(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害薬である化合物、したがってＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶ感染の予防および／または治療、およびＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療に有用な化合物を提供するものである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008533017.tif 000052
［式中：
ＸはＣ１〜５アルキレン鎖であり、該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、＝Ｏ、＝Ｎ、−ＮＨ２、および−Ｃ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を含んでいてもよく、そのようなヘテロ原子は水素およびＣ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、またはヘテロ環（Ｃ１〜８アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである］
で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
−Ｘ−Ｒ１が、以下の群：
【化２】
2008533017.tif 000053
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩ）
【化３】
2008533017.tif 000054
［式中：
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノＣ１〜８アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＮＨＲ５、ＮＨＲ５、ＯＲ５、ＯＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｒ４ＯＲ４、ＯＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＯＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ７、ＯＲ６ＯＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５はＣ１〜８アルキルであり、アミノ、＝ＮＨ、Ｎ３、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は場合によりＣ１〜８アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１〜５アルキレン鎖であり、該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、＝Ｏ、＝Ｎ、−ＮＨ２、および−Ｃ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そのようなヘテロ原子は水素およびＣ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルまたはヘテロ環Ｃ１〜８アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である］
で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
以下：
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）グリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ジエチルグリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルモルホリン−４−イルアセテート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）グリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−リシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−ロイシネートビス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチルグリシネートビス−トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］アセテートビス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）アセテートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）エトキシ］アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝エトキシ）アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−［アミノ（イミノ）メチル］グリシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
１−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル｝ピリジニウムクロリド；
ならびにこれらの医薬的に許容される塩；
からなる群から選択される化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の抗ウイルス的に有効な量をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染の治療方法。
【請求項６】
ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
医学的治療で使用するための請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。
【請求項８】
ウイルス感染の治療または予防用の医薬の製造における請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項９】
ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体と一緒に請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む医薬組成物。
【請求項１１】
タブレットまたはカプセルの形態にある請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
液体または懸濁液の形態にある請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と別の治療用医薬とを含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染の治療方法。
【請求項１４】
ウイルス感染がＨＩＶ感染である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル］、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）、ＴＭＣ−１１４、ＢＭＳ−２３２６３２、非環式ヌクレオシド［例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル］、非環式ヌクレオシドホスホネート［例えば（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ、アデフォビル・ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）］、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬（例えば２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ホスホノビル［phosphonovir］）、２’−デオキシ−５−ヨードウリジン（イドックスウリジン［idoxuridine］）、例えば（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）およびリバビリン）、プロテアーゼ阻害剤（例えばインジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サクイナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）、およびＧＷ４３３９０８）、α−インターフェロンなどのインターフェロン、プロベネシドなどの腎排泄阻害剤、ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン（Procysteine）、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンＩＩやチモシンなどの免疫モジュレーター、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４とその遺伝子組み換え誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［例えば、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、ナビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノリドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビリン）］、グリコプロテイン１２０アンタゴニスト［例えばＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２および１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−ジナトリウムスルファニル］ナフタリル−２，５−ジメ���キシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）］、サイトカインアンタゴニスト［例えばレチクロース（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、および１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド（ＡＭＤ−３１００）］、ならびに融合阻害剤、例えばＴ−２０およびＴ−１２４からなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療用医薬を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
治療用医薬が、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル］、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）、非環式ヌクレオシド［例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル］、非環式ヌクレオシドホスホネート［例えば（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ、アデフォビル・ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）］、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素）、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ホスホノビル［phosphonovir］）、２’−デオキシ−５−ヨードウリジン（イドックスウリジン［idoxuridine］）、例えば（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、またはシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）およびリバビリン）、プロテアーゼ阻害剤（例えばインジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サクイナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）、およびＧＷ４３３９０８）、α−インターフェロンなどのインターフェロン、プロベネシドなどの腎排泄阻害剤、ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤；ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン（Procysteine）、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、ならびにインターロイキンＩＩやチモシンなどの免疫モジュレーター、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４とその遺伝子組み換え誘導体、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［例えばナビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノリドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビリン）］、グリコプロテイン１２０アンタゴニスト［例えばＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２および１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−ジナトリウムスルファニル］ナフタリル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）］、サイトカ���ンアンタゴニスト［例えばレチクロース（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、および１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド（ＡＭＤ−３１００）］、ならびに融合阻害剤（例えばＴ−２０およびＴ−１２４９）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系特にＣＤ４陽性Ｔ細胞の破壊と、それに伴う日和見感染に対する感受性、およびその前兆であるエイズ関連症候群（ＡＲＣ）［これは持続性全身性リンパ節腫、熱および体重減少などの症状を特徴とする症候群である］を特徴とする疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。
【０００３】
いくつかの他のレトロウイルスのケースのように、ＨＩＶも、感染性ビリオン形成に必要な過程で前躯ポリペプチドの翻訳後切断を行うプロテアーゼ産生をコードしている（非特許文献１）。この遺伝子産物としては、ビリオンＲＮＡ作動性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）をコードするｐｏｌ、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、およびビリオンのコア蛋白をコードするｇａｇが挙げられる（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。
【０００４】
数多くの合成の抗ウイルス剤は、ＨＩＶの複製サイクルにおける色々な過程を標的としてデザインされてきた。これらの薬物としては、ＣＤ４陽性Ｔリンパ球へのウイルス結合をブロックする化合物（例えば可溶ＣＤ４）、ウイルス逆転写酵素を阻害することでウイルス複製を妨害する化合物［例えば、ジダノシンおよびジドブジン（ＡＺＴ）］、および細胞ＤＮＡへのウイルスＤＮＡの取り込みを抑制する化合物（非特許文献５）などが挙げられる。しかしながら、主にウイルス複製の初期過程に向けられているそのような薬物では、慢性的感染細胞中の感染性ビリオン増殖は阻止されない。さらには、これらの薬物のうちのいくつかについての有効量での投与は、細胞毒性と貧血や骨髄抑制などの望ましくない副作用をもたらしている。
【０００５】
より最近では、抗ウイルスドラッグデザインの中心は、ウイルスポリ蛋白前駆体のプロセッシングを妨害することにより感染性ビリオン形成を阻害する化合物をつくることである。これらの前駆蛋白のプロセッシングは、複製に必須であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする（非特許文献６）。このＨＩＶプロテアーゼ阻害による抗ウイルス性の可能性は、ペプチジル阻害物質を用いて立証された。
【０００６】
さらに最近いくつかの小分子プロテアーゼ阻害薬が、ＨＩＶ感染治療用に入手可能となった。これらの中の１つがスルホンアミド含有分子であるＡｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）である。Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標）は、特許文献１に記載されている。アスパルチルプロテアーゼの他のスルホンアミド系阻害薬は、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０に記載されている。
【非特許文献１】S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, p. 899 (1985)
【非特許文献２】H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, p. 1267 (1985)
【非特許文献３】L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, pp. 329-351 (1987)
【非特許文献４】M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 231, p. 1567 (1986)
【非特許文献５】M.S. Hirsh and R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N.Eng.J.Med., 328, p. 1686 (1993)
【非特許文献６】Kohl, N.E. et al. "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity" Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)
【特許文献１】米国特許第５，５８５，３９７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６９１，３７２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５１０，３８８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５２１，２１９号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６３９，７６９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７１４，６０５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，７４４，４８１号明細書
【特許文献８】米国特許第５，７８６，４８３号明細書
【特許文献９】米国特許第５，８３０，８９７号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，８４３，９４６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＨＩＶ感染患者は多くの場合特定のプロテアーゼ阻害薬に対して抵抗性を持つようになるので、慢性および急性のウイルス感染を予防・治療するための薬物として使用するための、アスパルチルプロテアーゼ特にＨＩＶプロテアーゼの作用を効果的に阻害することができるさらなる化合物に対するニーズはなお存在する。国際公開第００／７６９６１号パンフレットには、ＨＩＶ感染の治療用に現在開発中であるＮ−（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル−オキシカルボニル−、（４Ｓ，５Ｒ）−４−［４−（２−メチルチアゾロ−４−メチルオキシ）−ベンジル］−５−ｉ−ブチル−［（３，４−メチレンジオキシフェニル）スルホニル］−アミノメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン（ＧＷ０３８５とも呼ばれる）などのアスパルチルプロテアーゼ阻害薬が開示されている。本発明の化合物は、ＧＷ０３８５のプロドラッグとして役立ち得るものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008533017.tif 000002
【０００９】
［式中：
ＸはＣ１〜５アルキレン鎖であり、該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、＝Ｏ、＝Ｎ、−ＮＨ２、および−Ｃ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のへテロ原子を含んでいてもよく、そのようなヘテロ原子は水素およびＣ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、またはヘテロ環（Ｃ１〜８アルキルで置換されていてもよい）であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキルまたはＣ１〜８アルコキシである］
で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩を提供するものである。
【００１０】
本発明はまた、−Ｘ−Ｒ１が、以下の群：
【化２】
2008533017.tif 000003
【００１１】
から選択される式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩も提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
用語「アルキル」とは、単独でまたは他の用語との組み合わせで、指定された数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を言う。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
用語「アルキレン鎖」とは、完全に飽和していてもよいし、または１個以上の不飽和を有していてもよい線状または分枝状炭化水素鎖を言う。不飽和は、鎖に沿った任意の安定位置で起こっていてもよい。不飽和アルキレン鎖中の二重結合（単数および複数）は、シスかトランスの立体配置であり得る。
【００１４】
用語「アルコキシ」とは、アルキルエーテル基（用語「アルキル」は上記で定義されている）を言う。好適なアルキルエーテル基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００１５】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクリル」とは、環が飽和か、部分飽和か、不飽和であり、３〜７員単環式ヘテロ環式環系または８〜１１員二環式ヘテロ環式環系［単環式なら場合によりベンゾ縮合されていてもよい］を言う。ヘテロ環はすべて、１個以上の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子とから構成され、その窒素および硫黄へテロ原子は場合により酸化されていてもよく、またその窒素原子は場合により四級化されていてもよく、そして上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されているあらゆる二環式基も含まれる。ヘテロ環式環は、結合が安定な構造をもたらすものであればいずれの炭素またはヘテロ原子のところで結合していてもよい。好ましいヘテロ環としては、５〜７員単環式へテロ環および８〜１０員二環式へテロ環が挙げられる。ヘテロ環式環が置換基を有している場合は、置換基は、安定な化学構造がもたらされるのであれば、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ、いずれの環原子に結合していてもよい。上記で定義したヘテロ環には「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」も含まれ、これらは、一般には、その環系が、１個以上（好ましくは１〜４個）の環原子がそれぞれ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰなどのヘテロ原子で置換されている、５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式の環基であるヘテロ環を指す。好ましいヘテロアリール基としては、５〜６員単環式へテロアリールおよび８〜１０員二環式へテロアリールが挙げられる。用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」の範囲の中には、例えばインドリニル、クロマニル、ヘナントリジニルまたはテトラヒドロ−キノリニルのように、非芳香族へテロ原子含有環が１個以上の芳香族環に縮合しており、ラジカルもしくは結合位置がその非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も含まれる。特に断らない限り、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」には、例えば１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニルのような、生じ得るそれぞれのヘテロ環式基の位置異性体も含まれる。ヘテロ環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄を意味し、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ＋−Ｏ−｝などの窒素の酸化形態、Ｓ（Ｏ）やＳ（Ｏ）２などの硫黄の酸化形態、および塩基窒素の四級化形態はいずれも含まれる。
【００１７】
置換基つまり可変部どうしの組み合わせは、そのような組み合わせが安定なつまり化学的に実現可能な化合物を生じる場合のみ許される。安定な化合物つまり化学的に実現可能な化合物とは、水分またはその他の化学的反応性の条件の不存在下で少なくとも１週間４０℃以下の温度に置いた場合、その化学構造が実質的に変わらない化合物である。
【００１８】
特に断らない限り、本明細書に図示されている構造には、その構造のすべての立体化学形態、すなわち各不斉中心に対するＲ立体配置、Ｓ立体配置も含まれることとする。したがって、本発明化合物のラセミ体とラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物と個々のジアステレオ異性体も明らかに本発明の範囲内に含まれる。本明細書に例示されている具体的な化合物は好ましい立体化学配置で図示されていると思われるが、任意の与えられたキラル中心におけるその反対の立体化学をもつ化合物またはその混合物も想到される。
【００１９】
特に断らない限り、本明細書に図示されている構造には、１個以上の同位体標識原子が存在していることのみが異なる化合物も含まれることとする。例えば、水素が二重水素または三重水素で置換されている以外は、あるいは炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−標識炭素で置換されている以外は同じ構造をもつ化合物もまた本発明の範囲内にある。
【００２０】
本発明の一部の化合物が別の互変異性形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。本発明化合物のそのような互変異性形態はすべて本発明の範囲内にある。特に断らない限り、一方の互変異性体の表示は、他方も含むこととする。
【００２１】
用語「医薬的に有効な量」とは、患者におけるウイルス感染（例えばＨＩＶ感染）を単剤治療としてかまたは他の薬物との組み合わせで治療する上で有効な量を言う。本明細書で使用される用語「治療する」とは、患者におけるある特定の障害の症状を軽減させること、またはある特定の障害に関連して確かめ得る尺度で改善することを言い、ウイルス感染が潜伏となった患者のような無症候患者において症状再発を抑制することも含み得る。用語「予防的に有効な量」とは、ウイルス感染（例えばＨＩＶ感染）を予防する上で、あるいは患者におけるそのような感染の症状再発を予防する上で有効な量を言う。本明細書で使用される用語「患者」とは、ヒトも含めた哺乳動物を言う。
【００２２】
用語「医薬的に許容される担体またはアジュバント」とは、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、且つ抗ウイルス薬の治療量を送達するのに十分な用量で投与された場合その薬理活性を破壊することがなく且つ無毒である担体またはアジュバントを言う。
【００２３】
本明細書で使用される用語「治療」とは、患者におけるある特定の障害の症状が軽減すること、またはある特定の障害に関連して確かめ得る尺度で改善することを言い、ウイルス感染が潜伏となった患者のような無症候患者における症状再発が抑制されることも含み得る。治療には、患者における疾患または病態を防ぐことまたはそのような疾患または病態の症状の再発を防ぐことを意味する予防も含まれる。本明細書で使用される用語「患者」とは、ヒトも含めた哺乳動物を言う。
【００２４】
本明細書で使用される用語「被検体」とは、患者、動物または生物学的サンプルを言う。本明細書で使用される用語「生物学的サンプル」としては、限定するものではないが、細胞培養液またはそのエキス；インビトロアッセイに適した酵素プレパラート；哺乳動物から得られた生検材料またはそのエキス；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液、その他の体液またはそれらのエキス；が挙げられる。
【００２５】
本明細書をとおして、用語「含む」または「含んでなる」や「含んでいる」のような変形態は、記載されている整数または整数群の包含を意味し、その他の整数または整数群の排除を意味するものではないことは理解されよう。
【００２６】
本明細書で使用される、本発明による化合物には、その医薬的に許容される誘導体も含まれると定義される。「医薬的に許容される誘導体」とは、受容者に投与した場合、本発明の化合物、または阻害物質として活性なその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に与えることができる、本発明化合物の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩、エーテルその他の誘導体を意味する。非常に望ましい誘導体、プロドラッグとは、そのような化合物が哺乳動物に投与された場合、例えば経口投与された化合物を血液の中により容易に吸収されるようにすることによって本発明化合物のバイオアベイラビリティをより良くするもの、あるいは生体画分（例えば脳やリンパ系）への親化合物の送達をその親化合物種よりもより高めるものである。
【００２７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）
【化３】
2008533017.tif 000004
【００２８】
［式中：
Ｒ３は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノＣ１〜８アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＮＨＲ５、ＮＨＲ５、ＯＲ５、ＯＲ６Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＨＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｒ４ＯＲ４、ＯＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＯＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ７、ＯＲ６ＯＣ（Ｏ）ＯＨであり；
Ｒ４はＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５はＣ１〜８アルキルであり、アミノ、＝ＮＨ、Ｎ３、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロ環、ヘテロ環アルキル、またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４からなる群から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、それぞれの置換基は場合によりＣ１〜８アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ６はＣ１〜５アルキレン鎖であり、該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、＝Ｏ、＝Ｎ、−ＮＨ２、および−Ｃ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、また該Ｃ１〜５アルキレン鎖は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そのようなヘテロ原子は水素およびＣ１〜８アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ７は、Ｃ１〜８アルキルまたはヘテロ環Ｃ１〜８アルキルで置換されていてもよいヘテロ環である］
で表される化合物もしくはその医薬的に許容される塩も提供するものである。
【００２９】
本発明は、以下：
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）グリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ジエチルグリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルモルホリン−４−イルアセテート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）グリシネート；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−リシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−ロイシネートビス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチルグリシネートビス−トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］アセテートビス−トリフルオロ酢酸塩；
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）アセテートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）エトキシ］アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝エトキシ）アセテート；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−［アミノ（ｉｍｉノ）メチル］グリシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩；
１−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル｝ピリジニウムクロリド；
ならびにこれらの医薬的に許容される誘導体；
からなる群から選択される化合物を提供するものである。
【００３０】
本発明化合物は、当技術分野で知られている手法により容易に調製することができる。スキームＩおよびＩＩは、本発明化合物への一般的合成経路を説明するものである。
【００３１】
スキームＩ
【化４】
2008533017.tif 000005
【００３２】
スキームＩＩ
【化５】
2008533017.tif 000006
【００３３】
つまり、スキームＩおよびＩＩに説明されている合成手法の適用範囲を広げることで、他の本発明化合物を容易に生成させることができる。上記の合成スキームは、本願に記載および特許請求されている化合物を合成することができるすべての方法の包括的なリストを含むことを意図するものではない。当業者には、さらなる方法は明らかであろう。
【００３４】
本発明化合物は、溶解度の向上をもたらすという特徴、例えば極性であるかまたは容易に塩を形成することを通して溶解度を高める側鎖を有しているという点で、有利な医薬特性を示すものである。
【００３５】
本発明による化合物の医薬的に許容される塩には、医薬的に許容される無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。好適な酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬的に許容されないが、本発明化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の調製に用いることができる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）塩、アンモニウム塩、ＮＷ４＋（式中ＷはＣ１〜４アルキルである）塩およびその他のアミン塩が挙げられる。生理学的に許容される水素原子の塩またはアミノ基の塩としては、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの塩もしくは有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸ならびに塩化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸が挙げられる。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学的に許容される塩としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンとの組み合わせでのそのような化合物のアニオンが挙げられる。好ましい塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、コリン、メグルミン、塩酸塩、および四級アンモニウム塩が挙げられる。本発明は、式（Ｉ）および（ＩＩ）化合物の医薬的に許容される塩も提供するものである。
【００３６】
本発明のその他の化合物は、当業者なら、簡単に合成できるまたは市販されている試薬を用いて、当技術分野の知識と合わせた本明細書の教示に従って調製することができる。
【００３７】
いずれの上記化合物への言及にも、その医薬的に許容される塩への言及がいずれも含まれる。
【００３８】
本発明化合物の塩は、当業者に知られている方法でつくることができる。例えば、本発明化合物を適切な溶媒中の適切な塩基または酸で処理することによりその対応する塩が得られるであろう。
【００３９】
本発明化合物のエステルは、次の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸のエステル［ここで該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニル［例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシあるいはアミノで置換されていてもよい］）から選択される］；（２）スルホン酸エステル［例えばアルキルスルホニルやアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルやＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；および（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル；から独立に選択される。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体、あるいは２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールなどでさらにエステル化されていてもよい。
【００４０】
そのようなエステルにおいては、特に断らない限り、存在しているいずれのアルキル部分も、有利には、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含んでいる。そのようなエステルに存在しているいずれのシクロアルキル部分も、有利には、３〜６個の炭素原子を含んでいる。そのようなエステルに存在しているいずれのアリール部分も、有利には、フェニル基を含んでいる。
【００４１】
本発明化合物のエーテルには、限定するものではないが、メチル、エチル、ブチルなどが含まれている。
【００４２】
置換基つまり可変部どうしの組み合わせは、そのような組み合わせが安定なつまり化学的に実現可能な化合物を生じる場合のみ許される。安定な化合物つまり化学的に実現可能な化合物とは、水分またはその他の化学的反応性条件の不存在下で少なくとも１週間４０℃以下の温度に置いた場合、その化学構造が実質的に変わらない化合物である。
【００４３】
本発明の化合物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグとして有用である。本発明の１つの態様は、生物学的サンプルと式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬的に許容される誘導体とを接触させることを含んでなる、ウイルス感染（例えばＨＩＶ感染）を治療または予防する方法に関する。本発明のもう１つの態様は、患者に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬的に許容される誘導体の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、ウイルス感染（例えばＨＩＶ感染）を治療または予防する方法に関する。
【００４４】
本発明による化合物は、ＨＩＶ感染および関連の病態の治療または予防に特に適している。本明細書において治療と言うときは、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫、およびエイズ痴呆などの既往の感染、症状、および関連の臨床病態の、その治療と同時に予防にも適用範囲は及ぶ。
【００４５】
本発明の化合物は、これまでに開示されたプロテアーゼ阻害剤を超える、例えば向上した薬効、代謝安定性、増大した治療指数あるいは他の医薬特性などの優位点を呈し得る。
【００４６】
本発明の１つの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物もしくはその塩は、組成物に製剤化することができる。好ましい実施形態では、この組成物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物である。１つの実施形態では、この組成物は、生物学的サンプルまたは患者におけるウイルス感染（例えばＨＩＶ感染）を治療または予防するのに有効な本発明化合物の量を含んでいる。もう１つの実施形態では、本発明の化合物、その医薬組成物［これは、ウイルス複製を阻害するのに、またはウイルス感染または疾患もしくは障害（例えばＨＩＶ感染）を治療または予防するのに有効な量の本発明化合物と、医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとを含んでいる］は、製剤化して、患者に投与例えば経口投与することができる。
【００４７】
本発明は、医学的療法で使用されるための、例えばウイルス感染（例えばＨＩＶ感染および関連の病態）を治療または予防するための、本発明による化合物に関するものである。本発明による化合物は、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、持続性全身性リンパ節腫（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、エイズ関連神経性病態例えばエイズ痴呆症候群、多発性硬化症つまり不全対麻痺、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陰性病態などの、潜伏患者におけるそのような病態も含めたエイズおよび関連臨床病態を治療するのに特に有用である。
【００４８】
もう１つの態様で、本発明は、感染患者例えばヒトも含めた哺乳動物におけるウイルス感染の症状または影響を治療または予防する方法を提供するもので、この方法は、そのような患者に本発明による化合物の医薬的に有効な量を投与することを含んでなる。本発明の１つの態様では、このウイルス感染はレトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染である。
【００４９】
本発明には、ウイルス感染特にＨＩＶ感染の治療用に被検体に投与するための医薬の製造における本発明による化合物の使用も含まれる。
【００５０】
本発明による化合物は、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状または影響、例えばカポジ肉腫における補助療法にも用いることができる。
【００５１】
本発明はさらに、患者例えばヒトなども含めた哺乳動物における、本明細書のここまでに議論してきた病態を含む臨床病態の治療方法も提供するもので、その方法は、そのような患者を本発明による化合物の医薬的に有効な量で治療することを含んでなる。本発明には、上記したいずれの疾患または病態の治療または予防方法も含まれる。
【００５２】
本明細書における治療についての言及は、既往の病態、障害、および感染、その症状、ならびに関連の病態のその治療と同時に予防にも適用範囲は及ぶ。上記本発明による化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、上述した感染または病態を治療するための他の治療用医薬との組み合わせで用いることができる。本発明による組み合わせ療法は、本発明化合物またはその医薬的に許容される誘導体と別の医薬的に活性な薬物とを投与することを含む。本活性成分（単数および複数）および医薬的に活性な薬物は、同じかまたは異なる医薬組成物で同時的（すなわち、並行的）に、または任意の順序で順次的に投与することができる。本活性成分（単数および複数）および医薬的活性薬物（単数および複数）の量および投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わせ療法の効果が得られるように選択されるものである。
【００５３】
そのような治療用医薬の例としては、限定するものではないが、ウイルス感染または関連の病態の治療に有効である薬物が挙げられる。そのような薬物としては、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル］；９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）；非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファミシクロビル、ガンシクロビル、およびペンシクロビル；非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ  ＰＭＥＡ、アデフォビル・ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、および（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ホスホノビル［phosphonovir］）、２’−デオキシ−５−ヨードウリジン（イドックスウリジン［idoxuridine］）、（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）およびリバビリン；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、サクイナビル、フォサムプレナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオ−プロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）；α−インターフェロンなどのインターフェロン；プロベネシドなどの腎排泄阻害剤；ジピリダモールなどのヌクレオシド輸送阻害剤、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン（Procysteine）、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸；ならびにインターロイキンＩＩやチモシンなどの免疫モジュレーター、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ４とその遺伝子組み換え誘導体；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えばナビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５、６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノリドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２−オン（エファビレンツ、ＤＭＰ２６６）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、および５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビ���ン）；グリコプロテイン１２０アンタゴニスト、例えばＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２および１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−ジナトリウムスルファニル］ナフタリル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）；サイトカインアンタゴニスト、例えばレチクロース（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカンオクタヒドロクロリド（ＡＭＤ−３１００）；インテグラーゼ阻害剤；ならびに融合阻害剤、例えばＴ−２０およびＴ−１２４９；がある。
【００５４】
本発明にはさらに、例えば上記に記載したもののような少なくとも別の治療用医薬と一緒に同時的または順次的に投与されるための医薬の製造における本発明による化合物の使用も含まれる。
【００５５】
本発明化合物は、化合物の代謝を抑制または低減すると知られている医薬（例えばリトナビル）と一緒に投与することができる。したがって、本発明は、代謝阻害薬との組み合わせで本発明の化合物を投与することによる、上記に記載した疾患の治療または予防方法に関するものである。そのような組み合わせは、同時的または順次的に投与することができる。
【００５６】
上記したそれぞれの病態に対する好適な用量は、一般論として、１日につき受容者（例えばヒト）の体重１キログラムあたり０．０１〜２５０ｍｇの範囲、好ましくは１日につき体重１キログラムあたり０．１〜１００ｍｇの範囲、最も好ましくは１日につき体重１キログラムあたり０．５〜３０ｍｇの範囲、特には１日につき体重１キログラムあたり１．０〜２０ｍｇの範囲であろう。特に断らない限り、活性成分の重量はすべて式（Ｉ）または（ＩＩ）の親化合物として計算する。それらの塩またはエステルに対しては、重量は比例して大きくなるであろう。所望用量は、１日の中で適切な間隔で投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはそれよりも多い回数の小分け用量として提供してもよい。場合により、所望用量は、１日おきに与えてもよい。これらの小分け用量は、例えば単位剤形あたり活性成分１０〜１０００ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは５０〜４００ｍｇを含有する単位剤形で投与することができる。
【００５７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供するのが好ましい。本発明組成物は、上記で定義した少なくとも１種の活性成分を１種以上の許容されるそれの担体および場合により他の治療用医薬と一緒に含む。それぞれの担体は、組成物中の他の成分と適合性があって且つ患者に有害でないと言う意味において許容されるものでなければならない。
【００５８】
医薬組成物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所（経皮、経頬および舌下が挙げられる）投与、経膣投与または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、および硝子体内が挙げられる）投与に適したものが挙げられる。この組成物は、都合よくは、単位用量形態で提供することができ、製薬の技術分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。そのような方法は、本発明のさらなる特徴を代表するもので、活性成分と、１種以上の補助的成分からなる担体とを一緒にするステップを含む。一般論として、組成物は、活性成分と、液体担体もしくは微細粉砕固体担体または両方とを一様且つ緊密に集合させ、その後、必要であれば、その生成物を成形する。
【００５９】
本発明にはさらに、本発明の化合物もしくはその医薬的に許容される誘導体と別の治療用医薬とが互いとは別々にパーツキットとして提供される上記で定義した医薬組成物も含まれる。
【００６０】
経皮投与に適した組成物は、長期間受容者の表皮と密に接触したまま残るようにつくられた個別のパッチとして提供することができる。そのようなパッチは、好適には、活性化合物を、１）緩衝化されていてもよい水性溶液中に含むか、または２）粘着剤中に溶解および／または分散させて含むか、または３）ポリマー中に分散させて含む。活性化合物の好適な濃度は約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの好ましい可能性としては、活性化合物は、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)に一般論的に記載されている電気的輸送法つまりイオン導入法によってパッチから送達することができる。
【００６１】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、その活性成分の所定量を：粉末または顆粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして；それぞれ含有しているカプセル剤、カプレット剤、カシェ剤またはタブレット剤などの個別の単位として提供することができる。活性化合物はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
【００６２】
タブレット剤は、場合により１種以上の補助的成分と一緒に圧縮成形することで製造することができる。圧縮タブレットは、適切な成形機中で、場合によりバインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、安定化剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤つまり分散化剤と一緒に、粉末または顆粒などの易流動性形態にある本活性成分を圧縮することで調製することができる。成形タブレット剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物混合物を適切な成形機中で成形することで製造することができる。タブレット剤は、場合により、所望の放出プロファイルを与えるための種々の比率の例えばヒドロキシメチルセルロースを用いて被覆または打刻して、その中の活性成分の遅延または制御放出が提供されるように製剤化することもできる。タブレット剤には、場合により、胃以外の腸管の部分で放出を提供するための腸溶性コーティングが付いていてもよい。
【００６３】
口腔内での局所投与に適した医薬組成物としては、活性成分を矯味矯臭基剤（通常スクロースとアカシアもしくはトラガカント）中に含むロゼンジ剤；活性成分をゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアなどの不活性基剤中に含むトローチ剤；および活性成分を適切な液体担体中に含むマウスウォッシュ剤；が挙げられる。
【００６４】
経膣投与に適した医薬組成物は、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供することができる。医薬組成物は、活性成分のほかに、適切であると当技術分野で知られている担体を含んでいてもよい。
【００６５】
直腸投与用の医薬組成物は、例えばカカオ脂やサリチル酸塩を含んでいる適切な担体あるいは当技術分野で広く用いられているその他の物質による坐剤として提供することができる。坐剤は、軟化または融解した担体（単数および複数）と一緒にした活性な組み合わせを混合し、その後冷やし、型で成形することで簡便に形成することができる。
【００６６】
非経口投与に適した医薬組成物としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および医薬組成物を対象受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性、非水性の等張性滅菌注射用溶液；懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性、非水性滅菌懸濁液；および化合物が血液構成成分または１つ以上の組織を標的とするように設計されているリポソームシステムまたはその他の微粒子状物質システム；が挙げられる。この医薬組成物は、密封された単位用量または複数用量容器例えばアンプルやバイアルに入れて提供してもよいし、また使用直前に滅菌液体担体例えば注射用水の添加のみが必要とされる凍結乾燥状態で保存しておくこともできる。即席の注射溶液剤、懸濁液剤は、上記で記載したような滅菌の粉末剤、顆粒剤およびタブレット剤から調製することができる。
【００６７】
単位用量医薬組成物としては、上記で述べたように、活性成分の１日の用量もしくは１日の小分け用量あるいは適切なその画分を含んでいるものが挙げられる。
【００６８】
上記で詳細に述べた各成分のほかにも、本発明の医薬組成物は、当該の医薬組成物の種類が属する技術分野において慣用となっているその他の物質も含み得ることは理解されるべきで、例えば経口投与に適したものは、甘味料、増粘剤および矯味矯臭剤のようなさらなる物質を含み得る。
【実施例】
【００６９】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬ならびに慣用の合成手法を用いる以下の反応スキームおよび実施例あるいはそれらの変形態により調製することができる。
【００７０】
実施例１
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート
【化６】
2008533017.tif 000007
【００７１】
実施例１、ステップ１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート
【化７】
2008533017.tif 000008
【００７２】
（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（１０．３ｇ、１４．６ミリモル、調製については特許（国際公開第２０００／０７６９６１号パンフレット）を参照されたい）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５．７８ｇ、４７．３ミリモル）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（３．５０ｍＬ、４３．７ミリモル）を１５分かけて滴下で加えた。この反応混合物を４時間撹拌し、その後１Ｎ塩酸水溶液で洗った。これの水層をジクロロメタンで洗った。有機層を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。この溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して褐色の泡状物とした。５：４：１のエチルアセテート：ヘキサン：トリエチルアミン、その後６：３：１のエチルアセテート：ヘキサン：トリエチルアミンで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテートを灰色の固形物（９．６４ｇ、８５％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.92-6.87 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 5.63 (d, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.99-3.95 (m 1H), 3.83-3.62 (m, 3H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 3.05-2.88 (m, 3H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.59-1.54 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)。APCI-LCMS m/z 780 (M+H)。
【００７３】
実施例１、ステップ２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化８】
2008533017.tif 000009
【００７４】
４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）酪酸（２．０８ｇ、１０．３ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液をカリウムｔ−ブトキシド（０．７ｍＬ、ｔ−ブタノール中１．０Ｍ）で処理した。１．５時間撹拌した後、反応物を濃縮した。ヘキサンを加え、その混合物をもう一度濃縮した。得られた固形物に（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（２．００ｇ、２．５６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温にて一晩撹拌し、その後水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。これの有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。硫酸マグネシウムで脱水した後、この溶液を濃縮して金色の油状物とした。これは、静置しておくと固化した。９７：３のクロロホルム：２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによりクリーム色の固形物を得た。これは、１Ｈ  ＮＭＲによれば大量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有していた。この固形物をジクロロメタンに溶解させ、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、その後硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（２．１７ｇ、８９％）を灰色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.10 (s, 2H), 5.65 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.07-5.00 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.85-3.65 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 3H), 3.07-2.78 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (d, 6H)。ES-LCMS m/z 947 (M+H)。
【００７５】
実施例１、ステップ３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルヒドロキシアセテート
【化９】
2008533017.tif 000010
【００７６】
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（２．１７ｇ、２２．９ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）で処理し、室温にて１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮した。さらなるジクロロメタンを加え、濃縮（５回）して金色の油状物とした。この油状物をジクロロメタンに再溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液と一緒に３時間撹拌し、その後硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。この粗生成物を９７：３のクロロホルム：２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルヒドロキシアセテートを灰色の泡状物（１．８０ｇ、定量的収量）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 5.34 (broad s, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.06-3.82 (m, 3H), 3.71-3.38 (m, 5H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.94-2.67 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.13-1.07 (m, 1H), 0.80 (d, 6H)。ES-LCMS m/z 762 (M+H)。
【００７７】
実施例１、ステップ４
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート
【化１０】
2008533017.tif 000011
【００７８】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルヒドロキシアセテート（０．８６ｇ、１．１ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．４１ｇ、３．４ミリモル）のジクロロメタン（１７ｍＬ）溶液にクロロアセチルクロリド（０．２５ｍＬ、３．１ミリモル）を１分間かけて滴下で加えた。この反応混合物を０．５時間撹拌し、その後水および１Ｎ塩酸水溶液で希釈した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。これの有機層を合わせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。この溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテートを灰色の固形物（０．８０ｇ、８４％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.31 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 4H), 6.91-6.86 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 5.62 (d, 1H), 5.27-5.25 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 5.01-4.96 (m, 2H), 4.72-4.67 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.59-1.53 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 838 (M+H)。
【００７９】
実施例１、ステップ５
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネート
【化１１】
2008533017.tif 000012
【００８０】
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート（６２ｍｇ、０．０７４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２２μＬ、０．２２ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温にて３時間撹拌し、その後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２回）。これの有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。この粗生成物を９７：３のクロロホルム：２Ｍアンモニア／メタノールで溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルグリシネートをワックス状の固形物として得た。アセトニトリルおよび水からの凍結乾燥により白色の固形物（４３ｍｇ、６５％）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.16 (s, 2H), 5.48 (d, 1H), 5.11-5.09 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 2H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.40-3.37 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.10-1.05 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 891 (M+H)。
【００８１】
実施例２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）グリシネート
【化１２】
2008533017.tif 000013
【００８２】
実施例１、ステップ５で述べた方法と同様にして、２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート（１５８ｍｇ、０．１８８ミリモル）および２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン（７８μＬ、０．５６ミリモル）から２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジン−２−イルエチル）グリシネート（７４ｍｇ、４２％）を白色の固形物として得た（ただし、クロマトグラフィー精製にはクロロホルム中５％から４０％のイソプロパノールの勾配を用いた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49-8.47 (m, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.15-5.13 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.77-4.63 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.74-3.42 (m, 6H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.96-2.70 (m, 8H), 2.67 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.86-1.82 (m, 1H), 1.39-1.09 (m, 2H), 0.85-0.81 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 938 (M+H)。
【００８３】
実施例３
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ジエチルグリシネート
【化１３】
2008533017.tif 000014
【００８４】
実施例１、ステップ５で述べた方法と同様にして、２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート（１２８ｍｇ、０．１５０ミリモル）およびジエチルアミン（４７μＬ、０．４６ミリモル）から２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ジエチルグリシネート（９６ｍｇ、７２％）を白色の固形物として得た（ただし、クロマトグラフィー精製にはクロロホルム中５％から１０％のイソプロパノールの勾配を用いた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.43 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.10-5.09 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.63-4.61 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.38-3.20 (m, 4H, 水シグナルと重複), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.42-2.41 (m, 1H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 3H), 0.79-0.77 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 875 (M+H)。
【００８５】
実施例４
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルモルホリン−４−イルアセテート
【化１４】
2008533017.tif 000015
【００８６】
実施例１、ステップ５で述べた方法と同様にして、２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート（１２８ｍｇ、０．１５０ミリモル）およびモルホリン（４０μＬ、０．４６ミリモル）から２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルモルホリン−４−イルアセテート（１１８ｍｇ、８７％）を白色の固形物として得た（ただし、クロマトグラフィー精製には５％イソプロパノール／クロロホルムを用いた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 6H), 3.40-3.25 (m, 5H, 水シグナルと重複), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2.57-2.40 (m, 2H, ジメチルスルホキシドシグナルと重複), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 1H), 0.79-0.77 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 889 (M+H)。
【００８７】
実施例５
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）グリシネート
【化１５】
2008533017.tif 000016
【００８８】
実施例１、ステップ５で述べた方法と同様にして、２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルクロロアセテート（１２８ｍｇ、０．１５０ミリモル）およびビス（２−メトキシエチル）アミン（６８μＬ、０．４６ミリモル）から２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）グリシネート（１２０ｍｇ、８４％）を白色の固形物として得た（ただし、クロマトグラフィー精製には５％イソプロパノール／クロロホルムを用いた）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (d, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 4H), 3.40-3.25 (m, 6H, 水シグナルと重複), 3.17 (m, 5H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.44-2.40 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.09-1.04 (m, 1H), 0.82-0.77 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 935 (M+H)。
【００８９】
実施例６
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−リシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩
【化１６】
2008533017.tif 000017
【００９０】
実施例６、ステップ１
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ２，Ｎ６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネート
【化１７】
2008533017.tif 000018
【００９１】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）０．１００ｇ（０．１２８ミリモル）およびＮ２，Ｎ６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンジシクロヘキシルアミン塩０．２０２ｇ（０．３８４ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液を撹拌しながら１００℃まで加熱した。２時間後この溶液を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い（４回）、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。この粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノール）により精製して、２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ２，Ｎ６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネート９３ｍｇ（６６％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 7.02-6.83 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.53-4.92 (m, 7H), 4.83-4.52 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.92-3.63 (m, 4H), 3.56-3.38 (m, 1H), 3.38-2.43 (m, 11H), 2.05-1.04 (m, 25H), 0.97-0.75 (m, 6H)。
【００９２】
実施例６、ステップ２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−リシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩
【化１８】
2008533017.tif 000019
【００９３】
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ２，Ｎ６−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネート９３ｍｇ（０．０８５ミリモル）の１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を室温にて撹拌した。１．５時間後この溶液のＬＣＭＳによる分析は、反応は完了していることを示した。この溶液を減圧下で濃縮し乾燥させた。この残留物を６：４の水／アセトニトリルに溶解させ、凍結させ、そのあと凍結乾燥させて２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−リシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩９３ｍｇ（８９％）を淡褐色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.41 (m, 3H), 7.74 (br s, 3H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.98-4.81 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.32-4.00 (m, 4H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.38 (d, 1H), 3.20(dd, 1H), 2.95-2.67 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 1.91-1.66 (m, 3H), 1.62-1.04 (m, 4H), 0.80 (d, 6H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.6 ppm. ES-LCMS m/z 890 (M+H)。
【００９４】
実施例７
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−ロイシネートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化１９】
2008533017.tif 000020
【００９５】
実施例７、ステップ１
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシネート
【化２０】
2008533017.tif 000021
【００９６】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン一水和物（Ｂａｃｈｅｍ）０．１２８ｇ（０．５１２ミリモル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を１Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ｔ−ブタノール０．３８４ｍＬ（０．３８４ミリモル）で処理した。ゼラチン様析出物が生じ、これを減圧下で濃縮して乾燥させた。この残留物を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させ、この溶液を０．１００ｇ（０．１２８ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）に加えた。得られた溶液を撹拌しながら７０℃まで加熱した。３時間後ＬＣＭによる分析は、反応は完了していることを示した。この混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノール）にかけて２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシネート９７ｍｇ（７８％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 5.62 (d, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.16-5.04 (m, 3H), 5.03-4.96 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.04-2.72 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 1.92-1.66 (m, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 10H), 0.93 (d, 6H), 0.83 (m, 6H)。
【００９７】
実施例７、ステップ２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−ロイシネートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２１】
2008533017.tif 000022
【００９８】
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシネート９７ｍｇ（０．０９９ミリモル）の１：１トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を室温にて撹拌した。２時間後この溶液のＬＣＭＳによる分析は、反応は完了していることを示した。この溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。この残留物を６：４水／アセトニトリルに溶解させ、凍結させ、そのあと凍結乾燥させて２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＬ−ロイシネートビス−トリフルオロ酢酸塩０．１１０ｇ（９０％）を綿状の白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57-8.33 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 5.21-4.63 (m, 7H), 4.16 (br s, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.73-3.48 (m, 3H), 3.39 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 2.94-2.59 (m, 6H), 2.45 (m, 1H), 1.90-1.58 (m, 4H), 1.38-1.19 (m, 1H), 1.10 (dd, 1H), 0.91 (d, 6H), 0.80 (d, 6H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -75.2 ppm。APCI-LCMS m/z 875 (M+H)。
【００９９】
実施例８
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチルグリシネートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２２】
2008533017.tif 000023
【０１００】
実施例８、ステップ１
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシネート
【化２３】
2008533017.tif 000024
【０１０１】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン（Ｂａｃｈｅｍ）９７ｍｇ（０．５１ミリモル）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を０．３８４ｍＬ（０．３８４ミリモル）１Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ｔ−ブタノールで処理した。ゼラチン様析出物が生じ、これを減圧下で濃縮して乾燥させた。この残留物を３ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶液を０．１００ｇ（０．１２８ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）に加えた。得られた溶液を撹拌しながら７０℃まで加熱した。３時間後ＬＣＭによる分析は、反応は完了していることを示した。この混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５のジクロロメタン／メタノール）にかけて０．１０６ｇ（８９％）の２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシネートを白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.95-6.82 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.23 (br s, 1H), 5.17-4.94 (m, 3H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.07-2.56 (m, 13H), 1.95-1.20 (m, 12H), 0.90-0.79 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 933 (M+H)。
【０１０２】
実施例８、ステップ２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチルグリシネートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
2008533017.tif 000025
【０１０３】
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシネート０．１０６ｇ（０．１１４ミリモル）の７：３トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を室温にて撹拌した。３時間後この溶液のＬＣＭＳによる分析は、反応は完了していることを示した。この溶液を減圧下で濃縮して乾燥させた。この残留物を１：１水／アセトニトリルに溶解させ、凍結させ、そのあと凍結乾燥させて０．１１９ｇ（９８％）の２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチルＮ−メチルグリシネートビス−トリフルオロ酢酸塩を綿状の白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br s, 2H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.52 (d, 1H), 5.36-4.65 (m, 6H), 4.17 (br s, 2H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.76-3.45 (m, 3H), 3.40 (d, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.96-2.39 (m, 11H), 1.80 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.11 (dd, 1H), 0.82 (d, 6H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.9 ppm. APCI-LCMS m/z 833 (M+H)。
【０１０４】
実施例９
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］アセテート
【化２５】
2008533017.tif 000026
【０１０５】
実施例９、ステップ１
［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］酢酸
【化２６】
2008533017.tif 000027
【０１０６】
ｔ−ブチルクロロアセテート（６．００ｇ、４０．０ミリモル）、２−（エトキシエトキシ）エタノール（２．６８ｇ、２０．０ミリモル）、１８−クラウン−６（２５０ｍｇ）、および水酸化ナトリウム（１２．０ｇ、０．３００モル）のジオキサン（６０ｍＬ）中混合物を室温にて２４時間撹拌した。この暗色混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、２回エーテル（５０ｍＬ）で抽出した。これの水相を１２Ｎ塩酸（３５ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。これらのジクロロメタン層を合わせて真空下で濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させることで脱水し、真空下で濃縮（３回）して、［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］酢酸を無色の油状物（２．８ｇ、７３％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H), 3.60-3.38 (m, 9H), 3.38 (q, 2H), 1.07 (t, 3H)。ES-LCMS m/z 193 (M+H)。
【０１０７】
実施例９、ステップ２
２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］アセテート
【化２７】
2008533017.tif 000028
【０１０８】
［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］酢酸１．１８ｇ（６．１６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液を４．６２ｍＬ（４．６２ミリモル）の１Ｍカリウムｔ−ブトキシド／ｔ−ブタノールで処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。この残留物を２０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶液を１．２０ｇ（１．５４ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）に加えた。得られた溶液を撹拌しながら７０℃まで加熱した。２時間後ＬＣＭによる分析は、反応は完了していることを示した。この混合物を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２回）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／メタノール）にかけて０．９１ｇ（６３％）の２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］アセテートを白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 1H), 7.18-7.07 (m, 4H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.07 (s, 2H), 5.61 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.12-4.95 (m, 4H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83-3.40 (m, 14H), 3.16 (dd, 1H), 3.04-2.82 (m, 3H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 0.90-0.77 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 936 (M+H)。
【０１０９】
実施例１０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］アセテートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2008533017.tif 000029
【０１１０】
実施例１０、ステップ１
（２−クロロエトキシ）酢酸
【化２９】
2008533017.tif 000030
【０１１１】
ｔ−ブチル２−（２−クロロエトキシ）アセテート（Hernandaz, Pedro E.; Fairfax, David E.; Michalson, Erik T. Process for preparing piperadine-substituted aliphatic carboxylates. PCT Int. Appl. (2001), WO 0129016 A1 20010426 CAN 134:311229 AN 2001:300697）（１．００ｇ、５．１４ミリモル）の濃塩酸（１０ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。この反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（３×３５０ｍＬ）で抽出した。これのエーテル層を合わせ、水（２×２０ｍＬ）で洗い、真空中で濃縮した。この残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、真空中で濃縮（３回）して、２−（２−クロロエトキシ）酢酸を透明な油状物（６８０ｍｇ、９５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 5.9)。ES-LCMS m/z 139 (M+H)。
【０１１２】
実施例１０、ステップ２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−クロロエトキシ）アセテート
【化３０】
2008533017.tif 000031
【０１１３】
窒素雰囲気下で撹拌しながら（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（２．１３ミリモル、１．５０ｇ）、２−（２−クロロエトキシ）酢酸（４．９３ミリモル、０．６８０ｇ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２００ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（７．８３ミリモル、１．５０ｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、イソプロパノール／ジクロロメタン勾配、０→１５％）により（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−クロロエトキシ）アセテートを白色の泡状物（１．６２ｇ、９２％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52-8.55 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 2H), 6.85-6.93 (m, 2H), 6.55-6.60 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 1H), 1.15-1.24 (m, 1H), 0.98-1.03 (m, 4H), 0.75-0.85 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 824 (M+H)。
【０１１４】
実施例１０、ステップ３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−ヨードエトキシ）アセテート
【化３１】
2008533017.tif 000032
【０１１５】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−クロロエトキシ）アセテート（７．５２ミリモル、６．２０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３５ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で２日間撹拌しながら還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、３回エチルアセテート（７５ｍＬ）で抽出した。これの有機層を合わせ、水（３×２０ｍＬ）で抽出した。揮発分を真空下での蒸発により除去して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−ヨードエトキシ）アセテートを白色の固形物（５．３６ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.53 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.08-7.17 (m, 3H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.49-5.52 (m, 1H), 5.10-5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.84-4.92 (m, 1H), 4.02-4.23 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 2H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.10-1.20 (m, 1H), 0.76-0.82 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 915 (M+H)。
【０１１６】
実施例１０、ステップ４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］アセテートビス−トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2008533017.tif 000033
【０１１７】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−ヨードエトキシ）アセテート（０．０１０９ミリモル、１００ｍｇ）およびイミダゾール（２．２３ミリモル、１５０ｍｇ）の無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液を２４時間撹拌した。クロマトグラフィー精製（Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ８  逆相クロマトグラフィーカラム、１９ｍｍ×３００ｍｍ、４０分での１％トリフルオロ酢酸水溶液→アセトニトリルの勾配、２０ｍＬ／分）および凍結乾燥により（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］アセテートビス−トリフルオロ酢酸塩（８５ｍｇ、６２％）を白色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (bs, 1H), 7.66 - 7.80 (m, 2H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.84 - 6.96 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.48 - 5.54 (m, 1H), 5.06 - 5.18 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 4.36 - 4.44 (m, 2H), 4.00 - 4.24 (m, 1H), 3.82 - 3.94 (m, 3H), 3.10 - 3.75 (m, 6H), 2.66 - 2.90 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 2H), 1.16 - 1.19 (m, 2H), 1.23 - 1.43 (m, 1H), 1.03 - 1.20 (m, 1H), 0.63 - 0.90 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 856 (M+H)。
【０１１８】
実施例１１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）アセテートトリス−トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2008533017.tif 000034
【０１１９】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛メチル［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝エトキシ）アセテートトリス−トリフルオロ酢酸塩は、イミダゾールをＮ−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミンで置き換えた以外は実施例１０で概要を説明した手順に従って（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−ヨードエトキシ）アセテート（１００ｍｇ、０．１０９ミリモル）とＮ−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．２０ミリモル）とから凍結乾燥された白色の固形物（９０ｍｇ、７７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.2.5-7.31 (m, 4H), 7.06-7.12 (m, 3H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.47 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 5.10-5.17 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.02-4.24 (m, 2H), 3.79-3.98 (m, 5H), 3.60-3.65 (m 1H), 3.45-3.60 (m 4H), 3.15-3.4 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H), .25-1.40 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.70-0.80 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 924 (M+H)。
【０１２０】
実施例１２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）エトキシ］アセテート
【化３４】
2008533017.tif 000035
【０１２１】
実施例１２、ステップ１
｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエトキシ｝酢酸
【化３５】
2008533017.tif 000036
【０１２２】
無水二グリコール酸（２．４４ｇ、２１．０ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｍＬ、２１．０ミリモル）を（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（４．９２ｇ、７．００ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に加えた。この反応混合物を２４時間撹拌した後、得られた茶色の溶液をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を飽和硫酸水素ナトリウム水溶液、そのあと飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。これをこの後硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して褐色の泡状物とした。これを沸騰エチルアセテート（８００ｍＬ）におおむね再溶解させた。この濁った高温懸濁液をこの後セライトで濾過し、その濾液を油状物が形成し始めるまで濃縮した。この混合物をこの後そのままにして冷やし、一晩静置した。得られた固形物を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエトキシ｝酢酸を無色の固形物（４．３８ｇ、７６％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.18-5.10 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 4H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.28-3.13 (2H), 2.97-2.68 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H), 1.21-1.15 (m, 1H), 0.82 (d, 6H)。ES-LCMS m/z 820 (M+H)。
【０１２３】
実施例１２、ステップ２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）エトキシ］アセテート
【化３６】
2008533017.tif 000037
【０１２４】
ポリスチレン担持カルボジイミド（３２７ｍｇ、０．３６０ミリモル）を｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエトキシ｝酢酸（２９５ｍｇ、０．３６０ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中ストック溶液１．６ｍＬに加えた。得られた混合物を８００Ｈｚで３０分間振動させ、その後３−アミノピラゾール（１５ｍｇ、０．１８ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物をこの後８００Ｈｚで２４時間振動させた。この後ポリスチレン担持トリスアミン樹脂（１０７ｍｇ、０．２６０ミリモル）とポリスチレン担持イソシアネート樹脂（７６ｍｇ、０．１２ミリモル）とを加え、得られた混合物を８００Ｈｚでさらなる２４時間振動させた。この樹脂を濾過により分離し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗った。この洗浄液と濾液とを合わせ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを、ジクロロメタン中２％→４％メタノール勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル［２−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）エトキシ］アセテートを無色の固形物（４５ｍｇ、４２％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.48 (br s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.46 (d, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 4.30-4.11 (m, 4H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.95-2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 1H), 0.79 (d, 6H)。ES-LCMS m/z 885 (M+H)。
【０１２５】
実施例１３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート
【化３７】
2008533017.tif 000038
【０１２６】
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテートは、クロマトグラフィー精製にジクロロメタン中３→４％メタノール勾配を用いた以外は実施例１２、ステップ２で概要を説明した手順に従って、２−アミノメチルピリジン（１９μＬ、０．１８ミリモル）および｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエトキシ｝酢酸（１．６ｍＬの５．４：１ジクロロメタン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍＭ溶液）から白色の固形物（５９ｍｇ、５４％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.47 (m, 1H), 8.39 (t, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 5.49 (d, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88-4.62 (m, 1H), 4.41 (d, 2H), 4.28 (ABqの半分, 1H), 4.14 (ABqの半分, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.26-3.16 (2H), 2.93-2.66 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.40-1.21 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.79 (d, 3H), 0.78 (d, 3H)。ES-LCMS m/z 910 (M+H)。
【０１２７】
実施例１４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテート
【化３８】
2008533017.tif 000039
【０１２８】
ポリスチレン担持カルボジイミド（３２７ｍｇ、０．３６ミリモル）を｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエトキシ｝酢酸（９８ｍｇ、０．１２ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１ｍｇ、０．１６ミリモル）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８００Ｈｚで２時間振動させ、その後２−アミノメチルチオフェン（１９μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。この反応混合物を８００Ｈｚで２４時間振動させた後、その樹脂を濾過により除去し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗った。この洗浄液と濾液を合わせ、濃縮して黄色の油状物を得た。これを、ジクロロメタン中０％→１０％メタノール勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル｛２−オキソ−２−［（チエン−２−イルメチル）アミノ］エトキシ｝アセテートを無色の泡状物（９１ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.97-6.86 (m, 4H), 6.17 (s, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.24-4.00 (m, 5H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.94-2.64 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.79 (d, 3H), 0.78 (d, 3H)。ES-LCMS m/z 915 (M+H)。
【０１２９】
実施例１５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝エトキシ）アセテート
【化３９】
2008533017.tif 000040
【０１３０】
実施例１５、ステップ１
（１０Ｒ）−１０−（（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−１４−メチル−８−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−オイック酸
【化４０】
2008533017.tif 000041
【０１３１】
３，６−ジオキサオクタンジオイック酸（０．５３１ｇ、２．８４ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０９２ｇ、０．７１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．３６５ｇ、１．７８ミリモル）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、その後（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］ベンジル｝プロピルカルバメート（０．５０５ｇ、０．７１１ミリモル）で処理した。２４時間撹拌した後この黄色溶液をエチルアセテート（２５ｍＬ）で希釈し、５％硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮してベージュ色の泡状物を得た。この粗生成物をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させ、４０分にわたる水（０．１％トリフルオロ酢酸）中２０％→８０％アセトニトリル勾配で溶離するＣ−８逆相ＨＰＬＣに２回流して精製し、（１０Ｒ）−１０−（（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−１４−メチル−８−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−オイック酸を透明な油状物として得た。これを凍結乾燥して白色の固形物（０．３２２ｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-7.44 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.49-5.46 (d, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 5.02-4.99 (m, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 3H), 3.69-3.48 (m, 9H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 5H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 1H), 0.80-0.74 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 864 (M+H)。
【０１３２】
実施例１５、ステップ２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝エトキシ）アセテート
【化４１】
2008533017.tif 000042
【０１３３】
（１０Ｒ）−１０−（（１Ｓ）−１−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝エチル）−１２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）−１４−メチル−８−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１−オイック酸（１．５０ｇ、１．７４ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液に１．５５ｇ（６．９５ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを加えた。この２時間後に、カルボニルジイミダゾールの２回目の１．５３ｇ部分を加えた。さらなる２時間後にこの溶液をメチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミン（１．２０ｍＬ、８．６９ミリモル）で処理した。２４時間撹拌した後この反応混合物をエチルアセテート（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った。これをこの後硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮してベージュ色の泡状物とした。この粗生成物をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、４０分かけての水（０．１％トリフルオロ酢酸）中３０％→１００％アセトニトリル勾配で溶離するＣ−８逆相ＨＰＬＣで精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル（２−｛２−［メチル（２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝エトキシ）アセテートを透明な油状物として得た。これを凍結乾燥して、白色の固形物（１．２１ｇ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67-8.71 (m, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 3H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.49-5.45 (d, 1H), 5.12-5.06 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 8H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.69-3.42 (m, 8H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 3H), 2.79-2.73 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.14-1.07 (m, 1H), 0.80-0.73 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 982 (M+H)。
【０１３４】
実施例１６
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−［アミノ（イミノ）メチル］グリシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2008533017.tif 000043
【０１３５】
実施例１６、ステップ１
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルアジドアセテート
【化４３】
2008533017.tif 000044
【０１３６】
２．００ｇ（２．５６ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）および０．３３０ｇ（５．１２ミリモル）のナトリウムアジドの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬ溶液を室温にて３時間撹拌した。得られた溶液をエチルアセテートで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い（４回）、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルアジドアセテートを淡褐色の固形物として定量的収量で得た。この中間体をさらに精製することなく用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.95-6.84 (m, 3H), 6.08 (s, 2H), 5.63 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.06-4.92 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.00-3.68 (m, 5H), 3.63 (m, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.07-2.77 (m, 4H), 2.75-2.61 (m, 4H), 1.87 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.34 (dd, 1H), 0.89-0.79 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 787 (M+H)。
【０１３７】
実施例１６、ステップ２
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルグリシネート
【化４４】
2008533017.tif 000045
【０１３８】
２．０６ｇ（２．６１ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルアジドアセテートのテトラヒドロフラン６０ｍＬ溶液を０．８６ｇ（３．２６ミリモル）のトリフェニルホスフィン、その後５ｍＬの水で処理した。得られた溶液を室温にて１８時間撹拌し、その後減圧下で濃縮して乾燥させた。この粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５ジクロロメタン／２Ｍメタノール中アンモニア）で精製して、１．８０ｇ（９０％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルグリシネートを白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58-7.41 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.18 (s, 2H), 5.50 (d, 1H), 5.18-4.95 (m, 3H), 4.84 (q, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.77-3.06 (m, 9H), 3.02-2.40 (m, 6H), 1.97-1.53 (m, 3H), 1.43-1.06 (m, 2H), 0.90-0.77 (m, 6H)。APCI-LCMS m/z 761 (M+H)。
【０１３９】
実施例１６、ステップ３
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−｛（Ｚ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝グリシネート
【化４５】
2008533017.tif 000046
【０１４０】
０．２００ｇ（０．２６３ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルグリシネート、０．１１３ｇ（０．２８９ミリモル）のＮ，Ｎ’−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’’−トリフリルグアニジン（Feichtinger, K., Sings, H.L., Baker, T.J., Matthews, K., Goodman, M. J. Org. Chem. 1998, 63, 8432）、および４４μＬ（０．３２ミリモル）のトリエチルアミンの無水ジクロロメタン４ｍＬ溶液を室温にて撹拌した。１８時間後この溶液をエチルアセテートで希釈し、１０％重硫酸ナトリウム水溶液（２回）、水（２回）で洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して乾燥させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９７：３ジクロロメタン／メタノール）にかけて、０．１５８ｇ（６０％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−｛（Ｚ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝グリシネートを白色の泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.68 (t, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.90 (d, 2H), 6.18 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.13-4.98 (m, 3H), 4.87 (q, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.04-3.80 (m, 3H), 3.73-3.40 (m, 4H), 3.09 (dd, 1H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.80-2.61 (m, 5H), 2.46 (m, 1H, ジメチルスルホキシドシグナルと重複), 1.84 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.40-1.22 (m, 10H), 1.09 (m, 1H), 0.90-0.74 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 1003 (M+H)。
【０１４１】
実施例１６、ステップ４
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−［アミノ（イミノ）メチル］グリシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2008533017.tif 000047
【０１４２】
４０ｍｇ（０．０４０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−｛（Ｚ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（ｔ−ブトキシカルボニル）イミノ］メチル｝グリシネートの８：２トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン１０ｍＬ溶液を室温にて２時間撹拌した。この溶液をこの後減圧下で蒸発させて乾燥させた。この残留物を６：４水／アセトニトリルに溶解させ、凍結させ、そのあと凍結乾燥させて、４２ｍｇ（９３％）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルＮ−［アミノ（イミノ）メチル］グリシネートトリス−トリフルオロ酢酸塩を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 1H), 7.58-7.04 (m, 10H), 6.90 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.88 (q, 1H), 4.19-3.92 (m, 4H), 3.87 (dd, 1H), 3.75-3.46 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 3.21 (dd, 1H), 2.95-2.68 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (m, 1H, ジメチルスルホキシドシグナルと重複), 1.83 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 0.88-0.72 (m, 6H)。19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -74.2 ppm。APCI-LCMS m/z 803 (M+H)。C36H46N6O11S2のHRMS m/z 計算値：803.2744。測定値：803.2762。
【０１４３】
実施例１７
１−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル｝ピリジニウムクロリド
【化４７】
2008533017.tif 000048
【０１４４】
０．２５０ｇ（０．３２０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピルクロロアセテート（参照：実施例１、ステップ１）および０．１０３ｍＬ（１．２８ミリモル）のピリジンのジメチルスルホキシド３ｍＬ溶液を密封試験管中８０℃で撹拌した。１８時間後この溶液を室温まで冷やし、ジクロロメタンで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い（３×）、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して乾燥させ、褐色の泡状物を得た。この物質を２回ジクロロメタン／エチルアセテート／ヘキサンから再結晶させて、０．１７８ｇ（６５％）の１−｛２−［（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛［（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［２，３−ｂ］フラン−３−イルオキシ］カルボニル｝アミノ）−１−｛［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］メチル｝−３−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロピル）オキシ］−２−オキソエチル｝ピリジニウムクロリドを灰色の粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11-8.99 (m, 2H), 8.76 (t, 1H), 8.30 (t, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.19 (s, 2H), 5.77 (ABq, 2H), 5.53 (d, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.93 (q, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H), 3.72 (t, 1H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.29 (m, 2H, 水シグナルと重複), 2.93-2.72 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (m, 1H, ジメチルスルホキシドシグナルと重複), 1.79 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 823 (M+)。C40H47N4O11のHRMS m/z 計算値: 823.2683。測定値: 823.2691。C40H47N4O11Cl・1.6H2Oの元素分析計算値: C, 54.09; H, 5.70; N, 6.31; Cl, 3.99。測定値: C, 54.02; H, 5.68; N, 6.18; Cl, 3.84。
【０１４５】
実施例１８：リトナビルの前投与および併投与を採用した単一量経口投薬の後のSprague-Dawleyラットにおける薬物動態
本発明プロドラッグの薬物動態特性を評価するために、本発明者等は一連の本発明化合物ならびにその親化合物であるＧＷ０３８５の単一経口投薬量を雄Sprague-Dawleyラットに投与した。リトナビルの前投与と併投与のいずれをも用いる投薬プロトコルを採用した。リトナビルの投薬量溶液は、製造業者の溶液（８０ｍｇ／ｍＬ）を５０％エタノール水溶液で１０倍に希釈して最終濃度８ｍｇ／ｍＬとすることで調製した。各絶食させたラットには、胃管強制供給により２回のリトナビル投薬量を与えた：１回目は試験化合物投薬のおよそ３０分前；２回目は試験化合物と併行して行った。プロドラッグは、５０％エタノール水溶液として投薬量３ｍｇ／ｋｇで投与した。投薬の後の８時間の間に一連の血液サンプルを採取し、試験化合物、その親化合物であるＧＷ０３８５の血漿濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により測定した。全身暴露量推定値（無限遠に外挿された濃度−時間曲線下の面積、ＡＵＣ∞）は、血漿濃度−時間曲線のノンコンパートメント分析により決定した。Ｃｍａｘ値（測定濃度の最大値）は、個々の濃度プロファイルからとった。キーポイントとなる平均薬物動態パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣ∞値）を表Ｉに示す。
【０１４６】
表Ｉ
【化４８】
2008533017.tif 000049
【表１】
2008533017.tif 000050
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【０１４７】
結果は、リトナビルの前投薬および併投薬を伴う本発明プロドラッグの経口投与は、その親化合物ＧＷ０３８５と比較して大幅に改善された経口バイオアベイラビリティをもたらすことを示している。さらに、検出可能なプロドラッグが血漿中にまったく無いことが明白に示しているように、表Ｉに示されているプロドラッグはすべてＧＷ０３８５へ完全に変換されている。
【国際調査報告】
2008533017.tif 000055