(57)【要約】  本発明は、非喘息性気管支炎、すなわち急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫および慢性閉塞性肺疾患の治療のための、ネブライザーで送達される非ステロイド系抗炎症薬、特にアセチルサリチル酸リジンの使用を特許請求する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非喘息気管支炎治療用吸入投与製剤の製造のための非ステロイド系抗炎症薬の使用。
【請求項２】
非喘息気管支炎が、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫を意味する、請求項１の使用。
【請求項３】
薬物がアセチルサリチル酸およびその塩、特にリジン塩を含む請求項１の使用。
【請求項４】
薬物がジクロフェナクおよびその塩を含む請求項１の使用。
【請求項５】
薬物がテノキシカムおよびその塩を含む請求項１の使用。
【請求項６】
該吸入経路が、鼻腔および口腔を通して薬物を投与し、肺気道、肺実質およびそれらを含むすべての解剖学的生理病理学的な構造に達せさせる、請求項１〜５のいずれかの使用。
【請求項７】
薬物が、適当な投与容器と共に使用できる溶液、懸濁液または散剤の形態で、ネブライザーで投与される、請求項１〜６いずれかの使用。
【請求項８】
該投与容器が、エアゾール療法に適した、加圧式吸入罐、粉末ディスペンサー、ピストン駆動式ネブライザー、および超音波ディスペンサーである、請求項１〜７いずれかの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非喘息気管支炎治療用吸入投与するのに設計された医薬品を製造するための非ステロイド系抗炎症薬の使用に関する。
【０００２】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような非喘息性閉塞性肺疾患は、欧米各国において羅患および死亡の大きな原因の１つであり、この疾患は後数十年増加することが予想される。ＣＯＰＤの２つの大きな危険要因は、一般に喫煙と職業上の化学薬剤とほこりへの暴露、および大気汚染である。
【０００３】
疫学的なデータには、非常に多くの患者がこの疾患に患っていることを示しており（男性で９.３４／１０００、女性で７.３３／１０００）、財政上および社会上の負担は米国だけで１９９３年には２３，９００百万ドルと見積もられた。ＣＯＰＤの重要性は、科学的用語にとどまらず、社会経済的見地からの上記のすべてにおいて、世界の全住民にＣＯＰＤから得られる危険性を知らせ、それに伴う羅患率および死亡率を減らすことを企画したＧＯＬＤ（慢性閉塞性肺疾患の世界発議：Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）と称される国際プロジェクトの協会によっても確認されている。このプロジェクトは、ＮＨＬＢＩおよびＷＨＯを含む多くの公的なおよび私的な組織によって支援されている（www.goldcopd.com）。
【０００４】
診断の観点から、ＣＯＰＤの定義は一般的には認められていないが（DM Mannino. Resp. Care 2003; 48: 1185-93）、十分に可逆的でなく数ヶ月間無変化を維持する呼吸器障害によって特徴付けられる疾患として定義されうる（PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36）。ＣＯＰＤ患者の典型的な特徴は、慢性的な咳とカタルの存在である。ただしこの症状を示す患者すべてが後にＣＯＰＤに進行するわけではない。しかし、１年のうちの多くで咳嗽および気管支分泌過多の存在は非常に頻繁にＣＯＰＤの警告サインである。
【０００５】
主な細胞表現型および解剖学的な位置は喘息、他の肺疾患で見られるそれらと異なっているが、ＣＯＰＤ患者の気道も炎症過程の顕著な存在を特徴としている（PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36）。患者によってはこの２つの疾患は末端でオーバーラップがありうるが、喘息とＣＯＰＤは２つの別個の障害であり、診断および薬理的治療のガイドラインが非常に異なっている（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004； 932-46; Am. Thoracic Society. Am. Rev Respir. Dis. 1991; 152: S77-S121）。
【０００６】
これらのガイドラインは、ＡＴＳ（米国胸部協会：American Thoracic Society）とＥＲＳ（欧州呼吸器協会：European Respiratory Society）が共同で発行しているもので、２つの疾患の特定の特徴についての正確な情報を提供し、効果的に処置することが要求される特殊な診断（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; 932-46）を可能にしている。
【０００７】
ＣＯＰＤの明確な徴候は、中年期に現れ、症状はゆっくり進行し、長い個人の喫煙歴、過剰の痰、および感染源の再発であるのに対し、喘息は、早期に発症し、様々な症状で、夜間または早朝に起こり、鼻炎または湿疹のアレルギーが存在し、その疾患の家族歴があり、大体が可逆性の気管支閉塞である特徴を有する（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; 932-46）。
【０００８】
ＡＴＳ／ＥＲＳガイドラインに記載されているように、現在入手可能な医薬品はその症状を軽減するが、明確に示されているように、「現在、肺機能の衰退の速度を修正する治療はない。吸入経路が好ましい。」（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; p. 936）
【０００９】
したがって、ＣＯＰＤを治療する新薬、特に吸入によって用いることができる薬物の明らかなニーズがある。吸入経路によって投与されるアセチルサリチル酸および他の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、ＥＰ０４９９１４３Ｂ１に示されているように、喘息に対して高い効果がある。
【００１０】
驚くべきことに、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ、特にテノキシカム、ジクロフェナクおよびそれらの塩の吸入による投与は、ＣＯＰＤ患者の気管支閉塞性症状を減少させることが見出されている。
【００１１】
「吸入経路」は、適当な賦形剤が適宜加えられた活性構成物の溶液、懸濁液および散剤の、口および鼻での適当な器具を用いた投与を意味する。
【００１２】
これらの製剤は、エアゾール療法に適した溶液または懸濁液の投与用のピストン駆動式もしくは超音波ネブライザーまたはいずれかの他のネブライザーの使用が要求される吸入経路によって伝統的に用いられる製剤である。あるいは、薬物の分別した用量を投与する適当な気体または気体状の液体を用いた加圧式吸入罐を用いることができる。適当な粉末送達器具も用いることができる。
【００１３】
既に述べたように、喘息とＣＯＰＤは両方とも呼吸器装置に関与するが、全く別個の疾患であり、特に全く異なる病原性のメカニズムを有しているので、本発明は全く新しい予測できないものである（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; 932-46; PK Jeffery. Thorax 1998; 53: 129-36）。
【００１４】
最新の喘息薬、すなわち、ごく最近治療的に使用されてきている、例えば抗ロイコトリエン、および以前ではネドクロミルは、ＣＯＰＤの治療には今は勧められていない（www.goldcopd.com Executive Summary revised 8-9-04; p. 15）。
【００１５】
この発明は、気管支炎患者における痰の生成のアスピリンによる妨害に関連する先行技術によって全く予想できない。実際、イノウエらは、アスピリンの吸入投与が気管支炎患者における痰の量を減少させることを示した（Inoue H et al. Fukuoka Igaku Zasshi. 1991; 82(4): 177-80）。この結果は、インドメタシン吸入器を用い、もう一度気管支炎患者の痰の量の減少を評価して、タマオキらによって確認された（Tamaoki J. et al. Am Rev Respir Dis. 1992; 145: 548-52）。しかしながら、同じ著者らは、早期の研究を引用して、肺閉塞症が患者によって生成される痰の量に関連しないことを述べている（Openshaw PJM and Turner-Warwick M. Respir Med. 1989; 83: 25-31）。更に、本発明は驚くべきことに、気管支炎患者において、アスピリンのネブライザーによる投与後、肺の炎症誘発性パラメーターの減少を伴って肺機能の明確な改善があることを示している。実際、タマオキら（Tamaoki et al.）が明確に示しているように、彼らの研究の中で彼らは呼吸器機能（ＦＥＶ１）において有意な偏差を全く観察せず、彼ら自身の認めるところにより、患者によって知覚される労作の知覚における相違は、主に心理学上のファクターにおける変化に関連していた（Borg's ratio scale）。更に、これらの著者によって仮定されるメカニズム、すなわち両薬物（インドメタシンおよびアスピリン）および他のＮＳＡＩＤに共通するシクロオキシゲナーゼの妨害によって、セスティニらが最近、アスピリンおよびインドメタシンの吸入投与が喘息患者におけるアレルゲンによって誘導される気管支痙攣に逆の効果：すなわち、アスピリンは即効性のアレルゲンで誘導される気管支収縮を阻害するが、インドメタシンは効果がなかったという効果を生じさせたことを報告した hronic bronchitics.（Sestini P. et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 1228-33）中にある、気管支肺機能パラメーターにおけるアスピリンおよび他のＮＳＡＩＤによる好ましい活性は予測されえなかった。この結果から、アレルギー性源の気管支収縮におけるインドメタシンとアスピリンの異なる活性は、プロスタグランジンシステムへの単なる妨害に関連するものではないとの結論が導かれた。
【００１６】
実施例
試験には、喫煙者または前喫煙者（１年に２０包以上）のＡＴＳ／ＥＲＳガイドライン（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; 23: 932-46）でＣＯＰＤと診断された４人の患者が含まれた。これらの患者はピーク流量計を用いた最大呼気流量（ＰＥＦ）測定器の使用を教育され、日誌にＰＥＦ測定を記録するよう依頼された。測定は起床後すぐ、昼食前、および就寝前の１日３回行われた。少なくとも３つの毎日のＰＥＦ測定が肺機能の測定のよい方法であると考えられる（CA. Holcroft et al., Chest, 2003; 124: 501-10）。ＰＥＦ測定はまた、可能性のあるＣＯＰＤ薬を評価するために、他の肺活量測定試験と共に用いられている（NA. Hanania et al., Chest， 2003; 124: 834-43）。これらの患者はＰＥＦ測定をどのように行うかについて適切に教育され、その疾患に関与するかしないかに関わらず、様々な測定およびいずれの症状を日誌に記録するよう依頼された。対応するＰＥＦの測定後に投与される９００ｍｇのアセチルサリチル酸リジン（５００ｍｇのアセチルサリチル酸に相当）で朝夕１日２回処置を開始する前に、患者はＡＴＳ／ＥＲＳガイドライン（BR Celli et al. Eur. Respir. J. 2004; 932-46）に従って、第一の処置として短時間作用性の気管支拡張剤を除くすべての薬理的処置を中止した。この基本処置は、ＰＥＦ値を記録している間１５日続け、その平均値はベースライン値とした。１５日のベースライン処置の終わりに、患者を既に述べたような薬物を吸入により処置し、この処置を次の３０日間続けた。痰のサンプルは薬理的処置の開始時と終了時に採取した。アセチルサリチル酸リジンで吸入により処置した２人の患者は、ＰＥＦで約８〜１０Ｌ／分の平均の増加を示し、３つすべての毎日の測定で類似の値を示した。類似の結果が１日２回７５ｍｇの用量でジクロフェナクナトリウムを用いた１人の患者で得られ、１日２回２０ｍｇのピロキシカムで処置したもう一人で得られた。
【００１７】
これら３つの薬物はすべて非ステロイド系抗炎症薬の分類に属するが、全く異なる構造を有するという事実を考慮して、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤがＣＯＰＤに明確な治療効果を示すことが我々の発見から明白である、したがって、その分類に属する薬物すべてが吸入経路で投与される場合ＣＯＰＤにおける治療的役割を示すという結論になりうる。
【００１８】
ネブライザーによるＮＳＡＩＤの投与が、薬理的処置の間および後に患者の喀痰を好改善するのに作用するばかりでなく、急性気管支炎、慢性気管支炎および肺気腫の患者の処置にも作用したことも興味深いことである。
【００１９】
非喘息気管支炎の治療におけるＮＳＡＩＤの好ましい投与経路は吸入経路であるので、好ましい医薬製剤は吸入に用いることができるすべての製剤であり、特に、疾患になった肺構造、例えば、気管支および細気管支、肺実質、並びにすべての細胞、体液およびそれらに含まれる解剖学的な構造中に、薬物のよりよい沈着および吸収をもたらす製剤である。
【手続補正書】
【提出日】平成19年1月12日(2007.1.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非喘息気管支炎治療用吸入投与製剤の製造のためのアセチルサリチル酸リジン塩の使用。
【請求項２】
非喘息気管支炎が、急性気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患および肺気腫を意味する、請求項１の使用。
【請求項３】
該吸入経路が、鼻腔および口腔を通してアセチルサリチル酸リジン塩を投与し、肺気道、肺実質およびそれらを含むすべての解剖学的生理病理学的な構造に達せさせる、請求項１〜２のいずれかの使用。
【請求項４】
アセチルサリチル酸リジン塩が、適当な投与容器と共に使用できる溶液、懸濁液または散剤の形態で、ネブライザーで投与される、請求項１〜３いずれかの使用。
【請求項５】
該投与容器が、エアゾール療法に適した、加圧式吸入罐、粉末ディスペンサー、ピストン駆動式ネブライザー、および超音波ディスペンサーである、請求項１〜４いずれかの使用。
【国際調査報告】
2008533071.tif 000002
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