(57)【要約】  本発明は、部分的に内側のコアを囲む第１の外側のゾーン、部分的にコアを囲む第２の外側のゾーン、およびコアを充分に囲む連続した不均一な層をともに形成する外側のゾーンを含むデリバリー系である。本デリバリー系は経口多数薬物デリバリー、または生物学的活性成分の人間または他の動物の胃腸環境への複数速度のデリバリーに特に適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の様な中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であって：
中心コアが１以上の生物学的活性成分含み、
第１の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第２の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１以上の生物学的活性成分を含み、１以上の生物学的活性成分が、コア中の１以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが相互に対して不均一（heterogeneous）であり、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
第１の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、
第２の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、および
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが、ともに個々の１以上の生物学的活性成分を、生物学的有効投与量含むデリバリー系。
【請求項２】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンの個々が独立して、個々のゾーンに含まれる１または複数のあらゆる（any）生物学的活性成分を放出し、コアに存在する１または複数の活性成分の放出をコントロールする請求項１のデリバリー系。
【請求項３】
ゾーンＡおよびＢの個々が、異なる量で、異なる時に、異なる速度で、そこに含まれる活性成分またはそれらの組み合わせをデリバリーする請求項１のデリバリー系。
【請求項４】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンの総重量の少なくとも６０重量％を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項５】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが、他方の第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンより大きい程度にコアを囲む請求項１のデリバリー系。
【請求項６】
第１の外側ゾーンの生物学的活性成分の内容が、第２の外側ゾーンの生物学的活性成分の内容と異なる請求項１のデリバリー系。
【請求項７】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが生物学的活性成分を含み、他方の第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンが含む生物学的活性成分を含まない請求項１のデリバリー系。
【請求項８】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが最初の生物学的活性成分を含み、他方の第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンが第２の生物学的活性成分を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項９】
第１の外側ゾーンのバリアーが少なくとも一つのポリマーを含み、第２の外側ゾーンのバリアーが少なくとも一つのポリマーを含み、第１の外側ゾーンが第２の外側ゾーンと異なるポリマー成分を有する請求項１のデリバリー系。
【請求項１０】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが、約１：１０〜約１０：１の重量比率で存在する請求項１のデリバリー系。
【請求項１１】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが、約１：１０〜約１０：１の体積比率で存在する請求項のデリバリー系。
【請求項１２】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが、少なくとも８重量％〜少なくとも９５重量％のデリバリー系を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項１３】
コアが圧縮されたディスクまたは錠剤、キャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コーティングされた錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒、ペレットまたはコートされたペレットである請求項１のデリバリー系。
【請求項１４】
コアが約５重量％〜約９２重量％のデリバリー系を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項１５】
コアが約２５重量％〜約７５重量％のデリバリー系を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項１６】
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに少なくとも２つの生物学的活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベル確立し維持する時間および速度で放出される請求項１のデリバリー系。
【請求項１７】
中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であって；
中心コアが１以上の生物学的活性成分含み；
第１の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第２の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１以上の生物学的活性成分を含み、該１以上の生物学的活性成分が、コア中の１以上の生物学的活性成分と同じかまたは異なり；
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが相互に対して不均一であり、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
第１の外側ゾーンが１以上の生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
第２の外側ゾーンが１以上の生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
第１の外側ゾーンのバリアーまたは第２の外側ゾーンのバリアーの両方ではなくいずれかが、デリバリー系の胃保持特性を維持する非腐食性で膨潤性であるバリアーを実質的に含み；および
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに個々の１以上の生物学的活性成分を生物学的有効投与量含む。
【請求項１８】
実質的に非腐食性で膨潤性であるバリアーを含む外側ゾーンがさらにガス発生材料を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項１９】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンの総重量の少なくとも６０重量％を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２０】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが他方の第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンより多くコアを囲む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２１】
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの一つが生物学的活性成分を含み、他方の第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンが生物学的活性成分を含まない請求項１７のデリバリー系。
【請求項２２】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが、約１：１０〜約１０：１の重量比で存在する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２３】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが約１：１０〜約１０：１の体積比率で存在する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２４】
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに少なくとも８０重量％〜少なくとも９５重量％のデリバリー系を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２５】
コアが圧縮されたディスクまたは錠剤、キャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コーィングされた錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒、ペレットまたはコートされたペレットである請求項１７のデリバリー系。
【請求項２６】
コアが約５重量％〜約９２重量％のデリバリー系を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２７】
コアが２５重量％〜７０重量％のデリバリー系を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２８】
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに少なくとも２つの活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベル確立し維持する時間および速度で放出される請求項１７のデリバリー系。
【請求項２９】
１以上の生物学的活性成分のコントロールされた放出のための方法、デリバリー系を動物に施すことを含む方法、中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系のための方法であって：
中心コアが１以上の生物学的活性成分を含み、
第１の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第２の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１以上の生物学的活性成分含み、１以上の生物学的活性成分が、コア中の１以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが相互に対して不均一であり、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
第１の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、
第２の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、および
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに個々の１以上の生物学的活性成分を生物学的有効投与量含む。
【請求項３０】
動物が人間である請求項２９の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの１以上の生物学的活性成分が近位腸に吸収される請求項３０の方法。
【請求項３２】
１以上の生物学的活性成分が、シプロフロックス（ciproflox）、メトロフォルミン（metformine）、サイクロ（登録商標）スポリン、ドキシフルオジン（doxiflurodine）、鉄塩類、アンピシレン（ampicillen）、ケトコナゾール、ミコノゾール（micoconozole）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された請求項３０の方法。
【請求項３３】
少なくとも一つの１以上の生物学的活性成分が酸性環境下で高い溶解度を有する請求項３０の方法。
【請求項３４】
１以上の生物学的活性成分が、以下からなる群から選択された請求項３０の方法：プロプラノロール、メトプロロール、ジルチアゼム、ベラパミル、テオフィリン、パラセタモール、偽エフェドリンサルフェート、メトホルミンハイドロクロレート、ダナゾール、メフェナム酸、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、アトバクォン、グリセオフルビン、トログリタゾン、グリベンクラミド、カルバマゼピン、アシクロビル、ネオマイシンＢ、カプトプリル、エナラプリラト、アレンドロン酸、アテノロール、シメチジン、ラニチジン、メチドーパ（Methydopa）、チモロールスクシネートおよびマレエート、スリンダク、ロサルタン塩類、インディナビルサルフェート、メチロシン、クロチアザイド（chlorthiazide）、ジフルニサル、アレンドロン酸塩類、ロバスタチン、チアベンダゾール、ノルフロキサシン、モンテルーカスト（montelukast）塩類、トリエンチン塩類、プロカインアミド、ヒドロキシウレア、アトロバスタチン（atrovastatin）、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、フルコナゾール、トロバフロクサシン（trovafloxacin）塩類、ドキセピン塩、ドフェチリド、セルトラリン塩、スルファサラジン、エチドロン酸２ナトリウム、硫酸モルヒネ、オキシコドンハイドロクロライドおよびサルフェート、トリサルチル酸コリンマグネシウム、硫酸キニジン、ガンシクロビル、メトカルバモール、アスピリン（商標）、サキナビル、バルガンシクロバー（Valganciclovir）、コレスベラム（Colesevelam）、トルカポン、カペシタビン、オリスタット（Ortistat）、イルベサータン（Irbesartan）、スクシマー、ロラタジン、偽エフェドリンフルタミド、ラベタロール、ゾルピデムタータレート（Tartarate）、セレコキシブ、パンクレリパーゼ、セプロロール、エトドラク、ジスルフィラム、アミオダロン、ベンラファキシンハイドロクロライド、ヒドロクロロチアジド、アセブトロール、グルコサミン、プロポキシフェン、ラロキシフェン塩、フルオキセチン、セフロキシムアクセチル（axetil）、セフロキシム、アバカビルサルフェート、ブプロピオン、ジドブジン、ラミブジン、クロルプロマジン、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、セベラマー（sevelamer）ハイドロクロライド、カルビドパ、レボドパ、グリブリド、ガチフロクサシン（gatifloxacin）、セファドロキシル一水和物、キニジングルコナート、ソタロール、メテナミンマンデレート、ミキシフロククシン塩類、プラジカンテル、フマル酸ケティピン（quetiapine）、トカイニドハイドロクロライドおよび他の塩、クラリスロマイシン、ディバプロエクス（divalproex）ナトリウム、エリスロマイシン、ロピナビル（lopinavir）、リトナビル、プロパフェノン、およびそれらの組み合わせ。
【請求項３５】
１以上の生物学的活性成分がペプチド、プロテイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている請求項３０の方法。
【請求項３６】
コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに、少なくとも２つの生物学的活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベル確立し維持する時間および速度で放出される請求項３０の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コントロールされ、時間をかけた生物学的活性成分の放出のためのデリバリー系に関する。特に、本発明は、日内周期で、且つ生理的な変化に対応した生物学的に活性物質のコントロールされたデリバリーのためのデリバリー系に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去２０年間の間、ゼロ次の放出速度を与える経口薬デリバリー系の発達に重点が置かれてきた。これは、主に一次または"平方根"反応速度等の古典的な放出パターンでの一定した薬物デリバリーの認められた利点による。基本的に、デリバリー系からの直線的な放出(すなわち、ゼロ次の放出)に近づくように、放出特性の厳密なコントロールを維持することは、治療範囲内でほぼ一定な血液レベルを与えることおよびいくつかの薬の逆効果の多くを最小化する可能性があるメカニズムを与えることと、等しく考えられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
生理的なプロセスでの日内変動およびそれに続く時間薬理速度学（chronopharmacokinetics）の意味の認識により、特定の薬品デリバリーパターンを与えることの必要性は、治療学・時間治療学の両方および系デザインおよび発展の観点から、いまだ挑戦である。生理的に最善の薬物濃度のデリバリーのための適当なタイミングに基づき、単体または当初の早い薬の放出と組み合わせたゼロ次の放出は、必ずしも投薬計画の、速度をコントロールしたデリバリーのための、もっとも好ましいプロファイルではないことが明らかになった。両方の日中変化の要求に対応する、すなわち日に一回または日に二回の投薬、および胃腸通過の間の最大吸収、特に遠位結腸へまたはそこに入る投与の進行につれて、治療学的にさらに望ましい薬物レベルを与えるために、デリバリー系は、標準の高速錠剤化設備を使用して製造するために簡素であり、デリバリーされる薬の連続した投与の期間と同様に、デリバリーされる薬物または薬物の組み合わせに特定した放出状態の組み合わせを与えることが必要とされている。そうした系は、導入時間および投与量レベル、どこで/いつ最初の投与がデリバリーされたかに依存する望ましい遅延時間/爆発効果、および延長されたアップカーブ（up-curving）、ゼロ次、二相または三相の薬物デリバリーを含むいくつかの要素を考慮しなければならない。初期の緩やかな放出は、非常に高い表面範囲および比較的短い胃および小腸での輸送時間に対応している可能性がある。この領域での薬物の吸収は、高い浸透性を示す薬物では早く、完全(すなわちＦ>０.７)である。他方、より高い粘度および大腸の低い表面範囲が速度に限界があるトランスポートおよび吸収効果を負わせる時は、遅い時間でのさらに早い薬物の放出が望ましい可能性がある。毎日投与が求められているとしたら、高粘度で、大腸および遠位結腸の低い表面範囲は、薬物の次の投薬の管理に直ちに先行する期間でのより高い放出速度さえも示す。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
前の段落に記載された概念は、すべてを薬物デリバリー系が胃から腸を通って結腸にいたる時間の関数として、その粘度、表面範囲、および血中での薬物のトランスポート速度に関する、ＧＩ生理学との間の関係を示す図１の参照により示されてもよい。そうした分散した環境状態は、薬力学/薬速度学的挙動に従うように、薬物放出速度および調節されたパターンへの必要性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
遅延時間または安定した状態の薬物の放出速度を与えるために、最近報告された親水性手段と同様に、浸透圧ポンプ系、三層錠剤デザインを含む。多数のアプローチが評価されてきた。一般的には、圧縮コートおよび層化錠剤のための既存の技術は、乾燥プレスコーティング方法が適用される凹面の円筒型のコアを利用、または活性成分が通って放出される可能性があるコアの外周端を露出するような方法で、コアが２つの外層にはさまれた三層化設定のいずれかを利用する。三層技術では、遅延時間の誘発およびゼロ次薬物デリバリーが達成可能である。これは、基本的にはコアの表面範囲の露出、またはバリアーの腐食速度をプログラムして中心層の水和性媒体への浸透のコントロールによる可能性がある。モノリシックのデザインでは、遅延フェーズは、通常ｐＨに敏感またはポリマーをゆっくりと分解するコートされた錠剤から発生する。そうした錯体の速度をプログラムした系は、遅延フェーズ、アップカーブの提示、ある日内周期のリズムに応答した可変放出速度を有する複数期および全般的な胃腸の吸収の有無にかかわらず、ゆっくりとして安定した速度を作り出すことが出来る可能性があり、いまだ挑戦である。
【０００６】
例えば、コンテ（Conte）の米国特許番号第５、６２６、８７４号は、活性成分がバリアー層より上およびより下に露出しているが、活性成分の放出のために中心層の外周が浸透性の媒体に露出している中心層に含まれる三層の錠剤を開示する。そのデザインのバリエーションはファシヒ（Fassihi）の米国特許番号第．５、７８３、２１２に示されており、参照することにより個々に取り込まれ、膨潤可能な親水性ポリマーおよび活性成分を含む膨潤可能な中心層を含む２つのバリアー層がある。本特許では薬物の放出が、全三層への膨潤および水の浸透に続く、膨潤可能な層の腐食および活性成分中心の薬物含有層の露出された外周表面からの活性成分の放出によって達成されている。そうした系の両方は、長期間にわたるゼロ次または直線デリバリーを達成し、大幅な遅延時間の誘発および爆発効果を避けるように設計されている。したがって、特定の生理的な状態および日内リズムに適応した薬物デリバリーパターンを与える薬物デリバリー系へのニーズが存在する。
【０００７】
本発明は、一般的に上記で議論されたような生理的および投与への要求と相容れた多数のパターンで、１以上の生理活性剤デリバリーのためのデリバリー系を与える。デリバリー系は２つの不均一なバリアーゾーンおよび外層に埋め込まれ且つ完全に取り囲まれている内側の中心コアを含む外層を含む。このデザインでは、外側のゾーンおよび／又はコアのいずれかまたは両方の速度がコントロールされた不均一な腐食、および時限的で、速度をコントロールされた放出が達成される可能性がある。したがって、放出プロセスのコントロールは、膨潤の動力学、浮揚性および外部層および／又は内部コア構造を含むゾーンの腐食に連携した主に系設定の関数である。本構造は、最新の高速圧縮製造装置を使用した製造に使用可能であるいかなる既知で既存の薬物のデザイン系でも利用できない柔軟性および適用性の度合いを与える。
【０００８】
この様に本発明の一面は、中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であり；
中心コアが１以上の生物学的活性成分を含み；
第１の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第２の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１以上の生物学的活性成分を含み、該１以上の生物学的活性成分が、コア中の１以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり；
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンが相互に対して不均一で、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
第１の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
第２の外側ゾーンが生物学的に活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに個々の１以上の生物学的活性成分を生物学的有効投与量含む。
【０００９】
図２を参照すると、デリバリー系ＡおよびＢは、第１の外側ゾーン(ゾーンＡ)および第２の外側ゾーン(ゾーンＢ)１および３、および中心コア(Ｃ)２の最小限３つの範囲を含むコートされた錠剤である。ゾーンＡは、第１の外側の部分的な層であり、部分的にコアを囲み、ゾーンＡ、コア、ゾーンＡおよびコアの両方から生物学的活性成分の時限的な放出に適したバリアーを含む。ゾーンＢは、第２の外側の部分的な層であり、部分的にコアを囲み、ゾーンＢ、コア、ゾーンＢおよびコアの両方からの生物学的活性成分の時限的な放出に適したバリアーを含む。ゾーンＡおよびＢは相互に対して不均一であり、ともにコアを囲む連続した不均一な層を形成する。
【００１０】
ゾーンＡおよびゾーンＢは、お互いに対称または非対称であっても良い。"非対称"の語は相互にゾーンＡおよびＢの重量および体積に言及する。これらのゾーンは、実質的に約５０：５０、例えば図２Ａに示されたように６０：４０より上またはより下の重量または体積で存在する時、非対称であり、それらの体積または重量（どうやって計られたかに依存するが）が実質的に等しい、すなわち図２Ｂに示されたように約５０：５０の重量または体積比率で存在する時、対称である。ゾーンＡおよびＢが対称である時、ゾーンＡまたはＢの一つは、他方のゾーンＡまたはＢより大きい体積のコアで囲まれている可能性がある。
【００１１】
ゾーンＡおよびＢは、一方の構成または組成物が他方の構成または組成物と異なる時、相互に"不均一"である。不均一さにおける違いは、ゾーンＡおよびゾーンＢに使用される１または複数のバリアーの性質および／又は量に存在する可能性がある。すなわちゾーンは、化学的内容に関して不均一である可能性がある。その代わりまたは追加的に、ゾーンは、ゾーンＡ中およびゾーンＢ中に含まれる１または複数の生物学的活性の性質および／又は量が異なる可能性がある。すなわちゾーンは、その生物学的活性成分の内容の点で不均一である。ゾーンまたはコアの生物学的活性成分の内容は、性質、量、およびそのデリバリー系の範囲に存在する生物学的活性成分の数を含む。
【００１２】
コアおよび少なくとも一つのゾーンＡおよびゾーンＢは、ともに生物学的に効果的な投与量の少なくとも一つの生物学的活性成分を含む。ゾーンが不均一である前提で、デリバリー系の個々のこれらの３つの範囲に含まれる１または複数の生物学的活性成分は、同じであるか異なる可能性があり、デリバリー系の個々のこれら３つの範囲に含まれる各成分の量が同じであるか異なる可能性がある。"生物学的活性成分"または"活性成分"は、被験者に投与された時に、何らかの生理的、心理的、生物学的または薬理学的および多くの場合有益な効果を与えるあらゆる化合物、物体の組成物またはそれらの混合物をいう。通常、薬物を含む生物学的活性成分は、ここに記載されたものを含むがこれらに限定されない。生物学的に効果的な投与量は、生理学的、心理学的、生物学的または薬理学的に、および多くの場合被験者に投与された時に、有益な効果を与える量である。当業者に明らかになる様に、生物学的に効果的な投与量は、例えば、望まれる効果の性質および程度と同様に、投与された生物学的活性成分；被験者の種(人間または他の動物)；性別、年齢および被験者の医学的状態に依存するであろう。
【００１３】
ゾーンＡおよびゾーンＢの個々が、少なくとも一つの１以上の生物学的活性成分の時限的な放出に適したバリアーを含む。バリアーは、１以上の親水性または疎水性ポリマー、または下に記載されるような疎水性材料を含んでも良い。ゾーンＡのポリマーの内容は、ポリマーの型またはポリマーの量のいずれかにおいて、ゾーンＢのポリマーの内容と異なっても良い。例えば、ゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかにおけるポリマーは、胃の酸性環境下で無傷（薬物をこうした環境から、または胃を薬からのいずれかを保護する）であるように、ｐＨに敏感であっても良いが、腸のさらにアルカリ性の環境下で溶解する。
【００１４】
ある態様では、ゾーンＡはゾーンＢ中のポリマーより早く、ゾーンＡおよびＢ中の活性成分のための異なる放出効果がある。異なる態様では、ゾーンＡは、ゾーンＢまたはコアと異なる活性成分を含んでも良い。その代わりに、ゾーンＡは、ゾーンＢと異なる活性成分であるが、コアと同じ活性成分、ゾーンＢまたはコア中に異なる量の同じ活性成分を含んでも良い、ゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかは、活性成分含まなくても良い。
【００１５】
ゾーンＡおよびＢは個々が、錠剤のプロセッシングまたは圧縮を促進するために適した従来の以下の添加物とともに、またはそうしたゾーンのいずれかまたは両方に含まれた１または複数の生物学的活性成分の放出のタイミングおよび速度をコントロールするために独立して適したポリマーを含んでも良い；例えば、ラクトース等の流動助剤、微晶性セルロース、シクロデキストリン、アジピン酸、ナトリウムデキシコレート、およびポリサッカロイド；ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、硬化植物油、ステアリルフマリン酸ナトリウム；着色剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)およびカルボキシメチルセルロース等のバインダー、および他の従来の賦形剤、錠剤プロセッシングの分野で周知の全て。
【００１６】
ゾーンＡおよびＢの一つまたは両方での使用に適したポリマーは、膨潤性または、非膨潤性で、例えば、以下のセルロースを含む親水性ポリマーであっても良い；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースベンズアミドサリチル酸カルシウム、およびメチルセルロース；ポリエチレンオキサイド；アルギン酸ナトリウム、アンモニウムアルギン酸、カリウムアルギン酸、ベンズアミドサリチル酸カルシウムアルギン酸、プロピレングリコールアルギン酸、およびアルギン酸等のアルギン酸類；ペクチン酸カリウム、ペクチン酸カリウム、ペクチン酸ベンズアミドサリチル酸カルシウム等の他のポリサッカロイド、グアーゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、アラビアゴム、ゴムトラガカント、ローカストビーンガム、寒天、カラギーナン、およびこんにゃく；ポリビニルアルコール；ポビドン；およびカルボマー。適した疎水性ポリマーは、以下を含む；エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース；セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタル酸エステル；アミノメタクリレートコポリマー(ユードラジット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ：登録商標）ＲＬまたはユードラジット（登録商標）ＲＳ)、メタクリル酸コポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｌまたはユードラジット（登録商標）)、メタクリル酸-アクリル酸エチルエステルコポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｌ１００-５)、メタクリル酸エステル中性コポリマー(ユードラジット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ)等のメタクリル酸誘導体、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリル酸エステルコポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｅ１００)、ビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマー、それらの塩類およびエステル類(ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標）)。は、使用される可能性があり、蜜蝋、カルナバワックス、微晶性ワックス、およびオゾケライト等のワックス類を含む他の疎水性材料；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール等の脂肪酸アルコール；およびグリセリルモノステアリン、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステル、ワックス、グリセリルパルミートステアレート、グリセリルベヘネート、キトサンおよび水素化ヒマシ油等の脂肪酸エステル。圧縮錠剤化に適したほかの代表的なポリマー材料は、以下を含む；ポリ(オレフィン)、ポリ(ビニル)、ポリ(カーボハイドレート)、ポリ(ペプチド)、ポリ(縮合物)、ポリ(ラバー)、ポリ(シリコーン)、ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン)、コポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(イソブチルエチレン)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(イソブチルエチレン)、ポリ(ビニルアセテート)、架橋ポリ(ビニル-アルコール)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(アミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エーテル)、およびポリ(シリコーン)樹脂。当業者はこれらが、代表的で限定されていないリストであって、ほかのポリマーの化合物も適していることを認めるであろう。
【００１７】
各ゾーンで使用されるポリマーの選択は、ゾーンＡおよびＢの個々に含まれる生物学的活性成分の溶解特性に依存し、個々のこれらのゾーンによって達成される放出特性による。当業者に周知のように、バリアーの放出特性は、例えば、分子量、可溶化速度、膨潤速度、および／又はバリアーポリマーの透過性に依存する。これらのパラメーターは、バリアーの形および厚さと同様にｐＨ、環境の湿度および温度に、次々に依存する可能性がある。
【００１８】
例えば、ジルチアゼム、メトプロロール、メトホルミンハイドロクロレート、トピラマート、プロドラッグドキシフルリジン、プロプラノロール、ベラパミル、テオフィリン、パラセタモール、偽エフェドリン、およびナイアシン等の高溶解性生物学的活性成分に関しては、デリバリー系がまだ胃にある間に迅速に治療法の血液レベルを得るための活性成分の初期バーストを与えるために、ゾーンＡおよびＢの一つにおいて高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)またはポリエチレンオキサイド(ＰＥＯ)を、適当に使用する可能性がある。血液レベルの確立を維持するために、第２のポリマー、例えばエチルセルロースまたはセルロースアセテートが他方のゾーンＡまたはＢで使用される可能性があり、ゾーンに含まれる活性成分の放出を遅らせて、代謝される血流中の活性成分を置き換えるのに充分な速度で放出し、錠剤が、吸収が高い小腸を通って移動し、吸収が限られる遠位結腸の近くおよび／又はに入る間にこの様に治療レベルでまたはより上に血液レベルを維持する。この様に本例では、デリバリー系が２つの生物学的活性成分を含み、個々の成分が予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベル確立し維持する時間および速度で放出される。
【００１９】
反対に活性成分が比較的溶解度が低いおよび／又は吸収されにくい、例えばアシクロビル、ネオマイシンＢ、カプトプリル、シメチジン、ラニチジン、エナラプリラト、アレンドロン酸、アテノロール、ダナゾール、ケトコナゾール、メフェナム酸、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、アトバクォン、グリセオフルビン、トログリタゾン、グリベンクラミド、カルバマゼピンの時は、顆粒化の助け、またはゾーンＡ、ゾーンＢ、またはコア中の界面活性剤、可溶化剤、ｐＨ改変塩、脂肪酸誘導体、ナノ粒子（nonoparticles）、分散薬およびリポソーム等の薬剤の含有によって可溶化可能である。
【００２０】
図３に示された、ある好ましい態様では、ゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかが活性成分を含まず腐食しないがデリバリー系の寿命の間中残る１または複数のガス発生材料を含む実質的に非腐食性の膨潤性ゾーンを含んでも良い。腐食可能ゾーンは、腐食してその活性成分を放出するが、非腐食性ゾーンはコア中の活性成分の放出を遅くする。図３はまたコア中の活性成分を示し、腐食可能ゾーンは、その放出速度をさらに制御するために粉末化または顆粒化されていても良い。当業者は、限定的な腐食が"非腐食性"ゾーンで起こるであろうことを評価するであろう。
【００２１】
非腐食性ゾーンでのガスの発生は胃腸の管、特に胃でのデリバリー系の浮揚を高める。ガス発生材料が浮揚を起こし、胃の中のデリバリー系の保持時間を増加させるガスの発生に使用される。これが小腸へのデリバリー系の未熟な通過を防ぐ。これは、胃またはそうした酸性環境からの特別に効果的な生物学的活性成分に特に重要である。
【００２２】
ガス発生材料は、すべての従来のガス発生系、例えば、ナトリウムカーボネート、炭酸水素ナトリウム、カリウムカーボネート、カリウム炭酸水素、およびベンズアミドサリチル酸カルシウムカーボネート等のカーボネート、具体的には炭酸水素ナトリウムが単独またはクエン酸とともに使用可能である。クエン酸は、炭酸水素ナトリウムと反応してガスを発生する。しかし、胃酸は炭酸水素ナトリウムとも反応してガスを生成するので、一般的にクエン酸を加えることは不要である。炭酸水素ナトリウムは、非腐食性、膨潤可能ゾーンの中に存在するバリアーとよく混合するため、膨潤したポリマーのマトリックス、膨張したマトリックスの中に保持されデリバリー系の浮揚を確かにする。ベンズアミドサリチル酸カルシウムカーボネートをクエン酸に含めることは、許容できるガスの発生をするために、一般的に必要である。さらに、ナトリウムおよびベンズアミドサリチル酸カルシウムカーボネートの両方は、クエン酸とともに使用しても良い。
【００２３】
前述のものが異なる速度および一つの活性成分を含むデリバリー系のためのゾーンＡおよびＢからの放出パターンを示す一方で、それが上記に記載したのと同じ様に、コア中と同様にデリバリー系の個々のゾーンに分配されるポリマーの適当な選択および成分の量によって、少なくとも２つの活性成分のデリバリーをコントロールするための系も与える本発明のデリバリー系の主な利点の一つは、評価されるであろう。
【００２４】
コアと同様にゾーンＡおよびＢの一つまたは両方に含まれる１または複数の生物学的活性成分に関して、活性成分はあらゆる適切な形態でそこに取り込まれても良い。例えば、活性成分が、さらに放出コントロール特性を与えるために、粉末、結晶性材料、または非コートまたはコートされる可能性がある顆粒として取り込まれても良い。活性成分がゾーンまたはコア中の活性成分を等しく分配するために、錠剤圧縮の前にそのゾーンのポリマーおよび付形剤または追加剤と混合される。
【００２５】
コアおよびゾーンＡおよびＢが、一まとめに各活性成分の生物学的に効果的な投与量を含むことは、上述の記載に暗示されており、該活性成分は、長期間にわたる所望の放出を達成し、胃から小腸および大腸へデリバリー系が進むにつれて、胃腸の路に見出される時間生理学的な状態に適応するために充分な量が個々のゾーンおよびコアに分配される。
【００２６】
１以上の活性成分の早く維持されたデリバリーのための時限的なデリバリー系に加えて、ゾーンＡおよびＢは、コアからの活性成分のデリバリーを遅らせるためにも働く可能性がある。このように、ゾーンＡおよび／又Ｂが水和および膨潤するにつれて、それらの外周は、デリバリー系のコアからの活性成分の放出を許容するために、別個に次第に中心コアに向かってシフトする。したがって放出プロセスのコントロールは、主に系設定、関連する膨潤動力学および外部ゾーンおよび内部コア材料の協働した腐食の関数である。このようにゾーンＡ、ゾーンＢ、およびコアでのコントロールされた不均一な腐食は、長期間にわたる放出速度のコントロールおよび他の圧縮された錠剤系では以前は不可能であった程度の胃保持能力を与えることを許容する。
【００２７】
デリバリー系のコア、それ自身は、従来の錠剤化賦形剤、バインダーおよびその同類のものを伴う１以上の活性成分を含む圧縮されたディスクまたは圧縮された錠剤であっても良い。同様に１以上の活性成分を含むキャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コートの錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒またはペレットであっても良い。
【００２８】
広範な生物学的活性成分が、シメチジン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、グリピジド、ニフェジピン、メトプロロール、プロプラノロール、テオフィリン、ベラパミル、プロテインまたはワクチン等の高分子構造、ペプチド、ビタミン、ミネラル、および他の通常の薬物、または現在周知または将来開発される可能性のある栄養製品等の、治療的または生物学的活性材料を含むがこれらに限られない本発明のデリバリー系に使用される可能性がある。記載したデリバリー系に特に適している薬物群は、以下を含む：
クロニジン族の一員等の心臓血管・腎臓薬、メチルドパ、レセルピン、グアネチジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、キャプタプリル（captapril）、エナラプリル、ロサルタン、サララシン、フェロジピン、アムロジピン；アカルボース、ピオグリタゾン、ミグリトール、スルフォニル尿素等の高糖尿病性薬；フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、フルラスタチン（flurastatin）、アトロバスタチン（atorvastatin）等の高脂血症で使用される薬；パロキセチン、セルトラリン塩、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン等の抗うつ薬；オキシコドンおよびナロキソン等の鎮痛薬；以下の様な抗生剤；シプロフロキサシン、ナリジクス酸、および他のキノロン類およびフッ化キノロン類、メチドーパ、チモロールスクシネートおよびマレエート、スリンダク、ロサルタン塩類、インディナビルサルフェート、メチロシン、クロチアザイド、ジフルニサル、アレンドロン酸塩類、チアベンダゾール、ノルフロキサシン、モンテルーカスト塩類、トレンチン（trentine）塩、プロカインアミド、ヒドロキシウレア、アトロバスタチン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、フルコナゾール、トロバフロクサシン塩類、ドキセピン塩、ドフェチリド、スルファサラジン、エチドロネート二ナトリウム、硫酸モルヒネ、オキシコドンハイドロクロライドおよびサルフェート、トリサルチル酸コリンマグネシウム、硫酸キニジン、ガンシクロビル、メトカルバモール、アスピリン（商標）、サキナビル、バルガンシクロバー、コレスベラム、トルカポン、カペシタビン、オリスタット、イルベサータン、スクシマー、ロラタジン、偽エフェドリンフルタミド、ラベタロール、ゾルピデムタータレート、セレコキシブ、パンクレリパーゼ、セプロロール、エトドラク、ジスルフィラム、アミオダロン、ベンラファキシンハイドロクロライド、ヒドロクロロチアジド、アセブトロール、グルコサミン、プロポキシフェン、ラロキシフェン塩、フルオキセチン、セフロキシムアクセチル、セフロキシム、アバカビルサルフェート、ブプロピオン、ジドブジン、ラミブジン、クロルプロマジン、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、セベラマーハイドロクロライド、カルビドパ、レボドパ、グリブリド、ガチフロクサシン、セファドロキシル一水和物、キニジングルコナート、ソタロール、メテナミンマンデレート、ミキシフロククシン塩類、プラジカンテル、フマル酸ケティピン、トカイニドハイドロクロライドおよび他の塩、クラリスロマイシン、ディバプロエクスナトリウム、エリスロマイシン、ロピナビル、リトナビル、およびプロパフェノン。
【００２９】
ゾーンＡおよびＢは１：１０〜１０：１の範囲の重量または体積比率で、デリバリー系中に存在する可能性があり、それぞれおよびともに、デリバリー系の少なくとも約８重量％〜約９５重量％含んでも良い。反対に、デリバリー系のコアが、錠剤の少なくとも約５重量％〜約９２重量％を含んでも良い。例えば、ゾーンＡおよびＢがともにデリバリー系の約２５重量％〜約７５重量％を含んでも良くコアが対応するデリバリー系の約７５重量％〜約２５重量％を含んでも良い。
【００３０】
デリバリー系は、スプレー等の従来の手段でコートされていても良いが、圧縮コートされた錠剤が最新の高速錠剤化装置および存在する技術を使用して調製されることは好ましい。さらに具体的には、圧縮可能な混合物がゾーンＡおよびゾーンＢを与えるために、別々に調製される。個々のこれらの混合物は、プロセッシングまたは圧縮錠剤化のための適切なバリアー、あらゆる活性成分、および従来の賦形剤の混合によって調整されてもよい。これらの混合物の一つは従来の錠剤化の打ち型の底に導入される。これらの混合物(ＡまたはＢ)の一番目の導入に続き、錠剤化されたコアは、うち抜き型に導入され中心におかれる。混合物ＡおよびＢの第２番目が、そこで第３の構成部分として導入され、および３つの構成部分は、通常の方法で圧縮され、結果として圧縮コートされた錠剤となり、該コアが埋め込まれ、上、下およびコアの周りに堆積したゾーンＡおよびＢ層から形成された層に充分に囲まれている。
【００３１】
デリバリー系は、経口多重薬物デリバリー、または人間または他の動物の胃腸の環境への生物学的活性成分の多重の速度でのデリバリーに、特に適している。被験者にとってはデリバリー系を飲み込むことだけである。特に、デリバリー系はとりわけ少なくとも２つの生物学的活性成分のデリバリーに適している、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベル確立し維持する時間および速度で放出される。
【００３２】
本発明の有利な特性は、発明を示すが制限しない、以下の実施例の参照によって観察可能である。
【実施例】
【００３３】
一般的な手順
個々の実施例のために、デリバリー系が、圧縮コートされた錠剤を形成するために上に記載のように調整された。圧縮コートされた錠剤は、ＵＳＰの溶出研究に供され、薬物放出が分光光度法および高圧液体クロマトグラフィーを使用して決定された。個々のサンプルの放出のプロファイルが図４に示されている。
【００３４】
実施例１
溶出研究はＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ａは、バッファー媒体中での、ポリマーを含まないが、ポリエチレンオキサイド(ＰＥＯ)１ｘ１Ｏ６分子量のマトリックスを含む２つの外側のゾーンによって囲まれているコアからのテオフィリンの放出プロファイルを示す。黒丸は対照を表しおよび白丸は本発明のデリバリー系を表す。対照は、アジピン酸またはナトリウムデオキシコール酸を含まなかった。最初の短い遅延時間の後で、本発明のデリバリー系から放出されたテオフィリンは、２４時間以上直線である。対照的に短い遅延時間の後で、３ｈ〜１２ｈの間に対照からすばやく放出される。
【００３５】
実施例２
溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｂは、ＰＥＯ７ｘｌＯ６分子量のマトリックスを含む２つの外側のゾーンによって囲まれている、コアからのジルチアゼムハイドロクロライドの放出プロファイルを示す。黒丸は、対照を表し、および白丸は本発明のデリバリー系を表す。実施例２では、ポリマー(ＰＥＯ)のサイズおよび量の両方が、対照およびデリバリー系で、(実施例１と比較して)増加したが、対照中には電解質は存在しない。対照およびデリバリー系の両方からのジルチアゼムの放出はゼロ次反応速度に従う。
【００３６】
実施例３
溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｃは、コアよりも２つの外側のゾーンに低分子量のポリマー(ＰＥＯ)を含み、各外側のゾーンが、他よりも異なる濃度のポリマーを有する本発明のデリバリー系からのジルチアゼムの放出プロファイルを示す。実施例３では、放出前の遅延時間は、約６時間に増加しており、したがって、デリバリー系からのジルチアゼムの放出はゼロ次反応速度に従う。
【００３７】
実施例４
溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｄはコアおよびデリバリー系の両外側ゾーンからのジルチアゼムの放出プロファイルを示す。さらに、コアがＰＥＯ１ｘ１Ｏ６分子量のマトリックスを含み、ゾーンＡが微晶性セルロース含み、ゾーンＢがＰＥＯ６００、０００分子量のマトリックスを含む。この様に、実施例４の個々のデリバリー系の３つの範囲は、異なるタイプのポリマーを含み、結果として、デリバリー系からのジルチアゼム二相の放出、すなわち、ジルチアゼムの初期バーストの放出に続く一定速度の放出となっている。
【００３８】
実施例５
溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体がｐＨ１.５で４時間後にｐＨ６.８さらに１２時間後に３７℃に変わった錠剤で行われた。図４ｅは、２つの異なる生物学的活性成分である、本発明のデリバリー系からのシメチジン(薬物Ａ)およびジクロフェナクナトリウム(薬物Ｂ)の放出プロファイルを示す。シメチジンは、外側のゾーン、およびコア中のジクロフェナクの一つに含まれていた両方の外側のゾーンが同じポリマーを含み、コアは、ポリマーを含まなかった。このデリバリー系では、両活性成分の放出はゼロ次の反応速度に従ったが、ジクロフェナクナトリウムが、ｐＨ>６のバッファー媒体に放出された一方、シメチジンがｐＨ１.５のバッファー媒体に放出した。
【００３９】
発明について記載し請求項に、請求項およびその均等物を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、粘度の変化、表面範囲、およびデリバリー系が消化管を通って進むにつれた血中の薬物トランスポートを示すグラフである。
【図２】図２は、デリバリー系の中心を通っている断面図である。
【図３】図３は、本発明が薬物の胃保持デリバリーでどのように使用されるかを示すスキームである。
【図４】図４は、本実施例のデリバリー系のための放出プロファイルを示すグラフを表す。
【図１】
2008508270.tif 000002
【図２】
2008508270.tif 000003
【図３】
2008508270.tif 000004
【図４】
2008508270.tif 000005
【誤訳訂正書】
【提出日】平成19年10月5日(2007.10.5)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であって：
中心コアが１種以上の生物学的活性成分を含み、
該第１の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第２の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１種以上の生物学的活性成分を含み、該１種以上の生物学的活性成分が、該コア中の１種以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり、
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンが相互に対して異質（heterogeneous）であり、
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
該第１の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、
該第２の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、そして
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンが、ともに１種以上の生物学的活性成分のそれぞれを、生物学的有効投与量含むデリバリー系。
【請求項２】
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンの個々が独立して、個々のゾーンに含まれる１または複数のあらゆる（any）生物学的活性成分を放出し、該コアに存在する１または複数の活性成分の放出をコントロールする請求項１のデリバリー系。
【請求項３】
ゾーンＡおよびＢの個々が、異なる量で、異なる時に、異なる速度で、ゾーンＡおよびＢの個々に含まれる活性成分またはそれらの組み合わせをデリバリーする請求項１のデリバリー系。
【請求項４】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンの総重量の少なくとも６０重量％を構成する請求項１のデリバリー系。
【請求項５】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが、該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの他方より大きい程度に該コアを囲む請求項１のデリバリー系。
【請求項６】
該第１の外側ゾーンの生物学的活性成分の内容が、該第２の外側ゾーンの生物学的活性成分の内容と異なる請求項１のデリバリー系。
【請求項７】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが生物学的活性成分を含み、該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの他方が生物学的活性成分を含まない請求項１のデリバリー系。
【請求項８】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが第１の生物学的活性成分を含み、該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの他方が第２の生物学的活性成分を含む請求項１のデリバリー系。
【請求項９】
該第１の外側ゾーンのバリアーが少なくとも１種のポリマーを含み、該第２の外側ゾーンのバリアーが少なくとも１種のポリマーを含み、該第１の外側ゾーンが該第２の外側ゾーンと異なるポリマー成分を有する請求項１のデリバリー系。
【請求項１０】
該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが、約１：１０〜約１０：１の重量比率で存在する請求項１のデリバリー系。
【請求項１１】
該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが、約１：１０〜約１０：１の体積比率で存在する請求項１のデリバリー系。
【請求項１２】
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンが、ともに該デリバリー系の少なくとも８重量％〜少なくとも９５重量％を構成する請求項１のデリバリー系。
【請求項１３】
該コアが圧縮されたディスクまたは錠剤、キャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コーティングされた錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒、ペレットまたはコートされたペレットである請求項１のデリバリー系。
【請求項１４】
該コアが該デリバリー系の約５重量％〜約９２重量％を構成する請求項１のデリバリー系。
【請求項１５】
該コアが該デリバリー系の約２５重量％〜約７５重量％を構成する請求項１のデリバリー系。
【請求項１６】
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに少なくとも２つの生物学的活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベルを確立し維持する時間および速度で放出される請求項１のデリバリー系。
【請求項１７】
中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であって；
該中心コアが１種以上の生物学的活性成分を含み；
該第１の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第２の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１種以上の生物学的活性成分を含み、該１以上の生物学的活性成分が、コア中の１種以上の生物学的活性成分と同じかまたは異なり；
該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが相互に対して異質であり、
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに該コアを完全に囲む連続層を形成し、
該第１の外側ゾーンが１種以上の生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
該第２の外側ゾーンが１種以上の生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
該第１の外側ゾーンの該バリアーまたは該第２の外側ゾーンの該バリアーの両方ではなくいずれかが、該デリバリー系の胃保持特性を維持する非腐食性で膨潤性であるバリアーを実質的に含み；および
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに１種以上の生物学的活性成分のそれぞれを生物学的有効投与量含む。
【請求項１８】
該実質的に非腐食性で膨潤性であるバリアーを含む該外側ゾーンがさらにガス発生材料を含む請求項１７のデリバリー系。
【請求項１９】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンの総重量の少なくとも６０重量％を構成する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２０】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの他方より多くコアを囲む請求項１７のデリバリー系。
【請求項２１】
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの一つが生物学的活性成分を含み、該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの他方が生物学的活性成分を含まない請求項１７のデリバリー系。
【請求項２２】
該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが、約１：１０〜約１０：１の重量比で存在する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２３】
該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが約１：１０〜約１０：１の体積比率で存在する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２４】
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに該デリバリー系の少なくとも８０重量％〜少なくとも９５重量％を構成する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２５】
該コアが圧縮されたディスクまたは錠剤、キャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コーィングされた錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒、ペレットまたはコートされたペレットである請求項１７のデリバリー系。
【請求項２６】
該コアが該デリバリー系の約５重量％〜約９２重量％を構成する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２７】
該コアが該デリバリー系の２５重量％〜７０重量％を構成する請求項１７のデリバリー系。
【請求項２８】
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに少なくとも２種の活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベルを確立し維持する時間および速度で放出される請求項１７のデリバリー系。
【請求項２９】
１種以上の生物学的活性成分のコントロールされた放出のための方法、該方法がデリバリー系を動物に施すことを含み、該デリバリー系が、中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含む方法であって：
該中心コアが１以上の生物学的活性成分を含み、
該第１の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第２の外側ゾーンが部分的に該コアを囲み、
該第１の外側ゾーンまたは該第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１種以上の生物学的活性成分を含み、該１種以上の生物学的活性成分が、コア中の１種以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり、該第１の外側ゾーンと該第２の外側ゾーンとが相互に対して異質であり、
該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに該コアを完全に囲む連続層を形成し、
該第１の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、
該第２の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み、および
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに１種以上の生物学的活性成分のそれぞれを生物学的有効投与量含む。
【請求項３０】
該動物が人間である請求項２９の方法。
【請求項３１】
１種以上の生物学的活性成分の少なくとも１つが近位腸に吸収される請求項３０の方法。
【請求項３２】
該１種以上の生物学的活性成分が、シプロフロックス（ciproflox）、メトロフォルミン（metformine）、サイクロスポリン、ドキシフルオジン（doxiflurodine）、鉄塩類、アンピシレン（ampicillen）、ケトコナゾール、ミコノゾール（micoconozole）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択された請求項３０の方法。
【請求項３３】
該１種以上の生物学的活性成分の少なくとも１つが酸性環境下で高い溶解度を有する請求項３０の方法。
【請求項３４】
該１種以上の生物学的活性成分が、以下からなる群から選択された請求項３０の方法：プロプラノロール、メトプロロール、ジルチアゼム、ベラパミル、テオフィリン、パラセタモール、偽エフェドリンサルフェート、メトホルミンハイドロクロレート、ダナゾール、メフェナム酸、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、アトバクォン、グリセオフルビン、トログリタゾン、グリベンクラミド、カルバマゼピン、アシクロビル、ネオマイシンＢ、カプトプリル、エナラプリラト、アレンドロン酸、アテノロール、シメチジン、ラニチジン、メチドーパ（Methydopa）、チモロールスクシネートおよびマレエート、スリンダク、ロサルタン塩類、インディナビルサルフェート、メチロシン、クロチアザイド（chlorthiazide）、ジフルニサル、アレンドロン酸塩類、ロバスタチン、チアベンダゾール、ノルフロキサシン、モンテルーカスト（montelukast）塩類、トリエンチン塩類、プロカインアミド、ヒドロキシウレア、アトロバスタチン（atrovastatin）、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、フルコナゾール、トロバフロクサシン（trovafloxacin）塩類、ドキセピン塩、ドフェチリド、セルトラリン塩、スルファサラジン、エチドロン酸２ナトリウム、硫酸モルヒネ、オキシコドンハイドロクロライドおよびサルフェート、トリサルチル酸コリンマグネシウム、硫酸キニジン、ガンシクロビル、メトカルバモール、アスピリン（商標）、サキナビル、バルガンシクロバー（Valganciclovir）、コレスベラム（Colesevelam）、トルカポン、カペシタビン、オリスタット（Ortistat）、イルベサータン（Irbesartan）、スクシマー、ロラタジン、偽エフェドリンフルタミド、ラベタロール、ゾルピデムタータレート（Tartarate）、セレコキシブ、パンクレリパーゼ、セプロロール、エトドラク、ジスルフィラム、アミオダロン、ベンラファキシンハイドロクロライド、ヒドロクロロチアジド、アセブトロール、グルコサミン、プロポキシフェン、ラロキシフェン塩、フルオキセチン、セフロキシムアクセチル（axetil）、セフロキシム、アバカビルサルフェート、ブプロピオン、ジドブジン、ラミブジン、クロルプロマジン、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、セベラマー（sevelamer）ハイドロクロライド、カルビドパ、レボドパ、グリブリド、ガチフロクサシン（gatifloxacin）、セファドロキシル一水和物、キニジングルコナート、ソタロール、メテナミンマンデレート、ミキシフロククシン塩類、プラジカンテル、フマル酸ケティピン（quetiapine）、トカイニドハイドロクロライドおよび他の塩、クラリスロマイシン、ディバプロエクス（divalproex）ナトリウム、エリスロマイシン、ロピナビル（lopinavir）、リトナビル、プロパフェノン、およびそれらの組み合わせ。
【請求項３５】
該１種以上の生物学的活性成分がペプチド、プロテイン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されている請求項３０の方法。
【請求項３６】
該コア、該第１の外側ゾーンおよび該第２の外側ゾーンがともに、少なくとも２種の生物学的活性成分を含み、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベルを確立し維持する時間および速度で放出される請求項３０の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コントロールされ、時間をかけた生物学的活性成分の放出のためのデリバリー系に関する。特に、本発明は、日内周期で、且つ生理的な変化に対応した生物学的活性物質のコントロールされたデリバリーのためのデリバリー系に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去２０年間の間、ゼロ次の放出速度を与える経口薬デリバリー系の発達に重点が置かれてきた。これは、主に一次または"平方根"反応速度等の古典的な放出パターンでの一定した薬物デリバリーの認められた利点による。基本的に、デリバリー系からの直線的な放出(すなわち、ゼロ次の放出)に近づくように、放出特性の厳密なコントロールを維持することは、治療範囲内でほぼ一定な血液レベルを与えることおよびいくつかの薬の逆効果の多くを最小化できるメカニズムを与えることと、等しく考えられてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
生理的なプロセスでの日内変動およびそれに続く時間薬理速度学（chronopharmacokinetics）の意味の認識により、特定の薬品デリバリーパターンを与えることの必要性は、治療学・時間治療学の両方および系デザインおよび発展の観点から、いまだ挑戦である。生理的に最善の薬物濃度のデリバリーのための適当なタイミングに基づき、単体または当初の早い薬の放出と組み合わせたゼロ次の放出は、必ずしも投薬計画の、速度をコントロールしたデリバリーのための、もっとも好ましいプロファイルではないことが明らかになった。両方の日中変化の要求に対応する、すなわち日に一回または日に二回の投薬、および胃腸通過の間の最大吸収、特に遠位結腸へまたはそこに入る投与の進行につれて、治療学的にさらに望ましい薬物レベルを与えるために、デリバリー系は、標準の高速錠剤化設備を使用して製造するために簡素であり、デリバリーされる薬の連続した投与の期間と同様に、デリバリーされる薬物または薬物の組み合わせに特定した放出状態の組み合わせを与えることが必要とされている。そうした系は、導入時間および投与量レベル、どこで/いつ最初の投与がデリバリーされたかに依存する望ましい遅延時間/爆発効果、および延長されたアップカーブ（up-curving）、ゼロ次、二相または三相の薬物デリバリーを含むいくつかの要素を考慮しなければならない。初期の緩やかな放出は、胃および小腸での非常な高表面積および比較的短い輸送時間に対応することができる。この領域での薬物の吸収は、高い浸透性を示す薬物では早く、完全(すなわちＦ>０.７)である。他方、大腸のより高い粘度および低表面積が速度に限界があるトランスポートおよび吸収効果を負わせる時は、遅い時間でのさらに早い薬物の放出が望ましい場合がある。毎日投与が求められているとしたら、大腸および遠位結腸のより高粘度および低表面積は、薬物の次の投薬の管理に直ちに先行する期間でのより高い放出速度さえも示す。
【０００４】
前の段落に記載された概念は、すべてを薬物デリバリー系が胃から腸を通って結腸にいたる時間の関数として、その粘度、表面積、および血中での薬物のトランスポート速度に関する、ＧＩ生理学との間の関係を示す図１の参照により示されてもよい。そうした分散した環境状態は、薬力学/薬速度学的挙動に従うように、薬物放出速度および調節されたパターンへの必要性を示す。
【０００５】
遅延時間または安定した状態の薬物の放出速度を与えるために、最近報告された親水性手段と同様に、浸透圧ポンプ系、三層錠剤デザインを含む多数のアプローチが評価されてきた。一般的には、圧縮コートおよび層化錠剤のための既存の技術は、乾燥プレスコーティング方法が適用される凹面の円筒型のコアを利用、または活性成分が通って放出されることが可能であるコアの外周端を露出するような方法で、コアが２つの外層にはさまれた三層構成のいずれかを利用する。三層技術では、遅延時間の誘発およびゼロ次薬物デリバリーが達成可能である。これは、基本的にはコアの表面積の露出、またはバリアーの腐食速度をプログラムして中心層の水和性媒体への浸透のコントロールによることができる。モノリシックのデザインでは、遅延フェーズは、通常ｐＨに敏感またはポリマーをゆっくりと分解するコートされた錠剤から発生する。そうした錯体の速度をプログラムした系は、遅延フェーズ、アップカーブの提示、ある日内周期のリズムに応答した可変放出速度を有する複数期および全般的な胃腸の吸収の有無にかかわらず、ゆっくりとして安定した速度を作り出すことが出来る場合があり、いまだ挑戦である。
【０００６】
例えば、コンテ（Conte）の米国特許番号第５、６２６、８７４号は、活性成分がバリアー層より上およびより下に露出しているが、活性成分の放出のために中心層の外周が浸透性の媒体に露出している中心層に含まれる三層の錠剤を開示する。そのデザインのバリエーションはファシヒ（Fassihi）の米国特許番号第．５、７８３、２１２に示されており、参照することにより本明細書中に取り込まれ、膨潤可能な親水性ポリマーおよび活性成分を含む膨潤可能な中心層を含む２つのバリアー層がある。本特許では薬物の放出が、全三層への膨潤および水の浸透に続く、膨潤可能な層の腐食および中心の薬物含有層の露出された外周表面からの活性成分の放出によって達成されている。そうした系の両方は、長期間にわたるゼロ次または線形デリバリーを達成し、大幅な遅延時間の誘発および爆発効果を避けるように設計されている。したがって、特定の生理的な状態および日内リズムに適応した薬物デリバリーパターンを与える薬物デリバリー系へのニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般的に上記で議論されたような生理的および投与への要求と相容れた多数のパターンで、１種以上の生理活性剤デリバリーのためのデリバリー系を与える。デリバリー系は２つの異質なバリアーゾーンおよび外層に埋め込まれ且つ完全に取り囲まれている内側の中心コアを含む外層を含む。このデザインでは、外側のゾーンおよび／又はコアのいずれかまたは両方の速度がコントロールされた異質な腐食、および時限的で、速度がコントロールされた放出が達成できる。したがって、放出プロセスのコントロールは、膨潤の動力学、浮揚性および外部層および／又は内部コア構造を含むゾーンの腐食に連携した主に系の構成の関数である。本構造は、最新の高速圧縮製造装置を使用した製造に使用可能であるいかなる既知で既存の薬物のデザイン系でも利用できない柔軟性および適用性の度合いを与える。
【０００８】
この様に本発明の一面は、中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンを含むデリバリー系であり；
中心コアが１種以上の生物学的活性成分を含み；
第１の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第２の外側ゾーンが部分的にコアを囲み、
第１の外側ゾーンまたは第２の外側ゾーンの少なくとも一つが１種以上の生物学的活性成分を含み、該１種以上の生物学的活性成分が、コア中の１種以上の生物学的活性成分と同じまたは異なり；
第１の外側ゾーンと第２の外側ゾーンとが相互に対して異質で、
第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともにコアを完全に囲む連続層を形成し、
第１の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
第２の外側ゾーンが生物学的活性成分の時限的放出に適したバリアーを含み；
中心コア、第１の外側ゾーンおよび第２の外側ゾーンがともに１種以上の生物学的活性成分のそれぞれを生物学的有効投与量含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
図２を参照すると、デリバリー系ＡおよびＢは、第１の外側ゾーン(ゾーンＡ)および第２の外側ゾーン(ゾーンＢ)１および３、および中心コア(Ｃ)２の最小限３つの範囲を含むコートされた錠剤である。ゾーンＡは、第１の外側の部分的な層であり、部分的にコアを囲み、ゾーンＡ、コア、ゾーンＡおよびコアの両方から生物学的活性成分の時限的な放出に適したバリアーを含む。ゾーンＢは、第２の外側の部分的な層であり、部分的にコアを囲み、ゾーンＢ、コア、ゾーンＢおよびコアの両方からの生物学的活性成分の時限的な放出に適したバリアーを含む。ゾーンＡおよびＢは相互に対して異質であり、ともにコアを囲む連続した異質な層を形成する。
【００１０】
ゾーンＡとゾーンＢとは、お互いに対称または非対称であっても良い。"非対称"の語は相互にゾーンＡおよびＢの重量および体積をいう。これらのゾーンは、実質的に約５０：５０、例えば図２Ａに示されたように６０：４０より上またはより下の重量または体積で存在する時、非対称であり、それらの体積または重量（どうやって計られたかに依存する）が実質的に等しい、すなわち図２Ｂに示されたように約５０：５０の重量または体積比率で存在する時、対称である。ゾーンＡおよびＢが対称である時、ゾーンＡまたはＢの一つは、ゾーンＡまたはＢの他方より大きい体積のコアで囲まれていてもよい。
【００１１】
ゾーンＡとＢとは、一方の構成または組成物が他方の構成または組成物と異なる時、相互に"異質"である。異質さにおける違いは、ゾーンＡおよびゾーンＢに使用される１または複数のバリアーの性質および／又は量に存在することができる。すなわちゾーンは、化学的内容に関して異質であることができる。その代わりまたは追加的に、ゾーンは、ゾーンＡ中およびゾーンＢ中に含まれる１または複数の生物学的活性の性質および／又は量が異なることができる。すなわちゾーンは、その生物学的活性成分の内容の点で異質である。ゾーンまたはコアの生物学的活性成分の内容は、性質、量、およびそのデリバリー系の範囲に存在する生物学的活性成分の数を含む。
【００１２】
コアおよびゾーンＡおよびゾーンＢの少なくとも１つは、ともに生物学的有効投与量の少なくとも１種の生物学的活性成分を含む。ゾーンが異質である前提で、デリバリー系のこれらの３つの範囲のそれぞれに含まれる１または複数の生物学的活性成分は、同じであるか異なることができ、デリバリー系のこれら３つの範囲のそれぞれに含まれる各成分の量が同じであるか異なることができる。"生物学的活性成分"または"活性成分"は、被験者に投与された時に、何らかの生理的、心理的、生物学的または薬理学的および多くの場合有益な効果を与えるあらゆる化合物、物体の組成物またはそれらの混合物をいう。通常、薬物を含む生物学的活性成分は、ここに記載されたものを含むがこれらに限定されない。生物学的有効投与量は、生理学的、心理学的、生物学的または薬理学的に、および多くの場合被験者に投与された時に、有益な効果を与える量である。当業者に明らかになる様に、生物学的有効投与量は、例えば、望まれる効果の性質および程度と同様に、投与された生物学的活性成分；被験者の種(人間または他の動物)；性別、年齢および被験者の医学的状態に依存するであろう。
【００１３】
ゾーンＡおよびゾーンＢの個々が、１種以上の生物学的活性成分の少なくとも１つの時限的な放出に適したバリアーを含む。バリアーは、１種以上の親水性または疎水性ポリマー、または下に記載されるような疎水性材料を含んでも良い。ゾーンＡのポリマーの内容は、ポリマーの型またはポリマーの量のいずれかにおいて、ゾーンＢのポリマーの内容と異なっても良い。例えば、ゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかにおけるポリマーは、胃の酸性環境下で無傷（薬物をこうした環境から、または胃を薬からのいずれかを保護する）であるように、ｐＨに敏感であっても良いが、腸のさらにアルカリ性の環境下で溶解する。
【００１４】
ある態様では、ゾーンＡはゾーンＢ中のポリマーより早い速度で腐食するポリマーを含んでもよく、ゾーンＡおよびＢ中の活性成分のための異なる放出速度の効果がある。異なる態様では、ゾーンＡは、ゾーンＢまたはコアと異なる活性成分を含んでも良い。その代わりに、ゾーンＡは、ゾーンＢと異なる活性成分であるが、コアと同じ活性成分、ゾーンＢまたはコア中と同じ活性成分を異なる量含んでも良く、またはゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかは、活性成分を含まなくても良い。
【００１５】
ゾーンＡおよびＢは個々が、錠剤のプロセッシングまたは圧縮を促進するために適した従来の以下の添加物とともに、またはそうしたゾーンのいずれかまたは両方に含まれた１または複数の生物学的活性成分の放出のタイミングおよび速度をコントロールするために独立して適したポリマーを含んでも良い；例えば、ラクトース等の流動助剤、微晶性セルロース、シクロデキストリン、アジピン酸、ナトリウムデキシコレート、およびポリサッカロイド；ステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、硬化植物油、ステアリルフマル酸ナトリウム；着色剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)およびカルボキシメチルセルロース等のバインダー、および他の従来の賦形剤、錠剤プロセッシングの分野で周知の全て。
【００１６】
ゾーンＡおよびＢの一つまたは両方での使用に適したポリマーは、膨潤性または、非膨潤性で、例えば、以下のセルロースを含む親水性ポリマーであっても良い；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、およびメチルセルロース；ポリエチレンオキサイド；アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸プロピレングリコール、およびアルギン酸等のアルギン酸類；ペクチン酸カリウム、カリウムペクチネート、カルシウムペクチネート、ペクチン、グアーゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、アラビアゴム、ゴムトラガカント、ローカストビーンガム、寒天、カラギーナン、およびこんにゃく；ポリビニルアルコール；ポビドン；およびカルボマー。適した疎水性ポリマーは、以下を含む；エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース；セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタル酸エステル；アミノメタクリレートコポリマー(ユードラジット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ：登録商標）ＲＬまたはユードラジット（登録商標）ＲＳ)、メタクリル酸コポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｌまたはユードラジット（登録商標）Ｓ)、メタクリル酸-アクリル酸エチルエステルコポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｌ１００-５)、メタクリル酸エステル中性コポリマー(ユードラジット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ)、ジメチルアミノエチルメタクリレートメタクリル酸エステルコポリマー(ユードラジット（登録商標）Ｅ１００) 等のメタクリル酸誘導体、ビニルメチルエーテル/無水マレイン酸コポリマー、それらの塩類およびエステル類(ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標）)。使用されてもよい他の疎水性材料は以下を含む：、蜜蝋、カルナバワックス、微晶性ワックス、およびオゾケライト等のワックス類；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール等の脂肪酸アルコール；およびグリセリルモノステアリン、グリセロールモノオレエート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステル、ワックス、グリセリルパルミートステアレート、グリセリルベヘネート、キトサンおよび水素化ヒマシ油等の脂肪酸エステル。圧縮錠剤化に適したほかの代表的なポリマー材料は、以下を含む；ポリ(オレフィン)、ポリ(ビニル)、ポリ(カーボハイドレート)、ポリ(ペプチド)、ポリ(縮合物)、ポリ(ラバー)、ポリ(シリコーン)、ポリ(エチレン)、ポリ(プロピレン)、コポリ(エチレンビニルアセテート)、ポリ(イソブチルエチレン)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(イソブチルエチレン)、ポリ(ビニルアセテート)、架橋ポリ(ビニル-アルコール)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(アミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エーテル)、およびポリ(シリコーン)樹脂。当業者はこれらが、代表的で限定されていないリストであって、ほかのポリマーの化合物も適していることを認めるであろう。
【００１７】
各ゾーンで使用されるポリマーの選択は、ゾーンＡおよびＢの個々に含まれる生物学的活性成分の溶解特性に依存し、これらのゾーンのそれぞれによって達成される放出特性による。当業者に周知のように、バリアーの放出特性は、例えば、分子量、可溶化速度、膨潤速度、および／又はバリアーポリマーの透過性に依存する。これらのパラメーターは、バリアーの形および厚さと同様にｐＨ、環境の湿度および温度に、次々に依存することができる。
【００１８】
例えば、ジルチアゼム、メトプロロール、メトホルミンハイドロクロレート、トピラマート、プロドラッグドキシフルリジン、プロプラノロール、ベラパミル、テオフィリン、パラセタモール、偽エフェドリン、およびナイアシン等の高溶解性生物学的活性成分に関しては、デリバリー系がまだ胃にある間に迅速に治療法の血液レベルを得るための活性成分の初期バーストを与えるために、ゾーンＡおよびＢの一つにおいて高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)またはポリエチレンオキサイド(ＰＥＯ)を、適当に使用する可能性がある。血液レベルの確立を維持するために、第２のポリマー、例えばエチルセルロースまたはセルロースアセテートが他方のゾーンＡまたはＢで使用されることができ、ゾーンに含まれる活性成分の放出を遅らせて、代謝される血流中の活性成分を置き換えるのに充分な速度で放出し、錠剤が、吸収が高い小腸を通って移動し、吸収が限られる遠位結腸の近くおよび／又はに入る間にこの様に治療レベルでまたはより上に血液レベルを維持する。この様に本例では、デリバリー系が２つの生物学的活性成分を含み、個々の成分が予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベルを確立し維持する時間および速度で放出される。
【００１９】
反対に活性成分が比較的溶解度の低いおよび／又は吸収されにくい、例えばアシクロビル、ネオマイシンＢ、カプトプリル、シメチジン、ラニチジン、エナラプリラト、アレンドロン酸、アテノロール、ダナゾール、ケトコナゾール、メフェナム酸、ニソルジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピン、アトバクォン、グリセオフルビン、トログリタゾン、グリベンクラミド、カルバマゼピンの時は、顆粒化の助け、またはゾーンＡ、ゾーンＢ、またはコア中の界面活性剤、可溶化剤、ｐＨ改変塩、脂肪酸誘導体、ナノ粒子（nonoparticles）、分散薬およびリポソーム等の薬剤の含有によって可溶化可能である。
【００２０】
図３に示された、ある好ましい態様では、ゾーンＡまたはゾーンＢのいずれかが活性成分を含まず腐食しないがデリバリー系の寿命の間中残る１または複数のガス発生材料を含む実質的に非腐食性の膨潤性ゾーンを含んでも良い。腐食可能ゾーンは、腐食してその活性成分を放出するが、非腐食性ゾーンはコア中の活性成分の放出を遅くする。図３はまたコア中の活性成分を示し、腐食可能ゾーンは、その放出速度をさらに制御するために粉末化または顆粒化されていても良い。当業者は、限定的な腐食が"非腐食性"ゾーンで起こるであろうことを評価するであろう。
【００２１】
非腐食性ゾーンでのガスの発生は胃腸の管、特に胃でのデリバリー系の浮揚を高める。ガス発生材料が浮揚を起こし、胃の中のデリバリー系の保持時間を増加させるガスの発生に使用される。これが小腸へのデリバリー系の未熟な通過を防ぐ。これは、胃またはそうした酸性環境からの特別に有効な生物学的活性成分に特に重要である。
【００２２】
ガス発生材料は、すべての従来のガス発生系、例えば、ナトリウムカーボネート、炭酸水素ナトリウム、カリウムカーボネート、炭酸水素カリウム、およびカルシウムカーボネート等のカーボネート、具体的には炭酸水素ナトリウムが単独またはクエン酸とともに使用可能である。クエン酸は、炭酸水素ナトリウムと反応してガスを発生する。しかし、胃酸は炭酸水素ナトリウムとも反応してガスを生成するので、一般的にクエン酸を加えることは不要である。炭酸水素ナトリウムは、非腐食性、膨潤可能ゾーンの中に存在するバリアーとよく混合するため、膨潤したポリマーのマトリックス、発生したガスは膨張したマトリックスの中に保持されデリバリー系の浮揚を確かにする。カルシウムカーボネートをクエン酸に含めることは、許容できるガスの発生をするために、一般的に必要である。さらに、ナトリウムおよびカルシウムカーボネートの両方は、クエン酸とともに使用しても良い。
【００２３】
前述のものが異なる速度および１種の活性成分を含むデリバリー系のためのゾーンＡおよびＢからの放出パターンを示す一方で、それが上記に記載したのと同じ様に、コア中と同様にデリバリー系の個々のゾーンに分配されるポリマーの適当な選択および成分の量によって、少なくとも２種の活性成分のデリバリーをコントロールするための系も与える本発明のデリバリー系の主な利点の一つは、評価されるであろう。
【００２４】
コアと同様にゾーンＡおよびＢの一つまたは両方に含まれる１または複数の生物学的活性成分に関して、活性成分はあらゆる適切な形態でそこに取り込まれても良い。例えば、活性成分が、さらに放出コントロール特性を与えるために、粉末、結晶性材料、または非コートまたはコートされることができる顆粒として取り込まれても良い。活性成分が、ゾーンまたはコア中に活性成分を等しく分配するために、錠剤圧縮の前にそのゾーンのポリマーおよび付形剤または追加剤と混合される。
【００２５】
コアおよびゾーンＡおよびＢが、一まとめに各活性成分の生物学的有効投与量を含むことは、上述の記載に示されており、該活性成分は、長期間にわたる所望の放出を達成し、胃から小腸および大腸へデリバリー系が進むにつれて、胃腸の路に見出される時間生理学的な状態に適応するために充分な量が個々のゾーンおよびコアに分配される。
【００２６】
１種以上の活性成分の早く維持されたデリバリーのための時限的なデリバリー系に加えて、ゾーンＡおよびＢは、コアからの活性成分のデリバリーを遅らせるためにも働く可能性がある。このように、ゾーンＡおよび／又Ｂが水和および膨潤するにつれて、それらの外周は、デリバリー系のコアからの活性成分の放出を可能にするために、別個に次第に中心コアに向かってシフトする。したがって放出プロセスのコントロールは、主に系の構成、関連する膨潤動力学および外部ゾーンおよび内部コア材料の協働した腐食の関数である。このようにゾーンＡ、ゾーンＢ、およびコアでのコントロールされた不均一な腐食は、長期間にわたる放出速度のコントロールおよび他の圧縮された錠剤系では以前は不可能であった程度の胃保持能力を与えることが可能である。
【００２７】
デリバリー系のコア、それ自身は、従来の錠剤化賦形剤、バインダーおよびその同類のものを伴う１種以上の活性成分を含む圧縮されたディスクまたは圧縮された錠剤であっても良い。同様に１種以上の活性成分を含むキャストされたフィルム組成物、ラミネート、腸溶性コートの錠剤、浸透活性錠剤、２層または３層の錠剤、または圧縮された顆粒またはペレットであっても良い。
【００２８】
広範な生物学的活性成分は、シメチジン、ジクロフェナク、ジルチアゼム、グリピジド、ニフェジピン、メトプロロール、プロプラノロール、テオフィリン、ベラパミル、プロテインまたはワクチン等の高分子構造、ペプチド、ビタミン、ミネラル、および現在周知または将来開発される可能性のある他の通常の薬物または栄養製品等の、治療的または生物学的活性材料を含むがこれらに限られず、本発明のデリバリー系に使用される可能性がある。記載したデリバリー系に特に適している薬物群は、以下を含む：
クロニジン族の一員、メチルドパ、レセルピン、グアネチジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、キャプタプリル（captapril）、エナラプリル、ロサルタン、サララシン、フェロジピン、アムロジピン等の心臓血管・腎臓薬；アカルボース、ピオグリタゾン、ミグリトール、スルフォニル尿素等の高糖尿病性薬；フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、シンバスタチン、フルラスタチン（flurastatin）、アトロバスタチン（atorvastatin）等の高脂血症で使用される薬；パロキセチン、セルトラリン塩、フルオキセチン、シタロプラム、フルボキサミン、ブプロピオン等の抗うつ薬；オキシコドンおよびナロキソン等の鎮痛薬；以下の様な抗生剤、シプロフロキサシン、ナリジクス酸、および他のキノロン類およびフッ化キノロン類、メチドーパ、チモロールスクシネートおよびマレエート、スリンダク、ロサルタン塩類、インディナビルサルフェート、メチロシン、クロチアザイド、ジフルニサル、アレンドロン酸塩類、チアベンダゾール、ノルフロキサシン、モンテルーカスト塩類、トレンチン（trentine）塩、プロカインアミド、ヒドロキシウレア、アトロバスタチン、ガバペンチン、ゲムフィブロジル、フルコナゾール、トロバフロクサシン塩類、ドキセピン塩、ドフェチリド、スルファサラジン、エチドロネート二ナトリウム、硫酸モルヒネ、オキシコドンハイドロクロライドおよびサルフェート、トリサルチル酸コリンマグネシウム、硫酸キニジン、ガンシクロビル、メトカルバモール、アスピリン（商標）、サキナビル、バルガンシクロバー、コレスベラム、トルカポン、カペシタビン、オリスタット、イルベサータン、スクシマー、ロラタジン、偽エフェドリンフルタミド、ラベタロール、ゾルピデムタータレート、セレコキシブ、パンクレリパーゼ、セプロロール、エトドラク、ジスルフィラム、アミオダロン、ベンラファキシンハイドロクロライド、ヒドロクロロチアジド、アセブトロール、グルコサミン、プロポキシフェン、ラロキシフェン塩、フルオキセチン、セフロキシムアクセチル、セフロキシム、アバカビルサルフェート、ブプロピオン、ジドブジン、ラミブジン、クロルプロマジン、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アンプレナビル、セベラマーハイドロクロライド、カルビドパ、レボドパ、グリブリド、ガチフロクサシン、セファドロキシル一水和物、キニジングルコナート、ソタロール、メテナミンマンデレート、ミキシフロククシン塩類、プラジカンテル、フマル酸ケティピン、トカイニドハイドロクロライドおよび他の塩、クラリスロマイシン、ディバプロエクスナトリウム、エリスロマイシン、ロピナビル、リトナビル、およびプロパフェノン。
【００２９】
ゾーンＡとＢとは１：１０〜１０：１の範囲の重量または体積比率で、デリバリー系中に存在することができ、それぞれおよびともに、デリバリー系の少なくとも約８重量％〜約９５重量％を構成しても良い。反対に、デリバリー系のコアが、錠剤の少なくとも約５重量％〜約９２重量％を構成しても良い。例えば、ゾーンＡおよびＢがともにデリバリー系の約２５重量％〜約７５重量％を構成しても良く、コアが対応するデリバリー系の約７５重量％〜約２５重量％を構成しても良い。
【００３０】
デリバリー系は、スプレー等の従来の手段でコートされていても良いが、圧縮コートされた錠剤が最新の高速錠剤化装置および存在する技術を使用して調製されることは好ましい。さらに具体的には、圧縮可能な混合物がゾーンＡおよびゾーンＢを与えるために、別々に調製される。個々のこれらの混合物は、プロセッシングまたは圧縮錠剤化のための適切なバリアー、あらゆる活性成分、および従来の賦形剤の混合によって調製されてもよい。これらの混合物の一つは従来の錠剤化の打ち型の底に導入される。これらの混合物(ＡまたはＢ)の一番目の導入に続き、錠剤化されたコアは、うち抜き型に導入され中心におかれる。混合物ＡおよびＢの第２番目が、そこで第３の構成部分として導入され、および３つの構成部分は、通常の方法で圧縮され、結果として圧縮コートされた錠剤となり、該コアが埋め込まれ、上、下およびコアの周りに堆積したゾーンＡおよびＢ層から形成された層に充分に囲まれている。
【００３１】
デリバリー系は、経口多重薬物デリバリー、または人間または他の動物の胃腸の環境への生物学的活性成分の多重の速度でのデリバリーに、特に適している。被験者にとってはデリバリー系を飲み込むことだけである。特に、デリバリー系はとりわけ少なくとも２種の生物学的活性成分のデリバリーに適している、個々の成分が、予定された用法用量にしたがって延長された期間にわたって、少なくとも個々の活性成分のための最小限の治療上の血液レベルを確立し維持する時間および速度で放出される。
【００３２】
本発明の有利な特性は、発明を示すが制限しない、以下の実施例の参照によって観察可能である。
【実施例】
【００３３】
一般的な手順
個々の実施例のために、デリバリー系が、圧縮コートされた錠剤を形成するために上に記載のように調製された。圧縮コートされた錠剤は、ＵＳＰの溶出研究に供され、薬物放出が分光光度法および高圧液体クロマトグラフィーを使用して決定された。個々のサンプルの放出のプロファイルが図４に示されている。
【００３４】
実施例１
【表１】
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溶出研究はＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ａは、バッファー媒体中での、ポリマーを含まないが、ポリエチレンオキサイド(ＰＥＯ)１ｘ１０６分子量のマトリックスを含む２つの外側のゾーンによって囲まれているコアからのテオフィリンの放出プロファイルを示す。黒丸は対照を表しおよび白丸は本発明のデリバリー系を表す。対照は、アジピン酸またはデオキシコール酸ナトリウムを含まなかった。最初の短い遅延時間の後で、本発明のデリバリー系から放出されたテオフィリンは、２４時間以上線形である。対照的に短い遅延時間の後で、３ｈ〜１２ｈの間にテオフィリンは対照からすばやく放出される。
【００３５】
実施例２
【表２】
2008508270.tif 000007
溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体 ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｂは、ＰＥＯ７ｘｌ０６分子量のマトリックスを含む２つの外側のゾーンによって囲まれている、コアからの塩酸ジルチアゼムの放出プロファイルを示す。黒丸は、対照を表し、および白丸は本発明のデリバリー系を表す。実施例２では、ポリマー(ＰＥＯ)のサイズおよび量の両方が、対照およびデリバリー系で、(実施例１と比較して)増加したが、対照中には電解質は存在しない。対照およびデリバリー系の両方からのジルチアゼムの放出はゼロ次反応速度に従う。
【００３６】
実施例３
【表３】
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溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体 ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｃは、コアよりも２つの外側のゾーンに低分子量のポリマー(ＰＥＯ)を含み、各外側のゾーンが、他と異なる濃度のポリマーを有する本発明のデリバリー系からのジルチアゼムの放出プロファイルを示す。実施例３では、放出前の遅延時間は、約６時間に増加しており、したがって、デリバリー系からのジルチアゼムの放出はゼロ次反応速度に従う。
【００３７】
実施例４
【表４】
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溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、バッファー媒体 ｐＨ１.５、３７℃で行われた。図４ｄはコアおよびデリバリー系の両外側ゾーンからのジルチアゼムの放出プロファイルを示す。さらに、コアがＰＥＯ１ｘ１０６分子量のマトリックスを含み、ゾーンＡが微晶性セルロース含み、ゾーンＢがＰＥＯ６００、０００分子量のマトリックスを含む。この様に、実施例４の個々のデリバリー系の３つの範囲は、異なるタイプのポリマーを含み、結果として、デリバリー系からのジルチアゼム二相の放出、すなわち、ジルチアゼムの初期バーストの放出に続く一定速度の放出となっている。
【００３８】
実施例５
【表５】
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溶出研究が、ＵＳＰ２３回転パドル法(器具２)、５０回転/分、３７℃で、ｐＨ１.５で４時間後、さらに１２時間ｐＨ６.８のバッファー媒体に移された錠剤で行われた。図４ｅは、２つの異なる生物学的活性成分である、本発明のデリバリー系からのシメチジン(薬物Ａ)およびジクロフェナクナトリウム(薬物Ｂ)の放出プロファイルを示す。シメチジンは、外側のゾーンの一つ、そしてジクロフェナクはコア中に含まれていた。両方の外側のゾーンが同じポリマーを含み、コアは、ポリマーを含まなかった。このデリバリー系では、両活性成分の放出はゼロ次の反応速度に従ったが、ジクロフェナクナトリウムが、ｐＨ>６のバッファー媒体に放出された一方、シメチジンがｐＨ１.５のバッファー媒体に放出された。
【００３９】
発明について記載し請求項に、請求項およびその均等物を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、粘度の変化、表面積、およびデリバリー系が消化管を通って進むにつれた血中の薬物トランスポートを示すグラフである。
【図２】図２は、デリバリー系の中心を通っている断面図である。
【図３】図３は、本発明が薬物の胃保持デリバリーでどのように使用されるかを示すスキームである。
【図４】図４は、本実施例のデリバリー系のための放出プロファイルを示すグラフを表す。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】図面
【訂正対象項目名】図１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【図１】
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【国際調査報告】
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