(57)【要約】  本発明は、少なくとも約97.5％の鏡像異性体純度を有する（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）を包含する。本発明はまた、少なくとも97％の化学純度を有する化合物2aも包含する。本発明はさらに、下記式Ａ：で表される化合物１から化合物2aを調製するための方法を包含する。本発明はまた、下記式Ｂ：[式中、RはH又はヒドロキシル保護基から成る群から選択される]で表される化合物から、下記式Ｃ：[式中、RはH又はヒドロキシル保護基から成る群から選択される]で表される化合物を調製するための方法も包含する。本発明はまた、好ましくは化合物2a−フォーム01を形成するための、化合物2aの調製方法も包含する。本発明に従って調製された化合物2a−フォーム01又は化合物2aからエゼチミベの調製方法、そのようなエゼチミベを含む組成物、及びそのような組成物を用いて、コレステロールを低めるための方法もまた包含される。2008517951.tif 000030
2008517951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約97.5％の鏡像異性体純度を有する、下記式：
【化１】
2008517951.tif 000022
で表される（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）。
【請求項２】
少なくとも約98.5％の鏡像異性体純度を有する請求項１記載の化合物2a。
【請求項３】
少なくとも約99％の鏡像異性体純度を有する請求項１又は２記載の化合物2a。
【請求項４】
面積％HPLCにより約2.5％以下の下記式：
【化２】
2008517951.tif 000023
で表される化合物2bを有する化合物2a。
【請求項５】
面積％HPLCにより約1.5％以下の化合物2bを有する請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項６】
面積％HPLCにより少なくとも約97％の化学的純度を有する化合物2a。
【請求項７】
面積％HPLCにより少なくとも約98％の化学的純度を有する請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項８】
面積％HPLCにより少なくとも約99％の化学的純度を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項９】
下記式：
【化３】
2008517951.tif 000024
で表される（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物１）、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得；酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得；そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法。
【請求項１０】
前記酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記酸がメタンスルホン酸である請求項９〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記酸：化合物１の比が、約１％：約５％のモル％で存在する請求項９〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記酸：化合物１の比が、約1.6％：約２％のモル％で存在する請求項９〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルTHF、メチルtertブチルエーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記溶媒がテトラヒドロフランを包含する請求項９〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記キラル触媒が、（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジン、又は（R）−テトラヒドロ−１−フェニル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンの少なくとも１つを包含する請求項９〜15のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記キラル触媒が、（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを包含する請求項９〜16のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記キラル触媒が、約25℃〜約30℃の温度で添加される請求項９〜17のいずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記キラル触媒：化合物１の比が、約20％：約40％のモル％で存在する請求項９〜18のいずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記ボラン還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン１，４−ジオキサン、ボランジエチルアニリン、ボランN−エチル−N−イソプロピルアニリン、N−ボランフェニルアミン、カテコールボラン、現場生成されたボラン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記ボラン還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
ボラン還元剤：化合物１の比が、約100％：約200％のモル％で存在する請求項９〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
ボラン還元剤：化合物１の比が、約100％：約170％のモル％で存在する請求項９〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記ボラン還元剤が、約−30℃〜約−15℃の温度で添加される請求項９〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
前記ボラン還元剤が、約−25℃〜約−20℃の温度で添加される請求項９〜24のいずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aを回収する前、得られる請求項９〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ、そして反応混合物が攪拌される請求項９〜26のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ、そして反応混合物が、約0℃〜約15℃の温度で攪拌される請求項９〜27のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ；そして前記回収が、反応混合物を、メタノール、アセトン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒により急冷し、そして化合物2aを抽出することを含んで成る請求項９〜27のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
前記抽出の前、過剰のボラン錯体を分解するのに適切な酸が添加される請求項９〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
化合物2aを含む反応混合物が、化合物2aの回収の前、得られ；そして前記反応混合物が酢酸エチル及び水により抽出され、化合物2aが回収される請求項９〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、少なくとも約97.5％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項９〜31のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が、少なくとも約98.5％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項９〜32のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、面積％HPLCにより、少なくとも約97％の化学純度を有する化合物2aを生成する請求項９〜33のいずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項９〜34のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）の調製方法。
【請求項３７】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された再結晶化溶媒により化合物2aを再結晶化することをさらに含んで成る請求項36記載の方法。
【請求項３８】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により化合物2aを結晶化することを含んで成る、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）の調製方法。
【請求項３９】
前記得られる化合物2aが、化合物2a−フォーム01である請求項36〜38のいずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、少なくとも約97.5％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項36〜39のいずれか１項記載の方法。
【請求項４１】
前記方法が、面積％HPLCにより、少なくとも約97％の化学純度を有する化合物2aを生成する請求項36〜40のいずれか１項記載の方法。
【請求項４２】
下記式：
【化４】
2008517951.tif 000025
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法であって、
下記式：
【化５】
2008517951.tif 000026
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物；キラル触媒；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源；及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る方法。
【請求項４３】
前記ヒドロキシル保護基が、ベンジル又はシリルである請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記キラル触媒が、[(S)-Xylyl-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(S)-HexaPHEMP RuCl2(S,S)-DACH], [(S)-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S, S)-DACH], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (R, R)-DPEN], [(R)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Xylyl-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-F-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S)-TsDPEN Ru (p-cymene)Cl, [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN]、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項42〜43のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
前記C3-C13第二アルコールが、イソプロパノールである請求項42〜44のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
無機塩基を添加することをさらに含んで成る請求項42〜45のいずれか１項記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも１つのトリエチルアミン又はtert−ブトキシドを添加することをさらに含んで成る請求項42〜46のいずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
前記有機溶媒が、ジクロロメタンアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項42〜47のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
前記Rが水素である請求項42〜48のいずれか１項記載の方法。
【請求項５０】
前記工程が、下記式：
【化６】
2008517951.tif 000027
で表される化合物と、キラル触媒及び有機溶媒とを組合し、溶液を得；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、イソプロパノール又はシクロヘキサジエンから選択された水素源を添加し；攪拌し；そして生成物を回収することを含んで成る請求項42〜49のいずれか１項記載の方法。
【請求項５１】
前記水素源が、約20℃〜約40℃の温度で組合される請求項42〜50のいずれか１項記載の方法。
【請求項５２】
前記水素源の添加の後、約10〜約30時間、攪拌することをさらに含んで成る請求項42〜51のいずれか１項記載の方法。
【請求項５３】
前記水素源の添加の後、攪拌し、そして約30℃〜約18℃の温度に冷却することをさらに、含んで成る請求項42〜52のいずれか１項記載の方法。
【請求項５４】
下記式：
【化７】
2008517951.tif 000028
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法であって、
下記式：
【化８】
2008517951.tif 000029
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し；有機塩基を添加し、反応混合物を得；反応混合物を、約４バール〜約40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し；そして生成物を回収することを含んで成る方法。
【請求項５５】
前記不活性ガス雰囲気が、約４バール〜約15バールの圧力で維持される請求項54記載の方法。
【請求項５６】
前記不活性ガス雰囲気が、約10バールの圧力で維持される請求項54〜55のいずれか１項記載の方法。
【請求項５７】
前記不活性ガスが窒素である請求項54〜56のいずれか１項記載の方法。
【請求項５８】
有機塩基の添加の後、反応混合物が、約30℃〜約45℃の温度に加熱される請求項54〜57のいずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
有機塩基の添加の後、反応混合物が、約40℃の温度に加熱される請求項54〜58のいずれか１項記載の方法。
【請求項６０】
前記水素圧が約４バール〜約20バールである請求項54〜59のいずれか１項記載の方法。
【請求項６１】
前記水素圧が約10バールである請求項54〜60のいずれか１項記載の方法。
【請求項６２】
前記反応混合物が、水素圧にゆだねられた後に冷却される請求項54〜61のいずれか１項記載の方法。
【請求項６３】
前記反応混合物が、水素圧にゆだねられた後、約30℃〜約18℃の温度に冷却される請求項54〜62のいずれか１項記載の方法。
【請求項６４】
前記回収が、少なくとも１つの濃縮又は結晶化を包含する請求項54〜63のいずれか１項記載の方法。
【請求項６５】
前記回収が、減圧下での濃縮を包含する請求項54〜64のいずれか１項記載の方法。
【請求項６６】
前記回収が、少なくとも１つのエタノール、トルエン、又はC1-C6アルコール及び水混合物から選択された溶媒からの結晶化を包含する請求項54〜65のいずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
Rが水素である請求項54〜66のいずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項54〜67のいずれか１項記載の方法。
【請求項６９】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により結晶化することを含んで成る請求項54〜68のいずれか１項記載の方法。
【請求項７０】
前記得られる化合物2aが、化合物2a−フォーム01である請求項54〜69のいずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、少なくとも約97.5％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項54〜70のいずれか１項記載の方法。
【請求項７２】
請求項９〜71のいずれか１項記載の方法により調製される化合物2a。
【請求項７３】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物2aを、エゼチミベ（ezetimibe）に転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
【請求項７４】
請求項９〜71のいずれか１項記載の方法により生成される化合物2aを、エゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
【請求項７５】
請求項39又は70記載の方法により調製される化合物2a−フォームー01。
【請求項７６】
請求項39又は74記載の方法により調製されるエゼチミベ。
【請求項７７】
請求項76記載のエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項７８】
請求項76記載のエゼチミベと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法。
【請求項７９】
医薬組成物の製造のためへの請求項76記載のエゼチミベの使用。
【請求項８０】
請求項77記載の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法。
【請求項８１】
コレステロールを低めるための薬剤の製造への請求77記載の組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定のヒドロキシ−アルキル置換されたアゼチジノンの合成のため化合物の調製に関する。より特定には、本発明は、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン、その調製方法、及びエゼチミベ（ezetimibe）の調製へのその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ヒドロキシ−アルキル置換されたアセチジノンは、アテローム硬化症の処理及び予防において高コレステロール血症剤として有用である。エゼチミベ、すなわち１−（４−フルオロフェニル）−3(R)−[３−（４−フルオロフェニル）−3(S)−ヒドロキシプロピル]−ヒドロキシプロピル」−4(S)−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アセチジノンは、腸コレステロール及び関連するフィトステロール吸収の選択的インヒビターである。エゼチミベについての実験式はC24H21F2NO3であり、そしてその分子量は409.4である。エゼチミベは、エタノール、メタノール及びアセトンにおいて自由に非常に溶解性であり、そして水においては実質的不溶性である、白色結晶性粉末である。エゼチミベは、次の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
2008517951.tif 000003
【０００４】
エゼチミベは、Merck/Schering-Plough Pharmaceuticalsにより製造されるZETIA（商標）における活性成分であり、そしてLDLコレステロール及び全コレステロールを低めるために高いコレステロールを有する患者への使用のためにアメリカ合衆国食品医薬品局により許容されている。
【０００５】
エゼチミベは、下記スキーム１に示されるように、Corey試薬の存在下でテトラヒドロフラン中、ボランジメチルスルフィド錯体又はボランテトラヒドロフラン錯体により（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物１）を還元し、そして続いて、ベンジル基を保護解除することにより調製され得る：
【０００６】
【化２】
2008517951.tif 000004
【０００７】
還元方法は、次の２種の異性体を生成する：化合物2a、又は（3R, 4R）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン、及び化合物2ｂ、又は（3R, 4R）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（R）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン。化合物2aは、適切なキラリティーのエゼチミベを生成する所望の異性体である。化合物2bは、還元の間、及びエゼチミベを形成するための最終合成の間を除去するのが非常に困難である所望しない異性体である。化合物2bは典型的には、還元工程の間、約８〜10％の収率で生成されることが報告されている。
【０００８】
アメリカ特許第5,886,171号（‘171特許）は、化合物2aの結晶形が酢酸エチル−ヘキサン溶媒混合物から得られることを報告している。‘171特許に開示される化合物2aの結晶形はフォーム01として命名されている。
低い量の所望しない異性体化合物2bを有する化合物2aの調製方法についての必要性がある。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、少なくとも約97.5％、好ましくは少なくとも98.5％及びより好ましくは少なくとも99％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、面積％HPLCにより、約2.5％以下、より好ましくは約1.5％以下及びより好ましくは約１％以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
１つの態様においては、本発明は、面積％HPLCにより、少なくとも約97％、好ましくは少なくとも約98％及びより好ましくは少なくとも99％の化学純度を有する化合物2aを包含する。
【００１０】
１つの態様においては、本発明は、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物１）、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得；酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得；そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法を包含する。
【００１１】
好ましくは、前記方法は、少なくとも約97.5％、好ましくは少なくとも98.5％及びより好ましくは少なくとも99％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する。
１つの態様においては、本発明は、抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、化合物2aの調製方法を包含する。好ましくは、得られる化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。
【００１２】
本発明はさらに、トルエン、エタノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン（MIBK）、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、化合物2aの調製方法を包含する。好ましくは、結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である、好ましくは、前記方法は、第１の結晶化段階の後に行われる。
【００１３】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って調製された化合物2aを包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法も包含する。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
【００１４】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って化合物2a−フォーム01を調製し、そして化合物2a−フォーム01をエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
【００１５】
１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化３】
2008517951.tif 000005
【００１６】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
【００１７】
下記式：
【化４】
2008517951.tif 000006
【００１８】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物；キラル触媒；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源；及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る。
【００１９】
もう１つの態様においては、本発明は、下記式：
【化５】
2008517951.tif 000007
【００２０】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
【００２１】
下記式：
【化６】
2008517951.tif 000008
【００２２】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し；有機塩基を添加し、反応混合物を得；反応混合物を、約４バール〜約40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し；そして生成物を回収することを含んで成る。
【００２３】
１つの態様においては、本発明は、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明の方法のいずれか１つから調製されたエゼチミベも包含する。本発明はさらに、本発明の方法により調製されたエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００２４】
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の方法により調製されたエゼチミベと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
１つの態様においては、本発明は、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
もう１つの態様においては、本発明は、本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の特定の記載：
本明細書において使用される場合、用語“エゼチミベ−ケトン”とは、１−（４−フルオロフェニル）−３（R）−[３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル]−４（S）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アセチジノンを言及する。
ボラン還元剤による化合物１の還元は、次の２種の異性体、化合物2a及び化合物2bを生成する：
【００２６】
【化７】
2008517951.tif 000009
【００２７】
本発明は、少なくとも約97.5％、好ましくは少なくとも98.5％及びより好ましくは少なくとも99％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを包含する。
本発明はまた、面積％HPLCにより、約2.5％以下、より好ましくは約1.5％以下及びより好ましくは約１％以下の化合物2bを有する化合物2aを包含する。
本発明はさらに、面積％HPLCにより、少なくとも約97％、好ましくは少なくとも約98％及びより好ましくは少なくとも99％の化学純度を有する化合物2aを包含する。
【００２８】
本発明は、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物１）、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得；酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得；そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法を包含する。
【００２９】
環状エーテルの好ましい例は、置換されているか又は置換されていないC2-C10エーテル、例えば酸化エチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、２−アルキル（例えば、C1-C6）テトラヒドロフラン及び同様のものである。C4-C6環状エーテルが好ましい。
【００３０】
本明細書において使用される場合、用語“置換された”又は“置換基”とは、当業界において通常知られている成分を意味する。例えば、アルキル基、アルケニル基、環状アルキル基、アラルキル基、環状アルケニル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアン基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アシルアミノ基、ジアシルアミノ基、ウレイド基、ウレタン基、スルホンアミド基、アリールスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基又は同様のものを包含する。それらの置換基のうち、C0-C6基であるそれらが、いくつかの態様において好ましい。いくつかの態様においては、それらの置換基のうち、C0-C2基であるそれらが好ましい。
【００３１】
エーテルの好ましい例は、C2-C10エーテル、例えばジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル及び同様のものである。C4-C6エーテルが好ましい。
芳香族炭化水素の好ましい例は、置換された又は置換されていないC6-C10芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン及び同様のものである。C6-C8芳香族炭化水素が好ましい。
【００３２】
ハロゲン化された炭化水素の好ましい例は、環状又は非環式、飽和又は不飽和、脂肪族又は芳香族炭化水素である。ハロゲン化された炭化水素の例は、ハロゲン化されたアルカン、例えばクロロメタン、ジクロロメタン、クロロエタン、ジクロロトリフルオロエタン、ジフルオロエタン、ヘキサクロロエタン又はペンタルフルオロエタン；ハロゲン化されたアルカン、例えばテトラクロロエタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、塩化ビニル、クロロ−１，３−ブタジエン、又はクロロトリフルオロエチレン；又はハロゲン化されたベンゼン、例えばベンゾトリクロリド、塩化ベンジル、ブロモベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ジクロロベンゼン、フルオロベンゼン又はトリクロロベンゼンである。好ましいハロゲンは塩素である。好ましいハロゲン化された炭化水素は、芳香族炭化水素又はC1-C4アルカン、及びより好ましくは、塩素化された芳香族炭化水素又はC1-C4アルカンである。より好ましいハロゲン化された炭化水素は、クロロベンゼン、o−又はｐ−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、又はo−クロロトルエンである。
【００３３】
ボラン還元剤による酸の添加は、所望しない異性体化合物2b（RSR形状）の形成を低めると思われる。酸の存在は、エゼチミベ（RSS形状）の調製のために有用な所望する異性体である、化合物2aの鏡像異性体純度を高める。
好ましくは、酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート、及びそれらの混合物から成る群から選択される。好ましい酸はメタンスルホン酸である。
【００３４】
好ましくは、酸：化合物１の比は、約１％：約５％、より好ましくは約1.6％：約２％のモル％で存在する。
好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルTHF、THF−メチルtertブチルエーテル、又は酢酸エチルの少なくとも１つを包含する。
【００３５】
好ましくは、キラル触媒は、（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジン（“（R）−Me−CBS”）、又は（R）−テトラヒドロ−１−フェニル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジン（“（R）−フェニル−CBS”）の少なくとも１つを包含する。より好ましくは、キラル触媒は、（R）−Me−CBSである。好ましくは、キラル触媒は、約25℃〜約30℃の温度で添加される。
【００３６】
好ましくは、前記キラル触媒：化合物１の比は、約20％：約40％、及びより好ましくは、約20％〜約35％のモル％で存在する。
ボラン還元剤は、ボラン錯体、例えばボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−モルホリン錯体、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリエチルアミン錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−１，４−チオキサンを包含する。
【００３７】
好ましくは、ボラン還元剤は、ボラン錯体、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン１，４−ジオキサン、ボランジエチルアニリン、ボランN−エチル−N−イソプロピルアニリン、N−ボランフェニルアミン、カテコールボラン、ボラン（好ましくは、現場生成されたボラン）、及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、前記ボラン還元剤は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、又はボラン−ジメチルスルフィド錯体である。
【００３８】
本明細書において使用される場合、ボラン還元剤の“十分な量”とは、化合物2を形成するために化合物１を還元するであろう量である。１つの態様においては、ボラン還元剤：化合物１の比は、約100％：約200％のモル％（又は約1.0〜約2.0モル当量の化合物１）で存在し；もう1つの態様においては、前記比は、約100％：約170％のモル％（又は約1.0〜約1.7モル当量の化合物１）で存在する。
【００３９】
好ましくは、ボラン還元剤は、酸及びキラル触媒の後、及びより好ましくは、冷却の後、添加される。ボラン還元剤は、化合物１の前又は後、添加され得る。ボラン還元剤が化合物１の前、添加される場合、それは好ましくは、−30℃〜約−15℃、及びより好ましくは約−25℃〜−20℃の温度で添加される。
好ましくは、回収段階の前、化合物2aを含む反応混合物が得られる。好ましくは、反応混合物は攪拌される。好ましくは、攪拌は、約0℃〜約15℃、より好ましくは約10℃の温度で行われる。
【００４０】
好ましくは、回収段階は、少なくとも１つのメタノール又はアセトンを包含する溶媒により反応混合物を急冷し；そしてそれを抽出することを含んで成る。好ましくは、抽出の前、過剰のボラン錯体を分解するために適切な酸、例えばHClが添加される。好ましくは、反応混合物は、酢酸エチル及び水により抽出される。有機層は好ましくは、洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸留され、そしてガス抜きされ、化合物2aが生成される。
【００４１】
化合物2aは、好ましくは抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る結晶化溶媒において結晶化され得る。好ましくは、溶媒/抗溶媒は、イソプロパノール−ヘプタン、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物を包含する。好ましくは、イソプロパノール−ヘプタン又はエタノール−ヘプタンの比は、約10：１〜約１：10及びより好ましくは約１：５の体積比である。好ましくは、ｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサンの少なくとも１つを含む抗溶媒が使用される。
【００４２】
好ましくは、結晶化された化合物2aは、少なくとも97.5％、より好ましくは少なくとも98.5％及びより好ましくは少なくとも約99％の鏡像異性体純度を有する。好ましくは、結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。
【００４３】
本発明はまた、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から、好ましくは抗溶媒、例えばヘキサン又はヘプタンを用いて、化合物2aを結晶化することにより、化合物2aを調製するための方法を包含する。好ましくは、前記方法は、図1a, 2a, 3a又は4aに示されるPXRDパターンにより実質的な特徴づけられる、化合物2a−フォーム01と称する、化合物2aの結晶形を生成する。好ましくは前記方法は、少なくとも約97.5％、より好ましくは少なくとも約98.5％、及び最も好ましくは少なくとも約99％の鏡像異性体純度を有する結晶性化合物2aを生成する。
【００４４】
本発明はさらに、トルエン、エタノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン（MIBK）、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、又はそれらの混合物を包含する溶媒から化合物2aを結晶化することによる、化合物2aの結晶化方法を包含する。好ましい溶媒は、トルエン、エタノール、又はそれらの混合物である。好ましくは、再結晶化された化合物2aは、化合物2a−フォーム01である。好ましくは、前記方法は、第１の結晶化段階の後に行われる。
【００４５】
本発明はまた、本発明の方法に従って調製された化合物2aを包含する。本発明に従って調製された化合物2aは、当業界において知られている方法により、エゼチミベの合成のために使用され得る。例10は、化合物2aからエゼチミベを合成する１つの方法を例示する。他の合成路が、引用により本明細書に組み込まれる‘171特許に見出され得る。
【００４６】
本発明はさらに、本発明の方法に従って化合物2aを調製し、そして化合物2aをエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。化合物2aは、当業界において知られている方法、例えば例10又は‘171特許に示される方法に従って、エゼチミベに転換され得る。本発明はまた、それから調製されたエゼチミベも包含する。
【００４７】
本発明は、本発明の方法に従って化合物2a-フォーム01を調製し、そして化合物2a-フォーム01をエゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法を包含する。本発明はまた、本発明のいずれか１つの方法から調製されたエゼチミベも包含する。
【００４８】
本発明は、下記式：
【化８】
2008517951.tif 000010
【００４９】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、
【００５０】
下記式：
【化９】
2008517951.tif 000011
【００５１】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物；キラル触媒；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源；及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る。好ましくは、RはHである。
【００５２】
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、ベンジル及びシリルから成る群から選択される。シリル保護基の例は、（Ra）(Rb)（Rc）−Si−を包含し、ここでRa, Rb及びRcは、同じであっても又は異なっていても良く、そしてそれぞれ、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル又は同様のものから成る群から選択される。好ましくは、シリル保護基は、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルから選択される。
【００５３】
キラル触媒は、不均質又は均質であり得、そしてキラルリガンドを有するRu触媒を包含する。好ましくは、キラル触媒は、[(S)-Xylyl-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(S)-HexaPHEMP RuCl2(S,S)-DACH], [(S)-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S, S)-DACH], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (R, R)-DPEN], [(R)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Xylyl-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-F-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S)-TsDPEN Ru (p-cymene)Cl, [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], 及び[(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN]から成る群から選択された、少なくとも１つの触媒を包含する。
【００５４】
好ましくは、C3−C13第二アルコールは、イソプロパノール（IPA）である。
任意には、塩基が添加され得る。好ましくは、塩基は有機塩基である。好ましくは、有機塩基は、トリエチルアミン及びtert−ブトキシドの少なくとも１つを包含する。
好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタンアルコール、THF、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、ジクロロメタン、イソプロパノール及びそれらの混合物から成る群から選択される。
【００５５】
好ましくは、下記式：
【化１０】
2008517951.tif 000012
【００５６】
で表される化合物の調製方法は、下記式：
【化１１】
2008517951.tif 000013
【００５７】
で表される化合物と、キラル触媒及び有機溶媒とを組合し、；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、イソプロパノール又はシクロヘキサジエンから選択された水素源を添加し；攪拌し；そして生成物を回収することを含んで成る。
好ましくは、水素源の添加の前、溶液が得られる。
好ましくは、水素源は、約20℃〜約40℃、及びより好ましくは約30℃の温度で組合される。好ましくは、攪拌は、約10〜約30時間、より好ましくは19時間、行われる。
好ましくは、攪拌の後、反応混合物は、HPLCにより分析される。HPLC分析に基づいて、追加の量のキラル触媒及び/又は水素源が、反応混合物に添加され得る。
【００５８】
好ましくは、攪拌の後、反応混合物は、約30℃〜約18℃、及びより好ましくは約25℃〜約18℃の温度に冷却される。好ましくは、回収は、有機相が沈殿物を含む、２相システムを得るために、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、相を分離し、そして有機相から沈殿物を抽出することを含んで成る。好ましくは、抽出は、有機相を水により洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、沈殿物を得ることを含んで成る。任意には、沈殿物はさらに、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン−ヘキサン、アセトン−水、エタノール−ヘプタン、エタノール、トルエン、又はC1-C6アルコール及び水混合物の少なくとも１つを含んで成る溶媒から結晶化される。
【００５９】
本発明はまた、下記式：
【化１２】
2008517951.tif 000014
【００６０】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法を包含し、ここで前記方法は、下記式：
【００６１】
【化１３】
2008517951.tif 000015
【００６２】
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し；有機塩基を添加し、反応混合物を得；反応混合物を、約４バール〜約40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し；そして生成物を回収することを含んで成る。
【００６３】
好ましくは、ヒドロキシル保護基は、ベンジル及びシリルから成る群から選択される。シリル保護基の例は、（Ra）(Rb)（Rc）−Si−を包含し、ここでRa, Rb及びRcは、同じであっても又は異なっていても良く、そしてそれぞれ、C1-C6アルキル、フェニル、ベンジル又は同様のものから成る群から選択される。好ましくは、シリル保護基は、トリメチルシリル又はtert−ブチルジメチルシリルから選択される。
好ましくは、不活性ガスは窒素である。好ましくは、不活性ガス雰囲気は、約４バール〜約15バール、及びより好ましくは約10バールの圧力で維持される。
【００６４】
好ましくは、有機塩基の添加の後、反応混合物は、約30℃〜約45℃、及びより好ましくは、約40℃の温度に加熱される。好ましくは、加熱は、攪拌下で行われる。
好ましくは、水素圧は、約４〜約20バール、及びより好ましくは約10バールである。好ましくは、水素圧は続いて開放される。好ましくは、反応混合物は、水素圧が開放された後、冷却される。冷却の前、反応混合物は好ましくは、約10〜約30時間、及びより好ましくは約18時間、維持される。
【００６５】
好ましくは、冷却は、約30℃〜約18℃及びより好ましくは、約25℃〜約18℃の温度にされる。好ましくは、冷却後、沈殿物が形成される。
好ましくは、回収は、沈殿物の濃縮及び結晶化を包含する。好ましくは濃縮は、減圧下で行われる。任意には、沈殿物は、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン−ヘキサン、アセトン−水、エタノール−ヘプタン、エタノール、トルエン又はC1-C6アルコール及び水混合物の少なくとも１つを含んで成る溶媒から結晶化される。
【００６６】
本発明は、本発明の方法により調製されたエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明はまた、本発明の方法により調製されたエゼチミベと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法を包含する。
本発明はさらに、医薬組成物の製造のためへの本発明の方法により調製されたエゼチミベの使用を包含する。
【００６７】
本発明はまた、本発明の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法を包含する。
本発明の医薬組成物の投与方法は、患者の年齢、性別及び症状に依存して、種々の製剤に適用され得る。医薬組成物は、例えば錠剤、ピル、粉末、液体、懸濁液、エマルジョン、顆粒、カプセル、坐剤、注射用製剤（溶液及び懸濁液）及び同様のものとして投与され得る。
【００６８】
本発明の医薬組成物は任意には、他の形のエゼチミベ及び/及び他の活性成分、例えばHMG−CoAレダクターゼインヒビターと共に混合され得る。さらに、本発明の医薬組成物は、不活性成分、例えば希釈剤、キャリヤー充填剤、増量剤、結合剤、粉砕剤、崩壊インヒビター、吸収促進剤、湿潤剤、滑剤、潤滑剤、界面活性剤、風味剤、及び同様のものを含むことができる。賦形剤の選択及びその使用量は、当業界において知られている標準方法及び参照研究の観点から科学者により容易に決定され得る。
【００６９】
例えば、希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００７０】
投与形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することを助ける賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００７１】
患者の胃における圧縮された固形医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により早められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００７２】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００７３】
投与形、例えば錠剤が粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、組成物はパンチ及び染料からの圧力にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、生成物へのピット及び他の表面不規則性を引起すことができる、パンチ及び染色の表面への付着する傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして錠剤化の間、パンチ及び染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００７４】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００７５】
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００７６】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００７７】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００７８】
液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００７９】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００８０】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。本発明の用量形は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００８１】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００８２】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００８３】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００８４】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
【００８５】
本発明に従って、コレステロールを低減するための医薬組成物に含まれるエゼチミベ又は医薬的に許容できるその塩の量は、特別に制限されないが、しかしながら、その用量は、前記症状を処理し、改善し、又は低めるのに十分であるべきである。例えば、エゼチミベは、約１％〜約70％の量で存在することができる。
【００８６】
本発明に従ってコレステロールを低減するための医薬組成物の投与量は、使用方法、患者の年齢、性別及び状態に依存するであろう。典型的には、約１mg〜200mgのエゼチミベが、投与形単位に含まれ得、好ましくは10mgの錠剤である。
特定の好ましい態様及び例示的な例により本発明を記載して来たが、当業者は、本明細書に開示される本発明の範囲内で本発明を修飾できることを理解できる。実施例は、本発明の理解を助けるために示されているが、本発明の範囲を制限するものではない。上記に記載される特定の態様のいずれかの組合せは、本発明と矛盾せず、そして本発明により包含される。
【実施例】
【００８７】
すべての百分率は、面積％HPLCによるものである。ジアステレオ異性体（化合物2a及び2b）は、次のパラメーターを伴って、HPLCを用いて分離される：
カラム：Diacel Chiralcel OD-H, 5μ、250×4.6mm
溶離剤：ヘプタン：エタノール（72：28）
流速：0.3ml/分
波長：248nm
カラム温度：10℃
オートサンプラー温度：10℃
希釈剤：エタノール
【００８８】
例１：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、5g（10.06mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。
【００８９】
その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。この溶液に、0.02g（0.208mモル）のメタンスルホン酸及び2.29ml（2.2mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして7.75mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.015モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【００９０】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてトルエンにおいて再結晶化し、98.6％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び1.4％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。また図1a及び1bを参照のこと。
【００９１】
例２：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、5.29g（10.64mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【００９２】
この溶液に、0.02g（0.175mモル）のトリフルオロ酢酸及び2.4ml（2.3mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、15〜20℃に冷却し、そして6.0mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.012モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、15〜20℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、5mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、5mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【００９３】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてトルエンにおいて再結晶化し、97.79％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び2.21％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。また図3a及び3bを参照のこと。
【００９４】
例３：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、5.52g（11.1mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【００９５】
この溶液に、0.02g（0.2mモル）のメタンスルホン酸及び3.86ml（3.8mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして6.1mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.012モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、６mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、10mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【００９６】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、50mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.73％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び1.27％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。また図4a及び4bを参照のこと。
【００９７】
例４：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、５g（10.06mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【００９８】
この溶液に、0.02g（0.208mモル）のメタンスルホン酸及び2.29ml（2.2mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして15.0mlのボランテトラヒドロフラン錯体（0.015モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、５mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、５mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【００９９】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.65％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び1.35％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
【０１００】
例５：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、5.29g（10.64mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１０１】
この溶液に、0.02g（0.175mモル）のトリフルオロ酢酸及び2.4ml（2.3mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、15〜20℃に冷却し、そして12.0mlのボランテトラヒドロフラン錯体（0.012モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、15〜20℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、５mlのメタノールを添加し、そして内容物を15〜20分間、攪拌した。次に、５mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【０１０２】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を、25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、96.69％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び3.31％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
【０１０３】
例６：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、6.53g（0.013mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び70mlのトルエンを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１０４】
この溶液に、0.025g（0.218mモル）のメタンスルホン酸及び2.88ml（2.8mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして9.07mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.014モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、６mlのメタノールを、０〜５℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、６mlの1NのHClを、０〜５℃で添加した。
【０１０５】
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、97.36％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び2.64％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
【０１０６】
例７：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、7.2g（0.014mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン、50mlのテトラヒドロフラン、及び50mlのメチルtertブチルエーテルを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１０７】
この溶液に、0.027g（0.28mモル）のメタンスルホン酸及び4.33ml（4.3mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして11.96mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.023モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、６mlのメタノールを、０〜５℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、６mlの1NのHClを、０〜５℃で添加した。
【０１０８】
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、98.04％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び1.96％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
【０１０９】
例８：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、3.0g（6.0mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び30mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１１０】
この溶液に、0.017g（0.11mモル）の三弗化硼素エーテラート及び1.37ml（1.37mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして3.3mlのボランジメチルスルフィド錯体（6.6モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、６mlのメタノールを、０〜５℃で添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、６mlの1NのHClを、０〜５℃で添加した。
【０１１１】
反応混合物を、50ml及び25mlの酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、96.3％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び3.7％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
【０１１２】
比較例９：化合物2a−フォーム01の調製：
次の例は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許第5,631,365号に大部分基づかれた。
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、250mlの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、5.0g（10.06mモル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び50mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１１３】
この溶液に、2.29ml（2.2mモル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして7.75mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.015モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、５mlのメタノールを添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、５mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【０１１４】
反応混合物を、50mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を25mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×50mlのブライン溶液、及び次に、２×50mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。
生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、89.6％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び10.4％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１を参照のこと。
【０１１５】
例10：エゼチミベへの化合物2aの転換：
500mlのSSパーシェーカーオートクレーブ中に、10g（0.02モル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン、150mlのエタノール、及び炭素上10％パラジウム（50％、湿潤）3.0gを、室温で添加した。オートクレーブを閉じ、そして窒素ガスにより２度、フラッシュし、そして水素ガスにより加圧し、5kg/cm2の圧力を得た。シェーカーを開始し、そして６時間、維持し、必要とされる場合、5kg/cm2まで水素ガスを満たした。反応をTLCによりモニターし、移動相は、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）である。反応の完結の後、水素ガスを排出し、反応混合物を窒素ガスによりフラッシュし、そして触媒を窒素下で濾過した。溶媒を減圧下で蒸留し、そして粗生成物を、イソプロパノール/水を用いて結晶化し、エゼチミベを生成した。
【０１１６】
例11：化合物2a−フォーム01の調製：
サーモポケット、N2ガス入口、保護管及び機械攪拌機を備えた、３Lの透明且つ乾燥した４つ首丸底フラスコ中に、66.6g（0.134モル）の（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン及び666mlのテトラヒドロフランを、25〜30℃で添加した。その混合物を、完全な溶解まで、25〜30℃で攪拌した。
【０１１７】
この溶液に、0.257g（0.0026モル）のメタンスルホン酸及び30.4ml（0.030モル、トルエン中、1M溶液）の（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンを添加した。その混合物を、−20〜−25℃に冷却し、そして94.8mlのボランジメチルスルフィド錯体（0.186モル、THF中、2M溶液）を、30分間にわたって、添加用漏斗を通して添加した。反応混合物を、−20〜−25℃で２〜３時間、攪拌し、そしてHPLCによりモニターした。反応の完結の後、５mlのメタノールを添加し、そして15〜20分間、攪拌した。次に、66.6mlの1NのHClを添加し、そして温度を、ゆっくり10℃にした。
【０１１８】
反応混合物を、666mlの酢酸エチルにより抽出した。水性層を335mlの酢酸エチルにより再び抽出した。組合された酢酸エチル層を、２×665mlのブライン溶液、及び次に、２×665mlの水により洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、そして真空下で45〜50℃でガス抜きし、油状物として、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（S）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノンを生成した。生成物を、エタノール/ｎ−ヘプタンを用いて結晶化し、そしてエタノールにおいて再結晶化し、99.4％のRSS異性体（化合物2a−フォーム01）及び0.6％RSR異性体（化合物2b）を生成した。表１及び２を参照のこと。
表１は、例１〜９及び11の反応条件を示す。
【０１１９】
【表１】
2008517951.tif 000016
【０１２０】
表２は、例１〜８及び11からの化合物2aの鏡像異性体過剰、化学純度、及び収率を示す。鏡像異性体過剰は、次の通りに計算される：
e.e.＝（RSS−RSR）/（RSS＋RSR）×100％
【０１２１】
【表２】
2008517951.tif 000017
【０１２２】
例12：トランスファー水素化：
【化１４】
2008517951.tif 000018
【０１２３】
蟻酸（7.2ml。190.7mモル）を、ジクロロメタン（50ml）中、エゼチミベ−ケトン（15.6g、38.5mモル）、（S,S）−TsDPEN Ru（ｐ−シメン）Cl (231mg、0.36mモル)及びトリエチルアミン（26ml、186.5mモル）の攪拌溶液に、30分間にわたって窒素雰囲気下で30℃（内部）で滴下する。内部温度は、添加の間、35℃に達する。30℃での19時間の攪拌の後、反応をHPLC分析により追跡し、そしてその結果に基づいて、追加の（S,S）−TsDPEN Ru（ｐ−シメン）Cl（47mg、0.907mモル）を、反応混合物に添加し、続いて蟻酸（3ml、79.5mモル）を30分間にわたって滴下する。35℃（内部）での21時間の攪拌の後、反応を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）を添加する。次に、２層を分離し、そして水性層をさらに、ジクロロメタン（80ml）により抽出する。組合された有機層を、水（80ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、結晶化により精製する（水性IPA）。
【０１２４】
例13：トランスファー水素化：
【化１５】
2008517951.tif 000019
【０１２５】
蟻酸（7.2ml。190.7mモル）を、ジクロロメタン（50ml）中、Eze−6（19.1g、38.5mモル）、（S,S）−TsDPEN Ru（ｐ−シメン）Cl (231mg、0.36mモル)及びトリエチルアミン（26ml、186.5mモル）の攪拌溶液に、30分間にわたって窒素雰囲気下で30℃（内部）で滴下する。内部温度は、添加の間、35℃に達する。30℃での19時間の攪拌の後、反応をHPLC分析により追跡し、そしてその結果に基づいて、追加の（S,S）−TsDPEN Ru（ｐ−シメン）Cl（47mg、0.907mモル）を、反応混合物に添加し、続いて蟻酸（3ml、79.5mモル）を30分間にわたって滴下する。35℃（内部）での21時間の攪拌の後、反応を室温に冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100ml）を添加する。次に、２層を分離し、そして水性層をさらに、ジクロロメタン（80ml）により抽出する。組合された有機層を、水（80ml）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗材料を、結晶化により精製する（エタノール）。
【０１２６】
例14：水素化：
【化１６】
2008517951.tif 000020
【０１２７】
[（S,S）−Me−Du Phos RuCl2 (S,S)−DPEN]（1.7mg、0.002mモル）及びEze-6 (250mg, 0.5mモル)を、Argonaut Endeaver圧力容器内のガスライナーに配置する。容器をアセンブリーし、そして窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。この工程を２度、反復する。カリウムtert−ブトキシド[3ml（ガス抜きされた乾燥２−プロパノールにより30mlまでされた、ブタノール中、1Mのカリウムtert−ブトキシド溶液0.25mlの溶液）、0.025mモル]を、容器に添加する。容器を窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。容器を、水素により10バールに加圧する前、攪拌下で40℃（内部）に加熱する。18時間後、容器をベントする前、室温に冷却し、そして反応放棄を、減圧下で濃縮し、Eze−７を得、これを、結晶化（エタノール）により精製する。
【０１２８】
例15：水素化：
【化１７】
2008517951.tif 000021
【０１２９】
[（S）−Tol−BINAP RuCl2 (S,S)−DPEN]（1.7mg）及びEZT-ケトン(250mg)を、Argonaut Endeaver圧力容器内のガスライナーに配置する。容器をアセンブリーし、そして窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。この工程を２度、反復する。カリウムtert−ブトキシド[3ml（ガス抜きされた乾燥２−プロパノールにより30mlまでされた、ブタノール中、1Mのカリウムtert−ブトキシド溶液0.25mlの溶液）、0.025mモル]を、容器に添加する。容器を窒素により10バールに加圧し、そして圧力を開放する。容器を、水素により10バールに加圧する前、攪拌下で40℃（内部）に加熱する。18時間後、容器を室温に冷却する。エゼチミベを、水（3ml）の添加により単離する。
【図面の簡単な説明】
【０１３０】
【図１ａ】図1aは、例１に従ってトルエンから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折パターンを示す。
【図１ｂ】図1ｂは、例１に従ってトルエンから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折値を示す。
【図２ａ】図２aは、’171特許から再生された、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折パターンを示す。
【図３ａ】図３aは、例２に従ってトルエンから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折パターンを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、例２に従ってトルエンから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折値を示す。
【図４ａ】図４aは、例３に従ってエタノールから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折パターンを示す。
【図４ｂ】図４ｂは、例３に従ってエタノールから再結晶化された化合物2a−フォーム01のX−線回折値を示す。
【図１ａ】
2008517951.tif 000031
【図１ｂ】
2008517951.tif 000032
【図２ａ】
2008517951.tif 000033
【図３ａ】
2008517951.tif 000034
【図３ｂ】
2008517951.tif 000035
【図４ａ】
2008517951.tif 000036
【図４ｂ】
2008517951.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成19年4月24日(2007.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも97.5％の鏡像異性体純度を有する、下記式：
【化１】
2008517951.tif 000038
で表される（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）。
【請求項２】
少なくとも98.5％の鏡像異性体純度を有する請求項１記載の化合物2a。
【請求項３】
少なくとも99％の鏡像異性体純度を有する請求項１又は２記載の化合物2a。
【請求項４】
面積％HPLCにより2.5％以下の下記式：
【化２】
2008517951.tif 000039
で表される化合物2bを有する化合物2a。
【請求項５】
面積％HPLCにより1.5％以下の化合物2bを有する請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項６】
面積％HPLCにより少なくとも97％の化学的純度を有する化合物2a。
【請求項７】
面積％HPLCにより少なくとも98％の化学的純度を有する請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項８】
面積％HPLCにより少なくとも99％の化学的純度を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物2a。
【請求項９】
下記式：
【化３】
2008517951.tif 000040
で表される（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物１）、及び環状エーテル、エーテル、ハロゲン化された炭化水素、芳香族炭化水素及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒を組合し、溶液を得；酸、キラル触媒及び十分な量のボラン還元剤を添加し、化合物2aを得；そして化合物2aを回収することを含んで成る化合物2aの調製方法。
【請求項１０】
前記酸が、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、三弗化硼素エーテラート及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記酸：化合物１の比が、１％：５％のモル％で存在する請求項９〜10のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルTHF、メチルtertブチルエーテル、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９〜11のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記キラル触媒が、（R）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジン、又は（R）−テトラヒドロ−１−フェニル−３，３−ジフェニル−1H, 3H−ピロロ[１，２−C][１，３，２]オキサザボロリジンの少なくとも１つを包含する請求項９〜12のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記ボラン還元剤が、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン１，４−ジオキサン、ボランジエチルアニリン、ボランN−エチル−N−イソプロピルアニリン、N−ボランフェニルアミン、カテコールボラン、現場生成されたボラン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項９〜13のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項９〜14のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することを含んで成る、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）の調製方法。
【請求項１７】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された再結晶化溶媒により化合物2aを再結晶化することをさらに含んで成る請求項16記載の方法。
【請求項１８】
下記式：
【化４】
2008517951.tif 000041
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法であって、
下記式：
【化５】
2008517951.tif 000042
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物；キラル触媒；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、C3-C13第二アルコール、又はシクロヘキサジエンを包含する水素源；及び有機溶媒を組合し、そして生成物を回収することを含んで成る方法。
【請求項１９】
前記ヒドロキシル保護基が、ベンジル又はシリルである請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記キラル触媒が、[(S)-Xylyl-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(S)-HexaPHEMP RuCl2(S,S)-DACH], [(S)-HexaPHEMP RuCl2 (S, S)-DPEN], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S, S)-DACH], [(R)-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (R, R)-DPEN], [(R)-MeO-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-SynPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Xylyl-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-F-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(R)-MeO-Phenyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DACH], [(R)-Xylyl-PhanePhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], (S,S)-TsDPEN Ru (p-cymene)Cl, [(S,S)-Me-DuPhos RuCl2 (S,S)-DPEN], [(S)-Tol-BINAP RuCl2 (S,S)-DPEN]、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項18〜19のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記C3-C13第二アルコールが、イソプロパノールである請求項18〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
無機塩基を添加することをさらに含んで成る請求項18〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記有機溶媒が、ジクロロメタンアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項18〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記工程が、下記式：
【化６】
2008517951.tif 000043
で表される化合物と、キラル触媒及び有機溶媒とを組合し、溶液を得；少なくとも１つの蟻酸又はその塩、イソプロパノール又はシクロヘキサジエンから選択された水素源を添加し；攪拌し；そして生成物を回収することを含んで成る請求項18〜23のいずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
下記式：
【化７】
2008517951.tif 000044
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物の調製方法であって、
下記式：
【化８】
2008517951.tif 000045
[式中、Rは、H又はヒドロキシル保護基である]で表される化合物、及びキラル触媒を、不活性ガス雰囲気下で組合し；有機塩基を添加し、反応混合物を得；反応混合物を、４バール〜40バールの水素圧にゆだね、生成物を生成し；そして生成物を回収することを含んで成る方法。
【請求項２６】
前記回収が、少なくとも１つのエタノール、トルエン、又はC1-C6アルコール及び水混合物から選択された溶媒からの結晶化を包含する請求項25記載の方法。
【請求項２７】
Rが水素である請求項18〜25のいずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのヘキサン又はヘプタンを含む抗溶媒を用いて、イソプロパノール、エタノール及びそれらの混合物を含んで成る溶媒から化合物2aを結晶化することをさらに含んで成る請求項25〜27のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により結晶化することを含んで成る請求項25〜28のいずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
トルエン、エタノール、アセトニトリル、MIBK、ジクロロメタン−ヘキサン、メタノール、アセトン−水、エタノール−ヘプタン及びそれらの混合物から成る群から選択された結晶化溶媒により化合物2aを結晶化することを含んで成る、（3R, 4S）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）−２−アゼチジノン（化合物2a）の調製方法。
【請求項３１】
前記得られる化合物2aが、化合物2a−フォーム01である請求項25〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、少なくとも97.5％の鏡像異性体純度を有する化合物2aを生成する請求項９〜31のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が、面積％HPLCにより、少なくとも97％の化学純度を有する化合物2aを生成する請求項９〜32のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
請求項９〜33のいずれか１項記載の方法により調製される化合物2a。
【請求項３５】
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物2aを、エゼチミベ（ezetimibe）に転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
【請求項３６】
請求項９〜33のいずれか１項記載の方法により生成される化合物2aを、エゼチミベに転換することを含んで成る、エゼチミベの調製方法。
【請求項３７】
請求項31記載の方法により調製される化合物2a−フォーム01。
【請求項３８】
請求項35又は36記載の方法により調製されるエゼチミベ。
【請求項３９】
請求項38記載のエゼチミベ、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項４０】
請求項38記載のエゼチミベと、少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤とを組合すことを含んで成る医薬製剤の調製方法。
【請求項４１】
請求項39記載の組成物を、その必要な哺乳類に投与することを含んで成る、コレステロールを低めるための方法。
【国際調査報告】
2008517951.tif 000046
2008517951.tif 000047
2008517951.tif 000048