(57)【要約】  結晶性ドセタキセルの新規形、及び医薬組成物、並びに処理方法が提供される。結晶性ドセタキセルの新規製造方法がまた、提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル（docetaxel）。
【請求項２】
約4.9、12.5、13.1、18.8及び19.8±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターンにより、さらに特徴づけられる請求項１記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項３】
前記結晶性ドセタキセルが、約719、848、957、3429及び3461（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルにより、さらに特徴づけられる請求項１又は２記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項４】
前記結晶性ドセタキセルが、約30℃〜約70℃、及び173℃で発熱ピークを有するDSCサーモグラムにより、さらに特徴づけられる請求項１〜３のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項５】
前記結晶性ドセタキセルが、約300μm以下の最大粒度を有する請求項１〜４のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項６】
前記結晶性ドセタキセルが、図１に示されるようなXRDパターンにより、さらに特徴づけられる請求項１〜５のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項７】
前記結晶性ドセタキセルが、図２に示されるようなFTIRスペクトルにより、さらに特徴づけられる請求項１〜６のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項８】
前記結晶性ドセタキセルが、図３に示されるようなDSCサーモグラムにより、さらに特徴づけられる請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項９】
前記結晶性ドセタキセルが無水性である請求項１〜８のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１０】
前記結晶性ドセタキセルが、約５％以下のいずれか他の形のドセタキセルを有する組成物に存在する請求項１〜９のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１１】
前記結晶性ドセタキセルが、約２％以下のいずれか他の形のドセタキセルを有する組成物に存在する請求項10記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１２】
前記結晶性ドセタキセルが、約１％以下のいずれか他の形のドセタキセルを有する組成物に存在する請求項11記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１３】
前記結晶性ドセタキセルが、約５％以下のドセタキセル・三水和物を有する組成物に存在する請求項10記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１４】
前記結晶性ドセタキセルが、約２％以下のドセタキセル・三水和物を有する組成物に存在する請求項13記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１５】
前記結晶性ドセタキセルが、約１％以下のドセタキセル・三水和物を有する組成物に存在する請求項14記載の結晶性ドセタキセル。
【請求項１６】
メチルイソブチルケトン（MIBK）及び有機抗溶媒の混合物からドセタキセルを結晶化することを含んで成る、請求項１〜15のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセルの調製方法。
【請求項１７】
前記結晶化が、
ａ）ドセタキセル及びMIBKを一緒にして、溶液を得；
ｂ）前記溶液に有機抗溶媒を添加して、懸濁液を得；そして
ｃ）前記懸濁液から結晶性ドセタキセルを回収する；
段階を含んで成る請求項16記載の方法。
【請求項１８】
ドセタキセル及びMIBKの前記溶液を加熱することをさらに含んで成る請求項17記載の方法。
【請求項１９】
前記加熱が、約80℃〜約120℃の温度へである請求項18記載の方法。
【請求項２０】
前記有機抗溶媒が、C5-C8線状及び枝分かれ鎖のアルカンから成る群から選択される請求項16又は17記載の方法。
【請求項２１】
前記抗溶媒がｎ−ヘプタンである請求項16〜20のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記抗溶媒が滴下される請求項17〜21のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
前記懸濁液を冷却することをさらに含んで成る請求項17〜22のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
前記冷却が、約25℃〜約30℃の温度へである請求項23記載の方法。
【請求項２５】
メチルイソブチルケトン（MIBK）及びｎ−ヘプタンの混合物を、冷却の後、懸濁液に添加する段階をさらに含んで成る請求項23又は24記載の方法。
【請求項２６】
約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル形の調製方法であって、アセトン及び酢酸エチル、アセトン及びt−ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、tert−ブタノール、エタノール及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒及び有機抗溶媒の混合物から前記結晶形を沈殿せしめることを含んで成る方法。
【請求項２７】
前記方法が、
ａ）ドセタキセルと前記溶媒とを一緒にして、懸濁液又は溶液を得；そして
ｂ）有機抗溶媒を添加し、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルを沈殿する；
ことを含んで成る請求項26記載の方法。
【請求項２８】
前記懸濁液又は溶液が、約45〜65℃の温度に加熱される請求項27記載の方法。
【請求項２９】
前記懸濁液又は溶液が、約50℃の温度に加熱される請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記有機抗溶媒が、C5-C8線状及び枝分かれ鎖のアルカンから成る群から選択される請求項26〜29のいずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
前記抗溶媒がｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサンである請求項26〜30のいずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記抗溶媒が滴下される請求項27〜31のいずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記抗溶媒の添加の後、前記懸濁液又は溶液を冷却することをさらに含んで成る請求項27〜32のいずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記冷却が、約０℃〜約25℃の温度へである請求項33記載の方法。
【請求項３５】
前記結晶性ドセタキセルを回収することをさらに含んで成る請求項26〜34のいずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
前記結晶性ドセタキセルが、濾過及び乾燥により回収される請求項35記載の方法。
【請求項３７】
前記乾燥が、約55℃の温度で真空下で行われる請求項36記載の方法。
【請求項３８】
前記回収された結晶性ドセタキセルが無水である請求項35記載の方法。
【請求項３９】
治療的有効量の請求項１〜15のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項４０】
治療的有効量の請求項16〜38のいずれか１項記載の方法により調製された結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜15のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセル、又は請求項１〜15のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセルから調製された溶液と、医薬的に許容できるキャリヤーとを組合す段階を含んで成る、医薬組成物の調製方法。
【請求項４２】
増殖障害を有する哺乳類の処理のための薬剤の製造への請求項１〜15のいずれか１項記載の結晶性ドセタキセルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、ドセタキセル（docetaxel）の固体状態化学を包含する。一定の態様においては、ドセタキセルの新規結晶形、及びその調製方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
ドセタキセルは、タキソイドファミリーに属する抗腫瘍剤である。ドセタキセルは、ヨーロッパ又はインド産セイヨウイチイの木の葉及び樹皮から抽出されたタキサンコアー（すなわち、10−デアセチルバッカチンIII 又は10−DAB）の化学的修飾に起因する半合成抗癌剤である。ドセタキセルについての化学名称は、（2R、3S）−N−カルボキシ−３−フェニルイソセリン、N−tert−ブチルエステル、すなわち５（β）−20―エポキシ−１，２（α），４，７（β），10（β），13（α）−ヘキサヒドロキシタキ−11−エン−９−オン−４−アセテノート２−ベンゾエト、三水和物を有する13−エステルである。ドセタキセルは、下記式により表される：
【０００３】
【化１】
2008523111.tif 000002
【０００４】
ドセタキセルは、C43H53NO14・3H2Oの実験式及び861.9の分子量を有する、白色〜オフホワイトの粉末である。
ドセタキセルは、濃縮された注射剤として、名称TAXOTERE（商標）下で市販されている。TAXOTERE（商標）注射剤は、透明な黄色〜褐色がかった黄色の粘性の溶液である。TAXOTERE（商標）注射剤は、20mg（0.5ml）又は80mg（0.2ml）のドセタキセル（無水）を含む、単一用量のバイアルとして入手できる。
【０００５】
異なった結晶形（多形現象）の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の性質である。単一の分子、又は塩複合体は、融点、X−線回折パターン、赤外線吸収フィンガープリント及びNMRスペクトルのような明確な物性を有する種々の固体を生ぜしめることができる。結晶形は、非晶材料又はもう１つの結晶形の熱挙動性とは異なる熱挙動性を生ぜしめる。熱挙動性は、細管融点、熱重量分析（“TGA”）及び示差走査熱量法（“DSC”）のような技法により実験的に測定され、そしていくつかの多形現象形と他の形とを区別するために使用され得る。異なった結晶形の物性の差異は、大量固体における隣接する分子（複合体）の配向及び分子間相互作用に起因する。従って、多形体は、同じ分子式を共有し、そして多形体ファミリーにおける他の形に比較して、明確な好都合な及び/又は不都合な物性を有する明確な固体である。それらの性質は、塩が固体形で得られる条件を調節することにより影響され得る。
【０００６】
典型的な固体状態物性は、微粉砕された固体の流動性を包含する。流動性は、医薬製品への加工の間、材料が取り扱われる容易性に影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子がお互い容易に流動しない場合、配合専門家は、潤滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素、タルク、澱粉又はリン酸三カルシウムの使用を要する、錠剤又はカプセル配合物の開発において考慮すべきである。
【０００７】
医薬多形体の最も重要な物性の１つは、水溶液におけるそれらの溶解性、特に患者の胃液におけるそれらの溶解性である。例えば、胃腸管を通しての吸収が遅い場合、患者の胃又は腸における条件に対して不安定である、そこでゆっくり溶解する薬剤がしばしば所望され、その結果、それは有害な環境において蓄積しない。
【０００８】
ドセタキセルの固体状態特徴は、J. Phys. IV France 11（2001）に報告されている。前記文献は、薬剤物質の分子当たり３個の水分子（三水和物）を含む理論的に水和物を開示する。それは、“窒素蒸流、力学的無水雰囲気（0％RH）、又は加熱下で、ドセタキセルは脱水され、そして無水結晶相を形成する”ことを報告している。
【０００９】
アメリカ特許第6,022,985号は、その抄録によれば、“４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β−20−エポキシ−１，７β，10β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキ−11−エン−13α−イル（2R，3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネートが水及び１〜３個の炭素原子を含む脂肪族アルコールの混合物から結晶化され、そして次に得られる生成物が温度、圧力及び温度の定義された条件下で乾燥されることにより特徴づけられる、４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β−20−エポキシ−１，７β，10β−トリヒドロキシ−９−オキソ−タキ−11−エン−13α−イル（2R，3S）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート・三水和物の調製方法”を開示する。
【００１０】
アメリカ特許第6,838,569号は、その抄録によれば、“アルカン及び塩素化されたアルカンの混合物にパクリタキセル又はドセタキセルのいずれかを溶解し、65〜75％アッセイの粗生成物を供給し、そして前記粗生成物をアルキルケトンに溶解し、続いてアルカンを添加し、生成物を得、----高められたクロマトグラフィー純度の生成物を、脂肪族ニトリルに溶解し、水を添加し、タキサン・三水和物を沈殿することを含んで成る、パクリタキセル又はドセタキセルのそれぞれの三水和物への転換方法”を開示する。
【００１１】
新規形の医薬的に有用な化合物の発現は、医薬生成物の性能特徴を改良するための新規機会を提供する。配合科学者は例えば、標的化された開放プロフィール又は他の所望する特性を有する医薬用量形の薬剤の企画のために利用できることが、材料のレパートリーを拡大する。追加の多形現象形のリネゾリドに関する必要性が当業者に存在する。追加の多形体形は、例えばXRD測定器のための有用な参照標準を提供することにより、活性医薬成分の多形体含有率の決定をさらに助けることができる。
【発明の開示】
【００１２】
発明の要約：
１つの態様においては、本発明は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶形ドセタキセルを包含する。
【００１３】
本発明のもう１つの態様は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルを調製し、例えばメチルイソブチルケトン（MIBK）及び有機抗溶媒の混合物からの結晶性ドセタキセルを結晶化する方法を包含する。
【００１４】
本発明のもう１つの態様は、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル形の調製方法であって、アセトン及び酢酸エチル、アセトン及びt−ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、tert−ブタノール、エタノール及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒及び有機抗溶媒の混合物から前記結晶形を沈殿せしめることを含んで成る方法を包含する。
【００１５】
１つの態様においては、本発明は、治療的有効量の、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル、又は結晶性ドセタキセルから調製された溶液と、医薬的に許容できるキャリヤーとを組合す段階を含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
【００１７】
本発明のさらにもう１つの態様は、治療的有効量の本発明の方法により調製された結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様は、薬剤の製造への約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの使用を包含する。
【００１９】
本発明のさらにもう１つの態様は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルを含むか又はそれから調製された、医薬的に許容できる量の医薬組成物を、哺乳類に投与することを包含する、哺乳類、例えばヒトにおける増殖性障害、例えば癌を処理するための方法を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の特定の記載：
本発明は、ドセタキセルの多形体形及びそれらの製造方法を提供する。本発明のドセタキセル多形体は、ドセタキセル・三水和物よりも高い溶解性を示す。
【００２１】
１つの態様においては、本発明は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられるドセタキセルの結晶形を包含する。その結晶形は、約4.9、12.5、13.1、18.8及び19.8±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターンにより、さらに特徴づけられる。本発明の結晶性ドセタキセル形は、図１に実質的に示されるようなXRDパターンを有する。その結晶形は、約719、848、957、3429及び3461（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルにより、さらに特徴づけられる。本発明の結晶性ドセタキセル形は、図２に実質的に示されるFTIRスペクトルを有する。その結晶形は、約30℃〜約70℃、及び173℃で発熱ピークを有するDSCサーモグラムにより、さらに特徴づけられる。本発明の結晶性ドセタキセル形は、図３に実質的に示されるようなDSCサーモグラムを有する。
【００２２】
本発明の結晶形は、無水である。用語“無水”とは、その結晶構造体に組み込まれる、約1.0％よりも高くない水又はもう１つの溶媒を有する結晶形を意味する。結晶がTGAによれば、1.0％以上の重量損失を受けない場合、それは無水である。
本発明のもう１つの態様は、メチルイソブチルケトン（MIBK）及び有機抗溶媒の混合物から結晶性ドセタキセルを結晶化することを包含する、本発明の結晶性ドセタキセル形の調製方法を包含する。
【００２３】
好ましくは、結晶性でセタキセルの結晶化方法は、MIBK中、ドセタキセルと、有機抗溶媒とを一緒にし、結晶形を得る段階を包含する。本発明の１つの態様においては、ドセタキセル及びMIBKが組合され、溶液が形成される。好ましくは、MIBKは、約７〜約10体積の量で存在する（ml/gドセタキセル）。好ましくは、MIBK及びドセタキセルの混合物は、約80℃〜約120℃、より好ましくは約100℃の温度に加熱され、ドセタキセルの溶解が促進される。
【００２４】
次に、有機抗溶媒が、好ましくは溶液に添加され、懸濁液が得られる。好ましくは、抗溶媒は、C5-C8線状及び枝分かれ鎖のアルカンから成る群から選択される。より好ましくはｎ−ヘプタンである。抗溶媒は好ましくは、溶液に、ゆっくり添加され、例えば約30分〜約４時間にわたって滴下される。抗溶媒は好ましくは、約3.5〜約５体積の量で存在する（ml抗溶媒/g出発固形物）。
【００２５】
懸濁液は冷却され、沈殿を高められ、そして本発明の結晶性ドセタキセル形のより高い収率を提供する。好ましくは、懸濁液は、約25℃〜約30℃、より好ましくは約25℃の温度に冷却される。MIBK及びｎ−ヘプタンの混合物は任意には、懸濁液に添加され、結晶性ドアセタキセルの回収が促進される。好ましくは、結晶性ドセタキセルは、懸濁液を濾過し、そしてそれをｎ−ヘプタンにより洗浄することにより回収される。
【００２６】
本発明のもう１つの態様は、約300μm以下の最大粒度を有する本発明の結晶性ドセタキセル形を包含する。用語“最大粒度”とは、最大粒度に等しいか、又はそれ以下のサイズを有する粒子を、少なくとも99％含むサンプルを意味する。ドセタキセル結晶形の粒度は、例えば篩、沈殿、エレクトロゾーンセンシング（カルターカウンター）、顕微鏡、及び/又は低角度レーザー光散乱（LALLS）の方法により測定され得る。
【００２７】
本発明のもう１つの態様は、約５％以下、好ましくは約２％以下、及びより好ましくは約１％以下のいずれか他の形のドセタキセル、特にドセタキセル・三水和物を有する本発明の結晶性ドセタキセル形を包含する。
本発明のもう１つの態様は、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドキタキセル形の調製方法を包含する。結晶性ドキタキセルは、約4.7、9.2、13.9、20.4及び23.5°2-θ±0.2°2θでのX−線粉末回折ピークにより、さらに特徴づけられ得る。
【００２８】
約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル形の調製方法は、アセトン及び酢酸エチル、アセトン及びt−ブタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、tert−ブタノール、エタノール及びそれらの混合物から成る群から選択された溶媒及び有機抗溶媒の混合物から前記結晶形を沈殿せしめることを含んで成る。好ましくは、抗溶媒は、C5-C8線状及び枝分かれ鎖のアルカン、より好ましくは、ｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサンから成る群から選択される。１つの態様においては、抗溶媒は、ｎ−ヘプタンであり、そして前記溶媒は、アセトン/tert-ブタノール、酢酸エチル、酢酸エチル/アセトン、テトラヒドロフラン及びエタノールから成る群から選択される。１つの態様においては、ドセタキセル及び溶媒が、組合され、溶液又は懸濁液が形成され、次にそれは、ｎ−ヘプタン又はｎ−ヘキサンと組合され、反応混合物が得られる。
【００２９】
溶媒は好ましくは、約3.5〜約５体積（mg/gドセタキセル）の量で存在する。任意には、溶媒及びドセタキセルの反応混合物は、好ましくは約45℃〜約65℃、より好ましくは約50℃の温度に加熱される。１つの態様においては、溶媒がアセトン及びtert−ブタノールの混合物である場合、懸濁液は加熱されない。
【００３０】
好ましくは、抗溶媒は、溶媒中、ドセタキセルの溶液又は懸濁液に添加される。好ましくは、抗溶媒は、ｎ−ヘプタンである。好ましくは、抗溶媒は、約３〜約７体積（ml抗溶媒/gドセタキセル）の量で、ゆっくり添加され、例えば滴下される。
好ましくは、反応混合物は、加熱により進行される場合、約0℃〜約25℃、より好ましくは約10℃の温度に冷却される。より低い温度が、得られる形の収率を高めることができる。
【００３１】
好ましくは、結晶形は、濾過及び乾燥により回収される。好ましくは、乾燥は、真空下で、約55℃〜約80℃の温度である。好ましくは、得られる結晶形は無水である。任意には、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルを調製するための方法において出発材料として使用されるドセタキセルは、当業界において、例えばアメリカ特許第5,808,113号において良く知られているいずれかの方法により調製される粗ドセタキセルである。
【００３２】
定義される粒度のドセタキセルは、ドセタキセルの新規結晶形の結晶、粉末凝集体及び粗い粉末から出発して、粒度低下の既知方法により生成され得る。従来のサイズ低下の主要操作は、供給原料の微粉砕、及びその微粉砕された材料のサイズによる分類である。
【００３３】
流体エネルギーミル、又は超微粉砕機が、狭いサイズ分布での小さなサイズの粒子を生成するその能力のために、特に好ましいタイプのミルである。当業者には明らかなように、微粉砕機は、粒子を分割するために、急速に移動する流体流に懸濁される粒子間の衝突の運動エネルギーを使用する。エアジェットミルは、好ましい流体エネルギーミルである。懸濁された粒子が、再循環粒子流中に圧力下で注入される。より小さな粒子がミルの内部で上部に運ばれ、そして粒度分類機、例えばサイクロンに連結されるベント中に押し流される。供給材料は最初に、約150〜850μmに微粉砕され、これは従来のバール、ローラー又はハンマーミルを用いて行われ得る。当業者は、いくらかの結晶形は、粒度低下の間、他の形への変化を受けることを理解するであろう。
【００３４】
本発明は、治療的有効量の、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
【００３５】
本発明のもう１つの態様は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセル、又は結晶性ドセタキセルから調製された溶液と、医薬的に許容できるキャリヤーとを組合す段階を含んで成る、医薬組成物の調製方法を包含する。
【００３６】
本発明のさらにもう１つの態様は、治療的有効量の本発明の方法により調製された結晶性ドセタキセル、及び少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤を含んで成る医薬組成物を包含する。
本発明のもう１つの態様は、薬剤の製造への約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの使用を包含する。
【００３７】
本発明のさらにもう１つの態様は、約7.3、8.8、13.7、17.2及び20.2±0.2°2-θでピークを有する粉末XRDパターン、及び約1098、1165、1248、1701及び1720（cm-1）でピークを有するFTIRスペクトルから成る群から選択されたデータにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルを含むか又はそれから調製された、医薬的に許容できる量の医薬組成物を、哺乳類に投与することを包含する、哺乳類、例えばヒトにおける増殖性障害、例えば癌を処理するための方法を包含する。
【００３８】
医薬組成物は、経口、非経口、直腸、経皮、頬又は鼻腔内投与される薬剤として調製され得る。経口投与のための適切な形は、錠剤、圧縮された又は被覆されたピル、糖剤、香粉、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁液を包含する。非経口投与の適切な形は、水性又は非水性溶液又はエマルジョンを包含し、そして直腸投与に関しては、投与のための適切な形は、親水性又は疎水性ビークルを含む坐剤を包含する。局部投与に関しては、本発明は当業界において知られている適切な経皮投与システムを提供し、そして鼻腔内供給に関しては、当業界において知られている適切なエアロゾル供給システムが提供される。
【００３９】
医薬組成物は、単一形のみのドセタキセル、又は非晶形を伴って又は伴わないで、種々の形のドセタキセルの混合物を含むことができる。活性成分の他に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の賦形剤又はアジュバントを含むことができる。賦形剤の選択及び使用する量は、当業界における標準の方法及び参考研究の経験及び考慮に基づいて、配合化学者により容易に従来され得る。
【００４０】
希釈剤は、固体医薬組成物の嵩を高め、そして前記組成物を含む医薬用量形を患者及び取り扱うケアー供与者を、より容易にすることができる。固体組成物のための希釈剤は、例えば微晶性セルロース（例えば、AVICEL（商標））、微小セルロース、ラクトース、スターチ、プレゲル化されたスターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、EUDRAGIT（商標））、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。
【００４１】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化された植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、KLUCEL（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、METHOCEL（商標））、液体グルコース、珪酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）、PLASDONE（商標））、プレゲル化されたスターチ、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。
【００４２】
患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、組成物への砕解剤の添加により高められ得る。砕解剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、AC−DI−SOL（商標）, PRIMELLOSE（商標））、コロイド状二酸化珪素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、KOLLIDON（商標）, POLYPLASDONE（商標））、グアーガム、珪酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化されたスターチ、アルギ酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート（例えば、EXPLOTAB（商標））及びスタートを包含する。
【００４３】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、スターチ、タルク及び第三リン酸カルシウムを包含する。
【００４４】
用量形、例えば錠剤が、粉末化された組成物の圧縮により製造される場合、その組成物は、パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。パンチ及び染料からの圧縮にゆだねられる。いくつかの賦形剤及び活性成分は、ピット及び他の表面不規則性の生成物による獲得を引起すことができる、パンチ及び染料の表面への付着傾向を有する。滑剤は、付着性を低め、そして染料からの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。
【００４５】
風味剤及び風味増強剤は、用量形を、患者に対して口に合うようにする。本発明の組成物に含まれ得る、医薬生成物のための通常の風味剤及び風味増強剤は、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メンソール、クエン酸、フマル酸、エチルマルトール及び酒石酸を包含する。
固体及び液体組成物はまた、それらの外観を改良し、そして/又は生成物及び/又は生成物及び単位用量レベルの患者による同定を促進するために、いずれか医薬的に許容できる着色剤を用いて着色され得る。
【００４６】
本発明の液体医薬組成物においては、イバンドロネートナトリウム及びいずれか他の固体賦形剤が、液体キャリヤー、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセリンに溶解されるか又は懸濁される。
液体医薬組成物は、液体キャリヤーに不溶性である活性成分又は他の賦形剤を、組生物を通して均等に分散するために乳化剤を含むことができる。本発明の流体組成物において有用である乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アカシア、トラガカント、コンドラス、ペクチン、メチルセルロース、カルボマー、セトステアリルアルコール及びセチルアルコールを包含する。
【００４７】
本発明の液体医薬組成物はまた、生成物の口内感触を改良し、そして/又は胃腸管の内層を被覆するために粘度増強剤を含むことができる。そのような剤は、アカシア、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム又はナトリウム、セトステアリルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ゼラチングアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリビニルアルコール、ポビドン、プロピレンカーボネート、プロピレングリコールアルギネート、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムスターチグリコレート、スターチトラガカント及びキサントガムを包含する。
【００４８】
甘味剤、例えばソルビトール、サッカリン、ナトリウムサッカリン、スクロース、アスパータム、フルクトース、マンニトール、及び転化糖が、味覚を改良するために添加され得る。
保存剤及びキレート化剤、例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル化されたヒドロキシルトルエン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改良するために摂取のための安全レベルで添加され得る。
【００４９】
本発明によれば、液体組成物はまた、緩衝液、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸又は酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムを含むことができる。
賦形剤の選択及び使用される量は、この分野における標準の方法及び基準研究の経験及び考慮に基づいて配合科学者により容易に決定され得る。
【００５０】
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、直腸、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内）、吸入及び眼投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００５１】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、坐剤、サケット、トローチ及びロゼンジ、並びに液体シロップ、懸濁液及びエリキシルを包含する。
本発明の用量は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００５２】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００５３】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。
【００５４】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
【００５５】
注射用（非経口）医薬組成物を調製する場合、溶液及び懸濁液が殺菌され、そして好ましくは血液に対して等張される。注射用製剤は、当業界において通常知られているキャリヤーを使用することができる。例えば、注射用製剤のためのキャリヤーは、水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシル化されたイソステアリルアルコール、及びポリオキシエチルソルビタンの脂肪酸エステルを包含するが、但しそれらだけには限定されない。当業者は、注射用製剤を等張にするために、塩化ナトリウム、グルコース又はグリセリンの量を、実験をほとんど伴わないで容易に決定することができる。追加の成分、例えば溶解剤、緩衝剤及び鎮痛剤が添加され得る。
【００５６】
使用される用量は好ましくは、約0.5mg〜約500mg、より好ましくは約20mg〜約100mgのドセタキセルである。
【実施例】
【００５７】
一般：
XRD：
X−線粉末回折（XRD）データを、Cu-管固体状態検出器を備えたScintag X−線粉末回折モデルX TRA（商標） を用いて得た。25mm（直径）X0.5mm（深さ）の穴を有する、おおまかにゼロのバックグラウンド石英プレートを有する丸型標準アルミニウムサンプルホルダーを使用した。走査パラメーターは、次を包含する：２〜40°2θ；走査モード：連続走査；段階的サイズ：0.05°；及び３度/分の速度。1.5418Åの銅放射線を用いた。
【００５８】
熱分析：
DSCサーモグラムは、約3〜6mgのサンプル重量、及び25〜250℃の範囲での約10℃/分の加熱速度で、DSC821e, Mettler Toledo上で実施された。オーブンは、40ml/分の流速で窒素ガスにより一定してパージされる。３個の穴を有する蓋により被覆された、標準の40μlのアルミニウムるつぼが使用された。
【００５９】
FTIR：
FTIR分光測定は、PerKin-Elmerスペクトルワン分光計において行われた。サンプルは、鉱油（Nujol）を用いて分析された。サンプルは細かく粉砕され、そして数滴の鉱油と共に混合され、そしてスペクトルが、バックグラウンドとして空のサンプルチャンバーを用いて記録された。走査パラメーターは次の通りである：範囲：4000−400cm-1、16走査、分解能：4.0cm-1。
【００６０】
例１：MIBK/ｎ−ヘプタンにおける結晶化による結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（2.8g、3.47mモル）を、100mlの反応器に充填し、メチルイソブチルケトン（MIBK）（21ml）を添加し、そしてその混合物を80℃に加熱し、透明な溶液を得た。ｎ−ヘプタン（11.7ml）を、前記溶液に滴下し、そして白色固形物が形成した。次に、その混合物を、３時間、25℃に冷却し、そして25℃で13時間、撹拌した。
【００６１】
MIBK（4.0ml）及びｎ−ヘプタン（2.2ml）の前もって形成された混合物を添加し、容易に撹拌できる懸濁液を得た。その懸濁液を、グーチP3上で濾過し、そしてｎ−ヘプタン（14ml）により洗浄し、図１に示されるようなPARDを有するドセタキキャルを白色固形物として得た（2.13g、76％の収率）。
【００６２】
例２：アセトン/tert−ブタノール及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（3.0g、3.7mモル）を、100mlの丸底フラスコに充填し、そしてアセトン（24ml）及びtert−ブタノール（3ml）に25℃で溶解した。次に、ｎ−ヘプタン（30ml）を、15分間にわたって、ゆっくりと添加し、そして25℃での１時間の撹拌の後、その懸濁液をグーチP3上で濾過し、ｎ−ヘプタン（10ml）により２度、洗浄し、そして真空下で55℃で16時間、乾燥し、白色固形物としてドセタキセル（2.80g）を得た（93.0％の収率及び99.6の純度）。
【００６３】
例３：酢酸エチル及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
5gの粗ドセタキセル（99.7％の純度）を、丸底ガラスフラスコ中に充填した。EtOAc（5体積、25ml）を、前記固形物に添加し、そしてその懸濁液を50℃まで加熱し、溶液を得た。温度を維持しながら、ｎ−ヘプタン（５体積、25ml）を滴下した。沈殿が添加の最後で観察された。前記懸濁液を、撹拌下でこの温度で、さらに１時間、維持し、そして次に、それを25℃に冷却した。25℃での１時間後、懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして固形物を、真空下で55℃で一晩乾燥した。
母液から、第２収穫物を得た。その懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして固形物を、真空下で55℃で一晩、乾燥し、99.7％の純度の固形物を得た。
【００６４】
例４：酢酸エチル/アセトン及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（4.8g、99.6％の純度）を、10体積の酢酸エチル/アセトニトリの１：１混合物に懸濁した。その懸濁液を、50℃まで加熱した。この温度で、懸濁液はまだ観察された。この懸濁液に、温度を維持しながら、27体積のｎ−ヘプタンを滴下し、その懸濁液さらに１時間内、撹拌した。この後、混合物を0℃に冷却し、そしてグーチP3上で濾過し、そして固形物を、55℃で真空下で一晩、乾燥し、ドセタキセル（90％の収率及び99.8％の純度）を得た。
【００６５】
例５：テトラヒドロフラン及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（5.0g、99.5％の純度）を、４体積の当量のテトラヒドロフランに懸濁した。その懸濁液を、50℃まで加熱した。この温度で、溶液が観察された。この溶液に、温度を維持しながら、６体積のｎ−ヘプタンを滴下し、懸濁液を形成し、これをさらに１時間内、撹拌した。この後、混合物を25℃に冷却し、そしてグーチP3上で濾過し、そして固形物を、55℃で真空下で一晩、乾燥し、ドセタキセル（96％の収率及び99.6％の純度）を得た。
【００６６】
例６：テトラヒドロフラン及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（4.5g、99.5％の純度）を、７体積の当量のテトラヒドロフランに懸濁した。その懸濁液を、50℃まで加熱した。この温度で、溶液が観察された。この溶液に、温度を維持しながら、10体積のｎ−ヘプタンを滴下し、懸濁液を形成し、これをさらに１時間、撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却し、そしてグーチP3上で濾過し、そして固形物を、55℃で真空下で一晩、乾燥し、ドセタキセル（90％の収率及び99.8％の純度）を得た。
【００６７】
例７：酢酸エチル及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（9.0g、99.5％の純度）を、丸底ガラスフラスコ中に充填した。EtOAc（９体積、81ml）を、前記固形物に添加し、そしてその懸濁液を50℃まで加熱し、溶液を得た。温度を維持しながら、ｎ−ヘプタン（９体積、81ml）を、前記溶液に滴下した。沈殿が添加の最後で観察された。前記懸濁液を、撹拌下でこの温度で、さらに１時間、維持し、そして次に、それを25℃に冷却した。
25℃での１時間後、その懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして固形物を、真空下で55℃で一晩乾燥し、90％の収率及び99.8％の純度のドセタキセルを得た。
【００６８】
例８：酢酸エチル/アセトン及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（4.3g、99.5％の純度）を、７体積の当量の酢酸エチル/アセトンの1：1混合物に懸濁した。その懸濁液を、50℃まで加熱した。この懸濁液に、温度を維持しながら、７体積当量のｎ−ヘプタンを滴下し、スラリーをさらに１時間、撹拌した。この後、混合物を０℃に冷却し、そしてグーチP3上で濾過し、そして固形物を、55℃で真空下で一晩、乾燥し、ドセタキセル（90％の収率及び99.8％の純度）を得た。
【００６９】
例９：エタノール及びｎ−ヘプタンからの結晶化による、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの調製：
粗ドセタキセル（5.0g、99.5％の純度）を、丸底ガラスフラスコ中に充填した。EtOAc（２体積、10ml）を、前記固形物に添加し、そしてその懸濁液を50℃まで加熱した。温度を維持しながら、ｎ−ヘプタン（５体積、25ml）を、前記溶液に滴下した。沈殿が添加の最後で観察された。前記懸濁液を、撹拌下でこの温度で、さらに１時間、維持し、そして次に、それを０℃に冷却した。０℃での１時間後、その懸濁液をグーチP3上で濾過し、そして固形物を、真空下で55℃で一晩乾燥し、80％の収率及び99.6％の純度のドセタキセルを得た。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、本発明の結晶性ドセタキセルの特徴的PXRDパターンを示す。
【図２】図２は、本発明の結晶性ドセタキセルの特徴的FTIRパターンを示す。
【図３】図３は、本発明の結晶性ドセタキセルの特徴的DSCサーモグラムを示す。
【図４】図４は、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの特徴的PXRDパターンを示す。
【図５】図５は、約8.0、11.3、12.5、15.5及び16.9±0.2°2-θで主要X−線粉末回折ピークにより特徴づけられる結晶性ドセタキセルの特徴的DSCサーモグラムを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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