(57)【要約】  処置を必要とする患者における遅延した胃内容排出の処置法であって、該患者に有効量の５−ＨＴ４アゴニスト、例えばテガセロドまたはその塩または水和物を投与することを含む、方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
遅延した胃内容排出の予防または処置用医薬の製造における、５−ＨＴ４アゴニストの使用。
【請求項２】
ＰＰＩ誘発性の遅延した胃内容排出の予防または処置用医薬の製造における、請求項１記載の５−ＨＴ４アゴニストの使用。
【請求項３】
５−ＨＴ４アゴニストがテガセロド、ザコプリド、プルクロプリド(pruclopride)  モサプリド、ノルシサプリドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１または２記載の使用。
【請求項４】
５−ＨＴ４アゴニストがマレイン酸水素テガセロドである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、(Ｒ)−テナトプラゾール、(Ｓ)−テナトプラゾール、ラベプラゾール、(Ｒ)−ラベプラゾール、(Ｓ)−ラベプラゾール、ランソプラゾール、(Ｒ)−ランソプラゾール、(Ｓ)−ランソプラゾール、パントプラゾール、(Ｒ)−パントプラゾールおよび(Ｓ)−パントプラゾールならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
ＰＰＩ誘発性の遅延した胃内容排出を予防または処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の５−ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、方法。
【請求項７】
ＰＰＩがオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、(Ｒ)−テナトプラゾール、(Ｓ)−テナトプラゾール、ラベプラゾール、(Ｒ)−ラベプラゾール、(Ｓ)−ラベプラゾール、ランソプラゾール、(Ｒ)−ランソプラゾール、(Ｓ)−ランソプラゾール、パントプラゾール、(Ｒ)−パントプラゾールおよび(Ｓ)−パントプラゾールならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
５−ＨＴ４アゴニストがテガセロド、ザコプリド、プルクロプリド(pruclopride)、モサプリド、ノルシサプリドまたはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
５−ＨＴ４アゴニストがマレイン酸水素テガセロドである、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明ＰＰＩ誘発性の遅延した胃内容排出の処置における、５−ヒドロキシトリプタミン受容体４型受容体アゴニスト(５−ＨＴ４アゴニスト)を含む医薬組成物、使用または方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロトンポンプ阻害剤(ＰＰＩ)は、胃食道逆流疾患(ＧＥＲＤ)の患者における酸逆流の症状および合併症の処置に使用される最も有効な薬剤である(Berardi R.R, 2001, Postgrad.Med., 24-35; Katz P.O., Frissora C., 2002, Curr.Gastroenterol. Rep., 4: 459-462)。ＰＰＩは一般に安全ではあるが、胃内容排出の遅延の発生と関連することが報告されている(DeVault, K.R., 1996, Am J Gastroenterol, 91, 1869-1870)。例えば、ラベプラゾールは、胃内容排出機能の全体的置換に二重の効果を有することが示されている(Anjiki H, Sanaka M, Kuyama Y. Dual effects of rabeprazole on solid-phase gastric emptying assessed by the 13C-octanoate breath test. Digestion. 2005;72(2-3):189-94. Epub 2005 Sep 21)。２０から４０mgの１日量のオメプラゾールは、健康なボランティアにおける胃内容排出を著しく遅延させることが示されている(Benini L et al., 1996, Dig Dis Sci, 41, 469-474; Parkman HP et al., 1998, Gastroenterol., 34, 671-675; Rasmussen L et al., 1997, Scand J Gastroenterol., 32, 900-905)。この低下の程度は、ベースラインの胃内容排出速度の１５％から最大４０％までの範囲である(Benini L et al., 1996, Dig Dis Sci, 41, 469-474; Parkman HP et al., 1998, Gastroenterol., 34, 671-675)。これは議論の余地がある問題のままであるが、遅延された胃内容排出が細菌過増殖(Stotzer P.O. et al., 1999, Dig Dis Sci., 44, 729-734)および消化不良症状の発症(Buckles D.C. et al, 2004, Am J Med Sci, 327, 1-4; Haag S. et al., 2004, Gut, 53, 1445-1451)と関連している。さらに、消化性潰瘍疾患またはＧＥＲＤを有しているような、ＰＰＩ処置の候補である患者の、変化し得るが、かなりの割合が、ＰＰＩ処置により悪化するであろう遅延した胃内容排出を有し、故に、これらの患者の群で頻繁に見られる消化不良症状に関与している(Buckles D.C. et al, 2004, Am J Med Sci, 327, 1-4; Herculano J.R. Jr et al., 2004, Dig Dis Sci, 49, 750-756)。
【０００３】
従って、胃内容排出の遅延、特にＰＰＩの使用が原因の胃内容排出の遅延を調節および正常化する薬剤の必要性が存在する。
【発明の開示】
【０００４】
ＨＴ−４アゴニストが、胃内容排出の遅延、例えばＰＰＩの使用が原因の胃内容排出の遅延を改善または正常化することは、本発明により驚くべきことに判明した。例えば、既知ＨＴ−４アゴニストであるテガセロドは、健康な男性ボランティアにおける既知ＰＰＩであるオメプラゾールが原因の遅延した胃内容排出を予防することが判明した(実施例参照)。
【０００５】
用語“５−ＨＴ４アゴニスト”および“ＰＰＩ”は、本明細書を通して下記の通りここでは使用する：
−  “５−ＨＴ４アゴニスト”はセロトニン受容体４型に対する親和性を有し、例えば女性のＩＢＳ−Ｃ(便秘を伴う過敏性腸症候群)を含む、ある種の消化器疾患、および慢性便秘の処置において例えば有用であるように、細胞受容体で生理作用を刺激することによりセロトニンの効果を摸倣できる薬剤である。例はテガセロド、ザコプリド、プルクロプリド(pruclopride)、モサプリド、およびノルシサプリドである。
【０００６】
−  “ＰＰＩ”(プロトンポンプ阻害剤)は、水素イオンの胃への輸送を阻害し、故に、例えば潰瘍疾患またはＧＥＲＤで見られるような胃酸過剰の処置に有用である薬剤である。例はオメプラゾール、エソメプラゾール、テナトプラゾール、(Ｒ)−テナトプラゾール、(Ｓ)−テナトプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、およびパントプラゾールである。
【０００７】
従って、本発明は、処置を必要とする患者における例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置法であって、該患者に有効量の５−ＨＴ−４アゴニストを投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明は、さらに、例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置用医薬の製造における、５−ＨＴ−４アゴニストの使用を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、５−ＨＴ４アゴニストおよび適当な賦形剤を含む、例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置に使用するための医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の使用、医薬組成物および方法は、ＰＰＩが原因の遅延した胃内容排出の既存の治療の改善を表す。
【００１１】
故に、具体的態様において本発明は下記を提供する：
−  処置を必要とする患者における例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置法であって、該患者に有効量の５−ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、方法；
−  例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置用医薬の製造における、５−ＨＴ４アゴニストの使用；および
−  ５−ＨＴ−４アゴニストおよび賦形剤を含む、例えばＰＰＩが原因の、遅延した胃内容排出の処置において使用するための医薬組成物。
【００１２】
本発明において使用する５−ＨＴ４アゴニストは、典型的に遅延した胃内容排出を改善するもの、特にＰＰＩが原因の遅延した胃内容排出を改善するものである。
【００１３】
故に、例えば、本発明において使用するための適当な５−ＨＴ４アゴニストは、(限定するものではないが)下記化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、およびそれらの何らかの水和物を含み得る：テガセロド、ザコプリド、プルクロプリド、モサプリド、およびノルシサプリド。他の有用な５ＨＴ４アゴニストは、Ｅ３６０、ＡＢＴ２２４、ＶＩＯ１３４、ＡＴＩ７５０５およびＴＤ２７４９を含む。
【００１４】
一つの態様において、本発明において使用するための５−ＨＴ４アゴニストは、遊離形または塩形の式Ｉ：
【化１】
2008528615.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は水素；Ｃ１−６アルキル；(Ｃ１−６アルキル)カルボニル；ベンゾイル；またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニルであり；
Ｒ５は水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アミノ；Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−１０アルキル−カルボニルアミノ；Ｃ２−６アルコキシカルボニル；ＳＯ２ＮＲａＲｂ(式中、ＲａおよびＲｂの各々は水素またはＣ１−６アルキルである)；シアノ；またはトリメチルシリル；−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−Ｎ(Ｃ１−６アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−６アルキル)、−ＮＲａＲ’ｂ(式中、Ｒ’ｂは水素またはＣ１−６アルキルである)、Ｃ２−６アルコキシカルボニルまたは−ＰＯ(Ｃ１−４アルキル)２で置換されたＣ１−６アルキル；カルボキシ；ＣＯＮＲａＲｂ；−ＰＯ(Ｃ１−６アルキル)２；またはＯＣＯＮＲｃＲｄ(式中、ＲｃおよびＲｄは独立してＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ６は水素であるか、またはＲ５がＯＨであるとき、Ｒ６は水素またはハロゲンであり、
Ｚは−ＣＲ４＝(式中、Ｒ４は水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−６アルキルである)であるか、またはＲ５が水素もしくはヒドロキシであるとき、Ｚは−Ｎ＝でもあり、
Ｒ７は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり、
ＸＹは−ＣＲ８＝Ｎ−または−ＣＨ(Ｒ８)−ＮＨ−(式中、Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルである)であり、そして
【００１５】
Ｂは式(ａ)または(ｂ)
【化２】
2008528615.tif 000003
(式中、
ｎは１または２であり、
Ａ１はＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、
Ｘ１はＳ；ＮＲ１１(式中、Ｒ１１は水素、(Ｃ１−６アルキル)カルボニル、ベンゾイル、またはフェニルＣ１−４アルキル−カルボニルであるか；またはＣＲ１２Ｒ１３(式中、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素またはＣ１−４アルキルである)であり、
Ｒ１０は水素；Ｃ１−１２アルキル；ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アダマンチル、ヘテロ環式ラジカル、−ＮＲ１５−ＣＯ−Ｒ１６または−ＮＨ−ＳＯ２−アリールで置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ５−７シクロアルキル；アダマンチル；(Ｃ１−１０アルキル)カルボニル；ベンゾイル；フェニル(Ｃ１−４アルキル)カルボニル；または−ＣＯＮＨＲ１４であり、ここで、
Ｒ１４はＣ１−１０アルキルまたはＣ５−７シクロアルキルであり、
Ｒ１５は水素またはＣ１−４アルキルであり、そして
Ｒ１６はＣ１−６アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはアリールＣ１−４アルキルである。)
ラジカルであり、
上記定義において“アリール”がそれ自体で、または“アリールオキシ”、“−ＮＨ−ＳＯ２−アリール”もしくは“アリール(Ｃ１−４アルキル)”の意味として出てくるときは全て、これはフェニルまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−６アルコキシで置換されたフェニルであり；そして
【００１６】
上記定義において“ヘテロ環式ラジカル”が出てくるときは全て、これはピリジル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピラジニル、ペルヒドロインドリルまたは式(ｃ)、(ｄ)または(ｅ)
【化３】
2008528615.tif 000004
(式中、Ｒ２２は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｂ１は−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−または−(ＣＨ２)３−であり、この中で、１個または２個のＨがＣ１−４アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてよく、
Ｅは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ(Ｒ１７)−または−(ＣＨ２)３−であり、この中で、１個または２個のＨがＣ１−６アルキル、または１,２−フェニレンで置換されていてよく、
Ｅ１はＣＯまたはＣＨ２であり、
Ｒ１７は水素またはＣ１−４アルキルであり、
ＧはＣＯ、−ＣＨＣＯＯＲ１８、−ＣＨＣＯＲ１９、５,５−ジメチル−１,３−ジオキサン−２−イリデンまたは１,３−ジオキソラン−２−イリデンであり、ここで、Ｒ１８は水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ１９はＣ１−６アルキルであり、そして
ｎ’は０または１であり、そして
Ｘ２は−ＳＲ２０または−ＮＲ３Ｒ’１０であり、ここで、Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素またはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ’１０は上記Ｒ１０について示した意味の１個を有するか、またはＲ３とＲ’１０がそれらが結合している窒素原子と一体となって、上記で定義の通りのヘテロ環式ラジカルを形成する)
のラジカルである；
ただし、Ｂが式(ｂ)のラジカルであるとき、Ｒ１０およびＲ’１０の一方のみが水素以外であってよく、そしてＲ１０が水素であるときのみＸ２は−ＳＲ２０であり得る。〕
の化合物およびＲ５がヒドロキシであるとき生理学的に加水分解可能であり許容されるエーテルまたはエステルから選択される。
【００１７】
式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に加水分解可能であり許容されるエーテルまたはエステルは、例えばＥＰ−Ａ１−０５０５３２２に記載の通りである。適当な薬学的に許容される塩は、例えば、薬学的に許容される酸付加塩、例えば無機または有機酸と得られるような塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩およびフマル酸塩である。
【００１８】
Ｒ５がヒドロキシであるとき、式Ｉの化合物に対して適用される用語“生理学的に加水分解可能であり許容されるエーテルまたはエステル”は、Ｒ５が(例えば所望により置換されているＣ１−６アルキルにより)エーテル化されているエーテル、およびＲ５がエステル化されているエステルであって、かつ生理学的条件下で、生理学的に許容される、すなわち望む投与レベルで無毒のアルコールまたは酸を産生するように加水分解可能であることを意味する。具体例はＥＰ−Ａ１−０５０５３２２にある。
【００１９】
５−ＨＴ４受容体部分的アゴニストとして好ましい式Ｉの化合物は、例えばＲ１がＨであり、Ｚが−ＣＨ＝であり、そしてＲ５がＯＨまたはＣ１−６アルコキシであるものである。
【００２０】
５−ＨＴ４受容体部分的アゴニストのさらなる例は、例えばＲＳ６７３３３(１−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−［１−ブチル−４−ピペリジニル］−１−プロパノン)、またはＲＳ６７５０６(１−(４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル)−３−［１−メチルスルホニルアミノ)エチル−４−ピペリジニル］−１−プロパノン)を含む。
【００２１】
特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式
【化４】
2008528615.tif 000005
の化合物である。この化合物は、３−(５−メトキシ−１Ｈ−インドル−３−イル−メチレン)−Ｎ−ペンチルカルバジミドアミドを有し、テガセロドとしても既知である。これは５−ＨＴ４受容体部分的アゴニストとして記載されている。それはまた互変異性体
【化５】
2008528615.tif 000006
の形で存在でき、これらは本発明に包含される。好ましい塩形は、マレイン酸水素塩である。好ましい結晶形は、ＷＯ２００５／０１４５４４に記載の通りである。
【００２２】
上記の全ての５−ＨＴ４アゴニストは、文献から既知である。これは、それらの製造法を含む。例えば、テガセロドは、例えばＵＳ特許５５１０３５３に記載の通りに製造できる。
【００２３】
５−ＨＴ４アゴニスト(以後、「本発明の薬剤」と呼ぶ)は、一つの異性体の形でまたは適当であれば異性体混合物の形で、典型的には光学異性体、例えばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体または幾何異性体、典型的にはｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体として使用できる。光学異性体は、純粋アンチポードおよび／またはラセミ体として得られる。
【００２４】
「本発明の薬剤」はまた何らかの塩形またはそれらの水和物の形で、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含んで使用できる。
【００２５】
「本発明の薬剤」は、好ましくは、治療的有効量の活性成分を、所望により投与のために適当な無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、医薬組成物の形で使用する。
【００２６】
本医薬組成物は、例えば、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入または鼻腔内投与用の組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与用組成物(例えば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))であり得る。
【００２７】
好ましくは、本医薬組成物は経口または非経腸(とりわけ静脈内、動脈内または経皮)投与に適している。静脈内および経口、とりわけ、静脈内投与が、特に重要であると考えられる。
【００２８】
具体的投与形態および投与量は、具体的な患者、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルを考慮に入れて、担当医が選択し得る。最も好ましくは、しかしながら、「本発明の薬剤」を経口で投与する。
【００２９】
「本発明の薬剤」の投与量は、活性成分の有効性および持続期間、投与形態、温血動物種および／または温血動物の性別、年齢、体重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００３０】
上記の投与量は、１回投与量として、または数個の分割用量として投与できる  −  繰り返して、例えば１日１回、２回または３回投与できる。換言すると、本医薬組成物は、連続的な毎日の治療から断続的な周期的治療の範囲にわたるレジメンで投与できる。
【００３１】
好ましくは、「本発明の薬剤」の一つであるマレイン酸水素テガセロドは、下痢が主症状の過敏性腸症候群(ＩＢＳ−Ｃ)の処置において使用されているのと同じ程度の用量で、例えば６mgを１日３回で投与する。
【００３２】
下記実施例は上記の本発明を説明する。
【実施例】
【００３３】
健康な男性ボランティアにおけるオメプラゾールが関連した遅延した胃内容排出に対するテガセロドの効果を評価するための無作為、二重盲検、プラセボ対照試験
方法：これは、プラセボ対照またはテガセロド６mg  t.i.d.とオメプラゾール２０mg  b.i.d.の組み合わせを使用した一施設、二重盲検、無作為並行群試験である。胃内容排出を、予め感受性であり特異的であることが確認され判明している標準化法を使用して評価する。一晩絶食後、対象に標準化９９Ｔｃ放射標識食(２個の卵に等しい２５０ml  EggBeater、白パン２切れ、３０ccのイチゴジャムおよび１２０mlの水)を摂取するよう依頼する。胃内容物の放射活性を、食事摂取直後、そして食事終了後６０分、１２０分および２４０分に外部シンチグラフィーにより測定する。
【００３４】
対象数：４０名の健康な男性ボランティア(１グループあたり２０名)
治験薬：経口投与用テガセロド６mg錠(Novartis Canadaから供給されるが、処方薬ではない普通の６mg  Zelnorm錠である)。１錠から成る各投与を、１日３回の食事１５−３０分前にコップ１杯の水と摂取する。オープンラベル要素：朝および晩のテガセロドまたはプラセボと共に摂取すべきオメプラゾール２０mg錠(地元の薬局で購入)。
参照治療：経口投与用の適合させたテガセロド  ６mgプラセボ錠剤。１錠から成る各投与を、１日３回の食事１５−３０分前にコップ１杯の水と摂取する。オープンラベル要素：朝および晩のテガセロドまたはプラセボと共に摂取すべきオメプラゾール２０mg錠。
処置期間：対象は、それぞれの治験薬を連続１４日間摂取することが要求される。
【００３５】
評価基準：
効果：主要効果パラメーターは胃内容物の半分からになる時間(Ｔ１／２)である。二次効果評価項目は計算した遅延相、および標準食摂取後６０分、１２０分および２４０分に残っている胃内容物の割合であった。
統計法：対応のあるＴ検定および符号検定を使用して、２処置群におけるベース来からの胃内容排出パラメーターの変化を比較する。
【００３６】
結果：
効果：１４日間のオメプラゾール２０mg  b.i.d.での単剤治療は、Ｔ１／２(ｐ＜０.００３)および食事後６０分(ｐ＜０.００２)および１２０分(ｐ＜０.０４、全て対応のあるＴ検定)に胃に残った食物の割合で測定された通り、胃内容排出を遅延させた。オメプラゾールをテガセロド６mg  t.i.d.と組み合わせて投与したとき、試験した全ての時点で胃内容排出はそれぞれのベースライン値と統計学的に差はない。
結論：オメプラゾールへのテガセロドの添加は、健康な男性ボランティアにおけるオメプラゾール単剤治療が原因の遅延した胃内容排出の発生を予防した。