(57)【要約】  式：2008521933.tif 000051の化合物Ａのカリウム塩及びその製造方法が開示されている。化合物ＡはＨＩＶ感染を治療または予防するため、ＡＩＤＳの発症を遅延させるため、及びＡＩＤＳを治療または予防するために有用なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。
2008521933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008521933.tif 000044
である化合物Ａのカリウム塩。
【請求項２】
結晶性カリウム塩である請求項１に記載の化合物Ａのカリウム塩。
【請求項３】
無水結晶性カリウム塩である請求項２に記載の化合物Ａの結晶性カリウム塩。
【請求項４】
銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが５．９°、２０．０°及び２０．６°の２θ値を含むことを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項５】
更に、窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約２７９℃のピーク温度を有する１つの吸熱を示すことを特徴とする請求項４に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項６】
銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが５．９°、１２．５°、２０．０°、２０．６°及び２５．６°の２θ値を含むことを特徴とする請求項４に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項７】
更に、窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約２７９℃のピーク温度を有する１つの吸熱を示すことを特徴とする請求項６に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項８】
モノカリウム塩である請求項４から７のいずれか一項に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項９】
銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７．４°、７．８°、１２．３°、２１．６°及び６４．７°の２θ値を含むことを特徴とする請求項３に記載の化合物Ａの無水結晶性カリウム塩。
【請求項１０】
更に、窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約２８４℃のピーク温度を有する１つの吸熱を示すことを特徴とする請求項９に記載の化合物Ａの無水結晶性塩。
【請求項１１】
水和結晶性カリウム塩である請求項２に記載の化合物Ａの結晶性カリウム塩。
【請求項１２】
銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７．９°、１３．８°及び２４．５°の２θ値を含むことを特徴とする請求項１１に記載の化合物Ａの水和結晶性カリウム塩。
【請求項１３】
銅Ｋα１線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７．９°、１３．８°、１５．７°、２４．５°及び３１．５°の２θ値を含むことを特徴とする請求項１２に記載の化合物Ａの水和結晶性カリウム塩。
【請求項１４】
更に、窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約１４６℃及び２３９℃のピーク温度を有する２つのブロードな吸熱及び約２７６℃のピーク温度を有する第３の鋭い吸熱を示すことを特徴とする請求項１２または１３に記載の化合物Ａの水和結晶性塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される生成物からなる医薬組成物。
【請求項１７】
ＨＩＶ感染の治療または予防、ＡＩＤＳの発症の遅延、或いはＡＩＤＳの治療または予防を要する被験者に対して有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶ感染の治療または予防、ＡＩＤＳの発症の遅延、或いはＡＩＤＳの治療または予防方法。
【請求項１８】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する被験者に対して有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法。
【請求項１９】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩の使用。
【請求項２０】
ＨＩＶ感染の治療または予防、或いはＡＩＤＳの発症の治療、予防または遅延を要する被験者においてＨＩＶ感染を治療または予防するため、或いはＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延させるための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する被験者においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するための薬剤の製造に使用するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩。
【請求項２２】
ＨＩＶ感染の治療または予防、或いはＡＩＤＳの発症の治療、予防または遅延を要する被験者においてＨＩＶ感染を治療または予防するため、或いはＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延させるための薬剤の製造に使用するための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物Ａのカリウム塩。
【請求項２３】
（Ａ１−１）カリウム塩基の水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のアルコールからなる混合物と混合して、化合物Ａの塩基性溶液を形成し、及び場合により前記溶液を濾過し、ならびに（Ａ１−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に接種し、及び場合により接種溶液を第２量のアルコールで希釈し、或いは
（Ｂ１−１）化合物Ａ及び第１量のハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルなる群から選択される有機溶媒からなる混合物に接種し、ならびに（Ｂ１−２）ステップＢ１−１の接種混合物にカリウム塩基の水溶液を添加し、及び
（Ｃ１）ステップＡ１−２またはステップＢ１−２から生じた接種溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法。
【請求項２４】
ステップＡ１−１またはステップＢ１−２で使用するカリウム塩基は水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはカリウムアルコキシドを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ステップＡ１−１またはステップＢ１−２においてカリウム塩基は化合物Ａの当量あたり約０．１ないし約３当量の量で使用する請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２はそれぞれ約０ないし約６０℃の温度で実施する請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
ステップＡ１−１で形成される塩基性溶液は約８０：２０ないし約２０：８０のアルコール／水の容量／容量比を有する請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
接種溶液をステップＡ１−２で場合により希釈した時、希釈した接種溶液は少なくとも約６０：４０の溶媒アルコール／水の容量／容量比を有する請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
ステップＢ１−２から生じた溶液は少なくとも約７０：３０の有機溶媒／水の容量／容量比を有する請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
（Ａ１−１）ＫＯＨの水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のエタノールからなる混合物と混合して、化合物の塩基性溶液を形成し、場合により前記溶液を濾過し；
（Ａ１−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に接種し、接種溶液を第２量のエタノールで希釈して、希釈した接種溶液を得；
（Ｃ１）ステップＡ１−２の希釈した接種溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
ステップＡ１−１を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＡ１−２を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＣ１を約０ないし約２０℃の温度で実施し；
ステップＡ１−１において塩基性溶液は約７０：３０ないし約３０：７０のエタノール／水の容量／容量比を有し；
ステップＡ１−２において希釈した接種溶液は少なくとも約８０：２０のエタノール／水の容量／容量比を有し；
種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約１ないし約５重量％の量で使用し；及び
ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量の量で使用する；
請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
（Ｂ１−１）化合物Ａ及びアセトニトリルからなる溶液に接種し；
（Ｂ１−２）ステップＢ１−１で形成した接種溶液にＫＯＨの水溶液を添加し；
（Ｃ１）ステップＢ１−２の溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
ステップＢ１−１を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＢ１−２を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＣ１を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＢ１−２で得た接種溶液は少なくとも約９０：１０のアセトニトリル／水の容量／容量比を有し；
種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約１ないし約５重量％の量で使用し；
ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量で使用する
請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（Ａ２）
（ｉ）化合物Ａ、及び（ａ）第１量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される第１溶媒及び（ｂ）第１量のアルコール、アルカン、アルキルカルボン酸のアルキルエステル及び芳香族炭化水素からなる群から選択される第２溶媒からなる供給溶液、及び
（ｉｉ）カリウムアルコキシド塩基及び第２量の第２溶媒からなる供給混合物
を第２量の第１溶媒及び第３量の第２溶媒からなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、この際前記した供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、及び
（Ｂ２）ステップＡ２で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法。
【請求項３５】
ステップＡ２においてカリウム塩基を化合物Ａの当量あたり約０．５ないし約１．１当量の量で使用し；
ステップＡ２を約０ないし約６０℃の温度で実施し；
種晶をステップＡ２において約１ないし約３０重量％の量で使用し；
ステップＢ２を約０ないし約６０℃の温度で実施し；
ステップＡ２における結晶化混合物は約８０：２０ないし約２０：８０の第１溶媒／第２溶媒の最終溶媒容量比を有し；
ステップＡ２において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは約８０：２０ないし約２０：８０の第１溶媒／第２溶媒の結晶スラリー溶媒容量比を有する
請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
第１溶媒はアセトン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはプロピオニトリルであり；
第２溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンまたはエチルベンゼンであり；及び
カリウムアルコキシドはＫＯＭｅまたはＫＯＥｔである
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
第１溶液及び第２溶液を同時添加している間、これらの溶液をアルコキシド塩基の当量／化合物Ａの当量を一定比とする速度で晶析器に添加する請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
（Ａ２）化合物Ａ、第１量のアセトニトリル及び第１量のエタノールからなる供給溶液及びカリウムエトキシド及び第２量のエタノールからなる溶液である供給混合物を第２量のアセトニトリル及び第３量のエタノールからなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、この際前記した第１及び第２溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、及び
（Ｂ２）ステップＡ２で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
ステップＡ２においてカリウムエトキシドを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量の量で使用し；
ステップＡ２を約２０ないし約３０℃の温度で実施し；
ステップＢ２を最初約３０ないし約４０℃の温度、次いで完了まで約２０ないし約３０℃で実施し；
種晶を約１０ないし約２５重量％の量で使用し；及び
ステップＡ２における結晶化混合物は約８０：２０ないし約２０：８０のアセトニトリル／エタノールの最終溶媒容量比を有する
請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ステップＡ２において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは最終溶媒容量比とほぼ同じアセトニトリル／エタノールの結晶スラリー溶媒容量比を有する請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
供給溶液及び供給混合物を同時添加している間、これらの供給物をカリウムエトキシドの当量／化合物Ａの当量を一定比とする速度で晶析器に添加する請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
（Ａ３）（ｉ）化合物Ａ及び第１量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される水溶解性有機溶媒からなる第１溶液及び（ｉｉ）ＫＯＨ及び第１量の水からなる第２溶液を、第２量の有機溶媒及び第２量の水からなる混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加し、この際前記した第１及び第２溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
（Ｂ３）ステップＡで得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法。
【請求項４３】
化合物Ａ、ＫＯＨ、アセトン及び少なくとも微量の水からなる溶液を音波処理して、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得ることを含む化合物Ａの結晶形２結晶性カリウム塩の製造方法。
【請求項４４】
（Ａ４）化合物Ａの結晶形２水和結晶性カリウム塩をアルキルアルコール、ジアルキルケトン及びアルカンニトリルからなる群から選択される溶媒中に含むスラリーを形成し；及び
（Ｂ４）スラリーをエージングして、化合物Ａの無水結晶形１結晶性カリウム塩を得る
化合物Ａの結晶形１無水結晶性カリウム塩の製造方法。
【請求項４５】
式Ｑ：
【化２】
2008521933.tif 000045
の化合物の製造方法であり、
式Ｒ１Ｘのハロゲン化アルキルを、極性非プロトン性溶媒中、及びマグネシウム塩基及びカルシウム塩基から選択される塩基の存在下で式Ｓ：
【化３】
2008521933.tif 000046
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＯＣ１−６アルキルまたはＮ（ＲＡ）ＲＢ（ＲＡ及びＲＢは各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルである）であり、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ＬはＣ１−６アルキレンであり、Ｗはアミン保護基であり、及びＸはハロゲンである］
の化合物と反応させることを含む方法。
【請求項４６】
塩基はＭｇ（ＲＸ）２（各ＲＸは独立してＨまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである）であるマグネシウム塩基からなる請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
極性非プロトン性溶媒はハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、スルホキシドまたはニトリルからなる請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
反応を約−２０ないし約１００℃の温度で実施する請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
式Ｒ１Ｘのハロゲン化アルキルを化合物Ｓの当量あたり約０．５ないし約２０当量の量で使用する請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
塩基を化合物Ｓの当量あたり約０．５ないし約１０当量の量で使用する請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
Ｗを
（１）−ＣＨ２−フェニル（フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１ないし３個の置換基で置換されている）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＣｌ３、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１ないし３個の置換基で置換されている）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１ないし３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択する請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
式Ｑの化合物は式Ｑ−Ａ：
【化４】
2008521933.tif 000047
の化合物であり、式Ｓの化合物は式Ｓ−Ａ：
【化５】
2008521933.tif 000048
の化合物であり、ハロゲン化アルキルはハロゲン化メチルであり、及び塩基はマグネシウム塩基である請求項４５に記載の方法。
【請求項５３】
ハロゲン化メチルはＣＨ３Ｉであり；
マグネシウム塩基はＭｇ（ＯＣＨ３）２であり；
極性非プロトン性溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンまたはＤＭＳＯであり；
反応を約０ないし約１００℃の温度で実施し；
ハロゲン化メチルを化合物Ｓ−Ａの当量あたり約１ないし約５当量の量で使用し；
マグネシウム塩基を化合物Ｓ−Ａの当量あたり約１ないし約５当量の量で使用する
請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｓ−Ａの化合物は化合物ｅ：
【化６】
2008521933.tif 000049
であり、及び式Ｑ−Ａの化合物は化合物ｆ：
【化７】
2008521933.tif 000050
である請求項５３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、すなわち以下に定義する化合物Ａのカリウム塩に関する。本発明はまた、化合物Ａのカリウム塩の製造方法、前記塩を含む医薬組成物及び前記塩の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶレトロウイルスはＡＩＤＳの原因菌である。ＨＩＶ−１レトロウイルスは、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（ｇｐ  １２０）とＴリンパ球やＣＤ４（＋）Ｔヘルパー細胞中に存在するＣＤ４分子の特定領域との高親和性相互作用により細胞への侵入を増加させるために主にＣＤ４受容体（５８ｋＤの膜貫通型タンパク質）を用いている（Ｌ．Ａ．Ｌａｓｋｙら，Ｃｅｌｌ，５４：９７５−９８５（１９８７））。ＨＩＶ感染は、患者において感染直後には臨床的に症状発現しない無症候期間があることを特徴とする。その後、免疫系が徐々にＨＩＶ誘導破壊されると日和見感染に罹りやすくなり、最後には持続的全身性リンパ節腫脹、発熱や体重低下のような症状を特徴とするＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合症候群）が生じ、その後完全にＡＩＤＳとなる。
【０００３】
レトロウイルスが細胞に侵入すると、ウイルスＲＮＡはＤＮＡに変換し、その後ＤＮＡは宿主細胞ＤＮＡに組み込まれる。ウイルスＤＮＡの組み込みはウイルス生活周期において必須のステップである。組み込みは３ステップで、すなわちウイルスＤＮＡ配列を有する安定な核タンパク質複合体の構築ステップ；線状プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの開裂ステップ；及び宿主標的部位で作製したスタッガーカットでのプロウイルスＤＮＡの陥凹３’ＯＨ末端の共有結合ステップで３２ｋＤａ酵素であるインテグラーゼにより媒介されると考えられている。上記方法における第４ステップの生じた間隙の修復合成は細胞酵素によりなされ得る。
【０００４】
化合物のＮ−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−１−｛［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド（以下、“化合物Ａ”と呼ぶ）は強力なＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である。化合物Ａの構造は以下の通りである：
【０００５】
【化８】
2008521933.tif 000003
化合物Ａは国際公開番号ＷＯ  ０３／０３５０７７に開示されている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は化合物Ａのカリウム塩、特に結晶性塩に関する。化合物Ａのカリウム塩は、遊離塩基に比して有意に高い水溶解度を有しており、１つの結晶形（本明細書中で結晶形１と同定）は動物モデルで遊離塩基に比して改善された薬物動態を発揮する。更に、化合物Ａの結晶性Ｎａ塩を製造しようとする試みは未だ成功せず、非晶質物質しか得られなかったことに注目されたい。
【０００７】
本発明はまた、化合物Ａのカリウム塩の製造方法、並びにＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療または予防するため、及びＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延させるための化合物Ａの塩の使用方法をも包含する。
【０００８】
本発明の上記した実施態様並びに他の実施態様、態様及び特徴は記載、実施例及び請求の範囲に詳しく記載されており、またはこれらから明らかにされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、化合物Ａのカリウム塩、前記塩を含む医薬組成物、並びに前記塩の製造及び使用方法を提供する。化合物Ａのカリウム塩及び前記塩を含む医薬組成物は、成人、小児及び幼児においてＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を予防するため、ＨＩＶ感染を治療するため、ＡＩＤＳの発症を遅延させるため、ＡＩＤＳを予防するため及びＡＩＤＳを治療するために有用である。ＡＩＤＳの発症の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、或いはＨＩＶ感染の治療または予防はＨＩＶ感染の広範囲の状態（ＡＩＤＳ、症候性及び無症候性ＡＲＣ、及びＨＩＶの実際または潜在的暴露）の治療を含むと定義されるが、これらに限定されない。例えば、本発明の化合物Ａのカリウム塩及びその医薬組成物は、ＨＩＶに過去に暴露したと疑われる、例えば輸血、体液交換、刺傷、偶然の針の突き刺しまたは手術中の患者血液への接触の事後にＨＩＶ感染を処置する際に有用である。本発明の塩は「サルベージ」治療においても使用され得る。すなわち、化合物Ａのカリウム塩は、従来の治療法（例えば、公知のプロテアーゼ阻害剤を１つ以上の公知の逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用する治療法）により検出できないレベルに達し、その後公知の阻害剤に対して耐性のＨＩＶ突然変異体の出現のためにリバウンドしたウイルス量を有するＨＩＶ陽性被験者においてＨＩＶ感染、ＡＩＤＳまたはＡＲＣを治療するために使用され得る。
【００１０】
化合物ＡはＨＩＶインテグラーゼの阻害剤である。化合物Ａを鎖転移を組換えインテグラーゼにより触媒するインテグラーゼ阻害アッセイで試験したところ、強力な阻害剤であることが判明した。鎖転移アッセイはＷＯ  ０２／３０９３０の実施例１９３に記載されている。化合物Ａは、Ｖａｃｃａら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１：４０９６−４１００（１９９４）に従って実施したＴリンパ球細胞の急性ＨＩＶ感染を阻害するためのアッセイにおいて活性であることが判明した。
【００１１】
本発明の実施態様は、化合物Ａの結晶性カリウム塩である。本発明の別の実施態様は、化合物Ａの無水結晶性カリウム塩である。本発明の更に別の実施態様は、化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩である化合物Ａの無水結晶性のカリウム塩であり、結晶形１塩の特徴は銅Ｋα線（すなわち、線源はＣｕＫα１及びＫα２線の組合せである）を用いて得たＸ線粉末回折パターンが５．９°、２０．０°及び２０．６°の２θ値（すなわち、２θ値で反射）を含むことである。この実施態様の１態様では、化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩の特徴は、銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが５．９°、１２．５°、２０．０°、２０．６°及び２５．６°の２θ値を含むことである。この実施態様の別の態様では、化合物Ａの結晶形１結晶性Ｋ塩は元々定義されているかまたは上記態様に定義されている通りであり、更に窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約２７９℃のピーク温度を有する１つの吸熱を示すことを特徴とする。この実施態様の更に別の態様では、結晶形１結晶性Ｋ塩は元々定義されているかまたは上記態様のいずれかに定義されている通りであり、更にモノカリウム塩であることを特徴とする。化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩は、ラット及びイヌにおいて化合物Ａそれ自体に比して優れた経口アベイラビリティー及び改良された薬物動態（例えば、改良されたＣｍａｘ及びＡＵＣ）を示す。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、化合物Ａの結晶形３結晶性カリウム塩である化合物Ａの無水結晶性カリウム塩であり、結晶形３塩の特徴は銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７．４°、７．８°、１２．３°、２１．６°及び６４．７°の２θ値を含むことである。この実施態様の１態様では、結晶形３結晶性Ｋ塩は更に窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約２８４℃のピーク温度を有する１つの吸熱を示すことを特徴とする。
【００１３】
本発明の別の実施態様は、水和結晶性Ｋ塩である化合物Ａの結晶性カリウム塩である。更に別の実施態様では、水和結晶性カリウム塩は化合物Ａの結晶形２水和結晶性カリウム塩であり、結晶形２塩の特徴は銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７．９°、１３．８°及び２４．５°の２θ値の値を含むことである。この実施態様の１態様では、化合物Ａの結晶形２結晶性カリウム塩の特徴は銅Ｋα線を用いて得たＸ線粉末回折パターンが７，９°、１３．８°、１５．７°、２４．５°及び３１．５°の２θ値を含むことである。この実施態様の別の態様では、化合物Ａの結晶形２結晶性Ｋ塩は元々定義されているかまたは上記態様に定義されている通りであり、更に窒素下密閉カップにおいて１０℃／分の加熱速度で得た示差走査熱量測定曲線が約１４６℃及び２３９℃のピーク温度を有する２つのブロードな吸熱及び約２７６℃のピーク温度を有する第３の鋭い吸熱を示すことを特徴とする。
【００１４】
本発明は、元々定義されているかまたは上記実施態様または態様のいずれかに記載されている化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を包含する。
【００１５】
本発明はまた、元々上に定義されているかまたは上記実施態様または態様のいずれかに記載されている化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を混合することにより作成される製品からなる医薬組成物をも包含する。
【００１６】
本発明はまた、（ｉ）元々上に定義されているかまたは上記実施態様または態様のいずれかに記載されている化合物Ａのカリウム塩及び（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤の医薬配合剤を包含し、前記した化合物ＡのＫ塩及び抗ＨＩＶ剤は各々ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療または予防するため、或いはＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延するために前記配合剤を有効とする量で使用されている。１実施態様では、医薬配合剤は化合物Ａのカリウム塩及びＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である抗ＨＩＶ剤を含む。
【００１７】
本発明の医薬配合剤（すなわち、化合物Ａのカリウム塩と別の抗ＨＩＶ剤の組合せ）は別々または一緒に投与され得、別々に投与するときには活性化合物を同時にまたは時間をずらして（例えば、交互に）投与してもよい。活性化合物を一緒に（それ自体でまたはより一般的には医薬組成物の形態で）投与するときには、両方が単一組成物の一部であっても（例えば、場合により１つ以上の賦形剤を含む化合物の混合物）、または一緒にまたは別々に包装され得る個々の組成物（例えば、それぞれ活性化合物の１つ及び場合により１つ以上の賦形剤を含有しているカプセル化組成物）中に存在させてもよい。
【００１８】
本発明の他の実施態様には以下のものが含まれる：
（ａ）ＨＩＶ感染の治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶ感染の治療または予防方法；
（ｂ）ＡＩＤＳの発症の遅延を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＡＩＤＳの発症の遅延方法；
（ｃ）ＡＩＤＳの治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＡＩＤＳの治療または予防方法；
（ｄ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法；
（ｅ）ＨＩＶ感染の治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶ感染の治療または予防方法；
（ｆ）ＡＩＤＳの発症の遅延を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるＡＩＤＳの発症の遅延方法；
（ｇ）ＡＩＤＳの治療または予防を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるＡＩＤＳの治療または予防方法；
（ｈ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与することを含む前記被験者におけるＨＩＶインテグラーゼの阻害方法；
（ｉ）化合物Ａのカリウム塩をＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与し、化合物ＡのＫ塩及び抗ＨＩＶ剤の各々を当該組合せを方法において有効とする量で使用する（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の方法；
（ｊ）化合物Ａのカリウム塩をＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与し、化合物ＡのＫ塩及び抗ウイルス剤の各々を方法において当該組合せを有効とする量で使用する（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の方法；
（ｋ）化合物ＡのＫ塩をＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ＨＩＶ剤と組み合わせて投与し、化合物ＡのＫ塩及び抗ＨＩＶ剤の各々を当該組合せを方法において有効とする量で使用する（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の方法；
（ｌ）化合物Ａのカリウム塩をＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ウイルス剤と組み合わせて投与し、化合物ＡのＫ塩及び抗ウイルス剤の各々を方法において当該組合せを有効とする量で使用する（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）の方法。
【００１９】
本発明の追加実施態様は、使用する化合物Ａのカリウム塩が上記した各種実施態様及び態様の１つに記載されている化合物Ａのカリウム塩である上記（ａ）〜（ｌ）に記載されている方法を包含する。
【００２０】
本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、（ｂ）ＨＩＶ感染を治療または予防するため、或いは（ｃ）ＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延するために（ｉ）使用するため、（ｉｉ）薬剤として使用するため、または（ｉｉｉ）前記薬剤の製造において使用するための本発明の化合物Ａのカリウム塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物ＡのＫ塩は、場合によりＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１つ以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用され得る。これらの使用の実施態様には、使用する化合物Ａのカリウム塩が上記した各種実施態様及び態様の１つに記載されている化合物Ａのカリウム塩である上記使用が含まれる。
【００２１】
本発明は化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ１”または“Ｐ１方法”と称する）を包含し、その方法は、
（Ａ１−１）カリウム塩基の水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のアルコールからなる混合物と混合して、化合物Ａの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、（Ａ１−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に接種し、場合によりこの接種溶液を第２量のアルコールで希釈し、或いは
（Ｂ１−１）化合物Ａ及び第１量のハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される有機溶媒からなる混合物を接種し、（Ｂ１−２）ステップＢ１−１の接種混合物にカリウム塩基の水溶液を添加し、
（Ｃ１）ステップＡ１−２またはステップＢ１−２から生じた接種溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
【００２２】
Ｐ１方法のすべてのステップを場合によりかき混ぜながら（例えば、撹拌しながら）実施するが、そうすることが好ましい。
【００２３】
化合物Ａの水及びアルコール（例えば、エタノール）中溶解度は限られており、従って化合物Ａをアルコール−水混合物中に完全に溶解させることは困難であり得る。従って、ステップＡ１−１において使用される化合物Ａ−アルコール−水混合物は通常水性塩基の添加前スラリーの形態である。ステップＡ１−１の間、塩基をスラリー状化合物Ａと反応させて、化合物ＡをＫ塩に変換させる。Ｋ塩はアルコール−水混合物中に比較的にかなり溶解性であるので、その結果スラリーは一般的には比較的に透明な塩溶液に変換する。ステップＡ１−１において場合により濾過する目的は、未溶解または沈澱した化合物Ａを溶液から除去し及び／または接種前に溶液を清澄化することである。
【００２４】
化合物Ａは、ステップＡ１−１において最終的に所望の結晶性Ｋ塩の少なくとも一部を形成する量で使用され得る。しかしながら、方法からの結晶性Ｋ塩の生成量を最大限とし得るようにステップＡ１−１における水性塩基の添加終了時及び接種前にＫ塩のかなり過飽和な溶液を与える量の化合物Ａを使用することが好ましい。
【００２５】
ステップＡ１−２において場合によりアルコールで希釈する目的は、Ｋ塩の結晶化に有利な条件を与えることである。すなわち、Ｋ塩は水中よりもアルコール中での溶解度が乏しいい。
【００２６】
ステップＡ１−１において使用されるアルコールは、使用する条件下で液相中に存在し、化学的に不活性であり、化合物Ａ及びカリウム塩基が接触し、化合物Ａの所望のＫ塩が結晶化できるように化合物Ａを溶解、懸濁及び／また分散させるアルコールであり得る。アルコールは、一般的には化合物のＫ塩の結晶化に有利な条件を与えるように化合物Ａが化合物ＡのＫ塩よりも高い溶解度を有するものである。ステップＡ１−１において使用するのに適したアルコールにはアルキルアルコール及びシクロアルキルアルコール、例えばＣ１−６アルキルアルコール及びＣ４−６クロアルキルアルコールが含まれる。適当なアルコールの例にはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、シクロブタノール及びシクロペンタノールが含まれる。１実施態様では、アルコールはＣ１−４アルキルアルコールである。別の実施態様では、アルコールはメタノールまたはエタノールである。ステップＡ１−１において使用するのに好ましいアルコールはエタノールである。
【００２７】
ステップＢ１−１において使用される有機溶媒は、使用する条件下で液相中に存在し、化学的に不活性であり、化合物Ａ及びカリウム塩基が接触し、化合物Ａの所望のＫ塩が結晶化できるように化合物Ａを溶解、懸濁及び／また分散させるハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシドまたはアルカンニトリルであり得る。接種前の有機溶媒−化合物Ａ混合物の物理的状態は溶媒の選択、化合物Ａの使用量や温度のような要因に依存する。混合物は、例えば化合物Ａが有機溶媒中に完全に溶解している溶液または化合物Ａの一部（少量〜大量）が未溶解のままであるスラリーであり得る。幾つかの溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＮＭＰ及びＤＭＦ）は一般的には、化合物Ａの濃度及びステップＢ１−１において一般的に使用される条件下で化合物Ａと溶液を形成する（すなわち、化合物Ａの本質的にすべてを溶解している）。Ｂ１−１混合物中の未溶解化合物Ａは一般的にはステップＢ１−２において水性塩基を添加している間に溶解し、その後Ｋ塩として結晶化するかまたは溶液中に残存する。
【００２８】
ステップＢ１−１における有機溶媒は、化合物ＡのＫ塩の結晶化に有利な条件を与えるように一般的には化合物Ａが化合物ＡのＫ塩よりも高い溶解度を有するものである。
【００２９】
ステップＢ１−１において使用するのに適した溶媒の代表例には四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル及びプロピオニトリルが含まれる。
【００３０】
方法Ｐ１の実施態様は、ステップＢ１−１において使用される有機溶媒がＣ１−８直鎖状または分岐状ハロゲン化アルカン、ジアルキルエーテル（ここで、各アルキルは独立してＣ１−４アルキルである）、２個の（同一または異なる）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されているＣ１−４直鎖状または分岐状アルカン、Ｃ４−６環状エーテルまたはジエーテル、トリ−（Ｃ１−４アルキル）アミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピロリドン、ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルホキシドまたはＣ２−４アルカンニトリルである元々上記されている方法である。
【００３１】
別の実施態様では、ステップＢ１−１において使用される有機溶媒はアセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ−エチルピロリドンである。好ましい実施態様では、溶媒はアセトニトリルまたはＮＭＰである。
【００３２】
ステップＡ１−１またはステップＢ１−２において使用されるカリウム塩基は、適当には水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムまたはカリウムアルコキシドからなる。用語「カリウムアルコキシド」はアルキルアルコールのカリウム塩を指す。カリウムアルコキシドは適当にはＣ１−６アルキルアルコールの塩（すなわち、ＲがＣ１−６アルキルであるＫＯＲ）であり、一般的にはＣ１−４アルキルアルコールの塩である。適当なカリウムアルコキシドの例にはカリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド及びカリウムイソプロポキシドが含まれる。Ｐ１方法の実施態様は、カリウムアルコキシドをステップＡ１−１において使用し、アルコールがアルコキシド塩基と同一のアルキル基を有する、すなわちＭｅＯＨをＫＯＭｅと使用し、ＥｔＯＨをＫＯＥｔと一緒に使用し、ｉ−ＰｒＯＨをカリウムイソプロポキシドと一緒に使用し、その他諸々である元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている方法である。
【００３３】
方法Ｐ１の別の実施態様は、ステップＡ１−１またはステップＢ１−２において使用されるカリウム塩基がＫＯＨ、ＫＯＭ及びＫＯＥｔからなる元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている方法である。この実施態様の態様では、カリウム塩基はＫＯＨである。
【００３４】
カリウム塩基（例えば、ＫＯＨ）は、化合物Ａに対して所望のカリウム塩の少なくと一部が形成される任意の比率で使用され得る。塩基は適当には化合物Ａの当量あたり約０．１ないし約３当量の量で添加され得る。塩基は一般的には、使用する反応条件（例えば、温度、撹拌の程度等）下で化合物Ａの少なくとも大部分（すなわち、５０％以上）を所望の塩に変換させ得る比率で添加される。過剰量の塩基を使用すると加水分解生成物が形成され得、当量以下の量の塩基を使用すると変換レベルが過度に制限されて、過剰量の未反応化合物Ａが生ずる恐れがある。従って、塩基は一般的には化合物Ａの当量あたり約０．５ないし約１．１当量の量で添加され、より一般的には化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．０当量（例えば、約０．９０ないし約０．９８当量）の量で添加される。
【００３５】
化合物ＡのＫ塩の所望の結晶形の結晶化を誘導または助ける量の種晶がステップＡ１−２またはステップＢ１−２において使用され得る。比較的非常に少量の種晶は、結晶化を誘導または助けるには最小限にしか有効でないので一般的には使用されない。一方、非常に大量の種晶も、結晶化を生起させるのに必要な量を超える材料は無駄であるので一般的には使用されない。従って、種晶は、適当には化合物Ａの重量に基づいて約０．２ないし約１０重量％（例えば、約０．５ないし約１０重量％）の量で使用され（例えば、１０重量％は１００ｇの化合物Ａにつき１０ｇの種晶を使用することを意味する）、一般的には化合物Ａの重量に基づいて約１ないし約５重量％の量で使用される。
【００３６】
ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２は広い温度範囲で実施され得る。ステップＡ１−１またはステップＢ１−２の温度は化合物Ａが反応媒体（すなわち、上記した適当な有機溶媒及び水の塩基含有接種溶液）中に溶解し、化合物Ａの結晶性塩は前記媒体中に少なくとも部分的に不溶性であるような温度である。各ステップを適当には約０ないし約６０℃の温度で実施し、一般的には約２０ないし約５０℃、より一般的には約２０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約２５℃）の温度で実施する。
【００３７】
ステップＣ１におけるエージングは、化合物ＡのＫ塩の所望の結晶形が形成される任意の温度で実施され得る。ステップＣ１は適当には約０ないし約６０℃の温度で実施され、一般的には約０ないし約５０℃（例えば、約１５ないし約５０℃）、より一般的には約０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する。
【００３８】
Ｐ１方法の実施態様は、ステップＡ１−１、Ａ１−２及びＣ１、またはステップＢ１−１、Ｂ１−２及びＣ１をすべて同一温度範囲で実施する元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている方法である。この実施態様の態様では、各ステップを約２０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約２５℃）の温度で実施する。
【００３９】
Ｐ１方法の別の実施態様は、ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２の各々を同一温度範囲で実施するが、ステップＣ１はより低温で実施する元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている方法である。この実施態様の態様では、ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２の各々を約２０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約２５℃）の温度で実施し、ステップＣ１を約０ないし約２０℃（例えば、約０ないし約１０℃）の温度で実施する。この実施態様の別の態様では、ステップＡ１−１及びＡ１−２、またはステップＢ１−１及びＢ１−２の各々を約２０ないし約３０℃（例えば、約２０ないし約２５℃）の温度で実施し、ステップＣ１を約０ないし約１０℃（例えば、約０ないし約５℃）の温度で実施する。
【００４０】
エージング時間は、特にエージング温度、溶媒の選択、塩基の選択、並びに化合物Ａ、塩基及び種晶の相対量に依存して広い範囲で変更可能である。エージングは一般的には理論収率の５０％以上、好ましくは９０％以上のＫ塩を母液から得るのに十分な時間実施する。いずれにせよ、エージング時間は一般的には約０．１ないし約２４時間の範囲、より一般的には約０．５ないし約１２時間である。エージング時間が長くなると結晶性生成物中に含まれる不純物の量が多くなる恐れがあると知見されているので、一般的には比較的に長いエージング時間（例えば、約１２時間以上）を避けることが望ましい。
【００４１】
ステップＡ１−１で使用される水／アルコールの比率は広範囲で変更可能である。一方、化合物Ａのカリウム塩は水中に比較的にかなり溶解し、よって母液からの結晶化収率を高めるために使用する水の量を制限することが望ましい。アルコール／水の容量／容量比は適当には約８０：２０ないし約２０：８０であり得、一般的には約７０：３０ないし約３０：７０、より一般的には約６０：４０ないし約４０：６０（例えば、約５５：４５ないし約４５：５５）である。
【００４２】
ステップＡ１−２において、接種溶液を追加量のアルコールで希釈してもよい。上記したように、化合物ＡのＫ塩は水中よりもアルコール中に溶解しにくく、よってアルコールで希釈するとＫ塩の結晶化に有利な条件が生ずる傾向がある。希釈した接種溶液中の溶媒アルコール／水の容量／容量比は適当には少なくとも約６０：４０であり得、一般的には少なくとも約８０：２０（例えば、約９５：５ないし約８０：２０）、より一般的には少なくとも約９０：１０（例えば、約９５：５ないし約９０：１０）である。
【００４３】
ステップＢ１−２において有機溶媒及び水は化合物Ａの結晶性Ｋ塩の少なくとも一部が形成される相互比率で存在させ得る。上記したように、化合物Ａの有機溶媒中の溶解度は化合物ＡのＫ塩よりも高く、よって有機溶媒の比率を高めるとＫ塩の結晶化に有利となる傾向にある。一方、化合物ＡのＫ塩は一般的には有機溶媒中よりも水中により多く溶解し、よって結晶化中母液に残る塩の量を最小限とするために水性塩基の添加を介して系に導入される水の量を制限することが望ましい。ステップＢ１−２溶液中の有機溶媒／水の容量／容量比は適当には少なくとも約７０：３０であり得、一般的には少なくとも約８０：２０（例えば、約９５：５ないし約８０：２０）、より一般的には少なくとも約９０：１０（例えば、約９５：５ないし約９０：１０）である。
【００４４】
Ｐ１方法の他の実施態様には、各方法が更に
（Ｄ１）化合物Ａの結晶性Ｋ塩をエージングした溶液から回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が包含される。この実施態様の態様では、結晶性Ｋ塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをステップＡ１−１で使用したアルコールまたはステップＢ１−１で使用した有機溶媒と同一または異なる別の有機溶媒で洗浄し、乾燥する。
【００４５】
Ｐ１方法の別の実施態様は、
（Ａ１−１）ＫＯＨの水溶液を化合物Ａ、水及び第１量のエタノールからなる混合物と混合して、化合物Ａの塩基性溶液を形成し、場合によりこの溶液を濾過し、
（Ａ−２）ステップＡ１−１で形成した溶液に接種し、接種溶液を第２量のエタノールで希釈して、希釈した接種溶液を得、
（Ｃ１）ステップＡ１−２の希釈した接種溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む方法である。
【００４６】
上記実施態様の態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＡ１−１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉ）ステップＡ１−２を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＣ１を約０ないし約３０℃（例えば、約０ないし約２０℃または約０ないし約１０℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ステップＡ１−１において、塩基性溶液は約７０：３０ないし約３０：７０のエタノール／水の容量／容量比を有する；
（ｖ）ステップＡ１−２において、希釈した接種溶液は少なくとも約８０：２０のエタノール／水の容量／容量比を有する；
（ｖｉ）種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約０．２ないし約５重量％（または、約１ないし約５重量％）の量で使用する；
（ｖｉｉ）ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量（例えば、約０．９ないし約０．９８当量）の量で使用する；及び
（ｖｉｉｉ）方法は更に、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収する（例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性Ｋ塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第３量のエタノールで洗浄し、乾燥する）ステップＤ１を含む。
【００４７】
Ｐ１方法の更に別の実施態様は、
（Ｂ１−１）化合物Ａ及びアセトニトリルからなる溶液に接種し、
（Ｂ１−２）ステップＢ１−１からの接種溶液にＫＯＨの水溶液を添加し、
（Ｃ１）ステップＢ１−２の溶液をエージングして、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得る
ことを含む方法である。
【００４８】
上記実施態様の態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＢ１−１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉ）ステップＢ１−２を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＣ１を約２０ないし約５０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ステップＢ１−２で得た接種溶液は少なくとも約９０：１０のアセトニトリル／水の容量／容量比を有する；
（ｖ）種晶を化合物Ａの全重量に基づいて約０．２ないし約５重量％（または、約１ないし約５重量％）の量で使用する；  
（ｖｉ）ＫＯＨを化合物Ａの当量あたり約０．９ないし約１．１当量（例えば、約０．９ないし約０．９８当量）の量で使用する；及び
（ｖｉｉ）方法は更に、化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収する（例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性Ｋ塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥する）ステップＤ１を含む。
【００４９】
本発明のＰ１方法の追加実施態様には、方法で使用される種晶が化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩からなり、方法により生じた結晶性塩は化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩からなる元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が包含される。
【００５０】
方法Ｐ１における上記した接種ステップは、接種なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、接種は、一般的には結晶化を誘導または助ける手段として、特に特定結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。
【００５１】
本発明は化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ２”または“Ｐ２方法”と称する）を包含し、その方法は、
（Ａ２）（ｉ）化合物Ａ、（ａ）第１量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される第１溶媒及び（ｂ）第１量のアルコール、アルカン、アルキルカルボン酸のアルキルエステル及び芳香族炭化水素からなる群から選択される第２溶媒からなる供給溶液、及び（ｉｉ）カリウムアルコキシド塩基及び第２量の第２溶媒からなる供給混合物を第２量の第１溶媒及び第３量の第２溶媒からなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、その際供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
（Ｂ２）ステップＡ２で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
【００５２】
本明細書中で使用されている用語「晶析器」は、化合物ＡのＫ塩の結晶化を実施する反応容器を意味する。
【００５３】
供給溶液及び供給混合物の少なくとも実質部分（すなわち、各供給物について量は独立して少なくとも６０％〜１００％の範囲である）をステップＡ２において晶析器に同時に（すなわち、同時間に）添加する。よって、例えば、方法Ｐ２において供給溶液及び供給混合物の少なくとも約６０％（例えば、約６０％ないし約９９％）、少なくとも約８０％（例えば、約８０％ないし約９９％）、少なくとも約９０％（例えば、約９０％ないし約９９％）、または１００％をステップＡ２において晶析器に同時に添加し得る。しかしながら、供給物のいずれかまたは両方の少量を晶析器に非同時に添加してもよく、この中には非限定的に１回の同時添加の前または後に或いは２回の別々の同時添加の間に供給物の一方または両方の一部を非同時に添加することを含む。１実施態様では、（化合物Ａを含有する）供給溶液のすべて及び（塩基を含有する）供給混合物の実質部分が晶析器に添加されるまで２つの供給物を同時に添加した後、供給混合物の残りを添加する。
【００５４】
化合物Ａに対して塩基の濃度が局所的に高くなるのを避けるまたは最低限にするためにステップＡ２における添加を攪拌しながら実施することが適当である。そうすると、加水分解生成物が形成され得る。実際、全方法（ステップＡ２及びＢ２）は一般的にはかき混ぜながら（例えば、撹拌しながら）実施する。
【００５５】
ステップＡ２の供給溶液では、化合物Ａは第１及び第２溶媒により形成される媒体中に完全に溶解されている。一方、ステップＡ２の供給混合物はアルコキシド塩基が第２溶媒中に完全に溶解している溶液であっても、塩基が第２溶媒中に部分的にしか溶解しないスラリーであってもよい。供給混合物の物理的状態は、溶媒及び塩基の選択及び相対量並びに温度のような要因に依存する。供給混合物は好ましくは溶液、例えばアルコキシドをアルコール中に含む溶液である。
【００５６】
第１及び第２溶媒の重要な機能は、化合物Ａが完全に溶解し、アルコキシド塩基との接触のために直ぐに利用できるように供給溶液中の化合物Ａに対する媒体としてである。第２溶媒の重要な機能は、アルコキシド塩基を溶解、懸濁及び／または分散させて化合物Ａと接触し、反応し得るように供給混合物中のアルコキシド塩基に対する媒体としてである。加えて、方法Ｐ２における第１及び第２溶媒は一緒になって、化合物ＡのＫ塩の結晶化に有利な条件を与えるべく化合物Ａは比較的に高い溶解度を有し、所望の化合物ＡのＫ塩は比較的低い溶解度を有する溶媒系を構成する。前記した要因のすべてが第１及び第２溶媒の特定の対が供給溶液中で使用される相対比、結晶スラリー及びエージングステップを選択する際に考慮される。例えば、化合物Ａは、溶媒容量比が約２０：８０ないし約８０：２０のＭｅＣＮ（第１溶媒）−ＥｔＯＨ（第２溶媒）混合物中での溶解度がＭｅＣＮまたはＥｔＯＨ単独中での溶解度に比してより高いことを知見した。一方、Ｋ塩はどんな容量比でも比較的非常に低い溶解度を有している。従って、ＭｅＣＮ及びＥｔＯＨをＰ２方法における第１及び第２溶媒として選択する場合、これらの溶媒は一般的には、適当な供給溶液、供給混合物及び結晶スラリーを形成するため、最終溶媒容量比（すなわち、供給溶液及び供給混合物を晶析器に充填終了時の第１及び第２溶媒の容量比）を２０：８０〜８０：２０の範囲とするために使用される。
【００５７】
化合物Ａは、供給溶液中に最終的に所望の結晶性カリウム塩の少なくとも一部が形成される任意の濃度で使用され得るが、一般的には方法からの結晶化Ｋ塩の生成量を最大限とするためにかなり過飽和のＫ塩溶液を形成し得る飽和供給溶液を与える濃度またはそれに近い濃度で供給溶液中に使用される。
【００５８】
第１溶媒は、使用する条件下で液相中に存在し、化学的に不活性であり、それ自体または適当量の第２溶媒と組み合わせて供給溶液中に使用されている化合物Ａを全部溶解し得るジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシドまたはアルカンニトリルであり得る。化合物Ａは一般的には第２溶媒それ自体よりも第１溶媒それ自体中により多く溶解し、第１溶媒は一般的には主に供給溶液における化合物Ａの溶解に関与している。
【００５９】
第１溶媒として使用するのに適した物質は、ジ−（Ｃ１−４アルキル）ケトン、ジアルキルエーテル（ここで、各アルキルは独立してＣ１−４アルキルである）、２個の（同一または異なる）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されているＣ１−４直鎖状または分岐状アルカン、Ｃ４−６環状エーテルまたはジエーテル、トリ−（Ｃ１−４）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピロリドン、ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルホキシド及びＣ２−４アルカンニトリルからなる群から選択される物質からなる。
【００６０】
ステップＡ２において第１溶媒として使用するのに適した物質の例にはアセトン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリル及びプロピオニトリルが含まれる。好ましい実施態様では、第１溶媒はアセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルである。
【００６１】
第２溶媒として使用するのに適した物質は、Ｃ１−４アルキルアルコール、Ｃ１−４直鎖状または分岐状アルカン、Ｃ１−４アルキルカルボン酸のＣ１−４アルキルエステル、またはモノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１−４アルキルベンゼンである物質からなる。
【００６２】
ステップＡ２において第２溶媒として使用するのに適した物質の例にはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン及びエチルベンゼンが含まれる。好ましい実施態様では、第２溶媒はエタノール、ヘプタン、酢酸エチルまたはトルエンである。
【００６３】
ステップＡ２において使用するのに特に適している第１溶媒及び第２溶媒の組合せにはアセトニトリル／エタノール及びＮＭＰ／エタノールが含まれる。
【００６４】
ステップＡ２において使用するのに適しているカリウムアルコキシドはＰ１方法での説明において上記したものと同じである。Ｐ２方法の実施態様は、ステップＡ２において使用するカリウムアルコキシドがＣ１−４アルキルアルコールのカリウム塩である元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されているＰ２方法である。Ｐ２方法の好ましい実施態様において、カリウムアルコキシドはＫＯＭｅまたはＫＯＥｔであり、特にＫＯＥｔである。別の好ましい実施態様において、第２溶媒はＣ１−４アルキルアルコールであり、塩基は対応のカリウムアルコキシドである。すなわち、この方法において次の組合せ：ＭｅＯＨ＋ＫＯＭｅ、ＥｔＯＨ＋ＫＯＥｔ、ｉ−ＰｒＯＨ＋ＫＯｉ−Ｐｒ等々が使用される。
【００６５】
カリウムアルコキシド塩基は、化合物Ａに対して所望の結晶性カリウム塩の少なくとも一部が形成される任意の比率で使用され得るが、一般的には化合物Ａの少なくとも大部分が結晶性Ｋ塩に変換され得る量で使用される。本方法で使用するのに適したカリウムアルコキシドの量は、Ｐ１方法におけるカリウム塩基の使用に関して上記した量と同じである。Ｐ１方法のように、過剰量のカリウムアルコキシドを使用すると、ＫＯＥｔを塩基として使用したきに形成されると考えられる下記するような加水分解生成物が形成され得る。
【００６６】
【化９】
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【００６７】
更にＰ１方法と同様に、当量以下の量の塩基を使用すると結晶性Ｋ塩へあまり変換されない。
【００６８】
化合物ＡのＫ塩の所望の結晶形の結晶化を誘導または助ける量の種晶がステップＡ２において使用され得る。Ｐ１方法において使用される種晶の量に関して上記したと同様の考察がここでもなされる。種晶は適当にはステップＡ２において化合物Ａの重量に基づいて約１ないし約３０重量％の量で使用され、一般的には約１０ないし約２５重量％、より一般的には約１５ないし約２５重量％（例えば、約２０重量％）の量で使用される。
【００６９】
ステップＡ２及びＢ２は各々広い温度範囲で実施され得る。ステップＡ２は適当には約０ないし約６０℃の温度で実施され得、一般的には約２０ないし約５０℃、より一般的には約３０ないし約５０℃（例えば、約４０ないし約４５℃）の温度で実施される。ステップＢ２は適当には約０ないし約６０℃の温度で実施され得、一般的には１５ないし約５０℃、より一般的には約２０ないし約４０℃の温度で実施される。好ましい実施態様において、ステップＢ２のエージングは最初約３０ないし約４０℃の温度で実施し、その後エージングステップが完了／停止するまで約２０ないし約３０℃の温度で実施する。温度を低下させると一般的には化合物ＡのＫ塩の溶解度が低下すると同時に結晶性Ｋ塩の収率が上昇する。
【００７０】
同時添加の間に使用される晶析器への供給溶液及び供給混合物の添加速度は同一でも異なっていてもよく、各々広い範囲で変更可能である。ただし、同時添加の間に供給溶液及び供給混合物の実質部分が晶析器に充填されるとする。好ましい実施態様では、同時添加の間アルコキシド塩基の当量／化合物Ａの当量の比が一定であるように添加速度がコントロールされるが、一定比（或いは、“固定比”と称する）を維持するために必要な添加速度は供給溶液中の化合物Ａの濃度及び供給混合物中の塩基の濃度に依存する。別の好ましい実施態様では、（化合物Ａを含有する）供給溶液のすべてが添加され、残りの（アルコキシド塩基を含有する）供給混合物が添加されるまでアルコキシド塩基の当量／化合物Ａの当量を一定比とする速度で供給溶液及び供給混合物を晶析器に同時に添加する。
【００７１】
アルコキシド塩基の当量／化合物Ａの当量の比を同時添加の間一定とするとき、第１溶媒／第２溶媒の容量比も一定であり、これによりＰ１方法よりも優れた効果が得られる。上記したＰ１方法では、Ｋ塩の非制御核形成及び凝集が比較的高レベルで起こる恐れがある。結晶性Ｋ塩中の有機溶媒の吸蔵もかなり生ずる恐れがある。非制御核形成、凝集及び吸蔵のすべてが方法Ｐ１の添加ステップＡ１−１またはＢ１−２の間溶媒組成が絶えず変化する（よって、過飽和プロフィールが絶えず変化する）ことに一部起因していると考えられる。すなわち、水性カリウム塩基を化合物Ａ含有媒体に添加するにつれて水の量が絶えず多くなる。Ｐ２方法では、同時添加中の溶媒組成を一定に維持することにより非制御核形成及び凝集が軽減され得、こうすると凝集物ではなく主に一次結晶からなる結晶性生成物を得ることができる。
【００７２】
更に、最終溶媒容量比が２つの供給物を添加する前の結晶スラリー中の第１溶媒／第２溶媒の容量比（すなわち、“結晶スラリー溶媒容量比”）と同一であることが好ましい。これにより、核形成がコントロールされ、凝集が避けられ、スラリーがステップＡ２において使用するために適切な溶媒比を有している点でエージングステップから生じた結晶性生成物の一部をその後のランにおいて結晶スラリーとして使用するのが助けられる（すなわち、結晶を“ヒール”として使用するのが助けられる）。
【００７３】
明確に反対の記載がない限り、本明細書中で溶媒容量比は混合前に約２５℃の温度で測定した各溶媒の容量の比を指す。よって、例えば、溶媒Ｘ／溶媒Ｙについて８０：２０の結晶スラリー溶媒容量比は、８０容量部の溶媒Ｘ（例えば、８０ｍＬのＸ）及び２０容量部の溶媒Ｙ（例えば、２０ｍＬのＹ）を別々に約２５℃で秤量し、その後秤量した量の溶媒を使用して種晶スラリーを作成することを意味する。
【００７４】
Ｐ２方法の実施態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む元々上記されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＡ２において、カリウムアルコキシド塩基を化合物Ａの当量あたり約０．５ないし約１．１当量（または、約０．９ないし約１．１当量または約０．９０ないし約１．０当量）の量で使用する；
（ｉｉ）ステップＡ２を約０ないし約６０℃（または、約２０ないし約５０℃、約３０ないし約５０℃，または約４０ないし約４５℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＡ２において、供給溶液のすべて及び供給混合物の実質部分が添加されるまで供給溶液及び供給混合物を晶析器に同時に添加した後、残りの供給混合物を添加する；
（ｉｖ）ステップＡ２において種晶を約１ないし約３０重量％（または、約１０ないし約２５重量％または約１５ないし約２５重量％）の量で使用する；
（ｖ）ステップＢ２を約０ないし約６０℃（または、約１５ないし約５０℃または約２０ないし約４０℃、或いは最初は約３０ないし約４０℃、その後エージングステップが完了／停止するまで約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｖｉ）ステップＡ２における結晶化混合物は約８０：２０ないし約２０：８０（または、約６０：４０ないし約２０：８０）の第１溶媒／第２溶媒の最終溶媒容量比を有する；
（ｖｉｉ）ステップＡ２において供給溶液及び供給混合物を添加する前に、結晶スラリーは約８０：２０ないし約２０：８０（または、約６０：４０ないし約２０：８０）の第１溶媒／第２溶媒の結晶スラリー溶媒容量比を有する；及び
（ｖｉｉｉ）結晶スラリー溶媒容量比は最終溶媒容量比とほぼ同じである。
【００７５】
Ｐ２方法の他の実施態様には、
第１溶媒がアセトン、エチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはプロピオニトリルである；
第２溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレンまたはエチルベンゼンである；及び
カリウムアルコキシドがＫＯＭｅまたはＫＯＥｔである；
直前に記載されている実施態様（すなわち、特徴ｉ〜ｖｉｉｉの１つ以上を含む方法）に記載されている方法が含まれる。
【００７６】
上記した実施態様の各々の１態様で、第１溶媒はアセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルであり、第２溶媒はＥｔＯＨ、ヘプタン、ＥｔＯＡｃまたはトルエンであり、カリウムアルコキシドはＫＯＥｔである。
【００７７】
Ｐ２方法の更に別の実施態様には、供給溶液及び供給混合物の同時添加の間供給物をアルコキシド塩基の当量／化合物Ａの当量を一定比とする速度で晶析器に添加する直前に記載されている２つの実施態様に記載されている方法が含まれる。
【００７８】
Ｐ２方法の他の実施態様には、更に
（Ｃ２）エージングした混合物から化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。この実施態様の１態様では、結晶性Ｋ塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第３量の第１溶媒、第２溶媒またはその組合せで洗浄し、乾燥する。
【００７９】
Ｐ２方法の更に別の実施態様は、
（Ａ２）化合物Ａ、第１量のアセトニトリル及び第１量のエタノールからなる供給溶液；及びカリウムエトキシド及び第２量のエタノールからなる溶液である供給混合物を第２量のアセトニトリル及び第３量のエタノールからなる溶媒混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加して結晶化混合物を得、この際第１及び第２溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
（Ｂ２）ステップＡ２で得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む方法である。
【００８０】
上記実施態様の態様には、以下の特徴（ｉ）〜（ｘ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法が含まれる：
（ｉ）ステップＡ２において、カリウムエトキシドを化合物Ａの当量あたり約０．５ないし約１．１当量（または、約０．９ないし約１．１当量または約０．９０ないし約１．０当量）の量で使用する；
（ｉｉ）ステップＡ２を約０ないし約６０℃（または、約２０ないし約５０℃、約３０ないし約５０℃または約４０ないし約４５℃）の温度で実施する；
（ｉｉｉ）ステップＡ２において、供給溶液のすべて及び供給混合物の実質部分を添加するまで供給溶液及び供給混合物を晶析器に同時に添加し、その後供給混合物の残りを添加する；
（ｉｖ）ステップＢ２を約０ないし約６０℃（または、約１５ないし約５０℃、約２０ないし約４０℃、或いは約３０ないし約４０℃、その後完了まで約２０ないし約３０℃）の温度で実施する；
（ｖ）種晶を約１ないし約３０重量％（または、約１０ないし約２５重量％または約１５ないし約２５重量％）の量で使用する；
（ｖｉ）ステップＡ２における結晶化混合物は約８０：２０ないし約２０：８０（または、約６０：４０ないし約２０：８０、約５０：５０ないし約２０：８０または約３０：７０ないし約２０：８０）のアセトニトリル／エタノールの最終溶媒容量比を有する；
（ｖｉｉ）ステップＡ２における供給溶液及び供給混合物の添加前、結晶スラリーは最終溶媒容量比とほぼ同じアセトニトリル／エタノールの結晶スラリー溶媒容量比を有する；
（ｖｉｉｉ）供給溶液及び供給混合物の同時添加中、供給物をカリウムエトキシドの当量／化合物Ａの当量を一定比（すなわち、固定比）とする速度で晶析器に添加する；
（ｉｘ）ステップＡ２における供給溶液及び供給混合物の添加時間は約０．５ないし約２４時間（または、約８ないし約１６時間、例えば約１２時間）である；及び
（ｘ）方法は更に化合物Ａの結晶性Ｋ塩を回収するステップＣ２を含む（例えば、エージングした溶液から濾過により結晶性Ｋ塩を分離することにより結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキをエタノールで洗浄し、乾燥する）。
【００８１】
本発明のＰ２方法の追加実施態様には、方法で使用される晶種が化合物Ａの結晶形１  結晶性カリウム塩からなり、方法により生ずる結晶性塩が化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩からなる元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。
【００８２】
方法Ｐ２に上記した接種ステップは、接種なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、接種は一般的には結晶化を誘導または助ける手段として、特に特定の結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。
【００８３】
本発明は化合物Ａの結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ３”または“Ｐ３方法”と称する）を包含し、その方法は、
（Ａ３）（ｉ）化合物Ａ及び第１量のジアルキルケトン、ジアルキルエーテル、ジアルコキシアルカン、環状エーテルまたはジエーテル、トリアルキルアミン、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、ジアルキルスルホキシド及びアルカンニトリルからなる群から選択される水溶解性有機溶媒からなる第１溶液、及び（ｉｉ）ＫＯＨ及び第１量の水からなる第２溶液を第２量の有機溶媒及び第２量の水からなる混合物中でスラリー化した種晶を含む晶析器に添加し、この際第１及び第２溶液の少なくとも実質部分を晶析器に同時に添加し、
（Ｂ３）ステップＡで得た結晶化混合物をエージングして、化合物Ａの結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
【００８４】
Ｐ３方法のすべてのステップを場合によりかき混ぜ（例えば、撹拌）ながら実施することが好ましいが、かき混ぜ（例えば、撹拌）は任意である。
【００８５】
この方法は、（カリウムアルコキシドを有機溶媒中に含むのに対して）ＫＯＨの水溶液を使用する以外はＰ２方法に類似している。Ｐ２方法における第１溶媒として使用するのに適していると上に開示されている溶媒は一般的にはＰ３方法における有機溶媒として使用するのにも適している。本明細書中で使用されている用語「水溶解性(water-dissolving)有機溶媒」は、第２溶液中のＫＯＨが第１溶液中の化合物Ａと接触して化合物ＡのＫ塩が形成され得るように水が有機溶媒中に十分に溶解し得ることを意味する。有機溶媒及び水をステップＡ３から生じた結晶化混合物中に単一の液相が形成される比率で使用することが好ましい。
【００８６】
化合物Ａは、最終的に所望の結晶性カリウム塩の少なくとも一部が形成される任意の濃度で第１溶液中に使用してもよいが、一般的には飽和第１溶液を与える濃度またはそれに近い濃度で第１溶液中に使用する。飽和に近い〜飽和の第１溶液を適当な最終溶媒容量比（以下参照）と組み合わせて使用すると、その後非常に過飽和のＫ塩溶液が生じ、方法からの結晶化Ｋ塩の生成量が最大となり得る。
【００８７】
Ｐ３方法において使用するのに適したＫＯＨの量は、一般的にはＰ１及びＰ２方法において使用するのに適していると上記されている塩基の量と同じである。また、方法Ｐ３のステップＡ３において使用するための種晶の適当な量並びに方法Ｐ３のステップＡ３及びＢ３を実施するのに適した温度は、一般的には方法Ｐ２における類似ステップのために適していると上記されているものと同じである。Ｐ２方法における第１及び第２溶液の晶析器への添加速度に関する上記した記載はＰ３方法における添加速度にも適用する。
【００８８】
有機溶媒／水の容量比は、化合物ＡのＫ塩の結晶化に有利な条件を与えるべく化合物Ａが比較的高い溶解度を有し、所望の化合物ＡのＫ塩は比較的に低い溶解度を有する溶媒系を与えるように適当に選択される。一般的には、化合物Ａは所望のＫ塩よりも有機溶媒中により多く溶解する。一方、Ｋ塩は化合物Ａよりも水中により溶解する。従って、溶媒系は一般的には母液中でのＫ塩の損失を避けるかまたは最小にするために大量の有機溶媒を含有している。方法Ｐ３において使用する有機溶媒／水の最終溶媒容量比は適当には約５０：５０ないし約９９：１であり、一般的には約７０：３０ないし約９８：２であり、より一般的には約８０：２０ないし約９７：３（例えば、約９５：５）である。
【００８９】
Ｐ３方法の実施態様には以下の要件（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ以上を含む元々上記されている方法が含まれる：
（ｉ）
（ｉ−ａ）有機溶媒はジ−（Ｃ１−４アルキル）ケトン、ジアルキルエーテル（ここで、各アルキルは独立してＣ１−４アルキルである）、２個の（同一または異なる）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基で置換されているＣ１−４直鎖状または分岐状アルカン、Ｃ４−６環状エーテルまたはジエーテル、トリ−（Ｃ１−４）アルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃ１−４アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ピロリドン、ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルホキシドまたはＣ２−４アルカンニトリルである；
（ｉ−ｂ）有機溶媒はアセトン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルである；または
（ｉ−ｃ）有機溶媒はアセトニトリルである；
（ｉｉ）ＫＯＨをステップＡ３において化合物Ａの当量あたり約０．５ないし約１．１当量（または、約０．９ないし約１．１当量、約０．９０ないし約１．０当量または約０．９０ないし約０．９９当量）の量で使用する；
（ｉｉｉ）ステップＡ３を約０ないし約６０℃（または、約２０ないし約５０℃、約３０ないし約５０℃または約４０ないし約４５℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ステップＢ３を約０ないし約６０℃（または、約１５ないし約５０℃または約２０ないし約４０℃）の温度で実施する（或いは、最初約３０ないし約４０℃の温度で実施し、停止／完了まで約２０ないし約３０℃で実施する）；
（ｖ）種晶を約１ないし約３０重量％（または、約１０ないし約２５重量％または約１５ないし約２５重量％）の量で使用する；
（ｖｉ）ステップＡ３における結晶化混合物は約５０：５０ないし約９９：１（または、約７０：３０ないし約９８：２、約８０：２０ないし約９７：３または約９５：５）の有機溶媒／水の最終溶媒容量比を有する；
（ｖｉｉ）結晶スラリー溶媒容量比は最終溶媒容量比とほぼ同じである；及び
（ｖｉｉｉ）ステップＡ３における第１及び第２溶液の同時添加の間、これらの溶液をＫＯＨの当量／化合物Ａの当量を一定比（すなわち、固定比）とする速度で晶析器に添加する。
【００９０】
Ｐ３方法の他の実施態様には、各方法が更に
（Ｃ３）化合物Ａの結晶性Ｋ塩をエージングした混合物から回収する
ことを含む元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。この実施態様の態様では、結晶性Ｋ塩を濾過により回収して結晶性ケーキを得、場合によりこのケーキを第３量の水、有機溶媒またはその組合せで洗浄し、乾燥する。
【００９１】
本発明のＰ３方法の追加実施態様には、方法において使用する種晶が化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩からなり、方法から生ずる結晶性塩が化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩からなる元々上記されており、上記実施態様の各々に記載されている方法が含まれる。
【００９２】
方法Ｐ３における上記した接種ステップは、接種なしでも化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得ることができる点で任意である。しかしながら、接種は一般的には結晶化を誘導または助ける手段であり、特に特定の結晶形（例えば、結晶形１）を製造する手段として好ましい。
【００９３】
本発明はまた、化合物Ａの無水結晶形１結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ４”または“Ｐ４方法”と称する）を包含し、その方法は、
（Ａ４）化合物Ａの結晶形２水和結晶性カリウム塩をアルキルアルコール、ジアルキルケトン及びアルカンニトリルからなる群から選択される溶媒中に含むスラリーを形成し、
（Ｂ４）前記スラリーをエージングして、化合物Ａの無水結晶形１結晶性カリウム塩を得る
ことを含む。
【００９４】
ステップＡ４においてスラリー溶媒として使用するのに適した物質は、Ｃ１−４アルキルアルコール、ジ−（Ｃ１−４アルキル）ケトン及びＣ２−４アルカンニトリルからなる群から選択される物質からなる。スラリー溶媒として特に適した物質の亜群はＣ１−４アルキルアルコール、アセトン及びアセトニトリルから選択される物質からなる。好ましいスラリー溶媒はメタノール、エタノール、アセトン及びアセトニトリルから選択される。ステップＡ４におけるスラリー形成を適当には約０〜４０℃の温度で実施し、一般的には約１０ないし約４０℃、より一般的には約２０ないし約４０℃（例えば、約２０ないし約３０℃）の温度で実施する。ステップＢ４におけるエージングをステップＡ４と同一の温度で実施するのが適当である。エージング時間は溶媒の選択、エージング温度等のような要因に応じて変動し得るが、一般的には約０．５ないし約１５日間の時間実施する。
【００９５】
エージングステップの終了時、生じた結晶性Ｋ塩は慣用の手段、例えば濾過、任意の溶媒洗浄（例えば、新鮮なスラリー溶媒）及び乾燥により回収され得る。
【００９６】
本発明は化合物Ａの結晶形２結晶性カリウム塩の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ５”または“Ｐ５方法”と称する）をも包含し、その方法は、化合物Ａ、ＫＯＨ、アセトン及び少なくとも微量の水からなる溶液を音波処理して、化合物Ａの結晶形２結晶性カリウム塩を得ることを含む。
【００９７】
Ｐ５方法では、ＫＯＨを適当には化合物Ａの当量あたり約０．９５ないし約１．１当量の量で使用し、一般的には化合物Ａの当量あたり約１当量の量で使用する。音波処理は、反応容器を超音波浴に浸すかまたは容器に超音波照射源を取り付け、結晶化が生起するのに十分な時間音波処理することにより実施され得る。音波処理及びその後の結晶化は、適当には約１０ないし約４０℃の温度で実施し、一般的には約２０ないし約３０℃の温度で実施する。音波処理ステップを適当には約０．５〜１０分間実施し、一般的には約０．５ないし約２分間実施する。化合物Ａの水和Ｋ塩を形成させるためには少なくとも微量の水を存在させなければならない。適当量の水は溶液中に使用したアセトンの重量に基づいて少なくとも約１重量％である。１実施態様では、水を約１ないし約３重量％（例えば、約１．２ないし約２重量％）の量で存在させる。
【００９８】
音波ステップの終了時、生じた結晶性Ｋ塩は慣用手段により回収され得る（或いは、「単離され得る」）。例えば、結晶性生成物を溶液から濾過により分離し、場合により有機溶媒（例えば、アセトン）で洗浄し、（例えば、真空により及び／または加熱により）乾燥し得る。
【００９９】
本明細書中で使用されている用語「接種」及びその変形（例えば、「接種された」）は、溶液からの化合物Ａの結晶性カリウム塩の結晶化を誘導及び／または助けるために化合物Ａのカリウム塩の溶液をそのまままたは適当な溶媒中のスラリーとしての化合物Ａの結晶性カリウム塩（例えば、結晶形１）と接触させることを意味する。
【０１００】
用語「エージング」及びその変形（例えば、「エージングした」）は、反応物質（例えば、カリウム塩基及び化合物Ａ）を反応（例えば、Ｋ塩の形成）を完了させるのに有効な条件下で有効な時間接触させ続けることを意味する。
【０１０１】
本明細書中での「当量」の言及はモル当量を意味する。
【０１０２】
本明細書中で使用されている用語「実質的」（または、「実質的に」）は、少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％（例えば、少なくとも約９５％）を意味する。よって、例えば、時間の実質部分は時間の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約８０％、等を意味する。別の例として、二元溶媒系の実質部分が溶媒Ａのとき、該溶媒系中の溶媒の少なくとも約６０％、好ましくは少なくとも約８０％、等は溶媒Ａである。更に別の例として、実質的に完全な反応は少なくとも約６０％完了（すなわち、反応物の所望生成物及び／または副生成物への変換が少なくとも６０％起こった）、好ましくは少なくとも約８０％完了、等である。
【０１０３】
本明細書中に開示、説明されている化合物のあるものは互変異性体の形態を有する。例えば、式Ｓ（以下参照）の化合物は以下のものを含めた互変異性体を有する。
【０１０４】
【化１０】
2008521933.tif 000005
【０１０５】
上記化合物が本発明の一部をなす範囲で、本発明は単独でまたは混合状態のすべての互変異性体を含むと理解される。
【０１０６】
上記したように、本発明は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療または予防するため、ＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延するために前記阻害、治療、予防または遅延を要する被験者に対して有効量の化合物Ａのカリウム塩を（単独でまたは医薬組成物の活性成分として）投与することを含む。本発明はまた、化合物Ａのカリウム塩と抗ＨＩＶ剤との併用も含む。
【０１０７】
本発明の化合物ＡのＫ塩に関して用語「投与」及びその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、阻害、治療または予防を要する個人に対して前記塩を与えることを意味する。化合物Ａのカリウム塩を１つ以上の他の活性物質（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて投与する場合、「投与」及びその変形はそれぞれ化合物またはプロドラッグと他の物質を同時に（別々にまたは一緒に）または時間をずらして与えることを含むと理解される。
【０１０８】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、特定成分を含む製品及び特定成分の組み合わせから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【０１０９】
「医薬的に許容され得る」は、医薬組成物の成分は相互に適合性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１１０】
本明細書中で使用されている用語「被験者」は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１１１】
本明細書中で使用されている用語「有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す活性化合物または医薬の量を意味する。有効量は、治療しようとする疾患または状態の症状を緩和するための「治療有効量」であり得る。有効量は、予防しようとする疾患または状態の症状を予防するための「予防有効量」でもあり得る。本明細書中で、この用語はＨＩＶインテグラーゼを阻害し、よって求めている応答を引き出すのに十分な量（すなわち、「阻害有効量」）の活性化合物を含む。本発明では、活性成分（すなわち、化合物Ａ）をカリウム塩として投与し、活性成分の量の言及は化合物Ａの遊離フェノール形態を指す。
【０１１２】
用語「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ複製または感染に必要なインテグラーゼまたは別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳの発症の遅延、ＡＩＤＳの予防またはＡＩＤＳの治療の１つ以上において有効である物質を意味する。適当な抗ＨＩＶ剤にはＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤が含まれる。適当な抗ＨＩＶ剤には下表１にリストしたものが含まれる：
【０１１３】
【表１】
2008521933.tif 000006
2008521933.tif 000007
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【０１１４】
本発明の化合物Ａのカリウム塩は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害するため、ＨＩＶ感染を治療または予防するため、或いはＡＩＤＳの発症を治療、予防または遅延させるために活性物質と該物質の作用部位を接触させる手段を用いて投与され得る。カリウム塩は、個別の治療物質としてまたは治療物質の組合せで医薬品と併用するのに利用可能な慣用手段により投与され得る。カリウム塩のみを投与してもよいが、一般的には選択した投与ルート及び標準の医薬プラクティスに基づいて選択される医薬用担体と一緒に投与される。本発明の化合物ＡのＫ塩は、例えば有効量のＫ塩及び慣用の非毒性医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含有する医薬組成物の１回量剤形で経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入を含む）、吸入スプレーにより、または経腸的に投与され得る。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は当業界で公知の技術に従って作成され得、一般的な媒体（例えば、水、グリコール、油、アルコール等）を使用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば、散剤、ピル剤、カプセル剤及び錠剤）は当業界で公知の技術に従って作成され得、固体賦形剤（例えば、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等）を使用することができる。非経口組成物は当業界で公知の技術に従って作成され得、一般的には担体として滅菌水及び場合により他の成分（例えば、溶解助剤）を使用することができる。注射液剤は当業界で公知の方法に従って作成され得、この場合担体は生理食塩液、グルコース溶液、または生理食塩液とグルコースの混合物を含有する溶液からなる。本発明の医薬組成物の製造に適した方法及び前記組成物中に使用するのに適した成分の詳細はＡ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０年）発行に記載されている。
【０１１５】
好ましい実施態様では、化合物Ａのカリウム塩は、化合物ＡのＫ塩及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  ２９１０）を含み、錠剤に圧縮されている医薬組成物の形態で経口投与される。別の好ましい実施態様では、化合物Ａのカリウム塩は、化合物ＡのＫ塩、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ）及びラクトース（例えば、噴霧乾燥した含水ラクトース）を含み、錠剤に圧縮されている医薬組成物の形態で経口投与される。
【０１１６】
化合物Ａのカリウム塩は、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ−哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の用量範囲（本明細書に記載されている用量はすべて活性成分基準である）で１回または複数回に分けて経口投与され得る。１つの好ましい用量範囲は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１回または複数回に分けて経口投与される。別の好ましい用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１回または複数回に分けて経口投与される。経口投与の場合、組成物は治療しようとする患者に対する用量を症状に合わせて調節するために１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００及び１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。成人に対する化合物Ａのカリウム塩（例えば、結晶形１）の好ましい用量はカプセル剤または錠剤の形態での１００〜６００ｍｇの量の１日２回経口投与である。特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事；投与モード及び時期；排泄速度；薬物の組合せ；及び特定状態の重症度を含めた各種要因に応じて変更され得る。
【０１１７】
本発明はまた、式Ｑ：
【０１１８】
【化１１】
2008521933.tif 000014
の化合物の製造方法（或いは、本明細書中で“方法Ｐ６”または“Ｐ６方法”と称する）も包含し、その方法は式：Ｒ１Ｘを有するハロゲン化アルキルを極性非プロトン性溶媒中、マグネシウム塩基及びカルシウム塩基から選択される塩基の存在下で式Ｓ：
【０１１９】
【化１２】
2008521933.tif 000015
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ２はＯ−Ｃ１−６アルキルまたはＮ（ＲＡ）ＲＢ（ここで、ＲＡ及びＲＢは各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルである）であり、Ｒ３はＨまたはＣ１−６アルキルであり、ＬはＣ１−６アルキレンであり、Ｗはアミン保護基であり、Ｘはハロゲンである］
の化合物と反応させることを含む。
【０１２０】
式Ｑに含まれる化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるＷＯ  ０３／０３５０７７に記載されている化合物Ａ及び他の１−アルキル−２−アミノアルキル−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミド化合物を含めた薬理学的に活性な物質を製造する際に中間体として使用され得る。上記化合物に関するＷＯ  ０３／０３５０７７に記載されている製造ルートでは、５−ヒドロキシ基を保護した後ピリミジンをＮ１−アルキル化することを含む。ＷＯ  ０３／０３５０７７に開示されており、以下スキーム１に示されている化合物Ａの製造は代表的である。
【０１２１】
【化１３】
2008521933.tif 000016
【０１２２】
本発明の方法は、本発明方法が５−ヒドロキシ基を保護するステップを必要としないのでＷＯ  ０３／０３５０７７に記載されている類似のアルキル化方法よりも優れている。保護ステップを含むことは、保護ステップのない類似方法と比較して余分のステップのために方法の複雑さ及びコストが増し（特に大規模操作の場合）、中間体アルキレートの収率及び所望化合物の全収率も低下する可能性があるので不利である。下記実施例１のステップ５は本発明のアルキル化方法を説明している。実施例１のステップ５の方法により、一般的にはスキーム１に示すＷＯ  ０３／０３５０７７の方法で得たＮ１−アルキル化中間体（化合物ｐｆ）の収率に等しいかまたはそれよりも高い収率でＮ１−アルキル化中間体（化合物ｆ）が得られる。
【０１２３】
更に、スキーム１においてＬｉＨ−ジオキサン以外の溶媒−塩基組合せの使用は適当でないことが判明した。より具体的には、他の組合せ（例えば、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯ−ｔ−Ｂｕ、テトラメチルグアニジン、Ｌｉ２ＣＯ３及びＮａ３ＰＯ４の１つとＤＭＥ、ジグリム、トリグリム、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、１，３−ジオキソラン、ＤＭＡＣ、酢酸イソプロピル、ＥｔＯＨ及びＭｃＣＮの１つの組合せ）を使用すると、ベンゾイル保護基が脱保護され及び／またはＯ−メチル化を促す選択性、すなわち
【０１２４】
【化１４】
2008521933.tif 000017
を与える選択性をもたらすことが判明した。
【０１２５】
スキーム１方法におけるＬｉＨは、その使用により可燃性水素ガスを放出することがあるので安全性の問題を呈する。ジオキサンは発癌性であり、厳しい放出規制を受けている。従って、ＬｉＨとジオキサンの組合せを特に大規模に使用することは複雑であり、コストがかかり、余り魅力的でない。対照的に、本発明の方法はＬｉＨ以外の塩基を使用しており、ジオキサンを使用しなくてよい。本発明の方法は代わりに塩基を使用し、溶媒を使用することができ、溶媒の代表例は６−ヒドロキシ基のＯ−メチル化よりもＮ−メチル化を助けることが判明した。この観察された５−ヒドロキシ基のＯ−メチル化よりもＮ−メチル化に対する選択性により、本発明の方法では５−ヒドロキシ基の保護が必要でない。
【０１２６】
方法Ｐ６で使用される塩基はマグネシウム含有塩基またはカルシウム含有塩基であり得る。この方法で使用するのに適したマグネシウム及びカルシウム塩基には式Ｍ（ＲＸ）２（式中、ＭはＭｇまたはＣａであり、各ＲＸは独立してＨまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである）を有するものが含まれる。塩基の例にはＭｇＨ２、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＥｔ）２、ＭｇＨＯＭｅ、ＭｇＨＯＥｔ、ＣａＨ２、Ｃａ（ＯＭｅ）２及びＣａ（ＯＥｔ）２が含まれる。好ましくは、塩基はマグネシウム塩基である。１実施態様では、Ｐ６方法は塩基が式Ｍｇ（ＲＸ）２（式中、ＲＸは上記した通りである）を有するマグネシウム塩基からなる元々上記されている通りである。この実施態様の１態様では、塩基はＭｇ（Ｏ−Ｃ１−４アルキル）２である。この実施態様の別の態様では、塩基はＭｇ（ＯＭｅ）２である。
【０１２７】
塩基は、化合物Ｓ及びハロゲン化アルキルに対して式Ｑを有する所望のＮ−アルキル化化合物の少なくとも一部を形成する任意の比率で使用され得るが、塩基は一般的には使用する反応条件（例えば、温度）下で化合物Ｓの化合物Ｑへの変換を最適化し得る比率で使用され得る。塩基は適当には化合物Ｓの当量あたり約０．５ないし約１０当量の量で使用され、一般的には化合物Ｓの当量あたり約１ないし約１０当量の量で使用され、より一般的には化合物Ｓの当量あたり約１ないし約５当量（例えば、約１．５ないし約２当量）の量で使用される。
【０１２８】
方法Ｐ６で使用されるハロゲン化アルキルは、好適には式Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｘはハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃ１、ＢｒまたはＩ）である）を有するものである。１実施態様では、Ｐ６方法はハロゲン化アルキルが式Ｒ１Ｘ（式中、Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、Ｘはクロリド、ブロミドまたはヨージドである）を有するものである元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている通りである。この実施態様の１態様では、Ｘはヨージドである。この実施態様の別の態様では、ハロゲン化アルキルはＭｅＩまたはＥｔＩであり、この態様の別の特徴ではハロゲン化アルキルはＭｅｌである。
【０１２９】
ハロゲン化アルキルは、塩基及び化合物Ｓに対して式Ｑを有する所望のＮ−アルキル化化合物の少なくとも一部を形成する任意の比率で使用され得るが、ハロゲン化物は一般的には使用する反応条件（例えば、温度）下で化合物Ｓの化合物Ｑへの変換を最適化し得る比率で使用され得る。ハロゲン化アルキルは適当には化合物Ｓの当量あたり約０．５ないし約２０当量の量で使用され、一般的には化合物Ｓの当量あたり約１ないし約２０当量の量で使用される。より一般的には、ハロゲン化アルキルは化合物Ｓの当量あたり約１ないし約１０当量（例えば、約１〜５当量）の量で使用される。ハロゲン化アルキルを化合物Ｓに対して過剰量、例えば化合物Ｓの当量あたり約２ないし約６当量（例えば、約３ないし約５当量または約４当量）の量で使用することが好ましい。
【０１３０】
方法Ｐ６で使用される溶媒は、使用する条件下で液相中にあり、化学的に不活性であり、反応物質を接触させて、所望の化合物Ｑを形成し得るべく反応物質を溶解、懸濁及び／または分散させる任意の極性非プロトン性溶媒であり得る。方法において使用する条件下でＯ−アルキル化副生成物へのＯ−アルキル化よりも所望化合物ＱへのＮ−アルキル化を助ける溶媒が好ましい。極性非プロトン性溶媒は適当にはハロゲン化アルカン、エーテル、エステル、第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドン、スルホキシドまたはニトリルであり、一般的には第３級アミド、Ｎ−アルキルピロリドンまたはスルホキシドである。１実施態様では、Ｐ６方法は、極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ１−６アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）ピロリドンまたはジ−（Ｃ１−６アルキル）スルホキシドである元々上に定義されているかまたは上記実実施態様に記載されている通りである。この実施態様の態様では、極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ピロリドンまたはジ−（Ｃ１−３アルキル）スルホキシドからなる。この実施態様の別の態様では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンまたはＤＭＳＯである。この態様の特徴では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＳＯである。
【０１３１】
方法Ｐ６は、化合物Ｑを形成する反応（Ｎ−アルキル化）を検出し得る任意の温度で実施され得る。反応は適当には約−２０ないし約１００℃の温度で実施され得、一般的には約０ないし約１００℃の温度で実施され、より一般的には約１５ないし約８０℃の温度で実施される。Ｐ６方法の１実施態様では、温度は約２０ないし約６０℃の範囲であり、方法ステップを最初約２０℃で実施し、その後約６０℃の温度に加熱する。
【０１３２】
方法Ｐ６においてＷとして使用するのに適したアミン保護基（及びその除去のための物質及び条件）は当業界で公知であり、その例には参照により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．４９４−６５３，第３版，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９年）発行；及び参照により本明細書に含まれるとするＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐ．４４−７４，Ｐｌｅｎｕｍ（１９７３年）発行に記載されているものが含まれる。１実施態様では、Ｐ６方法は、Ｗが
（１）アリールで置換されているＣ１−６アルキル（ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜５個の置換基で置換されている）、
（２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４ハロアルキル、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン−アリール（ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜５個の置換基で置換されている）、
（５）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、及び
（７）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−アリール（ここで、アリールは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている通りである。
【０１３３】
上記実施態様の１態様では、Ｗは
（１）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されている）、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＣ１３、
（５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されている）、
（６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、及び
（８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されている）
からなる群から選択される。
【０１３４】
上記実施態様の別の態様では、Ｗはベンジル、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（すなわち、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルまたは２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルである。この態様の特徴では、ＷはＣｂｚである。
【０１３５】
Ｐ６方法の実施態様は、Ｒ１がＣ１−３アルキルであり、Ｒ２がＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルであり、ＬがＣ１−３アルキレンであり、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ここで、フェニルは場合により各々独立してハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである１〜３個の置換基で置換されている）であり、Ｘが塩素、臭素またはヨウ素である元々上記されている方法である。この実施態様の態様では、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり、Ｒ２はＯ−Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキルであり、ＬはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）またはＣ（ＣＨ３）２であり、ＷはＢｏｃ、ＡｌｌｏｃまたはＣｂｚであり、Ｘはヨウ素である。
【０１３６】
Ｐ６方法の別の実施態様は、式Ｑ−Ａ：
【０１３７】
【化１５】
2008521933.tif 000018
の化合物の製造方法であり、その方法は、ハロゲン化メチルを極性非プロトン性溶媒中、マグネシウム塩基の存在下で式（Ｓ−Ａ）：
【０１３８】
【化１６】
2008521933.tif 000019
の化合物と反応させることを含む。
【０１３９】
上記実施態様の態様は、下記する特徴（ｉ）〜（ｖｉｉ）の１つ以上を含む直前に記載されている方法を含む：
（ｉ）マグネシウム塩基はＭｇＨ２またはＭｇ（Ｏ−Ｃ１−３アルキル）２である（または、Ｍｇ（ＯＭｅ）２である）；
（ｉｉ）極性非プロトン性溶媒はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−３アルキルアミド、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）ピロリドンまたはジ−（Ｃ１−３アルキル）スルホキシドである（例えば、溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡＣ、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンまたはＤＭＳＯである；または溶媒はＤＭＳＯである）；
（ｉｉｉ）反応を約０ないし約１００℃（または、約２０ないし約６０℃）の温度で実施する；
（ｉｖ）ハロゲン化メチルは塩化メチル、臭化メチルまたはヨウ化メチル（または、ヨウ化メチル）である；
（ｖ）ハロゲン化メチルを化合物Ｓ−Ａの当量あたり約１ないし約５当量（または、約３ないし約５当量）の量で使用する；
（ｖｉ）マグネシウム塩基を化合物Ｓ−Ａの当量あたり約１ないし約５当量（または、約１．５ないし約２当量）使用する；及び
（ｖｉｉ）Ｗはベンジル、アセチル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニルまたは２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルである（または、化合物Ｓ−Ａが化合物ｅであり、化合物Ｑ−Ａが化合物ｆであるようにＷはＣｂｚである）。
【０１４０】
方法Ｐ６の別の実施態様は、更に反応媒体から化合物Ｑを回収することを含む元々上記されているかまたは上記実施態様に記載されている方法である。方法Ｐ６により、Ｏ−アルキル化副生成物が形成され得、この副生成物は所望のＮ−アルキル化生成物（すなわち、化合物Ｑ）から当業界で公知の方法（例えば、沈殿した固体の適当な溶媒での洗浄またはクロマトグラフィー）により分離され得る。例えば、化合物ｅは固体をＭＴＢＥ−ＭｅＯＨで洗浄することにより対応のＯ−アルキル化副生成物から分離され得る。
【０１４１】
方法Ｐ１〜Ｐ６を含めた本明細書中に記載した化学的方法の反応ステップの進行は、反応物質（例えば、化合物Ｓ）の消失及び／または所望生成物（例えば、化合物Ｑ）の出現をＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲまたはＧＣのような分析技術を用いてモニターすることにより追跡され得る。
【０１４２】
本明細書中で使用した略語には以下のものが含まれる：
ＡＩＤＳ  ＝  後天性免疫不全症候群、
ＡＲＣ    ＝  ＡＩＤＳ関連複合症候群、
ＡＵＣ    ＝  血漿濃度対最終サンプリングまでの時間（例えば、２４時間）をプロットした曲線下面積、
Ｂｚ      ＝  ベンゾイル、
Ｃｍａｘ     ＝  最大血漿濃度、
ＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＣ  ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
ＤＭＡＤＣ＝  ジメチルアセチレンジカルボキシレート、
ＤＭＥ    ＝  １，２−ジメトキシエタン、
ＤＭＦ    ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＣ  ＝  ジメチルスルホキシド、
ＤＳＣ    ＝  示差走査熱量測定、
Ｅｑ．    ＝  当量、
ＥｔＯＡｃ＝  酢酸エチル、
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール、
ＨＩＶ    ＝  ヒト免疫不全ウイルス、
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー、
ｉ−Ｐｒ  ＝  イソプロピル、
ＩＰＡ    ＝  イソプロピルアルコール、
ＫＦ      ＝  水に対するカールフィッシャー滴定、
ＫＯＥｔ  ＝  カリウムエトキシド、
ＬＣ      ＝  液体クロマトグラフィー、
ＬＣＡＰ  ＝  ＬＣ面積％、
ＬＣＷＰ  ＝  ＬＣ重量％、
Ｍｅ      ＝  メチル、
ＭｅＣＮ  ＝  アセトニトリル、
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール、
ＭＳＡ    ＝  メタンスルホン酸、
ＭＴＢＥ  ＝  メチル−ｔ−ブチルエーテル、
ＭＷ      ＝  分子量、
ＮＭＭ    ＝  Ｎ−メチルモルホリン、
ＮＭＰ    ＝  Ｎ−メチルピロリドン、
ＮＭＲ    ＝  核磁気共鳴、
ｔ−Ｂｕ  ＝ｔｅｒｔ−ブチル、
ＴＧ      ＝  熱重量分析、
ＴＨＥ    ＝  テトラヒドロフラン、
ＸＲＰＤ  ＝  Ｘ線粉末回折。
【０１４３】
特に反対の記載がない限り、本明細書中に示した範囲はすべて含む。例えば、約１５℃ないし約８０℃の温度範囲は温度が約１５℃または約８０℃、或いはその間の値であり得ることを意味する。
【０１４４】
下記実施例は本発明及びその実施を説明するためにのみ役立つ。これらの実施例は本発明の範囲または趣旨に限定すると解釈されない。
【実施例１】
【０１４５】
化合物Ａ及びその結晶形１結晶性カリウム塩の製造
ステップ１：ストレッカーアミン形成
【０１４６】
【化１７】
2008521933.tif 000020
【０１４７】
【表２】
2008521933.tif 000021
【０１４８】
アセトンシアノヒドリン（１１．５ｋｇ，１２．３Ｌ）を５ガロン容量のオートクレーブに装入し、容器を５ｐｓｉ窒素圧下に置いた。オートクレーブを１０℃まで冷却し、ＧＣアッセイで測定して反応が完了転換に達する（ａ  ０．５％未満）まで３０ｐｓｉに加圧したアンモニアガス（〜３．４４ｋｇ）を容器に供給した。生じた懸濁液をポリジャグに移し、オートクレーブをＭＴＢＥ（約１７Ｌ）で濯いだ。次いで、反応混合物及び濯ぎ液を１００Ｌ容量の抽出器に装入し、ＭＴＢＥ（１５Ｌ）を装入し、混合物を撹拌し、層を注意深く分離した。水性層をＭＴＢＥ（５Ｌ）で逆抽出し、層を注意深く分離した。有機層を合わせ、バッチ濃縮器を備えた１００Ｌ容量のフラスコにインラインフィルターを介して装入し、バッチを約２０Ｌまで濃縮（１５〜２０℃，低真空）して過剰のアンモニアを除去した。アミノニトリルをＮＭＲにより９７％アッセイ収率（１１．１ｋｇ）でＭＴＢＥ溶液として得た。
【０１４９】
ステップ２：ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護基の付加
【０１５０】
【化１８】
2008521933.tif 000022
【０１５１】
【表３】
2008521933.tif 000023
【０１５２】
５Ｌ容量の滴下漏斗、熱電対及び窒素入口を含む目視で清浄な１００Ｌ容量のフラスコにシアノアミンｂをＭＴＢＥ中に含む５９重量％溶液（４．４４アッセイｋｇ）を装入した。濃度が約１５ｍＬ／ｇとなるように溶液を更にＭＴＢＥ（６２．５Ｌ）で希釈した。次いで、クロロギ酸ベンジル（１．２０当量，１０．４２ｋｇ，６１．１０モル）をバッチ温度を３５℃以下に維持するような速度で滴下漏斗を介して１５分間かけて装入した。次いで、バッチ温度を３５℃以下に維持しながら、ＤＩＥＡ（１．３当量，８．８８ｋｇ，６８．７０モル）を黄色スラリーに１．５時間かけて添加した。ＤＩＥＡを添加するにつれてスラリーは僅かにより溶解性となったが、撹拌を停止すると２つの相が観察された。反応混合物を２０〜２５℃で１６時間エージングした後、ＤＩ水（２０Ｌ，４．５ｍＬ／ｇ）をバッチに装入した。次いで、バッチを１００Ｌ容量の抽出器に移し、相を分離した。次いで、有機層を水（３×１０Ｌ）及びブライン（１５Ｌ）で順次洗浄した。有機層を１０μｍインラインフィルターを介して１００Ｌ容量の丸底フラスコに移した後、溶媒を９０：１０  ヘプタン：ＭＴＢＥに転換した。溶媒転換中に結晶化が起こり、生じた白色結晶性生成物を濾過し、９０：１０  ヘプタン：ＭＴＢＥ（３×５Ｌ）で洗浄した。全部で１０．１ｋｇの生成物（収率８８％）が９９ＨＰＬＣ  Ａ％以上で得られた。全部で２６．７ｋｇの生成物が３バッチで平均単離収率８６％で得られた。
【０１５３】
ステップ３：アミドキシム形成
【０１５４】
【化１９】
2008521933.tif 000024
【０１５５】
【表４】
2008521933.tif 000025
【０１５６】
アミノニトリル（１５ｇ）をＩＰＡ（４０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌しながら６０℃に加温し、この温度で水中ＮＨ２ＯＨ（５．０５ｍＬ）を２０分間かけて添加した。次いで、透明な混合物を６０℃で３時間エージングした。２時間後生成物がこの温度で晶出し始めた。次いで、スラリーを０〜５℃に冷却し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。０〜５℃で２時間撹拌した後、スラリーを濾過し、ケーキをヘプタン中２０％  ＩＰＡ溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下窒素流を用いて室温で乾燥して、純粋なアミドキシムを収率８８％で得た。
【０１５７】
ステップ４：ヒドロキシピリミジノンの形成
【０１５８】
【化２０】
2008521933.tif 000026
【０１５９】
【表５】
2008521933.tif 000027
【０１６０】
アミドキシム（２．９０ｋｇ）をメタノール（１２Ｌ）中に含むスラリーにアセチレンジカルボン酸ジメチル（１．７７ｋｇ）を２０分間かけて添加した。スラリーの温度が１５〜２０分間で２０℃から３０℃に上昇するように僅かな発熱が認められた。１．５時間後、ＨＰＬＣは中間体シス／トランス付加物への変換が９５％以上であることを示した。次いで、溶媒を減圧下（最大温度＝５０℃）でキシレンと転換し、２容量［２×７．５Ｌ］を添加し、７．５Ｌの最終容量まで減量した。次いで、反応混合物を９０℃に加熱し、残存するＭｅＯＨを窒素掃流でフラッシュしながらこの温度で２時間保持した。次いで、温度を３．５時間かけて１２５℃に１０℃ずつ上昇させ、この温度で２時間保持した。最後に、温度を５時間で１３５℃に上昇させた。次いで、反応混合物を６０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）を添加した。３０分後、ＭＴＢＥ（９Ｌ）をゆっくり添加して、種子床を作成した。次いで、バッチを１４時間で０℃に冷却し、更に−５℃に冷却し、１時間エージングした後濾過した。固体を１０％  ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（６Ｌ、次いで４Ｌ；０℃に予冷）で置換洗浄し、フィルターポットで窒素掃流しながら乾燥して、２．１７ｋｇ（補正収率５１．７％；９９．５重量％）を得た。
【０１６１】
ＨＰＬＣ方法：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｃ−８  ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ；１２分かけて４０％  ＡＣＮ／６０％  ０．１％  Ｈ３ＰＯ４→９０％  ＡＣＮ／１０％  ０．１％  Ｈ３ＰＯ４，３分間保持した後１分間かけて４０％  ＡＣＮに戻す；保持時間：アミドキシムｄ＝２．４分，ＤＭＡＤ＝６．７分，中間体付加物＝８．４及び８．６分（８．４分ピーク  より速く環化），生成物ｅ＝５．２６分，キシレン〜幾つかのピーク＝１０．４〜１０．７分。
【０１６２】
ステップ５：Ｎ−メチル化
【０１６３】
【化２１】
2008521933.tif 000028
【０１６４】
【表６】
2008521933.tif 000029
【０１６５】
ピリミジンジオールｅ（２ｋｇ）をＤＭＳＯ（１６Ｌ）中に含む溶液にＭｇ（ＯＭｅ）２をＭｅＯＨ（１１．９５ｋｇ）中に含む溶液を添加し、その後過剰のＭｅＯＨを真空下（３０ｍｍＨｇ）４０℃で３０分間蒸発させた。次いで混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＩ（１．３８Ｌ）を添加し、混合物を２０〜２５℃で２時間撹拌した後、密閉フラスコにおいて加圧下６０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１４Ｌ）を添加した後、２Ｍ  ＨＣｌ（２０Ｌ）［発熱］を６０分間かけてゆっくり添加した。次いで、過剰Ｉ２をクエンチするために亜硫酸水素ナトリウム（５重量％，２Ｌ）を添加すると、溶液は白色に変わった。次いで、水（４０Ｌ）を４０分間かけて添加し、スラリーを氷浴において４０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをまず水（２０Ｌ）で洗浄し、次いでＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ  ９／１（３０Ｌ）で洗浄して、Ｏ−メチル化副生成物を除去した。ＨＰＬＣは、洗浄後のＯ−メチル化生成物は０．５Ａ％未満であることを示した。固体を真空下Ｎ２流中室温で一晩乾燥して、１．４９ｋｇのＮ−メチルピリミドン（収率７０％，出発物質及び生成物の純度について補正）を得た。
【０１６６】
ステップ６：アミンカップリング
【０１６７】
【化２２】
2008521933.tif 000030
【０１６８】
【表７】
2008521933.tif 000031
【０１６９】
Ｎ−メチル化ピリミジノンｆ（１．４ｋｇ）をＥｔＯＨ（１４Ｌ）中に含むスラリーに４℃で４−フルオロベンジルアミン（１．０５ｋｇ）を１５分間かけてゆっくり添加し、最初の１モル当量のアミンの添加中９℃までの発熱が観察された。スラリーは非常に粘性になり、激しく撹拌する必要があった。反応物を２時間かけて７２℃に加温し、この温度で１時間４５分間維持した。溶液は４５℃で非常に粘性となり、５０℃までの僅かの発熱が観察された。その後、スラリーはゆっくりとほぐれ、７２℃で１時間後均質となった。反応終了時のＨＰＬＣサンプルアッセイ（ＨＰＬＣ方法は上記ステップ４に使用したものに類似していた）はＮ−メチル化ピリミジノンが０．５Ａ％未満であることを示した。次いで、反応物を６０℃に冷却し、酢酸（０．５５Ｌ）を３０分間かけて添加した後、水（６．７Ｌ）を３０分間かけて添加し、結晶化を開始させるために種晶（３．０ｇ）を添加した。６０℃で３０分後、更に水（７．３Ｌ）を３０分間かけて添加し、反応混合物を周囲温度まで一晩冷却した。１３時間後、温度は２０℃であり、この時点で反応混合物を濾過し、スラリーを５０％  水／ＥｔＯＨ（２×４Ｌ）で洗浄した。固体をフィルターポット上で真空／Ｎ２流下で一定重量まで乾燥して、白色固体生成物（１．５９ｋｇ；補正収率９０％；上記ステップ４で使用したのと類似のＨＰＬＣ方法により測定してＬＣＷＰ  ９９％及びＬＣＡＰ  ９９．７％）を得た。
【０１７０】
ステップ７：Ｃｂｚ−アミドの水素化
【０１７１】
【化２３】
2008521933.tif 000032
【０１７２】
【表８】
2008521933.tif 000033
【０１７３】
ステンレス鋼製水素化容器を以下の反応条件下でＭｅＯＨ、Ｐｄ／Ｃ触媒及びＭＳＡで予備処理した。次いで、予備処理した容器においてＣｂｚ−アミドｇ（１０ｇ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中でスラリー化した。スラリーにＭＳＡ（１．４５ｍＬ）を室温で一度に添加した。水素化容器に５％  Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ，５０％湿潤）も添加した。真空／水素パージのサイクルを３回連続して実施して水素を容器に充填した。その後、混合物を４０ｐｓｉｇ、５０℃で３〜４時間水素化した。水素化後、水（８ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物を撹拌し、触媒を濾過し、４：１  ＭｅＯＨ：水（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液のｐＨを１Ｎ  ＮａＯＨ（２２．４ｍＬ）をゆっくり添加することによりｐＨ７〜８．０に調節すると、固体が沈澱した。スラリーを０〜５℃で４時間撹拌し、固体を濾過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、回収し、真空下５０℃で乾燥した。生成物のアミン（水和物として）を白色結晶性固体（７．７ｇ）として９６％の収率（ＫＦについて補正）、ＬＣＷＰ  ８９％、ＬＣＡＰ  ９９．８％、ＫＦ＝１１重量％で得た。
【０１７４】
ＨＰＬＣ方法Ａ（生成物アッセイ）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８；移動相：Ａ＝０．１％  Ｈ３ＰＯ４，Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０分（８０％  Ａ／２０％  Ｂ），２０分（２０％  Ａ／８０％  Ｂ），２５分（２０％  Ａ／８０％  Ｂ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：４０℃；保持時間：デスフルオロアミン副生成物＝５．５分，アミン生成物＝５．８５分，トルエン＝１６．５分，Ｃｂｚ−アミド＝１６．８２分。
【０１７５】
ＨＰＬＣ方法Ｂ（生成物純度）：カラム：２５ｃｍ×４．６ｍｍ  ＹＭＣ−ｂａｓｉｃ；移動相：Ａ＝ｐＨ６．１に調節した２５ミリモル  ＫＨ２ＰＯ４，Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、０分（９０％  Ａ／１０％  Ｂ），３０分（３０％  Ａ／７０％  Ｂ），３５分（３０％  Ａ／７０％  Ｂ）；流速：１ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；カラム温度：３０℃；保持時間：デスフルオロアミン＝９．１分，アミン＝１０．１分，トルエン＝２４．２分，Ｃｂｚアミド＝２５．７分。
【０１７６】
ステップ８：オキサジアゾールカップリング
Ａ部：オキサジアゾールＫ塩の製造
【０１７７】
【化２４】
2008521933.tif 000034
【０１７８】
【表９】
2008521933.tif 000035
【０１７９】
５−メチルテトラゾール（２．５０ｋｇ）、トリエチルアミン（３．０３ｋｇ）をトルエン（３２Ｌ）中に含む混合物に０℃で塩化エチルオキサリル（４．０１ｋｇ）を温度を５℃以下に維持する速度でゆっくり添加した。生じたスラリーを０〜５℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン／ＨＣｌ塩を濾別した。固体を冷トルエン（５℃，２７Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を０℃に保持し、熱トルエン溶液（５０℃，１５Ｌ）を４０〜５０分間かけてゆっくり添加した（Ｎ２ガス発生）後、溶液を６０〜６５℃で１時間エージングした。２０℃で冷却した後、トルエン溶液を１０％  ブライン（５Ｌ）で洗浄し、次いで溶媒をエタノールに交換した（８Ｌに減量した後、１７ＬのＥｔＯＨを添加し、８Ｌまで濃縮し、次いで最終容量を４１Ｌとするように３３ＬのＥｔＯＨを添加）。エタノール溶液を１０℃に冷却し、水性ＫＯＨ（８．０Ｌ）を３０分間かけて添加し、生じた濃厚スラリーを室温で４０分間撹拌した。この間、オキサジアゾールＫ塩が晶出した。固体を濾別し、ＥｔＯＨ（１１Ｌ）で洗浄し、最後にＭＴＢＥ（１５Ｌ）で洗浄した。固体を真空下窒素流で２０℃で一晩乾燥して、４．４８ｋｇ（９０．８％）のＫ塩ｉを得た。
【０１８０】
Ｂ部：オキサジアゾールカップリング
【０１８１】
【化２５】
2008521933.tif 000036
【０１８２】
【表１０】
2008521933.tif 000037
【０１８３】
５００ｍＬ容量の丸底フラスコに強く撹拌しながらオキサジアゾールＫ塩ｉ（３３．８ｇ）を充填し、次いでＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３３ｍＬ）を充填した。次いで、生じたスラリーを０〜５℃に冷却し、内部温度を５℃未満に維持するために塩化オキサリル（２３．７ｇ）を２０分間かけて添加した。次いで、生じたアシルクロリドを含有するスラリーを１時間エージングした。
【０１８４】
２Ｌ容量の丸底フラスコに遊離アミンｈ（３０ｇ）及びＴＨＦ（８２１ｍＬ）を順次添加した。生じたスラリーを０〜５℃に冷却した後、ＮＭＭ（２１．５６ｇ）を添加し、こうして得られたスラリーを低温で１０分間撹拌した。既に製造したアシルクロリドを含有するスラリーを遊離アミンスラリーに温度が５℃を超えないように２０分間かけてゆっくり添加した。次いで、スラリーを０〜５℃で１．５時間エージングした。この時点で、ＨＰＬＣはアミンｈを示さなかった（ＬＣＡＰ  ＜０．５％，変換率  １００％）。次いで、反応混合物をＮＨ４ＯＨ（水中３０％）（６９ｍＬ）を３分間かけて添加してクエンチした。生じた黄色スラリーを１０℃未満の温度で更に１時間撹拌した。次いで、黄色スラリーをＨＣｌ（２Ｎ）（５００ｍＬ）でｐＨ２〜３に酸性化した。生じた赤ワイン色溶液にＩＰＡ（９２０ｍＬ）を添加した。次いで、低沸点有機溶媒を減圧下（４０トル）室温で蒸発させて、１１００ｍＬの最終溶液容量とした。この容量で結晶性化合物Ａが結晶化し始めた。次いで、この新しいスラリーに水（４００ｍＬ）を１０分間かけて添加し、スラリーを室温で一晩エージングした。エージングしたスラリーを濾過し、得られた固体を水（１７０ｍＬ）で洗浄した後、冷ＭｅＯＨ（３００ｍＬ，予め氷浴において冷却）でスウィッシュ（ｓｗｉｓｈ）洗浄し、最後に水（７００ｍＬ）でスウィッシュ洗浄した。こうして得た固体を真空下窒素流で乾燥して、３５．５ｇの化合物Ａ（収率９１％）を得た。
【０１８５】
ステップ９：化合物Ａの結晶性カリウム塩の形成
アセトニトリル（５０ｍＬ）及び無水化合物Ａ（５．８ｇ，９７．４重量％）を室温で撹拌機を備え、窒素入り口（すなわち、結晶化を窒素下で実施）を備えたジャケット付き１２５ｍＬ容量の丸底フラスコに装入した。固体が完全に溶解するまで生じたスラリーを４５℃で撹拌した。次いで、化合物Ａの結晶形１結晶性Ｋ塩（０．１８４ｇ，理論Ｋ塩に対して３重量％）を種として溶液に装入した。次いで、バッチを４５℃で維持しながら、３０％（ｗ／ｖ）水性ＫＯＨ溶液（０．９８当量，２．３３ｍＬ，０．０１２５モル）を以下の装入プロフィール：
５時間かけて０．４６６ｍＬ，０．０９３２ｍＬ／時（２０モル％）
７時間かけて１．８６４ｍＬ，０．２６６３ｍＬ／時（８０モル％）
に従って添加した
生じたスラリーを２０℃に冷却し、母液中の化合物Ａの濃度が４ｇ／Ｌ未満と測定されるまで２０℃でエージングした。バッチを濾過し、ケーキをＭｅＣＮ（３×１２ｍＬ）で洗浄した後、存在するＭｅＣＮ及び水の量が熱重量分析で測定して１重量％未満であったと測定されるまで少量の窒素で掃流しながら減圧下４５℃で乾燥した。化合物ＡのＫ塩をＨＰＬＣ分析により＞９９  Ａ％で得た。
【実施例２】
【０１８６】
化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩
Ａ：製造
エタノール（１４７ｍＬ）、水（１４７ｍＬ）及び化合物Ａ（ＨＰＬＣにより９７．９ｇアッセイ）を撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口（すなわち、製造は窒素下で実施）及び熱電対を備えた１Ｌ容量の丸底フラスコに装入した。懸濁液に２１℃で１０分間かけて水性ＫＯＨ（４５％ｗ／ｗ，０．９８当量，１８．５ｍＬ，２１６ミリモル）を添加した。生じた懸濁液を０．５時間撹拌すると、固体の大部分は溶解し、その後バッチを直接撹拌機、滴下漏斗、窒素注入口及び熱電対を備えた５Ｌ容量の丸底フラスコに１μｍフィルターを介して濾過した。１Ｌフラスコを１：１（ｖ／ｖ）  水／ＥｔＯＨ（４８ｍＬ）で濯ぎ、濯ぎ液を５Ｌ容量の晶析器に濾過して入れた。濾過溶液に室温で化合物Ａの結晶性結晶形１Ｋ塩（２００ｍｇ）を接種した後、１時間エージングして、優れた結晶床を形成し、その後懸濁液を２０℃で１．５時間かけてＥｔＯＨ（１．５７Ｌ）で希釈した。次いで、バッチを約４℃に冷却し、母液中の化合物Ａの濃度が４．７ｇ／Ｌと測定されるまでエージングした。バッチを濾過し、晶析器をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を用いてフィルターに濯ぎ、ケーキをＥｔＯＨ（４×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＮＭＲにより存在するＥｔＯＨの量がカリウム塩に対して約０．４モル％となるまで真空下窒素テントを用いて乾燥した。化合物Ａのカリウム塩を８８％  収率（ＨＰＬＣにより９１．５ｇアッセイ、ＨＰＬＣ分析により９９面積％）で得た。
【０１８７】
Ｂ：特性評価
Ａに記載されているように製造したＫ塩のＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末回折計において約１２分かけて２．５°から４０°２θへの連続走査（すなわち、４０秒／ステップで０．０２°ステップサイズ）、２ＲＰＳステージ回転及び測角走査軸を用いて作成した。ソースとして銅Ｋ−アルファ１（Ｋα１）及びＫ−アルファ２（Ｋα２）線を用いた。実験は周囲条件下で実施した。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。２θ値及び対応の格子間間隔は以下のものを含む。
【０１８８】
【表１１】
2008521933.tif 000038
【０１８９】
Ａに記載されているように製造したＫ塩を窒素雰囲気中、クリンプ加工したピンホールアルミニウムパンにおいて室温から３５０℃へ１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０示差走査回折計によっても分析した。図２に示すＤＳＣ曲線は、約２７９℃のピーク温度及び約２３０．０Ｊ／ｇｍの随伴溶融熱を有する１つの鋭い吸熱を示した。この吸熱は溶融のためと考えられる。
【０１９０】
熱重量分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒモデルＴＧＡ  ７を用いて窒素下室温から約３５０℃へ１０℃／分の加熱速度で実施した。ＴＧ曲線は２５０℃までの加熱の間０．３％の重量損失を示した。
【０１９１】
吸湿性データは、ＶＴＩ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  Ｖａｐｏｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＳＧＡ−１で得た。データは１ステップ毎に室温、５〜９５％  相対湿度、５％  相対湿度に戻して集めた。平衡条件は１８０分の最大平衡時間で５分で０．０１重量％の変化であった。データから、９５％  ＲＨ、２５℃で平衡化したとき材料が１．８％の増量を有していることが分かった。５％  ＲＨに戻して平衡化したとき、材料はほぼその乾燥重量に戻った。吸湿性実験後の材料のＸＲＰＤ分析から、材料が変化した相を持たなかったことが分かった。
【０１９２】
Ａに記載したように製造したＫ塩もＢｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７１６  ＤＭＳ  Ｔｉｔｒｉｎｏを用いてＨＣｌ滴定することによってもアッセイした。アッセイ結果は、塩がモノカリウム塩であったことを示した。
【実施例３】
【０１９３】
化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩
化合物Ａ（４５ｇ）を３５℃で５０：５０（ｖ／ｖ）  ＥｔＯＨ：ＭｅＣＮ（４３４ｍＬ）中に溶解して、濃度９６ｇ／Ｌの溶液を調製した。ＫＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（３８ｇ，２４重量％  ＫＯＥｔ）をＥｔＯＨ（３４２ｇ）と混合して、エトキシドをエタノール中に含む２．４重量％溶液を調製した。Ｋ塩（９．１ｇ）を７０：３０  エタノール：アセトニトリル（１７７ｍＬ）に添加することにより種子床（化合物Ａの結晶形１結晶性Ｋ塩）を調製し、その後種子をＩＫＡモデルＴ５０湿式ミルを用いて３０分間湿式粉砕して、約４８，６００粒子数（すなわち、１〜５００μｍの粒子サイズ）及び１０．４μｍの平均粒子サイズを有する結晶床を作成した。
【０１９４】
種子スラリー（１８６ｍＬ）を晶析器に装入し、化合物ＡのＥｔＯＨ：ＭｅＣＮ溶液を全部をジャケット付注射器ポンプに充填した。注射器ポンプジャケットは４５℃に維持し、晶析器ジャケットは３７℃で維持して、３５℃のバッチ温度とした。次いで、バッチ温度を３５℃に維持しながら、化合物Ａ溶液及びＫＯＥｔ溶液を晶析器に同時に添加した。添加の最初の５時間の間、化合物Ａ溶液を０．２９ｍＬ／分の速度で添加し、ＫＯＥｔ溶液は０．２３ｍＬ／分の速度で添加し、その後次の７時間の間充填速度は化合物Ａ溶液に関して０．８３ｍＬ／分、ＫＯＥｔ溶液に関して０．６６ｍＬ／分に変えた。７時間の終了時（全添加時間は１２時間）、化合物Ａ溶液はすべて添加し、ＫＯＥｔはすべての溶液が装入されるまで０．６６ｍＬ／分で添加し続けた。添加後、バッチを３時間かけて３５℃から２０℃に冷却し、次いで２０℃で２．５時間エージングし、濾過した。濾過後、生じたケーキを置換／スラリー／置換洗浄シーケンスでＥｔＯＨ（３×４５ｍＬ）で洗浄し、窒素を１時間流し、次いで４５℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥して、９４％の収率で化合物Ａの結晶性Ｋ塩を得た。
【実施例４】
【０１９５】
化合物Ａの結晶形２結晶性カリウム塩
固体ＫＯＨ（４７．９ｍｇ）及び化合物Ａ（４０２．４ｍｇ）をアセトン（８ｍＬ）に添加し、沈澱が形成されるまで生じた溶液をＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ超音波モデルＦＳ３  ＯＨを用いて４０ｋＨｚで数分間音波処理した。次いで、サンプルを乾燥するまで吸引濾過した。
【０１９６】
上記したように製造した単離結晶性カリウム塩のＸＲＰＤパターンは、実施例２で使用したのと同一の計器及び設備を用いて得た。ＸＲＰＤパターンを図３に示す。２θ値及び対応の格子面間隔は以下のものを含む。
【０１９７】
【表１２】
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【０１９８】
直前に記載したように製造したＫ塩を窒素雰囲気下、クリンプ加工したピンホールアルミニウムパンにおいて室温から３５０℃へ１０℃／分の加熱速度でＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９２０示差走査熱量計により分析した。図４に示すＤＣＳ曲線は、約１４６℃で脱溶媒和のためと考えられるブロードな吸熱（随伴溶融熱＝９．６６Ｊ／ｇｍ）、約２３８℃で結晶形１への相変化によると考えられるブロードな吸熱（溶融熱＝２１．１６Ｊ／ｇｍ）、その後約２７６℃で結晶形１の溶融と考えられる鋭い吸熱（溶融熱＝１２４．６Ｊ／ｇｍ）を示した。実施例２において結晶形１について得た対応値と比較したピーク温度及び溶融熱の差は、特に結晶性サンプルの違い（例えば、不純物レベルまたは結晶欠陥の違い）及び／またはこのＤＳＣ走査での結晶形１への不完全変換及びその後の結晶形１の溶融中の分解のためとみられる。
【０１９９】
実施例２に記載されているように実施した熱重量分析を本実施例に記載されているように製造した結晶性Ｋ塩の数個のサンプルに対して実施した。結果は、材料（結晶形２）は２００℃までの加熱の間約１．６ないし約３．５％の揮発物を失う可変の溶媒和であることを示している。サンプルに対した実施したＴＧ−質量分析及びＫＦ滴定は、結晶形２が水を含有していることを示している。結晶形２中に存在する水のソースは結晶化手順で使用したアセトン及び／または固体ＫＯＨ中の不純物として存在する水であろう。結晶形２を脱溶媒和温度を超えて加熱し、エージングすると、直ぐに再水和する。ＸＲＰＤ研究から、結晶形２を脱溶媒和温度を超えるが結晶形１への変換の転移温度以下に加熱しても相は未変化であることが判明し、これは結晶形２は同形であり得ることを示している。２４０℃以上に加熱し、ＸＲＰＤにより分析した結晶形２のサンプルは結晶形１に部分的に変換されたことが判明した。
【実施例５】
【０２００】
化合物Ａの結晶形３結晶性カリウム塩
化合物Ａ（１当量）をＭｅＣＮ（０．０５モル）中に含む溶液にＫＯＨ（１当量）の標準０．５Ｎ水溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。生じた溶液を−７８℃浴で冷凍させ、凍結乾燥して、非晶質カリウム塩を得た。次いで、非晶質塩の一部を熱ＥｔＯＨ（０．０３４Ｍ）中に溶解し、数分以内に材料は晶出した。混合物を室温で１５分間放置した後、濾過し、乾燥して、結晶性カリウム塩を得た。第１バッチの１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．７０−１１．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．７５１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，５．８Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．７０（６Ｈ，ｓ）。
【０２０１】
上記したように得た結晶性Ｋ塩のＸＲＰＤパターンは、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  Ｘ線粉末回折計において約２分間かけて２．５°から４０°２θの連続走査（すなわち、５秒／ステップで０．０２°ステップサイズ）、２ＲＰＳステージ回転及び測角走査軸を用いて作成した。ＸＲＰＤパターンを図５に示す。２θ値及び対応の格子面間隔は以下のものを含む。
【０２０２】
【表１３】
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【０２０３】
上記したように得たＫ塩も実施例２に記載されているのと同一の計器及び同一の方法を用いてＤＳＣによって分析した。図６に示すＤＣＳ曲線は、約２８４℃で１つの鋭い吸熱（溶融熱＝１９５．８Ｊ／ｇｍ）を示した。上記実施例２に記載されている方法で実施した熱重量分析は、２００℃までの加熱中０．５重量％の減量を示した。実施例２に記載されているのと同一の方法で得た吸湿性データは、９５％  ＲＨ、２５℃で平衡化したとき１％の重量増加を示した。逆に５％  ＲＨに戻して平衡化すると、材料はその乾燥重量に戻った。吸湿性研究で使用した後の材料のＸＲＰＤ分析は、材料が変化した相を持たなかったことを示した。
【実施例６】
【０２０４】
化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩を含有する錠剤処方
【０２０５】
【表１４】
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【０２０６】
遊離フェノール基準で１００ｍｇの化合物Ａを含有する圧縮錠剤は、顆粒外ステアリン酸マグネシウムを除いて上記した成分すべてをブレンダー（スイス国バーゼルに所在のＴｕｒｂｕｌａ（登録商標）Ｔｙｐｅ  Ｔ２Ｆシェーカー−ミキサー）において１０分間混合することにより作成した。約１ｇに秤量した混合した材料の一部をベンチトッププレス（インディァナ州ウォバッシュに所在Ｃａｒｖｅｒ  Ｉｎｃ．製Ａｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｕｔｏ  “Ｃ”，カタログ番号３８８８）において１×０．５インチの長方形工具を用いて１２ＭＰａ（４ＫＮ）まで圧縮して圧縮物（または、スラッグ）とした。次いで、スラッグを１ｍｍ開口を有する篩に通すことにより顆粒にサイジングした。顆粒をＴｕｒｂｕｌａブレンダーにおいて顆粒外ステアリン酸マグネシウムと５分間混合した後、滑沢化した顆粒を１３／３２インチの標準凹面丸形工具を有するＡｕｔｏ  Ｃａｒｖｅｒプレスを用いて錠剤に圧縮した。
【０２０７】
【表１５】
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【０２０８】
上表に記載した組成を有する圧縮錠剤はＡに記載したと同様の手順を用いて作成した。
【実施例７】
【０２０９】
化合物Ａの結晶形１結晶性カリウム塩を含有する錠剤処方
【０２１０】
【表１６】
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【０２１１】
遊離フェノール基準で４００ｍｇの化合物Ａを含有する圧縮錠剤は、ローラー圧縮及び錠剤圧縮プロセスの流れにより作成した。ポロキサマー４０７、ステアリン酸マグネシウム及びステアリルフマル酸ナトリウムをＮｏ．３０及びＮｏ．６０メッシュサイズの篩を用いて順次予め篩い分けした後、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ（ＰＫ）Ｖ型ブレンダーにおいて顆粒外ステアリン酸マグネシウムを除いた他のすべての成分と５分間混合した。次いで、混合した材料をＮｏ．３５スクリーンメッシュを用いて篩い分けして凝集物をばらばらにした後、篩い分けした材料を更に同一のＰＫブレンダーにおいて約１５〜２０分間混合した。次いで、ブレンドをＦｒｅｕｎｄタイプＴＦミニローラー／コンパクターを用いて４０Ｋｇｆ／ｃｍ２のロール圧、３ｒｐｍのロール速度及び１０ｒｐｍのスクリュー速度でローラー圧縮させた。生じたリボンを丸形羽根車，スクリーンサイズ３９Ｒ（すなわち、丸孔サイズ０．０３９インチ；おおよそのメッシュサイズＮｏ．２０）を取り付け、１７００ｒｐｍで操作する小型Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌにおいて粉砕した。次いで、生じた顆粒をＰＫブレンダーにおいて０．５％  顆粒外ステアリン酸マグネシウムと混合して、最終ブレンドを得た。次いで、滑沢化した顆粒を平な楕円形工具を有する回転錠剤プレスを用いてＫｅｙモデルＨＴ−３００硬度検査計を用いて測定して１６〜２０キロポンド（すなわち、１５６．９〜１９６．１ニュートン）の硬度を得るのに必要な圧縮力で圧縮した。
【０２１２】
上記した明細書は例示の目的で提示した実施例と共に発明の原理を教示しているが、本発明の実施は請求の範囲内に入る一般的な変更、改変及び／または修飾のすべてを包含する。
【図面の簡単な説明】
【０２１３】
【図１】実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図２】実施例２で製造した化合物Ａのカリウム塩のＤＳＣ曲線である。
【図３】実施例４で製造した化合物Ａのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図４】実施例４で製造した化合物Ａのカリウム塩のＤＳＣ曲線である。
【図５】実施例５で製造した化合物Ａのカリウム塩のＸ線粉末回折パターンである。
【図６】実施例５で製造した化合物Ａのカリウム塩のＤＳＣ曲線である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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