(57)【要約】  本発明は同時、別々または連続使用のための、特に、増殖疾患の進行遅延または処置、とりわけ癌の処置ための：(ａ)エポチロン；および(ｂ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および所望により(ｃ)ラパマイシンの誘導体を含む、組合せ剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)遊離形または薬学的に許容される塩の形の式(Ｉ')
【化１】
2008521826.tif 000006
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
のエポチロン誘導体；および
(ｂ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(ここで、活性成分(ａ)および(ｂ)は、いずれの場合も、遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)
および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む；同時、別々または連続使用のための組合せ剤。
【請求項２】
該タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、下記式(II)
【化２】
2008521826.tif 000007
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−(Ｃ＝Ｚ)−
(式中、
Ｒ４は非置換、一もしくは二置換アミノまたはヘテロ環ラジカルであり；
Ｙは存在しないかまたは低級アルキルのいずれかであり；そして
Ｚは酸素、硫黄またはイミノである)
のラジカルである。
ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環ラジカルを形成し；
Ｒ３はヘテロ環ラジカルまたは非置換または置換芳香族ラジカルであり；
ＧはＣ１−Ｃ７アルキレン、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、該カルボニル基はＮＲ１Ｒ２部分に結合しており；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である。ただし、Ｇが−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｑは、−Ｏ−である；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１−Ｃ７アルキレンのいずれかである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環ラジカルＲ３は、環炭素原子を介して結合している。〕
の化合物、または該化合物の塩である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(１−[フェニル−エチル)−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２記載の組合せ剤。
【請求項４】
遊離形または薬学的に許容される塩の形のラパマイシン誘導体をさらに含む、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項５】
ラパマイシン誘導体が、式(III)
【化３】
2008521826.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項４記載の組合せ剤。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
ＸがＯである、
請求項５記載の組合せ剤。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化４】
2008521826.tif 000009
〔式中、
ＡはＯであり；
Ｒは低級アルキルまたは水素であり；そして
ＺはＯまたは結合である。〕
のエポチロン誘導体を含む、請求項１−６のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項８】
組合せ製剤または医薬組成物である、請求項１−７のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項９】
増殖疾患を有する温血動物の処置法であって、該動物に、増殖疾患に対して併用で治療的有効量の請求項１−８のいずれか１項に記載の組合せ剤を投与することを含む(ここで、全ての化合物はまた薬学的に許容される塩の形でも存在できる)、方法。
【請求項１０】
増殖疾患が癌である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
癌が乳癌、肺癌、神経膠腫、前立腺癌、卵巣癌、結腸直腸癌、膵臓癌、肝臓癌または腎臓癌である、請求項９記載の処置法。
【請求項１２】
増殖疾患に対して併用で治療的有効量の請求項１−８のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
増殖疾患の進行遅延または処置に使用するための、請求項１−８のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
増殖疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１−８のいずれか１項に記載の組合せ剤の使用。
【請求項１５】
(ａ)式(Ｉ)
【化５】
2008521826.tif 000010
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮであり、そしてＲＮは水素または低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；そして
ＺはＯまたは結合である。〕
のエポチロン誘導体；および
(ｂ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；
を、増殖疾患の進行遅延または処置におけるそれらの同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物。
【請求項１６】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が、下記式(II)
【化６】
2008521826.tif 000011
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環ラジカル、または式Ｒ４−Ｙ−(Ｃ＝Ｚ)−
(式中、
Ｒ４は非置換、一もしくは二置換アミノまたはヘテロ環ラジカルであり；
Ｙは存在しないかまたは低級アルキルであり；そして
Ｚは酸素、硫黄またはイミノ)
のラジカルである。
ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環ラジカルを形成し；
Ｒ３はヘテロ環ラジカルまたは非置換または置換芳香族ラジカルであり；
ＧはＣ１−Ｃ７アルキレン、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、該カルボニル基  はＮＲ１Ｒ２部分に結合しており；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である。ただし、Ｇが−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｑは−Ｏ−である；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１−Ｃ７アルキレンのいずれかである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環ラジカルＲ３は、環炭素原子を介して結合している。〕
の化合物、または該化合物の塩である、請求項１５記載の商品包装物。
【請求項１７】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(１−[フェニル−エチル)−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１６記載の商品包装物。
【請求項１８】
ラパマイシン誘導体をさらに含む、請求項１５記載の商品包装物。
【請求項１９】
ラパマイシン誘導体が式(III)
【化７】
2008521826.tif 000012
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１８記載の商品包装物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
ＸがＯである、
請求項１９記載の商品包装物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は：
(ａ)エポチロン；および
(ｂ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および所望により
(ｃ)ラパマイシンの誘導体；
を含む、同時、別々または連続使用のための、特に、増殖疾患、とりわけ癌の進行遅延または処置のための、組合せ剤に関する。
【０００２】
本発明はまた、このような組合せ剤および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物にも関する。本発明はまた、増殖疾患の進行遅延または処置用医薬の製造のための、このような組合せ剤の使用にも関する。本発明はまた、同時、別々または連続使用のための組合せ製剤としてこのような組合せ剤を含む、商品包装物または製品；および温血動物、とりわけヒトの処置法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
エポチロンは、微小管安定化細胞毒性剤のクラスを代表する。Gerth et al.、J Antibiot、Vol. 49、pp. 560-563(1966)；またはHoefle et al.、DE 41 38 042を参照のこと。それらは７箇所のキラル中心を含む１６員マクロライドであり、また種々の機能により特徴付けられ得る。例えば、それらはエポキシドおよび／またはチアゾール環のような他の環系を含み得る。それらは２個の遊離した、誘導体化可能なヒドロキシル基を含み得、マクロライドそれ自体、エステル架橋を含み得る。
【０００４】
細胞毒性剤は腫瘍処置のために既知である。これらの化合物の抗腫瘍活性は、細胞増殖の阻害およびその結果としてのアポトーシスおよび細胞死の誘導に依存している。細胞毒性剤の大多数は、その効果を、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡ合成の妨害を介して発揮する。しかしながら、ある種の細胞毒性剤、例えば、タキサンファミリーのメンバー、例えば、パクリタキセル；およびエポチロンに関して、それらの活性は、微小管動力学の妨害に依存する。微小管は、新規抗癌製剤の開発のための重要かつ魅力的な標的である。
【０００５】
タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、種々の良性および悪性疾患両方においてタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害するために広く使用されている。タンパク質チロシンキナーゼ受容体は、ヒト細胞を含む哺乳動物細胞の多数、とりわけ上皮性細胞、免疫系の細胞ならびに中枢および末梢神経系の細胞におけるシグナル伝達において、重要な役割を担う。最も重要なことに、これらの受容体の過剰発現が、多くのヒト腫瘍の相当な割合で観察されている。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
驚くべきことに、エポチロンとタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、および所望により付加的にラパマイシンの誘導体の投与が、増殖疾患、とりわけ癌の処置に有用であることが、本発明により判明した。
【０００７】
従って、本発明は：
(ａ)エポチロン；および
(ｂ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；および所望により
(ｃ)ラパマイシンの誘導体
を含む(ここで、成分(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)は、いずれの場合も、遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、増殖疾患の処置において同時、一緒、別々または連続使用するための、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤を提供する。
【０００８】
ここで使用する用語“組合せ製剤”は、上記で定義の組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)を、独立して、または組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)の識別できる量の異なって固定された組合せ剤の使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる意味で、とりわけ“複数パーツのキット”と定義する。複数パーツのキットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずらして、すなわち異なる時点で、複数パーツのキットの任意のパートナーに対して同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用の処置疾患に対する効果が、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)のいずれか１個のみの使用により得られるであろう効果よりも大きいように選択する。組合せ製剤中で投与すべき、組合せパートナー(ａ)の組合せパートナー(ｂ)、および所望により付加的組合せパートナー(ｃ)の総量に対する比率は、例えば、、処置すべき患者下位集団の要求または単独患者の要求に合うように変化し得、これらの異なる要求は、患者の年齢、性別、体重などのためであり得る。好ましくは、少なくとも１個の有利な効果、例えば、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)の効果の相互の増加、特に、相乗効果、例えば、相加効果以上、付加的な有利な効果、少ない副作用、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の一方または両方の、および所望により(ｃ)の単独で非有効量での組合せ治療効果、および非常に好ましくは、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)の強い相乗効果が存在する。
【０００９】
さらに、本発明は、増殖疾患、とりわけ癌のような悪性疾患の処置のために、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および所望によりラパマイシンの誘導体と組み合わせて使用するための、エポチロンの使用を提供する。
【００１０】
別法として、本発明は、増殖疾患、とりわけ癌のような悪性疾患の処置のために、エポチロンおよび所望によりラパマイシンの誘導体と組み合わせて使用するための、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００１１】
さらに別の局面において、本発明は：
１.  エポチロンを、増殖疾患、とりわけ癌のような悪性疾患の処置のためにタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および、所望により、ラパマイシンの誘導体と組み合わせて使用するための指示書と共に含む、包装物；または
２.  何らかのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を、増殖疾患、とりわけ癌のような悪性疾患の処置のためにエポチロンおよび、所望により、ラパマイシンの誘導体と組み合わせて使用するための指示書と共に含む、包装物
を含む、包装物を提供する。
【００１２】
本発明に従い処置し得る疾患および状態は乳癌；卵巣癌；結腸および一般に胃腸管の癌(胃癌を含む)；子宮頸癌；肺癌、例えば、小細胞肺癌および非小細胞肺癌；膵臓癌；腎臓癌；神経膠腫；黒色腫；頭頚部癌；膀胱癌；肝細胞癌；前立腺癌；およびカポジ肉腫を含む。
【００１３】
故に、本明細書において、用語“処置”または“処置する”は、予防的または防止的処置、ならびに治癒的または疾患修飾的処置の両方を意味し、該疾患に罹る危険性のあるまたは該疾患を発症している疑いのある患者の処置、ならびに病気であるか、疾患もしくは医学的状態に罹患していると診断された患者の処置を含む。
【００１４】
発明の詳細な記載
本発明のエポチロンは、遊離形または薬学的に許容される塩の形の、式(Ｉ')
【化１】
2008521826.tif 000002
〔式中、ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ'はメチル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アミノメチルまたはメチルチオであり、そしてＺはＯまたは結合である。〕
の誘導体である。
【００１５】
より好ましい態様は、式Ｉ
【化２】
2008521826.tif 000003
〔式中、
ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；そして
ＺはＯまたは結合である。〕
の化合物である。
【００１６】
特記されない限り、式(Ｉ)のエポチロンの記載において、“低級”は７個を超えない炭素原子、好ましくは４個を超えない炭素原子を意味する。
【００１７】
ＡがＯであり；
Ｒが水素であり；そして
ＺがＯである
式(Ｉ)の化合物は、エポチロンＡとして既知である。
【００１８】
ＡがＯであり；
Ｒがメチルであり；そして
ＺがＯである、
式(Ｉ)の化合物は、エポチロンＢとして既知である。
【００１９】
ＡがＯであり；
Ｒが水素であり；そして
Ｚが結合である、
式(Ｉ)の化合物は、エポチロンＣとして既知である。
【００２０】
ＡがＯであり；
Ｒがメチルであり；そして
Ｚが結合である、
式(Ｉ)の化合物は、エポチロンＤとして既知である。
【００２１】
ＡがＯまたはＮＲＮであり、ここで、ＲＮが水素または低級アルキルであり；
Ｒが水素または低級アルキルであり；そして
ＺがＯまたは結合である、
式(Ｉ)のエポチロン誘導体およびそのようなエポチロン誘導体の製造法は、特に、特許および特許出願ＷＯ９３／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に一般的におよび具体的に開示され、各々の場合、特に、請求の化合物および実施例の最終生成物、最終生成物の対象、医薬製剤および特許請求の範囲を、これらの刊行物を引用することにより、本明細書に包含させる。同様に包含されるのは、その中に開示の対応する立体異性体、ならびに対応する結晶変形、例えば、溶媒和物および多形である。式(Ｉ')または(Ｉ)のエポチロン誘導体、とりわけエポチロンＢは、ＷＯ９９／３９６９４に開示の医薬組成物の一部として投与できる。
【００２２】
本発明のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、引用により本明細書に包含させるＷＯ０３／０１３５４１に記載されており、式(II)
【化３】
2008521826.tif 000004
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素、非置換または置換アルキルまたはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合しているヘテロ環ラジカルまたは式Ｒ４−Ｙ−(Ｃ＝Ｚ)−
(式中、
Ｒ４は非置換、一もしくは二置換アミノまたはヘテロ環ラジカルであり；
Ｙは存在しないかまたは低級アルキルのいずれかであり；そして
Ｚは酸素、硫黄またはイミノである)
のラジカルである。ただし、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない。または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロ環ラジカルを形成し；
Ｒ３はヘテロ環ラジカルまたは非置換または置換芳香族ラジカルであり；
ＧはＣ１−Ｃ７アルキレン、−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であり、ここで、該カルボニル基はＮＲ１Ｒ２部分に結合しており；
Ｑは−ＮＨ−または−Ｏ−である。ただし、Ｇが−Ｃ(＝Ｏ)−またはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ(＝Ｏ)−であるとき、Ｑは−Ｏ−である；そして
Ｘは存在しないかまたはＣ１−Ｃ７アルキレンのいずれかである。ただし、Ｘが存在しないとき、ヘテロ環ラジカルＲ３は、環炭素原子を介して結合している。〕
の７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体または該化合物の塩である。
【００２３】
式(II)のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤に関して上記および下記で使用する一般的用語は、特記されない限り、好ましくは本明細書の文脈の範囲内で、下記意味を有する。
【００２４】
化合物、塩などについて複数表現を使用するとき、これはまた単独の化合物、塩などを意味すると取る。
【００２５】
互変異性体を形成できる式(II)の化合物が記載されているとき、これは、このような式(II)の化合物の互変異性体も含むことを意味する。特に、例えば、２−ヒドロキシ−ピリジルラジカルを含む式(II)の化合物について、互変異性が起こる。このような化合物において、２−ヒドロキシ−ピリジルラジカルはまたピリド−２(１Ｈ)−オン−イルとしても存在できる。
【００２６】
所望により存在する式(II)の化合物の不斉炭素原子は、(Ｒ)、(Ｓ)または(Ｒ,Ｓ)立体配置、好ましくは(Ｒ)または(Ｓ)立体配置で存在し得る。置換基二重結合または環の置換基は、ｃｉｓ−(＝Ｚ−)またはｔｒａｎｓ(＝Ｅ−)形態で存在できる。本化合物は、故に、異性体混合物または好ましくは純粋異性体として存在できる。
【００２７】
好ましくは式(II)のアルキルは、２０個までの炭素原子を含み、最も好ましくは低級アルキルである。
【００２８】
式(II)の接頭語“低級”は、最大７個まで(７個を含む)の炭素原子、とりわけ最大４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルが分枝していないか、一箇所もしくは複数箇所分枝している。低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルである。
【００２９】
式(II)のアルキルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、好ましくはメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、とりわけメチルまたはエチルである。
【００３０】
式(II)の低級アルキルＹは、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
式(II)の低級アルコキシは、例えば、エトキシまたはメトキシ、とりわけメトキシである。
【００３１】
式(II)の置換アルキルは、例えば、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環ラジカルのような１個以上の置換基、好ましくは１個の置換基が存在し得る、好ましくは上記で定義の低級アルキルである。
【００３２】
式(II)の置換アルキルＲ１およびＲ２は、互いに独立して、好ましくはヒドロキシ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルまたはモルホリニル−低級アルキルである。
【００３３】
好ましくは式(II)の非置換または置換シクロアルキルＲ１またはＲ２は、３個の炭素原子から２０個の炭素原子までを含み、とりわけ非置換あるいはまた置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、ここで、該置換基は、例えば、非置換または置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはヘテロ環ラジカルから選択される。
【００３４】
式(II)の一または二置換アミノは、互いに独立して、例えば、非置換または置換低級アルキルから選択される１個または２個のラジカルで置換されているアミノである。
【００３５】
式(II)のＲ４の二置換アミノは、好ましくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、とりわけＮ,Ｎ−ジメチルアミノまたはＮ,Ｎ−ジエチルアミノである。
【００３６】
式(II)のヘテロ環ラジカルは、とりわけ２０個までの炭素原子を含み、好ましくは４ないし８環員かつ１−３個の好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有する飽和または不飽和単環ラジカルであるか、または、例えば、１個または２個の、例えば、ベンゼンラジカルのような炭素環ラジカルが、記載の単環ラジカルに縮環(縮合)している二または三環式ラジカルである。ヘテロ環ラジカルが縮合炭素環ラジカルを含むならば、該ヘテロ環ラジカルはまた、式(II)の分子の残りに、該縮合炭素環ラジカルの環原子を介して結合できる。存在するならば、縮合炭素環ラジカル(複数もある)を含むヘテロ環ラジカルは、所望により、例えば、非置換または置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオまたはハロゲンのような１個以上のラジカル、好ましくは１個または２個のラジカルで置換されている。
【００３７】
最も好ましくは、式(II)のヘテロ環ラジカルは、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシで置換されたピリジル、またはベンゾジオキソリル、とりわけピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ−低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００３８】
式(II)のヘテロ環ラジカルＲ１またはＲ２はヘテロ環ラジカルについて上記の通りであるが、ただし、それは式(II)の残りの分子に環炭素原子を介して結合している。好ましくは、ヘテロ環ラジカルＲ１またはＲ２は低級アルキル−ピペラジニルまたはとりわけ好ましくはテトラヒドロピラニルである。２個のラジカルＲ１およびＲ２の一方がヘテロ環ラジカルであるならば、他方は好ましくは水素である。
【００３９】
式(II)のヘテロ環ラジカルＲ３は、ヘテロ環ラジカルについて上記で定義の通りであるが、ただし、Ｘが存在しないならば、それは環炭素原子を介してＱに結合している。好ましくは、ヘテロ環ラジカルＲ３は、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシまたは低級アルコキシで置換されたピリジル、またはとりわけ好ましくはハロゲンおよび低級アルキルで置換されたインドリルである。Ｒ３がヒドロキシで置換されたピリジルであるとき、該ヒドロキシ基は好ましくは環窒素原子に隣接した環炭素原子に結合している。
【００４０】
式(II)のヘテロ環ラジカルＲ４はヘテロ環ラジカルについて上記で定義の通りであり、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルまたはピリジルである。
【００４１】
式(II)のＲ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロ環ラジカルを形成するとき、該ヘテロ環ラジカルはヘテロ環ラジカルについて上記で定義の通りであり、好ましくはピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ−低級アルキル−ピペラジニルまたはモルホリニルである。
【００４２】
式(II)の非置換または置換芳香族ラジカルＲ３は、２０個までの炭素原子を有し、非置換であるかまたは置換されており、例えば、各場合、非置換または置換フェニルである。好ましくは、非置換芳香族ラジカルＲ３はフェニルである。置換芳香族ラジカルＲ３は、好ましくは非置換または置換低級アルキル、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオおよびハロゲンから成る群から互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルである。最も好ましくは、置換芳香族ラジカルＲ３は、低級アルキル、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシから成る群から互いに独立して選択された１個以上のラジカルで置換されたフェニルである。
【００４３】
式(II)のハロゲンは、主にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、とりわけフルオロ、クロロまたはブロモである。
【００４４】
式(II)のＣ１−Ｃ７アルキレンは分枝していてもしていなくてもよく、特に、Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。
【００４５】
式(II)のＣ１−Ｃ７アルキレンＧは、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレン(−ＣＨ２−)である。
式(II)のＧがＣ１−Ｃ７アルキレンでないならば、それは好ましくは−Ｃ(＝Ｏ)−である。
【００４６】
式(II)のＣ１−Ｃ７アルキレンＸは、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキレン、最も好ましくはメチレン(−ＣＨ２−)またはエタン−１,１−ジイル(−ＣＨ(ＣＨ３)−)である。
式(II)のＱは好ましくは−ＮＨ−である。
式(II)のＺは好ましくは酸素または硫黄、最も好ましくは酸素である。
【００４７】
一つの態様において、特に好ましくは本発明において使用するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(１−[フェニル−エチル)−アミンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００４８】
ラパマイシンはStreptomyces hygroscopicusにより産生される既知のマクロライド系抗生物質である。本発明の適当なラパマイシンの誘導体は、例えば、式(III)
【化４】
2008521826.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２はＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
Ｘは＝Ｏ、(Ｈ,Ｈ)または(Ｈ,ＯＨ)である。
ただし、Ｘが＝Ｏであり、そしてＲ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である。〕
の化合物を含む。
【００４９】
式(III)の化合物は、例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１またはＷＯ９６／４１８０７に開示され、これらは本明細書に引用により包含させる。それらは、これらの引用文献に記載の通りまたは記載の方法に準じて製造できる。
【００５０】
一つの態様において、特に好ましい式(III)のラパマイシンの誘導体は、
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
ＸがＯであるものである。
【００５１】
さらに、ここに名称により記載されている活性成分の構造は、概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International、例えば、IMS World Publicationsから取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含させる。当業者は、これらの引用に基づいて、製造し、医薬適応症および特性を、インビトロおよびインビボの両方で標準試験モデルで試験することが、十分可能である。
【００５２】
遊離形の新規化合物および、例えば本新規化合物の精製および同定において中間体として使用される塩を含む塩の形の新規化合物の密接な関係の観点から、前記および後記の遊離化合物に関する言及は、適当であり、好都合である限り、対応する塩もまた言及すると理解すべきである。
【００５３】
ここに記載の組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)として使用される化合物は、各々引用文献に記載の通り製造し、投与できる。
【００５４】
組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)に関する言及は、また薬学的に許容される塩も含むことを意味することを理解すべきである。これらの組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)が、例えば、少なくとも１種の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、必要であれば、さらに塩基性中心を有して、製造できる。酸性基、例えば、ＣＯＯＨを有する組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)はまた、塩基と塩を形成できる。組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)、または薬学的に許容されるその塩はまた、水和物の形で使用でき、または結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００５５】
(ａ)式(Ｉ)のエポチロン誘導体
(該化合物中、
ＡはＯまたはＮＲＮであり、ここで、ＲＮは水素または低級アルキルであり；
Ｒは水素または低級アルキルであり；そして
ＺはＯまたは結合である)；および
(ｂ)式(II)のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(１−[フェニル−エチル)−アミンおよび所望により
(ｃ)式(III)で定義したラパマイシンの誘導体、好ましくは
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
ＸがＯであるもの
(ここで、全活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤を、以後、「本発明の組合せ剤」と呼ぶ。
【００５６】
「本発明の組合せ剤」は、固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍の増殖を阻害する。固形腫瘍疾患のような増殖疾患の性質は、多元的である。一定の状況下では、異なる作用機構の薬剤を組合せ得る。しかしながら、異なる作用モードを有する薬剤の何らかの組合せを考えるだけでは、必ずしも有利な効果を有する組合せには至らない。
【００５７】
増殖疾患に対して併用上の治療的有効量の「本発明の組合せ剤」を含む、医薬組成物を提供することが、本発明の一つの目的である。この組成物において、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)、および所望により(ｃ)は、一緒に、交互にまたは別々に、１個の組合せ単位投与形態で、または２個の別々の単位投与形態で投与できる。本単位投与形態はまた固定された組合せ剤であり得る。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経口または直腸のような経腸；および非経腸投与に適し、治療的有効量の少なくとも１種の薬理学的に活性な組合せパートナーを単独で、または、とりわけ適当な経腸または非経腸適用に適した１個以上の薬学的に許容される担体と共に含むものである。
【００５９】
本新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組合せ治療用医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような単位投与形態のものである。特記されない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥工程の手段により、製造する。各投与形態の個々の用量に含まれる組合せパートナーの単位含量は、必要な有効量に複数の投与単位の投与により到達できるため、必ずしもそれ自体必要量を構成する必要はないことは認識される。
【００６０】
経口投与形態用の組成物の製造において、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤のような、通常の医薬媒体；またはデンプン、糖、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体のいずれかを、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような経口固体製剤の場合に使用でき、固体経口製剤は液体製剤よりも好ましい。投与の容易さのため、錠剤およびカプセルは最も有利な経口投与単位形態の代表であり、この場合、固体医薬担体を明らかに用いる。
【００６１】
特に、治療的有効量の「本発明の組合せ剤」の組合せパートナーの各々を、同時にまたは連続的にかつ任意の順番で投与でき、成分は、別々にまたは固定された組合せ剤として投与できる。例えば、本発明の増殖疾患の進行遅延または処置法は、同時または任意の順番で連続的な、併用で治療的有効量の、好ましくは相乗的有効量の、例えば、ここに記載の量に対応する一日投与量の：
(ａ)遊離または薬学的に許容される塩形の第一組合せパートナーの投与；および
(ｂ)遊離または薬学的に許容される塩形の第二組合せパートナーの投与；および所望により
(ｃ)遊離または薬学的に許容される塩形の第三組合せパートナーの投与を含み得る。
【００６２】
「本発明の組合せ剤」の個々の組合せパートナーは、治療の経過中に別々に異なる時点で、または同時に、分割されたまたは単独の組合せ形態で投与できる。さらに、用語投与は、また、インビボで組合せパートナーそれ自体に変換する組合せパートナーのプロフォ楽具の使用も含む。本発明は、故に、同時のまたは交互の処置の全てのこのようなレジメンを含み、そして用語“投与”は、それに従い解釈すべきであることは理解されるべきである。
【００６３】
「本発明の組合せ剤」で用いる組合せパートナーの各々の有効量は、用いる具体的化合物または医薬組成物、投与の形態、処置している状態および処置している状態の重症度に依存して変化し得る。故に、「本発明の組合せ剤」の投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎臓および肝臓機能を含む、種々の因子に従い選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、本状態の進行の予防、逆転または阻止に必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する活性成分濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の活性成分の利用能の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、活性成分の分散、平衡および排泄の考察を含む。
【００６４】
温血動物がヒトであるとき、成人患者の場合は、式(Ｉ')または(Ｉ)の化合物の投与量は、好ましくは２−４週間、例えば、３週間、約０.２５−７５mg／ｍ２、好ましくは０.５−５０mg／ｍ２、例えば、２.５mg／ｍ２を１週間１回、その後６−８日間の休薬である。
【００６５】
エポチロンＢは、好ましくは式(IV)
１回量(mg／ｍ２)＝(０.１〜ｙ)×Ｎ        (IV)
(式中、
Ｎは処置の間の週の数；および
ｙは６である)
に従い計算し、ここで、エポチロンＢを、前の処置の後１−６週間の間隔の後に、１回を超える処置サイクルで投与する。
【００６６】
本発明の一つの好ましい態様において、エポチロンＢを、前の処置の後、１−６週間の間隔、とりわけ１週間の間隔の後、約０.１−６mg／ｍ２、好ましくは０.１−３mg／ｍ２、例えば、２.５または３.０mg／ｍ２の用量で３週間毎週投与する。本発明の他の態様において、該エポチロンＢを、好ましくはヒトに、約０.３−１２mg／ｍ２の投与量で、１８−２４日間投与する。
【００６７】
本発明の式(II)のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を、体重約７０kgの個体に、約０.１ｇ−約５ｇ、好ましくは約０.５ｇ−約２ｇの本発明の化合物の一日量で投与できる。
【００６８】
一般に、本発明の式(III)のラパマイシン誘導体の、１回量または分割量として約０.１−２５mgの桁の１日投与量の投与により、結果が得られる。本発明のラパマイシンの誘導体の経口投与のための適当な単位投与形態は、約０.０５−１０mg活性成分を含む。
【００６９】
本発明の好ましくは態様において、「本発明の組合せ剤」は、{６−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−(１−[フェニル−エチル)−アミンまたは薬学的に許容されるその塩であるタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含む。
【００７０】
本発明の他の態様において、「本発明の組合せ剤」は、
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり；そして
ＸがＯである
式(III)のラパマイシンの誘導体を含む。
【００７１】
「本発明の組合せ剤」は、組合せ製剤または医薬組成物であり得る。
【００７２】
さらに、本発明は、増殖疾患、特に、癌を有する温血動物の処置法であって、該動物に、増殖疾患に対して併用で治療的有効量の「本発明の組合せ剤」を含む(ここで、組合せパートナーはまた、それらの薬学的に許容される塩の形でも存在できる)、方法に関する。
【００７３】
さらに、本発明は、増殖疾患の進行遅延または処置のための、および、増殖疾患の進行遅延または処置の処置用医薬の製造のための、「本発明の組合せ剤」の使用に関する。
【００７４】
さらに、本発明は、増殖疾患の進行遅延または処置の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ')または(Ｉ)のエポチロンの、式(II)のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および所望により式(III)のラパマイシンの誘導体と組み合わせた使用に関する。
【００７５】
さらに、本発明は、活性成分として「本発明の組合せ剤」を、増殖疾患の進行遅延または処置におけるそれらの同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商品包装物を提供する。
【００７６】
下記実施例は、上記の本発明を説明する；しかしながら、それらは、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではない。「本発明の組合せ剤」の有利な効果は、また、当該技術分野の当業者に知られた他の試験モデルによっても決定できる。
【国際調査報告】
2008521826.tif 000013
2008521826.tif 000014
2008521826.tif 000015
2008521826.tif 000016