(57)【要約】本発明は、それを必要とする患者における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法を提供し、該方法は、該患者に、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＨＥＲ−２キナーゼインヒビター、またはＳｒｃインヒビターとＨＥＲ−２インヒビターとの組み合わせの有効量と併用して、ＴＡＣＥインヒビター化合物の有効量を提供する工程を包含する。本発明は、多発性嚢胞腎を治療する方法に関する。さらに特定すると、本発明は、この疾患を治療するために他の薬剤（例えば、Ｓｒｃおよびヒト上皮成長因子レセプター−２（ＨＥＲ−２）キナーゼインヒビターと組み合わせた腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビターの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、Ｓｒｃインヒビター、ＨＥＲ−２インヒビター、またはＳｒｃインヒビターとＨＥＲ−２インヒビターとの組み合わせと併用して、ＴＡＣＥインヒビター化合物の有効量を提供する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記ＴＡＣＥインヒビターが、式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法：
【化１】
2008515913.tif 000022
ここで：
Ｘは、ＳＯ２または−Ｐ（Ｏ）−Ｒ１０である；
Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、ＸおよびＺは、Ｙの隣接原子とは結合し得ない；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２またはＳである；
Ｒ１は、水素、アリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ２は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニルである；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ２は、次式の二価部分を表わす：
【化２】
2008515913.tif 000023
ここで
Ｑ＝炭素−炭素単結合または二重結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ−Ｒ１１、または−ＣＯＮＲ１４である；
ｍ＝１〜３である；
ｒ＝１または２であるが、但し、Ｑが結合であるとき、ｒは、２に等しい；
Ｒ３は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである；
あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、５員〜８員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３は、次式の二価部分を表わす：
【化３】
2008515913.tif 000024
ここで、Ｑおよびｍは、上で定義したとおりである；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールである；
ｓは、０〜３である；
ｕは、１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、別個に、水素または１個〜６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、あるいは−ＣＣＨである；
Ｒ６は、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または−Ｃ５〜Ｃ８−シクロヘテロアルキルである；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ｃ４〜Ｃ８−シクロヘテロアルキルである；
Ｒ１０は、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１１は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ８である；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、Ｈ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８；−ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択される；あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、３個〜６個の炭素原子の−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ５〜Ｃ８−シクロヘテロアルキル環である；あるいはＲ１２およびＲ１３、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル基を形成する；
但し、Ｒ１０およびＲ１２またはＲ１１およびＲ１２は、それらが隣接原子と結合するとき、シクロヘテロアルキル環を形成し得る；
Ｒ１４は、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキルまたは３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルである；そして
ｎは、０〜２である、
方法。
【請求項３】
前記化合物が、式ＩＩの化合物である、請求項２に記載の方法：
【化４】
2008515913.tif 000025
ここで、
Ｒ６は、請求項２で定義したとおりである；Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである；そしてＲ１５は、アルキルである、
方法。
【請求項４】
Ｒ６が、ＣＨ３またはＣＨ２ＯＨである；Ｒ７が、Ｈまたはメチルである；そしてＲ１５が、イソプロピルまたはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項２に記載の方法：
【化５】
2008515913.tif 000026
ここで、
Ｒ６は、請求項２で定義したとおりであり、メチルおよびＣＨ２ＯＨが好ましい；そしてＲ１６およびＲ１７は、アルキル、好ましくは、メチルである、
方法。
【請求項６】
Ｒ６が、メチルまたはＣＨ２ＯＨである；そしてＲ１６およびＲ１７が、メチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＴＡＣＥインヒビターが、式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の方法：
【化６】
2008515913.tif 000027
ここで、
Ｒ６は、請求項３で定義したとおりである、
方法。
【請求項８】
Ｒ６が、メチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｓｒｃキナーゼインヒビターが、式１を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法：
【化７】
2008515913.tif 000028
ここで：
Ｘは、３個〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、必要に応じて、１個〜６個の炭素原子の１個またはそれ以上のアルキル基で置換され得る；あるいは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、該ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得る：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ；
ｎは、０〜１である；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−である；
Ｒは、１個〜６個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、２個〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２個〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１個〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１個〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化８】
2008515913.tif 000029
である；
Ｒ５は、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換したアルキル、フェニル、または１個またはそれ以上のハロゲンで必要に応じて置換したフェニル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、または１個〜６個の炭素原子のアルキル基である；
Ｒ６は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または２個〜６個の炭素原子のアルケニルである；
Ｒ７は、クロロまたはブロモである；
Ｒ８は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４個〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５個〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７個〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここで、該アルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、該アルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、いずれかのアルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、３個〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２個〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモである；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、１個〜６個の炭素原子である）、ジアルキルアミノ（ここで、該アルキル部分の各々は、１個〜６個の炭素原子である）、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ（ここで、該アルキル部分は、１個〜６個の炭素原子である）、またはピロリジノである；
ｍ＝１〜４であり、ｑ＝１〜３であり、そしてｐ＝０〜３である；
隣接炭素原子上に位置している置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、一緒になって、二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−であり得る；
但し、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そしてｎが０であるとき、Ｘは、２−メチルフェニルではない、
方法。
【請求項１０】
前記Ｓｒｃキナーゼインヒビターが、４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、式２の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法：
【化９】
2008515913.tif 000030
ここで：
Ｘは、８個〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但し、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有せず、ここで、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される置換基で、一置換、二置換、三置換または四置換され得る：ハロゲン、オキソ、チオ、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；あるいは
Ｘは、次式を有するラジカルである：
【化１０】
2008515913.tif 000031
ここで、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、該ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、必要に応じて、置換基で一置換または二置換され得、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；
Ｔは、Ａの炭素原子に結合され、そして以下である：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−；
Ｌは、非置換フェニル環、あるいは置換基で一置換、二置換または三置換されたフェニル環であり、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；但し、Ｌは、ｍ＞０のときのみ、置換基フェニル環であり得、そしてＴは、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−ではない；あるいは
Ｌは、５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但し、該ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有せず、ここで、該ヘテロアリール環は、必要に応じて、置換基で一置換または二置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、オキソ、チオ、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−である；
Ｒは、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または２個〜７個の炭素原子のカルボアルキルである；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、２個〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２個〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１個〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４個〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６個〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【化１１】
2008515913.tif 000032
である；
あるいはＲ１およびＲ４は、上で定義したとおりであり、そしてＧ１またはＧ２は、両方共に、Ｒ２−ＭＨ−である；
あるいは、もし、置換基Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３またはＲ４のいずれかが、隣接炭素原子上に位置しているなら、それらは、一緒になって、二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となり得る；
Ｙは、以下からなる群から選択される二価ラジカルである：
【化１２】
2008515913.tif 000033
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６である；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−であるか、または結合である；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【化１３】
2008515913.tif 000034
からなる群から選択される；
ここで、Ｈｅｔは、必要に応じて、炭素または窒素にて、Ｒ６で一置換または二置換されており、必要に応じて、炭素にて、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６で一置換または二置換されており、必要に応じて、炭素にて、一価ラジカル−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２で一置換または二置換されており、そして必要に応じて、飽和炭素にて、二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−で一置換または二置換されている；
Ｒ６は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、１個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２個〜７個の炭素原子）、フェニル、または必要に応じて置換したフェニルであり、該必要に応じて置換したフェニルは、１個またはそれ以上のハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１個〜３個炭素原子のアルキルアミノ、２個〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、または１個〜６個の炭素原子のアルキルで置換されている；但し、該アルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して、窒素原子または酸素原子に結合される；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【化１４】
2008515913.tif 000035
【化１５】
2008515913.tif 000036
Ｒ３は、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子カルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１６】
2008515913.tif 000037
Ｒ５は、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【化１７】
2008515913.tif 000038
である；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、別個に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６である；
Ｊは、別個に、水素、塩素、フッ素、または臭素である；
Ｑは、１個〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素である；
ａ＝０または１である；
ｇ＝１〜６である；
ｋ＝０〜４である；
ｎは、０〜１である；
ｍは、０〜３である；
ｐ＝２〜４である；
ｑ＝０〜４である；
ｒ＝１〜４である；
ｓ＝１〜６である；
ｕ＝０〜４であり、そしてｖ＝０〜４であり、ここで、ｕ＋ｖの合計は、２〜４である；
但し、
Ｒ６が、２個〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２個〜７個の炭素原子のアルキニルであるとき、このようなアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して、窒素原子または酸素原子に結合される；
さらに、但し、
Ｙが−ＮＲ６−であり、そしてＲ７が、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６である；
Ｍが−Ｏ−であり、そしてＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４である；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である；
Ｙが−Ｏ−であり、そしてＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、
Ｗが、窒素原子を介して結合されたＨｅｔとの結合ではないとき、ｑ＝２〜４であり、そして
Ｗが、窒素原子を介して結合されたＨｅｔとの結合であり、そしてＹが−Ｏ−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である、
方法。
【請求項１２】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、次式の化合物である、請求項１１に記載の方法：
【化１８】
2008515913.tif 000039
ここで：
Ｒ１は、ハロゲンである；
Ｒ２は、ピリジニル、チオフェン、必要に応じて置換したピリミジン、または必要に応じて置換したフェニル環であり、ここで、該フェニルまたはピリミジン環は、非置換、一置換または二置換であり得る；そして
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｓ−である、
方法。
【請求項１３】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］アミノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジ−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル｝−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＥＲ−２インヒビターが、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
それを必要とする哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、Ｓｒｃ阻害化合物およびＨＥＲ−２阻害化合物の組み合わせの有効量を提供する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
それを必要とする哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、Ｓｒｃ阻害化合物の有効量を提供する工程を包含する、方法。
【請求項２２】
それを必要とする哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法であって、該哺乳動物に、ＨＥＲ−２阻害化合物の有効量を提供する工程を包含する、方法。
【請求項２３】
前記Ｓｒｃ阻害化合物が、請求項９または請求項１０で定義したとおりであり、そして前記ＨＥＲ−２阻害化合物が、請求項１１〜１９のいずれか１項で請求したとおりである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する際における同時、別々または順次の使用のための組み合わせ製剤としての、
ＴＡＣＥインヒビター化合物と、（ｉ）Ｓｒｃインヒビターまたは（ｉｉ）ＨＥＲ−２インヒビター；または（ｉｉｉ）ＳｒｃインヒビターおよびＨＥＲ−２インヒビターとを含有する、製品。
【請求項２５】
哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶するための医薬の調製における、Ｓｒｃインヒビター、ＨＥＲ−２インヒビター、またはＳｒｃインヒビターとＨＥＲ−２インヒビターとの組み合わせと併用したＴＡＣＥインヒビター化合物の使用。
【請求項２６】
哺乳動物における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶するための医薬組成物であって、ＴＡＣＥインヒビター化合物と、（ｉ）Ｓｒｃインヒビターまたは（ｉｉ）ＨＥＲ−２インヒビター；または（ｉｉｉ）ＳｒｃインヒビターおよびＨＥＲ−２インヒビターとを含有する、組成物。
【請求項２７】
前記ＴＡＣＥインヒビターが、請求項２〜８のいずれか１項で定義したとおりである；前記Ｓｒｃ阻害化合物が、請求項９または請求項１０で定義したとおりであり、そして前記ＨＥＲ−２阻害化合物が、請求項１１〜１９のいずれか１項で請求したとおりである、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の製品、組成物または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、多発性嚢胞腎を治療する方法に関する。さらに特定すると、本発明は、この疾患を治療するために他の薬剤（例えば、Ｓｒｃおよびヒト上皮成長因子レセプター−２（ＨＥＲ−２）キナーゼインヒビターと組み合わせた腫瘍壊死因子−α変換酵素（ＴＡＣＥ）インヒビターの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
常染色体劣性多発性嚢胞腎（ＡＲＰＫＤ）は、遺伝病であり、これは、通常、新生児期間において、（急速に拡張している嚢胞を原因とする）大規模な腎臓の拡大および肝臓の線維形成を伴って、現れる。ＡＲＰＫＤは、１：１０，０００〜１：４０，０００の出生で起こり、罹患率および死亡率が非常に高い。劣性および優性形態の両方のＰＫＤの実験モデルから得たデータにより、嚢胞の形成および拡張において、３つの重要な病態生理学的プロセスが確認された：高まる細胞増殖、高まる流動分泌物および変化したマトリックス生態。（非特許文献１）。一連の証拠が増えるにつれて、ＰＫＤにおける細胞増殖の病因には、ＳｒｃおよびＭＥＫキナーゼが中心的な役割を果たすことが立証された。
【非特許文献１】Ｍａｒｃｉａ  ＮＳ，Ｓｗｅｅｎｙ  ＷＥ  Ａｒｍｅｒ  ＥＤ：Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５５：１１８７−１１９７，１９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、多発性嚢胞腎の完全に有効な治療法はない。ＰＫＤの治療に有用な治療薬の研究が進行中である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、それを必要とする患者における多発性嚢胞腎を治療するか、その進行を阻止するか、または根絶する方法を提供し、該方法は、該患者に、ＳｒｃおよびＨＥＲ−２キナーゼインヒビターを単独でまたは組み合わせた有効量と組み合わせて、ＴＡＣＥインヒビター化合物の有効量を提供する工程を包含する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
好ましいＴＡＣＥインヒビター化合物は、ＷＯ  ００／４４７３０、ＷＯ  ００／４４７４９、ＷＯ  ００／４４７０９、ＷＯ  ００／４４７１１、ＷＯ  ００／４４７１０、ＷＯ  ００／４４７１６、ＷＯ  ００／４４７４０、ＷＯ  ００／４４７１３、およびＷＯ  ００／４４７２３（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載されている。
【０００６】
特に好ましい前記ＴＡＣＥインヒビターには、次式のもの、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【０００７】
【化１９】
2008515913.tif 000002
ここで：
Ｘは、ＳＯ２または−Ｐ（Ｏ）−Ｒ１０である；
Ｙは、アリールまたはヘテロアリールであるが、但し、ＸおよびＺは、Ｙの隣接原子とは結合し得ない；
Ｚは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２またはＳである；
Ｒ１は、水素、アリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニルである；
Ｒ２は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニルである；
あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ２は、次式の二価部分を表わす：
【０００８】
【化２０】
2008515913.tif 000003
ここで
Ｑ＝炭素−炭素単結合または二重結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、−Ｎ−Ｒ１１、または−ＣＯＮＲ１４である；
ｍ＝１〜３である；
ｒ＝１または２であるが、但し、Ｑが結合であるとき、ｒは、２に等しい；
Ｒ３は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ８シクロヘテロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルである；
あるいはＲ１およびＲ３は、それらが結合する原子と一緒になって、５員〜８員環を形成し得、ここで、Ｒ１およびＲ３は、次式の二価部分を表わす：
【０００９】
【化２１】
2008515913.tif 000004
ここで、Ｑおよびｍは、上で定義したとおりである；
Ａは、アリールまたはヘテロアリールである；
ｓは、０〜３である；
ｕは、１〜４である；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、別個に、水素または１個〜６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、あるいは−ＣＣＨである；
Ｒ６は、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、または−Ｃ５〜Ｃ８−シクロヘテロアルキルである；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、または−Ｃ４〜Ｃ８−シクロヘテロアルキルである；
Ｒ１０は、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである；
Ｒ１１は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＣＯＯＲ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９または−ＣＯＲ８である；
Ｒ１２およびＲ１３は、別個に、Ｈ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＯＲ８；−ＣＯＮＲ８Ｒ９から選択される；あるいはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、３個〜６個の炭素原子の−Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルまたは−Ｃ５〜Ｃ８−シクロヘテロアルキル環である；あるいはＲ１２およびＲ１３、それらが結合する炭素と一緒になって、カルボニル基を形成する；
但し、Ｒ１０およびＲ１２またはＲ１１およびＲ１２は、それらが隣接原子と結合するとき、シクロヘテロアルキル環を形成し得る；
Ｒ１４は、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキルまたは３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルである；そして
ｎは、０〜２である。
【００１０】
ヘテロアリールは、本明細書全体を通じて使用するとき、１個〜３個のヘテロ原子を有する５員〜１０員の単環式または二環式環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ１４、ＳおよびＯから選択される。
【００１１】
ヘテロアリールは、好ましくは、以下から選択される芳香環である：
【００１２】
【化２２】
2008515913.tif 000005
ここで、Ｋは、Ｏ、Ｓまたは−ＮＲ１４であり、そしてＲ１４は、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルである。好ましいヘテロアリール環には、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、イソチアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、およびベンゾオキサゾールが挙げられる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、一置換または二置換され得る。
【００１３】
本明細書中で使用するシクロヘテロアルキル（ｃｃｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌｙｃｌｏｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）とは、１個または２個のヘテロ原子を有する５員〜９員の飽和または不飽和単環式または二環式環であり、このヘテロ原子は、Ｎ、ＮＲ１４、ＳまたはＯから選択される。本発明のヘテロシクロアルキル環は、好ましくは、以下から選択される；
【００１４】
【化２３】
2008515913.tif 000006
ここで、Ｋは、ＮＲ１４、ＯまたはＳであり、そしてＲ１４は、結合、水素、アリール、ヘテロアリール、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルである。
【００１５】
好ましいヘテロシクロアルキル環には、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランまたはピロリジンが挙げられる。本発明のシクロヘテロアルキル基は、必要に応じて、一置換または二置換され得る。
【００１６】
本明細書中で使用するアリールとは、フェニルまたはナフチル環を意味し、これらは、必要に応じて、一置換、二置換または三置換され得る。
【００１７】
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびペルフルオロアルキルには、直鎖部分および分枝部分の両方が挙げられる。アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキル基は、非置換であり得る（炭素は、水素、あるいは鎖内または環内の他の炭素に結合されている）か、あるいは一置換または多置換され得る。低級アルキル部分は、１個〜６個の炭素原子を含有する。
【００１８】
本明細書中で使用するアラルキルとは、置換アルキル基、すなわち、−アルキル−アリールを意味し、ここで、アルキルは、低級アルキル、好ましくは、１個〜３個の炭素原子であり、そしてアリールは、先に定義したとおりである。
【００１９】
本明細書中で使用するヘテロアラルキルとは、置換アルキル基、すなわち、アルキル−ヘテロアリールを意味し、ここで、アルキルは、低級アルキル、好ましくは、１個〜３個の炭素原子であり、そしてヘテロアリールは、先に定義したとおりである。
【００２０】
ハロゲンとは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００２１】
アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルの適当な置換基には、水素、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル；２個〜６個の炭素原子のアルケニル；２個〜６個の炭素原子のアルキニル、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、−ＯＲ８、−［［Ｏ（ＣＨ２）ｐ］ｑ］−ＯＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＲ８、１個〜４個の炭素原子のペルフルオロアルキル、１個〜４個の炭素原子の−Ｏ−ペルフルオロアルキル、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８ＮＲ８Ｒ９ＣＯＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１８ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＯＰＯ（ＯＲ８）ＯＲ９、−ＰＯ（ＯＲ８）Ｒ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ８、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ［（ＣＨ２）２］２ＮＲ８、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨアリール、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２アリール、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｒ９、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｃ＝ＯＲ８）Ｒ９−テトラゾール−５−イル、−ＳＯ２ＮＨＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＲ８Ｒ９、−（ＯＲ１８）ＮＲ８Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−（ＯＲ１８）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−（ＯＲ１８）ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＯＲ１８）ＮＲ８ＣＯＯＲ９、−（ＯＲ１８）ＮＲ８Ｒ９、フェニル、ヘテロアリール、または−Ｃ４〜Ｃ８−シクロヘテロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない；
ここで、−ＮＲ８Ｒ９は、先に定義したような複素環基（例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびアゼチジン環）を形成し得る；ｐは、１または２であり、
ｑは、１〜３であり、そして
Ｒ１８は、１個〜２０個の炭素原子のアルキルである。
【００２２】
本発明のいくつかの好ましい実施態様では、Ｒ８およびＲ１８は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシおよびＯＨ、ならびにＮＯ２でさらに置換され得る。
【００２３】
ある部分が同じ名称を有する１個より多い置換基を含有するとき（すなわち、Ｒ１で三置換されたフェニル）、これらの置換基（この場合、Ｒ１）の各々は、同一または異なり得る。
【００２４】
本発明のＴＡＣＥインヒビター化合物には、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物が挙げられる：
【００２５】
【化２４】
2008515913.tif 000007
ここで、
Ｒ６は、上で定義したとおりであり、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨが好ましい；Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり、Ｈまたはメチルが好ましい；そしてＲ１５は、アルキルであり、イソプロピルおよびＣＨ（ＣＨ３）ＯＨが好ましい。
【００２６】
【化２５】
2008515913.tif 000008
ここで、Ｒ６は、上で定義したとおりであり、メチルおよびＣＨ２ＯＨが好ましい；
Ｒ１６およびＲ１７は、アルキル、好ましくは、メチルである。
【００２７】
【化２６】
2008515913.tif 000009
ここで、Ｒ６は、上で定義したとおりであり、メチルが好ましい。
【００２８】
ＴＡＣＥインヒビター化合物には、４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−チオモルホリン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；（３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）オキシ］フェニル｝スルホニル）−２，２−ジメチル−３−チオモルホリンカルボキサミド；（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（｛４−［（４−ヒドロキシ−２−ブチニル）オキシ］フェニル｝スルホニル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタンアミド；および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（｛［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシブタンアミドが挙げられる。
【００２９】
本発明はまた、ＳｒｃまたはＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビターを単独でまたは組み合わせたものとＴＡＣＥインヒビターとを併用することによりＡＲＰＫＤを治療する方法を包含し、ここで、該Ｓｒｃインヒビターには、次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる：
【００３０】
【化２７】
2008515913.tif 000010
ここで：
Ｘは、３個〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、必要に応じて、１個〜６個の炭素原子の１個またはそれ以上のアルキル基で置換され得る；あるいは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、該ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換され得る：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノ；
ｎは、０〜１である；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−である；
Ｒは、１個〜６個の炭素原子のアルキルである；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、２個〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２個〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１個〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１個〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００３１】
【化２８】
2008515913.tif 000011
である；
Ｒ５は、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換したアルキル、フェニル、または１個またはそれ以上のハロゲンで必要に応じて置換したフェニル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、または１個〜６個の炭素原子のアルキル基である；
Ｒ６は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または２個〜６個の炭素原子のアルケニルである；
Ｒ７は、クロロまたはブロモである；
Ｒ８は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、１個〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４個〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５個〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７個〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、モルホリノ−Ｎ−アルキル（ここで、該アルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、該アルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル（ここで、いずれかのアルキル基は、１個〜６個の炭素原子である）、３個〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２個〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモである；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキルアミノ（ここで、該アルキル部分は、１個〜６個の炭素原子である）、ジアルキルアミノ（ここで、該アルキル部分の各々は、１個〜６個の炭素原子である）、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−アルキルピペラジノ（ここで、該アルキル部分は、１個〜６個の炭素原子である）、またはピロリジノである；
ｍ＝１〜４であり、ｑ＝１〜３であり、そしてｐ＝０〜３である；
隣接炭素原子上に位置している置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、一緒になって、二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−であり得る；
但し、Ｙが−ＮＨ−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、そしてｎが０であるとき、Ｘは、２−メチルフェニルではない。
【００３２】
好ましいＳｒｃレセプターキナーゼインヒビター化合物は、米国特許第６，００２，００８号およびＥＰ−Ｂ−０９７３７４６で記載されており、それらの化合物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。化合物４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−６−メトキシ−７−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−キノリン−３−カルボニトリルは、特に好ましい。
【００３３】
好ましいＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビター化合物は、米国特許第６，２８８，０８２号およびＥＰ−Ｂ−１１１７６５９で記載されており、それらの化合物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００３４】
本発明は、以下の構造を有するＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビター、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する：
【００３５】
【化２９】
2008515913.tif 000012
ここで：
Ｘは、８個〜１２個の原子の二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環系であり、ここで、該二環式ヘテロアリール環は、１個〜４個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但し、該二環式ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有せず、ここで、該二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される置換基で、一置換、二置換、三置換または四置換され得る：ハロゲン、オキソ、チオ、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；あるいは
Ｘは、次式を有するラジカルである：
【００３６】
【化３０】
2008515913.tif 000013
ここで、Ａは、ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環である；ここで、該ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、必要に応じて、置換基で一置換または二置換され得、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；
Ｔは、Ａの炭素原子に結合され、そして以下である：
−ＮＨ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−、−Ｓ（ＣＨ２）ｍ−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＯ−、−（ＣＨ２）ｍＳ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ−；
Ｌは、非置換フェニル環、あるいは置換基で一置換、二置換または三置換されたフェニル環であり、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；但し、Ｌは、ｍ＞０のときのみ、置換基フェニル環であり得、そしてＴは、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−ではない；あるいは
Ｌは、５員または６員ヘテロアリール環であり、ここで、該ヘテロアリール環は、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるが、但し、該ヘテロアリール環は、Ｏ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含有せず、ここで、該ヘテロアリール環は、必要に応じて、置換基で一置換または二置換されており、該置換基は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、オキソ、チオ、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１個〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、２個〜７個の炭素原子のカルボキシアルキル、３個〜８個の炭素原子のカルボアルコキシアルキル、１個〜５個の炭素原子のアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、２個〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルコキシ、３個〜１０個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシ、メルカプト、メチルメルカプト、およびベンゾイルアミノ；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ−である；
Ｒは、１個〜６個の炭素原子のアルキル、または２個〜７個の炭素原子のカルボアルキルである；
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１およびＲ４は、それぞれ、別個に、水素、ハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、２個〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２個〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３個〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１個〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２個〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１個〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２個〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、４個〜１２個の炭素原子のＮ−アルキル−Ｎ−アルケニルアミノ、６個〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルケニルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
【００３７】
【化３１】
2008515913.tif 000014
である；
あるいはＲ１およびＲ４は、上で定義したとおりであり、そしてＧ１またはＧ２は、両方共に、Ｒ２−ＭＨ−である；
あるいは、もし、置換基Ｒ１、Ｇ２、Ｇ３またはＲ４のいずれかが、隣接炭素原子上に位置しているなら、それらは、一緒になって、二価ラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｏ−となり得る；
Ｙは、以下からなる群から選択される二価ラジカルである：
【００３８】
【化３２】
2008515913.tif 000015
Ｒ７は、−ＮＲ６Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｊ、−Ｎ（Ｒ６）３＋、または−ＮＲ６（ＯＲ６）である；
Ｍは、＞ＮＲ６、−Ｏ−、＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐＮＲ６Ｒ６、または＞Ｎ−（Ｃ（Ｒ６）２）ｐ−ＯＲ６である；
Ｗは、＞ＮＲ６、−Ｏ−であるか、または結合である；
Ｈｅｔは、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジン、ピロリジン、アジリジン、ピリジン、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアゾリジン、テトラゾール、ピペラジン、フラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、および
【００３９】
【化３３】
2008515913.tif 000016
からなる群から選択される；
ここで、Ｈｅｔは、必要に応じて、炭素または窒素にて、Ｒ６で一置換または二置換されており、必要に応じて、炭素にて、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ６）２、または−ＯＲ６で一置換または二置換されており、必要に応じて、炭素にて、一価ラジカル−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯＲ６または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＮ（Ｒ６）２で一置換または二置換されており、そして必要に応じて、飽和炭素にて、二価ラジカル−Ｏ−または−Ｏ（Ｃ（Ｒ６）２）ｓＯ−で一置換または二置換されている；
Ｒ６は、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、２個〜６個の炭素原子のアルケニル、２個〜６個の炭素原子のアルキニル、１個〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、カルボキシアルキル（２個〜７個の炭素原子）、フェニル、または必要に応じて置換したフェニルであり、該必要に応じて置換したフェニルは、１個またはそれ以上のハロゲン、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、１個〜３個炭素原子のアルキルアミノ、２個〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アジド、ハロメチル、２個〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１個〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、カルボキシル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１個〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、または１個〜６個の炭素原子のアルキルで置換されている；但し、該アルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して、窒素原子または酸素原子に結合される；
Ｒ２は、以下からなる群から選択される：
【００４０】
【化３４】
2008515913.tif 000017
【００４１】
【化３５】
2008515913.tif 000018
Ｒ３は、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子カルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００４２】
【化３６】
2008515913.tif 000019
Ｒ５は、別個に、水素、１個〜６個の炭素原子のアルキル、カルボキシ、１個〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２個〜７個の炭素原子のカルボアルキル、
【００４３】
【化３７】
2008515913.tif 000020
である；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ、別個に、−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＮＲ６Ｒ６、または−（Ｃ（Ｒ６）２）ｒＯＲ６である；
Ｊは、別個に、水素、塩素、フッ素、または臭素である；
Ｑは、１個〜６個の炭素原子のアルキルまたは水素である；
ａ＝０または１である；
ｇ＝１〜６である；
ｋ＝０〜４である；
ｎは、０〜１である；
ｍは、０〜３である；
ｐ＝２〜４である；
ｑ＝０〜４である；
ｒ＝１〜４である；
ｓ＝１〜６である；
ｕ＝０〜４であり、そしてｖ＝０〜４であり、ここで、ｕ＋ｖの合計は、２〜４である；
但し、
Ｒ６が、２個〜７個の炭素原子のアルケニルまたは２個〜７個の炭素原子のアルキニルであるとき、このようなアルケニルまたはアルキニル部分は、飽和炭素原子を介して、窒素原子または酸素原子に結合される；
さらに、但し、
Ｙが−ＮＲ６−であり、そしてＲ７が、−ＮＲ６Ｒ６、−Ｎ（Ｒ６）３＋または−ＮＲ６（ＯＲ６）であるとき、ｇ＝２〜６である；
Ｍが−Ｏ−であり、そしてＲ７が−ＯＲ６であるとき、ｐ＝１〜４である；
Ｙが−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である；
Ｙが−Ｏ−であり、そしてＭまたはＷが−Ｏ−であるとき、ｋ＝１〜４であり、
Ｗが、窒素原子を介して結合されたＨｅｔとの結合ではないとき、ｑ＝２〜４であり、そして
Ｗが、窒素原子を介して結合されたＨｅｔとの結合であり、そしてＹが−Ｏ−または−ＮＲ６−であるとき、ｋ＝２〜４である。
【００４４】
ＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビター化合物には、また、次式の化合物が挙げられる：
【００４５】
【化３８】
2008515913.tif 000021
ここで：
Ｒ１は、ハロゲンである；
Ｒ２は、ピリジニル、チオフェン、必要に応じて置換したピリミジン、または必要に応じて置換したフェニル環であり、ここで、該フェニルまたはピリミジン環は、非置換、一置換または二置換であり得る；そして
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００４６】
好ましいＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビター化合物には、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニル  メトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［４−（ベンジルオキシ）−３−クロロアニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリノ］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（２Ｅ）−Ｎ−（４−｛［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）フェニル］アミノ｝−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（４−｛３−クロロ−４−［（４，６−ジ−メチル−２−ピリミジニル）スルファニル］アニリノ｝−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルファニル）アニリノ］−３−シアノ−７−メトキシ−６−キノリニル｝−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−ブテンアミド、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
【００４７】
本発明において、ＳｒｃまたはＨＥＲ−２レセプターキナーゼインヒビター化合物の「有効量」は、とりわけ、個々の患者および疾患の重症度と共に変わるが、しかしながら、一般に、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、約１０〜５０ｍｇ／ｋｇである。
【００４８】
本発明において、ＴＡＣＥインヒビター化合物の「有効量」は、種々の要因（個々の患者および疾患の重症度を含めて）と共に変わる。典型的には、この有効量は、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇである。好ましい範囲は、約２０〜４０ｍｇ／ｋｇである。
【００４９】
これらの薬剤の投薬スケジュールは、１日あたり、１回〜数回であり得るか、あるいはそれより少ない頻度であり得る。好ましくは、この投薬は、それより少ない頻度（例えば、１日おき、３日おき、または週に一度）である。
【００５０】
本発明において、ＴＡＣＥインヒビター、ＴＡＣＥインヒビター化合物、ＥＧＦＲレセプターキナーゼインヒビター、およびＥＧＦＲレセプターキナーゼインヒビター化合物との用語は、全ての光学異性体およびジアステレオマーだけでなく薬学的に受容可能な塩を包含する。
【００５１】
薬学的に受容可能な塩は、本発明の化合物が塩基性部分を含むとき、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および公知の受容可能な酸）から形成できる。塩はまた、本発明の化合物が酸性部分を含むとき、有機塩基および無機塩基（好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムまたはカリウム））から形成され得る。
【００５２】
本発明の化合物は、非対称炭素原子を含み得、本発明の化合物のいくつかは、１個またはそれ以上の非対称中心を含み得、それゆえ、光学異性体およびジアステレオマーを生じ得る。本発明は、立体配置を顧慮せずに示されているものの、このような光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ化合物および分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の混合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する。ある光学異性体（ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含めて）または立体異性体は、他のものよりも好ましい特性を有し得ることが認められている。それゆえ、本発明を開示し請求するとき、あるラセミ混合物が開示されている場合、他のものを実質的に含まない両方の光学異性体（ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含めて）または立体異性体もまた、開示され請求されていることが明らかに意図されている。
【００５３】
本発明の化合物の有効量が患者に提供される。これらの化合物は、経口的に、液体または固体の形態で、あるいは注射により、提供され得る。それにくわえて、この化合物は、プロドラッグ経路を介して、患者に提供され得、ここで、患者は、実際に、インビボで、投与された物質を、本発明の１種またはそれ以上のＴＡＣＥインヒビターまたはＥＧＦＲレセプターキナーゼインヒビターに変換する。
【００５４】
以下の実施例は、単に、例示である。本発明は、それによって限定されるものではない。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）
ヒト多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）試料に由来の一次集合尿細管（ＣＴ）細胞、ヒトＰＫＤのラット同族体から誘導した対照および嚢胞一次ＣＴ細胞、ならびにＰＫＤのＢＰＫマウスモデルに由来の対照および嚢胞条件的不滅化ＣＴ細胞に関して、インビトロで、ＴＡＣＥインヒビター単独およびＳｒｃインヒビターとの組み合わせ、ＨＥＲ−２インヒビター、あるいは組み合わせＳｒｃインヒビターおよびＨＥＲ−２インヒビター、あるいはＳｒｃインヒビターとＨＥＲ−２インヒビターとの組み合わせを研究した。嚢胞の発達および成長が低下する状況が提示される。ＥＧＦＲ、ｃ−Ｓｒｃ、ＭＥＫおよび下流標的の化合物の毒性、細胞の増殖、部位特異的なリン酸化レベルに関する追加情報が提示される。
【００５６】
（実施例２）
腎臓および肝臓の両方の嚢胞の発達および成長を改善することに対する化合物単独または組み合わせた有効性を決定するために、ＰＣＫラット（ヒトＰＫＤのラット同族体）において、インビボで、ＴＡＣＥインヒビター単独およびＳｒｃインヒビターとの組み合わせ、Ｓｒｃインヒビター、ＨＥＲ−２インヒビター、あるいは組み合わせＳｒｃインヒビターおよびＨＥＲ−２、あるいはＳｒｃインヒビターとＨＥＲ−２インヒビターとの組み合わせインヒビターを研究した。初期研究は、毎日および３日ごとに、１０〜６０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を使用して、３匹の対照ラットおよび３匹の嚢胞性ラットに対して行った。出生後７日目で開始し、Ｓｒｃインヒビターを、出生後２８日目まで、濃度および頻度を変えて、ＩＰ投与した。生存、腎臓および肝臓の機能、形態計測的分析（嚢胞のサイズおよび数）だけでなく、ｃ−Ｓｒｃの上流および下流標的の部位特異的リン酸化レベルを評価した。最小の毒性で最大の効果を与える用量を決定したとき、１０匹の対照および１０匹の嚢胞性動物を最短で１０週間治療した。正常な動物および嚢胞性動物の両方に対して、完全な剖検を実行した。
【国際調査報告】
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