(57)【要約】  本発明は、式Ｉ：【化１】2008515959.tif 000047のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ｛式中、X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6は、明細書に定義の意味のいずれかを有する｝；その製造プロセス、それらを含む医薬組成物並びに、血管形成及び／または血管透過性に関連する症状の処置または細胞増殖性疾患の処置で使用する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
2008515959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008515959.tif 000041
[式中、X1はOまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
Q1-X2-
の基｛ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を場合により保持する｝、または式：
-X3-R9
の基｛ここで、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X4-Q2
の基｛ここでX4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は、水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここで、R1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に場合により、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C（式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている｝から選択される；
qは０、１または２であり；
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであるか、あるいは式：
-X5-R13
の基｛式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、水素、(1-8C)アルキル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝であり；
あるいはR3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成する；
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル若しくは(2-8C)アルキニルまたは式：
-X6-R15
の基｛式中、X6は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR15はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキル｝である；
環Aは、６-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式若しくは9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり；
rは０、１、２または３であり；及び
R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は、直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X8-Q3
の基｛式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される、
あるいは２個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架するOC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2（ここでそれぞれのR20は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである）から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持する｝、または式：
-X9-R22
の基｛式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X10-Q4
の基｛式中、X10は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
及びここで、R6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C（式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基が鎖の中にに挿入されることによって場合により隔てられている｝から選択される]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基が(X1基に対して)４-位に配置されている、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項３】
環Aが、5-員の単環式アリール環または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式ヘテロアリール環である、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項４】
ｒが１、２または３であり、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体。
【請求項５】
式中、X1がOであり；
ｐは２であり、且つ前記第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は、7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；
ｑは０であり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルまたはピリジル環であり；及び
rは１または２であり、一つのR6は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、及びR6基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
または第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持する、
及び存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される；
qは０であるか、qは１であり、且つ前記R2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルである；及び
rは１また２であり、且つ前記R6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、2-フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択される、
及び存在する任意のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
式中、X1はOであり；
pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される；
qは０であるか、ｑは１であり、且つ前記R2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素である；
環Aはピリジルである；及び
ｒは０、１または２であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択される、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
式中、X1はOであり；
pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-及び7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択される；
qは０であるか、qは１であり、且つ前記R2基は、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシである；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され；及び
rは０、１または２であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
及びR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ前記R1基は6-メトキシ基であり、前記R1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択される；
qは０であるか、ｑは１であり、且つ前記R2基はフルオロである；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは、2-チアゾリル、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリルまたは4-ピラゾリルである；及び
rは０、１または２であり、且つ存在するR6基はそれぞれフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ及びアセチルから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(1,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドから選択される、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項1に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの製造プロセスであって：
(a)式II：
【化２】
2008515959.tif 000042
｛式中、Lは置換可能な基であり、p及びR1は、必要により全ての官能基を保護した以外には請求項１に定義のいずれかの意味を有する｝のキナゾリンと、式III：
【化３】
2008515959.tif 000043
｛式中、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項１に記載のいずれかの意味を有する｝のフェニルアセトアミドとの反応、その後、存在する全ての保護基を除去する；
(b)式VII：
【化４】
2008515959.tif 000044
のキナゾリンまたはその反応性誘導体｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3及びR4は、必要により全ての保護基を保護した以外には、請求項１に記載のいずれかを有する｝と式VI：
【化５】
2008515959.tif 000045
｛式中、R5、環A、r及びR6は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項１に記載のいずれかの意味を有する｝のアミンとのカップリング、その後、存在する全ての保護基を除去する；
(c)式Ｉ｛式中、少なくとも一つのR1基は、式：
Q1-X2-
（式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基であるか、または場合により置換されたアルキル基であり、X2は酸素原子である）の基である｝のこれらの化合物の製造に関しては、式VIII：
【化６】
2008515959.tif 000046
｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6はそれぞれ、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項１に記載のいずれかの意味を有する｝のキナゾリンと、必要により全ての官能基を保護した以外には好適なアルコールとのカップリング、その後、存在する全ての保護基を除去する；
(d)式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、X7は、請求項１に定義のいずれかの意味をもち、及びR17は、アミノ-置換(1-6C)アルキル基である）の基である｝のこれらの化合物の製造に関しては、式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、R17はハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基である）の基である｝の化合物と、好適なアミンまたは窒素を含有するヘテロサイクリル化合物との反応；または
(e)式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、X7は請求項１に定義のいずれかの意味をもち、及びR17はアミノ-置換(1-6C)アルキル基である）の基である｝のこれらの化合物の製造に関しては、式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、R17はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である）の基である｝の化合物の還元性アミノ化；
及び式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能な塩が必要な場合、前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができる；
及び式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用手段を使用して得ることができる、の各段階を含む前記プロセス。
【請求項１２】
医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共同して、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患の処置または血管形成及び／または血管透過性に関連する疾患の処置で使用する薬剤の製造における、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
細胞増殖性疾患の処置の必要な温血動物における細胞増殖性疾患の処置法または、血管形成及び／または血管透過性に関連する疾患の処置の必要な温血動物における血管形成及び／または血管透過性に関連する疾患の処置法であって、請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗ガン活性をもち、ヒトまたは動物の処置法で有用な、特定の新規キナゾリン、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。本発明は、前記キナゾリン誘導体の製造、これらを含む医薬組成物及び、充実性腫瘍疾患の予防または処置を含む、ヒトなどの温血動物におけるガンの予防または処置で使用するための薬剤の製造などにおける治療法におけるその使用に関する。
【０００２】
乾癬及びガンなどの細胞増殖疾患で知見される異常な細胞増殖の現行の治療計画の多くでは、DNA合成を阻害する化合物を用いている。そのような化合物は一般に細胞に対して毒性であるが、腫瘍細胞などの急速に細胞が分割するときにはその毒性作用は有用である。DNA合成を阻害すること以外のメカニズムによって作用する抗ガン剤に対する別のアプローチでは、強い選択性を示す可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、有機体内の細胞間での伝達を可能にするため、様々な細胞外シグナルに対して連続的に応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動性を含む細胞の広範な物理的応答を制御する。細胞外シグナルは、増殖因子並びに、パラクリン、自己分泌及び内分泌因子などの種々の可溶性因子の形態をとる。特定の膜貫通型レセプターに結合することによって、増殖因子リガンドは細胞外シグナルを細胞外シグナリング経路に伝達し、それによって、個々の細胞を細胞外シグナルに応答させている。これらのシグナル変換プロセスの多くは、特定のキナーゼとホスファターゼを含むタンパク質のリン酸化反応の可逆プロセスを利用する。
【０００４】
リン酸化反応は、シグナル変換プロセスのとても重要な調整メカニズムであるので、このプロセスから逸脱すると、異常な細胞分化、形質転換及び成長が起きるのは驚くことではない。たとえば、細胞は、そのDNAの一部を腫瘍遺伝子に形質転換することによってガン性となり得ることが知見されている。そのような数種の腫瘍遺伝子は、たとえばチロシンキナーゼ酵素などの増殖因子のレセプターであるタンパク質をコードする。チロシンキナーゼは、種々のヒト細胞の形質転換を引き起こす、構造的活性形に突然変異することもある。あるいは、正常なチロシンキナーゼ酵素が過剰発現することによって、異常な細胞増殖を引き起こすこともある。
【０００５】
チロシンキナーゼ酵素は、二つの群に分けることができる。一つはレセプターチロシンキナーゼであり、もう一つは非レセプターチロシンキナーゼである。約９０種のチロシンキナーゼがヒトゲノムで同定されており、そのうちの約６０種がレセプター型であり、約３０種が非レセプター型である。１０種の非レセプターチロシンキナーゼ・サブファミリーに結合する増殖因子のファミリーに従って、２０種のレセプターチロシンキナーゼ・サブファミリーに分類することができる(Robinsonら、Oncogene、2000年、19巻、5548-5557頁)。これらの分類としては、レセプターチロシンキナーゼのEGFファミリー、たとえばEGF、TGFα、Neu及びerbBレセプター、レセプターチロシンキナーゼのインスリンファミリー、たとえばインスリン及びIGF1レセプター及びインスリン関連のレセプター(IRR)並びに、レセプターチロシンキナーゼのクラスIIIファミリー、たとえば血小板由来の増殖因子(PDGF)レセプターチロシンキナーゼ、たとえばPDGFα及びPDGFβレセプター、幹細胞因子レセプターチロシンキナーゼ(stem  cell  factor  receptor  tyrosine  kinase：SCF  RTK(通常、c-Kitとして公知)、fms-関連チロシンキナーゼ３(fms-related  tyrosine  kinase３：Flt3)レセプターチロシンキナーゼ及びコロニー刺激因子１レセプター（colony-stimulating  factor１receptor：CSF-1R)チロシンキナーゼが挙げられる。
【０００６】
チロシンキナーゼのそのような突然変異形及び過剰発現形は、白血病、乳ガン、前立腺ガン、非小細胞肺ガン（NSCLC)、たとえは腺ガン及び肺の扁平上皮ガン、胃腸ガン、たとえば結腸、直腸及び胃ガン、膀胱ガン、食道ガン、卵巣ガン及び膵臓ガンにおおく存在することが知見された。詳細にヒト腫瘍組織で試験されるにつれて、チロシンキナーゼの流行及び関連性がさらに確立されると予想される。たとえば、EGFRチロシンキナーゼは、肺、頭頸部、胃腸管、乳房、食道、卵巣、子宮、膀胱及び甲状腺を含む幾つかのヒトガンで突然変異及び／または過剰発現することが知見されている。
【０００７】
血小板由来の増殖因子(platelet-derived  growth  factor：PDGF)は、結合組織細胞及び他の細胞型の主なマイトジェンである。PDGFαとPDGFβレセプターアイソザイムを含むPDGFレセプターは、血管病で強い活性を示す（たとえばバルーン血管形成術及び心臓動脈バイパス手術の後の狭窄プロセスでのアテローム性動脈硬化症及び動脈の再狭窄）。そのような強いPDGFレセプターチロシンキナーゼ活性は、他の増殖性疾患、たとえば線維症(たとえば腎臓線維症、肝硬変、肺線維症及び多嚢胞性腎形成異常)、糸球体腎炎、炎症性疾患（たとえば関節リウマチ及び炎症性大腸炎)、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過剰反応、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症にも知見される。
【０００８】
PDGFレセプターは、細胞増殖の自己分泌刺激によってガン及び白血病の細胞形質転換にも寄与することがある。PDGFレセプターキナーゼは、肺のガン(非小細胞肺ガン及び小細胞肺ガン)、胃腸(たとえば結腸、直腸及び胃ガン)、前立腺、乳房、腎臓-肝臓、脳(たとえばグリア芽腫)、食道、卵巣、膵臓及び皮膚(たとえば隆起性皮膚線維肉腫：dermatofibrosarcoma  protruberans)、白血病及びリンパ腫、たとえば慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性リンパ球白血病(ALL)及び多発性骨髄腫などの数種のヒトガンで突然変異及び／または過剰発現することが知見されている。PDGFレセプターチロシンキナーゼによる強い細胞シグナリングにより、細胞増殖、細胞運動性及び侵襲性、細胞透過性並びに細胞アポトーシスなどの種々の細胞作用を導くことができる。
【０００９】
従って、PDGFレセプターキナーゼの活性の拮抗作用は、特に腫瘍増殖及び転移の阻害、並びに白血病の進行阻害において、ガンなどの多くの細胞増殖疾患の処置に有用であると考えられる。
【００１０】
さらに、PDGFは、細胞成長し続けるのに重要な、血管形成、新しい血管を形成するプロセスに関与する。通常、血管形成は、肺発生、創傷治癒及び女性生殖機能のプロセスで重要な役割をする。しかしながら、不都合なまたは病理学的血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、ガン、関節リウマチ、喘息、カポジ肉腫及び血管腫などの多くの疾患と関連している。血管形成は、内皮細胞の増殖の促進によって刺激される。酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子(aFGF及びｂFGF)と血管内皮増殖因子（VEGF）などのin-vitro内皮細胞成長促進活性をもつ幾つかのポリペプチドが同定されてきた。そのレセプターの制限された発現によって、aFGF及びbFGFとは対照的に、VEGFの成長活性因子は、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠からは、VEGFは、正常及び病理学的血管形成と血管透過性の両方の重要な刺激物質であることが判明している。このサイトカインは、内分泌細胞増殖、プロテアーゼ発現及び転移を誘発することによって血管発芽表現型を誘発し、これが順に、病理学的血管形成の特徴である、過透過性の、未成熟な血管ネットワークの形成を促進する毛細管の形成を導く。VEGFを含むレセプターチロシンキナーゼ(RTK)サブファミリーは、キナーゼ挿入ドメインを含むレセプターKDR(Flk-1ともいう)、fms-様チロシンキナーゼレセプターFlt-1及びfms-様チロシンキナーゼレセプターFlt-4を含む。これらの関連するRTKの二つ、即ちFlt-1及びKDRは、高い親和性でVEGFに結合することが判明した。
【００１１】
従って、VEGFの活性の拮抗作用は、特に腫瘍の進行阻害において、ガンなどの血管形成及び／または高い血管透過性と関連する多くの疾患の処置において有用であると考えられる。
【００１２】
PDGFレセプターキナーゼ阻害活性を持つ数種の化合物は、臨床開発にむけ進展することが公知である。イマチニブ(imatinib)として公知の2-アニリノピリミジン誘導体(STI571；Nature  Reviews、2002年、1、493-502頁；Cancer  Research、1996年、56、100-104頁)は、その現行の臨床使用は、BCR-ABLキナーゼの阻害剤としてのその追加の活性に基づくCMLの処置に関するものであるが、PDGFレセプターキナーゼ活性を阻害することが判明している。STI571は、ヒトグリア芽腫系U343及びU87のヌードマウス脳に注射してできるグリア芽腫の成長を阻害する(Cancer  Research、2000年、60、5143-5150頁)。この化合物は、隆起性皮膚繊維肉腫細胞培地のin-vivo成長も阻害する(Cancer  Research、2001年、61、5778-5783頁)。化合物のPDGFレセプターキナーゼ活性に基づいて、グリア芽腫及び前立腺ガンで臨床試験が行われている。キノリン、キナゾリン及びキノキサリン誘導体などの他の数種のPDGFレセプターキナーゼ阻害剤導体は研究中である(Cytokine  &  Growth  Factor  Reviews、2004年、15、229-235頁)。
【００１３】
国際特許出願国際公開第WO92/20642号から、特定のアリール及びヘテロアリール化合物は、EGF及び／またはPDGFレセプターチロシンキナーゼを阻害することは公知である。この明細書には特定のキナゾリン誘導体が開示されているが、ここでは2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては特記されておらず、特にキナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては何も特記されていない。
【００１４】
多くの発行された特許出願では、4-アニリノキナゾリン及び4-アリールオキシキナゾリンがチロシンキナーゼ酵素阻害活性を持つと開示されている。たとえば国際特許出願国際公開第WO96/09294号、同第WO96/15118号及び同第WO97/03069号は、レセプターチロシンキナーゼ阻害活性、たとえばEGF(erbB1)及び／またはerbB2レセプターチロシンキナーゼ阻害活性をもつと記載されているそのような化合物に関する。たとえば、国際特許出願国際公開第WO00/21955号及び同第WO00/47212号は、VEGFの活性の拮抗作用に基づく抗血管形成及び／または血管透過性減少活性をもつそのような化合物に関する。しかしながら、2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては具体的に記載されてらず、特に、キナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては特記されていない。
【００１５】
上記のごとく、STI571は市場に到達したばかりのPDGFレセプターキナーゼ阻害活性を持つ唯一の化合物であるが、この化合物は、他の種々のキナーゼ酵素に対してほぼ等しい活性をもつ。ガンなどの細胞増殖疾患の処置で有用なPDGFレセプターキナーゼ阻害活性をもつさらなる化合物に対する需要がある。
【００１６】
本出願人は、意外にも特定の新規キナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体が細胞増殖疾患に対して強い活性を持つこと知見した。この化合物は、細胞増殖疾患の有用な処置法を提供する、たとえばPDGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に寄与することによって、抗腫瘍活性を提供すると考えられる。
【００１７】
ガンなどの過剰増殖性疾患のさらなる特徴は、正常真核細胞でタンパク質リン酸化の規則正しいカスケードを含む細胞周期を介する成長を制御する細胞経路に対する損傷である。シグナルトランスダクション機構に関しては、幾つかのタンパク質キナーゼファミリーは、細胞周期カスケードで重要な役割を果たしているようである。これらの細胞周期調節剤で最も広く研究されているものは、サイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)である。特定の時間での特定のCDKの活性は、細胞周期を介する成長の開始及び調整の両方に重要である。たとえば、CDK4タンパク質は、pRbから転写因子E2Fの放出を刺激する網膜芽腫遺伝子産物pRbをリン酸化することによって細胞周期へのエントリー(G0-G1-S遷移)を制御し、順にS期にエントリーするのに必要な遺伝子の転写を増加するように作用するようである。CDK4の触媒活性は、パートナータンパク質、サイクリンDへの結合によって刺激される。ガンと細胞周期との間の直接的なつながりの第一の証明の一つは、多くのヒト腫瘍で増加したサイクリンDタンパク質レベルと、サイクリンD1遺伝子が増幅されたという観察結果でなされた。
【００１８】
つい最近になって、CDKファミリーと構造的に異なるタンパク質キナーゼは、細胞周期の調節に重要な役割を果たし、且つ腫瘍形成で重要であるようにもみえることが同定されてきた。これらの例としては、ドロソフィラ・オーロラ(Drosophila  aurora)とS.セレビシアエ(S.cerevisiae)Ipl1タンパク質のヒト相同体が挙げられる。これらの遺伝子オーロラA、オーロラB及びオーロラCの三種のヒト相同体は、G2と有糸分裂を介してキナーゼ活性と発現ピークを示す細胞周期調節セリン-トレオニンタンパク質キナーゼを調節した。幾つかの観察結果から、ガンのヒトオーロラタンパク質、特にオーロラAとオーロラBが関与していると見なされる。ヒト腫瘍細胞系のアンチセンスオリゴヌクレオチド処理によってオーロラA発現と機能を破棄することによって、細胞周期を抑制し、抗増殖作用を発揮する。さらに、オーロラAとオーロラBの小分子阻害剤は、ヒト腫瘍細胞で抗増殖作用をもつことが判明した。
【００１９】
国際特許出願国際公開第WO01/21594号及び同第WO01/21596号には、キナゾリン環の4-位置に結合したアニリノまたはフェノキシ基をもつ特定のキナゾリン誘導体はAuroraキナーゼ阻害活性をもつことが開示されている。2-フェニルアセトアミド誘導体に関してはこの明細書に記載はなく、特にキナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては特記されていない。
【００２０】
国際特許出願国際公開第WO01/55116号、同第WO02/00649号、同第WO03/055491及び同第WO04/058781号には、たとえばNHまたはO基によってキナゾリン環の4-位置に結合したヘテロアリール基をもつ特定のキナゾリン誘導体は、Auroraキナーゼ阻害活性を持つことが開示されている。2-フェニルアセトアミド誘導体に関してはこの明細書に記載はなく、特にキナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体に関しては特記されていない。
【００２１】
上記のごとく、本出願人は意外にも、特定の新規キナゾリン-置換2-フェニルアセトアミド誘導体が細胞増殖疾患に対して強い活性を持つことを知見した。本発明で開示の化合物が一つまたは二つの生化学的プロセスに効果があることだけによって薬理学的活性をもつと示唆したいわけではないが、本化合物は、細胞増殖疾患の治療に有用である、たとえばPDGFレセプターチロシンキナーゼの阻害に寄与することを通して、抗腫瘍作用を提供すると考えられる。特に、本発明の化合物は、PDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼの阻害に寄与することを通して、細胞増殖疾患の実用的な治療法を提供すると考えられる。
【００２２】
通常、本発明の化合物は、チロシンキナーゼのPDGFレセプターファミリー、たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ、及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ、たとえばKDR及びFlt-1に対して強力な阻害活性をもつが、EGFレセプターチロシンキナーゼなどの他のチロシンキナーゼ酵素に対しては阻害活性が低い。さらに、本発明の特定の化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼよりもチロシンキナーゼのPDGFレセプターファミリー、特にPDGFβレセプターチロシンキナーゼ、及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ、特にKDRに対し、実質的に強い活性をもつ。そのような化合物は、EGFレセプターチロシンキナーゼに対して殆ど活性を示さずに、チロシンキナーゼのPDGFレセプターファミリー、特にPDGFβレセプターチロシンキナーゼ、及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ、特にKDRを阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００２３】
本発明の一態様に従って、式Ｉ：
【００２４】
【化１】
2008515959.tif 000003
【００２５】
[式中、X1はOまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
R1基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノおよびジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
Q1-X2-
の基｛ここでX2は、直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2およびN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノおよびN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を場合により保持する｝、または式：
-X3-R9
の基｛ここで、X3は、直接結合であるか、またはOおよびN(R10)から選択され、ここでR10は、水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X4-Q2
の基｛ここでX4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は、水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここで、R1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、そのそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に場合により、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C（式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている｝から選択される；
qは０、１または２であり；
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであるか、あるいは式：
-X5-R13
の基｛式中、X5は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13は、水素、(1-8C)アルキル、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝であり；
あるいはR3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成する；
R5は、水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル若しくは(2-8C)アルキニルまたは式：
-X6-R15
の基｛式中、X6は直接結合であるか、またはO及びN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR15はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキル｝である；
環Aは、６-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式若しくは9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり；
rは０、１、２または３であり；及び
R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は、直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、及びR17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X8-Q3
の基｛式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択される、
あるいは２個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架するOC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2C(R20)2N(R21)、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2（ここでそれぞれのR20は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである）から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持する｝、または式：
-X9-R22
の基｛式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X10-Q4
の基｛式中、X10は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4はハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい１または２個の置換基を場合により保持する、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
及びここで、R6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C（式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基が鎖の中にに挿入されることによって場合により隔てられている｝から選択される]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
本明細書において、総称「(1-8C)アルキル」は、直鎖及び分岐鎖アルキル基を含み、たとえばプロピル、イソプロピル及びtert-ブチル、及び(3-8C)シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル、及び(3-6C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル基、たとえばシクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、2-シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、2-シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル及び2-シクロヘキシルエチルがある。しかしながら、個々のアルキル基、たとえばプロピル基を参照する場合には、直鎖型だけを指し、分岐鎖アルキル基、例えばイソプロピル基を参照する場合には、分岐鎖だけを指し、個々のシクロアルキル基、例えばシクロペンチル基を参照する場合には、5-員環のみを指す。同様の慣例を他の総称にも適用する。たとえば、(1-6C)アルコキシとしては、(3-6C)シクロアルキルオキシ基及び(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルコキシ基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、2-シクロブチルエトキシ及びシクロペンチルメトキシが挙げられ；(1-6C)アルキルアミノとしては、(3-6C)シクロアルキルアミノ基及び(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキルアミノ基、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、2-シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、2-シクロブチルエチルアミノ及びシクロペンチルメチルアミノが挙げられ；ジ-[(1-6Cアルキル]アミノとしては、ジ-[(3-6C)シクロアルキル]アミノ基及びジ-[(3-5C)シクロアルキル-(1-2C)アルキル]アミノ基、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、N-シクロブチル-N-メチルアミノ、N-シクロヘキシル-N-エチルアミノ、N-シクロプロピルメチル-N-メチルアミノ、N-(2-シクロプロピルエチル)-N-メチルアミノ及びN-シクロペンチルメチル-N-メチルアミノが挙げられる。
【００２７】
上記定義の式Ｉの特定の化合物が一つ以上の不斉炭素原子によって光学活性またはラセミ形で存在する範囲において、本発明は、上記活性をもつそのような光学活性またはラセミ形をすべてその定義内に含むものと考えるべきである。光学活性形の合成は、当業界で公知の有機化学の標準的な方法、たとえば光学活性な出発物質からの合成、またはラセミ形の分割によって実施することができる。同様に、上記活性は、以下に参照する標準的な研究室での技法を使用して評価することができる。
【００２８】
上記定義の式Ｉの特定の化合物は、互変異性現象を示すことがあると理解すべきである。特に、互変異性は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するR1とR6基内の複素環基または環Aの定義のヘテロアリール環に影響することがある。本発明は、その定義の中に、上記活性をもつそのような任意の互変異性形またはその混合物を含み、実施例に記載または式で使用した任意の一つの互変異性形に限定されないと理解すべきである。
【００２９】
式Ｉの構造において、キナゾリン環の2-位に水素原子があると理解すべきである。R1置換基は、キナゾリン環の5-、6-、7-または8-位にのみ配置できると理解すべきである。好都合には、R1置換基は、キナゾリン環の5-、6-または7-位にのみ配置できる。
【００３０】
構造式Ｉにおいて、中央のフェニル基上に存在してもよい任意のR2基は、任意の利用可能な位置に配置することができると理解すべきである。好都合には、R2基は１個である。より好都合には、R2基は存在しない(q＝０)。
【００３１】
構造式Ｉにおいて、-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、中央のフェニル基上の任意の利用可能な位置に配置することができると理解すべきである。好都合には、-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)3-または4-位に配置する。より好都合には、-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置する。
【００３２】
構造式Ｉにおいて、任意のR6基が環Aの任意の利用可能な位置に配置することができる。たとえばR6基は、環Aが6-員環であるとき、(CON(R5)基に対して)3-若しくは4-位に配置することができ、または環Aが5-員環であるとき、(CON(R5)基に対して)3-位に配置することができる。
【００３３】
上記の総称的な基の好適な値については、以下のものが挙げられる。
Ｑ基がアリールであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)の任意の一つ、または任意のQ基内のアリール基の好適な値に関しては、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００３４】
Q基が(3-8C)シクロアルキルであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1またはQ3)の任意の一つ、または任意のQ基内の(3-8C)シクロアルキル基の好適な値に関しては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００３５】
R3とR4がこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成するときに形成する(3-8C)シクロアルキル基の好適な値は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００３６】
Q基が(3-8C)シクロアルケニルであるときR1若しくはR6基内のQ基(Q1若しくはQ3)のいずれか一つ、または任意のQ基内の(3-8C)シクロアルケニル基に関する好適な値は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００３７】
Q基がヘテロアリールであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)の任意の一つ、または任意のQ基内のヘテロアリール基に関する好適な値は、芳香族5-若しくは6-員の単環式環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下のヘテロ原子をもつ9-若しくは10-員の二環式環、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００３８】
Q基がヘテロサイクリルであるとき、R1若しくはR6基内のQ基(Q1〜Q4)内の任意の一つの、または任意のQ基内のヘテロサイクリル基に関する好適な値は、たとえば酸素、窒素及び硫黄から選択される５個以下のヘテロ原子をもつ非-芳香族飽和または部分飽和３〜10-員の単環式または二環式環、たとえばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサパニル、テトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリミジニル、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニルまたはイソインドリニルがある。１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するそのような基の好適な値は、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソ-1,4-ジヒドロピリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニルまたは2,6-ジオキソピペリジニルがある。
【００３９】
ヘテロアリール-(1-6C)アルキルであるとき、任意のQ基の好適な値としては、たとえばヘテロアリールメチル、2-ヘテロアリールエチル及び3-ヘテロアリールプロピルがある。本発明は、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル基ではない、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基が存在するとき、Q基の対応する好適な値も含む。
【００４０】
6-員の単環式または10-員の二環式アリール環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される３個以下の環ヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であるとき、環Aの好適な値としては、フェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルがある。好都合には、環Aは、フェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環がある。より好都合には、環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である。
【００４１】
R基(R1〜R25)のいずれかの、またはR1、R2若しくはR6置換基内の種々の基に関する好適な値としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
(1-8C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル及び2-シクロプロピルエチル；
(2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル；
(2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル；
(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
(2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシ；
(2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ；
(1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
(1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
(1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
(1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
(1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル；
(2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル、プロピオニル及びイソブチリル；
(2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド；
N’-(1-6C)アルキルウレイドに関しては、N’-メチルウレイド及びN’-エチルウレイド；
N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N’,N’-ジメチルウレイド及びN’-メチル-N’-エチルウレイド；
N-(1-6C)アルキルウレイドに関しては、N-メチルウレイド及びN-エチルウレイド；
N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N,N’-ジメチルウレイド、N-メチル-N’-エチルウレイド及びN-エチル-N’-メチルウレイド；
N,N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイドに関しては、N,N’,N’-トリメチルウレイド、N-エチル-N’,N’-ジメチルウレイド及びN-メチル-N’,N’-ジエチルウレイド；
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-エチルスルファモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-フルオロエチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3-クロロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル及び3,3,3-トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル；
メルカプト-(1-6C)アルキルに関しては、メルカプトメチル、2-メルカプトエチル、1-メルカプトエチル及び3-メルカプトプロピル；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピル；
(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルチオメチル、エチルチオメチル、2-メチルチオエチル、1-メチルチオエチル及び3-メチルチオプロピル；
(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキルに関しては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、2-メチルスルフィニルエチル、1-メチルスルフィニルエチル及び3-メチルスルフィニルプロピル；
(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキルに関しては、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、2-メチルスルホニルエチル、1-メチルスルホニルエチル及び3-メチルスルホニルプロピル；
シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピル；
アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル、3-アミノプロピル、1-アミノプロピル及び5-アミノプロピル；
(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピル；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピル；
(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、2-アセトアミドエチル及び1-アセトアミドエチル；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルアセトアミドメチル、N-メチルプロピオンアミドメチル、2-(N-メチルアセトアミド)エチル及び1-(N-メチルアセトアミド)エチル；
(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、tert-ブトキシカルボニルアミノメチル及び2-メトキシカルボニルアミノエチル；
ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、ウレイドメチル、2-ウレイドエチル及び1-ウレイドエチル；
N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N’-メチルウレイドメチル、2-(N’-メチルウレイド)エチル及び1-(N’-メチルウレイド)エチル；
N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N’,N’-ジメチルウレイドメチル、2-(N’,N’-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N’,N’-ジメチルウレイド)エチル；
N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルウレイドメチル、2-(N-メチルウレイド)エチル及び1-(N-メチルウレイド)エチル；
N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N,N’-ジメチルウレイドメチル、2-(N,N’-ジメチルウレイド)エチル及び1-(N,N’-ジメチルウレイド)エチル；
N,N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルに関しては、N,N’,N’-トリメチルウレイドメチル、2-(N,N’,N’-トリメチルウレイド)エチル及び1-(N,N’,N’-トリメチルウレイド)エチル；
カルボキシ-(1-6C)アルキルに関しては、カルボキシメチル、1-カルボキシエチル、2-カルボキシエチル、3-カルボキシプロピル及び4-カルボキシブチル；
(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、tert-ブトキシカルボニルメチル、1-メトキシカルボニルエチル、1-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカルボニルエチル、2-エトキシカルボニルエチル、3-メトキシカルボニルプロピル及び3-エトキシカルボニルプロピル；
カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカルバモイル)プロピル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N-エチル-N-メチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、1-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、1-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、2-(N,N-ジエチルカルバモイル)エチル、3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル及び4-(N,N-ジメチルカルバモイル)ブチル；
スルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、スルファモイルメチル、1-スルファモイルエチル、2-スルファモイルエチル及び3-スルファモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルスルファモイルメチル、1-(N-メチルスルファモイル)エチル、2-(N-メチルスルファモイル)エチル、及び3-(N-メチルスルファモイル)プロピル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイルメチル、1-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル、2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル及び3-(N,N-ジメチルスルファモイル)プロピル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メタンスルホニルアミノメチル、2-(メタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(メタンスルホニルアミノ)エチル；及び
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノメチル、2-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル及び1-(N-メチルメタンスルホニルアミノ)エチル。
【００４２】
R1またはR6基内に存在し得る(1-3C)アルキレンジオキシ基の好適な値としては、たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子は隣接する環の位置を占める。
【００４３】
上記定義のように、R1基が式：Q1-X2-の基を形成し、たとえばX2がOC(R8)2連結基であるとき、OC(R8)2結合基の酸素原子ではなく炭素原子がキナゾリン環に結合し、酸素原子がQ1基に結合する。同様に、上記定義のように、R6基が式：-X8-Q3を形成し、たとえばX8がC(R19)2O連結基であるとき、C(R19)2O連結基の酸素原子がQ3基に結合する。
【００４４】
R1またはR6基内の好適な(2-6C)アルキレン鎖は、たとえばエチレン、トリメチレン、テトラメチレンまたはペンタメチレン鎖である。
上記定義のように、R1またはR6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合によりそれぞれO、CON(R12)またはCON(R25)などの基の鎖、及びC≡Cを挿入することによって隔てられていてもよい。たとえば4-メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖にOを挿入すると、たとえば2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ基ができ、たとえば2-ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖にC≡C基を挿入すると、4-ヒドロキシブト-2-イニルオキシ基ができ、たとえば3-メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖にCONH基を挿入すると、たとえば2-(2-メトキシアセトアミド)エトキシ基ができる。
【００４５】
上記定義のように、R1またはR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基が場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基を保持するとき、それぞれの前記CH基には好適には１個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基が存在し、それぞれの前記CH2基には好適には１または２個のそのような置換基が存在し、それぞれの前記CH3基には好適には１、２または３個のそのような置換基が存在する。
【００４６】
上記定義のように、R1またはR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基が場合により、それぞれのCH、CH2またはCH3基の上に、上記定義の置換基を保持するとき、このようにして形成した好適なR1またはR6基としては、たとえばヒドロキシ-置換(1-8C)アルキル基、たとえばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル及び2-ヒドロキシエチル、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシプロポキシ及び3-ヒドロキシプロポキシ、(1-6C)アルコキシ-置換(1-6C)アルコキシ基、たとえば2-メトキシエトキシ及び3-エトキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロポキシ、ヒドロキシ-置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルコキシ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ-置換アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-アミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピルアミノ及びヒドロキシ-置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(2-6C)アルキルアミノ基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。
【００４７】
上記定義のように、R1またはR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基が、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に、上記定義のような置換基を保持するとき、そのようにして形成した好適なR1またはR6基としては、たとえばヒドロキシ-置換(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば2-ヒドロキシ-3-メチルアミノプロピル及び2-ヒドロキシエチルアミノメチル並びにヒドロキシ-置換ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル基、たとえば3-ジメチルアミノ-2-ヒドロキシプロピル及びジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチルが挙げられる。
【００４８】
上記定義のように、R1またはR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基が場合によりそれぞれCH、CH2またはCH3基の上に上記定義のような置換基を保持するとき、そのような任意選択の置換基は、R1またはR6基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基上に存在していてもよい上記定義の置換基内のCH、CH2またはCH3基上に存在していてもよい。たとえばR1またはR6基が(1-8C)アルキル基によって置換されているアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、その(1-8C)アルキル基は、そのなかのCH、CH2またはCH3基上で、これらに関して上記に定義された置換基の一つによって場合により置換されていてもよい。たとえばR1またはR6基が、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル基で置換されているヘテロアリール基を含む場合、その(1-6C)アルキルアミノ基の末端CH3基は、たとえば(1-6C)アルキルスルホニル基または(2-6C)アルカノイル基でさらに置換されていてもよい。たとえば、R1またはR6基は、R1またはR6基がたとえば、5-[N-(2-メチルスルホニルエチル)アミノメチル]チエン-2-イル基であるように、N-(2-メチルスルホニルエチル)アミノメチル基で置換されたチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらに、たとえばR1またはR6基が、(2-6C)アルカノイル基によってその窒素原子上で置換されているピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロサイクリル基を含む場合、(2-6C)アルカノイル基の末端CH3基は、さらにジ-[(1-6C)アルキル]アミノ基によって置換されていてもよい。たとえばR1またはR6基は、N-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペリジン-4-イル基または4-(2-ジメチルアミノアセチル)ピペラジン-1-イル基であってもよい。さらにR1またはR6基が、(2-6C)アルカノイル基などによってその窒素原子上で置換されているアゼチジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル基などのヘテロサイクリル基を含む場合、その(2-6C)アルカノイル基のCH2基は、ヒドロキシ基などによってさらに置換されていてもよい。たとえばR1またはR6基は、N-(2-ヒドロキシプロピオニル)ピペリジン-4-イル基であってもよい。
【００４９】
上記定義のように、二つのR6基は一緒になって二価の基、たとえば環上の隣接する環の位置に橋かけするOC(R20)2Oを形成することができる。環Aがたとえばフェニル基である場合、そのようにして形成した好適な基は、2,3-メチレンジオキシフェニルまたは3,4-メチレンジオキシフェニル基である。追加の任意選択のR6基、たとえばハロゲノ基が存在するとき、そのようにして形成した好適な基はたとえば、6-フルオロ-2,3-メチレンジオキシフェニル基である。さらに環Aがフェニル基であり、二つのR6基が一緒になって、たとえばOC(R20)2C(R20)2基を形成するとき、そのようにして形成した好適な基は、たとえば2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル基または2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル基である。さらに環Aが例えばフェニル基であり、二つのR6基が一緒になってたとえばN(R21)C(R20)2C(R20)2基を形成する場合、そのようにして形成した好適な基は、たとえばインドリン-5-イル基またはインドリン-6-イル基である。さらに環Aがたとえばフェニル基であり、二つのR6基が一緒になって、たとえばN(R21)CO.C(R20)2基を形成するとき、そのようにして形成した好適な基は、たとえば2-オキソインドリン-5-イル基または2-オキソインドリン-6-イル基である。
【００５０】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸などの無機または有機塩との酸付加塩であるか；あるいは十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩などのアルカリまたはアルカリ土類金属塩など、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば、式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成した塩がある。
【００５１】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な溶媒和物は、たとえば水和物、たとえば半水和物、一水和物、二水和物若しくは三水和物またはその代替量(alternative  quantity)である。
【００５２】
本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性及び／または薬物動態学的特性を変えるために使用することができる。本発明の化合物が特性を変化させる基を結合させている好適な基または置換基を含む場合、プロドラッグを形成することができる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物内のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成し得るin-vivo分解可能なエステル誘導体と、式Ｉの化合物内のカルボキシ基またはアミノ基で形成し得るin-vivo分解可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００５３】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能となる場合、及びそのプロドラッグの分解によってヒトまたは動物の体内で利用可能となる場合に、上記定義の式Ｉのこれらの化合物を含む。従って、本発明としては、有機合成手段によって製造した式Ｉのそれらの化合物、並びに式Ｉの化合物が合成で製造された化合物であるか、または代謝により生成した化合物であってもよい、前駆体化合物の代謝によってヒト若しくは動物の体内で生成するような化合物を含む。
【００５４】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、不適当な毒性なく、且つ都合の悪い薬理学的活性ももたずに、ヒトまたは動物の身体に投与するのに好適であるように、適当な医学的判断に基づいたものである。
【００５５】
プロドラッグの種々の形態については、例えば以下の文書に記載されている。
a)  Methods  in  Enzymology，第42巻，309-396頁，K．Widderら編、(Academic  Press，1985)；
b)  Design  of  Pro-drugs，H．Bundgaard編(Elsevier，1985)；
c)  A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development，Krogsgaard-Larsen及びH.  Bundgaard編，第5章、“Design  and  Application  of  Pro-drugs”，H．Bundgaard，113-191頁(1991)；
d)  H．Bundgaard，Advanced  Drug  Delivery  Reviews，8，1-38頁(1992)；
e)  H．Bundgaardら、Journal  of  Pharmaceutical  Sciences，77，285頁(1988)；
f)  N．Kakeyaら，Chem.  Pharm.  Bull.，32巻，692頁(1984)；
g)  T．Higuchi及びV．Stella，“Pro-Drugs  as  Novel  Delivery  Systems”，A.C.S.Symposium  Series，第14巻；及び
h)  E．Roche(編者)，“Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design”，Pergamon  Press，1987。
【００５６】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえば、そのin-vivo分解可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のin-vivo分解可能なエステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親酸を生成する医薬的に許容可能なエステルである。カルボキシに関する好適な医薬的に許容可能なエステルとしては、(1-6C)アルキルエステル、たとえばメチル、エチル及びtert-ブチル、(1-6C)アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、(1-6C)アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、3-フタリジルエステル、(3-8C)シクロアルキルカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばシクロペンチルカルボニルオキシメチル及び1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、2-オキソ-1,3-ジオキソレニルメチルエステル、たとえば5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イルメチルエステル及び(1-6C)アルコキシカルボニルオキシ-(1-6C)アルキルエステル、たとえばメトキシカルボニルオキシメチル及び1-メトキシカルボニルオキシエチルエステルが挙げられる。
【００５７】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、そのin-vivo分解可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のin-vivo分解可能なエステルまたはエーテルは、たとえばヒトまたは動物の体内で分解して親ヒドロキシ化合物を生成する医薬的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に関する好適な医薬的に許容可能なエステル形成基としては、無機エステル、たとえばホスフェートエステル(ホスホルアミド環式エステルを含む)が挙げられる。ヒドロキシ基に関するさらに好適な医薬的に許容可能なエステル形成基としては、(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基、(1-10C)アルコキシカルボニル基、たとえばエトキシカルボニル、N,N-[ジ-(1-4C)アルキル]カルバモイル、2-ジアルキルアミノアセチル及び2-カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に関する好適な医薬的に許容可能なエステル形成基としては、α-アシルオキシアルキル基、たとえばアセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【００５８】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえばそのin-vivo分解可能なアミド、たとえばアミン、たとえばアンモニア、(1-4C)アルキルアミン、たとえばメチルアミン、ジ-(1-4C)アルキルアミン、たとえばジメチルアミン、N-エチル-N-メチルアミンまたはジエチルアミン、(1-4C)アルコキシ-(2-4C)アルキルアミン、たとえば2-メトキシエチルアミン、フェニル-(1-4C)アルキルアミン、たとえばベンジルアミン及びアミノ酸、たとえばグリシンあるいはそのエステルと形成したアミドである。
【００５９】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、たとえばそのin-vivo分解可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容可能なアミドとしては、たとえば(1-10C)アルカノイル基、たとえばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル並びにフェニルアセチル基と形成したアミドが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、N-アルキルアミノメチル、N,N-ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン-1-イルメチル及び4-(1-4C)アルキルピペラジン-1-イルメチルが挙げられる。
【００６０】
式Ｉの化合物のin-vivo効果は、式Ｉの化合物を投与後にヒトまたは動物の体内で形成する一種以上の代謝物によって一部発揮されてもよい。上記のごとく、式Ｉの化合物のin-vivo効果は、前駆体化合物(プロドラッグ)の代謝によっても発揮されてもよい。
【００６１】
本発明の一つの側面に従って、式Ｉ[式中、X1はOまたはN(R7)であり、ここでR7は水素または(1-8C)アルキルであり；
ｐは０、１、２または３であり；
R1基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
Q1-X2-
の基｛式中、X2は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CON(R8)、N(R8)CO、OC(R8)2及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持する｝、または式：
-X3-R9
の基｛式中、X3は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニルアミノ-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルまたはN,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X4-Q2
の基｛式中、X4は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-8C)
アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1上の置換基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルウレイド、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、場合によりO、S、SO、SO2、N(R12)、CO、CH(OR12)、CON(R12)、N(R12)CO、N(R12)CON(R12)、SO2N(R12)、N(R12)SO2、CH=CH及びC≡C（式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R12)であるとき、R12は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている｝から選択され；
ｑは０、１または２であり；
R2基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択され；
R3は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり；
R4は水素、ヒドロキシ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであるか、あるいは式：
-X5-R13
の基｛式中、X5は直接結合であるか、O及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-8C)アルキルであり、R13はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル｝であり；
あるいはR3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって(3-8C)シクロアルキル基を形成する；
R5は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル若しくは(2-8C)アルキニルまたは式：
-X6-R15
の基｛式中、X6は直接結合であるか、O及びN(R16)から選択され、ここでR16は水素または(1-8C)アルキルであり、R15はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルまたはシアノ-(1-6C)アルキルである｝であり；
環Aは、6-員の単環式若しくは10-員の二環式アリール環、または酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個のヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式または9-若しくは10-員の二環式ヘテロアリール環であり；
ｒは０、１、２または３であり；
R6基はそれぞれ、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ、または式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、O及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、スルファモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル-(1-6C)アルキル、ウレイド-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’-(1-6C)アルキルウレイド-(1-6C)アルキル、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ-(1-6C)アルキル｝、または式：
-X8-Q3
の基｛式中、X8は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R19)、CO、CH(OR19)、CON(R19)、N(R19)CO、N(R19)CON(R19)、SO2N(R19)、N(R19)SO2、C(R19)2O、C(R19)2S及びC(R19)2N(R19)から選択され、ここでR19はそれぞれ水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
あるいは２個のR6基は一緒になって、環A上の隣接する位置に橋架するOC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、C(R20)2N(R21)C(R20)2、CO.N(R20)C(R20)2、N(R20)CO.C(R20)2、N(R21)C(R20)2CO、CO.N(R20)CO、N(R21)N(R20)CO、N(R20)CO.N(R20)、O.CO.N(R20)、O.CO.C(R20)2及びCO.OC(R20)2（ここでR20はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルであり、ここでR21は水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニルまたは(2-6C)アルカノイルである）から選択される二価の基を形成する、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を場合により保持する｝、または式：
-X9-R22
の基｛式中、X9は直接結合であるか、またはO及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝または、式：
-X10-Q4
の基｛式中、X10は、直接結合であるか、またはO、CO及びN(R24)から選択され、ここでR24は水素または(1-8C)アルキルであり、Q4は、ハロゲノ、ヒドロキシ(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持するアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルである、
ここでR6基内の任意のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持する、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／または、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N’-(1-6C)アルキルウレイド、N’,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルウレイド、N,N’-ジ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N,N’,N’-トリ-[(1-6C)アルキル]ウレイド、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を保持する、
ここでR6基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R25)、N(R25)CO、CON(R25)、N(R25)CON(R25)、CO、CH(OR25)、N(R25)SO2、SO2N(R25)、CH=CH及びC≡C（式中、R25は水素または(1-8C)アルキルであるか、挿入された基がN(R25)であるとき、R25は(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基が鎖の中に挿入されることによって場合により隔てられている｝から選択される]のキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００６２】
本発明の特別な新規化合物としては、たとえば式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグが挙げられ、ここで他に記載しないかぎり、X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6のそれぞれは、上記または下記の段落(a)〜(ccc)に記載の意味のいずれかを有する。
【００６３】
(a)X1はOまたはNHである；
(b)X1はOである；
(c)X1はNHである；
(d)pは１、２または３であり、R1基は同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、または式：
Q1-X2-
の基｛式中、X2は直接結合であるか、またはO、N(R8)、CON(R8)、N(R8)CO及びOC(R8)2から選択され、ここでR8は水素または(1-8C)アルキルであり、Q1はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
R1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を保持する｝または式：
-X3-R9
の基｛式中、X3は直接結合であるか、O及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-8C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルまたはN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキルである｝、または式：
-X4-Q2
の基｛式中、X4は直接結合であるか、O、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-8C)アルキルであり、Q2は、ハロゲノ、(1-8C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持するヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により(1-3C)アルキレンジオキシ基を保持し、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれのCH、CH2またはCH3基に、一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル基及び／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、N(R12)、CON(R12)、N(R12)CO、CH=CH及びC≡C（式中、R12は水素または(1-8C)アルキルであるか、または挿入された基がN(R12)であるとき、R12は、(2-6C)アルカノイルであってもよい）から選択される基を鎖内に挿入することによって隔てられている｝から選択される；
(e)  pは１であり、且つ前記R1基は5-、6-または7-位に配置されるか、pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位または6-と7-位に配置され、R1基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブト-3-エニル、エチニル、2-プロピニル、ブト-3-イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、アリルオキシ、ブト-3-エニルオキシ、エチニルオキシ、2-プロピニルオキシ、ブト-3-イニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びジプロピルアミノ、または式：
Q1-X2-
の基｛式中、X2は直接結合であるか、またはO、NH、CONH、NHCO及びOCH2から選択され、Q1はフェニル、ベンジル、シクロプロピルメチル、2-チエニル、1-イミダゾリル、1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-、3-または4-ピリジル、2-イミダゾール-1-イルエチル、3-イミダゾール-1-イルプロピル、2-(1,2,3-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,3-トリアゾリル)プロピル、2-(1,2,4-トリアゾリル)エチル、3-(1,2,4-トリアゾリル)プロピル、2-、3-または4-ピリジルメチル、2-(2-、3-若しくは4-ピリジル)エチル、3-(2-、3-若しくは4-ピリジル)プロピル、テトラヒドロフラン-3-イル、3-若しくは4-テトラヒドロピラニル、1-、2-若しくは3-ピロリジニル、モルホリノ、1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル、ピペリジノ、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、1-、3-若しくは4-ホモピペリジニル、ピペラジン-1-イル、ホモピペラジン-1-イル、1-、2-若しくは3-ピロリジニルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、3-若しくは4-ピペリジニルメチル、1-、3-若しくは4-ホモピペリジニルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-2-イルプロピル、ピロリジン-2-イルメチル、2-ピロリジン-2-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、4-ピロリジン-1-イルブチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、4-モルホリノブチル、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチル、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、4-ピペリジノブチル、2-ピペリジン-3-イルエチル、3-ピペリジン-3-イルプロピル、2-ピペリジン-4-イルエチル、3-ピペリジン-4-イルプロピル、2-ホモピペリジン-1-イルエチル、3-ホモピペリジン-1-イルプロピル、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エチル、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロピル、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、3-ピペラジン-1-イルプロピル、4-ピペラジン-1-イルブチル、2-ホモピペラジン-1-イルエチルまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルであり、
R1上の置換基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、アリル、2-プロピニル、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を場合により保持する｝または、式：
-X3-R9
の基｛式中、X3は直接結合であるか、O及びNHから選択され、R9は2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである｝の群から選択される１個の置換基を場合により保持するか、または式：
-X4-Q2
の基｛式中、X4は直接結合であるか、O、CO及びNHから選択され、Q2はピロリジン-1-イルメチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、モルホリノメチル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、ピペリジノメチル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、ピペラジン-1-イルメチル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルであり、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のフルオロ、クロロ若しくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を場合により保持する、
R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、NH、N(Me)、N(COMe)、CONH、NHCO、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている｝から選択される；
(f)  pとR1はそれぞれ、上記定義の段落(d)〜(e)に定義の意味のいずれかを有するが、ただし、R1が式：
Q1-X2-
の基であるとき、X2は直接結合でなくてもよい；
(g)  pは１であり、且つR1基は5-、6-若しくは7-位に配置されるか、pは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位または6-と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ビニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ブト-3-エニルオキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、シクロプロピルメトキシ、2-イミダゾール-1-イルエトキシ、3-イミダゾール-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ、3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキシ、ピリド-2-イルメトキシ、ピリド-3-イルメトキシ、ピリド-4-イルメトキシ、2-ピリド-2-イルエトキシ、2-ピリド-3-イルエトキシ、2-ピリド-4-イルエトキシ、3-ピリド-2-イルプロポキシ、3-ピリド-3-イルプロポキシ、3-ピリド-4-イルプロポキシ、ピロリジン-1-イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン-1-イル、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)ブトキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピロリジン-1-イルブチルアミノ、ピロリジン-3-イルアミノ、ピロリジン-2-イルメチルアミノ、2-ピロリジン-2-イルエチルアミノ、3-ピロリジン-2-イルプロピルアミノ、2-モルホリノエチルアミノ、3-モルホリノプロピルアミノ、4-モルホリノブチルアミノ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エチルアミノ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロピルアミノ、2-ピペリジノエチルアミノ、3-ピペリジノプロピルアミノ、4-ピペリジノブチルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペリジン-3-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-3-イルエチルアミノ、ピペリジン-4-イルメチルアミノ、2-ピペリジン-4-イルエチルアミノ、2-ホモピペリジン-1-イルエチルアミノ、3-ホモピ���リジン-1-イルプロピルアミノ、2-ピペラジン-1-イルエチルアミノ、3-ピペラジン-1-イルプロピルアミノ、4-ピペラジン-1-イルブチルアミノ、2-ホモピペラジン-1-イルエチルアミノまたは3-ホモピペラジン-1-イルプロピルアミノから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のフェニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりアリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-モルホリノエチル、3-モルホリノプロピル、2-ピペリジノエチル、3-ピペリジノプロピル、2-ピペラジン-1-イルエチルまたは3-ピペラジン-1-イルプロピルでN-置換されており、この置換基の最後の８個は、それぞれフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個の置換基を保持する、
ここで、R1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に、一つ以上のフルオロ、クロロ若しくはメチル基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、N-イソプロピル-N-メチルアミノ、N-メチル-N-プロピルアミノ、アセトアミド及びN-メチルアセトアミドから選択される置換基を場合により保持する、
ここで、R1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接炭素原子は、O、NH、N(Me)、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することにより場合により隔てられている；
(h)  pは１であり、且つ前記R1基は7-位に配置されるか、pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシ基から選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イルは、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2または基上に、一つ以上のクロロ基、またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている；
(i)pは１であり、且つ前記R1基は5-位に配置されるか、ｐは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、R1はそれぞれ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1基上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここでR1置換基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖の隣接する炭素原子は、O、NH、CH=CH及びC≡Cから選択される基を鎖内に挿入することによって場合により隔てられている；
(j)  pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位置に配置され、6-位の前記R1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1上の置換基の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、場合によりそれぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持する；
(k)pは２であり、且つ前記R1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、5-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、7-位に配置される前記R1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換される、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持する；
(l)ｑは０である；
(m)ｑは１または２であり、且つそれぞれのR2基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される；
(n)ｑは１または３であり、且つそれぞれのR2基は、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(o)ｑは１であり、且つ前記R2基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(p)R3は水素、メチルまたはエチルである；
(q)R3は水素である；
(r)R4は水素、ヒドロキシ、メチル若しくはエチルまたは、式：
-X5-R13
の基｛式中、X5は直接結合であるか、O及びNHから選択され、R13は2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである｝である；
(s)R4は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、2-エチルアミノエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、アセトアミドメチルまたはN-メチルアセトアミドメチルである；
(t)R4は水素、メチルまたはエチルである；
(u)R4は水素である；
(v)R3とR4はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する；
(w)R5は水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3-フルオロプロピル、3,3-ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シアノメチル、2-シアノエチルまたは3-シアノプロピルである；
(x)R5は水素、メチルまたはエチルである；
(y)R5は水素である；
(z)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)3-位または4-位置に配置される；
(aa)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)3-位に配置される；
(bb)前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置される；
(cc)環Aは、6-員の単環式アリール環または、酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個のヘテロ原子をもつ5-若しくは6-員の単環式ヘテロアリール環である；
(dd)環Aはフェニル環である；
(ee)環Aは最大３個の窒素ヘテロ原子をもつ6-員の単環式ヘテロアリール環である；
(ff)環Aは酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個のヘテロ原子をもつ5-員の単環式ヘテロアリール環である；
(gg)環Aはフェニル、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である；
(hh)環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である；
(ii)環Aが6-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在するとき、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置される；
(jj)環Aが5-員環であり、且つ一つまたは二つのR6基が存在するとき、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置される；
(kk)環Aは、一つまたは二つのR6基を保持し、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置されるフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環である；
(ll)環Aは酸素、窒素及び硫黄から選択される最大３個の環ヘテロ原子をもつ9-または10-員の二環式ヘテロアリール環である；
(mm)環Aはベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリニルまたはナフチリジニル環である；
(nn)環Aはインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルまたはナフチリジニル環である；
(oo)rは１、２または３であり、それぞれのR6基は、同一または異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される；
(pp)rは１または２であり、且つそれぞれのR6基は、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(qq)rは１であり、且つ前記R6基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(rr)rは１、２または３であり、且つ一つのR6基は、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、メルカプト-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルまたはN,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、R17基のX7と任意のヘテロ原子との間には少なくとも二つの炭素原子が存在する｝であるか、一つのR6は式：
-X8-Q3
の基｛式中、X8は直接結合であるか、またはO、N(R19)、CON(R19)、N(R19)CO及びC(R19)2Oから選択され、ここでそれぞれのR19は水素または(1-8C)アルキルであり、Q3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X8がO、N(R19)、CON(R19)またはC(R19)2Oから選択されるとき、X8と、ヘテロアリール環にないQ3の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子があり、
存在する任意の他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択され、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１、２または３個の置換基を場合により保持する｝であるか、または式：
-X9-R22
の基｛式中、X9は直接結合であるか、O及びN(R23)から選択され、ここでR23は水素または(1-8C)アルキルであり、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に一つ以上のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、(3-8C)アルケニル、(3-8C)アルキニル、1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を保持する｝である；
(ss)ｒは１、２または３であり、且つ一つのR6基は、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、またはO及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルチオ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルフィニル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルスルホニル-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、X7と前記R17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子がある、
ここで存在する他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を保持する｝、または式：
-X9-R22
の基｛式中、X9は直接結合であるか、R22はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルまたはジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルであり、
ここでR6基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、１、２または３個のハロゲノまたは(1-8C)アルキル置換基及び／または、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、(3-8C)アルケニル、(3-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される置換基を場合により保持する｝の基である；
(tt)ｒは１、２または３であり、且つ一つのR6基は、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、O及びN(R18)から選択され、ここでR18は水素または(1-8C)アルキルであり、R17はヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであり、但し、X7がOまたはN(R18)であるとき、X7と、R17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子がある、
ここで存在する他のどのR6基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(2-6C)アルカノイルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノから選択される、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、(1-8C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する｝である；
(uu)ｒは１または２であり、且つ一つのR6基は、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、O、NH及びN(Me)から選択され、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシ-1-メチルエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、1-シアノ-1-メチルエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、1-アミノ-1-メチルエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、1-メチルアミノ-1-メチルエチル、3-メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、1-エチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル、1-エチルアミノ-1-メチルエチル、3-エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、1-ジメチルアミノ-1-メチルエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリニルメチル、ピロリジニルメチル、2-ピロリジニルエチル、3-ピロリジニルプロピル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、テトラヒドロ-1,4-チアジニルメチル、2-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)エチル、3-(テトラヒドロ-1,4-チアジニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がO、NHまたはN(Me)であるとき、X7とR17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子がある、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミン、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、アミノメチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピルから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持する、
存在する他のどのR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝である；
(vv)ｒは１または２であり、且つ第一のR6基は、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、またはOであり、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7と、R17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子がある、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持する、
存在する他のどのR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝である；
(ww)ｒは１または２であり、且つ第一のR6基は、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持し、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(xx)ｒは１または２であり、第一のR6基は、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、2-ヒドロキシエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、フェニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択される置換基を場合により保持する、
存在する第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
(yy)二つのR6基は一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2、C(R20)2C(R20)2C(R20)2C(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2、N(R21)C(R20)2C(R20)2C(R20)2及びC(R20)2N(R21)C(R20)2（ここでR20及びR21はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである）から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋掛けする二価の基を形成する；
(zz)二つのR6基は、一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2C(R20)2及びC(R20)2N(R21)C(R20)2（ここでR20及びR21はそれぞれ水素、(1-8C)アルキル、(2-8C)アルケニルまたは(2-8C)アルキニルである）から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する；
(aaa)二つのR6基は一緒になって、OC(R20)2O、OC(R20)2C(R20)2O、C(R20)2OC(R20)2、OC(R20)2N(R21)、N(R21)C(R20)2N(R21)及びC(R20)2N(R21)C(R20)2（ここでR20及びR21はそれぞれ水素、メチル、エチルまたはプロピルである）から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する；
(bbb)二つのR6基は一緒になって、OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH及びCH2NHCH2から選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する；及び
(ccc)二つのR6基は一緒になって、OCH2O及びOCH2CH2Oから選択される、環A上の隣接する環の位置を橋架けする二価の基を形成する。
【００６４】
本発明の特別な化合物は、式Ｉ[式中、X1はOまたはNHであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、6-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により１または２個のオキソ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持し；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；及び
ｒは１または２であり、一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
前記第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、式：
-X7-R17
の基｛式中、X7は直接結合であるか、Oであり、R17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7とR17基の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子がある、
ここでR6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝である]のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００６５】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOまたはNHであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、6-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びプロポキシから選択され、7-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピレンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここで、R1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソ置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に場合により一つ以上のクロロ基またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持する；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置される；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；及び
ｒは１または２であり、且つ一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような全てのヘテサイクリル基は場合により、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００６６】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は、7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-3-イル)エトキシ、3-ピペリジン-3-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-3-イル)プロポキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-(N-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ、3-ピペリジン-4-イルプロポキシ、3-(N-メチルピペリジン-4-イル)プロポキシ、2-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)エトキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エトキシ、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルスルホニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、4-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ブトキシ、2-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2-フルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ、3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ、2-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-シアノメチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]エトキシ、2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ、3-ピリジルメトキシ及び2-シアノピリド-4-イルメトキシから選択され；
qは０であり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルまたはピリジル環であり；及び
ｒは１または２であり、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を場合により保持する、
ここで存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００６７】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5のそれぞれは水素であり；
環Aはフェニルであり；及び
ｒは１または２であり、且つ一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び1-ジメチルアミノエチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００６８】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOまたはNHであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-と7-位に配置され、5-位の前記R1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、7-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルでN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により１または２個の置換基を保持する、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に、一つ以上のクロロ基またはヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を保持し；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；及び
ｒは１または２であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は、(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、式：
-X7-R17
の基であり、式中、X7は直接結合であるか、Oであり、且つR17はヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、3-シアノプロピル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、3-アミノプロピル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、3-メチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、3-(ピロリジニル)プロピル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、3-(モルホリニル)プロピル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、3-(ピペリジニル)プロピル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル、3-(ピペラジニル)プロピルまたはホモピペラジニルメチルであり、但し、X7がOであるとき、X7とR17基内の任意のヘテロ原子との間に少なくとも２個の炭素原子があり、
ここで、R6基内の任意のアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、前記R6基内の任意のそのようなアリール、(3-8C)シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基は、場合によりヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００６９】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOまたはNHであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、5-位と7-位に配置され、5-位のR1基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、ピロリジン-3-イルオキシ、ピロリジン-2-イルメトキシ、3-ピペリジニルオキシ、4-ピペリジニルオキシ、ピペリジン-3-イルメトキシ、ピペリジン-4-イルメトキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシから選択され、及び7-位のR1基は、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、4-ピロリジン-1-イルブトキシ、2-ピロリジン-2-イルエトキシ、3-ピロリジン-2-イルプロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、4-モルホリノブトキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、4-ピペリジノブトキシ、2-ピペリジン-3-イルエトキシ、2-ピペリジン-4-イルエトキシ、2-ホモピペリジン-1-イルエトキシ、3-ホモピペリジン-1-イルプロポキシ、3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)プロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、2-ホモピペラジン-1-イルエトキシ及び3-ホモピペラジン-1-イルプロポキシから選択され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ及びイソプロピリデンジオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１または２個の置換基を場合により保持し、R1置換基内のピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、ピペラジン-1-イルまたはホモピペラジン-1-イル基は、場合によりメチル、エチル、プロピル、アリル、2-プロピニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたはシアノメチルによりN-置換され、
ここでR1上の置換基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソ置換基を保持し、
ここでR1置換基内の任意のCH、CH2またはCH3基は、それぞれの前記CH、CH2またはCH3基上に一つ以上のクロロ基または、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノから選択される置換基を場合により保持し；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択され；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5のそれぞれは水素であり；
環Aはフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環であり；及び
ｒは１または２であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、2-(ピロリジニル)エチル、モルホリニルメチル、2-(モルホリニル)エチル、ピペリジニルメチル、2-(ピペリジニル)エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、2-(ピペラジニル)エチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持し、R6基内のそのような任意のヘテロサイクリル基は、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル及びジメチルアミノメチルから選択されるさらなる置換基を場合により保持し、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７０】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは１であり、且つR1基は5-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、4-ピペリジニルオキシ及びN-メチルピペリジン-4-イルオキシから選択されるか、ｐは２であり、且つ第一のR1基は5-位に配置され、直前に列記された置換基の群から選択され、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ、2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ、2-ピロリジン-1-イルエトキシ、3-ピロリジン-1-イルプロポキシ、2-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]エトキシ、3-[(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-イル]プロポキシ、2-モルホリノエトキシ、3-モルホリノプロポキシ、2-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)エトキシ、3-(1,1-ジオキソテトラヒドロ-4H-1,4-チアジン-4-イル)プロポキシ、2-ピペリジノエトキシ、3-ピペリジノプロポキシ、2-ピペラジン-1-イルエトキシ、3-ピペラジン-1-イルプロポキシ、4-ピペラジン-1-イルブトキシ、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-プロプ-2-イニルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)エトキシ、3-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)プロポキシ、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]エトキシ及び3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシから選択され；
ｑは０であり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は、(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルまたはピリジル環であり；及び
ｒは１または２であり、一つのR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-または4-位に配置され、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル及びピペラジニルメチルから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される置換基を保持する、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７１】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は5-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルであり；及び
ｒは１または２であり、且つ一つのR6基は、(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、R6基はそれぞれ、同一または異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択されるか、
第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、アミノメチル、1-アミノエチル、メチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル及び1-ジメチルアミノエチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチルアミノ及びジメチルアミノから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７２】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5及び環Aはそれぞれ、本発明の特定の化合物の種々の定義で上記の意味のいずれかを有し、但し、二つのR6基は一緒になって、環A上の隣接する環の位置を橋架する、OCH2O、OCH2CH2O、CH2OCH2、OCH2NH、NHCH2NH及びCH2NHCH2から選択される二価の基を形成する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７３】
本発明のさらなる特別な特定の化合物は、式Ｉ｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ、本発明の特定の化合物の種々の定義で上記の意味のいずれかを有し、但し、環Aはフェニルであり、且つ二つのR6基は一緒になって、前記フェニル環上の2-、3-または3-、4-位を橋架するOCH2O二価基を形成する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７４】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルであり；及び
ｒは１または２であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、2-フリルメチルアミノメチル、ピロリルメチルアミノメチル、ピリジルメチルアミノメチル、アゼチジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピペリジニルメチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル及びホモピペラジニルメチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７５】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはフェニルであり；及び
ｒは１または２であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、アゼチジン-1-イルメチル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
存在する任意の第二のR6基はフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、メチル、エチルまたはヒドロキシメチル置換基を保持する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７６】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-位と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
ｑは０であるか、qは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはピリジルであり；及び
ｒは０、１または2であり、存在するR6基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここで、R6基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７７】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、且つメトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは2-ピリジルであり；及び
ｒは１または２であり、且つ第一のR6基は(CON(R5)基に対して)3-位に配置され、且つメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ及びピペラジン-1-イルから選択され、
存在する任意の第二のR6基は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７８】
本発明のさらなる特定の化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つR1基は、同一または異なっていてもよく、6-と7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-ヒドロキシエトキシ、3-ヒドロキシプロポキシ、2-メトキシエトキシ、3-メトキシプロポキシ、2-メチルスルホニルエトキシ、3-メチルスルホニルプロポキシ及び2-(2-メトキシエトキシ)エトキシから選択され；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aはチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され；及び
ｒは０、１または２であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、2-メトキシエチルアミノ、ジメチルアミノ、N-シクロプロピル-N-メチルアミノ、アセチル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、N-エチル-N-メチルアミノメチル、N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル、ピロリジン-1-イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イルメチル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル及びピペラジン-1-イルメチルから選択され、
ここでR6基内の任意のヘテロサイクリル基は場合によりメチルまたはエチル置換基を保持する｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００７９】
本発明のさらなる特別な化合物は、式Ｉ｛式中、X1はOであり；
ｐは２であり、且つ第一のR1基は6-メトキシ基であり、第二のR1基は7-位に配置され、メトキシ、エトキシ、2-ヒドロキシエトキシ及び2-メトキシエトキシから選択され；
ｑは０であるか、ｑは１であり、且つR2基はフルオロであり；
前記-C(R3)(R4)-CON(R5)基は(X1基に対して)4-位に配置され；
R3、R4及びR5はそれぞれ水素であり；
環Aは2-チアゾリル、2-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-イミダゾリル、3-ピラゾリルまたは4-ピラゾリルであり；及び
ｒは０、１または２であり、且つ存在するR6基はそれぞれ、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ及びアセチルから選択される｝のキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００８０】
本発明の特定の化合物としては、たとえば以下に記載の実施例１及び２に開示される式Ｉのキナゾリン誘導体がある。
本発明のさらなる特別な化合物は、以下の
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(4-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミドから選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００８１】
本発明のさらなる特別な化合物は、以下の：
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(5-メチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(5-メチルイソキサゾール-3-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド、
N-(1,5-ジメチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-3-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-メチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-エチルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド、
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド及び
N-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)-2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドから選択される、式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである。
【００８２】
式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグは、化学的に関連する化合物の製造に適用可能なことが公知の全てのプロセスにより製造することができる。式Ｉのキナゾリン誘導体を製造するのに使用するとき、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の代表的なプロセス変数｛ここで、他に記載しない限り、X1、p、R1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6はそれぞれ、上記定義の意味のいずれかを有する｝によって説明される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的なプロセス変数及び実施例に関連して記載する。あるいは必要な出発物質は、有機化学の当業者の範囲内である、説明されたものと類似の方法によって得られる。
【００８３】
(a)  式II：
【００８４】
【化２】
2008515959.tif 000004
【００８５】
｛式中、Lは置換可能な基であり、ｐ及びR1は、全ての官能基を必要により保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝のキナゾリンと、式III：
【００８６】
【化３】
2008515959.tif 000005
【００８７】
｛式中、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6は、全ての官能基を必要により保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝のフェニルアセトアミドとの反応、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【００８８】
本反応は、好適な酸の存在下、または好適な塩基の存在下で好都合に実施することができる。好適な酸としては、たとえば無機酸、たとえば塩酸または臭化水素酸がある。好適な塩基としては、たとえば有機アミン、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはアルカリ若しくはアルカリ金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、またはアルカリ金属のアミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムがある。
【００８９】
好適な置換可能な基Lは、たとえばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基がある。本反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコールまたはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施する。本反応は、０〜250℃、好ましくは０〜150℃の範囲の温度で好都合に実施する。
【００９０】
通常、式IIのキナゾリンは、N,N-ジメチルホルムアミドなどの非極性溶媒の存在下、好都合には炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンなどの塩基の存在下、０〜150℃、好ましくは０〜70℃の範囲の温度で、式IIIの化合物と反応させることができる。
【００９１】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、遊離塩基の形で本プロセスから得ることができるか、あるいは式H-L｛式中、Lは上記定義の意味を有する｝の酸との塩の形態で得ることができる。塩から遊離塩基を得るのが望ましいとき、この塩は、好適な塩基、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはアルカリ若しくはアルカリ金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで処理することができる。
【００９２】
保護基は、通常、当該基の保護に関して好適であることが当業者に公知であるか、または文献記載の基のいずれかから選択することができる。保護基は、当該保護基の除去に関して好適であると当業者に公知であるか、文献記載の任意の好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基に対する妨害を最小としつつ、保護基を効果的に除去するように選択する。
【００９３】
保護基の具体例は、以下に記載し、ここで「低級」とは、たとえば低級アルキルであり、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ基を意味する。これらの例は全てを網羅するものではないことは理解されよう。保護基を除去する具体例を以下に示す場合には、これらも同様に全てを網羅するものではない。具体的に記載されていない保護基の使用及び脱保護法は、もちろん、本発明の範囲内である。
【００９４】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族若しくは芳香族脂肪族アルコールの残渣であるか、エステルを形成するシラノール（好ましくは１〜20個の炭素原子を含む前記アルコールまたはシラノール）の残渣であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1-12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基、(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンジルヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；及び(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素的に触媒活性化させた開裂が挙げられる。
【００９５】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)並びにアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が挙げられる。
【００９６】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【００９７】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の好適な除去方法としては、2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては、たとえば、酸-、塩基-、金属-または酵素触媒活性化させた加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化、並びに2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。
【００９８】
反応条件及び試薬の一般的なガイダンスに関しては、Advanced  Organic  Chemistry、第4版、J．March、John  Wiley&Sons、1992年及び、保護基に関する一般的なガイダンスに関しては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第2版、T．Greenら、John  Wiley&Sonを参照されたい。
【００９９】
式IIのキナゾリン出発物質は、PCT国際特許出願国際公開第WO01/94341号、同第WO02/00649号、同第WO02/16352号及び同第WO03/055491号に開示されているような慣用法によって得ることができる。たとえば、式IV：
【０１００】
【化４】
2008515959.tif 000006
【０１０１】
の1,4-ジヒドロキノリン-4-オン｛式中、ｐ及びR1は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝は、塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物などのハロゲン化剤と反応させ、その後、存在する全ての保護基を除去することができる。
【０１０２】
このようにして得られた4-クロロキナゾリンを必要により、炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下、及びN,N-ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒の存在下で、ペンタフルオロフェノールとの反応によって4-ペンタフルオロフェノキシキナゾリンに転換することができる。
【０１０３】
式IIIのフェニルアセトアミド出発物質は、慣用法によって得ることができる。たとえば、式V：
【０１０４】
【化５】
2008515959.tif 000007
【０１０５】
の酢酸またはその反応性誘導体｛式中、X1、q、R2、R3及びR4はそれぞれ、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝は、式VI：
【０１０６】
【化６】
2008515959.tif 000008
【０１０７】
のアミン｛式中、式中、R5、環A、r及びR6のそれぞれは、必要に全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝と反応させ、その後、存在する全ての保護基を除去することができる。
【０１０８】
式Vの酢酸の好適な反応性誘導体としては、たとえばハロゲン化アシル、たとえば酸と、無機酸クロリド、たとえば塩化チオニルとの反応で形成した塩化アシル；混合無水物、たとえば酸とクロロホーメート、たとえばイソブチルクロロホーメートとの反応により形成した無水物；活性エステル、たとえば酸と、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテートなどのエステル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール若しくはN-ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応により形成したエステル；アジ化アシル、たとえば酸と、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応により形成したアジド；シアン化アシル、たとえば酸と、シアン化ジエチルホスホリルなどのシアン化物との反応により形成したシアン化物；または酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドなどのカルボジイミドと、または2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)若しくは2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどのウロニウム化合物との反応生成物が挙げられる。
【０１０９】
本反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤、メタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチルなどのアルコール若しくはエステル、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒の存在下で好都合に実施する。好都合には、本反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性溶媒の存在下で実施する。この反応は０〜120℃の温度範囲、好ましくは周囲温度付近で好都合に実施する。
【０１１０】
式Vの酢酸誘導体及び式VIのアミンは、以下に記載する実施例に開示するような慣用法によって得ることができる。
(b)  好都合には、好適な塩基の存在下、式VII：
【０１１１】
【化７】
2008515959.tif 000009
【０１１２】
のキナゾリンまたは上記定義のその誘導体｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3及びR4のそれぞれは、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝と、式VI：
【０１１３】
【化８】
2008515959.tif 000010
【０１１４】
のアミン｛式中、R5、環A、r及びR6は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝とのカップリング、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【０１１５】
好適な塩基としては、たとえば有機アミン塩基、、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはたとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、またはたとえばアルカリ金属のアミド、たとえばナトリウムヘキサメチルジシラザン、またはたとえばアルカリ金属の水素化物、たとえば水素化ナトリウムがある。
【０１１６】
この反応は、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、たとえばアルコールまたはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエンの存在下で好都合に実施する。好都合には、この反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。この反応は、好都合には０〜120℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【０１１７】
式VIIのキナゾリン誘導体及び式VIのアミンは、以下に記載の実施例に開示されているような慣用法によって得ることができる。
(c)  式Ｉ[式中、少なくとも一つのR1基は、式：
Q1-X2-
の基｛式中、Q1はアリール-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-7C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基であるか、場合により置換されたアルキル基であり、X2は酸素原子である｝である]の化合物の製造に関しては、好都合には好適な脱水剤の存在下、式VIII：
【０１１８】
【化９】
2008515959.tif 000011
【０１１９】
のキナゾリン｛式中、p、R1、X1、q、R2、R3、R4、R5、環A、r及びR6のそれぞれは、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝と、好適なアルコール｛ここで、必要により全ての官能基を保護する｝とのカップリング、その後、存在する全ての保護基を除去する。
【０１２０】
好適な脱水剤は、たとえばカルボジイミド試薬、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドまたは、ジエチル若しくはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ化合物と、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンとの混合物である。この反応は、好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤、塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒の存在下、10〜150℃の範囲の温度、好ましくは周囲温度付近で実施する。
【０１２１】
式VIIIのキナゾリン誘導体は、慣用手段によって得ることができる。
(d)  式Ｉ[式中、R6基は式：-X7-R17｛式中、X7は上記定義の意味のいずれかを有し、R17はアミノ-置換(1-6C)アルキル基(たとえば、ジメチルアミノメチル、2-ジメチルアミノエチル若しくは4-メチルピペラジン-1-イルメチル基)である｝の基である]の化合物の製造に関しては、好都合には上記定義のような好適な塩基の存在下、式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、R17はハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基である）の基である｝の化合物と、好適なアミンまたは窒素含有ヘテロサイクリル化合物との反応。
【０１２２】
この反応は、上記定義のような好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、10〜180℃、好都合には20〜120℃の範囲の温度、より好都合には周囲温度付近で実施する。
式Ｉ｛式中、R6基は、式：-X7-R17（式中、R17はハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基である）の基である｝の化合物は、上記の代表的なプロセス変数(a)、(b)または(c)のいずれかによって得ることができる。
【０１２３】
(e)  式Ｉ[式中、R6基は、式：-X7-R17｛中、X7は上記定義の意味のいずれかを有し、R17はアミノ-置換(1-6C)アルキル基(たとえばメチルアミノメチル、2-メチルアミノエチル若しくは2-ヒドロキシエチルアミノメチル基)である｝の基である]の化合物の製造に関しては、式Ｉ[式中、R6基は式：-X7-R17｛式中、R17はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である｝の基である]の化合物の還元性アミノ化。
【０１２４】
反応性アミノ化反応用の好適な還元剤としては、たとえば水素化物還元剤、たとえばアルカリ土類金属のアルミニウムヒドリド、たとえば水素化リチウムアルミニウムであるか、好ましくはアルカリ金属のホウ水素化物、たとえばホウ水素化ナトリウム、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリメトキシボロヒドリド及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドがある。この反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤の存在下、たとえば水素化リチウムアルミニウムなどのさらに強力な還元剤に関してはテトラヒドロフラン及びジエチルエーテルなど、並びにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド及びナトリウムシアノボロヒドリドなどの弱い還元剤に関してはメタノール及びエタノールなどの極性溶媒または塩化メチレンで好都合に実施する。この反応は、たとえば10〜80℃の範囲の温度、好都合には周囲温度付近で実施する。
【０１２５】
式Ｉ[式中、R6基は、式：-X7-R17｛式中、R17はホルミルまたは(2-6C)アルカノイル基である｝の基である]の化合物は、上記の代表的なプロセス変数(a)、(b)または(c)のいずれかを慣用的に適用することによって得ることができる。
【０１２６】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能な塩が必要な場合、たとえば酸付加塩が必要な場合、前記キナゾリン誘導体と好適な酸との反応によって得ることができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容可能なプロドラッグが必要な場合、慣用手段を使用して得ることができる。たとえば式Ｉのキナゾリン誘導体のin-vivo加水分解可能なエステルは、たとえばカルボキシ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なアルコールとの反応、またはヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なカルボン酸との反応によって得ることができる。式Ｉのキナゾリン誘導体のin-vivo加水分解可能なアミドは、たとえば、カルボキシ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なアミンとの反応、またはアミノ基を含む式Ｉの化合物と、医薬的に許容可能なカルボン酸との反応により得ることができる。
【０１２７】
本明細書で定義した中間体の多くは新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。たとえば、式III、VI及びVIIの多くの化合物は新規化合物である。
【０１２８】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、PDGFRα、PDGFRβ及びKDRチロシンキナーゼ酵素の阻害剤として、MG63骨肉腫細胞で発現されるPDGFRのリン酸化のin-vitro阻害剤として、MG63骨肉腫細胞の増殖のin-vitro阻害剤として、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖のin-vitro阻害剤として、並びにCaLu-6及びColo205などのヒト腫瘍組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のin-vivo阻害剤として、本発明の化合物の効能を測定するために使用することができる。
【０１２９】
(a)  In-Vitro酵素アッセイ
チロシンキナーゼ酵素PDGFRα、PDGFRβ及びKDRによってポリペプチド基質を含むチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力は、慣用のELISAアッセイを使用して評価した。
【０１３０】
PDGFRα、PDGFRβまたはKDRレセプター細胞質性ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成(total  gene  synthesis：International  Biotechnolog-Lab.，1987年，5(3)，19-25)またはクローニングによって得ることができる。このDNAフラグメントは、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得るために好適な発現系で発現させることができる。たとえば、昆虫細胞で組み換えタンパク質の発現によって得られたPDGFRα、PDGFRβ及びKDRレセプター細胞質性ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが解る。VEGFレセプターKDR(Genbank  Accession  No.L04947)の場合、殆どの細胞質性ドメインをコードし、メチオニン806で開始し、且つ停止コドンを含むDNAフラグメントは、バキュロウイルス置換ベクター（baculovirus  transplacement  vector）[たとえばpAcYM1(The  Baculovirus  Expression  System：A  Laboratory  Guide，L．A．King及びR．D．Possee、Chapman及びHall、1992年)またはpAc360若しくはpBlueBacHis(Invitrogen  Corporationより入手可能)]にクローニングすることができる。この組み換え構造体は、昆虫細胞[たとえばスポドポテラ・フルギペルダ(Spodoptera  frugiperda)21(Sf21)またはスポドポテラ・フルギペルダ(Spodoptera  frugiperda)9(Sf9)]にウイルス性DNA(たとえばPharmingen  BaculoGold)と一緒にトランスフェクトし、組み換えバキュロウイルスを調製することができる。組み換えDNA分子の組み立て方法の詳細及び、組み換えバキュロウイルスの調製及び用法については、標準的なテキスト、たとえばSambrookら、1989年、Molecular  cloning−A  Laboratory  Manual、第二版、Cold  Spring  Harbour  Laboratory  Press及び、O’Reillyら、1992年、Baculovirus  Expression  Vectors−A  Laboratory  Manual、W．H．Freeman  and  Co，New  Yorkに知見することができる。
【０１３１】
発現させるためには、Sf9細胞をプラーク-ピュアKDR組み換えウイルスで感染させ、48時間後に収穫する。集めた細胞を、10mM硫酸ナトリウムpH7.4緩衝液、138mM塩化ナトリウム及び2.7mM塩化カリウム)を含む氷冷リン酸塩緩衝化塩溶液(PBS)で洗浄し、20mM  Hepes  pH7.5緩衝液、150mM塩化ナトリウム、10%v/vグリセロール、1%v/v  Triton  X100、1.5mM塩化マグネシウム、1mMエチレングリコール-ビス(βアミノエチルエーテル)N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)及び1mM  PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド)[メタノール中新しく調製した100mM溶液から使用直前にPMSFを添加する]を含む氷冷細胞希釈液中に、10,000,000個毎に１ml細胞希釈液を使用して再懸濁させた。この懸濁液を４℃、13,000rpmで10分間、遠心分離した。上清(ストック酵素溶液)を除去し、−70℃でアリコートで貯蔵した。
【０１３２】
基質溶液[リン酸塩緩衝化塩水(PBS)中のポリ-アミノ酸ポリ(Glu，Ala，Tyr)６：３：１(Sigma-Aldrich  Company-Ltd.，Poole，Dorset；カタログ番号P3899)の２μg/ml溶液の100μl]を、沢山のNunc  96-well  MaxiSorpイムノプレート(Nunc，Roskilde，Denmark；カタログ番号439454)のウエルそれぞれに添加し、プレートをシールして、４℃で１６時間貯蔵した。過剰の基質溶液を廃棄し、ウエルを順に、0.05％v/vのTween20(PBST；300μl/ウエル)を含むPBSと、Hepes  pH7.4緩衝液(50mM、300μl/ウエル)で２回洗浄してから、ブロットドライした。
【０１３３】
それぞれの試験化合物をDMSOに溶解し、蒸留水中DMSO10％溶液で希釈すると、一連の希釈液が得られた(40μM〜0.0012μM)。試験化合物の各希釈液のアリコート(25μl)を洗浄したアッセイプレートに移した。“最小”の対照ウエルは、化合物の代わりに希釈DMSOを含んでいた。アデノシン-5’-三リン酸(ATP)を含む塩化マグネシウム水溶液(40mM)のアリコート(25μl)を、ATPの代わりに塩化マグネシウムを含む“ブランク”対照ウエル以外の全ての試験ウエルに添加した。PDGFRα酵素に関しては、14μMのATP濃度を使用し；PDGFRβ酵素に関しては、2.8μMのATP濃度を使用し、KDR酵素に関しては、８μMのATP濃度を使用した。
【０１３４】
Sf9昆虫細胞で発現させておいた活性ヒトPDGFRα及びPDGFRβ組み換え酵素は、Upstate  Biotechnology  Inc.，Milton  Keynes，イギリス(PDGFRαに関しては製品14-467、PDGFRβに関しては製品14-463)から入手した。活性ヒトKDR組み換え酵素は、上記のようにSf9昆虫細胞で発現させた。
【０１３５】
それぞれのキナーゼ酵素は、100mM  Hepes  pH7.4緩衝液、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0.1％Triton  X-100及び0.2mMジチオスレイトールを含む酵素希釈剤で使用直前に希釈した。新しく希釈した酵素のアリコート(50μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートを周囲温度で２０分間攪拌した。各ウエルの溶液を廃棄し、PBSTでウエルを２回洗浄した。マウスIgG抗-ホスホチロシン抗体(Upstate  Biotechnology  Inc.；製品05-321；100μl)を、0.5％w/vウシ血清アルブミン(BSA)を含むPBSTで因子１：3667に希釈し、アリコートをそれぞれのウエルに添加した。プレートを周囲温度で１．５時間攪拌した。上清液を廃棄し、各ウエルをPBSTで洗浄した（２回）。セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)を結合させたヒツジ抗-マウスIg抗体(Amersham  Pharmacia  Biotech，Chalfont  St  Giles，Buckinghamshire，UK；カタログ番号NXA  931；100μl)を、0.5％w/vBSAを含むPBSTで因子１：550に希釈して、各ウエルに添加した。プレートを周囲温度で１．５時間攪拌した。上清液を廃棄し、ウエルをPBSTで洗浄した（２回）。過ホウ酸ナトリウム(PCSB)カプセル(Sigma-Aldrich  Company-Ltd.，Poole，Dorset，UK；カタログ番号P4922)を蒸留水(100ml)に溶解すると、0.03％過ホウ酸ナトリウムを含むリン酸塩-クエン酸塩pH5緩衝液(50mM)ができた。この緩衝液のアリコート(50ml)を、2,2’-アジノビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS；Roche  Diagnostics  Ltd.，Lewes，East  Sussex，UK；カタログ番号1204521)の50mg錠剤と混合した。得られた溶液のアリコート(100μl)を各ウエルに添加した。プレート読み取り分光計を使用して405nmで測定したときに、「最大」対照ウエルの光学密度値が約1.0になるまで、プレートを周囲温度で約２０分間攪拌した。「ブランク」(ATPなし)及び「最大」(化合物なし)対照値を使用して、酵素活性を５０％阻害する試験化合物の希釈範囲を決定した。
【０１３６】
(b)  In-Vitroホスホ-Tyr751  PDGFRβ  ELISAアッセイ
このアッセイでは、PDGFRβでチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定するために、慣用のELISA法を使用する。
【０１３７】
MG63骨肉腫細胞系[American  Type  Culture  Collection(ATCC)CCL  1427]を、10％ウシ胎児血清(FCS；Sigma-Aldrich；カタログ番号F7524)と２mM  L-グルタミン(Invitrogen  Ltd.，Paisley，UK；カタログ番号25030-024)を含むダルベッコの変性イーグル培地(DMEM；Sigma-Aldrich；カタログ番号D6546)中、7.5％CO2で37℃に規定通りに保持した。
【０１３８】
アッセイに関しては、細胞をトリプシン/エチレンジアミン四酢酸(EDTA)混合物(Invitrogen  Ltd.；カタログ番号15400-054)を使用して培地フラスコから剥がし、１％チャーコールストリップ処理ウシ胎児血清(FCS)(Sigma-Aldrich；カタログ番号F7524、55℃で30分間、デキストランコーティング化活性化チャーコールで絶えず攪拌しながらインキュベーションし、続いて遠心分離と濾過滅菌によってチャーコールを除去してストリッピングした)と２mM  L-グルタミン(Invitrogen  Ltd.，カタログ番号25030-024)を含む、フェノールレッドなしのDMEM(Sigma-Aldrich；カタログ番号D5921)を含む試験培地に再懸濁させると、6×104個/mlとなった。アリコート(100μl)を、透明な96ウエル組織培養プレート(Corning  Life  Sciences，Koolhovenlaan，The  Netherlands；カタログ番号3595)のカラム２〜12（カラム１を除く）と列B〜G(列AとHを除く)の各ウエルに播種すると、約6000個/ウエルの密度になった。培地のアリコート(100μl)を外側のウエルに設置して、エッジ効果を最小化させた。細胞を37℃、7.5％CO2で一晩培養して、細胞をウエルに付着させた。
【０１３９】
試験化合物は、DMSO中10mMストック溶液として調製し、試験培地に関して必要な逐次希釈して、一連の濃度を得た。各試験化合物濃度のアリコート(50μl)を各ウエルのセルに添加した。対照細胞はDMSO希釈液だけを加えた。細胞を37℃、37℃、7.5％CO2で90分間培養した。
【０１４０】
得られた細胞を、以下の手順を使用し、PDGFBBで刺激した。PDGFBB凍結乾燥粉末(Sigma-Aldrich；カタログ番号P4306)を、0.1％濾過滅菌したBSAを含む4mM塩酸水溶液と混合して、10μg/mlのPDGFBBストック溶液を調製した。この溶液を試験培地に希釈することによって、200ng/mlのPDGFBB溶液を調製した。このアリコート(50μl)を化合物で処理した細胞と対照１セットに添加すると、「最大」対照が得られた。この「最大」対照は培地だけを添加した。細胞を37℃、7.5％CO2で５分間培養した。このウエル由来の溶液を除去し，細胞を、60mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩(Tris-HCl)、150mM塩化ナトリウム、1mM  EDTA、1％v/v  Igepal  CA-630、0.25％ナトリウムデオキシコレート、1％v/vホスファターゼ阻害剤カクテル1  P2850、1％ホスファターゼ阻害剤カクテル2  P5726及び0.5％v/vプロテアーゼ阻害剤カクテルP8340(全ての薬品及び阻害剤カクテルは、Sigma-Aldrich  Company-Ltd.より入手可能であった)を含む120μl/ウエルRIPA緩衝液を添加して溶解させた。得られた組織培養プレートを周囲温度で５分間震蘯して、完全に溶解させ、次いで必要になるまで−20℃で凍結させた。
【０１４１】
MaxiSorp  ELISAプレート(Nunc；カタログ番号439454)をPDGFβ抗体(R&D  Systems，Abingdon，Oxfordshire，UK；カタログ番号AF385、終濃度100μl/mlまで100μlPBSで製造した凍結乾燥した抗体を含む)でコーティングした。この抗体を、炭酸塩−重炭酸塩緩衝液(Sigma-Aldrich；カタログ番号C3041；１カプセルを蒸留水100mlに溶解する)に１：40で希釈すると、2.5μg/ml溶液が得られた。アリコート(100μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートを４℃で16時間設置した。ウエルをPBSTで300μl/ウエルで５回洗浄した(各回毎に１分間浸漬)。このウエルをPBST中、３％BSA50μlで、周囲温度で１時間処理し、続いてPBSTでウエルあたり300μlで二回洗浄した。
【０１４２】
凍結細胞の溶解物の入った組織培養プレートを０℃に温めた。MG63細胞溶解物のアリコート(50μl)をELISAプレートに添加した。それぞれのサンプルを別々のプレート上で複製した。ELISAプレートを、周囲温度で２時間攪拌した。ウエルをPBSTで300μl/ウエルで２回洗浄した。PDGFRβ抗体(Upstate  Biotechnology  Inc.；カタログ番号06-498)とホスホPDGFRβ抗体(Cell  Signaling  Technology，Beverley，MA，USA；カタログ番号3161)の両方合計で１：1000希釈液を、PBST中、１％BSAで製造した。抗体溶液のアリコート(50μl)をそれぞれのウエルに添加した。全部の抗体の入ったプレートには「全抗体対照」プレートを、ホスホ特異性抗体の入ったプレートには、「ホスホ抗体」プレートをつけた。このプレートを周囲温度で１時間攪拌した。プレートをPBSTで300μl/ウエルで２回洗浄した。抗-ウサギセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体の1：2000希釈液(Cell  Signaling  Technology；カタログ番号7074)をPBST中、１％BSAに製造した。得られた希釈液のアリコート(50μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートを周囲温度で１時間攪拌した。プレートをPBSTで300μl/ウエルで５回洗浄した。化学発光法による基質は、製造業者のインストラクションに従って製造した(Pierce  Biotechnology  Inc.，Rockford  IL，USA；カタログ番号34080)。化学発光法基質溶液のアリコート(50μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートを２分間攪拌し、SpectraFluor  Plusプレートリーダーで蛍光を読み取った(Tecan  UK  Ltd.，Reading，Berkshire，UK)。化合物それぞれに関する分析は、各試験サンプルに関する「ホスホ抗体」プレートの読み取り対「全抗体」プレート読み取りの比を決定することによって完了し、これらの比をプロットしてそれぞれの試験化合物のIC50値を決定した。
【０１４３】
(c)  In-Vitro  MG63骨肉腫増殖アッセイ
このアッセイでは、MG63骨肉腫細胞(ATCC  CCL  1427)の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定した。
【０１４４】
MG63細胞を、フェノールレッドを含まないDMEM、１％チャーコールストリップFCS及び２mMグルタミンを含む試験培地を60μl/ウエルで添加しておいた、96-ウエル透明組織培養アッセイプレート(Corning  Life  Sciences；カタログ番号3595)に1.5×103個/ウエルで播種し、細胞を37℃、7.5％CO2で一晩培養した。
【０１４５】
試験化合物は、DMSOに溶解して10mMストック溶液を調製した。このストック溶液のアリコートを上記試験培地で希釈し、それぞれの溶液20μlアリコートを好適なウエルに添加した。段階希釈することによって、一連の試験濃度を得た。DMSO溶液だけを添加した対照ウエルをそれぞれのプレートに含ませた。各プレートを複製した。PDGFBBの凍結乾燥粉末を、0.1％濾過滅菌BSAを含む４mM塩酸水溶液と混合して、PDGFBB10μg/mlのストック溶液を調製した。このストック溶液を試験培地で希釈して、250ng/mlのPDGFBB溶液を調製した。そのアリコート(20μl)を対照ウエル１セットに添加して「最大」対照とした。そのアリコート(20μl)を複製化合物-処理プレート１セットに添加し、これを「PDGFBB刺激」プレートと名付けた。複製化合物-処理プレートの第２のセットには培地だけを加え、これを「基本」プレートと名付けた。「最小」対照は、培地だけを加えた。これらのプレートを37℃、7.5％CO2で72時間培養した。
【０１４６】
BrdU標識化試薬(Roche  Diagnostics  Ltd.，Lewes，East  Sussex，UK；カタログ番号647  229)を１％チャコールストリップ化FCSを含むDMEM中、１：100の因子まで希釈し、アリコート(10μl)をそれぞれのウエルに添加して、終濃度10μMとした。プレートを37℃で２時間培養した。培地をデカンテーションした。変性溶液(FixDenat溶液，Roche  Diagnostics  Ltd.；カタログ番号647  229；200μl)をそれぞれのウエルに添加し、プレートを周囲温度で30分間攪拌した。上清を廃棄し、ウエルをPBSで洗浄した(200μl/ウエル)。抗-BrdU-ペルオキシダーゼ溶液(Roche  Diagnostics  Ltd.；カタログ番号647  229)を、抗体溶液(Roche  Diagnostics  Ltd.，カタログ番号647  229)で１：100の因子まで希釈し、得られた溶液100μlをそれぞれのウエルに添加した。プレートを周囲温度で90分間攪拌した。ウエルをPBS(×３；300μl)で洗浄して、結合していない抗体接合体を確実に除去した。プレートをブロットドライし、テトラメチルベンジジン基質溶液(Roche  Diagnostics  Ltd.；カタログ番号647  229；100μl)をそれぞれのウエルに添加した。プレートをプレート震蘯器上でゆっくりと攪拌すると、10〜20分で発色した。硫酸水溶液(1M；50μl)を好適なウエルに添加して、さらに反応が進まないように停止させて、ウエルの吸収を450nmで測定した。それぞれの試験濃度の濃度範囲における細胞増殖の阻害の程度を測定し、抗増殖IC50値を導いた。
【０１４７】
(d)  In-Vitro  HUVEC増殖アッセイ
このアッセイでは、試験化合物のヒト臍帯静脈内皮細胞(human  umbilical  vein  endothelial  cell：HUVEC)の増殖因子により刺激された増殖を阻害する能力を測定する。
【０１４８】
HUVECはMCDB  131(Gibco  BRL)と7.5％v/vウシ胎児血清(FCS)中に単離し、MCDB  131、２％v/v  FCS、３μg/mlヘパリン及び１μg/mlヒドロコルチゾン(hydrocortisone)の混合物中、96ウエルプレートの1000個/ウエルの濃度でプレートアウト(通路２〜８)にプレートアウトした。最低４時間後、細胞に好適な増殖因子(たとえばVEGF)と試験化合物を投与した。培地を7.5％CO2下、37℃で４日間培養した。４日目に培地に１μCi/ウエルのトリチウム化-チミジン(Amershamの製品TRA  61)を送り込み、４時間培養した。96-ウエルプレートハーベスター(Tomtek)を使用して細胞を収穫し、Betaプレートカウンタを使用してトリチウム摂取に関して分析した。１分あたりのカウント(cpm)で表した細胞への放射能の取り込みを使用して、それぞれの試験化合物による増殖因子-刺激化細胞増殖の阻害を測定した。
【０１４９】
(e)  In-Vivo充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、充実性腫瘍の増殖阻害する化合物の能力を測定する。
血清を含まない培地中のMatrigel50％(v/v)溶液100μl中、1×106  CaLu-6個/マウスを皮下注射することによって、CaLu-6腫瘍異種移植片を雌無胸腺Swiss  nu/nuマウスの脇腹に確立した。細胞インプラント10日後、マウスを同程度の群平均腫瘍容積をもつ８〜10匹の群に割り当てた。腫瘍は、ノギスを使用して測定し、容積は以下の式：
【式１】
【０１５０】
2008515959.tif 000012
【０１５１】
｛式中、ｌは最長半径であり、ｗは最長半径に対し直角の半径である｝を使用して計算した。試験化合物は、最小２１日間、１日１回経口投与し、対照動物は化合物の希釈剤だけを投与した。腫瘍は１週間に２回測定した。成長阻害レベルは、スチューデントT検定及び／またはマン-ホイットニー順位和検定（Mann-Whitney  Rank  Sum  Test）を使用して、対照群対処置群の平均腫瘍容積を比較して計算した。
【０１５２】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造によって変動するので、通常、式Ｉの化合物がもつ活性は、上記試験(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)の一つ以上における濃度または投与量で示すことができる。
【０１５３】
試験(a)：IC50対PDGFRαチロシンキナーゼ、たとえば0.1nM〜5μMの範囲；IC50対PDGFRβチロシンキナーゼ、たとえば0.1nM〜5μMの範囲；IC50対KDRチロシンキナーゼ、たとえば0.1nM〜5μＭの範囲；
試験(b)：IC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβ、たとえば0.1nM〜1μMの範囲；
試験(c)：IC50対MG63骨髄腫増殖増殖、たとえば1nM〜5μM；
試験(d)：IC50対HUVEC増殖、たとえば１nM〜5μM；
試験(e)：異種移植片活性、たとえば１〜200mg/kg/日。
【０１５４】
たとえば実施例１で開示したキナゾリン化合物は、試験(a)において、約0.25μMのIC50対PDGFRαチロシンキナーゼ、約0.06μMのIC50対PDGFRβチロシンキナーゼ、及び約１nMのIC50対KDRチロシンキナーゼの活性；並びに試験(b)において、約１nMのIC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβの活性をもつ。
【０１５５】
たとえば、実施例６で開示したキナゾリン化合物は、試験(a)において、約0.4μMのIC50対PDGFRαチロシンキナーゼ、約0.3μＭのIC50対PDGFRβチロシンキナーゼ、及び約10nMのIC50対KDRチロシンキナーゼ活性；並びに試験(b)において、約0.5nMのIC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβ活性をもつ。
【０１５６】
たとえば、実施例９で化合物１７として開示されるキナゾリン化合物は、試験(a)では、約0.3μＭのIC50対PDGFRαチロシンキナーゼ及び、約0.1μMのIC50対PDGFRβチロシンキナーゼ活性；並びに試験(b)では約２nMのIC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβ活性をもつ。
【０１５７】
たとえば、実施例１０で化合物４として開示されるキナゾリン化合物は、試験(a)では、約10nMのIC50対KDRチロシンキナーゼ活性；並びに試験(b)では、約１nMのIC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβ活性をもつ。
【０１５８】
たとえば、実施例１０で化合物２７として開示されるキナゾリン化合物は、試験では、約１nMのIC50対KDRチロシンキナーゼ活性；並びに試験(b)では、約0.1nMのIC50対ホスホ-Tyr751  PDGFRβ活性をもつ。
【０１５９】
上記定義の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩を以下に記載の投与範囲で投与するとき、不都合な毒性作用は予想されない。
本発明のさらなる側面に従って、本発明は、医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと共に上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【０１６０】
本発明の組成物は、経口用途(たとえば錠剤、トローチ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは粒子、シロップ若しくはエリキシル)、局所用途(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(たとえば微粉末若しくは液体エーロゾル)、通気による投与(たとえば微粉末として)または非経口投与(たとえば静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内投与に関しては、滅菌の水性若しくは油性溶液として、または直腸投与に関しては座薬として)の形態にすることができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用手段で得ることができる。従って、経口用途用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０１６２】
一回の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトに対する経口投与用の配合物は、通常、全組成物の約５〜約98重量パーセントを変動し得る好適且つ都合のよい量で混ぜたたとえば1mg〜1gの活性成分(より好適には１〜250mg、たとえば１〜100mg)を含む。
【０１６３】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、薬品の公知原則に従って、疾病状態の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別、並びに投与経路に従って当然変動する。
【０１６４】
治療または予防目的で式Ｉの化合物を使用する際、通常、一日の投与範囲がたとえば１mg/kg〜100mg/kg体重となり、必要により分割して与えるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合には、少ない用量を投与する。従って、たとえば静脈内投与の場合には、通常、１mg/kg〜25mg/kg体重の範囲の用量を使用する。同様に、吸入による投与の場合には、たとえば１mg/kg〜25mg/kg体重の範囲を使用する。しかしながら経口投与、特に錠剤が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物約10mg〜0.5gを含む。
【０１６５】
上記のごとく、PDGFレセプターキナーゼの活性の拮抗作用、特にPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼの阻害は、ガンなどの多くの細胞増殖疾患の処置、特に腫瘍成長及び転移の阻害、並びに白血病の進行の阻害に有効であると予想される。さらに、VEGFの活性の拮抗作用は、血管形成に関連する多くの疾病状態及び／またはガンなどの多くの血管透過性の処置、特に腫瘍の進行の阻害で有用であると考えられる。
【０１６６】
本出願人は、本明細書に記載の新規2-フェニルアセトアミド誘導体が、細胞増殖疾患に対して強力な活性をもつことを知見した。本化合物は、PDGFレセプターチロシンキナーゼの阻害により、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼの阻害により、抗腫瘍活性を提供するために細胞増殖疾患の有用な処置法を提供する。
【０１６７】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物における薬剤として使用するための上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０１６８】
本発明の側面に従って、細胞増殖疾患の処置(若しくは予防)または、血管形成及び／または血管透過性に関連する病状の処置(若しくは予備)で使用するための上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０１６９】
本発明のさらなる側面に従って、細胞増殖疾患の処置(若しくは予防)または血管形成及び／または血管透過性に関連する病状の処置(若しくは予防)で使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１７０】
本発明のこの側面に従って、細胞増殖疾患の処置(若しくは予防)または血管形成及び／または血管透過性に関連する病状の処置(若しくは予防)の必要な温血動物における細胞増殖性疾患の処置(若しくは予防)法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１７１】
適合する細胞増殖疾患としては、新生物疾患、たとえば肺(非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン及び気管支肺胞ガン：bronchioalveolar  cancer)、胃腸管(たとえば結腸、直腸及び胃腫瘍)、前立腺、胸部、腎臓-肝臓、脳(たとえばグリア芽腫)、胆管、骨、膀胱、頭頸部、食道、卵巣、膵臓、精巣、甲状腺、子宮頸部及び外陰並びに皮膚(たとえば隆起性皮膚線維肉腫)並びに白血病及びリンパ腫、たとえば慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性骨髄性白血病(AML)並びに多発性骨髄腫のガンが挙げられる。
【０１７２】
本発明のこの側面に従って、細胞増殖性疾患(たとえば充実性腫瘍疾患)の処置の必要なオン結合物における細胞増殖疾患の処置法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法も提供する。
【０１７３】
他に適合する細胞増殖疾患としては、良性の疾患、たとえば血管の病気(たとえばバルーン血管形成及び心臓動脈バイパス手術に続く再狭窄の過程でのアテローム性動脈硬化症及び動脈の再狭窄)、線維性疾患(たとえば腎臓の線維症、肝硬変、肺の線維症及び多膿疱性腎形成異常)、糸球体腎炎、前立腺肥大症、炎症性疾患(たとえば関節リウマチ及び炎症性腸疾患)、多発性硬化症、乾癬、皮膚の超過敏反応、アレルギー性喘息、インスリン依存糖尿病、糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症が挙げられる。
【０１７４】
血管形成及び／または血管透過性に関連する適合する疾患としては、たとえば、糖尿病性網膜症、乾癬、ガン、関節リウマチ、粉瘤、カポジ肉腫及び血管腫で見られる不都合なまたは病理学的血管形成が挙げられる。
【０１７５】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び移動活性を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPDGFレセプター酵素(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性であるか、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性のこれらの腫瘍の処置(または予防)で使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１７６】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び移動活性を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPDGFレセプター酵素(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性であるか、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性のこれらの腫瘍の処置(または予防)で使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１７７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び移動活性を導くシグナルトランスダクション段階に関与するPDGFレセプター酵素(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性であるか、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ)の阻害に感受性の腫瘍がある温血動物における処置(または予防)法であって、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１７８】
本発明のさらなる側面に従って、PDGFレセプター酵素阻害作用(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ阻害作用)、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害作用(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ阻害作用)を提供する際に使用する、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０１７９】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、PDGFレセプター酵素阻害作用(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ阻害作用)、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害作用(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ阻害作用)を提供する際に使用する薬剤の製造における、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
【０１８０】
本発明のさらなる側面に従って、上記定義の式Ｉのキナゾリン誘導体または、その医薬的に許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、PDGFレセプター酵素(たとえばPDGFα及び／またはPDGFβレセプターチロシンキナーゼ)、及び／またはVEGFレセプターチロシンキナーゼ(たとえばKDR及び／またはFlt-1レセプターチロシンキナーゼ)の阻害方法を提供する。
【０１８１】
上記抗ガン処置は、単独治療として適用することができ、また本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用の外科手術若しくは化学療法も含むことができる。そのような化学療法としては、以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の一つ以上を含むことができる。
【０１８２】
(i)  医学腫瘍学において使用される他の抗増殖/抗新生物薬及びその組み合わせてあって、アルキル化剤(たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素)；代謝拮抗物質(たとえば5-フルオロウラシル及びテガフルのようなフルオロピリジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシル尿素などの葉酸拮抗剤；抗腫瘍抗生物質(たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン)；抗有糸分裂薬(たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド)；並びにトポイソメラーゼ阻害剤(たとえばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン)など；
(ii)  細胞増殖抑制薬であって、抗エストロゲン(たとえばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン(たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(たとえばゴセレリン、ロイプレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(たとえば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエクセメスタン)並びにフィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤など；
(iii)  抗侵害活性薬(たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530；国際特許出願国際公開第WO01/94341号)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825；J.Med.Chem.，2004年、47、6658-6661)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤並びにウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ機能の阻害剤など)；
(iv)  増殖因子機能の阻害剤：たとえばこのような増殖因子には、増殖因子抗体増殖因子レセプター抗体(たとえば抗-erbB2抗体タラツズマブ[Herceptin（商標）]及び抗-erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ；そのような阻害剤としては、たとえばチロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI  1033)並びにerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、たとえばラパチニブ)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、たとえばイマチニブ、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(たとえばRas/Rafシグナリング阻害剤、たとえばファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤、たとえばソラフェニブ(BAY  43-9006))並びにMEK、AKT及び／またはPI3Kキナーゼを介する細胞シグナリングの阻害剤；
(v)  他の抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(Avastin(商標))及びVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474；PCT国際特許出願国際公開第WO01/32651号の実施例２)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171；PCT国際特許出願国際公開第WO00/47212号の実施例240)、バタラニブ(PTK787；PCT国際特許出願国際公開第WO98/35985号)及びSU11248(スニチニブ；国際特許出願国際公開第WO01/60814号)、及び他のメカニズムによって作用する化合物(たとえばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)]；
(vi)  血管損傷剤、たとえばコンブレスタチン(Combretastatin)A4並びに国際特許出願国際公開第WO99/02166号、同第WO00/40529号、同第WO00/41669号、同第WO01/92224号、同第WO02/04434号及び同第WO02/08213号に開示される化合物；
(vii)  アンチセンス治療、たとえば上記の標的、たとえばISIS  2503、抗rasアンチセンスなどに指向されるもの；
(viii)  遺伝子治療アプローチ、たとえば異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法)のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び多剤耐性遺伝子治療のような化学療法または放射線療法への患者の耐性を高めるアプローチ；並びに
(ix)  免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T-細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗-イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０１８３】
こうした併用処置は、治療の個別成分の同時、連続、または個別の投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０１８４】
本発明のこの側面に従って、ガンの併用処置のための上記の追加の抗腫瘍剤と、上記式Ｉのキナゾリン誘導体とを含む医薬製品を提供する。
本発明のもう一つの側面の根拠は、VEGFレセプターチロシンキナーゼが合理的な生物学的利用能を提供する適切な薬物動態学の特性を所有すれば、温血動物に投与したとき、特に慢性的に投与したときに、血圧を持続的に上昇させるVEGFレセプターチロシンキナーゼ阻害剤を開示する国際特許出願国際公開第WO01/74360号の記載に由来する。通常、本発明の化合物は、KDRチロシンキナーゼなどのVEGFレセプターチロシンキナーゼに対して阻害活性をもつ。従って、本発明の化合物は、ヒトなどの温血動物に投与すると、血圧を持続的に上昇させると予想される。そのような高血圧作用を軽減させるために、上記抗ガン処置は、本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用の抗高血圧薬を含むことができる。そのような抗高血圧薬としては、以下の抗高血圧薬の一つ以上のカテゴリーを挙げることができる。
【０１８５】
(i)カルシウムチャンネル遮断薬、たとえばアムロジピン、ジルチアゼム及びフェロジピン；
(ii)アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACE-阻害剤)、たとえばカプトプリル、エナラプリル、リシノプロル及びキナプリル；
(iii)アンジオテンシン-IIレセプターアンタゴニスト(A-IIアンタゴニスト)、たとえばカンデサルタン、ロサルタン及びバルサルタン；
(iv)β遮断薬、たとえばアテノロール、メトプロール及びチモロール；
(v)α-遮断薬、たとえばドキサゾシン、プラゾシン及びタムスロシン；
(vi)脳血管拡張薬、冠状動脈血管拡張薬及び末梢血管拡張薬、たとえばシンナリジン、フェノキセジル、ペンチフィリン及びジピリダモールを含む「血管拡張薬」；並びに
(vii)ベンゾチアジアジン誘導体、有機水銀利尿剤(diuretic  organomercurial)、プリン利尿剤、ステロイド利尿剤、スルホンアミド誘導体利尿剤及びウラシル利尿剤、たとえばアミロライド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、クロパミド及びフロセミドを含む、「利尿薬」。
【０１８６】
本発明のこの側面に従って、上記式Ｉのキナゾリン誘導体と、上記抗高血圧薬を含むガンの処置で使用するための医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は、（ヒトを含む）温血動物で使用する薬剤として重要であるが、これらはPDGFレセプターチロシンキナーゼ酵素の影響を阻害することが必要なときは常に有用である。従って、これらは新規生物学試験の開発及び新規薬剤の研究で使用するための薬理学的標準として有用である。
【０１８７】
本発明を以下の実施例に記載する。ここで以下の通りである。
(i)  操作は、他に記載しない限り、周囲温度、即ち17〜25℃で、窒素またはアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施した。
【０１８８】
(ii)  通常、反応の過程は、薄層クロマトグラフィー(TLC)及び／または分析高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により追跡した。与えられる反応時間は、必ずしも到達可能な最小値ではない。
【０１８９】
(iii)  必要な場合には、有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、仕上げ手順は、濾過により残存固体を除去してから実施し、蒸発は真空下、ロータリーエバポレーションによって実施した。
【０１９０】
(iv)  記載がある場合の収率は、必ずしも到達し得る最大値ではなく、必要な場合には、多量の反応生成物が必要な場合には、反応を繰り返した。
【０１９１】
(v)  通常、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)及び／またはマススペクトル法によって確認した。電子スプレーマススペクトルデータは、正負イオンデータを取得するWaters  ZMDまたはWaters  ZQ  LC/マススペクトルを使用して得た、通常、親構造に関連するイオンを報告する。プロトンNMR化学シフト値は、磁場強度300MHzで操作するBruker  Spectrospin  DPX300分光計を使用してデルタスケールで測定した。以下の略号を使用した：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，五重線；br，ブロード。
【０１９２】
(vi)  他に記載しない限り、不斉炭素及び／または硫黄を含む化合物は分割しなかった。
【０１９３】
(vii)  中間体は、必ずしも完全に精製しなかったが、これらの構造及び純度は、TLC、分析HPLC、赤外線(IR)及び／またはNMR分析により評価した。
【０１９４】
(viii)  他に記載しない限り、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ方法による)と中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)をMerck  Kieselgelシリカ(Art.  9385)で実施した。
【０１９５】
(ix)  分取HPLCは、たとえば溶離液として徐々に極性が低下する混合物、たとえば１％酢酸水溶液または１％水酸化アンモニウム水溶液(d=0.88)とアセトニトリルとの極性が低下する混合物を使用し、Waters‘Xterra’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径19mm、長さ100mm）上で実施した。
【０１９６】
(x)  一塩酸塩または二塩酸塩などの酸付加塩として特定の化合物が得られる場合、当該塩の化学両論量は、その化合物の塩基性基の数及び性質をベースとした。通常、元素分析データは、塩の正確な化学両論量を決定するために得た。
【０１９７】
(xi)  以下の略号を使用した：
DMSO：ジメチルスルホキシド；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMA：N,N-ジメチルアセトアミド；THF：テトラヒドロフラン。
【０１９８】
実施例１
N-(3-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
ジイソプロピルエチルアミン(0.073ml)及び2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(0.16g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.12g)、3-メトキシアニリン(0.047ml)及びDMF(3ml)の攪拌混合物に順に添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水を添加し、沈殿物を濾過により回収し、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19：１混合物を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表記化合物が固体で得られた(0.122g)。1H  NMR：(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M+H+446。
【０１９９】
出発物質として使用したこの2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸は以下のようにして製造した。
4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(欧州特許出願第0566226号，実施例１；1g)、2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.713g)、炭酸カリウム（1.85g)及びDMF(10ml)の混合物を攪拌し、アルゴン下、90℃に２時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、１N塩酸水溶液を添加してpH3.5に酸性化した。得られた沈殿を単離し、ジエチルエーテル洗浄し、真空乾燥した。必要な出発物質が得られた(1.4g)；1H  NMR：(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+341。
【０２００】
実施例２
N-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-ジメチルアミノメチルアニリンと反応させると、８６％の収率で表記化合物が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.35(s，2H)，3.68(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.96(d，1H)，7.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(d，1H)，7.55(d，1H)，7.58(s，1H)，8.53(s，1H)，10.19(s,1H)；マススペクトル：M+H+473.
出発物質として使用した3-ジメチルアミノメチルアニリンは以下のようにして製造した。
【０２０１】
トリエチルアミン(3.64g)を3-ニトロベンジルブロミド(2.6g)、ジメチルアミン塩酸塩(1.96g)及び塩化メチレン(26ml)の混合物に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。このようにしてN,N-ジメチル-N-(3-ニトロベンジル)アミン(1.6g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.18(s，6H)，3.34(s，2H)，7.63(t，1H)，7.75(d，1H)，8.12(m，2H)；マススペクトル：M+H+181。
【０２０２】
ラネーニッケル(0.8g)を２回エタノールで洗浄し、メタノール(10ml)とエタノール(50ml)の混合物中のN,N-ジメチル-N-(3-ニトロベンジル)アミン(1.6g)の溶液に添加した。混合物を周囲温度、1.8気圧で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノール19：１〜９：１混合物、続いて塩化メチレンと７Mメタノール性アンモニアの９：１〜18：３混合物の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして3-ジメチルアミノメチルアニリン(0.85g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.11(s，6H)，3.2(s，2H)，4.96(br  s，2H)，6.41(m，2H)，6.51(s，1H)，6.92(t，1H)；マススペクトル：M+H+151。
【０２０３】
実施例３
実施例１に記載のものと類似の方法を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリンと反応させると、表Ｉに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、それぞれの反応生成物は、Waters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm）と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの極性が徐々に低下する混合物を使用して精製した。他に記載しない限り、それぞれのアニリンは市販品であった。
【０２０４】
【化１０】
2008515959.tif 000013
【０２０５】
【表１】
2008515959.tif 000014
【０２０６】
注：生成物は、以下に示すキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]1H  NMR：(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(d，2H)，5.44(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)；マススペクトル：M+H+480及び482。
【０２０７】
4-クロロ-3-ヒドロキシメチルアニリンは、Liebig’s  Annalen  der  Chemie，1986，438に記載されている。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.43(d，2H)，5.23(t，1H)，7.08(m，1H)，7.2(t，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)；マススペクトル：M+H+464。
【０２０８】
出発物質として使用した6-フルオロ-3-ヒドロキシメチルアニリンは、以下のようにして製造した。
4-フルオロ-3-ニトロベンジルアルコール(0.5g)、炭素上10％パラジウム触媒(0.1g)及び酢酸エチル(25ml)の混合物を水素1.8気圧下で１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの２：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして6-フルオロ-3-ヒドロキシメチルアニリンが得られた；1H  NMR：(DMSOd6)4.41(d，2H)，5.19(m，3H)6.42(m，1H)，6.77(s，1H)，6.95(m，1H)。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，2H)，5.05(t，1H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(m，3H)，8.53(s，1H)，10.07(s，1H)；マススペクトル：M+H+476。
【０２０９】
出発物質として使用した3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンは、以下のようにして製造した。
2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(3g)、酸化プラチナ(0.3g)及びメタノール(150ml)の混合物を水素２気圧下で３時間攪拌した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発させた。このようにして固体の3-ヒドロキシメチル-4-メトキシアニリンが得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.63(s，3H)，4.38(d，2H)，4.56(br  s，2H)，4.82(t，1H)，6.38(m，1H)，6.62(d，1H)，6.67(m，1H)。
[4]1H  NMR：(DMSOd6)0.32-0.37(m，2H)，0.43-0.49(m，2H)，1.7-1.76(m，1H)，2.13(s，3H)，2.25(s，3H)，3.53(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.4(br  s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)；マススペクトル：M+H+513。
【０２１０】
出発物質として使用した3-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル)-5-メチルアニリンは以下のようにして製造した。
1,3-ジメチル-5-ニトロベンゼン(15.15g)、N-ブロモスクシンイミド(2g)、過酸化ベンゾイル(0.484g)及び四塩化炭素(250ml)の混合物を攪拌し、加熱して環流させた。追加のN-ブロモスクシンイミド(全部で21g)を加熱した反応混合物に４時間で滴下添加した。この混合物を周囲温度に冷却した。石油エーテル(b.p.60〜80℃)を添加した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させると、3-メチル-5-ニトロベンジルブロミド(76％)、未反応出発物質(〜19％)及び3-ブロモメチル-5-ニトロベンジルブロミド（〜15％)となった。この混合物を次段階で使用した。
【０２１１】
このようにして得られた油状物の一部(15g)を塩化メチレン(15ml)に溶解し、ゆっくりと、反応混合物の温度が４０℃未満に維持されるような速度でシクロプロピルアミン(15.3ml)とエタノール(15ml)の攪拌混合物に添加した。得られた反応混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとジエチルエーテルの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-シクロプロピル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミン(5.45g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，2.88(br  s，1H)，3.8(s，3H)，7.6(s,1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)。
【０２１２】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.78g)を、N-シクロプロピル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミン(1.44g)、ホルムアルデヒド(37％水溶液，0.81ml)、酢酸(0.48ml)、塩化メチレン(20ml)及びメタノール(10ml)の攪拌混合物に滴下添加し、この反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとジエチルエーテルの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-シクロプロピル-N-メチル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミン(1.32g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.46(m，2H)，1.77(m，1H)，2.17(s，3H)，2.42(s，3H)，3.7(s，2H)，7.54(s，1H)，7.88(s，1H)，7.95(s，1H)；マススペクトル：M+H+221。
【０２１３】
このようにして得られた材料、酸化プラチナ(0.1g)、メタノール(5ml)及び酢酸エチル(20ml)の混合物を水素１．８気圧下、2.5時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として、塩化メチレン、酢酸エチル及び３Mメタノール性アンモニアの５：５：０〜５：５：１の勾配液を使用する、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして3-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノメチル)-5-メチルアニリン(1.04g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.32(m，2H)，0.44(m，2H)，1.69(m，1H)，2.1(s，3H)，2.11(s，3H)，3.95(s，2H)，4.86(s，2H)，6.2(s，1H)，6.23(s，1H)，6.26(s，1H)。
[5]2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)の代わりに使用し、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)0.35(m，2H)，0.45(m，2H)，1.75(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.55(s，2H)，3.65(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(m，3H)，7.4(m，4H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，10.1(s，1H)；マススペクトル：M+H+543。
【０２１４】
実施例４
N-(4-クロロ-3-イソプロピルアミノメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.072g)を、N-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(0.08g)、イソプロピルアミン(0.021g)、トリメチルオルトホーメート(0.2ml)、メタノール(0.2ml)及び塩化メチレン(0.6ml)の攪拌混合物に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をWaters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径20mm、長さ100mm）と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの極性が徐々に低下する混合物を使用して精製した。このようにして固体の表記化合物が得られた(0.031g)；1H  NMR：(DMSOd6)1.03(d，6H)，1.88(br  s，1H)，2.71-2.8(m，1H)，3.7(s，2H)，3.72(br  s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+521及び523。
【０２１５】
出発物質として使用したN-(4-クロロ-3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは以下のようにして製造した。
N-メチルモルホリンN-オキシド(0.674g)及びテトラ-n-プロピルアンモニウムルテニウムテトラオキシド(0.15g)を、N-(4-クロロ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(2.3g)、4Åモレキュラーシーブ(1.5g)、塩化メチレン(30ml)及びアセトニトリル(30ml)の攪拌混合物に順に添加した。得られた混合物を50℃に12時間加熱した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして固体の必要な出発物質が得られた(1.45g)；1H  NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.93(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。
【０２１６】
実施例５
実施例４に記載のものと類似の手順を使用して、好適なN-(3-ホルミルフェニル)-2-フェニルアセトアミドを好適なアミンまたは複素環と反応させると、表IIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、必要なアミンまたは複素環出発物質は市販品であった。
【０２１７】
【化１１】
2008515959.tif 000015
【０２１８】
【表２】
2008515959.tif 000016
【０２１９】
【表３】
2008515959.tif 000017
【０２２０】
【表４】
2008515959.tif 000018
【０２２１】
注：生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた。
[1]マススペクトル：M+H+507及び509。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)1.05(t，3H)，2.16(s，3H)，2.1(br  s，1H)，(2.40-2.47(m，2H)，3.5(s，2H)，3.69(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+521及び523。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)1.72(s，3H)，2.25(br  s，1H)，3.11(s，2H)，3.67(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.82(br  s，1H)，4.91(br  s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+533及び535。
[4]1H  NMR：(DMSOd6)0.09-0.14(m，2H)，0.38-0.44(m，2H)，0.89-0.97(m，1H)，2.42(d，2H)，3.7(s，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.74(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+533及び535。
[5]1H  NMR：(DMSOd6)1.06(d，3H)，2.07(br  s，1H)，2.43-2.47(m，2H)，3.68-3.75(m，1H)，3.7(s，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.5(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.62(m，1H)，7.72(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+537及び539。
[6]1H  NMR：(DMSOd6)0.97(d，3H)，2.02(br  s，1H)，2.6-2.68(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，3.7(s，2H)，3.7-3.82(m，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.56(t，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.63(m，1H)，7.73(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+537及び539。
[7]1H  NMR：(DMSOd6)1.99-2.06(m，2H)，3.18-3.24(m，4H)，3.56(s，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.67(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+519及び521。
[8]1H  NMR：(DMSOd6)1.51-1.72(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.61-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.06(d，1H)，4.43(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(d，2H)，7.43(s，1H)，7.56(s，1H)，7.67(m，1H)，7.68(s，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+563及び565。
[9]1H  NMR：(DMSOd6)1.52-1.72(m，3H)，1.84-1.93(m，1H)，2.14-2.22(m，1H)，2.6-2.68(m，1H)，2.87-2.94(m，1H)，3.26-3.32(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.7(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(d，1H)，4.42(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(d，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.68(d，1H)，8.54(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+563及び565。
[10]1H  NMR：(DMSOd6)2.15(br  s，1H)，3.59(s，3H)，3.66(s，2H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.87(m，1H)，5.92(m，1H)，6.64(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(d，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.61(m，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+572及び574。
[11]1H  NMR：(DMSOd6)3.7(s，2H)，3.7-3.74(m，4H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.29(d，1H)，6.40(m，1H)，7.26(d，2H)，7.33(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.57(m，1H)，7.64(m，1H)，7.75(d，1H)，8.53(s，1H)，10.35(s，1H)；マススペクトル：M+H+559及び561。
[12]1H  NMR：(DMSOd6)2.75(br  s，1H)，3.7(s，2H)，3.72(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.64(m，1H)，7.79(m，1H)，7.7(d，1H)，8.45(m，1H)，8.53(s，1H)，8.58(d，1H)，10.36(s，1H)；マススペクトル：M+H+570及び572。
[13]1H  NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.05(br  s，1H)，2.47-2.51(m，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+491。
【０２２２】
出発物質として使用したN-(6-フルオロ-3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例４の部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-(6-フルオロ-3-ヒドロキシメチルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(上記実施例３(2))を酸化すると、必要な出発物質が64％収率で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.59(d，1H)，7.92(m，1H)，8.18(m，1H)，8.53(s，1H)，10.31(s，1H)，10.6(s，1H)。
[14]1H  NMR：(DMSOd6)1.0(t，3H)，2.08(s，3H)，2.34(d，1H)，2.37(d，1H)，3.38(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；マススペクトル：M+H+505。
[15]1H  NMR：(DMSOd6)0.98(d，6H)，1.86(br  s，1H)，2.62-2.73(m，1H)，3.63(s，2H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)；マススペクトル：M+H+505。
[16]1H  NMR：(DMSOd6)1.68(s，3H)，2.25(br  s，1H)，3.01(s，2H)，3.58(s，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.76-4.81(m，1H)，4.84-4.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
[17]1H  NMR：(DMSOd6)0.04-0.1(m，2H)，0.35-0.41(m，2H)，0.82-0.92(m，1H)，2.05(br  s，1H)，2.33(d，2H)，3.65(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.09(m，1H)，7.17(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.95(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
[18]1H  NMR：(DMSOd6)1.01(d，3H)，2.13(br  s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65-3.71(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.45(d，1H)，7.10(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(d，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.83(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+521。
[19]1H  NMR：(DMSOd6)0.92(d，3H)，1.94(br  s，1H)，2.55-2.63(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.62(d，1H)，3.71(d，1H)，3.78(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.51(t，1H)，7.11(m，1H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+521。
[20]1H  NMR：(DMSOd6)1.91-2.0(m，2H)，3.05-3.11(m，4H)，3.44(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.01(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(s，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+503。
[21]1H  NMR：(DMSOd6)1.5-1.65(m，3H)，1.77-1.88(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，2.51-2.57(m，1H)，2.73-2.8(m，1H)，3.22-3.3(m，2H)，3.36-3.48(m，2H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.42(t，1H)，7.08(m，1H)，7.17(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.81(m，1H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+547。
[22]1H  NMR：(DMSOd6)2.26(br  s，1H)，3.55(s，3H)，3.56(s，2H)，3.62(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.83-5.88(m，2H)，6.61(m，1H)，7.11(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.87(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；マススペクトル：M+H+556。
[23]1H  NMR：(DMSOd6)3.62(s，4H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(d，1H)，6.38(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，8.54(s，1H)，9.97(s，1H)；マススペクトル：M+H+543。
[24]1H  NMR：(DMSOd6)3.63(s，2H)，3.67(s，2H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.12(m，1H)，7.2(m，1H)，7.27(d，2H)，7.33(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.75(m，1H)，7.88(m，1H)，8.43(m，1H)，8.52(d，1H)，8.54(s，1H)，9.98(s，1H)；マススペクトル：M+H+554。
[25]1H  NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，1.93(br  s，1H)，2.52(d，1H)，2.55(d，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.54(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+503。
【０２２３】
出発物質として使用したN-(3-ホルミル-4-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例４の部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-(3-ヒドロキシメチル-4-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(上記実施例３(3))を酸化すると、必要な出発物質が78％収率で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.68(s，2H)，3.9(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.88(m，1H)，7.97(m，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)，10.34(s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
[26]1H  NMR：(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.12(s，3H)，2.38(d，1H)，2.41(d，1H)，3.4(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.52(d，1H)，7.55(s，1H)，7.56(m，1H)，8.54(s，1H)，10.06(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
[27]1H  NMR：(DMSOd6)1.0(d，6H)，1.66(br  s，1H)，2.66-2.76(m，1H)，3.63(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
[28]1H  NMR：(DMSOd6)1.7(s，3H)，1.97(br  s，1H)，3.07(s，2H)，3.57(s，2H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.8(br  s，1H)，4.89(br  s，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.50(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+529。
[29]1H  NMR：(DMSOd6)0.06-0.12(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.85-0.95(m，1H)，1.82(br  s，1H)，2.38(d，2H)，3.64(s，2H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.5(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+529。
[30]1H  NMR：(DMSOd6)1.04(d，3H)，1.86(br  s，1H)，2.39-2.45(m，2H)，3.58-3.67(m，2H)，3.65(s，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.46(d，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+533。
[31]1H  NMR：(DMSOd6)0.94(d，3H)，1.9(br  s，1H)，2.57-2.64(s，1H)，3.19-3.26(m，1H)，3.26-3.33(m，1H)，3.61(d，1H)，3.65(s，2H)，3.69(d，1H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.52(t，1H)，6.89(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+533。
[32]1H  NMR：(DMSOd6)1.94-2.03(m，2H)，3.11-3.19(m，4H)，3.45(s，2H)，3.65(s，2H)，3.73(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.87(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(d，1H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+515。
[33]1H  NMR：(DMSOd6)1.5-1.69(m，3H)，1.81-1.89(m，1H)，2.1-2.18(m，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.87-2.93(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.4(d，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.65(s，2H)，3.74(s，3H)，3.91(d，1H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31(t，1H)，6.88(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(d，1H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+559。
[34]1H  NMR：(DMSOd6)1.99(br  s，1H)，3.57(s，3H)，3.62(br  s，4H)，3.65(s，2H)，3.75(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.86(m，1H)，5.90(m，1H)，6.62(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.52(s，1H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+568。
[35]1H  NMR：(DMSOd6)2.26(br  s，1H)，3.62(s，2H)，3.65(s，2H)，3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.26(d，1H)，6.39(m，1H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；マススペクトル：M+H+555。
[36]1H  NMR：(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.66(s，2H)，3.73(s，2H)，3.74(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(d，1H)，7.26(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54-7.57(m，3H)，7.77(m，1H)，8.44(m，1H)，8.53(s，1H)，8.55(d，1H)，10.07(s，1H)；マススペクトル：M+H+566。
[37]1H  NMR：(CDCl3)2.28(s，6H)，3.45(s，2H)，3.74(s，2H)，3.94(s，3H)，4.08(s，6H)，6.89(s，1H)，6.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.27(m，1H)，7.34(s，2H)，7.41(d，1H)，7.53(d，1H)，7.56(s，1H)，7.65(br  s，1H)，8.64(s，1H)；マススペクトル：M+H+503。
【０２２４】
出発物質として使用したN-(3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(5.57g)、臭化ベンジル(3.98ml)、ヨウ化カリウム(8.22g)、炭酸カリウム(6.83g)及びDMA(20ml)の混合物を攪拌し、５０℃に２時間加熱した。得られた混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を、溶離液としてジエチルエーテルと酢酸エチルの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(8.05g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.88(s，3H)，5.13(s，2H)，6.53(s，1H)，6.63(m，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.81(d，1H)。
【０２２５】
1,2-ジメトキシエタン(10ml)中の4-トルエンスルホニルイソシアニド(3.33g)の溶液を、−78℃に冷却しておいた、1,2-ジメトキシエタン(50ml)中のカリウムtert-ブトキシド(3.79g)の攪拌溶液に滴下添加した。1,2-ジメトキシエタン(10ml)中の4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド(3.9g)の溶液を、反応混合物の温度を−78℃に維持しつつ、添加した。得られた混合物を周囲温度に放置して温め、１時間攪拌した。メタノール(85ml)を添加し、混合物を２時間環流下加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸メチルの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)アセトニトリル(3.46g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.6(s，2H)，3.82(s，3H)，5.05(s，2H)，6.54(m，2H)，7.21-7.44(m，6H)；マススペクトル：M+H+254。
【０２２６】
このようにして得られた物質、６N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)、THF(40ml)及びメタノール(40ml)の混合物を攪拌し、８５℃に２４時間加熱した。この混合物を蒸発させて濃縮した。残渣の水性混合物を６N塩酸水溶液を添加してｐH２に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸(2.36g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.59(s，2H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，6.53(m，2H)，7.08(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)；マススペクトル：M+H+272。
【０２２７】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、1,2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸を3-(1,1-ジメトキシメチル)アニリンと反応させると、５１％収率でN-[3-(1,1-ジメトキシメチル)フェニル]-2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドが得られた。化合物は、ジメトキシアセタールと対応するアルデヒドとの混合物として得られた。
【０２２８】
このようにして得られた化合物、10％炭素上プラチナ触媒、エタノール(2ml)及び酢酸エチル(30ml)の混合物を、水素３気圧下、５時間攪拌すると、N-[3-(1,1-ジメトキシメチル)フェニル]-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドが得られた。この化合物も、ジメトキシアセタールと対応するアルデヒドとの混合物として得られた。
【０２２９】
このようにして得られた化合物を塩化メチレン(10ml)に溶解し、2％硫酸水溶液(10ml)とトリフルオロ酢酸(0.2ml)を順に添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにしてN-(3-ホルミルフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(0.44g，67％)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.66(s，2H)，3.91(s，3H)，6.44(m，1H)，6.51(m，1H)，7.13(d，1H)，7.46(t，1H)，7.58(d，1H)，7.75(br  s，1H)，7.83(m，2H)，9.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+286。
【０２３０】
このようにして得られた化合物の混合物を、以下実施例１５に記載のものと類似の手順を使用して4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンと反応させた。反応生成物は,溶離液として塩化メチレンとメタノールとの極性が徐々に増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、N-(3-ホルミルフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミドが67％収率で得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.78(s，2H)，3.96(s，3H)，4.08(m，6H)，6.92(m，2H)，7.35(s，1H)，7.42(d，1H)，7.49(t，1H)，7.55(s，1H)，7.6(d，1H)，7.83(s，1H)，7.88(m，2H)，8.65(s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
[38]1H  NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，2.22(s，6H)，3.39(s，2H)，3.74(s，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.88(s，1H)，6.9(m，1H)，7.03(d，1H)，7.26(m，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(s，1H)，7.5(d，1H)，7.55(s，1H)，7.61(br  s，1H)，8.63(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
【０２３１】
出発物質として使用したN-(3-ホルミルフェニル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
N-(3-ホルミルフェニル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドの混合物を、以下実施例１５に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンと反応させた。反応生成物は、溶離液として塩化メチレンとメタノールの徐々に極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-(3-ホルミルフェニル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミドが７９％収率で得られた。マススペクトル：M+H+488。
【０２３２】
実施例６
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.101g)及び2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(0.059g)を、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.15g)、2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジン(0.073g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.092ml)及びDMF(2ml)の攪拌混合物に順に添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、溶離液として水(0.2％炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの徐々に極性が低下する混合物で溶離したWaters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm）に移した。このようにして表記化合物(0.148g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.98(s，3H)，7.19(m，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.90(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２３３】
出発物質として使用した2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジンは以下のようにして製造した。
ジメチルアミン(40％，11.3ml)の水溶液を、エタノール(60ml)中の5-ブロモ-2-ニトロピリジン(6.1g)の攪拌懸濁液に添加し、得られた混合物を環流下１６時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を単離し、水洗し、真空下で乾燥した。このようにして5-ジメチルアミノ-2-ニトロピリジン(4g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.16(s，6H)，6.98(m，1H)，7.96(m，1H)，8.17(m，1H)；マススペクトル：M+H+168。
【０２３４】
このようにして得られた物質、酸化プラチナ触媒(0.27g)、エタノール(60ml)及び酢酸エチル(60ml)の混合物を水素５気圧下で３時間攪拌した。触媒を濾別除去し、濾液を蒸発させた。このようにして2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジン(3g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.83(s，6H)，4.08(br  s，2H)，6.49(m，1H)，7.08(m，1H)，7.67(m，1H)；マススペクトル：M+H+138。
【０２３５】
実施例７
N-(3-メチルピラゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.113g)及び2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(0.065g)を、順に2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.1g)、5-アミノ-3-メチルピラゾール(0.058g)、ジイソプロピルエチルアミン(0.051ml)及びDMA(1ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、溶離液として水(0.2％炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルとの徐々に極性が低下する混合物で溶離したWaters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm）に移した。このようにして表記化合物(0.064g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.25(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(br  s，1H)，11.99(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+420。
【０２３６】
実施例８
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリンと反応させると、表IIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、アニリン、ヘテロサイクリルアミンまたはヘテロアリールアミンは市販品であった。
【０２３７】
【化１２】
2008515959.tif 000019
【０２３８】
【表５】
2008515959.tif 000020
【０２３９】
注：
[1]DMAは溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた；1H  NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.79(s，2H)，3.8(s，3H)，4.07(s，3H)，4.31(q，2H)，6.67(m，1H)，6.92(m，1H)，7.19(br  s，1H)，7.20(m，1H)，7.27(br  s，1H)，7.3(d，2H)，7.35(s，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，8.62(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２４０】
出発物質として使用した2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸は、以下のようにして製造した。
ジエチルアゾジカルボキシレート(0.673ml)を、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(国際特許出願WO03/064413号，実施例４；0.6g)、エタノール(0.182ml)、トリフェニルホスフィン(1.12g)及び塩化メチレン(12ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。混合物を蒸発させて、残渣は、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルとの１７：３〜４：１混合物の勾配溶離液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンが固体(0.391g)で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.58(t，3H)，4.07(s，3H)，4.29(q，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，8.86(s，1H)。
【０２４１】
4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン(固体、5g)、2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸(3.34g)、炭酸カリウム(8.7g)及びDMF(40ml)の混合物を攪拌し、９０℃に２時間加熱した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。固体を濾過し、水に溶解した。この水溶液を６N塩酸水溶液を添加してpH3に酸性化し、得られた沈殿を濾過により単離し、水洗し、順に酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(6.8g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.43(t，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.25(q，2H)，7.24(d，2H)，7.36(m，3H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+355。
[2]DMAは溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた；1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.72(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.29-4.36(m，2H)，6.63(m，1H)，7.15(d，1H)，7.21(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
【０２４２】
出発物質として使用した2-{4-[7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する上記注［１］の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを2-メトキシエタノールと反応させると、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンが100％収率で得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.49(s，3H)，3.89(t，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.26(s，1H)，7.35(s，1H)，8.86(s，1H)；マススペクトル：M+H+269；これを順に2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると必要な出発物質が９９％収率で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.63(s，2H)，3.76(m，2H)，3.98(s，3H)，4.33(m，2H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+385。
[3]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有した；1H  NMR：(DMSOd6)3.71-3.76(m，5H)，3.82(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.47(m，1H)，6.62(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.7(d，1H)，8.54(s，1H)，9.23(s，1H)；マススペクトル：M+H+476。
[4]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，4.47(d，2H)，5.19(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，7.59(br  s，1H)，8.52(s，1H)，10.20(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
[5]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.7(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，4.47(d，2H)，5.2(t，1H)，6.99(d，1H)，7.25(m，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.51(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
[6]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)3.69(s，2H)，3.82(m，2H)，3.98(s，3H)，4.22(m，2H)，4.46(d，2H)，4.98(t，1H)，5.19(t，1H)，6.98(d，1H)，7.26(m，3H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(d，1H)，7.57(d，2H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M-H-474。
【０２４３】
出発物質として使用した2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は以下のようにして製造した。
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(16.42g)を、約５℃に冷却した4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(10g)、2-(2-ヒドロキシエトキシ)テトラヒドロピラン(7.72ml)、トリフェニルホスフィン(18.71g)及び塩化メチレン(500ml)の攪拌混合物に滴下添加した。得られた混合物を周囲温度で２．５時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル下ですりつぶした。沈殿したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により分離し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン(10g)が得られた。
【０２４４】
出発物質の製造に関連する上記注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリンを2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸が７４％の収率で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，3.45(m，1H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，3.95(s，3H)，4.0(m，1H)，4.35(m，2H)，4.7(s，1H)，7.25(d，2H)，7.35(d，2H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+455。
【０２４５】
このようにして得られた物質(9g)、氷酢酸(86ml)、水(50ml)及びTHF(14ml)の混合物を攪拌し、４５℃に３時間加熱した。反応混合物を水(850ml)に注ぎ、混合物に２N水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐH3.5に塩基性化した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、40℃で乾燥した。このようにして2-{4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸(5.8g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した。マススペクトル：M+H+371。
[7]DMAを溶媒として使用した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた；1H  NMR：(DMSOd6)3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.68(d，2H)，7.74(d，2H)，8.4(s，1H)，8.53(s，1H)，10.4(s，1H)；マススペクトル：M+H+483。
【０２４６】
実施例９
実施例６に記載のもの類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なアニリン、ヘテロサイクリルアミンまたはヘテロアリールアミンと反応させると，表IVに記載の化合物が得られた。以下の化合物[1]〜[23]、[26]〜[28]、[31]〜[33]、[35]〜[55]及び[57]〜[81]に関しては、反応溶媒としてDMFの代わりにDMAを使用した。他に記載しない限り、アニリン、ヘテロサイクリルアミン及びヘテロアリールアミンはそれぞれ、市販品であった。
【０２４７】
【化１３】
2008515959.tif 000021
【０２４８】
【表６】
2008515959.tif 000022
【０２４９】
【表７】
2008515959.tif 000023
【０２５０】
【表８】
2008515959.tif 000024
【０２５１】
【表９】
2008515959.tif 000025
【０２５２】
【表１０】
2008515959.tif 000026
【０２５３】
【表１１】
2008515959.tif 000027
【０２５４】
注：生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.74(s,1H)，4.26(q，2H)，6.05(s，2H)6.72(d，1H)，6.79(t，1H)，7.27(m，3H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.96(s,1H)；マススペクトル：M+H+474.
2,3-メチレンジオキシアニリンは、J．Med．Chem.，1979年，22巻，1354頁に記載されている。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.05(s，2H)，6.73(d，1H)，6.8(m，1H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.96(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.98(m，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，1H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０２５５】
3,4-メチレンジオキシアニリンは、ヨーロッパ特許出願第0549263号の実施例３に記載されている。
[4]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，5.98(s，2H)，6.86(d，1H)，6.99(m，1H)，7.27(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.14(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[5]1H  NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.8(s，2H)，4.07(s，3H)，4.22-4.3(m，4H)，4.31(q，2H)，6.63(m，1H)，6.82(m，1H)，7.28(d，2H)，7.36(br  s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br  s，1H)，7.91(d，1H)，8.6(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+488。
【０２５６】
2,3-エチレンジオキシアニリンは、J．Med．Chem.，1995年，38巻，4044頁に記載されている。
[6]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.23-3.29(m，2H)，3.3-3.36(m，4H)，6.62(d，1H)，6.75(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(d，1H)，7.44(d，2H)，7.5(d，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，9.41(s，1H)；マススペクトル：M+H+518。
[7]1H  NMR：(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.65(s，2H)，3.74-3.81(m，4H)，4.16-4.24(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.79(d，1H)，6.99(m，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+562。
【０２５７】
出発物質として使用した2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例８、表IIIの注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(国際特許出願第WO01/021596号)を2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、必要な出発物質が６０％収率で得られた。1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，6H)，3.76(m，4H)，4.34(m，4H)，7.25(d，2H)，7.36(d，2H)，7.41(s，1H)，7.6(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+429。
[8]1H  NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，3.78(s，2H)，4.07(s，3H)，4.2-4.26(m，4H)，4.3(q，2H)，6.68(d，1H)，6.85(m，1H)，7.09(br  s，1H)，7.11(d，1H)，7.29(d，2H)，7.33(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，8.59(s，1H)；マススペクトル：M+H+488。
[9]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.64(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.16-4.24(m，4H)，4.3-4.36(m，2H)，6.78(d，1H)，6.99(m，1H)，7.24-7.28(d，3H)，7.39-7.44(m，3H)，7.56(s，1H)，8.56(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+518。
[10]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，5.38(s，2H)，7.28(s，2H)，7.41(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(d，1H)，7.64(d，1H)，7.86(m，1H)，8.24(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+516。
[11]1H  NMR：(DMSOd6)3.46(s，2H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.26(d，2H)，7.36(m，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.54(s，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.7(s，1H)，10.3(s，1H)；マススペクトル：M+H+471。
[12]1H  NMR：(DMSOd6)3.4(s，2H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.06(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.18(s，1H)，10.38(s，1H)；マススペクトル：M+H+471。
[13]1H  NMR：(DMSOd6)3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(br  s，1H)，7.28(s，2H)，7.39(s，1H)，746(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，7.90(m，1H)，8.18(d，1H)，8.54(s，1H)，10.83(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+485。
[14]1H  NMR：(DMSOd6)3.01(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.82(d，1H)，7.89(m，1H)，8.22(d，1H)，8.53(s，1H)，10.82(s，1H)；マススペクトル：M+H+499。
[15]1H  NMR：(DMSOd6)3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.84(d，1H)，7.04(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.48(d，1H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.08(s，1H)，10.49(s，1H)，10.56(s，1H)；マススペクトル：M+H+472。
[16]1H  NMR：(DMSOd6)3.8(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.22(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.49(d，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M-H-421。
[17]1H  NMR：(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(d，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.32(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+437。
[18]1H  NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.20(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+437。
[19]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.27(s，3H)，3.9(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.76(d，1H)，7.27(d，2H)，7.36(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+451。
[20]1H  NMR：(DMSOd6)2.27(s，3H)，3.35(s，3H)，3.75-3.78(m，2H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.76(s，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.32(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[21]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.34(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.15(s，1H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[22]1H  NMR：(DMSOd6)2.34(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.8(s，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.15(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[23]1H  NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.79(m，4H)，3.8(s，2H)，4.29-4.37(m，4H)，7.14(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，12.2(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+525。
[24]1H  NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.85(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)；マススペクトル：M-H-453。
[25]1H  NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.36(s，6H)，3.75(m，4H)，3.85(s，2H)，4.35(m，4H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.45(m，2H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+543。
【０２５８】
出発物質として使用した2-{3-フルオロ-4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例８、表IIIの注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、2-{3-フルオロ-4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は４１％収率で得られた。マススペクトル：M+H+447。
[26]1H  NMR：(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.22(s，3H)，3.83(s，2H)，4.02(s，3H)，4.06(s，3H)，7.32(d，2H)，7.48(d，2H)，7.5(s，1H)，7.74(s，1H)，8.12(s，1H)；マススペクトル：M+H+451。
[27]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.75-3.79(m，2H)，3.92(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.54(s，1H)，13.21(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+492。
[28]1H  NMR：(DMSOd6)2.47(s，3H)，2.58(s，3H)，3.85(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，12.76(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+479。
[29]1H  NMR：(DMSOd6)3.91(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+448。
[30]反応体は、2-アミノ-5-シアノチアゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。反応混合物を電子レンジ中、１３０℃に５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質(0.182g)、1,4-ジオキサン(2ml)中の塩酸２M溶液と塩化メチレン(3ml)の混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として水とアセトニトリルとの極性が低下してゆく混合物と、Waters‘Xterra’逆相カラムを使用する分取HPLCにより精製した。溶媒を蒸発させ,残渣をジエチルエーテル下ですりつぶすと、固体の必要な生成物が得られ(0.016g)、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)3.8(m，2H)，3.95(s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.4(s，1H)，8.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+496。
[31]1H  NMR：(DMSOd6)2.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，11.18(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+421。
[32]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.37(s，3H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.37(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)；マススペクトル：M+H+435。
[33]1H  NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，3.73(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.63(s，1H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，11.18(s，1H)；マススペクトル：M+H+465。
[34]1H  NMR：(DMSOd6)2.0(s，6H)，3.65(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，11.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
【０２５９】
出発物質として使用した2-アミノ-4,5-ジメチルイミダゾールは、以下のようにして製造した。
3-ブロモブタン-2-オン(5g)、1-アセチルグアニジン(10g)及びDMF(100ml)の混合物を周囲温度で７日間攪拌した。得られた混合物を真空下で蒸発させて濃縮し、水を残渣に添加した。沈殿を濾過により集め、真空下で乾燥した。このようにして、N-(4,5-ジメチルイミダゾール-2-イル)アセトアミド(1.92g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.98(s，6H)，2.0(s，3H)。
【０２６０】
このようにして得られた物質、濃硫酸(1ml)、メタノール(50ml)及び水(50ml)の混合物を３日間、環流加熱した。メタノールを蒸発させ、残渣の酸性水溶液を、２N水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐH９に塩基性化した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び飽和メタノール性アンモニア溶液の極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、必要な出発物質が得られた(0.54g)。
[35]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.18(s，3H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.36(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.52(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
[36]1H  NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)1.2(d，6H)，2.86-2.96(m，1H)，3.66(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.3(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+448。
【０２６１】
出発物質として使用した5-アミノ-3-イソプロピル-1H-ピラゾールは以下のようにして製造した。
アセトニトリル(1.17ml)を、−７８℃に冷却しておいたn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M，14.06ml)の攪拌溶液に滴下添加し、混合物をその温度で１時間攪拌した。エチルイソブチラート(1.5ml)を滴下添加し、反応混合物を−４５℃まで放置して温め、その温度で２時間攪拌した。得られた混合物を、２N塩酸水溶液を添加してｐH２に酸性化し、蒸発により濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.22g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.18(d，6H)，2.82(m，1H)，3.52(s，2H)。
【０２６２】
このようにして得られた物質の一部(0.6g)、ヒドラジン水和物(0.288ml)及びエタノール(45ml)の混合物を７０℃で１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンとメタノールの１９：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.574g)；1H  NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，2.76(m，1H)，4.31(br  s，2H)，5.17(br  s，1H)，11.05(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+126。
[37]1H  NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)1.17(t，3H)，2.57(q，2H)，3.67(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.31(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
【０２６３】
出発物質として使用した5-アミノ-3-エチル-1H-ピラゾールは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルプロピオネートをアセトニトリルと反応させると、3-オキソペンタンニトリルが８０％収率で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.14(t，3H)，2.66(q，2H)，3.46(s，2H)。これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が５１％で得られた。1H  NMR：(DMSOd6)1.04(t，3H)，2.41(q，2H)，4.4(br  s，2H)。
[38]反応生成物は、溶離液として酢酸メチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+462。
【０２６４】
出発物質として使用した5-アミノ-3-tert-ブチル-1H-ピラゾールは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルピバレートをアセトニトリルと反応させると4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリルが得られ、これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[39]1H  NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)0.63-0.69(m，2H)，0.88-0.94(m，2H)，1.82-1.88(m，1H)，3.65(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，5.96(s，1H)，6.17(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+446。
【０２６５】
出発物質として使用した5-アミノ-3-シクロプロピル-1H-ピラゾールは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルシクロプロパン-1-カルボキシレートをアセトニトリルと反応させると、シクロプロピルシアノメチルケトンが得られ、これを順にヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[40]反応生成物は、溶離液として酢酸エチル及びメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.26(t，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.01(q，2H)，6.2(s，1H)，7.27(d，2H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
[41]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータが得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.34(t，3H)，3.64(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03(q，2H)，6.42(s，1H)，7.24(m，2H)，7.42(m，3H)，7.55(s，1H)，7.58(m，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
【０２６６】
出発物質として使用した3-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾールは、ケミカルアブストラクツ，1975，82，156172に記載されている。
[42]1H  NMR：(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.61(s，3H)，3.62(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.27(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.4(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
【０２６７】
出発物質として使用した3-アミノ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾールは、J．Heterocyclic  Chem.，1982，19，1267に記載されている。
[43]1H  NMR：(DMSOd6)0.55-0.6(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)，1.73-1.8(m，1H)，3.56(s，3H)，3.73(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)，10.1(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２６８】
出発物質として使用した5-アミノ-3-シクロプロピル-1-メチル-1H-ピラゾールは以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する直前の注[36]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、エチルシクロプロパン-1-カルボキシレートをアセトニトリルと反応させると、シクロプロピルシアノメチルケトンが得られ、これを順に1-メチルヒドラジン水和物と反応させると、必要な出発物質が得られた。
[44]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、以下のキャラクタリゼーションデータを与えた；1H  NMR：(DMSOd6)1.24(s，9H)，3.63(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.28(s，1H)，7.24(d，2H)，7.38(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.57(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+472。
[45]反応体は5-アミノ-3-エチル-1H-ピラゾール(0.19g)及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸(0.62g)であり、反応混合物を50℃に2.5時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして得られた物質(0.46g)を塩化メチレン(6ml)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。1,4-ジオキサン（2ml）中の塩化水素２M溶液を滴下添加し、反応混合物を０℃で10分間、周囲温度で30分間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な生成物(0.21g)が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)1.3(t，3H)，2.55(q，2H)，3.7(s，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.3(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.6(s，1H)，10.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+482。
[46]1H  NMR：(DMSOd6)3.62(s，2H)，3.78(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.55(s，1H)，7.86(s，1H)，8.53(s，1H)，10.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+420。
【０２６９】
出発物質として使用した4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾールは以下のようにして製造した。
4-ニトロピラゾールは、the  N.D.  Zelinsky  Institute，Organic  Chemistry，Leninsky  prospect  47，117913  Moscow  B-334，ソビエトより入手可能である。この化合物は以下のようにして製造することもできる。
【０２７０】
発煙硝酸(9.5ml)を、氷−塩浴を使用して−10℃に冷却しておいた氷酢酸(51ml)中のピラゾール(13.6g)の攪拌溶液に滴下添加した。膨大な量の沈殿が形成した。無水酢酸(27ml)を滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で2.5時間攪拌した。この混合物を氷上に注ぎ、混合物の酸性度を、炭酸カリウムを添加してpH5にさげた。沈殿物を濾過により単離した。得られた固体を水に溶解し、水溶液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。石油エーテル(b.p.60〜80℃，50ml)を濾液に添加し、これを蒸発させて50mlまで容積を濃縮した。形成した沈殿を濾過により単離した。この固体は、1-ニトロピラゾール(20.6g)と考えられる。1H  NMR：(DMSOd6)6.71(s，1H)，7.88(s，1H)，8.81(s，1H)。この化合物は爆発性かもしれないので、注意深く取り扱うべきである。
【０２７１】
濃硫酸(80ml)を、氷浴中で冷却した1-ニトロピラゾール(20.3g)の攪拌サンプルに滴下添加した。得られた混合物を16時間攪拌し、放置して周囲温度に温めた。この混合物を氷上に注ぎ、20分間攪拌した。得られた固体を単離し、水洗した。濾液を、炭酸カリウムを添加して中和し、ジエチルエーテルで抽出した。回収した固体をジエチルエーテル液に添加した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。石油エーテル(b.p.60〜80℃)を濾液に添加し、これを蒸発させて約50mlの容積にした。形成した沈殿を濾過により単離した。このようにして4-ニトロピラゾール(16g)が得られた。1H  NMR：(DMSOd6＋CF3CO2H)8.57(s，2H)。
【０２７２】
ジメチルサルフェート(5ml)を、30℃に温めておいた１N水酸化ナトリウム溶液(20ml)中の4-ニトロピラゾール(2g)の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で48時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。このようにして1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.5g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.91(s，1H)，8.24(s，1H)，8.85(s，1H)。
【０２７３】
このようにして得られた物質の一部(0.7g)、酸化プラチナ(0.05g)、酢酸エチル(5ml)及びエタノール(15ml)の混合物を水素３気圧下、２時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして必要な出発物質が得られた(0.6g)；1H  NMR：(DMSOd6)3.64(s，3H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H)。
[47]1H  NMR：(DMSOd6)1.32(t，3H)，3.61(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，4.07(q，2H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M+H+434。
【０２７４】
出発物質として使用した4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾールは以下のようにして製造した。
ジエチルサルフェート(5.23ml)は、30℃に温めておいた１N水酸化ナトリウム溶液中の4-ニトロピラゾール(2.26g)の攪拌溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で48時間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。このようにして1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.71g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.4(t，3H)，4.2(q，2H)，8.25(s，1H)，8.9(s，1H)。
【０２７５】
このようにして得られた物質は、出発物質の製造に関する直前の注[46]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、酸化プラチナ上で水素化した。このようにして必要な出発物質が89％収率で得られた。1H  NMR：(DMSOd6)1.27(t，3H)，3.77(br  s，2H)，3.92(q，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H)。
[48]1H  NMR：(DMSOd6)1.39(d，6H)，3.64(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.39-4.49(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+448。
【０２７６】
出発物質として使用した4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾールは以下のようにして製造した。
4-ニトロピラゾール(1.13g)、ヨウ化イソプロピル(1ml)、炭酸カリウム(1.38g)及びDMF(30ml)の混合物を加熱し、70℃に２時間加熱した。得られた混合物を水に注ぎ、沈殿を単離し、水洗し、真空乾燥した。このようにして1-イソプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.845g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.44(d，6H)，4.59(m，1H)，8.26(s，1H)，8.93(s，1H)。
【０２７７】
このようにして得られた物質の一部(0.8g)、酸化プラチナ(0.1g)、酢酸エチル(10ml)及びエタノール(30ml)の混合物を水素３気圧下で２時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして無色油状の出発物質が得られた(0.607g)；1H  NMR：(DMSOd6)1.31(d，6H)，3.76(br  s，2H)，4.27(m，1H)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H)。
[49]反応生成物は、溶離液として酢酸エチルとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、以下のキャラクタリゼーションデータを得た；1H  NMR：(DMSOd6)1.37(d，6H)，1.43(t，3H)，3.61(s，2H)，3.97(s，3H)，4.25(q，2H)，4.44(m，1H)，7.24(m，2H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.54(s，1H)，7.9(s，1H)，8.52(s，1H)；マススペクトル：M+H+462。
[50]反応生成物は、溶離液として酢酸メチルとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、以下のキャラクタリゼーションデータを得た；1H  NMR：(DMSOd6)1.37(d，6H)，3.31(s，3H)，3.61(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.33(t，2H)，4.43(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，4H)，7.56(s，1H)，7.89(s，1H)，8.52(s，1H)，10.21(s，1H)；マススペクトル：M+H+492。
[51]1H  NMR：(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.35(m，1H)，7.06(m，1H)，7.26(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.99(s，1H)，8.54(s，1H)，10.11(s，1H)，11.02(s，1H)；マススペクトル：M+H+455。
[52]  1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.69(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，6.37(m，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.32(d，1H)，7.36(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)；マススペクトル：M+H+469。
[53]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.37(s，1H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.31(s，1H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.01(s，1H)，11.0(s，1H)；マススペクトル：M+H+499.
[54]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.69(s，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.36(d，1H)，7.25-7.32(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.57(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)；マススペクトル：M+H+513。
【０２７８】
出発物質として使用した5-アミノ-1-メチルインドールは以下のようにして製造した。
水素化ナトリウム(鉱油中60％分散液，0.54g)を5-ニトロインドール(2g)及びDMF(25ml)の混合物に添加し、この混合物を周囲温度で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.85ml)を添加し、得られた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を水と酢酸エチルとの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして、固体の1-メチル-5-ニトロインドールが得られた(1.83g)；1H  NMR：(CDCl3)3.85(s，3H)，6.7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.35(d，1H)，8.15(d，1H)，8.6(s，1H)。
【０２７９】
このようにして得られた物質の一部(0.88g)、炭素上10％パラジウム触媒(0.12g)及びエタノール(10ml)の混合物を水素の周囲圧力下で２時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの極性が増加してゆく混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が固体として得られた(0.635g)。
[55]1H  NMR：(DMSOd6)3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，3.76(s，3H)，4.3-4.38(m，4H)，6.36(d，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.53(s，1H)，10.04(s，1H)；マススペクトル：M+H+557。
[56]反応混合物を４５℃に４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、実施例６に記載のようにWaters  ‘β  Basic  Hypersil’逆相分取HPLCカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。この生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた：1H  NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.76(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.35(d，1H)，7.3(m，3H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+487。
[57]1H  NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.13(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.46(d，2H)，7.56(s，1H)，6.67(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.36(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
[58]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.14(m，1H)，7.28(d，2H)，7.41(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.68(d，1H)，7.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)，12.91(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+500。
[59]1H  NMR：(DMSOd6)3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.21(s，1H)12.99(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
[60]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.27(d，2H)，7.37(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)，12.98(s，1H)；マススペクトル：M+H+470。
[61]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.27(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43-7.52(m，4H)，7.56(s，1H)，8.01(s，1H)，8.15(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)，12.98(s，1H)；マススペクトル：M+H+500。
[62]1H  NMR：(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.08(m，1H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.51(d，2H)，7.55(d，1H)，7.56(s，1H)，7.59(d，1H)，8.1(s，1H)，8.54(s，1H)，10.15(s，1H)，12.7(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
[63]1H  NMR：(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(m，1H)，7.46(d，2H)，7.55(s，1H)，7.89(s，1H)，8.36(d，1H)，8.53(s，1H)，10.48(s，1H)，11.67(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+457。
[64]マススペクトル：M+H+456。
[65]1H  NMR：(DMSOd6)3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.63(m，1H)，8.03(d，1H)，8.53(s，1H)，8.57(d，1H)，9.27(s，1H)，10.51(s，1H)；マススペクトル：M+H+473。
[66]1H  NMR：(DMSOd6)2.78(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.58(m，1H)，7.94(d，1H)，8.32(d，1H)，8.54(s，1H)，10.42(s，1H)；マススペクトル：M+H+487。
[67]1H  NMR：(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.05-7.12(m，2H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
[68]1H  NMR：(DMSOd6)3.59(s，3H)，3.78(br  s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.16-7.33(m，4H)，7.39(s，1H)，7.41-7.56(m，4H)，7.57(s，1H)，8.55(s，1H)，10.95(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+470。
[69]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.81(s，3H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.4(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.57(d，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+514。
【０２８０】
出発物質として使用した5-アミノ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンは、以下のようにして製造した。
水素化ナトリウム(油中60％分散液，0.093g)を、N1,N1-ジメチル-N2-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)ホルムアミジン(J.Med．Chem.，2003，46，3060；0.418g)及びDMF(8ml)の攪拌混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.138ml)を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し蒸発させた。このようにして、N1,N1-ジメチル-N2-[1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル]ホルムアミジン(0.212g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.95(s，3H)，3.1(s，3H)，3.85(s，3H)，6.3(d，1H)，6.7(d，1H)，7.4(d，1H)，7.7(d，1H)，8.45(s，1H)。
【０２８１】
このようにして得られた物質、水酸化カリウム(0.12g)、水(0.5ml)及びメタノール(2ml)の混合物を攪拌し、７５℃に２４時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、塩化メチレンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を水、及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして未反応出発物質と5-アミノ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンの２：３混合物(0.16g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.7(s，3H)，5.35(br  s，2H)，6.1(d，1H)，6.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.5(d，1H)。
[70]1H  NMR：(DMSOd6)3.37(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，3.81(s，3H)，3.29-3.38(m，4H)，6.41(d，1H)，7.27(d，2H)，7.41(d，1H)，7.47(d，2H)，7.57(d，1H)，7.6(s，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.53(s，1H)，10.6(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+558。
[71]1H  NMR：(DMSOd6)3.85(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.51(m，1H)，7.56(s，1H)，7.73(m，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，1H)，8.31(d，1H)，8.37(d，1H)，8.54(s，1H)，11.12(s，1H)；マススペクトル：M+H+467。
[72]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.91(s，2H)，3.99(s，3H)，4.26(q，2H)，7.3(d，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，1H)，7.78(m，1H)，7.95-8.02(m，2H)，8.34(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[73]1H  NMR：(DMSOd6)3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.39(s，1H)，7.5(d，2H)，7.54(m，1H)，7.56(s，1H)，7.71(m，1H)，7.88(d，1H)，8.06(d，1H)，8.48(s，1H)，8.53(s，1H)，9.17(s，1H)，10.91(s，1H)；マススペクトル：M+H+467。
[74]1H  NMR：(DMSOd6)2.62(s，3H)，3.78(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.37(d，1H)，7.39(s，1H)，7.48(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(m，1H)，7.88(d，1H)，8.16(d，1H)，8.34(d，1H)，8.53(s，1H)，10.51(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[75]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.48(d，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.28(d，1H)，8.41(d，1H)，8.52(s，1H)，8.79(m，1H)，10.57(s，1H)；マススペクトル：M+H+481。
[76]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，2H)，3.79(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，7.29(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.5(d，1H)，7.57(s，1H)，7.84(m，1H)，7.99(d，1H)，8.29(d，1H)，8.41(d，1H)，8.53(s，1H)，8.79(m，1H)，10.58(s，1H)；マススペクトル：M+H+511。
[77]1H  NMR：(DMSOd6)3.83(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.29(d，2H)，7.39(s，1H)，7.49(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.07(d，1H)，8.54(s，1H)，8.55(d，1H)，8.82(d，1H)，8.88(d，1H)，10.76(s，1H)；マススペクトル：M+H+468。
[78]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.29(d，2H)，7.37(s，1H)，7.47(d，2H)，7.56(s，1H)，7.96(m，1H)，8.05(d，1H)，8.53(d，1H)，8.56(d，1H)，8.82(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)；マススペクトル：M+H+482。
[79]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，2H)，3.83(s，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.3(d，2H)，7.41(s，1H)，7.49(d，2H)，7.57(s，1H)，7.97(m，1H)，8.07(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.83(d，1H)，8.89(d，1H)，10.76(s，1H)；マススペクトル：M+H+512。
[80]1H  NMR：(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(d，1H)，8.53(s，1H)，8.56(d，1H)，8.63(s，1H)，9.31(s，1H)，9.38(s，1H)；マススペクトル：M+H+468.
3-アミノ-2,6-ナフチリジンは、Tetrahedron  Letters，1965，2737-2744頁に記載されている。
[81]1H  NMR：(DMSOd6)3.86(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.28(d，2H)，7.38(s，1H)，7.5(d，2H)，7.55(s，1H)，7.7(m，1H)，8.38(d，1H)，8.53(m，2H)，8.91(m，1H)，9.24(s，1H)；マススペクトル：M+H+468。
【０２８２】
6-アミノ-1,7-ナフチリジンはTetrahedron  Letters，1965，2737-2744頁に記載されている。
[82]1H  NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.35(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，8.07(m，1H)，8.27(m，1H)，8.54(s，1H)，8.77(d，1H)，10.45(s，1H)；マススペクトル：M+H+417。
【０２８３】
実施例１０
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なピリジルアミンと反応させて、表Vに記載の化合物を得た。
【０２８４】
他に記載しない限り、以下の化合物[26]〜[47]に関しては、DMAを溶媒として使用し、反応完了時、飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとを順にこの反応混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。沈殿を濾過により単離し、Waters  ‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm）で、水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの極性が低下する混合物で溶離した。
【０２８５】
さらに、他に記載しない限り、ピリジルアミンはそれぞれ市販品であった。
【０２８６】
【化１４】
2008515959.tif 000028
【０２８７】
【表１２】
2008515959.tif 000029
【０２８８】
【表１３】
2008515959.tif 000030
【０２８９】
【表１４】
2008515959.tif 000031
【０２９０】
【表１５】
2008515959.tif 000032
【０２９１】
注；生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]1H  NMR：(DMSOd6)2.3(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.94(d，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.94(s，1H)，8.18(d，1H)，8.53(s，1H)，10.68(s，1H)；マススペクトル：M+H+431。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.6(m，1H)，7.98(d，1H)，8.16(s，1H)，8.53(s，1H)，10.67(s，1H)；マススペクトル：M+H+431。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.97(d，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.66(m，1H)，7.89(d，1H)，8.53(s，1H)，10.7(s，1H)；マススペクトル：M+H+431。
[4]DMAを溶媒として使用した。反応の完了時、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2ml)及び酢酸エチル(2ml)を反応混合物に順に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌した。得られた生成物は濾過により単離し、真空下で乾燥した。生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた：1H  NMR：(DMSOd6)3.02(s，6H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.34(d，1H)，7.25(d，2H)，7.29(d，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.47(m，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.13(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２９２】
出発物質として使用した2-アミノ-6-ジメチルアミノピリジンは以下のようにして製造した。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.4g)及びジメチルアミン(40％，1.41ml)の水溶液の混合物を攪拌し、電子レンジ中、190℃に１時間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの20：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.38g)；1H  NMR：(CDCl3)3.02(s，6H)，4.15(br  s，2H)，5.79(d，1H)，5.9(d，1H)，7.25(t，1H)；マススペクトル：M+H+138。
[5]DMAを溶媒として使用し、反応の完了時、直前の注[4]に記載のものと類似の仕上げ方法を使用した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)3.01(s，6H)，3.35(s，3H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.34(d，1H)，7.26(d，2H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.13(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[6]1H  NMR：(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+446。
【０２９３】
出発物質として使用した2-アミノ-6-メチルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.5g)及びメチルアミンの水溶液(40％，2.19ml)との混合物を、ガラスシリンダーに入れ、これをシールして、200℃に２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.11g)；1H  NMR：(CDCl3)2.84(s，3H)，4.15(br  s，2H)，4.28(br  s，1H)，5.76(d，1H)，5.83(d，1H)，7.25(t，1H)。
[7]1H  NMR：(DMSOd6)2.77(s，3H)，3.34(s，3H)，3.7-3.81(m，4H)，3.98(s，3H)，4.26-4.37(m，2H)，6.15(d，1H)，6.35(br  s，1H)，7.17-7.3(m，3H)，7.34(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.1(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
[8]1H  NMR：(DMSOd6)2.78(d，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.7-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，6.34(q，1H)，7.22(d，1H)，7.25(d，2H)，7.34(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+534。
[9]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.26(q，2H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.03(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２９４】
出発物質として使用した2-アミノ-6-エチルアミノピリジンは、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた。
出発物質に関する上記注[6]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、しかし170℃に16時間加熱して、2-アミノ-6-クロロピリジンをエチルアミンと反応させた。このようにして必要な出発物質が収率31％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.23(t，3H)，3.21(m，2H)，4.13(br  s，2H)，4.2(br  s，1H)，5.76(d，1H)，5.82(d，1H)，7.23(t，1H)；マススペクトル：M+H+138。
[10]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.23-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.71-3.8(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)：7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)：10.03(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[11]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.24-3.3(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.16(d，1H)，6.34(t，1H)，7.19(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.03(s，1H)；マススペクトル：M+H+548。
[12]1H  NMR：(DMSOd6)3.31-3.34(m，2H)，3.54(t，2H)，3.74(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.21(d，1H)，6.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；マススペクトル：M+H+476。
【０２９５】
出発物質として使用した2-アミノ-6-(2-ヒドロキシエチルアミノ)ピリジンは、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた。
出発物質の製造に関する上記注[6]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、しかし電子レンジ中、210℃に30分加熱して、2-アミノ-6-クロロピリジンをエタノールアミンと反応させた。このようにして必要な出発物質が収率19％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.45(m，2H)，3.77(m，2H)，4.19(br  s，2H)，4.63(br  s，1H)，5.81(m，2H)，7.19(m，1H)；マススペクトル：M+H+154。
[13]1H  NMR：(DMSOd6)3.33(t，2H)，3.34(s，3H)，3.54(t，2H)，3.71-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M-H-518。
[14]1H  NMR：(DMSOd6)3.31-3.35(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.54(t，2H)，3.73-3.79(m，6H)，4.2-4.37(m，4H)，6.21(d，1H)，6.35(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(d，2H)，7.43(s，1H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M-H-562。
[15]1H  NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
【０２９６】
出発物質として使用した2-アミノ-6-(2-メトキシエチルアミノ)ピリジンは、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた。
2-アミノ-6-クロロピリジン(1.5g)、2-メトキシエチルアミン(3.04ml)及び水の混合物を電子レンジ中、210℃に30分間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.38g)；1H  NMR：(CDCl3)3.76(s，3H)，3.42(t，2H)，3.56(t，2H)，4.14(br  s，2H)，4.58(br  s，1H)，5.79(d，1H)，5.82(d，1H)，7.21(t，1H)。
[16]1H  NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.22(d，1H)，6.45(t，1H)，7.2(d，1H)，7.24(d，2H)，7.31(m，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.06(s，1H)；マススペクトル：M+H+534。
[17]1H  NMR：(DMSOd6)3.28(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.72-3.8(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.22(d，1H)，6.44(t，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，2H)，7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+578。
[18]1H  NMR：(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.35-3.42(m，4H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；マススペクトル：M+H+486。
【０２９７】
出発物質として使用した2-アミノ-6-ピロリジン-1-イルピリジンは、以下のようにして製造した。
2-アミノ-6-クロロピリジン(0.5g)、ピロリジン(1.3ml)及び水(0.5ml)の混合物を電子レンジ中、205℃に30分間加熱した。反応混合物を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.36g)；1H  NMR：(CDCl3)1.94(m，4H)，3.95(m，4H)，4.15(br  s，2H)，5.75(m，2H)，7.23(m，1H)；マススペクトル：M+H+164。
[19]1H  NMR：(DMSOd6)1.89-1.98(m，4H)，3.34(s，3H)，3.35-3.41(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；マススペクトル：M+H+530。
[20]1H  NMR：(DMSOd6)1.88-1.97(m，4H)，3.34-3.4(m，4H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)：3.73-3.79(m，6H)，4.29-4.37(m，4H)，6.15(d，1H)，7.25(d，2H)，7.27(d，1H)，7.4-7.46(m，4H)，7.59(s，1H)，8.53(s，1H)，10.11(s，1H)；マススペクトル：M+H+574。
[21]1H  NMR：(DMSOd6)3.42-3.48(m，4H)，3.66-3.73(m，4H)，3.72(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.4(d，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.23(s，1H)；マススペクトル：M+H+502。
【０２９８】
出発物質として使用した2-アミノ-6-モルホリノピリジンは以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-6-クロロピリジンをモルホリンと反応させると、収率69％で必要な出発物質が得られた；1H  NMR：(CDCl3)3.43(m，4H)，3.79(m，4H)，4.2(br  s，2H)，5.91(d，1H)，5.98(d，1H)，7.31(t，1H)；マススペクトル：M+H+180。
[22]1HNMR：(DMSOd6)3.34(s，3H)，3.42-3.48(m，4H)，3.67-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，4H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.52(d，2H)，7.26(d，2H)，7.39(d，1H)，7.4(d，2H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.56(s，1H)，8.53(s，1H)，10.22(s，1H)；マススペクトル：M+H+546。
[23]1H  NMR：(DMSOd6)3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.41-3.49(m，4H)，3.66-3.72(m，4H)，3.73-3.79(m，6H)：4.28-4.38(m，4H)，6.52(d，1H)，7.25(d，2H)，7.39(d，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.53(m，1H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.22(s，1H)；マススペクトル：M+H+590。
[24]1H  NMR：(DMSOd6)1.44(t，3H)，2.88(s，6H)，3.71(s，2H)，3.98(s，3H)，4.26(q，2H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.36(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.52(s，1H)，10.44(s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
[25]1H  NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.35(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，7.18(m，1H)，7.26(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[26]1H  NMR：(DMSOd6)2.88(s，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.73-3.81(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，7.19(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.84(d，1H)，7.91(d，1H)，8.53(s，1H)，10.43(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+548。
[27]1H  NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.73(s，2H)，3.97(s，3H)3.99(s，3H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br  s，1H)，7.55(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０２９９】
出発物質として使用した2-アミノ-4-ジメチルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジン(Organic  Preparation  and  Procedure，1997，29，117-122頁；0.4g)及びジメチルアミンの水溶液(40％)を攪拌し、電子レンジ中175℃に35分間加熱した。反応混合物を実施例６に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率94％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.95(s，6H)，4.19(br  s，2H)，5.68(m，1H)，6.05(m，1H)，7.77(m，1H)；マススペクトル：M+H+138。
[28]1H  NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.39(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.46(br  s，1H)，7.56(s，1H)，7.88(d，1H)，8.53(s，1H)，10.37(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[29]1H  NMR：(DMSOd6)2.94(s，6H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.78(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.38(m，1H)，7.25(d，2H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.46(br  s，1H)，7.59(s，1H)，7.88(d，1H)，8.52(s，1H)，10.37(s，1H)；マススペクトル：M+H+548。
[30]1H  NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.54(s，1H)，10.28(s，1H)；マススペクトル：M+H+446。
【０３００】
出発物質として使用した2-アミノ-4-メチルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジン及びメチルアミンの水溶液(40％)を攪拌し、電子レンジ中、175℃に35分間加熱した。反応混合物を実施例６に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率77％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.28(d，3H)，4.06(br  s，1H)，4.24(br  s，1H)，5.64(m，1H)，5.95(m，1H)，7.71(d，1H)。
[31]1H  NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.72(d，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.79(d，1H)，8.53(s，1H)，10.28(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
[32]1H  NMR：(DMSOd6)2.67(d，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，4H)，4.3-4.37(m，4H)，6.23(m，1H)，6.58(q，1H)，7.26(d，2H)，7.31(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.79(d，1H)，8.58(s，1H)，10.28(s，1H)；マススペクトル：M+H+534。
[33]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(t，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.20(br  s，1H)，3.72(d，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.55(d，1H)，7.25(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(d，1H)，8.54(s，1H)，10.26(s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０３０１】
出発物質として使用した2-アミノ-4-エチルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
2-アミノ-4-クロロピリジン(0.4g)及びエチルアミンの水溶液(70％，0.8ml)の混合物を電子レンジ中、160℃に１時間加熱した。得られた混合物を冷却し、水(2ml)で希釈し、実施例６に記載のように逆相分取HPLCにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.273g)；1H  NMR：(CDCl3)1.24(t，3H)，3.15(m，2H)，3.91(br  s，1H)，4.22(br  s，2H)，5.63(m，1H)，5.93(m，1H)，7.7(m，1H)；マススペクトル：M+H+138。
[34]1H  NMR：(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，6.54(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
[35]1H  NMR：(DMSOd6)1.14(t，3H)，3.01-3.09(m，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.55(t，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，1H)，8.53(s，1H)，10.26(s，1H)；マススペクトル：M+H+548。
[36]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，6.33(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０３０２】
出発物質として使用した2-アミノ-4-イソプロピルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する上記注[18]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジンを、電子レンジ中、175℃に６時間、混合物を加熱することによってイソプロピルアミンと反応させた。得られた混合物を冷却し、溶離液として塩化メチレンと２Mメタノール性アンモニアの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が収率24％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.2(d，6H)，3.61(m，1H)，4.23(br  s，1H)，5.61(m，1H)，5.9(m，1H)，7.68(m，1H)；マススペクトル：M+H+152。
[37]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.35(s，3H)，3.48-3.59(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.35(m，2H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.33(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.77(d，1H)，8.54(s，1H)，10.25(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+518.
[38]1H  NMR：(DMSOd6)1.13(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.49-3.58(m，1H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.3-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，6.44(d，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(d，1H)，8.53(s，1H)，10.25(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+562。
[39]1H  NMR：(DMSOd6)0.36-0.43(m，2H)，0.67-0.74(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，3.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br  s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，8.54(s，1H)，10.59(s，1H)；マススペクトル：M+H+472。
【０３０３】
出発物質として使用した2-アミノ-4-シクロプロピルアミノピリジンは、以下のようにして製造した。
4-クロロピリジン-2-カルボン酸(1g)、シクロプロピルアミン(0.66ml)、ジイソプロピルエチルアミン(2.2ml)及び水(1ml)の混合物を電子レンジ中、170℃に５分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、分取HPLC  C18逆相カラム(Waters  ‘Oasis  MCX  ６’カラム；５ミクロンシリカ，直径19mm，長さ100mm)に移した。このカラムを、水とメタノールの100：０〜17：３の勾配液で溶離した。このようにして4-シクロプロピルアミノピリジン-2-カルボン酸が得られた(0.51g)；1H  NMR：(DMSOd6)0.51(m，2H)，0.83(m，2H)，2.6(m，1H)，6.81(m，1H)，7.31(m，1H)，8.09(m，1H)，8.3(m，1H)。
【０３０４】
ジフェニルホスホリルアジド(1.45ml)及びトリエチルアミン(0.39ml)を、順に4-シクロプロピルアミノピリジン-2-カルボン酸(0.5g)、tert-ブタノール(5ml)及び1,4-ジオキサン(20ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を環流下、５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの50：50：０〜９：９：２の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-シクロプロピルアミノピリジンが得られた(0.56g)；1H  NMR：(CDCl3)0.54(m，2H)，0.82(m，2H)，1.51(s，9H)，2.51(m，1H)，4.65(br  s，1H)，6.37(m，1H)，7.3(m，1H)，7.84(m，1H)；マススペクトル：M+H+250。
【０３０５】
このようにして得られた物質を塩化メチレンに溶解し、1,4-ジオキサン中、４N塩酸水溶液で周囲温度で１時間処理した。混合物を蒸発させ、残渣をメタノール性アンモニア溶液と塩化メチレンの１：19混合物ですりつぶした。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19：１〜塩化メチレンと３Mメタノール性アンモニア溶液19：１の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして2-アミノ-4-シクロプロピルアミノピリジンが収率32％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)0.54(m，2H)，0.76(m，2H)，2.43(m，1H)，4.52(br  s，1H)，4.57(br  s，1H)，5.89(m，1H)，6.04(m，1H)，7.65(m，1H)；マススペクトル：M+H+150。
[40]1H  NMR：(DMSOd6)0.37-0.42(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.35(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.5(br  s，1H)，7.56(s，1H)，7.81(d，1H)，7.54(s，1H)，10.29(s，1H)；マススペクトル：M+H+516。
[41]1H  NMR：(DMSOd6)0.37-0.43(m，2H)，0.67-0.73(m，2H)，2.32-2.39(m，1H)，2.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.72(s，2H)，3.74-3.8(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.36(m，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.51(br  s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(d，1H)，8.53(s，1H)，10.29(s，1H)；マススペクトル：M+H+560。
[42]1H  NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.20-3.28(m，4H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.54(s，1H)，10.33(s，1H)；マススペクトル：M+H+486。
【０３０６】
出発物質として使用した2-アミノ-4-ピロリジン-1-イルピリジンは以下のようにして製造した。
2-アミノ-4-クロロピリジン(1g)及びピロリジン(2.59ml)の混合物を電子レンジ中、205℃に30分間加熱した。反応混合物を溶離液として塩化メチレンと３Mメタノール性アンモニア溶液10：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(1.05g)；1H  NMR：(CDCl3)2.0(m，4H)，3.28(m，4H)，4.49(br  s，2H)，5.56(m，1H)，5.95(m，1H)，7.69(d，1H)；マススペクトル：M+H+164。
[43]1H  NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.28(m，4H)，3.35(s，3H)，3.74(s，2H)，3.75-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，4.3-4.36(m，2H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)；マススペクトル：M+H+530。
[44]1H  NMR：(DMSOd6)1.9-2.0(m，4H)，3.19-3.27(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73(s，2H)，3.74-3.74(m，4H)，4.29-4.38(m，4H)，6.24(m，1H)，7.26(d，2H)，7.32(br  s，1H)，7.41(s，1H)，7.42(d，2H)，7.6(s，1H)，7.86(d，1H)，8.53(s，1H)，10.33(s，1H)；マススペクトル：M+H+574。
[45]1H  NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.68-3.73(m，4H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br  s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；マススペクトル：M+H+502。
【０３０７】
出発物質として使用した2-アミノ-4-モルホリノピリジンは、直前の注[42]に記載のものと類似の手順を使用して、2-アミノ-4-クロロピリジンとモルホリンとを反応させて製造した。必要な出発物質は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(CDCl3)3.26(m，4H)，3.81(m，4H)，4.71(br  s，2H)，5.87(m，1H)，6.19(m，1H)，7.76(d，1H)；マススペクトル：M+H+180。
[46]1H  NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.35(s，3H)，3.68-3.73(m，4H)，3.73-3.79(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.31-4.36(s，2H)，6.63(m，1H)，7.26(d，2H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(br  s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；マススペクトル：M+H+546。
[47]1H  NMR：(DMSOd6)3.2-3.26(m，4H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.69-3.73(m，4H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，6.63(s，1H)，7.26(d，2H)，7.42(s，1H)，7.44(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(br  s，1H)，7.97(d，1H)，8.53(s，1H)，10.49(s，1H)；マススペクトル：M+H+590。
[48]1H  NMR：(DMSOd6)3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.11(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.78(m，1H)，8.08(d，1H)，8.33(m，1H)，8.53(s，1H)，10.76(s，1H)；マススペクトル：M+H+417。
【０３０８】
実施例１１
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なピリジルアミンと反応させると、表VIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、各反応生成物は、Waters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径30mm、長さ350mm）と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルとの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCにより精製した。他に記載しない限り、それぞれのピリジルアミンは市販品であった。
【０３０９】
【化１５】
2008515959.tif 000033
【０３１０】
【表１６】
2008515959.tif 000034
【０３１１】
注：生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、2-(7-アザベンゾトリアゾール-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)の代わりに使用し、反応混合物を周囲温度で18時間攪拌した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，2H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，7.85(d，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+478。
【０３１２】
出発物質として使用した2-[3-フルオロ-4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸は、以下のようにして製造した。
4-クロロ6,7-ジメトキシキナゾリン(0.85g)、2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸(0.966g)、炭酸カリウム(2.08g)及びDMA(60ml)の混合物を攪拌し、70℃に16時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、沈殿を濾過により集めた。このようにして得られた固体を水(200ml)中で攪拌し、混合物を2N塩酸を添加してｐH5に酸性化した。水性相を約50mlに濃縮し、pHは、2N塩酸水溶液を添加してｐH5に再び調節した。沈殿を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして必要な出発物質が得られた(1.05g)；1H  NMR：(DMSOd6)3.6(s，2H)，3.94(s，3H)，3.95(s，3H)，7.15(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+359。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，7.2(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.55(s，1H)，10.5(s，1H)；マススペクトル：M+H+508。
【０３１３】
出発物質として使用した2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例８の注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリンを2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させると、2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸が収率52％で得られた；マススペクトル：M+H+473。
【０３１４】
このようにして得られた物質(2g)、氷酢酸(8ml)、水(5ml)及びTHF(2ml)の混合物を攪拌し、45℃に２時間加熱した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、混合物を、2N水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pH3.5に塩基性化した。得られたガム状物質を単離し、真空下40℃で乾燥した。このようにして2-{3-フルオロ-4-[7-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸が得られ、これをさらに精製することなく使用した；マススペクトル：M+H+387。
[4]反応の完了時、重炭酸ナトリウム飽和溶液と酢酸エチルを順に反応混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で1.5時間攪拌した。沈殿を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.9(s，6H)，3.75(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(d，1H)，8.6(s，1H)；マススペクトル：M+H+478。
[5]1H  NMR：(DMSOd6)1.15(t，3H)，3.05(m，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，6.25(d，1H)，6.55(m，1H)，7.25(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+478。
【０３１５】
実施例１２
N-(3-シクロプロピルアミノメチル-5-メトキシフェニル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
N-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(0.2g)、トリフルオロ酢酸(6ml)及び塩化メチレン(3ml)の混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(5ml)に溶解し、ジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿を濾過し、真空乾燥した。このようにして得られた物質を、塩化メチレンとメタノールの４：１混合物に溶解した。塩基性ポリスチレン樹脂(メチルポリスチレンカーボネート樹脂；0.72g)を添加し、混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして表記化合物が得られた(0.131g)；1H  NMR：(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.6(br  s，1H)，3.65(s，2H)，3.67(s，2H)，3.71(s，3H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.61(s，1H)，7.08(s，1H)，7.23(m，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.16(s，1H)；マススペクトル：M+H+515。
【０３１６】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３１７】
ジボラン(THF中、1M溶液，20ml)を、THF(20ml)中の3-メトキシ-5-ニトロ安息香酸(J．Med．Chem.，2004，2897-2905；0.79g)の攪拌溶液に滴下添加し、得られた混合物を周囲温度で６時間攪拌した。水を注意深く添加して、過剰の還元剤を全て破壊した。2N塩酸水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの19：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして3-メトキシ-5-ニトロベンジルアルコールが収率91％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.87(s，3H)，4.58(d，2H)，5.53(t，1H)，7.34(s，1H)，7.58(s，1H)，7.79(s，1H)。
【０３１８】
ジエチルエーテル(5ml)中の三臭化リン(0.94ml)を、５℃に冷却しておいた塩化メチレン(30ml)中の3-メトキシ-5-ニトロベンジルアルコール(1.83g)の溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で５時間攪拌した。混合物を冷水に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムを添加して中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして固体の3-メトキシ-5-ニトロベンジルブロミドが得られた(1.48g)；1H  NMR：(DMSOd6)3.89(s，3H)，4.8(s，2H)，7.51(s，1H)，7.67(m，1H)，7.94(s，1H)。
【０３１９】
シクロプロピルアミン(1.67ml)をゆっくりと、塩化メチレン(4ml)中の3-メトキシ-5-ニトロベンジルブロミド(1.48g)の攪拌溶液に滴下添加し、混合物を周囲温度で６時間攪拌した。混合物を２N炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにしてN-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-5-ニトロベンジル)アミン(1.35g；約10％のジアルキル化アミンを含む)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.26(m，2H)，0.37(m，2H)，2.04(s，1H)，2.96(br  s，1H)，3.82(s，2H)，3.88(s，3H)，7.39(s，1H)，7.59(s，1H)，7.82(s，1H)；マススペクトル：M+H+：223。
【０３２０】
N-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-5-ニトロベンジル)アミン(1g)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.25g)及び塩化メチレン(20ml)の混合物を周囲温度で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル-N-(3-メトキシ-5-ニトロベンジル)アミンが収率82％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.67(m，2H)，1.41(s，9H)，2.48(m，1H)，3.87(s，3H)，4.45(s，2H)，7.21(s，1H)，7.63(m，2H)。
【０３２１】
このようにして得られた物質、酸化プラチナ(0.2g)及び酢酸エチル(25ml)の混合物を、水素1.8気圧下で30分間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。このようにして3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシアニリンが収率94％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.63(m，2H)，1.41(s，9H)，2.39(m，1H)，3.62(s，3H)，4.16(s，2H)，5.07(s，2H)，5.91(m，1H)，6.01(m，2H)；マススペクトル：M+H+293。
【０３２２】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの49：１〜19：１の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メトキシフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド(0.235g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.59(m，2H)，0.65(m，2H)，1.41(br  s，9H)，1.43(m，1H)，3.68(s，2H)，3.71(s，3H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.29(m，2H)，6.45(s，1H)，7.05(s，1H)，7.25(m，3H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+615。
【０３２３】
実施例１３
N-(6-インドリニル)-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド
N-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド(0.4g)、1,4-ジオキサン(6ml)中の塩化水素４M溶液及び塩化メチレン(6ml)の混合物を周囲温度で７時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。7Mメタノール性アンモニア溶液を添加し、得られた混合物を10分間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をWaters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム(５ミクロンシリカ、直径30mm、長さ250mm)を使用する分取HPLCと、溶離液として水(0.2％炭酸アンモニウムを含む)とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.125g)；1H  NMR：2.85(t，2H)，3.35(s，3H)，3.4(t，2H)，3.65(s，2H)，3.75(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(m，2H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.9(s，1H)；マススペクトル：M+H+501。
【０３２４】
出発物質として使用したN-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３２５】
ジ-tert-ブチルジカーボネート(7.2g)は、6-ニトロインドリン(4.92g)及び塩化メチレン(50ml)の混合物に添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。4-ジメチルアミノピリジン(0.37g)を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの極性が低下する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてtert-ブチル6-ニトロインドリン-1-カルボキシレートが固体状で得られた(5.45g)；1H  NMR：(CDCl3)1.6(s，9H)，3.2(t，2H)，4.1(t，2H)，7.2(d，1H)，7.85(d，1H)，8.3(br  s，0.5H)，8.7(br  s，0.5H)。
【０３２６】
このようにして得られた物質の一部(2.64g)、炭素上10％パラジウム触媒(0.5g)及び酢酸エチル(200ml)の混合物を、水素2.7気圧下、５時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにしてtert-ブチル6-アミノインドリン-1-カルボキシレート(1.5g)が得られた。1H  NMR：(CDCl3)2.95(m，2H)，3.9(m，2H)，6.3(d，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)。
【０３２７】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸(0.3g)をtert-ブチル6-アミノインドリン-1-カルボキシレート(0.183g)と反応させた。反応完了時、水を添加し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥した。このようにしてN-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミド(0.4g)が得られた；マススペクトル：M+H+601。
【０３２８】
実施例１４
実施例１２に記載のものと類似の手順を使用して、好適なN-tert-ブトキシカルボニル-保護化アミンをトリフルオロ酢酸と反応させると、表VIIに記載の化合物が得られた。
【０３２９】
【化１６】
2008515959.tif 000035
【０３３０】
【表１７】
2008515959.tif 000036
【０３３１】
【表１８】
2008515959.tif 000037
【０３３２】
注：生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた。
[1]1H  NMR：(DMSOd6)0.22-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.32(s，1H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+499。
【０３３３】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３３４】
出発物質の製造に関する実施例１２の部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-シクロプロピル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミンをN-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル-N-(3-メチル-5-ニトロベンジル)アミンに収率１００％で転換した；1H  NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.67(m，2H)，1.34(s，9H)，2.44(s，3H)，2.48(m，1H)，4.45(s，2H)，7.48(s，1H)，7.84(s，1H)，7.97(s，1H)；そして、順に3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンに転換した；1H  NMR：(DMSOd6)0.56(m，2H)，0.63(m，2H)，1.4(s，9H)，2.12(s，3H)，2.37(m，1H)，4.16(s，2H)，4.95(s，2H)，6.16(s，1H)，6.21(s，1H)，6.24(s，1H)；マススペクトル：M+H+277。
【０３３５】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮し、残渣を溶離液として塩化メチレンとメタノール４９：１〜１９：１の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドが収率100％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br  s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.67(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.28(s，2H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，7.95(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+599。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)0.21-0.27(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.07(m，1H)，2.25(s，3H)，3.34(s，3H)，3.64(s，2H)，3.66(s，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3-4.35(m，2H)，6.83(s，1H)，7.26(d，2H)，7.33(s，1H)，7.36(s，1H)，7.4(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+543。
【０３３６】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３３７】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノール４９：１〜１９：１の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドが収率100％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br  s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.33(s，3H)，3.68(s，2H)，3.76(t，2H)，3.98(s，3H)，4.28(s，2H)，4.33(t，2H)，6.71(s，1H)，7.26(d，2H)，7.3(s，1H)，7.36(s，1H)，7.42(m，3H)，7.56(s，1H)，7.95(s，1H)，8.52(s，1H)；マススペクトル：M+H+643。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)0.21-0.26(m，2H)，0.31-0.37(m，2H)，2.01-2.08(m，1H)，2.25(s，3H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.64(s，4H)，3.66(s，4H)，4.29-4.37(m，4H)，6.82(s，1H)，7.25(d，2H)，7.33(s，1H)，7.35(s，1H)，7.41(s，1H)，7.43(d，2H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)，10.09(s，1H)；マススペクトル：M+H+587。
【０３３８】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３３９】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮し、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノール４９：１〜１９：１の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにしてN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドが収率100％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.6(m，2H)，0.65(m，2H)，1.4(br  s，9H)，2.26(s，3H)，2.42(m，1H)，3.33(m，6H)，3.67(s，2H)，3.76(m，4H)，4.28(s，2H)，4.33(m，4H)，6.71(s，1H)，7.25(d，2H)，7.3(s，1H)，7.35(s，1H)，7.42(m，3H)，7.59(s，1H)，8.52(s，1H)；マススペクトル：M-H-685。
[4]N-tert-ブトキシカルボニル-保護基は、実施例１３に記載の手順に従って、1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)0.45(m，4H)，2.25(m，1H)，2.27(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，6.9(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，5H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，10.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+517。
【０３４０】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-[3-フルオロ-4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３４１】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-[3-フルオロ-4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮すると、必要な出発物質が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
[5]N-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドを出発物質として使用し、O-テトラヒドロピラニルと及びN-tert-ブトキシカルボニル保護基を両方とも、実施例１３に記載の手順を使用して1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は、以下のキャラクタリゼーションデータを有していた；1H  NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.05(m，1H)，2.25(s，3H)，3.65(s，2H)，3.7(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，4.95(m，1H)，6.85(s，1H)，7.27(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，10.1(s，1H)；マススペクトル：M+H+547。
【０３４２】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルフェニル]-2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは以下のようにして製造した。
【０３４３】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸は、3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-メチルアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮すると必要な出発物質が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
[6]1H  NMR：(DMSOd6)0.23-0.29(m，2H)，0.33-0.39(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，3.7(s，2H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(d，1H)，7.26(d，2H)，7.27(s，1H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，10.39(s，1H)；マススペクトル：M+H+503。
【０３４４】
出発物質として使用したN-[3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-フルオロフェニル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３４５】
リチウムボロヒドリド(THF中2M，7.3ml)の溶液を、メチル-3-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(JCS  Chem．Comm.，1993，921-922頁；2.9g)とジエチルエーテル(60ml)の混合物にゆっくりと添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水と2N塩酸水溶液を順に添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンを使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。このようにして油状物が得られ、これを静置すると結晶化して、3-フルオロ-5-ニトロベンジルアルコール(2.05g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)4.64(s，2H)，5.65(s，1H)，7.64(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)。
【０３４６】
四臭化炭素(5g)を、3-フルオロ-5-ニトロベンジルアルコール(1.72g)、トリフェニルホスフィン(3.43g)及び塩化メチレン(25ml)の混合物に滴下添加し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)と塩化メチレンの１：１混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして、3-フルオロ-5-ニトロベンジルブロミド(2.2g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)4.84(s，2H)，7.87(m，1H)，8.07(m，1H)，8.24(s，1H)。
【０３４７】
出発物質の製造に関する上記実施例１２の第三段落に記載のものと類似の手順を使用して、3-フルオロ-5-ニトロベンジルブロミドをシクロプロピルアミンと反応させると、N-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-ニトロベンジル)アミンが収率89％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.25(m，2H)，0.35(m，2H)，2.03(m，1H)，3.02(br  s，1H)，3.85(s，2H)，7.69(m，1H)，7.95(m，1H)，8.08(s，1H)；マススペクトル：M+H+：211。
【０３４８】
出発物質の製造に関する(この実施例の)注[1]の関連する部分に記載のものと類似の手順を使用して、N-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-ニトロベンジル)アミンをN-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピル-N-(3-フルオロ-5-ニトロベンジル)アミンに収率95％で転換した；1H  NMR：(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.68(m，2H)，1.4(s，9H)，2.54(m，1H)，4.5(s，2H)，7.54(m，1H)，7.91(s，1H)，8.02(m，1H)；これを順に3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-フルオロアニリンに収率99％で転換した；1H  NMR：(DMSOd6)0.57(m，2H)，0.64(m，2H)，1.4(s，9H)，2.42(m，1H)，4.19(s，2H)，5.41(s，2H)，6.05(m，1H)，6.19(m，1H)，6.22(s，1H)。
【０３４９】
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を3-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノメチル)-5-フルオロアニリンと反応させた。反応完了時、反応混合物を濃縮し、残渣を溶離液として塩化メチレンとメタノールの４９：１〜１９：１勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が収率66％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)0.61(m，2H)，0.67(m，2H)，1.4(br  s，9H)，2.5(m，1H)，3.71(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.33(s，2H)，6.9(m，1H)，7.22(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.51(m，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+603。
[7]実施例１３に記載の手順を使用して、N-tert-ブトキシカルボニル-保護基を1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.8(t，2H)，3.3(t，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，5.5(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，6.95(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.5(s，1H)，9.9(s，1H)；マススペクトル：M+H+459。
【０３５０】
出発物質として使用したN-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３５１】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.3g)をtert-ブチル6-アミノインドリン-1-カルボキシレート(0.206g)と反応させた。反応完了時、水を添加し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥した。このようにして必要な出発物質(0.38g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した；マススペクトル：M+H+557。
[8]実施例１３に記載の手順に従って、1,4-ジオキサン中の塩化水素を使用して、N-tert-ブトキシカルボニル-保護基を開裂した。このようにして得られた生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.8(t，1H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.3(m，4H)，5.55(s，1H)，6.7(d，1H)，6.9(m，2H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)，9.85(s，1H)；マススペクトル：M+H+545。
【０３５２】
出発物質として使用したN-[1-(N-tert-ブトキシカルボニル)インドリン-6-イル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３５３】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸(0.3g)をtert-ブチル6-アミノインドリン-1-カルボキシレート(0.164g)と反応させた。反応完了時、水を添加し、混合物を周囲温度で30分間攪拌した。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で一晩乾燥した。このようにして必要な出発物質(0.4g)が得られ、これをさらに精製することなく使用した；マススペクトル：M+H+645。
[9]1H  NMR：(DMSOd6)0.94(t，3H)，1.51-1.62(m，2H)，2.97-3.04(m，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.3(d，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.67(d，1H)，7.68(d，1H)，8.55(s，1H)，10.91(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０３５４】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-プロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３５５】
n-プロピルアミン(0.25ml)を、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(0.41g)、炭酸セシウム(1.45g)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.338g)、酢酸パラジウム(II)(0.045g)及びトルエン(10ml)の攪拌混合物に添加し、得られた混合物を９０℃に３．５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして5-プロピルアミノ-2-ニトロピリジン(0.306g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.05(t，3H)，1.71(m，2H)，3.21(m，2H)，4.6(br  s，1H)，6.91(m，1H)，7.87(m，1H)，8.15(m，1H)；マススペクトル：M+H+182。
【０３５６】
このようにして得られた物質(0.3g)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.405g)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(0.021g)及びTHF(10ml)の混合物を攪拌し、７５℃に２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)と酢酸エチルの９：１〜３：２の勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-プロピルアミノ)-2-ニトロピリジン(0.49g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)0.93(t，3H)，1.49(s，9H)，1.64(m，2H)，3.73(t，2H)，7.93(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)；マススペクトル：M+H+282。
【０３５７】
このようにして得られた物質、酸化プラチナ(0.027g)、エタノール(10ml)及び酢酸エチル(10ml)の混合物を水素４気圧下で３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-プロピルアミノ)ピリジン(0.379g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)0.88(t，3H)，1.4(br  s，9H)，1.55(m，2H)，3.48(m，2H)，4.43(s，2H)，6.47(d，1H)，7.26(m，1H)，7.89(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+252。
【０３５８】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-プロピルアミノ)ピリジンと反応させると、N-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-プロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドが得られた；マススペクトル：M+H+574。
[10]1H  NMR：(DMSOd6)2.71(s，3H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.18(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.66(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.73(s，1H)；マススペクトル：M+H+446.
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３５９】
出発物質の製造に関する直前の注[9]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、5-ブロモ-2-ニトロピリジンをメチルアミンと反応させると、5-メチルアミノ-2-ニトロピリジンが収率80％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.51(s，3H)，7.02(m，1H)，7.43(br  s，1H)，7.86(m，1H)，8.13(d，1H)；マススペクトル：M-H-152；これを順に5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)-2-ニトロピリジンに収率51％で転換した；1H  NMR：(CDCl3)1.52(s，9H)，3.4(s，3H)，7.98(m，1H)，8.24(m，1H)，8.6(m，1H)；これを順に2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジンに収率100％で転換した；1H  NMR：(CDCl3)1.42(br  s，9H)，3.19(s，3H)，4.39(br  s，2H)，6.46(d，1H)，7.3(m，1H)，7.94(m，1H)；マススペクトル：M+H+224；これを順にN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドに転換した；マススペクトル：M+H+546。
[11]1H  NMR：(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.35(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.24-7.3(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.89(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
【０３６０】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３６１】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+590。
[12]1H  NMR：(DMSOd6)2.72(s，3H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，6H)，4.3-4.37(m，4H)，7.25-7.3(m，3H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.66(d，1H)，7.7(d，1H)，8.55(s，1H)，10.9(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+534。
【０３６２】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３６３】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-メチルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+634。
[13]1H  NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.74(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.23(m，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71(d，1H)，7.74(d，1H)，8.55(s，1H)，10.75(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+460。
【０３６４】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３６５】
出発物質の製造に関する直前の注[9]の部分の記載と類似の手順を使用して、5-ブロモ-2-ニトロピリジンをエチルアミンと反応させると、5-エチルアミノ-2-ニトロピリジンが収率97％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.96(t，3H)，3.21(m，2H)，7.05(m，1H)，7.4(br  s，1H)，7.87(m，1H)，8.12(m，1H)；マススペクトル：M+H+168；これを順に5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)-2-ニトロピリジンに収率81％で転換した；1H  NMR：(CDCl3)1.27(t，3H)，1.5(s，9H)，3.82(m，2H)，7.94(m，1H)，8.24(m，1H)，8.54(m，1H)；マススペクトル：M+H+268；これを順に2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジンに収率59％で添加した；1H  NMR：(CDCl3)1.12(t，3H)，1.4(br  s，9H)，3.58(q，2H)，6.48(d，1H)，7.24(m，1H)，7.89(m，1H)；マススペクトル：M+H+238；これを順にN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドに転換した；マススペクトル：M+H+560。
[14]1H  NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.08(q，2H)，3.35(s，3H)，3.74-3.78(m，4H)，3.99(s，3H)，4.31-4.36(m，2H)，7.28(d，2H)，7.3(d，1H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.57(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.55(s，1H)，10.87(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
【０３６６】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３６７】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+604。
[15]1H  NMR：(DMSOd6)1.17(t，3H)，3.07(q，2H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(s，4H)，3.75(s，2H)，4.3-4.37(m，4H)，7.24(d，1H)，7.27(d，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.7(d，1H)，7.74(d，1H)，8.54(s，1H)，10.76(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+548。
【０３６８】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３６９】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+648。
[16]1H  NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.52-3.62(m，1H)，3.77(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.33-7.4(m，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.71-7.85(m，2H)，8.55(s，1H)，10.91(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+474。
【０３７０】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３７１】
出発物質の製造に関する直前の注[9]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、5-ブロモ-2-ニトロピリジンをイソプロピルアミンと反応させると、5-イソプロピルアミノ-2-ニトロピリジンが収率93％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.3(d，6H)，3.74(m，1H)，4.46(br  s，1H)，6.9(m，1H)，7.84(m，1H)，8.15(d，1H)；マススペクトル：M+H+182；これを順に5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)-2-ニトロピリジンに収率84％で転換した；1H  NMR：(CDCl3)1.19(d，6H)，1.4(s，9H)，4.55(m，1H)，7.76(m，1H)，8.26(m，1H)，8.38(m，1H)；マススペクトル：M+H+282；これを順に2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジンに収率84％で転換した；1H  NMR：(CDCl3)1.05(d，6H)，1.36(br  s，9H)，4.46(br  s，2H)，6.48(d，1H)，7.14(m，1H)，7.78(m，1H)；マススペクトル：M+H+252；これを順にN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドに転換した；マススペクトル：M+H+560。
[17]1H  NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.35(s，3H)，3.54-3.59(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.99(s，3H)，3.75(s，2H)，4.31-4.36(m，2H)，7.27(m，3H)，7.41(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.76(br  s，2H)，8.54(s，1H)，10.77(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+518。
【０３７２】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３７３】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+618。
[18]1H  NMR：(DMSOd6)1.15(d，6H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.74-3.79(m，4H)，3.75(s，2H)，3.54-3.59(m，1H)，4.3-4.38(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.6(s，1H)，7.76(m，2H)，8.54(s，1H)，10.79(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+562。
【０３７４】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３７５】
実施例６に記載のものと類似の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-イソプロピルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+662。
[19]1H  NMR：(DMSOd6)0.35-0.41(m，2H)，0.68-0.74(m，2H)，2.33-2.39(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.29(br  s，1H)，7.39(s，1H)，7.45(d，2H)，7.56(s，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.55(s，1H)，10.79(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+472.
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３７６】
出発物質の製造に関する直前の注[9]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(0.41g)をシクロプロピルアミン(0.21ml)と反応させると5-シクロプロピルアミノ-2-ニトロピリジン(0.322g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)0.62(m，2H)，0.91(m，2H)，2.57(m，1H)，4.96(br  s，1H)，7.19(m，1H)，7.99(d，1H)，8.16(m，1H)；これを順に5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)-2-ニトロピリジン(0.48g)に転換した；1H  NMR：(CDCl3)0.59(m，2H)，1.05(m，2H)，1.53(s，9H)，3.02(m，1H)，8.05(m，1H)，8.22(d，1H)，8.64(m，1H)；これを順に2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン(0.349g)に転換した；1H  NMR：(CDCl3)0.5(m，2H)，0.79(m，2H)，1.44(s，9H)，2.95(m，1H)，4.39(br  s，2H)，6.46(d，1H)，7.24(m，1H)，7.87(m，1H)；マススペクトル：M+H+250；これを順にN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミドに転換した；マススペクトル：M+H+572。
[20]1H  NMR：(DMSOd6+CF3CO2D)0.4-0.46(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)，2.37-2.43(m，1H)，3.34(s，3H)，3.75-3.83(m，2H)，3.9(s，2H)，4.04(s，3H)，4.36-4.43(m，2H)，7.35(d，2H)，7.44(d，1H)，7.51(d，2H)，7.53(s，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.8(m，1H)，9.05(s，1H)；マススペクトル：M+H+516。
【０３７７】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３７８】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-{4-[6-メトキシ-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+616。
[21]1H  NMR：(DMSOd6)0.34-0.44(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，2.33-2.4(m，1H)，3.36(s，3H)，3.37(s，3H)，3.73-3.8(m，4H)，3.75(s，2H)，4.29-4.39(m，4H)，7.27(d，2H)，7.29(d，1H)，7.42(s，1H)，7.45(d，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，8.55(s，1H)，10.8(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+560。
【０３７９】
出発物質として使用したN-[5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]-2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}アセトアミドは、以下のようにして製造した。
【０３８０】
実施例６に記載のものと同様の手順を使用して、2-{4-[6,7-ジ-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸を2-アミノ-5-(N-tert-ブトキシカルボニル-N-シクロプロピルアミノ)ピリジンと反応させると、必要な出発物質が得られた；マススペクトル：M+H+660。
【０３８１】
実施例１５
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミド
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(0.111g)、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリン(0.075g)、炭酸カリウム(0.2g)及びDMA(2ml)の混合物を攪拌し、電子レンジで２０分間１４０℃に加熱した。反応混合物を、Waters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム(５ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.137g)；1H  NMR：(CDCl3)2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.86(s，1H)，6.88(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.41(d，1H)，7.55(s，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(br  s，1H)，8.64(s，1H)；マススペクトル：M+H+490。
【０３８２】
出発物質として使用したN-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドは、以下のようにして製造した。
実施例１の記載と類似の手順を使用して、2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸を2-アミノ-5-ジメチルアミノピリジンと反応させると、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドが収率54％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.91(s，6H)，3.64(s，2H)，3.85(s，3H)，5.05(s，2H)，6.57(m，2H)，7.07(m，1H)，7.18(m，1H)，7.26-7.45(m，4H)，7.71(m，1H)，8.06(m，2H)；マススペクトル：M+H+292。
【０３８３】
このようにして得られた物質(0.467g)、炭素上10％パラジウム触媒(0.1g)、エタノール(2ml)及び酢酸エチル(30ml)の混合物を水素３気圧下で８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミド(0.34g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.92(s，6H)，3.62(s，2H)，3.74(s，3H)，6.21(m，1H)，6.26(s，1H)，6.94(m，1H)，7.14(m，1H)，7.64(m，1H)，8.17(m，2H)，9.05(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+302。
【０３８４】
実施例１６
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-[4-(7-エトキシ-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]アセトアミド
実施例１５に記載のものと類似の手順を使用して、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドを4-クロロ-7-エトキシ-6-メトキシキナゾリンと反応させた。このようにして表記化合物が収率67％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.59(t，3H)，2.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.91(s，3H)，4.07(s，3H)，4.29(d，1H)，4.32(d，1H)，6.85(s，1H)，6.87(m，1H)，7.11(m，1H)，7.32(s，1H)，7.4(d，1H)，7.54(s，1H)，7.72(d，1H)，8.09(d，1H)，8.20(br  s，1H)，8.63(s，1H)；マススペクトル：M+H+504。
【０３８５】
実施例１７
N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-{4-[7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリン-4-イルオキシ]-2-メトキシフェニル}アセトアミド
実施例１５に記載のものと類似の手順を使用して、N-(5-ジメチルアミノピリジン-2-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)アセトアミドを4-クロロ-7-(2-メトキシエトキシ)-6-メトキシキナゾリンと反応させた。このようにして表記化合物が収率74％で得られた；1H  NMR：(CDCl3)2.93(s，6H)，3.5(s，3H)，3.75(s，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.91(s，3H)，4.05(s，3H)，4.32-4.38(m，2H)，6.86(s，1H)，6.87(m，1H)，7.10(m，1H)，7.33(s，1H)，7.4(d，1H)，7.53(d，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)，8.18(br  s，1H)，8.63(s，1H)；マススペクトル：M+H+534。
【０３８６】
実施例１８
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、好適な2-フェニル酢酸を好適なヘテロアリールアミンと反応させると、表VIIIに記載の化合物が得られた。他に記載しない限り、反応生成物はそれぞれ、Waters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム(５ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。
【０３８７】
以下の化合物[2]〜[4]、[19]〜[20]に関しては、2-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを、2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)の代わりに使用し、反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。
【０３８８】
他に記載しない限り、ヘテロアリールアミンはそれぞれ市販品であった。
【０３８９】
【化１７】
2008515959.tif 000038
【０３９０】
【表１９】
2008515959.tif 000039
【０３９１】
【表２０】
2008515959.tif 000040
【０３９２】
注：生成物は以下のキャラクタリゼーションデータを与えた。
[1]1H  NMR：(DMSOd6)3.2(t，2H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，4.6(t，2H)，7.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.8(d，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+477。
【０３９３】
出発物質として使用した5-アミノ-2,3-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジンは、Chem．Pharm．Bull.，1984，32，4914頁に記載されている。
[2]1H  NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.75(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M-H-465。
[3]1H  NMR：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，2.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M-H-479。
[4]1H  NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M-H-465。
[5]1H  NMR：(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，3.8(s，2H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.2(d，1H)，7.4(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+469。
[6]1H  NMR：(CDCl3)1.8-1.88(m，4H)，2.58-2.63(m，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.85(s，2H)，4.08(s，3H)，4.09(s，3H)，7.28(d，2H)，7.34(s，1H)，7.42(d，2H)，7.56(s，1H)，8.62(s，1H)，8.78(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+477。
[7]1H  NMR：(DMSOd6)1.27(s，9H)，3.79(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.75(s，1H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.43(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+479。
[8]1H  NMR：(DMSOd6)3.84(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，7.27(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，2H)，7.53(s，1H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M-H-455及び457。
[9]1H  NMR：(CDCl3)3.85(s，2H)，3.89(s，3H)，4.07(s，3H)，4.08(s，3H)，6.7(s，1H)，7.28(d，2H)，7.33(s，1H)，7.43(d，2H)，7.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.49(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+453。
【０３９４】
2-アミノ-5-メトキシチアゾールは、以下のようにして製造した。
ナトリウムメトキシド(0.724g)を、メタノール(6ml)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール(0.6g)の溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を溶離液として塩化メチレンと酢酸メチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.132g)；1H  NMR：(CDCl3)3.82(s，3H)，4.53(br  s，2H)，6.41(s，1H)。
[10]1H  NMR：(DMSOd6)0.75(m，2H)，0.85(m，2H)，1.98(m，1H)，3.78(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，6.78(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.42(d，1H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+463。
【０３９５】
出発物質として使用した2-アミノ-4-シクロプロピルチアゾールは、以下のようにして製造した。
臭素(1.3ml)を、０℃に冷却しておいたメタノール(15ml)中のシクロプロピルメチルケトンの攪拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。水(30ml)を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、エタノール(15ml)に溶解し、この溶液をエタノール(25ml)中のチオウレア(3.84g)の攪拌懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を環流下、１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、沈殿を単離し、ジエチルエーテル下ですりつぶした。このようにして得られた固体を水(30ml)に溶解し、溶液を、重炭酸ナトリウム濃水溶液を添加して塩基性にした。この溶液を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして必要な出発物質が得られた(2g)；1H  NMR：(CDCl3)0.78(m，2H)，0.84(m，2H)，1.83(m，1H)，5.05(br  s，2H)，6.06(s，1H)；マススペクトル：M+H+141。
[11]反応体は2-アミノ-5-メチルチアゾールと2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質(2g)、氷酢酸(8ml)、水(5ml)及びTHF(2ml)の混合物を攪拌し、４５℃に２時間加熱した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、混合物を水酸化ナトリウム２N水溶液を添加してpH3.5に塩基性化した。得られたガム状物質を単離し、Waters‘β  Basic  Hypersil’逆相カラム(５ミクロンシリカ、30mm直径、長さ250mm)と、溶離液として水（0.2％炭酸アンモニウムを含む）とアセトニトリルの極性が低下する混合物を使用して分取HPLCで精製した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.35(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M-H-483。
[12]反応体は、2-アミノ-4-メチルチアゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質を、直前の注[11]に記載のものと類似の手順を使用して、氷酢酸で処理した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.8(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(m，2H)，5.0(m，1H)，5.8(s，1H)，6.8(s，1H)，7.25(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+485。
[13]1H  NMR：(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.73(s，3H)，3.76(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.85(m，1H)6.98(d，1H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H)，7.4(s，1H)，7.56(s，1H)，8.57(s，1H)；マススペクトル：M+H+467。
【０３９６】
出発物質として使用した2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]酢酸は、以下のようにして製造した。
2-(4-ベンジルオキシ-2-メトキシフェニル)酢酸(2.18g)、炭素上10％パラジウム触媒(0.3g)、エタノール(10ml)及び酢酸エチル(80ml)の混合物を水素３気圧下、２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)酢酸(1.52g)が得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.68(s，3H)，6.27(m，1H)，6.37(m，1H)，6.91(d，1H)，9.3(br  s，1H)。
【０３９７】
出発物質の製造に関する実施例８の注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを2-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)酢酸と反応させると、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)-2-メトキシフェニル]酢酸が収率87％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)3.55(s，2H)，3.75(s，3H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.83(d，1H)，6.97(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.55(s，1H)，8.57(s，1H)；マススペクトル：M+H+371。
[14]1H  NMR：(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.75(s，2H)，3.98(s，3H)，3.99(s，3H)，6.7(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+421。
[15]1H  NMR：(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.15(s，3H)，3.6(br  s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，7.2(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+435。
【０３９８】
出発物質として使用した2-アミノ-4,5-ジメチルオキサゾールは、以下のようにして製造した。
シアナミド(0.96ml)、3-ヒドロキシブタン-2-オン(1g)及び水(100ml)の混合物を、完全に溶解するまで５０℃にゆっくりと温めた。反応混合物の温度を４５℃に３０分間保持した。反応混合物を室温に冷却し、２N水酸化ナトリウム溶液を添加してｐH10に塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させると、2-アミノ-4,5-ジメチルオキサゾールが油状物(0.66g)として得られた。
[16]1H  NMR：(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.15(s，3H)，3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，3.55(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(m，2H)，7.25(m，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，5.5(s，1H)；マススペクトル：M+H+479。
[17]反応体は、2-アミノ-4,5-ジメチルオキサゾール及び2-{3-フルオロ-4-[6-メトキシ-7-(2-テトラヒドロピラン-2-イルオキシエトキシ)キナゾリン-4-イルオキシ]フェニル}酢酸であった。このようにして得られた物質を、直前の注[11]に記載のものと類似の手順を使用して氷酢酸で処理した。このようにして必要な出発物質が得られ、これは以下のキャラクタリゼーションデータを有していた：1H  NMR：(DMSOd6)1.95(s，3H)，2.2(s，3H)，3.75(br  s，2H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，5.0(t，1H)，7.25(d，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+483。
[18]1H  NMR：(DMSOd6)1.35(t，3H)，3.65(s，2H)，3.99(s，3H)，4.0(s，3H)，4.1(q，2H)，7.25(d，1H)，7.4(m，4H)，7.6(s，1H)，7.9(s，1H)，8.55(s，1H)，10.25(s，1H)；マススペクトル：M+H+452。
[19]1H  NMR：(DMSOd6)1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，3.6(s，2H)，3.8(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(m，2H)，4.45(m，1H)，5.0(m，1H)，7.25(d，2H)，7.4(m，3H)，7.55(s，1H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，8.5(s，1H)，10.2(s，1H)；マススペクトル：M+H+478。
[20]1H  NMR：(DMSOd6)3.75(s，2H)，3.8(s，3H)，3.83(m，2H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(d，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)；マススペクトル：M+H+500。
[21]1H  NMR：(DMSOd6)3.8(m，7H)，4.0(s，3H)，4.2(t，2H)，5.0(m，1H)，6.4(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(m，3H)，7.6(s，2H)，7.9(d，1H)，7.95(d，1H)，8.55(s，1H)，10.65(s，1H)；マススペクトル：M+H+518。
[22]1H  NMR：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.55(m，2H)，3.15(m，2H)，3.6(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，5.65(s，1H)，6.6(d，1H)，6.75(d，1H)，6.8(d，1H)，7.25(d，2H)，7.4(s，1H)，7.45(d，2H)，7.55(s，1H)，8.55(s，1H)，9.8(s，1H)；マススペクトル：M+H+471。
【０３９９】
出発物質として使用した7-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンは、以下のようにして製造した。
濃硫酸(12.03ml)及び濃硝酸(4.9ml)の混合物を、０℃に冷却しておいた1,2,3,4テトラヒドロキノリン(6.66g)及び濃硫酸(118ml)の攪拌混合物に１５分で滴下添加した。添加速度は、反応混合物の温度が５℃未満に保持されるようにした得られた混合物を５℃で１５分間攪拌した。混合物を氷(300ml)上に注ぎ、固体炭酸ナトリウムを添加して中和した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル(b.p.40〜60℃)及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして油状の7-ニトロ-1,2,3,4テトラヒドロキノリン(6.14g)が得られた；1H  NMR：(CDCl3)1.95(m，2H)，2.8(t，2H)，3.35(t，2H)，7.05(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H).
【０４００】
出発物質の製造に関する実施例１３の第二段落に記載のものと類似の手順を使用して、7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンを7-アミノ-N-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンに転換した。
[23]1H  NMR：(DMSOd6)1.75(m，2H)，2.6(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(s，3H)，3.36(s，3H)，3.6(s，2H)，3.75(m，4H)，4.35(m，4H)，4.95(s，2H)，5.7(s，1H)，6.6(m，1H)，6.75(m，2H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.65(s，1H)，8.1(s，1H)，8.65(s，1H)，9.95(s，1H)；マススペクトル：M+H+559。
【０４０１】
実施例１９
N-(3-イソプロピルイソキサゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸(0.3g)及び塩化オキサリル(3.73ml)の混合物を６０℃に30分間加熱した。過剰量の塩化オキサリルを蒸発させた。ピリジン(0.43ml)を、このようにして得られた2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセチルクロリド、5-アミノ-3-イソプロピルイソキサゾール(0.148g)及び塩化メチレン(30ml)の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして表記化合物が得られた(0.183g)；1H  NMR：(DMSOd6)1.89(d，6H)，2.92(m，1H)，3.75(s，2H)，3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，6.18(s，1H)，7.26(d，2H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.53(s，1H)，11.83(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+449。
【０４０２】
出発物質として使用した5-アミノ-3-イソプロピルイソキサゾールは、以下のようにして製造した。
4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2g)、ヒドロキシルアミン(水中50％溶液，7.21ml)及びエタノール(6ml)の混合物６０℃に１２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶離液として塩化メチレンとメタノールの極性が増加する混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が得られた(0.355g)；1H  NMR：(DMSOd6)1.12(d，6H)，2.75(m，1H)，4.81(s，1H)，6.45(br  s，2H)。
【０４０３】
実施例２０
N-(3-エチルイソキサゾール-5-イル)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセトアミド
実施例１９に記載のものと類似の手順を使用して、2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]アセチルクロリドを5-アミノ-3-エチルイソキサゾールと反応させた。このようにして表記化合物が収率55％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.16(t，3H)，2.56(q，2H)，3.76(s，2H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)6.16(s，1H)，7.27(d，1H)，7.39(s，1H)，7.41(d，2H)，7.55(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+435。
【０４０４】
出発物質として使用した5-アミノ-3-エチルイソキサゾールは、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関連する実施例１９の部分に記載のものと類似の手順を使用して、3-オキソペンタンニトリルをヒドロキシルアミンと反応させると、必要な出発物質が収率47％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.1(t，3H)，2.38(q，2H)，4.81(s，1H)，6.47(br  s，2H)。
【０４０５】
実施例２１
(2R)-2-アミノ-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を2-アミノ-3,4-ジメチルチアゾールと反応させると、(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミドが収率72％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.4(s，9H)，2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，5.46(br  s，1H)，7.29(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.22(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+566。
【０４０６】
このようにして得られた物質(0.16g)、トリフルオロ酢酸(4ml)及び塩化メチレン(2ml)の混合物を周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を蒸発させた。残渣を、塩化メチレンとエタノールの４：１混合物に溶解した。塩基性ポリスチレン樹脂(メチルポリスチレンカーボネート樹脂；0.5g)を添加し，混合物を周囲温度で３時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。このようにして表記化合物が得られた(0.062g)；1H  NMR：(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.67(s，1H)，7.26(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.55(d，2H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+466.
【０４０７】
出発物質として使用した(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸は、以下のようにして製造した。
1,4-ジオキサン中のジ-tert-ブチルジカーボネート(4.8g)溶液を、D-(-)-4-ヒドロキシフェニルグリシン(3.34g)、重炭酸ナトリウム(1.68g)及び水(33ml)の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間攪拌した。混合物をジエチルエーテルで洗浄した。この水溶液を２N塩酸水溶液を添加してpH2.5に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。このようにして得られた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。このようにして(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸が固体で得られた(5.88g)；1H  NMR：(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.69(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br  s，1H)；マススペクトル：M-H-266。
【０４０８】
出発物質の製造に関する実施例８の注[1]の部分に記載のものと類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを(2R)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させた。このようにして得られた物質を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの１：１混合物〜塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの10：10：１混合物の勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が収率64％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.88(br  s，1H)，7.2(d，2H)，7.37(s，1H)，7.45(d，2H)，7.52(s，1H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
【０４０９】
実施例２２
(2S)-2-アミノ-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミド
実施例１に記載のものと類似の手順を使用して、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸を2-アミノ-3,4-ジメチルチアゾールと反応させると、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミドが収率84％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.41(s，9H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，3.96(s，3H)，3.99(s，3H)，5.46(br  s，1H)，7.3(d，2H)，7.39(s，1H)，7.54(s，1H)，7.56(d，2H)，8.53(s，1H)，12.24(br  s，1H)；マススペクトル：M+H+566。
【０４１０】
実施例２１の第二段落に記載のものと類似の手順を使用して、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]-N-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)アセトアミドをトリフルオロ酢酸と反応させると、表記化合物が収率34％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)2.13(s，3H)，2.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.98(s，3H)，4.64(s，1H)，7.25(d，2H)，7.38(s，1H)，7.54(m，3H)，8.53(s，1H)；マススペクトル：M+H+466。
【０４１１】
出発物質として使用した(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-[4-(6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イルオキシ)フェニル]酢酸は、以下のようにして製造した。
出発物質の製造に関する実施例２１の部分に記載のものと類似の手順を使用して、L-(+)-4-ヒドロキシフェニルグリシンをジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させると、(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸が収率100％で得られた；1H  NMR：(DMSO6)1.38(s，9H)，4.94(d，1H)，6.71(d，2H)，7.16(d，2H)，7.37(d，1H)，9.43(br  s，1H)；マススペクトル：M-H-266。
【０４１２】
出発物質の製造に関する実施例８の注[8]の部分の記載と類似の手順を使用して、4-クロロ-6,7-ジメトキシキナゾリンを(2S)-2-(N-tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-ヒドロキシフェニル)酢酸と反応させた。このようにして得られた物質を、溶離液として塩化メチレンと酢酸エチルの１：１混合物〜塩化メチレン、酢酸エチル及びメタノールの10：10：１混合物の勾配液を使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして必要な出発物質が収率34％で得られた；1H  NMR：(DMSOd6)1.39(s，9H)，3.97(s，3H)，3.99(s，3H)，4.84(m，1H)，7.2(d，2H)，7.38(s，1H)，7.44(d，2H)，7.53(s，1H)，8.54(s，1H)；マススペクトル：M+H+456。
【国際調査報告】
2008515959.tif 000048
2008515959.tif 000049
2008515959.tif 000050
2008515959.tif 000051
2008515959.tif 000052