(57)【要約】  本発明は、ＭＩＰ−１α(ＣＣＬ３)を含む、ＣＣＲ１ケモカイン受容体およびそのリガンドの間の相互作用の新規アンタゴニスト、特に式(Ｉ)の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルの新規Ｎ−アミド誘導体に関する。【化１】2008543795.tif 000247
2008543795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基の形、薬学的に許容される塩またはその双性イオン形の、式(Ｉ)
【化１】
2008543795.tif 000245
〔式中、
・ｎは１から４の整数であり
・ｍは１から３の整数であり
・ｐは０から２の整数であり
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｑは直接結合または−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基であり
・Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｒ４は、水素原子または、非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、フェニルまたは−ＳＣＨ３から選択される基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり（ただし、ｍが２または３であるとき、Ｒ４の１個のみが上記で定義の通りであり、残りのＲ４は水素原子である）
・Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニル基であるか、または
・Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル基を形成し
・Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基であり
・Ａは式(ｉ)または(ii)
【化２】
2008543795.tif 000246
の基であり
・Ｄは直接結合または−Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される基であり
・Ｒ１１は水素またはハロゲン原子または(ａ)非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、フェニルまたは基−ＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、(ｂ)ヒドロキシ、フェノキシまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)ヒドロキシカルボニルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、または−ＣＦ３、およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で所望により置換されていてよいフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるか、または１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基である)、(ｇ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択されるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基を含む群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される基であり；
・Ｒ１２は、各々独立して、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子または基−ＣＦ３であるか
・またはＲ１１と１個のＲ１２がメタンジオール基を形成し
・ｑは０から２の整数であり
・Ｒ１３は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり
・Ｒ１４は、各々独立して、水素またはハロゲン原子である。〕
の化合物(ただし、該化合物は２−(４−フルオロフェニル)−Ｎ−(８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]−オクト−３−イル)アセトアミドではない)。
【請求項２】
Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−Ｏ−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１またｈ２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が水素原子またはメチル基である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、各々独立して、水素原子であり、そしてＲ２が水素原子およびメチル基から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９が水素原子である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、各々独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素原子またはフェニル基である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが式(ｉ)の基であり、そしてＲ１１が水素またはハロゲン原子または(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｂ)ヒドロキシルまたはフェノキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)メトキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＨＲｄ(ここで、Ｒｄは水素原子、メチル基または−ＣＦ３およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換されているフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、−ＣＦ３および、非置換であるか、または−ＮＨ２基で置換されている直鎖Ｃ１−４アルキルから選択される)、(ｇ)基−ＣＯＮＨＲｆ(ここで、Ｒｆは水素原子、メチルおよび４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇはメチルおよびメチルフェニル基を含む群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが酸素原子であり、Ａが式(ｉ)の基であり、ｑが１または２であり、そしてＲ１１が(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子および直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｅ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３および所望によりハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換されているフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるかまたは１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基、(ｇ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基から成る群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される基である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１２が、各々独立して、ハロゲン原子または基−ＣＦ３である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｑが０から１の整数である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが式(ii)であり、そしてＲ１３が水素原子またはメチル基である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが式(ii)であり、そしてＲ１４が水素または塩素原子である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
アミノトロピンがエンド配置を有する、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
以下の１個である、請求項１から１５のいずれかに記載の化合物：
５−クロロ−２−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
３−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)プロパンアミド
５−クロロ−２−(４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−Ｎ３−(３−クロロフェニル)マロンアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
２−(４−ブロモ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ウレイドフェノキシ)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(２−アセトアミド−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(２−(３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−(２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−５−メチルフェニル)アクリルアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−シアノフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
メチル４−アセトアミド−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−シアノフェノキシ)アセトアミド
２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル−５−イルオキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−メトキシフェノキシ)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド
２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸
２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)アセトアミド
３−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)プロパンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(４−メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド
２,７−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド
Ｎ−(２−(((３−エンド)−８−((４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２,２−ジフェニルアセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(３−クロロフェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−フルオロベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンズアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メチルベンズアミド
２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(シアノメチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−(メチルチオ)−１−オキソブタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)エチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２−((３−エンド)−８−(３−フェニルプロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−メトキシベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド。
【請求項１７】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置における使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
病的状態または疾患の処置における使用のための請求項１から１６のいずれかに記載の化合物であって、該病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、化合物。
【請求項１９】
請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置用薬剤の製造における、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】
病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患を有する対象の処置方法であり、該対象に有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
病的状態または疾患がリウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症、アルツハイマー病または心臓移植拒絶である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
同時、別々または連続使用のための、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物；および(ａ)メトトレキサート(ｂ)レフルノミド、(ｃ)スルファサラジン(ｄ)ヒドロキシクロロキン、(ｅ)アザチオプリン、(ｆ)金塩、(ｈ)ケモカイン受容体ＣＣＲ２ないしＣＣＲ１０のアンタゴニスト、(ｉ)ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１ないしＣＸＣＲ６のアンタゴニスト、(ｊ)ケモカイン受容体ＸＣＲ１、ＸＣＲ２またはＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニスト、(ｋ)抗ＴＮＦモノクローナル抗体、(ｌ)ＴＮＦ受容体の可溶性アンタゴニスト、(ｍ)アバタセプト、(ｎ)抗ＣＤ２０抗体、(ｏ)抗ＩＬ−６Ｒ抗体、(ｐ)ＰＤＥ４阻害剤、(ｑ)ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤、(ｒ)ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤、(ｓ)Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、(ｔ)インターフェロンベータ受容体リガンド、(ｕ)酢酸グラチラマーおよび(ｖ)抗ＩＬ−１２抗体から選択される他の化合物を含む、組み合わせ製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＩＰ−１α(ＣＣＬ３)を含む、ＣＣＲ１ケモカイン受容体およびそのリガンドの間の相互作用の新規アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、白血球および白血球輸送を制御する常在組織細胞により合成される小タンパク質(８−１０KDa)の大きなファミリーである。それらは４つのクラスに構造的に分類される：それらのアミノ末端システイン残基の相対的位置に依存してＣ、ＣＣ、ＣＸＣおよびＣＸ３Ｃ。ここ１０年で、ケモカインが胚発育、宿主防御、免疫サーベイランス、炎症、血管形成、自己免疫性および癌のような多様な工程において顕著な役割を有することが明らかに確立された(Kunkel SL, Godessart N. Chemokines in autoimmunity: from pathology to therapeutics. Autoimm Rev 2002; 1(6): 313-320)。
【０００３】
ケモカインは、それらの生物学的機能を、細胞膜上に発現される受容体に結合することにより発揮する。ケモカイン受容体それら自体、それらが結合するケモカインに依存してＣＲ、ＣＣＲ、ＣＸＣＲまたはＣＸ３ＣＲクラスに分類される。それらは膜に７回かかり、ヘテロ３量体Ｇタンパク質と共役するＧタンパク質共役受容体(ＧＰＣＲ)スーパーファミリーに属する。リガンド−受容体相互作用により、αおよびβγサブユニットが解離し、異なる細胞内シグナル伝達経路を活性化し、細胞動員および活性化に至る。
【０００４】
ヒトＣＣＲ１をコートする遺伝子は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＸＣＲ１およびＣＸ３ＣＲ１のような他のケモカイン受容体遺伝子との集団で染色体３ｐ２１に位置づけされる。本受容体は白血球：単球、好中球、好酸球、好塩基球、血小板、Ｔ細胞、ＮＫ細胞および樹状細胞に発現されるが、Ｂ細胞ではされず、間質細胞(内皮細胞、軟骨細胞および破骨細胞)でも発現される。
【０００５】
本受容体の発現は細胞分化または活性化の状態に依存する。故に、Ｔ細胞の中で、ＣＤ４５ＲＯ＋細胞はＣＤ４５ＲＯ−細胞よりも大量のＣＣＲ１を発現する。単球からマクロファージへの分化はＣＣＲ１の上方制御およびＣＣＲ２の下方制御に付随する。ＩＬ−１０は、単球上のＣＣＲ１を上方制御し、そしてＴＬＲ２およびＴＬＲ４刺激はそれを下方制御する。樹状細胞において、未成熟細胞が高レベルのＣＣＲ１を発現する。成熟後、ＣＣＲ１はＣＣＲ７に置き換えられる。ＩＦＮγおよびＧＭ−ＣＳＦは、好中球上のＣＣＲ１を上方制御する。Ｔ細胞上のＣＣＲ１発現をＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０およびＩＬ−１２が増加させ、そしてＴＣＲ刺激が下方制御する。
【０００６】
多くのケモカインが高親和性でＣＣＲ１と結合することが報告されている：ＣＣＬ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ２３。ケモカインＣＣＬ３／ＭＩＰ−１αはＣＣＲ１の非常にそして最も良く知られているリガンドであり、そしてインビボで最も関連する。結合試験は、本受容体のＮＨ２末端細胞外ドメインおよび第三の細胞外ループがＣＣＬ３に対する結合部位を含むことを決定している。
【０００７】
ＣＣＬ３は、リウマチ性関節炎＊、筋炎、アトピー性皮膚炎、皮膚リーシュマニア症、アレルギー性喘息＊、肺線維症＊、サルコイドーシス、気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、全身性硬化症、ウイルス性呼吸器感染症＊、ヘリコバクター・ピロリ、潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎／硬変、肝臓移植拒絶、糸球体腎炎＊、腎臓移植拒絶＊、透析関連アミロイド症、敗血症＊、アテローム性動脈硬化症＊、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)＊、急性冠症候群、過好酸球増加症、ＨIV感染、マラリア、再生不良性貧血、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性硬化症＊、アルツハイマー病＊、統合失調症、躁鬱病、細菌性髄膜炎、ベーチェット病、心臓移植拒絶＊を含む多くの疾患において役割を有することが報告されている。ＣＣＬ３がＣＣＲ１およびＣＣＲ５の両方と結合し得るため、ＣＣＲ１の役割が証明されている疾患を星印で示している。(Menten P, Wuyts A, Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine & Growth factor Reviews 2002; 13: 455-481参照)。
【０００８】
ケモカイン受容体の小分子アンタゴニストは、動物モデルにおける炎症性状態の処置のために有効な方法であることが証明されている。
【０００９】
ある種の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルのＮ−アミド誘導体が、新規の強力なＣＣＲ１アンタゴニストであり、故に、ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る疾患の処置または予防に使用できることが本発明により判明した。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；ケモカイン受容体の拮抗、特にＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置用薬剤の製造における該化合物の使用；本発明の化合物を処置を必要とする対象に投与することを含む、ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善し得る病的状態または疾患の処置方法の提供である。本発明により処置し得るＣＣＲ１受容体アンタゴニスト好ましい疾患または病的状態は、リウマチ性関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、多発性硬化症およびアルツハイマー病である。
【発明の開示】
【００１１】
故に、本発明は、遊離塩基の形、薬学的に許容される塩またはその双性イオン形の式(Ｉ)
【化１】
2008543795.tif 000003
〔式中、
・ｎは１から４の整数であり
・ｍは１から３の整数であり
・ｐは０から２の整数であり
・Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｑは直接結合または−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−、−ＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＯ−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ９−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基であり
・Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基であり
・Ｒ４は水素原子または非置換であるか、または−ＣＯＯＨ、フェニルまたは−ＳＣＨ３から選択される基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり（ただし、ｍが２または３であるとき、Ｒ４の１個のみが上記で定義の通りであり、残りのＲ４は水素原子である）
・Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたはフェニル基であるか、または
・Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している炭素原子と共にＣ３−８シクロアルキル基を形成し
・Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはハロゲン原子またはＣ１−４アルコキシ基であり
・Ａは式(ｉ)または(ii)
【化２】
2008543795.tif 000004
の基であり
【００１２】
・Ｄは直接結合または−Ｏ−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される基であり
・Ｒ１１は水素またはハロゲン原子または(ａ)非置換であるか、またはヒドロキシ、シアノ、フェニルまたは基−ＣＯＮＲａＲｂ(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、(ｂ)ヒドロキシ、フェノキシまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)ヒドロキシカルボニルまたは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で所望により置換されていてよいフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるか、または１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基である)、(ｇ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択される基であるかまたはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基およびから成る群から選択される)、(ｉ)グアニジノ基から選択される基であり；
・Ｒ１２は、各々独立して、シアノ、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン原子または基−ＣＦ３であるか
・またはＲ１１と１個のＲ１２がメタンジオール基を形成し
・ｑは０から２の整数であり
・Ｒ１３は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり
・Ｒ１４は、各々独立して、水素またはハロゲン原子である。〕
の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルの新規Ｎ−アミド誘導体に関する。
【００１３】
本発明の他の目的は：ａ)有効量の該化合物を含む医薬組成物、ｂ)ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善され得る疾患の処置用薬剤の製造における該化合物の使用；ｃ)処置を必要とする対象に本発明の化合物を投与することを含む、ＣＣＲ１受容体の拮抗により改善され得る疾患の処置方法である。
【００１４】
ここで使用する用語Ｃ１−４アルキルは、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを包含する。
【００１５】
例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルラジカルを含む。
【００１６】
ここで使用する用語Ｃ３−８シクロアルキル基は、３個から８個の炭素原子を有する脂環式、単環式、飽和ラジカルを包含する。
【００１７】
例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルラジカルを含む。
【００１８】
ここで使用するＣ１−４アルコキシは、１個から４個の炭素原子のアルキル部分を各々有する直鎖または分枝鎖オキシ含有ラジカルを包含する。
【００１９】
好ましいアルコキシラジカルはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００２０】
ここで使用する用語ハロゲン原子は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的にフッ素、塩素または臭素原子、最も好ましくは塩素またはフッ素を包含する。接頭語として使用するときの用語ハロは同じ意味を有する。
【００２１】
ここで使用する用語薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸および有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物および有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環式アミンを含む。
【００２２】
本発明の他の好ましい塩は、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と結合している４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸のアニオン、または例えば、アセテート、マレエート、フマレート、シトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデレート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は、好ましくはクロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、アセテート、マレエート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくはＸ−はクロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００２３】
ここで使用する、分子中に存在するＮ−オキシドは３級塩基性アミンまたはイミンかんら、通常の酸化剤を使用して形成される。
【００２４】
本発明の一つの態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−Ｏ−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基である。Ｑが−ＣＯＮＲ９−および−Ｏ−から選択される化合物が特に好ましい。
【００２５】
本発明の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、ｎが１である。
【００２６】
本発明の他の態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３が水素原子またはメチル基である。Ｒ３が水素原子である化合物が特に好ましい。
【００２７】
本発明の他の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１が、各々独立して、水素原子であり、そしてＲ２が水素原子およびメチル基から選択される。Ｒ１およびＲ２の両方が水素原子である化合物が特に好ましい。
【００２８】
本発明のさらに別の態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ９が水素原子である。
【００２９】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ４が、各々独立して、水素原子またはメチル基である。Ｒ４が水素原子である化合物が特に好ましい。
【００３０】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素原子またはフェニル基である。
【００３１】
本発明の他の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ａが式(ｉ)の基であり、そしてＲ１１が水素またはハロゲン原子または(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｂ)ヒドロキシまたはフェノキシ、(ｃ)ニトロ、(ｄ)メトキシカルボニル、(ｅ)基−ＮＨＲｄ(ここで、Ｒｄは水素原子、メチル基または−ＣＦ３およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で置換されているフェニル基である)、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、−ＣＦ３および非置換であるか、または−ＮＨ２基で置換されている直鎖Ｃ１−４アルキルから選択される)、(ｇ)基−ＣＯＮＨＲｆ(ここで、Ｒｆは水素原子、メチルおよび４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇはメチルおよびメチルフェニル基を含む群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択される基である。Ｒ１１が水素またはハロゲン原子または(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは独立して水素原子およびＣ１−４アルキル基から選択される)で置換されているメチル、(ｃ)ニトロ、(ｆ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、−ＣＦ３および、非置換であるかまたは−ＮＨ２基で置換されている直鎖Ｃ１−４アルキルである)、(ｇ)基−ＣＯＮＨＲｆ(ここで、Ｒｆは水素原子、メチルおよび４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、それは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２−および−ＣＨ２ＮＨ２から選択される基で置換されていてよい)、(ｈ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、Ｒｇはメチルおよびメチルフェニル基から成る群から選択される)および(ｉ)グアニジノ基から選択されるのが特に好ましい。
【００３２】
本発明の他の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ｑが酸素原子であり、Ａが式(ｉ)の基であり、ｑが１または２であり、そしてＲ１１が(ａ)−ＣＯＮＲａＲｂ基(ここで、ＲａおよびＲｂは水素原子およびＣ１−４アルキル基から独立して選択される)で置換されているメチル、(ｂ)基−ＮＲｃＲｄ(ここで、Ｒｃは水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルであり、そしてＲｄは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＦ３およびハロゲン原子から選択される１個以上の基で所望により置換されていてよいフェニル基である)、(ｃ)基−ＮＨＣＯＲｅ(ここで、Ｒｅは−ＮＨ２、非置換であるか、または１個以上のフッ素原子または−ＮＨ２で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルケニルおよび３−ピペリジニル基である)、(ｄ)基−ＣＯＮＲｃＲｆ(ここで、Ｒｃは上記で定義の通りであり、そしてＲｆは水素原子、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基および４−ピペリジニル基から選択される基であるか、またはＲｃおよびＲｆはそれらが結合している窒素原子と一体となってピペリジニル基を形成し、これは非置換であるか、または−ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３から選択される基で置換されていてよい)、(ｅ)基−ＮＨＳＯ２Ｒｇ(ここで、ＲｇはＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルフェニル基から成る群から選択される)および(ｆ)グアニジノ基から選択される。
【００３３】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ａが式(ｉ)の基であり、そしてＲ１２が、各々独立して、ハロゲン原子または基−ＣＦ３である。
【００３４】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ａが式(ｉ)の基であり、そしてｑが０から１の整数である。
【００３５】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ａが式(ii)の基であり、そしてＲ１３が水素原子またはメチル基である。
【００３６】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、Ａが式(ii)の基であり、そしてＲ１４が水素原子または塩素原子である。
【００３７】
本発明のさらに別の好ましい態様に従い、式(Ｉ)の化合物において、基
【化３】
2008543795.tif 000005
が基
【化４】
2008543795.tif 000006
〔式中、Ｒ７がフッ素または塩素原子であり、そしてＲ８が水素または塩素原子である)である。特に好ましいのは、Ｒ７が塩素原子であり、そしてＲ８が水素原子である化合物である。
【００３８】
本発明の特定の個々の化合物は以下を含む：
５−クロロ−２−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
３−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)プロパンアミド
５−クロロ−２−(４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−Ｎ３−(３−クロロフェニル)マロンアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
２−(４−ブロモ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ウレイドフェノキシ)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(２−アセトアミド−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(２−(３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【００３９】
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−(２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−５−メチルフェニル)アクリルアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−シアノフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
メチル４−アセトアミド−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
【００４０】
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−シアノフェノキシ)アセトアミド
２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル−５−イルオキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−メトキシフェノキシ)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド
２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸
２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)アセトアミド
３−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)プロパンアミド
【００４１】
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(４−メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド
【００４２】
２,７−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド
Ｎ−(２−(((３−エンド)−８−((４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２,２−ジフェニルアセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(３−クロロフェニル)アセトアミド)アセトアミド
Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【００４３】
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−フルオロベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンズアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メチルベンズアミド
２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(シアノメチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【００４４】
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−(メチルチオ)−１−オキソブタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)エチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２−((３−エンド)−８−(３−フェニルプロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
【００４５】
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−メトキシベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド。
【００４６】
特に興味深いのは以下である：
５−クロロ−２−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
３−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)プロパンアミド
５−クロロ−２−(４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｎ１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−Ｎ３−(３−クロロフェニル)マロンアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
２−(４−ブロモ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
２−(２−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ウレイドフェノキシ)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
２−(２−アセトアミド−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(２−(３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【００４７】
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド
２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸
２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)アセトアミド
【００４８】
３−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)プロパンアミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(４−メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド
【００４９】
２,７−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド
Ｎ−(２−(((３−エンド)−８−((４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２,２−ジフェニルアセトアミド
２−アミノ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド)アセトアミド
【００５０】
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(３−クロロフェニル)アセトアミド)アセトアミド
３−ブロモ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−フルオロベンズアミド
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンズアミド
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【００５１】
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ヒドロキシベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(フェニルアミノ)ベンズアミド
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド。
【００５２】
本発明の化合物は、以下に記載の方法の一つにより製造できる。
【００５３】
方法１
この方法は、Ｑが直接結合または−Ｏ−および−ＮＲ９ＣＯ−から選択される基である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化５】
2008543795.tif 000007
【００５４】
工程ａ：
Ｎ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアセトアミド(IV)を、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である式(Ｖ)の化合物と、のような極性非プロトン性中、２から２４時間、還流温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下反応させ、化合物(VI)を得る。
【００５５】
工程ｂ：
化合物(VI)を室温で２から１２時間、メタノールのような極性水混和性プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で加水分解して化合物(VII)を得る。
【００５６】
工程ｃ：
化合物(VII)を、Ｇ２が基−ＯＨまたはハロゲン原子である化合物(VIII)を、標準カップリング条件を使用して反応させる。例えばＧ２がＯＨであるとき、本反応は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣＨＣｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)をジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中で、室温で５から４８時間使用して行い得る。別法において、本反応はまたトルエン中、還流温度で行い得る。
【００５７】
別法において、Ｇ２が塩素原子のようなハロゲン原子であるとき、本反応はジクロロメタンまたはＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中、室温で０,５から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行い得る。
【００５８】
さらなる別法において、ｐが０であり、ＱがＮＨＣＯであり、ｍが１であり、そしてＲ４が水素であるとき、式(VIIIｃ)
【化６】
2008543795.tif 000008
の化合物が、式(II)
【化７】
2008543795.tif 000009
のその前駆体で置き換え、これは方法１３に記載の通り得ることができ、そして本反応はトルエンのような非プロトン性溶媒中、還流温度で１２から４８時間行う。
【００５９】
方法２
この方法は、Ｑが−Ｏ−および−ＮＲ１０−から選択される式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化８】
2008543795.tif 000010
【００６０】
工程ａ：
Ｎ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアセトアミド(IV)を、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である式(Ｖ)の化合物と、アセトンのような極性非プロトン性中、２から２４時間、還流温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下反応させて、化合物(VI)を得る。
【００６１】
工程ｂ：
化合物(VI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性水混和性プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で加水分解して、化合物(VII)を得る。
【００６２】
工程ｃ：
化合物(Ｘ)は、化合物(VII)を、Ｇ３およびＧ４の両方が塩素原子である式(IX)の化合物と、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で１８から３０時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
【００６３】
工程ｄ：
Ｑが−ＮＲ１０−であるとき、式(Ｉ)の化合物は、化合物(Ｘ)とＧ５が−ＮＨＲ９基である式(XI)の化合物を、炭酸カリウムのような塩基を使用して、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、５０から７０℃で３６から４８時間反応させて得ることができる。
【００６４】
Ｑが−Ｏ−であるとき、式(Ｉ)の化合物は、化合物(Ｘ)とＧ５が−ＯＨ基である式(XI)の化合物を、炭酸カリウムのような塩基を使用して、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、５０−６０℃で３時間から７２時間反応させることにより得ることができる。
【００６５】
方法３
この方法は、Ｑが−Ｏ−の基であり、そしてＲ３が水素原子である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化９】
2008543795.tif 000011
【００６６】
工程ａ：
Ｎ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアセトアミド(IV)を、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である式(Ｖ)の化合物と、アセトンのような極性非プロトン性溶媒中、２から２４時間、還流温度でトリエチルアミンのような塩基の存在下反応させて、化合物(VI)を得る。
【００６７】
工程ｂ：
化合物(VI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性水混和性プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で加水分解して、化合物(VII)を得る。
【００６８】
工程ｃ：
化合物(XII)は、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)および化合物(VII)およびナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／酢酸(９９：１)懸濁液の反応により得ることができる。過剰のペルフルオロデカリンを添加し得る。本反応混合物を５０°−６０℃で１２−２４時間攪拌し、樹脂(XII)を濾過し、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ＡｃＯＨ／ジメチルホルムアミド(１％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(１Ｘ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ジメチルホルムアミド(５％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)、メタノール(１Ｘ)、ジエチルエーテル(２Ｘ)で洗浄し、真空で３５℃で乾燥させた。
【００６９】
工程ｄ：
化合物(XIII)を、化合物(XII)と、Ｇ３が−ＯＨ基であり、そしてＧ４が臭素原子である式(IX)の化合物を、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、室温で１〜８時間、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドを使用して反応させることにより、得ることができる。
【００７０】
工程ｅ：
その後、化合物(XIV)を、化合物(XIII)と、Ｇ５が−ＯＨ基である式(XI)の化合物を、ジメチルスルホキシド／１−メチルピロリジン−２−オン１：１中、室温で６０〜８０時間、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)のような塩基の存在下反応させることにより、得ることができる。
【００７１】
工程ｆ
化合物(XIV)を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(５０：５０：１)またはトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(９５：５)のような溶液に添加し、そして１〜３時間、室温で反応させるような標準条件を使用して樹脂から開裂し、最終化合物(Ｉ)を得た。
【００７２】
方法４
この方法は、Ｑが基−Ｏ−であり、Ｒ３が水素原子であり、そしてベンゼン環に直接結合している炭素原子上のＲ２置換基が水素原子である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１０】
2008543795.tif 000012
【００７３】
工程ａ：
化合物(IV)とアリルクロロホルメート(XV)の、トリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、室温で１０〜１８時間の反応により、化合物(XVI)を得る。
【００７４】
工程ｂ：
化合物(XVI)を、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液で室温で２から１２時間処理することにより、化合物(XVII)を得る。
【００７５】
工程ｃ：
化合物(XVIII)は、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)／メタノール(８：２)と、化合物(XVII)および酢酸のジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を反応させることにより、得ることができる。本混合物を１〜４時間、室温で攪拌する。ナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を添加し、本混合物をさらに室温で１２から２４時間攪拌する。本樹脂(XVIII)を濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄し、真空  ａｔ  室温。
【００７６】
工程ｄ：
化合物(XVIII)と、Ｇ３が−ＯＨ基であり、そしてＧ４が臭素原子である化合物(IX)と、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中での、室温で１〜８時間の反応により、化合物(XIX)を得る。
【００７７】
工程ｅ：
化合物(XX)は、化合物(XIX)と、Ｇ５が−ＯＨ基である化合物(XI)を、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(ＤＢＵ)のような塩基の存在下、ジメチルスルホキシド／１−メチルピロリジン−２−オン１：１中の、室温で２から６日間反応させることにより、得ることができる。
【００７８】
工程ｆ：
化合物(XX)のアリルオキシカルボニル(alloc)保護基を、ジメチルアミノボランおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で４０〜６０分使用して開裂し、化合物(XXI)を得ることができる。
【００７９】
工程ｇ：
化合物(XXI)と、対応する置換フェニルケト誘導体(XXXIV)の、触媒量の酢酸のような酸およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤を使用し、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間の反応により、化合物(XIV)を得る。
【００８０】
工程ｈ：
化合物(XIV)を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(５０：５０：１)またはトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(９５：５)のような溶液に添加し、１〜３時間、室温で反応させるような標準条件を使用して樹脂から開裂し、最終化合物(Ｉ)を得た。
【００８１】
方法５
この方法は、Ｑが直接結合であり、Ｒ３が水素原子であり、そしてベンゼン環に直接結合している炭素原子上のＲ２置換基が水素原子である、式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１１】
2008543795.tif 000013
【００８２】
工程ａ：
化合物(IV)と、アリルクロロホルメート(XV)のトリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、室温で１０〜１８時間での反応により、化合物(XVI)を得る。
【００８３】
工程ｂ：
化合物(XVI)の、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液での、室温で２から１２時間の処理により、化合物(XVII)を得る。
【００８４】
工程ｃ：
化合物(XVIII)を、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)／メタノール(８：２)と、化合物(XVII)および酢酸のジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液の反応により得ることができる。本混合物を１〜４時間、室温で攪拌する。ナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を添加し、本混合物をさらに室温で１２から２４時間で攪拌する。樹脂(XVIII)を濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄し、真空で室温で乾燥させた。
【００８５】
工程ｄ：
化合物(XVIII)と、Ｇ２が−ＯＨ基である化合物(VIII)の、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド存在下、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１中、３０−６０℃で１２から２４時間の反応により、化合物(XX)を得る。
【００８６】
工程ｅ：
化合物(XX)のアリルオキシカルボニル(alloc)保護基を、ジメチルアミノ−ボランおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で４０〜６０分使用することにより開裂し、化合物(XXI)を得ることができる。
【００８７】
工程ｆ：
化合物(XXI)と、対応する置換フェニルケト誘導体(XXXIV)の、触媒量の酢酸のような酸およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤を使用し、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間の反応により、化合物(XIV)を得る。
【００８８】
工程ｇ：
化合物(XIV)を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(５０：５０：１)またはトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(９５：５)のような溶液に添加し、そして１〜３時間、室温で反応させるような標準条件を使用して樹脂から開裂し、最終化合物(Ｉ)を得た。
【００８９】
方法６
この方法は、Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−および−ＳＯ２ＮＲ９−から選択される基である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１２】
2008543795.tif 000014
【００９０】
工程ａ：
化合物(IV)と、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である化合物(Ｖ)およびトリエチルアミンのような塩基の、アセトンのような極性非プロトン性溶媒中、還流温度で２から２４時間の反応により、化合物(VI)を得る。
【００９１】
工程ｂ：
化合物(VI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で処理して、化合物(VII)を得る。
【００９２】
工程ｃ：
化合物(VII)を、Ｇ６がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)のような何らかの標準アミン保護基である化合物(XXII)を、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)をジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で３６から６０時間使用して反応させることにより、化合物(XXIII)に変換できる。
【００９３】
工程ｄ：
化合物(XXIII)のＮ保護基を、標準条件で開裂して、化合物(XXIV)を得ることができる。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である場合、室温で３０〜６０分のトリフルオロ酢酸処理を使用して、化合物(XXIV)を得る。
【００９４】
工程ｅ：
化合物(XXIV)を化合物(XI)と反応させて、化合物(Ｉ)を得ることができる。
Ｑが−ＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＣＯＯＨ基であり、反応が１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)の存在下、ジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒存在下またはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒またはジクロロメタン中、室温で２時間から４８時間の間で行われる。
【００９５】
別法として、基Ｇ５は、−ＣＯＸ基(式中、Ｘは塩素のようなハロゲン原子である)であり、そして、反応がジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で０,５から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【００９６】
Ｑが−ＯＣＯＮＲ９−であるとき、基Ｇ５が−ＯＣＯＸ基(式中、Ｘは塩素のようなハロゲン原子である)であり、そして、反応がジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒ａｔ  室温で２から２４時間トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【００９７】
Ｑが−ＮＨＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基であり、そして反応がトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、室温で１〜２４時間行われる。
【００９８】
Ｑが−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−ＮＲ９ＣＯＣｌであり、そして反応が、塩基の存在下、極性、非プロトン性溶媒中で行われ得る。特定の条件の例は、塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)のジクロロメタン中、室温で２から２４時間での使用およびトリエチルアミンのＴＨＦ中、還流温度で２から２４時間の使用である。
【００９９】
Ｑが−ＳＯ２ＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＳＯ２Ｃｌ基であり、そして反応がジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で２から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【０１００】
方法７
この方法は、Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−および−ＳＯ２ＮＲ９−から選択される基であり、Ｒ３が水素原子であり、そしてベンゼン環に直接結合している炭素原子上のＲ２置換基が水素原子である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１３】
2008543795.tif 000015
【０１０１】
工程ａ：
化合物(IV)と、アリルクロロホルメート(XV)の、トリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、室温で１０〜１８時間での反応により、化合物(XVI)を得る。
【０１０２】
工程ｂ：
化合物(XVI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液で処理して、化合物(XVII)を得る。
【０１０３】
工程ｃ：
化合物(XVIII)は、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)／メタノール(８：２)と、化合物(XVII)および酢酸のジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液の反応により得ることができる。本混合物を１〜４時間、室温で攪拌する。ナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／メタノール(８：２)溶液を添加し、本混合物をさらに室温で１２から２４時間攪拌する。樹脂(XVIII)を濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄し、そして真空で室温で乾燥させた。
【０１０４】
工程ｄ：
化合物(XVIII)と、Ｇ６が(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル(ＦＭＯＣ)のような標準アミン保護基である化合物(XXII)を、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)を使用して、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、５０−６０℃で２０〜３０時間、次いで、所望により、４８時間まで、室温で反応させて、化合物(XXV)を得る。
【０１０５】
工程ｅ：
化合物(XXV)のアミン保護基を、標準条件により開裂して、化合物(XXVI)を得ることができる。保護基が(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル(Ｆｍｏｃ)である場合、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中のピペリジンの２０％溶液での、室温で４０〜６０分の処理を使用した。
【０１０６】
工程ｆ：
化合物(XXVI)を化合物(XI)と反応させて、化合物(XX)を得ることができる。
Ｑが−ＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＣＯＯＨ基であり、そして反応がＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの存在下、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１またはＴＨＦ中、３０−６０℃で１２から２４時間行われ、化合物(XX)を得る。
【０１０７】
Ｑが−ＯＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＯＣＯＣｌ基であり、反応が、塩基の存在下、極性、非プロトン性溶媒中、室温で２から２４時間行われる。特定の条件の例は塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)のジクロロメタン中の使用およびトリエチルアミンのＴＨＦ／ジクロロメタン(１：１)中の使用である。
【０１０８】
Ｑが−ＮＨＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基であり、そして反応がトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間行われる。
【０１０９】
Ｑが−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−ＮＲ９ＣＯＣｌであり、そして反応が、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間行われ得る。
【０１１０】
Ｑが−ＳＯ２ＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＳＯ２Ｃｌ基であり、そして反応がピリジン／ジクロロメタン(dichlometane)(１：１)中、室温で６から２４時間行われる。
【０１１１】
工程ｇ：
化合物(XX)のアリルオキシカルボニル(alloc)保護基は、ジメチルアミノ−ボランおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で４０〜６０分使用して開裂し、化合物(XXI)を得ることができる。
【０１１２】
工程ｈ：
化合物(XXI)と、対応する置換フェニルケト誘導体(XXXIV)の、触媒量の酢酸のような酸およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような還元剤を、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間使用した反応により、化合物(XIV)を得る。
【０１１３】
工程ｉ：
化合物(XIV)を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(５０：５０：１)またはトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(９５：５)のような溶液に添加し、そして１〜３時間、室温で反応させるような標準条件を使用して樹脂から開裂し、最終化合物(Ｉ)を得た。
【０１１４】
方法８
この方法は、Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−および−ＳＯ２ＮＲ９−から選択される基であり、そしてＲ３が水素原子である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１４】
2008543795.tif 000016
【０１１５】
工程ａ：
化合物(IV)と、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である対応するハロ誘導体(Ｖ)の、トリエチルアミンのような塩基の存在下、アセトンのような極性非プロトン性溶媒中、還流温度で２から２４時間の反応により、化合物(VI)を得る。
【０１１６】
工程ｂ：
化合物(VI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で処理して、化合物(VII)を得る。
【０１１７】
工程ｃ：
化合物(XII)を、ジメチルホルムアミド中で予め膨張させたベンズアルデヒド官能化樹脂(IRORI BAL樹脂)と、化合物(VII)およびナトリウムシアノボロハイドライドのジメチルホルムアミド／酢酸(９９：１)懸濁液の反応により得ることができる。過剰のペルフルオロデカリンを添加し得る。本反応混合物を５０°−６０℃で１２−２４時間攪拌し、樹脂(XII)を濾過し、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ＡｃＯＨ／ジメチルホルムアミド(１％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(１Ｘ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ジメチルホルムアミド(５％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)、メタノール(１Ｘ)、ジエチルエーテル(２Ｘ)で洗浄し、真空で３５℃で乾燥させた。
【０１１８】
工程ｄ：
化合物(XXVII)は、Ｇ６が(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル(ＦＭＯＣ)基のような標準アミン保護基である化合物(XII)と、化合物(XXII)の、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)を使用し、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、５０−６０℃で約２０〜３０時間、次いで、所望により、４８時間まで、室温での反応により得ることができる。
【０１１９】
工程ｅ：
化合物(XXVII)のＮ保護基を、標準条件で開裂して、化合物(XXVIII)を得ることができる。保護基が(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル(Ｆｍｏｃ)であるとき、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中のピペリジンの２０％溶液での、室温で４０〜６０分の処理により、化合物(XXVIII)を得る。
【０１２０】
工程ｆ：
化合物(XXVIII)を化合物(XI)と反応させて、化合物(XIV)を得ることができる。
Ｑが−ＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＣＯＯＨ基であり、そして反応がＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの存在下、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１またはＴＨＦ中、３０−６０℃で１２から２４時間行われ、化合物(XIV)を得る。
【０１２１】
Ｑが−ＯＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＯＣＯＣｌ基であり、そして反応が塩基の存在下、極性、非プロトン性溶媒中、室温で２から２４時間行われる。特定の条件の例は塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)のジクロロメタン中の使用およびトリエチルアミンのＴＨＦ／ジクロロメタン(１：１)中の使用である。
【０１２２】
Ｑが−ＮＨＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基であり、そして反応がトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間行われる。
【０１２３】
Ｑが−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−ＮＲ９ＣＯＣｌであり、そして反応がトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で１２から２４時間行われ得る。
【０１２４】
Ｑが−ＳＯ２ＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＳＯ２Ｃｌ基であり、そして反応がピリジン／ジクロロメタン(dichlometane)(１：１)中、室温で６から２４時間行われる。
【０１２５】
工程ｇ：
化合物(XIV)を、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(５０：５０：１)またはトリフルオロ酢酸／Ｈ２Ｏ(９５：５)のような溶液に添加し、そして１〜３時間、室温で反応させるような標準条件を使用して樹脂から開裂し、最終化合物(Ｉ)を得た。
【０１２６】
方法９
この方法は、Ｑが−ＣＯＮＲ９−、−ＯＣＯＮＲ９−、−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−および−ＳＯ２ＮＲ９から選択される基である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１５】
2008543795.tif 000017
【０１２７】
工程ａ：
化合物(IV)と、アリルクロロホルメート(XV)の、トリエチルアミンのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、室温で１０〜１８時間の反応により、化合物(XVI)を得る。
【０１２８】
工程ｂ：
化合物(XVI)の、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウム水溶液での、室温で２から１２時間の処理により、化合物(XVII)を得る。
【０１２９】
工程ｃ：
化合物(XVII)を、Ｇ６が−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)のような何らかの標準アミン保護基化合物(XXII)の、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)を使用し、ジクロロメタンのような極性非プロトン性溶媒中、室温で３６から６０時間の反応により、化合物(XXIX)に変換できる。
【０１３０】
工程ｄ：
化合物(XXIX)のＮ保護基を、標準条件により開裂して、化合物(XXX)を得ることができる。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)である場合、室温で３０〜６０分のトリフルオロ酢酸処理を使用して、化合物(XXX)を得る。
【０１３１】
工程ｅ：
化合物(XXX)を化合物(XI)と反応させて、化合物(XXXI)を得ることができる。
Ｑが−ＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＣＯＯＨ基であり、そして反応が１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)の存在下、ジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、２時間から４８時間行われる。
【０１３２】
別法として、基Ｇ５が−ＣＯＸ基(式中、Ｘが塩素のようなハロゲン原子である)であり、そして反応がジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で０,５から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【０１３３】
Ｑが−ＯＣＯＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＯＣＯＣｌ基であり、そして反応が−ＯＣＯＸ基(式中、Ｘが塩素のようなハロゲン原子である)であり、そして反応が、ジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で２から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【０１３４】
Ｑが−ＮＨＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基であり、そして反応がトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、室温で１〜２４時間行われる。
【０１３５】
Ｑが−ＮＲ９ＣＯＮＲ１０−基であるとき、Ｇ５が−ＮＲ９ＣＯＣｌであり、そして反応が塩基の存在下、極性、非プロトン性溶媒中で行われ得る。特定の条件の例は塩基としてのＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)のジクロロメタン中の室温で２から２４時間の使用およびトリエチルアミンのＴＨＦ中、還流温度で２から２４時間の使用である。
【０１３６】
Ｑが−ＳＯ２ＮＲ９−基であるとき、Ｇ５が−ＳＯ２Ｃｌ基であり、そして反応がジクロロメタンのような極性、非プロトン性溶媒中、室温で２から２４時間、トリエチルアミンのような塩基の存在下行われる。
【０１３７】
工程ｆ：
化合物(XXXI)のアリルオキシカルボニル(alloc)保護基は、２−プロパノール中の水酸化カリウムの８５％水溶液を、還流温度で１０時間から２０時間使用して開裂し、化合物(XXXII)を得ることができる。
【０１３８】
工程ｇ：
化合物(XXXII)と、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である対応するハロ誘導体(Ｖ)の、トリエチル(etyl)アミンのような塩基の存在下、アセトンのような非プロトン性溶媒中、還流温度で１時間から２０時間の反応により、化合物(Ｉ)を得る。
【０１３９】
方法１０
この方法は、Ｑが基−ＮＲ９ＣＯＯ−である式(Ｉ)の化合物の製造への適用が判明した。
【化１６】
2008543795.tif 000018
【０１４０】
工程ａ：
化合物(IV)と、Ｇ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である化合物(Ｖ)およびトリエチルアミンのような塩基の、アセトンのような極性非プロトン性溶媒中、還流温度で２から２４時間の反応により、化合物(VI)を得る。
【０１４１】
工程ｂ：
化合物(VI)を、室温で２から１２時間、メタノールのような極性、水混和性、プロトン性溶媒中の水酸化ナトリウムの水溶液で処理して、化合物(VII)を得る。
【０１４２】
工程ｃ：
化合物(VII)を、ヒドロキシ酸(XXXV)と、トルエンのような非プロトン性溶媒またはキシレン中、還流温度で１２から３６時間反応させて、化合物(XXXVI)を得ることができる。別法において、反応を、ＴＨＦ中、還流温度でまたはＤＭＦ中、室温で、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)のようなカップリング剤を使用して行い得る。
【０１４３】
工程ｄ：
化合物(XXXVII)を、Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏおよび−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃｌから選択される基である化合物(XI)と反応させ、化合物(Ｉ)を得ることができる。
【０１４４】
Ｇ５が−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基であるとき、反応はトルエンのような非プロトン性溶媒またはキシレン還流温度で２から２４時間行い得る。
【０１４５】
Ｇ５が−ＮＲ９ＣＯＣｌ基であるとき、反応は、水素化ナトリウムの存在下、ＤＭＦ中、室温で２から２４時間行い得る。
【０１４６】
方法１〜１０は一般に本発明の化合物を得るために使用できるが、フェニル環の置換基Ｒ１１は、ある場合は前駆置換基Ｒ１１'から誘導するのが有利であり得る。通常樹脂からの開裂直前に行われるこの誘導体化工程の例は、下記の通りである：
・Ｒ１１がヒドロキシカルボニル基(−ＣＯＯＨ)を含むとき、それは前駆−ＣＯＯＲ基(ここで、Ｒは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−４アルキル基である)の加水分解により得ることができる。
・Ｒ１１がアミノ基(−ＮＨ２)を含むとき、それは前駆−ＮＯ２基の還元により得ることができる。
・Ｒ１１がアミド基(−ＮＨＣＯＲｅ)を含むとき、それは前駆−ＮＨ２基のアシル化により得ることができる。
・Ｒ１１がスルホンアミド基(−ＮＨＳＯ２Ｒｇ)を含むとき、それは前駆−ＮＨ２基のスルホニル化により得ることができる。
・Ｒ１１がグアニジノ基を含むとき、それは前駆−ＮＨ２基の、Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンでの誘導体化により得ることができる。
・Ｒ１１がアミド基(−ＣＯＮＲｃＲｆ)を含むとき、それは前駆−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＣｌ基とアミンＮＨＲｃＲｆの反応により得ることができる。
・Ｒ１１が置換アミノ基(−ＮＲｃＲｄ)を含むとき、それは前駆−ＮＨ２基から得ることができる。
【０１４７】
方法１および５に使用した中間体式(VIIIは市販製品であるか、または下記方法１１、１２および１３により得ることができる。
【化１７】
2008543795.tif 000019
【０１４８】
方法１１
【化１８】
2008543795.tif 000020
Ａが式(ｉ)の基であり、ｐが０であり、Ｑが酸素であり、ｍが２であり、Ｒ４が水素原子であり、そしてＧ２がヒドロキシル基であるとき、式(VIIIａ)の化合物は、芳香族性アルコール(XXXIII)と、β−プロピオラクトンの、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、５０−６０℃の室温で、１２−７２時間の反応により得ることができる。
【０１４９】
方法１２
【化１９】
2008543795.tif 000021
Ａが式(ｉ)の基であり、ｐが０であり、Ｑが酸素であり、ｍが３であり、Ｒ４が水素原子であり、そしてＧ２がヒドロキシル基であるとき、式(VIIIｂ)の化合物は、芳香族性アルコール(XXXIII)と、エチル４−ブロモブチレートの、カリウムｔｅｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、１１０℃で２−３時間の反応、および続くＮａＯＨで、水／メタノール中、０℃での加水分解により得ることができる。
【０１５０】
方法１３
ｐが０であり、ＱがＮＨＣＯであり、ｍが１であり、そしてＲ４が水素であるとき、式(VIIIｃ)
【化２０】
2008543795.tif 000022
の化合物を、芳香族性イソシアネート(XXXIV)とメルドラム酸の、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、室温で４−５時間での反応により得ることができる式(II)の前駆体に置き換え得る。
【化２１】
2008543795.tif 000023
【０１５１】
式ｅ(III)、(IV)、(Ｖ)、(IX)、(XI)、(XV)、(XXII)、(XXXIII)、(XXXIV)および(XXXV)の化合物は市販されているか、または標準合成法に準じて得ることができる。
【０１５２】
中間体合成：
中間体１および２
(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンおよび(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン
【化２２】
2008543795.tif 000024
中間体１および２の合成は、欧州特許ＥＰ００１３１３８Ａ１に記載されている。
【０１５３】
中間体３
Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化２３】
2008543795.tif 000025
ナトリウム(１８.４ｇ、８００mmols)を、少しずつエタノール(１４６０mL)に添加し、反応混合物を室温に到達させた。得られた溶液に、(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンジクロロ水和物(中間体１)(７３.４ｇ、３６８mmols)を少しずつ添加した。得られた混合物を１時間、室温で攪拌した。得られた固体を濾取した。濾液を真空で濃縮し、得られた油状物をアセトニトリル(８２５mL)および水(８.２５mL)に溶解した。エチルトリフルオロアセテートを添加し(１５８mL、１３２５mmols)、得られた混合物を還流温度で一晩攪拌した。得られた粗反応物を真空で濃縮し、それを水／氷混合物に溶解し、ジエチルエーテルおよびジクロロメタンで洗浄した。水性層を炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、それを塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた半固体粗物質を最小容積の酢酸エチルに溶解し、得られた無機固体を濾過により分離した。濾液を真空で濃縮し、表題化合物を得た(６８.０ｇ)。
【０１５４】
中間体４
Ｎ−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化２４】
2008543795.tif 000026
ナトリウム(２.３ｇ)をメタノール(４００mL)に少しずつ添加し、反応混合物を室温に到達させた。(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミンジクロロ水和物(中間体２)(２０.０ｇ、１００mmols)のメタノール(１２５mL)および水(２５mL)中の溶液を滴下した。得られた混合物を１０分、室温で攪拌し、それを真空で濃縮した。エタノール(１００mL)を添加し、再びそれを真空で濃縮した。得られた粗物質をアセトニトリル(２５０mL)でトリチュレートし、それを８５℃で１０分攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液に２.３mLの水を添加した。エチルトリフルオロアセテート(４３mL)を添加し、得られた混合物を還流温度で一晩攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗反応物を２０mLの水に溶解し、炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。酢酸エチルおよびさらなる水(２０mL)を添加した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、得られた固体を濾取して、表題化合物を得た(１１.９ｇ)。
【０１５５】
中間体５
アリル(３−エンド)−３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２５】
2008543795.tif 000027
Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体３)(５３.０ｇ、２３９mmols)をテトラヒドロフラン(３６１mL)に溶解した。トリエチルアミン(３６.０mL、２５９mmols)を添加し、アリルクロロホルメート(２９mL、２７２mmols)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液を、反応混合物を室温に維持しながら滴下し、それを同じ条件下で一晩攪拌した。得られた固体を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗反応物を酢酸エチルに溶解し、水、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液および再び水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(５０.０ｇ)。(ＲＬ−４８３７−００４)
【０１５６】
中間体６
アリル(３−エキソ)−３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２６】
2008543795.tif 000028
Ｎ−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体４)(３.５ｇ、１６mmols)をテトラヒドロフラン(３５mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(３.１mL、２２mmols)を添加し、アリルクロロホルメート(１.２mL、１１mmols)のテトラヒドロフラン(３mL)溶液を、反応混合物を室温に維持しながら滴下し、それを同じ条件下で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、それを酢酸エチルで溶解し、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をジエチルエーテルで固化させ、表題化合物を得た(２.２ｇ)。
【０１５７】
中間体７
アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２７】
2008543795.tif 000029
アリル(３−エンド)−３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体５)(５０ｇ、１６３mmols)をメタノール(８１５mL)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(４０８mL)を、反応混合物を室温に維持しながら滴下し、それを同じ条件下で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた水性層を塩化ナトリウムで飽和させた。それを酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(３１.０ｇ)。
【０１５８】
中間体８
アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートフマレート
【化２８】
2008543795.tif 000030
アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)から、標準合成法に従い、得た。
【０１５９】
中間体９
アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２９】
2008543795.tif 000031
アリル(３−エキソ)−３−[(トリフルオロアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体６)(３.１ｇ、１０mmols)をメタノール(６２mL)に溶解し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２５mL)を、反応混合物を室温に維持しながら滴下し、それを同じ条件下で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた水性層を塩化ナトリウムで飽和させた。それを酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテルを得られた油状物に添加し、得られた固体を濾取した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(１.９ｇ)。
【０１６０】
中間体１０
Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３０】
2008543795.tif 000032
４−クロロベンジルクロライド(１４.１ｇ、８７mmols)を、Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体３)(１４.１ｇ、６３mmols)のアセトン(２５０mL)溶液に添加した。トリエチルアミン(２５mL、１８０mmols)を添加し、反応混合物を、還流温度で６時間、次いで室温で１２時間攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗反応物をジクロロメタンに溶解し、溶液を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をヘキサンに懸濁し、沈殿した固体を濾過し、再び同じ溶媒に再懸濁した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(１１.２５ｇ)。
【０１６１】
中間体１１
(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン
【化３１】
2008543795.tif 000033
１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(２２０mL)を、Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体１０)(１１.２ｇ、３２mmols)のメタノール(２２０mL)溶液に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた水性層を塩化ナトリウムで飽和させた。それをジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(７.６１ｇ)。
【０１６２】
中間体１２
Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化３２】
2008543795.tif 000034
４−フルオロベンジルクロライド(５.２ｇ、３６mmols)を、Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体３)(５.０ｇ、２３mmols)のアセトン(９０mL)溶液に添加した。トリエチルアミン(９.４mL、６８mmols)を添加し、反応混合物を還流温度で６時間、次いで温で１２時間攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮した。得られた粗反応物をジクロロメタンに溶解し、溶液を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をヘキサンで洗浄し、最後に室温で２−３時間攪拌し、同じ溶媒に懸濁する。得られた半固体を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(０.６４ｇ)。
【０１６３】
中間体１３
(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン
【化３３】
2008543795.tif 000035
１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液(３５mL)を、Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体１２)(０.６４ｇ、１.９mmols)のメタノール(３５mL)溶液に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた水性層を塩化ナトリウムで飽和させた。それをジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.７９ｇ)。
【０１６４】
中間体１４
２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド
【化３４】
2008543795.tif 000036
トリエチルアミン(０.７５mL、５.３mmols)を、(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１３)(１.２５ｇ、５.３mmols)のジクロロメタン(２０mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を０−５℃に冷却した。クロロアセチルクロライド(０.４３mL、５.３mmols)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、反応混合物に同じ反応温度条件で滴下した。混合物を室温に到達させ、それを２１時間攪拌した。反応混合物を水および１Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。酸性水性層をジクロロメタンで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化した。それをジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(１.９７ｇ)。
【０１６５】
中間体１５
２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド
【化３５】
2008543795.tif 000037
トリエチルアミン(１.６８mL、１２mmols)を、(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(３.０ｇ、１２mmols)のジクロロメタン(４５mL)溶液に添加し、得られた反応混合物を０−５℃に冷却した。クロロアセチルクロライド(０.９６mL、１２mmols)のジクロロメタン(４５mL)溶液を、反応混合物に同じ反応温度条件で滴下した。混合物を室温に到達させ、それを２１時間攪拌した。反応混合物を水および１Ｎ  塩酸水溶液で洗浄した。酸性水性層をジクロロメタンで洗浄し、炭酸カリウムで塩基性化した。それをジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(３.７４ｇ)。
【０１６６】
中間体１６
ｔｅｒｔ−ブチル２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチルカルバメート
【化３６】
2008543795.tif 000038
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(２.０９ｇ、１２.０mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(１.６２ｇ、８.４７mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(２.３０ｇ、１７.０mmols)をジクロロメタン(２００mL)に溶解した。それを５分、室温で攪拌した。(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(２.５ｇ、１０.０mmols)のジクロロメタン(３０mL)溶液を添加した。混合物を４８時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(４.０５ｇ)(収率：９９.５％)
【０１６７】
中間体１７
Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド
【化３７】
2008543795.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチルカルバメート(中間体１６)(４.０５ｇ、１０mmols)をトリフルオロ酢酸(３５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、残渣を水／氷に注いだ。炭酸カリウムを、塩基性ｐＨが得られるまで添加した。それをクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(１.３２ｇ)(収率：４３％)
【０１６８】
中間体１８
アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化３８】
2008543795.tif 000040
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(０.６５ｇ、３.７mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.７１ｇ、３.７mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.５０ｇ、３.７mmols)をジクロロメタン(８０mL)に溶解した。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)(０.６４ｇ、３.０mmols)のジクロロメタン(１０mL)溶液を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(１.１８ｇ)。
【０１６９】
中間体１９
アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化３９】
2008543795.tif 000041
アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１８)(１０.９ｇ、３０mmols)をトリフルオロ酢酸(８５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、残渣を水／氷に注いだ。炭酸カリウムを、塩基性ｐＨが得られるまで添加した。それをクロロホルムで抽出しおよび有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(５.３２ｇ)(収率：６７％)。
【０１７０】
中間体２０
アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４０】
2008543795.tif 000042
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(４.７ｇ、２６.８mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(５.１ｇ、２６.７mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(３.６ｇ、２６.７mmols)をジクロロメタン(５７５mL)に溶解した。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(４.６１ｇ、２２.０mmols)のジクロロメタン(７０mL)溶液を添加した。混合物を３.５時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(９.１ｇ)。
【０１７１】
中間体２１
アリル(３−エキソ)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４１】
2008543795.tif 000043
アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２０)(９.１ｇ、２４.８mmols)をトリフルオロ酢酸(７５mL)に溶解し、溶液を３０分、室温で攪拌した。それを真空で濃縮し、残渣を水／氷に注いだ。炭酸カリウムを、塩基性ｐＨが得られるまで添加した。それをクロロホルムで抽出しおよび有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(２.８２ｇ)(収率：４３％)。
【０１７２】
バックボーンアミドリンカー(ＢＡＬ)樹脂に負荷された固相合成中間体：
ＢＡＬ樹脂は市販されている(それはAdvanced ChemTechから購入できる)。それをＰＳとして略記する。
【０１７３】
中間体２２
ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン
【化４２】
2008543795.tif 000044
IRORI BAL樹脂(６.２２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、６.２２mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。樹脂を濾過し、(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(２.３４ｇ、９.３３mmols)およびナトリウムシアノボロハイドライド(０.５８ｇ、９.３３mmols)のジメチルホルムアミド／酢酸９９：１(６mL)懸濁液に添加する。
５０mLのペルフルオロデカリンを添加し、反応混合物を５０℃で一晩攪拌する。それを濾過し、樹脂をジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ＡｃＯＨ／ジメチルホルムアミド(１％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(１Ｘ)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン／ジメチルホルムアミド(５％)(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)、メタノール(１Ｘ)、ジエチルエーテル(２Ｘ)で洗浄する。樹脂を真空で３５℃で乾燥させた。
【０１７４】
中間体２３
ＰＳ−２−ブロモ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド
【化４３】
2008543795.tif 000045
ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体２２)(２.２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、２.２mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、ブロモ酢酸(２.３７ｇ、１７mmols)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液、およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(３.５mL)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を、２時間である時間以外、上記の条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)およびメタノール(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で３５℃で乾燥させた。
【０１７５】
中間体２４
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４４】
2008543795.tif 000046
IRORI BAL樹脂(５.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、５.０mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミド／メタノール８：２で膨張させた。樹脂を濾過し、アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(５.５４ｇ、２６.４mmols)および酢酸(０.５mL)のジメチルホルムアミド／メタノール８：２(１０８mL)溶液に添加した。混合物を１.５時間、室温で攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１.６ｇ、２５.５mmols)のジメチルホルムアミド／メタノール８：２(２６mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で、室温で乾燥させて、表題化合物を得た(５.１７ｇ)。
【０１７６】
中間体２５
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−[(ブロモアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４５】
2008543795.tif 000047
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２４)(２.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、２mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、ブロモ酢酸(２.１２ｇ、１５.３mmols)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(３.２mL)のテトラヒドロフラン(３３mL)溶液を添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を３０分である時間以外、上記の条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)、メタノール(１Ｘ)およびジエチルエーテル(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で３５℃で乾燥させた。
【０１７７】
中間体２６
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４６】
2008543795.tif 000048
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２４)についての記載と同様の方法に従い、表題化合物をアリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)から得た。
【０１７８】
中間体２７
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４７】
2008543795.tif 000049
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２６)(２.８ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、３.６４mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]グリシン(ＦＭＯＣ−グリシン)(８.３ｇ、２８mmols)およびテトラヒドロフラン(３０mL)を添加した。Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(４.２８ｇ、３４mmols)のテトラヒドロフラン(５６mL)溶液を反応混合物に添加した。それを４時間、６０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。再び、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]グリシン(ＦＭＯＣ−グリシン)(４.１５ｇ、１４mmols)、テトラヒドロフラン(３０mL)およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(２.１４ｇ、１７mmols)のテトラヒドロフラン(５６mL)溶液を反応混合物に添加した。それを１８時間、６０℃で、および４８時間、室温で攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０１７９】
中間体２８
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化４８】
2008543795.tif 000050
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]グリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２７)(２.８ｇ、負荷：１.３mmols／ｇ、３.６４mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。２０％ピペリジンのジメチルホルムアミド溶液(５０mL)を添加し、反応混合物を２０分、室温で攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した。樹脂を上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルホルムアミドで洗浄した(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た(３.０ｇ)。
【０１８０】
中間体２９
ＰＳ−Ｎ−[２−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルアミノ]−２−オキソエチル]−２−[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ベンズアミド
【化４９】
2008543795.tif 000051
ａ)  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２８)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の０.５Ｍ溶液を添加した。Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中の１.２Ｍ溶液を添加した。混合物を４時間、５０℃で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を再び２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の０.５Ｍ溶液およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中の１.２Ｍ溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１８１】
ｂ)  工程ａ)の化合物(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジメチルアミノボランのジクロロメタン(２mL)中の２Ｍ溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのジクロロメタン(１mL)中の０.０１Ｍ溶液を樹脂に添加した。混合物を２０分、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した(３Ｘ)、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の０.２％溶液(２Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの５％溶液(２Ｘ)、ジオキサン／水９：１溶液(２Ｘ)、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０１８２】
フェノール中間体：
中間体３０
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア
【化５０】
2008543795.tif 000052
ａ)Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ウレア
【化５１】
2008543795.tif 000053
４−クロロ−２−イソシアナート−１−メトキシベンゼン(１８.０ｇ、９８mmols)のテトラヒドロフラン(６０mL)溶液を、同じ溶媒(２４０mL)中の飽和アンモニア溶液に室温で滴下した。それを同じ条件下で３時間攪拌した。得られた溶液のｐＨは酸性であった；故に一筋のアンモニアを塩基性ｐＨに到達するまで通した。粗物質を真空で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートした。それを濾過し、洗浄し、乾燥させ、それをテトラヒドロフランから再結晶して、表題化合物を得た(１６.７ｇ)。
【０１８３】
ｂ)  Ｎ−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)ウレア(２２.１ｇ、１１０mmols)をジクロロメタン(４４２mL)に懸濁させた。得られた懸濁液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素(３３１.５mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)溶液を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応粗物質を水／氷に注いだ。有機相を分離し、沈殿した固体をジエチルエーテルに溶解した。この溶液を水性相に添加し、それをさらに２回より多いジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテルから再結晶して、Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(１５.８ｇ)を得た。
【０１８４】
中間体３１
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５２】
2008543795.tif 000054
ａ)５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド
【化５３】
2008543795.tif 000055
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(２６.３ｇ、１４１mmols)を乾燥ベンゼン(５００mL)に溶解し、同じ溶媒(７０mL)中の塩化チオニル(１１.３mL)溶液を室温で滴下した。混合物を１００℃で２時間攪拌した。それを真空で濃縮し、トルエンを添加した。それを真空で濃縮し、表題化合物を得た(２８.８ｇ)。
【０１８５】
ｂ)５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化５４】
2008543795.tif 000056
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド(１４.１ｇ、６９mmols)を乾燥テトラヒドロフラン(８０mL)に溶解した。テトラヒドロフラン中メチルアミンの２Ｍ溶液(１００mL)を窒素雰囲気下２０℃で滴下した。それを室温で一晩攪拌した。それを真空で濃縮し、水および氷を添加した。それを酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(１３.２ｇ)。
【０１８６】
ｃ)５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(１３.２ｇ、６６.１mmols)を乾燥ジクロロメタン(２６０mL)に溶解した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素(２００mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)溶液を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。粗物質を水／氷に注ぎ、それを１０分攪拌した。それを酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン相を真空で濃縮した。水性相を再び酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン相の濃縮により得た残渣を酢酸エチルに溶解した。全酢酸エチル相を一緒に合わせ、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液および水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をエタノールから再結晶して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(９.５ｇ)を得た。
【０１８７】
中間体３２
Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア
【化５５】
2008543795.tif 000057
ａ)４−ブロモ−２−イソシアナート−１−メトキシベンゼン
【化５６】
2008543795.tif 000058
５−ブロモ−２−メトキシアニリン(１１.４ｇ、５６.４mmols)をジオキサン(１１５mL)に溶解し、同じ溶媒(３０mL)中のトリクロロメチルクロロホルメート(３.４mL)溶液を滴下した。それを６０℃で１８時間攪拌した。それを真空で濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾取し、母液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(１３ｇ)。
【０１８８】
ｂ)Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)ウレア
【化５７】
2008543795.tif 000059
４−ブロモ−２−イソシアナート−１−メトキシベンゼン(１３.０ｇ、５７mmols)をテトラヒドロフラン(６０mL)に溶解し、それを同じ溶媒中の飽和アンモニア溶液(１４０mL)に室温で滴下した。それを同じ条件下で４８時間攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(１１.０６ｇ)。
【０１８９】
ｃ)Ｎ−(５−ブロモ−２−メトキシフェニル)ウレア(１１.０ｇ、４５mmols)を乾燥ジクロロメタン(２７５mL)に懸濁した。得られた懸濁液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(１３５mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で１６時間攪拌した。粗物質を水／氷に注ぎ、それを１５分攪拌した。それを真空で濃縮してジクロロメタンを除去した。得られた水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(８.３３ｇ)を得た。
【０１９０】
中間体３３
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５８】
2008543795.tif 000060
ａ)２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタンチオン
【化５９】
2008543795.tif 000061
５−クロロ−２−メトキシアセトフェノン(４４.０ｇ、２３８mmols)および硫黄(１１.４ｇ、３５５mmols)の混合物に、モルホリン(３１.１５mL)反応混合物を室温に維持するために水浴を使用して添加した。それを還流温度で１８時間攪拌した。それを５０℃に冷却し、エタノールを注意深く添加した。それを１時間攪拌し、得られた固体を濾過し、エタノールおよびヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た(６２.０ｇ)。
【０１９１】
ｂ)(５−クロロ−２−メトキシフェニル)酢酸
【化６０】
2008543795.tif 000062
水酸化カリウム(１６９.４ｇ、３０１９mmols)を水(２００mL)に溶解し、エタノール(１０９０mL)を添加した。２−(５−クロロ−２−メトキシ−フェニル)−１−モルホリン−４−イル−エタンチオン(６２.０ｇ、２１７mmols)をこの溶液に添加し、それを還流温度で１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水／氷を添加した。それをジエチルエーテルで洗浄し、水性相を塩酸で酸性化した。それを１５分攪拌し、それをジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(３０mL)およびヘキサン(４０mL)の混合物でトリチュレートした。それを濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(３５.６ｇ)。
【０１９２】
ｃ)(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アセチルクロライド
【化６１】
2008543795.tif 000063
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)酢酸(２３.６ｇ、１１８mmols)および塩化チオニル(７０.８mL)を混合し、それを９０℃で２時間加熱した。それを真空で濃縮した。トルエンを添加し、それを真空で濃縮した。ジエチルエーテルを添加し、得られた固体をセライトを通して濾取した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(２５.０ｇ)。
【０１９３】
ｄ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化６２】
2008543795.tif 000064
テトラヒドロフラン中の２Ｍ  メチルアミン溶液(１００mL)を０−５℃に冷却した。(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アセチルクロライド(２５ｇ、１１４mmols)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液を滴下した。それを室温で一晩攪拌した。さらに１５０mLの溶媒を添加し、それを１時間同じ条件下で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水／氷を添加し、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(１６.６ｇ)。
【０１９４】
ｅ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１６.６ｇ、７８mmols)を乾燥ジクロロメタン(２６０mL)に懸濁した。得られた懸濁液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(１６５mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。粗物質を水／氷に注ぎ、それを５分攪拌した。酢酸エチルを添加して得られた固体を溶解した。相を分離した。ジクロロメタン相を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。水性相を酢酸エチルで抽出した。全酢酸エチル相を一緒に合わせ、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジイソプロピルエーテル／メタノール(７０mL／１５mL)から再結晶した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(１０.４ｇ)を得た。
【０１９５】
中間体３４
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
【化６３】
2008543795.tif 000065
ａ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アセトアミド
【化６４】
2008543795.tif 000066
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アセチルクロライド(１３.２ｇ、６０.３mmols)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を、室温で、同じ溶媒中の飽和アンモニア溶液(２４０mL)に滴下し、それを一晩、同じ条件下で攪拌した。それを真空で濃縮し、水／氷を添加した。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(６.１ｇ)。
【０１９６】
ｂ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)アセトアミド(８.９ｇ、４５mmols)を乾燥ジクロロメタン(１８０mL)に懸濁した。得られた懸濁液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(１３５mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。粗物質を水／氷に注ぎ、それを１０分攪拌した。酢酸エチルを添加して得られた固体を溶解した。相を分離した。ジクロロメタン相を真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。水性相を酢酸エチルで抽出した。全酢酸エチル相を一緒に合わせ、炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶し、得られた固体をメタノールからの再結晶によりさらに精製して、２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(４.７ｇ)を得た。
【０１９７】
中間体３５
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化６５】
2008543795.tif 000067
ａ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化６６】
2008543795.tif 000068
(５−クロロ−２−メトキシフェニル)酢酸(２.０ｇ、１０mmols)のジクロロメタン(４０mL)溶液を℃に冷却した。Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(１.８ｇ、１１mmols)を添加し、それを同じ条件下で３０分攪拌した。ジメチルアミンヒドロクロライド(０.９ｇ、１１mmols)およびトリエチルアミン(３.１mL)のジクロロメタン(２０mL)溶液を０−５℃で滴下した。それを同じ条件下で３０分攪拌、および室温で一晩攪拌した。粗物質を酢酸エチルで希釈し、それを４％水性炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(２.３４ｇ)。
【０１９８】
ｂ)２−(５−クロロ−２−メトキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(２.４３ｇ、１１mmols)を乾燥ジクロロメタン(５０mL)に懸濁した。得られた懸濁液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(３２mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。水／氷を添加し、それを攪拌した。２相を分離し、有機相を炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶して、２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(１.０ｇ)を得た。
【０１９９】
中間体３６
Ｎ−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア
【化６７】
2008543795.tif 000069
ａ)４−フルオロ−２−イソシアナート−１−メトキシベンゼン
【化６８】
2008543795.tif 000070
５−フルオロ−２−メトキシアニリン(５.０ｇ、３５mmols)をジオキサン(７０mL)に溶解し、同じ溶媒(２０mL)中のトリクロロメチルクロロホルメート(２.１１mL)溶液を滴下した。それを６０℃で２０時間攪拌した。それを真空で濃縮し、ジエチルエーテルを添加した。沈殿した固体を濾取し、母液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(４.６６ｇ)。
【０２００】
ｂ)Ｎ−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)ウレア
【化６９】
2008543795.tif 000071
４−フルオロ−２−イソシアナート−１−メトキシベンゼン(４.６ｇ、２８mmols)をテトラヒドロフラン(２０mL)に溶解し、それを同じ溶媒中の飽和アンモニア溶液(５０mL)に室温で滴下した。それを同じ条件下で６時間攪拌した。得られた固体を濾取し、濾液を真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(３.５ｇ)。
【０２０１】
ｃ)Ｎ−(５−フルオロ−２−メトキシフェニル)ウレア(６.１４ｇ、３３mmols)を乾燥ジクロロメタン(２００mL)に溶解した。得られた溶液を−１０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液(１００mLのジクロロメタン中１Ｍ溶液)を窒素雰囲気下滴下した。それをこの条件下で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。水／氷を添加し、それを１０分攪拌した。それを真空で濃縮してジクロロメタンを除去した。得られた水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(４.８７ｇ)を得た。
【０２０２】
中間体３７
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
【化７０】
2008543795.tif 000072
２−アミノ−４−クロロフェノール(２０ｇ、１３９mmols)およびトリエチルアミン(２１.１３mL)をテトラヒドロフラン(２８０mL)に溶解した。それを０℃に冷却し、アセチルクロライド(１０.９８mL)のテトラヒドロフラン(２１mL)溶液を滴下した。それを同じ条件下で３時間、次いで室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水／氷を得られた残渣に添加した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウムの４％水溶液、水および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチルを得られた固体に添加し、濾取した。濾液を塩酸２Ｎ  水溶液で洗浄し、次いで１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性水性相を塩酸２Ｎ  水溶液で酸性化し、次いでそれを酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。真空で濃縮したとき固体が沈殿し、それを濾取した。この固体をジエチルエーテルで処理して、表題化合物を得た(９.０ｇ)。
【０２０３】
中間体３８
Ｎ−{[１−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−イル]メチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化７１】
2008543795.tif 000073
ａ)２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピペリジン−３−イルメチル)アセトアミド
【化７２】
2008543795.tif 000074
エチルトリフルオロアセテート(２９mL、２４３mmols)を、３−(アミノメチル)ピペリジン(８.１１ｇ、７１mmols)のアセトニトリル(１５０mL)および水(１.５mL)溶液に添加した。混合物を、還流温度で１３時間、次いで室温で４８時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。それを５％水性アンモニア溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(３.２ｇ)。
【０２０４】
ｂ)Ｎ−{[１−(５−クロロ−２−メトキシベンゾイル)ピペリジン−３−イル]メチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化７３】
2008543795.tif 000075
５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド(１.０ｇ、５mmols)をテトラヒドロフラン(１０mL)に溶解し、それを０−５℃に冷却した。２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピペリジン−３−イルメチル)アセトアミド(３.０７ｇ、１５mmols)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。それを水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得て、それをヘキサン：酢酸エチル３：１でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(１.００ｇ)。
【０２０５】
ｂ.１)５−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド
【化７４】
2008543795.tif 000076
５−クロロ−２−メトキシ安息香酸(５.０ｇ、２７mmols)をトルエン(９５mL)に溶解し、塩化チオニル(２.１５mL、３０mmols)のトルエン(１３mL)溶液を室温で滴下した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。それを真空で濃縮して、表題化合物を得た(５.５ｇ)。
【０２０６】
ｃ)Ｎ−{[１−(５−クロロ−２−メトキシベンゾイル)ピペリジン−３−イル]メチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(１.０ｇ、２.６mmolsをジクロロメタン(２０mL)に溶解し、溶液を−１０℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ素溶液(８mL、１Ｍ)を滴下した。反応混合物を−１０℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応粗物質を水／氷に注ぎ、得られた２層を分離した。有機層を重炭酸ナトリウム４％水溶液および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−{[１−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−イル]メチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.６７ｇ)を得た。
【０２０７】
中間体３９
４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノール
【化７５】
2008543795.tif 000077
ａ)３,５−ジメチル−１,３−ベンズオキサゾル−２(３Ｈ)−オン
【化７６】
2008543795.tif 000078
５−メチル−１,３−ベンズオキサゾル−２(３Ｈ)−オン(１４.０ｇ、９４mmols)のアセトン(２００mL)溶液に、炭酸カリウム(１４.０ｇ、１００mmols)をゆっくり添加し、得られた反応混合物を３０分、室温で攪拌した。硫酸ジメチル(９.５mL)のアセトン(１５mL)溶液を滴下し、反応混合物を還流温度で１時間攪拌した。それを真空で濃縮し、水を添加し、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで処理して、表題化合物を得た(１３.８ｇ)。
【０２０８】
ｂ)２０％水酸化ナトリウム水溶液(４０mL)を３,５−ジメチル−１,３−ベンズオキサゾル−２(３Ｈ)−オン(１２.０ｇ、７４mmols)に添加し、それを還流温度で１時間攪拌した。混合物を濃塩酸で酸性化した。次いでそれを固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルおよび石油エーテルで処理して、４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノール(６.７ｇ)を得た。
【０２０９】
中間体４０
Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)アクリルアミド
【化７７】
2008543795.tif 000079
２−アミノ−４−メチルフェノール(２０.０ｇ、１６０mmols)のジクロロメタン(２８０mL)溶液に、ピリジン(１９.８mL)を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル(１６mL、２００mmols)のジクロロメタン(１２０mL)溶液を滴下した。それを同じ条件下で３時間攪拌した。水を添加し、それを室温で３０分攪拌した。それをジクロロメタンで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(１０.２２ｇ)。
【０２１０】
中間体４１
メチル４−(アセチルアミノ)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート
【化７８】
2008543795.tif 000080
メチル４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート(４６３.８ｇ、１８００mmols)の１,２−ジクロロエタン(２.８Ｌ)を、溶液が得られるまで加熱した。無水塩化アルミニウム(３６２.５ｇ、２７００mmols)を、同じ条件下、少しずつ注意深く添加した。混合物を還流温度で６時間攪拌した。さらなる塩化アルミニウム(３６.３ｇ)を添加し、それを同じ条件下で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、氷を添加した。２Ｎ  水性塩酸溶液およびジクロロメタンを添加した。それを抽出し、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。それを乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで処理して、表題化合物を得た(３８０ｇ)。
【０２１１】
酸中間体：
中間体４２
２,７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸
【化７９】
2008543795.tif 000081
酢酸(８０mL)およびＮ−クロロスクシンイミド(１４.７ｇ、１１０mmols)をキサンテン−９−カルボン酸(１０.０ｇ、４４mmols)に添加した。塩酸(２mL)を反応混合物に室温で滴下し、それをこれらの条件下で４８時間攪拌した。水(１５０mL)を添加し、沈殿を濾過した。得られた生成物をさらに精製することなく、実施例５４の製造に使用した。
【０２１２】
中間体４３
１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ][７]アンヌレン−５−カルボン酸
【化８０】
2008543795.tif 000082
これは、Gualtieri, F. et al. Tetrahedron(1998), 54(10), 2251-2256またはＷＯ２００００６１５５６に記載の方法に従い、得ることができる。
【０２１３】
中間体４４
９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸
【化８１】
2008543795.tif 000083
これは、ＷＯ２００３０６４４１７に記載の方法に従い、得ることができる。
【０２１４】
中間体４５
５−クロロ−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)安息香酸
【化８２】
2008543795.tif 000084
これは、ＷＯ２００４０４８３２６に記載の方法に従い、得ることができる。
【０２１５】
中間体４６
３−(シアノメチル)安息香酸
【化８３】
2008543795.tif 000085
これは、ＷＯ２００４０９６７８１に記載の方法に従い、得ることができる。
【０２１６】
中間体４７
５−クロロ−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシ安息香酸
【化８４】
2008543795.tif 000086
これは、Hirokawa, Y et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2002), 50(7), 941-959に記載の方法に従い、得ることができる。
【０２１７】
中間体４８および４９は、方法１１に従い得た。
【０２１８】
中間体４８
３−{４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}プロパン酸
【化８５】
2008543795.tif 000087
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(３.０ｇ、２７mmols)を５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(５.０ｇ、２７mmols)のテトラヒドロフラン(３０mL)溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分攪拌した。ベータ−プロピオラクトン(１.７mL、２７mmols)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を得られた懸濁液に滴下した。さらなる溶媒(１００mL)を添加し、反応混合物を５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水および炭酸カリウムを得られた残渣に添加した。得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。それを塩酸水溶液(２Ｎ)でｐＨ＝１に到達するまで酸性化した。酢酸エチル(６００mL)を添加して、酸処理中に沈殿した固体を溶解し、次いで２相を分離した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(２.２１ｇ)。
【０２１９】
中間体４９
３−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}プロパン酸
【化８６】
2008543795.tif 000088
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.４ｇ、２１mmols)をＮ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(４.０ｇ、２１mmols)のテトラヒドロフラン(１００mL)懸濁液に添加し、反応混合物を室温で１５分攪拌した。ベータ−プロピオラクトン(１.４mL、２２mmols)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を得られた懸濁液に滴下した。混合物を５０℃で３６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水および炭酸カリウムを得られた残渣に添加した。得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄した。それを塩酸水溶液(２Ｎ)でｐＨ＝１に到達するまで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。それをイソプロピルアルコールに懸濁し、６０℃まで加熱し、室温に冷却し、濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(１.２３ｇ)。(収率：約２２％)。
【０２２０】
中間体５０は方法１２に従い製造した。
【０２２１】
中間体５０
４−{４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酪酸
【化８７】
2008543795.tif 000089
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(０.２５ｇ、２.２mmols)を、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(０.３ｇ、１.６mmols)のジメチルホルムアミド(３mL)懸濁液に添加し、反応混合物を沈殿が観察されるまで室温で攪拌した。混合物を０−５℃に冷却し、エチル４−ブロモブチレート(０.３２mL、２.２mmols)のジメチルホルムアミド(１mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で１５分攪拌した、次いでそれを１１０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物を水／氷／酢酸エチルの混合物に注ぎ、得られた２相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固体を５mLのメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(２Ｎ)(５mL)を添加した。混合物を０−５℃で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた水性相をさらに水で希釈し、塩酸水溶液(２Ｎ)で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートしおよび得られた固体を濾過し、洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た(０.２ｇ)。(収率：４６％)。
【０２２２】
中間体５１は方法１３に従い、製造した。
【０２２３】
中間体５１
５−[[(３−クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシ)メチレン]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン
【化８８】
2008543795.tif 000090
トリエチルアミン(０.４mL、２.９mmols)を２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(メルドラム酸)(０.２１ｇ、１.４mmols)のジメチルホルムアミド(１.４mL)溶液に添加した。１−クロロ−３−イソシアナートベンゼン(０.２２ｇ、１.４mmols)を添加し、得られた反応混合物を室温で４.５時間攪拌した。反応混合物を冷塩酸水溶液(２Ｎ)(１５mL)に注いだ。得られた固体を濾過し、水で洗浄しおよび真空で、５０℃で一晩乾燥させた。表題化合物を得た(０.３１ｇ)(収率：７５％)。
【実施例】
【０２２４】
実施例
実施例１から４の化合物は、合成方法１を使用して得られている。
【０２２５】
実施例１
５−クロロ−２−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロポキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８９】
2008543795.tif 000091
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.７１ｇ、３.８mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.５２ｇ、３.８mmols)を３−{４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}プロパン酸(中間体４８)(１.０ｇ、３.８mmols)のジクロロメタン(１４３mL)溶液に添加した。混合物を室温で５分攪拌した。
【０２２６】
(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.８ｇ、３.２mmols)を得られた溶液に添加し、反応混合物を同じ条件下で４８時間攪拌した。反応混合物を水、炭酸カリウム飽和溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油状粗物質をアセトンから再結晶し、得られた固体を濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(０.６６ｇ)(収率：４２％)。
【０２２７】
実施例２
３−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)プロパンアミド
【化９０】
2008543795.tif 000092
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.９１ｇ、４.８mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.６４ｇ、４.８mmols)を３−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}プロパン酸(中間体４９)(１.２３ｇ、４.８mmols)のジクロロメタン(１７５mL)溶液に添加した。
【０２２８】
(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(１.０ｇ、４.０mmols)を得られた溶液に添加し、反応混合物を室温で４.５時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液、塩水および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油状粗物質をイソプロピルアルコールから再結晶し、得られた固体を濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(１.１３ｇ)(収率：５７％)。
【０２２９】
実施例３
５−クロロ−２−(４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９１】
2008543795.tif 000093
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.１５ｇ、０.８mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.１ｇ、０.８mmols)を４−{４−クロロ−２−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酪酸(中間体５０)(０.２ｇ、０.８mmols)のジクロロメタン(２８mL)溶液に添加した。
【０２３０】
(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.１６ｇ、０.７mmols)を得られた溶液に添加し、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウム飽和溶液、塩水および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。油状粗物質をイソプロピルアルコールから再結晶し、得られた固体を濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得た(０.０９ｇ)(収率：２８％)。
【０２３１】
実施例４
Ｎ１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−Ｎ３−(３−クロロフェニル)マロンアミド
【化９２】
2008543795.tif 000094
５−[[(３−クロロフェニル)アミノ](ヒドロキシ)メチレン]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン(中間体５１)(０.１１ｇ、０.３６mmols)および(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.１０ｇ、０.４mmolsをトルエン(３mL)に溶解した。混合物を還流温度で２４時間攪拌した。それを真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０９ｇ)(収率：５７％)。
【０２３２】
実施例５から３２の化合物は、合成方法２を使用して得られている。
【０２３３】
実施例５
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化９３】
2008543795.tif 000095
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(中間体３０)(０.１５ｇ、０.７８mmols)および炭酸カリウム(０.０９ｇ、０.６５mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１４)(０.２ｇ、０.６５mmols)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で５時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.１１ｇ)(収率：３８％)。
【０２３４】
実施例６
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−メチルベンズアミド
【化９４】
2008543795.tif 000096
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンズアミド(中間体３１)(０.１３５ｇ、０.７３mmols)および炭酸カリウム(０.０８ｇ、０.６１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.２ｇ、０.６１mmols)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で６時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をイソプロピルアルコールから再結晶して、表題化合物を得た(０.０４６ｇ)(収率：１６％)。
【０２３５】
実施例７
２−(４−ブロモ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化９５】
2008543795.tif 000097
Ｎ−(５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(中間体３２)(０.０８５ｇ、０.３７mmols)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３１mmols)のジメチルホルムアミド(４mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０２７ｇ)。
【０２３６】
実施例８
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド
【化９６】
2008543795.tif 000098
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ−メチルアセトアミド(中間体３３)(０.０７４ｇ、０.３７mmols)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３１mmols)のジメチルホルムアミド(４mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(０.００９ｇ)。
【０２３７】
実施例９
２−(２−(２−アミノ−２−オキソエチル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化９７】
2008543795.tif 000099
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(中間体３４)(０.０６８ｇ、０.３７mmols)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３１mmols)のジメチルホルムアミド(４mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をジイソプロピルエーテルから再結晶し、得られた固体は予期した化合物ではなかった。母液を真空で濃縮し、得られた残渣をエタノールから再結晶して、表題化合物を得た(０.００１ｇ)。
【０２３８】
実施例１０
２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化９８】
2008543795.tif 000100
２−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド(中間体３５)(０.０７９ｇ、０.３７mmols)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３１mmols)のジメチルホルムアミド(４mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０６２ｇ)。
【０２３９】
実施例１１
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ウレイドフェノキシ)アセトアミド
【化９９】
2008543795.tif 000101
Ｎ−(５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(中間体３６)(０.０６３ｇ、０.３７mmols)および炭酸カリウム(０.０４３ｇ、０.３１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３１mmols)のジメチルホルムアミド(４mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物を得た(０.０２９ｇ)。
【０２４０】
実施例１２
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１００】
2008543795.tif 000102
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(中間体３０)(１.０５ｇ、５.６mmols)および炭酸カリウム(０.６１ｇ、４.６mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(１.５ｇ、４.６mmols)のジメチルホルムアミド(３５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で６時間、次いで一晩、室温攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.７１ｇ)(収率：３３％)。
【０２４１】
実施例１３
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
【化１０１】
2008543795.tif 000103
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド(０.１２５ｇ、０.７３mmols)および炭酸カリウム(０.０８１ｇ、０.６１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.２ｇ、０.６１mmols)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で５時間、次いで一晩、室温で攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をイソプロピルアルコールから再結晶して、表題化合物を得た(０.０３２ｇ)。
【０２４２】
実施例１４
２−(２−アセトアミド−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１０２】
2008543795.tif 000104
Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(中間体３７)(０.１４ｇ、０.７６mmols)および炭酸カリウム(０.０８１ｇ、０.６１mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.２ｇ、０.６１mmols)のジメチルホルムアミド(５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で５時間、次いで一晩、室温で攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０５０ｇ)。
【０２４３】
実施例１５
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化１０３】
2008543795.tif 000105
Ｎ−{[１−(５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイル)ピペリジン−３−イル]メチル}−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(中間体３８)(０.５ｇ、１.４mmols)および炭酸カリウム(０.１６ｇ、１.１mmols)を、２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.３７ｇ、１.１mmols)のジメチルホルムアミド(１５mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を５０℃で４８時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.２９ｇ)。
【０２４４】
実施例１６
２−(２−(３−(アミノメチル)ピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１０４】
2008543795.tif 000106
Ｎ−((１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)メチル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(実施例１５)(０.２９ｇ、０.４４mmols)をメタノール(８mL)に溶解し、炭酸カリウム(０.１３ｇ、０.９mmols)の水(０.５mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを真空で濃縮し、ジクロロメタンおよび水を添加し、２層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.１４０ｇ)。
【０２４５】
実施例１７
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
【化１０５】
2008543795.tif 000107
(４−クロロフェニル)アミン(０.１３ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で４２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０４ｇ)。
【０２４６】
実施例１８
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニルアミノ)アセトアミド
【化１０６】
2008543795.tif 000108
(３−クロロフェニル)アミン(０.１３ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で４２時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０２ｇ)。
【０２４７】
実施例１９
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセトアミド
【化１０７】
2008543795.tif 000109
２−(ヒドロキシメチル)フェノール(０.１２ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた懸濁液を６０℃で５.５時間攪拌した。反応混合物を水／氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０４ｇ)。
【０２４８】
実施例２０
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノキシ)アセトアミド
【化１０８】
2008543795.tif 000110
４−メチル−２−(メチルアミノ)フェノール(中間体３９)(０.１４ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０２ｇ)。
【０２４９】
実施例２１
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−クロロフェノキシ)アセトアミド
【化１０９】
2008543795.tif 000111
４−クロロフェノール(０.１３ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０６ｇ)。
【０２５０】
実施例２２
Ｎ−(２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−５−メチルフェニル)アクリルアミド
【化１１０】
2008543795.tif 000112
Ｎ−(２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル)アクリルアミド(中間体４０)(０.１８ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を、２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０９ｇ)。
【０２５１】
実施例２３
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−メチル−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
【化１１１】
2008543795.tif 000113
４−メチル−２−ニトロフェノール(０.１５ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０２ｇ)。
【０２５２】
実施例２４
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−シアノフェノキシ)アセトアミド
【化１１２】
2008543795.tif 000114
３−ヒドロキシベンゾニトリル(０.１２ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
【０２５３】
実施例２５
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェノキシ)アセトアミド
【化１１３】
2008543795.tif 000115
３−クロロフェノール(０.１３ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
【０２５４】
実施例２６
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(４−フルオロ−２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
【化１１４】
2008543795.tif 000116
４−フルオロ−２−ニトロフェノール(０.１６ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.００７ｇ)。
【０２５５】
実施例２７
メチル４−アセトアミド−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
【化１１５】
2008543795.tif 000117
メチル４−(アセチルアミノ)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(中間体４１)(０.２４ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０６ｇ)。
【０２５６】
実施例２８
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−シアノフェノキシ)アセトアミド
【化１１６】
2008543795.tif 000118
２−ヒドロキシベンゾニトリル(０.１２ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
【０２５７】
実施例２９
２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンズアミド
【化１１７】
2008543795.tif 000119
サリチルアミド(０.１４ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０８ｇ)。
【０２５８】
実施例３０
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソル−５−イルオキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１１８】
2008543795.tif 000120
１,３−ベンゾジオキソル−５−オール(０.１４ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
【０２５９】
実施例３１
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−ニトロフェノキシ)アセトアミド
【化１１９】
2008543795.tif 000121
２−ニトロフェノール(０.１４ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.００６ｇ)。
【０２６０】
実施例３２
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−メトキシフェノキシ)アセトアミド
【化１２０】
2008543795.tif 000122
２−メトキシフェノール(０.１２ｇ、１.０mmols)および炭酸カリウム(０.１４ｇ、１.０mmols)を２−クロロ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体１５)(０.１ｇ、０.３mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を６０℃で３時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、残渣を２mLのメタノールに溶解した。ＳＣＸイオン交換カラムを使用した精製により、表題化合物を得た(０.０７ｇ)。
【０２６１】
実施例３３から４６の化合物は、合成方法３の方法を使用して得られている。
【０２６２】
実施例３３
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド
【化１２１】
2008543795.tif 000123
IRORI  ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸(実施例３７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１で膨張させ、それを濾過した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(０.０８ｇ、０.４mmols)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１４mL、０.８mmols)のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(１.５mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２分、室温で攪拌し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.１４ｇ、０.３８mmols)を添加した。それを室温で一晩攪拌した。樹脂をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１で洗浄し、再び、樹脂を２４時間である時間以外上記条件下で２回目に処理した。樹脂をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(１Ｘ)、(ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水／メタノール１：１、メタノール)(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)で洗浄した。
【０２６３】
トリフルオロ酢酸／水(９５：５)(２mL)溶液を、ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ−(ピペリジン−４−イル)ベンズアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、トリフルオロ酢酸／水(９５：５)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を炭酸カリウム５％水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００２ｇ)。
【０２６４】
実施例３４
２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１２２】
2008543795.tif 000124
IRORI  ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸(実施例３７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１で膨張させ、それを濾過した。ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート(０.０８ｇ、０.４mmols)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１４mL、０.８mmols)のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(１.５mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２分、室温で攪拌し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.１４ｇ、０.３８mmols)を添加した。それを室温で一晩攪拌した。樹脂をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１で洗浄し、再び、樹脂を２４時間である時間以外上記条件下で２回目に処理した。樹脂をジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(１Ｘ)、(ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、水／メタノール１：１、メタノール)(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)で洗浄した。
【０２６５】
トリフルオロ酢酸／水(９５：５)(２mL)溶液を、ＰＳ−２−(２−(４−アミノピペリジン−１−カルボニル)−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、トリフルオロ酢酸／水(９５：５)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を炭酸カリウム５％水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００３ｇ)。
【０２６６】
実施例３５
１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１２３】
2008543795.tif 000125
IRORI  ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸(実施例３７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させるおよびそれを濾過した。ピペリジン−３−カルボキサミド(０.１３ｇ、０.４mmols)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１４mL、０.８mmols)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２分、室温で攪拌し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.１４ｇ、０.３８mmols)を添加した。それを４８時間、室温で攪拌した。樹脂をテトラヒドロフラン(１Ｘ)、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、テトラヒドロフラン／メタノール１：１(１Ｘ)で洗浄した。
【０２６７】
トリフルオロ酢酸／水(９５：５)(１.５mL)溶液を、ＰＳ−１−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−３−カルボキサミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)に添加した。混合物を１.５時間、室温で攪拌した。それを濾過し、トリフルオロ酢酸／水(９５：５)で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、溶液を炭酸カリウム５％水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)
【０２６８】
実施例３６
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１２４】
2008543795.tif 000126
IRORI  ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸(実施例３７)(０.１５ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１５mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させるおよびそれを濾過した。ジメチルアミン(０.３mL、０.６mmols)およびジイソプロピルエチルアミン(０.２１mL、１.２mmols)のテトラヒドロフラン(１.５mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２分、室温で攪拌し、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.２２ｇ、０.６mmols)を添加した。それを室温で一晩攪拌した。樹脂をメタノール(２Ｘ)、メタノール／水(１：１)(１Ｘ)、炭酸カリウム５％水溶液(２Ｘ)、メタノール／水(１：１)(２Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、テトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。
【０２６９】
トリフルオロ酢酸／水(９５：５)(２mL)溶液を、ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド(０.１５ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１５mmol)に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、トリフルオロ酢酸／水(９５：５)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
【０２７０】
実施例３７
５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸
【化１２５】
2008543795.tif 000127
ＰＳ−メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート(実施例３９)(１.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、１mmol)をテトラヒドロフラン(１５mL)に懸濁した。カリウムトリメチルシラノエート(０.３３ｇ、２.６mmols)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、樹脂を酢酸／メタノール(１：１)(３Ｘ)、メタノール／水(１：１)(１Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。
【０２７１】
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、ＰＳ−５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)安息香酸(０.０５０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０５mmols)に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０２７２】
実施例３８
２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１２６】
2008543795.tif 000128
ＰＳ−２−ブロモ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体２３)(１.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、１mmol)をジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１溶液で洗浄した。４−クロロ−２−ニトロフェノール(１.０６ｇ、６.１０mmols)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.７mL、４.７mmols)のジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(１０mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で４８時間攪拌した。それを濾過し、樹脂をジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１で洗浄した。樹脂を７時間である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、ジエチルエーテル(１Ｘ)で洗浄した。
【０２７３】
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、ＰＳ−２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.０６５ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０７mmols)に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００６ｇ)。
【０２７４】
実施例３９
メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート
【化１２７】
2008543795.tif 000129
ＰＳ−２−ブロモ−Ｎ−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(中間体２３)(１.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、１mmol)をジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１溶液で洗浄した。メチル５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾエート(１.１５ｇ、６.１６mmols)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.７mL、４.７mmols)のジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(１０mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、樹脂をジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１で洗浄した。樹脂を４８時間である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、メタノール(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、テトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。
【０２７５】
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、ＰＳ−メチル５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)ベンゾエート(０.０５ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０５mmols)に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００３ｇ)。
【０２７６】
実施例４０
２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１２８】
2008543795.tif 000130
ＰＳ−２−(４−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例３８)(１.０ｇ、負荷：１mmol／ｇ、１mmol)を１−メチル−２−ピロリジノン中の塩化スズ二水和物の３Ｍ溶液(５０mL)中に懸濁し、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。それを濾過し、１−メチル−２−ピロリジノン(２Ｘ)、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(２Ｘ)、メタノール(１Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)、メタノール(１Ｘ)、ジエチルエーテル(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で３５℃で乾燥させた。
【０２７７】
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.０５ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０５mmols)に添加した。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００２ｇ)。
【０２７８】
実施例４１
２−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)アセトアミド
【化１２９】
2008543795.tif 000131
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)をＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)グリシン(０.０４２ｇ、０.２４mmols)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０６２ｇ、０.４８mmols)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.０８７ｇ、０.２３mmols)のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(２mL)溶液に懸濁した。混合物を室温で一晩攪拌した。それをジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄した。それを乾燥させ、ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルアミノ)−２−オキソエチルカルバメートを得た。
【０２７９】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液を、ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル２−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルアミノ)−２−オキソエチルカルバメート(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０２８０】
実施例４２
３−アミノ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)プロパンアミド
【化１３０】
2008543795.tif 000132
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)を、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−ベータ−アラニン(０.０４５ｇ、０.２４mmols)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０６２ｇ、０.４８mmols)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.０８７ｇ、０.２３mmols)のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(２mL)溶液に懸濁した。混合物を室温で一晩攪拌した。それをジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄した。それを乾燥させ、ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルアミノ)−３−オキソプロピルカルバメートを得た。
【０２８１】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液をＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルアミノ)−３−オキソプロピルカルバメート(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０２８２】
実施例４３
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１３１】
2008543795.tif 000133
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)を１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−３−カルボン酸(０.０５５ｇ、０.２４mmols)、ジイソプロピルエチルアミン(０.０６２ｇ、０.４８mmols)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート(０.０８７ｇ、０.２３mmols)のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１(２mL)溶液に懸濁した。混合物を室温で一晩攪拌した。それをジクロロメタン／ジメチルホルムアミド１：１、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、メタノール、ジクロロメタン、ジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄した。それを乾燥させ、ＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０２８３】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液をＰＳ−ｔｅｒｔ−ブチル３−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニルカルバモイル)ピペリジン−１−カルボキシレート(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０２８４】
実施例４４
Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化１３２】
2008543795.tif 000134
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)をトリフルオロ酢酸無水物(０.０５０ｇ、０.２４mmols)およびピリジン(０.０３８ｇ、０.４８mmols)のジクロロメタン(２mL)溶液に懸濁した。混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂をジクロロメタンで洗浄した。
【０２８５】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液をＰＳ−Ｎ−(５−クロロ−２−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエトキシ)フェニル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０２８６】
実施例４５
２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１３３】
2008543795.tif 000135
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)をメタンスルホニルクロライド(０.０５５ｇ、０.４８mmols)およびピリジン(０.０３８ｇ、０.４８mmols)のジクロロメタン(２mL)溶液に懸濁した。混合物を室温で一晩攪拌した。樹脂をジクロロメタンで洗浄した。
【０２８７】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液をＰＳ−２−(４−クロロ−２−(メチルスルホンアミド)フェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.００２ｇ)。
【０２８８】
実施例４６
２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１３４】
2008543795.tif 000136
ＰＳ−２−(２−アミノ−４−クロロフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(実施例４０)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)をジクロロエタン(２mL)に懸濁した。Ｎ,Ｎ'−ジ−ＢＯＣ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン(０.０６ｇ、０.２mmols)を添加し、反応混合物を２４時間、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロエタンで洗浄し、樹脂を４８時間である時間以外、上記の条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジクロロメタン、メタノール、ジメチルホルムアミド、メタノール、ジクロロメタン、メタノール、ジクロロメタンで洗浄した。
【０２８９】
トリフルオロ酢酸／水９５：５(２mL)溶液を、ＰＳ−２−(４−クロロ−２−グアニジノフェノキシ)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)に添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をトリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄した。得られた濾液を分離した：濾液１。
【０２９０】
樹脂に、さらに２mLのトリフルオロ酢酸／水９５：１を添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。それを濾過し、トリフルオロ酢酸／水９５：１で洗浄し、得られた濾液を濾液に１添加し、それを真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.００１ｇ)。
【０２９１】
実施例４７の化合物は、合成方法４を使用して得られている。
【０２９２】
実施例４７
２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１３５】
2008543795.tif 000137
ａ)ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−[({２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}アセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１３６】
2008543795.tif 000138
ＰＳ−アリル−(３−エキソ)−３−[(ブロモアセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２５)(０.２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.２mmols)を洗浄し、ジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１溶液で膨張させた。Ｎ−(５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル)ウレア(０.２２９ｇ、１.２２mmols)および１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.１４mL、０.９４mmols)のジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(２mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２４時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１で洗浄した。樹脂を５日間である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルスルホキシド／１−メチル−２−ピロリジノン(ＮＭＰ)１：１(１Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)、メタノール(１Ｘ)およびジクロロメタン(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２９３】
ｂ)ＰＳ−２−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}−Ｎ−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド
【化１３７】
2008543795.tif 000139
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−[({２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}アセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.２mmols)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジメチルアミノボラン(０.４７ｇ)のジクロロメタン(４mL)溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.０２３ｇ)のジクロロメタン(２mL)溶液を樹脂に添加した。混合物を２０分、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の０.２％溶液(２Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの５％溶液(２Ｘ)、ジオキサン／水９：１溶液(２Ｘ)、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２９４】
ｃ)ＰＳ−２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化１３８】
2008543795.tif 000140
ＰＳ−２−{２−[(アミノカルボニル)アミノ]−４−クロロフェノキシ}−Ｎ−[(３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]アセトアミド(０.２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.２mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。４−クロロベンズアルデヒド(０.５６ｇ、４mmols)のジメチルホルムアミド(２mL)溶液およびジメチルホルムアミドの酢酸中０.４％溶液(０.８７mL)を樹脂に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.７４ｇ、３.４９mmols)のジメチルホルムアミド(３.５mL)溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、表題化合物を得た。
【０２９５】
ｄ)樹脂からの開裂：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、予め洗浄したＰＳ−２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.２ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.２mmols)に添加し、ジクロロメタンで膨張させた。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、２−(４−クロロ−２−ウレイドフェノキシ)−Ｎ−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド(０.００９ｇ)を得た。
【０２９６】
実施例４８および４９の化合物は、合成方法５を使用して、得られている。
【０２９７】
実施例４８
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
【化１３９】
2008543795.tif 000141
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[(３−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１４０】
2008543795.tif 000142
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の(３−クロロフェニル)酢酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。再び、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の(３−クロロフェニル)酢酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２９８】
ｂ)ＰＳ−Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
【化１４１】
2008543795.tif 000143
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[(３−クロロフェニル)アセチル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン(２mL)中のジメチルアミノボランの２Ｍ溶液およびジクロロメタン(１mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの０.０１Ｍ溶液を樹脂に添加した。混合物を２０分、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の０.２％溶液(２Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの５％溶液(２Ｘ)、ジオキサン／水９：１溶液(２Ｘ)、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０２９９】
ｃ)ＰＳ−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド
【化１４２】
2008543795.tif 000144
ＰＳ−Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。ジメチルホルムアミド(１mL)中４−クロロベンズアルデヒドの２Ｍ溶液およびジメチルホルムアミドの酢酸中０.４％溶液(０.５mL)を樹脂に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(２mL)中ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの１Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３００】
ｄ)樹脂からの開裂：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、予め洗浄したＰＳ−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)に添加し、ジクロロメタンで膨張させた。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−クロロフェニル)アセトアミド(０.０４３ｇ)
【０３０１】
実施例４９
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド
【化１４３】
2008543795.tif 000145
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[({２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}アセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート。
【化１４４】
2008543795.tif 000146
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}酢酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。再び、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}酢酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３０２】
ｂ)ＰＳ−Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}アセトアミド
【化１４５】
2008543795.tif 000147
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[({２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}アセチル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン(２mL)中のジメチルアミノボランの２Ｍ溶液およびジクロロメタン(１mL)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの０.０１Ｍ溶液を樹脂に添加した。混合物を２０分、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の０.２％溶液(２Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)、ジクロロメタン中ジイソプロピルエチルアミンの５％溶液(２Ｘ)、ジオキサン／水９：１溶液(２Ｘ)、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)、ジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３０３】
ｃ)ＰＳ−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド
【化１４６】
2008543795.tif 000148
ＰＳ−Ｎ−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−２−{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。ジメチルホルムアミド(１mL)中４−クロロベンズアルデヒドの２Ｍ溶液およびジメチルホルムアミドの酢酸中０.４％溶液(０.５mL)を樹脂に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(２mL)中ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドの１Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３０４】
ｄ)樹脂からの開裂：
ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１(２mL)溶液を、予め洗浄したＰＳ−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)に添加し、ジクロロメタンで膨張させた。混合物を１時間、室温で攪拌した。それを濾過し、樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸／水５０：５０：１で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド(０.０１２ｇ)を得た。
【０３０５】
実施例５０から５５の化合物は、合成方法６を使用して、得られている。
【０３０６】
実施例５０
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１４７】
2008543795.tif 000149
３−クロロ安息香酸(０.６１ｇ、３.９mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.５３ｇ、２.７mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.７５ｇ、５.５mmols)をジクロロメタン(１４０mL)に溶解した。それを１０分、室温で攪拌した。Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(中間体１７)(１.０ｇ、３.２mmols)のジクロロメタン(３０mL)溶液を添加した。混合物を２.５時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液および硫酸水素カリウムの１０％水溶液で洗浄した。水性硫酸水素カリウム相を炭酸カリウムで塩基性化し、クロロホルムで抽出した。得られた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートしおよび得られた固体を濾過し、乾燥させて、表題化合物を得た(０.８８ｇ)(収率：６２％)。
【０３０７】
実施例５１
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１４８】
2008543795.tif 000150
３−トリフルオロメチル安息香酸(０.１９ｇ、１.０mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.１９ｇ、１.０mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.１３ｇ、１.０mmols)をジクロロメタン(３５mL)に溶解した。それを１５分、室温で攪拌した。Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(中間体１７)(０.２５ｇ、０.８１mmols)のジクロロメタン(８mL)溶液を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.２３ｇ)。
【０３０８】
実施例５２
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(４−メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
【化１４９】
2008543795.tif 000151
２−{[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}安息香酸(０.０４５ｇ、０.１５mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.０２９ｇ、０.１５mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.０２１ｇ、０.１５mmols)をジクロロメタン(６mL)に溶解した。それを１０分、室温で攪拌した。Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(中間体１７)(０.０４ｇ、０.１３mmols)のジクロロメタン(２mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０３７ｇ)。
【０３０９】
実施例５３
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボキサミド
【化１５０】
2008543795.tif 000152
Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(０.０４０ｇ、０.１３mmols)および１−(４−クロロフェニル)シクロペンタンカルボニルクロライド(０.０３２ｇ、０.１３mmols)をジクロロメタン(２mL)に溶解した。トリエチルアミン(０.０１３mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０４５ｇ)。
【０３１０】
実施例５４
２,７−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
【化１５１】
2008543795.tif 000153
２,７−ジクロロ−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸(中間体４２)(０.０９４ｇ、０.３８mmols)およびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)(０.０９３ｇ、０.５７mmols)のテトラヒドロフラン(３.５mL)溶液を、２時間、室温で攪拌した。Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(中間体１７)(０.１ｇ、０.３２mmols)および４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)(０.００４ｇ、０.０３mmols)のテトラヒドロフラン(１.５mL)溶液を添加した。混合物を４８時間、室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、表題化合物を得た(０.０３８ｇ)。
【０３１１】
実施例５５
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド
【化１５２】
2008543795.tif 000154
ａ)２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１５３】
2008543795.tif 000155
２−アミノ−５−クロロ安息香酸(０.１３４ｇ、０.７８mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.１５０ｇ、０.７８mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.１１ｇ、０.７８mmols)をジクロロメタン(２５mL)に溶解した。それを１０分、室温で攪拌した。Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]グリシンアミド(中間体１７)(０.２ｇ、０.６５mmols)のジクロロメタン(１０mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.２３ｇ)。
【０３１２】
ｂ)２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド(０.１０１ｇ、０.２２mmols)を酢酸(０.５mL)の水(１mL)溶液に添加した。シアン酸カリウム(０.０１８ｇ、０.２２mmols)の水(０.５mL)溶液を滴下し、反応混合物を５時間、室温で攪拌した。炭酸カリウムの飽和水溶液をｐＨ：８に到達するまで添加した。酢酸エチルを添加し、２相を分離した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させおよび濾過した。真空濃縮中、沈殿が観察された。それを濾過し、洗浄し、真空で乾燥させて、５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ウレイドベンズアミド(０.０４８ｇ)(収率：４４％)を得た。
【０３１３】
実施例５６から１０３の化合物は、合成方法７を使用して、得られている。
【０３１４】
実施例５６
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
【化１５４】
2008543795.tif 000156
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[(Ｎ−{[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}グリシル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１５５】
2008543795.tif 000157
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０８ｇ、負荷：１.３mmols／ｇ、０.１０４mmols)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。３−クロロフェニルイソシアネート(０.２５３mL、２.１mmols)およびトリエチルアミン(０.３mL、２.１mmols)のジクロロメタン(１mL)溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３１５】
ｂ)ＰＳ−Ｎ１−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−Ｎ２−{[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}グリシンアミド
【化１５６】
2008543795.tif 000158
表題化合物をＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[(Ｎ−{[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}グリシル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、上記実施例４８でアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３１６】
ｃ)ＰＳ−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド
【化１５７】
2008543795.tif 000159
表題化合物を、ＰＳ−Ｎ１−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−Ｎ２−{[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニル}グリシンアミドから、上記実施例４８で還元的アミノ化について記載のものと同じ方法に従い、得た。樹脂からの開裂を同じ実施例に記載の方法に従い行い、逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(３−(３−クロロフェニル)ウレイド)アセトアミド(０.００５ｇ)を得た。
【０３１７】
実施例５７
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド
【化１５８】
2008543795.tif 000160
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−フェノキシベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１５９】
2008543795.tif 000161
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−フェノキシ安息香酸の０.５Ｍ溶液を添加した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加した。混合物を４時間、５０℃で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を再びジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−フェノキシ安息香酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３１８】
ｂ)続くＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−フェノキシベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートのアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護、４−クロロベンズアルデヒドでの還元的アミノ化および最終開裂を上記実施例４８に記載の方法に従って行い、Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−フェノキシベンズアミド(０.０３９ｇ)を得た。
【０３１９】
実施例５８
Ｎ−(２−(((３−エンド)−８−((４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル)アミノ)−２−オキソエチル)−１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−カルボキサミド
【化１６０】
2008543795.tif 000162
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ][７]アンヌレン−５−カルボン酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３７ｇ)。
【０３２０】
実施例５９
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
【化１６１】
2008543795.tif 000163
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３４ｇ)。
【０３２１】
実施例６０
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２,２−ジフェニルアセトアミド
【化１６２】
2008543795.tif 000164
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、実施例Ｃ００７４Ｂ０９に記載の方法に従った。この場合、ジフェニル酢酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３８ｇ)。
【０３２２】
実施例６１
２−アミノ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１６３】
2008543795.tif 000165
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３３ｇ)。
【０３２３】
実施例６２
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
【化１６４】
2008543795.tif 000166
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボン酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３１ｇ)。
【０３２４】
実施例６３
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)フェニル)アセトアミド)アセトアミド
【化１６５】
2008543795.tif 000167
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、{２−[(２,６−ジクロロフェニル)アミノ]フェニル}酢酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.００７ｇ)。
【０３２５】
実施例６４
Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)−２−(２−(３−クロロフェニル)アセトアミド)アセトアミド
【化１６６】
2008543795.tif 000168
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、(３−クロロフェニル)酢酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０３４ｇ)。
【０３２６】
実施例６５
Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１６７】
2008543795.tif 000169
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１６８】
2008543795.tif 000170
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニン(０.３１ｇ、１mmols)およびテトラヒドロフラン(１mL)を添加した。テトラヒドロフラン(２mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの０.６Ｍ溶液を反応混合物に添加した。それを２.５時間、５０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を一晩である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３２７】
ｂ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(ベータ−アラニルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１６９】
2008543795.tif 000171
表題化合物をＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、ＦＭＯＣ脱保護について実施例５６に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３２８】
ｃ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)−ベータ−アラニル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１７０】
2008543795.tif 000172
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(ベータ−アラニルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。再び、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３２９】
ｄ)ＰＳ−Ｎ−(３−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１７１】
2008543795.tif 000173
表題化合物を、ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)−ベータ−アラニル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、アリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３３０】
ｅ)Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミドを、ＰＳ−Ｎ−[３−[(３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ]−３−オキソプロピル]−２−[[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]ベンズアミドから、還元的アミノ化および続く樹脂からの開裂について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た(０.０２０ｇ)。
【０３３１】
実施例６６
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１７２】
2008543795.tif 000174
ａ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｎ−メチルグリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１７３】
2008543795.tif 000175
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体７)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニン(０.３１ｇ、１mmols)およびテトラヒドロフラン(１mL)を添加した。テトラヒドロフラン(２mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの０.６Ｍ溶液を反応混合物に添加した。それを２.５時間、５０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を一晩である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３３２】
ｂ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[(Ｎ−メチルグリシル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１７４】
2008543795.tif 000176
表題化合物を、ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｎ−メチルグリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、ＦＭＯＣ脱保護について実施例５６に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３３３】
ｃ)ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１７５】
2008543795.tif 000177
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[(Ｎ−メチルグリシル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を５０℃で４時間攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。再び、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中の２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０３３４】
ｄ)ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１７６】
2008543795.tif 000178
表題化合物を、ＰＳ−アリル３−{[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、アリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３３５】
ｅ)Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミドを、ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミドから、還元的アミノ化および続く樹脂からの開裂について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た(０.０１７ｇ)。
【０３３６】
実施例６７
３−ブロモ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１７７】
2008543795.tif 000179
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−ブロモ安息香酸を代わりに使用し、最終逆相クロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０３３７】
実施例６８
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシベンズアミド
【化１７８】
2008543795.tif 000180
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１９ｇ)。
【０３３８】
実施例６９
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−フルオロベンズアミド
【化１７９】
2008543795.tif 000181
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−フルオロ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１５ｇ)。
【０３３９】
実施例７０
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)ベンズアミド
【化１８０】
2008543795.tif 000182
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、５−クロロ−２−メトキシ−４−(メチルアミノ)安息香酸を代わりに使用し、最終逆相クロマトグラフィーを行って、表題化合物を得た(０.００３ｇ)。
【０３４０】
実施例７１
３,４−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１８１】
2008543795.tif 000183
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３,４−ジクロロ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
【０３４１】
実施例７２
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１８２】
2008543795.tif 000184
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１５ｇ)。
【０３４２】
実施例７３
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メチルベンズアミド
【化１８３】
2008543795.tif 000185
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−メチル安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１７ｇ)。
【０３４３】
実施例７４
２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化１８４】
2008543795.tif 000186
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、２,３−ジクロロ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０２１ｇ)。
【０３４４】
実施例７５
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−メトキシベンズアミド
【化１８５】
2008543795.tif 000187
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−メトキシ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１４ｇ)。
【０３４５】
実施例７６
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)ベンズアミド
【化１８６】
2008543795.tif 000188
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−ベンゾイル安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０２０ｇ)。
【０３４６】
実施例７７
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(シアノメチル)ベンズアミド
【化１８７】
2008543795.tif 000189
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、３−(シアノメチル)安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１７ｇ)。
【０３４７】
実施例７８
５−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシベンズアミド
【化１８８】
2008543795.tif 000190
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０７８mmol)から、上記実施例５７に記載の方法に従った。この場合、５−クロロ−４−(ジメチルアミノ)−２−メトキシ安息香酸を代わりに使用して、表題化合物を得た(０.０１８ｇ)。
【０３４８】
実施例７９
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
【化１８９】
2008543795.tif 000191
ａ)ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１９０】
2008543795.tif 000192
IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。それを濾過し、テトラヒドロフラン(０.６mL)中のＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの１Ｍ溶液およびテトラヒドロフラン(１.２mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの０.６Ｍ溶液を反応混合物に添加した。それを１２時間、５０℃で攪拌した。樹脂を濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を３６時間である時間以外、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、テトラヒドロフラン(１Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３４９】
ｂ)ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−(ベータ−アラニルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１９１】
2008543795.tif 000193
表題化合物を、ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−({Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、ＦＭＯＣ脱保護について実施例５６に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３５０】
ｃ)ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(３−クロロベンゾイル)−ベータ−アラニル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化１９２】
2008543795.tif 000194
ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−(ベータ−アラニルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)をジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(３mL)中の３−クロロ安息香酸の０.５Ｍ溶液およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(０.２２mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタン(１Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３５１】
ｄ)ＰＳ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−３−クロロベンズアミド
表題化合物を、ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(３−クロロベンゾイル)−ベータ−アラニル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートから、アリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、得た。
【０３５２】
ｅ)ＰＳ−３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
【化１９３】
2008543795.tif 000195
ＰＳ−Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−３−クロロベンズアミド(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、ジメチルホルムアミドで膨張させた。ジメチルホルムアミド(１.５mL)中の４−クロロベンズアルデヒドの２Ｍ溶液およびジメチルホルムアミドの酢酸中０.４％溶液(０.７mL)を樹脂に添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３２ｇ、１.５mmols)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、メタノール(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３５３】
ｆ)樹脂からの開裂：
樹脂からの開裂について上記実施例４８に記載のものと同じ方法に従い、表題化合物を得た(０.０１０ｇ)。
【０３５４】
実施例８０
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化１９４】
2008543795.tif 000196
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニン(０.０１０ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３５５】
実施例８１
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチル−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１９５】
2008543795.tif 000197
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｎ−メチルグリシンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの代わりに、そして２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００６ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３５６】
実施例８２
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
【化１９６】
2008543795.tif 000198
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、(Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸をＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニン(０.０１５ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３５７】
実施例８３
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１９７】
2008543795.tif 000199
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの代わりに、そして２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００５ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３５８】
実施例８４
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化１９８】
2008543795.tif 000200
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニン(０.０１１ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３５９】
実施例８５
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−Ｎ−メチルベンズアミド
2008543795.tif 000201
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｎ−メチルグリシンを、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニン(０.０１３ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６０】
実施例８６
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化１９９】
2008543795.tif 000202
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの代わりに使用して、および２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００６ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６１】
実施例８７
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−(メチルチオ)−１−オキソブタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２００】
2008543795.tif 000203
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−メチオニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの代わりに使用して、および２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００７ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６２】
実施例８８
Ｎ−(３−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２０１】
2008543795.tif 000204
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００６ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６３】
実施例８９
Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２０２】
2008543795.tif 000205
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エキソ)−３−アミノ−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmols)から、実施例７９の記載と同じの方法に従うが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンの代わりに使用して、および２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸を３−クロロ安息香酸(０.００６ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６４】
実施例９０
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２０３】
2008543795.tif 000206
ａ)ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
【化２０４】
2008543795.tif 000207
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(１.１ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、１.４３mmol)から、アミドカップリングおよびアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護について上記実施例５７に記載のものと同じ方法に従うが、３−クロロ安息香酸を２−フェノキシ安息香酸の代わりに使用して、得た。
【０３６５】
ｂ)３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミドを、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)から、還元的アミノ化および樹脂からの開裂について実施例５７の記載と同じ方法に従うが、３,４−ジクロロベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒド(０.０１９ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６６】
実施例９１
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２０５】
2008543795.tif 000208
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、４−フルオロベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.０１７ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６７】
実施例９２
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−ベンジル−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
【化２０６】
2008543795.tif 000209
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、ベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.０１７ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６８】
実施例９３
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２０７】
2008543795.tif 000210
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、２,４−ジクロロベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.０１８ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３６９】
実施例９４
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)エチル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２０８】
2008543795.tif 000211
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、１−(４−クロロフェニル)エタノンを３,４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用して、得た。逆相クロマトグラフィーにより、純粋表題化合物(０.００３ｇ)を得た。
【０３７０】
実施例９５
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(１−(４−クロロフェニル)プロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２０９】
2008543795.tif 000212
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、１−(４−クロロフェニル)プロパン−１−オンを３,４−ジクロロベンズアルデヒドの代わりに使用して、得た。逆相クロマトグラフィーにより、純粋表題化合物を得た(０.００２ｇ)。
【０３７１】
実施例９６
３−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−２−((３−エンド)−８−(３−フェニルプロピル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)エチル)ベンズアミド
【化２１０】
2008543795.tif 000213
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(実施例９０の工程ａ)(０.０４ｇ、負荷：１.３mmol／ｇ、０.０５２mmol)を、上記実施例９０の記載と同じ方法に従うが、３−フェニルプロパナールを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.０１８ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３７２】
実施例９７
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(３,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２１１】
2008543795.tif 000214
表題化合物を、ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(中間体２９)(０.０３ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０３mmol)から、上記実施例９０の記載と同じ方法に従い、得た(０.００７ｇ)。
【０３７３】
実施例９８
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(２,４−ジクロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２１２】
2008543795.tif 000215
表題化合物を、ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(中間体２９)(０.０３ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０３mmol)から、上記実施例９７の記載と同じ方法に従うが、２,４−ジクロロベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.００８ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３７４】
実施例９９
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−メトキシベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２１３】
2008543795.tif 000216
表題化合物を、ＰＳ−Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)(中間体２９)(０.０３ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０３mmol)から、上記実施例９７の記載と同じ方法に従うが、４−メトキシベンズアルデヒドを３,４−ジクロロベンズアルデヒド(０.００７ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３７５】
実施例１００
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−ヒドロキシベンズアミド
【化２１４】
2008543795.tif 000217
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中のアセチルサリチル酸の０.５Ｍ溶液を添加した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加した。混合物を４時間、５０℃で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を再びジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中のアセチルサリチル酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０３７６】
続くＰＳ−アリル(３−エンド)−３−({Ｎ−[２−(アセチルオキシ)ベンゾイル]グリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートのアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護、４−クロロベンズアルデヒドでの還元的アミノ化および最終開裂を上記実施例４８に記載の方法に従い、行った。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.０１２ｇ)。
【０３７７】
実施例１０１
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２１５】
2008543795.tif 000218
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.１ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.１mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中Ｎ−フェニルアントラニル酸の０.５Ｍ溶液を添加した。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液を添加した。混合物を４時間、５０℃で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。樹脂を再びジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(２mL)中Ｎ−フェニルアントラニル酸の０.５Ｍ溶液およびジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)中のＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミドの１.２Ｍ溶液で処理した。混合物を室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(４Ｘ)およびジクロロメタン(４Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０３７８】
続くＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−アニリノベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートのアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護、４−クロロベンズアルデヒドでの還元的アミノ化および最終開裂を上記実施例４８に記載の方法に従い、行った。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.００４ｇ)。
【０３７９】
実施例１０２
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキサミド
【化２１６】
2008543795.tif 000219
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。０.８mmolsのＤＩＥＡおよび０.４mmolsのキサンテン−９−カルボン酸のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)溶液を添加し、それを室温で１０分攪拌した。次いで０.４mmolsのＯ−(７−アザベンゾトリアゾル−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０３８０】
続くＰＳ−アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートのアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護、４−クロロベンズアルデヒドでの還元的アミノ化および最終開裂を上記実施例４８に記載の方法に従い、行った。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.００８ｇ)。
【０３８１】
実施例１０３
２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−Ｎ−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イル)アセトアミド
【化２１７】
2008543795.tif 000220
ＰＳ−アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。０.８mmolsのＤＩＥＡの０.５mLのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１溶液および０.４mmolsの３,５−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライドのジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(１mL)溶液を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(３Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空乾燥した。
【０３８２】
続くＰＳ−アリル(３−エンド)−３−[(Ｎ−{[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}グリシル)アミノ]−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレートのアリルオキシカルボニル(alloc)脱保護、４−クロロベンズアルデヒドでの還元的アミノ化および最終開裂を上記実施例４８に記載の方法に従い、行った。逆相クロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.００１ｇ)。
【０３８３】
実施例１０４から１０８の化合物は、合成方法８を使用して、得られている。
【０３８４】
実施例１０４
３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化２１８】
2008543795.tif 000221
ａ)ＰＳ−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル(Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
【化２１９】
2008543795.tif 000222
IRORI  ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、テトラヒドロフランで膨張させた。テトラヒドロフラン(０.１２mL、０.１８mmols)中Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニンの１.５Ｍ溶液およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(０.０２８mL、０.１８mmols)を添加した。
【０３８５】
反応混合物に、さらに０.５mLのテトラヒドロフランおよび４mLのペルフルオロデカリンを添加した。それを１２時間、５０℃で攪拌した。それを濾過し、ジメチルホルムアミド(２Ｘ)、ジクロロメタン(１Ｘ)およびテトラヒドロフラン(１Ｘ)で洗浄した。樹脂を再び、上記条件下で２回目に処理した。それを濾過し、テトラヒドロフラン(１Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(３Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３８６】
ｂ)ＰＳ−Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−Ｌ−アラニンアミド
【化２２０】
2008543795.tif 000223
表題化合物を、ＰＳ−(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル(Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートから、ＦＭＯＣ脱保護を行うための上記実施例５６の記載と同じ方法に従って、得た。
【０３８７】
ｃ)ＰＳ−３−クロロ−Ｎ−((Ｓ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
ＰＳ−Ｎ１−[(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イル]−Ｌ−アラニンアミド(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)を洗浄し、ジクロロメタンで膨張させた。ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド９：１(０.１２mL)中の３−クロロ安息香酸の１.５Ｍ溶液およびＮ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド(０.０２８mL、０.１８mmols)を添加した。反応混合物に、５mLのペルフルオロデカリンを添加した。それを室温で一晩攪拌した。それを濾過し、ジクロロメタン(１Ｘ)、ジメチルホルムアミド(３Ｘ)およびジクロロメタン(２Ｘ)で洗浄した。樹脂を真空で乾燥させて、表題化合物を得た。
【０３８８】
ｄ)樹脂からの開裂：
上記実施例３７に記載の方法に従い、表題化合物を得た(０.０１７ｇ)。
【０３８９】
実施例１０５
３−クロロ−Ｎ−(３−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−３−オキソプロピル)ベンズアミド
【化２２１】
2008543795.tif 000224
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)から、上記実施例１０４の記載と同じ方法を使用するが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−ベータ−アラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニン(０.０１９ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３９０】
実施例１０６
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
【化２２２】
2008543795.tif 000225
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)から、上記実施例１０４の記載と同じ方法を使用するが、(Ｒ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸をＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニン(０.０２１ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３９１】
実施例１０７
３−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−１−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イル)ベンズアミド
【化２２３】
2008543795.tif 000226
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)から、上記実施例１０４の記載と同じ方法を使用するが、Ｎ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンをＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニン(０.０２０ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３９２】
実施例１０８
(Ｒ)−３−(３−クロロベンズアミド)−４−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−４−オキソブタン酸
【化２２４】
2008543795.tif 000227
表題化合物を、IRORI  ＰＳ−(３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−アミン(中間体１１)(０.０６ｇ、負荷：１mmol／ｇ、０.０６mmol)から、上記実施例１０４の記載と同じ方法を使用するが、(Ｓ)−２−(((９Ｈ−フルオレン−９−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸をＮ−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニン(０.０２３ｇ)の代わりに使用して、得た。
【０３９３】
実施例１０９から１１３の化合物は、合成方法９を使用して、得られている。
【０３９４】
実施例１０９
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２２５】
2008543795.tif 000228
ａ)アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２２６】
2008543795.tif 000229
２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸(０.６３ｇ、２.２mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.４３ｇ、２.２mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.３０ｇ、２.２mmols)をジクロロメタン(７０mL)に溶解した。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エンド)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体１９)(０.５０ｇ、１.９mmols)のジクロロメタン(１０mL)溶液を添加した。混合物を１２時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ジエチルエーテル(eter)からの再結晶により、表題化合物を得た(０.７ｇ)(収率：７０％)。
【０３９５】
ｂ)Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２２７】
2008543795.tif 000230
アリル(３−エンド)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.５ｇ、０.９mmols)を、水酸化カリウム８５％水溶液(０.６２ｇ、９.４mmols)および４mLのイソプロピルアルコールに添加した。混合物を還流温度で１８時間攪拌した。イソプロピルアルコールを真空濃縮により除去し、さらに水を添加した(２０mL)。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を酸性ｐＨが得られるまで滴下した。それをジクロロメタンで抽出し、水性相を２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の滴下により中和した。それをジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.２ｇ)(収率：４８％)。
【０３９６】
ｃ)４−フルオロベンジルクロライド(０.０５ｇ、０.３mmols)を、Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(０.１ｇ、０.２２mmols)およびトリエチルアミン(０.０９４mL)の乾燥アセトン(３mL)溶液に添加した。混合物を還流温度で１８時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた粗物質をジクロロメタンに溶解した。それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−フルオロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(０.０５ｇ)を得た。
【０３９７】
実施例１１０
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２２８】
2008543795.tif 000231
ａ)アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２２９】
2008543795.tif 000232
２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸(１.２６ｇ、４.５mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.６０ｇ、３.８mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.８６ｇ、６.４mmols)をジクロロメタン(１４０mL)に溶解した。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エキソ)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２１)(１.０ｇ、３.７mmols)のジクロロメタン(２０mL)溶液を添加した。混合物を４８時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(１.８３ｇ)(収率：９２％)。
【０３９８】
ｂ)Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２３０】
2008543795.tif 000233
アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(２−{[３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(１.８３ｇ、３.５mmols)を、水酸化カリウム８５％水溶液(２.２５ｇ、３４.１mmols)および１５mLのイソプロピルアルコールに添加した。混合物を還流温度で８時間攪拌した。イソプロピルアルコールを真空濃縮により除去し、ジクロロメタンおよび水を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチルで溶解し、それを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性相を２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の滴下により中和した。それを酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.４ｇ)(収率：２６％)。
【０３９９】
ｃ)４−クロロベンジルクロライド(０.２１ｇ、１.３mmols)を、Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(０.４ｇ、０.９mmols)およびトリエチルアミン(０.３７mL、２.６mmols)の乾燥アセトン(１５mL)溶液に添加した。混合物を還流温度で６時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた粗物質をジクロロメタンに溶解した。それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(０.２７ｇ)を得た。(収率：５３％)
【０４００】
実施例１１１
Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化２３１】
2008543795.tif 000234
ａ)アリル(３−エキソ)−３−({Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２３２】
2008543795.tif 000235
３−(トリフルオロメチル)安息香酸(０.２５ｇ、１.３mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.１７ｇ、０.９mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.２５ｇ、１.９mmols)をジクロロメタンに溶解した(４２mL)。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エキソ)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２１)(０.３ｇ、１.１mmols)を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.５ｇ)。(収率：１００％)
【０４０１】
ｂ)Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化２３３】
2008543795.tif 000236
アリル(３−エキソ)−３−({Ｎ−[３−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]グリシル}アミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.５０ｇ、１.１４mmols)を、水酸化カリウム８５％水溶液(０.０５ｇ)および３mLのイソプロピルアルコールに添加した。混合物を還流温度で４８時間攪拌した。さらに０.１５ｇの水酸化カリウム８５％水溶液および１５mLのイソプロピルアルコールを添加し、反応混合物を還流温度でさらに６時間攪拌した。イソプロピルアルコールを真空濃縮により除去し、ジクロロメタンおよび水を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.２５ｇ)(収率：６２％)。
【０４０２】
ｃ)４−クロロベンジルクロライド(０.０８５ｇ、０.５３mmols)を、Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(０.１２５ｇ、０.３５mmols)およびトリエチルアミン(０.１５mL)の乾燥アセトン(２mL)溶液に添加した。混合物を還流温度で１２時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた粗物質をジクロロメタンに溶解した。それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド(０.０１ｇ)を得た。(収率：６％)。
【０４０３】
実施例１１２
３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド
【化２３４】
2008543795.tif 000237
ａ)アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(３−クロロベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート
【化２３５】
2008543795.tif 000238
３−クロロ安息香酸(０.２１ｇ、１.３mmols)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(ＥＤＣ.ＨＣｌ)(０.１７ｇ、０.９mmols)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢｔ)(０.２５ｇ、１.９mmols)をジクロロメタンに溶解した(４２mL)。それを５分、室温で攪拌した。アリル(３−エキソ)−３−(グリシルアミノ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(中間体２１)(０.３ｇ、１.１mmols)を添加した。混合物を２時間、室温で攪拌した。それを炭酸カリウムの飽和水溶液、硫酸水素カリウムの１０％水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.３３ｇ)。(収率：７４％)。
【０４０４】
ｂ)Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド
【化２３６】
2008543795.tif 000239
アリル(３−エキソ)−３−{[Ｎ−(３−クロロベンゾイル)グリシル]アミノ}−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−８−カルボキシレート(０.３３ｇ、０.８１mmols)を、水酸化カリウム８５％水溶液(０.０５ｇ)および３mLのイソプロピルアルコールに添加した。混合物を還流温度で４８時間攪拌した。さらに０.１５ｇの水酸化カリウム８５％水溶液および１５mLのイソプロピルアルコールを添加し、反応混合物を還流温度でさらに６時間攪拌した。イソプロピルアルコールを真空濃縮により除去し、ジクロロメタンおよび水を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た(０.１５ｇ)。(収率：５８％)。
【０４０５】
ｃ)４−クロロベンジルクロライド(０.０４ｇ、０.２５mmols)を、Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−３−クロロベンズアミド(０.１５０ｇ、０.４７mmols)およびトリエチルアミン(０.０６５mL)の乾燥アセトン(２mL)溶液に添加した。混合物を、還流温度で２時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた粗物質をジクロロメタンに溶解した。それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、３−クロロ−Ｎ−(２−((３−エキソ)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)ベンズアミド(０.００７ｇ)を得た。(収率：３％)。
【０４０６】
実施例１１３
Ｎ−(２−((３−エンド)−８−(４−クロロベンジル)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【化２３７】
2008543795.tif 000240
４−クロロベンジルクロライド(０.５ｇ、３.１mmols)を、Ｎ−(２−((３−エンド)−８−アザビシクロ[３.２.１]オクタン−３−イルアミノ)−２−オキソエチル)−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド(中間体２９)(０.８４ｇ、１.９mmols)およびトリエチルアミン(０.８７mL、６.２mmols)の乾燥アセトン(２０mL)溶液に添加した。混合物を還流温度で８時間攪拌した。それを真空で濃縮し、得られた粗物質をジクロロメタンに溶解した。それを炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た(０.５５ｇ)。(収率：５１％)。
【０４０７】
薬理学的活性
結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート(Costar, catalog number 3604)で、５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ  ７.４、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＣａＣｌ２、０.２％ＢＳＡ、およびプロテアーゼ阻害剤のカクテル(Roche, Ref. 1697498)から成る、総量２００μlのアッセイ緩衝液を使用して、行った。
【０４０８】
結合反応は、２μgのヒトＣＣＲ１受容体含有膜(Perkin Elmer, RBHCC1M)と、１５pMの組み換えヒト[１２５Ｉ]−ＭＩＰ１ａ(Amersham Biosciences, Ref. IM285、２２００Ci／mmol)を、種々の濃度の試験化合物の非存在下、または存在下、１mg／ウェルの小麦胚芽アグルチニンＳＰＡビーズ(Amersham Biosciences, RPNQ0001)と共にインキュベートすることにより行った。結合を、室温で１時間、軌道シェーカーを使用して進行させた。結合した放射活性を、Wallac Trilux Microbeta Counterを使用して決定した。特異的結合を、１００μMの冷ＭＩＰ１ａを使用して決定した。
【０４０９】
試験した本発明の化合物全てが、１０μM未満のＩＣ５０を、ＣＣＲ１結合アッセイにおいて有した。
【０４１０】
本発明の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルのＮ−アミド誘導体は、ＣＣＲ１受容体の拮抗での処置により改善し得ることが既知の疾患の処置または予防に有用である。このような疾患は、例えば関節炎、アレルギー性喘息、肺線維症、ウイルス性呼吸器感染症、糸球体腎炎、腎臓移植拒絶、敗血症、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病および心臓移植拒絶である。
【０４１１】
従って、本発明の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルのＮ−アミド誘導体およびその薬学的に許容される塩、およびそのような化合物および／またはその塩を含む医薬組成物は、処置を必要とする対象に、有効量の本発明の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルのＮ−アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ヒト身体の疾患の処置方法において使用できる。
【０４１２】
本発明の化合物はまた、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリンおよび金塩のようなＤＭＡＲＤ(疾患修飾抗リウマチ性剤)；ケモカイン受容体ＣＣＲ２ないしＣＣＲ１０のアンタゴニスト、ＣＸＣＲ１〜ＣＸＣＲ６、ＸＣＲ１、ＸＣＲ２またはＣＸ３ＣＲ１；抗ＴＮＦモノクローナル抗体(Humira, Remicade)、ＴＮＦ受容体の可溶性アンタゴニスト(Enbrel)、アバタセプト(CTLA-4-Ig)、リツキシマブのような抗ＣＤ２０抗体、アトリズマブのような抗ＩＬ−６Ｒ抗体または抗ＩＬ−１２抗体のような生物学的薬剤；ＰＤＥ４阻害剤、ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤またはＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストのようなサイトカイン合成に関与する標的を阻害する小分子；インターフェロンベータ受容体リガンド；および酢酸グラチラマーのような他の薬剤との組み合わせで投与したとき、また有利である。
【０４１３】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも式(Ｉ)の８−アザビシクロ[３.２.１]オクト−３−イルのＮ−アミド誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物も提供する。活性成分は、製剤の性質、および、さらなる希釈を適用前に成すか否かに依存して、組成物の０.００１％から９９重量％、好ましくは０.０１％から９０重量％を構成する。好ましくは、本組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮または注射投与に適当な形態に製造する。
【０４１４】
本発明の組成物を製造するために、活性化合物、またはそのような活性化合物の塩と混合する薬学的に許容される賦形剤は、当分野で既知であり、使用する実際の賦形剤は、とりわけ、組成物の意図される投与方法に依存する。
【０４１５】
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適する。この場合、経口投与用組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル、吸入エアロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液のような液体製剤の形を取ってよく、全て本発明の化合物を含む；このような製剤は、当分野で既知の方法により、製造できる。
【０４１６】
組成物の製造に使用できる希釈剤は、活性成分と適合性の液体および固体希釈剤を含み、庶務により、着色剤または香味剤を伴う。錠剤またはカプセルは、簡便には、２から５００mgの活性成分または当量のその塩を含む。
【０４１７】
経口使用に適した液体組成物は、溶液または懸濁液の形であり得る。溶液は、例えば、シロップを形成するためのスクロースと混合された、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液の形であり得る。懸濁液は、水と混合した不溶性活性の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、懸濁化剤または香味剤と共に含む。
【０４１８】
非経腸注射用組成物は、可溶性塩から製造でき、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、それは無発熱源水性媒体または他の適当な非経腸注射用流体に溶解してよい。
【０４１９】
有効量は、通常１日あたり２−２０００mgの活性成分の範囲である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置で、好ましくは１回から４回の処置で投与し得る。
【０４２０】
本発明を、以下の実施例によりさらに説明する。実施例は説明のみの目的で提供し、限定するとして解釈してはならない。
【０４２１】
本発明の化合物およびそれに使用するための中間体の合成は、如何なる方法でも本発明の範囲を限定しない、中間体１〜５１を含む以下の実施例(１〜１１３)により説明する。
【０４２２】
全般。試薬、出発物質、および溶媒は商業的供給源から購入し、受け取ったまま使用した。濃縮は、Buechiロータリーエバポレーターを使用した真空下の蒸発を意味する。反応生成物は、必要であれば、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(４０−６３μm)で、記載の溶媒系を使用して精製した。分光データはVarian Gemini 200分光計, Varian Gemini 300分光計、Varian Inova 400分光計およびBrucker DPX-250分光計で記録した。融点はBuechi 535装置で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Gilsonピストンポンプ３２１、Gilson 864真空脱気剤、Gilson液体ハンドラー２１５、Gilson 189注入モジュール、Gilson Valvemate 7000、１／１０００スプリッター、Gilson 307構成ポンプ、Gilson 170ダイオードアレイ検出器、およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えた、Gilson装置で記録した。半分取精製を、Symmetry C18逆相カラム(１００Δ、５μm、１９×１００mm、WATERSから購入)で、水／ギ酸アンモニウム(ammonium formiate)(０,１％、ｐＨ＝３)およびアセトニトリル／ギ酸アンモニウム(０,１％、ｐＨ＝３)を移動相として使用して使用して行った。
【０４２３】
以下の表は、前記段落に記載の条件下の実施例１〜１１３の化合物の保持時間を示す。
【０４２４】
【表１】
2008543795.tif 000241
【０４２５】
【表２】
2008543795.tif 000242
【０４２６】
【表３】
2008543795.tif 000243
【０４２７】
【表４】
2008543795.tif 000244
【国際調査報告】
2008543795.tif 000248
2008543795.tif 000249
2008543795.tif 000250