(57)【要約】  式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有し、したがって２型糖尿病のような増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連する疾病状態の処置において有用である。この化合物及びそれを含む医薬組成物の製造方法も記載される。2008528667.tif 000106
2008528667.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008528667.tif 000102
（式中、
ＺはＣＨ又は窒素であり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルから選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
或いはｎが２の場合には、二つのＲ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、場合によっては一つ又は二つのメチル基によって置換されている４〜７員の飽和環を形成してもよく；
Ｚ１は、
（ａ）式：−Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレンである）のものか；又は
（ｂ）式：−Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙは、
（ｉｉ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される一つのヘテロ原子を介在する（但し、ヘテロ原子はカルボキシ基に隣接せず、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルである）か；及び／又は
（ｉｉ）独立して、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（式中、ｃは０、１又は２である）、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、及び−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）から選択される一つ又は二つの置換基によって炭素上が置換されている；
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
或いは、アルキレン基が一つのヘテロ原子を介在する場合には、場合によっては、それが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル環を形成する二つの置換基によって炭素上が置換されていてもよい）
のもののいずれかである）
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩（但し、この化合物は（＋／−）−トランス−（−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸ではない）。
【請求項２】
式（１”）：
【化２】
2008528667.tif 000103
の化合物である、請求項１に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
ｎ＝０である請求項１又は２に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｙが選択肢（ａ）から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｙが選択肢（ｂ）から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＲｆ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され、Ｒｆは、メチル及びエチルから選択される）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｒｇ）−、及び−ＣＨ（Ｒｇ）ＣＨ２−（式中、Ｒｇは、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピルメチル、エチル、及びプロピルから選択される、請求項５に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｙが、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２））−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−から選択される請求項５又は６に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｙが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである請求項４に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
１以上の任意の以下の化合物：
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸；
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメタンスルホニル｝プロピオン酸；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸；及び
（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸；
である請求項１に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤又はキャリアと共に含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療によってヒトのような温血動物を処置する方法において用いるための請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
薬剤として使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、又は肥満症の処置における薬剤として使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、又は肥満症の処置において用いるための薬剤の製造における請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物における２型糖尿病の処置において用いるための薬剤の製造における請求項１〜９のいずれかに記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
式（２）：
【化３】
2008528667.tif 000104
の酸又はその活性化誘導体を、式（３）：
【化４】
2008528667.tif 000105
（ここで、Ｚ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｎは、他に示さない限りにおいて式（１）において定義した通りである）
のアミンと反応させ、その後必要な場合には、
（ｉ）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に転化させ；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩を形成する；
ことを含む、請求項１に記載の式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダンアミド誘導体、その薬学的に許容しうる塩、及びその生体内で加水分解可能なエステルに関する。これらの複素環式アミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有し、したがって、増加したグリコーゲンホスホリラーゼ活性に関連する病状の処置における有用性を有し、而してヒトのような温血動物の処置法において潜在的に有用である。本発明は、また、該複素環式アミド誘導体を製造する方法、これらを含む医薬組成物、及びヒトのような温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ活性を抑制する薬剤の製造におけるそれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
肝臓は、吸収後状態において血糖を調節する主たる臓器である。更に、食後の血糖値に対する寄与においてはより小さな役割を有しているが、血漿グルコースの外因源に対する肝臓の応答は、正常血糖を維持する能力に対する鍵である。増加した肝臓でのグルコース生産（ＨＧＯ）は、２型糖尿病において見られる上昇した空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル（特に＞１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍＭ）のＦＰＧ）を維持する上での重要な役割を果たすと考えられている。Ｗｅｙｅｒら，１９９９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ  １０４：７８７−７９４；Ｃｌｏｒｅ及びＢｌａｃｋｇａｒｄ，１９９４，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４３：２５６−２６２；Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．ら，１９９２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １５：３１８−３５５；Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．，１９９５，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３８：３−１３）。
【０００３】
現在の経口の抗糖尿病療法では、ＦＰＧレベルを通常の非糖尿病範囲内に至らせることができず、上昇したＦＰＧ（及びｇｌｙｃＨｂＡｌｃ）レベルは、大血管疾病（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．Ａ．ら，１９９６，Ｌａｎｃｅｔ  ３４８，１６５７−１６５８；Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｍ．ら，１９９９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２：２３３−２４０；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｅ．ら，２０００，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２３，３４−３９）及び微少血管疾病（ＤＣＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，１９９３，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２９：９７７−９８６）の両方に関する危険因子であるので、上昇したＦＰＧレベルを低下及び正常化することは、依然として２型糖尿病における処置の目標である。
【０００４】
夜間絶食後に、ＨＧＯの７４％は、糖新生前駆体から誘導される残りのものと共にグリコーゲン分解から誘導されたことが見積もられた（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２７２：Ｅ１６３）。グリコーゲンホスホリラーゼは、グリコーゲン分解によるグルコース−１−ホスフェート、したがって肝臓並びに筋肉及び神経組織のような他の組織中でのグルコースの産生における鍵酵素である。
【０００５】
肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウス及びｆａ／ｆａラットをはじめとする糖尿病動物モデルにおいて上昇する（Ａｉｓｔｏｎ，Ｓ．ら，２０００，Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ  ４３，５８９−５９７）。
【０００６】
クロロインドール抑制剤（ＣＰ９１１４９及びＣＰ３２０６２６）による肝グリコーゲンホスホリラーゼの抑制は、肝細胞におけるグルカゴン誘発グリコーゲン分解及びグルコース生産の両方を減少させることが示された（Ｈｏｏｖｅｒら，１９９８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，２９３４−８；Ｍａｒｔｉｎら，１９９８，ＰＮＡＳ  ９５，１７７６−８１）。更に、血漿グルコース濃度は、これらの化合物によって処置した後のｄｂ／ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウスにおいて用量に依存して減少する。
【０００７】
また、他のグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤、Ｂａｙ  Ｋ３４０１の不存在下及び存在下におけるグルカゴン誘発を行った覚醒イヌにおける研究においても、１型及び２型糖尿病の両方におけるようにグルカゴンの血中濃度が上昇している場合のかかる薬剤の潜在的な有用性が示されている。Ｂａｙ  Ｒ３４０１の存在下においては、肝臓でのグルコース生産及び動脈血漿グルコースが、グルカゴン誘発の後に大きく減少した（Ｓｈｉｏｔａら，１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７３：Ｅ８６８）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明のインダンアミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有し、したがって、２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、及び肥満症、特に２型糖尿病の処置において有用であると予測される。
【０００９】
本発明の化合物は、有利な物理特性、例えば良好な可溶性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様によれば、式（１）：
【００１１】
【化１】
2008528667.tif 000003
【００１２】
（式中、
ＺはＣＨ又は窒素であり；
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−又は−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−のいずれかであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルから選択され；
ｎは０、１又は２であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２スルファモイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
或いはｎが２の場合には、二つのＲ１基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によっては独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、場合によっては一つ又は二つのメチル基によって置換されている４〜７員の飽和環を形成してもよく；
Ｚ１は、
（ａ）式：−Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレンである）のものか；又は
（ｂ）式：−Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙは、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−から選択される一つのヘテロ原子を介在する（但し、ヘテロ原子はカルボキシ基に隣接せず、Ｒ７は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニルである）か；及び／又は
（ｉｉ）独立して、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（式中、ｃは０、１又は２である）、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）ＣＯＲ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、及び−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素及び（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される）から選択される一つ又は二つの置換基によって炭素上が置換されている；
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり；
或いは、アルキレン基が一つのヘテロ原子を介在する場合には、場合によっては、それが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル環を形成する二つの置換基によって炭素上が置換されていてもよい）
のもののいずれかである）
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩（但し、この化合物は（＋／−）−トランス−（−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸ではない）が提供される。
【００１３】
他の態様においては、本発明は、上記に定義の式（１）の化合物、又はそのプロドラッグに関する。式（１）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（１）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルである。したがって、他の態様においては、本発明は、上記に定義の式（１）の化合物、又はその生体内で加水分解可能なエステルに関する。
【００１４】
上記に定義の式（１）の特定の化合物が１以上の非対称の炭素原子のために光学的に活性か又はラセミの形態で存在する限りにおいては、本発明は、その定義において、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する任意のかかる光学的に活性か又はラセミの形態を包含することを理解すべきである。光学的に活性な形態の合成は、当該技術において周知の有機化学の標準的な技術、例えば、光学的に活性な出発物質から合成するか或いはラセミ形態の分解によって行うことができる。同様に、上記記載の活性は、以下に言及する標準的な実験技術を用いて評価することができる。
【００１５】
本発明の範囲内においては、式（１）の化合物又はその塩は、互変異性現象を示してよく、本明細書内の化学式は、可能な互変異形態の一つのみを示すことができることを理解すべきである。本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する任意の互変異形態を包含し、化学式において使用されている一つの互変異形態のみに限定されないことを理解すべきである。本明細書内の化学式は、一つの可能な互変異形態のみを示すことができ、本明細書は、明細書内において図式的に示すことが可能であったこれらの形態だけではない示されている化合物の任意の可能な互変異形態を包含することを理解すべきである。
【００１６】
また、式（１）の特定の化合物及びその塩は、例えば水和形態のような溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在することができることも理解すべきである。本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する任意のかかる溶媒和形態を包含することを理解すべきである。
【００１７】
また、式（１）の特定の化合物は多形性を示すことができ、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する任意のかかる形態を包含することも理解すべきである。
本発明は、上記に定義の式（１）の化合物並びにその塩に関する。医薬組成物において用いるための塩は薬学的に許容しうる塩であるが、式（１）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩の製造においては他の塩が有用である可能性がある。本発明の薬学的に許容しうる塩としては、例えば、かかる塩を形成するのに十分に塩基性である上記に定義の式（１）の化合物の酸付加塩を挙げることができる。かかる酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素（特に塩酸又は臭化水素酸であり、塩酸が特に好ましい）又は硫酸又はリン酸、或いはトリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような、薬学的に許容しうるアニオンを提供する無機酸又は有機酸による塩が挙げられる。好適な塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が挙げられる。更に、式（１）の化合物が十分に酸性である場合には、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうるカチオンを提供する無機又は有機塩基によって形成することができる。無機又は有機塩基によるかかる塩としては、例えば、ナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、或いは例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンによる塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解して本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、親化合物の物理的及び／又は薬物動態プロファイルを変化又は向上させるために用いることができ、親化合物が、誘導体化してプロドラッグを形成することができる好適な基又は置換基を有する場合に形成することができる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物の生体内で加水分解可能なエステル又はその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【００１９】
カルボキシ又はヒドロキシ基を有する式（１）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親酸又はアルコールを生成する薬学的に許容しうるエステルである。
【００２０】
カルボキシに関する好適な薬学的に許容しうるエステルとしては、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルコキシカルボニルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、本発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成することができる。
【００２１】
ヒドロキシに関する好適な薬学的に許容しうるエステルとしては、リン酸エステル（ホスホルアミド環式エステルを含む）のような無機エステル、及びα−アシルオキシアルキルエーテル、並びにエステルの生体内での加水分解の結果として分解して親ヒドロキシ基を与える関連する化合物が挙げられる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシ及び２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシに関して基を形成する生体内で加水分解可能なエステルの選択肢としては、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイル及びフェニルアセチル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、例えばエトキシカルボニル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルバモイル及びＮ−（ジ−（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキルアミノエチル）−Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキルアミノアセチル及びカルボキシアセチルが挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル上の環置換基の例としては、アミノメチル、（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキルアミノメチル、及びジ−（（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキル）アミノメチル、及び環窒素原子からメチレン結合基を介してベンゾイル環の３−又は４−位に結合しているモルホリノ又はピペラジノが挙げられる。他の興味深い生体内で加水分解可能なエステルとしては、例えばＲＡＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−（式中、ＲＡは例えばベンジルオキシ−（（Ｃ１〜Ｃ４））アルキル又はフェニルである）が挙げられる。かかるエステルにおけるフェニル基上の好適な置換基としては、例えば、４−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）ピペラジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ピペラジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及びモルホリノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが挙げられる。
【００２２】
本明細書において、「アルキル」という総称は、直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。しかしながら、「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は直鎖形のみに特有のものであり、ｔ−ブチルのような個々の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖形のみに特有のものである。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられ、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」の例としては、「Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」の例、並びに更にペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチル及びヘキシルが挙げられる。同様の慣行が他の総称に適用され、例えば、「（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」としては、ビニル、アリル及び１−プロペニルが挙げられ、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」の例としては、「（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル」の例、並びに更に１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、及び４−ヘキセニルが挙げられる。「（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル」の例としては、エチニル、１−プロピニル、及び２−プロピニルが挙げられ、「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」の例としては、「（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル」の例、並びに更に３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−メチルペント−２−イニルが挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、及びヒドロキシブチルが挙げられる。「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」という用語としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシイソプロピルが挙げられる。「ヒドロキシエチル」という用語としては、１−ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルが挙げられる。「ヒドロキシプロピル」という用語としては、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、及び３−ヒドロキシプロピルが挙げられ、同様の慣行がヒドロキシブチルのような用語に適用される。「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語としては、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、及びジヒドロキシブチルが挙げられる。「ジヒドロキシプロピル」という用語としては、１，２−ジヒドロキシプロピル及び１，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる。同様の慣行が、ジヒドロキシイソプロピル及びジヒドロキシブチルのような用語に適用される。
【００２４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「ジハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語としては、ジフルオロメチル及びジクロロメチルが挙げられる。「トリハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００２５】
「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」及び「−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びイソプロポキシが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」の例としては、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」の例、並びに更にブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシ、及び１，２−（メチル）２プロポキシが挙げられる。「ヒドロキシ（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシ」の例としては、１−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシプロポキシ、及び２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ及び（Ｃ２〜Ｃ３）アルコキシの例としては、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、及びメトキシプロポキシが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルカノイル」及び「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル」の例としては、ホルミル、アセチル、及びプロピオニルが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル」の例としては、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル」の例、並びに更にブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、及び１，２−（メチル）２プロピオニルが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルオキシ」の例としては、ホルミルオキシ、アセトキシ、及びプロピオノキシが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ」の例としては、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイルオキシ」の例、及び更にブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、及び１，２−（メチル）２プロピオニルオキシが挙げられる。「Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）カルバモイル」の例は、メチルカルバモイル及びエチルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２カルバモイル、及びＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。「Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイル及びＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）２スルファモイル、及びＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノである。
【００２６】
「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは０、１又は２である）」、「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（式中、ｃは０〜２である）」、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルＳ（Ｏ）ｃ（式中、ｃは０〜２である）」、及び「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｄ（式中、ｄは０〜２である）」の例としては、独立して、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、及びイソプロパンスルホニルが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（式中、ｂは０、１又は２である）」の例としては、メチルスルホニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルフィニルメチル、及びエチルチオメチルが挙げられる。「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル」の例としては、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、及びイソプロパンスルホニルが挙げられる。「−ＯＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」の例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシが挙げられる。
【００２７】
「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルコキシ」の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」の例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、及びシクロヘキシルメトキシが挙げられる。
【００２８】
本明細書内において、合成語は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルのように１を超える官能基を有する基を説明するために用いる。かかる用語は、それぞれの構成要素に関して当業者によって理解される意味にしたがって解釈すべきである。
【００２９】
誤解を避けるために、本明細書において、基が「上記に定義」と限定されている場合には、かかる基は、最初に現れる最も広い定義、並びにこの基に関する特定の定義のそれぞれ及び全てを包含すると理解すべきである。
【００３０】
置換基が、アルキル鎖上に二つの置換基を有し、その両方がヘテロ原子によって結合している（例えば二つのアルコキシ置換基）場合には、これらの二つの置換基は、アルキル鎖の同一の炭素原子上の置換基ではないことを理解すべきである。
【００３１】
任意の基上の場合によって存在する置換基は、それによって四級化しないことを条件に、他に示さない限りにおいてヘテロ原子を含む適当な任意の利用できる原子に結合していてよいことを理解すべきである。したがって、ヒドロキシ置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００３２】
誤解を避けるために、Ｚ１＝Ｙ−ＣＯＯＨ（式中、Ｙは、一つのヘテロ原子を介在している（場合によっては同様に置換されている）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである）の場合には、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基は分岐鎖であってもよく、任意の場合によって存在する置換基が分岐鎖上に存在していて、Ｚ１のこの定義が、下記に示すもの（ここではＹはエトキシによって置換されているプロピレンである）のような構造を含むことができる。
【００３３】
【化２】
2008528667.tif 000004
【００３４】
場合によって存在する置換基が「０、１又は２個の」基から選択される場合には、この定義は、一つの特定の基から選択されるすべての置換基、或いは二つ以上の特定の基から選択される置換基を包含することを理解すべきである。
【００３５】
窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子を介在する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基の例としては、−ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒａ）−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ（Ｒａ）−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒｃ）（式中、Ｒｃは、メチル、エチル、ホルミル、アセチル、及びメタンスルホニルから選択される）から選択され、Ｒａは、メチル及びエチルから選択される）から選択される）のジラジカルが挙げられる。結合基の右側は、Ｚ１中のＣＯＯＨ基に結合する。
【００３６】
ヘテロ原子を介在する（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基の更なる例としては、−ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＲｆ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＸＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＸＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ３）ＣＨ２−（式中、Ｘは上記に定義した通りであり、特に−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され、Ｒｆはメチル及びエチルから選択される）が挙げられる。結合基の右側は、Ｚ１中のＣＯＯＨ基に結合する。
【００３７】
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）−、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−のジラジカルが挙げられる。結合基の右側は、Ｚ１中のＣＯＯＨ基に結合する。
【００３８】
（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレン基の例としては、シクロプロプ−１−イレン、シクロブト−１−イレン、及びシクロペント−１−イレンが挙げられる。
Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ及びｍの特定の値は、以下の通りである。かかる値は、適当な場合に、上記又は下記に定義する任意の定義、特許請求の範囲、側面又は態様と共に用いることができる。
【００３９】
本発明の一態様においては式（１）の化合物が提供され、他の態様においては式（１）の化合物の薬学的に許容しうる塩が提供され、更に他の態様においては式（１）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルが提供され、更に他の態様においては式（１）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルの薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００４０】
更に他の態様においては、式（１）の化合物のプロドラッグが提供され、更に他の態様においては式（１）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容しうる塩が提供される。
Ｚに関する特定の値
ｉ）本発明の一態様においては、ＺがＣＨである上記に記載の式（１）の化合物が提供される。
【００４１】
ｉｉ）本発明の他の態様においては、Ｚは窒素である。
Ｒ４及びＲ５に関する特定の値
ｉ）本発明の一態様においては、Ｒ４及びＲ５が一緒になって−Ｓ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−である上記に記載の式（１）の化合物が提供される。
【００４２】
ｉｉ）他の態様においては、Ｒ４及びＲ５は一緒になって−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ６）−Ｓ−である。
Ｒ６及びＲ７に関する特定の値
ｉ）本発明の更なる態様においては、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ハロ、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００４３】
ｉｉ）特に、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、クロロ、ブロモ又はメチルから選択される。
ｉｉｉ）特に、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素又はクロロから選択される。
【００４４】
ｉｖ）より好ましくは、Ｒ６及びＲ７の一方はクロロである。
ｖ）一態様においては、Ｒ６及びＲ７の一方はクロロであり、他方は水素である。
ｖｉ）他の態様においては、Ｒ６及びＲ７は両方ともクロロである。
【００４５】
ｎに関する特定の値
ｉ）本発明の一態様においては、ｎは０又は１である。
ｉｉ）一態様においては、好ましくはｎは１である。
【００４６】
ｉｉｉ）他の態様においては、好ましくはｎは０である。
ｎが２の場合のＲ１に関する特定の値
ｉ）ｎが２の場合、二つのＲ１基は、それが結合している炭素原子と一緒になって、場合によってはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和環を形成し、有利にはかかる環は５又は６員環である。
【００４７】
ｉｉ）一態様においては、かかる５又は６員環は、二つのＯ原子を有する（即ち環状アセタールである）。
ｉｉｉ）二つのＲ１基が一緒になってかかる環状アセタールを形成する場合には、一態様においては、それは非置換である。
【００４８】
ｉｖ）最も好ましくは、二つのＲ１基は、一緒になって基−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である。
Ｒ１に関する特定の値
ｉ）本発明の他の態様においては、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される。
【００４９】
ｉｉ）更に他の態様においては、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＳ（Ｏ）ｂ（式中、ｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される。
【００５０】
ｉｉｉ）更に他の態様においては、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）ｂＭｅ（式中、ｂは０、１又は２である）、−ＯＳ（Ｏ）２Ｍｅ、メチル、及びメトキシから選択される。
【００５１】
ｉｖ）更なる態様においては、Ｒ１は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
ｖ）特に、Ｒ１はハロ及び（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシから選択される。
ｖｉ）他の態様においては、好ましくは、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、及び−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−から選択される。
【００５２】
一態様においては、Ｙは選択肢（ａ）から選択される。他の態様においては、Ｙは、選択肢（ｂ）、特に（ｂ）（ｉ）から選択される。
選択肢（ａ）に関するＹに関する特定の値
ｉ）一態様においては、Ｙは（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキレンである。
【００５３】
ｉｉ）他の態様においては、Ｙは、シクロプロピレン、メチレンシクロプロプ−１−イル、メチレンシクロブト−１−イル、又はメチレンシクロペント−１−イルである。
ｉｉｉ）他の態様においては、Ｙは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンである。
【００５４】
ｉｖ）他の態様においては、Ｙは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｅｔ）−、及び−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−から選択される。
【００５５】
ｖ）更に他の態様においては、Ｙはメチレン及びエチレンから選択される。
選択肢（ｂ）に関するＹに関する特定の値
ｖｉ）Ｙに関する特定の値としては、−ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒａ）ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒａ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒａ）−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒａ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ（Ｒｂ）−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−及び−Ｎ（Ｒｃ）（式中、Ｒｃは、メチル、エチル、ホルミル、アセチル、メタンスルホニルから選択される）から選択され、Ｒａは、メチル及びエチルから選択され、Ｒｂは、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される）、−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ２ＯＣ（Ｍｅ）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２−、−ＣＨ（Ｒｄ）−（式中、Ｒｄは、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、及びシアノから選択される）、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｅ）−（式中、Ｒｅは、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、アセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される）、メチレンシクロプロプ−１−イルオキシメチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）ＯＣＨ２−）、エチレンオキシシクロプロプ−１−イル、メチレンオキシシクロプロプ−１−イルメチル、及びメチレンオキシメチルシクロプロプ−１−イルが挙げられる。
【００５６】
ｖｉｉ）Ｙに関する更なる特定の値としては、−ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒｆ）ＸＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ（Ｒｆ）−、−ＣＨ２ＸＣＲｆ２−、−ＣＨ２ＸＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−から選択され、Ｒｆは、メチル及びエチルから選択される）、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｒｇ）−、及び−ＣＨ（Ｒｇ）ＣＨ２−（式中、Ｒｇは、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピルメチル、エチル、及びプロピルから選択される）が挙げられる。
【００５７】
ｖｉｉｉ）Ｙに関する更なる特定の値としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２））−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）−が挙げられる。
【００５８】
化合物の特定の種は、式（１’）及び（１”）のものである。
【００５９】
【化３】
2008528667.tif 000005
【００６０】
【化４】
2008528667.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ１及びＺ１は、上記に定義した通りである）
本発明の化合物の更なる特定の種類は、式（１’）及び（１”）の化合物であって、式中、Ｒ１及びＺ１中のＹが上記に記載の定義の組み合わせを用いて表Ａ又はＢに示すものである。例えば、表中のＲ１の見出しがある欄における「ｉ」は、上記のＲ１に関して与えられた定義（ｉ）を指し、「Ｉ」は、説明の冒頭において式（Ｉ）の化合物における変数（variables）に関して与えられた最初の定義を指す。Ｙの定義に関して、「（ｂ）（ｉ）」は、説明の冒頭において式（１）の化合物における選択肢（ｂ）での変数に関する最初の定義を指す。
【００６２】
【表１】
2008528667.tif 000007
【００６３】
【表２】
2008528667.tif 000008
【００６４】
本発明の更なる特定の化合物は、表Ｃに示すものである。
【００６５】
【表３】
2008528667.tif 000009
【００６６】
本発明の一態様においては、式（１）の化合物は、式（１Ａ）：
【００６７】
【化５】
2008528667.tif 000010
【００６８】
（式中、Ｚは好ましくはＣＨである）
の化合物である。
式（１）、（１’）及び（１”）の化合物に関して上記した特定の値、側面及び態様は、式（１Ａ）の化合物にも適用されることを理解すべきである。
【００６９】
本発明の更なる特定の化合物は、以下の任意の１以上（又はその薬学的に許容しうる塩）を含む。
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸；
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメタンスルホニル｝プロピオン酸；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸；及び
（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸。
【００７０】
本発明の更に他の特定の化合物は、以下の任意の１以上、或いはその薬学的に許容しうる塩を含む。
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸；
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメタンスルホニル｝プロピオン酸；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸；及び
（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸。
【００７１】
本発明の更に他の特定の化合物は、以下の任意の１以上、或いはその薬学的に許容しうる塩を含む。
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸；
（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸；
（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸；及び
（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸。
【００７２】
本発明の他の態様は、式（２）：
【００７３】
【化６】
2008528667.tif 000011
【００７４】
の酸又はその活性化誘導体を、式（３）：
【００７５】
【化７】
2008528667.tif 000012
【００７６】
（式中、Ｚ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｎは、他に示さない限り、式（１）において定義する通りである）
のアミンと反応させ、その後必要な場合には、
（ｉ）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に転化させ；
（ｉｉ）任意の保護基を除去し；
（ｉｉｉ）薬学的に許容しうる塩を形成する；
ことを含む、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルの製造方法を提供する。
【００７７】
上記の反応のための特定の反応条件は次の通りである。
プロセス（ａ）
式（２）の酸及び式（３）のアミンは、好適なカップリング剤の存在下で一緒にカップリングさせることができる。好適なカップリング剤としては、当該技術において公知の標準的なペプチドカップリング剤、或いは例えば、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及びジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）を、場合によっては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジン、又は４−ピロリジノピリジンのような触媒の存在下、場合によっては、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、又は２，６−ジアルキルピリジン、例えば２，６−ルチジン又は２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下で用いることができる。好適な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、及びジメチルホルムアミドが挙げられる。カップリング反応は、有利には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００７８】
好適な活性化酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物、及び活性エステル、例えばペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術において周知であり、例えば、これらは、上記に記載したもののような塩基の存在下、上記に記載したもののような好適な溶媒中で反応させることができる。反応は、有利には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【００７９】
ＺがＣＨである式（２）の化合物は、反応式１にしたがって調製することができる。
【００８０】
【化８】
2008528667.tif 000013
【００８１】
式（２ａ）の化合物は、商業的に入手することができるか、或いは公知の化合物であるか、或いは当該技術において公知の方法によって調製することができる。
Ｘが窒素である式（２）の化合物は、式（４）：
【００８２】
【化９】
2008528667.tif 000014
【００８３】
の化合物から、まず、オキソ基を、ジクロロメタンのような不活性有機溶媒中、雰囲気温度から還流温度の範囲の温度でＰＯＣｌ３又はＰＯＢｒ３のようなハロゲン化剤によって塩素又は臭素に転化し（例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｃｈｅｍ．１９９１，４，２４−６を参照）、次に、シアン化カリウムのようなシアン化物塩を用いて、トルエン、ベンゼン、又はキシレンのような不活性有機溶媒中、場合によっては１８−クラウン−６のような触媒の存在下で、塩素又は臭素基をシアニドと置き換え（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，３７（１），１１９−１２６を参照）、最後に、例えば塩化水素水溶液のような酸水溶液によってシアノ基をカルボキシ基に加水分解する（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６，３４（９），３６３５−４３を参照）ことによって調製することができる。
【００８４】
また、Ｘが窒素である式（２）の化合物は、式（４）の化合物を、塩化マグネシウムの存在下、溶媒としてＣｌ３ＣＣＯ２Ｈを用いて、（Ｃｌ３ＣＣＯ）２Ｏ及びＣｌ３ＣＣＯ２Ｈと反応させて式（５）：
【００８５】
【化１０】
2008528667.tif 000015
【００８６】
の化合物を形成し、次に、式（５）の化合物を、例えば水酸化ナトリウム水溶液を用いて、雰囲気温度から還流温度の範囲の温度において加水分解する（例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８０，１７（２），３８１−２を参照）ことによって形成することができる。
【００８７】
式（４）の化合物は、クルチウス転移のための公知の条件を用いて式（６）及び（７）：
【００８８】
【化１１】
2008528667.tif 000016
【００８９】
の化合物から調製することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，６１６７）。
式（８）及び（９）：
【００９０】
【化１２】
2008528667.tif 000017
【００９１】
の化合物は、それぞれ式（６）及び（７）の化合物に変換する。この変換は、自然に起こるか、或いは酸若しくは塩基によって誘発することができる。
式（８）及び（９）の化合物は、式（１０）又は（１１）：
【００９２】
【化１３】
2008528667.tif 000018
【００９３】
（式中、Ｐ’は、ブトキシカルボニルのようなアミノ保護基である）
の化合物中にカルボキシ基を導入することによって調製することができる。
カルボキシ基は、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬を、ＴＨＦのような不活性有機溶媒中、低温、例えば−１０℃〜−７８℃の範囲の温度で反応させ、次に適切に
ｉ）得られた化合物を二酸化炭素と反応させるか；或いは
ｉｉ）−１０℃から雰囲気温度の温度範囲においてＤＭＦと反応させて対応するアルデヒドを形成し、アルデヒドを標準的な試薬によってカルボキシに酸化して式（８）又は（９）の化合物を与える；
ことのいずれかによって式（８）又は（９）の化合物を形成することによって、式（１０）又は（１１）の化合物中に導入する。
【００９４】
式（１０）及び（１１）の化合物は、クルチウス反応のための公知の条件を用いて、式（１２）及び（１３）：
【００９５】
【化１４】
2008528667.tif 000019
【００９６】
の化合物から調製することができる。
式（１２）及び（１３）の化合物は、マンガン酸カリウム又は過ヨウ素酸ナトリウムのような標準的な酸化剤を用いて対応するアルデヒドを酸化することによって調製することができる。
【００９７】
式（１２）又は（１３）の化合物のアルデヒド前駆体は、当該技術において公知の標準的な技術を用いて調製することができる。例えば、適当なＲ６及びＲ７を、式（１４）又は（１５）：
【００９８】
【化１５】
2008528667.tif 000020
【００９９】
の化合物中に適切に導入することによって、式（１２）又は（１３）の多くの化合物を調製することができる。
例えば、Ｒ６及びＲ７がいずれもクロロである場合には、式（１４）又は（１５）の化合物を、塩化アルミニウム又は塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような不活性有機塩素化溶媒中で、塩素のような塩素化剤で塩素化し、次に水酸化ナトリウム水溶液のような塩基水溶液によって処理することができる。モノ塩素化化合物は、同様の方法で形成することができる。
【０１００】
また、式（２ｂ）の化合物は、反応式２に示すように調製することもできる。
【０１０１】
【化１６】
2008528667.tif 000021
【０１０２】
式（１０）の化合物の式（１６）の化合物への転化は、例えばｎ−ブチルリチウム及び（ＣＨＯ）Ｎ（アルキル）２を用いて、直接オルトリチオ化反応によって行うことができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００１，６６巻，３６６２−３６７０）。式（１０）の化合物中における保護基Ｐ’は、この反応のための好適な配向基でなければならず、例えば−ＣＯ２ｔ−Ｂｕであることができる。式（１６）の化合物とＬＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中、Ｌは離脱基である）とを反応させ、標準的な方法にしたがって保護基Ｐ’を代わりの基Ｐ”（例えば−ＣＯアルキル）と置き換えると、式（１７）の化合物が得られる。これは、塩基、例えば炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドを用いて環化することができる。
【０１０３】
式（３）の化合物は、公知の化合物であるか、或いは当該技術において公知の方法によって調製することができるか、或いは反応式３〜８にしたがって調製することができるか、或いは特定の実施例において用いる方法によって調製することができる。
【０１０４】
【化１７】
2008528667.tif 000022
【０１０５】
（式中、Ｒ１７は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１８はＹに関連する変数であり、例えばＹがＣＨ（ＣＨ３）−である場合にはＲ１８はＣＨ３であり、Ｙが−ＣＨ（ＯＣＨ３）−である場合にはＲ１８はＯＣＨ３である。）
化合物Ａ（Ｒ１は水素である）は、商業的に入手しうる［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−トランス−１−アミノ−２−インダノール；Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１６３０６１−７３−２］又は［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−トランス−１−アミノ−２−インダノール；Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１３２８６−５９−４］である。タイプＢの化合物は、文献において公知の方法、例えば反応式３３において示されている方法によって調製することができる。反応式３において示される方法は、化合物Ａ、Ｂ及びＣの示されているものと反対のエナンチオマーに等しく適用されることが認められるであろう。化合物Ｃは、次に適当な酸（２）にカップリングさせ、次に酸保護基Ｒ１７を、当該技術において公知の方法によって、例えばトリフルオロ酢酸又は水酸化カリウムによって除去する。
【０１０６】
同様に、反応式４に従う方法を用いることができる。
【０１０７】
【化１８】
2008528667.tif 000023
【０１０８】
（式中、Ｒ９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ８はＹに関連する変数であり、例えば、Ｙが−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−である場合にはＲ８は−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９である。）
（Ｃ）は、次に、適当な酸（２）とカップリングさせ、次に酸保護基Ｒ８を、当該技術において周知の方法によって、例えばトリフルオロ酢酸又は水酸化カリウムによって除去する。
【０１０９】
式（３ａ）の化合物は、商業的に入手することができるか、或いはそれらは公知の化合物であるか、或いはそれらは当該技術において公知の方法によって調製される。例えば、式（１９）（式中、ＲはＨ又は好適な保護基である）の第１級アミンから出発して、Ｒ１を、アシル化（例えば、アセトキシ酢酸及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）と反応させる）、アルキル化、還元アルキル化、スルホン化、又は関連する方法によって導入し、次に適当な場合にはＯ−脱保護を行うことができる。また、上述のようにして導入された基中の官能基を、還元、酸化、加水分解（例えば、アセトキシ基をヒドロキシ基に転化する）、求核置換、アミド化、又は関連する方法、或いはこれらの方法の組み合わせによって変性し、次に適当な場合にはＯ−脱保護を行うことによってＲ１を得ることができる。かかる変性は、式（１）の一つの化合物を式（１）の他の化合物に転化させる変性を含みうることが認められるであろう。
【０１１０】
【化１９】
2008528667.tif 000024
【０１１１】
式（３）のアミンは、式（３ａ）の化合物の調製に関して記載した方法を、式（２０）：
【０１１２】
【化２０】
2008528667.tif 000025
【０１１３】
（式中、Ｗは、ＮＨ２又は一つ又は二つの好適な保護基を有する窒素原子である）の化合物に適用することによっても得ることができる。
【０１１４】
【化２１】
2008528667.tif 000026
【０１１５】
（式中、Ｒ１は、水素又はＣＯ２Ｒ１０であり；Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は適当に保護された酸であり；Ｒ１１はＹに関連する変数であり、例えばＹが−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−である場合にはＲ１１は−ＯＣＨ３である。）
（Ｃ）は、次に、適当な酸（２）とカップリングさせ、次に当該技術において周知の方法によって、例えばトリフルオロ酢酸又は水酸化カリウムによって酸保護基Ｒ１０を除去する。
【０１１６】
【化２２】
2008528667.tif 000027
【０１１７】
（式中、Ｒ１２は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はカルボキシ保護基であり、Ｒ１３はＹに関連する変数であり、例えばＹが−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−である場合にはＲ１３は−ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ＬＧは脱離基である）
（Ｃ）は、次に、適当な酸（２）とカップリングさせ、次に当該技術において周知の方法によって、例えばトリフルオロ酢酸又は水酸化カリウムによって酸保護基Ｒ１２を除去する。
【０１１８】
【化２３】
2008528667.tif 000028
【０１１９】
（式中、Ｒ１６は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５はＹに関連する変数であり、例えばＹが−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−である場合にはＲ１４は−ＣＨ３でありＲ１５はＨであり；ＬＧは脱離基である。）
（Ｃ）は、次に、適当な酸（２）とカップリングさせ、次に当該技術において公知の方法によって、例えばトリフルオロ酢酸又は水酸化カリウムによって酸保護基Ｒ１６を除去する。
【０１２０】
本発明の化合物における幾つかの種々の環置換基、例えばＲ１及びＲ４は、標準的な芳香族置換反応によって導入するか、或いは上記記載の方法の前か又は直後のいずれかにおいて従来の官能基変性によって生起させることができ、それ自体本発明の方法の態様に包含されることが認められるであろう。かかる反応によって、式（１）の一つの化合物を式（１）の他の化合物に転化させることができる。かかる反応及び変性としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が挙げられる。かかる方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において周知である。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を用いるニトロ基の導入、例えばフリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入が挙げられる。変性の特定の例としては、例えばニッケル触媒による接触水素化、或いは塩酸の存在下で加熱と共に行う鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元、或いはアルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１２１】
また、ここで言及する幾つかの反応においては、化合物中の任意の感受性基を保護することが必要／望ましい可能性があることが認められるであろう。保護が必要か又は望ましい事例、及び保護のための好適な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準的な手順にしたがって用いることができる（例として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。しかして、反応物質が、アミノ、カルボキシ、又はヒドロキシのような基を含む場合には、ここで言及する幾つかの反応においては基を保護することが望ましい可能性がある。
【０１２２】
アミノ又はアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、或いはアロイル基、例えばベンジル基である。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。而して、例えばアルカノイル又はアルコキシカルボニル基のようなアシル基或いはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基による加水分解によって除去することができる。また、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような好適な酸で処理することによって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化、或いはルイス酸、例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）による処理によって除去することができる。第１級アミノ基のための好適な他の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンで処理することによって除去することができる。
【０１２３】
ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えばアシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、或いはアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、必然的に保護基の選択によって変化する。而して、例えばアルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような好適な塩基を用いた加水分解によって除去することができる。また、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１２４】
カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば、エステル化基、例えばメチル若しくはエチル基であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を用いた加水分解によって除去することができ、或いは、例えばｔ−ブチル基であり、これは、例えば、酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができ、或いは、例えばベンジル基であり、これは、例えば、炭素上パラジウムのような触媒上での水素化によって除去することができる。
【０１２５】
保護基は、化学技術において周知の従来の技術を用いて、合成における任意の好都合な段階において除去することができる。
式（１）の化合物の調製における幾つかの中間体は、新規であり、本発明の他の態様を形成する。
【０１２６】
上述したように、本発明において定義する化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ抑制活性を有する。この特性は、例えば以下に示す手順を用いて評価することができる。
【０１２７】
アッセイ法
化合物の活性は、グリコーゲン分解に対する化合物の抑制効果を測ることによって測定され、グリコーゲンからのグルコース−１−ホスフェートの生成を、ＥＰ０８４６４６４−Ａ２に記載されている多酵素結合アッセイ法、Ｐｅｓｃｅらの一般法（Ｐｅｓｃｅ，Ｍ．Ａ，Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ，Ｓ．Ｈ，Ｈａｒｒｉｓ，Ｒ．Ｃ．及びＮｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．（１９７７），Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２３，１１７１−１７１７）によって監視する。反応は、５０μＬの容量の３８４ウェルのミクロ平板フォーマット内で行った。補助因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの転化によるケイ光の変化を、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ内において、３４０ｎＭの励起、４６５ｎｍの発光で測定した。反応は、アッセイ緩衝溶液である、０．５ｍＭのジチオスレイトールを含む、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのエチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１００ｍＭのＫＣｌ、８ｍＭのＤ−（＋）−グルコースｐＨ７．２中で行う。ヒト組み換え肝グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ  ＧＰａ）２０ｎＭを、６．２５ｍＭ  ＮＡＤ、試薬緩衝剤である１．２５ｍｇ・ｍＬ−１のタイプＩＩＩグリコーゲン１．２５ｍｇを含むアッセイ緩衝溶液中で、３０分間予備インキュベートした。共役酵素であるホスホグルコムターゼ及びグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を、試薬緩衝剤中で調製し、最終濃度をウェルあたり０．２５単位とした。２０μＬのｈｒｌ  ＧＰａ溶液を、１０μＬの化合物溶液に加え、２０μＬの共役酵素溶液を加えることによって反応を開始させた。試験する化合物は、アッセイ緩衝溶液中１０μＬの５％ＤＭＳＯ中で調製し、アッセイ中において最終濃度を１％ＤＭＳＯとした。アッセイ緩衝溶液中、１０μＬの５％ＤＭＳＯの存在下でＧＰａの非抑制活性を測定し、５ｍｇ・ｍＬ−１のＮ−エチルマレイミドの存在下で最大抑制を測定した。３０℃で６時間後、３４０ｎＭの励起、４６５ｎｍの発光において相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定した。
【０１２８】
アッセイは、１０μＭ又は１００μＭの抑制剤の試験濃度において行った。これらの濃度の一方又は両方において大きな抑制を示す化合物は、一定範囲の試験濃度の抑制剤を用いて更に評価して、酵素反応を５０％抑制することが予測される濃度であるＩＣ５０を測定した。
【０１２９】
活性は、次式によって算出される。
％抑制＝（１−（化合物のＲＦＵ−完全に抑制されたＲＦＵ）／（非抑制状態のＲＦＵ−完全に抑制されたＲＦＵ））×１００
上記のアッセイで試験した本発明の化合物に関する通常のＩＣ５０値は、１００μＭ〜１ｎＭの範囲である。例えば、実施例１は０．１９１μｍのＩＣ５０を有することが分かり、実施例８は０．０１４μｍのＩＣ５０を有することが分かった。
【０１３０】
化合物の抑制活性を、更にラットの初代肝細胞において試験した。ラットの肝細胞を、Ｓｅｇｌｅｎ（Ｐ．Ｏ．Ｓｅｇｌｅｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７６）１３２９−８３）の一般的な方法であるコラゲナーゼ潅流法によって単離した。１０％のウシ胎児血清を含む高レベルのグルコース、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００単位／１００μｇ）／ｍＬ）を用いて、ＤＭＥＭ（ダルベコ改変イーグル培地）中、ヌンクロンの６ウェル培養皿上で、細胞を４〜６時間培養した。次に、ウシ胎児血清を用いずに、１０ｎＭのインスリン及び１０ｎＭのデキサメタゾンを用いて、ＤＭＥＭ溶液中で肝細胞を培養した。１８〜２０時間の培養後に、細胞を洗浄し、２．５ｍＭのＣａＣｌ２及び１％のゼラチンを含むクレブス・ヘンゼレイト重炭酸緩衝液を加えることによって実験を開始した。試験化合物を加え、５分後に細胞を２５ｎＭのグルカゴンで誘発した。３７℃、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２で６０分インキュベートした後にクレブス・ヘンゼレイト溶液を除去し、クレブス・ヘンゼレイト溶液のグルコース濃度を測定した。
【０１３１】
本発明の更なる態様によれば、上記に定義した式（１）の化合物、或いはその薬学的に許容しうる塩、或いはその生体内で加水分解可能なエステルを、薬学的に許容しうる希釈剤又はキャリアと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１３２】
本発明の組成物は、経口使用に好適な形態（例えば、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、乳剤、分散可能な粉末又は顆粒剤、シロップ又はエリキシル）、局所使用に好適な形態（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液又は懸濁液）、吸入による投与に好適な形態（例えば、微粉末又は液体エアロゾル）、通気法による投与に好適な形態（例えば、微粉末）、或いは非経口投与に好適な形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液、或いは直腸投与のための坐剤）であることができる。
【０１３３】
本発明の組成物は、当該技術において周知の従来の医薬賦形剤を用いて従来の手順によって得ることができる。而して、経口使用を意図する組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は防腐剤を含むことができる。一態様においては、本発明の組成物は、経口投与のために好適な形態である。
【０１３４】
錠剤製剤のために好適な薬学的に許容しうる賦形剤としては、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；スターチのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルのような防腐剤；及びアスコルビン酸のような抗酸化剤が挙げられる。錠剤製剤は、被覆しないか、或いは、当該技術において周知の従来の被覆剤及び手順を用いて被覆して、その崩壊及びそれに引き続く活性成分の胃腸管内での吸収を修正するか、或いはその安定性及び／又は外観を改良することができる。
【０１３５】
経口使用のための組成物は、その中で活性成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル、或いはその中で活性成分が水、又はピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブオイルのような油と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０１３６】
水性懸濁液は、一般に、微細粉末形態の活性成分を、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム；分散又は湿潤剤、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート；の１以上と共に含む。水性懸濁液は、また、防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、香味剤、及び／又は甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を含むことができる。
【０１３７】
油性懸濁液は、活性成分を、植物性油（例えば、ラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油、又はココナツオイル）又は鉱油（例えば液体パラフィン）中に懸濁することによって配合することができる。油性懸濁液は、また、蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールのような増粘剤を含むこともできる。上記に示すもののような甘味剤及び香味剤を加えて美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を加えることによって保存することができる。
【０１３８】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに好適な分散可能な粉末及び顆粒剤は、一般に、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の防腐剤と共に含む。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記の記載によって例示されている。甘味剤、香味剤、及び着色剤のような更なる賦形剤を存在させることもできる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブオイル又はラッカセイ油のような植物性油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらの任意のものの混合物であってよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアゴム又はトラガカントゴムのような天然ゴム、大豆、レシチンのような天然ホスファチド、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル若しくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、また、甘味剤、香味剤、及び防腐剤を含むことができる。
【０１４０】
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アルパルテーム、又はスクロースのような甘味剤と共に配合することができ、また、粘滑剤、防腐剤、香味剤、及び／又は着色剤を含むこともできる。
【０１４１】
医薬組成物は、また、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよく、これは、公知の手順にしたがって、上記に言及した適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の１以上を用いて配合することができる。滅菌注射用製剤は、また、非毒性の非経口投与で許容しうる希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。
【０１４２】
吸入法によって投与するための組成物は、微粉固体を含むエアロゾル又は液滴のいずれかとして活性成分を分配するように調製した従来の加圧エアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素又は炭化水素のような従来のエアロゾル噴射剤を用いることができ、エアロゾル器具は、計量量の活性成分を分配するように都合よく構成することができる。
【０１４３】
製剤に関する更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻２５．２章を参照されたい。
【０１４４】
１以上の賦形剤と混合して単一の剤形形態を製造する活性成分の量は、必然的に、処置する宿主及び特定の投与経路によって変動する。例えば、ヒトに対する経口投与を意図する製剤は、概して、例えば０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を、全組成物の約５〜約９８重量％で変動してよい適当で且つ有利な量の賦形剤と配合して含む。用量単位形態は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含む。投与経路及び用法・用量に関する更なる情報については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の５巻２５．３章を参照されたい。
【０１４５】
式（１）の化合物は、通常、動物の体面積１ｍ２あたり５〜５０００ｍｇ、即ちおよそ０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、通常、これにより治療的に有効な用量が与えられる。錠剤又はカプセル剤のような単位用量形態は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含む。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の一日投与量を用いる。しかしながら、一日投与量は、必然的に、処置する宿主、特定の投与経路、及び処置する疾病の重篤性によって変動する。したがって、最適の用量は、任意の特定の患者を処置する医師によって決定することができる。
【０１４６】
本明細書において記載するグリコーゲンホスホリラーゼ活性の抑制は、単独療法として施すことができ、或いは本発明の対象物に加えて１以上の他の物質及び／又は処置を含めることができる。かかる共同処置は、処置の個々の成分の同時投与、逐次投与又は別々の投与によって行うことができる。同時処置は、単一の錠剤又は別々の錠剤で行うことができる。
【０１４７】
例えば、２型糖尿病を予防、遅延又は治療するためには、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、１以上の以下の薬剤：
（１）インスリン及びインスリン類縁体；
（２）スルホニル尿素（例えばグルベンクラミド、グリピジド）、食事グルコース調節剤（例えばレパグリニド、ナテグリニド）、及びグルコキナーゼ活性剤をはじめとするインスリン分泌促進剤；
（３）インクレチン作用を増大させる薬剤（例えばジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤、ＧＬＰ−１作用剤）；
（４）ＰＰＡＲガンマ作用剤（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）をはじめとするインスリン感作剤；及びＰＰＡＲアルファ及びガンマ活性を併せ持つ薬剤；
（５）肝グルコースバランスを調節する薬剤（例えばメトホルミン、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ抑制剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ抑制剤、グルコキナーゼ活性剤）；
（６）腸からのグルコースの吸収を減少させるように設計された薬剤（例えばアカルボース）；
（７）腎臓によるグルコースの再吸収を抑制する薬剤（ＳＧＬＴ抑制剤）；
（８）持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（例えばアルドース還元酵素抑制剤）；
（９）抗肥満薬（例えばシブトラミン及びオルリスタット）；
（１０）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素抑制剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲα作用剤（フィブレート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸金属イオン封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収抑制剤（植物スタノール、合成抑制剤）；胆汁酸吸収抑制剤（ＩＢＡＴｉ）及びニコチン酸及び類縁体（ナイアシン及び徐放性製剤）；のような抗異脂血症剤；
（１１）β遮断薬（例えばアテノロール、インデラール）；ＡＣＥ抑制剤（例えばリシノプリル）；カルシウム拮抗剤（例えばニフェジピン）；アンギオテンシン受容体拮抗剤（例えばカンデサルタン）、α拮抗剤及び利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）；のような抗高血圧剤；
（１２）抗血栓剤、線維素溶解活性剤及び抗血小板剤；トロンビン拮抗剤；Ｘａ因子抑制剤；ＶＩＩａ因子抑制剤；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリン及び低分子量類縁体、ヒルジン）及びワルファリンのような止血調整剤；
（１３）グルカゴンの作用を遮断する薬剤；及び
（１４）非ステロイド抗炎症薬（例えばアスピリン）及びステロイド抗炎症剤（例えばコルチソン）のような抗炎症剤；
と組み合わせて投与することができる。
【０１４８】
本発明の更なる態様によれば、治療によるヒトのような温血動物の処置法において用いるための、上記に定義した式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【０１４９】
本発明の更なる態様によれば、医薬として用いるための、上記に定義した式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【０１５０】
本発明の更なる態様によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、又は肥満症の処置における薬剤として使用するための上記に定義した式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルが提供される。
【０１５１】
本発明のこの他の態様によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、又は肥満症の処置において用いるための薬剤の製造における上記に定義した式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１５２】
本発明のこの他の態様によれば、ヒトのような温血動物における２型糖尿病の処置において用いるための薬剤の製造における上記に定義した式（１）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はその生体内で加水分解可能なエステルの使用が提供される。
【０１５３】
本発明のこの態様の更なる特徴によれば、有効量の式（１）の化合物を動物に投与することを含む、処置が必要なヒトのような温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ抑制効果を生起する方法が提供される。
【０１５４】
本発明のこの態様のこの更なる特徴によれば、有効量の式（１）の化合物を動物に投与することを含む、処置が必要なヒトのような温血動物において２型糖尿病、インスリン抵抗症、症候群Ｘ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、又は肥満症を処置する方法が提供される。
【０１５５】
本発明のこの態様のこの更なる特徴によれば、有効量の式（１）の化合物を動物に投与することを含む、処置が必要なヒトのような温血動物において２型糖尿病を処置する方法が提供される。
【０１５６】
上述したように、特定の細胞増殖疾病の治療処置又は予防処置のために必要な用量は、必然的に、処置する宿主、投与経路、及び処置する疾病の重篤度によって変動する。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位用量が想定される。
【０１５７】
治療薬中におけるそれらの使用に加えて、式（１）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、また、新規な治療薬の調査の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスのような実験動物における細胞周期活性の抑制剤の効果を評価するための生体外及び生体内試験システムの開発及び標準化における薬理学的手段としても有用である。
【０１５８】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用及び薬剤製造の態様においては、本明細書中で記載する本発明の化合物の他の及び好ましい態様も適用される。
【実施例】
【０１５９】
本発明を以下の実施例によって説明する。実施例においては、他に示さない限り下記が適用される。
（ｉ）温度は摂氏（℃）で与えられる；操作は、室温又は雰囲気温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で、アルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ｉｉ）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥した；溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧（６００〜４０００Ｐａ；４．５〜３０ｍｍＨｇ）下で、６０℃以下の浴温を用いて行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーとは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル平板上で行った；ボンドエルートカラムに言及している場合は、これは、Ｈａｒｂｏｒ  Ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡのＶａｒｉａｎから「メガボンドエルートＳＩ」の名称（「メガボンドエルート」は商標である）で得られる、６０ｍＬの使い捨てシリンジ内に含まれ、多孔性ディスクに担持されている粒径４０ミクロンのシリカ１０ｇ又は２０ｇ又は５０ｇを含むカラムを意味する；バイオタージカートリッジに言及している場合には、これは、１５００  Ａｖｏｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ  ２２９０２，ＵＳＡのＤｙｎａｘ  Ｃｏｒｐ．の事業部であるＢｉｏｔａｇｅによって供給されるＫＰ−ＳＩＬＴＭシリカ、６０μ、粒径３２〜６３ｍＭを含むカートリッジを意味する；
（ｉｖ）概して、反応過程はＴＬＣによって追跡し、反応時間は例示のみのために与える；
（ｖ）収量は、例示のみのために与え、必ずしも真摯なプロセス開発によって得ることができるものではない；より多くの材料が必要である場合には調製を繰り返した；
（ｖｉ）与えられている場合には、ＮＭＲデータは、他に示さない限りにおいて溶媒として過重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−δ６）を用いて（他の溶媒（明細書中に示されている場合には）としては重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）が挙げられる）、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる主診断プロトンに関するδ値の形態である；
（ｖｉｉ）化学記号はそれらの通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を用いる；
（ｖｉｉｉ）減圧は、絶対圧としてパスカル（Ｐａ）で与えられる；昇圧は、ゲージ圧としてｂａｒで与えられる；
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）値で与えられる；
（ｘ）マススペクトル（ＭＳ）データは、ＨＰＬＣ構成部品が概してＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置のいずれかを含み、酸性溶出液（例えば、５０／５０（ｖ／ｖ）の水：アセトニトリル混合物中に５％の１％ギ酸を有する０〜９５％の水／アセトニトリルの傾斜溶液を用いるか；又は、アセトニトリルの代わりにメタノールを用いた同等の溶媒系を用いる）、又は塩基性溶出液（例えば、アセトニトリル混合物中に５％の０．１％８８０アンモニアを有する０〜９５％の水／アセトニトリルの傾斜溶液を用いる）で溶出するＰｈｅｍｏｎｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｍｉ  Ｃ１８  ５μｍ、５０×２ｍｍカラム（又は同様のもの）上で操作されるＬＣＭＳシステム上で生成させた；ＭＳ構成部品は、概してＷａｔｅｒｓ  ＺＱ分光光度計を含んでいた；エレクトロスプレー（ＥＳＩ）正及び負ベースピーク強度に関するクロマトグラム、及び２２０〜３００ｎｍからのＵＶ全吸収クロマトグラムを生成し、ｍ／ｚに関する値を与える；概して、親質量を示すイオンのみを報告し、他に示さない限り示される値は（ＭＨ＋）である；
（ｘｉ）以下の略号を用いる場合がある：
ＲＴ：保持時間；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ（ＥＤＡＣ）：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＥＤＡＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＭＴＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド；
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；
ＤＡＢＣＯ：ジアザ−［２．２．２］ビシクロ−オクタン；
ＨＰＬＣ：高圧液クロマトグラフィー；
ＡｃＯＨ：酢酸；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＤＥＡ：ジエチルアミン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン。
【０１６０】
実施例１：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸
【０１６１】
【化２４】
2008528667.tif 000029
【０１６２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート（中間体５；１５０ｍｇ、０．３２５ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応系を雰囲気温度で２時間撹拌した。減圧下での蒸発及び真空での乾燥によって標記化合物（１００ｍｇ、７６％）を発泡体として得た。
【０１６３】
1H-NMR δ: 2.85 (dd, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.05 (s, 1H), 4.5 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.81 (s, 1H), 12.52 (s, 1H); MS m/z 403/405。
【０１６４】
出発物質として適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体６）を用いて実施例１の方法によって次の実施例を行った。
【０１６５】
実施例２：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸
【０１６６】
【化２５】
2008528667.tif 000030
【０１６７】
【表４】
2008528667.tif 000031
【０１６８】
実施例３：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
【０１６９】
【化２６】
2008528667.tif 000032
【０１７０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート（中間体１７；４１０ｍｇ、０．９８ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応系を雰囲気温度で２０時間撹拌した。減圧下での蒸発及び真空での乾燥によって、標記化合物（３１０ｍｇ、８６％）を発泡体として得た。
【０１７１】
1H-NMR δ: 1.4 (dd, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (d, 0.5H), 3.77 (dd, 0.5H), 3.95 (m, 0.5H), 4.04 (m, 1.5H), 4.85 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.22 (m, 5H), 10.38 (s, 0.5H), 10.44 (s, 0.5H); MS m/z 417/419 (M-H)。
【０１７２】
適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１８）を用いて実施例３の方法によって次の実施例を行った。
【０１７３】
実施例４：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸
【０１７４】
【化２７】
2008528667.tif 000033
【０１７５】
【表５】
2008528667.tif 000034
【０１７６】
実施例５：３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン酸
【０１７７】
【化２８】
2008528667.tif 000035
【０１７８】
１，４−ジオキサン：水（２ｍＬ、２：１）中のエチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパノエート（中間体２２；１５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、水酸化ナトリウム溶液（５４０μＬ、２Ｍ水溶液、１．０８ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で２０時間撹拌した。混合物を部分的に蒸発させ（約０．５容量に蒸発）、残渣をｐＨ２に酸性化し（２Ｍ−ＨＣｌ）、得られた沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥して、標記化合物（１２０ｍｇ、８６％）を粉末として得た。
【０１７９】
1H-NMR δ: 1.82 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.22 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 8.43 (d, 1H), 11.86 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); MS m/z 389/391。
【０１８０】
実施例６：３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸
【０１８１】
【化２９】
2008528667.tif 000036
【０１８２】
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸メチルエステル（中間体３０；３５５ｍｇ、０．７４ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．８４ｍＬ、３．６８ミリモル）で処理し、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させてメタノールを除去し、２Ｍ−ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、真空での蒸発によって揮発成分を除去して、標記生成物（３３６ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。
【０１８３】
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 2.7(t,2H), 2.9(m,2H), 3.05(m,1H), 3.3(m,3H), 3.5(m,1H), 4.6(m,1H), 7.15(s,1H), 7.25(m,3H), 7.4(m,1H), 8.5(d,1H),12.4(s,1H), 12.5(s,1H) MS m/z 469。
【０１８４】
実施例７：３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメタンスルホニル｝プロピオン酸
【０１８５】
【化３０】
2008528667.tif 000037
【０１８６】
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸（実施例６；３３６ｍｇ、０．７２ミリモル）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、５℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（３９８ｍｇ、２．２５ミリモル）で処理した。５℃で１時間撹拌した後、ＤＭＡ（１ｍＬ）を加えて明澄な溶液を与え、ＤＣＭを減圧下での蒸発によって除去した。逆相調製用ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ、水、ＴＦＡ）によって、得られたＤＭＡ溶液から標記化合物を単離した。生成物フラクションを合わせて濃縮して固体の沈殿物を与え、これを濾過によって回収し、水で洗浄し、真空で乾燥して、標記化合物（１７７ｍｇ、４９％）を淡桃色の固体として得た。
【０１８７】
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 2.7 (t,2H), 2.95 (dd, 1H), 3.3 (m,1H), 3.5 (t,2H), 3.6 (m,2H), 3.7 (m,1H), 4.65 (m,1H), 7.1 (s,1H), 7.3 (m,3H), 7.5 (m,1H), 8.6 (d,1H),12.4 (s,1H), 12.6 (s,1H); MS m/z 501。
【０１８８】
実施例８：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
【０１８９】
【化３１】
2008528667.tif 000038
【０１９０】
メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（中間体３１；５８１ｍｇ、１．４ミリモル）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を６０℃で１９時間撹拌した。減圧下で揮発成分を除去し、次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（２×２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で揮発成分を除去した。次に、生成物を真空で乾燥して、標記化合物（５７０ｍｇ、１００％）を固体として得た。
【０１９１】
1H-NMR δ: 2.62 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 8.47 (d, 1H), 12.14 (s, 1H), 12.34 (s, 1H); MS m/z 409。
【０１９２】
実施例９及び１０：（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸及び（３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸
【０１９３】
【化３２】
2008528667.tif 000039
【０１９４】
カルボキシレートに対するα炭素における構造においてのみ異なる酸のジアステレオマー混合物（中間体３７；２２２ｍｇ、０．４８ミリモル）を、以下の条件下でクロマトグラフィーにかけて、ジアステレオマーを分離した。
カラム：Ｍｅｒｃｋ  ５０ｍｍ  １０μｍ  Ｋｒ６０  シリカ  Ｎｏ．ＳＡＴ００１；
溶出液：イソ−（ヘキサン／ＨＯＡｃ  ９９．９／０．１）（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ  １００／２／０．１）５０／５０。
【０１９５】
適当なフラクションを合わせて、真空で蒸発させて、第１の溶出化合物（９５ｍｇ、４３％）及び第２の溶出化合物（１０４ｍｇ、４７％）を固体として得た。一方は（３Ｒ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸であり、他方は（３Ｓ）−３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸であった。
【０１９６】
第１溶出化合物（実施例９）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.15 (1H, m), 0.06 (1H, m), 0.39 (2H, t), 0.75 (1H, m), 1.07 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.27 (1H, d), 3.44-3.51 (1H, m), 4.00 (1H, d), 4.96-5.04 (1H, m), 6.22 (1H, d), 6.49 (1H, s), 7.24 (4H, m), 11.59 (1H, s); MS m/z 463.3。
【０１９７】
第２溶出化合物（実施例１０）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ-0.01 (1H, m), 0.15 (1H, m), 0.37-0.45 (2H, m), 0.70 (1H, m), 1.57-1.62 (1H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.48 (1H, q), 4.94-5.00 (1H, m), 6.25 (1H, d), 6.54 (1H, m), 7.20-7.28 (3H, m), 11.51 (1H, s); MS m/z 461.2。
【０１９８】
実施例１１及び１２：（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸及び（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸
【０１９９】
【化３３】
2008528667.tif 000040
【０２００】
ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−メトキシエチル）マロネート（中間体４２；４．２７ｇ、７．９２ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、その後水酸化リチウム（６５５ｍｇ、１５．６２ミリモル）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応系を、電子レンジ内において１５０℃で５０分加熱し、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。次に、有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後ストリッピングして、褐色の発泡体を得た。この反応を繰り返し、この物質（５．４ｇ、１１．５９ミリモル）を、以下の条件下でクロマトグラフィーにかけてジアステレオマーを分離した。
【０２０１】
カラム：１０μｍ  Ｍｅｒｃｋ  ５０ｍｍ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｓｉ  ６０−１０  Ｎｏ．ＳＡＴ００１１；
溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ  ９５／５／０．２／０．１。
【０２０２】
適当なフラクションを合わせて蒸発させ、その後それぞれのジアステレオマーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で酸性化し、次に水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次に、生成物を真空で乾燥して、第１の溶出化合物（１．７５６ｍｇ、３３％）及び第２の溶出化合物（２．０１２ｇ、３７％）を固体として得た。一方は、（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸であり、他方は（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−メトキシブタン酸であった。
【０２０３】
第１溶出化合物（実施例１１）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δl.48-1.56 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.14-2.20 (1H, m), 2.80-2.87 (1H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 3.93-3.96 (1H, m), 4.81 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.14-7.21 (5H, m), 11.16 (1H, s); MS m/z 467。
【０２０４】
第２溶出化合物（実施例１２）：1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δl.90-1.97 (2H, m), 2.02 (1H, s), 2.02-2.10 (1H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.35-3.48 (3H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.54 (1H, d), 7.08-7.16 (4H, m), 7.19 (1H, s), 10.95 (1H, s); MS m/z 467。
【０２０５】
実施例１３及び１４：（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸及び（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸
【０２０６】
【化３４】
2008528667.tif 000041
【０２０７】
ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−エトキシエチル）マロネート（中間体４５；２．１６ｇ、３．９１ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、その後水酸化リチウム（６５５ｍｇ、１５．６２ミリモル）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応系を、電子レンジ内において１５０℃で１００分加熱し、その後ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ−ＨＣｌ（１０ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。有機層を分離し、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後ストリッピングして、褐色の発泡体を得た。この物質を以下の条件下でクロマトグラフィーにかけてジアステレオマーを分離した。
【０２０８】
カラム：１６μｍ  Ｃｈｉｒｏｓｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ２  ＮＣＢ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）ＣＴ９０１４；
溶出液：イソ−ヘキサン／ＩＰＡ／ＡｃＯＨ／ＤＥＡ  ３５／６５／０．２／０．１。
【０２０９】
適当なフラクションを合わせて蒸発させて、その後それぞれのジアステレオマーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍＬ）で酸性化し、次に水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次に、生成物を真空で乾燥して、第１の溶出化合物（９７５ｍｇ、５６％）及び第２の溶出化合物（６２０ｍｇ、３６％）を固体として得た。一方は（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸であり、他方は（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−４−エトキシブタン酸であった。
【０２１０】
第１溶出化合物（実施例１３）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.63-1.67 (1H, m), 1.91 (1H, d), 2.81-2.87 (2H, m), 3.32-3.42 (5H, m), 3.59 (1H, t), 4.79-4.83 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.20-7.26 (3H, m), 7.18-7.28 (1H, m), 8.51 (1H, d), 12.36 (1H, s); MS m/z 481.2。
【０２１１】
第２溶出化合物（実施例１４）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.05-1.10 (3H, m), 1.64-1.72 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.72-2.77 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.20-3.40 (5H, m), 3.60 (1H, t), 4.61-4.68 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.17-7.26 (4H, m), 8.42 (1H, d), 12.31 (1H, s); MS m/z 481.2。
【０２１２】
実施例１５及び１６：（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸及び（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５−メトキシペンタン酸
【０２１３】
【化３５】
2008528667.tif 000042
【０２１４】
出発物質として中間体４６を用いて、実施例１３及び１４と同様の方法で上記化合物を調製した。
第１溶出化合物（実施例１５）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ 1.42-1.79 (4H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 2.81-2.86 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.25 (3H, m), 3.56 (1H, t), 4.62-4.66 (1H, m), 7.11-7.11 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 8.40 (1H d), 12.18 (1H, s), 12.32 (1H, s); MS m/z 481.1。
【０２１５】
第２溶出化合物（実施例１６）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.72 (4H, m), 2.69-2.73 (1H, m), 2.83-2.88 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.26-3.29 (3H, m), 3.56 (1H t), 4.77-4.84 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.25-7.29 (4H, m), 8.49 (1H d), 12.18 (1H, s), 12.36 (1H, s); MS m/z 481.1。
【０２１６】
実施例１７及び１８：（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸及び（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸
【０２１７】
【化３６】
2008528667.tif 000043
【０２１８】
３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸メチルエステル（中間体５２；３２４ｍｇ、１．６５ミリモル）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１．６５ｍＬ、３．２８ミリモル）で処理した。雰囲気温度で２４時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させてメタノールを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させてゴム状物を得た。これをＤＣＭ中に溶解し、１２ｇシリカカラムに施し、ＥｔＯＡｃ−１５ＡｃＯＨ／ヘキサン０〜１００％で溶出して、ジアステレオマーの混合物をゴム状物として得た（２４５ｍｇ）。ジアステレオマーを、以下の条件下でクロマトグラフィーによって分離した。
【０２１９】
カラム：Ｍｅｒｃｋ  ５０ｍｍ  ２０μｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ；
溶出液：ＭｅＣＮ／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ  ９０／１０／０．１。
適当なフラクションを合わせて蒸発させて、第１の溶出化合物（９３ｍｇ、１２％）及び第２の溶出化合物（６９ｍｇ、８．７％）を固体として得た。一方は（３Ｒ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸であり、他方は（３Ｓ）−３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸であった。
【０２２０】
第１溶出化合物（実施例１７）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.71 (2H, m), 2.01-2.06 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.18-3.20 (4H, m), 3.23-3.46 (3H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.20-7.26 (4H, m), 8.54 (1H, d), 12.36-12.69 (1H, m); MS m/z 481。
【０２２１】
第２溶出化合物（実施例１８）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.48 (2H, m), 2.29-2.42 (2H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.20-3.40(4H, m), 3.42-3.44 (1H, m), 4.63 (1H, t), 7.13 (1H, s), 7.19-7.25 (4H, m), 8.61 (1H, d); MS m/z 481。
【０２２２】
中間体１：２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸
【０２２３】
【化３７】
2008528667.tif 000044
【０２２４】
ＮａＯＨ（１５ｍＬ、２Ｎ水溶液）を、２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（中間体３、７７７ｍｇ、３．６ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を還流下で５時間加熱した。反応系を雰囲気温度に冷却し、水（２５０ｍＬ）を加え、水性相をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（７０５ｍｇ、９７％）を淡桃色の固体として得た。
【０２２５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.6-12.7 (1H, b), 12.0-12.1 (1H, b), 7.15 (1H, s), 6.9 (1H, s); MS m/z 183, 185。
エステルとして２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール（中間体４）を用いて、中間体１の方法によって次の中間体を調製した。
【０２２６】
中間体２：５−カルボキシ−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２２７】
【化３８】
2008528667.tif 000045
【０２２８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.0 (1H, s); MS m/z 234。
【０２２９】
中間体３：２−クロロ−５−メトキシカルボニル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
【０２３０】
【化３９】
2008528667.tif 000046
【０２３１】
ナトリウム（６５９ｍｇ、２８．７ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、混合物を雰囲気温度で３０分撹拌し、その後−２０℃に冷却した。２−クロロチオフェン−３−カルボキシアルデヒド（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｖｏｌ．３２，１９７６，ｐ．１４０３；１．１７ｇ、７．２ミリモル）及びメチルアジドアセテート（３．３ｇ、２８．７ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液として加え、反応系を−２０℃〜１０℃で１６時間以上撹拌した。反応系を、塩化アンモニウム飽和溶液（３００ｍＬ）上に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２×１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をキシレン（５０ｍＬ）中に再溶解し、還流キシレン（１５０ｍＬ）に滴加し、添加が完了した後、還流下で更に３０分撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得、これを再結晶（２５：７５、ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）して標記化合物（１．０６ｇ、６９％）を固体として得た。
【０２３２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.4-9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 6.9(1H, s), 3.9 (3H, s); MS m/z 214, 216。
アルデヒドとして４，５−ジクロロチオフェン−２−カルボアルデヒド（ＤＥ２８１４７９８を参照）を用いて、中間体３の方法によって次の中間体を調製した。
【０２３３】
中間体４：２，３−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール
【０２３４】
【化４０】
2008528667.tif 000047
【０２３５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.2 (1H, br), 7.0 (1H, s), 3.9 (3H, s); MS m/z 248.2。
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート
【０２３６】
【化４１】
2008528667.tif 000048
【０２３７】
ＨＯＢＴ（２８０ｍｇ、２．０７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート（中間体７；５７５ｍｇ、２．０７ミリモル）、及びＥＤＡＣ（４９６ｍｇ、２．６ミリモル）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体１；４１７ｍｇ、２．０７ミリモル）の懸濁液に加えた。反応系を雰囲気温度で２０時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製によって標記化合物（１５０ｍｇ、１６％）を発泡体として得た。
【０２３８】
1H-NMR δ: 1.5(s, 9H), 2.95(dd, 1H), 3.5(m, 1H), 3.64(dd, 1H), 3.8(m, 1H), 3.95(m, 1H), 4.06(d, 2H), 4.57(m, 1H), 6.73(m, 2H), 6.87(s, 1H), 7.27(m, 4H), 9.95(s, 1H); MS m/z 459/461 (M-H)。
【０２３９】
アミンとしてｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート（中間体７）、及び適当なカルボン酸（２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸：中間体２）を用いて、中間体５の方法によって次の中間体を調製した。
【０２４０】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート
【０２４１】
【化４２】
2008528667.tif 000049
【０２４２】
【表６】
2008528667.tif 000050
【０２４３】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート
【０２４４】
【化４３】
2008528667.tif 000051
【０２４５】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート（中間体８；３．５ｇ、８．０３ミリモル）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（８．８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、８．８ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去して、標記化合物（２．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
【０２４６】
MS m/z 278。
【０２４７】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート
【０２４８】
【化４４】
2008528667.tif 000052
【０２４９】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート（中間体９；２．８ｇ、７．４２ミリモル）及び２，６−ルチジン（１．７３ｍＬ、１４．８３ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．６ｍＬ、１１．１ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で３０分撹拌した。塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下の蒸発によって除去して、標記化合物（３．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
【０２５０】
MS m/z 458 (M+Na)。
【０２５１】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート
【０２５２】
【化４５】
2008528667.tif 000053
【０２５３】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート（中間体１０；２．６３ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．０ｍＬ、１２．５ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（８５０ｍｇ、２．５ミリモル）、及びＮａＯＨ（９．６ｍＬ、５０％ｗ／ｖ水溶液、１２０．０ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３５０ｍｇ、９３％）を油状物として得た。
【０２５４】
MS m/z 400 (M+Na)
【０２５５】
中間体１０：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート
【０２５６】
【化４６】
2008528667.tif 000054
【０２５７】
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．０ミリモル）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート（中間体１１；４．１ｇ、１０．９ミリモル）の溶液に加え、雰囲気温度で４時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。粗残渣を、粉砕（４：１、イソヘキサン：酢酸エチル）し、濾過し、乾燥して、標記化合物（１．５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。
【０２５８】
1H-NMR 1.44 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.37 (m, 1H)。
【０２５９】
中間体１１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート
【０２６０】
【化４７】
2008528667.tif 000055
【０２６１】
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１２；３．１ｇ、１１．２ミリモル）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．４ミリモル）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．９ｇ、１３．４ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２４時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（４．２ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
【０２６２】
1H-NMR 0.3 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 2.75 (dd, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 7.3 (m, 1H)。
【０２６３】
中間体１２：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン
【０２６４】
【化４８】
2008528667.tif 000056
【０２６５】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体１３；７．２ｇ、２０．２ミリモル）をＤＭＡ（５０ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（３．９４ｇ、６０．６ミリモル）を加え、混合物を６０℃で７時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）中に注ぎ、水（６×７５ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。炭素上パラジウム（５００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で６時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、次に減圧下で蒸発させることによって、標記化合物（５．２ｇ、９３％）を淡褐色の油状物として得た。
【０２６６】
1H-NMR 0.07 (d, 6H), 0.9 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.1 (dd, 1H), 3.3 (ブロードs, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 7.2 (m, 4H)。
【０２６７】
中間体１３：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート
【０２６８】
【化４９】
2008528667.tif 000057
【０２６９】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール（中間体１４；６．３ｇ、２２．６５ミリモル）及びトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３４．０ミリモル）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中に５℃で溶解した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２．８６ｇ、２４．９ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（７．２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。
【０２７０】
1H-NMR 0.03 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 3.19 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 7.22 (m, 4H)。
【０２７１】
中間体１４：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール
【０２７２】
【化５０】
2008528667.tif 000058
【０２７３】
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−２−オール（中間体１５；９．０ｇ、５４．８ミリモル）及びイミダゾール（４．５ｇ、６５．８ミリモル）を１０℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）中に溶解した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．１ｇ、６０．３ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度に加温し、２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（９．５ｇ、６２％）を無色の油状物として得た。
【０２７４】
1H-NMR 0.03 (d, 6H), 0.9 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.0 (dd, 1H), 3.1 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.68 (d, 1H), 7.2 (m, 4H)。
【０２７５】
中間体１５：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−２−オール
【０２７６】
【化５１】
2008528667.tif 000059
【０２７７】
メチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート（中間体１６；１０．５６ｇ、５５．０ミリモル）を、窒素雰囲気下、０℃において、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＬｉＢＨ４（５５．０ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１１０．０ミリモル）を加え、反応系を０〜５℃において０．５時間撹拌し、雰囲気温度に加温し、更に２時間撹拌した。混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。揮発成分を減圧下での蒸発によって除去して、標記化合物（９．１ｇ、９３％）を無色の油状物として得た。
【０２７８】
1H-NMR 2.7 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 7.2 (m, 4H)。
【０２７９】
中間体１６：メチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート
【０２８０】
【化５２】
2008528667.tif 000060
【０２８１】
（参照：Ｄｉｄｉｅｒ，Ｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４７（２７），４９４１−４９５８，１９９１）
脱イオン水（２０Ｌ）を３４℃に加温し、パン酵母（３ｋｇ）を加え、混合物を０．５時間撹拌した。メチル２−オキソインダン−１−カルボキシレート（４０ｇ、０．２１ミリモル）を加え、懸濁液を３日間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。水性の濾液を酢酸エチル（４×２．５Ｌ）で抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、溶媒を蒸発させ、得られた固体をイソヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（１０．８ｇ、２７％）を無色の針状結晶として得た。
【０２８２】
融点＝７２．５〜７３．５℃（文献値＝７３．２℃）；［∝］Ｄ＝＋４８．７°（Ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）（文献値＝＋４８．３°）
1H-NMR 2.85 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.61 (s, 3H), 4.1 (d, 1H), 4.76 (m, 1H), 5.2 (d, 1H), 7.2 (m, 4H)。
【０２８３】
中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート
【０２８４】
【化５３】
2008528667.tif 000061
【０２８５】
ＨＯＢＴ（１８５ｍｇ、１．３７ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート（中間体１９；４００ｍｇ、１．３７ミリモル）、及びＥＤＡＣ（３２８ｍｇ、１．７１ミリモル）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体１；２７６ｍｇ、１．３７ミリモル）の懸濁液に加えた。反応系を雰囲気温度で２０時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、標記化合物（４１０ｍｇ、６３％）を発泡体として得た。
【０２８６】
1H-NMR δ: 1.37 (dd, 3H), 1.45 (d, 9H), 2.98 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.65 (m, 1.5H), 3.85 (m, 2H), 4.12 (m, 0.5H), 6.64 (d, 0.5H), 6.7 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.9 (d, 0.5H), 7.25 (m, 4H), 10.72 (s, 1H); MS m/z 473/475 (M-H)。
【０２８７】
アミンとしてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート（中間体１９）、及び適当なカルボン酸（２，３−ジクロロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸：中間体２）を用いて、中間体１７の方法によって次の中間体を調製した。
【０２８８】
中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート
【０２８９】
【化５４】
2008528667.tif 000062
【０２９０】
【表７】
2008528667.tif 000063
【０２９１】
中間体１９：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート
【０２９２】
【化５５】
2008528667.tif 000064
【０２９３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート（中間体２０；３．１ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９．０ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で４時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去して、標記化合物（１．６ｇ、８０％）を油状物として得た。
【０２９４】
1H-NMR δ (CDCl3): 1.48 (d, 9H), 3.0 (ddd, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 7.17 (m, 4H); MS m/z 292。
【０２９５】
中間体２０：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート
【０２９６】
【化５６】
2008528667.tif 000065
【０２９７】
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート（中間体２１；２．７５ｇ、７．０２ミリモル）及び２，６−ルチジン（１．６ｍＬ、１４．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．４ｍＬ、１０．５４ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で３０分攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去して、標記化合物（３．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
【０２９８】
MS m/z 472 (M+Na)。
【０２９９】
中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート
【０３００】
【化５７】
2008528667.tif 000066
【０３０１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カルバメート（中間体１０；２．６３ｇ、１０．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ／Ｓ）−ブロモプロピオネート（２．６ｇ、１２．５ミリモル）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（８５０ｍｇ、２．５ミリモル）、及び水酸化ナトリウム（９．６ｍＬ、５０％ｗ／ｖ水溶液、１２０．０ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣を（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（２．５ｇ、６４％）を油状物として得た。
【０３０２】
1H-NMR δ (CDCl3): 1.42 (m, 21H), 2.78 (ddd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 7.37 (m, 1H); MS m/z 414 (M+Na)。
【０３０３】
中間体２２：エチル３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピオネート
【０３０４】
【化５８】
2008528667.tif 000067
【０３０５】
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）及び水（３００μＬ）中のジエチル［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］マロネート（中間体２３；５００ｍｇ、１．０２ミリモル）の溶液に、塩化ナトリウム（２３０ｍｇ、４．０９ミリモル）を加え、反応系を１６０℃で２０時間加熱した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、標記化合物（１５０ｍｇ、３５％）を発泡体として得た。
【０３０６】
1H-NMR δ (CDCl3): 1.23 (t, 3H), 2.02 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.6 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.55 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 10.24 (s, 1H); MS m/z 417/419。
【０３０７】
中間体２３：ジエチル［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］マロネート
【０３０８】
【化５９】
2008528667.tif 000068
【０３０９】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチルマロネート（１．１２ｇ、７．０ミリモル）の溶液に、−７８℃において、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７．０ミリモル）を加えた。反応系を１０℃に加温し、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート（中間体２４；８５０ｍｇ、２．０ミリモル）の溶液を加え、反応系を６５℃において２０時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、標記化合物（５００ｍｇ、５１％）を発泡体として得た。
【０３１０】
1H-NMR δ (CDCl3): 1.22 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.76 (dd, 1H), 4.2 (m, 4H), 4.5 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.24 (m, 4H), 10.4 (s, 1H); MS m/z 511/513 (M+Na)。
【０３１１】
中間体２４：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート
【０３１２】
【化６０】
2008528667.tif 000069
【０３１３】
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体２６；３４７ｍｇ、１．０ミリモル）及びトリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（１２６ｍｇ、１．１ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２４時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（３７０ｇ、８７％）を淡褐色の発泡体として得た。
【０３１４】
1H-NMR 2.95 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.3 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 11.86 (s, 1H); MS m/z 425.1/427.1。
【０３１５】
中間体２５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチルメタンスルホネート
【０３１６】
【化６１】
2008528667.tif 000070
【０３１７】
２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（実施例２７；１．２ｇ、３．１５ミリモル）及びトリエチルアミン（６５８μＬ、４．７３ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（３９７ｍｇ、３．４７ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で３時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（１．４５ｇ、１００％）を淡褐色の発泡体として得た。
【０３１８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (dd, 1H), 3.5 (dd, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 4.8 (m, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 9.8 (s, 1H); MS m/z 481, 483 (M+Na)。
【０３１９】
中間体２６：２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化６２】
2008528667.tif 000071
【０３２１】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体２８；３２０ｍｇ、０．７ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．０ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で４時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、水（２×５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を結晶化（酢酸エチル：イソヘキサン、１：１）して、標記化合物（１６０ｍｇ、６６％）を無色の固体として得た。
【０３２２】
1H-NMR 2.93 (dd, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.8 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 8.45 (d, 1H), 11.9 (s, 1H); MS m/z 345, 347。
【０３２３】
中間体２７：２，３−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２４】
【化６３】
2008528667.tif 000072
【０３２５】
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（中間体２９；２８６ｍｇ、０．５６ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解し、水（２×５ｍＬ）、食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣を結晶化（酢酸エチル）して、標記化合物（１２０ｍｇ、５７％）を無色の固体として得た。
【０３２６】
1H-NMR δ: 2.9 (dd, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.75 (t, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.35 (s, 1H); MS m/z 381, 383, 385。
【０３２７】
中間体２８：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３２８】
【化６４】
2008528667.tif 000073
【０３２９】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１２；２７７ｍｇ、１．０ミリモル）、２−クロロ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体１；２０１ｍｇ、１．０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ミリモル）及びＥＤＣＩ（２４０ｍｇ、１．２５ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（３２０ｍｇ、７０％）を黄色の発泡体として得た。
【０３３０】
1H-NMR 0.03 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.9 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.9 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 8.4 (d, 1H), 11.87 (s, 1H)。
【０３３１】
中間体２９：Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド
【０３３２】
【化６５】
2008528667.tif 000074
【０３３３】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体１２；２７７．０ｍｇ、１．０ミリモル）、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２；２３６ｍｇ、１．０ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１７４μＬ、１．０ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ミリモル）及びＥＤＣＩ（２４０ｍｇ、１．２５ミリモル）を加え、混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）によって精製して、標記化合物（２８６ｍｇ、５６％）を橙色の発泡体として得た。
【０３３４】
1H-NMR δ: 0.03 (d, 6H), 0.85 (s, 9H), 2.9 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.23 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 12.37 (s, 1H)。
【０３３５】
中間体３０：３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イルメチルスルファニル｝プロピオン酸メチルエステル
【０３３６】
【化６６】
2008528667.tif 000075
【０３３７】
メチル３−メルカプトプロピオネート（６６４μＬ、６ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解し、氷／水で５℃に冷却した。温度を１０℃以下に保持しながらＮａＨＭＤＳの溶液（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴加し、５℃で３０分攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］−インダン−１−イルメチルエステル（中間体２５；９１６ｍｇ、２ミリモル）の溶液を加え、混合物を雰囲気温度に加温し、一晩攪拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて褐色の油状物を残留させ、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３０％の傾斜濃度）によって精製して、標記化合物を明澄な無色の油状物として得、これを静置して結晶化させた（７７０ｍｇ、８０％）。
【０３３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.6 (t,2H), 2.75 (t,2H), 2.9 (m,2H), 3.0 (m,1H), 3.3 (m,1H), 3.45 (m,1H), 3.6 (s,3H), 4.6 (m,1H), 7.15 (s,1H),7.2 (m,3H), 7.4 (m,1H), 8.5 (d,1H), 12.4 (s,1H); MS m/z 483。
【０３３９】
中間体３１：メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート
【０３４０】
【化６７】
2008528667.tif 000076
【０３４１】
２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２；４６３ｍｇ、２．０ミリモル）、メチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩（中間体３２；５００ｍｇ、２．１ミリモル）、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５ミリモル）、及びＨＯＢＴ（３０７ｍｇ、２．３ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（４３６ｍｇ、２．３ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で１９時間攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、粗製品をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解した。有機相を、水（３×１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：５−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜３：２−ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの傾斜濃度）による精製によって、標記化合物（７８３ｍｇ、９４％）を固体として得た。
【０３４２】
1H-NMR δ: 2.72 (d, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 4.43 (m, 1H), 7.16 (m, 5H), 8.47 (d, 1H), 12.31 (s, 1H); MS m/z 423。
【０３４３】
中間体３２：メチル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩
【０３４４】
【化６８】
2008528667.tif 000077
【０３４５】
メチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート（中間体３３；４．０９ｇ、１３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、雰囲気温度で１時間攪拌した。次に、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去した。得られた白色の固体をエーテル（７０ｍＬ）と共に攪拌し、濾過によって回収して、標記化合物（２．９６ｇ、９１％）を得た。
【０３４６】
1H-NMR δ: 2.73 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 8.51 (s, 3H); MS m/z 206。
【０３４７】
中間体３３：メチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート
【０３４８】
【化６９】
2008528667.tif 000078
【０３４９】
水４滴を含むＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のジメチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロネート（中間体３４；６３０ｍｇ、１．７３ミリモル）の溶液に、塩化ナトリウム（４０５ｍｇ、６．９３ミリモル）を加え、反応系を１６０℃に４６時間加熱した。Ｇｅｎｅｖａｃ  ＥＺ−２遠心エバポレーター上で溶媒を除去し、残渣を水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中に溶解した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）による精製によって、標記化合物（３６０ｍｇ、６８％）を固体として得た。
【０３５０】
1H-NMR (DMSO) δ: 1.45 (s, 9H), 2.78 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 4.87 (ブロードs, 1H), 7.17 (m, 4H); MS m/z 386 [M+Na+MeCN]+。
【０３５１】
中間体３４：ジメチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロネート
【０３５２】
【化７０】
2008528667.tif 000079
【０３５３】
内部温度を＜２０℃に保持しながら、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体３５、１．７９ｇ、５．４６ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．００ミリモル）を加えた。３０分後、ジメチルマロネート（０．６９ｍＬ、６．００ミリモル）を加え、続いてＮａＨＭＤＳ（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．００ミリモル）を加え、反応系を５０℃で１８．５時間加熱した。反応系を冷却（雰囲気温度）し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、水性層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液勾配＝１：３〜１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、標記化合物（６３０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。
【０３５４】
1H-NMR δ: 1.45 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 3.72 (m, 8H), 4.40 (m, 1H), 4.78 (br.s, 1H), 7.20 (m, 4H); MS m/z 386 [M+Na]。
【０３５５】
中間体３５：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート
【０３５６】
【化７１】
2008528667.tif 000080
【０３５７】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート（中間体３６、６．８０ｇ、２７．３ミリモル）及びトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、３０．０３ミリモル）の冷却（０℃）溶液に、塩化メシル（２．２４ｍＬ、３０．０３ミリモル）を加え、０℃で１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加えることによって反応系を反応停止し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を真空で除去した。粗生成物を熱Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）を用いて粉砕し、冷却し、濾過して、標記化合物（８．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。
【０３５８】
1H-NMR δ: 1.45 (s, 9H), 3.18 (m, 4H), 3.47 (dd, 1H), 4.78 (s, 1H) 5.19 (m, 2H), 7.28 (m, 4 H); MS m/z 350 [M+Na]+。
【０３５９】
中間体３６：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カルバメート
【０３６０】
【化７２】
2008528667.tif 000081
【０３６１】
（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−トランス−１−アミノ−２−インダノール（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６３０６１−７４−３、５．００ｇ、３３．５５ミリモル）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、続いて１Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）を加えた。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．３０ｇ、３３．５５ミリモル）を加え、１６時間攪拌した。ＴＨＦを真空で除去し、残りの水性層をクエン酸（５％ｗ／ｖ水溶液）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を真空で除去した。粗固体を熱Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）を用いて粉砕し、懸濁液を冷却し、濾過して、標記化合物（６．８０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。
【０３６２】
1H-NMR δ: 1.54 (s, 9H), 2.92 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.93 (t, 1H), 5.03 (s, 1H), 7.22 (m, 4 H); MS m/z 313 [M+Na+MeCN]+。
【０３６３】
中間体３７：３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸
【０３６４】
【化７３】
2008528667.tif 000082
【０３６５】
３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル（中間体３８；２８３ｍｇ、０．５９ミリモル）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、その後２Ｍ−ＮａＯＨ（２．９７ｍＬ、５．９３ミリモル）を加えた。反応系を、電子レンジ内において１４０℃で５分間加熱し、その後ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、２Ｍ−ＨＣｌ（５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化した。有機層を分離し、次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後ストリッピングして、標記化合物（２５７ｍｇ、９３％）をクリーム色の発泡体として得た。
【０３６６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.05 (2H, m), 0.33-0.38 (2H, m), 0.70 (1H, m), 1.10-1.30 (1H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.62-2.83 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.53-3.57 (1H, m), 4.52-4.82 (1H, m), 7.11-7.25 (5H, m), 8.44 (1H, m), 12.24 (2H, m); MS m/z 462.9。
【０３６７】
中間体３８：３−シクロプロピル−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝プロピオン酸メチルエステル
【０３６８】
【化７４】
2008528667.tif 000083
【０３６９】
２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２；１８９ｍｇ、０．８０ミリモル）、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（中間体３９；２５０ｍｇ、０．８４ミリモル）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ミリモル）、及びＨＯＢＴ（１２５ｍｇ、０．９３ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（１７８ｍｇ、０．９３ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で１９時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、水（２×３０ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ（３０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次に溶媒を真空で除去して、標記化合物（３３６ｍｇ、８８％）を固体として得た。
【０３７０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.04 (2H, m), 0.34-0.35 (2H, m), 0.66-0.71 (1H, m), 1.25-1.40 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 4.55-4.79 (1H, m), 7.07-7.26 (5H, m), 8.40 (1H, d), 8.49 (1H, m) 12.00 (1H, s); MS m/z 477.1。
【０３７１】
中間体３９：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
【０３７２】
【化７５】
2008528667.tif 000084
【０３７３】
出発物質として中間体４０を用い、中間体３２を合成するのに用いたものと同様の方法で上記の化合物を調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (2H, m), 0.35 (2H, m), 0.60 (1H, m), 1.34-1.40 (1H, m), 1.56-1.64 (1H, m), 2.68-2.93 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 7.15-7.30 (4H, m), 8.34 (3H, s); MS m/z 260.4。
【０３７４】
中間体４０：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル
【０３７５】
【化７６】
2008528667.tif 000085
【０３７６】
出発物質として中間体４１を用い、中間体３３を合成するのに用いたものと同様の方法で上記の化合物を調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (2H, m), 0.33-0.38 (2H, m), 0.70 (1H, m), 1.40 (9H, d), 1.71-1.74 (1H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.59 (3H, d), 4.13 (1H, m), 7.00-7.19 (5H, m); MS m/z 3.82.3[M+Na]。
【０３７７】
中間体４１：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−３−シクロプロピル−プロピオン酸メチルエステル；酢酸メチルエステルとの化合物
【０３７８】
【化７７】
2008528667.tif 000086
【０３７９】
ＤＭＡ（５０ｍＬ）中のジメチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロネート（中間体３４；３．８２ｇ、１０．５ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．５ミリモル）を加え、溶液を３０分攪拌した。シクロプロピルメチルブロミド（１．１ｍＬ、１１．６ミリモル）、続いてヨウ化カリウム（１．９ｇ、１１．６ミリモル）を加え、その後１００℃で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、水（３×１００ｍＬ）、次に食塩水２Ｍ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液勾配＝０〜２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標記化合物（２．５３ｇ、５８％）を無色のゴム状物として得た。
【０３８０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (2H, m), 0.36-0.41 (2H, m), 0.79 (1H, s), 1.39 (9H, s), 1.88-1.94 (2H, m), 2.63 (1H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.93 (1H, d), 4.30 (1H, t), 7.12-7.14 (1H, m), 7.14-7.19 (4H, m); MS m/z 440.3 [M+Na]。
【０３８１】
中間体４２：ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−メトキシエチル）マロネート
【０３８２】
【化７８】
2008528667.tif 000087
【０３８３】
２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２；４．２５ｇ、１８．０ミリモル）、ジメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−メトキシエチル）マロネート塩酸塩（中間体４３；４．２５ｇ、１８．０ミリモル）、トリエチルアミン（３．７６５ｍＬ、２７．０ミリモル）、及びＨＯＢＴ（２．４３５ｇ、１８ミリモル）をＤＭＡ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（３．８０ｇ、１９．８ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で１９時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、水（２×１００ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次に溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜１：１−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン傾斜濃度）によって精製して、標記化合物（５．０７１ｇ、５２％）を固体として得た。
【０３８４】
M/S m/z 423。
【０３８５】
中間体４３：ジメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−メトキシエチル）マロネート塩酸塩
【０３８６】
【化７９】
2008528667.tif 000088
【０３８７】
ジメチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝（２−メトキシエチル）マロネート（中間体４４；１．６４ｇ、３．８９ミリモル）を、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、雰囲気温度で２時間攪拌した。次に、減圧下での蒸発によって揮発成分を除去し、生成物を真空で更に乾燥して、標記化合物（１．４３５ｇ、１００％）を油状物として得た。
【０３８８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.08-2.14 (2H, m), 2.89-2.94 (1H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.58-3.58 (6H, m), 3.57-3.62 (1H, m), 3.66-3.69 (3H, m), 3.91 (1H, s), 4.11 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.22-7.31 (3H, m), 8.30 (3H, s); MS m/z 322。
【０３８９】
中間体４４：ジメチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝（２−メトキシエチル）マロネート
【０３９０】
【化８０】
2008528667.tif 000089
【０３９１】
内部温度を＜５℃に保持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体３５；３ｇ、９．１６ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１０．０８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１０．０８ミリモル）を加えた。３０分後、ジメチル（２−メトキシエチル）マロネート（参照：ＣＡ．８６９０８９−２０−３；１．７４５ｇ、９．１６ミリモル）、続いてＮａＨＭＤＳ（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５．００ミリモル）を加え、反応系を室温に加温し、１８．５時間攪拌した。反応系を、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止し、水性層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、揮発成分を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液勾配＝０〜３０％−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標記化合物（１．６４ｇ、４３％）を橙色の油状物として得た。
【０３９２】
MS m/z 444 [M+Na]。
【０３９３】
中間体４５：ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−エトキシエチル）マロネート
【０３９４】
【化８１】
2008528667.tif 000090
【０３９５】
２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（中間体２；１．１８ｇ、５．０ミリモル）、ジメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−エトキシエチル）マロネート塩酸塩（中間体４７；１．８６ｇ、５．０ミリモル）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１．０ミリモル）、及びＨＯＢＴ（７４２ｍｇ、５．５ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＥＤＡＣ（１．１０ｇ、５．５ミリモル）を加え、反応系を雰囲気温度で１９時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、次に混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、水（２×１００ｍＬ）、２Ｍ−ＨＣｌ（１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次に溶媒を真空で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ〜１：４−ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ勾配濃度）によって精製して、標記化合物（２２．０ｇ、８０％）を固体として得た。
【０３９６】
1H-NMR δ 1.00 (3H, t), 2.14-2.26 (2H, m), 2.69 (1H, d), 2.75 (1H, d), 3.22 (1H, s), 3.35-3.38 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.07 (1H, d), 4.73-4.78 (1H, m), 7.11-7.11 (1H, m), 7.15-7.25 (4H, m), 8.53 (1H, d), 12.29 (1H, s); MS m/z 553.1。
【０３９７】
中間体４６：ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロル−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−メトキシプロピル）マロネート
【０３９８】
【化８２】
2008528667.tif 000091
【０３９９】
出発物質として中間体４８を用い、中間体４５と同様の方法で上記の化合物を調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.49 (2H, m), 2.00 (2H, s), 2.71-2.76 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.23 (2H, t), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.08 (1H, d), 4.79-4.82 (1H, m), 7.12-7.12 (1H, m), 7.18-7.24 (4H, m), 8.54 (1H, d), 12.31 (1H, s); MS m/z 553.2。
【０４００】
中間体４７：ジメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（２−エトキシエチル）マロネート塩酸塩
【０４０１】
【化８３】
2008528667.tif 000092
【０４０２】
ジメチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝（２−エトキシエチル）マロネート（中間体４９；２．３０ｇ、５．２８ミリモル）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）で処理し、次に雰囲気温度で１時間攪拌した。次に、揮発成分を減圧下での蒸発によって除去した。クロロホルム（６０ｍＬ）、続いてエーテル（６０ｍＬ）を用いてゴム状物を共沸して、標記化合物（１．８７ｇ、９５％）を白色の固体として得た。
【０４０３】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.08 (3H, t), 2.12 (2H, t), 3.36 (2H, t), 2.91 (1H, d), 3.30 (3H, m), 3.44 (2H, t), 3.58 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.92 (1H, s), 4.12 (1H, d), 7.19 (1H, d), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30-7.31 (2H, m), 8.30-8.33 (3H, m); MS m/z 336.4。
【０４０４】
中間体４８：ジメチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］（３−メトキシプロピル）マロネート塩酸塩
【０４０５】
【化８４】
2008528667.tif 000093
【０４０６】
出発物質として中間体５０を用い、中間体４７と同様の方法で上記の化合物を調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.41 (1H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.92 (1H, d), 3.28-3.36 (5H, m), 3.56 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.08 (1H, s), 7.20-7.32 (4H, m), 8.29 (3H, s); MS m/z 336.4。
【０４０７】
中間体４９：ジメチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝（２−エトキシエチル）マロネート
【０４０８】
【化８５】
2008528667.tif 000094
【０４０９】
内部温度を＜０〜５℃に保持しながら、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメタンスルホネート（中間体３５；４．００ｇ、１２．２ミリモル）の攪拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１２．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１２．２ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を３０分攪拌した（ここで温度は１２℃であった）。次に、反応系を０℃に冷却し、その後、内部温度を＜０〜３℃に保持しながら、ジメチル（２−エトキシエチル）マロネート（Ｃ．Ａ．１６３６６９−２５−８）（２．７０ｇ、１３．５ミリモル）、続いてＮａＨＭＤＳ（６．１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６．１２ミリモル）を加えた。温度を５分間保持した後、冷却浴を取り外し、１８時間攪拌した。反応系を１Ｍ−クエン酸（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で反応停止した。分離した有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出液勾配＝０〜３０％−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標記化合物（２．３２ｇ、４４％）を黄色の固体として得た。
【０４１０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δl.06 (3H, t), 1.39-1.39 (9H, s), 2.12-2.19 (2H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 3.09-3.15 (1H, m), 3.34-3.39 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.90 (1H, d), 4.23 (1H, s), 7.12-7.14 (5H, m); MS m/z 458.4 [M+Na]。
【０４１１】
中間体５０：ジメチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝（３−メトキシプロピル）マロネート
【０４１２】
【化８６】
2008528667.tif 000095
【０４１３】
出発物質として中間体５１及び中間体３５を用い、中間体４９と同様の方法で上記の化合物を調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 1.42-1.49 (2H, m), 1.94-1.98 (2H, m), 2.05 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.28-3.31 (5H, m), 3.52 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.80 (1H, d), 4.27 (1H, s), 7.12-7.17 (4H, m); MS m/z 458.4 [M+Na]。
【０４１４】
中間体５１：ジメチル（３−メトキシプロピル）マロネート
【０４１５】
【化８７】
2008528667.tif 000096
【０４１６】
氷浴中で冷却したＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２．４４ｇ、６１ミリモル）の攪拌懸濁液に、ジメチルマロネート（６．３４ｍＬ、５６ミリモル）を慎重に加えた。得られた反応系を氷浴中で３０分攪拌し、次に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（８．５０ｇ、５６ミリモル）で処理した。次に、反応系を６０℃で３時間加熱し、次に雰囲気温度で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、エーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて、水（３×１５０ｍＬ）及び食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて油状物を得た。これを１時間静置して、２層に分離させた。底層を分離して、標記化合物（８．１５ｇ、７２％）を得た。
【０４１７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δl.46-1.52 (2H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 3.12 (3H, s), 3.30 (2H, q), 3.53 (1H, t), 3.66 (6H, t)；MS マスイオンは観察されなかった。
【０４１８】
中間体５２：３−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボニル）アミノ］インダン−１−イル｝−５−メトキシペンタン酸メチルエステル
【０４１９】
【化８８】
2008528667.tif 000097
【０４２０】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（１−シアノメチル−３−メトキシ−プロピル）インダン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５３；２．４７ｇ、７．１８ミリモル）を、ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を雰囲気温度に冷却し、蒸発乾固させ、真空で乾燥した。得られた固体をメタノール（７５ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２５ｍＬ）中４Ｍ−ＨＣｌを加えた。雰囲気温度で２時間攪拌した後、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、２回、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解して再蒸発させ、最後に高真空下で乾燥して、３−（２−アミノ−インダン−１−イル）−５−メトキシ−ペンタン酸メチルエステル塩酸塩（２．１９ｇ）を白色の固体として得た。
【０４２１】
粗製品をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁し、２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１．６５ｇ、７ミリモル）、ＨＯＢＴ（９４５ｍｇ、７ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（６．０８５ｍＬ、３５ミリモル）を加えた。混合物をＥＤＣＩ（１．６７５ｇ、８．７５ミリモル）で処理し、雰囲気温度で７２時間攪拌し、次に２Ｍ−ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（３×２５ｍＬ）、及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて褐色の油状物（３．８ｇ）を得た。粗製品をシリカゲル上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０〜５０％）にかけて、標記化合物（３２４ｍｇ、９．３％）をゴム状物として単離した。
【０４２２】
MS m/z 495。
【０４２３】
中間体５３：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（１−シアノメチル−３−メトキシ−プロピル）インダン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２４】
【化８９】
2008528667.tif 000098
【０４２５】
メタンスルホン酸２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル］−４−メトキシブチルエステル（中間体５４；３．４６ｇ、８．３８ミリモル）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に溶解した。シアン化ナトリウム（８２２ｍｇ、１６．７６ミリモル）を加え、混合物を１２０℃で１時間加熱した。雰囲気温度に冷却した後、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状物を得た。粗製品をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−０〜５０％）にかけて、標記化合物（２．４７ｇ）をゴム状物として得た。
【０４２６】
MS m/z 245 M-Boc。
【０４２７】
中間体５４：メタンスルホン酸２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル］−４−メトキシブチルエステル
【０４２８】
【化９０】
2008528667.tif 000099
【０４２９】
［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（１−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−プロピル）インダン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５５；３ｇ、８．９６ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷水で冷却した。トリエチルアミンを加え、次にＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．７３ｍＬ、９．４ミリモル）の溶液を滴加した。添加が完了したら、反応混合物を雰囲気温度に加温し、２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍクエン酸溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて、標記化合物（３．４ｇ、９２％）をゴム状物として得た。
【０４３０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.41 (9H, s), 1.66 (2H, d), 2.69-2.75 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.28-3.31 (2H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.45-3.5 (3H, m), 4.01-4.24 (1H, m), 7.16-7.23 (5H, m)。
【０４３１】
中間体５５：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（１−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−プロピル）インダン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３２】
【化９１】
2008528667.tif 000100
【０４３３】
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−４−メトキシ酪酸メチルエステル（中間体５６；４ｇ、１１．０２ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、窒素下で攪拌した。溶液を氷水浴で冷却し、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（１０ｍＬ、２０ミリモル）で処理した。次に冷却浴を取り外し、反応混合物を雰囲気温度に加温した。４時間後、更に１０ｍＬの水素化ホウ素リチウム溶液を加え、雰囲気温度で攪拌を更に１８時間継続した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油状物を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−０〜５０％）によって更に精製して、標記化合物（３ｇ、８１％）を油状物として得た。
【０４３４】
MS m/z 236 (M-Boc)。
【０４３５】
中間体５６：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−４−メトキシ酪酸メチルエステル
【０４３６】
【化９２】
2008528667.tif 000101
【０４３７】
２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−２−（２−メトキシエチル）マロン酸ジメチルエステル（８ｇ、１９ミリモル）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中に溶解し、水（４．５６ｍＬ）及び塩化ナトリウム（４．４５ｇ、７６ミリモル）を加えた。混合物を１６０℃に６時間加熱し、次に水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させてゴム状物を得、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）の傾斜溶液で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって更に精製して、標記化合物（４．４１ｇ、６４％）をゴム状物として得た。
【０４３８】
MS m/z 364。
【国際調査報告】
2008528667.tif 000107
2008528667.tif 000108