(57)【要約】  本発明は、自己免疫疾患の治療または予防に有用なヒダントイン化合物の使用に関する。また、本発明は組成物およびその使用も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008542304.tif 000087
｛式中、Ｑは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、インドリル、キノリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンゾトリアゾリル、ヒドロキシエチル、プロペニル、（エトキシカルボニル）プロピル、またはテトラヒドロピラニルオキシブチルであり、
〔Ｒ1は、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ピロリル、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基、ならびに、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される０〜１個の置換基を有するか、
または、ＱおよびＲ1は一括して水素である〕、
Ｔは、Ｃ＝Ｏ、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、プロペニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、エチニレン、またはビニレンであり、
Ｒ2は、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-12アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、フリル、イソキノリニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、アントリル、およびベンゾチエニルから選択され、
〔Ｒ2は、０〜２個の置換基で置換されており、０〜２個の間の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチル、およびイソブトキシから選択され、０〜１個の間の置換基は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、ベンゾイル、ピロリル、ピリジニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択される〕、
Ｘは、共有結合、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ビフェニリル、チオフェニル、ビチオフェニリル、ジフェニルメタニル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｙｌ）、トリアゾリル、チエニル、ベンゾフリル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチル、ピレニル、インダニル、アダマンチル、カルバゾリル、Ｎ−メチルカルバゾリル、インドリル、ピロリジニル、キノリル、ピロリル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｃｉｎｙｌ）、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される、
〔Ｒ3は、０〜４個の置換基で置換されており、０〜４個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、プロピルオキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アリルオキシ、（メチル）（フェニル）アミノ、メタンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル、ボロン酸部分、およびメチルカルボニルアミノから選択され、０〜２個の間の置換基は、独立して、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、（メチル）（フェニル）アミノ、Ｎ−モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される〕｝、
の化合物、あるいは、その製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、イソプロピル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンキソトリアゾリル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｘｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、またはヒドロキシエチルであり、かつ、Ｒ1が０〜２個の置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、Ｃ2-4アルケニル、フェニル、ナフチル、フリル、イソキノリニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、かつ、Ｒ2が、０〜２個の基で置換されており、０〜２個の間の置換基が、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、およびヒドロキシメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘがメチレン、エチレン、またはプロペニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、エチニレン、またはビニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑがメチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑがエチレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、フェニル、ビフェニリル、チオフェニル、ビチオフェニリル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾフリル、フェナントリル、インドリル、ピロリジニル、キノリル、ピロリル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソシニル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択され、
Ｒ3が、０〜３個の置換基で置換されており、０〜３個の間の置換基が独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、プロピルオキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アリルオキシ、（メチル）（フェニル）アミノ、メタンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル、ボロン酸部分、およびメチルカルボニルアミノから選択され、０〜１個の間の置換基が独立して、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、（メチル）（フェニル）アミノ、Ｎ−モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、独立して、フルオロ、ブロモメチル、メトキシ、およびヒドロキシメチルから選択される０〜３個の間の置換基を有する、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニリル、フルオレニル、またはアセナフチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、ヒドロキシエチル、プロペニル、または（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ1が、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシエチル、アセトアミド、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、独立して、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびメチルから選択される０〜３個の間の置換基を有するフェニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、またはＮ−メチルベンゾトリアゾリルであるか、あるいは、Ｒ1が、独立して、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、またはピロリルで置換されているフェニルであり、
Ｔが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、エチニレン、またはアリルであり、
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、フリル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、Ｒ2が、０〜２個の基で置換されており、０〜２個の間の置換基が、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびヒドロキシメチルから選択され、かつ
Ｒ3が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソキノリニル、キノリル、ピリジニル、ピロリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、
Ｒ3が、０〜２個の間の置換基で置換されており、０〜２個の間の置換基が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、ジメチルアミノ、およびメチルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、またはＮ−メチルベンゾトリアゾリルであるか、または、Ｒ1が、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびピロリルから選択される０〜１個の置換基で置換されており、
Ｔが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、エチニレン、またはアリルであり、
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、フリル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、
Ｒ2が、０〜３個の基で置換されており、０〜３個の間の置換基が、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびヒドロキシメチルから選択される）、
Ｘが、メチレンであり、
Ｒ3が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリジニル、イソキノリル、キノリル、ピロリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチオフェニルから選択され、
Ｒ3が、０〜２個の間の置換基で置換されており、０〜２個の間の置換基が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、ジメチルアミノ、およびメチルアミノから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ＥＲ  ８１８５６１、ＥＲ  ８１７１３５、ＥＲ  ８１３５０８、ＥＲ  ８１３５０９、ＥＲ  ８１３４９３、ＥＲ  ８１３５１０、ＥＲ  ８１３５１１、ＥＲ  ８１７１１８、ＥＲ  ８１７１３７、ＥＲ  ８１７１１９、ＥＲ  ８１８５７３、ＥＲ  ８１８５６７、ＥＲ  ８１８５５０、およびＥＲ  ８１３５１２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ＥＲ  ８１３４９９、ＥＲ  ８１３０８１、ＥＲ  ８１３０７７、ＥＲ  ８１８５２８、ＥＲ  ８１８５７４、ＥＲ  ８１３４１１、ＥＲ  ８１３０７８、ＥＲ  ８１３５２１、ＥＲ  ８１７１１６、ＥＲ  ８１３０８０、ＥＲ  ８１３５１９、ＥＲ  ８１３４９２、ＥＲ  ８１３４５２、ＥＲ  ８１３４１０、およびＥＲ  ８１２６０５から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ＥＲ  ８１８５６８、ＥＲ  ８１３０９１、ＥＲ  ８１３０７５、ＥＲ  ８１８５６２、ＥＲ  ８１３０９６、ＥＲ  ８１９６９５、ＥＲ  ８１３０９２、ＥＲ  ８１３０８２、ＥＲ  ８２００８７、ＥＲ  ８１３０７９、ＥＲ  ８１３０８９、ＥＲ  ８１３５２９、ＥＲ  ８１３４１４、およびＥＲ  ８１３５１６から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＥＲ  ８１８５５８、ＥＲ  ８１８５５９、ＥＲ  ８１８５６０、ＥＲ  ８１８５５４、ＥＲ  ８１８５３５、ＥＲ  ８１８５６４、ＥＲ  ８１８５２４、およびＥＲ  ８１７１１７から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＩＩ：
【化２】
2008542304.tif 000088
〔式中、
Ｑは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-6アルキレン鎖であり、
Ｒ1は、任意で置換されているフェニル環、または、任意で置換されている、１〜２個の窒素を有する６員のヘテロアリール環であり、
Ｔは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-6アルキレン鎖であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニルもしくはナフチル環、または、任意で置換されている、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-4アルキレン鎖であり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ3は、任意でピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチル、ピリジル、−メチルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、アミノ、ヒドロキシル（ｈｙｄｏｘｙｌ）、ヒドロキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または−ＳＯ2フェニルで置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２２】
式ＩＩＩ：
【化３】
2008542304.tif 000089
〔式中、
Ｑは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）6Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−であり、
Ｒ1は、ＣＮ、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、イソキサゾリル、ピロリル、ベンズトリアゾリル、シクロヘキシル、シクロプロピル、またはチエニルであり、
Ｔは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニル、ナフチル、キノリニル、フタルイミジル、イソキノリニル、インドリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、またはチアゾリルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−であり、かつ
Ｒ3は、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ3は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチル、ピリジル、メチルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または−ＳＯ2フェニルで任意で置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２３】
式ＩＶ：
【化４】
2008542304.tif 000090
〔式中、
Ｑは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、または−（ＣＨ2）2Ｓ−であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｔは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−であり、かつ
Ｒ3は、フェニルもしくはナフチル環であり、Ｒ3は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、メチル、ｔ−ブチル、ピリジル、−ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、アミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、または−ＳＯ2フェニルで任意で置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミド。
【請求項２４】
請求項１、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与する段階を含む、患者において関節リウマチを治療するための方法。
【請求項２６】
患者において関節リウマチを治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与する段階を含む、患者において多発性硬化症を治療するための方法。
【請求項２８】
患者において多発性硬化症を治療するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
治療を必要とする患者に請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物を投与する段階を含む、自己免疫疾患を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、その全文が参照により本明細書に組み込まれる、２００５年５月２７日出願の米国特許仮出願番号第６０／６８５，５９４号に優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
抗原に遭遇すると、ナイーブＣＤ４＋Ｔヘルパー前駆体（Ｔｈｐ）細胞は、２つの異なるサブセット、１型Ｔヘルパー（Ｔｈ１）および２型Ｔヘルパー（Ｔｈ２）へと分化する。これらの分化したＴｈ細胞は、それらの相異なる機能的能力と特有のサイトカインプロフィールの双方により定義される。具体的には、Ｔｈ１細胞は、インターフェロン−γ、インターロイキン（ＩＬ）−２、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−βを産生し、それらはマクロファージを活性化させ、細胞性免疫および食細胞依存性の防御反応を担う。その一方、Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０およびＩＬ−１３を産生することが公知であり、それらは強力な抗体産生、好酸球活性化、およびいくつかのマクロファージ機能の阻害を担い、従って食細胞非依存性の防御反応をもたらす。したがって、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞は異なる免疫病理学的応答に関連する。
【０００３】
その上、各々の種類のＴｈ細胞の発達は異なるサイトカイン経路に媒介される。具体的には、ＩＬ−４はＴｈ２の分化を促進すると同時にＴｈ１の発達を阻害することが示されている。その一方、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびＩＦＮ−γはＴｈ１細胞の発達に重要なサイトカインである。したがって、サイトカイン自体が、Ｔｈの分極を促進し、Ｔｈ１とＴｈ２の間のバランスを保つポジティブおよびネガティブフィードバック系を形成する。
【０００４】
Ｔｈ１細胞は、種々の臓器特異的自己免疫疾患、クローン病、ヘリコバクター・ピロリ誘導性消化性潰瘍、急性腎同種移植片拒絶、および解明されていない反復流産の病因に関与している。その一方、アレルゲン特異的Ｔｈ２応答は、遺伝的に感受性の高い個体のアトピー性疾患の原因である。さらに、Ｔｈ２は、オーメン症候群、特発性肺繊維症、および進行性全身性硬化症において優勢ないまだ未知の抗原に対して応答する。
【０００５】
アンバランスなＴｈ１／Ｔｈ２細胞の分化に関連する様々な状態を処置する際に有用な、新規な治療的処置を開発する、まだ対処されていない医療的必要性が多く残っている。したがって、Ｔｈ１／Ｔｈ２の理論的枠組みは、アレルギー疾患および自己免疫疾患の治療法に対する戦略の開発のための理論的根拠をもたらす。
【発明の開示】
【０００６】
本明細書に記載されるように、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008542304.tif 000002
｛式中、Ｑは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、インドリル、キノリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンゾトリアゾリル、ヒドロキシエチル、プロペニル、（エトキシカルボニル）プロピル、またはテトラヒドロピラニルオキシブチルであり、
〔Ｒ1は、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ピロリル、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基、ならびに、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される０〜１個の置換基を有するか、
または、ＱおよびＲ1は一括して水素である〕、
Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、プロペニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、エチニレン、またはビニレンであり、
Ｒ2は、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-12アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、フリル、イソキノリニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、アントリル、およびベンゾチエニルから選択され、
〔Ｒ2は、０〜３個の置換基で置換されており、０〜３個の間の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチル、およびイソブトキシから選択され、０〜１個の間の置換基は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、ベンゾイル、ピロリル、ピリジニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択される〕、
Ｘは、共有結合、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ビフェニリル、チオフェニル、ビチオフェニリル、ジフェニルメタニル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｙｌ）、トリアゾリル、チエニル、ベンゾフリル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチル、ピレニル、インダニル、アダマンチル、カルバゾリル、Ｎ−メチルカルバゾリル、インドリル、ピロリジニル、キノリル、ピロリル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｃｉｎｙｌ）、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される
〔Ｒ3は、０〜５個の置換基で置換されており、０〜５個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、プロピルオキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アリルオキシ、（メチル）（フェニル）アミノ、メタンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル、ボロン酸部分、およびメチルカルボニルアミノから選択され、０〜２個の間の置換基は、独立して、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、（メチル）（フェニル）アミノ、Ｎ−モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ジベンゾフリル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される〕｝、
の化合物、あるいは、その製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルキルエステルもしくはアミドを提供する。
【０００７】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2008542304.tif 000003
〔式中、
Ｑは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-6アルキレン鎖であり、
Ｒ1は、任意で置換されているフェニル環、または、任意で置換されている、１〜２個の窒素を有する６員のヘテロアリール環であり、
Ｔは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-6アルキレン鎖であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニルもしくはナフチル環、または、任意で置換されている、独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、
Ｘは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和Ｃ1-4アルキレン鎖であり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、チエニル、フリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ3は、任意でピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、−ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、または−ＳＯ2フェニルで置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【０００８】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2008542304.tif 000004
〔式中、
Ｑは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）5Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）6Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ2−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｅｔ）ＣＨ2ＣＨ2−、または−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2−であり、
Ｒ1は、ＣＮ、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フェニル、イソキサゾリル、ピロリル、ベンズトリアゾリル、シクロヘキシル、シクロプロピル、またはチエニルであり、
Ｔは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2Ｓ−、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニル、ナフチル、キノリニル、フタルイミジル、イソキノリニル、インドリル、チエニル、フリル、イソキサゾリル、またはチアゾリルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−であり、かつ
Ｒ3は、フェニルまたはナフチルであり、Ｒ3は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、−ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、または−ＳＯ2フェニルで任意で置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
【化４】
2008542304.tif 000005
〔式中、
Ｑは、−ＣＨ2Ｏ−、−（ＣＨ2）2Ｏ−、−（ＣＨ2）3Ｏ−、−（ＣＨ2）4Ｏ−、−（ＣＨ2）6Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）2ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）3ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）4ＯＣＨ2−、−（ＣＨ2）6ＯＣＨ2−、または−（ＣＨ2）2Ｓ−であり、
Ｒ1は、水素であり、
Ｔは、−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝ＣＨ2）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2−であり、
Ｒ2は、任意で置換されているフェニルまたはナフチルであり、
Ｘは、−ＣＨ2−であり、かつ
Ｒ3は、フェニルもしくはナフチル環であり、Ｒ3は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、フリル、チエニル、フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）フェニル、−Ｎ（Ｍｅ）2、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｍｅ、ｔ−ブチル、ピリジル、−ＮＨＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2フェニル、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3、または−ＳＯ2フェニルで任意で置換されている〕、
の化合物、あるいはその製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはそのサブセットおよび実施例を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は関節リウマチまたは多発性硬化症の治療に有用である。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、本明細書に定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはそのサブセットおよび実施例を含む医薬組成物を患者に投与する段階を含む、患者において自己免疫疾患を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、自己免疫疾患は関節リウマチまたは多発性硬化症である。
【００１２】
本発明はまた、関節リウマチまたは多発性硬化症などの自己免疫疾患を治療する際に有用な薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶの化合物、またはそのサブセットおよび実施例の使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ａ．定義
本発明の化合物には、一般的に上に記載されるもの、ならびに本明細書に開示される実施形態、従属する実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）、および種でさらに説明されるものが含まれる。本明細書において、特に断りのない限り以下の定義が適用される。
【００１４】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、任意で１以上の置換基（一般的に上に説明されるもの、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種に例示されるものなど）で置換されてよい。一般に、用語「置換された」とは、所与構造における水素ラジカルの指定置換基のラジカルとの交換をさす。特に断りのない限り、置換される基は、該基の各置換可能な位置に１つ置換基を有してよく、任意の所与構造中の１より多い位置が、指定基から選択される１より多い置換基で置換される場合、各位置の該置換基は同じであっても異なっていてもよい。本発明により想定される置換基の組合せは、結果として安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。
【００１５】
本明細書において、用語「安定な」とは、本明細書に開示される１以上の目的のために、化合物の製造、検出、ならびに、好ましくはそれらの回収、精製、および使用を可能にさせる条件に供された場合に実質的に変化しない化合物をさす。一部の実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の不在下でまたはその他の化学的反応性の高い条件下で、少なくとも１週間、４０℃以下の温度で保持された場合、実質的に変化しない化合物である。
【００１６】
本明細書において、用語「アルキル」または「アルキル基」とは、完全に飽和している、直鎖（すなわち、分枝していない）、分枝鎖、または環状の炭化水素鎖を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキル基は２〜５個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、アルキル基は１〜４個、２〜４個、または１〜３個の炭素原子を含有する。特定の実施形態では、用語「アルキル」または「アルキル基」とは、カルボシクリルとしても公知のシクロアルキル基をさす。例示的なＣ1-6アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、ブチル、イソブチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００１７】
本明細書において、用語「アルケニル」または「アルケニル基」とは、１以上の二重結合を有する、直鎖（すなわち、分枝していない）、分枝鎖、または環式炭化水素鎖をさす。特定の実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、用語「アルケニル」または「アルケニル基」とは、シクロアルケニル基をさす。例示的なＣ2-6アルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2（アリルとも呼ばれる）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、シクロブテニル、シクロブテンメチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロペンテンメチル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルが挙げられる。
【００１８】
本明細書において、用語「アルキニル」または「アルキニル基」とは、１以上の三重結合を有する、直鎖（すなわち、分枝していない）、または分枝鎖炭化水素鎖をさす。特定の実施形態では、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、アルキニル基は２〜４個または２〜３個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、用語「アルキニル」または「アルキニル基」は、シクロアルキニル基をさす。例示的なＣ2-6アルキニル基としては、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ（ビニルとも呼ばれる）、−Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、−Ｃ≡ＣＨＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3、シクロブチニル、シクロブチンメチル（ｃｙｃｌｏｂｕｔｙｎｅｍｅｔｈｙｌ）、シクロペンチニル、シクロペンチンメチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｎｅｍｅｔｈｙｌ）、およびシクロヘキシニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書において、用語「アルコキシ」、または「アルキルチオ」とは、既に定義されたように、酸素原子を介して（「アルコキシ」）または硫黄原子を介して（「アルキルチオ」）炭素主鎖と結合しているアルキル基をさす。
【００２０】
本明細書において、用語「アルキレン」とは、直鎖もしくは分枝鎖の飽和もしくは不飽和の二価炭化水素鎖をさす。特定の実施形態では、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキレン基は、２〜５個、１〜４個、２〜４個、１〜３個、または２〜３個の炭素原子を含有する。例示的なアルキレン基としては、メチレン、エチレン、およびプロピレンが挙げられる。特定の実施形態では、アルキレン基は二重結合を有し、本明細書において「アルケニレン」と呼ばれる。他の実施形態では、アルキレン基は三重結合を有し、本明細書において「アルキニレン」と呼ばれる。
【００２１】
本明細書において、メチレンおよびエチレンという用語は、それぞれ、二価部分である−ＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ2−をさす。プロペニレンという用語は、二価部分である−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−および−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−をさし、各プロペニレン基はシス型もしくはトランス型の立体配置にある。特定の実施形態では、プロペニレン基は、トランス型の立体配置をとり得る。
【００２２】
本明細書において、用語「Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド」とは、各Ｃ1-6アルキル基が上に定義されるとおりである、Ｃ1-6アルキルエステルまたはＣ1-6アルキルアミドをさす。そのようなＣ1-6アルキルエステル基は、式（Ｃ1-6アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の基である。そのようなＣ1-6アルキルアミド基は式（Ｃ1-6アルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ1-6アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の基である。
【００２３】
本明細書において、用語「Ｃ2-6アルケニルエステルもしくはアミド」とは、各Ｃ2-6アルケニル基が上に定義されるとおりである、Ｃ2-6アルケニルエステルまたはＣ2-6アルケニルアミドをさす。そのようなＣ2-6アルケニルエステル基は、式（Ｃ2-6アルケニル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ2-6アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−の基である。そのようなＣ2-6アルケニルアミド基は、式（Ｃ2-6アルケニル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−または（Ｃ2-6アルケニル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−の基である。
【００２４】
本明細書において、用語「１〜２個の窒素を有する６員のヘテロアリール環」とは、１〜２個の窒素原子を含有する単環式芳香環をさす。そのような環としては、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジン−３−イル、およびピラジン−４−イルが挙げられる。
【００２５】
本明細書において、用語「独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環」とは、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式芳香環をさす。そのような環としては、フラン−２−イル、フラン−３−イル、Ｎ−イミダゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、オキサジアゾール−２−イル、オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、トリアゾール−２−イル、トリアゾール−５−イル、チエン−２−イル、およびチエン−３−イルが挙げられる。
【００２６】
特に指定のない限り、本明細書において化学基または部分を説明するために用いられる命名法は、慣習に従う。名前を左から右へ読み、残りの分子との結合点は名前をつけた断片の右側におく。例えば、「（エトキシカルボニル）プロピル」という基は、プロピル末端で残りの分子と結合している。さらなる例としては、結合点がエチル末端であるヒドロキシエチル、および結合点がアミド末端であるアセトアミドが挙げられる。
【００２７】
特に指定のない限り、本明細書において化学基は、「−」で示される結合部分を含むその化学式で記載され、その化学基が、示される「−」で残りの分子と結合していることは当然理解される。例えば、−ＳＯ2フェニルという基は、示される結合を介して左側で残りの分子と結合している。二価の基が、「−」で示される２つの末端結合部分を含む、その化学式で記載される場合、結合が左から右へ読まれることは当然理解される。例として、Ｑが−ＣＨ2Ｏ−である場合、Ｑは左側のメチレンでヒダントイン・コアの窒素と結合し、Ｑは右側の酸素原子でＲ1と結合する。同様に、Ｔが−ＣＨ2Ｏ−である場合、Ｔは左側のメチレンでヒダントイン・コアの窒素と結合し、Ｔは右側の酸素原子でＲ2と結合する。
【００２８】
特に明記しない限り、本明細書において表現される構造はまた、その構造の全ての異性体形態（例えば、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、および幾何学的形態（または立体配座の形態））、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことを意味する。特定の実施形態では、式Ｉの−Ｔ−Ｒ2基は二重結合を含み、その二重結合はトランス（Ｚ）立体配座をとってよい。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型が本発明の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、本明細書において表現される構造も、１以上の同位体濃縮された原子の存在でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、あるいは13Ｃ−または14Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置換を除いて本構造を有する化合物も本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的検定における分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００２９】
本明細書において、用語「治療」、「治療する」および「治療している」とは、本明細書に記載される疾患または障害の発症を逆転させる、軽減する、遅延させる、またはその進行を阻害することをさす。一部の実施形態では、１以上の症状が発現した後で治療が施され得る。他の実施形態では、症状の不在下で治療が施され得る。例えば、感受性の高い個体へ、症状の発症より前に（例えば、症状の履歴を考慮して、かつ／または遺伝的またはその他の感受性因子を考慮して）治療が施され得る。また、症状が消散した後も、例えばその再発の予防または遅延のために治療を継続してよい。
【００３０】
Ｂ．化合物
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2008542304.tif 000006
｛式中、Ｑは、メチレンまたはエチレンであり、
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、フェニル、インドリル、キノリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンゾトリアゾリル、ヒドロキシエチル、プロペニル、（エトキシカルボニル）プロピル、またはテトラヒドロピラニルオキシブチルであり、
〔Ｒ1は、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ピロリル、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基、ならびに、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される０〜１個の置換基を有するか、
または、ＱおよびＲ1は一括して水素である〕、
Ｔは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、プロペニレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、エチニレン、またはビニレンであり、
Ｒ2は、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-12アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、フリル、イソキノリニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、アントリル、およびベンゾチエニルから選択され、
〔Ｒ2は、０〜３個の置換基で置換されており、０〜３個の間の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジメチルアミノ、ｔ−ブチル、およびイソブトキシから選択され、０〜１個の間の置換基は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、フリル、ベンゾイル、ピロリル、ピリジニル、ナフチル、フェノキシ、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、およびシクロプロピルから選択される〕、
Ｘは、共有結合、メチレン、エチレン、またはプロペニレンであり、かつ
Ｒ3は、フェニル、ビフェニリル、チオフェニル、ビチオフェニリル、ジフェニルメタニル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾフリル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、アセナフチル、ピレニル、インダニル、アダマンチル、カルバゾリル、Ｎ−メチルカルバゾリル、インドリル、ピロリジニル、キノリル、ピロリル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソシニル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される
〔Ｒ3は、０〜５個の置換基で置換されており、０〜５個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、プロピルオキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アリルオキシ、（メチル）（フェニル）アミノ、メタンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル、ボロン酸部分、およびメチルカルボニルアミノから選択され、０〜２個の間の置換基は、独立して、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、（メチル）（フェニル）アミノ、Ｎ−モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される〕｝、
の化合物、あるいは、その製薬上許容される塩、Ｃ1-6アルキルエステルもしくはアミド、またはＣ2-6アルケニルエステルもしくはアミドを提供する。
【００３１】
特定の実施形態では、Ｒ1は、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、イソプロピル、フェニル、インドリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンキソトリアゾリル（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｘｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、またはヒドロキシエチルであり、Ｒ1は、０〜２個の置換基を有する。他の実施形態では、Ｒ1は、メトキシメチル、ヒドロキシメチル、またはメチルである。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、ヒドロキシエチル、プロペニル、または（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ1は、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ヒドロキシエチル、アセトアミド、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基を有する。
【００３３】
さらに他の実施形態では、Ｒ1は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、（Ｃ1-3アルコキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルチオ、Ｃ2-5アルケニル、インドリル、キノリル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｎ−メチルベンゾトリアゾリル、ヒドロキシエチル、プロペニル、（エトキシカルボニル）プロピル、またはテトラヒドロピラニルオキシブチルであり、Ｒ1は、独立して、シアノ、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ヒドロキシエチル、アセトアミド、ピロリル、およびプロペニルから選択される０〜３個の置換基を有し、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される０〜１個の置換基を有する。
【００３４】
特定の実施形態では、−Ｑ−Ｒ1は、一括して、メチル、メトキシエチル、４−（ピラゾール−１−イル）フェニルメチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、３−（ピロール−１−イル）フェニルメチル、Ｎ−メチルベンゾトリアゾリルメチル、またはピリジン−４−イルメチルを形成する。
【００３５】
一実施形態によれば、本発明は、Ｒ2が０〜３個の間の置換基で置換されている式Ｉの化合物を提供する。別の実施形態によれば、Ｒ2は、Ｃ2-4アルケニル、フェニル、ナフチル、フリル、イソキノリニル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、Ｒ2は、０〜２個の基で置換されており、０〜２個の間の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、フルオロ、およびヒドロキシメチルから選択される。別の実施形態によれば、Ｒ2は、独立して、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、およびメチルから選択される０〜３個の間の置換基を含むフェニル基である。
【００３６】
式Ｉの化合物のＲ2基に示される置換基は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物のＲ2基にも適した置換基であることが意図されることは当然理解される。
【００３７】
他の実施形態では、Ｘは、メチレンである。さらに他の実施形態では、Ｘは、メチレン、エチレン、またはプロペニレンである。特定の実施形態では、Ｘは、トランス配置の−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３８】
特定の実施形態では、Ｑは、エチレンである。
【００３９】
別の態様によれば、Ｔは、−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（シスもしくはトランス）、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（シスもしくはトランス）、エチニレン、またはビニレンである。他の実施形態では、Ｔは、メチレン、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）である。
【００４０】
特定の実施形態では、式ＩのＲ3基は、上に定義されたように、０〜４個の間の置換基、すなわち、０〜３個、１〜２個、または２〜３個の置換基で置換される。他の実施形態では、Ｒ3は、フェニル、ビフェニリル、チオフェニル、ビチオフェニリル、トリアゾリル、チエニル、ベンゾフリル、フェナントリル、インドリル、ピロリジニル、キノリル、ピロリル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソシニル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択され、Ｒ3は、０〜３個の間の置換基で置換されており、０〜３個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、プロピルオキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アリルオキシ、（メチル）（フェニル）アミノ、メタンスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニル、ボロン酸部分、およびメチルカルボニルアミノから選択され、０〜１個の間の置換基は、独立して、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、（メチル）（フェニル）アミノ、Ｎ−モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ヒドロキシフェニル、ナフチル、メチルナフチル、メトキシナフチル、ジメチルチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ビフェニリル、およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリルから選択される。
【００４１】
他の実施形態では、Ｒ3は、独立して、フルオロ、ブロモメチル、メトキシ、およびヒドロキシメチルから選択される０〜３個の間の置換基を含む、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニリル、フルオレニル、またはアセナフチルである。
【００４２】
特定の実施形態では、Ｒ3は、フェニルであり、フェニル基は、次の置換パターンのうちの１つに従って置換される：（ａ）パラ位が非置換である（すなわち、水素を有する）、（ｂ）フェニルが３位および５位に２個の置換基を含む、および（ｃ）フェニルが、２位、３位、および５位から選択される少なくとも２個の置換基を有する。
【００４３】
式Ｉの化合物のＲ3基に示される置換基は、式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物のＲ3基にも適した置換基であることが意図されることは当然理解される。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、本発明は、
Ｒ1が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、またはＮ−メチルベンゾトリアゾリルであるか、Ｒ1が、独立して、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、またはピロリルで置換されているフェニルであり、
Ｔが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、エチニレン、またはアリルであり、
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、フリル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、Ｒ2は、０〜２個の基で置換されており、０〜２個の間の置換基は独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびヒドロキシメチルから選択され、かつ
Ｒ3が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソキノリニル、キノリル、ピリジニル、ピロリル、ベンゾチアジアゾリル、およびベンズイミダゾリルから選択され、
Ｒ3は、０〜２個の間の置換基で置換されており、０〜２個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、ジメチルアミノ、およびメチルアミノから選択される、
式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明は、
Ｒ1が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルチオ、フェニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジニル、フリル、Ｃ1-8ヒドロキシアルキル、またはＮ−メチルベンゾトリアゾリルであるか、あるいは、Ｒ1が、メチル、メトキシ、ピラゾリル、フリル、ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、Ｎ−メチル−ベンゾトリアゾリル、およびピロリルから選択される０〜１個の置換基で置換されており、
Ｔが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−（トランス）、エチニレン、またはアリルであり、
Ｒ2が、フェニル、ナフチル、フリル、キノリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、チアゾリル、およびベンゾチエニルから選択され、
（Ｒ2は、０〜３個の基で置換されており、０〜３個の間の置換基は、独立して、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、およびヒドロキシメチルから選択される）、
Ｘが、メチレンであり、
Ｒ3が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピロリジニル、イソキノリル、キノリル、ピロリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびベンゾチオフェニルから選択される
（Ｒ3は、０〜２個の間の置換基で置換されており、０〜２個の間の置換基は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、エテニル、エトキシ、エチル、ジメチルアミノ、およびメチルアミノから選択される）、
である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
式Ｉの例示的な化合物は、下の実施例のセクションおよび表１〜４に説明される。
【００４７】
Ｃ．使用、製剤、および投与
製薬上許容される組成物
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、Ｔｈ１細胞形成の阻害に有用である。特に、これらの化合物およびその組成物は、Ｔ−ｂｅｔの機能の阻害剤として有用である。従って、本発明の化合物および組成物は、したがって、Ｔｈ１細胞および／またはＴ−ｂｅｔが介在する疾患および病徴の治療にも、特に適している。
【００４８】
特定の一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、Ｔ−ｂｅｔの機能の阻害剤であるため、本化合物および組成物は、Ｔ−ｂｅｔに関連する疾患または病徴を治療するため、またはそれらの重篤度を軽減するために特に有用である。
【００４９】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体、補助薬、または賦形剤を含む組成物を提供する。本組成物の量は、生体試料において、または患者において、Ｔ−ｂｅｔの機能を検出可能なように阻害および／または軽減するために有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために製剤される。
【００５０】
本明細書において、用語「検出可能なように阻害する」とは、化合物または組成物の不在下で、前記化合物または組成物、およびＴ−ｂｅｔを含む試料と、Ｔ−ｂｅｔを含む等価試料との間のＴ−ｂｅｔの機能における測定可能な変化を意味する。
【００５１】
本明細書において用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００５２】
ある特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物を含む組成物を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、実施例１〜３０１の任意の化合物を含む組成物を提供する。別の態様によれば、本発明は、ＥＲ  ８１８５６１、ＥＲ  ８１７１３５、ＥＲ  ８１３５０８、ＥＲ  ８１３５０９、ＥＲ  ８１３４９３、ＥＲ  ８１３５１０、ＥＲ  ８１３５１１、ＥＲ  ８１７１１８、ＥＲ  ８１７１３７、ＥＲ  ８１７１１９、ＥＲ  ８１８５７３、ＥＲ  ８１８５６７、ＥＲ  ８１８５５０、およびＥＲ  ８１３５１２から選択される化合物を含む組成物を提供する。さらに別の態様によれば、本発明は、ＥＲ  ８１３４９９、ＥＲ  ８１３０８１、ＥＲ  ８１３０７７、ＥＲ  ８１８５２８、ＥＲ  ８１８５７４、ＥＲ  ８１３４１１、ＥＲ  ８１３０７８、ＥＲ  ８１３５２１、ＥＲ  ８１７１１６、ＥＲ  ８１３０８０、ＥＲ  ８１３５１９、ＥＲ  ８１３４９２、ＥＲ  ８１３４５２、ＥＲ  ８１３４１０、およびＥＲ  ８１２６０５から選択される化合物を含む組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＥＲ  ８１８５６８、ＥＲ  ８１３０９１、ＥＲ  ８１３０７５、ＥＲ  ８１８５６２、ＥＲ  ８１３０９６、ＥＲ  ８１９６９５、ＥＲ  ８１３０９２、ＥＲ  ８１３０８２、ＥＲ  ８２００８７、ＥＲ  ８１３０７９、ＥＲ  ８１３０８９、ＥＲ  ８１３５２９、ＥＲ  ８１３４１４、およびＥＲ  ８１３５１６から選択される化合物を含む組成物を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、ＥＲ  ８１８５５８、ＥＲ  ８１８５５９、ＥＲ  ８１８５６０、ＥＲ  ８１８５５４、ＥＲ  ８１８５３５、ＥＲ  ８１８５６４、ＥＲ  ８１８５２４、およびＥＲ  ８１７１１７から選択される化合物を含む組成物を提供する。
【００５３】
用語「製薬上許容される担体、補助薬、または賦形剤」とは、一緒に製剤される化合物の薬理活性を破壊しない無毒性担体、補助薬、または賦形剤をさす。本発明の組成物に用いられ得る製薬上許容される担体、補助薬、または賦形剤としては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシンなど）、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられる。
【００５４】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機および有機酸ならびに無機および有機塩基から得られるものが含まれる。適した酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パーム油脂肪酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（シュウ酸など）は、それ自体では製薬上許容されないが、本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用してよい。
【００５５】
適当な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ1-4アルキル）4塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化により、水もしくは油溶性または水もしくは油分散性生成物を得てよい。
【００５６】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻腔から、口内から、膣から、または植え込み型リザーバーを介して投与してよい。本明細書において用語「非経口」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を包含する。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹膜内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射剤型は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、当分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤してよい。無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として）であってもよい。使用してよい許容される賦形剤および溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、従来では、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒質として使用される。
【００５７】
このために、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を使用してよい。脂肪酸（オレイン酸およびそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（オリーブ油またはヒマシ油など）と同様に、注射可能物質、特に、それらのポリオキシエチル化された型の調製において有用である。これらの油液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（乳剤および懸濁剤を含む製薬上許容される投薬形態の製剤に慣用されるカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤など）を含有してよい。製薬上許容される固体、液体、または他の投薬形態の製造に慣用される、その他のよく用いられる界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなど）および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーも製剤目的に用いてよい。
【００５８】
本発明の製薬上許容される組成物は、任意の経口的に許容される投薬形態で経口投与してよく、それらの投薬形態としては、限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられる。経口用錠剤に用いる場合、慣用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた一般に添加される。カプセル剤形態での経口投与のために有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁剤を必要とする場合には、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と配合される。必要に応じて、特定の甘味料、香味料または着色剤も添加してよい。
【００５９】
あるいは、本発明の製薬上許容される組成物は、直腸投与用の坐剤として投与してよい。これらは、薬剤を刺激のない、適した補形薬と混合することにより調製することができ、この補形薬は室温では固体であるが直腸温で液体であり、そのため直腸内で溶解して薬物を放出する。そのような材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６０】
また、本発明の製薬上許容される組成物は、特に、治療標的が局所適用によって容易に接近可能な領域または器官（目、皮膚、または下部腸管の疾患を含む）を含む場合に局所投与されてよい。適した局所製剤は、これらの各領域または器官用に容易に調製される。
【００６１】
下部腸管に対する局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または適した浣腸製剤で達成できる。局所経皮パッチも用いてよい。
【００６２】
局所適用の場合、製薬上許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適した軟膏に製剤してよい。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、および水が挙げられる。あるいは、製薬上許容される組成物は、１以上の製薬上許容される担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、適したローション剤またはクリームに製剤することができる。適した担体としては、限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられる。
【００６３】
眼科用途の場合、製薬上許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない、ｐＨ調整した等張滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整した等張滅菌生理食塩水中の溶液として製剤してよい。あるいは、眼科用途の場合、製薬上許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤してよい。
【００６４】
また、本発明の製薬上許容される組成物は、経鼻エアゾールまたは吸入により投与してよい。そのような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適した防腐剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／またはその他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製してよい。
【００６５】
最も好ましくは、本発明の製薬上許容される組成物は、経口投与用に製剤される。
【００６６】
単回投薬形態の組成物を作出するために担体材料と配合してよい本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主および特定の投与様式に従って異なる。好ましくは、阻害剤の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量を、これらの組成物を受ける患者に投与することができるように組成物を製剤すべきである。特定の実施形態では、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの間の投薬量を提供する。他の実施形態では、０．１〜２５ｍｇ間、または５〜４０ｍｇ間の投与量を提供する。
【００６７】
また、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量および治療計画は、様々な因子に従って決まり、それらの因子には、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、ならびに治療する医師の判断および治療下の特定の疾患の重篤度が含まれることも当然理解される。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に従って決まる。
【００６８】
化合物および製薬上許容される組成物の使用
Ｔ−ｂｅｔ（Ｔ細胞で発現されるＴ−ｂｏｘ）は、Ｔｈ１／Ｔｈ２バランスの重要なレギュレーターであるＴｈ１特異的転写因子である。Ｓ．Ｊ．Ｓｚａｂｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１００：６５５−６６９（２０００）参照。Ｔ−ｂｅｔは、Ｔｈ１細胞において選択的に誘導され、インターフェロン−γ遺伝子を転写活性化し、インターフェロン−γ産生を誘導し、極性Ｔｈ２細胞をＴｈ１経路へと移行することができる。Ｔ−ｂｅｔはまた、ＣＤ８＋Ｔ細胞だけでなく、先天性免疫系の細胞（例えば、ＮＫ細胞および樹状細胞）におけるＩＦＮ−γ産生も制御する。従って、Ｔ−ｂｅｔの阻害剤は、過活動のＴｈ１反応のバランスをとる際に治療的に有用であるため、Ｔｈ１介在性疾患、例えば：炎症性腸疾患（クローン病）、関節リウマチ、多発性硬化症、および全身性エリテマトーデス（「ＳＬＥ」）の治療において価値がある。
【００６９】
一実施形態によれば、本発明は、生体試料を本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む、生体試料においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生体試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの化合物と接触させる段階を含む、生体試料においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法に関する。
【００７０】
別の実施形態によれば、本発明は、生体試料を本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させる段階を含む、生体試料においてＴ−ｂｅｔ活性を阻害する方法に関する。別の実施形態によれば、本発明は、生体試料を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの化合物と接触させる段階を含む、生体試料においてＴ−ｂｅｔ活性を阻害する方法に関する。
【００７１】
本明細書において用語「生体試料」とは、限定されるものではないが、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳類から得られる生検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物を包含する。
【００７２】
一実施形態によれば、本発明は、患者に本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与する段階を含む、患者においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの化合物を患者に投与する段階を含む、患者においてＴｈ１細胞の形成を阻害する方法に関する。
【００７３】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む、患者においてＴ−ｂｅｔ活性を阻害する方法に関する。別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの化合物を患者に投与する段階を含む、患者においてＴ−ｂｅｔ活性を阻害する方法に関する。
【００７４】
別の実施形態によれば、本発明は、患者に本発明の組成物を投与する段階を含む、患者においてＴ−ｂｅｔ介在性疾患または状態の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのうちのいずれかの化合物を含む組成物を患者に投与する段階を含む、患者においてＴ−ｂｅｔ介在性疾患または状態の重篤度を治療または軽減するための方法を提供する。
【００７５】
本明細書において用語「Ｔ−ｂｅｔ介在性疾患」または「状態」とは、Ｔ−ｂｅｔが役割を果たしていることが分かっている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、Ｔ−ｂｅｔが役割を果たしていることが分かっている１以上の疾患の重篤度の治療または軽減に関する。具体的には、本発明は、それを必要する患者に本発明に従う組成物を投与することを含む、自己免疫疾患の重篤度を治療または軽減する方法に関する。
【００７６】
別の実施形態によれば、本発明は、炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）、より具体的には、クローン病（Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００２，１９５，１１２９、およびＭａｔｓｕｏｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  ２００４，５３，１３０３参照）、関節リウマチ（Ｃｈｅｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．２００４，５３，６７０参照）、多発性硬化症（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００４，２１，７１９、およびＢｅｔｔｅｌｌｉ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００４，２００，７９参照）、全身性エリテマトーデス（Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００２，９９，５５４５参照）、１型糖尿病（Ｓａｓａｋｉ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００４，１１５，１７７、およびＪｕｅｄｅｓ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００４，１９９，１１５３参照）、ＨＴＬＶ−Ｉ関連脊髄症／熱帯性痙性不全対麻痺（Ｎｉｓｈｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００４，２０４，２８９参照）、アテローム性動脈硬化症（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）（Ｂｕｏｎｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ２００５，１０２，１５９６参照）、ホジキンリンパ腫（Ｄｏｒｆｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２００５，３６，１０参照）、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ芽球性リンパ腫（Ｄｏｒｆｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１２２，２９２参照）、慢性リンパ性白血病、辺縁帯リンパ腫、および毛様細胞白血病（Ｄｏｒｆｍａｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．２００４，１２２，２９２参照）、ベーチェット病（Ｌｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｙａｎｋｅ  Ｙａｎｊｉｕ  ２００４，２２，１参照）、セリアック病（Ｍｏｎｔｅｌｅｏｎｅ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｕｔ  ２００４，５３，１０９０参照）、Ｔ細胞介在性肝炎（Ｓｉｅｂｌｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００３，３８，１５７３参照）、視神経炎または視神経の炎症もしくは脱髄（Ｔｈｅｏｄｏｒｉｄｏｕ，Ａ．ａｎｄ  Ｓｅｔｔａｓ，Ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ７７（３）２９０−５（２００６）参照）、乾癬、強皮症、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、急性リウマチ熱、混合型本態性クリオグロブリン血症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性悪性貧血、自己免疫性アジソン病、白斑、重症筋無力症、原発性シェーグレン症候群、多発性筋炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、自己免疫性萎縮性胃炎、若年性糖尿病、類天疱瘡、交感性眼炎（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、水晶体起因性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、皮膚筋炎、または円板状エリテマトーデスから選択される自己免疫疾患の重篤度を治療または軽減する方法に関する。
【００７７】
別の実施形態によれば、本発明は、炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）、より具体的には、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、１型糖尿病、ＨＴＬＶ−Ｉ関連脊髄症／熱帯性痙性不全対麻痺、アテローム性動脈硬化症、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ芽球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、辺縁帯リンパ腫、および毛様細胞白血病、ベーチェット病、セリアック病、ならびにＴ細胞介在性肝炎から選択される自己免疫疾患の重篤度を治療または軽減する方法に関する。
【００７８】
別の実施形態によれば、本発明は、乾癬、強皮症、移植片対宿主病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、尋常性天疱瘡、急性リウマチ熱、混合型本態性クリオグロブリン血症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性悪性貧血、自己免疫性アジソン病、白斑、重症筋無力症、原発性シェーグレン症候群、多発性筋炎、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、自己免疫性萎縮性胃炎、若年性糖尿病、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、皮膚筋炎、または円板状ＬＥから選択される自己免疫疾患の重篤度を治療または軽減する方法に関する。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるように、実施例１〜３０１の化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載されるように、ＥＲ  ８１８５６１、ＥＲ  ８１７１３５、ＥＲ  ８１３５０８、ＥＲ  ８１３５０９、ＥＲ  ８１３４９３、ＥＲ  ８１３５１０、ＥＲ  ８１３５１１、ＥＲ  ８１７１１８、ＥＲ  ８１７１３７、ＥＲ  ８１７１１９、ＥＲ  ８１８５７３、ＥＲ  ８１８５６７、ＥＲ  ８１８５５０、およびＥＲ  ８１３５１２から選択される化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。さらに別の態様によれば、本発明は、本明細書に記載されるように、ＥＲ  ８１３４９９、ＥＲ  ８１３０８１、ＥＲ  ８１３０７７、ＥＲ  ８１８５２８、ＥＲ  ８１８５７４、ＥＲ  ８１３４１１、ＥＲ  ８１３０７８、ＥＲ  ８１３５２１、ＥＲ  ８１７１１６、ＥＲ  ８１３０８０、ＥＲ  ８１３５１９、ＥＲ  ８１３４９２、ＥＲ  ８１３４５２、ＥＲ  ８１３４１０、およびＥＲ  ８１２６０５から選択される化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるように、ＥＲ  ８１８５６８、ＥＲ  ８１３０９１、ＥＲ  ８１３０７５、ＥＲ  ８１８５６２、ＥＲ  ８１３０９６、ＥＲ  ８１９６９５、ＥＲ  ８１３０９２、ＥＲ  ８１３０８２、ＥＲ  ８２００８７、ＥＲ  ８１３０７９、ＥＲ  ８１３０８９、ＥＲ  ８１３５２９、ＥＲ  ８１３４１４、およびＥＲ  ８１３５１６から選択される化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されるように、ＥＲ  ８１８５５８、ＥＲ  ８１８５５９、ＥＲ  ８１８５６０、ＥＲ  ８１８５５４、ＥＲ  ８１８５３５、ＥＲ  ８１８５６４、ＥＲ  ８１８５２４、およびＥＲ  ８１７１１７から選択される化合物を投与することによりＴ−ｂｅｔ介在性疾患を治療するための方法を提供する。
【００８０】
本明細書に記載の本発明をさらに十分に理解するために、次の実施例を示す。これらの実施例が単に例示を目的とするものであり、いかなる方法によっても本発明を限定するものと解釈されないことは当然理解される。
【実施例】
【００８１】
Ｅ．化学実施例
概要：マイクロ波加熱は、Ｅｍｒｙｓ  Ｌｉｂｅｒａｔｏｒ電子レンジを用いて行った。ＬＣ／ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ自動精製装置および１９×１００ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  ５ミクロン  ＭＳ  Ｃ１８カラムまたは２０×５０ｍｍ  ５ミクロン  ＰＦＣ８カラムおよびＭｅＯＨ／０．０５％  ＴＦＡ（水溶液）またはアセトン／０．０５％  ＴＦＡ（水溶液）移動相を用いて行った。最終化合物を、再びＷａｔｅｒｓ自動精製装置および４．６×１００ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  ５ミクロン  ＭＳ  Ｃ１８カラムおよびＭｅＯＨ／０．０５％  ＴＦＡ（水溶液）移動相を用いてＬＣ／ＭＳにより分析的に解析した。全ての最終化合物が純度＞９０％であると判定され、適した分光学的特性を示した。蒸発および濃縮はＧｅｎｅｖａｃ蒸発装置またはロータリーエバポレーターを用いて行った。
【００８２】
本明細書において、「ＤＭＦ」とは、ジメチルホルムアミドをさし、「ＤＣＥ」とは、ジクロロエタンをさし、「ＮＭＰ」とは、Ｎ−メチルピロリジンをさし、「ＤＢＵ」とは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンをさし、「ＭＴＢＥ」とは、メチルｔ−ブチルエーテルをさし、「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドをさす。
【００８３】
本発明の化合物を調製するための一般的方法および実験を下に示す。特定の場合では、特定の化合物が例として説明される。しかし、当然のことではあるが、いずれの場合でも一連の本発明の化合物が、下に説明されるスキームおよび実験に従って調製されたことは当然理解される。
スキーム１
【化６】
2008542304.tif 000007
【００８４】
Ｒ3類似体のためのスピロ−ピペリジンヒダントインスキャフォールドの合成のための例示的手順。上記スキーム１に表されるように、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２５０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１００ｇ、５０２ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（３７ｇ、７５５ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ4）2ＣＯ3（２４３ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を、６０℃にて一晩加熱した。周囲温度まで冷却するとすぐに、白色の固体を濾過し、温Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて１３４ｇを得た。固体（３０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて約２時間攪拌し、次に３−メトキシベンジルブロミド（１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。典型的な水性の後処理によりＥＲ−８１１１６１−００を油状物質として得た。ＥＲ−８１１１６１−００をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて１５分攪拌し、次に２−メトキシエチルブロミドを添加し、反応物を一晩攪拌した。典型的な水性の後処理によりＢｏｃ保護された中間体が得られ、それをジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌに溶かした。２時間攪拌した後、反応物を濃縮して２０．７ｇのＥＲ−８１１１６３−０１を泡沫として得た。
スキーム２
【化７】
2008542304.tif 000008
【００８５】
アルデヒドを用いる還元的アミノ化のための例示的手順。上のスキーム２に表されるように、ＤＣＥ中、スキャフォールド（０．１０ｍｍｏｌ）の０．２０Ｍ溶液およびＤＣＥ中、ＴＭＡＴ（０．２０ｍｍｏｌ）の０．１０Ｍ溶液を、アルデヒド（０．１０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した。反応を１７０℃にて１８０秒マイクロ波加熱し、濃縮し、残渣を１０％ＤＭＳＯ水溶液に溶かし、反応混合物をＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム３
【化８】
2008542304.tif 000009
【００８６】
ケトンを用いる還元的アミノ化のための例示的手順。上のスキーム３に表されるように、ＤＣＥ中、スキャフォールド（０．２５ｍｍｏｌ）の０．２０Ｍ溶液およびＤＣＥ中、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4（０．５３ｍｍｏｌ）の０．７５Ｍ溶液を、ケトン（０．５０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加し、１７０℃にて３００秒マイクロ波加熱した。ポリマーに支持されるホウ化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＡ−４００  ２．５ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３．７５ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃にて３００秒間マイクロ波加熱した。ＰＳ−ＤＥＡＭ（Ａｒｇｏｎａｕｔ  １．６３ｍｍｏｌ／ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．２５ｍＬ）を添加し、反応物をシェーカーの中に４８〜７２時間置き、次に濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、反応混合物をＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム４
【化９】
2008542304.tif 000010
【００８７】
ピペリジンのアルキル化のための例示的手順。上のスキーム４に表されるように、ＮＭＰ中、スキャフォールド（０．２５ｍｍｏｌ）の０．２０Ｍ溶液およびＤＢＵ（０．５０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）中、Ｒ3−Ｘ−ハロゲン化物（０．２５〜０．３７５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した。反応物を１８０℃にて６０秒間マイクロ波加熱し、次にＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム５
【化１０】
2008542304.tif 000011
【００８８】
Ｒ3での鈴木カップリングのための例示的手順。上のスキーム５に表されるように、ＥｔＯＨ／ＮＭＰ（２．２５／ｌ）中、スキャフォールド（０．１０ｍｍｏｌ）の０．１８３Ｍ溶液、ＥｔＯＨ中、Ｅｔ3Ｎ（０．２０ｍｍｏｌ）の０．５０Ｍ溶液、およびＮＭＰ中、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）2Ｃｌ2（０．００７５ｍｍｏｌ）の０．０２１Ｍ溶液を、Ｒ4−ボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した（Ｒ4は、上に定義されるように、Ｒ3上のアリール置換基に相当する）。反応物を１４０℃にて３６０秒間マイクロ波加熱し、完全な反応のための必要に応じて再びマイクロ波加熱に付した。反応物を濾過し、ＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム６
【化１１】
2008542304.tif 000012
【００８９】
Ｒ3でのアリールアミノ化のための例示的手順。上のスキーム６に表されるように、スキャフォールド（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、アミン（０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００７ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．００８ｍｍｏｌ）、およびＮａＯｔＢｕ（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、１３０℃にて２４０秒間マイクロ波加熱し、完全な反応のための必要に応じて再びマイクロ波加熱に付した。反応物を濾過し、ＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム７
【化１２】
2008542304.tif 000013
【００９０】
Ｒ1類似体のためのスピロ−ピペリジンヒダントインスキャフォールドの合成のための例示的手順。上のスキーム７に表されるように、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（７．９ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ4）2ＣＯ3（５２ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を６０℃にて一晩加熱した。周囲温度まで冷却するとすぐに、白色の固体を濾過し、温Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて２７．４ｇを得た。固体（３．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体０．５１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて約２時間攪拌し、次に３−メトキシベンジルブロミド（１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。典型的な水性の後処理により、ＭｅＯＨから再結晶化することのできる固体として５．５ｇのＥＲ−８１１１５９を得た。
スキーム８
【化１３】
2008542304.tif 000014
【００９１】
Ｒ1類似体のためのスピロ−ピペリジンヒダントインスキャフォールドの合成のための代替的手順。上のスキーム８に表されるように、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（７．９ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ4）2ＣＯ3（５２ｇ、５４２ｍｍｏｌ）を６０℃にて一晩加熱した。周囲温度まで冷却するとすぐに、白色の固体を濾過し、温Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて２７．４ｇを得た。固体（３．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルブロミド（１３．３ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３０ｍＬ）に溶かし、５つのバイアルに分離し、各バイアルを１８０℃にて６０秒マイクロ波加熱した。バッチを合し、典型的な水性の後処理に付し、次にＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ／ヘキサンから再結晶化させて２．２ｇのＥＲ−８１１１５９を得た。
スキーム９
【化１４】
2008542304.tif 000015
【００９２】
アルキル化によるＲ1類似体のための例示的手順。上のスキーム９に表されるように、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のスキャフォールド（０．１０ｍｍｏｌ）溶液およびＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ  １Ｍ溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｒ1−Ｑ−ハロゲン化物（０．２０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した。反応物を１８０℃にて９０秒間マイクロ波加熱し、次にＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（９／１）でクエンチし、ＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム１０
【化１５】
2008542304.tif 000016
【００９３】
Ｒ2類似体のためのスピロ−ピペリジンヒダントインスキャフォールドの合成のための例示的手順。上のスキーム１０に表されるように、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドン（１４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエチルアミン（１４２ｍｍｏｌ）、および濃ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）をＨ2Ｏ（２５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かし、ＫＣＮ（１４２ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（２１ｍＬ）溶液を滴下した。反応物を１６時間攪拌し、次に典型的な水性の後処理に付した。粗油状物質（１１１ｍｍｏｌ）およびクロロスルホニルイソシアナート（１１１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に溶かし、９０分攪拌し、次に濃縮し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）中で１時間還流した。典型的な水性の後処理およびクロマトグラフィーにより所望の化合物を得た。
スキーム１１
【化１６】
2008542304.tif 000017
【００９４】
アルキル化によるＲ2類似体のための例示的手順。上のスキーム１１に表されるように、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のスキャフォールド（０．１０ｍｍｏｌ）溶液およびＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ  １Ｍ溶液（０．２０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｒ2−Ｔ−ハロゲン化物（０．３０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した。反応物を１８０℃にて９０秒間マイクロ波加熱し、次にＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ（９／１）でクエンチし、ＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム１２
【化１７】
2008542304.tif 000018
【００９５】
アルキル化によるＲ2類似体のための代替的手順。上のスキーム１２に表されるように、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中のスキャフォールド（０．２０ｍｍｏｌ）溶液およびＮＭＰ中のＤＢＵ  ２Ｍ溶液（０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｒ2−Ｔ−ハロゲン化物（０．２５ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波反応チューブに添加した。反応物を１８０℃にて１８０秒間マイクロ波加熱し、次にＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム１３
【化１８】
2008542304.tif 000019
【００９６】
光延反応によるＲ2類似体のための例示的手順。上のスキーム１３に表されるように、スキャフォールド（０．１０ｍｍｏｌ）、Ｒ2−Ｔ−アルコール（０．２０ｍｍｏｌ）、パーフルオロニルアゾジカルボキシレート（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｎｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（０．２０ｍｍｏｌ）、およびジフェニル（パーフルオロニルフェニル（ｐｅｒｆｌｕｏｒｏｎｙｌｐｈｅｎｙｌ））ホスフィン（０．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶かし、６０℃にて１８０秒間マイクロ波加熱し、次にＬＣ／ＭＳで精製した。
スキーム１４
【化１９】
2008542304.tif 000020
【００９７】
スピロ−ピペリジンヒダントインの調製のための代替的一般手順。上のスキーム１４に表されるように、４−ピペリドン水和物（１．７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＲ3Ｘ−臭化物（１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中で９０℃にて一晩加熱した。反応物を濾過し、典型的な水性の後処理に付すと２．２ｇを生じた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中のケトン（１０ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（０．７５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、および（ＮＨ4）2ＣＯ3（５．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を６０℃にて一晩加熱した。周囲温度まで冷却するとすぐに、白色の固体を濾過し、温Ｈ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて２．２ｇを得た。固体（６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて約２時間攪拌し、次にＲ2Ｔ−臭化物（６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌し、次に典型的な水性の後処理に付した。中間体（１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体０．１１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度にて１５分攪拌し、次にＲ1Ｑ−臭化物（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。典型的な水性の後処理およびクロマトグラフィーにより目的生成物を得た。
スキーム１５
【化２０】
2008542304.tif 000021
【００９８】
イミノヒダントイン（１１）の調製のための例示的手順。上のスキーム１５に表されるように、適した量のＴＨＦ中の適切に選択されたイソシアナート（１．１当量）の溶液にトリエチルアミン（０．１５当量）を添加した。この後に、適した量のＴＨＦ中のアミノニトリル（３）の溶液をゆっくり添加した。反応溶液を０．５時間還流させた。反応物を室温まで冷却した。クロマトグラフィー精製により対応するイミノヒダントイン（１１）を得た。
【００９９】
ヒダントイン（１２）の調製のための例示的手順。上のスキーム１５に表されるように、適した量のメタノール中のイミノヒダントイン（１１）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２．５当量）を添加した。反応溶液を１時間還流し、次に冷却して室温まで戻した。塩基性の水性後処理により、対応するヒダントイン（１２）を得た。
スキーム１６
【化２１】
2008542304.tif 000022
【０１００】
イミノヒダントイン（１５）の調製のための例示的手順。上のスキーム１６に表されるように、適した量のトルエン中のアミノニトリル（３）の溶液に、適切に選択されたイソシアナート（１．０当量）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．６当量）を添加した。反応溶液を２４時間還流し、次に、冷却して室温まで戻した。水性の後処理、続いてクロマトグラフィー精製により、対応するイミノヒダントイン（１５）を得た。
【０１０１】
ヒダントイン（１６）の調製のための例示的手順。上のスキーム１６に表されるように、適した量のメタノール中のイミノヒダントイン（１５）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（２．５当量）を添加した。反応溶液を１時間還流し、次に冷却して室温まで戻した。塩基性の水性後処理により、対応するヒダントイン（１６）を得た。
スキーム１７
【化２２】
2008542304.tif 000023
【０１０２】
ヒダントイン（２６）の調製のための例示的手順。上のスキーム１７に表されるように、適した量のＤＭＦ中のヒダントイン（７）の溶液に、ＮａＨ（１．５当量）を添加した。続いてヨウ化メチル（１．５当量）を添加した。反応溶液を一晩攪拌した。水性の後処理、続いてクロマトグラフィー精製により、対応するヒダントイン（２６）を得た。
【０１０３】
本発明の化合物は、本明細書に記載される方法および当業者に公知の方法に従って調製された。そのような化合物には、下に示す表１、２、３、および４に記載されたものが含まれる。表１は、本発明の例示的な化合物の1Ｈ  ＮＭＲデータを含む解析データを提供する。
表１．例示的な式Ｉの化合物の1Ｈ  ＮＭＲデータ
【表１Ａ】
2008542304.tif 000024
【表１Ｂ】
2008542304.tif 000025
【表１Ｃ】
2008542304.tif 000026
【表１Ｄ】
2008542304.tif 000027
【表１Ｅ】
2008542304.tif 000028
【表１Ｆ】
2008542304.tif 000029
【表１Ｇ】
2008542304.tif 000030
【表１Ｈ】
2008542304.tif 000031
【表１Ｉ】
2008542304.tif 000032
【０１０４】
表１中に言及されるＨＰＬＣ分析法Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は以下の通り：
方法Ａ１：
溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル
流速：１．２ｍｌ／分
直線勾配：
【表２】
2008542304.tif 000033
方法Ａ２：
溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：メタノール
流速：２．０ｍｌ／分
直線勾配：
【表３】
2008542304.tif 000034
方法Ａ３：
溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：メタノール
流速：２．０ｍｌ／分
直線勾配：
【表４】
2008542304.tif 000035
方法Ａ４：
溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：メタノール
流速：２．０ｍｌ／分
直線勾配：
【表５】
2008542304.tif 000036
方法Ａ５：
溶媒Ａ：水中０．０５％トリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：メタノール
流速：２．０ｍｌ／分
直線勾配：
【表６】
2008542304.tif 000037
【０１０５】
Ｆ：生物学的実施例
ＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイ：このアッセイは、ルシフェラーゼレポーターを駆動するヒトＴ−ｂｅｔおよびＴ−ｂｏｘ応答配列を発現する、操作された（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ＨＥＫ細胞におけるＴ−ｂｅｔ依存性レポーター（ルシフェラーゼ）活性を測定する。ＨＥＫＴ−ｂｅｔ細胞を、２×１０４／ウェルで９６ウェルプレートに蒔き、化合物を細胞培養に２４時間加えた。ルシフェラーゼ活性を、５０μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加して測定し、試料をＶｉｃｔｏｒ  Ｖリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で読み取った。試験化合物の不在下でのルシフェラーゼの量に相当する最大値、および最大阻害で得られた試験化合物値に相当する最小値を用いて、ＩＣ50値を計算した。
【０１０６】
正規化ＨＥＫＴ−ｂｅｔ  ＩＣ５０値の決定：化合物をマイクロタイタープレートでアッセイした。各プレートには、対照化合物ＥＲ−２１３０３８が含まれた。特定の化合物の正規化されていないＩＣ50値を、同じマイクロタイタープレート中の対照化合物について測定されたＩＣ50値で割って、相対効力値を得た。次に、相対効力値に対照化合物の確定効力を掛けて、正規化されたＨＥＫＴ−ｂｅｔ  ＩＣ50値を得た。このアッセイでは、ＥＲ−２１３０３８の確定効力は０．１９０μＭであった。本明細書に提供されるＩＣ50値は、この正規化法を用いて得られた。
【０１０７】
ＨＥＫアクチン−ｌｕｃアッセイ：このアッセイは、アクチン−ｌｕｃレポーターを発現する、操作されたＨＥＫ細胞におけるアクチンプロモーター活性を測定する。ＨＥＫアクチン細胞を、１×１０４／ウェルで９６ウェルプレートに蒔き、化合物を細胞培養に２４時間加えた。ルシフェラーゼ活性を上記のように測定した。本発明の一部の化合物をこのアッセイで試験した。
【０１０８】
ＪｕｒｋａｔＩＬ４アッセイ：このアッセイは、ＩＬ４−ｌｕｃを安定に発現するＪｕｒｋａｔ細胞におけるＩＬ４プロモーター活性を測定する。ルシフェラーゼ活性を、ＰＭＡおよびイオノマイシンでの細胞の刺激から２４時間後に上記のように測定した。本発明のいくつかの化合物をこのアッセイで試験した。
【０１０９】
ＥＬ４Ｔ−ｂｅｔアッセイ：このアッセイは、ヒトＴ−ｂｅｔを発現する、操作されたＥＬ４細胞においてＴ−ｂｅｔ依存性の内因性ＩＦＮγ産生を測定する。細胞を最初に化合物または対照で１５分間インキュベートした。次に、ＰＭＡを培地に添加した。刺激から４８時間後に上清を回収し、ＩＦＮγレベルをＥＬＩＳＡ（Ｅｎｄｏｇｅｎ社のキット）で測定した。本発明のいくつかの化合物をこのアッセイで試験した。
【０１１０】
インビトロマウスＴｈ分化アッセイ。ナイーブＣＤ４  Ｔ細胞を、磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）によりＴＣＲトランスジェニック  ＤＯ１１．１０マウスから精製した。単離した細胞を、０日目に９６ウェル平底プレートに１×１０5  ＣＤ４Ｔ細胞／５×１０5  フィーダー細胞／２００μｌ／ウェルで蒔いた。細胞を、それぞれＴｈ０（ｍＩＬ２  １０ｎｇ／ｍｌ、ＯＶＡペプチド  ０．３μｇ／ｍｌ）、Ｔｈ１（ｍＩＬ２  １０ｎｇ／ｍｌ、ＯＶＡ  ペプチド  ０．３μｇ／ｍｌ、ｍＩＬ１２  ５ｎｇ／ｍｌおよび抗ＩＬ４  Ａｂ  １０μｇ／ｍｌ）およびＴｈ２（ｍＩＬ２  １０ｎｇ／ｍｌ、ＯＶＡペプチド０．３μｇ／ｍｌ、ｍＩＬ４  １０ｎｇ／ｍｌおよび抗ＩＦＮγ  Ａｂ  １０μｇ／ｍｌ）条件で化合物とともに培養した。３日目に、細胞を等しく３つの培養に分割し、最終培養容積の２００μｌをさらに３日間インキュベートした。細胞数を６日目に計数し、１×１０6／ｍｌの細胞を抗ＣＤ３プレコートプレート（１０μｇ／ｍｌ）上で２４時間再び刺激した。ＥＬＩＳＡによるサイトカイン解析のため上清を回収した。アラマーブルーを残りの細胞培養にさらに２４時間添加してＴ細胞増殖／毒性をモニターした。本発明のいくつかの化合物をこのアッセイで試験した。
【０１１１】
Ｂ細胞  ＩｇＧ２ａ／ＩｇＧ１分泌アッセイ。ナイーブＢ細胞を、磁気細胞分離システム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）によりＢＡＬＢ／ｃマウスから精製し、０日目に９６ウェル平底プレートに１×１０5細胞／ウェルで蒔いた。細胞を、ＩｇＧ２ａ産生のために１００ｎｇ／ｍｌのＩＦＮγとともに２５μｇ／ｍｌのＬＰＳで、または、ＩｇＧ１産生のために１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ４とともに２５μｇ／ｍｌのＬＰＳで６日間刺激した。６日目に、ＩｇＧ２ａ／ＩｇＧ１レベルのＥＬＩＳＡ解析のために上清を回収した。アラマーブルーを残りの細胞培養に添加し、さらに４時間以上培養してＢ細胞増殖／毒性をモニターした。本発明のいくつかの化合物をこのアッセイで試験した。
【０１１２】
例示的な本発明の化合物を、上記のＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイ中の、上に示した方法に従ってアッセイした。下の表２は、上の段落［０１０４］に記載されるＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイにより測定したＩＣ50が約２．０μＭまでの例示的な本発明の化合物を示す。
表２．例示的な化合物のＩＣ50データ
【表７】
2008542304.tif 000038
【０１１３】
下の表３は、上の段落［０１０４］に記載されるＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイにより測定したＩＣ50が０．６〜２．０μＭの本発明の例示的な化合物を示す。
表３．例示的な化合物のＩＣ50データ
【表８Ａ】
2008542304.tif 000039
【表８Ｂ】
2008542304.tif 000040
【表８Ｃ】
2008542304.tif 000041
【表８Ｄ】
2008542304.tif 000042
【表８Ｅ】
2008542304.tif 000043
【表８Ｆ】
2008542304.tif 000044
【表８Ｇ】
2008542304.tif 000045
【表８Ｈ】
2008542304.tif 000046
【表８Ｉ】
2008542304.tif 000047
【表８Ｊ】
2008542304.tif 000048
【０１１４】
下の表４は、上の段落［０１０４］に記載されるＨＥＫＴ−ｂｅｔ−ｌｕｃアッセイにより測定したＩＣ50が０．６μＭまでの本発明の例示的な化合物を示す。
表４．例示的な化合物のＩＣ50データ
【表９−１】
2008542304.tif 000049
【表９−２】
2008542304.tif 000050
【表９−３】
2008542304.tif 000051
【表９−４】
2008542304.tif 000052
【表９−５】
2008542304.tif 000053
【表９−６】
2008542304.tif 000054
【表９−７】
2008542304.tif 000055
【表９−８】
2008542304.tif 000056
【表９−９】
2008542304.tif 000057
【表９−１０】
2008542304.tif 000058
【表９−１１】
2008542304.tif 000059
【表９−１２】
2008542304.tif 000060
【表９−１３】
2008542304.tif 000061
【表９−１４】
2008542304.tif 000062
【表９−１５】
2008542304.tif 000063
【表９−１６】
2008542304.tif 000064
【表９−１７】
2008542304.tif 000065
【表９−１８】
2008542304.tif 000066
【表９−１９】
2008542304.tif 000067
【表９−２０】
2008542304.tif 000068
【表９−２１】
2008542304.tif 000069
【表９−２２】
2008542304.tif 000070
【表９−２３】
2008542304.tif 000071
【表９−２４】
2008542304.tif 000072
【表９−２５】
2008542304.tif 000073
【表９−２６】
2008542304.tif 000074
【表９−２７】
2008542304.tif 000075
【表９−２８】
2008542304.tif 000076
【表９−２９】
2008542304.tif 000077
【表９−３０】
2008542304.tif 000078
【表９−３１】
2008542304.tif 000079
【表９−３２】
2008542304.tif 000080
【表９−３３】
2008542304.tif 000081
【表９−３４】
2008542304.tif 000082
【表９−３５】
2008542304.tif 000083
【表９−３６】
2008542304.tif 000084
【表９−３７】
2008542304.tif 000085
【表９−３８】
2008542304.tif 000086
【０１１５】
インビボアッセイ  本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いてインビボでアッセイされる。特に、本化合物は、コラーゲン誘導関節炎（「ＣＩＡ」）モデルを用いて当分野で十分確立された方法を用いてアッセイされる。それに加えて、本化合物は、多発性硬化症に関して確立されたモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）アッセイを用いてアッセイされる。このアッセイは、Ｈａｒｔ，ｅｔ  ａｌ，「Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｉｎ  ａ  ｎｏｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅ．」Ｌａｎｃｅｔ：Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｖｏｌ．３，ｉｓｓｕｅ  １０（２００４）ｐｐ  ５８８−５９７に記載される方法に実質的に同様な方法で行われ得る。
【０１１６】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を用いるその他の実施形態を得るために変更され得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示した具体的な実施形態により制限されるのではなく、添付の特許請求の範囲により定義されることが当然理解される。
【国際調査報告】
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