(57)【要約】  本発明は、細胞または患者における、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性または発現を抑制するまたはＦＬＴ３キナーゼ活性または発現を低減する方法に関し、式Ｉ’および式ＩＩ’のチエノピリミジンおよびチエノピリジン化合物：【化１】2008543756.tif 000127から選択されるファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤およびＦＬＴ３キナーゼ抑制剤の投与を含んでなり、式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、Ｑ、ｐ、ｑおよびＸは本願明細書に定義されているとおりである。細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を発病するリスクにある（または感受性である）患者を治療するための、予防的および治療的方法の両方が、本発明に包含される。
2008543756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を患者に投与することを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１】
2008543756.tif 000098
およびそのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、およびその立体化学異性体よりなる群から選択される化合物を含んでなり、ここで、式Ｉ’および式ＩＩ’は
【化２】
2008543756.tif 000099
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化３】
2008543756.tif 000100
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい−Ｏ（シクロアルキル）、ピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
である患者におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼ発現または活性を低減または抑制する方法。
【請求項２】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を患者に投与することを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化４】
2008543756.tif 000101
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化５】
2008543756.tif 000102
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼ発現または活性に関する疾患を治療する方法。
【請求項３】
患者に、予防的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、ならびに（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物を投与するステップを含んでなり、前記ＦＬＴ３−キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化６】
2008543756.tif 000103
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化７】
2008543756.tif 000104
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者における細胞増殖性障害を予防する方法。
【請求項４】
患者に、予防的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
患者に、予防的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
【請求項６】
患者に、予防的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
【請求項７】
患者に、予防的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３に記載の方法。
【請求項８】
予防的有効量の、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる製薬学的組成物を患者へ投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化８】
2008543756.tif 000105
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化９】
2008543756.tif 000106
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者における細胞増殖性障害を予防する方法。
【請求項９】
患者に、予防的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
患者に、予防的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
患者に、予防的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
患者に、予防的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
患者に、予防的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、ならびに（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物を投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１０】
2008543756.tif 000107
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化１１】
2008543756.tif 000108
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者におけるＦＬＴ３に関連する障害を予防する方法。
【請求項１４】
患者に、予防的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
患者に、予防的有効量の放射線治療を実施するステップをさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
患者に、予防的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
患者に、予防的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
予防的有効量の、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる製薬学的組成物を患者へ投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１２】
2008543756.tif 000109
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化１３】
2008543756.tif 000110
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者におけるＦＬＴ３に関連する障害を予防する方法。
【請求項１９】
患者に、予防的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
患者に、予防的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者に、予防的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
患者に、予防的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
治療的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、ならびに（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物を患者に投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１４】
2008543756.tif 000111
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化１５】
2008543756.tif 000112
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者における細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項２４】
患者に、治療的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
患者に、治療的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
患者に、治療的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
患者に、治療的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
治療的有効量の、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる製薬学的組成物を患者に投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１６】
2008543756.tif 000113
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化１７】
2008543756.tif 000114
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者における細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項２９】
患者に、治療的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
患者に、治療的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
患者に、治療的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
患者に、治療的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
治療的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、ならびに（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物を患者に投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化１８】
2008543756.tif 000115
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化１９】
2008543756.tif 000116
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つまたはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者におけるＦＬＴ３に関連する障害を治療する方法。
【請求項３４】
患者に、治療的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
患者に、治療的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
患者に、治療的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
患者に、治療的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
治療的有効量の、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる製薬学的組成物を患者に投与するステップを含んでなり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【化２０】
2008543756.tif 000117
［式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールであり、
Ｒ１は
【化２１】
2008543756.tif 000118
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキルまたはアルキルアミノから独立して選択される］
よりなる群から選択される化合物を含んでなる患者におけるＦＬＴ３に関連する障害を治療する方法。
【請求項３９】
患者に、治療的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
患者に、治療的有効量の放射線治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
患者に、治療的有効量の遺伝子治療を施すステップをさらに含んでなる請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
患者に、治療的有効量の免疫療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
患者に、治療的有効量の化学療法を施すステップをさらに含んでなる請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が、式（Ｉ）の化合物：
【化２２】
2008543756.tif 000119
［式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジル−Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９の基であり、ここで、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルカンジイルであり、Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜８アルキルアミノであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ２およびＲ３は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり、または隣接して位置するとき、Ｒ６およびＲ７は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−１）、もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−  （ｃ−２）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）−アミノＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、または式、
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ｂ−３）
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、ここで、Ａｌｋ２はＣ１〜６アルカンジイルであり、Ｒ１３は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１４は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ１５は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである）
の基であり、
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ１９は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、および
Ａｒ２は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである］
その立体異性形態、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩を含んでなる請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が式（Ｉ）の化合物を含んでなり、ここで、Ｘが酸素であり、および点線が結合を表す請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が式（Ｉ）の化合物を含んでなり、ここで、Ｒ１が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルまたは、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２がハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、またはヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシであり、およびＲ３が水素である請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が式（Ｉ）の化合物を含んでなり、ここで、Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルであり、または式−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜１２アルキルであり、そしてＲ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシである）の基、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはＣ１〜６アルキルである）の基である請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、もしくはヘテロアラルキルから独立して選択され、または、場合により：
【化２３】
2008543756.tif 000120
よりなる群から選択される５〜７員環を一緒になって形成し得る請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、ｑは１または２であり、ＸはＮであり、およびＢはアリールまたはヘテロアリールである請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり、
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり、および
場合により存在するＲ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基である請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、
Ｒ１は
【化２４】
2008543756.tif 000121
（Ｒａは、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘである）であり、および
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから選択される１つの置換基である請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、
ｑは１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり、
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
ＸはＮであり、
Ｒ１は
【化２５】
2008543756.tif 000122
（式中、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールである）であり、および
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシまたはジアルキルアミノから選択される１つの置換基である請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなり、式中、
ｐは０であり、
ＱはＮＨまたはＯであり、
ＺはＮＨであり、
Ｒｂｂは水素であり、および
Ｒ３は、アルキル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシまたはジアルキルアミノから選択される１つの置換基である請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が
【化２６】
2008543756.tif 000123
【化２７】
2008543756.tif 000124
よりなる群から選択される式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなる請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が
【化２８】
2008543756.tif 000125
よりなる群から選択される式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなる請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤が
【化２９】
2008543756.tif 000126
である式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物を含んでなる請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項４９に記載の方法。
【請求項５９】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５１に記載の方法。
【請求項６１】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５２に記載の方法。
【請求項６２】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５３に記載の方法。
【請求項６３】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５４に記載の方法。
【請求項６４】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５５に記載の方法。
【請求項６５】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンまたはその製薬学的に許容可能な酸付加塩である請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２００５年６月１０日出願の米国仮特許出願第６０／６８９，４０９号明細書に優先権を主張し、その全開示は、本願明細書においてその全体において援用される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤をＦＬＴ３チロシンキナーゼの抑制剤と併用する、細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する疾患の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、複数の造血系統の発達に影響するサイトカインの一種である。これらの効果は、造血幹細胞および前駆細胞で発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である、胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１としても称される、ＦＬＴ３受容体へのＦＬＴ３Ｌの結合を介して生じる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な血球新生中の細胞の増殖、分化およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす膜貫通クラスＩＩＩＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は、主に初期骨髄性およびリンパ系前駆細胞細胞によって発現される。非特許文献１；非特許文献２を参照のこと。
【０００４】
ＦＬＴ３についてのリガンドは髄間質細胞および他の細胞によって発現され、他の成長因子と協同して幹細胞、前駆細胞細胞、樹状細胞、およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【０００５】
造血疾患は、これらのシステムの前悪性疾患であり、例えば、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管新生骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性的特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群などの骨髄増殖性疾患が挙げられる。非特許文献３；非特許文献４を参照のこと。
【０００６】
血液悪性腫瘍は、身体の血液形成系および免疫系、骨髄およびリンパ性組織の癌である。正常な骨髄においてＦＬＴ３発現は初期前駆細胞細胞に限定されるが、血液悪性腫瘍においては、ＦＬＴ３は高レベルで発現され、またはＦＬＴ３変異はＦＬＴ３受容体および下流分子経路、おそらくはＲａｓ活性化の非制御的な誘導を生じさせる。血液悪性腫瘍としては、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄性肉腫といった骨髄腫が挙げられる。非特許文献５を参照のこと。骨髄性肉腫はまた、ＦＬＴ３変異と関連している。非特許文献６を参照のこと。
【０００７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、成人白血病の最も一般的な形態であり、および小児白血病の１５〜２０％に相当する。２００２年には、米国において、ＡＭＬのおよそ１１，０００件の新しい症例が診断され、推定で８，０００人の患者がＡＭＬで死亡した。非特許文献７を参照のこと。ＡＭＬについての診断は伝統的に組織学的技術および血液白血球カウントに基づいているが、細胞遺伝学的および遺伝学的分析における近年の進歩は、ＡＭＬが、それらの染色体異常、治療に対する臨床的特質および応答において異なる別の（ｄｉｓｔｉｎｃｔ）疾病の混合であることを明らかにした。近年の試みは、ＡＭＬの異なるサブタイプ（サブタイプは、タンパク質発現に関連する疾病についての細胞遺伝学的分析および免疫組織化学的分析に基づいている）に対する化学療法の個別化（ｔａｉｌｏｒ）を開始しており、いくらかの成功を収めている。ＡＭＬの治療は、典型的には、２つのフェーズ：誘導（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）および誘導後治療（ｐｏｓｔ−ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）で生じる。誘導治療は、典型的には、ダウノルビシンなどのアントラサイクリンの３回の投与量（ｄｏｓｅ）、これに続く、７〜１０日間の細胞障害性シタラビンの経静脈ボーラス点滴から構成される。この療法（ｒｅｇｉｍｅ）は、６０歳未満の患者の７０〜８０％、および６０歳を超える患者の約５０％において緩解の誘導で効果的である。非特許文献８；非特許文献９を参照のこと。緩解誘導の後、化学療法の追加サイクルまたは骨髄移植を含む数々の誘導後選択肢がある。誘導後治療の選択および成功は、患者の年齢およびＡＭＬサブタイプに依存する。この１０年間にわたるＡＭＬの診断および治療における進歩にも関わらず、６５歳未満の患者についての５年間の無病生存率はわずかに４０％であると共に、６５歳を超える患者の５年間の無病生存率は１０％パーセント未満である。それ故、特に６５歳を超える患者における、ＡＭＬについての顕著な未だ対処されていない臨床的要求が未だ存在する。ＡＭＬの異なるサブタイプのメカニズムの増加した知識で、疾病についての新たな個別化治療が、いくらかの有望な結果を伴って出現し始めている。
【０００８】
再発性および難治性ＡＭＬ治療の近年の成功の１つは、誘導後治療についてのファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤（ＦＴＩ）の開発および使用である。ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、細胞内ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴ）の抑制剤の強力なおよび選択的なクラスである。ＦＰＴは、ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低分子ＧＴＰ加水分解酵素およびラミンタンパク質を含む、細胞内タンパク質の宿主の脂質修飾を触媒して、それらの局在性を細胞内のプラズマメンブランまたはメンブランコンパートメントに向けさせる。
【０００９】
ＦＴＩは、元々、Ｒａｓ腫瘍性タンパク質の翻訳後ファルネシル化および活性化を予防するために開発された（非特許文献１０）。近年の研究はまた、アポトーシスの誘導に対する増加した感受性およびＲａｓ依存Ｎｆ−ΚＢ活性化の抑止を介した炎症性遺伝子発現の下方制御をもたらすＮｆ−ΚＢ活性化のＦＴＩ誘導抑制を実証している。非特許文献１１を参照のこと。
【００１０】
腫瘍学に対して特に興味深いのは、腫瘍細胞のインビトロおよびインビボの両方での成長停止およびアポトーシスをもたらす、ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの発癌遺伝子のＦＴＩ抑制である。（非特許文献１２）を参照のこと。臨床的展望から、骨髄性悪性腫瘍、特にＡＭＬはＦＴＩ治療についての顕著な機会を表す。
【００１１】
前述したとおり、ＡＭＬはきわめて低い長期生存率、および高い割合で化学療法誘導毒性および耐性（特に年齢が６０歳を超える患者において）を伴う疾病である。さらに、ＡＭＬ細胞の増殖のメカニズムは、ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低分子ＧＴＰ加水分解酵素に頼っている。ＦＴＩのＡＭＬ治療における効力を支持する前臨床データの多血症で、数々の臨床的治験が、ティピファルニブ（ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）（商標）、ジョンソンアンドジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、ＢＭＳ−２１４６６２、ＣＰ−６０９７４（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））およびＳｃｈ−６６３６（ロナファーニブ、シェリングプラウ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ））を含むＦＴＩで開始された。
【００１２】
ザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（登録商標）（Ｒ１１５７７７またはティピファルニブとしても公知である）は、化合物の最新鋭のおよび有望なＦＴＩクラスである。再発性および難治性ＡＭＬ患者の臨床研究において、ティピファルニブ治療は、約３０％応答割合と、２人の患者で完全緩解の達成をもたらした。（非特許文献１３）を参照のこと。治験中の患者のいずれもＡＭＬ患者において度々見られるＲａｓ変異を有していなかったため、これらの応答は患者のＲａｓ変異状態とは独立して生じた。しかしながら、治療の開始時には、彼らのＭＡＰキナーゼ活性化レベル（ＲａｓおよびＲｈｏタンパク質活性の両方の下流ターゲット）に対して患者応答に直接的な相関関係があり、他のメカニズムによって活性化されたＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ経路の活性は患者応答の良好な前兆であり得ることを示唆している。非特許文献１３を参照のこと。さらに、近年における、再発性ＡＭＬ患者における多中心フェーズＩＩ治験は、５０人の患者の１７人で完全応答（＜５％骨髄芽球）を示し、および５０人の患者の３１人で、骨髄芽球における＞５０％減少を示した。非特許文献１４においてレビューされている。その治験における応答者におけるＦＴＩ治療によって調節された遺伝子の予備的な分析はまた、ＭＡＰキナーゼ経路タンパク質への効果も示した。この有望な結果は、近い将来においてクリニックにおけるティピファルニブの使用を期待するこの分野における専門家を有する。
【００１３】
近年において、ＡＭＬの治療についての他のターゲット、およびＭＤＳおよびＡＬＬの患者のサブセットが出現してきた。受容体チロシンキナーゼ、ＦＬＴ３およびＦＬＴ３の変異は、ＡＭＬの進行において重要な存在として認識されてきている。ＦＬＴ３活性と疾病とをリンクさせる多くの研究のまとめは、非特許文献１５、および非特許文献１６によって広範にレビューされてきている。９０％を超えるＡＭＬ患者がＦＬＴ３発現を芽球細胞中に有する。およそ３０〜４０％のＡＭＬ患者がＦＬＴ３の活性化突然変異を有し、ＦＬＴ３変異がＡＭＬ患者における最も一般的な突然変異となっていることが、現在では知られている。２種類の公知のタイプのＦＬＴ３の活性化変異がある。一方は、受容体の膜近傍領域における４〜４０アミノ酸の複製（ＩＴＤ突然変異）（患者の２５〜３０％）であり、および他方はキナーゼドメインにおける点（ｐｏｉｎｔ）突然変異（患者の５〜７％）である。これらの受容体変異は、Ｒａｓ／ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴ、およびＳＴＡＴ経路を含む多重シグナル形質導入経路の恒常的（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ）活性化を生じる。さらに、ＦＬＴ３ＩＴＤ突然変異はまた、初期骨髄細胞の分化を低減させることが示されてきている。より著しくは、ＩＴＤ突然変異を有する患者は、低下された緩解誘導速度、短縮された緩解時間、および劣った全体的な生命予後を有する。ＦＬＴ３ＩＴＤ変異はまた、ＭＬＬ遺伝子再配列を伴うＡＬＬおよびＭＤＳ患者のサブ固体群において見出されてきている。ＦＬＴ３ＩＴＤ突然変異のＭＤＳおよびＡＬＬにおける存在はまた、これらの患者における加速度的な疾病進行および劣った生命予後と相関している。非特許文献１７；および非特許文献１８を参照のこと。今まで、キナーゼドメイン点変異または過剰発現された野生型受容体のいずれかが疾病の原因であることを示唆する強力なエビデンスはないが、しかしながら、ＦＬＴ３発現は、疾病の進行に寄与し得る。この構築される前臨床および臨床的エビデンスが、現在前臨床および臨床的設定において評価されている多数のＦＬＴ３抑制剤の発展をもたらしてきた。
【００１４】
ＡＭＬの治療についての出現しつつあるストラテジーは、誘導および／または誘導後治療中での、ターゲット指向化治療薬の、従来の細胞障害性薬物と一緒の、またはを有する併用である。細胞障害性薬物（シタラビンまたはダウノルビシンなどの）およびＦＬＴ３抑制剤の併用がＦＬＴ３ＩＴＤを発現するＡＭＬ細胞の成長を抑制することを実証する、コンセプトデータの近年の証明が発行された。非特許文献１９、および非特許文献２０。
【００１５】
従って、本発明は、本願明細書に記載の新規のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤と、ＦＬＴ３発現細胞増殖性疾患の治療のためのファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の共同（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）投与（同時のまたは逐次的な）を含んでなる、治療の相乗的方法を提供する。
【００１６】
多様なＦＴａｓｅ抑制剤が現在公知である。本発明における使用に適切なＦＴＩは以下のとおりである：本願明細書においてそれらの全体が援用されている特許文献１および特許文献２は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の一定のファルネシルトランスフェラーゼ抑制（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体の製造、処方物および製薬学的特性、ならびにインビボで式（Ｉ）の化合物に代謝される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体を記載する。式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、
【００１７】
【化１】
2008543756.tif 000003
【００１８】
、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学異性形態によって表される。
（式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、ここで、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルカンジイルである、の基であり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１〜８アルキルアミノであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ２およびＲ３は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり、または隣接して位置するとき、Ｒ６およびＲ７は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−１）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−  （ｃ−２）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式、
−Ｏ−Ｒ１０        （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０        （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２  （ｂ−３）、
の基であり、
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
ここで、Ａｌｋ２はＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ１９は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、および
Ａｒ２は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。）
【００１９】
本願明細書においてそれらの全体が援用されている特許文献３および特許文献４は、式（ＩＶ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制化合物の製造、処方物および製薬学的特性、ならびにインビボで式（ＩＶ）の化合物に代謝される式（Ｖ）および（ＶＩ）の中間体を記載する。式（ＩＶ）（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、
【００２０】
【化２】
2008543756.tif 000004
【００２１】
、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学異性体によって表される。
（式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９もしくは−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９、ここで、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルカンジイルである、の基であり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１〜８アルキルアミノであり、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニルであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ２およびＲ３は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはＡｒ２オキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１０は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。）
【００２２】
本願明細書においてそれらの全体が援用されている特許文献５および特許文献６は、式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化３】
2008543756.tif 000005
【００２４】
のファルネシルトランスフェラーゼ抑制化合物、その製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体化学異性体の製造、処方物ならびに製薬学的特性を開示する。
（式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−            （ａ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−        （ａ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−（ａ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−            （ａ−４）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−    （ａ−５）、
−ＣＨ２−Ｓ−            （ａ−６）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−    （ａ−７）、
−ＣＨ＝Ｎ−              （ａ−８）、
−Ｎ＝Ｎ−                （ａ−９）、または
−ＣＯ−ＮＨ−            （ａ−１０）
の二価基でありここで、場合により１つの水素原子がＣ１〜４アルキルまたはＡｒ１によって置き換えられていてもよい、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２、Ａｒ２−Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２−オキシ、Ａｒ２−Ｃ１〜６アルキルオキシであり、または隣接して位置するとき、Ｒ１およびＲ２は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｂ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｂ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ｂ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ｂ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ｂ−５）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｂ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ３−オキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチル、トリハロメトキシであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ３およびＲ４は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｃ−２）もしくは
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−３）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ５は、式
【００２５】
【化４】
2008543756.tif 000006
【００２６】
の基であり
ここで、Ｒ１３は、水素、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルである、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ａｒ５、Ａｒ５−Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルまたは式
−Ｏ−Ｒ７                      （ｅ−１）、
−Ｓ−Ｒ７                      （ｅ−２）、
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９                  （ｅ−３）、
の基である
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ６、Ａｒ６−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ７またはＡｒ７−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ８、Ａｒ８−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ８−カルボニル、Ａｒ８−Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ１０もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２の基であり
ここで、ＡｌｋはＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ９またはＡｒ９−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１０またはＡｒ１０−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１１またはＡｒ１１−Ｃ１〜６アルキルである、および
Ａｒ１〜Ａｒ１１は、フェニルまたはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルで置換されるフェニルから各々独立して選択される。）
【００２７】
本願明細書においてそれらの全体が援用されている特許文献７および特許文献８は、式（ＶＩＩＩ）
【００２８】
【化５】
2008543756.tif 000007
【００２９】
のファルネシルトランスフェラーゼ抑制化合物、その製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体化学異性体の製造、処方物ならびに製薬学的特性に関する。
（式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１オキシまたはＡｒ１Ｃ１〜６アルキルオキシであり、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１オキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルであり、または式、
−Ｏ−Ｒ１０                    （ａ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ａ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ａ−３）、
の基であり
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルであり、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ１Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ１Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
ここで、Ａｌｋは、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、式
【００３０】
【化６】
2008543756.tif 000008
【００３１】
の基であり
ここで、Ｒ１６は、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、ただし、点線は結合を表さない、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２ＣＨ２またはＨｅｔ１ＣＨ２であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、式、
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｃ−１）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｃ−２）、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｃ−３）、
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｃ−４）、または
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−５）
の二価基を一緒になって形成し、
Ａｒ１は、フェニル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、
Ａｒ２は、フェニル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたフェニルであり、および
Ｈｅｔ１は、ピリジニル；またはハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されたピリジニルである。）
【００３２】
本願明細書においてそれらの全体が援用されている特許文献９および特許文献１０は、式（ＩＸ）
【００３３】
【化７】
2008543756.tif 000009
【００３４】
のファルネシルトランスフェラーゼ抑制化合物の、またはその製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体化学異性体製造、処方物ならびに製薬学的特性を記載する。
（式中、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−        （ｘ−１）、
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−            （ｘ−２）、
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−      （ｘ−３）、
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                （ｘ−４）、
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−            （ｘ−５）、
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−    （ｘ−６）、
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−        （ｘ−７）
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−  （ｘ−８）または
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−            （ｘ−９）、
の三価基であり
ここで、各Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、アリーロキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アリールチオまたはアリールである）、
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９−              （ｙ−１）、
＞Ｃ＝Ｎ−                      （ｙ−２）、
＞ＣＨ−ＮＲ９−                （ｙ−３）または
＞Ｃ＝ＣＲ９−                  （ｙ−４）
の三価基であり
ここで、各Ｒ９は、独立して、水素、ハロ、ハロカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、モノ−またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノＣ１〜４アルキル、アリールである、
ｒおよびｓは、各々独立して、０、１、２、３、４または５であり、
ｔは、０、１、２または３であり、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、アリーロキシまたはアリールＣ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、または
フェニル環上で互いに隣接する２つのＲ１またはＲ２置換基は、独立して、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールＣ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、
または式、
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−ＮＲ１１Ｒ１２                （ｂ−３）、
の基であり
ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アリール、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ハロＣ１〜６アルキルカルボニル、アリールＣ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノカルボニルここで、式中、アルキル部位は、場合により、アリールまたはＣ１〜３アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい、または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５の基である
ここで、ＡｌｋはＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アリールまたはアリールＣ１〜６アルキルである、
Ｒ４は、式
【００３５】
【化８】
2008543756.tif 000010
【００３６】
の基であり
ここで、Ｒ１６は、水素、ハロ、アリール、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１６はまた、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環における窒素原子の１つに結合されていてもよく、この場合において、窒素に結合されているとき、Ｒ１６の意味は水素、アリール、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルに制限される、
Ｒ１７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アリールＣ１〜６アルキル、トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルである、
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、
アリールは、フェニル、ナフタレニルまたは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである。）
【００３７】
上記の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤に追加して、技術分野において公知である他のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤としては：特許文献１１（ヌオンコロジーラブ（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ））に記載のアルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）（すなわち１（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ）、７（Ｓ）−グアヤ−３（４），１１（１３）−ジエン−６，１２−オリド；特許文献１２（ウィスコンシンジェネティックス（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ））に記載のペリリルアルコール；特許文献１３（シャーリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））に記載のＳＣＨ−６６３３６、すなわち（＋）−（Ｒ）−４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキサミド；（特許文献１４）（メルック（Ｍｅｒｃｋ））に記載のＬ７７８１２３、すなわち１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン；（特許文献１５）（メルック（Ｍｅｒｃｋ））に記載の化合物２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン；および（特許文献１６）（ブリストルマイヤースクイッブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ））に記載のＢＭＳ２１４６６２、すなわち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ＩＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアザピン−７−カルボニトリル；および（特許文献１７）および（特許文献１８）に記載のファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）化合物（Ａ）および（Ｂ）が挙げられる：
【００３８】
【化９】
2008543756.tif 000011
【００３９】
技術分野において公知であるＦＬＴ３キナーゼ抑制剤としては：ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）（ＣＥＰ７０１（以前はＫＴ−５５５５）としても公知、キョーワハッコウ（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ））にライセンス済；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ））；ＣＨＩＲ−２５８（チロン（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．））；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（イムクローンシステム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．））；ＧＴＰ１４５６４（メルクバイオサイエンスＵＫ（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ））が挙げられる。ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ＰＫＣ４１２としても公知、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ））；ＭＬＮ６０８（ミレニウムＵＳＡ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ））；ＭＬＮ−５１８（元ＣＴ５３５１８、ＣＯＲセラピューティックス（ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、ミレニウムファーマシューティカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）にライセンス済）；ＭＬＮ−６０８（ミレニウムファーマシューティカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））；ＳＵ−１１２４８（ファイザーＵＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−１１６５７（ファイザーＵＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−５４１６およびＳＵ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（テラバンス（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＡＭＩ−１０７０６（テラバンス（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（バーテックスファーマシューティカルズ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ）、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））にライセンス済、メルック＆コＵＳＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ））；およびＸＬ９９９（エクセリキスＵＳＡ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ））。
【００４０】
非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４；非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７；および非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０もまた参照のこと。
【００４１】
【特許文献１】国際公開第９７／２１７０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０３７，３５０号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／１６４４３号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，９６８，９５２号明細書
【特許文献５】国際公開第９８／４０３８３号パンフレット
【特許文献６】米国特許第６，１８７，７８６号明細書
【特許文献７】国際公開第９８／４９１５７号パンフレット
【特許文献８】米国特許第６，１１７，４３２号明細書
【特許文献９】国際公開第００／３９０８２号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第６，４５８，８００号明細書
【特許文献１１】国際公開第９８／２８３０３号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／４５９１２号パンフレット
【特許文献１３】米国特許第５８７４４４２号明細書
【特許文献１４】国際公開第００／０１６９１号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９４／１０１３８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９７／３０９９２号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第００／１２４９８号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第００／１２４９９号パンフレット
【非特許文献１】マッケナヒラリーＪ．（ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．）ら、「Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｆｌｔ３  ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．」、Ｂｌｏｏｄ、２０００年６月；９５：３４８９〜３４９７ページ
【非特許文献２】ドレクスラー，Ｈ．Ｇ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．）およびＨ．ケントマイアー（Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ）、（２００４年）、「ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．」、Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ、２２（２）：７１〜３ページ
【非特許文献３】ステアウォルトＤ．Ｌ．（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．）およびＪ．Ｐ．レイディッヒ（Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ）、（２００３年）、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、３（９）：６５０〜６５ページ
【非特許文献４】シェイジェンＢ．（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．）およびＪ．Ｄ．グリフィン（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ）、（２００２年）、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２１（２１）：３３１４〜３３ページ
【非特許文献５】コッタリディスＰ．Ｄ．（Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．）、Ｒ．Ｅ．ゲイル（Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ）ら、（２００３年）、「Ｆｌｔ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．」、Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、１２２（４）：５２３〜３８ページ
【非特許文献６】アンサリ−ラリ・アリ（Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ）ら、「ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ．」、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ、２００４年７月、１２６（６）：７８５〜９１ページ
【非特許文献７】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＳＥＥＲデータベース−ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／
【非特許文献８】バーネットＡ．Ｋ．（Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｋ．）、（２００２年）、「Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔｓ  ｕｎｄｅｒ  ６０  ｙｅａｒｓ．」、Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ、６（１）：２６〜４５ページ
【非特許文献９】ブフナーＴ．（Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ｔ．）、Ｗ．ヒッデマン（Ｗ．Ｈｉｄｄｅｍａｎｎ）ら、（２００２年）、「Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｖｅｒ  ６０．」、Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、６（１）：４６〜５９ページ
【非特許文献１０】プレンダーガストＧ．Ｃ．（Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ  Ｇ．Ｃ．）およびレーンＮ．（Ｒａｎｅ，Ｎ．）、（２００１年）、「Ｆａｒｎｅｓｙｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、１０（１２）：２１０５〜１６ページ
【非特許文献１１】タカダＹ．（Ｔａｋａｄａ，Ｙ．）ら、（２００４年）、「Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＳＣＨ  ６６３３６）  ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ、２７９、２６２８７〜９９ページ
【非特許文献１２】ハルスカＰ．（Ｈａｌｕｓｋａ  Ｐ．）、Ｇ．Ｋ．ダイ（Ｇ．Ｋ．Ｄｙ）、Ａ．Ａ．アジャイ（Ａ．Ａ．Ａｄｊｅｉ）、（２００２年）、「Ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ．」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、３８（１３）：１６８５〜７００ページ
【非特許文献１３】ランセットＪ．Ｅ．（Ｌａｎｃｅｔ  Ｊ．Ｅ．）、Ｊ．Ｄ．ローゼンブラット（Ｊ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ）、Ｊ．Ｅ．カープ（Ｊ．Ｅ．Ｋａｒｐ．）、（２００３年）、「Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｚａｒｎｅｓｔｒａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．」、Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、３９（３追補２）：３１〜５ページ
【非特許文献１４】ゴトリブＪ（Ｇｏｔｌｉｂ，Ｊ）、（２００５年）、「Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．」、Ｃｕｒｒ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．；４（１）：７７〜８４ページ
【非特許文献１５】ギリランドＤ．Ｇ．（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．）およびＪ．Ｄ．グリフィン（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ）、（２００２年）．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．」、Ｂｌｏｏｄ、１００（５）：１５３２〜４２ページ
【非特許文献１６】ステアウォルトＤ．Ｌ．（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．）およびＪ．Ｐ．レイディッヒ（Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ）、（２００３年）、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、３（９）：６５０〜６５ページ
【非特許文献１７】シーＬ．Ｙ．（Ｓｈｉｈ  Ｌ．Ｙ．）ら、（２００４年）、「Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．」Ｃａｎｃｅｒ、１０１；９８９〜９８ページ
【非特許文献１８】アームストロングＳ．Ａ．（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．）ら、（２００４年）、「ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．」、Ｂｌｏｏｄ、１０３：３５４４〜６ページ
【非特許文献１９】レビスＭ．（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．）、Ｒ．ファム（Ｒ．Ｐｈａｍ）ら、（２００４年）、「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．」、Ｂｌｏｏｄ、１０４（４）：１１４５〜５０ページ
【非特許文献２０】イーＫＷ（Ｙｅｅ  ＫＷ）、シッテンヘルムＭ（Ｓｃｈｉｔｔｅｎｈｅｌｍ  Ｍ）、オーファレルＡＭ（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ＡＭ）、タウンＡＲ（Ｔｏｗｎ  ＡＲ）、マクグリービーＬ（ＭｃＧｒｅｅｖｅｙ  Ｌ）、バインブリッジＴ（Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ  Ｔ）、チャーリントンＪＭ（Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＪＭ）、ハインリッヒＭＣ（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＭＣ）、（２００４年）、「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＵ１１２４８  ｗｉｔｈ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｒ  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｏｎ  ＦＬＴ３ＩＴＤ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｃｅｌｌｓ．」血液．１０４（１３）：４２０２〜９ページ
【非特許文献２１】レビスＭ．（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．）、Ｋ．Ｆ．チェ（Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ）ら、（２００１年）、「Ａ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．」、Ｂｌｏｏｄ、９８（３）：８８５〜７ページ
【非特許文献２２】チェＫＦ（Ｔｓｅ  ＫＦ）ら、（２００１年）、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊｕｌ」、１５（７）：１００１〜１０ページ
【非特許文献２３】スミスＢ．ダグラス（Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ）ら、「Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｂｌｏｏｄ、２００４年５月、１０３：３６６９〜３６７６ページ
【非特許文献２４】グリスウォルド（Ｇｒｉｓｗｏｌｄ）、イアンＪ．（Ｉａｎ  Ｊ．）ら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３  ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．」、Ｂｌｏｏｄ、２００４年７月；［印刷前に電子発行された］
【非特許文献２５】イー（Ｙｅｅ）、ケビンＷ．Ｈ．（Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．）ら、「ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．」、Ｂｌｏｏｄ、２００２年９月；１００：２９４１〜２９４ページ
【非特許文献２６】オーファレル（Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ）、アンマリー（Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ）ら、「ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．」、Ｂｌｏｏｄ、２００３年５月；１０１：３５９７〜３６０５ページ
【非特許文献２７】ストーンＲ．Ｍ．（Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．）ら、「ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ．」、Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．、２００４年；８３追補１：Ｓ８９〜９０
【非特許文献２８】ムラタＫ．（Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．）ら「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  （ＦＬＴ３）．」、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．、２００３年８月２９日；２７８（３５）：３２８９２〜８ページ
【非特許文献２９】レビス（Ｌｅｖｉｓ）、マーク（Ｍａｒｋ）ら、「Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．」、Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、（２００３年）、１２（１２）１９５１〜１９６２ページ
【非特許文献３０】レビス（Ｌｅｖｉｓ）、マーク（Ｍａｒｋ）ら、「Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、２００４年、１０、１１８３〜１１９３ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００４２】
本発明は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の投与を含んでなる、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性または発現を抑制する、または細胞または患者におけるＦＬＴ３キナーゼ活性または発現を低減させる方法を含んでなる。細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を発展させる（または感受性である）リスクの患者の治療のための予防的および治療的の両方の方法が本発明内に含まれ、方法は、一般に、患者に予防的有効量のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を投与するステップを含んでなる。ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤とファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤と製薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる単一製薬学的組成物として、または（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、および（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物といった個別の製薬学的組成物として投与されることができる。本発明は、患者に治療的または予防的有効量のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤投与するステップおよび、化学療法、放射線治療、遺伝子治療および免疫療法を含む１種もしくはそれ以上の他の抗細胞増殖治療を実施するステップを含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害の発生の治療または抑制のための複数の成分治療をさらに含む。
【００４３】
本発明の他の実施形態、特質、利点、および態様は、図面を参照する本願明細書中後の詳細な説明から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、本願明細書においてそれらの自由な、非限定的な感覚で用いられている。
【００４５】
本発明は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の投与を含んでなる、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性または発現を抑制する、または細胞または患者におけるＦＬＴ３キナーゼ活性または発現を低減させる方法を含んでなる。
【００４６】
本発明の実施形態は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の患者への投与を含んでなる、患者におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性を低減または抑制する方法を含んでなる。
【００４７】
本発明の実施形態は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の患者への投与を含んでなる、患者におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性または発現に関する疾患を治療する方法を含んでなる。
【００４８】
本発明の実施形態は、細胞に、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を接触させるステップを含んでなる、細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低減するまたは抑制する方法を含んでなる。
【００４９】
本発明はまた、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を患者に投与するステップを含んでなる、患者におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低減するまたは抑制する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、細胞に、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を接触させるステップを含んでなる、細胞における細胞増殖を抑制する方法をさらに提供する。
【００５１】
細胞または患者におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性は、本願明細書に記載のＦＬＴ３キナーゼアッセイなどの技術分野において周知である方法によって判定することができる。
【００５２】
用語「患者」は、本願明細書において用いられるところ、治療、知見または実験の目的であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
【００５３】
用語「接触させる」は、本願明細書において用いられるところ、化合物が細胞によって摂取されるような化合物の細胞への添加を指す。
【００５４】
この態様の他の実施形態において、本発明は、細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を発生させる（または感受性である）リスクにある患者を治療するための、予防的および治療的方法の両方を提供する。
【００５５】
一例において、本発明は、患者に対する、予防的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、および（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物の投与を含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を予防する方法を提供する。
【００５６】
一例において、本発明は、患者に対する、予防的有効量のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤とファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤と製薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる製薬学的組成物の投与を含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を予防するための方法を提供する。
【００５７】
前記予防剤の投与は、疾病または障害は予防され、または、あるいは、その進行が遅延されるよう、細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関する障害の症状特徴の徴候の前になされることができる。
【００５８】
他の例において、本発明は、患者に対する、治療的有効量の（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、および（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物の投与を含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害の治療方法に関連する。
【００５９】
他の例において、本発明は、患者に対する、治療的有効量のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤とファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤と製薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる製薬学的組成物の投与を含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害の治療方法に関連する。
【００６０】
前記治療剤の投与は、前記治療剤が細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関する疾患に対する代償のための治療として役立つよう、障害の症状特徴の徴候と同時になされることができる。
【００６１】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤とファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤と製薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる単一製薬学的組成物として、または個別の製薬学的組成物：（１）ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第１の製薬学的組成物、および（２）ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤および製薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる第２の製薬学的組成物として投与されることができる。後者の場合においては、２種の医薬組成物は、いずれかの順番で逐次的に同時に（個別の組成物であっても）、およそ同時に、または個別の投薬予定で投与され得る。個別の投薬予定においては、２種の組成物は、有利なまたは相乗的な効果が達成されることが補償されるに十分な期間内、および量、および方策で投与される。
【００６２】
好ましい方法および投与の順番およびそれぞれの投与量および組み合わせの各成分についての投与計画は、投与される剤、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の宿主に依存するであろうことが認められるであろう。
【００６３】
当業者によって理解されるであろうとおり、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の最適な方法および投与の順番および投与量および投与計画は、当業者によって、従来の方法を用いて、および本願明細書において明示された情報を考慮して容易に決定されることができる。
【００６４】
一般に、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の投与量および投与計画は、これらの剤が単独でまたは他の化学療法薬と併用して投与される臨床的治療において既に用いられるものに類似する、または未満であろう。
【００６５】
用語「予防的有効量」は、研究者、獣医師、医学医師または他の臨床医によって求められるとおり、患者において障害の発症を抑制または遅延させる活性化合物または医薬剤の量を指す。
【００６６】
用語「治療的有効量」は、本願明細書において用いられるところ、患者において、研究者、獣医師、医学医師または他の臨床医によって求められる、治療されている疾病または障害の症状の軽減を含む生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬剤の量を指す。
【００６７】
方法は、即効性製薬学的組成物についての治療的におよび予防的に有効な投与量を判定するために技術分野において公知である。
【００６８】
本願明細書において用いられるところ、用語「組成物」は、特定の要素を特定の量で含んでなる生成物、ならびに、直接的にまたは間接的に、特定の量での特定の要素の組み合わせからもたらされるいずれかの生成物を包含することを意図する。
【００６９】
本願明細書において用いられるところ、用語「ＦＬＴ３に関連する疾患」、または「ＦＬＴ３受容体に関連する疾患」、または「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連する疾患」は、ＦＬＴ３活性、例えば、ＦＬＴ３の活動亢進に関連する、または関係する疾病、およびこれらの疾病に伴う状態を含むべきである。用語「ＦＬＴ３の活動亢進」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３発現；３）望ましくない細胞増殖をもたらす増加したＦＬＴ３発現；または４）ＦＬＴ３の恒常的活性化をもたらす変異のいずれかを指す。「ＦＬＴ３に関連する疾患」の例としては、異常に多量のＦＬＴ３またはＦＬＴ３における変異に起因する、ＦＬＴ３の過剰刺激からもたらされる疾患、または、異常に多量のＦＬＴ３またはＦＬＴ３における変異に起因する、異常に多量のＦＬＴ３活性からもたらされる疾患が挙げられる。ＦＬＴ３の活動亢進は、細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患および以下に列挙した癌を含む、多数の疾病の病変形成に関係していることが知られている。
【００７０】
用語「細胞増殖性疾患」は、多細胞生物に対する害（すなわち、不快なまたは短縮された平均余命）をもたらす、多細胞生物における細胞の１つもしくはそれ以上のサブセットの望ましくない細胞増殖を指す。細胞増殖性疾患は、異なるタイプの動物およびヒトにおいて生じる可能性がある。例えば、本願明細書において用いられるところ「細胞増殖性疾患」は、腫瘍性疾患および他の細胞増殖性疾患を含む。
【００７１】
本願明細書において用いられるところ、「腫瘍性障害」は、異常なまたは制御されていない細胞成長からもたらされる腫瘍を指す。腫瘍性疾患の例としては、これらに限定されないが、例えば、血小板血症、本態性血小板増加症（ＥＴ）、血管新生骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性的特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、血球減少症、および前悪性骨髄異形成症候群などの骨髄増殖性疾患などの造血疾患；骨髄形成異常、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を含むグリオーマ癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、大腸癌、膵癌、卵巣癌、および血液悪性腫瘍などの癌が挙げられる。血液悪性腫瘍の例としては、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫−例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系列白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【００７２】
この態様に対するさらなる実施形態においては、本発明は、患者に対する、治療的または予防的有効量のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤、ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の投与、および化学療法、放射線治療、遺伝子治療および免疫療法を含む１種もしくはそれ以上の他の抗細胞増殖治療の実施を含んでなる、患者における細胞増殖性障害またはＦＬＴ３に関連する障害を治療する、またはその発症を抑制するための多重成分治療を包含する。
【００７３】
本願明細書において用いられるところ、「化学療法」は、化学療法剤を用いる治療を指す。多様な化学療法剤が、本願明細書に開示の多重成分治療方法において用いられ得る。例として意図される化学療法剤としては、これらに限定されないが：白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）；カンプトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼ抑制剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）；抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、葉酸代謝拮抗薬（例えば、ペメトレキセド二ナトリウム）；低メチル化剤（例えば、アザシチジン）；生物製剤（例えば、ゲムツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、トラツズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗薬（例えば、アミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキセート）；チューブリン−結合剤（例えばコンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼ抑制剤（例えば、カンプトテシン）が挙げられる。さらに有用な剤としては、カルシウムアンタゴニストであるベラパミルが挙げられ、これは、抗悪性腫瘍剤と併用されて、採択された化学療法剤に対して耐性の腫瘍細胞において化学受容性を確立するために、およびこのような化合物の薬物感受性悪性腫瘍における効力を増強するために有用であると見出された。シンプソンＷＧ（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ）、「Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．」、Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ、１９８５年１２月；６（６）：４４９〜６７ページを参照のこと。さらに、明記していない化学療法剤が本発明の化合物との併用で有用であるとして予期される。
【００７４】
本発明の他の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、放射線治療との組み合わせで投与され得る。本願明細書において用いられるところ、「放射線治療」は、必要とする患者を放射線に露出させるステップを含んでなる治療を指す。このような治療は当業者に公知である。放射線治療の適切なスキームは、臨床的治療において既に用いられているものと同様となり、ここで、放射線治療は、単独でまたは他の化学療法薬との組み合わせで用いられる。
【００７５】
本発明の他の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、遺伝子治療との組み合わせで投与され得る。本願明細書において用いられるところ、「遺伝子治療」は、腫瘍の発達に関与する特定の遺伝子を標的にする治療を指す。可能な遺伝子治療ストラテジーとしては、欠損癌−抑制性遺伝子の修復、成長因子およびそれらの受容体をコードする遺伝子に対応するアンチセンスＤＮＡを伴う細胞形質導入または形質移入；リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子などのＲＮＡ−ベースのストラテジーおよびいわゆる「自殺遺伝子」が挙げられる。
【００７６】
本発明の他の実施形態において、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、免疫療法との組み合わせで投与され得る。本願明細書において用いられるところ、「免疫療法」は、特定のタンパク質であって、このようなタンパク質に特異的な抗体を介する腫瘍発達に関与するタンパク質を標的にする治療を指す。例えば、血管性内皮の成長因子に対するモノクローナル抗体が、癌の治療に用いられてきている。
【００７７】
１種もしくはそれ以上の追加の化学療法剤が、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤と併用される場合、追加の化学療法剤、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、いずれかの順番で逐次的に同時に（例えば個別のまたは単一の組成物であっても）、およそ同時に、または個別の投薬予定で投与され得る。後者の場合においては、医薬品は、有利なまたは相乗的な効果が達成されることが補償されるに十分な期間内、および量、および方策で投与されることとなる。好ましい方法および投与の順番およびそれぞれの投与量および追加の化学療法剤についての投与計画は、特定の投与される化学療法剤と併せてＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、それらの投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の宿主に依存するであろうことが認められるであろう。当業者によって理解されるであろうとおり、追加の化学療法剤の適切な投与量は、一般に、化学療法薬が単独でまたは他の化学療法薬と併用して投与される臨床的治療において既に用いられるものに類似する、または未満であろう。
【００７８】
最適な方法および投与の順番および投与量および投与計画は、当業者によって、従来の方法を用いて、および本願明細書において明示された情報を考慮して容易に決定されることができる。
【００７９】
単なる一例として、白金化合物は、１〜５００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシスプラチンについては、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびカルボプラチンについては、約３００ｍｇ／ｍ２／治療過程で有利に投与される。シスプラチンは、経口的には吸収されないため、従って静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入で送達されなければならない。
【００８０】
単なる一例として、タキサン化合物は、５０〜４００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にパクリタキセルについては、約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびドセタキセルについては、約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２／治療過程で有利に投与される。
【００８１】
単なる一例として、カンプトテシン化合物は、０．１〜４００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にイリノテカンについては、約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびトポテカンについては、約１〜２ｍｇ／ｍ２／治療過程で有利に投与される。
【００８２】
単なる一例として、ビンカアルカロイドは、２〜３０ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、特にビンブラスチンについては、約３〜１２ｍｇ／ｍ２の投与量で、ビンクリスチンについては、約１〜２ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびビノレルビンについては、約１０〜３０ｍｇ／ｍ２／治療過程の投与量で有利に投与され得る。
【００８３】
単なる一例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、２００〜２５００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され得る。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、通例、２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の投与量で、静脈内投与で用いられる。ゲムシタビンは、約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２の投与量で有利に投与され、カペシタビンは、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２／治療過程で有利に投与される。
【００８４】
単なる一例として、アルキル化剤は、１００〜５００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にシクロホスファミドについては約１００〜５００ｍｇ／ｍ２の投与量で、クロラムブシルについては、約０．１〜０．２ｍｇ／体重ｋｇの投与量、カルムスチンについては、約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびロムスチンについては、約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２／治療過程の投与量で有利に投与され得る。
【００８５】
単なる一例として、ポドフィロトキシン誘導体は、３０〜３００ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にエトポシドについては、約３５〜１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびテニポシドについては、約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２／治療過程で有利に投与され得る。
【００８６】
単なる一例として、アントラサイクリン誘導体は、１０〜７５ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２の投与量で、特にドキソルビシンについては、約４０〜７５ｍｇ／ｍ２の投与量で、ダウノルビシンについては、約２５〜４５ｍｇ／ｍ２の投与量で、およびイダルビシンについては約１０〜１５ｍｇ／ｍ２／治療過程の投与量で有利に投与され得る。
【００８７】
単なる一例として、抗エストロゲン化合物は、特定の剤および治療される状態に応じて約１〜１００ｍｇ／日の投与量で有利に投与され得る。タモキシフェンは、５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇの投与量で１日２回で経口的に有利に投与され、治療的効果を達成し維持するに十分な時間の間治療を継続する。トレミフェンは、約６０ｍｇの投与量で１日１回経口的に有利に投与され、治療的効果を達成し維持するに十分な時間治療を継続する。アナストロゾールは、約１ｍｇ投与量で１日１回経口的に有利に投与される。ドロロキシフェンは、約２０〜１００ｍｇの投与量で１日１回経口的に有利に投与される。ラロキシフェンは、約６０ｍｇの投与量で１日１回経口的に有利に投与される。エキセメスタンは、約２５ｍｇの投与量で１日１回経口的に有利に投与される。
【００８８】
単なる一例として、生物製剤は、約１〜５ｍｇ／身体表面積の平方メートル（ｍｇ／ｍ２）の投与量で、または異なる場合には技術分野において公知であるとおり、有利に投与され得る。例えば、トラツズマブは、１〜５ｍｇ／ｍ２、特に、２〜４ｍｇ／ｍ２／治療過程の投与量で有利に投与される。
【００８９】
投与量は、例えば１回、または２回以上／治療過程で投与され得、これは、例えば７、１４、２１または２８日毎で反復され得る。
【００９０】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、全身的に、例えば、静脈内、経口的に、皮下、筋肉内、皮内、または非経口的に患者に投与されることができる。ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤はまた、局所的に患者に投与されることができる。局所的送達システムの非限定的な例としては、静脈内薬物送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステントおよび腔内ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  ｐａｖｉｎｇ）を含む腔内医学的デバイスの使用が挙げられる。ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、さらに、患者に対して、標的指向化剤と併用して投与されて、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の高局所的濃度をターゲットサイトで達成することができる。加えて、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、数時間から数週間の範囲の期間、薬または剤をターゲット組織と接触したまま維持する目的で、速放出性または遅放出性に処方し得る。
【００９１】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤を製薬学的に許容可能なキャリアと関連させて、およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を製薬学的に許容可能なキャリアと関連させて含んでなる個別の製薬学的組成物は、約０．１ｍｇおよび１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇの個別の剤化合物を含有し得、および選択された投与方式について好適ないずれかの形態に構成され得る。
【００９２】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤を、製薬学的に許容可能なキャリアに関連して含んでなる単一製薬学的組成物は、約０．１ｍｇおよび１０００ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇの化合物を含有し得、および選択された投与方式について好適ないずれかの形態に構成され得る。
【００９３】
句「製薬学的に許容可能な」は、動物、またはヒトに適切に投与されたときに有害な、アレルギー性のまたは他の望ましくない反応をもたらさない分子化合物および組成物を指す。獣医学的使用が、本発明中に等しく含まれ、および「製薬学的に許容可能な」処方物は、臨床的および／または獣医学的の両方のための処方物を含む。
【００９４】
キャリアは必要なおよび不活性な医薬品賦形物を含み、これらに限定されないが、バインダ、懸濁剤、滑剤、香料、甘味料、防腐剤、染料、およびコーティングが挙げられる。経口投与のために好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即効性、持続放出および徐放処方物を含む）、顆粒、および粉末などの固体形態、および溶液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、および懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口的な投与に有用な形態としては、無菌溶液、エマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。
【００９５】
本発明の、単一または個別の製薬学的組成物は、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の遅放出用に処方され得る。このような単一または個別の組成物は、遅放出キャリア（典型的には、高分子キャリア）と、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の一方、または単一組成物の場合には両方とを含む。
【００９６】
遅放出生分解性キャリアが技術分野において周知である。これらは、活性化合物をその中に捕獲すると共に好適な環境下（例えば、水性、酸性、塩基性他）で徐々に分解／溶解して、これにより体液中に分解／溶解して活性化合物をその中に放出する粒子を形成し得る材料である。粒子は、好ましくはナノ粒子（すなわち、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、および最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。
【００９７】
ファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤
本発明に基づく方法または治療において利用され得るファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の例は、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤（「ＦＴＩ」）を含む。
【００９８】
好ましいＦＴＩは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物：
【００９９】
【化１０】
2008543756.tif 000012
【０１００】
それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学異性形態を含み、式中、
点線は任意選択の結合を表し、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、キノリニルＣ１〜６アルキル、ピリジルＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキルであり、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９（式中、Ａｌｋ１はＣ１〜６アルカンジイルである）の基であり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１〜８アルキルアミノまたはＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されるＣ１〜８アルキルアミノであり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシ、アミノＣ１〜６アルキルオキシ、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ２オキシ、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、トリハロメチル、トリハロメトキシ、Ｃ２〜６アルケニル、４，４−ジメチルオキサゾリルであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ２およびＲ３は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２）、
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４）、
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロ、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ａｒ２オキシ、トリハロメチル、Ｃ１〜６アルキルチオ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノであり、または
隣接して位置するとき、Ｒ６およびＲ７は、式、
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１）、または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−２）
の二価基を一緒になって形成し得、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、カルボキシＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、アミノＣ１〜６アルキル、モノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、イミダゾリル、ハロＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、アミノカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式、
−Ｏ−Ｒ１０                    （ｂ−１）、
−Ｓ−Ｒ１０                    （ｂ−２）、
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２              （ｂ−３）
の基であり
（式中、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキルまたは式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基であり、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜１６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、Ａｒ１、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルＣ１〜６アルキル、天然アミノ酸、Ａｒ１カルボニル、Ａｒ２Ｃ１〜６アルキルカルボニル、アミノカルボニルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、アミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ
または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３もしくは−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５の基である
ここで、Ａｌｋ２はＣ１〜６アルカンジイルであり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１〜６アルキルである）、
Ｒ１７は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ａｒ１であり、
Ｒ１８は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはハロであり、
Ｒ１９は水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ａｒ１は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルであり、および
Ａｒ２は、フェニルまたはＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはハロで置換されたフェニルである。
【０１０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ４またはＲ５はまた、イミダゾール環における窒素原子の１つに結合していてもよい。窒素上の水素がＲ４またはＲ５によって置き換えられている場合、窒素に結合しているときのＲ４およびＲ５の意味は、水素、Ａｒ１、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルに制限される。
【０１０２】
好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中の置換基Ｒ１８は、キノリノン部位の５または７位置に位置し、および置換基Ｒ１９は、Ｒ１８が７位置にあるとき、８位置に位置する。
【０１０３】
ＦＴＩの好ましい例は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｘは酸素である。
【０１０４】
また、好ましいＦＴＩの例は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、点線は、二重結合を形成するよう、結合を表す。
【０１０５】
好ましいＦＴＩの他の群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９の基であり、ここで、Ａｌｋ１はメチレン、およびＲ９は、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜８アルキルアミノである。
【０１０６】
好ましいＦＴＩのさらに他の群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ３は、水素またはハロであり；およびＲ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシである。
【０１０７】
好ましいＦＴＩのさらなる群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ２およびＲ３は隣接する位置にあり、式、（ａ−１）（ａ−２）または（ａ−３）の二価基を一緒になって形成する。
【０１０８】
好ましいＦＴＩのさらなる群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ５は水素であり、およびＲ４は水素またはＣ１〜６アルキルである。
【０１０９】
さらに、好ましいＦＴＩの他の群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ７は水素であり；およびＲ６は、Ｃ１〜６アルキルまたはハロ、好ましくはクロロ、特に４−クロロである。
【０１１０】
好ましいＦＴＩの他の例証的な群は、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルであり、または式−ＮＲ１１Ｒ１２の基である（式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜１２アルキルであり、およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはＣ１〜６アルキルである）の基である。）
【０１１１】
好ましい化合物はまた、式（Ｉ）のこれらの化合物であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルであり、または式−Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（式中、Ａｌｋ１はメチレンであり、およびＲ９はＣ１〜６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１〜８アルキルアミノである）の基であり；Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、トリハロメトキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキルオキシまたはＡｒ１であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４はイミダゾールの３位置の窒素に結合したメチルであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６はクロロであり；Ｒ７は水素であり；Ｒ８は水素、ヒドロキシ、ハロＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、シアノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルＣ１〜６アルキル、イミダゾリルであり、または式−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜１２アルキルであり、およびＲ１２は水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニルであり、または式−Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３はＣ１〜６アルキルである）の基である）の基であり；Ｒ１７は水素であり、およびＲ１８は水素である。
【０１１２】
特に好ましいＦＴＩは：
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩一水和物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；その立体異性形態または製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩；および
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（ティピファルニブ；国際公開第９７／２１７０１号パンフレットの表１中の化合物７５）；およびその製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体化学異性形態である。
【０１１３】
ティピファルニブまたはザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（登録商標）が特において好ましいＦＴＩである。
【０１１４】
さらに好ましいＦＴＩは式（ＩＸ）の化合物を含み、式中、以下の１つもしくはそれ以上が適用される：
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、式（ｘ−１）（ｘ−２）（ｘ−３）（ｘ−４）または（ｘ−９）（式中、Ｒ６は各々独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル、アミノまたはアリールであり、およびＲ７は水素である）の三価基であり、
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式（ｙ−１）（ｙ−２）（ｙ−３）、または（ｙ−４）（式中、Ｒ９は各々独立して、水素、ハロ、カルボキシル、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキルオキシカルボニルである）の三価基であり、
ｒは０、１または２であり、
ｓは０または１であり、
ｔは０であり、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜６アルキルまたは、フェニル環上で互いにオルト位であり、独立して、式（ａ−１）の二価基を一緒になって形成し得る２つのＲ１置換基であり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３はハロであり、または式（ｂ−１）または（ｂ−３）（式中、
Ｒ１０は水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ１３の基であり、
Ｒ１１は水素である）の基であり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシまたはモノ−またはジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキルカルボニルであり、
Ａｌｋは、Ｃ１〜６アルカンジイルであり、およびＲ１３は水素であり、
Ｒ４は、式（ｃ−１）または（ｃ−２）（式中、
Ｒ１６は、水素、ハロまたはモノ−またはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノであり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜６アルキルである）の基であり、
アリールはフェニルである。
【０１１５】
好ましいＦＴＩの他の群は、式（ＩＸ）の化合物であり、ここで、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）または（ｘ−９）の三価基であり、＞Ｙ１−Ｙ２は式（ｙ−２）、（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒは０または１であり、ｓは１であり、ｔは０であり、Ｒ１はハロ、Ｃ（１〜４）アルキルであるか、または式（ａ−１）の二価基を形成し、Ｒ２はハロまたはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は水素であるか、または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ４は式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ６は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはフェニルであり、Ｒ７は水素であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ１０は水素または−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１は水素であり、およびＲ１２は水素またはＣ１〜６アルキルカルボニルであり、およびＲ１３は水素である。
【０１１６】
好ましいＦＴＩは、式（ＩＸ）のこれらの化合物であり、ここで、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は式（ｘ−１）または（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ１−Ｙ２は式（ｙ−４）の三価基であり、ｒは０または１であり、ｓは１であり、ｔは０であり、Ｒ１はハロであり、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ２はハロであり、好ましくは４−クロロまたは４−フルオロであり、Ｒ３は水素であるか、または式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ４は式（ｃ−１）または（ｃ−２）の基であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素であり、およびＲ１２は水素である。
【０１１７】
他の好ましいＦＴＩは、式（ＩＸ）のこれらの化合物であり、ここで、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は式（ｘ−２）（ｘ−３）または（ｘ−４）の三価基であり、＞Ｙ１−Ｙ２は式（ｙ−２）（ｙ−３）または（ｙ−４）の三価基であり、ｒおよびｓは１であり、ｔは０であり、Ｒ１はハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは３−クロロであり、またはＲ１はＣ１〜４アルキル、好ましくは３−メチル、Ｒ２はハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロであり、Ｒ３は式（ｂ−１）または（ｂ−３）の基であり、Ｒ４は式（ｃ−２）の基であり、Ｒ６はＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０およびＲ１１は水素であり、およびＲ１２は水素またはヒドロキシである。
【０１１８】
特に好ましい式（ＩＸ）のＦＴＩ化合物は：
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；および
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；およびそれらの製薬学的に許容可能な酸付加塩および立体化学異性形態である。
【０１１９】
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、特に（−）エナンチオマー、およびその製薬学的に許容可能な酸付加塩が、特において好ましいＦＴＩである。
【０１２０】
本願明細書中上述の製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物が形成可能である、治療的に活性の無毒性酸および無毒性塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。塩基性特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物は、塩基形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容可能な酸付加塩に転換されることができる。適切な酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等などの無機酸；または酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸等などの有機酸が挙げられる。
【０１２１】
酸性特性を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物は、酸形態を好適な有機または無機塩基で処理することによりそれらの製薬学的に許容可能な塩基付加塩に転換されることができる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等といったアルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩といった有機塩基との塩、および例えば、アルギニン、リシン等といったアミノ酸との塩を含んでなる。
【０１２２】
酸および塩基付加塩はまた、好ましい式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物が形成可能である、水和物および溶剤付加形態を含んでなる。このような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
【０１２３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物は、本願明細書中前記において用いられるところ、記述の構造式のすべての立体化学異性形態（結合の同一の配列によって同一の原子が結合されて形成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有するすべての可能な化合物）を包含する。他の記載または明記がない限りにおいて、ＦＴＩ化合物の化学的呼称は、化合物が有し得るすべての可能な立体化学異性形態の混合物を包含するとして理解されるべきである。このような混合物は、化合物の塩基性分子構造のすべてのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有し得る。純粋な形態または相互の混和物の両方の、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物のすべての立体化学異性形態は、記載の式の範囲内に包含されることが意図されている。
【０１２４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のＦＴＩ化合物のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式には明確には示されていないが、それらの範囲に含まれると意図される。
【０１２５】
それ故、本願明細書中、後段に、他の明記がない限りにおいて、用語「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物」および「式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤」はまた、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩およびすべての立体異性および互変異性形態を含むことを意味する。
【０１２６】
本発明に基づいて用いられることが可能である他のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤としては：上述の、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、ペリリルアルコール、ＳＣＨ−６６３３６、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（メルック（Ｍｅｒｃｋ））；Ｌ７７８１２３、ＢＭＳ２１４６６２、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）化合物ＡおよびＢが挙げられる。化合物アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）（国際公開第９８／２８３０３号パンフレット）、ペリリルアルコール（国際公開第９９／４５７１２号パンフレット）、ＳＣＨ−６６３３６（米国特許第５，８７４，４４２号明細書）、Ｌ７７８１２３（国際公開第００／０１６９１号パンフレット）、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（国際公開第９４／１０１３８号パンフレット）、ＢＭＳ２１４６６２（国際公開第９７／３０９９２号パンフレット）、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）化合物ＡおよびＢ（国際公開第００／１２４９９号パンフレットおよび国際公開第００／１２４９８号パンフレット）についての好適な投与量または治療的有効量は、公開された特許明細書に記載され、または当業者に公知であるか、あるいは当業者によって容易に判定可能である。
【０１２７】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤
本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤は、式Ｉ’および式ＩＩ’：
【０１２８】
【化１１】
2008543756.tif 000013
【０１２９】
よりなる群から選択される化合物およびＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、ならびにそれらの立体化学異性体を含んでなり、
式中、
ｑは０、１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、または直接結合であり、
ＸはＮまたはＣＨであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＣＨ２であり、
Ｂは、アリール（ここで、前記アリールは好ましくはフェニルである）、シクロペンタジエニル、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好ましくはシクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである）、ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド、および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、または９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで、前記９〜１０員環ベンゾ縮合ヘテロアリールは、好ましくはベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾ［ｂ］チオフェニル）；
Ｒ１は：
【０１３０】
【化１２】
2008543756.tif 000014
【０１３１】
であり
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド、および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、またはピラジニルである）、場合によりＲ５で置換されていてもよいヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキサゾリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル；（ここで、前記ヘテロシクリルは、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルフリニル（ｔｈｉｏｍｏｒｐｈｌｉｎｙｌ）、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は、好ましくはフェニルである）、またはヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド、および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）から独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択される、好ましくは：
【０１３２】
【化１３】
2008543756.tif 000015
【０１３３】
よりなる群から選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を一緒になって形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好ましくはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、アリール（ここで、前記アリールは好ましくはフェニルである）、アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好ましくはフェニルである）、ヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド、および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド、および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）から選択される）、および
Ｒ３は、場合により存在し、場合によりＲ４で置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好ましくはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール；（ここで、前記ヘテロアリールは、好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピローリル−Ｎ−オキシド；および最も好ましくはピローリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよいアルキルアミノ、ヘテロシクリル；（ここで、前記ヘテロシクリルは、好ましくはアザペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル（ここで、前記部分不飽和ヘテロシクリルは、好ましくはテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリル、またはジヒドロイミダゾリルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよい−Ｏ（シクロアルキル）、ピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ；場合によりＲ４で置換されていてもよい−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、ヘテロアリールオキシ；ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル、または−ＳＯ２アルキル（ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される）から独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基である。
【０１３４】
本願明細書において後に用いられるとおり、用語「式Ｉ’の化合物」、「式ＩＩ’の化合物」および「式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物」はまた、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および立体化学異性体を含むことを意味する。
【０１３５】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤−略語＆定義
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤に関して用いられるところ、以下の用語は、以下の意味を有すると意図される：
ＡＴＰ                  アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ                  ジチオスレイトール
ＥＤＣ                  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド
ＥＤＴＡ                エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＦＢＳ                  ウシ胎児血清
ＦＰ                    蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ            顆粒球およびマクロファージコロニー刺激因子
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
Ｈｅｘ                  ヘキサン
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰβＣＤ              ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
ＨＲＰ                  西洋わさびペルオキダーゼ
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）    液体クロマトグラフィー／質量分析（電気スプレー電離）
ＭｅＯＨ                メチルアルコール
ＮＭＭ                  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                  核磁気共嗚
ＰＳ                    ポリスチレン
ＰＢＳ                  リン酸緩衝生理食塩水
ＲＰＭＩ                ロズウェルパーク記念研究所（Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  
Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）
ＲＴ                    室温
ＲＴＫ                  受容体チロシンキナーゼ
ＮａＨＭＤＳ            ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ        ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
（明細書の全体を通して、必要な場合に追加の略語が提供されている）。
【０１３６】
定義
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤に関して用いられるところ、以下の用語は、以下の意味を有すると意図される（明細書の全体を通して、必要な場合に追加の定義が提供されている）：
用語「アルケニル」は、単独でまたは置換基の一部（例えば、「Ｃ１〜４アルケニル（アリール）」）として用いられようと、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する部分不飽和分岐または直鎖の単価の炭化水素基を意味し、ここで、二重結合は、親アルキル分子の２つの隣接する炭素原子の各々からの１つの水素原子の除去によって誘導され、および基は、単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される。原子は、二重結合について、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）立体構造のいずれかで配置され得る。典型的なアルケニル基としては、これらに限定されないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル等が挙げられる。例としては、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜４アルケニル基が挙げられる。
【０１３７】
用語「Ｃａ〜ｂ」（ここで、ａおよびｂは、炭素原子の指定した数を指す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキル基を指し、またはアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に含有する接頭語根（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として表される基のアルキル部分を指す。例えば、Ｃ１〜４は、１、２、３または４個の炭素原子を含有する基を意味する。
【０１３８】
用語「アルキル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられようと、飽和分岐または直鎖の単価の炭化水素基を意味し、ここで、基は、単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される。特定的に示されていない限りにおいて（例えば「末端炭素原子」などの制限的な用語の使用によって）、置換基変数は、いずれの炭素鎖原子にも配置され得る。典型的アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。例としては、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキル基が挙げられる。
【０１３９】
用語「アルキルアミノ」は、ブチルアミンなどのアルキルアミンの窒素からの１つの水素原子の除去によって形成される基を指し、および用語「ジアルキルアミノ」は、ジブチルアミンなどの第二級アミンの窒素からの１つの水素原子の除去によって形成される基を指す。両方の場合において、残りの分子への結合点は窒素原子であることが予期される。
【０１４０】
用語「アルキニル」は、単独でまたは置換基の一部として用いられようと、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する部分不飽和分岐または直鎖の単価の炭化水素基を指し、ここで、三重結合は、親アルキル分子の２つの隣接する炭素原子の各々からの２つの水素原子の除去によって誘導され、および基は、単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。例としては、Ｃ２〜８アルキニルまたはＣ２〜４アルキニル基が挙げられる。
【０１４１】
用語「アルコキシ」は、親アルカン、アルケンまたはアルキン上の水酸化物酸素置換基からの水素原子の除去によって誘導される、飽和または部分不飽和分岐または直鎖の単価の炭化水素アルコール基を指す。特定のレベルの飽和が意図される場合、命名法「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」が、一貫して、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義と共に用いられる。例としては、Ｃ１〜８アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシ基が挙げられる。
【０１４２】
用語「アルコキシエーテル」は、ヒドロキシエーテル上の水酸化物酸素置換基からの水素原子の除去によって誘導される飽和分岐または直鎖の単価の炭化水素アルコール基を指す。例としては、１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタンおよび１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が挙げられる。
【０１４３】
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１〜６アルキル基を指す。例としては、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが挙げられる。残りの分子への結合点は、アルキル基であることが意図される。
【０１４４】
用語「芳香族」は、不飽和、共役π電子システムを有する環状炭化水素環系を指す。
【０１４５】
用語「アリール」は、環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される芳香族環状炭化水素環基を指す。典型的アリール基としては、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル等が挙げられる。
【０１４６】
用語「アリールアミノ」は、フェニルなどのアリール基で置換された、アンモニアなどのアミノ基を指す。残りの分子への結合点は窒素原子を介することが予期される。
【０１４７】
用語「ベンゾ縮合シクロアルキル」は、二環状縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルであり、および他方はシクロアルキルまたはシクロアルケニル環である。典型的なベンゾ縮合シクロアルキル基としては、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル等が挙げられる。ベンゾ縮合シクロアルキル環系は、アリール基のサブセットである。
【０１４８】
用語「ベンゾ縮合ヘテロアリール」は二環状縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルであり、および他方はヘテロアリール環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロアリール基としては、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル等が挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基のサブセットである。
【０１４９】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は二環状縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルであり、および他方はヘテロシクリル環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロシクリル基としては、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られている）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られている）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル等が挙げられる。
【０１５０】
用語「カルボキシアルキル」は、残りの分子への結合点がカルボニル基である、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルキル化カルボキシ基を指す。
【０１５１】
用語「環状へテロジノニル」は、２つのカルボニル置換基を有するヘテロ環状化合物を指す。例としては、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニルおよびピロリジンジオニルが挙げられる。
【０１５２】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭化水素環系からの１つの水素原子の除去によって誘導される部分不飽和シクロアルキル基を指す。例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよび１，２，５，６−シクロオクタジエニルが挙げられる。
【０１５３】
用語「シクロアルキル」は、単環炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和または部分不飽和単環式または二環状炭化水素環基を指す。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。追加の例としては、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ５〜８シクロアルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、Ｃ３〜２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【０１５４】
用語「縮合環系」は、２つの環状部位の各々において２つの隣接する原子が存在する二環状分子を指す。ヘテロ原子は、場合により存在し得る。例としては、ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンが挙げられる。
【０１５５】
接頭語として環系に用いられる用語「ヘテロ」は、少なくとも１つの環炭素原子の、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰから独立して選択される１つもしくはそれ以上の原子での置き換えを指す。例としては、１、２、３または４つの環構成要素が窒素原子である環；または、０、１、２または３つの環構成要素が窒素原子であると共に１つの構成要素が酸素または硫黄原子である環が挙げられる。
【０１５６】
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１〜６アルキル基を指す。例としては、フリルメチルおよびピリジルプロピルが挙げられる。残りの分子への結合点は、アルキル基であることが意図される。
【０１５７】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環式環系の環炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される基を指す。典型的なヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピローリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。
【０１５８】
用語「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」は二環状縮合環系基を指し、ここで、環の一方はシクロアルキルであり、および他方はヘテロアリールである。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基としては、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル等が挙げられる。
【０１５９】
用語「ヘテロシクリル」は、単一の炭素または窒素環原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される飽和または部分不飽和単環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基としては、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとしても称される）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル等が挙げられる。
【０１６０】
用語「置換された」は、１つもしくはそれ以上の水素原子が１つもしくはそれ以上の官能性基部位で置き換えられた核分子を指す。置換は核分子に制限されず、置換基基においても生じ得、これにより、置換基基は連接基となる。
【０１６１】
用語「独立して置換された」は置換基の群から選択される１つもしくはそれ以上の置換基を指し、ここで、置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１６２】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の開示において用いた置換基命名法は、実際には：
（Ｃ１〜６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６）アルキル（Ｐｈ）
にあるように、先ず、結合点を有する原子を示し、続いて、連接基原子を末端鎖原子に向かって左から右に示すことによって導き出され、
または、実際には：
Ｐｈ（Ｃ１〜６）アルキルアミド（Ｃ１〜６）アルキル
にあるように、先ず、末端鎖原子を示し、続いて、連接基原子を結合点を有する原子に向かって示すことによって導き出され、
これらは、いずれも以下の式の基を指す。
【０１６３】
【化１４】
2008543756.tif 000016
【０１６４】
さらに、置換基から環系に引かれた線は、いずれかの好適な環原子に結合が接続していてもよいことを示す。
【０１６５】
いずれかの変動要素（例えばＲ４）が、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤のいずれかの実施形態において２回以上見出だされる場合、各定義は独立していると意図される。
【０１６６】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の実施形態
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の実施形態において：Ｎ−オキシドは、場合により、１つもしくはそれ以上のＮ−１またはＮ−３上に存在する（ＸがＮであるとき）（環数については以下の図１を参照のこと）。
【０１６７】
【化１５】
2008543756.tif 000017
【０１６８】
本発明の実施形態において、５位のオキシミン基（−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−）は、ＥまたはＺ配置のいずれかであることができる。
【０１６９】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の好ましい実施形態は、式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物であり、ここで、以下の制限の１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、または直接結合であり、
ＸはＮであり、
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＣＨ２であり、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は：
【０１７０】
【化１６】
2008543756.tif 000018
【０１７１】
であり
（式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール；ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル；−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される）、および
Ｒ３は、場合により存在し、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシル、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール；アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル；場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル；−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン；場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ；−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ；ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル、または−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【０１７２】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の他の好ましい実施形態は、式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物であり、ここで、以下の制限の１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり、
ＸはＮであり、
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１は：
【０１７３】
【化１７】
2008543756.tif 000019
【０１７４】
であり
式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール；ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよい環状へテロジノニル；場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル；−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される、および
Ｒ３は、場合により存在し、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル；アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル；−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ；ジアルキルアミノ、または−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１つもしくはそれ以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【０１７５】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤のさらなる他の好ましい実施形態は、式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物であり、ここで、以下の制限の１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり、
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
ＸはＮであり、
Ｒ１は：
【０１７６】
【化１８】
2008543756.tif 000020
【０１７７】
であり
式中、ｎは１、２、３または４であり、
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル；−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘであり、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１〜４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基であり、
ＲｗおよびＲｘは、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択され、またはＲｗおよびＲｘは、場合により、一緒になって、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を場合により含有する５〜７員環を形成し得、
Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される、および
Ｒ３は、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル；−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ；ジアルキルアミノ、または−ＳＯ２アルキルから選択される１つの置換基であり；ここで、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【０１７８】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の特に好ましい実施形態は、式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物であり、ここで、以下の制限の１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり、
ｐは０または１であり、
ＱはＮＨ、Ｏまたは直接結合であり、
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり、
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
ＸはＮであり、
Ｒ１は：
【０１７９】
【化１９】
2008543756.tif 000021
【０１８０】
であり
（式中、
Ｒｂｂは、水素、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールである）、
および
Ｒ３は、アルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから選択される１つの置換基である。
【０１８１】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の最も特に好ましい実施形態は、式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物であり、ここで、以下の制限の１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり、
ｐは０であり、
ＱはＮＨまたはＯであり、
ＺはＮＨであり、
Ｂはフェニルまたはピリジルであり、
ＸはＮであり、
Ｒ１は：
【０１８２】
【化２０】
2008543756.tif 000022
【０１８３】
であり
式中、
Ｒｂｂは水素である、
および
Ｒ３は、アルキル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから選択される１つの置換基である。
【０１８４】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤はまた、製薬学的に許容可能な塩の形態で存在し得る。
【０１８５】
薬物における使用について、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の化合物の塩は、無毒性の「製薬学的に許容可能な塩」を指す。ＦＤＡ認可の製薬学的に許容可能な塩形態（「Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」、１９８６年、３３、２０１〜２１７ページ；「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．」、１９７７年１月、６６（１）、１ページ）としては、製薬学的に許容可能な酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が挙げられる。
【０１８６】
製薬学的に許容可能な酸性／アニオン性塩としては、制限されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシレート、カーボネート、塩化物、クエン酸、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレエート、マンデレート、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート、ナプシレート、硝酸塩、パモエート、パントテネート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸、サリチレート、ステアレート、二次酢酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレートおよびトリエチオジドが挙げられる。有機または無機酸としてはまた、制限されないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【０１８７】
製薬学的に許容可能な塩基性／カチオン性塩としては、制限されないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンまたは「ＴＲＩＳ」としても公知である）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、カルシウムグルコネート、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、コリン重炭酸塩、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニーネ、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が挙げられる。
【０１８８】
本発明のＦＬＴ３抑制剤は、その範囲に式Ｉ’および式ＩＩ’の化合物のプロドラッグを含む。普通、このようなプロドラッグは、活性化合物にインビボに容易に転換可能である化合物の官能性誘導体であろう。それ故、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、本願明細書に記載の症候群、障害または疾病を、一定のインスタント化合物については特定的に開示されていないにもかかわらず本発明の範囲に明らかに包含されることとなる、特定的に開示した式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤または化合物、またはそのプロドラッグで、治療、回復または予防する手段を含むこととなる。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手法が、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．バンガード（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）編、エルスバイヤー（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、１９８５年に記載されている。
【０１８９】
当業者は、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤は、１つもしくはそれ以上の非対称の炭素原子をそれらの構造中に有し得ることを認識するであろう。本発明はその範囲内に、鏡像体過剰率が存在する、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の単一のエナンチオマー形態、ラセミ混合物、およびエナンチオマーの混合物を含むことが意図されている。
【０１９０】
用語「単一のエナンチオマー」は、本願明細書において用いられるところ、式Ｉの化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第４級アミンまたは生理学的官能性誘導体が有し得る、すべての可能なホモキラル形態を定義する。
【０１９１】
立体化学的に純粋な異性形態は、技術分野において公知の法則を適用することにより入手し得る。ジアステレオ異性体は分別結晶化およびクロマトグラフィー技術などの物理的分離方法によって分離され得、およびエナンチオマーは、光学的に活性な酸または塩基を有するジアステレオ異性塩の選択的結晶化によって、またはキラルクロマトグラフィによって相互から分離され得る。純粋な立体異性体はまた、適切な立体化学的に純粋な出発材料から合成的に、または立体選択的反応を用いることにより調製され得る。
【０１９２】
用語「異性体」は、同一の組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。このような物質は同数のおよび同種の原子を有するが、構造において異なる。構造的差は、構成中に（幾何異性体）または偏光面の回転能（エナンチオマー）にあり得る。
【０１９３】
用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配置が異なる、同等の構成の異性体を指す。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。
【０１９４】
用語「キラル」は、分子をその鏡像に重畳させることを不可能とする分子の構造的特徴を指す。
【０１９５】
用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重畳不可能である分子種の対の一方を指す。
【０１９６】
用語「ジアステレオマー」は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【０１９７】
符号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。
【０１９８】
用語「ラセミ」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマー種から組成された組成物を指し、ここで、組成物は光学的活性に欠く。
【０１９９】
用語「ホモキラル」は、エナンチオマー純度の状態を指す。
【０２００】
用語「光学的活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を指す。
【０２０１】
用語「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋二環状系に対する関係における置換基原子の配向において異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各々の側の置換基原子（Ｈ以外の）は、ＥまたはＺ配置にあり得る。「Ｅ」（逆側）配置においては、置換基は炭素−炭素二重結合に対する関係において逆側にあり；「Ｚ」（同じ側）配置においては、置換基は、炭素−炭素二重結合に対する関係において同じ側に配向されている。炭素環式環に連結された置換基原子（水素以外の）は、シスまたはトランス配置にあり得る。「シス」配置においては、置換基は、環の面に対する関係において同じ側にあり；「トランス」配置においては、置換基は、環の面に対する関係において逆側にある。「シス」および「トランス」種の混合物を有する化合物は、「シス／トランス」と示される。
【０２０２】
本発明の化合物の調製に用いられる種々の置換基立体異性体、幾何異性体およびそれらの混合物は、市販されているか、市販されている出発材料から合成的に調製されることができるか、または異性体混合物として調製されることができ、次いで、当業者に周知である技術を用いて分けられた異性体として入手されることが理解されるべきである。
【０２０３】
異性記載「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、および「トランス」は、本願明細書に記載のとおり、核分子と相対的な原子配置を示すために用いられ、および文献（「ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ）」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、４５：１３〜３０ページ）において定義されているとおり用いられることを意図している。
【０２０４】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤は、異性体特異的合成または異性混合物からの分離のいずれかにより個別の異性体として調製され得る。従来の分離技術としては、光学的に活性な塩を用いる異性対の各異性体の遊離塩基の形成（続いて、分別結晶化および遊離塩基の再生）、異性対の異性体の各々のエステルまたはアミドの形成（続いて、クロマトグラフィー的分離およびキラル補助剤の除去）または出発材料または最終生成物のいずれかの、分離用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを用いる異性混合物の分離が挙げられる。
【０２０５】
しかも、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤は、１つもしくはそれ以上の異形体またはアモルファス結晶性形態を有し得、およびそれ自体は、本発明の範囲内に包含されていることが意図されている。加えて、式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤のいくつかは、例えば水と（すなわち水和物）または一般的な有機溶剤と溶媒和物を形成し得る。本願明細書において用いられるところ、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つもしくはそれ以上の溶剤分子との物理的関連性を意味する。この物理的関連性は、異なる程度の、水素結合を含む、イオン結合および共有結合を含む。一定の事例において、溶媒和物は、例えば１つもしくはそれ以上の溶剤分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれているとき、単離可能であろう。用語「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含することが意図されている。好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレート等が挙げられる。
【０２０６】
本発明はその範囲内に、本発明の式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の溶媒和物を含むことが意図されている。それ故、本発明の治療方法において、用語「投与する」は、本願明細書に記載の症候群、障害または疾病を、一定のインスタント化合物については特定的に開示されていないにもかかわらず本発明の範囲に明らかに包含されることとなる、特定的に開示した式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤または化合物、またはその溶媒和物で、治療、回復または予防するための手段を含むこととなる。
【０２０７】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤は、三価窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための技術分野で公知の手法に従って、対応するＮ−オキシド形態に転換され得る。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式Ｉ’および式ＩＩ’の出発材料を、適切な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施され得る。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属過酸化物（例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム）を含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、過安息香酸酸またはハロ置換過安息香酸酸（例えば３−クロロ過安息香酸酸）、ペルオキソアルカン酸（例えばペルオキソ酢酸）、アルキルヒドロペルオキシド（例えばｔ−ブチルヒドロ過酸化物）などのペルオキシ酸を含んでいてもよい。好適な溶剤は、例えば、水、例えばエタノール等といった低級アルコール、例えばトルエン、ケトン（例えば２−ブタノン）といいた炭化水素、例えばジクロロメタンといったハロゲン化炭化水素およびこのような溶剤の混合物である。
【０２０８】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤のいくつかはまた、それらの互変異性形態で存在し得る。このような形態は、本明細書中には明示されていないが本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０２０９】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の調製
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤のいずれかの調製プロセスの最中に、関係する分子のいずれか上の感受性基または反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｐ．コシエンスキー（Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）、ティーメメディカルパブリッシャーズ（Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、２０００年；およびＴ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、ウィリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、１９９９年に記載のものなどの従来の保護基の手段によって達成され得る。保護基は、その後の簡便な段階で、技術分野において公知である方法を用いて除去され得る。
【０２１０】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤は、当業者に公知の方法によって調製することが可能である。以下の反応スキームは、単に本発明の例を表すことを意味すると共に、本発明の制限となることをまったく意味していない。
【０２１１】
一般反応スキーム
【０２１２】
【化２１】
2008543756.tif 000023
【０２１３】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物は、当業者に公知の方法によって調製することが可能であり（式中、Ｑは、Ｏおよびｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、であり、Ｒ１およびＲ３は式Ｉ’において定義されたとおりである）、スキーム１に示された一般合成経路にアウトラインされているとおり合成され得る。適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩ’の、適切なヒドロキシ環状アミンＩＶ’での、イソプロパノールなどの溶剤中、５０℃〜１５０℃の温度での処理は、中間体Ｖ’を提供することができる。中間体Ｖ’の、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶剤中における水素化ナトリウムなどの塩基での処理、これに続く、適切なアシル化基ＶＩ’（ここで、ＬＧは、塩化物、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールなどの適切な脱離基である）の添加は最終生成物Ｉ’を提供することができる。４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩ’は、市販されているか、または公知の方法により調製することができ（国際公開第９９２４４４０号パンフレット）；ヒドロキシ環状アミンＩＶ’は、市販されているか、または公知の方法によって誘導することができる（「ＪＯＣ」、１９６１年、２６、１５１９ページ；欧州特許第３１４３６２号明細書）。アシル化剤ＶＩ’は、市販されているか、またはスキーム１に示されているとおり調製されることができる。適切なＲ３ＢＺＨ（ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）の、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートなどの適切なアシル化剤の処理はＶＩ’を提供することができる。多くのＲ３ＢＺＨ試薬は、市販されているか、または多数の公知の方法によって調製されることができる（例えば「Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ」、１９９５年、３６、２４１１〜２４１４ページ）。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム１においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２１４】
【化２２】
2008543756.tif 000024
【０２１５】
代わりに、式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物（ここで、ＱはＯであり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、およびｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉ’に定義されているとおりである）は、スキーム２に示された一般合成経路にアウトラインされているとおり合成され得る。スキーム１に記載のとおり調製したアルコール中間体Ｖ’のカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化剤での処理は（ここで、ＬＧは塩化物、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールであり得る）、アシル化中間体ＶＩＩ’を提供することができる。ＶＩＩ’の適切なＲ３ＢＺＨ（ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）での処理は、最終生成物Ｉ’を提供することができる。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム２においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２１６】
【化２３】
2008543756.tif 000025
【０２１７】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物を調製する代替的方法、（ここで、ＱはＯであり、ＺはＮＨであり、およびｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉ’に定義されているとおりである）は、スキーム３に示されている。スキーム１に記載のとおり調製したアルコール中間体Ｖ’の、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での適切なイソシアネートでの処理は、最終生成物Ｉ’を提供することができる。イソシアネートは、市販されているか、または公知の方法によって調製されることができる（「Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ」、１９８５年、５０、５８７９〜５８８１ページ）。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム３においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２１８】
【化２４】
2008543756.tif 000026
【０２１９】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物の調製方法（ここで、ＱはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、およびｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉ’において定義されているとおりである）は、スキーム４において示されている一般合成経路によってアウトラインされている。適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩ’の、イソプロパノールなどの溶剤中、５０℃〜１５０℃の温度でのＮ保護化アミノ環状アミンＶＩＩＩ’（ここで、ＰＧは当業者に公知であるアミノ保護基である）での処理は、中間体ＩＸ’を提供することができる。アミノ保護基（ＰＧ）の技術分野において公知である標準条件下での脱保護は化合物Ｘ’を提供することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でのＸ’の、適切な試薬ＶＩ’でのアシル化（ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、およびＬＧは、塩化物、ｐ−ニトロフェノキシ、またはイミダゾールであり得、または、ＺがＣＨ２であるとき、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの標準的なカップリング剤を用いる適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈでのカップリングを介したアシル化）は、最終生成物Ｉ’を提供することができる。アミノ環状アミンは、市販されているか、または公知の方法（米国特許第４８２２８９５号明細書；欧州特許第４０１６２３号明細書）によって誘導される。アシル化剤ＶＩ’は、市販されているか、またはスキーム１にアウトラインされているとおり調製されることができる。さらに、式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物（ここで、ＺはＮＨである）は、中間体Ｘ’の適切なイソシアネートでの処理により得ることができる。イソシアネートは、市販されているか、または公知の方法によって調製されることができる（「Ｊ．Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ」、１９８５年、５０、５８７９〜５８８１ページ）。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム４においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２２０】
【化２５】
2008543756.tif 000027
【０２２１】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物の調製方法（ここで、Ｑは直接結合であり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、およびｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉ’において定義されているとおりである）は、スキーム５において示されている一般合成経路によってアウトラインされている。適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩ’の、環状アミノエステルＸＩ’でのイソプロパノールなどの溶剤中、５０℃〜１５０℃の温度での反応、続くエステル官能基の塩基性加水分解は、中間体ＸＩＩ’を提供することができる。塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）またはカルボニルジイミダゾールなどの標準的なカップリング剤を用いる適切なＲ３ＢＺＨ（ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）のＸＩＩ’へのカップリングは最終化合物Ｉ’を提供することができる。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム５においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２２２】
【化２６】
2008543756.tif 000028
【０２２３】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物（ここで、Ｒ１はＲｂｂであり、およびＲｂｂはアリールまたはヘテロアリールであり、およびＱ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉ’において定義されているとおりである）はまた、スキーム６にアウトラインされているとおり調製されることができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶ’の調製は、は、公知の６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＸＩＩＩ’（国際公開第９９／２４４４０号パンフレット）から、ＸＩＩＩ’がＩＩ’の代わりに用いられているスキーム１〜５にアウトラインされている反応過程を利用して誘導されることができる。臭化物ＸＩＶ’の、適切なアリールボロン酸またはアリールホウ酸エステル（ここで、ＲはＨまたはアルキルである）での、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒の存在下における、トルエンなどの溶剤中、５０℃〜２００℃の温度での処理は、最終生成物Ｉ’を提供することができる。ボロン酸／ホウ酸エステルは、市販されているか、または公知の方法によって調製される（「（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、２００３年、４、４６９〜４８３ページ；「Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００１年、３、１４３５〜１４３７ページ）。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム６においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２２４】
【化２７】
2008543756.tif 000029
【０２２５】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物（ここで、Ｒ１は−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、およびＱ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉ’において定義されているとおりである）はまた、スキーム７にアウトラインされているとおり調製されることができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶ’の調製は、公知の６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＸＩＩＩ’（国際公開第９９／２４４４０号パンフレット）から、ＸＩＩＩがＩＩ’の代わりに用いられているスキーム１〜５にアウトラインされている反応過程を利用して誘導されることができる。ＸＩＶ’の、適切なビニルスタナンＸＶ’での、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒およびジメチルホルムアミドなどの溶剤の存在下における、２５℃〜１５０℃の温度での処理は、アルケニルアルコールＸＶＩ’を提供することができる。アルコールＸＶＩ’のメシレートなどの当業者により公知である適切な脱離基への転換、続く、ＸＶＩＩ’の、適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールでのＳＮ２置換反応は、最終化合物Ｉ’を提供することができる。式Ｉ’の関連するシスオレフィン異性体は、適切なシスビニルスタナンを利用して同一の方法により調製されることができる。Ｒａ求核剤がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は、関連するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核剤がアミノである場合、適切なアシル化剤またはスルホニル化剤での窒素のアシル化は、関連するアミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは、関連するヒドロキシル基から誘導されることができる。ヒドロキシル基の酸への酸化、続く、技術分野において公知である条件下でのエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。（ＣＨ２）ｎＲａとしてＲ１を有する式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物は、関連するアルケンＩ’から、技術分野において公知である条件下でのオレフィンの還元により誘導されることができる。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム７においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２２６】
【化２８】
2008543756.tif 000030
【０２２７】
式Ｉ’のＦＬＴ３抑制剤化合物、（ここで、Ｒ１は−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、およびＱ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉ’において定義されているとおりである）、はまた、スキーム８にアウトラインされているとおり調製されることができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶ’の調製は、公知の６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＸＩＩＩ’（国際公開第９９／２４４４０号パンフレット）から、ＸＩＩＩ’がＩＩ’の代わりに用いられているスキーム１〜５にアウトラインされている反応過程を利用して誘導されることができる。ＸＩＶ’の、適切なアルキニルアルコールでの、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、ジエチルアミンなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶剤の存在下における、２５℃〜１５０℃の温度での処理は、アルキニルアルコールＸＶＩＩＩ’を提供することができる。アルコールＸＶＩＩＩ’のメシレートなどの当業者により公知である適切な脱離基への転換、続く、ＸＩＸ’の適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールでのＳＮ２置換反応は、最終化合物Ｉ’を提供することができる。Ｒａ求核剤がチオールである場合、チオールのさらなる酸化は、関連するスルホキシドおよびスルホンを提供することができる。Ｒａ求核剤がアミノである場合、適切なアシル化剤またはスルホニル化剤での窒素のアシル化は、関連するアミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドを提供することができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合、これらは、関連するヒドロキシル基から誘導されることができる。ヒドロキシル基の酸への酸化、続く、技術分野において公知である条件下でのエステルまたはアミド形成は、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである例を提供することができる。関連する式ＩＩ’の化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを用いて、スキーム８においてアウトラインされた同一の方法によって調製されることができる。
【０２２８】
【化２９】
2008543756.tif 000031
【０２２９】
式Ｉ’および式ＩＩ’の代表的なＦＬＴ３抑制剤
上述の方法によって合成された代表的な式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤が以下に提示されている。特定の化合物の合成の例がその後に提示されている。好ましい化合物は、５、９、１１、１５、１８、１９、２５および２６番であり；５、９、１１、２５、および２６番が特に好ましい。
【０２３０】
【表１】
2008543756.tif 000032
【表２】
2008543756.tif 000033
【表３】
2008543756.tif 000034
【表４】
2008543756.tif 000035
【表５】
2008543756.tif 000036
【表６】
2008543756.tif 000037
【実施例】
【０２３１】
実施例１
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３２】
【化３０】
2008543756.tif 000038
【０２３３】
ａ．１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オル
【０２３４】
【化３１】
2008543756.tif 000039
【０２３５】
４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５．３ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）中の溶液を、４−ヒドロキシピペリジン（５０．６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で一晩攪拌した後、反応をＲＴに冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の間に分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧中で濃縮して固体として表題の化合物を得（６７．８ｍｇ、５８％）、これを、さらなる精製または特性決定をせずに次のステップにおいて用いた。
【０２３６】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０２３７】
【化３２】
2008543756.tif 000040
【０２３８】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、４−イソプロピルアニリン（１９．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、上記のステップにおいて調製した１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オール（３４．１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、およびＲＴで攪拌した。２時間後、ＤＭＡＰ（１７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、および８５℃で一晩攪拌した。反応を次いでＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間に分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧中で濃縮した。分取ｔｌｃ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、明るい茶色の固体として表題の化合物をもたらした（９．８ｍｇ、１７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８８（七重項，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９６．２、実測値３９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０２３９】
実施例２
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０２４０】
【化３３】
2008543756.tif 000041
【０２４１】
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、４−イソプロポキシアニリン（２１．７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、実施例１ａにおいて調製した１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オール（３３．７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、およびＲＴで攪拌した。２時間後、ＤＭＡＰ（１７．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、および８５℃で一晩攪拌した。反応を、次いでＲＴに冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間に分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、および減圧中で濃縮した。分取ｔｌｃ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製は、明るい緑の固体として表題の化合物をもたらした（８．４ｍｇ、１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４８（七重項，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１２．２、実測値４１３．２［Ｍ＋１］＋。
【０２４２】
実施例３
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２４３】
【化３４】
2008543756.tif 000042
【０２４４】
ａ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２４５】
【化３５】
2008543756.tif 000043
【０２４６】
４−イソプロピルアニリン（３．０２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら、約３０秒かけて簡単に氷浴冷却しながら少しずつ添加した。室温で１時間攪拌した後、均質な溶液を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、および０．６Ｍ  ＨＣｌ（１×２５０ｍＬ）、０．０２５Ｍ  ＨＣｌ（１×４００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して、明るい桃色の固体として表題の化合物を得た（５．８０ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３００．１、実測値６０１．３（２ＭＨ）＋。
【０２４７】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２４８】
【化３６】
2008543756.tif 000044
【０２４９】
ピロリジン−３−オール（１５．３ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０．３ｍｇ、１７８μｍｏｌ）（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、ＤＩＥＡ（３２μＬ、１９４μｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ−ｄ６（１１７μＬ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。反応を、次いで室温に冷却し、上記のステップにおいて調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（６８．１ｍｇ、２２７μｍｏｌ、続いてＮａＨ（乾燥）（５．４ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を添加した。混合物を（緩く蓋をして）室温で５分間、主なガス発生が沈静化するまで攪拌し、および次いで、８０℃で２０分間攪拌した。反応を室温で冷却し、２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１×２ｍＬ）と共に振盪し、およびＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出し、遠心力により相を分離した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣のフラッシュクロマトグラフィー（３：１ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）は、オフホワイトの粉末として表題の化合物を提供した（４９．１ｍｇ、７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１２〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８６（七重項，１Ｈ）、２．４３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３８２．２、実測値３８３．２（ＭＨ）＋。
【０２５０】
実施例４
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２５１】
【化３７】
2008543756.tif 000045
【０２５２】
ａ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２５３】
【化３８】
2008543756.tif 000046
【０２５４】
水および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３洗浄を省略したこと以外は４−イソプロポキシアニリンを用いて基本的に実施例３ａに記載のとおり調製した。表題の化合物を明るい紫−白色の固体として得た（１６．６４ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（七重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３１６．１、実測値６３３．２（２ＭＨ）＋。
【０２５５】
ｂ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２５６】
【化３９】
2008543756.tif 000047
【０２５７】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間実施し、および１．６当量ＮａＨを用いたこと以外は、４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（前のステップで調製した）を用いて基本的に実施例３ｂについて記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）オフホワイトの粉末として表題の化合物を提供した（４４．３ｍｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（七重項，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９８．１、実測値３９９．２（ＭＨ）＋。
【０２５８】
実施例５
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２５９】
【化４０】
2008543756.tif 000048
【０２６０】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間実施したこと以外は、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例３ａにおいて調製した）を用いて基本的に実施例３ｂについて記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３：４ｈｅｘ／アセトン）は、表題の化合物を提供した（３８．５ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．８７（七重項，１Ｈ）、２．４３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３８２．２、実測値３８３．２（ＭＨ）＋。
【０２６１】
実施例６
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２６２】
【化４１】
2008543756.tif 000049
【０２６３】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間実施したこと以外、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例４ａにおいて調製した）を用いて基本的に実施例３ｂについて記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（３：４ｈｅｘ／アセトン）は、表題の化合物を提供した（４３．１ｍｇ、６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．４８（七重項，１Ｈ）、４．２２〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．４３〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９８．１、実測値３９９．２（ＭＨ）＋。
【０２６４】
実施例７
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６５】
【化４２】
2008543756.tif 000050
【０２６６】
１．４当量ＮａＨを用いたこと以外は、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、４−ヒドロキシピペリジン（アクロス（Ａｃｒｏｓ）、水１％未満、Ｋ．Ｆ．）、および（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例３ａにおいて調製した）を用いて基本的に実施例３ｂについて記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）は、表題の化合物を提供した（２３．７ｍｇ、３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（七重項，１Ｈ）、２．２０〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９６．２、実測値３９７．２（ＭＨ）＋。
【０２６７】
実施例８
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０２６８】
【化４３】
2008543756.tif 000051
【０２６９】
１．７当量ＮａＨを用いたこと以外は、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、４−ヒドロキシピペリジン（アクロス（Ａｃｒｏｓ）、水１％未満、Ｋ．Ｆ．）、および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例４ａにおいて調製した）を用いて基本的に実施例３ｂについて記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）は、表題の化合物を提供した（４２．１ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．０９（ｍ，１Ｈ）、４．４９（七重項，１Ｈ）、４．３５〜４．２１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．９１〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１２．２、実測値４１３．２（ＭＨ）＋。
【０２７０】
実施例９
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２７１】
【化４４】
2008543756.tif 000052
【０２７２】
４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））（２５．４ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（ＴＣＩアメリカ（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ））（２７．１ｍｇ、１４６μｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２７．５μＬ、１６６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、および反応を１００℃で２０分間攪拌した。反応溶液を室温で冷却させ、ＴＦＡ（２３０μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を１回で添加し、および反応を、１００℃で５分間攪拌した。室温に冷却した後、反応を、ＤＣＭ（２ｍＬ）および２．５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で分割し、および有機層を回収し、および乾燥させずに濃縮して中間体ピロリジニルアミンを得、これを、さらなる精製または特性決定をせずに次のステップに直ぐに用いた。この中間体に、実施例３ａに記載のとおり調製した（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（５８．８ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）を添加し、および反応を１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応を、ＤＣＭ（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で分割し、水性層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、および有機層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ｈｅｘ／アセトン）での精製は、表題の化合物をもたらした（２６．３ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．８４（七重項，１Ｈ）、２．３０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３８１．２、実測値３８２．２（ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例１０
１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２７４】
【化４５】
2008543756.tif 000053
【０２７５】
実施例４ａにおいて調製した（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを用いて基本的に実施例９について記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ｈｅｘ／アセトン）は表題の化合物をもたらした（２５．８ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４６（七重項，１Ｈ）、４．０２〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９７．２、実測値３９８．２（ＭＨ）＋。
【０２７６】
実施例１１
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２７７】
【化４６】
2008543756.tif 000054
【０２７８】
４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））を用いて基本的に実施例９について記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２ｈｅｘ／アセトン）は表題の化合物をもたらした（１７．２ｍｇ、３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８４（七重項，１Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３８１．２、実測値３８２．２（ＭＨ）＋。
【０２７９】
実施例１２
１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２８０】
【化４７】
2008543756.tif 000055
【０２８１】
実施例４ａにおいて調製した４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを用いて基本的に実施例９について記載のとおり調製した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２→１：３ｈｅｘ／アセトン）は表題の化合物をもたらした（２３．３ｍｇ、３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４５（七重項，１Ｈ）、３．９４〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３９７．２、実測値３９８．２（ＭＨ）＋。
【０２８２】
実施例１３
１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２８３】
【化４８】
2008543756.tif 000056
【０２８４】
ａ．（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０２８５】
【化４９】
2008543756.tif 000057
【０２８６】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピミジン（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４３６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液を、１００℃に１時間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、および水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を提供した（６４５ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３２０．１、実測値３２１．２（ＭＨ）＋。
【０２８７】
ｂ．塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン
【０２８８】
【化５０】
2008543756.tif 000058
【０２８９】
（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。得られた固体をろ過し、およびＥｔＯＡｃで洗浄して、オフホワイトの固体として表題の化合物を提供した（４９１ｍｇ、９５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量２２０．１、実測値２２１．１（ＭＨ）＋。
【０２９０】
ｃ．１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２９１】
【化５１】
2008543756.tif 000059
【０２９２】
塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン（２１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の溶液に、４−フェノキシフェニルイソシアネート（２１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１６時間攪拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の固体として表題の化合物を提供した（１７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４３１．１、実測値４３２．１（ＭＨ）＋。
【０２９３】
実施例１４
１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２９４】
【化５２】
2008543756.tif 000060
【０２９５】
ａ．塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２９６】
【化５３】
2008543756.tif 000061
【０２９７】
４−ニトロフェニルクロロホルメート（７９８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液を、シリンジにより、約１０秒かけて、室温で、空気下に、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（６７５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の攪拌溶液に急速に添加したところ、重い灰色の沈殿物が「瞬間的に」形成した。反応に直ぐ蓋をし、および「室温」で３０分攪拌し（バイアルは自然に温まった）、次いで、ろ過した。灰色のフィルタケーキを乾燥ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、および高真空下に８０℃で乾燥させて、灰色の粉末として表題の化合物を得た（１．３６１ｇ、９５％）。一部を、ＣＤＣｌ３および水性０．５Ｍトリクエン酸ナトリウムで分割して、ＣＤＣｌ３−可溶性遊離塩基を生成した：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９５〜６．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２９８】
ｂ．１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２９９】
【化５４】
2008543756.tif 000062
【０３００】
実施例１３ｂに記載のとおり調製した塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン（１５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２２．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注ぎ、および１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で順次に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して白色の固体として表題の化合物を提供した（１５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８７〜３．７９（ｍ，５Ｈ）、３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４２４．２、実測値４２５．１（ＭＨ）＋。
【０３０１】
実施例１５
１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３０２】
【化５５】
2008543756.tif 000063
【０３０３】
ａ．２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０３０４】
【化５６】
2008543756.tif 000064
【０３０５】
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（３．４０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の混合物を０℃で勢いよく攪拌する一方、ＮａＨ（１．１８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を、３回に分け約１０〜２０秒かけて、大気下（注意：ガスの大量発生）で添加した。反応残渣を追加のＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、続いて、正アルゴン圧力下で、氷浴中に１〜２分間を超えて攪拌した。次いで、氷浴を外し、および茶色の均質な溶液を「室温」で１時間攪拌した。反応を、減圧下に８０℃で濃縮し、０．７５Ｍ  ＥＤＴＡ（テトラナトリウム塩）（１５０ｍＬ）に入れ、およびＤＣＭ（１×１００ｍＬ、１×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）に入れおよび減圧下に６０℃で濃縮し、静置すると結晶化する濃い暗い琥珀色の油として表題の化合物を提供した（７．０１ｇ、８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４および０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および２．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および０．５０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
ｂ．６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０３０７】
【化５７】
2008543756.tif 000065
【０３０８】
１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を含有するフラスコを穏やかにアルゴンで置換する一方で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をフラスコの側壁に沿って徐々に添加し、続いて、約５ｍＬ分量の、上記のステップにおいて調製した２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。（注意：空気の存在下での大量の揮発性有機物のＰｄ／Ｃへの添加は発火する可能性がある。）次いで、フラスコを１回で排気し、およびＨ２風船圧力下に、室温で２時間攪拌した。次いで、反応をろ過し、および清透な琥珀色の濾液を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）中に入れて残存ＭｅＯＨを除去し、および減圧下で濃縮して、かすかなトルエン臭を伴う透光性の暗い茶色の油として粗表題の化合物を提供した（４．４１ｇ、「１０８％」粗収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１および２．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量１６４．１、実測値１６５．２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
ｃ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３１０】
【化５８】
2008543756.tif 000066
【０３１１】
上記のステップにおいて調製した６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ、２５ｍｍｏｌと仮定）、およびＣａＣＯ３（３．２５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）（１０ミクロン粉末）の混合物を、４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２８ｍＬ）中の均質な溶液で、一度に、室温で処理し、およびこれを、「室温」（反応は自然に温まった）で２時間攪拌した。反応混合物を、次いで、フラッシュシリカカラム（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に直接的に充填して５．６５ｇの材料を得、これを、熱トルエン（１×２００ｍＬ）での粉砕によってさらに精製して、表題の化合物を提供した（４．４５ｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３２９．１、実測値３３０．１（ＭＨ＋）。
【０３１２】
ｄ．１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３１３】
【化５９】
2008543756.tif 000067
【０３１４】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを、塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１４に記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜３．９７（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４７〜２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１０．２、実測値４１１．１（ＭＨ）＋。
【０３１５】
実施例１６
１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３１６】
【化６０】
2008543756.tif 000068
【０３１７】
ａ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３１８】
【化６１】
2008543756.tif 000069
【０３１９】
４−シクロヘキシルアニリンを、４−イソプロピルアニリンの代わりに用いたこと以外は基本的に実施例３ａに記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８〜１．８２（１１Ｈ）。
【０３２０】
ｂ．１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３２１】
【化６２】
2008543756.tif 000070
【０３２２】
（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１４に記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．４７〜１．２２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４２１．２、実測値４２２．１（ＭＨ）＋。
【０３２３】
実施例１７
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３２４】
【化６３】
2008543756.tif 000071
【０３２５】
４−ブロモフェニルイソシアネートを４−フェノキシフェニルイソシアネートの代わりに用いて基本的に実施例１３に記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１７．０、実測値４１９．９（ＭＨ）＋。
【０３２６】
実施例１８
１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３２７】
【化６４】
2008543756.tif 000072
【０３２８】
ａ．塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３２９】
【化６５】
2008543756.tif 000073
【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（２．２１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液を、空気下に２分間かけて、開放したビーカ中に室温水浴冷却しながら４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．８６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．４ｍＬ）中の攪拌溶液を急速に滴下した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでろ過した。フィルタケーキを乳鉢および乳棒で粉末化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と共に１分間振盪し、ろ過し、およびフィルタケーキを前と同様に粉末化して、取り扱いが容易であるベージュ色の粉末として表題の化合物を提供した（４．０３７ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｍ，４Ｈ）、１．０４（ｔ，６Ｈ）。
【０３３１】
ｂ．１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３３２】
【化６６】
2008543756.tif 000074
【０３３３】
実施例１３ｂに記載のとおり調製した塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン（４８ｍｇ、１９０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８μＬ、４１４μｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（３００μＬ）、および塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２０分間攪拌し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）および２．５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で分割した。水性層を、ＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、および有機層を組み合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮した。残渣の、Ｃ１８ＨＰＬＣ、続いてシリカフラッシュカートリッジクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶出液）での精製は、表題の化合物をもたらした（１４．７ｍｇ、１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１０．２、実測値４１１．１（ＭＨ）＋。
【０３３４】
実施例１９
１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３３５】
【化６７】
2008543756.tif 000075
【０３３６】
ａ．塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０３３７】
【化６８】
2008543756.tif 000076
【０３３８】
４．９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンの、７０ｍＬの無水ＴＨＦの攪拌溶液に、室温で、６．４ｇ（３２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルメートの、１６ｍＬの無水ＴＨＦ中の溶液を滴下した。添加が完了した後に、混合物を１時間攪拌し、次いでろ過した。沈殿物を、先ず、無水ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）、次いで無水ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、および減圧中で乾燥させて、１０ｇのオフホワイトの固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、３．８６〜３．６８（ｂｓ，４Ｈ）、２．３５〜２．２４（ｂｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋。
【０３３９】
１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０３４０】
【化６９】
2008543756.tif 000077
【０３４１】
前のステップで記載の塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを、塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１８に記載のとおり調製した。精製は以下のとおりであった：組み合わせた有機層をろ過し、およびフィルタケーキをＤＣＭ（１×２ｍＬ）で洗浄して、粉末として表題の化合物を得た（１１ｍｇ；１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜３．８０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４０８．２、実測値４０９．１（ＭＨ）＋。
【０３４２】
実施例２０
１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３４３】
【化７０】
2008543756.tif 000078
【０３４４】
ａ．（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化７１】
2008543756.tif 000079
【０３４６】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピミジン（４００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１０ｍＬ）中の溶液を、１００℃に２時間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に注ぎ、および水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、およびシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を提供した（６７２ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量３３４．２、実測値３３５．２（ＭＨ）＋。
【０３４７】
ｂ．１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン
【０３４８】
【化７２】
2008543756.tif 000080
【０３４９】
（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を、ＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、および順次に１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、および濃縮して油として表題の化合物を提供した（２９０ｍｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量２３４．１、実測値２３５．１（ＭＨ）＋。
【０３５０】
ｃ．１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３５１】
【化７３】
2008543756.tif 000081
【０３５２】
既述のステップに記載のとおり調製した１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミンを、塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミンの代わりに用いて、および（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１５ｃ）を、塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１８ｂに記載のとおり調製した。また、６００μＬ９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを、３００μＬ  ＣＨＣｌ３の代わりに用いて、反応コンポーネントの溶解度を向上した。精製は以下のとおりであった：粗反応を、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、およびろ過した。フィルタケーキをＤＣＭ（１×２ｍＬ）で洗浄し、および乾燥させて、固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、５．０３（ｐ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４２４．２、実測値４２５．１（ＭＨ）＋。
【０３５３】
実施例２１
１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３５４】
【化７４】
2008543756.tif 000082
【０３５５】
実施例２０ｂに記載のとおり調製した１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミンを、塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミンの代わりに用いて、および（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１６ａ）を、塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１８に記載のとおり調製した。表題の化合物を実施例２０ｃに記載のとおり精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４３５．２、実測値４３６．１（ＭＨ）＋。
【０３５６】
実施例２２
１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３５７】
【化７５】
2008543756.tif 000083
【０３５８】
４−フェノキシフェニルイソシアネート（３５ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を、１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン（３５ｍｇ、１５０μｍｏｌ）（実施例２０ｂ）のＤＣＭ（３００μＬ）中の溶液に添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、この時点でこれはスラリーとなった。反応を、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で分割し、水性層を９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた有機層をろ過した。清透な濾液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、およびＣ１８ＨＰＬＣ、続いて重炭酸塩固体相抽出カートリッジにより精製して、表題の化合物を得た（４６．６ｍｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，４Ｈ）、６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４４５．２、実測値４４６．１（ＭＨ）＋。
【０３５９】
実施例２３
１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３６０】
【化７６】
2008543756.tif 000084
【０３６１】
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例２０ｂ）を、塩酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミンの代わりに用いて、および塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１９ａ）を、塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例１８に記載のとおり調製した。加えて、反応溶剤はＣＨＣｌ３（３００μＬ）の代わりにＤＭＳＯ−ｄ６（３００μＬ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４２２．２、実測値４２３．１（ＭＨ）＋。
【０３６２】
実施例２４
１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０３６３】
【化７７】
2008543756.tif 000085
【０３６４】
塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１４ａ）を、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いたこと以外は、基本的に実施例２０ｃに記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｍ，２Ｈ）、４．５１（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４３８．２、実測値４３９．１（ＭＨ）＋。
【０３６５】
実施例２５
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３６６】
【化７８】
2008543756.tif 000086
【０３６７】
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−オール
【０３６８】
【化７９】
2008543756.tif 000087
【０３６９】
４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９８５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、ラセミ３−ピロリジノール（０．５２７ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を「室温」で２分間攪拌し、この間、これは自然に暖まっり、およびほぼ均質な溶液となった。反応を、次いで１００℃で１０分間攪拌し、および得られた均質な暗い赤みを帯びた茶色の溶液を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出する前に水（約１７ｍＬ）と共に振盪した。有機層を４Ｍ  ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、および濃縮して、約１５０ｍｇの表題の化合物を得た。追加の表題の化合物を以下の通り得た：水性層を組み合わせ（約４０ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ）で抽出し、および有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮して粉末を得た。２つの有機抽出由来粉末を組み合わせて、９１１ｍｇの表題の化合物（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．０５〜３．６８（ｂｒｍ，４Ｈ）、２．１２〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０３７０】
ｂ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３７１】
【化８０】
2008543756.tif 000088
【０３７２】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７９ｍｇ、２４０μｍｏｌ）（実施例１５ｃ）を、上記のステップにおいて調製した１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−オール（４４ｍｇ、２００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ、６２０μｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２００μＬ）の均質な室温溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で２０分攪拌して、室温に冷却した均質な溶液を得た。反応を、次いで２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で分割し、水性層をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、および組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）および濃縮した。残渣を、Ｃ１８ＨＰＬＣ、続いて重炭酸塩カートリッジを通した固体相抽出によって精製して表題の化合物を得た（２３．０ｍｇ、２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｐ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、２．４９〜２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１１．１、実測値４１２．１（ＭＨ）＋。
【０３７３】
実施例２６
（４−フェノキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３７４】
【化８１】
2008543756.tif 000089
【０３７５】
４−フェノキシフェニルイソシアネートを、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用い、１．１当量ＤＩＰＥＡ（３８μＬ）を３．１当量ＤＩＰＥＡの代わりに用い、および１００℃での２０分間の攪拌の前に反応を室温で１時間攪拌したこと以外は基本的に実施例２５について記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４３２．１、実測値４３３．１（ＭＨ）＋。
【０３７６】
実施例２７
（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３７７】
【化８２】
2008543756.tif 000090
【０３７８】
塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１９ａ）を、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例２５について記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４０９．２、実測値４１０．１（ＭＨ）＋。
【０３７９】
実施例２８
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３８０】
【化８３】
2008543756.tif 000091
【０３８１】
塩酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１４ａ）を、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例２５について記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｍ，１Ｈ）、４．２１〜３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４１〜２．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４２５．１、実測値４２６．１（ＭＨ）＋。
【０３８２】
実施例２９
（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０３８３】
【化８４】
2008543756.tif 000092
【０３８４】
塩酸（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１８ａ）を、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いて基本的に実施例２５について記載のとおり調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．６３（ｍ，３Ｈ）、５．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１９〜３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．３１（ｑ，４Ｈ）、２．４０〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：算出質量４１１．２、実測値４１２．２（ＭＨ）＋。
【０３８５】
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の生物活性
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の生物学的活性の判定において、以下の代表的なアッセイを実施した。これらは、本発明を非限定的な態様で示すために提供されている。
【０３８６】
インビトロアッセイ
本発明の範囲内の式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の生物学的活性の判定において、以下の代表的なインビトロアッセイを実施した。これらは、本発明を非限定的な態様で示すために提供されている。
【０３８７】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４〜１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３リン酸化の例示は、ＦＬＴ３活性に依存するＦＬＴ３酵素および細胞プロセスの特定の抑制である。Ｂａｆ３細胞増殖の抑制が、本発明の範囲内の化合物のＦＬＴ３、ｃ−ＫｉｔおよびＴｒｋＢ非依存細胞傷害性のテストとして用いられる。本願明細書における実施例のすべては、ＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ３依存細胞応答の顕著なおよび特異的な抑制を示す。本願明細書における実施例はまた、酵素活性アッセイにおけるＴｒｋＢおよびｃ−ｋｉｔキナーゼの特異的抑制を示す。ＦＬＴ３抑制剤化合物はまた、細胞透過性である。
【０３８８】
ＦＬＴ３蛍光偏光キナーゼアッセイ
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の活性をインビトロキナーゼアッセイにおいて判定するために、ヒトＦＬＴ３受容体の単離したキナーゼドメインの抑制（ａ．ａ．５７１〜９９３ページ）を、以下の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルを用いて実施した。ＦＬＴ３ＦＰアッセイは、インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）製のパンベラホスホチロシンキナーゼキット（Ｐａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ）（グリーン（Ｇｒｅｅｎ））に含まれるフルオロレセイン標識化リンペプチドおよび抗ホスホチロシン抗体を用いる。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒをリン酸化するとき、フルオロレセイン標識化リンペプチドは抗ホスホチロシン抗体からリン酸化ポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって置き換えられ、それ故、ＦＰ値を低減させる。ＦＬＴ３キナーゼ反応は、室温で３０分間、以下の条件下でインキュベートされる：１０ｎＭ  ＦＬＴ３５７１〜９９３、２０ｕｇ／ｍＬポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０ｕＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中の１％化合物。キナーゼ反応はＥＤＴＡの添加で停止される。フルオロレセイン標識化リンペプチドおよび抗ホスホチロシン抗体が添加され、および３０分間室温でインキュベートされる。
【０３８９】
すべてのデータ点は、三重反復サンプルの平均である。抑制およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメータ、シグモイド用量応答（可変勾配）式との非直鎖退縮一致を用いてグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行った。キナーゼ抑制についてのＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル対照と比してキナーゼ活性の５０％抑制をもたらす化合物の投与量を表す。
【０３９０】
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞増殖の抑制
式Ｉ’および式ＩＩ’のＦＬＴ３抑制剤の細胞効力を評価するために、ＦＬＴ３特異的成長抑制を、白血病性株細胞ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）において計測した。ＭＶ４−１１細胞は、ＭＬＬ遺伝子再配列をもたらすと共にＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を含有する１１ｑ２３転座を伴う小児急性骨髄単球性白血病（ＡＭＬサブタイプＭ４）の患者に由来する（ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）、「Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．」、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ）：カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、２０００年およびクエントマイヤーＨ（Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ）、ラインハルトＪ（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ）、ザボルスキーＭ（Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ）、ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）「ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．」、リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）．２００３年１月；１７：１２０〜１２４ページを参照のこと）。ＭＶ４−１１細胞は、活性ＦＬＴ３ＩＴＤ無しでは成長および生存することはできない。
【０３９１】
ＩＬ−３依存、マウスｂ細胞リンパ腫株細胞、Ｂａｆ３を、ＦＬＴ３抑制剤化合物による非特異的成長抑制を計測することにより、ＦＬＴ３抑制剤化合物の選択性を確認するための対照として用いた。
【０３９２】
テスト化合物による増殖抑制を計測するため、合計細胞ＡＴＰ濃度に基づいて総細胞数を定量化するルシフェラーゼベースのセルタイターグロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を用いた。細胞は、１０，０００細胞／ウェルで、１００ｕｌのｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、１０％ＦＢＳおよび、ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞について、それぞれ１ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦまたは１ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３を含有するＲＰＭＩ培地中に蒔かれる。
【０３９３】
化合物希釈物または０．１％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）が細胞に添加され、および細胞は７２時間、標準細胞成長条件（３７℃、５％ＣＯ２）で成長させられる。５０％プラズマに成長したＭＶ４−１１細胞における活性計測については、細胞を、１０，０００細胞／ウェルで、成長培地およびヒトプラズマの１：１混合物（１００μＬの最終体積）中に蒔いた。総細胞成長を計測するために、等体積のセルタイターグロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ）試薬を、製造業者の説明書にしたがって各ウェルに添加し、およびルミネセンスを定量化した。総細胞成長を、０日目での細胞数の、３日目での総細胞数（７２時間の成長および／または化合物治療）と比したルミネセンスカウント（相対発光量、ＲＬＵ）における差として定量化した。成長の１００パーセント抑制は、０日目での読み取りと等しいＲＬＵとして定義される。０パーセント抑制は、成長の３日目でのＤＭＳＯビヒクル対照についてのＲＬＵシグナルとして定義される。すべてのデータ点は、三重反復サンプルの平均である。成長抑制についてのＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル対照の３日目で総細胞成長の５０％抑制をもたらす化合物の投与量を表す。抑制およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメータ、シグモイド用量応答（可変勾配）式との非直鎖退縮一致を用いてグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行った。
【０３９４】
ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３遺伝子内縦列重複突然変異を発現し、およびそれ故ＦＬＴ３成長活性に完全に依存している。ＭＶ４−１１細胞に対する強い活性は、本発明の所望の特性であると予期される。対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３に起因し、およびそれ故、テスト化合物についての非特異的毒物制御として用いられる。本発明におけるすべての化合物実施例は３ｕＭ投与量（データは含まれていない）で＜５０％抑制を示しており、化合物は細胞障害性ではなく、およびＦＬＴ３について良好な選択性を有することを示唆していた。
【０３９５】
細胞ベースＦＬＴ３受容体エリーザ（Ｅｌｉｓａ）
ＦＬＴリガンド−誘導野生型ＦＬＴ３リン酸化の特異的な細胞抑制を、以下の方策で計測した：ＦＬＴ３受容体を過剰発現しているＢａｆ３ＦＬＴ３細胞を、マイケルハインリッヒ博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ）（オレゴン健康科学大学（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））から入手した。Ｂａｆ３ＦＬＴ３株細胞を、親Ｂａｆ３細胞（成長がサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫系統）の野生型ＦＬＴ３との安定な形質移入により形成した。それらのＩＬ−３の欠乏下およびＦＬＴ３リガンドの存在下での成長能について細胞を選択した。
【０３９６】
Ｂａｆ３細胞を、１０％ＦＢＳ、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐおよび１０ｎｇ／ｍｌ  ＦＬＴリガンドを有するＲＰＭＩ１６４０中に、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。野生型ＦＬＴ３受容体活性およびリン酸化の直接的抑制を計測するために、他のＲＴＫについて開発されたものと類似のサンドイッチエリーザ（ＥＬＩＳＡ）法を開発した（サディックＭＤ（Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ）、スリウコウスキーＭＸ（Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ）、ヌイジェンスＡ（Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ）、バルドＬ（Ｂａｌｄ，Ｌ）、チアングＮ（Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ）、ロフグレンＪＡ（Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ）、ウォンＷＬＴ（Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ）、「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ」、アナリティカルバイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９６年；２３５：２０７〜２１４ページおよびバウマンＣＡ（Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ）、ゼングＬ（Ｚｅｎｇ  Ｌ）、ドナテッリＲＲ（Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ）、マロニーＡＣ（Ｍａｒｏｎｅｙ  ＡＣ）、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、２００４年；６０：６９〜７９ページを参照のこと）。２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１×１０６／ｍＬ）を、１時間の化合物またはＤＭＳＯビヒクルのインキュベーションの前に、９６ウェルディッシュに、０．５％血清および０．０１ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−３を有するＲＰＭＩ１６４０中に１６時間蒔いた。細胞を、１００ｎｇ／ｍＬＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）カタログ番号３０８−ＦＫ）で１０分間、３７℃で処理した。細胞をペレットし、洗浄し、およびホスファターゼ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ抑制因子（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ８３４０）を追加した１００ｕｌ溶解緩衝剤（５０ｍｍヘペス、１５０ｍｍ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００、１０ｍｍ  ＮａＦ、１ｍｍ  ＥＤＴＡ、１．５ｍｍ  ＭｇＣｌ２、１０ｍｍ  Ｎａピロリン酸）ですすいだ。ライセートを１０００×ｇで５分間、４℃で遠心分離することにより清澄にした。細胞ライセートを、５０ｎｇ／ウェル抗ＦＬＴ３抗体（サンタクルーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）カタログ番号ｓｃ−４８０）でコートされると共に、シーブロック（ＳｅａＢｌｏｃｋ）試薬（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）カタログ番号３７５２７）でブロックされた、白色壁９６ウェルマイクロタイター（コースター（Ｃｏｓｔａｒ）番号９０１８）プレートに移した。ライセートを、４℃で２時間イ��キュベートした。プレートを、２００ｕｌ／ウェルＰＢＳ／０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００で３回洗浄した。プレートを、次いでＨＲＰ−共役抗ホスホチロシン抗体（クローン（Ｃｌｏｎｅ）４Ｇ１０、アップステートバイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）カタログ番号１６〜１０５）の１：８０００希釈物で、１時間、室温でインキュベートした。プレートを、２００ｕｌ／ウェルＰＢＳ／０．１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００で３回洗浄した。スーパーシグナルピコ（Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ）試薬（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）カタログ番号３７０７０）でのシグナル検出を、ベルトールド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）マイクロプレートルミノメータで製造業者の説明書に従って行った。すべてのデータ点は、三重反復サンプルの平均である。Ｆｌｔリガンド刺激ＦＬＴ３リン酸化の０．１％ＤＭＳＯ対照の存在下での総相対発光量（ＲＬＵ）を０％抑制として定義すると共に、１００％抑制は、基底状態でのライセートの総ＲＬＵであった。抑制およびＩＣ５０データ分析を、マルチパラメータ、シグモイド用量応答（可変勾配）式での非直鎖退縮一致を用いてグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行った。
【０３９７】
生物学的データ
ＦＬＴ３についての生物学的データ
代表的なＦＬＴ３抑制剤化合物の活性が以下の図表に示されている。すべての活性はμＭであり、および以下の不確定度を有する：ＦＬＴ３キナーゼ：±１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：±２０％。
【０３９８】
【表７】
2008543756.tif 000093
【表８】
2008543756.tif 000094
【０３９９】
＊標記されている場合を除き、化合物名は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＨ（ペルガモンプレス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、オックスフォード（Ｏｘｆｏｒｄ）、１９７９年、著作権１９７９年ＩＵＰＡＣ）および「Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３）」、（ブラックウェルサイエンティフィックパブリケーションズ（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９３年、著作権１９９３年ＩＵＰＡＣ）などの標準ＩＵＰＡＣ命名法文献のいずれか；または、オートノム（Ａｕｔｏｎｏｍ）（ケンブリッジソフト（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍ）により市販されている、ケムドローウルトラ（ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ）（登録商標）オフィススイートでの命名ソフトウェアのブランド）；およびＡＣＤ／インデックスネーム（Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ）（商標）（オンタリオ州トロント（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ）のアドバンスドケミストリデベロップメント（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、  Ｉｎｃ．）により市販されている商業命名ソフトウェアのブランド）などの商業ソフトウェアパッケージによって、当業者に周知である命名法規則を用いて導き出した。
【０４００】
他のＦＬＴ３抑制剤
本特許に従って用いられることができる他のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤としては、：ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；レスタウルチニブ（Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）（ＣＥＰ７０１（以前はＫＴ−５５５５）としても公知、キョーワハッコウ（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）、セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ））にライセンス済；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン（Ｃｅｐｈａｌｏｎ））；ＣＨＩＲ−２５８（チロン（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．））；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（イムクローンシステム（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．））；ＧＴＰ１４５６４（メルクバイオサイエンスＵＫ（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ））が挙げられる。ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ＰＫＣ４１２としても公知、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ））；ＭＬＮ６０８（ミレニウムＵＳＡ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ））；ＭＬＮ−５１８（元ＣＴ５３５１８、ＣＯＲセラピューティックス（ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、ミレニウムファーマシューティカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）にライセンス済）；ＭＬＮ−６０８（ミレニウムファーマシューティカルズ（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））；ＳＵ−１１２４８（ファイザーＵＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−１１６５７（ファイザーＵＳＡ（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−５４１６およびＳＵ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（テラバンス（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＡＭＩ−１０７０６（テラバンス（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（バーテックスファーマシューティカルズ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ）、ノバルティス（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））にライセンス済、メルック＆コＵＳＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ））；およびＸＬ９９９（エクセリキスＵＳＡ（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ））が挙げられる。
【０４０１】
処方物
本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、技術分野において公知である方法、および本願明細書に記載のとおり調製および処方することができる。本願明細書に記載の調製物および処方物に追加して、本発明のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、本願明細書において引用されている発行物などの技術分野において記載の方法によって製薬学的組成物に調製および処方されることができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤については、好適な例は、国際公開第９７／２１７０１号パンフレットに見出すことができる。式（ＩＶ）（Ｖ）、および（ＶＩ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は国際公開第９７／１６４４３号パンフレットに記載の方法を用いて調製および処方されることができ、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、国際公開第９８／４０３８３号パンフレットおよび国際公開第９８／４９１５７号パンフレットに記載の方法に従って、および式（ＩＸ）のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、国際公開第００／３９０８２号パンフレットに記載の方法に従って、それぞれ調製および処方されることができる。ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７としても知られるザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）（商標））およびその活性に劣るエナンチオマーは、国際公開第９７／２１７０１号パンフレットに記載の方法によって合成されることができる。ティピファルニブは、ザルネストラ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ）（商標）として商業的に入手可能になることが、近い将来において期待されており、現在は、要求により（契約により）、ジョンソン＆ジョンソンファーマシューティカルリサーチ＆デベロップメント（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．）（ニュージャージー州タイタスビル（Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ））から入手可能である。
【０４０２】
個別の製薬学的組成物が用いられる場合、活性処方成分としてのＦＬＴ３キナーゼ抑制剤またはファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、従来の医薬品処方技術に基づいて医薬品キャリアと密接に混和され、ここで、キャリアは、例えば経口または筋肉内などの非経口的な投与について所望される調製物の形態に応じた広く多様な形態をとり得る。ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の両方を、活性要素として有する単一製薬学的組成物は、同様に調製されることができる。
【０４０３】
個別の組成物または単一組成物のいずれかの経口剤形での調製においては、通常の医薬品培地のいずれかが利用され得る。それ故、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液などの液体経口調製物については、好適なキャリアおよび添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等が挙げられ；例えば、粉末、カプセル、カプレット、ゲルキャップおよび錠剤などの固体経口調製物については、好適なキャリアおよび添加剤としては、デンプン、糖質、希釈剤、造粒剤、滑剤、バインダ、崩壊剤等が挙げられる。投与の容易性のために、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与量ユニット形態の代表である、この場合には、当然、固体医薬品キャリアが用いられる。所望の場合には、錠剤は、標準技術によって糖衣または腸溶性とされ得る。非経口投与について、キャリアは、通常は、無菌水含んでなることとなるが、例えば溶解度の補助または保存などの目的のために他の要素が包含され得る。注射用懸濁液もまた調製され得、この場合には、適切な液体キャリア、懸濁剤等が用いられ得る。遅放出のための調製において、遅放出キャリア、典型的には高分子キャリア、および本発明の化合物は、先ず、有機溶剤中に溶解または分散される。得られた有機溶液は、次いで、水溶液に添加されて、水中油型−タイプエマルジョンが得られる。好ましくは、水溶液は表面活性剤を含む。その後、有機溶剤が水中油型−タイプエマルジョンから蒸発されて、遅放出キャリアおよび本発明の化合物を含有する粒子のコロイド状懸濁液が得られる。
【０４０４】
本願明細書における製薬学的組成物は、投与ユニット当たりで、上記の有効投与量を送達するために必要とされる活性処方成分の量である、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、スプーン１杯等を含有することとなる。本願明細書における製薬学的組成物は、投与ユニット当たりで、約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／体重ｋｇ／日の、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、スプーン１杯等を含有することとなる。好ましくは、範囲は、約０．０３〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。化合物は、１〜５回／日の投与計画で投与され得る。投与量は、しかしながら、患者の要求、治療されている状態の重症度および用いられる化合物に応じて異なり得る。毎日の投与または周期後投与のいずれかの使用が利用され得る。
【０４０５】
好ましくは、これらの組成物は、経口非経口的な、鼻腔内、舌下または肛門直腸投与、または吸入またはガス注入による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などのユニット剤形である。あるいは、組成物は、週一回または月一回投与について好適な形態で供され得；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶塩は、筋肉内注射用のデポー調製物の提供に適応され得る。錠剤などの固体組成物の調製について、主な活性処方成分は、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤化要素といった医薬品キャリア、および例えば水といった他の医薬品希釈剤と混合されて、本発明の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物が形成される。これらの均質な予備処方組成物を参照するとき、組成物が錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な剤形に容易に再分割され得るよう、活性処方成分は組成物全体に均一に分散されていることを意味する。この固体予備処方組成物は、次いで、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性処方成分を含有するする上述のタイプのユニット剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤または丸剤は、コートされて、そうでなければ配合されて遷延性作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含んでなることができ、後者は前者を覆う形態である。２つのコンポーネントは、腸溶性層によって分離されることができ、これは、胃における分解での耐性に寄与すると共に、内側成分が無処置で十二指腸まで通過することまたは放出を遅延性とすることを許容する。このような腸溶性層またはコーティングについては多様な材料を用いることができ、このような材料は、セラック、アセチルアルコールおよびセルロースアセテートなどの材料と共に多数の高分子酸を含む。
【０４０６】
ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の個々（または単一組成物の場合には両方）が、経口的投与または注射による投与のために取り込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に着香されたシロップ剤、水性または油懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などの食用油との着香エマルジョン、ならびにエリキシル剤および類似の医薬品ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁剤としては、トラガントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたは膠などの合成および天然ガムが挙げられる。好適な着香懸濁または分散剤を形成する液体としてはまた、合成および天然ガム、例えばトラガントゴム、アカシア、メチル−セルロース等が挙げられ得る。非経口的投与について、無菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合は、一般に好適な防腐剤を含有する等張性調製物が用いられる。
【０４０７】
有利に、ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は、単一の一日投与量（個別に、または単一組成物で）で投与され得、または１日２、３または４回の投与量に分割された総一日投与量で投与され得る。しかも、本発明についての化合物は（個々にまたは単一組成物で）、当業者に周知である、局所的な好適な鼻腔内ビヒクルの使用を介して、または経皮的皮膚パッチを介して鼻腔内形態で投与されることができる。経皮送達システムの形態で投与されるために、投与量管理は、当然ながら、間欠的ではなく、投与量投与計画を通して連続的である。
【０４０８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物成分（個別のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、または単一組成物の場合には一緒の）は、エタノール、グリセロール、水等などの経口、無毒性製薬学的に許容可能な不活性キャリアと組み合わせることができる。しかも、所望のまたは必要な場合にはまたは、好適なバインダ；滑剤、崩壊剤および着色剤もまた混合物に組み入れられることができる。好適なバインダとしては、制限されないが、スターチ、膠、グルコースまたはβラクトース、コーン甘味料などの天然糖質、アカシア、トラガントゴムなどの天然および合成ガムまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊薬としては、制限されないが、スターチ、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０４０９】
本発明の生成物の１日の投与量は、１〜５０００ｍｇ／成人ヒト／日の広い範囲にわたって異なり得る。経口投与のために、組成物は、好ましくは、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性処方成分を、治療される患者に対する投与量の症候性調節のために含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇ／日の投与量レベルで供給される。特に、範囲は、約０．０３〜約１５ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、およびより特定的には、約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。ＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は個々に、または単一組成物の場合には一緒になって、４回以下またはそれ以上の回数／日、好ましくは１〜２回／日の投与計画で投与され得る。
【０４１０】
投与されるべき最適な投与量は当業者によって容易に判定され得、用いられる特定の化合物、投与形態、調製物の強度、投与形態、および疾病状態の進行で異なることとなる。加えて、患者年齢、重量、食事および投与時間を含む治療されている特定の患者に関連する要因は、投与量の調整の必要性をもたらすであろう。
【０４１１】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤はまた、小型単層リポソーム、大型単層リポソーム、および多層リポソームなどのリポソーム送達系の形態で、（個別に、または単一組成物で）投与されることができる。リポソームは、これらに限定されないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、およびステアリルアミンなどの両新媒性脂質、トリグリセリドなどの中性脂質およびこれらの組み合わせを含む多様な脂質から形成されることができる。これらは、コレステロールを含有していてもいなくてもよい。
【０４１２】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤はまた、局所的に（個別に、または単一組成物で）投与されることができる。静脈内薬物送達カテーテル、ワイヤ、薬理学的ステントおよび腔内ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  ｐａｖｉｎｇ）などのいずれかの送達デバイスが利用し得る。このようなデバイスについての送達システムは、化合物を投与者によって制御された速度で送達する局所的点滴カテーテルを含んでなり得る。
【０４１３】
本発明は、腔内医学的デバイス、好ましくはステント、ならびに本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の治療的投与量を含んでなる薬物送達デバイスを提供する。あるいは、本発明は、腔内医学的デバイス、好ましくはステントを含んでなる薬物送達デバイスの手段による、治療的投与量の本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤の一方または両方の個別の投与を提供する。
【０４１４】
用語「ステント」は、カテーテルによって送達されることができるいずれかのデバイスを指す。ステントは、外科的トラウマによる血管性組織の望ましくない内向き成長などの物理的異常による血管閉鎖を予防するためにルーチン的に用いられる。これは、度々、通過障害を軽減するために導管のルーメンの内部に残留されるに適切な、管状の、膨張性格子タイプ構造を有する。ステントは、ルーメン壁接触面およびルーメン露出面を有する。ルーメン壁接触面は管の外面であり、およびルーメン露出面は管の内表面である。ステントは、高分子製、金属製または高分子および金属製であることができ、および場合により生分解性であることができる。
【０４１５】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ抑制剤およびファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤は（個々に、または単一組成物で）、多数の方法でおよび数多くの生体適合性材料のいずれかを用いてステントに組み込まれ、または固定されることができる。例証的な一実施形態において、化合物は、直接的にポリマーポリピロールなどの高分子マトリックスに組み込まれ、およびその後、ステントの外面上にコートされる。化合物は、マトリックスから、ポリマーを介した拡散により溶離する。ステントおよび薬をステント上にコーティングする方法は、技術分野において詳細に検討されている。例証的な他の実施形態において、ステントは、先ず、化合物、エチレン−コ−ビニルアセテート、およびポリブチルメタクリレートの溶液を含んでなるベース層でコートされる。次いで、ステントは、ポリブチルメタクリレートのみを含んでなる外層でさらにコートされる。外層は、化合物が過度に急速に溶離して、周囲組織に進入することを予防するよう拡散バリアとして作用する。外層またはトップコートの厚さは、化合物がマトリックスから溶離する速度を決定する。ステントおよびコーティング方法は、国際公開第９６±３２９０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００１６６２５号明細書それらに引用されている文献において詳細に検討されている。
【０４１６】
本発明およびその例証的な実施形態および利点をよりよく理解し、例示するために、以下の実験のセクションについて述べる。
【０４１７】
実験
ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用でのＡＭＬ細胞成長の抑制をテストした。２種のＦＴＩ、ティピファルニブおよびＦＴＩ化合物１７６（「ＦＴＩ−１７６）、および８種の新規なＦＬＴ３抑制剤：化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨを用いて、ＦＬＴ３依存細胞タイプのインビトロでの成長を抑制した（テスト化合物を示す図５を参照のこと）。
【０４１８】
テストした株細胞は、ＦＬＴ３ＩＴＤ成長変異活性（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ）、ＦＬＴ３ｗｔ成長活性（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）に依存するもの、およびＦＬＴ３活性（ＴＨＰ−１）から独立して成長するものを含んでいた。ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）細胞は、ＭＬＬ遺伝子再配列をもたらすと共にＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を含有する１１ｑ２３転座を伴う小児急性骨髄単球性白血病（ＡＭＬサブタイプＭ４）の患者に由来する（ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）、「Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．」、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ）：カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、２０００年およびクエントマイヤーＨ（Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ）、ラインハルトＪ（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ）、ザボルスキーＭ（Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ）、ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）「ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．」、リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）．２００３年１月；１７：１２０〜１２４ページを参照のこと）。Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ株細胞は、マイケルハインリッヒ博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ）およびオレゴン健康科学大学（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。Ｂａｆ３ＦＬＴ３株細胞を、親Ｂａｆ３細胞（成長がサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫系統）の、その恒常的活性化をもたらす受容体の膜近傍ドメインへのＩＴＤ挿入を含有する、野生型ＦＬＴ３またはＦＬＴ３の一方での安定形質移入により形成した。ＩＬ−３の欠乏下における、および、いずれかのＦＬＴ３リガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）の存在下における、または、いずれかの成長因子（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）から独立した、それらの成長能について細胞を選択した。ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ番号：ＴＩＢ−２０２）細胞を、Ｎ−Ｒａｓ突然変異を伴うがおよびＦＬＴ３異常を伴わない小児ＡＭＬ患者から単離した。細胞は官能性ＦＬＴ３受容体を発現するが、ＴＨＰ−１細胞は、バイアビリティおよび成長（データは図示せず）についてＦＬＴ３活性に依存していない。
【０４１９】
単独の個別の化合物についての用量応答を、各株細胞について標準７２時間細胞増殖アッセイ（図６．１〜６．８を参照のこと）を用いて判定した。標準化学療法剤シタラビンを、すべての実験において対照細胞障害性剤として用いた。ＦＴＩティピファルニブは、高ナノモル〜高ピコモル範囲の効力範囲を、細胞タイプに応じて有する。ＦＬＴ３抑制剤、化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧおよびＨは、個々に、（第１細胞障害性剤シタラビンおよびティピファルニブに比して）ＦＬＴ３に起因する増殖の抑制について良好な効力（サブ−ミクロモル）を、成長がＦＬＴ３に依存する細胞において有する。これらの化学的特徴的な化合物の各々は、単独で、ＦＬＴ３陽性ＡＭＬなどのＦＬＴ３に関連する疾患の治療に対して効力を有する。増殖のシタラビン抑制は、ＭＶ４−１１細胞におけるそのインビトロ活性の以前の報告に匹敵する（１〜２μＭ）（レビス（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．）ら、（２００４年）「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．」、血液（Ｂｌｏｏｄ）、１０４（４）：１１４５〜５０ページ）。テストしたＦＬＴ３抑制剤は、ＴＨＰ−１増殖には効果を有していなかった。各株細胞における各化合物についてのＩＣ５０計算をその後の併合実験において用いて、化合物の併用の細胞増殖への相乗的効果を算出した。（図１０．１〜１０．８および後述の表１〜３を参照のこと。）
【０４２０】
単一（サブ−ＩＣ５０）投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの、ティピファルニブ効力への効果を、次いで試験した。各株細胞を、同時に一投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよび異なる投与量のティピファルニブで処理し、および細胞の増殖を標準７２時間細胞増殖プロトコルにおいて評価した。ティピファルニブについてのＩＣ５０を、次いで、後述の生物活性セクションに記載の手法に従って算出した（ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよびティピファルニブ併用ついての結果を示す図７ａ〜ｃを参照のこと）。テストした株細胞としては、ＦＬＴ３ＩＴＤ成長変異活性（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ）、ＦＬＴ３ｗｔ成長活性に依存するもの（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３活性とは独立して成長するもの（ＴＨＰ−１）などが挙げられる。
【０４２１】
ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａは、ＡＭＬ（ＭＶ４−１１）およびＦＬＴ３依存（Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３）細胞増殖の抑制についてのＦＴＩティピファルニブの効力を著しく増加させた。（ａ）ＭＶ４−１１（５０ｎＭ）；（ｂ）Ｂａｆ３−ＩＴＤ（５０ｎＭ）および（ｃ）Ｂａｆ３−ＦＬＴ３（１００ｎＭ）細胞におけるＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの単一サブ−ＩＣ５０投与量では、ティピファルニブは、テストした各株細胞において３倍を超えて効力を増加させた。これは、顕著な相乗作用の表れである。
【０４２２】
次いで、ＦＴＩティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの単一投与量併用をＭＶ４−１１、Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３株細胞において評価した。この単一投与量併用シナリオは、臨床において用いられる化学療法の併用についての投与量ストラテジーをより詳しく表す。この方法では、細胞は、各化合物のまたは化合物の併用投与量の単一サブ−ＩＣ５０で同時に処理され、および増殖の抑制を監視した。この方法を用いることで、ＦＴＩティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａのサブ−ＩＣ５０投与量の併用は、ＡＭＬ株細胞ＭＶ４−１１および他のＦＬＴ３依存細胞の成長を抑制する添加剤に勝ることが見られる（図８ａ〜ｄを参照のこと）。ティピファルニブとのこの相乗的効果は、ＦＬＴ３に増殖について依存しない細胞のいては見られない（ＴＨＰ−１）。この相乗的効果はまた、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよびシタラビンの併用についても見られた。
【０４２３】
さらに、ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの単一投与量併用を、この活性が化合物特異的であるかまたはメカニズムベースであるかを判定するために試験した。ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢまたはＤの一方の、ティピファルニブとの投与量の単一サブ−ＩＣ５０を、そのＭＶ４−１１増殖の抑制についてテストした。ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの併用と同様に、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢまたはＤの一方とティピファルニブとの併用は、ＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞の増殖を添加剤効力を超えて抑制することが見られる。これは、いずれかのＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用は、ＦＬＴ３依存ＡＭＬ細胞の増殖を相乗的に抑制するであろうことを示唆する。この知見は、新規であり、および当業者にとっては自明ではない。相乗作用はまた、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢまたはＤの一方とシタラビンとの併用で見られた。
【０４２４】
ＦＬＴ３依存株細胞におけるＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの相乗作用を統計的に評価するために、投与量併用を、シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって評価した。シューＴＣ（Ｃｈｏｕ  ＴＣ）、タラレーＰ（Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ）（１９８４年）、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：  ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」、Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ。２２：２７〜５５ページを参照のこと。この方法を用いて、抑制剤が、各化合物単独のＩＣ５０投与量の比で細胞に同時に添加される。データが収集され、およびシュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）に記載されているとおり、固定比投与量併用のアイソボラー（ｉｓｏｂｏｌａｒ）分析に供される。この分析は、併用指数またはＣＩを生成するために用いられる。１のＣＩ値は相加的に挙動する化合物に対応し；ＣＩ値＜０．９は相乗的であるとみなされ、および＞１．１のＣＩ値は、拮抗的であるとみなされる。この方法を用いて、複数のＦＴＩおよびＦＬＴ３併用を評価した。各実験的併用ＩＣ５０を各個別の化合物についてＦＬＴ３依存株細胞の各々において算出し（図６．１〜６．８を参照のこと）、次いで固定比投与（９，３，１，１／３、１／９×個別の化合物ＩＣ５０を含む投与量範囲で）を、標準細胞増殖アッセイにおいて実施した。図１０．１〜１０．８は、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ））を用いて入手したシュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法に基づくアイソボラー分析固定比投与からの生データをまとめている。アイソボログラムを用いて、相乗作用は図表的に表されることができる。添加剤である併用についてのデータ点は、所与の投与量効果でのアイソボラー線に沿って位置する（ＣＩ＝１）。相乗的である併用についてのデータ点は、所与の投与量効果についてのアイソボラー線の左側または下方に位置する（ＣＩ＜０．９）。拮抗的である併用についてのデータ点は、所与の投与量効果についてのアイソボラー線の右側または上方に位置する（ＣＩ＞１．１）。図１０．１ａ〜ｃは、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＡおよびティピファルニブのＭＶ４−１１、Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ｗｔＦＬＴ３における併用についてのアイソボラー分析をまとめている。アイソボラー分析から、相乗作用は、細胞増殖の５０％抑制（ＥＤ５０）、細胞増殖の７５％抑制（ＥＤ７５）および細胞増殖の９０％抑制（ＥＤ９０）をもたらす併用投与量を含む、すべての実験的に判定されたデータ点で見られた。これらの点の各々は、アイソボラー（または添加剤）線の著しく左側に位置し、顕著な相乗作用を示す。ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよびティピファルニブの併用は、テストした各ＦＬＴ３依存株細胞の増殖抑制について顕著な相乗作用をもたらした。図１０．１ａ〜ｃにおいて示されるアイソボログラムについての併用指数は、本願明細書中後述の表１〜３に見出される。
【０４２５】
さらに、図１０．２ａ〜ｂは、化学的に特徴的なＦＬＴ３抑制剤、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの併用でのアイソボラー分析をまとめている。ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよびティピファルニブ併用に類似して、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｈおよびティピファルニブ組み合わせは、細胞増殖の抑制に、テストしたすべての投与量およびテストしたすべてのＦＬＴ３依存株細胞で相乗的であった。図５．２ａ〜ｃに示されているアイソボラーグラムについての併用指数は、本願明細書中後述の表１〜３に見出される。しかも、図５．３ａ〜ｃは、ティピファルニブおよび他の化学的に特徴的なＦＬＴ３抑制剤（ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｅ）の併用のアイソボラー分析をまとめる。テストした他の組み合わせにあるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｅおよびティピファルニブの併用は、ＦＬＴ３依存増殖を、３つの異なる株細胞において、すべてのテストした投与量で相乗的に抑制した。図５．３ａ〜ｃに示したアイソボラーグラムについての併用指数は、本願明細書中後述の表１〜３に見出される。
【０４２６】
併用研究をさらに展開させるために、ティピファルニブと共に相乗作用を示すと見られるＦＬＴ３抑制剤の各々をまた、他のファルネシルトランスフェラーゼ抑制剤、ＦＴＩ−１７６との併用でテストした。表１〜３は、上述の３種のＦＬＴ３依存株細胞においてテストしたすべての併用の結果をまとめる。各併用についての併用指数は、表１〜３中に含まれる。
【０４２７】
表１
表１：ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用（すべての組み合わせをテストした）は、併用指数（ＣＩ）によって計測されるとおりＭＶ４−１１ＡＭＬ細胞の増殖を相乗的に抑制する。本願明細書中後述の生物活性計測セクションにまとめられているとおり、併用は、増殖についての個別の化合物ＩＣ５０の固定比で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値は、シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法により、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ））を用いて算出した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、データ点当たり３回の反復での３つの独立した実験の平均である。
【０４２８】
【表９】
2008543756.tif 000095
【０４２９】
表２
表２：ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用（すべての組み合わせをテストした）は、併用指数（ＣＩ）によって計測されるとおり、１００ｎｇ／ｍｌ  ＦＬＴリガンドで刺激されたＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞の増殖を相乗的に抑制する。本願明細書中後述の生物活性計測セクションにまとめられているとおり、併用を、増殖についての個別の化合物ＩＣ５０の固定比で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値を、シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）方法により、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ））を用いて算出した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、データ点当たり３回の反復での３つの独立した実験の平均である。
【０４３０】
【表１０】
2008543756.tif 000096
【０４３１】
表３
表３：ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用（すべての組み合わせをテストした）は、併用指数（ＣＩ）によって計測されるとおり、Ｂａｆ３−ＩＴＤ細胞の増殖を相乗的に抑制する。本願明細書中後述の生物活性計測セクションにおいてまとめられているとおり、増殖についての個別の化合物ＩＣ５０の固定比で併用を実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値を、シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）方法により、カルキュシン（Ｃａｌｃｕｓｙｎ）ソフトウェア（バイオソフト（Ｂｉｏｓｏｆｔ））を用いて算出した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、データ点当たり３回の反復での３つの独立した実験の平均である。
【０４３２】
【表１１】
2008543756.tif 000097
【０４３３】
併用投与の相乗作用は、テストしたすべてのＦＴＩおよびＦＬＴ３併用で、用いたすべてのＦＬＴ３依存株細胞において見られる。ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用は、個別の化合物抗増殖性効果を、平均で３〜４倍で低減される。ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用について見られる相乗作用は、メカニズムベースの現象であって、個別のＦＴＩまたはＦＬＴ３抑制剤の特定の化学的構造には関連していないと結論付けることができる。従って、相乗的成長抑制は、ＦＬＴ３抑制剤およびティピファルニブまたはいずれかの他のＦＴＩのいずれの組み合わせでも見られることとなる。
【０４３４】
ＦＬＴ３関連疾患についての治療の究極の目標は、疾病原因細胞を死滅させて、疾病の退縮をもたらすことである。ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤併用がＦＬＴ３依存疾病原因細胞、特にＡＭＬ、すべてのおよびＭＤＳ細胞の細胞死滅について相乗的であるかを試験するために、ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの併用を、ＭＶ４−１１細胞において染色する蛍光標識化アネキシンＶの増加のその誘導能についてテストした。プラズマメンブランの内側小葉からプラズマメンブランの外側小葉に転座したホスホチジルセリンに結合するアネキシンＶは、および細胞のアポトーシスを計測するよく確立された方法である。バンエンゲランドＭ（ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌａｎｄ  Ｍ．）、Ｌ．Ｊ．ニーランド（Ｌ．Ｊ．Ｎｉｅｌａｎｄ）ら、（１９９８年）「Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｓｓａｙ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ．」、サイトメトリー（Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ）、３１（１）：１〜９ページを参照のこと。
【０４３５】
ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａを、ＭＶ４−１１細胞と単独で、または固定比（各剤についての単独での算出ＥＣ５０に基づいて４：１）で、４８時間、標準細胞培養条件でインキュベートした。化合物のインキュベーションの後、処理した細胞を収集し、およびアネキシンＶ−ＰＥおよび７−ＡＡＤで、グアバネキシン（Ｇｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎ）アポトーシスキットを用いて、本願明細書中後述の生物活性計測セクションにおけるプロトコルに従って染色した。アポトーシス後期の細胞は崩壊し初めてデブリと見なされるため、アネキシンＶ染色は最高で６０％である。しかしながら、その一貫したシグモイド動力学のためにＥＣ５０はこのデータから算出されることができる。図１１ａにまとめられているデータから、ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの併用は、ＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを誘導するために、いずれかの剤単独よりも著しく強力であることが結論付けられる。アネキシンＶ染色の誘導のためのＥＣ５０は、ＦＬＴ３抑制剤ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａについて４倍を超えてシフトされた。アネキシンＶ染色の誘導のためのＥＣ５０は、ＦＴＩティピファルニブについて８倍を超えてシフトされた。シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の上述の方法を用いる統計学的分析をまた、併用の相乗作用を判定するために実施した。図１１ｂは、アネキシンＶ染色を含むティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａ併用のアイソボラー分析を示す。すべてのデータ点は、アイソボラー線の著しく左側に位置する。併用についてのＣＩ値が図１１ｃ中の表に表されている。アネキシンＶ染色（およびアポトーシスの誘導）について見られた相乗作用は、増殖のためのＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩ併用について見られた相乗作用より顕著であった。ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用によるＭＶ４−１１細胞のアポトーシスの相乗的誘導の規模は、当業者によっては予期不可能であった。それ故、増殖からのデータに基づいて、ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩのいずれかの併用はまた、ＦＬＴ３依存細胞（すなわちＦＬＴ３疾患、特にＡＭＬ、すべてのおよびＭＤＳについての原因細胞）のアポトーシスの誘導について相乗的であろう。
【０４３６】
ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用が、ＦＬＴ３依存細胞のアポトーシスを相乗的に活性化することを確認するために、数々のＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩティピファルニブの組み合わせを、そのＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性の誘導能についてテストした。アポトーシス細胞死滅プロセス最終的な実行において重要なステップであるカスパーゼ活性化は、成長因子離脱または成長因子受容体抑制を含む多様な細胞刺激によって誘導されることができる。ヘンガルトナーＭＯ（Ｈｅｎｇａｒｔｎｅｒ，ＭＯ．）（２０００年）、「Ｔｈｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．」、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０７：７７０〜７６ページおよびヌネッズＧ（Ｎｕｎｅｚ  Ｇ）、ベネディクトＭＡ（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ＭＡ）、フーＹ（Ｈｕ  Ｙ）、イノハラＮ（Ｉｎｏｈａｒａ  Ｎ）、（１９９８年）「Ｃａｓｐａｓｅｓ：ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ．」、オンコゲン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）１７：３２３７〜４５を参照のこと。細胞カスパーゼ活性化は、開裂して、基質をルミネセンス生成物に転換し得る酵素ルシフェラーゼについての基質を放出する合成カスパーゼ３／７基質を用いて監視することができる。ロブボルグＨ（Ｌｏｖｂｏｒｇ  Ｈ）、グルボＪ（Ｇｕｌｌｂｏ  Ｊ）、ラルッソンＲ（Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｒ）（２００５年）、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．」、アンチキャンサードラッグス（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ）１６：５９３〜９ページを参照のこと。カスパーゼ活性化を、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）（ウィスコンシン州マディソン（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ））からのカスパーゼＧｌｏ（Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ）テクノロジーを用いて、本願明細書中後述の生物活性計測セクションのプロトコルに従って監視した。
【０４３７】
個別のＥＣ５０判定を行って相乗作用の併用分析のための投与量比を確立した。図１２ａ〜ｄは、各々個別の剤のＥＣ５０判定をまとめる。併用実験のために、ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ、ＣおよびＤをＭＶ４−１１細胞と、固定比（各剤単独に対しての算出ＥＣ５０に基づいて）で、種々の投与量で（９，３，１，１／３、１／９×個別の化合物ＥＣ５０を含む範囲で）、２４時間、標準細胞培養条件においてインキュベートした。２４時間後、カスパーゼ３／７活性を製造者の説明書に基づいて計測し、および本願明細書中後述の生物活性計測セクションにおいて詳述した。図１３．１〜１３．３は、ＭＶ４−１１細胞におけるティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ、ＣおよびＤ併用でみられた、カスパーゼ活性化の相乗作用をまとめている（シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の既述の方法により）。相乗作用は、テストしたすべての投与量で、およびテストしたすべての組み合わせで見られた。カスパーゼ活性化（およびアポトーシスの誘導）について見られた相乗作用は、ＭＶ４−１１細胞における増殖に対するＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩ併用について見られた相乗作用より顕著であった。ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用によるＭＶ４−１１細胞のアポトーシスの相乗的誘導の規模は、当業者によっては予期不可能であった。それ故、増殖からのデータに基づいて、ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩのいずれかの併用はまた、ＦＬＴ３依存細胞（すなわちＦＬＴ３疾患、特にＡＭＬ、すべてのおよびＭＤＳについての原因細胞）のアポトーシスを誘導するために相乗的であろう。
【０４３８】
ＦＬＴ３受容体およびＭＡＰキナーゼなど下流キナーゼのリン酸化は、ＦＬＴ３受容体の増殖性効果について必要であることは十分確立されている。シェイジェンＢ（Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．）およびＪ．Ｄ．グリフィン（Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ）（２００２年）、「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．」、オンコゲン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、２１（２１）：３３１４〜３３ページを参照のこと。本発明者らは、ＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩで見られた相乗作用の分子メカニズムは、ＡＭＬ細胞増殖および生存に必要とされるＦＬＴ３受容体シグナル伝達の減少を誘導した化合物に関連することを想定する。これをテストするために、本発明者らは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体およびＦＬＴ３受容体活性の下流ターゲットのリン酸化状態、本願明細書中後述の生物活性計測セクションに詳述されたプロトコルに従って市販の試薬を用いるＭＶ４−１１細胞におけるＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）リン酸化に目を向けた。ＭＶ４−１１細胞を、示した濃度のＦＬＴ３抑制剤化合物Ａ単独で、またはティピファルニブを併用して、４８時間、標準細胞成長条件下で処理した。ＦＬＴ３リン酸化の分析のために、細胞を収集し、およびＦＬＴ３を免疫沈殿させ、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。ＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）リン酸化の分析のために、細胞を収集し、溶解に供し、ＳＤＳ−Ｐａｇｅによって分離し、および免疫ブロット分析のためにニトロセルロースに移した。ＦＬＴ３リン酸化の定量的分析のために、免疫ブロットをホスホチロシン抗体でプローブ化し、およびホスホＦＬＴ３シグナルを分子ダイナミクスタイフーン画像（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ）分析を用いて定量化した。免疫ブロットを、次いでストリップし、および再プローブ化して総ＦＬＴ３タンパク質シグナルを定量化した。このリン酸化対総タンパク質シグナルの比をもちいて、化合物用量応答のおよそのＩＣ５０を算出した。ＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ１／２）リン酸化の定量的分析について、免疫ブロットを、リン酸化特異的ＥＲＫ１／２抗体でプローブ化し、およびホスホＥＲＫ１／２シグナルを、分子ダイナミクスタイフーン画像（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ）分析を用いて定量化した。免疫ブロットを、次いで、ストリップし、および再プローブ化して総ＥＲＫ１／２タンパク質シグナルを定量化した。このリン酸化対総タンパク質シグナルの比を用いて、化合物用量応答のおよそのＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値を、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアを用いて算出した。この作業の結果が図１４にまとめられている。
【０４３９】
ティピファルニブおよびＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの併用は、ＦＬＴ３リン酸化およびＭＡＰキナーゼリン酸化の抑制の両方について、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ａの効力を２〜３倍増加させることが観察された。これは、化合物抗増殖性効果の効力における増加と一貫している。ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤併用で見られたＦＬＴ３リン酸化の効果は、以前は報告されていない。ＦＬＴ３リン酸化についてのこの効果についてのメカニズムは未知であるが、上記増殖抑制について取集された実験データに基づいて、ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤の併用のいずれについても生じるであろうことが予想される。
【０４４０】
インビトロ生物活性計測
試薬および抗体。細胞Ｔｉｔｅｒｇｌｏ増殖試薬を、プロメガコーポレーション（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手した。プロテアーゼ抑制剤カクテルおよびホスファターゼ抑制剤カクテルＩＩを、シグマ（Ｓｉｇｍａ）（ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。グアバネキシン（ＧｕａｖａＮｅｘｉｎ）アポトーシス試薬を、グアバテクノロジーズ（Ｇｕａｖａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（カリフォルニア州ヘイワード（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ））から購入した。スーパーブロック（Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ）緩衝剤およびスーパーシグナルピコ（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ）試薬を、ピアーチェバイオテクノロジー（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（イリノイ州ロックフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ））から購入した。蛍光偏光チロシンキナーゼキット（グリーン（Ｇｒｅｅｎ））を、インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から入手した。マウス抗ホスホチロシン（４Ｇ１０）抗体を、アップステートバイオテクノロジー（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）（バージニア州シャーロッツビル（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ））から購入した。抗ヒトＦＬＴ３（ウサギＩｇＧ）を、サンタクルーズバイオテクノロジー（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）（カリフォルニア州サンタクルーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から購入した。抗ホスホＭａｐキナーゼおよび総ｐ４２／４４Ｍａｐキナーゼ抗体を、セルシグナリングテクノロジーズ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）（マサチューセッツ州ビバリー（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ））から購入した。アルカリホスファターゼ共役ヤギ−抗ウサギＩｇＧ、およびヤギ−抗マウスＩｇＧ抗体は、ノバゲン（Ｎｏｖａｇｅｎ）（カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））から購入した。ＤＤＡＯリン酸は、モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）（オレゴン州ユージーン（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ））から購入した。すべての組織培養試薬は、バイオウィタカー（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ）（ミッドランド州ウォーカーズビル（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ））から購入した。
【０４４１】
株細胞。ＴＨＰ−１（Ｒａｓ変異型、ＦＬＴ３野生型）およびヒトＭＶ４−１１（構成的にＦＬＴ３−遺伝子内縦列重複を発現する、またはｔ１５；１７転座を有するＡＭＬ患者から単離されたＩＴＤ変異体）ＡＭＬ細胞）（ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）、「Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．」、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ）：カリフォルニア州サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、２０００年およびクエントマイヤーＨ（Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ）、ラインハルトＪ（Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ）、ザボルスキーＭ（Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ）、ドレックスラーＨＧ．（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．）「ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．」、リューケミア（Ｌｅｕｋｅｍｉａ）．２００３年１月；１７：１２０〜１２４ページを参照のこと）は、ＡＴＣＣ（ミッドランド州ロックビル（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ））から入手した。ヒト野生型ＦＬＴ３（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）およびＩＴＤ−変異ＦＬＴ３（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）を発現するＩＬ−３依存マウスＢ細胞前駆細胞株細胞Ｂａｆ３は、マイケルハインリッヒ博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ）（オレゴン健康科学大学（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））から入手した。細胞を、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、単独の１０％ＦＢＳ（ＴＨＰ−１、Ｂａｆ３−ＩＴＤ）および２ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ（ＭＶ４−１１）または１０ｎｇ／ｍｌ  ＦＬＴリガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）を含有するＲＰＭＩ培地中に維持した。ＭＶ４−１１、Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞は、すべて、成長についてＦＬＴ３活性に絶対的に依存している。ＧＭ−ＣＳＦは、ＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体のＭＶ４−１１細胞における活性を増強させる。
【０４４２】
ＭＶ４−１１、Ｂａｆ３−ＩＴＤ、Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＴＨＰ−１細胞についての細胞増殖アッセイ。テスト化合物による増殖抑制を計測するために、ルシフェラーゼベースのセルタイターグロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を用いた。細胞は、１０，０００細胞／ウェルで、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、単独で１０％ＦＢＳ（ＴＨＰ−１、Ｂａｆ３−ＩＴＤ）および０．２ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ（ＭＶ４−１１）または１０ｎｇ／ｍｌ  ＦＬＴリガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）を含有する１００ｕｌのＲＰＭＩ培地中に蒔かれる。化合物希釈物または０．１％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）が細胞に添加され、および細胞は、７２時間、標準細胞成長条件（３７℃、５％ＣＯ２）で成長させられる。併用実験において、テスト剤を同時に細胞に添加した。総細胞成長は、０日目での細胞数のルミネセンスカウント（相対発光量、ＲＬＵ）における３日目での総細胞数（７２時間の成長および／または化合物治療）との差として定量化しされる。成長の１００パーセント抑制は、０日目の読み取り値に等しいＲＬＵとして定義される。０パーセント抑制は、成長の３日目でのＤＭＳＯビヒクル対照についてのＲＬＵシグナルとして定義される。すべてのデータ点は、三重反復サンプルの平均である。成長抑制についてのＩＣ５０は、ＤＭＳＯビヒクル対照の３日目での総細胞成長の５０％抑制をもたらす化合物の投与量を表す。ＩＣ５０データ分析を、マルチパラメータ、シグモイド用量応答（可変勾配）式での非直鎖退縮一致を用いてグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行った。
【０４４３】
免疫沈殿および定量的免疫ブロット分析。ＭＶ４−１１細胞を１０％ウシ胎児血清、２ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦを追加したＤＭＥＭ中に成長させ、および１×１０５および１×１０６細胞／ｍｌの間で保持した。Ｍａｐキナーゼリン酸化のウェスタンブロット分析のために、１×１０６ＭＶ４−１１細胞／条件を用いた。ＦＬＴ３−ＩＴＤリン酸化を試験する免疫沈殿実験については、１×１０７細胞を各実験条件について用いた。化合物治療の後、ＭＶ４−１１細胞を、冷たい１×ＰＢＳで１度洗浄し、およびＨＮＴＧ溶解緩衝剤（５０ｍｍヘペス、１５０ｍｍ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００、１０ｍｍ  ＮａＦ、１ｍｍ  ＥＤＴＡ、１．５ｍｍ  ＭｇＣｌ２、１０ｍｍＮａピロリン酸）＋４ｕｌ／ｍｌプロテアーゼ抑制因子反応混液（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ８３４０）＋４ｕｌ／ｍｌホスホファターゼ抑制剤反応混液（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ２８５０）で溶解した。核およびデブリを、細胞ライセートから遠心分離（４℃で、５０００ｒｐｍで５分。）によって除去した。免疫沈殿についての細胞ライセートをアガロース−タンパク質Ａ／Ｇで、３０分間、４℃で清澄化し、および３ｕｇのＦＬＴ３抗体を用いて４℃で１時間免疫沈殿させた。免疫複合体を、次いでアガロース−タンパク質Ａ／Ｇで、４℃で１時間インキュベートした。タンパク質Ａ／Ｇ免疫沈殿物を、１．０ｍＬのＨＮＴＧ溶解緩衝剤中に３回洗浄した。免疫沈物および細胞ライセート（４０ｕｇ総タンパク質）を、１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分解し、およびタンパク質をニトロセルロースメンブランに移した。抗ホスホチロシン免疫ブロット分析については、メンブランをスーパーブロック（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ）（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ））でブロックし、および抗ホスホチロシン（クローン４Ｇ１０、アップステートバイオテクノロジーズ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、続いてアルカリホスファターゼ−共役ヤギ抗マウス抗体で、２時間ブロットした。抗ホスホＭＡＰキナーゼウェスタンブロットについては、メンブランを、スーパーブロック（ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ）で１時間ブロックし、および一次抗体中に一晩ブロットし、続いてＡＰ共役ヤギ−抗ウサギ二次抗体でインキュベーションした。タンパク質の検出を、基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）リン酸、ジアンモニウム塩（ＤＤＡＯリン酸）（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））との、分子ダイナミクスタイフーン画像（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ）システム（カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーダナミクス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））を用いるアルカリホスファターゼ反応の蛍光生成物を計測することにより行った。ブロットをストリップし、およびリン酸化シグナルの標準化のために抗ＦＬＴ３抗体で再プロープ化した。ＤＤＡＯリン酸シグナルの定量化およびＩＣ５０判定をモレキュラーダイナミックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）のイメージクアント（ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ）��よびグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアで行った。
【０４４４】
アネキシンＶ染色。白血病性ＭＶ４−１１株細胞のアポトーシスを試験するために、細胞をティピファルニブおよび／またはＦＬＴ３抑制剤化合物Ａで処理し、およびアポトーシス細胞のプラズマメンブランの外側小葉上のホスホチジルセリンに結合しているアネキシンＶをグアバネキシン（ＧｕａｖａＮｅｘｉｎ）アッセイ試薬およびグアバ（Ｇｕａｖａ）パーソナルフローサイトメトリシステム（グアバテクノロジーズ（Ｇｕａｖａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；カリフォルニア州ヘイウッド（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ））を用いて監視した。ＭＶ４−１１細胞を、２００，０００細胞／ｍＬで、異なる濃度のティピファルニブおよび／またはＦＬＴ３抑制剤化合物Ａを含有する組織培養培地中に蒔き、および３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。細胞を、４００×ｇ、４℃で、１０分間の遠心分離によって収集した。細胞を、次いで１×ＰＢＳで洗浄し、および１×ネキシン緩衝剤中に１ｘ１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。５μｌのアネキシンＶ−ＰＥおよび５μｌの７−ＡＡＤを４０μｌの細胞懸濁液に添加し、および氷上で２０分間、光からの保護下でインキュベートした。４５０ｍｌの冷たい１×ネキシン緩衝剤を、各サンプルに添加し、および細胞を、次いでグアバサイトメター（Ｇｕａｖａ  ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ）で、製造業者の説明書に従って獲得した。すべてのアネキシン陽性細胞をアポトーシス性であると見なし、およびパーセントアネキシン陽性細胞を算出した。
【０４４５】
カスパーゼ３／７活性化アッセイ。ＭＶ４−１１細胞を、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、１０％ＦＢＳおよび１ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ−ＣＳＦを含有するＲＰＭＩ培地中に成長させた。２〜３日間毎に給餌／分割して、細胞を２×１０５細胞／ｍＬおよび８×１０５細胞／ｍＬの間に維持した。細胞を遠心分離し、およびＰｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、１０％ＦＢＳおよび０．１ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ−ＣＳＦを含有する２×１０５細胞／ｍＬ  ＲＰＭＩ培地で再懸濁させた。ＭＶ４−１１細胞を、２０，０００細胞／ウェルで、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、単独で１０％ＦＢＳおよび０．１ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ−ＣＳＦ（コーニングコースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）カタログ番号３６１０）を含有する１００μＬのＲＰＭＩ培地中に、種々の濃度のテスト化合物またはＤＭＳＯの存在下に蒔いた。併用実験においては、テスト剤を同時に細胞に添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーションの後、カスパーゼ活性を、プロメガカスパーゼＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ）試薬（カタログ番号Ｇ８０９０）で、製造業者の説明書に従って計測した。簡潔には、カスパーゼＧｌｏ（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ）基質は、１０ｍＬカスパーゼＧｌｏ（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ）緩衝剤で希釈される。１容量の希釈したカスパーゼＧｌｏ（ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ）試薬を１容量の組織培養培地に添加し、および回転軌道振盪機で２分間混合した。室温での６０分間のインキュベーションに続いて、発光を、ベルトールド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）ルミノメータで、１秒プログラムを用いて計測した。ベースラインカスパーゼ活性を、ＤＭＳＯビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）処理細胞に等しいＲＬＵとして定義した。ＥＣ５０データ分析を、グラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で、マルチパラメータ、シグモイド用量応答（可変勾配）式との非直鎖退縮一致を用いて完了した。
【０４４６】
併用指数分析。シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）（シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）。シューＴＣ（Ｃｈｏｕ  ＴＣ）、タラレーＰ（Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．）（１９８４年）、「Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」、Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．、２２：２７〜５５ページを参照のこと。）の方法に基づくＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤併用の成長抑制相乗作用を判定するために、アイソボラー統計学的分析を伴う固定比併用投与を実施した。テスト剤を、各株細胞についての増殖のための個別のＩＣ５０の固定比で組み合わせ、および９、３、１、１／３、１／９×判定したＩＣ５０投与量を含む異なる濃度で投与した。テスト併用による増殖抑制を計測するために、ルシフェラーゼベースのセルタイターグロー（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））を用いた。細胞は、１０，０００細胞／ウェルで、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、単独の１０％ＦＢＳ（ＴＨＰ−１、Ｂａｆ３−ＩＴＤ）および０．１ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦ（ＭＶ４−１１）または１００ｎｇ／ｍｌ  ＦＬＴリガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）を含有する１００ｕｌのＲＰＭＩ培地中に蒔かれる。総細胞成長は、０日目での細胞数のルミネセンスカウント（相対発光量、ＲＬＵ）と、３日目での総細胞数（７２時間の成長および／または化合物治療）とにおける差として定量化される。すべてのデータ点は、三重反復サンプルの平均である。成長の１００パーセント抑制は、０日目読み取り値に等しいＲＬＵとして定義される。０パーセント抑制は、成長の３日目でのＤＭＳＯビヒクル対照についてのＲＬＵシグナルとして定義される。抑制データを、カルクシン（Ｃａｌｃｓｙｎ）（バイオソフト（ＢｉｏＳｏｆｔ）、ミズーリ州ファーガソン（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ））および算出した併用指数（Ｃ．Ｉ．）を用いて分析した。＜０．９のＣ．Ｉ．値は、相乗的であるとみなされる。
【０４４７】
インビボ併用研究
ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１ヒトＡＭＬ腫瘍異種移植の成長へのＦＬＴ３抑制剤ＦＬＴ３抑制剤化合物およびティピファルニブ（ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）（商標））の併用治療の効果を、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびＤを用いてテストした。インビボ研究を、インビトロ知見を展開するためにデザインして、ティピファルニブと共に、確立されたＭＶ−４−１１腫瘍異種移植を有するヌードマウスに各々経口投与された、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびＤの相乗的抗腫瘍効果についての効力を評価した。
【０４４８】
ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ単独での抗腫瘍効果
雌胸腺欠損ヌードマウス（ＣＤ−１、ｎｕ／ｎｕ、週齢９〜１０）を、チャールズリバーラボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（マサチューセッツ州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ））から入手し、およびＮＩＨ標準に従って維持した。すべてのマウスを、無菌マイクロ−隔離飼育器における無菌室条件下に、１２時間明／暗サイクル２１〜２２℃および湿度４０〜５０％に維持された室内で群居飼育（５匹のマウス／飼育器）した。マウスを、照射済標準げっ歯類食および水で、無制限に給餌した。すべての動物を、米国実験動物管理公認協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ））により完全に公認されている実験用動物薬物設備中に飼育した。動物が関与するすべての手法は、ＮＩＨ動物実験に関する指針を順守して行いおよびすべてのプロトコルは国際動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認済みであった。
【０４４９】
ヒト白血病性ＭＶ４−１１株細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）から入手し、および１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清）および５ｎｇ／ｍＬ  ＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄシステム）を含有するＲＰＭＩ培地中に増殖させた。ＭＶ４−１１細胞は、ＭＬＬ遺伝子再配列をもたらすと共にＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を含有する１１ｑ２３転座を伴う小児急性骨髄単球性白血病（ＡＭＬサブタイプＭ４）の患者に由来する（１，２）。ＭＶ４−１１細胞は、自然発生ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異の結果、構成的に活性リン酸化ＦＬＴ３受容体を発現する。ヌードマウス腫瘍異種移植モデルにおけるＭＶ４−１１腫瘍成長に対する強い抗腫瘍活性が、本発明の望ましい特性として予期される。
【０４５０】
予備成長研究においては、以下の条件を、皮下固体腫瘍異種移植片としての、ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１細胞成長を許容するとして識別する：注射直後に、細胞をＰＢＳ中で洗浄し、およびカウントし、１：１でＰＢＳ：マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（ＢＤバイオサイエンシズ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ））の混合物中に懸濁させ、次いで２５ゲージ針を備える予冷却された１ｃｃシリンジに充填した。体重が２０〜２１グラム以上の雌胸腺欠損ヌードマウスに、大腿の左側鼠径部領域に、５×１０６の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮内に播種した。退縮研究について、投与の開始の前に、腫瘍を既定のサイズまで成長させた。腫瘍細胞接種のおよそ３週間後、サイズが１０６〜４３９ｍｍ３の範囲の皮下腫瘍を有するマウス（この範囲内に６０匹マウス）を、すべての治療群が約２００ｍｍ３の類似の開始平均腫瘍体積を有するよう無作為に治療群に割り当てた。マウスに、ビヒクル（対照群）または化合物を、種々の投与量で、平日は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）および週末には１日１回（ｑ．ｄ．）で胃管栄養法により経口投与した。ビヒクルで処理した対照マウスにおける腫瘍成長の動態学および腫瘍のサイズに応じて、投与を連続して１１日間継続した。対照マウスにおける腫瘍が体重の約１０％（約２．０グラム）に到達した場合、研究を停止した。ＦＬＴ３抑制剤化合物は、（１、３および１０ｍｇ／ｍＬで）２０％ＨＰβＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ  Ｎａリン酸、ｐＨ３〜４（ＮＭＰ＝ファーマソルブ（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ＩＳＰテクノロジーズ（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．））または他の好適なビヒクル中の清透な溶液として毎日新しく調製し、および上記のとおり経口投与した。研究の間、腫瘍成長を、電子ノギスを用いて週３回計測した（Ｍ、Ｗ、Ｆ）。腫瘍体積（ｍｍ３）を、式（Ｌ×Ｗ）２／２を用いて算出した（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（ｍｍでの最短距離））。体重を週３回計測し、および＞１０％の体重の損失を化合物耐性の欠如の指標として用いた。容認できない毒性を、研究の間の＞２０％の体重損失として定義した。マウスは、毎日、各投与時に、有害な、薬物関連副作用の顕性の臨床的徴候について近接して検査した。
【０４５１】
研究停止の日に、各動物における最終腫瘍体積および最終体重を得た。マウスを１００％ＣＯ２を用いて安楽死させ、腫瘍を直ちに無処置のまま切除すると共に計量し、最終腫瘍湿重量（グラム）を一次効力終点とした。
【０４５２】
ＭＶ４−１１腫瘍の成長へのＦＬＴ３抑制剤化合物の抑制性効果の時間経過が図１に示されている。値は、１５匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。最後の研究日での治療対照群における腫瘍に対する腫瘍成長のパーセント抑制（％Ｉ）を算出した。分散（ＡＮＯＶＡ）、続いてダネットのｔ−テスト：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１の分析により対照に対する統計学的有意性を判定した。
【０４５３】
研究停止で、最終腫瘍重量の類似した低減が記録された。（図２を参照のこと）。研究停止の日に１５匹のマウスのうち５匹のみを屠殺した高投与量群を除いて、値は、１５匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。ビヒクル治療対照群における平均腫瘍重量に対するパーセント抑制を算出した。ＡＮＯＶＡ続いてダネットのｔ−テスト：＊＊ｐ＜０．０１による対照に対する統計学的有意性を判定した。
【０４５４】
図１：胃管栄養法により、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の投与量で、連続した１１日間経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂは、統計的に顕著な、ヌードマウスにおいて皮下で成長したＭＶ４−１１腫瘍の成長の投与量依存抑制を産生した。治療の最終日（１１日目）には、平均腫瘍体積は、ビヒクル治療群の平均腫瘍体積と比して、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、それぞれ４４％、８４％（ｐ＜０．０１）および９４％（ｐ＜０．０１）だけ投与量依存的に低減した。３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日目の開始平均腫瘍体積に対するそれぞれ４２％および７７％の統計的に顕著な低減を伴う腫瘍退縮を観察した。テストした１０ｍｇ／ｋｇの最低投与量では、中程度の成長遅延（４４％Ｉ対対照）が見られたが、しかしながらこの効果は統計学的有意性を達成しなかった。
【０４５５】
図２：連続した１１日間の経口投与の後、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂは、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与量で、それぞれ、４８％、８５％（ｐ＜０．０１）および９９％（ｐ＜０．０１）低減を伴う、ビヒクル治療群の平均腫瘍重量と比して最終腫瘍重量の統計的に顕著な、投与量依存低減をもたらした。数匹のマウスにおいて、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂの高投与量では、最終腫瘍は、触知不可能で、検出不能な腫瘍に退行した。
【０４５６】
研究の間、マウスは各週３回（Ｍ、Ｗ、Ｆ）計量し、および毎日、投与の際にいずれかの有害な、薬物関連副作用の顕性の臨床的徴候について検査した。については、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂについて顕性の毒性はみられず、および２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量では、１１日の治療期間の間、体重への顕著で有害な効果は観察されなかった。全体では、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂについてのすべての投与量群にわたって、平均体重損失は、初期体重の＜３％であり、ＦＬＴ３抑制剤化合物は良好に許容性であったことを示している。
【０４５７】
ＦＬＴ３抑制剤化合物が腫瘍組織における予期したターゲットに到達したことをさらに確証するために、ビヒクル治療マウスおよび化合物治療マウスから入手した腫瘍組織におけるＦＬＴ３リン酸化のレベルを計測した。ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂについての結果が図３に示されている。この薬力学的研究について、ビヒクル治療対照群からの１０匹のマウスのサブセットを、各々５匹のマウスの２つの群に不作為化し、次いでさらなる投与量のビヒクルまたは化合物で治療した（１００ｍｇ／ｋｇ、経口）。腫瘍を２時間後に収集し、および免疫ブロットによるＦＬＴ３リン酸化のアセスメントのために瞬間凍結した。
【０４５８】
収集した腫瘍を、ＦＬＴ３リン酸化の免疫ブロット分析のために、以下の方策で加工した：１００ｍｇの腫瘍組織を、ホスファターゼ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ抑制因子（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ８３４０）を追加した溶解緩衝剤（５０ｍｍヘペス、１５０ｍｍ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００、１０ｍｍ  ＮａＦ、１ｍｍ  ＥＤＴＡ、１．５ｍｍ  ＭｇＣｌ２、１０ｍｍＮａピロリン酸）中に加圧細胞破砕した。不溶デブリを、１０００×ｇ、４℃で５分間の遠心分離によって除去した。清澄化したライセート（溶解緩衝剤中に１０ｍｇ／ｍｌで１５ｍｇの総タンパク質）を、１０μｇのアガロース共役抗ＦＬＴ３抗体、クローンＣ−２０（サンタクルーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）カタログ番号ｓｃ−４７９ａｃ）で、４℃で穏やかに掻き混ぜながら２時間インキュベートした。腫瘍ライセートから免疫沈澱したＦＬＴ３を、次いで、溶解緩衝剤で４回洗浄し、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移し、および抗ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０、ＵＢＩカタログ番号０５〜７７７）、続いてアルカリホスファターゼ−共役ヤギ抗マウス二次抗体（ノバゲン（Ｎｏｖａｇｅｎ）カタログ番号４０１２１２）で免疫ブロットした。タンパク質の検出を、基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）リン酸、ジアンモニウム塩（ＤＤＡＯリン酸）（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）カタログ番号Ｄ６４８７）とのアルカリホスファターゼ反応の蛍光生成物を、分子ダイナミクスタイフーン画像（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ）システム（カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーダナミクス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））を用いて計測することにより行った。リン酸化シグナルの標準化のために、ブロットを、次いで、ストリップし、および抗ＦＬＴ３抗体で再プローブ化した。
【０４５９】
図３に示されているとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂの１００ｍｇ／ｋｇでの単一投与量は、ビヒクル治療マウスからの腫瘍と比して、生物製剤的に顕著な低減を、ＭＶ４−１１腫瘍におけるＦＬＴ３リン酸化のレベルにおいてもたらした。（総ＦＬＴ３は下のプロットに示されている。）これらの結果は、本発明の化合物は、腫瘍における予期したＦＬＴ３ターゲットと実際に相互作用していることをさらに実証する。
【０４６０】
ＭＶ−４−１１腫瘍保有ヌードマウスを、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂの経口抗腫瘍効力の前述のインビボ評価において上記のとおり調製した。
【０４６１】
ティピファルニブと共に投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂの抗腫瘍効果
ＭＶ−４−１１腫瘍保有ヌードマウスを、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力の前述のインビボ評価において上記のとおり調製した。
【０４６２】
ＭＶ−４−１１腫瘍を有するヌードマウスを、平均腫瘍サイズが各治療群において等しい、各々１５匹のマウスの５つの治療群に不作為化した。腫瘍体積（ｍｍ３）を、式（Ｌ×Ｗ）２／２（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（ｍｍでの最短距離））を用いて算出した。各治療群についての開始平均腫瘍体積は、およそ２５０ｍｍ３であった。
【０４６３】
マウスを、平日は１日２回（ｂｉｄ）および週末には１日１回（ｑｄ）で、ビヒクル（２０％ＨＰβＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ  Ｎａリン酸、ｐＨ３〜４（ＮＭＰ＝ファルマソルブ（Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ）、ＩＳＰテクノロジーズ（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．））、半有効的投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ）、有効的投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）およびティピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを単独または併用して、各投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂと共に経口投与した。投与を、連続した９日間の間継続した。腫瘍成長を、研究の間、電子ノギスを用いて３回計測した。体重を研究の間３回計測し、および＞１０％の体重の損失を化合物耐性の欠如の指標として用いた。
【０４６４】
ＭＶ−４−１１腫瘍の成長へのＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブ単独でおよび併用での治療の効果の時間経過が図１５に示されている。示されているとおり、１０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの投与量で投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂは、およそ８００ｍｍ３の腫瘍体積に到達したビヒクル治療群と比して腫瘍成長の辺縁の顕著な抑制をもたらした。２０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの投与量で投与されたＦＬＴ３抑制剤‘化合物Ｂは、ビヒクル治療群と比して腫瘍成長の顕著な抑制をもたらし、および対照と比して完全に腫瘍成長を制御した。この投与量は腫瘍成長うっ滞をもたらすと見られるが、しかしながら、腫瘍退縮（研究開始時の腫瘍サイズ未満の腫瘍サイズとして定義される）は誘導しなかった。図１５に示されているとおり、治療の最終日（９日目）に、腫瘍体積は、対照と比したとき、ティピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）単独によっては著しく低減されていなかった。値は、１５匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。腫瘍成長のパーセント抑制を、最後の研究日に、ビヒクル治療対照群における腫瘍成長に対して算出した。対照に対する統計学的有意性を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネットのｔ−テスト：＊ｐ＜０．０１によって判定した。
【０４６５】
再度、図１５に示されているとおり、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で単一剤として投与されたティピファルニブは非効果的であった。しかしながら、両方の剤を併用して経口投与した場合には、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂを１０または２０ｍｇ／ｋｇで投与したとき、腫瘍体積の、１日目の平均開始腫瘍体積からの統計的に顕著な退縮があった。９日目に、群の平均腫瘍体積は、ビヒクル治療対照群と比して９５％で抑制されていた。それ故、併用治療は、単独で投与されたいずれの剤よりもかなり大きい抑制性効果（すなわち、腫瘍退縮）をもたらした。実際は、単独、１０ｍｇ／ｋｇでのティピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂは、実質的に不活性であったが、併用すると、著しい実質的に完全な腫瘍退縮を提供した。
【０４６６】
図１５は、単独でまたは併用で経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物化合物Ｂおよびティピファルニブの、ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長に対する、腫瘍体積への効果を示す。
【０４６７】
図１６は、単独でまたは併用で経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの、最終研究日のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の最終体積への効果を示す。図１６に示すとおり、研究停止時に、最終腫瘍重量が統計学的有意性に到達した場合を除き、各治療群の最終腫瘍体積を比較した場合の併用治療との相乗作用を記録した。
【０４６８】
図１７は、単独でまたは併用で経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの、最終試験日のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の最終腫瘍重量に対する効果を示す。図１７に示されているとおり、研究停止時に、相乗作用を、剤が単独で投与された場合の適切な治療群の最終腫瘍重量と比した場合の、１０ｍｇ／ｋｇ  ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ／５０ｍｇ／ｋｇティピファルニブ併用治療群における腫瘍重量計測値によって確証した。
【０４６９】
単独のまたは併用したいずれの剤でも、９日間の治療期間の間、顕性の毒性は記録されず、および体重への顕著な有害な効果は見られなかった。要約すれば、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブでの併用治療は、単独で投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂまたはティピファルニブのいずれかと比して、腫瘍成長の著しく大きい抑制をもたらした。
【０４７０】
ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄ単独での抗腫瘍効果
本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの経口抗腫瘍効力を、胸腺欠損ヌードマウスにおけるヌードマウスＭＶ４−１１ヒト腫瘍異種移植退縮モデルを用い、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂの経口抗腫瘍効力の前述のインビボ評価において上記した方法を用いて、インビボで評価した。
【０４７１】
ＭＶ−４−１１腫瘍保有ヌードマウスを、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ単独での経口抗腫瘍効力の前述のインビボ評価において上記のとおり調製した。
【０４７２】
体重２０〜２１グラム以上の雌胸腺欠損ヌードマウスに、大腿の左側鼠径部領域に、５×１０６の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮内に播種した。退縮研究のために、投与の開始の前に、腫瘍を既定のサイズまで成長させた。腫瘍細胞接種のおよそ３週間後、サイズが１００〜５８６ｍｍ３の範囲の皮下腫瘍を有するマウス（この範囲内に６０匹マウス；２８８±１３３ｍｍ３（ＳＤ）の平均）を、すべての治療群が統計的に類似する開始平均腫瘍体積（ｍｍ３）を有するよう、無作為に治療群に割り当てた。マウスに、ビヒクル（対照群）または化合物を、種々の投与量で、平日は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）および週末には１日１回（ｑｄ）で胃管栄養法により経口投与した。ビヒクルで処理した対照マウスにおける腫瘍成長の動態学および腫瘍のサイズに応じて、投与を連続して１１日間継続した。対照マウスにおける腫瘍が体重の約１０％（約２．０グラム）に到達した場合、研究を停止した。ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、（１、５および１０ｍｇ／ｍＬで）２０％ＨＰβＣＤ／Ｄ５Ｗ、ｐＨ３〜４または他の好適なビヒクル中の清透な溶液として毎日新しく調製し、および上記のとおり経口投与した。研究の間、腫瘍成長を、電子ノギスを用いて週３回計測した（Ｍ、Ｗ、Ｆ）。腫瘍体積（ｍｍ３）を、式（Ｌ×Ｗ）２／２を用いて算出した（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（ｍｍでの最短距離））。体重を週３回計測し、および＞１０％の体重の損失を化合物耐性の欠如の指標として用いた。容認できない毒性を、研究の間の＞２０％の体重損失として定義した。マウスは、毎日、各投与時に、有害な、薬物関連副作用の顕性の臨床的徴候について近接して検査した。
【０４７３】
研究停止の日に（１２日目）、各動物における最終腫瘍体積および最終体重を得た。マウスを、１００％ＣＯ２用いて安楽死させ、腫瘍を直ちに無処置のまま切除すると共に計量し、最終腫瘍湿重量（グラム）を一次効力終点とした。
【０４７４】
ＭＶ４−１１腫瘍の成長への本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの抑制性効果の時間経過が図１８に示されている。値は、１５匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。最後の研究日での治療対照群における腫瘍成長に対する腫瘍成長のパーセント抑制（％Ｉ）を算出した。分散（ＡＮＯＶＡ）、続いてダネットのｔ−テスト：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１の分析により対照に対する統計学的有意性を判定した。
【０４７５】
図１８に見られるとおり、胃管栄養法により、１０、５０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の投与量で、連続した１１日間経口投与された本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、統計的に顕著な、ヌードマウスにおいて皮下で成長したＭＶ４−１１腫瘍の成長の投与量依存抑制を産生した。治療の最終日（１１日目）には、平均腫瘍体積は、ビヒクル治療群の平均腫瘍体積と比して、５０および１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、ほとんど１００％抑制（ｐ＜０．００１）で投与量依存的に低減した。本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日目の開始平均腫瘍体積に対するそれぞれ９８％および９３％の統計的に顕著な低減を伴う腫瘍退縮をもたらした。テストした１０ｍｇ／ｋｇの最低投与量では、ビヒクル治療対照群と比して顕著な成長遅延は見られなかった。１２日目に１００ｍｇ／ｋｇ治療投与量群における投与を停止し、および腫瘍を再成長させたとき、６／１２匹のマウスのみが触知可能な、計測可能な腫瘍を研究３４日目に示した。
【０４７６】
本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、研究停止時での計測可能なレムナント腫瘍がないことから示されるとおり、腫瘍質量のほとんど完全な退縮をもたらした。（図１９を参照のこと）。図１９のグラフのバーは、１５匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。示されているとおり、図１８における腫瘍体積データと一貫して、１０ｍｇ／ｋｇ投与量での最終腫瘍重量における顕著な低減はなかった。５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、図１８において記録された腫瘍体積の完全退縮と一貫して停止時にこれらのマウスにおいて計測可能な腫瘍質量は検出可能ではなかったため、グラフにはバーは示されていない。１００ｍｇ／ｋｇ投与量群は、これらのマウスは、上述のとおり、薬物の投与を停止し、およびレムナント腫瘍を再成長させたために、このグラフでは示されていない。
【０４７７】
連続した１１日間の経口投与の後、本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、５０ｍｇ／ｋｇ投与量で記録された腫瘍質量の完全退縮を伴って、ビヒクル治療群の平均腫瘍重量と比して最終腫瘍重量の投与量依存低減をもたらした。（図１９を参照のこと）。
【０４７８】
研究の間、マウスは各週３回（Ｍ、Ｗ、Ｆ）計量し、および毎日、投与の際にいずれかの有害な、薬物関連副作用の顕性の臨床的徴候について検査した。本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄについては、顕性の毒性はみられず、および２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の投与量では、１１日の治療期間の間、体重への顕著で有害な効果は観察されなかった（図２０を参照のこと）。全体では、すべての投与量群にわたって、開始体重と比して顕著な体重の損失はなく、本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは良好に耐性であったことを示していた。
【０４７９】
ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄが腫瘍組織における予期したターゲットに到達したことをさらに確証するために、ビヒクル治療マウスおよび化合物治療マウスから入手した腫瘍組織におけるＦＬＴ３リン酸化のレベルを計測した。本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄについての結果が図２１に示されている。この薬力学的研究について、ビヒクル治療対照群からの６匹のマウスのサブセットを、各々２匹のマウスの３つの群に不作為化し、次いでさらなる投与量のビヒクルまたは化合物で治療した（１０および１００ｍｇ／ｋｇ、経口）。６時間後に腫瘍を収集し、およびウェスタンブロットによるＦＬＴ３リン酸化のアセスメントのために瞬間凍結した。
【０４８０】
収集した腫瘍を凍結し、およびＦＬＴ３リン酸化の免疫ブロット分析のために以下の方策のとおり加工した：２００ｍｇの腫瘍組織を、ホスファターゼ（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ抑制因子（シグマ（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ８３４０）を追加した溶解緩衝剤（５０ｍｍヘペス、１５０ｍｍ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００、１０ｍｍ  ＮａＦ、１ｍｍ  ＥＤＴＡ、１．５ｍｍ  ＭｇＣｌ２、１０ｍｍＮａピロリン酸）中に加圧細胞破砕した。不溶デブリを、１０００×ｇ、４℃で５分間の遠心分離によって除去した。清澄化したライセート（溶解緩衝剤中に１０ｍｇ／ｍｌで１５ｍｇの総タンパク質）を、１０μｇのアガロース共役抗ＦＬＴ３抗体、クローンＣ−２０（サンタクルーズ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）カタログ番号ｓｃ−４７９ａｃ）で、４℃で穏やかに掻き混ぜながら２時間インキュベートした。
【０４８１】
腫瘍ライセートから免疫沈澱したＦＬＴ３を、次いで、溶解緩衝剤で４回洗浄し、およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移し、および抗ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０、ＵＢＩカタログ番号０５−７７７）、続いてアルカリホスファターゼ−共役ヤギ抗マウス二次抗体（ノバゲン（Ｎｏｖａｇｅｎ）カタログ番号４０１２１２）で免疫ブロットした。タンパク質の検出を、基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ−９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）リン酸、ジアンモニウム塩（ＤＤＡＯリン酸）（モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）カタログ番号Ｄ６４８７）アルカリホスファターゼ反応の蛍光生成物を、分子ダイナミクスタイフーン画像（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ）システム（カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーダナミクス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ））を用いて計測することにより行った。リン酸化シグナルの標準化のために、ブロットを、次いで、ストリップし、および抗ＦＬＴ３抗体で再プローブ化した。
【０４８２】
図２１に示されているとおり、本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの１００ｍｇ／ｋｇでの単一投与量は、ビヒクル治療マウス（腫瘍１および２）からの腫瘍と比して、生物製剤的に顕著な低減を、ＭＶ４−１１腫瘍におけるＦＬＴ３リン酸化（トップパネル、腫瘍５および６）のレベルにおいてもたらした。（総ＦＬＴ３は下のプロットに示されている。）１０ｍｇ／ｋｇの化合物（腫瘍３〜４）で治療した動物におけるリン酸化の部分的低減もあった。これらの結果は、本発明の化合物は、腫瘍における予期したＦＬＴ３ターゲットと実際に相互作用していることをさらに実証する。
【０４８３】
ティピファルニブと共に投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの抗腫瘍効果
ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの併用の、ＭＶ−４−１１異種移植モデルにおけるインビボ相乗作用を実証するために、腫瘍保有ヌードマウスを、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力の前述のインビボ評価において上記したとおり調製した。
【０４８４】
ＭＶ−４−１１腫瘍を有するヌードマウスを、平均腫瘍サイズが各治療群において等しい、各々１０匹のマウスの４つの治療群に不作為化した。腫瘍体積（ｍｍ３）を、式（Ｌ×Ｗ）２／２（式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（ｍｍでの最短距離））を用いて算出した。各治療群についての開始平均腫瘍体積は、およそ２５０ｍｍ３であった。
【０４８５】
マウスを、平日は１日２回（ｂｉｄ）および週末には１日１回（ｑｄ）で、ビヒクル（２０％ＨＰβ−ＣＤ、ｐＨ３〜４）または、半有効的投与量のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）あるいはティピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを単独または併用して経口投与した。投与を、連続した１６日間の間継続した。腫瘍成長を、週３回（月曜日、水曜日、金曜日）電子ノギスを用いて計測した。体重を週３回計測し、および＞１０％の体重の損失を化合物耐性の欠如の指標として用いた。
【０４８６】
ＭＶ−４−１１腫瘍の成長へのＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブ単独でおよび併用での治療の効果の時間経過が図２２に示されている。示されているとおり、２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの投与量で投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄは、およそ１５００ｍｍ３の腫瘍体積に到達したビヒクル治療群と比して、腫瘍成長のうっ滞をもたらした。図２２に示されているとおり、治療の最終日（１６日目）に、腫瘍体積は、ビヒクル治療対照群と比して７６％で著しく抑制されていた。値は、１０匹のマウス／治療群の平均（±標準誤差）を表す。腫瘍成長のパーセント抑制を、最後の研究日に、ビヒクル治療対照群における腫瘍成長に対して算出した。対照に対する統計学的有意性を、ＡＮＯＶＡ、続いてダネットのｔ−テスト：＊ｐ＜０．０１によって判定した。
【０４８７】
図２２に示されているとおり、５０ｍｇ／ｋｇの投与量で単一剤として投与されたティピファルニブは非効果的であった。しかしながら、両方の剤を併用して経口投与した場合には、腫瘍体積の、１日目の平均開始腫瘍体積からの統計的に顕著な退縮があった。１６日目に、群の平均腫瘍体積は、ビヒクル治療対照群と比して９５％で抑制されていた。それ故、併用治療は、相乗作用を示す、単独で付与された各剤の添加剤効果のおよそ１．３倍であった抑制性効果（すなわち、腫瘍退縮）をもたらした（図２２を参照のこと）。
【０４８８】
図２３は、単独でまたは併用で経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの、ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長に対する腫瘍体積への効果を示す。図２４は、単独でまたは併用で経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの、ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の最終重量への効果を示す。図２４に示されているとおり、研究停止時に、各治療群の最終腫瘍重量を比較した場合の、併用治療との類似の相乗作用を記録した。
【０４８９】
単独のまたは併用したいずれの剤でも、１６日間の治療期間の間、顕性の毒性は記録されず、および体重への顕著な有害な効果は見られなかった。プラズマおよび腫瘍サンプルを、化合物の最後の投与の２時間後に、薬物レベルの判定のために収集した。要約すれば、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブでの併用治療は、単独で投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄまたはティピファルニブのいずれかと比して、腫瘍成長の著しく大きい抑制をもたらした。
【０４９０】
結論
本願明細書において本発明者らは、ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用が、（ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有する患者由来のＡＭＬ細胞などの）ＦＬＴ３依存細胞の、インビトロおよびインビボでの成長を相乗的に抑制すると共に、その死を誘導する顕著なエビデンスを提供する。複数のＦＬＴ３依存株細胞におけるインビトロ研究は、ＡＭＬ細胞増殖の、ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤併用での相乗的抑制を、シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の併用指数法と各化合物の単一サブ−最適投与量の組み合わせを用いる中央値効果法との両方により実証した。さらに、ＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用は、ＦＬＴ３依存ＡＭＬ細胞における劇的な細胞死を誘導した。アポトーシス誘導に対するこの効果は、いずれかの剤単独より著しく大きかった。ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤併用のこの相乗的効果は、複数の、構造的に異なるＦＬＴ３抑制剤および２種の異なるＦＴＩについて見られた。従って、この増殖の相乗的抑制およびアポトーシスの誘導は、いずれのＦＬＴ３抑制剤／ＦＴＩ併用についても生じるであろう。興味深いことに、ＦＴＩティピファルニブとＦＬＴ３抑制剤との併用は、ＦＬＴ３受容体シグナル伝達におけるＦＬＴ３抑制剤媒介低減の効力を著しく増加させる。しかも、インビトロ方法を用いて見られた相乗作用は、ＦＴＩティピファルニブおよび２種の化学的に特徴的なＦＬＴ３抑制剤（ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびＤ）の組み合わせでＦＬＴ３依存ＡＭＬ細胞（ＭＶ４−１１）を用いるインビボ腫瘍モデルにおいて反復された。従って、この効果は、いずれのＦＬＴ３抑制剤／ＦＴＩ併用についても見られるであろう。本発明者らの知る限りにおいて、初めて、相乗的ＡＭＬ細胞死滅がＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤の併用で観察された。さらに、併用において観察された相乗作用は、既存のデータに基づいて当業者に自明ではなかった。観察された相乗作用は、ＦＴＩの公知の抑制小型ＧＴＰ加水分解酵素（ＲａｓおよびＲｈｏ）およびＮｆｋＢに起因する増殖および生存、ならびにＦＬＴ３抑制剤の、ＦＬＴ３受容体による増殖および生存シグナル伝達の低減能に関係していると考えられている。さらに、ＦＴＩ／ＦＬＴ３抑制剤併用は、ＦＬＴ３受容体自体の活性に顕著な効果を有していた。これについてのメカニズムは現在は不明であるが、ＦＬＴ３抑制剤／ＦＴＩ併用と共に観察された細胞増殖の抑制および細胞死の活性化の両方において顕著な役割を有すると考えられる。要するに、これらの研究は、ＦＬＴ３疾患、特に野生型または変異体ＦＬＴ３を発現する血液悪性腫瘍についての新規な治療パラダイムを表すと共に、ＦＬＴ３疾患、特にＡＭＬ、すべてのおよびＭＤＳの治療についてのＦＴＩおよびＦＬＴ３抑制剤併用をテストするための臨床的治験の設計のベースを表す。
【０４９１】
前述の明細書は例示の目的のために提供された実施例と共に本発明の原理を教示するが、本発明の実施は、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に含まれるとおり、すべての通常の変形、適応および／または改良を包含することが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０４９２】
【図１】本発明の化合物の経口投与の、ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植の成長に対する効果。
【図２】本発明の化合物の経口投与の、ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植の最終重量に対する効果。
【図３】本発明の化合物で処理されたマウスから得られたＭＶ４−１１腫瘍におけるＦＬＴ３リン酸化。
【図４】図４は意図的に省略した。
【図５】ＦＬＴ３依存増殖の抑制についてテストした化合物。
【図６．１−６．８】ＦＬＴ３依存ＡＭＬ細胞増殖への単一剤の用量応答。
【図７ａ−ｃ】低投与量のＦＬＴ３抑制剤が、ティピファルニブのＦＬＴ３依存細胞における効力を著しくシフトさせた。
【図８ａ−ｄ】ＦＬＴ３依存株細胞成長を相乗的に抑制するＦＬＴ３抑制剤化合物（Ａ）およびティピファルニブまたはシタラビンの単一投与量併用。
【図９ａ−ｂ】ＭＶ４−１１細胞成長を相乗的に抑制するＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびＤと、ティピファルニブまたはシタラビンの一方との単一投与量併用。
【図１０．１】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３依存細胞の増殖を相乗的に抑制するＦＬＴ３抑制剤化合物Ａおよびティピファルニブ。
【図１０．２】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．３】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＣおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．４】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＤおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．５】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＨおよびティピファルニブはＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．６】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物Ｅおよびザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）はＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．７】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＦおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１０．８】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＧおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に抑制する。
【図１１ａ−ｃ】ＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘導するＦＬＴ３抑制剤およびＦＴＩの併用。
【図１２ａ−ｄ】ＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞のカスパーゼ３／７活性化およびアポトーシスの単一剤誘導の用量応答。
【図１３．１】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＢおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘導する。
【図１３．２】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＣおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘導する。
【図１３．３】シュー（Ｃｈｏｕ）およびタラレー（Ｔａｌａｌａｙ）の方法によって計測されるとおり、ＦＬＴ３抑制剤化合物ＤおよびティピファルニブはＦＬＴ３依存ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘導する。
【図１４】ティピファルニブは、ＦＬＴ３およびＭＡＰキナーゼリン酸化の、ＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３抑制剤化合物Ａ抑制の効力を増加させる。
【図１５】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長での、単独でおよび併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの腫瘍体積への経時的効果。
【図１６】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長での、最終試験日での、単独でまたは併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの腫瘍体積への効果。
【図１７】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長での、最終試験日での、単独でまたは併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｂおよびティピファルニブの腫瘍重量への効果。
【図１８】ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植の成長での、本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの経口投与の効果。
【図１９】ヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植の最終重量での、本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの経口投与の効果。
【図２０】マウス体重での本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄの経口投与の効果。
【図２１】本発明のＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄで処理したマウスから得たＭＶ４−１１腫瘍におけるＦＬＴ３リン酸化。
【図２２】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長での、単独でおよび併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの腫瘍体積への経時的効果。
【図２３】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の成長での、単独でまたは併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの腫瘍体積への効果。
【図２４】ヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植の最終重量での、単独でまたは併用して経口投与されたＦＬＴ３抑制剤化合物Ｄおよびティピファルニブの効果。
【図１】
2008543756.tif 000128
【図２】
2008543756.tif 000129
【図３】
2008543756.tif 000130
【図５ａ】
2008543756.tif 000131
【図５ｂ】
2008543756.tif 000132
【図６．１ａ−ｃ】
2008543756.tif 000133
【図６．２】
2008543756.tif 000134
【図６．３】
2008543756.tif 000135
【図６．４】
2008543756.tif 000136
【図６．５】
2008543756.tif 000137
【図６．６】
2008543756.tif 000138
【図６．７】
2008543756.tif 000139
【図６．８】
2008543756.tif 000140
【図７ａ−ｃ】
2008543756.tif 000141
【図８ａ−ｄ】
2008543756.tif 000142
【図９ａ−ｂ】
2008543756.tif 000143
【図１０．１】
2008543756.tif 000144
【図１０．２】
2008543756.tif 000145
【図１０．３】
2008543756.tif 000146
【図１０．４】
2008543756.tif 000147
【図１０．５】
2008543756.tif 000148
【図１０．６】
2008543756.tif 000149
【図１０．７】
2008543756.tif 000150
【図１０．８】
2008543756.tif 000151
【図１１ａ−ｃ】
2008543756.tif 000152
【図１２ａ−ｄ】
2008543756.tif 000153
【図１３．１】
2008543756.tif 000154
【図１３．２】
2008543756.tif 000155
【図１３．３】
2008543756.tif 000156
【図１４】
2008543756.tif 000157
【図１５】
2008543756.tif 000158
【図１６】
2008543756.tif 000159
【図１７】
2008543756.tif 000160
【図１８】
2008543756.tif 000161
【図１９】
2008543756.tif 000162
【図２０】
2008543756.tif 000163
【図２１】
2008543756.tif 000164
【図２２】
2008543756.tif 000165
【図２３】
2008543756.tif 000166
【図２４】
2008543756.tif 000167
【国際調査報告】
2008543756.tif 000168
2008543756.tif 000169
2008543756.tif 000170