(57)【要約】  本発明は、フラビウイルス科に属するウイルス（フラビウイルス、ペスチウイルス、およびへパシウイルスを包含する）の治療に有用な化合物に関する。本発明は、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、およびＨＣＶの治療または予防に有用な化合物を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520673.tif 000093
〔式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｔは、０または１であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、−ＯＲ１０−、−Ｒ１０Ｏ−、−Ｒ１０ＯＲ１０−、−ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｎ−、−Ｒ１０ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、または−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
各Ｒは、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、
ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジド
よりなる群から選択され；
各Ｒ１は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、
ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジド
よりなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、または２であり；
各Ｒ１０は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、−Ｒ１０ＯＨ、−Ｒ１０（ＯＲ１０）ｗ、および−Ｒ１０ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され；
ｗは、１〜１０であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
Ａｙは、アリール基を表し；
Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を表し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ただし、Ａ環がアリールであり、ｔが０であり、かつＹがＳＯ２であるとき、ｐは０ではない〕
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の投与を介してフラビウイルス科ウイルスの治療または予防を行う方法。
【請求項２】
前記ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ウイルスが、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、およびＨＣＶ症から選択されるヒト疾患に関連する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法がＨＣＶ感染の治療または予防を目的とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
アルキルがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシがＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、ハロアルキルがＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、アルキレンがＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、かつアルケニレンがＣ１〜Ｃ６アルケニレンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｔが０であり、かつＹが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ｔが０であり、かつＹが−Ｓ（Ｏ）ｍ−である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ｔが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＸが、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、または−ＯＲ１０−である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ｔが１であり、Ｙが−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、かつＸが、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、または−ＯＲ１０−である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ｐが１以上であり、かつＲが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが、示されたＮ原子のパラ位に置換される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒがハロゲンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＲがＢｒまたはＣｌである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｑが１以上であり、かつＲ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲ２から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ハロゲンがフルオロまたはクロロであり、前記アルキルがメチルであり、かつ前記−ＯＲ２がアルコキシである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ａ環がアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ａ環がフェニルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ｑが１以上であり、かつＲ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ｑが１以上であり、かつＲ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記Ａ環がヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘテロアリールがピリジルである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ｑが０または１である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ｑが１であるとき、Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ｑが１であるとき、Ｒ１が、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ｐが１であり、Ｒがハロゲンであり、ｎが１であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、ｔが０であり、環Ａがヘテロアリールであり、かつｑが０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒがクロロであり、かつ環Ａがピリジルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、
【化２】
2008520673.tif 000094
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
フラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化３】
2008520673.tif 000095
〔式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｔは、０または１であり；
Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、−ＯＲ１０−、−Ｒ１０Ｏ−、−Ｒ１０ＯＲ１０−、−ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｎ−、−Ｒ１０ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、または−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０−であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
各Ｒは、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、
ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジド
よりなる群から選択され；
各Ｒ１は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、
ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジド
よりなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、または２であり；
各Ｒ１０は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、−Ｒ１０ＯＨ、−Ｒ１０（ＯＲ１０）ｗ、および−Ｒ１０ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され；
ｗは、１〜１０であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
Ａｙは、アリール基を表し；
Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を表し；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ただし、Ａ環がアリールであり、ｔが０であり、かつＹがＳＯ２であるとき、ｐは０ではない〕
で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体の使用。
【請求項３４】
前記ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
疾患または病状が、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
病状または障害がＨＣＶ症である、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
メチル６−｛［（６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボキシレート；
６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボン酸；
１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
Ｎ５−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド；および
Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ５−（２−｛［２−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エチル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド；
から選択される化合物（その塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を包含する）。
【請求項３８】
実施例のいずれか１つを参照して実質的に上記で定義される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項３７に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項４０】
活性治療物質として使用するための、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
フラビウイルス科に属するウイルスにより引き起こされる疾患および病状の治療または予防に使用するための、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
前記ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記疾患または病状が、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記病状または疾患がＨＣＶ症である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
フラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防に使用するための医薬の製造における、請求項３７に記載の化合物の使用。
【請求項４６】
前記ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記疾患または病状が、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記病状または障害がＨＣＶ症である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
請求項３７に記載の化合物のうちの１つ以上を投与することを含む、フラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防の方法。
【請求項５０】
前記ウイルスが、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ウイルスが、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、およびＨＣＶ症から選択されるヒト疾患に関連する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法がＨＣＶ感染の治療または予防を目的とする、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗ウイルス剤として有用な化合物に関する。本発明は、フラビウイルス科に属するウイルス（フラビウイルス、ペスチウイルス、およびへパシウイルスを包含する）の治療に有用な化合物に関する。本発明は、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、西ナイルウイルス、およびＨＣＶの治療または予防に有用な化合物を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＣＶの感染は、全世界にわたりヒト肝疾患の主原因である。米国では、推定４５０万人のアメリカ人がＨＣＶに慢性感染している。急性感染のわずか３０％が症候性であるにすぎないが、感染者の８５％超が慢性持続性感染を呈する。ＨＣＶ感染の治療費は、１９９７年において米国では５４．６億ドルであると推定されている。全世界で２億人を超える人々が慢性感染していると推定される。ＨＣＶ感染は、すべての慢性肝疾患の４０〜６０％およびすべての肝移植の３０％に関与する。米国において、すべての肝硬変、末期肝疾患、および肝癌の３０％は、慢性ＨＣＶ感染が原因である。ＣＤＣは、ＨＣＶが原因の死亡者数が２０１０年までには最小でも３８，０００／年に増加すると推定している。
【０００３】
ウイルス表面抗原の多様性が大きく、複数のウイルス遺伝子型が存在し、かつ免疫の特異性が実証されているので、近い将来、奏効するワクチンが開発される可能性はないであろう。αインターフェロン（単独でまたはリバビリンと組み合わせて）は、慢性ＨＣＶ感染の治療に供することが承認されているので、広く使用されてきた。しかしながら、この治療は、一般に、有害な副作用、すなわち、インターフェロンに起因するインフルエンザ様症状、白血球減少、血小板減少、鬱病、さらにはリバビリンにより引き起こされた貧血を伴う（Lindsay, K.L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S）。この療法は、他の５つの主要なＨＣＶ遺伝子型により引き起こされる感染と比較して、ＨＣＶ遺伝子型１（先進市場においてすべてのＨＣＶ感染の約７５％を構成する）により引き起こされる感染にそれほど有効でない状態が続いている。残念ながら、患者のわずか約５０〜８０％がこの治療に反応するにすぎず（血清ＨＣＶ ＲＮＡレベルの減少および肝酵素の正常化により測定される）、治療された患者のうち、５０〜７０％は、治療中止の６か月以内に再発する。最近、ペグ化インターフェロンの導入により、初期反応率および持続反応率がいずれも実質的に改善され、Ｐｅｇ−ＩＦＮとリバビリンとの組合せ治療が、療法のゴールドスタンダードになっている。しかしながら、組合せ療法に伴って副作用を生じ、しかも遺伝子型１を有する患者の反応が損なわれることから、この疾患の管理改善の機運が高まっている。
【０００４】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、１９８９年に分子クローニングにより最初に同定され（Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362）、輸血後非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）の最も一般的な原因因子であることが今や広く認められている（Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364）。そのゲノム構造および配列相同性に基づいて、このウイルスは、フラビウイルス科の新しい属に指定された。フラビウイルス科の他のメンバー、たとえば、フラビウイルス（たとえば、黄熱ウイルスおよびデング熱ウイルス１〜４型）やペスチウイルス（たとえば、ウシウイルス性下痢ウイルス、ボーダー病ウイルス、および古典的ブタ熱ウイルス）（Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-3; Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）のように、ＨＣＶは、正の極性の一本鎖ＲＮＡ分子を含有するエンベロープウイルスである。ＨＣＶゲノムは、約９．６キロベース（ｋｂ）であり、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）として機能する約３４０塩基の長い高度保存非キャップ化５’非翻訳領域（ＮＴＲ）を有する（Wang CY et al ’An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5’ noncoding region’ RNA- A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.）。構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドをコードする単一の長いオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）をコードしてなる領域がこのエレメントに続く。
【０００５】
細胞の細胞質内に進入すると、このＲＮＡは、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約３０００アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大きいポリペプチドは、続いて、宿主およびウイルスにコードされたプロテイナーゼを組み合わせることにより、個別の構造タンパク質および非構造タンパク質にプロセシングされる（Rice, C.M. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (eds) Virology 2nd Edition, p931-960; Raven Press, N.Y.）。長いＯＲＦの末端の終止コドンに続いて、ほぼ３つの領域、すなわち、種々の遺伝子型間で不十分に保存された約４０塩基領域、可変長ポリ（Ｕ）／ポリピリミジントラクト、および「３’Ｘテール」とも呼ばれる高度保存９８塩基エレメントよりなる３’ＮＴＲが存在する（Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215:744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261）。３’ＮＴＲは、チンパンジーにおいてＨＣＶ増殖に不可欠である安定な二次構造を形成すると予想され、ウイルスＲＮＡ複製の開始および調節の機能を担うと考えられる。
【発明の開示】
【０００６】
以上を踏まえれば、ＨＣＶを阻害する能力に関して合成化合物または生物学的化合物を同定する必要性がかなり存在する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008520673.tif 000002
〔式中、
ｎは、０、１、または２であり；ｔは、０または１であり；Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、−ＯＲ１０−、−Ｒ１０Ｏ−、−Ｒ１０ＯＲ１０−、−ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｎ−、−Ｒ１０ＮＲ１０−、−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ−、または−Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０−であり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり；
各Ｒは、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジドよりなる群から選択され；
各Ｒ１は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、Ａｙ、−ＮＨＲ１０Ａｙ、Ｈｅｔ、−ＮＨＨｅｔ、−ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−ＯＲ２、−ＯＡｙ、−ＯＨｅｔ、−Ｒ１０ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｒ１０ＣＯ２Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ａｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０Ｈｅｔ、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ａｙ、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＨＣＯＲ２、−Ｒ１０ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ１０ＳＯ２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２、−Ｓ（Ｏ）ｍＡｙ、シアノ、ニトロ、またはアジドよりなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、または２であり；
各Ｒ１０は、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、シクロアルケニレン、およびアルキニレンから選択され；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｒ１０シクロアルキル、−Ｒ１０ＯＨ、−Ｒ１０（ＯＲ１０）ｗ、および−Ｒ１０ＮＲ４Ｒ５よりなる群から選択され；
ｗは、１〜１０であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、同一であるかもしくは異なっていて、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、およびアルキニルよりなる群から選択され；
Ａｙは、アリール基を表し；Ｈｅｔは、５員もしくは６員のヘテロシクリル基またはヘテロアリール基を表し；環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ただし、Ａ環がアリールであり、ｔが０であり、かつＹがＳＯ２であるとき、ｐは０ではない〕
で示される化合物（その塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を包含する）の投与を介してフラビウイルス科ウイルスの治療または予防を行う方法を包含する。
【０００８】
好ましくは、フラビウイルス科ウイルスは、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである。より特定的には、ウイルスは、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、およびＨＣＶ症から選択されるヒト疾患に関連する。さらに、好ましくは、本方法は、ＨＣＶ感染の治療または予防を目的とする。
【０００９】
好ましくは、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、ハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンであり、そしてアルケニレンは、Ｃ１〜Ｃ６アルケニレンである。
【００１０】
一実施形態では、ｔは０であり、かつＹは−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態では、ｔは０であり、かつＹは−Ｓ（Ｏ）ｍ−である。他の実施形態では、ｔは１であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、または−ＯＲ１０−である。他の実施形態では、ｔは１であり、Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、かつＸは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｒ１０−、または−ＯＲ１０−である。
【００１１】
一実施形態では、ｎは１である。
【００１２】
一実施形態では、ｐは１以上であり、かつＲは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される。好ましくは、Ｒは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキルである。好ましくは、Ｒは、示されたＮ原子のパラ位に置換される。好ましくは、Ｒはハロゲンである。好ましくは、Ｒは、ＢｒまたはＣｌである。
【００１３】
一実施形態では、ｑは１以上であり、かつＲ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される。好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される。好ましくは、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、または−ＯＲ２から選択される。好ましくは、ハロゲンは、フルオロまたはクロロであり、アルキルはメチルであり、かつ−ＯＲ２はアルコキシである。
【００１４】
一実施形態では、Ａ環はアリールである。好ましくは、Ａ環はフェニルである。好ましくは、ｑは１以上であり、かつＲ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される。より好ましくは、ｑは１以上であり、かつＲ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される。
【００１５】
一実施形態では、Ａ環はヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールはピリジルである。好ましくは、ｑは、０または１である。さらに、ｑが１であるとき、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、Ａｙ、Ｈｅｔ、シアノ、ニトロ、またはアジドから選択される。より好ましくは、ｑが１であるとき、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、またはシアノから選択される。
【００１６】
一実施形態では、ｐは１であり、Ｒはハロゲンであり、ｎは１であり、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、ｔは０であり、環Ａはヘテロアリールであり、かつｑは０である。好ましくは、Ｒはクロロであり、かつ環Ａはピリジルである。
【００１７】
一実施形態では、本方法は、
【化２】
2008520673.tif 000003
から選択される化合物（その塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を包含する）の使用を包含する。
【００１８】
本発明は、フラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防に使用するための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化３】
2008520673.tif 000004
〔式中、変数は、定義されるとおりである〕
で示される化合物の使用を包含する。
【００１９】
好ましくは、ウイルスは、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである。さらに、好ましくは、疾患または病状は、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である。さらにまた、好ましくは、病状または障害はＨＣＶ症である。
【００２０】
本発明は、新規な化合物をも包含する。本発明の一態様は、以下から選択される化合物を含む。
【００２１】
本発明の一態様は、
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フランカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１，４−ベンゼンジカルボキサミド；
メチル６−｛［（６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボキシレート；
６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボン酸；
１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート；
Ｎ５−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド；および
Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ５−（２−｛［２−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エチル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド；
（それらの塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を包含する）
のうちの１つ以上を含む。
【００２２】
本発明の他の態様は、実施例のいずれか１つを参照して実質的に定義される上記の化合物を含む。
【００２３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を含む。好ましくは、該化合物は、活性治療物質として使用されるものある。
【００２４】
本発明の他の態様は、フラビウイルス科に属するウイルスにより引き起こされる疾患および病状の治療または予防に使用するための本明細書に記載の化合物を含む。好ましくは、ウイルスは、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである。好ましくは、疾患または病状は、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である。より特定的には、病状または疾患はＨＣＶ症である。
【００２５】
本発明の他の態様は、フラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用を含む。好ましくは、ウイルスは、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである。好ましくは、疾患または病状は、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、またはＨＣＶ症である。より特定的には、疾患または病状はＨＣＶ症である。
【００２６】
本発明の他の態様は、本明細書に記載の化合物の投与を含むフラビウイルス科に属するウイルスの治療または予防の方法を含む。好ましくは、ウイルスは、フラビウイルス、ペスチウイルス、またはへパシウイルスである。好ましくは、ウイルスは、デング熱ウイルス症、黄熱ウイルス症、西ナイルウイルス症、およびＨＣＶ症から選択されるヒト疾患に関連する。より特定的には、本方法は、ＨＣＶ感染の治療または予防を目的とする。
【００２７】
本明細書に記載されるように、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、４、または５として定義される。当業者であればわかるであろうが、とくに、ｐおよび／またはｑの値は、示された環上の置換可能な位置数を超えてはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
好ましい実施形態の詳細な説明
用語は、その一般に理解されている意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明確にすることを意図したものであり、それに限定されるものではない。
【００２９】
本明細書中で使用する場合、「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素（好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する）を意味する。本明細書中で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書全体を通して使用されているように、原子（たとえば炭素原子）の好ましい個数は、たとえば、指定数の炭素原子を含有する本明細書中に定義されるアルキル基を意味する「Ｃｘ〜Ｃｙアルキル」という語句により表される。他の好ましい用語および範囲についても同様に、類似の語法が適用される。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素二重結合を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、ビニル、アリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素三重結合を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例としては、エチニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、「アルキレン」という用語は、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味する。本明細書中に定義されるアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。本明細書中で使用される「アルキレン」の例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、「アルケニレン」という用語は、場合により置換されていてもよい１つ以上の炭素炭素二重結合を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基（好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する）を意味する。例としては、ビニレン、アリレン、または２−プロペニレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、「アルキニレン」という用語は、場合により置換されていてもよい１つ以上の炭素炭素三重結合を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基（好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する）を意味する。例としては、エチニレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されていてもよい非芳香環式炭化水素環（場合によりアルキレン結合基を含んでいてもよく、それを介してシクロアルキルが結合されていてもよい）を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびそれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書中で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、場合により置換されていてもよい縮合多環式炭化水素の飽和環・芳香環系、すなわち、最大数未満の非集積二重結合を有する多環式炭化水素、たとえば、飽和炭化水素環（たとえばシクロペンチル環）が芳香環（本明細書中の「アリール」環、たとえばベンゼン環）に縮合されてインダンなどのような基を形成している多環式炭化水素を包含する。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素二重結合を含有する場合により置換されていてもよい非芳香環式炭化水素環（場合によりアルキレン結合基を含んでいてもよく、それを介してシクロアルケニルが結合されていてもよい）を意味する。例示的な「シクロアルケニル」基としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびそれらの置換体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価の場合により置換されていてもよい非芳香環式炭化水素環を意味する。例示的な「シクロアルキレン」基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書中で使用する場合、「シクロアルケニレン」という用語は、１つ以上の炭素炭素二重結合を含有する二価の場合により置換されていてもよい非芳香環式炭化水素環を意味する。例示的な「シクロアルケニレン」基としては、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、シクロヘプテニレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」という用語は、１以上の不飽和度を含有しかつ１個以上のヘテロ原子をも含有する場合により置換されていてもよい単環式もしくは多環式の環系を意味する。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ、および／またはＳ（Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、および硫黄ジオキシドを包含する）が挙げられる。好ましくは、環は、三員〜十二員であり、完全飽和であるかまたは１以上の不飽和度を有する。そのような環は、場合により、１つ以上の他の「ヘテロ環式」環またはシクロアルキル環に縮合されていてもよい。「ヘテロ環式」基の例としては、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびテトラヒドロチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、「アリール」という用語は、場合により置換されていてもよいベンゼン環、または場合により置換されていてもよい縮合ベンゼン環系、たとえば、アントラセン環系、フェナントレン環系、もしくはナフタレン環系を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、場合により置換されていてもよい単環式の五員〜七員芳香環を意味するか、またはそのような芳香環を２つ含む場合により置換されていてもよい縮合二環式芳香環系を意味する。これらのヘテロアリール環は、１個以上の窒素原子、硫黄原子、および／または酸素原子を含有し、この場合、Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、および硫黄ジオキシドは、許容しうるヘテロ原子置換である。本明細書中で使用される「ヘテロアリール」基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲンで置換された本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。本発明に有用である分枝鎖状もしくは直鎖状の「ハロアルキル」基の例としては、１個以上のハロゲン（たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）で独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロアルキル基などのような置換基を包含すると解釈されるものとする。
【００４５】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語とは、−ＯＲａ基（ここで、Ｒａは、先に定義したアルキルである）を意味する。
【００４６】
本明細書中で使用する場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、
【化４】
2008520673.tif 000005
〔式中、Ｒａは、本明細書中に定義されるアルキル基を表す〕
のような基を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用する場合、「アリールオキシカルボニル」という用語は、
【化５】
2008520673.tif 000006
〔式中、Ａｙは、本明細書中に定義されるアリール基を表す〕
のような基を意味する。
【００４８】
本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリールオキシカルボニル」という用語は、
【化６】
2008520673.tif 000007
〔式中、Ｈｅｔは、本明細書中に定義されるヘテロアリール基を表す〕
のような基を意味する。
【００４９】
本明細書中で使用する場合、「ニトロ」という用語は、基−ＮＯ２を意味する。
【００５０】
本明細書中で使用する場合、「シアノ」という用語は、基−ＣＮを意味する。
【００５１】
本明細書中で使用する場合、「アジド」という用語は、基−Ｎ３を意味する。
【００５２】
本明細書中で使用する場合、「アシル」という用語は、基ＲｂＣ（Ｏ）−（ここで、Ｒｂは、それぞれ本明細書中に定義されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである）を意味する。
【００５３】
本明細書中で使用する場合、「オキソ」という用語は、基＝Ｏを意味する。
【００５４】
本明細書中で使用する場合、本明細書全体を通して、「場合により置換されていてもよい」という語句またはその変化形は、場合により存在していてもよい置換を意味し、１個以上の置換基を有する多重置換を包含する。この語句は、本明細書中に記載または特定的に図示される置換パターンの不明確さや重複と解釈されるべきものではない。そうではなく、当業者であればわかるであろうが、この語句は、添付の特許請求の範囲内に包含される自明な変更形態を提供することを包含する。
【００５５】
例示的な場合により存在していてもよい置換基としては、アシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；アルキルスルホニル；アルコキシ；アルコキシカルボニル；シアノ；ハロゲン；ハロアルキル；ヒドロキシ；ニトロ；アリール（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；ヘテロアリール（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；アリールスルホニル（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；ヘテロアリールスルホニル（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；アリールオキシ（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；ヘテロアリールオキシ（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；アリールオキシカルボニル（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；ヘテロアリールオキシカルボニル（アシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）；または−Ｎ（Ｒ＊）２が挙げられる。ただし、Ｒ＊は、存在するときはいずれも、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、もしくはヘテロアリールスルホニルから選択されるか（ただし、そのようなアリールもしくはヘテロアリールが存在するときは、それらはいずれも、１つ以上のアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロで置換されていてもよい）、または２つのＲ＊は、連結されて環を形成してもよい（ただし、該環は、場合により追加のヘテロ原子を有していてもよく、場合により１以上の不飽和度を有していてもよく、かつ場合によりアシル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルスルホニル、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、もしくはニトロでさらに置換されていてもよい）。
【００５６】
式（Ｉ）で示される化合物は、２種以上の形態で結晶化可能であり（多形性として知られる特性）、そのような多形形態（「多形体」）は、式（Ｉ）の範囲内に包含される。多形性は、一般的には、温度、圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じうる。多形性はまた、結晶化過程の変動から生じる可能性もある。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度、および融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特性により識別可能である。
【００５７】
本明細書に記載の化合物のいくつかは、１個以上のキラル中心を含有するか、またはそれ以外に複数の立体異性体として存在しうる可能性がある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物さらには精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に富化された混合物が包含される。本発明の範囲内には、式（Ｉ）で表される化合物の個々の異性体さらにはそれらの任意の完全平衡化混合物もしくは部分平衡化混合物もまた包含される。本発明はまた、１個以上のキラル中心が反転されている異性体との混合物としての上記の式で表される化合物の個々の異性体をも包含する。
【００５８】
典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩であるが、絶対にそうでなければならないわけではない。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明に係る化合物の塩は、酸付加塩を含みうる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カルシウムエデテート塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレエート塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものとする。
【００５９】
本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式Ｉで示される化合物またはその塩もしくは生理学的機能性誘導体）と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的では、溶質の生物学的活性を阻害しないものとする。好適な溶媒の非限定例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
【００６０】
本明細書中で使用する場合、「生理学的機能性誘導体」という用語は、哺乳動物に投与したときに本発明に係る化合物またはその活性代謝物を（直接的もしくは間接的に）提供しうる本発明に係る化合物の任意の製薬上許容される誘導体を意味する。そのような誘導体（たとえば、エステルおよびアミド）は、過度の実験を行うことなく当業者には明らかであろう。Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice（生理学的機能性誘導体が教示される範囲内で、参照により本明細書に組み入れられるものとする）の教示を参照しうる。
【００６１】
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的または医学的な反応を誘発する薬剤または医薬剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量をも包含する。治療に使用する場合、治療上有効な量の式（Ｉ）で示される化合物、さらにはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、そのまま化学物質として投与可能である。このほかに、活性成分は、医薬組成物としても提供可能である。
【００６２】
したがって、本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体と、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、本明細書中に記載されるとおりである。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しかつ医薬組成物のレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。
【００６３】
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、１種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、混合することを含む医薬製剤の調製方法もまた提供される。
【００６４】
本発明に係る化合物の治療上有効な量は、いくつかの因子に依存するであろう。たとえば、レシピエントの種、年齢、および体重、治療を必要とする正確な病状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路はすべて、考慮すべき因子である。治療上有効な量は、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねることが望ましい。それとは関係なく、虚弱体質の問題を抱えているヒトを治療するための式（Ｉ）で示される化合物の有効量は、一般的には、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（レシピエント（哺乳動物）の体重）の範囲内であることが望ましい。より一般的には、有効量は、１日間あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であることが望ましい。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物の場合、１日あたりの実際量は、通常、７０〜７００ｍｇであろう。この量は、１日１回の用量でまたは合計一日用量が同じになるように１日何回か（たとえば、２、３、４、５回、もしくはそれ以上）のサブ用量で、投与することが可能である。当該化合物の塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体の有効量は、式（Ｉ）で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定可能である。本明細書中で参照される他の病状を治療する場合にも、類似の投与量が適切であろう。
【００６５】
医薬製剤は、ユニット用量あたり所定量の活性成分を含有するユニット製剤として提示しうる。そのようなユニットは、たとえば、治療対象の症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および症状に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇの式（Ｉ）で示される化合物を含有しうるが、ただし、これに限定されるものではない。好ましいユニット製剤は、先に本明細書中に列挙した１日の用量もしくはサブ用量または適切なその部分用量の活性成分を含有するものである。そのような医薬製剤は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製可能である。
【００６６】
医薬製剤は、経口（頬腔内もしくは舌下を包含する）経路、経直腸経路、経鼻経路、局所（頬腔内、舌下、もしくは経皮を包含する）経路、経膣経路、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与に適合化させることが可能である。そのような製剤は、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体または賦形剤と組み合わせることにより、調製可能である。一例として、ただし、本発明を限定しようとするものではないが、本発明に係る化合物が有用であると考えられる特定の病状および障害に関して、特定の経路が他の経路よりも好ましいであろう。
【００６７】
経口投与に適合化される医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；溶液剤もしくは懸濁剤（それぞれ、水性もしくは非水性の液体を有する）；可食性フォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液状エマルジョン剤もしくは油中水型液状エマルジョン剤のような個別ユニットとして提供しうる。たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与に供する場合、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性担体（たとえば、エタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることが可能である。一般的には、粉末剤は、本化合物を好適な微粉サイズに粉砕して適切な医薬担体（たとえば、デンプンやマンニトールなどの可食性炭水化物）と混合することにより調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および着色剤を存在させることも可能である。
【００６８】
カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物、または懸濁混合物を調製してゼラチンまたはなんらかの他の適切なシェル材料でカプセル化することにより調製される。カプセル化の前に、流動促進剤および滑沢剤（たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコール）を混合物に添加することが可能である。カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善すべく、崩壊剤または可溶化剤（たとえば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム）を添加することも可能である。さらに、所望または所要の場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むことも可能である。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖（たとえば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然および合成のガム（たとえば、アカシア、トラガカント、またはナトリウムアルギネート）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの製剤で有用な滑沢剤としては、たとえば、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６９】
錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤の形態にプレスすることにより、製剤化される。粉末混合物は、適切に細粒化された本化合物を以上に記載したような希釈剤または基剤と混合することにより調製可能である。任意成分としは、結合剤（たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン）、溶解遅延剤（たとえば、パラフィン）、吸収促進剤（たとえば、第四級塩）、および／または吸収剤（たとえば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム）が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液のような結合剤と共にスクリーンに圧入貫通させることにより湿式顆粒化が可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機に通して処理すると、その結果、顆粒に破壊される不完全に成形されたスラッグが得られる。錠剤成形ダイへの付着を回避するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、顆粒を滑沢化させることが可能である。次に、滑沢化混合物を錠剤の形態に圧縮する。本発明に係る化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化工程やスラッグ化工程に通すことなく錠剤の形態に直接圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖質材料または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを提供することも可能である。異なるユニット用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することが可能である。
【００７０】
溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤のような経口流体剤は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与ユニット製剤として調製可能である。シロップ剤は、たとえば、好適に風味付けされた水溶液に本化合物を溶解させることにより調製可能であり、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を用いて調製可能である。懸濁剤は、一般的には、非毒性媒体中に本化合物を分散させることにより製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤（たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存剤；風味添加剤（たとえばペパーミント油）、または天然甘味剤、サッカリン、もしくは他の人工甘味剤；などを添加することも可能である。
【００７１】
適切であれば、経口投与に供される投与ユニット製剤をマイクロカプセル化することが可能である。放出を遅延または持続させるために、たとえば、微粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込むことにより、製剤を調製することも可能である。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、小さいユニラメラ小胞、大きいユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのようなさまざまなホスホリピドから形成可能である。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、本化合物分子が結合される個別の担体としてモノクロナール抗体を用いることにより送達することも可能である。
【００７４】
本化合物はまた、ターゲッティング可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー；たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性のブロックコポリマーに結合させることも可能である。
【００７５】
経皮投与に適合化される医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態に保持されるように意図された個別の貼付剤として提供しうる。たとえば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)（そのような送達システムに関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする）に概説されているようなイオントホレシスによりパッチから送達することが可能である。
【００７６】
局所投与に適合化される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。
【００７７】
眼または他の外部組織（たとえば、口および皮膚）の治療に供する場合、製剤は、局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用可能である。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと併用可能である。他の選択肢として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤として製剤化可能である。
【００７８】
眼への局所投与に適合化される医薬製剤としては、活性成分が好適な担体とくに水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。
【００７９】
口内の局所投与に適合化される医薬製剤としては、ロゼンジ剤、香剤（pastilles）、および洗口剤が挙げられる。
【００８０】
経鼻投与に適合化される医薬製剤としては、担体が固体である場合、たとえば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗末剤が挙げられる。粉末剤は、鼻呼吸する方法で、すなわち、鼻のすぐ近くに保持された粉末剤の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより、投与される。経鼻スプレー剤または点鼻剤として投与に供される、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水溶液剤または油溶液剤が挙げられる。
【００８１】
吸入による投与に適合化される医薬製剤としては、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾルネブライザーまたはインサフレーターを利用することにより生成されうる微粉粒子のダスト剤またはミスト剤が挙げられる。
【００８２】
経直腸投与に適合化される医薬製剤は、坐剤としてまたは浣腸剤として提供しうる。
【００８３】
経膣投与に適合化される医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提供可能である。
【００８４】
非経口投与に適合化される医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象のレシピエントの血液と製剤が等張になるようにする溶質を含有しうる水性および非水性の無菌注射溶液剤；ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性の無菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、ユニット用量またはマルチ用量の容器（たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル）に入れて提供可能であり、そして使用直前に無菌液体担体（たとえば注射用水）の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することが可能である。即時注射用の溶液剤および懸濁剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。
【００８５】
先に特記した成分に加えて、製剤は、該当する製剤タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の作用剤を含みうる。たとえば、経口投与に好適な製剤は、風味剤または着色剤を含みうる。
【００８６】
本発明に係る化合物ならびにその塩、溶媒和物、およびその生理学的機能性誘導体は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて利用可能である。式（Ｉ）で示される化合物および他の医薬活性剤は、一緒にまたは個別に投与可能であり、個別に投与する場合、投与は、同時にまたは任意の順序で逐次的に行われうる。式（Ｉ）で示される化合物および他の医薬活性剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組合せ治療効果が達成されるように選択されるであろう。式（Ｉ）で示される化合物、その塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体と、他の治療剤と、の組合せ投与は、（１）両化合物を含む単一の医薬組成物；または（２）それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物；の状態で併行して投与することにより組み合わされるものであってもよい。他の選択肢として、組合せは、一方の治療剤を最初に投与し他方を次に投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次的な方法で個別に投与するものであってもよい。そのような逐次投与は、時間間隔が短かくてもよいし時間間隔が長くてもよい。
【００８７】
本発明に係る化合物は、さまざまな障害および病状の治療に使用しうるので、本発明に係る化合物は、それらの障害または病状の治療または予防に有用なさまざまな他の好適な治療剤と組み合わせて使用することが可能である。治療は、ウイルス感染の性質およびタイプに依存するであろう。本発明は、さまざまな細胞傷害剤または抗ウイルス剤を含めて他の医薬療法と組み合わせることが可能である。たとえば、ただし、本発明を限定しようとするものではないが、本発明に係る化合物は、他の治療剤、たとえば、免疫療法剤（たとえばインターフェロン）、治療用ワクチン、抗繊維化剤、抗炎症剤（たとえばコルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、気管支拡張剤（たとえば、β２アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン類（たとえばテオフィリン））、粘液溶解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン剤、細胞接着の阻害剤（たとえばＩＣＡＭアンタゴニスト）、抗酸化剤（たとえばＮ−アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤、ならびに／または抗微生物剤および抗ウイルス剤（たとえばリバビリンおよびアマンチジン）と組み合わせることが可能である。本発明に係る組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用することが可能である。
【００８８】
本発明に係る化合物は、周知の標準的合成方法を含めてさまざまな方法により製造可能である。例示的な一般的合成法を以下に明記し、次に、本発明に係る特定の化合物を実施例で調製する。
【００８９】
以下に記載の実施例のいずれにおいても、所要により、合成化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基を利用する。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons（保護基に関して、参照により組み入れられるものとする））。これらの基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびにそれらを実施するときの反応条件および順序は、式（Ｉ）で示される化合物の調製に矛盾しないものとする。
【００９０】
当業者であれば、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するかわかるであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体をすべて包含し、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーをも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、最終生成物もしくは任意の便利な中間体を分割することにより、または当技術分野で公知のキラルクロマトグラフィー法により、それを取得することが可能である。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことが可能である。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)（立体化学に関して、参照により組み入れられるものとする）を参照されたい。
【００９１】
実験の部
略号：
これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および規約は、本明細書中で使用する場合、現代の科学文献、たとえば、The Journal of the American Chemical SocietyまたはThe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。とくに、実施例中でおよび明細書全体にわたり、次の略号を用いることがある。
【００９２】
ｇ（グラム）；    ｍｇ（ミリグラム）；
Ｌ（リットル）；    ｍＬ（ミリリットル）；
μＬ（マイクロリットル）；    ｐｓｉ（ポンド毎平方インチ）；
Ｍ（モル）；    ｍＭ（ミリモル）；
Ｈｚ（ヘルツ）；    ＭＨｚ（メガヘルツ）；
ｍｏｌ（モル）；    ｍｍｏｌ（ミリモル）；
ＲＴ（室温）；    ｈ（時間）；
ｍｉｎ（分）；    ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；
ｍｐ（融点）；    ＲＰ（逆相）；
Ｔｒ（保持時間）；    ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；    ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；
ＴＦＡＡ（無水トリフルオロ酢酸）；    ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）；
ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；    ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＳｉＯ２（シリカ）；    ａｔｍ（気圧）；
ＥｔＯＡｃ（エチルアセテート）；    ＣＨＣｌ３（クロロホルム）；
ＨＣｌ（塩酸）；    Ａｃ（アセチル）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；    Ｍｅ（メチル）；
Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）；    ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ（エチル）；    ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＭｅＯＨ（メタノール）。
【００９３】
とくに指示がないかぎり、温度はすべて、℃（摂氏度）単位で表される。反応はすべて、とくに記載がないかぎり、室温で行った。
【００９４】
Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−３００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ−４００装置、またはＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ−３００を用いて、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録された。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ，δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見掛けの多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、またはｂｒ（広幅）として記されている。
【００９５】
質量スペクトルは、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）のいずれかを用いて、Micromass Ltd., Altricham, UK製のＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＰｌａｔｆｏｒｍまたはＺＭＤ質量分析計で取得した。
【００９６】
単離できないかまたはあまりにも不安定で完全な特性付けが行えない中間体の純度を確認するために、さらには反応の進行を追跡するために、分析用薄層クロマトグラフィーを使用した。
【００９７】
化合物の絶対配置は、Ａｂ Ｉｎｉｔｉｏ振動円二色性（ＶＣＤ）分光法により帰属した。実験ＶＣＤスペクトルは、２０００〜８００ｃｍ−１で動作するＢｏｍｅｍ ＣｈｉｒａｌＩＲＴＭ ＶＣＤスペクトロメーターを用いてＣＤＣｌ３中で取得した。モデルＶＣＤスペクトルを計算するために、コンピュータープログラムのＧａｕｓｓｉａｎ ９８ Ｓｕｉｔｅを使用した。この実験スペクトルを（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有するモデル構造に対して計算されたＶＣＤスペクトルと比較することにより、立体化学的帰属を行った。
【００９８】
そのような分光法に関して、J.R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; および Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002が、参照により組み入れられるものとする。
【００９９】
式（Ｉ）〔式中、変数は、先に定義したとおりであり、ＬＶは、脱離基すなわちハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）である〕で示される化合物は、以下のスキーム１に概説される方法により適宜調製可能である。
【化７】
2008520673.tif 000008
【０１００】
一般的には、式（Ｉ）〔式中、ＬＶは、先に定義した脱離基である（式および変数はすべて、先に定義したとおりである）〕で示される化合物の調製方法は、
ａ）  式（ＩＩ）で示される化合物をエチルホルメートと反応させる工程と；
ｂ）  式（ＩＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）で示されるジアゾ化合物と反応させる工程と；
ｃ）  式（Ｖ）で示される化合物をインドール化して式（ＶＩ）で示される化合物を調製する工程と；
ｄ）  式（ＶＩ）で示される化合物の還元的アミノ化を行って式（ＶＩＩ）で示される化合物を形成する工程と；
ｅ）  式（ＶＩＩＩ）で示される化合物との反応により化合物（ＶＩＩ）から式（Ｉ）で示される化合物を形成する工程；または他の選択肢として
ｆ）  式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＩＸ）で示される化合物との反応を介して式（Ｉ）で示される化合物〔式中、ＹはＣＯであり、ＸはＮＨである〕を形成する工程と；
を含む。
【０１０１】
より特定的には、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させることにより、式（Ｉ）〔式中、変数はすべて、先に定義したとおりである〕で示される化合物を調製することが可能である。
【０１０２】
【化８】
2008520673.tif 000009
好適な溶媒中で、場合により塩基の存在下でかつ場合により加熱しながら、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物に添加することにより、反応を行うことが可能である。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。好適な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。当業者であればわかるであろうが、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販品として入手可能であるか、または文献に記載の方法に従って調製可能である。
【０１０３】
【化９】
2008520673.tif 000010
このほかに、当業者であればわかるであろうが、式（ＶＩＩ）で示されるアミンと式（Ｘａ）で示される酸とをカップリングさせることにより、式（Ｉ）〔式中、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である〕で示される化合物を形成することも可能である。当業者に公知である任意の一連の標準的カップリング条件を、このカップリングに使用することが可能である。
【０１０４】
【化１０】
2008520673.tif 000011
他の選択肢として、好適な溶媒中で、場合により加熱しながら、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＩＸ）で示されるイソシアネート化合物で処理することにより、式（Ｉ）〔式中、Ｙは−ＣＯ−であり、Ｘは−ＮＨ−である〕で示される化合物を形成することが可能である。好適な溶媒としては、テトラヒドロフランなどが挙げられる。式（ＩＸ）で示されるイソシアネートは、市販品として入手可能であるか、または当業者であればわかる文献に記載の方法により調製可能である。
【０１０５】
【化１１】
2008520673.tif 000012
（ＶＩＩ）式で示されるアミン化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物から形成可能である。不活性溶媒中で、場合により加熱しながら、式（ＶＩ）で示される化合物をアンモニウム塩および還元剤で処理すると、式（ＶＩＩ）で示されるアミンが得られる。好適な溶媒としては、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なアンモニウム塩としては、アンモニウムアセテート、アンモニウムホルメートなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０６】
式（ＶＩ）で示される化合物をヒドロキシルアミンで処理し、続いて、好適な還元剤（たとえば、水素化アルミニウムリチウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない）で還元することにより、式（ＶＩＩ）で示されるアミンを形成することも可能である。
【０１０７】
式（ＶＩ）で示される化合物は、文献（J. Med. Chem. 1973, 16, 425 and J. Org. Chem. 1968, 32, 1265）（そのような教示の範囲内で参照により本明細書に組み入れられるものとする）に記載されるように調製される。
【０１０８】
式（Ｉ）で示される化合物は、当業者が理解している方法により、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することが可能である。
【実施例】
【０１０９】
実施例
実施例１：  ６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン
【化１２】
2008520673.tif 000013
ａ）  シクロヘキサン−１，２−ジオン（４−クロロフェニル）ヒドラゾン
濃塩酸（５ｍＬ）中の４−クロロアニリン（５．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に水（１０ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（３．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を２０分間かけて少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。別のフラスコ中において、メタノール（３０ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサノン（Organic Syntheses, Collective Vol 4, 1963, pg. 536）（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の低温溶液を、水（２５ｍＬ）中のナトリウムアセテート（８．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を０℃で２０分間攪拌し、ジアゾニウム塩スラリーを添加した。合わせた混合物を１０〜１５分間攪拌し、濾過により捕集し、エタノールで摩砕し、濾過により捕集し、黄色の固体としてシクロヘキサン−１，２−ジオン（４−クロロフェニル）ヒドラゾン（４．６ｇ、収率４９％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ9.93 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H)。
【０１１０】
ｂ）  ６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン
塩酸（２ｍＬ）および酢酸（８ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，２−ジオン（４−クロロフェニル）ヒドラゾン（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で２０分間加熱した。混合物をわずかに冷却し、氷水で処理した。得られた沈殿を濾過により捕集し、褐色の固体として６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１．９ｇ、収率８８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.78 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.13 (q, 2H); MS m/z 220 (M+1)。
【０１１１】
実施例２：  ６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン
【化１３】
2008520673.tif 000014
メタノール（９ｍＬ）中の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびアンモニウムアセテート（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１５時間加熱した後、混合物を冷却し、ｐＨ＝１になるまで濃塩酸で処理した。有機分を減圧下で除去し、得られた沈殿を濾過により捕集し、エチルアセテートおよびメタノールに溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を濃縮し、明褐色の固体として６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（２６０ｍｇ、収率５２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.90 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.90 (t, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.50 (m, 1H); MS m/z 221 (M+1)。
【０１１２】
実施例３：  ６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１オン
【化１４】
2008520673.tif 000015
実施例１に記載したのと同様な方法でブロモアニリンおよび２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサノンから６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンを調製し、褐色の固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.79 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.30, (d, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.27 (quint, 2H); MS m/z 265 (M+1)。
【０１１３】
実施例４：  ６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１アミン
【化１５】
2008520673.tif 000016
実施例２に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１アミンを調製し、固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 4.12 (t, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.66 (m, 1H); MS m/z 266 (M+1)。
【０１１４】
実施例５：  ６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン
【化１６】
2008520673.tif 000017
実施例１に記載したのと同様な方法でｐ−トルイジンおよび２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサノンから６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンを調製し、黄褐色の固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (quint, 2H); MS m/z 220 (M+1)。
【０１１５】
実施例６：  ６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン
【化１７】
2008520673.tif 000018
本明細書に記載したのと同様な方法で６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンを調製し、固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.5 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (d,1H), 3.98 (t, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.65 (m, 1H); MS m/z 201 (M+1)。
【０１１６】
実施例７：  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン
【化１８】
2008520673.tif 000019
実施例１に記載したのと同様な方法でアニリンおよび２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘキサノンから２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンを調製し、褐色の固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.6 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.07 (t, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.15 (quint, 2H); MS m/z 186 (M+1)。
【０１１７】
実施例８：  ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン塩酸塩
【化１９】
2008520673.tif 000020
エタノール（２０ｍＬ）中の２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１．５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液および水（１０ｍＬ）中のナトリウムアセテート（２．１９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を還流状態で２時間加熱し、冷却し、そして濃縮した。残渣を水で希釈し、エチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、褐色の固体になるまで濃縮した。オキシムをＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を滴下した。反応系を還流状態で７時間加熱し、氷浴中で冷却した。泡立ちが停止するまで、メタノールを滴下した。混合物をＮａ／Ｋ酒石酸塩水溶液で希釈し、激しく１５分間攪拌し、そしてエチルアセテート（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。シリカ（２％〜５％メタノール／メチレンクロリドグラジエント）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより粗製のアミンを精製し、褐色の油として２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンを得た。油をジエチルエーテルで希釈し、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中１．０Ｍ）を添加した。得られた沈殿を濾過により捕集し、明褐色の固体として２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン塩酸塩（７６０ｍｇ、４２％）を得た。1H-NMR (CD3OD): δ7.54 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H), 4.66 (t, 1H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 3H); MS m/z (M + 1) 170。
【０１１８】
実施例９：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニルウレア
【化２０】
2008520673.tif 000021
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−ブロモ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルイソシアネート（２３Ｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、得られた沈殿を濾過により捕集し、灰色の固体（収率６２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 4H), 7.17 (dd, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 3H); MS m/z 384 (M-1)。
【０１１９】
実施例１０：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレア
【化２１】
2008520673.tif 000022
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−メトキシフェニルイソシアネートからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）ウレアを調製し、灰色の固体（収率６１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.99 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H); MS m/z 414 (M-1)。
【０１２０】
実施例１１：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ウレア
【化２２】
2008520673.tif 000023
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−メトキシ−２−メチルイソシアネートからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（４−メトキシ２−メチルフェニル）ウレアを調製し、暗褐色の固体（収率５９％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H); MS m/z 430 (M+1)。
【０１２１】
実施例１２：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（３−クロロ４−メトキシフェニル）ウレア
【化２３】
2008520673.tif 000024
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび３−クロロ−４−メトキシフェニルイソシアネートからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−（３−クロロ４−メトキシフェニル）ウレアを調製し、黄褐色の固体（収率４２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.98 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.76 (m, 3H); MS m/z 448 (M-1)。
【０１２２】
実施例１３：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレア
【化２４】
2008520673.tif 000025
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−ジメチルアミノフェニルイソシアネートからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ウレアを調製し、黄褐色の固体（収率４０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.33-7.23 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.71 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 3H); MS m/z 427 (M-1)。
【０１２３】
実施例１４Ａ：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２５】
2008520673.tif 000026
０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（２４Ｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（６６Ｌ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間攪拌し、溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％エチルアセテート−ヘキサン）により残渣を精製し、１８ｍｇ（収率２６％）の黄色の固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.97 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 3H); MS m/z 369 (M-1)。
【化２６】
2008520673.tif 000027
【０１２４】
実施例１４Ｂ：  Ｎ−［（１Ｒ）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ベンズアミド
【化２７】
2008520673.tif 000028
【０１２５】
実施例１４Ｃ：  Ｎ−［（１Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ベンズアミド
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣを用いて、Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミドを分離した。次の条件下で、すなわち、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、全流量２ｍＬ／分、２２５０ｐｓｉ、５０℃、Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラム（Chiral Technologies）、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの条件下で、サンプルを２３０ｎｍで監視し、Ｎ−［（１Ｒ）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ベンズアミド（実施例１４Ｂ；保持時間＝１２．３７分間）およびＮ−［（１Ｓ）−６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ベンズアミド（実施例１４Ｃ；保持時間＝１６．１１分間）を得た。ＶＣＤ分光法によりキラリティーを帰属した。
【０１２６】
実施例１５：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化２８】
2008520673.tif 000029
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびフェニルアセチルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フェニルアセトアミドを調製し、白色の固体（収率８６％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.88 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.67 (m, 1H); MS m/z 383 (M-1)。
【０１２７】
実施例１６：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンアミド
【化２９】
2008520673.tif 000030
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびヒドロシンナモイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンアミドを調製し、白色の固体（収率５３％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.43 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.51 (d, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.67 (m, 1H); MS m/z 397 (M-1)。
【０１２８】
実施例１７：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミド
【化３０】
2008520673.tif 000031
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびシンナモイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フェニルプロプ−２−エンアミドを調製し、灰白色固体（収率３５％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 3H); MS m/z 395 (M-1)。
【０１２９】
実施例１８：  ベンジル６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イルカルバメート
【化３１】
2008520673.tif 000032
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびベンジルクロロホルメートからベンジル６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イルカルバメートを調製し、白色の固体（収率１６％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.69 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.16 (q, 2H), 5.08 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.80 (m, 1H); MS m/z 400 (M+1)。
【０１３０】
実施例１９：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジクロロベンズアミド
【化３２】
2008520673.tif 000033
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび２，６−ジクロロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジクロロベンズアミドを調製し、白色の固体（収率２５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.80 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 5.27 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.08-1.82 (m, 4H); MS m/z 437 (M-1)。
【０１３１】
実施例２０：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−フルオロベンズアミド
【化３３】
2008520673.tif 000034
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−フルオロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−フルオロベンズアミドを調製し、白色の固体（収率１５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.03 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.86 (m, 2H); MS m/z 387 (M-1)。
【０１３２】
実施例２１：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシベンズアミド
【化３４】
2008520673.tif 000035
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｐ−アニソイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メトキシベンズアミドを調製し、白色の固体（収率１１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.99 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02 (d, 2H), 5.38 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 399 (M-1)。
【０１３３】
実施例２２：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−ニトロベンズアミド
【化３５】
2008520673.tif 000036
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−ニトロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−ニトロベンズアミドを調製し、橙色固体（収率３２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.11 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.41 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.89 (m, 2H); MS m/z 414 (M-1)。
【０１３４】
実施例２３：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−クロロベンズアミド
【化３６】
2008520673.tif 000037
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−クロロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−クロロベンズアミドを調製し、黄褐色の固体（収率６９％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.89 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.96 (m, 3H); MS m/z 403 (M-1)。
【０１３５】
実施例２４：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メチルベンズアミド
【化３７】
2008520673.tif 000038
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｐ−トルイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メチルベンズアミドを調製し、黄色の固体（収率６２％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.97 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 383 (M-1)。
【０１３６】
実施例２５：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化３８】
2008520673.tif 000039
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを調製し、黄褐色の固体（収率６３％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.83 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.33 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 437 (M-1)。
【０１３７】
実施例２６：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フルオロベンズアミド
【化３９】
2008520673.tif 000040
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび３−フルオロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−フルオロベンズアミドを調製し、白色の固体（収率２４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.04 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.38 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 387 (M-1)。
【０１３８】
実施例２７：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアミド
【化４０】
2008520673.tif 000041
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｍ−アニソイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メトキシベンズアミドを調製し、橙色の固体（収率４９％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.92 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 399 (M-1)。
【０１３９】
実施例２８：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミド
【化４１】
2008520673.tif 000042
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｍ−トルオイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルベンズアミドを調製し、黄褐色の固体（収率５１％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.95 (s, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 383 (M-1)。
【０１４０】
実施例２９：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
【化４２】
2008520673.tif 000043
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび２−フルオロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミドを調製し、黄色の固体（収率５７％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.91 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 387 (M-1)。
【０１４１】
実施例３０：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−メトキシベンズアミド
【化４３】
2008520673.tif 000044
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｏ−アニソイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−メトキシベンズアミドを調製し、淡橙色の固体（収率６７％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ9.06 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 399 (M-1)。
【０１４２】
実施例３１：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ニトロベンズアミド
【化４４】
2008520673.tif 000045
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび２−ニトロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ニトロベンズアミドを調製し、橙色の固体（収率３９％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.73 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.42 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.96 (m, 3H); MS m/z 414 (M-1)。
【０１４３】
実施例３２：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−クロロベンズアミド
【化４５】
2008520673.tif 000046
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび２−クロロベンゾイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−クロロベンズアミドを調製し、白色の固体（収率３０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.98 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.26 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 2H); MS m/z 403 (M-1)。
【０１４４】
実施例３３：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−メチルベンズアミド
【化４６】
2008520673.tif 000047
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｏ−トルオイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−メチルベンズアミドを調製し、灰色の固体（収率１９％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.01 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); MS m/z 383 (M-1)。
【０１４５】
実施例３４：  Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４７】
2008520673.tif 000048
先に記載したのと同様な方法で２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン塩酸塩およびベンゾイルクロリドからＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミドを調製し、淡黄色の固体（収率７３％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.79 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 3H); MS m/z 289 (M-1)。
【０１４６】
実施例３５：  Ｎ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４８】
2008520673.tif 000049
先に記載したのと同様な方法で６−メチル２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびベンゾイルクロリドからＮ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミドを調製し、淡黄色の固体（収率８１％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.63 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.36 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 3H); MS m/z 303 (M-1)。
【０１４７】
実施例３６Ａ：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド
【化４９】
2008520673.tif 000050
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびベンゾイルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミドを調製し、淡黄色の固体（収率８１％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ9.02 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 3H); MS m/z 323 (M-1)。
【０１４８】
実施例３６Ｂ：  Ｎ−［（１Ｒ）−６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ベンズアミド
【化５０】
2008520673.tif 000051
実施例３６Ｃ：  Ｎ−［（１Ｓ）−６−クロロ−２、３，４，９テトラヒドロ−１Ｈカルバゾール１−イル］ベンズアミド
【化５１】
2008520673.tif 000052
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣを用いて、Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミドを分離した。次の条件下で、すなわち、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、全流量２ｍＬ／分、１５００ｐｓｉ、４０℃、Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈカラム（Chiral Technologies）、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの条件下で、サンプルを２３０ｎｍで監視し、Ｒ−Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド（保持時間＝５．０８分間）およびＳ−Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ベンズアミド（保持時間＝７．４５分間）を得た。ＶＣＤ分光法によりキラリティーを帰属した。
【０１４９】
実施例３７：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2008520673.tif 000053
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを調製し、黄褐色の固体（収率６０％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.63 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H); MS m/z 419 (M-1)。
【０１５０】
実施例３８：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化５３】
2008520673.tif 000054
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびピコリノイルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率６４％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.96 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.31 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 370 (M-1)。
【０１５１】
実施例３９：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化５４】
2008520673.tif 000055
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびニコチニルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール１−イル）ニコチンアミドを調製し、白色の固体（収率５４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.02 (s, 1H), 9.08-9.00 (m, 2H), 8.69 (dd, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 370 (M-1)。
【０１５２】
実施例４０：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−クロロニコチンアミド
【化５５】
2008520673.tif 000056
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび６−クロロニコチニルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−クロロニコチンアミドを調製し、白色の固体（収率４８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.04 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.88 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS m/z 404 (M-1)。
【０１５３】
実施例４１：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）イソニコチンアミド
【化５６】
2008520673.tif 000057
先に記載したのと同様な方法で６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびイソニコチニルクロリドからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）イソニコチンアミドを調製し、白色の固体（収率３０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.04 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 8.71 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.84 (m, 2H); MS m/z 370 (M-1)。
【０１５４】
実施例４２：  Ｎ−フェニル−Ｎ’−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ウレア
【化５７】
2008520673.tif 000058
先に記載したのと同様な方法で２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン塩酸塩およびフェニルイソシアネートからＮ−フェニル−Ｎ’−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）ウレアを調製し、白色の固体（収率６０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.72 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H); MS m/z 304 (M-1)。
【０１５５】
実施例４３：  Ｎ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニルウレア
【化５８】
2008520673.tif 000059
先に記載したのと同様な方法で６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびフェニルイソシアネートからＮ−（６−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニルウレアを調製し、白色の固体（収率８２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.57 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 3H); MS m/z 318 (M-1)。
【０１５６】
実施例４４：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニルウレア
【化５９】
2008520673.tif 000060
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびフェニルイソシアネートからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ’−フェニルウレアを調製し、白色の固体（収率７４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.93 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H); MS m/z 338 (M-1)。
【０１５７】
実施例４５Ａ：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサミド
【化６０】
2008520673.tif 000061
実施例１４に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびピコリノイルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率６２％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.93 (s, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.82 (m, 1H); MS m/z 348 (M+Na)。
【０１５８】
実施例４５Ｂ：  Ｎ−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2008520673.tif 000062
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣを用いて、Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサミドを分離した。次の条件下で、すなわち、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、全流量２ｍＬ／分、１５００ｐｓｉ、４０℃、Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈカラム（Chiral Technologies）、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの条件下で、サンプルを２３０ｎｍで監視し、Ｎ−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（保持時間＝４．５５分間）を得た；[α]D = +86; ＶＣＤおよびＸ線結晶解析によりＲ配置を確認した; １Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、ラセミ化合物と同一であった; 13C-NMR (DMSO-d6): δ164.1, 150.6, 149.1, 138.4, 136.4, 135.3, 128.5, 127.2, 123.7, 122.7, 121.5, 117.8, 113.4, 111.2, 44.0, 30.8, 21.5, 21.0; HR MS m/z 348.0876 (M+Na); C18H16ClN3O・1/4 H2Oに対して計算された理論値: C, 65.45; H, 5.04; N, 12.72. 観測値: C, 65.67; H, 4.91; N, 12.66. LC-UV純度検査: Ｗａｔｅｒｓ ６２６ポンピングシステム、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ダイオードアレイ検出器、およびＧｉｌｓｏｎ ２３３ＸＬオートサンプラーよりなるＷａｔｅｒｓ分析用ＬＣ−ＵＶ; カラム: Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８、３．９×１５０ｍｍ、５ｍ; ５０〜９０％アセトニトリル−水（０．１％ギ酸）; 合計ランタイム１５分間; 流量を１．５ｍＬ／分で一定に保持; 保持時間＝７．４１分間。
【０１５９】
実施例４５Ｃ：  Ｎ−［（１Ｓ）−６−クロロ−２、３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2008520673.tif 000063
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣを用いて、Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキサミドを分離した。次の条件下で、すなわち、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、全流量２ｍＬ／分、１５００ｐｓｉ、４０℃、Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ−Ｈカラム（Chiral Technologies）、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの条件下で、サンプルを２３０ｎｍで監視し、Ｎ−［（１Ｓ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（保持時間＝６．７７分間；［α］Ｄ＝−８６）を得た；１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳは、ラセミ化合物と同一であった。ＶＣＤにより立体化学を帰属した。
【０１６０】
実施例４６Ａ：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミド
【化６３】
2008520673.tif 000064
実施例１４に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび２−フルオロベンゾイルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミドを調製し、白色の固体（収率６３％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.93 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 5.35 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.98 (m, 3H); MS m/z 343 (M+1)。
【０１６１】
実施例４６Ｂ：  Ｎ−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］−２−フルオロベンズアミド
【化６４】
2008520673.tif 000065
【０１６２】
実施例４５Ｃ：  Ｎ−［（１Ｓ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］−２−フルオロベンズアミド
【化６５】
2008520673.tif 000066
ＨＰ１１００ダイオードアレイ検出器を備えたＢｅｒｇｅｒ分析用ＳＦＣを用いて、Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンズアミドを分離した。次の条件下で、すなわち、ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、全流量２ｍＬ／分、２２５０ｐｓｉ、４０℃、Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（Chiral Technologies）、４．６×２５０ｍｍ、５μｍの条件下で、サンプルを２５４ｎｍで監視し、Ｎ−［（１Ｓ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］−２−フルオロベンズアミド（保持時間＝６．２９分間）およびＮ−［（１Ｒ）−６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル］−２−フルオロベンズアミド（保持時間＝９．３２分間）を得た。
【０１６３】
実施例４７：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
【化６６】
2008520673.tif 000067
ジクロロメタン（３．６ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、トリエチルアミン（１００Ｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を室温で１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして濃縮した。分取クロマトグラフィー（１０〜９０％アセトニトリル水（０．１％トリフルオロ酢酸））により残渣を精製し、次に、エチルアセテートで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、４３ｍｇ（収率３６％）の白色の固体を得た。1H-NMR (CDCl3): δ9.21 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.90 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1)。
【０１６４】
実施例４８：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
【化６７】
2008520673.tif 000068
先に記載したのと同様な方法で２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドを調製し、白色の固体（収率３０％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.69 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1)。
【０１６５】
実施例４９：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈカルバゾール１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化６８】
2008520673.tif 000069
先に記載したのと同様な方法で１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率２０％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ8.95 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.97 (m, 3H); MS m/z 327 (M-1)。
【０１６６】
実施例５０：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化６９】
2008520673.tif 000070
先に記載したのと同様な方法で４−イミダゾールカルボン酸および６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを調製し、白色の固体（収率４％）を得た。1H-NMR (CDCl3): δ9.19 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 3H); MS m/z 313 (M-1)。
【０１６７】
実施例５１：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化７０】
2008520673.tif 000071
先に記載したのと同様な方法で１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを調製し、白色の固体（収率１６％）を得た。1H-NMR (CD3OD-d4): δ7.70 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.37 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 3H); MS m/z 313 (M-1)。
【０１６８】
実施例５２：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化７１】
2008520673.tif 000072
先に記載したのと同様な方法で２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドおよび６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１アミンからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを調製し、白色の固体を得た: 1H-NMR (CDCl3): δ8.80 (s,1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (overlapped dd and d, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.37 (d, 1H), 5.35 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.95 (m, 3H); MS m/z 404 (M-1)。
【０１６９】
実施例５３：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化７２】
2008520673.tif 000073
先に記載したのと同様な方法で２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミドを調製し、白色の固体を得た: 1H-NMR (CDCl3): δ8.56 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 3H), 5.04 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.6-2.1 (m, 4H); MS m/z 421 (M-1)。
【０１７０】
実施例５４：  Ｎ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【化７３】
2008520673.tif 000074
先に記載したのと同様な方法で２，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドおよび６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１アミンからＮ−（６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを調製し、白色の固体を得た: 1H-NMR (CDCl3): δ8.60 (s, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 1.7-2.1 (m, 4H)。
【０１７１】
実施例５５：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−ピラジンカルボキサミド
【化７４】
2008520673.tif 000075
２−ピペラジンカルボン酸（０．０９６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）およびオキサリルクロリド（０．１９ｍＬ、０．２７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、そしてＤＭＦ（３滴）を添加した。混合物を周囲温度で１時間攪拌し、次に、エバポレートした。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁させ、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１４７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間攪拌した後、水を添加し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水および飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％）で分離し、淡黄色の固体（０．０９２ｇ、収率４１％）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.4 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 327 (M+1)。
【０１７２】
実施例５６：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
【化７５】
2008520673.tif 000076
窒素雰囲気下でジクロロメタン（２ｍＬ）／ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（０．１４６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および６−メチルピコリン酸（０．１、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（０．２８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００５ｇ）を添加した。周囲温度で１８時間後、水を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜４０％）で分離し、灰白色の固体（０．０８６ｇ、４０％生成する）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.96 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.33 (quartet, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.5 (s 3H), 2.03 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 340 (M+1)。
【０１７３】
実施例５７：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド
【化７６】
2008520673.tif 000077
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびイソオキサゾール−５−カルボニルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−５−イソオキサゾールカルボキサミドを調製し、淡色の緑色固体（収率４５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ11.03 (s, 1H), 9.3 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.3 (quartet, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); MS m/z 316 (M+1)。
【０１７４】
実施例５８：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フランカルボキサミド
【化７７】
2008520673.tif 000078
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよびフロイルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２−フランカルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率５５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS m/z 315 (M+1)。
【０１７５】
実施例５９：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミド
【化７８】
2008520673.tif 000079
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリドからＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールカルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率６８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.99 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.14 (quartet, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.8 (m, 2H); MS m/z 344 (M+1)。
【０１７６】
実施例６０：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−６−フルオロ−２−ピリジンカルボキサミド
【化７９】
2008520673.tif 000080
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．１２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−ピリジンカルボン酸（０．１１５ｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．２６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間攪拌した。水を添加し、１０分後、有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％）で分離し、灰白色の固体（０．１３ｇ、収率６１％）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.92 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.2 (quartet, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.37 (quartet, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 365 (M+Na)。
【０１７７】
実施例６１：  Ｎ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化８０】
2008520673.tif 000081
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび３−メチルピコリン酸からＮ−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−３−メチルピリジン−２−カルボキサミドを調製し、灰白色の固体（収率５５％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.89 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (s, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.3 (m, 1H), 2.6 (m, 5H), 1.9 (m, 4H); MS m/z 362 (M+Na)。
【０１７８】
実施例６２：  Ｎ−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１，４−ベンゼンジカルボキサミド  
【化８１】
2008520673.tif 000082
【０１７９】
Ａ）：  メチル４−（１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデカン−１−オイル）ベンゾエート
【化８２】
2008520673.tif 000083
先に記載したのと同様な方法で１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2000, 1805-1812）およびテレフタル酸メチルエステルからメチル４−（１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデカン−１−オイル）ベンゾエートを調製し、無色の油（０．２５ｇ、収率６４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ8.7 (t, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 6.75 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.4 (m, 10H), 3.0 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); MS m/z 411 (M+1)。
【０１８０】
Ｂ）：  ４−（１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデカン−１−オイル）安息香酸
【化８３】
2008520673.tif 000084
０℃でＭｅＯＨ／水（３：１、４ｍＬ）中のメチル４−（１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデカン−１−オイル）ベンゾエート（０．２４、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０６１ｇ、１．４５ｂ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３．５時間で周囲温度まで加温し、そして２時間攪拌した。水を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌ／水でｐＨ約３に酸性化した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、灰白色の固体（０．２０ｇ、収率８７％）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ13.17 (s, 1H), 8.7 (t, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 6.7 (t, 1H), 3.4 (m, 10H), 3.0 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS m/z 397 (M+1)。
【０１８１】
Ｃ）：  １，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（４−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート
【化８４】
2008520673.tif 000085
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび４−（１４，１４−ジメチル−１２−オキソ−５，８，１３−トリオキサ−２，１１−ジアザペンタデカン−１−オイル）安息香酸から１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（４−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメートを調製し、灰白色の固体（収率５８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.98 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.6 (t, 1H),8.0 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 5.36 (quartet, 1H), 3.4 (m, 10H), 3.0 (quartet, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); MS m/z 599 (M+1)。
【０１８２】
Ｄ）：  Ｎ−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ’−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−１，４−ベンゼンジカルボキサミド
【化８５】
2008520673.tif 000086
１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（４−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート（０．１３ｇ）を０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒をエバポレートし、残渣をクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３／水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０〜５％中２Ｍ ＮＨ３）で分離し、淡黄色の固体（０．０４１ｇ、収率４０％）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.99 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.6 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.35 (quartet, 1H), 3.5 (m, 6H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.2 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H); MS m/z 499 (M+1)。
【０１８３】
実施例６３：  メチル６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボキシレート
【化８６】
2008520673.tif 000087
先に記載したのと同様な方法で６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−アミンおよび５−（メトキシカルボニル）ピリジンからメチル６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボキシレートを調製し、黄色の固体（６４％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 9.1 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.35 (quartet, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 406 (M+Na)。
【０１８４】
実施例６４：  ６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボン酸
【化８７】
2008520673.tif 000088
先に記載したのと同様な方法でメチル６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボキシレートから６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボン酸を調製し、黄色の固体（９８％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ13.68 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.38 (quartet, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 370 (M+1)。
【０１８５】
実施例６５：  １，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート
【化８８】
2008520673.tif 000089
先に記載したのと同様な方法で６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジンカルボン酸および１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメート（J. Chem. Soc., Dalton Trans., 2000, 1805-1812）から１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメートを調製し、帯黄色の固体フォーム（収率５９％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.9 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.73 (t, 1H), 5.34 (quartet, 1H), 3.5 (m, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.02 (quartet, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H), 1.38 (s, 9H); MS m/z 600 (M+1)。
【０１８６】
実施例６６：  Ｎ５−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド
【化８９】
2008520673.tif 000090
先に記載したのと同様な方法で１，１−ジメチルエチル［２−（｛２−［（２−｛［（６−｛［（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）アミノ］カルボニル｝−３−ピリジニル）カルボニル］アミノ｝エチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］カルバメートからＮ５−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，５−ピリジンジカルボキサミドを調製し、薄黄褐色の固体（収率９０％）を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.9 (m, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 3.5 (m, 10H),2.6 (m, 4H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H); MS m/z 500 (M+1)。
【０１８７】
実施例６７：  Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−Ｎ５−（２−｛［２−（｛２−［（フェニルカルボニル）アミノ］エチル｝オキシ）エチル］オキシ｝エチル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド
【化９０】
2008520673.tif 000091
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＮ５−［２−（｛２−［（２−アミノエチル）オキシ］エチル｝オキシ）エチル］−Ｎ２−（６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−イル）−２，５−ピリジンジカルボキサミド（０．０８８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．０３８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．０２６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４５分間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和１Ｍ ＮａＯＨ／水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートし、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン０〜５％）で分離し、帯黄色の固体フォーム（０．０３５ｇ、収率３２％）として標記化合物を得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ10.94 (s, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.9 (m, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 5.38 (quartet, 1H), 3.52 (m, 8H), 3.4 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.8 (m, 1H); MS m/z 605 (M+1)。
【０１８８】
生物学的実験およびデータ
本発明に係る化合物は、ＨｃＶ感染に関連する病状および疾患の治療および／または予防に有用であると考えられる。ＥＴレプリコン系を用いて、ＨＣＶにより媒介される活性を調べた。
【０１８９】
使用した材料としては、ＤＭＥＭ（１×液体、高グルコース）；Invitrogen cat# 11965-092；１００×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（１０，０００単位／ｍＬ）；Invitrogen cat# 15140-122；１００×非必須アミノ酸溶液（１０ｍＭ）；Invitrogen cat# 11140-050；ウシ胎仔血清；JRH Biosciences cat# 12107-500M；ゲネチシン（５０ｍｇ／ｍＬ）；Invitrogen cat# 10131-035で構成された培地が挙げられる。
【０１９０】
ルシフェラーゼアッセイ試薬としては、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイシステム、ｃat# E2550(Promega)が挙げられる。
【０１９１】
ＥＴレプリコン系（Lohmann et al. (1999), Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line. Science 285: 110-113; Krieger et al. (2001), Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations. J. Virol. 75: 4614-4624; and Vrolijk et al. (2003), A replicon-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C. J. Virol. Meth. 110: 201-209（ＥＴレプリコン系に関して、それぞれ参照により本明細書に組み入れられるものとする）を参照されたい）としては、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ株Ｃｏｎ１レプリコンで安定にトランスフェクトされたＨｕｈ７細胞が挙げられる。このレプリコンは、ホタルルシフェラーゼを発現し、ネオマイシン遺伝子の上流に挿入されたユビキチンに対するコード領域を有し、かつ協同的にＲＮＡ複製を促進する３つの細胞培養適応性突然変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、およびＳ２１９７Ｐ）を有する。ＥＴ細胞系は、ReBLikon GmbH, Nach dem alten Schloss 22, 55239 Gau-Odernheim, Germanyから実施許諾を受けて取得した。
【０１９２】
１０％ ＦＣＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、０．５ｍｇ／ｍＬゲネチシンを有するＤＭＥＭ中、３７℃、５％ ＣＯ２で、細胞を保持する。継代のために、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、単層を覆うのに十分なトリプシン／ベルセン（０．０５％）と共に３７℃でインキュベートする。フラスコから取り出した後、細胞を数ｍＬのＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳと混合してトリプシンを不活性化させ、次に、十分な培地で適切に希釈して（通常は１／５または１／１０）、新しいフラスコに移す。Ｔ２２５フラスコの場合、典型的には、全体積４０〜５０ｍＬの細胞＋培地が使用される。レプリコンＲＮＡの密度依存的低下を防止するために、サブコンフルエント（６０〜８０％）レベルでＥＴ細胞系を保持する。
【０１９３】
Ｂｉｏｍｅｋ ２０００ワークステーション（Beckman-Coulter）を用いて、０．５ｌｏｇ１０の希釈間隔でＣｏｓｔａｒ Ｖ底９６ウェルプレートの最初の１０ウェルにわたり化合物をＤＭＳＯで希釈する。プレートの最後の２つのカラムにＤＭＳＯのみを添加する。このマスタープレート中の薬剤の最大濃度は、典型的には２．５ｍＭである。マルチチャネルピペッターを用いてＤＭＥＭ＋１０％ ＦＢＳを添加することにより、化合物の１／５希釈を行って、５００μＭの最大濃度を与えるようにする。ＲａｐｉｄＰｌａｔｅワークステーション（Zymark）を用いて、５μＬの希釈された化合物を黒色Ｃｏｓｔａｒ平底９６ウェルドータープレートに移す。
【０１９４】
約８０％のコンフルエンシーになるまで細胞を増殖させてから、先に記載したようにトリプシン処理する。Ｌｅｖｙ血球計数器により細胞をカウントし、２０，０００細胞／ｍｌになるように、１０％ ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、１×ＮＥＡＡを含有するＤＭＥＭで希釈する。（注：アッセイではゲネチシンを省略する）。
【０１９５】
マルチドロップディスペンサー（Titertek）を用いて、２４５μＬの細胞懸濁液を上述したように作製されたドータープレートの最初１１カラムに添加する。その際、１ウェルあたり５，０００細胞を添加し、それぞれの化合物の最終最大濃度は１０μＭである。それぞれのプレートの１２番目のカラムを用いて、アッセイのバックグラウンドの読取り値を生成する。３７℃、５％ ＣＯ２で、プレートを７２時間インキュベートする。
【０１９６】
ルシフェラーゼアッセイ
室温でＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ緩衝液とＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ基質緩衝液とを混合することにより、製造業者の説明書に従ってＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬を調製する。マルチチャネルアスピレーターを用いて、化合物で処理されたＥＴ細胞を含有する９６ウェルプレートから培地を取り出す。マルチチャネルピペッターまたはマルチドロップディスペンサーを用いて、１００μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加する。完全な溶解を保障するためにプレートを室温で５分間インキュベートし、穏やかに振盪することにより混合する。
【０１９７】
Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（PE Biosystems）を用いて、１ウェルあたり１秒間の読取り時間でルシフェラーゼ活性を読み取る。ＲｏｂｏＦｉｔソフトウェアを用いてデータを解析しＩＣ５０曲線を生成する。
【０１９８】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載のアッセイにより測定されるように、有用なＨＣＶ活性を呈すると考えられる。本化合物のいくつかについて特定のＩＣ５０値が与えられているが、これらの値は、例示的なものとみなされるべきものである。本明細書に記載の生物学的活性アッセイを行ってデータを記録する際に変動を生じることは、当業者であればわかるであろう。以下の表１は、例示を目的として特定の値を提供する：
【表１】
2008520673.tif 000092
【０１９９】
試験化合物は、遊離または塩の形態で利用した。  
研究はすべて、実験動物管理の原則（NIH publication No. 85-23, 1985年改訂）および動物の使用に関するＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅの指針に適合するものであった。
【０２００】
本発明の特定の実施形態が本明細書に示されているが、本発明はそれらに限定されるものではない。上記の詳細な説明は、本発明を例示するものとして提供されたものであり、なんら本発明を限定するものとして解釈されるべきものではない。当業者には変更形態は自明であろう。また、本発明の精神から逸脱することのない変更形態はすべて、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとみなされる。
【国際調査報告】
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