(57)【要約】本発明はバニロイド受容体−１に対する拮抗剤として、新規のベンゾイミダゾール誘導体化合物及びこれを含む薬剤学的組成物に関する。本発明では、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患等、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などの治療又は予防のための薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表記される化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体。
【化００１】
2008528578.tif 000106
前記式で、
Ｒ１は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、又はスルホンアミドから、選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール；又は（ＣＨ２）ｐＡｒであり；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨＳＯ２であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ２は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；リン酸；リン酸エステル；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア、カルバメート、カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；メトキシエタノール；水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル又はカルボン酸から、選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であり；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｑ３は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｑ４は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ａｒは、
【化００２】
2008528578.tif 000107
から選ばれ、
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；炭素数１〜３のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数２〜４の低級アルケニル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ又はハロゲン原子から、選ばれた置換基で置換されたフェニル又はベンジル基であるか、又は
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸基；水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル、カルボン酸から、選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾール基であるか、又は、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；シクロアルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；炭素数１〜３の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；カルボン酸；カルボン酸エステル基であるか、又は、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の中の何れか二つが一緒になって、飽和又は不飽和のヘテロ単環又はヘテロ二環式化合物を形成する化合物。
【請求項２】
前記化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体は、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
｛２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ジエチルアミン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビストリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−チオモルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
ジエチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−５−イル｝アミン、
４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジル−３−カルボニトリル、
２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５−トリフルオロメチル−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
５，６−ジクロロ−２−（５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル−６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
フェニル−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フェニルメタノン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩、
からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体。
【請求項３】
薬剤学的に許容可能な担体、及び活性成分として請求項１に記載の化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体を含むことを特徴とする、薬剤学的組成物。
【請求項４】
薬剤学的に許容可能な担体、及び活性成分として、請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体を含む、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、呼吸器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患及びそれらの組合せからなる群より選択された疾患の予防又は治療用の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のベンゾイミダゾール誘導体に関し、より詳しくは、バニロイド受容体（カプサイシン受容体；Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1 ;TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1）の拮抗剤として機能する新規のベンゾイミダゾール誘導体に関する。また、本発明は、前記ベンゾイミダゾール誘導体の製造方法、その使用及び活性成分として前記ベンゾイミダゾール誘導体を含む薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体は、唐辛子の辛い成分であるカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ、トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）の受容体であって、以前からその存在が推定されて来た。１９９７年、キャテリーナら（Caterina et al.）によって、前記受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（以下、ＶＲ−１という）と命名された（Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816）。ＶＲ−１は、人体において、細い無髄神経（Ｃ−纎維）と薄い有髄神経（Ａ−纎維）に分布し、外部又は内部の刺激によって活性化して、カルシウム、ナトリウムなどの陽イオンを神経繊維末端に力強く流入させることで、疼痛刺激を低減する役目をするイオンチャンネルとして知られている。ＶＲ−１を活性化させる外部刺激としては、バニロイド系化合物のみならず、熱刺激、酸による有害性刺激が含まれると報告されており（Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531）、内部刺激としては、１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）などのロイコトリエン類代謝体（Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655）とアナンダミドなどのアラキドン酸誘導体（Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985）が知られている。
【０００３】
このような生理的作用に基づいて、ＶＲ１は、生体内で多様な外部の有害刺激を神経細胞内に伝達するのに重要な機能を担当する統合的調節子として注目されてきた。実際に、最近ＶＲ１遺伝子が除去されたノックアウトマウスが製造されたが（Caterina et al., Science, 2000, 288, 306）、一般の刺激に対しては正常マウスと大きな違いがなかったし、熱刺激、温熱性痛覚過敏などに対しては、疼痛反応がめっきり減少した結果を見せることから、有害刺激に対するＶＲ１の重要性が確認された。
【０００４】
生体内でＶＲ１は、１次感覚神経細胞に多く発現され（Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816）、この感覚神経は、皮膚、骨組職、膀胱、胃腸管、肺などのような人体内部臓器の機能調節に必須な役目をする。その外にも、ＶＲ１は、中枢神経系、腎臓、胃、Ｔ−細胞（Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou et al., Lancet (North America Edition), 2001, 357, 1338 ; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396）を含む他の神経細胞又は全身に分布し、細胞分裂又は細胞信号調節に重要な役目をするものと推定されている。
【０００５】
これに関し、現在、ＶＲ１の活性調節を機序とする適応症としては、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症侯群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、目及び粘膜の刺激、掻痒症、発熱、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び急迫性尿失禁（大韓民国特許公開第１０−２００４−００３４８０４号）、並びに抗肥満効果（Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179）などが言及されている。
【０００６】
薬理機序上、ＶＲ１作用薬と拮抗剤は共に、前述した疾患に対する治療剤として使用できる。ＶＲ１作用薬による鎮痛効果は、カプサイシン−敏感性感覚神経の脱感作に基づく薬理機序を有する。すなわち、感覚神経に疼痛と刺激を誘発して神経細胞を脱感作させることで、他の有害刺激による疼痛を遮断する方式で、初期疼痛誘発という欠点のため、現在は局所用治療剤に制限されて開発されている実情である。一方、ＶＲ１拮抗剤は、感覚神経の疼痛信号認識段階を遮断する機序を有し、初期疼痛及び刺激誘発の問題がないので、全身性関連疾患治療を目的とする治療剤に主に研究されている。
【０００７】
ＶＲ１の活性調節化合物に対する研究現況は、カプサイシンなどのＤＡ−５０１８、レシニフェラトキシンなどの作用薬が疼痛治療剤として使用されるかあるいは臨床研究中にあり（Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717）、カプサゼピン、ヨードレシニフェラトキシンなどの２０余種の拮抗剤が活発に前臨床研究中にある（WO0208221, WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004002983, WO0216317, WO2004035549, WO2004014871, WO03099284, WO03022809, WO02090326, WO02072536, WO03068749, WO2004033435, WO02076946, WO0095420, WO03055484, WO03014064, WO03080578, WO03097586, WO03070247, WO03029199）。
【０００８】
本発明で提供する新規のベンゾイミダゾール誘導体は、優れたＶＲ−１拮抗効果を有することを特徴とする化合物であって、現在まで報告されたＶＲ１拮抗剤とは全く異なる化学構造を有する。
【０００９】
本発明に属する化合物は、主にそのものとしてはＶＲ１拮抗活性を有するが、体内に吸収された後、特殊な体内環境によってあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を現す可能性も排除しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、ＶＲ−１の活性を調節する化合物に対する広範囲な研究を行って来た。その結果、新規のベンゾイミダゾール誘導体が優れたＶＲ−１拮抗剤であることを明かした。また、動物モデルにおいて、これら誘導体の力強い薬理効果（疼痛、炎症及び抗潰瘍効果）と優れた安全性を確認することにより、本発明を完成した。
【００１１】
したがって、本発明は、ＶＲ−１に優れた活性抑制効果を有する新規ベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、新規のベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【００１２】
また、本発明は、新規のベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を有効成分として含むＶＲ−１活性抑制効果を有する薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
前記目的を達成するために、一つの態様として、本発明は下記化学式１の新規のベンゾイミダゾール誘導体化合物を提供する。
【００１４】
【化００３】
2008528578.tif 000002
【００１５】
Ｒ１は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、又はスルホンアミドから、選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール；又は（ＣＨ２）ｐＡｒであり；
【００１６】
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨＳＯ２であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｙは、Ｎ又はＣＲ５であり；
【００１７】
Ｒ２は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；リン酸；リン酸エステル；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア、カルバメート、カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；メトキシエタノール；水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル又はカルボン酸から選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であり；
【００１８】
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｑ３は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｑ４は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ａｒは、
【００１９】
【化００４】
2008528578.tif 000003
【００２０】
から選ばれ、
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；炭素数１〜３のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；水素、炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数２〜４の低級アルケニル、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ又はハロゲン原子から、選ばれた置換基で置換されたフェニル又はベンジルであるか、又は
【００２１】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
【００２２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸基；水素、炭素数１〜８の低級アルキル、炭素数２〜６の低級アルケニル、炭素数１〜８の低級アルコキシ、炭素数１〜６のハロアルキル、炭素数１〜６のハロアルコキシ、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル、カルボン酸から、選ばれた置換基でモノ、ジ又はトリ置換されたシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾールであるか、又は、
【００２３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
【００２４】
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；シクロアルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；炭素数１〜３の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；カルボン酸；カルボン酸エステル基であるか、又は、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の中の何れか二つが一緒になって、飽和又は不飽和のヘテロ単環又はヘテロ二環式化合物を形成することができる。
【００２５】
好ましい態様として、本発明の新規のベンゾイミダゾール誘導体化合物は、前記化学式１の化合物又はその異性体を含み、望ましくは、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００２６】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００２７】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
｛２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ジエチルアミン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００２８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビストリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
【００２９】
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−チオモルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
ジエチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−５−イル｝アミン、
４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３０】
５，６−ジクロロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３１】
２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジル−３−カルボニトリル、
２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３２】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３３】
６−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３４】
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００３５】
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３６】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３７】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００３８】
２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３９】
２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
【００４０】
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
【００４１】
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５−トリフルオロメチル−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
【００４２】
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
５，６−ジクロロ−２−（５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４３】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４４】
２−ビフェニル−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル−６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４５】
６−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
フェニル−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フェニルメタノン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
【００４６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩、
を含む。
【００４７】
さらに他の態様として、本発明は前記化学式１で表記される化合物の製造方法を提供する。この化合物は、下記反応式に示す方法によって化学的に合成できるが、その例にだけ限定されるものではない。下記反応式は本発明の代表的な化合物製造方法を示すもので、他の化合物は当業者によく知られた試薬及び出発物質の適当な変化によって製造できる。
【００４８】
また、前記化学式１の一部化合物は不斉中心を有するので、鏡像異性体形態として存在することができ、化学式１の化合物のすべての光学異性体、Ｒ又はＳ型立体異性体、ラセミ対及び鏡像異性体も本発明の範疇内に含まれる。本発明は、ラセミ体、一つ以上の鏡像異性体、一つ以上のジアステレオ異性体、又はその混合物の使用を含み、それら異性体の分離方法又は製造方法を含む。
【００４９】
本発明のさらに他の目的は、活性成分として有効な量の前記化学式１化合物を薬剤学的に許容可能な担体とともに含む薬学組成物を提供することである。
化学式１の化合物を製造する方法は、下記反応式１に記載したように説明される。
【００５０】
【化００５】
2008528578.tif 000004
【００５１】
前記反応式１のように、目的化合物であるベンゾイミダゾール化合物１を得るための安息香酸誘導体（IX）は、市販品であるハロゲン化合物（II）を市販品であるボロン酸（III）とパラジウム触媒と塩基の存在下の一般的反応条件で、マイクロウエーブを照射して反応させることにより製造することができる（Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137）。
【００５２】
ボロン酸が市販品でない場合は、メチルボロン酸（Ｖ）で酸化反応を行って製造するか（Sharma et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3459-3464）、メチルボロン酸（Ｖ）をハロゲン化合物（II）と先に反応させた後、酸化反応を行って安息香酸誘導体（IX）を製造することができる。
【００５３】
又は、ハロ安息香酸（VIII）を市販品であるボロン酸（VII）と反応させて製造するか、市販品である安息香酸（Ｘ）を利用することができる。
【００５４】
このように合成するか又は市販品として入手した安息香酸誘導体をジアミン誘導体（IX）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート存在下で縮合して中間体であるアミド化合物を合成した後、分離精製工程なしに環化反応を行って目的化合物であるベンゾイミダゾール化合物１を製造することができる。この場合、酢酸、塩酸水溶液（Roglic et. al., Pharmazie, 2001, 56, 803）、ＰＯＣｌ３（Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040）、ポリリン酸（Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040）、ピリジン（Abha et. al., Indian Journal of Chemistry, 2002, 41, 1978）などの存在下の加温状態で、又はマイクロウエーブを照射してベンゾイミダゾール化合物１を製造することができる（Lu, et. al., Syn. Comm. 2002, 32, 3703）。
【００５５】
先に示すように、化学式１の化合物は、塩、特に製薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。本発明の使用に好適な製薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩のように、当業界で通常使用されるものであり、文献（J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1）に開示されているものを含む。
【００５６】
本発明の使用に好適な製薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸又は硫酸のような無機酸、及び、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、又はアセチルサリチル酸のような有機酸が付加された塩を含む。
【００５７】
また、塩基を使用して製薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させることで得られる。この際、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが、製薬学上適合し、さらにこれに対応する銀塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸塩）と反応させて得ることができる。
【００５８】
製薬学的に許容可能でない化学式１の化合物の塩及び（又は）溶媒和化合物は、製薬学的に許容可能な化学式１の化合物の塩及び（又は）溶媒和化合物、又は化学式１の化合物自体の製造において、中間体として有用であることができ、そのような場合、本発明のさらに他の態様を構築する。
【００５９】
化学式１の化合物は結晶形態又は非結晶形態に製造でき、結晶形態であれば、任意に水和又は溶媒和することができる。本発明の範囲内には、化学量論的水和物だけでなく任意数の水分子を含む化合物が含まれる。
【００６０】
好適な溶媒和化合物は、水和物のように、製薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む。
溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物及び非化学量論的溶媒和化合物を含む。
【００６１】
化学式１の化合物及びその製薬学的に許容可能な塩はバニロイド受容体の拮抗剤活性を保有しているので、前記記載された適応症などの特定の適応症の治療又は予防、又はそれに関連した疼痛の治療に使用される潜在的可能性があると考えられる。
【００６２】
適応症は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患等、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などに例示される。
【００６３】
したがって、本発明は、特に本発明の症状の治療及び予防において、活性成分として有用な化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物をもまた提供する。
【００６４】
特に、本発明は、疼痛の治療又は予防に有用な化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を提供する。
【００６５】
また、本発明は、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の治療的有効量を、前記症状を有する哺乳類に投与することを含む、バニロイド受容体の拮抗作用が有益な症状の治療又は予防のための方法を提供する。
【００６６】
本発明は、バニロイド受容体の拮抗作用が有益な治療に関する、症状の治療又は予防における、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の使用を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を療法に使用するために、化合物は、一般的に標準製薬学的実施によって製薬組成物に製剤化される。よって、本発明は、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物、及びそれのための製薬学的に許容可能な担体、補助剤又は希釈液などの添加物を含む製薬組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール又は他の溶媒に溶解させることができる。適当な担体としては、特別に限定されないが、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル及びイソプロピルミリステートなどがある。局所作用のためには、本発明の化合物を軟膏又はクリームに剤型化することができる。
【００６８】
以下、剤型方法及び担体を説明するが、これら例にだけ限定されるものではない。
本発明の化合物の薬剤学的投与形態は、その製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の形態にも使用でき、さらに単独であるいは他の薬剤学的活性化合物との好適な結合体又は集合体で使用可能である。
【００６９】
本発明の化合物は、生理的食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒又は合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル又はプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解させるか、懸濁させるか又は乳化させることができる。本発明の剤型は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤及び防腐剤のような従来の添加剤を含むことができる。
【００７０】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の重篤度、薬物の形態、投与経路及び期間によって違うが、当業者によって適切に選択することができる。しかし、好ましい効果のため、本発明の化合物を１日に０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、望ましくは０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ投与する。投与は、１日に一度投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。
【００７１】
投与方法によって、薬剤学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、望ましくは０．０１〜６０重量％含むことができる。
【００７２】
本発明の薬剤学的組成物は、鼠、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路を介して投与できる。投与のすべての方式が予想できるが、例えば、経口又は直腸投与、静脈、筋肉、皮下、子宮内膜又は脳血管の注射によって投与できる。
【００７３】
以下、本発明を実施例及び実験例に基づいて詳細に説明する。ただし、下記実施例及び実験例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明の内容を限定するものではない。
（実施例）
【００７４】
実施例１．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００７５】
【化００６】
2008528578.tif 000005
【００７６】
（１）４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
１，２−ジメトキシエタン２００ｍＬと蒸溜水２００ｍＬに溶解された２，３−ジクロロピリジン５．３ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２２．３ｇ（０．２１ｍｏｌ）、４−カルボキシルフェニルボロン酸５．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４０．５ｇを入れ、加熱還流下で１８時間撹拌する。これを室温に冷却し、５０％に減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ１に調整した後、３回エチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離し、白色沈殿物の４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物５．３ｇ（収率７５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.57 (dd, 1H, J=4.8, 1.4Hz), 8.13 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.75 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1, 4.8Hz)
【００７７】
（２）４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
３−クロロ−ｐ−トリル−ピリジン０．５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶かして蒸溜水２．５ｍＬを加える。これに過マンガン酸カリウム１．３６ｇ（８．５９ｍｍｏｌ）を入れ、容器面に過マンガン酸カリウムが付かないように、気を付けてよく撹拌した後、マイクロウェーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）を利用して１００℃で５分間反応させる。反応が終われば、反応溶液をセリットで濾過して固体を除去する。濾過された溶液を減圧濃縮し、濃縮溶液に蒸溜水１０ｍＬとエチルアセテート１０ｍＬを加える。その上、１．０Ｎ塩酸溶液を加え、水溶液のｐＨを４．０に上げた後、４０分間撹拌する。エチルアセテート層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶かし、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で分離して４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物０．３５ｇ（収率６１％）を得た。
【００７８】
（３）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸／トルエン（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）で溶かし、７５℃で３時間撹拌した後、減圧濃縮する。これをエチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７７ｇ（収率８２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.65 (m, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.34-7.30 (m, 1H)
【００７９】
（４）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
無水ピリジン３０ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−フルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下で６時間撹拌する。これを室温に冷却した後、ＨＣｌ（１０ｍＬ）を含む冷却水（１００ｍＬ）を加え、３０分間放置して沈殿物を得る。この沈殿物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７０ｇ（収率７５％）を得た。
【００８０】
（５）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
４ＮのＨＣｌ２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．６４ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１８０℃で６時間撹拌する。これを室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８１】
（６）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ＰＯＣｌ３２０ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．６４ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下で３時間撹拌する。これを室温に冷却し、蒸溜水にとかした後、アンモニアを加えてｐＨ８〜１０に合わせ、エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８２】
（７）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ポリリン酸２５ｇに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．７０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１５０℃で２０時間撹拌する。これを室温に冷却し、蒸溜水にとかした後、ｐＨ９に合わせ、沈殿物を生成させる。この沈殿物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８３】
（８）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ポリリン酸１０ｍＬに４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．７０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、マイクロウエーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを室温に冷却し、蒸溜水２０ｍＬを入れ、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液を徐々に加えてｐＨを中性に合わせる。生成された沈殿物を濾過して得た後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７２ｇ（収率７７％）を得た。
【００８４】
（９）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、マイクロウエーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸（１５ｍＬ）で溶かし、５分間撹拌した後、マイクロウェーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを室温に冷却し、減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．８１ｇ（収率９０％）を得た。
【００８５】
実施例２〜１６
前記実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物２〜１６を得た。
【００８６】
【表１】
2008528578.tif 000006
2008528578.tif 000007
2008528578.tif 000008
【００８７】
実施例１７．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００８８】
【化００７】
2008528578.tif 000009
【００８９】
ジクロロメタン６ｍＬに溶解された６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド０．１ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮し、モルホリン２６μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）５６．３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド３８．８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン２．５ｍＬに溶解し、マイクロウエーブ反応器で９０℃で１０分間反応させる。これを室温に冷却し、エチルアセテート５ｍＬに溶かし、珪藻土で濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。これをさらにトリフルオロ酢酸とメチルレンクロライド（１：１）混合物３ｍＬに溶解した後、１２時間撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和させた後、エチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。この残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘクサン／エチルアセテート＝１／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物１１５ｍｇ（収率７０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.64 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.21(dd, 1H), 3.91-3.87(m, 4H), 3.32-3.27(m, 4H)
【００９０】
実施例１８〜２４
前記実施例１７と同様な方法で行って化合物１８〜２４を得た。
【００９１】
【表２】
2008528578.tif 000010
2008528578.tif 000011
【００９２】
実施例２５．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００９３】
【化００８】
2008528578.tif 000012
【００９４】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.74 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 7.92 (d, 2H)
【００９５】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
【００９６】
実施例２６．  ２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００９７】
【化００９】
2008528578.tif 000013
【００９８】
前記の実施例２５の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H)
【００９９】
実施例２７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１００】
【化０１０】
2008528578.tif 000014
【０１０１】
（１）４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd, 2H), 7.97 (dd, 2H)
【０１０２】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１０３】
実施例２８．  ２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１０４】
【化０１１】
2008528578.tif 000015
【０１０５】
前記の実施例２７の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物と２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.95 (d, 0.7H), 8.92 (d, 0.3H), 8.40-8.35 (m, 2.0H), 8.18 (s, 0.7H), 8.16 (s, 0.3H), 8.01-7.99 (m, 1.0H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (d, 0.3H), 7.85 (d, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.39 (d, 0.7H)
【０１０６】
実施例２９．  Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０１０７】
【化０１２】
2008528578.tif 000016
【０１０８】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物（収率５８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.22 (dd, 2H), 7.87 (dd, 2H), 7.77-7.64 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)
【０１０９】
（２）Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.13 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
【０１１０】
実施例３０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１１１】
【化０１３】
2008528578.tif 000017
【０１１２】
（１）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 2H)
【０１１３】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９３％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.87 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 1.39 (s, 9H)
【０１１４】
実施例３１〜４０
前記実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物３１〜４０を得た。
【０１１５】
【表３】
2008528578.tif 000018
2008528578.tif 000019
【０１１６】
実施例４１．  ６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１１７】
【化０１４】
2008528578.tif 000020
【０１１８】
前記の実施例１７と同様な方法で行って６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７３％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.85 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.83 (dt, 4H), 3.18 (dt, 4H)
【０１１９】
実施例４２〜４６
前記の実施例４１と同様な方法で行って化合物４２〜４６を得た。
【０１２０】
【表４】
2008528578.tif 000021
【０１２１】
実施例４７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１２２】
【化０１５】
2008528578.tif 000022
【０１２３】
（１）４−（ピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（ピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.66 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H)
【０１２４】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.69 (d, 1H), 8.22 (s, 4H), 7.98 (dd, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H)
【０１２５】
実施例４８〜５４
前記の実施例４７の（２）と同様な方法で行って化合物４８〜５４を得た。
【０１２６】
【表５】
2008528578.tif 000023
【０１２７】
実施例５５．  ２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１２８】
【化０１６】
2008528578.tif 000024
【０１２９】
（１）４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）安息香酸化合物（収率５２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.20 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)
【０１３０】
（２）２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７１％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.89 (d, 0.5H), 8.64 (d, 0.5H), 8.45-8.37 (m, 2.5H), 8.33-8.15 (m, 2.5H), 7.70-7.60 (m, 1.0H), 2.75 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H)
【０１３１】
実施例５６．  ４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３２】
【化０１７】
2008528578.tif 000025
【０１３３】
（１）４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 9.20 (d, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.19 (dd, 2H), 7.81 (d, 1H)
【０１３４】
（２）４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.14 (d, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H)
【０１３５】
実施例５７．  ４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３６】
【化０１８】
2008528578.tif 000026
【０１３７】
前記の実施例５６の（２）と同様な方法で行って４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.18 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 2H)
【０１３８】
実施例５８．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３９】
【化０１９】
2008528578.tif 000027
【０１４０】
（１）４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.88 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.39 (t, 1H)
【０１４１】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.88 (d, 2H), 8.58 (dd, 2H), 8.21 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０１４２】
実施例５９．  ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物の製造
【０１４３】
【化０２０】
2008528578.tif 000028
【０１４４】
（１）４−（３−シアノピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−シアノピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率５９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.04 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H)
【０１４５】
（２）２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物（収率７６％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.89 (dd, 1H), 8.32-8.26 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H)
【０１４６】
実施例６０及び６１
前記の実施例５９の（２）と同様な方法で行って化合物６０と６１を得た。
【０１４７】
【表６】
2008528578.tif 000029
【０１４８】
実施例６２．  ２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１４９】
【化０２１】
2008528578.tif 000030
【０１５０】
（１）４−（３−クロロピラジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピラジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.72 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)
【０１５１】
（２）２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９６％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.62 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H)
【０１５２】
実施例６３〜６６
前記実施例６２の（２）と同様な方法で行って化合物６３〜  ６６を得た
【０１５３】
【表７】
2008528578.tif 000031
【０１５４】
実施例６７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１５５】
【化０２２】
2008528578.tif 000032
【０１５６】
（１）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率７７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.51 (d, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１５７】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９１％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.62 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H)
【０１５８】
実施例６８及び６９
前記の実施例２７の（２）と同様な方法で行って化合物６  ８と６９を得た。
【０１５９】
【表８】
2008528578.tif 000033
【０１６０】
実施例７０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１６１】
【化０２３】
2008528578.tif 000034
【０１６２】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H)
【０１６３】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 77.72-7.68 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１６４】
実施例７１及び７２
前記の実施例７０の（２）と同様な方法で行って化合物７１と７２を得た。
【０１６５】
【表９】
2008528578.tif 000035
【０１６６】
実施例７３．  ４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１６７】
【化０２４】
2008528578.tif 000036
【０１６８】
（１）４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.85 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H)
【０１６９】
（２）４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８１％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)
【０１７０】
実施例７４及び７５
前記の実施例７３の（２）と同様な方法で行って化合物７４と７５を得た。
【０１７１】
【表１０】
2008528578.tif 000037
【０１７２】
実施例７６．  Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０１７３】
【化０２５】
2008528578.tif 000038
【０１７４】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率５２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.94-7.91 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０１７５】
（２）Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率５５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
【０１７６】
実施例７７．  ２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１７７】
【化０２６】
2008528578.tif 000039
【０１７８】
（１）２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７１％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H)
【０１７９】
（２）２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８３％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.89 (d, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
【０１８０】
実施例７８〜８０
前記実施例７７の（２）と同様な方法で行って化合物７８〜８０を得た。
【０１８１】
【表１１】
2008528578.tif 000040
【０１８２】
実施例８１．  ２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１８３】
【化０２７】
2008528578.tif 000041
【０１８４】
（１）２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H)
【０１８５】
（２）２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.77-8.71 (m, 1H), 8.06-7.90 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H)
【０１８６】
実施例８２〜８４
前記の実施例８１の（２）と同様な方法で行って化合物８２〜８４を得た。
【０１８７】
【表１２】
2008528578.tif 000042
【０１８８】
実施例８５．  ２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１８９】
【化０２８】
2008528578.tif 000043
【０１９０】
（１）２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.60-8.58 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
【０１９１】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９１％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.63 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
【０１９２】
実施例８６及び８７
前記実施例８５の（２）と同様な方法で行って化合物８６と８７を得た。
【０１９３】
【表１３】
2008528578.tif 000044
【０１９４】
実施例８８．  ２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１９５】
【化０２９】
2008528578.tif 000045
【０１９６】
（１）２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.62 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H)
【０１９７】
（２）２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, 1H)
【０１９８】
実施例８９〜９１
前記実施例８８の（２）と同様な方法で行って化合物８９〜９１を得た。
【０１９９】
【表１４】
2008528578.tif 000046
【０２００】
実施例９２．  ２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２０１】
【化０３０】
2008528578.tif 000047
【０２０２】
（１）２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H)
【０２０３】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１H NMR (CDCl３) 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
【０２０４】
実施例９３．  ４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２０５】
【化０３１】
2008528578.tif 000048
【０２０６】
前記の実施例９２の（２）と同様な方法で行って４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７１％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
【０２０７】
実施例９４．  Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２０８】
【化０３２】
2008528578.tif 000049
【０２０９】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−クロロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−クロロ安息香酸化合物（収率５４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)
【０２１０】
（２）Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.94 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０２１１】
実施例９５及び９６
前記の実施例９４の（２）と同様な方法で行って化合物９５及び９６を得た。
【０２１２】
【表１５】
2008528578.tif 000050
【０２１３】
実施例９７．  ２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２１４】
【化０３３】
2008528578.tif 000051
【０２１５】
（１）２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７３％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.78-8.76 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H)
【０２１６】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.89 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H)
【０２１７】
実施例９８及び９９
前記実施例９７の（２）と同様な方法で行って化合物９８と９９を得た。
【０２１８】
【表１６】
2008528578.tif 000052
【０２１９】
実施例１００．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２０】
【化０３４】
2008528578.tif 000053
【０２２１】
１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬと蒸溜水２０ｍＬに溶解された化合物である２−クロロ−３−メチルピリジン０．４６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２．２ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−カルボキシルフェニルボロン酸０．６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）５０ｍｇを入れ、加熱還流下で１５時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄し、濃塩酸でｐＨ１に合わせた後、数回エチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解させ、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸／トルエン（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）で溶かし、７５℃で３時間撹拌した後、減圧濃縮する。これをエチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７７ｇ（収率６８％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.69 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
【０２２２】
実施例１０１．  ６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２３】
【化０３５】
2008528578.tif 000054
【０２２４】
（１）２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−安息香酸の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H)
【０２２５】
（２）６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８５％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H)
【０２２６】
実施例１０２と１０３
前記実施例１０１の（２）と同様な方法で行って化合物１０２と１０３を得た。
【０２２７】
【表１７】
2008528578.tif 000055
【０２２８】
実施例１０４．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２９】
【化０３６】
2008528578.tif 000056
【０２３０】
（１）４−カルボキシナフタレン−１−ボロン酸化合物の製造
２５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬに４−メチルナフタレン−１−ボロン酸０．２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を徐々に加えてとかす。この容器を氷水槽に装置して氷冷条件を維持させる。これに、過マンガン酸カリウム０．４３ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を蒸溜水５ｍＬを加えてとかした溶液を１時間にわたって徐々に加える。３０分間さらに撹拌した後、氷水槽を除去し、４０Ｃで２時間撹拌する。反応溶液をセリットで濾過して固体を除去する。濾過された溶液にエチルアセテート１０ｍＬを加える。これに５．０Ｎ塩酸溶液を加えて水層のｐＨを４．０に調整した後、３０分間撹拌する。エチルアセテート層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶かし、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で分離して、４−カルボキシナフタレン−１−ボロン酸０．１４ｇ（収率５８％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 7.68-7.62 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H)
【０２３１】
（２）４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率６０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.97 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)
【０２３２】
（３）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７９％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H)
【０２３３】
実施例１０５〜１０７
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物１０５〜１０７を得た。
【０２３４】
【表１８】
2008528578.tif 000057
【０２３５】
実施例１０８．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２３６】
【化０３７】
2008528578.tif 000058
【０２３７】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率５６％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
【０２３８】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７９％）を得た。
１H NMR (DMSO-d６) δ : 7.99-7.95 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87-6.46 (m, 7H), 0.57 (s, 9H)
【０２３９】
実施例１０９．  ２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４０】
【化０３８】
2008528578.tif 000059
【０２４１】
前記実施例１０８の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６０％）を得た。
１H NMR (DMSO-d６) δ : 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.85-6.63 (m, 5H)
【０２４２】
実施例１１０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４３】
【化０３９】
2008528578.tif 000060
【０２４４】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５６％）を得た。
１H NMR (DMSO-d６) δ : 8.36-8.30 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.91-6.59 (m, 7H), 0.59 (s, 9H)
【０２４５】
実施例１１１．  ２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４６】
【化０４０】
2008528578.tif 000061
【０２４７】
前記の実施例１１０と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５５％）を得た。
１H NMR (DMSO-d６) δ : 8.34 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.84-6.64 (m, 5H)
【０２４８】
実施例１１２．  Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２４９】
【化０４１】
2008528578.tif 000062
【０２５０】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率４３％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)
【０２５１】
（２）Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物（収率５５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.43 (d, 1H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)
【０２５２】
実施例１１３．  ６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２５３】
【化０４２】
2008528578.tif 000063
【０２５４】
（１）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率６０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.25 (d, 1H)
【０２５５】
（２）６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６４％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.60-8.50 (m, 3H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H)
【０２５６】
実施例１１４．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２５７】
【化０４３】
2008528578.tif 000064
【０２５８】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５７％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)
【０２５９】
実施例１１５．  ２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６０】
【化０４４】
2008528578.tif 000065
【０２６１】
前記の実施例１１４と同様な方法で行って２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率４７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.05 (d, 1H)
【０２６２】
実施例１１６．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６３】
【化０４５】
2008528578.tif 000066
【０２６４】
（１）３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸化合物（収率５０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)
【０２６５】
（２）３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.51 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
【０２６６】
（３）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８６％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０２６７】
実施例１１７．  ２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６８】
【化０４６】
2008528578.tif 000067
【０２６９】
（１）３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)
【０２７０】
（２）２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)
【０２７１】
実施例１１８及び１１９
前記実施例１１７の（２）と同様な方法で行って化合物１１８及び１１９を得た。
【０２７２】
【表１９】
2008528578.tif 000068
【０２７３】
実施例１２０．  ２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２７４】
【化０４７】
2008528578.tif 000069
【０２７５】
（１）３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)
【０２７６】
（２）２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H)
【０２７７】
実施例１２１及び１２２
前記の実施例１２０の（２）と同様な方法で行って化合物１２１と１２２を得た。
【０２７８】
【表２０】
2008528578.tif 000070
【０２７９】
実施例１２３．  Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２８０】
【化０４８】
2008528578.tif 000071
【０２８１】
（１）３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物（収率５４％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)
【０２８２】
（２）Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
【０２８３】
実施例１２４．  Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２８４】
【化０４９】
2008528578.tif 000072
【０２８５】
前記の実施例１２３の（２）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率５６％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)
【０２８６】
実施例１２５．  ２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２８７】
【化０５０】
2008528578.tif 000073
【０２８８】
（１）３−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６８％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.66 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H)
【０２８９】
（２）２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１H NMR (DMSO-d６) δ : 7.93-7.89 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H)
【０２９０】
実施例１２６〜１３０．
前記の実施例１２５の（２）と同様な方法で行って化合物１２６〜１３０を得た。
【０２９１】
【表２１】
2008528578.tif 000074
【０２９２】
実施例１３１．  ２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２９３】
【化０５１】
2008528578.tif 000075
【０２９４】
（１）３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７６％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 7.98-7.91 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)
【０２９５】
（２）２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８９％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.02 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H)
【０２９６】
実施例１３２〜１３４
前記の実施例１３１の（２）と同様な方法で行って化合物１３２〜１３４を得た。
【０２９７】
【表２２】
2008528578.tif 000076
【０２９８】
実施例１３５．  ２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２９９】
【化０５２】
2008528578.tif 000077
【０３００】
前記の実施例１００と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率４８％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.01 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 2.70 (s, 3H)
【０３０１】
実施例１３６．  ３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３０２】
【化０５３】
2008528578.tif 000078
【０３０３】
（１）３−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬと蒸溜水２０ｍＬに溶解された２，３−ジクロロピリジン０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２．２ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸０．４１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４５０ｍｇを入れ、加熱還流下で１８時間撹拌する。これを室温に冷却し、およそ５０％に減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０）で分離して、３−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物０．５６ｇ（収率８０％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.91 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
【０３０４】
（２）５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率６９％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.03 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H)
【０３０５】
（３）３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.04 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H)
【０３０６】
実施例１３７〜１４５
前記の実施例１３６の（３）と同様な方法で行って化合物１３７〜１４５を得た。
【０３０７】
【表２３】
2008528578.tif 000079
2008528578.tif 000080
【０３０８】
実施例１４６．  ３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３０９】
【化０５４】
2008528578.tif 000081
【０３１０】
前記の実施例１７と同様な方法で行って３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.21 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
【０３１１】
実施例１４７〜１５０
前記実施例１４６と同様な方法で行って化合物１４７〜１５０を得た。
【０３１２】
【表２４】
2008528578.tif 000082
【０３１３】
実施例１５１．  ３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３１４】
【化０５５】
2008528578.tif 000083
【０３１５】
（１）３，５−ジクロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３，５−ジクロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率７２％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)
【０３１６】
（２）前記の実施例１００と同様な方法で行って３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６５％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)
【０３１７】
実施例１５２〜１５５
前記実施例１５１の（２）と同様な方法で行って化合物１５２〜１５５を得た。
【０３１８】
【表２５】
2008528578.tif 000084
【０３１９】
実施例１５６．  ６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２０】
【化０５６】
2008528578.tif 000085
【０３２１】
（１）３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率７９％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)
【０３２２】
（２）５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率７０％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.05-8.95 (m, 2H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H)
【０３２３】
（３）６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率７３％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)
【０３２４】
実施例１５７．  ６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２５】
【化０５７】
2008528578.tif 000086
【０３２６】
前記の実施例１５６の（３）と同様な方法で行って６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９１％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.91 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 3.94 (s, 3H)
【０３２７】
実施例１５８．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２８】
【化０５８】
2008528578.tif 000087
【０３２９】
（１）３−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率８２％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.88 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
【０３３０】
（２）５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルカルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルカルボン酸化合物（収率７５％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.92-8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H)
【０３３１】
（３）３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９４％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 8.94 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H)
【０３３２】
実施例１５９〜１６８
前記実施例１５８の（３）と同様な方法で行って化合物１５９〜１６８を得た。
【０３３３】
【表２６】
2008528578.tif 000088
2008528578.tif 000089
【０３３４】
実施例１６９．  ６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３３５】
【化０５９】
2008528578.tif 000090
【０３３６】
前記の実施例１７と同様な方法で行って６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.75-7.81 (br, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
【０３３７】
実施例１７０．  ６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３３８】
【化０６０】
2008528578.tif 000091
【０３３９】
前記の実施例１６９と同様な方法で行って６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.92 (d, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62-8.55 (br, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 4H)
【０３４０】
実施例１７１．  ６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３４１】
【化０６１】
2008528578.tif 000092
【０３４２】
（１）２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 9.08 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)
【０３４３】
（２）５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率７７％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.30 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, 1H)
【０３４４】
（３）６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９０％）を得た。
１H NMR (CDCl３) δ : 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H)
【０３４５】
実施例１７２及び１７３
前記実施例１７１の（３）と同様な方法で行って化合物１７２及び１７３を得た。
【０３４６】
【表２７】
2008528578.tif 000093
【０３４７】
実施例１７４．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０３４８】
【化０６２】
2008528578.tif 000094
【０３４９】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５３％）を得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 5H), 7.58-7.46 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)
【０３５０】
実施例１７５〜１７７
前記の実施例１７４と同様な方法で行って化合物１７５〜１７７を得た。
【０３５１】
【表２８】
2008528578.tif 000095
【０３５２】
実施例１７８．  ２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０３５３】
【化０６３】
2008528578.tif 000096
【０３５４】
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７７％）を得た。
１H NMR  (CDCl３) δ : 8.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.40-6.38 (m, 2H)
【０３５５】
実施例１７９〜２００
前記の実施例１７８と同様な方法で行って化合物１７９〜２００を得た。
【０３５６】
【表２９】
2008528578.tif 000097
2008528578.tif 000098
2008528578.tif 000099
2008528578.tif 000100
【０３５７】
実施例２０１．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５００ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これを気体塩酸で飽和させた後、氷点下で１時間撹拌する。生成された白色沈殿物を濾過し、真空状態下で２４時間乾燥して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５１３ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70(dd, 1H)
mp：291〜293℃
【０３５８】
実施例２０２．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５００ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.73 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H)
mp：189〜190℃
【０３５９】
実施例２０３．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５１０ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 8.68 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 5H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 1.41 (s, 9H)
mp：208〜214℃
【０３６０】
実施例２０４．  ６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩５２０ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.03 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H)
mp：133〜135℃
【０３６１】
実施例２０５．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩４９５ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.00 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H)
mp：234〜240℃
【０３６２】
実施例２０６．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩化合物の製造
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム２．８ｍＬとメタノール０．５ｍＬに溶かし、室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、浅黄色の沈殿物として６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩１０７ｍｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.60 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
mp：317〜324℃
【０３６３】
実施例２０７．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩化合物の製造
ピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、アセトン２０ｍＬに希釈されている硫酸０．１６ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩１．２２ｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.07 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H)
【０３６４】
実施例２０８．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、アセトン２０ｍＬに希釈されているリン酸０．１６ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩１．２３ｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ: 8.92 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59 (d, 1H)
【０３６５】
実施例２０９．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍＬに溶かし、氷冷下で３０分間撹拌する。これに、ジエチルエーテル２０ｍＬに希釈されているメタンスルホン酸０．１９ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷冷下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩１．２５ｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H)
【０３６６】
実施例２１０．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、ジエチルエーテル２０ｍＬに希釈されているベンゼンスルホン酸０．８５ｍｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩１．３９ｇを得た。
１H NMR (CD３OD) δ : 9.07 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 7.5H)
【０３６７】
実験例１．  バニロイド受容体抑制効能試験
１）試験化合物の準備
実施例のように合成された化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して１０ｍＭ濃度に調製された。このように調製された溶液は、パッチクランプ活性抑制能評価のために、表１のピペット溶液と同一組成の生理食塩水で１μＭ濃度に希釈して実験に使用した。
【０３６８】
２）ＶＲ１パッチクランプ活性抑制能評価
本実験では、電気生理学的方法を利用し、ＶＲ１の活性変化を電流で記録して測定した。
ラット（ｒａｔ）ＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡを継代培養されたＨＥＫ２９３細胞株に、リポフェクタミン（lipofectamin）を利用して遺伝子を形質移入（transfection）させて実験に使用した。
【０３６９】
ラットＴＲＰＶ１遺伝子が形質移入されたＨＥＫ２９３細胞をトリプシン（trypsin）で処理し、細胞培養用皿から分離した後、パッチクランプ記録用チェンバーに細胞を振り撤いた後、実験した。
【０３７０】
この際、パッチクランプ記録用チェンバーの底を構成するカバーガラススリップ（cover glass slip）は、５０％ポリ−Ｌ−リシン溶液で１５分以上処理して、ＨＥＫ細胞が底によく付着するように措置した。室温（〜２５℃）で任意に選択されたＨＥＫ細胞からインサイド−アウトパッチクランプ（inside-out patch clamp）法を利用して、細胞膜片を引き剥がした後、チェンバー内（cytoplasmic side）にカプサイシン１０μＭを投与し、ＶＲ１によるカプサイシン電流を活性化した。カプサイシン電流が安定状態に逹すれば、それぞれの化合物をカプサイシン１０μＭとともに投与して、化合物による電流の抑制効能を記録し、抑制程度をパーセントとして表示した。カプサイシン電流は細胞膜内外のカルシウムイオンによって迅速にラン−ダウン(run-down)される特性を有するので、これを防止し効果的な化合物の抑制能を記録するために、表１に示すイオン組成を有する実験溶液を利用して実験した。
【０３７１】
【表３０】
2008528578.tif 000101
【０３７２】
実験結果は、アメリカＡｘｏｎ社のＤｉｇｉｄａｔａ １２００Ｂ Ａ／ＤコンバータとＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器を利用して電流を増幅した後、コンピューターにデータを入力し、分析した。化合物の抑制能は、各化合物の投与直前のカプサイシン電流値に対する％として表示した。
【０３７３】
【表３１】
2008528578.tif 000102
【０３７４】
実験例２．  バニロイド受容体カルシウム流入実験
拮抗剤としての活性を測定するために、カルシウム流入（calcium influx）実験を行った。
【０３７５】
１）細胞培養
ｈＶＲ１−ＨＥＫ２９３細胞株は、Ｈｕｍａｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ（ＨＥＫ）２９３  Ｔｅｔ−ｏｎ細胞にヒトのバニロイド−１遺伝子（ｐＴＲＥ２ｈｙｇ−ｈＶＲ１，７．８ｋｂ）を形質移入した細胞株である。これはテトラサイクリンの類似体であるデオキシサイクリン(Deoxycyclin)の投与有無によってＶＲ１の発現を調節することができる細胞であって、カルシウム流入実験のために、２日前にデオキシサイクリンを添加した培地で培養してＶＲ１の発現を誘導した後、使用した。まず、Ｔ７５フラスコに約８０％の密度になるように培養したｈＶＲ１−ＨＥＫ２９３細胞をトリプシン溶液で処理し、フラスコに落とした後、遠心分離して細胞を収集した。これを、１μｇ／ｍＬデオキシサイクリンが添加された培地で浮遊させた後、２〜４×１０５cells／ｍＬの密度に希釈し、９６ウェルブラックプレートの各ウェルに１００μＬアリコートの細胞浮遊液を加えた。これを、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で２日間培養して実験に使用した。
【０３７６】
２）化合物サンプルの製造
化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、カルシウム流入実験に使用した。
【０３７７】
３）カルシウム流入量の測定
細胞内へのカルシウム流入量を測定するために、細胞を、カルシウムインジケーターであるＦｌｕｏ−３／ＡＭが添加された培地で３７℃、９０分間培養して、細胞内へ蛍光染料(fluorescent dye)が浸透するようにし、次いで１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＤ−ＰＢＳ（Dulbecco's phosphate buffered saline）を利用して３回洗浄し、細胞内へ浸透しなかった蛍光染料を除去した。１９３μＬアリコートのＤ−ＰＢＳをそれぞれのウェルに加えた後、多様な濃度の化合物を添加した。拮抗剤としての活性を測定するために、１μＭカプサイシンを細胞に処理してカルシウム流入を誘発した。１μＭのカプサイシンに対する化合物濃度による細胞内カルシウム流入誘発効果は、蛍光分析器で測定し、得られたデータはヒル方程式に代入し、その値を分析した。
【０３７８】
４）測定結果
【０３７９】
【表３２】
2008528578.tif 000103
2008528578.tif 000104
【０３８０】
実験例３．  鎮痛効能実験
新規に製造された化合物の鎮痛効能を評価するために、マウスを利用したＰＢＱ誘発よじり（writhing）実験を行った。実験動物としては、５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを使用し、化学的刺激剤としては、ＰＢＱ（フェニル−ｐ−キノン、０．０２％）を使用した。マウス体重ｋｇ当たり、試験物質２０ｍｇを生理食塩水の溶媒１０ｍＬに懸濁して使用した。ＰＢＱ投与１時間前に試験物質と担体を経口投与し、ＰＢＱを体重ｋｇ当たり１０ｍＬの容量で腹腔内注入した。注入５分後から１０分間隔で、各試験群別各個体のよじり回数を測定した。試験物質の鎮痛効能を、対照群と比べた回数の減少を計算した抑制力（％）で確認した。
抑制力（％）＝（担体のみ投与対照−試験物質投与群）／（担体のみ投与対照）×１００
【０３８１】
【表３３】
2008528578.tif 000105
【０３８２】
実験例４．  毒性実験
新規に製造された化合物の毒性を調査するために、マウスを利用して急性経口毒性試験を行った。
【０３８３】
ＩＣＲ系雄性マウスを群当たり１０匹ずつ４群に分け、本発明の化合物２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３）、Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド（２９）、４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３６）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０５）、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン（１５８）、６−ブロモ−２（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６５）と６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン（１６９）を、それぞれ対照には０ｍｇ／ｋｇ、試験群には１２５、２５０、５００ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した後、１４日間の毒性有無を、死亡率、臨床症状、体重変化、顕微鏡的診断によって観察した。
【０３８４】
試験結果、目的化合物を投与したマウスに死亡した例はなく、臨床症状、体重変化、顕微鏡的診断などで、対照群と異なる症状を発見することは全くなかった。したがって、本発明の化合物は安全な薬物であることを確認することができた。
【産業上の利用可能性】
【０３８５】
前述したように、本発明の化合物は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患等、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などの予防、治療に有用である。
【０３８６】
本発明の好ましい態様を例示的目的で開示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、様々な修正、付加及び代用を行なうことができると理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成18年11月28日(2006.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表記される化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体。
【化００１】
2008528578.tif 000108
（前記式で、
Ｒ１は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；１つ又はそれ以上のＲａで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソル、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾール又はピロール基；又は（ＣＨ２）ｐＡｒ基であり；
各々のＲａは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；又は炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド又はスルホンアミド；で構成される群から、独立的に選択され；
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨＳＯ２であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
Ｒ２は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；リン酸；リン酸エステル；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア、カルバメート、カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；メトキシエタノール基；１つ又はそれ以上のＲｂで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であり；
各々のＲｂは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないスルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル、カルボン酸、アミノ又はアミド；で構成される群から、独立的に選択され；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；炭素数１〜３のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；又はＲｃで置換されるか又は置換されていないフェニル又はベンジル基；又は
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
Ｒｃは、炭素数１〜６の低級アルキル；炭素数２〜４の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；又はハロゲン原子；で構成される群から選択され；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｑ３は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｑ４は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ａｒは、
【化００２】
2008528578.tif 000109
から選ばれ、
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；又は１つ又はそれ以上のＲｄで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であるか；又は
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
各々のＲｄは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル又はカルボン酸；から、独立的に選択され;
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；シクロアルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；炭素数１〜３の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド、 カルボン酸又はカルボン酸エステル基；であるか；又は、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の中の何れか二つが一緒になって、飽和又は不飽和のヘテロ単環又はヘテロ二環式化合物を形成する）
【請求項２】
前記化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体は、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
｛２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ジエチルアミン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビストリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−チオモルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
ジエチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−５−イル｝アミン、
４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジル−３−カルボニトリル、
２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５−トリフルオロメチル−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
５，６−ジクロロ−２−（５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル−６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
フェニル−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フェニルメタノン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩、
からなる群から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体。
【請求項３】
薬剤学的に許容可能な担体、及び活性成分として請求項１に記載の化学式１の化合物、その薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体を含むことを特徴とする、薬剤学的組成物。
【請求項４】
薬剤学的に許容可能な担体、及び活性成分として、請求項１に記載の化学式１の化合物又はその薬剤学的に許容可能な塩又はその異性体を含む、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、呼吸器疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患、炎症性疾患及びそれらの組合せからなる群より選択された疾患の予防又は治療用の薬剤学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のベンゾイミダゾール誘導体に関し、より詳しくは、バニロイド受容体（カプサイシン受容体；Transient Receptor Potential Channel, Vanilloid subfamily member 1 ;TRPV-1; Vanilloid receptor-1; VR-1）の拮抗剤として機能する新規のベンゾイミダゾール誘導体に関する。また、本発明は、前記ベンゾイミダゾール誘導体の製造方法、その使用及び活性成分として前記ベンゾイミダゾール誘導体を含む薬剤学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体は、唐辛子の辛い成分であるカプサイシン（ｃａｐｓａｉｃｉｎ、トランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）の受容体であって、以前からその存在が推定されて来た。１９９７年、キャテリーナら（Caterina et al.）によって、前記受容体がクローニングされ、バニロイド受容体サブタイプ１（以下、ＶＲ−１という）と命名された（Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816）。ＶＲ−１は、人体において、細い無髄神経（Ｃ−纎維）と薄い有髄神経（Ａ−纎維）に分布し、外部又は内部の刺激によって活性化して、カルシウム、ナトリウムなどの陽イオンを神経繊維末端に力強く流入させることで、疼痛刺激を低減する役目をするイオンチャンネルとして知られている。ＶＲ−１を活性化させる外部刺激としては、バニロイド系化合物のみならず、熱刺激、酸による有害性刺激が含まれると報告されており（Tominaga et al., Neuron, 1998, 21, 531）、内部刺激としては、１２−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（１２−ＨＰＥＴＥ）などのロイコトリエン類代謝体（Hwang at al., PNAS, 2000, 97, 3655）とアナンダミドなどのアラキドン酸誘導体（Premkumar et al., Nature, 2000, 408, 985）が知られている。
【０００３】
このような生理的作用に基づいて、ＶＲ１は、生体内で多様な外部の有害刺激を神経細胞内に伝達するのに重要な機能を担当する統合的調節子として注目されてきた。実際に、最近ＶＲ１遺伝子が除去されたノックアウトマウスが製造されたが（Caterina et al., Science, 2000, 288, 306）、一般の刺激に対しては正常マウスと大きな違いがなかったし、熱刺激、温熱性痛覚過敏などに対しては、疼痛反応がめっきり減少した結果を見せることから、有害刺激に対するＶＲ１の重要性が確認された。
【０００４】
生体内でＶＲ１は、１次感覚神経細胞に多く発現され（Caterina et al., Nature, 1997, 389, 816）、この感覚神経は、皮膚、骨組職、膀胱、胃腸管、肺などのような人体内部臓器の機能調節に必須な役目をする。その外にも、ＶＲ１は、中枢神経系、腎臓、胃、Ｔ−細胞（Nozawa et al., Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou et al., Lancet (North America Edition), 2001, 357, 1338 ; Birder et al., PNAS, 2001, 98, 13396）を含む他の神経細胞又は全身に分布し、細胞分裂又は細胞信号調節に重要な役目をするものと推定されている。
【０００５】
これに関し、現在、ＶＲ１の活性調節を機序とする適応症としては、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症侯群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、目及び粘膜の刺激、掻痒症、発熱、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び急迫性尿失禁（大韓民国特許公開第１０−２００４−００３４８０４号）、並びに抗肥満効果（Pharmacol. Rev., 1986, 38, 179）などが言及されている。
【０００６】
薬理機序上、ＶＲ１作用薬と拮抗剤は共に、前述した疾患に対する治療剤として使用できる。ＶＲ１作用薬による鎮痛効果は、カプサイシン−敏感性感覚神経の脱感作に基づく薬理機序を有する。すなわち、感覚神経に疼痛と刺激を誘発して神経細胞を脱感作させることで、他の有害刺激による疼痛を遮断する方式で、初期疼痛誘発という欠点のため、現在は局所用治療剤に制限されて開発されている実情である。一方、ＶＲ１拮抗剤は、感覚神経の疼痛信号認識段階を遮断する機序を有し、初期疼痛及び刺激誘発の問題がないので、全身性関連疾患治療を目的とする治療剤に主に研究されている。
【０００７】
ＶＲ１の活性調節化合物に対する研究現況は、カプサイシンなどのＤＡ−５０１８、レシニフェラトキシンなどの作用薬が疼痛治療剤として使用されるかあるいは臨床研究中にあり（Szallasi, J. Med chem., 2004, 47, 2717）、カプサゼピン、ヨードレシニフェラトキシンなどの２０余種の拮抗剤が活発に前臨床研究中にある（WO0208221, WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004002983, WO0216317, WO2004035549, WO2004014871, WO03099284, WO03022809, WO02090326, WO02072536, WO03068749, WO2004033435, WO02076946, WO0095420, WO03055484, WO03014064, WO03080578, WO03097586, WO03070247, WO03029199）。
【０００８】
本発明で提供する新規のベンゾイミダゾール誘導体は、優れたＶＲ−１拮抗効果を有することを特徴とする化合物であって、現在まで報告されたＶＲ１拮抗剤とは全く異なる化学構造を有する。
【０００９】
本発明に属する化合物は、主にそのものとしてはＶＲ１拮抗活性を有するが、体内に吸収された後、特殊な体内環境によってあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を現す可能性も排除しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明者らは、ＶＲ−１の活性を調節する化合物に対する広範囲な研究を行って来た。その結果、新規のベンゾイミダゾール誘導体が優れたＶＲ−１拮抗剤であることを明かした。また、動物モデルにおいて、これら誘導体の力強い薬理効果（疼痛、炎症及び抗潰瘍効果）と優れた安全性を確認することにより、本発明を完成した。
【００１１】
したがって、本発明は、ＶＲ−１に優れた活性抑制効果を有する新規ベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を提供することを目的とする。
また、本発明は、新規のベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【００１２】
また、本発明は、新規のベンゾイミダゾール誘導体又はその無毒性塩又は溶媒化合物を有効成分として含むＶＲ−１活性抑制効果を有する薬剤学的組成物を提供することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
前記目的を達成するために、一つの態様として、本発明は下記化学式１の新規のベンゾイミダゾール誘導体化合物を提供する。
【００１４】
【化００３】
2008528578.tif 000110
【００１５】
Ｒ１は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；一つ又はそれ以上のＲａで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル、ジヒドロピラゾール又はピロール基；又は（ＣＨ２）ｐＡｒ基であり；
各々のＲａは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；又は炭素数１〜６のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド又はスルホンアミド；で構成される群から、独立的に選択され；
【００１６】
Ａは、Ｏ、ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＨＳＯ２であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ４であり；
【００１７】
Ｒ２は、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；リン酸；リン酸エステル；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア、カルバメート、カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；メトキシエタノール基；１つ又はそれ以上のＲｂで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、ピラジン、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であり；
【００１８】
各々のＲｂは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシル；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないスルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、カーボネート、ケトン、エステル、カルボン酸、アミノ又はアミド；で構成される群から、独立的に選択され；
【００１９】
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；炭素数１〜３のアルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド; 又はＲｃで置換されるか又は置換されていないフェニル又はベンジル基；又は
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
Ｒｃは、炭素数１〜６の低級アルキル；炭素数２〜４の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；又はハロゲン原子；で構成される群から選択され；
【００２０】
Ｑ１は、Ｎ又はＣＲ６であり；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ７であり；
Ｑ３は、Ｎ又はＣＲ８であり；
Ｑ４は、Ｎ又はＣＲ９であり；
Ａｒは、
【００２１】
【化００４】
2008528578.tif 000111
【００２２】
から選ばれ、
ｐは、０、１、２、３又は４の整数であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ又はアミド；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；エステル；カルボン酸；又は一つ又はそれ以上のＲｄで置換されるか又は置換されていないシクロアルキル、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、フェニル、ベンジル、イミダゾール、モルホリン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、ピラゾロン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、インダゾール、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロリジン、クロモニル、ピペリジン、モルホリンエチル又はジヒドロピラゾール基であるか；又は、
【００２３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９の中の何れか二つが一緒になって、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子でモノ、ジ、トリ又はテトラ置換されるか又は置換されていない飽和、部分飽和又は不飽和の５、６又は７員のヘテロ単環、又は６、７、８、９、１０又は１１員のヘテロ二環式化合物を形成し；
各々のＲｄは、炭素数１〜８の低級アルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜８の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；シアノ；炭素数１〜６の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド、スルファニル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート；カーボネート、ケトン、エステル又はカルボン酸；から、独立的に選択され;
【００２４】
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；炭素数１〜８の低級アルキル；シクロアルキル；炭素数２〜６の低級アルケニル；炭素数１〜６の低級アルコキシ；炭素数１〜６のハロアルキル；炭素数１〜６のハロアルコキシ；ハロゲン原子；ニトロ；ヒドロキシ；ヒドロキシメチル；シアノ；スルファニル；スルホン；スルホキシド；スルホンアミド；ウレア；カルバメート；カーボネート；ケトン；炭素数１〜３の低級アルキルでモノ又はジ置換されるか又は置換されていないアミノ、アミド、 カルボン酸又はカルボン酸エステル基；であるか；又は
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の中の何れか二つが一緒になって、飽和又は不飽和のヘテロ単環又はヘテロ二環式化合物を形成することができる。
【００２５】
好ましい態様として、本発明の新規のベンゾイミダゾール誘導体化合物は、前記化学式１の化合物又はその異性体を含み、望ましくは、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００２６】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００２７】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
｛２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝ジエチルアミン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００２８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビストリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
【００２９】
４，６−ジブロモ−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−チオモルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
ジエチル−｛２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾ−５−イル｝アミン、
４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３０】
５，６−ジクロロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ビス（トリフルオロメチル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
４，６−ジブロモ−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３１】
２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
２−（４−（６−（ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジル−３−カルボニトリル、
２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３２】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３３】
６−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
７−クロロ−２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３４】
２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００３５】
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３６】
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド、
６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３７】
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド、
【００３８】
２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５，６−ジクロロ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００３９】
２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
４−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
【００４０】
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−クロロ−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（６−チオモルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−チオモルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３−クロロ−６’−（４−ピロリジン−１−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
３，５−ジクロロ−６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
【００４１】
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３，５−ジクロロ−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５−トリフルオロメチル−７−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
【００４２】
４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ブロモ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６’−（６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル［２，３’］ビピリジン、
６’−（４，６−ジブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−［２，３’］ビピリジン、
５，６−ジクロロ−２−（５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４３】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−（トリフルオロメチル）−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−（６−（ナフタレン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−ピロール−１−イルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−フルオロ−２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４４】
２−ビフェニル−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
２−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−ビフェニル−４−イル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル−６−トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（４−フェノキシフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−クロロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
【００４５】
６−フルオロ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−クロロ−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−［３−（４−クロロピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
フェニル−［４−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］メタノン、
［４−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］フェニルメタノン、
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
【００４６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩、
６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩、
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩、
３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩、
を含む。
【００４７】
さらに他の態様として、本発明は前記化学式１で表記される化合物の製造方法を提供する。この化合物は、下記反応式に示す方法によって化学的に合成できるが、その例にだけ限定されるものではない。下記反応式は本発明の代表的な化合物製造方法を示すもので、他の化合物は当業者によく知られた試薬及び出発物質の適当な変化によって製造できる。
【００４８】
また、前記化学式１の一部化合物は不斉中心を有するので、鏡像異性体形態として存在することができ、化学式１の化合物のすべての光学異性体、Ｒ又はＳ型立体異性体、ラセミ対及び鏡像異性体も本発明の範疇内に含まれる。本発明は、ラセミ体、一つ以上の鏡像異性体、一つ以上のジアステレオ異性体、又はその混合物の使用を含み、それら異性体の分離方法又は製造方法を含む。
【００４９】
本発明のさらに他の目的は、活性成分として有効な量の前記化学式１化合物を薬剤学的に許容可能な担体とともに含む薬学組成物を提供することである。
化学式１の化合物を製造する方法は、下記反応式１に記載したように説明される。
【００５０】
【化００５】
2008528578.tif 000112
【００５１】
前記反応式１のように、目的化合物であるベンゾイミダゾール化合物１を得るための安息香酸誘導体（IX）は、市販品であるハロゲン化合物（II）を市販品であるボロン酸（III）とパラジウム触媒と塩基の存在下の一般的反応条件で、マイクロウエーブを照射して反応させることにより製造することができる（Tapolcsanyi et. al., Tetrahedron, 2002, 58, 10137）。
【００５２】
ボロン酸が市販品でない場合は、メチルボロン酸（Ｖ）で酸化反応を行って製造するか（Sharma et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 3459-3464）、メチルボロン酸（Ｖ）をハロゲン化合物（II）と先に反応させた後、酸化反応を行って安息香酸誘導体（IX）を製造することができる。
【００５３】
又は、ハロ安息香酸（VIII）を市販品であるボロン酸（VII）と反応させて製造するか、市販品である安息香酸（Ｘ）を利用することができる。
【００５４】
このように合成するか又は市販品として入手した安息香酸誘導体をジアミン誘導体（IX）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート存在下で縮合して中間体であるアミド化合物を合成した後、分離精製工程なしに環化反応を行って目的化合物であるベンゾイミダゾール化合物１を製造することができる。この場合、酢酸、塩酸水溶液（Roglic et. al., Pharmazie, 2001, 56, 803）、ＰＯＣｌ３（Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040）、ポリリン酸（Ries, et. al., J. Med. Chem, 1993, 36, 4040）、ピリジン（Abha et. al., Indian Journal of Chemistry, 2002, 41, 1978）などの存在下の加温状態で、又はマイクロウエーブを照射してベンゾイミダゾール化合物１を製造することができる（Lu, et. al., Syn. Comm. 2002, 32, 3703）。
【００５５】
先に示すように、化学式１の化合物は、塩、特に製薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。本発明の使用に好適な製薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩のように、当業界で通常使用されるものであり、文献（J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1）に開示されているものを含む。
【００５６】
本発明の使用に好適な製薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、オルトリン酸又は硫酸のような無機酸、及び、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、又はアセチルサリチル酸のような有機酸が付加された塩を含む。
【００５７】
また、塩基を使用して製薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させることで得られる。この際、金属塩としては、特にナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが、製薬学上適合し、さらにこれに対応する銀塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸塩）と反応させて得ることができる。
【００５８】
製薬学的に許容可能でない化学式１の化合物の塩及び（又は）溶媒和化合物は、製薬学的に許容可能な化学式１の化合物の塩及び（又は）溶媒和化合物、又は化学式１の化合物自体の製造において、中間体として有用であることができ、そのような場合、本発明のさらに他の態様を構築する。
【００５９】
化学式１の化合物は結晶形態又は非結晶形態に製造でき、結晶形態であれば、任意に水和又は溶媒和することができる。本発明の範囲内には、化学量論的水和物だけでなく任意数の水分子を含む化合物が含まれる。
【００６０】
好適な溶媒和化合物は、水和物のように、製薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む。
溶媒和化合物は、化学量論的溶媒和化合物及び非化学量論的溶媒和化合物を含む。
【００６１】
化学式１の化合物及びその製薬学的に許容可能な塩はバニロイド受容体の拮抗剤活性を保有しているので、前記記載された適応症などの特定の適応症の治療又は予防、又はそれに関連した疼痛の治療に使用される潜在的可能性があると考えられる。
【００６２】
適応症は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患等、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などに例示される。
【００６３】
したがって、本発明は、特に本発明の症状の治療及び予防において、活性成分として有用な化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物をもまた提供する。
【００６４】
特に、本発明は、疼痛の治療又は予防に有用な化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物を提供する。
【００６５】
また、本発明は、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の治療的有効量を、前記症状を有する哺乳類に投与することを含む、バニロイド受容体の拮抗作用が有益な症状の治療又は予防のための方法を提供する。
【００６６】
本発明は、バニロイド受容体の拮抗作用が有益な治療に関する、症状の治療又は予防における、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の使用を提供する。
【００６７】
本発明の化合物を療法に使用するために、化合物は、一般的に標準製薬学的実施によって製薬組成物に製剤化される。よって、本発明は、化学式１の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物、及びそれのための製薬学的に許容可能な担体、補助剤又は希釈液などの添加物を含む製薬組成物を提供する。例えば、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール又は他の溶媒に溶解させることができる。適当な担体としては、特別に限定されないが、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル及びイソプロピルミリステートなどがある。局所作用のためには、本発明の化合物を軟膏又はクリームに剤型化することができる。
【００６８】
以下、剤型方法及び担体を説明するが、これら例にだけ限定されるものではない。
本発明の化合物の薬剤学的投与形態は、その製薬学的に許容可能な塩又は溶媒和化合物の形態にも使用でき、さらに単独であるいは他の薬剤学的活性化合物との好適な結合体又は集合体で使用可能である。
【００６９】
本発明の化合物は、生理的食塩水、５％デキストロースのような水溶性溶媒又は合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル又はプロピレングリコールのような非水溶性溶媒に化合物を溶解させるか、懸濁させるか又は乳化させることができる。本発明の剤型は、溶解剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤及び防腐剤のような従来の添加剤を含むことができる。
【００７０】
本発明の化合物の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の重篤度、薬物の形態、投与経路及び期間によって違うが、当業者によって適切に選択することができる。しかし、好ましい効果のため、本発明の化合物を１日に０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、望ましくは０．００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ投与する。投与は、１日に一度投与することもでき、数回に分けて投与することもできる。
【００７１】
投与方法によって、薬剤学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、望ましくは０．０１〜６０重量％含むことができる。
【００７２】
本発明の薬剤学的組成物は、鼠、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に多様な経路を介して投与できる。投与のすべての方式が予想できるが、例えば、経口又は直腸投与、静脈、筋肉、皮下、子宮内膜又は脳血管の注射によって投与できる。
【００７３】
以下、本発明を実施例及び実験例に基づいて詳細に説明する。ただし、下記実施例及び実験例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明の内容を限定するものではない。
（実施例）
【００７４】
実施例１．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００７５】
【化００６】
2008528578.tif 000113
【００７６】
（１）４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
１，２−ジメトキシエタン２００ｍＬと蒸溜水２００ｍＬに溶解された２，３−ジクロロピリジン５．３ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２２．３ｇ（０．２１ｍｏｌ）、４−カルボキシルフェニルボロン酸５．０ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４０．５ｇを入れ、加熱還流下で１８時間撹拌する。これを室温に冷却し、５０％に減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄する。水層を濃塩酸でｐＨ１に調整した後、３回エチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離し、白色沈殿物の４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物５．３ｇ（収率７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.57 (dd, 1H, J=4.8, 1.4Hz), 8.13 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 8.03 (dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.75 (dd, 2H, J=6.9, 1.7Hz), 7.44 (dd, 1H, J=8.1, 4.8Hz)
【００７７】
（２）４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
３−クロロ−ｐ−トリル−ピリジン０．５ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍＬに溶かして蒸溜水２．５ｍＬを加える。これに過マンガン酸カリウム１．３６ｇ（８．５９ｍｍｏｌ）を入れ、容器面に過マンガン酸カリウムが付かないように、気を付けてよく撹拌した後、マイクロウェーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）を利用して１００℃で５分間反応させる。反応が終われば、反応溶液をセリットで濾過して固体を除去する。濾過された溶液を減圧濃縮し、濃縮溶液に蒸溜水１０ｍＬとエチルアセテート１０ｍＬを加える。その上、１．０Ｎ塩酸溶液を加え、水溶液のｐＨを４．０に上げた後、４０分間撹拌する。エチルアセテート層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶かし、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で分離して４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物０．３５ｇ（収率６１％）を得た。
【００７８】
（３）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸／トルエン（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）で溶かし、７５℃で３時間撹拌した後、減圧濃縮する。これをエチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７７ｇ（収率８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.65 (m, 1H), 8.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.77 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.69 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.2Hz), 7.34-7.30 (m, 1H)
【００７９】
（４）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
無水ピリジン３０ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５８ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−フルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下で６時間撹拌する。これを室温に冷却した後、ＨＣｌ（１０ｍＬ）を含む冷却水（１００ｍＬ）を加え、３０分間放置して沈殿物を得る。この沈殿物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７０ｇ（収率７５％）を得た。
【００８０】
（５）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
４ＮのＨＣｌ２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．６４ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１８０℃で６時間撹拌する。これを室温に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた後、エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８１】
（６）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ＰＯＣｌ３２０ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．６４ｇ（２．７５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、加熱還流下で３時間撹拌する。これを室温に冷却し、蒸溜水にとかした後、アンモニアを加えてｐＨ８〜１０に合わせ、エチルアセテートで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８２】
（７）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ポリリン酸２５ｇに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．７０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、１５０℃で２０時間撹拌する。これを室温に冷却し、蒸溜水にとかした後、ｐＨ９に合わせ、沈殿物を生成させる。この沈殿物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．６１ｇ（収率６５％）を得た。
【００８３】
（８）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ポリリン酸１０ｍＬに４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．７０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、マイクロウエーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを室温に冷却し、蒸溜水２０ｍＬを入れ、撹拌しながらＮａＯＨ水溶液を徐々に加えてｐＨを中性に合わせる。生成された沈殿物を濾過して得た後、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７２ｇ（収率７７％）を得た。
【００８４】
（９）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解された４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸０．５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）に４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジアミン０．４４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．１ｇ（６ｍｍｏｌ）を入れ、５分間撹拌した後、マイクロウエーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸（１５ｍＬ）で溶かし、５分間撹拌した後、マイクロウェーブ反応器（Initiator Sixty, Biotage社製）で１５分間照射する。これを室温に冷却し、減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．８１ｇ（収率９０％）を得た。
【００８５】
実施例２〜１６
前記実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物２〜１６を得た。
【００８６】
【表１】
2008528578.tif 000114
2008528578.tif 000115
2008528578.tif 000116
【００８７】
実施例１７．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００８８】
【化００７】
2008528578.tif 000117
【００８９】
ジクロロメタン６ｍＬに溶解された６−ブロモ−２−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１６２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド０．１ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮し、モルホリン２６μＬ（０．３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）５６．３ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル１０ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド３８．８ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン２．５ｍＬに溶解し、マイクロウエーブ反応器で９０℃で１０分間反応させる。これを室温に冷却し、エチルアセテート５ｍＬに溶かし、珪藻土で濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。これをさらにトリフルオロ酢酸とメチルレンクロライド（１：１）混合物３ｍＬに溶解した後、１２時間撹拌する。１０％ＮａＯＨ水溶液で中和させた後、エチルアセテートで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。この残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘクサン／エチルアセテート＝１／１）で分離して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物１１５ｍｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.64 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.61-7.45 (m, 2H), 7.21(dd, 1H), 3.91-3.87(m, 4H), 3.32-3.27(m, 4H)
【００９０】
実施例１８〜２４
前記実施例１７と同様な方法で行って化合物１８〜２４を得た。
【００９１】
【表２】
2008528578.tif 000118
2008528578.tif 000119
【００９２】
実施例２５．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００９３】
【化００８】
2008528578.tif 000120
【００９４】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.74 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 3H), 7.92 (d, 2H)
【００９５】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
【００９６】
実施例２６．  ２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【００９７】
【化００９】
2008528578.tif 000121
【００９８】
前記の実施例２５の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.64 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H)
【００９９】
実施例２７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１００】
【化０１０】
2008528578.tif 000122
【０１０１】
（１）４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.05 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (dd, 2H), 7.97 (dd, 2H)
【０１０２】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.93 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69-7.50 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１０３】
実施例２８．  ２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１０４】
【化０１１】
2008528578.tif 000123
【０１０５】
前記の実施例２７の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物と２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.95 (d, 0.7H), 8.92 (d, 0.3H), 8.40-8.35 (m, 2.0H), 8.18 (s, 0.7H), 8.16 (s, 0.3H), 8.01-7.99 (m, 1.0H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.87 (d, 0.3H), 7.85 (d, 0.7H), 7.44 (s, 0.3H), 7.39 (d, 0.7H)
【０１０６】
実施例２９．  Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０１０７】
【化０１２】
2008528578.tif 000124
【０１０８】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物（収率５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.22 (dd, 2H), 7.87 (dd, 2H), 7.77-7.64 (m, 3H), 3.18 (s, 3H)
【０１０９】
（２）Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.13 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 3.07 (s, 3H)
【０１１０】
実施例３０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１１１】
【化０１３】
2008528578.tif 000125
【０１１２】
（１）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.84 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, 2H)
【０１１３】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.87 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 1.39 (s, 9H)
【０１１４】
実施例３１〜４０
前記実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物３１〜４０を得た。
【０１１５】
【表３】
2008528578.tif 000126
2008528578.tif 000127
【０１１６】
実施例４１．  ６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１１７】
【化０１４】
2008528578.tif 000128
【０１１８】
前記の実施例１７と同様な方法で行って６−モルホリン−４−イル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.85 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.83 (dt, 4H), 3.18 (dt, 4H)
【０１１９】
実施例４２〜４６
前記の実施例４１と同様な方法で行って化合物４２〜４６を得た。
【０１２０】
【表４】
2008528578.tif 000129
【０１２１】
実施例４７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１２２】
【化０１５】
2008528578.tif 000130
【０１２３】
（１）４−（ピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（ピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.66 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.43-7.40 (m, 1H)
【０１２４】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.69 (d, 1H), 8.22 (s, 4H), 7.98 (dd, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H)
【０１２５】
実施例４８〜５４
前記の実施例４７の（２）と同様な方法で行って化合物４８〜５４を得た。
【０１２６】
【表５】
2008528578.tif 000131
【０１２７】
実施例５５．  ２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１２８】
【化０１６】
2008528578.tif 000132
【０１２９】
（１）４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）安息香酸化合物（収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.20 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)
【０１３０】
（２）２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと２−［４−（６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イル）フェニル］−５，７−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.89 (d, 0.5H), 8.64 (d, 0.5H), 8.45-8.37 (m, 2.5H), 8.33-8.15 (m, 2.5H), 7.70-7.60 (m, 1.0H), 2.75 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H)
【０１３１】
実施例５６．  ４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３２】
【化０１７】
2008528578.tif 000133
【０１３３】
（１）４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.20 (d, 1H), 8.62 (dd, 2H), 8.19 (dd, 2H), 7.81 (d, 1H)
【０１３４】
（２）４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.14 (d, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, 1H)
【０１３５】
実施例５７．  ４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３６】
【化０１８】
2008528578.tif 000134
【０１３７】
前記の実施例５６の（２）と同様な方法で行って４，６−ジブロモ−２−［４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.18 (d, 1H), 8.70 (dd, 1H), 8.56 (d, 2H), 8.36 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (d, 2H)
【０１３８】
実施例５８．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１３９】
【化０１９】
2008528578.tif 000135
【０１４０】
（１）４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（ピリミジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.88 (d, 2H), 8.47 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.39 (t, 1H)
【０１４１】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.88 (d, 2H), 8.58 (dd, 2H), 8.21 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)
【０１４２】
実施例５９．  ２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物の製造
【０１４３】
【化０２０】
2008528578.tif 000136
【０１４４】
（１）４−（３−シアノピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−シアノピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率５９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.04 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.32 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.74 (dd, 1H)
【０１４５】
（２）２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（４−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−３−カルボニトリル化合物（収率７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.89 (dd, 1H), 8.32-8.26 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H)
【０１４６】
実施例６０及び６１
前記の実施例５９の（２）と同様な方法で行って化合物６０と６１を得た。
【０１４７】
【表６】
2008528578.tif 000137
【０１４８】
実施例６２．  ２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１４９】
【化０２１】
2008528578.tif 000138
【０１５０】
（１）４−（３−クロロピラジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピラジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.72 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.93 (d, 2H)
【０１５１】
（２）２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.62 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H)
【０１５２】
実施例６３〜６６
前記実施例６２の（２）と同様な方法で行って化合物６３〜  ６６を得た
【０１５３】
【表７】
2008528578.tif 000139
【０１５４】
実施例６７．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１５５】
【化０２２】
2008528578.tif 000140
【０１５６】
（１）４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.51 (d, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１５７】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.62 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H)
【０１５８】
実施例６８及び６９
前記の実施例２７の（２）と同様な方法で行って化合物６  ８と６９を得た。
【０１５９】
【表８】
2008528578.tif 000141
【０１６０】
実施例７０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１６１】
【化０２３】
2008528578.tif 000142
【０１６２】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.55 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H)
【０１６３】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.64 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 77.72-7.68 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 1.42 (s, 9H)
【０１６４】
実施例７１及び７２
前記の実施例７０の（２）と同様な方法で行って化合物７１と７２を得た。
【０１６５】
【表９】
2008528578.tif 000143
【０１６６】
実施例７３．  ４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１６７】
【化０２４】
2008528578.tif 000144
【０１６８】
（１）４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.85 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H)
【０１６９】
（２）４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って４−クロロ−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−２−フルオロフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.62 (s, 1H)
【０１７０】
実施例７４及び７５
前記の実施例７３の（２）と同様な方法で行って化合物７４と７５を得た。
【０１７１】
【表１０】
2008528578.tif 000145
【０１７２】
実施例７６．  Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０１７３】
【化０２５】
2008528578.tif 000146
【０１７４】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−フルオロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−フルオロ安息香酸化合物（収率５２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.94-7.91 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 3H), 2.98 (s, 3H)
【０１７５】
（２）Ｎ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［３，３’−ジフルオロ−４’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.73 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H)
【０１７６】
実施例７７．  ２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１７７】
【化０２６】
2008528578.tif 000147
【０１７８】
（１）２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.85 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H)
【０１７９】
（２）２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.89 (d, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, 1H)
【０１８０】
実施例７８〜８０
前記実施例７７の（２）と同様な方法で行って化合物７８〜８０を得た。
【０１８１】
【表１１】
2008528578.tif 000148
【０１８２】
実施例８１．  ２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１８３】
【化０２７】
2008528578.tif 000149
【０１８４】
（１）２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.79-7.74 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H)
【０１８５】
（２）２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（２−フルオロ−４−ピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.77-8.71 (m, 1H), 8.06-7.90 (m, 3H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 4H)
【０１８６】
実施例８２〜８４
前記の実施例８１の（２）と同様な方法で行って化合物８２〜８４を得た。
【０１８７】
【表１２】
2008528578.tif 000150
【０１８８】
実施例８５．  ２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１８９】
【化０２８】
2008528578.tif 000151
【０１９０】
（１）２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.60-8.58 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
【０１９１】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.63 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H)
【０１９２】
実施例８６及び８７
前記実施例８５の（２）と同様な方法で行って化合物８６と８７を得た。
【０１９３】
【表１３】
2008528578.tif 000152
【０１９４】
実施例８８．  ２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０１９５】
【化０２９】
2008528578.tif 000153
【０１９６】
（１）２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.62 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H)
【０１９７】
（２）２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.63 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.03-7.95 (m, 3H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.59 (d, 1H)
【０１９８】
実施例８９〜９１
前記実施例８８の（２）と同様な方法で行って化合物８９〜９１を得た。
【０１９９】
【表１４】
2008528578.tif 000154
【０２００】
実施例９２．  ２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２０１】
【化０３０】
2008528578.tif 000155
【０２０２】
（１）２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.92 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H)
【０２０３】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
【０２０４】
実施例９３．  ４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２０５】
【化０３１】
2008528578.tif 000156
【０２０６】
前記の実施例９２の（２）と同様な方法で行って４−クロロ−２−［２−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.89 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.64 (s, 1H)
【０２０７】
実施例９４．  Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２０８】
【化０３２】
2008528578.tif 000157
【０２０９】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−クロロ安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）−２−クロロ安息香酸化合物（収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.93 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 3.05 (s, 3H)
【０２１０】
（２）Ｎ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.94 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.56 (m, 5H), 7.44 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【０２１１】
実施例９５及び９６
前記の実施例９４の（２）と同様な方法で行って化合物９５及び９６を得た。
【０２１２】
【表１５】
2008528578.tif 000158
【０２１３】
実施例９７．  ２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２１４】
【化０３３】
2008528578.tif 000159
【０２１５】
（１）２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.78-8.76 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H)
【０２１６】
（２）２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.89 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H)
【０２１７】
実施例９８及び９９
前記実施例９７の（２）と同様な方法で行って化合物９８と９９を得た。
【０２１８】
【表１６】
2008528578.tif 000160
【０２１９】
実施例１００．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２０】
【化０３４】
2008528578.tif 000161
【０２２１】
１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬと蒸溜水２０ｍＬに溶解された化合物である２−クロロ−３−メチルピリジン０．４６ｇ（３．６ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２．２ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−カルボキシルフェニルボロン酸０．６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）５０ｍｇを入れ、加熱還流下で１５時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄し、濃塩酸でｐＨ１に合わせた後、数回エチルアセテートで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解させ、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン０．５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）とＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート１．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１６時間撹拌する。これを減圧濃縮した後、エチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物を酢酸／トルエン（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）で溶かし、７５℃で３時間撹拌した後、減圧濃縮する。これをエチルアセテートに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３と飽和ＮａＣｌで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で分離して、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物０．７７ｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.69 (d, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)
【０２２２】
実施例１０１．  ６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２３】
【化０３５】
2008528578.tif 000162
【０２２４】
（１）２−クロロ−４−ピリジン−２−イル−安息香酸の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って２−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H)
【０２２５】
（２）６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−クロロ−２−（２−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H)
【０２２６】
実施例１０２と１０３
前記実施例１０１の（２）と同様な方法で行って化合物１０２と１０３を得た。
【０２２７】
【表１７】
2008528578.tif 000163
【０２２８】
実施例１０４．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２２９】
【化０３６】
2008528578.tif 000164
【０２３０】
（１）４−カルボキシナフタレン−１−ボロン酸化合物の製造
２５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬに４−メチルナフタレン−１−ボロン酸０．２ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を徐々に加えてとかす。この容器を氷水槽に装置して氷冷条件を維持させる。これに、過マンガン酸カリウム０．４３ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を蒸溜水５ｍＬを加えてとかした溶液を１時間にわたって徐々に加える。３０分間さらに撹拌した後、氷水槽を除去し、４０Ｃで２時間撹拌する。反応溶液をセリットで濾過して固体を除去する。濾過された溶液にエチルアセテート１０ｍＬを加える。これに５．０Ｎ塩酸溶液を加えて水層のｐＨを４．０に調整した後、３０分間撹拌する。エチルアセテート層を分離した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残渣を少量のメタノールに溶かし、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で分離して、４−カルボキシナフタレン−１−ボロン酸０．１４ｇ（収率５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 7.68-7.62 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 4H)
【０２３１】
（２）４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.97 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63-7.49 (m, 4H), 7.40 (d, 1H)
【０２３２】
（３）２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.74 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H)
【０２３３】
実施例１０５〜１０７
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って化合物１０５〜１０７を得た。
【０２３４】
【表１８】
2008528578.tif 000165
【０２３５】
実施例１０８．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２３６】
【化０３７】
2008528578.tif 000166
【０２３７】
（１）４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.92 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)
【０２３８】
（２）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ: 7.99-7.95 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87-6.46 (m, 7H), 0.57 (s, 9H)
【０２３９】
実施例１０９．  ２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４０】
【化０３８】
2008528578.tif 000167
【０２４１】
前記実施例１０８の（２）と同様な方法で行って２−［４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ: 8.00 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.85-6.63 (m, 5H)
【０２４２】
実施例１１０．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４３】
【化０３９】
2008528578.tif 000168
【０２４４】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ: 8.36-8.30 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.91-6.59 (m, 7H), 0.59 (s, 9H)
【０２４５】
実施例１１１．  ２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２４６】
【化０４０】
2008528578.tif 000169
【０２４７】
前記の実施例１１０と同様な方法で行って２−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ: 8.34 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.84-6.64 (m, 5H)
【０２４８】
実施例１１２．  Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２４９】
【化０４１】
2008528578.tif 000170
【０２５０】
（１）４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.92 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H)
【０２５１】
（２）Ｎ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−｛４−［４−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ナフタレン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝メタンスルホンアミド化合物（収率５５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.43 (d, 1H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.11 (s, 3H)
【０２５２】
実施例１１３．  ６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２５３】
【化０４２】
2008528578.tif 000171
【０２５４】
（１）４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−カルボン酸化合物（収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.75 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.25 (d, 1H)
【０２５５】
（２）６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−トリフルオロメチル−２−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.60-8.50 (m, 3H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H)
【０２５６】
実施例１１４．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２５７】
【化０４３】
2008528578.tif 000172
【０２５８】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.74 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52-7.40 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)
【０２５９】
実施例１１５．  ２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６０】
【化０４４】
2008528578.tif 000173
【０２６１】
前記の実施例１１４と同様な方法で行って２−（４−ピリジン−２−イルナフタレン−１−イル）−４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.74 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.05 (d, 1H)
【０２６２】
実施例１１６．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６３】
【化０４５】
2008528578.tif 000174
【０２６４】
（１）３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸化合物（収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)
【０２６５】
（２）３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.51 (dd, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H)
【０２６６】
（３）６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−クロロ−４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.72 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
【０２６７】
実施例１１７．  ２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２６８】
【化０４６】
2008528578.tif 000175
【０２６９】
（１）３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.36 (d, 1H)
【０２７０】
（２）２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３，５−ジクロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (dd, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)
【０２７１】
実施例１１８及び１１９
前記実施例１１７の（２）と同様な方法で行って化合物１１８及び１１９を得た。
【０２７２】
【表１９】
2008528578.tif 000176
【０２７３】
実施例１２０．  ２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２７４】
【化０４７】
2008528578.tif 000177
【０２７５】
（１）３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.33 (d, 1H)
【０２７６】
（２）２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H)
【０２７７】
実施例１２１及び１２２
前記の実施例１２０の（２）と同様な方法で行って化合物１２１と１２２を得た。
【０２７８】
【表２０】
2008528578.tif 000178
【０２７９】
実施例１２３．  Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２８０】
【化０４８】
2008528578.tif 000179
【０２８１】
（１）３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル）安息香酸化合物（収率５４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 3.06 (s, 3H)
【０２８２】
（２）Ｎ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行ってＮ−［２’−クロロ−４’−（４−クロロ−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.08 (s, 3H)
【０２８３】
実施例１２４．  Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物の製造
【０２８４】
【化０４９】
2008528578.tif 000180
【０２８５】
前記の実施例１２３の（２）と同様な方法で行ってＮ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２’−クロロ−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド化合物（収率５６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 3.10 (s, 3H)
【０２８６】
実施例１２５．  ２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２８７】
【化０５０】
2008528578.tif 000181
【０２８８】
（１）３−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−ピリジン−２−イル安息香酸化合物（収率６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.66 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H)
【０２８９】
（２）２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（３−クロロ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ: 7.93-7.89 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H)
【０２９０】
実施例１２６〜１３０．
前記の実施例１２５の（２）と同様な方法で行って化合物１２６〜１３０を得た。
【０２９１】
【表２１】
2008528578.tif 000182
【０２９２】
実施例１３１．  ２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２９３】
【化０５１】
2008528578.tif 000183
【０２９４】
（１）３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物の製造
前記の実施例１の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）安息香酸化合物（収率７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 7.98-7.91 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)
【０２９５】
（２）２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.02 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H)
【０２９６】
実施例１３２〜１３４
前記の実施例１３１の（２）と同様な方法で行って化合物１３２〜１３４を得た。
【０２９７】
【表２２】
2008528578.tif 000184
【０２９８】
実施例１３５．  ２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０２９９】
【化０５２】
2008528578.tif 000185
【０３００】
前記の実施例１００と同様な方法で行って２−［３−クロロ−４−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.01 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37-7.34 (m, 4H), 2.70 (s, 3H)
【０３０１】
実施例１３６．  ３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３０２】
【化０５３】
2008528578.tif 000186
【０３０３】
（１）３−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
１，２−ジメトキシエタン２０ｍＬと蒸溜水２０ｍＬに溶解された２，３−ジクロロピリジン０．５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）にＮａ２ＣＯ３２．２ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸０．４１ｇ（３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４５０ｍｇを入れ、加熱還流下で１８時間撹拌する。これを室温に冷却し、およそ５０％に減圧濃縮した後、水層をエチルアセテートで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮する。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：エチルアセテート／ヘキサン＝１／１０）で分離して、３−クロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物０．５６ｇ（収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.91 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
【０３０４】
（２）５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−クロロピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.03 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.36-8.32 (m, 2H), 7.88 (dd, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H)
【０３０５】
（３）３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って３−クロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.04 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H)
【０３０６】
実施例１３７〜１４５
前記の実施例１３６の（３）と同様な方法で行って化合物１３７〜１４５を得た。
【０３０７】
【表２３】
2008528578.tif 000187
2008528578.tif 000188
【０３０８】
実施例１４６．  ３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３０９】
【化０５４】
2008528578.tif 000189
【０３１０】
前記の実施例１７と同様な方法で行って３−クロロ−６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.21 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
【０３１１】
実施例１４７〜１５０
前記実施例１４６と同様な方法で行って化合物１４７〜１５０を得た。
【０３１２】
【表２４】
2008528578.tif 000190
【０３１３】
実施例１５１．  ３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３１４】
【化０５５】
2008528578.tif 000191
【０３１５】
（１）３，５−ジクロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３，５−ジクロロ−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率７２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)
【０３１６】
（２）前記の実施例１００と同様な方法で行って３，５−ジクロロ−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)
【０３１７】
実施例１５２〜１５５
前記実施例１５１の（２）と同様な方法で行って化合物１５２〜１５５を得た。
【０３１８】
【表２５】
2008528578.tif 000192
【０３１９】
実施例１５６．  ６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２０】
【化０５６】
2008528578.tif 000193
【０３２１】
（１）３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 2.63 (s, 3H)
【０３２２】
（２）５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.05-8.95 (m, 2H), 8.42-8.38 (m, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H)
【０３２３】
（３）６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.15 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.39-8.33 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)
【０３２４】
実施例１５７．  ６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２５】
【化０５７】
2008528578.tif 000194
【０３２６】
前記の実施例１５６の（３）と同様な方法で行って６’−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.91 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 3.94 (s, 3H)
【０３２７】
実施例１５８．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３２８】
【化０５８】
2008528578.tif 000195
【０３２９】
（１）３−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率８２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.88 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
【０３３０】
（２）５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルカルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピリジン−２−イルカルボン酸化合物（収率７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.92-8.89 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H)
【０３３１】
（３）３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.94 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H)
【０３３２】
実施例１５９〜１６８
前記実施例１５８の（３）と同様な方法で行って化合物１５９〜１６８を得た。
【０３３３】
【表２６】
2008528578.tif 000196
2008528578.tif 000197
【０３３４】
実施例１６９．  ６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３３５】
【化０５９】
2008528578.tif 000198
【０３３６】
前記の実施例１７と同様な方法で行って６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.90 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.75-7.81 (br, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br, 1H), 7.41 (dd, 1H), 3.88-3.92 (m, 4H), 3.32-3.29 (m, 4H)
【０３３７】
実施例１７０．  ６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３３８】
【化０６０】
2008528578.tif 000199
【０３３９】
前記の実施例１６９と同様な方法で行って６’−（４−モルホリン−４−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 10.94 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.72-3.67 (m, 4H)
【０３４０】
実施例１７１．  ６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
【０３４１】
【化０６１】
2008528578.tif 000200
【０３４２】
（１）２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物の製造
前記の実施例１３６の（１）と同様な方法で行って２−（６−メチルピリジン−３−イル）ピリジン化合物（収率６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 9.08 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.62-7.45 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.64 (s, 3H)
【０３４３】
（２）５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物の製造
前記の実施例１０４の（１）と同様な方法で行って５−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸化合物（収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.30 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.49 (d, 1H)
【０３４４】
（３）６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物の製造
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って６’−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン化合物（収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 7.80-7.78 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.32-7.13 (m, 6H)
【０３４５】
実施例１７２及び１７３
前記実施例１７１の（３）と同様な方法で行って化合物１７２及び１７３を得た。
【０３４６】
【表２７】
2008528578.tif 000201
【０３４７】
実施例１７４．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０３４８】
【化０６２】
2008528578.tif 000202
【０３４９】
前記の実施例１００と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（６−ナフタレン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.00-7.95 (m, 5H), 7.58-7.46 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)
【０３５０】
実施例１７５〜１７７
前記の実施例１７４と同様な方法で行って化合物１７５〜１７７を得た。
【０３５１】
【表２８】
2008528578.tif 000203
【０３５２】
実施例１７８．  ２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物の製造
【０３５３】
【化０６３】
2008528578.tif 000204
【０３５４】
前記の実施例１の（３）と同様な方法で行って２−（４−ピロール−１−イルフェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール化合物（収率７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ: 8.12(d, 2H, J=8.7Hz), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.6Hz), 7.54-7.49 (m, 3H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.40-6.38 (m, 2H)
【０３５５】
実施例１７９〜２００
前記の実施例１７８と同様な方法で行って化合物１７９〜２００を得た。
【０３５６】
【表２９】
2008528578.tif 000205
2008528578.tif 000206
2008528578.tif 000207
2008528578.tif 000208
【０３５７】
実施例２０１．  ２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール５００ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これを気体塩酸で飽和させた後、氷点下で１時間撹拌する。生成された白色沈殿物を濾過し、真空状態下で２４時間乾燥して、２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５１３ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.75 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.70(dd, 1H)
mp：291〜293℃
【０３５８】
実施例２０２．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５００ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.73 (d, 1H), 8.30 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 1.47 (s, 9H)
mp：189〜190℃
【０３５９】
実施例２０３．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール塩酸塩５１０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.68 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.83-7.72 (m, 5H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 1.41 (s, 9H)
mp：208〜214℃
【０３６０】
実施例２０４．  ６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って６’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−クロロ［２，３’］ビピリジン塩酸塩５２０ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.03 (s, 1H), 8.61-8.53 (m, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H)
mp：133〜135℃
【０３６１】
実施例２０５．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩化合物の製造
前記の実施例２０１と同様な方法で行って３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン塩酸塩４９５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.00 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H)
mp：234〜240℃
【０３６２】
実施例２０６．  ６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩化合物の製造
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を０．１Ｎ水酸化ナトリウム２．８ｍＬとメタノール０．５ｍＬに溶かし、室温で３０分間撹拌した後、減圧濃縮して、浅黄色の沈殿物として６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩１０７ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 8.60 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
mp：317〜324℃
【０３６３】
実施例２０７．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩化合物の製造
ピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、アセトン２０ｍＬに希釈されている硫酸０．１６ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン硫酸塩１．２２ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.07 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H)
【０３６４】
実施例２０８．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、アセトン２０ｍＬに希釈されているリン酸０．１６ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンリン酸塩１．２３ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ:: 8.92 (dd, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59 (d, 1H)
【０３６５】
実施例２０９．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍＬに溶かし、氷冷下で３０分間撹拌する。これに、ジエチルエーテル２０ｍＬに希釈されているメタンスルホン酸０．１９ｍＬ（２．９４ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷冷下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンメタンスルホン酸塩１．２５ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.05 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.41-8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H)
【０３６６】
実施例２１０．  ３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩化合物の製造
ビピリジン化合物１．０ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル３０ｍＬに溶かし、氷点下で３０分間撹拌する。これに、ジエチルエーテル２０ｍＬに希釈されているベンゼンスルホン酸０．８５ｍｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を１０分間徐々に滴加した。１時間氷点下で撹拌した後、生成された白色沈澱物を真空乾燥して、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジンベンゼンスルホン酸塩１．３９ｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ: 9.07 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.84-7.80 (m, 6H), 7.44-7.38 (m, 7.5H)
【０３６７】
実験例１．  バニロイド受容体抑制効能試験
１）試験化合物の準備
実施例のように合成された化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して１０ｍＭ濃度に調製された。このように調製された溶液は、パッチクランプ活性抑制能評価のために、表１のピペット溶液と同一組成の生理食塩水で１μＭ濃度に希釈して実験に使用した。
【０３６８】
２）ＶＲ１パッチクランプ活性抑制能評価
本実験では、電気生理学的方法を利用し、ＶＲ１の活性変化を電流で記録して測定した。
ラット（ｒａｔ）ＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡを継代培養されたＨＥＫ２９３細胞株に、リポフェクタミン（lipofectamin）を利用して遺伝子を形質移入（transfection）させて実験に使用した。
【０３６９】
ラットＴＲＰＶ１遺伝子が形質移入されたＨＥＫ２９３細胞をトリプシン（trypsin）で処理し、細胞培養用皿から分離した後、パッチクランプ記録用チェンバーに細胞を振り撤いた後、実験した。
【０３７０】
この際、パッチクランプ記録用チェンバーの底を構成するカバーガラススリップ（cover glass slip）は、５０％ポリ−Ｌ−リシン溶液で１５分以上処理して、ＨＥＫ細胞が底によく付着するように措置した。室温（〜２５℃）で任意に選択されたＨＥＫ細胞からインサイド−アウトパッチクランプ（inside-out patch clamp）法を利用して、細胞膜片を引き剥がした後、チェンバー内（cytoplasmic side）にカプサイシン１０μＭを投与し、ＶＲ１によるカプサイシン電流を活性化した。カプサイシン電流が安定状態に逹すれば、それぞれの化合物をカプサイシン１０μＭとともに投与して、化合物による電流の抑制効能を記録し、抑制程度をパーセントとして表示した。カプサイシン電流は細胞膜内外のカルシウムイオンによって迅速にラン−ダウン(run-down)される特性を有するので、これを防止し効果的な化合物の抑制能を記録するために、表１に示すイオン組成を有する実験溶液を利用して実験した。
【０３７１】
【表３０】
2008528578.tif 000209
【０３７２】
実験結果は、アメリカＡｘｏｎ社のＤｉｇｉｄａｔａ １２００Ｂ Ａ／ＤコンバータとＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器を利用して電流を増幅した後、コンピューターにデータを入力し、分析した。化合物の抑制能は、各化合物の投与直前のカプサイシン電流値に対する％として表示した。
【０３７３】
【表３１】
2008528578.tif 000210
【０３７４】
実験例２．  バニロイド受容体カルシウム流入実験
拮抗剤としての活性を測定するために、カルシウム流入（calcium influx）実験を行った。
【０３７５】
１）細胞培養
ｈＶＲ１−ＨＥＫ２９３細胞株は、Ｈｕｍａｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ（ＨＥＫ）２９３  Ｔｅｔ−ｏｎ細胞にヒトのバニロイド−１遺伝子（ｐＴＲＥ２ｈｙｇ−ｈＶＲ１，７．８ｋｂ）を形質移入した細胞株である。これはテトラサイクリンの類似体であるデオキシサイクリン(Deoxycyclin)の投与有無によってＶＲ１の発現を調節することができる細胞であって、カルシウム流入実験のために、２日前にデオキシサイクリンを添加した培地で培養してＶＲ１の発現を誘導した後、使用した。まず、Ｔ７５フラスコに約８０％の密度になるように培養したｈＶＲ１−ＨＥＫ２９３細胞をトリプシン溶液で処理し、フラスコに落とした後、遠心分離して細胞を収集した。これを、１μｇ／ｍＬデオキシサイクリンが添加された培地で浮遊させた後、２〜４×１０５cells／ｍＬの密度に希釈し、９６ウェルブラックプレートの各ウェルに１００μＬアリコートの細胞浮遊液を加えた。これを、３７℃、５％ＣＯ２細胞培養器で２日間培養して実験に使用した。
【０３７６】
２）化合物サンプルの製造
化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、カルシウム流入実験に使用した。
【０３７７】
３）カルシウム流入量の測定
細胞内へのカルシウム流入量を測定するために、細胞を、カルシウムインジケーターであるＦｌｕｏ−３／ＡＭが添加された培地で３７℃、９０分間培養して、細胞内へ蛍光染料(fluorescent dye)が浸透するようにし、次いで１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＤ−ＰＢＳ（Dulbecco's phosphate buffered saline）を利用して３回洗浄し、細胞内へ浸透しなかった蛍光染料を除去した。１９３μＬアリコートのＤ−ＰＢＳをそれぞれのウェルに加えた後、多様な濃度の化合物を添加した。拮抗剤としての活性を測定するために、１μＭカプサイシンを細胞に処理してカルシウム流入を誘発した。１μＭのカプサイシンに対する化合物濃度による細胞内カルシウム流入誘発効果は、蛍光分析器で測定し、得られたデータはヒル方程式に代入し、その値を分析した。
【０３７８】
４）測定結果
【０３７９】
【表３２】
2008528578.tif 000211
2008528578.tif 000212
【０３８０】
実験例３．  鎮痛効能実験
新規に製造された化合物の鎮痛効能を評価するために、マウスを利用したＰＢＱ誘発よじり（writhing）実験を行った。実験動物としては、５週齢のＩＣＲ系雄性マウスを使用し、化学的刺激剤としては、ＰＢＱ（フェニル−ｐ−キノン、０．０２％）を使用した。マウス体重ｋｇ当たり、試験物質２０ｍｇを生理食塩水の溶媒１０ｍＬに懸濁して使用した。ＰＢＱ投与１時間前に試験物質と担体を経口投与し、ＰＢＱを体重ｋｇ当たり１０ｍＬの容量で腹腔内注入した。注入５分後から１０分間隔で、各試験群別各個体のよじり回数を測定した。試験物質の鎮痛効能を、対照群と比べた回数の減少を計算した抑制力（％）で確認した。
抑制力（％）＝（担体のみ投与対照−試験物質投与群）／（担体のみ投与対照）×１００
【０３８１】
【表３３】
2008528578.tif 000213
【０３８２】
実験例４．  毒性実験
新規に製造された化合物の毒性を調査するために、マウスを利用して急性経口毒性試験を行った。
【０３８３】
ＩＣＲ系雄性マウスを群当たり１０匹ずつ４群に分け、本発明の化合物２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−フェニル］−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３）、Ｎ−［４’−（４，６−ビストリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−フルオロビフェニル−４−イル］メタンスルホンアミド（２９）、４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３６）、６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）ナフタレン−１−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１０５）、３−トリフルオロメチル−６’−（６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−［２，３’］ビピリジン（１５８）、６−ブロモ−２（５−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１６５）と６’−（６−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジン（１６９）を、それぞれ対照には０ｍｇ／ｋｇ、試験群には１２５、２５０、５００ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した後、１４日間の毒性有無を、死亡率、臨床症状、体重変化、顕微鏡的診断によって観察した。
【０３８４】
試験結果、目的化合物を投与したマウスに死亡した例はなく、臨床症状、体重変化、顕微鏡的診断などで、対照群と異なる症状を発見することは全くなかった。したがって、本発明の化合物は安全な薬物であることを確認することができた。
【産業上の利用可能性】
【０３８５】
前述したように、本発明の化合物は、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経病的疼痛、術後疼痛、偏頭痛、関節痛、神経障害、神経損傷、糖尿病性神経障害、神経病性疾患、神経性皮膚炎、脳卒中、膀胱過敏症、過敏性腸症候群、喘息のような呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患等、火傷、乾癬、掻痒症、嘔吐、皮膚、目及び粘膜の刺激、胃・十二指膓潰瘍、炎症性腸疾患及び炎症性疾患などの予防、治療に有用である。
【０３８６】
本発明の好ましい態様を例示的目的で開示してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に開示される本発明の範囲及び精神を逸脱することなく、様々な修正、付加及び代用を行なうことができると理解されたい。
【国際調査報告】
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