(57)【要約】本発明は、種々なホスホリパーゼ酵素、特に細胞質ホスホリパーゼＡ２酵素（ｃＰＬＡ２）活性の化学阻害剤を提供し、より詳細には、細胞質ホスホリパーゼＡ２α酵素（ｃＰＬＡα）阻害剤を含めた化学阻害剤を提供する。いくつかの実施形態では、この阻害剤は、式Ｉ（式中、式を構成する可変部は、本明細書に記載されている）を有する。
2008542303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008542303.tif 000024
［式中、
ｎ１は、１または２であり、
ｎ２は、１または２であり、
ｎ３は、１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、結合、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により所望により置換されていてもよいＯＨ、ベンジルオキシ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により置換されているＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【化２】
2008542303.tif 000025
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、ＣＮおよびＯＣＦ３からなる群から選択される（ただし、
ａ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７は塩素とはなれず、
ｂ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はＣＨ３とはなれず、
ｃ）各々Ｒ５がＨ、およびＲ６がＨの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方はフッ素とはなれず、
ｄ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、およびＸ２がＯの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方は塩素とはなれず、
ｅ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＯ、およびＲ８がＮＯ２の場合は、Ｒ７はフッ素とはなれず、ならびに
ｆ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＳＯ２、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はフッ素または塩素とはなれない）］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｘ２がＣＨ２である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
ｎ３が１である請求項１または請求項２記載の化合物または塩。
【請求項４】
ｎ１が１である請求項１〜３いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項５】
ｎ２が１である請求項１〜４いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項６】
ｎ３が１であり；ｎ１が１であり；ｎ２が１である請求項２記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒ６がＨである請求項１〜６いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒ７が、ＯＨ、ベンジルオキシ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ジエチルアミノエチル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、４−ジメチルアミノ−フェン−１−イル、２−トリフルオロメトキシ−フェン−１−イル、２−シアノ−フェン−１−イル、モルホリン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イル メチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル メチルおよび４−メチル−ピペラジン−１−イル メチルからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される、請求項１〜７いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ５がＨである請求項１〜８いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ５がＣＨ３である請求項１〜８いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｘ２がＯである請求項１〜１０いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１２】
ｎ３が１であり；ｎ１が１であり；ｎ２が１であり、Ｒ６がＨであるる請求項１１記載の化合物または塩。
Ｒ６がＨであり；
【請求項１３】
Ｒ７が、ベンジルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｈ、ハロゲンおよびＮＯ２からなる群から選択される請求項１〜１２いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒ７がＣＦ３であり、Ｒ８がＨである請求項１〜１３いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｘ２がＳＯ２である請求項１〜１４いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｘ２がＳＯ２であり、ｎ５が２である請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１７】
ｎ１が１であり；ｎ２が１または２であり；ｎ３が１であり、ｎ５が０であり；Ｘ２がＣＨ２であり、Ｒ５およびＲ６が、個々にＨであり；Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルであり、Ｒ７が、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルである請求項１記載の化合物または塩。
【請求項１８】
ｎ２が１である請求項１７記載の化合物または塩。
【請求項１９】
式ＩＩ：
【化３】
2008542303.tif 000026
［式中：
Ｘは、結合またはＯであり；
ｎ１は、１または２であり；
ｎ２は、１または２であり；
ｎ６は、１または２であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＣＮからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
ｎ１が１である請求項１９記載の化合物または塩。
【請求項２１】
ｎ２が１である請求項１９または請求項２０記載の化合物または塩。
【請求項２２】
ｎ６が２である請求項１９〜２１いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｒ５がＨである請求項１９〜２２いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｒ６がＨである請求項１９〜２３いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｒ８がＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から選択される請求項１９〜２４いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｒ８がＨである請求項１９〜２４いずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２７】
ａ）  ４−｛２−［２−［２−（｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
ｂ）  ４−｛２−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
ｃ）  ４−｛２−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸；
ｄ）  ４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−メチル−６−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル−１−Ｈ−インドール−３−イル｝−エトキシ）−安息香酸；
ｅ）  ４−（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
ｆ）  ４−（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸；
ｇ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｈ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｉ）  ４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−メチル−６−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−プロピル）−安息香酸；
ｊ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｋ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（メチル｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｌ）  ４−｛３−［２−［２−（｛［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｍ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｎ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｏ）  ４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸；
ｐ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｑ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（モルホリン−４−
イルメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｒ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｓ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−
（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｔ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ピペラジン−１−
イルメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｕ）  ４−｛３−［２−｛２−［（｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｖ）  ４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−
ｙｌ）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸；
ｗ）  ４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛１−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−
ｙｌ）プロピル］安息香酸；
ｘ）  ４−｛３−［２−（２−｛［（２−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ｙ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ｚ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａａ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ａｂ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｃ）  ４−｛３−［２−（２−｛［（ビフェニル−２−イルｍｅｔｈｙｌ）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｄ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ピリジン−４−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｅ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ピリジン−３−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｆ）  ４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（３−チエニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸；
ａｇ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｈ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−キノリン−５−
ｙｌベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｉ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛［４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｊ）  ４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸；
ａｋ）  ４−｛３−［５−クロロ−２−［２−（｛［（２’−シアノビフェニル−２−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
ａｌ）  ３−｛４−［（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）スルホニル］フェニル｝プロパン酸；
ａｍ）  ３−（４−｛［２−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛１−［２−
（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−
ｙｌ）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸；
ａｎ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；および
ａｏ）  ４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−キノリン−５−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
哺乳動物においてプロスタグランジン、ロイコトリエンまたは血小板活性化因子により引き起こされるか、あるいは進行する炎症を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２９】
哺乳動物においてプロスタグランジン、ロイコトリエンまたは血小板活性化因子により引き起こされるか、あるいは進行する痛みを治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
哺乳動物において喘息を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３１】
哺乳動物において関節障害およびリウマチ障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
疾患が関節リウマチである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
疾患が変形性関節症である請求項３１記載の方法。
【請求項３４】
疾患が若年性関節炎である請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
哺乳動物における疾患または障害の治療または予防方法、あるいはかかる疾患または障害の兆候の進行を防止する方法であって、該疾患または障害が、卒中、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、パーキンソン、卒中による中枢神経系損傷、虚血による中枢神経系損傷および傷害による中枢神経系損傷から選択され、該治療または予防を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
疾患または障害が卒中である請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
疾患または障害がアテローム性動脈硬化症である請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
疾患または障害が多発性硬化症である請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
疾患または障害がパーキンソン病である請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
疾患または障害が、卒中、虚血または傷害による中枢神経系損傷である請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
哺乳動物における静脈または動脈血血栓症の治療または予防方法、あるいはかかる血栓症の兆候の進行を防止する方法であって、該治療または予防を必要とする哺乳動物に医薬上許容される量の請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４２】
血栓症がアテローム性血栓症である請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜２７いずれか一項記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々なホスホリパーゼ酵素、特に細胞質ホスホリパーゼＡ２酵素（ｃＰＬＡ２）活性の化学阻害剤に関し、より詳細には、細胞質ホスホリパーゼＡ２α酵素（ｃＰＬＡ２α）阻害剤を含めた化学阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは、炎症の重要なメディエーターであり、各々異なる方法で炎症反応の進行の一因となっている。ロイコトリエンは、炎症を起こした部位に好中球などの炎症細胞を補充し、これらの細胞の血管外遊出を促進し、組織を損傷するスーパーオキシドおよびプロテアーゼの放出を刺激する。ロイコトリエンはまた、喘息患者が経験する過敏症において病態生理学的役割を果たす［例えば、Ｂ．ＳａｍｕｅｌｓｏｎらによるＳｃｉｅｎｃｅ，２３７：１１７１〜７６（１９８７）を参照されたい］。プロスタグランジンは、血流を増加させることにより、したがって炎症を起こした部位への白血球の浸潤を増加させることにより、炎症を進行させる。プロスタグランジンはまた、刺激により誘発された疼痛反応も助長する。
【０００３】
プロスタグランジンおよびロイコトリエンは、不安定で細胞内に貯蔵されないが、その代わりに刺激に応答してアラキドン酸から合成される［Ｗ．Ｌ．ＳｍｉｔｈによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５９：３１５〜３２４（１９８９）］。プロスタグランジンは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素の活性によりアラキドン酸から生成する。アラキドン酸はまた、ロイコトリエンの生成をもたらす特異な酵素経路の基質でもある。
【０００４】
これらの２種類の特異な炎症経路に送られるアラキドン酸は、ホスホリパーゼＡ２酵素（以下、ＰＬＡ２）によって膜リン脂質のｓｎ−２位から放出される。ＰＬＡ２に触媒される反応は、それだけに限らないが、炎症性のプロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成が挙げられる、脂質メディエーターの生合成の過程において律速段階を表すと考えられている。ＰＬＡ２のリン脂質基質がｓｎ−１位にエーテル結合を有するホスファチジルコリンの種類である場合、生成したリゾリン脂質は、他の強力な炎症のメディエーターである血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと称する）の直接の前駆体である［Ｓ．Ｉ．ＷａｓｓｅｒｍａｎによるＨｏｓｐｉｔａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１５：４９〜５８（１９８８）］。
【０００５】
大部分の抗炎症治療では、プロスタグランジンまたはロイコトリエンがこれらの特異な経路から生成することの予防に焦点を当ててきたが、これら全てには焦点を当てていない。例えば、イブプロフェン、アスピリン、およびインドメタシンは、全てＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害によりプロスタグランジンの生成を阻害するＮＳＡＩＤであるが、他の経路における炎症を起こすロイコトリエンのアラキドン酸からの生成には直接的影響を有しない。逆に、ジレウトンは、プロスタグランジンの生成には直接影響せずに、アラキドン酸のロイコトリエンへの変換の経路のみを阻害する。これらの広く使用されている抗炎症剤のどれもが、ＰＡＦ生成に影響を与えない。
【０００６】
したがって、ＰＬＡ２活性の直接の阻害は、治療剤のための有用な機構（すなわち、炎症反応を妨げる）として提案されてきた。［例えば、Ｊ．ＣｈａｎｇらによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６：２４２９〜２４３６（１９８７）を参照のこと］。
【０００７】
配列決定され最終的に細胞から分泌される分泌シグナルの存在によって特徴付けられるＰＬＡ２酵素のファミリーは、配列決定され、構造的に規定されてきた。これらの分泌されたＰＬＡ２は、約１４ｋＤの分子量を有し、活性に必要な７つのジスルフィド結合を含有する。これらのＰＬＡ２は、哺乳動物の膵臓、ハチ毒、および様々な蛇毒中に大量に見出された。［例えば、Ｃｈａｎｇらの上記引用における参照文献１３〜１５、およびＥ．Ａ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．Ｒｅｓ．，１０：２０５〜２２０（１９８７）を参照のこと。］しかし、膵臓の酵素は消化機能を担っていると考えられており、したがって厳重に制御されていなければならない炎症メディエーターの生成において重要でないであろう。
【０００８】
第１のヒト非膵臓型ＰＬＡ２の一次構造は決定されてきた。この非膵臓型ＰＬＡ２は、血小板、滑液、および脾臓に見出され、分泌酵素でもある。この酵素は、上述のファミリーのメンバーである。［Ｊ．Ｊ．ＳｅｉｌｈａｍｅｒらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５３３５〜５３３８（１９８９）；Ｒ．Ｍ．ＫｒａｍｅｒらによるＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６４：５７６８〜５７７５（１９８９）；ならびにＡ．ＫａｎｄｏらによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，１６３：４２〜４８（１９８９）を参照のこと］。しかしこの酵素は、プロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦの合成において重要であることは疑わしい。なぜなら非膵臓型ＰＬＡ２は、制御が困難であろう細胞外タンパク質であり、これらの化合物の生合成経路における次の酵素は細胞内タンパク質であるためである。さらにＰＬＡ２は、プロテインキナーゼＣおよび（細胞内タンパク質に作用しているはずである細胞質タンパク質である）Ｇタンパク質によって制御されているという証拠がある［Ｒ．ＢｕｒｃｈおよびＪ．Ａｘｅｌｒｏｄ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８４：６３７４〜６３７８（１９８９）］。高い還元電位がジスルフィド結合を減少させ、酵素を不活性化するため、非膵臓型ＰＬＡ２が細胞質ゾル中で機能することは不可能であろう。
【０００９】
マウスのＰＬＡ２は、ＲＡＷ２６４．７と称されるマウスのマクロファージ細胞系内に同定されてきた。還元状態に対する耐性を示す２μｍｏｌ／分／ｍｇの比活性は、約６０ｋＤの分子と関連していると報告された。しかし、このタンパク質は、均一となるまで精製されなかった。［Ｃ．Ｃ．ＬｅｓｌｉｅらによるＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，９６３：４７６〜４９２（１９８８）を参照されたい］。ホスホリパーゼ酵素、特にＰＬＡ２の機能に関する情報について、上記で引用した参照文献は参照により本明細書に組み込まれている。
【００１０】
細胞質ホスホリパーゼＡ２α（以下「ｃＰＬＡ２α」）もまた、同定されクローン化されてきた。参照により全文を記載したかの如く本明細書中に組み込まれている米国特許第５，３２２，７７６号および同５，３５４，６７７号を参照されたい。これらの特許における酵素は、その自然源から精製され、または精製された形態で別の方法で精製されており、炎症刺激に反応して細胞内で機能しアラキドン酸を生成する細胞内のＰＬＡ２酵素である。
【００１１】
アラキドン酸の生理活性代謝物であるエイコサノイドは、血小板シグナル伝達の重要なモジュレーターとして認識されている。エイコサノイド経路の阻害剤（例えば、アスピリン）は、不安定で強力な血小板アゴニストであるトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の形成を減少させ、血小板機能、血栓形成の抑制をもたらし、罹患率と死亡率を減少させる臨床的効果を証明した。
【００１２】
血小板は、血栓症を含めたいくつかの生体内作用において中心的役割を果たしている。［Ｓ．Ｐ．ＪａｃｋｓｏｎおよびＳ．Ｍ．ＳｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒによるＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｖｏｌ．２，１〜１５，Ｏｃｔｏｂｅｒ２００３；Ｄ．Ｌ．ＢｈａｔｔおよびＥ．Ｊ．ＴｏｐｏｌによるＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｖｏｌ．２，１５〜２８，Ｊａｎｕａｒｙ２００３を参照されたい］。したがって、血小板受容体およびシグナル経路の特性を決定するための努力が最近なされてきている。さらに、血栓症において有望な治療法の研究を可能にするために、いくつかのげっ歯類モデルが開発されてきた。［Ｂ．ＮｉｅｓｗａｎｄｔらによるＪ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，３：１７２５〜１７３６（２００５）を参照されたい。］
【００１３】
細胞質ホスホリパーゼＡ２の阻害剤は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第６，７９７，７０８号に開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
今やいくつかのホスホリパーゼ酵素が同定されてきており、炎症状態を治療するために使用することができる阻害剤であり、特にプロスタグランジン、ロイコトリエンおよびＰＡＦ生成の阻害が全ての所望の結果である、特定のホスホリパーゼ酵素作用の化学阻害剤を同定することが望ましいであろう。当技術分野において種々の病態における治療用途のためのこのような抗炎症剤を同定する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ
【００１６】
【化１】
2008542303.tif 000003
を有する化合物を提供し、
式中、
ｎ１は、１または２であり、
ｎ２は、１または２であり、
ｎ３は、１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、結合、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により所望により置換されていてもよいＯＨ、ベンジルオキシ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により置換されているＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、ジアルキルアミノ、
【００１７】
【化２】
2008542303.tif 000004
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、ＣＮおよびＯＣＦ３からなる群から選択される（ただし、
ａ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７は塩素とはなれず、
ｂ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はＣＨ３とはなれず、
ｃ）各々Ｒ５がＨ、およびＲ６がＨの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方はフッ素とはなれず、
ｄ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、およびＸ２がＯの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方は塩素とはなれず、
ｅ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＯ、およびＲ８がＮＯ２の場合は、Ｒ７はフッ素とはなれず、ならびに
ｆ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＳＯ２、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はフッ素または塩素とはなれない）。
【００１８】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＩＩ
【００１９】
【化３】
2008542303.tif 000005
を有する化合物が提供され、
式中、
Ｘは、結合またはＯであり、
ｎ１は、１または２であり、
ｎ２は、１または２であり、
ｎ６は、１または２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＣＮからなる群から選択される。
【００２０】
本発明はまた、哺乳動物において、プロスタグランジン、ロイコトリエン、または血小板活性化因子により引き起こされ、もしくは助長される炎症を治療する方法も提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００２１】
本発明はさらに、哺乳動物において、プロスタグランジン、ロイコトリエン、または血小板活性化因子により引き起こされ、もしくは助長される疼痛を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００２２】
本発明はさらに、哺乳動物において疾患または障害を治療しもしくは予防し、あるいは哺乳動物においてこのような疾患または障害（これらの疾患または障害は、喘息、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、関節障害、リウマチ障害、脳卒中により引き起こされる中枢神経障害、虚血により引き起こされる中枢神経障害、外傷により引き起こされる中枢神経障害、プロスタグランジンにより引き起こされもしくは助長される炎症、ロイコトリエンにより引き起こされもしくは助長される炎症、疼痛、ならびに血小板活性化因子により引き起こされもしくは助長される炎症からなる群から選択される）の症状の進行を予防する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００２３】
本発明はまた、哺乳動物において静脈もしくは動脈血栓症を治療しまたは予防し、あるいは血栓症の症状の進行を予防する方法も提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、血栓症はアテローム性血栓症である。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
本明細書において開示されている化合物の医薬として許容される塩、およびプロドラッグもまた、本発明により提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ
【００２７】
【化４】
2008542303.tif 000006
を有する化合物を提供し、
式中、
ｎ１は、１または２であり、
ｎ２は、１または２であり、
ｎ３は、１または２であり、
ｎ５は、０、１または２であり、
Ｘ２は、結合、Ｏ、−ＣＨ２−またはＳＯ２であり、
各Ｒ５は独立に、ＨまたはＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により所望により置換されていてもよいＯＨ、ベンジルオキシ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯＨ、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ８は、１〜３個の独立に選択されたＲ３０基により置換されているＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ＣＯ（ＯＣ１〜３アルキル）、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、−ＣＨ２−Ｑ、およびフェニルからなる群から選択され、
Ｑは、ＯＨ、アルキルアミノ、
【００２８】
【化５】
2008542303.tif 000007
であり、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣＯ（Ｃ１〜３アルキル）からなる群から選択され、ならびに
Ｒ３０は、ジアルキルアミノ、ＣＮおよびＯＣＦ３からなる群から選択される（ただし、
ａ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７は塩素とはなれず、
ｂ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、ｎ５が０、Ｘ２がＯまたは−ＣＨ２−、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はＣＨ３とはなれず、
ｃ）各々Ｒ５がＨ、およびＲ６がＨの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方はフッ素とはなれず、
ｄ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、およびＸ２がＯの場合は、Ｒ７およびＲ８の両方は塩素とはなれず、
ｅ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＯ、およびＲ８がＮＯ２の場合は、Ｒ７はフッ素とはなれず、ならびに
ｆ）各々Ｒ５がＨ、Ｒ６がＨ、Ｘ２がＳＯ２、およびＲ８がＨの場合は、Ｒ７はフッ素または塩素とはなれない）。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＣＨ２である。いくつかのさらなる実施形態では、ｎ３は１である。いくつかのさらなる実施形態では、ｎ１は１である。さらなる実施形態では、ｎ２は１である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、およびｎ２は１である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかのこのような実施形態では、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、ｎ２は１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲン、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ジエチルアミノメチル、キノリン−５−イル、キノリン−８−イル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、チオフェン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、４−ジメチルアミノ−フェン−１−イル、２−トリフルオロメトキシ−フェン−１−イル、２−シアノ−フェン−１−イル、モルホリン−１−イル−メチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルメチル、および４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルからなる群から選択され、ならびにＲ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５はＣＨ３である。
【００３１】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＯである。いくつかのこのような実施形態では、ｎ３は１である。いくつかのこのような実施形態では、ｎ１は１である。いくつかのこのような実施形態では、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかのこのような実施形態では、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、ｎ２は１である。いくつかのこのような実施形態では、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、ｎ２は１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は、ベンジルオキシ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＨ３およびＣＦ３からなる群から選択され、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、およびＮＯ２からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ３である。いくつかの好ましい実施形態においては、Ｒ７はＣＦ３であり、Ｒ８はＨである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はＳＯ２である。いくつかのこのような実施形態では、ｎ５は２である。いくつかのさらなるこのような実施形態では、ｎ３は１である。いくつかのさらなるこのような実施形態では、ｎ１は１である。いくつかのさらなるこのような実施形態では、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかのさらなるこのような実施形態では、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、ｎ２は１である。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＳＯ２であり、ｎ３は１であり、ｎ１は１であり、ｎ２は１であり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＣＦ３であり、Ｒ８はＨである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、ｎ１は１であり、ｎ２は１または２であり、ｎ３は１であり、ｎ５は０であり、Ｘ２はＣＨ２であり、各Ｒ５および各Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７およびＲ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、キノリン−５−イルおよびキノリン−８−イルからなる群から独立に選択される（ただし、Ｒ７およびＲ８の両方はＨではない）。
【００３４】
いくつかの好ましい実施形態において、式ＩＩ
【００３５】
【化６】
2008542303.tif 000008
を有する化合物を提供し、
式中、
Ｘは、結合またはＯであり、
ｎ１は、１または２であり、
ｎ２は、１または２であり、
ｎ６は、１または２であり、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、ならびに
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ハロゲン、ＣＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびＣＮからなる群から選択される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、ｎ１は１である。いくつかのさらなる実施形態では、ｎ２は１である。いくつかのさらなる実施形態では、ｎ６は２である。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ５はＨである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかのさらなる実施形態では、ｎ１は１であり、ｎ２は１であり、ｎ６は２である。
【００３７】
いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＨであり、ｎ１は１であり、ｎ２は１であり、ｎ６は２である。いくつかのこのような実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびハロゲンからなる群から、好ましくはＨから選択される。
【００３８】
本発明はまた、哺乳動物においてプロスタグランジン、ロイコトリエン、または血小板活性化因子により引き起こされもしくは助長される炎症を治療する方法も提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００３９】
本発明はさらに、哺乳動物においてプロスタグランジン、ロイコトリエン、または血小板活性化因子により引き起こされもしくは助長される疼痛を治療するための方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【００４０】
本発明はまた、哺乳動物において静脈もしくは動脈血栓症を治療しまたは予防し、あるいは血栓症の症状の進行を予防するための方法も提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、血栓症はアテローム性血栓症である。
【００４１】
本発明はまた、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００４２】
本明細書において開示されている化合物の医薬として許容される塩、およびプロドラッグもまた、本発明により提供される。
【００４３】
本発明の化合物は、医薬として許容される担体と組み合わせる場合、医薬組成物中に使用し得る。このような組成物はまた、（本発明の１種または複数の化合物および担体に加えて）希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当技術分野で周知の他の物質も含有し得る。「医薬として許容される」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げない無毒性物質を意味する。担体の特性は、投与経路によるであろう。この医薬組成物はさらに、他の抗炎症剤を含有し得る。本発明の化合物との相乗効果を生み出すため、または本発明の化合物によって生じる副作用を最小限にするために、このようなさらなる要素および／または薬剤をこの医薬組成物に含めることができる。
【００４４】
本発明の医薬組成物は、リポソームまたはミセルの形態でもよく、その中で本発明の化合物は、医薬として許容される他の担体以外に、水溶液中のミセル、不溶性単層、液晶、またはラメラ層などの凝集した形態で存在する脂質として両親媒性剤と組み合わされる。リポソーム処方のための適切な脂質には、これらだけに制限されないが、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、同４，５０１，７２８号、同４，８３７，０２８号、および同４，７３７，３２３号（これら全てが参照により本明細書中に組み込まれている）に開示されているように、このようなリポゾーム処方の調製は、当分野の技術のレベル内である。
【００４５】
本明細書で使用する場合、「医薬有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、有意義な患者の利益（すなわち、炎症状態もしくは疼痛などの生理反応または状態の治療、治癒、予防、抑制または寛解、あるいはこのような状態の治療、治癒、予防、抑制または寛解速度の増加）を示すのに十分な医薬組成物または方法の各活性成分の総量を意味する。単独で投与される各々の活性成分について適用する場合、この用語はその成分単独について示す。組合せに適用する場合、この用語は、連続的にまたは同時に、組み合わせて投与されるに関わらず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を示す。
【００４６】
本明細書に記載する、本発明の治療または使用の各々の方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の形態の医薬有効量もしくは治療有効量を、このような治療もしくは使用を必要としている哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物は、単独で、あるいは他の抗炎症剤、サイトカイン、リンフォカイン、または他の造血因子を用いた治療などの他の治療と組み合わせて、本発明の方法に従って投与し得る。１種もしくは複数の他の抗炎症剤、サイトカイン、リンフォカイン、または他の造血因子と共に投与される場合、本発明の化合物は、他の抗炎症剤、サイトカイン、リンフォカイン、他の造血因子、血栓溶解因子、または抗血栓因子と同時に、あるいは連続的に投与し得る。連続的に投与する場合、他の抗炎症剤、サイトカイン、リンフォカイン、他の造血因子、血栓溶解因子、または抗血栓因子と組み合わせた、本発明の化合物の適切な投与順序は、主治医により決定されるであろう。
【００４７】
医薬組成物中に使用される、または本発明の方法を実施するための本発明の化合物の投与は、経口摂取、吸入、または経皮、皮下もしくは静脈内注射などの従来の種々の方法で行うことができる。
【００４８】
本発明の化合物の治療有効量が経口で投与される場合、本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、散剤、溶剤またはエリキシル剤の形態であろう。錠剤形態で投与される場合、本発明の医薬組成物は、ゼラチンまたは補助剤などの固体担体をさらに含有し得る。錠剤、カプセル剤、および散剤は、約５〜９５％の本発明の化合物、好ましくは約１０％〜９０％の本発明の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、液体担体（水；石油；落花生油、鉱油、リン脂質、Ｔｗｅｅｎ、中鎖トリグリセリドを含めたトリグリセリド、ダイズ油、またはゴマ油などの動物もしくは植物由来の油；あるいは合成油など）を加え得る。医薬組成物の液体形態は、生理食塩水、デキストロースまたは他の糖質溶液、あるいはエチレングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールをさらに含有し得る。液体形態で投与される場合、医薬組成物は、約０．５〜９０重量％の本発明の化合物、好ましくは約１〜５０％の本発明の化合物を含有する。
【００４９】
本発明の化合物の治療有効量を静脈内、皮膚または皮下注射によって投与する場合、本発明の化合物は、発熱物質を含有しない、非経口的に許容できる水溶液の形態であろう。このような非経口的に許容でき、ｐＨへの適当な考慮、等張性、安定性などを有するタンパク質溶液の調製は、当分野の技術の範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射のための好ましい医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液、または当技術分野において公知の他のビヒクルなどの等張ビヒクルを含有すべきである。本発明の医薬組成物はまた、安定剤、保存料、緩衝剤、抗酸化剤、または当業者に公知の他の添加剤も含有し得る。
【００５０】
本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の量は、治療される状態の性質および重篤度、ならびに患者が受けたこれまでの治療の性質によるであろう。最終的には主治医が、各個人の患者を治療する本発明の化合物の量を決定するであろう。主治医は、当初低用量の本発明の化合物を投与し、患者の反応を観察するであろう。患者にとって最適な治療効果が得られるまでより高用量の本発明の化合物を投与することができ、その段階となった場合は投与量をさらに増加させない。本発明の方法を実施するために使用する様々な医薬組成物は、体重１Ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２ｍｇ）の本発明の化合物を含有すべきことを意図している。
【００５１】
治療する疾患の重篤度、ならびに各個人患者の状態および潜在的な特異体質反応によって、本発明の医薬組成物を使用した静脈内治療の期間は様々であろう。本発明の化合物の各々の適用期間は、１２〜２４時間の連続静脈内投与の範囲であることを意図している。最終的に主治医が、本発明の医薬組成物を使用した静脈内治療の適切な期間を決定するであろう。
【００５２】
本発明の脂質をベースとする経口処方は、ＰＨＯＳＡＬ（登録商標）５３ＭＣＴ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｌｅｃｉｔｈｉｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ社製）５０％、ポリソルベート８０  ５％、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．社製）１５％、炭酸プロピレン１５％、および本発明の活性ｃＰＬＡ２阻害化合物１５％をブレンドすることによって調製した（記載された各割合は重量割合である）。
【００５３】
酸部分を有する式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、有機および無機塩基から形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、またはマグネシウム塩）、あるいはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例えばエチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン）などのアンモニアまたは有機アミンとの塩である。
【００５４】
本発明にはまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグが含まれる。本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」は、哺乳動物対象に投与された場合、本発明の化合物を放出する部分を表す。プロドラッグは、修飾が通常の操作においてまたはｉｎ  ｖｉｖｏで親化合物に開裂するような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基に付加した１つまたは複数の分子部分を含有し、および哺乳動物対象に投与した場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂して遊離ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を各々形成する、本明細書に記載する本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけに限らないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａによる「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（共に参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）において議論されている。
【００５５】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝状の飽和炭酸水素基を示すことを意味する。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが挙げられる。アルキル基は、１個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、下記で説明するように４個までの置換基で置換されることができる。本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、６個までの炭素原子を有するアルキル基を意味することを意図する。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨを意味する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用する場合、「シアノ」はＣＮを意味する。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。アルコキシ基は、１個〜約２０個、１個〜約１０個、１個〜約８個、１個〜約６個、１個〜約４個、または１個〜約３個の炭素原子を含有することができる。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ベンジルオキシ」は−Ｏ−ベンジル基を意味する。
【００６１】
本明細書の各所において、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示されている。本発明には、このような群および範囲のメンバーの各々および全ての個々のサブコンビネーションが含まれることを特に意図している。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルなどを各々開示していることを具体的には意図している。
【００６２】
本発明の化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、化合物のいくつかは、１個または複数の不斉原子または不斉中心を含有することができ、したがって光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーをもたらすことができる。本発明には、このような光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマー（幾何異性体）、ならびにラセミおよび分割した鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体とその医薬として許容される塩との他の混合物が含まれる。光学異性体は、当業者には公知の標準的手順によって純粋な形態で得ることができ、これらにはそれだけに限らないが、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成が挙げられる。本発明は、当業者には公知の標準的分離手順によって純粋な形態で得ることができる全ての可能性のある位置異性体、およびこれらの混合物を包含することもまた理解され、この標準的分離手順にはそれだけに限らないが、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーが挙げられる。
【００６３】
本発明の新規な化合物は、有機合成の当業者には公知の種々の方法で調製することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の当技術分野において公知の合成方法、または当業者が理解するその変形方法と併せて、以下に記載するような方法を使用して合成することができる。
【００６４】
本発明の化合物は、市販の出発物質、文献において公知の化合物、または容易に調製される中間体から、下記の方式で概説する手順に従って、当業者には公知の標準的合成方法および手順を用いることによって好都合に調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的合成方法および手順は、関連する科学文献からまたはこの分野の標準的教科書から容易に得ることができる。典型的なまたは好ましい作業条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）を提示するが、特に明記しない限り他の作業条件も使用できることを理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変化し得るが、このような条件は当業者であれば決まった最適化の手順によって決定することができる。有機合成の当業者であれば、提示した合成工程の性質および順序は、本発明の化合物の形成を最適化する目的のために変化させ得ることを認識するであろう。
【００６５】
本明細書に記載する方法は、当技術分野において公知の任意の適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、または質量分析法などの分光学的手段によって、あるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって生成物形成をモニターすることができる。
【００６６】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者であれば容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、ＧｒｅｅｎｅらによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）に見出すことができる。
【００６７】
本明細書に記載する方法の反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択できる適切な溶媒中で行うことができる。適切な溶媒は、反応が行われる温度、すなわち、溶媒の凝固点から溶媒の沸点にまで亘ることができる温度で、出発物質（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応を、１種類の溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための適切な溶媒を選択することができる。
【００６８】
いかなる出典に限定する意図はないが、ＷＯ２０００４４７２３；Ｌｉ，Ｊ．Ｐ．；Ｎｅｗｌａｎｄｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｙｅｌｌｉｎ，Ｔ．Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８８，７３〜７６；Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｔ．Ｌ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｔ．Ｇ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ１  １９８３，１２８３〜１２９２などの刊行物および文献は、当業者に公知である有用で認識されている有機合成の参照文献である。上記の各々は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている。
【００６９】
本発明の化合物は、有機合成の当業者に公知の従来の技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に使用する出発物質は公知であり、公知の方法によって作製され、または市販されている。
【００７０】
有機合成の当業者であれば、本発明の化合物の形成を最適化する目的のために、提示された合成工程の性質および順序を変化し得ることを理解するであろう。
【実施例】
【００７１】
本発明の化合物の調製
下記は、本発明の代表的な化合物の調製を詳細に説明する。下記の実施例は、例示的な目的のために提示し、どのような形でも本発明を制限することは意図しない。当業者であれば、変化させまたは修飾しても本質的に同じ結果をもたらすことができる種々の重要ではないパラメーターを容易に認識するであろう。
【００７２】
質量スペクトルデータは、質量電荷比（ｍ／ｚ）として報告し、高分解能質量スペクトルデータでは、中性式Ｍのため計算され実験的に見出される質量［Ｍ＋Ｈ］＋で報告する。核磁気共鳴データは、溶媒、核、および磁界の強さのパラメーターと共に、標準のテトラメチルシランより低磁場でのδとして百万分率（ｐｐｍ）で報告する。スピン−スピン同核結合定数は、ヘルツでＪ値として報告し、多重度は、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、五重線、またはｂｒ：広幅化として報告する。
【００７３】
化合物調製のための一般的合成方式
本発明の化合物は、下記に示す方法Ａ〜Ｅの手順によって調製することができる。
【００７４】
【化７】
2008542303.tif 000009
【００７５】
上記の方法Ａで示されているように、当初のインドールは、三フッ化ホウ素エーテラートもしくはトリフルオロ酢酸などのルイスまたはブレンステッド酸の存在下で、アルデヒドまたは対応するアセタールによってＣ３位（インドール部分の３位の炭素原子）でアルキル化され得る。次いで、インドール窒素は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦなどの溶媒中で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｎ−ＢｕＬｉ、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの強塩基によって処理し、次いで適切なハロゲン化アルキルに曝すことによってアルキル化され得る。得られた生成物は、四塩化炭素中の四臭化炭素および触媒量の過酸化ベンゾイルによって処理し、Ｃ２メチル基の二臭素化をもたらすことができる。次いで、二臭化物を、アセトン水中の炭酸銀と共に撹拌、またはＤＭＳＯ中に注いで撹拌することができる。このような手順は両方ともアルデヒドを生成させ、次いでこれを還流させながらニトロメタンおよび酢酸アンモニウムによるニトロアルドール反応に曝す。得られたビニルニトロ中間体を、還流させながらＴＨＦおよび濃ＨＣｌの混合物中の亜鉛水銀アマルガムによる処理によってアミンに還元する。次いでこのアミンは、水性炭酸水素ナトリウム／ジクロロメタンの二相条件下で、またはヒンダード有機アミン塩基を添加した有機溶媒中で、不可欠な塩化スルホニルと処理することができる。最後の加水分解は、塩基条件下で、室温もしくは高温で、水中の水酸化ナトリウム、メタノールおよびＴＨＦによって行うことができる。あるいはこれを、高温（５０℃〜１００℃）にてＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中のナトリウムチオメトキシドにより処理することによって切断することができる。
【００７６】
【化８】
2008542303.tif 000010
【００７７】
上記の方法Ｂで示されているように、ハロゲン化物を、ボロン酸、塩基（例えば、ＫＦ）、パラジウム源（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、リガンド（例えば、ＰＰｈ３）、および適切な脱気溶媒（例えばＤＭＦ、ＭｅＯＨ、水またはこれらの組合せ）と共に容器中に入れる。次いで、混合物を、熱的にまたはマイクロ波反応器中で加熱する。標準的な処理によって保護（エステル）生成物がもたらされ、次いでこれを塩基中で加水分解し、遊離酸生成物を得る。
【００７８】
【化９】
2008542303.tif 000011
【００７９】
上記の方法Ｃで示されているように、ホルミルを含有する化合物を、アミン、必要に応じて酸源、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの適切な還元剤によって処理する。反応物を室温で撹拌し、または必要に応じて加熱することができる。標準的な処理によって保護（エステル）生成物がもたらされ、次いでこれを塩基中で加水分解し、遊離酸生成物を得る。
【００８０】
【化１０】
2008542303.tif 000012
【００８１】
上記の方法Ｄで示されているように、適切に置換されたハロアミンをトリフルオロ無水酢酸と反応させることにより中間体がもたらされ、これはトリエチルアミン、Ｃｕｌおよび適切なアルキンなどの塩基の存在下で、加熱下でＰｄ（ＩＩ）触媒により処理し、所望のインドール中間体をもたらすことができる。ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどの塩化シリルおよびイミダゾールなどの塩基を使用して、第一級アルコールをシリルエーテルとして保護する。次いで、保護インドールを塩化オキサリルで、次いでメタノールで処理し、これにより所望のシュウ酸エステルが生成し、このインドール窒素を、還流中のアセトニトリルの中の炭酸セシウムなどの適切な塩基およびハロゲン化物を使用してアルキル化することができる。次いで、ボランなどの適切な還元剤の作用によって、オキサレートを還元することができる。得られた第一級アルコールを、例えばＣＢｒ４およびホスフィンを用いてハロゲン化物に変換し、次いでこれをチオフェノールなどの求核試薬で置換することができる。得られたチオエーテルは、オキソンおよびＴＰＡＰ／ＮＭＯを含めた種々の酸化剤によって酸化することができる。得られたスルホンは、ＴＢＡＦ、ＣｓＦまたはＨＦなどのフッ化物源の作用によって脱保護できる。得られたアルコールを、例えばメタンスルホニルクロリドおよび有機塩基を使用してハロゲン化物またはメシレートに変換することができ、次いでこれをＤＭＦ中のアジ化ナトリウムによって置換することができる。得られたアルキルアジドを、トリフェニルホスフィンおよび湿潤ＴＨＦの作用下で還元することができる。二相性のショッテン−バウマン条件（水性炭酸水素塩およびジクロロメタン）下で、あるいはジクロロメタンおよびヒューニッヒ塩基などの有機塩基からなる無水条件下で、アミンを塩化スルホニルの作用によってスルホニル化することができる。得られたエステル中間体を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなどの塩基、ならびにアルコール性溶媒、水およびテトラヒドロフランを含めた溶媒の混合物を使用して加水分解する。
【００８２】
【化１１】
2008542303.tif 000013
【００８３】
上記の方法Ｅで示されているように、開始アミノ酸を、１つのポット中でエステル化およびＮ−アルキル化する（例えば、ジアゾ試薬またはトリメチルシリルジアゾ試薬を使用する）。次いで、このＮ−アルキルエステルを、ショッテン−バウマン条件か、または有機溶媒および有機塩基かを使用して、塩化スルホニルでスルホニル化する。最後に、Ｎ−アルキルエステルを、ＮａＯＨなどの塩基、ならびにＴＨＦおよびアルコールなどの適切な溶媒系を使用して、所望の生成物に加水分解する。
【００８４】
下記の化合物を、上記の方法Ａ〜Ｅに従って調製した。
【００８５】
実施例１
４−｛２−［２−［２−（｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：ＤＭＦ（０．８３Ｍ）中の４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．０当量）に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）、次いで２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタンを加え、反応混合物を１１０℃にて２日間撹拌した。ＴＬＣは、新しいスポットを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を除去し、所望の生成物を収率８４％で得た。この物質を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【００８６】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（０．１２Ｍ）中の上記の生成物（１．０当量）および５−クロロ−２−メチルインドール（１．０当量）に、トリエチルシラン（３．０当量）、次いでトリフルオロ酢酸（３．０当量）を加えた。室温にて一晩撹拌した後、水およびトリフルオロ酢酸（１．０当量）を反応混合物に加え、室温にて２日間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮのＮａＯＨ、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２およびヘキサンで粉砕することにより、Ｃ３アルキル化インドールを収率９２％で得た。
【００８７】
工程３：ＤＭＦ（０．３６Ｍ）中の上記からのインドール（１．０当量）に、２５℃にてＮａＨ（１．２当量、油中に６０％分散）を加えた。茶色の溶液を０〜−５℃にて１時間撹拌し、次いでブロモジフェニルメタン（１．１当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物７２％を得た。
【００８８】
工程４：ＣＣｌ４（０．２Ｍ）中の上記からのＮ−アルキル化インドール（１．０当量）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０当量）および触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。溶液を３時間加熱還流し、２５℃に冷却し、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を泡に濃縮し、これを減圧下で乾燥した。この泡をアセトンに溶解し、Ａｇ２ＣＯ３（１．１当量）、次いで水を加え、反応混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を残渣に濃縮し、これに水を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。残渣のクロマトグラフィー精製によって、所望の生成物を収率８５％で得た。
【００８９】
工程５：ＣＨ３ＮＯ２（０．２Ｍ）中の上記のアルデヒド（１．０当量）に、酢酸アンモニウム（４当量）を加え、得られた混合物を４時間加熱還流した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、オレンジ色の結晶質固体が沈殿するまで濃縮した。混合物を一晩冷蔵し、ニトロオレフィン（収率７６％）を濾過により回収した。溶相の蒸発およびカラムクロマトグラフィーによる残渣の精製（グラジエント溶離、１００％トルエン→１％ＥｔＯＡｃ−トルエン）によって、さらなる量のニトロオレフィン（収率２３％）を得た。
【００９０】
工程６：亜鉛末（２０当量）を５％ＨＣｌ水溶液（８ＭのＺｎ／５％ＨＣｌ）中で懸濁させた。この混合物に、ＨｇＣｌ２（０．２８当量）を加えた。混合物を１０分間振盪し、水相をデカントし、新鮮な５％ＨＣｌで置換し、再び混合物を５分間振盪し、水相を除去した。このように生成した亜鉛−水銀アマルガムを、次いでＴＨＦ中のニトロオレフィン（１．０当量）および濃ＨＣｌ（８０当量）の混合物に加えた（０．０４Ｍニトロオレフィン／ＴＨＦ）。混合物を穏やかに１時間還流し続けた。生成物形成後にＴＬＣ分析を行った。混合物を室温に冷却し、セライトを通す濾過により固体を除去した。濃ＮＨ４ＯＨを溶相に加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および濃ＮＨ４ＯＨで溶解した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（収率６５％）を得た。
【００９１】
工程７：亜硫酸ナトリウム（４．２ｇ）を、１−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−ベンゼン（８．９ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５９ｍｇ）および水（１５０ｍＬ）を撹拌した混合物に加えた。混合物を一晩加温還流した。混合物を０℃に冷却しながら、６ＮのＨＣｌによって酸性化した。酢酸エチルによる抽出（１００ｍｌ×６）を行った（一部は水層に残った）。混合した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮した。生成物を、エチルエーテルにより粉砕し、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホン酸（６７８ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ３．８２（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９２】
工程８：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホン酸（１３８ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を、−７８℃に冷却し、塩化オキサリル（３１５ｍｇ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃から０℃に３時間撹拌した。反応混合物を濾過により浄化した。濾液を冷水およびヘプタンで洗浄し、乾燥し、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホニルクロリド（１１４ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０６（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｍ，７Ｈ）。
【００９３】
工程９：ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７Ｍ）中の４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（１．０当量、工程６）および飽和ＮａＨＣＯ３（０．１４Ｍ）に、（２−ベンジルオキシ−フェニル）メタンスルホニルクロリド（１．０当量、工程８）を加えた。１６時間後に混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物７７％を得た。
【００９４】
工程１０：得られたエステルを、ＴＨＦ（０．０７Ｍ）中の１ＮのＮａＯＨ（５当量）および十分なＭｅＯＨと共に撹拌することによって加水分解し、透明な溶液を得た。反応をＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、出発物質の消失をモニターした。反応が完了すると、混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２〜４に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題の酸を収率９７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．９２〜３．０４（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．１２〜４．２３（ｍ，２Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）４．３４〜４．４５（ｍ，１Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．７３〜６．９３（ｍ，６Ｈ）６．９５〜７．０８（ｍ，４Ｈ）７．１６〜７．３６（ｍ，１３Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２〜８．０４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ４６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ６．Ｓ＋Ｈ−］の計算値：７８３．２３０１  実測値：７８３．２２９２；純度：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  ９７％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ９５％。
【００９５】
実施例２
４−｛２−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：４−｛２−［２−［２−（｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸（実施例１の工程９、１０９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦおよびＭｅＯＨを加えた。１０％のＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加えた。混合物を室温にてＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）にかけ、４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−ヒドロキシ−フェニルメタンスルホニルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸メチルエステル（７４ｍｇ、７６％）をオフホワイトの固体として得た。
【００９６】
工程２：エステル中間体を実施例１の工程１０に従って加水分解し、表題の酸を収率８５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．００〜３．１１（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）４．１９〜４．３０（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．５２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．７５〜６．９０（ｍ，６Ｈ）６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１３（ｍ，４Ｈ）７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，６Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜８．０４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ［Ｃ３９Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ６．Ｓ＋Ｈ−］の計算値：６９５．１９７７  実測値：６９５．１９８４。
【００９７】
実施例３
４−｛２−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸
工程１：２，６−ジブロモトルエン（５．３８ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１．５４Ｍ）に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２１ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．５２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、臭化ベンジル７．６５ｇを茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８３（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００９８】
工程２：２，６−ジブロモベンジルブロミド（１．０当量、工程１）をＤＭＦ（１．３０Ｍ）に溶かした溶液に、チオ酢酸カリウム（１．２当量）を加え、混合物を室温にて３〜４時間撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳによって出発物質の消失をモニターした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、チオ酢酸ベンジル６．７０ｇ（８９％）を茶色の油として得た。
【００９９】
工程３：チオ酢酸（１．０当量、６．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（０．１９Ｍ）およびＨ２Ｏ（０．９１Ｍ）に溶かした溶液に、酢酸ナトリウム（６．７当量）を加えた。次いで反応混合物を通して３０〜４５分間塩素を激しく泡立たせた。次いで混合物を濃縮し、エーテルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、所望の２，６−ジブロモフェニルメタンスルホニルクロリド５．３０ｇ（７４％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０１００】
工程４：４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルエステル（実施例１の工程６、１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモフェニルメタンスルホニルクロリド（工程３）と実施例１の工程９の手順に従って反応させ、所望のスルホンアミド２０３ｍｇを定量的収率で白色固体として得た。
【０１０１】
工程５：実施例１の工程１０における手順を用いて、スルホンアミドエステル（１７５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１４６ｍｇ（８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８７〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１２（ｍ，Ｊ＝６．２，２．９Ｈｚ，４Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，６Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１０２】
実施例４
４−（２−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−メチル−６−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）エチル−１−Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：２−メチル−６−ニトロフェニル安息香酸（３．０２ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５６Ｍ）に溶かした溶液に、ＤＭＦ（触媒）を加え、混合物を５．５時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、濃縮した。次いで、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）で溶解し、ゆっくりと２０分かけてＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＢＨ４のスラリーに加え、これを０℃に予冷した。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを、続いて４ＭのＨＣｌを加えることによってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ベンジルアルコール２．５２ｇ（９０％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５５（ｓ，３Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０３】
工程２：ベンジルアルコール（２．５２ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却しアルゴン下のＣＨ２Ｃｌ２（０．１２Ｍ）に溶かした溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３１．０Ｍをゆっくりと加えた。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、２−メチル−６−ニトロベンジルブロミド２．９７ｇ（８６％）を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
工程３：実施例３の工程２における手順に従って、２−メチル−６−ニトロベンジルブロミド（工程２、１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、チオ酢酸カリウムと反応させ、チオ酢酸ベンジル１．４４ｇを茶色の油として得た。
【０１０５】
工程４：実施例３の工程３の手順に従って、チオ酢酸ベンジル（１．４４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を酸化させ、（２−メチル−６−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド１．３５ｇ（８４％）をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．６２〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）広幅、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０６】
工程５：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛２−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチルエステル（実施例１の工程６、２５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を工程４からの塩化スルホニルと反応させ、スルホンアミド３１８ｍｇを黄色の固体として収率９０％で得た。
【０１０７】
工程６：スルホンアミドエステル（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例１の工程１０に従って加水分解し、表題生成物８７ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８７〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；
【０１０８】
実施例５
４−（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（１９．１ｇ、０．１５ｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（９３０ｍＬ）の混合物を、２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水相を油状残渣からデカントし、ロータリーエバポレーター上で乾燥するまで濃縮し、所望のナトリウム塩（２２．２ｇ、６０％）を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。
【０１０９】
工程２：（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（２２．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（９５０ｍＬ）中で懸濁させ、−２０℃に冷却した。この温度で冷却を続けながら、混合物を通してＨＣｌ（ｇ）を５分間泡立たせた。得られた白色懸濁液を室温にて１．５時間撹拌し、次いで水浴中で冷却した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を一晩空気乾燥し、（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（２０．３ｇ、〜１００％）を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。
【０１１０】
工程３：（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（２０．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．９Ｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）に−２０℃で懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル（４４．７ｍＬ、０．５ｍｏｌ）をゆっくりと１時間かけて滴下した。浴温を０℃未満にて４時間保ち、その時点で反応物を蒸発させ、〜２５０ｍＬの容量とし、酢酸エチル５００ｍＬで希釈した。この溶液を、分液漏斗中でブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次いで溶液を蒸発し、茶色の油とした。この油を石油エーテル５００ｍＬ中で溶解し（３０〜５０ｏ）、ヒートガンで油が溶液となるまで加熱した。次いでこの溶液をドライアイスアセトン浴に入れ冷却し、白色の結晶質を形成させた。この物質を濾過により回収、乾燥し、（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド１９ｇ（８５％）を白色固体として得た。
【０１１１】
工程４  実施例１の工程９で概説したように、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（実施例１の工程９、０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．１４５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と反応させて、スルホンアミド０．２２０ｇを白色の泡として収率７５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７３〜２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７〜６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９８〜７．１２（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１２】
工程５：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（１３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物８６ｍｇ（６４％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．０４（ｓ，４Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．４８〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、１２．４９（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７４７．１９０１８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７４７．１８８６；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９６．２％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９５．４％。
【０１１３】
実施例６
４−（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エトキシ）安息香酸
工程１：実施例５の工程１に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロミド（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）から、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、８９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０２（ｓ，２Ｈ）、７．２６〜７．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０１１４】
工程２：実施例５の工程２に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（１５ｇ）を薄いオレンジ色の油として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．３９〜７．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０１１５】
工程３：実施例５の工程３に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から粗生成物１１ｇを得て、これをヘキサンからの低温結晶化によって精製し、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（９．０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
工程４：実施例１の工程９で概説したように、４−｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸メチル（工程６、実施例１、０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（０．０７４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド０．１６４ｇを白色の泡として収率９５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）。δ  ２．８３〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．３Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．３８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１１７】
工程５：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（１３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１３０ｍｇ（９７％）を、白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．００〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．１６〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．４８〜７．７０（ｍ，４Ｈ）、７．７４〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、１２．５６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３３ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７６５．１８０７６；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７６５．１８１４；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９６．６％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９７．９％。
【０１１８】
実施例７
４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：無水ＤＭＦ（６９ｍＬ）中のメチル−４−ヨード安息香酸（５．３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（１．７８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（４．２４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＢｒ（６．５５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および４−Ａ分子ふるい（４．１ｇ）の混合物を、室温にて４日間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により、所望の４−（３−オキソ−プロピル）安息香酸メチルエステル２．１１ｇを透明な油として得た（回収した出発物質に基づいて８５％）。
【０１１９】
工程２：５−クロロ−２−メチルインドール（０．８６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および４−（３−オキソ−プロピル）安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１．７８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルシラン（１．８１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（１．６７ｇ）を収率９４％で得た。
【０１２０】
工程３：工程２からの生成物（１．６６ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ２雰囲気下でＮａＨ（鉱油中６０％、０．２４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温にて撹拌し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）中の臭化ベンズヒドリル（１．８ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。この反応混合物を一晩室温にて撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し茶色のシロップとし、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−ベンズヒドリルインドールを白色固体（１．４７ｇ）として収率５９％で単離した。
【０１２１】
工程４：上記からの生成物（１．４６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１４．５ｍＬ）で溶解し、次いでＮＢＳ（１．０２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２ｍｇ）を添加した。反応混合物を、１時間加熱還流した（ＴＬＣ分析により全ての出発物質が消失するまで）。この混合物を室温に冷却、濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を蒸発させ茶色い残渣とし、これをアセトン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解した。次いで、Ａｇ２ＣＯ３（１．７５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、一晩室温にて撹拌した後、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発し、水を残渣に加えた。これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させシロップとし、これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより精製し、２−ホルミルインドール（１．１３ｇ）を収率７５％で単離した。
【０１２２】
工程５：上記からの２−ホルミルインドール（０．５２ｇ、１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＮＯ２（６．２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０７７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。次いで、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０７７ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流をさらに１時間続け、ＮＨ４ＯＡｃ（０．０７７ｇ、１ｍｍｏｌ）を再び加え、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて黄色い泡とし、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したクロマトグラフィー精製にかけ、ニトロオレフィンを黄色い泡（０．３８ｇ）として収率６８％で得た。
【０１２３】
工程６：ＨｇＣｌ２（３．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、Ｚｎ末（３４．７ｇ、５３０．４ｍｍｏｌ）と５％ＨＣｌ（３８ｍＬ）との混合物に１００ｍＬビーカー中で加えることにより、Ｚｎ（Ｈｇ）を調製した。混合物を１０分間激しく撹拌した。水相をデカントし、５％ＨＣｌ３８ｍＬをＺｎ（Ｈｇ）に加え、混合物を１０分間撹拌した。水相をデカントした。Ｚｎ（Ｈｇ）固体を、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６４．５ｍＬ）中の、工程５からのビニルニトロ化合物（１５ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで１５分加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。ＮＨ４ＯＨ水溶液（２００ｍＬ）を濾液に加え、得られた混合物を１５分間撹拌し、混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して茶色い泡とし、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し（当初はＣＨＣｌ３でカラムを溶出することにより無極性不純物を除去し、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出）、所望のアミンを収率４６％（６．１ｇ）で単離した。
【０１２４】
工程７：実施例１の工程９において概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（工程６、１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモ−フェニル−メタンスルホニルクロリド（工程３、実施例３）と反応させ、スルホンアミド２０３ｍｇを黄褐色の固体として収率１００％で得た。
【０１２５】
工程８：実施例１の工程１０における手順を用いて、スルホンアミドエステル（１７５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１３３ｍｇ（７７％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．８６〜２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．４６〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜７．１１（ｍ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１２６】
実施例８
４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例３の工程１における条件を用いて、２，６−ジクロロベンジルブロミド（３．３２ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）を、チオ酢酸カリウムと反応させ、チオ酢酸ベンジル２．９２ｇ（９０％）を得た。
【０１２７】
工程２：実施例３の工程２における手順を用いて、チオ酢酸ベンジル（２．９０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を酸化させ、塩化スルホニル１．７ｇ（５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１２８】
工程３：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−フェニル−メタンスルホニルクロリドと反応させ、スルホンアミド１７０ｍｇを黄色の固体として収率８０％で得た。
【０１２９】
工程４：実施例１の工程１０における手順を用いて、スルホンアミドエステル（１４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１４０ｍｇ（９９％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７１〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８４〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；
【０１３０】
実施例９
４−（３−｛１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−［２−（２−メチル−６−ニトロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、２５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−メチル−６−ニトロ−フェニル−メタンスルホニルクロリド（実施例４の工程４）と反応させ、スルホンアミド１８０ｍｇを黄色の固体として収率５１％で得た。
【０１３１】
工程２：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（６０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物４８ｍｇ（８１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．８２〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）広幅、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．１１（ｍ，Ｊ＝６．６，２．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２７〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１３２】
実施例１０
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている米国特許第６７９７７０８（Ｂ２）号に記載されているように調製された）４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（１０．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン溶液中２．０Ｍ、９．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、混合物を濾過、濃縮し、メチルエステル（８．８ｇ、約８６％）をオレンジ色の泡として得て、これを精製せずに使用した。
【０１３３】
工程２：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１の工程１、９．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（実施例５の工程３、４．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド６．１ｇを白色の泡として収率４７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７７（ｍ，６Ｈ）、２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。さらに、Ｎ−メチルスルホンアミド副生成物（０．７０ｇ、５％）を薄黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、７．３７〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３４】
工程３：実施例１の工程１０の手順を使用して、メチルエステル（２．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物２．２５ｇ（８８％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８１〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，４Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．１４（ｍ，５Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７４５．２１０９２；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７４５．２１３２；元素分析Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，４．８７；Ｎ３．７６。実測値：Ｃ，６６．０７；Ｈ，４．５７；Ｎ，３．６７。
【０１３５】
実施例１１
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（メチル｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例１の工程１０の手順を使用して、副生物（０．６６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）として実施例１０の工程２から単離したＮ−Ｍｅスルホンアミドエステルを加水分解して、表題生成物０．３０ｇ（４６％）を、薄黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７６〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．８１（ｍ，９Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．４３（ｍ，８Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５９．２２６５７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５９．２２６９；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９６．２％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９５．７％。
【０１３６】
実施例１２
４−｛３−［２−［２−（｛［２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオリド。Ｗ．ＤｍｏｗｓｋｉおよびＫ．Ｐｉａｓｅｃｋａ−ＭａｃｉｅｊｅｗｓｋａによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，５４，６７８１〜６７９２（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）に記載されている手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸７．０ｇを、オレンジ色の固体の酸フッ化物（７．０ｇ、１００％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３７】
工程２：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコール。Ｗ．ＤｍｏｗｓｋｉおよびＫ．Ｐｉａｓｅｃｋａ−ＭａｃｉｅｊｅｗｓｋａによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，５４，６７８１〜６７９２（参照により本明細書中にその全体が組み込まれている）に記載されている手順を使用して、２，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルフルオリド７．０ｇを、薄黄色の油であるアルコール（６．６ｇ、１００％）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９５（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３８】
工程３：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロミド。２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアルコール（６．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、四臭化炭素（１１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり加えた。混合物を一晩室温にて撹拌し、次いでピペットを介してＥｔ２Ｏ２００ｍＬに加えた。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮した。黄色の油を２％ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ中に懸濁させ、ＳｉＯ２のパッドを通して濾過し、臭化物（７．２ｇ、８４％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．７８（ｓ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３９】
工程４：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩。ビス（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロミド（７．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）、亜硫酸ナトリウム（３．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０４３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物を、２日間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水相を油状残渣からデカントし、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮し、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩ヒドロブロミド（３．２ｇ、３２％）を白色固体として得て、これを精製せずに使用した。
【０１４０】
工程５：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸。２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（０．１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で懸濁させ、−２０℃に冷却し、その間混合物を通してＨＣｌを５分間泡立たせた。得られた白色懸濁液を室温にて１．５時間撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（０．１４ｇ、１００％）を、オレンジ色の固体として得て、さらなる精製をせずにこれを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４１】
工程６：２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド。２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０５ｍＬ）に−２０℃で懸濁させた懸濁液に、塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。浴温を０℃未満に４時間維持し、次いでセライトを通して反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、〜５ｍＬの総容量となるまで濃縮した。混合物を−４０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物９９ｍｇを得て、これをヘキサンからの低温結晶化により精製して、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（３３ｍｇ、２３％）を白色の粉末として得た。母液を濃縮すると、さらなる生成物（５７ｍｇ、４０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．５６（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４２】
工程７：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例５の工程６、１４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２，６−ビス（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド１３７ｍｇを薄黄色の泡として収率６０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７９〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１４３】
工程８：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（１１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物９７ｍｇ（８３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，４Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ，８Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７８（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ３５ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、８１３．１９８３０；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、８１３．１９６５。ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９５．５％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９６．８％。
【０１４４】
実施例１３
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（メトキシカルボニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：２−メチル安息香酸メチル（５．０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５．９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）とをＣＣｌ４（５０ｍＬ）中で混合した混合物に、過酸化ベンゾイル（０．０４ｇ、０．０００１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（７．２ｇ、約９４％の塊を回収）を得た。これには約１４％の未反応出発物質が混入しており、精製せずに使用した。
【０１４５】
工程２：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の工程１からの未精製の臭化物（７．２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）とチオ尿素（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）との混合物を、４時間加熱還流し、室温に冷却、濃縮して、メチル２−（｛［アミノ（イミノ）メチル］チオ｝メチル）ベンゾアートヒドロブロミド（１０ｇ、約１００％）を得て、これを精製せずに使用した。
【０１４６】
工程３：工程２からのイソチオウロニウム塩（１０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中で懸濁させ、０℃に冷却した。塩素ガスを混合物中で３０分間泡立てた。氷浴を取り除き、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオレンジ色の固体（６．４８ｇ）を得た。粗生成物を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから−７８℃にて再結晶させ、２−［（クロロスルホニル）メチル］安息香酸メチル３．６３ｇ（４７％）を薄黄色の結晶として得た。
【０１４７】
工程４：４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（０．４０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（０．３０ｍＬ、０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間加熱還流し、次いで３５℃に冷却した。ピリジン（０．１６ｍＬ、０．１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて工程３からの２−［（クロロスルホニル）メチル］安息香酸メチル（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。５時間後に混合物を室温に冷却した。濃ＨＣｌ（０．１７ｍＬ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液を加え、混合物を４５分間撹拌した。水相を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して金色の泡（０．４０ｇ）を得た。分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物（７０ｍｇ、１２％）を薄黄色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８７〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．５７（ｍ，１０Ｈ）、７．５７〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．９０〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．９３（ｓ，１Ｈ）、ＨＲＭＳ：［Ｃ４２Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ６Ｓ１〜Ｈ］１−の計算値、７３３．２１４４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ−Ｈ］１−）、７３３．２１４１；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９５．３％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：１００％。
【０１４８】
実施例１４
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例５の工程１に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）ベンジルブロミド（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）から、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、８９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０２（ｓ，２Ｈ）、７．２６〜７．６６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
工程２：実施例５の工程２に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（１５ｇ）を薄いオレンジ色の油として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．３９〜７．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０１５０】
工程３：実施例５の工程３に記載した手順を使用して、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホン酸（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）から、粗生成物１１ｇを得て、これをヘキサンからの低温結晶化によって精製し、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（９．０ｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．３８〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
工程４：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド０．０７４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド０．１２７ｇを薄黄色の泡として収率７３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．８２〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．７Ｈｚ，４Ｈ）、７．１９〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３９〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５２】
工程４：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（１１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１０１ｍｇ（８９％）を薄黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８０〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６３〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜３．１４（ｍ，４Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６〜７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．２０〜７．４１（ｍ，８Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５９〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．７３（ｓ，１Ｈ）；  ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ３５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７６３．２０１４９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７６３．１９９８；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９５．４％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９６．４％。
【０１５３】
実施例１５
４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：２−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコール（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、実施例１２の工程３におけるようにＣＢｒ４で処理し、臭化物（６．６ｇ、１００％）を得て、これを精製せずに使用した。
【０１５４】
工程２：工程１からの臭化物（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、実施例１３の工程２におけるようにチオ尿素で処理し、イソチオウロニウム塩（２．２ｇ）を湿潤白色固体として得て、これを精製せずに使用した。
【０１５５】
工程３：工程２からのイソチオウロニウム塩（２．２ｇ、〜５．９ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ中で懸濁させ、実施例１３の工程３におけるようにＣｌ２ガスで処理し、オレンジ色の油（１．１５ｇ）を得た。この粗生成物に、ヘキサン（７５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃にて４時間加熱した。ヘキサン可溶性画分をデカントし、−７８℃に冷却し、白色固体（０．１３ｇ、収率約７％、２工程）を得て、これを精製せずに使用した。
【０１５６】
工程４：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、工程３からの（２−トリフルオロメチルフェニル）エタンスルホニルクロリド（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド７０ｍｇを白色の泡として収率５０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜３．０７（ｍ，６Ｈ）、３．０７〜３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ，９Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５７】
工程５：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物５４ｍｇ（７８％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９９〜３．２４（ｍ，８Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（見かけ  ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ，８Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．９８（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．８３（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５９．２２６５７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５９．２２７７；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：９６．０％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：９８．０％。
【０１５８】
実施例１６
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）に、０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で３．５時間撹拌し、次いで冷たい５％ＨＢｒ溶液に０℃にて注いだ。混合物を１５分間撹拌し、次いで層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、混合した有機層をＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、色が濃い液体（９．４ｇ）を得た。この物質を次の工程においてさらに精製せずに直接使用した。
【０１５９】
工程２：（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩：実施例５の工程１に記載した手順を使用して、２−ブロモメチルベンズアルデヒド（１．５８ｇ、７．９４ｍｏｌ）から（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１６０】
工程３：（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸：実施例５の工程３に記載した手順を使用して、（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．４０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）から（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、３３％）を薄黄色の固体として得た。
【０１６１】
工程４：（２−ホルミルフェニル）メタンスルホニルクロリド：実施例５の工程４に記載した手順を使用して、（２−ホルミルフェニル）メタンスルホン酸（４１８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）から（２−ホルミルフェニル）メタンスルホニルクロリド（３６７ｍｇ、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．１５。（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０１６２】
工程５：実施例１の工程９において概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、（２−ホルミルフェニル）メタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド３４ｍｇ（４０％）を黄色の固体として得た。
【０１６３】
工程６：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１７ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。
【０１６４】
実施例１７
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：ＤＣＥ（２ｍＬ）中の４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１６の工程５、５８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）に、０℃にてモルホリン（０．００９２ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に一晩温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を白色固体（４１ｍｇ、６４％）として得た。
【０１６５】
工程２：実施例１の工程１０における手順を用いて、スルホンアミドエステル（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１５ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。
【０１６６】
実施例１８
４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例１７の工程１において概説したように、４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１６の工程５、５８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＨＮＥｔ２（０．０２２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（２６ｍｇ、４１％）と、副生物である４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸メチル（８．６ｍｇ、１５％）とを両方とも白色固体として得た。
【０１６７】
工程２：実施例１の工程１０における手順を用いて、４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１３ｍｇ（６６％）を白色固体として得た。
【０１６８】
実施例１９
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例１の工程１０における手順を用いて、実施例１８の工程１からの副生物である４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸メチル（８．４ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物５．０ｍｇ（６１％）を白色固体として得た。
【０１６９】
実施例２０
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸、および実施例２１の４−｛３−［２−｛２−［（｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例１７の工程１において概説したように、４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１６の工程５、４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１−アセチルピペラジン（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、スルホンアミド（３９ｍｇ、７５％）を白色の泡として得た。
【０１７０】
工程２：実施例１の工程１０における手順を用いて、スルホンアミド（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加水分解し、分取ＨＰＬＣ分離の後に、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸メチル（７．４ｍｇ、２１％）と、４−｛３−［２−｛２−［（｛２−［（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（７．７ｍｇ、２１％）とを両方とも固体として得た。
【０１７１】
実施例２２
４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンジル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：実施例１７の工程１において概説したように、４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ホルミルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例１６の工程５、４４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（３ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（０．０２６ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミド（４１ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。
【０１７２】
工程２：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミド（３９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物２７ｍｇ（６９％）を白色固体として得た。
【０１７３】
実施例２３
４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：実施例３の工程２において概説した手順に従って、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のα−メチル−２−トリフルオロメチルベンジルブロミド（１０．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に、チオ酢酸カリウム（８．１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を加えた。これにより、チオ酢酸をオレンジ色の油（１０．４９ｇ、９１％）として得た。
【０１７４】
工程２：工程１からのチオ酢酸（１０．４９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２１．５ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１３７ｍＬ）および水（３１ｍＬ）の混合物に溶解し、実施例３の工程３の手順に従ってその中に塩素ガスを泡立たせた。これを濃縮し、ヘキサンから低温再結晶させて、オフホワイト固体を得て、これはその後溶けて薄いオレンジ色の油（４．９ｇ、４７％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）５．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７５】
工程３：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノ−エチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルエステル（実施例７の工程６、０．１２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）エタンスルホニルクロリド（０．７９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、スルホンアミドのラセミ混合物０．０４２ｇを収率２４％で得た。
【０１７６】
工程４：実施例１の工程１０に従って、スルホンアミドエステル（０．０４２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加水分解し、表題生成物０．０３５ｇ（８５％）を薄いオレンジ色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）２．０２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）２．６３〜２．７７（ｍ，６Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．０７（ｍ，４Ｈ）７．２４〜７．４０（ｍ，１２Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
【０１７７】
実施例２４
４−｛３−［２−（２−｛［（２−ブロモベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１．５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、２−ブロモフェニルメタンスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド１．０６ｇを白色固体として収率４９％で得た。
【０１７８】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、スルホンアミドエステル（９０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物８１ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．０９〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３６ＢｒＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５５．１３４０４；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５５．１３４１。
【０１７９】
実施例２５
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１６４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、２−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルクロリドと反応させ、スルホンアミド１０９ｍｇを白色固体として収率４６％で得た。
【０１８０】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、スルホンアミドエステル（８３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物８０ｍｇ（９８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８６〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．７６〜２．８６（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，８Ｈ）、７．３９〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７６１．２０５８３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７６１．２０５７。
【０１８１】
実施例２６
４−｛３−［５−クロロ−２−（２−｛［（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ベンズアミド。窒素下の２−アミノ−２−メチルプロパノール（１０．１ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶かした０℃溶液に、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ヘキサンと共に粉砕することによる精製によって、アミド１２．０５ｇ（９３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，６Ｈ）、３．６６〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９０〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８２】
工程２：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール。工程１からのアミド（１１．９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした０℃溶液に、塩化チオニル（６．４ｍＬ、８８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。４時間後に、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏと共に粉砕した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、６ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ジヒドロオキサゾール９．４２ｇ（８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｓ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、６．９０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８３】
工程３：２−（２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール。アルゴン下の工程２からのジヒドロオキサゾール（９．１８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶かした０℃溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ溶液中３．０Ｍ、４３．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後に、氷浴を取り除き、混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ジヒドロオキサゾール８．６４ｇ（９６％）を透明な無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４２（ｓ，６Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８４】
工程４：２−フルオロ−６−メチル安息香酸。工程３からのジヒドロオキサゾール（８．４３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨウ化メチル（９．２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。残渣を当量の２０％ＮａＯＨおよびメタノールで溶解し、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却、濃縮し、有機溶媒を除去した。水相をＥｔＯＡｃで数回洗浄し、ｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、安息香酸３．６７ｇ（５８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８５】
工程５：工程４からの酸（３．６０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＭＦ（０．４２ｍＬ）を加え、混合物を５．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、２０分かけて０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３．５３ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。混合物を室温にて２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏおよび４ＭのＨＣｌを加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ベンジルアルコール２．６７ｇ（〜７５％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０１８６】
工程６：工程５からのベンジルアルコール（２．６５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＣＢｒ４（７．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、溶相を濃縮した。得られた生成物を再びＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に注いだ。濾過および濃縮によって、臭化物３．２７ｇ（８５％）をオレンジ色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
工程７：実施例３の工程２からの手順を用いて、工程６からの臭化ベンジル（３．２７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を、チオ酢酸カリウムと反応させ、チオ酢酸ベンジル３．１７ｇ（９８％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３５（ｓ，６Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６〜７．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８８】
工程８：実施例３の工程３からの手順を用いて、チオ酢酸ベンジル（３．１７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を酸化させ、（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホニルクロリド３．３０ｇ（８０％）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１８９】
工程９：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１６３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、工程８からの（３−クロロ−６−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド１０２ｍｇを白色固体として収率４４％で得た。
【０１９０】
工程１０：実施例１の工程１０で説明したように、スルホンアミドエステル（７４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物６５ｍｇ（９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）、２．８３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、４．２１〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．１３（ｍ，４Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ，９Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７４３．１９０７９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７４３．１９０７。
【０１９１】
実施例２７
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：２−ブロモメチル−１−ニトロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼン。２−メチル−１−ニトロ−３−トリフルオロメチルベンゼン（５．０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、光（３００Ｗ）に２０時間曝した。混合物を室温に冷却し、濾過、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製により、臭化ベンジル３．０３ｇ（４４％）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９２】
工程２：実施例３の工程２からの手順を用いて、工程１の臭化ベンジル（３．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、チオ酢酸カリウムと反応させ、チオ酢酸ベンジル２．７１ｇ（９１％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９３】
工程３：（２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド。実施例３の工程３からの手順を用いて、チオ酢酸ベンジル（２．７１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を酸化させ、表題生成物２．４２ｇ（８２％）を茶色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．８２（ｓ，２Ｈ）広幅、７．８４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９４】
工程４：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１６４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、工程３からの（２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド１１９ｍｇを黄色の固体として収率４９％で得た。
【０１９５】
工程５：実施例１の工程１０で説明したように、スルホンアミドエステル（９４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物９０ｍｇ（９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９３〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）広幅、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９〜８．０９（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４１Ｈ３５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ６Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７９０．１９５９９；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７９０．１９４４。
【０１９６】
実施例２８
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例１の工程９における手順を用いて、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、１６３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を、（２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホニルクロリドと反応させて、スルホンアミド１５ｍｇを白色固体として収率７％で得た。
【０１９７】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、スルホンアミドエステル（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物１２ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ）、４．１２〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９４〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０２〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．２３〜７．３６（ｍ，１０Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３６ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、６９５．２１４１１；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、６９５．２１２８。
【０１９８】
実施例２９
４−｛３−［２−（２−｛［（ビフェニル−２−イルメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２４の工程１からの臭化物（８３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を、フェニルボロン酸（１９．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（９．４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と共にマイクロ波反応容器に入れた。ＤＭＥ（０．１２Ｍ）、ＭｅＯＨ（０．４２Ｍ）、Ｈ２Ｏ（０．４２Ｍ）をその容器に加え、混合物をアルゴン流下で脱気し、ふたをして、Ｓｍｉｔｈ  Ｃｒｅａｔｏｒマイクロ波中で１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（ＥｔＯＡｃで洗浄した）セライトを通して濾過し、Ｈ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ）による精製によって、鈴木生成物７５ｍｇ（９１％）を黄色の固体として得た。
【０１９９】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（７０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物４６ｍｇ（６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８５〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．８２〜２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．２５〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４６Ｈ４１ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５３．２５４８３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５３．２５３。
【０２００】
実施例３０
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ピリジン−４−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン−４−ボロン酸と反応させ、鈴木生成物３３ｍｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０２０１】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（３３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物３０ｍｇ（９１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．７８（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）広幅、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．９９〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，７Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５４．２５００８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５４．２５０５。
【０２０２】
実施例３１
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ピリジン−３−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、ピリジン−３−ボロン酸と反応させ、鈴木生成物５９ｍｇ（７７％）を黄色の固体として得た。
【０２０３】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（５４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物４４ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，２Ｈ）広幅、２．９５〜３．０３（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、５．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７５４．２５００８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５４．２５０５。
【０２０４】
実施例３２
４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（３−チエニル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、チオフェン−３−ボロン酸と反応させ、鈴木生成物６７ｍｇ（８７％）を黄色の固体として得た。
【０２０５】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（６２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物５１ｍｇ（８３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．８８〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，８Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜８．０４（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４４Ｈ３９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ２＋Ｈ＋の計算値、７５９．２１１２５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７５９．２０９９
【０２０６】
実施例３３
４−｛３−［５−クロロ−２−［２−（｛［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸と反応させ、鈴木生成物３６ｍｇ（４６％）を黄色の固体として得た。
【０２０７】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（３６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物３２ｍｇ（９０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８〜２．０４（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．７８（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、４．１８〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４５Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７７２．２６０６５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７７２．２５９５。
【０２０８】
実施例３４
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−キノリン−８−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、８−キノリンボロン酸と反応させ、鈴木生成物６７ｍｇ（８２％）を白色固体として得た。
【０２０９】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（６０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物４２ｍｇ（７２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６８〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２３〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ，３Ｈ）、２．５６〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．２７〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．７５〜７．９１（ｍ，３Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、８０４．２６５７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、８０４．２６４１。
【０２１０】
実施例３５
４−｛３−［５−クロロ−２−｛２−［（｛［４’−（ジメチルアミノ）ビフェニル−２−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を４−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸と反応させ、鈴木生成物５１ｍｇ（約５２％）を白色固体として得た。
【０２１１】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（５１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物１７ｍｇ（約４１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．８９（ｍ，８Ｈ）、４．０１〜４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．９９〜７．０７（ｍ，６Ｈ）、７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ，９Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：（Ｃ４８Ｈ４６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋２  Ｈ＋）／２の計算値、３９８．６５２１５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋２Ｈ］２＋）、３９８．６５０４
【０２１２】
実施例３６
４−［３−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛［２’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル］メチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物（７７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸と反応させ、鈴木生成物３６ｍｇ（約３６％）を白色固体として得た。
【０２１３】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（３６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物２３ｍｇ（約７５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７〜６．７６（ｍ，２Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ，４Ｈ）、７．０７〜７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．１６〜７．３０（ｍ，１２Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ４０ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、８３７．２３７１３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、８３７．２３７５。
【０２１４】
実施例３７
４−｛３−［５−クロロ−２−［２−（｛［（２’−シアノビフェニル−２−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２４の工程１からの臭化物（７３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、２−シアノフェニルボロン酸と反応させて、鈴木生成物２３ｍｇ（３０％）を黄色の固体として得た。
【０２１５】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステル（１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題化合物１０ｍｇ（５３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．７９（ｍ，６Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．０８（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，８Ｈ）、７．３６〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４７Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、７７８．２５００８；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、７７８．２４８９。
【０２１６】
実施例３８
３−｛４−［（２−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝エチル）スルホニル］フェニル｝プロパン酸
工程１：２−ブロモ−４−クロロアニリン（１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．２５Ｍ）に溶解し、次いでトリエチルアミンおよびトリフルオロアセチル無水物（各々１．１当量）を加えた。得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、収率９７％でアミドを得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−３００．０
【０２１７】
工程２：Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（工程１、１．０当量）を、ＤＭＦ（０．２Ｍ）中の３−ブチン−１−オール（２．０当量）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．５％当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、ＣｕＩ（５％当量）と密封容器中においてＮ２下で混合し、１２０℃に４時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、収率６７％でアルキンを得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−１９４．０９
【０２１８】
工程３：２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（工程２、１．０当量）およびイミダゾール（２．０当量）を、室温にて撹拌しながらＤＭＦ（０．３Ｍ）に溶解し、続いてｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．２当量）を加えた。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、シリルエーテルを９０％超の収率で茶色いゴムとして得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４３３．０
【０２１９】
工程４：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（工程３、１．０当量）を、エーテル（０．４Ｍ）で溶解し、溶液を０℃に冷却した。塩化オキサリル（１．２当量）を、激しく撹拌しながら上記の冷たい溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続いてＥｔＯＨ、次いでＮＥｔ３を加えた。次いで、得られた混合物を、さらなるＥｔＯＨで希釈し、続いて水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ケトエステルを黄色い固体として収率７０％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−５３３．０
【０２２０】
工程５：エチル［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセテート（工程４、１当量）、Ｐｈ２ＣＨＢｒ（１．５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１．５当量）を乾燥アセトニトリル（０．１Ｍ）中で混合した。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーに残渣をかけ、Ｎ−ベンズヒドリルインドールをオレンジ色のゴムとして収率４５％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７０１．３
【０２２１】
工程６：エチル［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］（オキソ）アセテート（工程５、１当量）をＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶かした溶液に、ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２当量）を加えた。得られた混合物を、一晩Ｎ２下で加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、次いで１ＮのＮａＯＨでゆっくりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。濃縮によってアルコールを収率６５％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６４５．０
【０２２２】
工程７：２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノール（工程６、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（０．０８Ｍ）に溶かした溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ、０．７５当量）を加えた。溶液をＮ２下で０℃に冷却し、次いでＣＢｒ４（１．２５当量）を加えた。反応温度を２時間かけて室温に戻した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いた短いシリカゲルカラムによって残渣を精製し、臭化物を定量的収率で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋７０８．０
【０２２３】
工程８：１−ベンズヒドリル−３−（２−ブロモエチル）−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（工程７、１当量）を、ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のメチル−３−（４−メルカプトフェニル）プロピオネート（１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）と混合した。得られた混合物を室温にてＮ２下で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を用いる）によって精製し、チオエーテルを茶色がかったゴムとして収率８０％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）８２３．０
【０２２４】
工程９：メチル３−［４−（｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルファニル）フェニル］プロパノアート（工程８、１当量）を、アセトニトリル（０．１Ｍ）に溶解し、次いで分子ふるい（粉末、４Ａ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（４当量）をＮ２下で加えた。５分後に、ｎ−Ｐｒ４ＮＲｕＯ４（ＴＰＡＰ）（５％当量）を加えた。得られた混合物を、４０℃にて１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２を、次いで１％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、スルホンを白色の泡として収率４４％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋８５５．１
【０２２５】
工程１０：メチル３−（４−｛２−［１−ベンズヒドリル−２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝フェニル）プロパノアート（工程９、１当量）を、ＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、０℃に冷却し、次いでｎＢｕ４ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．２当量）で処理した。得られた混合物を、０℃で５分間撹拌し、次いで室温に温め、３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９〜１：４）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで残渣を精製し、アルコールを白色の泡として収率９０％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６１６．２０
【０２２６】
工程１１：ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２Ｍ）中のメチル３−［４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝−スルホニル）フェニル］プロパノアート（工程１０、１当量）を、０℃でＭｅＳＯ２Ｃｌ（２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量）で処理し、１時間撹拌した。氷浴を取り除き、反応混合物を１時間室温にて撹拌し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の蒸発によって、メシレートを定量的収率で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６９５．０
【０２２７】
工程１２：メチル３−（４−｛［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパノアート（工程１１、１．０当量）を、ＤＭＦ（０．０３Ｍ）で溶解し、ＮａＮ３（３．０当量）で処理した。得られた混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発によって、アジ化物を定量的収率で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６４１．１
【０２２８】
工程１３：メチル３−［４−（｛２−［２−（２−アジドエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパノアート（工程１２、１当量）を、ＴＨＦ（０．１Ｍ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．１当量）で処理した。２日後に水を加え、混合物を一晩撹拌し、濃縮し、溶離液として４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アミンを収率７１％で得た。ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋６１５．２
【０２２９】
工程１４：実施例１の工程９で概説したように、エチル３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパノアート（工程１３、２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、（２−トリフルオロメチルフェニル）メタンスルホニルクロリド（実施例５の工程３、１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、スルホンアミド２５０ｍｇを薄黄色の泡として収率９３％で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．６２〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．９３（ｍ，４Ｈ）、２．９８〜３．１７（ｍ，４Ｈ）、３．２７〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４〜７．３５（ｍ，１０Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３０】
工程１５：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加水分解して、表題生成物２００ｍｇ（９２％）を白色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１〜３．１３（ｍ，８Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５〜７．１６（ｍ，５Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．５３〜７．７２（ｍ，６Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４２Ｈ３８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ６Ｓ２＋Ｈ＋の計算値、８２３．１８８４７；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、８２３．１８８７；ＨＰＬＣ純度：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ：１００％，Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ：１００％。
【０２３１】
実施例３９
３−（４−｛［２−（５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−｛２−［（｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝スルホニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］スルホニル｝フェニル）プロパン酸
工程１：実施例１の工程９における手順を用いて、エチル３−［４−（｛２−［２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチル｝スルホニル）フェニル］プロパノアート（実施例３８の工程１４）を、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタンスルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させて、３−｛４−［２−（１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−｛２−［１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エタンスルホニルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンスルホニル］フェニル｝プロピオン酸エチルエステル（０．１１０ｇ、４０％）を得た。
【０２３２】
工程２：実施例１の工程１０に従って、スルホンアミドエステル（０．１１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加水分解し、表題生成物０．０６８ｇ（６４％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）２．５７〜２．７２（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）２．８４〜２．９４（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．２０〜３．３１（ｍ，２Ｈ）５．８２〜５．８８（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）６．７３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）７．２４〜７．４９（ｍ，１１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３３】
実施例４０
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例５の工程１に記載した手順を使用して、２−ベンジルオキシベンジルブロミド（参照、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，３１〜３４，Ｒ．Ｖ．Ｓｏｍｕら）（３２．２ｇ、１１６ｍｍｏｌ）から（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（３０ｇ、８６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８２（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．８１〜６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３４〜７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３４】
工程２：実施例５の工程２に記載した手順を使用して、（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（３０ｇ、９９ｍｍｏｌ）から、（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホン酸（１５ｇ）を白色固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８１（ｓ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．８０〜６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７〜７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４〜７．４２（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄｄ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２３５】
工程３：実施例５の工程３に記載した手順を使用して、（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホン酸（７ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）から、（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．０６（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）７．００〜７．１０（ｍ，２Ｈ）７．３０〜７．５０（ｍ，７Ｈ）。
【０２３６】
工程４：実施例１の工程９で概説したように、４−｛３−［２−（２−アミノエチル）−１−ベンズヒドリル−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（実施例７の工程６、３．９２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、（２−ベンジルオキシフェニル）メタンスルホニルクロリド（２．６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）と反応させて、４−｛３−［２−［２−（｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル４．１ｇを白色の泡として収率５９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８０〜１．９９（ｍ，２Ｈ）２．４９〜２．７８（ｍ，６Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）３．９６〜４．０５（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｓ，２Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．７３〜６．８２（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．９３（ｍ，２Ｈ）６．９４〜７．０８（ｍ，４Ｈ）７．１６〜７．３４（ｍ，１５Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜７．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２３７】
工程５：４−｛３−［２−［２−（｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（５．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、パラジウム炭素（０．５ｇ）の存在下で水素と反応させて、４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチルと、４−｛３−［１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−ヒドロキシベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸メチル（３：１）との混合物を白色の泡として全収率７４％で得た。
【０２３８】
工程６：実施例１の工程１０の手順を使用して、スルホンアミドエステル混合物（３．３５ｇ）を加水分解し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題生成物１．１８ｇ（３６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）２．６４〜２．９６（ｍ，８Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）４．１７〜４．２５（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４〜６．８９（ｍ，４Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１３（ｍ，４Ｈ）７．１１〜７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２３〜７．３８（ｍ，８Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９０〜８．０４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ４０Ｈ３７ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、６９３．２１８４５；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、６９３．２１７０９；ＨＰＬＣ純度（ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ）：７．２４分、１００．０％。ＨＰＬＣ純度（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ）：８．１２分、１００．０％。
【０２３９】
実施例４１
４−｛３−［５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−（２−｛［（２−キノリン−５−イルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸
工程１：実施例２９の工程１の手順に従って、実施例２４の工程１からの臭化物を、５−キノリンボロン酸と反応させ、鈴木生成物を得た。
【０２４０】
工程２：実施例１の工程１０で説明したように、エステルを加水分解し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７７〜１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．７０（ｍ，６Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜７．０４（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．２４（ｍ，１０Ｈ）、７．２４〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４３〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：Ｃ４９Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、８０４．２６５７３；実測値（ＥＳＩ−ＦＴＭＳ，［Ｍ＋Ｈ］１＋）、８０４．２６６３。
【０２４１】
一般式
【０２４２】
【化１２】
2008542303.tif 000014
の中間体化合物を調製するための代替法（式中、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素である）が、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２００５年２月２３日に出願された米国特許出願第１１／０６４，２４１号に開示されている。簡潔に言えば、この方法は、下記の一般的方式
【０２４３】
【化１３】
2008542303.tif 000015
（式中、Ｌは脱離基であり、Ａｒは２，６−二置換フェニル部分を表し、Ｒは（ＣＨＲ５）ｎ２部分を表し、ＭはＩ族またはＩＩ族金属イオンである）に従って、ハロゲン化スルホニルへの変換前のスルホン酸の形成を伴う。この方式に従って、式ＩＶのスルホン酸は、ハロゲン置換試薬（すなわち、例えば、ＨまたはＯＨなどの非ハロゲン置換基を、ハロゲン置換基に変換することができる、すなわち、スルホン酸部分をハロゲン化スルホニル部分に変換することができる試薬）。例えば、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４／トリフェニルホスフィン、塩化オキサリルまたは臭化オキサリル、好ましくは、塩化オキサリル）との反応によりハロゲン化スルホニルに変換することができる。ハロゲン置換剤は、特に出発物質、溶媒または両方の中に残留溶媒が存在する場合は、過度の量で使用することが好ましい。塩化オキサリルをハロゲン置換剤として使用する場合は、スルホン酸試薬（式ＩＶの化合物）の量に対して約１〜約６当量、約２〜約４当量または約３〜約３．５当量の範囲で使用することができる。当業者であれば、使用するハロゲン置換剤の量は、とりわけ、出発物質または溶媒中の水分量、ならびに出発物質および溶媒の性質と反応性によることを理解するであろう。
【０２４４】
ハロゲン置換反応（上記の方式の工程３）のための適切な溶媒には、式ＩＶの化合物を少なくとも部分的に溶解することができる任意の有機溶媒が含まれる。好ましい溶媒には、アセトニトリル；ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素；および１，２−ジクロロエタンおよび塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含めた無極性または弱極性溶媒が挙げられる。さらに好ましい溶媒は、エーテルである。適切なエーテルには、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたはこれらの混合物などが挙げられる。より好ましいエーテルは、テトラヒドロフランである。
【０２４５】
ハロゲン置換反応は、任意の適切な温度、例えば約−４０℃からほぼ室温で、好ましくは約−１０℃より下で行うことができる。
【０２４６】
ハロゲン化スルホニル形成工程（上記の方式の工程３）はまた、第三級アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）などのアシル転移触媒の存在下でも行うことができる。アシル転移触媒は、反応速度を加速するために十分な量で供給することができる。アシル転移触媒は、スルホン酸試薬の量に対して約１当量未満、好ましくは約０．０１〜約０．５当量の量で、さらにより好ましくはスルホン酸試薬の量に対して約０．１〜約０．２当量で存在する。
【０２４７】
式Ｉの化合物は、沈殿および濾過によって反応混合物から単離することができる。沈殿を起こすためのいくつかの周知の方法のどれでも使用することができる。いくつかの好ましい実施形態において、沈殿を起こすために水などの逆溶媒または水を含有する溶媒を反応混合物に加えることができる。逆溶媒としての水を使用することによって、ヘプタンなどの有機溶媒が使用された場合に観察される分解速度と比較して、ハロゲン化スルホニル生成物の分解速度を抑えることができ、それにより収率が向上する。反応混合物の温度を、例えば約−２０℃未満に下げることによって沈殿を促進することができる。
【０２４８】
上記の方式で示されたように、式ＩＶのスルホン酸は、式ＩＩＩのスルホン酸塩（スルホネート塩）をプロトン酸と反応させることにより調製することができる。適切なプロトン酸は、本発明の方法に従ってスルホネート塩をその対応する酸に変換することができるように十分に強力である。例えば、プロトン酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ３ＰＯ４、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｈ２ＳＯ４などの強力な無機酸であってもよい。あるいは、プロトン酸は、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸および他の強力な有機酸などの有機酸であってもよい。プロトン酸は、ガス状形態で供給することができる。好ましくは、無機酸はＨＣｌであり、さらに好ましくはスルホネート塩を含有する反応溶媒に加えられるガス状ＨＣｌである。プロトン酸は、式ＩＩＩのスルホン酸塩に対して過剰なモル当量で供給されることが有利である。
【０２４９】
式ＩＶのスルホン酸化合物の形成は、任意の適切な溶媒中で行うことができる。例えば、式ＩＩＩの化合物が少なくとも部分的に可溶性となる有機溶媒が適切である。溶媒は、ＮａＣｌまたはＫＣｌなどのハロゲン化金属塩をほとんど溶解しないように選択することができ、したがってハロゲン化金属塩の沈殿によって熱力学的に反応を促進する。溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなど、またはこれらの混合物、好ましくはメタノールを含有することができる。溶媒は水も含有することができる。反応温度は当業者であれば容易に決定することができる。例えば、室温より下の温度、例えば約−２０〜約１０℃、好ましくは約０℃または約１０℃未満で反応させることができる。
【０２５０】
式ＩＶのスルホン酸化合物は、反応混合物から生成物を沈殿させるなどの通常の方法によって単離することができる。
【０２５１】
式ＩＩＩのスルホン酸塩（スルホネート塩）化合物は、式ＩＩの化合物Ａｒ−Ｒ−Ｌ（式中、Ａｒ、ＲおよびＬは上記で規定した通り）を、所望により上記の方式の工程１で示したように相間移動触媒の存在下で、Ｉ族またはＩＩ族の亜硫酸金属塩と反応させることにより調製することができる。例えば、Ｌｉ２ＳＯ３、Ｎａ２ＳＯ３、Ｋ２ＳＯ３、ＭｇＳＯ３、ＣａＳＯ３などの、任意のＩ族またはＩＩ族の亜硫酸金属塩が適切である。Ｉ族またはＩＩ族の亜硫酸金属塩は、例えば、式ＩＩの化合物の量に対して約２当量〜約１当量の過剰なモル濃度で供給してもよい。適切な金属塩には、Ｎａ２ＳＯ３、Ｋ２ＳＯ３およびＮａ２ＳＯ３が挙げられる。
【０２５２】
式ＩＩＩのスルホネート塩化合物の形成は、相間移動触媒、例えば、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのハロゲン化第四級アンモニウムの存在下で行うことができる。相間移動触媒は、反応速度を加速するのに適切な量、例えば、約０．１〜２重量％、またはさらに好ましくは０．５〜１重量％で供給することができる。
【０２５３】
水などの、Ｉ族またはＩＩ族の亜硫酸金属塩を少なくとも部分的に溶解することができる溶媒などの任意の適切な溶媒を、約５０％から、さらに好ましくは約７５％超、よりさらに好ましくは約９０％超、さらにより好ましくは約９５％超、およびよりさらに好ましくは約９９％超の水の量で用いることができる。任意の適切な温度、好ましくは高温、例えば約１００℃で反応させることもできる。
【０２５４】
式ＩＩＩの化合物の反応混合物からの単離は、例えば、反応混合物をＮａＣｌまたはＫＣｌなどの水溶性無機塩、より好ましくはＮａＣｌと処理することによる、反応混合物からの沈殿などの任意の通常の方法によって行うことができる。式ＩＩＩの化合物の単離は、酢酸エチル、エーテル（例えば、エチルエーテルなど）、アルカン（例えば、ヘキサン、石油エーテルなど）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）などの実質的に水混和性でない有機溶媒（酢酸エチルが最も好ましい）を反応混合物に加えることによってさらに促進することができる。沈殿を促すために、反応混合物を冷却することもできる（例えば、約１０℃未満）。
【０２５５】
動物実験手順
ＧＬＵミセルアッセイ
アッセイは、３５５ｎＭ励起フィルターおよび４６０ｎＭエミッションフィルターを備えた蛍光プレートリーダーを使用した９６ウェルフォーマットで行った（Ｌａｂ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＦｌｕｏｒｏｓｃａｎＩＩ、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）。アッセイ緩衝液は、９４０μＭのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＣａＣｌ２および３００ｍＭのＫＣｌを含有した。ＤＴＰＣ（１，２−Ｏ−テトラデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、Ａｖａｎｔｉ社製）を１２０μＭの最終濃度で実験の日に加え、ＧＬＵ（７−ヒドロキシクマリニル−γ−リノレネート、Ｂｉｏｍｏｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂ、Ｉｎｃ．社製）を９０μＭの最終濃度で各アッセイの直前に加えた。
【０２５６】
ＤＭＳＯ中に溶解した化合物（１０μＬ）を、黒９６ウェルプレートの複製ウェル中に入れた。正および負の対照に対応するウェルは、阻害剤は含まずＤＭＳＯを含有した。実験の直前に、９０μＭのＧＬＵと１２０μＭのＤＴＰＣとを含有するアッセイ緩衝液２００μＬを、アッセイプレートの全てのウェルに添加した。アッセイ緩衝液（５０μＬ）を負の対照に加え、ｃＰＬＡ２α溶液（アッセイ緩衝液中５ｍｇ／ｍＬ）５０μＬを全ての他のウェルに加え、反応を開始した。酵素の最終濃度は１μｇ／ｍｌであった。酵素を加えている間各ウェルの中身を穏やかに混合し、プレートをすばやく蛍光プレートリーダーに移した。蛍光の増大を８４分間４分おきに読み出した。得られた線の勾配を決定し、下記の方程式を使って阻害を計算した。
阻害率＝［１−（阻害剤を伴う勾配−負の対照の勾配）／（正の対照の勾配−負の対照の勾配）］×１００
【０２５７】
ラットの全血アッセイ
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの心臓穿刺によりヘパリン処理済チューブ内に新鮮な血液を回収した。血液の一定分量（０．６ｍＬ）を、溶媒（ＤＭＳＯ）６μＬまたは様々な濃度の試験化合物６μＬと共に１５分間３７℃にてインキュベーションした。続いて血液を、ＤＭＳＯ中で希釈したカルシウムイオノフォアＡ２３１８７（Ｓｉｇｍａ社製Ｃ−７５２２）６μＬと共に１０分間３７℃でインキュベーションした。Ａ２３１８７の最終濃度は５μＭであった。ＤＭＳＯ（６μＬ）を非刺激の対照中に加えた。冷たいＥＤＴＡ６０μＬを混合することにより反応を終わらせて、２０ｍＭの最終濃度とした。血液を６，５００ｒｐｍで１０分間微量遠心機によって遠心分離し、血漿を得た。タンパク質沈殿のために７０μＬの分量の血漿を冷たいメタノール４００μＬと混合した。−８０℃にて３０分間インキュベーションした後に、６，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより上清を得て、メーカーの手順（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ，  Ｉｎｃ．社製ＥＬＩＳＡキット＃９００−００２）に従って、ＴＸＢ２のためにアッセイした。
【０２５８】
本発明の化合物のためのＧＬＵミセルアッセイおよびラットの全血アッセイの結果を下記の表１に示す。
【０２５９】
【表１】
2008542303.tif 000016
【０２６０】
血栓症モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
血栓症モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤投与の効果を、下記の手順によって決定した。
【０２６１】
血小板機能分析器（ＰＦＡ−１００（登録商標））研究
血小板機能分析器（ＰＦＡ−１００（登録商標））を使用して、ヒトの血小板凝集を研究した。ヒト血液を、直近の２週間に亘り血小板阻害剤を摂取したことを否定したボランティアから回収した。３．２％クエン酸ナトリウムのヴァキュテーナー管（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製）中に血液を回収した。管を５回反転させ、血液を１５ｍＬポリプロピレン円錐管内中に移した。１００％ＤＭＳＯに溶解した各々の阻害剤（４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸（実施例１４）、４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸（実施例２５）、４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（化合物Ｃ））５μｌを、ヒト全血１ｍＬ分量に加え、各々の阻害剤濃度とＤＭＳＯ最終濃度０．５％とした。ＰＦＡ−１００中での操作の前に、管を１０回反転して混合し、室温にて１０分間静置した。コラーゲン／エピネフリンカートリッジを使用してＰＦＡ−１００用のメーカーのプロトコルに従った（全血中０．５％のＤＭＳＯ単独は、１２５＋／−１３．９秒の閉鎖時間となった）。メーカーによって設定された最大閉鎖時間は３００秒である。
【０２６２】
結果を図１に示す。ＰＦＡ−１００での攻撃誘発試験の前に、化合物Ｃまたは実施例１４もしくは実施例２５の化合物を、ヒト全血と共にインキュベーションした。全ての化合物は、血小板機能アッセイにおいて有効であった。１．２５μｇ／ｍｌの濃度で、化合物Ｃおよび実施例１４の化合物は、閉鎖時間の増加をもたらし、一方実施例２５の化合物は、０．３μｇ／ｍｌの低さの濃度で有効であった。これらのデータは、これらの３種類の化合物は、ヒト血液においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで血小板凝集を阻害することを示す。
【０２６３】
動脈血栓症のＦｅＣｌ３誘導モデル
血管障害誘導の２時間前に、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ異系交配ラット（体重８０〜１００グラム）は、経口胃管栄養法によって２５ｍｇ／ｋｇの用量で４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸（実施例１４）または４−（３−｛５−クロロ−１−（ジフェニルメチル）−２−［２−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］スルホニル｝アミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピル）安息香酸（実施例２５）を与えられた。胃管栄養法の総容量は、０．５ｍＬであった。対照群の動物は、ビヒクルのみで処置された。血管障害の１５分前に、ラットにケタミン／キシラジン混合物の筋肉内注射により麻酔した。麻酔後に、左頸動脈を切断し、さらなる測定を行った。プロトロンビン傷害の誘導のために、１０％ＦｅＣｌ３溶液に浸した丸い濾紙（直径２ｍｍ）を、露出した血管壁に貼った。５分後に、濾紙を取り除き、１ＰＲＢ血管周囲Ｄｏｐｐｌｅｒフロープローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．社製）を、頸動脈の周りに固定し、血流を測定した。Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ社製流量計（モデルＴＳ４２０、Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．社製）およびＷｉｎｄａｑデータ収集ソフトウェアを使用して、全部で３０分間血流を記録した。
【０２６４】
図２に示す結果は、２５ｍｇ／ｋｇで経口投与された場合、両方の化合物がラットの塩化第二鉄による血栓症モデルにおいて有効であることを示す。
【０２６５】
ＦｅＣｌ３誘導血栓症のラットにおけるトロンボキサンＢ２濃度
ビヒクル、実施例１４の化合物、または実施例２５の化合物を投与したラットから血液を回収し、上記の塩化第二鉄による障害プロトコルの対象とした。血液を大静脈から回収し、３７℃にて血液凝固を１時間起こさせた。次いで、血清を単離し、血清トロンボキサンＢ２濃度をＥＬＩＳＡによって決定した。
【０２６６】
結果を図３に示す。これらのデータは、両方の化合物が血清トロンボキサンＢ２濃度の減少をもたらすことを示す。
【０２６７】
多発性硬化症の動物モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
多発性硬化症の動物モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤投与の効果を下記の手順によって決定した。
【０２６８】
Ｂ６マウスの６群を、ＭＯＧ／ＣＦＡで免疫化し、百日咳毒素を注射し、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導した（多発性硬化症の動物モデル）。マウスの３群を、免疫化の日から、ビヒクル、４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（２，６−ジメチルベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（化合物Ａ）、または４−｛２−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エトキシ｝安息香酸（化合物Ｂ）で処置した（経口、１００ｍｇ／ｋｇ、２回／日）。マウスの他の３群は、ＥＡＥ発症の日（１５日目）から開始して、ビヒクル、化合物Ａ、または化合物Ｂで処置した（経口、１００ｍｇ／ｋｇ、２回／日）。この日に、動物の２０％超は、ＥＡＥの最初の臨床的症状を示し、これらの群の全ての動物において処置を開始した。結果を下記の表に示す（平均の臨床的スコアは、その特定の日の各動物の臨床評価の平均である）。動物を下記の通り点数化する。
０−ＥＡＥの臨床的症状を示さない（麻痺なし）
１−尾部麻痺
２−尾部麻痺および部分的な後足麻痺
３−尾部麻痺および完全な後足麻痺
４−尾部麻痺、完全な後足麻痺および部分的な前足麻痺
５−瀕死の動物（四肢全ての麻痺、反応なし、これらのマウスは直ちに安楽死させた。）
【０２６９】
【表２】
2008542303.tif 000017
【０２７０】
さらに、実施例１４および２５の化合物はまた、多発性硬化症のマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて有効であることも見出された。下記の表のデータに示されている通り、これらの化合物を、２．５ｍｇ／ｋｇの低さの用量で経口投与した場合、疾患の発症の遅延がもたらされ、疾患の重篤度が軽減された。
【０２７１】
【表３】
2008542303.tif 000018
【０２７２】
これらの結果は、実施例１４、２５、化合物Ａおよび化合物ＢのｃＰＬＡ２阻害剤をマウスに処置することによって、免疫化の時点から投与した場合ＥＡＥを予防することができ、すでにＥＡＥを発症またはこの疾患の臨床的症状を起こしかけているマウスにおけるＥＡＥの臨床的重篤度を軽減できることを示す。
【０２７３】
アテローム性動脈硬化症におけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
アテローム性動脈硬化症のアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスモデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤の投与効果を、下記の手順によって決定した。
【０２７４】
ＡｐｏＥ  ＫＯマウスモデル
ＡｐｏＥ遺伝子を破壊するため胚性幹細胞の遺伝子ターゲティングによって、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）ノックアウトマウスを作製した。ＡｐｏＥは、肝臓によるカイロミクロンおよびＶＬＤＬ粒子の取込みに関与し、したがって血流中のコレステロールに富んだレムナントの蓄積を予防する糖タンパク質である。ＡｐｏＥ遺伝子のホモ接合性不活性化の結果として、ＡｐｏＥ  ＫＯマウスは、高コレステロール値を示し、これが、動脈系に沿った特異領域、特に高度な血行障害が著しい大動脈洞において、および大動脈に沿った分枝部位において、アテローム動脈硬化性プラークの形成を誘導する。
【０２７５】
アテローム性動脈硬化症におけるｃＰＬＡ２
細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）は、細胞活性化に伴い、選択的にアラキドン酸の放出を媒介する。アラキドン酸の代謝物であるエイコサノイドは、炎症過程の重要なモジュレーターであると認識されている。炎症誘発性エイコサノイドの生合成の減少は、ヒトおよびマウスにおけるアテローム性動脈硬化症の病変進行の抑制を示し、したがってアテローム性動脈硬化症におけるｃＰＬＡ２の潜在的な役割を示唆している（ＲａｎｋｅらによるＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１９９３；８７（６）１８７３〜１８７９；ＰａｕｌらによるＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ２０００；６８（４）：４５７〜４６５；ＣｙｒｕｓらによるＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００２；１０６（１０）１２８２〜１２８７；ＰｒａｔｉｃｏらによるＰＮＡＳ２００１；９８（６）：３３５８〜３３６３；ＢｕｒｌｅｉｇｈらによるＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００２；１０５（１５）：１８１６〜１８２３；ＣａｙａｔｔｅらによるＡＴＶＢ２０００；２０（７）：１７２４〜１７２８；ＡｉｅｌｌｏらによるＡＴＶＢ２００２；２２（３）：４４３〜４４９；ＳｕｂｂａｎａｇｏｕｎｄｅｒらによるＣｉｒｃ．Ｒｅｓ．１９９９；８５（４）：３１１〜３１８を参照されたい）。さらに、ｃＰＬＡ２発現はヒトのアテローム性動脈硬化症の動脈には検出されてきたが、通常の健康なヒトの動脈では検出されていない（Ｓｃｈａｆｅｒ  ＥｌｉｎｄｅｒらによるＡＴＶＢ１９９７；１７（１０）：２２５７〜２２６３を参照のこと）。
【０２７６】
マウスのアテローム性動脈硬化症に対するｃＰＬＡ２阻害剤の効果
６週齢の雄性ＡｐｏＥ  ＫＯマウスを、４−｛３−［１−ベンズヒドリル−５−クロロ−２−（２−｛［（３，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピル｝安息香酸（化合物Ｃ）で処置した。マウスに、１．３ｍｇ／ｇおよび３．３ｍｇ／ｇの化合物Ｃ（各々、〜２５０ｎｇ／ｍＬおよび〜５００ｎｇ／ｍＬの最大の薬物曝露となった）、またはビヒクルを補充した通常の固形飼料の食餌を２０週間与えた。下記の表に示す通り、対照動物と比較した場合、処置の９週間および２０週間後に、血清トロンボキサンＢ２値は、有意に減少した。
【０２７７】
【表４】
2008542303.tif 000019
【０２７８】
さらに、各々１．３ｍｇ／ｇおよび３．３ｍｇ／ｇの化合物を投与された動物において、大動脈洞に負担をかけていたアテローム動脈硬化性プラークは、対照動物と比較した場合３２．７％（３４９５８２±１３２６８５対５１９２２０±１００６９４μｍ２、ｐ＜０．０５）および４５．６％（２８２６９７±１４６４６２対５１９２２０±１００６９４μｍ２、ｐ＜０．００１）減少した。さらに、下記の表に示す通り、大動脈に沿った病変領域の減少割合は、有意差なし（ｎｓ）であり、特異的に最も高度な血行動態障害の領域での疾患への作用におけるこのｃＰＬＡ２阻害剤の役割を示した。
【０２７９】
【表５】
2008542303.tif 000020
【０２８０】
下記の表に示す通り、大動脈洞における初期病変の発生頻度の増加および進行期病変の発生頻度の減少によって証明されるように、対照動物と比較した場合、化合物Ｃで処置した動物におけるアテローム性動脈硬化症の病変の複雑性は減少した。表は、ビヒクル、１．３ｍｇ／ｇの化合物Ｃおよび３．３ｍｇ／ｇの化合物Ｃを投与された動物における、ステージ１（線維脂肪病変）、ステージ２（初期繊維性プラーク）、ステージ３（進行期繊維性プラーク）、ステージ４（安定した複雑病変）およびステージ５（不安定な複雑病変）の全動物の割合を示す。
【０２８１】
【表６】
2008542303.tif 000021
【０２８２】
アテローム性動脈硬化症のＡｐｏＥ  ＫＯマウスモデルにおけるトロンボキサンＢ２値
ＡｐｏＥ  ＫＯマウスに、３．３ｍｇ／ｇ（固形飼料もしくはビヒクル）の化合物Ｃまたは実施例１０の化合物を補充した通常の固形飼料の食餌を２日間与えた。後眼窩洞から血液を回収し、３７°にて１時間凝固させた。次いで、血清を単離し、ＥＬＩＳＡによってトロンボキサンＢ２をアッセイした。トロンボキサン濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、ビヒクル：７６．１±１７．３；化合物Ｃ（３．３ｍｇ／ｇ）：３３．５±１１．６；実施例１０の化合物：（３．３ｍｇ／ｇ）：１．４±０．７であることが見出された。
【０２８３】
別の実験で、ＡｐｏＥ  ＫＯマウスに、ビヒクルまたは実施例２５の化合物を経口胃管栄養法によって１０ｍｇ／ｋｇ投与した。血液を後眼窩洞から回収し、３７℃にて１時間凝固させた。次いで血清を単離し、ＥＬＩＳＡによってトロンボキサンＢ２をアッセイした。トロンボキサン濃度（ｎｇ／ｍＬ）は、ビヒクル：２６７．９±３４．３；実施例２５の化合物：９．４±５．０であることが見出された。
【０２８４】
脳卒中モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
脳卒中モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤投与の効果を下記の手順によって決定した。
【０２８５】
小脳顆粒ニューロンの培養
初代小脳顆粒ニューロンを、Ｐ５−８ラットの子から単離した。簡潔に言うと、小脳を回収し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有しない氷冷のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中にプールした。組織を細かく刻み、アール平衡塩類溶液中にパパイン２０ＩＵ／ｍｌ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ社製、Ｆｒｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）を含有する酵素的解離培地に移し、３０分間３７℃にてインキュベーションした。酵素的解離後に、パパイン溶液を吸引し、ＤＮアーゼ２，０００ＩＵ／ｍｌおよびオボムコイドプロテアーゼ阻害剤１０ｍｇ／ｍｌを含有する完全培地［Ｂ−２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、アフィディコリン、グルタメート、塩化カリウムを有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地］中で、先端熱加工したパスツールピペットを用いて組織を機械的に粉砕した。完全培地中の単細胞懸濁液を、５．０×１０５細胞／ウェルの密度で、プレコーティングしたポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニン２４−ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）上に蒔いた。実験前に細胞を２週間保持した。
【０２８６】
培養ニューロン中の酸素−グルコース欠乏（ＯＧＤ）
培養物を、ＯＧＤの６０分前に様々な濃度の化合物Ａで処理した。嫌気チャンバー（８０％窒素、１０％水素、１０％二酸化炭素のガス混合物）内で培地を除去し、脱酸素緩衝液と交換した。新鮮な化合物Ａ、実施例３４または実施例４１の化合物を培養物に加え、嫌気チャンバー内に２時間保持した。インキュベーションの終わりに、新鮮な培地に交換し、新鮮な化合物Ａを加えた。培養物をさらに２４時間正常酸素圧のインキュベーター中に保持した。２４時間後に培地への乳酸デヒドロゲナーゼ放出を測定することにより、細胞死を決定した（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）。下記の表において、対照、ＯＧＤ、様々な濃度の化合物Ａ、および正の対照のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるＭＫ８０１の値を示す。
【０２８７】
【表７】
2008542303.tif 000022
【０２８８】
これらのデータから、化合物Ａ、実施例３４の化合物、または実施例４１の化合物の投与は、培養ニューロンのＯＧＤ誘導細胞死からの保護において有効であったことがわかる。０．１μＭの低い濃度において、細胞死の割合の統計的に有意な減少がこれらの化合物について観察された。
【０２８９】
パーキンソン病モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
パーキンソン病モデルにおけるｃＰＬＡ２阻害剤投与の効果を、下記の手順によって決定した。
【０２９０】
ドーパミンニューロン培養
Ｐｏｎｇ  Ｋ．らによる（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６９  ９８６〜９９４に記載されているように、初代ドーパミンニューロンを、Ｅ１５ラット胚から単離した。簡潔に言うと、腹側中脳を単離し、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有しない氷冷のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に組織をプールした。組織をアール平衡塩類溶液中にパパイン２０ＩＵ／ｍｌ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ社製、Ｆｒｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）を含有する酵素的解離培地に移し、３０分間３７℃にてインキュベーションした。酵素的解離後に、パパイン溶液を吸引し、ＤＮアーゼ２，０００ＩＵ／ｍｌおよびオボムコイドプロテアーゼ阻害剤１０ｍｇ／ｍｌを含有する完全培地［Ｂ−２７サプリメント（Ｇｉｂｃｏ社製、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、アフィディコリン、グルタメートを有するＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地］中で、先端熱加工したパスツールピペットを用いて組織を機械的に粉砕した。完全培地中の単細胞懸濁液を、５．０×１０５細胞／ウェルの密度で、プレコーティングしたポリ−Ｌ−オルニチン／ラミニン２４−ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）上に蒔いた。実験前に細胞を１週間保持した。
【０２９１】
ドーパミンニューロン中のＭＰＰ＋曝露
ＭＰＴＰの有毒代謝物である神経毒ＭＰＰ＋への曝露の数時間前に、培養物を様々な濃度の化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物ＣおよびＧＤＮＦ（グリア細胞由来神経栄養因子、正の対照）で処理した。培養物を１０μＭのＭＰＰ＋に６０分間曝した。曝露後に、新鮮な培地に交換し、新鮮な化合物を加えた。Ｐｏｎｇらにより１９９７（上述）に記載されたように、３Ｈ−ドーパミン取込みを測定することによって、ドーパミンニューロン生存率を２４時間後に決定した。結果を下記の表に示す。
【０２９２】
【表８】
2008542303.tif 000023
【０２９３】
これらのデータからこれらの化合物の投与は、ＭＰＰ＋に対するドーパミンニューロンの生存能の保護に有効であることがわかる。
【０２９４】
変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび疼痛のモデルおけるｃＰＬＡ２阻害剤の効果
実施例１０の化合物を使用したｉｎ  ｖｉｖｏの薬理学研究を行い、カラギーナン足浮腫モデル（Ｗｉｎｔｅｒ，Ｃ．Ａ．らによるＰｒｏｃ  Ｓｏｃ  Ｅｘｐ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ１９６２；１１１：５４４〜５４７を参照されたい）、コラーゲン誘導関節炎モデル（Ｔｒｅｎｔｈａｍ，Ｄ．Ｅ．らによるＪ  Ｅｘｐ．Ｍｅｄ１４６；８２８〜８３３を参照されたい）、および痛覚過敏の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）誘導モデル（Ｓｔｅｉｎ  ＣらによるＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，１９８８；３１：４４５〜４５１を参照されたい）を含めた炎症および末梢性疼痛のモデルにおける経口投与の有効性を示した。プロスタグランジンおよびロイコトリエンのｉｎ  ｖｉｖｏ阻害も、痛覚過敏モデルにおけるＣＦＡ攻撃誘発された足で測定した。
【０２９５】
カラギーナン足浮腫アッセイ
カラギーナン足浮腫アッセイは、プロスタグランジンの生成をもたらす化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ評価のために特に有用な炎症の急性モデルである。特に、ＮＳＡＩＤは、このモデルにおいて独特に用量反応的に浮腫を抑制し、このモデルにおけるＮＳＡＩＤ活性はヒトにおいて観察される活性とよく一致する（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  ＡらによるＩｎｆｌａｍｍ  Ｒｅｓ．１９９６；４５：５３１〜５４０を参照されたい）。したがって、実施例１０の化合物をカラギーナン足浮腫モデルにおいて試験した。このモデルに、カラギーナンの足蹠内注射の２時間前に、化合物を経口投与し、その後３時間に亘り足腫脹の抑制を決定した。足浮腫は、３ｍｇ／ｋｇの低さの用量で統計的に有意に減少し、おおよその（最大阻害の５０％に基づいた）ＥＤ５０は、７．５ｍｇ／ｋｇであると決定した。
【０２９６】
これらのデータは、実施例１０の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤の両方の有効性を予測するために使用されてきた、ｉｎ  ｖｉｖｏでの炎症の典型的モデルにおいて作用することを示す。
【０２９７】
コラーゲン誘導関節炎モデルにおける実施例１０の化合物の効果
実施例１０の化合物を、ヒト慢性関節リウマチとの多くの免疫的および病理的類似性を有する、マウスＣＩＡモデルにおいて試験した（Ｔｒｅｎｔｈａｍ，Ｄ．Ｅ．らによる上記を参照されたい）。ウシＩＩ型コラーゲンおよびＣＦＡのエマルジョンの皮内注射と、当初の免疫化の２１日後の不完全フロイントアジュバント中に乳化したウシＩＩ型コラーゲン皮内注射による追加免疫によって、ＤＢＡ／１ＬａｃＪマウスにおいて関節炎を誘導した。動物の１０％が病徴を示すときに開始する準治療的投与計画において、化合物の有効性を評価した。その時点で、動物を投与群に無作為に割振り、実施例１０の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）ＰＯ  ＢＩＤを２８日間投与した。対照群はセレコキシブ、ビヒクル単独を与えられるか、または無処置で放置された。全ての動物は、毎日盲検法で病徴の視覚的兆候を点数付けされた。
【０２９８】
実施例１０の化合物で処置された群の平均値を、スチューデントのｔ検定を用いてビヒクル−対照群の値と比較した。１０日目に開始された処置の間、実施例１０の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）で処置した群は、全ての実験において疾患重篤度スコアで統計的に有意な減少を示し、実施例１０の化合物で処置した群において、病徴のない動物の数は最も多かった。
【０２９９】
実験完了後、足を組織診断のために処理した。２人の有資格の獣医病理学者が盲検法でスライドを評価した。関節炎の重篤度および冒された関節の概数の両方の数値的スコアを各足に割り当てた。実施例１０の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）で処置したマウスは、群平均重篤度スコアが最も低く、冒されていない（グレード０）足の割合が最も高く、ビヒクル処置および未処置マウスは、群平均重篤度スコアが最も高く、グレード３およびグレード４の冒された足を併せた割合が最も高かった。実施例１０の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスは、０．９／２．１（病理学者１／病理学者２）の平均重篤度グレードを有し、一方ビヒクル処置動物は、２．１／３．０の平均重篤度スコアを有した。１００ｍｇ／ｋｇのさらなる実験で、同様の結果が見られた。
【０３００】
ラット痛覚過敏モデルにおける実施例１０の化合物の効果
末梢感覚ニューロンが侵害刺激および非侵害刺激の両方に反応し、慢性疼痛をもたらすように、末梢感覚ニューロンの感受性を高めることができる（Ｊｕｌｉｕｓ，Ｄ．らによるＮａｔｕｒｅ．２００１；４１３：２０３；Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．らによるＳｃｉｅｎｃｅ．２００；２８８：１７６５を参照されたい）。炎症および組織の損傷部位のプロスタグランジンおよびロイコトリエンは、この疼痛反応の増強に部分的に関与している。プロスタグランジンは、イオンチャネルのリン酸化反応を促進し、興奮性を増加させ、感覚ニューロン疼痛閾値を下げる。同じように、ロイコトリエンＢ４および関連する１２−ＬＯのアラキドン酸代謝物は、熱および低ｐＨに反応するニューロン上のカプサイシン受容体（またはＶＲ１）イオンチャネルに結合し活性化する（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ．によるＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｊａｎｕａｒｙ２００１；２２（１）：１７〜２９を参照されたい）。実施例１０の化合物の効果を、ＣＦＡ誘導痛覚過敏モデルにおいて測定し、末梢および中心部位での脂質メディエーター生成を測定した。
【０３０１】
ビヒクル、実施例１０の化合物、ナプロキセンまたはセレコキシブを動物に投与し、次いでＣＦＡを直ちに後足の足蹠に注射した。痛覚過敏を評価するために、デジタルフォースゲージを使用して、左後足の足蹠にゆっくりと一定の速度で圧力を加えた。０時間および６時間目において測定した。動物が声を出し、またはもがいたときに圧力を加えることを止めた。投与およびＣＦＡ注射の前に読取りを行い、ＣＦＡ注射の６時間後に繰り返した。２回の独立した実験を行い、データを別々に分析した。実施例１０の化合物は、２５ｍｇ／ｋｇのビヒクル対照群と比較して、統計的に有意な疼痛の減少を示すように見えた。
【０３０２】
各実験の終わりに足を回収し（６時間）、浸出液中のＰＧＥ２、ＬＴＢ４およびＴＸＢ２の値を測定した。足中のＰＧＥ２値は、実施例１０の化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）により、ならびにセレコキシブおよびナプロキセン対照により有意に阻害された。ＴＸＢ２値も、セレコキシブにより有意に阻害されたが、実施例１０の化合物およびナプロキセンによる阻害は、セレコキシブによる阻害より大きく、これは合成へのＣＯＸ−１依存性成分を示唆する。予想どおりに、ＬＴＢ４値は、実施例１０の化合物によって有意に阻害されたが、ナプロキセンおよびセレコキシブと共に値が実際に上昇するに伴って、５−リポキシゲナーゼ経路への基質シャンティングの証拠があった。
【０３０３】
要約すれば、実施例１０の化合物は、変形性関節炎、慢性関節リウマチおよび疼痛のモデルにおいて活性であった。この化合物は、３ｍｇ／ｋｇの用量で浮腫を有意に抑制し、カラギーナン足浮腫モデルにおいて〜７．５ｍｇ／ｋｇで最大効果の５０％であった。実施例１０の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）で２８日間毎日処置をすることにより、臨床的および組織学的評価の両方に基づいて、準治療的コラーゲン誘導関節炎モデルにおける疾患の有意な減少がもたらされた。この化合物はまた、痛覚過敏のＣＦＡモデルにおいて２５ｍｇ／ｋｇでも有効であった。
【０３０４】
実施例１０の化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用してプロスタグランジンおよびロイコトリエンの両方の生成を阻害するのにも有効であった。ＣＯＸ−２依存性ＰＧＥ２、ＣＯＸ−１依存性トロンボキサンおよび５−ＬＯ依存性ロイコトリエンＢ４の生成は、ＣＦＡを攻撃誘発された足において阻害された。
【０３０５】
喘息のげっ歯類およびヒツジモデルにおける実施例１０の化合物の効果
喘息は、多くの細胞および細胞成分が関与している気道の慢性炎症性疾患として定義されてきた。感受性の高い個体において、この炎症は、特に夜または早朝に、喘鳴、息切れ、胸苦しさおよび咳嗽の反復性または持続性のエピソードをもたらす。これらのエピソードは通常、広範に亘るが可変性の気道閉塞と関連し、これは自発的または治療によって解消する場合が多い。この炎症はまた、種々の刺激に対する既往の気管支過敏性の関連する増大ももたらす。喘息の前臨床モデルは、疾患の病態の発症機序への洞察をもたらし、喘息治療の発達に役立ってきた。特に、アレルゲン誘発性肺炎症のげっ歯類モデルは、アレルギー性喘息と関連する炎症を阻害する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ評価に有用であり、グルココルチコイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−Ｌ０阻害剤、およびホスホジエステラーゼ４阻害剤の有効性を評価するために広範囲に使用されてきた（Ｋｕｍａｒ，Ｒ．Ｋ．らによるＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００３；３０７：３４９〜３５５；Ｗｕ，Ａ．Ｙ．らによるＣｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ．２００３；３３：３５９〜３６６；Ｂｅｌｌ，Ｒ．Ｌ．らによるＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ１９９７；２８０：１３６６〜１３７３；およびＨｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｊｒ．らによるＪ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．１９９６；１８４：１４８３〜１４９４を参照されたい）。
【０３０６】
実施例１０の化合物を、アレルゲン誘発性肺炎症のラットおよびマウス両方のモデルにおいて試験した。
【０３０７】
げっ歯類のアレルゲン誘発性肺炎症モデル以外に、肺機能のアレルゲン誘発性変化は、アレルギー性ヒツジで評価される場合が多い。気道を介して回虫抗原を攻撃誘発された回虫感作ヒツジは、可逆的気道狭窄およびＡＨＲの特徴を示す。この動物モデルにおいて行われる研究は、アラキドン酸代謝物の放出が抗原攻撃誘発に対する気管支遅延反応の発生において重要な役割を果たしているという有力な証拠を提供する（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．らによるＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ．１９８９；５６：４８〜５６を参照されたい）。したがって、喘息のヒツジモデルにおいて、肺機能のアレルゲン誘発性変化に対する実施例１０の化合物の効果を評価した。
【０３０８】
ラット抗原誘発肺炎症モデル
Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙラットモデルにおいて実施例１０の化合物の有効性を評価した（オボアルブミン（ＯＶＡ）感作動物は、１日目および２日目に気道を介してオボアルブミンの（ＯＶＡ）エアロゾルを攻撃誘発された）。ＯＶＡ感作ラットは、エアロゾルを介して１日目および２日目に攻撃誘発を受けた。実施例１０の化合物を、２日間の攻撃誘発期間に亘り攻撃誘発の１時間前および攻撃誘発の１０時間後に３０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ＢＩＤで投与した。１日目および２日目の攻撃誘発１時間前に、デキサメタゾンを３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰで投与した。３日目に動物を屠殺し、細胞流入の分析のために気管支肺胞腔を洗浄した。２日間に亘る攻撃誘発期間における３０ｍｇ／ｋｇの経口ＢＩＤ投与は、８回の独立した研究において８回とも気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の好酸球流入を統計的に有意に阻害した。実施例１０の化合物はまた、試験した用量でＢＡＬＦ内の炎症細胞の総数を統計的に有意に減少させたが、このモデルにおいてリンパ球または好中球流入には有意な効果を及ぼさなかった。
【０３０９】
抗原誘発性の即時型および遅発型気管支収縮ならびにＡＨＲの、ヒツジモデルにおける実施例１０の化合物の効果
アレルゲン誘発性可逆的気道狭窄およびＡＨＲは、喘息のヒツジモデルにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで調べることのできるアレルギー性喘息の２つの顕著な特徴である。この動物モデルにおいて行われる研究は、アラキドン酸代謝物の放出は抗原攻撃誘発に対する気管支遅延反応の発生において重要な役割を果たしているという有力な証拠を提供する（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．らによるＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ．１９８９；５６：４８〜５６を参照されたい）。回虫抗原の吸入後の急性気管支収縮の間のＬＯ経路によるロイコトリエンの放出は、後発事象、すなわち遅発型反応および気管支過敏性の開始の主要因を表す。５−ＬＯ阻害剤ジレウトンは、このモデルにおいて抗原誘発性の気道の遅発型反応、炎症、およびＡＨＲを阻止し、一方選択的ＬＴＤ４受容体アンタゴニストであるモンテルカストの静脈への連続ＩＶ注入は、即時型および遅発型喘息反応の両方を減少させる（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．らによるＥｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１９９２；２１７：１１９〜１２６；Ｊｏｎｅｓ，Ｔ．Ｒ．らによるＣａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；７３：１９１〜２０１を参照されたい）。さらに、デュアルＬＴＤ４／ＴＸＢ２阻害剤の経口投与は、即時型および遅発型反応の両方、ならびにカルバコールおよびヒスタミンへのＡＨＲを阻害することができる（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．らによるＪ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８８；２４７：１００４〜１０１１を参照されたい）。ＰＡＦはまた、このモデルにおける遅発型反応に結び付けられてきており、ｃＰＬＡ２αアンタゴニストによる脂質メディエーターのより完全な遮断は、現在の抗ロイコトリエンと比較して臨床的により有効であり得るという概念をさらに支持する（Ａｂｒａｈａｍ，Ｗ．Ｍ．らによるＪ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９８９；６６：２３５１〜２３５７を参照されたい）。
【０３１０】
実施例１０の化合物を、攻撃誘発の２４時間前、攻撃誘発の２時間後、および攻撃誘発の８時間後に３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ（ＰＯ）で投与した。続く８時間に亘る３匹のヒツジの気道抵抗の平均増加率％を決定した。遅発型喘息反応の完全な阻止が観察された。
【０３１１】
翌日、これらの同様に処置したヒツジにおいて、特有の肺抵抗が４００％増加したカルバコール累積濃度を決定することにより気道過敏性（ＡＨＲ）を評価した。実施例１０の化合物による処置は、気道過敏性の完全な阻止をもたらした。長期に亘る投与計画において、攻撃誘発の４日間前、５日目の攻撃誘発の２時間前、および攻撃誘発の８時間後に、実施例１０の化合物を３ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ  ＢＩＤ投与した。
【０３１２】
続く８時間に亘る５匹のヒツジの気道抵抗の平均増加率％を決定し、このより長期に亘る投与計画において、遅発型反応の完全な阻止、およびエアロゾル化したカルバコールに対するＡＨＲの完全な阻止に加えて、わずかではあるが統計的に有意な即時型喘息反応の抑制があった。
【０３１３】
上記のデータは、実施例１０の化合物は、喘息の動物モデルにおいてアレルゲン誘発肺炎症、気管支収縮およびＡＨＲの強力な阻害剤であることを示す。
【０３１４】
本発明の化合物は、アラキドン酸基質をシクロオキシゲナーゼ−１もしくは２および５−リポキシゲナーゼ（これらが次いで各々プロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成を減少させる）に供給するために必要とされるｃＰＬＡ２活性を阻害する。さらに、ｃＰＬＡ２活性は、ＰＡＦの前駆体であるリゾリン脂質の生成に不可欠である。したがって、これらの化合物は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦが関与する病態の治療および予防に有用である。さらにこれらの作用剤の複数が関与する疾患においては、ｃＰＬＡ２阻害剤は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦ受容体アンタゴニストより有効であり、シクロオキシゲナーゼまたは５−リポキシゲナーゼ阻害剤より有効でもあることが期待されるであろう。
【０３１５】
したがって、本発明の化合物、医薬組成物および投与計画は、シクロオキシゲナーゼ−２、シクロオキシゲナーゼ−１、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤によって、ならびにＰＡＦ、ロイコトリエンまたはプロスタグランジンの受容体アンタゴニストによっても治療することのできる障害の治療および予防に有用である。本発明の化合物によって治療できる疾患は、それだけに限らないが、喘息、慢性気管支炎、および関連する閉塞性気道疾患などの疾患を含めた肺疾患；アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などのアレルギーおよびアレルギー反応；関節炎または炎症性腸疾患などの炎症；乾癬、アトピー性湿疹、ざ瘡、ＵＶダメージ、やけど、および皮膚炎などの皮膚障害；アテローム性動脈硬化症、アンギナ、心筋虚血、高血圧、血小板凝集などの心臓血管疾患；ならびに免疫学的または化学的に誘導された腎不全が挙げられる。この薬物はまた、有害物質による消化管粘膜へのダメージを予防する細胞保護的なものでもよい。これらの化合物はまた、成人呼吸促迫症候群、内毒素ショックおよび心筋または脳の傷害を含めた虚血誘導性障害の治療にも有用であろう。
【０３１６】
本発明による喘息の治療、抑制、軽減または緩和の方法には、外因性喘息（アレルギー性喘息またはアトピー性喘息としても知られている）、内因性喘息（非アレルギー性喘息または非アトピー性喘息としても知られている）、あるいは両方の組合せ（混合型喘息と称されてきた）のためのものが含まれる。外因性またはアレルギー性喘息を経験し、または患っているものに対する方法には、花粉、胞子、草もしくは雑草、ペットの鱗屑、ほこり、ダニなど多くのアレルゲンによってもたらされる、または関連する事象が含まれる。アレルゲンおよび他の刺激物は１年の様々な時点で現れるので、このような種類の事象は、季節性喘息とも称される。また外因性喘息の群に含まれるのは、気管支喘息およびアレルギー性気管支肺アスペルギルス症である。
【０３１７】
本発明の方法によって治療または緩和され得る内因性喘息には、大人においては風邪ウイルスおよびインフルエンザウイルスなど、ならびに子供において一般的な呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスなどの病原菌によってもたらされるものが含まれる。運動および／または冷気によって一部の喘息患者において引き起こされ得る喘息状態も含まれる。この方法は、煙、オゾン、有毒ガス、二酸化硫黄、亜酸化窒素；塗料、プラスチック、ポリウレタン、ワニスなどからのイソシアネートを含めたガス；木材、植物または他の有機塵などへの産業曝露および職業曝露に関連する内因性喘息に有用である。この方法は、食品添加物、保存料または薬物と関連する喘息事象にも有用である。これらの種類の通常の物質は、タルトラジンなどの食品着色剤、亜硫酸水素塩およびメタ亜硫酸水素塩などの保存料、ならびにアスピリンおよび非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの薬物である。無音喘息または咳喘息と称される種類の喘息の治療、抑制または緩和のための方法もまた含まれる。
【０３１８】
本発明のさらなる喘息の治療方法は、上記のように本発明の化合物の医薬有効量、および１種または複数のさらなる抗喘息剤の医薬有効量を、そのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【０３１９】
このような組合せに有用な抗喘息剤には、副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）、クロモリンナトリウム（クロモグリク酸ナトリウム−ＤＳＣＧ）、ネドクロミル、（テオフィリンなどの）メチルキサンチン、およびロイコトリエン調節剤などの長期的コントロール薬物が挙げられる。有用なロイコトリエン調節剤には、ザフィルルカスト（ＡＣＣＯＬＡＴＥ（登録商標））およびモネトルカスト（ｍｏｎｅｔｌｕｋａｓｔ）（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））などのロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ならびにジレウトン（ＺＹＦＬＯ（登録商標））などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。有用な副腎皮質ステロイドには、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、およびトリアムシノロンなどの吸入用製品、ならびに医薬として許容されるその塩の形態が挙げられる。プレドニゾン、プレドニゾロンおよびメチルプレドニゾロンなどの全身性副腎皮質ステロイドもまた有用である。
【０３２０】
長時間作用型β２−アゴニスト、短時間作用型β２−アゴニスト、抗コリン作用薬および全身性副腎皮質ステロイドなどの急速緩和の抗喘息剤もまた有用である。使用し得るβ−アドレナリン作動薬には、エピネフリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびピルブテロールが挙げられる。有用な抗コリン剤には、アトロピン（およびその誘導体である臭化イプラトロピウム）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。本発明の化合物はまた、当技術分野で減感作療法とも称されているアレルギー免疫療法と併用して喘息を治療するために使用することもでき得る。これらの化合物は、当技術分野において公知の投与量および投与計画に従って投与し得る。
【０３２１】
本発明の組合せにおいて使用し得るさらなる抗喘息剤には、プランルカスト、アナキンラ、セラトロダスト、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸リセチル、ラマトロバン、インターロイキン−４受容体（Ｉｍｍｕｎｅｘ社製）、ウロジラチン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）、コルホルシンダロパート、サルブタモール、ＬＣＢ−２１８３、アンドラスト、シクレソニド、ブデソニド、フォルモテロール、オマリズマブ、トラニラスト、サレズタント、ＣＤＰ−８３５（抗ＩＬ−５Ｍａｂ）、フェキソフェナジンＨＣｌ、Ｎ−（１−（クロロフェニル）−１−メチルエチル）−３−（イミダゾール−１−イル）プロピルアミンジヒドロクロリド（ＢＴＳ−７１−３２１）、シロミラスト、ビモシアモース（ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅ）、コルチコトロピン放出因子、クレノリキシマブ、臭化チオトロピウム、２Ｈ−１，２−ベンゾセレナジン、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル（ＢＸＴ−５１０７２）、アトレロイトン、（Ｒ）−サルブタモール、８−メトキシキノリン−５−（Ｎ−（２，５−ジクロロピリジン−３−イル））カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、トリアムシノロンアセトニド、ＫＷ−４４９０（ＫＦ−１９５１４）、ＬＡＸ−３００（ＬＸ−１０９）、ＩＤＥＣ−１５２（ＳＴ−１５２；抗ＣＤ２３抗体）、サイトカイントラップ、アナンダミド、ＳＲＬ−１７２、サルメテロール＋フルチカゾン、ＫＣＡ−７５７、２−ピリジンカルボン酸、６−（２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−チアゾリル）−（ＯＰＣ−６５３５）、ＰＭ−５６Ｄ９、サルブタモール、ＣＴ−２８２０（ＰＤＥＩＶ阻害剤）、ベクロメタゾン、ネパズタント、フマル酸ケトチフェン、ＤＨＥＡＳ（ＰＢ−００５）、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５１６３、Ｎｏ．５２７８およびＮｏ．５２９７、硫酸サルブタモール、ＥＰＩ−２０１０（ＥｐｉＧｅｎＲｘ）、メポリズマブ、ベンズアミド、Ｎ−（５−（３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル）−３−（（４−（１，１−ジメチルエチル）−２−チアゾリル）メトキシ）−、モノナトリウム塩（ＹＭ−１５８）、２−（４−エトキシカルボニルアミノベンジル）−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン−３−オン（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５４５０）、Ｓｃｈ−２０５５２８、Ｌ−８２６１４１（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５４７７）、ブデソニド、デュラマイシン、４，４−ビス（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）ペンタン酸ナトリウム塩（ＶＭＬ−５３０）、ＩＬ−９阻害剤、プロピオン酸ベクロメタゾン、フォルモテロール、シクロ（ＭｅＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ）（ＺＤ−７３４９）、サルブタモール、エタンアミニウム、２−（（（２−アセチル−４−（（１−オキソヘキサデシル）アミノ）フェノキシ）ヒドロキシホスフィニル）オキシ）−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル−、分子内塩（ＣＰＲ−２０１５）、ＰＤ−１６８７８７（ＣＩ−１０１８）、カテプシンＳ阻害剤、ＳＢ−２４０６８３（抗ＩＬ−４Ｍａｂ）、ＢＩＩＬ−２８４、ＡＰＣ−２０５９、ブデソニド＋フォルモテロール、Ｂａｙ−１６−９９９６（ＩＬ−４アンタゴニスト）、ベクロメタゾン、ＧＷ−３２８２６７、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、４−ヒドロキシ−１−メチル−３−オクチルオキシ−７−シナピノイルアミノ（ｓｉｎａｐｉｎｏｙｌａｍｉｎｏ）−２（１Ｈ）−キノリノン（ＴＡ−２７０）、ＣｐＧ−７９０９（ＰｒｏＭｕｎｅ）、ＤＮＫ−３３３Ａ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６０７０）、ＡＷＤ−１２−２８１、ＬＭ−１５０７（ＬＭ−１４８４）、フォルモテロール、ＭＯＬ−６１３１、カテプシンＳ阻害剤、ＣＳ−６１５、イブジラスト、２−｛Ｎ−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブチル）−Ｎ−｛３−（２−（４−シクロブチルチアゾール−２−イル）エチル）ベンジル｝スルファモイル｝安息香酸（Ｓ−３６５２７）、および２−｛Ｎ−（４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）ブチル）−Ｎ−｛３−（（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）メチルオキシ）ベンジル｝スルファモイル｝安息香酸（Ｓ−３６４９６）が挙げられる。
【０３２２】
本明細書における方法はまた、気管支収縮を刺激する場合がある胃食道逆流（ＧＥＲＤ）と関連する内因性喘息の治療および緩和のためにも有用である。分泌液の保持、抑えた咳、ならびに寝室におけるアレルゲンおよび刺激物への曝露と共に、ＧＥＲＤは喘息状態の一因となり、夜間喘息または夜喘息と集合的に称されてきた。ＧＥＲＤと関連する喘息を治療、抑制または緩和する方法において、本発明の化合物の医薬有効量は、ＧＥＲＤを治療するための薬剤の医薬有効量と組み合わせて、本明細書に記載するように使用することができる。これらの薬剤には、それだけに限らないが、遅延放出性パントプラゾールナトリウム錠剤の商標ＰＲＯＴＯＮＩＸ（登録商標）、オメプラゾール遅延放出カプセル剤の商標ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）、ラベプラゾールナトリウム遅延放出錠剤の商標ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）、または遅延放出性ランソプラゾールカプセル剤の商標ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）などのプロトンポンプ阻害剤が挙げられる。
【０３２３】
本発明の化合物は、解熱薬としても使用することができる。本発明の化合物は、疼痛、特に炎症に関連する疼痛を治療する方法において利用し得る。特定の方法には、それだけに限らないが、中枢性疼痛、末梢性疼痛、筋骨格疼痛、仙腰痛、構造的もしくは軟部組織の損傷関連疼痛；腫瘍および変性障害などの進行性疾患関連疼痛；急性疼痛（急性損傷または外傷、手術前および手術後、片頭痛の痛み、歯痛など）と慢性疼痛（糖尿病性末梢神経障害の神経因性疼痛状態、ヘルペス感染後神経痛および線維筋痛など）との両方を含めることができる神経因性疼痛；ならびに変形性関節炎または慢性関節リウマチなどの炎症状態；急性損傷または外傷の後遺症、ならびに癌関連疼痛を治療するための方法が挙げられる。
【０３２４】
本発明の化合物は、それだけに限らないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、感染性関節炎、骨関節炎（これにはびらん性変形性関節炎が含まれ、骨関節炎または変性性関節疾患またはＤＪＤとしても知られている）、全身性ループスエリテマトーデスおよび若年性関節炎が挙げられる関節障害を、哺乳動物において緩和し、抑制し、緩和および／または治療するために使用することができる。これらの方法の各々は、本明細書に記載するように本発明の置換インドールの医薬有効量、または医薬として許容されるその塩もしくはエステル形態を、そのような作用を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【０３２５】
さらに、本発明の化合物は、強直性脊椎炎、反応性関節炎（ライター症候群）、乾癬性関節炎、慢性炎症性腸疾患と関連する関節炎、およびＡＩＤＳに関連する血清反応陰性脊椎関節炎を含めた脊椎炎と関連する関節炎状態を緩和し、抑制し、緩和および／または治療するために使用することができる。
【０３２６】
本発明はまた、リウマチ性疾患および障害を治療し、緩和しまたは抑制するための方法も提供する。これらの方法は、全身性ループスエリテマトーデス、全身性硬化症および強皮症の形態、多発性筋炎、皮膚筋炎、壊死性血管炎および他の脈管障害、（ヘノッホシェーンライン紫斑病を含めた）過敏性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、皮膚粘膜リンパ節症候群（川崎病）、ベーチェット症候群、寒冷グロブリン血症、若年性皮膚筋炎、シェーグレン症候群、（混合性結合組織病を含めた）重複症候群、リウマチ性多発筋痛症、結節性紅斑、再発性多発性軟骨炎、腱炎（腱鞘炎）、上腕二頭筋腱炎、滑液包炎、肘頭部滑液包炎、肩の癒着性関節包炎（五十肩）、ばね指、ならびにホウィップル病の治療に有用である。
【０３２７】
本発明の方法はまた、痛風、偽痛風、軟骨石灰化症、アミロイドーシス、壊血病、（ファブリー病、アルカプトン尿症、組織褐変症、レッシュナイハン症候群、およびゴーシェ病を含めた）特定の酵素欠損症状態、高リポタンパク血症（ＩＩ型、ＩＩａ型、ＩＶ型）、エーラスダンロス症候群、マルファン症候群、弾性線維性仮性黄色腫、ウィルソン病を含めたリウマチ状態を伴う代謝および内分泌の疾患の治療、緩和または抑制のためにも有用である。本発明の方法でまた治療可能なものは、真性糖尿病、末端肥大症、副甲状腺機能亢進、進行性骨化性筋炎、運動過剰症候群、先天性多発性関節拘縮症、ならびに甲状腺炎、甲状腺機能低下および甲状腺機能亢進症などの甲状腺疾患などの内分泌疾患に関連したリウマチ状態である。これらの方法はまた、原発性新生物（滑膜腫）、転移性腫瘍、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫、色素性絨毛結節性滑膜炎、骨軟骨腫症、ならびにその他の新生物と関連するリウマチ状態のために使用することもできる。また本発明の方法に含まれるものは、シャルコー関節、（白蝋病またはレーノー現象とも知られている）手腕振動症候群、反復性ストレス症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、ならびに（手根管症候群、回内筋症候群、胸郭出口症候群および足根管症候群を含めた）末梢神経絞扼障害、神経根障害および脊柱管狭窄症などの圧迫性神経障害を含めた神経障害と関連するリウマチ状態からの緩和である。
【０３２８】
本発明は、哺乳動物において関節障害を緩和、抑制、軽減、または治療する方法をさらに提供し、この方法は、ホスホリパーゼ酵素、特に本明細書に記載されているホスホリパーゼＡ２酵素の化学阻害剤の医薬有効量、および抗リウマチ剤の医薬有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【０３２９】
関節障害の治療のための組合せには、これらに限定されないが、遅延放出錠剤ＥＣ−ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）：Ｒｏｃｈｅ  ＬａｂｓからのＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）およびＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）ＤＳ錠剤およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）懸濁液；セレコキシブ錠剤の商標ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、ロフェコキシブの商標ＶＩＯＸＸ（登録商標）、ベタメタゾンの商標ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）、ペニシラミンカプセル剤の商標ＣＵＰＲＡＭＩＮＥ（登録商標）、滴定可能なペニシラミン錠剤の商標ＤＥＰＥＮ（登録商標）、酢酸メチルプレドニゾロン注射用懸濁液の商標ＤＥＰＯ−ＭＥＤＲＯＬ、レフルノミド錠剤であるＡＲＡＶＡ（商標）、スルファサラジン遅延放出錠剤の商標ＡＺＵＬＦＩＤＩＩＮＥ  ＥＮ−ｔａｂｓ（登録商標）、ピロキシカムカプセル剤の商標ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）、ジクロフェナクカリウム錠剤であるＣＡＴＡＦＬＡＭ（登録商標）、ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠剤であるＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）、ジクロフェナクナトリウム持続放出錠剤であるＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）−ＸＲ、エタネルセプト製品であるＥＮＢＲＥＬ（登録商標）、（ＲＡにおいて他の生物製剤の使用を加えるべきか）、ならびに他の市販の抗リウマチ剤の形態の市販のナプロキセンなどの市販の抗リウマチ剤が挙げられ得る。
【０３３０】
シクロスポリンカプセル剤の商標ＧＥＮＧＲＡＦ（商標）、シクロスポリンカプセル剤または経口液剤の商標ＮＥＯＲＡＬ（登録商標）、アザチオプリン錠剤または静脈注射の商標ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）、インドメタシンカプセル剤、経口懸濁液および坐薬の商標ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）、プレドニゾロンリン酸ナトリウム経口液剤であるＰＥＤＩＡＰＥＤ（登録商標）、硫酸ヒドロキシクロロキンの商標であるＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標）、プレドニゾロンシロップの商標であるＰＲＥＬＯＮＥ（登録商標）、静脈注射用インフリキシマブ組換え体であるＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、および注射用メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムであるＳＯＬＵ−ＭＥＤＲＯＬ（登録商標）もまた有用である。
【０３３１】
本発明の組合せにおいてまた有用なものは、オーラノフィンまたは金チオリンゴ酸ナトリウム注射であるＭＹＯＣＨＲＩＳＹＩＮＥ（登録商標）などの、関節炎およびリウマチ状態の治療に有用な金化合物および製品である。
【０３３２】
これらの製品の各々は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．により発行された医師用卓上参考書、５５版、２００１中の製品のために説明されているような、当技術分野において公知の医薬的に有効な投与量および投与計画に従って投与され得る。
【０３３３】
本発明の化合物はまた、ＮＳＡＩＤおよびアスピリンおよび他のサリチル酸などの、鎮痛剤ならびに抗炎症剤と共に本発明の方法で投与され得る。有用な薬剤の例には、イブプロフェン（ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＡＤＶＩＬ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）、ジクロフェナク（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標））ケトプロフェン（ＯＲＵＤＩＳ（登録商標））、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標））、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ（登録商標））、オキサプロジン（ＤＡＹＰＲＯ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、メロキシカム（ＭＯＢＩＣＯＸ（登録商標））、バルデコキシブおよびエテロコキシブ（ｅｔｅｒｏｃｏｘｉｂ）が挙げられる。アスピリンは高用量で投与される場合は抗炎症性であるが、そうでない場合はアセトアミノフェン（ＴＹＬＥＮＯＬ（登録商標））などのような鎮痛剤にすぎない。
【０３３４】
本発明の方法と共に使用される適切なシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤には、それだけに限らないが、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、ＣＤＣ−５０１、セレコキシブ、ＣＯＸ−１８９、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ＣＳ−１７９、ＣＳ−５０２、Ｄ−１３６７、ダルブフェロン、ＤＦＰ、ＤＲＦ−４３６７、フロスリド、ＪＴＥ−５２２（４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、Ｌ−７４５３３７、Ｌ−７６８２７７、Ｌ−７７６９６７、Ｌ−７８３００３、Ｌ−７９１４５６、Ｌ−８０４６００、メロキシカム、ＭＫ６６３（エトリコキシブ）、ニメスリド、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６０８９（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製）、ＲＳ−１  １３４７２、ＲＷＪ−６３５５６、Ｓ−２４７４、Ｓ−３３５１６、ＳＣ−２９９、ＳＣ−５７５５、バルデコキシブ、ＵＲ−８８７７、ＵＲ−８８１３、ＵＲ−８８８０が挙げられる。本発明による使用にさらに適切なＣＯＸ−２阻害剤には、パレコキシブ、ＭＫ６６３、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（ＪＴＥ−５２２）、ニメスリド、フロスリド、ＤＦＰおよび２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、ならびに生理学的に許容されるそれらの塩、エステルまたは溶媒和物が挙げられる。
【０３３５】
このような組成物はまた、生理痛、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、ＨＩＶ誘導アポトーシスを含めたアポトーシス、腰痛、肝炎を含めた肝臓病の治療にも有用である。
【０３３６】
この方法はまた、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管の状態の治療、ならびに結腸直腸癌などの癌治療の予防にも有用である。本発明の化合物および組成物はまた、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底上皮癌などの上皮細胞由来の新組織形成（上皮癌腫）、腺癌；口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌を含めた消化管癌；結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌；扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌；前立腺癌、腎細胞癌、ならびに体全体の上皮細胞に影響を与える他の公知の癌などの癌を含めた良性および悪性腫瘍／新組織形成の予防または治療に有用でもある。本発明の組成物が特に有用であるように意図している新組織形成は、消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌、ならびに扁平上皮細胞および基底細胞癌などの皮膚癌である。本発明の化合物および方法はまた、放射線療法に伴って起こる線維症の治療にも有用である場合がある。このような組成物は、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を伴うものを含めた腺腫性ポリープを有する対象を治療するために使用することができる。さらに、このような組成物は、ＦＡＰの恐れがある患者においてポリープが形成されることを予防するために使用することができる。本発明の化合物は、その抗血管新生効果のために癌の治療に有用である。
【０３３７】
血管性疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含めた神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含めた白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏性、脳浮腫、心筋虚血などを含めた傷害後に起こる腫脹などの疾患における炎症の治療も、さらなる使用に含まれる。網膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、光恐怖症などの眼科疾患、ならびに眼組織の急性損傷の治療も含まれる。本発明の化合物は、白内障手術または屈折矯正手術などの眼科手術後を含めた手術後炎症の治療に有用であろう。ウイルス性感染および嚢胞性線維症に関連するものなどの肺および上気道炎症、ならびに骨粗鬆症を伴うものなどの骨吸収の治療も含まれる。これらの化合物および組成物は、アルツハイマー病、神経変性を含めた皮質性認知症などの特定の中枢神経系障害、ならびに脳卒中、虚血および外傷に起因する中枢神経系損傷の治療に有用である。本発明の化合物はまた、パーキンソン病の治療にも有用である。
【０３３８】
疼痛を治療する方法は、疼痛または炎症または関連する基礎症状の治療のために、そのような疼痛を患っている哺乳動物対象に、本発明の化合物の医薬有効量を単独でまたは１種もしくは複数のさらなる医薬的に有効な薬剤と組み合わせて投与することを含む。本発明の化合物と組み合わせ得る薬剤の例は、鎮痛剤、血管形成阻害剤、抗悪性腫瘍薬である。これらの化合物はまた、疼痛緩和特性を有するガバペンチンおよびプレガバリンなどの抗てんかん化合物と組み合わせ得る。
【０３３９】
本発明のこのような組み合わせた方法の１つは、本発明の化合物の医薬有効量、および無毒性Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、および／またはＮＭＤＡ受容体活性の少なくとも１つの主要な細胞内帰結をブロックする薬剤の医薬有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。これらの方法において有用なＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例には、デキストロメトルファン、デキストロルファン、アマンタジンおよびメマンチン、またはその医薬として許容される塩が挙げられる。
【０３４０】
炎症および炎症性疾患を治療する本明細書における他の方法は、本発明の化合物と共に誘導性一酸化窒素シンターゼの阻害剤を、それを必要としている哺乳動物に同時投与することを含む。この組合せの投与は、異常に低濃度の一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）活性を経験または被っている哺乳動物において、特に高血圧、あるいは肺高血圧症、虚血性脳卒中、心筋梗塞、心不全、進行性の腎疾患、血栓症、再潅流傷害、またはアルツハイマー病などの神経系変性疾患の高い危険に曝されている哺乳動物、あるいは慢性的に低酸素状態に曝されている哺乳動物において、予防的または治療的投与に有用である。
【０３４１】
本発明の方法はまた、このような治療または予防を必要とするヒトを含めた哺乳動物において、新組織形成の障害を治療または予防するためのものも含む。この方法は、ＭＭＰ阻害剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療有効量により哺乳動物を治療することを含む。これらの２種類の成分は、抗血管新生剤、抗悪性腫瘍薬、補助薬、免疫療法剤、鎮痛剤、および／または放射線治療薬から選択される１種もしくは複数の薬剤と所望によりさらに組み合わせることができる。このような複数成分による治療の１つは、本発明の化合物、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤および抗悪性腫瘍薬を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。
【０３４２】
本発明の方法および組合せは、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星状細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底上皮癌、気管支腺癌、毛細血管、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、空洞性、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌腫、明細胞癌、嚢腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、類内膜腺癌、脳室上皮、類上皮、ユーイング肉腫、線維層板、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、神経膠芽腫、グルカゴノーマ、血管細胞芽腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫、肝細胞癌、インスリン腫、上皮内癌、上皮内扁平上皮癌、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、黒色腫、悪性中皮腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜、中皮、転移性癌、粘表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌、結節性黒色腫、燕麦細胞癌、乏突起膠細胞、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟部組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下、表在拡大型黒色腫、未分化癌、ブドウ膜黒色腫、疣贅性癌、ＶＩＰ産生腫瘍、高分化癌、ならびにウィルムス腫瘍を含めた新組織形成障害の治療または予防のために使用し得る。
【０３４３】
本明細書における併用療法に有用な抗悪性腫瘍薬には、アナストロゾール、炭酸カルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、Ｃｅｌｌ  Ｐａｔｈｗａｙｓ社製ＣＰ−４６１、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、ゲムシタビン、ゴセレリン、イリノテカン、ケトコナゾール、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、メゲストロール、ミトキサントロン、パクリタキセル、ラロキシフェン、レチノイン酸、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、セレン（セレノメチオニン）、ウルソデオキシコール酸、スリンダクスルホン、エキセメスタンおよびエフロルニチン（ＤＦＭＯ）、１−［４−（２−アゼパン−１イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−オール（ＴＳＥ−４２４としても知られている）および２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−５−オール（ＥＲＡ−９２３としても知られている）が挙げられる。
【０３４４】
本発明はまた、哺乳動物において炎症性疾患を予防または治療するため、本明細書における化合物を、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−Ｉｒａ）などのタンパク性インターロイキン−１阻害剤と組み合わせて利用する方法も含む。これらの方法において、対象とする急性および慢性のインターロイキン−１（ＩＬ−１）が媒介する炎症性疾患は、これらだけに限らないが、急性膵炎、ＡＬＳ、アルツハイマー病、カヘキシー／食欲減退、喘息、アテローム性動脈硬化症、慢性疲労症候群、発熱、糖尿病（例えば、インスリン糖尿病）、糸球体腎炎、移植片対宿主拒絶、出血性ショック、痛覚過敏、炎症性腸疾患；変形性関節炎、乾癬性関節炎および慢性関節リウマチを含めた関節の炎症状態；脳虚血（例えば、外傷、てんかん、出血または脳卒中に起因する脳傷害、これらの各々が神経変性をもたらし得る）を含めた虚血性障害、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）、多発性骨髄腫、多発性硬化症、骨髄性（例えば、ＡＭＬおよびＣＭＬ）および他の白血病、筋疾患（例えば、筋タンパク質代謝、特に、敗血症におけるもの）、骨粗鬆症、パーキンソン病、疼痛、早産、乾癬、再潅流傷害、敗血症性ショック、放射線療法からの副作用、側頭顎関節疾患、腫瘍転移、あるいは挫傷、捻挫、軟骨組織損傷、外傷、整形外科、感染症または他の疾病過程に起因する炎症状態が含まれる。
【０３４５】
本発明はまた、分娩の開始または継続に関連する女性の生殖器系の変化を実質的に予防または減少させるために、本発明の化合物の１種または複数を、それを必要としている女性に投与する方法も提供する。妊娠中に起こるもしくは月経過多と関連する子宮収縮を実質的に予防しまたは減少させる方法も提供する。これらの方法には、本発明の化合物をプロゲストゲン、プロゲスチンまたは黄体ホルモン薬と共に、所望により同時投与することを含み得る。
【０３４６】
細胞質ホスホリパーゼＡ２α（ｃＰＬＡ２α）は、細胞活性化に伴い優先的にアラキドン酸の放出を媒介する遍在的に発現する酵素である。アラキドン酸の生理活性代謝物であるエイコサノイドは、血小板シグナル伝達の重要なモジュレーターであると認識されている。エイコサノイド経路の阻害剤（例えば、アスピリン）は、不安定で強力な血小板アゴニストであるトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）の形成を減少させ、血小板機能、血栓形成の抑制をもたらし、罹患率と死亡率を減少させる臨床的効果を証明してきた。
【０３４７】
本発明の化合物は、アラキドン酸基質をシクロオキシゲナーゼ−１もしくは２および５−リポキシゲナーゼ（それぞれプロスタグランジーおよびロイコトリエンの生成を開始させる）に供給するために必要とされるｃＰＬＡ２活性を阻害する。さらに、ｃＰＬＡ２活性は、ＰＡＦの前駆体であるリゾリン脂質の生成に不可欠である。したがって、これらの化合物は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦが関与する病態の治療および予防に有用である。さらにこれらの薬剤の複数が関与する疾患においては、ｃＰＬＡ２阻害剤は、ロイコトリエン、プロスタグランジンまたはＰＡＦ受容体アンタゴニストより有効であり、シクロオキシゲナーゼまたは５−リポキシゲナーゼ阻害剤より有効でもあることが期待されるであろう。したがって、本発明の化合物、医薬組成物および投与計画は、シクロオキシゲナーゼ−２、シクロオキシゲナーゼ−１、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤によって、ならびにまたＰＡＦ、ロイコトリエンまたはプロスタグランジンのための受容体アンタゴニストによって治療される障害の治療および予防に有用である。
【０３４８】
本発明はまた、哺乳動物において静脈もしくは動脈血栓症を治療または予防し、あるいは血栓症の症状の進行を予防する方法も提供し、この方法は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬として許容される量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、血栓症はアテローム性血栓症である。
【０３４９】
本発明の方法の各々は、本発明の化合物の医薬または治療有効量をこのような治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む。本明細書に記載する併用療法の例において、投与にはさらに当該の第２の薬剤の医薬または治療有効量が含まれることが理解されよう。本明細書に記載する第２のまたはさらなる薬物は、当技術分野において公知の用量および投与計画で投与し得る。
【０３５０】
本発明の化合物はまた、類似の獣医学の治療方法において、特に獣医学の炎症および疼痛の治療、抑制または緩和のためにも使用し得る。これらの方法は、イヌおよびネコなどのペットの哺乳動物のために、およびウシ、ウマ、ラバ、ロバ、ヤギ、ブタ、ヒツジなどの家畜の哺乳動物での使用に特に重要であることが理解されよう。これらの方法は、それだけに限らないが、関節炎、関節の欠陥、股関節異形成などの発育性の関節異常、腱炎、提靭帯炎症、蹄葉炎、飛節後腫および滑液包炎と関連する疼痛および炎症、あるいは手術、事故、外傷またはライム病などの疾患と関連する疼痛および炎症が挙げられる、獣医学において経験する種類の炎症および疼痛を治療するために使用し得る。これらの化合物はまた、喘息、喉頭炎、気管炎、気管支炎、鼻炎および咽頭炎の状態におけるような、気道の炎症の治療にも使用し得る。
【０３５１】
これらの獣医学の方法の各々は、本発明の化合物、または医薬として許容されるその塩の形態の医薬有効量を、それを必要としている哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物は、炎症もしくは疼痛の治療、抑制または緩和のために当技術分野において公知の他の薬剤または栄養補助食品と併せてヒトにまたは獣医学の方法において使用し得る。これらには、（緩衝化アスピリン、マーロックスを含有するアスピリン、および腸溶性アスピリンを含めた）アスピリン；セレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤；サリチル酸マグネシウム、サリチルアミドまたはサリチル酸ナトリウムなどの非アセチル化カルボン酸；ジクロフェナクまたはエトドラクなどの酢酸；イブプロフェン、ナプロキセン（商標としてＮＡＰＲＯＳＹＮＯ（登録商標）およびＥＱＵＩＰＲＯＸＥＮ（登録商標）として入手可能）、ケトプロフェン、ＲＩＭＡＤＹＬ（登録商標）（カルプロフェン）などのプロピオン酸；フルニキシンメグルミン；トルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸（ＡＲＱＵＥＬ（登録商標））またはニフルム酸などのフェナミン酸；オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカムまたはジピロンなどのエノール酸；あるいはナブメトンなどの非酸性化合物が挙げられ得る。獣医学への適用においてまた使用されるのは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（オルゴテインの商標ＰＡＬＯＳＥＩＮ（登録商標）などの）オルゴテイン、（ポリ硫酸化グリコサミノグリカンの商標ＡＤＥＱＵＡＮ（登録商標）などの）ポリ硫酸化グリコサミノグリカンまたはＰＳ−ＧＡＧ、ヒアルロン酸ならびにその天然および合成の類似体、（商標であるＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）などの）ケトロラクトロメタミン、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、あるいはＭＥＴＡＣＡＭ（登録商標）（メロキシカム）である。
【０３５２】
ヒトまたは獣医学への適用において使用される栄養補助食品には、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、メチルサルフォニルメタン（ＭＳＭ）、ならびにオメガ３脂肪酸および他の冷水魚油が挙げられる。本発明の化合物および方法はまた、ヒトまたは獣医学の理学療法、マッサージ、カイロプラクティックおよび鍼治療および療法と併せて使用し得る。これらの薬剤および栄養補助食品の各々は、当技術分野において公知の投与計画および効果的投与量を用いて当該の哺乳動物に投与し得る。
【０３５３】
特許、特許出願、およびこの特許文書中で言及した本を含めた刊行物の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれることが意図されている。
【０３５４】
この出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている２００５年５月２７日に出願された米国仮出願第６０／６８５，５６４号の優先権を主張する。
【０３５５】
当業者であれば理解するであろうが、本発明の趣旨から逸脱することなく本発明の好ましい実施形態に多くの変更および修飾を行い得る。全てのこのような変形形態は本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【０３５６】
【図１】血小板機能分析器（ＰＦＡ−１００（登録商標））により決定した、実施例１４および２５の化合物によるヒト血液中の血小板凝集のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害を示す図である。
【図２】急性血栓症のラットモデルにおける、実施例１４および１５の化合物により改善した血流および血栓形成の減少を示す図である。
【図３】塩化第二鉄により誘導される血栓症を患っているラットにおける、実施例１４および２５の化合物による血清トロンボキサンＢ２値の減少を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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