(57)【要約】  本発明は、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の現在まで知られていない結晶形Ｂ、その製造方法および医薬の製造のためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Å表示の以下の固有格子面間距離：１３．０８３±０．２０、６．６８８±０．１０、５．６６９±０．０５、５．２９２±０．０５、４．７８６±０．０５、４．０４０±０．０２、３．８８１±０．０２、３．５１４±０．０２、３．２３９±０．０２、３．２００±０．０２を特徴とする、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項２】
Å表示の以下の固有格子面間距離：１３．０８３±０．２０、８．７０６±０．１０、６．６８８±０．１０、６．４９９±０．０５、５．６６９±０．０５、５．２９２±０．０５、４．７８６±０．０５、４．３２２±０．０５、４．０４０±０．０２、３．８８１±０．０２、３．５９５±０．０２、３．５１４±０．０２、３．４３５±０．０２、３．３３７±０．０２、３．２８９±０．０２、３．２３９±０．０２、３．２００±０．０２、３．１４３±０．０２、３．０７３±０．０２、２．８６７±０．０１を特徴とする、請求項１に記載の（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形Ｂを含む、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩。
【請求項４】
本質的に請求項１または２に記載の結晶形Ｂからなる、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩。
【請求項５】
機械的圧力を作用させることを特徴とする、請求項１または２に記載の結晶形Ｂを既知の形態Ａから製造する方法。
【請求項６】
請求項１または２に記載の結晶形Ｂの製造方法であって、ＨＣｌガスを、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノンの溶液に通し、生成する沈殿物を、反応混合物から分離して乾燥することを特徴とする、前記方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の結晶形Ｂの製造方法であって、既知の形態Ａの結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに懸濁させた懸濁液を攪拌し、残留物を反応混合物から分離して乾燥することを特徴とする、前記方法。
【請求項８】
請求項５、６または７に記載の方法により得られる、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩の結晶形Ｂ。
【請求項９】
医薬としての、請求項１、２、３、４または８に記載の結晶形。
【請求項１０】
請求項１、２、３、４または８に記載の結晶形および随意に他の活性成分および／またはアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１、２、３、４または８に記載の結晶形の、医薬の製造のための使用。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の結晶形Ｂから既知の結晶形Ａを製造する方法であって、形態Ｂを、約７５〜約２２５℃の高温において貯蔵することを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の結晶形Ｂから既知の結晶形Ａを製造する方法であって、形態Ｂの結晶を極性溶媒または溶媒混合物に懸濁させた懸濁液を攪拌し、残留物を反応混合物から分離して乾燥することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン塩酸塩（以下でＥＭＤ２８１０１４と示す）の現在まで知られていない結晶形Ｂ、その製造方法および医薬の製造のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
化合物ＥＭＤ２８１０１４は、欧州特許第EP 1 198 453 B1号から知られており、以下の構造を有する：
【化１】
2008514558.tif 000002
【０００３】
ＥＭＤ２８１０１４は、特に、中枢神経系に対して効果を示し、一方良好に耐容され、同時に有用な薬理学的特性を有する。このように、この物質は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対して強力な親和性を有するうえに、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト特性を有する。
ＥＭＤ２８１０１４の多くの医学的用途、例えば統合失調症および睡眠障害の処置は、EP 1 198 453 B1に記載されている。他の医学的用途は、WO 03/45392およびWO 04/32932の主題である。
【０００４】
ＥＭＤ２８１０１４の製造方法は、欧州特許第1 198 453 B1号および第1 353 906 B1号に開示されている。
各々の場合における最終的な処理工程として、塩酸塩は、遊離塩基の溶液から、水性ＨＣｌ溶液を加えることにより沈殿させ、反応混合物から分離する。
【０００５】
この既知の手順により、常に結晶形Ａが生成し、これは、粉末Ｘ線回折により決定される、表Ｉに示す格子間隔により特徴づけられる。
驚異的なことに、本特許出願の発明者らは、第２の結晶形Ｂが、ＥＭＤ２８１０１４を圧縮して機械的圧力の下で錠剤を得た際に形成し、得られた錠剤中で形態Ａに加えて顕著な量で存在することを見出した。形成した形態Ｂの量は、用いる圧縮圧力に依存する。
【０００６】
医薬錠剤が、活性成分の複数の結晶形を互いに一緒に含むことは、これらの結晶形が異なる生物学的利用能を有する場合に、例えばこれらが生理学的条件の下で異なる速度で溶解する場合に、極めて不利である。その結果、製造条件におけるわずかな変化によってさえも、生物学的利用能の再現性に対して疑義が投じられる。
【発明の開示】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、ＥＭＤ２８１０１４を、錠剤化条件下でその特性が変化せず、したがって所定の一定の品質を有する錠剤の製造に適する形態で提供することにあった。
【０００８】
本発明の解説
驚異的なことに、固体としてのＥＭＤ２８１０１４が、種々の結晶変更形態（crystal modification）で存在し得ることが見出された。さらに、結晶化プロセスおよびしたがって２種の形態ＡまたはＢの一方の選択的な形成を、プロセスパラメーターの好適な選択により制御できることが見出された。また、ＥＭＤ２８１０１４をこの目的のために溶液とすることを要することなく、形態Ａを形態Ｂに、および形態Ｂを形態Ａに変換することも可能である。形態Ｂは、錠剤製造条件下で安定であるとみなすべきである。形態Ｂから製造された錠剤のＸ線回折パターンにおいて、形態ＡまたはＥＭＤ２８１０１４の他の多形形態をわずかでも同定することは、疑う余地なく可能ではない。
【０００９】
両方の結晶形は、専らＥＭＤ２８１０１４を含み、即ち水も他の溶媒分子も含まない。
すでに述べた通り、形態Ａは、従来技術から知られている製造方法により得られる。形態Ａは、表Ｉに示すＸ線データにより特徴づけられる。
【００１０】
【表１】
2008514558.tif 000003
測定条件：透過モード、発生器出力４０ｋＶ／３０ｍＡ、Ｃｕ−Ｋα１放射（λ＝１．５４０５６Å）、位置敏感型検出器（３．３ｋＶ）、測定範囲：３〜６５°２θ、段階の大きさ：０．０５°２θ、時間／段階：１．４秒。
評価：回折パターンを、記録範囲３〜６５°２θの全体にわたり背景補正し、反射強度を、各々の場合において２０の最も強い反射について決定した。角度位置許容度は、用いたＣｕ−Ｋα１放射について±０．１°２θである。
【００１１】
形態Ｂを高い収率で、かつ本質的に純粋な形態で調製するために、以下の手順に従う：
先ず、ＥＭＤ２８１０１４の遊離塩基を、自体公知の方法で調製し、その後熱的に乾燥して、付着する溶媒を除去する。この際、水性ＨＣｌ溶液を加えることにより塩酸塩を沈殿させる代わりに、ＨＣｌガスを遊離塩基の溶液に通す。これにより、同様に沈殿が生じるが、これは、驚異的なことに、形態Ａからなるものではなく、形態Ｂからなる。
用語「形態Ｂ、本質的に純粋」または「本質的に形態Ｂからなる」は、ここでは、形態Ｂが、５％より少ない、好ましくは２％より少ない、および極めて好ましくは１％より少ない形態Ａを含むことを意味するものと解釈される。
【００１２】
形態Ｂは、表ＩＩに示すＸ線データにより特徴づけられる。
【００１３】
【表２】
2008514558.tif 000004
【００１４】
測定条件および評価は、表Ｉについて記載したように行う。
好ましい態様において、形態Ｂは、表ＩＩａに示すＸ線データにより特徴づけられる。表ＩＩａに示すデータは、表ＩＩからの反射およびさらに一層低い強度を有する１０の追加の反射を含む。
【００１５】
【表３】
2008514558.tif 000005
【００１６】
測定条件および評価は、表Ｉについて記載したように行う。
したがって、本発明は、ＥＭＤ２８１０１４の多形結晶形Ｂであって、表ＩＩに示す固有格子面間距離（characteristic interlattice plane distance）により特徴づけられる、前記結晶形に関する。
特に、本発明は、ＥＭＤ２８１０１４の多形結晶形Ｂであって、表ＩＩａに示す固有格子面間距離により特徴づけられる、前記結晶形に関する。
【００１７】
本発明はさらに、ＥＭＤ２８１０１４の結晶形ＢをＥＭＤ２８１０１４の遊離塩基の溶液から製造するための方法であって、ＨＣｌガスをこの溶液に通し、生成する沈殿物を分離することを特徴とする、前記方法に関する。
一般的に、５０：１〜２００：１、しかし好ましくは１００：１〜１５０：１の、溶解した物質に対するモル過剰の溶媒をここで用いる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。
さらに、形態Ｂはまた、形態Ａの結晶をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）に懸濁させた懸濁液を攪拌することにより得ることができることが見出された。
【００１８】
したがって、本発明は同様に、対応する製造方法に関する。
前記方法を、室温で１４日間行うと、約３０％の形態Ｂが、形態Ａに加えて得られ、ここでＢのＡに対する比率は、混合物の粉末Ｘ線回折パターンを純粋な物質の回折パターンと比較することにより推定される。一層短い、または一層長い反応時間を選択することにより、ＢとＡとの混合物を、任意の所望の組成で調製することが可能になる。したがって、本発明は、形態Ｂを含むＥＭＤ２８１０１４に関する。
【００１９】
本発明において好ましい混合物は、各々の場合において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％より多い形態Ｂを含む。本発明はさらに、本質的に形態ＢからなるＥＭＤ２８１０１４に関する。
【００２０】
同様に、形態Ａを、形態Ｂの結晶の懸濁液を攪拌することにより調製することが可能である。この場合において、極性溶媒、例えばアセトン、水またはこれらの２種の溶媒の混合物を用いる。ここで好ましい混合物は、５５：４５重量％の比率でのアセトン／水である。水を単一の溶媒として用いる場合には、前記方法は、好ましくは酸性ｐＨ（特にｐＨ１）にて行う。
したがって、本発明は、同様に、対応する調製方法に関する。
【００２１】
すでに述べたように、形態Ｂは形態Ａから、圧力の作用の下で形成する。したがって、本発明はさらに、ＥＭＤ２８１０１４の結晶形Ｂの製造方法であって、機械的圧力を形態Ａの結晶に対して作用させることを特徴とする、前記方法に関する。
ここでの圧力は、好ましくは、約２〜１６ｋＮ、特に６〜１６ｋＮのラム力を最大押圧として用いる場合に、錠剤製造中に通常使用されるものである。形態Ｂの比率は、増大する圧力に伴って増大することが観察された。３１０ｍｓの持続時間（接触時間）および１６ｋＮの最大押圧を有するカムプレスにおける錠剤化操作において、約２５％の形態Ｂおよび７５％の形態Ａの混合物が得られる。２５０ｍｓの接触時間および６ｋＮの最大押圧を有するカムプレスにおける錠剤化操作において、比率は、約２０％のＢである。
【００２２】
さらに、形態Ａを形態Ｂから調製するための極めて単純な方法が見出された。このためには、形態Ｂを、約７５〜約２２５℃、好ましくは９０〜１６０℃および特に好ましくは１１０〜１４０℃の高温において単に貯蔵するだけでよい。温度および貯蔵時間に依存して、種々の程度の変換を達成することができる。目的とする変換の程度に依存して、所定の温度における貯蔵時間を、数分と数日との間とすることができる。高い程度の変換を達成するために、形態Ａを、好ましくは数時間ないし数日にわたり貯蔵する。好適な貯蔵時間は、例えば、４、８、１２、１６、２０、２４、３６または４８時間である。１０５℃において、ＢのＡへの完全な変換を、例えば２４時間にわたり貯蔵することにより達成することができる。
本発明は、同様に、ＢからのＡの対応する製造方法に関する。
【００２３】
最後に、本発明は、形態Ｂの医薬としての、または医薬組成物および医薬の製造のための使用、並びにこれらの組成物および医薬自体に関する。
前述の使用は、EP 1 198 453 B1、WO 03/45392およびWO 04/32932に記載されている既知の形態Ａと同様に行われる。
【００２４】
例
１．遊離塩基の溶液からのＥＭＤ２８１０１４の形態Ｂの調製
ＥＭＤ２８１０１４が基づく塩基（３−シアノ−１Ｈ−インドール−７−イル）−［４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル］メタノン５０ｇを、１４００ｍｌのＴＨＦに、２リットルの丸底フラスコ中で溶解する。その後、混合物を、５℃に冷却する。次に、２０ｇのＨＣｌガス（用いる塩基を基準として４．１のモル過剰に相当する）を、４分間にわたり、氷／エタノール浴により冷却しながら通す。白色沈殿が生成する。反応が完了した際に、バッチを、２５〜２７℃でさらに６０分間攪拌する。その後沈殿物を、この温度でブフナー漏斗により濾別し、１８時間２３℃で真空乾燥キャビネット中で乾燥し、５３．３ｇの白色の固体結晶（収率：理論値の９７％）が得られ、これは、結晶形Ｂに相当する（粉末Ｘ線回折パターンにより決定）。
【００２５】
このようにして得られた結晶は、表ＩＩおよび／またはＩＩａに示す固有格子面間距離を有する。さらに特徴づけするために、ラマンスペクトルを記録し、これは、表ＩＩＩに列挙する典型的なバンドを示す。
【００２６】
【表４】
2008514558.tif 000006
測定条件：ＦＴラマン分光学、Bruker RFS 100、１０６４ｎｍ励起、７５０ｍＷ、１ｃｍ−１スペクトル解像度、２５０スキャン。
評価：得られたラマンスペクトルを、スペクトル範囲３６００〜２５０ｃｍ−１においてベクトル標準化する。バンドを、その強度に基づいて、以下のようにして、Ｓ＝強、Ｍ＝中程度およびＷ＝弱に分類する：
Ｓ  Ｉ＞０．０７５
Ｍ  ０．０１＜Ｉ＜０．０７５
Ｗ  Ｉ＜０．０１。
【００２７】
２．比較例：EP 1 353 906 B1に記載されている遊離塩基の溶液からのＥＭＤ２８１０１４の形態Ａの調製
ＥＭＤ２８１０１４の遊離塩基２．１ｇを、５０ｍｌのアセトン中で加熱し、水を、透明な溶液が生成するまで加える。次に、０．６ｍｌの塩酸（ｗ＝３７％）および１．２ｍｌのアセトンの混合物を、攪拌して加える。その後、混合物を、ロータリーエバポレーター中で半分の容積まで蒸発させる。沈殿した塩酸塩を、吸引しながら濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、１．６ｇの７−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル塩酸塩（理論値の６９％）、分解範囲３１４〜３１９℃が得られる。
【００２８】
このようにして得られた結晶は、表Ｉに示す固有格子面間距離を有する。さらなる特徴づけのために、ラマンスペクトルを記録し、これは、表ＩＶに列挙する典型的なバンドを示す。
【００２９】
【表５】
2008514558.tif 000007
【００３０】
測定条件および評価は、表ＩＩＩに記載した通りである。
【００３１】
３．ＡをＭＴＢＥに懸濁させた懸濁液を攪拌することによる、形態ＡからのＥＭＤ２８１０１４の形態Ｂの調製
ＥＭＤ２８１０１４形態Ａ２５０ｍｇを、５ｍｌのＭＴＢＥ中に分散させ、密閉した褐色ガラス容器中で室温で１４日間攪拌する。残留物を、円形の濾紙により濾別し、室内空気中で乾燥する。
Ｘ線回折測定の結果：ＥＭＤ２８１０１４形態Ａおよび形態Ｂの混合物が存在する。形態Ｂの比率は、純粋形態の粉末Ｘ線回折パターンとの比較により、約３０重量％であると推定される。
【００３２】
４．圧力を加えることによる形態Ａからの形態Ｂの調製
製造年２００２年の、Korsch (Berlin, Germany)からのＥＫ０カムプレス中で、錠剤を、斜面を有する７ｍｍの円形の平坦ラムを用いて、１分あたり５０単位の速度で製造する。
錠剤は、５０ｍｇの結晶形ＡでのＥＭＤ２８１０１４、９３．２ｍｇのラクトース一水和物、４．５ｍｇのクロスカルメロースおよび２．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。成分は、乾燥混合し、直接圧縮する。
【００３３】
形態Ｂの比率を、混合物の粉末Ｘ線回折パターン（図３および４）を純粋形態の回折パターン（図１および２）と比較することにより推定する。
【００３４】
以下の結果が得られる：
【表６】
2008514558.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ＥＭＤ２８１０１４の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】ＥＭＤ２８１０１４の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】例４ａにおいて得られた結晶形ＡおよびＢの混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】例４ｂにおいて得られた結晶形ＡおよびＢの混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１】
2008514558.tif 000009
【図２】
2008514558.tif 000010
【図３】
2008514558.tif 000011
【図４】
2008514558.tif 000012
【国際調査報告】
2008514558.tif 000013
2008514558.tif 000014
2008514558.tif 000015
2008514558.tif 000016
2008514558.tif 000017
2008514558.tif 000018
2008514558.tif 000019
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