(57)【要約】  式（Ｉ）の新規化合物2008508341.tif 000049（式中、種々の置換基の意味は明細書に開示したとおりである。）。これらの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として有用である。
2008508341.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2008508341.tif 000046
［式中、ＡはＣまたはＮを表し
Ｂ、ＤおよびＥは以下の条件
ａ）Ｂ、ＤまたはＥのうちの１つがＯまたはＳを表すとき、残る２つはＯまたはＳを表すことができない、
ｂ）ＡがＮを表すとき、Ｂ、Ｄ、ＥのいずれもＯまたはＳを表すことができない、および
ｃ）ＡがＣを表し、ＢがＣＲ４を表し、およびＤまたはＥのうちの１つがＮまたはＮＲ５を表すとき、ＤまたはＥの他方はＮＲ５またはＮを表すことができない
を伴って、独立してＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳを表し；
ＧはＮまたはＣを表し；
Ｒ１はＨ、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基を表し、さらに置換基Ｒ２の一つはまた−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’またはＣ１−６アルキル（このアルキルは場合により１つ以上の置換基Ｒｃで置換される。）を表すことが可能であり；
Ｒ３は、
Ｈ、
ＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、または
Ｒｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣｙ
を表し；
それぞれのＲ４は独立してＨ、Ｒｅ、ハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅ’ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＲｅ’、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’を表し；
Ｒ５は独立してＨ、Ｒｅ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、−ＳＯＲｅまたは−ＳＯ２Ｒｅを表し；
それぞれのＲａは独立してＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｂは独立してＣ１−６アルキルまたはＣｙを表し、これら両方の基はＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｂ’は独立してＨまたはＲｂを表し；
それぞれのＲｃは独立してハロゲン、−ＯＲｇ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｇ’、−ＣＯ２Ｒｇ’、−ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＲｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲｇ’ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＲｇ’、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇ’Ｒｇ’を表し；
Ｒｄは１つ以上の置換基Ｒｆで場合により置換されるＣｙを表し；
それぞれのＲｅは、ＲｃおよびＣｙ＊から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキルを独立して表し、またはＲｅはＣｙを表し、ＣｙまたはＣｙ＊のいずれの基もＲｃおよびＲｇから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｅ’は独立してＨまたはＲｅを表し；
それぞれのＲｆは独立してハロゲン、Ｒｈ、−ＯＲｈ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｈ’、−ＣＯ２Ｒｈ’、−ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＲｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯ２Ｒｈ、−ＮＲｈ’ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＲｈ’、−ＳＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、または−ＳＯ２ＮＲｈ’Ｒｈ’を表し；
それぞれのＲｇは独立してＲｄまたはＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で置換される。）を表し；
それぞれのＲｇ’は独立してＨまたはＲｇを表し；
それぞれのＲｈは独立してＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｈ’は独立してＨまたはＲｈを表し；および
上述の定義のＣｙまたはＣｙ＊は部分不飽和、飽和または芳香族の３から７員の単環式炭素環または８から１２員の二環式炭素環を表し、この環は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される１から４のヘテロ原子を含み、この環において１つ以上のＣ、ＮまたはＳ原子は場合により酸化されて、それぞれＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２を形成することが可能であり、および該単数または複数の環は炭素原子または窒素原子を介して残りの分子に結合することが可能である。］
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、Ｒａ、ハロゲンおよび−ＯＲａから選択される１つ以上の置換基を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよび−ＯＲａ（ＲａはＣ１−６アルキルを表す。）から選択される１つまたは２つの置換基を表す請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡがＣを表す請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2008508341.tif 000047
が（ａ）から（ｈ）
【化３】
2008508341.tif 000048
から選択される基を表す請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が独立してＨ、Ｒｅ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’または−ＮＲｅ’Ｒｅ’を表す請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が独立してＨまたはＲｅを表す請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が独立してＨまたはＣ１−６アルキルを表す請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｂ’および−ＮＲｂ’Ｒｂ’から選択される１つの置換基を表す請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＧがＣを表し、Ｒ２がＨを表す請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧがＮを表し、Ｒ２が−ＮＨＲｂを表しおよびピリミジン環の２位に位置し、ならびにＲｂがＣｙおよび−ＯＲｈ’から選択される１つ以上の置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表す請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がＨ、ヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいて、ヘテロアリールおよびフェニルは、Ｒｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能である請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がフェニルを表し、このフェニルは１つ以上のハロゲンで場合により置換されることが可能である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３はＨを表す請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル；
４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル；
４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル；
［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール；
［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−メチル−５，７−ジフェニル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］モルホリン−４−イルメタノン；
３−アミノ−５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
２−［４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
２−［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノン；
２−［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール；
１−［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］エタノン；
［４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸プロピルアミド；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸プロピルアミド；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド；
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン；
｛［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
｛［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−Ｎ−エチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル；
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−プロピル−アミン；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
シクロプロピルメチル｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン；
（Ｓ）−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン；
シクロプロピルメチル｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−アミン；
（Ｓ）−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン；
シクロプロピルメチル｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
（Ｓ）−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン；
６−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン；
３−メチル−５−ピリジン−４−イル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
シクロプロピルメチル｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；および
（Ｓ）−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン：
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ｐ３８が介在する疾患の治療用または予防用の薬剤を製造するための請求項１から１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい一連の複素環化合物、それらの調製方法、それらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは外部シグナルに対する種々の細胞応答に関与するタンパク質である。９０年代に、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）という新しいキナーゼファミリーが発見された。ＭＡＰＫは自己の基質を、セリンおよびスレオニン残基のリン酸化により活性化する。
【０００３】
ＭＡＰＫは成長因子、炎症誘発性サイトカイン類、紫外線照射、エンドトキシン類および浸透圧ストレスを含む幅広いシグナルに応答して他のキナーゼ類によって活性化される。いったん活性化されると、ＭＡＰＫはリン酸化により転写因子などの他のキナーゼ類またはタンパク質を活性化し、最終的に特定の遺伝子または遺伝子群の発現の増加または減少を誘導する。
【０００４】
ＭＡＰＫファミリーはｐ３８、ＥＲＫ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ）およびＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｋｉｎａｓｅ）などのキナーゼを含む。
【０００５】
ｐ３８キナーゼはストレスに対する細胞応答、数多くのサイトカイン類、中でも特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）の合成の活性化経路に重要な役割を果たしている。
【０００６】
ＩＬ−１およびＴＮＦ−αは、マクロファージおよび単球により産生され、免疫制御過程の介在および他の生理病理学的状態に関与している。例えば、ＴＮＦ−α値の上昇は炎症性疾患および自己免疫疾患ならびに結合組織および骨組織の退化を誘発するプロセス（関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病、炎症性腸疾患および敗血症など）を伴う。
【０００７】
従って、ｐ３８キナーゼ阻害剤はＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどの上記のサイトカイン類が介在する上記などの疾患の治療または予防に有用であり得ると考えられる。
【０００８】
一方、ｐ３８阻害剤はＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−γおよびＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）などの他の炎症誘発性タンパク質を阻害することもわかっている。さらに、最近の研究において、ｐ３８阻害剤はサイトカイン合成を阻害するだけでなく、シクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）の誘導など、サイトカインが誘導するシグナルのカスケードも阻害することがわかってきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それゆえ、ｐ３８キナーゼを阻害することが可能な新規の化合物を提供することが望ましいといえよう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は一般式Ｉ
【００１１】
【化４】
2008508341.tif 000003
［式中、ＡはＣまたはＮを表し；
Ｂ、ＤおよびＥは以下の条件
ａ）Ｂ、ＤまたはＥのうちの１つがＯまたはＳを表すとき、残る２つはＯまたはＳを表すことができない、
ｂ）ＡがＮを表すとき、Ｂ、Ｄ、ＥのいずれもＯまたはＳを表すことができない、および
ｃ）ＡがＣを表し、ＢがＣＲ４を表し、およびＤまたはＥのうちの１つがＮまたはＮＲ５を表すとき、ＤまたはＥの他方はＮＲ５またはＮを表すことができない
を伴って、独立してＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳを表し；
ＧはＮまたはＣを表し；
Ｒ１はＨ、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基を表し、さらに置換基Ｒ２の一つはまた−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’またはＣ１−６アルキル（このアルキルは場合により１つ以上の置換基Ｒｃで置換される。）を表すことが可能であり；
Ｒ３は、
Ｈ、
ＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、または
Ｒｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣｙを表し；
それぞれのＲ４は独立してＨ、Ｒｅ、ハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅ’ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＲｅ’、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’を表し；
Ｒ５は独立してＨ、Ｒｅ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、−ＳＯＲｅまたは−ＳＯ２Ｒｅを表し；
それぞれのＲａは独立してＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｂは独立してＣ１−６アルキルまたはＣｙを表し、これら両方の基はＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｂ’は独立してＨまたはＲｂを表し；
それぞれのＲｃは独立してハロゲン、−ＯＲｇ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｇ’、−ＣＯ２Ｒｇ’、−ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＲｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲｇ’ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＲｇ’、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇ’Ｒｇ’を表し；
Ｒｄは１つ以上の置換基Ｒｆで場合により置換されるＣｙを表し；
それぞれのＲｅは、ＲｃおよびＣｙ＊から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキルを独立して表し、またはＲｅはＣｙを表し、ＣｙまたはＣｙ＊のいずれの基もＲｃおよびＲｇから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｅ’は独立してＨまたはＲｅを表し；
それぞれのＲｆは独立してハロゲン、Ｒｈ、−ＯＲｈ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｈ’、−ＣＯ２Ｒｈ’、−ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＲｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯ２Ｒｈ、−ＮＲｈ’ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＲｈ’、−ＳＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、または−ＳＯ２ＮＲｈ’Ｒｈ’を表し；
それぞれのＲｇは独立してＲｄまたはＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）を表し；
それぞれのＲｇ’は独立してＨまたはＲｇを表し；
それぞれのＲｈは独立してＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｈ’は独立してＨまたはＲｈを表し；および
上述の定義のＣｙまたはＣｙ＊は部分不飽和、飽和または芳香族の３から７員の単環式炭素環または８から１２員の二環式炭素環を表し、この環は、場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される１から４のヘテロ原子を含み、この環において１つ以上のＣ、ＮまたはＳ原子は場合により酸化されて、それぞれＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２を形成することが可能であり、および該単数または複数の環は炭素原子または窒素原子を介して残りの分子に結合することが可能である。］
を有する新規の化合物に関する。
【００１２】
本発明はまた、式Ｉの化合物の塩および溶媒和物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物のなかには、種々のステレオアイソマーをつくり出せるキラル中心を有することが可能なものがある。本発明は、これらのそれぞれのステレオアイソマーおよびその混合物に関するものである。
【００１４】
式Ｉの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤であり、またＴＮＦ−αなどのサイトカイン類の産生を抑制する。
【００１５】
従って、本発明の別の態様は一般式Ｉ
【００１６】
【化５】
2008508341.tif 000004
［式中、ＡはＣまたはＮを表し、
Ｂ、ＤおよびＥは以下の条件
ａ）Ｂ、ＤまたはＥのうちの１つがＯまたはＳを表すとき、残る２つはＯまたはＳを表すことができない、
ｂ）ＡがＮを表すとき、Ｂ、Ｄ、ＥのいずれもＯまたはＳを表すことができない；および
ｃ）ＡがＣを表し、ＢがＣＲ４を表し、およびＤまたはＥのうちの１つがＮまたはＮＲ５を表すとき、ＤまたはＥの他方はＮＲ５またはＮを表すことができない；
を伴って、独立してＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳを表し；
ＧはＮまたはＣを表し；
Ｒ１はＨ、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１つ以上の置換基を表し；
Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基を表し、さらに置換基Ｒ２の一つはまたＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’またはＣ１−６アルキル（このアルキルは場合により１つ以上の置換基Ｒｃで置換される。）を表すことが可能であり；
Ｒ３は、
Ｈ、
ＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキル、または
Ｒｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣｙを表し；
それぞれのＲ４は独立してＨ、Ｒｅ、ハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、−ＮＲｅ’ＣＯ２Ｒｅ、−ＮＲｅ’ＳＯ２Ｒｅ、−ＳＲｅ’、−ＳＯＲｅ、−ＳＯ２Ｒｅまたは−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’を表し；
Ｒ５は独立してＨ、Ｒｅ、−ＣＯＲｅ、−ＣＯＮＲｅＲｅ、−ＳＯＲｅまたは−ＳＯ２Ｒｅを表し；
それぞれのＲａは独立してＣ１−６アルキルまたはハロＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｂは独立してＣ１−６アルキルまたはＣｙを表し、これら両方の基はＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｂ’は独立してＨまたはＲｂを表し；
それぞれのＲｃは独立してハロゲン、−ＯＲｇ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｇ’、−ＣＯ２Ｒｇ’、−ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＲｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯＮＲｇ’Ｒｇ’、−ＮＲｇ’ＣＯ２Ｒｇ、−ＮＲｇ’ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＲｇ’、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇ’Ｒｇ’を表し；
Ｒｄは１つ以上の置換基Ｒｆで場合により置換されるＣｙを表し；
それぞれのＲｅは、ＲｃおよびＣｙ＊から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるＣ１−６アルキルを独立して表し、またはＲｅはＣｙを表し、ＣｙもしくはＣｙ＊のいずれの基もＲｃおよびＲｇから選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能であり；
それぞれのＲｅ’は独立してＨまたはＲｅを表し；
それぞれのＲｆは独立してハロゲン、Ｒｈ、−ＯＲｈ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｈ’、−ＣＯ２Ｒｈ’、−ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＲｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯＮＲｈ’Ｒｈ’、−ＮＲｈ’ＣＯ２Ｒｈ、−ＮＲｈ’ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＲｈ’、−ＳＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、または−ＳＯ２ＮＲｈ’Ｒｈ’を表し；
それぞれのＲｇは独立してＲｄまたはＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｄおよびＲｆから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）を表し；
それぞれのＲｇ’は独立してＨまたはＲｇを表し；
それぞれのＲｈは独立してＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキルまたはヒドロキシＣ１−６アルキルを表し；
それぞれのＲｈ’は独立してＨまたはＲｈを表し；および
上述の定義のＣｙまたはＣｙ＊は部分不飽和、飽和または芳香族の３から７員の単環式炭素環または８から１２員の二環式炭素環を表し、この環は場合によりＮ、ＳおよびＯから選択される１から４のヘテロ原子を含み、この環において１つ以上のＣ、ＮまたはＳ原子は場合により酸化されて、それぞれＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２を形成することが可能であり、および該単数または複数の環は炭素原子または窒素原子を介して残りの分子に結合することが可能である。］
を有する治療用化合物に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、ｐ３８に媒介される疾患を治療または予防するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、サイトカイン類に媒介される疾患を治療または予防するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ｌＬ−６および／またはＩＬ−８に媒介される疾患を治療または予防するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の別の態様は、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨再吸収異常、神経変性疾患、増殖性疾患、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の誘導を伴う過程から選択される疾患を治療または予防するための薬剤を製造するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、ｐ３８に媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物またはこの薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の別の態様は、サイトカイン類に媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ｌＬ−６および／またはＩＬ−８に媒介される疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収異常、神経変性疾患、増殖性疾患、ならぞにシクロオキシゲナーゼ−２の誘導を伴う過程から選択される疾患を治療または予防するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、治療を要する対象、とりわけヒトにおけるｐ３８に媒介される疾患を治療または予防する方法に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、治療を要する対象、とりわけヒトにおけるサイトカイン類に媒介される疾患を治療または予防する方法に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、治療を要する対象、とりわけヒトにおけるＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ｌＬ−６および／またはＩＬ−８に媒介される疾患を治療または予防する方法に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩の治療有効量を投与することを含む、治療を要する対象、とりわけヒトにおける免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収異常、神経変性疾患、増殖性疾患、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の誘導を伴う過程から選択される疾患を治療または予防する方法に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法に関し、この方法は、
（ａ）式Ｉの化合物においてＡがＣを表すとき、式ＩＶのケトン
【００３１】
【化６】
2008508341.tif 000005
［式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は一般式Ｉに記載の意味を有するる］を式ＩＩＩの複素環アミンおよび式ＩＩのアルデヒド
【００３２】
【化７】
2008508341.tif 000006
［式中、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＲ３は一般式Ｉに記載の意味を有する。］
と反応させること；または
（ｂ）式Ｉの化合物においてＡがＮを表し、Ｒ３が、中央の二環式部分の６員環のＮ原子に隣接した位置に配置されたＲ１で置換されたフェニルと同じ基を表すとき、式ＸＸＩＩの化合物
【００３３】
【化８】
2008508341.tif 000007
［式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は一般式Ｉに記載の意味を有する。］を式ＸＸＩＩＩの複素環アミン
【００３４】
【化９】
2008508341.tif 000008
［式中、Ｂ、ＤおよびＥは一般式Ｉに記載の意味を有する。］
と反応させること；または
（ｃ）式Ｉの化合物を、一つまたは複数の段階で、式Ｉの別の化合物に変換すること；および
（ｄ）所望であれば、上記段階ａ、ｂまたはｃのいずれかの後、式Ｉの化合物を塩基または酸と反応させて対応する塩を得ること
を含む。
【００３５】
本発明の別の態様は式
【００３６】
【化１０】
2008508341.tif 000009
の化合物を調製する方法に関するものであり、
該方法は下式のプロペノン
【００３７】
【化１１】
2008508341.tif 000010
［式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は既に示した意味を有する。］を下式の複素環アミンと反応させることを含む。
【００３８】
【化１２】
2008508341.tif 000011
［式中、Ｂ、ＤおよびＥは、独立してＣＲ４、ＮＲ５、Ｎ、ＯまたはＳを表し；Ｂ、ＤまたはＥの１つがＯまたはＳを表すとき、残る２つはＯまたはＳを表すことができないという条件を伴い；およびＲ４およびＲ５は既に示した意味を有している。］
【００３９】
本発明の定義において、Ｃ１−６アルキルという用語は基または基の一部として、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。例示する基には特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００４０】
ハロＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基からの１つ以上の水素原子が、同種または異種であることができる１つ以上のハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換されることにより得られる基を意味する。例示する基には特に、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１‐フルオロエチル、２‐フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブチル、５−フルオロペンチルおよび６−フルオロヘキシルが含まれる。
【００４１】
ヒドロキシＣ１−６アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基からの１つ以上の水素原子が１つ以上の−ＯＨ基で置換されることにより得られる基を意味する。特に代表例の基には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシルが含まれる。
【００４２】
ハロゲン遊離基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４３】
ＣｙまたはＣｙ＊という用語は、基または基の一部として、３から７員の単環式炭素環または８から１２員の二環式炭素環の基に関する（この環は、部分不飽和、飽和または芳香族であることが可能であり、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４のヘテロ原子を場合により含み、該単数または複数の環は炭素原子または窒素原子を介して残りの分子に結合することが可能である。）。ＣｙまたはＣｙ＊基が飽和または部分不飽和であるとき、１つ以上のＣまたはＳ原子は場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２基を形成することが可能である。ＣｙまたはＣｙ＊基が芳香族であるとき、１つ以上のＮ原子は場合により酸化されてＮ＋Ｏ−基を形成することが可能である。ＣｙまたはＣｙ＊環は一般式Ｉの定義に開示されているように置換されることが可能である。置換されれば、この置換基は同種または異種であることができ、任意の利用可能な位置に配置されることが可能である。ＣｙまたはＣｙ＊基は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に結合することが可能である。好ましくは、ＣｙまたはＣｙ＊基は３から７員の単環式環である。例示するＣｙまたはＣｙ＊基には特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソキサゾリニル、イソチアゾリニル、フェニル、ナフチル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジダゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジダゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、シクロブタノニル、シクロペンタノニル、シクロヘキサノニル、シクロヘプタノニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、２（１Ｈ）−ピリダジノニルおよびフタルイミジルが含まれる。
【００４４】
ヘテロアリールという用語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員の単環式または８から１２員の二環式環を意味する。該環のＮ原子は場合により酸化されてＮ＋Ｏ−を形成することが可能である。このヘテロアリール基は任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に結合することが可能である。このヘテロアリール基は、この用語を用いるときはいつでも開示されるように場合により置換されることが可能である。置換されれば、置換基は同種または異種であることができ、環の任意の利用可能な位置に配置されることが可能である。好ましくは、このヘテロアリール基は５員または６員の単環式環である。例示するヘテロアリール基には特に、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニルおよびキノキサリニルが含まれる。
【００４５】
ヘテロアリール、ＣｙおよびＣｙ＊の定義において、特定の例が一般用語における二環式環を指す場合、原子全ての可能な配置が含まれる。従って、例えばピラゾロピリジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルおよび１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニルなどの基を含むことができ、イミダゾピラジニルという用語は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルなどの基が含むことができ、ピラゾロピリミジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニルなどの基が含むことができる。
【００４６】
「１つ以上で場合により置換される」という表現は、ある基が、１つ以上の基により、この基が置換されることができる１、２、３または４つの位置を有していれば、好ましくは１、２、３または４つの置換基により置換されることが可能であることを意味する。
【００４７】
式Ｉの化合物の定義において、中央の二環式環
【００４８】
【化１３】
2008508341.tif 000012
は芳香族環を表している。
【００４９】
式Ｉの化合物において、Ｒ１はＨ、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから独立して選択される１つ以上の、好ましくは１つまたは２つの基を表している。該基または基Ｒ１はフェニル環の任意の利用可能な位置に配置されることが可能であり、Ｒ１基が１つ以上あるとき、これらは同種または異種であることができる。
【００５０】
式Ｉの化合物において、Ｒ２はＨ、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１つ以上の、好ましくは１つまたは２つの基を表し、さらに置換基Ｒ２の一つはまた−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｂ’またはＣ１−６アルキル（このアルキルは場合により１つ以上の置換基Ｒｃで置換される。）を表すことが可能である。該基または基Ｒ２は、ＧがＣを表すときのＧも含め、ピリジンまたはピリミジン環の任意の利用可能な炭素原子に配置されることが可能である。
【００５１】
従って、本発明は、上記で定義したような式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、Ｒａ、ハロゲンおよび−ＯＲａから独立して選択される１つ以上の置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよび−ＯＲａ（ＲａがＣ１−６アルキルを表す。）から選択される１つ以上の置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がハロゲン、ハロＣ１−６アルキルおよび-ＯＲａ（ＲａがＣ１−６アルキルを表す。）から選択される１つまたは２つの置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がＨ、ハロゲンおよびハロＣ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、Ｒ１がハロゲン（好ましくはフルオロ）およびハロＣ１−６アルキル（好ましくはＣＦ３）から選択される１つ以上の置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ１が１つ以上のハロゲン原子を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｂ’、−ＮＲｂ’ＣＯＲｂ’および−ＮＲｂ’Ｒｂ’から選択される１つの置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲｂ’および−ＮＲｂ’Ｒｂ’から選択される１つの置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ２がＨおよび−ＮＲｂ’Ｒｂ’から選択される１つの置換基を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＣを表し、Ｒ２がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＮを表し、Ｒ２が、−ＮＲｂ’Ｒｂ’を表し、ピリミジン環の２位に配置される、式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＮを表し、Ｒ２が、−ＮＨＲｂを表し、ピリミジン環の２位に配置され、ＲｂがＣｙおよび−ＯＲｈ’から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、ＨまたはＣｙ[このＣｙはＲｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。]を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が、Ｈ、ヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルは、Ｒｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能である、式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がＨ、ヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルは１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されることが可能である、式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がＨまたは１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がＣｙ[このＣｙはＲｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルは、ＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。]を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルはＲｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能である、式Ｉの化合物に関する。
【００７１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３がヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルは１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されることが可能である、式Ｉの化合物に関する。
【００７２】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ３が１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７３】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＣを表し、Ｒ２がＨを表し、Ｒ３がヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルはＲｃ、ＲｄおよびＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃおよびＲｄから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）から選択された１つ以上の置換基で場合により置換されることが可能である。）式Ｉの化合物に関する。
【００７４】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＣを表し、Ｒ２がＨを表し、およびＲ３がヘテロアリールまたはフェニルを表し、ここにおいてヘテロアリールおよびフェニルは１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されることが可能である、式Ｉの化合物に関する。
【００７５】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＣを表し、Ｒ２がＨを表し、Ｒ３が１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されることが可能であるフェニルを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
さらに別の態様では、本発明は、ＧがＮを表し、Ｒ２が、−ＮＲｂＲｂ’を表し、ピリミジン環の２位に配置され、Ｒ３がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７７】
さらに別の態様では、本発明はＧがＮを表し、Ｒ２が、−ＮＨＲｂを表し、ピリミジン環の２位に配置され、ＲｂがＣｙおよび−ＯＲｈ’から選択される１つの置換基で置換されるＣ１−６アルキルを表し、Ｒ３がＨを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ４が独立してＨ、Ｒｅ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’または−ＮＲｅ’Ｒｅ’を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
さらに別の態様では、本発明はＲ４が独立してＨ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’またはＣ１−６アルキル（このアルキルはＲｃから選択される１つ以上の置換基で場合により置換される。）を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ４が独立してＨ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯＮＲｅ’Ｒｅ’、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたは−ＣＨ２ＮＲｇ’Ｒｇ’を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ５がＨまたはＲｅを表す式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
さらに別の態様では、本発明は、Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
さらに別の態様では、本発明はＲ５がＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
さらに別の態様では、本発明はＡがＣを表す式Ｉの化合物に関する。
【００８５】
さらに別の態様では、本発明はＡがＮを表す式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
さらに別の態様では、本発明は
【００８７】
【化１４】
2008508341.tif 000013
が（ａ）−（ｈ）から選択される基
【００８８】
【化１５】
2008508341.tif 000014
2008508341.tif 000015
を表す式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
さらに別の態様では、本発明は
【００９０】
【化１６】
2008508341.tif 000016
が（ａ）−（ｄ）から選択される基
【００９１】
【化１７】
2008508341.tif 000017
を表す式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
さらに別の態様では、本発明は
【００９３】
【化１８】
2008508341.tif 000018
が（ａ）−（ｃ）から選択される基
【００９４】
【化１９】
2008508341.tif 000019
を表す式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
さらに別の態様では、本発明は、ＡがＣを表し、ＢおよびＤがＣＲ４を表しおよびＥがＯを表す、式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
さらに別の態様では、本発明は、ＡがＣを表し、ＤおよびＥがＣＲ４を表しおよびＢがＮＲ５を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
さらに別の態様では、本発明は、ＡがＣを表し、ＤがＣＲ４を表しならびにＢとＥの１つがＮを表しおよびＢとＥの他方の１つがＮＲ５を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
さらに別の態様では、本発明は、ＡがＣを表し、ＤがＣＲ４を表し、ＥがＮを表しおよびＢがＮＲ５を表す、式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明はＡがＣを表し、ＥがＣＲ４を表し、ＤがＮを表しおよびＢがＮＲ５を表す式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
上記の態様の全てにおいて、本文中に具体的な定義を述べていない基は全て式Ｉの化合物についてあらかじめ示した意味を有している。
【０１０１】
さらに、本発明は本文中に上述した特定の好適な基のあらゆる可能な組合せを網羅している。
【０１０２】
さらに別の態様では、本発明は実施例５７に記載されるようなｐ３８アッセイにおいて、１０μMで、さらに好ましくは１μMで、さらにいっそう好ましくは０．１μMで５０％以上のｐ３８活性阻害を提供する上記式Ｉの化合物に関するものである。
【０１０３】
本発明の化合物は１つ以上の塩基性窒素を含有している。したがって、有機酸または無機酸と塩を形成し得る。このような塩の例には特に、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸およびプロピオン酸などの有機酸との塩が含まれる。本発明の化合物のなかには１つ以上の酸性プロトンを含有できるものがあり、従って塩基との塩を形成することもある。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などの無機陽イオンとの塩、および例えばアンモニア、アルキルアミン類、ヒドロキシルアルキルアミン類、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの薬学的に許容できるアミン類と共に形成した塩が含まれる。
【０１０４】
治療目的で用いる際に薬学的に許容できる塩であれば、使用可能な塩の種類に関する制限はない。薬学的に許容できる塩という用語は、医学的な判断により、ヒトおよびヒト以外の哺乳類の組織に接触した状態で著しい毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、使用に適した塩を表す。薬学的に許容できる塩は当業界で周知である。
【０１０５】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の間に得ることができ、または従来の方法において式Ｉの化合物を十分量の所望の酸または塩基で処理して塩を得ることにより調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いるイオン交換により式Ｉの化合物の別の塩に変換できる。
【０１０６】
式Ｉの化合物およびその塩は物理的性質が若干異なることがあるが、本発明の目的に対しては等価である。全ての式Ｉの化合物の塩は本発明の範囲内に含まれる。
【０１０７】
本発明の化合物は、その中で化合物が反応される溶媒と錯体を形成することもあれば、それから化合物が沈殿化または結晶化される溶媒と錯体を形成することもある。これらの錯体は溶媒和物として既知である。ここで用いるように、溶媒和物という用語は溶質（式Ｉの化合物またはその塩）および溶媒により形成される変化しうる化学量論を有する錯体を表す。溶媒の例には薬学的に許容できる水、エタノール等のような溶媒が含まれる。水との錯体は水和物として既知である。水和物も含め、本発明（またはその塩）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内に含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、数種のジアステレオマーおよび／または数種の光学異性体として存在し得る。ジアステレオマーはクロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来技術により分離することが可能である。光学異性体は従来技術である光学分割で分割することにより、光学的に純粋な異性体を得ることが可能である。この分割はいかなるキラル合成中間体または一般式Ｉの生成物についてもおこなうことが可能である。光学的に純粋な異性体もエナンチオ特異的合成を用いて個別に得ることが可能である。本発明は全ての個々の異性体およびその混合物（例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物）を、合成により得たものであれ物理的に異性体を混合して得たものであれ、網羅している。
【０１０９】
式Ｉの化合物は以下に記載した次の方法により得ることが可能である。当業者に明白であるように、所与の化合物の調製に用いた具体的な方法は、その化学構造次第で変えることができる。さらに、以下に記載した方法の中には、従来の保護基により反応基または不安定な基を保護することが必要であるものや推奨されるものがある。これらの保護基の性質と、保護基を導入する方法または除去する方法のいずれも当技術分野で周知である（例えばＧｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．とＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９を参照）。一例として、アミノ官能基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジル（Ｂｎ）基を用いることが可能である。カルボキシル基は、例えばＣ１−６アルキルエステルまたはベンジルなどのアリールアルキルエステルの形で保護することが可能であり、ヒドロキシル基は、例えばテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基で保護することが可能である。保護基が存在するときは常に、後の脱保護工程が必要であるが、それは上記参考文献に記載されているような有機合成の標準条件下でおこなうことが可能である。
【０１１０】
特に断りがない限り、以下に記載した方法において、種々の置換基の意味は一般式Ｉの化合物について上述した意味である。
【０１１１】
ＡがＣを表す式Ｉの化合物（すなわち化合物Ｉａ）は、一般に、下記図式に示すように、式ＩＩのアルデヒドを式ＩＩＩの複素環アミンおよび式ＩＶの化合物と反応させることにより得ることが可能である。
【０１１２】
【化２０】
2008508341.tif 000020
（式中、Ｇ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は一般式Ｉの化合物に関連して上述した意味を有する。）この反応は、好ましくは例えば塩酸のような無機酸などの酸の存在下、例えば２−メトキシエタノールまたはエタノールなどの適した極性溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流することによりおこなうことが可能である。ある場合においてジヒドロピリジン中間体が得られることがあるが、これは硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）などの適した酸化剤で酸化することにより容易に化合物Ｉａに変換することが可能である。
【０１１３】
化合物ＩＩおよびＩＩＩは市販されており、または文献に広く記載されている方法により調製することが可能である。
【０１１４】
式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物
【０１１５】
【化２１】
2008508341.tif 000021
（式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する。）と、ＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下、ジクロロメタンなどの適したハロゲン化溶媒中において反応させることにより調製することが可能である。
【０１１６】
別法としては、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物
【０１１７】
【化２２】
2008508341.tif 000022
（式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有し、Ｒ６はＣ１−６アルキルを表す。）と、ヘキサメチルジシラジドナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中において、適した温度で、好ましくは室温で反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１１８】
あるいは、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＩＸの化合物
【０１１９】
【化２３】
2008508341.tif 000023
（式中、Ｒ１は上述の意味を有する。）と、ブチルリチウムおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルアミンから得られるリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中において、好ましくは−７８℃で冷却して反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１２０】
別法としては、式ＩＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させるために上述の条件と同じ条件下で、式ＶＩＩの化合物を式Ｘの化合物と反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１２１】
【化２４】
2008508341.tif 000024
【０１２２】
式ＶＩの化合物は市販されており、または従来の方法により対応するカルボン酸から容易に調製することが可能である。
【０１２３】
化合物Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸは市販されており、または文献に広く記載されている方法により調製することが可能である。
【０１２４】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【０１２５】
【化２５】
2008508341.tif 000025
（式中、Ｒ１は上述の意味を有し、Ｙはハロゲンを、好ましくはＣｌを表す。）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの適したハロゲン化溶媒中において、好ましくは０℃で冷却して反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１２６】
あるいは、式Ｘの化合物は、式ＸＩＩの化合物
【０１２７】
【化２６】
2008508341.tif 000026
（式中、Ｒ１は上述の意味を有する。）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適した縮合剤の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、またはピリジンなどの適した塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１２８】
式ＸＩの化合物は市販されており、または式ＸＩＩの対応するカルボン酸から出発する標準的な反応により調製することが可能である。
【０１２９】
式ＸＩＩの酸は市販されており、または文献に広く記載されている方法により調製することが可能であり、好都合に保護することが可能である。
【０１３０】
別法としては、Ｒ３＝Ｈ（例えば、式Ｉａ’の化合物）である式Ｉａの化合物は、以下の図式に示すように、式ＸＩＩＩのプロペノンと式ＩＩＩの複素環アミンの反応により得ることが可能である。
【０１３１】
【化２７】
2008508341.tif 000027
（式中、Ｇ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する。）。この反応は適した極性溶媒中において、室温から溶媒の沸点の間にある適切な温度で、酸の存在下おこなうことが可能である。置換のパターンによっては、ｉｎ  ｓｉｔｕで臨時に酸化の段階が必要になることもある。この段階は、同一溶媒中において、室温で、適した酸化剤を用いることによりおこなうことが可能である。好ましくはＸＩＩＩのＩＩＩとの反応は、溶媒としてエタノールを用い、室温で、塩酸の存在下、ｉｎ  ｓｉｔｕで添加する硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を酸化剤として用いておこなわれる。
【０１３２】
式ＸＩＩＩの化合物は以下の図式に示すように、式ＩＶの化合物から調製することが可能である。
【０１３３】
【化２８】
2008508341.tif 000028
【０１３４】
あるいは、式Ｉａ’の化合物は、以下の図式に示すように、式ＩＶの化合物を適したアルデヒドＸＩＶと縮合させることにより中間体ＸＶを形成し、次いでアミノ基を脱保護して閉環する２段階で得ることが可能である。
【０１３５】
【化２９】
2008508341.tif 000029
（式中、Ｇ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有し、Ｐはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのアミノ保護基である。）。この反応は、好ましくは酸の存在下、エタノールなどの適した極性溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流しておこなう。
【０１３６】
式ＸＩＶの化合物は以下の図式に示すように、文献に記載された種々の方法により調製することが可能である。例えば、式ＩＩＩの化合物を適したアミノ保護基Ｐでアミノ基を保護し、例えばＢｏｃ２Ｏで処理することにより中間体ＸＶＩを形成し、その後、選択的リチオ化反応をおこない、次いでジメチルホルムアミドで処理することにより得ることが可能である。
【０１３７】
【化３０】
2008508341.tif 000030
【０１３８】
別法として、Ｂ＝ＮおよびＤ＝ＣＲ４である式Ｉａ’のある種の化合物は以下の図式に示すように、式ＸＶＩＩの化合物を適した条件下で縮合させることにより得ることが可能である。
【０１３９】
【化３１】
2008508341.tif 000031
（式中、Ｇ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上述の意味を有する。）
【０１４０】
式ＸＶＩＩの化合物は標準条件下、式ＸＶＩＩＩのアミンのアシル化により調製することが可能である。この場合、式ＸＶＩＩＩのアミンは以下の図式に示すように、式ＸＩＸの酸から標準条件下でクルチウス転位により得ることが可能である。
【０１４１】
【化３２】
2008508341.tif 000032
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上述の意味を有する。）
【０１４２】
式ＸＩＸの酸は、溶媒なしにあるいはジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、ＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３などの塩素化剤で中間体ＸＸの塩素化とニトリル加水分解とを同時におこない、加熱、好ましくは加熱還流し、次いで水で処理することにより得ることが可能である。
【０１４３】
【化３３】
2008508341.tif 000033
【０１４４】
式ＸＸの化合物は一般に以下の図式に示すように、式ＸＸＩの化合物を２−シアノアセトアミドと反応させることにより得られる。
【０１４５】
【化３４】
2008508341.tif 000034
（式中、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は上述の意味を有する。）この反応はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流しておこなう。
【０１４６】
式ＸＸＩの化合物は、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、式ＩＶの化合物をＮ−（ジメトキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンと反応させることにより好都合に調製することが可能である。
【０１４７】
ＡがＮを表しおよびＲ３が中央の二環式部分（すなわち、化合物Ｉｂ）にある６員環のＮ原子の位置に隣接して配置されるＲ１で置換されたフェニルと同じ基を表す式Ｉの化合物は、一般に、以下の図式に示すように、式ＸＸＩＩの化合物を式ＸＸＩＩＩの複素環アミンと反応させることにより調製することも可能である。
【０１４８】
【化３５】
2008508341.tif 000035
（式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有する。）この反応は、好ましくは、例えば塩酸などの無機酸の存在下、例えば２−メトキシエタノールまたはエタノールなどの適した極性溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流しておこなうことが可能である。
【０１４９】
式ＸＸＩＩＩのアミンは市販されており、または文献に広く記載されている方法により調製することが可能であり、好都合に保護することが可能である。
【０１５０】
式ＸＸＩＩのエノールエーテルは、例えばＮａＨなどの塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの適した極性溶媒中において、Ｙがハロゲンを、好ましくはＣｌを表す式ＸＩの化合物と式ＩＶのケトンとを反応させることにより調製することが可能である。
【０１５１】
さらに、本発明の化合物の中には、標準的な実験条件下、有機化学では周知の反応を用いて、官能基の適切な変換反応を一段階または数段階でおこなうことにより式Ｉの別の化合物から得ることが可能なものもある。
【０１５２】
従って、例えば、Ｒ４基を別のＲ４基に変換して、式Ｉの新規化合物を作成することが可能である。例えば、Ｒ４＝Ｈを、Ｂｒ２など適した臭素化剤と、クロロホルムなどの適した溶媒中において、室温から溶媒の沸点の間にある適した温度で反応させることにより、Ｒ４＝Ｂｒに変換することが可能である；
またはＲ４＝Ｈを、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの適した塩素化剤と、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、室温から溶媒の沸点の間にある適した温度で反応させることにより、Ｒ４＝Ｃｌに変換することが可能である；
またはＲ４＝ＮＨ２を、ＮａＮＯ２とジアゾニウム塩形成させ、次いで例えばＨＢｒまたはＨＣｌなどの酸の存在下、ＣｕＢｒまたはＣｕＣｌなどのハロゲン化銅と反応させることにより、Ｒ４＝ハロゲンに変換することが可能である；
またはＲ４＝ＮＨ２を、ＮａＮＯ２とジアゾニウム塩形成させ、次いで水などの適した溶媒中において、Ｈ３ＰＯ２と反応させることにより、Ｒ４＝Ｈに変換することが可能である；
またはＲ４＝エステルを、テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、例えば塩化メチルマグネシウムなどのグリニャール試薬と反応させることにより、Ｒ４＝ジアルキルヒドロキシメチルまたはアルカノイルに変換することが可能である；
またはＲ４＝ハロゲンを、ＣｕＣＮなどのシアン化塩と、Ｎ−メチルピロリドンなどの適した溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流して反応させることによりＲ４＝ＣＮに変換することが可能である。
【０１５３】
式Ｉの別の化合物を作成するためにＲ２、Ｒ３および／またはＲ５に適用することも可能であるＲ４に関するその他の変換は、例えば以下のものを含む：
ｔｅｒｔ−ブタノールなどの適した溶媒中において、加熱、好ましくは加熱還流して、ＫＯＨなどの塩基で加水分解することによるＣＮのＣＯＮＨ２への変換；
ジエチルエーテルなどの適した溶媒中において、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤と反応させることによるＣＮのＣＨ２ＮＨ２への変換；
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの活性化剤の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、アルコールまたはアミンとそれぞれ反応させることによるカルボン酸のエステルまたはアミドへの変換；または別法として、有機合成の標準条件下でのカルボン酸の塩化アシルへの変換に続き、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンまたはエタノールなどの適した溶媒中において、好ましくは０℃で冷却して、アルコールまたはアミンとそれぞれ反応させることによる塩化アシルのエステルまたはアミドへの変換；
ＫＯＨなどの塩基の存在下、エタノールなどの適した溶媒中において、加水分解によるエステル基のカルボン酸への変換；
好ましくは一切の溶媒なしに高温で加熱することによるカルボン酸の脱炭酸；
例えばトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、適した温度、好ましくは室温でジフェニルホスホリルアジドと反応させ、次いで適した温度で、好ましくは１００℃で水処理することによるカルボン酸基のアミノ基への変換；
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、特にジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなどの適した溶媒中において、室温から溶媒の沸点の間にある適した温度で、アルキル化剤Ｒ−Ｘ（ここで、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇまたはＲｈを表し；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｓおよびＲｈは一般式Ｉに記載の意味を有し、およびＸはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）と反応させることによるＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２のＯＲ、ＳＲおよびＮＨＲまたはＮＲＲそれぞれへの変換；
別法として、ＮＨＲを蟻酸などの酸性媒体中で、好ましくは加熱して、ホルムアルデヒドと反応させることにより、ＮＣＨ３Ｒ（ここで、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇまたはＲｈを表し、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは一般式Ｉに記載の意味を有する。）に変換することが可能である；
例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適した縮合剤の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、またはピリジンなどの適した塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、カルボン酸と反応させることによるアミンのアミド基への変換；または別法として、アミンをトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの適した溶媒中において、好ましくは０℃で冷却して、塩化アシルと反応させることによりアミド基に変換することが可能である；
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下、アセトニトリル、またはクロロホルムもしくはジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などの適した溶媒中において、アミンをトリホスゲンなどの活性化剤と反応させ、その後、得られた化合物を、第一段階で用いた溶媒などの適した溶媒中において、尿素の場合は第２のアミンと反応させ、カルバマートの場合はアルコールと反応させることを含む２段階反応による、アミンの尿素またはカルバマートへの変換；または別法として、例えばジメチルホルムアミドなどの適した溶媒中において、適した温度で、好ましくは室温で、アミンをイソシアン酸エステルまたはクロロギ酸エステルと反応させることによりそれぞれ尿素またはカルバマートに変換することが可能である；
場合によりジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、例えばジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピリジンなどの適した溶媒中において、塩化スルホニルなどのハロゲン化スルホニルと反応させることによるアミンのスルホンアミド基への変換；
前述の標準条件下でカルボン酸と反応させることによるヒドロキシル基のエステル基への変換；
例えばジクロロメタンなどの適した溶媒中において、ｍ−クロロ過安息香酸などの適した酸化剤の１または２当量とそれぞれ反応させることによるスルファニル基のスルフィニル基またはスルホニル基への変換；
別法として、スルファニル基のスルフィニル基またはスルホニル基への変換は、ＮａＷＯ４およびＨ２Ｏ２の存在下、水−酢酸の混合液中で、好ましくは加熱しておこなうことが可能である；
ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適した溶媒中において、塩化メタンスルホニルなどのハロゲン化スルホニルと反応させるか、もしくはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、例えばＳＯＣｌ２などのハロゲン化剤と反応させることによる、１級または２級ヒドロキシル基の脱離基（例えばメシラートまたはトシラートなどのアルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基、またはＣｌ、ＢｒもしくはＩなどのハロゲン）への変換；ついで、場合によりＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなどの適した溶媒中において、前記脱離基をアルコール、アミンまたはチオールとの反応により置換することが可能である；
水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、適した溶媒中において、室温から溶媒の沸点の間にある適した温度で、アルキル化剤と反応させることによる１級アミドの２級アミドへの変換；
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、例えば１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの適した溶媒中において、アミンと反応させることによるＣＨＯ基のアミン基への変換；
酸性媒体中、例えば塩酸中において、適した温度で、好ましくは還流温度で反応させることによるアセタール基のアルデヒド基への変換；
テトラヒドロフランなどの適した溶媒中において、ＬｉＡｌＨ４などの還元剤と反応させることによるエステル基のアルコール基への変換；
適した溶媒中または一切の溶媒なしのいずれかにおいて、好ましくは室温から１００℃の間にある適した温度で加熱することにより、芳香族環に結合したスルホニル基を、アミンで置換することにより対応するアミノ誘導体を得る変換またはアルコールで置換することにより対応するアルコキシ誘導体を得る変換；
好ましくは加熱して、式Ｈ２ＮＲのアミンと反応させることによるハロゲンのＮＨＲ基（ここで、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇまたはＲｈを表し、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは一般式Ｉに記載の意味を有する。）への変換；
別法として、ハロゲン基を式Ｈ２ＮＲのアミンと（式中、ＲはＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇまたはＲｈを表し、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｇおよびＲｈは一般式Ｉに記載の意味を有する。）、Ｃｓ２ＣＯ３またはｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムなどの塩基の存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのホスフィンの存在下、トルエンなどの溶媒中において、好ましくは加熱して反応させることにより、ＮＨＲ基に変えることが可能である；および
例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム触媒などの触媒の存在下、およびＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＦなどの塩基の存在下、１，２−ジメトキシエタンまたはトルエン−水の混合液などの適した極性溶媒中において、フェニル−またはヘテロアリールボロン酸を用いて、好ましくは加熱して処理することによるハロゲン基のフェニル基またはヘテロアリール基への変換。
【０１５４】
同様に、本発明の化合物のいずれの芳香族環も、文献に広く記載されている求電子性芳香族置換反応をおこなうことが可能である。
【０１５５】
こうした相互変換反応のいくつかを実施例の中で詳細に説明している。
【０１５６】
当業者には明白であるように、これらの相互変換反応を、式Ｉの化合物およびその中間体のいかなる適した合成についてもおこなうことが可能である。
【０１５７】
前述のように、本発明の化合物は炎症誘発性サイトカイン類の減少を誘導するｐ３８キナーゼ阻害剤として作用する。従って、本発明の化合物は、ｐ３８がヒトを含めた哺乳類に影響を及ぼす疾患の治療または予防に有用なものであると期待される。これには、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８などのサイトカイン類の過剰産生が原因である疾患が含まれる。これらの疾患には、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患、循環器疾患、感染症、骨吸収障害、神経変性疾患、増殖性疾患およびシクロオキシゲナーゼ−２誘導を伴う過程が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
一例として、本発明の化合物で治療または予防することが可能な免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患には、リウマチ疾患（例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う、または伴わない）、自己免疫性血液障害（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、突発性血小板減少症および好中球減少症）、自己免疫性胃炎および自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、宿主対移植片疾患、同種移植拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活動性肝炎（急性および慢性）、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、日焼け、慢性腎機能不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、突発性スプルー、サルコイドーシス、ギランバレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺間質性線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢性炎症性肺疾患（例えば慢性閉塞性肺疾患）および気道の他の炎症性または閉塞性疾患が含まれる。
【０１５９】
治療または予防することが可能な心血管性疾患には、特に、心筋梗塞、心肥大、心不全、虚血性・再灌流性障害、血栓症、トロンビン惹起血小板凝集、急性冠症候群、アテローム性動脈硬化症および脳血管障害が含まれる。
【０１６０】
治療または予防することが可能な感染症には、特に、敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌による敗血症、赤痢、髄膜炎、脳性マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによる網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の火傷に伴う感染症の治療、感染によって生じる筋肉痛、感染によって生じる悪液質、およびレンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスなどの家畜ウイルス感染が含まれる。
【０１６１】
治療または予防することが可能な骨吸収障害には、骨粗鬆症、変形性関節症、外傷性関節炎および痛風性関節炎のほか、多発性骨髄腫に関連する骨障害、骨折および骨移植が含まれるとともに、一般に、骨芽細胞活性を誘導し、骨量を増大させることが必要なこれらの疾患の全ての過程が含まれる。
【０１６２】
治療または予防することが可能な神経変性疾患には、特に、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血および外傷性神経変性疾患が含まれる。
【０１６３】
治療または予防することが可能な増殖性疾患には、子宮内膜症、固形腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性メラノーマおよび眼の新血管形成および小児血管腫などの血管原生障害が含まれる。
【０１６４】
ｐ３８キナーゼ阻害剤はまたプロスタグランジン産生に関与する酵素であるシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）などの炎症誘発性タンパク質の発現を阻害する。従って、本発明の化合物を、ＣＯＸ−２が介在する疾患を治療または予防、特に、浮腫、発熱および頭痛、がんによる疼痛、歯痛、関節痛、痛覚過敏および異痛症などの神経筋肉痛を伴う過程を治療するために用いることも可能である。
【０１６５】
化合物のｐ３８活性阻害能を決定するためのインビトロ試験およびインビボ試験は当技術分野で周知である。例えば、検査しようとする化合物を精製したｐ３８酵素と接触させ、ｐ３８活性の阻害が起こるか否かを決定することが可能である。あるいは、細胞系アッセイを、例えば刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）または他の細胞種において、化合物がＴＮＦアルファなどのサイトカイン類の産生を阻害する能力を測定するために用いることが可能である。ｐ３８阻害剤としての本発明の化合物の生物学的活性を検査するために用いることが可能であるアッセイの詳細な開示を下に載せている（実施例５７参照）。
【０１６６】
活性化合物の選択について、実施例５７に提示した試験では、１０μMで検査をおこなったときに、阻害活性が５０％以上とならなければならない。より好ましくは、化合物が１μMで５０％以上の阻害を示さなければならず、さらに好ましくは、０．１μMで５０％以上の阻害を示さなければならない。
【０１６７】
本発明はまた本発明の化合物（または薬学的に許容できる塩またはその溶媒和物）および１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。これら賦形剤は組成物の他の成分と相容れるという意味で「許容可能な」ものでなければならず、これら賦形剤の受け手に有害であってはならない。
【０１６８】
本発明の化合物は任意の医薬品製剤の剤形で投与することが可能であり、周知のように、剤形の性質は活性化合物の性質および投与経路によって決まる。投与経路には、例えば経口、非経口、経鼻、経眼、直腸および局所投与のいずれを用いてもよい。
【０１６９】
経口投与用の固体組成物には、錠剤、顆粒およびカプセルが含まれる。いずれの場合も、製造方法は活性化合物と賦形剤との単純混合、乾式造粒または湿式造粒に基づいている。これらの賦形剤は、例えばラクトース、微結晶性セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムなどの希釈剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはポビドンなどの結合剤；カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤が消化管で崩壊して吸収されるのを遅らせることにより、長時間にわたる持続的な活性を提供する目的で、または単に錠剤の官能特性もしくは安定性を改善するために、周知の技術を用いて錠剤を適した賦形剤でさらに被覆することが可能である。活性化合物は天然または合成フィルム被覆剤を用いて不活性のペレット上に塗布することにより取り入れることも可能である。活性化合物を、水または例えばココナッツオイル、鉱物油もしくはオリーブオイルなどの油性の媒体と混合したソフトゼラチンカプセルも可能である。
【０１７０】
水を添加して経口懸濁液を調製するための粉末および顆粒は、活性化合物を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および保存剤と混合することにより得ることが可能である。例えば甘味料、香味料および着色料などの他の賦形剤も添加することが可能である。
【０１７１】
経口投与用の液体剤形には、通常用いられる精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびプロピレングリコールなどの不活性希釈剤を含有する乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。該組成物は湿潤剤、懸濁剤、甘味料、香味料、保存剤および緩衝剤などの補助剤を含有することも可能である。
【０１７２】
本発明による非経口投与用の注射用調製品は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油などの水性溶媒または非水性溶媒中に、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液を含む。これらの組成物は、湿潤剤、乳化剤、分散剤および保存剤などの補助剤を含有することも可能である。これらを既知のどのような方法でも滅菌可能であり、または使用する直前に、水または水以外の任意の滅菌注射用媒体に溶解する滅菌固体組成物として調製することが可能である。滅菌材料から始めて、全製造過程を通してこの滅菌状態を維持することも可能である。
【０１７３】
直腸投与について、活性化合物を、好ましくは、例えば植物油または固体半合成グリセリドなどの油性ベースまたはポリエチレングリコール（マクロゴール）などの親水性ベースの座剤として製剤することが可能である。
【０１７４】
本発明の化合物を、眼、皮膚および腸管などの経路を介して到達する部位または器官で発生している病変を治療するための局所投与用に製剤することも可能である。製剤には、化合物を適した賦形剤中に分散または溶解したクリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液およびパッチが含まれる。
【０１７５】
経鼻投与または吸入のために、化合物をエアロゾルとして製剤することが可能であり、適した噴射剤を用いて好都合に噴霧することが可能である。
【０１７６】
投与量および投与頻度は、要因の中でも治療しようとする疾患の性質および重症度、患者の年齢、全身状態および体重、同様に投与する特定の化合物および投与経路に依存することとなる。適した投与量の代表的な例は１日あたり約０．０１mg／Kgから約１００mg／Kgの範囲であり、単回投与または分割投与として投与することが可能である。
【０１７７】
本発明を以下の実施例により説明する。
【０１７８】
（実施例）
以下の略語を使用している：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＫＯｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ：保持時間
【０１７９】
以下のクロマトグラフ法を用いてＬＣ−ＭＳスペクトルをおこなった：
方法１：カラム  Ｔｒａｃｅｒ  Ｅｘｃｅｌ  １２０、ＯＤＳＢ  ５μm（１０mm×０．２１mm）、カラム温度：３０℃、流速：０．３５mL／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０．１％  ＨＣＯＯＨ、勾配：０分  １０％Ａ−１０分  ９０％Ａ。
【０１８０】
方法２：カラム  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μm（１５０mm×２．１mm）、カラム温度：３０℃、流速：０．３５mL／分、溶離液：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝１０mM  ＮＨ４ＯＡｃ（pH＝６．８０）、勾配：０分  １０％Ａ−１０分  ９０％Ａ。
【０１８１】
方法３：カラム  ３．５μM  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２０×４．６mm；流速：１mL／分；検出：２１０nm；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ入りＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝９／１（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ入りＨ２Ｏ；勾配：５分で溶媒Ａ／Ｂ＝０／１００から１００／０（ｖ／ｖ）。
【０１８２】
保持時間を決めるために、以下のＨＰＬＣ分析方法を用いた：
方法４：カラム  ５μm  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）１５０×４．６mm；流速：１mL／分；検出：２１０nm；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：ＡＣＮ；溶媒Ｃ：０．１Ｍ  水溶性ＴＦＡ；勾配：３０分で、溶媒Ａ／Ｂ／Ｃ＝７７／２０／３から１５／８２／３（ｖ／ｖ／ｖ）、次いでさらに１０分間Ａ／Ｂ／Ｃ＝１５／８２／３（ｖ／ｖ／ｖ）で一定。
【０１８３】
方法５：カラム  ５μm  Ｌｕｎａ  Ｃ−１８（２）１５０×４．６mm；流速：１mL／分；検出：２１０nm；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ入りＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ入りＡＣＮ；勾配：３０分で溶媒Ａ／Ｂ＝１００／０から０／１００（ｖ／ｖ）。
【０１８４】
方法６：カラム  ５μm  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ  １８  １５０×４．６mm；流速：１mL／分；検出：２１０nm；カラム温度：４０℃；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡ入りＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／９（ｖ／ｖ）；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡ入りＡＣＮ；勾配：３０分で溶媒Ａ／Ｂ＝１００／０から０／１００（ｖ／ｖ）。
【０１８５】
以下のクロマトグラフ条件を用いて、分取用ＨＰＬＣをおこなった：
Ｌｕｎａ  カラム１０ｍ  Ｃ１８（２）［２５０×５０mm］；溶離液：極性を下げる０．１％ＴＦＡ溶液入りＡＣＮ／水混合液。
【０１８６】
マイクロ波照射下で実施される反応をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ内でおこなった。反応混合物を封管にセットし、０から７５ワットの間のマイクロ波照射下（それぞれの実施例に示したように）、一定温度で加熱した。その後、反応物を室温まで冷却した。
【０１８７】
参照例１
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン
ａ）４−フルオロ安息香酸エチル
アルゴン雰囲気下、０℃まで冷却した、ＥｔＯＨ（１４３mL）中のＴＥＡ溶液（２８．４mL、２１１mmol）に、４−フルオロベンゾイルクロリド（３３．５０ｇ、２５mL）を徐々に添加し、得られた混合物を室温で７時間撹拌した。これを濃縮し、残渣にＥｔＯＡｃと水を添加した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、３５．００ｇの所望の化合物を得た（９８％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３６（ｃ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
ｂ）標題化合物
１０℃まで冷却したＴＨＦ（３５０mL）中に４−メチルピリジン（３３．６０ｇ，３５６．０mmol）および４−フルオロ安息香酸エチル（６０．５３ｇ，３５６．０mmol，セクションａで得たもの）を含む混合物に、２規定のヘキサメチルジシラジドナトリウム（２８１mL）を温度が１０℃を超えないようにアルゴン下で添加した。いったん添加を終え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。これを５−１０℃に冷却し、水（２００mL）を添加した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで２回（それぞれ２００mLおよび１００mL）抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（４０mL）とシクロヘキサン（２００mL）からの再結晶化により精製し、３８．７９ｇの標題化合物を得た。母液をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０．２４ｇの標題化合物を得た（全体収率：６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．１４−７．２３（複合シグナル，４Ｈ）、８．０５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄｄ，Ｊｏ＝１．６Ｈｚ，Ｊｍ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８９】
参照例２
１−フェニル−２−（４−ピリジル）エタノン
アルゴン下、ＴＨＦ（２００mL）中にジイソプロピルアミン（２２mL、１５．０３mmol）を含む溶液を−７８℃に冷却した。次いで、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液９６mL、１５３．０mmol）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（７５mL）中に４−メチルピリジン（１５．００ｇ、１６１．１mmol）を含む溶液を添加し、得られた混合物を０℃まで加温した。これをこの温度で３０分間撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、ベンゾニトリル（１８．２７ｇ、１７７．２mmol）入りＴＨＦ（７５mL）を添加し、得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２２５mL）を添加し、混合物を氷水浴で冷却して、４８％ＨＢｒでpH１に調整した。有機相を分離した。水相を２時間加熱還流してから冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を１規定のＮａＯＨで中性pHにし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して２８．５３ｇの標題化合物を得た（９０％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．２９（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊｏ＝１．６Ｈｚ，Ｊｍ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊｏ＝１．６Ｈｚ，Ｊｍ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１９０】
参照例３
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）４−フルオロ安息香酸ビニル
アルゴン下、０℃に冷却したＤＭＦ（３０mL）中にＮａＨ（０．８１ｇ、１８．６mmol）を含む懸濁液に、ＤＭＦ（１５mL）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン（２．００ｇ、９．３mmol、参照例１で得たもの）を含む溶液を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこれを０℃に冷却し、ＤＭＦ（１０mL）中に４−フルオロベンゾイルクロリド（２．９５ｇ、１．９mmol）を含む溶液を添加した。これを室温で一晩撹拌した。水を添加して溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３−水混合液に溶解し、相を分離した。水相をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．９８ｇの所望の化合物を黄色固体として得た（３１％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊｏ＝５．２Ｈｚ，Ｊｍ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊｏ＝５．４Ｈｚ，Ｊｍ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９１】
参照例４
安息香酸１−フェニル−２−（４−ピリジル）ビニル
参照例３に記載したものと同様の手順に従うが、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノンの代わりに１−フェニル−２−（４−ピリジル）エタノン（参照例２で得たもの）を、および４−フルオロベンゾイルクロリドの代わりに塩化ベンゾイルを用いて、標題化合物を得た（６２％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．０５分；  ｍ／ｚ＝３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
参照例５
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロペノン
ａ）４−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン
水（１２０mL）にＮａＯＨ（７．４６ｇ、１８６．４mmol）を含む溶液に４−メチルピリミジン−２−チオール塩酸塩（１３．７８ｇ、８４．７mmol）を添加し、次いでヨードメタン（１３．２３ｇ、９３．２mmol）をアルゴン雰囲気下で滴下した。これを室温で２時間撹拌した後にＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０．２６ｇの所望の化合物を得た（収率：８６％）。
【０１９３】
ｂ）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
ＴＨＦ（３００mL）中に４−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（２１．００ｇ、１５０．０mmol）と４−フルオロ安息香酸エチル（２５．１４ｇ、１５０．０mmol）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５０mL）中にヘキサメチルジシラジドナトリウム（２ＭのＴＨＦ溶液１５０mL、３００mmol）を含む溶液を氷浴で冷却しながら滴下した。これを室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水の混合液に取り込み、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、３６．３６ｇの標題化合物を得た（収率：９３％）。
【０１９４】
ｃ）１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロペノン
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．５mL）中にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−メタンジアミン（０．４２１mL、３．０５mmol）を含む溶液に、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中に１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．９１mmol）と無水酢酸（０．３９７mL、４．２０mmol）とを含む溶液を−１５℃で滴下した。反応物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。その後、ジエチルエーテル／水（１：１）の混合液を添加した。有機相を水（２回）と食塩水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、４８３mgの標題化合物を無色の油として得た（収率：９２％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
参照例６
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロペノン
ａ）１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
参照例５ｂに記載したものと同様の手順に従うが、４−フルオロ安息香酸エチルの代わりに４−メトキシ安息香酸エチルを用いて標題化合物を得た（７．２ｇ、収率：８７％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：ｔＲ＝２０．４５分；  ＭＳ：ｍｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
ｂ）１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロペノン
参照例５ｃに記載したものと同様の手順に従うが、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノンの代わりに１−（４−メトキシ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノンを用いて標題化合物を得た（３２０mg、収率：８０％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：ｔＲ＝２１．１４分；  ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
参照例７
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（１００mL）中に４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、７．６mmol）を含む溶液に、ギ酸アンモニウム（３．３５ｇ、５３．２mmol）と５％パラジウムカーボン（２２５mg）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、次いで溶媒を蒸発させて粗標題化合物を褐色固体として得た（収率：９５％）。
【０１９８】
参照例８
（４−ホルミル−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピリジン（８０mL）中に３−アミノ−５−メチルイソキサゾール（５ｇ、５１mmol）を含む溶液に、二炭酸ジ‐t‐ブチル（１１．１ｇ、５１mmol）を室温で添加した。反応物を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ性ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を添加して相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６．４４ｇの標題化合物を得た（収率：６３％）。
【０１９９】
ｂ）（４−ホルミル−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（５０mL）中に（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．１mmol、参照例８ａで得たもの）を含む溶液に、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１４．５mL、２３．２mmol）を−７８℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌した。−７８℃まで冷却した後、ＤＭＦ（２mL、２４．２mmol）を添加して反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を添加して相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４９８mgの所望の化合物を得た（収率：２２％）。
【０２００】
参照例９
２−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．６２ｇ、７０mmol）およびＣＨ２Ｃｌ２（１３５mL）を、０℃、窒素雰囲気下でメスフラスコに入れた。３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１４．８１ｇ、７１mmol）を添加し、次いでＴＥＡ（１５．８１ｇ、１５６．２mmol）を徐々に添加した。反応物を５℃で３０分間撹拌して、そして室温にした。これを５％クエン酸水溶液（６０mL）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（６０mL）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、１６．８ｇの所望の化合物を得た（収率：１００％）。
【０２０１】
ｂ）２−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１７０mL）中にジイソプロピルアミン（１５．３mL、１０８mmol）を含む溶液に、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液６８mL、１０８mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。５分後、反応物を−３０℃にし、次いでこの温度で３０分間撹拌した。この温度で、ＴＨＦ（５７mL）中に４−メチルピリジン（７．０７mL、７２．１mmol）を含む溶液を２０分かけて添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５７mL）中にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（セクションａ）で得たもの）を含む溶液を３０分かけて添加した。反応物を室温にした。水（１００mL）とＥｔＯＡｃ（１００mL）を添加し、混合液を３０分間撹拌した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、１６．２ｇの所望の化合物を得た（収率：７６％）。
【０２０２】
参照例１０
Ｎ−［２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
ａ）３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロップ−２−エン−１−オン
無水ＴＨＦ（５００mL）中に１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（３７．８ｇ、１４４mmol、参照例５ｂで得たもの）を含む溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２７．７ｇ、３２８mmol）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、４９．１４ｇの標題化合物を得た（収率：定量的）。
【０２０３】
ｂ）６−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ）−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（６０mL）中に３−（ジメチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロップ−２−エン−１−オン（４．６８ｇ、１４．７mmol、参照例１０ａで得たもの）を含む溶液に、２−シアノアセトアミド（１．４２ｇ、１６．９mmol）を窒素雰囲気下で添加した。次いでＮａＯＭｅ（１．７５ｇ、３２．４mmol）を添加し、混合物を１時間加熱還流した。これを冷却して濃縮し、水で希釈した。１規定の塩酸でpHを４に調整した。極性が増加するヘプタン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２．９５ｇの所望の化合物を得た（収率：５９％）。
【０２０４】
ｃ）２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ニコチン酸
ＤＭＦ（２．５mL）中に６−（４−フルオロフェニル）−２−（ヒドロキシ）−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１．１０ｇ、３．２５mmol、参照例１０ｂで得たもの）を含む溶液に、オキシ塩化リン（４mL）を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合液を加熱還流し、４時間撹拌した。次いで混合液を室温に冷却し、氷水に注いでＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を０．２ＭのＮａＯＨ溶液で洗浄して層を分離した。水相を２Ｍの塩酸溶液で酸性化し、続いてＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、０．９１ｇの標題化合物を得た（収率：７５％）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ｄ）２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
ＮＭＰ（１２mL）中に２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ニコチン酸（０．９１ｇ、２．４２mmol、参照例１０ｃで得たもの）を含む溶液に、ＴＥＡ（０．４３mL、３．１５mmol）とジフェニルホスホリルアジド（０．５７mL、２．６６mmol）を窒素雰囲気下、室温で続けて添加した。混合液を９０℃に加熱して２時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却しＮａＨＣＯ３溶液を添加したものをＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液（１回）と食塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、０．７５ｇの標題化合物を得た（収率：８９％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ｅ）Ｎ−［２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
ジクロロメタン（６mL）中に２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（０．１９ｇ、０．５５mmol、参照例１０ｄで得たもの）を含む溶液に、ピリジン（０．２２mL、２．７４mmol）と塩化アセチル（０．０７８mL、１．１０mmol）を０℃で続けて添加した。混合液を１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液（２回）、２Ｍの塩酸溶液（２回）および食塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、０．２０ｇの標題化合物を得た（収率：９４％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例】
【０２０７】
（実施例１）
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン下、２−メトキシエタノール（２mL）中に１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン（０．３０ｇ、１．４mmol、参照例１で得たもの）を含む溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（１７０mg、１．４mmol）、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（２４０mg、１．５mmol）、２−メトキシエタノール（２mL）および塩酸（３７％、４０mg、０．４mmol）を添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。それを冷却してＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨ（１滴）および１規定のＮａＯＨ溶液を添加した。水相をＣＨＣｌ３（３回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させた。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．５２ｇの所望の化合物を得た（収率：８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６６分；  ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例１に記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合で適切な出発化合物を用いて下の表に示した生成物を得た。
【０２０９】
【表１】
2008508341.tif 000036
【０２１０】
（実施例６）
［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
アルゴン下で、ＴＨＦ（１６mL）中にＣａＣｌ２（７３mg、０．７mmol）とＮａＢＨ４（５０mg、１．３mmol）を含む懸濁液を４時間加熱還流した。これを３０℃冷却し、ＴＨＦ（２４mL）中に５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１００mg、０．２mmol、実施例３で得たもの）を含む溶液を滴下した。得られた混合物を６時間加熱還流した。これを冷却して氷中に注ぎ、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５mgの所望の化合物を得た（２６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４１分；  ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例７）
［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
実施例６に記載したものと同様の手順に従うが、５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（実施例５で得たもの）から出発して標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．００分；  ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例８）
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＥｔＯＨ（２mL）中に３−アミノ−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール（７０mg、０．７mmol）を含む溶液と３７％ＨＣｌ（１滴）をアルゴン雰囲気下で１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）４−フルオロ安息香酸ビニル（０．２２ｇ、６５．０mmol、参照例３で得たもの）上に添加した。得られた混合物を一晩加熱還流した。これを冷却して溶媒を蒸発させた。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９mgの標題化合物を得た（３％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１、流速：０．３０mL／分）：ｔＲ＝８．０４分；  ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
（実施例９）
２−メチル−５，７−ジフェニル−６−（４−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
実施例８に記載したものと同様の手順に従うが、１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）４−フルオロ安息香酸ビニルの代わりに、１−フェニル−２−（４−ピリジル）安息香酸ビニル（参照例４で得たもの）を用いて標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１、流速：０．３０mL／分）：ｔＲ＝６．７２分；  ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例１０）
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ａ）５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１３mL）中に５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．２９ｇ、０．６mmol、実施例５で得たもの）を含む溶液に、水（２．５mL）中にＫＯＨ（０．４２ｇ、６．３mmol）を含む溶液を添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。それを冷却して溶媒を蒸発させた。水を添加した後に、混合物を１規定の塩酸でpH６−７とした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させた。極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５３mgの所望の化合物を得た（定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．１６分；  ｍ／ｚ＝３９９．２「Ｍ−ＣＯ２＋Ｈ」＋。
【０２１５】
ｂ）標題化合物
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５０mg、０．１mmol、セクションａで得たもの）を２００℃で一晩加熱した。極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３９mgの標題化合物を得た（８９％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．３７分；  ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例１１）
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ａ）５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１０のセクションａに記載したものと同様の手順に従うが、５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチル（実施例１で得たもの）を出発化合物として標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．２２分；  ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ｂ）標題化合物
ＤＭＦ（１．５mL）中に５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００mg、０．２mmol、セクションａで得たもの）を含む溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１mg、０．２mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５３mg、０．３mmol）とＮＭＭ（３５mg、０．３mmol）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。２−アミノエタノール（１４mg、０．２mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。それを水に注ぎＣＨＣｌ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。極性が増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４１mgの標題化合物を得た（４０％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．７４分；  ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例１２）
５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ａ）５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１０のセクションａに記載したものと同様の手順に従うが、５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例３で得たもの）を出発化合物として用いて標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．３２分；  ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ｂ）標題化合物
実施例１１のセクションｂに記載したものと同様の手順に従うが、５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（セクションａで得たもの）とアンモニアを出発化合物として用いて標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．１２分；  ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
実施例１２のセクションｂに記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合で適切な出発化合物を用いて以下の表に示した生成物を得た。
【０２２１】
【表２】
2008508341.tif 000037
【０２２２】
（実施例１５）
３−アミノ−５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン
アルゴン下、ＤＭＦ（０．１３mL）中に５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−６−（４−ピリジル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００mg、０．２mmol、実施例１１のセクションａで得たもの）を含む溶液に、ＤＭＦ（０．３３mL）中にＴＥＡ（３５mg、０．３mmol）を含む溶液を添加し、次いでＤＭＦ（０．３３mL）中にジフェニルホスホリルアジド（９５mg、０．３mmol）を含む溶液を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（２mL）を徐々に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。それを室温まで冷却して溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３回）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２１mgの標題化合物を得た（２３％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔＲ＝９．４６分；  ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（実施例１６）
２−［４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］プロパン−２−オール
０℃に冷却したＴＨＦ（０．７mL）中に４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（２００mg、０．４mmol、実施例２で得たもの）を含む溶液に、ＴＨＦ（０．６０mL、１．８mmol）中に塩化メチルマグネシウムを含む３Ｍの溶液をアルゴン下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。極性が増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１５２mgの標題化合物を得た（７６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．０４分；  ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例１６に記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合で適切な出発化合物を用いて以下の表に示した生成物を得た。
【０２２５】
【表３】
2008508341.tif 000038
2008508341.tif 000039
【０２２６】
（実施例２２）
［４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール
実施例６に記載したものと同様の手順に従うが、４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２で得たもの）を出発化合物として用いて標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．２６分；  ｍ／ｚ＝４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例２３）
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ａ）４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１０ａに記載したものと同様の手順に従うが、４，６−ビス（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（実施例２で得たもの）から出発して標題化合物を得た（収率：９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．６分；  ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ｂ）４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロリド
１，２−ジクロロプロパン（４mL）中に４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．４７mmol、実施例２３ａで得たもの）を含む溶液に、塩化チオニル（０．０６８mL、０．９４mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で、１時間加熱還流した。それを冷却して濃縮した。残渣をトルエンで溶解して濃縮乾固し、標題化合物を得た（収率：９５％）。
【０２２９】
ｃ）４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中に４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニルクロリド（０．０５ｇ、０．１１mmol、実施例２３ｂで得たもの）を含む溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．０５ｇ、０．６８mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加して３％クエン酸水溶液（３回）および飽和ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４７mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．４７分；  ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例２４−２６）
実施例２３ｃに記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合で適切なアミンを用いて以下の表に示した化合物を得た。
【０２３１】
【表４】
2008508341.tif 000040
【０２３２】
（実施例２７）
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中に４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−５−ピリジン−４−イル−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（０．０５８ｇ、０．１４mmol、実施例２３ａで得たもの）とＴＥＡ（０．０７７mL、０．５６mmol）を含む溶液に、２−アミノエタノール（４１mg、０．６８mmol）および六フッ化リン酸１，３−ジメチルイミダゾリジニウム（１６３mg、０．６８mmol）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃で２０分間加熱した。冷却後ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を０．５規定の塩酸水溶液（３回）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．５７分；  ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（実施例２８−３１）
実施例２３に記載したものと同様の手順に従うが、実施例２の代わりに実施例３から出発して、それぞれの場合で段階ｃ）では適切なアミンを用いて以下の表に示した化合物を得た。
【０２３４】
【表５】
2008508341.tif 000041
2008508341.tif 000042
【０２３５】
（実施例３２）
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ａ）５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（３mL）中に［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（０．４４５ｇ、１．０４mmol、実施例６で得たもの）とＴＥＡ（０．７２５mL、５．２mmol）を含む溶液に、ピリジン−ＳＯ３複合体（０．４９６ｇ、３．１２mmol）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いでそれを氷中に注ぎ、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を水（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固し、３９５mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：９０％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．６３分；  ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ｂ）［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中に５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（０．０９９ｇ、０．２３mmol、実施例３２ａで得られたもの）を含む溶液に、２−メトキシエチルアミン（０．１０mL、１．１５mmol）を室温で添加した。混合物のpHを酢酸でpH＝６に調整し、それを室温で２時間撹拌した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．２４４ｇ、１．１５mmol）を添加して反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４９mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：４４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．４１分；  ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例３３）
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−シクロプロピルメチル−アミン
実施例３２ｂに記載したものと同様の手順に従うが、２−メトキシエチルアミンの代わりにｃ−シクロプロピル−メチルアミンを用いて標題化合物を白色固体として得た（５８mg、収率：５２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．４０分；  ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例３４および３５）
｛［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（３４）
｛［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−Ｎ−エチル−アミノ｝−酢酸メチルエステル（３５）
実施例３２ｂに記載したものと同様の手順に従うが、２−メトキシエチルアミンの代わりにアミノ−酢酸メチルエステルを用いて標題化合物を白色固体として得た。
【０２３９】
実施例３４：９mg、収率：８％
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．３９分；  ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
実施例３５：８mg、収率：７％。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．４５分；  ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例３６）
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−プロピル−アミン
実施例３２ｂに記載したものと同様の手順に従うが、２−メトキシエチルアミンの代わりに１−プロピルアミンを用いて標題化合物を白色固体として得た（６mg、収率：２９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．４１分；  ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例３７）
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ジオキサン（１mL）中に［５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］メタノール（０．０５ｇ、０．１１mmol、実施例６で得たもの）を含む溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．０２５ｇ、０．２２mmol）と４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン。塩酸（０．０２０mg、０．１１mmol）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。それを塩酸水溶液でpH＝７に酸性化して、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。極性が増加するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、８mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：１９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．２９分；  ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例３８）
［５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ＥｔＯＨ（２mL）中に５，７−ビス（４−フルオロフェニル）−１−メチル−６−（４−ピリジル）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（６０mg、０．１３mmol、実施例５で得たもの）を含む溶液に、モルホリン（３３０μL、３．８３mmol）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射を用いて１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥し、所望の化合物を白色固体として得た（収率：２０％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：ｔＲ＝１０．８７分。  ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例３９）
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１に記載したものと同様の手順に従うが、４−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチルの代わりに４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（参照例７で得たもの）を用いて、およびエタノールを溶媒として用いて、５mgの標題化合物を白色固体として得た（収率：５％）。
ＨＰＬＣ（方法４）：ｔＲ＝６．１７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（実施例４０）
シクロプロピルメチル｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
ａ）６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＥｔＯＨ（３０mL）中に１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−プロペノン（１．０８ｇ、３．９３mmol、参照例５ｃで得たもの）と３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミン（０．４２ｇ、４．３２mmol）を含む溶液に、３７％塩酸水溶液（０．１１３mL、１．１８mmol）を添加した。反応物を室温で２日間撹拌した。次に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を添加して反応を完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５２３mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：３８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝３．０３分；  ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ｂ）６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＭｅＯＨ（５mL）中に６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．１ｇ、０．２８mmol）を含む溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（０．８７ｇ、１．４２mmol）水溶液（５mL）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールで蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４７mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：５６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．８２分；  ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ｃ）シクロプロピルメチル−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
ＴＨＦ（０．５mL）中に６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（０．０４５ｇ、０．１２mmol）を含む溶液に、Ｃ−シクロプロピル−メチルアミン（０．０５２mL、０．６０mmol）を添加した。反応物を５０℃で２．５時間加熱した。有機相を水と食塩水（２回）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４１mgの所望の生成物を白色固体として得た（収率：９１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．８２分；  ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例４１−４２）
実施例４０ｃに記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合で適切なアミンを用いて、以下の表に示した化合物を得た。
【０２４９】
【表６】
2008508341.tif 000043
【０２５０】
（実施例４３）
シクロプロピルメチル｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
ａ）６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
実施例４０ａに記載したものと同様の手順に従うが、３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミンの代わりに３−メチル−イソチアゾール−５−イルアミンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（２０２mg、収率：３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．９６分；  ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ｂ）６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
実施例４０ｂに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（２０４mg、収率：９３％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ｃ）シクロプロピルメチル｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
実施例４０ｃに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（４４mg、収率：６６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．９０分；  ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（実施例４４−４５）
実施例４３に記載したものと同様の手順に従うが、それぞれの場合の段階ｃ）で適切なアミンを用いて、以下の表に示した化合物を得た。
【０２５４】
【表７】
2008508341.tif 000044
【０２５５】
（実施例４６）
シクロプロピルメチル−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
ａ）５−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例４０ａに記載したものと同様の手順に従うが、３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミンの代わりに１Ｈ−ピロール−３−イルアミンを、また参照例５の代わりに参照例６を用いて、標題化合物を白色固体として得た（５８１mg、収率：８６％）
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ｂ）６−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
実施例４０ｂに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに５−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（１５４mg、収率：４９％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ｃ）シクロプロピルメチル｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
実施例４０ｃに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに６−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（４．５mg、収率：２５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．３７分；  ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（実施例４７）
（Ｓ）−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン
実施例４６に記載したものと同様の手順に従うが、Ｃ−シクロプロピルメチルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（２mg、収率：１２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝２．５６分；  ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（実施例４８）
６−（４−フルオロ−フェニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ＥｔＯＨ中に１−（４−フルオロ−フェニル）−２−ピリジン−４−イル−エタノン（２５０mg、１．１６mmol）、２−フルオロベンズアルデヒド（１２５μL、１．１６mmol）および３−メチルイソキサゾール−５−アミン（１２５mg、１．２８mmol）を含む溶液を、４５℃で６５時間撹拌した。室温まで冷却した後、水と硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（６３６mg、１．１６mmol）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２６４mgの所望の生成物を黄色固体として得た（収率：５７％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１５．８１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（実施例４９）
４，６−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
実施例４８に記載したものと同様の手順に従うが、２−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを、３−メチルイソキサゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩を用いて、１３９mgの標題化合物を淡黄色固体として得た（収率：２９％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１６．３４分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例５０）
４−（２−フルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
実施例４８に記載したものと同様の手順に従うが、３−メチルイソキサゾール−５−アミンの代わりに５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩を用いて、５７mgの標題化合物を淡黄色固体として得た（収率：１２％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１６．８１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例５１）
３−メチル−５−ピリジン−４−イル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソキサゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ＥｔＯＨ（１mL）中に２−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（５０mg、０．２mmol、参照例９ｂで得たもの）および（４−ホルミル−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６mg、０．４７mmol、参照例８ｂで得たもの）を含む溶液に、ピペリジン（５μL）と酢酸（５μL）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１５５℃で３０分間加熱した。さらにピペリジン（１０μL）と酢酸（１０μL）を添加し、反応物を再び１５５℃で３０分間加熱した。次いでそれを水とＥｔＯＡｃ中に注いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、４mgの所望の化合物を得た（収率：６％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１３．３７分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（実施例５２）
シクロプロピルメチル｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
ａ）５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
ピリジン（１．５mL）中にＮ−［２−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（０．１５ｇ、０．３８mmol、参照例１０ｅで得たもの）を含む溶液に、五硫化リン（０．２２ｇ、０．９９mmol）を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いでそれを室温に冷却し、水を添加した。水相をジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機相を２Ｍの塩酸溶液（２回）と食塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮乾固した。極性が増加するヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合液を溶離液として用いて、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６４mgの標題化合物を得た（収率：４５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ｂ）５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン
実施例４０ｂに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−６−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（５２mg、収率：７５％）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ｃ）シクロプロピルメチル｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン
実施例４０ｃに記載したものと同様の手順に従うが、６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−３−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジンの代わりに５−（４−フルオロ−フェニル）−６−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジンを用いて、標題化合物を白色固体の形で得た（１０mg、収率：２０％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１７．４１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例５３）
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｂ］ピリジン
ＮＭＰ（１mL）中に５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol、実施例３９で得たもの）を含む溶液に、２規定の塩酸（５０μｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下、２２５℃で２０分間加熱した。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、１６mgの標題化合物を灰白色の固体として得た（収率：１８％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝１１．２５分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
（実施例５４）
５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
２−アミノエタノール（１mL）中に５，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol、実施例３９で得たもの）を含む溶液をマイクロ波照射下で、１５０℃で３０分間加熱した。反応物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣで精製し、４２mgの標題化合物を灰白色の固体として得た（収率：４０％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝９．３０分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（実施例５５）
６−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−５−ピリジン−４−イル−イソキサゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
実施例５１に記載したものと同様の手順に従うが、２−ピリジン−４−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（参照例９ｂで得たもの）の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）エタノン（参照例１で得たもの）を用いて、標題化合物を白色固体として得た（１１mg、収率：５％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝９．９１分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例５６）
（Ｓ）−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（１−フェニル−エチル）−アミン
実施例５２ｃに記載したものと同様の手順に従うが、Ｃ−シクロプロピルメチルアミンの代わりに（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミンを用いて、標題化合物を白色固体として得た（３mg、収率：６％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：ｔＲ＝２０．４６分。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（実施例５７）
生物学的アッセイ
ｐ３８α酵素活性の阻害：
化合物の１００％ＤＭＳＯストック溶液をまずＤＭＳＯで１×１０−３から３．２×１０−８Ｍまでの濃度に希釈し、次いでキナーゼアッセイ緩衝液（１０mM  Ｔｒｉｓ−塩酸、pH７．２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０．０１％ｔｗｅｅｎ２０、０．０５％ＮａＮ３、１mMジチオスレイトール）でさらに４×１０−５から１．３×１０−９Ｍまでの濃度範囲に希釈する。化合物溶液を５μLずつ３８４ウェルの黒色Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（パッカード社、６００７２７９）に移し入れ、次にＡＴＰ（ベーリンガー社、５１９９８７）を５μL、蛍光標識ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）ペプチド基質を５μLおよび活性型ｐ３８αキナーゼ（完全長ヒトｐ３８αに対応するＧＳＴタグ付き融合タンパク質；大腸菌（E.coli）で発現させたもの、アップステート社製、１４−２５１）を５μL添加し、全てキナーゼアッセイ緩衝液（表１の最終濃度を参照のこと）で希釈する。混合物を室温（ＲＴ）で２時間インキュベートする。ＩＭＡＰ結合試薬６０μLを添加して反応を中止し、それをＩＭＡＰ結合バッファー（ストック濃度をＭｉｌｌｉ  Ｑで５倍に希釈したもの）で４００倍に希釈する。室温で３０分間インキュベーションした後、ＦＰをＡｎａｌｙｓｔ（登録商標）マルチモード蛍光プレートリーダー（モレキュラー  デバイス社）で、励起波長４８５nmおよび蛍光波長５３０nm（１秒／ウェル）で測定する。
【０２７１】
【表８】
2008508341.tif 000045
【０２７２】
データ処理を以下のように行う：ｐ３８−酵素−無添加を最大阻害効果とし、ｐ３８酵素を添加したものを最小阻害効果として効果率を算出する。それぞれの実験では、個々の化合物の濃度を二重測定し、それぞれの濃度に対する効果率を算出する。
【０２７３】
上記のアッセイにおいて、いずれの実施例の化合物も１０μMで５０％を超す阻害を示している。上記のアッセイにおいて、実施例１、２、３、５、６、７、１０、１２、１３、１４、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、５２、５３、５４および５６の化合物が１μMで５０％を超す阻害を示している。
【国際調査報告】
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