(57)【要約】  本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法に向けたものであり、この方法は式（Ｉ’）で表される化合物から選択したＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（またはし易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法も本発明に包含させる。
2008543772.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記被験体に
【化１】
2008543772.tif 000196
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項２】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記被験体に
【化２】
2008543772.tif 000197
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項３】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記被験体に
【化３】
2008543772.tif 000198
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項４】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低下させる方法であって、前記被験体に
【化４】
2008543772.tif 000199
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項５】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化５】
2008543772.tif 000200
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化６】
2008543772.tif 000201
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る方法。
【請求項７】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記細胞を
【化７】
2008543772.tif 000202
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項８】
細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を阻害する方法であって、前記細胞を
【化８】
2008543772.tif 000203
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させることを含んで成る方法。
【請求項９】
細胞における細胞増殖を阻害する方法であって、前記細胞を
【化９】
2008543772.tif 000204
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る方法。
【請求項１０】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１０】
2008543772.tif 000205
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
被験体における細胞増殖性疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１１】
2008543772.tif 000206
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に（１）
【化１２】
2008543772.tif 000207
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２１】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２４】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２０記載の方法。
【請求項２５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を予防する方法であって、前記被験体に
【化１３】
2008543772.tif 000208
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２６】
更に前記被験体に化学療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
更に前記被験体に放射線療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
更に前記被験体に遺伝子療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
更に前記被験体に免疫療法を予防的に有効な量で施すことも含んで成る請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１４】
2008543772.tif 000209
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物阻害、を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
【請求項３５】
被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１５】
2008543772.tif 000210
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項３５記載の方法。
【請求項４０】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に（１）
【化１６】
2008543772.tif 000211
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４１】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４３】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
被験体におけるＦＬＴ３に関連した疾患を治療する方法であって、前記被験体に
【化１７】
2008543772.tif 000212
であるＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項４６】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
更に前記被験体に放射線療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４８】
更に前記被験体に遺伝子療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項４９】
更に前記被験体に免疫療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５０】
更に前記被験体に化学療法を治療的に有効な量で施すことも含んで成る請求項４５記載の方法。
【請求項５１】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が式（Ｉ）：
【化１８】
2008543772.tif 000213
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジル-Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキルまたは式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９（ここで、Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，Ｒ９はヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである）で表される基であり；
Ｒ２，Ｒ３  およびＲ１６  は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノ-Ｃ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３  が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−              （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−          （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−  （ａ−５）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ａ−６）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ４  およびＲ５  は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシ-Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル  ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか、或はＲ６と  Ｒ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ｃ−１）または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ｃ−２）；
で表される二価基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）-アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキルまたは式  
−Ｏ−Ｒ１０            （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０            （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２      （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-カルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキル-カルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６  アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノまたは式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；Ｒ１３は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１４は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これの立体異性体形態物、製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩を含んで成る請求項１−５０のいずれか記載の方法。
【請求項５２】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＸ  が酸素でありそして前記破線が結合を表す式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ１  が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ-Ｃ１−６アルキルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシでありそしてＲ３が水素である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５４】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤がＲ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式  −ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシまたは式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は水素またはあＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る請求項５１記載の方法。
【請求項５５】
前記ファルネシル転移酵素阻害剤が（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；またはこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩である請求項５１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年４月１９日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／７９３，３２０および２００５年６月１０日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／６９０，０７０（これらの全体の開示は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患の治療をファルネシル転移酵素阻害剤をＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いて実施することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、多数の造血系統の発生に影響を与えるサイトカインの中の１種である。そのように影響はＦＬＴ３ＬがＦＬＴ３受容体［また胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１、即ち造血幹および前駆細胞上に発現する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とも呼ばれる］と結合することを通して生じる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中に細胞の増殖、分化およびアポトーシスで重要な役割を果たす膜貫通クラスＩＩＩ  ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子を主に早期骨髄性およびリンパ球様前駆細胞が発現する（非特許文献１、２を参照）。
【０００４】
ＦＬＴ３のリガンドを骨髄間質細胞および他の細胞が発現し、そしてそれは他の成長因子と相乗作用を起こして幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
【０００５】
造血障害はそのような系の前癌状態の障害であり、それには例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群が含まれる（非特許文献３、４を参照）。
【０００６】
血液学的悪性腫瘍は、体の血液生成および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄ではＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高濃度で発現するか或はＦＬＴ３が変異を起こすことでＦＬＴ３受容体の誘発および下流の分子経路、恐らくはＲａｓの活性化が調節不能になる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄肉腫が含まれる（非特許文献５を参照）。骨髄肉腫もまたＦＬＴ３の変異に関連している（非特許文献６を参照）。
【０００７】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が最も一般的な形態の成人白血病でありかつそれは小児白血病の１５−２０％を占める。米国では、２００２年に、約１１，０００人が新しいＡＭＬ症例として診断され、そして約８，０００人の患者がＡＭＬで死亡した（非特許文献７を参照）。ＡＭＬの診断は伝統的に組織学的技術および血中白血球数を基にして行われているが、最近の細胞発生および遺伝子分析が進展したことで、ＡＭＬは遺伝子の異常、臨床的特徴および治療に対する反応が異なる個別の病気の混合型であることが分かった。最近、いろいろなサブタイプのＡＭＬ（サブタイプは細胞発生分析および病気に関連した蛋白質発現の免疫組織学的分析が基になっている）の化学療法を目的に合わせる努力が始まり、ある程度の成功を収めている。ＡＭＬの治療は典型的に下記の２段階で行われる：誘導治療および誘導後治療。誘導治療は、典型的に、アントラシクリン、例えばダウノルビシンなどを３回投与した後に細胞障害性シタラビンのｉ．ｖ．ボーラス注射を７−１０日間実施することから成る。そのような療法は年齢が６０歳未満の患者の７０−８０％および年齢が６０歳以上の患者の〜５０％に寛解を誘導するに有効である（非特許文献８、９を参照）。寛解誘導後に誘導後任意選択がいくつか実施され、それには、追加的サイクルの化学療法または骨髄移植が含まれる。誘導後治療の選択および成功は患者の年齢およびＡＭＬサブタイプに依存する。ＡＭＬの診断および治療が最近の１０年間の間に進展したが、６５歳以下の患者の場合の５年間無病生存度は４０％のみでありかつ６５歳以上の患者の場合の５年間無病生存度は１０％未満である。従って、特に６５歳以上のＡＭＬ患者の場合には臨床的必要性が有意に満たされないままである。いろいろなサブタイプのＡＭＬの機構の認識が増したことで、病気の目的に合わせた新しい治療が出現し始めて、将来性のある結果がいくらか得られている。
【０００８】
再発性および難治性ＡＭＬの治療における最近の成果は、誘導後治療用のファルネシル転移酵素阻害剤（ＦＴＩ）が開発されて使用されるようになった点にある。ファルネシル転移酵素阻害剤は細胞内ファルネシル蛋白質転移酵素（ＦＰＴ）の効力のある種類の選択的阻害剤である。ＦＰＴは、細胞内蛋白質（ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低ＧＴＰアーゼおよび異形蛋白質を包含）の宿主の脂質修飾に触媒作用を及ぼしてそれらを細胞内の原形質膜または膜分画の中に局在させる。
【０００９】
ＦＴＩは、元々は、翻訳後のファルネシル化を防止しかつＲａｓ癌蛋白の活性化を防止する目的で開発されたものであった。（非特許文献１０）。最近の研究により、また、Ｎｆ−ＫＢの活性化をＦＴＩで誘発して阻害するとアポトーシス誘導の感受性が増しかつＲａｓ依存Ｎｆ−ＫＢ活性化の阻害によって炎症性遺伝子の発現が下方調節されることも示している（非特許文献１１を参照）。
【００１０】
腫瘍学で特に興味の持たれることは、ＲａｓおよびＲｈｏファミリーの癌遺伝子をＦＴＩで阻害するとインビトロおよびインビボの両方において腫瘍細胞の増殖が止んでアポトーシスがもたらされることである（非特許文献１２を参照）。臨床的展望から、骨髄性悪性腫瘍、特にＡＭＬはＦＴＩ治療にとって重要な機会であることに相当する。
【００１１】
この上で考察したように、ＡＭＬは、長期生存が非常に短くかつ化学療法によって誘発される細胞障害および耐性の率が高い（特に年齢が６０歳以上の患者の場合に）病気である。加うるに、ＡＭＬ細胞増殖機構はＲａｓおよびＲｈｏファミリーの低ＧＴＰアーゼに頼っている。ＡＭＬ治療でＦＴＩが示す効力を裏付けする臨床前データが多量に得られたことで、ＦＴＩを用いた臨床試験がいくつか開始され、それらにはＲ１１５７７７［ザルネストラ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ），ＢＭＳ−２１４６６２，ＣＰ−６０９７４（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＳｃｈ−６６３６（ロナファルニブ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）が含まれる。
【００１２】
ザルネストラ（商標）（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（Ｒ））（またＲ１１５７７７またはチピファルニブとしても知られる）が最も進んだ将来性のあるＦＴＩ種類の化合物である。再発性および難治性ＡＭＬにかかっている患者の臨床試験において、ザルネストラによる治療に〜３０％の反応率が得られ、二人の患者が完全な寛解を達成した（非特許文献１３を参照）。そのような反応は患者のＲａｓ変異状態から独立して起こった、と言うのは、前記試験を受けさせた患者のいずれもＡＭＬ患者に時折見られるＲａｓ変異を有していなかったからである。しかしながら、治療開始時では患者の反応とＭＡＰキナーゼ活性化度（ＲａｓおよびＲｈｏ蛋白質両方の活性化の下流標的）に直接的な相互関係が存在し、このことは、他の機構によって活性化されるＲａｓ／ＭＡＰキナーゼ経路の活性化が患者の反応の良好な予測判断材料であり得ることを示唆している（非特許文献１４を参照）。加うるに、再発性ＡＭＬにかかっている患者における最近の多施設フェーズＩＩ試験により、５０人の患者の中の１７人に完全な反応が現れ（骨髄芽球＜５％）そして５０人の患者の中の３１人に骨髄芽球が＞５０％減少したことが示された（非特許文献１５を再吟味）。前記試験に反応した人にＦＴＩによる治療を受けさせることで遺伝子が調節されたことを分析する予備分析により、また、ＭＡＰキナーゼ経路の中の蛋白質が影響を受けることも示された。そのような将来性のある結果によって、本分野の技術者は、近い将来にはザルネストラが臨床で用いられると予測している。
【００１３】
最近、ＡＭＬそしてＭＤＳおよびＡＬＬにかかっているサブセットの患者の治療に対する別の標的が出現した。受容体チロシンキナーゼ、即ちＦＬＴ３およびＦＬＴ３の変異体がＡＭＬの進行にとって鍵となる役割を果たすことが識別された。ＦＬＴ３の活性を病気と関連付ける数多くの研究の要約が特許文献１６および１７の中で広範に再吟味されている。ＡＭＬにかかっている患者の中の９０％  以上が芽球の中にＦＬＴ３を発現する。現時点では、ＡＭＬにかかっている患者のおおよそ３０−４０％がＦＬＴ３の活性化突然変異を有することでＦＬＴ３の変異がＡＭＬにかかっている患者の最も一般的な突然変異であることが知られている。ＦＬＴ３の活性化突然変異には２種類存在することが知られている。一方は受容体の膜近傍領域の中の４−４０個のアミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）（患者の２５−３０％）でありそしてもう一方はキナーゼドメインの中の点変異である（患者の５−７％）。そのような受容体の変異は複数のシグナル伝達経路（Ｒａｓ／ＭＡＰキナーゼ，ＰＩ３キナーゼ／ＡＫＴおよびＳＴＡＴ経路を包含）の構成的活性化を引き起こす。加うるに、また、ＦＬＴ３ＩＴＤの変異によって早期骨髄性細胞の分化が減少することも知られている。より重要なことは、ＩＴＤの変異を伴う患者では、寛解誘導率が低く、寛解時間が短くかつ全体的予後が劣る。また、ＦＬＴ３ＩＴＤの変異はＭＬＬ  遺伝子の転位を伴うＡＬＬおよびＭＤＳ患者の亜集団にも見られる。また、ＭＤＳおよびＡＬＬにＦＬＴ３ＩＴＤ  変異が存在することは、そのような患者では病気の進行が速くかつ予後が劣ることとも相互に関連している（非特許文献１８および１９を参照）。キナーゼドメインの点変異または野生型受容体の過剰発現のいずれかが病因であることを示唆する強力な証拠は今まで存在していなかったが、しかしながら、ＦＬＴ３の発現が病気進行の一因になっている可能性がある。そのように臨床前および臨床証拠が蓄積されたことで、いろいろなＦＬＴ３阻害剤が開発されかつ臨床前および臨床設定で現在評価されている。
【００１４】
ＡＭＬの治療に関して現れた方策は、誘導治療および／または誘導後治療中に標的に向かう治療薬を一緒にか或は通常の細胞障害性薬剤と一緒に組み合わせることにある。細胞障害性薬剤（例えばシタラビンまたはダウノルビシン）とＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＦＬＴ３ＩＴＤを発現するＡＭＬ細胞の増殖を阻害することを立証する概念のデータの最近の確証が公開された（非特許文献２０および２１を参照）。
【００１５】
従って、本発明は、ＦＬＴ３発現細胞増殖性疾患を治療する目的で本明細書に記述する新規なＦＬＴ３キナーゼ阻害剤とファルネシル転移酵素阻害剤を一緒に投与（同時または逐次的に）することを含んで成る相乗的治療方法を提供するものである。
【００１６】
いろいろなＦＴアーゼ阻害剤が最近知られるようになってきている。本発明で用いるに適したＦＴＩは下記である：特許文献１および２（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される特定の（イミダゾリ−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体ばかりでなく生体内で代謝を受けて式（Ｉ）で表される化合物になる式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される中間体の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、
【００１７】
【化１】
2008543772.tif 000003
【００１８】
［式中、
破線は、任意の結合を表し；
Ｘは、酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり，ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−        （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−            （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−        （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか，或は
Ｒ６とＲ７が隣接した位置に存在する場合、それらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−            （ｃ−１），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−    （ｃ−２）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，または式
−Ｏ−Ｒ１０            （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０            （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２      （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり、
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物である。
【００１９】
特許文献３および４（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＩＶ）で表される化合物ばかりでなく生体内で代謝を受けて式（ＩＶ）で表される化合物になる式（Ｖ）および（ＶＩ）で表される中間体の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。式（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）で表される化合物は、
【００２０】
【化２】
2008543772.tif 000004
【００２１】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり、ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはＡｒ２オキシであり；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物である。
【００２２】
特許文献５および６（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＶＩＩ）
【００２３】
【化３】
2008543772.tif 000005
【００２４】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
−Ａ−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−１），
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−２），
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−３），
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−４），
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−５），
−ＣＨ２−Ｓ−                  （ａ−６），
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−          （ａ−７），
−ＣＨ＝Ｎ−                    （ａ−８），
−Ｎ＝Ｎ−                      （ａ−９），または
−ＣＯ−ＮＨ−                  （ａ−１０）；
（ここで、場合により、１個の水素原子がＣ１−４アルキルまたはＡｒ１に置き換わっていてもよい）
で表される二価の基であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２，Ａｒ２−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２−オキシ，Ａｒ２−Ｃ１−６アルキルオキシであるか；或はＲ１とＲ２が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｂ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｂ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｂ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｂ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｂ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ｂ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ３−オキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，トリハロメチル，トリハロメトキシであるか，或は
Ｒ３とＲ４が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−      （ｃ−２），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−３）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ５は、式
【００２５】
【化４】
2008543772.tif 000006
【００２６】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１３は、水素，ハロ，Ａｒ４，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ６は、水素，ヒドロキシ，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，Ａｒ５，Ａｒ５−Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式
−Ｏ−Ｒ７          （ｅ−１），
−Ｓ−Ｒ７          （ｅ−２），
−Ｎ−Ｒ８Ｒ９      （ｅ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ７は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ６，Ａｒ６−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ７またはＡｒ７−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ８，Ａｒ８−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ８−カルボニル，Ａｒ８−Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１０または−Ａｌｋ−ＮＲ１１Ｒ１２で表される基であり；ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ９またはＡｒ９−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１０またはＡｒ１０−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１１またはＡｒ１１−Ｃ１−６アルキルであり；そして
Ａｒ１からＡｒ１１は、各々独立して、フェニルから選択されるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルで置換されているフェニルから選択される］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性が開示されている。
【００２７】
特許文献７および８（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）は、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＶＩＩＩ）
【００２８】
【化５】
2008543772.tif 000007
【００２９】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１オキシまたはＡｒ１Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１オキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，トリハロメチルまたはトリハロメトキシであり；
Ｒ５は、水素，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；または式  
−Ｏ−Ｒ１０            （ａ−１），
−Ｓ−Ｒ１０            （ａ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２      （ａ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ１Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル−Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ１Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ１Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、式
【００３０】
【化６】
2008543772.tif 000008
【００３１】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１６は、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，Ｃ１−６アルキルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであるが、但し破線が結合を表さないことを条件とし；
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル  またはＡｒ２ＣＨ２  またはＨｅｔ１ＣＨ２であり；
Ｒ９は、水素，Ｃ１−６アルキル  ，Ｃ１−６アルキルオキシ  またはハロであるか；或は
Ｒ８  とＲ９が一緒になって式
−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ｃ−１），
−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ｃ−２），
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ｃ−３），
−ＣＨ２−Ｏ−                  （ｃ−４），または
−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ｃ−５）；
で表される二価の基を形成しており、
Ａｒ１は、フェニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ａｒ２は、フェニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルであり；そして
Ｈｅｔ１は、ピリジニルであるか；或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性に関する。
【００３２】
特許文献９および１０（これらは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）に、ファルネシル転移酵素を阻害する式（ＩＸ）
【００３３】
【化７】
2008543772.tif 000009
【００３４】
［式中、
＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−は、式
＝Ｎ−ＣＲ６＝ＣＲ７−            （ｘ−１），
＝Ｎ−Ｎ＝ＣＲ６−                （ｘ−２），
＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−          （ｘ−３），
＝Ｎ−Ｎ＝Ｎ−                    （ｘ−４），
＝Ｎ−ＣＲ６＝Ｎ−                （ｘ−５），
＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８−          （ｘ−６），
＝ＣＲ６−Ｎ＝ＣＲ７−              （ｘ−７），
＝ＣＲ６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−        （ｘ−８），または
＝ＣＲ６−Ｎ＝Ｎ−                  （ｘ−９）；
で表される三価の基であり、ここで、
Ｒ６，Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素，Ｃ１−４アルキル，ヒドロキシ，
Ｃ１−４アルキルオキシ，アリールオキシ，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，ヒドロキシＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル，シアノ，アミノ，チオ，Ｃ１−４アルキルチオ，アリールチオまたはアリールであり；
＞Ｙ１−Ｙ２−は、式
＞ＣＨ−ＣＨＲ９− （ｙ−１），
＞Ｃ＝Ｎ−            （ｙ−２），
＞ＣＨ−ＮＲ９−      （ｙ−３），または
＞Ｃ＝ＣＲ９−        （ｙ−４）；
で表される三価の基であり、ここで、
Ｒ９は、各々独立して、水素，ハロ，ハロカルボニル，アミノカルボニル，ヒドロキシＣ１−４アルキル，シアノ，カルボキシｌ，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシ，Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル，アリールであり；
ｒおよびｓは、各々独立して、０，１，２，３，４または５であり；
ｔは０，１，２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，アリール，アリールＣ１−６アルキル，アリールオキシまたはアリールＣ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アミノカルボニル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであるか；或は
フェニル環上の互いに隣接して位置する２個のＲ１  またはＲ２  置換基が独立して一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−２），
−Ｏ＝ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−  ＣＨ２−    （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ３は、水素，ハロ，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，ヒドロキシカルボニル，ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，アリール，アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル；または式  
−Ｏ−Ｒ１０        （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０        （ｂ−２），
−ＮＲ１１Ｒ１２    （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アリール，アリールＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１３  または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリール，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，アリールＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニル，アリールカルボニル，ハロＣ１−６アルキルカルボニル，アリールＣ１−６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルであり、ここで、アルキル部分は、場合により、アリールまたはＣ１−３アルキルオキシカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１３または−Ａｌｋ−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３  は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、式
【００３５】
【化８】
2008543772.tif 000010
【００３６】
で表される基であり、ここで、
Ｒ１６は、水素，ハロ，アリール，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１６  は、また、式（ｃ−１）または（ｃ−２）のイミダゾール環中の窒素原子の中の１つと結合していてもよく、Ｒ１６  が窒素と結合している場合、それの意味は水素，アリール，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，
Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定され；
Ｒ１７は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アリールＣ１−６アルキル，トリフルオロメチルまたはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
アリールは、フェニル，ナフタレニルであるか、或はハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはトリフルオロメチルから各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物の調製、製剤および製薬学的特性が記述されている。
【００３７】
前記式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤に加えて、本技術分野で公知の他のファルネシル転移酵素阻害剤には、Ａｒｇｌａｂｉｎ（即ち１（Ｒ）−１０−エポキシ−５（Ｓ），７（Ｓ）−グアイア−３（４），１１（１３）−ジエン−６，１２−オリド（特許文献１１に記述）；ペリリルアルコール（特許文献１２に記述）；ＳＣＨ−６６３３６，即ち（＋）−（Ｒ）−４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ  ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］ピペリジン−１−カルボキサミド（特許文献１３に記述）；Ｌ７７８１２３，即ち１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン（特許文献１４に記述）；化合物２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（特許文献１５に記述）；およびＢＭＳ  ２１４６６２，即ち（Ｒ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（ＩＨ−イミダゾール−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアザピン−７−カルボニトリル（特許文献１６に記述）；およびＰｆｉｚｅｒ化合物（Ａ）および（Ｂ）（特許文献１７および１８に記述）：
【００３８】
【化９】
2008543772.tif 000011
【００３９】
が含まれる。
【００４０】
本技術分野で公知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（またＣＥＰ  ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ  ＨａｋｋｏがＣｅｐｈａｌｏｎにライセンスを供与）；ＣＥＰ−５２１４  およびＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ  １４５６４（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ）．Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（またＰＫＣ  ４１２  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８，ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．にライセンスを供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス）にライセンスを供与，Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ）；およびＸＬ  ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ）が含まれる。
【００４１】
また、非特許文献２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１も参照のこと。
【特許文献１】ＷＯ−９７／２１７０１
【特許文献２】米国特許第６，０３７，３５０号
【特許文献３】ＷＯ−９７／１６４４３
【特許文献４】米国特許第５，９６８，９５２号
【特許文献５】ＷＯ−９８／４０３８３
【特許文献６】米国特許第６，１８７，７８６号
【特許文献７】ＷＯ−９８／４９１５７
【特許文献８】米国特許第６，１１７，４３２号
【特許文献９】ＷＯ−００／３９０８２
【特許文献１０】米国特許第６，４５８，８００号
【特許文献１１】ＷＯ−９８／２８３０３（ＮｕＯｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌａｂｓ）
【特許文献１２】ＷＯ−９９／４５９１２（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）
【特許文献１３】米国特許第５８７４４４２号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）
【特許文献１４】ＷＯ−００／０１６９１（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１５】ＷＯ−９４／１０１３８（Ｍｅｒｃｋ）
【特許文献１６】ＷＯ  ９７／３０９９２（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）
【特許文献１７】ＷＯ−００／１２４９８
【特許文献１８】ＷＯ−００／１２４９９
【非特許文献１】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊ．他、Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ＦＬＴ３ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０００年６月９５：３４８９−３４９７
【非特許文献２】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．およびＨ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）．“ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．”Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ２２（２）：７１−３．
【非特許文献３】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．およびＪ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３
【非特許文献５】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ他、（２００３）．“ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．”  Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８
【非特許文献６】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ他、ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４年９月、１２６（６）：７８５−９１
【非特許文献７】Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ＳＥＥＲ  ｄａｔａｂａｓｅ−ｈｔｔｐ：／／ｓｅｅｒ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／
【非特許文献８】Ｂｕｒｎｅｔｔ，Ａ．Ｋ．（２００２）．“Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｕｌｔｓ  ｕｎｄｅｒ  ６０  ｙｅａｒｓ．”  Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ  ６（１）：２６−４５
【非特許文献９】Ｂｕｃｈｎｅｒ  Ｔ．，Ｗ．Ｈｉｄｄｅｍａｎｎ他（２００２）．“Ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ：ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｖｅｒ  ６０．”Ｒｅｖ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｈｅｍａｔｏｌ．６（１）：４６−５９
【非特許文献１０】Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ  Ｇ．Ｃ．ａｎｄ  Ｒａｎｅ，Ｎ．（２００１）“Ｆａｒｎｅｓｙｌ  Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．１０（１２）：２１０５−１６）
【非特許文献１１】Ｔａｋａｄａ，Ｙ．他（２００４）“Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＣＨ  ６６３３６）ａｂｏｌｉｓｈｅｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｔｉｍｕｌｉ  ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．”Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，２６２８７−９９
【非特許文献１２】Ｈａｌｕｓｋａ  Ｐ．，Ｇ．Ｋ．Ｄｙ，Ａ．Ａ．Ａｄｊｅｉ．（２００２）”Ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ．”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．３８（１３）：１６８５−７００
【非特許文献１３】Ｌａｎｃｅｔ  Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．Ｅ．Ｋａｒｐ．（２００３）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｚａｒｎｅｓｔｒａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．”  Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３９（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：３１−５
【非特許文献１４】Ｌａｎｃｅｔ  Ｊ．Ｅ．，Ｊ．Ｄ．Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．Ｅ．Ｋａｒｐ．（２００３）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｚａｒｎｅｓｔｒａ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．”  Ｓｅｍｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３９（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：３１−５
【非特許文献１５】Ｇｏｔｌｉｂ，Ｊ（２００５）“Ｆａｒｎｅｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”  Ｃｕｒｒ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｒｅｐ．；４（１）：７７−８４
【非特許文献１６】Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅｓ  ｏｆ  ＦＬＴ３ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．”  Ｂｌｏｏｄ  １００（５）：１５３２−４２
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【非特許文献１８】Ｓｈｉｈ  Ｌ．Ｙ．他，（２００４）“Ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｏｏｒ  ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．”  Ｃａｎｃｅｒ，１０１；９８９−９８
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【非特許文献２０】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｒ．Ｐｈａｍ他（２００４）．“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．”  Ｂｌｏｏｄ  １０４（４）：１１４５−５０
【非特許文献２１】Ｙｅｅ  ＫＷ，Ｓｃｈｉｔｔｅｎｈｅｌｍ  Ｍ，Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ  ＡＭ，Ｔｏｗｎ  ＡＲ，ＭｃＧｒｅｅｖｅｙ  Ｌ，Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ  Ｔ，Ｃｈｅｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＪＭ，Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＭＣ．（２００４）“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＵ１１２４８  ｗｉｔｈ  ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｒ  ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｏｎ  ＦＬＴ３ＩＴＤ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｃｅｌｌｓ．”  Ｂｌｏｏｄ．１０４（１３）：４２０２−９
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【非特許文献２３】Ｔｓｅ  ＫＦ他（２００１）Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献２４】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ他  Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｂｌｏｏｄ，２００４年５月；１０３：３６６９-３６７６
【非特許文献２５】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊ．他  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３ａｎｄ  ＫＩＴ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００４年７月
【非特許文献２６】Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈ．他  ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ  ２００２；１００：２９４１-２９４
【非特許文献２７】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ他  ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，２００３年５月；１０１：３５９７-３６０５
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【非特許文献３０】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献３１】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ他、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３
【発明の開示】
【００４２】
発明の要約
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法を包含し、この方法はＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（し易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法も本発明に包含させ、これらの方法は、一般に、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。このＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る単一の製薬学的組成物としてか、或は個別の製薬学的組成物：（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物として投与可能である。本発明は、更に、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療するか或はそれの発症を阻害する多成分療法も包含し、これは、前記被験体に治療もしくは予防的に有効な量のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを含んで成る。
添付図を参考にすることで本明細書の以下に行う詳細な説明から本発明の他の態様、特徴、利点および面が明らかになるであろう。
【００４３】
発明および好適な態様の詳細な説明
本明細書では、用語“含んで成る”，“包含する”および“含有する”をそれらの幅広い限定されない意味で用いる。
【００４４】
本発明は、細胞または被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するか或はＦＬＴ３キナーゼの活性または発現を低下させる方法を包含し、この方法はＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４５】
本発明の１つの態様は、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させるか或は阻害する方法を包含し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４６】
本発明の１つの態様は、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性または発現に関連した疾患を治療する方法を包含し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与することを含んで成る。
【００４７】
本発明の１つの態様は、細胞におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの活性を低下させるか或は阻害する方法を包含し、この方法は、前記細胞をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る。
【００４８】
本発明は、また、被験体におけるＦＬＴ３チロシンキナーゼの発現を低下させるか或は阻害する方法も提供し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を投与する段階を含んで成る。
【００４９】
本発明は、更に、細胞における細胞増殖を阻害する方法も提供し、この方法は、前記細胞をＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と接触させる段階を含んで成る。
【００５０】
細胞または被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性の測定は本技術分野で良く知られている手順、例えば本明細書に記述するＦＬＴ３キナーゼ検定などを用いて実施可能である。
【００５１】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対照物である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００５２】
本明細書で用いる如き用語「接触」は、細胞が化合物を吸収するように化合物を細胞に添加することを指す。
【００５３】
この面における他の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を発症する危険性がある（またはし易い）被験体を予防および治療の両方で処置する方法を提供する。
【００５４】
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体に（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５５】
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５６】
前記予防薬１種または２種以上の投与は、病気または疾患が予防されるか或は別法としてそれの進行が遅れるように、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患に特徴的な症状が現れる前に実施可能である。
【００５７】
別の例として、本発明は、被験体または細胞における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療する方法に関し、この方法は、前記被験体に（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５８】
別の例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を治療する方法に関し、この方法は、前記被験体にＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５９】
前記治療薬１種または２種以上の投与は、前記治療薬が細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３関連疾患を補正する療法として働くように前記疾患に特徴的な症状が現れると同時に実施可能である。
【００６０】
このＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤，ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る単一の製薬学的組成物としてか、或は個別の製薬学的組成物：（１）ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る１番目の製薬学的組成物および（２）ファルネシル転移酵素阻害剤および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る２番目の製薬学的組成物として投与可能である。後者の場合、前記２種類の製薬学的組成物は同時（個別の組成物としてではあるが）にか、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投与計画で投与可能である。個別の投与計画では、前記２種類の組成物を有利または相乗効果が達成されることを確保するに充分な量および様式でそのような期間内に投与する。
【００６１】
このような組み合わせの各成分を投与するに好適な方法および順および個別の投薬量および計画は投与すべき薬剤、投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。
【００６２】
本分野の通常の技術者が理解するであろうように、本分野の技術者は本明細書に示す情報を考慮に入れて通常の方法を用いることでＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の最適な投与方法および順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
【００６３】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の投薬量および療法は、一般に、そのような薬剤を単独または他の化学療法と組み合わせて投与する臨床治療で既に用いられたそれらと同様であるか或はそれらより少ないであろう。
【００６４】
用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における疾患の発症を阻害するか或は遅らせる量を指す。
【００６５】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。
【００６６】
本製薬学的組成物１種または２種以上の治療的および予防的に有効な量を決定する方法は本技術分野で公知である。
【００６７】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定の量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
【００６８】
本明細書で用いる如き用語「ＦＬＴ３関連疾患」または「ＦＬＴ３受容体に関連した疾患」または「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ＦＬＴ３の活性、例えばＦＬＴ３の過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ＦＬＴ３の過剰活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）ＦＬＴ３の発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）変異によってＦＬＴ３の構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ＦＬＴ３関連疾患」の例には、ＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、またはＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性はいろいろな病気の病因に関係していると思われていることが知られており、そのような病気には、以下に示す細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患および癌が含まれる。
【００６９】
用語“細胞増殖性疾患”は、多細胞有機体の中の１つ以上のサブセットの細胞が望まれない細胞増殖を起こす結果として前記多細胞有機体にとって有害（即ち不快または平均余命の低下）であることを指す。細胞増殖性疾患はいろいろな種類の動物およびヒトに起こり得る。例えば、本明細書で用いる如き“細胞増殖性疾患”には腫瘍性疾患および他の細胞増殖性疾患が含まれる。
【００７０】
本明細書で用いる如き“腫瘍性疾患”は、細胞の増殖が異常または無秩序である結果としてもたらされる腫瘍を指す。腫瘍性疾患の例には、これらに限定するものでないが、造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群；癌、例えば神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌など、および血液学的悪性腫瘍（骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を包含）が含まれる。血液学的悪性腫瘍の例には、例えば白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
【００７１】
この面のさらなる態様において、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３に関連した疾患を治療またはそれの発症を阻害するための多成分療法を包含し、この療法では、前記被験体に治療または予防的に有効な量のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを含んで成る。
【００７２】
本明細書で用いる「化学療法」は、化学療法薬の使用を伴う療法を指す。いろいろな化学療法薬を本明細書に開示する多成分療法で用いることができる。例として意図する化学療法薬には、これらに限定するものでないが、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えばパクリタキセル、ドセタキセール）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば  ５−フルオロウラシル，ロイコボリン，ゲンシタビン，カペシタビン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファアミド，カルムスチン，ロムスチン，チオテパ）；エピポドフィロトキシン／  ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール，レトロゾール，エキセムスタン）；抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルベストラント），抗葉酸剤（例えばプレメトレキセドジナトリウム）；ハイポメチル化剤（例えばアザシチジン）；生物製剤（例えばゲムツザマブ，セツキシマブ，リツキシマブ，ペルツズマブ，トラスツズマブ，ベバシズマブ，エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン，アクチノマイシン  Ｄ，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，ンミトマイシン  Ｃ，ダクチノマイシン，カルミノマイシン，ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン，クロファラビン，シトシンアラビノシド，メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えばコムブレタスタチン，コルヒチン，ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン）が含まれる。有用なさらなる薬剤には、受け入れられる化学療法薬に耐性を示す腫瘍細胞に化学感受性を確立しかつそのような化合物が薬剤感受性悪性腫瘍で示す効力を高める目的で抗腫瘍薬と組み合わせて用いるに有用なことが確認されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５  Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照のこと。加うるに、まだ出てきていない化学療法薬も本発明の化合物と組み合わせて用いるに有用であると考える。
【００７３】
本発明の別の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を放射線療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き  “放射線療法”は、それを必要としている被験体を放射線にさらすことを包含する療法を指す。そのような療法は本分野の技術者に公知である。放射線療法の適切なスキームは臨床療法で既に用いられているそれと類似しており、そのような放射線療法は単独でか或は他の化学療法と組み合わせて用いられる。
【００７４】
本発明の別の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を遺伝子療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“遺伝子療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の遺伝子を標的にする療法を指す。可能な遺伝子療法方策には、障害のある癌阻害遺伝子の回復、成長因子およびこれらの受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡを用いた細胞形質転換またはトランスフェクション、ＲＮＡが基になった方策、例えば、リボザイム、ＲＮＡ  デコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる“自殺遺伝子”などが含まれる。
【００７５】
本発明の他の態様では、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を免疫療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“免疫療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の蛋白質に特異的な抗体を用いて前記蛋白質を標的にする療法を指す。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
【００７６】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤に加えて１種以上の追加的化学療法薬を用いる場合、その追加的化学療法薬１種または２種以上、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は、同時（例えば個別または単一の組成物として）、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投薬計画で投与可能である。後者の場合、そのような薬剤を有利で相乗的な効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与してもよい。その追加的化学療法薬１種または２種以上にとって好適な方法および投与順および個々の投薬量および療法は、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤と一緒に投与すべき個々の化学療法薬１種または２種以上、それらの投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。本分野の通常の技術者が理解するであろうように、そのような追加的化学療法薬１種または２種以上の適切な用量は一般に臨床療法で既に用いられている用量と同様であるか或はそれ以下であり、その化学療法薬は単独または他の化学療法薬と組み合わせて投与される。
【００７７】
本分野の技術者は、本明細書に示す情報を考慮して通常の方法を用いることで、最適な方法および投与順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
【００７８】
単なる例として、白金化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンの場合には処置過程当たり約７５ｍｇ／ｍ２、そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、静脈内、皮下、腫瘍内または腹腔内注入で送達すべきである。
【００７９】
単なる例として、タキサン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり５０から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルの場合には処置過程当たり約１７５から２５０ｍｇ／ｍ２、そしてドセタキセールの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００８０】
単なる例として、カンプトテシン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１から３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンの場合には処置過程当たり約１００から３５０ｍｇ／ｍ２そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００８１】
単なる例として、ビンカアルカロイドを有利には体表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合には処置過程当たり約３から１２０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８２】
単なる例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（好適には３から１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与で用いられる。ゲンシタビンを有利には処置過程当たり約８００から１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与しそしてカペシタビンを有利には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ２投与する。
【００８３】
単なる例として、アルキル化剤を有利には体表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドの場合には約１００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合には体重１ｋｇ当たり約０．１から０．２ｍｇの投薬量、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてロムスチンの場合には処置過程当たり約１００から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８４】
単なる例として、ポドフィロトキシン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合には処置過程当たり約３５から１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８５】
単なる例として、アントラサイクリン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合には処置過程当たり約４０から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合には約２５から４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
【００８６】
単なる例として、抗エストロゲン化合物を有利には個々の薬剤および治療すべき状態に応じて１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与してもよい。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。
【００８７】
単なる例として、生物製剤を有利には体表面積１平方メートル当たり約１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で投与してもよいか、或は本技術分野で公知のように異ならせてもよい。例えば、トラスツズマブを有利には処置過程当たり１から５ｍｇ／ｍ２、特に２から４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【００８８】
投薬は例えば処置過程当たり１回、２回またはそれ以上の回数で実施可能であり、それを例えば７，１４，２１または２８日間繰り返してもよい。
【００８９】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は被験体に例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内または非経口などで全身投与可能である。本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤をまた被験体に局所的に投与することも可能である。局所的送達系の非限定例には、腔内医学器具の使用が含まれ、それには血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングが含まれる。その上、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を被験体に標的剤と組み合わせて投与することで本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤がその標的部位の所で示す局所的高濃度を達成することも可能である。加うるに、本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を迅速放出もしくは徐放の目的で調製することも可能であり、その目的は、その薬剤または作用剤を数時間から数週間の範囲の時間に渡って標的組織と接触した状態のままにすることにある。
【００９０】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る個別の製薬学的組成物およびファルネシル転移酵素阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る個別の製薬学的組成物に含有させる個々の薬剤である化合物の量を約０．１  ｍｇから１０００  ｍｇ、好適には約１００から５００  ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
【００９１】
本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る単一の製薬学的組成物に含有させる化合物の量を約０．１ｍｇから１０００  ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
【００９２】
語句“製薬学的に受け入れられる”は、適宜動物またはヒトに投与した時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらさない分子実体および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明に含まれ、“製薬学的に受け入れられる”製剤には臨床および獣医使用の両方の製剤が含まれる。
【００９３】
担体には、必要な不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料および被膜が含まれる。経口投与に適切な組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々瞬時放出、好機放出および持続放出製剤を包含）、顆粒および粉末など、および液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有用な形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【００９４】
本発明の製薬学的組成物が単一の組成物または個別の組成物であるかに拘わらず、これを本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤をゆっくりと放出するように調製することも可能である。そのような組成物（単一または個別）は、徐放性担体（典型的には高分子量担体）と本ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の中の１種または単一組成物の場合には両方を含有する。
【００９５】
徐放性の生分解性担体は本技術分野で良く知られている。それらは、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくりと分解／溶解することで体液の中で分解／溶解しそしてその中に入っている前記活性化合物１種または２種以上を放出する粒子を形成し得る材料である。そのような粒子は好適にはナノ粒子（即ち直径が約１から５００ｎｍ、好適には直径が約５０−２００ｎｍの範囲、最も好適には直径が約１００ｎｍ）である。
ファルネシル転移酵素阻害剤
本発明に従う方法または治療で使用可能なファルネシル転移酵素阻害剤の例には、前記式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤（“ＦＴＩ”）が含まれる。
【００９６】
好適なＦＴＩには、式（Ｉ），（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
【００９７】
【化１０】
2008543772.tif 000012
【００９８】
［式中、
破線は任意の結合を表し；
Ｘは酸素または硫黄であり；
Ｒ１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，キノリニルＣ１−６アルキル，ピリジルＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９，−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）−Ｒ９または−Ａｌｋ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ９で表される基であり，ここで、
Ａｌｋ１はＣ１−６アルカンジイルであり，
Ｒ９は、ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノ，Ｃ１−８アルキルアミノ、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノであり；
Ｒ２，Ｒ３およびＲ１６は、各々独立して、水素，ヒドロキシ，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシ，アミノＣ１−６アルキルオキシ，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルオキシ，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ａｒ２オキシ，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，トリハロメチル，トリハロメトキシ，Ｃ２−６アルケニル，４，４−ジメチルオキサゾリルであるか；或は
Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−                  （ａ−１），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−          （ａ−２），
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−                  （ａ−３），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−              （ａ−４），
−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−      （ａ−５），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−          （ａ−６）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素，ハロ，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル  ，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルチオ，アミノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ａｒ２オキシ，トリハロメチル，Ｃ１−６アルキルチオ，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであるか，或は
Ｒ６とＲ７が隣接した位置に存在する場合、これらが一緒になって式
−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−              （ｃ−１），または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−      （ｃ−２）；
で表される二価の基を形成していてもよく、
Ｒ８は、水素，Ｃ１−６アルキル，シアノ，ヒドロキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，カルボキシＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，アミノＣ１−６アルキル，モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，イミダゾリル，ハロＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，アミノカルボニルＣ１−６アルキル，または式
−Ｏ−Ｒ１０            （ｂ−１），
−Ｓ−Ｒ１０            （ｂ−２），
−Ｎ−Ｒ１１Ｒ１２      （ｂ−３），
で表される基であり、ここで、
Ｒ１０は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；
Ｒ１１は、水素，Ｃ１−１２アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−１６アルキルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル，Ａｒ１，Ａｒ２Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニルＣ１−６アルキル，天然のアミノ酸，Ａｒ１カルボニル，Ａｒ２Ｃ１−６アルキルカルボニル，アミノカルボニルカルボニル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシ，アミノカルボニル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニル，アミノ，Ｃ１−６アルキルアミノ，
Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３または−Ａｌｋ２−ＮＲ１４Ｒ１５で表される基であり；ここで、
Ａｌｋ２はＣ１−６アルカンジイルであり；
Ｒ１３は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，Ａｒ１またはＡｒ２Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ１７は、水素，ハロ，シアノ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ａｒ１であり；
Ｒ１８は、水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ａｒ１は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルであり；そして
Ａｒ２は、フェニルであるか、或はＣ１−６アルキル，ヒドロキシ，アミノ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロで置換されているフェニルである］
で表される化合物、これらの製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体化学異性体形態物が含まれる。
【００９９】
式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）において、Ｒ４またはＲ５はまたイミダゾール環中の窒素原子の中の１つと結合していてもよい。その場合、窒素上の水素がＲ４またはＲ５に置き換わっており、そしてＲ４およびＲ５が窒素と結合している時のそれらの意味は水素，Ａｒ１，Ｃ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルに限定される。
【０１００】
好適には、式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における置換基Ｒ１８はキノリノン部分の５または７位に位置しそして置換基Ｒ１９はＲ１８が７位に位置する時に８位に位置する。
【０１０１】
ＦＴＩの好適な例は、Ｘが酸素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０２】
また、好適なＦＴＩの例は、破線が結合を表すことで二重結合を形成している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０３】
別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ１が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９［式中、Ａｌｋ１はメチレンでありそしてＲ９はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０４】
更に別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ３が水素またはハロでありそしてＲ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシまたはヒドロキシＣ１−６アルキルオキシである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０５】
さらなる群の好適なＦＴＩは、Ｒ２とＲ３が隣接した位置に存在していて一緒になって式（ａ−１），（ａ−２）または（ａ−３）で表される二価の基を形成している式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０６】
さらなる群の好適なＦＴＩは、Ｒ５が水素でありそしてＲ４が水素またはＣ１−６アルキルである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０７】
更に別の群の好適なＦＴＩは、Ｒ７が水素でありそしてＲ６がＣ１−６アルキルまたはハロ，好適にはクロロ，特に４−クロロである式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０８】
別の典型的な群の好適なＦＴＩは、Ｒ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式  −ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３は水素またはＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１０９】
好適な化合物は、また、Ｒ１が水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル，ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル，または式  −Ａｌｋ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９［式中、Ａｌｋ１はメチレンでありそしてＲ９はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているＣ１−８アルキルアミノである］で表される基であり；Ｒ２がハロ，Ｃ１−６アルキル，Ｃ２−６アルケニル，Ｃ１−６アルキルオキシ，トリハロメトキシ，ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシまたはＡｒ１であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４がイミダゾールの３位の窒素と結合しているメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６がクロロであり；Ｒ７が水素であり；Ｒ８が水素，ヒドロキシ，ハロＣ１−６アルキル，ヒドロキシＣ１−６アルキル，シアノＣ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル，イミダゾリル，または式  −ＮＲ１１Ｒ１２［式中、Ｒ１１は水素またはＣ１−１２アルキルでありそしてＲ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルオキシ，Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルカルボニル，または式  −Ａｌｋ２−ＯＲ１３（ここで、Ｒ１３はＣ１−６アルキルである）で表される基である］で表される基であり；Ｒ１７が水素でありそしてＲ１８が水素である式（Ｉ）で表される化合物である。
【０１１０】
特に好適なＦＴＩは下記である：
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
一塩酸６−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一水化物；
６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−エトキシフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン；
６−アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１−メチル−４−（３−プロピルフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン；
これらの立体異性体形態物または製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩；および
（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（チピファルニブ；ＷＯ  ９７／２１７０１の表１に示されている化合物７５）；および
これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物。
【０１１１】
チピファルニブまたはザルネストラ（商標）が特に好適なＦＴＩである。
【０１１２】
好適なさらなるＦＴＩには、下記の中の１つ以上が当てはまる式（ＩＸ）で表される化合物が含まれる：
・  ＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１），（ｘ−２），（ｘ−３），（ｘ−４）または（ｘ−９）［式中、Ｒ６は各々独立して水素，Ｃ１−４アルキル，Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル，アミノまたはアリールでありそしてＲ７は水素である］で表される三価の基である；
・  ＞Ｙ１−Ｙ２−が式（ｙ−１），（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）［式中、Ｒ９は各々独立して水素，ハロ，カルボキシル，Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルである］で表される三価の基である；
・  ｒが０，１または２である；
・  ｓが０または１である；
・  ｔが０である；
・  Ｒ１がハロ，Ｃ１−６アルキルであるか、或はフェニル環上に互いにオルソに位置する２個のＲ１置換基が一緒になって独立して式（ａ−１）で表される二価の基を形成していてもよい；
・  Ｒ２がハロである；
・  Ｒ３がハロまたは式（ｂ−１）または（ｂ−３）［式中、
Ｒ１０は水素または式  −Ａｌｋ−ＯＲ１３で表される基であり、
Ｒ１１は水素であり；
Ｒ１２は水素，Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−６アルキルカルボニル，ヒドロキシ，Ｃ１−６アルキルオキシまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ１−６アルカンジイルであり、そして
Ｒ１３は水素である］
で表される基である；
・  Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）［式中、
Ｒ１６は水素，ハロまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであり；
Ｒ１７は水素またはＣ１−６アルキルである］
で表される基である；
・  アリールがフェニルである。
【０１１３】
別の群の好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１），（ｘ−２），（ｘ−３），（ｘ−４）または（ｘ−９）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒが０または１であり，ｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，Ｃ（１−４）アルキルであるか或は式（ａ−１）で表される二価の基を形成しており，Ｒ２がハロまたはＣ１−４アルキルであり，Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６が水素，Ｃ１−４アルキルまたはフェニルであり，Ｒ７が水素であり，Ｒ９が水素またはＣ１−４アルキルであり，Ｒ１０が水素または−Ａｌｋ−ＯＲ１３であり、Ｒ１１が水素でありそしてＲ１２が水素またはＣ１−６アルキルカルボニルでありそしてＲ１３が水素である式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１４】
好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−１）または（ｘ−４）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒが０または１であり，ｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，好適にはクロロ、最も好適には３−クロロであり，Ｒ２  がハロ，好適には４−クロロまたは４−フルオロであり，Ｒ３が水素または式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−１）または（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６が水素であり，Ｒ７が水素であり，Ｒ９が水素であり，Ｒ１０が水素であり，Ｒ１１が水素でありそしてＲ１２が水素である式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１５】
他の好適なＦＴＩは、＝Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３が式（ｘ−２），（ｘ−３）または（ｘ−４）で表される三価の基であり，＞Ｙ１−Ｙ２が式（ｙ−２），（ｙ−３）または（ｙ−４）で表される三価の基であり，ｒおよびｓが１であり，ｔが０であり，Ｒ１がハロ，好適にはクロロ，最も好適には３−クロロであるか或はＲ１がＣ１−４アルキル，好適には３−メチルであり，Ｒ２がハロ，好適にはクロロ，最も好適には４−クロロであり，Ｒ３が式（ｂ−１）または（ｂ−３）で表される基であり，Ｒ４が式（ｃ−２）で表される基であり，Ｒ６がＣ１−４アルキルであり，Ｒ９が水素であり，Ｒ１０およびＲ１１が水素でありそしてＲ１２が水素またはヒドロキシである式（ＩＸ）で表される化合物である。
【０１１６】
式（ＩＸ）で表される特に好適なＦＴＩ化合物は下記である：
７−［（４−フルオロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン；
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン；
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラヒドロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；および
α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−メタンアミン；および
これらの製薬学的に受け入れられる酸付加塩および立体化学異性体形態物。
【０１１７】
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン，特に（−）鏡像異性体およびこれの製薬学的に受け入れられる酸付加塩が特に好適なＦＴＩである。
【０１１８】
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩は、これに式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および無毒の塩基付加塩形態を包含させることを意味する。塩基特性を有する式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物を適切な酸で処理することで前記塩基を製薬学的に受け入れられる酸付加塩に変化させることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
【０１１９】
酸特性を有する式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物を適切な有機もしくは無機塩基で処理することで前記酸形態を製薬学的に受け入れられる塩基付加塩に変化させることができる。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ヒドラバミン塩など、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【０１２０】
酸および塩基付加塩には、また、式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される好適なＦＴＩ化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態物も含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【０１２１】
本明細書の上で用いた如き式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物には、示した構造式で表される立体化学異性体形態物の全部（同じ配列の結合で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造を有する可能な化合物の全部）が含まれる。特に明記しない限り、ＦＴＩ化合物の化学的表示は、当該化合物が取り得る可能な立体化学異性体形態物の全部の混合物を包含すると理解すべきである。そのような混合物は当該化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有している可能性がある。高純度形態または互いの混合物の形態の両方の式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物の立体化学異性体形態物の全部をその示した式の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２２】
式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表されるＦＴＩ化合物の中の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式で明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２３】
従って、本明細書の以下に特に明記しない限り、用語“式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）で表される化合物”および“式（Ｉ），（ＩＩ），（ＩＩＩ），（ＩＶ），（Ｖ），（ＶＩ），（ＶＩＩ），（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）”で表されるファルネシル転移酵素阻害剤にまた製薬学的に受け入れられる酸もしくは塩基付加塩および立体異性体および互変異性形態物の全部を包含させることを意味する。
【０１２４】
本発明に従って使用可能な他のファルネシル転移酵素阻害剤には下記が含まれる：この上に記述したＡｒｇｌａｂｉｎ，ペリリルアルコール，ＳＣＨ−６６３３６，２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌ７７８１２３，ＢＭＳ  ２１４６６２，Ｐｆｉｚｅｒ化合物ＡおよびＢ。化合物Ａｒｇｌａｂｉｎ（ＷＯ９８／２８３０３），ペリリルアルコール（ＷＯ  ９９／４５７１２），ＳＣＨ−６６３３６（ＵＳ  ５，８７４，４４２），Ｌ７７８１２３（ＷＯ  ００／０１６９１），２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン（ＷＯ９４／１０１３８），ＢＭＳ  ２１４６６２（ＷＯ  ９７／３０９９２），Ｐｆｉｚｅ化合物ＡおよびＢ（ＷＯ  ００／１２４９９およびＷＯ  ００／１２４９８）の適切な投薬量および治療的に有効な量は公開された特許明細に示されているか或は本分野の技術者に公知であるか或は容易に決定可能である。
【０１２５】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、式Ｉ’：
【化１１】
2008543772.tif 000013
【０１２６】
｛式中、
Ａは、フェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１個で置換されていてもよい］であり；
Ｗは、ピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを包含），イミダゾリル（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含），イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４  トリアゾリルまたはフラニル（フラン−２−イルを包含）［これらはいずれも如何なる炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４  トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素と連結している１個の−Ｃｌ，-ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換を含有していてもよい］であり；
Ｒ２は、シクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含），チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの中の各々の１個または２個で置換されていてもよい（４，４−ジメチル  シクロヘキセニル，４−メチル  シクロヘキセニル，２−メチル  チオフェニル，３−メチル  チオフェニルを包含）が、但しテトラヒドロピリジルが炭素−炭素結合を通して環Ａと連結していることを条件とする］であり、
Ｘは、
【０１２７】
【化１２】
2008543772.tif 000014
【０１２８】
であり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
Ｄ１およびＤ２は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素との二重結合を形成しており；
Ｄ３およびＤ４は、各々、水素であるか或は一緒になって酸素との二重結合を形成しており；
Ｄ５は、水素または−ＣＨ３であり、ここで、前記-ＣＨ３は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよく、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｅは、Ｎ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと、Ｑｂが存在しないこと、かつＲ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｅとの結合点はＮである）であることを同時に満たす時にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし：
Ｑａは、存在しないか、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であり；
Ｑｂは、存在しないか、−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが、但しＱａ  がＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつＥがＮでありそしてＱａが存在しない時にはＱｂが-ＮＨ−でなくてもよいことをさらなる条件とし、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｑｂとの結合点はＮである）である時にはＱｂ  が-ＮＨ−でなくてもよいことをさらなる条件とし、
Ｒ３  は、水素，フェニル，ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシ  エチルアミノを包含），（ヒドロキシアルキル）２アミノ，ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含），アルキルアミノ（メチルアミノを包含），アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含），ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル，１，２−ジヒドロキシエチルを包含），アルコキシ（メトキシを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含），−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含），−ＮＨ２または５もしくは６員環［ヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、かつこの５もしくは６員環は飽和、部分不飽和または芳香であってもよく（ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリルおよびピリジルを包含）、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく（ピリジル  Ｎ−オキサイドを包含）、かつこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい（１メチルイミダゾリルを包含）］であり；Ｒ３は、また、存在しなくてもよいが、但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とし、
Ｒ４は、水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである｝
で表される化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩が含まれる。
【０１２９】
用語“式Ｉ’で表される化合物”を本明細書の以下で用いる場合、これにまたそれらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩も包含させることを意味する。
【０１３０】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の態様
本発明のＦＬＴ３阻害剤の態様には、下記である式Ｉ’で表される化合物が含まれる：
ａ）Ａがフェニルまたはピリジル［これらはいずれもクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１個で置換されていてもよい］である；
ｂ）Ａがフェニルである；
ｃ）Ｗがピロリル（１Ｈ−ピロール−２−イルを包含），イミダゾリル，（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含），イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４  トリアゾリルまたはフラニル（フラン−２−イルを包含）［これらはいずれも如何なる炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記ピロリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，１，２，４  トリアゾリルまたはフラニルは、他のいずれかの炭素原子と連結している１個の−Ｃｌ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＯＭｅまたは−ＣＦ３置換を含有していてもよい］である；
ｄ）Ｗがフラン−２−イル，１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イル［これらはいずれも４もしくは５位の炭素の所が-ＣＮで置換されていてもよい］である；
ｅ）Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルまたは５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルである；
ｆ）Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルである；
ｇ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含），チオフェニル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立して下記：クロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよい（４，４−ジメチル  シクロヘキセニル，４−メチル  シクロヘキセニル，２−メチル  チオフェニル，３−メチル  チオフェニルを包含）が、但し前記テトラヒドロピリジルが炭素−炭素結合を通して環Ａと連結していることを条件とする］である；
ｈ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル，シクロペンテニルを包含）［これは１または２個のＣ（１−３）アルキルで置換されていてもよい（４，４−ジメチル  シクロヘキセニル，４−メチル  シクロヘキセニルを包含）］である；
ｉ）Ｒ２がシクロヘキセニル［これは１または２個のＣ（１−３）アルキルで置換されていてもよい］である：
ｊ）Ｒ２がシクロヘキセニル，４，４−ジメチル  シクロヘキセニルまたは４−メチル  シクロヘキセニルである；
ｋ）Ｒ２がシクロヘキセニルである；
ｌ）Ｘが
【０１３１】
【化１３】
2008543772.tif 000015
【０１３２】
である；
ｍ）Ｘが
【０１３３】
【化１４】
2008543772.tif 000016
【０１３４】
である；
ｎ）Ｘが
【０１３５】
【化１５】
2008543772.tif 000017
【０１３６】
である；
ｏ）ＺがＣＨまたはＮである；
ｐ）ＺがＣＨである；
ｑ）Ｄ１およびＤ２が各々水素であるか或は一緒になって酸素との二重結合を形成している；
ｒ）Ｄ１およびＤ２の各々が水素である；
ｓ）Ｄ３およびＤ４が各々水素であるか或は一緒になって酸素との二重結合を形成している；
ｔ）Ｄ３およびＤ４の各々が水素である；
ｕ）Ｄ５が水素または−ＣＨ３［ここで、前記  -ＣＨ３  は相対的にｓｙｎまたはａｎｔｉ配向していてもよい］である；
ｖ）ＲａおよびＲｂが独立して水素，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである；
ｗ）ＥがＮ，Ｓ，Ｏ，ＳＯまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと，Ｑｂが存在しないことかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいことを条件とする；
ｘ）ＥがＮであるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと，Ｑｂが存在しないことかつＲ３がアミノ基または環式アミノ基［ここで、Ｅとの結合点はＮである］を同時に満たす時にはＥがＮでなくてもよいを条件とする；
ｙ）Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
ｚ）Ｑａが存在しないか，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）である；
ａａ）Ｑａが存在しないか、或はＣ（Ｏ）である；
ｂｂ）ＱａがＣ（Ｏ）である；
ｃｃ）Ｑｂが存在しないか，−ＮＨ−，−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが、但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とし、かつＥがＮでありそしてＱａが存在しない時にはＱｂが-ＮＨ−でなくてもよいことをさらなる条件とし、Ｒ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｑｂとの結合点はＮである）である時にはＱｂが-ＮＨ−でなくてもよいことをさらなる条件とする；
ｄｄ）Ｑｂが存在しないか，−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣ（Ｏ）であるが、但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とする；
ｅｅ）Ｑｂが存在しないか、或はＣ（Ｏ）であるが、但しＱａがＣ（Ｏ）の時にはＱｂがＣ（Ｏ）でなくてもよいことを条件とする；
ｆｆ）Ｒ３が水素，フェニル，ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含），（ヒドロキシアルキル）２アミノ，ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含），アルキルアミノ（メチルアミノを包含），アミノアルキル（２−アミノ  イソプロピルを包含），ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシ  イソプロピル，１，２−ジヒドロキシ  エチルを包含），アルコキシ（メトキシを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含），−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含），−ＮＨ２または５もしくは６員環［ヘテロ原子Ｎを少なくとも１個含有しかつ場合によりＳ，ＳＯ２，ＮおよびＯから選択される追加的ヘテロ部分を含有していてもよく、かつこの５もしくは６員環は飽和、部分不飽和または芳香であってもよく（ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリルおよびピリジルを包含）、この５もしくは６員環の中の芳香窒素はＮ−オキサイドとして存在していてもよく（ピリジル  Ｎ−オキサイドを包含）、かつこの５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよい（１メチルイミダゾリルを包含）］であり；Ｒ３は、また、存在しなくてもよいが、但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする；
ｇｇ）Ｒ３が水素，フェニル，２−ヒドロキシ  エチルアミノ，１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノ，メチルアミノ，２−アミノ  イソプロピル，１，３−ジヒドロキシ  イソプロピル，１，２−ジヒドロキシ  エチル，メトキシ，ジメチルアミノ，１−ヒドロキシエト−２−イル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２−，−ＳＯ２ＣＨ３），−ＮＨ２，ピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド）または１  メチル  イミダゾリルである；
ｈｈ）Ｒ３がアルキルアミノ（メチルアミノを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含）または−ＳＯ２−アルキル−Ｒ４（−ＳＯ２ＣＨ３を包含）である；
ｉｉ）Ｒ３がメチルアミノ，ジメチルアミノまたは−ＳＯ２ＣＨ３である；
ｊｊ）Ｒ３がジメチルアミノである；
ｋｋ）Ｒ４が水素，−ＯＨ，アルコキシ，カルボキシ，カルボキサミドまたはカルバモイルである；そして
ｌｌ）Ｒ４が水素である；
そして含めて本明細書の上に示したａ）からｌｌ）の全部の組み合わせ。
【０１３７】
本発明の好適なＦＬＴ３阻害剤には、Ｗが１個の-ＣＮで置換されている式Ｉ’で表される化合物が含まれる。
【０１３８】
本発明の他の好適なＦＬＴ３阻害剤には、
Ａがピリジル［これはクロロ，フルオロ，メチル，−Ｎ３，−ＮＨ２，−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２，−Ｓ（アルキル），−Ｏ（アルキル）または４−アミノフェニルの中の１個で置換されていてもよい］であり；
Ｗがイミダゾリル，（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含）［これは-ＣＮを１個含有していてもよい］であり；そして
Ｒ２がシクロアルキルである、
式Ｉ’で表される化合物が含まれる。
【０１３９】
式Ｉ’で表される更に他の好適なＦＬＴ３阻害剤化合物は、
Ａがフェニル［これはクロロ，フルオロまたはメチルの中の１個で置換されていてもよい］であり；
Ｘが
【０１４０】
【化１６】
2008543772.tif 000018
【０１４１】
でありそして式ＩＩに示すように窒素置換基に対してパラ位のフェニルＡ環と結合しており；
【０１４２】
【化１７】
2008543772.tif 000019
【０１４３】
Ｄ３およびＤ４が水素であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと、Ｑｂが存在しないこと、かつＲ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｅとの結合点はＮである）であることを同時に満たす時にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，イミダゾリル，１−メチル  イミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルであり；また、Ｒ３は存在していなくてもよいが、但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする、
化合物である。
【０１４４】
式Ｉ’で表されるより好適なＦＬＴ３阻害剤化合物は、
Ａがフェニルであり；
Ｗがフラン−２−イル，１Ｈ−ピロール−２−イルまた１Ｈ−イミダゾール−２−イル［これらはいずれも４もしくは５位の炭素の所が−ＣＮで置換されていてもよい］であり；そして
Ｒ２がシクロアルキル，ジヒドロスルホノピラニル，フェニル，フラニル，テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニル［これらはいずれも独立してクロロ，フルオロおよびＣ（１−３）アルキルから成る群から選択される置換基の各々の１または２個で置換されていてもよいが、但しテトラヒドロピリジルが炭素−炭素結合を通して環Ａと連結していなければならないことを条件とする］である、
化合物である。
【０１４５】
式Ｉ’で表される更により好適なＦＬＴ３阻害剤化合物は、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルまたは５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イルであり；
Ｒ２がシクロヘキセニルまたはシクロペンテニル［これらはいずれもクロロ，フルオロまたは１もしくは２個のＣ（１−３）アルキル基で置換されていてもよい］であり；
ＥがＮであるが，但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと、Ｑｂが存在しないこと、かつＲ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｅとの結合点はＮである）であることを同時に満たす時にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし；そして
ＺがＣＨである、
化合物である。
【０１４６】
式Ｉ’で表される特に好適なＦＬＴ３阻害剤化合物は、
Ｗがイミダゾリル，（１Ｈ−イミダゾール−２−イルを包含），１，２，４  トリアゾリルまたはフラニル（フラン−２−イルを包含）［これらはいずれも如何なる炭素原子を通して連結していてもよく、ここで、前記イミダゾリル，１，２，４  トリアゾリルまたはフラニルは他のいずれかの炭素と連結している１個の-Ｃｌまたは-ＣＮを含有していてもよい］であり；
Ｒ２がシクロアルキル（Ｃ（１−３）アルキル置換シクロアルキルを包含し、更にＣ（１−３）アルキル置換シクロペンテニルおよびＣ（１−３）アルキル置換シクロヘキセニルも包含し，更に４−メチルシクロヘキセニルも包含），Ｃ（１−３）ジアルキル置換シクロアルキル（４，４−ジメチル  シクロヘキセニルを包含），チオフェニル（Ｃ（１−３）アルキル置換チオフェニルを包含し，更に２−メチル  チオフェニルおよび３−メチルチオフェニルも包含），Ｃ（１−３）アルキル置換フェニル（メチル  フェニルを包含），ジヒドロピラニルおよび１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；
Ｘが
【０１４７】
【化１８】
2008543772.tif 000020
【０１４８】
であり；
ＥがＮまたはＳＯ２であるが、但し下記の３条件：Ｑａが存在しないこと、Ｑｂが存在しないこと、かつＲ３がアミノ基または環式アミノ基（ここで、Ｅとの結合点はＮである）であることを同時に満たす時にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし；そして
Ｒ３が水素，フェニル，ヒドロキシアルキルアミノ（２−ヒドロキシエチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（１−ヒドロキシエト−２−イル（メチル）アミノを包含），アルキルアミノ（メチルアミノを包含），アミノアルキル（２−アミノイソプロピルを包含），ジヒドロキシアルキル（１，３−ジヒドロキシイソプロピル，１，２−ジヒドロキシエチルを包含），アルコキシ（メトキシを包含），ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含），ヒドロキシアルキル（１−ヒドロキシエト−２−イルを包含），−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，またはピペリジニル，モルホリニル，イミダゾリルおよびピリジルから成る群から選択される５もしくは６員環［ここで、この５もしくは６員環は場合によりメチル，ハロゲン，アルキルアミノまたはアルコキシで置換されていてもよく（１  メチル  イミダゾリルを包含），また、Ｒ３は存在していなくてもよいが、但しＥが窒素の時にはＲ３が存在することを条件とする］である、
化合物である。
【０１４９】
式Ｉ’で表される最も好適なＦＬＴ３阻害剤化合物は、
Ｗが３Ｈ−２−イミダゾリル−４−カルボニトリルであり；
ＱａがＣＯであり；そして
Ｒ３が水素，ピペリジニル，ヒドロキシアルキルアミノ，（ヒドロキシアルキル）２アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，イミダゾリル，１−メチル  イミダゾリル，ピリジル，ピリジル  Ｎ−オキサイド，ヒドロキシアルキル，−ＣＯＯＨ，−ＣＯＮＨ２，−ＣＮ，−ＳＯ２ＣＨ３，−ＮＨ２，モルホリニルである、
化合物である。
【０１５０】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の例には下記が含まれる：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド，および
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５１】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の追加的例には下記が含まれる：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド，
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル２−イル］−アミド，および
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ビフェニル２−イル］−アミド，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５２】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物のさらなる例は下記である：
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチル−シクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミド，および
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５３】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の他の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−３Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，および
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５４】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の別の例は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−アセチル｝−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド，および
これの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５５】
式Ｉ’で表される別のＦＬＴ３阻害剤化合物は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，および
これの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５６】
式Ｉ’で表される別のＦＬＴ３阻害剤化合物は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，および
これの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５７】
式Ｉ’で表される更に他のＦＬＴ３阻害剤化合物は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチル−ブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩，
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩，
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  ビストリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩，および
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５８】
式Ｉ’で表される追加的ＦＬＴ３阻害剤化合物は下記である：
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド，
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，および
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩，および
これらの溶媒和物，水化物，互変異性体および製薬学的に受け入れられる塩。
【０１５９】
定義および省略形
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤のみに関して用いる下記の用語に下記の意味を持たせることを意図する：
ＡＴＰ                    三燐酸アデノシン
Ｂｏｃ  またはＢＯＣ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキサイド
ＤＩＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ                  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ                  エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＦＢＳ                    ウシ胎仔血清
ＦＰ                      蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ              顆粒球およびマクロファージコロニー刺
激因子
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水化
物
ＨＰβＣＤ                ヒドロキシプロピル  s−シクロデキス
トリン
ＨＲＰ                    西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）      液クロ／質量スペクトル（エレクトロス
プレーイオン化）
ＭｅＯＨ                  メチルアルコール
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
ＰＢＳ                    燐酸塩緩衝食塩水
ＲＰＭＩ                  Ｒｏｓｅｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ
Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＲＴ                      室温
ＲＴＫ                    受容体チロシンキナーゼ
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ          ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルア
ミドゲル電気泳動
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
（必要に応じて追加的省略形を本明細書の全体に渡って示す）
定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り、炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ヘキシル，イソヘキシル，ヘプチル，オクチル，２，２，４−トリメチルペンチル，ノニル，デシル，ウンデシルおよびドデシルを包含する。
【０１６０】
用語“ヒドロキシアルキル”は、１個の水素原子がＯＨ基に置き換わっている炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指す。
【０１６１】
用語“ヒドロキシアルキルアミノ”は、炭素鎖に由来する水素原子がアミノ基に置き換わっていて窒素が分子の残りとの結合点であるヒドロキシアルキル基を指す。
【０１６２】
用語“シクロアルキル”は、３から８個の炭素原子で構成されている飽和もしくは部分不飽和環を指す。場合により環上にアルキル置換基が４個以下存在していてもよい。例にはシクロプロピル，１，１−ジメチル  シクロブチル，１，２，３−トリメチルシクロペンチル，シクロヘキシル，シクロペンテニル，シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチル  シクロヘキセニルが含まれる。
【０１６３】
用語“ジヒドロスルホノピラニル”は下記の基：
【０１６４】
【化１９】
2008543772.tif 000021
【０１６５】
を指す。
【０１６６】
用語“ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシル基がアルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子と結合している基を指す。
【０１６７】
用語“アミノアルキル”は、少なくとも１個の第一級もしくは第二級アミノ基がアルキル鎖に沿って存在するいずれかの炭素原子と結合していてアルキル基が分子の残りとの結合点である基を指す。
【０１６８】
用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有していてアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【０１６９】
用語“ジアルキルアミノ”は、アルキル置換基を２個有していてアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。
【０１７０】
用語“ヘテロ芳香”または“ヘテロアリール”は、５から７員の単環式または８から１０員の二環式芳香環系を指し、これらのいずれの環もＮ，ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有していてもよく、ここで、前記窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい。例にはベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾチエニル，ベンゾオキサゾリル，フリル，イミダゾリル，イソチアゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，ピラジニル，ピラゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピロリル，キノリニル，チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
【０１７１】
用語“ヘテロ原子”は、窒素原子，酸素原子または硫黄原子を指し、ここで、前記窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい。
【０１７２】
用語“アルコキシ”は、特に明記しない限り、酸素原子と結合している炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
【０１７３】
用語“アリール”は、環中に炭素を６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。場合により、アルキル置換基が環上に存在していてもよい。例にはベンゼン，ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
【０１７４】
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６  アルキル基を指す。例にはベンジル，フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
【０１７５】
用語“スルホニル”は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは水素，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。“スルホニル化剤”は−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる。
【０１７６】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤はまた製薬学的に受け入れられる塩の形態でも存在し得る。
【０１７７】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤である化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の“製薬学的に受け入れられる塩”を指す。ＦＤＡが認可した製薬学的に受け入れられる塩形態（Ｒｅｆ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１）には製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。
【０１７８】
製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈヨウ化物）が含まれる。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
【０１７９】
製薬学的に受け入れられる塩基性／カチオン性塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム，２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，トロメタンまたは“ＴＲＩＳ”としても知られる），アンモニア，ベンザチン，ｔ−ブチルアミン，カルシウム，グルコン酸カルシウム，水酸化カルシウム，クロロプロカイン，コリン，重炭酸コリン，塩化コリン，シクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，リチウム，ＬｉＯＭｅ，Ｌ−リシン，マグネシウム，メグルミン，ＮＨ３，ＮＨ４ＯＨ，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ピペリジン，カリウム，カリウム−ｔ−ブトキサド，水酸化カリウム（水溶液），プロカイン，キニン，ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ），水酸化ナトリウム，トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が含まれる。
【０１８０】
本発明のＦＬＴ３阻害剤は、式Ｉ’で表される化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で活性化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろう化合物またはそれらのプロドラッグを用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【０１８１】
本分野の技術者は、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤がこれの構造の中に不斉炭素原子を１個以上持ち得ることを認識するであろう。本発明はこれの範囲内に本化合物の単一の鏡像異性体形態物、ラセミ混合物および鏡像異性体過剰度が存在する鏡像異性体混合物を包含することを意図する。
【０１８２】
本明細書で用いる如き用語“単一の鏡像異性体”は、式Ｉ’で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド，付加塩，第四級アミンまたは生理学的機能誘導体が持ち得る可能なホモキラル形態物の全部を定義するものである。
【０１８３】
本技術分野で公知の原理を適用することで立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。ジアステレオ異性体の分離は物理的分離方法、例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー技術などを用いて実施可能であり、そして鏡像異性体の互いの分離は光活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーで実施可能である。また、適切な立体化学的に高純度の出発材料を用いてか或は立体選択的反応を用いて高純度の立体異性体を合成的に調製することも可能である。
【０１８４】
用語“異性体”は、組成および分子量が同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが構造が異なる。その構造的差は構成（幾何異性体）または偏光面回転能力（鏡像異性体）であり得る。
【０１８５】
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の配置が空間的に異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーが立体異性体の例である。
【０１８６】
用語“キラル”は、分子をこれの鏡像に重ね合わせることができない構造的特徴を指す。
【０１８７】
用語“鏡像異性体”は、互いの鏡像でありかつ重ね合わせることができない分子種の対の中の一方を指す。
【０１８８】
用語“ジアステレオマー”は、鏡像ではない立体異性体を指す。
【０１８９】
記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラル炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。
【０１９０】
用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等モル量の２種類の鏡像異性体種で構成されている組成物を指すが、この組成物は光活性を示さない。
【０１９１】
用語“ホモキラル”は、鏡像異性体的に高純度の状態を指す。
【０１９２】
用語“光活性”は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合を指す。
【０１９３】
用語“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系の関係において置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。置換基の原子（Ｈ以外）が炭素−炭素二重結合の片面に存在する場合、それはＥまたはＺ配置であり得る。“Ｅ”（相対する側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、そして“Ｚ”（同じ側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（水素以外）はシスまたはトランス配置であり得る。“シス”配置の場合、その置換基は環の面に関して同じ側に位置し、“トランス”配置の場合、その置換基は環の面に関して相対する側に位置する。“シス”と“トランス”種が混ざり合っている化合物を“シス／トランス”と表示する。
【０１９４】
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料から合成で調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることも可能であると理解されるべきである。
【０１９５】
異性体記述子“Ｒ，”  “Ｓ，”  “Ｅ，”  “Ｚ，“  “シス，”および“トランス”を本明細書で記述するように中心分子を基準にした原子の配置１種または２種以上を示す目的で用い、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）の中で定義されている如く用いることを意図する。
【０１９６】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤は個々の異性体として異性体特異的合成を用いるか或は異性体混合物から分割することで調製可能である。通常の分割技術は、光活性塩を用いて異性体対の中の各異性体の遊離塩基を生じさせ（その後に分別結晶化そして遊離塩基の再生を実施）るか、或は異性体対の中の異性体の各々のエステルまたはアミドを生じさせ（その後にクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を実施）るか、或は調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラル  ＨＰＬＣ  カラムを用いて出発材料または最終的生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを包含する。
【０１９７】
その上、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１９８】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式Ｉ’で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１９９】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を本出願に明らかには示さないが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０２００】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の調製
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
製造方法
【０２０１】
【化２０】
2008543772.tif 000022
【０２０２】
スキーム１に、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を調製するに適した一般的方法論を示す。式  １−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適にはブロモ化を受けさせた後に金属を触媒として用いたカップリング反応をホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）反応，ここで、Ｒ２ＭはＲ２Ｂ（ＯＨ）２  またはホウ素酸エステルである）または錫反応体（Ｓｔｉｌｌｅ反応，ここで、Ｒ２ＭはＲ２Ｓｎ（アルキル）３である）を用いて起こさせることで得ることができる（論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５：２４５７（１９９５），Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５：５０８０２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ，Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照のこと）。式  １−１で表される化合物は商業的に入手可能であるか、或はこの上に記述した前記パラジウム媒介クロスカップリング反応を用いて材料１−０から出発して式  １−１で表される化合物を生じさせることも可能である。
【０２０３】
１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ），ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。金属を触媒として用いたカップリング、好適には鈴木反応を、標準的方法論に従い、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）など，塩基水溶液、例えば、Ｎａ２ＣＯ３水溶性などおよび適切な溶媒、例えば、トルエン，エタノール，ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施することも可能である。
【０２０４】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の調製は、式  １−２で表される化合物をカルボン酸ＷＣＯＯＨと標準的なアミド結合形成手順に従って反応（論評に関してはＭ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＮＹ（１９８４）を参照）させるか或は酸クロライドＷＣＯＣｌもしくは活性エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）と反応させることで実施可能である。ＷＣＯＯＨとのカップリングに好適な反応条件は下記である：Ｗがフランの時には、塩化オクザリルをＤＣＭ中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いて酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えば、ＤＩＥＡなどの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロールの時には、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および塩酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾールの時の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＤＣＭ中で用いる条件である。
【０２０５】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物における環  Ａ上に存在させてもよい任意の置換基を出発材料１−１または１−３に存在させておいてもよく、そしてそのような場合には、それらがスキーム  １に概略を示す合成全体に渡って担持されるようにすると理解する。別法として、式Ｉ’で表される化合物に持たせるいろいろな置換基を以下に記述するいろいろな様式で導入することで式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物に関して示す任意の置換基を与えることも可能である。式１−０または１−３における環Ａ上に存在させる脱離基“Ｌ１”の置換はスキーム１を実施する前またはその間の如何なる段階で起こさせてもよい。そのような脱離基（好適にはフルオロまたはクロロ）が求核攻撃を受けるようにそれらに式  １−３のニトロ基による活性化を受けさせる場合、それらにアンモニアおよびアジドアニオンを用いた直接的求核芳香置換を受けさせてもよいか或はアミン，アルコール，チオールおよび他の求核剤を適切な塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で用いることによる求核芳香置換を受けさせてもよい。脱離基（好適にはブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）が金属を触媒として用いたカップリングに適切な場合、いろいろクロスカップリング反応（例えば、この上でＲ２の導入に関して考察した如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅ反応）を実施してもよい。金属を触媒として用いた他の使用可能なカップリング反応には、芳香およびヘテロ芳香アミノ化およびアミド化が含まれる。論評に関してはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ  ｉｎ“Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ（２００２）を参照。Ｌ１がニトロで活性化されているブロモ，ヨードまたはクロロである場合には、２，４，６−トリメチルシクロトリブロキサンと一緒に金属を触媒として用いる追加的クロスカップリング反応で任意のメチル置換基を生じさせることも可能である。Ｍ．Ｇｒａｙ他，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１：６２３７−４０（２０００）を参照。
【０２０６】
ある場合には、最初の置換基にさらなる誘導体化を以下に記述するように受けさせることで式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物の最終的置換を生じさせることも可能である。
【０２０７】
窒素含有複素環置換基を環Ａに導入する代替方法は、環Ａ上のアミノ基から複素環を生じさせる方法である。そのようなアミノ基を保護されているか或は保護されていない形態で出発材料に元々存在させてもよいか、或はニトロ基（これもまた出発材料に元々存在させておいてもよいか或はニトロ化反応で結合させてもよい）に還元を受けさせる結果としてニトロ基を生じさせることも可能である。加うるに、アジド基（出発材料に存在させてもよいか或は活性ハライドにアジドアニオンによる求核性芳香置換を上述したように受けさせる結果として生じさせることができる）に還元を受けさせることでアミノ基を生じさせることも可能である。また、活性ハライド（例えばニトロハロ化合物が有する）に求核芳香置換をアンモニアを用いてか或は保護されているアンモニア相当物、例えばカルバミン酸ｔ−ブチルなどのアニオンを用いて受けさせることでもアミノ基を生じさせることができる。アミンを保護形態で導入した時には、それに脱保護を標準的な文献に示されている方法に従って受けさせてもよい。アミン保護基および脱保護方法の例に関してはＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）を参照のこと。環形成反応は、アニリンのアミノ基に場合により置換されていてもよい適切な二求核剤、好適にはジハライドまたはジカルボニル化合物などによる処理を受けさせる結果として前記アミノ基が有する２個の置換基が場合により置換されていてもよい複素環を形成するようにすることを伴う。ジハライドの場合には、いろいろな適切な塩基の中のいずれか、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどを酸捕捉剤として添加してもよい。従って、ビス（２−ハロエチル）アミン、例えばビス（２−クロロエチル）アミンまたはビス（２−ブロモエチル）アミンなどを用いた処理を行うことでピペラジン環を生じさせることができるであろう（例えば  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２９：６４０−４（１９８６）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：２８３７（２００３）を参照）。そのような反応体が有するアミン窒素上の任意の置換基を用いてピペラジンが有する末端アミン基上に任意の置換基を取り込ませることができるであろう。例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アニリンを用いた処理でＮ−フェニルピペラジノ基を生じさせることができるであろう。ビス（２−ハロエチル）エーテルまたはビス（２−ハロエチル）チオエーテルを用いた処理を行うことでそれぞれモルホリンまたはチオモルホリン環を生じさせることができるであろう。
【０２０８】
還Ａ上に複素環置換基を導入する別の代替直接置換方法は、複素環をアルデヒドから（即ち還Ａ上のホルミル基から）生じさせる方法である。そのホルミル基を保護されているか或は保護されていない形態で出発材料に元々存在させておいてもよいか、或は文献で公知のいろいろなホルミル化反応の中のいずれかを用いてホルミル基を生じさせることも可能であり、そのような反応には、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ  反応が含まれる。ホルミル化の化学の論評に関してはＧ．Ａ．Ｏｌａｈ他，Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．，８７：（１９８７）が参考になり、或はニトロ芳香族のパラホルミル化に関しては、例えばＡ．ＫａｔｒｉｔｓｋｙおよびＬ．Ｘｉｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７：３４７−５０（１９９６）を参照のこと。
【０２０９】
最後に、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物にさらなる誘導体化を受けさせることも可能であると理解する。式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物に持たせた保護基の除去は標準的な合成方法論（例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅおよび  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９１）を参照）に従って実施可能であり、その後、それにさらなる誘導体化を受けさせることも可能である。式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物にさらなる誘導体化を受けさせる例には、これらに限定するものでないが、式Ｉ’で表される化合物が第一級もしくは第二級アミンを含有する場合に前記アミンをアルデヒドまたはケトンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応（Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，ｐｐ．３８４９−３８６２，（１９９６）を参照）させることで還元アルキル化を起こさせること、酸クロライドまたはカルボン酸およびアミド結合形成用反応体とこの上に記述した如く反応させることでアミドを生じさせること、塩化スルホニルと反応させることでスルホンアミドを生じさせること、イソシアネートと反応させることで尿素を生じさせること、ハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールとパラジウム触媒の存在下でこの上に記述した如く反応（前記ＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）させることでアリールおよびヘテロアリールアミンを生じさせることが含まれる。加うるに、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物がハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを含有する場合、そのような化合物に金属を触媒として用いた反応をホウ素酸（例えば、この上に記述した如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅ  カップリング）またはアミンまたはアルコール（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−またはＨａｒｔｗｉｇ型のカップリング、この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄ  およびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）を用いて受けさせることも可能である。式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物がシアノ基を含有する場合、前記基に加水分解を酸もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせることができる。塩基性アミンに酸化を受けさせることでＮ−オキサイドを生じさせることができ、そして逆にＮ−オキサイドに還元を受けさせることで塩基性アミンを生じさせることができる。式Ｉ’で表される化合物が非環式もしくは環式のいずれかのスルフィドを含有する場合、そのスルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。適切な酸化剤、例えば１当量の（メタ−クロロ過安息香酸）ＭＣＰＢＡを用いた酸化またはＮａＩＯ４を用いた処理（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ他，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６：４６７６−８６（２００３）を参照）を実施することでスルホキサイドを得ることができ、そして２当量のＭＣＰＢＡを用いるか或は４−メチルモルホリン  Ｎ−オキサイド  および触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理を実施することでスルホンを得ることができる（例えばＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／４７９１９を参照）。
【０２１０】
【化２１】
2008543772.tif 000023
【０２１１】
スキーム２ａに、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物への経路を示す。Ｆは−ＮＱａＱｂＲ３−，−Ｏ−，Ｓ，ＳＯまたはＳＯ２を表し、そしてＡＡは−ＮＨ２または−ＮＯ２を表す。Ｄ１およびＤ２を単に説明の目的で示し、本分野の技術者は、またＤ５  Ｄ６  Ｄ７  Ｄ８  を存在させることも可能であることを理解するであろう。式  ２−１で表されるケトンに非求核性塩基、例えばＬＤＡなどによる処理を受けさせた後に結果として生じたエノラートをトリフレート化用反応体、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸または好適にはＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドなどを用いて捕捉することでそれを式  ２−２で表されるビニルトリフレートに変化させることができる。式  ２−３で表されるホウ素酸もしくはホウ素酸エステルと式  ２−２で表されるビニルトリフレートの鈴木カップリングによってＺがＣである式  ２−４で表される化合物を生じさせることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３（１９９１））。
【０２１２】
式  ２−４で表される化合物にＰｄ／Ｃを用いた処理を受けさせる場合、オレフィン（およびＡＡがＮＯ２の場合にはニトロ）の両方に還元を受けさせることでＺをＣＨにし、ＡＡをＮＨ２にすることができる。Ｆが-ＳＯ２を表す式  ２−４で表される化合物の調製は、ＡＡが−ＮＯ２でありそしてＦがスルフィドである（Ｆが−Ｓ−である）式  ２−４で表される化合物に酸化をＭＣＰＢＡを用いて受けさせることでか或はスキーム１に記述した他の方法を用いて実施可能である。次に、そのニトロ基に還元をＰｄ／Ｃを用いて受けさせることで前記ニトロとオレフィンの両方に還元を受けさせることができる。
【０２１３】
次に、スキーム１に記述するようにして、式  ２−４（ＡＡがＮＨ２である）で表される化合物を式  ２−５で表される化合物（これは、また、さらなる修飾が必要でない場合、式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物にも相当する）に変化させる。
【０２１４】
式  ２−５で表される化合物にさらなる修飾を受けさせることで追加的式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせることも可能である。例えば、Ｆが-ＮＱａＱｂＲ３−であり、ＱａＱｂが直接結合でありそしてＲ３がＢＯＣ保護基（ＣＯ２ｔＢｕ）を表す場合、そのＢＯＣ基を標準的方法論、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）をＤＣＭに入れて用いること（上記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ）などに従って除去することで第二級アミンを生じさせることができ、それにさらなる誘導体化を受けさせることで式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせることができる。さらなる誘導体化には、これらに限定するものでないが、アルデヒドまたはケトンとの反応を還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で起こさせることでＦが−ＮＣＨ２Ｒ３である式  ＩＩ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせること（上記Ａ．Ｆ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ）；酸クロライドまたはカルボン酸およびアミド結合形成反応体と反応（スキーム１に記述した如き）させることでＦが−ＮＣＯＲ３である式  ＩＩ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせること；塩化スルホニルと反応（スキーム１に記述した如き）させることでＦが−ＮＳＯ２Ｒａである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせること；イソシアネートと反応（スキーム１に記述した如き）させることでＦが−ＮＣＯＮＲａＲｂである式  ＩＩ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせること；またはそれに金属を触媒として用いた置換反応をスキーム１に概略を示すようにして受けさせることでＦが−ＮＲ３である式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせること（上記Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他；上記Ｊ．Ｈ．Ｈａｒｔｗｉｇ）が含まれる。この上に示した例の場合、ＲａおよびＲｂは独立して水素，アルキル，シクロアルキル，ハロアルキル，アリール，アラルキル，ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである。
【０２１５】
【化２２】
2008543772.tif 000024
【０２１６】
スキーム２ｂに、スキーム２ａを修飾して式Ｉ’で表される部分不飽和  ＦＬＴ３阻害剤化合物を合成するスキームを示す。Ｅは−ＮＱａＱｂＲ３−，−Ｏ−（Ｄ１およびＤ２はＨである），−Ｓ−（Ｄ１およびＤ２はＨである），−（Ｄ１およびＤ２はＨである）または−ＳＯ２−（Ｄ１およびＤ２はＨである）を表し、そしてＲＡＡは−ＮＨ２または−ＮＯ２を表す。式  ２−４で表される化合物の調製をスキーム２に示す如く実施する。ＲＡＡが−ＮＯ２の場合、そのニトロ基に還元をオレフィンが還元されない方法、例えば鉄および塩化アンモニウムを用いた方法を用いて受けさせるべきである。式  ２−４のＲＡＡがアミノ基の場合、そのような段階は必要でなく、式  ２−４で表される化合物がまた式  ２−７で表される化合物でもある。Ｅが−ＳＯ２−または−ＳＯ−である式  ２−７で表される化合物の調製では、ＲＡＡが−ＮＯ２である化合物２−４が有するスルフィドの酸化をこの上に記述した如く実施した後、ニトロに還元を受けさせるべきである。
【０２１７】
【化２３】
2008543772.tif 000025
【０２１８】
スキーム  ３に、環  ＡがピリジルでありそしてＲ５が環Ａ上の任意の置換基であるか或は式  Ｉ’で定義した如き複素環置換基の中の１つである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を合成するための中間体の調製を示す。ＫはＮＨ２または公知の文献方法、例えばＮＯ２の還元（スキーム１で考察した如き）またはＣＯＯＨのＣｕｒｔｉｕｓ転位（論評に関してはＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，３：３３７（１９４７）を参照）などを用いてアミノ基に同様に変化させることができる他の官能基、例えば、ＮＯ２，ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである。Ｌ３およびＬ４はハロゲンである（ＫがＣＯＯＨである場合、また、ＫがＣＯＯＲの時に塩基または酸を触媒として用いた簡単な加水分解を起こさせることでそれを生じさせることも可能である）。
【０２１９】
一般的には、Ｒ２およびＲ５を導入する時の選択性および順は、化合物（３−１）で選択したハロゲンＬ３およびＬ４の相対的反応性、複素環の固有の選択性および／または用いる反応条件を利用して達成可能である。Ｒ２およびＲ５を選択的に導入する時にハロゲンＬ３およびＬ４の相対的反応性を利用する例には、Ｌ３がフルオロ基でありそしてＬ４がブロモ基である式  ３−１で表される化合物の場合にフルオロ基の選択的置換を求核剤を用いて達成した後に残存するブロモ基に金属を触媒として用いた置換化学（例えば、以下に更に概略を示す如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応）による置換を受けさせる場合が含まれる。同様に、Ｌ３およびＬ４の中の一方がヨード基でありそしてもう一方がブロモもしくはクロロ基である式  ３−１で表される化合物の場合にも、そのヨード基に対して金属を触媒として用いた選択的置換化学（例えば、以下に更に考察する如き鈴木またはＳｔｉｌｌｅクロスカップリング反応またはＢｕｃｈｗａｌｄ／Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化）を達成した後、残存するブロモもしくはクロロ基に置換を金属を触媒として用いた別の置換反応で受けさせることができる。
【０２２０】
スキーム３に示すように、式３−１中の脱離基Ｌ３に最初に置換を受けさせることで式３−３で表される化合物を得てもよいか、或は脱離基Ｌ４に最初に置換を受けさせることで式３−２で表される化合物を得ることも可能である。次に、化合物３−２または３−３を反応させてＬ３またはＬ４を置き換えることで式３−４で表される化合物を生じさせることができる。
【０２２１】
このように、式３−１で表される化合物に直接的求核置換または金属を触媒として用いたアミノ化を第二級アミン、アンモニアまたは保護されているアミン、例えばカルバミン酸ｔ−ブチルなどを用いて受けさせること（論評に関してはＭｏｄｅｒｎ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｒｉｃｃｉ，Ａ．編集；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２０００を参照）を利用して、式３−２または３−３にＲ５を導入することができ、ここで、Ｒ５は第一級もしくは第二級アミン，アミノ基（ＮＨ２）およびアミン相当物、または保護されているアミノ基である。化合物３−１に金属を触媒として用いたカップリングをホウ素酸もしくはホウ素酸エステル（鈴木反応，Ｍはホウ素酸基またはホウ素酸エステル基である）または有機錫化合物（Ｓｔｉｌｌｅ反応，ＭはＳｎＲ３であり、ここで、Ｒはアルキルおよびこの上で定義した如き他の置換基であ）を用いてスキーム１に記述した如く受けさせることで式３−２または３−３で表される化合物を生じさせることができる。
【０２２２】
化合物３−２に金属を触媒として用いた鈴木またはＳｔｉｌｌｅカップリングをこの上に記述した如く受けさせることでそれを更に化合物３−４に変化させてもよい。次に、また、化合物３−３中のＬ４にＲ５  による置換をこの上に記述した如き直接的求核置換または金属を触媒として用いた反応で求核剤を用いて受けさせるか或は金属を触媒として用いた同じクロスカップリング反応を用いて受けさせることでまた式３−４で表される化合物を得ることも可能である。式（３−２，３−３または３−４）中のＲ５が保護されているアミンでありそしてＫがアミノ基でない場合、それに脱保護を受けさせることでアミノ官能性を露出させることができる。次に、そのアミノ官能性にさらなる誘導体化をスキーム１に記述した如く受けさせてもよい。式３−４中のＫ基がアミノ基でない（例えば、この上に記述した官能性である）場合、それを公知の文献方法（例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｓ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，１９９９を参照）に従ってアミノ基に変化させ、その結果としてもたらされたアミン３−５をスキーム（１）に記述する如きアミド結合形成反応で用いることで式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を得ることができる。式３−４中のＫがアミノ基の場合、それをこの上に記述した如きアミドカップリングで直接用いてもよい。
【０２２３】
【化２４】
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【０２２４】
スキーム４ａおよび４ｂに、式４−１および４−５で表されるモノハロ置換化合物を用いて出発して、１番目の脱離基の置換を達成した後に２番目の脱離基を導入することで、スキーム３に従ってさらなる修飾を受けさせるべき中間体を生じさせる調製を示す。これらを用いてまた環  ＡがピリジンでありそしてＲ５が環Ａ上の任意の置換基であるか或は複素環置換基の中の１つである式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を合成することも可能である。スキーム３に示すように、ピリジン環上の残りの位置に置換を式Ｉ’に記述した如く受けさせてもよい。ＫはＮＨ２または公知文献方法、例えばスキーム３に記述した如き還元またはＣｕｒｔｉｕｓ転位などでアミノ基に等しく変化させることができる他の官能基、例えばＮＯ２，ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲである。Ｌ３およびＬ４はハロゲンである。これらの化合物におけるＴはＨであるか、或は脱離基Ｌ３またはＬ４、例えばハロゲン，トリフレートまたはメシレートなどに公知の文献方法（例えばＮｉｃｏｌａｉ，Ｅ．他，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，（７３），（１９９４）を参照）で変化させることができる官能基、例えば、ＯＨなどである。式４−１で表される化合物中のＬ３または式４−５中のＬ４に置換をスキーム３に記述した方法を用いて受けさせることで式４−２および４−６で表される化合物を生じさせることができる。この時点で、化合物４−２または４−６の置換基Ｔを標準的方法で脱離基Ｌ４またはＬ３（好適にはハロゲン）に変化させることで式４−３および４−５で表される化合物を生じさせることができる。例えば、ＴがＯＨの場合、そのような変換を起こさせるに好適な反応体は塩化チオニル，ＰＣｌ５，ＰＯＣｌ３またはＰＢｒ３である（例えば、Ｋｏｌｄｅｒ，ｄｅｎ  Ｈｅｒｔｏｇ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ；２８５，（１９５３），およびＩｄｄｏｎ，Ｂ他，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１３７０，（１９８０）を参照）。ＴがＨの場合、それに直接的ハロゲン置換（好適には臭素置換）を受けさせることで式４−３または４−７で表される化合物を生じさせることができる（例えば、Ｃａｎｉｂａｎｏ，Ｖ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４，２１７５，（２００１）を参照）。その臭素置換に好適な条件は、ＮＢＳを適切な溶媒、例えば、ＤＣＭまたはアセトニトリルなどに入れて用いる条件である。
【０２２５】
式４−３または４−７で表される化合物から式４−４または４−８で表される化合物を生じさせる変換は、式３−４および３−５で表される化合物の変換に関してスキーム３に記述した方法を用いて、それぞれ残りの基Ｒ２またはＲ５を式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物に上述した方法で導入して式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物を生じさせることで実施可能である。
【０２２６】
式Ｉ’で表される代表的なＦＬＴ３阻害剤
この上に記述した方法で合成する式Ｉ’で表される代表的なＦＬＴ３阻害剤を以下のチャートおよび本明細書の以下に示す実施例に示す。以下は単に例示の目的で示すものであり、決して本発明を限定することを意味するものでない。本発明の好適な化合物は実施例５，１７，２３，３４，３８および５１である。
【０２２７】
【表１】
2008543772.tif 000027
【０２２８】
【表２】
2008543772.tif 000028
【０２２９】
【表３】
2008543772.tif 000029
【０２３０】
【表４】
2008543772.tif 000030
【０２３１】
【表５】
2008543772.tif 000031
【０２３２】
【表６】
2008543772.tif 000032
【０２３３】
【表７】
2008543772.tif 000033
【０２３４】
【表８】
2008543772.tif 000034
【０２３５】
【表９】
2008543772.tif 000035
【０２３６】
【表１０】
2008543772.tif 000036
【０２３７】
【表１１】
2008543772.tif 000037
【０２３８】
【表１２】
2008543772.tif 000038
［実施例１］
【０２３９】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０２４０】
【化２５】
2008543772.tif 000039
【０２４１】
撹拌子とＶｉｇｒｅａｕｘカラムを装備しておいたカラムにＡｒ下で２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２．８ｇ，２０ミリモル），塩酸ヒドロキシルアミン（２．７ｇ，４０ミリモル）および無水ピリジン（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加えた後、その混合物を３時間撹拌した。それを６０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）を加えた後、その混合物を室温で７０時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性にしてｐＨ２にした後、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８ｘ１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．２６ｇ，４６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ１４．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）．
［実施例２］
【０２４２】
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０２４３】
【化２６】
2008543772.tif 000040
【０２４４】
表題の化合物の調製を文献の手順（ＬｏａｄｅｒおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．５９：２６７３（１９８１））を用いて実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．
［実施例３］
【０２４５】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０２４６】
【化２７】
2008543772.tif 000041
【０２４７】
ａ）  １−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０２４８】
【化２８】
2008543772.tif 000042
【０２４９】
フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ，５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７７，２００３），塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ，５．３ミリモル），Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ，１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで、室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。その粗生成物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）にかけて３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１７Ｎ３ＯＳｉとして計算した値  ２２４．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２２４．１。
ｂ）  ２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０２５０】
【化２９】
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【０２５１】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ，３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（０．６１ｇ，３．４ミリモル）およびＡＩＢＮ（触媒）を加えた後、その混合物を６０ｏＣに４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）にかけて３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色の固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ４），ｍ／ｚ）Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳｉとして計算した値  ３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０２．１／３０４．１．
ｃ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  エチル  エステル
【０２５２】
【化３０】
2008543772.tif 000044
【０２５３】
２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．５５ｇ，１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０ｏＣの溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０ｏＣで１０分間撹拌した後、−７８ｏＣに冷却して、それにシアノ蟻酸エチル（０．３ｇ，３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にして、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）にかけて３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値  ２９６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２９６．１．
ｄ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０２５４】
【化３１】
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【０２５５】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ，１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値  ２６６．１（Ｍ−Ｈ），測定値  ２６６．０．
［実施例４］
【０２５６】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０２５７】
【化３２】
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【０２５８】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン
２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（９４９ｍｇ，４．３１ミリモル）を混ぜ物無しのＮ−メチピペラジン（８ｍＬ）に０℃で２分割して加えた後、室温に温めた。その反応物を６０℃に１時間加熱した後、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。層分離を起こさせ、その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで５８０ｍｇ（４５％）の表題の化合物を黄色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として計算した値  ３００．０（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３００．１．
ｂ）  ４，４，５，５−テトラメチル２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０２５９】
【化３３】
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【０２６０】
２−ブロモ−３−メチチオフェン（３３７ｍｇ，１．９ミリモル）を８ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を-４０℃で撹拌しながらこれにｎ−ＢｕＬｉ（０．８ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）を加えた後、その反応物を３０分間撹拌した。その時点で２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）を加え、その反応物を周囲温度に温めた後、撹拌を１時間継続した。次に、その反応物を０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応を消滅させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の中に注ぎ込み、Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用調製用薄層クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで２２４ｍｇ（５３％）の表題の化合物を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，１２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ｃ）  １−メチル−４−［３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０２６１】
【化３４】
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【０２６２】
フラスコに１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（６８ｍｇ，０．２ミリモル，実施例４の段階（ａ）で調製したまま），４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（６１ｍｇ，０．２７ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ，６モル％）を入れておいて、これにトルエン（３ｍＬ），エタノール（３ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）を仕込んだ。その結果として得た混合物を８０℃に２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層を分離し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。シリカゲル使用調製用薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することで４０ｍｇ（６３％）の表題の化合物を明黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓとして計算した値  ３１８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３１８．２．
ｄ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸  ［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−フェニル］−アミド
【０２６３】
【化３５】
2008543772.tif 000049
【０２６４】
１−メチル−４−［３−（３−メチルチオフェン−２−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（６０ｍｇ，０．１８ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に４０ｍｇの５％  Ｐｄ−Ｃと一緒に入れてＨ２（１気圧）下で２時間撹拌した。その反応物をセライトに通して濾過した後、真空下で濃縮することで４０ｍｇ（７２％）の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−フェニルアミンを褐色の固体として得て、これをさらなる精製無しに直ちに用いた。実施例９の段階（ｃ）の手順と同様な手順を用いて，４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−フェニルアミン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）を塩化５−シアノ−フラン−２−カルボニル（３０ｍｇ，０．１９ミリモル，実施例９の段階（ｃ）で調製したまま）とＤＩＥＡ（６１μＬ，０．３４ミリモル）の存在下で反応させることで１８．９ｍｇ（３６％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ２．１３（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算した値  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０７．１．
［実施例５］
【０２６５】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０２６６】
【化３６】
2008543772.tif 000050
【０２６７】
ａ）  ４，４，５，５−テトラメチル２−（２−メチルチオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０２６８】
【化３７】
2008543772.tif 000051
【０２６９】
実施例４の段階（ｂ）の手順と同様な手順を用いて、３−ブロモ−４−メチルチオフェン（５７１ｍｇ，３．２ミリモル）をｎ−ＢｕＬｉ（１．４１ｍＬ，２．５Ｍ／ヘキサン）で処理した後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（７７５μＬ，３．８ミリモル）と反応させることで１８９ｍｇ（２６％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．３２（ｓ，１２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），６．９０−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）．
ｂ）  １−メチル４−［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン
【０２７０】
【化３８】
2008543772.tif 000052
【０２７１】
実施例４の段階（ｃ）の手順と同様な手順を用いて、１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（１６２ｍｇ，０．５４ミリモル）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルチオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１４５ｍｇ，０．６４ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，６モル％）を反応させることで１０８ｍｇ（７１％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ｃ）  ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−フェニルアミン
【０２７２】
【化３９】
2008543772.tif 000053
【０２７３】
実施例４の段階（ｄ）の手順と同様な手順を用いて、１−メチル−４−［３−（４−メチルチオフェン−３−イル）−４−ニトロ−フェニル］−ピペラジン（１００ｍｇ，０．３２ミリモル）を８０ｍｇの５％  Ｐｄ−Ｃと一緒にＨ２下で撹拌することで８２ｍｇ（８９％）の表題の化合物を暗色の油として得て、これをさらなる精製無しに直ちに用いた。スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｓとして計算した値  ２８８．１５（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２８８．１．
ｄ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−フェニル］−アミド
【０２７４】
【化４０】
2008543772.tif 000054
【０２７５】
実施例９の段階（ｃ）の手順と同様な手順を用いて、塩化５−シアノ−フラン−２−カルボニル（６４ｍｇ，０．４１ミリモル，実施例９の段階（ｃ）で調製したまま）を４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルチオフェン−３−イル）−フェニルアミン（８０ｍｇ，０．２７ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）とＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５９ミリモル）の存在下で反応させることで２５．８ｍｇ（２４％）の表題の化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２６（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９８−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓとして計算した値  ４０７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０７．１．
［実施例６］
【０２７６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０２７７】
【化４１】
2008543772.tif 000055
【０２７８】
ａ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（８１ｍｇ，０．１６ミリモル，実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせたスラリーにＮＥｔ３（３３μ，０．２４ミリモル）を加えた。次に、その溶液を２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−オン（３１ｍｇ，０．２４ミリモル）で処理した後、その反応物を３時間撹拌した。その時点でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５１ｍｇ，０．２４ミリモル）を一度に加えた後、その反応物を更に４時間撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。シリカゲル使用調製用薄層クロマトグラフィー（１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで２２ｍｇ（２８％）の表題の化合物をオフホワイトの半固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３５Ｎ５Ｏ３として計算した値  ４９０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９０．６．
【０２７９】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド  トリフルオロ酢酸
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（２２  ｍｇ，０．０４  ミリモル，この上に示した段階で調製したまま）をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１ｍＬ，４：１体積／体積）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた後、その反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去することで１４ｍｇ（６０％）の表題の化合物を黄褐色の発泡体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．７８−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７８（ｍ，３Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３として計算した値  ４５０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４５０．２．
［実施例７］
【０２８０】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２８１】
【化４２】
2008543772.tif 000056
【０２８２】
モルホリン−４−イル−酢酸エチルエステル（１１７ｍｇ，０．６７ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６Ｎ  ＫＯＨ（１１０μＬ，０．６７ミリモル）をシリンジで加えた後、撹拌を３時間継続した。濃縮を真空下で実施することで１２２ｍｇ（１００％）のモルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩を得た。モルホリン−４−イル−酢酸カリウム塩（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）と４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（６５．１ｍｇ，０．１３ミリモル，実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）とＰｙＢｒｏＰ（９３ｍｇ，０．１９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（５１μＬ，０．２９ミリモル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲル使用調製用ＴＬＣで精製することで８．１ｍｇ（１２％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．６８−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７８（ｍ，５Ｈ），３．０９−３．２３（ｍ，６Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，８．０Ｈｚ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．４８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３として計算した値  ５０３．２７（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５０３．１．
［実施例８］
【０２８３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０２８４】
【化４３】
2008543772.tif 000057
【０２８５】
フラスコに３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸カリウム塩（９４ｍｇ，０．４７ミリモル，実施例７に正確に記述したようにして３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸エチルエステルから生じさせた），４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド  トリフルオロ酢酸塩（１７９ｍｇ，０．３６ミリモル，実施例１４（ｂ）で調製したまま），ＥＤＣＩ（８３ｍｇ，０．４３ミリモル）およびＨＯＢＴ（６８ｍｇ，０．５ミリモル）を入れておいて、これにＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた。そのスラリーを撹拌しながらこれにＤＩＥＡ（１５７μＬ，０．９ミリモル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。その有機抽出液を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した後、その粗生成物をシリカゲル使用調製用ＴＬＣで精製することで１０．４ｍｇ（６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１．４９−１．９３（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３として計算した値  ５１７．２８  Ｍ＋Ｈ），測定値  ５１７．３．
［実施例９］
【０２８６】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２８７】
【化４４】
2008543772.tif 000058
【０２８８】
ａ）１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン
【０２８９】
【化４５】
2008543772.tif 000059
【０２９０】
１．００ｇ（４．５５ミリモル）の２−ブロモ−４−フルオロニトロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ）を１２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を冷却（０℃）しながらこれに１．５２ｍＬ（１３．７ミリモル）のピペリジンを加えた。その溶液を０℃で０．５時間に続いて６０℃で４時間撹拌した。その混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶解させ、水（３ｘ１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濃縮を真空下で実施しそして５０ｇのシリカを用いたＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて１−３％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで１．０６ｇ（７７％）の表題の化合物を黄褐色がかった黄色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２として計算した値  ３００．０（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ），測定値  ３００．１．
ｂ）  １−メチル４−（２−メチル６−ニトロ−ビフェニル３−イル）−ピペラジン
【０２９１】
【化４６】
2008543772.tif 000060
【０２９２】
２００ｍｇ（０．６６６ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）と１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）と７７．０ｍｇ（０．０６６６ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物にＡｒ下で４．０ｍＬの脱気ジメトキシエタン（ＤＭＥ）および４００μＬ（０．７９９ミリモル）の２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた。その混合物をＡｒ下で撹拌しながら８０℃に１４時間加熱した。その冷却（室温）した混合物に濃縮を受けさせた後、それを１０ｇのシリカを用いたＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけてジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中１−５％のＭｅＯＨを用いた。生成物画分を８０ｍｇの脱色用炭素で処理し、濾過し、濃縮した後、同様なカラムが備わっているクロマトグラフィーに再びかけて１−３％のＥｔＯＨ−ジクロロメタンを用いることで２６５ｍｇの表題の化合物を黄色の樹脂として得て（１Ｈ−ＮＭＲによりトリフェニルホスフィンとの混合物として７５％の純度）、それをさらなる精製無しに次の反応で用いた：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ３として計算した値  ３１２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３１２．２．
【０２９３】
ｃ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０２９４】
【化４７】
2008543772.tif 000061
【０２９５】
１４０ｍｇ（純度が７５％であることを基にして０．３３７ミリモル）の１−メチル４−（２’−メチル６−ニトロ−ビフェニル３−イル）−ピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）および炭素に１０％担持されているパラジウム（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，水が５０重量％）（７０ｍｇ）を５ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた混合物を水素バルーン下で１時間激しく撹拌した。その混合物を濾過（セライト）し、ジクロロメタン（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した後、その結果として生じたアニリンの溶液をＡｒ下に置いて、次の反応で直ちに用いた。
【０２９６】
この上に示した還元と同時に、５５．４ｍｇ（０．４０４ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）を２．５ｍＬの無水ジクロロメタンに入れて、これに処理をＣａＳＯ４乾燥管下で５２．９μＬ（０．６０６ミリモル）の塩化オクザリルに続いて１０μＬの無水ＤＭＦを用いて受けさせた。その溶液を２５分間撹拌した後、迅速に濃縮を２０−２５℃において真空下で実施した。その結果として得た塩化５−シアノ−フラン−２−カルボニルを高真空下に２−３分間置いた後、直ちにＡｒ下に置き、氷浴で０℃に冷却した後、この上で生じさせたアニリン溶液に続いて１４１μＬ（０．８０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）で処理した。撹拌を室温で３０分間実施した後、その混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その結果として得た残留物を２０ｇのシリカを用いたＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて２−１０％のＥｔＯＨ−ジクロロメタンを用いることで黄色の樹脂（これをＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて結晶化させた）を得ることで、１７．２ｍｇ（１３％）の高純度の表題の化合物を黄色の固体として得、それと一緒に高純度ではない表題の化合物を７０．３ｍｇ得た。その高純度ではない画分を５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液−１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１：１，２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を追加的に４３．４ｍｇ（３２％）の量で結晶性の黄色固体として得た（全収率４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２，７．１４（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），３．２５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），および２．１５（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として計算した値  ４０１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０１．１．
［実施例１０］
【０２９７】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸  ［２’−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ビフェニル２−イル］−アミド
【０２９８】
【化４８】
2008543772.tif 000062
【０２９９】
ａ）  １−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチルピペラジン
【０３００】
【化４９】
2008543772.tif 000063
【０３０１】
７５．０ｍｇ（０．２５０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま），１３６ｍｇ（０．９９９ミリモル）の２−フルオロフェニルホウ素酸，２６．８ｍｇ（０．０２３２ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびＤＭＥ中２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液を４００μＬ（０．７９９ミリモル）用いてその混合物を２２時間加熱する以外は実施例９の段階（ｂ）の手順に従った。５ｇのシリカを用いたＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーでジクロロメタン−ヘキサン（１：１）中１−５％のＭｅＯＨを用いることで９５．０ｍｇの表題の化合物（１Ｈ−ＮＭＲで７６％の純度、トリフェニルホスフィンとの混合物として）を黄色の樹脂として得て、これをさらなる精製無しに次の反応で用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３として計算した値  ３１６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３１６．２．
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２’−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−ビフェニル−２−イル］−アミド
【０３０２】
【化５０】
2008543772.tif 000064
【０３０３】
９３．２ｍｇ（純度が７６％であることを基にして０．２２５ミリモル）の１−（２’−フルオロ−６−ニトロ−ビフェニル−３−イル）−４−メチルピペラジン（この上に示した段階で調製したまま），炭素に１０％担持されているパラジウムを４６ｍｇ，３７．０ｍｇ（０．２７０ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま），３５．３μＬ（０．４０５ミリモル）の塩化オクザリル，５．０μＬの無水ＤＭＦおよび９４．１μＬ（０．５４０ミリモル）のＤＩＥＡを用いて実施例９の段階（ｃ）の手順に従った。５ｇのシリカを使用したＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーで１−４％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで６９．８ｍｇ（７７％）の表題の化合物を黄色の樹脂として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３，７．１８（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６０（ｍ，４Ｈ），ａｎｄ２．３６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２として計算した値  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０５．２．
［実施例１１］
【０３０４】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０３０５】
【化５１】
2008543772.tif 000065
【０３０６】
ａ）１−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン
【０３０７】
【化５２】
2008543772.tif 000066
【０３０８】
１０２ｍｇ（０．３４０ミリモル）の１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま）と５９．７ｍｇ（０．４７４ミリモル）のシクロヘキセン−１−イルホウ素酸と４３．８ｍｇ（０．０３７９ミリモル）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をＡｒ下で２０６μＬ（０．４１２ミリモル）の２．０Ｍの脱気Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０．６ｍＬの脱気無水トルエンおよび０．２ｍＬの脱気無水ＥｔＯＨで処理した後、その混合物を１００℃に２１時間加熱した。その混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の中に注ぎ込み、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。５ｇのシリカを使用したＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーでジクロロメタン中１−３％のＥｔＯＨを用いることで１２６ｍｇの表題の化合物（ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）で７４％の純度、トリフェニルホスフィンとの混合物）を黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次の反応で用いた。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３として計算した値  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０２．２．
【０３０９】
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド
【０３１０】
【化５３】
2008543772.tif 000067
【０３１１】
１２２ｍｇ（７４％の純度を基にして０．２９９ミリモル）の１−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）を５．０ｍＬのＥｔＯＨ−水（２：１）にいれて、これに８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉および１６０ｍｇ（２．９９ミリモル）のＮＨ４Ｃｌを加えた後、その混合物をＡｒ下で１２時間還流させた。追加的８３．８ｍｇ（１．５０ミリモル）の鉄粉を加えた後、その混合物を１時間還流させた。その混合物をＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）の中に注ぎ込み、濾過（セライト）し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した後、無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶解させた。その結果として得たアニリン溶液をＡｒ下に置いて、次の反応で直ちに用いた。６１．６ｍｇ（０．４４９ミリモル）の５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）を２．５ｍＬの無水ジクロロメタンに入れて、これにＣａＳＯ４乾燥用管下で６０．０μＬ（０．６８８ミリモル）の塩化オクザリルに続いて１０μＬの無水ＤＭＦを用いた処理を受けさせた。その溶液を２５分間撹拌した後、迅速に２０−２５℃において真空下で濃縮した。その残留物を高真空下に２−３分間置いた後、直ちにＡｒ下に置き、氷浴で０℃に冷却した後、この上で生じさせたアニリン溶液に続いて１０４μＬ（０．５９８ミリモル）のＤＩＥＡで処理した。撹拌を室温で３０分間実施した後の混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を１０ｇのシリカを使用したＳＰＥカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて１−４％  ＭｅＯＨ−ジクロロメタンを用いることで黄色の樹脂を得た後、それをＥｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化させることで８４．７ｍｇ（７２％）の表題の化合物を結晶性の黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２０，７．２３（ＡＢ  ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），５．８４−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ）ａｎｄ１．７９−１．８４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２として計算した値  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３９１．２．
［実施例１２］
【０３１２】
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル−アミド
【０３１３】
【化５４】
2008543772.tif 000068
【０３１４】
ａ）  １−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチルピペラジン
【０３１５】
【化５５】
2008543772.tif 000069
【０３１６】
１−（３−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−４−メチルピペラジン（実施例９の段階（ａ）で調製したまま）（２２５．１ｍｇ，０．７９ミリモル）とＫ２ＣＯ３（３１０．９ｍｇ，２．２５ミリモル）と４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｍｕｒａｔａ，Ｍ．他，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７７８，（２０００））（１５７ｍｇ，０．７５ミリモル）をジオキサン（５ｍＬ）に入れてＡｒ下で８０ｏＣに一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した後、その結果として得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を得た（８２ｍｇ，３６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．５８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）．
ｂ）  ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル  −アミド
【０３１７】
【化５６】
2008543772.tif 000070
【０３１８】
１−［３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−ニトロ−フェニル］−４−メチルピペラジン（この上に示した段階で調製したまま）（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）を実施例４の段階（ｄ）の手順と同様な手順で相当するアミンに変化させ、それと実施例９の段階（ｃ）で調製したままの塩化５−シアノ−フラン−２−カルボニル（実施例１で調製したままの１３７ｍｇ（１．００ミリモル）の５−シアノ−フラン−２−カルボン酸から得た）のカップリングを０  ｏＣのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で起こさせた。生成物をシリカ使用フラッシュクロマトグラフィー（５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で単離することで表題の化合物を得た（６２．２ｍｇ，６０％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，各々１Ｈ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７６，２．７Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），５．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｒ  ｓ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３として計算した値  ３９３．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３９３．２．
［実施例１３］
【０３１９】
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３２０】
【化５７】
2008543772.tif 000071
【０３２１】
ａ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２２】
【化５８】
2008543772.tif 000072
【０３２３】
表題の化合物の調製を４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンと４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの鈴木カップリング（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））を実施例３５の段階（ｂ）に示した手順に従って起こさせることで実施した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２として計算した値  ２７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２７５．１．
【０３２４】
ｂ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２５】
【化５９】
2008543772.tif 000073
【０３２６】
４−（４−アミノ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ，１．２ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をメタノールに入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃを用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液を濾過した後、濃縮することで０．３５ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２として計算した値  ２７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２７７．１．
【０３２７】
ｃ）  ４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３２８】
【化６０】
2008543772.tif 000074
【０３２９】
４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ，０．７１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．１３ｇ，０．７１ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で１０時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層に濃縮を受けさせることで０．２６ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色の発泡体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ２として計算した値  ３５５．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３５５．１．
【０３３０】
ｄ）  ４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３３１】
【化６１】
2008543772.tif 000075
【０３３２】
フラスコに４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ，０．３６ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま），シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（０．０６０  ｇ，０．４８ミリモル），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ，１０モル％），２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ），エタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（３ｍＬ）を仕込んで、８０ｏＣに３時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（１０  ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶離させることで０．１０ｇ（８５％）の表題の化合物を黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２として計算した値  ３５７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３５７．１．
【０３３３】
ｅ）  ４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
フラスコに４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ，０．１４ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま），４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル）（実施例２で調製したまま），ＥＤＣＩ（０．０４０ｇ，０．２１ミリモル），ＨＯＢｔ（０．０１９ｇ，０．１４ミリモル），ＤＩＥＡ（０．０７３ｍＬ，０．４２ミリモル）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を仕込んで、２５ｏＣで１０時間撹拌した。その反応物を１０ｇの固相抽出（ＳＰＥ）用カートリッジ（シリカ）に直接充填して、結果として得た中間体を３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させた。この化合物を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に入れて室温で１時間撹拌した後、濃縮し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで１２分かけて溶離させることで精製して表題の化合物を得た（０．０５２ｇ，７７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏとして計算した値  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３７５．１．
［実施例１４］
【０３３４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３３５】
【化６２】
2008543772.tif 000076
【０３３６】
ａ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０３３７】
【化６３】
2008543772.tif 000077
【０３３８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（３．３４ｇ，１０．９ミリモル）（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）を２０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にＤＩＥＡ（３．８ｍＬ，２１．８ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（５．６ｇ，１２．０ミリモル）を加えた後、その反応物を２５ｏＣで１５分間撹拌した。４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．９ｇ，１０．９ミリモル）（実施例１３の段階（ｄ）で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応物を２５ｏＣで８時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ６０ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することで５．５ｇ（８５％）の表題の化合物を黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３３Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ６０６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６０６．２．
【０３３９】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５ｇ，２．５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭと０．３ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に３ｍＬのＴＦＡを加えた後、その溶液を２５ｏＣで３時間撹拌した。その反応物を５ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮した。その残留物に結晶化をメタノールとエチルエーテルを用いて受けさせることで０．８５ｇ（７０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏとして計算した値  ３７６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３７６．２．
［実施例１５］
【０３４０】
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０３４１】
【化６４】
2008543772.tif 000078
【０３４２】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１３の段階（ｅ）で調製したまま）を用いて実施例３７に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９８．（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４Ｏ２として計算した値  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４１７．１．
［実施例１６］
【０３４３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミド
【０３４４】
【化６５】
2008543772.tif 000079
【０３４５】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１３の段階（ｂ）で調製したまま）を用いて実施例３７に示した手順に従うことで実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ２として計算した値  ４１８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４１８．１．
［実施例１７］
【０３４６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチルシクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３４７】
【化６６】
2008543772.tif 000080
【０３４８】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）および４−［４−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキソ−１−エニル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４−メチル１−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例１３の段階（ｄ）に示した手順に従って調製）を用いて実施例１４に示した手順に従うことで実施した：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），３．５４．（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏとして計算した値  ３９０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３９０．２．
［実施例１８］
【０３４９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５０】
【化６７】
2008543772.tif 000081
【０３５１】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）および４−（４−アミノ−３−シクロペント−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（シクロペンテン−１−イルホウ素酸をシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸の代わりに用いて実施例１３の段階（ｄ）に示した手順に従って調製）を用いて実施例１４に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏとして計算した値  ３６２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３６２．２．
［実施例１９］
【０３５２】
実施例１に記述した中間体の代替合成方法を以下に記述する。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸
【０３５３】
【化６８】
2008543772.tif 000082
【０３５４】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、加熱用マントルおよび冷却器を装備して、これに５-ホルミル−２−フランカルボン酸（９．１８ｇ，６５．６ミリモル）およびピリジン（６０ｍＬ）を仕込んだ。塩酸ヒドロキシルアミン（５．０１ｇ，７２．２ミリモル）を加えた後の混合物を８５°Ｃで加熱した。無水酢酸（４０ｍＬ）を加えた後の反応物を８５°Ｃに３時間撹拌し、その時間が経過した後、溶媒を４０°Ｃにおいて減圧下で蒸発させた。その残留物を水に溶解させ、２．０ＮのＮａＯＨ溶液で塩基性にしてｐＨ９にした後、４：１のジクロロメタン／２−プロパノールを用いた抽出をピリジンが完全に除去されるまで実施した（５ｘ２００ｍＬ）。次に、その水溶液を２．０ＮのＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨ２にし、固体状ＮａＣ１で飽和状態にした後、４：１のジクロロメタン／２−プロパノール（５ｘ２００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮乾固させた。その残留物にジクロロメタンを用いた結晶化を受けさせることで６．８０ｇの表題の化合物を白色の固体として得た（７６％）。質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ）Ｃ６Ｈ３ＮＯ３として計算した値１３６．０（Ｍ−Ｈ），測定値  １３６．１。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造と一致していた。
［実施例２０］
【０３５５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０３５６】
【化６９】
2008543772.tif 000083
【０３５７】
フラスコにメタンスルホニル−酢酸（１４ｍｇ，０．１０ミリモル），ＥＤＣＩ（３０ｍｇ，０．１５ミリモル），ＨＯＢｔ（１４ｍｇ，０．１０ミリモル），ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）および０．５ｍＬのＤＣＭを仕込んで、２５ｏＣで撹拌した。１０分後に、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）（実施例２０の段階（ｂ）で調製したまま）とＮＥｔ３（１４μＬ，０．０９ミリモル）を０．５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後、反応を２５ｏＣで１０時間進行させた。その反応混合物を５ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）に充填して、表題の化合物を１０％  ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離させることで１０ｍｇ（２５％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した値  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９６．２．
［実施例２１］
【０３５８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３５９】
【化７０】
2008543772.tif 000084
【０３６０】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８８ｍｇ，０．１８ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ピリジン−２−カルボアルデヒド（１７μＬ，０．２１ミリモル），ＮＥｔ３（３０μＬ，０．２１ミリモル），トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５６ｍｇ，０．２５ミリモル）および０．８ｍＬの１，２−ジクロロエタンを仕込んで、２５ｏＣで１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで２０分かけて溶離させて精製することで８１ｍｇ（７８％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏとして計算した値  ４６７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６７．２．
［実施例２２］
【０３６１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチルシクロヘキソ−１−エニル）−４−（１−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６２】
【化７１】
2008543772.tif 000085
【０３６３】
この化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４−メチルシクロヘキソ−１−エニル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド（実施例１７で調製したまま）およびピリジン−２−カルボアルデヒドを用いて実施例２１に示した手順に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏとして計算した値  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４８１．２．
［実施例２３］
【０３６４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロペント−１−エニル−４−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３６５】
【化７２】
2008543772.tif 000086
【０３６６】
この化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロペント−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１８で調製したまま）および１−メチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒドを用いて実施例２１に示した手順に従って実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．８４（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏとして計算した値  ４５６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４５６．２．
［実施例２４］
【０３６７】
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸アミド
【０３６８】
【化７３】
2008543772.tif 000087
【０３６９】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５１ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ３（２２μＬ，０．１５ミリモル），トリメチルシリルイソシアネート（１６μＬ，０．１１ミリモル）および１．０ｍＬのＤＣＭを仕込んで、２５ｏＣで１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ３中３５−６０％のＣＨ３ＣＮで１１分かけて溶離させて精製することで３０ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏとして計算した値  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４１９．０．
［実施例２５］
【０３７０】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］ビピリジニル−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７１】
【化７４】
2008543772.tif 000088
【０３７２】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７５ｍｇ，０．１５ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ，０．６０ミリモル），２−フルオロピリジン（２７μＬ，０．３０ミリモル）および０．３ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを仕込んで、１２０ｏＣで８時間撹拌した。その反応物を３ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで９分かけて溶離させて精製することで５０ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏとして計算した値  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４５３．２．
［実施例２６］
【０３７３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７４】
【化７５】
2008543772.tif 000089
【０３７５】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）およびヒドロキシ−アセトアルデヒドを用いて実施例２１に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．７４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２として計算した値  ４２０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４２０．２．
［実施例２７］
【０３７６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−シアノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７７】
【化７６】
2008543772.tif 000090
【０３７８】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（７７ｍｇ，０．１６ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ-３（２４μＬ，０．１６ミリモル），アクリロニトリル（１２μＬ，０．１８ミリモル），０．１ｍＬのＭｅＯＨおよび１．０ｍＬの１，２−ジクロロエタンを仕込んで、８０ｏＣで１時間撹拌した。その反応物を濃縮した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで１２分かけて溶離させて精製することで８３ｍｇ（９５％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏとして計算した値  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４２９．２．
［実施例２８］
【０３７９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−カルバモイルメチルピペリジン−４−イル）−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８０】
【化７７】
2008543772.tif 000091
【０３８１】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（５０ｍｇ，０．１０ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ＮＥｔ３（３２μＬ，０．２３ミリモル），２−ブロモアセトアミド（１６ｍｇ，０．１２ミリモル）および０．５ｍＬのＤＣＭを仕込んで２５ｏＣで４時間撹拌した。その反応物を濃縮した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで１２分かけて溶離させて精製することで４２ｍｇ（７５％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４３３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４３３．２．
［実施例２９］
【０３８２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−２−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８３】
【化７８】
2008543772.tif 000092
【０３８４】
Ａフラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（２５ｍｇ，０．０５ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），塩酸ピリジン−２−イル−酢酸（１０ｍｇ，０．０６ミリモル），ＥＤＣＩ（１２ｍｇ，０．０６ミリモル），ＨＯＢｔ（８．０ｍｇ，０．０６ミリモル），ＤＩＥＡ（３６μＬ，０．２０ミリモル）および０．２ｍＬのＤＭＦを仕込んで、２５ｏＣで１０時間撹拌した。その反応物を２ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで９分かけて溶離させることで精製して２２ｍｇ（７０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．６０（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４９５．２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９５．２．
［実施例３０］
【０３８５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−３−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８６】
【化７９】
2008543772.tif 000093
【０３８７】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、ピリジン−３−イル−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９５．２．
［実施例３１］
【０３８８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ピリジン−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３８９】
【化８０】
2008543772.tif 000094
【０３９０】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、ピリジン−４−イル−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７８（ｄ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．００（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３０Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９５．２．
［実施例３２］
【０３９１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９２】
【化８１】
2008543772.tif 000095
【０３９３】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、（１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ７Ｏ２として計算した値  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９８．２．
［実施例３３］
【０３９４】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９５】
【化８２】
2008543772.tif 000096
【０３９６】
表題の化合物の調製を４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま）を用い、（１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−酢酸を用いて実施例２９に示した手順に従うことで実施した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ２として計算した値  ４８４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４８４．２．
［実施例３４］
【０３９７】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドジ−トリフルオロ酢酸塩
【０３９８】
【化８３】
2008543772.tif 000097
【０３９９】
ａ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４００】
【化８４】
2008543772.tif 000098
【０４０１】
フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（８３０ｍｇ，１．３４ミリモル）（実施例３９の段階（ａ）で調製したまま），Ｋ２ＣＯ３（６００ｍｇ，４．３４ミリモル），ヨウ化ナトリウム（４０ｍｇ，０．２７ミリモル），塩酸４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（２６０ｍｇ，１．４０ミリモル）および５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを仕込んで、８０ｏＣで８時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで６５０ｍｇ（７８％）の白色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ３  Ｓｉとして計算した値  ６１９．４（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６１９．３．
【０４０２】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（６５０ｍｇ，１．０５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．３ｍＬのＥｔＯＨおよび３．０ｍＬのＴＦＡを加えた後、反応を２５ｏＣで２時間進行させた。その反応物を１０ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮した。表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで９分かけて溶離させることで精製して６００ｍｇ（８０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４８９．２，測定値  ４８９．２．
［実施例３５］
【０４０３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド
【０４０４】
【化８５】
2008543772.tif 000099
【０４０５】
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸  ３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
【０４０６】
【化８６】
2008543772.tif 000100
【０４０７】
テトラヒドロ−チオピラン−４−オン（１．００ｇ，８．６１ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を、ＬＤＡ（２．０Ｍ，４．５２ｍｌ，９．０４ミリモル）を２０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下で加えた。その混合物を室温に温めて０．５時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３．４２ｇ，９．４７ミリモル）を１０ｍｌのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温に温めてＡｒ下で０．５時間撹拌した。２００ｍｌのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで８１０ｍｇ（３８％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．０１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．５８−２．６４（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｏ３Ｓ２として計算した値  ２４９．０（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２４９．３．
【０４０８】
ｂ）  ４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【０４０９】
【化８７】
2008543772.tif 000101
【０４１０】
４−ニトロフェニルホウ素酸（４１８ｍｇ，２．５０ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（この上に示した段階で調製したまま，９３１ｍｇ，３．７５ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（４３３ｍｇ，０．３７５ミリモル）と塩化リチウム（ＬｉＣｌ）（２１２ｍｇ，５．０ミリモル）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．１３ｍＬ，６．２５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで４７０ｍｇ（８５％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ２Ｓとして計算した値  ２２２．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２２２．３．
【０４１１】
ｃ）  ４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキサイド
【０４１２】
【化８８】
2008543772.tif 000102
【０４１３】
３−クロロ過安息香酸（１．０４ｇ，４．６２ミリモル，７７％）を１５ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に入れることで生じさせた溶液を、４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン（この上に示した段階で調製したまま，４６５ｍｇ，２．１０  ミリモル）を１５  ｍＬの  ＤＣＭに入れることで生じさせた−７８℃の溶液にＡｒ下でゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した後、室温に温めた。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物を１０％  Ｎａ２ＳＯ３（２ｘ１５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで５１８ｍｇ（９７％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０４１４】
ｄ）  ４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０４１５】
【化８９】
2008543772.tif 000103
【０４１６】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキサイド（この上に示した段階で調製したまま，５０２ｍｇ，１．９８ミリモル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，５０重量％）を１５ｍＬのＭｅＯＨに入れることで生じさせた混合物を室温においてＨ２（バルーン圧力）下で２時間撹拌した。そのＰｄ触媒をセライトを用いた濾過で除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで３１４ｍｇ（７０％）の表題の化合物を若干黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５１−３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，２．９，２．９Ｈｚ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ）．
【０４１７】
ｅ）  ２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０４１８】
【化９０】
2008543772.tif 000104
【０４１９】
４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１７４ｍｇ，０．７７ミリモル）を２０ｍＬの３：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨに入れることで生じさせた０℃の懸濁液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（１３７ｍｇ，０．７７ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに入れてＡｒ下で加えた。その混合物を室温に温めてＡｒ下で１時間撹拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１５５ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０９−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．２６−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓとして計算した値  ３０４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０４．１．
【０４２０】
ｆ）  ２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
【０４２１】
【化９１】
2008543772.tif 000105
【０４２２】
２−ブロモ−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１５０ｍｇ，０．４９３ミリモル）とシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（７０ｍｇ，０．５４２ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７ｍｇ，０．０４９３ミリモル）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ，４．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃においてＡｒ下で８時間撹拌した後、室温に冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１３０ｍｇ（８６％）の表題の化合物を褐色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．１，３．１Ｈｚ），２．２９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２Ｓとして計算した値  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０６．１．
【０４２３】
ｇ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４２４】
【化９２】
2008543772.tif 000106
【０４２５】
２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，１２２ｍｇ，０．５０ミリモル）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，１３４ｍｇ，０．４４ミリモル）とヘキサフルオロ燐酸ブロモトリ（ピロリジノ）ホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２０５ｍｇ，０．４４ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（２０９μＬ，１．２０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で１８時間撹拌した後、室温に冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで１６１ｍｇ（７３％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．１１−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．２，３．２Ｈｚ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．８９（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ４ＳＳｉとして計算した値  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５５５．３．
【０４２６】
ｈ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４２７】
【化９３】
2008543772.tif 000107
【０４２８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま，１４５ｍｇ，０．２６１ミリモル）を６ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２０−２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで８３ｍｇ（９０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，２．８，２．８Ｈｚ），２．４０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３５（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓとして計算した値  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４２５．６．
［実施例３６］
【０４２９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４３０】
【化９４】
2008543772.tif 000108
【０４３１】
ａ）２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン
【０４３２】
【化９５】
2008543772.tif 000109
【０４３３】
トリフルオロメタンスルホン酸３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（実施例３５の段階（ａ）で調製したまま，５００ｍｇ，２．０１ミリモル）とビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（４７８ｍｇ，２．１１ミリモル）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ，０．２０ミリモル）とＫＯＡｃ（５９２ｍｇ，６．０３ミリモル）を８ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下８０℃で８時間撹拌した後、室温に冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（０−５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで３５１ｍｇ（８２％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．６２（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１７ＢＯ２Ｓとして計算した値  ２１３．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２１３．１．
【０４３４】
ｂ）  ４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４３５】
【化９６】
2008543772.tif 000110
【０４３６】
４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３の段階（ｃ）で調製したまま，２００ｍｇ，０．５６３ミリモル）と２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン（この上に示した段階で調製したまま，１３１ｍｇ，０．６１９ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（６５ｍｇ，０．０５６ミリモル）を５ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．２５ｍＬ，４．５ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下８０℃で７時間撹拌した後、室温に冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１５ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１５−３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで１４１ｍｇ（６７％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓとして計算した値  ３７５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３７５．２．
【０４３７】
ｃ）  ４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４３８】
【化９７】
2008543772.tif 000111
【０４３９】
４−［４−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，４５ｍｇ，０．１２ミリモル）と４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，４４ｍｇ，０．１４４ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（６７ｍｇ，０．１４４ミリモル）を２ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物をＡｒ下室温で４時間撹拌した。３０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−２％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで６４ｍｇ（８５％）の表題の化合物を明黄色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．００（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），２．４９−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．５６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
【０４４０】
ｄ）４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４４１】
【化９８】
2008543772.tif 000112
【０４４２】
３−クロロ過安息香酸（９１ｍｇ，０．４０４ミリモル，７７％）を１ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を３ｍＬのＤＣＭに入れた−７８℃の４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，１２０ｍｇ，０．１９２ミリモル）にＡｒ下でゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、室温に温めた。４０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物を１５％のＮａ２ＳＯ３（５ｍＬ），飽和ＮａＨＣＯ３  水溶液（２ｘ１０ｍＬ），Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）にかけることで８５ｍｇ（６７％）の表題の化合物を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７４−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，１２．３，３．３，３．３Ｈｚ），１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ６ＳＳｉとして計算した値  ６５６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６５６．７．
【０４４３】
ｅ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４４４】
【化９９】
2008543772.tif 000113
【０４４５】
４−［４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）を６ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで６４ｍｇ（９６％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．１，２．６Ｈｚ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．５，３．５Ｈｚ），２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，１３．３，３．８Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓとして計算した値  ４２６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４２６．２．
［実施例３７］
【０４４６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０４４７】
【化１００】
2008543772.tif 000114
【０４４８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−４−ピペリジン−４−イル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例３６の段階（ｅ）で調製したまま，６２ｍｇ，０．１１５ミリモル）を４ｍＬの１：１  ＤＣＭ／ＤＭＦに入れることで生じさせた室温の懸濁液にＤＩＥＡ（６０μＬ，０．３４５ミリモル）を加えた。その混合物を５分間撹拌し、その混合物に無水酢酸（１１μＬ，０．１２１ミリモル）をゆっくり加えた後、その結果として得た混合物を室温で０．５時間撹拌した。４０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。その水層にＥｔＯＡｃ（４ｘ１０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで５０．９ｍｇ（９５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１３．０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），４．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．１Ｈｚ），３．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，２．５Ｈｚ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．４，３．４Ｈｚ），２．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，２．９Ｈｚ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９７（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した値  ４６８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６８．１．
［実施例３８］
【０４４９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４５０】
【化１０１】
2008543772.tif 000115
【０４５１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，６５５ｍｇ，１．３０ミリモル）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＥＡ（０．９２ｍＬ，５．２ミリモル）を加えた。次に、塩酸塩化ジメチルアミノアセチル（２１１ｍｇ，１．３モル）を１０分かけて分割して加えた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めた後、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を食塩水とＤＣＭの間で分離させた。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ（５％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製することで４３２ｍｇ（７０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．９，１１．９，３．８，３．８Ｈｚ），２．６５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，１３．３，２．４Ｈｚ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４６１．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６１．２．
（実施例３８ｂ）
【０４５２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４５３】
【化１０２】
2008543772.tif 000116
【０４５４】
また、実施例３８ａをＨＰＬＣで精製することで４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミドも少量得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．７３−５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６６−１．４６（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４４７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４４７．３．
［実施例３９］
【０４５５】
４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０４５６】
【化１０３】
2008543772.tif 000117
【０４５７】
ａ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩
【０４５８】
【化１０４】
2008543772.tif 000118
【０４５９】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ａ）で調製したまま，８１ｍｇ，０．１２３ミリモル）を１８ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に１ｍＬのＥｔＯＨに続いて５ｍＬのＴＦＡを０℃で加えた。その結果として得た溶液を室温で０．５時間撹拌し、２０ｍＬのＥｔＯＨに続いて２０ｍＬのｎ−ＰｒＯＨそして５ｍＬのＨ２Ｏで処理した後、その混合物を減圧下で濃縮することで若干黄色の固体を得た。その化合物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで０．８７ｇ（８５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），２．９５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３９Ｎ５Ｏ２Ｓｉとして計算した値  ５０６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５０６．１．
【０４６０】
ｂ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０４６１】
【化１０５】
2008543772.tif 000119
【０４６２】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま，１１６ｍｇ，０．１９２ミリモル）とＤＩＥＡ（１３４μＬ，０．７７０ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にトリホスゲン（２３ｍｇ，０．０７６８ミリモル）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を−７８℃においてＡｒ下でゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温に温め、１５分間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。２−アミノ−エタノール（３５０μＬ，５．７７ミリモル）を４ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた懸濁液を加え、その結果として得た混合物を室温に温めた後、Ａｒ下で２０時間撹拌した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭに続いて５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで９５ｍｇ（８３％）の表題の化合物を無色の油として得た。  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９４（ｓ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ），３．７５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９１（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ），２．６６（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，１２．２，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，１２．９，１２．９，４．０Ｈｚ），０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），０．００（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４４Ｎ６Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ５９３．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５９３．１．
【０４６３】
ｃ）  ４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
【０４６４】
【化１０６】
2008543772.tif 000120
【０４６５】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま，９５ｍｇ，０．１６ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に０．１０ｍＬのＥｔＯＨに続いて１．０ｍＬのＴＦＡを加えた。その結果として得た溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（２−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで６８ｍｇ（９２％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），５．７９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．３，１．１Ｈｚ），３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．０，１３．０，２．５Ｈｚ），２．７３（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，２．６，２．６Ｈｚ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６，１２．６，１２．６，４．０Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３として計算した値  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６３．２．
［実施例４０］
【０４６６】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４６７】
【化１０７】
2008543772.tif 000121
【０４６８】
ａ）メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【０４６９】
【化１０８】
2008543772.tif 000122
【０４７０】
塩化メタンスルホニル（４８４ｍｇ，４．２３ミリモル）を１５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた０℃の溶液に２−メタンスルホニル−エタノール（５００ｍｇ，４．０３ミリモル）を１０ｍＬのＤＣＭに入れて加えた後、ＤＩＥＡ（１．０５ｍＬ，６．０５ミリモル）をＡｒ下で加えた。その混合物を室温に温めた後、Ａｒ下で２０時間撹拌した。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去することで５３４ｍｇ（６６％）の表題の化合物を褐色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）．
【０４７１】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４７２】
【化１０９】
2008543772.tif 000123
【０４７３】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，８５ｍｇ，０．１７４ミリモル）とＤＩＥＡ（９１μＬ，０．５２１ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた室温の溶液に２−メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，４２ｍｇ，０．２０８ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で３時間撹拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせた後の混合物をＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１−３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで５４ｍｇ（６５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１，１２．１，３．３，３．３Ｈｚ），２．１８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１．６４−１．９４（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓとして計算した値  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４８２．２．
下記の化合物の調製を示した如き実施例に従って実施した：
【０４７４】
【表１３】
2008543772.tif 000124
【０４７５】
実施例４３
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０４７６】
【化１１０】
2008543772.tif 000125
【０４７７】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，７５．０ｍｇ，０．１５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔ３Ｎ（６４．１mＬ，０．４６ミリモル）で処理した後、０°Ｃに冷却した。その混合物を塩酸塩化ニコチノイル（０．０３０ｇ，０．１７ミリモル）で処理し、０°Ｃで１５分間に続いて室温で１７時間撹拌した。その反応混合物をシリカゲルに直接吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）で表題の化合物（６１．０ｍｇ，８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４８１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４８１．３．
［実施例４４］
【０４７８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４７９】
【化１１１】
2008543772.tif 000126
【０４８０】
ａ）［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０４８１】
【化１１２】
2008543772.tif 000127
【０４８２】
Ｎ−ＢＯＣ−グリシン（０．２９ｇ，１．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＤＩＥＡ（０．８５ｍＬ，４．９０ミリモル），ＨＯＢｔ（０．２６ｇ，１．９６ミリモル）およびＥＤＣＩ（０．３８ｇ，１．９６ミリモル）で処理した。その混合物を室温で１０分間撹拌した後、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，０．８０ｇ，１．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた。その溶液を室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（０．４１ｇ，４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ４として計算した値５３３．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５３２．９．
【０４８３】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４８４】
【化１１３】
2008543772.tif 000128
【０４８５】
［２−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．４１ｇ，０．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）およびＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で４５分間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その粗材料を次の段階で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２として計算した値４３３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４３３．２．
【０４８６】
ｃ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４８７】
【化１１４】
2008543772.tif 000129
【０４８８】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（この上に示した段階で調製したまま，０．４２ｇ，０．７７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液をＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．３３ｇ，１．５４ミリモル）および固体状のグリオキサール（４４．６ｍｇ，０．７７ミリモル）で処理した。その混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨで取り上げ、固体を濾過で除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中２０％から６０％のアセトニトリルを３０分かけて）で表題の化合物（８３ｍｇ，２段階に渡って１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３として計算した値４７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４７７．２．
［実施例４５］
【０４８９】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−メチルアミノ−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４９０】
【化１１５】
2008543772.tif 000130
【０４９１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例４４の段階（ｃ）で調製したまま，５０．０ｍｇ，０．０８５ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３９．５ｍｇ，０．１９ミリモル）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（８．２mＬ，０．１０ミリモル）で処理した。その混合物を室温で５．５時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中１０％から５０％のアセトニトリルを３０分かけて）で表題の化合物（１９．５ｍｇ，４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ３として計算した値４９１．３（Ｍ＋Ｈ），測定値４９１．２．
［実施例４６］
【０４９２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０４９３】
【化１１６】
2008543772.tif 000131
【０４９４】
ａ）  ５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９５】
【化１１７】
2008543772.tif 000132
【０４９６】
ＬＤＡ（２３．４ｍＬ，３５．１ミリモル，シクロヘキサン中１．５Ｍ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＡｒ下で-７８°Ｃに冷却した。その溶液に３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，２５．１ミリモル）をＴＨＦ中の溶液（１５ｍＬ）として用いた処理を滴下様式で受けさせた後、撹拌を１５分間実施した。その混合物に１，１，１−トリフルオロＮ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンイミド（１２．５ｇ，３５．１ミリモル）をＴＨＦ中の溶液（４０ｍＬ）として用いた処理を受けさせた。その混合物を室温に温めて２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応を消滅させ、それをＥｔ２Ｏで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（２．４５ｇ，３０％）を無色の油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００  ＭＨｚ）：δ５．９７−５．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓとして計算した値  ３３２．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３３２．１．
【０４９７】
ｂ）  ５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０４９８】
【化１１８】
2008543772.tif 000133
【０４９９】
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１６ｇ，０．２２ミリモル），ＫＯＡｃ（２．１８ｇ，２２．２ミリモル），４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．０７ｇ，８．１３ミリモル）およびｄｐｐｆ（０．１２ｇ，０．２２ミリモル）を丸底フラスコに入れて、前記フラスコをＡｒでフラッシュ洗浄した。５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２．４５ｇ，７．４０ミリモル）をジオキサン（７０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に脱気を受けさせた後、それを前記フラスコに加えて、８０°Ｃに１６時間加熱した。その混合物をガラスフリット漏斗に通して濾過することで固体状のＫＯＡｃを除去した後、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（１．６２ｇ，７１％）を無色の油通として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．６９−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８ＢＮＯ４として計算した値３１０．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３１１．０．
【０５００】
ｃ）４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５０１】
【化１１９】
2008543772.tif 000134
【０５０２】
表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順で４−ニトロフェニルホウ素酸（１６７ｍｇ，１．００ミリモル）および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１３の段階（ａ）で調製したまま，２９５ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（２７３ｍｇ，９０％）を油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．
【０５０３】
ｄ）  １−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０５０４】
【化１２０】
2008543772.tif 000135
【０５０５】
４−（４−ニトロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３０４ｍｇ，１．００ミリモル）を１：１のＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。その残留物を真空下で一晩乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で取り上げた後、０ｏＣに冷却した。この溶液にＥｔ３Ｎ（２８０μＬ，２ミリモル）に続いて無水酢酸（１０２μＬ，１ミリモル）を滴下した。その結果として得た混合物を０ｏＣで１時間撹拌した後、室温に温めた。その反応混合物を食塩水で洗浄し、その有機層を分離し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た生成物に還元を実施例４の段階（ｄ）と同様な手順を用いて受けさせることで表題の化合物を得た（１４３ｍｇ，６５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０５０６】
ｅ）１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０５０７】
【化１２１】
2008543772.tif 000136
【０５０８】
１−［４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（この上に示した段階で調製したまま，０．３６ｇ，１．６６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８°Ｃに冷却した後、それにＮＢＳ（０．２８ｇ，１．５８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中の懸濁液（４ｍＬ）として用いた処理を受けさせた。その反応物を室温に温めて３０分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗材料を次の反応で直接用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして計算した値  ２９７．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２９７．１．
【０５０９】
ｆ）  ５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５１０】
【化１２２】
2008543772.tif 000137
【０５１１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例４６の段階（ｂ）で調製したまま，０．６２ｇ，２．０２ミリモル）と１−［４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（この上に示した段階で調製したまま，０．２０ｇ，０．６７ミリモル）をトルエン：ＥｔＯＨ（２：１，９ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ，５．３８ミリモル）を用いた処理を受けさせた後、音波処理による脱気をＡｒ下で受けさせた。その混合物を８０°Ｃに加熱し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ，０．０５ミリモル）で処理した後、８０°Ｃで４．５時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物（０．２５ｇ，９３％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ３として計算した値４２２．２（Ｍ＋Ｎａ），測定値  ４２２．０．
【０５１２】
ｇ）  ５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  
【０５１３】
【化１２３】
2008543772.tif 000138
【０５１４】
５−［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−アミノ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．２５ｇ，０．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液をＰｙＢｒｏＰ（０．４４ｇ，０．９４ミリモル）および４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，０．２１ｇ，０．６９ミリモル）で処理した。その結果として得たスラリーを０°Ｃに冷却した後、ＤＩＥＡ（０．３３ｍＬ，１．８８ミリモル）で処理した。氷浴を取り外した後、その混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５−４５％のＥｔＯＡｃに続いて１００％のＥｔＯＡｃ）で表題の化合物（３９９ｍｇ，９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓｉとして計算した値６４９．４（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６４９．９．
【０５１５】
ｈ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−（１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５１６】
【化１２４】
2008543772.tif 000139
【０５１７】
５−（５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−２−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，０．４０ｇ，０．６１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＴＦＡ（３ｍＬ）で処理した。その溶液を室温で０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を直ちにＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で取り上げた後、５°Ｃで１１時間貯蔵した。その溶液に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）で取り上げた後、ＴＦＡ（６ｍＬ）で処理した。その反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム）（ＴＦＡが０．１％の水中１０から８０％のアセトニトリルに３０分かけて）で表題の化合物（５６．９ｍｇ，２２％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．１０−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２  として計算した値４１９．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４１９．２．
［実施例４７］
【０５１８】
（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸のトリフルオロ酢酸塩
【０５１９】
【化１２５】
2008543772.tif 000140
【０５２０】
フラスコに４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドＴＦＡ塩（３３ｍｇ，０．０６７ミリモル）（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま），ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１０μＬ，０．０６７ミリモル），ＮＥｔ３（２０μＬ，０．１３５ミリモル）および０．２５ｍＬのＤＣＭを仕込んだ後、２５ｏＣで１０時間撹拌した。その反応混合物を５ｇのＳＰＥカートリッジ（シリカ）に充填した後、２３ｍｇ（７０％）の（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステルを２５％  ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離させた。この化合物を１ｍＬのＤＣＭに溶解させ、２０μＬのＥｔＯＨおよび１ｍＬのＴＦＡを加えた後、その反応物を２５ｏＣで３時間撹拌した。表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中３０−５０％のＣＨ３ＣＮで１２分かけて溶離させることで精製して１０ｍｇ（４０％）の白色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．０４．（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ３として計算した値  ４３４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４３４．２．
［実施例４８]
【０５２１】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５２２】
【化１２６】
2008543772.tif 000141
【０５２３】
ａ）［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０５２４】
【化１２７】
2008543772.tif 000142
【０５２５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，４０．０ｍｇ，０．０８１８ミリモル）と３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（２），６３３−６４２，（１９９１），２１．４ｍｇ，０．０９８１ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（５５．０ｍｇ，０．０９８１ミリモル）をジクロロエタン（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（４３μＬ，０．２５ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を室温においてＡｒ下で１日撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで３３．０ｍｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４２Ｎ６Ｏ４として計算した値５７５．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５７４．８．
【０５２６】
ｂ）  ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（３−アミノ−３−メチルブチリル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５２７】
【化１２８】
2008543772.tif 000143
【０５２８】
［３−（４−｛４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−１，１−ジメチル３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（３３．０ｍｇ，０．０５７４ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を３ｍＬのＤＣＭと０．１０ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせ０ｏＣの溶液に１．０ｍＬのＴＦＡを加え、その混合物を室温に温めた後、３時間撹拌した。その反応物を３ｍＬのｎ−ＰｒＯＨで希釈した後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，３−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することで３３．５ｍｇ（９９％）の表題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１３．３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．７２−２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４７５．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４７５．１．
［実施例４９]
【０５２９】
４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０５３０】
【化１２９】
2008543772.tif 000144
【０５３１】
ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０５３２】
【化１３０】
2008543772.tif 000145
【０５３３】
ＮａＨ（６０％の分散液）（２００ｍｇ，５．００ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液にメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾールカルボン酸（６３５ｍｇ，５．００ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（０．９０ｍＬ，５．０ミリモル）で処理した。その結果として得た溶液を室温で３０分間撹拌した後、氷の上に注いだ。生成物をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。そのエーテル層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（５３０ｍｇ，４１％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値  ２５８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２５８．２．
【０５３４】
ｂ）４−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４−］トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５３５】
【化１３１】
2008543772.tif 000146
【０５３６】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２５７ｍｇ，１．００ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、そのエーテルを真空下で除去した後、その結果として得た残留物を４時間乾燥させることで１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２７３ｍｇ，９７％）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
【０５３７】
１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま、２８ｍｇ，０．１０ミリモル）とＤＩＥＡ（３４μＬ，０．２０ミリモル）と４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３  水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（３１．９ｍｇ，５５％）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ４７Ｎ５Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ４８１．２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），測定値．４８１．２．
【０５３８】
ｃ）４Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０５３９】
【化１３２】
2008543772.tif 000147
【０５４０】
４−（３−シクロヘキソ−１−エニル−４−｛［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，８１．９ｍｇ，０．１４０ミリモル）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１３ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温で３時間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を真空下で１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。生じた固体を吸引濾過で集めることで表題の化合物を得た（５６ｍｇ，６８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏとして計算した値  ３５２．４（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３５２．２．
［実施例５０］
【０５４１】
５−クロロ−４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５４２】
【化１３３】
2008543772.tif 000148
【０５４３】
ａ）５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【０５４４】
【化１３４】
2008543772.tif 000149
【０５４５】
ＮａＨ（６０％の分散液，５３．９ｍｇ，１．３４ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の懸濁液に５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｂｕｌｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０（１）：４７−６１，（１９９７），２１８ｍｇ，１．３５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た懸濁液を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（０．２４ｍＬ，１．４ミリモル）で処理した。その結果として得た溶液を室温で３０分間撹拌した後、氷の上に注いだ。その混合物にエーテル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、そのエーテル層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（２２７ｍｇ，５８％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値  ２９２．０および２９４．０（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２９１．５  および２９３．６．
【０５４６】
ｂ）  ４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５４７】
【化１３５】
2008543772.tif 000150
【０５４８】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，２２７ｍｇ，０．７８０ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２Ｎ  ＫＯＨ（０．４ｍＬ，０．８ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、そのエーテルを除去した後、その結果として得た残留物を真空下で４時間乾燥させることで４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（２２３ｍｇ，９１％）を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
【０５４９】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま、３５ｍｇ，０．１０ミリモル）とＤＩＥＡ（３４μＬ，０．１０ミリモル）と４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（５２ｍｇ，８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．９９（ｓ，２Ｈ），５．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ）．
【０５５０】
ｃ）  ５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４−］−トリアゾール−３−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５５１】
【化１３６】
2008543772.tif 000151
【０５５２】
４−（４−｛［５−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，６３．３ｍｇ，０．１０２ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１１μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した後、更に０．１ｍＬのＴＦＡを加えた。その反応混合物を室温で更に５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた後、表題の化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−７０％のＣＨ３ＣＮを用いて２０分かけて溶離させることで精製して表題の化合物を得た（３０ｍｇ，５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）および１．９５−１．７５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏとして計算した値  ３８６．１および３８８．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３８６．２および３８８．１．
［実施例５１］
【０５５３】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩，および
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０５５４】
【化１３７】
2008543772.tif 000152
【０５５５】
ａ）シス／トランス２，６−ジメチル４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５５６】
【化１３８】
2008543772.tif 000153
【０５５７】
シス／トランス−２，６−ジメチルピペリジノン（Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：３１（１１），４４３２−４１，（１９６６），１．２７ｇ，１０．０ミリモル）をエーテル（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１ＮのＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ，１１ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（２．１８ｇ，１０．０ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を室温で４８時間撹拌した。そのエーテル層を分離し、乾燥させた後、濃縮した。その残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（１．１０ｇ，５０％）：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３として計算した値  １２８．１（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ），測定値  １２８．１．
【０５５８】
ｂ）  ４−（４−アミノ−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５５９】
【化１３９】
2008543772.tif 000154
【０５６０】
シス／トランスＮ−Ｂｏｃ−２，６−ジメチルピペリジノン（この上に示した段階で調製したまま，１．１４ｇ，５．００ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、ＬＤＡ（シクロヘキサンとＴＨＦとエチルベンゼン中１．５Ｍの溶液，４．４ｍＬ，６．５ミリモル）を用いた処理をＡｒ下で実施した。その結果として得た混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３４ｇ，６．５５ミリモル）を用いた処理をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で実施した。その反応混合物を更に３０分間撹拌した後、室温に温めた。３０分後の室温の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をエーテル（２０ｍＬ）で取り上げた後、冷水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。そのエーテル層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでシス／トランス−２，６−ジメチル４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ，４９％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０５６１】
次に、表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順に従って４−アミノフェニルホウ素酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）およびシス／トランス２，６−ジメチル４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま、３２１ｍｇ，１．００ミリモル）を用いて実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１７２ｍｇ，５７％）：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２として計算した値  ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）測定値  ３０３．１．
【０５６２】
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチル３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま、３８０ｍｇ，１．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃ（１９０ｍｇ）を用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで表題の化合物を得た（３６０ｍｇ，９４％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２として計算した値  ３０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０５．６．
【０５６３】
ｃ）  ４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５６４】
【化１４０】
2008543772.tif 000155
【０５６５】
４−（４−アミノ−フェニル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３３４ｍｇ，１．０９ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（１９５ｍｇ，１．０９ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−シス／トランス２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た（３６７ｍｇ，８７％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２として計算した値  ３２７．０および３２９．０（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ），測定値  ３２７．０および３２８．９．
【０５６６】
次に、表題の化合物の調製を実施例１２の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順に従ってシクロヘキサン−１−エニルホウ素酸（１５７ｍｇ，１．２５ミリモル）および４−（４−アミノ−３−ブロモ−フェニル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上で調製したまま、３８２ｍｇ，１．００ミリモル）を用いて実施した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで２５４ｍｇ（６６％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３６Ｎ２Ｏ２として計算した値  ３８４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３８５．１．
【０５６７】
ｄ）  ４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０５６８】
【化１４１】
2008543772.tif 000156
【０５６９】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，３８４ｍｇ，１．００ミリモル）とＤＩＥＡ（０．３４μＬ，２．０ミリモル）と４−（４−アミノ−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま，３８４ｍｇ，１．００ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（６９９ｍｇ，１．５０ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで前記２種類の表題の化合物の混合物を得た（３２１ｍｇ，５０．７％）。その混合物をシリカ使用クロマトグラフィー（１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで個々の表題の化合物を得た。
【０５７０】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ６３４．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６３４．１．
【０５７１】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルが１０％混入］（２９０ｍｇ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３５Ｈ５１Ｎ５Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ６３４．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６３４．１．
【０５７２】
ｅ）  ５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩および５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩
【０５７３】
【化１４０】
2008543772.tif 000157
【０５７４】
表題の化合物の調製を２９０ｍｇ（０．４５７ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−シス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび３１ｍｇ（０．０４８ミリモル）の４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−トランス−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて実施例  １４の段階（ｂ）に示した手順に従って実施した。
【０５７５】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩（９３ｍｇ，３２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル，ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏとして計算した値  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０４．２．
【０５７６】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（トランス−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドビストリフルオロ酢酸塩（１７．３ｍｇ，５６％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ１３．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１−３．３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．４２（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏとして計算した値  ４０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０４．２．
［実施例５２］
【０５７７】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０５７８】
【化１４３】
2008543772.tif 000158
【０５７９】
ａ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）２，２−ジメチル［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０５８０】
【化１４４】
2008543772.tif 000159
【０５８１】
（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸メチル（０．１６ｍＬ，１．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２Ｎ  ＫＯＨ（０．５ｍＬ，１ミリモル）を加えた。その結果として得た溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空下で濃縮した。その得た残留物をエーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。次に、エーテルを除去した後、その結果として得た残留物を真空下で４時間乾燥させることで（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸カリウム塩（１７３ｍｇ，９４％）を得て、それを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０５８２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドのトリフルオロ酢酸塩（実施例１４の段階（ｂ）で調製したまま，４０ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に、（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサラン−４−カルボン酸カリウム塩（この上で調製したまま、１８ｍｇ，０．０９０ミリモル）とＥＤＣＩ（１８．８ｍｇ，０．０９００ミリモル）とＨＯＢｔ（１３．２ｍｇ，０．０９００ミリモル）とＤＩＥＡ（４２μＬ，０．２４ミリモル）の混合物を加えた。その結果として得た混合物を室温で６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮した。その得た残留物をシリカ使用クロマトグラフィー（２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけることで表題の化合物を得た（４７ｍｇ，９７％）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４として計算した値  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５０３．９．
【０５８３】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（＋）−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド
【０５８４】
【化１４５】
2008543772.tif 000160
【０５８５】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛２−シクロヘキソ−１−エニル−４−［１−（Ｒ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−アミド（この上に示した段階で調製したまま，４５ｍｇ，０．０９０ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その結果として得た残留物を４時間乾燥させた。エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、音波処理を５分間実施した。エーテルを真空下で除去した後、その残留物を１２時間乾燥させることで表題の化合物を得た（２１．３ｍｇ，５２％）．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１４．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），５．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３１−１．３８（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ５Ｏ４として計算した値  ４６４．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６４．１．
［実施例５３］
【０５８６】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０５８７】
【化１４６】
2008543772.tif 000161
【０５８８】
ａ）４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０５８９】
【化１４７】
2008543772.tif 000162
【０５９０】
Ｎ−メトキシピペリジノン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６，１８６７，（１９６１），６５０ｍｇ，５．００ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ））に入れることで生じさせた溶液を−７８℃に冷却した後、ＬＤＡ（シクロヘキサンとＴＨＦとエチルベンゼン中１．５Ｍの溶液，４．３ｍＬ，６．４ミリモル）を用いた処理をＡｒ下で実施した。その結果として得た混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２．３ｇ，６．４ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて用いた処理を実施した。その反応混合物を更に３０分間撹拌した後、室温に温めた。室温で３０後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その得た残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で取り上げた後、冷水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することでトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（９８０ｍｇ，７１％）を白色の発泡体として得て、それを次の段階で直接用いた。
【０５９１】
次に、表題の化合物の調製を実施例３５の段階（ｂ）の鈴木カップリング手順に従って４−アミノフェニルホウ素酸（２１９ｍｇ，１．００ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イルエステル（この上で調製したまま、２６１ｍｇ，１．００ミリモル）を用いることで実施した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で６０ｍｇ（２９％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏとして計算した値  ２０５．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２０５．２．
【０５９２】
ｂ）２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン
【０５９３】
【化１４８】
2008543772.tif 000163
【０５９４】
４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま）（４０．８ｍｇ，０．２００ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０．４ｍｇ）を用いて２０ｐｓｉ下で１時間受けさせた。その溶液をセライトの詰め物に通して濾過した後、濃縮することで４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（３８ｍｇ，９２％）を得て、それを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０５９５】
４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上で調製したまま、４２ｍｇ，０．２０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮＢＳ（３６．２ｍｇ，０．２０ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮することで２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（４３ｍｇ，７４．５％）を得て、それを精製無しに次の段階で直接用いた。
【０５９６】
次に、表題の化合物の調製を実施例１２の段階（ｄ）の鈴木カップリング手順に従ってシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（２７．９ｍｇ，１．００ミリモル）および２−ブロモ−４−（１−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上で調製したまま、４４ｍｇ，０．１５ミリモル）を用いることで実施した後、シリカ使用クロマトグラフィー（２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミンを得た（３３ｍｇ，７４％）。質量スペクトル，（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏとして計算した値  ２８７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２８６．８．
ｃ）  ４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド
【０５９７】
【化１４９】
2008543772.tif 000164
【０５９８】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま，３５．６ｍｇ，０．１００ミリモル）とＤＩＥＡ（０．３４μＬ，０．２０ミリモル）と２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま，２８．６ｍｇ，０．１ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（６９．９ｍｇ，０．１５０ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１２時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。生成物をシリカ使用クロマトグラフィー（２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけることで表題の化合物を得た（２６ｍｇ，４８％）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ４１Ｎ５Ｏ３Ｓｉとして計算した値  ５３６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５３６．２．
【０５９９】
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸  ［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６００】
【化１５０】
2008543772.tif 000165
【０６０１】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（１−メトキシ−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま，３１ｍｇ，０．０２０ミリモル）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）とＥｔＯＨ（１１μＬ）に入れることで生じさせた溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。その結果として得た溶液を室温で６時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その結果として得た残留物を１時間乾燥させ、エーテル（１０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、音波処理を５分間実施した。生じた固体を吸引濾過で集めることで表題の化合物を得た（１７．３ｍｇ，５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．４１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，８Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２として計算した値  ４０６．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０６．１．
［実施例５４］
【０６０２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６０３】
【化１５１】
2008543772.tif 000166
【０６０４】
ａ）５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  
【０６０５】
【化１５２】
2008543772.tif 000167
【０６０６】
２０２ｍｇ（０．９９４ミリモル）２−ブロモ−５−ニトロピリジンを４ｍＬのトルエンと２ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に３３８ｍｇ（１．０９ミリモル）の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９９３，（１９９１））および１．４９ｍＬ（２．９８１ミリモル）の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いた処理を受けさせた。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをアルゴン下に置き、８０．３ｍｇ（０．００７００ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理した後、８０oＣに４時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物を５０ｇのシリカを用いたＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて１０−２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２２６ｍｇ（７５％）の表題の化合物を明黄色の固体として得た：質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ４として計算した値  ３０６．１（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３０５．７．
【０６０７】
ｂ）５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル  
【０６０８】
【化１５３】
2008543772.tif 000168
【０６０９】
２２６ｍｇ（０．７４０ミリモル）の５−ニトロ−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１５ｍＬ  ＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液に１１０ｍｇの１０％  Ｐｄ／Ｃ（ＤｅｇｕｓｓａタイプＥ１０１−ＮＥ／Ｗ，Ａｌｄｒｉｃｈ，５０重量％の水）による処理を１気圧のＨ２下室温で１８時間受けさせた。その混合物をセライトに通して濾過した後、その濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濃縮を実施することで２２０ｍｇ（１０７％）の表題の化合物を無色のガラス状固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ２３Ｎ３Ｏ２として計算した値  ２７８．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ２７８．０．
【０６１０】
ｃ）５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６１１】
【化１５４】
2008543772.tif 000169
【０６１２】
２２０ｍｇ（０．７９３ミリモル）の５−アミノ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に１３４ｍｇ（０．７５３ミリモル）のＮ−ブロモスクシニミドを用いた処理を室温で２０分間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０ｇのシリカを用いたＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて１０−３５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２０９ｍｇ（７４％）の表題の化合物を無色のガラス状固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００  ＭＨｚ）：δ６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８−４．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０６１３】
ｄ）５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６１４】
【化１５５】
2008543772.tif 000170
【０６１５】
２０９ｍｇ（０．５８７ミリモル）の５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を５ｍＬのトルエンと２．５ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に９９．３ｍｇ（０．６４５ミリモル）の４，４−ジシクロヘキソ−１−エニルホウ素酸および２．３４ｍＬ（４．６９ミリモル）の２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いた処理を受けさせた。その混合物に音波処理による脱気を受けさせた後、それをアルゴン下に置き、４７．４ｍｇ（０．０４１０ミリモル）のＰｄ（ＰＰｈ３）４で処理した後、８０oＣに１６時間加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、水で洗浄した。その水層に追加的ＥｔＯＡｃを用いた処理を受けさせ、その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０ｇのシリカを用いたＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで１５０ｍｇ（６６％）の表題の化合物を白色の発泡性固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ２として計算した値  ３８６．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３８６．３．
【０６１６】
ｅ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６１７】
【化１５６】
2008543772.tif 000171
【０６１８】
１５０ｍｇ（０．３８９ミリモル）の５−アミノ−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に１３１ｍｇ（０．４２８ミリモル）の４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（実施例３の段階（ｂ）で調製したまま），２７２ｍｇ（０．５８４ミリモル）のＰｙＢｒｏＰおよび２０３μＬ（１．１７ミリモル）のＤＩＥＡを用いた処理を室温で３時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を５０ｇのシリカを用いたＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで２１５ｍｇ（８７％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３４Ｈ５０Ｎ６Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ６３５．４（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６３５．３．
【０６１９】
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６２０】
【化１５７】
2008543772.tif 000172
【０６２１】
２１５ｍｇ（０．３３９ミリモル）の５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に３滴のＭｅＯＨおよび３ｍＬのＴＦＡを用いた処理を室温で４時間受けさせた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を５０ｇのシリカを用いたＶａｒｉａｎ  ＭｅｇａＢｏｎｄ  Ｅｌｕｔカラムが備わっているクロマトグラフィーにかけて１０％  ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いることで２１０ｍｇ（９７％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２−５．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏとして計算した値  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４０５．２．
［実施例５５］
【０６２２】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［１’−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６２３】
【化１５８】
2008543772.tif 000173
【０６２４】
２０．９ｍｇ（０．２０３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた懸濁液に４９．８ｍｇ（０．１９７ミリモル）ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）および７５μＬ（０．５４ミリモル）のＥｔ３Ｎを用いた処理を室温で１時間受けさせた。次に、その混合物に７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロアセテート（実施例５４の段階（ｆ）で調製したまま）による処理を室温で１８時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中１０−８０％のＣＨ３ＣＮを用いて３０分かけて溶離させることで精製して３４．９ｍｇ（５３％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），３．１６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９４（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ３５Ｎ７Ｏ２として計算した値  ４９０．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４９０．４．
［実施例５６］
【０６２５】
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６２６】
【化１５９】
2008543772.tif 000174
【０６２７】
７０．０ｍｇ（０．１３５ミリモル）の４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（４，４−ジメチルシクロヘキソ−１−エニル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド（実施例５４の段階（ｆ）で調製したまま）を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液に３２．７ｍｇ（０．１６２ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０の段階（ａ）で調製したまま）および７０．５μＬ（０．４０５ミリモル）のＤＩＥＡを用いた処理を室温で６時間受けさせた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、水で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）にかけて０．１％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中２０−６０％のＣＨ３ＣＮを用いて３０分かけて溶離させることで精製して４８ｍｇ（８５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５−５．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓとして計算した値  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ５１１．３．
［実施例５７］
【０６２８】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６２９】
【化１６０】
2008543772.tif 000175
【０６３０】
ａ）｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０６３１】
【化１６１】
2008543772.tif 000176
【０６３２】
４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ，０．３８０ミリモル）（実施例１４の段階（ａ）で調製したまま）を２．５ｍＬのＤＣＭと０．４ｍＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に７００μＬのＴＦＡを加えた後、その溶液を２５℃で３時間撹拌した。その反応物を４ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、濃縮することで５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドトリフルオロ酢酸塩と出発材料が１Ｈ−ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで約２：１の混合物を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。その混合物を３ｍＬのＤＣＭに入れた後、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸（５３ｍｇ，０．７０ミリモル）とＤＩＥＡ（１２２μＬ，０．７００ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（１４４ｍｇ，０．３００ミリモル）を３ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液に加えて、その反応物を２５℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで４０ｍｇ（１５％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３７Ｈ５５Ｎ６Ｏ５Ｓｉとして計算した値  ６９１．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６９１．１．
【０６３３】
ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸｛４−［１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル｝−アミドトリフルオロ酢酸塩
｛２−［４−（４−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−３−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０５０ミリモル）を２ｍＬのＤＣＭと２０μＬのＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液に１．５ｍＬのＴＦＡを加えた。その溶液を２５℃で３時間撹拌し、２ｍＬのＥｔＯＨで希釈した後、真空下で濃縮した。その残留物をエーテルと一緒にして磨り潰すことで８．４ｍｇ（２９％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ６Ｏ２として計算した値  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４６１．３．
［実施例５８］
【０６３４】
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−［２，４］ビピリジニル−５−イル］−アミド
【０６３５】
【化１６２】
2008543772.tif 000177
【０６３６】
ａ）５−アミノ−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６３７】
【化１６３】
2008543772.tif 000178
【０６３８】
５−アミノ−６−ブロモ−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３３１ｍｇ，０．９３ミリモル）（実施例５４の段階（ｃ）で調製したまま）とシクロヘキセン−１−イルホウ素酸（１４１ｍｇ，１．１１ミリモル）を５ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬのトルエンと５ｍＬの２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３に入れることで生じさせた混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０７ｍｇ，０．０９３０ミリモル）を加えた後、その結果として得た混合物を８０℃に１６時間加熱した。その反応物を１００ｍＬのエーテルと１００ｍＬの食塩水で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３０−６０％エーテル−ヘキサン）にかけて精製することで２４８ｍｇ（７４％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）として計算した値  ３５８．２，測定値  ３５８．１．
ｂ）５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０６３９】
【化１６４】
2008543772.tif 000179
【０６４０】
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩（２９６ｍｇ，０．９７０ミリモル）（実施例３の段階（ｄ）で調製したまま）を８ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液にＤＩＥＡ（２９１μＬ，１．７２ミリモル）およびＰｙＢｒｏＰ（５１２ｍｇ，１．１０ミリモル）を加えた後、その反応物を２５℃で１５分間撹拌した。５−アミノ−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３３ｍｇ，０．６５ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）を４ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせた溶液を加えた後、その反応物を２５℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１ｘ２５ｍＬ）そして食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，５％  ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３）で精製することで１６７ｍｇ（４０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ３２Ｈ４６Ｎ６Ｏ４Ｓｉとして計算した値  ６０７．３（Ｍ＋Ｈ），測定値  ６０７．３．
【０６４１】
ｃ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキソ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
【０６４２】
【化１６５】
2008543772.tif 000180
【０６４３】
表題の化合物の調製を５−｛［４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル］−アミノ｝−６−シクロヘキソ−１−エニル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６７ｍｇ，０．２７ミリモル）を用いて実施例１４の段階（ｂ）と同様な手順を用いることで実施して５７ｍｇ（４３％）の表題の化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏとして計算した値  ３７７．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ３７７．２．
【０６４４】
ｄ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−シクロヘキソ−１−エニル−１’−（２−メタンスルホニル−エチル）−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル］−アミド
５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（６−シクロヘキソ−１−エニル−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−５−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩（５７ｍｇ，０．１１ミリモル）を５ｍＬのＤＣＭに入れることで生じさせたスラリーにＤＩＥＡ（５０．４μＬ，０．２９０ミリモル）に続いて３０．５ｍｇ（０．１５０ミリモル）のメタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル（実施例４０の段階（ａ）で調製したまま）を加えた。その反応物を一晩撹拌し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。調製用ＴＬＣ（シリカゲル，４０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製で２２．３ｍｇ（４０％）の表題の化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．３９−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６４（ｍ，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ３１Ｎ６Ｏ３Ｓとして計算した値  ４８３．２（Ｍ＋Ｈ），測定値  ４８３．３．
［実施例５９］
【０６４５】
実施例３に記述した中間体の代替合成方法を以下に記述する。
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０６４６】
【化１６６】
2008543772.tif 000181
【０６４７】
ａ）  １Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０６４８】
【化１６７】
2008543772.tif 000182
【０６４９】
２２−Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針、冷却器および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１０ｋｇ，１１．５モル）およびピリジン（３．０Ｌ，３．０モル）を仕込んだ。その反応フラスコを氷浴で８℃に冷却した後、塩酸ヒドロキシルアミン（８７１ｇ，１２．５モル）を内部温度が３０°Ｃ未満に維持されるように分割してゆっくり加えた。その反応物を周囲温度に冷却した後、周囲温度で２時間撹拌した。その結果として得た濃密な黄色溶液を加熱用マントルで８０℃に加熱した後、無水酢酸（２．０４Ｌ，２１．６モル）を２００分かけて滴下したが、滴下中の温度を１１０℃未満に維持した。その反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、その時間が経過した後、それを周囲温度に冷却しそして次に更に氷浴で冷却した。２５重量％のＮａＯＨ（５．５Ｌ）を内部温度が３０°Ｃ未満に維持されるような速度で添加することでｐＨを８．０（ｐＨメーター）に調整した。次に、その反応混合物を２２Ｌの分液漏斗に移した後、酢酸エチル（６．０Ｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にして食塩水（２ｘ４．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、減圧下３５°Ｃで濃縮乾固させることで粗生成物を黄色の半固体として得た。その結果として得た半固体をトルエン（３．０Ｌ）に入れて懸濁させて１時間撹拌した後、濾過することで明黄色の固体を得て、それをトルエン（３．０Ｌ）に入れて再懸濁させた後、１時間撹拌した。その結果として得たスラリーを濾過した後、その濾過ケーキをトルエン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄することで表題の化合物を明黄色の固体として得た［８７０ｇ，８２％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造と一致していた。
【０６５０】
ｂ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルおよび３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０６５１】
【化１６８】
2008543772.tif 000183
【０６５２】
２２Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（８３０ｇ，８．９１モル，この上に示した段階で調製したまま），炭酸カリウム（２．４７ｋｇ，１７．８モル）およびアセトン（６．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始させて、その混合物を氷浴で１０℃に冷却した。ＳＥＭＣｌ（１．５０ｋｇ，９．００モル）を滴下漏斗に通して内部温度が１５℃に維持されるように２１０分かけて加えた。次に、その反応物を周囲温度に温めた後、周囲温度で一晩（２０時間）撹拌した。次に、その反応混合物を氷浴で冷却して１０°Ｃにした後、水（８．０Ｌ）を内部温度が３０°Ｃに維持されるように３０分かけてゆっくり加えることで反応を消滅させた。その結果として得た混合物を２２Ｌの分液漏斗に移した後、酢酸エチル（２ｘ７．０Ｌ）を用いた抽出を実施した。その有機物を一緒にして減圧下３５°Ｃで濃縮することで粗生成物を暗褐色の油として得て、それをシリカゲルの詰め物（１６．５ｘ２０ｃｍ，２．４ｋｇシリカゲル）に通して２：１のヘプタン／酢酸エチル（１５Ｌ）を溶離剤として用いることで精製した。生成物を含有する画分を一緒にした後、減圧下３５°Ｃで濃縮することで表題の化合物の混合物を明褐色の油として得た［１７８５ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造と一致しておりかつ幾何異性体が６４：３６の比率で存在することを示していた。
【０６５３】
ｃ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【０６５４】
【化１６９】
2008543772.tif 000184
【０６５５】
２２Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き冷却器を装備して、それに１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルと３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［６００ｇ，２．６９モル，この上に示した段階で調製したまま）と四塩化炭素（１．８Ｌ）の混合物を仕込んだ。撹拌を開始して、その混合物を６０℃に加熱した。この時点でＮ−ブロモスクシニミド（５０２ｇ，２．８２モル）を３０分かけて数回に分割して加え、その結果として発熱が起こって７４℃になった。その反応物を６０°Ｃに冷却して、６０℃で更に１時間撹拌した。その反応物を周囲温度になるまでゆっくり冷却し、その結果として得たスラリーを濾過した後、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４．０Ｌ）で洗浄した。その有機物をシリカゲルの詰め物（８ｘ１５ｃｍ，シリカゲル；６００ｇ）に通して２：１ヘプタン／酢酸エチル（６．０Ｌ）を溶離剤として用いた。生成物を含有する画分（ＴＬＣ分析を基）を一緒にして減圧下で濃縮することで結晶性の明黄色固体を得た後、それを濾過しそしてヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た［５９３ｇ，７３％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造と一致しておりかつ主要でない幾何異性体の存在を示す証拠はなかった。
【０６５６】
ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル
【０６５７】
【化１７０】
2008543772.tif 000185
【０６５８】
１２Ｌの４つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル［３９０ｇ，１．２９モル，この上に示した段階で調製したまま）および無水テトラヒドロフラン（４．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始した後、その反応混合物をドライアイス／アセトン浴で−５０℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ，７６０ｍＬ，１．５２モル）を滴下漏斗に通して内部温度が−４０℃未満に維持されるように３０分かけて加えた。その反応物を−４３℃で更に３０分間撹拌し、その時間が経過した後、それを−７８℃に冷却した。クロロ蟻酸エチル（２１０ｍＬ，２．２０モル）を滴下漏斗に通して内部温度が−６０℃未満に維持されるように１０分かけて加えた。その反応物を−７０℃で更に４０分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を取り外して、その反応物を周囲温度になるまで１．５時間かけて温めた。その反応混合物を氷浴で０°Ｃに冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１．８Ｌ）を内部温度が１０℃未満に維持されるような速度でゆっくり加えることで反応を消滅させた。その反応混合物を１２Ｌの分液漏斗に移し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した後、層分離を起こさせた。その有機層を食塩水（２ｘ２．０Ｌ）で洗浄した後、減圧下３５°Ｃで濃縮することで褐色の油を得た。その粗油をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させた後、クロマトグラフィー（１５ｘ２２ｃｍ，１．５ｋｇのシリカゲル，１０：１から４：１のヘプタン／酢酸エチル）で精製することで黄色の油を得て、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、ヘプタン（２．０Ｌ）で希釈した後、冷蔵庫に入れて５時間貯蔵した。その結果として生じたスラリーを濾過することで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た（１４１ｇ，３７％）。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは割り当てた構造と一致していた。
【０６５９】
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩
【０６６０】
【化１７１】
2008543772.tif 000186
【０６６１】
５−Ｌの３つ口丸底フラスコに機械的撹拌機、温度探針および窒素入り口付き滴下漏斗を装備して、それに５［４００ｇ，１．３５モル）のエタノール（４．０Ｌ）を仕込んだ。撹拌を開始し、固体が全部溶解した後、水浴を加えた。６ＮのＫＯＨ溶液（２１４．０ｍＬ，１．２９モル）を滴下漏斗に通して内部温度が２５℃に維持されるように１５分かけて加え、そしてその反応物を室温で５分間撹拌した。次に、その溶液に濃縮乾固を減圧下２０℃で受けさせることで白色の固体を得た。その結果として得た固体をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，４．０Ｌ）に入れて懸濁させて３０分間撹拌し、その時間が経過した後、そのスラリーを濾過した後、その濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．０Ｌ）で洗浄することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを更に真空下周囲温度で４日間乾燥させた［３６６ｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ，１３Ｃ  ＮＭＲおよび質量スペクトルは割り当てた構造と一致していた。分析：Ｃ１１Ｈ１６ＫＮ３Ｏ３Ｓｉとして計算した値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１３．７６．測定値：Ｃ，４２．７７；Ｈ，５．１５；Ｎ，１３．３７．カールフィッシャー：１．３％  Ｈ２Ｏ．
【０６６２】
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の生物学的活性
式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤が示す生物学的活性を測定する時に下記の代表的検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
インビトロ検定
式Ｉ’で表される化合物が示すＦＬＴ３生物学的活性を測定する時に下記の代表的なインビトロ検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
【０６６３】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３燐酸化の阻害がＦＬＴ３酵素およびＦＬＴ３活性に依存する細胞プロセスの特異的阻害の例である。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害をＦＬＴ３非依存性細胞障害の試験として用いる。本明細書に示す実施例の全部がＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ３−依存性細胞反応の有意な特異的阻害を示す。本発明の化合物はまた細胞透過性も示す。
【０６６４】
ＦＬＴ３蛍光偏光キナーゼ検定
本発明の化合物がインビトロキナーゼ検定で示す活性を測定する目的で、ヒトＦＬＴ３受容体の単離キナーゼドメイン（ａ．ａ．５７１−９９３）の阻害を下記の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルを用いて実施した。このＦＬＴ３ＦＰ検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いる。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下する。そのＦＬＴ３キナーゼ反応体を室温において下記の条件下で３０分間インキュベートする：ＤＭＳＯ中１０ｎＭのＦＬＴ３５７１−９９３，２０ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１％の化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させる。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートする。
【０６６５】
データ点は三重複サンプルの平均である。阻害およびＩＣ５０  データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０  は、結果としてＤＭＳＯ媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
【０６６６】
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞増殖の阻害
本発明の化合物が示す細胞効力を評価する目的で、ＦＬＴ３特異的増殖阻害の測定を白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を用いて実施した。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１、２）。ＭＶ４−１１細胞は活性ＦＬＴ３ＩＴＤ無しでは増殖も生存もできない。
【０６６７】
ＩＬ−３依存性マウスｂ−細胞リンパ腫細胞株Ｂａｆ３を対照として用い、本発明の化合物による非特異的増殖阻害を測定することで、本発明の化合物が示す選択性を立証した。
【０６６８】
本発明の化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を量化した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）、ＦＢＳを１０％そしてＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞それぞれ用のＧＭ−ＣＳＦを１ｎｇ／ｍｌまたはＩＬ−３を１ｎｇ／ｍｌ入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。
【０６６９】
前記細胞に化合物の希釈液または０．１％  ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件（３７°Ｃ，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。ＭＶ４−１１細胞が５０％血漿中で増殖することに関する活性を測定する目的で、細胞を増殖用培地とヒト血漿が１：１の混合物（１００μＬの最終体積）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養した。全細胞増殖を測定する目的で、製造業者の使用説明書に従って、各穴に等しい体積の細胞ＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体を加えた後、発光を量化した。全細胞増殖を３日目（７２時間の増殖および／または化合物処理）の全細胞数と比較した０日目の細胞数の発光カウント数（相対的光単位、ＲＬＵ）の差として量化した。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害と定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ媒体対照が示したＲＬＵシグナルとしてゼロパーセント阻害を定義した。
【０６７０】
データ点は三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ媒体対照の３日目における全細胞増殖の５０％阻害をもたらす本発明の化合物の用量に相当する。阻害およびＩＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０６７１】
ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、従って増殖に関してＦＬＴ３活性に完全に依存する。ＭＶ４−１１細胞に対して強力な活性を示すことは本発明の望ましい性質であると期待する。それとは対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩＬ−３によって推進され、従ってそれを非特異的毒性対照として用いる。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物番号３８が３ｕＭの用量で示した阻害は＜５０％であり（データは含めていない）、このことは、それは細胞障害をもたらさずかつＦＬＴ３に良好な選択性を示すことを示唆している。
【０６７２】
細胞が基になったＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ  
ＦＬＴ  リガンド誘野生型ＦＬＴ３燐酸化の特異的細胞阻害を下記の様式で測定した。ＦＬＴ３受容体を過剰発現するＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。そのＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞株は親Ｂａｆ３  細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３による安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３リガンドの存在下の増殖能力に関して受けさせた。
【０６７３】
Ｂａｆ３細胞をＲＰＭＩ  １６４０（ＦＢＳを１０％，ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＦＬＴリガンドを１０ｎｇ／ｍｌ入れておいた）に入れて３７°Ｃにおいて５％ＣＯ２下で維持した。野生型ＦＬＴ３受容体の活性および燐酸化の直接的阻害を測定する目的で、他のＲＴＫ用として開発された方法（３、４）と同様なサンドイッチＥＬＩＳＡ方法を開発した。２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１ｘ１０６／ｍＬ）を９６穴皿に入れておいたＲＰＭＩ  １６４０（血清を０．５％およびＩＬ−３を０．０１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて１６時間平板培養した後、化合物またはＤＭＳＯ媒体と一緒に１時間インキュベートした。細胞に１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃａｔ＃３０８−ＦＫ）による処理を３７°Ｃで１０分間受けさせた。細胞を沈澱させ、洗浄した後、１００ｕｌの溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ピロ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ  ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れて溶解させた。溶解物を１０００ｘｇの遠心分離に４°Ｃで５分間かけることで透明にした。細胞溶解物を白色壁の９６穴ミクロタイター（Ｃｏｓｔａｒ  ＃９０１８）プレート［５０ｎｇ／穴の抗−ＦＬＴ３抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｃａｔ＃ｓｃ−４８０）による被覆およびＳｅａＢｌｏｃｋ反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７５２７）によるブロッキングを受けさせておいた］に移した。溶解物を４°Ｃで２時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次に、プレートを希釈度が１：８０００のＨＲＰ−接合抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ  ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃１６−１０５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ反応体（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ＃３７０７０）を用いたシグナル検出を製造業者の使用説明書に従ってＢｅｒｔｈｏｌｄミクロプレート照度計を用いて実施した。
【０６７４】
データ点は三重複サンプルの平均である。０．１％  ＤＭＳＯ対照存在下におけるＦｌｔリガンド刺激ＦＬＴ３燐酸化の全相対光単位（ＲＬＵ）を０％阻害として定義しそして溶解物が基底状態で示す全ＲＬＵを１００％阻害と定義した。阻害およびＩＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０６７５】
１．    Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００．
２．    Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７：１２０−１２４．
３．    Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４．    Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ  ＡＣ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
【０６７６】
本発明の選択した化合物が示した活性を以下に示す。活性の全部をμＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：ＦＬＴ３キナーゼ：＋１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：＋２０％．
【０６７７】
【表１４】
2008543772.tif 000187
【０６７８】
【表１５】
2008543772.tif 000188
【０６７９】
【表１６】
2008543772.tif 000189
【０６８０】
【表１７】
2008543772.tif 000190
【０６８１】
【表１８】
2008543772.tif 000191
【０６８２】
【表１９】
2008543772.tif 000192
【０６８３】
インビボ検定
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物番号３８が示す経口抗腫瘍効力にインビボ評価をヌードマウスＭＶ４−１１ヒト腫瘍異種移植片退行モデルを用いて受けさせた。実験手順および結果を以下に示すＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄが単独で示す抗腫瘍効果の実験章（また図１８−２１も参照）で考察する。注：化合物Ｄは上述した本発明の式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤の中の化合物番号３８に相当する。
【０６８４】
製剤
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合は本技術分野で公知の方法を用いて本明細書に記述するようにして実施可能である。本明細書に記述する調製および調合に加えて、本技術分野に記述された方法、例えば本明細書に引用した出版物などに記述された方法などを用いて、本発明のファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合を行って製薬学的組成物を生じさせることができる。例えば式（Ｉ），（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤に適した例をＷＯ−９７／２１７０１に見ることができる。それぞれ、式（ＩＶ），（Ｖ）および（ＶＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ９７／１６４４３に記述されている方法を用いて実施可能であり、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ９８／４０３８３およびＷＯ  ９８／４９１５７に記述されている方法に従って実施可能であり、そして式（ＩＸ）で表されるファルネシル転移酵素阻害剤の調製および調合はＷＯ  ００／３９０８２に記述されている方法に従って実施可能である。チピファルニブ（Ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｒ１１５７７７）および活性が低い方の鏡像異性体の合成はＷＯ  ９７／２１７０１に記述されている方法を用いて実施可能である。チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）は近い将来にザルネストラ（商標）として商業的に入手可能になると予測され、現在、要求（契約による）に応じてＪｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ｔｉｔｕｓｖｉｌｌｅ，ＮＪ）から入手可能である。
【０６８５】
個別の製薬学的組成物を用いる場合、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の両方が有効成分として入っている単一の製薬学的組成物も同様に調製可能である。
【０６８６】
そのような個々の組成物または単一の組成物のいずれかを経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。徐放用製剤では、徐放性担体、典型的には高分子量担体と本発明の化合物を最初に有機溶媒に入れて溶解または分散させる。次に、その得た有機溶液を水溶液の中に加えることで水中油型エマルジョンを得る。そのような水溶液に好適には表面活性剤１種または２種以上を入れておく。その後、その水中油型エマルジョンから有機溶媒を蒸発させることで前記徐放性担体と本発明の化合物を含有する粒子が入っているコロイド状懸濁液を得る。
【０６８７】
本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２００ｍｇ／日にする。その範囲を好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から１０ｍｇ／日にする。本化合物を１日当たり１から５回の管理で投与してもよい。しかしながら、しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０６８８】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入器具または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０６８９】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別（または単一の組成物の場合には両方）に経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入っている液状形態にまた合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを入れることも可能である。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０６９０】
ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤は有利に１日１回の投与（個別にか或は単一の組成物として）で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与（個別にか或は単一の組成物として）するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０６９１】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分（ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別にか或は単一組成物の場合には一緒に）を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０６９２】
本発明の製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から５００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１５ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から約１０ｍｇ／日である。ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を個別にか或は単一組成物の場合には一緒に１日当たり１から４回またはそれ以上の回数、好適には１日当たり１から２回の計画で投与してもよい。
【０６９３】
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０６９４】
また、本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな脂質を用いてリポソームを生じさせることができ、そのような脂質には、これらに限定するものでないが、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンなど、およびステアリルアミン、中性脂肪、例えばトリグリセリドなどおよびこれらの組み合わせが含まれる。それらはコレステロールを含有していてもよいか或はコレステロールを含有していなくてもよい。
【０６９５】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をまた局所的に投与することも可能である。如何なる送達用器具も使用可能であり、例えば血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングなどを用いることができる。そのような器具用の送達システムには、当該化合物を投与者が制御した速度で送達する局所的注入カテーテルが含まれ得る。
【０６９６】
本発明は、腔内医学器具、好適にはステントおよび治療量の本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤を含有して成る薬剤送達器具を提供する。別法として、本発明は、本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤の片方または両方を腔内医学器具、好適にはステントを含んで成る薬剤送達器具を用いて治療的な量で個別に投与することも提供する。
【０６９７】
用語“ステント”は、カテーテルで送達可能な器具のいずれかを指す。ステントを常規通り用いて身体的異常、例えば手術外傷によって血管組織が望ましくなく内側に増殖することなどによる血管の封鎖を防止する。それはしばしば閉塞を取り除く目的で管腔の中に残すに適切な管状の膨張する格子型構造を有する。ステントは管腔壁に接触する表面と管腔に露出する表面を有する。その管腔壁に接触する表面が管の外側表面でありそして管腔に露出する表面が管の内側表面である。そのステントは重合体、金属または重合体と金属で出来ていてもよく、かつそれは場合により生分解性であってもよい。
【０６９８】
本発明のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤およびファルネシル転移酵素阻害剤（個別にか或は単一組成物として）をステントにいろいろな生適合性材料のいずれかを用いていろいろな様式で取り込ませるか或は固着させることができる。典型的な１つの態様では、本化合物を高分子量マトリクス、例えば重合体であるポリピロールなどの中に直接取り込ませた後、それでステントの外側表面を被覆する。その化合物は前記重合体を貫通する拡散によって前記マトリクスから溶出してくる。ステントおよびステントを薬剤で被覆する方法は本技術分野で詳細に考察されている。別の典型的な態様では、ステントに最初に本化合物とエチレン−コ−酢酸ビニルとポリメタアクリル酸ブチルの溶液を含んで成る基礎層による被覆を受けさせる。次に、そのステントにポリメタアクリル酸ブチルのみを含んで成る外側層によるさらなる被覆を受けさせる。その外側層が拡散バリヤーとして働くことで、前記化合物があまりにも急速に溶出してそれを取り巻く組織の中に入り込むのを防止する。その外側層またはトップコートの厚みによって前記化合物が前記マトリクスから溶出する速度が決まる。ステントおよび被覆方法がＷＩＰＯ公開ＷＯ９６３２９０７，米国公開番号２００２／００１６６２５およびそれらに開示されている引用文献に詳細に考察されている。
【０６９９】
本発明および本発明の典型的な態様および利点の理解および説明をより良好にする目的で、下記の実験章を言及する。
【０７００】
実験
この上に示した明細に説明の目的で示した実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含すると理解する。
【０７０１】
ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせによるＡＭＬ細胞増殖の阻害を試験した。２種類のＦＴＩ、即ちチピファルニブおよびＦＴＩ化合物１７６（“ＦＴＩ−１７６）および８種類の新規なＦＬＴ３阻害剤、即ち化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨを用いてＦＬＴ３−依存性細胞型の増殖をインビトロで阻害した（試験化合物を示す図５を参照）。注：化合物Ｄは式Ｉ’で表されるＦＬＴ３阻害剤化合物番号３８に相当する。
【０７０２】
試験を受けさせる細胞株に、増殖に関してＦＬＴ３ＩＴＤ変異活性に依存する細胞株（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ），増殖に関してＦＬＴ３ｗｔ活性に依存する細胞株（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３活性に依存しないで増殖する細胞株（ＴＨＰ−１）を含めた。ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）細胞を小児急性骨髄単球性白血病患者から得たが、これは１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬサブタイプＭ４）（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００およびＱｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３年１月；１７：１２０−１２４を参照）。Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ細胞株をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  ＨｅｎｒｉｃｈおよびＯｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙから入手した。Ｂａｆ３  ＦＬＴ３細胞株は、親Ｂａｆ３細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３または結果として構成的活性化がもたらされるように受容体のジュキサタメンブレンドメイン（ｊｕｘａｔａｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｏｍａｉｎ）の中にＩＴＤが挿入されているＦＬＴ３のいずれかによる安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３リガンド（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）の存在有りまたはいずれかの成長因子（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）に依存して起こす増殖の能力に関して受けさせた。ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＴＩＢ−２０２）細胞を小児ＡＭＬ患者から単離し、これはＮ−Ｒａｓ変異を有していたがＦＬＴ３は異常でなかった。その細胞は機能的ＦＬＴ３受容体を発現するが、ＴＨＰ−１細胞は生存および増殖に関してＦＬＴ３の活性に依存しない（データは示していない）。
【０７０３】
各細胞株が個々の化合物単独に対して示す用量反応の測定を標準的な７２時間細胞増殖検定で実施した（図６．１−６．８を参照）。あらゆる実験で標準的化学療法薬であるシタラビンを対照細胞障害剤として用いた。ＦＴＩであるチピファルニブが示す効力の範囲は細胞型に応じて高ナノモルから高ピコモル範囲である。ＦＬＴ３阻害剤である化合物Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ＧおよびＨは、個別に、増殖に関してＦＬＴ３に依存する細胞におけるＦＬＴ３推進増殖の阻害で高い効力を有する（ミクロモル以下）（１番目の系列の細胞障害剤であるシタラビンおよびチピファルニブに比べて）。そのような化学的に異なる化合物は各々が単独でＦＬＴ３に関連した疾患、例えばＦＬＴ３陽性ＡＭＬなどの治療で効力を示す。シタラビンによる増殖阻害はそれがＭＶ４−１１  細胞におけるインビトロ活性に関して以前に報告された阻害に匹敵している（１−２μＭ）（Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．他（２００４）“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＦＬＴ３ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｔｏ  ａｃｈｉｅｖｅ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ．”Ｂｌｏｏｄ．１０４（４）：１１４５−５０）。試験を受けさせたＦＬＴ３阻害剤はＴＨＰ−１の増殖に対して全く効果を示さなかった。各化合物が各細胞株で示すＩＣ５０計算値を次の組み合わせ実験で用いることで、化合物の組み合わせが細胞増殖に対して示す相乗効果を計算した（本明細書の以下に示す図１０．１−１０．８および表１−３を参照）。
【０７０４】
次に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａが１回の（ＩＣ５０以下の）用量でチピファルニブの効力に対して示す効果を試験した。各細胞株に１回分のＦＬＴ３阻害剤化合物Ａおよびいろいろな用量のチピファルニブを用いた処置を同時に受けさせた後、細胞の増殖を標準的７２時間細胞増殖プロトコルで評価した。次に、チピファルニブが示すＩＣ５０の計算を本明細書の以下に示す生物学的活性章に記述する手順に従って実施した（ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせが示した結果を示す図７ａ−ｃを参照）。試験を受けさせる細胞株に、増殖に関してＦＬＴ３ＩＴＤ変異活性に依存する細胞株（ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３ＩＴＤ），増殖に関してＦＬＴ３ｗｔ活性に依存する細胞株（Ｂａｆ３ＦＬＴ３）およびＦＬＴ３活性に依存しないで増殖する細胞株（ＴＨＰ−１）を含めた。
【０７０５】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａは、ＡＭＬ（ＭＶ４−１１）およびＦＬＴ３依存（Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３）細胞増殖の阻害に関してＦＴＩチピファルニブが示す効力を有意に高めた。（ａ）ＭＶ４−１１（５０ｎＭ）；（ｂ）Ｂａｆ３−ＩＴＤ（５０ｎＭ）および（ｃ）Ｂａｆ３−ＦＬＴ３（１００ｎＭ）細胞にＦＬＴ３阻害剤化合物ＡをＩＣ５０以下の用量で１回用いた場合、チピファルニブは、試験を受けさせた各細胞株毎に効力を３倍以上向上させた。このことは有意な相乗作用が存在することを示している。
【０７０６】
次に、ＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞株におけるＦＴＩチピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせの１回投与を評価した。この１回投与の組み合わせシナリオは、臨床で用いられる化学療法組み合わせの投薬方策にかなり相当している。この方法を用いて、細胞に各化合物または化合物組み合わせをＩＣ５０以下の用量で１回用いた処置を同時に受けさせた後、増殖の阻害を監視した。このような方法を用いて、ＦＴＩチピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物ＡのＩＣ５０以下の用量の組み合わせがＡＭＬ細胞株ＭＶ４−１１および他のＦＬＴ３依存性細胞の増殖を阻害する度合は加算を超えていることを確認する（図８ａ−ｄを参照）。このようなチピファルニブとの相乗効果は、増殖に関してＦＬＴ３に依存しない細胞（ＴＨＰ−１）の場合には観察されない。そのような相乗効果は、また、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとシタラビンの組み合わせにも観察された。
【０７０７】
加うるに、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの１回投与組み合わせを試験することで、それの活性が化合物に特異的であるか或は機構が基になっているかを決定した。ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかをＩＣ５０以下の用量でチピファルニブと一緒に１回投与する試験をＭＶ４−１１増殖の阻害に関して実施した。チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかとチピファルニブの組み合わせはＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を阻害し、その効力は加算以上であることを観察した。このことは、いずれのＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせも相乗的にＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞の増殖を阻害するであろうことを示唆している。このような観察は新規であり、本分野の技術者にとって明らかなことではない。また、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢまたはＤのいずれかとシタラビンの組み合わせに関しても相乗性を観察した。
【０７０８】
ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩがＦＬＴ３依存性細胞株で示す相乗性を統計学的に評価する目的で、投薬組み合わせの評価をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いて実施した。Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．（１９８４）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５を参照。この方法を用いて、阻害剤を各化合物単独が示すＩＣ５０用量の比率で細胞に同時に添加する。データを集めた後、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙが記述したようにして、用量の比率を固定した組み合わせのイソボラー（ｉｓｏｂｏｌａｒ）分析を実施する。この分析を用いて組み合わせ指数、即ちＣＩを生じさせる。ＣＩ値が１であることは、化合物が示す挙動が加算的であることに相当し、ＣＩ値が＜０．９であることは相乗性があると見なし、そしてＣＩ値が＞１．１であることは拮抗性であると見なす。この方法を用いてＦＴＩとＦＬＴ３の複数の組み合わせに評価を受けさせた。各実験毎にＦＬＴ３依存性細胞株の各々における組み合わせＩＣ５０を個々の化合物毎に計算（図６．１−６．８を参照）した後、固定した比率の投薬（個々の化合物のＩＣ５０ｘ９，３，１，１／３，１／９を包含する用量範囲）を標準的細胞増殖検定で実施した。図１０．１−１０．８に、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙに従う固定比率投薬をイソボラー分析することで得た生データ［Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）を用いて得た］を要約する。イソボログラム（ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）を用いて相乗性をグラフに示すことができる。加算的である組み合わせのデータ点は、所定用量効果のイソボラー線に沿って位置する（ＣＩ＝１）。相乗的である組み合わせのデータ点は、所定用量効果のイソボラー線の左側または下方に位置する（ＣＩ＜０．９）。拮抗的である組み合わせのデータ点は所定用量効果のイソボラー線の右側または上方に位置する（ＣＩ＞１．１）。図１０．１ａ−ｃに、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせがＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ｗｔＦＬＴ３で示したイソボラー分析値を要約する。このイソボラー分析により、組み合わせ用量を包含するあらゆる実験測定データ点で相乗性が観察され、その結果として、細胞増殖の５０％阻害（ＥＤ５０），細胞増殖の７５％阻害（ＥＤ７５）および細胞増殖の９０％阻害（ＥＤ９０）がもたらされた。そのようなデータ点は各々が有意にイソボラー（即ち加算）線の左側に位置し、このことは、有意な相乗性が存在することを示している。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせは結果として試験を受けさせたＦＬＴ３依存性細胞株の各々における増殖阻害に関して有意な相乗性を示した。図１０．１ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。
【０７０９】
加うるに、図１０．２ａ−ｂに、化学的に異なるＦＬＴ３阻害剤であるＬＴ３阻害剤化合物Ｂとチピファルニブの組み合わせを用いた時のイソボラー分析の要約を示す。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ａとチピファルニブの組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｈとチピファルニブの組み合わせも試験を受けさせたあらゆるＦＬＴ３依存性細胞株において試験を実施したあらゆる用量で細胞増殖の阻害に関して相乗性を示した。図５．２ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。その上、図５．３ａ−ｃに、チピファルニブと別の化学的に異なるＦＬＴ３阻害剤（ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｅ）の組み合わせのイソボラー分析の要約も示す。試験を受けさせた他の組み合わせと同様に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｅとチピファルニブの組み合わせも異なる３種類の細胞系において試験を実施したあらゆる用量でＦＬＴ３依存性増殖を相乗的に阻害した。図５．３ａ−ｃに示したイソボログラムに関する組み合わせ指数を本明細書の以下に示す表１−３に示す。
【０７１０】
組み合わせ検定を更に拡張する目的で、また、チピファルニブと相乗性を示すことが分かったＦＬＴ３阻害剤の各々を別のファルネシル転移酵素阻害剤であるＦＴＩ−１７６と組み合わせて試験した。表１−３に、この上に記述した３種類のＦＬＴ３依存性細胞株で試験した組み合わせ全部の結果の要約を示す。各組み合わせに関する組み合わせ指数を表１−３に含める。
【０７１１】
表１
表１：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時にＭＶ４−１１  ＡＭＬ細胞の増殖を相乗的に阻害する。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０  値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０７１２】
【表２０】
2008543772.tif 000193
【０７１３】
表２
表２：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時に１００ｎｇ／ｍｌのＦＬＴリガンドで刺激したＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞の増殖を相乗的に阻害する。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０７１４】
【表２１】
2008543772.tif 000194
【０７１５】
表３
表３：ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせ（試験を受けさせた組み合わせの全部）が組み合わせ指数（ＣＩ）で測定した時にＢａｆ３−ＩＴＤ細胞の増殖を相乗的に阻害する。本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に要約するように、組み合わせを増殖に関して個々の化合物のＩＣ５０に固定した比率で実施した。ＩＣ５０およびＣＩ値の計算をＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いてＣａｌｃｕｓｙｎソフトウエア（Ｂｉｏｓｏｆｔ）で実施した。ＣＩおよびＩＣ５０値は、各データ点毎に３回繰り返す独立した３実験の平均である。
【０７１６】
【表２２】
2008543772.tif 000195
【０７１７】
用いたあらゆるＦＬＴ３依存性細胞株で試験を受けさせたＦＴＩとＦＬＴ３の組み合わせの全部に組み合わせ投薬の相乗性が観察される。ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせは個々の化合物が示す抗増殖効果を平均で３−４倍誘発する。ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせに関して観察した相乗性は機構が基になった現象であり、個々のＦＴＩまたはＦＬＴ３阻害剤が示す特異的な化学構造に関係しないと結論付けることができる。従って、ＦＬＴ３阻害剤とチピファルニブまたは他の如何なるＦＴＩとの如何なる組み合わせを用いた時にも相乗的増殖阻害を観察することができるであろう。
【０７１８】
ＦＬＴ３関連疾患の最終的治療目的は、病気の原因になる細胞の細胞死をもたらしかつ病気の退行をもたらすことにある。ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＦＬＴ３依存性病気の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ細胞の細胞死に関して相乗性を示すか否かを測定する目的で、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせに試験をＭＶ４−１１細胞における蛍光標識付きアネキシン（ａｎｎｅｘｉｎ）Ｖの染色度合の向上を誘発するか否かに関して受けさせた。アネキシンＶがホスファチジルセリンと結合するとそれが原形質膜の内側小葉から原形質膜の外側小葉に転座し、これは細胞のアポトーシスを測定する充分に確立された方法である。ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌａｎｄ  Ｍ．，Ｌ．Ｊ．Ｎｉｅｌａｎｄ他（１９９８）“Ａｎｎｅｘｉｎ  Ｖ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｓｓａｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ａｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｓｅｒｉｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ．”Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．３１（１）：１−９を参照。
【０７１９】
チピファルニブおよびＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを単独でか或は固定した比率（各薬剤単独に関して計算したＥＣ５０を基にして４：１）でＭＶ４−１１細胞と一緒に標準的細胞培養条件下で４８時間インキュベートした。化合物と一緒にインキュベーションすることによる処置を受けさせた細胞を収穫した後、本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に示すプロトコルに従ってアネキシンＶ-ＰＥおよび７−ＡＡＤを用いた染色をＧｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎアポトーシスキットを用いて実施した。アネキシンＶの染色は６０％がピークである、と言うのは、細胞はアポトーシスの後期に落下し始めて屑になると考えられるからである。しかしながら、このデータを用いてＥＣ５０を計算することができる、と言うのは、それのシグモイド動力学は一定しているからである。表１１ａに要約したデータから、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせの方がＭＶ４−１１細胞のアポトーシス誘発に関していずれの薬剤単独よりも有意に効力があると結論付ける。ＦＬＴ３阻害剤であるＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの場合にはアネキシンＶ染色の誘発に関するＥＣ５０が４倍以上シフトした。ＦＴＩチピファルニブの場合にはアネキシンＶ染色の誘発に関するＥＣ５０が８倍以上シフトした。また、この上に記述したＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法を用いた統計学的分析を実施することでも、そのような組み合わせが示す相乗性の測定を実施した。図１１ｂに、アネキシンＶ染色の誘発におけるチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａの組み合わせのイソボラー分析を示す。データ点は全部がイソボラー線の有意に左側に位置する。その組み合わせが示したＣＩ値を図１１ｃの中の表に示す。アネキシンＶ染色（およびアポトーシスの誘発）に関して観察した相乗性の方が増殖に関してＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせに観察した相乗性よりも有意であった。ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する度合の大きさは本分野の技術者が予測することができなかった大きさである。従って、増殖で得たデータを基にして、また、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの如何なる組み合わせもＦＬＴ３依存性細胞（即ち、ＦＬＴ３疾患の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ）のアポトーシスの誘発に関して相乗性を示すであろう。
【０７２０】
ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせがＦＬＴ３依存性細胞のアポトーシスを相乗的に推進することを立証する目的で、数種のＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩチピファルニブの組み合わせにＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を誘発するか否かに関する試験を受けさせた。アポトーシスによる細胞死プロセスの最終的遂行における重要な段階であるカスパーゼ活性化をいろいろな細胞刺激で誘発することができるが、それには、成長因子の除去または成長因子受容体の阻害が含まれる［Ｈｅｎｇａｒｔｎｅｒ，ＭＯ．（２０００）“Ｔｈｅ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．”Ｎａｔｕｒｅ  ４０７：７７０−７６  ａｎｄ  Ｎｕｎｅｚ  Ｇ，Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ＭＡ，Ｈｕ  Ｙ，Ｉｎｏｈａｒａ  Ｎ．（１９９８）“Ｃａｓｐａｓｅｓ：ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｐａｔｈｗａｙ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７：３２３７−４５を参照］。細胞カスパーゼの活性化は合成カスパーゼ３／７基質（これは開裂を起こしてルシフェラーゼ酵素の基質を放出し、その基質が発光性生成物に変化し得る）を用いて監視可能である。Ｌｏｖｂｏｒｇ  Ｈ，Ｇｕｌｌｂｏ  Ｊ，Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｒ．（２００５）“Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １６：５９３−９を参照。カスパーゼの活性化の監視を、本明細書の以下に示す生物学的活性測定に示したプロトコルに従い、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のＣａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ  技術を用いて実施した。
【０７２１】
個々のＥＣ５０測定を実施することで、相乗性の組み合わせ分析のための用量比率を確立した。図１２ａ−ｄに、個々の薬剤の各々のＥＣ５０  測定値の要約を示す。組み合わせ実験では、チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ，ＣおよびＤをＭＶ４−１１細胞と一緒に固定した比率（各作用剤単独毎に計算したＥＣ５０を基にした）で用量を変えて（個々の化合物が示したＥＣ５０ｘ９，３，１，１／３，１／９を包含する範囲）標準的細胞培養条件下で２４時間インキュベートした。２４時間後にカスパーゼ３／７の活性を製造業者の指示に従って測定し、それを本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に詳述する。図１３．１−１３．３に、ＭＶ４−１１細胞においてチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ，ＣおよびＤの組み合わせを用いて観察したカスパーゼ活性化の相乗性（この上に記述したＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法による）の要約を示す。試験を実施したあらゆる用量および試験を受けさせたあらゆる組み合わせで相乗性を観察した。カスパーゼの活性化（およびアポトーシスの誘発）に関して観察した相乗性は、ＭＶ４−１１細胞における増殖に関してＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせで観察した相乗性に比べてずっと有意であった。ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する度合の大きさは、本分野の技術者が予測することができなかった大きさであった。従って、増殖で得たデータを基にして、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの如何なる組み合わせもまたＦＬＴ３依存性細胞（即ち、ＦＬＴ３疾患の原因となる細胞、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳ）のアポトーシスの誘発に関して相乗性を示すであろう。
【０７２２】
ＦＬＴ３受容体の増殖効果にはＦＬＴ３受容体および下流のキナーゼ、例えばＭＡＰキナーゼなどの燐酸化が必要であることは充分に確立されている。Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）‘Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．’  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３を参照。我々は、ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩに関して観察した相乗性の分子機構は前記化合物がＡＭＬ細胞の増殖および生存に必要なＦＬＴ３受容体シグナル伝達の低下を誘発することに関係していると仮定する。これを試験する目的で、我々は、ＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体の燐酸化状態および下流のＦＬＴ３受容体の活性の標的、即ちＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）の燐酸化の両方を本明細書の以下に示す生物学的活性測定章に詳述するプロトコルに従って市販の反応体を用いて検査した。ＭＶ４−１１細胞に指示濃度のＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを単独またはチピファルニブとの組み合わせを用いた処置を標的的細胞増殖条件下で４８時間受けさせた。ＦＬＴ３燐酸化の分析では、細胞を収穫し、ＦＬＴ３を免疫沈澱させた後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離した。ＭＡＰキナーゼ（ｅｒｋ１／２）の燐酸化の分析では細胞を収穫し、溶解させ、ＳＤＳ−Ｐａｇｅで分離した後、ニトロセルロースに移して、免疫ブロット分析を実施した。ＦＬＴ３燐酸化の定量的分析では、ホスホチロシン抗体を用いて免疫ブロットを検査した後、ｐｈｏｐｈｏＦＬＴ３シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓで量化した。次に、その免疫ブロットにストリッピングを受けさせた後、再検査することで、全ＦＬＴ３蛋白質シグナルを量化した。この全蛋白質シグナルに対する燐酸化の比率を用いて当該化合物が示す用量反応のおおよそのＩＣ５０  を計算した。ＭＡＰキナーゼ（ＥＲＫ１／２）燐酸化の定量的分析では、免疫ブロットを燐特異的ＥＲＫ１／２抗体を用いて検査し、そしてｐｈｏｐｈｏＥＲＫ１／２シグナルをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓで量化した。次に、その免疫ブロットにストリッピングを受けさせた後、再検査することで全ＥＲＫ１／２蛋白質シグナルを量化した。この全蛋白質シグナルに対する燐酸化の比率を用いて当該化合物が示す用量反応のおおよそのＩＣ５０を計算した。ＩＣ５０値の計算をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアを用いて実施した。この検査の結果を図１４に要約する。
【０７２３】
チピファルニブとＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを組み合わせるとＦＬＴ３阻害剤化合物ＡがＦＬＴ３燐酸化およびＭＡＰキナーゼ燐酸化の両方を阻害する効力が２から３倍高くなることが分かる。このことは、前記化合物が抗増殖効果に対して示した効力が高くなることと一致している。ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせを用いた時に観察したＦＬＴ３燐酸化の効果は以前には報告されていなかった。そのようなＦＬＴ３燐酸化に対する効果の機構は未知ではあるが、この上に記述した増殖阻害に関して集めた実験データを基にして、如何なるＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせにも存在すると予測することができる。
【０７２４】
インビトロ生物学的活性測定
反応体および抗体
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒｇｌｏ増殖用反応体をＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手した。プロテアーゼ阻害剤カクテルおよびホスファターゼ阻害剤カクテルＩＩをＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。ＧｕａｖａＮｅｘｉｎアポトーシス用反応体をＧｕａｖａ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）から購入した。Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ緩衝液およびＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ反応体をＰｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から購入した。蛍光偏光チロシンキナーゼキット（Ｇｒｅｅｎ）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手した。マウス抗−ホスホチロシン（４Ｇ１０）抗体をＵｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）から購入した。抗−ヒトＦＬＴ３（ウサギＩｇＧ）をＳａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡ）から購入した。抗−ホスホＭａｐキナーゼおよび全ｐ４２／４４Ｍａｐキナーゼ抗体をＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）から購入した。アルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ−抗−ウサギＩｇＧおよびヤギ−抗−マウスＩｇＧ抗体をＮｏｖａｇｅｎ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から購入した。燐酸ＤＤＡＯをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）から購入した。あらゆる組織培養用反応体をＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ（Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。
【０７２５】
細胞株
ＴＨＰ−１（Ｒａｓ変異，ＦＬＴ３野生型）およびヒトＭＶ４−１１（ＦＬＴ３−内部直列重複またはｔ１５；１７転座を伴うＡＭＬ患者から単離したＩＴＤ変異体を構成的に発現する）ＡＭＬ細胞）（  Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００  ａｎｄ  Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３  Ｊａｎ；１７：１２０−１２４を参照）をＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から入手した。ヒト野生型ＦＬＴ３を発現するＩＬ−３依存性マウスＢ−細胞前駆細胞株Ｂａｆ３（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）およびＩＴＤ−変異ＦＬＴ３（Ｂａｆ３−ＩＴＤ）をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ），ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを２ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴリガンドを１０ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地で維持した。ＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤおよびＢａｆ３−ＦＬＴ３細胞は全部増殖に関してＦＬＴ３の活性に絶対的に依存する。ＧＭ−ＣＳＦはＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３−ＩＴＤ受容体の活性を向上させる。
【０７２６】
ＭＶ４−１１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ，Ｂａｆ３−ＦＬＴ３およびＴＨＰ−１細胞の細胞増殖検定
試験化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン，ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを０．２ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴリガンドを１０ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たりで１０，０００個の細胞になるように平板培養する。その細胞に化合物の希釈液または０．１％  ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、その細胞を標準的細胞増殖条件（３７℃，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。組み合わせ実験では、試験薬剤を前記細胞に同時に加えた。０日目の細胞数を３日目の全細胞数（７２時間の増殖および／または化合物による処置）と比較した発光カウント（相対光単位、ＲＬＵ）の差として全細胞増殖を量化する。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害として定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ培地対照が示すＲＬＵシグナルとして０パーセント阻害を定義する。あらゆるデータ点は三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ培地対照の３日目の全細胞増殖の５０％阻害をもたらす化合物用量に相当する。ＩＣ５０データ分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０７２７】
免疫沈澱および定量的免疫ブロット分析
ＭＶ４−１１細胞をＤＭＥＭ（ウシ胎仔血清を１０％、ＧＭ−ＣＳＦを２ｎｇ／ｍｌ補充）に入れて増殖させて、１ｘ１０５から１ｘ１０６個の細胞／ｍｌの範囲に維持した。Ｍａｐキナーゼ燐酸化のウエスタンブロット分析では、条件毎に１Ｘ１０６個のＭＶ４−１１細胞を用いた。ＦＬＴ３−ＩＴＤ燐酸化を試験する免疫沈澱実験では、各実験条件毎に１ｘ１０７個の細胞を用いた。化合物で処置した後のＭＶ４−１１細胞を冷１ｘＰＢＳで１回洗浄した後、ＨＮＴＧ溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％  グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭピロ燐酸Ｎａ）＋４ｕｌ／ｍｌのプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ８３４０）＋４ｕｌ／ｍｌホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ２８５０）を用いて溶解させた。核および屑を細胞溶解物から遠心分離（５０００ｒｐｍで５分間、４０Ｃ）で除去した。免疫沈澱の目的で細胞溶解物をアガロース−蛋白質Ａ／Ｇを用いて４℃で３０分間浄化した後、３ｕｇのＦＬＴ３抗体を用いて免疫沈澱を４℃で１時間起こさせた。次に、免疫複合体をアガロース−蛋白質Ａ／Ｇと一緒に４℃で１時間インキュベートした。蛋白質Ａ／Ｇ  免疫沈澱物を１．０ｍｌのＨＮＴＧ溶解用緩衝液で３回洗浄した。免疫沈澱物および細胞溶解物（全体で４０ｕｇの蛋白質）を１０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで分離させた後、その蛋白質をニトロセルロース膜に移した。抗−ホスホチロシン免疫ブロット分析では、膜にＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いたブロッキングを受けさせ、ブロットを抗−ホスホチロシン（クローン４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス抗体を用いて２時間実施した。抗−ホスホＭＡＰキナーゼウエスタンブロットでは、膜にＳｕｐｅｒブロックを用いたブロッキングを１時間受けさせ、ブロットを一次抗体を用いて一晩実施した後、ＡＰ接合ヤギ−抗ウサギ二次抗体を用いたインキュベーションを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ  ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。燐酸ＤＤＡＯシグナルの量化およびＩＣ５０  の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ＩｍａｇｅＱｕａｎｔおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウエアを用いて実施した。
【０７２８】
アネキシンＶ染色
白血病性ＭＶ４−１１細胞株のアポトーシスを検査する目的で、細胞にチピファルニブおよび／またはＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを用いた処置を受けさせた後、アポトーシスを起こした細胞の原形質膜の外側小葉上のホスホチジルセリンと結合したアネキシン  ＶをＧｕａｖａＮｅｘｉｎ検定用反応体およびＧｕａｖａパーソナルフローサイトメトリーシステム（Ｇｕａｖａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡ）を用いて監視した。ＭＶ４−１１細胞をいろいろな濃度のチピファルニブおよび／またはＦＬＴ３阻害剤化合物Ａを入れておいた組織培養培地に入れて１ｍｌ当たり２００，０００個の細胞になるように平板培養した後、３７℃において５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。４００ｘｇの遠心分離を４℃で１０分間実施することで細胞を収穫した。次に、細胞を１ｘＰＢＳで洗浄した後、１ｘ  Ｎｅｘｉｎ緩衝液に１ｘ１０６個の細胞／ｍｌになるように入れて再懸濁させた。５μｌのアネキシンＶ−ＰＥおよび５μｌの７−ＡＡＤを４０μｌの細胞懸濁液に加えた後、光から保護しながら氷上で２０分間インキュベートした。各サンプルに４５０ｍｌの冷１ｘＮｅｘｉｎ緩衝液を加えた後、Ｇｕａｖａ血球計算器を製造業者の指示に従って用いることで細胞数を得た。アネキシン陽性細胞は全部アポトーシスを起こしたと見なして、アネキシン陽性細胞のパーセントを計算した。
【０７２９】
カスパーゼ３／７活性化検定
ＭＶ４−１１細胞をＲＰＭＩ培地（ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳを１０％およびＧＭ−ＣＳＦを１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて増殖させた。細胞が２ｘ１０５個の細胞／ｍＬから８ｘ１０５個の細胞／ｍＬに維持されるように、供給／分割を２−３日毎に実施した。細胞を遠心分離にかけた後、２ｘ１０５個の細胞／ｍＬになるようにＲＰＭＩ培地（ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳを１０％およびＧＭ−ＣＳＦを０．１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて再懸濁させた。ＭＶ４−１１細胞を１００μＬのＲＰＭＩ培地［ペニシリン／ストレプトマイシン、ＦＢＳ単独を１０％およびＧＭ−ＣＳＦ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒカタログ＃３６１０）を０．１ｎｇ／ｍＬ入れておいた］に入れていろいろな濃度の試験化合物またはＤＭＳＯの存在下で穴１個当たり２０，０００個の細胞になるように平板培養した。組み合わせ実験では、試験薬剤を前記細胞に同時に加えた。細胞を３７℃において５％  ＣＯ２で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーション後にカスパーゼの活性の測定をＰｒｏｍｅｇａ  ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ反応体（カタログ＃Ｇ８０９０）を製造業者の指示に従って用いることで実施した。簡単に述べると、ＣａｓｐａｓｅＧｌｏ基質を１０ｍＬのＣａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ緩衝液で希釈する。１体積の組織培養培地に１体積の希釈Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ反応体を加えた後、回転式オービタル振とう器（ｏｒｂｉｔａｌ  ｓｈａｋｅｒ）を用いて２分間混合した。インキュベーションを室温で６０分間実施した後、発光をＢｅｒｔｈｏｌｄ照度計を用いて１秒間のプログラムで測定した。ベースラインのカスパーゼ活性をＤＭＳＯ媒体（０．１％  ＤＭＳＯ）で処置した細胞に相当するＲＬＵとして定義した。ＥＣ５０データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
【０７３０】
組み合わせ指数の分析
ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの方法（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ．Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．（１９８４）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５を参照）を基にしてＦＴＩおよびＦＬＴ３阻害剤の組み合わせが示す増殖阻害相乗性を測定する目的で、イソボラー統計学的分析を用いた固定比組み合わせ投薬を実施した。試験薬剤を各細胞株毎に増殖に関して個々のＩＣ５０を固定した比率で組み合わせ、そしていろいろな濃度（測定したＩＣ５０用量の９，３，１，１／３，１／９倍を包含）で投与した。試験組み合わせによる増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いた。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン，ＦＢＳ単独を１０％（ＴＨＰ−１，Ｂａｆ３−ＩＴＤ）およびＧＭ−ＣＳＦを０．１ｎｇ／ｍｌ（ＭＶ４−１１）またはＦＬＴリガンドを１００ｎｇ／ｍｌ（Ｂａｆ３−ＦＬＴ３）入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。０日目の細胞数を３日目の全細胞数（７２時間の増殖および／または化合物による処置）と比較した発光カウント（相対光単位、ＲＬＵ）の差として全細胞増殖を量化する。あらゆるデータ点は三重複サンプルの平均である。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００パーセントの増殖阻害として定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ培地対照が示すＲＬＵシグナルとして０パーセント阻害を定義する。阻害データの分析をＣａｌｃｓｙｎ（ＢｉｏＳｏｆｔ，Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，ＭＯ）を用いて実施しそして組み合わせ指数（Ｃ．Ｉ．）を計算した。Ｃ．Ｉ．値が＜０．９であることは相乗的であると見なす。
【０７３１】
インビボ組み合わせ検定
ＦＬＴ３阻害剤であるＦＬＴ３阻害剤化合物とチピファルニブ［ザルネストラ（商標）］の組み合わせ処置がヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１ヒトＡＭＬ腫瘍異種移植片の増殖に対する効果の試験をＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤを用いて実施した。このインビボ検定は、ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤの各々を確立されたＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片を持たせたヌードマウスにチピファルニブと一緒に経口投与した時の相乗的抗腫瘍効果の可能性を評価する目的でインビトロ観察を拡張するように考案した検定であった。
【０７３２】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独が示す抗腫瘍効果
メスの無胸腺ヌードマウス（ＣＤ−１，ｎｕ／ｎｕ，９−１０週齢）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手して、ＮＩＨ標準に従って維持した。全てのマウスをグループ（５匹のマウス／ケージ）に分けてクリーンルーム条件下の無菌ミクロアイソレーター（ｍｉｃｒｏ−ｉｓｏｌａｔｏｒ）ケージの中に入れて、１２時間の明／暗サイクルの部屋の中で２１−２２℃において４０−５０％の湿度下に維持した。マウスに標準的な齧歯類用照射餌および水を随意に与えた。全ての動物をＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ施設［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）が完全に正式に認可した］の中に入れた。動物に関連した手順を全部ＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  に一致するように実施しそして全てのプロトコルはＩｎｔｅｒｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）が認可したプロトコルであった。
【０７３３】
ヒト白血病性ＭＶ４−１１細胞株をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）から入手して、ＲＰＭＩ培地［ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を１０％およびＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を５ｎｇ／ｍＬ入れておいた］に入れて増殖させた。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）。ＭＶ４−１１細胞は天然に存在するＦＬＴ３／ＩＴＤの変異の結果として構成的に活性のある燐酸化ＦＬＴ３受容体を発現する。ヌードマウス腫瘍異種移植片モデルにおけるＭＶ４−１１腫瘍増殖に対する強力な抗腫瘍活性は本発明の望ましい性質であると期待する。
【０７３４】
パイロット増殖検定において、ＭＶ４−１１細胞を皮下固形腫瘍異種移植片としてヌードマウスの中で増殖させることを可能にするとして下記の条件を同定した：注入直前に細胞をＰＢＳで洗浄し、数を数え、１：１のＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）混合物に入れて懸濁させた後、２５ゲージの針が備わっている１ｃｃのシリンジ（前以て冷却しておいた）の中に充填した。体重が２０−２１グラムのみのメスの無胸腺ヌードマウスの左側大腿部鼠径部に５ｘ１０６個の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮下接種した。退行検定では、腫瘍を前以て決めておいた大きさにまで増殖させた後に投与を開始した。腫瘍細胞を接種してから約３週間後に大きさが１０６から４３９ｍｍ３の範囲（この範囲のマウスは６０匹）の皮下腫瘍を持つマウスを無作為にあらゆる処置グループが〜２００ｍｍ３の同様な出発平均腫瘍体積を持つように処置グループに割り当てた。その週の間にはマウスに媒体（対照グループ）または化合物をいろいろな用量で日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）そして週末には日に１回（ｑ．ｄ．）強制経口投与した。投与を媒体処置対照マウスにおける腫瘍増殖速度および腫瘍の大きさに応じて連続的に１１日間継続した。対照マウスの腫瘍が体重の〜１０％（〜２．０グラム）に到達した時には、検定を中止した。ＦＬＴ３阻害剤化合物を２０％  ＨＰsＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ燐酸Ｎａ，ｐＨ３−４（ＮＭＰ＝Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ，ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）または他の適切な媒体に入れることで生じさせた透明な溶液（＠１，３および１０ｍｇ／ｍＬ）として毎日新しく調製して、この上に記述したようにして経口投与した。この検定中、腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定した。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（ＬｘＷ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、これを化合物の許容性が不足している指標として用いた。検定中の体重減少が＞２０％である場合、これを毒性が許容されないと定義した。マウスを明白な副作用の臨床的兆候、薬剤関連副作用に関して各用量毎に毎日綿密に検査した。
【０７３５】
検定終了日に各動物の最終的腫瘍体積および最終的体重を得た。マウスを１００％  ＣＯ２で安楽死させ、直ちに腫瘍をそのまま切除して重量を測定し、最終的な湿った状態の腫瘍の重量（グラム）を主要効力終点として用いた。
【０７３６】
ＦＬＴ３阻害剤化合物がＭＶ４−１１腫瘍増殖に対して示した阻害効果の時間的過程を図１に示す。値は処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセント（％Ｉ）を計算した。対照に対する統計学的有意さを分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続くダネットｔ−検定：＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１で決定した。
【０７３７】
検定終了時の最終的腫瘍重量減少度は同様であることを注目した（図２を参照）。値は、試験終了日に安楽死させたマウスの数が１５匹中５匹のみであった高用量グループを除いて処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を表す。媒体処置対照グループにおける平均腫瘍重量に対する阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定：＊＊  ｐ＜０．０１で決定した。
【０７３８】
図１：ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で連続した１１日間に渡って強制経口投与するとヌードマウスの皮下で増殖するＭＶ４−１１腫瘍増殖の統計学的に有意な用量依存阻害がもたらされた。最終処置日（１１日目）の平均腫瘍体積は、用量に応じて、用量が１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇの時に、それぞれ、媒体処置グループの平均腫瘍体積に比べて４４％，８４％（ｐ＜０．０１）および９４％（ｐ＜０．０１）減少した。用量が３０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの時に腫瘍の退行を観察し、１日目の出発平均腫瘍体積に対する減少度は統計学的に有意であり、それぞれ４２％および７７％であった。試験を実施した最も低い用量である１０ｍｇ／ｋｇの時に観察した増殖遅延は適度（対照に対して４４％Ｉ）ではあったが、しかしながら、このような効果は統計学的有意さを達成しなかった。
【０７３９】
図２：ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを連続した１１日間経口投与すると媒体処置グループの平均腫瘍重量に比べて最終的腫瘍重量が統計学的に有意に用量に依存して減少し、用量が１０，３０および１００ｍｇ／ｋｇの時の減少度はそれぞれ４８％，８５％（ｐ＜０．０１）および９９％（ｐ＜０．０１）であった。数匹のマウスでは、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂの用量が高い時に最終的な腫瘍が退行を起こして腫瘍が触診不能で検出不能になった。
【０７４０】
この検定中、マウスの体重を毎週３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定し、かつ投薬時に明白な如何なる臨床的副作用の兆候も薬剤関連副作用も毎日検査した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを用いた時には明白な毒性は見られず、１１日間の処置期間中、２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量の時には体重に対して有意な副作用は観察されなかった。全体として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂに関する用量グループ全部に渡って平均体重減少は初期体重の＜３％であり、このことは、ＦＬＴ３阻害剤化合物の許容性は充分であることを示している。
【０７４１】
ＦＬＴ３阻害剤化合物が腫瘍組織の中の期待標的に到達することを更に確認する目的で、媒体処置マウスおよび化合物処置マウスから得た腫瘍組織の中のＦＬＴ３燐酸化の度合も測定した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを用いた時の結果を図３に示す。この薬物動態検定では、媒体処置対照グループに由来する１０匹のマウスから成るサブセットを無作為に各々が５匹の２グループに分けた後、別の用量の媒体または化合物（１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）で処置した。腫瘍を２時間後に収穫した後、免疫ブロットでＦＬＴ３燐酸化を評価する目的で瞬間凍結した。
【０７４２】
収穫した腫瘍にＦＬＴ３燐酸化に関する免疫ブロット分析を受けさせる目的で、それを下記の様式で処理した：１００ｍｇの腫瘍組織を溶解用緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０  ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れてダウンス（ｄｏｕｎｃｅ）均一にした。１０００ｘｇの遠心分離を４°Ｃで５分間実施することで不溶な屑を除去した。透明になった溶解物（溶解用緩衝液に蛋白質が全体で１０ｍｇ／ｍｌ入っている１５ｍｇ）を１０μｇのアガロース接合抗−ＦＬＴ３抗体、即ちクローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ＃ｓｃ−４７９ａｃ）と一緒にして穏やかに撹拌しながら４°Ｃで２時間インキュベートした。次に、腫瘍溶解物から免疫沈澱したＦＬＴ３を溶解用緩衝液で４回洗浄した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。そのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移した後、抗−ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩカタログ＃０５−７７７）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎカタログ＃４０１２１２）を用いた免疫ブロットを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ＃Ｄ６４８７）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。次に、ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。
【０７４３】
図３に示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１００ｍｇ／ｋｇの量で１回投与するとＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化の度合が媒体処置マウスから得た腫瘍のそれに比べて生物学的に有意に低下した（全ＦＬＴ３を下部のブロットに示す）。これらの結果は、本発明の化合物が実際に腫瘍中の期待ＦＬＴ３標的と相互作用することを更に立証している。
【０７４４】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂの経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂをチピファルニブと一緒に投与した時の抗腫瘍効果
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
【０７４５】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスを無作為に各処置グループの平均腫瘍サイズが等しくなるように各々が１５匹のマウスから成る５処置グループに分けた。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（ＬｘＷ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。各処置グループの出発平均腫瘍体積は約２５０ｍｍ３であった。
【０７４６】
マウスに媒体（２０％  ＨＰsＣＤ／２％ＮＭＰ／１０ｍＭ燐酸Ｎａ，ｐＨ３−４（ＮＭＰ＝Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ，ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．），有効量以下の量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ（１０ｍｇ／ｋｇ），有効量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ（２０ｍｇ／ｋｇ）およびチピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独でかまたは各用量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂと組み合わせてその週の間には日に２回（ｂｉｄ）そして週末には日に１回（ｑｄ）経口投与した。投薬を連続した９日間継続した。腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて検定中に３回測定した。体重を検定中に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、化合物の許容性が不足する指標であるとしてそれを用いた。
【０７４７】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独および組み合わせて用いた処置がＭＶ−４−１１腫瘍の増殖に対して示した効果の時間的過程を図１５に示す。示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物  Ｂ  を１０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループ（約８００ｍｍ３の腫瘍体積に到達した）に比べて腫瘍の増殖を阻害したが、その有意さは閾値であった。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを２０ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループに比べて腫瘍増殖が有意に阻害され、かつ対照に比べると腫瘍の増殖が完全に抑えられた。この用量では腫瘍の増殖が静止状態になっても腫瘍の退行（腫瘍の大きさが検定開始時の腫瘍の大きさより小さいとして定義）は誘発されないことを観察した。図１５に示すように、最終処置日（９日目）の腫瘍体積は、チピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独で用いたのでは、対照に比べて有意には低下しなかった。値は処置グループ当たり１５匹の平均（±  ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定＊  ｐ＜０．０１で決定した。
【０７４８】
再び図１５に示すように、チピファルニブを単一の薬剤として５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても有効でなかった。しかしながら、両方の薬剤を組み合わせて経口投与すると、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを１０または２０ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与した時、１日目の平均出発腫瘍体積から統計学的に有意な腫瘍体積退行が起こった。９日目の前記グループの平均腫瘍体積は、媒体処置対照グループのそれに比べて９５％阻害された。従って、組み合わせ処置を行うと、いずれかの薬剤を単独で投与した時に比べてもたらされる阻害効果（即ち腫瘍退行）がずっと大きくなった。このことの観点で、チピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）およびＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂを単独で１０ｍｇ／ｋｇ用いたのでは本質的に不活性であるが、それらを組み合わせると腫瘍の退行が顕著に本質的に完全にもたらされた。
【０７４９】
図１５に、ＦＬＴ３阻害剤化合物である化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果を示す。
【０７５０】
図１６に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時に最終検定日におけるヌードマウス中のＭＶ−４−１１  腫瘍異種移植片の最終体積に対する効果を示す。図１６に示すように、最終的腫瘍重量が統計学的有意さに到達した場合を除いて検定終了時に各処置グループの最終的腫瘍体積を比較した時に組み合わせて処置すると相乗性があることを注目した。
【０７５１】
図１７に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時の最終検定日におけるヌードマウス中のＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的腫瘍重量に対する効果を示す。図１７に示すように、１０ｍｇ／ｋｇのＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ／５０ｍｇ／ｋｇのチピファルニブの組み合わせ処置グループをこれらの作用剤を単独で投与した時の適切な処置グループの最終的腫瘍重量に比べて検定終了時の腫瘍重量測定値に相乗性があることを実証した。
【０７５２】
薬剤を単独または組み合わせて用いた場合のいずれも９日間の処置期間中に明白な毒性は全く見られずかつ体重に対する有意な副作用も全く観察されなかった。要約として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂとチピファルニブを組み合わせて処置するとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂまたはチピファルニブのいずれかを単独で投与した時のそれに比べてもたらされる腫瘍増殖阻害の度合が有意に大きかった。
【０７５３】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄ単独の抗腫瘍効果
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄが示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂが示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価に示した方法と同様な方法を用い、無胸腺ヌードマウスにおけるヌードマウスＭＶ−４−１１ヒト腫瘍異種移植片退行モデルを用いて実施した。
【０７５４】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスの調製を、この上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独が示す経口抗腫瘍効果のインビボ評価に示した如く実施した。
【０７５５】
体重が２０−２１グラムのみのメスの無胸腺ヌードマウスの左側大腿部鼠径部に５ｘ１０６個の腫瘍細胞を０．２ｍＬの送達体積で皮下接種した。退行検定では、腫瘍を前以て決めておいた大きさにまで増殖させた後に投与を開始した。腫瘍細胞を接種してから約３週間後に大きさが１００から５８６ｍｍ３の範囲（この範囲のマウスは６０匹；平均で２８８±１３３ｍｍ３（ＳＤ））の皮下腫瘍を持つマウスを無作為にあらゆる処置グループが統計学的に同様な出発平均腫瘍体積（ｍｍ３）を持つように処置グループに割り当てた。その週の間にはマウスに媒体（対照グループ）または化合物をいろいろな用量で日に２回（ｂ．ｉ．ｄ．）そして週末には日に１回（ｑ．ｄ．）強制経口投与した。投与を媒体処置対照マウスにおける腫瘍増殖速度および腫瘍の大きさに応じて連続的に１１日間継続した。対照マウスの腫瘍が体重の〜１０％（〜２．０グラム）に到達した時には、検定を中止した。ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを２０％  ＨＰsＣＤ／Ｄ５Ｗ，ｐＨ３−４または他の適切な媒体に入れることで生じさせた透明な溶液（＠１，５および１０ｍｇ／ｍＬ）として毎日新しく調製して、この上に記述したようにして経口投与した。この検定中、腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定した。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（ＬｘＷ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）およびＷ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、これを化合物の許容性が不足している指標として用いた。検定中の体重減少が＞２０％である場合、これを毒性が許容されないと定義した。マウスを明白な副作用の臨床的兆候、薬剤関連副作用に関して各用量毎に毎日綿密に検査した。
【０７５６】
検定終了日（１２日目）に各動物の最終的腫瘍体積および最終的体重を得た。マウスを１００％  ＣＯ２で安楽死させ、直ちに腫瘍をそのまま切除して重量を測定し、最終的な湿った状態の腫瘍の重量（グラム）を主要効力終点として用いた。
【０７５７】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物ＤがＭＶ４−１１腫瘍増殖に対して示した阻害効果の時間的過程を図１８に示す。値は処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセント（％Ｉ）を計算した。対照に対する統計学的有意さを分散分析（ＡＮＯＶＡ）に続くダネットｔ−検定：＊  ｐ＜０．０５；＊＊  ｐ＜０．０１で決定した。
【０７５８】
図１８に示すように、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを１０，５０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で連続した１１日間に渡って強制経口投与するとヌードマウスの皮下で増殖するＭＶ４−１１腫瘍増殖の統計学的に有意な用量に依存する阻害がもたらされた。最終処置日（１１日目）の平均腫瘍体積は、用量に応じて、用量が５０および１００ｍｇ／ｋｇの時に、媒体処置グループの平均腫瘍体積に比べてほぼ１００％の阻害（ｐ＜０．００１）で減少した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄは用量が５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの時に腫瘍の退行をもたらし、１日目の出発平均腫瘍体積に対する減少度は統計学的に有意であり、それぞれ９８％および９３％であった。試験を実施した最も低い用量である１０ｍｇ／ｋｇの時に観察した増殖遅延は媒体処置対照グループに比べて有意ではなかった。１００ｍｇ／ｋｇ処置用量グループでは投与を１２日目に止めそして腫瘍を再増殖させたところ、検定日が３４日目の時に触診可能で測定可能な腫瘍を示したのは１２匹のマウスの中の６匹のみであった。
【０７５９】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄは、検定終了時に測定可能な残留腫瘍が存在しないことで示されるように、実質的に完全な腫瘤退行をもたらした（図１９を参照）。図１９のグラフの棒グラフは、処置グループ当たり１５匹のマウスの平均（±  ｓｅｍ）を示す。示すように、用量が１０ｍｇ／ｋｇの時には最終的腫瘍重量の有意な低下は見られず、このことは図１８に示した腫瘍体積データと一致していた。用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には、前記グラフ上に棒グラフが現れなかった、と言うのは、それらのマウスでは終了時に測定可能な腫瘤を検出することができなかったからであり、このことは、図１８に示した完全な腫瘍体積退行と一致している。用量が１００ｍｇ／ｋｇのグループはこのグラフに示さなかった、と言うのは、これらのマウスには薬剤を与えずかつ残留腫瘍をこの上に示したように再増殖させたからである。
【０７６０】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを連続した１１日間経口投与すると、媒体処置グループの平均腫瘍重量に比べて最終腫瘍重量が用量に依存して低下し、用量が５０ｍｇ／ｋｇの時には腫瘤が完全に退行したことを注目した（図１９を参照）。
【０７６１】
この検定中、マウスの体重を毎週３回（Ｍ，Ｗ，Ｆ）測定し、かつ投薬時に明白な如何なる臨床的副作用の兆候も薬剤関連副作用も毎日検査した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを用いた時には明白な毒性は見られず、１１日間の処置期間中、２００ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量の時には体重に対して有意な副作用は観察されなかった（図２０を参照）。全体として、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄに関する用量グループ全部に渡って初期体重と比較した体重減少は有意ではなく、このことは、この化合物の許容性は充分であることを示している。
【０７６２】
本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄが腫瘍組織の中の期待標的に到達することを更に確認する目的で、媒体処置マウスおよび化合物処置マウスから得た腫瘍組織の中のＦＬＴ３燐酸化の度合も測定した。本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを用いた時の結果を図２１に示す。この薬物動態検定では、媒体処置対照グループに由来する６匹のマウスから成るサブセットを無作為に各々が２匹の３グループに分けた後、別の用量の媒体または化合物（１０および１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ）で処置した。腫瘍を６時間後に収穫した後、ウエスタンブロットでＦＬＴ３燐酸化を評価する目的で瞬間凍結した。
【０７６３】
収穫した腫瘍を凍結させかつそれにＦＬＴ３燐酸化に関する免疫ブロット検定を受けさせる目的で、それを下記の様式で処理した：２００ｍｇの腫瘍組織を溶解用緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ，１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，１０％グリセロール，１％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ｍＭ  ＮａＦ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１．５ｍＭＭｇＣｌ２，１０Ｍ  燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａカタログ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れてダウンス均一にした。１０００ｘｇの遠心分離を４°Ｃで５分間実施することで不溶な屑を除去した。透明になった溶解物（溶解用緩衝液に蛋白質が全体で１０ｍｇ／ｍｌ入っている１５ｍｇ）を１０μｇのアガロース接合抗−ＦＬＴ３抗体、即ちクローンＣ−２０（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ＃ｓｃ−４７９ａｃ）と一緒にして穏やかに撹拌しながら４°Ｃで２時間インキュベートした。
【０７６４】
次に、腫瘍溶解物から免疫沈澱したＦＬＴ３を溶解用緩衝液で４回洗浄した後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。そのＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをニトロセルロースに移した後、抗−ホスホチロシン抗体（クローン−４Ｇ１０，ＵＢＩカタログ＃０５−７７７）に続いてアルカリ性ホスファターゼ接合ヤギ抗−マウス二次抗体（Ｎｏｖａｇｅｎカタログ＃４０１２１２）を用いた免疫ブロットを実施した。アルカリ性ホスファターゼと基質９Ｈ−（１，３−ジクロロ９，９−ジメチルアクリジン−２−オン−７−イル）燐酸ジアンモニウム塩（燐酸ＤＤＡＯ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ＃Ｄ６４８７）の反応で生じた蛍光生成物の測定をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓｕｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて行うことで蛋白質の検定を実施した。次に、ブロットにストリッピングを受けさせた後、燐酸化シグナルを正規化する目的で、抗−ＦＬＴ３抗体を用いた再検査を実施した。
【０７６５】
図２１に示すように、本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを１００ｍｇ／ｋｇの量で１回投与するとＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化の度合（上方のパネル、腫瘍５および６）が媒体処置マウスから得た腫瘍のそれ（腫瘍１および２）に比べて生物学的に有意に低下した（全ＦＬＴ３を下部のブロットに示す）。また、本化合物を１０ｍｇ／ｋｇの量で用いて処置した動物でも燐酸化がある程度低下した（腫瘍３−４）。これらの結果は、本発明の化合物が実際に腫瘍中の期待ＦＬＴ３標的と相互作用することを更に立証している。
【０７６６】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄをチピファルニブと一緒に投与した時の抗腫瘍効果
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄとチピファルニブの組み合わせがＭＶ−４−１１異種移植片モデルでインビボ相乗性を示すことを立証する目的で、腫瘍を持つヌードマウスの調製をこの上に記述した如き上述したＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂ単独の経口抗腫瘍効力のインビボ評価に示したようにして実施した。
【０７６７】
ＭＶ−４−１１腫瘍を持つヌードマウスを無作為に各処置グループの平均腫瘍サイズが等しくなるように各々が１０匹のマウスから成る４処置グループに分けた。腫瘍の体積（ｍｍ３）の計算を式（ＬｘＷ）２／２［式中、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）および  Ｗ＝腫瘍の幅（最も短い距離、ｍｍ）］を用いて実施した。各処置グループの出発平均腫瘍体積は約２５０ｍｍ３であった。
【０７６８】
マウスに媒体（２０％  ＨＰs−ＣＤ，ｐＨ３−４）または有効量以下の量のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄ（２５ｍｇ／ｋｇ）またはチピファルニブ（５０ｍｇ／ｋｇ）を単独またはと組み合わせてその週の間には日に２回（ｂｉｄ）そして週末には日に１回（ｑｄ）経口投与した。投薬を連続した１６日間継続した。腫瘍の増殖を電子Ｖｅｒｎｉｅｒキャリパーを用いて週に３回（月曜日、水曜日、金曜日）測定した。体重を週に３回測定し、そして体重減少が＞１０％の場合、化合物の許容性が不足する指標であるとしてそれを用いた。
【０７６９】
ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独および組み合わせて用いた処置がＭＶ−４−１１腫瘍の増殖に対して示した効果の時間的過程を図２２に示す。示すように、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄの用量で投与すると、媒体処置グループ（約１５００ｍｍ３の腫瘍体積に到達した）に比べて腫瘍の増殖を静止させた。図２２に示すように、最終処置日（１６日目）の腫瘍体積は、媒体処置対照グループに比べて有意に７６％阻害された。値は処置グループ当たり１０匹の平均（±  ｓｅｍ）を表す。最終検定日の媒体処置対照グループにおける腫瘍増殖に対する腫瘍増殖阻害パーセントを計算した。対照に対する統計学的有意さをＡＮＯＶＡに続くダネットｔ−検定＊  ｐ＜０．０１で決定した。
【０７７０】
図２２に示すように、チピファルニブを単一の薬剤として５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても有効でなかった。しかしながら、両方の薬剤を組み合わせて経口投与すると、１日目の平均出発腫瘍体積から統計学的に有意な腫瘍体積退行が起こった。１６日目の前記グループの平均腫瘍体積は、媒体処置対照グループのそれに比べて９５％阻害された。従って、組み合わせ処置を行うと、各薬剤を単独で投与した時の加算効果の約１．３倍の阻害効果（即ち腫瘍退行）がもたらされ、このことは、相乗性があることを示している（図２２を参照）。
【０７７１】
図２３に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果を示す。図２４に、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１  腫瘍異種移植片の最終体積に対する効果を示す。図２４に示すように、検定終了時に各処置グループの最終的腫瘍体積を比較した時に組み合わせて処置すると同様に相乗性があることを注目した。
【０７７２】
薬剤を単独または組み合わせて用いた場合のいずれも１６日間の処置期間中に明白な毒性は全く見られずかつ体重に対する有意な副作用も全く観察されなかった。化合物を最後に投与してから２時間後に血漿および腫瘍サンプルを集めて薬剤の濃度を測定した。要約として、ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄとチピファルニブを組み合わせて用いて処置するとＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄまたはチピファルニブのいずれかを単独で投与した時のそれに比べてもたらされる腫瘍増殖阻害の度合が有意に大きかった。
【０７７３】
結論
本明細書の中で我々はＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせがインビトロおよびインビボでＦＬＴ３依存性細胞（例えば、ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を伴う患者から得たＡＭＬ細胞）の増殖を相乗的に阻害しかつ細胞死を相乗的に誘発すると言った有意な証拠を示す。インビトロ検定では、多数のＦＬＴ３依存性細胞株を用い、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙの組み合わせ指数方法および各化合物の最適以下の単一用量の組み合わせを用いた効果中央値方法の両方を用いて、ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせがＡＭＬ細胞増殖を相乗的に阻害することを立証した。加うるに、ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせはＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞の劇的な細胞死を誘発した。このようなアポトーシス誘発に対する効果はいずれの薬剤を単独で用いた時よりも有意に大きかった。このようなＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせが示した相乗効果を構造的に異なる複数のＦＬＴ３阻害剤および異なる２種類のＦＴＩで観察した。従って、そのような相乗的な増殖阻害およびアポトーシス誘発をＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩの如何なる組み合わせももたらすであろう。興味の持たれることに、ＦＴＩチピファルニブとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせはＦＬＴ３阻害剤が媒介するＦＬＴ３受容体シグナル伝達低下の効力を有意に向上させる。その上、インビトロ方法を用いて観察した相乗性をＦＴＩチピファルニブと化学的に異なる２種類のＦＬＴ３阻害剤（ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤ）の組み合わせをＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞（ＭＶ４−１１）使用インビトロ腫瘍モデルで用いた時にも繰り返し観察した。従って、このような効果は如何なるＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩ組み合わせにも見られるであろう。我々が知る限りでは、ＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせを用いて相乗的ＡＭＬ細胞死を観察したのはこれが初めてである。加うるに、そのような組み合わせで観察した相乗性は、以前のデータを基にした本分野の技術者にとっては明白なことではなかった。その観察した相乗性は、知られているように低ＧＴＰアーゼ（ＲａｓおよびＲｈｏ）およびＮｆｋＢが推進する増殖および生存をＦＴＩが阻害することとＦＬＴ３受容体による増殖および生存シグナル伝達をＦＬＴ３阻害剤が低下させる能力を有することに関係している可能性がある。加うるに、ＦＴＩ／ＦＬＴ３阻害剤組み合わせはＦＬＴ３受容体自身が示す活性に対しても有意な効果を示した。これに関する機構は現在のところ未知ではあるが、ＦＬＴ３阻害剤／ＦＴＩ組み合わせを用いた時に観察した細胞増殖阻害と細胞死促進の両方で重要な役割を果たしている可能性がある。要約として、これらの検定は、ＦＬＴ３疾患、特に野生型もしくは変異ＦＬＴ３を発現する血液学的悪性腫瘍の新規な治療パラダイムおよびＦＬＴ３疾患、特にＡＭＬ，ＡＬＬおよびＭＤＳの治療でＦＴＩとＦＬＴ３阻害剤の組み合わせを試験する臨床試験デザインの基礎に相当する。
【０７７４】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０７７５】
【図１】本発明の化合物の経口投与がヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対して示した効果。
【図２】本発明の化合物の経口投与がヌードマウスにおけるＭＶ４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対して示した効果。
【図３】本発明の化合物で処置したマウスから得たＭＶ４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化。
【図４】図４を意図的に削除する。
【図５】ＦＬＴ３依存性増殖の阻害で試験した化合物。
【図６．１−６．８】ＦＬＴ３依存性ＡＭＬ細胞増殖に対する単一薬剤の用量反応。
【図７ａ−ｃ】低用量のＦＬＴ３阻害剤はチピファルニブがＦＬＴ３依存性細胞で示す効力を有意にシフトさせる。
【図８ａ−ｄ】ＦＬＴ３阻害剤化合物（Ａ）とチピファルニブまたはシタラビンの単一用量組み合わせはＦＬＴ３依存性細胞株の増殖を相乗的に阻害する。
【図９ａ−ｂ】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢおよびＤとチピファルニブまたはシタラビンのいずれかの単一用量組み合わせはＭＶ４−１１  細胞増殖を有意に阻害する。
【図１０．１】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＡとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．２】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．３】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＣとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．４】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＤとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．５】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＨとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．６】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＥとザルネストラはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．７】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＦとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１０．８】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＧとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞の増殖を相乗的に阻害する。
【図１１ａ−ｃ】ＦＬＴ３阻害剤とＦＴＩの組み合わせはＭＶ４−１１細胞のアポトーシスを相乗的に誘発する。
【図１２ａ−ｄ】ＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞のカスパーゼ３／７活性化およびアポトーシスの単一薬剤誘発の用量反応。
【図１３．１】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＢとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１３．２】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＣとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１３．３】ＦＬＴ３阻害剤化合物ＤとチピファルニブはＣｈｏｕ  およびＴａｌａｌａｙの方法で測定した時にＦＬＴ３依存性ＭＶ４−１１細胞におけるカスパーゼ３／７の活性化を相乗的に誘発する。
【図１４】チピファルニブはＭＶ４−１１細胞におけるＦＬＴ３阻害剤化合物ＡによるＦＬＴ３の阻害およびＭａｐキナーゼ燐酸化の効力を向上させる。
【図１５】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独および組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する経時的腫瘍体積効果。
【図１６】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する最終検定日腫瘍体積効果。
【図１７】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｂおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する最終検定日腫瘍重量効果。
【図１８】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する効果。
【図１９】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対する効果。
【図２０】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄを経口投与した時のマウス体重に対する効果。
【図２１】本発明のＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄで処置したマウスから得たＭＶ−４−１１腫瘍中のＦＬＴ３燐酸化。
【図２２】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独および組み合わせて経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する経時的腫瘍体積効果。
【図２３】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の増殖に対する腫瘍体積効果。
【図２４】ＦＬＴ３阻害剤化合物Ｄおよびチピファルニブを単独または組み合わせで経口投与した時のヌードマウスにおけるＭＶ−４−１１腫瘍異種移植片の最終的重量に対する効果。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図６】
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【図７ａ−ｃ】
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【図８ａ−ｄ】
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【図９ａ−ｂ】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１０】
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【図１１ａ−ｃ】
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【図１２ａ−ｄ】
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【図１３】
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【図１３】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【国際調査報告】
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