(57)【要約】【課題】本発明は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するアミロイド結合ペプチド配列を含む化合物及び組成物、或いはその類似体及び誘導体に関する。【解決手段】アミロイド結合ペプチド配列は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に実質的に由来しないか、又はそうでなければそれに基づかず、そしてそれらは、最小数の非天然アミノ酸側鎖を含む。化合物及び組成物は、「アミロイドーシス」と呼ばれるタンパク質又はペプチドのミスフォールディング及び凝集の基本的発病プロセスに関連する疾患及び障害の診断及び治療のために有用である。【選択図】図６（ｂ）
2008530194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するアミロイド結合ペプチド配列を含む化合物であって、
（ａ）前記アミロイド結合ペプチド配列が以下から成る群から選択され：
ｉ.  ５−残基のＤ−アミノ酸配列、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、
ｉｉ.  ４−残基のＤ−アミノ酸配列、Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１は存在せず）、及び
ｉｉｉ.  ３−残基のＤ−アミノ酸配列、Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１及びＸ２は両方ともに存在せず）、
（ｂ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、アミド基により配列中で一緒に連結された連続Ｄ−アミノ酸残基であり、ペプチド主鎖を形成し、前記ペプチド主鎖内の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも１つがＮ−メチル化され又はそうでなければＮ−アルキル化され、
（ｃ）前記アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の各々は疎水性側鎖を有し、かつ
（ｄ）前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％は非天然アミノ酸側鎖を有する、化合物。
【請求項２】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記アミノ酸残基のすべてがα−Ｄ−アミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％が非天然アミノ酸側鎖を含む、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記アミロイド結合ペプチド配列が非天然アミノ酸側鎖を有する少なくとも１、２、３、４又は５個のＤ−アミノ酸残基を含む
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が、総計で少なくとも４個の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が総計で少なくとも５個の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が総計で少なくとも６又は７個の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する
請求項５又は６に記載の化合物又は組成物。
【請求項８】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％又は８０％が総計で８、９、１０、１１、１２個又はそれ以上の炭素原子を含む非天然疎水性側鎖を有する
請求項５〜７のいずれかに記載の化合物又は組成物。
【請求項９】
前記アミロイド結合ペプチド配列が
天然アミノ酸側鎖を有するアミノ酸残基を含まない、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が各々、水素結合供与体を含まない疎水性側鎖を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が各々、水素結合受容体を含まない疎水性側鎖を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が各々、１つの共有結合によりβ炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有する、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が各々、下記の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択される疎水性側鎖を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は組成物：
（ａ）  ＣＨ（Ｒ０.１）（Ｒ０.２）、Ｃ（Ｒ０.３）（Ｒ０.４）（Ｒ０.５）、ＣＨ（Ｒ０.６）Ｏ（Ｒ０.７）、Ｃ（Ｒ０.８）（Ｒ０.９）Ｏ（Ｒ０.１０）
（ここで、Ｒ０.１、Ｒ０.２、Ｒ０.３、Ｒ０.４、Ｒ０.５、Ｒ０.６、Ｒ０.７、Ｒ０.８、Ｒ０.９、Ｒ０.１０は、各々独立して、下記のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.  総計で１、２、３、４、５、６、７、８個の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.  Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基、
ｉｉｉ.  １つ又は複数の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む疎水基）
（ｂ）１つの共有結合により前記アミロイド結合ペプチド配列の前記ペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【請求項１４】
前記疎水性側鎖が、下記の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択される請求項１３に記載の化合物又は組成物：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、
（ｂ）下記の基から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、インダニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、２−クロマニル、２−ベンゾジオキサニル（ここで、前記選択された脂肪族環は、１つの共有結合により前記アミロイド結合ペプチド配列の前記ペプチド主鎖に直接結合され、そして１つ又は複数の置換基で所望により置換される）。
【請求項１５】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が各々、１つの共有結合により前記アミロイド結合ペプチド配列の前記ペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む疎水性側鎖を有する、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
前記アミロイド結合ペプチド配列が、芳香族アミノ酸側鎖を有する４、３、２又は１つ以下のＤ−アミノ酸残基を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
前記アミロイド結合ペプチド配列が１つ以下のα−Ｄ−フェニルアラニン残基を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
前記アミロイド結合ペプチド配列が芳香族アミノ酸側鎖を有するＤ−アミノ酸残基を含まない、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
前記アミロイド結合ペプチド配列がα−Ｄ−フェニルアラニン残基を含まない、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記アミロイド結合ペプチド配列中の前記Ｄ−アミノ酸残基の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％が、次のアミノ酸残基から成る群から独立して選択されるα−Ｄ−アミノ酸残基である請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
（ここで、Ｄ−Ｖａｌがα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、
Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシル−アミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【請求項２１】
Ｘ５がＮ−メチル化されるか又はそうでなければＮ−アルキル化される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ５が、次のアミノ酸残基から成る群から選択される請求項２０に記載の化合物：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンのＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである）。
【請求項２３】
前記アミロイド結合ペプチド配列は修飾Ｎ末端アミノ基を有する、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
前記修飾Ｎ末端アミノ基は（ＲＮ１）ＮＨ及び（ＲＮ２）（ＲＮ３）Ｎから成る群から選択される請求項２３に記載の化合物：
ここで、ＲＮ１、ＲＮ２及びＲＮ３は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基、
（ｂ）（ＲＮ８）ＣＨ２ＣＯ
（ここで、ＲＮ８は以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.  水素、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基、
ｉｉ.  フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから成る群から選択される芳香族環（ここで、該芳香族環はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ（ここで、Ｒは水素或いはＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基である）から選択される１つ又は複数の置換基で所望により置換される）、
ｉｉｉ.  シクロペンチル、１−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−（１−ピロリジニル）、２−テトラヒドロフラニル、１−インダニル、２−インダニル、１−インドリニル、シクロヘキシル、１−ピペリジニル、３−ヒドロキシ−（１−ピペリジニル）、４−ヒドロキシ−（１−ピペリジニル）、２−テトラヒドロピラニル、２−ジオキサニル、４−メチル−（１−ピペラジニル）、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、１−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、２−クロマニルから成る群から選択される脂環式環）。
【請求項２５】
前記修飾Ｎ末端アミノ基が、下記の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択される請求項２３に記載の化合物：
（ａ）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はイソプロピルアミノ、
（ｂ）ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ又はジイソプロピルアミノ、
（ｃ）１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル又は４−メチルピペラジン−１−イル、及び
（ｄ）アセチルアミノ、（１−ピロリジニル）アセチルアミノ、（１−ピペリジニル）アセチルアミノ、（４−モルホリニル）アセチルアミノ、（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ、（３−ヒドロキシル−１−ピペリジニル）アセチルアミノ、（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチルアミノ又は（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチルアミノ。
【請求項２６】
前記アミロイド結合ペプチド配列が非修飾Ｃ末端カルボキシル基又はアミド基を有する、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前記アミロイド結合ペプチド配列が修飾Ｃ末端カルボキシル基又はアミド基を有する、請求項１〜２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記修飾Ｃ末端カルボキシル基又はアミド基が、ＣＯＯ（ＲＣ０）、ＣＯＮＨ（ＲＣ１）及びＣＯＮ（ＲＣ２）（ＲＣ３）から成る群から選択される、請求項２７に記載の化合物、ここで、ＲＣ０、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３が、下記の（ａ）及び（ｂ）から成る群から各々独立して選択される：
（ａ）Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基、
（ｂ）ＣＨ２（ＲＣ４）
（ここで、ＲＣ４は、下記のｉ及びｉｉから成る群から選択される：
ｉ.ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲ（ここで、Ｒは水素又はＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル基である）から選択される１つ又は複数の置換基で所望により置換されるフェニル環、ピリジル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル
から選択される芳香族環、
ｉｉ.シクロペンチル、１−ピロリジニル、２−テトラヒドロフラニル、１−インダニル、２−インダニル、１−インドリニル、シクロヘキシル、１−ピペリジニル、２−テトラヒドロピラニル、２−ジオキサニル、４−メチル−（１−ピペラジニル）、４−モルホリニルから成る群から選択される脂環式環）。
【請求項２９】
前記修飾Ｃ末端カルボキシル又はアミド基が、下記の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択される請求項２７又は２８に記載の化合物：
（ａ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル又はイソプロピルオキシカルボニル、
（ｂ）メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル又はプロピルアミノカルボニル、
（ｃ）ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル又はジプロピルアミノカルボニル、及び
（ｄ）（１−ピロリジニル）カルボニル、（１−ピペリジニル）カルボニル又は（４−モルホリニル）カルボニル。
【請求項３０】
前記アミロイド結合ペプチド配列の前記ペプチド主鎖中の少なくとも１つのアミド基が、アミド置換基により取り替えられる、請求項１〜２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
前記アミド置換基が、下記の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択される、請求項３０に記載の化合物：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］、［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡが以下置換基から成る群から選択される：
任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【請求項３２】
前記化合物が、次の（ａ）〜（ｈ）から成る群から選択される１、２、３、４、５、６又はそれより多い物理的又は化学的特性の任意の組合せを有し、かつ、腸壁、鼻粘膜、肺上皮、皮膚、血液脳関門、細胞膜、或いは任意のその他の生物学的膜又は関門を通過する能力を有する、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物：
（ａ）２０００Ｄａ未満の分子量、
（ｂ）総計で１２以下の水素結合供与体、
（ｃ）総計で１５以下の水素結合受容体、
（ｄ）総計で２５以下の回転可能結合、
（ｅ）４００Å２未満の総極性表面積、
（ｆ）１.０以上及び５.０以下のｌｏｇＤ値、
（ｇ）少なくとも１μＭの濃度への水中溶解度、
（ｈ）少なくとも１μＭの濃度へのオクタノール中溶解度。
【請求項３３】
前記アミロイド結合ペプチド配列が、下記の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択されるＮ−メチル化Ｄ−シクロヘキシルグリシン含有アミノ酸配列を含む請求項１に記載の化合物：
（ａ）次から成る群から選択される３−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−ｍＬｅ
ｕ）］、
（ｂ）次から成る群から選択される４−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｉ
ｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（ｃ）次から成る群から選択される５−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（前記（ａ）〜（ｃ）において、Ｄ−Ｖａｌがα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅがα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅがα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｌｅｕがα−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅがα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−Ｐｈｅがα−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−Ｔｙｒがα−Ｄ−チロシンであり、Ｄ−Ｃｈｇがα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｃｐｇがα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇがα−Ｄ−インダニル−グリシンであり、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、そしてＤ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンである）。
【請求項３４】
前記化合物が、下記の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択される修飾α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン含有アミノ酸配列である請求項１に記載の化合物：
（ａ）次から成る群から選択される修飾３−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ
）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−
（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（ｂ）次から成る群から選択される修飾４−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ
２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（ｃ）次から成る群から選択される修飾５−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｙａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２；
Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｙａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ
−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（上記（１）〜（３）において、Ｄ−Ｃｈｇがα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇがα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｈが自由（非修飾）Ｎ末端アミノ基であり、ＭｅがＮ末端Ｎ−メチルアミノ基であり、Ｍｅ２がＮ末端Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基であり、ＡｃがＮ末端Ｎ−アセチルアミノ基であり、ＰａｃがＮ末端Ｎ−（１−ピペリジニル）アセチルアミノ基であり、ＭａｃがＮ末端Ｎ−（４−モルホリニル）アセチルアミノ基であり、ＹａｃがＮ末端Ｎ−（１−ピロリジニル）アセチルアミノ基であり、ＮＨ２が遊離Ｃ末端アミド基であり、そしてＮＨＥｔがＣ末端Ｎ−エチルアミド基である）。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれかに記載の化合物又は組成物を含む薬学的組成物。
【請求項３７】
下記の（ａ）〜（ｇ）から成る群から独立して選択される１、２、３、４又はそれより多い付加的化合物を含む請求項３６に記載の薬学的組成物：
（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて前記化合物の全体的な生物学的利用能を増強する化合物、
（ｂ）腸壁、鼻粘膜、肺上皮、血液脳関門、細胞膜、皮膚、又は任意のその他の生物学的膜又は関門を通過する前記化合物の吸収を増強する化合物、
（ｃ）標的器官への前記化合物の送達を増強する化合物、
（ｄ）前記化合物の溶解度を増強する化合物、
（ｅ）前記化合物の化学的又は生物学的安定性を増強する化合物、
（ｆ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて前記化合物の代謝又はクリアランスを低減する化合物、及び
（ｇ）任意のアミロイド関連疾患の予防又は治療を増強する化合物。
【請求項３８】
前記薬学的組成物又は処方物が、次の（ａ）〜（ｋ）から成る群から選択される任意の送達手段により患者に投与するのに適した形態である請求項３６又は３７に記載の薬学的組成物：
（ａ）経口投与
（ｂ）静脈内注射
（ｃ）径肺投与
（ｄ）経鼻投与
（ｅ）舌下投与
（ｆ）経腸投与
（ｇ）経皮投与
（ｈ）皮下投与
（ｉ）経眼投与
（ｊ）髄腔投与及び
（ｋ）頭蓋内投与。
【請求項３９】
任意のアミロイド関連疾患の治療のための薬剤の製造における請求項１〜３４に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
任意のアミロイド関連疾患の診断のための作用物質の製造における請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
前記アミロイド関連疾患が、次の（ａ）〜（ｙ）から成る群から選択される請求項３９又は４０に記載の使用：
（ａ）任意の形態のアルツハイマー病（ＡＤ又はＦＡＤ）、
（ｂ）任意の形態の軽度認知障害（ＭＣＩ）又は老人性痴呆症、
（ｃ）ダウン症候群、
（ｄ）脳アミロイドアンギオパチー、封入体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）又は加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、
（ｅ）前頭側頭型痴呆、
（ｆ）任意の形態のパーキンソン病（ＰＤ）又はレビー小体型痴呆、
（ｇ）ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）又は任意の他のポリグルタミン病、
（ｈ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、牛におけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、或いはプリオンタンパク質の凝集に関連する任意のその他の伝染性脳症、
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は任意のその他の形態の運動ニューロン疾患、
（ｊ）家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）又は家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）、
（ｋ）アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）、
（ｌ）ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、
（ｍ）透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）又は前立腺アミロイド、
（ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス又は結節性ＡＬアミロイドーシス、
（ｏ）骨髄腫関連アミロイドーシス、
（ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患又は家族性地中海熱、
（ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー又は家族性心臓アミロイド、
（ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス又は任意の他のリゾチーム関連アミロイドーシス、
（ｓ）フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス、
（ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス、
（ｕ）インスリン関連アミロイドーシス、
（ｖ）甲状腺の髄様癌、
（ｗ）孤立性心房性アミロイドーシス、
（ｘ）任意の形態の白内障、
（ｙ）有毒な可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体への特定の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのミスフォールディング又は凝集に関連する任意の他のアミロイド関連疾患
【請求項４２】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物、組成物又は薬学的組成物が患者に投与され、そしてアミロイド関連疾患が、次の（ａ）〜（ｙ）から成る群から選択される、患者におけるアミロイド関連疾患の治療方法：
（ａ）任意の形態のアルツハイマー病（ＡＤ又はＦＡＤ）、
（ｂ）任意の形態の軽度認知障害（ＭＣＩ）又は老人性痴呆症、
（ｃ）ダウン症候群、
（ｄ）脳アミロイドアンギオパチー、封入体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）又は加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、
（ｅ）前頭側頭型痴呆、
（ｆ）任意の形態のパーキンソン病（ＰＤ）又はレビー小体型痴呆、
（ｇ）ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）又は任意の他のポリグルタミン病、
（ｈ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、牛におけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、或いはプリオンタンパク質の凝集に関連する任意のその他の伝染性脳症、
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は任意のその他の形態の運動ニューロン疾患、
（ｊ）家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）又は家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）、
（ｋ）アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）、
（ｌ）ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、
（ｍ）透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）又は前立腺アミロイド、
（ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス又は結節性ＡＬアミロイドーシス、
（ｏ）骨髄腫関連アミロイドーシス、
（ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患又は家族性地中海熱、
（ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー又は家族性心臓アミロイド、
（ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス又は任意の他のリゾチーム関連アミロイドーシス、
（ｓ）フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス、
（ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス、
（ｕ）インスリン関連アミロイドーシス、
（ｖ）甲状腺の髄様癌、
（ｗ）孤立性心房性アミロイドーシス、
（ｘ）任意の形態の白内障、
（ｙ）有毒な可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体への特定の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのミスフォールディング又は凝集に関連する任意の他のアミロイド関連疾患。
【請求項４３】
請求項１〜３６に記載の化合物、組成物又は薬学的組成物が患者に投与され、前記疾患の予後又は診断が前記患者における前記化合物のｉｎ  ｖｉｖｏイメージングにより成される、患者における任意のアミロイド関連疾患の予後又は診断のための方法。
【請求項４４】
前記アミロイド関連疾患が、次の（ａ）〜（ｘ）から成る群から選択される、請求項４３に記載の方法：
（ａ）任意の形態のアルツハイマー病（ＡＤ又はＦＡＤ）、
（ｂ）任意の形態の軽度認知障害（ＭＣＩ）又は老人性痴呆症、
（ｃ）ダウン症候群、
（ｄ）脳アミロイドアンギオパチー、封入体筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）又は加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、
（ｅ）前頭側頭型痴呆、
（ｆ）任意の形態のパーキンソン病（ＰＤ）又はレビー小体型痴呆、
（ｇ）ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）又は任意の他のポリグルタミン病、
（ｈ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、牛におけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、或いはプリオンタンパク質の凝集に関連する任意のその他の伝染性脳症、
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は任意のその他の形態の運動ニューロン疾患、
（ｊ）家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）又は家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）、
（ｋ）アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）、
（ｌ）ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、
（ｍ）透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）又は前立腺アミロイド、
（ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス又は結節性ＡＬアミロイドーシス、
（ｏ）骨髄腫関連アミロイドーシス、
（ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患又は家族性地中海熱、
（ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー又は家族性心臓アミロイド、
（ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス又は任意の他のリゾチーム関連アミロイドーシス、
（ｓ）フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス、
（ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス、
（ｕ）インスリン関連アミロイドーシス、
（ｖ）甲状腺の髄様癌、
（ｗ）孤立性心房性アミロイドーシス、
（ｘ）有毒な可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体への特定標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのミスフォールディング又は凝集に関連する任意の他のアミロイド関連疾患。
【請求項４５】
適切なＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護化アミノ酸或いはアミノ酸類似体又は誘導体を、適切なカップリング剤で、固相又は溶液相ペプチド合成の使用により、任意のＮ−又はＣ末端修飾基と一緒に、連結することを含む、請求項１〜３４に記載の化合物の製造方法。
【請求項４６】
前記化合物が化合物の組合せ化学ライブラリー又はコレクションの一部である請求項１〜３４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイド結合ペプチド配列を含む化合物及び組成物、その類似体及び誘導体に、並びに「アミロイドーシス」と呼ばれるタンパク質又はペプチドのミスフォールディング及び凝集の根本的発病プロセスに関連する疾患及び障害の診断及び治療のための方法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１.背景及び序論
１.１．タンパク質ミスフォールディング、凝集及びアミロイドーシス
不治の変性加齢性疾患及び障害の長期の且つ急速な増大リストは、「アミロイドーシス」と呼ばれるタンパク質又はペプチドミスフォールディング及び凝集の遺伝的及び根本的発病プロセスに結び付けられてきた。
各々の場合、脳又は身体の特定部分において特定のタンパク質又はペプチドを凝集し、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体を形成する。
これらの不溶性凝集体は、長年にわたって疾患又は障害が長年にわたって変わることなく発症すると、罹患組織中に徐々に蓄積し、そうしてそれらは、死後分析における疾患又は障害の明白な指標がない場合でも、一般的に強力なものと認識される。
さらにそれらは、類似の分子メカニズム（拡大βシートへのβストランドの分子間会合）により形成する傾向があり、そのようにしてそれらは、コンゴレッド及びチオフラビンＴのような或る種の染料を結合する類似の分子構造並びに共通の能力を共有する傾向がある（Selkoe 2003；Stefani 2004）。
【０００３】
本明細書中で「アミロイド関連疾患」と集合的に呼ばれるこれらの疾患及び障害は、２つの主要なカテゴリーに分類される。即ち、中枢神経系の脳及び他の部分に影響を及ぼすもの、及び脳を除いて身体周りの他の器官又は組織に影響を及ぼすものである。
【０００４】
これら２つのカテゴリーに分類されるアミロイド関連疾患の例は、次の２つの区分に下記のとおり列挙される。しかしながら、ここに含まれない稀な遺伝性アミロイド関連疾患の多数のその他の例が既知であり、多数のさらなる形態のアミロイド関連疾患が将来発見されると思われる。
【０００５】
１.２.アミロイドーシスに関連する神経変性疾患
多数の異なる神経変性疾患は、特定疾患によって、脳の特定部分又は中枢神経系の他の箇所における特定のタンパク質又はペプチドのミスフォールディング及び凝集に関連づけられる（Caughey and Lansbury 2003；Dev et al. 2003；Taylor et al. 2002；Wood et al. 2003；Masino 2004；Ross and Poirier 2004；Soto and Castilla 2004；Forman et al. 2004）。
【０００６】
例えば、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、脳アミロイドアンギオパチー、そしておそらくは軽度認知障害やその他の形態の痴呆と同様に種々の形態のアルツハイマー病（ＡＤ／ＦＡＤ）も、β−アミロイド、Ａβ（１−４０）又はＡβ（１−４２）と呼ばれる４０／４２残基ペプチドの凝集に関連し、これが、特定疾患に依存して、大脳皮質、海馬又は脳内の他の箇所において不溶性アミロイド繊維及びプラークを形成する。
【０００７】
アルツハイマー病は、タウと呼ばれる過剰リン酸化タンパク質の凝集による神経原繊維変化の形成にも関連し、これもまた前頭側頭型痴呆（ピック病）において起こる。
【０００８】
パーキンソン病（ＰＤ）、レビー小体型痴呆（ＤＬＢ）及び多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、α−シヌクレインと呼ばれるタンパク質の凝集に関連し、これは「レビー小体」と呼ばれる不溶性封入体を結果として形成する。
【０００９】
ハンチントン病（ＨＤ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病としても既知）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、異なる形態の脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、及びおそらくはいくつかの他の遺伝性神経変性疾患は、異常に拡張したグルタミンリピート（拡張したポリグルタミンのトラクト）を含有する種々のタンパク質及びペプチドの凝集に関連する。
【００１０】
クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、牛におけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、及びおそらくはすべての他の形態の伝染性脳症は、プリオンタンパク質の自己増殖ミスフォールディング及び凝集に関連する。
【００１１】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及びおそらくはいくつかの他の形態の運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）は、スーパーオキシド・ジスムターゼと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
【００１２】
家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）及び家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）は、ＢＲＩタンパク質由来のＡＢｒｉ及びＡＤａｎペプチド配列の凝集にそれぞれ関連する。
【００１３】
そして、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）は、シスタチンＣと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
【００１４】
１.３.アミロイドーシスに関連する全身性疾患
上記のこれら全ての神経変性疾患のほかに、多種多様の全身性加齢性疾患又は全身性変性疾患は、脳を除く身体周りの種々の他の組織における特別なタンパク質又はペプチドのミスフォールディング及び凝集に関連する（Gejyo et al. 1985；Jaikaran and Clark 2001；Buxbaum 2004）。
【００１５】
例えば、ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病としても既知）は、島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ又は「アミリン」）と呼ばれる３７−残基ペプチドの凝集に関連し、これは膵臓内のランゲルハンス島中のインスリン産生β細胞の進行性破壊に関連する、不溶性沈着物を形成する。
【００１６】
透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）及び前立腺アミロイドは、長期間の血液透析中に発症するＤＲＡにおける骨、関節及び腱中の、或いは前立腺アミロイドの場合には前立腺内のβ２−ミクログロブリンと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
【００１７】
原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス及び骨髄腫関連アミロイドーシスは、肝臓、腎臓、心臓及び胃腸（ＧＩ）管のような種々の主要器官中で漸次蓄積する不溶性アミロイド沈着物への免疫グロブリン軽鎖（或いはいくつかの場合には、免疫グロブリン重鎖）の凝集に関連する。
【００１８】
反応性全身性ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、家族性地中海熱及び慢性炎症性疾患は、肝臓、腎臓及び脾臓のような主要器官中で蓄積する不溶性アミロイド沈着物を形成する血清アミロイドＡタンパク質の凝集に関連する。
【００１９】
老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）及び家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）は、心臓（特にＦＡＣにおいて）、末梢神経（特にＦＡＰにおいて）及び胃腸（ＧＩ）管のような種々の器官及び組織中に不溶性封入体を形成するトランスチレチンタンパク質（ＴＴＲ）の異なる突然変異体のミスフォールディング及び凝集に関連する。
【００２０】
別の形態の家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ、ＩＩ型）は、末梢神経中のアポリポタンパク質ＡＩの凝集に関連する。
【００２１】
家族性内臓アミロイドーシス及び遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシスは、肝臓、腎臓及び脾臓のような主要器官中に不溶性沈着物を形成するリゾチームリゾチームの種々の突然変異体のミスフォールディング及び凝集に関連する。
【００２２】
フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシスは、眼における（特に角膜における）ゲルソリンと呼ばれるタンパク質の凝集に関連する。
【００２３】
フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスは、フィブリノーゲンＡα鎖の凝集と関連し、肝臓及び腎臓のような種々の器官において不溶性アミロイド沈着物を形成する。
【００２４】
インスリン関連アミロイドーシスは、糖尿病患者の注射部位においてインスリンの凝集により起こる。
【００２５】
甲状腺髄様癌は、周囲組織におけるカルシトニンの凝集に関連する。
【００２６】
孤立性心房性アミロイドーシスは、心臓における心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の凝集に関連する。
【００２７】
種々の形態の白内障は、眼の水晶体中のγ−クリスタリンタンパク質の凝集に関連する。
【００２８】
１.４.アミロイド関連疾患の発病メカニズム
これらのアミロイド関連疾患はすべてアミロイドーシスの発病プロセスとの共通の関連を共有するが、タンパク質／ペプチド・ミスフォールディング及び凝集のこの遺伝的プロセスが罹患組織の進行性変性に結び付けられる精確な分子メカニズムは不明である。全身性アミロイド関連疾患の多くを含むいくつかの場合、不溶性タンパク質又はペプチドの純粋な塊は簡単に罹患組織を壊滅させ、最終的に急性臓器不全を引き起こすと考えられる。しかしながら、他の上記の神経変性疾患のほとんどの場合、疾患の症候は、単なる極小さな凝集物の出現に伴って発症し、そしてこれらの不溶性沈着物は本質的に有毒であり、何らかの方法で、例えば炎症や酸化性ストレスを引き起こすことにより、或いは細胞膜又は他の細胞構成成分又はプロセスを直接的に妨害することにより、細胞の進行性破壊を引き起こし得るということが示唆された。この裏付として、凝集形態の種々のタンパク質及びペプチドは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に対して本質的に有毒であることが示された。一方、タンパク質又はペプチドの沈着物の特定部位は、罹患個体において破壊される特定組織と常に正確に対応するわけではなく、したがって、これらの不溶性沈着物は実際に防御的役割を有し得る、ということが示唆された。
【００２９】
しかしながら、さらに近年、これらのアミロイド関連疾患の少なくともいくつかに関与する特定のタンパク質及びペプチドはすべて、それらの凝集中に種々の可溶性オリゴマー種を形成し、これは、二量体及び三量体から、１０個の、或いは１００個の又は１０００個でさえあるタンパク質又はペプチド単量体を含む遥かに大きな種までのサイズの範囲であるということが確立された。
さらに、オリゴマーは不溶性凝集物の非存在下ではｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞に対して本質的に有毒であり、そしてそれらが非常に異なるアミノ酸配列を有するタンパク質又はペプチドにより形成され得るという事実にもかかわらず、それらはすべて同一抗体により認識され得るので、それらは共通の構造的特徴を共有すると思われる（Kayed et al. 2003；Glabe 2004；Walsh and Selkoe 2004）。
【００３０】
これらの有毒な可溶性オリゴマーの分子構造は既知でなく、そしてそれらが細胞を死滅させる精確なメカニズムも不明であるが、いくつかの理論が提案されている。例えば「チャンネル仮説」と呼ばれるまさに１つの理論によれば、オリゴマーは、細胞膜を通してイオンを自由に流動させる不均質な孔又は漏れやすいイオンチャンネルを形成し、それにより、最終的には細胞死を引き起こすそれらのインテグリティを破壊する（Kagan et al.）。代替的に、又は付加的に、オリゴマーは、類似の又は完全に異なるメカニズムにより細胞を死滅させるプロトフィブリルを形成し得る。
【００３１】
しかしながら精確な発病メカニズムと関係なく、タンパク質／ペプチド凝集の一般的プロセスがこれらすべての、そしておそらくは他の異なるアミロイド関連疾患の根本原因であるということを示唆する計り知れない量の証拠が現在までに蓄積されている。
【００３２】
１.５.有効な治療及び診断薬の必要性
現在、先進国世界全体で総計１億人もの人々をおかすこれらのアミロイド関連疾患のいかなるものに関しても有効な治療はない。
現在の薬剤はすべて、限定期間、これらの疾患のいくかの症候を治療するのに役立つが、しかし組織の進行性変性が変わることなく継続するので、それらは急速に役に立たなくなり、生命の質を低減し、そして最後には急性臓器不全を引き起こす。
アルツハイマー病は、米国経済単独で直接経費と生産性損失において年間ほぼ１０００億ドルを失わせ、そして糖尿病に関連する経費もまさに同様に高い。
したがって、より有効な治療がすぐに発見されない限り、それらの患者数は老齢人口とともに急激に上昇すると予測されるので、これらの疾患は世界的規模の健康危機をもたらすであろう。
【００３３】
さらに、決定的な診断は、罹患組織の死後検査時に不溶性アミロイド沈着物の直接観察によって成され得るだけであり、これは治療的介入のためには明らかに遅すぎるため、これらのアミロイド関連疾患のいかなるものに対して信頼できる診断試験はない。結局、何らかの利用可能な治療が丁度いいときに最大効果を提供することができるように、疾患の症候が明らかになり次第（又はおそらくはその前でも）、これらの疾患の最も初期の段階中に、不溶性アミロイド沈着物の形成をｉｎ  ｖｉｖｏで検出し、モニターするために用いることのできる信頼できるｉｎ  ｖｉｖｏ診断薬が大いに必要とされている。
【００３４】
１.６.既知のアミロイド結合薬及びインヒビターの概要
広範囲の小さい有機アミロイド結合分子が、潜在的治療薬として、又はｉｎ  ｖｉｖｏで不溶性アミロイド沈着物をイメージング（可視化）するための潜在的診断薬として
特定されている。しかしながら、これらの多くは、多環式及び／又はポリヒドロキシル化芳香族化合物（これらは、非特異的疎水性相互作用により難溶性及び標的選択性を有する傾向がある）、或いは小さいイオン性化合物（これらは、簡単な荷電性による貧弱な標的選択性と同様に、貧弱な結合親和性、効能及び生物学的利用能を有する傾向がある）である（De Lorenzi et al. 2004；Lansbury 2004；Bieler and Soto 2004；Kolstoe and Wood 2004；Citron 2004；LeVine 2004）。
【００３５】
さらに、小有機分子は一般に、酵素の活性部位及び受容体のリガンド結合ポケット並びにイオンチャンネルなどのより伝統的な薬剤標的との緊密且つ特異的な結合に十分に適しているが、それらのコンパクトな構造は、タンパク質−タンパク質相互作用に関与する相対的に平坦な分子表面との結合に十分に適しているわけではない。その結果として、それらは、低効能、乏しい標的選択性及び平坦な特徴のない構造−活性関係を被る傾向があり、これがさらに、標的タンパク質又はペプチドに対するそれらの潜在的結合親和性及び選択性を制限する（Walsh et al. 2003；LeVine 2002）。
【００３６】
或いは、不溶性アミロイド繊維への種々の標的タンパク質及びペプチドの凝集を抑制するために、多数のペプチドベースの化合物が報告されている。常に、これらの化合物は、本質的には、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド或いはその特定部分の天然アミノ酸配列に由来するかそうでなければ基づく単純ペプチド断片、誘導体又は類似体である。さらに、それらは標的タンパク質又はペプチドの非修飾断片、又はそのいくらかのリバースト、インバースト、レトロ・インバースト又はスクランブルド・バージョンから成るか、或いはそれらは、例えば限られた数の同類アミノ酸置換のみを作製することにより、又はそのアミノ酸配列を実質的に変更することなくそのペプチドに種々の修飾基を導入することにより、このようなペプチド配列から誘導される。
【００３７】
例えば、以下のアミノ酸残基又はその他の修飾基が、βシート形成を破壊することにより天然非修飾全長標的タンパク質又はペプチドの凝集を抑制するために、天然アミロイド形成タンパク質又はペプチド由来の種々のペプチド断片或いはそのいくつかのリバースト、インバースト、レトロ・インバースト又はスクランブルド配列中に組み入れられている。
（ａ）プロリン残基（Soto et al. 1998；Poduslo et al. 1999；Soto 1999；Soto 1999；Adessi and Soto 2002；Bieler and Soto 2004）；
（ｂ）アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）残基（Formaggio et al. 2003；Gilead and Gazit 2004）；
（ｃ）Ｎ−メチル化アミノ酸残基（Gordon et al. 2001；Doig et al. 2002；Gordon et al. 2002；Kapurniotu et al. 2002；Stoot and Doig 2003；Cruz et al. 2004）；及び
（ｄ）種々のＮ−又はＣ−末端修飾基（Ghanta et al. 1996；Findeis et al. 1999；Pallitto et al. 1999；Findeis and Molineaux 1999；Lowe et al. 2001；Findeis 2002）。
【００３８】
しかしながら、これらの単純な天然由来ペプチド類似体及び誘導体の結合親和性及び選択性は依然として限定され、そしてそれらは、乏しい溶解度、安定性及び／又は生物学的利用能など多数のその他の欠点を被り、これがｉｎ  ｖｉｖｏでの治療薬及び／又は診断薬としてのそれらの潜在的有用性を制限する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
したがって、タンパク質又はペプチドのミスフォールディング及び凝集に関連するアミロイド関連疾患の診断及び／又は治療に用いることができる化合物及び化学組成物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
２.発明の概要
既知のアミロイド結合薬及びインヒビターと関連する問題を克服するために、最も強力且つ選択的なアミロイド結合化合物は、疎水性ペプチド断片、類似体及び誘導体であり、それらは、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に本質的には由来しないか又はそうでなければそれに基づかない、或いは特別な形態の側鎖（本明細書中に記載されるような）を有する最小数のアミノ酸残基を含む、ということを見出した。
【００４１】
したがって、本発明は、化合物又は該化合物を含む化学組成物を提供し、ここで、
（ａ）化合物が、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するアミロイド結合ペプチド配列を含むか又はそれから成り、
（ｂ）アミロイド結合ペプチド配列が以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択され：
ｉ.５−残基アミノ酸配列、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、
ｉｉ.４−残基アミノ酸配列、Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１は存在せず）、
ｉｉｉ.３−残基アミノ酸配列、Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１及びＸ２はともに存在せず）、
（ｃ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、連続アミノ酸残基であり、存在する場合、所望により置換アミド基により配列中で一緒に連結され、ペプチド主鎖を形成し、
（ｄ）アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の各々及びどれもが、１つの共有結合によりペプチド主鎖中のα−炭素原子に直接結合されるβ−炭素原子を含有する２以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有し、且つ
（ｅ）アミロイド結合ペプチド配列が、以下のｉ〜ｖから成る群から選択される任意の１、２、３、４又はそれ以上の特徴を保有するか又は含む：
ｉ.アミロイド結合ペプチド配列が、アミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に本質的に由来しないか又はそうでなければそれに基づかない、という特徴、
ｉｉ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも２つのアミノ酸残基が各々、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有するが、一方、アミロイド結合ペプチド配列中の１つ以下の残基がフェニルアラニン残基である、という特徴、
ｉｉｉ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子及び全部で５以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する、という特徴、
ｉｖ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有する、という特徴、及び
ｖ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む疎水性側鎖を有する、という特徴
【００４２】
本発明の好ましい実施態様は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するアミロイド結合ペプチド配列を含む化合物に関し、
（ａ）アミロイド結合ペプチド配列が以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択され：
ｉ.５−残基Ｄ−アミノ酸配列、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、
ｉｉ.４−残基Ｄ−アミノ酸配列、Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１は存在せず）、
ｉｉｉ.３−残基Ｄ−アミノ酸配列、Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１及びＸ２はともに存在せず）、
（ｂ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、アミド基により配列中で一緒に連結される連続Ｄ−アミノ酸残基であり、ペプチド主鎖を形成し、該ペプチド主鎖内の少なくとも１つのＤ−アミノ酸残基がＮ−メチル化され、又はそうでなければＮ−アルキル化され、
（ｃ）アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の各々が、疎水性側鎖を有し、且つ
（ｄ）アミロイド結合ペプチド配列中のＤ−アミノ酸残基の少なくとも４０％が非天然アミノ酸側鎖を有する。
【００４３】
本明細書中で用いる「化合物」という用語は、任意の個別の化学物質、例えば分子又は塩、或いは任意の他の形態の化合物を、例えば紙に書いて表示され得る定義された化学式又は分子構造を有する化合物を意味する。「化学組成物」は、任意の形態での、２個、３個、４個又はそれ以上の化合物の任意の混合物或いはその他の物理的又は化学的組合せである。
【００４４】
「ペプチド配列」は、任意の特定のペプチド又はペプチドの一区分、或いはペプチド又はペプチドの一区分内のアミノ酸の任意の定義された配列を意味する。この意味では、「アミロイド結合ペプチド配列」は、全体としての化合物又は組成物との関連で、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するか、又はそうでなければ会合する任意のペプチド配列を指す。「アミロイド形成タンパク質又はペプチド」は、ミスフォールディングするか、そうでなければ凝集して、可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体、或いは任意のその他のミスフォールディングされた又は凝集された形態のタンパク質又はペプチドを形成する任意の個別のタンパク質分子又はペプチド分子（化合物又は組成物とは区別される）である。さらに、「標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド」は、本明細書中では、本発明のアミロイド結合ペプチド配列が結合する任意のアミロイド形成タンパク質又はペプチドと定義される。標的アミロイド結合タンパク質及びペプチドの例は、後記の節で規定する。
【００４５】
本明細書中で用いる「〜から成る」（“consists of” or “consisting of”）という用語は、「実質的に〜で構成されている」ことを意味すると解釈され、この場合、重要な特徴又は含まれる構成成分はすべて、特定的に列挙されるか又は記載される。一方、「〜を含む」（"comprises" or "comprising"）という用語は、「含有する」（“contains” or “containing”）、「包含する」（“includes” or “including”）（文脈が許す場合）ことを意味すると解釈され、この場合、１つのみ、いくつか、又はおそらくはすべての重要な特徴又は構成成分が特定的に開示される。
したがって、本発明の化合物は、アミロイド結合ペプチド配列から実質的に構成されるか、或いはそうでなければ、それらはアミロイド結合ペプチド配列を、本明細書中に必ずしも開示されない１つ又は複数の付加的な重要な特徴又は構成成分に加えて、含有するか又は包含する。
【００４６】
アミロイド結合ペプチド配列は、Ｎ−及び／又はＣ−末端修飾を有することができる。本発明の化合物が、明確な数のアミノ酸残基を有するアミロイド結合ペプチド配列「から成る」（“consists of” or is “consisting of”）場合、「〜から成る」（“consists of” or “consisting of”）という用語は、本出願中で特定されるように、Ｎ−及び／又はＣ−末端修飾の存在を除外しない。Ｎ−及び／又はＣ−末端修飾は、末端アミノ酸残基の一部を形成する。
【００４７】
特定の特徴の値の範囲が「少なくとも」、「又はそれ以上」又は「〜より多くの」という用語により示される場合、それらは、当該特徴より高い数又は値が好ましく選択されるか、或いは、その数又は値が、或る範囲の上端に向かう傾向がある、ことを意味するよう意図している。さらに、「以下」、「せいぜい」又は「未満／より少ない」という用語により特定の特徴の値の範囲が選択される場合、それらは、該当する特徴のより低い数又は値が好ましく選択されるか、又は、その数又は値が、或る範囲の最下端に向かう傾向がある、ことを示すよう意図している。
【００４８】
「ペプチド」又は「ペプチドの一区分」は、アミド結合により一緒に連結されてペプチド主鎖を形成するアミノ酸残基の特定配列から成り、そして「アミノ酸残基」は、ペプチド又はペプチドの一区分中に組み入れられているアミノ酸である。アミノ酸は、アミノ基とカルボキシル基（これらは１つ又は複数の炭素原子により結合される）、並びに水素原子又はより大きな化学基（これはそれらのアミノ基とカルボキシル基との間の１つの炭素原子に直接結合される）から成る側鎖から成る。例えばα−アミノ酸は、一般式Ｈ２Ｎ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ（式中、α−アミノ基（Ｈ２Ｎ）は、側鎖（Ｒ）が直接結合される１つの炭素原子（α−炭素原子）によりα−カルボキシル基（ＣＯ２Ｈ）に結合される）を有する。そしてペプチド配列内の対応するα−アミノ酸残基は一般式ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯを有する。ペプチド配列中の連続アミノ酸残基は、そのペプチド配列中の各アミノ酸残基のカルボニル（ＣＯ）基及び次のアミノ酸残基のＮＨ基により形成されるアミド（ＣＯＮＨ）基により連結される。
【００４９】
天然タンパク質及びペプチドは、全体にα−Ｌ−アミノ酸残基で構成される傾向があり、この場合、不斉α−炭素原子はＳ（＋）立体化学配置を有し、一方、α−Ｄ−アミノ酸残基中のα−炭素原子は逆Ｒ（−）立体化学配置を有する。本発明のアミロイド結合ペプチド配列は、本明細書中に記載されるように、任意の形態のアミノ酸残基を含むことが当業者により理解される。
【００５０】
本発明に関連して用いられる場合、「天然アミノ酸側鎖」という用語は、以下のものを含む一覧から選択されるいずれかの天然アミノ酸に見出される任意の側鎖を意味する：アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）及びリシン（Ｌｙｓ）。
【００５１】
それら自体は天然でないが、上記アミノ酸のＤ−エナンチオマーは、「天然アミノ酸側鎖」を有すると考えられる。
【００５２】
「非天然アミノ酸側鎖」とは、上記の天然アミノ酸中に見出されない任意の側鎖である。
【００５３】
グリシン（Ｇｌｙ）は、側鎖がα−炭素原子に全く結合されていないため、上記リストに含まれない。
【００５４】
ペプチド主鎖内のＮ−置換（そしてさらに特定的にはＮ−メチル化又はＮ−アルキル化）アミノ酸残基への言及は、アミロイド結合ペプチド配列中の連続アミノ酸残基を連結するアミド（ＣＯＮＨ）基の一部を形成するＮ−α原子の置換に関する。アミロイド結合ペプチド配列内の置換されたＮ−α原子の位置は、特定アミノ酸残基のＮ−α原子として、又は連続アミノ酸残基を連結するアミド（ＣＯＮＨ）基の一部を形成するＮ−α原子として特定することができる。
【００５５】
アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖内の２つ以上のアミノ酸残基がＮ−置換される場合、そのＮ−置換残基は、それらが奇数の残基により分離されるよう間隔を空けられる。
【００５６】
「Ｎ−末端修飾」という用語は、遊離−ＮＨ２末端基上に存在する１つ又は複数の水素原子の置換に関連する。「アミド基のＣ末端修飾」という用語は、遊離−ＣＯＮＨ２末端基上に存在する１つ又は複数の水素原子の置換に関連する。
【００５７】
ペプチド主鎖内のＮ−置換（そしてさらに特定的にはＮ−メチル化又はＮ−アルキル化）アミノ酸残基への言及は、アミド基のＮ末端修飾又はＣ末端修飾を含まない。
【００５８】
本明細書中で用いる「治療」という用語は、疾患又は障害の治癒又は改善に関連して用いられ得る。或いはそれは、任意の防止的又は予防的治療を包含し得る。さらに、「診断」という用語は、疾患又は障害の診断及び／又は予後の両方を包含するよう意図される。「患者」という用語は、本明細書中で用いられる場合、好ましくは哺乳類、さらに好ましくはヒトの患者を意味する。
【００５９】
本発明のアミロイド結合ペプチド配列は、３個、４個又は５個の連続アミノ酸残基のいずれかから成るペプチド配列である。特にアミロイド結合ペプチド配列は、次のｉ〜ｉｖから成る群から選択される：
ｉ.次式により表わされる５−残基アミノ酸配列、
ｉｉ.Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、
ｉｉｉ.４−残基アミノ酸配列、Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１は存在せず）、及び
ｉｖ.３−残基アミノ酸配列、Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５（この場合、Ｘ１及びＸ２はともに存在せず）。
ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は連続アミノ酸残基である。
【００６０】
アミロイド結合ペプチド配列中に上記のように存在するこれらのアミノ酸残基は、アミド基により（又は置換アミド基により）配列中で一緒に連結されて、ペプチド主鎖（又は置換ペプチド主鎖）を形成し、これは、各アミノ酸残基の側鎖が直接結合されるα−炭素原子を含む。明快、簡潔にするために、「ペプチド主鎖」という用語は、アミロイド結合ペプチド配列中のすべてのアミノ酸残基が非置換アミド基により一緒に連結される非置換ペプチド主鎖、或いはアミロイド結合ペプチド配列中の任意の２以上のアミノ酸残基が置換アミド基により、又はアミド基類似体により（状況が許すか又は必要とする場合）結び付けられる置換ペプチド主鎖を意味すると解釈されるべきである。
【００６１】
本発明は、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の各々及びどれもが、１つの共有結合により、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に（さらに特定的には、ペプチド主鎖の一部を形成する各アミノ酸残基のα−炭素原子に）直接結合される１つの炭素原子（β−炭素原子）を含有し、２個以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する、ということを必要とする。「疎水性」という用語は、アミノ酸側鎖又は他の基に関連してここで用いられる場合、「本質的に又は実質的に疎水性である」、或いはそうでなければ「有意の疎水性相互作用を形成できる」ことを意味する。単なるガイダンスのために、疎水性側鎖又は基は、好ましくは本明細書中に開示される任意の特定の側鎖又は基と全体的な特性において少なくとも同じように疎水性であるものである。さらなるガイダンスのために、疎水性側鎖又は基は、メトキシメチル基と少なくとも同じように疎水性であるものであり、さらに好ましくはエチル基より疎水性であるものである。疎水性は、ｌｏｇＰ値を比較することにより予測することができる。したがって、アラニン、セリン及びトレオニンなどの親水性アミノ酸残基は、それらがより疎水性になるよう修飾されない限り、特定的に除外される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
２.３.本発明の特徴
本発明の実施態様では、アミロイド結合ペプチド配列は、以下のｉ〜ｖから成る群から選択される任意の１つの特徴、或いは２、３、４又はそれ以上の特徴の任意の組合せを保有するか又は含む：
ｉ.アミロイド結合ペプチド配列が、アミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に本質的に由来しないか又はそうでなければ基づかない、
ｉｉ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも２つのアミノ酸残基は各々、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有するが、一方、アミロイド結合ペプチド配列中の１つ以下の残基はフェニルアラニン残基である、
ｉｉｉ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２個又は３個の非水素原子及び全部で５個以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する、
ｉｖ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有する、及び
ｖ.アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が、１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む疎水性側鎖を有する。
【００６３】
前記に列挙した特徴は、アミロイド結合ペプチド配列が、これらの特徴のうち少なくとも１つを保有するか又は含むが、しかしそれらの以下の組合せのうちのいずれか１つを保有するか又は含み得るということに基づいて、本明細書中では、「代替的本質的特徴」と呼ぶ：
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｖ）、（ｉ）＋（ｖ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉｉ）＋（ｖ）、（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉｉｉ）＋（ｖ）、（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｖ）、（ｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）、（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）＋（ｖ）
【００６４】
本発明の化合物は、上記の代替的本質的特徴の少なくとも１つを保有するか又は含むようであるが、これらの特徴は化合物中に存在する他の特徴の結果としてもともと存在する。
【００６５】
２.３（ｉ）.本発明の第１の代替的本質的特徴
本発明の第１の代替的本質的特徴に関して（上記ｉ参照）、アミロイド結合ペプチド配列は、アミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に本質的に由来しないか又はそうでなければ基づかない。これは、アミロイド結合ペプチド中のアミノ酸側鎖の特定配列が、アミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分（「標的アミノ酸配列」）と、或いはその任意のリバースト、インバースト、レトロ・インバースト又はスクランブルド配列と実質的に類似しない、ということを意味する。リバーストペプチド配列は、同一配列のアミノ酸残基から成るがしかし逆の順序であり、インバーストペプチド配列は、同一配列のアミノ酸残基から成るが、しかし各アミノ酸残基は、全ペプチド配列がオリジナルペプチド配列の鏡像であるよう、オリジナルペプチド配列における対応するアミノ酸残基に対して逆の立体化学を有する。レトロ・インバーストペプチド配列は、各アミノ酸残基が逆立体化学を有するリバーストペプチド配列である。一方、スクランブルド・ペプチド配列では、同一アミノ酸残基は存在するが、任意の順序である。例えばアルツハイマー病と関連するアミロイド形成β−アミロイドペプチドの一部を形成する標的アミノ酸配列［（Ｌ−Ｌｅｕ）−（Ｌ−Ｖａｌ）−（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ａｌａ）］と結合するアミロイド結合ペプチド配列の場合、アミロイド結合ペプチド配列は、この特定のアミノ酸配列と、或いはそれらに基づいた次のペプチド配列のいずれとも実質的に類似しない：［（Ｌ−Ａｌａ）−（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ｖａｌ）−（Ｌ−Ｌｅｕ）］（リバースト標的ペプチド配列）；［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ａｌａ）］（インバーストペプチド配列）；［（Ｄ−Ａｌａ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）］（レトロ・インバースト標的ペプチド配列）；或いは［（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ａｌａ）−（Ｌ−Ｌｅｕ）−（Ｌ−Ｐｈｅ）−（Ｌ−Ｖａｌ）］（スクランブルド配列のまさに一例）。特に、アミロイド結合ペプチド配列は、好ましくは、少なくとも１、好ましくは２、より好ましくは３、さらに好ましくは４、又は理想的には５つのアミノ酸側鎖（アミロイド結合ペプチド配列の長さに依存して）だけ、これらのペプチド配列のすべてと異なる。或いは、アミロイド結合ペプチド配列のアミノ酸側鎖は、これらのペプチド配列のすべてと少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％だけ異なり得る。
【００６６】
２.３（ｉｉ）.本発明の第２の代替的本質的特徴
本発明の第２の代替的本質的特徴に関して（上記ｉｉ参照）、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも２つのアミノ酸残基は各々、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２個又は３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有するが、一方、アミロイド結合ペプチド配列中の１つ以下のアミノ酸残基はフェニルメチル側鎖を有する
「非水素原子」とは、水素原子でない、例えば窒素原子、好ましくは酸素又はイオウ原子、さらに好ましくは炭素原子である任意の原子を意味する。各アミノ酸側鎖のβ−炭素原子は、１つの共有結合により、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に（さらに特定的にはペプチド主鎖の一部を形成するアミノ酸残基のα−炭素原子に）直接結合されるアミノ酸側鎖中の炭素原子である（上記参照）。したがって、本発明のこの第２の代替的本質的特徴によれば、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも２つのアミノ酸残基の側鎖は各々、β−炭素、又はそれに加えて、１つの共有結合によりそのβ−炭素に直接結合される２個又は３個の炭素、窒素、酸素、イオウ又はその他の非水素原子（ペプチド主鎖の一部を形成するアミノ酸残基のα−炭素原子を除く）を含む。一例として、このカテゴリーに入る適切なアミノ酸残基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｖａｌ、Ｉｌｅ、アロ−Ｉｌｅ、Ｔｌｅ、３−Ｐｅｇ、Ｔｐｇ、Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｃｐｇ、Ｃｈｇ、Ｉｎｇ、Ａｄｇ、Ｔｎｇ、Ｔｐｙｇ及びＴｔｐｇ；
ここで、Ｖａｌはα−Ｌ／Ｄ−バリンであり、Ｉｌｅはα−Ｌ／Ｄ−イソロイシンであり、アロ−Ｉｌｅはα−Ｌ／Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｔｌｅはα−Ｌ／Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、３−Ｐｅｇはα−Ｌ／Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｔｐｇはα−Ｌ／Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｌ／Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｌ／Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｌ／Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｃｐｇはα−Ｌ／Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｃｈｇはα−Ｌ／Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｉｎｇはα−Ｌ／Ｄ−インダニルグリシンであり、Ａｄｇはα−Ｌ／Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｔｎｇはα−Ｌ／Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｔｐｙｇはα−Ｌ／Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、そしてＴｔｐｇはα−Ｌ／Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンである。
【００６７】
しかしながら、アミロイド結合ペプチド配列が本明細書中に記載されたこの第２の代替的本質的特徴を保有するか又は含むが、他の４つの代替的本質的特徴は保有しないか又は含まない全てのケースにおいて、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の１つ以下が、任意の形態のフェニルアラニン残基であるか、或いはアミノ酸残基のどれもが任意の形態のフェニルアラニン残基でないことが好ましい。２つ以上のフェニルアラニン残基を含むこのようなペプチド配列は、１つだけフェニルアラニン残基を含む関連するペプチド配列と比較して、特にはフェニルアラニン残基を全く含まない関連するペプチド配列と比較して、極めて不溶性であるということが判明した。さらに、２つ以上のフェニルアラニン残基を含む関連するペプチド配列のいくつかは、おそらくはそれらのフェニルメチル側鎖の酸化により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に対して本質的に有毒であった。この従属的特徴（即ち、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の１つ以下がフェニルアラニン残基である）は好ましいが、アミロイド結合ペプチド配列が本明細書中に記載される他の４つの代替的本質的特徴のいずれか１つ又は複数を保有するか又は含むいかなるケースにおいても本質的であるというわけではない。
【００６８】
２.３（ｉｉｉ）.本発明の第３の代替的本質的特徴
本発明の第３の代替的本質的特徴に関して（上記ｉｉｉ参照）、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基が１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２個又は３個の非水素原子、及び全部で５個以上の多い炭素原子を含む疎水性側鎖を有する。したがって上記の定義によれば、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基の側鎖（複数可）は各々、以下の原子を含む：β−炭素原子、１つの共有結合によりそのβ−炭素に直接結合される２個又は３個の炭素、窒素、酸素、イオウ又はその他の非水素原子（各アミノ酸残基のα−炭素原子を除く）、及び全部で５個以上の炭素原子。一例として、このカテゴリーに入る適切なアミノ酸残基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
３−Ｐｅｇ、Ｔｐｇ、Ｃｐｇ、Ｃｈｇ、Ｉｎｇ、Ａｄｇ、Ｔｎｇ、Ｔｐｙｇ及びＴｔｐｇ；並びにおそらくはＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）及びＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）（但し、Ｏ／Ｓアルキル基は定性するのに十分大きい）
（この場合、上記の定義（例えば特徴ｉｉ下で示される）はここでも適用される）
【００６９】
２.３（ｉｖ）.本発明の第４の代替的本質的特徴
本発明の第４の代替的本質的特徴に関して（上記ｉｖ参照）、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有する。これは、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基の側鎖（単数又は複数）が各々、以下の原子を含むことを意味する：β−炭素原子、それに加えて１つの共有結合によりそのβ−炭素に直接結合される任意の数の付加的原子、例えば３個の炭素、窒素、酸素、イオウ又はその他の非水素原子（任意のα−炭素原子を除く）。一例として、このカテゴリーに入る適切なアミノ酸残基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｔｌｅ、Ｔｐｇ、Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）及びＡｄｇ
（この場合、上記の定義（例えば特徴ｉｉ下で示される）はここでも適用される）。
【００７０】
２.３（ｖ）.本発明の第５の代替的本質的特徴
本発明の第５の代替的本質的特徴（上記ｖ参照）によれば、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む疎水性側鎖を有する。本明細書中で「脂環式環」という用語は、原子の任意の非芳香族環を指す。したがって、脂環式環は、以下のいずれかである任意の非芳香族環が挙げられる：単環式、二環式、三環式の、或いはそうでなければ１つ又は複数の芳香族又は脂環式環に直接縮合されるか又は連結される；３員、４員、５員、６員、７員又は８員の；同素環式又は複素環式の；対称又は非対称の；飽和又は不飽和；及び所望により１個、２個、３個、４個、５個、６個又はそれ以上の置換基により置換される。したがって、この定義によれば、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基は、１つの共有結合により、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に（さらに特定的にはペプチド主鎖の一部を形成するアミノ酸残基のα−炭素原子に）直接結合される任意の非芳香族環を含む。一例として、このカテゴリーに入る適切なアミノ酸残基としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｃｐｇ、Ｃｈｇ、Ｉｎｇ、Ａｄｇ、Ｔｎｇ、Ｔｐｙｇ及びＴｔｐｇ
（この場合、上記の定義（例えば特徴ｉｉ下で示される）はここでも適用される）。
【００７１】
アミロイド結合ペプチド配列は、上記の本発明の５つの代替的本質的特徴のいずれか１つ及び１つのみを含むか又は保有し得るが、アミロイド結合ペプチド配列は好ましくは、これらの特徴の２つ、好ましくは３つ、さらに好ましくは４つ、又は理想的には５つすべての任意の組合せを保有するか又は含む。さらに、これらの特徴はすべて、互いに技術的に異なり、そして別個と考えられるが、多数の例の適切なアミノ酸残基は、これらの特徴のうちの２つ、３つ、４つ又は潜在的にはすべてを含むか又は保有する。その例を以下に示す：
Ｔｐｇは、また潜在的にはＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）も、代替的本質的特徴ｉｉ、ｉｉｉ及びｉｖを保有する、
Ｃｐｇ、Ｃｈｇ、Ｉｎｇ、Ｔｎｇ、Ｔｐｙｇ及びＴｔｐｇは、代替的本質的特徴ｉｉ、ｉｉｉ及びｖを保有する、
Ａｄｇは、代替的本質的特徴ｉｉ、ｉｉｉ、ｉｖ及びｖを保有する、そしてこれらのアミノ酸残基はすべて、代替的本質的特徴ｉにも寄与し得る。
【００７２】
その結果として、これらのアミノ酸残基を含むアミロイド結合ペプチド配列が非常に好ましい。しかしながらこれらの特定の例は、ガイダンスのために提供されるに過ぎない。全般的な本発明の概念は、当然のことながら、上記のような代替的本質的特徴の少なくとも１つ、好ましくはそれより多くを保有するアミノ酸残基、及びそれらの組合せを含む化合物又は組成物の提供にある。本明細書中に記載されるさらなる特徴は、独立して、或いは必要に応じて任意の他の特徴と組合せて、本発明の化合物又は組成物に存在し得る。
【００７３】
２.４.アミロイド結合ペプチド配列の定義及び長さ
アミロイド結合ペプチド配列は、全体としての化合物又は組成物との関連で、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと結合するか、又はそうでなければ会合する任意のペプチド配列と定義される。標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに対する高い結合親和性が必要とされる場合、アミロイド結合ペプチド配列は、好ましくは４−残基アミノ酸配列Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、又はさらに好ましくは５−残基アミノ酸配列Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５である。低分子量が必要とされる場合、アミロイド結合ペプチド配列は、好ましくは４−残基アミノ酸配列Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５、又はさらに好ましくは３−残基アミノ酸配列Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５である。そして、高結合親和性と低分子量の両方が必要とされる場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の診断的使用又は治療的使用のため）、アミロイド結合ペプチド配列は好ましくは４−残基アミノ酸配列Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５である。
【００７４】
好ましくは、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基はすべて、アミロイド結合ペプチド配列が標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと、或いは標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内の特定な標的アミノ酸配列と結合するに際して、有意の役割を演じる。例えば、アミロイド結合ペプチド配列中の各アミノ酸残基の側鎖は、好ましくは標的アミノ酸配列の１つ又は複数の疎水性側鎖との実質的な疎水性相互作用を形成するよう選択される。この場合、「実質的な疎水性相互作用」は、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の側鎖内の少なくとも２個、好ましくは３個、さらに好ましくは４個、理想的には５個以上のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基を直接包含する任意の分子間疎水性相互作用を意味する。
【００７５】
アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基が修飾される場合、修飾された残基の数は、アミロイド結合ペプチド配列中の残基のパーセンテージにより、又は残基の特定の数により特定される。
【００７６】
パーセンテージが修飾された残基の数を特定するために用いられ、そしてそのパーセンテージが残基の全体数に関連しない場合、そのパーセンテージはアミロイド結合ペプチド配列中のより多数の残基をカバーするようである。これは、「少なくとも」、「又はそれより多い」或いは「〜より多い」という用語の使用により強調される。例えば、５−残基アミノ酸配列中の残基の少なくとも６０％は３つ以上の残基であり、そして３−残基アミノ酸配列中の残基の少なくとも６０％は２つ又は３つの残基である。
【００７７】
２.５.アミノ酸残基の形態及び立体化学
アミロイド結合ペプチド配列中の各アミノ酸残基は、任意の形態のアミノ酸残基であり得る。但し、アミロイド結合ペプチド配列は、本明細書中に記載される本発明の必須な特徴のすべてを保有する。例えば、アミロイド結合ペプチド配列は、１、２、３、４個又は潜在的には５個のβアミノ酸残基（ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ）を含み得るが、この場合、β−ＮＨ基は、２個の炭素原子（このうちの１つは、側鎖（Ｒ）が直接結合されるα−炭素原子である）によりα−カルボニル（ＣＯ）基に連結される。しかしながら、本発明の最も好ましい実施態様では、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１又は２、好ましくは３又は４個、或いは理想的にはすべてのアミノ酸残基は、α−アミノ酸残基（ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ）であり、この場合、α−ＮＨ基は、側鎖（Ｒ）が直接結合される１つの炭素原子（α−炭素原子）によりα−カルボニル（ＣＯ）基に連結される。
【００７８】
本発明の一実施態様では、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基が、α−Ｌ−アミノ酸残基である。或いはアミロイド結合ペプチド配列は、任意の順序で一緒に連結される１つ又は複数のα−Ｌ−アミノ酸残基及び１つ又は複数のα−Ｄ−アミノ酸残基から成るα−Ｌ−及びα−Ｄ−アミノ酸残基の「混合」配列であり得る。例えば、アミロイド結合ペプチド配列は、いずれかの末端に結合される１個のα−Ｄ−アミノ酸残基を有する２、３又は４個の連続α−Ｌ−アミノ酸残基の配列、或いはいずれかの末端に結合される１個のα−Ｌ−アミノ酸残基を有する２、３又は４個の連続α−Ｄ−アミノ酸残基の配列であり得る。
【００７９】
好ましくはアミロイド結合ペプチド配列は、少なくとも１つのα−Ｄ−アミノ酸残基を含む。例えば、アミロイド結合ペプチド配列は、少なくとも２、好ましくは３又は４個の、或いは潜在的には５個のα−Ｄ−アミノ酸残基を含み得る。本発明の最も好ましい実施態様では、アミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基はすべてα−Ｄ−アミノ酸残基であり、したがって、アミロイド結合ペプチド配列は、アミロイド結合ペプチド配列の選択長によって、３、４又は５個の連続α−Ｄ−アミノ酸残基の配列である。
【００８０】
本発明の別の実施態様では、アミロイド結合ペプチド配列は、少なくとも１、２、３、４個の又は潜在的には５個のα，α−二置換α−アミノ酸残基を含み、この場合、１、２、３個の又はそれ以上の炭素原子を含む付加的疎水性側鎖は、１つの共有結合により、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に（さらに特定的にはペプチド主鎖の一部を形成する各アミノ酸残基のα−炭素原子に）直接結合される。
【００８１】
化合物又は組成物が、それらの立体化学に特に言及することなく本明細書中で言及される場合、化合物又は組成物は、任意の可能な個々の立体異性体及び／又はラセミ混合物の各々を含むよう意図される。
【００８２】
２.６.非天然ペプチド配列及びアミノ酸
本発明の化合物又は組成物のアミロイド結合ペプチド配列は、アミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分に本質的に由来しないか又はそれに基づかない。
【００８３】
アミロイド結合ペプチド配列は、少なくとも１、２、３、４又は５個のアミノ酸側鎖だけ、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのすべての区分、及びそのすべてのリバースト、インバースト、レトロ・インバースト又はスクランブルド配列と異なり得る。
【００８４】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列は、任意の自然発生のアミロイド形成タンパク質又はペプチド配列、或いはその任意の区分に本質的に由来するか、又はそれに基づく必要はない。それは、少なくとも１、２、３、４又は５個のアミノ酸側鎖だけ、すべての自然発生のアミロイド形成タンパク質及びペプチド配列と、及びそのすべての区分並びにそのリバースト、インバースト、レトロ・インバースト又はスクランブルド配列と異なり得る。
【００８５】
アミロイド結合ペプチド配列は、非天然アミノ酸側鎖を有する少なくとも１、２、３、４又は５個のアミノ酸残基を含み得る。或いはアミロイド結合ペプチド配列は、天然アミノ酸側鎖を有する４、３、２又は１個以下のアミノ酸残基を含む。別の態様では、アミロイド結合ペプチド配列は、天然アミノ酸側鎖を有するアミノ酸残基を含まない。
【００８６】
２.７.側鎖及びアミノ酸組成物
別の態様では、本発明は、アミロイド結合ペプチド配列を含む化合物又は組成物を提供し、そこで、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、全体で少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれ以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する。したがってアミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、全体で３個以上の炭素原子、全体で４個以上の炭素原子、全体で５個以上の炭素原子、全体で６個以上の炭素原子、或いは全体で７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれ以上の炭素原子を含む疎水性側鎖を有する。
【００８７】
アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、水素結合供与体を含まない疎水性側鎖を有し得る。さらに、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、１つ以下の水素結合受容体を含む疎水性側鎖を有し得る。別の態様では、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、水素結合受容体を含まない疎水性側鎖を有する。
【００８８】
本発明の化合物又は組成物はさらに、アミロイド結合ペプチド配列を含み得るが、ここで、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子がペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まない疎水性側鎖を有する。さらに、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含む疎水性側鎖を有し得る。
【００８９】
本明細書中で用いる「回転可能な結合」という用語は、その慣用的意味を採用するよう意図される。
【００９０】
アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基上の考えられ得る疎水性側鎖は、（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択される得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ０.１）（Ｒ０.２）、Ｃ（Ｒ０.３）（Ｒ０.４）（Ｒ０.５）、ＣＨ（Ｒ０.６）Ｏ（Ｒ０.７）、Ｃ（Ｒ０.８）（Ｒ０.９）Ｏ（Ｒ０.１０）、ＣＨ（Ｒ０.１１）Ｓ（Ｒ０.１２）又はＣ（Ｒ０.１３）（Ｒ０.１４）Ｓ（Ｒ０.１５）
（ここで、Ｒ０.１、Ｒ０.２、Ｒ０.３、Ｒ０.４、Ｒ０.５、Ｒ０.６、Ｒ０.７、Ｒ０.８、Ｒ０.９、Ｒ０.１０、Ｒ０.１１、Ｒ０.１２、Ｒ０.１３、Ｒ０.１４及びＲ０.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基
【００９１】
さらなる疎水性側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択することができる：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル；
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で所望により置換される。）。
【００９２】
アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４個の又はすべてのアミノ酸残基は各々、１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む疎水性側鎖を有し得る。
【００９３】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列中の少なくとも１、２、３、４又はすべてのアミノ酸残基は、次から成る群から独立して選択されるα−Ｄ−アミノ酸残基であってもい：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
ここで、Ｄ−Ｖａｌがα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである。
【００９４】
好ましくは、アミロイド結合ペプチド配列は、以下を含む：少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−イソロイシン残基；少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−アロ−イソロイシン残基；少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン残基；少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−シクロペンチルグリシン残基；少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−シクロヘキシルグリシン残基；或いは少なくとも１、２、３、４又は５個のα−Ｄ−インダニルグリシン残基；或いはそれらの任意の組合せ。
【００９５】
アミロイド結合ペプチド配列は、１以下のα−Ｌ−又はα−Ｄ−フェニルアラニン残基を含み得る。或いはアミロイド結合ペプチド配列は、α−Ｌ−又はα−Ｄ−フェニルアラニン残基を全く含まない。
【００９６】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列は、非芳香族アミノ酸側鎖を有する少なくとも１、２、３、４又は５個のアミノ酸残基を含み得る。或いはアミロイド結合ペプチド配列は、芳香族アミノ酸側鎖を有する４、３、２又は１個以下のアミノ酸残基を含む。別の態様では、アミロイド結合ペプチド配列は、芳香族アミノ酸側鎖を有するアミノ酸残基を含み得ない。
【００９７】
２.８.Ｘ１側鎖及びアミノ酸残基の選択
アミノ酸残基Ｘ１は、多数の適切な側鎖を有し得る。必要に応じ、側鎖は１つ又は複数の以下の特徴を含み得る。
【００９８】
本発明の一態様では、Ｘ１の側鎖は、全部で３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれ以上の炭素原子を含み得る。
【００９９】
別の態様では、Ｘ１の側鎖は水素結合供与体を含み得ない。さらに、Ｘ１の側鎖は、１以下の水素結合受容体を含んでもよく、又は水素結合受容体を含まなくてもよい。
【０１００】
Ｘ１の側鎖は、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子をペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まなくてもよい。
【０１０１】
Ｘ１の側鎖は、さらに、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含み得る。
【０１０２】
Ｘ１の側鎖は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ１.１）（Ｒ１.２）、Ｃ（Ｒ１.３）（Ｒ１.４）（Ｒ１.５）、ＣＨ（Ｒ１.６）Ｏ（Ｒ１.７）、Ｃ（Ｒ１.８）（Ｒ１.９）Ｏ（Ｒ１.１０）、ＣＨ（Ｒ１.１１）Ｓ（Ｒ１.１２）又はＣ（Ｒ１.１３）（Ｒ１.１４）Ｓ（Ｒ１.１５）
（ここで、Ｒ１.１、Ｒ１.２、Ｒ１.３、Ｒ１.４、Ｒ１.５、Ｒ１.６、Ｒ１.７、Ｒ１.８、Ｒ１.９、Ｒ１.１０、Ｒ１.１１、Ｒ１.１２、Ｒ１.１３、Ｒ１.１４及びＲ１.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【０１０３】
Ｘ１のさらなる側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル、
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で所望により置換される）。
【０１０４】
Ｘ１の側鎖が、脂環式環を含む場合、該脂環式環は１つの共有結合によりＸ１のα−炭素原子に直接結合され得る。
【０１０５】
Ｘ１は、α−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。Ｘ１がα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、次の基から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ；
（ここで、Ｄ−Ｖａｌがα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【０１０６】
本発明の化合物又は組成物において、Ｘ１は好ましくは、α−Ｄ−イソロイシン、α−Ｄ−アロ−イソロイシン、α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、α−Ｄ−シクロペンチルグリシン、α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン又はα−Ｄ−インダニルグリシンである。
【０１０７】
本発明は、Ｘ１がフェニルアラニン残基でない、或いはＸ１が非芳香族側鎖を有する化合物又は組成物にも関し、同様にＸ１が非天然側鎖を有する化合物又は組成物にも関する。
【０１０８】
２.９.Ｘ２側鎖及びアミノ酸残基の選択
アミノ酸残基Ｘ２は、多数の適切な側鎖を有し得る。必要に応じ、側鎖は１つ又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０１０９】
本発明の一態様では、Ｘ２の側鎖は、全部で３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれ以上の炭素原子を含み得る。
【０１１０】
本発明の別の態様では、Ｘ２の側鎖は水素結合供与体を含み得ない。さらに、Ｘ２の側鎖は、１以下の水素結合受容体を含んでもよく、又は水素結合受容体を含まなくてもよい。
【０１１１】
Ｘ２の側鎖が、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子をペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まなくてもよい。
【０１１２】
Ｘ２の側鎖は、さらに、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含み得る。
【０１１３】
Ｘ２の側鎖は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ２.１）（Ｒ２.２）、Ｃ（Ｒ２.３）（Ｒ２.４）（Ｒ２.５）、ＣＨ（Ｒ２.６）Ｏ（Ｒ２.７）、Ｃ（Ｒ２.８）（Ｒ２.９）Ｏ（Ｒ２.１０）、ＣＨ（Ｒ２.１１）Ｓ（Ｒ２.１２）又はＣ（Ｒ２.１３）（Ｒ２.１４）Ｓ（Ｒ２.１５）
（ここで、Ｒ２.１、Ｒ２.２、Ｒ２.３、Ｒ２.４、Ｒ２.５、Ｒ２.６、Ｒ２.７、Ｒ２.８、Ｒ２.９、Ｒ２.１０、Ｒ２.１１、Ｒ２.１２、Ｒ２.１３、Ｒ２.１４及びＲ２.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【０１１４】
Ｘ２のさらなる側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル、
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれより多い置換基で所望により置換される）。
【０１１５】
Ｘ２の側鎖が、脂環式環を含む場合、脂環式環は１つの共有結合によりＸ２のα−炭素原子に直接結合され得る。
【０１１６】
Ｘ２は、α−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。Ｘ２がα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、それは以下から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
（ここで、Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【０１１７】
本発明の化合物又は組成物において、Ｘ２は好ましくは、α−Ｄ−イソロイシン、α−Ｄ−アロ−イソロイシン、α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、α−Ｄ−シクロペンチルグリシン、α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン又はα−Ｄ−インダニルグリシンである。
【０１１８】
本発明は、Ｘ２がフェニルアラニン残基でない、或いはＸ２が非芳香族側鎖を有する化合物又は組成物にも関し、同様にＸ２が非天然側鎖を有する化合物又は組成物にも関する。
【０１１９】
２.１０.Ｘ３側鎖及びアミノ酸残基の選択
アミノ酸残基Ｘ３は、多数の適切な側鎖を有し得る。必要に応じ、側鎖は１つ又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０１２０】
本発明の一態様では、Ｘ３の側鎖は、全部で３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれより多い炭素原子を含み得る。
【０１２１】
本発明の別の態様では、Ｘ３の側鎖は水素結合供与体を含み得ない。さらに、Ｘ３の側鎖は、１個以下の水素結合受容体を含んでもよく、又は水素結合受容体を含まなくてもよい。
【０１２２】
Ｘ３の側鎖は、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子をペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まなくてもよい。
【０１２３】
Ｘ３の側鎖は、さらに、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含み得る。
【０１２４】
Ｘ３の側鎖は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ３.１）（Ｒ３.２）、Ｃ（Ｒ３.３）（Ｒ３.４）（Ｒ３.５）、ＣＨ（Ｒ３.６）Ｏ（Ｒ３.７）、Ｃ（Ｒ３.８）（Ｒ３.９）Ｏ（Ｒ３.１０）、ＣＨ（Ｒ３.１１）Ｓ（Ｒ３.１２）又はＣ（Ｒ３.１３）（Ｒ３.１４）Ｓ（Ｒ３.１５）（ここで、Ｒ３.１、Ｒ３.２、Ｒ３.３、Ｒ３.４、Ｒ３.５、Ｒ３.６、Ｒ３.７、Ｒ３.８、Ｒ３.９、Ｒ３.１０、Ｒ３.１１、Ｒ３.１２、Ｒ３.１３、Ｒ３.１４及びＲ３.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【０１２５】
Ｘ３のさらなる側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル、
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれより多い置換基で所望により置換される）。
【０１２６】
Ｘ３の側鎖が、脂環式環を含む場合、脂環式環は１つの共有結合によりＸ３のα−炭素原子に直接結合され得る。
【０１２７】
Ｘ３は、α−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。Ｘ３がα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、それは以下から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
（ここで、Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【０１２８】
本発明の化合物又は組成物において、Ｘ３は好ましくは、α−Ｄ−イソロイシン、α−Ｄ−アロ−イソロイシン、α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、α−Ｄ−シクロペンチルグリシン、α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン又はα−Ｄ−インダニルグリシンである。
【０１２９】
本発明は、Ｘ３がフェニルアラニン残基でない、或いはＸ３が非芳香族側鎖を有する化合物又は組成物にも関し、同様にＸ３が非天然側鎖を有する化合物又は組成物にも関する。
【０１３０】
２.１１.Ｘ４側鎖及びアミノ酸残基の選択
アミノ酸残基Ｘ４は、多数の適切な側鎖を有し得る。必要に応じ、側鎖は１つ又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０１３１】
本発明の一態様では、Ｘ４の側鎖は、全部で３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれより多い炭素原子を含み得る。
【０１３２】
本発明の別の態様では、Ｘ４の側鎖は水素結合供与体を含み得ない。さらに、Ｘ４の側鎖は、１個以下の水素結合受容体を含んでもよく、又は水素結合受容体を含まなくてもよい。
【０１３３】
Ｘ４の側鎖は、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子をペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まなくてもよい。
【０１３４】
Ｘ４の側鎖は、さらに、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含み得る。
【０１３５】
Ｘ４の側鎖は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ４.１）（Ｒ４.２）、Ｃ（Ｒ４.３）（Ｒ４.４）（Ｒ４.５）、ＣＨ（Ｒ４.６）Ｏ（Ｒ４.７）、Ｃ（Ｒ４.８）（Ｒ４.９）Ｏ（Ｒ４.１０）、ＣＨ（Ｒ４.１１）Ｓ（Ｒ４.１２）又はＣ（Ｒ４.１３）（Ｒ４.１４）Ｓ（Ｒ４.１５）（ここで、Ｒ４.１、Ｒ４.２、Ｒ４.３、Ｒ４.４、Ｒ４.５、Ｒ４.６、Ｒ４.７、Ｒ４.８、Ｒ４.９、Ｒ４.１０、Ｒ４.１１、Ｒ４.１２、Ｒ４.１３、Ｒ４.１４及びＲ４.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【０１３６】
Ｘ４のさらなる側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル、
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれより多い置換基で所望により置換される）。
【０１３７】
Ｘ４の側鎖が、脂環式環を含む場合、脂環式環は１つの共有結合によりＸ４のα−炭素原子に直接結合され得る。
【０１３８】
Ｘ４は、α−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。Ｘ４がα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、それは以下から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
（ここで、Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【０１３９】
本発明の化合物又は組成物において、Ｘ４は好ましくは、α−Ｄ−イソロイシン、α−Ｄ−アロ−イソロイシン、α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、α−Ｄ−シクロペンチルグリシン、α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン又はα−Ｄ−インダニルグリシンである。
【０１４０】
本発明は、Ｘ４がフェニルアラニン残基でない、或いはＸ４が非芳香族側鎖を有する化合物又は組成物にも関し、同様にＸ４が非天然側鎖を有する化合物又は組成物にも関する。
【０１４１】
２.１２.Ｘ５側鎖及びアミノ酸残基の選択
アミノ酸残基Ｘ５は、多数の適切な側鎖を有し得る。必要に応じ、側鎖は１つ又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０１４２】
本発明の一態様では、Ｘ５の側鎖は、全部で３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個の又はそれより多い炭素原子を含み得る。
【０１４３】
本発明の別の態様では、Ｘ５の側鎖は水素結合供与体を含み得ない。さらに、Ｘ５の側鎖は、１個以下の水素結合受容体を含んでもよく、又は水素結合受容体を含まなくてもよい。
【０１４４】
Ｘ５の側鎖は、アミノ酸側鎖中のβ−炭素原子をペプチド主鎖中のα−炭素原子に連結する１つの共有結合を除いて、回転可能な結合を含まなくてもよい。
【０１４５】
Ｘ５の側鎖は、さらに、１つの共有結合によりβ−炭素原子に直接結合される２又は３個の非水素原子を含み得る。
【０１４６】
Ｘ５の側鎖は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ＣＨ（Ｒ５.１）（Ｒ５.２）、Ｃ（Ｒ５.３）（Ｒ５.４）（Ｒ５.５）、ＣＨ（Ｒ５.６）Ｏ（Ｒ５.７）、Ｃ（Ｒ５.８）（Ｒ５.９）Ｏ（Ｒ５.１０）、ＣＨ（Ｒ５.１１）Ｓ（Ｒ５.１２）又はＣ（Ｒ５.１３）（Ｒ５.１４）Ｓ（Ｒ５.１５）（ここで、Ｒ５.１、Ｒ５.２、Ｒ５.３、Ｒ５.４、Ｒ５.５、Ｒ５.６、Ｒ５.７、Ｒ５.８、Ｒ５.９、Ｒ５.１０、Ｒ５.１１、Ｒ５.１２、Ｒ５.１３、Ｒ５.１４及びＲ５.１５は、各々独立して、以下のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、或いは任意の他の分枝鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香族環又は脂環式環を含む任意の疎水基）
（ｂ）１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合される脂環式環を含む任意の疎水基。
【０１４７】
Ｘ５のさらなる側鎖は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−アルキルオキシエチル、２−アルキルオキシ−２−プロピル、１−アルキルチオエチル又は２−アルキルチオ−２−プロピル、
（ｂ）次から成る群から独立して選択される脂環式環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ノルボルニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイスタニル及びツイストブレンダニル；（ここで、選択された脂肪族環は１つの共有結合によりアミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖に直接結合され、そして１、２、３、４、５、６個の又はそれより多い置換基で所望により置換される）。
【０１４８】
Ｘ５の側鎖が、脂環式環を含む場合、脂環式環は１つの共有結合によりＸ５のα−炭素原子に直接結合され得る。
【０１４９】
Ｘ５は、α−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。Ｘ５がα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、それは以下から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｉｌｅ、Ｄ−アロ−Ｉｌｅ、Ｄ−Ｔｌｅ、Ｄ−３−Ｐｅｇ、Ｄ−Ｔｐｇ、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｐｇ、Ｄ−Ｃｈｇ、Ｄ−Ｉｎｇ、Ｄ−Ａｄｇ、Ｄ−Ｔｎｇ、Ｄ−Ｔｐｙｇ、Ｄ−Ｔｔｐｇ及びＤ−Ｐｈｇ
（ここで、Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−３−Ｐｅｇはα−Ｄ−３−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｇはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−Ｔｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｐｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｐｇはα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｃｈｇはα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇはα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−Ａｄｇはα−Ｄ−アダマンチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｎｇはα−Ｄ−テトラヒドロナフチルグリシンであり、Ｄ−Ｔｐｙｇはα−Ｄ−テトラヒドロピラニルグリシンであり、Ｄ−Ｔｔｐｇはα−Ｄ−テトラヒドロチオピラニルグリシンであり、そしてＤ−Ｐｈｇはα−Ｄ−フェニルグリシンである）。
【０１５０】
本発明の化合物又は組成物において、Ｘ５は好ましくは、α−Ｄ−イソロイシン、α−Ｄ−アロ−イソロイシン、α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン、α−Ｄ−シクロペンチルグリシン、α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン又はα−Ｄ−インダニルグリシンである。
【０１５１】
本発明は、Ｘ５がフェニルアラニン残基でない、或いはＸ５が非芳香族側鎖を有する化合物又は組成物にも関し、同様にＸ５が非天然側鎖を有する化合物又は組成物にも関する。
【０１５２】
２.１３.代替的な側鎖及びアミノ酸残基
さらなる態様では、本発明は化合物又は組成物を提供し、そこでアミロイド結合ペプチド配列中のアミノ酸残基の任意の１、２個の又はそれ以上の残存した不特定の側鎖はそれぞれ、次の（ａ）〜（ｆ）から成る群から独立して選択されるが、これらに限定されない：
（ａ）エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、又は総計で２、３、４、５、６、７、８個の、又はそれ以上の炭素原子を含む任意の他の分岐鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、
（ｂ）メトキシエチル、エトキシエチル、又は任意の他のアルキルオキシアルキル若しくはアリールオキシアルキル基、
（ｃ）エチルチオメチル、メチルチオエチル、又は任意の他のアルキルチオアルキル若しくはアリールチオアルキル基、
（ｄ）フェニルメチル、フェニルエチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−アルコキシフェニルメチル、インドリルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、又は任意の他のアリールメチル、アリールエチル、又はアリールアルキル基、所望により１、２、３、４個若しくはそれ以上の置換基で置換される、
（ｅ）シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、又は任意の他の（シクロアルキル）メチル、（シクロアルキル）エチル、又は（シクロアルキル）アルキル基、所望により１、２、３、４若しくはそれ以上の置換基で置換される、及び
（ｆ）ＣＨ２（Ｒ０.１６）、ＣＨ２Ｏ（Ｒ０.１７）、ＣＨ２Ｓ（Ｒ０.１８）、ＣＨ２ＣＨ２（Ｒ０.１９）、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｒ０.２０）、ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｒ０.２１）（ここで、Ｒ０.１６、Ｒ０.１７、Ｒ０.１８、Ｒ０.１９、Ｒ０.２０、及びＲ０.２０はそれぞれ、次のｉ〜ｉｉｉから成る群から独立して選択される：
ｉ.総計で１、２、３、４、５、６、７、８個、又はそれ以上の炭素原子を含む任意の疎水基、
ｉｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、又は任意の他の分岐鎖アルキル基又は直鎖アルキル基、及び
ｉｉｉ.１、２、３、４個又はそれ以上の置換基で所望により置換される芳香環又は環状脂肪環を含む任意の疎水基）。
【０１５３】
アミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の任意の残存した不特定のアミノ酸残基は、非天然アミノ酸側鎖を有するα−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。
【０１５４】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の残存した不特定のアミノ酸は、以下から成る群からそれぞれ独立して選択できるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｃｐａ、Ｄ−Ｃｈａ、Ｄ−Ｐｈｅ（ｘ）、Ｄ−Ｈｐｈｅ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｈｔｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−２−Ｐａｌ、Ｄ−３−Ｐａｌ、Ｄ−４−Ｐａｌ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｂｐａ、Ｄ−Ｄｈｔ、Ｄ−Ｔｈａ、Ｄ−Ｂｔａ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ及びＤ−２−Ｑａｌ
（ここで、Ｄ−Ｃｐａはα−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−Ｃｈａはα−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−Ｐｈｅ（ｘ）はα−Ｄ−フェニルアラニンの任意の一置換、二置換、三置換又は多置換の誘導体であり、Ｄ−Ｈｐｈｅはα−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｈｔｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ホモチロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−２−Ｐａｌはα−Ｄ−β−（２−ピリジル）アラニンであり、Ｄ−３−Ｐａｌはα−Ｄ−β−（３−ピリジル）アラニンであり、Ｄ−４−Ｐａｌはα−Ｄ−β−（４−ピリジル）アラニンであり、Ｄ−Ｂｉｐはα−Ｄ−β−（４−ビ−フェニリル）アラニンであり、Ｄ−Ｂｐａはα−Ｄ−（４−ベンゾイル）フェニルアラニンであり、Ｄ−Ｄｈｔはα−Ｄ−ジヒドロトリプトファンであり、Ｄ−Ｔｈａはα−Ｄ−β−（２−チエニル）アラニンであり、Ｄ−Ｂｔａはα−Ｄ−β−（３−ベンゾチエニル）アラニンであり、Ｄ−１−Ｎａｌはα−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−Ｎａｌはα−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、及びＤ−２−Ｑａｌはα−Ｄ−β−（２−キノリル）アラニンである）。
【０１５５】
またアミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の任意の残存した不特定のアミノ酸は、以下から成る群から独立して選択できるが、これらに限定されない：
Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｎｖａ、Ｄ−Ｎｌｅ、Ｄ−Ａｏｃ、Ｄ−Ｎｐｇ、Ｄ−ｌｐｇ、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｈｓｅｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ａｌｋ）及びＤ−Ｈｃｙｓ（Ｓ−ａｌｋ）
（ここで、Ｄ−Ａｂｕはα−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−Ｎｖａはα−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−Ｎｌｅはα−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−Ａｏｃはα−Ｄ−アミノオクタン酸であり、Ｄ−Ｎｐｇはα−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｌｐｇはα−Ｄ−イソペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−セリンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｈｓｅｒ（Ｏ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ホモセリンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−Ｃｙｓ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−システインの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、及びＤ−Ｈｃｙｓ（Ｓ−ａｌｋ）はα−Ｄ−ホモシステインの任意のＳ−アルキル化誘導体である）。
【０１５６】
より具体的に、アミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の任意の残存した不特定のアミノ酸残基は、以下から成る群から各々独立して選択され得るが、これらに限定されない：
Ａｉｂ、Ｄｅｇ、Ｄｐｇ、Ａｃ５ｃ及びＡｃ６ｃ（ここで、Ａｉｂはα−アミノイソ酪酸であり、Ｄｅｇはα，α−ジエチルグリシンであり、Ｄｐｇはα，α−ジプロピルグリシンであり、Ａｃ５ｃはα−アミノシクロペンタン酸であり、そしてＡｃ６ｃはα−アミノシクロヘキサン酸である）、又は
Ｄ−Iｄｃ、Ｄ−Ｏｉｃ、Ｄ−Ｈｐｒｏ、Ｄ−Ｔｈｚ、及びＤ−Ｔｉｃ（ここで、Ｄ−Iｄｃはα−Ｄ−インドリン−２−カルボン酸であり、Ｄ−Ｏｉｃはα−Ｄ−オクタヒドロインドリン−２−カルボン酸であり、Ｄ−Ｈｐｒｏはα−Ｄ−ホモプロリン又はα−Ｄ−ピペコリン酸であり、Ｄ−Ｔｈｚはα−Ｄ−チアゾリジン−４−カルボン酸であり、そしてＤ−Ｔｉｃはα−Ｄ−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸である）。
【０１５７】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の任意の残存した不特定のアミノ酸残基はそれぞれ、天然アミノ酸側鎖を有するα−Ｄ−アミノ酸残基であってもよい。
【０１５８】
また、アミロイド結合ペプチド配列中の１、２個の又はそれ以上の任意の残存した不特定のアミノ酸残基が、天然アミノ酸側鎖を含むα−Ｄ−アミノ酸残基である場合、これらは以下から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｍｅｔ、Ｄ−Ｔｙｒ及びＤ−Ｔｒｐ
（ここで、Ｄ−Ｌｅｕはα−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−Ｐｒｏはα−Ｄ−プロリンであり、Ｄ−Ｐｈｅはα−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−Ｍｅｔはα−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−Ｔｙｒはα−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−Ｔｒｐはα−Ｄ−トリプトファンである）。
【０１５９】
２.１４.ペプチド主鎖修飾
本発明は、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖中の任意の１、２個の又はそれより多いアミド基がアミド置換基により置換され得る化合物又は組成物も提供する。
【０１６０】
アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖中の任意の１、２個の又はそれより多いアミド基がアミド置換基により置換される場合、
アミド置換基は、以下の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡは、以下から成る群から選択される：任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【０１６１】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖中の任意の１、２、３、４個の又はそれより多いアミノ酸残基又はアミド基は、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化され得る。
【０１６２】
アミロイド結合ペプチド配列のペプチド主鎖中の任意の１、２、３、４個の又はそれより多いアミノ酸残基又はアミド基がＮ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される場合、それらは、以下のものから成る群から独立して選択され得るが、しかしこれらに限定されない：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの任意の置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである）。
【０１６３】
本発明は、Ｘ１をＸ２に結合するアミド基がアミド置換基により置換される化合物又は組成物にも関し得る。
【０１６４】
Ｘ１をＸ２に結合するアミド基がアミド置換基により置換される場合、それは、以下の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ２）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ２）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ２）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡ２は、以下から成る群から選択される：任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【０１６５】
さらに、Ｘ２又はＸ１をＸ２に結合するアミド基は、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化され得る。
【０１６６】
Ｘ２は、以下から成る群から選択され得る：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの任意の置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである。
【０１６７】
本発明は、Ｘ２をＸ３に結合するアミド基がアミド置換基により置換される化合物又は組成物にも関し得る。
【０１６８】
Ｘ２をＸ３に結合するアミド基がアミド置換基により置換される場合、それは、以下の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択され得るが、しかしこれらに限定されない：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ３）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ３）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ３）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡ３は、以下から成る群から選択される：任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【０１６９】
さらに、Ｘ３又はＸ２をＸ３に結合するアミド基は、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化され得る。
【０１７０】
Ｘ３は、以下から成る群から選択され得る：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの任意の置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである）。
【０１７１】
本発明は、Ｘ３をＸ４に結合するアミド基がアミド置換基により置換される化合物又は組成物にも関し得る。
【０１７２】
Ｘ３をＸ４に結合するアミド基がアミド置換基により置換される場合、それは、以下の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択され得るが、しかしこれらに限定されない：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ４）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ４）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ４）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡは、以下から成る群から選択される：任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【０１７３】
Ｘ４又はＸ３をＸ４に結合するアミド基は、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化され得る。
【０１７４】
Ｘ４は、以下から成る群から選択され得る：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの任意の置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである）。
【０１７５】
本発明は、Ｘ４をＸ５に結合するアミド基がアミド置換基により置換される化合物又は組成物にも関し得る。
【０１７６】
Ｘ４をＸ５に結合するアミド基がアミド置換基により置換される場合、それは、以下の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択され得るが、しかしこれらに限定されない：
（ａ）Ｎ−置換アミド基［ＣＯＮ（ＲＡ５）］、
（ｂ）チオアミド基［ＣＳＮＨ］、又はＮ−置換チオアミド基［ＣＳＮ（ＲＡ）］、
（ｃ）スルホンアミド基［ＳＯ２ＮＨ］又はＮ置換スルホンアミド基［ＳＯ２Ｎ（ＲＡ５）］、及び
（ｄ）［ＣＯＣＨ２］（ケトン）、［ＣＯＯ］（エステル）、［ＣＳＯ］［ＣＯＳ］（チオエステル）又は［ＣＳＳ］（ジチオエステル）
ここで、ＲＡ５は、以下から成る群から選択される：任意のアルキル基、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ベンジル、或いは任意の他のアルキル又はアリールアルキル基。
【０１７７】
Ｘ５又はＸ４〜Ｘ５に結合するアミド基は、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化され得る。
【０１７８】
Ｘ５は、以下から成る群から選択され得る：
Ｄ−ｍＶａｌ、Ｄ−ｍＩｌｅ、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅ、Ｄ−ｍＴｌｅ、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）、Ｄ−ｍＣｐｇ、Ｄ−ｍＣｈｇ、Ｄ−ｍＩｎｇ、Ｄ−ｍＰｈｇ、Ｄ−ｍＣｐａ、Ｄ−ｍＣｈａ、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）、Ｄ−ｍＨｐｈｅ、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）、Ｄ−１−ｍＮａｌ、Ｄ−２−ｍＮａｌ、Ｄ−ｍＡｂｕ、Ｄ−ｍＮｖａ、Ｄ−ｍＮｌｅ、Ｄ−ｍＮｐｇ、Ｄ−ｍＬｅｕ、Ｄ−ｍＰｈｅ、Ｄ−ｍＭｅｔ、Ｄ−ｍＴｙｒ及びＤ−ｍＴｒｐ
（ここで、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−ｍＴｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−アロ−ｍＴｈｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−アロ−トレオニンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＰｅｎ（Ｓ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−ペニシルアミンの任意のＳ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−ｍＣｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−ｍＩｎｇがＮ−メチル−α−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＰｈｇがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルグリシンであり、Ｄ−ｍＣｐａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロペンチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＣｈａがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（シクロヘキシル）アラニンであり、Ｄ−ｍＰｈｅ（ｘ）がＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンの任意の置換誘導体であり、Ｄ−ｍＨｐｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ホモフェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒ（Ｏ−ａｌｋ）がＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンの任意のＯ−アルキル化誘導体であり、Ｄ−１−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（１−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−２−ｍＮａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−β−（２−ナフチチル）アラニンであり、Ｄ−ｍＡｂｕがＮ−メチル−α−Ｄ−アミノ酪酸であり、Ｄ−ｍＮｖａがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルバリンであり、Ｄ−ｍＮｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−ノルロイシンであり、Ｄ−ｍＮｐｇがＮ−メチル−α−Ｄ−ネオペンチルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＰｈｅがＮ−メチル−α−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−ｍＭｅｔがＮ−メチル−α−Ｄ−メチオニンであり、Ｄ−ｍＴｙｒがＮ−メチル−α−Ｄ−チロシンであり、そしてＤ−ｍＴｒｐがＮ−メチル−α−Ｄ−トリプトファンである）。
【０１７９】
好ましくは、本発明の化合物又は組成物はアミノ酸残基を含み：
（ここで、
Ｘ２及びＸ４はそれぞれ、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される、又は
Ｘ１、Ｘ３及びＸ５はそれぞれ、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される、又は
Ｘ１及びＸ５はそれぞれ、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される、又は
Ｘ１及びＸ３はそれぞれ、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される、又は
Ｘ３及びＸ５はそれぞれ、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化される、又は
Ｘ５だけが、Ｎ−メチル化されるか、そうでなければＮ−アルキル化されるが、一方で、アミロイド結合ペプチド配列中の他のアミノ酸残基は全て、アルキル化されない。
【０１８０】
必要に応じ、本発明の化合物及び組成物は、上記の好ましいアミノ酸残基結合体(combinations)の組合せを含むことができる。
【０１８１】
２.１５.Ｎ−メチル化ペプチド配列の具体例
別の態様では、本発明は、アミロイド結合ペプチド配列が、Ｎ−メチル化したα−Ｄ−イソロイシン含有アミノ酸配列を含むか、又はそれから成り得る化合物又は組成物を提供する。
【０１８２】
アミロイド結合ペプチド配列がＮ−メチル化したα−Ｄ−イソロイシン含有アミノ酸配列を含むか、又はそれから成る場合、それは、以下の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない
（ａ）以下から成る群から選択される３−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、及び［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（ｂ）以下から成る群から選択される４−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（ｃ）以下から成る群から選択される５−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）
−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
ここで、
Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅはα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｌｅｕはα−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅはα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−ｍＶａｌはＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅはＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、そしてＤ−ｍＬｅｕはＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンである。
【０１８３】
本発明の化合物又は組成物のアミロイド結合ペプチド配列は、Ｎ−メチル化Ｄ−シクロヘキシルグリシン含有アミノ酸配列を含むか又はそれから成る。
【０１８４】
アミロイド結合ペプチド配列が、Ｎ−メチル化Ｄ−シクロヘキシルグリシン含有アミノ酸を含むか、又はそれから成る場合、アミロイド結合ペプチド配列は、以下の（ａ）〜（ｃ）から成る群から成る群から選択することができるが、これらに限定されない：
（ａ）から成る群から選択される３−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（ｂ）から成る群から選択される４−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、及び
（ｃ）から成る群から選択される５−残基アミノ酸配列：
［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＣｈｇ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＶａｌ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＩｌｅ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−アロ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｌｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｐｈｅ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｐｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］及び［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］、
（ここで、
Ｄ−Ｖａｌがα−Ｄ−バリンであり、Ｄ−Ｉｌｅがα−Ｄ−イソロイシンであり、Ｄ−アロ−Ｉｌｅがα−Ｄ−アロ−イソロイシンであり、Ｄ−Ｌｅｕがα−Ｄ−ロイシンであり、Ｄ−Ｔｌｅがα−Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンであり、Ｄ−Ｐｈｅがα−Ｄ−フェニルアラニンであり、Ｄ−Ｔｙｒがα−Ｄ−チロシンであり、Ｄ−Ｃｈｇがα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｃｐｇがα−Ｄ−シクロペンチルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇがα−Ｄ−インダニル−グリシンであり、Ｄ−ｍＶａｌがＮ−メチル−α−Ｄ−バリンであり、Ｄ−ｍＩｌｅがＮ−メチル−α−Ｄ−イソロイシンであり、そしてＤ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンである）
。
【０１８５】
２.１６.N末端修飾
本発明のさらなる態様は、アミロイド結合ペプチド配列が広範なペプチド部を形成し、１、２、３、４個の又はそれ以上のさらなるアミノ酸残基から成るＮ末端ペプチド配列がアミロイド結合ペプチド配列のＮ末端と結合する化合物又は組成物に関する。
【０１８６】
アミロイド結合ペプチド配列が未修飾のＮ末端のアミノ基を有し得る。
あるいは、アミロイド結合ペプチド配列は、Ｎ末端のアミノ基の位置に水素原子を有し得る。
【０１８７】
アミロイド結合ペプチド配列は、修飾Ｎ末端のアミノ基を有し得る。
【０１８８】
Ｎ末端アミノ基が修飾される場合、１つ又は２つの置換基で置換してもよい。修飾Ｎ末端アミノ基は、（ＲＮ１）ＮＨ及び（ＲＮ２）（ＲＮ３）Ｎから成る群から選択することができるが、これらに限定されない。
式中、
（ａ）ＲＮ１、ＲＮ２及びＲＮ３は、次のｉ〜ｖから成る群からそれぞれ独立して選択され：
ｉ. 以下を含む任意の基：
全体で１、２、３、４、５、６、７、８個の又はそれ以上の炭素原子、３、２、１又は０個以下の水素結合供与体、３、２、１又は０個以下の水素結合受容体、及び６、５、４、３、２、１又は０個以下の回転可能な結合、
ｉｉ. 以下から成る群から選択される任意の脂肪族基：
アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオぺンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、アルキルアミノプロピル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノメチル、ジアルキルアミノエチル、ジアルキルアミノプロピル、アルコキシアルキル、アルコキシメチル、アルコキシエチル、アルコキシプロピル、アルキルチオアルキル、アルキルチオメチル、アルキルチオエチル、及びアルキルチオプロピル（ここで、上記の選択される脂肪族基は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｉｉ.アリール、アリールアルキル、アリールメチル、アリールエチル、アリールアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、又は以下から成る群から独立して選択される芳香環を含む他の芳香族基：
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びキノキサリニル（ここで、選択された芳香環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｖ. 以下から成る群から選択される環状脂肪族環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ノルボニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイストブレンダニル、及びツイストアニル（ここで、選択された環状脂肪族環は、１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｖ.
ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ２、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３、（ＲＮ４）ＣＨ２、（ＲＮ５）ＣＨ２ＣＨ２、（ＲＮ６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、（ＲＮ７）ＣＯ、（ＲＮ８）ＣＨ２ＣＯ、（ＲＮ９）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、（ＲＮ１０）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ、（ＲＮ１１）ＳＯ２、（ＲＮ１２）ＣＨ２ＳＯ２、（ＲＮ１３）ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２又は（ＲＮ１４）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２
、及び
（ｂ）ＲＮ４、ＲＮ５、ＲＮ６、ＲＮ７、ＲＮ８、ＲＮ９、ＲＮ１０、ＲＮ１１、ＲＮ１２、ＲＮ１３及びＲＮ１４は、次のｉ〜ｖから成る群からそれぞれ選択することができる：
ｉ. 以下を含む任意の基：
全体で１、２、３、４、５、６、７、８個の又はそれ以上の炭素原子、３、２、１又は０個以下の水素結合供与体、３、２、１又は０個以下の水素結合受容体、及び６、５、４、３、２、１又は０個以下の回転可能な結合、
ｉｉ. 以下から成る群から選択される任意の脂肪族基：
アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオぺンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、アルキルアミノプロピル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノメチル、ジアルキルアミノエチル、ジアルキルアミノプロピル、アルコキシアルキル、アルコキシメチル、アルコキシエチル、アルコキシプロピル、アルキルチオアルキル、アルキルチオメチル、アルキルチオエチル、及びアルキルチオプロピル（ここで、上記の選択される脂肪族基は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｉｉ.アリール、アリールアルキル、アリールメチル、アリールエチル、アリールアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、又は以下から成る群から独立して選択される芳香環を含む他の芳香族基：
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及びキノキサリニル（ここで、選択される芳香環は１、２、３、４、５、６個又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｖ. 以下から成る群から選択される環状脂肪族環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ノルボニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイストブレンダニル、及びツイストアニル（ここで、選択される環状脂肪族環は、１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｖ.Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、又はＣＮ。
【０１８９】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列は、（ＲＮ1）ＮＨ及び（ＲＮ２）（ＲＮ３）Ｎから成る群から選択される修飾Ｎ末端のアミノ基を有してもよい。
式中、ＲＮ1、ＲＮ２、及びＲＮ３は、次の（ａ）及び（ｂ）から成る群から独立して選択されるが、これらに限定されない：
（ａ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は任意の他のアルキル基、
（ｂ）（ＲＮ８）ＣＨ２ＣＯ
（式中、ＲＮ８は、次のｉ〜ｉｉｉから成る群から選択される：
ｉ.Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、又は任意の他のアルキル基、
ｉｉ. 以下から成る群から選択される任意の芳香環：
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、及びベンズイソオキサゾリル（ここで、芳香環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｉｉｉ. 以下から成る群から選択される環状脂肪族環：
シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、及びベンズオキサチアニル（ここで、選択される環状脂肪族環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される））。
【０１９０】
修飾Ｎ末端アミノ基を有するさらなるアミロイド結合ペプチド配列は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択され得る：
（ａ）メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ又はイソプロピルアミノ、
（ｂ）ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ又はジイソプロピルアミノ、
（ｃ）アセチルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル又は４−メチルピペラジン−１−イル、及び
（ｄ）（１−ピロリジニル）アセチルアミノ、（１−ピペリジニル）アセチルアミノ、（４−モルホリニル）アセチルアミノ、又は（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチルアミノ。
【０１９１】
修飾Ｎ−末端アミノ基も、（３−ヒドロキシル−１−ピペリジニル）アセチルアミノ、（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）アセチルアミノ又は（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）アセチルアミノから選択され得る。
【０１９２】
Ｎ末端の修飾は、アミロイド結合ペプチド配列と標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの会合をアシストできるため、しばしば好まれる。
【０１９３】
２.１７.Ｃ末端修飾
本発明は、アミロイド結合ペプチド配列が広範なペプチド部を形成し、１、２、３、４個の又はそれ以上のさらなるアミノ酸残基から成るＣ末端ペプチド配列がアミロイド結合ペプチド配列のＣ末端と結合する化合物又は組成物にも関する。
【０１９４】
アミロイド結合ペプチド配列が未修飾のＣ末端のカルボキシル基又はアミド基を有し得る。あるいは、アミロイド結合ペプチド配列はＣ末端のカルボキシル基又はアミド基の位置に水素原子を有す。
【０１９５】
アミロイド結合ペプチド配列は、修飾Ｃ末端のカルボキシル基又はアミド基を有し得る。
【０１９６】
Ｃ末端のカルボキシル基又はアミド基が修飾される場合、１つ又は２つの置換基で置換してもよい。修飾Ｃ末端のカルボキシル基又はアミド基は、ＣＯＯ（ＲＣ０）、ＣＯＮＨ（ＲC１）及びＣＯＮ（ＲC２）（ＲC３）から成る群から選択することができるが、これらに限定されない。
式中、
（ａ）ＲＣ０、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、次のｉ〜ｖから成る群からそれぞれ独立して選択され：
ｉ. 以下を含む任意の基：
全体で１、２、３、４、５、６、７、８個の又はそれ以上の炭素原子、３、２、１又は０個以下の水素結合供与体、３、２、１又は０個以下の水素結合受容体、及び６、５、４、３、２、１又は０個以下の回転可能な結合、
ｉｉ. 以下から成る群から選択される任意の脂肪族基：
アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオぺンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、アルキルアミノプロピル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノメチル、ジアルキルアミノエチル、ジアルキルアミノプロピル、アルコキシアルキル、アルコキシメチル、アルコキシエチル、アルコキシプロピル、アルキルチオアルキル、アルキルチオメチル、アルキルチオエチル、及びアルキルチオプロピル（ここで、上記の選択される脂肪族基は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｉｉ.アリール、アリールアルキル、アリールメチル、アリールエチル、アリールアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、又は以下から成る群から独立して選択される芳香環を含む他の芳香族基：
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びキノキサリニル（ここで、選択された芳香環は１、２、３、４、５、６個又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｖ. 以下から成る群から選択される環状脂肪族環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ノルボニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイストブレンダニル、及びツイストアニル（ここで、選択された環状脂肪族環は、１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｖ.ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２（ＲＣ４）、ＣＨ２ＣＨ２（ＲＣ５）、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（ＲＣ６）、及び
（ｂ）ＲＣ４、ＲＣ５及びＲＣ６は、次のｉ〜ｖから成る群からそれぞれ独立して選択される：
ｉ. 以下を含む任意の基：
全体で１、２、３、４、５、６、７、８個の又はそれ以上の炭素原子、３、２、１又は０個以下の水素結合供与体、３、２、１又は０個以下の水素結合受容体、及び６、５、４、３、２、１又は０個以下の回転可能な結合；
ｉｉ. 以下から成る群から選択される任意の脂肪族基：
アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ネオぺンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノメチル、アルキルアミノエチル、アルキルアミノプロピル、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノメチル、ジアルキルアミノエチル、ジアルキルアミノプロピル、アルコキシアルキル、アルコキシメチル、アルコキシエチル、アルコキシプロピル、アルキルチオアルキル、アルキルチオメチル、アルキルチオエチル、及びアルキルチオプロピル（ここで、上記の選択される脂肪族基は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｉｉ.アリール、アリールアルキル、アリールメチル、アリールエチル、アリールアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アリールチオアルキル、又は以下から成る群から独立して選択される芳香環を含む他の芳香族基：
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、及びキノキサリニル（ここで、選択される芳香環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、
ｉｖ. 以下から成る群から選択される環状脂肪族環を含む任意の基：
シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、チオキセタニル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジチアニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、ベンズオキサチアニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ノルボニル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビスノルアダマンチル、ツイストブレンダニル、及びツイストアニル（ここで、選択される環状脂肪族環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｖ.Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、又はＣＮ）
【０１９７】
さらに、アミロイド結合ペプチド配列は、ＣＯＯ（ＲＣ０）、ＣＯＮＨ（ＲＣ１）及びＣＯＮ（ＲＣ２）（ＲＣ３）から成る群から選択される修飾Ｃ末端のカルボキシル基又はアミノ基を有してもよい。
式中、ＲＣ０、ＲＣ１、ＲＣ２及びＲＣ３は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から独立して選択されるが、これらに限定されない：
（ａ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又は任意の他のアルキル基、及び
（ｂ）ＣＨ２（ＲＣ４）
（式中、ＲＣ４は、次のｉ〜ｉｉから成る群から選択される：
ｉ.以下から成る群から選択される任意の芳香環：
フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、フタラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、及びベンズイソオキサゾリル（ここで、芳香環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される）、及び
ｉｉ.以下から成る群から選択される環状脂肪族環：
シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロイソベンゾチオフェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、クロマニル、イソクロマニル、チオクロマニル、イソチオクロマニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオモルホリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジチアニル、及びベンズオキサチアニル（ここで、選択される環状脂肪族環は１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の置換基で任意に置換される））。
【０１９８】
修飾Ｃ末端カルボキシル基又はアミド基を有するさらなるアミロイド結合ペプチド配列は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択され得る：
（ａ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル又はイソプロピルオキシカルボニル、
（ｂ）メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル又はプロピルアミノカルボニル、
（ｃ）ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル又はジプロピルアミノカルボニル、及び
（ｄ）（１−ピロリジニル）カルボニル、（１−ピペリジニル）カルボニル又は（４−モルホリニル）カルボニル。
【０１９９】
２.１８.類似体、誘導体及び置換基
本発明の上記の化合物又は組成物は、化合物又は組成物の類似体又は誘導体により取り替えることができる。適切な類似体又は誘導体は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの結合に不可欠である化合物又は組成物の構造的特徴をすべて保有する。したがって、本発明は、類似体又は誘導体により取り替えられる場合、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの結合に不可欠である化合物又は組成物の構造的特徴をすべて保有する化合物又は組成物に関する。
【０２００】
本発明の化合物又は組成物の適切な類似体又は誘導体は、伸長β鎖立体配座中のアミロイド結合ペプチド配列後にモデル化されるβ鎖模倣物を含み得る。
【０２０１】
本発明の一態様において、化合物又は組成物中の任意の１、２、３、４、５、６個の又はそれより多い水素原子は、置換基により置換され得る。
【０２０２】
化合物又は組成物中で任意の１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の水素原子を置換するのに使用することができる置換基は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択することができるが、これらに限定されない
（ａ）全体で６、５、４、３、２、１又は０個以下の炭素原子、１個の水素結合供与体、３、２、１又は０個以下の水素結合受容体、及び５、４、３、２、１又は０個以下の回転可能な結合を含む任意の基、
（ｂ）メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、
（ｃ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、又はＣＮ、及び
（ｄ）ＣＯ（ＲＳ１）、ＣＯＮ（ＲＳ２）（ＲＳ３）、Ｎ（ＲＳ４）ＣＯ（ＲＳ５）、ＣＯ２（ＲＳ６）、ＯＣＯ（ＲＳ７）、ＣＯＳ（ＲＳ８）、ＳＣＯ（ＲＳ９）、ＳＯ（ＲＳ１０）、ＳＯ２（ＲＳ１１）、ＳＯ２Ｎ（ＲＳ１２）（ＲＳ１３）、Ｎ（ＲＳ１４）ＳＯ２（ＲＳ１５）、ＳＯ２Ｏ（ＲＳ１６）、ＯＳＯ２（ＲＳ１７）、Ｎ（ＲＳ１８）（ＲＳ１９）、Ｏ（ＲＳ２０）、Ｓ（ＲＳ２１）；
（式中、ＲＳ１、ＲＳ２、ＲＳ３、ＲＳ４、ＲＳ５、ＲＳ６、ＲＳ７、ＲＳ８、ＲＳ９、ＲＳ１０、ＲＳ１１、ＲＳ１２、ＲＳ１３、ＲＳ１４、ＲＳ１５、ＲＳ１６、ＲＳ１７、ＲＳ１８、ＲＳ１９、ＲＳ２０、及びＲＳ２１は、次のｉ及びｉｉから成る群からそれぞれ独立して選択される：
ｉ.メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル、及び
ｉｉ.Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＦＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、又はＣＮ）。
【０２０３】
置換基で置換することができる各水素原子は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から独立して選択することができる：
（ａ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のα−窒素原子と直接結合される水素原子；
（ｂ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５のα−炭素原子と直接結合される水素原子；
（ｃ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４若しくはＸ５の側鎖に、又はＮ末端基若しくはＣ末端基に、炭素、窒素、酸素又は硫黄原子と直接結合される水素原子、及び
（ｄ）Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４若しくはＸ５の側鎖で、又はＮ末端基若しくはＣ末端基で芳香環又は環状脂肪族環と直接結合される水素原子。
【０２０４】
さらに、本発明の化合物又は組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでオリジナル化合物に代謝されるか、そうでなければ転換されるプロドラッグにより取り替えられ得る。
【０２０５】
２.１９.第２の機能性成分
本発明の別の態様では、化合物又は組成物は、１、２、３、４個の又はそれより多い第２の機能性構成成分を含み得る。
【０２０６】
第２の機能性構成成分は、次の（ａ）〜（ｊ）から成る群から独立して選択できるが、これらに限定されない：
（ａ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに対するアミロイド結合ペプチド配列の結合親和性を直接又は間接的に増強する原子又は基、
（ｂ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに対するアミロイド結合ペプチド配列の結合特異性又は選択性を増強する原子又は基、
（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の総合的な生物学的利用能を増強する原子又は基、
（ｄ）腸壁、鼻粘膜、肺上皮、血液脳関門、細胞膜、皮膚或いはその他の生物学的膜又は関門を通して化合物の吸収を増強する原子又は基、
（ｅ）標的器官への化合物の送達を増強する原子又は基、
（ｆ）化合物の総合的な溶解度を増強する原子又は基、
（ｇ）化合物の化学的又は生物学的安定性を増強する原子又は基、
（ｈ）ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の代謝又はクリアランスを低減する原子又は基、
（ｉ）化合物を追跡又は検出させることを可能にする原子又は基、及び
（ｊ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの凝集又は毒性を防止する化合物の能力を増強する原子又は基。
【０２０７】
本発明の化合物又は組成物が、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに対するアミロイド結合ペプチド配列の結合親和性を直接又は間接的に増強する原子又は基を含む場合、上記原子又は基は、次の（ａ）〜（ｅ）から成る群から選択され得る：
（ａ）アミロイドと結合する小有機分子に本質的に由来するか、そうでなければそれに基づく基、
（ｂ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの好ましい相互作用を形成する付加的アミノ酸残基又はペプチド配列、
（ｃ）付加的アミロイド結合ペプチド配列、
（ｄ）大きなタンパク質分子と結合し、補強する小有機分子に由来する基、及び
（ｅ）抗体により認識されるエピトープ又はその他の基。
【０２０８】
本発明の化合物又は組成物が、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに対するアミロイド結合ペプチド配列の結合特異性又は選択性を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの特異的相互作用を形成する基、又はそうでなければ標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと特異的に又は選択的に結合する基、及び
（ｂ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドとの特異的相互作用を形成する付加的アミノ酸残基又はペプチド配列、又はそうでなければ標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと特異的に又は選択的に結合する付加的アミノ酸残基又はペプチド配列。
【０２０９】
さらに、本発明の化合物又は組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の総合的な生物学的利用能を増強する原子又は基を含み得る。
【０２１０】
本発明の化合物又は組成物が、腸壁、鼻粘膜、肺上皮、血液脳関門、細胞膜、皮膚或いはその他の生物学的膜又は関門を通して化合物の吸収を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択され得る：
（ａ）膜透過ペプチド配列又はその他の基、
（ｂ）１、２、３、４、５個の又はそれより多い正電荷を有するペプチド配列又はその他の基、及び
（ｃ）特定の輸送タンパク質により運搬されるペプチド配列又はその他の基。
【０２１１】
本発明の化合物又は組成物が、標的器官への化合物の送達を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）器官特異的受容体と結合するペプチド配列又はその他の基、及び
（ｂ）器官特異的輸送タンパク質により運搬されるペプチド配列又はその他の基。
【０２１２】
本発明の化合物又は組成物が、化合物の溶解度を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択され得る：
（ａ）水中及び有機溶媒中の両方で化合物の自己会合を妨害する基、
（ｂ）ｐＨ７.５の水中で荷電され、そして有機溶媒中では本質的に荷電されない基、
（ｃ）７.５〜９.０のｐＫａ値を有する窒素原子を含む基、及び
（ｄ）第四級アンモニウムイオンを含む基。
【０２１３】
本発明の化合物又は組成物が、化合物の化学的又は生物学的安定性を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）化合物の酸化を防止する基、及び
（ｂ）化合物の加水分解を防止する基。
【０２１４】
本発明の化合物又は組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の代謝又はクリアランスを低減する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択され得る：
（ａ）化合物の酸化を防止する基、
（ｂ）タンパク質分解酵素による化合物の分解を防止する基、及び
（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物との極性基の接合を防止する基
【０２１５】
本発明の化合物又は組成物が、化合物を追跡又は検出させることを可能にする原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択され得る：
（ａ）着色された、蛍光性の、又はその他の分光分析的に検出可能な原子又は基、
（ｂ）２Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、３３Ｓ、１９Ｆ、３５／３７Ｃｌ、７９／８１Ｂｒ及び１２７Ｉから成る群から選択される、磁気的に活性な核を含む原子、
（ｃ）３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、３８Ｓ、１８Ｆ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ及び９９Ｔｃから成る群から選択される放射性原子、及び
（ｄ）酵素、抗体、又はその他の検出可能なタンパク質分子、或いは酵素、抗体、又はその他の検出可能なタンパク質分子と結合する小さな分子由来の基。
【０２１６】
本発明の化合物又は組成物が、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの凝集又は毒性を防止する化合物の能力を増強する原子又は基を含む場合、該原子又は基は、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択され得る：
（ａ）銅又は亜鉛と結合する基、及び
（ｂ）酸化防止剤として作用する基。
【０２１７】
本発明のさらなる一態様は、各第２の機能性成分が、ペプチド主鎖、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４又はＸ５の側鎖、又は化合物のＮ末端又はＣ末端に結合される基に独立して組み入れることができる化合物又は組成物に関する。
【０２１８】
２.２０.化合物の具体例
本発明の化合物及び組成物の例としては、修飾α−Ｄ−イソロイシン含有アミノ酸配列が挙げられ、これは、次の（ａ）〜（ｂ）から成る群から選択される：
（ａ）以下から成る群から選択される修飾４−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ））−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ］−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ］−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ））−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ））−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ；及び
（ｂ）以下から成る群から選択される修飾５−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｉｌｅ）］−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、及びＭａｃ−［（Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｖａｌ）−（Ｄ−Ｉｌｅ）−（Ｄ−Ｌｅｕ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（ここで、Ｄ−Ｖａｌはα−Ｄ−バリン、Ｄ−Ｉｌｅはα−Ｄ−イソロイシン、Ｄ−Ｌｅｕはα−Ｄ−ロイシン、Ｄ−ｍＬｅｕはＮ−メチル−α−ロイシン、Ｈは遊離（未修飾）Ｎ末端アミノ基、ＭｅはＮ末端Ｎ−メチルアミノ基、Ｍｅ２はＮ末端Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、ＡｃはＮ末端Ｎ−アセチルアミノ基、ＰａｃはＮ末端Ｎ−（１−ピペラジニル）アセチルアミノ基、ＭａｃはＮ末端Ｎ−（４−モルホリニル）アセチルアミノ基、ＮＨ２は遊離Ｃ末端アミド基及びＮＨＥｔはＣ末端Ｎ−エチルアミド基である）。
【０２１９】
本発明の化合物及び組成物の例としては、修飾α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン含有アミノ酸配列が挙げられ、これは、次の（ａ）〜（ｃ）から成る群から選択される：
（ａ）以下から成る群から選択される修飾３−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ］−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍ
Ｌｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ］−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（ｂ）以下から成る群から選択される修飾４−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ］−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ］−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ））−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、及び
（ｃ）以下から成る群から選択される修飾５−残基アミノ酸配列：
Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ］）−ＮＨＥｔ、Ｈ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｉｎｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、及びＭｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２、Ｙａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２；Ｍｅ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｍｅ２−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｐａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、及びＭａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、Ｙａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨＥｔ、
（ここで、Ｄ−Ｃｈｇがα−Ｄ−シクロヘキシルグリシンであり、Ｄ−Ｉｎｇがα−Ｄ−インダニルグリシンであり、Ｄ−ｍＬｅｕがＮ−メチル−α−Ｄ−ロイシンであり、Ｈが遊離（非修飾）Ｎ末端アミノ基であり、ＭｅがＮ末端Ｎ−メチルアミノ基であり、Ｍｅ２がＮ末端Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基であり、ＡｃがＮ末端Ｎ−アセチルアミノ基であり、ＰａｃがＮ末端Ｎ−（１−ピペリジニル）アセチルアミノ基であり、ＭａｃがＮ末端Ｎ−（４−モルホリニル）アセチルアミノ基であり、ＹａｃがＮ末端Ｎ−（１−ピロリジニル）アセチルアミノ基であり、ＮＨ２が遊離Ｃ末端アミド基であり、そしてＮＨＥｔがＣ末端Ｎ−エチルアミド基である）。
【０２２０】
上記の例は、本発明の範囲内に入る化合物及び組成物を表わすが、本発明の一般的概念は化合物及び組成物の広範囲に亘って適用され得る、と認識されるべきである。
【０２２１】
２.２１.物理的及び化学的特性
本発明は、任意の化合物又は組成物を包含し、該化合物又は組成物は、次の（ａ）〜（ｉ）から成る群から選択される１、２、３、４、５、６個の又はそれ以上の物理的又は化学的特性の任意の組合せを有する：
（ａ）２０００、１５００、１２００、１０００、９００、８００、７００、６００又は５００Ｄａ未満の分子量、
（ｂ）全体で１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２個以下の水素結合供与体、
（ｃ）全体で１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５又は４個以下の水素結合受容体、
（ｄ）全体で２５、２２、２０、１８、１６、１５、１４、１３、１２、１１又は１０以下の回転可能な結合、
（ｅ）４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１２０、１００、８０又は６０Å２未満の総極性表面積、
（ｆ）１.０、１.５、２.０又は２.５以上かつ３.０、３.５、４.０、４.５又は５.０以下のｌｏｇＤ、ｌｏｇＰ又は算定ｌｏｇＰ値、
（ｇ）少なくとも１、１０、１００、１０００又は１００００μＭの濃度への水中の溶解度、
（ｈ）少なくとも１、１０、１００、１０００又は１００００μＭの濃度へのオクタノール中の溶解度、及び
（ｉ）腸壁、鼻粘膜、肺上皮、皮膚、血液脳関門、細胞膜、或いはその他の生物学的膜又は関門を通過する能力
。
【０２２２】
２.２２.機能及び活性
本発明は、アミロイド結合ペプチド配列又は化合物又は組成物が全体として次の（ａ）〜（ｖ）から成る群から独立して選択される任意の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の又はそれ以上の機能又は活性を成し遂げる任意の化合物又は組成物も包含する：
（ａ）モノマー又はオリゴマー形態の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに結合する、
（ｂ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される可溶性オリゴマー、プロトフィブリル又はイオンチャンネルに結合する、
（ｃ）ミスフォールディング化又は凝集化形態の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドに結合する、
（ｄ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体に結合する、
（ｅ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内の標的アミノ酸配列に結合する、
（ｆ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの一区分により形成されるβ鎖に結合する、
（ｇ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成されるβ鎖の分子間会合を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｈ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドによる分子間βシート鎖の形成を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｉ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのオリゴマー化又は凝集を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｊ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドによる可溶性オリゴマー、プロトフィブリル又はイオンチャンネルの形成を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｋ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドによる不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体の形成を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｌ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの毒性を防止し、低減し、又は和らげる、
（ｍ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される可溶性オリゴマー、プロトフィブリル又はイオンチャンネルの毒性を防止し、低減し、又はそうでなければ和らげる、
（ｎ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体の毒性を防止し、低減し、又はそうでなければ和らげる、
（ｏ）可溶性オリゴマー、プロトフィブリル又はイオンチャンネルの又は任意の他の毒性形態の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの低毒性形態への変換を促進又は助長する、
（ｐ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのｉｎ  ｖｉｖｏでの分解又はクリアランスを促進又は助長する、
（ｑ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される可溶性オリゴマー、プロトフィブリル又はイオンチャンネルのｉｎ  ｖｉｖｏでの分解又はクリアランスを促進又は助長する、
（ｒ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにより形成される不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体のｉｎ  ｖｉｖｏでの分解又はクリアランスを促進又は助長する、
（ｓ）アミロイド関連疾患に関連するアミロイドーシスの発病プロセスを防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｔ）アミロイド関連疾患の開始又は進行を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、
（ｕ）アミロイド関連疾患に関連する有毒なフリーラジカルの酸化的ストレス又は発生を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる、及び
（ｖ）神経学的アミロイド関連疾患に関連する神経炎症を防止し、無効にし、又はそうでなければ和らげる。
【０２２３】
２.２３.調製方法
別の態様では、本発明は、適切なＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）−保護化アミノ酸或いはアミノ酸類似体又は誘導体を、任意のＮ−又はＣ末端修飾基と一緒に、固相又は溶液相ペプチド合成の標準方法を用いて、適切なカップリング剤で連結することにより、本発明の化合物又は組成物を調製する方法を提供する。
【０２２４】
上記の方法において、化合物又は組成物は、適切なアミノ酸類似体又は誘導体及びその他の基本要素を用いて、本質的には本明細書中に記載されるように調製される。
用いられ得る方法の例は、実施例１に記載される。
【０２２５】
２.２４.化合物ライブラリー
本発明の化合物又は組成物は、化合物のコンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又はコレクションの一部であり得る。
【０２２６】
化合物のコンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又はコレクションは、本明細書中に開示されるように少なくとも１、１０、１００個の又はそれ以上の化合物又は組成物を含み得る。
【０２２７】
好ましくは、本明細書中に開示されるように、化合物のコンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又はコレクション中の少なくとも１％、２％、５％、１０％、２０％、５０％、８０％又は１００％の化合物は、化合物又は組成物である。
【０２２８】
化合物のコンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又はコレクションの一部である化合物又は組成物は、個々に、又は混合物として、調製、保存、試験又は使用することができる。
【０２２９】
２.２５.選択方法及び最適化方法
本発明の別の態様は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと、あるいは標的アミノ酸配列と結合する化合物を選択又は特定する方法に関し、ここで、
（ａ）コンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又は化合物のコレクションは、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド、又は標的アミノ酸配列が固体マトリックス、樹脂又はその他の固体支持体に結合される適切な結合アッセイを用いて、スクリーニングされ、
（ｂ）コンビナトリアル・ケミカル・ライブラリー又は化合物コレクション中の化合物の少なくとも１つが本明細書中に開示されるような化合物であり、
（ｃ）結合アッセイは、任意にアフィニティークロマトグラフィーアッセイであって、
ｉ.標的アミロイド形成タンパク質若しくはペプチド、又は標的アミノ酸配列が結合される固体マトリックス又は樹脂を含有するカラムに化合物が付加され、
ｉｉ.適切な溶媒を用いてカラムから化合物が溶離され、そしてカラムからのそれらの溶離物は適切な検定方法を用いてモニタリングされ、且つ
ｉｉｉ. 各化合物の相対的結合親和性が、カラムから各化合物を溶離するために必要とされる溶媒の濃度により確定され、
（ｄ）標的アミノ酸配列は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内から得られる任意の疎水性アミノ酸配列であり、
（ｅ）同一化合物は、同一結合検定を用いて再び任意にスクリーニングされるが、しかし同一の固体マトリックス、樹脂又は支持体に結合される異なるタンパク質又はペプチド配列を有し、及び
（ｆ）特定化合物を選択するために、又は標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドと、或いは標的アミノ酸配列とより密接に又は選択的に結合する改良された化合物に併合されるか又は組み入れられる任意の望ましい構造特徴を特定するために、
化合物の相対的結合親和性が比較される。
【０２３０】
上記の方法の一例を、実施例２に示す。
【０２３１】
本発明はさらに、上記の方法により選択又は特定される任意の化合物に関する。
【０２３２】
２.２５.標的タンパク質及びペプチド
別の態様では、本発明は、標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドが、有毒な可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体（或いは任意の形態の沈着物）にミスフォールディングするか又は凝集する任意のタンパク質又はペプチドである、化合物又は組成物に関する。
【０２３３】
標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドは、次の（ａ）〜（ｕ）から成る群から選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）アルツハイマー病、老人性痴呆症、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）、封入体筋炎、又は加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）に関連するβ−アミロイドペプチド、Ａβ（１−４０）又はＡβ（１−４２）、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、
（ｂ）任意の形態のアルツハイマー病（ＡＤ又はＦＡＤ）又は前頭側頭型痴呆に関連するタウタンパク質或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｃ）任意の形態のパーキンソン病（ＰＤ）又はレビー小体型痴呆に関連するα−シヌクレインタンパク質、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、
（ｄ）ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）又は任意の他のポリグルタミン病に関連するポリグルタミンペプチド配列を含むタンパク質又はペプチド、
（ｅ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、ウシにおけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、スクレイピー（ヒツジ）、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、或いは任意のその他の伝染性脳症に関連する任意のプリオンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｆ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は任意の形態の運動ニューロン疾患に関連するスーパーオキシド・ジスムターゼタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｇ）家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）及び家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）にそれぞれ関連する、ＢＲＩタンパク質のＡＢｒｉ又はＡＤａｎペプチド配列、
（ｈ）アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）に関連するシスタチンＣタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｉ）ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭとしても既知）に関連する島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｊ）透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）又は前立腺アミロイドに関連するβ２−ミクログロブリンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、
（ｋ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス又は結節性ＡＬアミロイドーシスに関連する免疫グロブリン軽鎖、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｌ）骨髄腫関連アミロイドーシスに関連する免疫グロブリン重鎖からのＡＨアミロイドタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｍ）反応性全身性ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患又は家族性地中海熱に関連する血清アミロイドＡタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｎ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー又は家族性心臓アミロイドに関連するトランスサイレチンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、
（ｏ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス又は任意の他のリゾチーム関連アミロイドーシスに関連するリゾチームタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｐ）フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシスに関連するゲルソリンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｑ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシスに関連するフィブリノーゲンα鎖、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、
（ｒ）インスリン関連アミロイドーシスに関連するインスリンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｓ）甲状腺髄様癌に関連するカルシトニンタンパク質、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体、
（ｔ）孤立性心房性アミロイドーシスに関連する心房性ナトリウム利尿因子、或いはその任意の突然変異体、断片又は誘導体、並びに
（ｕ）任意の形態の白内障に関連するγ−クリスタリンＳ又はγ−クリスタリンＤ、或いはその任意の突然変異体、ペプチド断片又は誘導体。
【０２３４】
さらなる態様では、本発明の化合物又は組成物のアミロイド結合ペプチド配列は、
標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内の標的アミノ酸配列と結合し、上記アミノ酸配列は、次の（ａ）〜（ｄ）から成る群から選択されるが、これらに限定されない：
（ａ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの凝集において基本的な役割を演じる標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分、
（ｂ）凝集形態の標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドにおいて、分子間βシート相互作用を形成する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分、
（ｃ）単離ペプチドとして不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体を形成する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドの任意の区分、並びに
（ｄ）標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内の任意の疎水性アミノ酸配列。
【０２３５】
本発明のアミロイド結合ペプチド配列が結合する標的アミロイド形成タンパク質又はペプチド内の標的アミノ酸配列は、次の（ａ）〜（ｖ）から成る群から選択され得るが、しかしこれらに限定されない：
（ａ）ヒトβ−アミロイドペプチドＡβ（１−４０）又はＡβ（１−４２）内のＫＬＶＦＦＡＥ又はＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶ（ＩＡ）、
（ｂ）ヒトタウタンパク質内のＳＶＱＩＶＹＫ又はＫＶＱＩＩＮＫ、
（ｃ）ヒトα−シヌクレインタンパク質内のＧＡＶＶＴＧＶＴＡＶＡＱＫＴＶ、
（ｄ）４、５、６、７、８、９、１０個の又はそれ以上の連続グルタミン残基（ポリグルタミン）の配列、
（ｅ）任意のプリオンタンパク質内のＡＧＡＡＡＡＧＡＶＶＧＧＬＧ、
（ｆ）ヒトスーパーオキシド・ジスムターゼ内のＡＴＫＡＶＣＶＬ、ＶＱＧＩＩＮＦ、ＩＩＧＲＴＬＶＶ又はＬＡＣＧＶＩＧＩＡ、
（ｇ）ヒトＢＲＩタンパク質のＡＢｒｉ／ＡＤａｎペプチド配列内のＦＡＩＲＨＦＥ又はＦＡＶＥＴＬＩ、
（ｈ）ヒトシスタチンＣタンパク質内のＱＩＶＡＧＶＮＹＦＬＤ又はＡＦＣＳＦＱＩＹＡＶ、
（ｉ）ヒト島アミロイドポリペプチド内のＬＡＮＦＬＶ又はＮＦＧＡＩＬＳ、
（ｊ）ヒトβ２−ミクログロブリンタンパク質内のＳＦＹＬＬＹＹＴ、
（ｋ）ヒト免疫グロブリン軽鎖内の任意の疎水性アミノ酸配列、
（ｌ）ヒト免疫グロブリン重鎖内の任意の疎水性アミノ酸配列、
（ｍ）ヒト血清アミロイドＡタンパク質内のＳＦＦＳＦＬＧ、
（ｎ）ヒトトランスサイレチン中のＬＭＶＫＶＬ、ＩＮＶＡＶＨＶＦ、ＥＶＶＦＴＡＮ、ＹＴＩＡＡＬＬＳ又はＹＳＴＴＡＶＶＴ、
（ｏ）ヒトリゾチームタンパク質内のＬＡＮＷＭＣＬＡ又はＡＷＶＡＷ、
（ｐ）ヒトゲルソリン内のＤＡＹＶＩＬＫ、ＳＹＩＩＬＹＮＹ、ＡＹＬＷＶＧ、ＱＶＦＶＷＶＧ又はＦＶＧＷＦＬＧＷ、
（ｑ）ヒトフィブリノーゲンα鎖内のＶＶＷＶＳＦ、
（ｒ）ヒトインスリン内のＬＶＥＡＬＹＬＶ、
（ｓ）ヒトカルシトニンタンパク質内のＬＬＬＡＡＬＶ、
（ｔ）ヒト心房性ナトリウム利尿因子内のＬＲＡＬＬＴＡ、
（ｕ）ヒトγ−クリスタリンＳタンパク質内のＧＴＷＡＶＹＥ又はＧＶＷＩＦＹＥ、及び
（ｖ）ヒトγ−クリスタリンＤタンパク質内のＧＣＷＭＬＹＥ又はＧＳＷＶＬＹＥ。
【０２３６】
２.２６.薬学的組成物及び処方物
本発明の別の態様は、本発明の化合物又は組成物を含むか又はそれらから成る薬学的組成物又は処方物を提供する。
【０２３７】
本発明の薬学的組成物又は処方物は、１、２、３、４個の又はそれより多い付加的化合物を含み得る。付加的化合物は、以下の（ａ）〜（ｇ）から成る群から独立して選択され得るが、これらに限定されない：
（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏで化合物の総合的な生物学的利用能を増強する化合物、
（ｂ）腸壁、鼻粘膜、肺上皮、血液脳関門、細胞膜、皮膚或いは任意のその他の生物学的膜又は関門を通しての化合物の吸収を増強する化合物、
（ｃ）標的器官への化合物の送達を増強する化合物、
（ｄ）化合物の溶解度を増強する化合物、
（ｅ）化合物の化学的又は生物学的安定性を増強する化合物、
（ｆ）ｉｎ  ｖｉｖｏでの化合物の代謝又はクリアランスを低減する化合物、
（ｇ）任意のアミロイド関連疾患の予防又は治療を増強する化合物。
【０２３８】
薬学的組成物又は処方物は、次の（ａ）〜（ｋ）から成る群から選択される任意の送達手段により患者に投与される（しかし、これらに限定されない）。
（ａ）経口投与
（ｂ）静脈内注射
（ｃ）径肺投与
（ｄ）経鼻投与
（ｅ）舌下投与
（ｆ）経腸投与
（ｇ）経皮投与
（ｈ）皮下投与
（ｉ）経眼投与
（ｊ）髄腔投与及び
（ｋ）頭蓋内投与
【０２３９】
投与経路に依存して、化合物又は組成物は、酵素、酸の作用、及びそれを不活性化し得るその他の天然条件からそれを保護するために材料中に被覆される必要があり得る。
【０２４０】
非経口投与以外によって、化合物又は組成物を投与するために、それを不活性化を防ぐ物質でコーティングしても、又は該物質を投与してもよい。例えば、それは、酵素インヒビターと同時投与されるアジュバント中で、又はリポソーム中で投与され得る。アジュバントはその最も広い意味で用いられ、そしてインターフェロンなどの任意の免疫刺激化合物を含む。本明細書中で意図されるアジュバントとしては、レゾルシノール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤が挙げられる。酵素インヒビターとしては、膵臓トリプシン及びその他の消化性プロテアーゼのインヒビターが挙げられる。
【０２４１】
リポソームとしては、水中油中水型ＣＧＦエマルション、及び慣用的リポソームが挙げられる。
【０２４２】
活性な化合物又は組成物は、非経口的に又は腹腔内にも投与され得る。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中で、そして油中で調製され得る。貯蔵及び使用の普通の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
【０２４３】
注射用の使用に適した薬学的組成物又は処方物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、その形態は滅菌性で、かつ容易に注入できる程度に流動的でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）を含有する溶媒又は分散媒質、それらの適切な混合物、及び植物油であり得る。適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により保持され得る。
【０２４４】
微生物の作用の防止は、種々の抗細菌薬及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えば一ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によりもたらされ得る。
【０２４５】
滅菌注射溶液は、上記に列挙した種々のその他の成分とともに、適切な溶媒中に必要量の活性化合物又は組成物を組み入れ、必要に応じ、その後、濾過滅菌することにより調製される。一般的に、分散液は、基礎となる分散媒質及び上記に列挙したものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に滅菌活性成分を組み入れることにより調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、その好ましい調製方法は、活性成分とその予め滅菌濾過された溶液の任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥並びに凍結乾燥技法である。
【０２４６】
化合物又は組成物が上記のように適切に保護される場合、それは、例えば不活性希釈剤とともに、又は吸収できる食用担体とともに経口的に投与され得るし、或いはそれは硬質又は軟質殻のゼラチンカプセル中に封入され得るし、或いはそれは錠剤に圧縮され得るし、或いはそれは食餌の食物とともに直接的に組み入れられ得る。経口の治療的投与のために、活性化合物は賦形剤とともに組み入れられ、そして摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエファー等の形態で用いられ得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投与量が得られるような程度である。
【０２４７】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は、以下のものも含有し得る：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤、或いはペパーミント、ウィンターグリーン油、又はさくらんぼ風味剤等の風味剤。投与量単位の形態がカプセルである場合、それは、上記の型の材料のほかに、液体担体を含有し得る。
【０２４８】
種々のその他の材料は、コーティング剤として、或いはそうでなければ投与量単位の物理的形態を修飾するために提示し得る。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、セラック、糖又はその両方で被覆され得る。シロップ又はエリキシルは、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、染料、及びさくらんぼ又はオレンジ風味剤などの風味剤を含有し得る。もちろん、任意の投与量単位の形態を調製するのに用いられる任意の材料は、薬学的に純粋であり、そして用いられる量で実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性製剤及び処方物中に組み入れられ得る。
【０２４９】
本明細書中で用いるように「薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤」は、任意の及びすべての溶媒、分散媒質、コーティング剤、抗細菌薬及び抗真菌薬、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。薬学的活性物質のためのこのような媒質及び作用物質の使用は、当該技術分野で既知である。任意の慣用的媒質又は作用物質が活性成分と相溶しない場合を除いて、治療用組成物中のその使用が意図される。補足的活性成分も組成物中に組み入れられ得る。
【０２５０】
投与を容易にするために、そして投与量を均一にするために、投与量単位形態で、非経口組成物を処方することは、特に有益である。投与量単位の形態とは、本明細書中で用いる場合、治療されるべき哺乳類対象のための単位投与量として適した物理的な個々の単位を指す。各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生じるよう算定される所定量の活性材料を含有する。本発明の新規の投与量単位形態に関する明細は、（ａ）活性材料の独特の特性、及び達成されるべき特別な治療効果、並びに（ｂ）身体的健康が損なわれる疾患状態を有する生きている被験者における疾患の治療のため、活性材料などの薬剤調合業界に固有の制限によって、そして直接的にそれらに依存して、書き取られる。
【０２５１】
主要活性成分は、投与量単位形態中で適切な薬学的に許容可能な担体とともに有効量で、利便的且つ効果的な投与のために調合される。補足的活性成分を含有する組成物の場合、投与量は、かかる成分の通常の用量及び投与方法を参照することにより確定される。
【０２５２】
２.２７.治療及び診断の使用及び方法
本発明は、さらに、任意のアミロイド関連疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物又は組成物の使用を提供する。
【０２５３】
本発明のさらなる態様は、患者における任意のアミロイド関連疾患の治療方法の提供であるが、ここで、本発明の化合物又は組成物が患者に投与される。
【０２５４】
本発明のさらなる態様は、任意のアミロイド関連疾患の診断のための作用物質の製造における本発明の化合物又は組成物の使用を提供する。
【０２５５】
本発明の別の態様は、患者における任意のアミロイド関連疾患の診断方法の提供であるが、ここで、本発明の化合物又は組成物が患者に投与される。
【０２５６】
本明細書中で言及されるアミロイド関連疾患は、以下の（ａ）〜（ｙ）が挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）任意の形態のアルツハイマー病（ＡＤ又はＦＡＤ）、
（ｂ）任意の形態の軽度認知障害（ＭＣＩ）又は老人性痴呆症、
（ｃ）ダウン症候群、
（ｄ）脳アミロイドアンギオパチー、例えば筋炎、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、オランダ型）又は加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、
（ｅ）前頭側頭型痴呆、
（ｆ）任意の形態のパーキンソン病（ＰＤ）又はレビー小体型痴呆、
（ｇ）ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ、１、２、３、６及び７型）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ、ケネディ病）又は任意の他のポリグルタミン病、
（ｈ）クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、ウシにおけるウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、ヒツジにおけるスクレイピー、クールー、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症、或いはプリオンタンパク質の凝集に関連する任意のその他の伝染性脳症、
（ｉ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）又は任意のその他の形態の運動ニューロン疾患、
（ｊ）家族性英国型痴呆（ＦＢＤ）又は家族性デンマーク型痴呆（ＦＤＤ）、
（ｋ）アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ、アイスランド型）、
（ｌ）ＩＩ型糖尿病（成人発症性糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病、ＮＩＤＤＭ）、
（ｍ）透析関連アミロイドーシス（ＤＲＡ）又は前立腺アミロイド、
（ｎ）原発性全身性アミロイドーシス、全身性ＡＬアミロイドーシス又は結節性ＡＬアミロイドーシス、
（ｏ）骨髄腫関連アミロイドーシス、
（ｐ）全身性（反応性）ＡＡアミロイドーシス、続発性全身性アミロイドーシス、慢性炎症性疾患又は家族性地中海熱、
（ｑ）老人性全身性アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューロパチー又は家族性心臓アミロイド、
（ｒ）家族性内臓アミロイドーシス、遺伝性非神経障害性全身性アミロイドーシス又は任意の他のリゾチーム関連アミロイドーシス、
（ｓ）フィニッシュ遺伝性全身性アミロイドーシス、
（ｔ）フィブリノーゲンα鎖アミロイドーシス、
（ｕ）インスリン関連アミロイドーシス、
（ｖ）甲状腺の髄様癌、
（ｗ）孤立性心房性アミロイドーシス、
（ｘ）任意の形態の白内障、
（ｙ）有毒な可溶性オリゴマー、プロトフィブリル、イオンチャンネル、不溶性アミロイド繊維、プラーク又は封入体への特定標的アミロイド形成タンパク質又はペプチドのミスフォールディング又は凝集に関連する任意の他のアミロイド関連疾患。
【０２５７】
アミロイド関連疾患の診断は、患者における化合物又は組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ画像診断により成され得る。或いは、診断は、患者から取り出された試料に関してｅｘ  ｖｉｖｏで実行され得る。
【０２５８】
患者における化合物又は組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ画像診断は、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）及び核磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）から成る群から選択される技法を用いて実行され得る。
【０２５９】
本発明を、以下の実施例で、例証という目的のためにのみ、さらに説明する。しかしながら、本発明の一般的概念は広範囲の化合物及び組成物全体に亘って適用され得る、と理解される。
【実施例】
【０２６０】
実施例１：アミロイド結合ペプチドの合成及び精製
表１に列挙したペプチドはすべて、下記のようにＮ−９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ベースの固相ペプチド合成の標準方法により調製した。しかしながら、それらは、類似の既知の方法を用いて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）ベースの固相合成によっても、又は、Ｆｍｏｃ−又はＢｏｃ−ベースの溶液相ペプチド合成によっても同様に合成され得る。
【０２６１】
Ｃ末端アミド基を有するすべてのペプチドをRinkアミド樹脂上で合成したが、但し、Rinkアミド切断のために必要な強酸条件ではそれらのペプチドが不安定であるため、Seiberアミド樹脂上で合成した、Ｎ末端のアセチル化Ｎ−メチルアミノ酸残基（表１に含まれない）を含むものを除く。Rinkアミド樹脂又はSeiberアミド樹脂を下記のＦｍｏｃ脱保護化方法を用いてＦｍｏｃ脱保護化し、次に、カップリング方法Ａ（下記のように）を用いて最初のＮ−α−Ｆｍｏｃ−アミノ酸を負荷した。次のアミノ酸残基を付加する前に、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ基を除去した。前のアミノ酸がＮ−メチル化された場合には、次のＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸を方法Ｂ（下記）を用いてカップリングし、そうでなければ次のＮ−α−Ｆｍｏｃアミノ酸を、表１に示したように、方法Ａを用いてカップリングした。
【０２６２】
適切な方法Ａ又はＢ（樹脂にカップリングされた前のアミノ酸に依存する）を用いて、さらなるカップリング及び脱保護化のサイクルを実施し、次に、所望のペプチド配列が得られるまで、Ｎ−α−Ｆｍｏｃ脱保護化した。
【０２６３】
ＳＥＮ−６１８を、４−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）ブチリルＡＭ樹脂上に調製した。還元的アミノ化により、第一級アミンを樹脂に結合させた。樹脂をジクロロエタン（ＤＣＥ）中で１時間膨張させた。アミン（１０当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ）／トリメチルオルトホルメート（２：１）中に溶解し、そして樹脂に付加した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０当量）を付加し、樹脂を一晩振盪した。樹脂をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＤＭＦ中１０％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、次にＤＭＦで洗浄した。２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートをカップリング剤として用いた以外、最初のアミノ酸を、カップリング方法Ａを用いて樹脂にカップリングした。
【０２６４】
ペプチドのＮ−末端をアセチル化し、次いで、最終アミノ酸残基のＦｍｏｃ脱保護化した場合、ペプチジル−樹脂をＤＭＦ（２ｍｌ）中の無水酢酸（１００μｌ）及びピリジン（１００μｌ）で処理し、室温で振盪した（１０分間）。樹脂をＤＭＦ（２×２ｍｌ、各々２分）で、次にＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。ペプチジル−樹脂を真空乾燥して、微量の溶媒すべてを除去した後、方法「ペプチド切断−Seiberアミド樹脂」及び「ペプチド切断−Rinkアミド樹脂」に記載されるようにペプチドを切断し、単離した（下記参照）。
【０２６５】
ＳＥＮ−６０２及びＳＥＮ−６０３を、修飾化Ｎ末端残基を付加する時点まで、上記のように合成した。ペプチジル樹脂を、１.５当量のＢｏｃ−Ｍｅ−（Ｄ−Ｃｈｇ）−ＯＨ（ＳＥＮ−６０２用）又はＭｅ２−（Ｄ−Ｃｈｇ）−ＯＨ（ＳＥＮ−６０３）、並びにＤＩＰＥＡ（４.５当量）を有するＤＭＦ（２ｍｌ）中のＰｙＢｒＯＰ（１.５当量）で処理し、室温で振盪した（６０分間）。  樹脂を、ＤＭＦ（２×２ｍｌ、各々２分）で、次にＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。樹脂の一部を定性的ニンヒドリン検定により試験して、青色が生じた場合、不完全カップリングが示され、このカップリングステップを繰り返した。
【０２６６】
ＳＥＮ−６０４〜ＳＥＮ−６１１を、Ｎ末端残基へのＮ末端修飾の付加時点まで、上記のように合成した。ペプチジル樹脂を適切な試薬（例えば、ＳＥＮ−６０４、６０５用のＮ−モルホリニル酢酸、或いはＳＥＮ−６０６、６０７用のＮ−ピペリジニル酢酸）（２〜３当量）及びＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ，Ｎ‘−ジイソプロピルカルボジイミド（２〜３当量）で処理し、そして室温で振盪した（６０分間）。樹脂を、ＤＭＦ（２×２ｍｌ、各々２分）で、次にＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。定性的ニンヒドリン検定により樹脂の一部を試験して、青色が生じた場合、不完全カップリングが示され、このカップリングステップを繰り返した。
【０２６７】
カップリング方法Ａ
各カップリングステップに関して、適切なＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護化アミノ酸（樹脂結合アミンに対して３当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、３当量）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３当量）を、ＤＩＰＥＡ（９当量）を有するＤＭＦ（２ｍｌ）中の樹脂に加えた。樹脂を室温で振盪し（４５〜６０分間）、そしてＤＭＦ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。樹脂の一部を定性的ニンヒドリン検定により試験して、青色が生じた場合、不完全カップリングが示され、カップリングステップを繰り返した後、合成の次の段階に進行した。
【０２６８】
カップリング方法Ｂ
各カップリングステップに関して、適切なＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護化アミノ酸（樹脂結合アミンに対して３当量）及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ、３当量）を、ＤＩＰＥＡ（９当量）を有するＤＭＦ（２ｍｌ）中の樹脂に加えた。樹脂を室温で２〜４時間振盪し、次にＤＭＦ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。このカップリングステップを数回繰り返した後、合成の次の段階に進行した。
【０２６９】
Ｆｍｏｃ脱保護化
Ｆｍｏｃ保護化ペプチジル樹脂をＤＭＦ（２×２ｍｌ、５分間、次に２０分間）中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンで処理することにより、Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基を除去した。樹脂をＤＭＦ（３×２ｍｌ、各々２分）で洗浄し、そして定性的ニンヒドリン検定により遊離第一級アミンに関して試験した。
【０２７０】
ペプチド切断−Seiberアミド樹脂
Seiberアミド樹脂上で合成されたペプチドを１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３×１ｍｌ、各々２０分）中で切断し、ＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。切断及び洗浄サイクルからの溶液をプールし、蒸発させた。粗生成物を５０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水中に溶解し、次に凍結乾燥し、精製した（下記参照）。
【０２７１】
ペプチド切断−Rinkアミド樹脂
Rinkアミド樹脂上で合成されたペプチドを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３×１ｍｌ、各々２０分）中で切断し、次いでＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。切断及び洗浄サイクルからの溶液をプールし、蒸発させた。樹脂をさらに８０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３×１ｍｌ、各々２０分）で処理し、次いでＤＣＭ（２×２ｍｌ、各々２分）で洗浄した。切断及び洗浄サイクルからの溶液をプールし、蒸発させた。５０％及び８０％ＴＦＡ切断並びに洗浄サイクルからの粗生成物を、５０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水中に溶解し、プールして、次に凍結乾燥し、精製した（下記参照）。
【０２７２】
Ｂｏｃ保護化Ｎ−メチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（ＳＥＮ−６０２用）の合成
Ｂｏｃ−（Ｄ−Ｃｈｇ）−ＯＨをＴＨＦ中に溶解し、ヨウ化メチル（３当量）を付加した。反応混合物を氷浴上で冷却し、水素化ナトリウム（３当量）を付加した。氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦ溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解して、ＨＣｌで酸性にした。これを希ＨＣｌ及び水で洗浄し、その溶液を乾燥（ＮａＳＯ４で）し、濾過して、蒸発させた。
【０２７３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−α−Ｄ−シクロヘキシルグリシン（ＳＥＮ−６０３用）の合成
Ｈ２Ｎ−（Ｄ−Ｃｈｇ）−ＯＨをＴＨＦ中に溶解し、ヨウ化メチル（５当量）を付加した。反応混合物を氷浴上で冷却し、水素化ナトリウム（５当量）を付加した。氷浴を除去し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解して、希ＨＣｌで酸性にした。これを希ＨＣｌ及び水で洗浄し、溶液を乾燥（ＮａＳＯ４で）し、濾過して、蒸発させた。
【０２７４】
ペプチド精製
粗ペプチドをＤＭＳＯ中に溶解して、濃度を１〜１０ｍｇ／ｍＬとした（その溶解度に依存）。６０分間以上、水中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ａ）／アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ｂ）の以下の溶媒勾配を用いて、Ｃ−１８セミプレップカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子サイズ１０μｍ、細孔サイズ１００Å）を用いて、逆相ＨＰＬＣにより、ペプチド溶液を精製し、２２０ｎｍでの吸光度をモニタリングした。ピーク分画を収集し、凍結乾燥した。
％Ａ            ％Ｂ            時間（分）    流量（ｍＬ／分）
８０            ２０              ０            ５
２０            ８０            ６０            ５
【０２７５】
上記の逆相ＨＰＬＣ精製手順に従って、ペプチドがそれらのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として得られる。ＨＣｌ塩が必要な場合、これは、５０％アセトニトリル／水（５ｍＬ）中にペプチド−ＴＦＡ塩を溶解し、そしてその溶液に０.１Ｍ  ＨＣｌ（１０〜５０当量）を付加することにより、達成された。溶液を凍結乾燥した。次にこのＨＣｌ処理及び凍結乾燥手順を反復して、ＨＣｌ塩への完全転化を確保した。
【０２７６】
ペプチド分析
凍結乾燥後、固体ペプチドの一部（０.５ｍｇ）を５０％アセトニトリル／水（０.５ｍＬ）中に溶解した。この溶液の５０μＬアリコートを、２０分間にわたって水中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ａ）／アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ｂ）の以下の溶媒勾配を適用することにより、分析的逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、４.６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子サイズ５μｍ、細孔サイズ９０Å）に付して、２１６ｎｍで吸光度をモニタリングした。
％Ａ            ％Ｂ            時間（分）    流量（ｍＬ／分）
１００              ０              ０            １
２０            ８０            ２０            １
【０２７７】
ペプチドをエレクトロスプレー質量分光測光（ＥＳＭＳ）分析に付して、それらの同一性を確証した。
【０２７８】
【表１（ａ）】
2008530194.tif 000003
【０２７９】
【表１（ｂ）】
2008530194.tif 000004
【０２８０】
表１（ａ）及び表１（ｂ）は、調製され、試験された対照及び試験ペプチドのいくつかを、それらの合成及び特性に関するいくつかの重要なデータとともに表にして示す。
（ａ）各アミノ酸残基をカップリングするために用いられる方法（実施例１に記載されるようなＡ又はＢ）
（ｂ）Ｍcalc：非荷電ペプチドの計算質量（Ｄａ）
（ｃ）［Ｍ＋Ｈ］＋：プロトン化ペプチドの測定質量（Ｄａ）
【０２８１】
「非標準」アミノ酸及び修飾基に関しては、以下の略語を用いる。
ｍＸａａはＸａａのＮ−メチル化形態である（ここで、Ｘａａは親アミノ酸残基である）。Ｔｌｅはα−ｔｅｒｔ−ロイシンである。Ｃｈｇはα−シクロヘキシルグリシンである。Ｃｈａはα−シクロヘキシルアラニンである。Ｉｎｇはα−（２−インダニル）グリシンである。Ｍａｃは（４−モルホリニル）アセチルである。Ｐａｃは（１−ピペリジニル）アセチルである。Ｈｔｃは（Ｓ）−（−）−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−２−カルボキシル（ビタミンＥの抗酸化基）である。そして、Ｔｂｐは３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル−３−プロピオニル（代替抗酸化基）である。
【０２８２】
星印（＊）で印しを付けられたペプチド配列のみが、本発明の例であるとみなされる。その他のペプチドは、本発明により成される重要な改善のいくつか（例えば、より大きな結合親和性、活性、効力及び／又は標的選択性）を強調するために、単に参照及び印し付き例との比較のために陽性又は陰性対照として表に含まれている。
【０２８３】
実施例２：アミロイド結合アフィニティークロマトグラフィー検定
標的ペプチドアフィニティーカラムの作製
アミノプロピル活性化制御孔ガラス樹脂（ＣＰＧ、孔サイズ１４００Å、４０μｍｏｌ／ｇアミノプロピル置換、１２０〜２００メッシュ）上での直接的な、以下のペプチド（各々、特定の標的アミロイド形成ペプチド配列を含有する）のＦｍｏｃベースの合成により、標的ペプチドアフィニティーカラムを調製した。
（ａ）Ａβ（１−４２）ペプチドのＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列（アルツハイマー病に関連）を含有するＡｃ−［ＫＬＶＦＦＡＥ−ＧＧ］２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＣＰＧ樹脂］、
（ｂ）ＩＡＰＰのＮＦＧＡＩＬＳ標的アミノ酸配列（ＩＩ型糖尿病に関連）を含有するＡｃ−［ＮＦＧＡＩＬＳ−ＧＧ］２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＣＰＧ樹脂］。
（ｃ）α−シヌクレインのＡＶＶＴＧＶＴＡ標的アミノ酸配列（パーキンソン病、ＰＤに関連）を含有するＡｃ−［ＡＶＶＴＧＶＴＡ−ＧＧ］２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＣＰＧ樹脂］、
（ｄ）β２−ミクログロブリンのＳＦＹＬＬＹＹＴ標的ペプチド配列（透析関連アミロイドーシス、ＤＲＡに関連）を含有するＡｃ−［ＳＦＹＬＬＹＹＴ−ＧＧ］２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＣＰＧ樹脂］、
（ｅ）γ−クリスタリンＳタンパク質のＧＶＷＩＦＹＥ標的アミノ酸配列（白内障に関連）を含有するＡｃ−［ＧＶＷＩＦＹＥ−ＧＧ］２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−［ＣＰＧ樹脂］。
【０２８４】
アミノプロピル活性化ＣＰＧ樹脂をＤＭＦ（５ｍＬ／樹脂１ｇ）中に懸濁し、そして、適切なＮ−α−Ｆｍｏｃ−アミノ酸を（カップリング方法Ａにより）付加するサイクルを反復し、その後、所望のペプチド配列が達成されるまでＦｍｏｃ脱保護化することにより、アミロイド結合ペプチド（実施例１参照）に関して上記の様に、連続アミノ酸残基を付加した。しかしながら、次にペプチドは、切断し精製するというよりむしろ、樹脂に結合させたままにした。
【０２８５】
要するに、各カップリングステップに関しては、適切なＮ−α−Ｆｍｏｃ−保護化アミノ酸（樹脂結合アミンに対して３当量）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、３当量）及び１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、３当量）を、ＤＩＰＥＡ（９当量）を有するＤＭＦ（５ｍＬ／樹脂１ｇ）中の樹脂に付加した。樹脂を室温で振盪し（４５〜６０分間）、そしてＤＭＦ（２×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２分）で洗浄した。ただしカップリングが完了した（ニンヒドリン検定で確定した）場合、Ｎ末端Ｆｍｏｃ保護基をＤＭＦ（２×５ｍＬ／樹脂１ｇ、５分次に２０分）中の２０％（ｖ／ｖ）ピペリジンを用いて除去し、そして樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２分）で洗浄した。完全なペプチド配列が得られるまで、カップリングと脱保護化のサイクルをさらに実施した。
【０２８６】
最後のアミノ酸残基のＦｍｏｃ脱保護化後、ＤＭＦ（５ｍＬ／樹脂１ｇ）中の無水酢酸及びピリジン（各々１００μｌ）で処理し、室温で振盪（１０分間）することにより、ペプチジル樹脂をアセチル化した。樹脂をＤＭＦ（２×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２分）、次にＤＣＭ（２×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２分）で洗浄した後、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２０分）で処理して、任意の側鎖保護基を除去した。最後に、樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ／樹脂１ｇ、各々２分）で洗浄し、真空乾燥し、５０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル（５ｍＬ／樹脂１ｇ）中に再び懸濁し、次いで、空の分析用ＨＰＬＣカラム（４.６ｍｍ×１５０ｍｍ）中に詰めた。
【０２８７】
各アフィニティーカラムをＨＰＬＣ計器に接続して、反復洗浄サイクルで十分に清浄にして、各々を、２１４ｎｍでの吸光度が安定した基線を生じるまで、水中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ａ）／アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ｂ）の以下の溶媒勾配を３０分間にわたって適用した。
％Ａ            ％Ｂ            時間（分）    流量（ｍＬ／分）
９５              ５              ０            １
５            ９５            ３０            １
【０２８８】
代替標的ペプチドに関する相対的結合親和性の測定
純粋試験ペプチドのアリコート（ＤＭＳＯ中１０〜２０μＬ×１ｍＭ）を、異なるアミロイド形成タンパク質又はペプチド（上記と同様に調製）由来の標的アミノ酸配列を含む代替アフィニティーカラムに注入した。アフィニティーカラムを、５％（ｖ／ｖ）アセトニトリル／水中の０.１％ＴＦＡ（５％緩衝液Ｂと等価）で予備平衡させた後、各ペプチドを注入した。水中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ａ）／アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ（緩衝液Ｂ）の以下の溶媒勾配を３０分間にわたって適用し、２１４ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより、標的アミノ酸配列に関するペプチドの結合親和性を確定した。
％Ａ            ％Ｂ            時間（分）    流量（ｍＬ／分）
９５              ５              ０            １
５            ９５            ３０            １
【０２８９】
ペプチドの溶離プロフィールは、ブランク試料（１０〜２０μＬ  ＤＭＳＯ単独）の溶離プロフィールを差し引くことにより正規化し、そしてピークのサイズ、形状、さらに重要なことにはその位置を書き留めた。正規化溶離プロフィール（ブランク溶離プロフィールを差し引いた後）におけるピークの頂部に対応するアセトニトリル％として、相対的結合親和性を再記録した。
【０２９０】
５つまでの異なる標的アミノ酸配列に関する多数の異なるアミロイド結合ペプチドの相対的結合親和性を、この方法を用いて確定した。これらのデータを表２に示し、そして図１（ａ〜ｄ）に互いに対してプロットして、いくつかのペプチドが、ある特定の標的アミノ酸配列に関して別のものより選択的であることを示す（ただし、他のものは２つ以上のアミロイド形成標的アミノ酸配列と高親和性で結合するけれども）。
【０２９１】
Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的ペプチド配列に関する結合親和性データも、図２（ａ）で試験ペプチドの分子量に対してプロットされているが、これは、多数の小ペプチド（ＭＷ＜７５０Ｄａ）が、それらの小サイズにもかかわらず、高親和性（溶離のために必要とされる３０〜８０％アセトニトリル）を有してＡβ（１−４２）と結合し得ることを示す。
【０２９２】
【表２（ａ）】
2008530194.tif 000005
【０２９３】
【表２（ｂ）】
2008530194.tif 000006
【０２９４】
表２（ａ及びｂ）は、表１に表示されたペプチドの重要な結合親和性及び活性データを提示する。
（ａ）固体ガラス樹脂に結合された代替標的アミロイド形成アミノ酸配列に関する試験ペプチドの相対的結合親和性、ピーク溶離に必要とされるアセトニトリル％（ｖ／ｖ）として表わされる（実施例２に記載されるように結合アフィニティークロマトグラフィー検定を用いて確定される）、
ｉ.Ａβ（１−４２）ペプチドのＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列（アルツハイマー病）
ｉｉ.ＩＡＰＰのＮＦＧＡＩＬＳ標的アミノ酸配列（ＩＩ型糖尿病に関連）
ｉｉｉ.α−シヌクレインのＡＶＶＴＧＶＴＡ標的アミノ酸配列（パーキンソン病、ＰＤ）
ｉｖ.β２ＭのＳＦＹＬＬＹＹＴ標的アミノ酸配列（透析関連アミロイドーシス、ＤＲＡ）
ｖ.γ−クリスタリンＳタンパク質のＧＶＷＩＦＹＥ標的アミノ酸配列（白内障）。
この結合親和性検定に関する実験誤差は一般に非常に低い（約２％未満）。
（ｂ）１０μＭ  Ａβ（１−４２）単独と比較した場合の５μＭ試験ペプチドの存在下において１０μＭ  Ａβ（１−４２）により形成されるアミロイド％（実施例３に記載されるようにＴｈＴ蛍光検定により測定）。低い値（Ａβ（１−４２）単独に関して約１００％未満）は、ちょうど５μＭ（０.５：１モル化学量論）での試験ペプチドによるアミロイド形成の有効な防止を示す。この検定に関する実験誤差は、一般的に約１０〜１５％未満である。
（ｃ）Ａβ（１−４２）及びペプチドを伴わない１００％生対照細胞と比較した場合の５μＭ試験ペプチドを有する１０μＭ  Ａβ（１−４２）の存在下におけるＰＣ１２細胞生存率％（実施例３に記載されるようにＭＴＴ検定を用いて測定）。高い値（Ａβ（１−４２）に関して約３０〜３５％より高い）は、ちょうど５μＭ（０.５：１モル化学量論）での試験ペプチドによるアミロイド毒性の有効な防止を示す。この検定に関する実験誤差は、一般的に約１０〜１５％未満である。
【０２９５】
実施例３：アミロイド凝集及び毒性検定
ストック溶液の調製
アミロイド凝集及び毒性検定のために、ペプチドの固体ＨＣｌ又はＴＦＡ塩をＴＦＡ中に３回、次にヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）中に３回、溶解することにより、Ａβ（１−４２）を調製した。毎回、音波処理及び撹拌とその後の窒素下で乾燥した。要するに、Ａβ（１−４２）のＨＣｌ塩又はＴＦＡ塩を、音波処理及び撹拌しながらＴＦＡ中に溶解して約１０ｍｇ／ｍＬとし、次いで窒素気流下で乾燥する。このプロセスを、ＴＦＡの別の２つのアリコートを用いて、２回以上反復する。その結果得られたＡβ（１−４２）の乾燥皮膜を、音波処理及び撹拌しながらＨＦＩＰ中に再溶解して約１０ｍｇ／ｍＬとした後、再び窒素下で乾燥する。このプロセスを、ＨＦＩＰの別の２つのアリコートを用いて、２回以上反復して、凝集物の完全溶解を確保する。ＨＦＩＰ中のＡβ（１−４２）ペプチドの１０ｍＭストック溶液を調製し、４℃で保存する。必要な場合、このストック溶液のアリコートを凍結乾燥し、ＤＭＳＯ中に溶解して２００倍にして、所望の最終検定濃度とする（例えば、１０μＭの最終検定濃度のためには２ｍＭ）。
【０２９６】
各試験ペプチドの２０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中に調製し、そしてこれらの２０ｍＭストック溶液のアリコートを用いて、２μＭから２０ｍＭまでの濃度の範囲の、例えば２μＭ、６μＭ、２０μＭ、６０μＭ、２００μＭ、６００μＭ、６ｍＭ及び２０ｍＭの、ＤＭＳＯ中の各ペプチドのさらなる希釈ストック溶液を調製した。これらのストック溶液を調製し、必要により、ないし必要な場合に直ぐに使用するために４℃で保存した。一方、２０ｍＭの親ストック溶液は−２０℃で凍結保存した。
【０２９７】
アミロイド凝集プレートの作製
９６ウエル「凝集」プレートを組み立てて、多重アミロイド凝集実験を平行してインキュベートした。種々の濃度での代替試験ペプチドを用いて、又は用いずに、或いは負の対照として試験ペプチド単独で（総合的な実験に依存して）、固定濃度でＡβ（１−４２）を含有する別個のウエル中で、個々の凝集実験を準備した。
【０２９８】
凝集プレートを、２つの代替フォーマットで作製した。第１のフォーマットは、それぞれ５μＭ及び１０μＭの固定最終検定濃度で（モル比０.５：１）、Ａβ（１−４２）に対して、平行して多重試験ペプチドをスクリーニングするために用いた。第２のフォーマットは、１０μＭ  Ａβ（１−４２）の最終検定濃度に対して、最終検定濃度（０.１〜１００μＭ）の範囲をカバーする限定数の試験ペプチドに関する用量応答曲線を作成するために用いた。両フォーマットにおいて、各実験を、別個のウエル中で少なくとも４回反復した。
【０２９９】
各実験に関して、ＤＭＳＯ中のＡβ（１−４２）のアリコート（最終濃度２００倍で）１０μＬを、標準９６ウエルマイクロプレートの各ウエルに付加した。例えば各ウエル中の最終濃度１０μＭを達成するために、ＤＭＳＯ中の２ｍＭ  Ａβ（１−４２）のアリコート１０μＬを付加した。或いは、純ＤＭＳＯ  １０μＬを付加して、いくつかのウエル中に負の対照を作り、そうして、各ウエルは、所望の最終検定濃度２００倍でＡβ（１−４２）を有するか又は有さないＤＭＳＯ  １０μＬを含有した。
【０３００】
ＤＭＳＯ中の等容積（１０μＬ）の試験ペプチド（必要検定濃度２００倍で）を次に各ウエルに付加して、Ａβ（１−４２）を有するか又は有さないＤＭＳＯのアリコート１０μＬと混合した。例えば、各ウエル中の最終濃度１０μＭを達成するために、ＤＭＳＯ中の２ｍＭ試験ペプチドのアリコート１０μＬを付加した。或いは、ＤＭＳＯ  １０μＬを付加して、選択ウエル中にさらなる負の対照を作り、そうして、各ウエルは、所望の最終検定濃度１００倍で各々、Ａβ（１−４２）及び試験ペプチドを有するか又は有さないＤＭＳＯ  ２０μＬを含有した。
【０３０１】
各ウエルにダルベッコのＰＢＳ緩衝液１８０μｌを付加することにより凝集を開始し、そうして、各ウエルは、各々最終検定濃度１０倍で、Ａβ（１−４２）及び／又は試験ペプチドを有するか又は有さないＰＢＳ緩衝液２００μｌ中に１０％ＤＭＳＯを含有した。溶液を反復ピペッティングすることにより十分に混合し、そしてプレートを３７℃でインキュベートした。下記のようなチオフラビンＴ（ＴｈＴ）凝集検定及びＭＴＴ細胞生存率検定による分析のために、必要により、ないし必要な場合、試料を各ウエルから採取した。凝集プレートの調製においてどんな時でも滅菌条件を保持して、ＭＴＴ細胞生存率検定の起こり得る汚染を回避した。
【０３０２】
チオフラビンＴ（ＴｈＴ）アミロイド凝集検定
Ａβ（１−４２）によるアミロイド形成に及ぼす種々の試験ペプチドの影響を、染料チオフラビンＴ（ＴｈＴ）のアミロイド依存性蛍光に基づいて、標準アミロイド凝集検定により査定した（LeVine and Scholten 1999）。
【０３０３】
要するに、２０μＬのアリコートを凝集プレートの各ウエルから採取し（３７℃で４８時間のインキュベーション後）、各々がダルベッコのＰＢＳ緩衝液１８０μＬ中に２０μＭのＴｈＴをすでに含有する別の９６ウエル検定プレート（ソリッドブラック）の対応するウエルに移した。これは、所望の最終濃度のＡβ（１−４２）及び試験ペプチド、ＰＢＳ緩衝液２００μＬ中に１８μＭのＴｈＴ及び１％ＤＭＳＯを有する溶液を生じた。プレートを振盪し、そして、蛍光をそれぞれ４４０（±１５）及び４８５（±１０）ｎｍの励起及び発光フィルターを用いて、上部読取機設定（１０×１  ｍｓｅｃ）を用いて記録した。等価実験からの蛍光読取値を平均し、アミロイド形成％を以下のように確定した。
形成されたアミロイド％  ＝  ［Ｆ（試料）−Ｆ（ブランク）］／［Ｆ（アミロイド単独）−Ｆ（ブランク）］×１００％
【０３０４】
試験ペプチド（５μＭ対１０μＭ  Ａβ（１−４２）、モル比０.５：１）のＴｈＴスクリーニングに関するデータを、表２に示す。事実上すべての本発明のペプチドがこの濃度でアミロイド形成を有効に防止するが、一方で、他のペプチドのほとんど（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｊ２６、Ｄ３−Ｒ１、Ｄ４−Ｒ１、Ｄ５−Ｒ１、Ｄ６−Ｒ１）は、事実上不活性である。図２（ｂ）において、Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的ペプチド配列（実施例２から）に関し、結合親和性データに対して、ＴｈＴスクリーニングデータもプロットするが、これは活性と結合の間の一般的相関を示す。
【０３０５】
１０μＭ  Ａβ（１−４２）に対する選択試験ペプチドに関するＴｈＴ用量応答データを図３（ａ及びｂ）に示すが、これは、アミロイド形成が１０μＭ（モル比１：１）での各試験ペプチドにより有意に防止されることを示す。
【０３０６】
アミロイド毒性に関するＭＴＴ細胞生存率検定
生存率指標として臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）を用いて、ＰＣ１２（ラット副腎褐色細胞腫）細胞又はＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞を用いる樹立細胞生存率検定により、Ａβ（１−４２）の毒性に関して試験ペプチドの影響を評価した（Shearman 1999）。
【０３０７】
要するに、
１０μＬのアリコートを新たに調製された凝集プレートの各ウエルから採取し（３７℃でのインキュベーション前に）、そして、各々が、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び５％ウシ胎児血清を有する９０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）還元血清培地中に〜１５，０００の新たにプレート化されたＰＣ１２細胞を含有する９６ウエル検定プレート（透明底）の対応するウエルに付加した。或いは、凝集プレートからの１０μＬのアリコートを、同一培地９０μＬ中の〜３０，０００の新たにプレート化されたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に付加した。検定プレートを５％ＣＯ２中、３７℃で４８時間インキュベートした。インキュベーション後、１５μＬのＭＴＴ（Promegaから）を各ウエルに付加した後、プレートを５％ＣＯ２中、３７℃でさらに４時間インキュベートした。可溶化停止液（Promega）１００μＬを各ウエルに付加し、プレートを密閉保湿チャンバー中に室温で一晩放置した。プレートを振盪し、５７０ｎｍと６５０ｎｍの両方で吸光度を記録した。５７０ｎｍでの吸光度から６５０ｎｍでの吸光度を差し引くことによりΔＡ値を算定して、非特異的バックグラウンド吸光度を低減した。等価実験からのΔＡ値を平均して、細胞生存率％を以下のように確定した。
細胞生存率％  ＝  ［ΔＡ（試料）−ΔＡ（死細胞対照）］／［ΔＡ（生細胞対照）−ΔＡ（死細胞対照）］×１００％
【０３０８】
試験ペプチド（５μＭ対１０μＭ  Ａβ（１−４２）、モル比０.５：１）のＭＴＴスクリーニングに関するデータを、表２に示す。事実上すべての本発明のペプチドがこの濃度でアミロイド毒性を有効に防止するが、一方で、対照ペプチドのほとんど（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｊ２６、Ｄ３−Ｒ１、Ｄ４−Ｒ１、Ｄ５−Ｒ１、Ｄ６−Ｒ１）は、事実上不活性である。図２（ｃ）でＡβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的ペプチド配列に関する結合親和性データに対して、及び図２（ｄ）でＴｈＴスクリーニングデータに対して、これらのＭＴＴスクリーニングデータもプロットするが、これは、３つの異なる検定により得られる結合と活性のデータ間の一般的相関を示す。
【０３０９】
１０μＭ  Ａβ（１−４２）に対する選択試験ペプチドに関するＭＴＴ用量応答データを図４（ａ及びｂ）に示すが、これは、１０μＭ  Ａβ（１−４２）の毒性が、１０μＭ（モル比１：１）での各試験ペプチドにより防止されることを示す。
【０３１０】
実施例４：長期増強（ＬＴＰ）実験
背景
長期増強（ＬＴＰ）は、学習及び短期記憶の神経学的プロセスに関連した自然の長期電気生理学的応答であり、アルツハイマー病に影響を及ぼす。この疾患に関連したβアミロイドペプチドの両形態、即ちＡβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）は、ＬＴＰの強力なインヒビターとして作用することが示されており、したがって、ＬＴＰは、その疾患のための潜在的治療薬の効能を試験するためのモデル系として用いられてきた（Walsh et al. 2002；Rowan et al. 2004）。
【０３１１】
本実施例では、ＬＴＰに及ぼすＡβ（１−４０）の毒性作用を防止する能力に関して選択試験ペプチドを評価して、潜在的治療薬としてのそれらの効能を確認した。下記のように、ラット海馬脳組織薄片中のシャッファー側枝に沿ってＬＴＰを測定した。各試験ペプチドは、極低い濃度（まさに１ｎＭペプチド未満）でのＡβ（１−４０）により
ＬＴＰの防止を有効に遮断することが判明した。
【０３１２】
例えば、ＳＥＮ−３０４を用いて得られた結果（図５）は、ＬＴＰに及ぼす１μＭ  Ａβ（１−４０）の毒性作用が試験した３つの濃度（それぞれ１μＭ、１０μＭ及び１ｎＭ）すべてでＳＥＮ−３０４により有効に遮断されることを示している。これらの結果は例証のためにのみ示されているだけである。他の試験ペプチドを用いて類似のデータを得たが、これは、アルツハイマー病における学習及び記憶の十分に確立されたモデルにおけるβ−アミロイドペプチドの毒性作用を防止するこれらの化合物の一般的能力を実証している。
【０３１３】
試料調製
Ａβ（１−４０）を用いる実験に関しては、固体Ａβ（１−４０）ＨＣｌ塩を２００μＭでｄｄＨ２Ｏ中に溶解し、次に等容量の２×ＰＢＳ緩衝液に付加して、１×ＰＢＳ（１８０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４及び１ｍＭ  ＫＨ３ＰＯ４）中の１００μＭ  Ａβ（１−４０）の溶液を生じた。化合物を試験する場合、Ａβ（１−４０）を２００μＭでｄｄＨ２Ｏ中に溶解し、次に必要濃度の２倍の試験ペプチドを含有する等容量の２×ＰＢＳ緩衝液に付加して、適切な濃度の試験ペプチドを含有する１×ＰＢＳ緩衝液中の１００μＭ  Ａβ（１−４０）の溶液を生じた。ペプチドを２×ＰＢＳ緩衝液中に直接溶解させるか、或いはいくつかの場合（ペプチドの溶解度が限定された場合）には、ペプチドを最初にＤＭＳＯ中に溶解し、その後、必要濃度の２倍に２×ＰＢＳ緩衝液で希釈した（最終濃度５％ＤＭＳＯ）。対照実験では、ＤＭＳＯのこの濃度はＬＴＰに関するＡβ（１−４０）の観察された活性に影響を及ぼさないことが判明した。
【０３１４】
脳組織薄片の調製及び前処理
Ａβ（１−４０）（１００μＭ）を、１×ＰＢＳ緩衝液中で、３７℃で最低４８時間インキュベートした後、電気生理学的記録を実施した。全試験化合物（Ａβ（１−４０）を有するものも有さないものも）に、同一処理を施した。雄Wistarラット（５〜８週齢、１５０〜２５０ｇ）を、頚椎脱臼により安楽死した。４００μｍ厚の矢状海馬組織薄片を、マイクロスライサー（ＬｅｉｃａＶＴ１０００Ｓ）を用いて４℃未満の温度で、冷却人工脳脊髄液（ａＣＳＦ：１２７ｍＭ  ＮａＣｌ、１.６ｍＭ  ＫＣｌ、１.２４ｍＭ  ＫＨ２ＳＯ４、１.３ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２.４ｍＭ  ＣａＣｌ２、２６ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭ  グルコース）中で切断した。その後、組織薄片を酸素処理したａＣＳＦ（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）中で、室温で少なくとも１時間保持した後、電気生理学的に記録した。この回復期間後、ａＣＳＦのみを含有するか、又は種々の濃度で異なる試験ペプチドを伴うか又は伴わない１μＭ  Ａβ（１−４０）を含有するａＣＳＦを含有する小さなバイアル中で組織薄片を前処理し、そして４℃で５時間インキュベートした。
【０３１５】
電気生理学的記録
前処理後、組織薄片をインターフェース（変法「ハース」）チャンバーに移して、温かい（３０℃）発泡ａＣＳＦで１.５〜３.０ｍＬ／分の速度で絶えず還流した。組織薄片を少なくとも２０分間還流して、試験ペプチドを含有するａＣＳＦを除去した後、電気生理学的に記録した。シャッファー側枝を同軸双極電極で刺激し（３〜３０Ｖ、０.０３Ｈｚ、０.０５〜０.１ｍｓパルス幅）、そして４Ｍ  ＮａＣｌを充填したガラス毛管微小電極（抵抗２〜４ＭΩ）を用いてＣＡ１領域の放線状層からＡｘｏｃｌａｍｐ２Ａ増幅器により、誘発された興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰｓ）を細胞外で記録した。刺激パラメーターを設定して、最大増幅の５０〜６０％のｆＥＰＳＰを生じた。安定なｆＥＰＳＰ基線を、少なくとも２０分間にわたって記録し（Axonソフトウエア、ｐＣｌａｍｐ  Ｓｕｉｔｅ８.２を使用）、その後、高周波刺激（ｆＥＰＳＰ基線を生じるために用いた電圧の１〜３倍、周波数１００Ｈｚ、パルス幅５００ｍｓ）によりＬＴＰを誘導した。次いで、基線に関して用いたものと同一の刺激パラメーターを用いて、さらに６０分間にわたってｆＥＰＳＰを記録した。
【０３１６】
統計分析
新たに調製した組織薄片及び試料を用いて、実験を少なくとも５回反復した。データを平均して、有意差を、スチューデントｔ検定を用いて算定した。Ｐ＜０.０５という確率値は、有意差を表わすとみなされた。
【０３１７】
実施例５：ＳＡＲ分析及び分子モデリング
構造−活性関係の分析
連続回数の合成組合せペプチドライブラリーを、各ペプチドライブラリー中のペプチドの代替対がペプチド分子全体にわたって１つの明確な構造的修飾によってのみ異なるように、設計し、調製した。このようにしてペプチドライブラリーを設計し、したがって、このような関連ペプチドの結合親和性、活性又は任意のその他の重要な特性の間の任意の差異が測定され、次いで、１つの明確な構造的修飾と明白に関連づけられ得た。
【０３１８】
例えば、１つのペプチドライブラリーでは、特定のペプチド配列の最初のアミノ酸側鎖を、以下のような、しかしこれらに限定されない、広範囲の特性を有する多数の代替側鎖に修飾した。
（ｄ）サイズ：小、中又は大（炭素数に関連）、
（ｅ）形状：直鎖、分枝鎖又は環状（非水素原子の連結性に関連）、
（ｆ）柔軟性：剛性又は柔軟性（回転可能な結合の数に関連）、
（ｇ）疎水性及び親水性（水素結合供与体及び受容体の数に関連）、
（ｈ）芳香族又は脂肪族（側鎖が芳香族環を含有するか否か）、及び
（ｉ）起源：天然又は非天然（側鎖が天然アミノ酸のものか否か）。
【０３１９】
ペプチドを合成し（実施例１に記載されたように）、そして以下に関して試験した。
（ａ）実施例２に記載されたような種々の標的アミノ酸配列との結合、
（ｂ）実施例３に記載されたようにＴｈＴ凝集及びＭＴＴ細胞生存率検定を用いて、アミロイド形成及び毒性を防止する能力、
（ｃ）水及びＰＢＳ緩衝液中の総合的溶解度、及び
（ｄ）ｌｏｇＤ値（ｉｎ  ｖｉｖｏでの潜在的生物学的利用能の指標としての、
オクタノールと水との間の分配の標準的な測定）。
【０３２０】
その修飾側鎖の特性を有する各ペプチドに関して得られた上記の実験データを比較することにより、ペプチド配列中の最初のアミノ酸側鎖は、以下の一般的に好ましい特性を有する（但し、他の特性を多少保持する）、ということが判明した。
（ａ）中型及び大型側鎖が、小型側鎖より、一般的に好ましい、
（ｂ）環状側鎖が、非分枝鎖側鎖より一般的に好ましい分枝鎖側鎖よりも一般的に好ましい、
（ｃ）柔軟性のない側鎖が、柔軟な側鎖よりも、一般的に好ましい、
（ｄ）疎水性側鎖が、親水性側鎖よりも一般的に好ましい、
（ｅ）脂肪族側鎖が、芳香族側鎖よりも一般的に好ましい、
（ｆ）非天然側鎖が、天然側鎖よりも一般的に好ましい。
【０３２１】
例えば、シクロヘキシルグリシン（その側鎖はこれらの特性のすべてを有する）が特に好ましいことが判明した。しかしながら、インダニルグリシンなどの他の疎水性残基も非常に好ましい側鎖を有することが判明した。
【０３２２】
第２ペプチドライブラリーでは、ペプチド配列中の第２のアミノ酸側鎖を、上記の第１ペプチドライブラリー中に含まれるのと同一の代替側鎖の選択に修飾した。また、結合親和性、活性及び種々のその他の特性に関して各ペプチドを試験することにより、ペプチド中の第２のアミノ酸側鎖は、第１の側鎖と同様の好ましい特性を一般的に有する、ということが判明した。実際、３つのさらなるペプチドライブラリーにおいて、次の３個のアミノ酸側鎖の各々は、アミノ酸配列中のそれらの相対的位置と関係なく、上記に示すように第１側鎖と同様の好ましい特性を有する（但し、他の特性は多少保持される）、ということが発見された。アミロイド形成の既知のペプチドベースのインヒビターはすべて、特定の順序で多数の異なるアミノ酸残基を含む高度に異質のペプチド配列から成ると考えると、この発見は特に意外であった。
【０３２３】
さらなるペプチドライブラリーでは、α−Ｄアミノ酸残基が、生物学的安定性（予測されるような）の点だけでなく、それらの結合親和性及び活性の点でも、ペプチド配列中の各位置でα−Ｌ−アミノ酸残基よりも一般的に好まれる、ということが判明した。
【０３２４】
その後のペプチドライブラリーはさらに、一般的に好ましい構造的特徴を明らかにした。例えば、ペプチド中の任意の残基のＮ−メチル化は、一般的にペプチド（Ｎ末端を除いて）の溶解度を改良することが判明したけれども、ペプチド中の最後の残基（Ｘ５）のみのＮ−メチル化は（一般的に）、任意の他の残基のＮ−メチル化よりも、結合親和性及び活性の両方により有益な効果を及ぼすということが判明した。
【０３２５】
上記で特定された好ましい構造的特徴のいくつかは、表１及び２に提示した非常に限定された数の例からでさえ、明らかである。
【０３２６】
さらなる研究は、特定された好ましい構造的特徴のうちのいくつかは、一般的に組み合わされて、全く新規のそして非常に好ましいペプチド配列を生じ得る、ということを実証した。これらのペプチド配列のいくつかは、例えば、表１及び２の底部にかけて含まれている。
【０３２７】
ＳＡＲ誘導分子モデリング
上記のように特定された構造−活性関係に基づいて、特定された一般的に好ましい構造特徴に関する分子的基礎を理解するためのツールとして、分子モデリングを用いた。
【０３２８】
例えば、ＳＥＮ−６０６は、Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列に関する最も高い結合親和性の１つを有し、Ａβ（４２）アフィニティーカラムからのまさにそこでの溶離のために７２.５％という量のアセトニトリルを必要とすることが判明した（表１参照）。したがって、対称型２−鎖化逆平行βシートとしてＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列から分子モデルを作製したが、それは、このペプチドがｉｎ  ｖｉｔｒｏでのβ鎖の自己会合によりβシートに凝集するということが示されていたためである。当該モデルの厳密な検査により、図６（ａ）及び図６（ｃ）に示したように、２−鎖化βシートの反対側から見た各β鎖の縁に沿った潜在的結合部位が明らかにされた。
【０３２９】
次に、ＳＥＮ−６０６の分子モデルを作製し、標的β鎖との相互作用の種々の様式を調べた。１つの特定モデルでは、図６（ｂ）及び図６（ｄ）に示したように、ＳＥＮ−６０６は、標的β鎖の縁に沿った潜在的結合部位と完全に相補的である表面を形成する。特に、ＳＥＮ−６０６は、２−鎖化標的βシートを伴う３−鎖化βシート（最適逆平行配向で）を形成する伸長β鎖を形成する。その伸長ペプチド主鎖は、標的β鎖のペプチド主鎖を伴う５個の水素結合を形成する。そして６個のその疎水性側鎖（そのＮ末端ピペリジニル環を含む）はすべて、最適ねじれ幾何学形状で一緒に緊密に詰められて、３−鎖化βシートのいずれかの側面に標的β鎖の疎水性側鎖を有するコンパクトな疎水性コアを形成する。
【０３３０】
ＳＥＮ−６０６の提案された結合表面を、図６（ｅ）により明瞭に示すが、この場合、互いによる、そしてその中心フェノール（チロシン）側鎖によるその疎水性環状脂肪族側鎖の好ましいパッキングが最も明白である。
【０３３１】
Ａβ（１−４２）の標的ＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列に関する（並びにその他のアミロイド形成標的アミノ酸配列に対する）ＳＥＮ−６０６の特に高い結合親和性を説明し得るこの提案された結合表面の重要な一般的特徴を、図６（ｆ）に示す。
【０３３２】
本発明のアミロイド結合ペプチド配列のその他の例を用いて、さらなる分子モデリング研究を実施した。各々のケースにおいて、一般的な相関が、標的アミノ酸配列に対するペプチドの測定された結合親和性と、潜在的結合表面間の相補性の程度との間に、観察された。
【０３３３】
さらに、分子モデリング研究は、上記の実験的に確定された好ましい構造的特徴のすべてを支持すると思われる。
【０３３４】
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【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１（ａ）】〜
【図１（ｄ）】図１（ａ）〜図１（ｄ）は、表２に提示された結合親和性データに基づいて、Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列に関するペプチドに関するそれらに対してプロットした代替標的アミノ酸配列に関する種々の試験ペプチドの結合親和性を示す図である：  （ｌ）ＩＡＰＰのＮＦＧＡＩＬＳ標的アミノ酸配列（ＩＩ型糖尿病に関連）  （ｍ）α−シヌクレインのＡＶＶＴＧＶＴＡ標的アミノ酸配列（パーキンソン病、ＰＤ）  （ｎ）β２ＭのＳＦＹＬＬＹＹＴ標的アミノ酸配列（透析関連アミロイドーシス、ＤＲＡ）  （ｏ）γ−クリスタリンＳタンパク質のＧＶＷＩＦＹＥ標的アミノ酸配列（白内障）。これらのグラフから、或る特定の標的アミノ酸配列に関して、その他のものは高親和性で２つ以上のアミロイド形成標的ペプチド配列と結合するけれども、ペプチドのうちのいくつかは、別のものより選択的であるということが明らかである。
【図２（ａ）】〜
【図２（ｄ）】図２（ａ）〜図２（ｄ）は、表２に提示された結合親和性及び活性データに基づいて、種々のその他の相関を示す図である。  図２（ａ）：分子量に対してプロットしたＡβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列についての種々の試験ペプチドの結合親和性であり、小ペプチド（ＭＷ＜７５０  Ｄａ）の多くが、高親和性でＡβ（１−４２）と結合することを示す（３０〜８０％アセトニトリルが溶離のために必要）。  図２（ｂ）：Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列にについて結合親和性に対してプロットした５μＭでの種々の試験ペプチドの存在下における１０μＭ  Ａβ（１−４２）により形成されるアミロイド％（ＴｈＴ検定）であり、ＴｈＴ検定の実験誤差による多少のバラツキを伴う（約２０％まで）ペプチドの阻害活性及び結合親和性間の一般的相関を示す。  図２（ｃ）：Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列について結合親和性に対してプロットした５μＭでの種々の試験ペプチドを有する１０μＭ  Ａβ（１−４２）の存在下におけるＰＣ１２細胞生存率％（ＭＴＴ検定）であり、ＭＴＴ検定の実験誤差による多少のバラツキを伴う（約２０％まで）ペプチドの阻害活性及び結合親和性間の一般的相関を示す。  図２（ｄ）：同一濃度を用いてＰＣ１２細胞生存率％（ＭＴＴ検定）に対してプロットした５μＭでの種々の試験ペプチドの存在下における１０μＭ  Ａβ（１−４２）により形成されるアミロイド％（ＴｈＴ検定）であり、各検定により測定されるペプチドの阻害活性間の一般的相関を示す。
【図３（ａ）】及び
【図３（ｂ）】図３（ａ）及び図３（ｂ）は、ペプチド濃度に対してプロットした、種々の試験ペプチドの存在下における１０μＭ  Ａβ（１−４２）によるアミロイド形成％（ＴｈＴ検定）の用量応答曲線を示す図である。各々のケースにおいて、アミロイド形成は１０μＭ試験ペプチドにより有意に防止される（モル比１：１）。
【図４（ａ）】及び
【図４（ｂ）】図４（ａ）及び図４（ｂ）は、ペプチド濃度に対してプロットした、種々の試験ペプチドを有する１０μＭ  Ａβ（１−４２）の存在下におけるＰＣ１２細胞生存率％（ＭＴＴ検定）の用量応答曲線を示す図である。各々のケースにおいて、アミロイド毒性は１０μＭ試験ペプチドにより有意に防止される（モル比１：１）。
【図５（ａ）】及び
【図５（ｂ）】図５（ａ）及び図５（ｂ）は、単独で及び３つの異なる濃度（１μＭ（１，０００：１）、１０ｎＭ（１０：１）及び１ｎＭ（１：１）（実施例４の記載のように））のＳＥＮ−３０４の存在下で、ラット海馬脳組織薄片中のシャッファー側枝に沿った長期増強（ＬＴＰ）に及ぼす１ｎＭ  Ａβ（１−４０）の効果を示す図である。１ｎＭ  Ａβ（１−４０）単独はＬＴＰを強力に防止する（６０分後の平均振幅は１５８％〜１２０％対照に低減される）が、一方、ＬＴＰに及ぼす１ｎＭ  Ａβ（１−４０）のこの毒性効果は、試験した３つの濃度すべてでＳＥＮ−３０４により有効に遮断される（６０分後の平均振幅は、それぞれ１６４％、１５０％及び１５０％対照という高さを保持する）。
【図６（ａ）】〜
【図６（ｆ）】図６（ａ）〜図６（ｆ）は、アミロイド結合ペプチドのまさに特定の一例であるＰａｃ−［（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｔｙｒ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−Ｃｈｇ）−（Ｄ−ｍＬｅｕ）］−ＮＨ２（ＳＥＮ−６０６）が、如何にＡβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列と結合し得るかを例証するための種々の分子モデルを示す。  （ａ）Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列により形成される２鎖化逆平行βシートの空間充填モデル。βシートの一側面上の疎水性Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＡｌａ側鎖の考えられるパッキングを示す「上面図」。  （ｂ）３鎖か逆平行βシートを形成するために結合されるＳＥＮ−６０６を用いた図６（ａ）のモデル。会合βシート複合体の同一側面の疎水性側鎖の考えられるパッキングを示す。  （ｃ）図６（ａ）に示したモデルの「底面図」。ＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列により形成される２鎖化逆平行βシートの他方側のＬｙｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ及びＧｌｕ側鎖の考えられるパッキングを示す。  （ｄ）３鎖化逆平行βシートを形成するために結合されるＳＥＮ−６０６を用いた図６（ｃ）のモデル。βシート複合体の他方側の疎水性側鎖の考えられるパッキングを示す。  （ｅ）伸長β鎖立体配座におけるＳＥＮ−６０６の空間充填モデル。Ａβ（１−４２）のＫＬＶＦＦＡＥ標的アミノ酸配列との結合に関与すると考えられる潜在的アミロイド結合表面を示す「側面図」。  （ｆ）ＳＥＮ−６０６の提案されたアミロイド結合表面の重要な特徴を示す図６（ｅ）の配置図。即ち、水素結合供与体及び受容体の通常の配列を含む伸長ペプチド主鎖（標的β鎖と整合するための適切な間隙を有する）と、好ましくは詰め込まれた疎水性側鎖を含むペプチド主鎖の上及び下の相対的に平坦であるが柔軟な疎水性表面である。  これらの分子モデルは、相互作用のまさに潜在的一様式を例証するために示されており、そしていかなる点においても本発明の範囲を限定するものではない。
【図１（ａ）】
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【図１（ｂ）】
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【図１（ｃ）】
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【図１（ｄ）】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図２（ｃ）】
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【図２（ｄ）】
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【図３（ａ）】
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【図３（ｂ）】
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【図４（ａ）】
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【図４（ｂ）】
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【図５（ａ）】
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【図５（ｂ）】
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【図６（ｆ）】
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【図６（ａ）】
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【図６（ｂ）】
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【図６（ｃ）】
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【図６（ｄ）】
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【図６（ｅ）】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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