(57)【要約】  本発明は、ポリオール若しくはポリマーに複合された貴金属ナノ粒子およびナノワイヤの組成物および製造方法を包含する。本発明は、細菌、ウイルスおよび真菌に対する銀ナノ粒子の殺生物特性を利用するための身体保護製品のような広範な製品への貴金属ナノ粒子の組み込みを可能にする。
2008520570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種若しくはそれ以上のポリオール−ナノ粒子を含んでなる抗ウイルス組成物。
【請求項２】
銀ナノ粒子がナノワイヤを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
銀ナノ粒子が、約１と１００ｎｍの間の直径を含んでなるナノワイヤを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
銀ナノ粒子が約１０と１，０００ｎｍの間の長さを含んでなるナノワイヤを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
銀ナノ粒子が最低約３μｇ／ｍＬ若しくはそれ以上の濃度で提供されるナノワイヤを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
キャッピング剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ナノ粒子がポリオールキャッピングされている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ナノ粒子が、ポリ（ビニルピロリドン）若しくはポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）でキャッピングされている、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
金、白金、パラジウム、銅、鉄およびそれらの合金よりなる群から選択される１種若しくはそれ以上のナノ粒子を含んでなる殺生物組成物。
【請求項１０】
ナノ粒子がナノワイヤを含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ナノ粒子が約１と１００ｎｍの間の直径を含んでなるナノワイヤを含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
ポリオールが、以下、すなわちアルキレングリコール（例えば１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール）、２−エチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、２−エチル−１，３−ペンタンジオール、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，２−、１，５−および１，６−ヘキサンジオール、２−エチル−１，６−ヘキサンジオール、ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、１，８−オクタンジオール、ビシクロオクタンジオール、１，１０−デカンジオール、トリシクロデカンジオール、ノルボルナンジオール、ならびに１，１８−ジヒドロキシオクタデカン）；ポリヒドロキシアルカン（例えばグリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリトリオール、キニトール、マンニトールおよびソルビトール）；ならびに他のポリヒドロキシ化合物、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、テトラメチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、１，１１−（３，６−ジオキサウンデカン）ジオール、１，１４−（３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン）ジオール、１，８−（３，６−ジオキサ−２，５，８−トリメチルオクタン）ジオール、１，１４−（５，１０−ジオキサテトラデカン）ジオール、ヒマシ油、２−ブチン−１，４−ジオール、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ベンズアミド、４，４’−ビス（ヒドロキシメチル）ジフェニルスルホン、１，４−ベンゼンジメタノール、１，３−ビス（２−ヒドロキシエチオキシ）ベンゼン、１，２−、１，３−および１，４−レゾルシノール、１，６−、２，６−、２，５−および２，７−ジヒドロキシナフタレン、２，２’−および４，４’−ビフェノール、１，８−ジヒドロキシビフェニル、２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン、４，６−ジヒドロキシピリミジン、３，６−ジヒドロキシピリダジン、ビスフェノールＡ、４，４’−エチリデンビスフェノール、４，４’−イソプロピリデンビス（２，６−ジメチルフェノール）、ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタン、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルエタン（ビスフェノールＣ）、１，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、ビス（４−ヒドロキシフェニル）エーテル、ならびに他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、飽和脂肪環、芳香族、飽和ヘテロ脂肪環およびヘテロ芳香族ポリオール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびエチレンオキシド終端ポリプロピレングリコールおよびトリオールのようなポリマーポリオール；ポリテトラメチレングリコール；ポリジアルキルシロキサンジオール；ヒドロキシ終端ポリエステルおよびヒドロキシ終端ポリラクトン（例えばポリカプロラクトンポリオール）；ヒドロキシ終端ポリアルカジエン（例えばヒドロキシル終端ポリブタジエン）それらの組合せ若しくは混合物の１種若しくはそれ以上を含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
ナノ粒子が最低約３μｇ／ｍＬ若しくはそれ以上の濃度で提供されるナノワイヤを含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
銀ナノ粒子が、溶液、懸濁剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、浣腸剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、ガム剤、ゲル剤、挿入物、坐剤、ゼリー剤、泡沫剤、ペースト、香剤、スプレー剤、泥膏若しくはパップ剤で利用可能にされる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
銀ナノ粒子が即時放出のため包装される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
銀ナノ粒子が持続放出のため包装される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
銀ナノ粒子が単一用量に包被される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
銀ナノ粒子がコンドームの中若しくは周囲に配される、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
銀ナノ粒子が、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、ゲルカプセル、坐剤、薄膜、顆粒、ガム、挿入物、香剤、ペレット、トローチ剤、舐剤、円板、パップ若しくはカシェ剤中に充填される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
銀ナノ粒子の８０％以上が約６０分以内に放出される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
銀ナノ粒子が、約９０分以内の該銀ナノ粒子の９０％以上の放出を含んでなる即時放出を提供される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
銀ナノ粒子が、約６０分ないし約８時間以内の該銀ナノ粒子の８０％以上の放出を含んでなる持続放出のため包装される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２３】
ポリオールで溶解かつ還元した１種若しくはそれ以上のナノ粒子を製薬学的に許容できる担体に再懸濁して抗ウイルス組成物を形成する段階；および
該ナノ粒子を単離する段階
を含んでなる、抗ウイルス感染の予防方法。
【請求項２４】
ナノ粒子を哺乳動物に提供する段階をさらに含んでなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
抗ウイルス療法が必要であることが疑われる患者に、製薬学的に許容できる担体中のポリオールで溶解かつ還元したナノ粒子を含んでなる組成物を提供する段階
を含んでなる、ウイルス感染を有することが疑われる患者の処置方法。
【請求項２６】
１種若しくはそれ以上のナノ粒子が、銀、金、白金、パラジウム、銅、鉄およびそれらの合金よりなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般として抗ウイルス薬の分野に、ならびにより具体的にはウイルス感染および／若しくは伝播を低下若しくは排除するための銀ナノ粒子を含む組成物、それらを用いる方法およびウイルス粒子の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の範囲を制限することなく、その背景をナノ粒子に関して記述する。一次元のナノ構造をした物質としてのナノワイヤは、ナノスケールの寸法をもつ電子、光電子およびセンサー装置の製造における構成要素としての使用に対するそれらの大きな潜在能力のおかげで集中的研究の焦点となった。ナノワイヤの最も一般的な応用は、電磁式記憶およびエネルギー蓄積装置であることが期待されている。
【０００３】
銀（Ａｇ）は、その高い電導性および熱伝導率、ならびに大きさおよび形状に依存するその独特の光学特性により、多くの重要な応用を有する。従って、銀ナノワイヤの研究は大きな関心につながった。
【０００４】
グリセリンもまた多くの身体保護製品で使用されている。特許文献１は、身体保護製品が、浄化、保護、治療、化粧若しくは緩和の利益を提供するためにヒトおよび／若しくは動物の皮膚若しくは粘膜との接触にもたらされる製品であると教示する。これらの製品は、おむつ、失禁用物品、月経用の考案品、トレーニングパンツ、パンティーライナーなど；若しくは乳液、ローション、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）、パウダー、懸濁液、ゲル、石鹸などのような皮膚保護組成物のような皮膚と接触する表面でもまた見出し得る。
【特許文献１】米国特許第６，７２０，００６号
【発明の開示】
【０００５】
［発明の要約］
ＡＩＤＳ伝播の増大する脅威に応答して、性交中のコンドームの使用がＡＩＤＳウイルスの伝播を予防する手段として提案されている。コンドームの不適正使用、若しくは性交中のそれらの穿孔はそれらを部分的にのみ有効にする。従って、性交中および感染患者での外科的処置中のヒトでのＡＩＤＳウイルスの伝播のより良好な阻害方法に対する火急の必要性が存在する。本発明は、ウイルス感染の処置および予防における使用のための抗ウイルス組成物を作成および使用するための組成物および方法を提供する。
【０００６】
本発明は、銀ナノ粒子の組成物、作成方法および使用方法を包含する。より具体的には、それは、ナノ構造の還元剤および溶媒の双方としてグリセリンを使用する銀ナノ粒子（大きさ１と１００ｎｍの間の粒子）ならびにナノワイヤ（数百ナノメートルまでの長さを伴う１と１００ｎｍの間の直径をもつ一次元構造）の合成を包含する。しかしながら、この技術は、限定されるものでないが金、白金、パラジウム、銅、鉄およびこれらの金属より構成される合金のナノ粒子およびナノワイヤまで拡大されうる。それはまた、二酸化チタン、二酸化ジルコニウムなどのような金属酸化物のナノ粒子およびナノワイヤにも拡大し得る。該方法はまたメゾスコピック範囲、具体的には１００から５００ｎｍまでの粒子の製造にも拡大し得ることに言及することが重要である。数種のキャッピング剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用し得る。
【０００７】
現在の一問題は、現在の抗生物質に対し細菌により発生される耐性である。加えて、ＨＩＶ、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）などのようなウイルスに
よる疾患を予防若しくはそれらと闘うための１００％効率的な処置およびワクチンは存在しない。広範な微生物に対するその強い毒性により、銀は細菌および真菌に対し使用されている。抗生物質のような現在の製品の代用で殺生物剤として使用するため銀ナノ粒子を改良および開発するためにナノテクノロジーを使用することの可能性が存在する。事実、多様な形態の銀ナノ粒子の特性は、ＭＴ２細胞に対する毒性濃度より下の濃度でＨＩＶを不活性化することが可能であることが本明細書に開示される。
【０００８】
バルク物質が表す化学および物理特性は、該物質がナノメートル範囲にある場合に劇的に変化する。この理由から、物理的、生物学的、生物医学的および製薬学的応用で使用し得るナノ物質の開発に増大する懇願が存在する。
【０００９】
グリセリンはナノ粒子および／若しくはナノワイヤの溶媒であるという事実は、果実の保存、油圧ジャッキ中の凍結の予防、金型の潤滑、数種の印刷インク、ケーキおよびキャンディーの製造、ならびに抗菌剤としてのような、グリセリンのほぼいかなる現在の商業的応用でもこれらの構造が使用されることを可能にする。現在の技術は、銀ナノ粒子の殺生物特性をグリセリンの融通の利く特性と身体保護製品中で組み合わせることの可能性を提供する。しかしながら本発明は身体保護製品に制限されない。グリセリンは水と混合可能であり、従って塗料、プラスチックおよび他の混成材料のような他の応用を実施し得る。
【００１０】
本発明は、ポリオール法により合成される銀ナノワイヤの合成および特徴付けを包含する。一代替方法において、エチレングリコール（ＥＧ）を還元剤および溶媒の双方として使用しうる。ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）は構造指向剤すなわちキャッピング剤の役割を演じる。ナノワイヤはまた、ＥＧの代わりにグリセリン（Ｇ）、およびＰＶＰを置き換えるポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）（ＰＤＤＡＭ）を使用する改変ポリオール法によっても合成した。
【００１１】
［発明の詳細な記述］
本発明の多様な態様の作成および使用を下に詳細に論考する一方、本発明は広範な特定の情況で例示し得る多くの応用可能な発明の概念を提供することが認識されるべきである。本明細書で論考される特定の態様は、単に、本発明の特定の作成および使用方法の具体的説明であり、そして本発明の範囲を定めない。
【００１２】
本発明の理解を容易にするため、多数の用語を下に定義する。本明細書で定義される用語は、本発明の関する分野の当業者により一般に理解されるところの意味を有する。「ａ」、「ａｎ」（ある）および「ｔｈｅ」（該）のような用語は、単数の実体のみを指すことを意図しておらず、しかしその特定の一例を具体的説明に使用しうる一般的分類を包含する。本明細書の専門用語は本発明の特定の態様を記述するため使用されるが、しかし、それらの使用は、請求の範囲で概説されるとおりを除き、本発明の範囲を定めない。
【００１３】
本明細書で使用されるところの「抗ウイルス薬」および「抗ウイルス組成物」は、ある量の、ウイルスの複製および蔓延を抑制し、ウイルス付着を予防し、宿主細胞内でのウイルス複製を予防し、かつ／またはウイルス感染により引き起こされる症状を改善若しくは緩和する、ポリオール若しくはポリマーで処理した抗ウイルスタンパク質会合貴金属ナノ粒子を指す。本発明の一例は、グリセロール処理した銀ナノ粒子、ナノロッド若しくはナノチューブである。有効な治療の基準は、より低いウイルス負荷量、より低い死亡率、および／若しくはより低い罹患率などを包含する。
【００１４】
本明細書で使用されるところの「誘導体」は、ポリオール処理した貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤのいかなる誘導体およびそれらの組合せも指す。タンパク質会合貴金属ナ
ノ粒子の制限しない例は、共有若しくは非共有結合を介して１種若しくはそれ以上のタンパク質と会合するナノ粒子を包含し、そして、タンパク質の組合せ、およびなお二若しくは三次元の二、三、四、多量体、オリゴマー、ポリマーなどへのタンパク質−ナノ粒子−タンパク質のコンカテマーを包含しうる。
【００１５】
本明細書で使用されるところの「送達すること」は、ナノ粒子により生成されるいかなる熱も該位置に転移されるような位置に付着した、その隣の、若しくはそれに十分近接のナノ粒子の配置を遂げることと定義される位置若しくは標的に、ポリオール処理した貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤを接触させることを指す。「送達すること」は、「標的を定められる」という用語が本明細書で使用されるとおり、標的を定められても若しくは定められなくてもよい。
【００１６】
本明細書で使用されるところの「ナノメートル」は１０−９メートルであり、そしてその略語「ｎｍ」と互換性に使用する。
【００１７】
本明細書で使用されるところの「ナノ粒子」は、いかなる大きさ、形状若しくは形態も有する１から５０００ナノメートルまでの寸法を有する貴金属粒子と定義されるを指す。本発明での使用のため、ナノ粒子は金コロイド若しくは銀のような貴金属であり、そして例えばナノスフェア、ナノチューブ、ナノロッド、ナノコーンなどでありうる。
【００１８】
本明細書で使用されるところの「ナノ粒子」は１種若しくはそれ以上のナノ粒子を指す。本明細書で使用されるところの「ナノシェル」は１種若しくはそれ以上のナノシェルを意味している。本明細書で使用されるところの「シェル」は１種若しくはそれ以上のシェルを意味している。
【００１９】
本明細書で使用されるところの「組織以外の」は、ヒト若しくは動物組織でないいずれかの物質と定義する。本明細書で使用されるところの「標的を定められる」という用語は、化学種の結合を特定の部位に向けるためのタンパク質−タンパク質結合、タンパク質−リガンド結合、タンパク質−受容体結合、ならびに他の化学的および／若しくは生化学的結合相互作用の使用を指す。
【００２０】
本明細書で使用されるところの「ポリオール」という用語は、２個若しくはそれ以上のヒドロキシル基を含有する化合物、ポリマー若しくはオリゴマーを指す。さらに、ポリオールはカルボン酸から供給される１個若しくはそれ以上のヒドロキシル基を有しうる。本発明のポリオールは、脂肪族、芳香族、ヘテロ脂肪族、飽和脂肪環、飽和ヘテロ脂肪環、芳香族、ヘテロ芳香族若しくはポリマーでありうる。ポリオールのヒドロキシル基は、末端基に配置されても若しくはバックボーン鎖から張り出している基であってもよい。ポリオールの分子は、一般に、応用、および例えばポリオール部分が単量体、二量体、三量体、オリゴマー、ポリマーであるか、直鎖状、分枝状および／若しくは芳香族であるかどうかに依存して変動し得る。ポリオールの一般的な例は、グリセリン、グリコール、ポリグリコールおよびポリグリセロール、ポリエーテルならびにポリエステルを包含する。ポリオールは、本明細書に記述される貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤへのこうした部分の結合を指す。
【００２１】
非ポリマー性ポリオールの代表的例は、アルキレングリコール（例えば１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、３−クロロ−１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチルグリコール）、２−エチル−１，３−プロパンジオール、２，２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、１，５−ペンタンジオール、２−エチル−１，３−ペンタンジオール
、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール、１，２−、１，５−および１，６−ヘキサンジオール、２−エチル−１，６−ヘキサンジオール、ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン、１，８−オクタンジオール、ビシクロオクタンジオール、１，１０−デカンジオール、トリシクロデカンジオール、ノルボルナンジオール、ならびに１，１８−ジヒドロキシオクタデカン）；ポリヒドロキシアルカン（例えばグリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、ペンタエリトリオール、キニトール、マンニトールおよびソルビトール）；ならびに他のポリヒドロキシ化合物、例えばジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、テトラメチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、１，１１−（３，６−ジオキサウンデカン）ジオール、１，１４−（３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン）ジオール、１，８−（３，６−ジオキサ−２，５，８−トリメチルオクタン）ジオール、１，１４−（５，１０−ジオキサテトラデカン）ジオール、ヒマシ油、２−ブチン−１，４−ジオール、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ベンズアミド、４，４’−ビス（ヒドロキシメチル）ジフェニルスルホン、１，４−ベンゼンジメタノール、１，３−ビス（２−ヒドロキシエチオキシ）ベンゼン、１，２−、１，３−および１，４−レゾルシノール、１，６−、２，６−、２，５−および２，７−ジヒドロキシナフタレン、２，２’−および４，４’−ビフェノール、１，８−ジヒドロキシビフェニル、２，４−ジヒドロキシ−６−メチルピリミジン、４，６−ジヒドロキシピリミジン、３，６−ジヒドロキシピリダジン、ビスフェノールＡ、４，４’−エチリデンビスフェノール、４，４’−イソプロピリデンビス（２，６−ジメチルフェノール）、ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタン、１，１−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルエタン（ビスフェノールＣ）、１，４−ビス（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、ビス（４−ヒドロキシフェニル）エーテル、ならびに他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、飽和脂肪環、芳香族、飽和ヘテロ脂肪環、およびヘテロ芳香族ポリオール、それらの組合せ若しくは混合物を包含する。
【００２２】
ポリマー性ポリオールの代表的例は、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびエチレンオキシド終端ポリプロピレングリコールおよびトリオール；ポリテトラメチレングリコール；ポリジアルキルシロキサンジオール；ヒドロキシ終端ポリエステルおよびヒドロキシ終端ポリラクトン（例えばポリカプロラクトンポリオール）；ヒドロキシ終端ポリアルカジエン（例えばヒドロキシル終端ポリブタジエン）；などを包含する。加えて、ポリマー性ポリオールの混合物を所望の場合は使用し得る。
【００２３】
特定のポリオールは、１，２−エタンジオール；１，２−および１，３−プロパンジオール；１，３−および１，４−ブタンジオール；ネオペンチルグリコール；１，５−ペンタンジオール；３−メチル−１，５−ペンタンジオール；１，２−、１，５−および１，６−ヘキサンジオール；ビス（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン；１，８−オクタンジオール；１，１０−デカンジオール；ジ（エチレングリコール）；トリ（エチレングリコール）；テトラ（エチレングリコール）；ジ（プロピレングリコール）；ジ（イソプロピレングリコール）；トリ（プロピレングリコール）；ポリオキシエチレンジオール；ポリオキシプロピレンジオール；ポリカプロラクトンジオール；レゾルシノール；ヒドロキノン；１，６−、２，５−、２，６−および２，７−ジヒドロキシナフタレン；４，４’−ビフェノール；ビスフェノールＡ；ビス（４−ヒドロキシフェニル）メタン；および類似のもの；ならびにそれらの混合物を包含する。１，２−エタンジオール；１，２−および１，３−プロパンジオール；ネオペンチルグリコール；１，２−および１，６−ヘキサンジオール；ジ（エチレングリコール）；ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレート］ジオール；ポリ（エチレングリコール）ジオール；ポリジメチルシロキサンジオール；ポリプロピレングリコール；ダイマージオール；ポリカプロラクトンジオール；ビスフェノールＡ；レゾルシノール；ヒドロキノン；ならびにそれらの混合物がより好ましい。
【００２４】
本明細書で使用されるところの「ウイルス感染」は標的細胞のウイルス侵襲を指す。ウイルスが健康な細胞に進入する場合、それはそれ自身を複製するために宿主の複製機構を利用し、最終的に該細胞を死滅させる。ウイルスが複製する際に、新たに産生されたウイルス子孫が他細胞、しばしば隣接細胞を感染させる。数種のウイルス遺伝子はまた宿主の染色体ＤＮＡ中にも組込み、プロウイルスを介する潜伏感染を引き起こし得る。プロウイルスは宿主染色体の複製とともにそれ自身を複製し、そして、身体の内側および外側の多様な因子により活性化される場合にすぐに、感染した人々を病的状態にもたらし得る。
【００２５】
本明細書で使用されるところの「相乗効果」は、ウイルス感染を治癒若しくは予防するための２種若しくはそれ以上の治療薬のいずれかを単に使用することの相加作用より有効である、共同のタンパク質会合ポリオール処理貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ薬物の投与を指す。相乗効果は、いかなる単一の医薬品に対するウイルス耐性も回避若しくは緩和するように、抗ウイルス薬およびタンパク質会合貴金属ナノ粒子の有効性を増大させ得る。
【００２６】
本明細書で使用されるところの「治療薬」は、単独であろうと若しくは送達系の化合物であろうと、液体、固体、ゲル様、乾燥、凍結、再懸濁などであろうと、タンパク質会合貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤを指す。該タンパク質会合貴金属ナノ粒子薬物すなわち有効成分は、本明細書に教示されるとおり、ウイルス感染若しくはウイルスが引き起こす疾患の処置に対し伝導性である。
【００２７】
本発明のタンパク質会合貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ抗ウイルス薬は、単独で、または、限定されるものでないがサイトカインｒＩＦＮα、ｒＩＦＮβおよびｒＩＦＮγ；ＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ネビラピン、アテビルジン、デラビルジン、ＰＭＥＡ、ＰＭＰＡ、ロビリドおよび他のジデオキシリボヌクレオシド若しくはフルオロジデオキシリボヌクレオシドのような逆転写酵素阻害剤；サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビルおよびＶＸ−４７８のようなウイルスプロテアーゼ阻害剤；ヒドロキシ尿素；ウイルスリボビリンのようなウイルスｍＲＮＡキャッピング阻害剤；アムホテリシンＢ；抗ＨＩＶ活性をもつエステル結合の結合分子カスタノスペルミン；糖タンパク質プロセシング阻害剤；グリコシダーゼ阻害剤ＳＣ−４８３３４およびＭＤＬ−２８５７４；ウイルス吸収体；ＣＤ４受容体阻害剤；ケモカイン補助受容体阻害剤；中和抗体；組込み酵素阻害剤、ならびに他の融合阻害剤のような抗ウイルス薬を挙げることができる剤と組合せで使用してもよい。
【００２８】
本明細書に記述される抗ウイルスタンパク質−ナノ粒子は、広範なウイルス（ＨＩＶを包含する）感染の処置のための改良された抗ウイルス治療の方法およびキットの一部として使用しうる。加えて、本発明は、一般に単独で若しくは薬理学的に許容できる担体内の組合せで提供される併用療法、その誘導体、第二の有効成分または栄養補助食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）すなわち栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）の使用を包含する、治療効果を高めることを目的とした共同薬物投与方法を提供する。併用療法の一利点は、それが各治療単独に対するその忍容性を増大させるウイルス適応若しくは突然変異を排除しうることである。併用療法の別の利点は、薬物の毒性を低下させかつ治療指数を高めるように薬物をより低用量で提供しうることである。
【００２９】
大きさの制限が物質の物理特性に劇的な変化を生じることが既知である。最も公知の影響の１つは、一般に表面プラスモン共鳴効果として知られる、貴金属ナノ粒子の大きさに伴う光学特性の変化である。貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤは、表面プラスモンにより色の変化すなわち光散乱を生じる。遷移金属の場合、超高密度磁気記録装置の検索がナノ粒子の研究を促進した。有限の大きさはナノ粒子の構造および磁気秩序に影響を有し得
る。
【００３０】
大きさの制限が物質の物理特性に劇的な変化を生じることが既知である。これは数年間のナノテクノロジーの研究の主題であった。おそらく、最も公知の影響の１つは、貴金属ナノ粒子およびナノワイヤの大きさに伴う光学特性の変化である。貴金属ナノ粒子およびナノワイヤは、表面プラスモンにより色の劇的な変化すなわち光散乱を生じる。遷移金属の場合、超高密度磁気記録装置の検索がナノ粒子およびナノワイヤの研究を促進した。有限の大きさはナノ粒子およびナノワイヤの構造および磁気秩序に影響を有し得る。本発明は、単独で、または銀ナノ粒子が均一に分散される媒体若しくは担体中で使用し得、かつ、人体に非常にやさしくかつ広範な毒性微生物（細菌、ウイルスおよび真菌）に対する銀ナノ粒子の殺生物特性を利用するために多様な身体保護製品に迅速に組み込み得ることが見出された。
【００３１】
本発明の重要な一特徴は、銀ナノ粒子の製造における溶媒および還元剤双方としてのグリセリンの使用である。グリセリンおよび同等な化合物を溶媒および還元剤として使用することは、貴金属ナノ粒子およびナノワイヤ、例えば銀ナノ粒子が、多くの応用で広範囲に使用される溶媒中に良好に分散されることを可能にし、従って銀ナノ粒子の殺生物特性をそれらの製品の多くで利用し得る。金属および金属酸化物のナノ粒子およびナノワイヤの合成についての文献で見出される十分に確立された方法はポリオール法として既知である。この技術ではエチレングリコールを還元剤および溶媒の双方として使用する。提案される技術の主な差違は、よりやさしくかつより少なく毒性の化合物であるグリセリン（プロピレングリコール）によるエチレングリコールの置き換えである。双方の化合物の物理特性は異なり、従って最終製品の一般的挙動は異なることができる。
【００３２】
別の新たな寄与は、ポリオール法ではポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のみをキャッピング剤として使用しているという事実である。塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム（ＰＤＤＡＭ）のような他の化合物を、系の特徴を大きく改変することなくキャッピング剤として使用し得ることが本明細書で示される。他のキャッピング剤を使用しうるという観察結果は、キャッピング剤として使用される化合物の型を拡大する可能性を開き、従ってより特殊な特性が生じうる。
【００３３】
ナノワイヤの合成。本研究に使用される設定は、油浴中で加熱される凝縮器装置を伴う三頚フラスコを包含した。０．３７５Ｍ  ＰＶＰ若しくはＰＤＤＡＭのＥＧ若しくはＧ溶液５ｍｌを含む１０ｍｌのエチレングリコ（ＥＧ）若しくはグリセリン（Ｇ）を１６０℃で２時間還流し、その後０．２５Ｍ硝酸銀のＥＧ若しくはＧ溶液５ｍｌを、少なくとも５分で一滴ずつ添加した。溶液の色が試験中に大きく変化する。硝酸銀の最初の一滴を添加する場合に、混合物は即座に黄色になる。添加を継続すると溶液は徐々に不透明になる。全部の硝酸銀溶液を添加した後、溶液は約１５分で灰色を伴い濁り、Ａｇナノワイヤの出現を示し；反応を１６０℃で３０分間継続した。反応が終了する場合に、ナノワイヤからナノ粒子および他の不純物を除去するために遠心分離が必要とされる。灰色沈殿物が留まり、そしてさらなる精製を必要としなかった。
【００３４】
ナノワイヤの初期特徴付け。サンプルを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）およびＸ線回折（ＸＲＤ）により特徴付けした。該反応からの生成物は常にナノ粒子およびナノワイヤの組合せである。ＰＶＰとＰＤＤＡＭの間の興味深い差違は、後者の使用により生成したナノ粒子が電子ビームにより生じられる照射に対し非常に感受性であることである。ＰＶＰを使用する場合、ナノ粒子は多面体および立方体の形状を有する一方、ＰＤＤＡＭの場合には立方体のみが形成される。ナノワイヤの場合、それらは５回対称性を有する。それらは約７０ｎｍの平均径および数ミクロンまでの長さを有する。ナノワイヤのアスペクト比および産出速度を、反応条件を改変して若干の程度まで制御し得ることに言及することが重要である。２種の典型的なサンプルのＸ線回折は、ＰＶＰをＥＧ若しくはＧいずれかとともに使用する場合に純粋な銀化合物のみが合成される（ナノ粒子およびナノワイヤ）ことを示した。ＰＤＤＡＭの場合（図２ｂ）は、２種の異なる相、すなわち銀および塩化銀が存在する。これは、キャッピング剤としてＰＤＤＡＭを使用して形成されるナノ粒子が電子ビームに対し非常に感受性である一方、ナノワイヤは無傷のまま留まるという事実と矛盾しない。さらなるＴＥＭ分析をＰＤＤＡＭ系について実施することができ、ナノ粒子は主としてＡｇＣｌでありかつナノワイヤはＡｇのみである。
【００３５】
ＴＥＭ分析は、全部の場合（ＥＧ若しくはＧおよびＰＶＰ若しくはＰＤＤＡＭ）について、得られたナノワイヤが同一の構造を有し、単結晶であり、かつ、双晶境界、転位および積層欠陥のような数種の欠陥を有することを示した。多様なサンプルでのＥＤＳ分析は、それらがＡｇのみから構成されかつキャッピング剤（ＰＶＰ若しくはＰＤＤＡＭ）の非常に薄い無定形層を有することを示した。成長の機構およびそれに対し該欠陥が演じる役割を完全に理解するためのさらなる分析が進行中である。しかしながら、これらの型のナノワイヤはバルク物質から強く逸脱する機械的特性を有するであろうことが期待される。
【００３６】
これらの結果は、ポリオール法が銀ナノワイヤを合成するための非常に信頼できる経路であることを確認する。報告された方法に対しいくつかの改変を行うことができ、そして銀ナノワイヤをなお合成し得ることもまた本明細書で示される。事実、本発明は、これまでナノ粒子とともに使用されていない新たな溶媒およびキャッピング剤の使用を示す。
【００３７】
主な結論のいくつかは、後に続くとおり要約しうる：
ａ）ＰＶＰおよびエチレングリコール双方はＰＤＤＡＭおよびグリセリンにより置き換えることができ、そして銀ナノワイヤがなお合成され得る。
ｂ）ＰＶＰをキャッピング剤として使用する場合、硝酸銀の添加速度が非常に重要である。０．５ｍＬのＡｇＮＯ３／分未満の添加速度のみが高アスペクト比のナノワイヤを生じ得る。
ｃ）ＰＤＤＡＭ＋グリセリンの系では、キャッピング剤のモル比を３：２（ＰＶＰ：Ａｇ）から１：４（ＰＤＤＡＭ：Ａｇ）まで低下させ得る。しかしながら、ＰＤＤＡＭ中に存在する塩素により、ＡｇＣｌナノ粒子もまた生じる。
ｄ）同一反応条件および６：１のＰＶＰ：Ａｇのモル比で、グリセリンはエチレングリコールより多くのナノワイヤを生じる。
ｅ）グリセリンをエチレングリコールの代わりに使用する場合、ＰＤＤＡＭはＰＶＰより多くのナノワイヤを生じる。
ｆ）ＰＶＰの場合、ナノワイヤは、サンプルを希釈するためのアセトンを使用して遠心分離によりナノ粒子から分離し得る一方、ＰＤＤＡＭについてはこの手順によりナノ粒子からナノワイヤを分離することが可能でない。
【００３８】
溶媒および還元剤としてエチレングリコールを使用する最も広範囲に使用される合成法（ポリオール法として知られる）と対照的に、本明細書に開示されるグリセリン法は、銀ナノ粒子の身体との接触を容易にすることができる剤を見出すという問題を排除する。該理由は、グリセリンはエチレングリコールよりも人体に大きくよりやさしいからである。それが、グリセリンがエチレングリコールと対照的に広範な身体保護製品で重要な役割を演じている理由である。生物適合性かつ非アレルゲン性である公知のかつ特徴づけられた化合物の使用は、例えばＨＩＶに対し感染を予防するための製品を生成する可能性のため、とりわけ重要である。
【００３９】
実務において、本発明は後に続くとおりさらに特徴付けうる。近年、無機ナノ構造が、とりわけ触媒１、生物学的センサー２およびナノエレクトロニクス３におけるそれらの潜
在的応用により増大する関心を呼んでいる。これらの物質は１ｎｍと１００ｎｍの間のそれらの寸法の最低１個を有するため、興味深い特性が、量子閉じ込めのような現象および高表面対体積比により生じる４。
【００４０】
貴金属ナノ物質の場合、物理化学特性は形状および大きさにより高度に影響される１，５。例えば、金属ナノ粒子の光学吸収スペクトルは、金および銀の場合に独特である、表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）により支配されることが公知である６。双方は、それらのナノ粒子が電磁スペクトルの可視領域にＳＰＲピークを有するために適正な自由電子密度を有し７、それはそれらの大きな有効散乱断面積に加え、それらを分子標識の理想的な候補にする８。最近、個々の銀ナノ粒子の吸収スペクトルが、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定されたそれらの大きさおよび形状と相関された９。該結果は、球形およびほぼ球形のナノ粒子がスペクトルの青色領域を吸収する一方、十面体ナノ粒子および三角形の断面を有する粒子はスペクトルのそれぞれ緑色および赤色部分で吸収することを示す。各異なる形態について、ＳＰＲピーク波長は大きさとともに増大する。従って、大きさ、組成および形態の繊細な制御が高度に望ましい。加えて、われわれは最近、銀ナノ粒子がＨＩＶ−１での大きさ依存性の相互作用を受け、独占的に１〜１０ｎｍの範囲のナノ粒子が該ウイルスに付着することを示すことにより、銀ナノ粒子の大きさが他の応用で重要であることを見出した１０。この相互作用により、銀ナノ粒子はウイルスが宿主細胞に結合することを阻害する。
【００４１】
貴金属ナノ結晶は多様な方法を使用して合成されており、溶液相技術がおそらく最も使用されているものである１。金および銀ナノ粒子の溶液相合成では、元の種の構造が最終生成物の形態で決定的な役割を演じているため、形状の制御が困難な責務である１１。小型（＜５ｎｍ）金属粒子での複数のＴＥＭ研究１２−１６は、小さな励起は室温であっても構造変化を誘導するのに十分でありうること、また、こうした変化の速度はナノ結晶の減少する大きさとともに増大することを示した１３。これらの形態変化はまた赤外分光法のような他の技術によっても検証された１７。これらの観察結果および理論的計算の結果に基づけば、可能なナノ粒子の形態の総潜在的表面エネルギーは数個の最小値よりなること、およびそれらの間の障壁は十分に低く（〜ｋＴ）、その結果熱変動が異なる形態間の変化を生じるための十分なエネルギーを提供することが既知である。これらの小さな大きさでは、二十面体および十面体のような５回対称の双晶構造はわずかにより安定である傾向がある一方、立方八面体ナノ粒子はより大きな大きさでより安定になる１２。ナノ結晶の大きさが増大する場合に構造変化がやみ、従ってナノ粒子の形態を単結晶若しくは多双晶いずれかとして固定する１１こともまた既知である。このモデルに基づけば、溶液相技術の大部分により製造されるナノ粒子の典型的なサンプルで形態の統計学的分布を観察することができる理由を容易に理解し得る。しかしながら、金属ナノ構造の形状および大きさの制御において大きな進歩が達成され、そして多くの応用がそれらの形態に基づき提案された１８−２１。
【００４２】
溶液相技術のなかで、ポリオール法は金属ナノ構造の合成のための最も使用されている経路の１つである。この方法では、金属前駆体を、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなキャッピング剤分子の存在下に液体ポリオール、例えばエチレングリコールに溶解する。金属前駆体とキャッピング剤の間のモル比、添加の順序、温度および反応時間のようなパラメータを制御することにより、大きさおよび形態の合理的な制御を達成し得る２２。銀の場合、Ｘｉａらは、これらの変数のいくつか、およびとりわけ硝酸銀とＰＶＰの間のモル比を慎重に調節することにより、ナノキューブおよびナノワイヤのようなある範囲の制御された形態を製造し得ることを示した１１。彼らは、単結晶の種が主に生じられた場合に、最終生成物は単分散した立方体、四面体および八面体から構成される一方、十面体の形状をもつ多双晶粒子（ＭＴＰ）が主に形成された場合；最終生成物は五角形の断面をもつ顕著な多双晶構造をもつナノロッドおよびナノワイヤから主として構成されることを見出した。銀の一次元構造が高収量で確実に生じられ得るという事実は、非等方性のｆｃｃ物質の合成は非立方体結晶構造についてほど単純でないため、極めて重大である。
【００４３】
加えて、Ｇａｏらは、ＰＶＰとＡｇＮＯ３の間のモル比が６ないし１である場合に、ＰＶＰの単層のみがワイヤの表面に吸着されることを見出した２３。従って、ナノワイヤを空気に曝露する場合に、該ポリマー膜が大気および水蒸気に十分浸透性であることができることが期待されうる。従って、空気に曝露されたナノワイヤの大気中腐食に対する安定性を探求する必要がある。さらに、金属ナノ物質のバルク状態に比較したそれらのより高い反応性もまた一般に既知であり、従って腐食のような現象が高められうる。
【００４４】
金属における大気中腐食は頻繁な現象である。他の金属と異なり、変色としてもまた知られる銀の大気中腐食は硫化に向かって起こり、そして酸化銀の形成に向かってでない２４。銀の大気中硫化は広範囲に研究されている２４−２８。銀は数種の気体のイオウ含有化合物への曝露に際して硫化することが示されており、硫化水素（Ｈ２Ｓ）および硫化カルボニル（ＯＣＳ）が最も重要な銀腐食剤である２５。驚くべきことに、これまで記述された銀ナノ構造の型での大気中腐食の研究は、十分に探求されていなかった領域である。われわれの知る限り、これらのナノ構造が合成溶液から抽出されかつ空気に曝露された後のそれらの安定性についての情報は存在しない。
【００４５】
本発明は、ポリオール法により合成されたＰＶＰ被覆銀ナノワイヤが溶液から抽出されかつ周囲条件で空気に曝露された場合のそれらの安定性を試験した。こうした銀ナノ構造の安定性は、硫化銀ナノ結晶の薄層がナノワイヤの表面上で形成される場合に示される。ＰＶＰ被覆銀ナノ構造の安定性に関するこれらの知見と一緒に、コアシェルが銀−硫化銀のナノ粒子およびナノワイヤの新たな製造方法を提示する。
【００４６】
ナノ粒子およびナノワイヤのような金属ナノ構造は、ナノファブリケーションおよびナノエレクトロニクスにおけるいくつかの応用の構成要素として提案されている。しかしながら、大気中腐食が金属において普遍的である場合さえ、こうした現象に対するそれらのナノ構造の安定性についての情報の欠如が存在する。従って、透過型電子顕微鏡法（ＴＥＭ）およびｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）を包含する多様な技術による、キャッピング剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用するポリオール法により合成した銀ナノワイヤおよびナノ粒子の大気中腐食を測定した。合成および精製の後に、銀ナノ構造を多様な支持体に堆積させ、そして周囲条件で実験室空気に曝露した。サンプル中の構造変化をＴＥＭにより時間の関数として２４週間モニターした。これらの結果は、これらの銀ナノ構造が大気中腐に感受性であること、および、大部分の場合に硫化銀ナノ結晶の薄層がそれらの表面上で形成されることを示す。欠陥および転位を伴う領域の高められた反応性は、ナノワイヤの腐食速度がナノ粒子の腐食速度より高いという観察結果を説明し得る。ポリオール法により合成したナノワイヤの構造は双晶である一方、合成後に残存したナノ粒子の大部分は単結晶であることが公知であるためである。加えて、銀ナノ構造の元のサンプルの一部を、腐食剤ガスとして硫化水素（Ｈ２Ｓ）を使用して硫化した。このサンプルのＸＰＳ試験を実施した後に、硫化した銀ナノ構造の表面上のＰＶＰの存在が確認された。この結果は、大気中腐食されたサンプル中では、いくつかの場合で元の銀ナノ構造が完全に腐食された場合でさえ、硫化銀ナノ結晶は銀ナノ構造の形状を採用して一緒に留まったという観察結果と一致する。最後に、これらの結果は、ナノスケールでの腐食がバルク銀のものに類似であるようであることを示す。
【００４７】
材料。硝酸銀およびポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）（ＰＶＰ−Ｋ３０、ＭＷ＝４０，０００）はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、そしてエチレングリコールはＦｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。脱イオン水はＭｉｌｌｉ−Ｑ水精製装置で製造した。全部の材料はいかなるさらなる処理も伴わずに使用した。
【００４８】
銀ナノ粒子およびナノワイヤの合成。銀ナノ粒子およびナノワイヤは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在下にエチレングリコール中で硝酸銀（ＡｇＮＯ３）を還元することにより合成した。典型的な合成では、５ｍＬの純粋なエチレングリコール、およびエチレングリコール中のＰＶＰの０．３６Ｍ溶液５ｍＬを、三頚フラスコ中１６０℃で活発に攪拌しながら約６０分間還流した。その後、エチレングリコール中のＡｇＮＯ３の０．１２Ｍ溶液２．５ｍＬを反応フラスコに一滴ずつ注入した。６０分後に反応を停止し、生成物を室温に冷まさせた。銀ナノ粒子およびナノワイヤの混合物を得た。反応生成物を脱イオン水（容量で５倍）で希釈した。銀ナノワイヤを遠心分離により精製した。
【００４９】
銀ナノ粒子およびナノワイヤの安定性。合成したナノワイヤの大気中腐食に対する安定性を電子顕微鏡法により評価した。走査型および透過型電子顕微鏡法のサンプルは生成物を合成した直後に調製した。全部のサンプルを周囲条件（２３±２℃および７０±４％の相対湿度）で実験室空気に曝露した。電子顕微鏡分析は、６か月の時間間隔の間に定期的に実施した。
【００５０】
銀ナノ粒子およびナノワイヤの硫化。硫化実験は制御温度管状電気炉中で実施した。精製した反応混合物のサンプルを、多様な支持体すなわちＴＥＭ  Ｃｕ格子、ガラス製スライドガラスおよび（１００）Ｓｉ−ウェハー上で水晶管の内側に置いた。使用前に、ケイ素およびガラス支持体はエタノールを使用して超音波洗浄し、そして次いで二重脱イオン水処理した。次に、水晶管内側のサンプルを１０ｓｃｃｍの連続窒素（Ｎ２）流中で１００℃までゆっくりと加熱した。標的温度に一旦達すれば、硫化水素（Ｈ２Ｓ）の１０ｓｃｃｍの連続流に管を通過させた。５時間後にＨ２Ｓ流を停止しかつＮ２で１５分間パージした。最後に管を大気条件で室温に冷却した。
【００５１】
サンプルの特徴付け。走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、１５ｋＶで作動するＨｉｔａｃｈｉ  ４５００Ｆ顕微鏡を使用して実施した。ＴＥＭ分析は、Ｓｃｈｏｔｔｋｙ型電界放射型電子銃、超高解像磁極片（Ｃｓ＝０．５ｍｍ）、エネルギー分散型ｘ線分光計（ＥＤＳ）装置、および高角度散乱暗視野（ＨＡＡＤＦ）検出器を伴う走査透過（ＳＴＥＭ）装置を装備した、２００ｋＶで作動するＪＥＯＬ  ２０１０Ｆ顕微鏡で実施した。ＴＥＭのサンプルは、元の懸濁液一滴をレース状カーボン被覆Ｃｕ格子上に置くことにより調製し、かつ蒸発させた。Ｘ線回折（ＸＲＤ）による結晶構造の同定はＰｈｉｌｌｉｐｓ自動垂直走査粉末回折計で実施した。スペクトルは１０から７０  ２θ°まで得た。Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）は、深さ方向プロファイルおよび角度分解能力をもつデュアルＭｇ  Ｘ線源およびモノクロＡｌ  Ｘ線源を装備したＰＨＩ  ５７００装置で実施した。スペクトルはガウス曲線を使用して当てはめた。ＳＥＭ、ＸＲＤおよびＸＰＳのサンプルは、支持体（ＳＥＭおよびＸＰＳについてＳｉ、ならびにＸＲＤについて無定形ガラス）を元の懸濁液で被覆することおよび水を蒸発させることにより調製した。硫化した生成物の場合は、サンプルを、反応で使用した支持体（ＴＥＭ  Ｃｕ格子、ガラス製スライドガラスおよびＳｉ−ウェハー）から直接分析した。
【００５２】
合成されたままの（ａｓ−ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ）銀ナノワイヤの特徴付け。図１ａの挿入図に示されるとおり、精製後の生成物は主としてナノワイヤにより構成された。数本のナノワイヤのＥＤＳスペクトルを取得することによりＴＥＭ下で実施した組成分析は、本体が銀からのみ構成される一方、ナノワイヤの表面のＰＶＰの存在が特徴的な炭素、窒素および酸素ピークの出現の原因であることを示した（図１ｄ）。合成したナノワイヤのＸ線回折（図１ｃ）は、ｆｃｃ銀として索引を付け（ＪＣＰＤＳファイル０８−０７２０）得た、ただ単一の結晶層を示した。ナノワイヤの一次元構造の直接の結果として、｛１１１｝および｛１００｝面の相対強度の間の比は、バルク銀について期待されたより高く（約４．６対約２．２）、｛１１１｝面の相対的豊富さを示す。
【００５３】
前に挙げられたとおり、これらのナノワイヤの構造は極めて注目に値する。それらの先端は十面体のナノ粒子に似ており、そしてそれらの長軸全体で五角形の断面を表す（図１ｂ）。それに基づき、これらのナノワイヤは、新たに形成された｛１００｝切子面を｛１１１｝より効果的に安定化することにより構造を導くキャッピング剤で［１１０］方向に成長する多双晶十面体ナノ粒子から発することが提案された２９。異なる報告で、Ｓｕｎらは、ジチオール結合で官能性化した小型金ナノ粒子がナノワイヤの端（すなわち｛１１１｝切子面）に優先的に付着することを見出し、ＰＶＰがワイヤの本体の｛１００｝切子面とより強く相互作用することを再度示す３０。
【００５４】
しかしながら、キャッピング剤の役割は成長の機構に制限されない。生成物が一旦形成されれば、それはナノ結晶の表面を保護することにより安定性を提供する。加えて、キャッピング剤は金属ナノ構造の外部の系との相互作用を改変し得る。事実、ナノ構造の物理化学特性は、キャッピング剤分子とのそれらの相互作用に強く依存する３。従って、キャッピング剤とナノワイヤの表面との間の相互作用を理解することが重要である。
【００５５】
ナノワイヤの表面上のＰＶＰの吸着についてのより良好な理解を有するため、ｘ線光電子分光学的（ＸＰＳ）研究を実施した。純粋なＰＶＰおよびＰＶＰ被覆銀ナノワイヤの結果を表１に提示する。
【００５６】
【表１】
2008520570.tif 000003
【００５７】
全部の結合エネルギーはＣ  １ｓ（２８４．５ｅＶ）に参照される。ＰＶＰは、ピロリドン環を形成する極性基をもつポリビニル骨格を有する直鎖状ポリマーである。それに基づき、異なる化学的環境をもつ３種の炭素種を同定し得る。われわれの分析の目的上、われわれはそれらを１、２および３と標識した（図２ａ）。純粋なＰＶＰの場合、Ｃ  １ｓについて得られるスペクトルは、２８４．８、２８５．７および２８７．８ｅＶの結合エネルギーを伴う３ピークにデコンボリュートし得る一方、Ｎ  １ｓおよびＯ  １ｓスペクトルはそれぞれ３９９．９および５３１．８ｅＶに単一ピークを表した（図２）。当てはめたＣ  １ｓピークは、ＰＶＰ反復単位を構成する多様な炭素原子の置換基の電気陰性度に関して説明され得る。一般に、置換基の電気陰性度が高くなるほど、それは炭素原子からより多くの電子密度を吸引して、Ｃ  １ｓ電子の結合エネルギーの増大を引き起こす。３と番号付けられた炭素原子は、ピロリドン環中で最高の電気陰性度をもつ元素である酸素に結合されている。従って、２８７．８ｅＶのピークはＣ＝Ｏ結合に起因し得る一方、２８５．７および２８４．８ｅＶのピークはそれぞれＣ−ＮおよびＣ−Ｃ結合の結果である。
【００５８】
ＰＶＰ被覆銀ナノワイヤのＸＰＳスペクトルを分析することにより、純粋なＰＶＰに関しての有意差をＣ  １ｓおよびＮ  １ｓピークで観察し得ない（図３）。しかしながら、Ｏ  １ｓのピークは、５３１．９および５３２．９ｅＶの結合エネルギーをもつ２ピークにデコンボリュートし得る。加えて、Ａｇ  ３ｄ５／２およびＡｇ  ３ｄ３／２電子から生じる銀の観察されたピークは、それぞれ３６７．８および３７３．８ｅＶの結合エネル
ギーを有する。５３１．９ｅＶのＯ  １ｓピークは純粋なＰＶＰについて観察されるものに類似である一方、５３２．６ｅＶの結合エネルギーをもつピークは、ＰＶＰ鎖のカルボキシル基中の酸素と銀ナノワイヤの表面の間の相互作用に起因し得る。ナノワイヤの表面との相互作用はカルボキシル基中の酸素原子の電子密度を低下させて５３２．６ｅＶのピークの出現を生じることがありそうである。ＰＶＰ被覆銀ナノ粒子のＸＰＳスペクトルを分析することにより、Ｈｕａｎｇらは、銀ナノ粒子表面上のカルボキシル基中の酸素原子の吸着が該粒子表面の画像双極子を誘導することができ、従ってＯ  １ｓおよびＡｇ  ３ｄ５／２電子について観察された結合エネルギーは、それらの環境との最終の銀イオンの間の静電相互作用により支配され；Ｏ  １ｓ結合エネルギーの場合に上方シフトを生じ、かつ、Ａｇ  ３ｄ５／２電子の結合エネルギーをバルク銀のものに関して低下させることを提案した３１。さらに、Ａｇ  ３ｄ５／２およびＡｇ  ３ｄ３／２電子の結合エネルギーは金属銀の結合エネルギー（Ａｇ  ３ｄ５／２について３６８．２ｅＶ、およびＡｇ  ３ｄ３／２について３７４．２ｅＶ）より小さいが、しかし酸化銀（Ｉ）の結合エネルギー（Ａｇ  ３ｄ３／２について３６７．５ｅＶ、およびＡｇ  ３ｄ３／２について３７３．５ｅＶ）より大きい３２。これもまた、ＰＶＰ鎖中のカルボキシル（Ｃ＝Ｏ）基の酸素原子とナノワイヤの銀表面の間の強い相互作用の明瞭な指示である。
【００５９】
銀ナノワイヤの安定性。周囲条件での空気への曝露後の大気中腐食に対する合成したナノワイヤの安定性を電子顕微鏡法により評価した。電子顕微鏡法およびそれらの関連技術は、主として多くの異なる物質の構造特性および組成の特徴を詳細に研究する能力をそれらが提供するために、この型の分析に適する。実験の節で挙げられるとおり、ＴＥＭ分析のためのサンプルは生成物を合成した直後に調製し、そして６か月の間隔の間定期的に分析した。
【００６０】
図４は、異なる時点で分析した銀ナノワイヤの同一のＴＥＭサンプルの電子顕微鏡像を包含する。図４ａは合成直後の銀ナノワイヤの状態を示す。該画像で観察され得るとおり、ナノワイヤの表面は滑らかであり、かつ、ナノワイヤの中央の双晶境界の存在が明瞭である。この双晶境界はこれらの型のナノワイヤの５回対称から生じる。図４ｂは周囲空気への３週の曝露後の同一のサンプルの画像を提示する。ナノワイヤの表面は図ａで観察されたより粗く、そしてナノ粒子が表面上およびワイヤの周囲に出現し始める。ナノワイヤの表面上のナノ粒子のより高い拡大率を図４ｃに示す。こうしたナノ粒子の結晶性の性質が該画像から明らかである。図ｄ、ｅおよびｆで、それぞれ４、５および２４週間の空気への曝露後の同一サンプルを観察し得る。図ｅおよびｆ双方は類似の構造変化を提示し、ここでは微結晶のシェルが元の銀ナノワイヤの周囲に形成されている。該コアシェル構造の直径は元のナノワイヤの直径に一致する。すなわち、銀ナノワイヤコアの直径が減少している。
【００６１】
同一の分析を走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）により実施し、そして結果を図５に提示する。図５ａおよび５ｂに４週後のサンプルの画像を示す。図４ｄで提示されたものに類似の小型の隆起が出現し始めていることが観察され得る。いくつかの場合、２４週後（図５ｃおよび５ｄ）にナノワイヤの構造は明瞭に識別され得ない。数本のナノワイヤが合体しているようであり、また、表面はより不規則かつ粗い。また、若干のナノワイヤはそれらの長さに沿って割れ目を提示する。加えて、数本のナノワイヤの端により大きな隆起の存在が観察される。明らかに、合成されたままのナノワイヤは安定でなく、そして顕著な劣化が観察される。
【００６２】
高度に強力な電子ビームがサンプルを通過する場合に、電子が主として試料との電子および核の相互作用によりエネルギーを喪失することが公知である。これらの相互作用はサンプルの構造を損傷しうる。電子の相互作用により引き起こされる損傷は放射線分解性として知られる一方、核の相互作用により生じられる損傷はノックオン損傷として知られる
３３。従って、観察された構造変化を適正に研究するために、それらがＴＥＭでの定期的観察により生じられる照射損傷の直接の結果でなかったことを確認することが重要であった。銀ナノワイヤの場合については、２００ｋＶのＴＥＭ電子ビームにより金属コアで生じられる照射損傷は無視できるはずである。しかしながら、本明細書で分析した銀ナノ構造は、定期的電子照射への曝露により損傷され得る有機ポリマーによりキャッピングされていた。
【００６３】
図６は定期的電子照射に曝露されなかったサンプルのＴＥＭ像を示す。ＴＥＭサンプルは、前図で提示された銀ナノワイヤの同一の溶液バッチからの生成物を使用して調製した。図６ａおよび６ｂは、それぞれ６および２４週後に観察した２種の異なるサンプルの画像を提示する。双方の画像は、分解の結果が前の考察で提示されたものと一致すること、および微結晶の薄層がナノワイヤの表面上に形成されることを示す。従って、観察された構造変化は電子ビームの定期的照射により生成されない。有意の照射損傷が観察されなかったという事実は、物質がノックオン転位を経験するために特定のエネルギー閾値が超えられる必要があるという事実により説明され得る。このエネルギーより下で、電子ビームはただサンプル中の原子振動を高め、そして提供されたエネルギーは音子として消散される。大部分の金属について、閾値エネルギーは２０〜３０ｅＶであり、そして長い曝露および若しくは高電流密度が達成されない限り、ノックオン損傷は３００ｋＶ未満の加速電圧について起こらない３３。放射線分解性損傷の場合、電離効果は電子ビームの加速電圧が１００ｋＶまで増大する際に有意に低下し、そしてより高電圧で低いまま留まる３３。
【００６４】
図７は、図６ｂで出現したナノワイヤの高角度散乱暗視野（ＨＡＡＤＦ）像を提示する。ナノ結晶のシェルがナノワイヤの全表面を覆い、該ワイヤの長さ全体で約１５ｎｍの一定の厚さを有することが明らかである。前の画像のいくつかと同様に、ナノワイヤの先端に低密度領域がシェルとコアの間に出現する。シェルの外側の鮮明なコントラストはシェルの筒状の形状のため増大した厚さによるとみられる一方、低密度領域では、電子ビームはシェルの２個の約１５ｎｍ厚さの筒状の壁をまさに横切っていることができ、中空の中央を見出す。興味深いことに、微結晶のこのシェルの形成は、元のナノワイヤに付着したままであった２個のナノ粒子でもまた顕著である（図ａおよびｃ）。ナノ粒子の場合、シェルの厚さはまた約１５ｎｍのものである。より明るいコアを伴わない３領域もまた識別可能である。観察されたコントラストは、これらがナノ結晶のシェルによってのみ構成される中空構造であることを示唆する。全部のこれらの観察結果はＰＶＰコーティングがなおそこにあることを示唆しており、シェルを構成した全部のナノ結晶が一緒に留まり、元の銀ナノ構造の形状を採用することを促進することに注目することが重要である。
【００６５】
このナノワイヤの先端の一方の３個の異なる領域の組成分析はかなりの量のイオウの存在を示した（図８）。エネルギー分散型ｘ線分光ライン走査を２個の異なる領域について取得した。この場合、プロファイルの強度は分析されている元素の濃度に比例する。第一のライン走査を図８ａおよび８ｂに提示し、そしてナノ結晶のセルに独占的に対応する。図８ｂで観察されるとおり、イオウの強度プロファイルは銀について得られたプロファイルの半分であるようであり、シェルが硫化銀（Ａｇ２Ｓ）微結晶により構成されていることを示唆する。第二のライン走査（図８ａおよび８ｃ）の場合、イオウに比較した銀の比率はより高い。これは、ナノワイヤの明るいコアがなお純粋な銀である一方、まさに硫化銀ナノ結晶の薄層がその表面上で形成されたことを示唆する。興味深いことに、走査の両端での銀およびイオウの強度プロファイルの間の比は再度２：１に近い。これは、両端で該ライン走査がまさにシェルに対応するという事実と一致する。ワイヤの多様な領域の銀とイオウの間の原子比をより正確に決定するため、電子顕微鏡をＥＤＳモードで作動させて点組成分析を取得した。結果を図８ａおよび８ｄに提示する。シェルの場合、銀とイオウの間の原子比は硫化銀の化学量論に近い。シェルの外側部分の測定された比は２．２５のものであった一方、シェルの低密度領域では２．０９のものであった。ナノワイヤの明
るいコアの場合について、銀とイオウの間の原子比は２９．９０のものであり、コアが硫化銀ナノ粒子のシェルにより囲まれた純粋な銀により形成されることを確認する。
【００６６】
銀ナノワイヤを囲む微結晶の高解像ＴＥＭ像から得た高速フーリエ変換分析もまた硫化銀の存在を確認した。図９ｂのＦＦＴに提示される点の分析は単一の結晶相の存在を示した。表２に提示されるとおり、ＦＦＴから測定した面間距離および面間の角度は、室温での硫化銀の最も安定な多形体である単斜晶系の硫銀鉱の硫化銀と良好に一致する。これは、以前の研究で、銀の腐食に由来する硫化銀は無定形よりむしろ主として結晶性である２８という事実と一致する。
【００６７】
【表２】
2008520570.tif 000004
【００６８】
銀の大気中腐食からの主生成物は硫化銀であること、および腐食層は炭酸イオン、硫酸イオン若しくは硝酸イオンを包含しないことが既知である２８。銀の腐食過程は、大気中に存在するＨ２Ｓ、ＯＣＳ、ＳＯ２およびＣＳ２のような還元されたイオウの気体の型および量、ならびに銀表面上の水の量により主に影響される２４−２８。還元されたイオウを含有するガスのなかで、Ｈ２ＳおよびＯＣＳが銀の主腐食剤であることが報告されている。それらのガスの硫化速度はＳＯ２およびＣＳ２の速度より約１桁高いからである２５。大気中のこれらの還元されたイオウの気体の典型的な濃度が低い場合でさえ、それらは腐食過程を開始するのに十分である２８。
【００６９】
銀と硫化水素の間の反応の場合、硫化の機構が完全に理解される必要がある２６。それらの間の一般的な反応は反応（１）に従って起こり、また、銀表面上に存在する水が、該ガスが銀とのその後の反応のため溶解されるべき適正な媒体を提供すると考えられる。事実、広範囲の研究は、銀腐食が相対湿度を増大させることで増大することを示した２４−２６，２８。
２Ａｇ＋Ｈ２Ｓ→Ａｇ２Ｓ＋Ｈ２    （１）
【００７０】
また、Ｏ２およびＮＯ２のような他のガスの存在は、以下の反応式２７：
２Ａｇ＋Ｈ２Ｓ＋１／２Ｏ２→Ａｇ２Ｓ＋Ｈ２Ｏ        （２）
２Ａｇ＋Ｈ２Ｓ＋２ＮＯ２→Ａｇ２Ｓ＋２ＨＮＯ２        （３）
に従って硫化過程を高め得る。
【００７１】
Ｈ２Ｓの供給源が利用可能でない場合は、ＯＣＳが大気条件での銀の主腐食剤である２５。反応（４）に示されるとおり、水の存在下で、このガスは迅速に分解して硫化水素を形成する。ＯＣＳにより生じられる腐食は、それが大気中で最も豊富なイオウ種であるために重要である。
ＯＣＳ＋Ｈ２Ｏ→Ｈ２Ｓ＋ＣＯ２          （４）
【００７２】
これらの結果により示されるところの別の興味深い点は、銀が腐食される場合にそれが均一な薄膜を形成する傾向がないことである。硫化銀はむしろ粗い不連続的な一連の塊と
して成長する２８。Ｂｅｎｎｅｔらは、蒸発された銀薄膜の表面上で形成される硫化銀の塊が連続的薄膜にゆっくりと合体することを見出した２４。彼らは、約０．２ｐｐｂのＨ２Ｓの濃度を含む大気中で、１．５〜３ｎｍ厚の不均一な変色薄膜が１週後に、そして６ｎｍ厚若しくはそれ以上が１か月後に形成されることを報告した。しかしながら、腐食速度は相対湿度および温度のような他の変数に高度に感受性であり、従ってＢｅｎｎｅｔにより提示された速度と異なる速度が、異なる条件で達成され得る。
【００７３】
図１０に、図６ｂに示されるサンプルの異なる領域の画像を提示する。該画像から；ナノワイヤのみならずしかしまたナノ粒子も腐食されていることが明らかである。興味深いことに、全部のナノワイヤが同一様式で腐食されているわけではない。図ｅおよびｆに提示されるとおり、若干のナノワイヤの腐食は均一でない。これらの場合、ナノワイヤのある領域は他者より高速で腐食される。いかなる制限も創製することなく、２つの理由がこの現象に寄与し得る。第一のものは、腐食過程を助長するより少なく局在化されたＰＶＰ表面被覆に関し得、そして第二の理由はナノワイヤに沿った欠陥のより高比率を伴う領域の存在であり得る。欠陥を伴う領域はより反応性であるため、腐食過程はこうした欠陥の存在により高められうる。
【００７４】
事実、欠陥を伴う領域の高められた反応性は、ナノワイヤの腐食速度がナノ粒子より大きいようである理由もまた説明し得る。本稿で前に挙げられたとおり、単結晶の種は主として立方体、四面体および八面体のナノ粒子を生じた一方、十面体の形状をもつ多双晶の種粒子（ＭＴＰ）は五角形の断面をもつ多双晶構造をもつナノロッドおよびナノワイヤの形成を誘導することが見出された。十面体の種粒子の基本構造は、双晶の隣接切子面をもつ５個の四面体の単結晶の結合として記述し得る３４−３８。２（１１１）面の間の理論的角度は約７０．５°であり、従って、５個の四面体を結合することにより約７．５°のギャップが生成する。従って、該空間は充填されず、そして、何らかの形態の内的歪みが必要であり、転位および他の構造上の欠陥に代わられる３８，３９。これらの欠陥は前述のナノワイヤの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）の断面像でもまた観察される２９，４０。ナノワイヤの長さ全体でのこれらの欠陥の存在は、図１０ｄに提示されるナノキューブの場合のような単結晶ナノ粒子について観察されるものに比較してそれらの腐食を高める。事実、双晶粒子は、単結晶粒子より食刻に対しより強い反応性および感受性を表すと期待される４１ことが示された。銀変色の場合は、銀結晶中の切子面若しくは段の存在が硫化速度を高めることが既知である４２，４３。硫化銀の核形成および成長は、滑らかな欠陥のない表面よりも欠陥および転位に沿ってより迅速に起こる４４。
【００７５】
別の重要な観察結果は、他の場合には図ｂの場合でのようにナノワイヤが完全に腐食されている場合でさえ、硫化銀ナノ結晶がワイヤ様の形態に整列されたまま留まるという事実から生じる。再度、これは形成されたナノ結晶の表面にＰＶＰ層がなお吸収されることを意味している。しかしながら、大気中腐食された生成物とＰＶＰの間の特異的相互作用は未だ決定されていない。
【００７６】
他方、何週間も元の溶液中に留まったナノワイヤもまた電子顕微鏡法で評価した（画像はここで示されない）。２４週後に腐食は観察されなかった。組成分析は、それらがＰＶＰによりキャッピングした銀によってのみ構成され、そしてイオウは検出されなかったことを示した。これは、それらがＨ２ＳおよびＯＣＳのような腐食するイオウ源に曝露される場合にのみ腐食が起こることを確認する。
【００７７】
銀ナノ粒子の硫化。実験の節に記述したとおり、元の合成した銀ナノ構造の一部を、窒素雰囲気中Ｈ２Ｓの１０ｓｃｃｍ流を使用して硫化した。結果を図１１に提示する。より大きな結晶の塊がナノワイヤの表面上で生じられた。いくつかの場合には、図１１ｄで見られるとおり、ナノワイヤのコアは、おそらくＰＶＰコーティングの作用により結合され
た数個の結晶に分解された。組成のＥＤＳマッピングをこれらのナノワイヤの１本で実施した（図１２）。イオウマップが銀について得られたマップと一致することが明らかであり、そこでは強度の差違が相対濃度の差違に対応する。興味深いことに、炭素マップもまたイオウおよび銀のマップと相関する。これは、ＰＶＰコーティングがなお存在し得たことの指示である。大気中腐食されたナノワイヤに関して、点ＥＤＳ分析を１本のナノワイヤの先端で実施した（図１３）。コントラストの顕著な差違を伴う２領域を分析し、そして銀とイオウの間の原子比を測定した。より輝く（ｂｒｉｇｈｔｅｒ）領域での銀とイオウの間の比は５．４７であった一方、より明るい（ｌｉｇｈｔｅｒ）領域でのそれらの間の比は１．８５であった。化学量論より高い比を伴う領域が検出されるという事実は、それらの領域が硫化銀に完全に変換されなかったこと、および金属銀のコアが存在することを示す。
【００７８】
ＰＶＰコーティングが、それらが合成で腐食された後にナノ構造の表面上に吸着されたまま留まるかどうかを確認するため、ＸＰＳ試験を実施した（図１４）。結果を表３に示す。
【００７９】
【表３】
2008520570.tif 000005
【００８０】
硫化されたナノ構造の表面上のＣ、ＮおよびＯの存在が確認された。該３元素の結合エネルギーの値は、元の銀ナノワイヤについて得られた値に同様であり、硫化されたナノワイヤの表面上のＰＶＰの存在を確認した。再度、Ｃ  １ｓについて得られたスペクトルは、２８４．９、２８５．９および２８８．３ｅＶの結合エネルギーをもつ３ピークにデコンボリュートし得る一方、Ｎ  １ｓは４００．０ｅＶに単一ピークを表し、そしてＯ  １ｓピークは５３１．９ｅＶおよび５３２．９ｅＶの結合エネルギーをもつ２ピークにデコンボリュートし得る。このデータは、ＰＶＰが、硫化されたナノワイヤの表面上にピロリドン環のカルボキシル基を介して吸着されたまま留まることを示唆する。Ａｇ  ３ｄ５／２およびＡｇ  ３ｄ３／２電子からの観察されたピークは、それぞれ３６８．０および３７４．０ｅＶの結合エネルギーを有する一方、Ｓ  ２ｐ３／２およびＳ  ２ｐ１／２に対応するピークは１６１．２および１６２．３ｅＶの結合エネルギーを有する。これらの値は硫化銀についての報告されたデータ３２と矛盾しない。加えて、ＸＰＳデータは、亜硫酸イオン若しくは硫酸イオンが存在しなかったことを確認した。Ｏ  １ｓピークの結合エネルギーは酸化銀（Ｉ）が形成されなかったこともまた確認した。酸化銀（Ｉ）のＯ  １ｓピークの期待される結合エネルギーは５２８．６ｅＶのものであるはずであり３２、それは硫化されたナノワイヤについて得られた値より有意により低いからである。
【００８１】
ＰＶＰと硝酸銀の間の６対１のモル比を使用して本発明のポリオール法により製造した銀ナノ構造は大気中腐食に感受性である。大部分の場合、硫化銀ナノ結晶の薄いシェルがそれらの表面上に形成される。多双晶ナノワイヤは、それらのより高い欠陥比率により、単結晶ナノ粒子に比較して腐食に対しより影響を受けやすい。重要なことに、提示される銀ナノ構造は周囲条件で腐食されているという事実は、ナノエレクトロニクスおよびナノファブリケーションでのそれらの使用を制限しうる。
【００８２】
加えて、貴金属ナノ構造は、それにより吸着された分子の散乱断面積が劇的に高められる表面増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ）として知られる現象を表すことが公知であり；従って
吸着質の振動スペクトルを得ることができる４５，４６。銀、金および銅は誘電率の真のおよび想像の部分の適切な値を有する４７ため、ＳＥＲＳは通常、これらの金属の粗くされた支持体上で伝導される。あるいは、多様な表面上での貴金属ナノ粒子アレイの製造のための強力な技術は、いわゆるナノスフェアリソグラフィー（ＮＳＬ）であり、生じる支持体はナノスフェア上金属薄膜（ｍｅｔａｌ  ｆｉｌｍ−ｏｖｅｒ−ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）（ＭＦＯＮ）表面と称される４８。ここで提示されるもののような銀ナノ構造が大気中腐食に感受性であるという事実に基づき、硫化銀形成がＳＥＲＳで有し得る影響の慎重な評価を実施すべきである。他方、水素プラズマ還元のような浄化技術は、形成された硫化物を金属銀に還元するのを助け得る。例えば、水素プラズマを使用して、硫化水素を形成することによりダゲレオタイプ表面上の硫化銀を還元し、それをその後真空系からポンプで排除した４９。しかしながら、硫化銀の成長速度の場合に関しては、とりわけ銀ナノ結晶の大きさおよび形状、硫化物層の厚さ、ならびに水素プラズマへの曝露の時間のような多くの変数が硫化物の還元における効率に影響を及ぼしうる。従って、系統的研究を場合ごとに実施すべきである。
【００８３】
Ａｇ−Ａｇ２Ｓのコアシェルナノ構造を本明細書に記述されるとおり製造し得ることがさらに見出された。この型の伝導体−半導体ナノ構造は検知する目的上興味深いことができる。過剰の銀を含む硫化銀薄膜が赤外領域で光検出器として使用し得ることが示された５０ためである。銀ナノ構造は鋳型として作用するため、硫化されたナノ構造の形状および大きさを制御し得る。
【００８４】
ＰＶＰのより高い比率を合成で使用し得、従ってナノ構造の表面上に吸着されるポリマー層の厚さを増大させる。より厚いＰＶＰ層がナノ構造の銀表面を被覆しているという事実は、ナノ粒子若しくはナノワイヤを形成する金属コアの腐食を低下若しくは予防しうる。最後に、ナノ粒子およびナノワイヤのような銀ナノ物質は、多様なキャッピング剤を使用する多くの他のコロイド技術により合成し得る。合成方法に依存せず、銀ナノ構造がイオウ含有ガス供給源に曝露された後に、それらが腐食されるであろうことが期待される。前に示されたとおり、水が銀表面の大気中腐食で基礎的な役割を演じていると考えられ、従って、疎水性キャッピング剤は腐食に対するこれらの物質の性能を改良し得る。従って、他の合成技術により生成された生成物の大気中腐食に対する安定性を適正に評価するために、ここに提示されたものと同様の研究を実施することが必要である。事実、これはまた、とりわけ鉄および銅のような大気中腐食を受ける他の金属のナノ構造にも当てはまる。
【００８５】
米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、プロピレングリコール（グリセリン）を食物中での使用について「一般に安全と認識される」添加物と分類している。それはある種の医薬品、化粧品若しくは食品中の余分の水を吸収しかつ水分を維持するために使用される。それは食品の色および香りの溶媒である。人体に１００％やさしいグリセリンのこの利点は他の技術に対する利点を提示する。ＰＶＰの場合について、動物での毒物学データの広範囲の研究は、ＰＶＰの生物学的不活性性を裏付ける。急性毒性は極めて低く、また、長期投与は副作用を示していない。大型分子として、それは皮膚若しくは消化管壁のような大部分の身体膜を迅速に通過しない。研究は、ＰＶＰが経口投与、吸入および静脈内若しくは他の非経口経路により本質的に非毒性であることを示した。ＰＶＰは一次刺激物質、皮膚を疲労させる物質若しくは感作物質ではない。
【００８６】
この技術により製造されるナノ粒子は、不安定性、またはスパッタリング若しくはレーザーアブレーションのようなナノ粒子の物理的製造方法で見出される危険かつ高価な操作条件のような問題を提示しない。これらの方法により製造されるナノ粒子は、それらを使用し得る前に適正なマトリックスに組み込む必要がある一方、本発明において、マトリックス中への取り込みは必要とされない。
【００８７】
とりわけ身体保護製品中でのエチレングリコールの使用は、グリセリンの使用よりはるかにより制限される。グリセリンは水若しくはアルコールに溶解し得るが、しかし油には溶解し得ない。他方、多くの物が、それらが水若しくはアルコールに溶解するより容易にグリセリンに溶解することができる。従って、ナノ粒子および関連製品は多様な応用に容易に組み込まれる。
【００８８】
ナノワイヤもまた製造し得るという事実は、ナノメートル範囲の一次元構造が有する固有の特性により全く別の一組の機会を開く。従って他の応用がこれらの系から生じうる。
【００８９】
膣殺生物剤：膣中の微生物を破壊する剤（例えば化学物質若しくは抗生物質）。ＨＩＶを包含する性行為感染症の伝播を阻害するための直腸および膣殺生物剤の使用を評価するための研究が実施されている。今日の殺精子剤と同様、殺生物剤は、ゲル剤、クリーム剤、坐剤、薄膜剤を包含する多くの形態で、または、性行為感染症（ＳＴＤ）およびＡＩＤＳから女性自身を保護する力を彼女らに与えうる、有効成分を長期にわたりゆっくりと放出するスポンジ若しくは膣リングの形態で製造し得る。世界中で、ＳＴＤ保護においてあまりにも少ない選択肢が存在するため、女性の健康および生命は毎日危険にさらされている。
【００９０】
消毒剤：非生存表面上のウイルスおよび他の微生物を死滅させる化学物質。
【００９１】
殺生物剤：農業、森林管理および蚊の防除のような分野で使用される、多様な形態のウイルスのような生物体を死滅させることが可能な、除草剤、殺虫剤であり得る病虫害防除剤のような化学物質。殺生物剤は、生物学的侵入および増殖から他の物質（典型的には液体）を保護するため、それらにもまた添加し得る。
【００９２】
フィルター：水、若しくはＨＩＶ−１感染女性からの母乳のようないずれかの液体中のロタウイルスのようなウイルス病原体を不活性化するため。
【００９３】
熱帯抗ウイルス薬：点眼薬または皮膚クリーム若しくはゲル剤。
【００９４】
全身性抗ウイルス薬：ナノ粒子を静脈内、筋肉内、皮下、皮内、経皮などで送達することによりナノ粒子を全身に提供する。
【００９５】
本発明の最も重要な特徴は抗ウイルス薬としての銀ナノ粒子の使用である。バルク物質が表す化学および物理特性は、該物質がナノメートル範囲にある場合に劇的に変化する。この理由から、物理的、生物学的、生物医学的および製薬学的応用で使用し得るナノ物質の開発において増大する懇願が存在する。
【００９６】
ウイルス阻害における利点に関しては、銀ナノ粒子が約３μｇ／ｍＬの濃度でＨＩＶ−１ウイルスを阻害することが可能であることが見出された。この濃度で、ＭＴ−２細胞（臍帯血リンパ球から単離されかつ成人Ｔ細胞白血病を伴う患者からの細胞と共培養したヒトＴ細胞白血病細胞）およびｃ−ｍａｇｉ細胞に対する毒性が存在しない。
【００９７】
最後に、銀ナノ粒子を含有する殺生物剤は、３種の方法、すなわちＳＴＤおよびＡＩＤＳウイルスならびに細菌を殺傷すること、感染を阻害するための障壁を創製すること、若しくは感染が発生した後にウイルスが複製することを予防することの１つで作用するとみられる。理想的には、銀ナノ粒子を含有する殺生物剤は、殺精子剤とともに、若しくは女性たち自身をＳＴＤからなお保護する一方で彼らに妊娠するという選択肢を与えるために殺精子剤を伴わずにのいずれでも利用可能であるとみられる。
【００９８】
本発明は、銀ナノ粒子を使用する後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の伝播の阻害方法に関する。
【００９９】
本発明は、性交の結果としてのヒトにおけるＡＩＤＳウイルスの伝播の安価な、容易に利用可能かつ便宜的な阻害方法を提供する。該方法は、数分以内に迅速な死滅作用をもたらす銀ナノ粒子の作用に頼る。これらの化合物はＡＩＤＳウイルスの感染性を低下させかつまた短い曝露後に多くの他のＳＴＤの原因生物体を死滅させるのに有効である。本発明の方法は、従ってＡＩＤＳ伝播の即座の危険を低下させるのに有用である。それはまた、ＡＩＤＳの危険を増大させるＳＴＤを引き起こす生物体を排除することによりＡＩＤＳ伝播の将来の危険も低下させる。
【０１００】
本発明の装置および方法は、銀ナノ粒子がＡＩＤＳウイルスを包含するレトロウイルスに対する有効な抗ウイルス剤であるという知見に基づく。銀物質は以前に、ヒトおよび動物での火傷の処置において有用な殺菌剤として認識された。Ｃ．Ｌ．Ｆｏｘ，Ｊｒ．、米国特許第３，７６１，５９０号（本明細書に組み込まれる関連する部分が参照である）。ＡｇＳＤの形態の銀は、単純疱疹および帯状疱疹のようなある種のウイルス、ならびにカンジダ  アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）および淋菌を包含する多くのＳＴＤの原因生物体に対し有効であることもまた示されている。Ｗｙｓｏｒの米国特許第４，４１５，５６５号（本明細書に組み込まれる関連する部分が参照である）は、ある種のＲＮＡウイルスに対するＡｇＳＤのさらなる抗ウイルス活性を示すが、しかしこれらのいずれもレトロウイルスでない。従って、ＡｇＳＤは十分に研究された物質である一方、それが、阻害若しくは破壊することが非常に困難と判明しているＡＩＤＳレトロウイルスに対する活性を有するとみられることを期待する根拠は存在しなかった。
【０１０１】
Ｂ．Ｈａｎｋｅ、米国特許第６，７２０，００６号（本明細書に組み込まれる関連する部分が参照である）によれば、銀ナノ粒子は抗微生物生物保護製品を製造するのに有用であることが示されている。これはこの領域でのさらなる研究の可能性を開いたが；しかしながら抗ウイルス試験は実施されなかった。
【０１０２】
これらの知見を鑑み、本発明は、性交前若しくは性交中にヒトの性管に局所適用される有効な抗ウイルス量の銀ナノ粒子の使用による、性交に際してのヒトでのＡＩＤＳの伝播の阻害方法を企図している。本応用は、性管にクリーム剤若しくは泡沫剤を導入することにより、またはコンドーム若しくは性管に挿入される他の装置上に阻害性組成物を被覆することにより実施し得る。
【０１０３】
人体の内側での銀ナノ粒子の健康上の影響を分析する研究の欠如が存在する。しかしながら、適正濃度の銀ナノ粒子が外的使用に危険でないという証拠が存在する。米国特許第６，７２０，００６号（本明細書に組み込まれる関連する部分が参照である）および健康の目的上のコロイド状銀の使用についての多くの参考文献。
【０１０４】
イオン性銀の殺菌特性についていくつかの論文が存在する。しかしながら、これらの論文は、細菌に対する銀ナノ粒子の既知の特性に焦点を当てている（Ｉ．Ｓｏｎｄｉ、Ｂ．Ｓａｌｏｐｅｋ−Ｓｏｎｄｉ、Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．２７５、１７７−１８２（２００４）（本明細書に組み込まれる関連する部分、製造方法および製剤が参考である））。
【０１０５】
投薬形態物。銀ナノ粒子は、例えば非経口で、腹腔内に、脊髄内に、静脈内に、筋肉内に、膣内に、皮下に若しくは脳内にもまた投与しうる。分散剤をグリセロール、液体ポリ
エチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油中で製造しうる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を予防するための保存剤を含有しうる。
【０１０６】
注入可能な使用に適する製薬学的組成物は、無菌の水性溶液（水溶性の場合）若しくは分散剤、および無菌の注入可能な溶液若しくは分散剤の即座の調製のための無菌粉末を包含する。全部の場合で、組成物は無菌でなければならず、また、容易な注入可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、また、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対し保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適する混合物、ならびに植物油を含有する溶媒若しくは分散媒でありうる。
【０１０７】
適正な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングの使用、分散剤の場合には必要とされる粒子径の維持、および界面活性剤の使用により維持しうる。微生物の作用の予防は、多様な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成しうる。多くの場合に、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、若しくはマンニトールおよびソルビトールのようなポリオールを組成物中に包含することが好ましいことができる。注入可能な組成物の長時間吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム若しくはゼラチンを組成物中に包含することによりもたらしうる。
【０１０８】
無菌の注入可能な溶液は、必要とされるところの上に挙げられた成分の１種若しくは組合せを含む適切な溶媒中に必要とされる量の治療的化合物を組み込むこと、次いで濾過滅菌により製造しうる。一般に、分散剤は、基礎的分散媒および上に挙げられたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌担体に治療的化合物を組み込むことにより製造する。無菌の注入可能な溶液の製造のための無菌粉末の場合には、製造方法は、その以前に滅菌濾過した溶液から有効成分（すなわち治療的化合物）およびいずれかの付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥、噴霧乾燥、噴霧凍結および凍結乾燥を包含しうる。
【０１０９】
銀ナノ粒子は、例えば不活性希釈剤若しくは吸収可能な可食性担体とともに経口投与しうる。治療的化合物および他の成分はまた、硬若しくは軟殻ゼラチンカプセルに封入しうるか、錠剤に圧縮しうるか、または被験体の食餌に直接組み込みうる。経口の治療的投与のためには、治療的化合物を賦形剤とともに組み込むことができ、そして摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用しうる。組成物および製剤中の治療的化合物の比率はもちろん、当業者に既知であろうとおり変動しうる。こうした治療上有用な組成物中の治療的化合物の量は、適する投薬量が得られることができるようである。
【０１１０】
非経口組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のため投薬単位形態物に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの投薬単位形態物は、処置されるべき被験体の単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し；各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の治療的化合物を含有する。本発明の投薬単位形態物の仕様は、（ａ）治療的化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）被験体の選択された状態の処置のためのこうした治療的化合物の調合の技術分野に固有の制限により支配されかつそれらに直接依存する。
【０１１１】
本発明の水性組成物は、製薬学的に許容できる担体および／若しくは水性媒体に溶解かつ／若しくは分散された、有効量の本発明のナノ粒子若しくはナノフィブリル（ｎａｎｏｆｉｂｒｉｌ）若しくはナノシェルまたは化学的組成物を含んでなる。生物学的材料は、
望ましくない低分子量分子を除去するため徹底的に透析かつ／若しくは適切な場合は所望のベヒクル中のより準備のできた製剤のため凍結乾燥すべきである。有効成分は一般に非経口投与のため処方することができ、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、病変内、および／若しくはなお腹腔内経路を介する注入のため処方しうる。有効成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および／若しくは成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）としてのナノシェル組成物の有効量を含有する水性組成物の製剤は、本開示に照らして当業者に既知であろう。典型的には、こうした組成物は、液体の溶液および／若しくは懸濁液いずれかとしての注入可能物として製造することができ；注入前の液体の添加に際して溶液および／若しくは懸濁液を調製するために使用するのに適する固体の形態もまた製造することができ；ならびに／または製剤は乳化してもまたよい。
【０１１２】
注入可能な使用に適する製薬学的形態は、無菌の水性溶液および／若しくは分散剤；ゴマ油、ラッカセイ油および／若しくは水性プロピレングリコールを包含する製剤；ならびに／または無菌の注入可能な溶液および／若しくは分散剤の即座の調製のための無菌粉末を包含する。全部の場合で、該形態物は無菌でなければならず、かつ／若しくは容易な注入可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。それは製造および／若しくは貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ／または細菌および／若しくは真菌のような微生物の汚染作用に対し保存されなければならない。
【０１１３】
遊離塩基および／若しくは薬理学的に許容できる塩としての有効成分の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適して混合した水中で製造しうる。分散剤は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよび／若しくはそれらの混合物、ならびに／または油中でもまた製造しうる。通常の貯蔵および／若しくは使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を予防するための保存剤を含有する。
【０１１４】
適する注入可能な溶液は、必要とされるとおり、上に挙げられた多様な他の成分を含む適切な溶媒中に必要とされる量の有効成分を組み込むこと、次いで濾過滅菌により製造する。一般に、分散剤は、基礎的分散媒および／若しくは上に挙げられたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ベヒクルに多様な滅菌した有効成分を組み込むことにより製造する。無菌の注入可能な溶液の製造のための無菌粉末の場合は、好ましい製造方法は、その前に滅菌濾過した溶液から有効成分およびいずれかの付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥および／若しくは凍結乾燥技術である。直接注入のためのよりおよび／若しくは高度濃縮溶液の製造もまた企図しており、ここでは極めて迅速な浸透をもたらして高濃度の有効成分を小さい腫瘍領域に送達する、溶媒としてのＤＭＳＯの使用が予見される。
【０１１５】
処方に際して、溶液は、投薬製剤と適合性の様式でかつ／若しくは治療上有効であるような量で投与することができる。製剤は、上述された注入可能な溶液の型のような多様な投薬形態物で容易に投与されるが、しかし、薬物放出カプセルおよび／若しくは類似のものもまた使用しうる。
【０１１６】
例えば、水性溶液での非経口投与のためには、該溶液は必要な場合は適して緩衝されるべきであり、かつ／または液体希釈剤を最初に十分な生理的食塩水および／若しくはブドウ糖で等張にすべきである。これらの特定の水性溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および／若しくは腹腔内投与にとりわけ適する。これに関して、使用しうる無菌の水性媒体は、本開示に照らして当業者に既知であろう。例えば、１投薬量を１ｍｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し得、かつ／または１０００ｍｌの皮下投与法液体に添加しかつ／若しくは提案される注入部位に注入し得るかのいずれかである（例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”第１５版、１０３５−１０３８および／若しくは１５７０−１５８０ページを参照されたい）。投薬量の若干の変動が、処置され
ている被験体の状態に依存して必然的に起こることができる。投与の責任を負う人は、いずれにしても、個々の被験体の適切な用量を決定することができる。
【０１１７】
静脈内および／若しくは筋肉内注入のような非経口投与のため処方された化合物に加え、他の製薬学的に許容できる形態物は、例えば、経口投与のための錠剤および／若しくは他の固形物；リポソーム製剤；持続放出カプセル剤；ならびに／またはクリーム剤を包含する現在使用されているいずれかの他の形態物を包含する。
【０１１８】
本発明の鼻溶液および／若しくはスプレー剤、エアゾル剤ならびに／または吸入剤もまた使用しうる。鼻溶液は通常、液滴および／若しくはスプレーで鼻通路に投与されるよう設計された水性溶液である。鼻溶液は、それらが鼻分泌物に多くの面で類似であるように製造され、その結果正常な繊毛作用が維持される。従って、水性の鼻溶液は通常等張でありかつ／若しくは５．５ないし６．５のｐＨを維持するようわずかに緩衝される。加えて、眼製剤で使用されるものに類似の抗菌性保存剤、および／若しくは適切な薬物安定剤を、必要とされる場合は製剤中に包含しうる。
【０１１９】
他の投与様式に適する付加的な製剤は、膣坐剤および／若しくは坐剤を包含する。直腸坐剤もまた使用しうる。坐剤は、直腸、膣および／若しくは尿道への挿入のための、通常は薬用の多様な重量および／若しくは形状の固体の投薬形態物である。挿入後に坐剤は腔液で軟化、融解かつ／若しくは溶解する。一般に、坐剤について、伝統的な結合剤および／若しくは担体は、例えばポリアルキレングリコールおよび／若しくはトリグリセリドを包含することができ；こうした坐剤は０．５％ないし１０％、好ましくは１〜２％の範囲の有効成分を含有する混合物から形成しうる。
【０１２０】
経口製剤は、例えば製薬学的等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムおよび／若しくは類似のもののような通常使用される賦形剤を包含する。これらの組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、除放製剤および／若しくは散剤の形態をとる。ある定義される態様において、経口の製薬学的組成物は不活性の希釈剤および／若しくは吸収可能な可食性担体を含むことができ、かつ／またはそれらは硬および／若しくは軟殻ゼラチンカプセルに封入することができ、かつ／またはそれらは錠剤に圧縮することができ、かつ／またはそれらは食餌の食物と直接組み込みうる。経口の治療的投与のためには、有効成分は賦形剤と組み込まれることができ、かつ／または摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤および／若しくは類似のものの形態で使用しうる。こうした組成物および／若しくは製剤は最低０．１％の有効成分を含有すべきである。組成物および／若しくは製剤の比率はもちろん、単位の重量の約２ないし約７５％の間、および／若しくは好ましくは２５〜６０％の間で変動することができ、かつ／または便宜的にそうでありうる。こうした治療上有用な組成物中の有効成分の量は、適する投薬量を得ることができるようである。
【０１２１】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤および／若しくは類似のものは以下、すなわちトラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプンおよび／若しくはゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸および／若しくは類似のもののような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた含有することができ；かつ／あるいは、ショ糖、乳糖および／若しくはサッカリンのような甘味料、ならびに／またはペパーミント、冬緑油および／若しくはサクランボ香料のような着香料を添加しうる。投薬単位形態物がカプセル剤である場合、それは、上の型の物質に加え液体担体を含有しうる。コーティングとして、および／若しくは投薬単位の物理的形態を別の方法で改変するために、多様な他の物質が存在しうる。例えば、錠剤、丸剤および／若しくはカプセル剤をセラック、糖および／若しくは双
方で被覆しうる。エリキシルのシロップ剤は、有効成分甘味料としてショ糖保存剤としてメチルおよび／若しくはプロピルパラベン、色素ならびに／またはサクランボおよび／若しくはオレンジ香料のような香料を含有しうる。
【０１２２】
支持体。本発明の組成物の支持体は、粉末、または顆粒、ペレット、ビーズ、小球、小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔ）、マイクロカプセル、ミリスフェア（ｍｉｌｌｉｓｐｈｅｒｅ）、ナノカプセル、ナノスフェア、ミクロスフェア、小板、ミニ錠剤、錠剤若しくはカプセルのような多微粒子でありうる。粉末は、微粉化（粉砕、微粉状化、ナノサイズ化（ｎａｎｏｓｉｚｅｄ）、沈殿）した形態の有効成分、若しくは付加的分子の凝集体、または複数の成分の配合物凝集体、または有効成分および／若しくは添加物の凝集体の物理的混合物を構成する。こうした支持体は、例えば：乳糖、ショ糖若しくはＤ−ブドウ糖のような糖；マルトデキストリン若しくはデキストランのような多糖；デンプン；結晶セルロース若しくは結晶セルロース／カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース化合物；リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルク若しくはチタニアのような無機物質；およびマンニトール、キシリトール、ソルビトール若しくはシクロデキストリンのようなポリオールのような当該技術分野で既知の多様な物質から形成されうる。
【０１２３】
支持体は固体物質である必要はないことが強調されるべきであるとは言え、しばしばそれは固体であることができる。例えば、支持体上の被包化被膜は、液体、半液体、粉末若しくは他の支持体物質を取り囲みかつ被包化する固体の「殻」として作用しうる。こうした支持体もまた本発明の範囲内にある。それは、終的にその支持体が固体でなければならない部分である担体であるためである。
【０１２４】
賦形剤。本発明の銀ナノ粒子製薬学的組成物は、場合によっては、ときに添加物と称される１種若しくはそれ以上の添加物を包含しうる。賦形剤は、被包化被膜を包含する組成物中の被包化被膜に含有されうるか、若しくは被包化被膜に被覆されるような固体担体の一部であり得るか、若しくは固体担体を形成する成分内に含有され得る。あるいは、賦形剤は製薬学的組成物に含有されうるがしかし固体担体それ自身の一部でないことができる。適する賦形剤は、固体担体、被包化コーティング若しくは製薬学的投薬形態物の製造に関わる工程を容易にするのに一般に使用されるものである。これらの工程は、凝集、空気懸濁冷却、空気懸濁乾燥、ボール粉砕、コアセルベーション、微粉砕、圧縮、ペレット化、低温ペレット化、押出、造粒、均質化、抱接複合体形成、凍結乾燥、ナノ被包化、融解、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球形化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥、若しくは当該技術分野で既知の他の工程を包含する。賦形剤はまた、当該技術分野で公知であるとおり前被覆若しくは被包化もしうる。
【０１２５】
本発明の銀ナノ粒子は、ＨＩＶおよび他のレトロウイルスに対する局所クリーム剤として使用しうる。記述されるクリーム剤はコンドーム中でもまた使用しうる。
【０１２６】
生理的食塩水のような無菌の静脈内（ｉｖ）溶液は、ウイルス負荷量の低下および免疫不全の発症の遅延において有効でありうる。手術野の特定領域の浄化においてまた生理的食塩水洗浄を使用する外科医はそれが有用であることを知っているとみられる。銀ナノ粒子は単独で若しくはリポソームと組合せで使用しうる。これらの形態は、単独で若しくは抗真菌試薬とともに銀ナノ粒子を含む口腔洗浄薬の形態に再構成し得る。単独で若しくはペンタミジンとともにの吸入剤の形態。経口で摂取されるべき錠剤での形態の銀ナノ粒子の使用。リポソームの形態の経口使用はリパーゼ分解を回避するために持続放出カプセルで与えられる必要があるとみられる。
【０１２７】
緩衝眼溶液−ＨＩＶ関連網膜炎に罹っている特許のため。緩衝は、銀粒子が引き起こし
うるｐＨ変化のため必要である。筋肉内注入のための高度濃縮溶液−医療従事者の針刺し傷害の処置を容易にするとみられる。この点に関して、溶媒としてのＤＭＳＯの使用は、高濃度の銀ナノ粒子を小領域に送達する極めて迅速な浸透を与えるとみられる。
【０１２８】
坐剤の形態−同性愛者における化学的保護のため。主感染部位が大腸および直腸であるためである。
【０１２９】
化学保護膣洗浄液およびクリーム剤−洗浄液は標準的酢酸溶液への性的曝露前に有用でありうる。クリーム剤は避妊と併せて使用するため９−ノノキシノール殺精子剤と混合しうる。
【０１３０】
膣スポンジ−これは銀ナノ粒子がノノキシノールとともに数時間にわたり持続放出されうるように売春婦により使用され得る。
【０１３１】
銀ナノ粒子で内張した手袋は、血液および体液を多量に扱う外科医および他の医療従事者に役立ちうる。
【０１３２】
抗菌剤と組合せの液体石鹸中の銀ナノ粒子の使用は病院および研究施設で有用でありうる。これはおそらく効果的でないのは通常の抗菌石鹸と同じとは言え、従業員および病院の保険会社はそれを高く評価するとみられる。
【０１３３】
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体を、ポリビニルピロリドンの水性溶液にゆっくりと添加しかつ十分に混合しうる。次に、Ｎｏ．２５〜３０メッシュの糖球体を、流動床造粒装置中で貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体−薬物の溶液で被覆する。薬物を含有するペレットを乾燥し、そしてＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒの封鎖塗および内的混合放出コーティングを、９８／２  アセトン／水中のエチルセルロースおよびフタル酸ジエチルの溶液を噴霧することにより活性粒子に塗布した。フタル酸ジエチルで可塑化したエチルセルロースおよびＨＰＭＣＰの混和物の外的コーティングを内的コーティングを有する活性粒子に噴霧して、改変放出プロファイルビーズを製造した。これらのビーズを、カプセル充填装置を使用して硬ゼラチンカプセルに充填して、貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体のミニ錠剤、２．５、５．０、７．５、８．０、１２．０、１６．０および２０．０ｍｇを製造する。
【０１３４】
単一のカプセル中の包被製剤中の第一の有効成分の即時放出および第二の有効成分の持続放出のためのカプセル。貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体を、凍結噴霧、凍結乾燥、真空乾燥、高温乾燥、高温真空乾燥などして、単離および精製後に粉末を生じうる。以下は、カプセルの一部としての貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体の一例である。当業者は、混合された即時、中間および長期すなわち持続放出でこれらの製剤を製造しうることを認識するであろう。
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
タルク
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０
マルトデキストリンＭＤ−４０
シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）
ステアリン酸
カプセル    １
ゲルカプセルでの放出のための製剤：
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
タルク
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０
マルトデキストリンＭＤ−４０
シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）
ステアリン酸
ゲルカプセル    １
坐剤での有効成分の放出のための製剤：
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
タルク
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０
マルトデキストリンＭＤ−４０
シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）
ステアリン酸
ミツロウ／グリセロール
発泡錠での、包被製剤中の第一の有効成分の即時放出および第二の有効成分の持続放出のための発泡錠：
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
タルク
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０
マルトデキストリンＭＤ−４０
ステアリン酸
重炭酸ナトリウム
カプレットでの即時放出のため：
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
タルク
ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０
マルトデキストリンＭＤ−４０
ステアリン酸
カプレットに圧縮する
液体組成物では、本発明は後に続くとおり提供されうる：
貴金属ナノ粒子若しくはナノワイヤ−ポリオール若しくはポリマー複合体
賦形剤
香料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）
生物適合性の等張の液体（例えば生理的食塩水）
緩衝剤
【０１３５】
本明細書に記述される特定の態様は具体的説明の目的で、そして本発明の制限としてでなく示されことが理解されるであろう。本発明の主要な特徴は、本発明の範囲から離れることなく多様な態様で使用し得る。当業者は、わずかに慣例の実験を使用して、本明細書に記述される特定の手順に対する多数の同等物を認識するであろうか、若しくは確認することが可能であろう。こうした同等物は本発明の範囲内にあるとみなされ、そして請求の範囲により包括される。
【０１３６】
本明細で挙げられる全部の刊行物および特許出願は、本発明の属する技術分野の当業者の熟練の水準を暗示する。全部の刊行物および特許出願は、各個々の刊行物若しくは特許出願が引用することにより組み込まれることをとりわけかつ個々に示された場合と同一の程度まで、引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０１３７】
請求の範囲において、「含んでなること」、「包含すること」、「運搬すること」、「有すること」、「含有すること」、「伴うこと」などのような全部の移行句は、非限定的
、すなわち限定されるものでないが挙げることができることを意味していると理解されるべきである。それぞれ「よりなる」および「より本質的になる」という移行句のみが、閉鎖な若しくは半閉鎖的移行句である。
【０１３８】
本明細書に開示かつ特許請求される組成物および／若しくは方法の全部は、本開示に照らして過度の実験を伴わずに作成および実施し得る。本発明の組成物および方法は好ましい態様に関して記述された一方、本明細書に記述される組成物ならびに／または方法および該方法の段階若しくは段階の順序に、本発明の概念、技術思想および範囲から離れることなく変動が適用されうることが当業者に明らかであろう。より具体的には、化学的および生理学的の双方で関係するある剤を本明細書に記述される剤の代わりに用いうる一方で同一若しくは類似の結果が達成されるとみられることが明らかであろう。当業者に明らかな全部のこうした置換物および改変は、付随する請求の範囲により定義されるところの本発明の技術思想、範囲および概念内にあると思われる。
【０１３９】
【表４】
2008520570.tif 000006
【０１４０】
【表５】
2008520570.tif 000007
【０１４１】
【表６】
2008520570.tif 000008
【０１４２】
本発明の特徴および利点のより完全な理解のため、今や、付随する図面に沿って本発明の詳細な記述への言及がなされ、ここで：
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１ａ】合成した銀ナノワイヤのＳＥＭ像である。ナノワイヤの切子面が明瞭に観察される。挿入図は同一サンプルのより低倍率のＳＥＭ像を示す。
【図１ｂ】ナノワイヤの図解モデルである。
【図１ｃ】同一サンプルのＸＥＤパターンである。
【図１ｄ】１本のナノワイヤのＥＤＳスペクトルである。Ｃシグナルは該ナノワイヤのＴＥＭ格子およびＰＶＰコーティング双方から生じ；ＯおよびＮはまたＰＶＰコーティングからである一方、ＣｕはＴＥＭ格子から生じる。
【図２ａ】純粋なＰＶＰのＸ線光電子スペクトルである。図２ａはＰＶＰ反復単位であり、３種の異なる炭素種が１、２および３と標識されている。
【図２ｂ】Ｃ  １ｓスペクトルである。
【図２ｃ】Ｎ  １ｓスペクトルである。
【図２ｄ】Ｏ  １ｓスペクトルである。
【図３ａ−３ｄ】ＰＶＰ被覆した銀ナノワイヤのＸ線光電子スペクトルである。図３ａはＣ  １ｓスペクトルである。図３ｂはＮ  １ｓスペクトルである。図３ｃはＯ  １ｓスペクトルである。図３ｄはＡｇ  ３ｄ５／２およびＡｇ  ３ｄ３／２スペクトルである。
【図４ａ−４ｆ】周囲条件での空気への曝露後の異なる時点での同一サンプルのＴＥＭ像である。図４ａは合成直後のサンプルである。図４ｂおよび図４ｃは３週後の該サンプルの画像である。図４ｄ〜図４ｆはそれぞれ４、５および２４週後の画像である。
【図５ａ−５ｄ】周囲条件での空気への曝露後の異なる時点での銀ナノワイヤのＳＥＭ像である。図５ａおよび図５ｂは４週後のサンプルの画像である。図５ｃおよび図５ｄは図４ｆに提示されるサンプルのＳＥＭ像である。
【図６ａ−６ｂ】定期的電子線放射に曝露しなかった２種の異なるサンプルのＴＥＭ像である。（図６ａ）６週および（図６ｂ）２４週後のサンプル。
【図７】図６ｂに示されるナノワイヤの多様な倍率でのＨＡＡＤＦ像である。
【図８ａ−８ｂ】前の図に提示されるナノワイヤの先端の一方の組成分析である。図８ｂは微結晶の殻を横断するＥＤＳライン走査である。図８ｃはナノワイヤのコア領域を横断するＥＤＳライン走査である。（図８ｄ）該ワイヤの先端の３個の異なる領域の点ＥＤＳ分析。
【図９ａ−９ｂ】周囲条件での空気への曝露２４週後の１本のナノワイヤの本体の高倍率ＴＥＭ像である。図９ｂはシェルを構成する微結晶の１つの高解像ＴＥＭ像である。挿入図は該画像のＦＦＴに対応する。
【図１０】空気への曝露２４週後のサンプルの多様な領域の電子顕微鏡像である。
【図１１ａ−１１ｓ】硫化後の銀ナノワイヤのサンプルのＳＥＭ像である。図１１ｂないし図１１ｄは硫化した銀ナノワイヤのＨＡＡＤＦ像である。
【図１２ａ−１２ｄ】図１２ａに提示される硫化したナノワイヤのＥＤＳマッピングである。図１２ｂは銀マップである。図１２ｃはイオウマップである。図１２ｄは炭素マップである。最後の図中で、レース状の炭素格子が明瞭に観察される。
【図１３ａ−１３ｂ】（図１３ａ）に提示される硫化したナノワイヤの先端の一方の（図１３ｂ）２個の異なる領域のＥＤＳ点分析である。
【図１４ａ−１４ｅ】硫化した銀ナノワイヤのＸ線光電子スペクトルである。図１４ａはＣ  １ｓスペクトルである。図１４ｂはＮ  １ｓスペクトルである。図１４ｃはＯ  １ｓスペクトルである。図１４ｄはＡｇ  ３ｄ５／２およびＡｇ  ３ｄ３／２スペクトルである。図１４ｅはＳ  ２ｐ３／２およびＳ  ２ｐ１／２スペクトルである。
【図１】
2008520570.tif 000009
【図２】
2008520570.tif 000010
【図３】
2008520570.tif 000011
【図４】
2008520570.tif 000012
【図５】
2008520570.tif 000013
【図６】
2008520570.tif 000014
【図７】
2008520570.tif 000015
【図８】
2008520570.tif 000016
【図９】
2008520570.tif 000017
【図１０】
2008520570.tif 000018
【図１１】
2008520570.tif 000019
【図１２】
2008520570.tif 000020
【図１３】
2008520570.tif 000021
【図１４】
2008520570.tif 000022