(57)【要約】  本発明は、ＳＳＲＩ又はこの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物のある量及びＧＲ拮抗薬又はこの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物のある量を含み、１つ又はそれ以上の薬学的に許容できる担体類を場合によりともに含む、うつ病及び関連する障害の治療法としての使用のための組み合わせを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＳＲＩ又はこの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物のある量及びＧＲ拮抗薬又はこの薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物のある量を含み、１つ又はそれ以上の薬学的に許容できる担体類を場合によりともに含む、組み合わせ。
【請求項２】
治療法のための、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記治療法が、うつ病及び関連する障害のためである、請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記治療法が、治療抵抗性のうつ病のためである、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
うつ病及び関連する障害を治療するための、ＧＲ拮抗薬を含む医薬品の製造におけるＳＳＲＩの使用。
【請求項６】
うつ病及び関連する障害を治療するための、ＳＳＲＩを含む医薬品の製造におけるＧＲ拮抗薬の使用。
【請求項７】
ＳＳＲＩの有効量をＧＲ拮抗薬との組み合わせで投与することを含む、うつ病又は関連する障害に罹った脊椎動物種の個体を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、うつ病及び関連する障害を治療するための、特定のセロトニン再取り込み阻害剤を含む薬物組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
最近の臨床研究により、視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系障害をもつ患者において、高いストレスホルモンレベルの患者に比べ、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の抗うつ有効性が低いことが実証された。（Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；  ＨＰＡ  ａｘｉｓ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｊｏｒ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ：  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ，  Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ２００４，  ｖｏｌ  ２９，  ｐｐ  １１９８−１２０４）。これらの患者はＳＳＲＩ類以外の抗うつ剤で治療される可能性があることが、示唆された。
【０００３】
他の開示では、精神病理学におけるＨＰＡ機能の役割又はＳＳＲＩの作用機序の役割が考察されており、又はストレスホルモン機能が過剰に活動している患者における治療のためのグルココルチコイド受容体拮抗薬類（ＧＲ−拮抗薬類）の使用が、示唆されている。（Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ−Ｍｕｎｒｏ，  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｃｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｏｒ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ？  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ２００１  ，  ＶｏＩ  １３，  ｐｐ  １００９−１０２３；  Ｓｔｒｏｅｈｌｅ  ａｎｄ  Ｈｏｌｓｂｏｅｒ，  Ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｈｏｒｍｏｎｅｓ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｘｉｅｔｙ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３，  ｖｏｌ  ３６，  ｓｕｐｐｌ  ３  ｐｐ  Ｓ２０７−Ｓ２１４；  Ｖａｎ  Ｐｒａａｇ，  Ｃａｎ  ｓｔｒｅｓｓ  ｃａｕｓｅ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ？  ２００４，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ＆  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ２００４，  Ｖｏｌ  ２８，  ｐｐ  ８９１−９０７；  Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｏｍａｔｏｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ５−ＨＴ１Ａ  ａｕｔｏｒｅｃｐｔｏｒｓ  ｉｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｏｆ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ（ｓ），  Ｓｙｎａｐｓｅ，  １９９７，  ｖｏｌ  ２７，  ｐｐ  ３０３−３１２）。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、ＳＳＲＩ又はそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物のある量、及びＧＲ拮抗薬又はそれらの薬学的に許容できる塩又は溶媒和物のある量を含み、１つ又はそれ以上の薬学的に許容できる担体類を場合によりともに含む組み合わせを用いた治療を提供することにより、うつ病及び関連する疾患の改良された治療を提供する。これによって、ＳＳＲＩの量およびＧＲ拮抗薬の量は、これらの組み合わせがそれぞれの薬物単独の場合と比較して多くの患者によりよい効果をもたらすような量である。このよりよい効果として、より少ない副作用、又は個々の患者におけるもしくは患者群の治療の全体的な結果における、より速い（早期の又は加速した効きめ）もしくはより完全な回復を挙げることができる。この組み合わせの好ましい使用は、難治性のうつ病又は抗療性のうつ病として知られる治療抵抗性のうつ病の治療における使用である。
【０００５】
上述の用語の以下の規定により、本発明により提供されるものをより明確にすることに役立つ。
【０００６】
ＳＳＲＩは、選択的なセロトニン再取り込み阻害作用を有する薬物である。選択的なセロトニン再取り込み阻害作用とは、ノルアドレナリントランスポーター及びドーパミントランスポーターよりもセロトニントランスポーターを、少なくとも２倍、より活性に阻害することを意味する。これらのトランスポーターの阻害は、多くの既知の方法により測定可能である。既知のＳＳＲＩ類は、シタロプラム、Ｓ−シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンである。ＧＲ拮抗薬は、コルチゾール及びコルチコステロンの糖質コルチコイド受容体への作用を遮断する薬物である。ＧＲ拮抗薬の既知の例として、ＲＵ４８６（ＲＵ３８４８６＝（１１β.１７β）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、Ｏｒｇ３４５１７（１１β，１７β）−１１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）−エストラ−４，９−ジエン−３−オン）、Ｏｒｇ３４８５０すなわち（１１β，１７α）−１１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル−１７−ヒドロキシ−２１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−２０−イン−３−オン）及びケトコナゾールを挙げることができる。Ｏｒｇ３４５１７が、本発明による使用に好ましいＧＲ拮抗薬である。
【０００７】
別に規定のない限り、活性要素類の総量は、塩の重量でなく、塩基又は酸としての化合物の重量を指す。本明細書中の専門用語によれば、ＳＳＲＩ又はＧＲ拮抗薬と称される薬物は、組み合わせの活性成分類及び活性要素類である。
【０００８】
薬学的に許容できる塩類には、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸又はコハク酸などの酸付加塩が含まれ、これらの酸類は例示のためだけに述べられ、これらに限定されるものではない。
【０００９】
用語「薬学的に許容できる担体及び賦形剤」は、ピル類、錠剤類、カプセル剤類などにおける充填剤材料又は担体材料として許容できる、当分野で既知の物質を指す。これらの物質は、通常、健康管理当局によりこの目的のために承認されているものであり、薬理学的薬剤として不活性である。薬学的に許容できる担体類及び賦形剤類について編集されたものは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．  Ｗｅｌｌｅｒ編；ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ刊、  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９４）中に見出すことができる。具体的に、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、又はこれらの混合物が、本発明による組み合わせの活性成分のための担体類として使用され得る。付属成分には、着色剤類、結合剤類、希釈剤類、崩壊剤類、滑剤類、香味料類及び湿潤剤類などの、当分野において従来的なものが含まれる。一般に、活性化合物の機能を妨害しない薬学的に許容できるすべての添加剤を用いることができる。
【００１０】
用語「組み合わせ」は、ＳＳＲＩ及びＧＲ拮抗薬の組み合わせの使用の意図が認識できる、すべての供給形態を指す。
【００１１】
ＳＳＲＩとＧＲ拮抗薬のこのような組み合わせは、本明細書において、本発明の組み合わせとも称してよい。
【００１２】
組み合わせの化合物は、同一の又は異なる医薬品製剤において同時に投与されるか、又は順次投与されるかのいずれかであってよいことを理解されたい。順次投与される場合、第２の（又は追加の）活性成分の投与の遅れは、それにより活性成分類の組み合わせの効果的な効果の利点が失われるようなものであってはならない。本明細書による組み合わせに対する最低限の要件は、この組み合わせが活性成分類の組み合わせの効果的な効果の利点を伴う組み合わせ使用のために意図されるべきである、ということである。組み合わせの意図される使用は、本発明による組み合わせの使用の助けとなるための施設、設備、適応及び／又は他の手段により推測することができる。例えば、組み合わせは、組み合わせ使用のための教示もしくは補助又は決定要因でさえも追加することにより適切に製造することができる。組み合わせ使用のための決定要因としては、例えば、組み合わせの活性成分類の投与単位の分注器の特性が挙げられる。従って、活性成分類は、別個の投与単位中にあることができるが、この組み合わせはなお、分注器の特性により所定の順序での及び／又は所定の時間での組み合わせの投与単位の使用をしむける決定要因を有することができる。組み合わせ使用のための好ましい決定要因は、当然、組み合わせの両方の活性成分類の１つの医薬組成物への調製である。従って１つの態様によれば、本発明は、１つのＳＳＲＩ又はその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物および１つのＧＲ拮抗薬又はその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
用語「うつ病及び関連する障害」は、当業者により理解されうる医学分野を指す。ＳＳＲＩ類に分類される薬物を用いる治療により改善することが知られている障害は、本発明の記述ではうつ病に関連するものであるとみなされる。このような障害は、例えばパニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、慢性痛症候群又は双極性障害などの不安障害である。ＳＳＲＩ類がうつ病への効果に厳密には限定されない、挙動及び精神的な機能へのより一般的な有利な効果を有することは、よく知られている。さらに本発明に含まれることは、ＳＳＲＩ類が用いられるような方法での不安症における組み合わせの使用であり、この使用は長期間の効果のための期間延長された使用を伴うが、この使用は、急性不安症を軽減する効果及びしばしば鎮静効果を有する通常の抗不安薬物（マイナートランキライザーとも称される）の使用とは区別されるべきである。後者の抗不安／沈静効果は、通常、脳におけるＧＡＢＡ−受容体との相互作用に起因するとされている。
【００１４】
組み合わせの活性成分類は純粋な化学薬品として投与することができる一方、これらをこの文脈において医薬品製剤とも称される、医薬組成物として提供することが好ましい。適した組成物には、経口投与又は直腸投与に適したものが含まれる。本発明の実施形態における医薬組成物は、ＳＳＲＩもしくはＧＲ拮抗薬又はこれらの組み合わせを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容できる担体類又は賦形剤類及び場合により他の治療薬剤と一緒になって含む。本発明はさらに、うつ病及び関連する障害の治療法における使用のための本発明による組成物を提供する。さらに本発明は、ＳＳＲＩ又はＧＲ拮抗薬を含み、特にうつ病及び関連する障害の治療のための改良された有効性を有する精神病活性のある医薬品の製造におけるＳＳＲＩ又はＧＲ拮抗薬の使用を含む。この医薬品は、各薬物単独と比較して、増幅された効果、又はより少ない副作用、又は早い効果発現を有する。この医薬品の好ましい使用は、抗療性のうつ病の治療に対してである。本発明は、うつ病及び関連する障害を治療するためのＧＲ拮抗薬又はＳＳＲＩそれぞれとの組み合わせ投与（同時又は順次の）のための医薬品の製造におけるＳＳＲＩ又はＧＲ拮抗薬の使用も含む。
【００１５】
本発明の１つの重要な態様は、うつ病又は関連する障害に罹った、例えばヒト患者を含む哺乳動物脊椎動物種の個体を治療するための方法を提供することであり、この治療方法は、ＳＳＲＩの有効量をＧＲ拮抗薬との組み合わせで投与することを含む。治療のための望ましい１日あたりの投与量は、好ましくは単一用量又は１日を通して適切な間隔で投与される２から３の分割用量として提供される。実際に、このことは、特にＳＳＲＩを含む投与単位及びＧＲ拮抗薬を含む投与単位を組み合わせで供給すること、又はレシピエントへの投与のためのもしくは治療のためのレシピエントによる摂取のため、ＳＳＲＩ及びＧＲ拮抗薬を含む投与単位を供給することを意味する。従って、本発明の１実施形態において、ＳＳＲＩ及びＧＲ拮抗薬の混合物は、例えば、錠剤、ピル、カプセル剤などの形態で投与される、単位剤形において医薬品製剤として提示されることができる。このような剤形及びそれらの製剤は当分野で既知であり、例えば標準的な参考文献：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，２０００，特に、第５部：「医薬品製造」参照）に記載されている。適切な補助剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ａ．  Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ワシントン；Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ；ロンドン、１９９４）に記載されている。このような方法は、活性成分を、１つ又はそれ以上の付属成分を構成する担体と組み合せる段階を含む。従って、本発明は、医薬組成物、より具体的にはＳＳＲＩ及びＧＲ拮抗薬を含む投薬単位の調製過程も提供し、この過程は、ある量のＳＳＲＩ（又はそれらの薬学的に許容できる塩）およびある量のＧＲ拮抗薬（又はそれらの薬学的に許容できる塩）を、１つ又はそれ以上の医薬品賦形剤と混合することを含む。
【００１６】
より一般に、最近の医薬品製剤は、数多くの投薬単位、又は異なる治療期間中の使用のための計量された単位用量の投与のための他の手段を単一包装（通常は、ブリスター包装）中に含有する「患者パック」の形で患者に処方される。患者パックは、薬剤師がバルク供給から医薬品の患者個人供給に分ける従来の処方法と比べ、患者が常に、従来の処方法において通常欠けている、患者パックに含有される添付文書を利用できるという点で、利点を有する。添付文書が含まれていることにより、患者による医師の指示の遵守が改善されてきた。従って、本発明はさらに、医薬品製剤が、本明細書で上述したように、前記製剤に適した包装材料との組み合わせで含む。そのような患者パックにおいて、うつ病又は関連する障害の組み合わせ治療のための製剤の意図された使用は、治療のためにもっとも適するように製剤を用いる助けとなる指示、施設、設備、適応及び／又は他の手段により推測される。このような措置により、患者パックは、本発明の組み合わせを用いた治療のための使用のために具体的に適した及び適応したものとなる。
【００１７】
具体的に、さらなる実施形態には、複数の別々の投薬単位を含有する包装が含まれ、これらの投薬単位の１つ又はそれ以上は、ＳＳＲＩ又はこの薬学的に許容できる塩を含有し、及びこれらの投薬単位の１つ又はそれ以上は、ＧＲ拮抗薬又はこの薬学的に許容できる塩を含有する。包装は、所定の期間、例えば２週間、１ヶ月間又は３ヶ月間、患者を治療するために十分な錠剤、カプセル剤などを含む。
【００１８】
本発明の組み合わせの使用のために、治療のための有効量が利用可能であるように活性成分を提供しなければならない。効果的な効果を生みだすために必要なＳＳＲＩ（又はその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物）及びＧＲ拮抗薬（又はその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物）の組み合わせの量は、当然ながら変動し、最終的には医師の自由裁量による。考慮すべき因子には、投与経路及び製剤の性質、レシピエントの体重、年齢及び全身症状並びに治療されるべき疾患の性質及び重症度が含まれる。一般に、ヒトに投与するためのＳＳＲＩの適した用量は、１日につきレシピエント体重１kgあたり０．０５から５mgの範囲、好ましくは１日につき体重１kgあたり０．１から１．０mgの範囲である。ヒトに投与するためのＧＲ拮抗薬の適した用量は、通常は１日につきレシピエント体重１kgあたり０．０１から５mgの範囲、好ましくは１日につき体重１kgあたり０．０５から０．７mgの範囲である。
【００１９】
経口投与に適した製剤は、各々が活性成分の所定量を含有する錠剤又はカプセル剤などの、別々の単位として提供されてもよい。投薬単位中の活性成分の適切な量は、例えば、ＳＳＲＩの１から５０mg及びＧＲ拮抗薬の通常５から１００mgを含む錠剤である。
【実施例】
【００２０】
（実施例）
縫線核ニューロン上に存在する５−ＨＴ１Ａ自己受容体の脱感作は、ＳＳＲＩ類の作用の基礎となる重要な機序の１つであると考えられる。実験動物においてこの脱感作は、前前頭皮質における微小透析、及び局所取り込みを遮断するためのプローブ領域におけるＳＳＲＩ（フルオキセチン）の局所投与とあらゆる取り込み部位に影響を与え５−ＨＴ１Ａ自己受容体を活性化する全身注射との組み合わせを用いて測定することができる。
【００２１】
方法
試験を、食餌と水を自由に与えられ３つの群に分けて飼育されているＨｏｏｄｅｄ  Ｌｉｓｔｅｒラットについて行なった。このラットを制御された環境条件：温度（２０℃）及び湿度（３０から５０％）、１２時間毎の明／暗サイクル（午前７時に点灯）に保った。各ケージ毎に同じ処置を施し、社会的孤立を避けるために１個のケージからの動物は同じ日に試験した。動物は、２つの処置：ビヒクル又はＧＲ拮抗薬（Ｏｒｇ３４８５０  １５mg／kg、腹腔内（ｉ．ｐ．））を７時から７時３０分の間及び１９時から１９時３０分の間に毎日２回注射；を受けた。全動物は、フルオキセチン（無菌水中１０mg／kg、腹腔内（ｉ．ｐ．））の注射を１日に１回、毎朝受けた。治療期間は０日（対照）、３日、７日又は１４日であった。
【００２２】
微小透析のために、動物を抱水クロラール（５００mg／kg、腹腔内（ｉ．ｐ）、必要な場合はさらに増量）で麻酔した。外科手術を行い、微小透析プローブを右前前頭皮質（定位置座標：十字縫合及び硬膜表面から吻側＋３．２mm、外側０．５mm、腹側−４．６mm）に配置した。プローブを、５−ＨＴの安定した基礎レベルが達成されるまで人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）を用いて３時間灌流した。試料を２０分ごとに採取し、電気化学的検出付きのＨＰＬＣで分析した。実験手順は３段階を含んだ：ｉ）５−ＨＴの細胞外基礎レベルを６０分間測定した。；（ｉｉ）フルオキセチン（１０μM）をａＣＳＦに添加して局所取り込みを遮断し、全放出速度を測定した。サンプルを８０分間採取した。；及び（ｉｉｉ）フルオキセチンを腹腔内注射（１０mg／kg）し、自己受容体含むあらゆる取り込み部位を遮断した。サンプルを１２０分間採取した。この注射後の５−ＨＴレベルの低下度を、自己受容体感受性の測定として用いた。
【００２３】
結果
表：フルオキセチン又はフルオキセチンとＯｒｇ３４８５０との組み合わせを用いた３、７、又は１４日間の前治療の、フルオキセチンを腹腔内注射した後の５−ＨＴレベル低下への効果
【００２４】
【表１】
2008520625.tif 000002
【００２５】
結果は、表に例示されるように、低下度が、組み合わせ治療を受けた群において、フルオキセチン単独の治療を受けた群より低くなったことを示す。
【００２６】
結論
この結果は、ＳＳＲＩ及びＧＲ拮抗薬で組み合わせ治療をすると、自己受容体はＳＳＲＩ単独の場合と比べてより大きな脱感作を受けたことを示す。
【国際調査報告】
2008520625.tif 000003
2008520625.tif 000004
2008520625.tif 000005