(57)【要約】本発明は、改善された薬物動態プロファイル、改善された生物学的利用能、溶解速度、および有効性を有するベンゾチオフェン組成物、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン組成物に関する。一つの態様では、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子状組成物は約2000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)約2000 nm未満の有効平均粒子サイズを有するベンゾチオフェンまたはその塩の粒子；および
(b)少なくとも一つの表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物。
【請求項２】
ベンゾチオフェンが塩酸ラロキシフェンである、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ベンゾチオフェンが、ベンゾチオフェンの結晶相、ベンゾチオフェンの非晶相、ベンゾチオフェンの半結晶相、ベンゾチオフェンの半非晶相、およびその混合物からなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子状のベンゾチオフェン粒子の有効平均粒子サイズが、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、および約50 nm未満からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
(a)経口投与、肺内投与、直腸内投与、眼内投与、結腸内投与、非経口投与、槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局部投与、口腔投与、鼻内投与、または局所投与用に製剤化される；
(b)液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、速溶解性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長(extended)放出製剤、拍動性(pulsatile)放出製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤の混合製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される；または
(c)(a)および(b)の組み合わせである、
請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
一つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
(a)ベンゾチオフェンが、ベンゾチオフェンと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤とを組み合わせた総重量を基にして、重量で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群より選択される量で存在する；
(b)少なくとも一つの表面安定剤が、ベンゾチオフェンと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤とを組み合わせた総乾燥重量を基にして、重量で約0.5%〜約99.999%、重量で約5.0%〜約99.9%、および重量で約10%〜約99.5%からなる群より選択される量で存在する；または
(c)(a)および(b)の組み合わせである、
請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、リン脂質、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(hypromellose)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホサクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダム共重合体、陽イオン性ポリマー、陽イオン性生体ポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース系(cationic cellulosic)、陽イオン性アルジネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質、陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツ(coconut)トリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド・ブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド・ブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ(ethenoxy))4アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウムブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化(ethoxylated)アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム,クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12トリメチルアンモニウムブロミド、C15トリメチルアンモニウムブロミド、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムのハロゲン化物(halogenide)、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム(imide azolinium)塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびに陽イオン性グアーからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
(a)ベンゾチオフェンのAUCが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤のAUCより大きい；
(b)ベンゾチオフェンのCmaxが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤のCmaxより大きい；
(c)ベンゾチオフェンのTmaxが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、同じ投与量で投与された非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤のTmaxに満たない；または
(d)(a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
一つまたは複数の非ベンゾチオフェン活性薬剤を追加的に含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
骨粗鬆症、乳癌、またはその組み合わせの治療に有用な、一つまたは複数の活性薬剤を追加的に含む、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
カルシウム補助剤、ビタミンD、ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン誘導体、選択的受容体調節因子(selective receptor modulator)、抗癌剤、および化学療法レジメンからなる群より選択される少なくとも一つの活性薬剤を追加的に含む、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
リセドロン酸ナトリウム、イバンドロン酸ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、テリパラチド(teriparatide)、アレンドロネート、カルシトニン、パクリタキセル、ドキソルビシン、パミドロン酸二ナトリウム、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、トレミフェン、レトロゾール、トラスツズマブ、メゲストロール、ノルバデックス(Nolvadex)、ドセタキセル、カペシタビン、酢酸ゴセレリン、およびゾレドロン酸からなる群より選択される少なくとも一つの活性薬剤を追加的に含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
医用薬剤の製造のための、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項１６】
医用薬剤が、骨粗鬆症の治療または予防に有用である、請求項15記載の使用。
【請求項１７】
医用薬剤が、乳癌、または乳房組織およびリンパ節(lymph nodular)組織の他の腫瘍の治療に有用である、請求項15記載の使用。
【請求項１８】
ベンゾチオフェンまたはその塩の粒子に、少なくとも一つの表面安定剤を、約2ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有するベンゾチオフェン組成物を提供するのに十分な時間および条件で接触させる段階
を含む、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物の作製法。
【請求項１９】
ベンゾチオフェンが塩酸ラロキシフェンである、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
接触させる段階が、粉砕、湿式粉砕、均質化、またはその組み合わせを含む、請求項18または19記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬学および有機化学の分野に関し、骨粗鬆症を含むさまざまな医学的徴候の治療に有用な、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン化合物などのベンゾチオフェン化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ナノ粒子状組成物に関する背景
骨粗鬆症は、さまざまな病因によって生じる一群の疾患であるが、単位体積当たりの骨量の純損失と特徴づけられている。骨量のこの損失、および結果として生じる骨折は、身体に適切な構造的支持体を提供する骨格の不良につながる。最も一般的なタイプの骨粗鬆症の一つは閉経に伴うものである。大半の女性は、骨の小柱状区画(trabecular compartment)の約20%〜約60%の骨量を、月経停止から3〜6年以内に失う。この速やかな喪失は一般に、骨の吸収および形成の増加を伴う。しかしながら、吸収サイクルの方が優勢であり、結果として骨量の純損失を招く。骨粗鬆症は、閉経後女性の間で一般的かつ重篤な疾患である。
【０００３】
この疾患に罹患した女性は、米国だけで推定2500万人いる。骨粗鬆症の結果は、個人的に有害であり、ならびにその慢性的性質および疾患の後遺症による広範囲かつ長期に及ぶサポート(入院および養護施設におけるケア)が必要なために、大規模な経済的損失にもつながる。これは特に、より高齢の患者について当てはまる。加えて、骨粗鬆症は一般に生命を脅かす条件とは考えられていないが、20%〜30%の死亡率が高齢女性における股関節部骨折に関連づけられている。この死亡率の大部分は、閉経後の骨粗鬆症に直接的に関連づけることができる。
【０００４】
閉経期前の大半の女性は、年齢を一致させた男性よりも心血管疾患を起こしにくい。しかしながら閉経後は、女性における心血管疾患の発生率が緩やかに上昇し、男性に見られる発生率に匹敵する。予防ができないという事実は、エストロゲンの喪失に、特に血清脂質レベルを調節するエストロゲンの能力の喪失に関連づけられている。血清脂質を調節するエストロゲンの能力の性質はよくわかっていないが、今日得られている証拠からは、エストロゲンが、肝臓の低密度脂質(LDL)受容体の発現を促進して過剰なコレステロールを除去可能であることが示される。加えてエストロゲンは、コレステロールの生合成に対して何らかの作用、および心血管系の健康に対して他の有益な作用を有すると考えられている。
【０００５】
文献では、エストロゲン補充療法を受けた閉経後女性では、血清脂質のレベルが閉経前状態の濃度に回復することが報告されている。したがってエストロゲンは、この条件の妥当な治療法と言えよう。しかしながら、エストロゲン補充療法の副作用は、多くの女性に許容されておらず、したがって、この治療法の使用は限られている。この条件の理想的な治療法は、エストロゲンのように血清脂質レベルを調節可能なものの、エストロゲン療法に伴う副作用およびリスクのない薬剤であろう。
【０００６】
構造の異なる「抗エストロゲン」である塩酸ラロキシフェンに関する、前臨床で得られ得た知見から、標的組織におけるエストロゲン作用の選択性が改善される可能性があることがわかっている。タモキシフェンと同様に、塩酸ラロキシフェンは当初、乳癌の治療用に開発されたが；塩酸ラロキシフェンのベンゾチオフェン核は、タモキシフェンのトリフェニルエチレン核とは構造的に大きな差があることがわかっていた。塩酸ラロキシフェンは、培養中のMCF-7細胞(ヒト乳腺腫瘍に由来する細胞系列)において、エストロゲン受容体に高親和性で結合してエストロゲン依存性の増殖を阻害する。インビボにおける塩酸ラロキシフェンのエストロゲン拮抗作用も、齧歯類の乳腺腫瘍を対象とした発癌物質誘導モデルで報告されている。特に、子宮組織において塩酸ラロキシフェンは、未成熟ラットにおけるエストロゲンに対する子宮肥大応答(uterotrophic response)の拮抗物質としてタモキシフェンより有効であり、およびタモキシフェンとは対照的に塩酸ラロキシフェンは、卵巣摘出(OVX)ラットでは、用量依存性ではない、わずかな子宮肥大応答しか示さなかった。したがって塩酸ラロキシフェンは、子宮における塩酸ラロキシフェンのわずかな作動薬効果に起因する、エストロゲンの子宮肥大応答のほぼ完全な阻害を生じるという意味で、子宮のエストロゲン受容体の拮抗物質として独特である。そして実際に、塩酸ラロキシフェンが、タモキシフェンの有する子宮刺激作用に拮抗する能力を有することがOVXラットで最近報告された。塩酸ラロキシフェンは、その固有のプロファイルのために、選択的エストロゲン受容体調節因子(SERM)として、より適切に解析されている。塩酸ラロキシフェンの化学構造は以下である。
式1
2008521931.tif 000002
化学的名称は、メタノン,[6-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン-3-イル]-[4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル]-ヒドロクロリドである。塩酸ラロキシフェンは、510.05の分子量に対応するC28H27NO4S・HClの実験式を有する。塩酸ラロキシフェンは、オフホワイト〜淡黄色の固体であり、極めてわずかしか水に溶けない。
【０００７】
塩酸ラロキシフェンは、経口投与用に錠剤の剤形で市販されている(Eli Lilly, Indianapolis, IN.)。個々の錠剤は、モル当量が55.71 mgの遊離塩基であり、無水乳糖、カルナウバワックス、クロスポビドン、FD&C Blue #2、アルミニウムレーキ、ヒプロメロース(hypromellose)、乳糖一水和物、およびステアリン酸マグネシウム、ならびに当技術分野で周知の他の市販の賦形剤を含む不活性成分を有する。
【０００８】
塩酸ラロキシフェン、およびこの調製工程は、全てが参照により本明細書に組み入れられる、Blackらによる米国特許第5,393,763号および第5,457,117号；Draperによる第5,478,847号；Gibsonらによる第5,812,120号および第5,972,383号、ならびにArbuthnatらによる第6,458,811号および第6,797,719号に記載されており、かつ権利が請求されている。
【０００９】
米国特許第5,145,684号(「'684特許」)に最初に記載されたナノ粒子状組成物は、非架橋型の表面安定剤の表面に吸収されるか、または表面に結合する、難溶性の治療薬または診断薬からなる粒子である。'684特許には、ベンゾチオフェンのナノ粒子状組成物に関する記述はない。
【００１０】
ナノ粒子状組成物の作製法は例えば、いずれも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,518,187号および第5,862,999号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,718,388号；ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,510,118号に記載されている。
【００１１】
ナノ粒子状組成物は例えば、いずれも明瞭に参照により本明細書に組み入れられる、「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」と題する米国特許第5,298,262号；「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」と題する第5,302,401号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」と題する第5,318,767号；「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」と題する第5,326,552号；「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」と題する第5,328,404号；「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」と題する第5,336,507号；「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」と題する第5,340,564号；「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」と題する第5,346,702号；「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」と題する第5,349,957号；「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」と題する第5,352,459号；いずれも「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」と題する第5,399,363号および第5,494,683号；「Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」と題する第5,401,492号；「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」と題する第5,429,824号；「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」と題する第5,447,710号；「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」と題する第5,451,393号；「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」と題する第5,466,440号；「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」と題する第5,470,583号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,472,683号；「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,500,204号；「Nanoparticulate NSAID Formulations」と題する第5,518,738号；「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」と題する第5,521,218号；「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,525,328号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」と題する第5,543,133号；「Surface Modified NSAID Nanoparticles」と題する第5,552,160号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」と題する第5,560,931号；「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」と題する第5,565,188号；「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」と題する第5,569,448号；「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」と題する第5,571,536号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,573,749号；「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」と題する第5,573,750号；「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」と題する第5,573,783号；「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」と題する第5,580,579号；「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」と題する第5,585,108号；「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」と題する第5,587,143号；「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」と題する第5,591,456号；「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」と題する第5,593,657号；「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」と題する第5,622,938号；「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」と題する第5,628,981号；「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」と題する第5,643,552号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する第5,718,388号；「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」と題する第5,718,919号；「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」と題する第5,747,001号；「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」と題する第5,834,025号；「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」と題する第6,045,829号；「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」と題する第6,068,858号；「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」と題する第6,153,225号；「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」と題する第6,165,506号；「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」と題する第6,221,400号；「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」と題する第6,264,922号；「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」と題する第6,267,989号；「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」と題する第6,270,806号；「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」と題する第6,316,029号、「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」と題する第6,375,986号；「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」と題する第6,428,814号；「Small Scale Mill」と題する第6,431,478号；および「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」と題する第6,432,381号；「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」と題する第6,592,903号；「Apparatus for sanitary wet milling」と題する第6,582,285号；「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」と題する第6,656,504号；「System and Method for Milling Materials」と題する第6,742,734号；「Small Scale Mill and Method Thereof」と題する第6,745,962号；「Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs」と題する第6,811,767号；ならびに「Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics」と題する第6,908,626号にも記載されている。加えて、2002年1月31日に公開された、「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」と題する米国特許出願第20020012675 A1号、および「System and Method for Milling Materials」と題するWO 02/098565は、ナノ粒子状組成物について述べており、これらは明確に参照により組み入れられる。
【００１２】
非晶質の小型の粒子組成物は例えば、「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」と題する米国特許第4,783,484号；「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」と題する第4,826,689号；「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」と題する第4,997,454号；「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」と題する第5,741,522号；および「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」と題する第5,776,496号に記載されている。
【発明の開示】
【００１３】
発明の概要
本発明は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを含むナノ粒子状組成物に関する。同組成物は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、およびベンゾチオフェン粒子の表面に吸収されるか、または表面に結合する少なくとも一つの表面安定剤を含む。ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。本発明の好ましい剤形は固形剤形であるが、薬学的に許容される任意の剤形を使用することができる。
【００１４】
本発明の別の局面は、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物を含む薬学的組成物に関する。同薬学的組成物は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、少なくとも一つの表面安定剤、および薬学的に許容される担体、ならびに任意の望ましい賦形剤を含む。
【００１５】
本発明の別の局面は、従来の微結晶性または可溶化型のベンゾチオフェン製剤と比較して、改善された薬物動態プロファイルを有する、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物に関する。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への同組成物の投与と生物学的に等価であるベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物を含む。
【００１７】
本発明の別の態様は、骨粗鬆症、乳癌、または関連条件の治療に有用な、一つまたは複数の化合物を追加的に含む、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物に関する。
【００１８】
本発明はさらに、本発明によるベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンのナノ粒子状組成物の作製法を開示する。このような方法は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、および少なくとも一つの表面安定剤を、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物、および好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物を提供するのに十分な時間および条件で接触させる段階を含む。一つまたは複数の表面安定剤にベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを、ベンゾチオフェンのサイズの縮小前、縮小中、または縮小後のいずれかにおいて接触させることができる。
【００１９】
本発明は、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物を、骨粗鬆症、乳腺およびリンパ腺の癌などの条件に使用する治療法にも関する。
【００２０】
前述の一般的な記述、および以下の詳細な説明は、例示かつ説明を目的としたものであって、請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図している。他の目的、利点、および新たな特徴は、本発明の以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。
【００２１】
発明の詳細な説明
A．緒言
本発明は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを含むナノ粒子状組成物に関する。同組成物は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、および好ましくは、同薬剤の表面に吸収されるか、または結合する、少なくとも一つの表面安定剤を含む。ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子は、約2000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００２２】
本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの製剤の利点は、以下を含むが、これらに限定されない：(1)より小型の錠剤、もしくは他の固形剤形のサイズであるか、または製剤が低頻度で投与されること；(2)従来の微結晶性または可溶化型のベンゾチオフェンと比較して、同じ薬理効果を得るために必要とされる薬剤より用量が少量で済むこと；(3)従来の微結晶性または可溶化状のベンゾチオフェンと比較して、生物学的利用能が高いこと；(4)従来の微結晶性または可溶化状のベンゾチオフェンと比較して、Tmax、Cmax、およびAUCのプロファイルなどの薬物動態プロファイルが改善されていること；(5)摂食状態と絶食状態とで投与した場合に、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物の薬物動態プロファイルが実質的に同等であること；(6)摂食状態と絶食状態とで投与した場合に、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物の薬物動態プロファイルが同等であること；(7)従来の微結晶性または可溶化型の同じベンゾチオフェンと比較して、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物の溶解速度が速いこと；(8)生体接着性のベンゾチオフェン組成物であること；ならびに(9)ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物を、骨粗鬆症、乳腺およびリンパ腺の癌、ならびに関連条件の治療に有用な他の活性薬剤とともに使用可能なこと。
【００２３】
本発明は、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの組成物とともに、一括して担体と呼ばれる一つまたは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または溶媒も含む。このような組成物は、非経口注射(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固体状、液体状、またはエアロゾル状での経口投与、膣内、鼻内、直腸内、眼内、局部(粉末、軟膏、またはドロップ)、口腔投与、槽内投与、腹腔内投与、または局所投与などのために製剤化することができる。
【００２４】
本発明の好ましい剤形は固形剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形を利用することができる。例示的な固形剤形は、錠剤、カプセル、サシェ剤、トローチ、粉末剤、丸剤、または顆粒剤を含むが、これらに限定されず、および固形剤形は例えば、速溶解性の剤形、制御放出型の剤形、凍結乾燥状の剤形、遅延放出型の剤形、延長(extended)放出型の剤形、拍動性(pulsatile)放出型の剤形、即時放出型と制御放出型の混合型の剤形、またはその組み合わせの場合がある。固形の投与錠剤剤形が好ましい。
【００２５】
B．定義
本発明を、以下に記載された、および出願の全体に記載された複数の定義を用いて本明細書に記載する。
【００２６】
本明細書で用いる、「有効平均粒子サイズ」という用語は、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、または好ましくは塩酸ラロキシフェン粒子の少なくとも50%が、例えば沈降場流動分画法、光子相関分光法、光散乱法、ディスク遠心法、および当業者に既知の他の手法による測定時に、約2000 nm未満の重量平均サイズ（weight average size）を有することを意味する。
【００２７】
本明細書で用いる、「約」は、当業者であれば理解すると思われ、および使用される文脈において、ある程度変動する。仮に、この用語を使用した文脈を受け取る当業者にとって、この用語の使用が明瞭でない場合、「約」は、特定の数値の、最大でプラスまたはマイナス10%を意味することになる。
【００２８】
本明細書で用いる、安定なベンゾチオフェン、または安定な塩酸ラロキシフェンの粒子は、以下のパラメータの一つまたは複数を含むが、これらに限らない：(1)ベンゾチオフェンもしくは塩酸ラロキシフェンの粒子が経時的に、認め得るほどには、粒子間引力による凝縮もしくは凝集がないか、または粒子サイズを有意に拡大しないこと；(2)ベンゾチオフェンもしくは塩酸ラロキシフェンの粒子の物理的構造が、非晶相から結晶相への変換などによって経時的に変化しないこと；(3)ベンゾチオフェンもしくは塩酸ラロキシフェンの粒子が化学的に安定であること；および/または(4)本発明のナノ粒子の調製時にベンゾチオフェンもしくは塩酸ラロキシフェンの融点または融点以上において、ベンゾチオフェンもしくは塩酸ラロキシフェンが加熱工程を受けていないこと。
【００２９】
「従来の」、または「非ナノ粒子状の活性薬剤」という用語は、可溶化する活性薬剤か、または約2000 nmを上回る有効平均粒子サイズを有する活性薬剤を意味するものとする。本明細書で定義されるナノ粒子状の活性薬剤は、約2000 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００３０】
本明細書で用いる、「難水溶性の薬剤」という表現は、約30 mg/ml未満、好ましくは約20 mg/ml未満、好ましくは約10 mg/ml未満、または好ましくは約1 mg/ml未満の、水への溶解性を有する薬剤を意味する。
【００３１】
本明細書で用いる、「治療的有効量」という表現は、治療を必要とする有意な数の対象に投与される薬剤に対して、特定の薬理反応を提供する薬剤用量を意味するものとする。特定の対象に特定の状況で投与される薬剤の治療的有効量は、必ずしも常に、たとえそのような投与量が当業者によって治療的有効量であると考えられる場合であっても、本明細書に記載された条件/疾患の治療に有効というわけではないことが強調される。
【００３２】
C．ナノ粒子状組成物
本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物には、いくつかの高められた薬理的特徴が存在する。
【００３３】
1．高い生物学的利用能
本発明のベンゾチオフェン製剤、好ましくは本発明の塩酸ラロキシフェン製剤は、同じ用量の同じベンゾチオフェンが高い生物学的利用能を示し、および従来の塩酸ラロキシフェン製剤を含む従来のベンゾチオフェン製剤と比較して、必要な用量が少なくて済む。したがって、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの錠剤は、絶食状態の患者に投与されるのであれば、絶食状態で投与される従来の微結晶性の塩酸ラロキシフェンの錠剤と生物学的に等価ではない。
【００３４】
この生物学的に等価でないことは、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形が、有意に高い薬剤吸収率を示すことを意味することから重要である。加えて、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形が、従来の微結晶性の塩酸ラロキシフェンの剤形と生物学的に等価であれば、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形が含む薬剤は有意に少なくなるはずである。したがって、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形は、薬剤の生物学的利用能が有意に高い。
【００３５】
さらに、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形は、従来の微結晶性の塩酸ラロキシフェンの剤形(例えばEVISTA(登録商標))に関して観察される同じ薬理効果を得るために必要な薬剤が少なくてすむ。したがって、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの剤形は、従来の微結晶性の塩酸ラロキシフェンの剤形と比較して高い生物学的利用能を有する。
【００３６】
2．同組成物を摂取する対象の摂食状態または絶食状態に影響されない、本発明のベンゾチオフェン組成物の薬物動態プロファイル
本発明の組成物は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを含み、ベンゾチオフェンの薬物動態プロファイルは、同組成物を摂取する対象の摂食状態または絶食状態の影響を実質的に受けない。この事実は、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物が摂食状態または絶食状態に投与されるときに、吸収される薬剤の量または薬剤吸収の速度に差がほとんどないか、または全くないことを意味する。
【００３７】
食事の影響が実質的にないという剤形の利点は、対象にとっての利便性の向上、ひいては対象のコンプライアンスの上昇を含む。というのは対象が、食事とともに、または食事なしに用量を確実に摂取することを必要としないからである。この事実は重要である。というのは、対象のコンプライアンスが不良の場合、薬剤が処方される医学的条件の増加、すなわち塩酸ラロキシフェンなどのベンゾチオフェンに対する対象の低いコンプライアンスのために骨粗鬆症または心血管上の問題の増加が観察され得るからである。
【００３８】
本発明は好ましくは、哺乳動物対象に投与時に所望の薬物動態プロファイルを有する塩酸ラロキシフェンの組成物などのベンゾチオフェン組成物も提供する。ベンゾチオフェン組成物の所望の薬物動態プロファイルは、好ましくは以下を含むが、これらに限らない：(1)ベンゾチオフェンのCmaxが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、好ましくは、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))のCmaxより大きいこと；および/または(2)ベンゾチオフェンのAUCが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、好ましくは、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))のAUCより大きいこと；および/または(3)ベンゾチオフェンのTmaxが、投与後の哺乳動物対象の血漿においてアッセイした場合に、好ましくは、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))のTmaxに満たないこと。本明細書で用いる、望ましい薬物動態プロファイルは、ベンゾチオフェンの初回投与後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００３９】
一つの態様では、本発明の好ましいベンゾチオフェン組成物は、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))との比較目的の薬物動態試験で、非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤が示すTmaxの約90%を超えない、約80%を超えない、約70%を超えない、約60%を超えない、約50%を超えない、約30%を超えない、約25%を超えない、約20%を超えない、約15%を超えない、約10%を超えない、または約5%を超えないTmaxを示す、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン組成物である。
【００４０】
別の態様では、本発明のベンゾチオフェン組成物は、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))との比較目的の薬物動態試験で、非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤が示すCmaxより少なくとも約50%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1200%大きい、少なくとも約1300%大きい、少なくとも約1400%大きい、少なくとも約1500%大きい、少なくとも約1600%大きい、少なくとも約1700%大きい、少なくとも約1800%大きい、または少なくとも約1900%大きいCmaxを示す、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン組成物である。
【００４１】
さらに別の態様では、本発明のベンゾチオフェン組成物は、同じ投与量で投与される非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))との比較目的の薬物動態試験で、非ナノ粒子状のベンゾチオフェン製剤(例えばEVISTA(登録商標))が示すAUCより少なくとも約25%大きい、少なくとも約50%大きい、少なくとも約75%大きい、少なくとも約100%大きい、少なくとも約125%大きい、少なくとも約150%大きい、少なくとも約175%大きい、少なくとも約200%大きい、少なくとも約225%大きい、少なくとも約250%大きい、少なくとも約275%大きい、少なくとも約300%大きい、少なくとも約350%大きい、少なくとも約400%大きい、少なくとも約450%大きい、少なくとも約500%大きい、少なくとも約550%大きい、少なくとも約600%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約700%大きい、少なくとも約750%大きい、少なくとも約800%大きい、少なくとも約850%大きい、少なくとも約900%大きい、少なくとも約950%大きい、少なくとも約1000%大きい、少なくとも約1050%大きい、少なくとも約1100%大きい、少なくとも約1150%大きい、または少なくとも約1200%大きいAUCを示す、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子状組成物である。
【００４２】
3．摂食状態と絶食状態とで投与した場合の、本発明のベンゾチオフェン組成物の生物学的等価性
本発明は、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に等価である、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンを含む組成物も含む。
【００４３】
摂食状態と絶食状態とで投与した場合に、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、または好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンを含む組成物の吸収に見られる差は、好ましくは約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００４４】
本発明の一つの態様では、本発明は、米国食品医薬品局および対応する欧州の規制官庁(EMEA)による、CmaxおよびAUCに関するガイドラインによって、絶食状態の対象への組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に等価であると特に判定される、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、または好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンを含む。米国のFDAガイドラインでは、2種類の製品または方法は、AUCおよびCmaxの90%信頼区間(CI)が0.80〜1.25である場合に、生物学的に等価である(Tmaxの測定値は、規制目的の生物学的等価性に関連しない)。欧州のEMEAガイドラインに準じて、2つの化合物または投与条件間の生物学的等価性を示すためには、AUCの90% CIは0.80〜1.25でなければならず、およびCmaxの90% CIは0.70〜1.43でなければならない。
【００４５】
4．本発明のベンゾチオフェン組成物の溶解プロファイル
本発明のベンゾチオフェン組成物は、意外に劇的な溶解プロファイルを有する。投与された活性薬剤が迅速に溶解することは好ましい。というのは、より速い溶解は一般に、より迅速な作用の発現、およびより大きな生物学的利用能につながるからである。ベンゾチオフェン、および特に塩酸ラロキシフェンの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するためには、100%に近いレベルに達するように薬剤の溶解を高めることが有用である。
【００４６】
塩酸ラロキシフェンの組成物を含む、本発明のベンゾチオフェン組成物は好ましくは、約5分以内に組成物の少なくとも約20%が溶解する溶解プロファイルを有する。本発明の他の態様では、ベンゾチオフェンまたは塩酸ラロキシフェン組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分以内に溶解する。本発明のさらに他の態様では、ベンゾチオフェン組成物、または好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物の好ましくは少なくとも約40%、約50%、約60%、約70%、または約80%が約10分以内に溶解する。最後に本発明の別の態様では、ベンゾチオフェン組成物、または好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物の好ましくは少なくとも約70%、約80%、約90%、または約100%が約20分以内に溶解する。
【００４７】
溶解は好ましくは、差が明らかとなる媒質中で測定される。このような溶解用媒質は、胃液中における極めて異なる溶解プロファイルを有する2つの生成物に対して、2つの極めて異なる溶解曲線を生じる。すなわち溶解用媒質によって、組成物のインビボにおける溶解が推定される。例示的な溶解用媒質は、界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを0.025 Mで含む水性媒質である。溶解量の決定は分光光度法で実施することができる。回転ブレード(rotating blade)法(欧州薬局方)が、溶解を測定するために使用可能である。
【００４８】
5．本発明のベンゾチオフェン組成物の再分散性プロファイル
本発明のベンゾチオフェン組成物の別の特徴は、同組成物が、再分散したベンゾチオフェン粒子の有効平均粒子サイズが約2ミクロン未満となるように再分散することである。この事実は、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物が投与後にナノ粒子の粒子サイズに再分散しなかった場合に、剤形がベンゾチオフェンのナノ粒子の粒子サイズへの製剤化によってもたらされる利点を失う可能性があることから重要である。本発明に適切なナノ粒子のサイズは、有効平均粒子サイズとして約2000 nm未満である。
【００４９】
実際に、本発明のナノ粒子状の活性薬剤組成物は、活性薬剤の粒子サイズが小さいことから利益を得る；仮に活性薬剤が、投与時に小さな粒子サイズに再分散しないのであれば、ナノ粒子系の極めて高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成する熱力学的駆動力のために、「凝集塊(clump)」すなわち凝集化した活性薬剤粒子が生じる。このような凝集化した粒子が生成することで、剤形の生物学的利用能は、ナノ粒子活性薬剤の液体分散状態について十分観察される程度以下となってしまう可能性がある。
【００５０】
本発明の他の態様では、再分散した本発明のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子は、光散乱法、顕微鏡による観察、または他の適切な方法で測定時に、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを有する。有効平均粒子サイズの測定に適した、このような方法は当業者に既知である。
【００５１】
6．他の薬学的賦形剤
本発明による薬学的組成物は、一つまたは複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含む場合もある。このような賦形剤は、当技術分野で既知である。
【００５２】
充填剤の例は、乳糖一水和物、無水乳糖、およびさまざまなデンプンであり；結合剤の例は、さまざまなセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102などの微結晶性セルロース、ならびにケイ酸化された微結晶性セルロース(ProSolv SMCC(商標))である。
【００５３】
圧縮される粉末の流動性に作用する薬剤を含む適切な潤滑剤は、Aerosil(登録商標)200などのコロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【００５４】
甘味剤の例は、ショ糖、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムなどの、任意の天然または人工の甘味剤である。着香剤の例は、Magnasweet(登録商標)(MAFCOの商標)、風船ガム香料、および果物香料などである。
【００５５】
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール類、フェノールなどのフェノール系化合物、またはベンザルコニウムクロリドなどの四級化合物である。
【００５６】
適切な希釈剤は、微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および/または任意の前述の混合物などの、薬学的に許容される不活性充填剤を含む。希釈剤の例は、Avicel(登録商標)PH101およびAvicel(登録商標)PH102などの微結晶性セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、およびPharmatose(登録商標)DCL21などの乳糖；Emcompress(登録商標)などの二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；およびグルコースを含む。
【００５７】
適切な崩壊剤は、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および化工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびその混合物を含む。
【００５８】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡対(effervescent couple)である。適切な有機酸は例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物および酸性塩を含む。適切な炭酸塩および重炭酸塩は例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンを含む。または、発泡対の重炭酸ナトリウム成分のみが存在する場合がある。
【００５９】
7．薬物動態プロファイルの組み合わせを有する組成物
本発明のさらに別の態様では、所望の薬物動態プロファイルを提供する第1のナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物、好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物は、同時に投与されるか、逐次1剤ずつ投与されるか、または所望の異なる薬物動態プロファイルを生じる他の少なくとも一つのベンゾチオフェン組成物、好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物と組み合わせて投与される。2つ以上のベンゾチオフェン組成物、好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物は、同時投与可能か、逐次1剤ずつ投与可能か、または併用投与可能である。第1のベンゾチオフェン組成物、好ましくは塩酸ラロキシフェン組成物がナノ粒子の粒子サイズを有する一方で、別の一つまたは複数のベンゾチオフェン組成物は、ナノ粒子状であってもよく、可溶化状であってもよく、または微粒子の粒子サイズを有していてもよい。
【００６０】
第2、第3、第4などのベンゾチオフェン組成物は、第1のベンゾチオフェン組成物と、および相互に、例えば以下の点が異なっていてもよい：(1)ベンゾチオフェンの有効平均粒子サイズ；または(2)ベンゾチオフェンの投与量。このような組成物の組み合わせは、必要となる投与頻度を減じることが可能である。
【００６１】
仮に第2のベンゾチオフェン組成物がナノ粒子の粒子サイズを有する場合は、好ましくは第2の組成物のベンゾチオフェン粒子は、薬剤粒子の表面に結合する少なくとも一つの表面安定剤を有する。一つまたは複数の表面安定剤は、第1のベンゾチオフェン組成物中に存在する表面安定剤と同じでもよく、または異なっていてもよい。
【００６２】
好ましくは、「即効型」製剤と「長時間型」製剤の同時投与が望ましい場合は、これら2種類の製剤は、一つの組成物、例えば2剤放出型の組成物中に混合される。
【００６３】
8．他の活性薬剤と併用されるベンゾチオフェン組成物
本発明のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物は、骨粗鬆症、乳癌、または関連条件の治療に有用な一つまたは複数の化合物を追加的に含み得る。本発明の組成物は、そのような他の活性薬剤と同時に製剤化され得るほか、本発明の組成物は、そのような活性薬剤と同時に投与され得るか、または逐次1剤ずつ投与され得る。
【００６４】
骨粗鬆症、またはパジェット病などの関連条件の治療に有用な活性薬剤の例は、カルシウム補助剤、ビタミンD、ビスホスホネート、骨形成剤、エストロゲン、副甲状腺ホルモン、および選択的受容体調節因子(selective receptor modulator)を含むが、これらに限定されない。薬剤の特定の例は、リセドロン酸ナトリウム(Actonel(登録商標))、イバンドロン酸ナトリウム(Boniva(登録商標))、エチドロン酸二ナトリウム(Didronel(登録商標))、副甲状腺ホルモン、およびテリパラチド(teriparatide)(Forteo(登録商標))などのこの誘導体、アレンドロネート(Fosamax(登録商標))、およびカルシトニン(Miacalcin(登録商標))を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
乳癌に対する薬剤は、化学療法レジメン、パクリタキセル(Abraxane(登録商標)またはTaxol(登録商標))、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、パミドロン酸二ナトリウム(Aredia(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、エピルビシン(Ellence(登録商標))、トレミフェン(Fareston(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、メゲストロール(Megace(登録商標))、ノルバデックス(Nolvadex)(Tamoxifen(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標))、およびゾレドロン酸(Zometa(登録商標))を含むが、これらに限定されない。乳癌の治療に使用される化学療法の組み合わせの例は、(1)シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキセート(Amethopterin(登録商標)、Mexate(登録商標)、Folex(登録商標))、およびフルオロウラシル(Fluorouracil(登録商標)、5-Fu(登録商標)、Adrucil(登録商標))(この療法はCMFと呼ばれる)；(2)シクロホスファミド、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、およびフルオロウラシル(この療法はCAFと呼ばれる)；(3)ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))およびシクロホスファミド(この療法はACと呼ばれる)；(4)パクリタキセル(Taxol(登録商標))を併用するドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))およびシクロホスファミド；(4)ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))と、これに続くCMF；ならびに(5)シクロホスファミド、エピルビシン(Ellence(登録商標))、およびフルオロウラシルを含む。
【００６６】
D．組成物
本発明は、ナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子、および少なくとも一つの表面安定剤を含む組成物を提供する。表面安定剤は好ましくは、ベンゾチオフェン粒子の表面に吸収されるか、または表面に結合する。本発明で有用な表面安定剤は、ベンゾチオフェン粒子、またはそれ自体とは化学的に反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、分子間の架橋を本質的に含まない。このような組成物は、2つ以上の表面安定剤を含み得る。
【００６７】
本発明は、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物とともに、一括して担体と呼ばれる一つまたは複数の非毒性の生理学的に許容される担体、補助剤、または溶媒も含む。このような組成物は、非経口注射用(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、固体状、液体状、またはエアロゾル状の経口投与用、膣内、鼻内、直腸内、眼内、局部(粉末、軟膏、またはドロップ)、口腔内、槽内、腹腔内、または局所への投与用などに製剤化され得る。
【００６８】
1．ベンゾチオフェン
ベンゾチオフェンまたはその塩、好ましくは塩酸ラロキシフェンは、結晶相、非晶相、半結晶相、半非晶相、またはその混合物の状態をとり得る。
【００６９】
本発明のベンゾチオフェンまたはその塩、好ましくは塩酸ラロキシフェンは、少なくとも一つの液体媒質中において、難溶性であり、低分散性である。好ましい分散媒は水である。分散媒は例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールの場合がある。
【００７０】
本発明に有用なベンゾチオフェンまたはその塩、好ましくは塩酸ラロキシフェンの活性化合物は、いずれも参照により本明細書に組み入れられる、Jonesらによる米国特許第4,133,814号；Petersによる第4,418,068号および第4,380,635号；ならびに1995年8月30日に出願され、1996年3月6日に公開されたKjellらによる欧州特許出願第95306050.6号、公開番号0699672に詳述されているような、確立された手順に従って作製することもできる。一般に、このような工程は、6-ヒドロキシル基および2-(4-ヒドロキシフェニル)基を有するベンゾ[b]チオフェンから開始される。出発化合物を保護し、アシル化し、および脱保護して、式Iの化合物を得る。このような化合物の調製物の例は、上記の米国特許に記載されている。
【００７１】
2．表面安定剤
好ましくは、本発明のナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン組成物は、本発明に使用可能な一つの表面安定剤、および複数の表面安定剤の組み合わせが混合された活性塩酸ラロキシフェンのナノ粒子を含む。
【００７２】
本発明に使用可能な、有用な表面安定剤は、既知の有機および無機の薬学的賦形剤を含むが、これらに限定されない。このような賦形剤は、さまざまなポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。表面安定剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性、および双性イオン性の界面活性剤を含む。
【００７３】
表面安定剤の代表的な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(現在はヒプロメロースとして知られる)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホサクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン(リン脂質)、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル(例えば、例えばTween 20(登録商標)やTween 80(登録商標)などの市販のTweens(登録商標))(ICI Speciality Chemicals))；ポリエチレングリコール(例えばCarbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標)(Union Carbide))、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、酸化エチレンおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポール、superione、およびtritonとしても知られる)、ポロキサマー(例えば、酸化エチレンと酸化プロピレンのブロック共重合体であるPluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標))；ポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへの酸化プロピレンおよび酸化エチレンの連続的な添加に由来する四機能性のブロック共重合体であるPoloxamine 908(登録商標)としても知られるTetronic 908(登録商標)(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.))；Tetronic 1508(登録商標)(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、アルキルアリールポリエーテルスルホネートであるTritons X-200(登録商標)(Rohm and Haas)；スクロースステアレートとスクロースジステアレートの混合物であるCrodestas F-110(登録商標)(Croda Inc.)；Olin-1OG(登録商標)またはSurfactant 10G(登録商標)(Olin Chemicals, Stamford, CT)としても知られるp-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)；Crodestas SL-40(登録商標)(Croda, Inc.)；およびC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2であるSA9OHCO(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、Plasdone(登録商標)S630などのビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダム共重合体などを含む。
【００７４】
有用な陽イオン性表面安定剤の例は、ポリマー、生体ポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルジネート、リン脂質、および双性イオン安定剤などの非ポリマー性化合物、ポリ-n-メチルピリジニウム、anthryulピリジニウムクロリド、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
他の有用な陽イオン性安定剤は、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、およびステアリルトリメチルアンモニウムクロリドなどの四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツ(coconut)トリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ラウリルジメチル(エテノキシ(ethenoxy))4アンモニウムクロリドもしくはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化(ethoxylated)アルキルアミノアルキルジアルキルアンモニウム塩、および/またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム,クロリド一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムのハロゲン化物(halogenide)、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336(商標))、POLYQUAT 10(商標)、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル(脂肪酸のコリンエステルなど)、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物(ステアリルトリモニウムクロリドおよびジ-ステアリルジモニウムクロリドなど)、セチルピリジニウムブロミドもしくはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL(商標)およびALKAQUAT(商標)(Alkaril Chemical Company)、アルキルピリジニウム塩；アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピ���ジンなどのアミン、ラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩などのアミン塩、およびアミンオキシド；イミドアゾリニウム(imide azolinium)塩；プロトン化四級アクリルアミド；ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]などのメチル化四級ポリマー；ならびに陽イオン性グアーを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
このような例示的な陽イオン性表面安定剤、および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh (Editor)、Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)；ならびにJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００７７】
非ポリマー性表面安定剤は、ベンザルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)で表される四級アンモニウム化合物などの任意の非ポリマー性化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物に関しては、
(i)R1〜R4のいずれもがCH3ではないか；
(ii)R1〜R4の1つがCH3であるか；
(iii)R1〜R4の3つがCH3であるか；
(iv)R1〜R4の全てがCH3であるか；
(v)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5CH2で、およびR1〜R4の1つが7個もしくはこれ未満の炭素原子のアルキル鎖であるか；
(vi)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5CH2で、およびR1〜R4の1つが19個もしくはこれ以上の炭素原子のアルキル鎖であるか；
(vii)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5(CH2)n基、n>lであるか；
(viii)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5CH2で、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個のヘテロ原子を含むか；
(ix)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5CH2で、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個のハロゲンを含むか；
(x)R1〜R4の2つがCH3で、R1〜R4の1つがC6H5CH2で、およびR1〜R4の1つが少なくとも1個の環状断片を含むか；
(xi)R1〜R4の2つがCH3で、およびR1〜R4の1つがフェニル環であるか；または
(xii)R1〜R4の2つがCH3で、およびR1〜R4の2つが純粋に脂肪族断片である。
【００７８】
このような化合物は、ベヘナルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ベヘントリモニウムクロリド、ラウラルコニウムクロリド、セタルコニウムクロリド、セトリモニウムブロミド、セトリモニウムクロリド、セチルアミンヒドロフルオリド、クロロアリルメテナミンクロリド(Quaternium-15)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18のヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリドヒドロクロリド(dimethylaminoethylchloride hydrochloride)、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、タロウアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、ドミフェンブロミド、安息香酸デナトニウム、ミリスタルコニウムクロリド、ラウルトリモニウムクロリド、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、メチルベンゼトニウムクロリド、ミルトリモニウムブロミド、オレイルトリモニウムクロリド、ポリクオタニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト(stearalkoniumhectonite)、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、タロウトリモニウムクロリド、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含むが、これらに限定されない。
【００７９】
表面安定剤は市販されており、および/または当技術分野で既知の手法で調製可能である。表面安定剤の大半は、既知の薬学的賦形剤であり、ならびに米国薬学会(American Pharmaceutical Association)と英国薬学会議(The Pharmaceutical Society of Great Britain)(The Pharmaceutical Press, 2000)によって共同出版され、および明瞭に参照により本明細書に組み入れられる、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」に詳細に記載されている。
【００８０】
3．ナノ粒子状のベンゾチオフェンの粒子サイズ
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定時に、約2000 nm(すなわち2ミクロン)未満、約1900 nm未満、約1800 nm未満、約1700 nm未満、約1600 nm未満、約1500 nm未満、約1400 nm未満、約1300 nm未満、約1200 nm未満、約1100 nm未満、約1000 nm未満、約900 nm未満、約800 nm未満、約700 nm未満、約600 nm未満、約500 nm未満、約400 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約75 nm未満、または約50 nm未満の有効平均粒子サイズを有するナノ粒子状のベンゾチオフェン粒子、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン粒子を含む。
【００８１】
「約2000 nm未満の有効平均粒子サイズ」は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子の少なくとも50重量%が、上記の手法で測定時に、有効平均に満たない粒子サイズ、すなわち約2000 nm未満、1900 nm未満、1800 nm未満など(上述)を有することを意味する。好ましくは、ベンゾチオフェン粒子、好ましくは塩酸ラロキシフェン粒子の、少なくとも約70重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、または少なくとも約99重量%が、有効平均に満たない粒子サイズ、すなわち約2000 nm未満、1900 nm未満、1800 nm未満、1700 nm未満などを有する。
【００８２】
本発明では、ナノ粒子状のベンゾチオフェン組成物、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェン組成物のD50の値は、それより下にベンゾチオフェン粒子の50重量%が当てはまる粒子サイズである。同様にD90は、それより下にベンゾチオフェン粒子の90重量%が当てはまる粒子サイズであり、およびD99は、それより下に塩酸ラロキシフェン粒子の99重量%が当てはまる粒子サイズである。
【００８３】
4．ベンゾチオフェンおよび表面安定剤の濃度
ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、および一つまたは複数の表面安定剤の相対量は大きく変動し得る。個々の成分の最適量は例えば、選択される特定のベンゾチオフェン、親水性-脂溶性バランス(HLB)、融点、および安定剤水溶液の表面張力などに依存する場合がある。
【００８４】
一つの態様では、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの濃度は、ベンゾチオフェンと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤とを組み合わせた総重量を基にして、重量で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、または約90%〜約0.5%を変動し得る。
【００８５】
別の態様では、少なくとも一つの表面安定剤の濃度は、ベンゾチオフェンと、他の賦形剤を含まない少なくとも一つの表面安定剤とを組み合わせた総乾燥重量を基にして、重量で約0.5%〜約99.999%、約5.0%〜約99.9%、または約10%〜約99.5%を変動し得る。
【００８６】
E．ベンゾチオフェン製剤の作製法
本発明の別の局面では、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの製剤の調製法を提供する。この方法は、以下の方法の一つを含む：磨砕(attrition)、沈殿、蒸発、またはその組み合わせ。ナノ粒子状組成物の例示的な作製法は、米国特許第5,145,684号に記載されている。ナノ粒子状組成物の作製法は、いずれも明瞭に参照により組み入れられる、「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,518,187号；「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,718,388号；「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」と題する米国特許第5,862,999号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」と題する米国特許第5,665,331号；「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」と題する米国特許第5,662,883号；「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」と題する米国特許第5,560,932号；「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,543,133号；「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」と題する米国特許第5,534,270号；「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」と題する米国特許第5,510,118号；および「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」と題する米国特許第5,470,583号にも記載されている。
【００８７】
粉砕、均質化、沈殿などの後に、結果として得られたナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくはナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンの組成物を、投与に適切な剤形に使用することができる。
【００８８】
好ましくは、サイズ縮小工程に使用される分散媒は水性である。しかしながら、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンが、難溶性で、かつ低分散性となる、いかなる媒質も、分散媒として使用することができる。非水性の分散媒の例は、水性の塩溶液、ベニバナ油、およびエタノール、t-ブタノール、ヘキサン、およびグリコールなどの溶媒を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子サイズの縮小に機械力を加える有効な方法は、ボールミル粉砕(ball milling)、媒質粉砕(media milling)、および例えばMicrofluidizer(登録商標)(Microfluidics Corp.)を使用する均質化を含む。ボールミル粉砕は、粉砕媒質、薬剤、安定剤、および液体を使用する低エネルギーの粉砕工程である。材料を、媒質が滝のように流れ落ちて(cascade)、薬剤の粒子サイズが嵌入によって縮小するように、最適速度で回転する粉砕容器内に入れる。使用する媒質は、粒子縮小に必要なエネルギーが重力および磨砕媒質(attrition media)の重量によって提供されるために、高密度を有するものでなければならない。
【００９０】
媒質粉砕は、高エネルギーの粉砕工程である。薬剤、安定剤、および液体をリザーバー内に配置し、ならびに媒質および回転シャフト/羽根車を含むチャンバー内で再循環させる。回転シャフトが媒質を攪拌して、これが薬剤に嵌入力および剪断力を加えることで薬剤の粒子サイズが小さくなる。
【００９１】
均質化は、粉砕媒質を使用しない手法である。薬剤、安定剤、ならびに液体(または薬剤および液体に、粒子サイズの縮小後に安定剤を添加する)が、相互作用チャンバー(Interaction Chamber)と呼ばれるMicrofluidizer(登録商標)内における処理領域中に噴霧する工程を構成する。処理対象の生成物がポンプ内に入れられて力が加えられる。Microfluidizer(登録商標)のプライミングバルブがポンプから空気を除去する。ポンプが生成物で満たされたら、プライミングバルブを閉じ、および生成物を相互作用チャンバーを通して強制的に排出させる。相互作用チャンバーの相対配置によって、粒子サイズの縮小に関与する強力な剪断力、衝撃、およびキャビテーションが得られる。特に、相互作用チャンバー内では、圧縮された生成物が2つの流れに分けられて極めて高速に加速される。次に、生成したジェットが相互に向かい、相互作用領域内で衝突する。結果として得られる生成物は微細であり、かつ均一な粒子、すなわち液滴のサイズである。Microfluidizer(登録商標)は、生成物の冷却を可能とする熱交換器にもなる。明瞭に参照により組み入れられる米国特許第5,510,118号では、Microfluidizer(登録商標)を使用してナノ粒子状の粒子を得る工程について言及されている。
【００９２】
ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを液体媒質に添加して、本質的に不溶性の予混合物を生成させることができる。表面安定剤は、予混合物中に存在させることが可能であるか、粒子サイズの縮小中に存在させることが可能であるか、または粒子サイズの縮小後に薬剤分散液に添加することが可能である。
【００９３】
予混合物は、機械的手段が課されることによって、分散媒中におけるベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズを所望のサイズに、好ましくは約5ミクロン未満に縮小するのに直接使用することができる。予混合物は、ボールミルを磨砕に使用する場合に直接使用することが好ましい。またはベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェン、および表面安定剤を、適切な攪拌装置、例えばCowles型のミキサーを、肉眼で視認可能なほど大きな凝集体が存在しないほどの均一な分散が観察されるまで使用して液体媒質中に分散させることが可能である。予混合物は、再循環性の媒質ミルを磨砕に使用する場合に、このようなプレ粉砕の分散工程を受けることが好ましい。
【００９４】
ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子サイズを縮小させるために加えられる機械的手段は、利便性を考慮して分散ミルの形状をとることができる。適切な分散ミルは、ボールミル、磨砕ミル(attritor mill)、振動ミル、ならびにサンドミルやビーズミルなどの媒質ミルを含む。媒質ミルが、粒子サイズの所望の縮小を提供するのに必要な粉砕時間が比較的短いために好ましい。媒質粉砕の場合は、予混合物の見かけ上の粘性は、好ましくは約100〜約1000センチポアズであり、およびボールミル粉砕の場合は、予混合物の見かけ上の粘性は、好ましくは約1〜約100センチポアズである。このような範囲は、効率的な粒子サイズの縮小と媒質の劣化との間に最適なバランスをもたらす傾向があるが、これらに限定されない。
【００９５】
磨砕時間は変動幅が大きく、および主に、選択される特定の機械的手段および処理条件に依存する。ボールミルの場合、最長5日間、またはこれ以上の処理時間が必要とされる場合がある。または、1日未満(滞留時間が1分〜最長で数時間)の処理時間が、高剪断力の媒質ミルの使用によって可能となる。
【００９６】
ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを有意に分解しない温度でサイズを縮小させなければならない。通常は、約30℃未満〜約40℃未満の処理温度が好ましい。望ましいならば、処理装置は従来の冷却装置で冷却することができる。例えば、粉砕チャンバーの外側に冷却液を巡らせたり、粉砕チャンバーを冷却液に浸したりすることによる温度の制御が想定される。一般に本発明の方法は、周囲温度(ambient temperature)の条件で、および粉砕過程に安全かつ有効な処理圧の下で、都合よく実施することができる。周囲処理圧(ambient processing pressure)が、ボールミル、磨砕ミル、および振動ミルにおいて典型的である。
【００９７】
粉砕媒質
粉砕媒質は、好ましくは形状が実質的に球状の粒子、例えば本質的にポリマー樹脂もしくはガラス、またはケイ酸ジルコニウムもしくは他の適切な組成物からなるビーズを含み得る。または粉砕媒質は、表面に吸着したポリマー樹脂のコーティングが施されたコアを含み得る。
【００９８】
一般に、適切なポリマー樹脂は化学的および物理的に不活性であり、金属、溶剤、およびモノマーを実質的に含まず、ならびに粉砕中に欠けたりつぶれたりすることを回避可能とするために十分な硬度および磨損度を有する。適切なポリマー樹脂は、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンなどの架橋ポリスチレン；スチレン共重合体；ポリカーボネート；Delrin(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)などのポリアセタール；塩化ビニルポリマーおよび共重合体；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えばTeflon(登録商標)(E.I. du Pont de Nemours and Co.)、ならびに他のフッ化ポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；酢酸セルロースなどのセルロースのエーテルおよびエステル；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびにポリシロキサンなどのシリコーン含有ポリマーなどを含む。このようなポリマーは生分解性であってもよい。例示的な生分解性ポリマーは、ラクチドおよびグリコリドのポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)の共重合体、ポリ無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニル共重合体、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファゼン)を含む。生分解性ポリマーの場合、媒質そのものからの混入物は都合がよいことに、インビボで、体内から除去され得る生物学的に許容される生成物へと代謝され得る。ポリマー樹脂の密度は、約0.8〜約3.0 g/cm3を有し得る。
【００９９】
粉砕媒質の粒子サイズは好ましくは、約0.01〜約3 mmである。細かく粉砕するためには、粉砕媒質の粒子サイズは好ましくは、約0.02〜約2 mm、およびより好ましくは、約0.03〜約1 mmである。
【０１００】
本発明の一つの態様では、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子は連続的に作製される。このような方法は、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを粉砕チャンバー内に連続的に導入する段階、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンに粉砕媒質を接触させながら、チャンバー内でベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの粒子サイズを縮小させる段階、およびナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンを粉砕チャンバーから連続的に除去する段階を含む。
【０１０１】
粉砕媒質は、粉砕されたナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンから従来の分離法で、単純な濾過、メッシュフィルターまたはスクリーンを用いる篩い分けなどによる二次工程によって分離できる。遠心法などの他の分離法を使用してもよい。または粉砕工程中にスクリーンを利用することで、粒子サイズ縮小の完了後に粉砕媒質を除去することができる。
【０１０２】
F．治療法
本発明は、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェンまたはその塩、好ましくは塩酸ラロキシフェンの組成物を使用する、骨粗鬆症などの条件、またはパジェット病、乳腺およびリンパ腺の癌などの関連条件などの治療法または予防法にも関する。
【０１０３】
例えば、ナノ粒子状組成物は、乳癌、ならびに乳腺組織およびリンパ腺組織の他の腫瘍の治療に使用することができる。同組成物は、骨粗鬆症または関連条件の治療または予防に使用することもできる。同組成物はさらに、ベンゾチオフェンのナノ粒子の表面に吸収されるか、または表面に結合する少なくとも一つの表面安定剤を含んでもよい。一つの態様では、ナノ粒子状のベンゾチオフェンは、ナノ粒子状の塩酸ラロキシフェンである。
【０１０４】
このような治療法は、本発明のナノ粒子状のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの製剤を対象に投与する段階を含む。本明細書で用いる、「対象」という用語は、動物、好ましくはヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するように使用される。患者および対象という用語は互換的に使用可能である。
【０１０５】
非経口的な注射に適切な組成物は、生理学的に許容される無菌性の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および無菌性の注射溶液または分散液への再構成用の無菌性粉末を含む場合がある。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、または溶剤の例は、水、エタノール、ポリオール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの適切な混合物、植物油(オリーブオイルなど)、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルを含む。適切な流動性は例えば、レシチンなどのコーティング剤を使用することで、分散液の場合は必要な粒子サイズを維持することで、および界面活性剤を使用することで維持可能である。
【０１０６】
ナノ粒子状組成物には、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分注剤などの補助剤を含めてもよい。微生物の増殖は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤によって防ぐことができる。糖や塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射用の薬学的剤形の持続性吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンなどの薬剤遅延吸収剤を使用することで達成できる。
【０１０７】
当業者であれば、ベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの有効量が、経験的に決定可能なこと、および純粋な状態で、または、このような剤形が存在する場合は、薬学的に許容される塩類、エステル、またはプロドラッグの形状を使用可能なことを理解できるであろう。本発明のナノ粒子状組成物中のベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与法に対する所望の治療応答を得るのに有効なベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの量を得るために変動してもよい。したがって、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されるベンゾチオフェン、好ましくは塩酸ラロキシフェンの効力、望ましい治療期間、および他の因子に依存する。
【０１０８】
単位投与組成物は、毎日、または他の適切な投与期間(例えば隔日、毎週、2週間に1回、毎月など)の作製に使用可能な約数の量を含んでもよい。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルが、さまざまな因子：達成されるべき細胞学的応答または生理学的応答のタイプおよび程度；使用される特定の薬剤または組成物の活性；使用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；ならびに薬剤の投与期間、投与経路、および排泄速度；治療期間；特定の薬剤と組み合わせて、または同時に使用される薬剤；ならびに医学分野で周知の同様の因子群に依存することが理解されるであろう。
【０１０９】
以下の実施例を、本発明を説明するために提供する。しかしながら、本発明の趣旨および範囲は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に制限されず、特許請求の範囲のみによって制限されると理解されるべきである。米国特許を含む、本明細書で言及された全ての参考文献は、明瞭に参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１０】
実施例1
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子状製剤を調製することであった。
【０１１１】
2%(w/w)Pharmacoat(登録商標)603(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(製造業者：Aarti Drugs Ltd；供給業者：Camida Ltd.；バッチ番号：RAL/503009)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷(media load) 89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１１２】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕(un-milled)」薬剤は観察されなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１１３】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは211 nmであり、D50は204 nmであり、D90は271 nmであり、およびD95は296 nmであった。
【０１１４】
粒子サイズは、生物学的条件を代表する媒質(すなわち「生体関連媒質(biorelevant media)」)中でも測定した。水性の生体関連媒質は、媒質の生体関連性の基礎となる所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒質の場合がある。所望のpHおよびイオン強度は、人体内に見られる生理学的条件の代表的な値である。このような水性の生体関連媒質は例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、電解質溶液または任意の塩、酸、または塩基、またはその組み合わせの水溶液であり得る。
【０１１５】
生体関連pHは当技術分野で周知である。例えば胃内では、pHの範囲は、2よりわずかに低いpH(ただし典型的には1より大きい)から最大4または5までである。小腸内ではpHは4〜6の範囲をとり得る。また結腸内では6〜8の範囲をとり得る。生体関連イオン強度も当技術分野で周知である。絶食状態の胃液は約0.1 Mのイオン強度を有し、摂食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。これについては例えば、Lindahlらの「Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women」, Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【０１１６】
試験溶液のpHおよびイオン強度は、特定の化合成分より重要であると考えられている。したがって、適切なpHおよびイオン強度の値は、強酸、強塩基、塩類、一つまたは複数の共役酸塩基対(すなわち弱酸およびその酸に対応する塩)、一塩基および多塩基の電解質などの数多くの組み合わせによって得られる。
【０１１７】
代表的な電解質溶液は、濃度が約0.001〜約0.1 Mの範囲のHCl溶液、および濃度が約0.001〜約0.1 Mの範囲のNaCl溶液、ならびにこれらの混合物の場合があるが、これらに限定されない。例えば電解質溶液は、約0.1 M HClまたはこれ未満、約0.01 M HClまたはこれ未満、約0.001 M HClまたはこれ未満、約0.1 Mまたはこれ未満のNaCl、約0.01 Mまたはこれ未満のNaCl、約0.001 Mまたはこれ未満のNaCl、およびこれらの混合物の場合があるが、これらに限定されない。これらの電解質溶液の中で、0.01 M HClおよび/または0.1 M NaClが、近位消化管のpHおよびイオン強度条件であることから、絶食中のヒトの生理学的条件の最も代表的な溶液である。
【０１１８】
0.001 M HCl、0.01 M HCl、および0.1 M HClの電解質濃度はそれぞれ、pH 3、pH 2、およびpH 1に対応する。したがって、0.01 M HCl溶液は、胃内に見られる典型的な酸性条件を再現する。0.1 M NaClの溶液は、消化液を含む体内全体に見られるイオン強度条件の妥当な近似を提供するが、ヒト消化管内の摂食条件を再現するためには0.1 Mより高い濃度を使用するとよい。
【０１１９】
さまざまな生体関連媒質中における粒子サイズを、以下の表1に示す。
【０１２０】
【表１】
2008521931.tif 000003
【０１２１】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表2に示す。
【０１２２】
【表２】
2008521931.tif 000004
【０１２３】
実施例2
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１２４】
2%(w/w)HPC-SL (ヒドロキシプロピルセルロース−超低粘性)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１２５】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１２６】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは198 nmであり、D50は193 nmであり、D90は252 nmであり、およびD95は277 nmであった。
【０１２７】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表3に示す。
【０１２８】
【表３】
2008521931.tif 000005
【０１２９】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表4に示す。
【０１３０】
【表４】
2008521931.tif 000006
【０１３１】
実施例3
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１３２】
2%(w/w)Plasdone S630(コポビドン(copovidone)K25-34)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１３３】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１３４】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは225 nmであり、D50は212 nmであり、D90は298 nmであり、およびD95は344 nmであった。
【０１３５】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表5に示す。
【０１３６】
【表５】
2008521931.tif 000007
【０１３７】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表6に示す。
【０１３８】
【表６】
2008521931.tif 000008
【０１３９】
実施例4
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１４０】
2%(w/w)Plasdone K29/32(ポビドンK29-32)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１４１】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１４２】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは186 nmであり、D50は180 nmであり、D90は242 nmであり、およびD95は263 nmであった。
【０１４３】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表7に示す。
【０１４４】
【表７】
2008521931.tif 000009
【０１４５】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表8に示す。
【０１４６】
【表８】
2008521931.tif 000010
【０１４７】
実施例5
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１４８】
1.5%(w/w) Tween 80 (ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル80)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１４９】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められた。しかしながら、おそらく「非粉砕された」の薬剤か、または結晶成長の徴候と考えられる、わずかに大きな結晶が認められた。
【０１５０】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは513 nmであり、D50は451 nmであり、D90は941 nmであり、およびD95は1134 nmであった。試料をさらに2回、蒸留水中で測定したところ、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは328 nmおよび1671 nmであり、D50は109 nmおよび1115 nmであり、D90は819 nmおよび3943 nmであり、ならびにD95は1047 nmおよび4983 nmであった。
【０１５１】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表9に示す。
【０１５２】
【表９】
2008521931.tif 000011
【０１５３】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表10に示す。
【０１５４】
【表１０】
2008521931.tif 000012
【０１５５】
実施例6
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１５６】
1.25%(w/w) Plasdone S630(コポビドンK25-34)および0.05%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)500磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を3500 rpmの速度で60分間、粉砕し、および第2の試料を90分間、粉砕した。
【０１５７】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、一部はブラウン運動していることが判明したが、大多数は凝集した粒子であることも観察された。
【０１５８】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは178 nmであり、D50は132 nmであり、D90は347 nmであり、およびD95は412 nmであり、ならびに第2の測定では、試料の平均粒子サイズは617 nmであり、D50は277 nmであり、D90は1905 nmであり、およびD95は2692 nmであった。粉砕の90分後に、粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは867 nmであり、D50は380 nmであり、D90は2342 nmであり、およびD95は2982 nmであり、ならびに第2の測定では、試料の平均粒子サイズは1885 nmであり、D50は877 nmであり、D90は4770 nmであり、およびD95は5863 nmであった。
【０１５９】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表11に示す。
【０１６０】
【表１１】
2008521931.tif 000013
【０１６１】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表12に示す。
【０１６２】
【表１２】
2008521931.tif 000014
【０１６３】
実施例7
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１６４】
1.25%(w/w) Plasdone K29/32(ポビドンK29/32)および0.05%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１６５】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１６６】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは182 nmであり、D50は176 nmであり、D90は238 nmであり、およびD95は258 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは250 nmであり、D50は244 nmであり、D90は337 nmであり、およびD95は373 nmであった。
【０１６７】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表13に示す。
【０１６８】
【表１３】
2008521931.tif 000015
【０１６９】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表14に示す。
【０１７０】
【表１４】
2008521931.tif 000016
【０１７１】
実施例8
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１７２】
1.25%(w/w) HPC-SL (ヒドロキシプロピルセルロース−超低粘性)および0.05%(w/w)ドキュセートナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１７３】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０１７４】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは192 nmであり、D50は186 nmであり、D90は248 nmであり、およびD95は272 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは193 nmであり、D50は187 nmであり、D90は250 nmであり、およびD95は274 nmであった。
【０１７５】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表15に示す。
【０１７６】
【表１５】
2008521931.tif 000017
【０１７７】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表16に示す。
【０１７８】
【表１６】
2008521931.tif 000018
【０１７９】
実施例9
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１８０】
1.25%(w/w) Pharmacoat 603 (ヒドロキシプロピルセルロース)および0.05%(w/w)ドキュセートナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１８１】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、一部がブラウン運動していることが判明したが、大多数は凝集した粒子であることも判明した。
【０１８２】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは213 nmであり、D50は205 nmであり、D90は275 nmであり、およびD95は301 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは216 nmであり、D50は209 nmであり、D90は280 nmであり、およびD95は309 nmであった。
【０１８３】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表17に示す。
【０１８４】
【表１７】
2008521931.tif 000019
【０１８５】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表18に示す。
【０１８６】
【表１８】
2008521931.tif 000020
【０１８７】
実施例10
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１８８】
0.1%(w/w)ドキュセートナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１８９】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められ、凝集の徴候は認められなかった。しかしながら、少数のより大きな、おそらくは「非粉砕」薬剤、または再結晶化が認められた。試料は許容可能であると考えられた。
【０１９０】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは206 nmであり、D50は199 nmであり、D90は267 nmであり、およびD95は293 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは228 nmであり、D50は218 nmであり、D90は295 nmであり、およびD95は332 nmであった。
【０１９１】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表19に示す。
【０１９２】
【表１９】
2008521931.tif 000021
【０１９３】
実施例11
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０１９４】
0.1%(w/w)ラウリル硫酸ナトリウムと混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０１９５】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動も明瞭に認められた。凝集の徴候が認められ、および「非粉砕」薬剤の結晶の徴候も認められた。しかしながら、この試料は許容可能であると考えられた。
【０１９６】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは186 nmであり、D50は180 nmであり、D90は242 nmであり、およびD95は263 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは204 nmであり、D50は168 nmであり、D90は374 nmであり、およびD95は426 nmであった。
【０１９７】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表20に示す。
【０１９８】
【表２０】
2008521931.tif 000022
【０１９９】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表21に示す。
【０２００】
【表２１】
2008521931.tif 000023
【０２０１】
実施例12
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２０２】
1.5%(w/w) Pluronic F108(ポロキサマー308)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２０３】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０２０４】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは215 nmであり、D50は122 nmであり、D90は475 nmであり、およびD95は648 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは185 nmであり、D50は116 nmであり、D90は395 nmであり、およびD95は473 nmであった。
【０２０５】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表22に示す。
【０２０６】
【表２２】
2008521931.tif 000024
【０２０７】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表23に示す。
【０２０８】
【表２３】
2008521931.tif 000025
【０２０９】
実施例13
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２１０】
1.25%(w/w) Lutrol F68(ポロキサマー188)および0.05%(w/w)ドキュセートナトリウムを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２１１】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０２１２】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは283 nmであり、D50は289 nmであり、D90は436 nmであり、およびD95は483 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは279 nmであり、D50は270 nmであり、D90は369 nmであり、およびD95は407 nmであった。
【０２１３】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表24に示す。
【０２１４】
【表２４】
2008521931.tif 000026
【０２１５】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表25に示す。
【０２１６】
【表２５】
2008521931.tif 000027
【０２１７】
実施例14
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２１８】
1.25%(w/w) Plasdone C-15(ポビドンK15.5-17.5)および0.05%(w/w)デオキシコール酸のナトリウム塩を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２１９】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０２２０】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは169 nmであり、D50は164 nmであり、D90は220 nmであり、およびD95は242 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは179 nmであり、D50は171 nmであり、D90は271 nmであり、およびD95は298 nmであった。
【０２２１】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表26に示す。
【０２２２】
【表２６】
2008521931.tif 000028
【０２２３】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表27に示す。
【０２２４】
【表２７】
2008521931.tif 000029
【０２２５】
実施例15
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２２６】
1.5%(w/w) Lutrol F127(ポロキサマー407)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２２７】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０２２８】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは209 nmであり、D50は158 nmであり、D90は396 nmであり、およびD95は454 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは197 nmであり、D50は125 nmであり、D90は410 nmであり、およびD95は479 nmであった。
【０２２９】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表28に示す。
【０２３０】
【表２８】
2008521931.tif 000030
【０２３１】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表29に示す。
【０２３２】
【表２９】
2008521931.tif 000031
【０２３３】
実施例16
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２３４】
1.0%(w/w) Pluronic F108 (ポロキサマー308)および1.0%(w/w) Tween 80(ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル80)を混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２３５】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集の徴候は認められなかった。しかしながら、試料中には、おそらくは「非粉砕」薬剤の結晶、または結晶成長の可能性が認められた。それにもかかわらず、試料は許容可能であると考えられた。
【０２３６】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは180 nmであり、D50は88 nmであり、D90は562 nmであり、およびD95は685 nmであった。蒸留水中における第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは186 nmであり、D50は88 nmであり、D90は605 nmであり、およびD95は762 nmであった。
【０２３７】
さまざまな生体関連媒質中で測定された粒子サイズを、以下の表30に示す。
【０２３８】
【表３０】
2008521931.tif 000032
【０２３９】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表31に示す。
【０２４０】
【表３１】
2008521931.tif 000033
【０２４１】
実施例17
この実施例の目的は、塩酸ラロキシフェンのナノ粒子製剤を調製することであった。
【０２４２】
1.25%(w/w) Plasdone K-17(ポビドンK17)および0.05%(w/w)ベンザルコニウムクロリドを混合した5%(w/w)塩酸ラロキシフェン(Camida Ltd.)の水性分散液を、NanoMill(登録商標)0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば米国特許第6,431,478号参照)の10 ml容チャンバー内で、500ミクロンのPolyMill(登録商標)磨砕媒質(Dow Chemical)(媒質負荷89%)とともに粉砕した。この混合物を2500 rpmの速度で60分間、粉砕した。
【０２４３】
粉砕試料を、Lecia DM5000BおよびLecia CTR 5000光源(Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland)を使用して顕微鏡観察したところ、良好に分散した個別の粒子が認められた。ブラウン運動が明瞭に認められ、凝集または結晶成長の徴候は認められなかった。より大きな「非粉砕」薬剤は認められなかった。試料は許容可能であると考えられた。
【０２４４】
粉砕後に、粉砕された塩酸ラロキシフェン粒子の粒子サイズを脱イオン蒸留水中で、Horiba LA 910粒子サイズ分析計を使用して測定した。粉砕された塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは195 nmであり、D50は187 nmであり、D90は254 nmであり、およびD95は283 nmであった。蒸留水中での第2の測定では、塩酸ラロキシフェンの平均粒子サイズは213 nmであり、D50は190 nmであり、D90は375 nmであり、およびD95は420 nmであった。
【０２４５】
粉砕された塩酸ラロキシフェンの安定性を、さまざまな温度条件で7日間にわたって測定した。安定性試験の結果を以下の表32に示す。
【０２４６】
【表３２】
2008521931.tif 000034
【０２４７】
本発明の方法および組成物に、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくさまざまな修飾および変更が可能なことは当業者には明らかであろう。したがって本発明の修飾および変更が、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲に含まれる場合に、本発明はその修飾および変更を含むことが意図される。
【国際調査報告】
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2008521931.tif 000037