(57)【要約】  本発明は、式Ｉの１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物に関する。本発明は、前記１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体を含む医薬組成物及び治療、特に肥満又はニコチン依存の治療におけるそれらの使用に関する。2008533187.tif 000084
2008533187.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物。
【化１】
2008533187.tif 000082
（Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシは、１〜３個のハロゲンで場合によって置換され、又はＲ２は、Ｎ及びＯから選択される１若しくは２個の複素原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環であり、又はＲ２は、Ｏ及びＮＲ８から選択される１若しくは２個の複素芳香族部分を含む５員若しくは６員の飽和複素環であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３若しくはＣＦ３であり、又はＲ５及びフェニル環とともに、Ｒ４は、インドール−４−イル若しくはキノリン−５−イルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＯＣＦ３であり、又はＲ４及びフェニル環とともに、Ｒ５は、インドール−４−イル若しくはキノリン−５−イルを形成し；
但し、Ｒ１〜Ｒ５の１〜３個は、Ｈではなく；
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される１又は２個の置換基であり；
Ｒ７は、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり、各々、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＣ１−２チオアルキルオキシから選択される１〜２個の置換基で置換された、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、又はＲ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−２アルキルは、ヒドロキシ若しくはヒドロキシＣ１−２アルキルで場合によって置換されており、又はＲ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルであり、並びに
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アシルである。）
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項１に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）３，ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである、請求項１又は２に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ又はＦである、請求項１から３の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ６がＣＮである、請求項１から４の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項６】
ＮＨＲ７が、
【化２】
2008533187.tif 000083
から選択される基である、請求項１から５の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項７】
５−クロロ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−クロロ−１−（２，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−クロロ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
トランス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド；
５−シアノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（５−クロロ―２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミド；
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）アミド；及び
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロブチルメチル）アミド；
から選択される１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体又は医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項１から７の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体。
【請求項９】
医薬として許容される１つ又はそれ以上の賦形剤と混合されて、請求項１から７の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
肥満又はニコチン依存の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１から７の何れか１項に記載の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及び治療におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ）は、何千年もの間、薬剤として使用されており、活性成分（カンナビノイド）及びこれらの受容体についての数多くの研究をもたらしている。最近、カンナビノイド受容体の２種類がクローニングされ、性質が決定された。カンナビノイドＣＢ１受容体は、主に、中枢神経系に存在するが、末梢神経細胞によっても発現され、さらに程度は低いが、他の末梢組織中でも発現されている。他方、カンナビノイドＣＢ２受容体は、多くは、免疫細胞中に存在する（Ｈｏｗｌｅｔｔ  Ａ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００２，  ５４，  １６１−２０２）。カンナビノイド受容体及びそれらのリガンドの技術的背景が、最近、「Ｈｅｒｔｚｏｇ  Ｄ．  Ｌ．，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  ２００４，  １４，  １４３５−１４５２」によって記載された。
【０００３】
幾つかのＣＢ１受容体アンタゴニストが、本分野において公知である。これらの化合物は、肥満、ニコチン依存、薬物依存、喘息、肝硬変、精神病並びに記憶及び認知疾患の治療など、様々な治療的用途において有用であることが示されている（最近の総説については、Ｌａｎｇｅ  Ｊ．  Ｈ．  Ｍ．  ａｎｄ  Ｋｒｕｓｅ  Ｃ．Ｇ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００４，  ７，  ４９８−５０６を参照されたい。）。多くのカンナビノイドリガンドと同様、公知の化合物は、相対的に低い水溶性を有する親油性物質である。安全で、効果的なさらなるＣＢ１受容体アンタゴニストに対する必要性が残存する。
【０００４】
最近、インドール−２−カルボキサミド誘導体が、カンナビノイド受容体の活性な調節物質であり、従って、呼吸器系疾患の治療において有用であるとして、ＷＯ／０１５８８６９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）中に包括的に記載されている。しかしながら、ＷＯ／０１５８８６９は、何れの１−ベンジル−インドール−２−カルボキサミド誘導についても、具体的に開示していない。
【発明の開示】
【０００５】
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化３】
2008533187.tif 000003
（Ｒ１は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルオキシは、１〜３個のハロゲンで場合によって置換され、又はＲ２は、Ｎ及びＯから選択される１若しくは２個の複素原子を含む５員若しくは６員のヘテロアリール環であり、又はＲ２は、Ｏ及びＮＲ８から選択される１若しくは２個の複素芳香族部分を含む５員若しくは６員の飽和複素環であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３若しくはＣＦ３であり、又はＲ５及びフェニル環とともに、Ｒ４は、インドール−４−イル若しくはキノリン−５−イルを形成し；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキルオキシ、ＯＣＦ３であり、又はＲ４及びフェニル環とともに、Ｒ５は、インドール−４−イル若しくはキノリン−５−イルを形成し；
但し、Ｒ１〜Ｒ５の１〜３個は、Ｈではなく；
Ｒ６は、Ｃｌ、Ｂｒ及びＣＮから選択される１又は２個の置換基であり；
Ｒ７は、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり、各々、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＣ１−２チオアルキルオキシから選択される１〜２個の置換基で置換された、Ｃ３−６シクロアルキル若しくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、又はＲ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−２アルキルは、ヒドロキシ若しくはヒドロキシＣ１−２アルキルで場合によって置換されており、又はＲ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルであり、並びに
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アシルである。）
の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
本明細書において使用されるＣ１−６アルキルという用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基を表す。このような基の例は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルである。同様に、本明細書において使用されるＣ１−４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基を表す。
【０００８】
本明細書において使用されるＣ１−４アシルという用語は、１〜４個の炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるアシル基を表す。アシル基は、分岐、非分岐、飽和又は不飽和であり得る炭化水素を含むことが可能である。このような基の例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、プロペノイル及びピバロイルが含まれる。Ｃ１−６アシルの定義には、ヘミマラノイルのような、ジカルボン酸から誘導される基も含まれる。
【０００９】
本明細書において使用されるＣ１−４アルキルオキシという用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキルオキシ基を表す。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。同様に、本明細書において使用されるＣ１−２アルキルオキシは、１〜２個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキルオキシ基を表す。
【００１０】
本明細書において使用されるＣ３−６シクロアルキルという用語は、３〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐環状アルキル基を表す。このような基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル及び２−メチルシクロペンチルである。同様に、Ｃ４−６シクロアルキルという用語は、４〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐環状アルキル基を表す。
【００１１】
本明細書において使用されるＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。このような環の例は、シクロプロピルメチル及び２−シクロブチルエチルである。
【００１２】
本明細書において使用されるヒドロキシＣ１−２アルキルという用語は、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチルである。
【００１３】
本明細書において使用されるＣ１−２チオアルキルオキシという用語は、酸素原子が硫黄によって置換されているＣ１−２アルキルオキシ基（すなわち、ＳＣ１−２アルキル基）を表す。このような基の例は、チオメトキシ及びチオエトキシである。
【００１４】
本明細書において使用されるＣ４−６オキサシクロアルキルという用語は、環炭素原子の１つが酸素によって置換されている、４〜６個の炭素原子を有する分岐又は非分岐環状アルキル基を表す。このような基の例には、テトラヒドロフラニル及び３−メチルテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００１５】
本明細書において使用されるＣ４−６オキサシクロアルキルＣ１−２アルキルという用語は、Ｃ４−６オキサシクロアルキル基で置換されたＣ１−２アルキル基を表す。このような基の例には、テトラヒドロピラン−４−イルメチル及び２−［３−メチルテトラヒドロフラン−２−イル］メチルが含まれる。
【００１６】
本明細書において使用されるハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ原子を表す。
【００１７】
Ｎ及びＯから選択される１又は２個の複素原子を含む５員又は６員のヘテロアリール基の例には、フラニル、ピロリル、ピリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル及びピリミジニルが含まれる。
【００１８】
本明細書において使用される、Ｏ及びＮＲ８（Ｒ８は、上記定義どおりの意味を有する。）から選択される１又は２個の複素芳香族部分を含む５員又は６員の飽和複素環の例には、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル及び４−メチルピペラジニルが含まれる。
【００１９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンによって、場合によって置換されたＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシ又はハロゲンである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）３，ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３又はＯＣＦ３である。
【００２１】
別の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ４はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｆ又はＣｌである。さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ５はＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ又はＦである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３又はＯＣＨ３である。
【００２４】
さらなる実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ６はＣｌである。
【００２６】
別の実施形態において、Ｒ６はＣＮである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ６は、インドール環の５位に位置する。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ７は、１〜３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ及びＣ１−２チオアルキルオキシから選択される１又は２個の置換基で置換された、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７は、ヒドロキシ又はヒドロキシメチルで置換された、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ７は、Ｃ４−６アルキル又はＣ４−６シクロアルキルＣ１−２アルキルである。
【００２９】
さらなる実施形態において、ＮＨＲ７は、
【００３０】
【化４】
2008533187.tif 000004
から選択される基である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記Ｃ１−２アルキルは、ヒドロキシ又はヒドロキシＣ１−２アルキルで場合によって置換されている。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ７は、Ｃ４−６オキサシクロアルキルである。
【００３３】
さらなる実施形態において、１−（ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド誘導体は、
５−クロロ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−クロロ−１−（２，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−クロロ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
トランス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド；
５−シアノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（５−クロロ―２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド；
５−シアノ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミド；
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）アミド；及び
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロブチルメチル）アミド
から選択される。
【００３４】
式Ｉの１−（ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミド誘導体は、有機化学の分野で周知の方法によって調製され、例えば、「Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ‘Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ」を参照されたい。例えば、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物（Ｒ１−Ｒ６は、先に定義されている意味を有し、Ｃ（Ｏ）Ｘはカルボン酸又は活性化されたその誘導体（カルボン酸ハロゲン化物など、好ましくは塩化物又は臭化物）を表す。）を、式ＮＨＲ７のアミン（Ｒ７は、先に定義されている意味を有する。）と縮合することによって調製することが可能である。Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸を表す場合には（すなわち、Ｘがヒドロキシである。）、縮合反応は、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング剤の補助を得て実施することが可能である。
【００３５】
【化５】
2008533187.tif 000005
【００３６】
Ｃ（Ｏ）Ｘがカルボン酸ハロゲン化物を表す場合には（すなわち、Ｘがハロゲン化物である。）、アミン誘導体ＩＩとの縮合反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で実施することが可能である。カルボン酸ハロゲン化物、例えば、カルボン酸塩化物は、対応するカルボン酸を、トルエン又はジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニルで処理することによって調製することが可能である。アミンＮＨＲ７は、市販の入手先から取得され、例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いたニトリルの還元を通じて、当業者に公知の文献手法又は文献手法の改変によって調製される。
【００３７】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物（Ｒ１−Ｒ５は先に定義されているとおりであり、Ｙは適切な脱離基である。）を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式ＩＶの化合物（Ｒ６は先に定義されているとおりであり、ＰＧは適切な保護基である。）と反応させることによって調製することが可能である。適切な脱離基は、例えば、ハロゲン化物又はスルホン酸アルキルである。慣用の保護基の例は、「Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１」に記載されている。例えば、カルボンエステルとしてのＰＧの保護は、本分野で周知の方法を用いて、例えば、上昇した温度で、カルボン酸を、エタノール中の塩化水素と反応させることによって達成することが可能である。反応後に、保護基ＰＧは、同じく本分野において周知の方法を用いて、都合よく除去することが可能であり、例えば、ここにおいて、ＰＧはカルボン酸エステルであり、保護されていないカルボン酸は、上昇した温度で、水酸化ナトリウムを用いる塩基触媒加水分解によって得ることが可能である。
【００３８】
【化６】
2008533187.tif 000006
【００３９】
式ＩＩＩの化合物は、市販の入手先から取得し、当業者に公知の文献手法又は文献手法の改変によって調製することが可能である。例えば、式ＩＩＩの化合物は、本分野で周知の手法を用いて、関連するベンジルアルコール誘導体のハロゲン化によって調製することが可能である。例えば、塩素化は、例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いて達成することが可能であり、臭素化は、三臭化リン又は三臭化炭素及びトリフェニルホスフィンの組み合わせを用いて達成することが可能である。ベンジルアルコールは、本分野で周知の方法によって、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、対応する安息香酸エステルを還元することによって調製することが可能である。
【００４０】
式ＩＶの化合物は、市販の入手先から取得し、当業者に公知の文献手法又は文献手法の改変によって調製することが可能であり、例えば、Ｒ６はＣＮである化合物の調製については、ＷＯ１９９６３９３８４の１００−１０１ページ及びＥＰ  ０  ６５５  ４３９  Ａ２のページ３４、４８−４９を参照されたい。
【００４１】
本発明は、立体配置異性のためにもたらされる化合物の全ての立体異性形態（鏡像異性体及びジアステレオマーなど）も、その範囲内に含む。例えば、ＮＨＲ７が２−メチル−３−ヒドロキシプロピルアミノである場合、前記化合物は、鏡像異性体の対として存在する。式Ｉの化合物又はその塩若しくは溶媒和物の各鏡像異性体の場合には、本発明は、他の鏡像異性体が実質的に存在しない先述の鏡像異性体、すなわち、他の鏡像異性体の５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満を伴う先述の鏡像異性体を含む。あらゆる割合の立体異性体の混合物、例えば、２つの鏡像異性体の実質的に等しい量を含むラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
キラル化合物の場合、純粋な立体異性体が得られる不斉合成法、例えば、キラル誘導を用いた合成、キラル中間体から出発する合成、鏡像選択的酵素変換、キラル媒体上でのクロマトグラフィーを用いた立体異性体の分離）が本分野において周知である。このような方法は、「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｌｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｎ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｇ．Ｎ．  Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｃｒｏｓｂｙ，  １９９２；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）」に記載されている。
【００４３】
遊離塩基の形態の本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、医薬として許容される塩として、反応混合物から単離される。これらの塩は、前記遊離塩基を、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸などの有機酸又は無機酸で処理することによっても得られる。全ての塩は、医薬として許容されるか否かに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、水和された形態を含む、溶媒和された形態及び溶媒和されていない形態の両方で存在する。これらの両形態は、本発明の範囲に包含される。
【００４５】
本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、非晶質形態としても存在する。複数の結晶形態も可能である。これらの物理的形態は全て、本発明の範囲に包含される。
【００４６】
さらなる態様において、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、治療において有用である。特に、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、ヒト又は動物の治療において有用である。従って、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、ＣＢ１受容体の活性の調節を特徴とする疾患の治療又は予防用医薬の製造に有用である。
【００４７】
さらなる態様において、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、食欲、体重増加、肥満、メタボリックシンドローム又は糖尿病の治療又は予防用医薬の製造に有用である。当業者であれば、このような体重増加は、抗精神病薬又は抗うつ薬での治療など、他の薬剤治療の結果であり得ることが理解できる。
【００４８】
さらなる態様において、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、物質依存又は強迫的欲求行動の治療又は予防用医薬の製造に有用である。当業者であれば、物質依存は、ニコチン若しくは喫煙、オピオイド（例えば、ヘロイン又はモルヒネ）、刺激物質（コカイン又はアンフェタミン）、アルコール又は大麻への依存など、多数の形態を包含し得ることを理解する。物質依存の治療又は予防には、さらに、使用中止の補助、禁断症状の治療（渇望を含み、問題がある場合には、体重増加を含む。）及び環境的又は薬物的なきっかけ又はストレスへの曝露に応じた再発の予防が含まれる。
【００４９】
さらなる態様において、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、衝動性疾患の治療又は予防用医薬の製造に有用である。
【００５０】
さらなる態様において、本発明の１−ベンジルインドール−２−カルボキサミド誘導体は、認知疾患、統合失調症又はうつ病の治療において使用するための医薬の製造に有用である。
【００５１】
本発明は、さらに、先述の疾病又は疾患の何れかに罹患している、又は罹患する傾向がある哺乳動物（ヒトを含む。）の治療方法であり、本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を含む。
【００５２】
治療的効果を達成するために必要とされる本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは溶媒和物（本明細書では、活性成分とも称される。）の量は、もちろん、具体的な化合物、投与の経路、治療を受ける者の年齢及び症状並びに治療されている具体的な疾患又は疾病に応じて変動する。
【００５３】
上述の疾患の全てに対する適切な一日用量は、０．００１〜５０ｍｇ／治療を受ける者（例えば、ヒト）のｋｇ体重／日の範囲であり、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。所望される用量は、終日、適切な間隔で投与される複数の部分用量として与えてもよい。
【００５４】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として活性成分を与えることが好ましい。従って、本発明は、「Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；特に、ｐａｒｔ  ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照。」に記載されているものなど、医薬として許容される１つ又はそれ以上の賦形剤と混合されて、本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。適切な賦形剤は、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９４．」に記載されている。組成物には、経口、経鼻、局所（口腔、舌下及び経皮を含む。）、非経口（皮下、静脈内及び筋肉内を含む。）又は直腸投与に適した組成物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物と医薬として許容される１つ又はそれ以上の賦形剤の混合物は、錠剤などの固形投薬単位へと圧縮され、又はカプセル若しくは坐剤へと加工され得る。医薬として適切な液体を用いて、前記化合物は、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射調製物として、又はスプレー、例えば経鼻若しくは口腔スプレーとしても適用することが可能である。投薬単位、例えば錠剤を作製する場合、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などの慣用の添加物の使用が想定される。一般的に、医薬として許容される全ての添加物を使用することが可能である。本発明の化合物は、インプラント、パッチ、ゲル又は即時及び／又は持続的放出のための他のあらゆる調製物において使用するのにも適している。
【００５６】
医薬組成物を調製し、ともに投与することが可能な適切な充填剤には、適切な量の、ラクトース、デンプン、セルロース及びこれらの誘導体など、又はこれらの混合物が含まれる。
【００５７】
以下の実施例によって、本発明をさらに説明する。
【実施例１】
【００５８】
５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００５９】
【化７】
2008533187.tif 000007
【００６０】
窒素下において、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．４４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、１時間攪拌した後、３−メチルベンジルブロミド（２．０７ｇ、２．４８ｍｌ）を添加し、反応物を１７．５時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、ゴム状固体として生成物を沈殿した。上清を傾斜して除去し、固体を水で洗浄した。生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解して、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。溶出剤としてＤＣＭを使用したシリカクロマトグラフィーによる精製によって、５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３．０３ｇ、９５％）得た。
【００６１】
エタノール（３０ｍｌ）中の５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステテル（２．９０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９ｍｌ）を添加し、反応物を、４５℃で３時間加熱した。混合物を５ｍｌに濃縮した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加し、淡色の固体としての生成物を沈殿して、ろ過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄して、真空下で乾燥させ、５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．５７ｇ、８９％）を得た。
【００６２】
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）（０．１４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（ＨＯＢＴ）（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分間の攪拌後、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（０．０８３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１７．５時間の攪拌後、水（１０ｍｌ）を添加し、層を分離して、有機相を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶出剤としてＤＣＭ：メタノール（３：１）を使用したシリカクロマトグラフィーにより、精製を行った。粗生成物の結晶化により、５−クロロ−１−（３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミドを白い固体（０．１００ｇ、４３％）として得た。
【００６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．４５（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．９），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２】
【００６４】
５−クロロ−１−（３−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００６５】
【化８】
2008533187.tif 000008
【００６６】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．６４（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３】
【００６８】
５−クロロ−１−（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００６９】
【化９】
2008533187.tif 000009
【００７０】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９２（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，７．２），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０），５．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０），６．７５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），７．２０−７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．０），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０），７．７０（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４】
【００７２】
５−クロロ−１−（２，３，５−トリフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００７３】
【化１０】
2008533187.tif 000010
【００７４】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２，３，５−トリフルオロベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９５（ｓ、６Ｈ），３．１３（ｍ、１Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５】
【００７６】
５−クロロ−１−（２−メチル−３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００７７】
【化１１】
2008533187.tif 000011
【００７８】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３−フルオロ−２−メチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８），３．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６】
【００８０】
５−クロロ−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００８１】
【化１２】
2008533187.tif 000012
【００８２】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９２（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．２８（ｍ，３Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【００８４】
５−クロロ−１−（２，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００８５】
【化１３】
2008533187.tif 000013
【００８６】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロリドを用いて、表題化合物を調製した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．９），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例８】
【００８８】
５−クロロ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００８９】
【化１４】
2008533187.tif 000014
【００９０】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロリドから、表題化合物を調製した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），３．９０（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），６．５９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，２．３），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例９】
【００９２】
５−クロロ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００９３】
【化１５】
2008533187.tif 000015
【００９４】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２−クロロメチル−１，４−ジメチルベンゼンから、表題化合物を調製した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ：０．７３（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１０】
【００９６】
５−クロロ−１−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【００９７】
【化１６】
2008533187.tif 000016
【００９８】
ＤＣＭ（１８０ｍｌ）中の２，５−ジメトキシベンジルアルコール（２５．０ｇ、１４８．８ｍｍｏｌ）の冷却され、攪拌された溶液へ、−５℃と０℃の間に温度を維持しながら、無水ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の三臭化リンの溶液（５．７４ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって添加した。添加後、水（２００ｍｌ）を添加するときに、この温度で更に２０分間、反応物を攪拌した。層の分離後、有機物を水（３×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。生じた粗生成物をジエチルエーテル／ヘプタンから結晶化し、２−ブロモメチル−１，４−ジメトキシ−ベンゼン（２４．２ｇ、７２％）を得た。
【００９９】
次いで、実施例１に記載されているものと同様の様式で、表題化合物を調製した。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（ｓ，６Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９），６．５９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１１】
【０１０１】
５−クロロ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１０２】
【化１７】
2008533187.tif 000017
【０１０３】
０℃において、メタノール（１００ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液中へ、塩化水素ガスを５分間通気し、その後、溶液を１７．５時間還流下で加熱した。反応を冷却し、減圧下で蒸発乾固して、溶出剤としてジエチルエーテルを使用したシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸メチルエステルを淡いクリーム色の固体（５．０６ｇ、９５％）として得た。
【０１０４】
ジエチルエーテル（２７．０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウムの溶液を、窒素下において、ジエチルエーテル（９０ｍｌ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸メチルエステル（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）溶液へ、温度を０℃と５℃の間に維持しながら、１０分間にわたり滴下した。添加が完了すると、反応物を２０℃で３．５時間攪拌し、次いで再度０℃に冷却した。水（５ｍｌ）の添加により、あらゆる過剰の試薬を崩壊させ、珪藻土を通して、生じた混合物をろ過し、不要な無機質の残留物を取り除いた。硫酸マグネシウムで、生じたろ液を乾燥させた後、減圧下で蒸発させ、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノールを淡黄色のゴム状物（４．２０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ、９６％）として得た。
【０１０５】
トリフェニルホスフィン（５．８４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル）メタノール（４．２０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を１０℃まで冷却した。１０分間にわたり、四臭化炭素（７．３９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、３０分後、温度を周囲温度まで上昇させた。減圧下で溶媒が２０ｍｌに減少するまで、攪拌を１７．５時間継続した。攪拌しながらヘプタン（８０ｍｌ）を添加することにより、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿し、珪藻土を通して混合物をろ過することにより除去した。ろ液を蒸発させて淡黄色のゴム状物を取得し、ヘプタン：ＤＣＭ（１：１）を溶出剤として使用したシリカ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メトキシベンゼンを透明なゴム状物（２．０２ｇ、３６％）として得た。
【０１０６】
水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、０．１５４ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、窒素下で攪拌しながら、ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の５−クロロ−１Ｈインドール−２−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、続いて１時間後、２−ブロモメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−マトキシベンゼン（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間の攪拌後、反応物を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）中に抽出し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。溶出剤としてＤＣＭを使用したシリカ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを灰白色の固体（１．１８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、９４％）として得た。
【０１０７】
エタノール（１５ｍｌ）中の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）に、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１０ｍｌ）を添加し、反応物を４５℃で３時間加熱した。混合物を５．０ｍｌに濃縮した後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）を添加し、淡色の固体として沈殿し、ろ過して、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．０３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０１０８】
ＤＣＭ（１０．０ｍｌ）中の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、続いて１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（０．０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した後、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１７．５時間の攪拌後、水（１０ｍｌ）を添加し、層を分離して、有機物を水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ＤＣＭ：メタノール（３：１）を溶出剤として使用したシリカ上のクロマトグラフィーにより、精製を行った。粗製物の結晶化により、表題化合物を白い固体（９０ｍｇ、３６％）として得た。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．８５（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１２】
【０１１０】
５−クロロ−１−（２−メトキシ−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）アミド
【０１１１】
【化１８】
2008533187.tif 000018
【０１１２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、２−メトキシ−５−ブロモベンジルアルコールを用いて、表題化合物を調製した。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５），６．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５），７．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１３】
【０１１４】
５−クロロ−１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１１５】
【化１９】
2008533187.tif 000019
【０１１６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−メチル−２−メトキシ安息香酸から、表題化合物を調製した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８８（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．７），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．９），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１４】
【０１１８】
トランス−５−クロロ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０１１９】
【化２０】
2008533187.tif 000020
【０１２０】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３−トリフルオロメトキシベンジルブロミド及びトランス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールから、表題化合物を調製した。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，１２Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．５，４．０），３．０６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，８．５，３．５），５．８０，５．８３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，５０３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
【実施例１５】
【０１２２】
５−クロロ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−イソプロポキシプロピル）アミド
【０１２３】
【化２１】
2008533187.tif 000021
【０１２４】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３−トリフルオロメトキシベンジルブロミド及びエチル３−イソプロポキシプロピルアミンから，表題化合物を調製した。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），３．５１−３．６３（ｍ，５Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０６（ｄ  ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．３），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１６】
【０１２６】
５−クロロ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０１２７】
【化２２】
2008533187.tif 000022
【０１２８】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、３−トリフルオロメトキシベンジルブロミド及び１−アミノメチル−１−シクロヘキサノールヒドロクロリドから、表題化合物を調製した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．２２−１．６７（ｍ，１０Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１７】
【０１３０】
５−クロロ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミド
【０１３１】
【化２３】
2008533187.tif 000023
【０１３２】
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−｛［５−クロロ−１−（３−トリフロオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチルエステル（実施例１５）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ、１．５０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液を、窒素下において、温度を０〜５℃に維持しながら滴下した。０℃で２時間攪拌した後、反応混合物を水（２．０ｍｌ）中にゆっくりと注ぐことにより、反応を停止した。次いで、揮発性溶剤を減圧下で除去し、水性残留物をろ過した。溶出剤としてヘプタン：酢酸エチル（９：１の後４：１）を使用したシリカ上のクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミドを灰白色の固体（２８ｍｇ、１５％）として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３１（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），３．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１８】
【０１３４】
５−シアノ−１−（２，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１３５】
【化２４】
2008533187.tif 000024
【０１３６】
実施例１に記載されているものと同様の様式で、２−クロロメチル−１，４−ジメチルベンゼン及び５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（文献の方法に従って調製−例えばＷＯ１９９６３９３８４、１００−１０１ページ及びＥＰ０  ６５５  ４３９  Ａ２、３４ページ、４８−４９ページを参照）から、表題化合物を調製した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ：０．７２（ｓ，６Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７），３．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７），５．８１（ｓ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．３），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），８．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１９】
【０１３８】
５−シアノ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１３９】
【化２５】
2008533187.tif 000025
【０１４０】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−メトキシベンジルクロリドから、表題化合物を調製した。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．６６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．４），８．００（ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２０】
【０１４２】
５−シアノ−１−（３，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１４３】
【化２６】
2008533187.tif 000026
【０１４４】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３，５−ジメチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２１】
【０１４６】
５−シアノ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１４７】
【化２７】
2008533187.tif 000027
【０１４８】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、４−フルオロベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９１（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２２】
【０１５０】
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１５１】
【化２８】
2008533187.tif 000028
【０１５２】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），６．８０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１．８），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．３），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２３】
【０１５４】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１５５】
【化２９】
2008533187.tif 000029
【０１５６】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），６．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．４），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２４】
【０１５８】
５−シアノ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１５９】
【化３０】
2008533187.tif 000030
【０１６０】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２，５−ジクロロベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９３（ｓ，６Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），６．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，２．４），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０，４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２５】
【０１６２】
５−シアノ−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１６３】
【化３１】
2008533187.tif 000031
【０１６４】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９４（ｓ，６Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．２９（ｓ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，１．８），６．９０−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２６】
【０１６６】
５−シアノ−１−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１６７】
【化３２】
2008533187.tif 000032
【０１６８】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−メチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８４（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２７】
【０１７０】
５−シアノ−１−（２−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１７１】
【化３３】
2008533187.tif 000033
【０１７２】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９２（ｓ．６Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．０，２．８），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２８】
【０１７４】
５−シアノ−１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１７５】
【化３４】
2008533187.tif 000034
【０１７６】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９２（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．８０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．４），８．００（ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例２９】
【０１７８】
５−シアノ−１−（２−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１７９】
【化３５】
2008533187.tif 000035
【０１８０】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、２−ブロモベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９１（ｓ，６Ｈ），３．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２），８．０５（ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．０，４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３０】
【０１８２】
５−シアノ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１８３】
【化３６】
2008533187.tif 000036
【０１８４】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３，５−ジメトキシベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７），３．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７），３．７０（ｓ，６Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２），６．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），６．７４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３１】
【０１８６】
５−シアノ−１−（３−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１８７】
【化３７】
2008533187.tif 000037
【０１８８】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを用いて、表題化合物を調製した。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１０−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），５．８２（ｓ，２Ｈ），６．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７３．８），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３２】
【０１９０】
５−シアノ−１−キノリン−８−イル−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０１９１】
【化３８】
2008533187.tif 000038
【０１９２】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、８−（ブロモメチル）キノリンを用いて、表題化合物を調製した。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），６．４９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．３），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，１．８），８．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１．８）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３３】
【０１９４】
トランス−５−シアノ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０１９５】
【化３９】
2008533187.tif 000039
【０１９６】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３，５−ジメトキシベンジルブロミド及びトランス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７７（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），５．７３，５．８０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３），６．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３），６．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．９９（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３４】
【０１９８】
トランス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０１９９】
【化４０】
2008533187.tif 000040
【０２００】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びトランス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８０−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０），５．９４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．２２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．４），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４），８．６６（ｔｒ，１Ｈ，Ｊ＝５．９）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３５】
【０２０２】
トランス−５−シアノ−１−［３−ブロモベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０２０３】
【化４１】
2008533187.tif 000041
【０２０４】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、３−ブロモベンジルブロミド及びトランス−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，４．０），３．４８−３．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．６），５．８０−５．９１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４．４，１６．４），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），８．１３（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３６】
【０２０６】
５−シアノ−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２０７】
【化４２】
2008533187.tif 000042
【０２０８】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で３，５−ジクロロベンジルアルコールから調製した３，５−ジクロロベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．８８（ｓ，６Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．９），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２．１，４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３７】
【０２１０】
５−シアノ−１−（５−クロロ−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２１１】
【化４３】
2008533187.tif 000043
【０２１２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で５−クロロ−２−メトキシベンジルアルコールから調製した５−クロロ−２−メトキシベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．８７（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３８】
【０２１４】
５−シアノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２１５】
【化４４】
2008533187.tif 000044
【０２１６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で５−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコールから調製した５−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９５（ｓ，６Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．９０−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．３，４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例３９】
【０２１８】
５−シアノ−１−（５−ブロモ−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２１９】
【化４５】
2008533187.tif 000045
【０２２０】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコールから調製した５−ブロモ−２−メトキシベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１），６．７３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，２．１），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．３），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．３，４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４０】
【０２２２】
５−シアノ−１−（２，３−ジメトキシ−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２２３】
【化４６】
2008533187.tif 000046
【０２２４】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で５−ブロモ−２，３−ジメトキシ安息香酸から調製した２，３−ジメトキシ−５−ブロモベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９３（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．４），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．１，５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４１】
【０２２６】
５−シアノ−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２２７】
【化４７】
2008533187.tif 000047
【０２２８】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ安息香酸から調製した５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），３．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４），６．６７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．４），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４２】
【０２３０】
５−シアノ−１−（２−メトキシ−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２３１】
【化４８】
2008533187.tif 000048
【０２３２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で２−メトキシ−５−メチル安息香酸から調製した２−メトキシ−５−メチルベンジルブロミドを使用し、実施例１８の方法と同様の方法で表題化合物を調製した。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），３．２５−３．３２（ｍ，３Ｈ，Ｊ＝６．５），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），６．６５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），６．９６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４３】
【０２３４】
５−シアノ−１−［３−（２−メトキシエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２３５】
【化４９】
2008533187.tif 000049
【０２３６】
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．７６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．０ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、６０℃で３時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（×３）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液をろ過し、濃縮して、シリカクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭに続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ１９：１、次いで９：１）、［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノールをオレンジ色の油状物（３．９２ｇ、７２％）として生成した。
【０２３７】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノールから調製された１−ブロモメチル−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを使用して、実施例１８に記載されているものと同様の様式で表題化合物を調製した。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ．２Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），６．７５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．２），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４４】
【０２３９】
５−シアノ−１−（３−イソプロポキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２４０】
【化５０】
2008533187.tif 000050
【０２４１】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、３−ヒドロキシベンジルアルコール（２．００ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（２．４ｍｌ、８．２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．００ｇ、０．０２４６ｍｏｌ）の混合物を、８５℃で８時間加熱した。反応物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出して、この物質を水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭ：メタノール（１９：１）を使用したシリカ上で、生成物をクロマトグラフィーにかけ、３−イソプロポキシベンジルアルコール（１．７ｇ、７３％）をオレンジ色の液体として得た。
【０２４２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で３−イソプロポキシベンジルアルコールから調製された３−イソプロポキシベンジルブロミドを使用し、実施例１８に記載されているものと同様の様式で表題化合物を調製した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．８７（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４５】
【０２４４】
５−シアノ−１−（３−オキサゾール−５−イル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０２４５】
【化５１】
2008533187.tif 000051
【０２４６】
０℃にて、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中のイソフタルアルデヒド（１．７７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化ホウ素ナトリウム（１３５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、３−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド（１．１４ｇ、６４％）を黄色の油状物として得た。
【０２４７】
メタノール（２５ｍｌ）中の、３−ヒドロキシメチル−ベンズアルデヒド（１．１４ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２．４７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、８５℃で１時間還流した。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ／水中に溶解し、疎水性ろ過管を使用して分離した。有機相を濃縮し、ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製を行い、（３−オキサゾール−５−イル−フェニル）メタノール（１．３２ｇ、９０％）をオレンジ色の油状物として生成した。
【０２４８】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で３−オキサゾール−５−イル−フェニル）メタノールから調製した５−（３−ブロモメチルフェニル）オキサゾールを使用し、実施例１８に記載されているものと同様の様式で表題化合物を調製した。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．８９（ｓ，６Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０）．５．８７（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４），７．４８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４６】
【０２５０】
５−シアノ−１−（３−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２，２ジメチルプロピル）アミド
【０２５１】
【化５２】
2008533187.tif 000052
【０２５２】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の、３−ヨードベンジルアルコール（５．１７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．７３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．７８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、銅（０）粉末（２７５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びフッ化カリウム（２６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を、１７５℃で６時間還流した。反応物をろ過し、固体をＤＣＭで洗浄して、洗液及びろ液を濃縮した。ＤＣＭに続いてＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１、次いで１０：１）を使用するシリカクロマトグラフィーによって精製を行い、（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノールをオレンジ色の油状物（３．１７ｇ、７２％）として生成した。
【０２５３】
塩化チオニル（４．０ｍｌ、５４．０ｍｍｏ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−メタノール（３．１７ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物を室温で４０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで希釈して、水で洗浄し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和して（ｐＨ９−１０）、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１−（３−クロロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾールをオレンジ色の油状物（５．３ｇ、ＤＭＦが混入した粗生成物）を得た。
【０２５４】
実施例１８に記載されているものと同様の様式で、粗製の１−（３−クロロメチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０（ｓ，６Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，１．４），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４７】
【０２５６】
トランス−５−シアノ−１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０２５７】
【化５３】
2008533187.tif 000053
【０２５８】
１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の、５−シアノ−１−［３−ブロモベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド（実施例３５に記載されているものと同様の様式で、３−ブロモベンジルブロミド及び３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを使用して調製）（０．２５０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（１２５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィン）ビフェニル（９．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．４４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（６４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において、１００℃で３０時間、密閉したＲｅａｃｔａｖｉａｌ中で加熱した。室温まで冷却した後、珪藻土を通して混合物をろ過し、生じたろ液を蒸発乾固した。溶出剤としてＤＣＭ：メタノール（１９：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製を行い、表題化合物（０．０２１ｇ、８％）を得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．９７（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０），３．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２），３．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），５．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２３．６，１６．０），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），６．５９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），８．１０（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４８】
【０２６０】
（Ｓ）−（＋）−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル）アミド
【０２６１】
【化５４】
2008533187.tif 000054
【０２６２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０），０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），１．９３（ｏｃｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，７．０），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，６．５），３．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，４．４），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，６．８，４．５），５．８５，５．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．１１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例４９】
【０２６４】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アミド
【０２６５】
【化５５】
2008533187.tif 000055
【０２６６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］を用いて、表題化合物を調製した。
【０２６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．５２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，３Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５０】
【０２６８】
Ｒ−（＋）−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド
【０２６９】
【化５６】
2008533187.tif 000056
【０２７０】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及びＲ−（＋）−３−アミノテトラヒドロフラントルエン−４−スルホナートを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．０
【実施例５１】
【０２７２】
シス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）−アミド
【０２７３】
【化５７】
2008533187.tif 000057
【０２７４】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及びシス−２−ヒドロキシメチル−１−シクロヘキシルアミンを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．３３−１．６９（ｍ，７Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，６．２），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１１．２），４．２６−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．８），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５２】
【０２７６】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）アミド
【０２７７】
【化５８】
2008533187.tif 000058
【０２７８】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び３−アミノ−シクロプロピルプロパン−１−オールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．２５−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．４），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５３】
【０２８０】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシブチル）アミド
【０２８１】
【化５９】
2008533187.tif 000059
【０２８２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び４−アミノ−２−ブタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），５．８４，５．８７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．２），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５４】
【０２８４】
トランス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）アミド
【０２８５】
【化６０】
2008533187.tif 000060
【０２８６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及びトランス−２−アミノシクロペンタノールヒドロクロリドを用いて、表題化合物を調製した。
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９５−１．０５（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，Ｊ＝１．３），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５５】
【０２８８】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルプロピル）アミド
【０２８９】
【化６１】
2008533187.tif 000061
【０２９０】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び２−アミノ−１−ブタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），３．９１−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．８６，５．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．５），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５６】
【０２９２】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニルプロピル）アミド
【０２９３】
【化６２】
2008533187.tif 000062
【０２９４】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及びＬ−（−）−メチオニノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），５．８６，５．９３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５７】
【０２９６】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）アミド
【０２９７】
【化６３】
2008533187.tif 000063
【０２９８】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び３−アミノ−１−プロパノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．７４−１．８２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５８】
【０３００】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−ブチル）アミド
【０３０１】
【化６４】
2008533187.tif 000064
【０３０２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び１−アミノ−２−ブタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．；９２−１．００（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例５９】
【０３０４】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］アミド
【０３０５】
【化６５】
2008533187.tif 000065
【０３０６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び２−アミノ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８），１．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，３Ｈ），５．８５，５．９４（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１６．６），６．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６０】
【０３０８】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）アミド
【０３０９】
【化６６】
2008533187.tif 000066
【０３１０】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び１−アミノメチル−１−シクロヘキサノールヒドロクロリドを用いて、表題化合物を調製した。
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．２０−１．６８（ｍ，１０Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６１】
【０３１２】
トランス−５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）アミド
【０３１３】
【化６７】
2008533187.tif 000067
【０３１４】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及びトランス−４−アミノシクロヘキサノールヒドロクロリドを使用したが、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの代わりに１，３−ジイソプロピルカルボジイミドを用い、表題化合物を調製した。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ：１．１３−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，３Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３），５．４７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），５．９１（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．３），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６２】
【０３１６】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
【０３１７】
【化６８】
2008533187.tif 000068
【０３１８】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で懸濁し、塩化チオニル（０．５ｍｌ、６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で３時間加熱し、次いで蒸発乾固した。残留物を無水ＤＣＭ中に溶解し、４つのアリコートに分け、アリコートの１つをＤＣＭ（５ｍｌ）中のメトキシエチルアミン（０．０７５ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間の攪拌後、反応物を水（２ｍｌ）で洗浄し、続いて蒸発乾固した。溶出剤としてＤＣＭを使用するシリカクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製し、次いでＤＣＭ：ジエチルエーテルから結晶化し、結晶質の表題化合物を得た。
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：３．３８（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６３】
【０３２０】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−メトキシプロピル）アミド
【０３２１】
【化６９】
2008533187.tif 000069
【０３２２】
実施例６２に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び２−メトキシプロピルアミンを用いて、表題化合物を調製した。
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．８６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６４】
【０３２４】
５−シアノ−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチルベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミド
【０３２５】
【化７０】
2008533187.tif 000070
【０３２６】
３−メチル−２−ブテン−１−アミンヒドロクロリド（２．８６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、５％硫酸水溶液（２５ｍｌ）中に溶解し、９０℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、４−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オールサルファートを黄色の油状物（４．７３ｇ、８５％）として生成した。
【０３２７】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）］ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び４−アミノ−２−メチル−ブタン−２−オールサルファートを用いて、表題化合物を調製した。
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，１．５），８．０３−８．０５（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，４２６．０［Ｍ−ＯＨ］＋
【実施例６５】
【０３２９】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）アミド
【０３３０】
【化７１】
2008533187.tif 000071
【０３３１】
シクロペンタノン（１．１０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び臭化亜鉛（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の冷却した混合物へ、シアン化トリメチルシリル（２．０ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、穏やか還流を維持するのに十分なペースで、エーテル（３０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．６７ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアノヒドリン溶液を滴下した。次いで、この懸濁液を１時間還流し、冷却して、水（２ｍｌ）、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、続いて水（１０ｍｌ）を添加した。生じた沈殿物を珪藻土のパッドを通してろ過し、有機相を分離して、水酸化カリウム上で乾燥させた。溶液を傾斜して除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで希釈し、エーテル中の２Ｍ塩酸を添加した。生じた沈殿物を収集し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、１−アミノメチル−シクロペンタノールヒドロクロリド（７７５ｍｇ、４０％）を生成した。
【０３３２】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び１−アミノメチル−シクロペンタノールヒドロクロリドを用いて、表題化合物を調製した。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．５８−１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ），７．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６），６．６７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６），６．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．６），８．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６６】
【０３３４】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロブチルメチル）アミド
【０３３５】
【化７２】
2008533187.tif 000072
【０３３６】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び実施例６５に記載されているものと同様の様式で、１−アミノメチル−シクロブタノールヒドロクロリド（シクロブタノン及びシアン化トリメチルシリルから調製）を用いて、表題化合物を調製した。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：１．４９−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．１０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．０［Ｍ−Ｈ］−
【実施例６７】
【０３３８】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）アミド
【０３３９】
【化７３】
2008533187.tif 000073
【０３４０】
１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（３５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下において、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２．５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を滴下し、反応物を室温まで加温し、１７時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加することにより、水素の発生が停止するまで反応を停止させた。懸濁液を２時間攪拌し、珪藻土を通してろ過して、残留物をエーテルで十分に洗浄した。ろ液及び洗液を混合し、濃縮して、（１−アミノ−シクロプロピル）メタノール（１８０ｍｇ、９８％）を無色の油状物として生成した。
【０３４１】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び（１−アミノ−シクロプロピル）メタノールを用いて、表題化合物を調製した。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δＨ：０．７０−０．９２（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．１２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ−Ｈ］−
【実施例６８】
【０３４３】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）アミド
【０３４４】
【化７４】
2008533187.tif 000074
【０３４５】
シアノ酢酸エチル（２．５０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下において、無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、水浴冷却を用いて、炭酸セシウム（２１．０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で抽出し、有機層を混合して、水（４０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発し、１−シアノ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを殆ど無色の油状物（３．６４ｇ、９８％）として得た。
【０３４６】
１−シアノ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、窒素下において、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解し、０℃にて、水素化リチウムアルミニウム（３６ｍｌ、３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中において１．０Ｍ）を滴下した。室温で２４時間攪拌した後、水を慎重に反応物へと添加し、生成混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を混合し、水（４０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。混合有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発して、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボニトリル（７５ｍｇ、２８％）を油状物として取得し、この物質を放置して固化させ、ワックス状の黄色の固体を得た。
【０３４７】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシメチル−シクロペンタンカルボニトリル（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、室温で６６時間、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で攪拌した。反応物を水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。疎水性ろ過管を使用して有機層を単離し、減圧下でＤＣＭを除去して、半分取ＨＰＬＣにより精製を行い、続いて中性アルミナで精製し、表題化合物（７５ｍｇ、２８％）をガラス状の固体として得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ：１．３８−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．５４−７．６２（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．１９（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例６９】
【０３４９】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロブチルメチル）アミド
【０３５０】
【化７５】
2008533187.tif 000075
【０３５１】
１−シアノ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルが、黄色の油状物（９．０３ｇ、６７％）として１−シアノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを与えるのと同様の様式で、シアノ酢酸エチル（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロパン（８．９ｍｌ、８８．５ｍｍｏｌ）から、１−シアノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを調製した。
【０３５２】
１−シアノ−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（水中のスラリーとして１ｍｌ）及び４バールの水素ガスで処理し、４０℃で１８時間加熱した。珪藻土を通して、反応混合物をろ過し、エタノール（５０ｍｌ）で十分洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを黄色の油状物（１．４７ｇ、７２％）として得た。
【０３５３】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチルメチル）アミドが、無色のゴム状物（２８７ｍｇ、５０％）としての１（｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝メチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステルを提供するのと同様の方法で、１−アミノメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２６２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）から、１−（｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝メチル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを調製した。
【０３５４】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミドが、無色のゴム状物（７４ｍｇ、３０％）として５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチルシクロブチルメチル）アミドを与えるのと同様の様式で、１−（｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝メチル）シクロブタンカルボン酸エチルエステル（２６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロブチルメチル）アミドを調製した。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．７３−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７０】
【０３５６】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミド
【０３５７】
【化７６】
2008533187.tif 000076
【０３５８】
３−アミノイソ酪酸（１．００ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、窒素下において、ＤＣＭ中で攪拌し、塩化チオニル（１．４ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒及びあらゆる過剰塩化チオニルを減圧下で除去し、室温で１８時間攪拌しながら、得られた油状物をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、３−アミノイソ酪酸エチルエステルヒドロクロリドを粘着性の濁った油状物（１．４７ｇ、９０％）として得た。
【０３５９】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、８３．３ｍｍｏｌ）から得られる５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−ヒドロキシメチル−シクロプロペンチルメチル）アミド及び３−アミノイソ酪酸、ヒドロクロリド（１６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）が、３−｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（２０４ｍｇ、５１％）を与えるのと同様の様式で、３−｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを調製した。
【０３６０】
３−｛［５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］アミノ｝−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解し、水素化ホウ素リチウム（２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、９０時間加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出して、有機層を混合し、水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミドを淡黄色の固体として取得し、この固体を分取ＨＰＬＣにより精製した（７５ｍｇ、４８％）。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９０−０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９），６．９８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，８．８），８．００−８．０３（ｍ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７１】
【０３６２】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミド
【０３６３】
【化７７】
2008533187.tif 000077
【０３６４】
メタノール（１０ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（１０ｍｌ）を滴下した。次いで、反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去することにより、未精製の３−（トリフルオロメチル）−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを黄色の油状物（１．９２ｇ、１００％）として得た。
【０３６５】
メタノール（５ｍｌ）中の未精製の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチル酪酸（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応物を室温で４０時間攪拌して、次いで蒸発乾固し、未精製の４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１．７７ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。
【０３６６】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミド（１．７７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応物を室温で２０時間攪拌し、続いて水（１．２ｍｌ）、次いで４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）、その後水（３．６ｍｌ）で反応停止した。無機塩をろ別し、ろ液を蒸発乾固し、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オール（１．２７ｇ、８１％）を黄色の固体として生成した。
【０３６７】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−メチルブタン−２−オールを用いて、表題化合物を調製した。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：１．４３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０），７，３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），８．０１（ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７２】
【０３６９】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミド
【０３７０】
【化７８】
2008533187.tif 000078
【０３７１】
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のイソブチロニトリル（１．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液を−７０℃に冷却した。次いで、２．０Ｍリチウムジイソプロピルアミド（８．８０ｍｌ、１７．６ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のクロロメチルメチルエーテル（１．３３ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出して、水（１×１０ｍｌ）、塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、小容量まで濃縮した。ヘプタン：ジエチルエーテル（４：１）を使用するシリカ上のクロマトグラフィーにより、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニトリル（１．６０ｇ、９８％）をゴム状物として得た。
【０３７２】
３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピオニトリル（１．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、ラネーニッケル（水中で５０％スラリー、０．５ｍｌ）を添加して、混合物を３時間水素化した（５０℃、５ａｔｍ）。反応混合物を冷却して、珪藻土を通してろ過し、減圧下で濃縮し、３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルアミン（４４０ｍｇ、２７％）を透明の油状物として得た。
【０３７３】
実施例１１に記載されているものと同様の様式で、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド及びエチル５−シアノインドール−２−カルボキシラートから調製］及び３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピルアミンを用いて、表題化合物を調製した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９５（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５），３．４１（ｓ，３Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２），７．３３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．８），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７３】
【０３７５】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（４−エトキシ−２，２−ジメチル−ブチル）アミド
【０３７６】
【化７９】
2008533187.tif 000079
【０３７７】
実施例７２に記載の方法を使用し、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−エトキシ−２，２−ジメチルブチルアミン（クロロエチルエチルエーテル及びイソブチロニトリルから調製）から、表題化合物を調製した。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０），１．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０），３．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５），３．４９−３．５６（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．４），７．５０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５），８．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７４】
【０３７９】
５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピル］アミド
【０３８０】
【化８０】
2008533187.tif 000080
【０３８１】
実施例７２に記載の方法を使用し、５−シアノ−１−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）プロピルアミン（塩化テトラヒドロフルフリル及びイソブチロニトリルから調製）から、表題化合物を調製した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ：０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．０９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，６．０），３．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，６．８），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．０６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１．５），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０）；
ＥＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７５】
【０３８３】
ＣＨＯ細胞中に発現されたヒトＣＢ１受容体における有効性及び効能のインビトロでの測定
ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ＡＰ１応答エレメント（ＡＰ１  ｌｕｃ）の調節制御下にあるルシフェラーゼレポーター遺伝子と同時形質移入した。ペニシリン／ストレプトマイシン（５０Ｕ／５０μｇ／ｍｌ）及びファンギゾン（１μｇ／ｍｌ）を含有するフェノールレッドなしの市販のＤＭＥＭ／Ｆ１２ｎｕｔ  ｍｉｘ中に細胞を懸濁した後、３×１０４細胞／ウェルの密度（最終容量１００μｌ）において、白い壁面及び白い底面の９６ウェルプレート中に播種し、アッセイ前に一晩（３７℃で約１８時間、空気中５％ＣＯ２）恒温温置した。
【０３８４】
３％のウシ血清アルブミンを含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２  ｎｕｔ  ｍｉｘ（フェノールレッドなし）中に、試験化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液）を希釈し、０．１ｍＭ〜１ｎＭの濃度範囲を得た。細胞プレート中の適切なウェルに、各希釈物１０μｌを添加し、１０μＭ〜０．１ｎＭの最終濃度範囲を得た。化合物の添加から５分後、対照ウェル以外の全てのウェルへ、１μＭ  ＣＰ−５５，９４０を１０μｌ添加した。
【０３８５】
３７℃で５時間、プレートを恒温温置した後、ＬｕｃＬｉｔｅ試薬１００μｌを各ウェルへ添加した（製造業者の指示どおり再構成）。プレートをトップシールで密閉し、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ上で計数した（単一光子計数、０．０１分の計数時間、計数遅延なし）。
【０３８６】
ＣＢ１受容体の刺激後、ルシフェラーゼ発現が増強され、これは酵素活性の増加として測定することが可能である。従って、このレポーター系を機能試験として使用し、ＣＢ１受容体におけるアンタゴニスト化合物の効能を評価する。カーブフィッティング及び最小二乗法を使用してデータを分析し、ｐＥＣ５０値を求めた。
【０３８７】
表１は、本発明における代表的な化合物の効能を示している。
【０３８８】
【表１】
2008533187.tif 000081
【国際調査報告】
2008533187.tif 000085
2008533187.tif 000086
2008533187.tif 000087