(57)【要約】  本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物を提供し、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである、ここでＴはＮまたはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅは５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、Ｑ１は結合または飽和Ｃ１‐３炭化水素リンカー基であり、リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは水素またはメチルであるか、またはＲｑはＲ１とまたはＱ１の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ１‐４アルキレン鎖であり、リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、Ｑ２は結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ２は結合以外であり、Ｇは水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、またはＳＨであるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素であり、Ｒ１は水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は請求項において定義したものと同義である。2008517984.tif 000167
2008517984.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物であって、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１】
2008517984.tif 000152
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここでヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子によって置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯによって置き換えられ、ここでＲｑは水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ１‐４アルキレン鎖である、リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、
Ｑ２は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子で置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
または、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有しており場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、存在する場合にはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式、およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項２】
化合物が下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである、請求項１に記載の用途のための化合物：
【化２】
2008517984.tif 000153
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
または、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは、水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項３】
化合物が下記式（Ｉｂ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである、請求項１に記載の用途のための化合物：
【化３】
2008517984.tif 000154
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって場合により置換され、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、存在する場合にはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２である、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式、およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項４】
下記式（Ｉｃ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化４】
2008517984.tif 000155
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１‐４アルキレン鎖である、リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、
Ｑ２は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ２は結合以外であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子は、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２である、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項５】
下記式（Ｉｄ）の、請求項４に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化５】
2008517984.tif 000156
〔上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ２は結合以外であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシおよび単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである〕。
【請求項６】
下記式（II）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化６】
2008517984.tif 000157
（上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＧは、請求項１〜５のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項７】
下記式（IIａ）の請求項６に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化７】
2008517984.tif 000158
（上記式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択され、および
Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、請求項１〜６のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項８】
Ｇが、ＮＲ２Ｒ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
下記式(III)を有する、請求項８に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化８】
2008517984.tif 000159
（上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項１０】
ＴがＮである、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＴがＣＲ５であり、例えばＴがＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＣ＝ＣＨ、およびＨＮ‐Ｃ（Ｏ）から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨおよびＨＣ＝ＣＨから選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ１‐Ｊ２が、ＨＣ＝ＣＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ＴがＣＲ５であり、Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、好ましくは水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくは水素である、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｑ１およびＱ２のうち少なくとも一方が結合を表わす、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ１およびＱ２の双方が結合を表わす、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ１およびＱ２のうち一方が結合を表し、他方が１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基を表し、ここでリンカー基における炭素原子の一つが場合により酸素原子または窒素原子と置き換えられる、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ１の炭素原子の隣接対が、ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑが水素またはＣ１‐４アルキル、好ましくは水素である、請求項１、４、およびそれらの従属項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびメチルから選択され、そのためＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基となりうる、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＮＲ２Ｒ３が、アミノ基またはメチルアミノ基である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が水素である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリール基、例えばフェニルのような単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール基である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が非置換である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１０によって置換されており、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１０ａにより置換されており、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃによって場合により置き換えられ、Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１０ｂにより置換されており、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式、およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基により場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃによって場合により置き換えられる、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない、およびＲｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択されるものである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
前記アリールまたはヘテロアリール基（例えば、フェニル基）が、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換される）、
基Ｒａ‐Ｒｂ
から選択される１以上の置換基Ｒ１０ｃにより置換されており、
ここで、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、および
Ｒｂは水素、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）から選択され、
およびＲｂは、更にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の一または二つの炭素原子はＯ、Ｓ、またはＮＲｃによって場合により置き換えられる、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でなく、およびＲｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択されるものである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
前記アリール（例えば、フェニル）またはヘテロアリール基Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々が１以上のＣ１‐２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基である）から選択される１以上の置換基により置換されている、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されている）から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１が、一、二、または三つの置換基、好ましくは一または二つにより置換される、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換されている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換されている、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有している、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有している、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有している、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、非置換または置換フェニル基、好ましくは置換フェニル基である、請求項２８〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、モノクロロフェニルまたはジクロロフェニル基である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、表１で示されている基である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、表１の基Ａ２、Ａ４、およびＡ５から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、表１の基Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、およびＡ１９から選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルであり、該置換基がヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基（Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基は１以上のＣ１‐２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により各々置換されている）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノとＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビル基（Ｃ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビル基は各々メトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されている）から選択される一、二、または三つの置換基である）から選択される、請求項６または７、およびそれらの従属項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４アルコキシまたはＣ１‐４アルキル基（前記Ｃ１‐４アルコキシおよびＣ１‐４アルキル基は１以上のフッ素原子でまたはＣ１‐２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルで場合により各々置換される）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（場合により置換された前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシよって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されている）から独立して選択される、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、非置換フェニル基であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される１または２の置換基により置換されたフェニル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ‐プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert‐ブチル、およびベンジルオキシから独立して選択される１または２の置換基を有する置換フェニル基である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１が、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチル、およびメトキシから選択される置換基をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第二の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１が、パラ位にtert‐ブチル置換基を有する一置換フェニル基である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１が、パラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１が、ジクロロフェニル基、例えば２，４‐ジクロロフェニル、２，５‐ジクロロフェニル、３，４‐ジクロロフェニル、または２，３‐ジクロロフェニルである、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
‐Ｔが、Ｎであり、および／または
‐Ｒ４が、水素であり、および／または
‐Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選択される基を表し、および／または
‐Ｑ１が、結合またはＣ１‐２アルキレン基であり、Ｑ２が結合またはメチレン基であり、および／または
‐Ｇが、ＮＲ２Ｒ３であり、更に好ましくはＧが、ＮＨ２またはＮＨＭｅである、
請求項４６〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｅが非芳香族である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ１およびＱ２が、基Ｅにおいて同一炭素原子へ結合される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｅが芳香族である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｅが下記置換基である、請求項５５に記載の化合物：
【化９】
2008517984.tif 000160
（上記式中、Ｇ３はＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選択され、およびＧ４はＮおよびＣＨから選択される）。
【請求項５９】
Ｅが、表２において示された基から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｅが、表２において示されているような基Ｂ９である、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
下記式（IV）を有している、請求項７に記載の化合物：
【化１０】
2008517984.tif 000161
（上記式中、
ｍは０、１、または２であり、ｍ′は０または１であるが、但しｍおよびｍ′の合計は０〜２の範囲内であり、ｎは０または１であり、ｐは０、１、２、または３であり、ＲｘおよびＲｙは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択され、Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３は独立してＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選択され、ここでＪ１、Ｊ２、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは、先行する請求項のいずれかにおいて定義されたものと同義である）。
【請求項６２】
ｍが０または１である、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
ｍ′が０であり、ｍが１である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
ｍ′が１であり、ｍが０である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１２がＮＲ２Ｒ３であり、更に好ましくはＲ１２がＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選択される、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１２がＮＨ２である、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
下記式（Ｖ）の請求項６１に記載の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシド：
【化１１】
2008517984.tif 000162
（上記式中、ｐは１、２、または３であり、Ｒｗは水素またはメチルであり、Ｊ１、Ｊ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、およびＲ１０ｃは先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項６８】
Ｒｗが水素である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１０ｃが、請求項３２〜５３のいずれか一項と同義の置換基である、請求項６７または６８に記載の化合物。
【請求項７０】
下記式（VI）の請求項７に記載の化合物：
【化１２】
2008517984.tif 000163
（上記式中、Ｒｑは水素またはメチルであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｊ１、およびＪ２は先行する請求項のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項７１】
Ｒｑが水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒｑがメチルである、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒｗが水素である、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒｗがメチルである、請求項７０〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
‐Ｔが、Ｎであり、および／または
‐Ｒ４が、水素であり、および／または
‐Ｊ１‐Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選択される基を表わす、
請求項６７〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
下記式(VII)の請求項４に記載の化合物：
【化１３】
2008517984.tif 000164
（上記式中、
Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２以下のヘテロ原子環員を有しており、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基によって場合により置換され、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ１０ｄは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選択される置換基であり、
ｒは、０、１、または２（更に典型的には０または１）であり、
Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４、およびＪ１‐Ｊ２は、請求項４〜７５のいずれか一項において定義したものと同義である）。
【請求項７７】
Ａｒが、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたフリル、および場合により置換されたチエニルから選択される、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａｒが非置換フェニルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｊ１‐Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである、請求項７５〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
塩、溶媒和物、またはＮ‐オキシドの形態である、先行する請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の、請求項４〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８３】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を必要な対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療方法。
【請求項８４】
プロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状の、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項８５】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＢを阻害する方法。
【請求項８６】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を用いて、プロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより、細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項８７】
プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８９】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を必要な対象者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の予防または治療方法。
【請求項９０】
プロテインキナーゼＡ活性を阻害するために有効な量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項９１】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡを阻害する方法。
【請求項９２】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
【請求項９３】
異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９４】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
【請求項９５】
異常細胞成長を阻害するために有効な量の、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項９６】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の新規化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項９７】
薬剤として使用される、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９９】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法。
【請求項１００】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
【請求項１０１】
(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後に請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の診断および治療方法。
【請求項１０２】
検査されて、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療に対して感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０３】
(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後に請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することからなる、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の診断および治療方法。
【請求項１０４】
検査されて、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療に対して感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０５】
請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、下記を含んでなる方法：
（ｉ）Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である場合は、パラジウム触媒の存在下における式（Ｘ）の化合物と、式（XI）の化合物との反応：
【化１４】
2008517984.tif 000165
（式中、
（Ｘ）および（XI）は、適切に保護してもよく、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｅ、およびＲ１〜Ｒ５は、先行する請求項のいずれか一項と同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えばボロネートエステルまたはボロニン酸残基である）、または
（ii）Ｅが非芳香族環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている場合は、ＴがＮである式(XVI)の化合物と、式(XVII)の化合物またはその保護誘導体との反応：
【化１５】
2008517984.tif 000166
（式中、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、およびＧは、先行する請求項のいずれか一項と同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす）。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮特許出願６０／６２１，８２１号（２００４年１０月２５日付の出願）および６０／６８４，１１９号（２００５年５月２４日付の出願）と関連しており、これらの開示は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）およびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調節するプリン、プリノンとデアザプリン、およびデアザプリノン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡにより媒介される病状または症状の、治療または予防における前記化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害または調節活性を有する新規化合物に関する。前記化合物および新規化学中間体を含有した医薬組成物も提供される。
【０００３】
背景技術
プロテインキナーゼは、細胞内において様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造関連酵素の大ファミリーを形成している（Hardie,G.and Hanks,S.(1995)The Protein Kinase Facts Book,I and II,Academic Press,San Diego,CA）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質‐セリン／トレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、Hanks,S.K.,Hunter,T.,FASEB J.,9:576-596(1995)、Knighton et al.,Science,253:407-414(1991)、Hiles et al.,Cell,70:419-429(1992)、Kunz et al.,Cell,73:585-596(1993)、Garcia-Bustos et al.,EMBO J.,13:2352-2361(1994)）。
【０００４】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質‐タンパク質相互作用、タンパク質‐脂質相互作用、およびタンパク質‐ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００５】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加させることにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調整または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長因子、および分化因子など）、細胞サイクル現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに応答して生じる。適切なプロテインキナーゼが、例えば代謝酵素、調節タンパク質、レセプター、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネル、またはポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル経路において機能している。タンパク質リン酸化の欠陥制御による未制御シグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管形成を含めて、多くの疾患に関与している。
【０００６】
アポトーシスまたはプログラム細胞死は、生命体にとってもはや不要である細胞を除去する、重要な生理学的作用である。その作用は初期の胚の成長および発育において重要であり、細胞成分の非壊死制御分解、除去、および回収を行う。アポトーシスによる細胞の除去は、成長細胞群の染色体およびゲノム完全性の維持にも重要である。細胞成長周期にはいくつか知られたチェックポイント(checkpoints)があり、そこではＤＮＡ損傷とゲノム完全性とが慎重に測定される。このようなチェックポイントにおける異常の検出に対する応答は、このような細胞の成長を阻止して修復過程を開始させることである。損傷または異常が修復できないならば、欠陥およびエラーの増幅を防ぐために、アポトーシスが損傷細胞により開始される。癌細胞はそれらの染色体ＤＮＡに多くの変異、エラー、または転位を常に含んでいる。一部においては、腫瘍の大部分がアポトーシス過程の開始に関与する過程の１以上において欠陥を有しているために、このことが生じていると、広く考えられている。正常な制御メカニズムでは癌細胞を殺すことができずに、染色体またはＤＮＡコードエラーが増幅し続けている。結果的に、これらのプロアポトーシス(pro-apoptotic)シグナルを復元させるか、または未調節生存シグナルを抑制することが、癌を治療する魅力的な手段となる。
【０００７】
特に酵素ホスファチジルイノシトール３‐キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１、およびＰＫＢを含むシグナル伝達経路が、多くの細胞においてアポトーシスまたは生存応答に対する抵抗増加を媒介している、と長い間知られていた。この経路がアポトーシスを抑制する上で多くの成長因子により用いられている重要な生存経路であることを示すデータが、多数存在している。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、ある範囲の成長および生存因子、例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦにより、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１およびａｋｔとしても知られているプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含めた下流シグナル伝達現象の活性化を開始させる。これは宿主組織、例えば血管内皮細胞と新生組織形成にも該当する。ＰＫＢは、Ｎ末端ＰＨドメインおよびＣ末端調節ドメインと一緒にキナーゼドメインからなるプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自体はＰＤＫ１によりＴｈｒ３０８において、およびＰＤＫ２と称されるキナーゼによりＳｅｒ４７３においてリン酸化され、一方ＰＫＢベータ（ａｋｔ２）はＴｈｒ３０９およびＳｅｒ４７４においてリン酸化され、ＰＫＢガンマ（ａｋｔ３）はＴｈｒ３０５およびＳｅｒ４７２においてリン酸化される。
【０００８】
分裂促進因子活性化(mitogen-activated)タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ‐２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ‐６（ＮＥＫ６）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ‐ＰＫ）、および血管拡張性運動失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含めた少なくとも１０種のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示された。ＰＫＢの活性化を調節するために多様な系が細胞において用いられていることを、有効なデータにより示されている。ＰＫＢの完全活性化には両部位においてリン酸化を要し、一方ＰＩＰ３およびＰＨドメイン間の結合が脂質膜の細胞質面へ酵素を固定させて基質への最良アクセスをもたらすために必要とされる。
【０００９】
次いで、活性化されたＰＫＢは、全体の生存応答に関与するある範囲の基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性生存応答を媒介する上で関与する因子の全てを、我々が理解しているかどうかは確かでないが、一部の重要な作用は、プロアポトーシス因子ＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、Forkhead転写因子、例えば核からの離脱に至るＦＫＨＲのリン酸化、およびカスケードにおける上流キナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化であると考えられている。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシスおよび前生存作用に加えて、前記酵素は細胞増殖を促進する上でも重要な役割を果たす。この作用もいくつかの作用により媒介されるようであり、そのうち一部はｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化と、細胞の大きさ、成長、およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼｍＴＯＲのリン酸化および活性化であると考えられている。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化および不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常、作用する、主要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成に際するＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍において最も多い変異標的の一つであり、このホスファターゼの変異が黒色腫(melanomas)（Guldberg et al.,1997,Cancer Research,57,3660-3663）および進行性前立腺癌（Cairns et al.,1997,Cancer Research,57,4997）の〜５０％またはそれ以上でみられた、という観察から判断できる。これらの観察およびその他は、広範囲の腫瘍の種類が成長および生存上ＰＫＢ活性の増加に依存し、ＰＫＢの適切な阻害剤に対し治療的に効果のある応答をするであろう、ということを示している。
【００１２】
アルファ、ベータ、およびガンマと称される、ＰＫＢの密接に関連した３種のイソ型が存在しており、異なるが重複した機能を有することを遺伝子研究では示している。それらは全て独立して癌で役割を果たすことを、証拠により示唆している。例えば、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において過剰発現または活性化されていることがわかり（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）、ＰＫＢアルファはヒト胃、前立腺、および乳癌において増幅され（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）、ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察された（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は正常組織の成長および生存でも機能し、正常な生理機能に際して細胞および組織機能を制御するように調節される。そのため、正常細胞および組織の望ましくない増殖および生存に伴う障害も、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の効果を得られる。このような障害の例は、細胞群の長期増大および生存における免疫応答の長期化または上方調節に至る免疫細胞の障害である。例えば、同族抗原または成長因子、例えばインターフェロンγに対するＴおよびＢリンパ球応答はＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫応答に際して抗原特異性リンパ球クローンの生存を維持することに関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適切な自己または外来抗原に応答するか、あるいは他の異常が長期活性化に至るような条件下において、ＰＫＢ経路は正常メカニズムを妨げる重要な生存シグナルに関与し、それにより免疫応答が活性化細胞群のアポトーシスにより終結されてしまう。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫症状において、自己抗原に応答するリンパ球群の増大を証明する多数の証拠が存在している。外来抗原と不適切に応答するリンパ球群の増大は、アレルギー反応および喘息のような他の症候群の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害は免疫障害において有益な治療をもたらしうるのである。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たす、正常細胞の不適切な増大、成長、増殖、過形成、および生存の他の例としては、アテローム性動脈硬化症、心筋症(cardiac myopathy)、および糸球体腎炎があるが、それらに限定されない。
【００１５】
細胞成長および生存に関する役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによる糖代謝の制御下で機能する。ＰＫＢのアルファおよびベータイソ型に欠陥のあるマウスからの有力な証拠では、この作用が主にベータイソ型において媒介されていることを示している。結果として、ＰＫＢ活性の調節剤は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全がある疾患においても有用性を見い出しうるのである。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化して、細胞成長、細胞分化、イオンチャンネル伝導性、遺伝子転写、および神経伝達物質のシナプス放出を含めた多くの細胞過程(cellular processes)の調節に関与する、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。その不活性型の場合、ＰＫＡホロ酵素は二つの調節サブユニットと、二つの触媒サブユニットとからなる四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質媒介シグナル伝達現象とそれらが調節する細胞過程とのつながりとして作用する。貫膜レセプターへのグルカゴンのようなホルモンリガンドの結合は、レセプター結合Ｇタンパク質（ＧＴＰ結合および加水分解タンパク質）を活性化させる。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼと結合して、それを活性化し、次いでＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）へ変換する。次いで、こうして得られたｃＡＭＰはＰＫＡの調節サブユニットと結合して、会合触媒サブユニットの解離に至る。ＰＫＡの触媒サブユニットは、調節サブユニットと会合している場合には不活性であるが、解離により活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、グリコーゲンを分解してグルコースを放出することに関与する酵素、ホスホリラーゼのリン酸化に関与するキナーゼのホスホリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡは、グリコーゲンシンターゼをリン酸化および非活性化することにより、グルコース水準の調節にも関与している。そのため、ＰＫＡ活性の調節剤（前記調節剤は、ＰＫＡ活性を増加または減少させる）は、糖尿病、代謝性疾患、および肥満のような糖代謝およびエネルギー貯蔵の機能不全である疾患の治療または管理に有用かもしれない。
【００１９】
ＰＫＡはＴ細胞活性化の急性阻害剤としても確認されてきた。ＨＩＶ感染患者のＴ細胞が高水準のｃＡＭＰを有し、正常Ｔ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害を受けやすいことに基づいて、AnndahlらはＨＩＶ誘導Ｔ細胞機能不全でＰＫＡ  Ｉ型の可能な役割について研究してきた。彼らの研究から、ＰＫＡ  Ｉ型の活性増加がＨＩＶ感染で進行性Ｔ細胞機能不全に関与し、したがってＰＫＡ  Ｉ型が免疫調節療法において可能な標的となりうる、と彼らは結論付けた‐
【表１】
2008517984.tif 000003
【００２０】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が内分泌組織において過活性化につながりうることも認識されていた。
【００２１】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常応答は、これから誘導される様々なヒト疾患、例えば不規則細胞成長および増殖に至ることがある（Stratakis,C.A.,Cho-Chung,Y.S.,Protein Kinase A and human diseases.Trends Endrocri.Metab.,2002,13,50-52）。ＰＫＡの過剰発現が、卵巣、乳、および結腸癌患者からのものを含めた様々なヒト癌細胞において観察されてきた。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療へのアプローチとなりうるのである（Li,Q.,Zhu,G-D.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2002,2,939-971）。
【００２２】
ヒト疾患におけるＰＫＡの役割に関しては、例えばProtein Kinase A and Human Disease,Edited by Constantine A.Stratakis,Annals of the New York Academy of Scienecs,Volume 968,2002,ISBN 1-57331-412-9参照。
【００２３】
従来技術
数種類の化合物がＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するとして開示されてきた。
【００２４】
例えば、ＰＫＢ阻害活性を有するイソキノリニル‐スルホンアミド‐ジアミン類の種類が、ＷＯ０１／９１７５４号（Yissum）において開示されている。
【００２５】
ＷＯ９３／１３０７２号（Italfarmaco）は、プロテインキナーゼ阻害剤としてビススルホンアミドジアミン類の種類について開示している。
【００２６】
ＷＯ９９／６５９０９号（Pfizer）は、免疫抑制剤として使用可能性のある、プロテインチロシンキナーゼ活性を有したピロール〔２，３‐ｄ〕ピリミジン化合物の種類について開示している。
【００２７】
ＷＯ２００４／０７４２８７号（Astra Zeneca）は、関節炎のような自己免疫疾患を治療する上で有用なピペラジニル‐ピリジルアミド類について開示している。前記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合させてもよい。
【００２８】
ＷＯ０２／１８３４８号（F.Hoffman La Roche）は、アルファ‐１アドレナリン作動性アンタゴニストとして、アミノ‐キナゾリン誘導体の種類について開示している。アミノ‐キナゾリン化合物の製造法では、ｇｅｍ‐置換基の一つがアミノメチル基である、ピペリジンのようなｇｅｍ‐二置換環式アミンの使用を伴う。
【００２９】
ＷＯ０３／０８８９０８号（Bristol Myers Squibb）は、カリウムチャンネル阻害剤として、Ｎ‐ヘテロアリール‐４，４‐二置換ピペリジン類について開示している。
【００３０】
ＷＯ０１／０７０５０号（Schering）は、咳を治療する上で有用なノシセプチンレセプターＯＲＬ‐１アゴニストとして、置換ピペリジン類について開示している。
【００３１】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（ＯＳＩ）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン‐およびピペリジン‐置換プリン類およびプリンアナログについて開示している。
【００３２】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（Harvard Collegeら）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有したテクネチウムおよびレニウム標識イメージング剤について開示している。
【００３３】
ＷＯ９７／３８６６５号（Merck）は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ‐二置換ピペリジン誘導体について開示している。
【００３４】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ）は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３‐ジヒドロイミダゾール縮合環化合物について開示している。前記化合物は、癌の治療を含めてある範囲の使用可能性を有する、として記載されている。
【００３５】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（双方ともCastelhanoらの名前により）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩ Pharmaceuticals）およびＷＯ９９／６２５１８号（Cadus Pharmaceutical Corporation）は各々、４‐アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成している、４‐アミノデアザプリン類の種類について開示している。前記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有するとして記載されている。
【００３６】
米国特許第６１６２８０４号（Merck）は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物の種類について開示している。
【発明の概要】
【００３７】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または調節活性を有して、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡにより媒介される病状または症状を、予防または治療する上において有用であろうと考えられる化合物を提供する。
【００３８】
したがって、一つの態様において、本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物を提供し、下記式（Ｉ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化１】
2008517984.tif 000004
：
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１‐４アルキレン鎖である、リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、
Ｑ２は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素でありＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
または、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合にはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２である、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００３９】
別の態様において、本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物を提供し、下記式（Ｉａ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化２】
2008517984.tif 000005
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールでありＱ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、イミダゾール基と、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基から選択される環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合、ＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００４０】
他の態様において、本発明はプロテインキナーゼＢ阻害剤として使用される化合物を提供し、下記式（Ｉｂ）の化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドである：
【化３】
2008517984.tif 000006
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、
Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素であり、
Ｒ１は、水素またはアリールもしくはヘテロアリール基であるが、但しＲ１が水素であり、ＧがＮＲ２Ｒ３である場合、Ｑ２は結合であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビルおよびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって場合により置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
または存在する場合、ＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４１】
他の態様において、本発明は下記式（Ｉｃ）の新規化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化４】
2008517984.tif 000007
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５である、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは、水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ１‐４アルキレン鎖である、リンカー基Ｑ１の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しており、
Ｑ２は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基は存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ２は結合以外であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基である、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＮＲ２Ｒ３とそれが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２である、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４２】
他の態様において、本発明は下記式（Ｉｄ）の新規化合物、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを提供する：
【化５】
2008517984.tif 000008
上記式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり、
Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表し、
Ｅは、５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有し、
Ｑ１およびＱ２は、同一であるかまたは異なり、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置せず、但しＥがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｑ２は結合以外であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換され、
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＲ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、
またはＮＲ２Ｒ３と、それが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子とが、一緒になってシアノ基を形成し、および
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ８は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され、
Ｒ５およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基によって場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルであり（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられる）、
Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、および
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００４３】
本発明は以下も提供する：
・ここで定義されている式(II)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VII)、または式（Ｉ）のいずれか他のサブグループまたは態様の化合物自体。
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の予防または治療において使用する、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物。
・プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されているような式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を必要な対象者に投与することからなり、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、予防または治療方法。
・プロテインキナーゼＢ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループのキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＢを阻害する方法。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、予防または治療において使用する、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物。
・プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を必要な対象者に投与することからなり、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、予防または治療方法。
・プロテインキナーゼＡ活性を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状の治療方法。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様のキナーゼ阻害化合物と、キナーゼとを接触させることからなる、プロテインキナーゼＡを阻害する方法。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することにより細胞過程（例えば、細胞分裂）を調節する方法。
・異常細胞成長または異常阻止細胞死から生じる病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・異常細胞成長または異常阻止細胞死を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長を含んでなる、またはそれから生じる疾患または症状を治療するための方法。
・異常細胞成長を阻害するために有効な量の、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を哺乳動物に投与することからなり、哺乳動物における異常細胞成長または異常阻止細胞死を含む疾患または症状、またはそれらから生じる疾患または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
・ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの新規化合物と、薬学上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
・薬剤に使用する、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物。
・本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・ここで定義されてい式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなる、本明細書に開示された病状または症状のいずれか一つの治療または予防方法。
・ここで定義されているような式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物（例えば、治療有効量）を患者（例えば、必要な患者）に投与することからなり、本明細書に開示された病状または症状を軽減するか、またはその発生頻度を減らすための方法。
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物を患者に投与することからなり、プロテインキナーゼＢにより媒介される病状または症状の、診断および治療方法。
・検査されて、プロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療に感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループの化合物の使用。
・(ｉ)患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者を検査し、および(ii)患者の疾患または症状がこのように感受性であることが示された場合は、その後でここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物を患者に投与することからなり、プロテインキナーゼＡにより媒介される病状または症状の、診断および治療方法。
・検査されて、プロテインキナーゼＡに対する活性を有した化合物による治療に対して感受性である疾患または症状に罹患している、または罹患する危険があると判明した患者における、病状または症状の、予防または治療用の薬剤の製造のための、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)、またはそれらのサブグループまたは態様の化合物の使用。
【００４４】
下記任意の但し書きのいずれか１以上が、ここで定義されている式（Ｉ）、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)とそれらのサブグループおよび態様のいずれか一つに、何らかの組み合わせで該当するかもしれない。
(ｉ)Ｊ１‐Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）において、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である場合、アリールまたはヘテロアリール基はここで定義されているような１以上の置換基（すなわち、水素以外の部分）を有している。
(ii)Ｑ１が結合であり、Ｅがピペラジン基である場合、Ｒ１はピペラジン基の窒素原子へ結合された置換ピリジル基以外であり、ここで置換ピリジル基はアミド部分により置換されている。
(iii)Ｑ１が窒素原子を含有し、部分Ｑ２‐Ｇがヘテロ環式基を含有している場合、Ｒ１は置換アミノキノキサリン基以外である。
【００４５】
一般的優先度および定義
以下の一般的優先度および定義は、内容がそれ以外を示していない限り、部分Ｔ、Ｅ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１〜Ｒ９とそれらのサブ定義、サブグループ、または態様の各々に該当する。
【００４６】
ここで式（Ｉ）への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、(VII)と式（Ｉ）に属するいずれか他のサブグループの化合物、またはそれらの態様にも言及していると解釈される。
【００４７】
この明細書において、“二環式基”への言及は、基Ｅの結合点に関して用いられているとき、内容がそれ以外を示していない限り、下記基に関すると解釈される：
【化６】
2008517984.tif 000009
【００４８】
ここで用いられている“炭素環式”および“ヘテロ環式”基への言及は、内容がそれ以外を示していない限り、芳香族および非芳香族双方の環系を含んでいる。一般的に、このような基は単環式でもまたは二環式でもよく、例えば３〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有している。単環式基の例は、３、４、５、６、７、および８環員、更に一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含有する基である。二環式基の例は、８、９、１０、１１、および１２環員、更に一般的には９または１０環員を含有するものである。
【００４９】
炭素環式またはヘテロ環式基は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基である。ここで用いられている“アリール”という用語は芳香族性を有する炭素環式基に関し、“ヘテロアリール”という用語は芳香族性を有するヘテロ環式基を表わすためにここでは用いられている。“アリール”および“ヘテロアリール”という用語は、１以上の環が非芳香族であるが、但し少なくとも一つの環は芳香族である、多環式（二環式）環系を含む。このような多環系において、前記基は芳香環または非芳香環により結合されている。アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式基であり、非置換であるかまたは１以上の置換基、例えばここで定義されているような１以上の基Ｒ１０により置換されている。
【００５０】
非芳香族基という用語は、芳香族性を有しない不飽和環系、部分飽和もしくは完全飽和炭素環式、およびヘテロ環式環系を含む。前記“不飽和”および“部分飽和”という用語は、環構造が２以上の原子価結合を有する原子を含有し、すなわち前記環が少なくとも一つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、またはＮ≡Ｃ結合を含有している環に関する。“完全飽和”という用語は、環原子間に多重結合が存在しない環に関する。飽和炭素環式基には、以下において定義されているようなシクロアルキル基を含む。部分飽和炭素環式基には、以下において定義されているようなシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。
【００５１】
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基とは、例えば、５員または６員単環式環、あるいは縮合５および６員環または二つの縮合６員環から形成される二環式構造である。各環は、典型的には窒素、イオウ、および酸素から選択される、約４以下のヘテロ原子を含有している。典型的には、ヘテロアリール環は３以下のヘテロ原子、更に一般的には２以下、例えば単一のヘテロ原子を含有している。一つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも一つの環窒素原子を含有している。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であるか、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性である。一般的に、環のアミノ基置換基を含めて、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、５未満である。
【００５２】
５員ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾール、およびテトラゾール基があるが、それらに限定されない。６員ヘテロアリール基の例としてはピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンがあるが、それらに限定されない。
【００５３】
二環式ヘテロアリール基は、例えば下記から選択される基である：
ａ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたベンゼン環、
ｂ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリジン環、
ｃ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピリミジン環、
ｄ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピロール環、
ｅ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラゾール環、
ｆ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたピラジン環、
ｇ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイミダゾール環、
ｈ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたオキサゾール環、
ｉ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソキサゾール環、
ｊ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチアゾール環、
ｋ）一または二つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたイソチアゾール環、
ｌ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたチオフェン環、
ｍ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたフラン環、
ｎ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロヘキシル環、および
ｏ）一、二、または三つの環へテロ原子を含有する５または６員環と縮合されたシクロペンチル環。
【００５４】
５員環と縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基があるが、それらに限定されない。
【００５５】
二つの縮合６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の具体例としては、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、およびプテリジン基があるが、それらに限定されない。
【００５６】
芳香環および非芳香環を含有する多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２，３‐ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン、ベンゾ〔１，３〕ジオキソール、４，５，６，７‐テトラヒドロベンゾフラン、インドリン、およびインダン基がある。
【００５７】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基がある。
【００５８】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、更に一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基がある。このような基は例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、およびイオウから選択される１〜５のヘテロ原子環員（更に一般的には１、２、３、または４のヘテロ原子環員）を典型的には有している。
【００５９】
イオウが存在している場合、隣接原子および基の性質が許せば、それは‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、または‐Ｓ（Ｏ）２‐として存在する。
【００６０】
ヘテロ環式基は、例えば、環式エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環式チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環式アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環式アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環式尿素部分（例えば、イミダゾリジン‐２‐オンの場合）、環式チオ尿素部分、環式チオアミド、環式チオエステル、環式エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環式スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環式スルホキシド、環式スルホンアミド、およびそれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ‐オキシドおよびＳ，Ｓ‐ジオキシド）を含有しうる。
【００６１】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例には、５、６、および７員単環ヘテロ環式基がある。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ‐オキシドならびにＳ，Ｓ‐ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１‐ピペリジニル、２‐ピペリジニル、３‐ピペリジニル、および４‐ピペリジニル）、Ｎ‐アルキルピペリジン、例えばＮ‐メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１‐ピロリジニル、２‐ピロリジニル、および３‐ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ‐ピランまたは４Ｈ‐ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４‐テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２‐ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジン、Ｎ‐エチルピペラジン、およびＮ‐イソプロピルピペラジンがある。一般的に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としてはピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ‐アルキルピペラジンがある。
【００６２】
非芳香族炭素環式基の例には、シクロアルカン基、例えばシクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルがある。
【００６３】
好ましい非芳香族炭素環式基は単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００６４】
典型例は、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば場合により置換されたシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【００６５】
非芳香族炭素環式基の１サブセットには、非置換または置換（１以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えばシクロアルキル基がある。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、更に典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルがある。
【００６６】
非芳香族環式基の別の例には、架橋環系、例えばビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は通常さほど好ましくない。“架橋環系”とは二つの環が３以上の原子を共有している環系を意味する、例えばAdvanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages 131-133,1992参照。架橋環系の例としては、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン、ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、およびアザビシクロ〔３．２．１〕オクタンがある。
【００６７】
炭素環式およびヘテロ環式基にここで言及されている場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、内容がそれ以外を示していない限り、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される１以上の置換基Ｒ１０により置換されており、ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって場合により置き換えられ、Ｒｃは、水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択され、およびＸ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００６８】
置換基Ｒ１０が、炭素環式またはヘテロ環式基を含んでなる場合、前記炭素環式またはヘテロ環式基は非置換であるか、または１以上の別の置換基Ｒ１０によりそれ自体が置換される。式（Ｉ）の化合物の１サブグループにおいて、このような別の置換基Ｒ１０は炭素環式またはヘテロ環式基を含んでもよく、それらは典型的にはそれ自体別に置換されていない。式（Ｉ）の化合物の他のサブグループにおいて、上記の別の置換基には炭素環式またはヘテロ環式基を含まず、さもなければＲ１０の定義において前記された基から選択される。
【００６９】
置換基Ｒ１０は、それらが２０以下の非水素原子、例えば１５以下の非水素原子、例えば１２、１０、９、８、７、６、または５以下の非水素原子を含有するように選択される。
【００７０】
置換基Ｒ１０の１サブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される置換基からなるＲ１０ａにより表される（ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃによって場合により置き換えられ、Ｒｃは水素およびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される）。
【００７１】
置換基Ｒ１０の他のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ‐Ｒｂから選択される置換基からなるＲ１０ｂにより表される（ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択され、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃによって場合により置き換えられ、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない、およびＲｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択される）。
【００７２】
置換基Ｒ１０の別なサブグループは、下記から選択される置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）、
基Ｒａ‐Ｒｂ
ここでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、およびＲｂは、水素、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２はＯ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子であり、単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）から選択される、およびＲｂは更にヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジＣ１‐４アルキルアミノ、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（環員のうち０、１、または２は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、残りは炭素原子である、単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選択される１以上の置換基によって場合により置換されている）から選択される１以上の置換基によって場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基から選択される、Ｃ１‐８ヒドロカルビル基の一または二つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃによって場合により置き換えられ、但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない、およびＲｃは水素およびＣ１‐４アルキルから選択される。
【００７３】
炭素環式およびヘテロ環式基が隣接環原子上に一対の置換基を有している場合、二つの置換基は結合されて環式基を形成してもよい。例えば、環の隣接炭素原子上で置換基の隣接対は、１以上のヘテロ原子および場合により置換されたアルキレン基により結合されて、縮合オキサ‐、ジオキサ‐、アザ‐、ジアザ‐、またはオキサ‐アザ‐シクロアルキル基を形成してもよい。このように結合された置換基の例としては以下がある：
【化７】
2008517984.tif 000010
【００７４】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素がある。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００７５】
以下において用いられている前記式（Ｉ）の化合物の定義において、“ヒドロカルビル”という用語は、別記されている場合を除き、全炭素主鎖を有して炭素原子および水素原子からなる脂肪族、脂環式、および芳香族基を包含した一般的な用語である。
【００７６】
ある場合には、ここで定義されているように、炭素主鎖を構成する炭素原子のうち１以上は特定の原子または原子群により置き換えてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基がある。このような基は非置換であるか、あるいは記載されている場合には、ここで定義されているような１以上の置換基により置換されている。以下において表されている例および優先度は、内容がそれ以外を示していない限り、ここで定義されているような式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに関する置換基の様々な定義において言及されているヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に該当する。
【００７７】
一般的な例として、内容がそれ以外を要求していない限り、ヒドロカルビル基は８以下の炭素原子を有しうる。１〜８の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６ヒドロカルビル基、例えばＣ１‐４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１‐３ヒドロカルビル基またはＣ１‐２ヒドロカルビル基）であり、具体例はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８ヒドロカルビル基から選択されるいずれかの個別の値または値の組合せである。
【００７８】
“飽和ヒドロカルビル”という用語は、単独であろうと、または“オキシ”のような接尾語と一緒に用いられていようと（例えば、“ヒドロカルビルオキシ”のように）、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃのような多重結合を含有しない非芳香族炭化水素基に関する。
【００７９】
具体的なヒドロカルビル基は、飽和ヒドロカルビル基、例えばここで定義されているアルキルおよびシクロアルキル基である。
【００８０】
“アルキル”という用語は直鎖状および分岐鎖状の双方のアルキル基に及ぶ。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、tert‐ブチル、ｎ‐ペンチル、２‐ペンチル、３‐ペンチル、２‐メチルブチル、３‐メチルブチル、およびｎ‐ヘキシルならびにその異性体がある。１〜８の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内において、具体例はＣ１‐６アルキル基、例えばＣ１‐４アルキル基（例えば、Ｃ１‐３アルキル基またはＣ１‐２アルキル基）である。
【００８１】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびシクロヘプタンから誘導されるものである。シクロアルキル基のサブセット内において、シクロアルキル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルキル基である。
【００８２】
アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル）、１‐プロペニル、２‐プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ‐１，４‐ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルがあるが、それらに限定されない。アルケニル基のサブセット内において、アルケニル基は２〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ２‐６アルケニル基、例えばＣ２‐４アルケニル基である。
【００８３】
シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニルがあるが、それらに限定されない。シクロアルケニル基のサブセット内において、シクロアルケニル基は３〜８の炭素原子を有し、具体例はＣ３‐６シクロアルケニル基である。
【００８４】
アルキニル基の例としては、エチニルおよび２‐プロピニル（プロパルギル）基があるが、それらに限定されない。２〜８の炭素原子を有するアルキニル基のサブセット内において、具体例はＣ２‐６アルキニル基、例えばＣ２‐４アルキニル基である。
【００８５】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基がある。
【００８６】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、およびシクロペンテニルメチル基がある。
【００８７】
存在する場合、記載されている場合、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノおよびジＣ１‐４ヒドロカルビルアミノと、３〜１２（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）環員とを有する単環または二環炭素環式およびヘテロ環式基から選択される１以上の置換基によって場合により置換されている。好ましい置換基としてはハロゲン、例えばフッ素がある。そのため、例えば、置換ヒドロカルビル基には、部分的にフッ素化または過フッ素化された基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルがある。一つの態様において、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基がある。
【００８８】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）によって場合により置き換えられ、ここでＸ１およびＸ２は前記において定義したものと同義であるが、但しヒドロカルビル基の少なくとも一つの炭素原子は残存している。例えば、ヒドロカルビル基の一、二、三、または四つの炭素原子は掲載された原子または基の一つにより置き換えられ、置き換わる原子または基は同一でもまたは異なってもよい。一般的に、置き換えられる直鎖または主鎖炭素原子の数は、それらに置き換わる基中の直鎖または主鎖原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子が前記のような代替原子または基により置き換えられた基の例には、エーテルおよびチオエーテル（Ｃが、ＯまたはＳにより置き換えられる）、アミド、エステル、チオアミド、およびチオエステル（Ｃ‐Ｃが、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）、スルホンおよびスルホキシド（Ｃが、ＳＯまたはＳＯ２により置き換えられる）、アミン（Ｃが、ＮＲｃにより置き換えられる）がある。別の例としては、尿素類、カーボネート類、およびカルバメート類（Ｃ‐Ｃ‐Ｃが、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置き換えられる）がある。
【００８９】
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有している場合、それらは、それらが結合されている窒素原子と、場合により窒素、イオウ、または酸素のような他のヘテロ原子と一緒に結合して、４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００９０】
ここで用いられている“アザ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが窒素原子により置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、アザ‐シクロアルキル基の例にはピペリジンおよびピロリジンがある。ここで用いられている“オキサ‐シクロアルキル”という用語は、炭素環員の一つが酸素原子により置き換えられたシクロアルキル基に関する。そのため、オキサ‐シクロアルキル基の例にはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランがある。同様に、“ジアザ‐シクロアルキル”、“ジオキサ‐シクロアルキル”、および“アザ‐オキサ‐シクロアルキル”という用語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子により置き換えられたシクロアルキル基の各々関する。
【００９１】
ここで用いられている“Ｒａ‐Ｒｂ”という定義には、炭素環式またはヘテロ環式部分に存在する置換基に関する場合、または式（Ｉ）の化合物において他の位置に存在する他の置換基に関する場合、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２から選択される化合物を特に含み、ここでＲｃは前記において定義したものと同義である。
【００９２】
部分Ｒｂは水素であるか、あるいはそれは３〜１２環員（典型的には３〜１０、更に一般的には５〜１０）を有する炭素環式およびヘテロ環式基と、前記のような場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基とから選択される基である。ヒドロカルビル、炭素環式、およびヘテロ環式基の例は前記の通りである。
【００９３】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基には、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えばアルコキシ（例えばＣ１‐６アルコキシ、更に一般的にはＣ１‐４アルコキシ、例えばエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ）、シクロアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ）、およびシクロアルキルアルコキシ（例えばＣ３‐６シクロアルキル‐Ｃ１‐２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ）がある。
【００９４】
ヒドロカルビルオキシ基は、ここで定義されているような様々な置換基により置換できる。例えば、アルコキシ基はハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１‐２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ‐Ｃ１‐２アルキル（例えば、ヒドロキシエトキシエトキシの場合）、または環式基（例えば、前記のようなシクロアルキル基または非芳香族へテロ環式基）により置換できる。置換基として非芳香族へテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、へテロ環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキル‐ピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキル‐ピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、アルコキシ基がＣ１‐４アルコキシ基、更に典型的にはＣ１‐３アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、またはｎ‐プロポキシであるものである。
【００９５】
アルコキシ基は、例えば単環式基、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンならびにそれらのＮ‐置換誘導体、例えばＮ‐ベンジル、Ｎ‐Ｃ１‐４アシル、およびＮ‐Ｃ１‐４アルコキシカルボニルにより置換してもよい。具体例には、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシがある。
【００９６】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１‐８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ‐Ｒｂの例は前記の通りである。ヒドロカルビル基には飽和基、例えばシクロアルキルおよびアルキルがあり、このような基の具体例としてはメチル、エチル、およびシクロプロピルがある。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は、ここで定義されているような様々な基および原子により置換しうる。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素のような１以上のハロゲン原子（具体例として、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、およびペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチルがある）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１‐８アシルオキシ（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよび、モノおよびジアルキルアミノ（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびtert‐ブチルアミノメチル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１‐２アルコキシ、例えばメトキシエチルの場合のようなメトキシ‐）、および環式基（例えば、前記のようなシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、および非芳香族へテロ環式基）により置換されたアルキル基がある。
【００９７】
環式基により置換されたアルキル基の具体例は、環式基が飽和環式アミン、例えばモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１‐４アルキルピペラジン、Ｃ３‐７シクロアルキルピペラジン、テトラヒドロピラン、またはテトラヒドロフランであり、アルキル基がＣ１‐４アルキル基、更に典型的にはＣ１‐３アルキル基、例えばメチル、エチル、またはｎ‐プロピルである。環式基により置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチル、およびここで定義されているそれらのＮ‐置換形態がある。
【００９８】
アリール基およびヘテロアリール基により置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基がある。
【００９９】
Ｒａが、ＳＯ２ＮＲｃである場合、例えばＲｂは、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、炭素環式、またはヘテロ環式基である。ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノスルホニル、Ｃ１‐４アルキルアミノスルホニル、およびジＣ１‐４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは場合によりＮ‐置換されたピペラジン、例えばＮ‐メチルピペラジンのような環式アミノ基から形成されるスルホンアミドがある。
【０１００】
ＲａがＳＯ２である基Ｒａ‐Ｒｂの例には、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、およびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基がある。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
【０１０１】
ＲａがＮＲｃである場合、例えばＲｂは、水素または場合により置換されたＣ１‐８ヒドロカルビル基、または炭素環式またはヘテロ環式基である。ＲａがＮＲｃであるＲａ‐Ｒｂの例には、アミノ、Ｃ１‐４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert‐ブチルアミノ）、ジＣ１‐４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）、およびシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、およびシクロヘキシルアミノ）がある。
【０１０２】
Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的態様およびその優先度
Ｔ
式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選択される基を表すことができる。このように、二環式基は、例えば以下の形態をとれる：
・プリン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・３Ｈ‐イミダゾ〔４，５‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・５，７‐ジヒドロピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐６‐オン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ‐Ｃ（Ｏ）である）、
・３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾロ〔４，５‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・３Ｈ‐〔１，２，３〕トリアゾロ〔４，５‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ‐Ｃ（Ｏ）である）、
・１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
・ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）
【０１０３】
Ｒ４
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。更に典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ４は水素である。
【０１０４】
Ｒ５
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。更に典型的には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。好ましくはＲ５は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ５は水素である。
【０１０５】
Ｒ６
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。更に典型的には、Ｒ６は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、好ましくはＲ６は水素である。
【０１０６】
Ｒ７
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐６ヒドロカルビル（ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１‐２アルコキシによって場合により置換されてもよい）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。更に典型的には、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選択される。好ましくはＲ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選択され、更に好ましくはＲ７は水素である。
【０１０７】
Ｒ８
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１‐５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選択される。一つの態様において、窒素原子へ結合されている場合、Ｒ８は、水素およびＣ１‐５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選択され、更に典型的には水素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは水素である。他の態様において、炭素原子へ結合されている場合、Ｒ８は、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選択され、好ましくは水素である。
【０１０８】
Ｒ９
Ｒ９は、ここで定義されているように、場合により各々置換されたフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ‐Ｃ１‐４アルキル、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルキル、アミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、モノ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ジ‐Ｃ１‐２アルキルアミノ‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルキル、モルホリニル‐Ｃ１‐４アルキル、ピペリジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、ピペラジニル‐Ｃ１‐４アルコキシ、およびモルホリニル‐Ｃ１‐４アルコキシがある。
【０１０９】
Ｑ１およびＱ２
Ｑ１は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられるか、または炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑは、Ｒ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ１‐４アルキレン鎖であり、リンカー基Ｑ１の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有している。
【０１１０】
Ｑ２は、結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ基に対してα位の炭素原子には位置しない。
【０１１１】
一つの態様において、Ｑ１およびＱ２は、同一でもまたは異なってもよく、各々が結合または１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子により置き換えられ、各リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＧ２基に対してα位の炭素原子には位置しない。
【０１１２】
本発明の化合物の１グループにおいて、Ｑ１およびＱ２のうち少なくとも一つは結合を表わす。化合物のこのグループ内において、一つのサブグループはＱ１およびＱ２の双方が結合を表わす化合物からなる。他のサブグループにおいて、Ｑ１およびＱ２の一方は結合を表し、他方は１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基を表し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは場合により酸素原子または窒素原子によって置き換えられる。
【０１１３】
Ｑ１および／またはＱ２が、飽和炭化水素基である場合、炭化水素基は典型的には（ＣＨ２）ｎ（ｎは１、２、または３である）のようなアルキレン基であり、一つの具体例はＣＨ２である。アルキレン基Ｑ１における炭素原子の一つは場合により、例えば酸素原子により置き換えられ、このような基の例はＣＨ２‐Ｏ‐ＣＨ２である。
【０１１４】
前記リンカー基Ｑ１およびＱ２の炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を場合により有しているが、但しヒドロキシ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、しかもオキソ基が存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、Ｇが水素以外である場合、Ｇに対してβ位に位置する。一般的に、ヒドロキシ基は１以下で存在する。フッ素原子が存在する場合には、それらは例えばジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１１５】
化合物の１サブグループにおいて、Ｑ１は１〜３の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、ここで炭素原子の隣接対はＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯにより置き換えられ、ここでＲｑは水素、Ｃ１‐４アルキル、またはシクロプロピルであるか、またはＲｑはＲ１とまたはＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成しているＣ１‐４アルキレン鎖である。一つの好ましい態様において、Ｒｑは水素である。他の態様において、ＲｑはＣ１‐４アルキルまたはシクロプロピル、好ましくはメチルである。別の態様において、ＲｑはＲ１とまたはＱ１の他の炭素原子とが結合して環式部分を形成するＣ１‐４アルキレン鎖である。
【０１１６】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、カルボニル基がＥへ結合された、基ＣＨ２ＮＨＣＯまたはＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯである。
【０１１７】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＱ１の他の炭素原子と結合して環式部分を形成するＣ１‐４アルキレン鎖である場合、下記式において表わされる基である：
【化８】
2008517984.tif 000011
式中、＊は部分Ｅとの結合点を表し、ｑ″は０、１、または２であり、Ｒ１との結合点は文字“ｃ”により示されている。
【０１１８】
ＣＯＮＲｑまたはＮＲｑＣＯを含有するリンカー基Ｑ１の例は、ＲｑがＲ１と結合して環式部分を形成するＣ１‐４アルキレン鎖である場合、下記式において表わされる基である：
【化９】
2008517984.tif 000012
式中、ｑは前記と同義であり、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。この種の部分Ｒ１‐Ｑ１の具体例としては、１，２，３，４‐テトラヒドロイソキノリン‐２‐イルカルボニルがある。
【０１１９】
オキソ基がＮＲ２Ｒ３基と隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物がアミドとなることは明らかであろう。
【０１２０】
本発明の一つの態様において、フッ素原子はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１２１】
本発明の他の態様において、ヒドロキシ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１２２】
別の態様において、オキソ基はリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在しない。
【０１２３】
式（Ｉ）の化合物の１グループでは、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ｑ１および／またはＱ２に存在せず、例えばリンカー基Ｑ１および／またはＱ２は非置換である。
【０１２４】
本発明の化合物の他のグループにおいて、リンカー基Ｑ２が存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基と隣接する炭素原子において分岐立体配置を有しうる。例えば、ＮＲ２Ｒ３基へ結合された炭素原子は一対のｇｅｍ‐ジメチル基と結合されうる。
【０１２５】
Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子へも、または異なる原子へも結合される。一つの態様において、Ｑ１およびＱ２は基Ｅの同一原子（例えば、炭素原子）へ結合される。
【０１２６】
Ｇ
部分Ｇは、水素、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択されるが、但しＥがアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ２が結合である場合、Ｇは水素である。そのため、式（Ｉ）の化合物において、アミノ基ＮＲ２Ｒ３、ＳＨ、またはＯＨ基は、Ｅがアリールまたはヘテロアリールである場合、Ｅへは直接結合されない。
【０１２７】
一つの態様において、Ｇは水素である。
【０１２８】
好ましくは、Ｒ１およびＧの少なくとも一つは水素以外である。
【０１２９】
他の態様において、ＧはＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択される。この態様内において、化合物の一つの具体的なサブグループは、ＧがＮＲ２Ｒ３であるグループである。
【０１３０】
ＧがＮＲ２Ｒ３である化合物のサブグループ内において、Ｒ２およびＲ３は独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式または二環式アリールまたはヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換される。
【０１３１】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択され、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、および単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選択される１以上の置換基によって場合により置換される。
【０１３２】
化合物のこのグループ内には、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択される化合物があり、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は各々単環式もしくは二環式アリール、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって場合により置換されている。
【０１３３】
化合物のこのグループ内には、Ｒ２およびＲ３が独立して水素、Ｃ１‐４ヒドロカルビル、およびＣ１‐４アシルから選択される、本発明の化合物のサブグループもある。
【０１３４】
化合物の前記グループおよびサブグループの各々において、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成しているヒドロカルビル基は典型的にはアルキル基、更に一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えばメチル基である。
【０１３５】
化合物の具体的サブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびメチルから選択され、そのためＮＲ２Ｒ３には、アミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基がある。
【０１３６】
一つの態様において、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の具体的態様において、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０１３７】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１３８】
化合物の他のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３とそれが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成する。
【０１３９】
化合物の別のグループにおいて、ＮＲ２Ｒ３は前記において定義したものと同義であるが、但しＮＲ２Ｒ３とそれが結合されているリンカー基Ｑ２の炭素原子は、シアノ基を形成しなくてもよい。
【０１４０】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環のようなアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。一方、飽和単環式環はＯおよびＮから選択される追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例にはモルホリンおよびピペラジンがある。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基またはＮ‐Ｃ１‐４アルキル基、例えばＮ‐メチル、Ｎ‐エチル、Ｎ‐プロピル、またはＮ‐イソプロピル基の一部を形成しうる。
【０１４１】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合されている窒素原子と、リンカー基Ｑ２からの１以上の原子とが一緒になって、４〜７環員を有して場合によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１４２】
Ｒ１
基Ｒ１は、水素またはヘテロアリール基であり、ここで前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的優先度および定義と題された項において示されているこのような基の表から選択される。
【０１４３】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０１４４】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１４５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でもまたは二環式でもよく、一つの具体的態様において単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例は、２以下の窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される３以下のヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０１４６】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在好ましい。
【０１４７】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものである。
【０１４８】
一つの態様において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換である。
【０１４９】
他の態様において、アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は前記基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃのいずれかに記載されたものから選択される１以上の置換基により置換される。
【０１５０】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の一つの具体的な基は、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々が１以上のＣ１‐２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシによって場合により置換された、またはフェニルまたはピリジル基によって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基である）からなる。
【０１５１】
前記アリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール基Ｒ１に関する置換基の他の具体的な基は、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換されている）、フェニル、ピリジル、およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって各々が場合により置換されている）からなる。
【０１５２】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは0、1、または2つが存在している。
【０１５３】
一つの態様において、Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０１５４】
他の態様において、基Ｒ１は非置換である（例えば、非置換フェニル基である）か、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される５以下の置換基により置換されている（例えば、置換フェニル基である）。
【０１５５】
他の態様において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。
【０１５６】
別の態様において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、tert‐ブチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。
【０１５７】
例えば、Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基を有しうる。
【０１５８】
Ｒ１がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例にはモノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。別の例としては、ベンジルオキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、tert‐ブチルフェニル、メトキシフェニル、フルオロクロロフェニル、ジフルオロフェニル、およびトリフルオロメチルフェニルがある。
【０１５９】
化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、およびメトキシから選択される置換基をパラ位に有したフェニル基である。
【０１６０】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はtert‐ブチル置換基をパラ位に有したフェニル基である。
【０１６１】
化合物の他のサブグループにおいて、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選択される置換基をオルト位に有したフェニル基であり、場合によりメタ位またはパラ位において基Ｒ１から選択される第二の置換基はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、およびメトキシから選択される置換基をパラ位に有したフェニル基である。
【０１６２】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０１６３】
基Ｒ１の具体例が下記表１において示され、Ｑ１（またはＱ１が結合である場合はＥ）との結合点が星印により示されている。
【化１０】
2008517984.tif 000013
2008517984.tif 000014
【０１６４】
好ましい基Ｒ１の一組には、表１の基Ａ２、Ａ４、およびＡ５がある。
【０１６５】
好ましい基の他の組には、基Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、およびＡ１９がある。
【０１６６】
Ｅ
式（Ｉ）において、Ｅは５または６環員の単環炭素環式またはヘテロ環式基であり、ここでヘテロ環式基はＯ、Ｎ、およびＳから選択される３以下のヘテロ原子を含有している。
【０１６７】
炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族でもまたは非芳香族でもよい。
【０１６８】
一つの態様において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは非芳香族である。
【０１６９】
他の態様において、炭素環式またはヘテロ環式基Ｅは芳香族である。
【０１７０】
Ｅが芳香族基、すなわちアリールまたはヘテロアリール基である場合、前記基は前記の一般的優先度および定義の項において示されたこのような基の例から選択される。
【０１７１】
具体的な芳香族環式基Ｅは、６員芳香またはヘテロ芳香環、例えばフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、更に具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、更に好ましくはピリジンまたはフェニル環を含有したアリールおよびヘテロアリール基である。
【０１７２】
非芳香族単環式の例は、前記の一般的優先度および定義の項において示されている通りである。
【０１７３】
基の具体例には、シクロヘキサンおよびシクロペンタンのようなシクロアルカンと、ピペリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンのような窒素含有環がある。
【０１７４】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基、更に具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合されたピペリジン基である。
【０１７５】
部分Ｑ１およびＱ２は、基Ｅにおいて同一炭素原子へ結合されるか、またはそれらは別々の原子へ結合される。基Ｅが芳香族である場合、Ｑ１およびＱ２は基Ｅで同一炭素原子に結合できないが、例えば隣接炭素原子へは結合してよいことが明らかであろう。
【０１７６】
一つの態様において、Ｅは非芳香族であり、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて同一炭素原子へ結合される。
【０１７７】
他の態様において、Ｑ１およびＱ２が基Ｅにおいて異なる原子へ結合される。
【０１７８】
前記基Ｑ２と二環式基はメタまたはパラ相対配向で基Ｅへ結合されていることが好ましい、すなわちＱ２と二環式基とは、基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例には、１，４‐フェニレン、１，３‐フェニレン、２，５‐ピリジレン、２，４‐ピリジレン、１，４‐ピペリジニル、１，４‐ピペリドニル、１，４‐ピペラジニル、および１，４‐ピペラゾニルがある。
【０１７９】
基Ｅは非置換であるか、あるいは前記のような基Ｒ１０から選択される４以下の置換基Ｒ１１を有している。しかしながら、更に典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）、ハロゲン（例えば、塩素および臭素）、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐２アルコキシ、またはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される。
【０１８０】
典型的には、０〜３の置換基、更に一般的には０〜２の置換基、例えば０または１の置換基が存在している。一つの態様において、基Ｅは非置換である。
【０１８１】
本発明の化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である：
【化１１】
2008517984.tif 000015
式中、Ｇ３はＣ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、およびＮＨから選択され、およびＧ４はＮおよびＣＨから選択される。
【０１８２】
基Ｅの具体例が、基Ｑ１およびＱ２（ａ）と二環式基（＊）との結合点と一緒に、下記表２において示されている。
表２：
【化１２】
2008517984.tif 000016
一つの好ましい基Ｅは基Ｂ９である。
【０１８３】
式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
式（Ｉ）の化合物の一つのサブグループは下記一般式（II）を有している：
【化１３】
2008517984.tif 000017
上記式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＧは、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および優先度に関して、ここで定義されている通りである。式（II）内において、具体的化合物は、Ｑ１が結合またはＣ１‐２アルキレン基であり、Ｑ２が結合またはメチレン基である。好ましくは、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１８４】
式（II）内において、化合物の一つのサブグループは、下記一般式（IIａ）の化合物、、その塩、その溶媒和物、その互変異性体、またはそのＮ‐オキシドを有している：
【化１４】
2008517984.tif 000018
上記式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＯＨ、およびＳＨから選択され、
Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、前記において定義したものと同義である。
【０１８５】
式（II）および（IIａ）において、好ましくはＧはＮＲ２Ｒ３であり、更に好ましくはＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０１８６】
式（II）および（IIａ）とその態様において、前記基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基は、各々場合により置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０１８７】
一方、例えば基Ｒ１は、場合により置換されたナフチル基、例えば場合により置換された１‐ナフチル基である。このような基の一つの具体例は非置換１‐ナフチルである。
【０１８８】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１（例えば、フェニル、ピリジル、フラニル、またはチエニル基）は非置換であるか、または５以下の置換基により置換され、置換基の例は基Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃで前記されたものである。
【０１８９】
前記式（II）または（IIａ）の化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビル基は１以上のＣ１‐２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、または場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合により各々置換されている）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１以上のＣ１‐４アルキル置換基によって場合により置換される）、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基に関する任意の置換基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノとＣ１‐２ヒドロカルビルオキシ、およびＣ１‐２ヒドロカルビル基（Ｃ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビル基は、各々メトキシまたはヒドロキシによって場合により置換される）から選択される一、二、または三つの置換基である）からなる。
【０１９０】
式（II）または（IIａ）に属する化合物の更に具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいは更に好ましくは、１〜３（更に好ましくは１または２）の置換基を有するフェニルであり、該置換基が、ヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１‐４アルコキシまたはＣ１‐４アルキル基（Ｃ１‐４アルコキシおよびＣ１‐４アルキル基は１以上のフッ素原子によってまたはＣ１‐２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合により各々置換されている）、Ｃ１‐４アシルアミノ、ベンゾイルアミノ、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、および場合により置換されたフェノキシ（場合により置換された前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１‐２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、各々がメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐２ヒドロカルビルから選択される一、二、または三つの置換基によって場合により各々置換されている）からなる。
【０１９１】
５以下の置換基が存在しうるが、更に典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、更に好ましくは０、１、または２つが存在している。
【０１９２】
式（II）および（IIａ）の各々に属する一つの態様において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから独立して選択される１または２の置換基により置換されたフェニル基である。
【０１９３】
更に好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ‐プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert‐ブチル、およびベンジルオキシから独立して選択される１または２の置換基を有する置換フェニル基である。
【０１９４】
式（II）および（IIａ）の各々に属する化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチルおよびメトキシから選択される置換基をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第二の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループ内において、フェニル基は一置換されうる。一方、フェニル基は二置換されてもよい。
【０１９５】
式（II）および（IIａ）の各々に属する化合物の具体的サブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位にtert‐ブチル置換基を有する一置換フェニル基である。
【０１９６】
式（II）および（IIａ）の各々に属する化合物の他の具体的サブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０１９７】
式（II）および（IIａ）の各々に属する化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１はジクロロフェニル基であり、その具体例は２，４‐ジクロロフェニル、２，５‐ジクロロフェニル、３，４‐ジクロロフェニル、および２，３‐ジクロロフェニルである。
【０１９８】
式（II）および（IIａ）とその前記態様、サブグループ、および例の各々において：
‐Ｔは、好ましくはＮであり、および／または
‐Ｒ４は、水素であり、および／または
‐Ｊ１‐Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選択される基を表し、および／または
‐Ｑ１は結合またはＣ１‐２アルキレン基であり、Ｑ２は結合またはメチレン基であり、および／または
‐ＧはＮＲ２Ｒ３であり、更に好ましくはＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０１９９】
式（II）に属する化合物の他のサブグループは下記一般式(III)を有している：
【化１５】
2008517984.tif 000019
上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１、およびＪ２は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例、および優先度に関して、ここで定義されている通りである。
【０２００】
式（II）に属する化合物の他のサブグループは下記一般式（IV）を有している：
【化１６】
2008517984.tif 000020
上記式中、ｍは０、１、または２であり、ｍ′は０または１であるが、但しｍおよびｍ′の合計は０〜２の範囲内であり、ｎは０または１であり、ｐは０、１、２、または３であり、ＲｘおよびＲｙは同一であるかまたは異なり、各々が水素、メチル、およびフッ素から選択され、Ｒ１２はＣＮまたはＮＲ２Ｒ３であり、各Ｒ１３は独立してＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃから選択され、ここでＪ１、Ｊ２、Ｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｃは前記において定義したものと同義である。
【０２０１】
式（IV）において、ｍは好ましくは０または１である。ｍ′が０である場合、更に好ましくはｍは１である。ｍ′が１である場合、好ましくはｍは０である。
【０２０２】
化合物の１グループにおいて、ｎは０である。化合物の他のグループにおいて、ｎは１である。
【０２０３】
好ましくはｐは０、１、または２であり、Ｒ１３はヒドロキシ、Ｃ１‐４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、各々がＣ１‐２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１‐４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１‐４ヒドロカルビルから選択される。
【０２０４】
更に好ましくは、Ｒ１３はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ‐プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert‐ブチル、およびベンジルオキシから選択される。
【０２０５】
例えば、フェニル基は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、tert‐ブチル、およびメトキシから選択される置換基Ｒ１３をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選択される第二の置換基をオルト位またはメタ位に有してもよい。このサブグループ内において、フェニル基は一置換されうる。一方、フェニル基は二置換されてもよい。
【０２０６】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位のtert‐ブチル置換基である。
【０２０７】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは１であり、置換基Ｒ１３はパラ位の塩素置換基である。
【０２０８】
化合物の他のサブグループにおいて、ｐは２であり、フェニル基はジクロロフェニル基であり、その具体例は２，４‐ジクロロフェニル、２，５‐ジクロロフェニル、３，４‐ジクロロフェニル、および２，３‐ジクロロフェニルである。
【０２０９】
式（IV）に属する化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１２はＮＲ２Ｒ３であり、更に好ましくはＲ１２はＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選択され、ＮＨ２が特に好ましい。
【０２１０】
式（IV）に属する化合物の一つの具体的サブグループは下記式（Ｖ）によって表わされる：
【化１７】
2008517984.tif 000021
上記式中、Ｊ１、Ｊ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ４、ｐ、およびＲ１０ｃは前記と同義であり、Ｒｗは水素またはメチルである。一つの態様において、Ｒｗは水素である。他の態様において、Ｒｗはメチルである。好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）はＲ１３とその態様、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選択される。
【０２１１】
式（IV）および（Ｖ）において、ＲｘおよびＲｙは双方とも水素でもよい。
【０２１２】
一方、ＲｘおよびＲｙは双方ともメチルでもよく、または双方ともフッ素でもよく、またはＲｘおよびＲｙのうち一方が水素ででもよく、他方がメチルまたはフッ素でもよい。
【０２１３】
式（II）に属する化合物の他のサブグループは下記式（VI）により表わされる：
【化１８】
2008517984.tif 000022
上記式中、Ｒｑは水素またはメチルであり、Ｒ１０ｃ、Ｒ４、Ｒｗ、Ｊ１、およびＪ２は前記において定義したものと同義である。
【０２１４】
好ましくは、ｐは０、１、または２であり、各置換基Ｒ１０ｃ（ｐが１または２である場合）はＲ１３とその態様、サブグループ、および例に関して前記された置換基から選択される。
【０２１５】
化合物の１グループにおいて、Ｒｑは水素である。化合物の他のグループにおいて、Ｒｑはメチルである。
【０２１６】
一つの態様において、Ｒｗは水素である。他の態様において、Ｒｗはメチルである。
【０２１７】
式（Ｖ）および（VI）の化合物は、ＰＫＡよりもＰＫＢの阻害剤として選択性を示す。
【０２１８】
式（Ｖ）および（VI）に属する具体的化合物は、Ｒ４が水素である。
【０２１９】
式（Ｖ）および（VI）において、部分Ｊ１‐Ｊ２は好ましくはＮ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ、ＨＮ‐Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、および（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、更に好ましくはＮ＝ＣＨおよびＣＨ＝ＣＨから選択される。
【０２２０】
式（Ｖ）および（VI）に属する化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、部分Ｊ１‐Ｊ２はＣＨ＝ＣＨである。
【０２２１】
式（Ｖ）および（VI）の各々において、好ましい置換基Ｒ１０ｃの１グループは塩素、フッ素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、tert‐ブチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２２２】
式（Ｖ）および（VI）の各々において、好ましい置換基Ｒ１０ｃの別のグループは塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびベンジルオキシからなる。
【０２２３】
式（Ｖ）および（VI）において、ｐは好ましくは１または２である。
【０２２４】
一つの態様において、ｐは１である。
【０２２５】
他の態様において、ｐは２である。
【０２２６】
ｐが１である場合、フェニル環は２‐置換、３‐置換、または４‐置換されうる。
【０２２７】
ｐが１であるグループの具体例は、前記表１におけるグループＡ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。更に好ましいグループは、表１におけるグループＡ２、Ａ５、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１５、Ａ１８、およびＡ１９である。
【０２２８】
ｐが２である場合、フェニル環は例えば２，３‐二置換、２，４‐二置換、または２，５‐二置換されうる。
【０２２９】
ｐが２であるグループの具体例は、表１におけるグループＡ４、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１６、Ａ１７、およびＡ２０である。
【０２３０】
本発明の化合物の他のサブグループは下記式(VII)で表わされる：
【化１９】
2008517984.tif 000023
上記式中、Ａｒは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される２以下のヘテロ原子環員を有して、フッ素、塩素、メチル、およびメトキシから選択される１または２の置換基によって場合により置換された、５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ１０ｄはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびメトキシから選択される置換基である、ｒは０、１、または２（更に典型的には０または１）であり、Ｔ、Ｑ１、Ｑ２、ＮＲ２Ｒ３、Ｒ４、およびＪ１‐Ｊ２は前記において定義したものと同義である。
【０２３１】
式(VII)において、具体的な５または６員単環式アリールまたはヘテロアリール基Ａｒは、フェニル、ピリジル、フリル、およびチエニルから選択され、各々が場合によりここで定義されているように置換される。一つの具体的な単環式アリール基は、場合により置換されたフェニルであり、非置換フェニルが具体的な例である。
【０２３２】
式(VII)内において、好ましい化合物は、ＮＲ２Ｒ３が、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、およびＮＭｅ２から選択され（ＮＨ２が特に好ましい）、および／またはＲ４が水素またはメチル（更に好ましくは水素）であり、および／またはＴがＣＨまたはＮであり、および／またはＱ１がＣＨ２およびＣＨ２ＮＨＣＯ（前記カルボニル基は、ピペリジン環へ結合されている）から選択され、および／またはＱ２がＣＨ２および結合から選択され（更に好ましくは結合である）、および／またはＪ１‐Ｊ２が、ＣＨ＝ＮおよびＣＨ＝ＣＨから選択される化合物である。
【０２３３】
誤解を避けるため、基Ｒ１の各一般的および具体的優先度、態様、および例が、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ６および／またはＲ７および／またはＲ８および／またはＲ９および／またはＲ１０および／またはＲ１１ならびにＪ１‐Ｊ２および／またはＴおよび／またはＱ１および／またはＱ２の各一般的および具体的優先度、態様、および例と組み合わせられ、全てのこのような組合せがこの出願に包含されている、と理解すべきである。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。更に一般的には、化合物の分子量は７５０以下、例えば７００以下、６５０以下、６００以下、または５５０以下である。更に好ましくは、分子量は５２５以下、例えば５００以下である。
【０２３５】
本発明の具体的な化合物は下記例において示されている通りであり、以下がある：
メチル〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕アミン、
ベンジル〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕アミン、
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
６‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐（４‐ベンジル‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐（ピペラジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
（３Ｓ）‐６‐（３‐ベンジルオキシメチルピペラジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐（４‐フェネチルアミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐〔４‐（２‐クロロベンジルアミノ）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐〔４‐（３‐クロロベンジルアミノ）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
４‐ベンジル‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７‐ベンジル‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７‐エチル‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル、
４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
１‐（５‐フェニル‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐メトキシフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐メトキシフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン、
〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕イソプロピルアミン、
〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕ジメチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（３‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（３‐メトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（３‐トリフルオロメトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２‐クロロ‐４‐フルオロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２，６‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（２‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２，５‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２，３‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸３‐クロロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐トリフルオロメチルベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐フルオロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸２‐クロロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐トリフルオロメトキシベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐クロロベンジル）メチルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐tert‐ブチルベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸２，４‐ジクロロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸３，４‐ジクロロベンジルアミド、および
４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソキノリン‐２‐イル）メタノン、
〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕‐（２‐フェニルピロリジン‐１‐イル）メタノン、
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
Ｎ‐〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕‐４‐クロロベンズアミド、
４‐ビフェニル‐４‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐ビフェニル‐２‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐（２‐メトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐ナフタレン‐１‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルアミド、
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（ビフェニル‐３‐イルメチル）アミド、
４‐ビフェニル‐３‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、および
４‐（６‐クロロビフェニル‐３‐イルメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ‐オキシド。
【０２３６】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ‐オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
それ以外において示されない限り、具体的化合物への言及は、例えば、以下において記載されているそのイオン、その塩、その溶媒和物、およびその保護形も含んでいる。
【０２３７】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態により、例えば酸付加塩、またはある場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内に属し、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の先の項のように、式（Ｉ）への全ての言及は、内容がそれ以外を示していない限り、式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(Ｉｅ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)とそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０２３８】
塩の形態は、Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388 pages,August 2002において記載された方法に従い、選択および製造される。
【０２３９】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例には、酢酸、２，２‐ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ‐アスコルビン酸）、Ｌ‐アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４‐アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）‐（１Ｓ）‐ショウノウ‐１０‐スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐１，２‐ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ‐グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ‐グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ‐グルタミン酸）、α‐オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）‐Ｌ‐乳酸および（±）‐ＤＬ‐乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）‐Ｌ‐リンゴ酸、マロン酸、（±）‐ＤＬ‐マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン‐２‐スルホン酸）、ナフタレン‐１，５‐ジスルホン酸、１‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ‐ピログルタミン酸、サリチル酸、４‐アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）‐Ｌ‐酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ‐トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選択される酸と形成された塩がある。
【０２４０】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、‐ＣＯＯＨは‐ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例には、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋のような他のカチオンがあるが、それらに限定されない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）があるが、それらに限定されない。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミンと、アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンとから誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、これらは四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内に属する。
【０２４２】
本発明の化合物の塩の形態は典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例はBerge et al.,1977,”Pharmaceutically Acceptable Salts”,J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19において記載されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような非薬学上許容される塩の形態も、例えば本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部を形成している。
【０２４３】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物はＮ‐オキシドを形成することもある。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物へのここでの言及は、Ｎ‐オキシドも含む。
【０２４４】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２以上の窒素原子が酸化されてＮ‐オキシドを形成することもある。Ｎ‐オキシドの具体例は、窒素含有ヘテロ環の三級アミンまたは窒素原子のＮ‐オキシドである。
【０２４５】
Ｎ‐オキシドは過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤での対応アミンの処理により形成される、例えばAdvanced Organic Chemistry,By Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pages参照。更に具体的には、Ｎ‐オキシドはL.W.Deady（Syn.Comm.,1977,7,509-514）の操作により製造され、アミン化合物がジクロロメタンのような不活性溶媒中において、例えばｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させられる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つで存在し、一つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０２４７】
例えば、Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、互変異性体ＡおよびＢが二環式基において可能である。
【化２０】
2008517984.tif 000024
Ｊ１‐Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、互変異性体ＣおよびＤが二環式基で可能である。
【化２１】
2008517984.tif 000025
Ｊ１‐Ｊ２がＨＮ‐ＣＯである場合、互変異性体Ｅ、Ｆ、およびＧが二環式基で可能である。
【化２２】
2008517984.tif 000026
全てのこのような互変異性体が式（Ｉ）に含まれる。
【０２４８】
互変異性体の他の例には、例えば下記互変異性対：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／ａｃｉ‐ニトロのような、ケト‐、エノール‐、およびエノラート形がある。
【化２３】
2008517984.tif 000027
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含有して、２以上の光学異性体の形態で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄ異性体およびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはCahn,Ingold and Prelogにより作成された“Ｒ”および“Ｓ”命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,John Wiley & Sons,New York,1992,pages 109-114参照、および更にCahn,Ingold & Prelog,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,1966,5,385-415参照。
【０２５０】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在している場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば生物活性に関して、他のエナンチオマーより優勢を示すことがある。そのため、ある状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的な態様において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在しうる。
【０２５２】
本発明の化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを各々含む。
【０２５３】
同位元素は放射性でもまたは非放射性でもよい。本発明の一つの態様において、化合物は非放射性同位元素を含有している。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の態様では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面において有用かもしれない。
【０２５４】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルも、式（Ｉ）に含まれる。本発明の一つの態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の態様において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例は基‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、ここでＲはエステル置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。エステル基の具体例としては‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈがあるが、それらに限定されない。アシルオキシ（逆エステル）基の例は‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、ここでＲはアシルオキシ置換基、例えばＣ１‐７アルキル基、Ｃ３‐２０ヘテロシクリル基、またはＣ５‐２０アリール基、好ましくはＣ１‐７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈがあるが、それらに限定されない。
【０２５５】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体または包接化合物(clathrates)、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも含まれる。“プロドラッグ”とは、例えば式（Ｉ）の生物活性化合物へ、インビボにおいて変換される化合物を意味する。
【０２５６】
例えば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば親化合物においてカルボン酸基（‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０２５７】
このような易代謝性エステルの例には、Ｒが以下である式‐Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものがある：
Ｃ１‐７アルキル（例えば、‐Ｍｅ、‐Ｅｔ、‐ｎＰｒ、‐ｉＰｒ、‐ｎＢｕ、‐ｓＢｕ、‐ｉＢｕ、‐ｔＢｕ）、
Ｃ１‐７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２‐（Ｎ，Ｎ‐ジエチルアミノ）エチル、２‐（４‐モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ‐Ｃ１‐７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、アシルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、１‐アセトキシエチル、１‐（１‐メトキシ‐１‐メチル）エチル‐カルボニルオキシエチル、１‐（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル、シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル、１‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、１‐（４‐テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および１‐（４‐テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）。
【０２５８】
しかも、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、または更なる化学反応により活性化合物を生じる化合物である（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この項において、式（Ｉ）の化合物への言及は、内容がそれ以外を要求していない限り、ここで定義されているような式(Ｉａ)、(Ｉｂ)、(Ｉｃ)、(Ｉｄ)、(II)、(IIａ)、(III)、(IV)、(Ｖ)、(VI)、およびそれらのサブグループの各々を含む。
【０２６０】
別の態様において、本発明はここで定義されている式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０２６１】
Ｅが、アリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との反応により製造されるが、ここで（Ｘ）および（XI）は適切に保護してもよく、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｅ、およびＲ１〜Ｒ５は前記と同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えばボロネートエステルまたはボロニン酸残基である。
【化２４】
2008517984.tif 000028
【０２６２】
反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒および塩基（例えば、炭酸カリウムのようなカーボネート）の存在中、典型的鈴木（Suzuki）カップリング条件下において行われる。前記反応は、極性溶媒、例えば水性エタノールのような水性溶媒またはジメトキシエタンのようなエーテル中において行われ、反応混合物は典型的には加熱、例えば８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に付される。
【０２６３】
鈴木カップリング工程を伴う例示合成経路がスキーム１において示されている。スキーム１において、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基であるブロモ化合物(XII)は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロニン酸(XIII)へ変換される。前記反応は典型的にはテトラヒドロフランのような乾燥極性溶媒中低温（例えば、−７８℃）で行われる。
【０２６４】
次いで、得られたボロニン酸(XIII)は前記条件下ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中においてＮ‐保護クロロ化合物(XIV)と反応させる。次いで、保護基ＰＧ（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である）は塩酸のような酸との処理により除去されて、式(Ｉ′)の化合物を生じる。
【０２６５】
スキーム１において、Ｇが水素以外である場合、それは典型的には適切な保護基により保護され、その例が以下において示されている。アミノ基を保護する上で鈴木カップリングに際して用いられる一つの具体的な保護基は、tert‐ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミノ基をジ-tert-ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。前記保護基の除去は、典型的には二環式基における保護基ＰＧの除去と同時に行われる。
【化２５】
2008517984.tif 000029
【０２６６】
上記の製造操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下においてハロ‐プリン（またはそのデアザアナログ）またはハロ‐アリールもしくはヘテロアリール化合物をボロネートエステルまたはボロニン酸と反応させることにより行われる。本発明の化合物を製造する上で使用に適した多くのボロネートが、例えばBoron Molecular Limited,Noble Park,オーストラリアまたはCombi-Blocks Inc.,San Diego,米国から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、それらは、例えばN.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.,1995,95,2457の論文において記載されているような、当業界において公知の方法により製造される。このように、対応ブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応ボロニン酸を生じる。
【０２６７】
Ｅが非芳香族環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合されている式（Ｉ）の化合物は、ＴがＮである式(XVI)の化合物と、式(XVII)の化合物またはその保護誘導体との反応により製造されるが、ここでＲ１、Ｑ１、Ｑ２、およびＧは前記と同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす。
【化２６】
2008517984.tif 000030
【０２６８】
反応は典型的には、場合によりトリエチルアミンのような非障害性アミンの存在下、高温、例えば９０℃〜１６０℃範囲の温度において、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ‐ブタノール）のような極性溶媒中において行われる。前記反応は密封チューブ中において行われ、特にそこでは望ましい反応温度が溶媒の沸点を超える。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行われるが、ＴがＣＨであれば、例えば約１６０℃以下の、それより高い温度が要求され、そのためジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられ、および／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有される。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により行われる。
【０２６９】
ＴがＣＨである式（Ｉ）の化合物を製造するために、基ＣＨの水素原子は、アミン(XVII)による塩素原子の求核置換を促進する上で、活性化基により置き換えてもよい。活性化基は典型的には求核置換反応後に除去されるものである。一つのこのような活性化基は、加水分解および脱カルボキシル化により除去される、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルのようなエステル基である。カルボン酸へのエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には水酸化ナトリウムのような水性アルカリを用いて行われ、脱カルボキシル化工程は典型的には高温（例えば、１５０℃〜１９０℃）に加熱することにより行われる。
【０２７０】
式(XVI)の化合物は市販されているか、または当業者に周知の方法に従い製造される。例えば、ＴがＮであり、Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式(XVI)の化合物は、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤との反応により、対応ヒドロキシ化合物から製造される。Ｊ１‐Ｊ２がＨＮ‐Ｃ（Ｏ）である式(XVI)の化合物は、トリエチルアミンのような非障害性塩基の存在下において、式(XVIII)のオルト‐ジアミノ化合物とカルボニルジイミダゾールとの反応により製造される。
【化２７】
2008517984.tif 000031
【０２７１】
ＴがＣＲ５であり、Ｊ１‐Ｊ２が（Ｒ７）Ｈ＝ＣＨ（Ｒ６）である、式(XVI)の化合物は、高温、例えばＰＯＣｌ３の還流温度において、オキシ塩化リンとの反応により、式(XIX)の対応Ｎ‐オキシドから製造される。
【化２８】
2008517984.tif 000032
【０２７２】
Ｅがピペリジン基、Ｑ１が飽和炭化水素結合基においてＱ１およびＱ２が双方ともピペリジン基の４位へ結合されている式(XVII)の中間化合物は、スキーム２において示された反応の順序により製造される。
【化２９】
2008517984.tif 000033
スキーム２において、２，４‐メトキシカルボニルピペリジンは最初に標準法により、例えば非障害性塩基の存在下においてジ-tert-ブチルカーボネートとの反応によりｔ‐ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ）基により保護されて、保護化合物（XX）を生じる。次いで、保護ピペリジンカルボキシメチルエステル（XX）は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような強塩基と、Ｈａｌがハロゲン、好ましくは臭素であり、Ｑ１が飽和炭化水素基である式Ｒ１Ｑ１‐Ｈａｌの化合物との反応により、エステルのカルボニル基に対してα位においてアルキル化される。次いで、エステル（XXI）は、水酸化ナトリウムのような水酸化アルカリ金属を用いて、対応カルボン酸（XXII）へ加水分解される。カルボン酸（XXII）はある範囲の異なるアミン中間体を製造するために用いられ、これは次いで式（II）の化合物へ変換される。例えば、スキーム２において示されているように、前記カルボン酸は（例えば、塩化オキサリルおよび場合により触媒量のＤＭＦでの処理により、または塩化オキサリルでの酸の塩の処理により）酸クロリドへ変換され、次いでアジ化ナトリウムと反応させると、酸アジド（示さず）を形成する。次いで、酸アジドはクルチウス(Curtius)反応（Advanced Organic Chemistry,4th Edition,By Jerry March,John Wiley & Sons,1992,pages 1091-1092参照）により転位を起こすように加熱されて、アミノ基がピペリジン環へ直接結合された化合物(XXIII)を生じる。次いで、アミン(XXIII)は標準法に従い（例えば、Ｂｏｃ保護基の場合には塩酸を用いて）脱保護され、式(XIV)の化合物と反応させると、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【０２７３】
別の反応順序では、エステル(XXI)は対応アルコールへ還元され、これはピペリジン環窒素原子の脱保護後に式(XXI)の化合物と反応させると、Ｑ２がＣＨ２であり、ＧがＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じる。一方、アルコールはDess-Martinペリオジナン（Dess,D.B.,Martin,J.C.,J.Org.Soc.,1983,48,4155およびOrganic Syntheses,Vol.77,141参照）またはテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）を用いてアルデヒドへ酸化してもよい。得られたアルデヒドは様々な合成相互変換、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムおよびアミンＨＮＲ２Ｒ３を用いる還元アミノ化に用いられて、Ｑ２がＣＨ２であり、ＧがＨＮＲ２Ｒ３である、式(XVII)の化合物を生じる。
【０２７４】
カルボン酸（XXII）は、アミド結合を形成するために適した条件下において、アミンＨＮＲ２Ｒ３との反応により、アミドへ変換してもよい。酸（XXII）とアミンＨＮＲ２Ｒ３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合の形成に常用される種類の試薬の存在下で行われる。このような試薬の例には、１，３‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Sheehan et al.,J.Amer.Chem.Soc.,1955,77,1067）、１‐エチル‐３‐（３′‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ここでは、ＥＤＣまたはＥＤＡＣと称される）（Sheehan et al.,J.Org.Chem.,1961,26,2525）、Ｏ‐（７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなウロニウムベースカップリング剤および１‐ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなホスホニウムベースカップリング剤（Castro et al.,Tetrahedron Letters,1990,31,205）がある。カルボジイミドベースカップリング剤は、有利には１‐ヒドロキシ‐７‐アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（L.A.Carpino,J.Amer.Chem.Soc.,1993,115,4397）または１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Konig et al.,Chem.Ber.,103,708,2024-2034）と組み合わせて用いられる。好ましいカップリング試薬には、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと組み合わされたＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣがある。
【０２７５】
カップリング反応は、典型的には、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはＮ‐メチルピロリジンのような非水性非プロトン溶媒中、または場合により１種以上の混和性補助溶媒と一緒にされた水性溶媒中で行われる。前記反応は室温において、または反応剤がさほど反応性でない場合（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足の(electron-poor)アニリン類の場合）には適度に高い温度において行われる。反応は非障害性塩基、例えばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミンの存在下において行ってもよい。
【０２７６】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアの付加前にカルボン酸を活性化させるため、１，１′‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いて行われる。
【０２７７】
代わりに、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸クロリドも用いてよい。無水物の反応性誘導体との反応は、典型的にはピリジンのような塩基の存在下室温においてアミンおよび無水物を攪拌することにより行われる。
【０２７８】
得られたアミド（示さず）は、塩化アルミニウムの存在下において水素化アルミニウムリチウムのような水素化物還元剤を用いて還元させると、対応アミンを生じる。
【０２７９】
Ｅがピペリジン基、Ｑ１が結合であり、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である式(XVII)の化合物は、スキーム３において示された工程の順序を用いて製造される。
【化３０】
2008517984.tif 000034
スキーム３において示されるように、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基であるニトリル(XXV)は、塩基およびＮ‐保護（ＰＧ＝保護基）ビス（２‐クロロエチル）アミンと反応させると、ピペリジンニトリル(XXVI)を生じ、次いでこれはラネーニッケルを用いて還元するとアミン(XXVII)を生じ、次いで（例えば、保護基が酸不安定である場合はＨＣｌを用いて）脱保護されてアミン(XXVIII)を生じる。一方、ニトリル(XXVI)は式(XVI)の化合物と反応させると、Ｑ２およびＧが一緒になってニトリル基を形成する式（Ｉ）の化合物を生じる。
【０２８０】
Ｅがピペリジン環、Ｑ２が結合であり、Ｇがアミノ基である、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４において示された反応順序によっても製造される。
【化３１】
2008517984.tif 000035
スキーム４において示されるように、ＰＧがＢｏｃの保護基である保護４‐ピペリドン(XXIX)はＴＨＦのような乾燥極性溶媒中、チタンテトラエトキシドの存在下においてtert‐ブチルスルフィンイミドと反応させると、スルフィンイミン(XXX)を生じる。前記反応は典型的には、例えば溶媒の還流温度に加熱して行われる。次いで、スルフィンイミン(XXX)は部分Ｒ１‐Ｑ１を導入するために適した有機金属試薬、例えばアラルキルまたはアリールマグネシウムブロミドのようなGrignard試薬と反応させると、スルフィンアミド(XXXI)を生じる。次いで、tert‐ブチルスルフィニル基は塩酸／ジオキサン／メタノール混合物中で加水分解により除去されて、アミン(XXIV)を生じる。次いで、アミン(XXIV)は上記条件下においてクロロヘテロ環(XVI)と反応させると、生成物(XXXI)、すなわちＥがピペリジン、Ｑ２が結合であり、Ｇがアミノ基である式（Ｉ）の化合物を生じる。
【０２８１】
Ｑ２が結合であり、Ｇがアルキルアミノ（例えば、メチルアミノ）基である対応化合物は、強塩基、例えば水素化ナトリウムのような水素化金属との中間体(XXXI)の反応、次いでヨウ化メチルのようなアルキルハライドの添加により、tert‐ブチルスルフィニル中間体化合物(XXXI)から製造される。反応は典型的にはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン溶媒中低温、例えば０〜５℃において行われる。
【０２８２】
Ｑ１がアミド結合を含有している式（Ｉ）の化合物は、（ＸＬが臭素である場合は）鈴木カップリング操作を用いて上記中間体（XI）との反応により、または（ＸＬが水素であり、基Ｅが求核性窒素原子を含有している場合は）上記の方法および条件を用いて中間体（XVI）との反応により、式(XXXII)および(XXXIII)の中間体から製造される。
【化３２】
2008517984.tif 000036
式(XXXII)および(XXXIII)において、Ｑ１ａおよびＱ１ｂは各々結合または基Ｑ１の残基であり、ＸＬは水素、または臭素のようなハロゲンである。例えば、Ｑ１ａは結合であり、Ｑ１ｂは基ＣＨ２であるか、その逆である。
【０２８３】
式(XXXII)および(XXXIII)の化合物は、上記のアミド形成条件を用いて、適切なカルボン酸またはその活性化誘導体（例えば、酸クロリド）と適切なアミンを一緒に反応させることにより製造される。
【０２８４】
部分Ｑ１がアミド基を含有している式（Ｉ）の化合物の形成は、スキーム５において示された反応の順序により例示される。
【化３３】
2008517984.tif 000037
スキーム５において、ｂｏｃ‐保護ピペリジンアミノ酸(XXXIV)は、上記のアミド形成条件を用いて、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンＲ１‐ＮＨ２と反応させる。そのため、例えば、前記アミド形成反応はＤＭＦのような極性溶媒中、Ｎ‐エチルジイソプロピルアミンのような塩基の存在下においてＨＡＴＵ（前記参照）を用いて行われる。次いでアミド(XXXV)はこの場合ｂｏｃ基を除去するために酸との処理により脱保護され、次いで高温（例えば、約１００℃）において二環式クロロ化合物(XVI)と反応させると、生成物(XXXVII)を生じる。クロロ化合物との反応は、典型的には高沸点アルコール（例えば、ｎ‐ブタノール）のような極性溶媒中、トリエチルアミンのような非障害性塩基の存在下において行われる。
【０２８５】
Ｑ１がエーテル結合を含有している式（Ｉ）の化合物は、Ｑ１がアミド結合を含有する化合物に関して前記された方法と同様に製造される。エーテル結合を含有する化合物の製造は、スキーム６において示された反応の順序により例示されている。
【化３４】
2008517984.tif 000038
スキーム６において、Ｎ‐保護ピペリジンアミノ酸(XXXIV)は、典型的にはほぼ室温であり、テトラヒドロフランのような極性非プロトン溶媒中水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用いて、対応アルコール(XXXVIII)へ還元される。次いで、アルコール(XXXVIII)は強塩基、例えば水素化ナトリウムのような水素化金属により処理されてアルコレートを形成し、次いでこれはアリールメチル‐またはヘテロアリールメチルブロミドＲ１‐ＣＨ２‐Ｂｒと反応させることにより、エーテル(XXXIX)を形成する。エーテル形成反応は、典型的には低温（例えば、約０℃）において、ＤＭＦのような非プロトン極性溶媒を用いて行われる。次いで、エーテルは標準法により脱保護され、脱保護エーテル（XL）は上記の条件下においてクロロ化合物(XVI)と反応させると、生成物(XLI)を生じる。
【０２８６】
ＴがＣＨ、Ｅがピペリジン基であり、Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝ＮまたはＣＨ＝ＣＨである、式（Ｉ）の化合物は、スキーム７において示された操作に従い、製造される。
【化３５】
2008517984.tif 000039
スキーム７において示された反応の順序において、出発物質は塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)であり、これはJ.Heterocycl.Chem.,1972,235およびBioorg.Med.Chem.Lett.,2003,2405において記載された方法と一般的に類似した方法により製造され、必要であれば望ましくない保護基を除去する。式(XLIII)において、ＡｌｋＯはアルコキシ基、例えばメトキシまたはエトキシのようなＣ１‐３アルコキシ基（特にエトキシ）である。
【０２８７】
置換ピペリジン化合物(XLII)は、必要時は適宜に保護されているが、塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)と反応させることにより、式(XLIV)のエステル中間体を生じる。前記反応は、トリエチルアミンのような非障害性塩基の存在下高温（例えば９０℃〜１３０℃、更に典型的には１００℃〜１２０℃）において高沸点アルコール（例えば、ｎ‐ブタノール）のような極性溶媒中において行われる。加熱はマイクロ波ヒーターにより行える。
【０２８８】
塩素化カルボキシエステル化合物(XLIII)のカルボキシエステル基は、活性化基として作用し、塩素原子を求核置換させ易くする。求核置換反応が生じた場合には、カルボキシエステル基はその目的を終えたため、除去してよい。したがって、カルボン酸(XLV)へのエステル中間体(XLIV)の加水分解は、必要時に加熱しながら、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのような水性水酸化アルカリ金属を用いて行われる。次いで、カルボン酸(XLV)は１００℃を超える高温、例えば約１２０℃〜約１８０℃範囲の温度へ加熱することにより脱カルボキシル化されて、生成物(XLVI)を生じる。
【０２８９】
形成されると、式（Ｉ）の多くの化合物は、標準官能基相互変換法を用いて式（Ｉ）の他の化合物へ変換させうる。
【０２９０】
例えば、Ｊ１‐Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物またはその保護形は、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）のような臭素化剤によるＪ１‐Ｊ２中炭素原子の臭素化、次いで塩酸のような鉱酸による加水分解により、Ｊ１‐Ｊ２がＮ‐Ｃ（ＣＯ）である対応化合物へ変換される。
【０２９１】
相互変換の他の例には、ＮＲ２Ｒ３が対応アミンのニトリル基の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の還元がある。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元アルキル化により、またはＮ‐Ｂｏｃ誘導体の形成と塩基の存在下においてヨウ化メチルのようなアルキル化剤との反応により、対応アルキルアミンへ変換される。一方、アミンは当業者に周知の方法により環式基へ変換してもよい。
【０２９２】
官能基相互変換の例とこのような変換を行う試薬および条件は、例えばAdvanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,119,Wiley Interscience,New York,Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17,John Wiley,edited by Mary Fieser(ISBN:0-471-58283-2)およびOrganic Syntheses,Volumes 1-8,John Wiley,edited by Jeremiah P.Freeman(ISBN:0-471-31192-8)において見られる。
【０２９３】
保護基
上記反応の多くにおいて、分子上の望ましくない位置において反応が生じないように１以上の基を保護することが必要かもしれない。保護基の例と官能基を保護および脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis（T.Green and P.Wuts、3rd Edition;John Wiley and Sons,1999）で見られる。
【０２９４】
ヒドロキシ基は、例えばエーテル（‐ＯＲ）またはエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えばｔ‐ブチルエーテル、ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル、トリメチルシリルまたはｔ‐ブチルジメチルシリルエーテル、またはアセチルエステル（‐ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、‐ＯＡｃ）として保護される。アルデヒドまたはケトン基は、例えばアセタール（Ｒ‐ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として各々保護され、ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）は例えば一級アルコールとの反応によりジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）へ変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下において大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えばアミド（‐ＮＲＣＯ‐Ｒ）またはウレタン（‐ＮＲＣＯ‐ＯＲ）として、例えばメチルアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｃｂｚ）、ｔ‐ブトキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）３、‐ＮＨ‐Ｂｏｃ）、２‐ビフェニル‐２‐プロポキシアミド（‐ＮＨＣＯ‐ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、‐ＮＨ‐Ｂｐｏｃ）、９‐フルオレニルメトキシアミド（‐ＮＨ‐Ｆｍｏｃ）、６‐ニトロベラトリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｎｖｏｃ）、２‐トリメチルシリルエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｅｏｃ）、２，２，２‐トリクロロエチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｔｒｏｃ）、アリルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ａｌｌｏｃ）、または２‐（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（‐ＮＨ‐Ｐｓｅｃ）として保護される。環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ‐Ｈ基のようなアミン用の他の保護基には、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基とベンジル基、例えばｐ‐メトキシベンジル（ＰＭＢ）基がある。カルボン酸基はエステルとして、例えばＣ１‐７アルキルエステル（例えば、メチルエステル、ｔ‐ブチルエステル）、Ｃ１‐７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１‐７トリハロアルキルエステル）、トリＣ１‐７アルキルシリル‐Ｃ１‐７アルキルエステル、またはＣ５‐２０アリール‐Ｃ１‐７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル、ニトロベンジルエステル）、またはアミド、例えばメチルアミドとして保護される。チオール基は、例えばチオエーテル（‐ＳＲ）として、例えばベンジルチオエーテル、アセトアミドメチルエーテル（‐Ｓ‐ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護される。
【０２９５】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準技術に従い、単離および精製される。化合物を精製する上で特に有用な一つの技術は、クロマトグラフィーカラムから出現する精製化合物を検出する手段としてマススペクトロメトリーを用いる、予備(preparative)液体クロマトグラフィーである。
【０２９６】
予備ＬＣ‐ＭＳが、ここで記載された化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）およびマススペクトロメトリー（ＭＳ）の方法は、粗製物質の分離を良くして、ＭＳによる試料の検出を改善するように変えられる。予備勾配ＬＣ法の最適化では、カラム、揮発性溶離液、および変性剤と勾配を変更する。予備ＬＣ‐ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにそれらを用いる方法は、当業界において周知である。このような方法は、Rosentreter U,Huber U.,Optimal fraction collecting in preparative LC/MS,J.Comb.Chem.,2004,6(2),159-64およびLeister W,Strauss K,Wisnoski D,Zhao Z,Lindsley C.,Development of a custom high-throughput prepararive liquid chromatography/mass spectrometer platform for the prepararive purification and analytical analysis of compound libraries,J.Comb.Chem.,2003,5(3),322-9において記載されている。
【０２９７】
化学中間体
前記された化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規中間体は本発明の別の態様を形成している。
【０２９８】
このような新規中間体の例には、式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループの保護形、例えば式(Ｉ′)、(XXXI)、(XXXVII)、(XLI)、および(XLVI)の化合物の保護形、ならびに式(XLIV)および(XLV)の化合物とそれらの保護形があるが、それらに限定されない。
【０２９９】
式(XLIV)の化合物およびその保護形の具体例には以下がある：
４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル、
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル、および
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル。
【０３００】
式(XLV)の化合物およびその保護形の具体例には以下がある：
４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸、
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸、および
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸。
【０３０１】
医薬処方剤
活性化合物は単独で投与することも可能であるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含んでなる医薬組成物（例えば、処方剤）としてそれを提供することが好ましい。
【０３０２】
そのため、本発明は、上記のような医薬組成物と、ここで記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を更に提供する。
【０３０３】
ここで用いられている“薬学上許容される”という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益／危険比で釣り合った、正当な医学的判断の範囲内において、対象者（例えばヒト）の組織との接触使用に適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形に関する。各担体、賦形剤などは、処方剤の他の成分と適合するという意味でも、“許容され”ねばならない。
【０３０４】
したがって、別の態様において、本発明はここで定義されているような式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態により提供する。
【０３０５】
医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した形態をとれる。組成物が非経口投与用である場合、それらは静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用、あるいは注射、注入、または他の送達手段による標的器官または組織への直接送達用に処方される。
【０３０６】
非経口投与用の医薬処方剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および処方剤を所定レシピエントの血液と等張にする溶質を含有しうる水性および非水性無菌注射液、懸濁剤、および増粘剤を含有しうる水性および非水性無菌懸濁液がある。処方剤は単位用量または多数回用量容器、例えば密封アンプルおよびバイアルにより供して、使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下において貯蔵してもよい。
【０３０７】
即時注射液および懸濁液も無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。
【０３０８】
本発明の一つの好ましい態様において、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈（ｉ．ｖ．）投与に適した形態をとる。
【０３０９】
他の好ましい態様において、医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態をとる。
【０３１０】
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、シロップ、溶液、粉末、顆粒、エリキシル剤、および懸濁液、舌下錠、ウエファーまたはパッチおよび口腔パッチがある。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物を含有している医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,ＰＡ,米国、参照。
【０３１２】
このように、錠剤組成物は、糖または糖アルコール、例えばラクトース、スクロース、ソルビトール、またはマンニトールのような不活性希釈剤または担体、および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような非糖誘導希釈剤、またはセルロースまたはその誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびコーンスターチのようなデンプンと一緒に、単位用量の活性化合物を含有できる。錠剤は、結合、および造粒剤、例えばポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアレート）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤、例えばシトレート／ビカーボネート混合物のような標準成分も含有してよい。このような賦形剤は周知であり、ここで詳細に説明するには要しない。
【０３１３】
カプセル処方剤は硬ゼラチンでもまたは軟ゼラチンの種類でもよく、固体、半固体、または液体形で活性成分を含有しうる。ゼラチンカプセルは動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物誘導相当物から形成される。
【０３１４】
固体剤形（例えば、錠剤、カプセルなど）は被覆してもまたは非被覆でもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護膜コーティング（例えば、ワックスまたはニス）または放出制御コーティングを有している。コーティング（例えば、Eudragitタイプポリマー）は胃腸管内の望ましい箇所において活性成分を放出するように設計しうる。そのため、コーティングは胃腸管内のあるｐＨ条件下において分解して、胃または回腸もしくは十二指腸において化合物を選択的に放出するように選択される。
【０３１５】
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、胃腸管中様々な酸性またはアルカリ性条件下において化合物を選択的に放出するように変えられる放出制御剤、例えば放出遅延剤を含んでなる固体マトリックスに含有させて、薬物は提供しうる。一方、マトリックス物質または放出遅延コーティングは腐食性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとってもよく、これは剤形が胃腸管を通過すると実質上継続的に腐食される。別の代替法として、活性化合物は化合物の放出の浸透制御を行う送達系で処方してもよい。浸透放出および他の遅延放出または徐放処方剤は当業者に周知の方法に従い製造される。
【０３１６】
局所用の組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液体滴剤、およびインサート（例えば、眼内インサート）がある。このような組成物は既知方法に従い、処方できる。
【０３１７】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性、油性溶液、または微細懸濁液として提供しても、あるいは無菌注射用水により即時に調製しうる微細無菌粉末形態により提供してもよい。
【０３１８】
直腸または膣内投与用の処方物の例には、例えば活性化合物を含有した成形可能またはロウ状物質から形成される、ペッサリーおよび坐剤がある。
【０３１９】
吸入投与用の組成物は吸入性粉末組成物または液体もしくは粉末スプレーの形態をとることができ、粉末吸入器またはエアゾル分配器を用いて標準形態により投与しうる。このような器具は周知である。吸入による投与の場合、粉末処方剤は典型的にはラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と一緒に活性化合物を含んでなる。
【０３２０】
本発明の化合物は通常単位剤形により提供され、そのため、典型的には所望の水準の生物活性を呈する上で十分な化合物を含有する。例えば、経口投与用の処方剤は０．１ｍｇ〜２ｇの活性成分、更に一般的には１０ｍｇ〜１ｇ、例えば５０ｍｇ〜５００ｍｇを含有しうる。
【０３２１】
活性化合物は、所望の治療効果を発揮するために十分な量で、それを必要とする患者（例えば、ヒト患者または動物患者）に投与される。
【０３２２】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤として本発明の化合物の活性は、下記例で示されたアッセイを用いて測定でき、所定化合物により示される活性の水準はＩＣ５０値により規定できる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して、１μＭ以下、更に好ましくは０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０３２３】
式（Ｉ）の化合物の一部はＰＫＡよりもＰＫＢの選択的阻害剤である、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値はＰＫＡに対するＩＣ５０値より５〜１０倍低く、更に好ましくは１０倍以上低い。
【０３２４】
治療用途
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。そのため、それらは新生組織形成(neoplasias)の成長を妨げる、またはそのアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用と予想される。したがって、本化合物は癌のような増殖障害を治療または予防する上で有用となると予想される。特に、ＰＴＥＮにおいて欠損もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ‐１遺伝子において転位を有する腫瘍は、特にＰＫＢ阻害剤に対して感受性があるかもしれない。ＰＫＢ経路シグナルの上方調節に至る他の異常性を有した腫瘍も、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性があるかもしれない。このような異常性の例には、問題とする酵素の基礎活性における増加、あるいは表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ‐１Ｒ）、および血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される成長因子のような成長因子レセプターの上方調節、過剰発現、または変異活性化に至る、１種以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１種以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、またはＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、もしくはＰＫＢの変異があるが、それらに限定されない。
【０３２５】
本発明の化合物は、ウイルス感染のような増殖または生存上の障害に起因する他の症状、例えば神経変性疾患を治療する上で有用であることも考えられる。ＰＫＢは免疫応答に際して免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状を含めた免疫障害で特に有益となりうる。
【０３２６】
したがって、ＰＫＢ阻害剤は増殖、アポトーシス、または分化の障害がある疾患の治療に有用であろう。
【０３２７】
ＰＫＢ阻害剤は、インスリン耐性および非感受性と、代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギー、および脂肪貯蔵の破壊に起因する疾患においても有用かもしれない。
【０３２８】
阻害されうる癌の例には、癌腫、例えば膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫）、腎臓、表皮、肝臓、肺臓の癌腫、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌腫、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば外分泌膵臓癌腫、胃、子宮頸部、子宮内膜、甲状腺、前立腺、または皮膚、例えば扁平上皮細胞癌腫、リンパ様系統の造血腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫またはバーキットリンパ腫、骨髄様系統の造血腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄性白血病、甲状腺小胞癌、間葉源の腫瘍、例えば線維肉腫または横紋筋肉腫、中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経線維腫、黒色腫、精上皮腫(seminoma)、奇形癌、骨癌、色素性乾皮症、角膜棘細胞腫、甲状腺小胞癌、またはカポジ肉腫があるが、それらに限定されない。
【０３２９】
このように、異常細胞成長を含む疾患または症状を治療するための本発明の医薬組成物、使用、または方法において、異常細胞成長を含む疾患または症状は、一つの態様において癌である。
【０３３０】
癌の具体的なサブセットには、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫がある。
【０３３１】
癌の別のサブセットには、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０３３２】
一部のプロテインキナーゼＢ阻害剤は他の抗癌剤と併用することも可能である。例えば、異なるメカニズムにより作用して、細胞成長を調節することにより、癌発育の特徴のうち二つに対処する他の剤と一緒になってアポトーシスを誘導する阻害剤との組合せも有益であろう。このような組合せの例が以下で示されている。
【０３３３】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益となりうる免疫障害には、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患があるが、それらに限定されない。
【０３３４】
他の治療用途
ＰＫＢはアポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は癌および免疫機能不全に伴うもの以外の下記疾患、ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン‐バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療、ＨＩＶ感染個体でエイズ発症の予防、心血管系疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性、糸球体腎炎、骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、発作および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であろう。
【０３３５】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより媒介されるある範囲の病状または症状の、予防または治療に有用であると考えられる。このような病状および症状の例は前記されている。
【０３３６】
式（Ｉ）の化合物は、このような投与の必要な対象者、例えばヒトまたは動物患者、好ましくはヒトへ通常投与される。
【０３３７】
本化合物は、典型的には、治療上または予防上有用で、通常無毒性な量で投与される。しかしながら、ある状況（例えば、生命に脅威を及ぼす疾患の場合）においては、式（Ｉ）の化合物を投与する利益が毒性作用または副作用の欠点に対して勝ることもあり、その場合にはある程度の毒性を伴う量で化合物を投与することが望ましいと考えられる。
【０３３８】
本化合物は有益な治療効果を維持するために長期間にわたり投与しても、または短期間のみ投与してもよい。一方、それらはパルスにより投与してもよい。
【０３３９】
化合物の典型的な日用量は１００ｐｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に典型的には１０ｎｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であるが、必要時にはそれより高いまたは低い用量で投与してもよい。最終的には、投与される化合物の量は治療される、疾患または生理状態の程度に応じ、医師の裁量に委ねられる。
【０３４０】
式（Ｉ）の化合物は唯一の治療剤として投与しても、あるいはそれらは具体的病状、例えば前記された癌のような新生組織形成疾患の治療に１種以上の他の化合物との組合せ療法により投与してもよい。式（Ｉ）の化合物と一緒に（同時にまたは異なる間隔により）投与しうる他の治療剤または治療の例には以下があるが、それらに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
【０３４１】
プロテインキナーゼＡ阻害剤またはプロテインキナーゼＢ阻害剤が他の療法と組み合わされた場合には、２種以上の治療が用量スケジュールを個別に変えて、異なる投与経路により行える。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物が１種以上の他の治療剤と組合せ療法により投与される場合、本化合物は同時にまたは連続的に投与される。連続的に投与される場合、それらは近接した間隔により（例えば、５〜１０分間掛けて）または長い間隔により（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離して、または必要に応じてそれより長い間隔により）投与してよく、正確な投与計画は治療剤の性質に応じる。
【０３４３】
本発明の化合物は、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法、手術、および制御ダイエットのような非化学療法治療と組み合わせて投与してもよい。
【０３４４】
他の化学治療剤との組合せ療法において使用される場合は、式（Ｉ）の化合物と１種、２種、３種、４種、またはそれ以上の他の治療剤が、例えば２種、３種、４種、またはそれ以上の治療剤を含有した剤形により、一緒に処方される。代わりに、個別の治療剤は別々に処方して、場合によりそれらの使用説明書を添えた、キットの形態により一緒に提供してもよい。
【０３４５】
当業者であれば、周知であることから、用いる投与計画および組合せ療法についてわかるであろう。
【０３４６】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない疾患または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有した化合物による治療への感受性の有無を調べるために、患者が検査される。
【０３４７】
例えば、患者が罹患している、または罹患しているかもしれない癌のような症状または疾患が、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節、正常ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性に対する経路の高感度化、またはＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流におけるシグナル伝達成分、例えばＰＫＢの場合にはＰＩ３Ｋ、ＧＦレセプター、およびＰＤＫ１と２の上方調節に至る遺伝子異常または異常タンパク質発現により特徴付けられるものであるかどうかを調べるために、患者から採取された生物試料が分析される。
【０３４８】
一方、患者から採取された生物試料は、ＰＴＥＮのようなＰＫＢ経路の負の調節因子(regulator)または抑制因子(suppressor)の喪失について分析してもよい。本関係において、“喪失”という用語は、調節因子または抑制因子をコードする遺伝子の欠損、（例えば、変異による）遺伝子の端部切欠、遺伝子の転写産物の端部切欠、（例えば、点変異による）転写産物の不活性化、または他の遺伝子産物による隔離を含む。
【０３４９】
上方調節という用語には、遺伝子増幅（すなわち、多数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含めた高発現または過剰発現と、変異による活性化を含めた機能亢進および活性化を含む。そのため、患者はＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーを検出する診断試験に付してもよい。診断という用語には、検査を含む。マーカーとして、例えばＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するＤＮＡ組成物の測定を含めて、我々は遺伝子マーカーを含める。マーカーという用語は、酵素活性、酵素水準、酵素状態（例えば、リン酸化またはそれ以外）、および前記タンパク質のｍＲＮＡ水準を含めて、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上方調節に特有のマーカーも含める。
【０３５０】
上記の診断試験および検査は、典型的には腫瘍生検試料、血液試料（脱落腫瘍細胞の単離および豊富化）、スツール生検、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液、または尿から選択される生物試料により行われる。
【０３５１】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢにおける変異、ＴＣＬ‐１の転位、またはＰＴＥＮ発現の喪失を有する個体の特定は、患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適していることを意味する。腫瘍は、優先的に、治療前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢ変異体の存在に関して検査してもよい。検査工程では、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレー分析、または変異体特異的抗体を行う。
【０３５２】
タンパク質の変異および上方調節の特定および分析方法は当業者に知られている。検査法には逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ‐ＰＣＲ）またはin-situハイブリッド形成のような標準法があるが、それらに限定されない。
【０３５３】
ＲＴ‐ＰＣＲによる検査では、腫瘍中におけるｍＲＮＡの水準が、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーの作製、次いでＰＣＲによるｃＤＮＡの増幅により評価される。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に知られている。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.またはInnis,M.A.et al.,eds.,PCR Protocols:a guide to methods and applications,1990,Academic Press,San Diegoにおいて記載されているように、標準法により行われる。核酸技術を伴う反応および操作も、Sambrook et al.,2001,3rd Ed.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Pressにおいて記載されている。一方、ＲＴ‐ＰＣＲ用の市販キット（例えば、Roche Molecular Biochemicals）、または引用することにより本明細書の開示の一部とされる米国特許４，６６６，８２８号、４，６８３，２０２号、４，８０１，５３１号、５，１９２，６５９号、５，２７２，０５７号、５，８８２，８６４号、および６，２１８，５２９号において示されている方法論も用いてよい。
【０３５４】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのin-situハイブリッド形成技術の例として、蛍光in-situハイブリッド形成（ＦＩＳＨ）がある（Angerer,1987,Meth.Enzymol.,152:649参照）。
【０３５５】
通常、in-situハイブリッド形成は下記の主要工程からなる：（１）分析される組織の固定、（２）標的核酸のアクセス性を増して非特異的結合を減らす試料の前ハイブリッド形成処理、（３）核酸の混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリッド形成、（４）ハイブリッド形成において結合されなかった核酸フラグメントを除去するための後のハイブリッド形成洗浄、および（５）ハイブリッド化核酸フラグメントの検出。このような適用に用いられるプローブは、典型的には、例えば放射性同位元素または蛍光リポーターにより標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下において標的核酸と特異的ハイブリッド形成しうるほど十分に長く、例えば約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００ヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを行う標準法は、Ausubel,F.M.et al.,eds.,Current Protocols in Molecular Biology,2004,John Wiley & Sons Inc.およびFluorescence In Situ Hybridization:Technical Overview by John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer,Methods and Protocols,2nd ed.;ISBN:1-59259-760-2,March 2004,pps.077-088;Series:Methods in Molecular Medicineにおいて記載されている。
【０３５６】
一方、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物は、腫瘍試料の免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相イムノアッセイ、ウエスタンブロッティング、二次元ＳＤＳ‐ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特定タンパク質の検出に関して当業界において知られている他の方法によりアッセイしてもよい。検出法は部位特異的抗体の使用を含む。当業者であれば、ＰＫＢの上方調節の検出またはＰＫＢ変異体の検出に関する全てのこのような周知技術が本件において適用しうる、と認めるであろう。
【０３５７】
したがって、これら技術の全てが、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤においての治療に特に適した腫瘍を特定するために用いられる。
【０３５８】
例えば、上記のように、ＰＫＢベータは卵巣および膵臓癌の１０〜４０％で上方調節されていることがわかった（Bellacosa et al.,1995,Int.J.Cancer,64,280-285、Cheng et al.,1996,PNAS,93,3636-3641、Yuan et al.,2000,Oncogene,19,2324-2330）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢベータの阻害剤は卵巣および膵臓癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３５９】
ＰＫＢアルファはヒト胃、前立腺、および乳癌において増幅されている（Staal,1987,PNAS,84,5034-5037、Sun et al.,2001,Am.J.Pathol.,159,431-437）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢアルファの阻害剤はヒト胃、前立腺、および乳癌を治療するために用いうると考えられる。
【０３６０】
ＰＫＢガンマ活性の増加がステロイド非依存性乳房および前立腺細胞系において観察された（Nakatani et al.,1999,J.Biol.Chem.,274,21528-21532）。したがって、ＰＫＢ阻害剤、特にＰＫＢガンマの阻害剤はステロイド非依存性乳癌および前立腺癌を治療するために用いうると考えられる。
【実施例】
【０３６１】
実験
本発明は、下記操作および例において記載された具体的態様に限定されないが、それに言及することによりここでは説明される。
【０３６２】
下記操作の各々に関する出発物質は、別記されない限り、市販されている。
【０３６３】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、別記されない限り、Bruker AV400機器において２７℃においてＭｅ‐ｄ３‐ＯＤ中４００．１３ＭＨｚにより操作して記録したが、次のように報告される：ケミカルシフトδ／ｐｐｍ（プロトンの数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝クァルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残留プロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として用いた。
【０３６４】
例中において、製造された化合物は、下記のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよびマススペクトロスコピーにより特徴付けた。塩素が存在している場合、化合物に充当された質量は３５Ｃｌである。用いられた操作条件が以下において記載されている。
【０３６５】
プラットホームシステム
ＨＰＬＣシステム：    Waters 2795
マススペクトル検出器：Micromass Platform ＬＣ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
極性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ００〜５０％溶離液Ｂで３分間
流量：              １．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Hydro 80A，５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：    ３．５ｋＶ
コーン電圧：          ３０Ｖ
ソース温度：          １２０℃
スキャン範囲：        １６５〜７００ａｍｕ
イオン化方式：        ElectroSpray Negative、PositiveまたはPositive & Negative
【０３６６】
FractionLynxシステム
システム：            Waters FractionLynx（二重分析／プレプ）
ＨＰＬＣポンプ：      Waters 2525
インジェクター‐オートサンプラー：Waters 2767
マススペクトル検出器：Waters-Micromass ＺＱ
ＰＤＡ検出器：        Waters 2996 ＰＤＡ
酸性分析条件：
溶離液Ａ：            Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離液Ｂ：            ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：                ５〜９５％溶離液Ｂで５分間
流量：                ２．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Phenomenex Synergi ４μ Max-RP 80A，５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３．５ｋＶ
コーン電圧：        ２５Ｖ
ソース温度：        １２０℃
スキャン範囲：      １２５〜８００ａｍｕ
イオン化方式：      ElectroSpray PositiveまたはElectroSpray Positive & Negative
【０３６７】
ＬＣＴシステム
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
極性分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．５        １０          ９０
６．５        ９０          １０
１０         ９０          １０
１０．５       １０          ９０
１５         １０          ９０
流量：                １．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
【０３６８】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：    Waters Alliance 2795 Separations Module
マススペクトル検出器：Waters/Micromass ＬＣＴ
ＵＶ検出器：          Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector
分析条件：
溶離液Ａ：            メタノール
溶離液Ｂ：            水中０．１％ギ酸
勾配：
時間(ｍｉｎ)     Ａ            Ｂ
０          １０          ９０
０．６        １０          ９０
１．０        ２０          ８０
７．５        ９０          １０
９          ９０          １０
９．５        １０          ９０
１０         １０          ９０
流量：              １ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：              Supelco DISCOVERY Ｃ１８ ５ｃｍ×４．６ｍｍ i.d.，５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：  ３５００Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），３０００Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：        ４０Ｖ（＋ｖｅ  ＥＳＩ），５０Ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：        １００℃
スキャン範囲：      ５０〜１０００ａｍｕ
イオン化方式：      ＋ｖｅ／−ｖｅ電子スプレーＥＳＩ（Lockspray）
【０３６９】
下記例では、用いられたＬＣＭＳ条件を特定するために下記記号が用いられている：
ＰＳ‐Ｐ        プラットホームシステム‐極性分析条件
ＦＬ‐Ａ        FractionLynxシステム‐酸性分析条件
ＬＣＴ１        ＬＣＴシステム１‐極性分析条件
ＬＣＴ２        ＬＣＴシステム２‐極性分析条件
【０３７０】
例１
メチル〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕アミン
１Ａ．〔１‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化３６】
2008517984.tif 000040
４‐（Ｎ‐Ｂｏｃ‐アミノ）ピペリジン（３６３．２ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐６‐クロロプリン（２１９．２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、ｎ‐ブタノール（９ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ，４．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃において一晩加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空下において蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールにより溶出させて精製し、白色固体物としてＢｏｃ保護化合物を得た（３５２．７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，９５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ６．７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋４０３
【０３７１】
１Ｂ．メチル〔１‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化３７】
2008517984.tif 000041
例１Ａの〔１‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（１０７．７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴により０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１３ｍｇ，油中６０％懸濁物，０．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。懸濁液を０℃において更に２０分間激しく攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．０２０ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合液を０℃において３０分間攪拌した後、これを室温に戻し、更に一晩攪拌し続けた。水（１．２ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５ｍＬ）を反応混合液へ加えた。有機層を分離し、水、０．１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水により洗浄してから、乾燥および真空下において濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中５％メタノールにより溶出させて精製し、白色固体物として所要化合物を得た（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，７３％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ７．０７〔Ｍ＋Ｈ〕＋４１７
【０３７２】
１Ｃ．メチル〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕アミン
【化３８】
2008517984.tif 000042
メチル〔１‐〔９‐（テトラヒドロピラン‐２‐イル）‐９Ｈ‐プリン‐６‐イル〕ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の溶液を室温において一晩攪拌した。次いで溶媒を真空下において蒸発させ、粗生成物をフラッシュＮＨ２カラム（２ｇ，１５ｍＬ）によりメタノールにより溶出させて精製し、所要化合物を得た（１８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，３９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ１．２７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３３
【０３７３】
例２
ベンジル〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕アミン
【化３９】
2008517984.tif 000043
例１の方法に従い、但しヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ３．１７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０９
【０３７４】
例３
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
３Ａ．〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４０】
2008517984.tif 000044
ｎ‐ブタノール（３．２ｍＬ）中、６‐クロロプリン（０．０５０ｇ，０．３２３ｍｍｏｌ）およびピペリジン‐４‐イルカルバミン酸tert‐ブチルエステル（０．１２９ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）の混合液にトリエチルアミン（０．２２５ｍＬ，１．６１７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃において２０時間加熱した後、溶媒を除去し、得られた固体物をＤＣＭ／メタノールミックス（３ｍＬ／５ｍＬ）により摩砕した。濾過により白色固体物として所望生成物を得た（０．０８０ｇ，７８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１９
【０３７５】
３Ｂ．１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化４１】
2008517984.tif 000045
２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）中、例４Ａのプリン（０．０５２ｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温において２時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出により、ＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて、白色固体物として脱保護アミンを得た（０．０３４ｇ，９４％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ１．００〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３３‐１．５８（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．９７‐３．１５（１Ｈ，ｍ），３．１５‐３．３２（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０３７６】
例４
６‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
４Ａ．〔１‐（８‐オキソ‐８，９‐ジヒドロ‐７Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化４２】
2008517984.tif 000046
例４Ａの方法に従い、６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンをピペリジン‐４‐イルカルバミン酸tert‐ブチルエステルと反応させることにより、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．６８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３５
【０３７７】
４Ｂ．６‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４３】
2008517984.tif 000047
例４Ａの生成物を例４Ｂの方法に従い、脱保護して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ１．２７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２３５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３９‐１．６０（２Ｈ，ｍ），１．９２‐２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９５‐３．３０（３Ｈ，ｍ），４．３０‐４．４５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
【０３７８】
例５
６‐（４‐ベンジル‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
５Ａ．６‐（４‐ベンジル‐４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４４】
2008517984.tif 000048
４‐ベンジル‐１‐メチルピペリジン‐４‐オールを例３Ａにおいて示されたものと類似した条件下において６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンと反応させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．６８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３２６
例３Ａの方法またはそれと類似した方法に従い、但し６‐クロロプリンの代わりに６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンを用いて、下記化合物を製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．３８‐１．６０（４Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｓ），３．２２‐３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８‐７．３３（５Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ）
【０３７９】
例６
６‐（ピペラジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４５】
2008517984.tif 000049
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ１．２７〔Ｍ＋Ｈ〕＋２２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ２．７５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
【０３８０】
例７
（３Ｓ）‐６‐（３‐ベンジルオキシメチルピペラジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４６】
2008517984.tif 000050
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．８８〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．５９‐３．０８（５Ｈ，ｍ），３．３６‐３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９４‐４．１１（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．１３‐７．３４（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）
【０３８１】
例８
６‐（４‐フェネチルアミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４７】
2008517984.tif 000051
１，２‐ジクロロエタン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、６‐（４‐アミノピペリジン‐１‐イル）‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（例４Ｂ，０．０４５ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルアセトアルデヒド（０．０２５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸（５滴）の混合液を室温において２時間攪拌した。溶液を５ｇ  ＳＣＸ‐II酸性樹脂カートリッジに吸収させ、ＭｅＯＨの次に１Ｍ  ＮＨ３‐ＭｅＯＨにより溶出させた。塩基性溶出液を濃縮した。予備薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）により１％ＮＨ３（水性）／９％ＭｅＯＨ／９０％ＣＨ２Ｃｌ２により溶出させて、灰白色固体物として生成物を得た（０．００７ｇ，１０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．６２〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３４‐１．４０（２Ｈ，ｍ），１．９２‐１．９７（２Ｈ，ｍ），２．６１‐３．００（７Ｈ，ｍ），４．２０‐４．２５（２Ｈ，ｍ），７．１１‐７．２４（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０３８２】
例９
６‐〔４‐（２‐クロロベンジルアミノ）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４８】
2008517984.tif 000052
例８の方法に従い、但しフェニルアセトアルデヒドの代わりに２‐クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．６５〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５９，３６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３０‐１．４６（２Ｈ，ｍ），１．９５‐２．００（２Ｈ，ｍ），２．７０‐２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９２‐３．０１（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１８‐４．２３（２Ｈ，ｍ），７．１４‐７．４１（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）
【０３８３】
例１０
６‐〔４‐（３‐クロロベンジルアミノ）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化４９】
2008517984.tif 000053
例８の方法に従い、但しフェニルアセトアルデヒドの代わりに３‐クロロベンズアルデヒドを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．７７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３５９，３６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１９‐１．４４（２Ｈ，ｍ），１．８１‐１．９６（２Ｈ，ｍ），２．６１‐２．７６（１Ｈ，ｍ），２．２９‐３．００（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．１７‐４．２３（２Ｈ，ｍ），７．１５‐７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）
【０３８４】
例１１
１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
１１Ａ．〔１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化５０】
2008517984.tif 000054
エタノール（２ｍＬ）中、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン（J.Amer.Chem.Soc.,1957,79,6407-6413）（５９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および４‐（Ｎ‐Ｂｏｃ‐アミノ）ピペリジン（１３４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃において３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を再結晶化（イソプロパノール）により精製して、生成物を得た（３２ｍｇ，収率２６％）。
【０３８５】
１１Ｂ．１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化５１】
2008517984.tif 000055
〔１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（２８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液，４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温において１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍＬ）により希釈した。エーテル層を捨て、固体物を更にジエチルエーテル（２ｍＬ）により洗浄した。エーテル層を再び捨て、得られた固体物を高真空下において乾燥させて、所望生成物を得た（３４ｍｇ）。この物質をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ‐２カートリッジに載せ、メタノール中アンモニアによりカートリッジから溶出させて、遊離塩基を取り出した。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ０．８６〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１９
【０３８６】
例１２
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
１２Ａ．６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）‐２‐メルカプトピリミジン‐４‐オール
【化５２】
2008517984.tif 000056
エタノール（２００ｍＬ）にナトリウム（２．０５ｇ，８９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。溶液をナトリウム金属の完全溶解まで攪拌した。次いで２‐シアノ‐４，４‐ジエトキシ酪酸エチルエステル（J.Chem.Soc.,1960,131-138）（９．２９２ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中の溶液として加え、次いでチオ尿素（３．０８ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃において１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。混合液を室温において１８時間攪拌し、その後で固体物を濾取し、水（２０ｍＬ）により洗浄して、生成物を得た（３．３７６ｇ，３６％）。
【０３８７】
１２Ｂ．６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）ピリミジン‐４‐オール
【化５３】
2008517984.tif 000057
水（５０ｍＬ）中６‐アミノ‐５‐（２，２‐ジエトキシエチル）‐２‐メルカプトピリミジン‐４‐オール（１．１９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（Aldrich Raney 2800ニッケル，４．８ｍＬ）を加えた。混合液を１時間加熱還流し、次いで熱溶液をCeliteにより濾過した。ニッケル残渣を更に水（１００ｍＬ）により洗浄し、これらの洗液をCeliteにより濾過した。水性濾液を蒸発乾固させて、標題生成物を得た（０．７４７ｇ，７１％）。
【０３８８】
１２Ｃ．７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐オール
【化５４】
2008517984.tif 000058
この化合物は、J.Chem.Soc.,1960,131-138において記載されたように製造した。
【０３８９】
１２Ｄ．４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン
【化５５】
2008517984.tif 000059
７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐オール（０．４２５ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４ｍＬ）を加えた。混合液を９０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を砕氷上に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。次いで抽出液を乾燥および濃縮し、得られた残渣を熱酢酸エチル（２００ｍＬ）により摩砕して、標題化合物を得た（０．２０４ｇ，４２％）。
【０３９０】
１２Ｅ．〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化５６】
2008517984.tif 000060
エタノール（１ｍＬ）中、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（７４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）および４‐Ｎ‐Ｂｏｃ‐アミノピペリジン（１０６ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃において４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、エタノール（２ｍＬ）により洗浄し、次いで真空下において乾燥させて、生成物を得た（５７ｍｇ，３６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ４．５７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１８
【０３９１】
１２Ｆ．１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化５７】
2008517984.tif 000061
〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍＬ，ジオキサン中４Ｍ溶液，４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温において１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えた。エーテル層を捨て、固体物を更にエーテル（４ｍＬ）により摩砕し、乾燥させた〔生成物質量２７ｍｇ〕。生成物の一部をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ‐２カートリッジに吸収させ、遊離塩基をメタノール中１Ｍアンモニアにより溶出させた。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ０．８１〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１８
【０３９２】
例１３
１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
１３Ａ．１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐７‐オキシド
【化５８】
2008517984.tif 000062
ＤＭＥ（６０ｍＬ）中、７‐アザインドール（３．０４ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に７７％ｍ‐クロロペルオキシ安息香酸（６．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を室温において１．５時間攪拌したところ、その際に生成物が沈殿した。混合液を濾過し、固体物をジエチルエーテルにより洗浄して、７‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジニウムｍ‐クロロベンゾエート（３．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，５３％）を得た。水（３５ｍＬ）中７‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジニウムｍ‐クロロベンゾエート（３．９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を炭酸カリウムの飽和水溶液によりｐＨ１１に塩基性化した。１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐７‐オキシドが沈殿し始めた。混合液を冷蔵庫に一晩入れたところ、更に沈殿が生じた。固体物を濾過し、ヘキサンおよびジエチルエーテルにより洗浄して、白色固体物として所要オキシドを得た（１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ，４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ２．６０〔Ｍ＋Ｈ〕＋１３５
【０３９３】
１３Ｂ．４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン
【化５９】
2008517984.tif 000063
１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐７‐オキシド（１．３５ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（７．６ｍＬ）の混合液を６時間還流した。反応混合液を室温まで冷却した後、氷（９０ｍＬ）を加え、混合液を炭酸カリウムの飽和水溶液によりｐＨ９に塩基性化した。褐色状固体物を濾過し、水、ヘキサン、およびジエチルエーテルにより洗浄した（５４７ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，３６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ５．７４〔Ｍ＋Ｈ〕＋１５３，１５５
【０３９４】
１３Ｃ．〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル
【化６０】
2008517984.tif 000064
４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン（１００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、４‐Ｎ‐（Ｂｏｃ‐アミノ）ピペリジン（４５３ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ‐メチルピロリジノン（０．２ｍＬ）の混合物を１６０℃において１時間マイクロ波処理した。溶液をメタノールにより希釈し、ＳＣＸ酸性樹脂カートリッジにより最初にメタノール、次いでメタノール中３Ｍアンモニア溶液により溶出させて精製した。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中８％メタノールにおいて溶出させて更に精製し、所要化合物を得た（５６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，２８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ４．６４〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１７
【０３９５】
１３Ｄ．１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化６１】
2008517984.tif 000065
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中、〔１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕カルバミン酸tert‐ブチルエステル（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、攪拌し、氷上において冷却した。２．５時間後、溶媒を真空下において濃縮し、粗生成物を塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ，１５ｍＬ）によりメタノールにより溶出させて精製し、所要化合物を得た（１２．５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，９６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）Ｒｔ０．９５〔Ｍ＋Ｈ〕＋２１７
【０３９６】
例１４
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
１４Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化６２】
2008517984.tif 000066
４‐クロロフェニルアセトニトリルをＤＭＦ中、３当量の水素化ナトリウムおよび１当量のＮ‐tert‐ブチルオキシカルボニル‐ビス（２‐クロロエチル）アミンと最初に室温、次いで６０℃において反応させ、後処理後にＮ‐保護ピペリジンニトリル標題化合物を得た。
【０３９７】
１４Ｂ．４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
【化６３】
2008517984.tif 000067
エタノール（２０ｍＬ）中４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．３５５ｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に室温においてラネーニッケル（Raney Nickel 2800，１ｍＬ）を加え、懸濁液を１気圧の水素下において２０時間攪拌した。懸濁液をセライトにより濾過し、濾液を濃縮して、油状物としてアミンを得た（０．２５８ｇ，６９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ５．０２〔Ｍ‐Ｂｕｔ‐ＮＨ２〕＋３２４
【０３９８】
１４Ｃ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン塩酸塩
【化６４】
2008517984.tif 000068
メタノール（１０ｍＬ）中、４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．２５８ｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）の溶液に室温において２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）を加えた。１８時間後に溶液を濃縮乾固させ、白色泡状物としてアミン塩を得た（０．２３２ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．１０‐２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６０‐２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９２‐３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．３７‐３．４６（２Ｈ，ｍ），７．５１‐７．５９（４Ｈ，ｍ）
【０３９９】
１４Ｄ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化６５】
2008517984.tif 000069
ｎ‐ブタノール（２ｍＬ）中、Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン塩酸塩（０．０６０ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３１ｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．００８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。反応混合液を蒸発乾固させ、ＳＣＸ‐II酸性樹脂による固相抽出によりＭｅＯＨの次にＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３により溶出させて精製し、粗製アミンを得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％〜２０％メタノール）による精製により、灰白色泡状固体物を得た（０．０１８ｇ，２６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ３．６０〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８７‐１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３３‐２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．４５‐３．５５（２Ｈ，ｍ），４．４３‐４．４６（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４４‐７．５２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４００】
例１５
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化６６】
2008517984.tif 000070
例１４Ｃの生成物を例２の方法と類似した方法に従い、６‐クロロプリンと反応させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ３．９１〔Ｍ＋Ｈ〕＋３４２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８５‐１．９５（２Ｈ，ｍ），３．３１‐２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．５７‐３．７０（２Ｈ，ｍ），４．８５‐５．００（２Ｈ，ｍ），７．４５‐７．５７（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４０１】
例１６
４‐ベンジル‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
１６Ａ．４‐ベンジルピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル
【化６７】
2008517984.tif 000071
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、イソプロピルアミンの溶液（１．３４ｍＬ，９．５５９ｍｍｏｌ）に０℃においてｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液３．６５ｍＬ，９．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたＬＤＡ溶液をＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（８ｍＬ）中、ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル（２．１１ｇ，８．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてカニューレから加え、攪拌を１時間続けた。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中臭化ベンジル（１．１９ｍＬ，９．９９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間かけて室温へ加温した。１８時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにおいて乾燥し、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）による精製により、油状物としてエステルを得た（１．８１６ｇ，６３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ）Ｒｔ７．６７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３３３
【０４０２】
１６Ｂ．４‐ベンジルピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ‐tert‐ブチルエステル
【化６８】
2008517984.tif 000072
ジオキサン（２４ｍＬ）、メタノール（１２ｍＬ）、および水（１２ｍＬ）中、４‐ベンジルピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル（１．７７２ｇ，５．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に室温において水酸化リチウム一水和物（４．４６０ｇ，１０６．２９２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃において２日間攪拌後、２Ｍ  ＨＣｌを用いて溶液をｐＨ６に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固させて、白色固体物として酸を得た（１．４７７ｇ，８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ７．３７〔Ｍ＋Ｈ〕＋３１９
【０４０３】
１６Ｃ．４‐ベンジル‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化６９】
2008517984.tif 000073
ＴＨＦ（４６ｍＬ）中、酸（１．４６７ｇ，４．５９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ，９．１８６ｍｍｏｌ）の混合液に−１５℃においてイソブチルクロロホルメート（０．９０１ｍＬ，６．８９０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に水（１０ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．５９７ｇ，９．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温に一晩加温した。水（１００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させた。トルエン（１００ｍＬ）を加え、全容量を約９０ｍＬに減らした。得られた溶液を９０℃にして、２時間加温し、次いで冷却し、１０％塩酸（７０ｍＬ）へ加えた。二相混合液を９０℃にして、２４時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、粗アミン塩（８８３ｍｇ）を得て、これを更に精製せず用いた。
【０４０４】
ｎ‐ブタノール（１．７ｍＬ）中、アミン塩の一部（０．０４４ｇ，０．１６８０ｍｍｏｌ）、６‐クロロプリン（０．０２６ｇ，０．１６８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ，０．８３９９ｍｍｏｌ）を１００℃にして、２４時間加温した。混合液を濃縮乾固し、次いでメタノール（５ｍＬ）により洗浄し、得られた固体物をメタノール中２Ｍ  ＮＨ３へ溶解し、−ＮＨ２Isoluteカラム（２ｇ）に通した。濾液の濃縮により固体物としてアミンを得た（０．０３７ｇ，アミン塩から７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ）：Ｒｔ３．８９〔Ｍ＋Ｈ〕＋３０８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．５１‐１．７８（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．９７‐４．２１（４Ｈ，ｍ），７．２５‐７．４０（５Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４０５】
例１７
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化７０】
2008517984.tif 000074
１７Ａ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（３．７１ｍＬ，２６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃においてｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液１０．１ｍＬ，２５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られたＬＤＡ溶液をＴＨＦ（１１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中、ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル（５．８５ｇ，２４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてカニューレから加え、攪拌を１時間続けた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、４‐クロロベンジルクロリド（６．４ｍＬ，５０．４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間かけて室温へ加温した。１８時間攪拌後、飽和水性塩化アンモニウム（５００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％メタノール）による精製により、油状物としてエステルを得た（３．０３ｇ，３４％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３９０〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．０２ｍｉｎ
【０４０６】
１７Ｂ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ‐tert‐ブチルエステル
ジオキサン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸１‐tert‐ブチルエステル４‐メチルエステル（１．５１５ｇ，４．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温において水酸化リチウム一水和物（３．４５５ｇ，８２．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃において２日間攪拌後、溶液を２Ｍ  ＨＣｌによりｐＨ６に酸性化し、得られた白色沈殿物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃縮乾固させて、白色固体物として酸を得た（１．４６０ｇ，１００％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ７．６２ｍｉｎ
【０４０７】
１７Ｃ．４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
ＴＨＦ（４１ｍＬ）中、酸（１．４６ｇ，４．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２５２ｍｍｏｌ）の混合液に−１５℃においてイソブチルクロロホルメート（０．８１２ｍＬ，６．１８９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に水（１０ｍＬ）中アジ化ナトリウム（０．５３６ｇ，８．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温に一晩加温した。水（１００ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させた。トルエン（１００ｍＬ）を加え、全容量を約９０ｍＬに減らした。得られた溶液を９０℃に２時間加温し、次いで冷却し、１０％塩酸（７０ｍＬ）へ加えた。二相混合液を９０℃に２４時間加温した。有機相を分離し、濃縮乾固させて、粗アミン塩（１．１０９ｇ）を得た。
【０４０８】
粗アミン塩を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（１．６１ｇ，７．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、水相をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ジエチルエーテル）による精製によって二重Ｂｏｃ保護アミン（０．６８５ｇ）を得、次いでこれをジオキサン（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌと室温において２日間攪拌することにより脱保護した。濃縮により二塩酸塩として所望のアミンを得た（０．４９２ｇ，酸から４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．４８‐７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５‐７．３２（ｍ，２Ｈ），３．５３‐３．４７（４Ｈ，ｍ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．１８‐２．１３（４Ｈ，ｍ）
【０４０９】
１７Ｄ．４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
ｎ‐ブタノール（２．０ｍＬ）中４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン塩酸塩（０．０６０ｇ，０．２０１６ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３１ｇ，０．２０１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ，１．００７９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にして、２４時間加熱した。濃縮と予備シリカＴＬＣによる精製により白色固体物を得た（０．０３４ｇ，４９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．２５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５３‐１．９４（４Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．７５‐３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２１‐４．４１（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２７‐７．３６（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４１０】
例１８
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化７１】
2008517984.tif 000075
４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの代わりに６‐クロロプリンを用いて、例１７において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．０２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０‐１．７４（４Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．７９‐３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５９‐４．７７（２Ｈ，ｍ），７．１０‐７．２３（４Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４１１】
例１９
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化７２】
2008517984.tif 000076
１９Ａ．４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、イソプロピルアミン（１．５３ｍＬ，１０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃においてｎ‐ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液４．３８ｍＬ，１０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルの溶液を加えた。更に１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中４‐クロロベンジルクロリド（１．８４ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を１５時間かけて室温へ加温した。水（１５０ｍＬ）を加え、水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）により抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮して、粗製固体物を得、これを２バッチでジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化により精製して、白色固体物として生成物を得た（２．６５０ｇ，８３％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５７〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，２３５〔Ｍ‐Ｂｏｃ〕＋，Ｒｔ８．０２ｍｉｎ
【０４１２】
１９Ｂ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
メタノール（３ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．５００ｇ，１．４９３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。１９時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た（０．４０５ｇ）。
アミン塩を室温においてＴＨＦ中、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）に溶解し、２日間攪拌した。前記反応をメタノール（１０ｍＬ）により停止させ、濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）、およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液を６時間還流した。濃縮と、ＳＣＸ‐２Isoluteカラム（５ｇ）により１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させる精製により、所望のアミンを得、これを２Ｍ水性ＨＣｌ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解することにより二塩酸塩へ変換し、次いで濃縮して、白色固体物として生成物を得た（０．２８５ｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）‐遊離アミン‐δ７．３１‐７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０‐７．１７（ｍ，２Ｈ），２．９４‐２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．４５‐１．４１（ｍ，４Ｈ）
【０４１３】
１９Ｃ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
ｎ‐ブタノール（２．０ｍＬ）中、Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン塩酸塩（０．０６３ｇ，０．２０１６ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３１ｇ，０．２０１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ，１．００７９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に２４時間加熱した。濃縮と、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させるＳＣＸ‐２Isoluteカラム（２ｇ）、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）による精製により、白色固体物を得た（０．０４０ｇ，５６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．９７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６２（２Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．９０‐３．９４（２Ｈ，ｍ），４．０５‐４．０８（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１２（Ｊ＝３Ｈｚ），７．２２‐７．３２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４１４】
例２０
６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化７３】
2008517984.tif 000077
４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの代わりに６‐クロロ‐８‐オキソプリンを用いて、例１４において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３５９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．０９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８４‐１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３０‐２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．２４‐３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９４‐４．１０（２Ｈ，ｍ），７．４２‐７．４９（４Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０４１５】
例２１
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化７４】
2008517984.tif 000078
４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの代わりに４‐クロロ‐７‐アザインドールを用い、溶媒としてＮＭＰおよび１５５℃においてマイクロ波加熱により、例１４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４１〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９８‐２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３７‐２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．１８‐３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７６‐３．９０（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４２‐７．５１（４Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０４１６】
例２２
６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７‐エチル‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
【化７５】
2008517984.tif 000079
２２Ａ．エチル（４，６‐ジクロロピリミジン‐５‐イル）アミン
水素化ナトリウム（５５％，０．１７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（４，６‐ジクロロピリミジン‐５‐イル）アミン（０．６１ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．３０ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に一度で加えた。懸濁液を１８時間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）により希釈した。混合液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）により抽出し、抽出液を乾燥、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーにより１０％酢酸エチル‐ヘキサンで溶出させて、エチル（４，６‐ジクロロピリミジン‐５‐イル）アミンを得た（０．３２１ｇ，１．６７ｍｍｏｌ，４５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１９２，１９４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ６．０７ｍｉｎ
【０４１７】
２２Ｂ．Ｎ５‐エチル‐６‐クロロピリミジン‐４，５‐ジアミン
エタノール（３ｍＬ）中、エチル（４，６‐ジクロロピリミジン‐５‐イル）アミン（０．３１ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）および濃水性アンモニア（１０ｍＬ）の懸濁液を密封管中において１００℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と希塩水（１０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、ロウ状固体物としてＮ５‐エチル‐６‐クロロピリミジン‐４，５‐ジアミンを得た（０．２１４ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，７７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１７３，１７５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．９７
【０４１８】
２２Ｃ．７‐エチル‐６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
１，４‐ジオキサン（５ｍＬ）中、Ｎ５‐エチル‐６‐クロロピリミジン‐４，５‐ジアミン（０．２１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）および１，１‐カルボニルジイミダゾール（０．４０ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素によりフラッシュし、窒素下において２２時間還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）、および塩水（５ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥、濾過、および濃縮して、黄色固体物として７‐エチル‐６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンを得た（０．１４６ｇ，０．７３５ｍｍｏｌ，６０％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ１９９，２０１〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．６２ｍｉｎ
【０４１９】
２２Ｄ．６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７‐エチル‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン
ｎ‐ブタノール（０．５ｍＬ）中、７‐ベンジル‐６‐クロロ‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オン（０．０１５ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン二塩酸塩（０．０２５ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波リアクター中１５０℃において３時間加熱した。冷却された混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配し、有機層を乾燥、濾過、および濃縮した。ＳＣＸ‐II酸樹脂においてメタノールの次に１Ｍアンモニア／メタノールにより溶出させて精製し、クローム色固体物として６‐〔４‐アミノメチル‐４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イル〕‐７‐エチル‐７，９‐ジヒドロプリン‐８‐オンを得た（０．０１６ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，５６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．１８ｍｉｎ
【０４２０】
例２３
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化７６】
2008517984.tif 000080
４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの代わりに６‐クロロプリンを用いて、例１９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．０７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７‐１．６２（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），４．２０‐４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３９‐４．４７（２Ｈ，ｍ），７．２１‐７．３３（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．１８（２Ｈ，ｓ）
【０４２１】
例２４
４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル
【化７７】
2008517984.tif 000081
２４Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル
メタノール（５ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１．０００ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に室温（rt）においてジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。２０時間攪拌後、溶液を濃縮して、塩酸塩として脱保護アミンを得た（０．７８５ｇ，９８％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２２１〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８４ｍｉｎ
【０４２２】
２４Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル
ｎ‐ブタノール（２．０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐カルボニトリル塩酸塩（０．０５５ｇ，０．２１５５ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３３ｇ，０．２１５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０７７５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。濃縮とメタノール（３ｍＬ）での摩砕とにより、白色固体物を得た（０．０５８ｇ，８０％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ６．１７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．０３‐２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２６‐２．３１（２Ｈ，ｍ），３．３６‐３．４１（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．６６‐６．６８（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０‐７．６３（４Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４２３】
例２５
４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化７８】
2008517984.tif 000082
２５Ａ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノ‐tert‐ブチルエステル
６Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．６８３ｇ，２．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を４日間還流した。溶液を冷却し、ＮａＯＨにより塩基性化し、ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（０．５５８ｇ，２．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間攪拌後、溶液をジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）により抽出した。有機相を合わせ、塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％メタノール）による精製により、白色泡状物として酸を得た（０．３３９ｇ，４７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６２〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．１７ｍｉｎ
【０４２４】
２５Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルアミン
例１７Ｃにおいて記載された方法を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．７４‐７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６５‐７．６１（ｍ，２Ｈ），３．６１‐３．５２（ｍ，２Ｈ），３．０７‐２．９３（ｍ，４Ｈ），２．５６‐２．４４（ｍ，２Ｈ）
【０４２５】
２５Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
ｎ‐ブタノール（１．０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルアミン塩酸塩（０．０３０ｇ，０．１０５８ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０１６ｇ，０．１０５８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５２８９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。濃縮と、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨにより溶出させるＳＣＸ‐２Isoluteカラム（２ｇ）、次いでシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％メタノール）による精製により、白色固体物を得た（０．０２６ｇ，７４％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３２８〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．５９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９０‐１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１８‐２．３４（２Ｈ，ｍ），３．９３‐４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２０‐４．２９（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６‐７．５８（４Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）
【０４２６】
例２６
Ｃ‐〔４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化７９】
2008517984.tif 000083
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．５５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８６‐１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．４３‐３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２９‐４．３３（２Ｈ，ｍ），６．５９‐６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２７‐７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６‐７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４２７】
例２７
Ｃ‐〔４‐（３‐クロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８０】
2008517984.tif 000084
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．６０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８１‐１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２‐２．１９（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９‐７．４５（４Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）
【０４２８】
例２８
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８１】
2008517984.tif 000085
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．２９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８３‐１．９１（２Ｈ，ｍ），２．１６‐２．２５（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．３９‐３．４７（２Ｈ，ｍ），４．２０‐４．２５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．４１‐７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５７‐７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４２９】
例２９
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８２】
2008517984.tif 000086
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．３７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．８８‐１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２３‐２．２８（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４６‐７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８‐７．７３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４３０】
例３０
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８３】
2008517984.tif 000087
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．２５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．１７‐１．２１（２Ｈ，ｍ），１．６１‐１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｓ），２．７３‐２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９‐３．６３（２Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５９‐６．６１（２Ｈ，ｍ），６．８３‐６．８４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）
【０４３１】
例３１
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８４】
2008517984.tif 000088
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．３０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８８‐１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．６２‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．７９‐４．９５（２Ｈ，ｍ），７．３４‐７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５７‐７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４３２】
例３２
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８５】
2008517984.tif 000089
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．０７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９３‐２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４０‐２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．４７‐３．５８（２Ｈ，ｍ），４．３６‐４．４３（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６８‐７．７７（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４３３】
例３３
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８６】
2008517984.tif 000090
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９２‐２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１‐２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｓ），３．６２‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．７９‐４．８７（２Ｈ，ｍ），７．６９‐７．７８（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４３４】
例３４
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８７】
2008517984.tif 000091
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．９０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９６‐２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０‐２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｓ），３．４９‐３．５９（２Ｈ，ｍ），４．３３‐４．４２（２Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．６１‐７．８１（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４３５】
例３５
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（３‐トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８８】
2008517984.tif 000092
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．９７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９４‐２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３９‐２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｓ），３．６５‐３．７３（２Ｈ，ｍ），４．８０‐５．１０（２Ｈ，ｍ），７．５１‐７．８１（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４３６】
例３６
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化８９】
2008517984.tif 000093
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．４２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８８‐１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３２‐２．３７（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），３．４５‐３．５７（２Ｈ，ｍ），４．３４‐４．４１（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３１‐７．４７（３Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４３７】
例３７
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジフルオロフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９０】
2008517984.tif 000094
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．４２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８７‐１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３１‐２．３６（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．６４‐３．７２（２Ｈ，ｍ），４．７９‐４．９５（２Ｈ，ｍ），７．２９‐７．４８（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４３８】
例３８
Ｃ‐〔４‐（４‐メトキシフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９１】
2008517984.tif 000095
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．３７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８２‐１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６‐２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．４１‐３．５１（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３８‐４．４５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．００‐７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．３９‐７．４２（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４３９】
例３９
Ｃ‐〔４‐（４‐メトキシフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９２】
2008517984.tif 000096
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．２０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８１‐１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３７‐２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｓ），３．５３‐３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．８０‐５．１０（２Ｈ，ｍ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４４０】
例４０
Ｃ‐〔４‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９３】
2008517984.tif 000097
例１４において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．８７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８４‐１．８９（２Ｈ，ｍ），２．３６‐２．３８（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．４４‐３．４９（２Ｈ，ｍ），４．３７‐４．４０（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６２‐６．６４（１Ｈ，ｍ），７．０７‐７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３０‐７．４６（７Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４４１】
例４１
Ｃ‐〔４‐（４‐ベンジルオキシフェニル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９４】
2008517984.tif 000098
例１４および１５において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．８５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８１‐１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３７‐２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），３．５４‐３．６３（２Ｈ，ｍ），４．８０‐５．１０（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３２‐７．４８（７Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４４２】
例４２
〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン
【化９５】
2008517984.tif 000099
４２Ａ．ビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル
ジクロロメタン（４２ｍＬ）中、ビス（２‐クロロエチル）アミン塩酸塩（５ｇ，０．０２８ｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中において１０％水性水酸化ナトリウム（２８ｍＬ）と急速攪拌し、それにジクロロメタン（２８ｍＬ）中ジ‐tert‐ブチルジカーボネート（６．１１ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を加えた。室温において１８．５時間攪拌後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を反応混合液へ加え、二相を分離させた。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）により更に抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、ビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステルを得た（６．７４ｇ，０．０２８ｍｏｌ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．６２‐３．６８（８Ｈ，ｍ）
【０４４３】
４２Ｂ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物，２．９ｇ，７２．３ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、ビス（２‐クロロエチル）カルバミン酸tert‐ブチルエステル（６．７４ｇ，２８ｍｍｏｌ）および４‐クロロベンジルシアニド（３．８ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて少しずつ加えた。反応混合液を６５℃において１時間加熱し、次いで室温において８９時間攪拌した。この後に、反応混合液を氷／水（６０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）において抽出した。合わせた有機層を水および塩水により洗浄し、乾燥、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル（８：１：１）で溶出させて、白色固体物として４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（５．６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，７０％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３２０〔Ｍ＋〕，Ｒｔ７．７１ｍｉｎ
【０４４４】
４２Ｃ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
乾燥トルエン（３０ｍＬ）中、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐シアノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下−７８℃においてＤＩＢＡＬ‐Ｈ（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ，トルエン中１Ｍ溶液）の溶液により処理した。反応液を−７８℃において３時間維持し、次いでそれを塩化アンモニウムの飽和溶液（７．３ｍＬ）のゆっくりした添加により停止させ、室温に加温した。反応混合液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出させて、白色固体物として４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（４５３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，２２％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４６〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．４９ｍｉｎ
【０４４５】
４２Ｄ．４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
エタノール中、メチルアミン（１８ｍＬ，エタノール中３３％）および４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐ホルミルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（２０６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の混合液を室温において一晩攪拌した。溶媒を濃縮した。粗製物質をメタノール（１８ｍＬ）に再溶解し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温において４０分間攪拌後、混合液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。二相の分離後、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）により再抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％メタノールで溶出させて、４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（１４２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，６８％）。ＧＣ‐ＭＳ  ｍ／ｚ２３９〔（Ｍ‐Ｂｏｃ）＋〕，Ｒｔ５．１８ｍｉｎ．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８０‐１．８８（２，ｍ），２．１５‐２．２４（２，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．９８‐３．０９（２Ｈ，ｍ），３．７２‐３．７８（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，９Ｈｚ）
【０４４６】
４２Ｅ．〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン二塩酸塩
ジオキサン中塩酸の４Ｍ溶液（１０ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐メチルアミノメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１４２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応液を室温において一晩攪拌した。この後で溶媒を濃縮して、〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン二塩酸塩を得た（１３２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１００％）。この化合物は更に精製せず、後の工程において用いた。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ０．５３ｍｉｎ
【０４４７】
４２Ｆ．〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン
ｎ‐ブタノール（１ｍＬ）中、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（１５．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン二塩酸塩（３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１５０μＬ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波リアクター中１００℃において６０分間加熱した。反応液を冷却した後、溶媒を濃縮した。ＳＣＸ‐II酸樹脂によりメタノールの次に２Ｍアンモニア／メタノールで溶出させて精製し、次いでシリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１５％メタノールで溶出させて更に精製し、〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕メチルアミン得た（１２．３ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，３４％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．６４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．９４‐２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６‐２．４１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．５０‐３．６１（２Ｈ，ｍ），４．３０‐４．３９（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４２‐７．５２（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４４８】
例４３
〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕イソプロピルアミン
【化９６】
2008517984.tif 000100
例４２において記載された方法により、但し工程４４Ｄにおいてメチルアミンをイソプロピルアミンに代えて、標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９６‐２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３５‐２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，セプテット，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｓ），３．５２‐３．６２（２Ｈ，ｓ），４．３１‐４．３７（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４４９】
例４４
〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕ジメチルアミン
【化９７】
2008517984.tif 000101
４４Ａ．〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕ジメチルアミン
例１７からの４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１６ｍＬ，９６％）、およびホルムアルデヒド（４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ，水中３７％）の混合液を１００℃において４８時間加熱した。反応混合液を室温まで冷却した後、混合液を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液の添加によりｐＨ１０に塩基性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出した。有機層を（Ｍｇ２ＳＯ４）により洗浄し、濾過および濃縮した。シリカによってフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１５％メタノールで溶出させて、〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕ジメチルアミン得た（３．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，１７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７０〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．６２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４２‐１．５３（２Ｈ，ｍ），２．０２‐２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．５１‐３．６１（２Ｈ，ｍ），４．３０‐４．３５（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１７‐７．２８（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）
【０４５０】
例４５
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９８】
2008517984.tif 000102
例１９において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９０〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４８‐１．６４（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．８５‐４．１６（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１２‐７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４４‐７．４７（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４５１】
例４６
Ｃ‐〔４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化９９】
2008517984.tif 000103
例１９および２３において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９１〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．４２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０‐１．５３（４Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｓ），２．６９（２Ｈ，ｓ），４．００‐４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３０‐４．４０（２Ｈ，ｍ），７．０３‐７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３０‐７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４５２】
例４７
Ｃ‐〔１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１００】
2008517984.tif 000104
例１９において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１‐１．６５（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），３．８９‐４．１５（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１‐７．３７（４Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４５３】
例４８
Ｃ‐〔１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１０１】
2008517984.tif 000105
例１９および２３において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．４２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５４‐１．６３（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｓ），４．１８‐４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４０‐４．５０（２Ｈ，ｍ），７．２０‐７．３６（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４５４】
例４９
４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０２】
2008517984.tif 000106
例１７において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５４‐１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７２‐１．８３（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｓ），３．７３‐３．８４（２Ｈ，ｍ），４．２８‐４．３７（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１８‐７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４６‐７．５４（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４５５】
例５０
４‐（３，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０３】
2008517984.tif 000107
例１７および１８において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３７７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３７‐１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５８‐１．６９（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．７６‐３．８５（２Ｈ，ｍ），４．６５‐４．７５（２Ｈ，ｍ），７．０５‐７．０９（１Ｈ，ｍ），７．３２‐７．３６（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ）
【０４５６】
例５１
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０４】
2008517984.tif 000108
例１７において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３９２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５６‐１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７４‐１．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．７６‐３．８７（２Ｈ，ｍ），４．２６‐４．３５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２３‐７．３９（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４５７】
例５２
１‐（９Ｈ‐プリン‐６‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０５】
2008517984.tif 000109
例１７および１８において記載された方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３９３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．２０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５５‐１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７２‐１．９２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．９２‐４．０２（２Ｈ，ｍ），４．７６‐４．８８（２Ｈ，ｍ），７．２３‐７．３８（４Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
【０４５８】
例５３
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（３‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０６】
2008517984.tif 000110
５３Ａ．４‐（３‐クロロベンジル）‐４‐（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｎ‐Ｂｏｃ‐ピペリドン（０．２０５ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ｔ‐ブチルスルフィンアミド（０．１３ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、およびチタンテトラエトキシド（０．４２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において５時間還流した。冷却された溶液を塩水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈した。懸濁液を振盪し、セライトにより濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により洗浄した。二相濾液を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、粗製スルフィンイミン（０．２９３ｇ）を得た。粗製スルフィンイミン（０．２９３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁し、窒素下室温において攪拌した。３‐クロロベンジルマグネシウムブロミド（約４ｍｍｏｌ）の溶液（３‐クロロベンジルブロミドおよびマグネシウム屑からジエチルエーテル中の溶液として調製されたばかり）を加えて、橙色溶液を得た。３時間後、混合液を飽和水性塩化アンモニウム（２０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）により抽出した。抽出液を水（２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％酢酸エチル‐ヘキサンにより溶出させ、麦わら色泡状物として４‐（３‐クロロベンジル）‐４‐（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（０．１３９ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，３１％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ４５１，４５３〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．２２ｍｉｎ
【０４５９】
５３Ｂ．１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（３‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
乾燥メタノール（２ｍＬ）中、４‐（３‐クロロベンジル）‐４‐（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（０．１３４ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の溶液を室温において５時間攪拌した。混合液を濃縮し、次いで酸性樹脂カートリッジ（ＳＣＸ‐II，５ｇ）に付し、メタノールおよび２Ｍアンモニア‐メタノールにより溶出させた。アミン含有フラクションを塩基性樹脂カートリッジ（ＮＨ２，２ｇ）に付し、メタノールにより溶出させて更に精製し、黄色油状物として粗製アミンを得た（０．０６３ｇ）。乾燥１‐ブタノール（１ｍＬ）中粗製アミン（０．０６３ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、および４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（０．０３９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において１６時間還流した。溶液を濃縮し、酸性樹脂カラム（ＳＣＸ，２ｇ）に付し、次いでメタノールおよび１Ｍアンモニア‐メタノールにより溶出させた。塩基性フラクションを合わせ、濃縮した。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより１０％メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させ、黄色油状物として生成物を得た。ジエチルエーテルにより摩砕および洗浄によりクリーム色固体物を得た（０．０３１ｇ，０．０９０７ｍｍｏｌ，２９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ）ｍ／ｚ３４４，３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．９０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６３‐１．６８（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｓ），３．６５‐３．６９（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５‐７．２１（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０４６０】
例５４
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０７】
2008517984.tif 000111
４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジンの代わりに４‐フルオロ‐１‐トリイソプロピルシラニル‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン（Org.Lett.,2003,5,5023-5026）を用い、溶媒としてＮＭＰおよび１６０℃においてマイクロ波加熱により、例１４および１７と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４１，３４３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．３９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９８‐１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７６‐１．８０（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．４３‐３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７８‐３．８１（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０５‐７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２３‐７．２５（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０４６１】
例５５
４‐（２‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０８】
2008517984.tif 000112
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８６ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１‐１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８２‐１．８７（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），３．６８‐３．７３（２Ｈ，ｍ），４．３７‐４．４０（２Ｈ，ｍ），６．６０‐６．６２（１Ｈ，ｍ），７．１１‐７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２３‐７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３７‐７．４３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０４６２】
例５６
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１０９】
2008517984.tif 000113
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．２４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．５５‐１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７５‐１．８１（２Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｓ），３．７９‐３．８５（２Ｈ，ｍ），４．２４‐４．２９（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４６３】
例５７
４‐（３‐メトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１０】
2008517984.tif 000114
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３３８〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．６１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５３‐１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７２‐１．７７（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），３．７５‐３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２３‐４．２６（２Ｈ，ｍ），６．５８‐６．５９（１Ｈ，ｍ），６．８０‐６．８２（３Ｈ，ｍ），７．０９‐７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０‐７．２１（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４６４】
例５８
４‐（３‐トリフルオロメトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１１】
2008517984.tif 000115
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．４７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０‐１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５９‐１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．６０‐３．６４（２Ｈ，ｍ），４．１６‐４．１８（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．０３‐７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６‐７．２９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）
【０４６５】
例５９
４‐（２，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１２】
2008517984.tif 000116
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．５３ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９‐１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７９‐１．８４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），３．６７‐３．７２（２Ｈ，ｍ），４．３８‐４．４１（２Ｈ，ｍ），６．６２‐６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１１‐７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３０‐７．４８（３Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０４６６】
例６０
４‐（２‐クロロ‐４‐フルオロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１３】
2008517984.tif 000117
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６０〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．９８ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５６‐１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７６‐１．８１（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｓ），３．６４‐３．６８（２Ｈ，ｍ），４．３６‐４．３８（２Ｈ，ｍ），６．５８‐６．５９（１Ｈ，ｍ），７．０１‐７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９‐７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１９‐７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３５‐７．３８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０４６７】
例６１
４‐（２，６‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１４】
2008517984.tif 000118
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．７０‐１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８６‐１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｓ），３．５９‐３．６４（２Ｈ，ｍ），４．４１‐４．４４（２Ｈ，ｍ），６．５８‐６．５９（１Ｈ，ｍ），７．０８‐７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１７‐７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３８‐７．４０（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
【０４６８】
例６２
〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１１５】
2008517984.tif 000119
６２Ａ．４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４５１〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．３９ｍｉｎ
【０４６９】
６２Ｂ．４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐〔メチル（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニル）アミノ〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
ＤＭＦ（４．８ｍＬ）中、４‐（４‐クロロベンジル）‐４‐（２‐メチルプロパン‐２‐スルフィニルアミノ）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（２０５ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃において水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物２５ｍｇ，０．６２１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間後、ヨウ化メチル（３３μＬ，０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温(rt)に加温した。１２時間後、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，鉱油中６０％分散物，３．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１６５μＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間後、水（２０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより６６％酢酸エチル‐ヘキサンにより溶出させて精製し、油状物として標題生成物を得た（１６３ｍｇ，７７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４６５〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．４１ｍｉｎ
【０４７０】
６２Ｃ．〔４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
ＨＣｌによる６２Ｂの生成物の処理により、例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ０．５９ｍｉｎ
【０４７１】
６２Ｄ．〔４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．７２ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２‐１．６５（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｓ），３．７４‐３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２１‐４．３４（２Ｈ，ｍ），６．６１‐６．６２（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１７‐７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０‐７．３２（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４７２】
例６３
１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）‐４‐（２‐トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１６】
2008517984.tif 000120
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５７‐１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７４‐１．７８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．７３‐３．７８（２Ｈ，ｍ），４．３０‐４．３４（２Ｈ，ｍ），６．５９‐６．６１（１Ｈ，ｍ），７．１１‐７．１３（１Ｈ，ｍ），７．３３‐７．４４（４Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４７３】
例６４
４‐（２，５‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１７】
2008517984.tif 000121
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．３４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９‐１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７９‐１．８４（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｓ），３．６４‐３．６９（２Ｈ，ｍ），４．３８‐４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５９‐６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１‐７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３０‐７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４１‐７．４３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０４７４】
例６５
４‐（２，３‐ジクロロベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１８】
2008517984.tif 000122
例５３において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１６ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５８‐１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７９‐１．８４（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），３．６４‐３．６９（２Ｈ，ｍ），４．３８‐４．４１（２Ｈ，ｍ），６．５９‐６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１‐７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３６‐７．４３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０４７５】
例６６
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１１９】
2008517984.tif 000123
例５４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６０‐１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５‐１．９２（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．４８‐３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７０‐３．７８（２Ｈ，ｓ），６．５２‐６．５２（２Ｈ，ｍ），７．１７‐７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３８‐７．４０（２Ｈ，ｍ），７．９０‐７．９１（１Ｈ，ｍ）
【０４７６】
例６７
４‐（２，４‐ジクロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１２０】
2008517984.tif 000124
例５４と同様に標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７５，３７７，３７９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５２‐１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８１‐１．８６（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．３１‐３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６８‐３．７０（２Ｈ，ｍ），６．３８‐６．３９（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０４７７】
例６８
Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
【化１２１】
2008517984.tif 000125
６８Ａ．４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル
ＴＦＡ（２０ｍＬ）中、４‐クロロ‐１‐（４‐メトキシベンジル）‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（J.Heterocycl.Chem.,1972,235およびBioorg.Med.Chem.Lett.,2003,2405において記載されたように製造）（３．４８ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）およびアニソール（３ｍＬ）を室温において加えた。得られた溶液をこの温度において３時間攪拌し、次いで氷冷水性ＮａＨＣＯ３の添加によりゆっくり塩基性化させた。水溶液を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を濾過し、ｎ‐ヘキサンにより洗浄して、黄色固体物を得た（１．０４ｇ，４６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２２６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ６．２２ｍｉｎ
【０４７８】
６８Ｂ．４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル
ｎ‐ブタノール（２ｍＬ）中、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐１‐イルメチル〕イソインドール‐１，３‐ジオン（酢酸中１２０℃において無水フタル酸により例１４、工程ＣのＣ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン塩酸塩の処理により製造）（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合液をマイクロ波リアクター（３００Ｗ）中１２０℃において１時間照射し、同時に空冷した。得られた固体物を粉砕し、メタノールにより洗浄し、濾過および乾燥して、クリーム色固体物を得た（４９ｍｇ，６０％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ５４４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ７．８３ｍｉｎ
【０４７９】
６８Ｃ．４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸
４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（４９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）および１，４‐ジオキサン（１ｍＬ）の混合液中８０℃において一晩加水分解した。溶液を濃ＨＣｌの滴下により酸性化した。溶媒を蒸発させ、得られた固体物を濾過し、水により洗浄し、次いで乾燥させた。白色固体物（４５ｍｇ）を得、これを更に精製せず次の工程において用いた。
【０４８０】
６８Ｄ．Ｃ‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕メチルアミン
粗製４‐〔４‐（４‐クロロフェニル）‐４‐（１，３‐ジオキソ‐１，３‐ジヒドロイソインドール‐２‐イルメチル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸（１２．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合液をマイクロ波リアクター（２５０Ｗ）中１８０℃において２時間照射した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。予備ＴＬＣにおいて生成物を得た（４ｍｇ，４７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ２．００（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．５０（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２（１Ｈ，ｓ）
【０４８１】
例６９
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド
【化１２２】
2008517984.tif 000126
６９Ａ．４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）を窒素下において４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル（１５１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。Ｎ‐エチルジイソプロピルアミン（０．３８ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、反応混合液を１５分間攪拌した。４‐クロロベンジルアミン（７０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下、室温（rt）において２３時間攪拌した。反応混合液をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）により更に抽出した。合わせた有機層を（Ｍｇ２ＳＯ４）乾燥し、濾過および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中４％メタノールにより溶出させて、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（１７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，８６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．０９ｍｉｎ
【０４８２】
６９Ｂ．４‐アミノピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（７．７ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）をメタノール（７．７ｍＬ）中４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルカルバモイル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（９６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、室温（rt）において１７時間攪拌した。溶媒を濃縮して４‐アミノピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド二塩酸塩（７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１００％）を得、これを更に精製せず次の工程において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．３６（４Ｈ，ｍ）
【０４８３】
６９Ｃ．４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド
４‐アミノピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミド二塩酸塩（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２６μＬ，０．９ｍｍｏｌ）、およびｎ‐ブタノール（１．２ｍＬ）の脱気混合液を１００℃において１８時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、粗製混合物を最初にＳＣＸ‐II酸樹脂によりメタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールにより溶出させ、次いで予備ＴＬＣによりジクロロメタン中１０％メタノールにより溶出させて精製し、４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロベンジルアミドを得た（３７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，８０％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０‐１．６２（２Ｈ，ｍ），２．１９‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４７‐４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２７‐７．３３（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８４】
例７０
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸３‐クロロベンジルアミド
【化１２３】
2008517984.tif 000127
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．９４ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０‐１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２０‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｓ），４．４８‐４．５１（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２２‐７．３２（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８５】
例７１
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐トリフルオロメチルベンジルアミド
【化１２４】
2008517984.tif 000128
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．２６ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２‐１．６４（２Ｈ，ｍ），２．２０‐２．２６（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４８‐４．５１（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８６】
例７２
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐フルオロベンジルアミド
【化１２５】
2008517984.tif 000129
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．４３ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９‐１．６２（２Ｈ，ｍ），２．１９‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｓ），４．４７‐４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０‐７．３３（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８７】
例７３
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸２‐クロロベンジルアミド
【化１２６】
2008517984.tif 000130
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．７７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１‐１．６４（２Ｈ，ｍ），２．２１‐２．２６（２Ｈ，ｍ），３．６６‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４９‐４．５０（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２７‐７．４１（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８８】
例７４
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐トリフルオロメトキシベンジルアミド
【化１２７】
2008517984.tif 000131
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４３５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．５５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６１‐１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２０‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６６‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．４８‐４．５１（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４８９】
例７５
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（４‐クロロベンジル）メチルアミド
【化１２８】
2008517984.tif 000132
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１３ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．７６‐１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３３‐２．３７（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０２‐４．１１（４Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．６２‐６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０‐７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２２‐７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３２‐７．３６（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ）
【０４９０】
例７６
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐tert‐ブチルベンジルアミド
【化１２９】
2008517984.tif 000133
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４０７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ４．２８ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．３１（９Ｈ，ｓ），１．５６‐１．６３（２Ｈ，ｍ），２．１８‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６０‐３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．４０‐４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９１】
例７７
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸２，４‐ジクロロベンジルアミド
【化１３０】
2008517984.tif 000134
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．６９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６２‐１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１７‐２．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４７‐４．５１（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３１‐７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４７‐７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９２】
例７８
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸３，４‐ジクロロベンジルアミド
【化１３１】
2008517984.tif 000135
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１９〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．６５ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６０‐１．６２（２Ｈ，ｍ），２．１８‐２．２４（２Ｈ，ｍ），３．６５‐３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．４８‐４．５０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２２‐７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４６‐７．４８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９３】
例７９
４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１３２】
2008517984.tif 000136
７９Ａ．４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（１．６６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル（４００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に滴下した。溶液を窒素下、室温（rt）において３時間攪拌した。水（１７２μＬ）および１０％水性水酸化ナトリウム（２３２μＬ）を加え、混合液を２時間攪拌した。更に水（１７２μＬ）を加え、混合液をセライトのパッドにより濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄した。粗生成物をシリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％メタノールにより溶出させて精製し、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（１７８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，４９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５３〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ６．６７ｍｉｎ
【０４９４】
７９Ｂ．４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％懸濁物，４．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１９ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に少しずつ加えた。懸濁液を０℃において１５分間激しく攪拌し、次いで４‐クロロベンジルブロミド（１４ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において４５分間攪拌後、反応混合液を室温（rt）に加温した。ＴＬＣが出発物質の完全消費を示したとき、反応混合液を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（２ｍＬ）とに分配した。水相を更に酢酸エチル（５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１％メタノールにより溶出させて、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，２２％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４７７〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．７４ｍｉｎ
【０４９５】
７９Ｃ．４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩
ジオキサン中ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．６８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温（rt）において１７時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去して４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩（９．２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，１００％）を得、これを更に精製せず、次の工程において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：２．１２‐２．２４（４Ｈ，ｍ），３．２２‐３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４２‐３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３８‐７．４３（４Ｈ，ｍ）
【０４９６】
７９Ｄ．４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）ピペリジン‐４‐イルアミン二塩酸塩（９．２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（５．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６μＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびｎ‐ブタノール（０．３５ｍＬ）の脱気混合液を１００℃において１７時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去した。粗製混合物をＳＣＸ‐II酸樹脂によりメタノールの次に２Ｍアンモニア／メタノールにより溶出させ、次いで予備ＴＬＣによりジクロロメタン中１０％メタノールにより溶出させて精製し、４‐（４‐クロロベンジルオキシメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミンを得た（８．２ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，７８％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．６６‐１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８６‐１．８８（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．９５‐３．９８（２Ｈ，ｍ），４．０３‐４．０６（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３４‐７．３７（４Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９７】
例８０
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸２，４‐ジフルオロベンジルアミド
【化１３３】
2008517984.tif 000137
例６９において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．４６ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．５９‐１．６１（２Ｈ，ｍ），２．１８‐２．２４（２Ｈ，ｍ），３．６６‐３．７１（２Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．４６‐４．４９（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９２‐６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．８４‐７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９８】
例８１
〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕‐（３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐イソキノリン‐２‐イル）メタノン
【化１３４】
2008517984.tif 000138
例６９において記載された方法に従い標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３７７〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．７３ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０‐１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５‐２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８０‐２．９５（２Ｈ，ｍ），４．０４‐４．０８（６Ｈ，ｍ），４．９０‐５．００（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．０５‐７．１６（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）
【０４９９】
例８２
〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イル〕‐（２‐フェニルピロリジン‐１‐イル）メタノン
【化１３５】
2008517984.tif 000139
例６９において記載された方法に従い標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３９１〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．６８ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０‐２．３１（８Ｈ，ｍ），３．６５‐４．０４（５Ｈ，ｍ），４．２０‐４．４０（１Ｈ，ｍ），５．１０‐５．２０（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１２‐７．２９（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
【０５００】
例８３
４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１３６】
2008517984.tif 000140
８３Ａ．４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル
ｎ‐ブタノール（１．５ｍＬ）中、４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（例６８Ａ）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン塩酸塩（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ）の混合液をマイクロ波リアクター（２００Ｗ）中１００℃において１時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させた。得られた固体物を酢酸エチルに溶解し、有機層を水性炭酸水素ナトリウム、塩水により洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機溶液の蒸発により、灰白色固体物として４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステルを得た（８０ｍｇ，８７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４１５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．９９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３６（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１３．５０（１Ｈ，ｓ）
【０５０１】
８３Ｂ．４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐クロロベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化カリウム（１．５ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波リアクター（２５０Ｗ）中１２０℃において２時間照射した。冷却後、水（２ｍＬ）を加え、形成された固体物を濾取した。濾液を酢酸エチル（２×４ｍＬ）により抽出し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。抽出液を蒸発させ、得られた黄色固体物を先の物質と合わせ、アセトン（１０ｍＬ）およびｎ‐ヘキサン（２ｍＬ）に溶解した。沈殿が生じるまで溶媒を濃縮した。固体物を濾取し、ｎ‐ヘキサンにより洗浄して、淡黄色粉末として４‐（４‐クロロベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミンを得た（２６ｍｇ，５７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３４２〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．０７ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．３８（２Ｈ，ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１３．１３（１Ｈ，ｓ）
【０５０２】
例８４
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１３７】
2008517984.tif 000141
８４Ａ．４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル
ｎ‐ブタノール（１．５ｍＬ）中４‐クロロ‐１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（例６８Ａ）（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）ピペリジン‐４‐イルアミン塩酸塩（７０．８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ）の混合液をマイクロ波リアクター（２００Ｗ）中１００℃により１時間照射した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ‐ＭｅＯＨ４：１）により精製して、灰白色固体物を得た（６３ｍｇ，６５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４３６〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ５．０１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６‐ＤＭＳＯ）δ１．３８（９Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８５（４Ｈ，ｍ），３．０（２Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），１３．４５（１Ｈ，ｓ）
【０５０３】
８４Ｂ．４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
４‐〔４‐アミノ‐４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）ピペリジン‐１‐イル〕‐１Ｈ‐ピラゾロ〔３，４‐ｂ〕ピリジン‐５‐カルボン酸エチルエステル（２３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を２Ｍ水酸化カリウム（１ｍＬ）に懸濁し、マイクロ波リアクター（２５０Ｗ）中１２０℃において２時間照射した。冷却後、水（２ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチル（２×４ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体物を得た（９ｍｇ，４７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６４〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．８０ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０５０４】
例８５
４‐（４‐tert‐ブチルベンジル）‐１‐（１Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｂ〕ピリジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１３８】
2008517984.tif 000142
例５４において記載されたように標題化合物を製造した。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６３〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ３．１９ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．３３（９Ｈ，ｓ），１．６０‐１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５‐１．９０（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），３．４８‐３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７２‐３．７８（２Ｈ，ｍ），６．５０‐６．５２（２Ｈ，ｍ），７．１７‐７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）
【０５０５】
例８６
Ｎ‐〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕‐４‐クロロベンズアミド
【化１３９】
2008517984.tif 000143
８６Ａ．４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐カルバモイルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）および１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩（２１４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１，４‐ジカルボン酸モノtert‐ブチルエステル（１４９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応混合液を８０分間攪拌し、水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ，アンモニア水溶液）を加えた。室温において更に２０時間攪拌した後、塩水（１８ｍＬ）および水（３ｍＬ）を反応混合液に加えた。水相を酢酸エチル（２×１２ｍＬ）により抽出し、合わせた有機相を（Ｍｇ２ＳＯ４）乾燥し、濾過および濃縮して、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐カルバモイルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（１４７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，９７％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６６〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ６．６３ｍｉｎ
【０５０６】
８６Ｂ．４‐アミノメチル‐４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
ＴＨＦ中、ボラン錯体の１Ｍ溶液（２．２５ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．３ｍＬ）中４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐カルバモイルピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１０７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に加えた。０℃において５分間攪拌後、反応混合液を室温に加温した。反応混合液を更に６０℃に加温し、一晩攪拌した。反応混合液を室温に冷却し、メタノール（５．１ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、溶媒を蒸発により除去した。反応混合液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ）により更に抽出した後、合わせた有機相を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過、および濃縮した。シリカにおいてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中、５％メタノールにより溶出させて、４‐アミノメチル‐４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（５．５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，６％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３５２〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ７．１６ｍｉｎ
【０５０７】
８６Ｃ．４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐〔（４‐クロロベンゾイルアミノ）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）中、４‐アミノメチル‐４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（１２．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に４‐クロロベンゾイルクロリド（５μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。室温において１８時間攪拌後、反応混合液をジクロロメタン（２ｍＬ）と１０％水性水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）含有水（１ｍＬ）とに分配した。二層を分離し、水相をジクロロメタン（２ｍＬ）において更に抽出した。合わせた有機層を（Ｍｇ２ＳＯ４）乾燥し、濾過、および濃縮した。予備ＴＬＣにより１０％メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させて、４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐〔（４‐クロロベンゾイルアミノ）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステルを得た（６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，３５％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９０〔Ｍ＋Ｎａ＋〕，Ｒｔ８．２０ｍｉｎ
【０５０８】
８６Ｄ．Ｎ‐（４‐アミノピペリジン‐４‐イルメチル）‐４‐クロロベンズアミド二塩酸塩
ジオキサン中、ＨＣｌの４Ｍ溶液（０．３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）中４‐tert‐ブトキシカルボニルアミノ‐４‐〔（４‐クロロベンゾイルアミノ）メチル〕ピペリジン‐１‐カルボン酸tert‐ブチルエステル（５．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。溶液を室温において１７時間攪拌した。溶媒を濃縮してＮ‐（４‐アミノピペリジン‐４‐イルメチル）‐４‐クロロベンズアミド二塩酸塩（６．１ｍｇ，定量）を得、これを更に精製せず、次の工程において用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２．２３‐２．３０（４Ｈ，ｍ），３．４６‐３．６１（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
【０５０９】
８６Ｅ．Ｎ‐〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕‐４‐クロロベンズアミド
粗製Ｎ‐（４‐アミノピペリジン‐４‐イルメチル）‐４‐クロロベンズアミド二塩酸塩（６．１ｍｇ）、４‐クロロ‐７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン（２．６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、およびｎ‐ブタノール（０．３ｍＬ）の脱気混合液を１００℃において１７時間攪拌した。溶媒を濃縮した。粗製混合物を最初にＳＣＸ‐II酸性樹脂によりメタノール、次いで２Ｍアンモニア‐メタノールにより溶出させ、次いで予備ＴＬＣにより１５％メタノール‐ジクロロメタンにより溶出させて精製し、Ｎ‐〔４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルメチル〕‐４‐クロロベンズアミドを得た（３．３ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，２工程において６９％）。ＬＣ‐ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３８５〔Ｍ＋Ｈ＋〕，Ｒｔ２．５８ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７９‐１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５‐１．９７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２０‐４．１７（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）
【０５１０】
例８７〜９０
上記の方法またはそれと類似した方法に従うことにより、例８７〜９０の化合物を製造した。
【０５１１】
例８７
４‐ビフェニル‐４‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４０】
2008517984.tif 000144
【０５１２】
例８８
４‐ビフェニル‐２‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４１】
2008517984.tif 000145
【０５１３】
例８９
４‐（２‐メトキシベンジル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４２】
2008517984.tif 000146
【０５１４】
例９０
４‐ナフタレン‐１‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４３】
2008517984.tif 000147
【０５１５】
例９１〜９４
上記の方法またはそれと類似した方法に従うことにより、例９１〜９４の化合物を製造する。
【０５１６】
例９１
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸４‐クロロ‐２‐フルオロベンジルアミド
【化１４４】
2008517984.tif 000148
【０５１７】
例９２
４‐アミノ‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（ビフェニル‐３‐イルメチル）アミド
【化１４５】
2008517984.tif 000149
【０５１８】
例９３
４‐ビフェニル‐３‐イルメチル‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４６】
2008517984.tif 000150
【０５１９】
例９４
４‐（６‐クロロビフェニル‐３‐イルメチル）‐１‐（７Ｈ‐ピロロ〔２，３‐ｄ〕ピリミジン‐４‐イル）ピペリジン‐４‐イルアミン
【化１４７】
2008517984.tif 000151
【０５２０】
生物活性
例９５
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物は、基質としてUpstate Biotechnology（＃１４‐４４０）のＰＫＡ触媒ドメインおよび同じくUpstate Biotechnology（＃１２‐２５７）の９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）を用いて、ＰＫ阻害活性について試験できる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、４０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰおよび５０ｍＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度１ｎＭの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。次いで未取込γ３３Ｐ‐ＡＴＰをMillipore ＭＡＰＨフィルタープレートによりリン酸化タンパク質から分離する。プレートを洗浄し、シンチラントを加え、次いでプレートをPackard Topcountにより計数に付す。
【０５２１】
ＰＫＡ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＡ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０５２２】
上記のプロトコールによると、例１、３、６、８、１０、１１、１２、１３、１４、１７〜２０、２５、２６、２８、３１〜３２、３８、４０、４２、および４４の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ以下であるとわかったが、一方例４、５、７、および９の化合物は、各々５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０５２３】
例９６
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、本質的にAndjelkovicら（Mol.Cell.Biol.,19,5061-5072(1999)）により記載されたように、但しＰＫＢ‐ＰＩＦとして記載されYangら（Nature Structural Biology,9,940-944(2002)）により詳細に記載された融合タンパク質を用いて調べられる。タンパク質はYangらにより記載されたように精製してＰＤＫ１により活性化させる。Calbiochemから得られるペプチドＡＫＴｉｄｅ‐２Ｔ（Ｈ‐Ａ‐Ｒ‐Ｋ‐Ｒ‐Ｅ‐Ｒ‐Ｔ‐Ｙ‐Ｓ‐Ｆ‐Ｇ‐Ｈ‐Ｈ‐Ａ‐ＯＨ）（＃１２３９００）を基質として用いる。２０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．２、３０μＭ  ＡＴＰ／γ３３Ｐ‐ＡＴＰおよび２５μＭ基質を含有した緩衝液中において最終濃度０．６ｎＭの酵素を用いる。化合物をＤＭＳＯ溶液に２．５％の最終ＤＭＳＯ濃度まで加える。活性を止める過剰オルトリン酸の添加前に、反応を２０分間続ける。ペプチドが結合するホスホセルロースフィルタープレートに反応混合液を移し、未使用ＡＴＰを洗浄除去する。洗浄後、シンチラントを加え、未取込活性をシンチレーション計数により測定する。
【０５２４】
ＰＫＢ活性の５０％を阻害するために必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求めるために、ＰＫＢ活性の阻害％を計算してプロットする。
【０５２５】
上記のプロトコールによると、例１〜４、６、８、および１０〜５２の化合物のＩＣ５０値は１０μＭ以下であるとわかったが、一方例５、７、および９の化合物は各々５０μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０５２６】
例９７
抗増殖活性
いくつかの細胞系において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性を調べる。細胞成長の阻害はアラマーブルー(Alamar Blue)アッセイ（Nociari,M.M,Shalev,A.,Benias,P.,Russo,C.Journal of Immunological Methodes,1998,213,157-167）を用いて測定する。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイでは、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養した後、更に７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、更に６時間インキュベートした後、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍにおいて蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間、集密状態で維持した後、更に７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイにより調べる。全細胞系がＥＣＡＣＣ（European Collection of cell Cultures）またはＡＴＣＣから得られる。
【０５２７】
特に、本発明の化合物をヒト前立腺癌由来のＰＣ３細胞系（ＡＴＣＣ Reference：ＣＲＬ‐１４３５）に対して試験した。本発明の多くの化合物はこのアッセイにより２５μＭ以下のＩＣ５０値を有することがわかり、好ましい化合物は１５μＭ以下のＩＣ５０値を有している。
【０５２８】
医薬処方剤
例９８
（ｉ）錠剤処方剤
式（Ｉ）の化合物を含有した錠剤組成物は、錠剤を公知の手法により形成するために、５０ｍｇの化合物を希釈剤としてラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混和し、圧縮することにより製造する。
【０５２９】
（ii）カプセル処方剤
カプセル処方剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇをラクトース１００ｍｇと混和し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルへ充填することにより製造する。
【０５３０】
(iii)注射用処方剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、１．５重量％の活性化合物の濃度を得られるように、１０％プロピレングリコール含有水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）を溶解することにより製造できる。次いで、溶液を濾過滅菌し、アンプルに充填して、密封する。
【０５３１】
（iv）注射用処方剤II
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形態）（２ｍｇ／ｍＬ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍＬ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍＬバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造する。
【０５３２】
（iv）皮下注射用処方剤
皮下投与用の組成物は、５ｍｇ／ｍＬの濃度を得られるように式（Ｉ）の化合物を医薬品等級のコーンオイルと混和することにより製造する。組成物を滅菌して、適切な容器へ充填する。
【０５３３】
相当物
前記の例は本発明を説明する目的で示されており、本発明の範囲に限定を加えると解釈されるべきでない。本発明の基礎を成す原理から逸脱することなく、前記と例中において示された本発明の具体的態様に様々な修正および変更が加えうることは、自明であろう。全てのこのような修正および変更が本出願に含まれることを意味する。
【国際調査報告】
2008517984.tif 000168
2008517984.tif 000169
2008517984.tif 000170