(57)【要約】  本発明は、注意欠陥多動性障害、神経因性疼痛、尿失禁、不安、うつ病および統合失調症を含む中枢神経障害および状態、ならびに線維筋痛症の治療における薬剤として有用な、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＬが本明細書で定義される値のいずれかを有する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩を提供する。１種または複数の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。    【化１】2008528444.tif 000046
2008528444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008528444.tif 000043
（式中、
ＸはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、
Ｒ２は２−ピリジニルまたはフェニルであり、前記２−ピリジニルまたは前記フェニルは、水素、ハロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは存在しないかまたはメチレンであり、
Ｒ３は３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
ＸがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個がＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が３−ピロリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｒ）−１−フェニル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（±）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（±）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（−）−１−フェニル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｌ−Ｒ３が
【化２】
2008528444.tif 000044
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｓ）−（＋）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（＋）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が３−ピロリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｌ−Ｒ３が
【化３】
2008528444.tif 000045
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（＋）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項２６】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
神経因性疼痛、腹圧性尿失禁、不安、うつ病および統合失調症からなる群から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２８】
線維筋痛症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
線維筋痛症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項３２】
ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が、１３．２±０．１、１１．８±０．１および１８．７±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項３１に記載の結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項３３】
注意欠陥多動性障害の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３４】
神経因性疼痛、腹圧性尿失禁、不安、うつ病および統合失調症からなる群から選択される疾患の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３５】
線維筋痛症の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３６】
前記化合物が１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項３５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
モノアミンであるノルエピネフリンおよびセロトニンは神経伝達物質として様々な作用を有する。これらのモノアミンは、シナプス間隙に放出された後、神経細胞により取り込まれる。ノルエピネフリンおよびセロトニンは、それぞれのノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターによりシナプス間隙から取り込まれる。
【０００２】
ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターを阻害する薬物は、シナプスにおいてノルエピネフリンおよびセロトニンの作用をそれぞれ延長することで多くの疾患を治療することができる。例えば、セロトニン再取り込み阻害剤であるフルオキセチンは、うつ病および他の神経系障害の治療に有用であることがわかった。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるアトモキセチンは、ストラテラ（登録商標）として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用に承認された。さらに、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーター阻害剤であるミルナシプランが、米国の成人の約２％が罹患している疾患である線維筋痛症の治療用に開発されている。しかし、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は線維筋痛症の治療用薬物を現在承認していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、ノルエピネフリントランスポーター阻害剤、セロトニントランスポーター阻害剤であり、ノルエピネフリントランスポーターとセロトニントランスポーターの両方を阻害する、線維筋痛症、ＡＤＨＤ、神経因性疼痛、尿失禁、全身性不安障害、うつ病、統合失調症を含む疾患の治療用の化合物が当技術分野で依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０００５】
【化１】
2008528444.tif 000003
（式中、ＸはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は２−ピリジニルまたはフェニルであり、前記２−ピリジニルまたは前記フェニルは、水素、ハロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｌは存在しないかまたはメチレンであり、Ｒ３は３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。）水素、ハロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているＲ２フェニル基としては例えば、３−クロロフェニル、２，６−ジブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３，４，５−トリメトキシ−フェニル、３，５−ジメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０００６】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される−式ＩＩの化合物。式ＩＩのある種の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。式ＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は３−ピロリジニルである。Ｒ３が３−ピロリジニルである式ＩＩの化合物としては例えば、（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｒ）−１−フェニル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。式ＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は３−または４−ピペリジニルである。Ｒ３が３−または４−ピペリジニルである式ＩＩの化合物としては例えば、（±）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（±）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。Ｒ３が３−または４−ピペリジニルであるさらなる式ＩＩの化合物としては、（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−（−）−１−フェニル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。式ＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は２−モルホリニルである。Ｒ３が２−モルホリニルである式ＩＩの化合物としては例えば、（Ｓ）−（＋）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（＋）−１−（２，４��ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（＋）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−（＋）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０００７】
ある種の実施形態では、本発明は１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩を提供する。別の実施形態では、本発明は１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩を提供する。
【０００８】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ６はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される−−式ＩＩＩの化合物。式ＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。式ＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は３−ピロリジニルである。Ｒ３が３−ピロリジニルである式ＩＩＩの化合物の一例は（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである。式ＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである。Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである式ＩＩＩの化合物の一例は１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピぺリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールである。式ＩＩＩのある種の実施形態では、Ｒ３は２−モルホリニルである。Ｒ３が２−モルホリニルである式ＩＩの化合物としては例えば、（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−（＋）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩である。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩である。
【０００９】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ７はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される−−式ＩＶの化合物。式ＩＶのある種の実施形態では、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。式ＩＶのある種の実施形態では、Ｒ３は３−ピロリジニルである。式ＩＶのある種の実施形態では、Ｒ３は３−または４−ピペリジニルである。Ｒ３が３−または４−ピペリジニルである式ＩＶの化合物としては例えば、４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールが挙げられる。式ＩＶのある種の実施形態では、Ｒ３は２−モルホリニルである。Ｒ３が２−モルホリニルである式ＩＶの化合物の一例は（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである。
【００１０】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ５はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される−−式Ｖの化合物。式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２はフェニルであり、Ｒ４はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される−−式ＶＩの化合物。式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は２−ピリジニルである−−式ＶＩＩの化合物。式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ２はフェニルである−−式ＶＩＩＩの化合物。式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ２は２−ピリジニルである−−式ＩＸの化合物。式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニル（例えば２，６−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニルまたは３，４−ジフルオロ−フェニル）である。
【００１１】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、−Ｌ−Ｒ３は下記
【００１２】
【化２】
2008528444.tif 000004
（式中、波線は化合物の残りに対する結合点を示す。）である。
【００１３】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、−Ｌ−Ｒ３は下記
【００１４】
【化３】
2008528444.tif 000005
（式中、波線は化合物の残りに対する結合点を示す。）である。
【００１５】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、−Ｌ−Ｒ３は下記
【００１６】
【化４】
2008528444.tif 000006
（式中、波線は化合物の残りに対する結合点を示す。）である。ある種の実施形態では、−Ｌ−Ｒ３は下記
【００１７】
【化５】
2008528444.tif 000007
（式中、波線は化合物の残りに対する結合点を示す。）である。
【００１８】
式Ｉのある種の実施形態では、ＸはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、−Ｌ−Ｒ３は下記
【００１９】
【化６】
2008528444.tif 000008
（式中、波線は化合物の残りに対する結合点を示す。）である。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式ＸＩ
【００２１】
【化７】
2008528444.tif 000009
（式中、ＸはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２は２−ピリジニルまたはフェニルであり、前記２−ピリジニルまたは前記フェニルは、水素、ハロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、Ｌは存在しないかまたはメチレンであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ３は３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、前記３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは２−モルホリニルの環内の窒素はＣ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。ある種の実施形態では、好適な試薬および条件を用いて、前記３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは２−モルホリニルの環内の窒素から前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを除去することにより式ＸＩの化合物を脱保護して式Ｉの化合物を形成することができる。
【００２２】
別の態様では、本発明は、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害に罹患した哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、神経因性疼痛、腹圧性尿失禁、うつ病および統合失調症から選択される障害または状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
別の態様では、本発明は、線維筋痛症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、線維筋痛症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、線維筋痛症の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩を投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
別の態様では、本発明は、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害に罹患した哺乳動物の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩、（ｂ）抗うつ薬もしくは抗不安薬である別の医薬活性化合物またはその薬学的に許容できる塩、および（ｃ）薬学的に許容できる担体を投与することを含み、活性化合物「ａ」および「ｂ」がそのような障害または状態の治療に有効な組成物を与える量で存在する方法を提供する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を提供する。ある種の実施形態では、これらの組成物は、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害の治療に有用である。
【００２８】
別の態様では、本発明は、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩を提供する。一実施形態では、本発明は結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩を提供する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２２．０±０．１、２０．９±０．１および１８．６±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が１３．２±０．１、１１．８±０．１および１８．７±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００２９】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が３７．８±０．１、３３．８±０．１、１６．８±０．１、１１．９±０．１、１３．２±０．１、２９．０±０．１、１９．５±０．１、２７．６±０．１、３１．９±０．１、２５．５±０．１、１７．９±０．１、２３．８±０．１、２０．１±０．１、２６．０±０．１、２３．２±０．１、２９．６±０．１、２１．４±０．１、２２．０±０．１、２０．９±０．１および１８．６±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３０】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２２．５±０．１、２０．０±０．１および２１．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩(edisylateエジシラート)は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が３３．０±０．１、１５．７±０．１、１２．４±０．１、１４．１±０．１、２８．２±０．１、３０．１±０．１、１７．３±０．１、２７．１±０．１、１９．０±０．１、２５．５±０．１、２４．１±０．１、１１．６±０．１、２２．５±０．１、２０．０±０．１および２１．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３１】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２４．６±０．１、２０．１±０．１および２３．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が１２．７±０．１、３１．５±０．１、１１．７±０．１、２７．８±０．１、２２．４±０．１、２６．６±０．１、２０．９±０．１、１７．２±０．１、１５．９±０．１、２９．５±０．１、２８．４±０．１、２５．３±０．１、１８．１±０．１、２４．６±０．１、２０．１±０．１および２３．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３２】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２３．８±０．１、１６．８±０．１および２５．１±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が１８．０±０．１、２１．６±０．１、３８．０±０．１、１５．４±０．１、１４．１±０．１、３０．４±０．１、２６．３±０．１、３３．５±０．１、２８．０±０．１、２５．６±０．１、１２．６±０．１、２９．３±０．１、２０．１±０．１、２４．０±０．１、２３．８±０．１、１６．８±０．１、２５．１±０．１および２０．９±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３３】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミＬ−酒石酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が３４．５±０．１、３６．２±０．１および３９．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミＬ−酒石酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が１０．３±０．１、１４．９±０．１、１５．７±０．１、１７．０±０．１、１９．０±０．１、２０．５±０．１、２１．６±０．１、２２．７±０．１、２３．９±０．１、２４．７±０．１、２５．６±０．１、２７．７±０．１、２９．８±０．１、３２．６±０．１、３４．５±０．１、３６．２±０．１および３９．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３４】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２１．９±０．１、２１．５±０．１および２０．１±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が３６．８±０．１、２４．５±０．１、２６．３±０．１、２８．７±０．１、１２．２±０．１、２５．２±０．１、２３．１±０．１、１８．２±０．１、３０．４±０．１、２７．３±０．１、１４．７±０．１、２０．９±０．１、１１．４±０．１、１９．２±０．１、１６．７±０．１、２１．９±０．１、２１．５±０．１および２０．１±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３５】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２１．２±０．１、２４．３±０．１および２３．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が１２．１±０．１、３４．７±０．１、１４．０±０．１、３０．９±０．１、２５．６±０．１、２９．３±０．１、３３．４±０．１、１６．９±０．１、２０．６±０．１、１５．６±０．１、２６．９±０．１、２２．８±０．１、２０．０±０．１、２７．３±０．１、１７．９±０．１、２１．２±０．１、２４．３±０．１および２３．２±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３６】
ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２４．３±０．１、２０．２±０．１および１２．１±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。ある種の実施形態では、結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩は、ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が２６．７±０．１、２７．６±０．１、１７．２±０．１、２１．４±０．１、２５．４±０．１、２９．７±０．１、１６．４±０．１、１５．０±０．１、２０．０±０．１、１８．３±０．１、２３．０±０．１、２４．３±０．１、２０．２±０．１および１２．１±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する。
【００３７】
定義
「アルキル基」または「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖の炭素鎖基を含む。「アルキレン」という用語は非置換または置換アルカンのジラジカルを意味する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は炭素数１〜６のアルキル基である。Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル基としては例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられるが、それだけに限定されない。分岐鎖アルキル基としては例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。アルキレン基としては例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−および−（ＣＨ２）１〜３が挙げられるが、それだけに限定されない。アルキレン基は、下記でアルキルについて記載されている基で置換されていてもよい。
【００３８】
アルキルという用語は「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個または複数の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味する。そのような置換基は、ハロ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、トリフルオロメチル、−ＮＨ２、−ＯＣＦ３およびＯ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から独立に選択される。
【００３９】
したがって、典型的な置換アルキル基は、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、２−アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、３−ヒドロキシペンチル、４−クロロブチル、１，２−ジメチル−プロピルおよびペンタフルオロエチルである。
【００４０】
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４１】
本発明の化合物のいくつかは、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体を含む立体異性体として存在することができる。幾何異性体は、エントゲーゲンまたはツザーメン配座として存在することができる、アルケニル基を有する本発明の化合物を含み、そのすべての幾何形態、エントゲーゲンとツザーメンの両方、シスとトランスの両方、およびその混合物は本発明の範囲内である。本発明のいくつかの化合物は、２個以上の炭素原子で置換されていてもよいシクロアルキル基を有し、そのすべての幾何形態、シスとトランスの両方、およびその混合物は本発明の範囲内である。（Ｒ）、（Ｓ）、エピマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、（Ｅ）、（Ｚ）、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびその混合物を含むこれらの形態のすべては本発明の化合物において想定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
化合物の調製
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は、当技術分野で公知の合成方法および下記に示すスキームで概説する合成方法を適用することで調製することができる。
【００４３】
【化８】
2008528444.tif 000010
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を使用するかまたは使用せずに好適な溶媒（例えばエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で処理したフェニルヒドラジンｂ（例えば２−フルオロフェニルヒドラジン）またはピリジニルヒドラジン（例えば２−ヒドラジノピリジン）を無水物ａ（例えば無水イサト酸）と反応させてヒドラジドｃ（例えば２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド）を得る。次にｃを酸性化し、亜硝酸ナトリウム、次にエタノールと反応させてインダゾールｄ（例えば１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）を生成する。
【００４４】
無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中の１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オールｄ、化合物ｅ（ＬＧ−Ｏ−Ｌ−Ｒ３−ＰＧ）、および水素化物塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ポリスチレン（ＰＳ−ＢＥＭＰ樹脂）担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ１，３，２−ジアザホスホリン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の混合物を反応させてｆ（例えば４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を得る。ｅのＬＧは、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエン−４−スルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの好適な脱離基である。ｅのＰＧはｔ−ブチル−エステル（ＢＯＣ）などの好適なアミン保護基である。ＢＯＣ以外にも様々な保護基がＲ３の好適なアミン保護基として使用できることが当業者には認識されよう（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９９）を参照）。したがって、ｅの一例は４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルである。次に、ｆのＰＧ置換基を除去してｇ（例えば１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール）を得る。ＢＯＣなどの基は酸性条件下で加水分解することができる。
【００４５】
【化９】
2008528444.tif 000011
スキーム２は無水物ａの合成を示す。ａ（例えば６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）は、２−アミノ安息香酸ｊ（例えば２−アミノ−５−フルオロ安息香酸）を炭酸ナトリウムなどの塩基と水中で反応させた後、ホスゲンのトルエン溶液を加えることで合成することができる。
【００４６】
【化１０】
2008528444.tif 000012
スキーム３ではｃへの代替合成経路を示す。２−アミノ−安息香酸ｊ（例えば２−アミノ−５−クロロ−安息香酸）をヒドラジンｂ（例えば２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン）と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング試薬およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させてｃ（例えば２−アミノ−５−クロロ−安息香酸Ｎ’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジド）を得る。あるいは、乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの溶媒中でｊをｂおよびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）と反応させることもできる。次にＮ−Ｍｅ−モルホリン（ＮＭＭ）を加えた後、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）を加えて化合物ｃを得る。
【００４７】
【化１１】
2008528444.tif 000013
スキーム４は１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｑの合成を示す。塩化ニコチノイルｋ（例えば塩化２−クロロニコチノイル）をヒドラジンｍ（例えばフェニルヒドラジン）およびトリエチルアミンなどの塩基と、無水塩化メチレンなどの溶媒中で反応させてｏ（例えば１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール）を得る。次に化合物ｏを１７５℃での加熱により環化させてｐを得る。スキーム１でのｄからｇへの変換と同様にｐを反応させてｑを得る。
【００４８】
化合物の評価
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩）を、ノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターを阻害するその能力についてアッセイすることができる。
【００４９】
本発明の化合物のノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターを阻害する能力は、従来の放射性リガンド受容体輸送アッセイにより測定することができる。受容体は細胞系内で異種発現させることができ、実験はノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターを発現させる細胞系からの膜調製物において行う。
【００５０】
ある種の実施形態では、式Ｉの化合物は、ラットにおけるカプサイシン誘発性機械的異痛症を軽減するその能力についてアッセイすることができる（例えばＳｌｕｋａ、ＫＡ、（２００２）Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（１３）：５６８７−５６９３）。例えば、カプサイシン誘発性機械的異痛症(allodynia)のラットモデルを下記のように行うことができる。
【００５１】
０日目に、暗サイクル中のオスＳＤラット（約１５０ｇ）を吊り金網底ケージに入れ、暗く静かな部屋の中で０．５時間順応させる。０日目の足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を、ディクソンのアップダウン法を用いたフォンフレイ毛評価により左後足上で測定する。評価後、右後足の足底筋にカプサイシン１００μｌ（滅菌生理食塩水中１０％エタノール、１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０中に０．２５％）を注射する。６日目に左後足（注射部位の反対側）のＰＷＴを各動物について測定する。６日目のプレリードがＰＷＴ≦１１．７ｇである動物を異痛症のレスポンダーとみなし、各ケージの平均ＰＷＴ値が同様になるように再編する。７日目に、レスポンダーに媒体１０ｍｇ／ｋｇ（０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース）／０．２％Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）または媒体＋化合物を投与（例えば経口、腹腔内および皮下など）する。反対側のＰＷＴ値を単回投与の２時間後（または単回投与後のＣｍａｘ概算値に対応する時点の近く）に測定し、研究者を投与計画に対して盲検化する。当業者は、反対側のＰＷＴ値を測定するのに適切な時点（例えば１時間後、２時間後など）を決定することができる。
【００５２】
各動物について、６日目のＰＷＴ値を２時間後のＰＷＴ値から差し引いて、２時間の薬物治療によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値を得る。さらに、６日目のＰＷＴを０日目のＰＷＴから差し引いて、各動物に存在する異痛症のベースラインウィンドウを得る。下記式を使用して、媒体対照について規準化した各動物の異痛症の阻害パーセントを測定する。
【００５３】
異痛症の阻害パーセント＝１００×（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（媒体））／（ベースライン−平均ΔＰＷＴ（媒体））
【００５４】
薬学的に許容できる塩および溶媒和物
本発明で使用する化合物は、非溶媒和物ならびに水和物を含む溶媒和物として存在することができる。一般に、水和物の形態を含む溶媒和物の形態は、本発明の範囲内に含むものとする。
【００５５】
本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は、酸付加および／または塩基塩を含むがそれだけに限定されない薬学的に許容できる塩をさらに形成することができる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、その（ジ塩を含む）酸付加および塩基塩を含む。好適な塩の例は、例えばＳｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）；およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７；６６：１−１９に見ることができる。
【００５６】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸に由来する無毒の塩、ならびに脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸に由来する塩を含む。したがって、そのような塩としては、式Ｉの化合物の酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩、カプリル酸塩、カンシル酸塩（カンファースルホン酸塩）、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩（１，２−エタンジスルホン酸塩）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イソ酪酸塩、リン酸一水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、メタリン酸塩、メチル安息香酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トシル酸塩（トルエンスルホン酸塩）およびキシナホ酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩などのアミノ酸塩も想定される。
【００５７】
塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の所望の酸とを接触させることで調製することができる。遊離塩基形態は、塩の形態と塩基を接触させ、遊離塩基を単離させることで再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解度などのある種の物性において、その各々の塩の形態と多少異なる。
【００５８】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成することができる。カチオンとして使用される金属としては例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどが挙げられる。好適なアミンとしては例えば、アルギニン、コリン、クロロプロカイン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジオラミン、エチレンジアミン（エタン−１，２−ジアミン）、グリシン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、プロカイン（ベンザチン）およびトロメタミンが挙げられる。
【００５９】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態と塩を生成するのに十分な量の所望の塩基とを接触させることで調製することができる。遊離酸形態は、塩の形態と酸を接触させ、遊離酸を単離させることで再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解度などのある種の物性において、その各々の塩の形態と多少異なる場合がある。
【００６０】
医薬組成物および投与方法
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、そのための薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。「医薬組成物」という用語は、医学または獣医学的用途での投与に適した組成物を意味する。「治療有効量」という用語は、特定の対象または対象集団において単独投与または他の医薬品または治療と併用投与した際に、治療される疾患を阻害、停止または改善するのに十分な化合物またはその薬学的に許容できる塩の量を意味する。例えば、ヒトまたは他の動物において治療有効量を、治療される特定の疾患および対象について、研究室または臨床環境で実験的に決定することができる。
【００６１】
適切な剤形、投与量および投与経路の決定は、薬学および医学分野での通常の技術レベル内であり、下記の通りであると認識されたい。
【００６２】
本発明の化合物は、シロップ、エリキシル、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、乳濁液などの形態の医薬組成物として調剤することができる。好ましくは、本発明の化合物は、定量的または定性的に測定される、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害に関連する症状または疾患徴候を減少させる。
【００６３】
本発明の化合物から医薬組成物を調製する上で、薬学的に許容できる担体は固体でも液体でもよい。固形製剤としては粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤またはカプセル化材料の役割を果たすこともできる１種または複数の物質であることができる。
【００６４】
粉末では、担体は微粉化した固体であり、微粉化した有効成分と混合される。錠剤では、有効成分は必要な結合特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００６５】
粉末および錠剤は活性化合物を１％〜９５％（ｗ／ｗ）含む。ある種の実施形態では、活性化合物は５％〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲である。好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどが挙げられる。「製剤」という用語は、活性化合物と担体としてのカプセル化材料との製剤を含むものとし、カプセル化材料は、他の担体を有するかまたは有さない有効成分が担体に取り囲まれることによりそれと結合するカプセルを与える。カシェ剤およびロゼンジも同様に含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００６６】
坐薬を調製するには、脂肪酸グリセリド混合物などの低融点ろうまたはカカオバターを最初に融解させ、有効成分を攪拌によってその中に均一に分散させる。次に融解した均一混合物を好都合なサイズの鋳型に注ぎ、放冷することにより凝固させる。
【００６７】
液体形製剤としては溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射用に液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中の溶液として調剤することができる。
【００６８】
経口用に好適な水溶液は、有効成分を水に溶解させ、好適な着色料、香料、安定化剤および増粘剤を所望に応じて加えることで調製することができる。経口用に好適な水性懸濁液は、微粉化した有効成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料および他の公知の懸濁化剤と共に水に分散させることで製造することができる。
【００６９】
使用直前に経口投与用の液体形製剤に変換されることが意図される固形製剤も含まれる。そのような液体形態としては溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。これらの製剤は、有効成分以外に、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００７０】
医薬製剤は単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の有効成分を含む単位用量に細分される。単位剤形は包装製剤であることができ、包装は、小包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの分離量の製剤を含む。また、単位剤形はそれ自体カプセル、錠剤、カシェ剤またはロゼンジであることができ、あるいは包装形態における適切な数のこれらのいずれかであることができる。
【００７１】
単位用量製剤中の有効成分の量は、特定の用途および有効成分の効力に応じて単位用量０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１．０ｍｇ〜１００ｍｇ、あるいは１％〜９５％（ｗ／ｗ）の範囲で変化させるかまたは調節することができる。例えば、単位用量は本発明の化合物を１０、１５、２０、２５、３０、４０または５０ｍｇ含むことができる。組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療薬を含んでいてもよい。
【００７２】
薬学的に許容できる担体は、投与される特定の組成物、および組成物の投与に使用される特定の方法により部分的に決定される。したがって、本発明の医薬組成物の好適な製剤は様々に存在する（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄ．、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｄｓ．、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００を参照）。
【００７３】
本発明の化合物は、単独または他の好適な成分と併用で、吸入投与されるエアロゾル製剤にすることができる（すなわち、これらの製剤は「噴霧」することができる）。エアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン窒素などの加圧した許容できる噴霧剤中に入れることができる。
【００７４】
例えば静脈内、筋肉内、皮内および皮下経路による非経口投与に適した製剤としては、製剤を対象レシピエントの血液と等張性にする抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤および溶質を含むことができる水性および非水性の等張性滅菌注射液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。本発明の実施において、組成物は、例えば点滴静注、経口、局所、腹腔内、膀胱内またはくも膜下腔内投与することができる。化合物の組成物は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量またはマルチドーズ用の密封容器内で提供することができる。注射液および注射懸濁液は、上記種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００７５】
本発明での対象への投与量は、経時的な対象における有益な治療反応に影響を与えるのに十分なものでなければならない。「対象」という用語は哺乳類の一員を意味する。哺乳動物としては例えば、ヒト、霊長類、チンパンジー、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、ウマ、家畜、イヌ、ネコ、ヒツジおよび雌ウシが挙げられるが、それだけに限定されない。ある種の実施形態では、「対象」はヒトである。
【００７６】
用量は、使用される特定の化合物の有効性および対象の状態、ならびに治療される対象の体重または表面積により決定される。用量のサイズもまた、特定の対象における特定の化合物の投与に伴う任意の副作用の存在、性質および程度により決定される。治療される疾患の治療または予防において投与される化合物の有効量を決定する上で、医師は化合物の循環血漿量、化合物の毒性、および／または疾患の進行などの要因を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象当たり約１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。多くの異なる投与方法は当業者に公知である。
【００７７】
本発明の化合物は、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬、および様々な濃度での化合物の副作用を含むことができるがそれだけに限定されない要因により、対象の質量および全体的な健康に応じて決定される割合で投与することができる。投与は単回投与または分割投与により行うことができる。
【００７８】
典型的な錠剤の一例は下記を含む。
【００７９】
【表１】
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本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩）をラクトースおよびコーンスターチ（混合用）と混合し、均一にブレンドして粉末にすることができる。コーンスターチ（ペースト用）を水６ｍｌに懸濁させ、攪拌しながら加熱してペーストを形成する。ペーストを混合粉末に加え、混合物を造粒する。湿潤顆粒をＮｏ．８ハードスクリーンを通過させ、５０℃で乾燥させる。混合物を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑させ、錠剤に圧縮する。ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害の治療のため、錠剤を１日１〜４回の割合で患者に投与する。
【００８０】
ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害の治療方法
本発明の化合物および本発明の化合物を含む医薬組成物を投与して、ノルエピネフリントランスポーターおよび／またはセロトニントランスポーターの阻害により軽減される、中枢神経障害を含むノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害に罹患している対象を治療することができる。
【００８１】
ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害は、疾患の性質に応じて、本発明の化合物を用いて予防、急性および慢性治療することができる。典型的には、これらの各方法における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も本発明の化合物の投与による利益を受けることができる。
【００８２】
治療用途では、本発明の化合物を各種の経口および非経口剤形で調製および投与することができる。「投与する」という用語は、対象に化合物を接触させる方法を意味する。したがって、本発明の化合物は注射投与、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、非経口または腹腔内投与することができる。本明細書に記載の化合物は吸入投与、例えば経鼻投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮、局所および埋め込み投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は経口送達される。化合物は直腸、頬側、膣内、眼球または吹入送達することもできる。
【００８３】
本発明の薬学的方法で使用される化合物は１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与することができる。ある種の実施形態では、１日当たりの用量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。ただし、投与量は対象の所要量、治療される疾患の重症度および使用される化合物に応じて変化させることができる。特定の状況に適当な投与量の決定は開業医の熟練の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない、比較的小さい投与量で開始する。その後、状況下での最適な効果が得られるまで、投与量を少しずつ増加させる。便宜上、所望であれば、１日当たりの全投与量を１日の間で複数回に分けて投与することもできる。「治療」という用語は、治療される疾患に関連するかまたはそれにより引き起こされる少なくとも１つの症状または徴候の急性、慢性または予防的緩和または軽減を含む。例えば、治療は疾患のいくつかの症状の緩和、疾患の病理的進行の阻害、または疾患の完全な根絶を含むことができる。
【００８４】
本発明はまた、ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。ノルエピネフリン媒介性および／またはセロトニン媒介性障害としては例えば、線維筋痛症；単発性または再発性大うつ病性障害；気分変調性障害；抑うつ神経症および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症、早朝覚醒または精神運動遅滞を含むメランコリー型うつ病；食欲増進、過眠症、精神運動興奮または被刺激性、季節性情動障害および小児うつ病を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；双極性障害または躁うつ病、例えば双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型および気分循環性障害；行為障害；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；崩壊性行動障害；精神遅滞、自閉障害および行為障害に関連する行動障害；広場恐怖を伴うかまたは伴わないパニック障害、パニック障害の履歴を伴わない広場恐怖、特異的恐怖、例えば特異的動物恐怖、社会不安、社会恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害や急性ストレス障害を含むストレス障害、および全般性不安障害などの不安障害；境界線人格障害；統合失調症および他の精神病性障害、例えば統合失調症様障害、分裂感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、妄想または幻覚を伴う精神病性障害、不安の精神病としての発症、精神病に関連する不安、重度の大うつ病障害などの精神病的気分障害；双極性障害に関連する急性躁病およびうつ病などの精神病性障害に関連する気分障害；統合失調症に関連する気分障害；せん妄、認知症、ならびに、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、実行機能喪失、脳血管性認知症、および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病または複数の病因に起因する他の認知症などの健忘性障害および他の認知または神経変性障害；アキネジア、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症状群、スコット症候群、麻痺（例えばベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺や他の麻痺）および無動硬直症候群などの運動障害；投薬誘発性運動障害、例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン症、悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振戦などの錐体外路運動障害；化学薬品依存および嗜癖（例えばアルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチンまたはフェノバルビトールに対する依存または嗜癖）ならびにギャンブル嗜癖などの行為嗜癖；ならびに緑内障および虚血性網膜症などの眼球障害が挙げられる。
【００８５】
特定の一実施形態では、線維筋痛症に罹患した患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与する。線維筋痛症に罹患した患者は通常、広範囲の疼痛の履歴を示し、触診（ｐａｌｐａｔａｔｉｏｎ）の際には１８地点のうち１１地点で疼痛の存在を示す（例えばＷｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３３：１６０−１７２を参照）。線維筋痛症患者は一般に、異痛症（非侵害性刺激による疼痛）と痛覚過敏症（有痛性刺激に対する感受性の増大）の両方の形態で疼痛知覚異常を示す。
【００８６】
線維筋痛症患者は通常、睡眠妨害および疲労を含む各種の他の症状も示す。疼痛よりは一般的ではないが、疲労、睡眠問題、各種の他の症状も同様に生じ得る。これらには頭痛、朝のこわばり、集中困難、皮膚の小血管に影響を与える循環の問題（レイノー現象）および過敏性腸症候群が含まれる。慢性痛を引き起こす多くの状態と同様に、不安およびうつ病が線維筋痛症患者において共通であり、それらは症状を悪化させることがある。症状は一進一退である傾向があり得る。症状が恒常的な時期（再燃）が存在し、その後に症状が存在しない時期（寛解）が存在する可能性がある。線維筋痛症患者の一部は、冷たくじめじめした天気、感情的ストレス、過剰な努力および他の要因がその症状を悪化させることを理解している。
【００８７】
本発明のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態が大うつ病、単発性うつ病、再発性うつ病、幼児虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、気分変調、循環気質および双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００８８】
本発明のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態が統合失調症、分裂感情障害、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的状態による精神病性障害、および統合失調症様障害から選択される上記方法に関する。
【００８９】
本発明の別のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態が自閉症、広汎性発達障害および注意欠陥多動性障害から選択される上記方法に関する。
【００９０】
本発明の別のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態が全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、ならびに社会恐怖、広場恐怖および特異的恐怖を含む恐怖から選択される上記方法に関する。
【００９１】
本発明の別のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態がアキネジア、家族性発作性ジスキネジアを含むジスキネジア、痙縮、トゥーレット症状群、スコット症候群、麻痺（例えばベル麻痺、脳性麻痺、分娩麻痺、上腕麻痺、進行性筋萎縮症、虚血性麻痺、進行性球麻痺や他の麻痺）および無動硬直症候群などの運動障害；ならびに投薬誘発性運動障害、例えば神経遮断薬誘発性パーキンソン症、悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび投薬誘発性姿勢振戦などの錐体外路運動障害から選択される上記方法に関する。
【００９２】
本発明の別のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態が疼痛である上記方法に関する。疼痛とは急性痛および慢性痛を意味する。急性痛は通常短期間であり、交感神経系の機能亢進に関連している。例えば術後疼痛および異痛症が挙げられる。慢性痛は通常、３〜６カ月持続する疼痛として定義され、体細胞起源の疼痛および心因性疼痛を含む。他の疼痛は侵害受容性である。
【００９３】
本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩で治療することができる疼痛の種類としては例えば、急性痛などの軟部組織および末梢の損傷による疼痛；骨関節炎および関節リウマチに関連する疼痛；外傷後に経験する疼痛などの筋骨格痛；脊髄痛、歯痛（ｄｅｎｔａｌ  ｐａｉｎ）、筋筋膜痛症候群、会陰切開痛、および火傷による疼痛；心臓痛などの深部内臓痛；筋肉痛；眼痛；口腔顔面痛、例えば歯痛（ｏｄｏｎｔａｌｇｉａ）；腹痛；婦人科的疼痛、例えば月経困難症、陣痛、および子宮内膜症に関連する疼痛；末梢神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、例えば神経絞扼や腕神経叢裂離に関連する疼痛、切断、末梢神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、三叉神経痛（ｔｉｃ  ｄｏｕｌｏｕｒｅｕｘ）、非定型顔面痛、神経根傷害、三叉神経痛（ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛およびくも膜炎などの神経および根に対する傷害に関連する疼痛；一般に癌痛と呼ばれる癌に関連する神経因性および非神経因性疼痛；脊髄または脳幹傷害による疼痛などの中枢神経系疼痛；腰痛；坐骨神経痛；幻肢痛；片頭痛や他の血管性頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発性頭痛、側頭下顎痛（ｔｅｍｐｅｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｐａｉｎ）および上顎洞痛を含む頭痛；強直性脊椎炎および痛風による疼痛；膀胱収縮の増大により引き起こされる疼痛；術後疼痛（ｐｏｓｔ  ｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｉｎ）；瘢痕痛；ならびに線維筋痛症、ＨＩＶ、関節リウマチや骨関節炎、関節痛や筋肉痛、捻挫、挫傷、および骨折などの外傷に関連する疼痛などの慢性非神経因性疼痛；ならびに術後疼痛（ｐｏｓｔ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）が挙げられる。
【００９４】
さらに他の疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染により引き起こされる。それは末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、線維筋痛症、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断および血管炎による疼痛を含むが、それだけに限定されない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症またはビタミン欠乏による神経障害によっても引き起こされる。神経因性疼痛には、例えば糖尿病患者が罹患する疼痛などの神経損傷により引き起こされる疼痛が含まれるが、それだけに限定されない。
【００９５】
心因性疼痛は、腰痛、非定型顔面痛および慢性頭痛などの、器質性の起源を伴わずに生じる心因性疼痛である。
【００９６】
他の種類の疼痛としては、炎症性疼痛、骨関節炎性疼痛、三叉神経痛、癌痛、糖尿病性神経障害、下肢静止不能症候群、急性ヘルペスおよびヘルペス後神経痛、灼熱痛、腕神経叢裂離、後頭神経痛、通風、幻肢、火傷、ならびに他の形態の神経痛、神経因性および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【００９７】
本発明の別のより具体的な実施形態は、治療される障害または状態がせん妄、認知症、ならびに、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶障害、実行機能喪失、脳血管性認知症、および例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病または複数の病因に起因する他の認知症などの健忘性障害および他の認知または神経変性障害から選択される上記方法に関する。
【００９８】
本発明の化合物は対象に同時投与することができる。「同時投与」という用語は、同一の医薬組成物または別々の医薬組成物において併用により対象に投与される２種以上の異なる医薬品または治療（例えば放射線治療）の投与を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の医薬品を含む単一の医薬組成物を同時に投与すること、または２種以上の異なる組成物を同時または別々に同一対象に投与することを含む。例えば、本発明の化合物を含む第１の用量を朝８時に投与し、次に第２の治療薬を同日の１〜１２時間後、例えば午後６時に投与した対象は、本発明の化合物と第２の治療薬を同時投与されている。あるいは、例えば本発明の化合物および第２の治療薬を含む単一用量を朝８時に投与できた対象は、本発明の化合物と第２の治療薬を同時投与されている。
【００９９】
線維筋痛症を治療するために、本発明の化合物を、ピロキシカム、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、ケトロラク、ニメスリド、アセトミノフェン、メフェナム酸などのフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸、セレブレックス（登録商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（登録商標）（バルデコキシブ）およびエトリコキシブなどのＣＯＸ−２阻害剤などの非ステロイド性抗炎症薬（以下ＮＳＡＩＤ’ｓ）；ステロイド、コルチゾン、プレドニゾン；シクロベンザプリンおよびチザニジンを含む筋弛緩薬；ヒドロコドン、デキストロプロポキシフェン、リドカイン、オピオイド、モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、コデイン、パロキセチン（パキシル（登録商標））、ジアゼパム、フェモキセチン、カルバマゼピン、ミルナシプラン（イクセル（登録商標））、ベクストラ（登録商標）、ベンラファキシン（エフェキソール（登録商標））、デュロキセチン（シンバルタ（登録商標））、トピセトロン（ナボバン（登録商標））、インターフェロン−α（ベルドナ）、シクロベンザプリン、ＣＰＥ−２１５、ナトリウムオキシベート（キシレム（登録商標））、セレキサ（商標）（シタロプラムＨＢｒ）、ゾロフト（登録商標）（セルトラリンＨＣｌ）、抗うつ薬、三環系抗うつ薬、アミトリプチリン、フルオキセチン（プロザック（登録商標））、トピラメート、エスシタロプラム、ジアゼパム、ブロマゼパムおよびテトラゼパムを含むベンゾジアゼピン、ミアンセリン、クロミプラミン、イミプラミン、トピラメートならびにノルトリプチリンからなる群から選択される、線維筋痛症の１つまたは複数の徴候を治療するのに有用な１種または複数の薬剤とさらに同時投与することができる。本発明の化合物はα２δリガンドと同時投与することもできる。本発明で使用されるα２δリガンドとしては例えば、米国特許第４，０２４，１７５号で一般的または具体的に開示されている該化合物、特にガバペンチン（ノイロンチン（登録商標））、ＥＰ６４１３３０で一般的または具体的に開示されている該化合物、特にプレガバリン（リリカ（登録商標））、米国特許第５５６３１７５号、ＷＯ９７３３８５８、ＷＯ９７３３８５９、ＷＯ９９３１０５７、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ９７２９１０１、ＷＯ０２０８５８３９で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、ＷＯ９９３１０７５で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンおよびＣ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、ＷＯ９９２１８２４で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、ＷＯ０１９００５２、ＷＯ０１２８９７８で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、ＥＰ０６４１３３０、ＷＯ９８１７６２７、ＷＯ００７６９５８で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、ＰＣＴ／ＩＢ０３／００９７６で一般的または具体的に開示されている該化合物、特に（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、ＥＰ１１７８０３４、ＥＰ１２０１２４０、ＷＯ９９３１０７４、ＷＯ０３０００６４２、ＷＯ０２２２５６８、ＷＯ０２３０８７１、ＷＯ０２３０８８１、ＷＯ０２１００３９２、ＷＯ０２１００３４７、ＷＯ０２４２４１４、ＷＯ０２３２７３６およびＷＯ０２２８８８１で一般的または具体的に開示されている該化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物が挙げられ、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本発明の方法および医薬組成物の記載において上記で言及したうつ病、不安、統合失調症または他の障害および状態のいずれかを治療するために、本発明の化合物を１種または複数の他の抗うつ薬または抗不安薬と併用することができる。本発明の活性化合物と併用することができる抗うつ薬のクラスとしては例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩｓ）、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩｓ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡｓ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩｓ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、α２δリガンド（Ａ２Ｄ）（例えばノイロンチン（登録商標）、リリカ（登録商標）、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸など）ならびに非定型抗うつ薬が挙げられる。好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては三級アミン三環系抗うつ薬および二級アミン三環系抗うつ薬が挙げられる。好適な三級アミン三環系抗うつ薬および二級アミン三環系抗うつ薬としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトロピウム、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミンおよびマプロチリンが挙げられる。好適なセロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラムおよびセルトラリンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤としては例えば、イソカルボキサジド、フェネルジンおよびトラニルシプロミンが挙げられる。好適なモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤としてはモクロベミドが挙げられる。本発明で使用される好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤としてはベンラファキシンおよびデュロキセチンが挙げられる。好適なＣＲＦアンタゴニストとしては、国際特許出願番号ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６およびＷＯ９４／１３６７７に記載の該化合物が挙げられる。好適な非定型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジンが挙げられる。好適なＮＫ−１受容体アンタゴニストとしては、国際特許公開ＷＯ０１／７７１００で言及されているアンタゴニストが挙げられる。好適なＡ２Ｄリガンドとしては、国際特許公開ＷＯ９９／２１８２４、ＷＯ０１／９００５２、ＷＯ０１／２８９７８、ＷＯ９８／１７６２７、ＷＯ００／７６９５８およびＷＯ０３／０８２８０７で言及されているリガンド、具体的にはノイロンチン（登録商標）およびリリカ（登録商標）が挙げられる。
【０１０１】
本発明の活性化合物と併用することができる抗不安薬の好適なクラスとしては、ベンゾジアゼピンおよびセロトニンＩＡ（５−ＨＴＩＡ）アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴＩＡ部分アゴニスト、ならびにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが挙げられる。好適なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパムが挙げられる。好適な５−ＨＴＩＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニストとしては、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンが挙げられる。
【０１０２】
好適な抗精神病薬には一般的抗精神病薬と非定型抗精神病薬の両方が含まれる。
【０１０３】
一般的抗精神病薬は、ドーパミン（Ｄ２）受容体のアンタゴニストである。非定型抗精神病薬もＤ２拮抗特性を有するが、これらの受容体に対する結合動態、ならびに他の受容体、特に５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃおよび５−ＨＴ２Ｄでの活性が異なる（Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．２４：２１７７、１９９８）。
【０１０４】
非定型抗精神病薬のクラスには、クロザピン（クロザリル（登録商標））、すなわち８−クロロ−１１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン（米国特許第３，５３９，５７３号）；リスペリドン（リスパダール（登録商標））、すなわち３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（米国特許第４，８０４，６６３号）；オランザピン（ジプレキサ（登録商標））、すなわち２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２２９，３８２号）；クエチアピン（セロクエル（登録商標））、すなわち５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ］エタノール（米国特許第４，８７９，２８８号）；アリピプラゾール（エビリファイ（登録商標））、すなわち７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］−ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（米国特許第４，７３４，４１６号および第５，００６，５２８号）；セルチンドール、すなわち１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オン（米国特許第４，７１０，５００号）；アミスルプリド（米国特許第４，４１０，８２２号）；ならびにジプラシドン（ゲオドン（登録商標））、すなわち５−［２−［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−３−イル］エチル］−６−クロロインドリン−２−オン塩酸塩水和物（米国特許第４，８３１，０３１号）が含まれる。
【実施例】
【０１０５】
（実施例１）
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４０．１ｇ、２４６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ４１１ｍｌ中スラリーにジ−イソプロピルエチルアミン（４７．２７ｍｌ、２７１．４ｍｍｏｌ）、次に固体無水イサト酸（４０．０ｇ、２４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを加熱還流させた。還流時にすべての固体は溶液になり、還流は１．５時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、終夜静置した。析出した固体を濾過し、ＥｔＯＨ（エタノール）で洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、残った材料をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）に取り込み、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、残った油状物を最少量のエーテルに取り込んだ。次にエーテル溶液をヘプタンで研和した。回収した固体を上記と組み合わせてヒドラジド３４．８９ｇを得た。ヒドラジドを１Ｍ  ＨＣｌ溶液３０７ｍｌにスラリー化した。スラリーを０℃に冷却し、水１００ｍｌ中亜硝酸ナトリウム（１９．６２ｇ、２８４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次にＥｔＯＨ５８２ｍｌを加え、スラリーを２時間還流させた後、室温で終夜静置した。得られたスラリーを濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮してさらに固体を得た。固体の第１のバッチと組み合わせた後、材料を９５：５  ＥｔＯＨ：ｉ−ＰｒＯＨ（イソプロパノール）中で再結晶させて１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体１）２３．４５ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２９（Ｍ＋１，１００％）。
【０１０６】
４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸ｔ−ブチル（０．９４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．４３ｍｌ、５．５６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン（０．７１ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。無色溶液は白色懸濁液になった。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。エーテル（５０ｍｌ）を白色懸濁液に加え、析出物を濾去した。残渣をエーテル１０ｍｌで２回洗浄した。合わせた濾液および洗浄液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣油状物をシリカゲル上でヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけて中間体２（４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）１．０６ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２４（１００％）、１８０（３２％）。
【０１０７】
中間体１（０．４１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、中間体２（０．５３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．０９９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）１３ｍｌ中混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加えて反応液をクエンチした。混合物をエーテル５０ｍｌで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣油状物をシリカゲル上でヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけて中間体３（４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）０．５２ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１２（Ｍ＋１，６２％）、３５６（４６％）、３１２（１００％）。
【０１０８】
中間体３（０．５２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ４ｍｌ溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液４ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を加えて油状残渣を溶解させた。溶液をロータリーエバポレーター上で再濃縮して最後の微量のジオキサンを除去した。メタノール（３ｍｌ）を加えて油状残渣を再溶解させた。エーテル（３０ｍｌ）を溶液にゆっくりと加えた。混濁溶液をロータリーエバポレーター上で濃縮して固体材料を得た。固体をエーテル中ＥｔＯＡｃ（１：１）５ｍｌで１５分間研和した。エーテルをさらに２０ｍｌ加え、析出物を濾取した。エーテル５ｍｌで洗浄後、固体を９５℃で終夜減圧乾燥させて標記生成物０．３６ｇを白色粉末として得た。
【０１０９】
（実施例２）
（Ｓ）−（＋）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１、１９３４−１９４２に記載の手順に従って（Ｓ）−３−ヒドロキシメチルモルホリンを調製した。標準的条件（ＮａＯＨ、二炭酸ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ、０℃）下で中間体５（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製した。融点＝６７〜６８℃。
【０１１０】
中間体５を出発原料として用い、中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体６（２−メタンスルホニルオキシメチル−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製した。［α］Ｄ２４＝＋１８．４°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝８．９）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４０（９５％）、１９６（１００％）。
【０１１１】
中間体６を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体７（（Ｓ）−２−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で３．５時間攪拌した。［α］Ｄ２４＝＋１６．０°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝５．０）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１０（Ｍ＋Ｈ，８０％）、３１０（１００％）。
【０１１２】
中間体７（０．８６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ６ｍｌ溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液６ｍｌを室温で加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。ＨＯＡｃのＭｅＯＨ中５％溶液で予め洗浄したＶａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカラムに残渣を載せた。カラムをＭｅＯＨ５０ｍｌで４回洗浄してＨＣｌを除去した。アミンを１Ｎ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（３×４０ｍｌ）で溶出して遊離塩基０．５２ｇを無色油状物として得た。次に油状物をエーテル７５ｍｌに溶解させた。マレイン酸（０．１８７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２ｍｌ溶液をアミン溶液に室温でゆっくりと加えた。白色析出物が形成され、懸濁液を室温で１０分間攪拌した。白色固体を濾取した。それをエーテル１０ｍｌで洗浄後、１００℃で終夜減圧乾燥させて標記生成物０．６６１ｇを白色粉末として得た。
【０１１３】
（実施例３）
（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１５．２ｇ）のＥｔＯＨ１４０ｍｌ中スラリーにジ−イソプロピルエチルアミン１５．６４ｍｌを室温で加えた。混合物をほぼすべてが溶液になるまで２０分間攪拌した後、無水イサト酸（１４．０ｇ）を加えた。混合物を加熱還流させ、その時点で溶液が形成された。１．５時間後、反応液を室温に冷却し、終夜静置した。析出した固体を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジド（中間体１７）９．３６ｇ（収率４４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２６４、（Ｍ−１）＝２６２。
【０１１４】
中間体１７（９．８０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）８２ｍｌ中で攪拌し、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（５．１ｇ、７４ｍｍｏｌ）の水１８ｍｌ溶液をピペットを通して慎重に加えた。濃厚懸濁液が形成された。ＥｔＯＨ１０６ｍｌを加え、反応液を加熱還流させた。濃厚気泡が形成され、それを攪拌しなかった。反応液を室温に冷却し、１：１  ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ１００ｍｌで希釈し、十分な攪拌を再開し、混合物を２時間加熱還流させた。反応液を室温に終夜冷却し、析出物を濾去し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブフナー漏斗中で乾燥させてパテ色の固体１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体１８）７．５５ｇを生成物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２４７。
【０１１５】
中間体６および中間体１８を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体１９（２−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で３時間攪拌した。［α］Ｄ２４＝＋１９．４°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝５．４）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ，１００％）、３４６（９０％）。
【０１１６】
中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体１９から標記生成物を調製した。
【０１１７】
実施例４〜１３は、実施例１に記載と同様の方法で合成した。
【０１１８】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−フェニル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
無水イサト酸（５０．０ｇ、３０８．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ５１４ｍｌ中スラリーにフェニルヒドラジン（３０．３３ｍｌ、３０８．３ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを加熱還流させた。還流時にすべての固体は溶液になり、還流は１．５時間続けた。反応液を室温に冷却し、終夜静置した。析出した固体を濾去し、ＥｔＯＨで洗浄して白色固体４６．５５ｇ（収率６６％）を所望のヒドラジドとして得た。ヒドラジド（４６．５５ｇ、２０４．８ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ溶液４４２．３ｍｌにスラリー化した。スラリーを０℃に冷却し、水１００ｍｌ中亜硝酸ナトリウム（２８．２６ｇ、４０９．６ｍｍｏｌ）を加えた。次にＥｔＯＨ５８２ｍｌを加え、スラリーを２時間加熱還流させた後、室温に冷却し、終夜静置した。得られたスラリーを濾過して黄色固体１５ｇを得た。濾液の量を減少させ、さらに固体を回収した。固体を組み合わせ、９５：５  ＥｔＯＨ：ｉＰｒＯＨから再結晶させて淡黄色固体２６．５０ｇ（６１％）を中間体２８（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−オール）として得た。融点＝２０９〜２１１℃。
【０１１９】
出発原料としての中間体２８（０．２５０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、６７７に従って調製）、ならびに９５％ＮａＨ  １．７０ｍｍｏｌを用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体２９（（Ｒ）−３−（１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で１８時間加熱後、６０％ＮａＨ  １．７０ｍｍｏｌを加え、１００℃で２０時間加熱した。残渣の油状物をシリカゲル上でヘキサン中１０％アセトンを用いてクロマトグラフィーにかけて中間体２９  ０．２７５ｇを透明油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９４、２９４（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０１２０】
中間体２９（０．２７５ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ２．３ｍｌに溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）２．３ｍｌを室温で加えた。終夜攪拌後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ約３０ｍＬで処理後、濃縮した。これを繰り返してすべてのジオキサンおよびＨＣｌを除去した。得られた白色固体を１：２  ＥｔＯＡｃ：エーテル約２０ｍｌで研和し、濾過し、エーテル５ｍｌで２回洗浄し、真空オーブン中６０℃で終夜攪拌して標記生成物を淡褐色粉末（０．１９２ｇ、収率８３％）として得た。
【０１２１】
実施例１５〜２６は、実施例１４に記載と同様の方法で合成した。
【０１２２】
（実施例２７）
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
２，５−ジフルオロフェニルヒドラジン（１５．１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および無水イサト酸（１７．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、中間体２８の調製に関する上記手順に従って中間体３３（１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）を調製し、反応液を３．５時間還流温度で加熱した。ヒドラジドを淡い砂色の固体（１５．６ｇ、収率５９％）として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２６４、（Ｍ−１）＝２６２．同一の手順に従い、ヒドラジド（１５．６ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を中間体３３（１２．８９ｇ、収率８８％）にパテ色固体として変換した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２４７、（Ｍ−１）＝２４５。
【０１２３】
中間体３３（０．３００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１２ｍｌ溶液に炭酸セシウム０．６００ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）、次に中間体２（０．３７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に２４時間かけて加熱後、室温に冷却した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび多少の追加のＨ２Ｏでクエンチした後、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。抽出物をＨ２Ｏで１回、次にブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物０．５１５ｇを得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ９０ｇ）で精製して中間体３４（４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を黄色固体（０．３４０ｇ、収率６５％）として単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０（微量）、３３０（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０１２４】
中間体３０の手順に従って中間体３４（０．３３４ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌで、室温で３．５時間攪拌しながら処理した。通常の合成後、固体を１：１  ＥｔＯＡｃ：エーテル２０ｍｌで研和し、濾過し、エーテル５ｍｌで２回洗浄し、真空オーブン中６０℃で攪拌して標記生成物を白色粉末（０．２４０ｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３３０。
【０１２５】
実施例２８〜４０は、実施例２７に記載と同様の方法で合成した。
【０１２６】
（実施例４１）
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．１０５ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）に懸濁させ、ジ−イソプロピルエチルアミン（２．２５３ｍｌ、１２．９３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。無水イサト酸（１．９１８ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、終夜攪拌した。材料を濃縮乾固させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（約２５ｍｌ）と５０％飽和ＮａＣｌ（３×３０ｍｌ）の間で分配した。有機層（３回の抽出にわたって消散しないであろう少量の乳濁液も含む）をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色固体を得た。材料をＥｔＯＡｃで研和し、濾過し、追加のＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（ジクロロメタン）で処理した。混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭですすぎ、固体を乾燥させて２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジド（中間体４０）１．５３８ｇ（５０％）を藤色の固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２６２．１、（Ｍ−１）＝２６０．０。
【０１２７】
中間体４０（１．５３８ｇ、５．８７７ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（１２ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（８１１ｍｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を滴下することで処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、１：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、３時間加熱還流させた後、室温に冷却し、１時間攪拌した。混合物を濾過し、水ですすいだ。単離した固体をＥｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃ、次いで１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。溶解しないであろう大量の固体が残った。混合物を分液漏斗に注ぎ、分離させた。すべての固体を有機層に分配することで水層を排出した（水層１とする）。次に有機層を追加の１Ｎ  ＮａＯＨで処理した。次に固体を水層に分配し、これもまた排出した（固体と共に−水層２とする）。およそ中性になるまで両方の水層を濃ＨＣｌで処理した。水層１は良好な固体を形成し、これを濾過し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を真空オーブン中５０℃で２日間乾燥させて１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体４１）１４１ｍｇ（９．８％）を淡褐色固体として得た。しかし、水層２は乳濁液に似た固体の大きな凝集塊を形成した。この材料を室温で２日間静置した後、すべての凝集塊が壊れるまで激しく攪拌した。次に酢酸エチルを加え、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空オーブン中５０℃で３日間乾燥させて中間体４１  ５２２ｍｇ（３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２４５．１、（Ｍ−１）＝２４３．０。
【０１２８】
中間体４１（３００ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）と組み合わせ、ＰＳ−ＢＥＭＰ樹脂（ポリスチレン担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ１，３，２−ジアザホスホリン）（１．１１５ｇ）で処理し、３０分間攪拌した。中間体２（３７７ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、混合物を終夜７０℃に加熱した。混合物を濾過して樹脂を除去し、樹脂を熱ＤＭＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗材料を、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル２０ｇ上でクロマトグラフィーにかけた。適当な画分を組み合わせ、濃縮して４−［１−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４２）２１２ｍｇ（４０％）を無色ガラス状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ−１）＝４２６．２。
【０１２９】
中間体４２（２１２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．６１ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し、再濃縮した。このプロセスを５回繰り返した。得られた白色固体をＥｔ２Ｏで研和し、濾過し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、真空オーブン中５０℃で乾燥させて標記化合物１−（４−クロロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩１５５ｍｇ（８６％）を白色固体として得た。
【０１３０】
ジ−イソプロピルエチルアミンの代わりにトリエチルアミンを使用し、エタノールの代わりにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用した以外は実施例４１に記載と同様の方法で実施例４２〜４３を合成した。
【０１３１】
（実施例４４）
（Ｓ）−（−）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
無水イサト酸（３．５１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と２−ヒドラジノピリジン（２．４０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３５ｍｌ中混合物を１７時間還流させた。１５分間還流後、懸濁液が褐色溶液になり、ガス発生が観察された。上記１７時間の終わりに反応混合物を室温に冷却し、褐色溶液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む画分を回収し、濃縮した。固体をエーテル（１００ｍｌ）で１５分間研和し、濾取した。それを風乾させて２−アミノ−安息香酸Ｎ’−ピリジン−２−イル−ヒドラジド（中間体９）２．６８ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２９（Ｍ＋１，１００％）。
【０１３２】
中間体９（１．３８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ溶液２１ｍｌ中溶液に亜硝酸ナトリウム（０．９０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の水５ｍｌ溶液を０℃で加えた。亜硝酸ナトリウム溶液を加えた際に白色析出物を得た。次にＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を加え、混合物を２時間還流させた。還流中に白色懸濁液は黄色溶液になった。２時間後、混合物を室温に冷却した。橙色溶液は橙色懸濁液になった。混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）の混合物に溶解させた。混合物を室温で１５分間攪拌した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ７０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体１０）１．０５ｇを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１２（Ｍ＋１，１００％）。
【０１３３】
（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン（Ａｓｔａｔｅｃｈ）を出発原料として用い、中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体１１（（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製した（Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）。［α］Ｄ２４＝＋１８．８°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝４．９）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２３８（１００％）、１９４（７３％）。
【０１３４】
中間体１１および中間体１０を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体１２（（Ｓ）−３−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で１．５時間攪拌した。［α］Ｄ２４＝＋２１．８°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝５．５）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ，１００％）、３０９（１００％）。
【０１３５】
中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体１２から標記生成物を調製した。
【０１３６】
（実施例４５）
（Ｓ）−（−）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（１５．３４ｇ、９８．８６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０．６６ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）の水２６０ｍｌ溶液にトルエン中１．９３Ｍホスゲン溶液（６３ｍｌ、１２１．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと、激しく攪拌しながら加えた。添加中に黄色析出物が形成された。ホスゲンの添加が完了した後、混合物を室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水１００ｍｌで４回洗浄した。固体を３０分間風乾後、エーテルのヘキサン中１：１混合物で洗浄した（３×４０ｍｌ）。固体を再度風乾させて中間体２１（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン）１７．３６ｇを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
中間体２１（８．４２ｇ、４６．４８ｍｍｏｌ）と２−フルオロフェニルヒドラジン（６．００ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ１００ｍｌ中混合物を４時間還流させた。反応混合物は黄色懸濁液から徐々に橙色溶液になった。上記４時間の終わりに反応混合物を室温に冷却し、混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をエーテルのヘキサン中１：１混合物で１５分間研和し（２×１５ｍｌ）、固体を濾取した。それを風乾させて中間体２２（２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド）７．６２ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２６４（Ｍ＋１，１００％）。
【０１３８】
中間体２２（７．６１ｇ、２８．９２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ溶液６５ｍｌ中懸濁液に亜硝酸ナトリウム（４．２０ｇ、６０．９３ｍｍｏｌ）の水１７ｍｌ溶液を０℃で加えた。次にＥｔＯＨ（９５ｍｌ）を加え、スラリーを２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却後、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。飽和ＮａＣｌ溶液（４０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）を加えて固体材料を溶解させた。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣をエーテル（４０ｍｌ）で研和し、固体を濾取した。固体をエーテルのヘキサン中１：１混合物で再洗浄し（２×１０ｍｌ）、風乾させて中間体２３（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）５．６６ｇをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４７（Ｍ＋１，１００％）、２４８（２７％）。
【０１３９】
中間体１１および中間体２３を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体２４（（Ｓ）−３−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で４時間攪拌した。
【０１４０】
中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体２４から標記生成物を調製した。
【０１４１】
（実施例４６）
（Ｓ）−（＋）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
中間体６および中間体２３を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体２６（（Ｓ）−２−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で３時間攪拌した。［α］Ｄ２４＝＋１８．２°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝５．１）、ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ，８６％）、４４７（２２％）、３９０（２１％）、３４６（１００％）、３４７（２０％）。
【０１４２】
中間体２の調製に関する上記手順に従って中間体２６から標記生成物を調製した。
【０１４３】
実施例４７〜４９は、実施例４５に記載と同様の方法で合成した。
【０１４４】
ホスゲンの代わりにＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用した以外は実施例４５に記載と同様の方法で実施例５０を合成した。
【０１４５】
（実施例５１）
５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
中間体２３（１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ４１ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌに溶解させた。溶液に炭酸セシウム（６．１０ｍｍｏｌ）２．０ｇを５０℃で加えた。１０分後、中間体２（１．１４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。２２時間後、反応液を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび多少の追加のＨ２Ｏでクエンチした後、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。抽出物をＨ２Ｏで１回、次にブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物２．６１ｇを得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１×１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１×１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して中間体３１（４−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を黄色油状物（１．１３ｇ、６５％）として単離した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝４３０、３３０（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０１４６】
実施例１４の手順に従って中間体３１（１．１３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＥｔＯＡｃ中ＨＣｌで、室温で終夜攪拌しながら処理した。通常の合成後、固体をＥｔ２Ｏ４０ｍｌで研和し、濾過し、Ｅｔ２Ｏでさらに２回洗浄して標記化合物を白色固体（０．７２１ｇ、収率７５％）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３０。
【０１４７】
実施例５６〜５７は、実施例５１に記載と同様の方法で合成した。
【０１４８】
（実施例５２）
５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（１−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩化水素
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）の２０％ＭｅＯＨ／トルエン（１００ｍｌ）中室温溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍ、２８．３５ｍｍｏｌ）１４．１８ｍｌを滴下し、反応を完了までＴＬＣで監視した後、減圧濃縮してピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−３−メチルエステル（中間体５３）４．４４ｇ（８３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
中間体５３（２．２２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中−７８℃攪拌溶液にＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラザン）（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をこの温度で３０分間攪拌後、ヨードメタン（０．６８２ｍｌ、１０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を十分に攪拌しながら終夜室温に温めた。反応液を冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ２０ｍｌで３回抽出し、有機抽出物を組み合わせた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０→１５％）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製して３−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（中間体５４）２．２５ｇ（９５．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５０】
中間体５４（１．１７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中０℃攪拌溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．１１ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温に温めた。ＴＬＣが示す完了時に、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌで注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を組み合わせた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して３−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５５）０．８４４ｇ（４２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
中間体５５（０．８４４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中０℃攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（０．５１３ｍｌ、３．６８２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間攪拌した。塩化メタンスルホニル（０．２８５ｍｌ、３．６８２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を十分に攪拌しながら終夜室温に温めた。反応をＴＬＣにより完了させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、フィルターケーキを追加のＥｔ２Ｏで洗浄した。次に濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０→２５％）を用いてクロマトグラフィーにかけて３−メタンスルホニルメチル−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５６）１．０５ｇ（９３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．６（ｍ，３Ｈ）、３．０（ｓ，３Ｈ）、３．２（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５２】
中間体２３（０．３００ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．５９６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。中間体５６（０．４１２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を十分に攪拌しながら８０℃に終夜加熱した。反応はＨＰＬＣでは完了しなかったが（変換８１％）、熱を停止し、反応液を室温に放冷した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、少量のＨ２Ｏを加え、次にＥｔ２Ｏに注いだ。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を組み合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。油状物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０→１０％）を用いたシリカクロマトグラフィーで精製して３−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−３−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体５７）０．１２７ｇ（２２．８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝４５８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
中間体５７（０．１２７ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．９２５ｍｌ）中室温攪拌溶液にジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液０．９０２ｍｌを加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。ＨＰＬＣが示す完了時に、反応液を減圧濃縮した。ＥｔＯＡｃを固体に加えた後、減圧濃縮した。このプロセスを５回繰り返した。固体をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（２：１）で研和し、固体を濾過した後、Ｅｔ２Ｏ（２×１５ｍｌ）で洗浄した。固体を乾燥オーブンに減圧下で入れて標記生成物０．０８９ｇ（８１．７％）を得た。
【０１５４】
（実施例５３）
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（３−メチル−ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩化水素
実施例５２と同じ方法で中間体１から標記生成物を合成して生成物０．１２１ｇ（７６．１％）を得た。
【０１５５】
（実施例５４）
５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メチル−ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩化水素
５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体２３）、および中間体５６と同じ方法でピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した４−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例５２と同じ方法で化合物を合成して標記生成物０．０６８ｇ（５０．３％）を得た。
【０１５６】
（実施例５５）
（Ｒ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールマレイン酸塩
中間体２３（０．５００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシメチル−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）から中間体５７の手順に従って３−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを調製した。カルバミン酸塩のＥｔＯＡｃ（５．４３ｍｌ）中室温攪拌溶液をジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ溶液５．３０ｍｌで処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで研和し、再度減圧濃縮した。このプロセスを３回繰り返した。気泡の再結晶をヘキサン／ＥｔＯＡｃおよびアセトン／ヘキサンから試みたが成功しなかった。Ｄｏｗｅｘ  ５５０Ａ（ＯＨ）アニオン交換樹脂を塩のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加えることで遊離塩基を形成した。混合物を３０分間攪拌し、濾過し、ビーズをメタノール２０で３回洗浄した。有機相を減圧濃縮して遊離塩基０．３６２８ｇを黄色油状物として得た。油状物のＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中攪拌溶液にマレイン酸（０．１１１ｇ、１．０当量）を加えた。固体を析出させ、混合物を減圧濃縮した。固体をヘキサン／Ｅｔ２Ｏで研和し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。白色固体をオーブン中８０℃で終夜減圧乾燥させて標記マレイン酸塩０．３９０ｇ（６９．６％）を得た。
【０１５７】
（実施例５８）
５−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（３．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（２０ｍｌ）溶液をＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（５．４ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を約−１２℃に冷却した。Ｎ−Ｍｅ−モルホリン（３．７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌後、ＥＤＡＣ−ＨＣｌ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）（３．４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１２℃で１時間攪拌後、室温に温め、終夜攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分配した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた固体をエーテルで研和し、濾過し、真空オーブン中７０℃および１５ｍｍＨｇで終夜乾燥させて中間体３６（２−アミノ−５−クロロ−安息香酸Ｎ’−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジド）（４．０ｇ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２９８．０
【０１５８】
中間体３６（３．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＨＣｌ（３５ｍｌ）中０℃溶液にＮａＮＯ２の水１０ｍｌ溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を１０分間攪拌後、１：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を３時間加熱還流させ、室温に冷却し、１時間攪拌した。固体を濾去し、水２０ｍｌで洗浄し、真空オーブン中７０℃（１５ｍｍＨｇ）で終夜乾燥させて中間体３７（５−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）（３．７ｇ、収率９５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２８１．０。
【０１５９】
中間体３７（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および中間体２を出発原料として用い、上記の中間体３４の手順に従って中間体３８を調製して、所望の生成物である中間体３８（４−［５−クロロ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（０．４８ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝４６４．０。
【０１６０】
中間体３８（０．４５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を出発原料として用い、上記の中間体１４の手順に従って中間体３９を調製して、所望の標記生成物５−クロロ−３−シクロヘキシルオキシ−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（０．３５ｇ、収率９０％）を得た。
【０１６１】
実施例５９〜９５は、適切な２−アミノ−安息香酸を用いて実施例５８に記載と同様の方法で合成した。実施例９６〜９７は、インダゾール−３−オールとＣｓ２ＣＯ３の反応でＤＭＦの代わりにＣＨ３ＣＮ／ＤＭＦを使用した以外は実施例５８に記載と同様の方法で合成した。実施例９８は、Ｃｓ２ＣＯ３の代わりにＮａＨを使用した以外は実施例５８に記載と同様の方法で合成した。実施例９９は、フェニルヒドラジンの代わりにピリジルヒドラジンを使用した以外は実施例５８に記載と同様の方法で合成した。
【０１６２】
（実施例１００）
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２．００ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．０９６ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．９４９ｇ、２５．７９ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中で組み合わせ、約−１２℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（２．８３５ｍｌ、２５．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌後、ＥＤＣ塩酸塩（２．６６ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−１４〜−１０℃の温度で１時間攪拌後、ゆっくりと室温に温め、１８時間攪拌した。混合物を０℃に冷却後、セライト（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、層を分離した。有機層を５０％飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで研和し、濾過し、非常に少量のジクロロメタンですすぎ、乾燥させた。研和による濾液を少量のジクロロメタンで再研和し、濾過し、微量のジクロロメタンですすぎ、乾燥させた。濾液を濃縮乾固させ、少量のＥｔ２Ｏで研和し、濾過し、微量のエーテルですすぎ、乾燥させた。３つの固体を組み合わせて２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド（中間体４４）全量２．１８２ｇ（６４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ−１）＝２６２．０。
【０１６３】
中間体４４（２．１８２ｇ、８．２８９ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．１４４ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の水（７ｍｌ）溶液を滴下することで処理した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、１：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、３時間加熱還流させた後、室温で１８時間攪拌した。固体を濾過し、水ですすいで４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール（中間体４５）１．９３９ｇ（９５％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２４７．１、（Ｍ−１）＝２４５．０。
【０１６４】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体４５（３００ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＢＥＭＰ樹脂（１．１０８ｇ）および４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２）（３７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用い、中間体４２について上記したように４−［４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体４６）を調製して、中間体４６  ２６５ｍｇ（５１％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３０．２。
【０１６５】
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中の中間体４６（２６５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．００ｍｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを用い、実施例４１について上記したように標記化合物を調製し、２０２ｍｇ（８９％）を白色固体として得た。
【０１６６】
実施例１０１〜１０３は、実施例１００に記載と同様の方法で合成した。
【０１６７】
（実施例１０４）
（Ｓ）−（−）−１−フェニル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩
塩化２−クロロニコチノイル（５．０５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン（４．５ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）、次にフェニルヒドラジン（２．９ｍｌ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ８０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃとヘキサンの１：１混合物（６０ｍｌ）で研和した。固体を濾取した後、エーテル１０ｍｌで２回洗浄後風乾させた。次に純粋な固体を約１５分間かけて１７５℃に加熱した。固体を最初に１７５℃で融解させて橙色液体にした後、凝固させて褐色固体の中間体１４（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オール）１．８４ｇを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１２（Ｍ＋１，１００％）。
【０１６８】
中間体１１および中間体１４を出発原料として用い、中間体３の調製に関する上記手順に従って中間体１５（３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）を調製し、１００℃で１．５時間攪拌した。［α］Ｄ２４＝＋１７．４°（ＣＨＣｌ３，ｃ＝１０．８）、ＭＳ  （ＡＰＣＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ，６０％）、３０９（１００％）。
【０１６９】
中間体１５（０．７２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ７ｍｌ溶液にジオキサン（５ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌ溶液を室温で加えた。淡黄色溶液は鮮黄色溶液になり、５分間攪拌後、析出物が形成された。混合物を室温で２時間攪拌した。固体を濾取し、エーテル（５×１０ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を９０℃で終夜減圧乾燥させて標記塩酸塩０．５２ｇを白色固体として得た。
【０１７０】
実施例１０５は、実施例１０４に記載と同様の方法で合成した。
【０１７１】
（実施例１０６）
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩
２−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１００ｇ、０．６１４モル）のエタノール（１．０Ｌ）中攪拌懸濁液にトリエチルアミン（６８．４ｇ、０．６８モル）を流れ中２２〜２３℃で１０分間かけて加えた。懸濁液を５分間攪拌後、無水イサト酸（１００ｇ、０．６１４モル）を加えた。得られた懸濁液を次の１時間で攪拌温度（７８℃）に達する温度で攪拌したところ溶液が形成された。溶液を２．５時間還流温度で攪拌した。それを−１０℃で２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍｌ）ですすぎ、吸引加圧により乾固させた。固体を水（４００ｍｌ）中に懸濁させ、室温で０．５時間攪拌した。固体を濾去し、水（５×３０ｍｌ）で洗浄し、吸引加圧により乾固させた。３３℃で１７時間さらに減圧乾燥させて中間体４８（２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド）６３．３ｇ（４２％）を得た。有機濾液を減圧濃縮により乾固させた。残渣を（５００ｍｌ、次に３×２００ｍｌ）で研和し、エタノール：酢酸エチル（１：１、１５０ｍｌ）に懸濁させた。固体を濾去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）ですすぎ、吸引加圧により乾固させた。３２℃で６時間さらに減圧乾燥させて生成物をさらに１３．７ｇ（９％）得た。全収量＝７７．０ｇ（５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、６．７（ｍ，２Ｈ）、６．５（ｔ，１Ｈ）、６．４（ｓ，２Ｈ）。
【０１７２】
中間体４８（１５０ｇ、０．２５７モル）の１Ｎ  ＨＣｌ（５６０ｍｌ）中攪拌懸濁液に亜硝酸ナトリウム（３５．５ｇ、０．５１４モル）の水（１７５ｍｌ）溶液を−３℃〜−２℃で４０分間かけて滴下した。ガス発生がみられた。気泡状の懸濁液を０℃〜−５℃で０．５時間攪拌した。エタノール（１．０５Ｌ）を加え、溶液を４５分間かけて加熱還流させた。懸濁液を１．５時間還流温度で攪拌した。エタノール（約２５０ｍｌ）を次の４５分間かけて大気圧で留去した。懸濁液を−１０℃で０．５時間攪拌しながら冷却し、濾過した。固体をイソプロパノール３０ｍｌで４回すすぎ、吸引加圧により乾固させた。５８℃で７時間さらに減圧乾燥させて中間体１（１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）５２．５ｇ（８９．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｔ，１Ｈ）。
【０１７３】
ジメチルホルムアミド（４８０ｍｌ）中の中間体１（５２ｇ、０．２２８モル）に炭酸セシウム（１１１．５ｇ、０．３４２モル）を攪拌しながら加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌した。４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体２（７０ｇ、０．２５１モル）を加え、混合物を８０〜８５℃で１８時間攪拌した。得られた懸濁液を氷冷浴により１０℃に冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍｌ）を流れ中で２０分間かけて加えた。混合物を攪拌氷水（２Ｌ）に注いだ。混合物をエーテル（１Ｌ、５００ｍｌ）で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して橙色−琥珀色油状物（１２４ｇ）にした。この油状物をヘキサン：酢酸エチル混合物（１：８、１５０ｍｌ）に溶解させた。シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、１５０ｇ）を混濁溶液に加えた。スラリーをシリカゲル（２３０〜４００メッシュ、８５０ｇ）パッドに注いだ。パッドをヘキサン（５％→８％）中酢酸エチルで溶出させた。使用した溶媒の全量は２１Ｌであった。合わせた溶離液を減圧濃縮して中間体３（４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）８８ｍｇ（９４％）を淡黄色ゴムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）。
【０１７４】
中間体３（８５ｇ、０．２０７モル）の酢酸エチル（６００ｍｌ）中攪拌溶液に、狭い流れ中２１℃で３５分間かけて、温度を２４℃に上昇させるジオキサン（６００ｍｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を２２〜２３℃で３時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して濃厚油状物にし、凝固を開始した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、得られた濃厚懸濁液を０℃で１時間攪拌した。固体を濾去し、酢酸エチル３０ｍｌですすぎ、吸引加圧により乾固させた。３５℃で１６時間さらに減圧乾燥させて１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩６６．５ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３１１。
【０１７５】
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（９．０ｇ、０．０２６モル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中混合物を室温で０．５時間攪拌したところ溶液が形成された。炭酸ナトリウム（１５ｇ、０．１４２モル）を数回に分けて５分間かけて加え、次にエーテル（１５０ｍｌ）を加えた。混合物を振とうし、層を分離した。水層をエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して（８．０ｇ、粗製９９％）にした。このゴムにＬ−酒石酸（４．０ｇ、０．０２６７ｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）溶液を一度に加えた。混合物を約２分間攪拌したところ完全溶液が形成された。攪拌を継続し、約２分後に固体が析出を始めた。懸濁液を０℃で３時間攪拌し、濾過した。固体を水（１５ｍｌ）ですすぎ、吸引加圧により乾固させた。５０℃で１６時間さらに減圧乾燥させてＬ−酒石酸塩である１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩１０．２ｇ（８５．５％）を得た。
【０１７６】
（実施例１０７）
（Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩
２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３９０ｍｌ）に溶解させた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２２．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。多少のガス発生が観察され、非常に濃厚なベージュ色の固体が析出した。懸濁液を１時間２０分室温で攪拌した。その結果、析出物が減少した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２７ｍｌ、１５５ｍｍｏｌ）を加えることで析出物を完全に溶解させた後、（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩（２３．１ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を水（１Ｌ）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を水２００ｍｌで、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍｌで２回、次に飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して中間体２２（２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド）３２．２１ｇ（収率９５％）を赤褐色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２６４．１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。固体はさらに精製せず次のステップに使用した。
【０１７７】
マグネチックスターラー、添加漏斗および温度計を備えた５００ｍｌ三つ口丸底フラスコに、中間体２２（１０．００ｇ、３８ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ（１３０ｍｌ）およびエタノール（１３０ｍｌ）中懸濁液を充填した。懸濁液を７６℃に加熱して固体を完全に溶解させた。ＮａＮＯ２（５．２４ｇ、７６ｍｍｏｌ）の水（１２ｍｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。ガス発生が観察され、数分後、ベージュ色の固体が溶液から析出した。ＮａＮＯ２溶液の添加が完了すると、混合物を１時間還流させた。混合物を室温に放冷し、固体を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、１７ｔｏｒｒの真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させて中間体２３（５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール）４．１８ｇ（９２％）をベージュ色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝２４７．１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。固体はさらに精製せず次のステップに使用した。
【０１７８】
中間体２３（９．８６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（８．３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシ−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体１１（１１．７５ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ溶液を１回で加え、得られた混合物を８０〜８５℃で１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）および水（１Ｌ）を加え、水相をＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水１００ｍｌで２回、次に飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して得た褐色固体をシリカゲルプラグ（移動相としてヘキサン／酢酸エチル  ３／１）を通過させて中間体２４（（Ｓ）−３−［５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）１６．３７ｇ（収率９２％）を非常に濃厚な黄色油状物として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝４４４．１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。
【０１７９】
中間体２４（２０．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解させ、溶液を氷水浴中で冷却した。ジオキサン（１５０ｍｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを１回で加え、混合物を室温に温めた。１時間後、溶媒を減圧除去して非常に濃厚な淡黄色油状物を得た。酢酸エチルを加えて油状物を再溶解させ、減圧除去して気泡状の黄色固体を得た。ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を油状物に加え、懸濁液を室温で１８時間スラリー化した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル５０ｍｌで２回洗浄し、真空オーブン中５０℃で２４時間乾燥させて（Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩１５．３９ｇ（８７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：（Ｍ＋１）＝３４４．１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。
【０１８０】
（Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩（１４．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３の水（１００ｍｌ）中１Ｍ溶液を加えた。得られた混合物を激しく攪拌し、固体を完全に溶解させた。１時間後、２つの層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去して遊離塩基（Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール１１．９ｇ（９４％）を非常に濃厚な黄色油状物として得た。１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。
【０１８１】
遊離塩基（２０．９ｇ、６１ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させた。Ｌ−酒石酸（９．１ｇ、６１ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を室温で１０分間攪拌して透明溶液を得た。溶媒を減圧除去して得た淡黄色固体をジエチルエーテル（５００ｍｌ）中で２時間かけてスラリー化した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中５０℃および１７Ｔｏｒｒで２時間、次に室温で４８時間乾燥させてＬ−酒石酸塩である（Ｓ）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩２７．８ｇ（９３％）を白色固体として得た。１Ｈおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは構造と一致していた。ＨＰＬＣ：化学純度：９８．７％  ａ／ａ；キラル：１００％ｅｅ。燃焼（ＣＨＮ）分析：合格。
【０１８２】
実施例１０８〜１１１は、Ｃｓ２ＣＯ３をＫ２ＣＯ３の代わりに使用し、ＨＣｌを脱保護および塩形成に使用した以外は実施例１０７に記載と同様の方法で合成した。
【０１８３】
【表２−１】
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【０１８４】
【表２−２】
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【０１８５】
【表２−３】
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【０１８６】
【表２−４】
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【０１８７】
【表２−５】
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【０１８８】
【表２−６】
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【０１８９】
【表２−７】
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【０１９０】
【表２−８】
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【０１９１】
【表２−９】
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【０１９２】
【表２−１０】
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【０１９３】
【表２−１１】
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【０１９４】
【表２−１２】
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【０１９５】
【表２−１３】
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【０１９６】
【表２−１４】
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【０１９７】
（実施例１１２）
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩
Ａ．４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｇ（１．２４モル）のジクロロメタン２．３Ｌ中攪拌溶液を−１０℃に冷却した。トリエチルアミン１８８ｇ（１．８６モル）を狭い流れ中で２０分間かけて加えた。著しい温度変化はなかった。得られた溶液を−１０℃で３０分間攪拌後、塩化メタンスルホニル１７２ｇ（１．５０モル）を３０分間かけて滴下した。添加中に温度は０℃に上昇した。得られた懸濁液を２１℃に達する温度で次の１８時間攪拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル８００ｍＬで洗浄した。濾液に洗浄液を加え、約２Ｌに濃縮した。残った懸濁液を酢酸エチル１Ｌで希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル５００ｍＬで洗浄した。濾液に洗浄液を加え、吸着剤３５０ｇを含むシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）パッドを通過させた。パッドを酢酸エチル６００ｍＬで洗浄した。濾液に洗浄液を加え、約８００ｍＬに濃縮し、ヘキサン４００ｍＬで希釈した。懸濁液を−１０℃で２時間攪拌し、濾過した。固体を酢酸エチル：ヘキサン（２：１、３００ｍＬ）ですすぎ、吸引加圧により乾固させた。３２℃で１９時間さらに減圧乾燥させて生成物３０７ｇ（８９％）を得た。
【０１９８】
Ｂ．２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジドの調製
９７％（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩８４５ｇ（５．０３モル）のエタノール７．６Ｌ中攪拌懸濁液にトリエチルアミン５６３ｇ（５．５７モル）を流れ中２１〜２２℃で２０分間かけて加えた。白っぽいガスが最初に形成された。得られた濃色混合物を２１℃で２０分間攪拌後、９６％１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン８５４ｇ（５．０３モル）を加えた。得られた混合物を還流温度（７８℃）まで次の１時間かけて加熱した。この間、激しいガス発生がみられた。還流を２時間維持した後、懸濁液を室温で１６時間攪拌した。固体を濾取し、エタノール１５０ｍＬで１回、次にエタノール：酢酸エチル（１：１）１５０ｍＬで１回すすぎ、吸引加圧により乾固させた。３５℃で７時間さらに減圧乾燥させて生成物４９８ｇ（４０％）を得た。材料の第２の産物５１ｇ（４％）を母液から得た。
【０１９９】
Ｃ．１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オールの調製
２−アミノ−安息香酸Ｎ’−（２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジド１０５ｇ（０．４２９モル）のエタノール１２５０ｍＬおよび１Ｎ塩酸１２５０ｍＬ中攪拌懸濁液を５５℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム５９ｇ（０．８５８モル）の水２００ｍＬ溶液を３０分かけて滴下した。添加開始から約１０分して固体が分離を始めた。反応温度が６５℃に達するまで外部加熱を続けた後、それを停止させた。添加時の温度は６５〜６８℃にとどまり、添加のおよそ中頃にガス発生が激しくなった。添加の終わりにかけて、ガス発生の速度が遅くなり、温度は６５℃未満に低下した。外部加熱を再び行い、混合物を７０℃で３時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、濾過した。固体をエタノール５０ｍＬで１回、次に水１００ｍＬで１回すすぎ、吸引加圧により乾固させた。３５℃で７時間さらに減圧乾燥させて生成物９２ｇ（９４％）を得た。
【０２００】
Ｄ．４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール１７３ｇ（０．７６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５Ｌ中攪拌溶液に炭酸セシウム３７１ｇ（１．１４モル）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３０ｇ（０．８３モル）を加えた。得られた混合物を８５〜９０℃で１７時間攪拌し、室温に冷却した後、約１Ｌに減圧濃縮した。飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬを滴下することで残渣をクエンチした。得られた混合物を室温で１５分間攪拌し、攪拌氷水２．５Ｌに注いだ。得られた混合物をジクロロメタン１．５Ｌ、次にジクロロメタン各０．７５Ｌで２回抽出した。これらの抽出の間に多少の乳濁液が形成された。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して油状物にした。真空ポンプを用いて残りのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣をエーテル１．２Ｌに取り込んだ。混合物を室温で１０分間攪拌し、濾過した。不溶性固体をエーテルですすぎ、すすぎ液を濾液に加えた。固体を３０℃で６時間減圧乾燥させて回収した１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−オール１１．６ｇを得た。濾液を減圧濃縮して生成物２６８ｇ（８６％）を粘稠性赤色油状物として得た。
【０２０１】
Ｅ．１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩の調製
４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８７ｇ（０．４５６モル）の酢酸エチル６００ｍＬ中攪拌溶液にジオキサン中４Ｍ塩化水素３００ｍＬを３０分間かけて滴下した。添加中に温度は２１℃から２４℃に上昇した。添加が完了した際にガス発生が観察され、温度は２８℃に上昇した。冷水浴を用いて温度を１８℃に低下させた。約４０分間攪拌後、固体は分離を始めた。攪拌を１８〜２０℃で３時間、次に−１０℃（氷−アセトン浴）で１時間続けた。固体を濾取し、酢酸エチル６０ｍＬですすぎ、吸引加圧により乾固させた。３０℃で１６時間さらに減圧乾燥させて生成物８７．３ｇ（５５％）を得た。合わせた濾液および洗浄液を減圧濃縮によりほぼ乾固させた。残渣を酢酸エチル２５０ｍＬに取り込み、懸濁液を−１０℃で２時間攪拌した。固体を濾取し、酢酸エチル３０ｍＬですすぎ、吸引加圧により乾固させた。３０℃で１６時間さらに減圧乾燥させて生成物をさらに２３．２ｇ（１５％）得た。全収量＝１１０．５ｇ（７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．５〜７．６（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ，２Ｈ）、３．２〜３．３（ｍ，２Ｈ）、２．３〜２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
Ｆ．１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の調製
１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩２７６ｇ（０．７９４モル）のテトラヒドロフラン５２５ｍＬおよび水３．０Ｌ中混合物を、固体の大部分（＞９８％）が溶解するまで攪拌した。少量の不溶性材料から溶液を濾過した。攪拌濾液に炭酸ナトリウム１３５ｇ（１．２８モル）をゆっくりと加えた。得られた混合物を５分間激しく攪拌した後、エーテル２Ｌで２回、次にエーテル１Ｌで１回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮乾固させた。残った粘稠性油状物（２３６ｇ、９６％）をテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解させた。Ｌ−酒石酸の水２．４Ｌ溶液を攪拌テトラヒドロフラン溶液に加えた。得られた溶液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、固体が分離された。得られた懸濁液を５℃で１時間攪拌し、濾過した。固体をテトラヒドロフラン３０ｍＬで１回、次に水１００ｍＬで１回すすぎ、吸引加圧により乾固させた。３５℃で１６時間さらに減圧乾燥させて生成物２３４．８ｇ（６７％）を得た。第２の産物３５．５ｇ（１０％）を母液から得た。全収量＝２７０．３ｇ（７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ  ｐｐｍ：７．７（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｔ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，３Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｔ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１１３）
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの塩の合成
Ａ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩
メタノール１２．４５ｍｌ中の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール（透明油状物）１３６．６８ｍｇにＬ−酒石酸６５．９ｍｇを加えた。溶液約１ｍｌのみが残るまでＮ２ガス流下に混合物を置いた。このステップ中に塩の析出が観察された。アセトン約５ｍｌを加えた後、後続の溶液を短時間（約２分）攪拌した。メンブランフィルターを用いた減圧濾過により白色固体を回収した。固体を真空乾燥機中、周囲温度（圧力未制御）で乾燥させた。
【０２０４】
Ｂ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（メタノール）（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５６ｍｌにエタンジスルホン酸３．１４５ｍｇを加えた。キャップを取ったバイアル中で溶液を加熱および攪拌した後、Ｎ２ガス流下に置いた。残った溶液が約０．１００ｍｌ以下になるまでこれらのステップを繰り返した。次にＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）約０．５００ｍｌを加えた。析出が観察され、懸濁液にキャップをして３時間以下攪拌した。次にバイアルのキャップを取り、約１６時間攪拌した。乾燥白色固体が残った。
【０２０５】
Ｃ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５８ｍｌにフマル酸２．１６２ｍｇを加えた。キャップを取ったバイアル中で溶液を加熱および攪拌した後、Ｎ２ガス流下に置いた。残った溶液が約０．１００ｍｌ以下になるまでこれらのステップを繰り返した。次にＭＴＢＥ約０．５００ｍｌを加えた。析出が観察され、懸濁液にキャップをして３時間以下攪拌した。次にバイアルのキャップを取り、約１６時間攪拌した。乾燥白色固体が残った。
【０２０６】
Ｄ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．８９ｍｌに濃臭化水素酸４．８４０ｍｇを加えた。溶媒が残らなくなるまでＮ２ガス流下に溶液を置いた。ＭＴＢＥ約０．５ｍｌを加え、サンプルを開いたままにし、終夜攪拌した。回収時に白色固体が残った。
【０２０７】
Ｅ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミＬ−酒石酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液４ｍｌにＬ−酒石酸９．９４ｍｇを加えた。溶液約０．２ｍｌが残るまでＮ２ガス流下に溶液を置いた。次にＩＰＡ（イソプロピルアルコール）約０．７５ｍｌを加え、溶液を前記ガス流に１分未満戻した。析出が観察され、懸濁液をキャップした。懸濁液を終夜攪拌し、溶液はゲルになった。アセトン約３ｍｌを加え、析出が観察された。メンブランフィルター上で減圧濾過により固体を回収した。
【０２０８】
Ｆ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５５ｍｌにＬ−リンゴ酸２．３８３ｍｇを加えた。キャップを取ったバイアル中で溶液を加熱および攪拌した後、Ｎ２ガス流下に置いた。残った溶液が約０．１００ｍｌ以下になるまでこれらのステップを繰り返した。次にＭＴＢＥ約０．５００ｍｌを加えた。析出が観察され、懸濁液にキャップをして３時間以下攪拌した。ゲル球体が観察され、固体はみられなかった。次にバイアルのキャップを取り、約１６時間攪拌した。乾燥白色固体が残った。次にこの手順をより大きいスケールで繰り返すことを試みたが固体材料は生成されなかった。
【０２０９】
Ｇ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５８ｍｌに濃リン酸２．０９ｍｇを加えた。キャップを取ったバイアル中で溶液を加熱および攪拌した後、Ｎ２ガス流下に置いた。残った溶液が約０．１００ｍｌ以下になるまでこれらのステップを繰り返した。次にＭＴＢＥ約０．５００ｍｌを加えた。析出が観察され、懸濁液にキャップをして３時間以下攪拌した。次にバイアルのキャップを取り、約１６時間攪拌した。乾燥白色固体が残った。
【０２１０】
Ｈ．１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＭｅＯＨ（濃度＝１０．３ｍｇ／ｍｌ）溶液０．５８ｍｌに濃硫酸１．９ｍｇを加えた。キャップを取ったバイアル中で溶液を加熱および攪拌した後、Ｎ２ガス流下に置いた。残った溶液が約０．１００ｍｌ以下になるまでこれらのステップを繰り返した。次にＭＴＢＥ約０．５００ｍｌを加えた。析出が観察され、懸濁液にキャップをして３時間以下攪拌した。次にバイアルのキャップを取り、約１６時間攪拌した。乾燥白色固体が残った。
【０２１１】
Ｉ．クエン酸、ベンゼン酸、カンファースルホン酸およびメタンスルホン酸の一定分量を、上記方法と同様にして等モルの一定分量の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールに加えた。これらの条件では固体は生成されなかった。
【０２１２】
（実施例１１４）
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
実施例１１４からのいくつかの１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール塩の実験的粉末Ｘ線回折スペクトルを、単一のゲーベルミラー構成を有するＧＡＤＤＳ（通常視野回折検出器システム）Ｃ２システムを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｘ線粉末回折計を用いて測定した。スキャンは検出器を用いて１５．０ｃｍで実施した。θ１またはコリメータは７°であり、θ２または検出器は１７°であった。走査軸は幅３°の２ωであった。各スキャンの終わりでは、θ１は１０°であり、θ２は１４°である。サンプルをＣｕＫα（λ＝１．５４１９Å）線を用い、４０ｋＶおよび４０ｍＡで６０秒間処理した。スキャンを６．４°から４１°２ｑまで積分した。サンプルは、Ｇｅｍ  Ｄｕｇｏｕｔ（ペンシルバニア州ステイトカレッジ）から購入したＡＳＣ−６サンプルホルダー中で処理した。サンプルはサンプルホルダーの中央の空洞に入れ、ホルダーの表面と水平になるようにスパーテルで平らにした。すべての分析は室温（一般に２０℃〜３０℃）で行った。ＤｉｆｆｒａｃＰｌｕｓソフトウェア、リリース２００３をＥｖａバージョン９．０．０．２と共に用いてスキャンを評価した。ＰＸＲＤスペクトルは図１〜８で報告する：１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩（図１）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩（図２）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩（図３）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（図４）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミ−Ｌ−酒石酸塩（図５）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ塩（図６）；１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩（図７）；および１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩（図８）。
【０２１３】
角度（２θ）値および強度値（最高ピーク値のパーセントとして）の要約を下記表１〜８で報告する。
【０２１４】
【表３】
2008528444.tif 000029
【０２１５】
【表４】
2008528444.tif 000030
【０２１６】
【表５】
2008528444.tif 000031
【０２１７】
【表６】
2008528444.tif 000032
【０２１８】
【表７】
2008528444.tif 000033
【０２１９】
【表８】
2008528444.tif 000034
【０２２０】
【表９】
2008528444.tif 000035
【０２２１】
【表１０】
2008528444.tif 000036
【０２２２】
（実施例１１５）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を実施例１１３の１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールのＬ−酒石酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヘミＬ−酒石酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、リン酸塩および硫酸塩について、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ１０００  Ｖ８．１ビルド２６１（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、デラウェア州ニューキャッスル）上で行った。サンプル２〜４ｍｇをアルミニウム皿に秤量してサンプルを調製した後、穴あきアルミニウム蓋（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの製品番号９００７８６．９０１（底部）および９００７７９．９０１（頂部））で皿を覆った。データはＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５／９８／２０００／ＮＴ／Ｍｅ／ＸＰ用Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００バージョン３．８Ｂ、ビルド３．８．０１９で分析した。
【０２２３】
すべての実験での昇温速度はＬ−酒石酸塩を除く全サンプルについて同一であった。実験を周囲温度で開始し、サンプルを窒素ガスパージ（流量は５０ｍｌ／分）下、２０℃／分で加熱した。Ｌ−酒石酸塩は１０℃／分で加熱した。
【０２２４】
エジシル酸塩、臭化水素酸塩、ヘミＬ−酒石酸塩および硫酸塩を３５０℃に加熱した。フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびリン酸塩を２５０℃に加熱した。Ｌ−酒石酸塩を３００℃に加熱した。塩の融解開始点（℃）を表９で報告する。
【０２２５】
【表１１】
2008528444.tif 000037
【０２２６】
（実施例１１６）
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の単結晶Ｘ線データおよび計算されたＰＸＲＤ
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の単結晶構造を上記実施例１１３に記載のように合成した材料から解析した。ＡＰＥＸ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ）回折計を用いてデータを室温で収集した。Ｚ＝４（ａ＝９．５８５（３）Å、ｂ＝１４．９７８（５）Å、ｃ＝１４．９５２（５）Å）の斜方晶空間群Ｐ２１において構造を解析した。構造解は非対称単位内に２つの遊離形態のＬ−酒石酸対イオンの対を含む。ヘテロ原子上に位置する水素原子を実験的に発見し、残った水素原子を計算された位置に置いた。結晶構造は、１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール当たり１個のＬ−酒石酸対イオンが存在することを示している。
【０２２７】
構造式（図示せず）は１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の分子式と一致している。最終モデルは、Ｒ１＝０．０４８１（Ｉ＞２Σ（Ｉ））およびｗＲ２＝０．０８６３（Ｉ＞２Σ（Ｉ））を伴う適合度１．００９にまで精密化した。１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールの立体化学をＬ−酒石酸対イオンの公知の立体化学より決定した。計算されたＰＸＲＤパターンをＭａｔｅｒｉａｌ  Ｓｔｕｄｉｏｓソフトウェアスイート（図１６）からリートベルト精密化を用いて得た。計算されたスペクトルからの角度（２θ）値および強度値（最高ピーク値のパーセントとして）の要約を下記表１０で報告する。
【０２２８】
【表１２】
2008528444.tif 000038
【０２２９】
生物学的実施例１
ｈＮＥＴ受容体結合
ヒトノルエピネフリントランスポーターｃＤＮＡをトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストをＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２および１１ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）４００〜７００ｍｌ中に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いセッティング７で３０秒間再懸濁させた。膜（タンパク質５ｍｇ／ｍｌ）の一定分量を使用まで液体窒素中に保存した。
【０２３０】
結合アッセイを、試験化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２；比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む全量２５０μｌを有するＢｅｃｋｍａｎディープウェルポリプロピレンプレート中でセットアップした。反応液を室温で９０分間緩やかに攪拌することでインキュベートし、Ｂｒａｎｄｅｌ  ９６ウェルプレートハーベスターを用いてＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートで濾過することにより終了した。シンチレーション液（１００μｌ）を各ウェルに加え、結合［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘベータプレートカウンターにより測定した。試験化合物を複製して処理し、特異的結合をデシプラミン１０μＭの存在下での結合とその非存在下での結合との差異として定義した。
【０２３１】
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。ｈＮＥＴのＫｉ値（ｎＭ）を下記表１１で報告する。
【０２３２】
ｈＳＥＲＴ受容体結合
ヒトセロトニントランスポーターｃＤＮＡをトランスフェクトしたＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを調製した。細胞ペーストをＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１２２ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＫＣｌ、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２および１１ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）４００〜７００ｍｌ中に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いセッティング７で３０秒間再懸濁させた。膜（タンパク質約２．５ｍｇ／ｍｌ）の一定分量を使用まで液体窒素中に保存した。
【０２３３】
アッセイを、試験化合物（１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍ）、細胞膜および５０ｐＭ［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＸ−２７２；比放射能２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む全量２５０μｌを有する０．１％ＰＥＩでプレコートしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓでセットアップした。反応液を室温で９０分間インキュベートおよび緩やかに攪拌し、アッセイ量の除去により終了した。プレートを覆い、結合［１２５Ｉ］−ＲＴＩ−５５をＷａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘベータプレートカウンターにより測定した。試験化合物を複製して処理し、特異的結合をシタロプラム１０μＭの存在下での結合とその非存在下での結合との差異として定義した。
【０２３４】
ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアをデータ計算および分析に使用した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いてＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。ｈＳＥＲＴのＫｉ値（ｎＭ）を下記表１１で報告する。
【０２３５】
【表１３−１】
2008528444.tif 000039
【０２３６】
【表１３−２】
2008528444.tif 000040
【０２３７】
生物学的実施例２
本発明の化合物は、ラットモデルにおけるカプサイシン誘発性機械的異痛症を軽減するその能力についてアッセイすることができる（例えばＳｌｕｋａ（２００２）Ｊ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（１３）：５６８７−５６９３）。例えば、カプサイシン誘発性機械的異痛症のラットモデルを下記のように行った。
【０２３８】
０日目に、暗サイクル中のオスＳＤラット（約１５０ｇ）を吊り金網底ケージに入れ、暗く静かな部屋の中で０．５時間順応させた。０日目の足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を、ディクソンのアップダウン法を用いたフォンフレイ毛評価により左後足上で測定した。評価後、右後足の足底筋にカプサイシン１００μｌ（滅菌生理食塩水中１０％エタノール、１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０中に０．２５％（ｗ／ｖ））を注射した。６日目に左後足（注射部位の反対側）のＰＷＴを各動物について測定した。６日目のプレリードがＰＷＴ≦１１．７ｇであった動物を異痛症のレスポンダーとみなし、各ケージの平均ＰＷＴ値が同様になるように再編した。
【０２３９】
皮下投与
７日目、レスポンダーに体重１ｋｇ当たり実施例７の化合物３０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり実施例４８の化合物１０ｍｇ、または媒体のみを皮下投与した。媒体は２％クレモフォール（登録商標）ＥＬ（ＢＡＳＦ）を含むリン酸緩衝生理食塩水とした。
【０２４０】
実施例７投与動物
実施例７の化合物を投与した動物について、反対側のＰＷＴ値を単回投与の２時間後に測定し、研究者を投与計画に対して盲検化した。
【０２４１】
各動物について、１０ｍｇ／ｋｇ用量に関して６日目のＰＷＴ値を２時間後のＰＷＴ値から差し引いて、１時間の薬物治療によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値を得た。さらに、６日目のＰＷＴを０日目のＰＷＴから差し引いて、各動物に存在する異痛症のベースラインウィンドウを得た。下記式を使用して、媒体対照について規準化した各動物の異痛症の阻害パーセントを測定した。異痛症の阻害パーセント＝１００×［（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（媒体））／（ベースライン−平均ΔＰＷＴ（媒体））］。
【０２４２】
（アッセイした８匹の動物に関する）異痛症の平均阻害パーセント値を表１２に示す。異痛症アッセイにおいて３０％を超える阻害を示す化合物を有効であるとみなす。
【０２４３】
実施例４８投与動物
実施例４８の化合物を投与した動物について、反対側のＰＷＴ値を単回投与の１時間後に測定し、研究者を投与計画に対して盲検化した。
【０２４４】
各動物について、１０ｍｇ／ｋｇ用量に関して６日目のＰＷＴ値を１時間後のＰＷＴ値から差し引いて、１時間の薬物治療によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値を得た。さらに、６日目のＰＷＴを０日目のＰＷＴから差し引いて、各動物に存在する異痛症のベースラインウィンドウを得た。下記式を使用して、媒体対照について規準化した各動物の異痛症の阻害パーセントを測定した。異痛症の阻害パーセント＝１００×［（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（媒体））／（ベースライン−平均ΔＰＷＴ（媒体））］。
【０２４５】
（アッセイした８匹の動物に関する）異痛症の平均阻害パーセント値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表１２に示す。異痛症アッセイにおいて３０％を超える阻害を示す化合物を有効であるとみなす。
【０２４６】
【表１４】
2008528444.tif 000041
【０２４７】
経口投与
７日目、レスポンダーに体重１ｋｇ当たり化合物１０ｍｇまたは媒体のみを経口投与した。媒体は０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース）および０．２％ＴＷＥＥＮ（商標）８０を含むリン酸緩衝生理食塩水とした。試験化合物は投与用媒体中で調剤した。反対側のＰＷＴ値を単回投与の２時間後に測定し、研究者を投与計画に対して盲検化した。
【０２４８】
各動物について、６日目のＰＷＴ値を２時間後のＰＷＴ値から差し引いて、２時間の薬物治療によるＰＷＴの変化を表すΔＰＷＴ値を得た。さらに、６日目のＰＷＴを０日目のＰＷＴから差し引いて、各動物に存在する異痛症のベースラインウィンドウを得た。下記式を使用して、媒体対照について規準化した各動物の異痛症の阻害パーセントを測定した。異痛症の阻害パーセント＝１００×［（ΔＰＷＴ（薬物）−平均ΔＰＷＴ（媒体））／（ベースライン−平均ΔＰＷＴ（媒体））］。
【０２４９】
（各化合物についてアッセイした８匹の動物に関する）異痛症の平均阻害パーセント値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表１３に示す。異痛症アッセイにおいて３０％を超える阻害を示す化合物を有効であるとみなす。
【０２５０】
【表１５】
2008528444.tif 000042
【０２５１】
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的とし、それに照らした各種の変形および変更が、当業者に示唆されるであろうこと、ならびに本出願の精神および範囲内に含まれ、かつ添付の特許請求の範囲内に含まれなければならないことを理解されたい。本明細書で引用されたすべての刊行物、特許および特許出願は、事実上その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２５２】
【図１】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図２】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図３】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図４】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図５】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミ−Ｌ−酒石酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図６】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図７】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図８】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図９】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１０】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールエジシル酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１１】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールフマル酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１２】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１３】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールヘミ−Ｌ−酒石酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１４】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−リンゴ塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１５】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールリン酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１６】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール硫酸塩の示差走査熱量測定の熱プロファイルを示す図である。
【図１７】１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩の計算された粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）スペクトルを示す図である。
【図１】
2008528444.tif 000047
【図２】
2008528444.tif 000048
【図３】
2008528444.tif 000049
【図４】
2008528444.tif 000050
【図５】
2008528444.tif 000051
【図６】
2008528444.tif 000052
【図７】
2008528444.tif 000053
【図８】
2008528444.tif 000054
【図１０】
2008528444.tif 000055
【図１１】
2008528444.tif 000056
【図１２】
2008528444.tif 000057
【図１３】
2008528444.tif 000058
【図１４】
2008528444.tif 000059
【図１５】
2008528444.tif 000060
【図１６】
2008528444.tif 000061
【図１７】
2008528444.tif 000062
【図９】
2008528444.tif 000063
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月30日(2007.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【化１】
2008528444.tif 000064
（式中、
ＸはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、
Ｒ２は２−ピリジニルまたはフェニルであり、前記２−ピリジニルまたは前記フェニルは、水素、ハロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＯＨからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは存在しないかまたはメチレンであり、
Ｒ３は３−ピロリジニル、４−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび２−モルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個はハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される。）
【請求項２】
ＸがＣ（Ｒ４）であり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち３個がＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち１個がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がＨであり、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が３−ピロリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｒ）−１−フェニル−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピロリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（±）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−フェニル−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（±）−１−（３−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（−）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（−）−１−フェニル−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｌ−Ｒ３が
【化２】
2008528444.tif 000065
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｓ）−（＋）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（＋）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が３−ピロリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が（Ｒ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
−Ｌ−Ｒ３が
【化３】
2008528444.tif 000066
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−（＋）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−（＋）−５−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７がハロ、メトキシおよびＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２が水素およびフルオロからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が４−ピペリジニルまたは３−ピペリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が
４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール、
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールおよび
（Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が２−モルホリニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物またはその薬学的に許容できる塩が（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−フルオロ−３−（モルホリン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾールである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２５】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物を含む、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療用医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を含む、神経因性疼痛、腹圧性尿失禁、不安、うつ病および統合失調症からなる群から選択される障害または状態の治療用医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物を含む、線維筋痛症の治療用医薬組成物。
【請求項２９】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩を含む、線維筋痛症の治療用医薬組成物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項３２】
ＣｕＫα線を用いて測定した２θ値が、１３．２±０．１、１１．８±０．１および１８．７±０．１を含むＸ線粉末回折スペクトルを有する、請求項３１に記載の結晶性１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールＬ−酒石酸塩。
【請求項３３】
注意欠陥多動性障害の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３４】
神経因性疼痛、腹圧性尿失禁、不安、うつ病および統合失調症からなる群から選択される疾患の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３５】
線維筋痛症の治療用医薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項３６】
前記化合物が１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩である、請求項３５に記載の使用。
【国際調査報告】
2008528444.tif 000067
2008528444.tif 000068