(57)【要約】  本発明は、腫瘍、癌および過剰増殖性疾患、取分けその症状または病状を処置するための、以下の式（Ｉ）で示される化合物および医薬的に許容されるその塩の使用に関する［式中、ＸはＨまたはＦである；Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、基（Ａ）または（Ｂ）（式中、Ｎｕは抗癌性、抗ウイルス性または抗過剰増殖性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）で示される基である］。
2008542442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2008542442.tif 000009
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化２】
2008542442.tif 000010
（式中、Ｎｕは抗癌性または抗ウイルス性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される少なくとも１種の化合物および医薬的に許容されるその塩の有効量を、選択肢として医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組合わせて含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
当該抗癌性化合物が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩのインヒビター、アルキル化剤または微小管インヒビターである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
当該抗癌性化合物が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム・シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソーム・ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム・ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ・エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、グリーベック、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、スラフェニブ、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、タルセバ、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバールＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびその混合物からなる群より選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨである請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
腫瘍または癌の処置を必要とする患者の処置方法であって、
構造：
【化３】
2008542442.tif 000011
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化４】
2008542442.tif 000012
（式中、Ｎｕは生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩の有効量を当該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項７】
当該腫瘍が良性である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
当該腫瘍が癌性である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
当該癌が、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛髪細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫からなる群より選択されるものである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
当該癌が白血病である請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
当該癌が結腸癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
当該癌が膀胱癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
当該癌が前立腺癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
当該癌が乳癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
当該癌が肺癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
当該癌が鼻咽頭癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
当該癌が卵巣癌である請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
当該癌がリンパ腫である請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
当該癌が肝細胞癌である請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
当該癌がメラノーマである請求項６に記載の方法。
【請求項２１】
当該化合物が少なくとも１種のさらなる抗癌性化合物と共に投与される請求項６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
当該抗癌性化合物が、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩのインヒビター、アルキル化剤または微小管インヒビターである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
当該抗癌性化合物が、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム・シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソーム・ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム・ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ・エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、グリーベック、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、スラフェニブ、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、タルセバ、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバールＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびその混合物からなる群より選択される請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項６〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨである請求項６〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
乾癬、性器ゆうぜい、または過剰増殖性疾患の処置を必要とする患者の処置方法であって、
構造：
【化５】
2008542442.tif 000013
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化６】
2008542442.tif 000014
（式中、Ｎｕは抗癌性または抗ウイルス性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩の有効量を当該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項２７】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨである請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
当該過剰増殖性疾患が、角質増殖症、魚りんせん症、角皮症または扁平苔癬である請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
ＨＣＶまたは慢性炎症性疾患の処置を必要とする患者の処置方法であって、
構造：
【化７】
2008542442.tif 000015
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化８】
2008542442.tif 000016
（式中、Ｎｕは抗癌性または抗ウイルス性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩の有効量を、選択肢として医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組合わせて当該患者に投与することを特徴とする方法。
【請求項３１】
当該慢性炎症性疾患が、リウマチ様関節炎または骨関節症である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
構造：
【化９】
2008542442.tif 000017
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立して、式：
【化１０】
2008542442.tif 000018
（式中、Ｎｕは抗癌性、抗ウイルス性または抗過剰増殖性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｎｕが、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム・シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソーム・ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム・ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ・エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、グリーベック、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、スラフェニブ、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、タルセバ、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバールＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびその混合物からなる群より選択される抗癌剤である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｎｕが抗ウイルス剤である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
腫瘍、癌、前癌細胞と病巣、異常なまたは外来の表面タンパク質または抗原を発現する細胞、感染、性器ゆうぜい、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節症、過剰増殖細胞増殖疾患およびＨＣＶを処置するための医薬の製造における式：
【化１１】
2008542442.tif 000019
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化１２】
2008542442.tif 000020
（式中、Ｎｕは生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基である；ｋは０〜１２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または多形相の使用。
【請求項３６】
当該生物学的に活性な化合物が、抗癌性化合物、抗ウイルス性化合物および抗過剰増殖性化合物からなる群より選択される請求項３５記載の使用。
【請求項３７】
当該過剰増殖細胞増殖疾患が、角質増殖、魚りんせん、角皮または扁平苔癬である請求項３５記載の使用。
【請求項３８】
腫瘍、癌および前癌細胞と病巣を処置するための医薬の製造における式：
【化１３】
2008542442.tif 000021
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化１４】
2008542442.tif 000022
（式中、Ｎｕは抗癌性化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な薬剤からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基である；ｋは０〜１２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または多形相の使用。
【請求項３９】
当該癌が、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛髪細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫からなる群より選択されるものである請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】
癌の処置に有効な少なくとも１種のさらなる薬剤と共に投与する請求項３８〜４０のいずれかに記載した上記化合物の使用。
【請求項４２】
ウイルスを処置するための医薬の製造における式：
【化１５】
2008542442.tif 000023
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化１６】
2008542442.tif 000024
（式中、Ｎｕは抗癌性化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な薬剤からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基である；ｋは０〜１２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または多形相の使用。
【請求項４３】
当該ウイルスがＨＣＶである請求項３８に記載の使用。
【請求項４４】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項４２または４３に記載の使用。
【請求項４５】
ウイルス感染の処置に有効な少なくとも１種のさらなる薬剤と共に投与する請求項３８〜４０のいずれかに記載した上記化合物の使用。
【請求項４６】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである本発明のその他の好適な側面。
【請求項４７】
乾癬、性器ゆうぜい、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節症または過剰増殖細胞増殖性疾患を処置するための医薬の製造における式：
【化１７】
2008542442.tif 000025
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【化１８】
2008542442.tif 000026
（式中、Ｎｕは抗過剰増殖性化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な薬剤からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基である；ｋは０〜１２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物または多形相の使用。
【請求項４８】
当該過剰増殖性疾患が、角質増殖、魚りんせん、角皮または扁平苔癬である請求項４７記載の使用。
【請求項４９】
Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである請求項４２または４３に記載の使用。
【請求項５０】
過剰増殖性疾患の処置に有効な少なくとも１種のさらなる薬剤と共に投与する請求項４７〜４９のいずれかに記載した上記化合物の使用。
【請求項５１】
ＸがＨである請求項３５〜５０のいずれかに記載した化合物の使用。
【請求項５２】
ＸがＦである請求項３５〜５０のいずれかに記載した化合物の使用。
【請求項５３】
Ｘ、Ｒ1およびＲ2がＨである請求項３５〜５０のいずれかに記載した化合物の使用。
【請求項５４】
ＸがＦであり、Ｒ1およびＲ2がＨである請求項３５〜５０のいずれかに記載した化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノシルウリジン（ＬＦＭＡＵまたはクレブジン（ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ））またはその関連類似体、β−Ｌ−２’−デオキシリボフラノシルチミジン（Ｌ−デオキシチミジン、ＬＤＴ、Ｌ−ｄＴまたはテルビブジン（ｔｅｌｂｉｖｕｄｉｎｅ））またはこれらの薬物単独もしくは別の活性薬剤もしくはプロドラッグと共に含有してなる接合体の使用に関し、癌を含む腫瘍、過剰増殖性疾患、慢性炎症性疾患およびある種のウイルス性および他の微生物感染症の処置に、単独または別の薬剤との組合わせで使用することに関する。
【０００２】
関連出願
本出願は２００５年６月７日に出願した米国仮出願番号ＵＳ６０／６８８，１５９および２００５年１２月２日に出願した米国仮出願番号ＵＳ６０／７４１，７２８の優先権の恩典を主張するものであり、これら出願の全文を参照により本明細書の一部とする。
【特許文献１】米国仮出願番号ＵＳ６０／６８８，１５９
【特許文献２】米国仮出願番号ＵＳ６０／７４１，７２８
【背景技術】
【０００３】
腫瘍は細胞増殖の制御されていない非組織化増殖である。腫瘍は、それが侵襲性と転移性の性質を有する場合、悪性、または癌性である。侵襲性とは、腫瘍が周囲の組織に侵入し、組織の境界を規定する基底層を突き破って、しばしば身体の循環系に侵入する傾向をいう。転移性とは、腫瘍が他の身体領域に移動し、当初の発現部位から離れて増殖領域を確立する傾向をいう。
【０００４】
癌は現在米国において第二の主要な死因である。米国においては、８００万人を超える人々が癌と診断されているが、１９９４年に予測された新たな診断は１２０万８千人であった。この国では５０万人を超える人々が毎年この疾患で死亡している。
【０００５】
癌は分子レベルでは未だ完全には理解されていない。分かっていることは、細胞が発癌物質に接触すること、例えば、ある種のウイルス、ある種の化学物質、または放射線に接触し、それがＤＮＡを変化させ、“抑制”遺伝子を不活化するか、または“発癌遺伝子”を活性化させるということである。抑制遺伝子は増殖調節遺伝子であり、それが突然変異を起こすと最早細胞増殖を制御できなくなる。発現遺伝子は当初正常な遺伝子（前癌遺伝子と呼称）であるが、突然変異または変化した発現状況により、形質転換遺伝子となる。形質転換遺伝子の産物は不適切な細胞増殖を惹き起こす。２０種を超える異なる正常細胞遺伝子が、遺伝子変化により発癌遺伝子となり得る。形質転換を受けた細胞は多くの様式で正常の細胞と異なっている；例えば、細胞形態学、細胞と細胞の相互作用、膜含有物、細胞骨格構造、タンパク質分泌、遺伝子発現および死亡率（形質転換細胞は無期限に増殖し得る）などである。
【０００６】
身体の様々な細胞型のすべてが良性または悪性の腫瘍細胞に形質転換され得る。最も頻度の高い腫瘍部位は肺であり、次いで、結腸直腸、乳房、前立腺、膀胱、膵臓、次が卵巣である。その他の一般に広がっているタイプの癌は、白血病、中枢神経系癌、例えば、脳の癌、メラノーマ、リンパ腫、赤白血病、子宮ガン、および頭頚部癌である。
【０００７】
現在、癌は一つの治療法か、または３つのタイプの治療法、すなわち、外科手術、放射線照射、および化学療法を組合わせて主として治療される。外科手術は罹患組織の塊を除去することである。外科手術は特定部位に位置する腫瘍を除去すること、例えば、乳房、結腸、および皮膚などにおいて除去することが時に有効であるが、他の領域、例えば、背骨に位置する腫瘍の処置には使用できないし、また白血病などの汎発性新生物性症状の処置にも使用できない。
【０００８】
化学療法では細胞の複製または細胞代謝の中断が関係する。最も頻繁に使用されるのは白血病の処置、並びに乳癌、肺癌、および睾丸の癌の処置である。
【０００９】
癌の処置に使用される化学療法剤には５つの主要な種類がある：天然物とその誘導体；アンスラサイクリン；アルキル化剤；抗増殖剤（代謝拮抗剤とも呼称）；およびホルモン剤。化学療法剤は抗新生物剤ともしばしばいう。
【００１０】
アルキル化剤は、ＤＮＡ中のグアニンと恐らく他の塩基とをアルキル化し、架橋して、細胞分裂を停止させる。典型的なアルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、硫酸アルキル、シスプラチン、および種々のニトロソウレアである。これらの化合物の欠点は、悪性の細胞を攻撃するだけではなく、骨髄、皮膚、胃腸粘膜、および胎児組織の細胞など、自然に分裂する他の細胞をも攻撃する。
【００１１】
代謝拮抗剤は、代表的には、可逆的もしくは不可逆的酵素インヒビターであるか、またはさもなければ核酸の複製、翻訳または転写を妨げる化合物である。
【００１２】
抗癌活性を示す数種の合成ヌクレオシドが同定されている。強力な抗癌活性をもつ周知のヌクレオシド誘導体は５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシルは、例えば、癌腫、肉腫、皮膚癌、消化器癌、および乳癌などの悪性腫瘍の処置に臨床的に使用されている。しかし、５−フルオロウラシルは深刻な副作用、例えば、吐き気、脱毛、下痢、胃炎、白血球血小板減少症、食欲不振、色素沈着、および浮腫などを惹き起こす。抗癌活性を有する５−フルオロウラシル誘導体は、アメリカ特許第４，３３６，３８１号および特開５０−５０３８３、５０−５０３８４、５０−６４２８１、５１−１４６４８２、および５３−８４９８１に記載されている。
【特許文献３】アメリカ特許第４，３３６，３８１号
【特許文献４】特開５０−５０３８３
【特許文献５】特開５０−５０３８４
【特許文献６】特開５０−６４２８１
【特許文献７】特開５１−１４６４８２
【特許文献８】特開５３−８４９８１
【００１３】
アメリカ特許第４，０００，１３７号は、メタノールまたはエタノールによるイノシン、アデノシン、またはシチジンの過酸化物酸化産物がリンパ性白血病に対して活性を有すると開示している。
【特許文献９】アメリカ特許第４，０００，１３７号
【００１４】
シトシンアラビノシド（シタラビン、アラＣ、およびシトサールともいう）は、デオキシシチジンのヌクレオシド類似体であり、１９５０年に最初に合成され、１９６３年に臨床医薬に導入された。現在、急性骨髄性白血病の処置において重要な薬物である。このものは急性リンパ性白血病にも活性であり、また狭い範囲であるが、慢性骨髄球性白血病および非ホジキンリンパ腫に有用である。アラＣの主要な作用は核ＤＮＡ合成の阻害である。Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｎｇ，  Ｙ．，  “Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  （プリンおよびピリミジン代謝拮抗剤）”，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＸＶ−１，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．  Ｈｏｌｌａｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｏｌ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。
【非特許文献１】Ｈａｎｄｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，  Ｒ．  ａｎｄ  Ｃｈｅｎｇ，  Ｙ．，  “Ｐｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ａｎｔｉｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  （プリンおよびピリミジン代謝拮抗剤）”，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ＸＶ−１，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｊ．  Ｈｏｌｌａｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｏｌ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
【００１５】
５−アザシチジンは、急性骨髄球性白血病および骨髄異形性症候群の処置に主として使用されるシチジン類似体である。
【００１６】
２−フルオロアデノシン−５’−リン酸（フルダラ、ファラＡともいう）は、慢性リンパ性白血病の処置における最も活性な薬剤の一つである。該化合物はＤＮＡ合成を阻害することにより作用する。Ｆ−アラＡでの細胞処理は、Ｇ１／Ｓ期境界およびＳ期においての細胞蓄積と関連がある；従って、このものは細胞周期のＳ期特異的薬物である。活性な代謝物Ｆ−アラＡＴＰの取り込みは、ＤＮＡ鎖の伸張を遅延させる。Ｆ−アラＡはまたｄＡＴＰの形成にとっての役割を持つ重要な酵素、リボヌクレオチドレダクターゼの強力なインヒビターでもある。
【００１７】
２−クロロデオキシアデノシンは、低級Ｂ−細胞悪性新生物、例えば、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、および毛髪細胞白血病などの処置に有用である。活性スペクトルはフルダラのスペクトルに類似している。該化合物は増殖する細胞のＤＮＡ合成を阻害し、休止細胞におけるＤＮＡ修復を阻害する。
【００１８】
多くの化学療法剤が確認され、現在、癌の処置に使用されているが、有効で、かつ健常細胞に対しては低毒性を示す新薬が探索されている。
【００１９】
アメリカ特許第５，８１７，６６７号および第６，０６３，７８７号は、癌を含む腫瘍の処置に、または乾癬および関連する過剰増殖性疾患／症状の処置に、β−ＬＯｄｄＣの使用について開示している。
【特許文献１０】アメリカ特許第５，８１７，６６７号
【特許文献１１】アメリカ特許第６，０６３，７８７号
【００２０】
アメリカ特許第５，５５８，７３６号；第５，５６５，４３８号；第５，５８７，３６２号；および第５，５６７，６８８号は、肝炎Ｂウイルスおよびエプスタイン・バー・ウイルスの処置における抗ウイルス剤としてのＬＦＭＡＵおよびある種の関連誘導体の使用に関する。アメリカ特許第６，８９４，１５９号はＬＦＭＡＵの別途合成に関する。
【特許文献１２】アメリカ特許第５，５５８，７３６号
【特許文献１３】アメリカ特許第５，５６５，４３８号
【特許文献１４】アメリカ特許第５，５８７，３６２号
【特許文献１５】アメリカ特許第５，５６７，６８８号
【特許文献１６】アメリカ特許第６，８９４，１５９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
それ故、本発明の目的は、抗腫瘍活性、取分け、抗癌活性および／または抗過剰増殖性疾患活性を示す化合物および医薬組成物を提供することにある。
【００２２】
本発明の別の目的は、癌および過剰増殖細胞増殖疾患の処置用の医薬組成物を提供することにある。
【００２３】
本発明のさらなる目的は、癌および過剰増殖細胞増殖疾患の処置方法を提供することにある。
【００２４】
本発明の一つ以上のこれらの目的および／または他の目的は、以下の本発明の説明を概観することにより、容易に把握することができる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の使用に関し、取分け、腫瘍、癌および過剰増殖性疾患の処置のための以下の式（Ｉ）：
【００２６】
【化１９】
2008542442.tif 000003
【００２７】
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【００２８】
【化２０】
2008542442.tif 000004
【００２９】
（式中、Ｎｕは抗癌性、抗ウイルス性または抗過剰増殖性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩、溶媒和物および多形相の使用に関する。本発明の好ましい側面においては、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基でありＲ2はＨである。
【００３０】
本発明のさらなる側面は、抗癌有効量の１種以上の式（Ｉ）で示される化合物を含有してなり、選択肢として（そして好ましくは）本明細書で別に記載した有効量の少なくとも１種のさらなる抗癌剤と、少なくとも１種の担体、添加剤または賦形剤とを組合わせて含有してなる医薬組成物である。
【００３１】
本発明のさらなる側面は、腫瘍、取分け悪性腫瘍および癌を含む過剰増殖性疾患の処置方法に関する。本発明のこの側面は、腫瘍、癌、乾癬、性器ゆうぜい（パピローマ）、過剰増殖細胞増殖を含む過剰増殖性疾患、例えば、異常細胞増殖または前癌細胞を含む非形質転換細胞の増殖、および異常または外来細胞表面タンパク質または抗原を発現する細胞などを処理する方法を目的とする。本発明のさらなる側面は、慢性炎症性疾患およびウイルスと他の微生物感染症の処置方法であって、単独または別の薬剤と組合わせて処置する方法である。
【００３２】
本方法の側面は、乾癬、性器ゆうぜいおよび過剰増殖細胞増殖疾患を含む過剰増殖性疾患、例えば、過剰増殖角化細胞疾患、例えば、角質増殖、魚りんせん、角皮または扁平苔癬、および慢性炎症性疾患、例えば、関節炎、リウマチ様関節炎および骨関節症など、並びにＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染などの処置を含み、該方法はその処置を必要とする患者に、有効量の本発明に記載の化合物を、選択肢として少なくとも１種のさらなる抗癌剤、抗過剰増殖剤または抗ウイルス剤と組合わせて、選択肢として医薬的に許容される担体、添加剤または賦形剤と組合わせて投与することからなる。
【００３３】
事実上、いずれの癌も本発明による組成物および方法を用いて処置することができる。処置し得る代表的な癌は、例えば、様々な癌の中でも、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛髪細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫である。
【００３４】
留意すべきことは、癌の処置におけるＬＦＭＡＵまたはその誘導体の使用が、ホストに毒性を示すことがあるとしても僅かであること、また対象の癌の処置において別の抗癌剤と同時投与した場合、実質的に毒性ではなく、一部の事例では、他の抗癌剤単独よりも事実上低い毒性を示すことである；これは予測できない結果である。さらに、本発明によるヌクレオシド化合物の一つの有効量と、別の抗癌剤（“他の抗癌剤”）との組合わせは、多くの場合、他の抗癌剤の抗癌活性を相乗的に増強する（すなわち、相加的を超える）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本明細書にて使用する場合、“化合物”という用語は、特に断りのない限り、本明細書に開示した具体的な化学化合物をいう。本文中で使用する範囲内で、この用語は一般的に単一の化合物、好ましくは、ＦＭＡＵのＬ−βアノマーまたはその種々のラセミの、エナンチオマーとして濃厚な（少なくとも７５％、８５％、９５％、９８％、９９％または９９＋％エナンチオマー濃厚）または種々のプロドラッグまたは誘導体など本明細書に別に記載する形状をいう。本明細書にて使用する式（Ｉ）で示されるＢ−Ｌヌクレオシド化合物は、Ｌ−ＦＭＡＵ、Ｌ−ｄＴ（“ＬｄＴ”または“ＬＤＴ”とも）またはその誘導体をいう。本発明による化合物は、癌を処置するホスト細胞に対して毒性があるとしても弱く、予想外の結果である。
【００３６】
“有効”という用語は、特に断りのない限り、本文中で意図した結果を生じさせるか、または作用させるために使用する化合物の量を記述するために本明細書で使用するものであり、そのような結果が、過剰増殖の病状、慢性炎症性疾患、ＨＣＶ感染などのウイルス感染、発癌性腫瘍または癌の処置に、または細胞表面に異常なまたは外来性タンパク質または免疫原を発現する前癌病変または他の細胞の処置に関係するか否かを記述するために使用する。本発明による化合物と別の抗癌剤との同時投与に関係するある側面において、本発明は別の抗癌性化合物の抗癌作用を増強することに関係する。この用語は本出願において別に記載している他の有効な量または有効濃度という用語もすべてその範疇に包含する。抗癌作用に関してのその作用は、腫瘍または癌細胞のさらなる増殖を阻害すること、その可能性を低減すること、腫瘍を縮小に至らしめ、または癌細胞数を低下させること、または患者の腫瘍もしくは癌が寛解に至った後の腫瘍または癌の再増殖を予防することの一つ以上であり得る。すでに示されているように、ＬＦＭＡＵ、ＬＤＴまたはそれらの誘導体は単独で抗癌作用を示し得るし、および／または別の抗癌剤の能力を増強し、相加的または相乗的（すなわち、相加を超える）様式で抗癌作用を示し得る。抗癌有効量の場合、使用する活性薬剤の量は、抗ウイルス感染／適応症を処置するために使用する量の２倍、３倍、５倍またはさらに１０倍以上の多量であり得る。このことは、癌の処置においては、（化合物が相対的に低い毒性であっても）毒性が高濃度でより大きな問題となり得るという理由で、抗ウイルス適応症を処理するためには使用を推奨されないようなさらに高用量の薬物に、患者が耐えることができるかも知れないという事実によるものである。
【００３７】
用語“患者”または“対象”は、明細書全体をとおして、動物、一般的には哺乳動物、そして好ましくはヒトであって、本発明による組成物での処置（予防処置も含む）を提供する動物を記載するために使用する。ヒト患者などの特定の動物について特定の感染症、症状または病状の処置のために、患者という用語はその特定の動物についていう。
【００３８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、明細書全体をとおして、化合物の溶解性と生物利用能を促進するために、非経口送達のための食塩水において、または患者の胃腸管の胃液において、化合物の溶解性を増大させるために提供される本明細書の一種以上の組成物の塩（本発明において特に好適な側面では、リン酸塩）の形状を記載するために使用する。医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される無機または有機の塩基および酸から誘導される塩を包含する。適切な塩は、医薬の技術分野で周知の多くの酸の中でも、アルカリ金属、例えば、カリウムおよびナトリウムなど、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム、マグネシウムなどから誘導される塩およびアンモニウム塩を包含する。ナトリウム塩およびカリウム塩が、カルボン酸の、および本発明による遊離リン酸含有組成物の中和塩として特に好適である。“塩”という用語は、本発明による化合物の使用と両立する塩を意味するものとする。該化合物が、癌などの新生物形成の処置を含む医薬適応に使用される場合、“塩”という用語は、医薬としての該化合物の用途と両立し得る医薬的に許容される塩、溶媒和物または多形相を意味するものとする。
【００３９】
“医薬的に許容される誘導体”または“誘導体”という用語は、明細書全体をとおして、医薬的に許容されるプロドラッグの形状（エステルまたはエーテルまたは他のプロドラッグ群）を記載するときに用い、それを患者に投与した場合に、直接的または間接的に、当該化合物または当該化合物の活性代謝物を提供する形状をいう。
【００４０】
“アルキル”という用語は、その文脈内で、Ｃ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ10の直鎖、分枝鎖または環状の完全飽和炭化水素遊離基を意味するものとし、この基は任意に、例えば、フェニル基などで置換されていてもよい。“エーテル”という用語は、本発明による化合物の糖部分の位置に酸素とアルキル基から形成されるＣ1ないしＣ20のエーテル基を意味するものとし、好ましくは、アルキル鎖内に少なくとも１個の酸素基を含む。アルキルという用語は、ベンジル基などのアラルキル基をも包含するものとし、そのフェニル基は任意に置換基を有し得る。
【００４１】
“アシル”という用語は、明細書全体をとおして、Ｃ1〜Ｃ20の直鎖、分枝もしくは環状のアルキル鎖または本明細書にて別の目的で記載しているような関連する基を含むヌクレオシド類似体（すなわち、糖シントンの遊離のヒドロキシル位置）の５’または３’位置の基を記載するために使用する。５’または３’位置のアシル基（Ｒ1またはＲ2）は、対応するヒドロキシル基と組合わせてエステルとする；このエステルは投与後に切断されて、本発明の遊離のヌクレオシドの形状を生じる。本発明によるアシル基は構造；
【００４２】
【化２１】
2008542442.tif 000005
【００４３】
［式中、Ｒ4は、取分けＣ1〜Ｃ20の直鎖、分枝もしくは環状のアルキル基、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリール、アルコキシであり、そのすべてが任意に置換基を有し得る］
好適なアシル基は、Ｒ4がＣ1〜Ｃ10のアルキル基である。本発明によるアシル基は、多くのものの中でも、例えば、安息香酸および関連する酸、３−クロロ安息香酸、コハク酸、カプリン酸およびカプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸およびオレイン酸基、アミノ酸から由来するアシル基であり、ある特定の医薬的に許容されるスルホン酸基も本発明の目的ではアシル基と考えられる。当業者は目標の医薬化合物を合成するために、または本発明によるヌクレオシドのプロドラッグの形状として本発明にて用途をもつアシル基を認識するであろう。
【００４４】
“リン酸エステル”または“ホスホジエステル”という用語は、明細書全体をとおして、リボース部分または糖シントンの５’または３’位置（好ましくは、５’位置上）での一リン酸基を記載するために使用するが、この基はリン酸基が中性となるように、すなわち、中性電荷をもつようにジエステル化される。本発明にて使用するリン酸エステルは以下の構造により示されるものである：
【００４５】
【化２２】
2008542442.tif 000006
【００４６】
［式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ”はなかんずく、Ｃ1ないしＣ20の直鎖、分枝もしくは環状のアルキル基、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリールおよびアルコキシであり、Ｒ7はなかんずく、Ｃ1ないしＣ20の直鎖、分枝もしくは環状のアルキルまたはアシル基、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル（フェノキシメチルなど）、アリールおよびアルコキシである。本発明によるプロドラッグ形状に使用する好適な一リン酸エステルは、Ｒ5がＣ1ないしＣ20の直鎖または分枝鎖アルキル基、より好ましくはＣ1ないしＣ3アルキル基であるエステルである。
【００４７】
“新生物形成”または“癌”という用語は、明細書全体をとおして、癌性または悪性新生物の形成および増殖、すなわち、細胞増殖により成長する異常組織であって、しばしば正常よりも急速に増殖し、新たな増殖を開始した刺激が終了した後も成長し続ける組織の形成および増殖に至る病理学的プロセスをいう。悪性新生物は正常組織との構造的組織化および機能的共同作用を一部または完全に欠落していることを示し、殆どが周囲の組織に侵入し、幾つもの部位に転移し、除去試行後にも再発し、適切に治療しなければ患者を死に至らしめる可能性がある。本明細書に使用する場合、新生物形成という用語は、癌性の病的状態のすべてを記載するために使用し、悪性造血性、腹水および固形腫瘍と関連する病理学的プロセスを包含または包摂する。代表的な癌は、取分け、例えば、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、子宮頸癌、子宮体癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、膀胱癌、腎癌、脳／ＣＮＳ癌、頭頚部癌、咽頭癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、メラノーマ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、ユーイング肉腫、小細胞肺癌、絨毛癌、横紋筋肉腫、ウイルムス腫瘍、神経芽細胞腫、毛髪細胞白血病、口腔／咽頭癌、食道癌、喉頭癌、腎臓癌およびリンパ腫であり、これらは本発明による１種以上の化合物により処置し得る。
【００４８】
“腫瘍”という用語は悪性または良性の増殖または腫脹を記載するために使用する。
“過剰増殖疾患状態”という用語は、細胞が制御不能様式で増殖する疾患状態をいい、その増殖が癌性であるかないかは関係ない。かかる疾患状態は、乾癬、性器ゆうぜい、または他の過剰増殖細胞増殖疾患、例えば、過剰増殖角化細胞疾患、例えば、角質増殖、魚りんせん、角皮または扁平苔癬に反映され得るものであり、その疾患のすべてが本発明による化合物を用いて処置し得る。“抗過剰増殖性”とは、化合物がこの記載に従って過剰増殖性疾患状態または症状を治療するように作用することをいう。非常に毒性の低い、または毒性のない抗癌性化合物は、本明細書にいう抗増殖性化合物とも考えられる。
【００４９】
“抗癌性化合物”または“抗癌剤”という用語は、癌を処置するために使用し得る化合物（その誘導体を含む）について記載するために使用する。本発明に使用する抗癌性化合物は、Ｌ−ＦＭＡＵまたはその誘導体の１種以上と同時に投与し得るが、その理由は、Ｌ−ＦＭＡＵまたはその誘導体の有する作用が、本発明に準じて患者の癌を処置する際に、抗癌化合物の作用を増強するからである。多くの場合に、Ｌ−ＦＭＡＵまたはその誘導体および別の抗癌性化合物の同時投与は、結果として相乗的抗癌作用を示す。Ｌ−ＦＭＡＵまたはその誘導体と同時投与するために本発明で使用する代表的な抗癌性化合物は、広い意味で代謝拮抗体として特徴づけられる代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩのインヒビター、アルキル化剤および微小管インヒビター（例えば、タキソール）、並びにチロシンキナーゼインヒビター（例えば、スラフェニブ）、ＥＧＦキナーゼインヒビター（例えば、タルセバまたはエルロチニブ）およびＡＢＬキナーゼインヒビター（例えば、グリーベックまたはイマチニブ）である。本発明にて使用する抗癌性化合物は、取分け、例えば、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム・シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソーム・ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム・ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ・エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、グリーベック、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロ���ルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、スラフェニブ、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、タルセバ（エルロチニブ）、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバールＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびその混合物を包含する。
【００５０】
“生物活性剤”という用語は、生物学的に活性な薬剤を含み、活性薬剤のプロドラッグ形態を含み、本発明に従ってＬＦＭＡＵまたはＬＤＴまたは誘導体（プロドラッグ形状など）と組合わせて投与し得るものであり、該生物活性剤またはその誘導体およびヌクレオシド化合物またはその誘導体（まとめて接合体という）が本明細書で別に記載するように化学的に結合している場合、二重作用剤を形成する活性薬剤またはその誘導体を包含し得る。上に別に記載したように、抗癌剤に加えて、生物活性剤は多くの抗ウイルス剤、例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶおよび他のウイルス性感染症の処置に有用な以下の薬剤、並びに多くの中でも、過剰増殖性疾患および慢性炎症性疾患、例えば、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎および骨関節症）を包含し得る。
【００５１】
上記の抗癌剤に加えて、本明細書に記載したＬＦＭＡＵまたはＬＤＴまたは誘導体に化学的に結合し得る代表的な生物活性剤は、例えば、以下のとおりである：
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるアタザナビル（ＢＭＳ−２３２６３２）；
遊離アミン基を用いるビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ（アデフォビル・ジピボキシル）：
遊離アミン基を用いるビス（ＰＯＣ）−ＰＭＰＡ（テノフォビル・ジソプロキシル）：
炭素環状糖シントン上に一級ヒドロキシル基を用いるエテカビル；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるインディナビル（クリキシバン、ＭＫ−６３９Ｌ−７３５，５２４；メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＫＨＩ−２２７（日光共同（株）のキノスタチン）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる２−［３−［３−（Ｓ）−［［（テトラヒドロフラニルオキシ）カルボニル］アミノ］−４−フェニル−２（Ｒ）−ヒドロキシブチル］］−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）デカヒドロ−３−イソキノリンカルボキサミド（イソキンＣＯＮフラニルウレタン類似体；メルク）；
カルバミン酸、［３−｛［（４−メトキシフェニル）スルフォニル］（シクロメチル）アミノ｝］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−、遊離第二水酸基を用いたテトラヒドロフラニルエステル（ＶＢ−１１、バルテックス３２８）。
【００５２】
遊離の二級ヒドロキシル（または遊離アミン）基を用いるＫＮＩ−１７４（日光共同（株））；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＶａｌ−Ｖａｌ−Ｓｔａ（サンド；オーストリア）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＣＰＧ５３８２０（チバ−ガイギー）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるビス−Ｖａｌ  ＨＯＥｔ−Ｎ２アザ−ペプチド等配電子体；
遊離アミン基を用いるＣ２−Ｓｙｍホスフィン酸アミド誘導体（ヘキストＡＧ）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルウエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｓ），４（Ｓ）−ヘキサンジオールＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＳＳ］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ（アボット）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる２，５−ジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルウエリル）−１，６−ジフェニル−３（Ｒ），４（Ｒ）−ヘキサンジオールＢｚＯＣＶａｌＰｈｅ［ジＣＨＯＨ（ＲＲ］ＰｈｅＶａｌＢｚＯＣ（アボット）；
遊離アミンを用いるｄｄＡまたは［ビス（ＳＡＴＥ）ｄｄＡＭＰ］のビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスホトリエステル；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＢＩＬＡ２１８６ＢＳ（バイオ−メガ／ベーリンガー・インゲルハイム）；
遊離の二級ヒドロキシルまたはアミン基でのアゲネラーゼ（アンプレナビル；ＶＸ−４７８；１４１Ｗ９４）、ベルテックス／キッセイ／グラクソ・ウエルカム；
遊離の二級ヒドロキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を用いるＡ−９８８８１（アザサイクリック尿素誘導体）、アボット；
【００５３】
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＡ−８３９６２（リホナビル誘導体）、アボット；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＡ−８０９８７（リホナビル誘導体）、アボット；
遊離の二級ヒドロキシルを用いる（２−ナルタルカルボニル）Ａｓｎ［デカルボニルＰｈｅ−ヒドロキシエチル］ＰｒｏＯｔｅｒｔブテルまたは２ＮａｐｈＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ、ロシュ；
遊離の二級ヒドロキシルまたはアミンを用いる２−アミノベンジルスタチン・バリルＣｂｚ誘導体、サンド；
遊離ヒドロキシを用いる２−アミノベンジルスタチン・バリルＣｂｚ誘導体、サンド；
遊離の二級ヒドロキシルを用いる１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、サンド；
遊離の二級ヒドロキシルを用いる１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］パラシクロファン誘導体、サンド；
遊離の二級ヒドロキシルを用いる１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１３］メタシクロファン誘導体、サンド；
遊離の二級ヒドロキシルを用いる１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−Ｔｌｅ）３ＰｈＰｒ［１４］パラシクロファン誘導体、サンド；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる１−（２０ＨＰｒ）−４−置換ピペラジン（シクロプロピル）、カルバミン酸チエネイル誘導体（メルクから）；
【００５４】
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる１−（２０ＨＰｒ）−４−置換ピペラジン（シクロブチル）、カルバミン酸チエニル誘導体（メルクから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる１−（２０ＨＰｒ）−４−置換ピペラジン（３−ペンチル）、カルバミン酸チエニル誘導体（メルクから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いる１０Ｈ−２（Ｃｂｚ−ＶａｌＮＨ）３ＰｈＰｒ［１７］パラシクロファン誘導体（サンドから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＡ−８１５２５（アボットから）；
遊離の一級または二級ヒドロキシル基を用いるＸＭ３２３（ＤＭＰ−３２３；デュポン・メルクから）；
フェノール性ヒドロキシル基を用いるチプラナビル（Ｕ−１４０６９０またはＰＨＵ−１４０６９０；ファルマシア＆アップジョンから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるチエノピリドＣＯＮチエニルウレタン誘導体（リリーからのＨＯＣＨ２ＣＨ２等配電子体）（ベンジル置換誘導体またはメチルメルカプトフェニル置換誘導体）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＳＤＺＰＲＩ０５３（サンド）；
【００５５】
遊離の二級ヒドロキシル基のいずれかを用いるＳＤ１４６（デュポン・メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基またはアミンを用いるテリナビル（ＳＣ−５２１５１；サール／モンサントから）；
遊離の二級ヒドロキシル基またはアミンを用いる（Ｒ）２ＱｕｉｎＣＯＡｓｎＰｈｅ［ＣＨＯＨＣＨ２］ＰｉｐＣＯＮＨｔＢｕ（ロシュから）；
遊離の二級ヒドロキシル基またはアミンを用いるサキナビル（インビラーゼまたはＲＯ３１−８９５９；ロシュから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるサキナビル／メルフィナビル誘導体（リリーから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるイソキンＣＯＮ  Ｔｈｆ−Ｔｈｆウレタン類似体（メルクから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるイソキンＣＯＮチエニルウレタン類似体（メルクから）；
遊離アミン基を用いるＲ−８７３６６（ＡＨＰＢＡ類似体；三共から）；
遊離の二級ヒドロキシル基またはいずれかのアニリンアミン基を用いるＤＭＰ４６０（デュポン・メルク／アビド）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＬ６８５，４３４（メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＬ６８５，４３４−６−ヒドロキシル誘導体（メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＬ６８５，４３４−ＯＥｔＮＭｅ２（メルク）；
【００５６】
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＬ６８５，４３４−ＯＰｒＭｏｒｐｈ誘導体（メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるＬ６８９，５０２（メルク）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるラシナビル（ＣＧＰ６１７５５；チバ／ノバルティスから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるアルビラン（ロピナビル、ＡＢＴ−３７８、ＲＳ−３４６Ａ１５７３７８；アボット）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるネルフィナビル−オクタヒドロ−チエノピリジン類似体（リリーから）；
遊離の二級ヒドロキシル基のいずれかを用いるＰ９９４１（デュポン・メルクから）；
遊離の二級ヒドロキシル基を用いるパリナビル（ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ；バイオ−メガ／ベーリンガーインゲルハイムから）；
数ある中で、遊離の二級ヒドロキシル基を用いるペニシリン、２イソキン−ＯＨＰｒＮＨ２類似体（グラクソウエルカムから）。
【００５７】
上記の活性化合物、および本発明の二重アンタゴニストの側面で使用する他の関連する生物活性剤は、ＮＩＨのウエブサイト、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄａｉｄｓ／ｄｔｐｄｂ／（その関連部分を参照により本明細書の一部とする）に見出すことができる。
【００５８】
“同時投与”または“併用療法”とは、少なくとも２種の活性化合物の有効量を、本明細書に別に記載するように、癌または別の病状または症状を処置するために同時に使用する治療法を記載するために使用する。同時投与という用語は、好ましくは２種類の活性化合物を患者に同時に投与することからなるが、個々の化合物の有効量が同時に患者に存在するならば、該化合物を同時に患者に投与する必要はない。本発明による化合物は、取分け、代謝拮抗剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩインヒビター、並びに微小管インヒビターを含む１種以上の抗癌剤と共に投与し得る。本発明で使用される抗癌性化合物は、取分け、例えば、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、三酸化砒素、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、リポソーム・シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ、リポソーム・ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デニロイキン・ジフチトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、リポソーム・ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エポエチンアルファ・エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ−１６）、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルベストラント、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、グリーベック（イマチニブ）、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イフォスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、レバミソール、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、酢酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メスナ、メトトレキセート、メトクスサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ノフェツモマブ、ＬＯｄｄＣ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミスラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾシン、スラフェニブ、タルブビジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン、タルセバ（エルロチニブ）、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ−２６）、テストラクトン、チオグアニン（６−ＴＧ）、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）���ウラシルマスタード、バルルビシン、バルトルシタビン（モノバールＬＤＣ）、ビンブラスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、およびその混合物である。当該ヌクレオシド化合物の１種と、別の抗癌剤との同時投与は、しばしば他の抗癌剤の抗癌活性を相乗的に増強するに至るが、これは予想外の結果である。当該ヌクレオシド化合物の１種以上は、別の生物活性剤（例えば、本明細書で他に記載のように、なかんずく、抗ウイルス剤、抗過剰増殖疾患用剤、慢性炎症性疾患を処置する薬剤）と同時投与することもできる。
【００５９】
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容される塩を含有してなる組成物を包含する。本発明にて有用な前記の化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用する酸は、非毒性の酸付加塩を形成する酸、すなわち、医薬的に許容されるアニオンを含む塩を形成するもの、取分け、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトイン酸）塩などを形成するものである。
【００６０】
本発明はまた当該化合物の塩基付加塩を含有してなる組成物をも包含する。事実上酸性である本発明化合物の医薬的に許容される塩基塩を調製するために、試薬として使用し得る化学的塩基は、かかる化合物と非毒性塩を形成する塩基である。かかる非毒性塩基塩は、限定されるものではないが、なかんずく、アルカリ金属カチオン（例：カリウムおよびナトリウム）とアルカリ土類金属カチオン（例：カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムもしくは水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどの医薬的に許容されるカチオンから誘導される塩、および医薬的に許容される有機アミンの他の塩基塩などである。
【００６１】
本発明の化合物は主としてβ−Ｌヌクレオシドとして特徴付けられるヌクレオシド化合物に関係するが、適切な場合には他の立体異性体、例えば、当該化合物の光学異性体、並びにラセミ体、ジアステレオマーおよびかかる異性体の他の混合物、並びに該化合物のすべての多形相をも包含し得る。
【００６２】
本発明の組成物は１種以上の医薬的に許容される担体を用いる常套の方法で製剤化可能であり、制御放出製剤として投与することも可能である。これらの医薬組成物に使用し得る医薬的に許容される担体は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝性物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂などである。
【００６３】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、舌下、膣内または移植貯留体などにより投与し得る。“非経口”という用語は、本明細書にて使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、胸膜内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法などである。好ましくは、該組成物は経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与する。
【００６４】
本発明組成物の無菌注射用形態は、水性または油脂性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化し得る。無菌の注射用製剤は非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶剤中の無菌の注射用溶液または懸濁液であり、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液とし得る。許容される媒体または溶媒の中、採用し得るのは水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒体として簡便に採用される。この目的のためには、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含め、いずれの無刺激性不揮発油も採用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射用製剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えば、オリーブ油またはひまし油、特にそれらのポリオキシエチル化体が有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールなど、長鎖アルコール希釈剤または分散剤をも含み得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、経口的に許容される投与形態、例えば、限定されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液として経口投与し得る。経口用の錠剤の場合、共通に使用される担体は、乳糖およびコーンスターチである。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどもまた一般的に加えられる。カプセル形状での経口投与のために有用な希釈剤は、乳糖および乾燥したコーンスターチである。水性懸濁液を経口用としたい場合は、有効成分を乳化剤および懸濁化剤と組合わせる。所望により、ある種の甘味剤、芳香剤または着色剤をも加え得る。
【００６６】
別法として、本発明の医薬組成物は直腸投与用の坐剤の形状で投与し得る。これらは、室温では固体であるが直腸内温度で液体となるために直腸において融解し薬物を放出する適切な無刺激性の添加剤と、該薬剤とを混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、ミツロウおよびポリエチレングリコールである。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、特に、皮膚癌、乾癬または皮膚内または皮膚上に生じる他の疾患の処置のために投与することもできる。適切な局所製剤はこれらの領域または器官のそれぞれのために、容易に調製される。下部腸管に局所適用する場合は、直腸坐剤の製剤で（上記参照）または適当な浣腸製剤で実施し得る。局所的に許容される経皮パッチ剤も使用し得る。
【００６８】
局所適用のためには、該医薬組成物は１種以上の担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤化し得る。本発明化合物の局所投与用の担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水などである。
【００６９】
別法として、該医薬組成物は１種以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤化することができる。適切な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水である。
【００７０】
眼科用途の場合、該医薬組成物は等張性ｐＨ調整無菌食塩水中のミクロ化懸濁液として、または好ましくは、等張性ｐＨ調整無菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤の存在または不存在下に製剤化し得る。別法として、眼科用には、該医薬組成物をパラフィンなどの軟膏に製剤化し得る。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、鼻腔エーロゾルまたは吸入によっても投与し得る。かかる組成物は医薬製剤化の技術上周知の技法に従って調製され、食塩水中の溶液として調製可能であり、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物利用能を高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の常套の可溶化または分散化剤を採用することができる。
【００７２】
単一投与形態を製造するための担体物質と組合わせ得る本発明の医薬組成物における化合物量は、処置すべきホストと疾患、特定の投与様式によって変わる。好ましくは、該組成物は約０．５ミリグラムないし約７５０ミリグラム、より好ましくは約１ミリグラムないし約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラムないし約５００ミリグラムの有効成分を含むように製剤化すべきである。
【００７３】
さらに理解すべきことは、特定の患者についての具体的投与量および処置計画が、様々のファクター、例えば、採用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、分泌速度、薬物組合わせ、および処置する医師の判断と処置すべき特定の疾患または症状の重篤度に左右されることである。
【００７４】
本発明の他の側面は、腫瘍、癌、前癌性細胞および病変、異常または外来細胞表面タンパク質または抗原を発現する細胞、乾癬、性器ゆうぜい（パピローマ）、慢性炎症性疾患、例えば、関節炎、リウマチ様関節炎および骨関節症、過剰増殖細胞増殖疾患、例えば、過剰増殖角化細胞疾患、例えば、角質増殖、魚りんせん、角皮または扁平苔癬、およびＨＣＶの処置方法であって、その処置を必要とする患者に、有効量の式：
【００７５】
【化２３】
2008542442.tif 000007
【００７６】
［式中、
ＸはＨまたはＦである；
Ｒ1およびＲ2は独立してＨ、アシル基、Ｃ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、リン酸、二リン酸、三リン酸もしくはホスホジエステル基、式：
【００７７】
【化２４】
2008542442.tif 000008
【００７８】
（式中、Ｎｕは抗癌性、抗ウイルス性または抗過剰増殖性化合物などの生物学的に活性な化合物の遊離基であって、当該生物学的に活性な化合物からのアミノ基またはヒドロキシル基が隣接部位とホスフェート、ホスホルアミデート、カーボネートまたはウレタン基を形成するような基である；各Ｒ8は独立してＨ、またはＣ1−Ｃ20アルキルもしくはエーテル基、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル基である；ｋは０〜１２、好ましくは０〜２である）
で示される基である］
で示される化合物および医薬的に許容されるその塩を投与することを特徴とする方法を目的する。本発明の好適な側面においては、上記の化合物が少なくとも１種のさらなる抗癌剤または過剰増殖細胞増殖疾患に対して有効な薬剤と同時に投与される。本発明の他の好適な側面においては、Ｒ1がＨ、Ｃ2−Ｃ18アシル基またはリン酸基であり、Ｒ2がＨである。
【００７９】
ＬＦＭＡＵまたはＬＤＴの医薬的に許容される誘導体の具体例は、限定されるものではないが、Ｒ1およびＲ2が独立してアルキルおよびアシルからなる群、具体的には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、アミル、ｔ−ペンチル、３−メチルブチリル、水素クエン酸エステル、３−クロロ安息香酸エステル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシル酸エステル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、およびアミノ酸（限定されるものではないが、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタオイル、リジニル、アルギニニル、およびヒスチジニル）からなる群より選択されるものである化合物、またＲ1およびＲ2の一方がＨである化合物である。
【００８０】
ＬＦＭＡＵ、ＬＤＴまたはそれらの誘導体は、医薬的に許容される塩の形状で提供し得る。本明細書にて使用する場合、医薬的に許容される塩または複合体という用語は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、不所望の毒性学的作用があるとしても最小であるＬＦＭＡＵおよび／またはＬＤＴの塩または複合体をいう。かかる塩の非限定的塩は、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、および有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリガラクツロン酸とで形成される塩；（ｂ）多価金属カチオン、例えば、亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのカチオン、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウム、またはエチレンジアミンから形成される有機カチオンとで形成される塩基付加塩；または（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組合わせ；例えば、亜鉛タンニン酸塩などである。
【００８１】
該活性化合物の修飾、具体的には５’−０および３’−０位置での修飾は、活性種の溶解性、生物利用能および代謝速度に影響を与え得るので、活性種の送達制御を可能とする。さらに、該修飾は化合物の抗癌活性に影響を及ぼし、一部の事例では親化合物を超えて活性を上昇させる。このことは本明細書に記載した方法に従い、または当業者既知の他の方法に従って誘導体を調製し、その抗癌活性を試験することにより容易に評価することができる。
【００８２】
活性化合物と組成物の調製および投与
ＬＦＭＡＵまたはその誘導体は、アメリカ特許第５，５６５，４３８号；第５，８０８，０４０号；第６，８９４，１５９号；第５，５５８，７３６号；第５，５８７，３６２号；および第５，５６７，６８８号の一つ以上に詳細に記載されている方法（その関連部分を参照により本明細書の一部とする）に従い、または当業者既知の他の方法により調製し得る。ＬＤＴまたはその誘導体は当該分野で周知の方法により容易に作製し得る。２種の活性剤を含む化合物の場合には、ＬＦＭＡＵまたはＬＤＴまたはその誘導体と別の活性剤との結合が、標準的な技法に従って容易に達成し得る。結合基を形成するための適切な保護基および保護剤が容易に使用できる。
【特許文献１７】アメリカ特許第５，８０８，０４０号
【００８３】
ヒト、ウマ、イヌ、ウシおよびその他の動物、特に、癌に罹患する哺乳動物は、有効量のＬＦＭＡＵ、ＬＤＴまたはその誘導体、医薬的に許容されるその塩を、選択肢として医薬的に許容される担体または希釈剤と共に、単独でまたは他の既知の抗癌剤または医薬と組合わせて投与することにより処置することができる。この処置は他の常套の癌治療法、放射線照射または外科手術などと関連して投与することもできる。
【００８４】
これらの化合物は適切なルート、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または局所的に、液体、クリーム、ゲル、または固体の形状で、またはエーロゾルの形状で投与することができる。
【００８５】
該活性化合物は、所望の適応に対して治療的に有効であり、処置する患者に深刻な毒性作用を示さない量で医薬的に許容される担体または希釈剤中に含まれている。本明細書に言及する症状のすべてについて、活性化合物の好適な用量は、一日当り約１０ｎｇ／ｋｇないし３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、一日につき受容者の体重１キログラム当たり０．５ないし約２５ｍｇの範囲である。代表的な局所用量は、適切な担体中、０．０１〜３％ｗ／ｗの範囲である。
【００８６】
該化合物は、適切な単位用量の形状、例えば、限定されるものではないが、単位用量形状当り１ないし３０００ｍｇ、好ましくは５ないし５００ｍｇの有効成分を含む形状で簡便に投与する。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が通常便利である。
【００８７】
有効成分は、好ましくは、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与する。このことは、例えば、有効成分の食塩水または水性媒体中いずれかの溶液または製剤の静脈内注射により達成し得るか、または有効成分のボーラスとして投与してもよい。
【００８８】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、吸収性、分布、不活性化、および分泌速度、並びに当業者既知の他のファクターに左右される。留意すべきことは、投与量値が軽減すべき症状の重篤度によっても変化することである。さらに理解すべきことは、特定の対象にとって、具体的な投与計画を、個々の必要性および該組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整すべきこと、また本明細書に示した濃度範囲は例示にすぎず、請求項記載組成物の範囲または手法を制限する意図のないことである。有効成分は一度で投与してもよいし、または多数の少用量に分割して、多様な時間間隔で投与してもよい。
【００８９】
経口用組成物は一般に不活性な希釈剤または摂食可能な担体を含む。それらはゼラチンカプセルに埋包してもよいし、錠剤中に圧縮してもよい。経口治療投与の目的には、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を添加剤に取り込み、錠剤、トローチ、またはカプセルの形状で使用してもよい。医薬として両立し得る結合剤および／または補助物質を組成物の一部として含有させてもよい。
【００９０】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る；結合剤、例えば、結晶セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン；添加剤、例えば、デンプンまたは乳糖；分散剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチ；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロテス；滑り剤、例えば、コロイド二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または芳香剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ芳香剤。投与担体形状がカプセルである場合、上記のタイプの物質に加えて、脂肪油などの液状担体を含み得る。さらに、投与単体の形状は投与単体の物理的形状を修飾する様々な他の物質、例えば、コーティング用の砂糖、セラック、または腸溶剤を含み得る。
【００９１】
該活性化合物または医薬的に許容されるその塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハース、チューインガムなどの一成分として投与し得る。シロップは活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、およびある種の保存剤、色素および着色剤と芳香剤を含んでいてもよい。
【００９２】
該活性化合物または医薬的に許容されるその塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質と、または所望の作用を補完する物質、例えば、他の抗癌剤、抗生物質、抗かび剤、抗炎症剤、または抗ウイルス性化合物と混合することもできる。本発明の好適な側面において、ＬＦＭＡＵ、ＬＤＴまたはそれらの誘導体は、本明細書に別に記載するように、別の抗癌剤と同時に投与する。
【００９３】
非経口、皮内、皮下、または局所投与に使用する溶液または懸濁液は以下の成分を含み得る：  無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；バッファー、例えば、酢酸、クエン酸またはリン酸および等張性調節剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口製剤はガラス製またはプラスティック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多回投与用バイアルに封入することができる。
静脈内投与する場合、好適な担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【００９４】
一実施態様において、該活性化合物は体内からの急速な消失に対して該化合物を保護する担体により調製する；例えば、制御放出製剤、例えば、移植片およびマイクロカプセル化送達システムである。生物分解性、生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などを使用することができる。かかる製剤の調製法は当業者に明瞭であろう。
【００９５】
リポソーム懸濁液はまた医薬的に許容される担体でもあり得る。これらは当業者既知の方法、例えば、アメリカ特許第４，５２２，８１１号（その全文を参照により本明細書の一部とする）に記載された方法に従い調製し得る。例えば、リポソーム製剤は適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を無機溶媒に溶かし、次いでそれを蒸発させ、その後の容器表面に乾燥脂質の薄膜を残すことにより調製し得る。次いで、活性化合物の水溶液を該容器に導入する。次いで、容器を手で回すように揺らして容器の側面から脂質物質を剥がし、脂質凝集物を分散させて、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
【特許文献１８】アメリカ特許第４，５２２，８１１号
【００９６】
生物活性
広範な生物学的アッセイ法が用いられており、化合物の抗癌活性を評価するために当業者により受け容れられている。これら方法のいずれもが本明細書に開示した化合物の活性を評価するために使用することができる。
【００９７】
活性を評価する一つの共通の方法は、国立癌研究所（ＮＣＩ）による癌細胞系のテストパネルを使用することである。これらのテストでは特定化合物のインビトロ抗癌活性を評価し、試験した化合物のインビボでの使用に関して予測データを提供する。他のアッセイ法では、ヌードマウスに埋め込んだ、または移植したヒトまたはマウスの腫瘍細胞に対する化合物の作用のインビボでの評価を実施する。
【実施例】
【００９８】
これらの実施例においては、本発明の対象、ＬＦＭＡＵおよび／またはＬＤＴが多くのマウスの系統における腫瘍増殖に対する効果を判定するために使用される。
一般に、以下のプロトコールを用いて腫瘍細胞株をマウスに移植し、抗癌作用について化合物を試験した。
【００９９】
結腸３８の継代：
この腫瘍はマウスで増殖する固形腫瘍から由来する。数グラム（１ｍｌを１グラムと仮定）を無菌のスクリーンに通し、腫瘍１ｇ当り２ｍｌの組織培養培地（フェノールレッドまたはウシ胎児血清を含まず；平衡塩類溶液）に懸濁する。次いで、この腫瘍懸濁液０．１ｍｌをマウスの脇腹に埋め込む。特に断りのない限り、移植後１０日目ないし２週間目に（腫瘍がカリパスで測定可能な段階）薬物療法を開始した。
【０１００】
ヒトＨｅｐＧ２の移植：
これは１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ中、単層として組織培養にて増殖するヒト肝細胞癌である。細胞を数個のフラスコで増殖させ、次いでパンクレアチンと共に収穫し、平衡塩類溶液中、１ｍｌ当たり１０8個の割合で再懸濁し、この懸濁液０．１ｍｌをＮＣＲヌードマウス（ヒト組織増殖のためにＴ細胞欠損）の脇腹に埋め込む。次いで、約１０日後に、腫瘍が測定可能となった段階で、薬物処置を開始した。
【０１０１】
一般に、薬物は体重１０グラム当たり０．１ｍｌの割合で送達される。マウスは毎日体重測定し、注射すべき量を抑止し、毒性の指標とする。
腫瘍の体積は測定値から、式：長さ（ｍｍ）ｘ幅（ｍｍ）ｘ幅（ｍｍ）ｘＩＩ／６（第１日ａ％として）により計算する。
【０１０２】
実験１
本実験は免疫適格マウスにて、マウス腫瘍（結腸３８）の増殖に対するＬＭＦＡＵの作用を測定するためにデザインした。図１はＬＦＭＡＵが免疫適格マウスにおいて結腸３８腫瘍の増殖を減速することを示す。この実験では対照群１５匹のマウス中、１４匹でその腫瘍サイズが５日間で２倍になったのに対し、ＬＦＭＡＵ処置群では１５匹のマウス中、５匹のみでその腫瘍サイズが２倍となることを証明した。
【０１０３】
実験２
実験２では、ＢＤＦ１雌マウスにおける結腸３８の増殖に対する抗癌薬物（オキシプラチン）の作用増強に関わるＬＦＭＡＵの効果を試験した。図２はその実験結果を示すが、ＬＦＭＡＵは結腸３８に対するオキサリプラチンの抗腫瘍作用を明確に増強した。その作用はＬＦＭＡＵ処置を停止した後も相当に持続する。
【０１０４】
実験３
実験３では、ＮＣＲ  Ｎｕ／Ｎｕマウスにおける結腸３８増殖に対する抗癌薬物（オキサリプラチン）の作用増強に関わるＬＦＭＡＵの効果を試験した。図３はその実験結果を示すが、ＬＦＭＡＵはヌードマウスの結腸３８に対するオキサリプラチンの抗腫瘍作用を明確に増強した。本実験はＬＦＭＡＵの作用が恐らくＴ細胞の現象ではないことを示している。その作用はＬＦＭＡＵ処置を停止した後も相当に持続する。
【０１０５】
実験４および５
オキサリプラチンにおけるＬＦＭＡＵの抗腫瘍増強作用を他の分類の抗癌剤について試験した。本実験では、ＢＣＦ１雌マウスにおける結腸３８に対するＦＵ（ハロゲン化ウラシル）、ゲムシタビン（Ｄヌクレオシド類似体）およびＬＯｄｄＣ（Ｌヌクレオシド類似体）の増強作用に関わるＬＦＭＡＵの効果を試験した。図４および５はその実験結果を示すが、ＬＦＭＡＵは結腸３８に対するＦＵ、ＬＯｄｄＣおよびゲムシタビンの抗腫瘍作用を明確に増強した。ＦＵの場合、ＬＦＭＡＵの作用はＬＦＭＡＵ処置を停止した後も相当に持続する。ＬＯｄｄＣの場合、ＬＦＭＡＵは抗癌作用を増強し、ゲムシタビンではＬＦＭＡＵが第１日目で腫瘍の体積をその出発レベル以下にまで低下させる。
【０１０６】
実験６
これらの実験では、Ｃ５７ＢＬ６マウスにＢ１６メラノーマを皮下注射した；該マウスは事前に５０ｍｇ／ｋｇのＬＦＭＡＵ（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）で５日間処置し、引き続きＬＦＭＡＵ（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）で１０日間処置し、他の抗癌性化合物は使用しなかった。本実験では、腫瘍サイズＳ．Ｄ．が対照では８３１±４７４．５であり、ＬＦＭＡＵ処置マウスでは１６０±１５０．３であった。ＬＦＭＡＵはＢ１５６メラノーマに対し抗癌作用を示した。
【０１０７】
別の実験として、ヒト腫瘍に対するＬＦＭＡＵの作用を試験した；その際、ＮＣＲ  Ｎｕ／Ｎｕマウス（ヌードマウス）に、ＬＦＭＡＵ単独または他の抗癌剤との組合わせの効果を試験するために、埋め込んだ（図６）。本実験は、ＬＦＭＡＵがヒトの腫瘍に対して有効であり、他の抗癌剤と組合わせた場合に、その効果が増強され、一部の事例では、第１日目の出発時腫瘍体積以下となることを示した。
【０１０８】
実験７
本実験は免疫適格マウスにおいて、マウス腫瘍（結腸３８）の増殖に対するＬＤＴおよびＬＦＭＡＵ単独の作用、およびロイコボリン併用５−フルオロウラシルとの組合わせによる作用を測定するようにデザインした。薬物は以下のスケジュールに従って投与した：
対照−ビークルのみ；
５ＦＵ／ＬＶ−１５０ｍｇ／ｋｇ、各腹腔内、１日目に１回
ＬＤＴ−１００ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回、５日間
ＬＦＭＡＵ−５０ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回、５日間
組合わせ群は、上記スケジュールごとに両方の処置を受けた。
【０１０９】
図７は、ＬＤＴ（Ｌ−ｄＴ）およびＬＦＭＡＵが免疫適格マウスにおいて結腸３８マウス腫瘍の増殖を減速することを示す。その効果は治療５日を過ぎてもなお持続した。各事例において、５−ＦＵ／ＬＶの抗癌作用に対するこれらのヌクレオシド類似体それぞれの作用は有意（相加的または相乗的）であった。
【０１１０】
実験８
実験８では、Ｃ５７ＢＬ６雌マウスにおける結腸３８増殖に対する抗癌剤作用（オキサリプラチン、１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日目に１回）の増強に関するＬＤＴ（Ｌ−ｄＴ）およびＬＦＭＡＵ（各１５ｍｇ／ｋｇ、上記同様のスケジュール）の作用を試験した。図８はその実験結果を示すが、ＬＤＴおよびＬＦＭＡＵそれぞれは結腸３８に対するオキサリプラチンの抗腫瘍作用（相加的または相乗的）を明確に増強した。その作用はヌクレオシドの処置を停止した後も相当に持続する。
【０１１１】
実験９
実験９では、免疫欠損ＮＣＲ  Ｎｕ／Ｎｕ雄マウスにおけるＨｅｐＧ２に対する抗癌性薬物作用（オキサリプラチン１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日目に１回）の増強に関するＬＤＴ（１５ｍｇ／ｋｇ、上記同様のスケジュール）の作用を試験した。図９はその実験結果を示すが、ＬＤＴは単独またはオキサリプラチンとの組合わせにおいて有効であり、ＨｅｐＧ２に対するオキサリプラチンの抗腫瘍作用（相加的または相乗的）を明確に増強した。その作用はヌクレオシドの処置を停止した後も持続する。
【０１１２】
実験１０
実験１０では、図１０〜１２に示すように、Ｒａｇ１マウス（重篤な合併免疫欠損−成熟Ｔ細胞またはＢ細胞を産生せず）に対する抗癌性薬物作用（ゲムシタビン４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日目に１回）の増強に関するＬ−ＦＭＡＵの作用を試験した。この実験では、マウス腫瘍結腸３８をＲａｇ１マウスおよびＣ５７Ｂ１免疫欠損（しかし、成熟Ｔ細胞は産生する）マウスに植え付けた。ゲムシタビンを１日目に１回腹腔内投与し（４００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＦＭＡＵは第１〜５日目に２種の異なる濃度（１５＋５０ｍｇ／ｋｇ）で投与した。
【０１１３】
添付の図１０〜１２に示した結果は、Ｌ−ＦＭＡＵが両方の群で抗腫瘍作用を示すことを証明する。Ｌ−ＦＭＡＵは両群においてゲムシタビンと良好に作動した。１５ｍｇ／ｋｇのＬ−ＦＭＡＵとゲムシタビンは免疫適格Ｃ５７Ｂ１群において僅かに良好であったが、このことは初期の実験で経験したように、Ｔ細胞の関与を示唆している。相互作用の有意な主作用は、Ｔ細胞の欠失と低下したＢ細胞のために示されなかった。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図２】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図３】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図４】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図５】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図６】ＬＦＭＡＵ単独での、または図面と実験の部に示した腫瘍に対する他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図７】Ｌ−ｄＴおよびＬＦＭＡＵまたはＬ−ｄＴ単独での、または図面と実験の部に示した他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図８】Ｌ−ｄＴおよびＬＦＭＡＵまたはＬ−ｄＴ単独での、または図面と実験の部に示した他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図９】Ｌ−ｄＴおよびＬＦＭＡＵまたはＬ−ｄＴ単独での、または図面と実験の部に示した他の抗癌剤との組合わせでの効果を示す図である。
【図１０】Ｒａｇ１マウスにおいての結腸腫瘍増殖に対するＬＦＭＡＵ単独での、またはゲムシタビンとの組合わせでの効果を示す図である。
【図１１】Ｒａｇ１マウスにおいての結腸腫瘍増殖に対するＬＦＭＡＵ単独での、またはゲムシタビンとの組合わせでの効果を示す図である。
【図１２】Ｒａｇ１マウスにおいての結腸腫瘍増殖に対するＬＦＭＡＵ単独での、またはゲムシタビンとの組合わせでの効果を示す図である。
【図１】
2008542442.tif 000027
【図２】
2008542442.tif 000028
【図３】
2008542442.tif 000029
【図４】
2008542442.tif 000030
【図５】
2008542442.tif 000031
【図６】
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【図７】
2008542442.tif 000033
【図８】
2008542442.tif 000034
【図９】
2008542442.tif 000035
【図１０】
2008542442.tif 000036
【図１１】
2008542442.tif 000037
【図１２】
2008542442.tif 000038
【国際調査報告】
2008542442.tif 000039
2008542442.tif 000040