(57)【要約】  本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関係する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008528700.tif 000040
［式中、
ｑは、０ないし３から選択される整数であり；
Ｚ１およびＺ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｌ２は、−ＸＯＸ−、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｘ−および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１ないし３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１４は、−ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；そして、Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１８は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一体となって、縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８の、またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、異性体およびプロドラッグ。
【請求項２】
ｑが、０ないし３から選択される整数であり；
Ｌ２が、−ＸＯＸ−、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｘ−および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１ないし３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ１３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンであり；そして
Ｒ１４が、−ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；そして、Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６が、−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合する原子と一体となって、縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８の、またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ：
【化２】
2008528700.tif 000041
［式中、
ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２および３から独立して選択され；それぞれ、
Ｙは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｒ１は、ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ５およびＸＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；ここで、Ｘは、結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される。］
から選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ｍ、ｎおよびｐが、０、１および２から独立して選択され；
Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１が、ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、Ｘが、結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｒ５が、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され；そして、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される、
請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ｍ、ｎおよびｐが、１であり；Ｒ１が、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして、Ｒ２がメチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびモルホリノから選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１，５−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−ｐ−トリル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；および、｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項１記載の化合物を薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ＰＰＡＲ活性の調節が疾患の病理および／または症状を予防、阻止または改善し得る動物における疾患または障害を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１記載の化合物を該動物に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患または障害が、予防的処置、異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、炎症、関節炎、癌、拒食症、神経性拒食症、過食症、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型糖尿病、２型糖尿病、およびシンドロームＸから選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
疾患または障害が、ＨＩＶ消耗症候群、長期的重症疾患、減少した筋肉量および／または筋力、減少した除脂肪体重、高齢者の筋力および筋機能の維持、減少した筋持久性および筋機能、ならびに高齢者の脆弱性から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
ＰＰＡＲ活性が疾患の病理および／または症状の原因である動物における疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγから選択される少なくとも１種のＰＰＡＲである、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
ＰＰＡＲ活性が、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物を１個以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１９】
（なし）
【請求項２０】
以下に記載するもの：
１）請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；および、
２）ａ）インスリン、インスリン誘導体および模倣物のような抗糖尿病薬；スルホニル尿素、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン抵抗改善薬；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰ７２８、ビルダグリプチン、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；ＡＧＥ遮断剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のようなチアゾリゾン誘導体（グリタゾン）；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような脂質低下薬；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）フェンタミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンタミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム（ecopipam）、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満薬または食欲調節薬；
ｄ）血圧降下薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；チアジド誘導体、クロリチアジド（chlorithiazide）、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、特にバルサルタン；アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびに、アルドステロンシンターゼ阻害剤；
ｅ）ＨＤＬ増加化合物；
ｆ）ゼチーア（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣物；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ）アナストラゾール、ファドロゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）アロマターゼ阻害剤のような化学療法剤、例えば、フェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物性代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤のようなタンパク質活性を低下する化合物、好ましくはイマチニブまたは４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；および、
ｍ）テガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロンのような、５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；または、それぞれの場合において、それらの薬学的に許容される塩から選択される、少なくとも１個の活性成分；
および、所望により、薬学的に許容される担体
を含む、医薬的組み合わせ、とりわけ医薬組成物。
【請求項２１】
異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病、グルコース代謝異常（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような、耐糖能異常、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための、請求項１９記載の医薬組成物、または請求項２０記載の組み合わせ。
【請求項２２】
医薬としての使用のための、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物、請求項２０記載の医薬組成物、または請求項２１記載の組み合わせ。
【請求項２３】
異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、１型および２型糖尿病、グルコース代謝異常（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸのような、耐糖能異常、高血糖症およびインスリン抵抗性が関与する状態の処置または予防のための医薬の製造を目的とした、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の化合物、請求項２０記載の医薬組成物、または請求項２１記載の組み合わせの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年２月３日に出願された米国仮特許出願第６０／６４９，９６２号に優先権の利益を主張する。この出願の開示内容全体は、全ての目的に関してその全体を参照により本明細書に包含される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）ファミリーの活性、特にＰＰＡＲδの活性と関係する疾患または障害を処置または予防するためのかかる化合物の使用方法を提供する。
【０００３】
背景
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンドにより活性化される転写因子である、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。任意のＰＰＡＲは、異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む多くの疾患状態と関係がある。従って、ＰＰＡＲ、特にＰＰＡＲδの活性を調節する分子は、そのような疾患の処置において治療剤として有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の概要
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008528700.tif 000002
［式中、
ｑは、０ないし３から選択される整数であり；
Ｚ１およびＺ２は、ＣＨおよびＮから独立して選択され；
Ｌ２は、−ＸＯＸ−、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｘ−および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、所望により、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１ないし３個のラジカルにより置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１３の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；
Ｒ１４は、−ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；そして、Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１８は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一体となって、縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；
ここで、Ｒ１８の、またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル置換基は、さらに、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい。］
で示される化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；ならびに、かかる化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。
【０００５】
第二の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物；または、それらの薬学的に許容される塩を、１個以上の適する賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
【０００６】
第三の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病理および／または症状を予防、阻止または改善し得る動物における疾患の処置方法であって、治療的有効量の式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を該動物に投与することを含む方法を提供する。
【０００７】
第四の局面において、本発明は、ＰＰＡＲ活性、特にＰＰＡＲδ活性が、疾患の病理および／または症状の一因となる動物における疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０００８】
第五の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、およびそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、被保護誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義
基および他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖または分枝鎖であり得る。Ｃ１−６アルコキシには、メトキシ、エトキシなどが含まれる。ハロ−置換アルキルには、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。
【００１０】
“アリール”は、６ないし１０個の環炭素原子を含む、単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、１個以上の環メンバーがヘテロ原子であるアリールを定義する。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。“Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキル”は、アルキレン基により結合した上記のアリールを意味する。例えば、Ｃ６−１０アリールＣ０−４アルキルには、フェネチル、ベンジルなどが含まれる。
【００１１】
“シクロアルキル”は、示される数の環原子を含む、飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環集合体を意味する。例えば、Ｃ３−１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。“ヘテロシクロアルキル”は、本明細書中上記のシクロアルキルである。ただし、示される１個以上の環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは窒素保護基である。）から選択される部分により置換されている。例えば、本発明の化合物を記載するために本明細書で用いるＣ３−８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルなどが含まれる。
【００１２】
“ハロゲン”（または、ハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、ブロモまたはヨードであってもよい。
【００１３】
“処置する”、“処置し”および“処置”は、疾患および／またはそれに付随する症状の軽減または除去のための方法を意味する。
【００１４】
好ましい態様の記載
本発明は、ＰＰＡＲδ活性の調節が、疾患の病理および／または症状を予防、阻止または改善し得る疾患の処置のための、化合物、組成物、および治療的有効量の式Ｉの化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
１つの態様において、式Ｉの化合物に関して、ｑは、０ないし３から選択される整数であり；Ｌ２は、−ＸＯＸ−、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｘ−および−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＯ−から選択され；ここで、Ｘは、結合およびＣ１−４アルキレンから独立して選択され；ここで、Ｌ２の任意のアルキレンは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択される１ないし３個のラジカルにより置換されていてよく；Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲンであり；Ｒ１４は、−ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７および−ＸＣ（Ｏ）ＯＲ１７から選択され；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；そして、Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１５およびＲ１６は、−Ｒ１８および−ＹＲ１８から独立して選択され；ここで、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７−および−ＯＸ−から選択され；Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１８は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１２シクロアルキルおよびＣ５−１３ヘテロアリールから選択されるか；または、Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合する原子と一体となって、縮合二環式または三環式Ｃ５−１４ヘテロアリールを形成し；ここで、Ｒ１８の、またはＲ１５およびＲ１６の組み合わせの任意のアリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル、所望によりＣ１−６アルコキシで置換されていてよいＣ６−１０アリール、Ｃ５−１３ヘテロアリール、−ＸＳ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＳ（Ｏ）０−２ＸＲ１９、−ＸＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１７、−ＸＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１９、−ＸＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＸＮＲ１７ＸＲ１９および−ＸＯＸＲ１９から独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよく；ここで、Ｘは、結合またはＣ１−４アルキレンであり；Ｒ１７は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；そして、Ｒ１９は、Ｃ６−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキルおよびＣ３−１２シクロアルキルから選択され；ここで、Ｒ１９の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてよい。
【００１６】
別の態様において、化合物は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄ：
【化２】
2008528700.tif 000003
（式中：ｍ、ｎおよびｐは、０、１、２および３から独立して選択され；各Ｙは、ＣＨおよびＮから独立して選択され；Ｒ１は、ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ５およびＸＣ（Ｏ）ＯＲ５から選択され；ここで、Ｘは、結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオから選択され；そして、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルチオおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される。）
から選択される。
【００１７】
別の態様において、ｍ、ｎおよびｐは、０、１および２から独立して選択され；Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され；Ｒ１は、ＸＯＸＣ（Ｏ）ＯＲ５であり；ここで、Ｘは、結合、Ｃ１−６アルキレンおよびＣ２−６アルケニレンから選択され；そして、Ｒ５は、水素およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキルおよびハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシから選択され；そして、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−置換−Ｃ１−６アルキル、ハロ−置換−Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８ヘテロシクロアルキルから選択される。
【００１８】
さらなる態様において、ｍ、ｎおよびｐは、１であり；Ｒ１は、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨであり；そして、Ｒ２は、メチルである。
【００１９】
別の態様において、Ｒ３は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルおよびモルホリノから選択される。
【００２０】
別の態様において、Ｒ４は、トリフルオロメチル、メトキシ、イソプロピルオキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
【００２２】
｛４−［１，５−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１，５−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；
【００２３】
｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−キノリン−３−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−ナフタレン−２−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−プロピル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−ｐ−トリル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；｛２−メチル−４−［１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸；および、｛２−メチル−４−［５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−酢酸から選択される。
【００２４】
式Ｉのこれらの化合物を、下記の実施例および表１に詳しく記載する。
【００２５】
薬理学および有用性
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ類の活性を調節し、そのようなものとして、ＰＰＡＲ類が、疾患の病理および／または症状の一因となる疾患または障害の処置に有用である。本発明はさらに、ＰＰＡＲ類が、疾患の病理および／または症状の一因となる疾患または障害の処置のための医薬の製造における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２６】
故に、かかる化合物は、予防的処置、異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心不全、高コレステロール血症、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、悪液質、ＨＩＶ消耗症候群、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、拒食症、神経性拒食症、過食症、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置のために用いられ得る。好ましくは、異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、アテローム発生、高トリグリセリド血症、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、癌、皮膚疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎およびクローン病の処置のために用いられる。
【００２７】
本発明の化合物を、長期的重症疾患の処置、筋肉量および／または筋力の増加、除脂肪体重の増加、高齢者の筋力および筋機能の維持、筋持久性および筋機能の増強、ならびに高齢者の脆弱性の回復または予防にも用いることができる。
【００２８】
さらに、本発明の化合物を、耐糖能異常、高血糖症およびインスリン抵抗性が関係する状態、例えば、１型および２型糖尿病、グルコース代謝異常（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸ、好ましくは、１型および２型糖尿病、グルコース代謝異常（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）および空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の処置および予防のための血糖降下薬として動物において用いることができる。
【００２９】
上記に従い、本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象において上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための方法であって、治療的有効量（下記の“投与および医薬組成物”を参照のこと）の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。上記の使用のいずれかに関して、必要な投与量は、投与の方法、処置すべき特定の状態および所望の効果に依存して変化し得る。本発明はまた、ｉ）医薬としての使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および、ｉｉ）上記の疾患または障害の何れかを予防または処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用、に関する。
【００３０】
投与および医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の常套法および許容される方法の何れかにより、単独でまたは１個以上の治療剤との組み合わせで治療的有効量を投与され得る。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、用いる化合物の効果および他の因子に依存して広範に変化し得る。一般的に、満足のいく結果は、体重１ｋｇ当たり約０．０３ないし２．５ｍｇの１日投与量で漸進的に得られることが示される。大型の哺乳動物、例えばヒトにおいて指示された１日投与量は、約０．５ｍｇないしら約１００ｍｇの範囲であり、都合よくは、例えば、１日４回までの分割用量でまたは遅延形態で投与される。経口投与に適する単位投与量形態には、約１ないし５０ｍｇの活性成分が含まれる。
【００３１】
本発明の化合物は、医薬組成物として、何れかの常套経路で、特に経腸的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、例えば経口で、または例えば、注射溶液または懸濁液の形態で非経腸的に、例えばローション、ジェル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻または坐剤形態で局所的に投与され得る。遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を、混合法、造粒法またはコーティング法により常套的に製造することができる。例えば、経口組成物は、活性成分を、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤については、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンもまた；要すれば、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と共に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注射可能組成物は、等張の水溶液または懸濁液であり得、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造され得る。組成物は、滅菌可能であり、および／またはアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝剤を含んでいてよい。加えて、それらはまた、他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。経皮的適用に適する製剤には、有効量の本発明の化合物と担体が含まれる。担体には、宿主の皮膚を通過するのを補助する吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と含む貯蔵部、所望により、化合物の宿主の皮膚への送達を制御されかつ予定された速度で長時間送達するための速度制御バリアおよび、皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用し得る。例えば皮膚および眼への、局所適用に適する製剤は、好ましくは当技術分野で周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルを含む。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００３２】
本発明はまた、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、１個以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明の化合物は、１個以上の治療剤との組み合わせで、治療的有効量で投与できる(医薬的組み合わせ)。
【００３４】
故に、本発明はまた、１）上記の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩；および、２）ａ）インスリン、インスリン誘導体および模倣物のような抗糖尿病薬；スルホニル尿素、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；ＰＴＰ−１１２のようなタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤のようなインスリン抵抗改善薬；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５のようなＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４のようなＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ Ｒ３４０１のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン−ＷＯ００／３４２４１の実施例１）、ＭＫ−０４３１、サクサグリプチン、ＧＳＫ２３ＡのようなＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤；ＡＧＥ遮断剤；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、または特許出願ＷＯ０３／０４３９８５に記載の実施例４の化合物１９である（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のようなチアゾリゾン誘導体（グリタゾン）；非グリタゾン型ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＧＩ−２６２５７０；
【００３５】
ｂ）３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンのような脂質低下薬；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ）フェンタミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オーリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンタミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム（ecopipam）、エフェドリン、プソイドエフェドリンまたはカンナビノイド受容体アンタゴニストのような抗肥満薬または食欲調節薬；
【００３６】
ｄ）血圧降下薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドのようなループ利尿薬；チアジド誘導体、クロリチアジド（chlorithiazide）、ヒドロクロロチアジド、アミロライドのような利尿薬；ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ジゴキシンのようなＮａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、例えばチオルファン、terteo−チオルファン、ＳＱ２９０７２；ＥＣＥ阻害剤、例えばＳＬＶ３０６；オマパトリラト、サムパトリラトおよびファシドトリルのようなＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンのようなアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、特にバルサルタン；アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、ＲＯ６６−１１３２、ＲＯ−６６−１１６８のようなレニン阻害剤；アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールのようなβ−アドレナリン受容体遮断剤；ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンのような強心剤；アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；ならびに、アルドステロンシンターゼ阻害剤；
【００３７】
ｅ）ＨＤＬ増加化合物；
ｆ）ゼチーア（登録商標）およびＫＴ６−９７１のようなコレステロール吸収モジュレーター；
ｇ）Ａｐｏ−Ａ１類似体および模倣物；
ｈ）キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
ｉ）アナストラゾール、ファドロゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
ｊ）アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板凝集阻害剤；
ｋ）エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；
ｌ）アロマターゼ阻害剤のような化学療法剤、例えば、フェマーラ、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物性代謝拮抗剤、白金化合物、ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤のようなタンパク質活性を低下する化合物、好ましくは欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５６４４０９の実施例２１に記載のイマチニブ（｛Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミン｝）または特許出願ＷＯ０４／００５２８１の実施例９２に記載の４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；および、
【００３８】
ｍ）ＵＳ特許番号第５５１０３５３号の実施例１３に記載のテガセロド、マレイン酸水素テガセロド、シサプリド、シランセトロンのような、５−ＨＴ３受容体と相互作用する薬剤および／または５−ＨＴ４受容体と相互作用する薬剤；
から選択される少なくとも１個の活性成分、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩；および所望により薬学的に許容される担体を含む、医薬的組み合わせ、例えば組み合わせ製剤または医薬組成物（固定された組み合わせ）に関する。
【００３９】
最も好ましい組み合わせパートナーは、テガセロド、イマチニブ、ビルダグリプチン、メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンもしくは（Ｒ）−１−｛４−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−イルメトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のようなチアゾリゾン誘導体（グリタゾン）、スルホニル尿素受容体リガンド、アリスキレン、バルサルタン、オーリスタット、またはピタバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチンもしくはプラバスタチンのようなスタチンである。
【００４０】
好ましくは、医薬的組み合わせは、治療的有効量の上記の本発明の化合物を、治療的有効量の上記の別の治療剤と組み合わせて、例えばそれぞれを当技術分野で報告されている有効な治療的用量で含む。組み合わせパートナー（１）および（２）は、１個の組み合わせた単位投与量形態でかまたは２個の別個の単位用量形態で、一緒に、一方の後に他方を、または個別に投与され得る。該単位投与量形態は、固定された形態でもあり得る。
【００４１】
一般名または商品名により同定される活性成分の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現行版または医師用処方薬参考書（Physician’s Desk Reference）、またはデータベース、例えば、Patents International（例えば、IMS World Publications）またはCurrent Drugsから入手され得る。これらの対応する内容を、参照により本願の一部とする。
当業者は、これらの引用文献に基づき活性成分を同定すること、同様に製造すること、およびインビトロおよびインビボの両方の標準的試験モデルにおいて薬学的適用および特性を試験することが十分に可能である。
【００４２】
別の好ましい局面において、本発明は、治療的有効量の本明細書に記載の化合物を、治療的有効量の上記の群ａ）ないしｍ）から選択される活性成分の少なくとも１個、またはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物（固定された組み合わせ）に関する。
【００４３】
本明細書に記載の医薬組成物または組み合わせは、異常脂質血症、脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高トリグリセリド血症、心不全、心筋梗塞、血管疾患、心血管疾患、高血圧、肥満、炎症、関節炎、癌、アルツハイマー病、皮膚疾患、呼吸器疾患、眼科疾患、炎症性腸疾患、ＩＢＤ（過敏性腸疾患）、潰瘍性大腸炎、クローン病、耐糖能異常、高血糖症およびインスリン抵抗性が関係する状態、例えば１型および２型糖尿病、グルコース代謝異常（ＩＧＭ）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、およびシンドロームＸの処置のための医薬の製造を目的とする。
【００４４】
そのような治療剤には、エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、インスリン、インスリン誘導体および模倣物；スルホニル尿素、例えばグリピザイドおよびアマリールのようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＧＳＫ３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤またはＲＸＲリガンドのようなインスリン抵抗改善薬；メトホルミンのようなビグアニド；アカルボースのようなα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）、ＧＬＰ−１類似体、例えばエキセンディン−４およびＧＬＰ−１模倣物；ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシン−チアゾリジド；ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤のような脂質低下薬、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルインドスタチンおよびリバスタチン、スクアレンシンターゼ阻害剤またはＦＸＲ（肝臓Ｘ受容体）およびＬＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブラート、ニコチン酸およびアスピリンが含まれる。本発明の化合物は、同時に、他の活性成分の前または後に、同じまたは異なる投与経路により個別に、または同じ医薬製剤で共に投与され得る。
【００４５】
本発明はまた、ａ）本明細書に記載の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物である第一剤、およびｂ）少なくとも１種の併用剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキットを提供する。該キットはその投与のための指示書を含み得る。
【００４６】
本明細書で利用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した複数の治療剤の患者への単独投与を包含することを意味し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。
【００４７】
本明細書で用いる“医薬的組み合わせ”なる用語は、２種以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する製品を意味し、活性成分の固定されたまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。用語“固定された組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、両方とも患者に同時に単一の要素（entity）または投与量として投与することを意味する。用語“固定されていない組み合わせ”は、活性成分、例えば式Ｉの化合物および併用剤を、患者に、別個の物として、同時に、一緒にまたは具体的時間制限なしに連続的に投与し、ここで、このような投与が患者の体内で２種の化合物の治療的有効レベルを提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用できる。
【００４８】
本発明の化合物の製造法
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を包含する。記載の反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物で望まれるとき、反応へのそれらの望ましくない参加を避けるために保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準的技法に従い用いることができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
【００４９】
式Ｉの化合物は、下記反応スキームＩの通りに進行して製造できる：
【化３】
2008528700.tif 000004
（式中、ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、発明の概要に定義の通りであり、Ｑは、ハロゲン、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３０など（ここで、Ｒ３０は、例えばメチルである。）のような脱離基である。）。式Ｉの化合物は、式２の化合物と式３の化合物を、適する塩基（例えば、炭酸セシウムなど）および適する溶媒（例えば、シアノメチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジオキサンなど）の存在下で反応させることにより製造される。要すれば、該反応に続けて、何れかのＲ１４カルボキシレートエステルを対応する酸に鹸化を実施し得る。該反応は、約０℃ないし約６０℃の範囲の温度で行われ、終了まで約１０時間かかる。
【００５０】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物の合成を、下記の実施例に詳しく記載する。
【００５１】
本発明の化合物を製造するための付加的方法
本発明の化合物は、遊離塩基形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸の反応により、薬学的に許容される酸付加塩として製造できる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基の反応により製造できる。
【００５２】
あるいは、塩形態の本発明の化合物を、塩の出発物質または中間体を使用して製造できる。
【００５３】
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から各々製造できる。例えば酸付加塩形態の本発明の化合物は、対応する遊離塩基に、適する塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより変換できる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、対応する遊離酸に、適する酸（例えば、塩酸など）で処理することにより変換できる。
【００５４】
非酸化形態の本発明の化合物を、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、リチウムボロハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、リントリクロライド、トリブロマイドなど）で、適する不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、０ないし８０℃で処理することにより製造できる。
【００５５】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、当業者に既知の方法により製造できる（例えば、さらなる詳細はSaulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照のこと）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化していない本発明の化合物と、適するカルバミル化剤（例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど）を反応させることにより製造できる。
【００５６】
本発明の化合物の被保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造できる。保護基の構築およびそれらの除去に適用できる技術の詳述は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出し得る。
【００５７】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として、簡便に製造できるかまたは本発明の工程中に形成される。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いる、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により簡便に製造できる。
【００５８】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物と光学活性分割剤を反応させ、ジアステレオ異性体化合物のペアを形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの分割を、本発明の化合物の共有結合的ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）が好ましい。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の差異を利用した分離／分割法により分離できる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段により、分割剤と共に回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適用可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolution”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に見出し得る。
【００５９】
まとめると、式Ｉの化合物は、下記を含む方法により製造できる：
(ａ)反応スキーム１のもの；および
(ｂ)所望により、本発明の化合物の薬学的に許容される塩への変換；
(ｃ)所望により、塩形態の本発明の化合物の非塩形態への変換；
(ｄ)所望により、酸化されていない本発明の化合物の薬学的に許容されるＮ−オキシドへの変換；
(ｅ)所望により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態の、その酸化されていない形態への変換；
(ｆ)所望により、異性体の混合物からの本発明の化合物の個々の異性体への分割；
(ｇ)所望により、誘導体化されていない本発明の化合物の、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体への変換；および
(ｈ)所望により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体の、その誘導体化されていない形態への変換。
【００６０】
出発物質の製造法が具体的に記載されていない限り、該化合物は既知であるか、当技術分野で既知の方法と同様の方法により製造できるか、または、下記の実施例に記載の通りに製造できる。
【００６１】
当業者には、上記の変換が本発明の化合物の製造法の代表的な方法であるだけであって、他の既知の方法を同様に使用できることは明白であろう。
【実施例】
【００６２】
実施例
本発明を、本発明の式Ｉの化合物の製造法を説明する下記中間体および実施例によりさらに例示するが、限定するものではない。
【化４】
2008528700.tif 000005
【００６３】
中間体４
４−ヒドロキシ−（２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化５】
2008528700.tif 000006
【００６４】
段階Ａ：４’−ヒドロキシ−３’−メチルアセトフェノン（１）（２５ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）およびメチル−ブロモアセテート（２５．５ｇ、１６６．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（６００ｍＬ）中に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３（１１７．８ｇ、３３２．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌する。不溶性の塩をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで１Ｍ ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、２（３５．９ｇ、１６１．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得る。
【００６５】
段階Ｂ：ＤＣＭ（６５０ｍＬ）中、（４−アセチル−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２）（３３ｇ、１５１．３ｍｍｏｌ）、７７％ｍＣＰＢＡ（５４．９ｇ、２６４．８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２．９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、減圧下で４８時間加熱する。その後、反応混合物を１Ｍ ＫＩ（２×５００ｍＬ）およびＮａＨＳＯ３（２×５００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、３（２８．８ｇ、１２１．０ｍｍｏｌ）を褐色シロップとして得る。
【００６６】
段階Ｃ：乾燥ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中、（４−アセトキシ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（３）（２５ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ中０.５ＭのＮａＯＭｅ溶液（２１０ｍＬ、１０５．０ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で１時間撹拌する。溶液を１Ｍ ＨＣｌを用いて中和し、Ｈ２Ｏで洗浄する（２×５００ｍＬ）。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、４（１７．５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得る：1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ＝6.65-6.51 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)；Ｃ１０Ｈ１３Ｏ４のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）１９７．１、実測値１９７．２。
【００６７】
【化６】
2008528700.tif 000007
【００６８】
中間体１１ａ
４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化７】
2008528700.tif 000008
【００６９】
段階Ａ：４−トリフルオロアニリン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却する。トリメチル−アルミニウム（トルエン中２．０Ｎを４．３ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を０℃で３時間撹拌する。無水トルエン（２０ｍＬ）中４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱する。溶液を冷却し、シリカゲルプラグを通してろ過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、粗製８ａを得、それをさらなる精製なしに段階Ｂに用いる：Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ２ＯのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）２９４．１、実測値２９４．１。
【００７０】
段階Ｂ：４−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミジン（８ａ）および重炭酸ナトリウム（１．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（４０ｍＬ）中で混合し（スラリー）、４０℃まで加熱する。ブロモピルビン酸エチル（１．１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４８時間７０℃で加熱し、その後、冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を用いて酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４０ｍＬ）、有機層を分離させ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％酢酸エチル）により、９ａ（０．８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得る：Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３９１．１、実測値３９１．１。
【００７１】
段階Ｃ：２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９ａ）（０．８０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｎを３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加により酸性化し、酢酸エチル中に抽出し（２×１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルプラグを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄する。真空濃縮により、粗製１０ａ（０．２１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得、それをさらなる精製なしに次工程に用いる：Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ２のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）  ３４８．１、実測値３４８．１。
【００７２】
段階Ｄ：［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（１０ａ）（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解する。ジイソプロピル−エチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化チオニル（０．０３０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中に抽出し（２×５ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１１ａを得、それを直接次工程に用いる：Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２ＯのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６７．１、実測値３６７．１。
【００７３】
【化８】
2008528700.tif 000009
【化９】
2008528700.tif 000010
【化１０】
2008528700.tif 000011
【００７４】
【化１１】
2008528700.tif 000012
【００７５】
中間体１５ａ
５−［３−クロロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−２−メトキシ−ピリジン
【化１２】
2008528700.tif 000013
【００７６】
段階Ａ：４’−トリフルオロメトキシアセトフェノン（９．３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解する。水素化ナトリウム（油中６０％分散を３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で３時間加熱する。シュウ酸ジメチル（１０．７５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、混合物に添加し、４０℃で１時間撹拌する。混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル中に抽出する（２×３００ｍＬ）。有機層を合わせ、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。残渣をヘキサンで粉末化し、ろ過し、１２ａを淡黄色結晶として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.96 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J＝8.8 Hz, 2H) 6.97 (s, 1H), 3.87 (s, 3H)；Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｏ５のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）２９１．０、実測値２９１．０。
【００７７】
段階Ｂ：２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ブト−２−エン酸メチルエステル（１２ａ）（７．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）および（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ヒドラジン塩酸塩（５．４３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、３時間加熱還流する。混合物を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％酢酸エチル）により精製し、１３ａ（４．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を白色粉末として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝8.09 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.76 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H)；Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３９４．１、実測値３９４．１。
【００７８】
段階Ｃ：１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１３ａ）（４．７ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、その後ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｎを１７．９ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくり添加して酸性にし、ＥｔＯＡｃ中に抽出し（２×２００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１４ａを得、それをさらなる精製なしに次工程に用いる：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝8.04 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.73 (dd, J＝4.0, 8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)；Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３６６．１、実測値３６６．１。
【００７９】
段階Ｄ：［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタノール（１４ａ）（３．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）中に抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％酢酸エチル）により、１５ａを得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.93 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J＝2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)；Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３８４．１、実測値３８４．１。
【００８０】
【化１３】
2008528700.tif 000014
【化１４】
2008528700.tif 000015
【００８１】
中間体１５ｊ
メタンスルホン酸５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
【化１５】
2008528700.tif 000016
【００８２】
段階Ａにおける４−メトキシアセトフェノンを４’−モルホリノ−アセトフェノンに置換すること以外、中間体１５ａの方法に従い、段階Ｅによる塩化物の代わりにメシレートを形成する：
【００８３】
段階Ｅ：アルコール（１４ｅ）（０．４７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（２３２μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解し、その後塩化メタンスルホニル（４７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し（２×１０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、１５ｅを得、それを精製なしに次工程に用いる：Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳのＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４８２．１、実測値４８２．１。
【００８４】
【化１６】
2008528700.tif 000017
【化１７】
2008528700.tif 000018
【００８５】
【化１８】
2008528700.tif 000019
【００８６】
中間体１９ａ
３−クロロメチル−１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【化１９】
2008528700.tif 000020
【００８７】
段階Ａ：４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５０ｍＬ）中で１時間加熱還流する。残渣を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させる。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に再溶解し、アミノマロン酸ジメチル（８．５５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２４時間加熱する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、１６ａを結晶性物質として得、それをさらなる精製なしに次工程に用いる：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.89 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 5.37 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H)；Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３ＮＯ６のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３３６．１、実測値３３６．０。
【００８８】
段階Ｂ：４−イソプロポキシアニリン（７．０４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物中に溶解し、その後、亜硝酸ナトリウム（３．３５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を０℃で滴下し、１５分間撹拌する。混合物を−１０℃まで冷却し、その後、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−マロン酸ジメチルエステル（１６ａ）（１３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍＬ）を滴下し、次いで、炭酸カリウム（５２ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を滴下する。得られる溶液を０℃で１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、その後ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｎを１５５ｍＬ、７７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ中に抽出し（２×３００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させ、酸およびエステルの混合物（１７ａ）を得、その大部分をさらなる精製なしに段階Ｃに用いる。少量の試料を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、該酸を黄色油として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.63 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)；Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ４のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４０８．１、実測値４０８．０。
【００８９】
段階Ｃ：粗製１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（１７ａ）（３８．８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、その後ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｎを５８．２ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくり添加して酸性にし、酢酸エチル中に抽出し（３×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルプラグを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄する。真空下で濃縮し、１８ａを得、その大部分をさらなる精製なしに次工程に用いる。少量の試料を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、該酸を黄色油として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.53 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)；Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）３９４．１、実測値３９４．１。
【００９０】
段階Ｄ：［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メタノール（１８ａ）（３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却する。ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで塩化チオニル（４．２ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中に抽出し（２×１００ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過する。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％酢酸エチル）により、１９ａを黄色油として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.57 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)；Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）４１２．１、実測値４１２．１。
【００９１】
【化２０】
2008528700.tif 000021
【化２１】
2008528700.tif 000022
【００９２】
【化２２】
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【化２３】
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【００９３】
【化２４】
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【００９４】
実施例１
｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化２５】
2008528700.tif 000026
【００９５】
段階Ａ：２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４）（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）を、中間体１１ａ（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）に添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。混合物をろ過後、有機溶液を濃縮し、粗製｛４−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを得、それをさらなる精製なしに次工程に用いる。
【００９６】
段階Ｂ：ＴＨＦ（２ｍＬ）および１Ｎ ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）を、段階Ｂからの粗生成物に添加する。混合物を７０℃で加熱し、２時間撹拌し、その後１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、真空下で濃縮する。残りをＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に取り出し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、表題化合物（１）（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２８％）を白色固体として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.72 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.40 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.84 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 6.58 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.2 (s, 3H)；Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ２Ｏ５のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）５１２．２、実測値５１２．１。
【００９７】
実施例２
｛４−［１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化２６】
2008528700.tif 000027
【００９８】
段階Ａ：２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４）（２７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、中間体１５ａ（４８５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４０ｍＬ）に添加する。混合物を３時間加熱還流する。
【００９９】
段階Ｂ：１Ｎ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を、段階Ａからの反応混合物に直接添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、その後冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮する。残りをＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に取り出し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）で精製し、表題化合物（２）を白色固体として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝8.01 (d, J＝2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J＝2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)；Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ６のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）５３０．２、実測値５３０．１。
【０１００】
実施例３
｛４−［１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−酢酸
【化２７】
2008528700.tif 000028
【０１０１】
段階Ａ：２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピオン酸メチルエステル（４）（４７７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、中間体１９ａ（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５０ｍＬ）に添加する。混合物を３時間加熱還流する。
【０１０２】
段階Ｂ：１Ｎ ＬｉＯＨ（１０ｍＬ）を、段階Ａからの反応混合物に直接添加し、混合物を８０℃で２時間加熱し、その後冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、有機層を合わせ、真空下で濃縮する。残りをＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に取り出し、逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）により、表題化合物を白色固体として得る：1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ＝7.57 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J＝9.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 6.93 (m, 3H), 6.79 (dd, J＝2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.58 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)；Ｃ２８Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ６のＭＳ計算値（Ｍ＋Ｈ＋）５５８．２、実測値５５８．２。
【０１０３】
適当な出発物質を用いて上記の実施例に記載の方法を繰り返し、表１に定義する下記の式Ｉの化合物を得る。
【０１０４】
【表１】
2008528700.tif 000029
【表２】
2008528700.tif 000030
【表３】
2008528700.tif 000031
【表４】
2008528700.tif 000032
【０１０５】
【表５】
2008528700.tif 000033
【表６】
2008528700.tif 000034
【表７】
2008528700.tif 000035
【０１０６】
【表８】
2008528700.tif 000036
【表９】
2008528700.tif 000037
【表１０】
2008528700.tif 000038
【表１１】
2008528700.tif 000039
【０１０７】
転写アッセイ
トランスフェクションアッセイを用いて、本発明の化合物のＰＰＡＲの転写活性を調節する能力を評価する。簡単には、ＰＰＡＲδ、ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγの何れかのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と結合した酵母ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインを含むキメラタンパク質の発現ベクターを、ルシフェラーゼ遺伝子がＧＡＬ４結合部位の制御下にあるレポータープラスミドと共に、哺乳動物細胞中に一過性トランスフェクションにより導入する。ＰＰＡＲモジュレーターへの暴露により、ＰＰＡＲ転写活性が変化し、このことは、ルシフェラーゼレベルの変化により観察され得る。トランスフェクトされた細胞を、ＰＰＡＲアゴニストに暴露すると、ＰＰＡＲ依存的転写活性が増加し、ルシフェラーゼレベルが上昇する。
【０１０８】
２９３Ｔヒト胚性腎臓細胞（８ｘ１０６）を、１７５ｃｍ２フラスコ中に播種し、１日後に、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン／抗真菌剤（Fungizome）、ＤＭＥＭ培地中での実験を開始する。該細胞をＰＢＳ（３０ｍｌ）で洗浄して集め、その後トリプシン（０．０５％；３ｍｌ）を用いて分離する。トリプシンは、アッセイ培地（ＤＭＥＭ、ＣＡ−デキストランウシ胎仔血清（５％））の添加により不活性化する。該細胞をスピンダウンし、１７０，０００細胞／ｍｌに再懸濁する。ＧＡＬ４−ＰＰＡＲ ＬＢＤ発現プラスミド（１μｇ）、ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポータープラスミド（１μｇ）、Ｆｕｇｅｎｅ（３：１比；６μＬ）および血清不含有培地（２００μＬ）のトランスフェクション混合物を調製し、室温で１５−４０分間インキュベートする。トランスフェクション混合物を細胞に添加して０．１６Ｍ細胞／ｍＬにし、その後、細胞（５０μｌ／ウェル）を、３８４の白色、硬い底の、ＴＣ処理プレート中に播種する。該細胞を、３７℃、５．０％ＣＯ２にてさらに５−７時間インキュベートする。１２個の一連の希釈物（３倍連続希釈物）を、１０μＭ濃度の出発化合物を含むＤＭＳＯ中各試験化合物について調製する。試験化合物（５００ｎｌ）をアッセイプレートの各ウェルの細胞に添加し、該細胞を、３７℃、５．０％ＣＯ２で１８−２４時間インキュベートする。細胞溶解／ルシフェラーゼアッセイ緩衝液、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ（２５％；２５μｌ；Promega）を各ウェルに添加する。室温でさらに５分間インキュベーション後、ルシフェラーゼ活性を測定する。
【０１０９】
原発光値（Raw luminescence value）を、各プレートで認められるＤＭＳＯ対照の値でそれらを割ることによって標準化する。標準化したデータを分析し、用量応答曲線を、Ｐｒｉｚｍグラフフィッティングプログラムを用いて適合させる。ＥＣ５０は、該化合物が、最大値と最小値の中間の応答を誘導する濃度として定義される。相対的効果（または、効果パーセント）を、基準ＰＰＡＲモジュレーターについて得られる最大値を有する化合物により誘導される応答と比較することにより計算する。
【０１１０】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば本明細書で記載のインビトロ試験により示される通り、有益な薬理学的特性を示す。
【０１１１】
本明細書に記載の例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らした様々な修飾または変形が当業者に示唆され、それらは本発明の精神および範囲の範囲内、ならびに添付の特許請求の範囲内に包含されることは理解されるべきである。本明細書で引用する全ての刊行物、特許および特許出願は、全ての目的に関して参照により本明細書中に包含される。
【国際調査報告】
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