℃から、溶媒を還流させるのに十分な温度付近で実施される。他の実施形態において、添加剤は、ｐ−トルエンスルホン酸であり、溶媒は、酢酸またはギ酸である。
【００１３】
工程３において、式Ｃのハロゲン化化合物を好適なグリニャール試薬またはマグネシウム金属で処理し、次いで、式：
【化４】
2008517919.tif 000006
（式中、Ｌは好適な脱離基である）
のキラル非ラセミ体エポキシドで処理する。他の実施形態において、前記試薬は、式ＲＭｇＸ２（式中、Ｘ２はハロゲンである）を有し、Ｒは、アルキル基である。
【００１４】
以上に定められているように、Ｌは、好適な脱離基である。好適な脱離基は、当該技術分野でよく知られており、例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、第５版、pp. 445-448、John Wiley and Sons、N.Y.を参照されたい。当該脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニル、所望により置換されたアルケニルスルホニル、所望により置換されたアリールスルホニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）およびブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。特定の実施形態において、Ｌはハロゲンである。他の実施形態において、Ｌは、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、または所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基である。
【００１５】
工程Ｓ−４において、式ＤまたはＤ’の化合物、またはそれら２つの化合物の混合物を好適な試薬で処理して、式Ｅの化合物を形成する。特定の実施形態において、式Ｄおよび／またはＤ’の化合物を、好適に保護されたアミノ基を含有する試薬で処理して、式Ｅ（式中、Ｒ２は保護アミノ基である）の化合物を形成する。他の実施形態において、式Ｄおよび／またはＤ’の化合物を好適なシアノ試薬で処理して、式Ｅ（式中、Ｒ２はＣＮである）の化合物を形成する。いくつかの実施形態において、式Ｅ（式中、Ｒ２はＮ３である）の化合物を形成するための処理を行う。
【００１６】
工程Ｓ−５において、式Ｅのヒドロキシル基ＯＲｙ部分に変換して、式Ｆの化合物を形成する。特定の実施形態において、前記ＯＲｙ部分は、本明細書に記載されている好適な脱離基である。特に、Ｒｙは、有機スルホニル基であってもよい。Ｓ−６において、必要ならば保護基Ｒ１を開裂するための条件を用いて、式Ｆを有する化合物を環化して、式Ｉの化合物を形成する。工程Ｓ−７は、以上に説明したアジ化物またはニトリルの還元、またはＲ２としての保護アミノ基のアミノ基への変換を含む。
【００１７】
特に指定のない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１８】
本明細書に用いられている「アルキル」という用語は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシル等の直鎖および分枝の基を含むが、それらに限定されない。「低級アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００１９】
本明細書に用いられている「アルケニル」という用語は、２から８個の炭素原子を有し、１から３の二重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、または３，３−ジメチルブト−１−エニルが挙げられる。「低級アルケニル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を意味する。
【００２０】
本明細書に用いられている「脂環式基」という用語は、３から１０個の炭素原子、より好ましくは５から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環または二環を意味する。特定の実施形態において、環状脂環式基は架橋されている。本明細書に用いられている「架橋された」という用語は、シクロアルキル環の２つの非隣接炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含む脂環式基を意味する。本明細書に用いられている「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合、特定の実施形態では二重結合を１つだけ含む非芳香族脂環式基を意味する。特定の実施形態において、脂環式基は飽和されている。脂環式基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書に用いられている「アルキル脂環式基」という用語は、脂環式基が上述のように定められ、ｒが１から６、好ましくは１から４、より好ましくは１から３である−（ＣＨ２）ｒ脂環式基を意味する。
【００２２】
本明細書に用いられている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３から１０員の単環または二環を意味する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５から７員環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和されていても部分不飽和であってもよく、単環でも（架橋されたような）二環でもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは単環である。ヘテロシクロアルキル基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。
【００２３】
単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、全部で６から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と区別なく用いられてもよい。本明細書に用いられている「アリールオキシ」という用語は、Ａｒが６〜１０員のアリール基である−ＯＡｒ基を意味する。本明細書に用いられている「アラルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｒＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「アリールオキシアルキル」という用語は、式−（ＣＨ２）ｒＯＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。
【００２４】
単独、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、全部で５から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、系内の各環は、３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と区別なく用いられてもよい。特定の実施形態において、当該ヘテロアリール環系としては、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イソインドリルおよびアクリジニルが挙げられるが、それらはほんの一例である。
【００２５】
本明細書に用いられている「ヘテロアラルキル」という用語は、式−（ＣＨ２）ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。いずれのアリール、ヘテロアリール、脂環式基またはヘテロシクロアルキルもハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、または炭素数１〜６のパーフルオロアルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書に用いられている「パーフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素で置換されている本明細書に定められているアルキル基を意味する。
【００２７】
本明細書に用いられている「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている本明細書に定められているＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００２８】
本明細書に用いられている「アルカンスルホンアミド」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を意味する。
【００３０】
本明細書に用いられている「パーフルオロアルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のパーフルオロアルキル基であるＲ−Ｏ基を意味する。
【００３１】
本明細書に用いられている「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、Ｒ、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立に選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である−ＮＨＲおよび−ＮＲａＲｂを意味する。
【００３２】
本明細書に用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００３３】
「ヒドロキシル保護基」および「アミン保護基」等の「保護基」という用語は、当業者に十分に理解されている。特に、当業者は、ヒドロキシルおよび一級および二級アミン基を保護するのに使用される様々な保護基を知っている。保護基としては、それらが本明細書に記載されている化学物質に好適に使用されるのであれば、例えばT.W．GreeneおよびP．G．M．Wutsの論文、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（1991年）に記載されている基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の具体的な例としては、メチル、ベンジル、ベンジルオキシメチルまたはアリルが挙げられる。
【００３４】
アミノ保護基は、当該技術分野でよく知られており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳述されている基を含む。好適なアミノ保護基としては、それが結合されている−ＮＨ−部分と一緒に、アルキルアミン、カルバマート、アリルアミンおよびアミド等が挙げられるが、それらに限定されない。当該基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチルおよびベンゾイル等が挙げられる。他の実施形態において、アミノ保護基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチルまたはトリフルオロアセチルである。さらに他の実施形態において、アミノ基は、フタルイミドまたはアジ化物としての保護形態であってもよい。
【００３５】
特定の部分は、本明細書に記載されている特定の化学変換に適合しない（すなわち干渉しうる）ことを当業者なら理解するであろう。したがって、特定の化学変換において、特定の部分、例えばヒドロキシル基またはアミノ基（一級または二級）は、好ましくは、それらの変換の前に本明細書に記載されている好適な保護基で保護されることが理解されるであろう。例として、Ｒ２が−ＮＨ２である場合は、アミノ基は、好ましくは、工程Ｓ−５の前に保護されることを当業者なら認識するであろう。
【００３６】
好適な脱離基は、当該技術分野でよく知られている。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、第5版、pp．445-448、John Wiley and Sons、N.Y.を参照されたい。当該脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されたアリールスルホニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフリル、ニトロフェニルスルホニル（ノシル）およびブロモフェニルスルホニル（ブロシル）等が挙げられる。
【００３７】
本発明の化合物は、非対称原子を含有することができ、化合物のいくつかは、１つまたは複数の非対称原子または中心を含有することができるため、光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体を生じることができる。特定の実施形態において、非対称原子は、「＊」で示される。立体化学に無関係に示すと、本発明は、すべての光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体（幾何学異性体）、ならびにラセミ体および鏡像異性的に純粋の分解ＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体、およびその医薬上許容される塩の他の混合物を含む。当業者に知られており、ジアステレオ異性体塩形成法、動力学的分解および不斉合成を含むが、それらに限定されない標準的な手順によって、光学異性体を純粋な形態で得ることができる。本発明は、当業者に知られており、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むが、それらに限定されない標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができるすべての可能な位置異性体、およびそれらの混合物を包括することも理解される。したがって、本発明の化合物は、本明細書に示されている化合物のラセミ体、鏡像異性体および幾何学的異性体を含む。
【００３８】
本化合物のアトロプ異性体が存在しうることが認識される。したがって、本発明は、以上に定められ、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる式ＩおよびＩＩの化合物のアトロプ異性体を包括する。アトロプ異性体に関する定義および広範な論説については、全面的に参照により本明細書に組み込まれているEliel, E.L.、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of organic Compounds）」（John Wiley & Sons、1994、p．1142）を参照されたい。
【００３９】
「医薬上許容される塩」という用語は、式Ｉの化合物を、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、経皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に知られている許容可能な酸等の有機または無機酸で処理することから誘導される塩を意味する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、本発明の特定の反応は、立体選択的である。他の実施形態において、本発明の特定の反応は立体特異的である。
【００４１】
本明細書に用いられている「立体特異的」という用語は、空間構成のみが異なる出発材料が立体異性的に特異的な生成物に変換される反応を意味する。例えば、立体特異的反応において、出発材料が鏡像異性的に純粋（１００％の鏡像異性体過剰率「ｅｅ」）である場合は、最終生成物も鏡像異性的に純粋である。同様に、出発材料が約５０％の鏡像異性体過剰率を有する場合は、最終生成物も約５０％の鏡像異性体過剰率を有することになる。
【００４２】
本明細書に用いられている「立体選択的」とは、１つの立体異性体が好ましくは他の立体異性体の上に形成される反応を意味する。好ましくは、本発明の方法は、鏡像異性体過剰率が、ラセミ体に対する単一の鏡像異性体のモルパーセント過剰である少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフランを生成する。
【００４３】
本明細書に用いられている「鏡像異性体過剰率」または「％ｅｅ」は、ラセミ体に対する単一鏡像異性体のモルパーセント過剰を意味する。
【００４４】
本明細書に用いられている「キラル非ラセミ体」という用語は、「鏡像異性的に豊富な」と区別なく用いられ、一方の鏡像異性体が配合物の５０％を上回る割合を占めることを意味する。特定の実施形態において、鏡像異性的に豊富なという用語は、配合物の少なくとも６０％が、鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも７５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも９５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。キラル分子の非ラセミ混合物を意味する。いくつかの実施形態において、キラル非ラセミ化合物は、約３０％ｅｅを上回る。他の実施形態において、該化合物は、約５０％ｅｅを上回り、約８０％ｅｅを上回り、約９０％ｅｅを上回り、９５％ｅｅを上回り、９９％ｅｅを上回る。本明細書に記載されている任意の化学式における「＊」は、キラル炭素を指す。
【００４５】
本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフラン誘導体を生成する。
【００４６】
本明細書に用いられている「有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する任意の有機副産物または残留物質を意味し、残留溶媒または水を含まない。「全有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する有機不純物の全量を意味する。全有機不純物および単一最大不純物等の有機不純物率は、特に指定のない限り、本明細書では、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対するＨＰＬＣ面積率で表される。ＨＰＬＣ面積率は、所望の生成物、および最大数の有機不純物が吸収する波長で報告される。
【００４７】
一態様によれば、本発明は、式ＩＩの鏡像異性的に豊富な化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための方法を提供する。
【化５】
2008517919.tif 000007
ＩＩ
（式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２ａおよびＲ３ａの各々は、独立に、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
各Ｒ１ａは、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり、
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、１つまたは複数のＲＸ置換基で所望により置換されており、
各ＲＸは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
ｙは、０、１、２または３である。）
【００４８】
以上に全体的に定められるように、式ＩＩのＡｒ基は、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択される１個または複数個の置換基で所望により置換されている。特定の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、無置換のフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、オルソ位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基をオルト位に有するフェニルである。他の態様によれば、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびメタ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。本発明のさらに他の態様は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびパラ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで２つのオルト位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。式ＩＩのＡｒ基のフェニル部分に対する例示的な置換基としては、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００４９】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための方法を提供する。
【化６】
2008517919.tif 000008
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒｘ、ｙおよびｑは、式ＩＩの化合物について以上に定められた通りであり、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。）
【００５０】
他の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物、またはその医薬上許容される塩を調製するための方法を提供する。
【化７】
2008517919.tif 000009
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｚ、ｙおよびｑは、式ＩＩの化合物について以上に定められた通りであり、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。）
【００５１】
本発明は、本発明の方法の中間体にも関する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化８】
2008517919.tif 000010
Ｉ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、
上記スキームＩに示されている工程の１つまたは複数を含む方法を提供する。特定の実施形態において、前記方法は、上記スキームＩに示されている工程のすべてを含む。
【００５３】
本明細書に用いられているように、「環式アミノ保護基」という用語は、例えば、フタルイミドおよびその誘導体を含むことを当業者なら理解するであろう。
【００５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ：
【化９】
2008517919.tif 000011
Ｉ−ａ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、
式Ｆ−１：
【化１０】
2008517919.tif 000012
Ｆ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、水素、または好適なヒドロキシル保護基であり、
ＯＲｙは、好適な脱離基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を与える工程と、
式Ｆ−１の化合物を式Ｉ−ａの化合物、またはその医薬上許容される塩に変換する工程とを含む方法を提供する。
【００５５】
Ｒ３およびＲ４の一方または両方が水素である場合は、Ｒ２の窒素は、好ましくは、ヒドロキシル基が式−ＯＲｙの基に変換される前に保護されることを当業者なら理解するであろう。
【００５６】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩ−ａのＡｒ基は、
【化１１】
2008517919.tif 000013
である。
（式中、
ｎは、０〜５であり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
【００５７】
特定の実施形態において、少なくとも１つのＺ置換基は、フェニル環のオルト位に存在する。他の実施形態において、１つのＺ置換基は、フェニル環のオルト位に存在し、少なくとも１つの他のＺ置換基は、フェニル環のオルト、メタまたはパラ位に存在する。
【００５８】
一態様によれば、本発明は、Ａｒが、オルトおよびメタ位において、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式ＩまたはＩ−ａの化合物を提供する。本発明のさらに他の態様は、Ａｒが、オルトおよびパラ位において、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式ＩまたはＩ−ａの化合物を提供する。本発明のさらに他の態様は、Ａｒが、両オルト位置において、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで二置換されたフェニルである式ＩまたはＩ−ａの化合物を提供する。式ＩまたはＩ−ａのＡｒ基のフェニル部分における例示的な置換基としては、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５９】
特定の実施形態において、式ＩまたはＩ−ａのＡｒ基は、以下の式から選択される。
【化１２】
2008517919.tif 000014
【００６０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｅ−１：
【化１３】
2008517919.tif 000015
Ｅ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、水素、または好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｃ−１：
【化１４】
2008517919.tif 000016
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｃ−１の化合物を、式Ｃ−２：
【化１５】
2008517919.tif 000017
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化１６】
2008517919.tif 000018
（式中、Ｌは、脱離基である）のキラル非ラセミ体エポキシドと反応させて、式Ｄ−１：
【化１７】
2008517919.tif 000019
Ｄ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｄ−１の化合物を式Ｅ−１の化合物に変換する工程とを含む方法を提供する。
【００６１】
特定の実施形態において、式Ｄ−１の化合物は、所望により好適な溶媒の存在下で、式Ｄ−１の化合物を式Ｈ−Ｒ２および／またはＭ−Ｒ２の化合物で処理することによって式Ｅ−１の化合物に変換される。特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、フタルイミドである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ３である。
【００６２】
特定の他の実施形態において、式Ｅ−１の化合物の調製は、
（ａ）式：
【化１８】
2008517919.tif 000020
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｃ−１の化合物を、式Ｃ−２：
【化１９】
2008517919.tif 000021
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化２０】
2008517919.tif 000022
（式中、Ｌは脱離基である）のキラル非ラセミ体エポキシドと反応させて、式：
【化２１】
2008517919.tif 000023
の少なくとも１つの化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｄ−１またはＤ’−１の化合物を式Ｅ−１の化合物に変換する工程とを含む。
【００６３】
特定の実施形態において、式Ｄ−１またはＤ’−１の化合物は、所望により好適な溶媒の存在下で、式Ｄ−１またはＤ’−１の化合物を式Ｈ−Ｒ２および／またはＭ−Ｒ２の化合物で処理することによって式Ｅ−１の化合物に変換される。特定の実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、フタルイミドである。
【００６４】
特定の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の調製が、
（ａ）式：
【化２２】
2008517919.tif 000024
Ａ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、水素または好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ８は、独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、パラジウム触媒の存在下で、式Ａ−１：
【化２３】
2008517919.tif 000025
Ａ−１
（式中、
ｎは、０〜５であり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシであり、
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフリルオキシ（−ＯＳＯ２ＣＦ３）または他のパーフルオロアルキルスルホニルオキシである）
の化合物に接触させて、式Ｂ−１：
【化２４】
2008517919.tif 000026
Ｂ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ１は、水素または好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｂ−１の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｃ−１：
【化２５】
2008517919.tif 000027
Ｃ−１
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘは、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を生成する工程とを含む方法に関する。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、いくつかの実施形態において、Ｘ１は、Ｂｒである。特定の実施形態において、上記工程（ｂ）（スズキカップリング工程）は、当該技術分野でよく知られている条件を用いて実施される。例えば、Miyaura, N；Suzuki, A. Chem. Rev. 1995、95、2457を参照されたい。特定の実施形態において、工程（ｂ）におけるスズキカップリングは、パラジウム含有化合物の存在下で実施される。他の実施形態において、パラジウム含有化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。該反応を塩基の存在下で実施することもできる。特定の実施形態において、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３またはＭ３ＰＯ４であり、各Ｍは、独立にアルカリ金属である。いくつかの実施形態において、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。他の実施形態において、工程（ｂ）は、ＮａＯＨの存在下で実施される。該反応は、所望により溶媒の存在下で実施される。工程（ｂ）におけるカップリングのための好適な溶媒としては、ジメトキシエタン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、メタノールおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。特定の実施形態において、（ｂ）の工程のカップリングのための好適な溶媒としては、水が挙げられる。特定の実施形態において、スズキカップリング反応は、約２０℃から、溶媒またはその混合物を還流させるのに十分な温度付近の範囲の温度で実施される。他の実施形態において、カップリング反応は、約６０から約９０℃で実施される。さらに他の実施形態において、カップリング反応は、約７０から約８０℃で実施される。
【００６６】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｃ−１の化合物の式Ｄ−１の化合物への変換が、
（ａ）式Ｃ−１の化合物をグリニャール試薬またはマグネシウム金属に接触させて、式Ｃ−２：
【化２６】
2008517919.tif 000028
Ｃ−２
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）式Ｃ−２の化合物を、式：
【化２７】
2008517919.tif 000029
（式中、Ｌは脱離基である）のキラル非ラセミ体エポキシドに接触させて、式Ｄ’−１：
【化２８】
2008517919.tif 000030
Ｄ’−１
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｄ’−１の化合物を好適な塩基に接触させて、式Ｄ−１：
【化２９】
2008517919.tif 000031
Ｄ−１
の化合物を生成する工程とを含む方法に関する。
【００６７】
特定の実施形態において、式Ｃ−２の化合物と、
【化３０】
2008517919.tif 000032
とを接触させる工程は、銅塩の存在下で行われる。いくつかの実施形態において、この工程は、約−１５℃から約−３５℃の温度で行われる。さらに他の実施形態において、この工程は、約−２０℃から約−２５℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、銅塩は、ＣｕＣＮ、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４またはＣｕＩである。一実施形態によれば、銅塩は、ＣｕＩである。特定の実施形態において、グリニャール試薬は、塩化イソプロピルマグネシウムである。
【００６８】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｅの化合物が、
【化３１】
2008517919.tif 000033
Ｅ−２
である方法に関する。
（式中、
ｍは、０〜３であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｘ’は、ハロゲンであり、
Ｒ１は、水素または好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
各Ｚは、独立に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシである）
【００６９】
これらの方法のうちの特定の方法において、式Ｅ−２の化合物をＲｙＣｌおよび好適な塩基に接触させて、式Ｆ−２：
【化３２】
2008517919.tif 000034
Ｆ−２
（式中、Ｒ１、ｎ、ｍ、ＹおよびＺは、以上に定められた通りであり、−ＯＲｙは、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、または所望により置換されたアリールスルホニルオキシである）
の化合物を生成する。当該Ｒｙ基の例としては、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフリル、ニトロ−フェニルスルホニル（ノシル）およびブロモ−フェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。
【００７０】
特定の実施形態において、本明細書に定められている式Ｆ−２の化合物をメチルエーテル開裂剤に接触させて、式Ｇ−２：
【化３３】
2008517919.tif 000035
Ｇ−２
（式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＺは、本明細書に定められている通りである）
の化合物を生成する。
【００７１】
特定の実施形態において、化合物Ｇ−２のフタルイミド部分を除去して、式Ｉ−ａ：
【化３４】
2008517919.tif 000036
Ｉ−ａ
（式中、ｎ、ｍ、ＹおよびＺは、本明細書に定められている通りである）
の化合物を形成する。他のアミノ保護基が、すなわちフタルイミド基の代わりに、利用される場合は、それらの保護基を好適な手段によって除去して、式Ｉ−ａの化合物を形成することが可能であることを当業者なら理解するであろう。
【００７２】
いくつかの実施形態において、メチルエーテル開裂剤は、ＢＩ３、ＢＢｒ３、ＡｌＩ３またはＡｌＢｒ３から選択される。他の実施形態において、前記薬剤は、ＢＢｒ３である。
【００７３】
特定の実施形態において、式Ｇ−２の化合物のフタルイミド部分は、式Ｇ−２の化合物をヒドラジンに接触させることを含む方法で式Ｉ−ａの化合物に変換される。いくつかの実施形態において、ヒドラジンは、ヒドラジン水和物である。
【００７４】
特定の好ましい実施形態において、ヒドラジン接触工程は、アルコールまたはＴＨＦ溶媒、またはそれらの混合物の存在下で行われる。
【００７５】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｉの化合物が、
【化３５】
2008517919.tif 000037
またはその医薬上許容される塩である方法に関する。
【００７６】
以上に概説したように、本発明は、式Ｉ：
【化３６】
2008517919.tif 000038
Ｉ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ２は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員の脂環式基、またはアルキル脂環式基であり、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成し、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法を提供する。
【００７７】
式ＩのＲ２基がＣＮである場合は、シアノ基を還元して、式Ｉ’：
【化３７】
2008517919.tif 000039
Ｉ’
（式中、ｍ、ＹおよびＡｒは、本明細書に定められている通りである）
の化合物を形成できることを当業者なら理解するであろう。
【００７８】
したがって、本発明の他の実施形態は、式Ｉ’：
【化３８】
2008517919.tif 000040
Ｉ’
（式中、
ｍは、０〜３であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化３９】
2008517919.tif 000041
Ｄ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を、Ｍが好適な金属である化合物Ｍ−ＣＮで処理して、式Ｈ：
【化４０】
2008517919.tif 000042
Ｈ
（式中、
ｍは、０〜３であり、
Ｒ１は、好適なヒドロキシル保護基であり、
各Ｙは、独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａｒは、所望により置換された６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）化合物Ｈのヒドロキシル基を好適な脱離基に変換する工程と、
（ｄ）得られた化合物を環化して、式Ｊ：
【化４１】
2008517919.tif 000043
Ｊ
（式中、ｍ、ＡｒおよびＹは、本明細書に定められている通りである）の化合物を形成する工程と、
（ｅ）シアノ基を還元して、式Ｉ’の化合物を形成する工程とを含む方法を提供する。
【００７９】
他の態様において、本発明は、中間体および副産物を含む、本明細書に記載されている方法の生成物に関する。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の合成スキームＩＩに従って合成される。この不斉合成を用いて、適切なグリシジルトシレートを使用することにより、反対の鏡像異性体を鏡像異性体過剰に合成できることを当業者なら認識するであろう。
【化４２】
2008517919.tif 000044
【００８１】
上記反応工程の各々を以下により広く説明する。以下に記載され、スキームＩＩに例示されているこれらの反応工程を広く適用して、本発明の化合物を形成することが可能であることを当業者なら理解するであろう。
【００８２】
以下のスキームＩＩＩのスズキ反応のための触媒および反応条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Miyaura, N；Suzuki, A. Chem. Rev. 1995、95、2457を参照されたい。特定の実施形態において、スキームＩＩＩに示される反応は、パラジウム含有化合物の存在下で実施される。特定の実施形態において、パラジウム含有化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。反応を塩基の存在下で形成することもできる。特定の条件において、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３またはＭ３ＰＯ４（式中、Ｍはアルカリ金属である）である。いくつかの実施形態において、アルカリ金属は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。反応を溶媒の存在下で実施することもできる。好ましい溶媒としては、ジメトキシエタン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、メタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびそれらの組合せが挙げられる。他の実施形態において、さらに水を含む。特定の実施形態において、反応は、約４０℃から、溶媒を還流させるための温度付近の範囲の温度で実施される。
【化４３】
2008517919.tif 000045
【００８３】
特定の好ましい実施形態において、以下のスキームＩＶに使用される臭化剤は、臭素、またはＮ−Ｂｒ基（例えばＮ−ブロモスクシンイミド）を含有する化合物のいずれかである。他の臭化剤は、当業者によく知られている。特定の実施形態において、１つまたは複数の添加剤が反応に使用される。これらの添加剤としては、Ｈ２ＳＯ４（例えば、Ｎ−Ｂｒ臭化剤とともに使用される）、ルイス酸、またはＡｃＯＮａ（例えば、臭素とともに使用される）等の無機酸が挙げられる。反応のための好ましい溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸または塩素化溶媒が挙げられる。塩素化溶媒としては、ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４またはジクロロエタン等が挙げられる。いくつかの実施形態において、該反応は、約１８℃から溶媒還流温度付近までの温度で実施される。他の実施形態において、添加剤は、ｐ−トルエンスルホン酸であり、溶媒は、酢酸またはギ酸である。
【化４４】
2008517919.tif 000046
【００８４】
いくつかの実施形態において、以下のスキームＶに使用されるマグネシウム含有試薬はＭｇ金属またはＲＭｇＸ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｘはハロゲンである）である。好ましい溶媒としては、ＴＨＦおよびジアルキルエーテルが挙げられる。好ましい触媒としては、銅塩が挙げられる。当該銅塩は、好ましくは、出発材料を基準として約１から１００モル％の量で使用される。特定の実施形態において、銅塩は、ＣｕＩである。このスキームに使用される好ましい塩基としては、ＭＯＨおよび、Ｍ２ＣＯ３（式中、Ｍはアルカリ金属である）が挙げられる。スキームＶにおける「ＯＴ」は、脱離基トシレートを表す。該塩基をそのまままたは水溶液として使用することが可能である。特定の実施形態において、グリニャール形成は、約−５０℃から約−１０℃の温度で実施される。他の実施形態において、該反応は、約−１８℃未満で実施される。特定の実施形態において、アルキル化工程は、約０℃から約５０℃で実施される。他の実施形態において、スキームＸにより詳しく記載されているように、エポキシド形成は必要でないため、（以下の実施例３に記載されている）その工程を省略することが可能である。
【化４５】
2008517919.tif 000047
【００８５】
以下のスキームＶＩに示されている反応において、Ｐｈｔ−ＮＨおよびＰｈｔ−ＮＭは、それぞれフタルイミド、およびＭが金属であるその塩を表す。スキームＶＩのいくつかの実施形態において、フタルイミド試薬は、混合物である必要はなく、スキームＸにより詳しく記載されているように、例えばＰｈｔ−ＮＭのみであってもよい。保護アミン、または式ＨＮＲ３Ｒ４および／またはＭＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は本明細書に既に定められている）を有するアミン等の非反応性アミンを与える他の試薬を使用できることを当業者なら認識するであろう。特定の実施形態において、Ｍは、第Ｉ族の金属である。いくつかの実施形態において、Ｍは、Ｋ、ＬｉまたはＮａである。いくつかの好ましい実施形態において、Ｐｈｔ−ＮＨの量は、Ｐｈｔ−ＮＭの１当量以上である。特定の実施形態において、Ｐｈｔ−ＮＨの１当量当たり約０．１から約１当量のＰｈｔ−ＮＭが好ましい。この工程のための好ましい溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよびＮＭＰが挙げられる。いくつかの実施形態において、該反応は、約４０℃から約１３０℃の温度で実施される。
【化４６】
2008517919.tif 000048
【００８６】
以下のスキームＶＩＩにおいて、塩基は、いくつかの実施形態では、三級アミンまたはＭ２ＣＯ３（式中、Ｍは第Ｉ族の金属である）である。好ましい溶媒としては、トルエンまたは任意の塩素化溶媒、ＴＨＦおよびジアルキルエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態において、好ましい反応温度は、約０℃から約６０℃である。特定の実施形態において、ＯＲｙは、メシレート（「ＯＭｓ」）脱離基である。
【化４７】
2008517919.tif 000049
【００８７】
以下のスキームＶＩＩＩに示されている反応では、ＢＢｒ３等のメチルエーテル開裂基が使用される。使用できる他の開裂剤としては、Greene, T. W.、Wuts, P. G. M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第３版；Wiley & Sons、New York、1999に記載されている開裂剤が挙げられる。好ましい溶媒としては、任意の塩素化溶媒またはトルエンが挙げられる。いくつかの実施形態において、好ましい反応温度は、約−１０℃から約２５℃である。
【化４８】
2008517919.tif 000050
【００８８】
保護アミンが、上記反応スキーム（Ｒ３および／またはＲ４は、アミン保護基である）に使用される場合は、好ましくは、環化後に形成された化合物は脱保護される。以下のスキームＩＸは、脱保護して、式Ｉ（式中、Ｒ３およびＲ４は水素である）の化合物を形成するための１つの当該方法を示す。スキームＩＸの特定の好ましい実施形態において、試薬Ｒ’ＮＨＮＨ２（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアリールである）を使用してフタルイミドアミン保護基を除去する。脱保護工程のための好ましい溶媒としては、ＴＨＦおよびＲ’’ＯＨ（式中、Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。脱保護工程のための好ましい温度は、４０℃から、溶媒還流温度付近である。塩形成のための好ましい溶媒としては、ジアルキルエーテルまたはＲ’’ＯＨ（式中、Ｒ’’はＣ１〜Ｃ６アルキルである）が挙げられる。ＨＣｌ等の任意の医薬上許容される酸を使用して、式ＩＶの医薬上許容される塩を所望により形成することができる。塩形成のための好ましい温度は、約１８℃から約３０℃を含む。
【化４９】
2008517919.tif 000051
【００８９】
塩酸２（Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを製造するための方法を以下のスキームＸに示す。不斉合成を用いて、以下の工程３ａに適切なグリシジルトシレートを使用することにより、対応する「Ｓ」鏡像異性体を鏡像異性体過剰に合成できることを当業者なら認識するであろう。スキームＸの各工程を以下により詳しく記載する。
【化５０】
2008517919.tif 000052
【００９０】
上記スキームＸの工程１ａにおいて、２，６−ジクロロブロモベンゼンと２−メトキシ−５−フルオロ−ベンゼンホウ酸をスズキカップリング反応により反応させて、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを形成する。カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で実施される。カップリングは、好ましくは、ジメトキシエタン、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはメタノール、またはそれらの組合せ等の溶媒の存在下で実施される。
【００９１】
本発明の実施形態において、水酸化ナトリウムの水溶液を２，６−ジクロロブロモベンゼン、２−メトキシ−５−フルオロベンゼンホウ酸、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）の混合物に添加する。２−メトキシ−５−フルオロ−ベンゼンホウ酸のジクロロブロモベンゼンに対するモル比は、例えば約１：１から約２：１であってもよい。好ましくは、ＮａＯＨは、ジクロロブロモベンゼンを基準として約２から約５当量の量で使用される。パラジウム触媒をジクロロブロモベンゼンを基準として約１％から５％の量で使用することができる。他の実施形態において、ＮａＯＨの代わりにＫＯＨ等の他の塩基を工程１ａに使用してもよい。反応副産物を最小限にするためには、反応温度は、好ましくは少なくとも約５０℃、より好ましくは約６０℃から約９０℃、最も好ましくは約７０℃から約８０℃である。カップリング反応が所望の程度まで完了した後に、混合物を冷却し、相を分離させる。反応混合物を濃縮し、ヘプタン等の有機溶媒を添加する。例えば、水で洗浄し、得られた混合物をシリカに接触させた後に濾過することによって、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルの精製を行うことができる。２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを以下に記載するように濃縮し、工程２ａにそのまま使用することができる。工程１ａの反応収率は、好ましくは約８８〜９２％である。
【００９２】
スキームＸの工程２ａにおいて、有機酸の存在下で臭化剤を使用して、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを臭化する。一実施形態において、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＲ）を臭化剤として使用し、トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を有機酸として使用する。例えば酢酸またはギ酸等の反応溶媒を使用することもできる。
【００９３】
工程２ａの一実施形態において、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを真空下で濃縮する。所望により、酢酸またはギ酸等の溶媒を添加し、チェイサーとして除去し、中間体をさらに精製する。２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルに対してＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、パラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）および酢酸を添加する。ＮＢＳの量は、好ましくは、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを基準として約１当量から約１．５当量である。ｐＴＳＡの量は、好ましくは、２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルのモル数を基準として約０．１当量から約０．５当量である。好ましくは、懸濁物を約５０℃から約５５℃に加熱し、約２４時間攪拌する。反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液で急冷し、濾過により生成物を回収する。臭化の収率は、好ましくは、約８８％から約９２％である。工程１ａおよび２ａの全体収率は、好ましくは、約７７％から約８５％である。他の実施形態において、酢酸の代わりにギ酸を使用することが可能である。得られた３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルを工程３ａにそのまま使用するか、あるいは酢酸と水またはヘプタンの混合物等の好適な溶媒から再結晶することが可能である。
【００９４】
スキームＸの工程３ａ（ｉ）において、３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルをグリニャール試薬と反応させて、式Ｃ−２（Ｙは５−フッ素であり、Ｚは２および６位が塩素であり、Ｒ１はメチルであり、Ｘ’はＣｌおよび／またはＢｒである）の化合物を形成する。一実施形態において、グリニャール試薬は、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液を、３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルをＴＨＦに溶解させた低温（例えば約−６から−３℃）の溶液に一滴ずつ添加することによって形成される。一実施形態において、得られた溶液を約−３から約２℃で約２から約３時間攪拌する。
【００９５】
スキームＸの工程３ａ（ｉｉ）において、得られたグリニャール試薬を銅触媒の存在下で（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートと反応させる。一実施形態において、式Ｃ−２のグリニャール試薬を好ましくは約−２５から約−３０℃に冷却し、ＣｕＩを添加する。好ましくは、ＣｕＩは、３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルを基準として約０．０１当量から約０．１当量の量で添加される。得られた混合物をこの温度範囲で例えば約３０分から約４５分間攪拌することができる。（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートをＴＨＦに溶解させた溶液を一滴ずつ混合物に添加する。（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートは、好ましくは、３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニルを基準として約１当量から約１．５当量の量で添加される。好ましくは、この工程を通じて、反応温度は、約−２９℃から約−２１℃に維持される。（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートの添加後に、反応混合物を例えばさらに３から４時間攪拌することができる。反応が完了すると、反応物を例えば塩化アンモニウム溶液で急冷することができる。有機層を分離し、好ましくはさらに洗浄し、トルエン等の溶媒で抽出し、濃縮して、油として以下のグリニャール試薬反応生成物中間体の１つまたは複数を得る。
【化５１】
2008517919.tif 000053
【００９６】
スキームＩとは異なり、実施例３に示すように得られたグリニャール反応生成物中間体をＮａＯＨに接触させて、ヒドロキシトシレートを対応するエポキシドに変換する必要はない。代わりに、上記グリニャール反応生成物中間体を工程４ａで直接、すなわち単離せずに反応させることができる。
【００９７】
上記スキームＸの工程４ａにおいて、溶媒の存在下でグリニャール反応生成物中間体をカリウムフタルイミドに接触させて、（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オールを形成する。
【００９８】
一実施形態において、グリニャール反応生成物中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、カリウムフタルイミドに接触させる。一実施形態において、出発ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを基準として約１から約２当量のカリウムフタルイミドを使用する。他の実施形態において、接触は、約８０℃から約８６℃の温度で実施される。接触時間は、好ましくは約８から約１０時間である。得られた粗（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オールを、好適な溶媒による有機層の洗浄、蒸留および再結晶等の技術を用いて精製することができる。好ましくは、出発ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルの収率を基準とする収率は、約５７％から約６７％である。
【００９９】
スキームＸの工程５ａにおいて、（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オールをアルコールメシル化して、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルを形成する。一実施形態において、（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オールをＴＨＦに溶解させた溶液に対して、トリエチルアミン（ＴＥＡ）を添加した後に、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）を一滴ずつ添加する。一実施形態において、ＴＥＡは、（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オール出発材料を基準として約１から約１．５当量の量で添加される。他の実施形態において、ＭｓＣｌは、（２Ｓ）−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オール出発材料を基準として約１から約１．５当量の量で添加される。特定の実施形態において、ＴＥＡおよびＭｓＣｌはともに約１．５当量の量で添加される。他の実施形態において、ＴＨＦを使用する代わりに、ジクロロメタンおよびアセトニトリル等の他の溶媒を使用することができる。反応は、好ましくは、完了するまで、室温で例えば約１から約２時間実施される。反応が完了した後に、水を混合物に添加する。好ましくは、得られた白色の懸濁物を室温で約２時間攪拌する。メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルを濾過によって単離することができる。好ましくは、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルは、約９５％の収率で生成される。所望により、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルをＴＨＦ等の溶媒、またはＴＨＦと水のような溶媒の混合物にて再び再結晶させてもよい。しかし、１回の再結晶後に、鏡像異性体過剰率を例えば９０％から８０％に減少させることができる。
【０１００】
工程６ａにおいて、メチルエーテル開裂を用いて、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルを閉環反応させて、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフランを形成する。一実施形態において、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イルをトルエンに懸濁させた攪拌懸濁物に対して、臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を添加する。好ましくは、ＢＢｒ３は、メタンスルホン酸（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イル出発材料を基準として約１当量から約１．５当量の量で添加される。反応混合物は、好ましくは、出発材料の所望の変換が達成されるまで約１８℃から約２２℃の反応温度で攪拌される。好ましくは、当該変換は、約１８時間以内に達成される。代替的な実施形態において、トルエンの代わりにジクロロメタンを使用することができる。当該実施形態において、反応温度は、約−７８℃から室温付近（例えば２３℃）であってもよい。反応の完了後に、例えば、混合物を約０℃から約５℃に冷却し、メタノールを添加して懸濁物を形成することによって、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフランを単離することができる。２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフランを精製・濾過するために、懸濁物を濃縮し、さらなるメタノールを添加することができる。所望により、トルエン等の溶媒、またはトルエンとヘプタンのような溶媒の混合物にて生成物を再結晶することができる。鏡像異性体過剰率は、１回または２回の再結晶後に例えば９３％から９９％以上に向上しうる。
【０１０１】
スキームＸの工程７ａにおいて、フタルイミド保護基を２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフランから除去して、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを形成する。
【０１０２】
一実施形態において、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフランをエタノールと水の溶媒混合物に懸濁させた攪拌懸濁物に対して、ヒドラジン水化物を添加する。一実施形態において、エタノールの水に対する容量比は、約４：１から約３：２である。他の実施形態において、ヒドラジン水化物は、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフラン出発材料を基準として約２当量から約５当量の量で添加される。好ましくは、反応混合物は、出発材料の所望の変換が達成されるまで加熱して還流され、攪拌される。一実施形態において、反応時間は、約２時間である。反応の完了後に、水およびｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を反応混合物に添加し、相を分離し、水相をＴＢＭＥで洗浄することによって、得られた２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを単離することができる。一緒にした有機層を１％水酸化ナトリウムで洗浄し、続いて水で洗浄する。
【０１０３】
スキームＸの工程８ａにおいて、粗２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを塩酸塩に変換し、精製する。一実施形態において、ＴＢＭＥ中の粗２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを減圧下で濃縮し、ＴＢＭＥをイソプロパノールで置換する。２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフラン溶液に対して、塩酸をイソプロパノール（ＩＰＡ）に溶解させた溶液を添加する。好ましくは、塩酸は、２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランのモル量を基準として約１から約１．５当量の量で存在する。ＩＰＡ懸濁物に対して、水を添加する。混合物を、好ましくは、約７５℃から約７８℃に加熱して、透明の溶液を得る。この溶液を徐々に冷却し、濃縮する。生成物を濾過によって単離する。好ましくは、出発アミンを基準とする全体収率は、約８２％から約９２％である。鏡像異性体過剰率は、例えば、出発材料における９７．８％から塩酸塩における９８．６％に向上しうる。所望により、ＩＰＡ等の溶媒、またはＩＰＡと水のような溶媒の混合物にて生成物を再び再結晶することができる。
【０１０４】
得られた塩酸２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランは、いくつかの実施形態において、針状の結晶を形成する。望まれる場合は、工程９ａに示されるように、これらの結晶を粉砕して、さらなる処理に役立てることができる。
【０１０５】
本発明の他の実施形態において、本発明の方法は、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、該組成物は、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量％（該百分率は、組成物の総重量を基準とする）の量で含有する。
【０１０６】
いくつかの他の実施形態において、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、組成物の総重量を基準として、イオンクロマトグラフィーで測定された約９．５重量％から約１１．６重量％のＨＣｌを含有する。他の実施形態において、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、組成物の総重量を基準として、イオンクロマトグラフィーで測定された約１０重量％から約１０．５重量％のＨＣｌを含有する。
【０１０７】
他の実施形態において、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは約２．０面積％以下のＨＰＬＣの全有機不純物、より好ましくは約１．５面積％以下のＨＰＬＣの全有機不純物を含有する。他の実施形態において、塩酸２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは約０．６面積％以下のＨＰＬＣの任意の単一不純物、より好ましくは０．５面積％以下のＨＰＬＣの任意の単一不純物を含有する。他の実施形態によれば、塩酸２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは約０．２面積％以下のＨＰＬＣの任意の単一不純物を含有する。さらに他の実施形態によれば、塩酸２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対して、好ましくは約０．２面積％以下のＨＰＬＣの任意の全不純物を含有する。
【０１０８】
本発明のさらに他の実施形態において、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、好ましくは、組成物の全重量を基準として、約０．５重量％のＴＨＦ、約０．５重量％のエタノール、約０．５重量％のイソプロピルアセテート、約０．５重量％のヘプタン、約０．５重量％のヘキサン、約０．５重量％のイソプロパノールおよび／または約０．５重量％のｔ−ブチルメチルエーテルを超えない残留溶媒を単独または任意の組合せで含有する。他の実施形態において、塩酸（２Ｒ）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを含有する化合物は、好ましくは、０．０３重量％から約０．０４重量％以下のエタノールおよび／または０．０４重量％から０．０５重量％以下のイソプロパノールを含有する。
【０１０９】
他の実施形態において、本発明は、中間体に向けられる。特定の他の実施形態において、中間体の各々および１つまたは複数の有機不純物および／または１つまたは複数の残留溶媒を含む組成物が提供される。中間体の例としては、
【化５２】
2008517919.tif 000054
が挙げられる。
【０１１０】
実験
塩酸２Ｒ−（−）−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフランを合成するための他の方法をスキームＸＩに例示し、以下の実施例により詳しく記載する。
【化５３】
2008517919.tif 000055
【０１１１】
実施例１
１−メトキシ−４−フルオロ−２’，６’−ジクロロフェニル
【化５４】
2008517919.tif 000056
ＮａＯＨ（５４ｇ、１．３５ｍｏｌ）を水（４００ｍＬ）に溶解させた、６０℃に加熱した溶液に対して、ジメトキシエタン（４００ｍＬ）を添加し、次いでジクロロブロモベンゼン（アルドリッチ、６０ｇ、０．２６７ｍｏｌ）およびホウ酸（５０ｇ、０．２９４ｍｏｌ）を添加した。得られた攪拌エマルジョンに対して、固体Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００ｍＬのＤＭＥで洗い落とした。緑色混合物を還流加熱（約８０℃）しながら、機械的に攪拌した。反応の過程をＨＰＬＣで監視した。２時間後に、９．０ｇ（０．０５３ｍｏｌ）のさらなるホウ酸および２．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の触媒を反応混合物に添加し、さらに１６時間加熱した。その時点でさらなるホウ酸（５．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）および触媒（０．５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに７時間還流させた（全反応時間は２３時間であった）。
【０１１２】
加熱を添加し、６００ｍＬのヘプタンおよび３００ｍＬの水を添加した。混合物を室温まで冷却させ、次いでセライトで濾過した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、マグネソールのパッドで濾過した。無色透明の溶液をロータリーエバポレータで濃縮して無色の油（重量７２ｇ）とした。該油を１２０ｍＬのヘプタンで粉砕して、白色の固体を再結晶させた。混合物を冷蔵庫に一晩放置し、分離した結晶を濾過し、空気中で乾燥させた。収率は５１ｇ、純度は９３％であった。主な不純物は、ホモカップリング生成物１３であると判断された。ヘプタンから該物質をさらに再結晶させて、純度９８％の結晶を得た。白色の結晶として収率４５ｇ（６２％）であった。
【０１１３】
実施例２
１−メトキシ−２−ブロモ−４−フルオロ−２’，６’−ジクロロビフェニル
【化５５】
2008517919.tif 000057
温度プローブが装備された５００ｍＬ丸底フラスコに入れられた、ビアレン３（３８．０ｇ、０．１４０ｍｏｌ）を１９０ｍＬのジオキサンに溶解させた磁気攪拌溶液に対して、濃硫酸を徐々に添加した。暖かい溶液に対して、固体ＮＢＳ（２６．７ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を１つ添加した（ここでは発熱は観察されなかった）。得られた溶液を５０℃のマントルで加熱した。反応の進行をＨＰＬＣで監視した。１８時間後に、微量の出発アレンが検出されただけであった。
【０１１４】
反応混合物を室温まで冷却させ、次いで４００ｇの氷に注いだ。ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を分液漏斗に移した。水層を分離し、さらなるヘプタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を水（３０ｍＬ）で１回洗浄し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、最後に１ＭのＮａＯＨ溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。淡黄色透明の有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿栓で濾過し、真空中で蒸発させた、得られた黄色の油を５５ｍＬのヘプタンに再度溶解させた。
【０１１５】
第１のバッチの結晶（２５．５ｇ）を室温でヘプタン溶液から徐々に分離し、濾過し、空気中で乾燥させた。純度９８％（２１５ｎｍにおけるＨＰＬＣ）の白色結晶で、融点は、６７〜６９℃であった。
【０１１６】
第２のバッチの生成物（１３．９ｇ）を、乾燥氷アセトン浴で冷却し、沈殿した固体を濾別し、ＣａＳＯ４により真空デシケータで乾燥させることによって単離した。純度９７％（２１５ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％）の白色非晶質粉末で、融点は４７〜５６℃であった。全収率は、３９．４ｇ（８０％）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
２−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル−２−メトキシベンジル］オキシラン
【化５６】
2008517919.tif 000058
グリニャール試薬の生成。臭化アリール（２５．０ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラ、窒素導入口、温度プローブおよびゴム隔壁が装備された５００ｍＬフラスコに入れた。フラスコを窒素で過剰にパージし、次いで正の窒素圧力下に放置した。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）をシリンジでフラスコに移した。溶液を氷浴で２℃まで冷却した。
【０１１７】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌをＴＨＦに溶解させた溶液（１．９Ｍ、アルドリッチ、３９．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をシリンジでフラスコ中の溶液に徐々に添加した（添加時間は２０分間で、温度を２℃と６℃の間に維持した）。得られた黄色の溶液を１８時間にわたって浴中に放置して、室温にした。
グリシジルトシレートとの反応。部分的に凍結したジクロロエタン（融点−４５℃）を含む浴中にフラスコを入れることによって、グリニャール試薬の溶液を−３０℃まで冷却させた。ＣｕＣＮ（０．４５ｇ、５．０ｍｍｏｌ、７モル％；アルドリッチ）を乾燥ＴＨＦ中のスラリーとしてシリンジでフラスコに加えた。得られた混合物を−３０℃で１時間攪拌し、次いで１０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた（Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（１５．５ｇ、６８ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を溶液に添加した（添加時間は３０分間で、反応混号温度を−２２℃と−２９℃の間に維持した）。反応物を−３１℃で２時間攪拌し、次いでＤＣＥ浴、部分的に凍結したｏ−キシレン浴に代えた。次の３時間で、温度を−１８℃にした。急冷した一定部分のＨＰＬＣ分析により、グリシジルトシレートが完全に消えていることがわかった。
【０１１８】
低温の反応混合物に対して、（飽和溶液を水で１：１に希釈することによって調製された）１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。相を分離した。水層を５０ｍＬのＭＴＢＥで抽出した。一緒にした有機溶液を３０ｍＬの塩水で洗浄した。
エポキシドに対する閉合。中間体ヒドロキシトシレートの溶液に対して、２０ｍＬの１０Ｍ原液（１００ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水と混合することによって調製されたＮａＯＨの水溶を添加した。得られた二相混合物を、混合物が精細なエマルジョンに分解するようにマグネチックスターラで高速攪拌した。室温で１８時間（ＨＰＬＣで確認）放置した後に、混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水相を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、一緒にした有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾紙によって濾過した後、淡黄色の溶液を真空中で蒸発させて、淡黄色の油としてのエポキシドと脱ブロモ−アレンの混合物を得、それを室温まで冷却すると固化した。重量は２３．０６ｇであった。混合物を精製せずに次の工程で使用した。
【０１１９】
実施例４
２Ｓ−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オール
【化５７】
2008517919.tif 000059
エポキシド（前の工程の２２．６ｇの粗混合物、約６７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１０．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびそのカリウム塩（１２．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、マグネチックスターラ、窒素導入口および温度プローブが装備された２５０丸形フラスコに入れた。乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）を混合物に添加した。反応フラスコを短時間窒素でパージし、次いで２０時間攪拌しながら７５℃で加熱した（進行をＨＰＬＣで監視した）。出発エポキシドが検出されなくなると、混合物を室温まで冷却し、次いで２００ｍＬの氷水スラッシュと混合した。生成物をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１ＭのＮａＯＨ水溶液２部、塩水３部および水５部（２×１００ｍＬ）から調製された溶液で有機溶液を洗浄し、次いで中性のｐＨになるまで塩水で洗浄した。得られた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾紙で濾過し、真空中で蒸発させた。生成物は、蒸発中に結晶し始めた。溶媒の容量を約４０ｍＬに減少させ、次いで残渣を２００ｍＬのヘキサンで粉砕した。白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させた。収率は、２３．２５ｇ（グリシジルトシレートの量を基準として３工程で７４％）であった。融点は１６５〜１６８℃であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄ５，Ｊ＝３．３，４．３，５．７，７．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ  ＭＳ、ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌ２アイソトープパターン。分析純度：９７％（２１５ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％）。
【０１２０】
実施例５
メチルスルホン酸２Ｓ−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イル
【化５８】
2008517919.tif 000060
マグネチックスターラ、温度プローブおよび添加漏斗が装備された５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコに実施例４の生成物（２２．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．７ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を入れた。添加漏斗にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（５．４ｍＬ、７０ｍＬ）を入れた。ＭｓＣｌの溶液をフラスコ中の攪拌溶液に一滴ずつ添加した（添加時間１０分間）。反応混合物を室温で２時間攪拌させた（ＨＰＬＣで確認した）。その時間中に白色の固体が分離した。
【０１２１】
水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加しながら、高速攪拌した。約１２０ｍＬのＤＣＭをロータリーエバポレータで蒸留した。残渣を２００ｍＬのヘキサンで粉砕した。固体を濾過し、水およびヘキサンで過剰に洗浄した。ケーキをフィルタで１時間乾燥させ、次いでＣａＳＯ４により真空デシケータで一晩乾燥させた。繊毛状結晶として収率は２５．２ｇ（９８％）であった。融点＞２００℃（分解）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１６７．６、１５７．６（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ）、１５２．４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、１３４．８、１３４．４、１３４．３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、１３１．６、１３１．４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、１３１．４、１３０．８、１２８．３、１２３．１、１１８．７（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）、１１６．７（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）、７８．５、６０．５、４０．８、３７．６、３３．２。ＥＳ  ＭＳ、ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃｌ２アイソトープパターン。分析純度：９９．６％（２１５ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％）。
【０１２２】
実施例６
２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフラン
【化５９】
2008517919.tif 000061
実施例５の生成物であるメタンスルホン酸２Ｓ−３−［５−フルオロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−イル（２２．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を、マグネチックスターラ、温度プローブ、窒素導入口および５０ｍＬ添加漏斗が装備された５００ｍＬフラスコに入れた。フラスコおよび添加漏斗を短時間窒素でパージした。フラスコ内ノスラリーを氷浴で４℃まで冷却した。ＢＢｒ３をＣＨ２Ｃｌ２（アルドリッチ、４２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）に溶解させた１Ｍ溶液を添加漏斗に入れ、フラスコの攪拌内容物に一滴ずつ添加した。攪拌を継続して、反応混合物の温度を２時間で１６℃に到達させ、次いでさらに３時間にわたって室温にした。
【０１２３】
反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（１１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）および２００ｍＬの水から調製された溶液に徐々に注ぐことによって急冷した。３０分間攪拌した後に、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機溶液を１００ｍＬの水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。ロータリーエバポレータで濾液の容量を約５０ｍＬに減少させた。生成物は、白色または淡黄色の固体として分離した。スラリーを４０ｍＬのヘキサン−ＭＴＢＥ５０：５０混合物で粉砕し、固体を濾過し、上記溶媒混合物で洗浄し、フィルタで乾燥させた。
淡黄色の固体として収率は１４．４ｇ（８２％）であった。融点は、２２２．５〜２２４．５℃であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：７．８５（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．６Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１６７．８、１５６．４（ｄ，Ｊ＝２３７Ｈｚ）、１５２．２、１３４．５、１３４．４（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ）、１３３．５、１３１．５、１３０．６、１２８．６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１２８．１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１２３．１、１１８．２、１１８．１、１１４．９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、１１２．９（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）、８０．０、４１．１、３３．２。ＥＳ  ＭＳ、ｍ／ｚ：４４２ＭＨ＋、Ｃｌ２アイソトープパターン。分析純度：９９．９％（２１５ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積％）。
実施例７
塩酸２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−アミノメチルベンゾフラン
【化６０】
2008517919.tif 000062
【０１２４】
実施例６の生成物である２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフラン（１２．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を７０ｍＬのイソプロパノールおよび１５ｍＬの水と混合した。次いで、ヒドラジン水化物（ヒドラジン含有量５５％、アルドリッチ、５ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を磁気攪拌し、静かに還流しながら２時間加熱した。出発材料の溶解および透明溶液の形成は、反応がなされていることを示すものであった。
【０１２５】
高温溶液に対して、４０ｍＬの１ＭのＮａＯＨ水溶液および１００ｍＬの水を添加した。生成物をＭＴＢＨ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出物を６０ｍＬの０．２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、最後に塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた透明溶液をＮａ２ＳＯ４で１時間乾燥させ、濾紙で濾過し、真空中で蒸発させて、淡黄色の油を得た。
【０１２６】
油を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、該溶液に対して、ＨＣｌをジエチルエーテルに溶解させた２Ｍ溶液（アルドリッチ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を迅速に添加した。塩が迅速に沈殿した。それを１００ｍＬのエーテルでスラリー化し、次いでスラリーを氷浴にて３０分間攪拌した。塩を濾過し、１００ｍＬのエーテルで洗浄し、最初にフィルタが室温になるまで空気流にてフィルタ上で乾燥させ、次いでＣａＳＯ４により真空デシケータで一晩乾燥させた。白色結晶として収率は９．４ｇ（９２％）であった。融点は、２３１〜２３３℃であった。［α］Ｄ２５＝−１８．２（ＭｅＯＨ、１重量％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：８．２５（広幅ｓ，３Ｈ）、７．５７（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ４，Ｊ＝９．２，７．９，７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１６．６Ｈｚ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ：１５６．４（ｄ，Ｊ＝２５７Ｈｚ）、１５１．９、１３４．５、１３４．２、１３３．５、１３０．５、１２８．７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、１２８．２（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、１１８．３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１１５．０（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）、１１２．９（ｄ，Ｊ＝２５Ｈｚ）、８０．０、４２．１、３２．８。ＥＳ  ＭＳ、ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）、Ｃｌ２アイソトープパターン。鏡像異性体純度：９９．４％ｅｅ（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ０．４６×２５ｃｍによるキラルＨＰＬＣ、１ｍＬ／分９０％ヘプタン／ＤＩＥＡ、１０％エタノール、２８０ｎｍにおける面積％）。分析純度：９９．８％（Ｐｒｏｄｉｇｙ  ＯＤＳ３０．４６×１５ｃｍによるＨＰＬＣ、１ｍＬ／分  水／ＴＦＡ−ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  １００分  勾配０−１００％、２１５ｎｍにおける面積％）。０．００３〜０．０６面積％の範囲の合計０．１９％の１７の不純物が検出された。Ｃ１５Ｈ１３Ｃｌ３ＦＮＯについて、実測値では、Ｃ：５１．５９％、Ｈ：３．８１％、Ｎ：３．８７％、陰イオンＣｌ：１０．４９％；計算値では、Ｃ：５１．６８％、Ｈ：３．７６％、Ｎ：４．０２％、陰イオンＣｌ：１０．１７％。
【０１２７】
実施例８
【化６１】
2008517919.tif 000063
２，６−ジクロロブロモベンゼン（０．６Ｋｇ、２．６５５６ｍｏｌ）、ホウ酸（０．５８８Ｋｇ、３．４６ｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０６１４Ｋｇ、０．０５３ｍｏｌ）をジメトキシエタン（６．０Ｌ）に溶解させた７０℃の攪拌溶液に対して、水酸化ナトリウムの水溶液（０．５３Ｋｇ、３．０Ｋｇ水中１３．２５ｍｏｌ）を添加する。混合物を１８時間還流させる。混合物を冷却し、相を分離させる。反応混合物を濃縮し、ヘプタンを添加する。溶液を水で洗浄する。生成物溶液に対して、シリカゲルを添加する。懸濁物を２時間攪拌し、次いで濾過する。ヘプタンにおける溶液中の中間生成物である２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニルを濃縮し、臭化工程にそのまま使用する。スズキカップリングの反応収率は、（８８〜９２％）である。
【０１２８】
実施例９
【化６２】
2008517919.tif 000064
実施例８から得られた中間体の溶液を真空下で分解させ、チェイサーに酢酸を使用する。残渣に対して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５７５Ｋｇ）、パラ−トルエンスルホン酸（０．０８６Ｋｇ）および酢酸（３．３５Ｌ）を添加する。懸濁物を（５０〜５５℃）に加熱し、２４時間攪拌する。反応物をメタ重亜硫酸ナトリウムの水溶液で急冷し、濾過によって生成物を回収する。臭化の収率は、（８８〜９２％）である。全体収率は、（７７〜８５％）である。粗生成物を次の工程にそのまま使用するか、または作酸および水またはヘプタンから再結晶させることが可能である。
【０１２９】
実施例１０
【化６３】
2008517919.tif 000065
ＴＨＦ（２．０Ｍ）に含めた２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム（１．０４Ｋｇ、２．１４ｍｏｌ）を、実施例９の臭化物をＴＨＦ（２．６４Ｌ）に溶解させた（−６から−３℃に予め冷却した）低温の溶液に一滴ずつ添加した後に、−３から２℃で２から３時間さらに攪拌して、グリニャール試薬の形成を完了することによって、グリニャール試薬を生成する。グリニャール試薬を−２５〜−３０℃に冷却し、触媒量のＣｕＩ（２５．１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を添加し、この温度範囲で３０〜４５分間にわたって混合物を攪拌する。低温反応混合物に対して、（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（０．４０９Ｋｇ、１．７０ｍｏｌ）をＴＨＦ（０．４１３Ｌ）に溶解させた溶液を一滴ずつ添加し、添加中は反応温度を−２９℃と−２１℃の間に維持し、混合物をこの温度範囲でさらに３〜４時間攪拌する。低温反応混合物を１５％塩化アンモニウム溶液で急冷した後に、適正に放置して、油としてのグリニャール反応生成物を得る。この生成物をＤＭＦに溶解させ、カリウムフタルイミド（０．５２３Ｋｇ、２．８２ｍｏｌ、１．５当量）とともに８０から８６℃で８〜１０時間攪拌し、反応を進めて粗フタルイミド保護化合物を得、それをｉＰｒＯＡｃ−ヘプタンから再結晶させる。
【０１３０】
実施例１１
【化６４】
2008517919.tif 000066
（２Ｓ）−３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−１−Ｎ−フタルイミドプロパン−２−オール（０．３７４Ｋｇ、０．７８９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．７５Ｌ）に溶解させた攪拌溶液に対して、トロエチルアミン（０．１１９４Ｋｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加した後に、塩化メタンスルホニル（０．１３５２Ｋｇ、１．１８ｍｏｌ）を一滴ずつ添加する。混合物を室温で１〜２時間攪拌する。水（１．８７Ｌ）を混合物に添加した後に、白色の懸濁物を室温で２時間攪拌する。生成物を濾過によって回収した。生成物は、収率９５．０％、強度９８．５％、全不純物１．０６％、単一最大不純物０．４７％、鏡像異性体過剰率９８．７％で与えられ、スループットは、１８．０％（Ｒ）、１０．４％（Ｗ）である。
【０１３１】
実施例１２
【化６５】
2008517919.tif 000067
出発材料（４００ｇ、０．７２４ｍｏｌ）をトルエンに懸濁させた攪拌（１８〜２２℃）懸濁物に対して、三臭化ホウ素（２００ｇ、０．７９７ｍｏｌ）を添加する。反応混合物を（１８〜２２℃）で１８時間攪拌する。反応混合物を（０〜５℃）に冷却し、混合物に対してメタノールを添加する。懸濁物を減圧蒸留で濃縮し、メタノールを残渣に添加する。懸濁物を加熱して還流させ、次いで（０〜５℃）に冷却し、１時間攪拌する。生成物を濾過により回収する。収率は、（８０〜８５％）である。
【０１３２】
実施例１３
【化６６】
2008517919.tif 000068
２Ｒ−７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（Ｎ−フタルイミドメチル）ベンゾフラン（３７０ｇ、０．８３７ｍｏｌ）をエタノール：水（３：２）に懸濁させた攪拌（１８〜２２℃）懸濁物に対して、ヒドラジン水化物（１２６ｇ、２．５１ｍｏｌ、３当量）を添加する。反応混合物を加熱して還流させ、２時間攪拌する。反応混合物に対して水（１．１１０Ｌ）およびＴＢＭＥ（１．１１０Ｌ）を添加する。相を分離させ、水相をＴＢＭＥで洗浄する。生成物溶液を１％水酸化ナトリウムで洗浄した後に、水で洗浄する。
【０１３３】
ＴＢＭＥ中の粗アミンを減圧下で濃縮し、ＴＢＭＥをイソプロパノールに代える。アミン溶液に対して、塩酸をＩＰＡ（１．２当量）に溶解させた溶液を添加する。懸濁物に対して、水を３．８％添加し、混合物を加熱して、（７５〜７８℃）で透明な溶液を得る。この溶液を６５℃に冷却し、接種し、６５℃で３０分間攪拌し、次いで５５℃に冷却し、１時間攪拌する。懸濁物を（３０〜３５℃）に冷却し、真空下で濃縮し、次いで−１０℃に冷却する。生成物を濾過により単離する。全体収率は（８２〜９２％）である。鏡像異性体過剰率は、出発材料における９７．８％から９８．６％に向上する。生成物をＩＰＡ／水から再結晶させて、鏡像異性体過剰率を９８．９％に向上させ、回収率を９１．５％にすることが可能である。
【０１３４】
実施例１４
【化６７】
2008517919.tif 000069
実施例１４ａ
（Ｓ）−４−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル
（Ｓ）−２［（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）−メチル］オキシラン（２．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１．７ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に溶解させた溶液を７０℃で１８時間加熱した。反応物を水で急冷した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチルによるクロマトグラフィーにより、淡黄色の油としての生成物１．６５ｇ（６６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３７１．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；［α］＝＋５．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
【０１３５】
実施例１４ｂ
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−シアノ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル
（Ｓ）−４−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）−３−ヒドロキシブタンニトリル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に対して、塩化メタンスルホニル（１．４８ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水で急冷した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜４０％酢酸エチルによるクロマトグラフィーにより、透明な油としての生成物１．７７ｇ（７２．５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４４９．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋；［α］＝−１９．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
【０１３６】
実施例１４ｃ
（Ｒ）−２−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］アセトニトリル
メタンスルホン酸（Ｓ）−１−シアノ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−イル（１．７７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させた溶液に対して、三臭化ホウ素（０．５８ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８°から１５℃で一晩攪拌した。混合物を氷に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルによるクロマトグラフィーにより、透明な油としての生成物１．０７ｇ（８１％）を得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３２１Ｍ＋；［α］＝−３５．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
【０１３７】
実施例１４ｄ
（Ｒ）−２−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］エタンアミン
（Ｒ）−２−［７−（２，６−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル］アセトニトリル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ホウ素−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５．５ｍｍｏｌ、１６．５ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３時間還流させた。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。塩化メチレン中０〜１０％酢酸エチル＋１％水酸化アンモニウムによるクロマトグラフィーにより、透明な油を得た。油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体０．５６ｇ（融点：２３８〜２４０℃）を得た。［α］＝＋４９．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。Ｃ１６Ｈ１４ＦＣｌ２ＮＯ・１ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏに対する元素分析  理論値：Ｃ、５１．４６  Ｈ、４．３７  Ｎ，３．７５；実測値：Ｃ、５１．１９  Ｈ、３．９４  Ｎ、３．５６
【０１３８】
本明細書に引用されているすべての特許、刊行物および他の文献は、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2008517919.tif 000108
2008517919.tif 000109
2008517919.tif 000110