(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病の治療に有用である、一般式（Ｉ）により表される大環状第三アミン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520670.tif 000137
（式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、または
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
（ｇ）−ＮＲ７Ｒ８
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
で置換されている］；
【化２】
2008520670.tif 000138
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；
（６）−ＣＦ３；および
（７）−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９
から成る群より選択され；
Ｒ３は、
【化３】
2008520670.tif 000139
から成る群より選択され、この式中、
Ｒｘは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、前記Ｒｘアルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、および前記Ｒｙアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、Ｒｙ’は、
（ｃ）水素、および
（ｄ）−ＣＨ３
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙ’は、不在であり、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｃ）＝ＣＨ２
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＨ−
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−
【化４】
2008520670.tif 000140
から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。）から成る群より選択されるか、
Ｒ９は、ＮＲ７Ｒ８であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｑは、２、３、４または５であり；ならびに
ｒは、０、１または２である。）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
ＸおよびＹが、両方とも水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）−Ｑ２−（ＣＨ２）であり、この式中のＱ２が、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５】
2008520670.tif 000141
から成る群より選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、
【化６】
2008520670.tif 000142
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールまたは
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｘが、水素である、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ３が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｍが、１であり、ｎおよびｒが、各々、０である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
【化７】
2008520670.tif 000143
である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒｙに至る点線が不在であり、Ｒｙが、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ４が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑ５が、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｎおよびｍが１であり、ｒが０である、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−であり、この式中のＲ５が、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル、および
で置換されている。）であり、Ｒ６が、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）
から成る群より選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、非置換であるかシアノで置換されているフェニルである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）：
【化８】
2008520670.tif 000144
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式（ＩＩＩ）：
【化９】
2008520670.tif 000145
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化１０】
2008520670.tif 000146
の化合物およびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、β−セクレターゼ活性の阻害をこの必要がある哺乳動物において行うための方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行うための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、合衆国法典３５巻１１９条（ｅ）項の下、２００４年１１月１７日出願の米国特許仮出願第６０／６２８，８３０号および２００５年２月１５日出願の米国特許仮出願第６０／６５３，０３６号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の活性の阻害剤である化合物の分野およびβ−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の治療のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、細胞外プラークの形態のアミロイドの脳内異常沈着および細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド蓄積速度は、形成速度、凝集速度および脳からの出現速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分が、４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰとも呼ばれる）であり、これが、これよりずっと大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物であることは、一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質側末端（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｉｌ）を伴う受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメイン両方の部分を含み、このため、この放出は、このＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端を生じさせる２つの別のタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−トランケート形を生じさせる、少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰおよびこのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。大部分のＡＰＰは、Ａβタンパク質内で切断してα−ＡＰＰを放出し無傷Ａβの放出が起こらないようにする、推定α−セクレターゼによって放出される。ＡＰＰのＮＨ２−末端付近で切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じさせるβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって放出されるＡＰＰタンパク質も少しある。
【０００４】
このため、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、ＡＰＰの異常切断、Ａβの生産、およびアルツハイマー病の特徴である脳内でのβアミロイドプラークの蓄積を導く（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ  ２７７、Ｎｏ．１８、２００２年５月３日発行、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ、ｖｏｌ．２９２、ｐｐ  ７０２−７０８、２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害すること、例えば、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生産を阻止することによるアルツハイマー病の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１１】
2008520670.tif 000002
によって表される新規大環状第三アミン化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーの有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病についての哺乳動物の治療方法、ならびにこのような疾病の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化１２】
2008520670.tif 000003
（式中、
ＸおよびＹは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−３アルキル、
（３）ハロゲン、および
（４）シアノ
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、および
（４）−Ｃ２−１０アルキニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）−Ｃ６−１０アリーレン、または
（２）二価ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリーレン
から成る群より選択され、この場合、前記アリーレンまたはヘテロアリーレンは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−ＯＨ、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル；
で置換されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−［この式中、
Ｒ５は、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール、
（ｇ）−ＮＲ７Ｒ８
であり、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｘ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（Ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｖｉｉ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
で置換されており、この場合、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある］；
（２）−Ｃ６−１０アリール［この場合、前記アリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
で置換されている］；
【００１１】
【化１３】
2008520670.tif 000004
（４）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール［この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｘ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ
（ｘ）−ＮＲｃＲｄ（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
で置換されている］；
（５）水素；
（６）−ＣＦ３；および
（７）−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ９
から成る群より選択され；
Ｒ３は、
【００１２】
【化１４】
2008520670.tif 000005
から成る群より選択され、この式中、
Ｒｘは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、前記Ｒｘアルキル、アルキレン、シクロアルキルおよびアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに
Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｇ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、および前記Ｒｙアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、Ｒｙ’は、
（ｃ）水素、および
（ｄ）−ＣＨ３
から成る群より選択され、ならびに
Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙ’は、不在であり、Ｒｙは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｃ）＝ＣＨ２
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールＲｙ基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、
Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、
（ａ）−ＣＨ２−、
（ｂ）−Ｏ−、および
（ｃ）−ＮＨ−
から成る群より選択され；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−ＮＨ−、
（３）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
（５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、
（７）−ＣＨ＝ＣＨ−、
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（９）−（ＣＨ２）ｑ−
【００１３】
【化１５】
2008520670.tif 000006
から成る群より選択され；
Ｒ７およびＲ８は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており；
Ｒ９は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、および
（２）−Ｃ０−３アルキレン−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキル、アルキレンおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。）から成る群より選択されるか、
Ｒ９は、ＮＲ７Ｒ８であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１、２、３、４または５であり；
ｑは、２、３、４または５であり；ならびに
ｒは、０、１または２である。）
の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、ＸおよびＹは、両方とも水素である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、非置換または置換−Ｃ６−１０アリーレン、好ましくは非置換フェニレンである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００１７】
【化１６】
2008520670.tif 000007
から成る群より選択される。この実施形態において、ｎおよびｍは、好ましくは各々１である。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ３は、下のパラグラフ（１）に描くとおりである。
【００１９】
【化１７】
2008520670.tif 000008
【００２０】
この実施形態において、Ｒｘは、好ましくは水素である。この実施形態において、Ｒｙに至る点線が不在である場合、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールまたは
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素であることが好ましい。
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。この実施形態において、Ｑ３は、好ましくは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｍは、好ましくは１であり、ｎおよびｒは、各々、好ましくは０である。
【００２１】
好ましくは、ＲｘおよびＲｙは、両方水素ではない（片方が水素であってもよい。）。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ３は、下のパラグラフ（２）に描くとおりである。
【００２３】
【化１８】
2008520670.tif 000009
【００２４】
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素である。
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。この実施形態において、好ましくは、Ｑ４は、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑ５は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。好ましくは、ｎおよびｍは、各々１であり、ｒは、好ましくは０である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ａは、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ａは、−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、メチル）であり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、この場合、
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６が連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成する。
【００２８】
もう１つの好ましいＲ２基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている−Ｃ６−１０アリールである。好ましいアリール基は、非置換であるかシアノで置換されているフェニル基である。好ましいＲ２置換基を下に示す。
【００２９】
【化１９】
2008520670.tif 000010
もう１つの好ましいＲ２置換基は、
【００３０】
【化２０】
2008520670.tif 000011
（式中、ｐは、１、２または３である。）
である。
【００３１】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている、フラニルまたはオキサゾリルである。好ましいフラニルまたはオキサゾリル置換基を下に描く。
【００３２】
【化２１】
2008520670.tif 000012
［式中、Ｑ１は、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、および
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
から成る群より選択される］。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態は、式（ＩＩ）：
【００３４】
【化２２】
2008520670.tif 000013
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上で定義したとおりである。）
の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３５】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、ＸおよびＹは、両方とも水素である。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００３７】
【化２３】
2008520670.tif 000014
から成る群より選択される。この実施形態において、ｎおよびｍは、好ましくは各々１である。
【００３８】
式（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ３は、下のパラグラフ（１）に描くとおりである。
【００３９】
【化２４】
2008520670.tif 000015
【００４０】
この実施形態において、Ｒｘは、好ましくは水素である。この実施形態において、Ｒｙに至る点線が不在である場合、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリールまたは
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素であることが好ましい。
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。この実施形態において、Ｑ３は、好ましくは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、ｍは、好ましくは１であり、ｎおよびｒは、各々、好ましくは０である。
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ３は、下のパラグラフ（２）に描くとおりである。
【００４２】
【化２５】
2008520670.tif 000016
【００４３】
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が不在である場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール、または
（ｆ）−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロアリール
（この場合、前記ヘテロアリールは、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択される。）
から成る群より選択され、前記アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールが、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、ならびにＲｙ’が、水素であることが好ましい。
この実施形態において、Ｒｙに至る点線が結合を表す場合には、Ｒｙは、好ましくは、
（ａ）＝ＣＨ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｂ）＝ＣＨ−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されている。この実施形態において、好ましくは、Ｑ４は、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、Ｑ５は、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。好ましくは、ｎおよびｍは、各々１であり、ｒは、好ましくは０である。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ａは、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択される。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ａは、−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、メチル）であり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、この場合、
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６が連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある。
【００４７】
もう１つの好ましいＲ２基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている−Ｃ６−１０アリールである。好ましいアリール基は、非置換であるかシアノで置換されているフェニル基である。好ましいＲ２置換基を下に示す。
【００４８】
【化２６】
2008520670.tif 000017
【００４９】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、
【００５０】
【化２７】
2008520670.tif 000018
（式中、ｐは、１、２または３である。）
である。
【００５１】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている、フラニルまたはオキサゾリルを含む。好ましいフラニルまたはオキサゾリル置換基を下に描く。
【００５２】
【化２８】
2008520670.tif 000019
［式中、Ｑ１は、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、および
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
から成る群より選択される］。
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【００５４】
【化２９】
2008520670.tif 000020
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｙ’、Ｑ３、ｍ、ｎおよびｒは、上で定義したとおりである。）
の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、ＸおよびＹは、両方とも水素である。
【００５６】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００５７】
【化３０】
2008520670.tif 000021
から成る群より選択される。この実施形態において、ｎおよびｍは、好ましくは各々１である。
【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ａは、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択される。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ａは、−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、メチル）であり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、この場合、
Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルまたはアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６が連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある。
【００６１】
もう１つの好ましいＲ２基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている−Ｃ６−１０アリールである。好ましいアリール基は、非置換であるかシアノで置換されているフェニル基である。好ましいＲ２置換基を下に示す。
【００６２】
【化３１】
2008520670.tif 000022
【００６３】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、
【００６４】
【化３２】
2008520670.tif 000023
（式中、ｐは、１、２または３である。）
である。
【００６５】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている、フラニルおよびオキサゾリルを含む。好ましいフラニルまたはオキサゾリル置換基を下に描く。
【００６６】
【化３３】
2008520670.tif 000024
［式中、Ｑ１は、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、および
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
から成る群より選択される］。
【００６７】
本発明のもう１つの実施形態は、式（ＩＶ）：
【００６８】
【化３４】
2008520670.tif 000025
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｙ、Ｒｙ’、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎおよびｒは、上で定義したとおりである。）
の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００６９】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施形態において、ＸおよびＹは、両方とも水素である。
【００７０】
式（ＩＶ）の化合物のもう１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２−（ＣＨ２）ｍであり、この式中のＱ２は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７１】
【化３５】
2008520670.tif 000026
から成る群より選択される。この実施形態において、ｎおよびｍは、好ましくは各々１である。
【００７２】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施形態において、Ａは、
（１）水素、および
（２）−Ｃ１−１０アルキル
から選択され、この場合、前記アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｃ）−ＣＮ
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）フェニル、または
（ｆ）ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンズオキサゾリルから成る群より選択されるヘテロアリール
から成る群より選択される。
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、Ａは、−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、メチル）であり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上のハロ（好ましくは、フルオロ）で置換されている。
【００７４】
式（ＩＶ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ２は、（Ｒ５−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ６）−から成る群より選択され、この場合、Ｒ５は、−Ｃ１−６アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）であり、
Ｒ６は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル、または
（ｃ）−Ｃ６−１０アリール
（この場合、前記アルキルおよびアリールは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換されている。）から成る群より選択され；または
Ｒ５およびＲ６が連結して、基−ＣＨ２（ＣＨ２）ｐＣＨ２−を形成することがある。
【００７５】
もう１つの好ましいＲ２基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている−Ｃ６−１０アリールである。好ましいアリール基は、非置換であるかシアノで置換されているフェニル基である。好ましいＲ２置換基を下に示す。
【００７６】
【化３６】
2008520670.tif 000027
もう１つの好ましいＲ２置換基は、
【００７７】
【化３７】
2008520670.tif 000028
（式中、ｐは、１、２または３である。）
である。
【００７８】
もう１つの好ましいＲ２置換基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は、非置換であるか上で説明したとおり置換されている、フラニルまたはオキサゾリルを含む。好ましいフラニルまたはオキサゾリル置換基を下に描く。
【００７９】
【化３８】
2008520670.tif 000029
［式中、Ｑ１は、
（ａ）Ｎ、および
（ｂ）Ｃ−Ｒｂ
から成る群より選択され、この場合のＲｂは、
（ｉ）−ＣＮ、および
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、および
（ｉｖ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、
（ｖ）−ＮＲｃＲｄ
（この式中のＲｃおよびＲｄは、
（Ａ）水素、および
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
から成る群より選択される。）
から成る群より選択される］。
【００８０】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の実施例の表題化合物およびこれらの医薬的に許容される塩から選択される化合物を含む。
【００８１】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。具体例としてのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００８２】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを意味する。用語「Ｃ０アルキレン」は、結合を意味する。
【００８３】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−８シクロアルキルは、３から８個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。具体例としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００８４】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルケニル」は、単一の炭素−炭素二重結合を有するとともに、指定された炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、１から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。具体例としてのアルケニル基としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００８５】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキニル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。具体例としてのアルキニル基としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００８６】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アリール」は、指定された炭素原子数を有する、芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。用語「アリール」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するために好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００８７】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アリーレン」は、指定された炭素原子数を有する、二価芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリーレンは、６から１０個の炭素原子を有するアリーレン基を意味する）。用語「アリーレン」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するために好ましいアリーレン基としては、フェニレンおよびナフチレンが挙げられる。
【００８８】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、芳香族環状ラジカルを意味する。用語「ヘテロアリール」は、多環系ならびに単環系を含む。本発明において使用するための具体例としてのヘテロアリール基としては、フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびジヒドロインドリルが挙げられる。
【００８９】
ここで定義するヘテロアリール基が置換されているとき、この置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合している場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にある場合もある。好ましくは、置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が、ここで置換基として定義されているとき、この結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子である場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にある場合もある。好ましくは、結合点は、環炭素原子である。
【００９０】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１つの環へテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、芳香族環状二価ラジカルを意味する。
【００９１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００９２】
本発明の化合物は、少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方を生じさせる。混合物での、および純粋なまたは部分精製化合物としての、可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に含まれると意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形を包含することになる。
【００９３】
エナンチオマー的にもしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示する方法論の適切な変法により、当分野で公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（これらは、必要な場合、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学により決定することができる。
【００９４】
所望される場合には、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに単離することによって行うことができる。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当分野では周知である。
【００９５】
または、当分野では周知の方法による光学的に純粋な出発原料または公知の立体配置の試薬を使用する立体選択液合成により化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００９６】
式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物において、ＡおよびＲ４が結合している炭素は、キラル炭素である。結果として、式（Ｉ）から（ＩＶ）の化合物は、ラセミ体として存在する場合があり、または立体化学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）形で存在する場合もある。本発明は、すべてのこのような異性体形を包含する。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置を下に描く。
【００９８】
【化３９】
2008520670.tif 000030
（上に描いたような）（Ｒ）立体配置が好ましい。
【００９９】
式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、ならびにＲｙに至る点線が不在であるときの（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒｙが結合している炭素はキラルである。結果として、本発明の化合物は、ラセミ体として存在する場合があり、または立体化学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）形で存在する場合もある。本発明は、すべてのこのような異性体形を包含する。
【０１００】
式（ＩＩＩ）の化合物についての（Ｒ）および（Ｓ）立体配置を下に描く。
【０１０１】
【化４０】
2008520670.tif 000031
【０１０２】
当業者には理解されるが、本発明の化合物の一部は、ラセミ体として、またはジアステレオマー（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）として存在する場合がある。
【０１０３】
本発明の化合物は、本明細書中の図式１．１から４．１０（下記）ならびに中間体および実施例において概説する方法により調製される。
【０１０４】
図式１．１は、タイプ１．１ａのヒドロキシル誘導体、これらのトリフレート類似体１．１ｂおよび１．１ｃの調製を記載するものである。グリシンシッフ塩基から出発して、タイプ１．１ｄおよび１．１ｅのさらに産生された臭化物を調製することができる。
【０１０５】
【化４１】
2008520670.tif 000032
【０１０６】
図式２．１は、タイプ２．１ａの一塩基酸に至るスルホニル化、アルキル化、モノ加水分解順路を記載するものである。ヒドロキシメチル誘導体２．１ｂへの還元、ブロモメチル誘導体２．１ｃへの臭素化、またはＴＢＳ（２．１ｄ）での保護も記載する。タイプ２．１ｅのアシルヒドラジド誘導体は、対応する酸から得られる。
【０１０７】
【化４２】
2008520670.tif 000033
【０１０８】
図式２．２は、非加水分解条件下で除去することができるｔ−ブチルエステルが組み込まれた、図式２．１の場合と非常に類似の調製を記載するものである。別方式のアルキル化／スルホニル化の代表でもある。
【０１０９】
【化４３】
2008520670.tif 000034
【０１１０】
図式２．３は、図式２．１および２．２に類似しているが、合成の後期にまたはこの図式の第二の部分に記載されているような初期に様々なアリール基、スルホンアミドおよび複素環を導入するために有用な臭化アリールが組み込まれている。
【０１１１】
【化４４】
2008520670.tif 000035
【０１１２】
図式２．４は、図式２．１および２．２に記載されているアルキル−スルホンアミドの代わりにシアノ−スピロ環基が表示されている、類似中間体の調製を記載するものである。
【０１１３】
【化４５】
2008520670.tif 000036
【０１１４】
図式２．５は、タイプ２．５ｂおよび２．５ｄのフェノールと共にタイプ２．５ｃおよび２．５ｅのトリフレート誘導体の調製を記載するものである。
【０１１５】
【化４６】
2008520670.tif 000037
【０１１６】
図式３．１および３．２は、タイプ３．１−２ａのカルボン酸およびタイプ３．１−２ｃのアルコールの調製を図解するものである。
【０１１７】
【化４７】
2008520670.tif 000038
【０１１８】
【化４８】
2008520670.tif 000039
【０１１９】
図式３．３、３．４および３．５は、タイプ３．３から５ａのエステルの調製を記載するものである。
【０１２０】
【化４９】
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【０１２１】
図式４．１から１０は、様々な中間体の組立て、および大環状化合物へのこれらの最終的産生を図解するものである。
【０１２２】
【化５０】
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【０１２３】
用語「実質的に純粋な」は、単離された物質が、当分野において公知の分析法により検定して、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらにいっそう好ましくは純度９９％であることを意味する。
【０１２４】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸が、特に好ましい。
【０１２５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤として本明細書に開示する化合物の患者または被験者（例えば、このような阻害の必要がある哺乳動物）における使用に関し、これは、前記化合物の有効量の投与を含む。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」は、本明細書では同義で用いられる。ヒトに加え、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【０１２６】
さらに、本発明は、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための医薬品または組成物の製造方法に関し、この方法は、本発明の化合物と医薬用担体または希釈剤を併せることを含む。
【０１２７】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療に有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型認知症の予防に、ならびに早期、中期または後期アルツハイマー型認知症の治療に有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常切断により媒介される疾病、およびβ−セクレターゼの阻害により治療もしくは予防することができる他の状態の治療にも有用であり得る。このような状態としては、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム硬化症が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は、一般には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる人間の男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上述の疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含し得る。
【０１２９】
本発明の化合物が有用である疾病または状態の治療において、本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と併用することができ、この場合の薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全で有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、制御もしくは改善する、または前記副作用または毒性のリスクを低減する１つ以上の他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが一般に使用される経路により、これらが一般に使用される量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。この併用薬は、単位剤形併用製品の一部として投与することができ、または１つ以上の追加薬物が治療計画の一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【０１３０】
単位用量形またはキット形のいずれかでの本発明の化合物と他の薬物の併用の例としては、抗アルツハイマー病薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；タウ・リン酸化阻害剤；Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴモジュレータ、例えばＰＲＸ−０３１４０、ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンをはじめとするＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体をはじめとする抗アミロイド抗体；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２；ＣＢ−１受容体拮抗薬もしくはＣＢ−１受容体逆作動薬；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチンおよびネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９およびＧＳＫ  １８９２５４；ＡＭＰＡ作動薬もしくはＡＭＰＡモジュレータ、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ−４５１３９５およびＳ−１８９８６；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ニューロン性ニコチン様作動薬；選択的Ｍ１作動薬；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大させるか、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体もしくは酵素に作用する他の薬物、との併用が挙げられる。上述の併用リストは、単なる例示であり、いかなる点においても限定と解釈しない。
【０１３１】
ここで用いる用語「組成物」は、所定の量または割合で指定の成分を含む製品、ならびに指定の量での指定の成分の併用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関して、この用語は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む製品、ならびに任意の２つ以上の成分の併用、複合もしくは凝集の結果、または１つ以上の成分の解離の結果、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると考える。一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体もしくは微粉固体担体または両方と均一、および、均質に会合させ、その後、必要に応じてこの生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。本医薬組成物には、本活性目的化合物が、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【０１３２】
経口用である医薬組成物は、医薬組成物製造のための当分野では公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的にエレガントで味のよい製剤を生じさせるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、未コーティングであってもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法によりコーティングされていてもよい。
【０１３３】
経口用組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１３４】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液が挙げられ、これは、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。加えて、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより油性懸濁液を調合することができる。油性懸濁液は、様々な賦形剤も含有し得る。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態である場合もあり、これは、賦形剤、例えば甘味剤および着香剤も含有し得る。
【０１３５】
本医薬組成物は、公知の技術に従って調合することができる滅菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態である場合があり、または薬物の直腸内投与のために坐剤の形態で投与される場合もある。
【０１３６】
本発明の化合物は、当業者には公知の吸入器具による吸入により、または経皮パッチにより投与される場合もある。
【０１３７】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１３８】
化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を、この必要がある個体に、治療に有用な形態および治療に有用な量でこの個体の身体に導入することができる形態で提供することを意味すると理解すべきであり、このような形態としては、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射用剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；クリーム、ゼリー、粉末またはパッチをはじめとする経皮剤形；口腔内剤形；吸入用粉末、噴射剤、懸濁液など；および肛門坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３９】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探索し続けられる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、上述の状態を、特に疾病または疾患の症状を示している患者において、治療することを指す。
【０１４０】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。用語「単位剤形」は、患者また患者に薬物を投与する人が、全用量が中に入っている単一の容器またはパッケージを開けることができ、２つ以上の容器またはパッケージからのいずれの成分も混ぜ合わせる必要がないような、適するシステムの中にすべての活性および不活性成分が併せられている単一用量を意味すると解釈する。単位剤形の典型例は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル、注射のための１回量バイアル、または直腸内投与のための坐剤である。単位剤形のこのリストは、いかなる点においても限定と解釈せず、単に単位剤形の典型例を表すと解釈する。
【０１４１】
本発明の化合物を含有する組成物は、活性成分であってもよいし不活性成分であってもよい２つ以上の成分、担体、希釈剤などが、患者または患者に薬物を投与する人による実際の剤形の準備のためのインストラクションとともに提供されるキットとして、適便に提供することができる。このようなキットは、すべての必要材料および成分がこの中に収容されている状態で提供される場合もあり、または患者もしくは患者に薬物を投与する人が独自に入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するためのインストラクションを収容している場合もある。
【０１４２】
アルツハイマー病または本発明の化合物が指示される他の疾病を治療するとき、本発明の化合物が動物の体重のキログラム当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの日用量で、好ましくは、単一の日用量として、または１日２から６回の分割量で、または持続放出形態で投与されると、一般に満足な結果が得られる。全日用量は、体重のｋｇ当たり約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の計画で投与することができる。
【０１４３】
本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩の具体的な投薬量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む；さらに好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分；または０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分；または１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む、調合物で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む場合がある。
【０１４４】
しかし、あらゆる個々の患者のための具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、ならびに利用する具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度、ならびにこの宿主が受けている療法をはじめとする様々な因子に依存することは理解される。
【０１４５】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当分野では公知の方法論により実証することができる。酵素阻害は、次のように判定することができる。
【０１４６】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ  １により切断されて、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）を用いる均一エンドポイント蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを利用する。前記基質のＫｍは、基質の溶解限度のため決定されない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約３０ｎＭの酵素、１．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、ＴＡＭＲＡフラグメントの遊離を、９６ウエルプレートＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤにおいて、５３０ｎｍの励起波長および５８０ｎｍの発光波長を用いて測定する。これらの条件下、基質の１０％未満が、ＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（４つの阻害剤濃度を調製する。１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭ）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、０．８％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、競合系方程式  Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を用いて、化合物の阻害効力を予測する。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１４７】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ  １により切断されて、クマリンが付いているＮ末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）での均一エンドポイントＨＰＬＣアッセイを用いる。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため決定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により反応を停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣにローディングし、生成物を５分の線形勾配で基質から分離する。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（１２の阻害剤濃度を調製し、この濃度範囲は、ＦＲＥＴにより予測される効力に依存する）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を用いて曲線に当てはめる。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１４８】
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイの一方または両方において、一般に約１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０で、β−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有した。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性の指標となる。
【０１４９】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、本明細書中の図式および実施例で例示する。出発原料は、当分野において公知の手順または本明細書において例示する手順に従って製造する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。これらの実施例は、単なる実例であり、いかなる点においても本発明の制限と解釈すべきではない。
【０１５０】
本文を通して以下の略記を用いる。
【０１５１】
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕ：ブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＢＳ：ｔ−ブチルシリル
ＴＭＡＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾカルボキサミド
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【０１５２】
【化５１】
2008520670.tif 000049
【０１５３】
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の塩酸アルファメチルｍ−チロシンメチルエステル・一水和物（１０．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を１／２の体積に減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、その後、水溶液のｐＨが７になるまで水およびブラインで交互に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ａ．１を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
【化５２】
2008520670.tif 000050
【０１５６】
０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体Ｉ．１．ａ．１（６．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（２．９ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および無水トリフリン酸（４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、水で稀釈し、ＤＣＭで２回抽出した。併せた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ｂ．１を得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
【化５３】
2008520670.tif 000051
【０１５９】
段階Ａ：１−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼン
０℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の３−ベンジルオキシベンジルアルコール（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、１−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンを得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
段階Ｂ：２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（フルオロメチル）プロパンニトリル
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中のマグネシウム（０．４６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびヨウ素（触媒量）の懸濁液に、ＴＨＦ（２１ｍＬ）中の１−（（３−（ブロモメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼン（４．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を４５分かけて１滴ずつ添加した。この反応物を室温で１．５時間攪拌し、−４０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のフルオロアセトニトリル（０．８３ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。この反応混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ）中のシアン化ントリウム（１．６ｇ、０．０３２ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液にカニューレにより添加した。室温で１時間攪拌した後、塩化ナトリウム（６．３ｇ）を添加し、この混合物をエーテルで抽出した。乾燥させ、溶媒を蒸発させることにより、２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（フルオロメチル）プロパンニトリルを得た。
【０１６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ＡＢＸ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６３】
段階Ｃ：２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、６０ｍＬ）中の２−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ）フェニル）−２−（フルオロメチル）プロパンニトリル（４．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液を、９６時間、９０℃に加熱した。この反応混合物をＨ２Ｏで稀釈し、エーテルで抽出した。水相のｐＨを５．５にし、固体不純物を濾過した。この水層を濃縮することにより、２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６５】
段階Ｄ：２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（３．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、この反応混合物を４８時間、６０℃に加熱した。追加の塩化チオニル（２ｍＬ）を添加し、反応を４８時間継続した。Ｈ２Ｏで反応を停止させ、濃縮し、ＭｅＣＮと研和することにより、２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．３７（ＡＢＸ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
段階Ｅ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
ＤＭＦ／ｔ−ブタノール（１：１、２．６ｍＬ）中の２−アミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ／ｔ−ブタノール（０．９ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、重炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１．５時間、６０℃に加熱し、１０％クエン酸溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥、溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｂｓ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，１Ｈ），５．０７−４．６４（ＡＢＸ，Ｊ＝４７Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
段階Ｆ：トリフルオロメタンスルホン酸３−（２−（メトキシカルボニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロプロピル）フェニル
ＭｅＣＮ（４．６ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（フルオロメチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。乾燥、溶媒の蒸発、およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、トリフルオロメタンスルホン酸３−（２−（メトキシカルボニル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロプロピル）フェニルを得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．０３（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），５．１１−４．６２（ＡＢＸ，Ｊ＝４６Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７１】
【化５４】
2008520670.tif 000052
【０１７２】
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した２０ｍＬ  無水ＴＨＦ中の中間体Ｉ．１．ｂ．１（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．２３６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）を添加した。２時間かけて室温に温めた後、この反応物を冷却して０℃に戻し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。これを水（５０ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、中間体Ｉ．１．ｃ．１を白色の固体として得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，ＪＡＸ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１１．５Ｈｚ，ＪＢＸ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
【化５５】
2008520670.tif 000053
【０１７５】
中間体Ｉ．１．ｂ．１の調製について説明したものと同様の手順を用いて、アルファメチルｐ−チロシンメチルエステルから調製した。
【０１７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７７】
【化５６】
2008520670.tif 000054
【０１７８】
中間体Ｉ．１．ｂ．１の調製について説明したものと同様の手順を用いて、ｍ−チロシンメチルエステルから調製した。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，ＪＡＢ＝１３．７Ｈｚ，ＪＢＸ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８０】
【化５７】
2008520670.tif 000055
【０１８１】
０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチル（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１２．２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を注射器によりゆっくりと添加し、この反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、この時点でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化３−ブロモ−ベンジル（２．５５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくりと添加した。この反応混合物を１６時間にわたって放置して室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ水溶液および水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から１５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
【０１８２】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（２．９５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３．４ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で５分間攪拌し、減圧濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ、２５ｇ、その後、５０ｇ、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製して、３−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを得た。
【０１８３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（１．６７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．６１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で６時間、および室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体Ｉ．１．ｃ．１を得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ＡＢのＡ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８５】
【化５８】
2008520670.tif 000056
【０１８６】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチルおよび臭化３−ブロモ−４−フルオロ−ベンジルから、中間体Ｉ．１．ｃ．１の調製について説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３９０。
【０１８７】
【化５９】
2008520670.tif 000057
【０１８８】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチルおよび臭化３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルから中間体Ｉ．１．ｃ．１の調製について説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３９０。
【０１８９】
【化６０】
2008520670.tif 000058
【０１９０】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチルおよび臭化５−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルから、中間体Ｉ．１．ｃ．１の調製について説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３９０。
【０１９１】
【化６１】
2008520670.tif 000059
【０１９２】
Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチルおよび臭化３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジルから、中間体Ｉ．１．ｃ．１の調製について説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３９０。
【０１９３】
【化６２】
2008520670.tif 000060
【０１９４】
段階Ａ：スルホニル化
０℃で１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（３：１）中の５−アミノイソフタル酸ジメチル（５．０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ）の攪拌スラリーに、塩化メタンスルホニル（１．８５ｍＬ、２３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４時間、室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、この結果、沈殿が形成した。この生成物を濾過により回収して、白色の固体としてスルホンアミドを得た。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）ＬＣＭＳ［Ｍ−ＯＣＨ３］＋＝２５６．１６。
【０１９６】
段階Ｂ：メチル化
１０ｍＬ  ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（０．１５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６０％油性分散体）の溶液に、段階Ａからのスルホンアミド（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、生成物を得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１５。
【０１９８】
段階Ｃ：加水分解
段階Ｂからのジエステル（１．０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、０℃に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（３．３８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を８時間にわたって放置して室温に温めた。この溶液を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１％ＨＯＡｃを含有））による精製によって、一塩基酸を得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２８８．１６。
【０２００】
【化６３】
2008520670.tif 000061
【０２０１】
段階Ｂにおいてヨウ化メチルの代わりにヨウ化ｎ−プロピルを使用して、中間体ＩＩ．１．ａ．１の調製について説明したとおりに調製した。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
【化６４】
2008520670.tif 000062
【０２０４】
段階Ａ：ボラン還元
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した３０ｍＬ  無水ＴＨＦ中の中間体ＩＩ．１．ａ．１（１．００ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１７．４０ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を注射器でゆっくりと添加した。１５時間かけてゆっくりと室温に温めた後、この反応物を冷却して０℃に戻し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。室温に温めた後、これを元の体積の半分に濃縮し、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を併せ、重曹およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、３−（ヒドロキシメチル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルを白色の固体として得た。
【０２０５】
段階Ｂ：臭素化
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬ  無水ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ａからのアルコール（０．７１０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．１２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍＬ  無水ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン（０．８１８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を注射器によりゆっくりと添加した。２時間後、追加の四臭化炭素（０．２２４ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１６４ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、これを減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４５％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、中間体ＩＩ．１．ｃ．１を白色の固体として得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
【化６５】
2008520670.tif 000063
【０２０８】
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製について説明したものと同様の手順を用いて、中間体ＩＩ．１．ａ．２から調製した。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
【化６６】
2008520670.tif 000064
【０２１１】
段階Ａにおいて塩化メシルの代わりに塩化イソプロピルスルホニルを使用して、中間体ＩＩ．１．ａ．１の調製について説明したとおりに調製した。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１３】
【化６７】
2008520670.tif 000065
【０２１４】
段階Ａ：カップリング
８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の中間体ＩＩ．１．ａ．１（０．５２０ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ヒドラジン（０．３５９ｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．９５０ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ−試薬（０．８８１ｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物をシリカゲルカラムに注入し、順相クロマトグラフィー（５−＞７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を白色のフォームとして得た。
【０２１５】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
０℃で２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ａからの生成物の溶液を、５分間、気体ＨＣｌでバブリングした。この反応物を２０分間、室温に温め、その後、濃縮して、中間体ＩＩ．１．ｅ．１を白色の固体として得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
【化６８】
2008520670.tif 000066
【０２１８】
中間体ＩＩ．２．ｃ．２の調製について説明したものと同様の手順を用いて、中間体ＩＩ．１．ａ．１から調製した。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
【化６９】
2008520670.tif 000067
【０２２１】
段階Ａ：ｔＢｕエステル取付け
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体ＩＩ．１．ａ．２（３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。ＤＢＵ（１．６４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（２ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で５時間３０分、および室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水で、１０％ＫＨＳＯ４で、ＮａＨＣＯ３水溶液で、ＬｉＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、Ｍｅ−ｔＢｕジエステルを得た。
【０２２２】
段階Ｂ：Ｍｅエステル加水分解
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）中の前記Ｍｅ−ｔＢｕジエステル（３．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカ、ヘキサン中５０から１００％（ＥｔＯＡｃ中０．５％ＨＯＡｃ））により精製して、対応するｔＢｕエステル−カルボン酸を得た。
【０２２３】
段階Ｃ：ボラン還元
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製において説明したとおり行った。
【０２２４】
段階Ｄ：臭素化
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製において説明したとおり行って、中間体ＩＩ．２．ｃ．２を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２６】
中間体ＩＩ．２．ｃ．３（図式２．２）
【０２２７】
【化７０】
2008520670.tif 000068
【０２２８】
段階Ａ：Ｃｂｚ保護
７５ｍＬ  １，２−ジクロロエタンおよび２０ｍＬ  水中のイソフタル酸ジメチル（３．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣｂｚ−Ｃｌ（２．６９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、この反応物を濃縮し、その後、層が均一になるまでＥｔＯＡｃおよび水で稀釈した。層を分離し、有機部分を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４（２×）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４４。
【０２２９】
段階Ｂ：メチル化
２０ｍＬ  ＤＭＦ中の段階Ａからの生成物（２．７１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＩ（０．９８ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間、反応を進行させ、その後、ＥｔＯＡｃおよび３Ｍ  ＬｉＣｌで稀釈した。層を分離し、有機部分を３Ｍ  ＬｉＣｌ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて残留物を精製して、所望のメチル化生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８。
【０２３０】
段階Ｃ：モノ加水分解
中間体ＩＩ．１．ａ．１合成の段階Ｃにおいて説明したような手順を用いて行った。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４４。
【０２３１】
段階Ｄ：ｔ−Ｂｕエステル取付け
中間体ＩＩ．２．ｃ．２合成の段階Ａにおいて説明したような手順を用いて行った。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ）＝３４４。
【０２３２】
段階Ｅ：Ｃｂｚ水素化分解
１５ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中のＣｂｚアニリン（１．３８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３６８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。この容器を排気／Ｈ２に対して開口（３×）し、その後、４．５時間、（バルーンからの）Ｈ２雰囲気で攪拌した。このフラスコを排気／Ａｒに対して開口（３×）し、この反応物をセライトのパッドに通して濾過し、新しいＥｔＯＡｃですすいだ。有機部分を濃縮し、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）＝３０７。
【０２３３】
段階Ｆ：スルホニル化
５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ｅからのアニリン（０．３６０ｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．５５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化ジメチルスルファモイル（０．２９０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を４５℃で７２時間加熱し、その後、さらなるアリコートのピリジン（０．５５ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルスルファモイル（０．２９０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃの添加により反応を停止させた。層を分離し、有機部分を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（５−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７３。
【０２３４】
段階Ｇ：水素化ホウ素リチウム還元
室温で１．８ｍＬ  ＴＨＦ中の段階Ｆからの材料（０．２３５ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ  ＬｉＢＨ４（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、反応を進行させた。この反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４５。
【０２３５】
段階Ｈ：臭素化
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製において説明したとおりに行って、中間体ＩＩ．２．ｃ．３を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０７、４０９（Ｂｒパターン）
【０２３６】
【化７１】
2008520670.tif 000069
【０２３７】
段階Ａ：スルホニル化
０℃で１２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のアミノイソフタル酸ジメチル（０．５００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ、１１．９５ｍｍｏｌ）および無水トリフリン酸（１．０ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２０時間にわたって放置して室温に温め、その後、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４を添加することによって反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。
【０２３８】
段階Ｂから段階Ｈ：メチル化、モノ加水分解、ｔ−Ｂｕエステル取付け、水素化ホウ素リチウム還元、臭素化：中間体ＩＩ．２．ｃ．３の合成において説明したとおり行った。表題化合物中間体ＩＩ．２．ｃ．４についてのＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２、４３４（Ｂｒパターン）。
【０２３９】
【化７２】
2008520670.tif 000070
【０２４０】
中間体ＩＩ．２．ｃ．３の調製について説明したのと同様の手順を用いて、塩化２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルおよびアミノイソフタル酸ジメチルから調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４６。
【０２４１】
【化７３】
2008520670.tif 000071
【０２４２】
段階Ａ：ヨウ素化
０℃でトリフリン酸（４５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を４０℃で４時間攪拌し、追加のＮ−ヨードスクシンイミド（１．２ｇ）を添加し、この反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。反応混合物にゆっくりと氷を添加し、得られた混合物を氷水に注入した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに吸収させ、ＮａＨＳＯ３／ＫＨＳＯ４水溶液で、水で、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−クロロ−３−ニトロ−５−ヨード−安息香酸と２−クロロ−３−ニトロ−安息香酸の１：３混合物を得た。
【０２４３】
段階Ｂ：エステル化
ＨＣｌ（気体）で飽和させたＭｅＯＨに段階Ａからの混合物を吸収させ、６０℃で４時間攪拌した。減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカゲル、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチルを白色の固体として得た。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
段階Ｃ：アリル化
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ヨード−３−ニトロ安息香酸メチル（３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびビニルトリブチル錫（３．６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ２／（ＰＰｈ３）２（３０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応容器をアルゴン下で封止し、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＫＦ水溶液（２０ｍＬの水中、１．５ｇ）で２時間３０分間、処理した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃで稀釈し、セライトで濾過した。有機層を分離し、ＬｉＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカゲル、ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチルを淡黄色の固体として得た。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｄ：ニトロ還元
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−ニトロ−５−ビニル安息香酸メチル（１．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（４．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、７５℃で１６時間攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで稀釈し、室温で１０分間攪拌し、セライトで濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカゲル、ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−クロロ−３−アミノ−５−ビニル安息香酸メチルを黄色の油として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２１２。
【０２４８】
段階Ｅ：メシル化
中間体ＩＩ．１．ａ．１、段階Ａの調製において説明したとおり。
【０２４９】
段階Ｆ：メチル化
中間体ＩＩ．１．ａ．１、段階Ｂの調製において説明したとおり。
【０２５０】
段階Ｇ：加水分解
中間体ＩＩ．２．ｃ．２、段階Ｂの調製において説明したとおり。
【０２５１】
段階Ｈ：ｔＢｕエステル取付け
中間体ＩＩ．２．ｃ．２、段階Ａの調製において説明したとおり、２−クロロ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ビニル安息香酸ｔ−ブチルを得る。
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
段階Ｉ：還元的オゾン分解
−７８℃に冷却したＤＣＭ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−クロロ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］−５−ビニル安息香酸ｔ−ブチル（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、この溶液が青いままになるまで、オゾンでバブリングした。−７８℃で５分攪拌した後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を放置して室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルを得、この粗製物を臭素化段階で使用した。
【０２５４】
段階Ｊ：臭素化
中間体ＩＩ．１．ｃ．１、段階Ｂの調製において説明したとおり、５−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルを得る。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２５６】
【化７４】
2008520670.tif 000072
【０２５７】
段階Ａ：スルホニル化
３：１  ジクロロメタン：ピリジン（１００ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（３．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１８時間にかけて室温に温めた。この反応混合物を減圧濃縮した。この粗製材料をＤＣＭで稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、２５から４９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．３７ｇ（５０％）の５−［（メチルスルホニル）オキシ］イソフタル酸ジメチルを得た。
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｂ：モノ加水分解
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−［（メチルスルホニル）オキシ］イソフタル酸ジメチル（１．３７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、添加漏斗の中の０．１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（４６．６ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、室温に温めた。反応物を減圧濃縮した。粗製材料を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、０から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／１％酢酸）により精製して、０．７４ｇ（５７％）の３−（メトキシカルボニル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸を得た。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
段階Ｃ：ｔ−ブチル取付け
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸（０．７４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１６５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（０．２２６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃に冷却した。この反応物にＥＤＣ（０．５６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０℃で２時間攪拌し、その後、１６時間かけて室温に温めた。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカ、１０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．７４ｇ（８３％）の５−［（メチルスルホニル）オキシ］イソフタル酸ｔ−ブチルメチルを得た。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０２６３】
段階Ｄ：水素化ホウ素リチウム還元
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸ｔ−ブチル（０．３３０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、２Ｍ  水素化ホウ素リチウム溶液（０．５２４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＬｉＢＨ４溶液をさらに２当量添加し、反応物を１８時間かけて室温に温めた。ＭｅＯＨを滴下して反応を停止させ、その後、この反応混合物を減圧濃縮した。この粗製材料をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×）、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカ、３０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．２２ｇ（７３％）の３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸ｔ−ブチルを得た。
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６５】
段階Ｅ：臭素化
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸ｔ−ブチル（０．２８４ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．３７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（０．４６７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ  シリカ、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、０．２１ｇ（６１％）の３−（ブロモメチル）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］安息香酸ｔ−ブチルを得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２６７】
【化７５】
2008520670.tif 000073
【０２６８】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルおよび塩化イソプロピルスルホニルから、中間体ＩＩ．２．ｇ．１の調製において説明したとおり調製した。
【０２６９】
【化７６】
2008520670.tif 000074
【０２７０】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルおよび塩化ベンジルスルホニルから、中間体ＩＩ．２．ｇ．１の調製において説明したとおり調製した。
【０２７１】
【化７７】
2008520670.tif 000075
【０２７２】
５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチルおよび塩化ジメチルスルファモイルから、中間体ＩＩ．２．ｇ．１の調製において説明したとおり調製した。
【０２７３】
【化７８】
2008520670.tif 000076
【０２７４】
段階Ａ：ビス加水分解
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５−ブロモイソフタル酸ジメチル（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（９１．５ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（９２ｍＬ）で反応を停止させ、約２５０ｍＬに減圧濃縮した。白色の固体を濾過し、水で洗浄し、５０℃、高真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させた。
【０２７５】
段階Ｂ：モノｔＢｕエステル化
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の前の二塩基酸（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１．９８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で８５分間攪拌した。ＤＢＵ（１．８３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（２．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。カルボニルジイミダゾール（２ｇ）および４Ａシーブを添加し、この反応混合物を５０℃で３０分間攪拌した。ＤＢＵ（２ｍＬ）およびｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を５０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を１０％ＫＨＳＯ４で稀釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＬｉＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、対応するモノｔＢｕエステルを得た。
【０２７６】
段階Ｃ：ボラン還元
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製において説明したとおりに行った。
【０２７７】
段階Ｄ：臭素化
中間体ＩＩ．１．ｃ．１の調製において説明したとおりに行って、中間体ＩＩ．３．ｃを得た。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。
【０２７９】
【化７９】
2008520670.tif 000077
【０２８０】
段階Ａ：Ｐｄ０カップリング
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−イソフタル酸ジメチル（５．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化２−シアノフェニル亜鉛（５０．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を一晩、５０℃で攪拌した。翌日、この溶液を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．８ｇを得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０２８２】
段階ＢからＦ：上で説明したとおり、加水分解、ｔＢｕエステル取付け、Ｍｅエステル加水分解、ボラン還元、臭素化。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
【化８０】
2008520670.tif 000078
【０２８５】
段階Ａ：５−ブロモイソフタル酸ｔ−ブチルメチルへのアニリンのＰｄカップリング
１．２ｍＬ  ジメチルアセトアミド中の５−ブロモイソフタル酸ｔ−ブチルメチル（０．２００ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アニリン（０．０９０ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．４０４ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を脱気し、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（０．０３２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏおよび０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４の添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（２−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２８。
【０２８６】
段階Ｂ：ＮａＨＭＤＳおよびＭｓＣｌ
０℃で６ｍＬ  ＤＭＦ中の段階Ａからのアニリン（０．３５６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＭｓＣｌ（０．２１０ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、飽和ＮＨ４ＣｌおよびＨ２Ｏの添加により反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで稀釈した。層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（２−＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０６。
【０２８７】
段階Ｃおよび段階Ｄ：中間体ＩＩ．２．ｇ．１の調製において説明したとおりの、水素化ホウ素リチウム還元および臭素化。表題化合物ＩＩ．３．ｇ．１についてのＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４０、４４２（Ｂｒパターン）。
【０２８８】
【化８１】
2008520670.tif 000079
【０２８９】
段階Ａ：臭素化
０℃に冷却した３０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチル（３．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）および四臭化炭素（５．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン（３．９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。この反応物を０℃で１．５時間攪拌し、ＣＨＣｌ３で稀釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥、溶媒蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチルを得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ａｐｐｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９１】
段階Ｂ：シアノ化
６９ｍＬ  ＭｅＣＮ中の５−（ブロモメチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチル（１．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化トリメチルシリル（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０．５時間攪拌し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチルを得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ａｐｐｔ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９３】
段階Ｃ：アルキル化
１８．６ｍＬ  ＴＨＦ中の５−（シアノメチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で５分間攪拌した。１，４−ジブロモブタン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４５分間攪拌し、その後、１Ｎ  ＨＣｌで反応を停止させた。酢酸エチルを添加し、層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。乾燥、溶媒蒸発およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチルを得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２９５】
段階Ｄ：エステル加水分解
５ｍＬ  ＴＨＦおよび５ｍＬ  ＥｔＯＨ中の５−（１−シアノシクロペンチル）ベンゼン−１，３−二酸ジエチル（０．３３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、０．９４５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで稀釈し、エーテルで抽出した。水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発によって、３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアンシクロペンチル）安息香酸を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
段階Ｅ：酸還元および臭素化
０℃に冷却した、１４ｍＬ  ＴＨＦ中の３−（エトキシカルボニル）−５−（１−シアンシクロペンチル）安息香酸（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、５．６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この反応物を０℃で１．５時間、その後、室温で３．５時間攪拌した。この混合物をＭｅＯＨで反応停止させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥および溶媒蒸発によって、３−（１−（アミノメチル）シクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルおよび３−（１−シアノシクロペンチル）−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸エチルを得た。この粗製混合物を６．６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却し、四臭化炭素（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。６．６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフェニルホスフィン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応物を０℃で１時間攪拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、３−（ブロモメチル）−５−（１−シアノシクロペンチル）安息香酸エチルを得た。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９９】
【化８２】
2008520670.tif 000080
【０３００】
段階Ａ：Ｂｎエーテル
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（２０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１８．６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１１．４ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。炭酸セシウム（７．８ｇ）および臭化ベンジル（４．６ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で稀釈し、このｐＨを１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７から８に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＬｉＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、対応するベンジルエーテルを得た。
【０３０１】
段階Ｂ：モノ加水分解
中間体ＩＩ．１．ａ．１、段階Ｃの調製に従って、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中１ＮのＮａＯＨで上記ジエステルをモノ加水分解し、その後、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  シリカ、ヘキサン中０から５０％の（ＥｔＯＡｃ中０．５％のＨＯＡｃ））により精製することによって、対応する一塩基酸を得た。
【０３０２】
段階Ｃ：クルチウス転位
前記一塩基酸（５．９８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．１ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（８．６２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ｔ−ブチルアルコール（２００ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１６時間、還流させながら攪拌させておいた。その後、この粗製反応混合物を減圧濃縮し、その後、ＥｔＯＡｃで稀釈し、脱イオン水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その後、この粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するカルバミン酸エステルを得た。
【０３０３】
段階Ｄ：アルキル化および脱ｂｏｃ（Ｄｅｂｏｃｉｎｇ）
前記カルバミン酸エステル（７．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後、ＮａＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液（２２．５ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を注射器により１滴ずつ添加した。０．５時間、０℃で攪拌した後、ＭｅＩ（１．５３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を注射器により１滴ずつ添加し、この反応物を放置してゆっくりと室温に温め、さらに１６時間攪拌した。この粗製反応混合物を脱イオン水で反応停止させ、ＤＣＭで稀釈した。この二相系をＤＩ水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。その後、この粗製混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するカルバミン酸Ｎ−メチルを得た。その後、このカルバミン酸Ｎ−メチル（６．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４３．８ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌させておき、その後、この反応物を減圧濃縮して、対応するＮ−メチルアミノエステルを得た。
【０３０４】
段階Ｅ：スルホニル化
前記Ｎ−メチルアミノエステル（４．７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（１０．６ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。その後、塩化メタンスルホニル（１．４８ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を注射器により添加し、この反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。その後、この粗製反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するＮ−メチル−Ｎ−メシルエステルを得た。
【０３０５】
段階Ｆ：エステル還元およびＴＢＳ取付け
オーブン乾燥丸底フラスコに、アルゴン下で前記Ｎ−メチル−Ｎ−メシルエステル（３．４５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を入れ、１０ｍＬ  無水ＴＨＦに溶解した。水素化ホウ素リチウムの２．０Ｍ溶液（５０．０ｍＬ、９８．７ｍｍｏｌ）を注射器により添加し、この反応物を４０℃に上昇させた。反応物をこの温度で１６時間攪拌させておいた。完了したら、この粗製反応混合物を６ｍＬ  メタノールで、その後、アセトンとＤＩ水の１：１混合物の１０ｍＬの溶液で反応停止させた。その後、この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中１５から７５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するＮ−メチル−Ｎ−メシルアルコールを得た。その後、このアルコールを無水ＤＣＭに溶解し、その後、イミダゾールおよび塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。この反応物を１６時間、室温で攪拌させておいた。この粗製反応混合物をＫＨＳＯ４（×３）、ＮａＨＣＯ３（×３）、ＤＩ水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するシリルエーテルを得た。
【０３０６】
段階Ｇ：Ｂｎエーテルの水素化分解
前記シリルエーテル（３．１４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬの脱気ＥｔＯＡｃに溶解し、アルゴン下に置き、Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。水素（１４４ｍｍｏｌ）を三方アダプター経由で添加し、この系を減圧下でパージし、その後、水素に暴露した。このパージングおよび水素への暴露工程を３回繰り返した。反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。この粗製反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するフェノールを得た。
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０３０８】
【化８３】
2008520670.tif 000081
【０３０９】
中間体Ｉ．１．ｂ．１の調製において説明したのと同様の手順を用いて、中間体ＩＩ．５．ｄ．１から調製した。
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０３１１】
【化８４】
2008520670.tif 000082
【０３１２】
段階Ａ：アルキル化
アルゴン雰囲気下、１ｍＬ  無水ＤＭＦ中の中間体Ｉ．１．ａ．１（０．０５０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトフェノン（０．０３２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０２９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡを０．１％添加したもの、Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）により精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニルアラニン酸メチルを淡黄色の油として得た。
【０３１３】
段階Ｂ：還元的アミノ化
１０．０ｍＬ  ジクロロエタン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニルアラニン酸メチル（０．６００ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４Åシーブ（スパチュラチップ）、酢酸（０．０８９ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１８４ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加のベンジルアミン（０．０９２ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７８ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７７０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間後、温度を３０時間、５０℃に上昇させ、追加量の４Åシーブ、酢酸、ベンジルアミンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを７２時間かけて添加して、完全な転化を達成した。重曹で反応を停止させ、濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を併せ、重曹およびブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−［２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを黄色のフォームとして得た。
【０３１４】
段階Ｃ：水素化分解
１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ中の３−［２−（ベンジルアミノ）−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（０．４５７ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水酸化パラジウム（０．１９８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温、１気圧で水素化した。６０時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、対応するアミンを黄色のフォームとして得た。
【０３１５】
段階Ｄ：Ｂｏｃ保護
５．０ｍＬ  テトラヒドロフラン中の段階Ｃからのアミン（０．３７１ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ（ｔ−ブチル）（０．２２７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、これを減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝−α−メチルフェニルアラニン酸メチルを桃色のフォームとして得た。
【０３１６】
段階Ｅ：エステル還元
アルゴン雰囲気下、０．５００ｍＬ  無水テトラヒドロフラン中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝−α−メチルフェニルアラニン酸メチル（０．０５０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（０．２３６ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液）を添加した。３時間後、ＭｅＯＨで反応を停止させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、中間体ＩＩＩ．１．ｃ．１を無色の油として得た。
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２つのジアステレオマー）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
【化８５】
2008520670.tif 000083
【０３１９】
段階ＡからＤ：Ｄ．Ａ．Ｃｏｇａｎら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９）８８８３−８９０４に記載されているようなビニルグリニャールを使用する（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルへのベンズアルデヒドの転化、この後の標準的なＢｏｃ取付け。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによるグリニャール−スルフィミン精製段階での２つのジアステレオマーの分離によって、Ｒ−（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルおよびＳ−（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルを別々に調製することができ、これらを別々に後続の段階に持っていくことができる。
【０３２０】
段階Ｅ：ヒドロホウ素化およびＰｄ０カップリング
オーブン乾燥フラスコに、アルゴン雰囲気下で、固体（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．４３６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を入れ、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（３．９１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液）に溶解し、７０℃に加熱した。４５分後、この反応物を放置して室温に冷却し、中間体Ｉ．１．ｂ．１（０．７８５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０３ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３．２Ｎ  ＮａＯＨ（０．８３４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）および３ｍＬ  脱気トルエンが入っている別のオーブン乾燥フラスコに、注射器によって１度に添加した。得られた溶液を８５℃で攪拌させておいた。１６時間後、この粗製反応物を水で稀釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチルを薄黄褐色のフォームとして得た。
【０３２１】
段階Ｆ：エステル加水分解
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（０．２９６ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ（５．６２ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間攪拌した後、反応物を４５℃に加熱した。４５℃で２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（５．７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を水で稀釈し、ＣＨＣｌ３（×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１を白色のフォームとして得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ＡＢのＢ，ｂｒｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２０（ｍ，２１Ｈ）。
【０３２３】
【化８６】
2008520670.tif 000084
【０３２４】
中間体ＩＩＩ．１．ｃ．１の調製の段階Ｅにおいて説明したのと同様の手順を用いて、中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１、段階Ｅで得られたエステルのＬｉＢＨ４還元から調製した。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（２つのジアステレオマー）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，６Ｈ），４．８７−４．０８（ｍ，６Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．２３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，１８Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
【化８７】
2008520670.tif 000085
【０３２７】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−シクロプロピルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（シクロプロピルカルボキシアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．１から調製した。
【０３２８】
【化８８】
2008520670.tif 000086
【０３２９】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４−フルオロベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１。
【０３３０】
【化８９】
2008520670.tif 000087
【０３３１】
中間体ＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．３  メチルエステル前駆体から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５１７。
【０３３２】
【化９０】
2008520670.tif 000088
【０３３３】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−メチル−１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２−フェニルブト−３−エン−２−アミンのＢｏｃ保護から調製したもの、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ  ２０００，３０（９），１６４３−１６５０）および中間体Ｉ．１．ｃ．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５２７。
【０３３４】
【化９１】
2008520670.tif 000089
【０３３５】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．２から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１。
【０３３６】
【化９２】
2008520670.tif 000090
【０３３７】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４−フルオロベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．２から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５０。
【０３３８】
【化９３】
2008520670.tif 000091
【０３３９】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．３から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１。
【０３４０】
【化９４】
2008520670.tif 000092
【０３４１】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４−フルオロベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．３から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５０。
【０３４２】
【化９５】
2008520670.tif 000093
【０３４３】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．４から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１。
【０３４４】
【化９６】
2008520670.tif 000094
【０３４５】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４−フルオロベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．４から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５０。
【０３４６】
【化９７】
2008520670.tif 000095
【０３４７】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．５から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３１。
【０３４８】
【化９８】
2008520670.tif 000096
【０３４９】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−（４−フルオロフェニル）−プロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４−フルオロベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｃ．５から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５０。
【０３５０】
【化９９】
2008520670.tif 000097
【０３５１】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．２から調製した。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】
【化１００】
2008520670.tif 000098
【０３５４】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．３から調製した。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
【０３５６】
【化１０１】
2008520670.tif 000099
【０３５７】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニルブト−３−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびアリルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．１から調製した。
【０３５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．８２（ｂｒｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｂｒｄ，１Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）。２．７８（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４２（ｂｒｓ，１８Ｈ）。
【０３５９】
【化１０２】
2008520670.tif 000100
【０３６０】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニルプロプ−２−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．２から調製した。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），４．９８（見掛けのｄ，１Ｈ），４．７１−４．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５−４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）。２．７５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５−１．４（ｂｒｓ，１８Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０３６２】
【化１０３】
2008520670.tif 000101
【０３６３】
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１およびＩＩＩ．２．ｃ．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、（１−フェニルブト−３−エン−１−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（ベンズアルデヒドおよびアリルグリニャールから調製したもの）および中間体Ｉ．１．ｂ．２から調製した。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．９２（見掛けのｄ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）。２．７５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５１（ｂｒｍ，４Ｈ），１．４−１．３（ｂｒｓ，１８Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０３６５】
【化１０４】
2008520670.tif 000102
【０３６６】
段階Ａ：中間体Ｉ．１．ｃ．１へのＳｔｉｌｌｅカップリング
トルエン（１０ｍＬ）中のＩ．１．ｃ．１（１．５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルトリブチル錫（１．０６ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４６５ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。脱気し、一晩、９０℃で攪拌した。ＥｔＯＡｃで稀釈し、水で５回洗浄した。有機層に水（１００ｍＬ）およびＫＦ（５ｇ）を添加し、１時間攪拌した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製させて、１．０８ｇの所望の生成物を得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１８−５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７−５．０２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３６８】
段階Ｂ：加水分解
中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１、段階Ｆの調製において説明したとおりに行った。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．０２−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３７０】
【化１０５】
2008520670.tif 000103
【０３７１】
中間体Ｉ．１．ｃ．１の調製において説明したとおり、中間体ＩＩＩ．２．ｅ．１（段階Ａ）のメチルエステルの水素化ホウ素リチウム還元により調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３０６。
【０３７２】
【化１０６】
2008520670.tif 000104
【０３７３】
２−メチル−３−ブテン−１−オールから、Ｏ−ベンジル化、ヒドロホウ素化、中間体Ｉ．１．ｂ．１へのＰｄ０カップリング（中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１の調製において説明したのと同様の手順を使用）および標準条件下でのベンジルエーテルの水素化分解により、調製した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１５（ｂｒ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
【化１０７】
2008520670.tif 000105
【０３７６】
オーブン乾燥丸底フラスコに３−メチル−１，４−ペンタジエン（１．３９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を入れ、９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（５．４３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）に溶解し、この反応物を７５℃で４５分間攪拌させておいた。その後、この反応物を放置して室温に冷却し、中間体１．１．ｂ．１（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３．２Ｍ  ＮａＯＨ（１．０６ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）および２ｍＬの脱気トルエンが入っている別のオーブン乾燥丸底フラスコに、注射器によって一度に添加した。その後、この溶液を８５℃で１６時間攪拌させておいた。この粗製反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄した。得られた有機層をＤＩ水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応する中間体ＩＩＩ．４．ａ．１．１を得た。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ａｐｐｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．７６−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．００−４．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４（ｍ，１２Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３７８】
【化１０８】
2008520670.tif 000106
【０３７９】
中間体Ｉ．１．ａ．１（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−クロロメチルプロペン（０．８４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応物を室温で２４時間攪拌させておいた。この粗製反応物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＤＩ水（×３）、飽和ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、中間体ＩＩＩ．５．ａ．１を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
【０３８１】
【化１０９】
2008520670.tif 000107
【０３８２】
アルゴン雰囲気下、室温で、１５ｍＬ  無水ジクロロエタン中のポリ（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−ビニルピリジン（１．５２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、ローディング＝１．８ｍｍｏｌ  Ｎ／ｇ）および４Åシーブ（スパチュラチップ）のスラリーに、中間体Ｉ．１．ｃ．１（０．５６５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、７ｍＬ  無水ジクロロエタン中の中間体ＩＩ．２．ｃ．２（０．６６６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．５２７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加のトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．５２７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間度、これをセライトで濾過し、ジクロロメタンおよびメタンで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、中間体ＩＶ．４．ｅ．２を白色のフォームとして得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５４（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３８４】
【化１１０】
2008520670.tif 000108
【０３８５】
段階Ａ：中間体ＩＩ．２．ｃ．１とＩＩＩ．２．ｅ．１のカップリング
１ｍＬ  ＤＭＦ中の中間体ＩＩ．２．ｃ．１（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ．２．ｅ．１（０．０８４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．０９５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応物をＬｉＣｌ（水溶液）（２５ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＬｉＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中１０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−アリル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−α−メチルフェニルアラニン酸３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５１７（−ＢＯＣ）。
【０３８６】
段階Ｂ：ヒドロホウ素化
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のオレフィン（０．１２２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）にボランＴＨＦ（０．３９６ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間４５分間攪拌した。この溶液に水（８ｍＬ）、続いて過ホウ酸ナトリウム（０．０９１ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この溶液を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させ、濃縮して、粗製Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−α−メチルフェニルアラニン酸３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンジルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３５（−ＢＯＣ）。
【０３８７】
段階Ｃ：酸化
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）に４Ａ（０．０２５ｇ）シーブおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０３４ｇ、０．２４８）を添加した。１０分間攪拌し、その後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．００３、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この溶液を濾過し、濃縮し、シリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３３．３（−ＢＯＣ）。
【０３８８】
【化１１１】
2008520670.tif 000109
【０３８９】
中間体ＩＩ．２．ｃ．１およびＩＩＩ．２．ｆ．１のトリフリン酸銀カップリング（中間体ＩＶ．４．ｅ．２の調製において説明したとおり）、その後のヒドロホウ素化および酸化（中間体ＩＶ．９．ｂ．１の調製において説明したとり）から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝６１９。
【０３９０】
【化１１２】
2008520670.tif 000110
【０３９１】
中間体ＩＩ．３．ｆ．１およびＩＩＩ．２．ｅ．１から、中間体ＩＶ．６．ｂ．１の調製について説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝６２７。
【実施例１】
【０３９２】
（図式４．２）
【０３９３】
【化１１３】
2008520670.tif 000111
【０３９４】
段階Ａ：エーテル形成
中間体ＩＶ．４．ｅ．２の調製において説明したのと同様の手順を用いて中間体ＩＩ．１．ｃ．２およびＩＩＩ．１．ｃ．１でエーテル形成を行って、３−｛［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝フェニル）−２−メチルプロポキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチルを無色の油として得た。
【０３９５】
段階Ｂ：Ｂｏｃ除去、加水分解。
【０３９６】
段階Ａからの３−｛［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルエトキシ｝フェニル）−２−メチルプロポキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸メチル（０．０２７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンのＨＣｌ飽和溶液（５．０ｍＬ）に吸収させた。６０時間後、この反応物を減圧濃縮した。得られた脱保護材料を１．５ｍＬ  テトラヒドロフランに吸収させ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．３５０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した。６時間後、これを１Ｎ  ＨＣｌ（０．３８０ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮して、結果としての酸を得た。
【０３９７】
段階Ｃ：ＢＯＰ環化
５ｍＬ  ＤＭＦ中の段階Ｂからの酸（０．０１０ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．００５ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム（０．００９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この粗製反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡを０．１％添加したもの、Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）により精製して、実施例１を白色の固体として得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０４（，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．０４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３９９】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例２】
【０４００】
（図式４．３）
【０４０１】
【化１１４】
2008520670.tif 000112
【０４０２】
段階Ａ：エステル形成
３ｍＬ  ＤＭＦ中の中間体ＩＩ．２．ｃ．２（０．２２８ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ．２．ｂ．１．１（０．２８８ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２２０ｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応物をＬｉＣｌ（水溶液）（２５ｍＬ）で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を併せ、ＬｉＣｌ（水溶液）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−（｛［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］オキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルを白色のフォームとして得た。
【０４０３】
段階Ｂ：ＢｏｃおよびｔＢｕエステル除去
３−（｛［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロピル｝フェニル）−２−メチルプロパノイル］オキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチル（０．３８６ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ  ２．０ｍＬ（２．００ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ、４．０Ｍ溶液）に吸収させた。１６時間後、この反応物を減圧濃縮し、ジクロロメタンに吸収させ、再び濃縮（×２）し、３−［（｛２−アミノ−３−［３−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝オキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸・二塩酸塩を白色の固体として得た。
【０４０４】
段階Ｃ：ＢＯＰ環化
実施例１の調製において説明したとおり３−［（｛２−アミノ−３−［３−（３−アミノ−３−フェニルプロピル）フェニル］−２−メチルプロパノイル｝オキシ）メチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸・二塩酸塩の環化を行って、実施例２を白色の固体として得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４０６】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例３】
【０４０７】
（図式４．３）
【０４０８】
【化１１５】
2008520670.tif 000113
【０４０９】
段階Ａ：実施例２の調製において説明したのと同様の手順を用いる、エステル形成（中間体ＩＩ．３．ｃおよびＩＩＩ．２．ｂ．１．１）。
【０４１０】
段階Ｂ：実施例２の調製において説明したのと同様の手順を用いる、ＢｏｃおよびｔＢｕエステル除去、マクロラクタム化。
【０４１１】
段階Ｃ：Ｂｏｃ取付け
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの５−アミノ−１９−ブロモ−５−メチル−１４−フェニル−３−オキサ−１５−アザトリシクロ［１５．３．１．１７，１１］ドコサ−１（２１），７（２２），８，１０，１７，１９−ヘキサエン−４，１６−ジオン（１．３５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で２時間３０分攪拌した。追加の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１００ｍｇ）を添加し、この反応混合物を６０℃で１時間３０分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１４５ｇ  シリカ、ヘキサン中０から３５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するＢｏｃ誘導体を得た。
【０４１２】
この段階でフラッシュクロマトグラフィーによるジアステレオマー対の分離が可能であった。
【０４１３】
段階Ｄ：ＭｅＮＭｓのＰｄ０カップリング
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の段階Ｃからの臭化物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、三塩基性無水リン酸カルシウム（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−メチルスルホンアミド（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２５℃で２時間攪拌した。この反応混合物を放置して室温に冷却し、ＤＣＭで稀釈し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中２０から６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するアリールスルホンアミドを得た。
【０４１４】
段階Ｅ：Ｂｏｃ除去
段階Ｄからのアリールスルホンアミドを、１時間４５分間、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、減圧濃縮し、イオン交換クロマトグラフィー（２ｇ  ＳＣＸ、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３）により精製して、実施例３を白色の固体として得た。
【０４１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ−７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例４】
【０４１７】
（図式４．３）
【０４１８】
【化１１６】
2008520670.tif 000114
【０４１９】
段階ＡからＣ：実施例３の調製において説明したとおり。
【０４２０】
段階Ｄ：２−ＣＮ−Ｐｈ−ＺｎＩのＰｄ０カップリング
アルゴン下、１ｍＬの脱気ＴＨＦ中の実施例３、段階Ｃからの臭化物（０．１９０ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化２−シアノフェニル亜鉛溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５０ｍＬ、１．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンでパージした後、７５℃で５０分間、マイクロ波処理した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で稀釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により残留物を精製して、所望のビアリール中間体を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０。
【０４２１】
段階Ｅ：脱保護
０．５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および０．５ｍＬのＴＦＡ中の段階Ｄからのビアリール中間体（０．１０２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（５から９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡを含有）、Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）により精製して、所望の実施例４を白色の固体として得た。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ３４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３について計算した正確な質量［Ｍ＋Ｈ］＋：５３０．２４３８；実測値：５３０．２４６２。
【０４２３】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例５】
【０４２４】
（図式４．４）
【０４２５】
【化１１７】
2008520670.tif 000115
【０４２６】
段階Ａ：中間体ＩＶ．４．ｅ．２および１−エチルプロプ−２−エニルカルバミン酸ｔ−ブチルの９−ＢＢＮ、Ｐｄ０カップリング
固体１−エチルプロプ−２−エニルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．０２８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、Ｄ．Ａ．Ｃｏｇａｎら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５５（１９９９）８８８３−８９０４に従ってプロピオンアルデヒドおよびビニルグリニャールから調製し、その後、標準的なＢｏｃ取付けを行ったもの）をアルゴン雰囲気下でオーブン乾燥フラスコに入れ、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５３２ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍの溶液）に溶解し、７０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して室温に冷却し、中間体ＩＶ．４．ｅ．２（０．１００ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００８ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、３．２Ｎ  ＮａＯＨ（０．０６３ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）および０．４００ｍＬ  脱気トルエンが入っている別のオーブン乾燥フラスコに注射器によって１度に添加した。得られた溶液を８５℃で攪拌させておいた。１６時間後、この粗製反応物を水で稀釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、得られた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）による精製によって、３−｛［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝フェニル）−２−メチルプロポキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸ｔ−ブチルを白色のフォームとして得た。
【０４２７】
段階Ｂ：ＢｏｃおよびｔＢｕエステル除去
実施例２の調製において説明したとおり３−｛［２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝フェニル）−２−メチルプロポキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸３ｔ−ブチルの脱保護を行って、３−（｛２−アミノ−３−［３−（３−アミノペンチル）フェニル］−２−メチルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸・二塩酸塩を白色の固体として得た。
【０４２８】
段階Ｃ：Ｂｏｐ環化
実施例１の調製において説明したとおり３−（｛２−アミノ−３−［３−（３−アミノペンチル）フェニル］−２−メチルプロポキシ｝メチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸・二塩酸塩の環化を行って、実施例５を白色の固体として得た。
【０４２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４３０】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例６】
【０４３１】
（図式４．５）
【０４３２】
【化１１８】
2008520670.tif 000116
【０４３３】
段階Ａ：ミツノブエーテル化（中間体ＩＩ．５．ｄ．１およびＩＩＩ．３．ａ．１）
中間体ＩＩＩ．３．ａ．１（０．２２ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、中間体ＩＩ．５．ｄ．１（０．２１ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．２２ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水トルエンに溶解し、アルゴン雰囲気下に置いた。ＴＭＡＤ（０．１４８ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。その後、この反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中１０から４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するフェノールエーテルを得た。
【０４３４】
段階Ｂ：ＴＢＳ除去および加水分解
前記フェノールエーテル（０．２４７ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．５２ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を注射器により１滴ずつ添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。その後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ  シリカ、ヘキサン中１０から７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、対応するベンジルアルコールを得た。前記ベンジルアルコール（０．１９３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＬｉＯＨの１．０Ｍ溶液（３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応物を５０℃で１６時間攪拌させておいた。その後、反応物を酸性化（ｐＨ＝４）し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、対応する酸を得た。
【０４３５】
段階Ｃ：マクロラクトン化
前記酸（０．１８８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。ＤＩＡＤ（０．０９６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を注射器によって１度に添加し、この反応物を室温で５時間攪拌させておいた。その後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から４５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するマクロラクトンを得た。
【０４３６】
段階Ｄ：Ｂｏｃ除去
前記マクロラクトン（０．２０５ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌの溶液（０．９１４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）に溶解し、この反応物を室温で１６時間攪拌させておいた。その後、反応物を濃縮して、対応するマクロラクトン塩酸塩、実施例６を得た。
【０４３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（２つのジアステレオマー）
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１−９．０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１６−６．８５（ｍ，４Ｈ），６．５２−６．３６（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，３Ｈ）。
【実施例７】
【０４３８】
（図式４．６）
【０４３９】
【化１１９】
2008520670.tif 000117
【０４４０】
段階Ａ：ヒドロホウ素化、Ｐｄ０カップリング（中間体ＩＩ．５．ｅ．１およびＩＩＩ．４．ａ．１．１）
中間体ＩＩＩ．４．ａ．１．１（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥丸底フラスコに入れ、９−ＢＢＮの０．５Ｍ溶液（０．５９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）に溶解し、この反応物を７５℃で４５分間攪拌させておいた。その後、反応物を放置して室温に冷却し、中間体ＩＩ．５．ｅ．１（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３．２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および２ｍＬの脱気トルエンが入っているオーブン乾燥丸底フラスコに注射器によって１度に添加した。その後、この溶液を８５℃で１６時間攪拌させておいた。この粗製反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃを使用して洗浄した。得られた有機層をＤＩ水（×３）、ブライン（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するシリルエーテルを得た。
【０４４１】
段階Ｂ：実施例６の調製において説明したとおり、ＴＢＳ除去および加水分解。
【０４４２】
段階Ｃ：実施例６の調製において説明したとおり、マクロラクトン化。
【０４４３】
段階Ｄ：実施例６の調製において説明したとおりＢｏｃ除去して、実施例７を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２つのジアステレオマー）
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（三重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）。５．２１（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．３５（ｍ，１０Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ａｐｐ三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
【実施例８】
【０４４５】
（図式４．７）
【０４４６】
【化１２０】
2008520670.tif 000118
【０４４７】
段階Ａ：フェノールアルキル化（中間体Ｉ．１．ａ．１およびＩＩＩ．５．ａ．１）
中間体Ｉ．１．ａ．１（１２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および中間体ＩＩＩ．５．ａ．１（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。炭酸セシウム（５５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応物を室温で２４時間攪拌させておいた。この粗製反応物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、ＤＩ水（×３）、飽和ＬｉＣｌ（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。この粗製材料を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ  シリカ、ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、対応するアルケンを得た。
【０４４８】
段階Ｂ：実施例６の調製において説明したとおり、ＴＢＳ除去および加水分解。
【０４４９】
段階Ｃ：実施例６の調製において説明したとおり、マクロラクトン化。
【０４５０】
段階Ｄ：実施例６の調製において説明したとおりＢｏｃ除去して、実施例８を得た。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（見掛けの三重線，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．９３（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。
【実施例９】
【０４５２】
（図式４．７）
【０４５３】
【化１２１】
2008520670.tif 000119
【０４５４】
実施例８、段階Ｃからのアルケン（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥丸底フラスコに入れ、無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏの１．０Ｍ溶液（０．０６４ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）をこの溶液に一滴ずつ添加し、これを１．５時間、０℃で攪拌させておいた。ＥｔＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ２：ｐＨ７緩衝溶液の１：１：１：１溶液の１ｍＬ溶液で反応を停止させた（前記溶液は、０℃で一滴ずつ添加した）。この混合物を室温で一晩攪拌させておいた。この粗製反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、チオ硫酸ナトリウム（×２）、ＤＩ水（×２）、ブライン（×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮および分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡを０．１％添加したもの、Ｃ１８  ＰＲＯ  ＹＭＣ  ２０×１５０ｍｍ）による精製によって、対応するアルコールを得た。
【０４５５】
実施例６の調製において説明したとおりのＢｏｃ除去により、実施例９を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２つのジアステレオマー）（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
【実施例１０】
【０４５７】
（図式４．８）
【０４５８】
【化１２２】
2008520670.tif 000120
【０４５９】
段階Ａ：アシルヒドラジドＩＩ．１．ｅ．１と酸ＩＩＩ．２．ｂ．１．１のカップリング（ＥＤＣ、ＨＯＡｔ）、その後の脱水環化（バージェス試薬、加熱）。
【０４６０】
段階Ｂ：実施例１の調製について説明したとおり、ＢｏｃおよびＭｅエステル除去。
【０４６１】
段階Ｃ：実施例１の調製について説明したとおり、ＢＯＰ環化。ＨＲＭＳ  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：５４６．２１７０、実測値：５４６．２１６０。
【０４６２】
対応する４つのジアステレオマー（ＲＳ、ＲＲ、ＳＳ、ＳＲ）の分離は、分取キラルＨＰＬＣによって行った。
【実施例１１】
【０４６３】
（図式４．９）
【０４６４】
【化１２３】
2008520670.tif 000121
【０４６５】
段階Ａ：還元的アミノ化
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のアルデヒドＩＶ．９．ｂ．１（０．０１７ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ベンジルアミン（０．００３ｍＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００８ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００２ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩攪拌し、その後、濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝７２４
段階Ｂ：実施例２、段階Ｂにおいて説明したとおり、ＢｏｃおよびｔＢｕエステル除去。
【０４６６】
段階Ｃ：実施例２、段階Ｃにおいて説明したとおり、ＢＯＰ環化。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５０
本発明の化合物のさらなる実施例を下の表１に示す。実施例を合成し、質量分析データを提供する。
【０４６７】
【表１】
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2008520670.tif 000136
【０４６８】
一定の特別な実施形態を参照しながら本発明を説明し、例示したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解される。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は、妥当なかぎり広く解釈されるものと考える。
【国際調査報告】
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2008520670.tif 000148