(57)【要約】  本発明は、インスリン抵抗性、レプチン抵抗性又は高血糖に関連した代謝異常の治療に有用な式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ、特にタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）の阻害剤を含み、これは、糖尿病及びその他のＰＴＰ媒介疾患、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。本発明の化合物を含む薬剤組成物及びそのような化合物を使用する上記の状態を治療する方法も開示する。
2008520692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物
【化１】
2008520692.tif 000129
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ２は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項２】
次式の請求項１記載の化合物
【化２】
2008520692.tif 000130
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは、出現するごとに独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい］。
【請求項３】
Ｂ環がヘテロシクロアルキルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ環が置換されていてもよいアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ３が結合であり、Ｑが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＨである、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＶ−１の請求項２記載の化合物。
【化３】
2008520692.tif 000131
【請求項８】
式ＶＩの請求項２記載の化合物
【化４】
2008520692.tif 000132
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である］。
【請求項９】
式ＶＩＩの請求項２記載の化合物
【化５】
2008520692.tif 000133
又は薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２９はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、或いは、
Ｑ、Ｌ３及びＡ環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい］。
【請求項１０】
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルメチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−イルメチルスルファニル］−プロピオン酸；
４−｛５−クロロ−１−［（３’−ピロリジン−１−イルビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソブタン酸；及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＸＶＩ）の化合物
【化６】
2008520692.tif 000134
［ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］。
【請求項１２】
式Ｉの化合物
【化７】
2008520692.tif 000135
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｌ２は、結合であり、Ｌは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
（１）次式の化合物
【化８】
2008520692.tif 000136
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化９】
2008520692.tif 000137
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
ｎは、１、２、３又は４である］
で処理して次式の化合物を得、
【化１０】
2008520692.tif 000138
（３）（１）の生成物をホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＲ−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＮＣ（Ｏ）−Ｒ（Ｒはアルコキシである）、及び次式の化合物
【化１１】
2008520692.tif 000139
で処理して次式の化合物
【化１２】
2008520692.tif 000140
を得ること、
を含む方法。
【請求項１３】
薬学的に許容される量の請求項１の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、１型又は２型糖尿病を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物。
【請求項１５】
そのような治療を必要とする患者の糖尿病を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１６】
そのような治療を必要とする患者の癌、神経変性疾患、症候群Ｘ、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１７】
その必要のある患者のＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用。
【請求項１８】
医薬品を製造するための薬剤組成物の使用であって、前記薬剤組成物が式Ｉの化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む使用。
【請求項１９】
１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール、及び
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル、
からなる群から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年１１月１８日に出願された米国仮出願第６０／６２８９１３号の優先権を主張し、その開示の全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、フェニル置換カルボン酸、より具体的には、症候群Ｘ（肥満、異常脂質血症、過凝固、高血圧、インスリン抵抗性などの異常からなり、心臓病及び糖尿病につながる）、肥満、糖尿病、免疫疾患、出血性障害及び／又は癌の治療に有用な化合物に関する。より具体的には、インスリン及びレプチンシグナル伝達経路の負の調節物質であり、インスリン感受性を改善させるタンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）、特にタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）を阻害することが可能な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、種々のＰＴＰ、特にＰＴＰ−１Ｂの阻害剤である複素環置換カルボン酸のクラスに関する。
【０００４】
タンパク質チロシンホスファターゼは、種々の調節過程に関与する基質を脱リン酸化する膜貫通型酵素又は細胞内酵素の大きなファミリーである（Ｆｉｓｃｈｅｒら、１９９１、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５３：４０１−４０６）。タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は約５０ｋｄの細胞内タンパク質であり、これは種々のヒト組織に大量に存在する（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕら、１９８９、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：５２５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、１９９３、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３：１−１５）。
【０００５】
どのタンパク質がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかを決定することは、かなり興味をもたれてきた。特に興味を喚起してきた１つの基質はインスリン受容体である。インスリンのその受容体への結合は、そのドメインの自己リン酸化につながる。これは、インスリン受容体チロシンキナーゼの活性化を引き起こし、これは、インスリンシグナル伝達事象をさらに下流に伝播してインスリンの種々の生物学的作用を仲介する種々のインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質をリン酸化する。
【０００６】
Ｓｅｅｌｙら、１９９６、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１３７９−１３８５（「Ｓｅｅｌｙ」）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係を研究している。Ｓｅｅｌｙは、点変異をＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインに有するＰＴＰ−１ＢのグルタチオンＳトランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を構築した。触媒的に不活性であるが、この融合タンパク質は、精製した受容体調製物及びインスリン受容体を発現する細胞由来の全細胞溶解液からインスリン受容体を析出する能力により示される通り、インスリン受容体に結合することができた。
【０００７】
Ａｈｍａｄら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２０５０８は浸透圧負荷を使用してＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。抗体が細胞に存在することは、インスリン刺激ＤＮＡ合成及びホスファチジイノシトール３’キナーゼ活性をそれぞれ４２％及び３８％増加させることにつながる。インスリン受容体自己リン酸化及びインスリン受容体基質１チロシンリン酸化は、抗体担持細胞においてそれぞれ２．２倍及び２．０倍増加した。抗体担持細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインスリン刺激インスリン受容体キナーゼ活性の５７％の増加を示した。
【０００８】
Ｋｅｎｎｅｄｙら、１９９９、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８３：１５４４−１５４８は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリンシグナル伝達経路の負の調節物質であることを示した。これは、この酵素の阻害剤が、インスリン受容体そのものの構造的欠陥ではなくインスリンシグナル伝達の初期過程の欠陥に関与すると思われる２型糖尿病の治療に有益であることを示している。（Ｊ．Ｍ．Ｏｌｅｆｓｋｙ、Ｗ．Ｔ．Ｇａｒｖｅｙ、Ｒ．Ｒ．Ｈｅｎｒｙ、Ｄ．Ｂｒｉｌｌｏｎ、Ｓ．Ｍａｔｔｈａｉ及びＧ．Ｒ．Ｆｒｅｉｄｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｒ．（１９８８）。）インスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病におけるインスリン抵抗性の細胞機序。（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ（Ｔｙｐｅ  ＩＩ）ｄｉａｂｅｔｅｓ。）（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５：Ｓｕｐｐｌ．５Ａ，８６−１０５。）インスリン感受性を改善させた薬物はスルホニル尿素を使用するＮＩＤＤＭの伝統的な療法よりもいくつかの利点を有しているであろうが、インスリン抵抗性を軽減するものではなく、代わりにインスリン分泌を増加させることによって相殺するものである。
【０００９】
Ｒａｇａｂら（２００３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２７８（４２）、４０９２３−３２）は、ＰＴＰ  １Ｂが血小板凝集の調節に関わることを示した。したがって、ＰＴＰ  １Ｂの阻害は、出血性障害及び心臓血管疾患に影響を有することが予測される。
【００１０】
Ｒｏｍｓｉｃｋｉら（２００３、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ  ４１４（１）、４０−５０）は、ＴＣ  ＰＴＰが構造的及び機能的に非常に似ていることを示した。ＰＴＰ  １Ｂ阻害剤もまた、ＴＣ  ＰＴＰを阻害する可能性が非常に高い。ＴＣ  ＰＴＰ遺伝子をノックアウトすると、免疫機能が障害された表現型が生成する。（Ｙｏｕ−Ｔｅｎら、１９９７、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６（５）、６８３−９３）。したがって、ＰＴＰ  １Ｂの阻害剤は、ＴＣ  ＰＴＰを阻害し、免疫応答を調節すると予測できる。
【００１１】
ＰＴ−Ｐ１Ｂがレプチンシグナル伝達の負の調節物質であることも示されている（Ｋａｓｚｕａら、ＭｏｌＣｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１９５：１０９−１１８、２００２）。ＰＴＰ−１Ｂ欠損マウスは、食物摂取を抑制する外因性レプチンに対して強化された潜在力を示す（Ｃｈｅｎｇら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｃｅｌｌ  ２：４９７−５０３、２００２）。したがって、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤は、正常な個体及びレプチン抵抗性の個体における食物摂取、体重調節及び代謝に対するレプチンの有益な効果を増大させる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ＰＴＰの阻害剤、特にＰＴＰ−１Ｂ阻害剤は、その必要のある患者において肥満、症候群Ｘ、２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善するのに有用である。このような化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患、免疫障害、出血性及び心臓血管障害などの治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
広い態様では、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、その化合物を含有する医薬組成物及びそのような化合物又は組成物を糖尿病及び／又は癌の治療に使用する方法を包含する。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2008520692.tif 000003
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ２は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルはフェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物はＰＴＰ、特にＰＴＰ−１Ｂに結合する。好ましくは、酵素、特にＰＴＰ−１Ｂとの相互作用は酵素の阻害につながる。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物を作製するのに有用な中間体を含む。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物又は塩及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００１８】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする患者の糖尿病、症候群Ｘ、癌、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患などの疾患を治療する方法であって、患者に式Ｉの化合物若しくは薬学的に許容される塩、又は式Ｉの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、タンパク質チロシンホスファターゼ、好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、インスリン抵抗性又は高血糖に関連する代謝異常を治療する方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、糖尿病又は癌又はＰＴＰに関連するその他の疾患の治療に使用する医薬品を製造するための式Ｉによる化合物又は塩の使用を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要とする患者の神経変性疾患、症候群Ｘ、免疫疾患、出血性障害又は心臓血管疾患を治療する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者のＰＴＰ−１Ｂを阻害する医薬品を製造するための式Ｉの化合物又は塩の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明は、実施形態１の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、アジュバント又は賦形剤を含む医薬品を製造するための薬剤組成物の使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、それらの方法で使用する本発明の化合物及び中間体を調製する方法を提供する。
【００２６】
本発明はまた、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物を提供する。これらの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物及び以下により詳細に開示する追加の化合物及び医薬品でＩ型及びＩＩ型糖尿病を治療する製剤、薬剤組成物、並びに方法を提供する。これらの実施形態では、本発明の方法は、式Ｉの化合物が治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と製剤されるＩ型及びＩＩ型糖尿病の治療方法を含むことができる。代替の実施形態では、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病のための本発明の治療方法は、本明細書で開示の式Ｉの本発明化合物を治療有効量の前記追加の化合物及び医薬品と併用して、同時に又は一緒に投与することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
式Ｉの化合物の好ましいクラスは、式Ｉ−ａの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル又はアリルであり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２は、Ｈ、フェニルＣ１〜Ｃ４アルコキシ、フェニル、ナフチル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、ナフチルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２−ナフチル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルモルホリニル又はＯＨであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、−ＮＨＳＯ２−フェニル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、フェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル又はイソインドリルであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、ジヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、ピリジニル、チエニル又はピリミジニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（ベンジルオキシ）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−アルキル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ピリジル−フェニル、−ピリミジル−フェニル、−ベンゾフラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピペリジニル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又はインドリニルであり、ここで、上記の各環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、Ｉ、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００２８】
式Ｉ−ａの好ましい化合物は、式Ｉ−ｂの化合物であり、式中、
Ｒ２２及びＲ２３は、両方ともＨであり、
Ｒ２は、Ｈ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニル又はＯＨであり、
ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
Ｚは、存在しない。
【００２９】
式Ｉ−ｂの好ましい化合物には、式ＩＩの化合物があり、次式を有する
【化２】
2008520692.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｂ環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリジニル、ジヒドロキノキサリノニル、ピリジノニル、インドリル又はジヒドロイソキノリニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ベンジル）、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（ベンジルオキシ）、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、−フェニル−ピペリジニル、−フェニル−ピロリジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
各Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル、ピリジルカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよい］。
【００３０】
式ＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００３１】
式ＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｂの化合物があり、式中、
Ｌは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００３２】
式ＩＩ、ＩＩ−ａ又はＩＩ−ｂの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｃの化合物があり、式中、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００３３】
式ＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｅの化合物があり、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−ナフチル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピペリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−モルホリニル又はＯＨであり、ここで、前記ピペリジニル、ピロリジニル及びモルホリニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
ここで、前記フェニル及びナフチル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００３４】
式ＩＩ−ｅの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｆの化合物があり、式中、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−フェニル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルから選択され、ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル、ＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３５】
式ＩＩ−ｆの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｇの化合物があり、式中、
Ｑは、Ｈ、フェニル、−フェニル−カルボニル−フェニル、−フェニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル−フェニル、−フェニル−ピリジル、−フェニル−ベンゾフラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、アダマンチル、ジベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、−ベンゾフラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピリジル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル、−ピペリジニル、−ピロリジニル、−インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル又は１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシカルボニル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル又はＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい。
【００３６】
式ＩＩ−ｇの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｈの化合物があり、式中、
Ｒ１はＨである。
【００３７】
式ＩＩ−ｇ又はＩＩ−ｈの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｉの化合物があり、式中、
Ｑは、Ｈ、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−ベンゾフラニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−フェニル又は−インドリニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル又はハロゲンである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよい。
【００３８】
式ＩＩ−ｉの好ましい化合物には、式ＩＩ−ｊの化合物があり、式中、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
【００３９】
式ＩＩ−ｇの好ましい化合物には、式ＩＩＩの化合物がある
【化３】
2008520692.tif 000005
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、ベンジルオキシ、フェニル、フェニルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯ２−フェニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
ここで、前記フェニル基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ベンジルオキシ、ベンジル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｂ環は、ピロリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、チアゾリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ジヒドロキノキサリノニル、インドリル、ピリジノニルであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、フェニル又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、Ｈ、フェニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ピロリジニル、インドリル、イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、キノリニル又は−ベンゾフラニル−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル又は−ＳＯ２−フェニルであり、ここで、前記フェニル基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＦ３又はＯＣＦ３である１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］。
【００４０】
式ＩＩＩの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ａの化合物があり、式中、
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００４１】
式ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｃの化合物があり、式中、
−Ｌ３−Ｑは以下のようにフェニル環に結合している。
【化４】
2008520692.tif 000006
【００４２】
式ＩＩＩ−ｃの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｄの化合物があり、式中、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である。
【００４３】
式ＩＩＩ−ｃの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｅの化合物があり、式中、
Ｌは、−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４４】
式ＩＩＩ−ａ又はＩＩＩ−ｂの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｆの化合物があり、式中、
−Ｌ３−Ｑは以下のようにフェニル環に結合している。
【化５】
2008520692.tif 000007
【００４５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ又はＩＩＩ−ｆの好ましい化合物には、式ＩＩＩ−ｇの化合物があり、式中、
ｎは、０又は１、より好ましくは、０である。
【００４６】
別の態様では、本発明は、式ＩＶの化合物
【化６】
2008520692.tif 000008
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、このそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい］
を提供する。
【００４７】
式ＩＶの好ましい化合物には、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、それぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよく、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−は、フェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
【００４８】
式ＩＶのさらに好ましい化合物には、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジル又はアリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル又はＯＨであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｂ環は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−から選択され、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである
化合物がある。
【００４９】
式ＩＶのさらに好ましい化合物には、式中、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ａ環は、フェニルであり、
Ｂ環は、ピリジニルであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈから選択され、
Ｌは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、
Ｌ３は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７で置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルである
化合物がある。
【００５０】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｂ環がヘテロシクロアルキルである化合物がある。好ましいヘテロシクロアルキル基には、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はピロリジニルがある。特に好ましいＢ環はピペラジニルである。
【００５１】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ａ環が上掲のように置換されていてもよいアリールである化合物もある。好ましいアリール基はフェニルであり、これは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよい。
【００５２】
式ＩＶのさらに好ましい化合物には、式中、Ｌ３が結合であり、Ｑが上記定義の通り置換されていてもよいヘテロアリールである化合物がある。好ましいヘテロアリール基には、ジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル及びキノリニルがあり、このそれぞれは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよい。特に好ましいＱ基はジベンゾフラニルであり、これはハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００５３】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ｒ１がＨである化合物がある。
【００５４】
式ＩＶの好ましい化合物には、式中、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−である化合物もある。
【００５５】
式ＩＶの好ましい化合物には、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物がある。
【００５６】
同様に好ましいのは、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
【００５７】
式ＩＶの追加の好ましい化合物には、式ＩＶ−１の化合物
【化７】
2008520692.tif 000009
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいヘテロアリールである］
がある。
【００５８】
式ＩＶ−１の好ましい化合物には、Ｒ２がアルコキシカルボニルである化合物がある。特に好ましいＲ２基はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５９】
式ＩＶ−１の好ましい化合物には、Ａ環が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいフェニルである化合物もある。
【００６０】
好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択される。
【００６１】
同様に好ましくは、Ｌは、−ＳＯ２−又は−ＣＨ２−である。
【００６２】
さらに好ましくは、Ｌ３は結合である。
【００６３】
好ましくは、Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル及びハロゲンから選択される１又は２個の基で置換されていてもよいジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル又はキノリニルである。特に好ましいＱ基は、ジベンゾフラニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００６４】
式ＩＶ−１の好ましい化合物には、Ｙが結合である化合物がある。
【００６５】
式ＩＶ−１の好ましい化合物は、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
【００６６】
同様に好ましいのは、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
【００６７】
式ＩＶのさらに好ましい化合物には、式Ｖの化合物、即ち、Ｌ３が結合であり、ＱがＨである式ＩＶの化合物がある。
【００６８】
式Ｖの好ましい化合物には、Ｂ環が、置換されていてもよいヘテロアリールである化合物がある。好ましいヘテロアリール基には、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン又はＯＨである１又は２個の基で置換されていてもよいチエニル、フラニル及びインドリルがある。
【００６９】
式Ｖの好ましい化合物には、式ＶＩの化合物
【化８】
2008520692.tif 000010
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はハロゲンであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−である］
がある。
【００７０】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ａ環が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロゲンから選択される１又は２個の基で置換されていてもよいジベンゾフラニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル又はキノリニルである化合物がある。特に好ましいＡ環はジベンゾフラニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
【００７１】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｒ２０及びＲ２１が、独立に、Ｈ及びハロゲンから選択される化合物がある。
【００７２】
式ＶＩの好ましい化合物にはさらに、Ｌが結合である化合物がある。
【００７３】
式ＶＩの好ましい化合物には、Ｙが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−である化合物もある。より好ましい化合物は、Ｙが−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であるものである。特に好ましいＹ基は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍは１であり、ｐは０であり、Ｒ２４はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７４】
式ＶＩの好ましい化合物は、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
【００７５】
同様に好ましいのは、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
【００７６】
式ＩＶの好ましい化合物には、式ＶＩＩの化合物
【化９】
2008520692.tif 000011
及び薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ａ環は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１又は２個の基で置換されていてもよいアリールであり、
Ｒ２０及びＲ２１は、独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ及びＮＯ２から選択され、
Ｙは、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｌは、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｌ３は、結合又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−であり、
Ｑは、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＲ６Ｒ７である１、２又は３個の基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、又は
Ｑ、Ｌ３及びＡ環は一緒になってヘテロアリール基を形成していてもよい］
がある。
【００７７】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｒ２がＨ、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物がある。
【００７８】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ａ環が、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいフェニルである化合物がある。
【００７９】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌ３が結合であり、Ｑが、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいピロリジニル、アダマンチル、シクロヘキシル又はシクロペンチルである化合物がある。特に好ましいＱ基は、ピロリジニルであり、これは、置換されていないか、ハロゲン又はＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されている。
【００８０】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｑ、Ｌ３及びＡ環が一緒になってヘテロアリール基を形成している化合物もある。特に好ましいヘテロアリール基は、ベンゾフラニルである。
【００８１】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である化合物がある。
【００８２】
式ＶＩＩの好ましい化合物には、Ｌが−ＣＨ２−である化合物もある。
【００８３】
式ＶＩＩの好ましい化合物は、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにパラである化合物である。
【００８４】
同様に好ましいのは、Ａ環及びＬが架橋フェニレン上で互いにメタである化合物である。
【００８５】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１０】
2008520692.tif 000012
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ３は結合であり、Ｂ、Ｌ、Ｌ２、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化１１】
2008520692.tif 000013
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化１２】
2008520692.tif 000014
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンである］
で処理して次式の化合物
【化１３】
2008520692.tif 000015
を得ること
を含む方法を提供する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１４】
2008520692.tif 000016
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、Ａは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌ２は結合であり、Ｂ、Ｌ、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化１５】
2008520692.tif 000017
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化１６】
2008520692.tif 000018
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンである］
で処理して次式の化合物
【化１７】
2008520692.tif 000019
を得ること
を含む方法を提供する。
【００８７】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１８】
2008520692.tif 000020
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、Ｂはヘテロアリールであり、Ｌは結合であり、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
次式の化合物
【化１９】
2008520692.tif 000021
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化２０】
2008520692.tif 000022
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンである］
で処理して次式の化合物
【化２１】
2008520692.tif 000023
を得ること
を含む方法を提供する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2008520692.tif 000024
又は薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって
［式中、
Ａはアリール又はヘテロアリールであり、Ｂはヘテロアリールであり、Ｌ２は、結合であり、Ｌは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、ここで、前記−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−はフェニルに結合しており、前記−Ｏ−はＢ環に結合しており、Ａ、Ｌ２、Ｌ３、Ｑ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、請求項１で定義の通りである］、
（１）次式の化合物
【化２３】
2008520692.tif 000025
［式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３である］
を、金属触媒、塩基及び次式の化合物
【化２４】
2008520692.tif 000026
［式中、ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
ｎは、１、２、３又は４である］
で処理して次式の化合物を得、
【化２５】
2008520692.tif 000027
（２）（１）の生成物をホスフィン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＲ−Ｃ（Ｏ）Ｎ＝ＮＣ（Ｏ）−Ｒ（Ｒはアルコキシである）、及び次式の化合物
【化２６】
2008520692.tif 000028
で処理して次式の化合物
【化２７】
2008520692.tif 000029
を得ること
を含む方法を提供する。
【００８９】
別の態様では、本発明は、式（Ｘ）の化合物
【化２８】
2008520692.tif 000030
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｌ２は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−であり、
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を提供する。
【００９０】
別の態様では、本発明は、式（ＸＩ）の化合物
【化２９】
2008520692.tif 000031
［式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］
を提供する。
【００９１】
別の態様では、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物
【化３０】
2008520692.tif 000032
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｌは、結合、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−又は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｂ環は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、それぞれは、独立に、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、アリール又はＯＨである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである］
を提供する。
【００９２】
別の態様では、本発明は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３１】
2008520692.tif 000033
［式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３、又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を提供する。
【００９３】
別の態様では、本発明は、式（ＸＩＶ）の化合物
【化３２】
2008520692.tif 000034
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を提供する。
【００９４】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶ）の化合物
【化３３】
2008520692.tif 000035
［式中、
ＲＡは、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｌ５は、アルキレンであり、
ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよい］
を提供する。
【００９５】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶＩ）の化合物
【化３４】
2008520692.tif 000036
［ｎは、１、２、３又は４であり、
Ｌ３は、結合、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、アルケニル又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、独立に、Ｈ、アリールアルコキシ、アリールアルキル、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、−ＮＨＳＯ２−アリール、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＳＯ２アリールから選択され、ここで、前記アリール基は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ハロアルキル、ハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｑは、アリール、−アリール−カルボニル−アリール、−アリール−アルキル−アリール、−アリール−アルキル−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アリール、−アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−ヘテロアリール−アルキル−アリール又は−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、上記の環状基は、独立に、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＲ６Ｒ７又はフェニルである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルカノイル、アリールアルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−ＳＯ２−アリールであり、ここで、前記環状基は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル又はハロアルコキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
Ａ環は、アリール又はヘテロアリールであり、このそれぞれは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである１、２又は３個の基で置換されていてもよく、
Ｚは、存在しないか、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシである１、２、３又は４個の基で置換されていてもよいフェニルである］
を提供する。
【００９６】
別の態様では、本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化３５】
2008520692.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２は、Ｈ、アリールアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）ｂ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロキシアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロシクロアルキル又はＯＨであり、
ここで、各ヘテロシクロアルキルは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ又は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである合計１、２、３又は４個の基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ２の各アリール基は、独立に、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はＮＯ２である１、２、３、４又は５個の基で置換されていてもよく、
ここで、ｂは、０、１又は２であり、
Ｂは、ヘテロアリールであり、
Ｙは、結合、−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｓ−（ＣＨ２）ｍＣＨ（−ＮＨＲ２４）（ＣＨ２）ｐ−及び−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−から選択され、ここで、前記アルキルは、フェニル又は−ＮＨＣ（Ｏ）−で置換されていてもよく、ここで、ｍ及びｐは、独立に、０、１、２又は３であり、Ｒ２４はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである］
を提供する。
【００９７】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与することを含む、１型又は２型糖尿病を治療する方法を提供する。好ましくは、患者はヒトである。
【００９８】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される溶媒、担体、賦形剤又はアジュバントを含む薬剤組成物を提供する。
【００９９】
別の態様では、本発明は、そのような治療の必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を提供する。
【０１００】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物若しくは塩、又は式Ｉの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、糖尿病を治療する方法を包含する。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物若しくは塩、又は式Ｉの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、ＴＰＴ−１Ｂを阻害する方法を包含する。
【０１０２】
別の態様では、本発明は、その必要のある患者に、薬学的に許容される量の式Ｉの化合物若しくは塩、又は式Ｉの化合物若しくは塩を含む薬剤組成物を投与することを含む、癌又は神経変性疾患を治療する方法を包含する。
【０１０３】
本発明の例示的な化合物には以下のものがあり、これらは、マサチューセッツ州ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＣａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ．ｃｏｍから販売されているＣｈｅｍＤｒａｗ  ｖ．６．０２を使用して、又はＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，９０  Ａｄｅｌａｉｄｅ  Ｓｔｒｅｅｔ  Ｗｅｓｔ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ  ３Ｖ９、カナダから入手可能なＮａｍｅ  Ｐｒｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン５．０９を使用して命名した。
【表１】
2008520692.tif 000038
【０１０４】
上記の通り、本発明の化合物はＰＴＰ−１Ｂに結合し、好ましくはＰＴＰ−１Ｂを阻害する。その結果、これらの化合物は、その必要のある患者において２型糖尿病を抑制又は治療し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を改善することを含む、種々の疾患の治療に有用である。本化合物はまた、他のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患の治療又は抑制、例えば癌、神経変性疾患などの治療に有用である。
【０１０５】
用語「アルコキシ」は、親分子部分に酸素架橋を介して結合している指示された数の炭素原子のアルキル基を表す。アルコキシ基の例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ及びイソプロポキシがある。
【０１０６】
本明細書で使用する用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子のアルキル基を含む。アルキル基は直鎖状又は分枝状であってよい。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチルなどがある。
【０１０７】
用語「アルキレン」は、炭素原子２から１０個の直鎖又は分枝鎖炭化水素から導出された二価基を意味する。アルキレンの代表的な例としては、これらだけに限定するものではないが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−がある。
【０１０８】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。この芳香環は、その他の芳香族炭化水素環又は非芳香族炭化水素環に縮合しているか、或いは結合していてよい。アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン及びビフェニルがある。アリール基の好ましい例としては、フェニル、ナフチル及びアントラセニルがある。より好ましいアリール基は、フェニル及びナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
【０１０９】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ３〜Ｃ８環状炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルがある。
【０１１０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素を指す。
【０１１１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子であって、非芳香環にあるヘテロ原子を含有する環又は環系を指す。このヘテロシクロアルキル環は、その他のヘテロシクロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環及び／又はフェニル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３から７個のメンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２、３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピリジノニル及びピラゾリジニルがある。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ジヒドロピロリジニル及びピロリジノニルがある。
【０１１２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及びイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を指す。このヘテロアリール環は、１種又は複数のヘテロアリール環、芳香族若しくは非芳香族炭化水素環又はヘテロシクロアルキル環に縮合しているか、或いは結合していてよい。ヘテロアリール基の例としては、例えばピリジン、フラン、チエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン及びピリミジンがある。ヘテロアリール基の好ましい例としては、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル及びベンゾピラゾリルがある。
【０１１３】
Ａ環及びＢ環の一方又は両方が置換されている場合、その置換は炭素上又はヘテロ原子上のいずれに出現していてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよく、異なる立体異性形態で存在できる。これらの化合物は、例えばラセミ化合物、キラルの非ラセミ又はジアステレオマーであることができる。これらの状態では、単一のエナンチオマー、即ち光学活性形態は、不斉合成又はラセミ化合物の分割によって得ることができる。ラセミ化合物の分解は、例えば、分解剤の存在下での結晶化などの通常の方法；例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー；又はラセミ混合物を分解試薬で誘導体化してジアステレオマーを生成し、そのジアステレオマーをクロマトグラフィーで分離し、分解剤を除去してエナンチオマーが多い形態の元の化合物を生成することによって達成できる。上記の手順のいずれも繰り返して化合物のエナンチオマー純度を上昇させることができる。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又はその他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の記載がない限り、化合物はシス配置、トランス配置、Ｚ配置及びＥ配置を含むこと意図する。同様に、全ての互変異性形態が含まれることも意図する。
【０１１６】
一般式Ｉの化合物は、経口的、局所的、非経口的に、吸引又はスプレーによって、又は経直腸的に、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投与単位製剤で投与してもよい。本明細書で使用される用語「非経口的」は、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内若しくは鞘内注射又は注入技術などを含む。さらに、一般式Ｉの化合物及び薬学的に許容される担体を含む製剤が提供される。一般式Ｉの１種又は複数の化合物は、１種又は複数の非毒性の薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望によりその他の活性成分と一緒になって存在してもよい。一般式Ｉの化合物を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとして、経口使用に適した形態であることができる。
【０１１７】
経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の製造の技術分野で知られた任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の物質を含有して、薬学的に上質で美味な製剤を提供してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は既知の技術でコーティングされていてもよい。ある場合には、そのようなコーティングは、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長時間の持効性を提供する既知の技術によって調製してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。
【０１１８】
経口用製剤は、硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されており、或いは軟ゼラチンカプセルとして存在してもよく、ここで、活性成分は水又は油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合されている。
【０１１９】
経口製剤はまた、ロゼンジとして存在してもよい。
【０１２０】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピル−メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトールから導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドの脂肪酸とヘキシトール無水物から導出した部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであることができる。水性懸濁液はまた、１種又は複数の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種又は複数の着色剤、１種又は複数の香味剤及び１種又は複数の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１２１】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくはヤシ油、又は流動パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることによって製剤できる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有してもよい。甘味剤及び香味剤を加えて美味な経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存してもよい。
【０１２２】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種又は複数の保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤は既に上記で言及したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤及び着色剤も存在してよい。
【０１２３】
本発明の薬剤組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。その油相は、植物油又は鉱物油又はこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然のホスファチド例えば大豆、レシチン、及び脂肪酸及びヘキシトール、無水物から導出されたエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び前記部分エステルのエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであることができる。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【０１２４】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、グルコース又はスクロースと共に製剤されてもよい。このような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤を含有してもよい。薬剤組成物は、滅菌注射剤水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射剤製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射剤溶液又は懸濁液であることができる。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として通常使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に使用できる。
【０１２５】
一般式Ｉの化合物はまた、例えば薬物の経直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオ脂及びポリエチレングリコールがある。
【０１２６】
一般式Ｉの化合物は、非経口的に滅菌媒体中で投与してもよい。薬物は、使用するビヒクル及び濃度に依存して、ビヒクルに懸濁させるか、溶解させることができる。好都合には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
【０１２７】
眼又はその他の外部組織、例えば口及び皮膚の障害では、製剤は好ましくは、活性成分を、例えば０．０７５から３０ｗ／ｗ％、好ましくは０．２から２０ｗ／ｗ％、最も好ましくは０．４から１５ｗ／ｗ％の総量で含有する局所ゲル、スプレー、軟膏若しくはクリームとして、又は坐剤として施用する。軟膏に製剤する場合、活性成分はパラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤と共に使用してもよい。
【０１２８】
別法として、活性成分は、クリーム中で水中油型クリーム基剤と共に製剤してもよい。所望により、クリーム基剤の水相は、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０ｗ／ｗ％含むことができる。局所製剤は望ましくは、活性成分の皮膚又はその他の患部への吸収又は浸透を高める化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体がある。本発明の化合物はまた、経皮デバイスによって投与することができる。好ましくは、局所投与は、レザバー及び多孔性膜タイプ又は固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して実施する。いずれの場合も、活性剤はレザバー又はマイクロカプセルから膜を介して、受容者の皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤に連続的に送達される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能できる。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着剤系を有する適切な溶媒系中の化合物及びポリエステルパッチを含んでもよい。本発明のエマルジョンの油相は既知の成分から既知の方法で構成されていることができる。この相は乳化剤のみを含んでいてもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪、油との、又は脂肪と油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤を一緒に含む。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。合わせて、安定剤（複数可）を含むか含まない乳化剤（複数可）はいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するのに適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、特に、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムがある。製剤用に適した油又は脂肪の選択は、所望の化粧品特性の達成に基づいており、それは、薬学的エマルジョン製剤で使用され得る殆どの油中の活性化合物の安定性が非常に低いからである。したがって、クリームは好ましくは、チューブ又はその他の容器からの漏出を回避するのに適切なコンシステンシーを有する、非脂肪性、非汚染性及び可洗性の製品であるべきである。直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又は分枝鎖エステルのブレンドを使用してもよい。これらは、求められる特性に応じて単独で又は組み合わせて使用できる。或いは、白色軟パラフィン及び／又は流動パラフィン又はその他の鉱油などの高融点脂質を使用できる。
【０１２９】
眼への局所投与に適した製剤としてはまた、活性成分が適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に溶解又は懸濁した点眼剤がある。抗炎症活性成分は好ましくは、このような製剤中に、０．５から２０％、好都合には０．５から１０％、特に約１．５ｗ／ｗ％の濃度で存在する。治療目的では、この組合せ発明の活性化合物は、指示された投与経路に適切な１種又は複数のアジュバントと通常組み合わされている。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合されてもよく、次いで好都合に投与するために打錠されるかカプセル化される。このようなカプセル又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散物中に提供されることができる制御放出製剤を含有してもよい。非経口投与用製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用製剤での使用で言及した担体又は希釈剤の１種又は複数を有する滅菌粉末又は顆粒から調製できる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び／又は種々のバッファーに溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与の方法は、製薬技術でよく、且つ広く知られている。
【０１３０】
１日体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１４０ｍｇのオーダーの用量レベルが上記の状態の治療に有用である（患者１人当たり１日約０．５ｍｇから約７ｇ）。単一剤形を製造する担体材料と合わせることができる活性成分の量は、治療する宿主及び投与の特定の方法に応じて変化する。単位剤形は一般に、活性成分を約１ｍｇから約５００ｍｇ含有する。１日量は、１日当たり１回から４回で投与できる。皮膚状態の場合、本発明の化合物の局所製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０１３１】
しかし、任意の特定の患者の特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄率、薬物の組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されよう。
【０１３２】
ヒト以外の動物への投与では、組成物を動物飼料又は飲料水に加えてもよい。動物が食餌と共に治療的に適切な量の組成物を摂取するように動物飼料及び飲料水組成物を配合することが好都合であることがある。組成物は飼料又は飲料水に添加するためのプレミックスとして組成物中に存在することも好都合であることがある。好ましいヒト以外の動物には、家畜が含まれる。
【０１３３】
上述の通り、本発明は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の併用療法のための方法及び組成物も提供する。そのような一態様では、本発明は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせた式Ｉの化合物の使用方法を提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１３４】
これらの方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含む。これらの方法は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書での方法はさらに、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症を阻害、予防若しくは低減するのに、又はそのリスク因子を低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０１３５】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０１３６】
本明細書で記載の発明と共に利用できるＡＣＥ阻害剤は、キナプリル、ラミプリル、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム、クロニジン、ヒドロクロロチアジド、ベナゼプリル、プラゾシン、フォシノプリル、リシノプリル、アテノロール、エナラプリル、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリルｔｅｒｔ−ブチルアミン、トランドラプリル及びモエキシプリル、又はこれらの化合物の１種又は複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０１３７】
本発明はまた、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスク又は脳血管系リスクのプロファイルを向上させるための式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤の使用方法も提供する。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１３８】
本発明は、そのような治療を必要とする患者におけるＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘを治療するための、１種又は複数のＰＴＰアーゼ阻害剤、１種又は複数のビグアニド剤、及び任意選択で１種又は複数のスルホニル尿素剤の薬理学的組合せを使用する方法も提供する。そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するこれらの薬剤の使用方法も提供する。本発明はさらに、そのような必要のある患者における血中グルコース濃度の調節方法を含む。
【０１３９】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤、及び
ｂ）ビグアニド剤、及び
ｃ）任意選択でスルホニル尿素剤
を投与することを含む。
【０１４０】
本発明で有用なビグアニド剤としては、メトフォルミン及びその薬学的に許容される塩形態がある。本発明の方法及び組合せに有用なスルホニル尿素剤は、グリブリド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド若しくはトラザミド、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択できる。
【０１４１】
本発明はまた、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、又は罹患しやすい患者、好ましくはヒトのＩＩ型糖尿病における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための１種又は複数のαグルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせた式ＩのＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。これらの方法は、そのような必要のある患者における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。
【０１４２】
これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させる方法、及び高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させる方法を含む。本明細書における方法はさらに、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのいずれかのリスク因子を阻害、予防又は低減するのに有用であると特徴付けてもよい。
【０１４３】
これらの方法はまた、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下も含む。
【０１４４】
本明細書で記載の発明と共に利用できるαグルコシダーゼ阻害剤は、ミグリトール若しくはアカルボース又はこれらの化合物の１種若しくは複数の薬学的に許容される塩形態である。
【０１４５】
本発明はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病を管理するため、及びこれらの疾病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系リスクのプロファイルを向上させるための、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤及びスルホニル尿素剤の使用方法を提供する。これらの方法は、そのような患者における、ＩＩ型糖尿病での心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減として特徴付けることもできる。このような方法は、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患している、又は罹患しやすい患者における高脂血の低減を含み、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度及びリポタンパク質全体の血中濃度を低下させる方法を含む。本明細書の方法はさらに、症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病に罹患しやすい、若しくは罹患している患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するものと特徴付けてもよい。そのような方法はさらに、そのような患者の遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させることを含む。
【０１４６】
代表的なスルホニル尿素剤としては、グリピジド、グリブリド（グリベンクラミド）、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド及びグリメプリリド（ｇｌｉｍｅｐｒｉｒｉｄｅ）、又はこれらの薬学的に許容される塩形態がある。
【０１４７】
さらに、本発明は、本発明のＰＴＰアーゼ阻害剤と少なくとも１種のチアゾリジンジオン剤との組合せを提供する。そのような組合せは、そのような治療を必要とする患者の症候群Ｘ又はＩＩ型糖尿病の治療、阻害又は管理に有用である。したがって、そのような組合せの使用方法が本発明によって提供される。よって、本発明は、そのような必要のある患者におけるインスリン抵抗性又は高血糖によって媒介される代謝異常を治療又は阻害するための、これらの薬剤の使用方法を提供する。さらに、本発明には、そのような必要のある患者の血中グルコース濃度の調節方法が含まれる。
【０１４８】
これらの方法のそれぞれは、そのような必要のある患者に薬学的に有効な量の
ａ）チアゾリジンジオン剤、例えばピオグリチゾン及びロシグリタゾン、又はこれらの薬剤の薬学的に許容される塩形態の群から選択されるもの、及び
ｂ）式Ｉの化合物
を投与することを含む。
【０１４９】
本発明はまた、１種又は複数の抗高脂血剤と組み合わせたＰＴＰアーゼ阻害剤を使用する薬剤組成物及び方法を提供する。このような方法及び組成物は、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）に罹患している、若しくは罹患しやすい患者、好ましくはＩＩ型糖尿病又は症候群Ｘにおける心血管系リスクのプロファイルを向上させるのに有用である。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心臓病、卒中若しくは心臓発作のリスク因子の低減も含む。このような方法はさらに、ＩＩ型糖尿病における高脂血の低減を含み、ＩＩ型糖尿病において低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度を低下させ、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）血中濃度を上昇させるような方法を含む。これらの組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者におけるアテローム性動脈硬化症、又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減するのにも有用である。この態様では、組成物及び方法は、ＩＩ型糖尿病、又は症候群Ｘに罹患している、若しくは罹患しやすい患者における遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度を低下させるのに有用である。
【０１５０】
抗高脂血症剤としても知られ、本発明での使用に適した代表的な抗高脂血剤又は物質は、胆汁酸抑制剤、フィブリン酸誘導体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びニコチン酸化合物である。本発明で有用な胆汁酸抑制剤としては、コレスチポール及びコレセベラム、並びにそれらの薬学的に許容される塩形態がある。本発明で使用してもよいフィブリン酸誘導体としては、クリフォフィブレート（ｃｌｉｆｏｆｉｂｒａｔｅ）、ゲムフィブロジル及びフェノフィブレートがある。スタチンとしても知られ、本発明で有用なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン及びシンバスタチン、又はそれらの薬学的に許容される塩形態がある。ナイアシンは、本発明の方法で使用してもよいニコチン酸化合物の例である。オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤も有用である。
【０１５１】
本発明は、式Ｉの化合物とアルドース還元酵素阻害剤（ＡＲＩ）との組合せである薬剤組成物も提供する。そのような組合せは、ＩＩ型糖尿病、又はその関連の及び付随する症状、障害及び疾病を治療、阻害又は予防する方法で有用である。これらの方法は、そのような治療を必要とする患者に薬学的に有効な量の式Ｉの化合物とＡＲＩとの組合せを含む薬学的に有効な量の組成物を投与することを含む。これらの組成物及び方法は、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、網膜症、角膜症、糖尿病性ブドウ膜炎、白内障の治療、予防又は阻害に有用である。
【０１５２】
代表的な適切なＡＲＩは、米国特許第６，４２０，４２６号及び同第６，２１４，９９１号で開示されている。
【０１５３】
式Ｉの化合物とＡＲＩとの組合せは、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減にも有用である。したがって、この態様では、本発明は、ＩＩ型糖尿病における高脂血及び／又は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）血中濃度の低減に有用である。この態様には、ＩＩ型糖尿病におけるアテローム性動脈硬化症又はそのリスク因子を阻害、予防又は低減する方法も含まれる。この態様は、遊離脂肪酸血中濃度及びトリグリセリド濃度の低下を含む。
【０１５４】
本発明は、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病の管理のための式Ｉの化合物及びインスリン（複数可）の使用方法も提供する。したがって、本発明は、併用療法、即ち式Ｉの化合物がインスリンと組み合わせて投与される療法を提供する。そのような併用療法は、式Ｉの化合物とインスリンを同時に又は逐次的に投与することを包含する。この態様で有用なインスリンには、天然のインスリン及び合成のインスリンの両方が含まれる。
【０１５５】
本発明の方法及び組合せに有用なインスリンには、即効型インスリン、中間型インスリン、持続型インスリン、及び中間型インスリンと即効型インスリンとの組合せが含まれる。
【０１５６】
即効型の市販のインスリン製品としては、ＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）ブランドのリスプロ注射（ｒＤＮＡ由来）；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）レギュラーヒト注射、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）レギュラーＵ−５００濃縮ヒト注射、ＵＳＰ［ｒＤＮＡ由来］；ＲＥＧＵＬＡＲ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩ（インスリン注射、ＵＳＰ、精製ブタ）Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．から入手可能；及びＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）ヒトインスリン注射及びＶＥＮＯＳＵＬＩＮ（登録商標）ＢＲ緩衝レギュラーヒト注射、それぞれＮｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、がある。
【０１５７】
本発明に有用な市販の中間型インスリンとしては、これらだけに限定するものではないが、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）ＬブランドＬＥＮＴＥ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］亜鉛懸濁液、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］イソファン懸濁液、ＬＥＮＴＥ（登録商標）ＩＬＥＴＩＮ．ＲＴＭ．ＩＩインスリン亜鉛懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、及びＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ（登録商標）ＩＩイソファン  インスリン懸濁液、ＵＳＰ、精製ブタ、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）インスリングラルギン［ｒＤＮＡ由来］注射、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能、及びＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌ  Ｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン亜鉛懸濁液（組換えＤＮＡ由来）、及びＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）Ｎ  ＮＰＨヒトインスリンイソファン懸濁液（組換えＤＮＡ由来）製品、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ、ニュージャージー州Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎから入手可能、がある。
【０１５８】
また、本発明の方法及び製剤に有用なものは、中間型インスリンと即効型インスリンの組合せ、例えばＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）Ｍｉｘ７５／２５（７５％インスリンリスプロプロタミン懸濁液及び２５％インスリンリスプロ注射）、ＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）５０／５０（５０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び５０％ヒトインスリン注射）及びＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％ヒトインスリン注射）、それぞれＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能、である。Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能な組合せ製品のＮＯＶＡＬＩＮ（登録商標）７０／３０（７０％ＮＰＨ、ヒトインスリンイソファン懸濁液及び３０％レギュラーヒトインスリン注射）ラインも有用である。
【０１５９】
本発明での使用のための市販の持続型インスリンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＨＵＭＵＬＩＮ（登録商標）Ｕ  Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ（登録商標）ヒトインスリン［ｒＤＮＡ由来］持続型亜鉛懸濁液である。
【０１６０】
また、本発明の方法で有用なものは、Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．及びＡｖｅｎｔｉｓ  ＳＡが開発したＥＸＵＢＥＲＡ（登録商標）吸入型インスリン製品などの吸入型インスリン製品である。
【０１６１】
これらのインスリン製品のそれぞれは、医療専門家に指示された通り、当技術分野で知られた管理、用量及びレジメン、例えばその関連部分を参照により本明細書に援用する、ニュージャージー州ＭｏｎｔｖａｌｅのＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．発行のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５５版、２００１中の各製品について公表されたものなどを使用して投与できる。
【０１６２】
この態様では、本発明は、例えばＩ型又はＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病）、好ましくはヒトＩＩ型糖尿病に罹患している、若しくは罹患しやすい患者における心血管系及び脳血管系リスクのプロファイルを向上させる方法を含む。これらの方法は、ＩＩ型糖尿病における心臓病、卒中又は心臓発作のリスク因子の阻害又は低減として特徴付けることもできる。
【０１６３】
本発明の化合物は、既知の化学反応及び手順を使用して調製してもよい。本発明の化合物を合成する代表的な方法を以下に示す。所望の標的化合物に求められる置換基の性質が合成の好ましい方法をしばしば決定することは理解される。これらの方法の全ての可変の基は、以下で特に定義されていないとしても一般的な記載で説明した通りである。
【０１６４】
調製の方法
【化３６】
2008520692.tif 000039
スキームＩは、Ｂ環がピラゾール又はジヒドロピラゾールであり、Ａ環が非置換ジベンゾフランである本発明の化合物の調製を例示する。
【０１６５】
当業者であれば、Ａ環が、フェニル、インドール又はジベンゾフランを含む分子中に位置してもよいことは理解するであろう。さらに、その他のカップリング反応、例えばＨｅｃｋ  ｏｒ  Ｓｔｉｌｌｅ反応を使用してＡ環をコアにカップリングさせてもよい。
【化３７】
2008520692.tif 000040
【０１６６】
スキーム２は、Ｂ環がピリジノン環であり、Ａ環がジベンゾフランである本発明の化合物の合成を例示する。
【０１６７】
当業者であれば、他のＡ環が、フェニル、インドール又はジベンゾフランを含む分子中に位置してもよいことは理解するであろう。さらに、その他のカップリング反応、例えばＨｅｃｋ  ｏｒ  Ｓｔｉｌｌｅ反応を使用してＡ環をコアにカップリングさせてもよい。
【０１６８】
当業者は、以下の実施例で示す通り、本発明に包含される化合物を生成するために、出発材料及び反応条件は変化し得ること、反応の順序は変更し得ること、及び追加のステップを使用し得ることを理解されよう。いくつかの場合では、上記の変換の一部を達成するために、ある反応性官能基の保護が必要なことがある。一般に、そのような保護基の必要性、並びにそのような基を付加及び除去するのに必要な条件は有機合成の当業者には明らかであろう。
【０１６９】
特許を含め、本出願で言及した全ての論文及び参考文献の開示は参照によりその全体を本明細書に援用する。
【０１７０】
本発明の化合物の調製を、本発明の範囲又は精神をそこに記載した特定の手順及び化合物に限定すると解釈されるものではない以下の実施例によりさらに例示する。すべての場合において、別段の記載がない限り、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル固相を使用して実施する。
【実施例】
【０１７１】
（実施例１）
［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸
【化３８】
2008520692.tif 000041
ステップ１：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−プロペノンの調製
【化３９】
2008520692.tif 000042
４−ブロモアセトフェノン（８．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンズアルデヒド（５．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（２５ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０．５ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化した。得られた沈澱物を濾過によって集め、５０％のメタノール水溶液（３×２５ｍＬ）で洗浄すると、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノン（９８％）が白色の結晶固体として得られた。
【０１７２】
ステップ２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルの調製
【化４０】
2008520692.tif 000043
（［１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−プロペン］）（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び塩化エチルヒドラジノアセテート（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５〜１０％の酢酸エチル）、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（３．２５ｇ、７８％）が油として得られた。
【０１７３】
ステップ３：［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルの調製
【化４１】
2008520692.tif 000044
［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．４１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−ジベンゾフランボロン酸（０．２３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ、Ｘ  Ｍ）溶液を２ＮのＫ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、ｘｘ  ｍｍｏｌ）及びＰｄ［ＰＰｈ３］４（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２時間加熱還流し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）、［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．３９４ｇ、７８％）が白色の結晶固体として得られた。
【０１７４】
ステップ５：［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸
【化４２】
2008520692.tif 000045
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中の［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＫＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後、溶液を０．５ＮのＨＣｌでＰＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）、［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸（０．１０８ｇ、９５％）が白色の結晶固体として得られた。
【０１７５】
（実施例２）
［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
ステップ１：［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステルの調製
【化４３】
2008520692.tif 000046
［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液をＤＤＱ（０．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５〜１０％の酢酸エチル）、［５−（４−ｄベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．２３６ｇ、９５％）が白色の結晶固体として得られた。
【０１７６】
ステップ２：［５−（４−ベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
【化４４】
2008520692.tif 000047
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）中の［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＫＯＨ水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後、溶液を０．５ＮのＨＣｌでＰＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）、ベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸（１７８ｇ、９５％）が白色の結晶固体として得られた。
【０１７７】
（実施例３）
Ｎ−［４’−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−４−（３−フェニル−プロポキシ）−ビフェニル−３−イル］−オキサルアミド酸
ステップ１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン
【化４５】
2008520692.tif 000048
２−ｎ−ブチルベンゾフラン（１９．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）及び塩化４−ブロモベンゾイル（２５．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液を０℃に冷却し、３ポーションのＡｌＣｌ３（１６．６ｇ、１．１当量、１２５．４ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了後、溶液を３時間撹拌し、氷水に注意深く加えた。分離後、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中１〜２％の酢酸エチル）、（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（１４．６ｇ、３６％）が得られた。
【０１７８】
ステップ２：３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン
【化４６】
2008520692.tif 000049
（４−ブロモ−フェニル）−（２−ブチル−ベンゾフラン−３−イル）−メタノン（２．２５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、０．３Ｍ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．２６３ｇ、１．１当量、６．９５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、混合物を５０％エーテル水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。分離後、水層をエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、得られたアルコールを乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリエチルシラン（２．０ｍＬ、２．０当量、１２．６４ｍｍｏｌ）でシリンジを介して滴状に処理した。さらに５分間撹拌後、トリフルオロ酢酸（２．４３ｍＬ、５．０当量、３１．６ｍｍｏｌ）を２分間加え、混合物を３時間撹拌した。完了したら、溶液を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中０〜２％の酢酸エチル）、３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン（１．３４ｇ、６３％）が淡黄色の油として得られた。
ステップ３：２−ブチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン
【化４７】
2008520692.tif 000050
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−ベンゾフラン（１４．０３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１１．６０ｇ、１．１当量、４５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．２ｇ、３．０当量、１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ、０．４Ｍ）溶液をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．１５ｇ、０．１当量、４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。ＴＬＣで競合後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した（エーテルで洗浄、５００ｍＬ）。分離後、水層をエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜５％の酢酸エチル）、２−ブチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−ベンゾフラン（１１．２ｇ、６９％）が淡黄色の油として得られた。
【０１７９】
（実施例４）
Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸
ステップ１：（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン
【化４８】
2008520692.tif 000051
トルエン（１００ｍＬ）、エタノール（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中のジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸（２０．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、（４−ブロモ−フェニル）−トリメチル−シラン（２１．６２ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９．１ｇ、３当量、２８３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージ（溶液にバブリング）し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．５９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃に４時間加熱後、溶液を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５〜２０％の酢酸エチル）、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチルシラン（２８．９ｇ、９６％）が無色の油として得られた。
【０１８０】
ステップ２：４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸
【化４９】
2008520692.tif 000052
（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−トリメチル−シラン（２８  ６ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍＬ、０．２６Ｍ）溶液を−７８℃に冷却し、ボロントリブロミド（１３５ｍＬ、１．５当量、１３５ｍｍｏｌ）で注意深く処理した。添加完了後、溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に再冷却し、乾燥メタノール（３０ｍＬ）で処理し、室温にゆっくりと加温し、１．５時間撹拌した。次に、溶液を−７８℃に再冷却し、１０％のＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、室温に加温し、１時間撹拌した（固体形態）。得られた溶液を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をヘプタン中の１０％酢酸エチル溶液に懸濁し、濾過し、同じ溶液（５×６０ｍＬ）で洗浄すると、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸（２０．２ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
【０１８１】
ステップ３：１−ベンジル−５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５０】
2008520692.tif 000053
５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−オール（５．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．５ｇ、３当量、６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を臭化ベンジル（４．３ｇ、１．１当量、２５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に加熱した。終夜撹拌後、溶液を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中３０〜４０％の酢酸エチル）、１−ベンジル−５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．５６ｇ、７９％）が黄色の固体として得られた。
【０１８２】
ステップ４：１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５１】
2008520692.tif 000054
トルエン（１５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル−ボロン酸（９３２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、３当量、９．７ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２５ｍｇ）で処理した。８０℃に終夜加熱後、溶液を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、エーテル（２×６ｍＬ）で洗浄すると、１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．５３ｇ、９２％）が黄色の固体として得られた。
【０１８３】
ステップ５：３−アミノ−１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化５２】
2008520692.tif 000055
１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中の熱５０％エタノールに溶解させ、室温に冷却した。１０％のＰｄ−Ｃ（１０ｍｇ）を加え、溶液をＰａｒｒ水素化機で６０ｐｓｉのＨ２で２時間振盪した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、３−アミノ−１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンが黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０１８４】
ステップ６：Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル
【化５３】
2008520692.tif 000056
３−アミノ−１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、３．０当量、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、エチルクロロオキシレート（０．１０ｍＬ、１．１当量、０．６２２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。得られた溶液を一部濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中３０〜７５％の酢酸エチル）、Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（０．２１８ｍｇ、７１％）が得られた。
【０１８５】
ステップ７：Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸
【化５４】
2008520692.tif 000057
Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸エチルエステル（１１０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液をＮａＯＨ（２４ｍｇ、３当量、０．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。４時間後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ＜５に酸性化した。得られた沈澱物を濾過し、エーテル（２×２ｍＬ）で洗浄すると、Ｎ−［１−ベンジル−５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−オキサルアミド酸（１０２．４ｍｇ、９９％）が白色の固体として得られた。融点：２２０〜２２３℃；Ｒｆ：０．６３（酢酸エチル中５０％のメタノール）、
【化５５】
2008520692.tif 000058
【０１８６】
（実施例５）
１−｛４−［４−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−エチル−フェニル）−チアゾール−２−イルカルバモイル］−ベンゼンスルホニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸
【化５６】
2008520692.tif 000059
融点：２８９〜２９２℃；Ｒｆ：０．０８（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【０１８７】
（実施例６）
４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
【化５７】
2008520692.tif 000060
４−ヒドロキシプロリン（７．５４ｇ、４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）の５０％の水性アセトン（５０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）で処理した。添加完了後、反応混合物を１６時間撹拌し、濃縮して、１０．５ｇの粗製４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルを固体として得、これはさらに精製することなく使用できる。ヘプタン中５０％の酢酸エチルで再結晶することにより、純粋な試料が得られる。
【化５８】
2008520692.tif 000061
【０１８８】
（実施例７）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリン
１．４−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
【化５９】
2008520692.tif 000062
４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（５．８９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メチルスルホニル（２．１ｍＬ）で処理した。さらに２時間撹拌後、反応混合物を２％のＨＣｌ（２０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５％の酢酸エチル）、４−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステルが得られた。
【化６０】
2008520692.tif 000063
【０１８９】
２．４−（４’−ブロモフェニルスルファニル）−Ｎ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
【化６１】
2008520692.tif 000064
４−メチルスルホニルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモベンゼンチオール（１．１７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、反応混合物を５％のＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化した。分離後、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５％の酢酸エチル）、４−（４’−ブロモフェニルスルファニル）−Ｎ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（１．５７ｇ、６１％）が白色の固体として得られた。
【化６２】
2008520692.tif 000065
【０１９０】
３．４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
【化６３】
2008520692.tif 000066
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中の４−（４’−ブロモフェニルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（４１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）ボロン酸（３０２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５％ｍｏｌ）の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（４１０ｍｇ、７３％）が得られた。
【化６４】
2008520692.tif 000067
【０１９１】
４．４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリン
【化６５】
2008520692.tif 000068
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル２５ｍｌで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルスルファニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリン（１２０ｍｇ、５０％）が淡黄色の固体として得られた。
【化６６】
2008520692.tif 000069
【０１９２】
（実施例８）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリン
１．４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
ＤＥＡＤ（１．６ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液をベンゼン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（２．２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の第２溶液に加え、０℃に冷却した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５〜２５％の酢酸エチル）、４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（３．２ｇ、７７％）が白色の固体として得られた。
【化６７】
2008520692.tif 000070
【０１９３】
２．４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル
【化６８】
2008520692.tif 000071
トルエン（１０ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）中の４−（４’−ブロモビフェン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（４７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−ジベンゾフラニルボロン酸（２２２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、５％ｍｏｌ）の溶液を溶液が透明になるまで加熱し、次いで２ＭのＫ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を２％のＨＣｌ水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中２〜１０％の酢酸エチル）、４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（４２３ｍｇ、７５％）がフォームとして得られた。
【化６９】
2008520692.tif 000072
【０１９４】
３，４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリン
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中の４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェン−４−イルオキシ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロリンメチルエステル（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、２ＮのＫＯＨ（１．２５ｍＬ）で処理した。室温で１時間撹拌後、溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル２５ｍｌで希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中２〜５％のメタノール）、４−（４’−ジベンゾフラン−４−イル−ビフェニ−４−イルオキシ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−プロリン（３２０ｍｇ、８２％）が淡黄色の固体として得られた。０．３２０ｇ（収率８２．１％）。
【化７０】
2008520692.tif 000073
【０１９５】
（実施例９）
［［５−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−酢酸
【化７１】
2008520692.tif 000074
白色の固体として単離した。Ｒｆ：０．２０（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化７２】
2008520692.tif 000075
【０１９６】
（実施例１０）
４−［１−（４，６−ビス−ジメチルアミノ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ酪酸（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）撹拌懸濁液に滴下した。３０分後、Ｎ２，Ｎ２，Ｎ４，Ｎ４−テトラメチル−６−クロロ−［１，３，５］−トリアジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中５％のメタノール）、標題化合物（１１１ｍｇ、４８％）が白色の固体として得られた、Ｒｆ：０．４０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化７３】
2008520692.tif 000076
【０１９７】
（実施例１１）
４−｛５−ブロモ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
【化７４】
2008520692.tif 000077
４−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ酪酸（１４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）撹拌懸濁液に滴下した。３０分後、１−（４−クロロ−６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ジクロロメタン中５％のメタノール）、標題化合物（２２１ｍｇ、７７％）が白色の固体として得られた、Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化７５】
2008520692.tif 000078
【０１９８】
（実施例１２）
４−｛５−クロロ−１−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
インドリン（０．９６７ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム（２０７ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に０℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって１５分後に、塩化シアヌル（１．５９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら（ＴＬＣ、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０１９９】
１−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（２５９ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）を固体として、ピペリジン（０．０９６ｍＬ、０．９７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。完了したら（ＴＬＣ、ヘプタン中３０％の酢酸エチル）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０２００】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（９７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−酪酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１０８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３０７ｍｍｏ１）の反応混合物を密封管内８０℃で撹拌した。完了したら（ＴＬＣ、ヘプタン中３０％の酢酸エチル）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２；溶離液としてヘプタン中２０％の酢酸エチル）。
【０２０１】
４−｛５−クロロ−１−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピペリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（０．１９８ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。完了したら（ＴＬＣ、ジクロロメタン中５％のメタノール）、溶液を真空濃縮すると、標題化合物が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．２１（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化７６】
2008520692.tif 000079
【０２０２】
（実施例１３）
４−｛５−クロロ−１−［４−｛２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、４−｛５−クロロ−１−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸を調製した。Ｒｆ：０．１９（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化７７】
2008520692.tif 000080
【０２０３】
（実施例１４）
４−｛５−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
インドリンを５−フルオロインドリンに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、４−｛５−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ酪酸を調製した。Ｒｆ：０．２６（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化７８】
2008520692.tif 000081
【０２０４】
（実施例１５）
４−｛５−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
インドリンを５−フルオロインドールに代え、ピペリジンをピロリジンに代えた以外は前述と同様にして、４−｛５−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−インドール−１−イル）−６−ピロリジン−１−イル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸を調製した。Ｒｆ：０．２１（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化７９】
2008520692.tif 000082
【０２０５】
（実施例１６）
４−｛５−クロロ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
インドリンを１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンに代えた以外は前述と同様にして、４−｛５−クロロ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸を調製した。Ｒｆ：０．３１（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化８０】
2008520692.tif 000083
【０２０６】
（実施例１７）
４−｛５−クロロ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
【化８１】
2008520692.tif 000084
インドリンを１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに代え、ピペリジンを４−フェニルピペラジンに代えた以外は前述と同様にして、４−｛５−クロロ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸を調製した。
【化８２】
2008520692.tif 000085
【０２０７】
（実施例１８）
４−｛５−クロロ−１−［４−シクロペンチルオキシ−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
シクロペンタノール（０．０８０ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）を炎で乾燥したフラスコ中の水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に０℃で加え、窒素雰囲気下で撹拌した。気体の発生が止まって１５分後に、実施例５で調製した１−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．２４９ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を周囲温度に加温し、窒素下で撹拌した。完了したら（ＴＬＣ、ヘプタン中２０％の酢酸エチル）、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。
【０２０８】
４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−酪酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを１−（４−クロロ−６−シクロペンチルオキシ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンでアリール化し、次いで上記で概説した通りに加水分解すると、標題化合物が得られた。Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化８３】
2008520692.tif 000086
【０２０９】
（実施例１９）
４−｛５−クロロ−１−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−オキソ−酪酸
【化８４】
2008520692.tif 000087
炎で乾燥した試験管中、窒素雰囲気下で撹拌した１Ｍの臭化フェニルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）溶液をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で希釈した。これにテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中の１ＭのＺｎＣｌ２を加えた。周囲温度、窒素雰囲気下で０．５時間撹拌後、１−（４，６−ジクロロ−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（０．２８１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封管中９０℃で撹拌した。完了したら（ＨＰＬＣ対照）、反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２；溶離液としてヘプタン中１％の酢酸エチル）。
【０２１０】
４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−酪酸２−トリメチルシラニル−エチルエステルを１−（４−クロロ−６−フェニル−［１，３，５］−トリアジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンでアリール化し、次いで上記で概説した通りに加水分解すると、標題化合物が得られた。Ｒｆ：０．３４（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化８５】
2008520692.tif 000088
【０２１１】
（実施例２０）
４−［１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
メチル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブチレート（６５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、６８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌スラリーに滴下した。３０分後、臭化４−ブロモベンジル（６７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を２時間５０℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）、メチルエステル、メチル−４−［１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレートが無色の油として得られた。
【０２１２】
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中のメチル−４−［１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（５９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を室温で反応が完了するまで撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（５６ｍｇ、９５％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化８６】
2008520692.tif 000089
【０２１３】
（実施例２１）
４−［５−クロロ−１−（４−ジベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ酪酸
１．メチル−４−［５−クロロ−１−（４−ジベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート
【化８７】
2008520692.tif 000090
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（１４４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液をメチル−４−［１−（４−ブロモベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（２０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メチル−４−［５−クロロ−１−（４−ジベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（２５３ｍｇ、８５％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．３（ヘプタン中３０％の酢酸エチル）；
【化８８】
2008520692.tif 000091
【０２１４】
２．４−［５−クロロ−１−（４−ジベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ酪酸
【化８９】
2008520692.tif 000092
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（０．７５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中のメチル−４−［５−クロロ−１−（４−ジベンゾフラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（２５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２４１ｍｇ、９５％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．３５（ジクロロメタン中５％のメタノール）；
【化９０】
2008520692.tif 000093
【０２１５】
（実施例２２）
４−［５−クロロ−１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
１．メチル−４−［５−クロロ−１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート
メチル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブチレート（５２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、５５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌スラリーに滴下した。３０分後、２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（３５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を２時間５０℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）、メチルエステル、メチル−４−［５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（６６７ｍｇ、８７％）が無色の油として得られた。
【０２１６】
ジベンゾフラン−４−ボロン酸（４２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をメチル−４−［５−クロロ−１−（６−クロロピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（６５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７２ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）の撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（１．６６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、メチル−４−［５−クロロ−１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（７１３ｍｇ、８２％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．５（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）；
【化９１】
2008520692.tif 000094
【０２１７】
（実施例２３）
４−［５−クロロ−１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−酪酸
【化９２】
2008520692.tif 000095
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中のメチル−４−［５−クロロ−１−（６−ジベンゾフラン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ−ブチレート（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３まで酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（４７５ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．３５（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化９３】
2008520692.tif 000096
【０２１８】
（実施例２４）
４−［５−クロロ−１−（２，６−ジフェニル−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ酪酸
１．エチル−２，６−ジフェニル−イソニコチネート
フェニルボロン酸（９１５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液をエチル−２，６−ジクロロ−イソニコチネート（７５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１９７ｍｇ、５ｍｏｌ％）のトルエン（６０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（３．４１ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、標題化合物（９４１ｍｇ、９１％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．５（ヘプタン中３０％の酢酸エチル）；
【化９４】
2008520692.tif 000097
【０２１９】
２．４−ブロモメチル−２，６−ジフェニルピリジン
エチル−２，６−ジフェニル−イソニコチネート（９３０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を水素化リチウムアルミニウム（１１６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）撹拌スラリーに０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（０．１２ｍＬ）、２Ｎの水酸化ナトリウム（０．１２ｍＬ）及び最後に水（０．３６ｍＬ）を加えてクエンチした。セライトを加え、反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、第１級アルコール（７８２ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られた。
【０２２０】
ジブロモトリフェニルホスホラン（１．４０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を固体として、アルコール（前の還元ステップで調製）（７７５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで水とジエチルエーテルとの間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。エーテル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると標題化合物（８７４ｍｇ、９２％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．８（ヘプタン中３０％の酢酸エチル）；
【化９５】
2008520692.tif 000098
【０２２１】
３．メチル−４−［５−クロロ−１−（２，６−ジフェニル−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブチレート
メチル−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−ブチレート（２６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（９５％、２８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）撹拌スラリーに滴下した。３０分後、４−ブロモメチル−２，６−ジフェニルピリジン（３３４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた溶液を２時間５０℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注意深く注ぎ、０．５Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）、メチルエステル、メチル−４−［５−クロロ−１−（２，６−ジフェニル−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソブチレート（４４９ｍｇ、９０％）が無色の油として得られた。Ｒｆ：０．４（ヘプタン中５０％の酢酸エチル）；
【化９６】
2008520692.tif 000099
【０２２２】
４．４−［５−クロロ−１−（２，６−ジフェニル−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−オキソ酪酸
２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１．４５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中のメチル−４−［５−クロロ−１−（２，６−ジフェニル−ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブチレート（２５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この透明な反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜１０％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２４０ｍｇ、９８％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．４５（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化９７】
2008520692.tif 000100
【０２２３】
（実施例２５）
１−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−インドール
１Ｈ−インドール（３．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、４−フルオロブロモベンゼン（４．４８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（アルミナ上４０重量％；３．０ｇ）及び１８−クラウン−６（６９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を１５０℃で２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（５．５ｇ、７６％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２２４】
（実施例２６）
４’−インドール−１−イル−ビフェニル−４−カルボアルデヒド
【化９８】
2008520692.tif 000101
臭化物（前述の実施例から）（７．７７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）撹拌溶液に、エタノール（２０ｍＬ）及び２Ｎの炭酸ナトリウム（２８．６ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）中の４−ホルミルフェニルボロン酸（５．２１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を９０℃で４時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。反応物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた茶色の固体をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に再溶解した。２Ｎの塩酸（１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液としてヘプタン中２０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（８．０２ｇ、９４％）が白色の固体として得られた。
【化９９】
2008520692.tif 000102
【０２２５】
（実施例２７）
２−（４’−インドール−１−イル−ビフェン−４−イル）チアゾリジン−４−カルボン酸
【化１００】
2008520692.tif 000103
エタノール（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の４’−インドール−１−イル−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（１５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物（３０２ｍｇ、４５％）がベージュ色の固体として得られた。融点：１３５〜１３７℃（分解）。Ｒｆ：０．１０（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【化１０１】
2008520692.tif 000104
【０２２６】
（実施例２８）
４−（４−ブロモベンジル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル
ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、臭化４−ブロモベンジル（２８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に室温で滴下した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（２７０ｍｇ、６４％）が白色のフォームとして得られた。
【０２２７】
（実施例２９）
４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル
ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、塩化４−ブロモベンゾイル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（５ｍｇ）の無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を２時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（３１０ｍｇ、７１％）が白色のフォームとして得られた。
【０２２８】
（実施例３０）
４−（４−ブロモベンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル
ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１ｍＬ）の無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に室温で滴下した。反応混合物を１時間撹拌し（ＴＬＣ対照）、次いで水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として４０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物（３５０ｍｇ、７４％）が白色のフォームとして得られた。
【０２２９】
（実施例３１）
Ｓｕｚｕｋｉカップリング：一般的な方法
一般的な方法Ａ：
４−（ジベンゾフラン−４−イル）フェニルボロン酸（５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、必要な臭化アリール（４．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）のトルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に加えた。２Ｎの炭酸ナトリウム（４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応物を８０℃（油浴温度）に２〜３時間、完了するまで加熱した（ＴＬＣ対照）。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間に分配した。相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮すると、カップリングした生成物が得られた。溶離液として２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
【０２３０】
２Ｎの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物中のアミドメチルエステルの撹拌溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物が得られた。
【０２３１】
一般的な方法Ｂ：
必要な臭化アリール（１ｍｍｏｌ）、４−（ジベンゾフラン−４−イル）フェニルボロン酸（１．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）、［１．１’−ビス−（ジフェニルフォドフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（３ｍｏｌ％）及び１．１’−ビス−（ジフェニルフォドフィノ）フェロセン（３ｍｏｌ％）を含む錯体の無水ジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液を４〜６時間加熱還流した（ＴＬＣ対照）。反応が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮してカップリングした生成物を得た。溶離液として２０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物の対応するメチルエステルが得られた。
【０２３２】
２Ｎの水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合物中のアミドメチルエステルの撹拌溶液に加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで２Ｎの塩酸でｐＨ３に酸性化した。反応混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。溶離液として塩化メチレン中５〜２０％のメタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで生成物を精製すると、標題化合物が得られた。
【０２３３】
（実施例３２）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル−メチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＳｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして４−（４−ブロモベンジル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Ｒｆ：０．６０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化１０２】
2008520692.tif 000105
【０２３４】
（実施例３３）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化１０３】
2008520692.tif 000106
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イルメチル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。得られた茶色の油を再構成し、メタノール（３×１０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）から濃縮すると、標題化合物（６５ｍｇ、１００％）が白色の結晶固体として得られた。Ｒｆ：０．２５（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【化１０４】
2008520692.tif 000107
【０２３５】
（実施例３４）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−カルボニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−カルボニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＳｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして４−（４−ブロモベンゾイル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Ｒｆ：０．３０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化１０５】
2008520692.tif 000108
【０２３６】
（実施例３５）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−カルボニル）−ピペラジン−２−カルボン酸
【化１０６】
2008520692.tif 000109
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル−カルボニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。得られた茶色の油を再構成し、メタノール（３×１０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）から濃縮すると、標題化合物（１１２ｍｇ、１００％）が白色の結晶固体として得られた。Ｒｆ：０．１０（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【化１０７】
2008520692.tif 000110
【０２３７】
（実施例３６）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＳｕｚｕｋｉカップリング方法Ｂで記載の方法に従って、必要な臭化アリールとして４−（４−ブロモベンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−メチルエステルを使用して調製した。標題化合物を白色の固体として単離した。Ｒｆ：０．６０（ジクロロメタン中１０％のメタノール）；
【化１０８】
2008520692.tif 000111
【０２３８】
（実施例３７）
４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェニル−４−スルホニル）−ピペラジン−２−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を４−（４’−ジベンゾフラン−４−イルビフェン−４−イル−スルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸、１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した（ＴＬＣ対照）。得られた茶色の油を再構成し、メタノール（３×１０ｍＬ）、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）から濃縮すると、標題化合物（１０１ｍｇ、１００％）が白色の固体として得られた。Ｒｆ：０．１０（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【化１０９】
2008520692.tif 000112
【０２３９】
（実施例３８）
（２ＲＳ，４Ｒ）−２−［４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェン−４−イル］チアゾリジン−４−カルボン酸
【化１１０】
2008520692.tif 000113
メタノール（５ｍＬ）及びジオキサン（５ｍＬ）中の４’−（２−ベンジルベンゾフラン−３−イル）ビフェニル−４−カルボアルデヒド（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＬ−システイン（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空濃縮した。ジエチルエーテルで磨砕すると、標題化合物（３８０ｍｇ、７５％）がオフホワイト色の固体として得られた。融点：１４８℃（分解）。Ｒｆ：０．１０（ジクロロメタン中２０％のメタノール）。
【化１１１】
2008520692.tif 000114
【０２４０】
（実施例３９）
４−ベンジル−２，６−ジクロロ−ピリミジン
２，４，６−トリクロロ−ピリミジン１．７８ｇ（９．７０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、−７８℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ）４．９ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を周囲温度に加温させた。反応物を３時間撹拌し、次いで水２０ｍｌでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。粗製残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、４−ベンジル−２，６−ジクロロ−ピリミジン１．０８ｇ（４７％）が淡黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ０３−４９９−７７ｂ）
【０２４１】
（実施例４０）
（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−酢酸メチルエステル
４−ベンジル−２，６−ジクロロ−ピリミジン１．８７ｇ（７．８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に１．０８ｇのグリシンメチルエステルＨＣｌを加えた。次にトリエチルアミン３．０ｍｌを滴下し、次いで撹拌した反応物を７０℃に３時間加熱した。反応物を１０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２ポーションの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として１０％の酢酸エチル−９０％のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（０．３５４ｇ、２０％）を透明な油として単離した。
【０２４２】
（実施例４１）
６−ベンジル−２−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
（６−ベンジル−２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−酢酸メチルエステル０．３９８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）及び４−ジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸０．４０４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌ及びＥｔＯＨ３ｍｌに溶解させた。この溶液に０．１５７ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、次いで４ｍｌのＨ２Ｏ中の０．４３０ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を撹拌溶液に加え、３時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中１０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物０．５１３ｇ（収率７５％）を得た。
【０２４３】
（実施例４２）
６−ベンジル−２−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸
６−ベンジル−２−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸メチルエステル０．３２０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦ及び１ｍｌのＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に３．０ｍｌの１ＭのＮａＯＨを加えた。反応物を１２時間室温で撹拌し、その後１０％のＨＣｌでクエンチした。ｐＨを２に調整し、酢酸エチル２５ｍｌで希釈した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル１５ｍｌで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムによりジクロロメタン中２〜５％のメタノールで精製すると、標題化合物１１９ｇ（６０％）が淡黄色の固体として得られた。融点：１７２〜１７４℃、Ｒｆ：０．４６（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）；
【化１１２】
2008520692.tif 000115
【０２４４】
（実施例４３）
３−（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル
【化１１３】
2008520692.tif 000116
２−ベンジル−４，６−ジクロロ−ピリミジン０．５０３ｇ（２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に０．３４０ｇの３−アミノ−プロピオン酸メチルエステルＨＣｌを加えた。次にトリエチルアミン０．６ｍｌ（９４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応物を１０ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、２ポーションのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を２ポーションの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させて、粗製の油を得た。この物質を、溶離液として１０％の酢酸エチル−９０％のヘプタンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した。３−（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル（０．５３１ｇ、７９％）を透明な油として単離した。
【０２４５】
（実施例４４）
３−［２−ベンジル−６−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
３−（２−ベンジル−６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル０．２４４ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）及び４−ジベンゾフラン−４−イル−ボロン酸０．２３０ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）をトルエン７ｍｌ及びＥｔＯＨ３ｍｌに溶解させた。この溶液に０．０９２ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え、次いで５ｍｌのＨ２Ｏ中の０．２５８ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３を撹拌溶液に加え、２時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却させた後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈した。次いで、水層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、次いでヘプタン中１０％の酢酸エチルを使用するフラッシュカラムで残渣を精製して、標題化合物０．２４１ｇ（収率６０％）を得た。
【０２４６】
（実施例４５）
３−［２−ベンジル−６−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピオン酸
オフホワイト色の固体として単離した。融点：２０５℃、分解、Ｒｆ：０．６１（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）；
【化１１４】
2008520692.tif 000117
【０２４７】
（実施例４６）
３−［２−フェニル−６−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピオン酸
淡黄色の固体として単離した。融点：２１０℃、分解、Ｒｆ：０．１５（１０％のメタノール−９０％の塩化メチレン）；
【化１１５】
2008520692.tif 000118
【０２４８】
（実施例４７）
３−［２−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ］−プロピオン酸
【化１１６】
2008520692.tif 000119
淡黄色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．２１（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）
【化１１７】
2008520692.tif 000120
【０２４９】
（実施例４８）
［２−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェニル）−６−フェニル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸
淡黄色のフォームとして単離した。Ｒｆ：０．４４（２０％のメタノール−８０％の塩化メチレン）；
【化１１８】
2008520692.tif 000121
【０２５０】
（実施例４９）
５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
【化１１９】
2008520692.tif 000122
【０２５１】
ステップ１．１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン
【化１２０】
2008520692.tif 000123
窒素雰囲気下で、ブロモ−３−ブロモメチル−ベンゼン（３．４７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．９３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ、１Ｍ）溶液を酢酸ナトリウム（５．６９ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に加熱した。２時間撹拌後、溶液を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％の酢酸エチル）で精製すると、１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン４．２１ｇ（８２％）が無色の油として得られた。
【０２５２】
ステップ２．［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール
【化１２１】
2008520692.tif 000124
窒素雰囲気下で、トルエン１６ｍＬ及びエタノール４ｍＬ（０．３Ｍ）中の１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．３６ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１．０７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液をテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）（０．３７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱した。室温に冷却後、溶液を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％の酢酸エチル）で精製すると、［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノールが得られた。
【化１２２】
2008520692.tif 000125
【０２５３】
ステップ３．５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル
【化１２３】
2008520692.tif 000126
窒素雰囲気下で、［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−メタノール（０．２６１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル（０．２０１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（０．９４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ、０．０７Ｍ）溶液をトリメチルホスフィン（トルエン中１Ｍ；１．４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）で滴状に室温で処理した。１時間撹拌後、等量のヘプタンを加え、得られた沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％の酢酸エチル）で精製すると、５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステルが白色の固体として得られた。
【０２５４】
ステップ４．５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸
【化１２４】
2008520692.tif 000127
窒素雰囲気下で、ＴＨＦ２ｍＬ及びメタノール５ｍＬ中の５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸メチルエステル（０．１８７ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の溶液を２ＮのＮａＯＨ（１．７５ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌後、溶液を２ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）で精製すると、５−［３’−（７−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−イルメトキシ］−ニコチン酸が得られた。
【化１２５】
2008520692.tif 000128
【０２５５】
（実施例５０）
ＰＴＰ−１Ｂ活性を測定する方法
ホスホチロシルドデカペプチドＴＲＤＩ（Ｐ）ＹＥＴＤ（Ｐ）Ｙ（Ｐ）ＹＲＫを有する組換えヒトＰＴＰ１Ｂに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害活性について試験化合物を評価する。これは、１１４６、１１５０及び１１５１チロシン残基がリン酸化された１１４２〜１１５３インスリン受容体キナーゼ調節ドメイン、即ち、基質源としてのＩＲ−トリホスホペプチドに対応する。酵素反応の進行は、マラカイトグリーンによって検出される無機ホスフェートの放出を介して監視する（ホスホペプチドのためのモリブデン酸アンモニウム法）。
【０２５６】
本発明の好ましい化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０値を示し、本発明のより好ましい化合物は１μＭ未満のＩＣ５０値を示す。特に好ましい化合物は３００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０２５７】
本発明、並びにそれを作製及び使用する方式及び方法を、任意の当業者がそれを作製及び使用できるような十分、明確、正確及び厳密な用語で今回記載している。上記は、本発明の好ましい実施形態を記載したものであり、請求項に挙げた本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、修正を加えてもよいことは理解されよう。発明とみなす主題を特に指摘し、明確に特許請求するために、添付の請求項によって本明細書を終結する。
【国際調査報告】
2008520692.tif 000141
2008520692.tif 000142
2008520692.tif 000143
2008520692.tif 000144
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