(57)【要約】  カンナビノイド活性医薬成分、すなわち、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む医薬組成物、及びその配合物が開示される。本発明はまた、有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある患者に投与することを含む、痛みなどの状態を処置又は予防するための方法に関連する。具体的な実施形態において、痛みなどの状態を処置又は予防するための本発明の方法に従って投与される結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、カンナビノイドの総重量に基づいて少なくとも約９８％の純度を有し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物。
【請求項３】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを含む製剤。
【請求項４】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される、治療有効量のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む製剤。
【請求項５】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項６】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが本質的にはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項７】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が約０．８：１．２〜約１．２：０．８の範囲にあり、好ましくは約０．９：１．１〜約１．１：０．９の範囲にあり、より好ましくは約０．９５：１．０５〜約１．０５：０．９５の範囲にあり、最も好ましくは約１：１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項８】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内であり、好ましくは約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲内であり、より好ましくは約２ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲内であり、最も好ましくは約５ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲内である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項９】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が、約８０ｍｇ、約４０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１０ｍｇ又は約５ｍｇである、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１０】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、下記のプロセス：
Ｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相（alcoholic-caustic phase）とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＶ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）（ｉ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、（ｉｉ）第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
Ｖ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＶＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス
によって調製される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項１１】
単位製剤である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１２】
経口投与、非経口投与、経粘膜投与、経皮投与、又は吸入による投与のために適合化される、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量を、そのような処置を必要としている哺乳動物に投与することを含む、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための方法。
【請求項１４】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを混合することを含む、カンナビノイド組成物を調製するための方法。
【請求項１５】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合することを含む、カンナビノイド製剤を調製するための方法。
【請求項１６】
場合により医薬的に許容されるキャリアと混合される治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含むカンナビノイド組成物をその必要性のある哺乳動物の肺に堆積させることを含む、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを投与するための方法。
【請求項１７】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物の肺の中に堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達され、好ましくは、前記装置が、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ポンプスプレー及びネブライザーからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
第１の組成物及び第２の組成物を含む経口用カンナビノイド製剤であって、第１の組成物が治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含み、第２の組成物が、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの薬理学的活性に対して不都合である薬剤の有効量を含み、好ましくは、前記薬剤が、ＳＲ１４１７１６Ａ、ＳＲ１４４５２８、及びその組合せからなる群より選択される、経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２１】
前記第２の組成物が内側の酸可溶層及び外側の塩基可溶層により被覆される、請求項２０に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２２】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記第１の組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項２０に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２３】
前記第１の組成物及び前記第２の組成物はそれぞれが独立して、カプセル内に含有される粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤（multiparticle）、ナノ粒子、ビーズ、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態であるか、又は医薬的に許容されるマトリックスに分散された粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項２０に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２４】
前記第１の組成物を含む第１の層と、前記第２の組成物を含む第２の層とを有する、胃において溶解する被覆物により被覆される二層錠剤の形態である、請求項２０に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２５】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容される制御放出物質とを含む医薬的に許容されるマトリックスを含む、ヒト患者における８時間、１２時間又は２４時間の服用のために好適な経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２６】
前記制御放出物質が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２５に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２７】
ヒト患者への投与後、約０．５５〜約１、好ましくは約０．５５〜約０．８５、より好ましくは約０．５５〜０．７５、最も好ましくは約０．６０〜約０．７０のＣ24／Ｃmax比をもたらし、かつ少なくとも約２４時間にわたる治療的効果をもたらし、この場合、Ｃmaxは好ましくは亜精神作用閾値濃度である、請求項２５に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２８】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項３０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２９】
前記マトリックスが複数の多粒子マトリックスを含み、この場合、前記多粒子マトリックスは好ましくは、錠剤に圧縮成形されるか、又は医薬的に許容されるカプセルに入れられるか、又は医薬的に許容される溶液、ゲル、懸濁物もしくはエマルションに入れられる、請求項２５に記載の製剤。
【請求項３０】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを医薬的に許容される制御放出物質に配合する工程を含む、固体の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤を調製するためのプロセス。
【請求項３１】
前記制御放出物質が、制御放出マトリックス配合物を形成する疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるマトリックスを含み、かつヒト患者への投与後における前記製剤が、約０．５５〜約１、好ましくは約０．５５〜約０．８５、より好ましくは約０．５５〜０．７５、最も好ましくは約０．６０〜約０．７０のＣ24／Ｃmax比及び少なくとも約２４時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、経粘膜投与又は経皮投与のために適合化された医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを経粘膜投与又は経皮投与するためのカンナビノイド組成物。
【請求項３４】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項３３に記載のカンナビノイド組成物。
【請求項３５】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある患者に投与するための方法。
【請求項３６】
前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われ、好ましくは、前記投与することが混合後直ちに行われる、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
必要性のある哺乳動物の処置のために、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための医薬品を調製することにおける、請求項１〜４のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量の使用。
【請求項４０】
ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある哺乳動物の肺の中に堆積させることを含む、医薬品の製造における治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの、場合により医薬的に許容されるキャリアと混合されての使用。
【請求項４１】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、より一層好ましくは少なくとも９９．５重量％、最も好ましくは少なくとも９９．９重量％を含む、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項４０に記載の使用。
【請求項４３】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達され、好ましくは、前記装置が、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ポンプスプレー及びネブライザーからなる群より選択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、医薬品の調製における、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の使用。
【請求項４５】
前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与することが、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを、前記組成物を提供するために混合した後直ちに行われる、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが、表１の粉末Ｘ線回折データと部分的又は完全に等しい粉末Ｘ線回折データによって特徴づけられる、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む新規なカンナビノイド活性医薬成分に関する。本発明はさらに、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールで形成される医薬組成物及び改善された製剤に関する。本発明はまた、そのような処置又は予防を必要としている患者に本発明の製剤を投与することを含む、何らかの状態（例えば、とりわけ、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少など）を処置又は予防するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９９７年に、国立衛生研究は、マリファナについての治療的適用に関する入手可能な科学的データを要約した、専門家の特別部会によってまとめられた報告書を発表した（「Workshop on the Medical Utility of Marijuana」、http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.html）。この報告書には、ＮＩＨは、下記の医学的適応のためのマリファナの可能性のある使用についての裏付けとなる研究を検討すべきであるという提言が含まれていた：抗ガン治療後の食欲刺激／悪液質、悪心及び嘔吐、神経学的障害及び運動障害、痛み、並びに緑内障。１９９９年には、第二の報告書が公表され（"Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base"、編者：Janet E. Joy、Stanley J. Watson, Jr.及びJohn A. Benson, Jr.；Institute of Medicine、1999、National Academy of Press、Washington D.C.（http://books.nap.edu/catalog/6376.html））、これはカンナビノイドの実際の治療的使用及び可能性のある治療的使用の総説を提供していた。後者の報告書では、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが有用であり得るさらなる状態が特定され、そのような状態には、体性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症、筋痙性（脊髄傷害及び多発性硬化症に付随する筋痙性を含む）、運動障害（ジストニー、パーキンソン病、ハンチントン病及びトゥレット症候群を含む）、片頭痛、てんかん及びアルツハイマー病が含まれた。マリファナ及び／又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールについてのそのような医学的適用を特定することに加えて、その報告書は、速やかに現れる、非くん煙型で、安全で、確実なカンナビノイド送達システムが必要であることを強調していた。
【０００３】
その後、マリファナに見出される活性な天然産物であるｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの治療的有用性を記録している文書が文献には数多く報告されている。米国特許第６，７１３，０４８号Ｂ２は、参考文献の編集、並びにＡＩＤＳ関連の食欲不振及び悪液質、ガンの化学療法に起因する悪心及び嘔吐、進行ガンに起因する痛み、多発性硬化症及び脊髄傷害に関連した痙性、並びに緑内障を処置するためのΔ9−ＴＨＣの使用に関してそのような参考文献に提供されるデータのまとめを提供する。用語「ＴＨＣ」は、番号付けシステムが、ピラン化合物又はモノテルピノイド化合物のために使用される番号付けシステムに基づくかどうかにそれぞれ依存して、Δ9−ＴＨＣ又はΔ1−ＴＨＣのいずれかとして特定された、光学活性な、水不溶性で、親油性の樹脂状物質を示すために文献では使用されている（Agurell他編、The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects、New York, Academic Press(1984);Agurell他、Pharmacol. Rev、38(1):21-43(1986);Mechoulam編、Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects、New York、Academic Press(1973);Mechoulam, Pharmacol Biochem Behav、40(3):461-464(1991)）。
【０００４】
具体的には、（−）−６ａ，１０ａ−ｔｒａｎｓ−Δ9−テトラヒドロカンナビノール（すなわち、「ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ」）が、大麻に関連した制吐作用に主に関わる成分として特定されている（S.E. Sallen他、N. Engl. J. Med.、302:135(1980);A.E. Chang他、Cancer 47:1746(1981);及びD.S. Poster他、J. Am. Med. Asso.、245:2047(1981)）。この化合物、すなわち、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、ガンの化学療法を受けている患者において悪心及び嘔吐を軽減するための制吐剤として、また、症候性のＨＩＶ感染に罹患している患者において体重増加を刺激するために有用であることが報告されている（米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ２（Plasse）を参照のこと）。
【０００５】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（すなわち、天然産物）及びその光学異性体のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方（すなわち、それぞれ、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのｔｒａｎｓ−（−）−エナンチオマー及びｔｒａｎｓ−（＋）−エナンチオマー）は、痛みを処置するために有用であることが報告されるが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマーが、これら２つのエナンチオマーのうちの強力な方として特定されている（例えば、G. Jones他、Biochem. Pharmacol.、23:439(1974);S.H. Roth、Can. J. Physiol. Pharmacol.、56:968(1978);B.R. Martin他、Life Sciences、29:565(1981);M. Reichman他、Mol. Pharmacol.、34:823(1988);及びM. Reichman他、Mol. Pharmacol.、40:547(1991)を参照のこと）。実際、より近年の刊行物では、より初期の発表された報告においてｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣによると認められた薬理学的活性は、試験された物質における低いレベルのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの存在を表す可能性があることが主張されている。実際、十分に精製されたとき、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマーの活性のおよそわずかに１％を示すだけである（Mechoulam他、Pharmacol Biochem Behav、40(3):461-464(1991)）。
【０００６】
精製されたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、松の樹液及びゴムセメントにたとえられている高粘度の粘性樹脂状物質である。この物質は、光、酸素及び熱に対して化学的に不安定である。従って、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、配合することが極めて困難であり、他の固体の医薬化合物については典型的に得ることができる標準的な製剤に配合するための適合化が容易でない。
【０００７】
合成されたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（すなわち、「ドロナビノール」）が、現在、Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）としてＵｎｉｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって販売されており、２．５ｍｇ、５ｍｇ及び１０ｍｇの投薬強度で得ることができる。Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、ゼラチンカプセル内に分布させられる、ゴマ油における溶液として配合される。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣのこの経口投与された形態は肝臓において初回通過代謝を受け、比較的ゆっくり吸収され、３０分〜２時間の薬理学的活性の遅れた開始を示す。対照的に、吸入（例えば、くん煙）による活性物質（ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ）の送達は、典型的には、投与の１０分以内での薬理学的活性の開始をもたらす（「Workshop on the Medical Utility of Marijuana」（http://www.nih.gov/news/medmarijuana/MedicalMarijuana.html）；米国特許第６，７１３，０４８号Ｂ２、例えば、表２及びそれにおいて引用された参考文献）。しかしながら、くん煙によるｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの送達は、マリファナタバコを調製するために使用された植物材料の明確でない組成と同様に、くん煙の固有的な危険性（例えば、肺気腫及び肺ガン）の点から見て好ましくない（例えば、「Marijuana and Medicine, Assessing the Science Base」、編者：Janet E. Joy、Stanley J. Watson, Jr.及びJohn A. Benson, Jr.；Institute of Medicine、1999、National Academy of Press、Washington D.C.を参照のこと）。これらの問題点を考慮して、当分野では、様々な試みが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの改善された治療効果的な配合物を提供するためにかなり行われている。
【０００８】
米国特許第６，３２８，９９２号は、活性な化合物が、キャリア及び浸透強化剤を含む混合物として配合される、カンナビノイド化合物のための経皮送達システムを記載している。‘９９２号特許によれば、好適なキャリアには、天然ゴム、粘弾性の半固体物質、ヒドロゲル、熱可塑性ポリマー、エラストマー及び熱可塑性エラストマー、又は鉱油、植物油、魚油、動物油からなる群より選択されるオイル、四塩化炭素、樹脂及びピラヘキシル（pyrahexyl）混合物のエタノール性溶液が含まれ得る。‘９９２号特許の配合物の浸透強化剤には、非イオン性界面活性剤又は溶媒（例えば、グリセロールエステル、ポリグリセロールエステル、アルキル脂肪酸エステル、エトキシル化ソルビタンエステル、アルコールエトキシラート、ラノリンエトキシラート、エトキシル化脂肪メチルエステル及びアルカノールアミド）が含まれる。
【０００９】
米国特許第６，３８３，５１３号は鼻腔送達のためのカンナビノイド組成物を記載している。‘５１３号特許の活性物質は「二相送達システム」、例えば、水中油型エマルションなどに配合される。二相送達システムは、薬物をオイル及び乳化剤と組み合わせて、油相を得て、その後、油相を、安定化剤を含有する水相と激しく混合することによって調製される。オイルは、好ましくは、植物油（例えば、オリーブ油、ゴマ油、ひまし油、綿実油又はダイズ油など）であり、一方、乳化剤は、例えば、ポリオキシエチレンブロックコポリマーであり得る。‘５１３号特許はまた、薬物が可溶化剤における空洞の中に含有される、カンナビノイド及び可溶化剤（例えば、シクロデキストリンなど）を含む「ゲスト・ホスト複合体」の形成を記載している。‘５１３号特許によれば、そのようなゲスト・ホスト複合体は、記載されたエマルションに配合することができる粉末化物、又は吹き入れ器デバイスを使用して送達することができる粉末化物を得るために凍結乾燥することができる。
【００１０】
米国特許第６，７１３，０４８号は、ヒドロフルオロアルカン噴射剤及びΔ9−ＴＨＣを含む組成物を含有するΔ9−ＴＨＣ溶液定量吸入器を記載している。好適な噴射剤には、１，１，１，２−テトラフルオロエタン及び１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンが含まれる。加えて、‘０４８号特許の配合物は、Δ9−ＴＨＣを可溶化するために有機溶媒（例えば、エタノールなど）を含むことができる。‘０４８号特許のΔ9−ＴＨＣは、医薬的に純粋な非イオン化樹脂状薬物物質である（６ａＲ−ｔｒａｎｓ）−６ａ，７，８，１０ａ−テトラヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−ピラン−１−オールとして記載される。
【００１１】
米国特許第６，７３０，３３０号Ｂ２は、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール及び「自己乳化性」カンナビノイド可溶化剤（例えば、グリセロールモノオレアート、グリセロールモノステアラート、中鎖トリグリセリド、ポリエトキシル化ひまし油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアラート又はソルビタンエステルなど）を含む経粘膜投与用の医薬配合物を記載している。
【００１２】
米国特許第６，７４７，０５８号は、Δ9−ＴＨＣが、「慎重に選択された」体積比のアルコール、水及び医薬的に許容されるグリセロールを含む半水性溶媒（例えば、３５：１０：５５（ｖ／ｖ）のエタノール：水：プロピレングリコールなど）に配合される吸入治療用の組成物を記載している。
【００１３】
米国特許出願公開第２００３／０２２９０２７号Ａ１は、カンナビノイド化合物が糖ガラス又は糖アルコールガラスに配合される配合物を記載している。‘０２７号公報によれば、天然のカンナビノイド化合物が水溶性有機溶媒に溶解され、一方、そのような糖が水に溶解される。これら２つの溶液は一緒にされて、混合物を形成し、その後、混合物は、凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥、又は超臨界流体からの乾燥に供される。凍結乾燥により、多孔性ケークが得られ、これは、‘０２７号公報に従って、錠剤化又は肺投与のために使用することができる粉末に加工することができる。
【００１４】
米国特許出願公開第２００４／００３４１０８号Ａ１は、ポンプスプレーを使用する投与のために有用である、カンナビノイド、溶媒及び共溶媒を含む医薬配合物を記載している。‘１０８号公報に記載される有用な溶媒には、エタノールをはじめとするＣ1〜Ｃ4アルコールが含まれ、エタノールが好ましい溶媒である。共溶媒には、グリセロール（例えば、プロピレングリコールなど）、並びに糖アルコール、カルボナートエステル及び塩素化炭化水素が含まれる。‘１０８号公報は、ポンプスプレーを使用してエアロゾルとして投与するために適切な所望される粒子サイズを得るために、開示された配合物の粘度が非常に重要であることを強調しており、従って、溶媒：共溶媒の使用範囲は極めて狭い。
【００１５】
米国特許出願公開第２００４／０１３８２９３号Ａ１は、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールの溶液又は懸濁物を含む組成物を記載している。‘２９３号公報によって記載される好適な親油性溶媒又は懸濁キャリアには、中鎖及び／又は短鎖のトリグリセリド、中鎖の部分グリセリド、ポリエトキシル化脂肪アルコール、ポリエトキシル化脂肪酸、ポリエトキシル化脂肪酸トリグリセリド又は部分グリセリド、脂肪酸と低分子量アルコールとのエステル、ソルビタンと脂肪酸との部分エステル、ソルビタンと脂肪酸とのポリエトキシル化部分エステル、糖又はオリゴ糖と脂肪酸との部分エステル、ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、並びにそのような化合物と、脂肪、オイル及び／又はワックス又はグリコールとの混合物、あるいは、レシチン及び／又はオイル及び／又はワックスの混合物における懸濁物が含まれる。‘２９３号出願に記載される実施形態において、テトラヒドロカンナビノール及びカンナビジオールの混合物がＣ8〜Ｃ12脂肪酸の中鎖モノグリセリド及び中鎖ジグリセリドの混合物に溶解され、得られた溶液がソフトゼラチンカプセル内に分布させられた。
【００１６】
米国特許出願公開第２００４／０２２９９３９号Ａ１は、テトラヒドロカンナビノール、エタノール及び賦形剤を含む舌下用配合物を記載している。‘９３９号公報によれば、そのような配合物は、テトラヒドロカンナビノール及びエタノール、同様にまた、いくつかの実施形態では、下記の１つ又はそれ以上を含むことができる：微結晶性セルロース、ナトリウムデンプングリコラート、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ、マンニトール、スクロース、ラクトース、ソルビトール、ラクチトール、キシリトール、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸及び水溶性界面活性剤。１つの具体的な実施形態において、テトラヒドロカンナビノールがエタノールに溶解され、得られた溶液が、顆粒状の混合物を得るためにマンニトールと一緒にされた。さらなる固体賦形剤が顆粒状混合物に添加され、その後、顆粒状混合物は、錠剤に圧縮成形することができる粉末を形成するために乾燥された。
【００１７】
当分野において示されたように、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含む医薬的に許容される組成物を配合することは、その物質の高粘度の粘性特性、並びに酸素、光及び熱に対するその感受性の点から見て、困難である。従って、上記において特に言及されたそのような場合でさえ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ配合物は一般に不安定であり、かつ比較的短い貯蔵寿命を示すことが多く、かつ／又は、低温で貯蔵しなければならない（例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００３／０２２９０２７及び国際特許出願公開ＷＯ０２／０９６８９９を参照のこと）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
従って、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの治療的可能性を考慮して、また、その配合に関連する困難さに照らして、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣにより改善、処置又は予防することができる状態に冒された患者に投与するための改善されたＴＨＣ製剤を調製するために使用することができる改善された安定なカンナビノイド活性医薬成分が長年にわたって満たされることなく求められていることは明らかである。
【００１９】
本出願のこの第２節における参考文献の引用はどれも、その参考文献が本出願に対する先行技術であることを認めるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物を提供する。組成物のいくつかの実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。組成物の他の実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは本質的にはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールからなる。特定の実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて少なくとも９５重量％のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。他の態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。
【００２１】
その組成物のさらなる実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が約０．８：１．２〜約１．２：０．８の範囲にあり、又は約０．９：１．１〜約１．１：０．９の範囲にあり、又は約０．９５：１．０５〜約１．０５：０．９５の範囲にある。具体的な実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が約１：１である。
【００２２】
本発明はさらに、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは治療有効量で医薬組成物に存在する。
【００２３】
本発明はさらに、哺乳動物患者、及び特に、ヒト患者に投与するために有用な製剤に配合された本発明の医薬組成物を含む製剤を提供する。本発明の製剤は、経口投与、経粘膜投与、経皮投与、クモ膜下投与、非経口投与、又は吸入による投与のために適合化することができる。この実施形態の特定の態様において、製剤は単位製剤である。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、約０．０５ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、又は約２ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲に含まれる量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。具体的な実施形態において、本発明の製剤は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。
【００２４】
上記の組成物及び製剤は結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合され、また、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを投与時に含んでもよく、又は含まなくてもよい。
【００２５】
本発明はまた、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある患者に投与するための方法に関し、この場合、この方法は、有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及びその組成物を患者に投与することを含む。この実施形態の１つの態様において、組成物は、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態である。この実施形態の別の態様において、医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、組成物が溶液である。この実施形態のさらなる態様において、混合すること及び投与することが患者によって行われ、また、いくつかの実施形態では、投与することが、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを、組成物を提供するために混合した後直ちに行われる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物及び製剤は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが一緒に結晶化することを可能にする工程を含むプロセスによって調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含むか、又はそのような結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される。限定されない実施形態において、このプロセスは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から一緒に結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含む。第１の組成物は、当分野において公知の任意のプロセスによって得ることができる。例えば、第１の組成物は、（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；（ｂ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをアルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び（ｃ）工程（ｂ）からのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを非極性有機溶媒と接触させて、第１の組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００２７】
あるいは、第１の組成物は、（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；（ｂ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをアルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び（ｃ）工程（ｂ）からのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、第１の組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００２８】
あるいは、第１の組成物は、（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；（ｂ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをアルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び（ｃ）工程（ｂ）からのｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、第１の組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００２９】
他の実施形態において、本発明の組成物及び投薬は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の有機組成物から一緒に結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスによって調製されている結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含むか、又はそのような結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される。第１の有機組成物は、当分野において公知の任意のプロセスによって得ることができる。例えば、１つの実施形態において、第１の有機組成物は、（ａ）（ｉ）第１の水非混和性有機溶媒を含む第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；（ｂ）アルコール性苛性アルカリ相を分離し、分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、酸処理されたアルコール性相を得る工程；（ｃ）酸処理されたアルコール性相を第２の水非混和性有機溶媒と接触させて、（ｉ）Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機相と、（ｉｉ）酸処理されたアルコール性相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；（ｄ）工程（ｃ）からの分離された第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、Δ9−ＴＨＣを含む第１の有機組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００３０】
あるいは、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から一緒に結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスによって調製することができる。第２の有機組成物は、（ａ）（ｉ）第１の水非混和性有機溶媒を含む第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；（ｂ）分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、酸処理されたアルコール性相を得る工程；（ｃ）酸処理されたアルコール性相を第２の水非混和性有機溶媒と接触させて、（ｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む第２の有機相と、（ｉｉ）酸処理されたアルコール性相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；（ｄ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、工程（ｃ）の分離された第２の有機相に、好ましくは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの１モル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の量で加える工程；及び（ｅ）工程（ｄ）の第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００３１】
あるいは、第２の有機組成物は、（ａ）（ｉ）第１の水非混和性有機溶媒を含む第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；（ｂ）分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、酸処理されたアルコール性相を得る工程；（ｃ）酸処理されたアルコール性相を第２の水非混和性有機溶媒と接触させて、（ｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む第２の有機相と、（ｉｉ）酸処理されたアルコール性相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；（ｄ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを、工程（ｃ）の分離された第２の有機相に、好ましくは、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの１モル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の量で加える工程；及び（ｅ）工程（ｄ）の第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機組成物を形成する工程によって得ることができる。
【００３２】
本明細書中に記載されるように調製されたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％又は少なくとも９９．９重量％の所望される純度の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを提供するために、開示された方法に従って１回以上再結晶することができる。
【００３３】
本発明はさらに、そのような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む、状態を処置するための方法を提供する。この実施形態の様々な態様において、状態は、痛み、嘔吐、食欲喪失及び体重減少からなる群より選択される。この実施形態の他の態様において、状態は、悪液質、悪心及び嘔吐（例えば、抗ガン治療後の悪心及び嘔吐など）、緑内障、神経痛、体性痛、慢性痛、神経因性疼痛、炎症、神経学的障害、筋痙性（例えば、脊髄傷害及び多発性硬化症に付随する筋痙性など）、運動障害（例えば、ジストニー、パーキンソン病、ハンチントン病及びトゥレット症候群など）、片頭痛、てんかん、並びにアルツハイマー病からなる群より選択される。別の実施形態において、状態はアテローム性動脈硬化である。さらなる実施形態において、状態は神経学的外傷又は脳卒中である。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤と混合することを含む、本発明の活性医薬成分（ＡＰＩ）を含むカンナビノイド組成物を調製するための方法に関する。この実施形態のいくつかの態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９８重量％、又は少なくとも９９重量％、又は少なくとも９９．５重量％のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。いくつかの実施形態において、組成物は製剤として配合され、好ましくは、単位製剤として配合される。
【００３５】
この実施形態のいくつかの態様において、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤は粉末物質又は他の固体物質である。別の具体的な限定されない実施形態において、製剤は粉末形態又は他の乾燥形態である。この実施形態のさらなる態様において、医薬的に許容される賦形剤は、懸濁物、エマルション、ゲル又は溶液であるカンナビノイド製剤を提供するように選ばれる。この実施形態の具体的な限定されない態様において、製剤は、製剤が患者に投与されようとするときに調製されるエマルション、ゲル又は溶液である。
【００３６】
本発明はさらに、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物に肺投与するために適合化された組成物及び方法を提供する。この方法は、治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む安定なカンナビノイド組成物をその必要性のある哺乳動物の肺の中に堆積させることを含む。１つの実施形態において、カンナビノイド組成物は、吸入によって哺乳動物の肺の中に堆積させられる。この実施形態の１つの態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、医薬的に許容される賦形剤と場合により混合されており、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である。この実施形態のいくつかの態様において、医薬的に許容される賦形剤もまた、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である。この実施形態の他の態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、又は少なくとも９９．５重量％のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む。この実施形態のさらなる態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、肺投与のために好適であり、かつ結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物の肺の中に堆積させることができる機械装置を使用して哺乳動物の肺に送達される。そのような機械装置は、例えば、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ネブライザー及びポンプスプレーからなる群より選択することができる。
【００３７】
本発明はさらに、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物に経口投与するための方法及び組成物を提供する。
【００３８】
本発明の経口用製剤は、標準的な製薬配合技術を使用して即時放出のために適合化することができる。あるいは、本発明の経口用製剤は、制御された放出のために適合化することができる。いくつかの実施形態において、制御放出型配合物は、治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、制御放出物質とを含む。制御放出物質は、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス及びシェラックなど、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。いくつかの実施形態において、制御放出型配合物は、持続した放出を提供し、例えば、ヒト患者における８時間、１２時間又は２４時間の服用のために好適である。いくつかの実施形態において、経口用の制御放出型製剤は、ヒト患者への投与後、約０．５５〜約０．８５のＣ24／Ｃmax比及び少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす。この実施形態の具体的な態様において、Ｃmaxは亜精神作用閾値濃度である。
【００３９】
特定の実施形態において、ヒト患者における２４時間の服用のために好適な経口用の制御放出型製剤は、治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、制御放出物質とを含む医薬的に許容されるマトリックスを含み、この場合、マトリックスは複数の多粒子（multiparticulate）マトリックスを含む。この実施形態の様々な態様において、多粒子マトリックスは錠剤に圧縮成形されるか、又は医薬的に許容されるカプセルに入れられるか、又は医薬的に許容される懸濁物、エマルション、ゲルもしくは溶液に入れられる。
【００４０】
本発明はさらに、治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを適切な制御放出物質に配合する工程を含む、固体の経口利用可能な制御放出型製剤を調製するためのプロセスを提供する。そのような制御放出物質は、制御放出マトリックス配合物を形成する疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス及びシェラックなど、並びにそれらの混合物からなる群より選択することができる。特定の実施形態において、前記製剤は、ヒト患者への経口投与の後、約０．５５〜約０．８５のＣ24／Ｃmax比及び少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす。
【００４１】
本発明はさらに、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを哺乳動物に経粘膜投与又は経皮投与するために適合化された方法及び組成物を提供する。
【００４２】
本発明は、下記の詳細な説明、及び本発明の限定されない実施形態を例示する例示的な実施例を参照することによってより完全に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本明細書中に開示される活性カンナビノイド医薬成分は、高度に精製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む。純粋なエナンチオマー（すなわち、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ）と比較した場合、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、酸素、光及び熱に対する感受性がほとんどない。その結果として、本発明の組成物及び製剤は、その精製されたエナンチオマー（ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ）を含む公知の組成物及び製剤を上回る実質的に改善された安定性を示す。例えば、本発明による精製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのサンプルは、空気及び実験室照明の存在下において室温で３日間保たれたとき、白色のままであった。そのうえ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは結晶性の固体物質であるので、本開示を考慮して、当分野において開示される方法に従って配合することが容易である。
【００４４】
従って、本明細書中に開示される活性なカンナビノイド医薬成分は、改善された製剤（例えば、活性薬剤の即時放出をもたらす製剤、並びに活性薬剤の制御された放出をもたらす製剤など）を調製するために容易な適合化が可能である。そのうえ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む本発明の改善された製剤は、当分野において報告されるような、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを投与したときの生理学的応答及び／又は向精神性応答における患者間の変動を低下させることができる。
【００４５】
本発明の改善された製剤における活性医薬成分（又は「ＡＰＩ」）として使用される結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製は、とりわけ、本明細書中に開示される方法、並びに共有の米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号（これは本明細書によりその全体が参考として組み込まれる）に開示される方法に従って達成することができる。例えば、本発明のＡＰＩは、本明細書中に開示される方法、並びに米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号に開示される方法に従って、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、非極性有機溶媒とを含む組成物から結晶化することによって単離することができる。
【００４６】
理論によって限定されることはないが、本発明者は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを形成することが可能であるとき、Δ9−ＴＨＣ組成物に典型的に存在するカンナビノイド不純物が、完全ではないとしても、実質的に除去されると考える。従って、１つの実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む。
【００４７】
本発明の改善された製剤において使用される結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを調製するための１つの方法では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが別々に調製され、その後、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを単離することができる組成物を提供するために、非極性溶媒の存在下で一緒にされる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、植物の大麻（Cannabis sativa）から当分野において記載される方法に従って単離することができる天然産物である。
【００４８】
別の方法では、エナンチオマーのそれぞれ（すなわち、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ）が、本明細書中に記載される方法、又は米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号に開示される方法、又は当分野において開示される方法のいずれかに従って化学合成によって別々に調製される。あるいは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方の調製物を、両方のエナンチオマーを含む混合物を、例えば、米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号に開示される方法に従って、又は下記において開示される方法に従って分画化することによって得ることができる。その後、これらのエナンチマーは、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを単離することができる組成物を提供するために、非極性溶媒の存在下で一緒にすることができる。
【００４９】
さらに別の方法では、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが、本明細書中に記載される方法に従って、又は米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号に開示される方法に従って、又は当分野において開示される方法に従って、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方を含む混合物として合成される。その後、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方を含む混合物は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを単離することができる組成物を提供するために、非極性溶媒と接触させられる。
【００５０】
本明細書中に開示されるように、又は米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号に開示されるように調製される結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが、カンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％である固体の結晶性物質である。この固体物質は、例えば、定量吸入器における使用のための粒子状物及び粉末、あるいは、経皮投与、経粘膜投与、非経口投与又は経口投与のための粒子状物及び粉末を提供するために容易に造粒及び微粉化することができる。具体的には、例えば、錠剤、ピル、あるいは、カプセル化された粒子又は懸濁物の形態で経口投与される配合物を即時放出型配合物又は制御放出型配合物（例えば、持続放出型配合物）として製造することができる。
【００５１】
本発明の経口用配合物はさらに、経口投与以外の経路による配合物の投与を妨げるために、例えば、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び／又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの薬理学的活性を低下させるか、又は未然に回避するように、製剤が不正に操作されたときの放出のために適合化され得る１つ又はそれ以上の副作用のある薬剤（adverse agent）を含むことができる。そのような薬剤の例示的な例には、ＣＢ１アンタゴニストのＳＲ１４１７１６Ａ（例えば、Shire他(1996)、J. Biol. Chem.、271(12)：6941-46を参照のこと）及びＣＢ２アンタゴニストのＳＲ１４４５２８（例えば、Shire他(1998)、J. Pharmacol. Exp. Ther.、284(2)：644-50を参照のこと）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５２】
５．１．  定義
本明細書中で使用される総称用語「Δ9−ＴＨＣ」は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ；ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ；ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ；又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは下記の式（１ａ）の構造を有する：
【化１】
2008543800.tif 000002
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣは下記の式（１ｂ）の構造を有する：
【化２】
2008543800.tif 000003
【００５３】
本明細書中で使用される総称用語「Δ8−ＴＨＣ」は、（−）−Δ8−ＴＨＣ；（＋）−Δ8−ＴＨＣ；ｔｒａｎｓ−（±）−Δ8−ＴＨＣ；又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
（−）−Δ8−ＴＨＣは下記の式（２ａ）の構造を有する：
【化３】
2008543800.tif 000004
（＋）−Δ8−ＴＨＣは下記の式（２ｂ）の構造を有する：
【化４】
2008543800.tif 000005
【００５４】
本明細書中で使用される総称用語「ＣＢＤ」は、（−）−ＣＢＤ；（＋）−ＣＢＤ；（±）−ＣＢＤ；又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
（−）−ＣＢＤは下記の式（３ａ）の構造を有する：
【化５】
2008543800.tif 000006
（＋）−ＣＢＤは下記の式（３ｂ）の構造を有する：
【化６】
2008543800.tif 000007
【００５５】
本明細書中で使用される総称用語「ＣＢＤ−ビス−１，３−（３，５−ジニトロベンゾアート）」は、（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾアート）；（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾアート）；（±）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾアート）；又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
（−）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾアート）は下記の式（４ａ）の構造を有する：
【化７】
2008543800.tif 000008
式中、Ｒは−Ｃ（Ｏ）（３，５−Ｃ6Ｈ3（ＮＯ2）2）である。
（＋）−ＣＢＤ−ビス（３，５−ジニトロベンゾアート）は下記の式（４ｂ）の構造を有する：
【化８】
2008543800.tif 000009
式中、Ｒは−Ｃ(Ｏ)(３，５−Ｃ6Ｈ3(ＮＯ2)2)である。
【００５６】
本明細書中で使用される総称用語「ｔｒａｎｓ−Δ9−ＴＨＣカルボン酸」は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸；ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸；ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸；又はそれらの任意の混合物を示す場合がある。
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸は下記の式（５ａ）の構造を有する：
【化９】
2008543800.tif 000010
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸は下記の式（５ｂ）の構造を有する：
【化１０】
2008543800.tif 000011
【００５７】
用語「ハライド」は、フルオライド、クロライド、ブロマイド又はヨーダイドを示す。
用語「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味する。
用語「−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル」は、１個〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖炭化水素又は分枝状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル及び−ｎ−ブチルがある。代表的な飽和分枝状−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル及び−ｔｅｒｔ−ブチルがある。
表現「無水有機溶媒」は、本明細書中において別途定義されない限り、水及び有機溶媒の総量の約０．０１重量％未満である水分量を有する有機溶媒を意味する。
【００５８】
用語「カンナビノイド」は、ｔｒａｎｓ−Δ9−ＴＨＣ及びｃｉｓ−Δ9−ＴＨＣを含むΔ9−ＴＨＣ；Ｃ21Ｈ30Ｏ2の分子式を有するΔ9−ＴＨＣの構造異性体（これには、Δ8−ＴＨＣ、（−）−Δ8−ｉｓｏ−ＴＨＣ及び（＋）−Δ8−ｉｓｏ−ＴＨＣが含まれる）；Ｃ21Ｈ28Ｏ2の分子式を有するカンナビノール及びカンナビノールの構造異性体；Δ9−ＴＨＣカルボン酸；Δ9−ＴＨＣ前駆体（これには、ＣＢＤ、ａｂｎ−ＣＢＤ、（＋）−ａｂｎ−ＣＢＤ、オリベトール、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール及び（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが含まれる）；それらの塩；並びにそれらの誘導体（これには、酸、エーテル、エステル、アミンなどが含まれる）を示す。
【００５９】
本明細書中において別途指定されない限り、表現「カンナビノイド不純物」は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ又は（±）−Δ9−ＴＨＣではないカンナビノイドを意味する。本明細書中において別途指定されない限り、総称用語「Δ9−ＴＨＣカルボン酸」は、（−）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸、（＋）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸又は（±）−Δ9−ＴＨＣカルボン酸を意味する。
【００６０】
本明細書中で使用される表現「結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ」は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含み、かつｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの量が、カンナビノイドの総重量に基づいて、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．５重量％である、Δ9−ＴＨＣの固体の結晶性形態を意味する。本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの結晶性は、例えば、粉末Ｘ線回折によって求められる任意のシグナルの存在によって明らかにすることができる。１つの例示的な限定されない実施形態において、本発明による結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの粉末Ｘ線回折は、表１及び図１に示される回折データと部分的又は完全に等価な回折データを提供する。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのラセミ混合物を含む。本発明のいくつかの実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣはほぼ等モル量のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む。本発明の他の実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、重量比で、約４０％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ〜約６０％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び約６０％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ〜約４０％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、又は約４５％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ〜約５５％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び約５５％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ〜約４５％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、又は約４８％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ〜約５２％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び約５２％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ〜約４８％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、又は約４９％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ〜約５１％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び約５１％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ〜約４９％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む。
【００６２】
本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは多形物質である場合がある。すなわち、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、例えば、特定の「空間群」又は「結晶族」によって特定される２つ以上の結晶形態で存在する場合がある。本明細書中で使用される表現「結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ」は、すべてのそのような多形結晶形態を包含することが意図され、いずれか１つの結晶形態に限定されるようには意図されない。
【００６３】
本明細書中で使用される表現「活性医薬成分」又は表現「ＡＰＩ」は、薬物（薬効）製造物の製造において使用されることが意図されるもので、薬物の製造において使用されるとき、薬物製造物の有効成分になる任意の物質又は物質の混合物を意味する。そのような物質は、疾患の診断、治癒、緩和、処置又は予防において薬理学的活性又は他の直接的な作用をもたらすこと、あるいは、身体の構造及び機能に影響を及ぼすことが意図される。
【００６４】
本明細書中で使用される表現「医薬的に許容される塩」は、酸性官能基（例えば、フェノール性基など）を有するＡＰＩと、医薬的に許容される無機塩基又は有機塩基とから調製される塩を示す。好適な塩基には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムなど）の水酸化物；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウムなど）の水酸化物；他の金属（例えば、アルミニウム及び亜鉛など）の水酸化物；アンモニア及び有機アミン、例えば、非置換又はヒドロキシ置換のモノアルキルアミン、ジアルキルアミン又はトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)、ビス（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)又はトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)、例えば、モノ（２−ヒドロキシエチル)アミン、ビス（２−ヒドロキシエチル)アミン、トリス（２−ヒドロキシエチル)アミンなど、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン又はトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−(ヒドロキシ低級アルキル)アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル)アミンなど、又はトリ（２−ヒドロキシエチル)アミンなど；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤とを含む。本明細書中で使用される用語「キャリア」又は用語「賦形剤」は、本発明の組成物又は製剤に含まれる活性医薬成分（又は「ＡＰＩ」）ではない物質を示す。キャリア又は賦形剤は、存在するとき、限定されないが、結合剤、充填剤、圧縮成形助剤、崩壊剤、滑剤、流動性促進剤、甘味剤、着色剤、香料、保存剤、懸濁化剤、分散化剤、薄膜形成剤及び被覆剤、並びにこれらの任意の組合せからなる群の１つ又はそれ以上から選択することができる。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体についての一般的な用語である。この用語には、エナンチオマー、及び互いに鏡像でない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００６７】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合する炭素原子を示す。
【００６８】
用語「エナンチオマー」及び用語「エナンチオマー状」などは、その鏡像と重ねることができず、従って、光学活性である分子を示し、この場合、エナンチオマーは、偏光した光の面を一方の方向に回転させ、その鏡像体は、偏光した光の面を反対方向に回転させる。
【００６９】
用語「ラセミ（状）」は、光学的に不活性である、等しい量のエナンチオマーの混合物を示す。
【００７０】
本明細書中で使用される用語「患者」及び用語「対象」は交換可能に使用することができ、動物を意味し、具体的には、哺乳動物（これには、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなどが含まれるが、これらに限定されない）を意味し、より好ましくは、霊長類を意味し、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００７１】
用語「持続（した）放出」は、本発明の目的のためには、血中濃度（例えば、血漿中濃度）が、約８時間、約１２時間又は約２４時間の期間にわたって治療的範囲に維持されるような速度での製剤からのＡＰＩの放出として定義される。好ましい実施形態において、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの血漿中濃度は亜精神作用的レベルで維持される。
【００７２】
本明細書中で使用される用語「Ｃmax」は、ある服用間隔の期間中に得られるＡＰＩの最大血漿中濃度を示す。
【００７３】
本明細書中で使用される用語「Ｃ24」は投与後２４時間でのＡＰＩの血漿中濃度を示す。
【００７４】
本明細書中で使用される用語「Ｃ24／Ｃmax比」は、投与後２４時間でのＡＰＩの血漿中濃度の、その服用間隔の範囲内で得られるＡＰＩの最大血漿中濃度に対する比を示す。
【００７５】
本明細書中で使用される用語「副作用のある薬剤」は、（ａ）治療剤の１つ又はそれ以上の薬理学的作用（例えば、陶酔性作用又は毒性作用など）を低下させるか、又は除く薬剤、あるいは、（ｂ）望ましくない生理学的反応（例えば、嘔吐など）を引き起こす薬剤を意味する。１つの実施形態において、本発明の経口用製剤は第１の組成物及び第２の組成物を含み、この場合、第１の組成物が結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣをＡＰＩとして含み、第２の組成物が副作用のある薬剤を含む。いくつかの実施形態において、副作用のある薬剤は、胃腸管において実質的に不溶性である層により被覆される。そのような経口用製剤が、意図されるように（すなわち、不正な操作でない形態で）患者に経口投与されるとき、第１の組成物のＡＰＩのみが患者の胃腸管において実質的に放出され、副作用のある薬剤は実質的には放出されない。しかしながら、経口用製剤が不正に操作され、その結果、第２の組成物における被覆が破られるならば、副作用のある薬剤もまた、投与時に実質的に放出され、それにより、第１の組成物の陶酔性作用を低下させるか、又は望ましくない生理学的反応を引き起こす。
【００７６】
５．２  ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを単離するための方法
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを、当分野において開示される方法に従って、ハシシュと同様に、大麻の植物材料から抽出及び精製することができる（例えば、国際特許出願公開ＷＯ０３／０６４４０７Ａ２；Turk他(1971)、J. Pharm. Pharmac.、23：190-195；Y. Gaoni他、J. Am. Chem. Soc.、93：217(1971);及び米国特許第６，３６５，４１６号Ｂ１（Elsohly他）を参照のこと）。例えば、１つの公表された方法に従って、液浸軟化又は粉末化された植物材料を非極性溶媒（例えば、ヘキサンなど）で抽出し、得られた抽出物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理することができる。選択された分画物をプールし、真空下での分別蒸留に供して、約９０％の純度のＴＨＣを得ることができる。第２の分別蒸留又はＨＰＬＣ精製のいずれかを伴うさらなる精製により、実質的に純粋なＴＨＣを得ることができる（米国特許第６，３６５，４１６号Ｂ１を参照のこと）。別の方法（R.F. Turk他、J. Pharm. Pharmac.、23：190-195(1971)）では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣをマリファナ植物組織から単離することができ、しかし、その生成物はＴＨＣの不定量のカルボン酸前駆体を含有し得る。両方の場合において、植物抽出物は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、並びに不純物（所望する化合物を分離しなければならないカンナビノイド異性体など）を含有し得る。
【００７７】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを当分野において開示される方法に従って化学合成することができる。例えば、米国特許第３，５６０，５２８号（Petrizilka）は、ＨＣｌの付加、その後、脱塩化水素化によってｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣに変換することができる（−）−Δ8−ＴＨＣを得るために、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、脱水剤としての酸触媒（例えば、p−トルエンスルホン酸一水和物（「ＰＴＳＡ・Ｈ2Ｏ」）又はトリフルオロ酢酸など）の存在下、還流ベンゼンにおいてオリベトールと反応することを記載している（Y. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、89：4553(1967);及びR. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、94：6159(1972)を参照のこと）。
【００７８】
米国特許第４，０２５，５１６号（Razdan他）は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを形成させるために、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの混合物を、過剰な非アルカリ性脱水剤及び酸触媒の存在下、不活性な有機溶媒においてオリベトールと反応することを記載している。この特許はまた、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを形成させるために、（−）−カンナビジオール（「（−）−ＣＢＤ」又は「（−）−ａｂｎｏｒｍａｌ−ＣＢＤ」（「（−）−ａｂｎ−ＣＢＤ」））を、無水条件下、不活性溶媒においてルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（「ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ」）など）と反応することを記載している（国際特許出願公開ＷＯ０３／０７０５０６もまた参照のこと）。
【００７９】
R. K. Razdan他、J. Am. Chem. Soc.、96：5860(1974)は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを形成させるために、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物を、１％ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ、塩化メチレン及び無水硫酸マグネシウムの存在下、オリベトールと反応することを記載している。
【００８０】
米国特許第４，３８１，３９９号（Olsen他）は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを粗合成混合物から分離するための方法を記載し、この場合、この方法は、粗混合物をエステル化すること、得られたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエステルを単離すること、エステルを加水分解すること、及びｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを減圧下で蒸留することを含む。Δ9−ＴＨＣを合成するためのさらなる方法が、米国特許第５，２２７，５３７号（Stoss他）、Razdan他(1975)、Experimentia、31：16、及び国際ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／０９６８９９Ａ１に開示される。
【００８１】
当分野において開示されたそのような方法に加えて、本発明、及び米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号の開示は、カンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物を作製するための方法を提供する。より具体的には、本明細書中には、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを得るために、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ（例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ）をキラルな定常相において分画化するための方法が記載される。理論によって限定されることはないが、本発明者は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを形成することが可能であるとき、Δ9−ＴＨＣ組成物に典型的に存在するカンナビノイド不純物が実質的又は完全に除去されると考える。従って、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣから得られたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの、キラルな定常相での溶出溶媒によるその後の分割により、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて少なくとも９８重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物が得られる。従って、この実施形態では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（これは結晶化工程において使用することができる）を、例えば、下記において第４．６節に記載されるように、キラルな定常相でのｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの前回の分割から再使用又は「リサイクル」することができる。
【００８２】
５．３  ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを単離するための方法
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（これは、自然界に存在することが知られていない）を、公知の合成的方法によって作製することができ、そのような方法には、（＋）−Δ8−ＴＨＣをＨＣｌと反応し、その後、脱塩化水素化すること（R. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、94：6159(1972)を参照のこと）が含まれるが、これに限定されない。あるいは、エナンチオマー的に純粋な（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが、最終的にはｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣに変換することができる中間体（すなわち、カンナビジオール）を得るために、オリベトールと反応させられる試薬として使用されならば、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、当分野において開示される他の方法に従って合成することができる（米国特許第３，５６０，５２８号（Petrizilka）；Y. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、89：4553(1967);米国特許第４，０２５，５１６号（Razdan他）；R. K. Razdan他、J. Am. Chem. Soc.、96：5860(1974)）。ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、下記において第６節に記載される方法によって得ることができる。
【００８３】
当分野において開示された方法に加えて、本発明、及び米国仮特許出願第６０／６３０，５５６号の開示は、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物を作製するための方法を提供する。より具体的には、本明細書中には、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ組成物を得るために、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ（例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ）をキラルな定常相において分画化するための方法が記載される。理論によって限定されることはないが、本発明者は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを形成することが可能であるとき、Δ9−ＴＨＣ組成物に典型的に存在するカンナビノイド不純物が実質的又は完全に除去されると考える。従って、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣから得られたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの、キラルな定常相での溶出溶媒によるその後の分割により、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物が得られる。従って、この実施形態では、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（これは結晶化工程において使用することができる）を、例えば、下記において第４．６節に記載されるように、キラルな定常相でのｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの前回の分割から再使用又は「リサイクル」することができる。
【００８４】
Δ9−ＴＨＣのエナンチオマー形態を単離するための別のクロマトグラフィー法が、S.L. Levin他、J. Chromatogr. A、654：53-64(1993)に記載され、これには、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、等モル量のｔｒａｎｓ−（−）−エナンチオマー及びｔｒａｎｓ−（＋）−エナンチオマーを含む組成物から分割するための方法が記載される。このクロマトグラフィー分離は、シリカゲルに固定化されたアミローストリス(３，５−ジメチルフェニルカルバマート)定常相を含むカラムで行うことができる。
【００８５】
５．４  ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ混合物を単離するための方法
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方を含むエナンチオマーの混合物を直接的な化学合成によって得ることができる。そのような合成方法が使用されるとき、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの比率は、試薬の光学的純度及び合成プロセスの選択に依存して変化し得る。従って、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、ラセミ状試薬を使用する合成経路によってほぼ等モル量で得ることができる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの混合物を直接的な合成経路によって調製するための限定されない方法には、シトラール及びオリベトールをルイス酸の存在下で反応すること（R. Mechoulam他、J. Am. Chem. Soc.、94：6159(1972)を参照のこと）、又は(±)−１−ｍ−ニトロベンゼンスルホナート−６ａ，１０ａ−ｔｒａｎｓ−Δ9−ＴＨＣを水性メタノールにおいてＮａＯＨにより加水分解すること（K.E. Fahrenholtz他、J. Am. Chem. Soc.、89：5934-5941(1967)）が含まれる。より具体的には、K.E. Fahrenholtz他、J. Am. Chem. Soc.、89：5934-5941(1967)は、９−クロロ−６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−６，６，９−トリメチル−３−ペンチル−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−１−オールを水素化ナトリウムと反応したときの、ｄｌ−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｄｌ−Δ8−テトラヒドロカンナビノールの（７４：２６の比率での）混合物の合成を記載している。この参考文献はまた、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ（これはその後、明るい黄褐色の結晶としてヘキサンから結晶化させることができる）を得るために、(±)−１−ｍ−ニトロベンゼンスルホナート−６ａ，１０ａ−ｔｒａｎｓ−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを水性メタノールにおいてＮａＯＨにより加水分解することを記載している。E.G. Taylor他、J. Am. Chem. Soc.、88：367(1966)に記載される別の方法では、シトラールを酸性化エタノールにおいてオリベトールと反応させて、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを約３５％の収率で形成させることができる。あるいは、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、下記において第６節に記載される方法によって得ることができる。
【００８６】
５．５  結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを単離するための方法
本発明において有用な結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、任意の公知の方法又はその後に開発された方法によって得ることができる。例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得るための限定されない方法には、下記に記載されるように、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得るための、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及び非極性有機溶媒を含む第１の組成物からの結晶化が含まれる。
【００８７】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを精製するために有用な、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、及びｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物を、上記において第４．２節、第４．３節及び第４．４節にそれぞれ記載される方法によって、並びに下記において第６節に記載される方法によって得ることができる。それらの方法に加えて、別の実施形態では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（これらは結晶化工程（下記に記載される）において使用することができる）を、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの誘導体から得ることができる。例えば、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの混合物をフェノール保護基（例えば、ｍ−ニトロベンゼンスルホナートなど）と反応させ、結晶化させて、２−ｍ−ニトロベンゼンスルホナート−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができる（米国特許第３，５０７，８８５号（Fahrenholtz）、及びK.E. Fahrenholtz他、J. Am. Chem. Soc.、89：5934-5941(1967)を参照のこと）。その後、２−ｍ−ニトロベンゼンスルホナート−（±）−Δ9−ＴＨＣは脱保護することができ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む得られた組成物を、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得るために、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、非極性有機溶媒とを含む組成物から結晶化することができる。
【００８８】
別の実施形態において、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び／又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣにおけるいくつかの不純物を、結晶化工程におけるそのようなΔ9−ＴＨＣ物質の使用に先立って、下記において開示される「Δ9−ＴＨＣ精製方法」に従って除去することができる。このΔ9−ＴＨＣ精製方法では、精製されるｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ組成物、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物及び／又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ組成物が塩基と接触させられる「苛性アルカリ接触工程」が含まれる。この最初の工程により、アルコール性苛性アルカリ相がもたらされ、このアルコール性苛性アルカリ相は、Δ9−ＴＨＣ精製方法の第２工程において、酸処理されたアルコール性相を得るために、酸と接触させられ、この場合、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは可溶性でないと本発明者は考える。
【００８９】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣはまた、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及び液相を提供するために、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、非極性有機溶媒とを含む組成物から結晶化することを可能にすること（「結晶化工程」）によって得ることができる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、結晶化工程のために有用な非極性有機溶媒とを含む組成物は、任意の公知の方法又はその後に開発された方法によって得ることができる。例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、好適な量のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを非極性有機溶媒と接触させることによって得ることができる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及び非極性有機溶媒を加える順序及び速度は重要でなく、逐次的又は実質的に連続的に行うことができる。一例として、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（場合により、非極性有機溶媒が存在する）及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（場合により、非極性有機溶媒が存在する）を非極性有機溶媒に加えることができる。同様に、非極性有機溶媒が存在するｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、非極性有機溶媒が存在するｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣとを混合することができる。
【００９０】
結晶化工程において使用されるｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの比率は特定の範囲内で変化し得る。１つの実施形態において、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の量で存在する。別の実施形態では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．９モル当量〜約１．１モル当量の量で存在する。別の実施形態では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．９５モル当量〜約１．０５モル当量の量で存在する。別の実施形態では、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約１モル当量の量で存在する。
【００９１】
結晶化工程において有用である非極性有機溶媒の限定されない例には、脂肪族（Ｃ4〜Ｃ10）炭化水素（例えば、直鎖脂肪族炭化水素、分枝状脂肪族炭化水素又は環状脂肪族炭化水素など、例えば、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、又はデカン、あるいは、これらの任意の混合物など）が含まれる。
【００９２】
１つの実施形態において、結晶化工程において使用される非極性有機溶媒は直鎖ヘプタン又は分枝鎖ヘプタンである。別の実施形態において、結晶化工程において使用される非極性有機溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン又はｉｓｏ−オクタンである。具体的な実施形態において、結晶化工程において使用される非極性有機溶媒はｎ−ヘプタンである。
【００９３】
結晶化工程において使用することができる非極性有機溶媒の量は変化し得るが、部分的には、カンナビノイド不純物の量及びタイプ並びに温度に依存する。典型的には、非極性有機溶媒は、Δ9−ＴＨＣの濃度が、Δ9−ＴＨＣ及び非極性有機溶媒の総量に基づいて、約１重量％〜約９５重量％、好ましくは約２０重量％〜約７５重量％、より好ましくは約４０重量％〜約６０重量％である混合物を提供するために十分である量で存在させることができる。
【００９４】
結晶化工程は、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの結晶を提供するために十分な時間及び温度で行うことができる。ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを結晶化させるために十分な時間は、約１時間〜約２００時間、又は約５時間〜約１５０時間、又は約２５時間〜約１００時間、又は約３０時間〜約７５時間が可能である。
【００９５】
典型的には、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを提供するために十分な温度範囲は、約−７８℃〜約１００℃、又は約−５０℃〜約２５℃、又は約−３０℃〜約０℃、又は約−２５℃〜約−１５℃が可能である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、結晶化工程を２つ以上の異なる温度で行うことができる。１つの実施形態において、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及び非極性有機溶媒を含む組成物を第１の温度（例えば、２０℃以上）で調製することができる。理論によって限定されることはないが、本発明者は、組成物を２０℃以上の温度で形成することにより、非極性有機溶媒におけるｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの溶解性が増大すると考える。その後、混合物の温度を第２の温度（例えば、０℃以下）に下げることができる。理論によって限定されることはないが、本発明者は、混合物を０℃以下の温度で保つことにより、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの溶解性を低下させることができ、かつ結晶化を促進させることができると考える。場合により、混合物の温度はさらに、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの結晶化プロセスを高めるために、例えば、−１５℃〜−２０℃に下げることができる。
【００９７】
１つの実施形態において、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが非極性有機溶媒に溶解され、得られた溶液が約−１５℃に冷却され、生じた結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが液相から分離される。
【００９８】
結晶化工程を種結晶の存在下で行うことができる。典型的には、種結晶は、使用されるときには、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及び非極性有機溶媒を含む冷却された（例えば、０℃以下の）混合物に加えることができる。１つの実施形態において、種結晶は結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣである。
【００９９】
結晶化工程の進行を、視覚により、又は従来の分析技術（例えば、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）、ガスクロマトグラフィー（「ＧＣ」）、気液クロマトグラフィー（「ＧＬＣ」）、赤外分光法（「ＩＲ」）、ラマン分光法（「ラマン」）又は核磁気共鳴分光法（「ＮＭＲ」）（例えば、1Ｈ ＮＭＲ又は13Ｃ ＮＭＲなど）など）を使用してモニターすることができる。
【０１００】
結晶化工程を、減圧下、大気圧下又は加圧下で行うことができる。具体的な実施形態において、結晶化工程が大気圧下で行われる。
【０１０１】
上記で記されたように、いくつかの不純物を、結晶化工程を行う前に、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ組成物及び／又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ組成物から除去することができる。結晶化工程を行う前に不純物を除去するための限定されない方法には、本明細書中下記において記載されるように、カラムクロマトグラフィー又は塩基性条件下での抽出が含まれる。
【０１０２】
１つの実施形態において、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、結晶化工程を行う前に、塩基と接触させることができる。
【０１０３】
別の実施形態において、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、「Δ9−ＴＨＣ精製方法」を使用して精製することができ、この場合、「Δ9−ＴＨＣ精製方法」は、（ｉ）第１の有機層と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含むアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相混合物を形成するために、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣをそれぞれ、第１の水非混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水及びアルカリ金属水酸化物と接触させること（「苛性アルカリ接触工程」）を含む。理論によって限定されることはないが、本発明者は、苛性アルカリ接触工程は、さもなければｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが結晶化することを妨害又は阻止すると考えられる不純物を、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ含有アルコール性苛性アルカリ相、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ含有アルコール性苛性アルカリ相又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ含有アルコール性苛性アルカリ相から第１の有機層に除くために役立つと考える。
【０１０４】
苛性アルカリ接触工程において使用されるアルカリ金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ又はＣｓＯＨ、好ましくは、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）の量は、典型的には、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり、約１モル当量〜約１０００モル当量、又は約１０モル当量〜約１００モル当量、又は約２５モル当量〜約５５モル当量の範囲である。
【０１０５】
苛性アルカリ接触工程において使用することができる水混和性アルコールの限定されない例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はこれらの任意の組合せが含まれる。具体的な実施形態において、水混和性アルコールはメタノールである。
【０１０６】
苛性アルカリ接触工程において使用することができる水混和性アルコールの量は、典型的には、アルカリ金属水酸化物の重量に基づいて、約１重量部〜約１００重量部、又は約１重量部〜約２５重量部、又は約５重量部〜約１０重量部である。
【０１０７】
苛性アルカリ接触工程において有用である第１の水非混和性有機溶媒の限定されない例には、結晶化工程について上記で記載された非極性有機溶媒が含まれる。具体的な実施形態において、第１の水非混和性有機溶媒はｎ−ヘプタンである。
【０１０８】
苛性アルカリ接触工程において使用される第１の水非混和性有機溶媒の量は、典型的には、Δ9−ＴＨＣの重量に基づいて、約１重量部〜約１０００重量部、又は約５重量部〜約１００重量部、又は約５重量部〜約２０重量部が可能である。
【０１０９】
苛性アルカリ接触工程は、当分野において公知の方法によって行うことができ、そのような方法には、例えば、撹拌、振とう、向流カスケード、超音波混合又はポンピングなどが含まれるが、これらに限定されない。苛性アルカリ接触工程はまた、液液抽出のために有用な方法によって行うことができる（例えば、Lo他、"Extraction"、7 Kirk-Othmer Encycl. of Chem. Technol.、349-381（第４版、1993）を参照のこと、これは参考として本明細書中に組み込まれる）。苛性アルカリ接触工程は、典型的には、約０．２５時間〜約５０時間、又は約０．２５時間〜約１０時間、又は約０．２５時間〜約２時間の期間で行うことができる。
【０１１０】
苛性アルカリ接触工程は、典型的には、約０℃〜約１００℃、又は約２０℃〜約５０℃、又は約２０℃〜約３０℃の温度範囲で行われる。
【０１１１】
苛性アルカリ接触工程は、減圧下、又は大気圧下（すなわち、約１気圧）、又は加圧下において行うことができる。具体的な実施形態において、苛性アルカリ接触工程が大気圧下で行われる。苛性アルカリ接触工程の進行を、従来の技術（例えば、結晶化工程について上記で記載された技術など）を使用してモニターすることができる。
【０１１２】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、アルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、酸処理されたアルコール性相を得る第２の工程を含むことができる。理論によって限定されることはないが、本発明者は、Δ9−ＴＨＣが酸性化アルコール性相には混和しないと考える。この第２の工程において有用な酸の限定されない例には、クエン酸及び酢酸などが含まれる。具体的な実施形態において、酸はクエン酸である。
【０１１３】
典型的には、酸は、約５〜約９のｐＨ、又は約６〜約８のｐＨ、又は約７〜約８のｐＨを達成するために十分な量で加えることができる。Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、（ｉ）Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機相と、（ｉｉ）酸処理されたアルコール性相とを形成させるために、酸処理されたアルコール性相を第２の水非混和性有機溶媒と接触させることを含むことができる。
【０１１４】
Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機相を形成させるために、酸処理されたアルコール性相を接触させるために有用な第２の水非混和性有機溶媒の限定されない例には、結晶化工程について上記で記載された非極性有機溶媒が含まれる。１つの実施形態において、第２の水非混和性有機溶媒はｎ−ヘプタンである。使用される第２の水非混和性有機溶媒の量は、典型的には、Δ9−ＴＨＣの重量に基づいて、約１重量部〜約１０００重量部、又は約１重量部〜約５０重量部、又は約１重量部〜約１０重量部が可能である。酸処理されたアルコール性相を第２の水非混和性有機溶媒と接触させるために有用な方法には、苛性アルカリ接触工程について上記で記載された方法が含まれる。
【０１１５】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、第２の有機相を酸処理されたアルコール性相から分離することを含むことができる。第２の有機相を酸処理されたアルコール性相から分離するために有用な方法には、第１の有機相をアルコール性苛性アルカリ相から分離することについて上記で記載された方法が含まれる。酸処理されたアルコール性相から分離した後、第２の有機相は、例えば、共沸蒸留、及び／又は、第２の有機相を乾燥剤（例えば、Ｎａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4）と接触させることによって乾燥することができる。
【０１１６】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、第２の有機相を、例えば、蒸留によって濃縮して、Δ9−ＴＨＣを含む濃縮された第２の有機相を形成する工程を含むことができる。蒸留を、加圧下、大気圧下又は減圧下で行うことができる。１つの実施形態において、蒸留が大気圧下で行われる。別の実施形態において、蒸留が減圧下で行われる。
【０１１７】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、濃縮された第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、Δ9−ＴＨＣを含む第１の有機組成物を形成させることを含むことができる。非極性有機溶媒の量及びタイプは、非極性有機溶媒について結晶化工程において上記で記載された量及びタイプのいずれもが可能である。
【０１１８】
１つの実施形態において、Δ9−ＴＨＣ精製方法において使用されるΔ9−ＴＨＣはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含む。別の実施形態において、Δ9−ＴＨＣ精製方法において使用されるΔ9−ＴＨＣはｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む。別の実施形態において、Δ9−ＴＨＣ精製方法において使用されるｔｒａｎｓ−Δ9−ＴＨＣはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの両方を含む。いくつかの実施形態において、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の範囲で存在する。
【０１１９】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む第２の有機組成物を得るために十分な量で第１の有機組成物に加えること（この場合、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、好ましくは、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の量で存在する）、及び結晶化工程について上記で記載されたように、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることを含むことができる。
【０１２０】
Δ9−ＴＨＣ精製方法はさらに、結晶化工程について上記で記載されたように、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが第１の有機組成物から結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることを含むことができ、この場合、（ａ）第１の有機組成物はｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含み、（ｂ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、好ましくは、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣのモル当量あたり約０．７５モル当量〜約１．２５モル当量の量で存在する。
【０１２１】
１つの実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを作製するための方法は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、非極性有機溶媒とを含む第１の有機組成物から結晶化することを可能にして、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることを含み、この場合、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが、（ａ）（ｉ）第１の水非混和性有機溶媒を含む第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含むアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成すること、及び（ｂ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣをアルコール性苛性アルカリ相から分離することによって得られた。
【０１２２】
二相組成物を形成するための方法、並びに水非混和性有機溶媒、水混和性アルコール、水及びアルカリ金属水酸化物の量及びタイプは、苛性アルカリ接触工程について上記で記載された方法、量及びタイプから選択することができる。同様に、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣをアルコール性苛性アルカリ相から分離するための方法、並びに（ｉ）工程（ｂ）のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと、（ｉｉ）非極性有機溶媒とを含む第１の組成物を形成するための方法を、Δ9−ＴＨＣ精製方法について上記で記載されたそのような方法から選択することができる。
【０１２３】
得られると、結晶化工程で形成された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、当分野において公知の方法によって液相から分離することができる。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを液相から分離するための方法には、例えば、ろ過、遠心分離、デカンテーション、又はこれらの組合せを含むことができる。具体的な実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣはろ過によって液相から分離される。
【０１２４】
結晶化工程で形成された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、場合により、有機洗浄溶媒により洗浄し、上記で記載されたように液相から分離することができる。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが洗浄されるとき、有機洗浄溶媒の温度は変化させることができる。しかしながら、典型的には、洗浄は、行われるときには、約−７８℃〜約５０℃、又は約−３０℃〜約３０℃、又は約−２０℃〜約２５℃の温度で有機洗浄溶媒により行われる。
【０１２５】
有用な有機洗浄溶媒の例には、上記で記載された非極性有機溶媒はいずれも含まれる。具体的な実施形態において、有機洗浄溶媒は、使用されるとき、ｎ−ヘプタンである。
【０１２６】
分離されたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは場合により乾燥することができる。乾燥は、大気圧下、場合により、スイープ（sweep）ガス（例えば、乾燥空気、窒素、ヘリウム又はアルゴンなど）の助けをかりて行うことができる。あるいは、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを減圧下で乾燥することができる。
【０１２７】
分離されたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが乾燥されるとき、乾燥温度は変化させることができる。典型的には、乾燥は、行われるときには、約−２５℃〜約６５℃の温度、又は約０℃〜約６０℃の温度、又は約２５℃〜約５０℃の温度で行うことができる。典型的には、結晶化工程で得られたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、カンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５重量％、又は少なくとも９８重量％、又は少なくとも９９重量％、又は少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む。
【０１２８】
５．６  分割工程
分離されたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ（これは、前節で開示された方法に従って調製することができる）は、所望される場合、精製されたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び精製されたｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを得るために、キラルな定常相において分割することができる。従って、本発明によれば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣから得られたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣと、溶出溶媒とを、キラルな定常相と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−エナンチオマー及びｔｒａｎｓ−（＋）−エナンチオマーを分割することができる（「分割工程」）。これにより、カンナビノイドの総量に基づいて少なくとも９８重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又は少なくとも９８重量％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物を得ることができる。
【０１２９】
本発明のさらなる好ましい実施形態において、組成物は、カンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９９重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含む。理論によって限定されることはないが、本発明者は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣから得られたｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを分割することにより、先行技術による方法によって得られたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣに見出されるカンナビノイド不純物が非常に低いレベルであるか、又は全く存在しないｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ組成物を得ることができると考える。
【０１３０】
分割工程において使用されるｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物は、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの量よりも少ない量、又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの量と等しい量、又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの量よりも大きい量のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含有することができる。例えば、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物を、分割工程を行う前に、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣをｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物及び／又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣと混合することによって得ることができる。典型的には、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物はほぼ等モル量のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含有することができる。
【０１３１】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを分割するために有用な、任意の公知であるか、又はその後に開発されたキラルな定常相又は方法論を使用することができる。例えば、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマー及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマーをキラルな定常相で分割するための方法が、S.L. Levin他、J. Chromatogr. A、654：53-64(1993)に記載される。典型的には、キラルな定常相は、担体（例えば、ポリマー又は無機酸化物など）に固定化されたキラルな基又は誘導体を含有することができる。有用なポリマー担体の限定されない一例がビーズ形態でのポリスチレンである。有用な無機酸化物担体の限定されない例には、シリカ、ケイ酸マグネシウム、マグネシア、アルミナ及びモレキュラーシーブが含まれる。１つの実施形態において、無機酸化物担体はシリカである。
【０１３２】
固定化されたキラルな誘導体は少なくとも１つのキラル中心を含む。有用なキラルな誘導体の限定されない例には、糖類（例えば、アミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストラン及びイヌリンなど）のトリス(アリールカルバマート)誘導体が含まれる。１つの実施形態において、糖類はアミロースである。１つの実施形態において、トリス(アリールカルバマート)は、トリス(３，５−ジメチルフェニルカルバマート)、トリス（４−クロロフェニルカルバマート)、トリス（４−メチルカルバマート)、トリス（４−メチルベンゾアート)又はトリス［（Ｓ）−フェニルエチルカルバマート］である。別の実施形態において、トリス(アリールカルバマート)はトリス(３，５−ジメチルフェニルカルバマート)である。別の実施形態において、キラルな定常相は、シリカに固定化されたアミローストリス(３，５−ジメチルカルバマート)であり、これはＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）としてＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（東京、日本）から得ることができる。
【０１３３】
有用なキラルな定常相の他の限定されない例には、セルローストリアセタート、セルローストリベンゾアート、ポリ［（Ｓ）−Ｎ−アクリロイルフェニルアラニンエチルエステル]、３，５−ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、架橋されたジ−(３，５−ジメチルベンゾイル)−Ｌ−ジアリルタルタルアミド、架橋されたジ−(4−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル)−Ｌ−ジアリルタルタルアミド、及びテトラヒドロ−アミノフェナントレン３，５−ジニトロベンズアミドが含まれる（E.R. Francotte、J. Chromatogr. A、906：379-397(2001)を参照のこと）。
【０１３４】
典型的には、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの高濃度溶液と、溶出溶媒とを、キラルな定常相を含有するカラムの上部（又は前端）に加えることができる。その後、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを溶出溶媒（すなわち、移動相）により溶出して、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含有する溶出液を得ることができる。
【０１３５】
分割工程を、回分式クロマトグラフィー、連続クロマトグラフィー又は疑似移動床クロマトグラフィーを使用して行うことができる（例えば、E.R. Francotte、J. Chromatogr. A、906：379-397(2001)を参照のこと）。１つの実施形態において、分割工程が、連続クロマトグラフィーを使用して行われる。
【０１３６】
分割工程を、約１気圧の圧力で、又は減圧下で、又は加圧下で行うことができる。１つの実施形態において、分割工程が約１気圧の圧力で行われる。別の実施形態において、分割工程が加圧下で行われる。１つの実施形態において、分割工程が、約１．１気圧〜約１０気圧、又は約１．１気圧〜約５気圧、又は約１．１気圧〜約１．３気圧でフラッシュクロマトグラフィーを使用して行われる。別の実施形態において、分割工程が、約１０気圧〜約１７５気圧、又は約１００気圧〜約１７５気圧、又は約１２５気圧〜約１７５気圧、又は約１５０気圧でフラッシュクロマトグラフィーを使用して行われる。
【０１３７】
分割工程において有用な溶出溶媒の限定されない例には、（ａ）１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、−ハロ又は−ＣＮで置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル；（ｂ）直鎖又は分枝鎖の（Ｃ4〜Ｃ10）脂肪族炭化水素；（ｃ）１つ又はそれ以上の−Ｒ1で場合により置換された（Ｃ5〜Ｃ7）シクロ脂肪族炭化水素；（ｄ）１つ又はそれ以上の−Ｒ1で場合により置換された（Ｃ4〜Ｃ7）環状エーテル；（ｅ）１つ又はそれ以上の−Ｒ1、−ハロ、−ＣＨ2(ハロ)、−ＣＨ(ハロ)2、−Ｃ(ハロ)3又は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルで場合により置換された芳香族炭化水素；及び（ｆ）それらの任意の混合が含まれる（ただし、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである）。
【０１３８】
１つ又はそれ以上の−ＯＨ、−ＯＲ1、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ1、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ1、−ハロ又は−ＣＮで置換された直鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及び分枝鎖（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルの限定されない例には、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、クロロメタン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１３９】
直鎖（Ｃ4〜Ｃ10）脂肪族炭化水素及び分枝鎖（Ｃ4〜Ｃ10）脂肪族炭化水素の限定されない例には、ブタン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、ノナン、デカン、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４０】
１つ又はそれ以上の−Ｒ1で場合により置換された（Ｃ5〜Ｃ7）シクロ脂肪族炭化水素の限定されない例には、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４１】
１つ又はそれ以上の−Ｒ1で場合により置換された（Ｃ4〜Ｃ7）環状エーテルの限定されない例には、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４２】
１つ又はそれ以上の−Ｒ1、−ハロ、−ＣＨ2(ハロ)、−ＣＨ(ハロ)2、−Ｃ(ハロ)3又は−Ｏ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルで場合により置換された芳香族炭化水素の限定されない例には、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４３】
１つの実施形態において、溶出溶媒は脂肪族炭化水素及びアルコールの混合物を含むことができる。１つの実施形態において、溶出溶媒はｎ−ヘプタン及びｉｓｏ−プロパノールの混合物を含むことができる。具体的な実施形態において、有機溶媒はｎ−ヘプタン：２−プロパノールの９５：５（ｖ／ｖ）混合物を含む。
【０１４４】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含有し、かつ他のカンナビノイドを実質的に含まない溶出液を一緒にすることができる。１つの実施形態において、溶出液は、一緒にされた溶出液におけるｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの総量に基づいて、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含むことができる。
【０１４５】
同様に、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含有し、かつ他のカンナビノイドを実質滴に含まない溶出液を一緒にすることができる。１つの実施形態において、溶出液は、一緒にされた溶出液におけるｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの総量に基づいて、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含むことができる。
【０１４６】
場合により、第１の溶媒と、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣとを含む溶出液を、それぞれのエナンチオマーをオイルとして得るために、揮発物から分離することができる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを揮発性成分から分離するための方法には、例えば、大気圧下又は減圧下での蒸留が含まれる。例えば、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、所望されるならば、分別蒸留によって蒸留して、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの蒸留物を得ることができる（米国特許第４，３８１，３９９号（Olsen他）を参照のこと）。
【０１４７】
上記で記されたように、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ並びにｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを作製するために有用であり得る。この場合、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物及び／又はｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ組成物を上記の方法によって作製することができる。
【０１４８】
５．７  結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの配合
上記で記されたように、純粋なｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、配合することが困難である高粘度の粘性物質である。そのうえ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールは酸素及び光に対して敏感であるので、当分野において開示されている、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物は本来的に不安定であり、従って、一般には、低温で保存しなければならず、光及び空気から保護しなければならず、また、比較的短い貯蔵寿命を有する傾向がある。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのこれらの性質のために、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの持続した放出を可能にする実用的な制御放出物を配合することが本質的に妨げられている。同じ理由から、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを吸入によって投与するために好適であると考えられる効果的な配合物を提供することがこれまで不可能であった。
【０１４９】
光、熱、酸素及びこれらの組合せの存在下でのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの感受性及び／又は不安定性のために、様々な対策が、物質損失を防止するか、又は最小限に抑えるために必要である。時には、このような対策に従うことができないことにより、物質の分解、及び従って、得られた配合物の分解が生じる場合がある。
【０１５０】
対照的に、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、より一層好ましくは９９重量％、より一層好ましくは９９．５重量％、最も好ましくは９９．９重量％のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む本発明による組成物は、光、熱に対する感受性を何ら示さず、従って、特別な取り扱いを必要としない。ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む本発明による組成物は、組成物の何らかの実質的な分解を伴うことなく、数週間にわたって、好ましくは数ヶ月間にわたって、より一層好ましくは１年間にわたって、最も好ましくは１年間〜３年間にわたって周囲条件のもとで安定である。加えて、数週間、好ましくは数ヶ月間、より一層好ましくは１年間、最も好ましくは１年間〜３年間の述べられた期間内において、力価の喪失が何ら観測されない。さらに、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ組成物とは対照的に、本発明による組成物は何らかの特別な貯蔵条件を要求しない。
【０１５１】
何らかの特定の理論によって限定されることはないが、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを上記の純度で含む本発明による製剤はより長い貯蔵寿命を示すことが推定される。
【０１５２】
対照的に、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、純粋なｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマーよりも安定である高度に精製された結晶性の固体物質である。従って、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、上記において第２節で示された当分野において開示される方法を含めて、固体の活性医薬成分との使用について当分野において開示される方法による配合が容易である。下記には、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを使用して調製することができる配合物の例示的で、限定されない例が記載される。
【０１５３】
１つの実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、そのような処置を必要としている患者に投与することができる医薬組成物の配合のために有用な易流動性の粉末、マイクロ粒子及びナノ粒子を提供するために造粒及び／又は微粉化することができる。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含むマイクロ微粒子は、固体の製剤（例えば、錠剤、カプセル及び乾燥粉末吸入剤など）に含めるために好適である。本明細書中で使用される用語「粒子」は、数ミクロン程度又は数ナノメートル程度のサイズを有する顆粒、粒子及び球状物を示すために広範囲に使用される。従って、文脈上別のことが示されない限り、用語「粒子」、用語「マイクロ粒子」及び用語「ナノ粒子」は交換可能に使用される。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む粒子は、意図された性質（例えば、調製されている薬学的製剤からの活性薬剤の放出速度など）と一致するサイズ範囲で形成することができる。本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、粒子を約０．１ミクロン〜約１０ミクロンのサイズ範囲で製造するために微粉化することができる。
【０１５４】
例えば、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、粒子を約１０ミクロンのサイズ範囲で製造するために、好適なミル（例えば、ジェットミル）で微粉化することができる。１つの方法において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、配合物に含められる他の医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤とは別個に微粉化することができる。別の方法では、配合物に含められる医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤の１つ又はそれ以上を、微粉化の前に結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣと一緒にすることができる。様々なそのような医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤が当分野では知られている。これらには、乾燥剤、希釈剤、流動性促進剤、結合剤、着色剤、保存剤、滑剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、緩衝剤及び安定化剤が含まれる（例えば、Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (2000);Lieberman, H.A.及びLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980；及びLieberman他、Pharmaceutical Dosage Forms（第１巻〜第３巻、1990）を参照のこと）。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを場合により１つ又はそれ以上の医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤の存在下で微粉化することは、そのように製造された粒子が、そのような粒子の内部における活性医薬剤のより均一な分布及び含有量を含むという点で好都合であり得る。そのような粒子は、より一貫した放出プロフィール及び改善された生物学的利用能を、それらが配合される完成した製剤に提供することができると考えられる。例えば、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含むそのような粒状物（例えば、顆粒、マイクロ粒子又はナノ粒子）は、投与のための錠剤を形成するために圧縮成形することができ、又は投与のためのカプセルに分布させることができる。
【０１５５】
適する場合には、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む微粉化された粉末はさらに、投与経路に従って、例えば、乾燥粉末吸入器を使用するときの物質の流動特性を改善するために加工することができる。活性医薬成分を含むマイクロ粒子及びナノ粒子を配合するための様々な具体的な方法が当分野では知られており、これらには、噴霧乾燥、製粉、流体エネルギー粉砕、マイクロ流動化（例えば、米国特許第６，５５５，１３９号Ｂ２を参照のこと）、凍結乾燥及び溶融押し出し（例えば、米国特許第６，７０６，２８１号Ｂ１を参照のこと）が含まれる。
【０１５６】
例えば、マイクロ流動化を、制御された溶解速度及びより一貫した薬物放出特性を示すことができる、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む粒子を製造するために使用することができる。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物は、剪断力により、粒子サイズが減少するマイクロフルイダイザーにおいて加工することができる。そのうえ、製造物は、より小さい粒子を得るためにマイクロフルイダイザーに再循環することができる（米国特許第６，５５５，１３９号Ｂ２を参照のこと）。いくつかの実施形態において、そのような粒子は、約１ミクロン〜約３０ミクロンのサイズ範囲、約１ミクロン〜約２０ミクロンのサイズ範囲、約１ミクロン〜約１０ミクロンのサイズ範囲、又は約１ミクロン〜約５ミクロンのサイズ範囲に一般には含まれる実質的に均一なサイズ分布を有することができる。
【０１５７】
規定されたサイズ範囲に含まれる小さい粒子を製造するための他の方法は、超臨界流体の使用に基づくことができる。例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを最初に超臨界ＣＯ2に可溶化し、次いで、ノズルから低圧のガス状媒体の中に噴霧することができる。溶液が、ノズルを通過するときに膨張することにより、ＣＯ2密度の低下が生じ、これにより、微細な粒子の形態での固体の再結晶化がもたらされる。代わりの方法では、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを溶媒（例えば、エタノール又はヘキサンなど）に溶解して、後でノズルを使用して超臨界流体の中に導入される溶液を得ることができる。溶媒が超臨界流体に溶解したとき、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが非常に小さい粒子（例えば、ナノ粒子）の形態で析出することが予想される（例えば、米国特許第６，６２０，３５１号Ｂ２を参照のこと）。
【０１５８】
１つの実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは経口投与のために配合することができる。この実施形態の１つの態様において、本発明は結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの経口投与可能な即時放出型配合物を提供する。この実施形態の別の態様において、本発明は、１日１回又は１日２回の投与のために好適な、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの経口投与可能な制御放出型配合物を提供する。１つの実施形態において、経口投与可能な制御放出型の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ配合物は治療的効果の早期開始をもたらし、また、投薬間隔期間中に最大濃度に上昇した後、比較的平坦な血清血漿プロフィールをもたらす。すなわち、カンナビノイド活性医薬成分の血漿中レベルは約０．５５〜約１．０のＣ24／Ｃmax比をもたらし、効果的な軽減を患者にもたらす。いくつかの実施形態において、製剤は、約０．５５〜約１．０のＣ24／Ｃmax比、又は約０．５５〜約０．８５のＣ24／Ｃmax比、又は約０．５５〜約０．７５のＣ24／Ｃmax比、又は約０．６０〜約０．７０のＣ24／Ｃmax比をもたらす。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明の制御放出型経口用製剤は、持続放出物質及び結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含むマトリックスを含むことができる。いくつかの実施形態において、このマトリックスは錠剤に圧縮成形することができ、また、場合により、マトリックスの持続放出物質に加えて、配合物からの結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの放出を、ＡＰＩの血中レベルが長期間にわたって治療的範囲内で維持されるように制御することができる被覆剤により上塗りすることができる。そのような治療的範囲は、好ましくは、向精神性作用を誘導するために要求される範囲よりも低い。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明の制御放出型経口用製剤は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む単層コア又は二層コア；膨張可能なポリマー；コアを取り囲む半透過性膜；及び、患者に投与されたとき、ＡＰＩの血中レベルを長期間にわたって治療的範囲内で維持することができるように、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの持続した放出のための半透過性膜に配置された通路を含む浸透圧性製剤が可能である。本発明の制御放出型製剤は「カンナビノイド倹約的」である場合がある。例えば、制御放出型経口用製剤が、治療的効率における差を何ら伴うことなく、従来の即時放出型製造物との比較で実質的により低い１日投薬量で服用され得ることが可能である。匹敵し得る１日投薬量において、より高い効率が、従来の即時放出型製造物と比較した場合、本発明の制御放出型経口用製剤の使用により生じ得る。
【０１６１】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの制御放出型配合物は、本開示を考慮して、当分野において公知の広範囲の様々な制御放出型配合物のいずれかを適合化することによって提供され得る。例えば、米国特許第４，８６１，５９８号、米国特許第４，９７０，０７５号、米国特許第５，９５８，４５２号及び米国特許第５，９６５，１６１号（これらのそれぞれが本明細書により参考として組み込まれる）に開示される物質及び方法を、本発明に従って有用な製剤を調製するために適合化することができる。
【０１６２】
本発明の製剤はさらに、本発明のカンナビノイドＡＰＩとの相乗的な作用を有してもよい、又は有しなくてもよい１つ又はそれ以上のさらなる（又は第２の）活性医薬成分を含むことができる。存在するならば、さらなるＡＰＩを制御放出形態又は即時放出形態で含むことができる。さらなるＡＰＩは、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、抗ガン剤、常習性障害を処置するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソン症候群を処置するための薬剤、不安を処置するための薬剤、てんかんを処置するための薬剤、発作を処置するための薬剤、脳卒中を処置するための薬剤、掻痒状態を処置するための薬剤、精神病を処置するための薬剤、ＡＬＳを処置するための薬剤、うっ血性障害を処置するための薬剤、片頭痛を処置するための薬剤、嘔吐を処置するための薬剤、ジスキネジーを処置するための薬剤、又はうつ病を処置するための薬剤、あるいは、これらの混合物が可能である。
【０１６３】
１つの限定されない実施形態において、さらなるＡＰＩはオピオイド化合物である。有用なオピオイドアゴニストの例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、これらの医薬的に許容される塩、及びこれらの混合物から選択することができる。
【０１６５】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例には、非ステロイド系抗炎症剤が含まれ、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ブノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オクスピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びこれらの医薬的に許容される塩、並びにこれらの混合物などが含まれる。他の好適な非オピオイド鎮痛剤の例には、限定されないが、下記の化学クラスの鎮痛性薬物、解熱性薬物、非ステロイド系抗炎症性薬物が含まれる：サリチル酸誘導体、これには、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチラート、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン及びオルサラジンが含まれる；パラアミノフェノール誘導体、これには、アセトアミノフェン及びフェナセチンが含まれる；インドール酢酸系化合物及びインデン酢酸系化合物、これには、インドメタシン、スリンダク及びエトドラクが含まれる；ヘテロアリール酢酸系化合物、これには、トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラクが含まれる；アントラニル酸系化合物（フェナマート）、これには、メフェナム酸及びメクロフェナム酸が含まれる；エノール酸系化合物、これには、オキシカム類（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン系化合物（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）が含まれる；アルカノン、これには、ナブメトンが含まれる。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、Paul A. Insel、Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、617-57（Perry B. Molinhoff及びRaymond W. Ruddon編、第９版、1996）、及びGlen R. Hanson、Analgesic, Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs、Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II、1196-1221（A.R. Gennaro編、第１９版、1995）を参照のこと（これらは本明細書によりそれらの全体が参考として組み込まれる）。好適なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤及び５−リポキシゲナーゼ阻害剤並びにこれらの組合せが、米国特許第６，１３６，８３９号（これは本明細書によりその全体が参考として組み込まれる）に記載される。有用なＣｏｘＩＩ阻害剤の例には、ロフェコキシブ及びセレコキシブが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
この実施形態の別の限定されない態様において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣと、さらなるＡＰＩとの同時投与は、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ又はさらなるＡＰＩのいずれかの痛覚抑制能を増強する。従って、同等の痛覚消失を、併用で投与されたとき、いずれかの成分又は両方の成分のより低い用量を使用することによって得ることができる。
【０１６７】
特定の実施形態において、本発明の製剤又は配合物は本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及びさらなるＡＰＩを含む。この実施形態の１つの態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及びさらなるＡＰＩは、例えば、非経口投与、経皮投与又は経粘膜投与のために適合化され、制御放出型配合物であり得る配合物において組み合わされる。さらなる態様において、そのような配合物は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及びさらなるＡＰＩの経皮送達のために適合化されたパッチの内部に配置されて含有される。この実施形態のさらにさらなる態様において、配合物は、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及びさらなるＡＰＩとともに調製された水溶液を含む。本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及びさらなるＡＰＩの組合せを投与するために好適な配合物及び方法が、制御放出型配合物及び制御放出方法を含めて、本明細書中に記載される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明のカンナビノイドＡＰＩは、実質的にはＣＢ２特異的な薬理学的効果及び／又は治療的効果を、組合せ物が投与される患者に提供するためにＣＢ１受容体の選択的アンタゴニストと組み合わせることができる。同様に、他の実施形態において、本発明のカンナビノイドＡＰＩは、実質的にはＣＢ１特異的な薬理学的効果及び／又は治療的効果を、組合せ物が投与される患者に提供するために、ＣＢ２受容体の選択的アンタゴニストと組み合わせることができる。カンナビノイド受容体の選択的アンタゴニストの例示的な限定されない例には、ＣＢ１受容体アンタゴニストのＳＲ１４１７１６Ａ（例えば、Shire他(1996)、J. Biol. Chem.、271(12)：6941-46を参照のこと）及びＣＢ２受容体アンタゴニストのＳＲ１４４５２８（例えば、Shire他(1998)、J. Pharmavol. Exp. Ther.、284(2)：644-50を参照のこと）が含まれる。
【０１６９】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む制御放出型製剤は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣと一緒にマトリックスに配合された制御放出物質を含むことができる。代替として、又は加えて、制御放出物質は、ＡＰＩを含む基質コアを覆う被覆剤として適用することができる（この場合、用語「基質」は、ビーズ、ペレット、粒子、錠剤及び錠剤コアなどを包含する）。制御放出物質は、適するように疎水性又は親水性であり得る。
【０１７０】
本発明による経口用製剤は、例えば、当分野において公知の顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子又は他の多粒子（multiparticulate）配合物として提供することができる。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの所望される用量を経時的に提供するために有効量の多粒子剤をカプセルの中に入れることができ、又は例えば、錠剤に圧縮成形することなどによって、任意の他の好適な経口用固体形態物に配合することができる。本発明による経口用製剤は、制御放出物質錠剤により被覆されたコア錠剤として、又は結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ及び制御放出物質のマトリックスと、場合により、他の医薬的に所望される成分（例えば、希釈剤、結合剤、着色剤、滑剤など）とを含む錠剤として調製することができる。あるいは、本発明の制御放出型製剤は、ビーズ配合物として、又は浸透圧性投薬配合物として調製することができる。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態において、制御放出型配合物は、制御放出特徴を含むマトリックス（例えば、マトリックス錠剤）の使用によって達成することができる。そのようなマトリックスは親水性又は疎水性の制御放出物質であり得る。マトリクスはまた、結合剤を含むことができる。そのような実施形態において、結合剤は、マトリックスの制御放出特徴に寄与することができる。マトリックスはさらに、製薬分野では通常的である１つ又はそれ以上の希釈剤、滑剤、造粒助剤、着色剤、矯味矯臭剤、流動性促進剤、又はこれらの混合物を含むことができる。
【０１７２】
場合により、制御放出マトリックス、多粒子剤又は錠剤は被覆することができ、あるいは、ＡＰＩ含有粒子を含むゼラチンカプセルを制御放出被覆剤によりさらに被覆することができる。そのような被覆剤は、上塗りを、所望される放出速度に依存してより大きくすることができるが、好ましくは、約２パーセント〜約２５パーセントの重量増大レベルを得るために、十分な量の疎水性又は親水性の制御放出物質を含む。
【０１７３】
本発明の制御放出型配合物は好ましくは、摂取され、胃液にさらされ、次いで腸液にさらされたとき、ＡＰＩをゆっくり放出する。本発明の配合物の制御放出プロフィールは、当分野において公知の標準的な方法論を使用して変化させることができる。
【０１７４】
上記で記されたように、本発明による制御放出型製剤は浸透圧性投薬配合物として調製することができる。そのような浸透圧性投薬配合物は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む薬物層と、送達層又はプッシュ層とを含む二層コアを含むことができ、この場合、二層コアは半透過性の壁によって取り囲まれ、また、場合により、半透過性の壁に配置された少なくとも１つの通路を有する。いくつかの実施形態において、二層コアは、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含有する層と、プッシュ層とを含むことができる。いくつかの実施形態において、薬物層は少なくとも１つのポリマーヒドロゲルを含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、送達層又はプッシュ層は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを浸透圧性製剤から追い出すオズモポリマー（osmopolymer）を含むことができる。プッシュ層はまた、オズマジェント（osmagent）又は浸透圧効果的溶質として示される、１つ又はそれ以上の浸透圧効果的な化合物を含むことができる。そのような化合物は、周囲の流体を、例えば、胃腸管から投薬配合物の中に吸収し、透水層の送達速度論に寄与する。
【０１７５】
本発明の投薬配合物は、場合により、放出を調節するために、又は配合物を保護するために好適な１つ又はそれ以上の被覆剤により被覆することができる。１つの実施形態において、被覆剤は、ｐＨ依存的放出又はｐＨ非依存的放出のいずれかを可能にするために施すことができる。本発明の実施形態において、被覆剤が疎水性の制御放出物質の水性分散物を含む場合、有効量の可塑剤を疎水性物質の水性分散物に含むことにより、制御放出被覆剤の物理的性質がさらに改善される。
【０１７６】
好適な制御放出物質、結合剤、希釈剤、滑剤、結合剤、造粒助剤、着色剤、矯味矯臭剤、流動性促進剤、制御放出性被覆物質、被覆ビーズの制御放出型配合物、制御放出型浸透圧性投薬物、オズモポリマー、浸透圧活性化合物及び可塑剤の限定されない例が、米国特許第６，７３３，７８３号Ｂ１（これは本明細書によりその全体が参考として組み込まれる）に示される。加えて、本発明の投薬配合物を配合するために使用することができる医薬的に許容されるキャリア及び賦形剤の具体的な例が、Handbook of Pharmaceutical Excipients（American Pharmaceutical Association (1986)（これは本明細書中に参考として組み込まれる）に記載される。
【０１７７】
薬理学的に活性な化合物は最も一般的には経口経路によって投与されるが、本発明のカンナビノイドＡＰＩの経口投与は、いくつかの場合には、例えば、悪心及び／又は嘔吐に既に苦しんでいる患者などについては禁忌となり得る。加えて、薬理学的活性の開始が、肝臓における初回通過代謝のために、経口投与された化合物に関してはそれほど迅速でないことが予想される。その結果、他の実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、例えば、好ましくは、機械装置（例えば、粉末吸入器、単位用量吸入器、定量吸入器、ネブライザー又はポンプスプレーなど）を使用して、吸入によって投与することができる。この実施形態の１つの態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを医薬的に許容される溶媒（例えば、エタノール）に溶解し、吸入デバイス（例えば、米国特許第５，４９７，９４４号に記載される吸入デバイスなど）を使用して患者に投与することができる。いくつかの実施形態において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、本発明のＡＰＩが患者に投与されるとき、医薬的に許容される溶媒と混合される。
【０１７８】
この実施形態の別の態様において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、吸入による投与のための粉末として配合することができる。本発明のカンナビノイドＡＰＩを粉末として肺投与するために有用であり得る吸入送達システムには、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む粉末化された医薬配合物の所定量を、本開示を考慮して送達することができる定量吸入器を記載している米国特許第６，８１４，０７２号の吸入送達システム；粉末化された医薬配合物を投与するために好適であるそのようなデバイスを数多く記載する米国特許第６，６４２，２７５号Ｂ２の吸入送達システム；及び、制御物質を投与するために設計されたロック機構を含む遠隔操作される分注デバイスに関する米国特許出願公開第２００４／００６９７９８号の吸入送達システムが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明のＡＰＩを含む顆粒、粒子、マイクロ粒子又はナノ粒子を、経粘膜投与のために有用な懸濁物、エマルション又はゲルを調製するために使用することができる。そのような医薬配合物は、この経路によって投与された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが肝臓での初回通過代謝を回避できるという点で好都合である。この実施形態の具体的な態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含有する粒子を、粘膜表面に接着することができるエマルションを形成することができる適切な物質（例えば、ヒドロゲル）と組み合わせることができる。この実施形態の具体的な限定されない態様において、医薬組成物は固体ゲルとして形成し、例えば、香錠（pastille）、圧縮成形錠剤、トローチ、カプセルとして形状化することができ、又は粘膜と接触したとき、組織に接着するエマルションを形成することができるゲルスプレー剤に配合することができる（例えば、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの経粘膜投与のために適合化することができるさらなる医薬配合物についての米国特許第６，６４２，２７５号Ｂ２を参照のこと）。この実施形態の他の限定されない態様において、例えば、最終的な医薬配合物が、患者に投与されようとするときに調製される態様などにおいて、活性薬剤の経粘膜投与のために有用な、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含有する医薬配合物はさらに、溶媒（例えば、Ｃ1〜Ｃ4アルコール、例えば、エタノールなど）、及び溶解性強化剤として作用する共溶媒（例えば、プロピレングリコール又はグリセロール）を含むことができる。
【０１８０】
さらに別の実施形態において、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、経皮投与のために有用な組成物を提供するために配合することができる。本発明の「経皮製剤」は、患者の皮膚と接触したとき、有効量のＡＰＩを、患者の皮膚を介して送達することができる任意のデバイスを包含する。この実施形態の具体的な限定されない態様において、経皮製剤は、薬物非接着性マトリックスシステムを含む（例えば、パッチの形態での）拡散主導経皮システムであり得る。他の経皮製剤には、局所用ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システム及び経粘膜デバイス、並びにイオン導入（電気的拡散）送達システムが含まれ得るが、これらに限定されない（例えば、米国特許第４，６２６，５３９号（Aungst他）、米国特許第４，８０６，３４１号（Chien他）、米国特許第５，０６９，９０９号）及び米国特許出願公開第２００４／０１２６３２３号を参照のこと）。
【０１８１】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを、経皮投与での使用のために配合され得るＡＰＩとして含む組成物はさらに、１つ又はそれ以上の浸透強化剤を含むことができる。浸透強化剤は、ＡＰＩが患者の皮膚を横断し、循環系に移行することを容易にするために意図される。そのような浸透強化剤の限定されない例が、米国特許第４，７８３，４５０号、米国特許第３，９８９，８１６号、米国特許第４，３１６，８９３号、米国特許第４，４０５，６１６号、米国特許第４，５５７，９３４号及び米国特許第４，５６８，３４３号に開示される（これらはそれぞれが本明細書により参考として組み込まれる）。この実施形態において有用であり得る他の浸透強化剤が、Percutaneous Penetration Enhancers、Smith他編（CRC Press、1995）に開示される。
【０１８２】
試みてはいないが、米国特許第６，７１３，０４８号、米国特許第６，５０９００５号、米国特許第６，９９５，１８７号、米国特許第６，９４３，２６６号、米国特許第６，９００，２３６号、米国特許第６，９３９，９７７号、米国特許第６，１３２，７６２号、米国特許第６，９０３，１３７号、米国特許第６，８６４，２９１号、米国特許第６，３５５，６５０号、米国特許第６，１６２，８２９号、米国特許第５，９３２，５５７号及び米国特許第５，３３８，７５３号（これらはその全体が本明細書とともに含まれる）に開示される配合物、並びに当分野において記載される他の配合物は、本発明による組成物のための好適な配合物であることが推定される。
【０１８３】
５．８  ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む組成物の治療的／予防的投与
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む本発明の医薬組成物は、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが有用であることが公知の同じ疾患、病気、障害又は症状（すなわち、「状態」）を処置又は予防するために、あるいは、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣが、その処置又は予防のために有用であることが後で見出され得る何らかの状態を処置又は予防するために有用である。例えば、本発明の医薬組成物は、嘔吐、体重減少、食欲喪失、多発性硬化症、トゥレット症候群、パーキンソン病又は麻痺（例えば、脳性麻痺など）を処置又は予防するために使用することができる。
【０１８４】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、痛みを処置又は予防するために使用することができる。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、例えば、ガンの化学療法の結果としての嘔吐を処置又は予防するために使用することができる。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、食欲喪失を処置又は予防するために使用することができる。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、例えば、症候性ＨＩＶ感染（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）又はＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を含む）の結果としての体重減少を処置又は予防するために使用することができる。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、緑内障、神経痛、体性痛、慢性痛、神経因性疼痛、陣痛、炎症、筋痙性（例えば、脊髄傷害及び多発性硬化症に付随する筋痙性など）、運動障害（例えば、ジストニー、パーキンソン病、ハンチントン病又はトゥレット症候群に付随する運動障害など）、片頭痛、てんかん及びアルツハイマー病からなる群より選択される状態を処置又は予防するために使用することができる。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、神経学的外傷又は脳卒中に付随する状態を処置又は予防するために使用することができる。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明の組成物はさらに、１つ又はそれ以上のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体サブタイプにおける有益な活性を明らかにすることができる。従って、本発明の組成物は、適切な治療効果的レベルで投与されたとき、１つ又はそれ以上のＮＭＤＡ関連適応症を処置又は予防するために有用であり得る。より具体的には、本発明の組成物は、ニューロン喪失、神経変性疾患を処置又は予防するために有用であり得るか、あるいは、抗痙攣剤として、又は麻酔を誘導するために、又はてんかんもしくは精神病を処置するために有用であり得る。本発明の組成物により処置することができる神経変性疾患には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病及びダウン症候群からなる群より選択される神経変性疾患が含まれ得る。本発明の組成物はまた、認知症を引き起こす多発脳卒中に付随するニューロン喪失の処置又は予防において特に有用であることが見出され得る。患者が、脳卒中に罹患していると診断された後、本発明の組成物を、当面の虚血を改善するために、また、繰り返される脳卒中から生じ得るさらなるニューロン損傷を防止するために投与することができる。加えて、本発明の組成物は、手術（例えば、冠状動脈バイパス手術又は頸動脈血管内膜切除術など）の１つ又はそれ以上の不都合な神経学的結果を処置又は予防することにおいて特に有用であることが見出され得る。
【０１９１】
さらなる実施形態において、本発明の医薬組成物は、アテローム性動脈硬化又はアテローム性動脈硬化に付随する状態を処置又は予防するために使用することができる。
【０１９２】
本発明は、有効量の本発明の医薬組成物をその必要性のある患者に投与することを含む、上記状態のいずれかを処置又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物に存在する結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、組成物におけるカンナビノイドの総量に基づいて、少なくとも９５．０重量％、少なくとも９８．０重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、又は少なくとも９９．９量％の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含む。これらの実施形態のいくつかの態様において、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの組成物は０．０５％未満のΔ9−ＴＨＣカルボン酸を含む。
【０１９３】
本発明はまた、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある患者に投与するための方法を提供し、この場合、この方法は、有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を得ること、及びその組成物を患者に投与することを含む。この実施形態の１つの態様において、組成物は、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態である。この実施形態の別の態様において、医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、組成物が溶液である。この実施形態のさらなる態様において、混合する工程が患者又は主治医によって行われる。いくつかの実施形態において、投与する工程が、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを混合して、組成物を得た後直ちにに行われる。
【０１９４】
用語「医薬的に許容される」は、キャリア又は賦形剤を示す場合、そのキャリア又は賦形剤が、動物における使用について、より具体的には、ヒトにおける使用について、連邦政府又は州政府の規制当局によって承認されているか、あるいは、米国薬局方又は他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。
【０１９５】
用語「キャリア」（これは「賦形剤」と交換可能に使用される）は、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣが組み合わされ、対象に投与される希釈剤、ビヒクル、結合剤、充填剤、圧縮成形助剤、崩壊剤、滑剤、流動性促進剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤、懸濁化剤、分散化剤、薄膜形成剤及び被覆剤からなる群より選択される１つ又はそれ以上の構成成分を示す。そのような医薬的に許容されるキャリアは固体又は乾燥した構成成分が可能である。あるいは、そのような医薬的に許容されるキャリアは、本発明のカンナビノイドＡＰＩを懸濁することができる液体が可能であり、例えば、水又はオイル（これには、石油起源、動物起源、植物起源又は合成起源のものが含まれ、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油など）などである。医薬用キャリアは、例えば、生理的食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ及び尿素などからなる群より選択することができる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑剤及び着色剤を使用することができる。本発明の組成物は、所望されるならば、微量の湿潤化剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、酸化防止剤又は他の安定化剤などもまた含有することができる。患者に投与されるとき、医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０１９６】
本発明の組成物は、本発明のＡＰＩを含む懸濁物形態、錠剤形態、ピル形態、ペレット形態、坐薬形態又はカプセル形態（例えば、粉末、マイクロ粒子、多粒子剤又はナノ粒子を含有するカプセル）の形態、又は使用に好適な任意の他の形態を取ることができる。本発明の組成物はどれも、制御放出型配合物として調製することができる。本発明の他の具体的な限定されない実施形態において、その最終的な形態での組成物は、組成物が患者に投与されようとするときに調製することができ、また、好ましくは、溶液、エマルション、エアロゾル、スプレー物又は液体充填カプセルの形態を取ることができる。
【０１９７】
本発明のＡＰＩ含有組成物は任意の好都合な経路によって全身的又は局所的に投与することができる。投与方法には、肺投与、皮内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、静脈内投与、皮下投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、クモ膜下投与、硬膜外投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、局所投与（例えば、耳、鼻、目又は皮膚への投与）、経粘膜投与又は直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。１つの投与様式が経口投与である。別の投与様式が肺投与（例えば、吸入による肺投与）である。別の投与様式が、例えば、上皮又は粘膜皮膚の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸管粘膜など）を介した吸収による経粘膜投与である。別の投与様式が、注入又はボーラス注射によるものである。様々な送達システムが知られており（例えば、リポソームにおけるカプセル化、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなど）、これらはどれも、本発明の医薬組成物を投与するために使用することができる。他の有用な投与様式は医師の裁量に委ねることができる。
【０１９８】
経口送達のために使用されるとき、本発明のカンナビノイドＡＰＩ含有組成物は、例えば、錠剤、トローチ、水性又は油性の懸濁物、顆粒、粉末、エマルション、カプセル、シロップあるいはエリキシル剤の形態が可能である。経口投与される組成物は、医薬的に口当たりのよい調製物を提供するために、必要に応じて使用される１つ又はそれ以上の薬剤（例えば、甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンなど）、矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はサクランボなど）、着色剤及び保存剤など）を含有することができる。そのうえ、錠剤又はピルは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、持続した作用を長期間にわたって提供するために被覆することができる。浸透圧活性な追い出し化合物を取り囲む選択的透過性膜もまた、経口投与される医薬組成物のために好適である。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセルを取り囲む環境からの液体が追い出し化合物によって吸収され、これにより、追い出し化合物が膨潤して、薬剤又は薬剤組成物を開口部から追い出す。これらの送達プラットホームは、即時放出型配合物の急上昇したプロフィールとは対照的に、本質的にはゼロ次の送達プロフィールを提供することができる。時間遅延物質（例えば、グリセロールモノステアラート又はグリセロールステアラートなど）もまた使用することができる。経口用組成物は、標準的なキャリア（例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース又は炭酸マグネシウムなど）を含むことができる。そのようなキャリアは好ましくは医薬用規格である。
【０１９９】
非経口送達のために適合化されるとき、本発明のＡＰＩ含有組成物は、ヒト患者への投与のための常法に従って配合することができる。好ましくは、非経口投与用の医薬組成物は、場合により安定化剤を伴う無菌の等張性の水性緩衝液における溶液又は懸濁物として配合される。この実施形態の具体的な限定されない態様において、非経口投与される最終形態の医薬組成物の調製は、組成物が投与されようとするときに行われる。非経口投与用の組成物は、注射部位における痛みを和らげるために、局所麻酔剤（例えば、リグノカインなど）を場合により含むことができる。一般に、成分は別々に供給されるか、又は単位製剤において一緒に混合されて、例えば、乾燥した凍結乾燥粉末として、もしくは、気密容器（例えば、本発明のカンナビノイド有効成分の量を示すアンプル又は小袋など）における無水の高濃縮物として供給される。医薬組成物が注入によって投与されることになる場合、医薬組成物は、無菌の医薬用規格の水又は生理的食塩水を場合により可溶化剤とともに含有する注入ボトルを用いて調合することができる。医薬組成物が注射によって投与される場合、注射用無菌水又は生理的食塩水のアンプルを、成分が投与前に混合され得るように提供することができる。
【０２００】
１つの実施形態において、本発明のＡＰＩ含有組成物は錠剤として形成される。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明のＡＰＩ含有組成物はカプセル化される。１つの実施形態において、カプセル化されたＡＰＩ含有組成物はさらにゴマ油を含む（例えば、米国特許第６，７０３，４１８号Ｂ２を参照のこと）。
【０２０２】
状態の処置又は予防において効果的であるＡＰＩ含有組成物の量は標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、インビトロアッセイ又はインビボアッセイを、最適な投薬量を特定することを助けるために用いることができる。用いられるべき正確な用量は一般には、投与経路及び状態の重篤度に依存し、また、一般には、特に発表された臨床試験を考慮して、医師の判断及び／又はそれぞれの患者の状況に従って決定することができる。ＡＰＩ含有組成物の即時放出型配合物が経口投与されるとき、効果的な投薬量は約４時間毎に約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、だが、典型的には、好ましくは、約４時間毎に約０．２ｍｇ／ｋｇ体重以下である。ＡＰＩ含有組成物が、例えば、８時間毎に、１２時間毎に、又は２４時間毎に１回だけ投与されることになる場合、効果的な投薬量範囲は、４時間毎の投与について開示された投薬量範囲よりも比例して大きくすることができる。１つの実施形態において、効果的な投薬量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．８ｍｇ／ｋｇ体重が可能であり、又は好ましくは、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．２ｍｇ／ｋｇ体重が可能であり、又はより好ましくは、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．１５０ｍｇ／ｋｇ体重が可能である。
【０２０３】
１つの実施形態において、経口用の製剤であり得る製剤は、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、又はより好ましくは約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、又はより一層好ましくは約５ｍｇ〜約２０ｍｇの量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含むことができる。他の実施形態において、経口用製剤は、約２ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの本発明のＡＰＩを含むことができる。
【０２０４】
１つの実施形態において、状態が満足すべきほどに和らげられるまで、効果的な投薬量が約２４時間毎に投与される。他の実施形態において、状態が満足すべきほどに和らげられるまで、効果的な投薬量が、約１２時間毎に、又は約８時間毎に、又は約６時間毎に、又は約４時間毎に投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物を、好適な経路によって、例えば、脳室内投与又はクモ膜下投与などによって直接に中枢神経系に導入することが望ましい場合がある。脳室内投与は、例えば、リザーバー（例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバーなど）に取り付けられた脳室内カテーテルによって容易にすることができる。
【０２０６】
肺投与を、例えば、吸入器又はネブライザーの使用によって用いることができ、この場合、本発明のＡＰＩはエアロゾル化剤とともに配合されるか、又はフルオロカーボンもしくは合成の肺界面活性剤とともに配合される。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、従来の結合剤及びキャリア（例えば、トリグリセリドなど）とともに、坐薬として配合することができる。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明のＡＰＩ組成物は小胞（例えば、リポソームなど）において送達することができる（Langer、Science、249：1527-1533(1990);Treat他、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、Lopez-Berestein及びFidler（編）、Liss、New York、353頁〜365頁(1989);Lopez-Berestein、同書、317頁〜327頁を参照のこと；一般には同書を参照のこと）。
【０２０９】
さらに別の実施形態において、ＡＰＩ含有組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態において、ポンプを使用することができる（Langer、上掲；Sefton、CRC Crit. Ref Biomed. Eng.、14：201(1987);Buchwald他、Surgery、88：507(1980);Saudek他、N. Engl. J. Med.、321：574(1989)を参照のこと）。別の実施形態において、適切なポリマー物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release、Langer及びWise（編）、CRC Pres.、Boca Raton、Fla. (1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance、Smolen及びBall（編）、Wiley、New York (1984);Ranger及びPeppas、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.、23：61(1983)を参照のこと；同様にまた、Levy他、Science、228：190(1985);During他、Ann. Neurol.、25：351(1989);Howard他、J. Neurosurg.、71：105(1989)も参照のこと）。別の実施形態において、ＡＰＩ含有組成物を含む制御放出システムを組織標的の近くに置くことができ、従って、これは全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Goodson、Medical Applications of Controlled Release（上掲）、第２巻、115頁〜138頁(1984)を参照のこと）。他の制御放出システム、例えば、Langer（Science、249：1527-1533(1990)）による総説において議論される制御放出システムなどを使用することができる。
【０２１０】
本発明はまた、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含有する組成物が満たされた１つ又はそれ以上の容器を含む医薬用のパック又はキットを提供する。場合により、そのような容器には、医薬品又は生物学的製造物の製造、使用又は販売を規制する政府当局によって規定された形式での通知が伴い得る。この場合、そのような通知は、その特定の配合物のＡＰＩのヒト投与のための、製造、使用又は販売についての当局による承認を反映する。
【０２１１】
下記の実施例は、本発明を理解することを助けるために示され、本明細書中において記載及び主張される発明を限定しない。当業者の範囲内であると考えられる本発明のそのような変形（現在知られているか、又は後に開発されるすべての均等物の置換を含む）、及び配合物における変化、又は実験設計におけるわずかな変化は、本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０２１２】
別途言及されない限り、すべての反応をアルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で行うことができる。
【０２１３】
別途言及されない限り、表現「冷水」、表現「冷ヘキサン」又は表現「冷ヘプタン」は、約０℃〜約５℃の温度での水、ヘキサン又はヘプタンをそれぞれ示す。
【０２１４】
試薬及び溶媒：別途言及されない限り、すべての試薬及び溶媒をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから購入することができ、また、さらに精製することなく使用することができる。
【０２１５】
高速液体クロマトグラフィー：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を下記の条件のもとで行うことができ、サンプル溶出物の純度を、得られた面積百分率から計算することができる。標準的ＨＰＬＣを、３μｍのＣ18定常相カラム（１５０ｘ４．６ｍｍ）；下記組成の移動相：ＴＨＦ（７１％）／ＭｅＯＨ（２４％）／水（５％）を２５分間、１０分でＴＨＦ（７１％）／ＭｅＯＨ（５％）／水（２４％）へのグラジエント、及びＴＨＦ（７１％）／ＭｅＯＨ（２４％）／水（５％）を１０分間；１ｍＬ／分の流速；及び２２８ｎｍでのＵＶ検出器を使用して行うことができる。
【０２１６】
キラルＨＰＬＣ法１を、２０μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｘ４．６ｍｍ）カラム；ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の移動相；１ｍＬ／分の流速；及び２２８ｎｍでのＵＶ検出器を使用して行うことができる。サンプルの濃度はヘプタン１ｍＬあたり約１ｍｇとすることができる。
【０２１７】
キラルＨＰＬＣ法２を、５μｍのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０ｘ４．６ｍｍ）（Ｄｉａｃｅｌ）カラム；ＣＢＤについてはヘキサン：エタノール（９５：５（ｖ：ｖ））の移動相、及びΔ9−ＴＨＣについてはヘキサン：イソプロパノール（９０：１０（ｖ：ｖ））の移動相；１ｍＬ／分の流速；及び２２８ｎｍでのＵＶ検出器を使用して行うことができる。サンプルの濃度はヘキサン１ｍＬあたり約１ｍｇとすることができる。
【０２１８】
ガスクロマトグラフィー：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を下記の条件のもとで行うことができ、溶出物の純度を、得られた面積百分率から計算することができる。
【０２１９】
標準的ＧＣを、ＨＰ−５キャピラリーカラム（長さ：３０ｍ、ＩＤ：０．２５ｍｍ）；５％ジフェニルポリシロキサン／９５％ジメチルポリシロキサンの定常相（０．２５μｍ薄膜）；２３０℃の注入温度；２７０℃の検出器／温度（ＦＩＤ）；及び、１００℃での３分間の保持、２４０℃への１０℃／分での昇温、２４０℃での１０分間の保持、２７０℃への１分での昇温及び２７０℃での１０分間の保持を使用するオーブン温度プログラムを使用して行うことができる。
【０２２０】
キラルＧＣを、Ａｌｐｈａ−ＤＥＸ−１２０（３０ｍｘ０．２５ｍｍ）カラムが使用され、注入温度が２５０℃であり、オーブン温度が９０℃（等温）であることを除いて、標準的ＧＣについて上記で記載された様式と類似する様式で行うことができる。
【０２２１】
粉末Ｘ線回折パターン：粉末Ｘ線回折分析を、ＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（Ｐｈｉｌｉｐｓ）Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ Ｘ線粉末回折システム（ＣｕＫα線、ＰＷ３０５０／６０ゴニオメーター、ＰＷ３０１１／２０比例検出器）を使用して公知の方法によって行った。Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏスキームをビーム収束のために使用することができる。
【０２２２】
核磁気共鳴分光法：核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ＣＤＣｌ3（別途言及されない限り）を溶媒として使用してＢｒｕｋｅｒ ＡＭ−２００装置（２００ＭＨｚでの1Ｈ、５０ＭＨｚでの13Ｃ）又はＢｒｕｋｅｒ ＡＭ−４００装置（４００ＭＨｚでの1Ｈ）で記録することができる。化学シフトを内部ＴＭＳに対してδ（ｐｐｍ）で表すことができる。
【０２２３】
融点：融点測定を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５キャピラリー融点装置を使用して、又はＦＰ−９００プロセッサーを伴うＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＦＰ−８１融点アクセサリーを用いて開放キャピラリーチューブで行うことができる。
【０２２４】
６．１  実施例１：（−）−Δ8−ＴＨＣの調製
粗（−）−Δ8−ＴＨＣ（２ａ）を、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用されることを除いて、粗（±）−Δ8−ＴＨＣの調製について下記に記載される様式と類似する様式で調製することができる。
【０２２５】
６．２  実施例２：（＋）−Δ8−ＴＨＣの調製
粗（＋）−Δ8−ＴＨＣ（２ａ）を、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用されることを除いて、粗（±）−Δ8−ＴＨＣの調製について下記に記載される様式と類似する様式で調製することができる。
【０２２６】
６．３  実施例３：ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの２段階調製
（−）−ＣＢＤ（３ａ）の合成：（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをジクロロメタンに溶解した溶液を、オリベトール、塩化亜鉛、水及びジクロロメタンの撹拌混合物に４０℃で１時間かけて滴下して加える。混合物を４０℃でさらに３０分間撹拌する。混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぎ、得られた二相混合物を０℃で２０分間撹拌する。得られた有機相を集め、氷水で２回洗浄することができる。有機相を集め、減圧下で濃縮して、最初の残渣を得ることができる。
【０２２７】
この最初の残渣の分析（ＧＣ）では、５０％を超える（−）−ＣＢＤ、並びにａｂｎ−ＣＢＤ、オリベトール及びジアルキル化オリベトールが含有され得る。
【０２２８】
この最初の残渣をｎ−ヘプタンに溶解することができ、得られた溶液をほぼ等体積の１０％水酸化ナトリウム溶液と混合することができる。得られた有機相を集め、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、オイル状の褐色の第２の残渣を得ることができる。この第２の残渣の分析（ＧＣ）では、６０％を超える（−）−ＣＢＤ、並びに相当により少ない量のジアルキル化オリベトールを含有することが予想される。
【０２２９】
この第２の残渣を分別蒸留して（１７１℃〜１７８℃；０．１ｍｍＨｇ）、蒸留物を得ることができ、この蒸留物は、７０％を超える（−）−ＣＢＤを含有することが予想される。
【０２３０】
その後、蒸留物を５７℃でヘプタンに溶解し、ろ過することができる。その後、得られたろ液を０℃〜５℃に冷却し、粉末化された結晶性（−）−ＣＢＤ（３ａ）を種として加える。種結晶が加えられた溶液は、その後、０℃〜５℃で５時間、次いで、−１５℃〜−２０℃で４８時間撹拌することができる。得られた混合物をろ過し、得られた固体を冷ヘプタンで洗浄することができる。その後、固体を４０℃で減圧下において乾燥して、９５％を超える純度の（−）−ＣＢＤ（３ａ）を得る。そのように製造された（−）−ＣＢＤ（３ａ）の構造を1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認することができる。
【０２３１】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）の合成：結晶化された（−）−ＣＢＤ（３ａ）を無水ジクロロメタンに溶解した溶液を、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを無水ジクロロメタンに含む撹拌された溶液にＡｒ雰囲気下において−１０℃で１時間かけて滴下して加えることができる。その後、混合物を−１０℃で２時間撹拌し、氷水に注ぐことができる。その後、得られた二相混合物を０℃で２０分間撹拌する。得られた有機相を集め、冷水、７％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができる。得られたろ液は４０℃で減圧下において濃縮することができ、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を、約８０％の純度を有する黄色オイルとして得ることが予想される。
【０２３２】
６．４  実施例４：ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣの調製
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物をＡｒ雰囲気下において４０℃で１時間撹拌する。（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール及びジクロロメタンの溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に１時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を４０℃でさらに４０分間撹拌する。その後、混合物を−１０℃に冷却することができ、その後、ＢＦ3Ｅｔ2Ｏを無水ジクロロメタンに含む溶液を１時間かけて滴下して加える。その後、得られた混合物を−１０℃で１．５時間撹拌することができる。その後、冷水を加え、その後、得られた有機相を集め、冷水、７％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄することができる。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を褐色オイルとして得ることができる。
【０２３３】
粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣオイルをヘプタンに溶解することができ、その後、得られた混合物を１０％ＮａＯＨ及び水で徹底的に洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を含有する第１の粗残渣を得ることができる。この粗残渣はまた、Δ8−ＴＨＣ（２ａ）及びΔ8−ｉｓｏ−ＴＨＣを含有することが予想される。
【０２３４】
この第１の粗残渣をヘプタンに溶解して、溶液を得ることができ、その後、この溶液は９％ＮａＯＨ／８０％メタノールで３回抽出することができる。その後、一緒にされた塩基性メタノール含有抽出物を２０％クエン酸により約ｐＨ７に酸性化し、その後、ヘプタンで３回抽出する。その後、一緒にされた有機分画物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、約４０ｗｔ．％（ＨＰＬＣ）のｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含有する粗残渣を得ることができる。
【０２３５】
６．５  実施例５：ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの調製
粗（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：オリベトール、塩化亜鉛、水及びジクロロメタンの混合物を１時間還流する。（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをジクロロメタンに溶解した溶液を、還流混合物に０．７５時間かけて滴下して加え、その後、得られた反応混合物を還流しながら０．５時間混合する。その後、混合物を２５℃に冷却することができ、氷水を加え、その後、得られた二相混合物を０℃で２０分間撹拌することができる。その後、得られた有機相を集め、水で２回洗浄し、次いで５％ＮａＨＣＯ3で洗浄する。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で濃縮して、第１の粗（＋）−ＣＢＤ残渣を得ることができる。その後、この第１の粗（＋）−ＣＢＤ残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ＭＴＢＥ／ヘキサン）によって精製して、第２の粗（＋）−ＣＢＤ残渣を得ることができる。
【０２３６】
（＋）−ＣＢＤ−ビス(３，５−ジニトロベンゾアート)（４ｂ）の合成：３，５−ジニトロベンゾイルクロリドをジクロロメタンに溶解した溶液を、第２の粗（＋）−ＣＢＤ残渣、４、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン及びジクロロメタンの撹拌混合物に０℃〜５℃で滴下して加える。その後、混合物を２５℃に加温することができ、２５℃で２時間撹拌する。その後、混合物を、３７％ＨＣｌ、氷及びジクロロメタンの混合物に注ぐことができる。その後、得られた有機相を集め、ブライン及び５％ＮａＨＣＯ3で順次洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、粗（＋）−ＣＢＤ−ビス(３，５−ジニトロベンゾアート)（４ｂ）を得ることができる。粗（＋）−ＣＢＤ−ビス(３，５−ジニトロベンゾアート)をイソプロパノール及び酢酸エチルの１０：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物に溶解した溶液を２５℃で一晩撹拌し、その後、ろ過する。その後、得られた沈殿物をイソプロパノール及び酢酸エチルの１０：１（ｖｏｌ：ｖｏｌ）混合物で３回洗浄し、減圧下で乾燥して、結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス(３，５−ジニトロベンゾアート)（４ｂ）を得ることができる。
【０２３７】
（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）の合成：結晶性（＋）−ＣＢＤ−ビス(３，５−ジニトロベンゾアート)（４ｂ）、ブチルアミン及びトルエンの混合物を室温で１２時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮する。その後、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：ＭＴＢＥ（７０：１（ｖ：ｖ））によって精製して、（＋）−ＣＢＤをオイルとして得ることができ、その後、このオイルをヘキサンに溶解し、−１５℃で一晩保存することができる。その後、得られた混合物をろ過することができ、その後、得られた固体を減圧下で乾燥して、（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）を白色結晶として得ることができ、これは約９８％の純度（ＧＣによる）を有することができる。
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの合成：ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを無水ジクロロメタンに含む溶液を、結晶性（＋）−ＣＢＤ（３ｂ）を無水ジクロロメタンに溶解した溶液に−５℃で１時間かけて撹拌しながら滴下して加える。得られた混合物を−５℃で１．５時間撹拌する。その後、混合物を氷及び７％ＮａＨＣＯ3の混合物に加える。その後、得られた有機相を集めることができ、水相をジクロロメタンで２回抽出することができる。一緒にした有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、ろ過する。その後、得られたろ液を４０℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた残渣を、ＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００〜３：１００（ｖ：ｖ））を溶出液として使用してシリカゲル（定常相）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（１ｂ）を得ることができ、これは、約９０％の純度を有し、黄色オイルとして現れることが予想される。
【０２３８】
６．６  実施例６：ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの調製
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物を４０℃で１時間撹拌する。（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを無水ジクロロメタンに溶解した溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に４０℃で１時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を４０℃でさらに４０分間撹拌する。その後、混合物を−１０℃に冷却することができ、その後、ＢＦ3・Ｅｔ2を無水ジクロロメタンに含む溶液を−１０℃で１時間かけて滴下して加えることができる。その後、混合物を−１０℃で３０分間撹拌する。その後、冷水を加え、得られた二相混合物を０℃でさらに２０分間撹拌する。得られた有機相を集め、冷水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄する。その後、有機相を４０℃で減圧下において濃縮することができ、その後、得られた残渣をｎ−ヘプタンに２５℃で溶解することができる。その後、得られた溶液を１０％ＫＯＨ水溶液及び水で順次洗浄し、その後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を４０℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた残渣を減圧下（０．１ｍｂａｒ）で分別蒸留して、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（１ｂ）を得ることができる。
【０２３９】
６．７  実施例７：ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
ＢＦ3・Ｅｔ2を無水ジクロロメタンに含む溶液を、（±）−ＣＢＤを無水ジクロロメタンに溶解した溶液に−５℃で１時間かけて撹拌しながら滴下して加える。この工程で使用される（±）−ＣＢＤは、（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりの試薬として使用されることを除いて、上記の実施例３に開示される方法に従って調製することができる。その後、得られた混合物を−５℃で１．５時間撹拌する。その後、混合物を７％ＮａＨＣＯ3に加えることができる。その後、得られた有機相を集め、水相をジクロロメタンで抽出することができる。その後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができる。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮することができる。その後、得られた残渣をシリカゲル（定常相）でのカラムクロマトグラフィー及び溶出液としてのＭＴＢＥ：ヘキサン（１：１００〜２：１００（ｖ：ｖ））によって精製して、粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができ、これは、黄色オイルの外観を有することが予想される。この様式で調製された油状のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣはヘキサンに溶解することができ、その後、得られた混合物を−１５℃で２４時間保持する。その後、得られた混合物をろ過し、冷ヘキサンで洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得る。これは、わずかにバラ色の結晶の外観を有することが予想される。
【０２４０】
６．８  実施例８：ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
（−）−（１Ｒ，２Ｒ，Ｓ５）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オールの調製：（−）−リモネンオキシド（例えば、約１：１のｃｉｓ：ｔｒａｎｓのジアステレオマー混合物を含むもの；Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手可能）、チオフェノール（例えば、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｂｕｃｈｓ、スイス）から入手可能）、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びトルエンの混合物をＡｒ雰囲気下において１１７℃で１９時間撹拌する。その後、混合物を２５℃に冷却し、水を加えることができる。その後、得られた有機相を集めることができ、水相をトルエンで抽出することができる。その後、一緒にされた有機相を水及びブラインの１５％溶液で順次洗浄することができる。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を６５℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた生成物（これは、褐色オイルとして現れることが予想される）を減圧下で分別蒸留して、（−）−ｃｉｓ−リモネンオキシドを得ることができ、これは約９０％以上の純度を有することができる。
【０２４１】
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドの調製：（−）−（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フェニルチオ−８−ｐ−メンテン−１−オールをＡｒ雰囲気下において２５℃で撹拌しながらメチルアルコールに溶解する。その後、得られた溶液を−１０℃〜−５℃に冷却することができる。その後、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）を水に溶解した溶液をメチルアルコール溶液に−１０℃〜−５℃で２時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を−１０℃〜−５℃でさらに３０分間撹拌する。その後、混合物を２０℃〜２５℃に加温することができ、その後、水を加えることができ、その後、得られた二相混合物をジクロロメタンで抽出することができる。その後、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を６０℃で減圧下において濃縮して、残渣を得ることができる。その後、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、９：１、次いで、８：２）によって精製する。その後、主に（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドを含有する分画物を一緒にし、４０℃〜５０℃で１０時間にわたって真空下において濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシドを２つのジアステレオマーの混合物として得る。この反応の生成物は凍結して保存することができる。
【０２４２】
（−）−ｃｉｓ−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの調製：ジメチルスルホキシドにおける（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−８−ｐ−メンテン−２−フェニルスルホキシド及びピペリジンの混合物をＡｒ流雰囲気下において１６３℃に加熱し、その後、得られた混合物を１６３℃で３時間撹拌する。その後、混合物を２０℃〜２５℃に冷却し、水で処理し、その後、ジエチルエーテルで抽出することができる。有機相を一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウムの７％溶液及びブラインで順次洗浄し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥することができる。その後、有機相を減圧下で濃縮することができる。その後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘプタン、続いてｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：９（ｖ：ｖ））によって精製することができる。主に（−）−ｃｉｓ−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを含有する分画物を一緒にし、４０℃〜５０℃で１０時間にわたって減圧下において濃縮して、（−）−ｃｉｓ−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを得る。
【０２４３】
ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製：（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを、（＋）−リモネンオキシド（例えば、約１：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓのジアステレオマー混合物を含むもの）が（−）−リモネンオキシドの代わりに使用されることを除いて、上記のように調製する。オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物を４０℃で１時間撹拌する。（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール及び無水ジクロロメタンの溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に４０℃で１時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を４０℃でさらに４０分間撹拌する。その後、混合物を−１０℃に冷却することができ、その後、ＢＦ3・Ｅｔ2を無水ジクロロメタンに含む溶液を−１０℃で１時間かけて滴下して加える。その後、混合物を−１０℃で３０分間撹拌することができ、その後、冷水を加えることができ。その後、得られた二相混合物を０℃でさらに２０分間撹拌する。その後、得られた有機相を集め、冷水、８％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄することができる。その後、有機相を４０℃で減圧下において濃縮することができる。その後、得られた残渣をｎ−ヘプタンに２５℃で溶解し、１０％ＫＯＨ水溶液で２５℃において４０分間洗浄し、その後、水で洗浄することができる。その後、有機相を５０℃で減圧下において濃縮して、粗（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができ、これは、褐色オイルとして現れることが予想される。
【０２４４】
この様式で調製された粗（±）−Δ9−ＴＨＣオイルを、その後、最少量のヘプタンに溶解し、その後、１筒によるＭｅｒｃｋ−Ｋｎａｕｅｒ ＰＰ Ｋ−１８００調製用クロマトグラフ（例えば、ＬＵＮＡ ＣＭ（１０μｍ）の５０ｍｍｘ２１０ｍｍ；負荷容量、６００ｍｇ；溶出液、ｎ−ヘプタン）を使用して１回だけの通過でクロマトグラフィーによって精製することができる。ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを含有する分画物を一緒に、４０℃で減圧下において濃縮して、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ（１）を得る。これは、９０％を超える純度を有することができる。
【０２４５】
６．９  実施例９：ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
オリベトール、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物を４０℃で１時間撹拌する。その後、（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールを無水ジクロロメタンに溶解した溶液を、撹拌されたオリベトール含有混合物に４０℃で１時間かけて滴下して加え、その後、得られた混合物を４０℃でさらに０．５０時間撹拌する。その後、混合物を−１０℃に冷却することができ、その後、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏを無水ジクロロメタンに含む溶液をこの混合物に−１０℃で１時間かけて滴下して加える。その後、混合物を−１０℃で０．５０時間撹拌し、その後、冷水を撹拌しながら加えて、二相混合物を形成させることができる。その後、有機相を集め、冷水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、第１の粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ残渣を得ることができる。
【０２４６】
その後、第１の粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ残渣をヘプタンに溶解することができ、その後、得られた混合物を１０％ＮａＯＨ及び水で洗浄することができる。その後、有機溶液を共沸蒸留によって乾燥し、減圧下で濃縮して、第２の粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ残渣を得ることができる。
【０２４７】
６．１０  実施例１０：粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの混合物からのｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを、（＋）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用されることを除いて、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ残渣を調製することについて実施例９に記載されるように調製することができる。この様式で調製された粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、ＨＰＬＣによって決定されたとき、約４０重量％がｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣであり得る。
【０２４８】
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、（−）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールが（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールの代わりに使用されることを除いて、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ残渣を調製することについて実施例９に記載されるように調製することができる。この様式で調製された粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣは、ＨＰＬＣによって、約３５重量％がｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣであり得る。
【０２４９】
粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを一緒に２５℃でヘプタンに溶解することができる。その後、得られた溶液を９％ＮａＯＨ水溶液：メタノール（２０：８０（ｖ：ｖ））の溶液と混合する。その後、メタノール含有相を一緒にし、ｐＨが約７になるまで１０％クエン酸により０℃〜約５℃で処理する。その後、ヘプタンを加え、得られた有機相を水で洗浄する。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができ、その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができる。この様式で調製された粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは約４５％の純度（ＨＰＬＣ）を有することができ、褐色オイルであることが予想される。
【０２５０】
その後、粗ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣをヘプタンに溶解することができ、その後、得られた溶液を０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加える。その後、得られた混合物を−１５℃に１２時間さらに冷却し、ろ過することができる。その後、得られた固体を冷ヘプタンにより洗浄し、減圧下で乾燥して、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができる。このｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは９５％を超える純度を有することができ、白色の結晶性固体として現れることが予想される。そのうえ、この様式で調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣは、その白色の外観を２５℃で少なくとも３日間保持することが予想される。結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの安定性を、カンナビノイド不純物を分離及び検出することができる当分野で公知のＨＰＬＣ分析法を使用して、貯蔵条件の関数としてモニターすることができる。このようにして、本発明の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣ ＡＰＩが、純粋なｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣエナンチオマーと比較して、空気、温度及び光に対してより安定であることを明らかにすることができる。
【０２５１】
６．１１  実施例１１：（±）−Δ8−ＴＨＣからの（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
（±）−Δ8−ＴＨＣの調製：メタンスルホン酸をジクロロメタンに溶解した溶液を、オリベトール及び（±）−ｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オールをジクロロメタンに溶解した溶液に加える。得られた混合物を、ディーン・スターク分離器を使用して水を除きながら４時間還流することができる。その後、混合物を２５℃に冷却し、ＮａＨＣＯ3水溶液で処理する。その後、得られた有機相を集め、減圧下で濃縮することができる。得られた残渣をヘプタンに溶解し、１０％ＮａＯＨで洗浄し、得られた有機相を減圧下で濃縮して、粗（±）−Δ8−ＴＨＣを得ることができ、これは、６５％を越える純度を有することができる。
【０２５２】
（±）−９−クロロ−ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロカンナビノールの調製：粗（±）−Δ8−ＴＨＣ、塩化亜鉛及び無水ジクロロメタンの混合物をＡｒ雰囲気下において２５℃で０．５時間撹拌する。その後、混合物を０℃に冷却し、ガス状塩化水素を混合物に１．５時間吹き込む。その後、混合物を氷浴に注ぐことができ、得られた二相混合物を０℃〜５℃で１時間撹拌することができる。その後、有機相を集め、冷水、８％重炭酸ナトリウム溶液及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を３０℃で減圧下において濃縮する。その後、得られた残渣をｎ−ヘプタンに溶解し、０℃に冷却し、（±）−９−クロロ−ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロカンナビノールを種として加えることができる。その後、得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃で６０時間撹拌する。その後、混合物をろ過することができ、得られた固体を冷ｎ−ヘプタンで洗浄する。その後、固体を５０℃で減圧下において乾燥して、（±）−９−クロロ−ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロカンナビノールを得ることができる。この様式で調製された（±）−９−クロロ−ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロカンナビノールの純度は、ＨＰＬＣによって分析されたとき、９９％を越えることができる。
【０２５３】
（±）−Δ9−ＴＨＣの調製：カリウムｔｅｒｔ−アミラート(amylate)と、上記のように調製された（±）−９−クロロ−ｔｒａｎｓ−ヘキサヒドロカンナビノールと、無水トルエンとの混合物を６５℃で７５分間撹拌する。その後、混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぐ。得られた有機相を集め、冷水、７％重炭酸ナトリウム及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮することができる。その後、得られた残渣をｎ−ヘプタンに溶解し、０℃に冷却し、その後、（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加えることができる。その後、得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、−１５℃に冷却し、その後、−１５℃で６０時間撹拌することができる。その後、混合物をろ過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタンで洗浄することができる。その後、固体を５０℃で減圧下において乾燥して、（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができ、これは、９５％を超える純度（ＨＰＬＣ）を有することができる。
【０２５４】
６．１２  実施例１２：（±）−Δ9−ＴＨＣの精製
（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナートの調製：粗（±）−Δ9−ＴＨＣの混合物（例えば、上記の実施例９の方法に従って調製された第２の粗残渣）を、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、トリエチルアミン及びジクロロメタンと一緒にし、その後、２５℃で１時間撹拌することができる。その後、得られた混合物を冷水で処理することができ、その後、得られた有機相を集め、１０％ＨＣｌ、水、５％ＮａＨＣＯ3及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、第１の粗（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナート残渣を得ることができ、これは約４０ｗｔ．％の純度（ＨＰＬＣによる）を有することができる。
【０２５５】
その後、この第１の粗（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナート残渣を５０℃でイソプロパノールに溶解することができる。その後、得られた溶液を室温に冷却し、粉末化された結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナートを種として加え、０℃に冷却し、その後、０℃で１２時間撹拌する。その後、得られた混合物をろ過し、得られた固体を冷ヘプタンで洗浄することができ、その後、減圧下で乾燥して、第２の粗（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナート残渣を黄色固体として得ることができる。この第２の粗（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナート残渣は、ＨＰＬＣによれば、７５％を超える純度を有することができる。
【０２５６】
その後、第２の粗（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナートをジクロロメタンに溶解することができる。得られた溶液を、イソプロパノールを混合物に連続して滴下して加えながら蒸留することができる。蒸留は、カラムの頭部における蒸気温度が８２．４℃に達したときに停止される。その後、蒸留釜の内容物を０℃〜５℃に冷却し、得られた懸濁物を０℃〜約５℃で１２時間撹拌する。その後、懸濁物をろ過することができ、得られた固体を冷ヘプタンで洗浄し、その後、減圧下で乾燥して、結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナートを得ることができ、これは９９．０％のＨＰＬＣ決定純度を有することができる。
【０２５７】
（±）−Δ9−ＴＨＣの調製：上記のように調製された結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣ ｍ−ニトロベンゼンスルホナート、５０％ＮａＯＨ及びメタノールの混合物を５０℃で１時間〜２時間撹拌し、その後、室温に冷却する。その後、冷却された混合物を冷水と混合し、続いて、１０％ＨＣｌを、ｐＨが約７になるまで加えることができる。その後、得られた混合物をヘプタンで抽出することができ、有機相を、７％ＮａＨＣＯ3及び水で順次洗浄することができる。その後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過する。その後、得られたろ液を減圧下で濃縮して、粗（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができる。粗生成物の分析（ＨＰＬＣ）により、９２重量％を超える純度の（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができることが示される。
【０２５８】
その後、粗（±）−Δ9−ＴＨＣを４０℃でヘプタンに溶解することができる。その後、得られた溶液を０℃に冷却し、粉末化された結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加え、−１５℃で１２時間撹拌する。その後、得られた混合物をろ過し、得られた固体を冷ヘプタンで洗浄することができる。その後、固体を減圧下で乾燥して、（±）−Δ9−ＴＨＣを灰白色の結晶として得る。この結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣは空気及び実験室照明の存在下において２５℃で安定である。そのうえ、生成物のＨＰＬＣ分析により、９９．０％の純度を得ることができることが示される。
【０２５９】
６．１３  実施例１３：ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣからの結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（１ｂ）をヘプタンに溶解した溶液を０℃に冷却し、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加え、０℃で５時間撹拌する。得られた混合物を−１５℃に冷却し、−１５℃でさらに４８時間撹拌する。その後、混合物をろ過し、得られた固体を冷ｎ−ヘプタンで洗浄する。その後、回収された固体を３５℃で減圧下において乾燥して、粗（±）−Δ9−ＴＨＣを得る。これは、９３％を超える純度を有することができる。
【０２６０】
その後、この粗（±）−Δ9−ＴＨＣを５０℃でヘプタンに溶解することができ、混合物を撹拌しながら０℃に冷却することができる。その後、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、−１５℃に冷却し、−１５℃でさらに４８時間撹拌することができる。その後、混合物をろ過し、得られた結晶性固体を冷ヘプタンで洗浄することができる。
【０２６１】
その後、得られた固体を３５℃で減圧下において乾燥して、９７％を超える純度を有することができる結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを得る。
【０２６２】
６．１４  実施例１４：結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（これは、例えば、下記の実施例１６に記載されるような結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣのエナンチオ選択的クロマトグラフィーによって得られる）と、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（これは上記の実施例４の方法に従って得ることができる）とをヘプタンに溶解する。得られた溶液を０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加えることができる。得られた混合物を０℃で５時間撹拌し、次いで−１５℃で７２時間撹拌する。得られた混合物をろ過し、固体を冷ヘプタンで洗浄する。その後、固体を３５℃で減圧下において乾燥して、結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを得る。これは、９８％を超える純度を有することができる。
【０２６３】
６．１５  実施例１５：結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、上記の実施例４及び実施例６に記載されるプロセスによってそれぞれ調製することができる。ヘプタンにおける粗ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及び粗ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、５０％苛性アルカリ、水及びメタノールを含有するメタノール性苛性アルカリ溶液と２５℃で２０分間混合することができる。得られた紫色のメタノール性苛性アルカリ相（下相）を集めることができ、有機相を、５０％苛性アルカリ、水及びメタノールを含有するメタノール性苛性アルカリ溶液と再び２５℃で２０分間混合することができる。得られたメタノール性苛性アルカリ相を集めることができ、１０％クエン酸水溶液を、一緒にされたメタノール性苛性アルカリ相に加えて、ｐＨを約７に下げることができる。得られる黄色混合物を、その後、ヘプタンで抽出することができる。その後、得られた有機相を集め、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過することができる。得られたろ液を共沸蒸留によって乾燥し、減圧下で濃縮することができる。生じる赤色オイルをヘプタンに溶解し、０℃に冷却し、結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを種として加えることができる。得られた混合物を−１５℃に冷却し、−１５℃で１２時間撹拌することができる。得られた混合物を吸引ろ過し、固体を冷ヘプタンで洗浄することができる。得られた黄色固体を吸引下で乾燥して、粗（±）−Δ9−ＴＨＣを得ることができる。
【０２６４】
粗（±）−Δ9−ＴＨＣを５０℃でヘプタンに溶解し、得られた溶液を−１０℃で２時間〜３時間冷却することができる。得られた混合物を吸引ろ過し、固体を冷ヘプタンで３回洗浄することができる。その後、固体を吸引下で乾燥して、（±）−Δ9−ＴＨＣを白色結晶として得る。これは、９５％を超える純度を有することができる。
【０２６５】
６．１６  実施例１６：（±）−Δ9−ＴＨＣからのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの分割
上記手順のいずれかに従って調製された（±）−Δ9−ＴＨＣを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）（２０μｍキラル）（Ｄａｉｃｅｌ、東京、日本）を定常相（負荷容量：５００ｍｇ／注入、ＵＶ：２２８ｎｍ）として、また、ｎ−ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））を移動相として使用してＭｅｒｃｋカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ異性体のみを含有する分画物を一緒にし、揮発物を、ロータリーエバポレーターを３５℃〜４０℃で使用して除いて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を得ることができる。この様式では、９９．９％まで純粋なｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを単離することができる。
【０２６６】
６．１７  実施例１７：（±）−Δ9−ＴＨＣからのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの分割
上記手順のいずれかに従って調製された結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣをｎ−ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））混合物に溶解することができる。その後、得られた溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤキラル誘導体化シリカ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）が充填された２インチのステンレススチール製「Ｌｏａｄ  ａｎｄ  Ｌｏｃｋ」カラム（Ｖａｒｉａｎ）に注入する。溶出を、約２５℃の温度及び２５０ｍＬ／分の溶出液の流速で、ヘプタン：イソプロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の溶液によるアイソクラチック条件のもとで行うことができる。溶出液における化合物の検出を２３５ｎｍでのＵＶ吸収によって行うことができる。
【０２６７】
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣが最初に溶出し、一緒にされたｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ溶出液を減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣ（１ｂ）を赤味のある黄色オイルとして得ることができる。
【０２６８】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣがｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの後に溶出し、一緒にされたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ溶出液を減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を高粘度の粘性の赤味のある黄色オイルとして得ることができる。この様式で調製されたｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣは、９９％を超える純度を有することができる。
【０２６９】
６．１８  実施例１８：（±）−Δ9−ＴＨＣからのｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣの分割
結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣ（これは、例えば、上記手順のいずれかに従って調製される）を９５：５のｎ−ヘプタン：ＩＰＡ（ｖ：ｖ）混合物に溶解して、１０ｗｔ．％溶液を得ることができる。この１０％溶液の一部を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（２０ｍｍ）キラル誘導体化シリカ（Ｄａｉｃｅｌ、東京、日本）が充填された２２０ｘ５０ｍｍのステンレススチール製カラム（Ｍｅｒｃｋ）に注入する。溶出を、約２５℃及び２５０ｍＬ／分の溶出液の流速で、ヘプタン：２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））の溶液によるアイソクラチック条件のもとで行うことができる。溶出液における生成物の検出を２２８ｎｍでのＵＶ吸収によって行うことができる。
【０２７０】
ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを含有する分画物を一緒にし、減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−ＴＨＣを、約９７．０％の純度を有する赤味のある黄色オイルとして得ることができる。
【０２７１】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣを含有する分画物を一緒にし、減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−ＴＨＣ（１ａ）を、約９９．９％の純度を有するを高粘度の粘性の赤味のある黄色オイルとして得ることができる。この生成物を冷凍庫で保存し、光及び酸素から保護する。
【０２７２】
６．１９  実施例１９：結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣの調製及び特徴づけ
６．１９．１  ｎ−カンナビジオールからの（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの調製
【化１１】
2008543800.tif 000012
２５０ｍLの反応器に、ジクロロメタン（２４０ｇ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．４ｇ）を仕込み、アルゴンを満たした。得られた溶液を−１０℃に冷却し、ｎ−カンナビジオール（１５．０ｇ）をジクロロメタン（６０ｇ）に溶解した溶液を−１０℃で１時間かけて混合物に滴下して加えた。反応混合物を同じ温度（−１０℃）でさらに２時間撹拌した。１．５時間後に採取したサンプルを分析し（ガスクロマトグラフィー）、（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール（（−）−Δ9−ＴＨＣ）（８０．８％）、ｎ−カンナビジオール（ＣＢＤ）（４．４６％）及びΔ8−ｉｓｏ−ＴＨＣ（１２．３）を含有することが見出された。
【０２７３】
反応混合物を氷水（１００ｇ）に注ぎ、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ジクロロメタン層を、冷水（５０ｇ）、希炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｇ）及び水（５０ｇ）で連続して洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウム（１５ｇ）で乾燥し、溶媒を４０℃（すなわち、水浴の温度）で減圧下においてエバポレーションして、ＨＰＬＣ分析に従って８１．８％の（−）−Δ9−ＴＨＣを含有する１４．９ｇの黄色オイルを得た（９９％の収率）。
【０２７４】
６．１９．２  （＋）−Δ9−ＴＨＣの調製
（＋）−Δ9−ＴＨＣを調製用クロマトグラフィー装置（Ｍｅｒｃｋ−Ｋｎａｕｅｒ ＰＰ Ｋ−１８００）（Ｋｎａｕｅｒ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）でのラセミ状Δ9−ＴＨＣのクロマトグラフィー分離によって調製した。ラセミ状Δ9−ＴＨＣを、２２８ｎｍでのＵＶ検出とともに、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ（商標）（Ｄｉｃｅｌ、東京、日本）（２０μｍ）のキラル定常相が充填されたＭｅｒｃｋカラム（２１０ｘ５０ｍｍ）（Ｍｅｒｃｋ；Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）（負荷容量：５００ｍｇ／注入）によるフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。溶出をｎ−ヘプタン／２−プロパノール（９５：５（ｖ：ｖ））により２００ｍＬ／分の流速で２０℃〜２５℃において行った。純粋な（＋）−Δ9−ＴＨＣを含有する分画物を一緒にし、減圧下において３５℃〜４０℃の温度（水浴）でロータリーエバポレーターで乾固するまでエバポレーションした。乾燥を、生成物が一定の重量に達したとき（重量減少が１．０ｍｂａｒ未満の真空下で５時間〜６時間の後で０．２％未満であるとき）に止めて、目的化合物の（＋）−Δ9−ＴＨＣを得た。一緒にされたサンプル（これは下記の工程（結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの調製）で使用された）は９４．３％の純度（ＨＰＬＣ）を有していた。
【０２７５】
６．１９．３  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの調製
１００ｍＬの反応器に、粗（−）−Δ9−ＴＨＣ（３．３６ｇ；８１．８％）及び粗（＋）−Δ9−ＴＨＣ（２．７６ｇ；９４．３％）をｎ−ヘプタン（６．５ｇ）に溶解した溶液を仕込んだ。この溶液にラセミ状Δ9−ＴＨＣ（０．０１ｇ）を０℃で種として加え、撹拌を０℃で５時間続けた。混合物を−１５℃に冷却し、同じ温度で４８時間撹拌した。析出した固体をろ過によって集め、フィルター上で冷ｎ−ヘプタン（６．０ｇ）により洗浄し、一定の重量になるまで３５℃（水浴温度）で減圧下において乾燥して、３．５ｇのラセミ状Δ9−ＴＨＣを得た。ｎ−ヘプタンからの２回の再結晶の後、２．０ｇの結晶性のラセミ状Δ9−ＴＨＣを得た。この物質を、下記の６つの節に提供されるように、粉末Ｘ線回折、ＨＰＬＣ、融点測定、示差熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び赤外分光法（ＦＴＩＲ）による特徴づけを行った。
【０２７６】
６．１９．４  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの粉末Ｘ線回折パターンを、ＰＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ／ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＭＰＤ Ｘ線粉末システム（ＣｕＫα線、ＰＷ３０５０／６０ゴニオメーター、ＰＷ３０１５／２０ＲＴＭＳ検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ））を使用して、当分野において公知の方法に従って求めた。分析を、５°〜３５°の２θ範囲にわたって６．３５秒カウント／０．０１７ステップのために設定された連続モードで作動するゴニオメーターにより行った。結果を図１に示し、表１にまとめる。
【表１】
2008543800.tif 000013
【０２７７】
６．１９．５  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣのＨＰＬＣ分析
ＨＰＬＣ分析を、ＬａＣｈｒｏｍ Ｓｙｓｔｅｍ２（Ｍｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ；Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ／Ｈｉｔａｃｈｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｇｒｏｕｐ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を使用して行い、９８．８％の純度が示された（図２）。使用されたカラムは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８（３ミクロン；１５０ｘ４．６ｍｍ）カラムであった。移動相（Ａ：メタノール、Ｂ：水、Ｃ：ＴＨＦ）；７１％Ａ／２４％Ｂ／５％Ｃを２５分間、７１％Ａ／５％Ｂ／２４％Ｃへのグラジエントを１０分間で、７１％Ａ／５％Ｂ／２４％Ｃを１０分間；流速：１ｍＬ／分；検出：固定波長（２２８ｎｍ）でのＵＶ検出器；温度：２５℃。
【０２７８】
結果を図２に示す。
【０２７９】
６．１９．６  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの融点
結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの融点を、Ｂｕｃｈｉ Ｂ−５４５（Ｚｕｒｉｃｈ、スイス）融点装置を使用して測定した。融点が、６３．３〜６４．０℃であると求められた。
【０２８０】
６．１９．７  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの示差走査熱量測定法
結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの示差走査熱量測定法を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅ装置（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ；Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）を使用して行った。約７ｍｇの結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを正確に重量測定して、４０マイクロリットルのアルミニウム皿に入れ、穴の開いたふたにより波形にシールした。サンプルを、窒素ガスを流しながら２５℃〜３２０℃の範囲にわたって１０℃／分で加熱した。
【０２８１】
結果を図３に示す。
【０２８２】
６．１９．８  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの熱重量分析
熱重量分析を、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｂｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ａ装置を使用して行った。約１５ｍｇの結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣを正確に重量測定して、セラミック皿に入れた。サンプルを、窒素ガスを流しながら２５℃〜３２０℃の範囲にわたって１０℃／分で加熱した。
【０２８３】
結果を図４に示す。
【０２８４】
６．１９．９  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの赤外分光法
赤外スペクトルを、臭化カリウムにおける本発明の結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルの５％分散物を使用して、Ｐｉｋｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）のＥａｓｉＤｉｆｆ拡散反射率アクセサリーを備えるＮｉｃｌｏｅｔ Ｉｍｐａｃｔ４１０ＦＴ−ＩＲ分光計（Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して取得した。スペクトルを、４００ｃｍ-1〜４０００ｃｍ-1の波数範囲にわたって６４回のバックグラウンド走査及び６４回のサンプル走査を使用して４ｃｍ-1の分解能で記録した。主要なピークが、３３２５ｃｍ-1、２９２６ｃｍ-1、２８６３ｃｍ-1、１６２２ｃｍ-1、１５７８ｃｍ-1、１５０９ｃｍ-1、１４２０ｃｍ-1、１３３２ｃｍ-1、１２７０ｃｍ-1、１２３３ｃｍ-1、１１８６ｃｍ-1、１１２８ｃｍ-1、１１１３ｃｍ-1、１０９１ｃｍ-1、１０５１ｃｍ-1、１０３４ｃｍ-1、１００９ｃｍ-1、９９２ｃｍ-1、９７２ｃｍ-1、９２１ｃｍ-1、９０９ｃｍ-1、８７６ｃｍ-1、８４６ｃｍ-1、８０７ｃｍ-1、７７２ｃｍ-1、７２７ｃｍ-1、６９４ｃｍ-1及び６５４ｃｍ-1において記録された。
【０２８５】
得られたスペクトルを図５Ａ及び図５Ｂに示す。
【０２８６】
６．１９．１０  結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣの1Ｈ ＮＭＲ分光法及び13Ｃ ＮＭＲ分光法
本明細書中に開示される方法に従って調製された結晶性（±）−Δ9−ＴＨＣはまた、1Ｈ ＮＭＲ（図６Ａ〜図６Ｄ）及び13Ｃ ＮＭＲ（図７Ａ〜図７Ｄ）の両方によって特徴づけられている。下記の表２及び表３におけるデータは、図６Ａ〜図６Ｄ及び図７Ａ〜図７Ｄのデータとの比較のためにそれぞれ示される。
【化１２】
2008543800.tif 000014
【０２８７】
表２は、文献値（Taylor他(1966)、J. Am. Chem.、88：367）との（−）−Δ9−ＴＨＣ参照基準物の1Ｈ ＮＭＲ化学シフト比較の比較のまとめを提供する。
【表２】
2008543800.tif 000015
【０２８８】
表３は、文献値（Archer他(1977)、J. Org. Chem.、42：490）との（−）−Δ9−ＴＨＣ参照基準物の13Ｃ ＮＭＲ化学シフト比較の比較のまとめを提供する。
【表３】
2008543800.tif 000016
【０２８９】
本明細書中に開示される方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを分析したときに得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルを図６Ａ〜図６Ｄに示す。
【０２９０】
本明細書中に開示される方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣを分析したときに得られた13Ｃ ＮＭＲスペクトルを図７Ａ〜図７Ｄに示す。
【０２９１】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示するものとして単に意図される実施例に開示される具体的な実施形態によって範囲が限定されず、また、機能的に等価である実施形態はどれも、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書中に示され、また、記載された改変に加えて、本発明の様々な改変が、当業者には明らかであり、それらは、添付された請求項の範囲に含まれることが意図される。
【０２９２】
数多くの参考文献が引用されているが、それらの全開示が本明細書により参考として本明細書中に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２９３】
【図１】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた粉末Ｘ線回折パターンを例示する図である。
【図２】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られたＨＰＬＣクロマトグラムを例示する図である。
【図３】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルの示差走査熱量測定分析から得られたデータを例示する図である。
【図４】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルの熱重量分析から得られたデータを例示する図である。
【図５Ａ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られたフーリエ変換赤外スペクトルを示し、５００ｃｍ-1〜４０００ｃｍ-1の波数の間におけるスペクトルを示す。
【図５Ｂ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られたフーリエ変換赤外スペクトルを示し、６００ｃｍ-1〜１７００ｃｍ-1の波数の間におけるスペクトルを示す。
【図６Ａ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、０ｐｐｍ〜１０ｐｐｍの間における1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ｂ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、４．６ｐｐｍ〜６．４ｐｍの間における1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ｃ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、１．８ｐｐｍ〜３．３ｐｍの間における1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６Ｄ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示し、０．８ｐｐｍ〜３．３ｐｍの間における1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ａ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示し、０ｐｐｍ〜１８０ｐｐｍの間における13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｂ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示し、１０５ｐｐｍ〜１５５ｐｍの間における13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｃ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示し、１０ｐｐｍ〜５０ｐｍの間における13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７Ｄ】本発明の方法に従って調製された結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−ＴＨＣのサンプルを分析したときに得られた13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示し、７２ｐｐｍ〜８２ｐｍの間における13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１】
2008543800.tif 000017
【図２】
2008543800.tif 000018
【図３】
2008543800.tif 000019
【図４】
2008543800.tif 000020
【図５Ａ】
2008543800.tif 000021
【図５Ｂ】
2008543800.tif 000022
【図６Ａ】
2008543800.tif 000023
【図６Ｂ】
2008543800.tif 000024
【図６Ｃ】
2008543800.tif 000025
【図６Ｄ】
2008543800.tif 000026
【図７Ａ】
2008543800.tif 000027
【図７Ｂ】
2008543800.tif 000028
【図７Ｃ】
2008543800.tif 000029
【図７Ｄ】
2008543800.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成20年2月22日(2008.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物。
【請求項３】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを含む製剤。
【請求項４】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される、治療有効量のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む製剤。
【請求項５】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項６】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが本質的にはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項７】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が０．８：１．２〜１．２：０．８の範囲にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項８】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項９】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が、８０ｍｇ、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇである、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１０】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、下記のプロセス：
Ｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相（alcoholic-caustic phase）とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＶ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）（ｉ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、（ｉｉ）第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
Ｖ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＶＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス
によって調製される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項１１】
単位製剤である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１２】
経口投与、非経口投与、経粘膜投与、経皮投与、又は吸入による投与のために適合化される、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを混合することを含む、カンナビノイド組成物を調製するための方法。
【請求項１４】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合することを含む、カンナビノイド製剤を調製するための方法。
【請求項１５】
第１の組成物及び第２の組成物を含む経口用カンナビノイド製剤であって、第１の組成物が治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含み、第２の組成物が、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの薬理学的活性に対して不都合である薬剤の有効量を含み、好ましくは、前記薬剤が、ＳＲ１４１７１６Ａ、ＳＲ１４４５２８、及びその組合せからなる群より選択される、経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１６】
前記第２の組成物が内側の酸可溶層及び外側の塩基可溶層により被覆される、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１７】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記第１の組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１８】
前記第１の組成物及び前記第２の組成物はそれぞれが独立して、カプセル内に含有される粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤（multiparticle）、ナノ粒子、ビーズ、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態であるか、又は医薬的に許容されるマトリックスに分散された粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１９】
前記第１の組成物を含む第１の層と、前記第２の組成物を含む第２の層とを有する、胃において溶解する被覆物により被覆される二層錠剤の形態である、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２０】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容される制御放出物質とを含む医薬的に許容されるマトリックスを含む、ヒト患者における８時間、１２時間又は２４時間の服用のために好適な経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２１】
前記制御放出物質が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２２】
ヒト患者への投与後、０．５５〜１のＣ24／Ｃmax比をもたらし、かつ少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２３】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２４】
前記マトリックスが複数の多粒子マトリックスを含み、この場合、前記多粒子マトリックスは、錠剤に圧縮成形されるか、又は医薬的に許容されるカプセルに入れられるか、又は医薬的に許容される溶液、ゲル、懸濁物もしくはエマルションに入れられる、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２５】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを医薬的に許容される制御放出物質に配合する工程を含む、固体の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤を調製する方法。
【請求項２６】
前記制御放出物質が、制御放出マトリックス配合物を形成する疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるマトリックスを含み、かつヒト患者への投与後における前記製剤が、０．５５〜１のＣ24／Ｃmax比及び少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項２５に記載の調製方法。
【請求項２７】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２５に記載の調製方法。
【請求項２８】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、経粘膜投与又は経皮投与のために適合化された医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを経粘膜投与又は経皮投与するためのカンナビノイド組成物。
【請求項２９】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２８に記載のカンナビノイド組成物。
【請求項３０】
必要性のある哺乳動物の処置のために、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための医薬品を調製することにおける、請求項１〜４のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量の使用。
【請求項３１】
ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある哺乳動物の肺の中に堆積させることを含む、医薬品の製造における治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの、場合により医薬的に許容されるキャリアと混合されての使用。
【請求項３２】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、医薬品の調製における、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の使用。
【請求項３６】
前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われる、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
前記投与することが、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを、前記組成物を提供するために混合した後直ちに行われる、請求項３５に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月23日(2008.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを含む組成物。
【請求項２】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物。
【請求項３】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを含む製剤。
【請求項４】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールとともに配合される、治療有効量のｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む製剤。
【請求項５】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項６】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが本質的にはｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項７】
ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール対ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールのモル比が０．８：１．２〜１．２：０．８の範囲にある、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項８】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が０．１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項９】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの前記量が、８０ｍｇ、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ又は５ｍｇである、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１０】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、下記のプロセス：
Ｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相（alcoholic-caustic phase）とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＩＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを前記アルコール性苛性アルカリ相から分離する工程；及び
（ｃ）工程（ｂ）からの前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＩＶ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第１の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第１の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）（ｉ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、（ｉｉ）第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相を非極性有機溶媒と接触させて、前記第１の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
Ｖ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス；又は
ＶＩ）ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを、ｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、非極性有機溶媒とを含む第２の有機組成物から結晶化させ、結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを得る工程を含むプロセスであって、
前記第２の有機組成物が、
（ａ）（ｉ）第１の有機相と、（ｉｉ）前記ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有するアルコール性苛性アルカリ相とを含む第１の二相組成物を形成する工程；
（ｂ）前記アルコール性苛性アルカリ相を前記第１の有機相から分離する工程；
（ｃ）前記分離されたアルコール性苛性アルカリ相を酸と接触させて、ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する酸処理されたアルコール性相を得る工程；
（ｄ）工程（ｃ）の前記酸処理されたアルコール性相と、第２の有機相とを含む第２の二相組成物を形成する工程；
（ｅ）ｔｒａｎｓ−（＋）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含有する工程（ｄ）の前記第２の有機相を分離する工程；及び
（ｆ）工程（ｅ）の前記分離された第２の有機相をｔｒａｎｓ−（−）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び非極性有機溶媒と接触させて、前記第２の有機組成物を形成する工程
によって得られる、プロセス
によって調製される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物又は製剤。
【請求項１１】
単位製剤である、請求項３又は４に記載の製剤。
【請求項１２】
経口投与、非経口投与、経粘膜投与、経皮投与、又は吸入による投与のために適合化される、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを混合することを含む、カンナビノイド組成物を調製するための方法。
【請求項１４】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合することを含む、カンナビノイド製剤を調製するための方法。
【請求項１５】
第１の組成物及び第２の組成物を含む経口用カンナビノイド製剤であって、第１の組成物が治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含み、第２の組成物が、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの薬理学的活性に対して不都合である薬剤の有効量を含み、好ましくは、前記薬剤が、ＳＲ１４１７１６Ａ、ＳＲ１４４５２８、及びその組合せからなる群より選択される、経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１６】
前記第２の組成物が内側の酸可溶層及び外側の塩基可溶層により被覆される、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１７】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記第１の組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１８】
前記第１の組成物及び前記第２の組成物はそれぞれが独立して、カプセル内に含有される粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤（multiparticle）、ナノ粒子、ビーズ、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態であるか、又は医薬的に許容されるマトリックスに分散された粉末、顆粒、マイクロ粒子、多粒子剤、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項１９】
前記第１の組成物を含む第１の層と、前記第２の組成物を含む第２の層とを有する、胃において溶解する被覆物により被覆される二層錠剤の形態である、請求項１５に記載の経口用カンナビノイド製剤。
【請求項２０】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容される制御放出物質とを含む医薬的に許容されるマトリックスを含む、ヒト患者における８時間、１２時間又は２４時間の服用のために好適な経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２１】
前記制御放出物質が、疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２２】
ヒト患者への投与後、０．５５〜１のＣ24／Ｃmax比をもたらし、かつ少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２３】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２０に記載の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤。
【請求項２４】
前記マトリックスが複数の多粒子マトリックスを含み、この場合、前記多粒子マトリックスは、錠剤に圧縮成形されるか、又は医薬的に許容されるカプセルに入れられるか、又は医薬的に許容される溶液、ゲル、懸濁物もしくはエマルションに入れられる、請求項２０に記載の製剤。
【請求項２５】
治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを医薬的に許容される制御放出物質に配合する工程を含む、固体の経口用の制御放出型カンナビノイド製剤を調製する方法。
【請求項２６】
前記制御放出物質が、制御放出マトリックス配合物を形成する疎水性ポリマー、親水性ポリマー、ガム、タンパク質由来物質、ワックス、シェラック、オイル、及びそれらの混合物からなる群より選択されるマトリックスを含み、かつヒト患者への投与後における前記製剤が、０．５５〜１のＣ24／Ｃmax比及び少なくとも２４時間にわたる治療的効果をもたらす、請求項２５に記載の調製方法。
【請求項２７】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが前記製剤におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２５に記載の調製方法。
【請求項２８】
結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、経粘膜投与又は経皮投与のために適合化された医薬的に許容されるキャリアとともに配合される、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを経粘膜投与又は経皮投与するためのカンナビノイド組成物。
【請求項２９】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項２８に記載のカンナビノイド組成物。
【請求項３０】
必要性のある哺乳動物の処置のために、痛み、嘔吐、食欲喪失又は体重減少を処置するための医薬品を調製することにおける、請求項１〜４のいずれか一項に記載される組成物又は製剤の有効量の使用。
【請求項３１】
ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールをその必要性のある哺乳動物の肺の中に堆積させることを含む、医薬品の製造における治療有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールの、場合により医薬的に許容されるキャリアと混合されての使用。
【請求項３２】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが組成物におけるカンナビノイドの総量の少なくとも９５重量％を含む、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
医薬的に許容されるキャリアと場合により混合される前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末、顆粒、マイクロ粒子、ナノ粒子、及びそれらの混合物からなる群より選択される形態である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、肺投与のために好適であり、かつ前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを堆積させることができる機械装置から前記哺乳動物の肺に送達される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
有効量の結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールと、医薬的に許容されるキャリアとを混合して、組成物を提供すること、及び前記組成物を患者に投与することを含む、医薬品の調製における、ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールを含む組成物の使用。
【請求項３６】
前記組成物が、溶液、エマルション、ゲル又は懸濁物の形態であるか、あるいは、乾燥固体又は乾燥粉末の形態である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬的に許容されるキャリアが溶媒であり、前記組成物が溶液である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３８】
前記混合すること及び前記投与することが前記患者によって行われる、請求項３５に記載の使用。
【請求項３９】
前記投与することが、前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び医薬的に許容されるキャリアを、前記組成物を提供するために混合した後直ちに行われる、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
前記結晶性ｔｒａｎｓ−（±）−Δ9−テトラヒドロカンナビノールが、粉末Ｘ線回折によって、下記表１に表される位置、高さ、半値全幅（ＦＷＨＭ）、ｄ−間隔及び相対的強度を有する、請求項１または２に記載の組成物。
【表１】
2008543800.tif 000031
【国際調査報告】
2008543800.tif 000032
2008543800.tif 000033
2008543800.tif 000034
2008543800.tif 000035