(57)【要約】  本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素などを表し、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素などを表し、Ｒ５がアリールなどを表し、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２Ｏ−などを表し、ｎが０、１、または２を表す式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。これらの化合物は、ＯＲＬ１受容体拮抗薬活性を有し、したがって疼痛、様々なＣＮＳ疾患などの疾患または状態の治療に有用である。    【化１】2008543827.tif 000016
2008543827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）の化合物
【化１】
2008543827.tif 000015
または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらは、ハロゲンまたはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子と１もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む５員または６員の芳香族複素環基であり、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、またはＣ（ＣＨ３）２Ｏ−を表し、
ｎは、０、１、または２を表す］。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素またはフッ素を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に、水素、またはハロゲンもしくはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサゾリル基から選択されるフェニルまたはヘテロアリールを表し、
前記フェニルおよびヘテロアリールが、フッ素、塩素、ヒドロキシ、またはメチル基からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルを表す、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、チアゾリルまたはピラゾリルから選択されるヘテロアリールを表す、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２Ｏ−を表す、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０または１を表す、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
またはこれらの薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＯＲＬ１拮抗薬の適応症である疾患を治療する医薬の製造のための、それぞれ請求項１から１０および１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できる塩またはその医薬組成物の使用。
【請求項１３】
疾患が、疼痛、睡眠障害；食欲不振症および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；歩行運動障害；記憶喪失、老年認知症を含む認知障害および認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の神経変性病態；てんかんもしくは痙攣とそれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の混乱、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁系のドーパミン作動性伝達、薬物乱用の報酬特性、線条体のモジュレーション、および歩行活動に対するグルタミン酸塩の影響に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈、および発作を含む心臓血管障害；水分排出、ナトリウムイオン排出、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；胃腸障害；成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化；あるいは麻薬性鎮痛薬への耐性または依存性から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
疾患が疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と薬学的に活性のある薬剤の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−（アリール−またはヘテロアリール−メチル）−βピペリジノプロパンアミド化合物および薬学的に許容できるその塩、ならびにその医学的な使用に関する。本発明はまた、前記化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体に対して結合親和性を有する。特に、本発明の化合物は、前記受容体に対してアンタゴニスト活性を有する。本発明の化合物は、前記受容体の活性過剰によって媒介される、疼痛、ＣＮＳ障害などから選択される障害または医学的状態の治療または予防において有用である。
【背景技術】
【０００２】
μ（ミュー）、δ（デルタ）、およびκ（カッパー）の３種類のオピオイド受容体が同定されている。これらの受容体は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によって提唱されているように、ＯＰ（オピオイドペプチドの略語）と下付きの数字を組み合わせて表すことができる。すなわち、ＯＰ１、ＯＰ２、およびＯＰ３はそれぞれ、δ、κ、およびμ受容体に相当する。これらの受容体は、Ｇタンパク質共役受容体に属し、哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢、および臓器中に分布していることがわかっている。内在性および合成のオピオイドは、受容体のリガンドとして知られている。内在性オピオイドペプチドは、主要なクラスのオピオイド受容体との相互作用を通してその効果を生じると考えられている。たとえば、エンドルフィンは、内在性オピオイドペプチドとして精製されており、δおよびμの両方の受容体に結合する。モルヒネは、よく知られた非ペプチドオピオイド鎮痛薬であり、主にμ受容体に対して結合親和性を有する。アヘン剤は、薬理学的な薬剤として広く使用されているが、モルヒネやヘロインなどの薬物は、薬物嗜癖や多幸感などの若干の副作用を誘発する。
【０００３】
Ｍｅｕｎｉｅｒらが、ラット脳から１７アミノ酸長ペプチドをオーファンオピオイド受容体の内在性リガンドとして単離したことを報告しており（Ｎａｔｕｒｅ、第３３７巻、５３２〜５３５ページ、１９９５年１０月１２日）、前記受容体は現在、「オピオイド受容体様１（ＯＲＬ−１と略される）受容体」として知られている。同じ報告の中で、内在性オピオイドリガンドが、ＯＲＬ−１受容体の作動薬として開示され、「ノシセプチン（ＮＣと略される）」と名付けられている。同じリガンドが、Ｒｅｉｎｓｃｈｅｉｄらによって「オルファニンＦＱ（ＯＦＱまたはｏＦＱと略される）」とも名付けられている（Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２７０巻、７９２〜７９４ページ、１９９５年）。この受容体は、１９９８年のＩＵＰＨＡＲによる推奨に従ってＯＰ４と示される場合もある（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第１２９巻、１２６１〜１２８３ページ、２０００年）。
【０００４】
国際特許出願第（ＷＯ）９４２９３０９号は、疼痛の治療において有用なニューロキニン拮抗薬である、様々なスピロ置換されたアザ環化合物を開示している。
【０００５】
また、国際特許出願第（ＷＯ）９８２５６０５号は、ケモカイン受容体の活性モジュレーター拮抗薬である、様々なスピロ置換されたアザ環化合物を開示している。
【０００６】
さらに、国際特許出願第（ＷＯ）０２２６７１４号は、ノシセプチン受容体に対して結合親和性を示す、様々なスピロピペリジノ化合物を開示している。
【０００７】
さらにまた、国際特許出願第（ＷＯ）０３０６４４２５号は、ＯＲＬ１拮抗薬である様々なスピロピペリジノ化合物、たとえば、以下の化合物（ｉ）を開示している。
【０００８】
【化１】
2008543827.tif 000003
化合物（ｉ）は、ドフェチリド結合アッセイで強力な活性を示し、したがって高いＨＥＲＧカリウムチャネル阻害活性が予想される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
好適な薬物候補であり、改善された特性（たとえば、より強い効力、より高い選択性、消化管からのより良好な吸収、より高い代謝安定性、およびより有利な薬物動態特性）を有する可能性を秘めた、新しいＯＲＬ１拮抗薬を提供することが求められている。潜在的な他の利点には、ターゲットとされる疾患に応じた血液脳関門へのより高いまたはより低い透過性、より低い毒性、および副作用の発生頻度の減少が含まれる。特に、好ましい化合物は、ＯＲＬ１受容体に強力に結合し、拮抗薬としての機能活性を示しながらも、他の受容体に対してほとんど親和性を示さないものであるべきである。さらに、ＨＥＲＧカリウムチャネルでの阻害活性が低下しているＯＲＬ１拮抗薬を提供することが望ましいはずである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
今回、驚いたことに、本発明のαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパン酸化合物が、特に全身投与によって与えられたときに鎮痛活性を有し、かつＨＥＲＧチャネルでの阻害活性が低下しているＯＲＬ１拮抗薬であることがわかった。本発明の好ましい化合物は、ＱＴ延長の短縮も示した。
【００１１】
本発明は、次式（Ｉ）の化合物
【００１２】
【化２】
2008543827.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し、これらはそれぞれ、ハロゲンまたはヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、ヘテロアリールは、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子と１もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む５員または６員の芳香族複素環基であり、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、またはＣ（ＣＨ３）２Ｏ−を表し、ｎは、０、１、または２を表す。］を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、ＯＲＬ１受容体の拮抗薬であり、特に炎症性疼痛および神経障害性疼痛を含む疼痛の治療において、いくつかの治療用途を有する。
【００１４】
本発明の化合物は、一般の疼痛治療に有用である。
【００１５】
疼痛は、一般に、急性または慢性として分類することができる。急性痛は、突如始まり、期間は短い（通常は１２週間以下である）。急性痛は、通常は特定の傷害などの特定の原因に関連するものであり、しばしば鋭く激しい。急性痛は、手術、歯科作業、挫傷、または捻挫の結果として生じる特定の損傷の後に起こり得る種類の疼痛である。急性痛は、一般にいかなる持続性の心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性痛は、長期間の疼痛であり、通常は３ヶ月を超えて持続し、かなりの心理的および情緒的問題をもたらす。慢性痛の一般的な例は、神経因性疼痛（たとえば、有痛性糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性術後疼痛である。
【００１６】
疾患または外傷によって体組織に相当な損傷が生じるとき、侵害受容器活性化の特性は変更され、感作は、末梢に、損傷周辺に局所的に、および侵害受容器が終結する中枢に存在する。これらの効果により、痛みの感覚が強まる。急性痛では、これらの機序は、修復の過程が起こるのをより可能にし得る保護的な行動の促進において有用な場合がある。通常の見込みでは、敏感性は、損傷が治癒したならば正常に戻るはずである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏性が、治癒の過程よりはるかに長く残り、神経系損傷によるものであることも多い。この損傷はしばしば、適応不全および異常な活動に関連する感覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、１７６５〜１７６８ページ）。
【００１７】
臨床上の痛みは、患者の症状の中で不快感および異常な敏感性が特徴となっているときに存在する。患者は、かなり不均一になる傾向があり、様々な痛み症状で診察を受けにくる場合がある。そのような症状には、１）鈍い、焼けるような、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する悪化した疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は非侵害性の刺激によって生じた痛み（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）が含まれる。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者が、同様の症状を有する場合があるとしても、根底にある機序は異なる場合があり、したがって異なる治療戦略が必要な場合がある。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性、および神経障害性の疼痛を含む、異なる病態生理に従ういくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。
【００１８】
神経因性疼痛は現在、神経系の一次病巣または機能不全によって起こり、または引き起こされる疼痛であると定義される。神経の損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって用語「神経因性疼痛」は、病因の多様な多くの障害を含む。これらには、末梢性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、幻肢痛、手根管症候群、中心性卒中後痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれるがこの限りでない。
【００１９】
炎症の過程は、組織損傷または異物の存在に応答して活性化される、一連の複雑な生化学的および細胞性の事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も一般的な慢性の炎症状態の一つであり、関節リウマチは、身体障害の一般的な原因である。
【００２０】
別の種類の炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓に関連する疼痛である。これらの臓器には、生殖器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系の内臓痛および非消化系の内臓痛に分けることができる。一般に遭遇する、疼痛を引き起こす胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害としては、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流症、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含めて、現在は中程度にしかコントロールされない広範囲な疾患状態が挙げられ、すべてが定期的に内臓痛を生じる。他の種類の内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【００２１】
疼痛に加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１拮抗薬を使用して治療可能ないずれの疾患または状態の治療においても潜在的に有用である。そのような状態には、睡眠障害；食欲不振症および過食症を含む摂食障害；不安およびストレス状態；免疫系疾患；歩行運動障害；記憶喪失、老年認知症を含む認知障害および認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、または他の神経変性病態；てんかんもしくは痙攣とそれに随伴する症状；グルタミン酸放出作用、抗てんかん作用、空間記憶の混乱、セロトニン放出、抗不安作用、中脳辺縁系のドーパミン作動性伝達、薬物乱用の報酬特性、線条体のモジュレーション、および歩行活動に対するグルタミン酸の影響に関連する中枢神経系障害；低血圧、徐脈、および発作を含む心臓血管障害；水分排出、ナトリウムイオン排出、および抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）を含む腎臓障害；胃腸障害；成人呼吸促拍症候群（ＡＲＤＳ）を含む気道障害；肥満を含む代謝障害；腹水を伴う肝硬変；性機能不全；閉塞性肺疾患を含む肺機能の変化、ならびに麻薬性鎮痛薬への耐性または依存性などが含まれる。
【００２２】
したがって、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明のさらに別の態様として、疼痛治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用が提供される。
【００２４】
別の態様として、疼痛の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物への治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の投与を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書では、用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
【００２６】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルを含むがこの限りでない、直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素基を意味する。
【００２７】
本明細書では、用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシを含むがこの限りでない、アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２８】
本明細書では、用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含むがこの限りでない、３〜６個の炭素原子からなる飽和炭素環基の環を意味する。
【００２９】
本明細書では、用語「アリール」とは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味する。
【００３０】
本明細書では、用語「ヘテロアリール」とは、（ａ）１〜４個の窒素原子、（ｂ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子、または（ｃ）１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子と１もしくは２個の窒素原子のいずれかを含む５員または６員の芳香族複素環基を意味し、その限りでないがピラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、クロマニル、またはイソクロマニル基などがこれに含まれる。
【００３１】
用語「保護基」とは、水素化分解、加水分解、電気分解、光分解などの化学的方法によって切断することのできる基を意味する。
【００３２】
好ましい態様（Ａ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素またはハロゲン、より好ましくは水素またはフッ素を表し、最も好ましくはＲ１およびＲ２が水素を表し、またはＲ１が水素、Ｒ２がフッ素を表し、Ｒ３からＲ５、Ｘ、Ｙ、およびｎが上で規定したとおりである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３３】
さらに好ましい態様（Ｂ）では、本発明は、Ｒ１およびＲ２が、（Ａ）に従う最も広い態様、または好ましい、より好ましい、もしくは最も好ましい態様のいずれかにおいて上で規定したものであり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを表し；より好ましくはＲ３およびＲ４がそれぞれ独立に水素またはメチルを表し、最も好ましくはＲ３およびＲ４がそれぞれメチルを表し、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、およびｎが上で規定したとおりである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３４】
さらに好ましい態様（Ｃ）では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、（Ａ）または（Ｂ）に従う最も広い態様、または好ましい、より好ましい、もしくは最も好ましい態様のいずれかにおいて上で規定したものであり、Ｒ５がフェニルまたはヘテロアリールを表し、ヘテロアリールが、１〜２個の窒素ヘテロ原子、または１もしくは２個の窒素ヘテロ原子および１個の酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含む５〜６員のヘテロ芳香族基であり；より好ましくはＲ５がピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサゾリルを表し；最も好ましくはＲ５がチアゾール−４−イルまたはピラゾール−１−イルを表し、Ｘ、Ｙ、およびｎが上で規定したとおりである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３５】
さらに好ましい態様（Ｄ）では、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、（Ａ）、（Ｂ）、または（Ｃ）に従う最も広い態様、または好ましい、より好ましい、もしくは最も好ましい態様のいずれかにおいて上で規定したものであり、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２Ｏ−を表し、ｎが０または１を表す、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００３６】
個々の好ましいＲ１からＲ５、Ｘ、Ｙ、およびｎ基は、以下の実施例の項のＲ１からＲ５、Ｘ、Ｙ、およびｎ基によって規定されるものである。
【００３７】
特に好ましい本発明の化合物には、式（Ｉ）の各可変基が、各可変基についての好ましい基から選択されているものが含まれる。さらにより好ましい本発明の化合物には、式（Ｉ）の各可変基が、各可変基についてのより好ましいまたは最も好ましい基から選択されているものが含まれる。
【００３８】
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下のものからなるリストから選択される。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド、
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、および
（−）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド、
ならびに薬学的に許容できるその塩。
【００３９】
一般合成：
本発明の式Ｉの化合物は、既知の調製方法、または以下の反応スキームで図解する一般手順もしくは調製方法に従って調製することができる。別段の指摘がない限り、反応スキームおよびその後の論述におけるＲ１からＲ５、Ｘ、Ｙ、およびｎは、上記のように規定される。用語「保護基」とは、以下で使用するとき、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら編（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９年）に記載されている典型的なヒドロキシまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。
【００４０】
以下の反応スキームは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示するものである。
【００４１】
スキーム１：
ここでは、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。
【００４２】
【化３】
2008543827.tif 000005
上記式中、Ｇは、水素原子またはヒドロキシ基を表す。Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表す。Ｌ１は、脱離基を表す。適切な脱離基の例には、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ＴｆＯ（トリフラート）、ＭｓＯ（メシラート）、ＴｓＯ（トシラート）などのスルホン基含有エステルなどが含まれる。
【００４３】
ステップ１Ａ
このステップでは、Ｇが水素原子を表す式１−１の化合物を、ハロゲン化条件下、反応に不活性な溶媒中でハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することによって、Ｌ１がハロゲン原子を表す式１−２の化合物を調製することができる。Ｒ５の置換基がヒドロキシ基であるとき、ヒドロキシ基は、従来の方法に従って保護基で保護する。
【００４４】
適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル；メタノールやエタノールなどのアルコール；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、または四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素；および酢酸が含まれる。適切なハロゲン化試薬には、たとえば、臭素、塩素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、三臭化ビス（ジメチルアセトアミド）水素、三臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ブロモジメチルスルホニウム、臭化水素−過酸化水素、ニトロジブロモアセトニトリル、または臭化銅（ＩＩ）が含まれる。反応は、０℃〜２００℃、より好ましくは２０℃〜１２０℃の温度で実施することができる。反応時間は一般に５分間〜４８時間であり、より好ましくは３０分間〜２４時間であり、通常は十分であろう。
【００４５】
Ｇがヒドロキシ基を表す式１−１の化合物を、当業者に知られている条件下でハロゲン化またはスルホン化して、Ｌ１がハロゲン原子またはスルホン酸エステルを表す式１−２の化合物を調製することもできる。
【００４６】
たとえば、反応に不活性な溶媒の存在下または不在下、ハロゲン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基をハロゲン原子に変換することができる。好ましいハロゲン化剤には、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化水素、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンなどの塩素化剤、または四塩化炭素、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）などのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬；臭化水素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、三臭化リン、臭化トリメチルシリルなどの臭素化剤、または四臭化炭素、臭素、ＮＢＳなどのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬；ならびにヨウ化水素酸、三ヨウ化物リンなどのヨウ素化剤、またはヨウ素などのハロゲン供給源存在下でのトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、亜リン酸トリフェニルなどのリン試薬が含まれる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；および、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−１００℃〜２５０℃、より好ましくは０℃〜還流温度の範囲の温度で１分間〜１日、より好ましくは２０分間〜５時間実施することができる。
【００４７】
あるいは、塩基の存在下または不在下でスルホン化剤を使用して、式１−１の化合物のヒドロキシ基をスルホン酸基に変換してもよい。そのようなスルホン化剤の例には、反応に不活性な溶媒の存在下または不在下での、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などが含まれる。そのような塩基の例には、反応に不活性な溶媒の存在下または不在下での、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩、ハロゲン化物、または水素化物；あるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどのアミンが含まれる。適切な溶媒の例には、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、ピリジン、キシレンなどの芳香族化合物；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドが含まれる。この反応は、−５０℃〜１００℃、より好ましくは−１０℃〜５０℃の範囲の温度で１分間〜１日、より好ましくは２０分間〜５時間実施することができる。
【００４８】
ステップ１Ｂ
このステップでは、式１−３の化合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中にてアルキル化剤１−２でアルキル化して、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、一般にはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム；フェニルリチウムやリチウムナフチリドなどのアリールリチウム；ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００４９】
ステップ１Ｃ
このステップでは、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、式１−３の化合物とアルデヒド化合物１−５とのアルドール縮合を実施して、式１−６の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、−５０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜２４時間実施することができる。
【００５０】
ステップ１Ｄ
このステップでは、式１−６のオレフィン化合物を不活性溶媒中にて還元剤で還元することにより、式１−４の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはこれらの混合物が含まれる。還元は、水素雰囲気中またはヒドラジンやギ酸などの水素供給源の存在下、金属触媒、たとえば、ラネーニッケルなどのニッケル触媒、Ｐｄ−Ｃなどのパラジウム触媒、ＰｔＯ２などの白金触媒、またはＲｕＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）３などのルテニウム触媒の存在下にて、既知の水素化条件下で実施することができる。所望ならば、酸性条件下、たとえば塩酸または酢酸の存在下で反応を実施する。この反応は、−５０℃〜２００℃、通常は−１０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００５１】
ステップ１Ｅ
このステップでは、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、式１−４の化合物とホルムアルデヒドまたはパラホルムアルデヒドとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を実施して、式１−７の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化カリウム、または水素化ナトリウムが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は５０℃〜１５０℃範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜５０時間実施することができる。
【００５２】
ステップ１Ｆ
このステップでは、式１−８の化合物は、文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、第８巻、１５４１ページ）に従って調製することができる。塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、式１−８の化合物と式１−９のエノン化合物とのマイケル反応を実施して、式１−１０の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウムが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜６０時間、通常は３０分間〜３０時間実施することができる。
【００５３】
ステップ１Ｇ
このステップでは、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、式１−１０の化合物をアルキル化剤１−２でアルキル化することにより、式１−１１の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、一般にはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムアミドやリチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミド；および水素化カリウムや水素化ナトリウムなどのアルカリ金属が含まれる。所望ならば、この反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などの添加剤の存在下または不在下で実施することができる。この反応は、−１００℃〜２００℃、通常は−８０℃〜１００℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００５４】
ステップ１Ｈ
このステップでは、塩基の存在下または不在下で、反応に不活性な溶媒中にて式１−８の化合物と式１−７のエノン化合物とのマイケル反応を実施して、式１−１１の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、水、または１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃〜２００℃、通常は２５℃〜１００℃の範囲の温度で１時間〜２週間、通常は５時間〜１０日間実施することができる。
【００５５】
ステップ１Ｉ
このステップでは、式１−１１のエステル化合物を溶媒中で加水分解して、式１−１２の酸化合物を調製することができる。
【００５６】
加水分解は、従来の手順によって実施することができる。典型的な手順では、加水分解は、塩基性条件下、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムの存在下で実施する。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は２０℃〜７５℃の範囲の温度で３０分間〜４８時間、通常は６０分間〜３０時間実施することができる。
【００５７】
加水分解は、酸性条件下、たとえば、塩化水素、臭化水素などのハロゲン化水素；ｐ−トルエンスルホン酸やベンゼンスルホン酸などのスルホン酸；ｐ−トルエンスルホン酸ピリジウム；および酢酸やトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で実施してもよい。適切な溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やヘキサメチルリン酸アミドなどのアミド；およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシドが含まれる。この反応は、−２０℃〜１００℃、通常は０℃〜６５℃の範囲の温度で３０分間〜２４時間、通常は６０分間〜１０時間実施することができる。
【００５８】
ステップ１Ｊ
このステップでは、カップリング試薬の存在下または不在下で、不活性溶媒中にて式１−１３のアミン化合物と式１−１２の酸化合物のカップリング反応を実施して、式（Ｉ）のアミド化合物を調製することができる。所望ならば、この反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または不在下で実施することができる。適切な溶媒の例には、アセトン；ニトロメタン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；スルホラン；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；２−ブタノン；アセトニトリル；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；およびテトラヒドロフランや１，４−ジオキサンなどのエーテルが含まれる。この反応は、−２０℃〜１００℃、より好ましくは約０℃〜６０℃の範囲の温度で５分間〜１週間、より好ましくは３０分間〜２４時間実施することができる。適切なカップリング試薬は、ペプチド合成において通常使用されるものであり、たとえば、ジイミド（たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、および水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ））、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム（ＢＥＰ）、塩化２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノリン酸、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルジエチルリン酸、クロロギ酸エチル、およびクロロギ酸イソブチルがこれに含まれる。所望ならば、反応は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で実施することができる。
【００５９】
式（Ｉ）のアミド化合物は、別法として、ハロゲン化アシルを経て生成することもできるが、ハロゲン化アシルそれ自体は、式１−１２の化合物を、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、塩化チオニルなどのハロゲン化剤と反応させて得ることができる。次いで、得られるハロゲン化アシルを、上述のものと同様の条件下で式１−１３のアミン化合物と反応させることにより、対応する式（Ｉ）のアミド化合物に変換することができる。
【００６０】
【化４】
2008543827.tif 000006
上記式中、ＲａおよびＬ１は上で規定したものである。
【００６１】
ステップ２Ａ
このステップでは、式１−８の化合物と式２−１のエノン化合物のマイケル反応によって、式２−２の化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ｈと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６２】
ステップ２Ｂ
このステップでは、式２−２の化合物を加水分解して、式２−３の酸化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ｉと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６３】
ステップ２Ｃ
このステップでは、式１−１３のアミン化合物と式２−３の酸化合物のカップリングによって、式２−４のアミド化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ｊと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６４】
ステップ２Ｄ
このステップでは、当業者に知られている条件下で、式２−４の化合物を式２−５の化合物に変換することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ａと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６５】
ステップ２Ｅ
このステップでは、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で、式２−５の化合物を式Ｒ５Ｈの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。適切な溶媒の例には、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エーテル、トルエン、エチレングリコールジメチルエーテル、および１，４−ジオキサンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム（Ｉ）、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ−メチルピペリジンが含まれる。この反応は、０℃〜２５０℃、通常は−１０℃〜１５０℃の範囲の温度で５分間〜７２時間、通常は３０分間〜３６時間実施することができる。
【００６６】
【化５】
2008543827.tif 000007
上記式中、ＲａおよびＬ１は、スキーム１について上で規定したとおりである。
【００６７】
ステップ３Ａ
このステップでは、当業者に知られている条件下で、式２−２の化合物を、脱離基Ｌ１を有する式３−１の化合物に変換することができる。この反応は、本質的にスキーム２のステップ２Ｄと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６８】
ステップ３Ｂ
このステップでは、式３−１の化合物の脱離基を式Ｒ５Ｈの化合物で置換して、式３−２の化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム２のステップ２Ｅと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００６９】
ステップ３Ｃ
このステップでは、式３−２の化合物を加水分解して、式３−３の化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ｉと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００７０】
ステップ３Ｄ
このステップでは、式１−１３のアミン化合物を式３−３の酸化合物と結合させて、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この反応は、本質的にスキーム１のステップ１Ｊと同じであり、それと同じ試薬および反応条件を使用して、それと同じようにして実施することができる。
【００７１】
上記スキーム１〜３において、適切な溶媒の例には、各ステップに記載の溶媒のいずれか２種以上の混合物が含まれる。
【００７２】
上述の一般合成における出発材料は、市販されており、または当業者に知られている従来の方法によって得ることができる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物、および上述の調製方法の中間体は、再結晶やクロマトグラフィー精製などの従来の手順によって、単離および精製することができる。
【００７４】
上述の種々の一般法は、必要な化合物の段階的な生成において、所望の基をどの段階で導入するのにも有用となり得、そのような多段階工程の中で、これらの一般法を異なる方法で組み合わせてよいことはわかるであろう。多段階工程中の反応の順序は当然、使用する反応条件が、最終生成物で所望される分子中の基に影響を及ぼさないように選択すべきである。
【００７５】
生物活性の評価方法：
式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する親和性およびＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト活性を有することがわかった。したがって、これらの化合物は、哺乳類対象、特にその薬剤を必要とするヒトにおいて、鎮痛薬、抗炎症薬、利尿薬、麻酔薬、神経保護薬、抗高血圧薬、および抗不安薬などとして有用である。親和性、アンタゴニスト活性、および鎮痛活性は、それぞれ以下の試験によって実証することができる。
【００７６】
ＯＲＬ１受容体に対する親和性：
ＯＲＬ１受容体結合アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、０．４ｎＭの［３Ｈ］ノシセプチン、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）でコートしたＳＰＡビーズ１．０ｍｇ、および様々な濃度の試験化合物の入った、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＤＴＡを含有する最終体積２００μＬの５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４と共に室温で４５分間インキュベートした。非特異的結合（ＮＳＢ）を、１μＭの未標識ノシセプチンを加えて決定した。反応後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いでＷＡＬＬＡＣ１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで放射能を測定した。
【００７７】
実施例の化合物をＯＲＬ１受容体結合アッセイで試験した。Ｋｉ値を以下の表で示す。
【００７８】
【表１】
2008543827.tif 000008
【００７９】
μ受容体結合アッセイ：
ヒトμ受容体を形質移入したＣＨＯ−Ｋ１細胞膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、１．０ｎＭの［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ、１．０ｍｇのＷＧＡコートしたＳＰＡビーズ、および様々な濃度の試験化合物の入った、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する最終体積２００μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４と共に室温で４５分間インキュベートした。１μＭの未標識ＤＡＭＧＯを加えて、ＮＳＢを決定した。反応後、アッセイプレートを１０００ｒｐｍで１分間の遠心分離にかけ、次いで放射能をＷＡＬＬＡＣ１４５０  ＭｉｃｒｏＢａｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで測定した。
【００８０】
そうして得られた各パーセントＮＳＢを、化合物濃度の関数としてグラフにした。Ｓ字形の曲線を使用して、５０％結合（すなわち、ＩＣ５０値）を決定した。
【００８１】
この試験では、以下にある作業実施例で調製された好ましい化合物は、ＯＲＬ１受容体に対する結合親和性がμ受容体よりも高いことが実証された。
ＩＣ５０（ＯＲＬ１受容体）ｎＭ／ＩＣ５０（μ受容体ｓ）ｎＭ＜１．０
【００８２】
ＯＲＬ１受容体機能アッセイ：
ヒトＯＲＬ１受容体を形質移入したＨＥＫ−２９３の細胞膜を、４００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ、１０ｎＭのノシセプチン、および様々な濃度の試験化合物の入った、ＷＧＡコートしたＳＰＡビーズ１．５ｍｇを含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、５μＭのＧＤＰ、１ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ７．４）と共に、最終体積を２００μＬとして室温で９０分間インキュベートした。ノシセプチンなしで基礎結合を評価し、１０μＭの未標識ＧＴＰγＳを加えてＮＳＢを規定した。膜に結合した放射能を、Ｗａｌｌａｃ１４５０  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーション計数器で検出した。
【００８３】
鎮痛試験：
マウスのテールフリック試験：
試験化合物の投与の前後に、放射熱刺激から尾の引っ込め動作までの待ち時間を記録する。カットオフ時間は８秒に設定する。
【００８４】
マウスの酢酸ライジング試験：
０．７％（ｖ／ｖ）の酢酸食塩水溶液をマウスに腹腔内注射（０．１６ｍＬ／１０ｇ体重）する。試験化合物は、酢酸注射の前に投与する。酢酸注射後直ちに、動物を１Ｌ容ビーカーに入れ、ライジングを１５分間記録する。
【００８５】
マウスのホルマリン舐め動作試験：
ホルマリンによって誘発される後足舐め動作は、マウス後足への２％ホルマリン溶液２０μＬの皮下注射によって開始される。試験化合物は、ホルマリン注射の前に投与する。合計舐め動作時間を、ホルマリンを注射してから４５分間記録する。
【００８６】
ラットにおけるカラゲナンによる機械的痛覚過敏試験：
痛覚計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、伊）を使用して、機械的な侵害受容刺激に対する応答を測定する。ラットが後足を引っ込めるまで、足に圧力をかける。１％（ｗ／ｖ）のλカラゲナン食塩水溶液を後足に皮下注射し、注射の前後に引っ込め応答を測定する。試験化合物は、適切な時点で投与する。
【００８７】
ラットにおけるカラゲナンによる熱痛覚過敏試験：
足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、伊）を使用して、熱による侵害受容刺激に対する応答を測定する。試験は、Ｋ．Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ第３２巻：７７〜８８ページ、１９８８年にある記述に従って実施する。
【００８８】
慢性絞縮傷モデル（ＣＣＩモデル）：
Ｂｅｎｎｅｔｔの方法（ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ第３３巻：８７〜１０７ページ、１９８８年）に従って慢性絞縮傷を負わせる。試験化合物の投与の前後に、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛試験（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、ＩＬ）を使用して、ラットの触覚異痛症を評価する。
【００８９】
部分的坐骨神経結紮モデル（ＰＳＬ）：
この試験は、Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒら（「Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｃｉａｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ」：Ｐａｉｎ、第４３巻：２０５〜２１８ページ、１９９０年）によって記載されているものと同様の手順に従って行うことができる。
【００９０】
Ｃａｃｏ−２透過性
Ｃａｃｏ−２透過性は、Ｓｈｉｙｉｎ  Ｙｅｅ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第７６３巻（１９９７年））によって記載されている方法に従って測定した。
【００９１】
ヒトドフェチリド結合アッセイ
ＨＥＲＧ産物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する、２ＭのＨＣｌによって２５℃でｐＨ７．５に調整した１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液に懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを（最大の出力で２０秒間）使用して細胞をホモジナイズし、４℃で２０分間、４８０００ｇで遠心分離した。ペレットをもう一度同じようにして再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離した。得られる上清を廃棄し、最終ペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズした。膜ホモジネートを等分し、使用するまで−８０℃で保存した。一分割量を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯ  ＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を使用するタンパク質濃度測定に使用した。すべての操作、保存液、および機器は、常に氷上で行い、保った。飽和アッセイについては、総体積２００μｌで実験を行った。それぞれ全結合または非特異的結合について、最終濃度（２０μｌ）の１０μＭドフェチリドの不在下または存在下で、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間インキュベートすることによって、飽和度を決定した。すべてのインキュベートは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを使用する、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維濾紙での急速減圧濾過の後、５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄して終了した。受容体によって結合された放射能を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳ計数器を使用する液体シンチレーション計数によって定量した。
【００９２】
競合アッセイについては、化合物を、９６ウェルポリプロピレンプレート中に半対数形式の４点希釈物として希釈した。すべての希釈は、最初にＤＭＳＯ中で実施し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）中に移した。化合物をアッセイプレートに３通りに分注した（４μｌ）。全結合および非特異的結合のウェルを、それぞれ媒体および最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６ウェル準備した。放射性リガンドを５．６倍の最終濃度で調製し、この溶液を各ウェルに加えた（３６μｌ）。ＹＳｉポリ−Ｌ−リジンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μｌ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μｌ、２０μｇ／ウェル）を加えて、アッセイを開始した。インキュベートを室温で６０分間続けた。プレートを室温でさらに３時間インキュベートして、ビーズを定着させた。受容体によって結合された放射能を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレート計数器でカウントすることにより定量した。
【００９３】
ＩＨＥＲＧアッセイ
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用して、電気生理学的な研究を行った。このチャネルをＨＥＫ細胞に安定に形質移入する方法は、文献（Ｚ．Ｚｈｏｕら、１９９８年、Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、第７４巻、２３０〜２４１ページ）で見ることができる。実験日の前に、培養フラスコから細胞を収集し、カバーガラス上の、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準の最小必須培地（ＭＥＭ）中に播いた。播かれた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気中に保たれた３７℃のインキュベーターに入れて保存した。収集後１５時間〜２８時間の間に細胞の調査を行った。
【００９４】
ＨＥＲＧ電流をホールセルモード中で標準パッチクランプ法を用いて調査した。実験の間、細胞には、以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＮａＣｌ：１３０、ＫＣｌ：４、ＣａＣｌ２：２、ＭｇＣｌ２：１、グルコース：１０、ＨＥＰＥＳ：５、ＮａＯＨでｐＨ７．４の標準の外液を灌流した。以下の組成（ｍＭ）、すなわち、ＫＣｌ：１３０、ＭｇＡＴＰ：５、ＭｇＣｌ２：１．０、ＨＥＰＥＳ：１０、ＥＧＴＡ：５、ＫＯＨでｐＨ７．２の標準の内液で満たしたとき１〜３メガオームの抵抗力を有する、パッチクランプ増幅器およびパッチピペットを使用して、ホールセル記録を行った。接続抵抗が１５ＭΩを下回り、シール抵抗が＞１ＧΩである細胞のみをそれ以降の実験用に受け入れた。直列抵抗補償を最大で８０％まで適用した。漏れは差し引かなかった。しかし、許容される接続抵抗は、記録された電流の大きさ、および安全に使用することのできる直列抵抗補償のレベルに応じて様々であった。ホールセル配置を実現し、ピペット溶液での細胞透析に十分な時間（＞５分）が経過した後、標準の電圧プロトコルを細胞に適用して、膜電流を誘発した。電圧プロトコルは以下のとおりである。膜を、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶへと１０００ミリ秒の間脱分極させた。この後、下行する電圧傾斜（速度０．５ｍＶ／ミリ秒）を経て保持電位に戻った。電圧プロトコルは、実験を通して４秒毎に継続的に細胞に適用した（０．２５Ｈｚ）。傾斜の間−４０ｍＶ付近で誘発されたピーク電流の振幅を測定した。外液中で安定な誘起電流応答が得られたならば、蠕動ポンプによって媒体（０．５％の標準外液中ＤＭＳＯ）を１０〜２０分間適用した。媒体対照条件での誘起電流応答の振幅の変化が最小限に抑えられたという条件で、０．３、１、３、１０μＭのいずれかの試験化合物を１０分間適用した。１０分間は、供給溶液が、ポンプによって溶液貯蔵器から記録チャンバーへと試験管を通過する時間を含むものであった。細胞を化合物溶液にさらす時間は、チャンバーウェル中の薬物濃度が企図する濃度に到達した後、５分間より長くした。その後１０〜２０間の洗浄期間を経て、可逆性を評価した。最後に、細胞を、特異的ＩＫｒ遮断薬である高用量のドフェチリド（５μＭ）にさらして、反応しない内発性の電流を評価した。
【００９５】
すべての実験は、室温（２３±１℃）で実施した。誘起膜電流をコンピュータによってオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（ベッセル−３ｄＢ）でフィルター処理し、パッチクランプ増幅器および特殊なデータ解析ソフトウェアを使用して１〜２ＫＨｚでサンプリングした。−４０ｍＶ付近で生じたピーク電流振幅を、コンピュータによってオフラインで測定した。
【００９６】
薬物相互作用アッセイ
この方法は、本質的に、３μＭの試験化合物で蛍光プローブから産物生成の抑制パーセントを測定するものである。
【００９７】
より詳細には、以下のとおりにアッセイを実施する。化合物を、組換え型のＣＹＰ、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液、および基質としての蛍光プローブと共に５分間プレインキュベートした。０．５ｍＭのＮＡＤＰ（例外：２Ｄ６では０．０３ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、６．２ｍＭのＤＬ−イソクエン酸、および０．５Ｕ／ｍｌのイソクエン酸脱水素酵素（ＩＣＤ）からなる、温めたＮＡＤＰＨ産生系を加えて、反応を開始した。アッセイプレートを３７℃（例外：１Ａ２および３Ａ４では３０℃）でインキュベートし、蛍光の読みを２０〜３０分間にわたり１分刻みで読み取った。
【００９８】
ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）での半減期
試験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共に、９６深型ウェルプレートにて３７℃でインキュベートした。反応混合物を非Ｐ４５０群とＰ４５０群の２群に分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに加えた。Ｐ４５０群の一分割量のサンプルを、０、１０、３０、および６０分の時点（０分の時点がＰ４５０群の反応混合物にＮＡＤＰＨを加えた時間を示す）で収集した。非Ｐ４５０群の一分割量のサンプルは、−１０分および６５分の時点で収集した。収集した分割量を、内標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出した。沈殿したタンパク質を遠心機で遠沈した（２０００ｒｐｍ、１５分）。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定した。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。
【０１００】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１０１】
適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。
【０１０２】
適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、独Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液とを適宜混ぜ合わせることによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々な場合がある。
【０１０４】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子複合体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに使用する。
【０１０５】
本発明の範囲には、クラスレート、すなわち、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接複合体などの複合体が含まれる。２種以上の有機のおよび／または無機の構成要素を化学量論的または非化学量論的でもよい量で含む、薬物の複合体も含まれる。得られる複合体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ（１９７５年８月）を参照されたい。
【０１０６】
以下では、式（Ｉ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および複合体、ならびにその塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
【０１０７】
本発明の化合物には、上で規定した式（Ｉ）の化合物、以下で定義するその多形体および（光学異性体、幾何異性体、および互変異性体を含む）異性体が含まれる。
【０１０８】
述べたとおり、本発明は、上で規定した式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
【０１０９】
用語「アミド」とは、加水分解などの生物学的方法によってｉｎ  ｖｉｖｏで切断され、遊離アミンまたはその塩を生成することのできる保護基を意味する。化合物がそのような誘導体であるか否かは、化合物をラットやマウスなどの実験動物に静脈内注射によって投与し、次いで動物の体液を調査して、その化合物または薬学的に許容できるその塩が検出できるかどうかを判定することにより、判断することができる。
【０１１０】
アミノ基とアミドを形成する基の好ましい例には、次のものが含まれる。（１）脂肪族アルカノイル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル、およびヘンイコサノイル基などのアルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、およびトリフルオロアセチル基などのハロゲン化アルキルカルボニル基；メトキシアセチル基などのアルコキシアルカノイル基；ならびにアクリロイル、プロピオロリル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、および（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイル基などの不飽和アルカノイル基；（２）芳香族アルカノイル基、たとえば、ベンゾイル、α−ナフトイル、およびβ−ナフトイル基などのアリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイルおよび４−クロロベンゾイル基などのハロゲン化アリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル基や４−トルオイル基などのアルキル化されたアリールカルボニル基；４−アニソイル基などのアルコキシル化されたアリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル基や２−ニトロベンゾイル基などのニトロ化されたアリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル基などのアルコキシカルボニル化されたアリールカルボニル基；ならびに４−フェニルベンゾイル基などのアリール化されたアリールカルボニル基；（３）アルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、およびイソブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；ならびに２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基や２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などのハロゲンまたはトリ（アルキル）シリルで置換されたアルコキシカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、および４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イル基などの、テトラヒドロピラニル基またはテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル基やテトラヒドロチオフラン−２−イル基などの、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロチオフラニル基；（５）シリル基、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、およびトリイソプロピルシリル基などのトリ（アルキル）シリル基；ならびにジフェニルメチルシリル、ジフェニルブ��ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、およびフェニルジイソプロピルシリル基などの、１個または複数のアリール基およびアルキル基で置換されたシリル基；（６）アルコキシメチル基、たとえば、メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、およびｔ−ブトキシメチル基などのアルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシル化されたアルコキシメチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエトキシメチル基およびビス（２−クロロエトキシ）メチル基などのハロ（アルコキシ）メチル基；（７）置換エチル基、たとえば、１−エトキシエチル基および１−（イソプロポキシ）エチル基などのアルコキシル化されたエチル基；ならびに２，２，２−トリクロロエチル基などのハロゲン化されたエチル基；（８）アラルキル基、たとえば、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、および９−アントリルメチル基などの、１〜３個のアリール基で置換されたアルキル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、および４−シアノベンジル基などの、アリール基の１個または複数が、１個または複数のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、またはシアノ置換基で置換されている１〜３個の置換アリール基で置換されたアルキル基；ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基；フェノキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ならびにベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、および４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの、アリール環が１または２個のアルコキシ基またはニトロ基で置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基。
【０１１１】
本発明の範囲には、１種類を超える異性を示す化合物、およびその１種または複数の混合物を含めて、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性の形態が含まれる。対イオンが光学活性のある酸付加塩または塩基の塩、たとえば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リジン、またはラセミ化合物の、たとえば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニンも含まれる。
【０１１２】
シス／トランス異性体は、当業界でよく知られている従来の技術、たとえばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【０１１３】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１１４】
別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性のある化合物、たとえば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１１５】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体を豊富に含む形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮された混合物が得られる。
【０１１６】
立体異性体の集合体は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる−たとえば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク、１９９４年）を参照されたい。
【０１１７】
医薬としての使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与することができる。そのような化合物は、たとえば、沈殿、結晶化、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、固体充填物、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的で使用してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、単独で、１種または複数の他の本発明の化合物と組み合わせて、または１種または複数の他の薬物と組み合わせて（またはこれらの任意の組合せとして）投与することができる。一般に、それらの化合物は、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に、製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、ならびに剤形の性質などの要素に応じて決まる。
【０１１９】
ＯＲＬ１拮抗薬は、特に疼痛の治療において、もう１種の薬理活性のある化合物、または２種以上の他の薬理活性のある化合物と組み合わせると有用な場合がある。たとえば、ＯＲＬ１拮抗薬、特に、上で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、以下のものから選択される１種または複数の薬剤と組み合わせて、同時、逐次、または別々に投与することができる。すなわち、
・オピオイド鎮痛薬、たとえば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、たとえば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク、
・バルビツール酸系鎮静薬、たとえば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラル（ｔｈiａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール、
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、たとえば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、たとえば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン、
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬、
・骨格筋弛緩薬、たとえば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ＮＲ２Ｂ拮抗薬、たとえば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、たとえば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）またはその代謝産物のデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの合剤）、トピラメート、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、
・α−アドレナリン作動薬、たとえば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・三環系抗うつ薬、たとえば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・抗痙攣薬、たとえば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトマート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）、またはバルプロエート、
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２、またはＮＫ−１拮抗薬、たとえば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ムスカリン受容体拮抗薬、たとえば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、たとえば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール、
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、サリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）などの神経弛緩薬、
・バニロイド受容体作動薬（たとえばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（たとえばカプサゼピン）、
・プロプラノロールなどのβアドレナリン作動薬、
・メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、
・エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタンなどの、５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、
・Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、
・イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、ニコチンなどのコリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤、
・ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・カンナビノイド、
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物である脱メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンの脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物である脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ、ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンなどのセロトニン再取込み阻害剤、
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物であるヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、
・ベンラフェキシン、ベンラフェキシン代謝産物であるＯ−脱メチル化ベンラフェキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物である脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、イミプラミンなどのセロトニン−ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、
・Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、グアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドや４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、
・１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）、ＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
・リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬、
・オンダンセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、
ならびにこれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物。
【０１２０】
医薬組成物は、本発明の化合物の送達に適し、その調製方法は、当業者には言うまでもない。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）で見ることができる。
【０１２１】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を使用してもよい。
【０１２２】
経口投与に適する製剤には、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤、（液体充填型を含む）トローチ剤、咀嚼剤などの固体製剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、（粘膜付着性のものを含む）フィルム、膣坐剤、スプレー、および液体製剤が含まれる。
【０１２３】
液体製剤には、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。そのような製剤は、軟もしくは硬カプセル剤中の充填剤として使用することもでき、通常は、担体、たとえば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油と、１種または複数の乳化剤および／もしくは懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば、小袋から出した固体を再形成して調製することもできる。
【０１２４】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１年）によるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、第１１巻（６）、９８１〜９８６ページに記載のものなどの急速溶解型急速崩壊型剤形にして使用してもよい。
【０１２５】
錠剤剤形では、薬物は、用量に応じて、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的な例では剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。錠剤は、薬物に加え、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占めることになる。
【０１２６】
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するために使用される。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
【０１２７】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤を場合により含んでもよい。存在するとき、界面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。
【０１２８】
錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１２９】
考えられる他の成分には、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が含まれる。
【０１３０】
好例となる錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【０１３１】
錠剤ブレンドを直接にまたはローラーによって圧縮して、錠剤を生成することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部分を、打錠前に、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しの処理にかけることもできる。最終製剤は、１または複数の層を含む場合もあり、コーティングされていても、されていなくてもよく、カプセル封入されていてもよい。
【０１３２】
錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、米ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で論じられている。
【０１３３】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１３４】
本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号に記載されている。高エネルギー分散や浸透性粒子および被覆粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、第２５巻（２）、１〜１４ページ（２００１年）で見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１３５】
非経口投与
本発明の化合物は、血流中に、筋肉に、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する装置には、（微細針を含む）針注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【０１３６】
非経口製剤は通常、塩や炭水化物などの賦形剤および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするもの）を含有する場合もある水溶液であるが、一部の適用例では、非経口製剤は、無菌の非水性溶液として、または発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に使用するための粉末乾燥形態として、より適切に製剤することもできる。
【０１３７】
たとえば凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業界でよく知られている標準の製薬技術を使用して容易に実現することができる。
【０１３８】
非経口溶液の調製で使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混合するなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。無針注射投与で使用する製剤は、粉末形態の本発明の化合物を、発熱物質を含まない無菌水などの適切な媒体と共に含む。
【０１３９】
非経口投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の変更型放出をもたらす移植デポー剤として投与するための固体、半固体、または揺変性液体として製剤することができる。そのような製剤の例には、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡミクロスフェアが含まれる。
【０１４０】
局所投与
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。−たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ（１９９９年１０月）のＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、第８８巻（１０）、９５５〜９５８ページを参照されたい。
【０１４１】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、超音波導入法、ならびに微細針または無針注射（たとえばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）による送達が含まれる。
【０１４２】
局所投与用の製剤は、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１４３】
吸入投与／鼻腔内投与
本発明の化合物は、通常は（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質との混合型の混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、あるいは１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しまたは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１４４】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または活性物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬剤、溶媒としての噴射剤、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０１４５】
乾燥粉末または懸濁液製剤中で使用する前に、薬物生成物は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動層ジェット粉砕、ナノ粒子を生成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、または噴霧乾燥などの任意の適切な微粉砕法によって実現することができる。
【０１４６】
吸入器または注入器に入れて使用するための（たとえばゼラチンまたはＨＰＭＣ製の）カプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤を含むように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。
【０１４７】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーでの使用に適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含んでよく、作動体積は、１μｌ〜１００μｌと様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することのできる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１４８】
メントールやレボメントールなどの適切な着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤に加えてもよい。
【０１４９】
吸入投与／鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＤＬ−乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）を使用して、即時型および／または変更型の制御放出がなされるように製剤することができる。変更型放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的指向性放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１５０】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、用量単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明による単位は、通常は、１μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量された用量または「ひと吹き」を投与するように準備される。全体としての１日量は、通常は１μｇ〜１０ｍｇの範囲となり、この量を１回で、またはより普通にはその日を通して数回分に分けて投与することができる。
【０１５１】
直腸／膣内投与
本発明の化合物は、たとえば坐剤、膣坐剤、または浣腸の形で、直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替基剤を適宜使用してよい。
【０１５２】
眼／耳への投与
本発明の化合物は、通常はｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で、眼または耳に直接に投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤には、軟膏、生分解性（たとえば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえばケイ素樹脂）の植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系もしくはベシクル系が含まれる。
【０１５３】
他の技術
本発明の化合物は、上述の投与方式のいずれかでの使用に向けてその溶解性、溶解速度、矯味、生体利用度、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実在物と組み合わせることもできる。
【０１５４】
たとえば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることがわかっている。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγシクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号、およびＷＯ９８／５５１４８号で見ることができる。
【０１５５】
成分キット
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明による化合物を含む２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１５６】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含む２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、分割されたホイル製袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段とを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される見慣れたブリスターパックである。
【０１５７】
投与量
ヒト患者への投与については、本発明の化合物の合計１日量は通常、当然のことながら投与方式に応じて、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。たとえば、経口投与には、０．１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの合計１日量が必要となり得るが、静脈内の用量には、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜３００ｍｇしか必要となり得ない。合計１日量は、１回で、または数回に分けて投与することができる。
【０１５８】
これらの投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師ならば、小児や高齢者などの、体重がこの範囲外である対象のための用量を容易に決定することができよう。
【実施例】
【０１５９】
本発明を以下の非限定的な実施例で例示すが、実施例では、別段の記述がない限り、操作はすべて、室温または周囲温度で、すなわち１８〜２５℃の範囲で実施し、溶媒の蒸発は、減圧下でロータリーエバポレーターを使用して、６０℃までの浴温度で実施し、反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターし、単離されたすべての化合物の構造および純度は、以下の技術の少なくとも１つによって確実なものとした。ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレートまたはＭｅｒｃｋ製ＮＨ２ゲル（アミンコートされたシリカゲル）Ｆ２５４ｓプレコーティッドＴＬＣプレート）、質量分析、または核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）。収率は、例示目的で示すにすぎない。カチオン交換カラムでの後処理は、メタノールで予め調整したＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ  ＢｏｎｄＥｌｕｔｅ）を使用して実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０（６３〜２００μｍ）、和光製シリカゲル３００ＨＧ（４０〜６０μｍ）、富士シリシア製ＮＨゲル（アミンコートされたシリカゲル）（３０〜５０μｍ）、ＢｉｏｔａｇｅＫＰ−ＳＩＬ（３２〜６３μｍ）、またはＢｉｏｔａｇｅ製アミノシリカ（アミンコートされたシリカゲル）（４０〜７５μｍ）を使用して実施した。分取ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル６０Ｆ２５４プレコーティッドＴＬＣプレート（厚さ０．５または１．０ｍｍ）を使用して実施した。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＩ）は、Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）質量分析計によって得た。低分解能質量スペクトルデータ（ＥＳＩ）は、ＺＭＤ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）質量分析計によって得た。ＮＭＲデータは、別段の指摘がない限り重水素化されたクロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を溶媒として使用し、百万分率（ｐｐｍ）で内標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準として、２７０ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ２７０分光計）、３００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＬＡ３００分光計）、または６００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ６００分光計）で測定し、使用した従来の略語は以下のとおりである。すなわち、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｍ＝多重線、ｂｒ．＝ブロードなど。化学記号は、その通常の意味を有する。Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ．（当量）、ｑｕａｎｔ．（定量的収率）、ｍｉｎ（分）。
【０１６０】
（実施例１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１６１】
【化６】
2008543827.tif 000009
ステップ１．２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔ−ブチル
４−メチルチアゾール（５．８５ｇ、５９ｍｍｏｌ）、ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ、６２ｍｍｏｌ）、および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９６８ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２００ｍＬ）に混ぜた混合物を５時間還流させた。冷却した後、混合物を濾過した。濾液にトルエン（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール（２７ｇ）のトルエン溶液を得た。
【０１６２】
ジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチル（１５．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中にて０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、２．４８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、混合物に、４−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールのトルエン溶液（２７ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水で失活させ、トルエン／酢酸エチル（１／３）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／２→１００％の酢酸エチル）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．１７ｇ（３５％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．２４〜４．０８（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．２４（３Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（１５Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
ステップ２．２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル
２−（ジエトキシホスホリル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ１、７．１７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、窒素中にて０℃で水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液、８２０ｍｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、混合物に、パラホルムアルデヒド（１．８５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４．２５ｇ（９２％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．２３〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
ステップ３．３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、第８巻、１５４１ページ）および２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（ステップ２）のメタノール（１９ｍＬ）溶液を、室温で８日間攪拌した。反応混合物を蒸発にかけて、淡黄色のシロップを得た。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（３５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２３〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０５〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．３３〜３．２１（２Ｈ，ｍ）、３．１０〜２．９４（３Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．７６（４Ｈ，ｍ）、１．４０（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
ステップ４．３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ３）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾燥して、表題化合物を黄色の油状物として得た。
表題化合物は、（ステップ１）から実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
ステップ５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ４）、塩酸ジメチルアミン、およびトリエチルアミンをジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温で１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）を次々に加えた。
【０１６７】
１日攪拌した後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を失活させた。水層をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン（２／１／０．１）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー、続いてヘキサン／酢酸エチル（３／２）を展開液とするシリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、３６ｍｇ（６４％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０４〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．５９〜３．４９（１Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．８１〜２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．２０〜２．１３（３Ｈ，ｍ）、２．０６〜１．９８（３Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７６（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
ステップ６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ５）およびクエン酸をメタノール（３ｍＬ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を蒸発乾燥して、表題化合物を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１２（Ｍ＋Ｈ）＋、
Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ９Ｓ（＋１Ｈ２Ｏ）の解析的計算値：Ｃ，５６．０３、Ｈ，６．３２、Ｎ，６．７６。実測値：Ｃ，５５．７０、Ｈ，６．２０、Ｎ，６．５３。
【０１６９】
（実施例２）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１７０】
【化７】
2008543827.tif 000010
ステップ１．２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル
２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチル（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を２０時間還流させ、水（１００ｍＬ）を加えて失活させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（１８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．３６〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１７１】
ステップ２．３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８年、第８巻、１５４１ページ）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（ステップ１）とから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２６〜７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．０８〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．５５〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２４〜３．１５（３Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．００（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．７８（４Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ３．３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ２）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、蒸発にかけてメタノールを除去し、リン酸水素ナトリウム水溶液で酸性化した（ｐＨ＝４〜５）。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、３６６（Ｍ−Ｈ）−。
【０１７３】
ステップ４．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド
３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパン酸（ステップ３）、塩酸ジメチルアミン、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、およびトリエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に混ぜた混合物を、室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル／トルエン（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）で希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣をカチオン−交換カラムに載せた。固定相をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。所望の混合物を１Ｎのメタノール中アンモニア（１０ｍＬ）で溶出し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液とするアミンコートされたシリカゲル（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４９ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色の固体（ｆｏｒｍｓｏｌｉｄ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．２５〜７．１５（３Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．５１〜４．３２（２Ｈ，ｍ）、３．６８〜３．５９（１Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．５Ｈｚ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ）、２．２３〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９９（２Ｈ，ｍ）、１．８８〜１．７９（４Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
ステップ５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（ステップ４）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例３および４）
（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩および（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
ステップ１．（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドおよび（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（実施例２のステップ３、２．０ｇ）を、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ダイセル）によって、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９５／５／０．１を溶離液として使用しながら（流速：１０ｍＬ／分）、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（先のピーク）と（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（後のピーク）とに分離した。
先のピーク：無色の非晶質固体として８７０ｍｇ（４４％）、保持時間２４分、光学純度≧９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（実施例２のステップ４）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
後のピーク：無色の非晶質固体として７７３ｍｇ（４９％）、保持時間２８分、光学純度≧９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（実施例２のステップ４）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ステップ２．（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。［α］Ｄ２３＝＋０．８７（ｃ０．９２０、メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
ステップ３．（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。［α］Ｄ２４＝−１．８３（ｃ０．８７５、メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、
Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ９（＋０．９Ｈ２Ｏ）の解析的計算値：Ｃ，５７．７８、Ｈ，６．６５、Ｎ，９．２９。実測値：Ｃ，５７．４４、Ｈ，６．５６、Ｎ，９．１２。
【０１７８】
（実施例５）
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１７９】
【化８】
2008543827.tif 000011
ステップ１．１−（２−ブロモフェニル）エタノール
１−（２−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１．４３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を同温度で２４時間攪拌した。水を加えて反応混合物を失活させ、濃縮して無色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（１００ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．４ｇ（定量的）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２〜７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２８〜５．２１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝３．５，６．４Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１８０】
ステップ２．３−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
１−（２−ブロモフェニル）エタノール（ステップ１）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、ブチルリチウムの１．５９Ｍテトラヒドロフラン溶液（３３ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分間かけて滴下し、混合物を同温度で２時間攪拌した。その混合物に、３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で１５分間かけて滴下した。その得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同温度で１９時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、次いで有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２／１）、次いでヘキサン／酢酸エチル（１／１）を溶離液とするシリカゲル（１５０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．６Ｈｚ）、６．９０〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）、４．４３〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．２５〜４．０６（３Ｈ，ｍ）、３．３１（１Ｈ，ｓ）、２．５０〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップ３．６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボン酸エチル
３−［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（ステップ２）をジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）、およびピリジン（３ｍＬ）に溶かした攪拌溶液に、０℃で１５分間かけて塩化メタンスルホニル（０．５４ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。この得られる混合物をゆっくりと室温に温め、同温度で４５分間攪拌し、次いで３時間還流させた。反応混合物を水、２Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（７０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗製の表題化合物を淡黄色のシロップとして得た。この材料をジエチルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、１．３２ｇ（７９％）の表題化合物を淡黄色のシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ）、６．９８〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、５．００（２Ｈ，ｓ）、４．４７〜４．１４（４Ｈ，ｍ）、２．３７〜２．２４（２Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ステップ４．６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］
６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−カルボン酸エチル（ステップ３）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を２日間還流させた。反応混合物を濃縮して、無色の残渣を得た。粗製材料をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、表題化合物を淡黄色のシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
ステップ５．２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル
２−（ヒドロキシメチル）アクリル酸エチル（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ピラゾール（２．６ｇ、３８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１ｇ、７９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に混ぜた混合物を、２０時間還流させ、水（１００ｍＬ）を加えて失活させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（７／１）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０ｇ（１８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７〜７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．４８〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．３６〜６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４８〜５．４４（１Ｈ，ｍ）、５．０１（２Ｈ，ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１８４】
ステップ６．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６’−フルオロ−３’Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］（ステップ４）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（ステップ５）とから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．６９（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、４．５６〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．２８〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７７（４Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ステップ７．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ６）から、実施例２のステップ３に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、３８４（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
ステップ８．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１４〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．２３〜６．１７（１Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、４．５２〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）、２．７８〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４３（１Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９４（２Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．７７（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ステップ９．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
（実施例６および７）
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
および（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
ステップ１．
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドおよび（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例５のステップ８、１．８８ｇ）を、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ダイセル）によって、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９７／３／０．１を溶離液として使用ながら（流速：１８．９ｍＬ／分）、（＋）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（先のピーク）と（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（後のピーク）とに分離した。
先のピーク：無色の非晶質固体として６９４ｍｇ（３７％）、保持時間２５分、光学純度≧９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例５のステップ８）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、［α］Ｄ２３＝＋２．２０（ｃ＝０．５４５、メタノール）。
後のピーク：無色の非晶質固体として７７３ｍｇ（４１％）、保持時間３１分、光学純度≧９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例５のステップ８）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、［α］Ｄ２３＝−２．２０（ｃ＝０．５４７、メタノール）。
【０１８９】
（実施例８）
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
ステップ１．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（−）−３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例５ステップ８）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋、
Ｃ２９Ｈ３７Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋０．５Ｈ２Ｏ）の解析的計算値：Ｃ，５６．７６、Ｈ，６．２４、Ｎ，９．１３。実測値：Ｃ，５６．５６、Ｈ，６．２２、Ｎ；８．８６。
【０１９０】
（実施例９）
３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１９１】
【化９】
2008543827.tif 000012
ステップ１．４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル
表題化合物は、３−（２−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、第１２５巻、３５０９ページ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸エチルとから、実施例５のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４〜７．１０（４Ｈ，ｍ）、４．２０〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０〜１．８５（６Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９２】
ステップ２．４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
表題化合物は、４−ヒドロキシ−４−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸エチル（ステップ１）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７〜７．１４（４Ｈ，ｍ）、４．２２〜３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．４５〜３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．０８（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０１９３】
ステップ３．４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］
表題化合物は、４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例５のステップ４に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
ステップ４．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル
表題化合物は、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾオキセピン−１，４’−ピペリジン］（ステップ３）と２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アクリル酸ｔ−ブチル（実施例１のステップ２）とから、実施例１のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１４〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９５〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．７４〜６．６６（１Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．１２〜２．９０（３Ｈ，ｍ）、２．７４〜２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０７〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９２〜１．７４（４Ｈ，ｍ）、１．４１（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
ステップ５．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸ｔ−ブチル（ステップ４）から、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４０３（Ｍ＋Ｈ）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１９６】
ステップ６．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパン酸トリフルオロ酢酸塩（ステップ５）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って調製した。
【０１９７】
ステップ７．３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’Ｈ，８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−［２］ベンゾフラン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１１〜９．０５（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４０（１Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２５（１Ｈ，ｍ）、７．１６〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、３．６５〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、３．０１（３Ｈ，ｓ）、２．９８〜２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．７５（１Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、２．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．３０〜２．０８（４Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．８０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
（実施例１０）
３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０１９９】
【化１０】
2008543827.tif 000013
ステップ１．３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
表題化合物は、２−（２−ブロモフェニル）エタノールと３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルとから、実施例５のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．３０〜７．１０（３Ｈ，ｍ）、４．４７〜４．３４（２Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８８〜３．７６（２Ｈ，ｍ）、３．１８〜１．６５（１０Ｈ，ｍ）、１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
ステップ２．３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル
表題化合物は、３−ヒドロキシ−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（ステップ１）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１９〜６．９４（４Ｈ，ｍ）、４．４２〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３１〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ステップ３．３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］
表題化合物は、３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例５のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３〜７．００（４Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．６４〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２７〜２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．７１（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）２３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
ステップ４．３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（ステップ３）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリル酸エチル（実施例１のステップ１）とから、実施例１のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５４〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４５〜７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．０５（３Ｈ，ｍ）、７．０３〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．２５〜６．２０（１Ｈ，ｍ）、４．５８〜４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８６〜３．７８（２Ｈ，ｍ）、３．２５〜３．１６（３Ｈ，ｍ）、２．８０〜２．７３（２Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜１．９５（６Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
ステップ５．３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ４）から、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）３８２（Ｍ＋Ｈ）＋、３８０（Ｍ−Ｈ）−。
【０２０４】
ステップ６．３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ５）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１９〜６．９８（４Ｈ，ｍ）、６．２１〜６．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，９．６Ｈｚ）、３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．７２〜３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９１（６Ｈ，ｓ）、２．８２〜２．６６（３Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ）、２．１７〜１．９６（６Ｈ，ｍ）、１．８７〜１．７７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
ステップ７．３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ６）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｃ３０Ｈ４０Ｎ４Ｏ９（＋１．５Ｈ２Ｏ）の解析的計算値：Ｃ，５７．４０、Ｈ，６．９１、Ｎ，８．９３。実測値：Ｃ，５７．６８、Ｈ，６．８４、Ｎ，８．９６。
【０２０６】
（実施例１１）
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
【０２０７】
【化１１】
2008543827.tif 000014
ステップ１．２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（１．２９ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２１０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌した。０℃に冷却した後、２Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えて反応混合物を失活させ、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発にかけた。残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５／１）を溶離液とするシリカゲル（４０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２４７ｍｇ（２０％）の表題化合物を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ）、３．９３〜３．８７（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０２０８】
ステップ２．３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル
表題化合物は、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール（ステップ１）と３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチルとから、実施例５のステップ２に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、６．９５〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、４．５０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．９０〜３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８５〜１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０２０９】
ステップ３．６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル
表題化合物は、３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸エチル（ステップ２）から、実施例５のステップ３に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９８〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．７０（１Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．１０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３０〜１．８０（８Ｈ，ｍ）、１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
ステップ４．６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］
表題化合物は、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−カルボン酸エチル（ステップ３）から、実施例５のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６５〜３．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．３０〜１．６５（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップ５．３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル
表題化合物は、６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロスピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］（ステップ４）と２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）アクリル酸エチル（実施例１のステップ１）とから、実施例４のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ）、６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．６０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．２５〜３．１３（３Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．７０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１５〜１．６０（８Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
ステップ６．３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸エチル（ステップ５）から、実施例２のステップ２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４００（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０２１３】
ステップ７．３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパン酸（ステップ６）から、実施例２のステップ４に記載の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．８Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．３０〜３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．９０および２．８９（６Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．６５（３Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．９Ｈｚ）、２．１５〜１．７５（８Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
ステップ８．３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ７）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
（実施例１２および１３）
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩および（−）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
ステップ１．
（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドおよび（−）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド
３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１１のステップ８、６６０ｍｇ）を、キラルカラム（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ（Ｎｏ．ＡＤＨ０ＣＪ−ＤＥ００３）、ダイセル）によって、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝９５／５／０．１を溶離液として使用しながら（流速：１８．９ｍＬ／分）、（−）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（先のピーク）と（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（後のピーク）とに分離した。
先のピーク：無色の非晶質固体として１７８ｍｇ（２９％）、保持時間１８分、光学純度≧９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１１のステップ７）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
後のピーク：無色の非晶質固体として２００ｍｇ（３３％）、保持時間２１分、光学純度＝９９％ｅｅ。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（実施例１１のステップ７）と一致した。
ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップ２．（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミドクエン酸塩
表題化合物は、（＋）−３−（６’−フルオロ−３’，４’−ジヒドロ−８Ｈ−スピロ［８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３，１’−イソクロメン］−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）プロパンアミド（ステップ１）から、実施例１のステップ６に記載の手順に従って調製した。
［α］Ｄ２４＝＋６．７０（ｃ０．９２５、メタノール）、ＭＳ（ＥＳＩ）４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、
Ｃ３０Ｈ３９Ｎ４Ｏ９Ｆ（＋１．２Ｈ２Ｏ）の解析的計算値：Ｃ，５６．２８、Ｈ，６．５２、Ｎ，８．７５。実測値：Ｃ，５６．０１、Ｈ，６．５８、Ｎ，８．５９。
【国際調査報告】
2008543827.tif 000017
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