(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2008530237.tif 000013［式中、Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ’は水素、所望により置換されている低級アルキルであり；そしてＲ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ（例えば、一級、二級または三級）、アルケニルである］の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物の配位子と遷移金属を有する触媒を使用して基質を不斉ヒドロシリル化する方法。特に好ましい反応はケトンの不斉ヒドロシリル化を含む。
2008530237.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530237.tif 000010
［式中、
Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ’はアルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルケニルである］
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している遷移金属を含む、触媒の存在下で、不斉ヒドロシリル化によりプロキラル基質をキラル生成物へ変換する方法。
【請求項２】
Ｒがフェニルであり；
Ｒ’がメチルであり；そして
Ｒ”が水素である
化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが置換フェニルであり；
Ｒ’がメチルであり；そして
Ｒ”が水素である
化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが３，５−（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ３である化合物；またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
遷移金属が銅、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウムおよびルテニウムならびにそれらの塩からなる群から選択される化合物である請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
遷移金属が銅である請求項５に記載の方法。
【請求項７】
プロキラル基質がプロキラルケトンである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
キラル生成物がアルコールである請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
プロキラルケトンがベンゾフェノンであり、そしてアルコールがベンズヒドロールである請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2008530237.tif 000011
［式中、
Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ’はアルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルケニルである］
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している遷移金属を含む、触媒の存在下で、塩基の添加なしに不斉ヒドロシリル化によりプロキラル基質をキラル生成物へ変換する方法。
【請求項１１】
Ｒがフェニルであり；
Ｒ’がメチルであり；そして
Ｒ”が水素である
化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒが置換フェニルであり；
Ｒ’がメチルであり；そして
Ｒ”が水素である
化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒが３，５−（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ３である化合物；またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
遷移金属が銅、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウムおよびルテニウムならびにそれらの塩からなる群から選択される化合物である請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
遷移金属が銅である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
プロキラルケトンがベンゾフェノンであり、そしてアルコールがベンズヒドロールである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
キラル生成物がアルコールである請求項１０に記載の方法。
【請求項１８】
中程度の温度で実施する請求項１０に記載の方法。
【請求項１９】
空気の存在下で実施する請求項１０に記載の方法。
【請求項２０】
高いＳ／Ｌ比を使用する請求項１０に記載の方法。
【請求項２１】
Ｓ／Ｌ比が２０，０００−５００，０００である請求項１０に記載の方法。
【請求項２２】
該反応が水素化物ドナーとしてシランを含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）：
【化３】
2008530237.tif 000012
［式中、
Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ’はアルキルまたはアリールであり；そして
Ｒ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルケニルである］
を有するリガンドまたはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している遷移金属を含む触媒。
【請求項２４】
遷移金属が銅、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、ロジウムおよびルテニウムならびにそれらの塩からなる群から選択される請求項２３に記載の触媒。
【請求項２５】
遷移金属が銅またはその塩である請求項２３に記載の触媒。
【請求項２６】
遷移金属がＣｕＦ２であり、かつリガンドが２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；そのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項２３に記載の触媒。
【請求項２７】
遷移金属がＣｕＦ２であり、かつリガンドが２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジン；そのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物である請求項２３に記載の触媒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、不斉ヒドロシリル化を使用してケトンをアルコール、例えば、二級アルコールへ変換するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
エナンチオマー的に純粋な二級アルコールの製造のための効率的な方法の開発に向けて、例えば、医薬の製造におけるこれらの中間体の重要性のため、相当な努力がなされている。エナンチオマーアルコールへの直行ルートとしてプロキラルケトンの触媒的不斉還元は最も研究および開発されている戦略の一つである。徹底的な研究が広範囲の単純ケトンに対して優れたエナンチオ選択性を示す不斉水素化に集中しているが、不斉ヒドロシリル化はまた使用される穏やかな反応条件およびその技術的容易さのために多くの注目を集めている。
【０００３】
ロジウム（Ｉ）およびルテニウム（ＩＩ）、チタン、亜鉛、スズならびに銅（Ｉ）の触媒が介在するプロキラル単純ケトンの不斉ヒドロシリル化は広範囲にわたり研究されている。残念ながら、多くのこれらの反応は日常的に５０から５００の低基質−リガンド比（Ｓ／Ｌ）で実施される。高コストの触媒および低基質−触媒比が以前のヒドロシリル化効果を商業的に魅力のないものにしている。
【０００４】
より最近、Lipshutz et alはＣｕＣｌおよび非ラセミ二座ホスフィン（例えば、３，５−ｘｙｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰまたはＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）とｔ−ＢｕＯＮａからインサイチュで形成される触媒システムを開発した。Lipshutz et al, ligand-accelerated, copper-catalyzed asymmetric hydrosilylations of aryl ketones, 123 J. AM. CHEM. SOC. 12917-18 (2001)参照。このシステムは安価な化学量論の還元剤、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）の存在下で、関連するルテニウムベースの不斉水素化で達成されるレベルに近づく１００，０００までのＳ／Ｌでさえ、アリールアルキルおよびヘテロ芳香族性ケトン両方の非常に活性でエナンチオ選択性のヒドロシリル化を可能にした。しかし、該反応は最大エナンチオマー過剰率（ｅｅ）のために低温で（例えば、−５０℃から−７８℃）、標準的なSchlenk技術を使用して行わなければならない。さらに、塩基、例えば、ｔ−ＢｕＯＮａの存在は活性触媒の生成のために必須であった。
【０００５】
Olivier Riant et al.はまた最近、環境条件下で低Ｓ／Ｌ比１００−２００で中程度から良いエナンチオ選択性の二級アルコールを提供する、同じ変換のための塩基無しおよび空気促進ＣｕＦ２／ＢＩＮＡＰ／ＰｈＳｉＨ３システムを報告した。Sabine Sirol et al., Efficient enantioselective hydrosilylation of ketones catalyzed by air stable copper fluoride-phosphine complexes, 3 ORG. LETT. 4111-13 (2001)参照。Riantのシステムは空気に安定であり、穏やかな反応温度で実施されるが、活性、エナンチオ選択性および基質範囲がLipshutzにより記載されたものには匹敵しない。
【０００６】
したがって、高反応性およびエナンチオ選択性をもたらし、穏やかな条件下、通常雰囲気下および塩基の添加なしで実施される二級アルコールを製造するための方法のための触媒システムの必要性がある。本発明は、この必要性に対処する。
【発明の開示】
【０００７】
発明の概要
本発明は、触媒の存在下で、基質、例えば、ケトンをエナンチオマーアルコールに変換するための方法に関する。より具体的には、本発明の方法は、式（Ｉ）：
【化１】
2008530237.tif 000003
［式中、
Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ’は水素、所望により置換されている低級アルキルであり；そして
Ｒ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ（例えば、一級、二級または三級）、アルケニルである］
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合している遷移金属を有する遷移金属触媒を利用する。
【０００８】
本発明の方法は、空気の存在下、例えば、通常雰囲気下で、および中程度の温度、例えば、室温から−２０℃で実施できる。さらに、本発明の方法は、反応中に有機または無機塩基の使用が必要ではない。さらに、該方法は例えば２０，０００−５００，０００、例えば、３０，０００−２５０，０００、例えば、５０，０００−１００，０００のＳ／Ｌモル比を使用する。
【０００９】
特定の態様において、遷移金属触媒はリガンド（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジンまたはそのエナンチオマーおよびそのエナンチオマー混合物に結合している銅である。他の態様において、リガンドは２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンまたはそのエナンチオマーおよびそのエナンチオマーの混合物である。
【００１０】
さらに他の好ましい態様において、反応はケトンからアルコールへの不斉ヒドロシリル化である。さらなる態様において、反応はジアリールケトンからアルコールへの不斉ヒドロシリル化である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明は、触媒の存在下で不斉反応によりプロキラル基質、例えば、ケトンをエナンチオマーアルコールに変換する方法に関する。より具体的には、本発明は、空気の存在下、または通常雰囲気下で、中程度の温度で有機または無機塩基の添加なしに実施される反応の触媒作用のための遷移金属触媒に結合しているキラルジピリジルホスフィンリガンドの使用に関する。このようなキラルリガンドは、例えば、空気促進、銅（ＩＩ）触媒不斉ヒドロシリル化反応のためにとりわけ有用である。
【００１２】
本明細書で使用されるジピリジルホスフィンリガンドは式（Ｉ）
【化２】
2008530237.tif 000004
［式中、
Ｒは所望により置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ’は水素、所望により置換されている低級アルキルであり；そして
Ｒ”は水素、ハロゲン、所望により置換されているアルキル、ヒドロキシル、アミノ（例えば、一級、二級または三級）、アルケニルである］
の化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物を含む。
【００１３】
本明細書で使用される“所望により置換されているアルキル”なる用語は１から２０個の炭素原子、例えば、１から７個の炭素原子を有する非置換または置換、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。非置換アルキル基の例は、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを含む。置換アルキル基は、限定はしないが、１個またはそれ以上の下記の基：ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルケニルまたはアルコキシにより置換されているアルキル基を含む。
【００１４】
本明細書で使用される“低級アルキル”なる用語は１から６個の炭素原子を有する上記の所望により置換されているアルキル基を意味する。
【００１５】
本明細書で使用される“アルケニル”なる用語は少なくとも２個の炭素原子を有し、さらに結合点で炭素−炭素二重結合を含む上記アルキル基のいずれか１つを意味する。２から４個の炭素原子を有する基が有用である。
【００１６】
本明細書で使用される“ハロゲン”、“ハライド”または“ハロ”なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される“アルコキシ”なる用語はアルキル−Ｏ−を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される“シクロアルキル”なる用語は所望により置換されている３から６個の炭素原子の単環式脂肪族炭化水素基を意味し、１個またはそれ以上の置換基、例えば、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい。
【００１９】
単環式炭化水素基の例は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用される“アリール”なる用語は環部分に６から２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを意味し、そのそれぞれは所望により１から４個の置換基、例えば、所望により置換されているアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書で使用される“単環式アリール”なる用語はアリールの下に記載されている所望により置換されているフェニルを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される、“ヘテロアリール”なる用語は所望により、例えば、低級アルキルまたは低級アルコキシにより置換されている芳香族性ヘテロ環、例えば、単環式または二環式アリール、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどを意味する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製造法は米国特許第５，８８６，１８２号に記載されており、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００２４】
必要なとき、本発明の特定の化学変換を実施するために使用される条件下で、存在する官能基を反応成分との望まない反応から保護するために、保護基を導入し得る。特定の反応に対する保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、保護される官能基の性質（アミノ、ヒドロキシなど）、その置換基を一部とする分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００２５】
これらの条件に合う既知の保護基ならびにこれらの導入および除去は例えば、McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, NY (1973)；およびGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００２６】
Ｒが所望により置換されているアリールであり、Ｒ’がアルキルであり、そしてＲ”が水素である式（Ｉ）のジピリジルホスフィン化合物またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物が本発明に特に有用である。Ｒが所望により置換されているフェニルであり、Ｒ’がメチルであり、そしてＲ”が水素である式（Ｉ）の化合物がまた本発明に特に有用である。式（Ｉ）の化合物の典型的な態様は、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓまたは（Ｓ）−１ａとしても示されている（Ｓ）−２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；および（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓまたは（Ｓ）−１ｂとしても示されている２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−３，３’−ビピリジンである。
【００２７】
本発明で使用される式（Ｉ）のジピリジルホスフィン化合物は、例えば、少なくとも８５％ｅｅ、例えば、少なくとも９５％ｅｅ、例えば、９８％ｅｅの光学純度を有する。
【００２８】
本発明で使用する式（Ｉ）の化合物は、後に本発明で使用され得るキラル遷移金属触媒を生成するために、式（Ｉ）の化合物またはそのエナンチオマー、またはそのエナンチオマー混合物を適当な遷移金属塩、またはその錯体と反応させることによりキラル遷移金属触媒に変換できる。本発明の触媒の製造のための適当な遷移金属塩、またはその錯体の選択は、例えば本明細書に記載の説明のための実施例から選択され得る。さらなるこのような遷移金属塩の例は、例えば、Seyden-Penne、Chiral Auxiliaries and ligands in Asymmetric Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., NY (1995)に見いだし得、これを出典明示により本明細書に包含させる。触媒はインサイチュで生成されるか、または使用する前に単離され得る。
【００２９】
キラル遷移金属触媒は式（Ｉ）の化合物に結合する適当な遷移金属を含む。
【００３０】
触媒システムのための適当な遷移金属は、限定はしないが、銅（Ｃｕ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、白金（Ｐｔ）、ロジウム（Ｒｈ）およびルテニウム（Ｒｕ）ならびにそれらの塩を含む。例えば、銅およびその塩が特に有用である。
【００３１】
遷移金属が銅である触媒であり、該遷移金属がＲが所望により置換されているフェニルであり、Ｒ’がメチルであり、そしてＲ”が水素である式（Ｉ）の化合物；またはそのエナンチオマー；またはそのエナンチオマー混合物に結合しているものが本発明に特に有用である。このような触媒の例は、限定はしないが、（Ｓ）−Ｐ−Ｐｈｏｓに結合しているＣｕ（ＩＩ）および（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓに結合しているＣｕ（ＩＩ）を含む。銅は、例えば、触媒中塩形で存在し得る。銅の塩形は、限定はしないが、ＣｕＦ２、ＣｕＣｌ２、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ２、ＣｕＢｒおよびＣｕＩを含む。これらの触媒はまた空気および酸素の存在下で安定であることが見いだされている。さらに、本発明の触媒は、例えば、酸化剤の存在下で安定である。
【００３２】
上記触媒システムは、例えば、官能化されていないケトンのヒドロシリル化に対して特に有用である。さらに、本触媒システムは有機または無機塩基を加える必要なく、多様なアリールアルキルケトンのヒドロシリル化のためのきわめて有効なシステムを提供する。このような反応は空気雰囲気下で中程度の温度で実施できる。本明細書で使用される“中程度の温度”なる用語は室温（ＲＴ）から−２０℃の範囲の温度を意味する。さらに、ヒドロシリル化源、すなわち水素化物ドナーは、例えば、シラン、例えば、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）、ＰＭＨＳ、ジフェニルシラン（Ｐｈ２ＳｉＨ２）、（ＰｈＭｅＳｉＨ２）および（Ｅｔ２ＳｉＨ２）であり得る。
【００３３】
各ヒドロシリル化反応（下記）は下記表１のエントリーナンバー５に示す下記代表例で実施する。
【実施例】
【００３４】
ＣｕＦ２（５．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（１ｂ、２．１ｍｇ、２．７２×１０−３ｍｍｏｌ）を空気下で計量し、磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに入れる。トルエン（５．４ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌する。フェニルシラン（８００μＬ、６．４３ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（２ａ、６４０μＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を激しい撹拌下で連続的に加え、フラスコに栓をする。反応を薄層クロマトグラフィーによりモニタリングする。完了後、反応混合物を１０％のＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、有機生成物をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカ栓を通して濾過し、真空濃縮し、粗生成物を得る。生成物（Ｓ）−１−フェニルエタノール［（Ｓ）−３ａ］の変換およびｅｅはＮＭＲおよびキラルガスクロマトグラフィー分析で各々＞９９％および７７％であることが決定される（カラム、Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ；２５ｍ×０．２５ｍｍ、ＣＨＲＯＭＰＡＣＫ、担体ガス、Ｎ２）。純生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）により単離する。
【００３５】
分析に関して、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲおよび３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３中でＶａｒｉａｎ  ＡＳ  ５００（５００、２０２および１２５ＭＨｚ、各々）でＲＴで記録する。化学シフト（δ）をｐｐｍで示し、残存溶媒ピーク（１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ）または外部標準（８５％のＨ３ＰＯ４、３１Ｐ  ＮＭＲ）を参照とする。不斉ヒドロシリル化生成物のｅｅはキラルＧＣおよびＨＰＬＣにより測定される。ガスクロマトグラフィー分析をＦＩＤ検出器を備えたＨＰ  ４８９０Ａで実施する。ＨＰＬＣ分析はＷａｔｅｒｓ  ４８６  ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｏｄｅｌ  ６００を使用して実施する。旋光度を１０ｃｍセルにおいてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３４１  偏光計で測定する。光学的に純粋なＰ−Ｐｈｏｓ（１ａ）およびＸｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（１ｂ）を下記文献に記載のとおりに合成する：Cheng-Chao Pai et al., Highly effective chiral dipyridylphosphine ligands: synthesis、structural determination, and applications in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation reactions, 122 J. AM. CHEM. SOC. 11513-514 (2000)およびJing Wu et al., A new chiral dipyridylphosphine ligands Xyl-P-Phos and its applications in the Ru-catalyzed asymmetric hydrogenation of β-ketoesters, 43 TETRAHEDRON LETT. 1539-43 (2002)（これら両方の全体をを出典明示により本明細書に包含させる）。フッ化銅、フェニルシラン、ＰＭＨＳおよびケトン基質はSigma-Aldrich Co.（St. Louis, Missouri）またはFisher-Scientific（Acros Organics）（Hampton, New Hampshire）から購入し、特に記載のない限りさらなる精製なしに使用した。
【００３６】
一組のハロゲン化銅（Ｉ）および銅（ＩＩ）を、（Ｓ）−１ａリガンドおよび水素化物ドナーとしてＰｈＳｉＨ３を使用する環境温度およびＮ２雰囲気下でのトルエン中のアセトフェノン（２ａ）のヒドロシリル化において試験する。下記スキーム１参照。
【化３】
2008530237.tif 000005
【００３７】
反応速度の大部分は銅塩におけるハロゲンの選択に依存し、銅前駆体におけるフッ素が活性触媒の生成のために重要である。ＣｕＦ２は、所望の生成物、すなわち、（Ｓ）−３ａを２４時間後、７９％のｅｅの定量的収率で提供する。対照的に、他のＣｕ（Ｉ）およびＣｕ（ＩＩ）塩は他の同じ条件下でより小さい反応性（すなわち、２３％未満の変換）を示した。
【００３８】
表１に示すとおり、ＣｕＦ２および種々のリガンドを有する様々な触媒システムをアセトフェノン２ａのヒドロシリル化において試験する。１２０−７００ｍｇの基質がトルエン中で０．６−１Ｍの基質濃度で還元されるような反応条件である。絶対配置をTakeshi Ohkuma et al., Asymmetric hydrogenation of alkenyl, cyclopropyl, and aryl ketones. RuCl2(xylbinap)(1,2-diamine) as a precatalyst exhibiting a wide scope, 120 J. AM. CHEM. SOC. 13529-30 (1998)(以後“Ohkuma”)のデータで見られる保持時間と比較することにより測定する。
【表１】
2008530237.tif 000006
【００３９】
表１はまた反応システムにおける空気の存在が顕著に、そして驚くべきことに反応速度を促進することを示す。例えば、２ａのヒドロシリル化をＲＴでＮ２下で３ｍｏｌ％のＣｕＦ２および（Ｓ）−Ｘｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（１ｂ）で実施するとき、６３％の変換が３時間後に観察される。対照的に、空気下で、完全な変換がエナンチオ選択性の減少なしで２，０００のＳ／Ｌでわずか数分で観察される。さらに、これは親リガンドＰ−Ｐｈｏｓ（１ａ）のものよりも速い。２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）と比較してＰ−Ｐｈｏｓ（１ａ）およびＸｙｌ−Ｐ−Ｐｈｏｓ（１ｂ）の触媒活性の直接比較は、１ａおよび１ｂ両方のシステムがＢＩＮＡＰでのシステム［エントリー７に対するデータはSabine Sirol, et al., Efficient enantioselective hydrosilylation of ketones catalyzed by air stable copper fluoride-phosphine complexes, 3 ORG. LETT. 4111-13 (2001)から得られる］よりも優れていることを示す。さらなる研究が室温から−２０℃への反応温度の低下がエナンチオ選択性を増強することを示す。
【００４０】
表２は空気雰囲気下でＣｕ（ＩＩ）およびジピリジルホスフィン１により触媒されるアリールアルキルケトン２の不斉ヒドロシリル化を示す。
【表２】
2008530237.tif 000007
【表３】
2008530237.tif 000008
反応条件：１００ｍｇ−４２ｇの基質、基質濃度＝０．６−１Ｍ、トルエン中、＞９９％の変換が全ての場合で観察される。
＊絶対配置はＯｈｋｕｍａのデータの旋光度または保持時間との比較により決定される。
†カラムクロマトグラフィーにより単離される生成物の収量は９５％である。
【００４１】
１ｂを使用することによりほとんどの基質の完全なヒドロシリル化は数時間、例えば、４−１２時間で実現する。アセトフェノンの芳香環の置換基の位置が反応の結果に影響する。例えば、オルト−置換アセトフェノン（２ｄ−２ｆ）は中程度のエナンチオ選択性（７０−７７％ｅｅ）で所望のアルコールに変換され、一方、メタ−およびパラ−置換アセトフェノン（２ｇ−２ｏ）は常に高いエナンチオ選択性（８７−９７％ｅｅ）を与える。
【００４２】
本発明の触媒の活性および空気安定化をさらに評価するために、ＲＴでＳ／Ｌ比２０，０００で空気中で２ｏを還元する実験を実施する。非反応２ｏはわずか３０分後には検出されない。さらに、Ｓ／Ｌ比を１００，０００ほど高く上げてさえこの反応は生じる。したがって、わずか２ｍｇの（Ｓ）−１ｂの存在下で、４２ｇの２ｏのヒドロシリル化は円滑にＲＴで通常雰囲気下で進行し、３０時間以内に１００％の変換をもたらし、常に高いエナンチオ選択性を有する（Ｓ）−３ｏを提供する。さらに、（Ｓ）−１ｂ／ＣｕＦ２／ＰｈＳｉＨ３の触媒効率を−１０℃でＳ／Ｌ比５０，０００で反応を行うことにより確認する。正味の変換および高いエナンチオ選択性は２ｍおよび２ｏ両方のヒドロシリル化について維持される。これらの結果はジピリジルホスフィンリガンドを使用する、この空気促進銅（ＩＩ）−触媒システムの活性がＢＩＮＡＰを使用するものよりも有意に大きいことを示す。
【００４３】
金属ホスフィン触媒の使用と関連するよくある問題はとりわけ溶液中で空気感受性であり、反応システムにおいて微量の空気がしばしば活性触媒を破壊し、再現不可能な結果をもたらすことが既知である。驚くべきことに本発明の反応において、空気は反応速度を促進する。
【００４４】
下記に表１および２のキラル二級アルコール、すなわち、３ａ−５ｈの分析条件を記載する。
１−フェニルエタノール（３ａ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２０℃；等温；ｔＲ（２ａ）＝５．２５分；ｔＲ（Ｒ）＝１０．３６分；ｔＲ（Ｓ）＝１１．０９分。
１−フェニルプロパノール（３ｂ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２２℃；等温；ｔＲ（２ｂ）＝７．３５分；ｔＲ（Ｒ）＝１５．６２分；ｔＲ（Ｓ）＝１６．１２分。
１−（２’−ナフチル）エタノール（３ｃ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１６０℃；等温；ｔＲ（２ｃ）＝１３．４０分；ｔＲ（Ｒ）＝２０．７１分；ｔＲ（Ｓ）＝２１．６５分。
１−（２−メチルフェニル）エタノール（３ｄ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１４０℃；等温；ｔＲ（２ｄ）＝３．７９分；ｔＲ（Ｒ）＝７．７８分；ｔＲ（Ｓ）＝８．９０分。
１−（２−クロロフェニル）エタノール（３ｅ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１４５℃；等温；ｔＲ（２ｅ）＝４．９１分；ｔＲ（Ｒ）＝９．４０分；ｔＲ（Ｓ）＝１１．０２分。
１−（２−ブロモフェニル）エタノール（３ｆ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１５０℃；等温；ｔＲ（２ｆ）＝５．２１分；ｔＲ（Ｒ）＝１１．７９分；ｔＲ（Ｓ）＝１４．４８分。
１−（３−メチルフェニル）エタノール（３ｇ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２２℃；等温；ｔＲ（２ｇ）＝６．９０分；ｔＲ（Ｒ）＝１４．０２分；ｔＲ（Ｓ）＝１５．０５分。
１−（３−メトキシフェニル）エタノール（３ｈ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１３５℃；等温；ｔＲ（２ｈ）＝８．１１分；ｔＲ（Ｒ）＝１６．５０分；ｔＲ（Ｓ）＝１７．６３分。
１−（３−ブロモフェニル）エタノール（３ｉ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１４５℃；等温；ｔＲ（２ｉ）＝６．６５分；ｔＲ（Ｒ）＝１５．１９分；ｔＲ（Ｓ）＝１６．３２分。
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタノール（３ｊ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２５℃；等温；ｔＲ（２ｉ）＝３．８２分；ｔＲ（Ｒ）＝９．９０分；ｔＲ（Ｓ）＝１１．０６分。
１−（４−メチルフェニル）エタノール（３ｋ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２５℃；等温；ｔＲ（２ｋ）＝６．９３分；ｔＲ（Ｒ）＝１０．７８分；ｔＲ（Ｓ）＝１２．０１分。
１−（４−クロロフェニル）エタノール（３ｌ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１４４℃；等温；ｔＲ（２ｌ）＝５．７５分；ｔＲ（Ｒ）＝１０．８９分；ｔＲ（Ｓ）＝１１．９７分。
１−（４−ブロモフェニル）エタノール（３ｍ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１５０℃；等温；ｔＲ（２ｍ）＝６．８７分；ｔＲ（Ｒ）＝１３．０２分；ｔＲ（Ｓ）＝１４．１５分。
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノール（３ｎ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１２５℃；等温；ｔＲ（２ｎ）＝４．７２分；ｔＲ（Ｒ）＝１２．３８分；ｔＲ（Ｓ）＝１４．５３分。
１−（４−ニトロフェニル）エタノール（３ｏ）。Ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ, Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤＥＸ  ＣＢ  カラム；１７２℃；等温；ｔＲ（２ｏ）＝５．８６分；ｔＲ（Ｒ）＝１４．０１分；ｔＲ（Ｓ）＝１５．３０分。
【００４５】
ｏ−クロロベンズヒドロール（５ａ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３２℃；等温；ｔＲ（４ａ）＝８．６０分；ｔＲ（５ａ）＝１４．８８分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝１．０ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝８．３３分；ｔＲ（Ｓ）＝１０．３３分により測定される。
ｏ−フルオロベンズヒドロール（５ｂ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３０℃；等温；ｔＲ（４ｂ）＝６．２３分；ｔＲ（５ｂ）＝９．９５分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、４：９６  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．４ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝２９．９６分；ｔＲ（Ｓ）＝３４．３５分により測定される。
ｏ−メチルベンズヒドロール（５ｃ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３０℃；等温；ｔＲ（４ｃ）＝６．１８分；ｔＲ（５ｃ）＝１１．７６分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．５ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝１９．９６分；ｔＲ（Ｓ）＝２１．７４分により測定される。
ｏ−トリフルオロメチルベンズヒドロール（５ｄ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３０℃；等温；ｔＲ（４ｄ）＝５．０６分；ｔＲ（５ｄ）＝６．９６分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．９ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝６．３９分；ｔＲ（Ｓ）＝７．６４分により測定される。
【００４６】
ｍ−メチルベンズヒドロール（５ｅ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３２℃；等温；ｔＲ（４ｅ）＝６．９０分；ｔＲ（５ｅ）＝１０．７３分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．９ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ＝１４．９６分（副生成物）および２７．５５分（主生成物）により測定される。
ｐ−クロロベンズヒドロール（５ｆ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３２℃；等温；ｔＲ（４ｆ）＝９．２０分；ｔＲ（５ｆ）＝１９．９３分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．８ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝１９．９８分；ｔＲ（Ｓ）＝２９．０３分により測定される。
ｐ−メチルベンズヒドロール（５ｇ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３０℃；等温；ｔＲ（４ｇ）＝８．１３分；ｔＲ（５ｇ）＝１２．２８分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．４ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝２８．９０分；ｔＲ（Ｓ）＝３３．３８分により測定される。
ｐ−トリフルオロメチルベンズヒドロール（５ｈ）。該変換は３０ｍ×０．２５ｍｍ  Ｊ  ＆  Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＩＮＮＯＷＡＸ  カラムを有するｃａｐｉｌｌａｒｙ  ＧＣ；２３０℃；等温；ｔＲ（４ｈ）＝４．６７分；ｔＲ（５ｈ）＝９．６２分により測定される。ｅｅ値は２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ  カラム（溶離剤、１０：９０  ２−プロパノール−ヘキサン；流速＝０．８ｍＬ／分；検出：２５４ｎｍ光）を有するキラルＨＰＬＣ分析；ｔＲ（Ｒ）＝９．１７分；ｔＲ（Ｓ）＝１１．９５分により測定される。
【００４７】
表３は空気雰囲気下でＣｕ（ＩＩ）およびジピリジルホスフィン１による触媒作用で置換されたベンゾフェノン４の不斉ヒドロシリル化を示す。
【表４】
2008530237.tif 000009
反応条件：１００−１５０ｍｇの基質、基質濃度＝０．６−１Ｍ、トルエン中。
＊絶対配置は下記文献：Takeshi Ohkuma et al., Selective hydrogenation of benzophenones to benzhydrols Asymmetric synthesis of unsymmetrical diaryl metganols, 2 ORGANIC LETT. 659-62 (2000)のデータの旋光度または保持時間との比較により決定された。
†カラムクロマトグラフィーにより単離される生成物の収量は９５％である。
†５ｄの絶対配置は文献Eric Brown et al., Determination of the ee's of chiral acids by 19F NMR studies of their esters deriving from (R)-(+)-2-(trifluoromethyl)benzhydrol, 5 TETRAHEDRON:  ASYMMETRY 1191-94 (1994)およびJunpai Naito et al, Enantioreresolution of fluorinated diphenylmethanols and determination of their absolute s by X-Ray crystallographic and 1H NMR anisotropy methods, 16 CHIRALITY 22-35 (2004)のデータの旋光度との比較により決定された。
【００４８】
アリールアルキルケトン同様に、低い反応温度では反応速度を犠牲にして高いエナンチオ選択性を与える。一連のオルト−置換ベンゾフェノン（４ａ−４ｄ）は良い乃至優れたエナンチオ選択性でベンズヒドロールに還元される。４ｄの場合において、９８％ｅｅの高いエナンチオ選択性は−１００℃で（Ｓ）−１ａリガンドで達成される。加えて、大きいオルト−置換基を有する基質は好都合に反応し、より高いエナンチオ純度の生成物を得た。何らかの特定の理論にとらわれずに、オルト置換基の立体効果が遷移状態におけるＣ＝Ｏ官能基を有するベンゼン環の共平面性の程度に影響し、したがって不斉の偏りを生成することは明白である。メタ−およびパラ−置換ベンゾフェノン（４ｅ−４ｈ）は低乃至中程度のエナンチオ選択性で対応するアルコールに変換される。特に、（Ｓ）−１ａまたは（Ｓ）−１ｂは（Ｒ）−配置を有するオルト−置換ベンズヒドロールを提供し、一方絶対配置はパラ−置換生成物に対して逆である。
【００４９】
したがって、本発明は、不斉ジアリールケトンを優れたｅｅ値でベンズヒドロールに、すなわち、とりわけ９８％までのｅｅ値でオルト−置換ベンゾフェノンにヒドロシリル化のための方法を提供する。
【００５０】
本発明は、発明の詳細な説明と併せて記載されているが、前記説明は説明を意図するものであり、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定しないことは理解されている。他の局面、有利な方法および変法は特許請求の範囲内である。
【国際調査報告】
2008530237.tif 000014
2008530237.tif 000015
2008530237.tif 000016
2008530237.tif 000017