(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)【化１】2008508216.tif 000153〔式中、置換基は明細書に定義の通りである。〕の１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
2008508216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2008508216.tif 000142
〔式中、
ＧはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、アラルキル、アシルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、
または
Ｒ３およびＲ４は、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、そしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここでヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望によりアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
Ｒ１はニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２はアルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
の化合物およびそれらの塩。
【請求項２】
Ｇがベンズピリミジン−ジオンの６位にあり、そしてＲ１が７位にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＧがＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここでＲ３が水素、アラルキルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、Ｒ４が水素またはアルキルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成しそしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは所望によりアリール、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
そしてＲ５がアルキルであり、
Ｒ１がニトロまたはトリフルオロメチルであり、
そして
Ｒ２がアルキルである、
請求項１または２記載の化合物、およびそれらの塩。
【請求項４】
(ａ)式(Ｉｂ)
【化２】
2008508216.tif 000143
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(II)
【化３】
2008508216.tif 000144
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(III)
Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｈ(III)
〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｂ)式(Ｉｃ)
【化４】
2008508216.tif 000145
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(VII)
【化５】
2008508216.tif 000146
〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で同定した意味を有し、
そしてＲ７はアルキルである。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｃ)式(Ｉｄ)
【化６】
2008508216.tif 000147
〔式中、ＧおよびＲ２は、請求項１で同定した意味を有する。〕
の化合物の製造法であって、式(XI)
【化７】
2008508216.tif 000148
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２(VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と反応させることを特徴とする方法；
(ｄ)式(Ｉｅ)
【化８】
2008508216.tif 000149
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｇ'はＲ３'Ｒ４'ＮまたはＲ５'Ｏであり、ここでＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'は上記で定義の通りのＲ３、Ｒ４、およびＲ５の意味を各々有する。ただし、Ｒ３'Ｒ４'ＮおよびＲ５'Ｏの窒素および酸素の各々に隣接したＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'の炭素原子は１級または２級炭素原子である。〕
の化合物の製造法であって、式(Ｉｆ)
【化９】
2008508216.tif 000150
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｒ８はアミノまたはヒドロキシルである。〕
の化合物を、Ｒ３'、Ｒ４'、またはＲ５'の適当なハライドまたはアルデヒド前駆体と、各々縮合触媒、塩基または還元剤の存在下で縮合、アルキル化または還元的アルキル化することを特徴とする方法；または
(ｅ)式(Ｉｈ)
【化１０】
2008508216.tif 000151
〔式中、ＧおよびＲ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(XVI)
【化１１】
2008508216.tif 000152
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有し、Ｒ１１は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項７】
癲癇または統合失調症の予防、処置または進行遅延用医薬の製造のための、請求項１から３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるＡＭＰＡ受容体が介在する状態の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１から３のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項９】
請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、医薬組成物。
【請求項１０】
神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１１】
処置を必要とする対象における神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１２】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１３】
多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１４】
処置を必要とする対象における多発性硬化症および関連する脱髄疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
認知症の予防、処置または進行遅延に使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
認知症の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする対象における認知症の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１８】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延において使用するための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を活性剤として含む、医薬組成物。
【請求項１９】
認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための、請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項２０】
処置を必要とする対象における認知症で観察される行動障害の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１Ｈ−キナゾリン−２,４−ジオン類、それらの製造法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
特に本発明は式(Ｉ)
【化１】
2008508216.tif 000003
〔式中、
ＧはＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここで
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、アラルキル、アシルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、
または
Ｒ３およびＲ４は、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成しそしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、所望によりアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
Ｒ１はニトロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ２はアルキル、アリールまたはアラルキルである。〕
の化合物およびそれらの塩を提供する。
【０００３】
上記の通りアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは所望により置換されていてよく、好ましくは非置換であるか、該置換基でモノ−、ジ−、またはトリ置換されており、より好ましくは非置換であるか、または該置換基でモノ置換されている。
【０００４】
特記されない限り、本明細書で使用する表現は下記の意味を有する：
アシルはアルキルカルボニル、アリールカルボニルまたはアラルキルカルボニルである。
【０００５】
アルキルは直鎖、分枝鎖または環状、飽和または不飽和、好ましくは飽和、アルキル、好ましくは(Ｃ１−Ｃ８)−アルキル、より好ましくは(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル、最も好ましくは(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルである。アルキルは、所望により１個以上の置換基で、好ましくは１個から３個の置換基で置換されていてよい。本置換基は、好ましくはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルカルボニルアミノである。
【０００６】
アルカン(例えばアルカンスルホニル中)およびアルキ(例えばアルコキシ中)は、とりわけ線形性、飽和、好ましいサイズ、および所望の置換に関して、アルキルに類似して定義される。
【０００７】
アリールは、好ましくはフェニル、ナフチルまたは５から１０員ヘテロアリール、より好ましくはフェニルまたは５から６員ヘテロアリールである。アリールは所望により置換されていてよく、好ましくは非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ置換されている。置換基は、好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキサミド、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンスルホニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−カルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルカルボニルアミノである。
【０００８】
アラルキルはアリールで置換されたアルキルである。
ハロゲンは好ましくは臭素、塩素またはフッ素である。
【０００９】
ヘテロアリールは好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択される、最も好ましくは窒素である１個以上、好ましくは１個から３個のヘテロ環原子を含む、単または多環式、好ましくは単または二環式、最も好ましくは単環式芳香族性残基である。ヘテロアリールは好ましくは５から１０員ヘテロアリール、より好ましくは５から６員ヘテロアリールである。ヘテロアリールは所望により置換されていてよく、好ましくは非置換であるか、またはモノ−、ジ−またはトリ置換されている。置換基は好ましくはハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、ニトロ、シアノ、ホルミル、カルボキサミド、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルカンスルホニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−カルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルカルボニルアミノである。
【００１０】
ヘテロシクリルは、３個以上の環原子、好ましくは３個から１０個の環原子を含み、その中の１個以上、好ましくは１個から３個が好ましくは窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子である、単または多環式、好ましくは単または二環式、最も好ましくは単環式、飽和または部分的不飽和環状残基である。ヘテロシクリルは所望により、好ましくはハロゲン、シアノ、カルボキサミド、ヒドロキシル、アミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルキル−カルボニル、(Ｃ１−Ｃ４)−アルコキシカルボニルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)−アルキルカルボニルアミノで置換されていてよい。
【００１１】
塩は、適切であれば、酸または塩基の添加により形成される、好ましくは生理学的に許容される塩である。
【００１２】
定義中の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルについて挙げた所望の置換基は、一般式において挙げているものに加えられる置換基である、すなわち例えばアルキルは一般式および／または定義で挙げた置換基を担持できることは理解すべきである。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物の互変異性形も本発明に包含される。これらの化合物において、１個以上の不斉原子、特に炭素原子が存在するとき、該化合物は、個々の光学活性異性体形またはそれらの混合物として、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばラセミまたはジアステレオマー混合物を包含する。
【００１４】
式(Ｉａ)
【化２】
2008508216.tif 000004
〔式中、Ｒ１、ＧおよびＲ２は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００１５】
さらに式(Ｉｂ)
【化３】
2008508216.tif 000005
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００１６】
さらに式(Ｉｃ)
【化４】
2008508216.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００１７】
さらに式(Ｉｄ)
【化５】
2008508216.tif 000007
〔式中、ＧおよびＲ２は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００１８】
さらに式(Ｉｅ)
【化６】
2008508216.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＲ２は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００１９】
さらに式(Ｉｈ)
【化７】
2008508216.tif 000009
〔式中、ＧおよびＲ２は本明細書で定義の通りである。〕
の化合物が好ましい。
【００２０】
好ましくは、ＧがＲ３Ｒ４Ｎである。
【００２１】
好ましくは、Ｒ３が水素、アリール、アラルキル、アシルまたはアルキルであり、所望によりヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、そしてＲ４が水素またはアルキルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成しそしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが所望によりアリール、アラルキル、アリールオキシアルキル、アミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよい。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３およびＲ４が隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含む５員ヘテロアリールを形成し、そしてこの窒素環原子を介して結合しており、最も好ましくはイミダゾル−１−イルである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ１がニトロである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ２がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、ニトロフェニルまたはピリジル、最も好ましくはメチル、エチルまたはフェニルである。
【００２５】
他の態様において、本発明は
ＧがＮＲ３Ｒ４またはＯＲ５であり、ここで
Ｒ３が水素、アラルキルまたはアルキルであり、所望によりアリール、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはアルコキシカルボニルアミノで置換されていてよく、Ｒ４が水素またはアルキルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、隣接窒素原子と一体となって少なくとも１個の窒素環原子を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、そしてこの窒素環原子を介して結合しており、ここでヘテロアリールおよびヘテロシクリルが所望によりアリール、アミノカルボニルアルキル、モノ−またはジアルキルアミノカルボニルアルキルまたはモルホリノカルボニルアルキルで置換されていてよく、
そしてＲ５がアルキルであり、
Ｒ１がニトロまたはトリフルオロメチルであり、そして
Ｒ２がアルキルである、
式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩を提供する。
【００２６】
特に好ましいのは、Ｒ１がニトロであり、そしてＲ２がメチルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００２７】
特に好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、そしてＲ２がメチルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００２８】
特に好ましいのは、Ｒ１がニトロであり、そしてＲ２がエチルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００２９】
特に好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、そしてＲ２がエチルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００３０】
特に好ましいのは、Ｒ１がニトロであり、そしてＲ２がフェニルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００３１】
特に好ましいのは、Ｒ１がトリフルオロメチルであり、そしてＲ２がフェニルである式(Ｉａ)の化合物である。
【００３２】
特に好ましいのは、Ｇが飽和非置換ヘテロ環である式(Ｉ)の化合物である。
【００３３】
特に好ましいのは、メチルであり、そしてＲ４がヒドロキシエチル(hydroxaethyl)である式(Ｉ)の化合物である。
【００３４】
好ましい、特に好ましい範囲および式を自由に対照できる。本定義を式(Ｉ)の化合物ならびに対応する出発物質および中間体に適用する。
【００３５】
さらなる局面において、本発明は本発明の化合物の製造法を提供する。
【００３６】
方法１：
式(Ｉｂ)
【化８】
2008508216.tif 000010
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を、式(II)
【化９】
2008508216.tif 000011
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と式(III)
Ｒ３Ｒ４Ｎ−Ｈ(III)
〔式中、Ｒ３およびＲ４は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物を反応させることにより、製造できる。
【００３７】
この目的で、式(II)の化合物と、過剰の、好ましくは１.５から３０当量、最も好ましくは２から１０当量の式(III)の化合物を、非希釈で(neat)または適当な不活性溶媒、例えば１,３−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、酢酸またはエタノールに溶解して、密閉してバイアル中高温、例えば１５０℃に、油浴またはマイクロ波反応器中、必要な時間、例えば５分から１時間加熱するか、あるいは、ジメチルスルホキシドのような適当な高沸点不活性溶媒中、開放系でより低い温度、例えば１２０℃に、より長時間、例えば１６時間加熱する。必要であれば、反応生成物中のヒドロキシルまたはアミノ官能基のような保護された部分を脱保護してよく、または反応生成物を、さらに、例えば還元または酸化により変換してよい。
【００３８】
式(II)の化合物は、アミン(IV)
【化１０】
2008508216.tif 000012
〔式中、Ｒ６はアルキルである。〕
から、イソシアネート(Ｖ)
【化１１】
2008508216.tif 000013
〔式中、Ｒ６は、上記で同定した意味を有する。〕
に、例えばホスゲンとの反応、および続くスルホニルヒドラジン(VI)
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２  (VI)
〔式中、Ｒ２は、上記で同定した意味を有する。〕
との、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の縮合環化(cyclocondensation)、その後の塩基、例えば水性水酸化ナトリウム溶液または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の添加により変換して、慣用法により得ることができる。
【００３９】
式(IV)および(VI)の化合物は既知であるか、または文献から既知の方法によりもしくはそれに準じて製造できる。
【００４０】
下記反応スキームは方法１の説明である：
【化１２】
2008508216.tif 000014
【００４１】
方法２：
式(Ｉｃ)
【化１３】
2008508216.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物は、式(VII)
【化１４】
2008508216.tif 000016
〔式中、Ｒ１およびＲ５は、上記で同定した意味を有し、
そしてＲ７はアルキルである。〕
の化合物と、式(VI)の化合物を、適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、所望により適当な塩基、例えば水性水酸化ナトリウム溶液または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の存在下反応させることにより得ることができる。この反応の適当な温度は０−４０℃の範囲、好ましくは２２℃である。
【００４２】
イソシアネート(VII)は、アミド(VIII)
【化１５】
2008508216.tif 000017
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、上記で同定した意味を有する。〕
から、アルコラート(IX)
Ｒ５−Ｏ−Ｍ＋(IX)
〔式中、Ｒ５は、上記で同定した意味を有し、
そしてＭ＋は金属、好ましくはアルカリ金属イオンである。〕
との、適当な不活性溶媒、例えば対応するアルコールＲ５−ＯＨ中の反応、続くアセトアミドの、例えば９８％硫酸での、アミン(Ｘ)
【化１６】
2008508216.tif 000018
〔式中、Ｒ１およびＲ７は、上記で同定した意味を有する。〕
への加水分解および、例えばホスゲンまたはトリホスゲンでの、イソシアネート(VII)への変換により得ることができる。
【００４３】
式(VIII)の化合物は既知であるか、または文献から既知の方法によりもしくはそれに準じて製造できる。
【００４４】
下記反応スキームは方法２の説明である：
【化１７】
2008508216.tif 000019
【００４５】
方法３：
式(Ｉｄ)
【化１８】
2008508216.tif 000020
〔式中、ＧおよびＲ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物は、式(XI)
【化１９】
2008508216.tif 000021
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物と式(VI)の化合物の反応により製造できる。
【００４６】
本反応は適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行う、塩基、例えば水性水酸化ナトリウム溶液または有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒの塩基の添加が続く。
【００４７】
イソシアネート(XI)は、フルオリド(XII)
【化２０】
2008508216.tif 000022
のアミン(III)またはアルコキシド(IX)での求核置換によりニトロ化合物(XIII)
【化２１】
2008508216.tif 000023
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
を形成し、続いてアミン(XIV)
【化２２】
2008508216.tif 000024
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有する。〕
に適当な還元剤、例えば触媒としてパラジウム炭を使用した水素化により還元し、そして、例えばホスゲンまたはトリホスゲンでイソシアネート(XI)に変換することにより製造できる。
【００４８】
式(XII)の化合物は既知であるか、または文献から既知の方法によりもしくはそれに準じて製造できる。
【００４９】
下記反応スキームは方法３の説明である：
【化２３】
2008508216.tif 000025
【００５０】
方法４：
式(Ｉｅ)
【化２４】
2008508216.tif 000026
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｇ'はＲ３'Ｒ４'ＮまたはＲ５'Ｏであり、ここでＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'は上記で定義の通りのＲ３、Ｒ４、およびＲ５の意味を各々有する。ただし、Ｒ３'Ｒ４'ＮおよびＲ５'Ｏの窒素および酸素の各々に隣接したＲ３'、Ｒ４'、およびＲ５'の炭素原子は１級または２級炭素原子である。〕
の化合物は、式(Ｉｆ)
【化２５】
2008508216.tif 000027
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｒ８はアミノまたはヒドロキシルである。〕
の化合物を、Ｒ３'、Ｒ４'、またはＲ５'の適当なハライドまたはアルデヒド前駆体と、各々縮合触媒、塩基または還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライドの存在下で縮合、アルキル化または還元的アルキル化することにより得ることができる。
【００５１】
式(Ｉｆ)の化合物は、式(Ｉｇ)
【化２６】
2008508216.tif 000028
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、上記で同定した意味を有し、そして
Ｒ９は保護されたアミノまたはヒドロキシルである。〕
の化合物の脱保護により得ることができ、これもまた、上記工程１−３のいずれかにより製造できる。
【００５２】
Ｒ３'、Ｒ４'、またはＲ５'の適当なハライドまたはアルデヒド前駆体は既知であるか、または文献から既知の方法によりもしくはそれに準じて製造できる。
【００５３】
下記反応スキームは方法４の説明である：
【化２７】
2008508216.tif 000029
【００５４】
方法５：
式(Ｉｈ)
【化２８】
2008508216.tif 000030
〔式中、ＧおよびＲ２は、上記で同定した意味を有する。〕
の化合物は、式(XVI)
【化２９】
2008508216.tif 000031
〔式中、Ｇは、上記で同定した意味を有し、Ｒ１１は所望によりハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいフェニルである。〕
の化合物と式(VI)の化合物の反応により得ることができる。
【００５５】
本反応は好ましくは適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で行い、続いて塩基、例えば水性水酸化ナトリウム溶液または有機塩基、例えばトリエチルアミン、エチル−ジイソプロピルアミンまたはヒューニッヒの塩基を添加する。
【００５６】
本反応はＧが６位にあり、そしてＣＦ３基が７位にある式(Ｉｆ)の化合物について特に好ましい。
【００５７】
カルバメート(XVI)は、式(XVII)
【化３０】
2008508216.tif 000032
の対応するアミノ化合物と、クロロホルメート(XVIII)
ＣｌＣ(Ｏ)ＯＲ１１    (XVIII)
〔式中、Ｒ１１は上記の通りの意味を有する。〕
の希釈剤、例えばジオキサン存在下での、カルバメート(XVI)を得るための置換反応により製造できる。
【００５８】
式(XVIII)および(XVII)の化合物は既知であるか、または文献から既知の方法によりもしくはそれに準じて製造できる。
【００５９】
下記反応スキームは方法５の説明である：
【化３１】
2008508216.tif 000033
【００６０】
下記の考察が、場合によっては、ここに記載の全工程ならびに対応する出発物質および中間体について適用され得る：
１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、出発物質において保護基により保護する必要があるかもしれない。用いる保護基は前駆体に既に存在してよく、関係する官能基を望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護すべきである。それらが容易に、すなわち望まない二次反応なしに、典型的に加溶媒分解、還元、光分解または酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下除去され、最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。当業者は、どの保護基が上記および下記の反応に適するか知っているか、または容易に確立できる。
【００６１】
このような官能基のこのような保護基での保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【００６２】
酸付加塩は既知の方法で製造でき、逆もそうである。
光学的に純粋な形の式(Ｉ)の化合物は、対応するラセミ体から既知の方法により、例えばキラルマトリックスを使用するＨＰＬＣにより得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００６３】
立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物は、その対応する異性体に、それ自体既知の方法で、適当な分離法の手段により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばそれらの個々のジアステレオマーに分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配、および類似の方法の手段により分離できる。この分離は出発化合物または式(Ｉ)の化合物を得て、それ自体の段階のいずれかで行い得る。エナンチオマーは、例えば、エナンチオマー純粋なキラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離できる。
【００６４】
さらなる局面において、本化合物は上記で定義の新規中間体を提供する。これらの中間体は式(Ｉ)の化合物の製造に有用であり、また興味深い薬学的特性を示す。これらの化合物も本発明の対象である。
【００６５】
本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、故に、医薬として有用である。特に、本化合物は、強力な競合的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、カイニン酸受容体に幾分活性を有する。
【００６６】
本発明の化合物は、とりわけ癲癇、特に部分発作(単純、複雑および部分発作から二次的に全般化するもの)および全般発作[欠伸発作(定型および非定型)、ミオクロニー、間代、強直、強直間代および脱力]の処置における医薬として有効である。
【００６７】
本発明の化合物はまたとりわけ統合失調症、双極性障害、パーキンソン病および薬剤誘発精神病における精神病の処置、ならびに陽性のおよび陰性の症状の改善および抵抗性患者の処置における医薬として有効である(Kalkman HO, Loetscher E GAD67: the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812参照)。
【００６８】
さらに、本発明の化合物はＡＭＰＡ受容体が介在する神経障害が関与する何らかの病状、障害または臨床状態、例えば神経変性疾患、例えば多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病、統合失調症、特に慢性統合失調症、不安、鬱病、双極性気分障害、睡眠障害、認知障害、嘔吐、耳鳴り、疼痛、神経痛(neuronal pain)、偏頭痛、腫瘍増殖、退薬症候群、虚血性および低酸素状態、例えば卒中、クモ膜下出血、出生時低酸素症、脳および脊髄外傷、頭部傷害、高頭蓋内圧、および中枢神経系の低酸素症を伴う可能性のある全ての手術、および乾癬により産生されたものおよび代謝的変化により産生されたものを含む周囲の、外因性神経毒、および肝不全に関連する肝性脳症の処置における医薬として有用である。
【００６９】
これらの全ての適応症に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物、宿主、投与形態および処置している状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物において十分な結果が、約０.１から約３０mg／動物体重kgの一日量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される一日量は約５mgから約２ｇの本発明の化合物であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【００７０】
本発明の活性剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で投与できる。
【００７１】
前記によって、本発明は、特にその病因にＡＭＰＡ受容体またはＡＭＰＡ受容体介在神経障害が関与する何らかの病状、障害または臨床状態の処置において使用するための、およびとりわけ前記の具体的適応症のいずれかにおいて使用するための、医薬として使用するための化合物を提供する。
【００７２】
本発明はまた、化合物を少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造できる。単位投与形態は、例えば、約１mgから約４００mgの本発明の活性剤を含む。
【００７３】
本発明は、さらにその病因にＡＭＰＡ受容体またはＡＭＰＡ受容体介在神経障害が関与する何らかの病状、障害または臨床状態の処置用医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００７４】
さらに本発明は、処置を必要とする対象における、その病因にＡＭＰＡ受容体またはＡＭＰＡ受容体介在神経障害が関与する何らかの病状、障害または臨床状態の処置法であって、該対象に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
さらに、本発明の化合物は、種々の適応症に有用な他の薬剤、例えば癲癇の場合にはバルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、他のＡＭＰＡ−アンタゴニストのような他の抗癲癇剤と組み合わせることができる。
【００７６】
本発明の化合物はまた、クロザピン、オランザピン、リスペリドンのような非定型抗精神病剤およびハロペリドールのような定型抗精神病剤から成る群から選択される神経・ブロッカーと組み合わせることができる。
【００７７】
本明細書は、さらなる局面において、興奮性アミノ酸受容体、例えばＡＭＰＡ受容体の遮断に応答する病的状態の、例えば神経変性障害、卒中、癲癇、不安および疼痛の処置のための、式(Ｉ)の化合物の使用を記載する。
【００７８】
本発明により、驚くべきことに、本化合物がまた神経障害性疼痛の処置に有用であることが判明した。
【００７９】
神経障害性疼痛の処置における本化合物の活性は、例えば、下記のラットにおける神経障害性疼痛モデルにおいて証明される：
ウィスター・ラットをエンフルランで麻酔し、坐骨神経を露出するために小切開を一方の腿の中央より上に成す。神経から結合組織を除き、７−０絹糸を３／８ curved reverse-cutting min-needleを使用して神経内に挿入し、神経の厚みの背面１／３から１／２が結紮内に保持されるようにきつく結紮する。筋肉および皮膚を糸およびクリップで閉じ、傷に抗生物質粉末を膜。この方法は機械的痛覚過敏をもたらし、それは２−３日以内に発症し、少なくとも４週間続く。機械的痛覚過敏を、同側(結紮)および対側(非結紮)後肢両方で、該脚にくさび形プローブ(面積１.７５mm２)を備えた無痛覚計(analgesymeter)(Ugo-Basile)で、２５０ｇのカットオフ閾値を使用して、漸増する圧刺激の適用に対する足引っ込め閾値の測定により評価する。終点は、疼痛応答(身もだえ、発声または脚引っ込め)の最初の徴候として取る。痛覚過敏は、同側および対側引っ込め閾値の差異により示される。化合物投与による確立された痛覚過敏の回復を、手術１２−１４日後に、６匹／処置群を使用して測定する。足引っ込め閾値を、薬剤もしくは媒体投与前、および次いで６時間後まで測定する。統計学的分析を、引っ込め閾値読み取りについて、薬剤処置動物と時間を合わせた媒体処置動物を比較し、ＡＮＯＶＡ、続くテューキーＨＳＤ検定を使用して行う。
【００８０】
このモデルにおいて、本化合物は神経因性機械的痛覚過敏を１０mg／kg  ｐ.ｏ.で有意に回復させる。選択した式(Ｉ)の化合物では、３５％の神経因性機械的痛覚過敏の最大回復が、１０mg／kg  ｐ.ｏ.投与３時間後に達成される。
【００８１】
神経障害性疼痛の処置における式(Ｉ)の化合物の活性は、臨床試験で、例えば糖尿病性ニューロパシー患者の慢性疼痛処置における化合物の効果の評価を目的とした下記試験で確認できる：
患者は、２４００mg／日の本化合物またはプラセボ投与に１：１比で無作為化する。
【００８２】
本試験は前無作為化相(１週間)および二重盲相(５週間)から成る。二重盲相は３期間：１週間  タイトレーション期間、３週間  持続期間および１週間  フォローアップ期間から成る。
【００８３】
１週間  前無作為化相中、患者の適格性を評価する。全包含／除外基準に合う患者を、二重盲相における本化合物またはプラセボのいずれかに無作為化する。１週間  タイトレーション期間中、治験薬を８００mg／日(ｂ.ｉ.ｄ.投与)から２４００mg／日(ｂ.ｉ.ｄ.投与)まで漸増する。１週間  タイトレーション期間を終了した患者は、その後３週間  持続期間に入る。３週間  持続期間を終了したか、または二重盲処置を早く中断した患者は、その後１週間  フォローアップ期間に入る。治験薬は、フォローアップ期間に入ると完全に止める。二重盲相中、重大な影響および安全性評価を得る。
【００８４】
真性糖尿病(Ｉ型またはII型)と臨床診断され、糖尿病性ニューロパシーに関連する疼痛の病歴を試験開始前６ヶ月から３年有し、１８−６５歳の１２０名男性および女性外来患者を、本化合物またはプラセボに１：１で無作為化する。
【００８５】
持続期間の最後でのShort-Form McGill Pain Questionnaire(ＳＦ−ＭＰＱ)の合計スコアを主要効果パラメーターとして使用する。無作為化処置開始時から持続期間の終わりまでの毎週の疼痛重症度等級の平均(毎日の患者疼痛日記)タイトレーションおよび持続期間中のレスキュー薬剤の使用、およびフォローアップ期間(リバウンド疼痛)中の平均疼痛重症度等級を、副次効果パラメーターとして使用する。
【００８６】
持続期間の最後でのＳＦ−ＭＰＱ合計疼痛スコアを、共変量としてベースラインＳＦ−ＭＰＱ合計疼痛スコアを使用することによる処置後スコアに対する効果について調整した共分散モデル分析を使用して分析する。毎週の疼痛重症度等級の平均を、前無作為化相中の処置週および平均疼痛重症度等級を共変量として使用して、反復測定して、共分散モデル分析を使用して分析する。二重盲相中のレスキュー薬剤の使用を、センター調整したCochran-Mantel-Haenszel検定をお使用して分析する。フォローアップ期間中の平均疼痛重症度等級(リバウンド疼痛)を、前無作為化相中の平均疼痛重症度等級を共変量として、フォローアップ期間の平均疼痛重症度等級に対する影響を調整した共分散モデル分析を使用して分析する。
【００８７】
本試験において、化合物、より特に
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
が、持続およびフォローアップ期間中、プラセボに対して統計学的に有意に、疼痛重症度等級を低下させることが判明した。
【００８８】
本化合物は、故に三叉神経およびヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害性疼痛、偏頭痛、灼熱痛および求心路遮断症候群、例えば腕神経叢裂離を含む、神経障害性疼痛および関連する痛覚過敏の処置に有用である。
【００８９】
本発明のさらなる局面において、驚くべきことに、本化合物がまた感情および注意障害の処置に有用であることが判明した。
【００９０】
双極性障害、例えば躁鬱精神病、極度の精神状態、例えば躁病を含む情動障害の処置における本化合物の活性は、例えば、精神運動刺激効果を改善する薬剤の検出に適当な下記試験により証明される。
【００９１】
試験１：ＮＭＤＡ−アンタゴニスト誘発歩行運動：
２５０から３１０ｇの体重の雄ウィスター・キョウト・ラット(Iffa Credo, Lyon, France)を使用する。原則として４処置群を作る：１)本化合物(用量１、３または１０mg／kg)、その後競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト(Ｓ)−２−アミノ−３−(２'−クロロ−５−ホスホノメチル−ビフェニル−３−イル)−プロピオン酸(以後SDZ 220-581と呼ぶ)(１０mg／kg)、２)溶媒前処置、その後SDZ 220-581(１０mg／kg)、３)溶媒、その後溶媒、４)本化合物(１、３、１０mg／kg)その後溶媒。ラットを、無作為にこれらの前処置群に振り分ける(ｎ＝１０／用量群)。薬剤を、SDZ 220-581の１５分前に皮下(ｓ.ｃ.)投与する。動物にSDZ 220-581を投与した直後、それらを活動モニター上に６０分間置く。歩行運動活性を最初の３０分にわたり分析する。
【００９２】
歩行運動を、ビデオトラッキングシステム(VideoMot2, TSE Technical and Scientific Equipment GmbH, Bad Hombourg, Germany)で、閉回路デジタルビデオカメラ(WV-BP.330/GE, Panasonic, Osaka, Japan)を使用して記録する。カメラからのビデオシグナルをデジタル化し、データ分析に使用する。動物は通常の１２／１２時間明暗サイクルにあり、０６：００時点灯する。実験は、薄暗い部屋で０７：００時から１５：００時に行う。動物を灰色ポリ塩化ビニルプラスチック製の円型アリーナ(直径４２cm、高さ３２cm)に入れる。カメラを、４匹の動物(１匹／アリーナ)を同時に記録できるように置く。
【００９３】
この試験において、本化合物(１−１０mg／kg、ｓ.ｃ.)は、３０分の期間中、いずれの時間にも媒体処置動物と比較して、歩行運動活性を有意に変えない。しかしながら、競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト  SDZ 220-581(１０mg／kg、ｓ.ｃ.)は強い歩行運動応答を誘発する。故に、コントロール動物が３０分間で約８−１０ｍ歩くのに対して、SDZ 220-581処置動物は約３０ｍ歩いた。この歩行運動応答は、本化合物により用量依存的方法で減少する。選択した式(Ｉ)の化合物(例えば１０mg／kg)で、ＮＭＤＡ−アンタゴニスト  SDZ 220-581の影響はほとんど中和される。
【００９４】
試験２：ＮＭＤＡチャネル・ブロッカー誘発頭部振動および旋回：
成熟雄ウィスター・キョウト・ラット(３４０−３８０ｇ；Iffa Credo, Lyon, France)を使用する。動物を下記処置群に無作為化する(ｎ＝１０／群)：本化合物(用量０、３または１０mg／kg)その後フェンシクリジン(ＰＣＰ；ＮＭＤＡチャネル・ブロッカー、用量０または１０mg／kg)。化合物(ｔ＝−１５分で)およびＰＣＰ(ｔ＝０分で)を、１ml／kgの容量でｓ.ｃ.投与する。ＰＣＰ後０−３０分間にわたる動物の行動のビデオ記録を、動物前処置について知らない観察者により採点する。頭部振動(少なくとも左右２cmの頭部の繰り返しの揺れ)および旋回(前脚を使用して回るが、後肢は多かれ少なかれ元の場所のままである)を有り(１)または無し(０)として、１分間、５分毎に採点する。個々の動物の点を合計し、群の点を統計学的分析に使用する(ｔ検定とボンフェローニ補正)。
【００９５】
この試験において、ＰＣＰ(１０mg／kg、ｓ.ｃ.)は弱い頭部振動および旋回を誘発する。本化合物(３および１０mg／kg、ｓ.ｃ.)での前処置は、ＰＣＰに対するこれらの行動的応答を有意に増強する(Ｐ＜０.０５)。
【００９６】
ＮＭＤＡ−アンタゴニスト誘発歩行運動応答は、躁病様状態を反映する。この活性の遮断は、抗躁活性を示す。さらに、頭部振動および旋回の増強は、行動的脱抑制(＝抗不安／抗鬱様)および社会志向性(sociotropic)活性を示唆する。故に、本化合物は、行動的安定化が望まれる双極性障害、例えば躁鬱精神病、極度の精神状態例えば躁病および過度の気分変動を含む、情動障害の処置に有用である。加えて、本化合物は、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)および他の注意障害、例えば自閉症、不安状態、全般的不安および広場恐怖症、ならびに社会的引きこもりにより特徴付けられる行動状態、例えば陰性症状に指示される。
【００９７】
本発明のさらなる局面において、驚くべきことに、本化合物がまた統合失調症および他の適応症、例えばパーキンソン病における精神病様症候群の処置に有用であることが判明した。
【００９８】
本化合物の抗統合失調症性活性は、例えばアンフェタミン誘発歩行運動亢進(hyperlocomotion)試験における標準試験で示される。アンフェタミン誘発歩行運動亢進の遮断は、抗統合失調症性活性のスクリーニングパラダイムとして既知である。
【００９９】
２１５から３１５ｇの体重の雄ウィスター・ラット(Iffa Credo, Lyon, France)を使用する。原則として４処置群を形成する：１)本化合物(用量１、３または１０mg／kg)その後アンフェタミン(１mg／kg)、２)溶媒前処置、その後アンフェタミン(１mg／kg)、３)溶媒、その後溶媒、４)本化合物(１０mg／kg)、その後溶媒。ラットを、無作為にこれらの前処置群に振り分ける(ｎ＝１０／用量群)。薬剤を、アンフェタミンの１５分前に皮下(ｓ.ｃ.)投与する。動物にアンフェタミンを投与した直後、それらを活動モニター上に６０分間置く。歩行運動活性を最初の３０分にわたり分析する。
【０１００】
歩行運動を、ビデオトラッキングシステム(VideoMot2, TSE Technical and Scientific Equipment GmbH, Bad Hombourg, Germanyで、閉回路デジタルビデオカメラ(WV-BP.330/GE, Panasonic, Osaka, Japan)を使用して記録する。カメラからのビデオシグナルをデジタル化し、データ分析に使用する。動物は通常の１２／１２時間明暗サイクルにあり、０６：００時点灯する。実験は、薄暗い部屋で０７：００時から１５：００時に行う。動物を灰色ポリ塩化ビニルプラスチック製の円型アリーナ(直径４２cm、高さ３２cm)に入れる。カメラを、４匹の動物(１匹／アリーナ)を同時に記録できるように置く。
【０１０１】
アンフェタミンを生理食塩水に１mg／mlとして溶解し、１ml／kgの容量でｓ.ｃ.投与する。本化合物を数滴のＮａＯＨ(０.１Ｎ)に溶解し、１０、３および１mg／ml  溶液を得るのに必要に応じて生理食塩水で希釈する。それを、１ml／kgの容量でｓ.ｃ.投与する。
【０１０２】
グループ間の比較をステューデントのｔ検定で、複数試験間をボンフェローニ法で補正して行う。
【０１０３】
この試験において、式(Ｉ)の化合物はアンフェタミン誘発歩行運動を約１mgから約１０mg／kg  ｓ.ｃ.の用量で減少させる。
【０１０４】
本発明のさらに別の局面において、驚くべきことに、本化合物がまた耳鳴りの処置に有用であることが判明した。
【０１０５】
本化合物の耳鳴りにおける活性は、例えばサリチル酸誘発耳鳴りモデルにおける標準試験で示される。
【０１０６】
慢性サリチル酸暴露は、ラット下丘(ＩＣ)におけるグルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)発現の上方制御をもたらすことが証明されており[C.A. Bauer et al., Hearing Research 147(2000)175-182]、耳鳴りの発症と関連する。さらに、聴覚神経細胞からの、パッチ・クランプ記録技術[D. Peruzzi et al. Neuroscience 101(2000)403-416, X. Lin et al., Journal of Neurophysiology 79(1998)2503-2512]および単一ニューロン記録[J.J. Eggermont and M. Kenmochi, Hearing Research 117(1998)149-160]を使用した電気生理学的記録は、サリチル酸およびキニーネ処置後のニューロンの興奮性の変化を示す。
【０１０７】
サリチル酸またはキニーネの投与は、細胞外電気生理学的記録技術により測定して、聴覚神経細胞の発火頻度の上昇をもたらす。インビトロ電気生理学的記録技術を使用して、サリチル酸の注入は、記録している神経細胞の興奮性を増加させる。本化合物の約１nMから１００μM濃度での投与により、サリチル酸の影響は逆転した。
【０１０８】
上記適応症の処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物、宿主、投与形態および処置している状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物において十分な結果が、約１から約５０mg／動物体重kgの一日量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される一日量は約１０から約１０００mgの本発明の化合物であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【０１０９】
本発明のさらなる局面において、驚くべきことに、本化合物はまた近視および他の眼疾患の処置に有用であることが判明した。
【０１１０】
このような障害は、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫(ＣＭＥ)、病的近視、レーバー遺伝性視神経萎縮症、網膜色素変性症、および他の遺伝的網膜変性症を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
本化合物の近視に対する活性は、例えば、実験的近視を、約０.１から約１mg／kgの点眼剤の投与によりニワトリで作るR.A. Stone et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. (USA)86, 704-706(1989)]に従うモデルにおける標準試験で示される。
【０１１２】
記載の眼障害における効果は、例えば下記動物モデルにおいて証明されるはずである：
１)マウス(例えば、Anderson et al., BMC Genetics 2001;2:1, Chang et al., Nature Genetics 1999;21:405-409, John et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1998;39:951-962, Sheldon et al., Lab. Animal Sci. 1995;15:508-518に記載のような、種ＤＢＡ／２Ｊ、ＤＢＡ／２Ｎｎｉａ、およびＡＫＸＤ２８／Ｔｙマウスを含むが、他を除くものではない)における緑内障の二次的形態の本態性発症(例えば色素分散、閉塞隅角または角異形成)
【０１１３】
２)網膜変性症の遺伝的動物モデル、例えばｒｄマウス(Li et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001 ;42:2981-2989に記載)、Ｒｐｅ６５欠損マウス(Van Hooser et al., PNAS 2000. ;97:8623-8628)、ＲＣＳラット(Faktorovich et al., Nature 1990;347:83-86)、ｒｄｓマウス(Ali et al., Nature Genetics 2000, 25:306-310)、ｒｃｄ１イヌ(Suber et al., PNAS 1993;90:3968-3972)
【０１１４】
３)下記のものによる網膜変性症誘発
−  マウス(Wenzel et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:1653-1659に記載の通り)またはラット(Faktorovich et al., J. Neurosci:1992;12:3554-3567)における光暴露
−  Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア(Kiuchi et al., Exp. Eye Res. 2002;74:383-392)またはヨウ素酸ナトリウム(Sorsby & Harding, Vision Res. 1962;2:139-148)の投与
【０１１５】
４)下記による視神経(ＯＮ)傷害に関する実験モデル
−  マウス(Levkovitch-Verbin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2000;41:4169-4174)およびラット(Yoles and Schwartz, Exp. Neurol. 1998;153:1-7)におけるＯＮ粉砕
−  ラットにおけるＯＮ離断(Martin et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43:2236-2243, Solomon et al. J. Neurosci. Methods 1996;70:21-25)
−  ラットにおける眼血管結紮(Lafuente et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2074-2084に記載の通り)または前房のカニューレ挿入(Buchi et al., Ophthalmologica 1991;203:138-147)後の実験的一過性(急性)網膜虚血
−  ラット(Stokely at al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002;43:3223-3230)またはウサギ(Takei et al., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 1993;231:476-481)における眼内エンドセリン−１注射。
【０１１６】
近視および他の眼疾患の処置のために、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる本発明の化合物、宿主、投与形態および処置している近視の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、動物において十分な結果が、約０.０１から約１mg／動物体重kgの一日量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される一日量は約０.２５から約１０mgの本発明の化合物であり、簡便には、例えば、１日４回までの分割量で投与する。
【０１１７】
上記適応症について、本化合物は任意の通常の方法で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形で投与できる。
【０１１８】
近視および他の眼疾患の処置のために、本化合物は、局所的に眼内または眼周囲に、例えば点眼剤、眼用懸濁液または軟膏、結膜下、眼球周囲、眼球後または硝子体内注射として投与でき、遅延放出デバイス、例えば結膜インサート、マイクロスフェアまたは他の眼窩周囲または眼内デポデバイスを使用することが可能である。
【０１１９】
本化合物は、好ましくは眼に局所的に約０.００２から約０.０２％眼科用溶液で投与する。眼用媒体は、本化合物を、本化合物が角膜および眼の内部に浸透するのに十分な時間眼表面と接触させておくようなものである。薬学的に許容される眼用媒体は、例えば軟膏、植物油、またはカプセル封入材である。
【０１２０】
上記適応症の処置のための適当な化合物は
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１２１】
本発明はまた、神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物を少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造できる。神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症および耳鳴りの処置のための単位投与形態は、例えば約２.５mgから約５００mgの式(Ｉ)の化合物を含み得る。近視および他の眼疾患の処置のための単位投与形態は、例えば約０.０５mgから約５mgの式(Ｉ)の化合物を含み得る。
【０１２２】
本発明は、さらに、神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１２３】
本発明さらに、処置を必要とする対象における神経障害性疼痛、感情および注意障害、統合失調症、耳鳴り、近視および他の眼疾患の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２４】
さらなる局面において、驚くべきことに、本化合物はまた多発性硬化症および関連する脱髄疾患、例えば視神経脊髄炎の処置に有用であることが判明した。
【０１２５】
多発性硬化症の処置に置ける本化合物の活性は、例えば、中枢神経系の自己免疫疾患である多発性硬化症(ＭＳ)の主要動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(ＥＡＥ)の下記モデルにおいて証明される。
【０１２６】
雌Dark Agoutiラット(ＤＡ−ラット)を、１２時間明／暗サイクルの環境を制御した部屋に入れ、おがくずを敷いたケージに、１ケージあたり４から５匹のラットで飼育し、標準齧歯類餌および水を自由に与える。重篤な麻痺動物には、とりわけ餌および水を摂取しやすくする。ラットを、少なくとも１週間環境に適応させ、その後無作為に実験的群(１０／群)に分け、尾の印により番号を振る。ラットは、０日目の免疫化時に８−９週間齢(約１３５ｇ)である。最適ＥＡＥ誘発のために、免疫化法は、同系脳炎惹起性神経抗原の供給源として、成熟ＤＡラットから新たに単離した脳および脊髄(４０：６０比)を用いる。中枢神経系(ＣＮＳ)組織サンプル(ＤＡ−ｂ／ｓｃとも呼ぶ)を、必要となるまでエッペンドルフ試験管中−７０℃で貯蔵する。
【０１２７】
ラットをイソフルランで軽く麻酔し、結核菌株Ｈ３７ＲＡ(Difco, Detroit, MI)添加１部不完全フロインドアジュバント(ＩＦＡ)に対して、適当な希釈剤中に乳化した１部(容量：容量)ＣＮＳ組織対を含む、２００μl物を尾の背面の付け根に１回皮内(ｉ.ｄ.)注射することにより免疫化する。ＩＦＡ−マイコバクテリウム混合物を、以後ＣＦＡ(完全フロインドアジュバント)と呼ぶ。より具体的に、ＤＡ−ｂ／ｓｃを０.９％ＮａＣｌを含む‘シリンジＡ’に、２８,０００rpmで約３分、Polytron PT 3100ホモゲナイザー(Kinematica, Lucerne, Switzerland)を使用して乳化する。抗原エマルジョンを、均質化しながら、‘シリンジＢ’中のＣＦＡに徐々に添加する。全溶液を氷上に置き、高速混合により過熱しないようにする。
【０１２８】
アジュバントコントロール動物にＣＦＡのみ(１.６mg  結核菌／ラット)を注射し、媒体で処置する。他の実験群の動物に神経抗原−ＣＦＡエマルジョン(６５mg  ＤＡ−ｂ／ｓｃおよび１.６mg  マイコバクテリウム／ラット)を注射し、媒体のみまたは試験化合物含有媒体で処置する。試験は、通常０日目の免疫化後６３日目、９週間後に終わる。
【０１２９】
臨床的ＥＡＥ採点：動物を、毎日神経学的徴候および体重変化について試験する。ＥＡＥの臨床的グレードを、０から４の疾患スケールを使用して評価する：
０＝疾患なし
１＝尾トーヌスの完全な損失
２＝後肢(複数もある)の弱化または運動失調
３＝両後肢または前肢のいずれかの完全な麻痺
４＝両前肢および後肢麻痺を伴う瀕死の状態；
[疾患関連致死]
【０１３０】
３−４のスコアは、しばしば尿失禁を伴う。ＥＡＥ関連致死は最高点４と記録する。他の記録データは、ＥＡＥ発症日および群あたりの％疾患発生率を含む。
【０１３１】
化合物投与：本化合物を、０日目(予防的処置)または免疫化後１２日目(治療的処置)から開始して、１４から２１日間投与する。本化合物はｂｉｄまたはｔｉｄで投与し、経口、腹腔内、または皮下で与える。
【０１３２】
統計学的分析：疾患重症度および期間の両方が薬剤試験において考慮すべき重要なパラメーターであるため、臨床的スコアを経時的なスコアの曲線下面積(ＡＵＣ)として分析する。
【０１３３】
このＥＡＥモデルにおいて、１０から２０％の抗原免疫化コントロール動物が、疾患関連原因により死亡し得る。統計学的分析においてこの関連情報を考慮して、Gouldの方法を適用した[Gould AL. A new approach to the analysis of clinical drug trials with withdrawals. Biometrics 1980;36:721-7]。各群の動物を、そのＡＵＣ値(増加する疾患重症度)によりランク付けした。死亡したラットは死亡した時間に従い配置し、それにより、生存動物よりも高いランクとした。ランクをノンパラメトリックウィルコクソン・マン・ホイットニー検定(StatXact V3, Cytel Software Corp.)を使用して比較した。確率(ｐ)＜０.０５を統計学的有意とみなす。
【０１３４】
このモデルにおいて、本化合物は、ＥＡＥ症状の重症度を軽減する。選択した式(Ｉ)の化合物について、効果は２×１０mg／kg、ｉ.ｐ.で見られる。
【０１３５】
多発性硬化症処置に適当な化合物は
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１３６】
本発明はまた、多発性硬化症および関連する脱髄疾患、例えば視神経脊髄炎の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物を少なくとも１個の薬学的担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。このような組成物は慣用法で製造できる。多発性硬化症および関連する脱髄疾患、例えば視神経脊髄炎の処置のための単位投与形態は、例えば約２.５mgから約５００mgの式(Ｉ)の化合物を含み得る。
【０１３７】
本発明は、さらに、多発性硬化症および関連する脱髄疾患、例えば視神経脊髄炎の予防、処置または進行遅延用医薬組成物の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１３８】
本発明はさらに処置を必要とする対象における多発性硬化症および関連する脱髄疾患、例えば視神経脊髄炎の予防、処置または進行遅延の方法であって、該対象に治療的有効量の式(Ｉ)の化合物を含む方法を提供する。
【０１３９】
さらなる局面において、本発明は、認知症処置のための方法および物質に関する。
【０１４０】
驚くべきことに、認知症が、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの処置により処置できることが判明した。故に、本発明は、認知症の処置および／または予防法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に有効量のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを投与する段階を含む、方法に関する。
【０１４１】
本明細書で使用する“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”は、式(Ｉ)の化合物を意味する。
【０１４２】
認知症処置に特に適当な化合物は
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
本明細書で使用する用語“認知症”は、精神病症状を伴うまたは伴わないアルツハイマー型認知症を含むが、これらに限定されない。特に、ここで、記載の方法および物質は、このようなタイプで観察される行動障害の処置に適当である。
【０１４４】
方法の記載において、活性成分に関する言及はまた薬学的に許容される塩も含むことは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含む形で使用できる。
【０１４５】
式(Ｉ)の化合物の薬理学的活性は、例えば、また臨床試験で証明できる。このような臨床試験は、好ましくはアルツハイマー病患者の無作為化、二重盲、臨床試験である。アルツハイマー病に対する有益な効果は、直接、これらの試験の結果を介して、または、当業者にはそれ自体既知の試験設計の変化により決定できる。
【０１４６】
認知症に対して治療的に有効である、一定量の、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の提供は本発明の一つの目的である。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、治療的有効量の少なくとも１個の薬理学的に活性成分を、単独でまたは１個以上の薬学的に許容される、とりわけ経腸または非経腸投与に適する担体と共に含む、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適するものである。本発明の投与形の好ましい投与経路は経口である。
【０１４８】
本新規医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与での治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形態のもの、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルである。他に指示がない限り、これららそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造する。各豐形態の個々の用量中に含まれる活性成分または複数の成分の単位含量は、必要な量に複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体有効量を構成する必要がないことは認識される。
【０１４９】
経口投与形の組成物の製造において、任意の通常の薬学的媒体、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤のような固体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油またはアルコール；または担体、例えばデンプン、糖、微晶性セルロース、希釈、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを、用い得る。投与が容易なため、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投与形態を代表し、この場合、固体薬学的担体を明らかに用いる。
【０１５０】
さらに、本発明は、認知症処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０１５１】
加えて、本発明は、認知症を有する温血動物の処置法であって、該動物に式(Ｉ)の化合物を、認知症に対して一緒で治療的有効量で投与することを含み、ここで、本化合物はまたその薬学的に許容される塩の形で存在できる。
【０１５２】
式(Ｉ)の化合物で用いる個々の活性成分の有効量は、用いる具体的化合物または医薬組成物、投与形態、処置している状態の重症度に依存して変化し得る。故に、投与レジメンにおいて、式(Ｉ)の化合物を、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能に従い選択する。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、本状態を予防、回復または阻止するのに必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性なしで効果を産生する範囲内の活性成分の濃度を達成するための最適な精度は、標的部位に対する活性成分の動力学に基づくレジメンを必要とする。これは、活性成分の分配、平衡、および排泄を含む。
【０１５３】
本発明を下記実施例により説明するが、限定しない。
【実施例】
【０１５４】
略語：
【表１】
2008508216.tif 000034
【０１５５】
実施例１
Ｎ−(６−イミダゾル−１−イル−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化３２】
2008508216.tif 000035
１５ml  ホスゲンのトルエン溶液(２０％)を、１ｇの２−アミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの２０ml  乾燥トルエン懸濁液に−１５℃で滴下する。ホスゲンのゆっくりした流れを注入し、反応混合物を還流温度に加熱する。４５分後、アルゴンを黄色溶液を通して吹きつけ、溶媒を留去し、それにより１.１ｇの５−フルオロ−２−イソシアナト−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得て、次工程のために十分純粋である。ＩＲ(ＣＨＣｌ３)：２２４０cm−１。
【０１５６】
【化３３】
2008508216.tif 000036
１.１ｇ(４.５８mmol)５−フルオロ−２−イソシアナト−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの２０ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液に、０.５０４ｇ(４.５８mmol)メタンスルホニルヒドラジドの７ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液を添加する。得られる懸濁液を１時間撹拌し、次いで４.５８ml  １Ｍ  ＮａＯＨ溶液で処理し、３.５時間撹拌する。５.７ml  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液で酸性化後、混合物を沈殿が形成するまで濃縮し、濾過し、残渣を水で洗浄し、テトラヒドロフランから再結晶して、０.７７４ｇの表題化合物をベージュ色粉末として得る、ｍ.ｐ.２４０−２５５℃(分解)。
【０１５７】
【化３４】
2008508216.tif 000037
５３０mg(１.６６５mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、５６７mg(８.３２５mmol)イミダゾール溶液および７.７ml  乾燥１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを１４０℃(油浴温度)で９０分、密封バイアル中で加熱する。冷却後、暗色溶液を１３０ml  水に注ぎ、２Ｍ  酢酸の添加によりｐＨを〜５に調整する。形成した沈殿を濾過し、ＤＭＳＯ／水から４回再結晶し、２１４mgの表題化合物を赤色粉末として得る、ｍ.ｐ.＞２７０℃。
【０１５８】
実施例２
Ｎ−[６−(４−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化３５】
2008508216.tif 000038
１００mg(０.３１４mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、３３３mg(１.５７mmol)４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１Ｈ−イミダゾールおよび１ml  乾燥１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合物を、１４０℃(油浴温度)で４時間、密封バイアル中で加熱する。冷却後、オレンジ色溶液を酢酸エチルで希釈し、有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発により油状物を得て、それを溶離剤として酢酸エチル／酢酸９８：２を用いるシリカゲル中圧クロマトグラフィーで精製して、５３mgのＮ−｛６−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾル−１−イル]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.＞２７０℃。
【０１５９】
【化３６】
2008508216.tif 000039
１ｇ(１.９６mmol)Ｎ−｛６−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾル−１−イル]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド、０.７３８ｇ(２.３４mmol)テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物および２０ml  テトラヒドロフランの混合物を、５０℃で１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、ＲＰ−Ｃ１８カラムの中圧クロマトグラフィー(２０μM  材料)で、アセトニトリル／水１：１(０.１％トリフルオロ酢酸含有)を溶離剤として分画する。フラクション２−５の蒸発により得た残渣を水に溶解し、希ＮＨ４ＯＨ溶液で〜５にｐＨを調整する。生成物が沈殿し、濾過により回収する。フラクション６−１３から得た残渣をＲＰ−Ｃ１８カラムの中圧クロマトグラフィー(２０μM  材料)で、アセトニトリル／水１：２を溶離剤として分画する。フラクションの濃縮中に生成物が沈殿し、濾過により回収する。全ての合わせた生成物フラクションのＤＭＳＯ／水からの結晶化により、０.３２８ｇのＮ−[６−(４−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.＞３００℃。
【０１６０】
実施例３
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化３７】
2008508216.tif 000040
１００mg(０.３１４mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび０.２７４ml(３.１４mmol)モルホリンの混合物を、１４０℃(油浴温度)で１時間、密封バイアル中で加熱する。冷却後、残渣を水に溶解し、溶液を２Ｍ  酢酸でｐＨ〜５に酸性化し、室温で放置する。オレンジ色沈殿が形成し、それを濾過し、ＤＭＳＯ／水から再結晶して、８１mgの表題化合物をオレンジ色粉末として得る、ｍ.ｐ.＞２６０℃。
【０１６１】
実施例４
Ｎ−(６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化３８】
2008508216.tif 000041
密封バイアル中の１００mg(０.３１４mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび０.１８５ml(０.９２５mmol)ジメチルアミン(エタノール中３３％)の混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃で１５分加熱する。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をテトラヒドロフラン／水から結晶化し、９０mgの表題化合物をオレンジ色粉末として得る、ｍ.ｐ.２４５−２６０℃(分解)。
【０１６２】
実施例５
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化３９】
2008508216.tif 000042
密封バイアル中の１００mg(０.３１４mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび１４２mg(１.５５mmol)２−アミノ−１,３−プロパンジオールの混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で２０分加熱する。冷却後、反応混合物を濃縮乾固し、生成物を、溶離剤として水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配を使用するＲＰ−Ｃ１８カラムＨＰＬＣ−クロマトグラフィーにより精製する。３５mgの表題化合物が赤色粉末として得られる、ｍ.ｐ.１２６−１４５℃(分解)。
【０１６３】
前記実施例に準じた方法で、下記化合物を製造する：
実施例６
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−２−チオｐｈｅｎ−２−イル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
赤色粉末、ｍ.ｐ.１１０℃、分解。
【化４０】
2008508216.tif 000043
【０１６４】
実施例７
Ｎ−[７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−(２,２,２−トリフルオロ−エチルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化４１】
2008508216.tif 000044
密封バイアル中の２００mg(０.６２８mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび１.０８ml(１３.６８mmol)２,２,２−トリフルオロ−エチルアミンの混合物を、マイクロ波反応器中、１４０℃で２０時間加熱する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を乾燥させ、濃縮して沈殿を得て、それを濾取し、溶離剤として、０.１％ＴＦＡを含むテトラヒドロフラン／水４：３を用いるＲＰ−Ｃ１８カラム中圧クロマトグラフィー(２０μM  材料)に付す。フラクションの濃縮中に生成物が沈殿し、濾過により回収し、６３mgの赤色粉末を得る、ｍ.ｐ.２５０℃(分解)。
【０１６５】
実施例８
Ｎ−(６−アミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化４２】
2008508216.tif 000045
Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(５００mg、１.５７mmol)エタノール(０.５ml)中の黄色溶液に、２,４−ジメトキシベンジルアミン(４.７２ml、３１.４mmol)をアルゴン下添加する。溶液を、１５０°で密封バイアル中、マイクロ波反応器で４分加熱する。溶媒および２,４−ジメトキシベンジルアミンの高真空ロータリーエバポレーター(rotavapor)蒸発での除去後、残った深紫色油状物をジエチルエーテルで処理して懸濁液を得て、それを濾過し、乾燥させて、粗表題化合物を深紫色固体として得る、ｍ.ｐ.２３２−２３７℃。
【０１６６】
【化４３】
2008508216.tif 000046
Ｎ−[６−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(７２５mg、１.５６mmol)ジクロロメタン(４ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.５ml)を添加し、混合物を室温で３０分撹拌する。次いで、溶媒をロータリーエバポレーター蒸発により除去して、オレンジ色固体を得て、それをジエチルエーテルに懸濁し、濾過し、残渣を３回ジエチルエーテルでおよび２回酢酸エチルで洗浄して、表題生成物を純粋オレンジ色固体として得る、ｍ.ｐ.３２６−３３５℃(分解)。
【０１６７】
実施例９
Ｎ−(７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−ピロル−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化４４】
2008508216.tif 000047
Ｎ−(６−アミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(９０mg、０.２８５mmol)および２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(０.０３８ml、０.２９１mmol)酢酸(０.５ml)溶液を、８０分還流する。得られる懸濁液を濾過し、残渣を酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空で濃縮して褐色固体を得て、それをジエチルエーテルに懸濁し、濾過して褐色−オレンジ色固体を記載の純粋生成物として得る、ｍ.ｐ.２４３−２５０℃。
【０１６８】
実施例１０
Ｎ−[６−(３−ホルミル−ピロル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化４５】
2008508216.tif 000048
Ｎ−(６−アミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(４７０mg、１.４９mmol)および２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン−３−アルデヒド(７９６mg、４.４７mmol)酢酸(０.５ml)溶液を５時間還流する。溶媒をロータリーエバポレーター蒸発により除去して、褐色油状物を得て、それを酢酸エチルに溶解し、３回水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター蒸発により除去して、ほとんど純粋な表題化合物を褐色固体として得る、ｍ.ｐ.２３０−２４５℃(分解)。
【０１６９】
実施例１１
Ｎ−[６−(３−ヒドロキシメチル−ピロル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化４６】
2008508216.tif 000049
Ｎ−[６−(３−ホルミル−ピロル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド(５８０mg、１.４７mmol、前段階からの粗生成物)のメタノール(５ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(１１２mg、２.９５mmol)を０℃で添加し、３０分撹拌する。少量の酢酸を、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを破壊するために添加する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２回水で洗浄し、有機層の溶媒をロータリーエバポレーター蒸発により除去して、赤色−褐色油状物を得て、それを９８：２から９５：５のＤＣＭ／メタノールでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得る、ｍ.ｐ.２５０−２７０℃(分解)。
【０１７０】
実施例１２
Ｎ−[６−(２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化４７】
2008508216.tif 000050
２００mg(０.６３mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、０.２７ml(２.５１mmol)２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンおよび３ml  エタノールの混合物を、１５０℃で、密封バイアル中、マイクロ波反応器で１５分加熱する。室温に冷却後、１Ｍ  水性塩酸を、５−６のｐＨ値に達するまで添加する。得られる懸濁液を濾過し、残渣を水で洗浄し、６０℃で乾燥させる。エーテル−ヘキサンからの結晶化により、８２mg(３４％)の表題化合物を、赤色結晶として得る、ｍ.ｐ.１０３−１１１℃。
【０１７１】
実施例１３
Ｎ−[６−(２−ベンジルオキシ−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化４８】
2008508216.tif 000051
３１８mg(１mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、６０５mg(４.０mmol)２−ベンジルオキシ−エチルアミンおよび３.２ml  エタノールの混合物を１２０℃で、密封バイアル中、マイクロ波反応器で１０分加熱する。室温に冷却後、１Ｍ  水性塩酸を、〜３のｐＨ値に達するまで添加する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣のジクロロ−メタン−メタノール(９３：７)でのシリカクロマトグラフィーおよびテトラヒドロフラン−ヘキサンからの結晶化により、２６１mg(５８％)の表題化合物を、赤色結晶として得る、ｍ.ｐ.２０４℃(分解)。
【０１７２】
実施例１４
Ｎ−(６−シクロペンチルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化４９】
2008508216.tif 000052
１４０mg(０.４４mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、０.１７ml(１.７６mmol)シクロペンチルアミンおよび３ml  エタノールの混合物を１５０℃で、密封バイアル中、マイクロ波反応器で５分加熱する。室温に冷却後、水を添加し、得られる懸濁液を濾過する。濃水性塩酸を、濾液に２−３のｐＨ値に到達するまで添加し、形成した懸濁液を濾過する。残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化して、５２mg(３１％)の表題化合物を、赤色結晶として得る、ｍ.ｐ.１４６−１５５℃。
【０１７３】
実施例１５
Ｎ−(６−メトキシ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化５０】
2008508216.tif 000053
ヘキサン中、２.０６ml(４.１２mmol)２Ｍ溶液のジアゾメチル−トリメチル−シランを、２０℃に軽く冷やしながら１.０ｇ(４.１３mmol)２−アセチルアミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸の１５ml  メタノールおよび３５ml  ベンゼン溶液に添加する。１５分後のＨＰＬＣ分析は、まだ約５０％の出発物質が存在することを示す。さらに２.４ml(４.８mmol)ジアゾメチル−トリメチル−シラン溶液を添加する。約１６時間放置後、出発物質はＨＰＬＣで検出できない。０.５ml  氷酢酸を添加し、反応混合物を蒸発乾固する。トルエンを添加し、混合物を再び蒸発させる。得られる残渣を還流している酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを添加し、形成した結晶を濾過し、ヘキサンで洗浄し、約０.０１トールおよび５０℃で乾燥させて、９１２mg(８６％)の２−アセチルアミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.１２４−１２６℃。
【０１７４】
【化５１】
2008508216.tif 000054
２５６mg(１.０mmol)２−アセチルアミノ−５−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを５.１ml  還流している無水メタノールに溶解し、２３℃まで冷やし、それにより幾分かの物質が再結晶する。８１mg(１.５mmol)ナトリウムメタノラートを添加し、混合物をアルゴン下、室温で１６時間撹拌する。酢酸を５のｐＨ値に到達するまで添加し、得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を１００ｇのシリカゲル(０.０４−０６３mm)で、トルエン−酢酸エチル(３：１)、フラクションサイズ１２mlでクロマトグラフィーする。フラクション３７−４６を合わせ、蒸発させ、７７mg(２８％)の２−アセチルアミノ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル黄色がかった結晶として得る、ｍ.ｐ.１４１−１４３℃。
【０１７５】
【化５２】
2008508216.tif 000055
０.１２ml  硫酸９８％を０℃(発熱反応)で、６９mg(０.２５７mmol)２−アセチルアミノ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル、０.６９ml  メタノールおよび０.１２ml  水中の懸濁液に滴下する。次いで、混合物を７０℃で３０分加熱し、室温に冷却し、氷、水および酢酸エチルの混合物上に注ぎ、ｐＨを濃重炭酸カリウム溶液で６に調整する。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、４６mg(７９％)の２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを赤色−褐色結晶として得る、ｍ.ｐ.１２７−１２９℃。
【０１７６】
【化５３】
2008508216.tif 000056
０.５ml  ホスゲンのトルエン溶液(２０％)を、３５mg(０.１５５mmol)２−アミノ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルのトルエン懸濁液に−１５℃で滴下する。混合物を室温に１時間で温め、次いで還流温度に加熱する。４５分後、アルゴンを還流している黄色溶液に３０分通し、そして２時間、室温で通す。反応混合物を蒸発させ、残渣を室温および９mbarで１時間乾燥させ、４５mgの粗２−イソシアナト−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得る。４３mgのこの物質を０.９１ml  無水テトラヒドロフランに懸濁させ、１７mgのメタンスルホニルヒドラジドを添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌する。１.０ml  無水テトラヒドロフランおよび０.０４５ml  ヒューニッヒの塩基を添加し、撹拌を室温で１８時間続ける。反応混合物を蒸発させ、残渣を水および酢酸エチルの混合物に溶解し、水層を、１Ｍ  水性塩酸の添加によりｐＨ〜２に調整する。有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られる物質をテトラヒドロフランから結晶化させ、２ml  トルエンおよび０.０２ml  ヒューニッヒの塩基を添加し、混合物を３時間還流する。反応混合物を蒸発させ、１ml  水を添加し、ｐＨを１に１Ｎ  水性塩酸の添加により調整する。懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、残渣を水で洗浄する。残った結晶を還流しているテトラヒドロフランに溶解し、ペンタンを添加し、形成した結晶を濾過し、真空で１００℃で乾燥させて、７mg(１３％)のＮ−(６−メトキシ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを明ベージュ色結晶として得る、ｍ.ｐ.＞２８０℃。
【０１７７】
実施例１６
Ｎ−[６−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化５４】
2008508216.tif 000057
２０mg(０.０６２mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、５６mg(０.３７２mmol)４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾールおよび０.１ml  ＤＭＳＯの混合物を１２０℃で１６時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を、ジクロロ−メタン−メタノール(９５：５)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させて、６mg(２１％)の表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ−)：ｍ／ｅ＝４４５(Ｍ−)。
【０１７８】
実施例１７
Ｎ−[７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−(４−フェニル−イミダゾル−１−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化５５】
2008508216.tif 000058
５０mg(０.１５６mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、１３９mg(０.９３６mmol)４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールおよび０.２５ml  ＤＭＳＯの混合物を１２０℃で３.５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をテトラヒドロフラン−ヘキサン(８０：２０)を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、５３mg(７７％)の表題化合物を得る。ＭＳ(ＥＳ−)：ｍ／ｅ＝４４１(Ｍ−１−)。
【０１７９】
実施例１８
Ｎ−｛６−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：
【化５６】
2008508216.tif 000059
７５mg(０.２３３mmol)Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、２０９mg(１.１６５mmol)４−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールおよび０.３ml  ＤＭＳＯの混合物を１２０℃で３.５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣を、ジクロロ−メタン−メタノール(９５：５)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させる。残渣をジクロロ−メタン、痕跡量のメタノールおよび酢酸イソプロピルから結晶化させ、５６mg(５１％)の表題化合物を得る、ｍ.ｐ.２６８−２７１℃。
【０１８０】
一般法Ａ(ＧＰＡ)：
Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)ＥｔＯＨ懸濁液に求核原子(０.９４３mmol、１０当量)を室温で添加する。反応混合物は急速に黄色−オレンジ色に代わり、１５０℃で、マイクロ波反応器中、出発物質の消失に応じて(ＨＰＬＣモニタリング)、６から４０分の時間枠で加熱する。溶媒を蒸発させ、粗物質をＤＭＳＯに溶解するか、珪藻土Isolute(登録商標)吸収剤ＨＭ−Ｎに吸着させ、逆相Ｃ１８  ＭＰＬＣで精製する。
【０１８１】
一般法Ｂ(ＧＰＢ)：
Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタン−スルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)ＤＭＳＯ溶液に、求核原子(０.４７１mmol、５当量)を室温で添加する。反応混合物を１２０℃でＮ２下１６時間加熱する。粗溶液を逆相Ｃ１８  ＭＰＬＣで精製する。
【０１８２】
ＨＰＬＣ特異性：保持時間(Ｒｔ)は、溶媒流１.４ml／分として、水＋０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ  ５／９５から９５／５を８分にわたりを適用し、Macherey-NagelカラムCC 70/4.6 Nucleosil 100-3 C18を備えたWaters  ＨＰＬＣアライアンス−ＨＴシステムで得る。
【０１８３】
実施例１９
Ｎ−(６−ベンジルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)をベンジルアミンとＧＰＡに従い反応させ、８mg(３１％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.４５分。
【０１８４】
実施例２０
Ｎ−[６−(４−フルオロ−ベンジルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を４−フルオロ−ベンジルアミンとＧＰＡに従い反応させ、５mg(１２.５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝５.００分。
【０１８５】
実施例２１
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、２０mg(５９％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝２.８６分。
【０１８６】
実施例２２
Ｎ−[６−(２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２９mg、０.０９１２mmol)を２−モルホリン−４−イル−エチルアミンとＧＰＡに従い反応させ、２１mg(５４％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝２.３３分。
【０１８７】
実施例２３
Ｎ−[６−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を４−メトキシ−ベンジルアミンとＧＰＡに従い反応させ、２４.７mg(６０％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.９７分。
【０１８８】
実施例２４
Ｎ−｛６−[(ベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イルメチル)−アミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をベンゾ[１,３]ジオキソル−５−イル−メチルアミンとＧＰＡに従い反応させ、９.１mg(２１.５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.８６分。
【０１８９】
実施例２５
Ｎ−[７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を１−フェニル−ピペラジンとＧＰＡに従い反応させ、２８.６mg(６６％)のオレンジ色粉末を得る。Ｒｔ＝４.４９分。
【０１９０】
実施例２６
Ｎ−[６−(２−メチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２５mg、０.０７８６mmol)を２−メチル−１Ｈ−イミダゾールとＧＰＡに従い反応させ、１４.５mg(４９％)の黄色がかった粉末を得る。Ｒｔ＝１.９８分。
【０１９１】
実施例２７
Ｎ−[７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−(４−フェニル−ブチルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を４−フェニル−ブチルアミンＧＰＡに従い反応させるが、しかし、低溶解性のために、分取ＴＬＣ(溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、３／７／０.１)で精製し、５.４mg(１９％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝５.９３分。
【０１９２】
実施例２８
Ｎ−｛６−[４−(４−アセチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を１−(４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−エタノンとＧＰＡに従い反応させ、１４mg(４４％)のオレンジ色粉末を得る。Ｒｔ＝３.８５分。
【０１９３】
実施例２９
Ｎ−(７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾル−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を１Ｈ−[１,２,４]トリアゾールとＧＰＢに従い反応させ、１９mg(８３％)の黄色がかった粉末を得る。Ｒｔ＝２.８７分。
【０１９４】
実施例３０
Ｎ−[７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−(２−フェノキシ−エチルアミノ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を２−フェノキシ−エチルアミンとＧＰＡに従い反応させ、１４mg(５２％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝５.２５分。
【０１９５】
実施例３１
Ｎ−[６−(２−メトキシ−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を２−メトキシ−エチルアミンとＧＰＡに従い反応させ、８.５mg(３６％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.８４分。
【０１９６】
実施例３２
Ｎ−(７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−ピラゾル−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)と１Ｈ−ピラゾールとＧＰＢに従い反応させ、９.４mg(２７％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.６４分。
【０１９７】
実施例３３
Ｎ−[６−(４−メチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２５mg、０.０７８６mmol)と４−メチル−１Ｈ−イミダゾールとＧＰＢに従い反応させ、１２.６mg(４３％)の黄色がかった粉末を５対１位置異性体混合物として得る。Ｒｔ＝２.１１分。
【０１９８】
実施例３４
Ｎ−｛６−[２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(２０mg、０.０６２８mmol)を２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−エチルアミンとＧＰＡに従い反応させ、９.６mg(３７％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝２.６５分。
【０１９９】
実施例３５
Ｎ−(６−シクロプロピルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をシクロプロピルアミンとＧＰＡに従い反応させ、１０mg(３１％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.１５分。
【０２００】
実施例３６
Ｎ−[６−(シクロプロピルメチル−アミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３３mg、０.１０３７mmol)をシクロプロピル−メチルアミンＧＰＡに従い反応させるが、ＭＰＬＣ(ヘキサン／酢酸エチル／酢酸、９５／５／０１から４０／６０／０.１)で精製して、１１mg(３２％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.６６分。
【０２０１】
実施例３７
Ｎ−[６−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をピロリジン−３−オールとＧＰＡに従い反応させ、２１mg(５８％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.２２分。
【０２０２】
実施例３８
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を１−アミノ−プロパン−２−オールとＧＰＡに従い反応させ、２３.１mg(６５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.０７分。
【０２０３】
実施例３９
Ｎ−(６−イソプロピルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をイソプロピルアミンとＧＰＡに従い反応させ、１９.６mg(５８％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.４４分。
【０２０４】
実施例４０
Ｎ−(７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−ピロリジン−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をピロリジンとＧＰＡに従い反応させ、１２.２mg(３５％)のオレンジ色−明色粉末を得る。Ｒｔ＝４.３７分。
【０２０５】
実施例４１
Ｎ−｛６−[４−(２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル)−イミダゾル−１−イル]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−１−モルホリン−４−イル−エタノンとＧＰＢに従い反応させ、１８.１mg(３９％)の黄色粉末を得る。Ｒｔ＝４.３７分。
【０２０６】
実施例４２
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−メチルアミノ−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、２５mg(７１％)のオレンジ色−暗色粉末を得る。Ｒｔ＝２.９８分。
【０２０７】
実施例４３
Ｎ−[６−(３−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を３−アミノ−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２４.１mg(６８.５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.０９分。
【０２０８】
実施例４４
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２５mg(７１％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.２１分。
【０２０９】
実施例４５
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、１４.２mg(３９％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.５５分。
【０２１０】
実施例４６
Ｎ−[６−(４,５−ジメチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を４,５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾールとＧＰＢに従い反応させ、１８mg(４８％)の白色粉末を得る。Ｒｔ＝２.４３分。
【０２１１】
実施例４７
Ｎ−｛６−[ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、２１mg(５５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝２.３６分。
【０２１２】
実施例４８
Ｎ−アリル−２−[１−(３−メタンスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾル−４−イル]−アセトアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をＮ−アリル−２−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−アセトアミドとＧＰＡに従い反応させ、２８mg(５２％)の黄色がかった粉末を得る。Ｒｔ＝２.３６分。
【０２１３】
実施例４９
[２−(３−メタンスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(２−アミノ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとＧＰＡに従い反応させ、２７mg(６２％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.４３分。
【０２１４】
実施例５０
Ｎ−[６−(２−アミノ−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：[２−(３−メタンスルホニルアミノ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イルアミノ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０mg、０.０２２mmol)ジクロロ−メタン(０.５ml)氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(０.２５ml)を添加する。反応混合物を０℃で３時間撹拌する。混合物を濾過し、得られる赤色固体を真空下で乾燥させて、９mg(８７％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝２.１３分。
【０２１５】
実施例５１
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、１７mg(４５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.００分。
【０２１６】
実施例５２
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−ブタン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、１４.５mg(４０％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.６０分。
【０２１７】
実施例５３
Ｎ−[６−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｓ)−２−アミノ−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２１.４mg(６１％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.２０分。
【０２１８】
実施例５４
Ｎ−[６−((Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｒ)−２−アミノ−２−フェニル−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、３１.２mg(７５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.１１分。
【０２１９】
実施例５５
Ｎ−[６−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｓ)−ピロリジン−３−オールとＧＰＡに従い反応させ、２５mg(６９％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.１１分。
【０２２０】
実施例５６
Ｎ−[６−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｒ)−ピロリジン−３−オールとＧＰＡに従い反応させ、２５.６mg(６０％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.０９分。
【０２２１】
実施例５７
Ｎ−(６−アゼチジン−１−イル−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)をアゼチジンとＧＰＡに従い反応させ、１５mg(４５％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.９２分。
【０２２２】
実施例５８
Ｎ−｛６−[(Ｒ)−１−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−２−ヒドロキシ−エチルアミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｒ)−２−アミノ−２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、２４.８mg(５３％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝３.８０分。
【０２２３】
実施例５９
Ｎ−[６−(１−ヒドロキシメチル−ペンチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−ヘキサン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２４mg(６１％)の紫色粉末を得る。Ｒｔ＝４.５分。
【０２２４】
実施例６０
Ｎ−(７−ニトロ−２,４−ジオキソ−６−[１,２,３]トリアゾル−１−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を１Ｈ−[１,２,３]トリアゾールとＧＰＢに従い反応させ、８.５mg(２５％)の白色粉末を得る。Ｒｔ＝４.５分。
【０２２５】
実施例６１
Ｎ−｛６−[(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−エチルアミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｓ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２４.１mg(４６％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝１.７３分。
【０２２６】
実施例６２
Ｎ−[６−((Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｓ)−２−アミノ−２−フェニル−エタノールとＧＰＡに従い反応させ、２５.８mg(７６％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.１０分。
【０２２７】
実施例６３
Ｎ−[６−((Ｒ)−１−ヒドロキシメチル−２−フェニル−エチルアミノ)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｒ)−２−アミノ−３−フェニル−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２２.２mg(６５％)の紫色粉末を得る。Ｒｔ＝４.４０分。
【０２２８】
実施例６４
Ｎ−｛６−[２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−インドル−３−イルメチル)−エチルアミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を２−アミノ−３−(１Ｈ−インドル−３−イル)−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、１８.８mg(３３％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝４.２７分。
【０２２９】
実施例６５
Ｎ−｛６−[(Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル)−エチルアミノ]−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−プロパン−１−オールとＧＰＡに従い反応させ、２２.７mg(４３％)の赤色粉末を得る。Ｒｔ＝１.７３分。
【０２３０】
実施例６６
Ｎ−[６−(４−シアノメチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(３０mg、０.０９４３mmol)を(１Ｈ−イミダゾル−４−イル)−アセトニトリルとＧＰＢに従い反応させ、１８.５mg(４７％)の黄色粉末を得る。Ｒｔ＝２.５６分。
【０２３１】
実施例６７
Ｎ−[６−(４−メトキシメチル−イミダゾル−１−イル)−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：Ｎ−(６−フルオロ−７−ニトロ−２,４−ジオキソ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド(５０mg、０.１５７mmol)を４−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾールとＧＰＢに従い反応させ、３６mg(４４％)の黄色粉末を得る。Ｒｔ＝２.２０分。
【０２３２】
実施例６８
Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化５７】
2008508216.tif 000060
７０mg(０.２３mmole)の２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを５ml  ジクロロ−メタンに溶解し、２３mg(０.０７６mmole)のトリホスゲンで処理する。１５分後、０.０２５ml  トリエチルアミンを懸濁液に添加する。透明溶液をさらに３時間、室温で撹拌し、その後２６mg(０.２３mmole)メタンスルホニルヒドラジドの２.５ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液をシリンジを介して添加する。得られる懸濁液をさらに１時間、室温で撹拌し、０.３ml  １Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、一晩撹拌する。ロータリーエバポレーターを使用した溶媒蒸発後、残渣をジクロロ−メタンに溶解し、分取薄層クロマトグラフィープレートで、ジクロロ−メタン／メタノール９：１溶媒混合物を使用して精製し、Ｎ−(６−モルホリン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロ−メチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.２５５−２６０℃。
【０２３３】
出発物質２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを下記の通り製造する：
２０ｇ(０.１７３mole)のカリウムｔ−ブトキシドの３００ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却する。１０ｇ(４６.８７mmole)の１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンおよび８.１ml(０.１mole)のクロロホルムの１００ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液をゆっくり添加し、その間温度を−７５℃より低く保つ。暗色褐色溶液をさらに４ml  クロロホルムおよび溶液の１０ｇのカリウムｔ−ブトキシドの１００ml  テトラヒドロフラン溶液で連続的に処理する。３時間、−７８℃の後、溶液を室温に達するまで撹拌し、蒸発乾固する。１００ml  酢酸およびメタノール１：１混合物を添加する。残渣を５００ml  酢酸エチルに溶解し、３回１００ml  水性飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ジクロロ−メタン／メタノール９：１で溶出する４００ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィー後、純粋１−フルオロ−４−ニトロ−５−トリクロロビニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを黄色油状物として得る。
【０２３４】
３００ml  テトラクロロメタン、アセトニトリルおよび水(１０：１０：１５)の溶媒混合物に、８.５ｇ(２５mmole)の１−フルオロ−４−ニトロ−５−トリクロロビニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン、１ｇ(８mol％)の三塩化ルテニウム一水和物および２３ｇ(０.１mole)の過ヨウ素酸ナトリウムを連続的に添加する。６０℃で１６時間撹拌後、さらに１ｇの三塩化ルテニウム一水和物および２３ｇの過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、６０℃での撹拌を４時間続ける。冷却した反応物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固する。１５０ml  １Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、２回１５０ml  ジクロロ−メタンで抽出する。水相を濃塩酸で酸性化し、４回１００ml  ジクロロ−メタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をアセトン／石油エーテルから再結晶して、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を得る、ｍ.ｐ.１４２−１４５℃。
【０２３５】
６.２ｇ(２４.５mmole)の５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の２５０ml  メタノール溶液を、９.２８ml(７３.５mmole)のトリメチルクロロシランで処理し、６日間還流温度に加熱し、その間、毎晩９.２８ml  トリメチルクロロシランを添加する。冷却した溶液を真空で蒸発させ、ジクロロ−メタンおよび水に分配する。合わせた有機相を２回５０ml  ０.５Ｍ  水酸化ナトリウム溶液でおよび５０ml  塩水で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、結晶性残渣をアセトン／石油エーテルから再結晶して、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.６６−６８℃。
【０２３６】
１３４mg(０.５mmole)の５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの５ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液を、０.０５ml(０.５５mmole)のモルホリンで処理し、９０分還流温度に加熱する。溶媒蒸発後、５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得る。
【０２３７】
１４０mg(０.４２mmole)の５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１０ml  メタノール溶液を、３０mgの１０％パラジウム炭で処理し、室温で５バールの圧下、２３時間水素化する。触媒濾過および溶媒蒸発後、純粋２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得る。
【０２３８】
実施例６９
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化５８】
2008508216.tif 000061
６５.０ｇ(３００mmol)Ｎ−(２−メチル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの５２０ml  濃Ｈ２ＳＯ４溶液を、１５２.５ｇ(１.５mol)の硝酸カリウムの５２０ml  濃Ｈ２ＳＯ４溶液をＮ２下滴下することにより処理し、混合物を室温に氷浴により保つ。次いで、混合物をさらに２時間、室温で撹拌し、次いで氷に注ぐ。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル１：１)で精製し、ニトロ化生成物を位置異性体混合物として得る(６２.４４ｇ、２３８mmol)。
【０２３９】
５１.０ｇ(１９５mmol)この粗生成物を１０００ml  水に溶解し、１００℃に加熱し、１８４ｇ(１１６７mmol)過マンガン酸カリウムおよび７０.４ｇ(５８５mmol)硫酸マグネシウム一水和物を少しずつ添加することにより処理する。混合物を１００℃でさらに２時間維持し、次いで室温に冷却する。次いで、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、１９.３ｇ(２７％、２段階で)の２−アセチルアミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を黄色結晶として得る。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)9.13(s, 1H), 8.67(s, 1H), 1.98(s, 3H)。
【０２４０】
【化５９】
2008508216.tif 000062
４９.５ｇ(１６９mmol)２−アセチルアミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の６００ml  メタノールおよび１００ml  水溶液を０℃に冷却し、７１.１ml(１.３３mol)の濃Ｈ２ＳＯ４を滴下する。添加終了後、混合物を還流温度に１時間加熱する。次いで、混合物を０℃に冷却し、ｐＨを１０に３０％水性ＮａＯＨ溶液で合わせ、それを１時間撹拌する。メタノールを留去し、残った水溶液を水で希釈し、ｔ−ブチルメチルエーテルで希釈する。水相を濃ＨＣｌ溶液で酸性化し、得られる黄色懸濁液を濾過し、水で洗浄する。固体を真空で１００℃で乾燥させて、２８.３ｇ(６７％)の２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を得る、ｍ.ｐ.２３７℃。
【０２４１】
【化６０】
2008508216.tif 000063
２８ｇ(１１２mmol)２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の５５０ml  メタノールを窒素下０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４を温度を２０℃付近に維持するために滴下する。添加終了後、混合物を還流温度に２４時間加熱する。それを次いで、室温に冷却し、混合物を約５０mlまで真空濃縮する。この残渣を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をトルエンで再結晶して、２６.７ｇ(９０％)の２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色結晶として得る、ｍ.ｐ.１７４−１７５℃。
【０２４２】
【化６１】
2008508216.tif 000064
２.０ｇ(７.５７mmol)２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２０ml  無水酢酸溶液を還流温度に４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り込み、水、水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル３：１)による精製により、１.７９ｇ(７７％)の２−アセチルアミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色結晶として得る、ｍ.ｐ.７５−８０℃。
【０２４３】
【化６２】
2008508216.tif 000065
１.７ｇ(５.５５mmol)２−アセチルアミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２９ml  メタノール溶液を、２５０mgのＰｄ／Ｃ(１０％)で処理し、混合物を５バールの水素下２０分撹拌する。混合物を濾過し、濾液真空濃縮して、１.５８ｇ(定量的)の２−アセチルアミノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色結晶として得る、ｍ.ｐ.１４３−１５２℃。
【０２４４】
【化６３】
2008508216.tif 000066
１.５５ｇ(５.６mmol)２−アセチルアミノ−５−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、１.４８ｇ(１６.８mmol)１,２−ジホルミルヒドラジン、および５.５ml(３９.２mmol)トリエチルアミンの４０ml  ピリジン溶液を、１０.８ml(８５.３mmol)トリメチルシリルクロライドの滴下により処理する。次いで、混合物を１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却する。それを次いで、さらに１.４８ｇ(１６.８mmol)１,２−ジホルミルヒドラジン、５.５ml(３９.２mmol)トリエチルアミンおよび１０.８ml(８５.３mmol)トリメチルシリルクロライドで処理し、１００℃で２４時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残渣を水に取り込み、酢酸エチルで抽出する。水相を４Ｍ  水性ＨＣｌ溶液でｐＨ４−５に酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させる。この水相を酢酸エチルで抽出し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を酢酸エチルでの再結晶により、１.３４ｇ(７６％)の２−アセチルアミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸を得る、ＭＳ(ＥＳＩ)：ｍ／ｅ＝３１５  [Ｍ＋Ｈ]。
【０２４５】
【化６４】
2008508216.tif 000067
１.３ｇ(４.１４mmol)２−アセチルアミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸の１５ml  メタノール溶液を、３.１ml(６.２１mmol)ヘキサン中２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン溶液の滴下により処理する。混合物を１時間、室温で撹拌し、さらに１.５ml(３.００mmol)トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン(２Ｍ)溶液を添加する。１時間後、本反応を氷酢酸をガス発生が観察されなくなるまで添加することによりクエンチする。混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、勾配１００％酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール９：１)による精製により、４５６mg(３４％)の２−アセチルアミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色結晶として得る、ｍ.ｐ.１８０−１８４℃。
【０２４６】
【化６５】
2008508216.tif 000068
４５０mg(１.４３mmol)２−アセチルアミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの５ml  メタノールおよび１ml  水溶を０℃に冷却し、０.６ml(１１.３mmol)濃Ｈ２ＳＯ４の滴下により処理する。次いで、混合物を還流温度に３０分加熱し、室温に冷却する。それを氷に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、２９２mg(７１％)の２−アミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.１８４−１８６℃。
【０２４７】
【化６６】
2008508216.tif 000069
２７０mg(０.９４mmol)２−アミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの５ml  テトラヒドロフラン溶液を、室温でＮ２下、９３mg(０.３１mmol)トリホスゲンで処理する。混合物を１０分撹拌し、０.１３ml(０.９４mmol)トリエチルアミンを添加し、撹拌を３時間続ける。１０４mg(０.９４mmol)メタンスルホニルヒドラジドを次いで添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を２ml  １Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液で処理し、さらに２時間撹拌するさらに２時間撹拌する。混合物のｐＨを４Ｍ  水性ＨＣｌ溶液で４−５に調整し、混合物を真空濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り込み、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで再結晶して、２１９mg(５６％)のＮ−(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを無色結晶として得る、ｍ.ｐ.２３１−２３７℃。
【０２４８】
実施例７０
エタンスルホン酸(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−アミド：
【化６７】
2008508216.tif 000070
６５０mg(２.２７mmol)２−アミノ−５−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１５ml  テトラヒドロフランを、室温でＮ２下、２２５mg(０.７６mmol)トリホスゲンで処理する。混合物を２０分撹拌し、０.３２ml(２.２７mmol)トリエチルアミンを添加し、撹拌を３時間続ける。２８２mg(２.２７mmol)エタンスルホニルヒドラジド(J.W. Powell and M.C. Whiting: The decomposition of sulphonylhydrazone salts  I, Tetrahedron Vol. 7 (1959) 305)に記載の方法に準じて製造)を添加し、混合物を１時間、室温で撹拌する。次いで、混合物を５ml  １Ｍ  水性ＮａＯＨ溶液で処理し、１８時間撹拌する。混合物のｐＨを４Ｍ  水性ＨＣｌ溶液で４−５に調整し、混合物を真空濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール１９：１)で精製し、無色結晶を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、４６２mgのエタンスルホン酸(２,４−ジオキソ−６−[１,２,４]トリアゾル−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−アミドを無色結晶として得る、ｍ.ｐ.１８５−１９５℃。
【０２４９】
実施例７１
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル：
【化６８】
2008508216.tif 000071
６１３mg(１４.０mmol)水素化ナトリウムの１０ml  １−メチル−２−ピロリジノン溶液を０−５℃に冷却し、１.７４ｇ(１２.４mmol)１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの１０ml  １−メチル−２−ピロリジノン溶液の８分にわたる滴下により処理する。混合物を１時間、０−５℃で撹拌し、３.００ｇ(１１.２mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１０ml  １−メチル−２−ピロリジノン溶液を添加する。混合物をゆっくり室温に温め、１８時間Ｎ２下撹拌する。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル１：１)で精製し、混合したフラクションをトルエンで再結晶して、全体で３.１２ｇ(７１％)の１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得る、ｍ.ｐ.１９０−１９２℃。
【０２５０】
【化６９】
2008508216.tif 000072
３.００ｇ(７.７３mmol)１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの７５ml  メタノール／テトラヒドロフラン(１：１)溶液を４００mgのＰｄ／Ｃ(１０％)で処理し、混合物を５バールのＨ２下３０分撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮する。粗生成物をイソプロパノールで再結晶して、２.４７ｇ(８２％)の１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色結晶として得る、ｍ.ｐ.１８９−１９０℃。
【０２５１】
【化７０】
2008508216.tif 000073
１.０７ｇ(３.００mmol)１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの９ml  ジクロロメタン溶液を、２９６mg(１.００mmol)トリホスゲンで室温でＡｒ下処理する。混合物を１５分撹拌し、０.４２ml(３.００mmol)トリエチルアミンを滴下する。混合物を３時間撹拌し、３３０mg(３.００mmol)メタンスルホニルヒドラジドの３.３ml  無水テトラヒドロフラン溶液を添加する。混合物を１７時間、室温でＡｒ下撹拌する。懸濁液を濾過し、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、真空乾燥させる。これらの無色結晶を２０ml  無水ジオキサンに溶解し、０.８３ml(４.８６mmol)エチル−ジイソプロピル−アミンで室温でＡｒ下処理する。混合物を１７時間撹拌し、次いで真空濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に取り込み、ｐＨを１Ｍ  水性ＨＣｌ溶液で３−４に調整する。有機相を分離し、２回塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をテトラヒドロフラン／ヘキサンで再結晶して、８５５mg(６２％)の１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色結晶として得る、ｍ.ｐ.２６７−２７０℃。
【０２５２】
実施例７２
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミド：
【化７１】
2008508216.tif 000074
１５０mg(０.３２４mmol)１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの０.８ml  メタノール溶液を０.４０ml(３.２４mmol)エタノール中〜８Ｍのメチルアミン溶液で処理する。混合物を２２時間、室温で撹拌し、次いで真空濃縮する。粗生成物を水に取り込み、溶液のｐＨを１Ｍ  水性ＨＣｌ溶液で３に調整し、混合物を３時間、０℃で撹拌する。結晶を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥させて、１２４mg(８６％)の１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール−３−カルボン酸メチルアミドを白色結晶として得る、ｍ.ｐ.２５７−２６０℃。
【０２５３】
実施例７３
Ｎ−(６−イミダゾル−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化７２】
2008508216.tif 000075
１００mg(０.３７９mmol)２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１.５ml  乾燥トルエン懸濁液に、１.５ml  ２０％ホスゲンのトルエン溶液を−１５℃で添加する。室温に温めた後、ホスゲン流を懸濁液に挿入し、同時に加熱を開始する。還流温度で、ホスゲン流を１時間維持し、次いでさらに１時間アルゴン流に代える。トルエンを留去し、１１０mg(１００％)の２−イソシアナト−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをベージュ色固体として得る。IR(CHCl3):2260cm-1(s). 1H-NMR(CDCl3, 360 MHz):4.05(s, 3H);7.55(s, 1H);8.65(s, 1H)。
【０２５４】
【化７３】
2008508216.tif 000076
１１０mg(０.３７９mmol)２−イソシアナト−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１.７ml  乾燥テトラヒドロフラン４１.７mg(０.３７９mmol)メタンスルホニルヒドラジド溶液に、０.６ml  乾燥テトラヒドロフランを室温で添加する。溶液は白色懸濁液に代わり、それを１時間撹拌し、次いで０.３７９ml  １Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、透明溶液の撹拌を４時間続ける。０.４７２ml  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液の添加およびテトラヒドロフランの蒸発後、沈殿を濾過し、５０℃／０.１mmで乾燥させて、１１４mg(８１％)のＮ−(６−ニトロ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドをわずかに黄色の粉末として得る、ｍ.ｐ.２２０−２３２℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.15(s, 3H);7.66(s, 1H);8.62(s, 1H);10.50(s, 1H);12.41(s, 1H)。
【０２５５】
【化７４】
2008508216.tif 000077
１０９mgのＮ−(６−ニトロ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドの３ml  エタノールおよび３ml  酢酸溶液を、３０mgの１０％パラジウム炭素存在下水素化する。ＴＬＣで追跡して出発物質の消失後、反応混合物をエタノールおよび酢酸で希釈し、少し温める。触媒を濾取し、濾液を濃縮乾固する。残渣の酢酸エチルでのトリチュレーションにより、６１mg(６１％)のＮ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.２４０℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.12(s, 3H);5.66(s, 2H);7.24(s, 1H);7.46(s, 1H);10.3(br s, 1H);11.4(br s, 1H)。
【０２５６】
【化７５】
2008508216.tif 000078
５００mg(１.４７８mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、０.１１１ml(１.４７８mmol)ホルムアルデヒド溶液(３７％、水中)、０.１７０ml(１.４７８mmol)グリオキサル溶液(４０％、水中)および１１４mg(１.４７８mmol)酢酸アンモニウムの３.７ml  酢酸溶液を、７０℃の油浴で２６時間加熱する。２時間、７時間および２４時間後、当量の半分の(０.７３９mmol)ホルムアルデヒド溶液、グリオキサル溶液および酢酸アンモニウムを添加する。反応混合物を濃縮乾固し、テトラヒドロフラン／水３：４を使用してＲＰ−１８カラム(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで残渣を分画する。テトラヒドロフランのロータリーエバポレーターでの除去後、フラクションを凍結乾燥し、泡状物を集め、エタノール／水３：１から結晶化して、２１７mgのＮ−(６−イミダゾル−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドをわずかに黄色の粉末として得る、ｍ.ｐ.２８５−３０１℃(分解)。
【０２５７】
実施例７４
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化７６】
2008508216.tif 000079
２４０mg(０.９０mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.１８９ml(２.００mmol)チオモルホリンの２.５ml  テトラヒドロフラン溶液を、還流温度で２時間加熱する。テトラヒドロフランの蒸発後、残渣を水および酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３１０mgの２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを褐色粉末として得る、ｍ.ｐ.６８−８２℃。
【０２５８】
【化７７】
2008508216.tif 000080
３００mgの２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１０ml  乾燥エタノール溶液を、６０mgのラネイニッケル存在下で水素化する。触媒濾過後、溶液を蒸発乾固して、２３３mgの２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.８５−１１７℃(分解)。
【０２５９】
【化７８】
2008508216.tif 000081
１００mg(０.３１２mmol)２−アミノ−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２ml  乾燥トルエン懸濁液に、１.５ml  ２０％ホスゲンのトルエン溶液を０℃で添加する。室温に温めた後、ホスゲン流を懸濁液に挿入し、同時に加熱を開始する。還流温度で、ホスゲン流を２時間維持し、次いでさらに１時間アルゴン流に代える。トルエンを留去し、１２６mg(＞１００％)の２−イソシアナト−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを褐色固体として得て、次工程のために十分純粋である。1H-NMR(CDCl3, 360 MHz):2.75-2.80(m, 2H);3.15-3.20(m, 2H);4.00(s, 3H);7.40(s, 1H);7.95(s, 1H)。
【０２６０】
【化７９】
2008508216.tif 000082
１２０mg(０.３１０mmol)２−イソシアナト−５−チオモルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１.５ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液に、３７.５mg(０.３４１mmol)メタンスルホニルヒドラジドの０.５ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液を室温で添加する。２.５時間撹拌後、０.３４０ml  １Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加し、撹拌を１.５時間続け、その後０.４１２ml  ２Ｍ  ＨＣｌ溶液を添加する。テトラヒドロフランを蒸発させ、水相を３回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル／シクロヘキサン２：１を使用するシリカ(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで精製し、Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドをわずかに黄色の粉末として得る、ｍ.ｐ.２４５−２６０℃(分解)。
【０２６１】
前記実施例と同じ一連の反応により、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび適当なアミンから出発して、下記化合物を製造する：
【０２６２】
実施例７５
Ｎ−(６−[１,４]オキサゼパン−４−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
わずかに黄色粉末、ｍ.ｐ.１９８−２０３℃
【化８０】
2008508216.tif 000083
【０２６３】
実施例７６
Ｎ−[６−(４,４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
黄色粉末、ｍ.ｐ.２４９−２６１℃(分解)
【化８１】
2008508216.tif 000084
【０２６４】
実施例７７
Ｎ−[６−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
黄色粉末、ｍ.ｐ.２５３−２６２℃
【化８２】
2008508216.tif 000085
【０２６５】
実施例７８
Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化８３】
2008508216.tif 000086
５００mgのＮ−[６−(１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを１５ml  ジオキサン中の３.４ml  ６Ｍ  ＨＣｌ溶液で２６時間、室温で処理する。水で希釈後、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、４９０mgの黄色粉末を得る。この粉末から、２８０mgをアセトニトリル／水１：２を使用してＲＰ−１８カラム(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで分画する。生成物含有フラクションを合わせ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１８０mgのＮ−[２,４−ジオキソ−６−(４−オキソ−ピペリジン−１−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドをわずかに黄色の粉末として得る、ｍ.ｐ.２３８−２４２℃。
【０２６６】
実施例７９
Ｎ−(６−アゼチジン−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化８４】
2008508216.tif 000087
１.０７ｇ(４.０mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.４６１ml(６.８mmol)アゼチジンの１０ml  テトラヒドロフラン溶液を、還流温度で９０分加熱する。テトラヒドロフラン蒸発後、残渣を水および酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１.１９ｇの５−アゼチジン−１−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.１２７−１３６℃。
【０２６７】
【化８５】
2008508216.tif 000088
１.１０ｇの５−アゼチジン−１−イル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１２ml  テトラヒドロフラン溶液を、２００mgのパラジウム炭素の存在下水素化する。触媒濾過後、溶液を蒸発乾固して、０.９９ｇの２−アミノ−５−アゼチジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.８０−８６℃。
【０２６８】
【化８６】
2008508216.tif 000089
１２９mg(０.４７０mmol)２−アミノ−５−アゼチジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、０.０８２ml(０.４７０mmol)エチル−ジイソプロピル−アミン、０.０６６ml(０.４７０mmol)４−クロロホルミルクロロホルメートおよび４ml  ジオキサンの混合物を４５分撹拌し、続いて濃縮乾固する。残渣を水および酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粘性塊を得て、それを酢酸エチル／シクロヘキサン１：４を使用するシリカ中圧クロマトグラフィーに付する。最初のフラクションから、蒸発後、１２３mgの５−アゼチジン−１−イル−２−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色泡状物として得る。1H-NMR(DMSO-d6+D2O):7.20 d, J=10 Hz, 2H;7.20 s, 1 H;7.15 s, 1H;6.75 d, J=10 Hz, 2H;3.85 s, 3H;3.75 t, J=7 Hz, 4H;2.15 pent, J=7 Hz, 2H。
【０２６９】
【化８７】
2008508216.tif 000090
１１５mg(０.２６８mmol)５−アゼチジン−１−イル−２−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル、３０mg(０.２６８mmol)メタンスルホニルヒドラジド、０.０７０ml(０.４０２mmol)エチルジイソプロピル−アミンおよび３ml  ジオキサンの混合物を２４時間、７０℃で撹拌する。蒸発乾固後、残渣をアセトニトリル／水３：４を使用するＲＰ−１８カラム(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで分画する。生成物含有フラクションを合わせ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無定形粉末を得て、それをアセトニトリル／水から結晶化して、４７mgのＮ−(６−アゼチジン−１−イル−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.２６６−２８３℃。
【０２７０】
実施例８０
Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化８８】
2008508216.tif 000091
２.５ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液中の１９８mg(４.５３mmol)水素化ナトリウム(油中６５％、ペンタンで洗浄)の懸濁液に、３５６mg(３.７４mmol)３−ヒドロキシピリジンの５ml  テトラヒドロフラン溶液を滴下し、混合物を１時間、室温で撹拌する。０℃に冷却後、１０ml  テトラヒドロフランに溶解した１.０ｇ(３.７４mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを添加し、撹拌を７時間続ける。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、油状物を得て、それを酢酸エチル／シクロヘキサン１：１を使用するシリカ中圧クロマトグラフィーで分画する。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、９７７mgの２−ニトロ−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを白色粉末として得る、ｍ.ｐ.９８−１００℃。
【０２７１】
【化８９】
2008508216.tif 000092
９１９mgの２−ニトロ−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２０ml  テトラヒドロフラン溶液を、２２７mgのパラジウム炭素の存在下水素化する。触媒濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣を、酢酸エチル／シクロヘキサン１：２を使用するシリカ中圧クロマトグラフィーで精製し、６１１mgの２−アミノ−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.１３２−１３４℃。
【０２７２】
【化９０】
2008508216.tif 000093
３００mgの２−アミノ−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを、実施例７４に記載の方法に従いホスゲンで処理し、２９１mgの２−イソシアナト−５−(ピリジン−３−イルオキシ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを褐色がかった油状物として得る。1H-NMR(CDCl3):8.50 br s, 1H;8.40 s, 1H;7.60 s, 1H;7.50 s, 3H;3.95 s, 3H。
【０２７３】
２８８mgのこの油状物を、実施例７４に記載の方法に従いメタンスルホニルヒドラジドと環化し、２１１mgのＮ−[２,４−ジオキソ−６−(ピリジン−３−イルオキシ)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを白色粉末として得る、ｍ.ｐ.１９４−１９６℃(アセトニトリル)。
【０２７４】
実施例８１
Ｎ−(６−ジメチルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化９１】
2008508216.tif 000094
３７０mg(１.０９４mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド、０.０８３ml(１.０２mmol)ホルムアルデヒド溶液(３７％、水中)、０.００３３ml  酢酸、２１ml  テトラヒドロフランおよび２１ml  水の混合物を１００mgのパラジウム炭素の存在下１０日間水素化する。１日、３日、４日、５日および６日後に、さらにホルムアルデヒド(０.０８３ml)および酢酸(０.００３３ml)を添加する。反応混合物の濾過およびテトラヒドロフランの濾過後、残った水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、黄色粉末を得て、それをアセトニトリル／水３：４を使用してＲＰ−１８カラム(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで分画する。生成物含有フラクションを合わせ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２７７mgのＮ−(６−ジメチルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.２５４−２７２℃。
【０２７５】
前記実施例に準じた方法で、下記化合物を製造する：
【０２７６】
実施例８２
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
黄色粉末、ｍ.ｐ.２４０−２４６℃
【化９２】
2008508216.tif 000095
【０２７７】
実施例８３
Ｎ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：
【化９３】
2008508216.tif 000096
３７０mg(０.９６８mmol)Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド、０.０７４ml(０.９１２mmol)ホルムアルデヒド溶液(３７％、水中)、４ml  酢酸、１５ml  テトラヒドロフランおよび１５ml  水の混合物を１１５mgのパラジウム炭素の存在下３日間水素化する。１日および２日後、さらにホルムアルデヒド(０.０７４ml)を添加する。反応混合物の濾過およびテトラヒドロフランの濾過後、残った水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、褐色油状物を得て、それをアセトニトリル／水１：２を使用したＲＰ−１８カラム(２０μm粒子サイズ)中圧クロマトグラフィーで分画する。生成物含有フラクションを合わせ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１６５mgのＮ−｛６−[(２−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミドを黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.２２０−２２４℃。
【０２７８】
実施例８４
Ｎ−｛６−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：
【化９４】
2008508216.tif 000097
１.２００ｇ(４.４９mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.８６１ｇ(４.９４mmol)４−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール混合物の１５ml  テトラヒドロフラン溶液を、５時間還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン２：３を使用して、シリカ(２０μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.５１１ｇの５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色粉末として得る。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.80 s, 3H;3.95 s, 3H;7.00 d, J=10.4 Hz, 2H;7.78 d, J=10.4 Hz, 2H;7.95 s, 1H;8.00 s, 1H;8.28 s, 1H;8.72 s, 1H。
【０２７９】
【化９５】
2008508216.tif 000098
１.４７０ｇの５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２５ml  テトラヒドロフラン溶液を２００mgのパラジウム炭素の存在下水素化する。触媒濾過後、溶液を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン／メタノール９８：２を使用したシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.２７０ｇの２−アミノ−５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをベージュ色固体として得る。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.80 s, 3H;3.95 s, 3H;6.95 d, J=10.4 Hz, 2H;7.30 s, 2H;7.40 s, 1H;7.70 s, 1H;7.75 s, 1H;7.78 d, J=10.4 Hz, 2H;7.80 s, 1H。
【０２８０】
【化９６】
2008508216.tif 000099
０.９２３ｇ(２.３１mmol)２−アミノ−５−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.９７６ml(６.９３mmol)トリエチルアミンの混合物を１.０４ｇ(３.４７mmol)トリホスゲンで処理し、室温で９０分撹拌する。０.５２０ｇ(４.６２mmol)メタンスルホニルヒドラジドの２０ml  ジオキサン溶液を添加し、撹拌を８０℃で続ける。２時間および３時間後、さらに２回分の各４００mgおよび２００mgのメタンスルホニルヒドラジドのジオキサン溶液を添加する。４時間後、反応混合物を濃縮し、８０ml  ジオキサン／水１：１混合物で希釈し、４.５ml  １Ｍ  ＮａＯＨ溶液で室温で１時間処理する。反応混合物のｐＨを５.５に酢酸で調整し、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り込む。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン／メタノール９５：５を使用するシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、得られた生成物をメタノール／ジクロロメタンおよびメタノール／ジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから再結晶して、０.７２５ｇのＮ−｛６−[４−(４−メトキシ−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミドを白色粉末として得る、ｍ.ｐ.＝２９３−２９４℃。
【０２８１】
実施例８５
Ｎ−｛６−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド：
【化９７】
2008508216.tif 000100
３.００ｇ(７.７１mmol)４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールの３０ml  ジオキサン懸濁液に、１.５８ｇ(９.２３mmol)４−メトキシメチルボロン酸、３.４７ｇ(１０.５mmol)炭酸セシウムおよび０.１２１ｇ(０.１３１mmol)トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを、その後２５ml  ジオキサン中０.３１５ml(０.３０８ml)の５ｇのトリ−ｔ−ブチルホスフィン溶液を添加する。混合物を８０℃に加熱し、６.５時間撹拌する。室温に冷却後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固する。残渣をヘキサン／酢酸エチル７：３を使用したシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、２.８０５ｇの４−(４−メトキシメチル−フェニル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを得る、アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ／水＋０.０５％ＴＦＡ、２０／８０から１００／０、６分間、１.０ml／分溶媒流で、nucleosil C18HDカラムのＨＰＬＣでＲｔ＝４.６５９分。ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ、pos. scan)：ｅ／ｍ＝４３１(Ｍ＋１)。
【０２８２】
【化９８】
2008508216.tif 000101
２.８００ｇの４−(４−メトキシメチル−フェニル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール混合物の５０ml  ＴＦＡ溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに取り込み、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒の蒸発により残渣を得て、それをジクロロメタン／メタノール９３：７を使用するシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.１６９ｇの４−(４−メトキシメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾールをベージュ色粉末として得る。アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ／水＋０.０５％ＴＦＡ、２０／８０から１００／０、６分間、１.０ml／分溶媒流で、nucleosil C18HDカラムのＨＰＬＣでＲｔ＝２.９０６分。ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ、pos. scan)：ｅ／ｍ＝１８９(Ｍ＋１)。
【０２８３】
【化９９】
2008508216.tif 000102
１.００ｇ(３.７４mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.７７５ｇ(４.１２mmol)４−(４−メトキシメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール混合物の１０ml  テトラヒドロフラン溶液を、２時間還流する。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン２：３を使用したシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１.５５ｇの５−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル酸を黄色粉末として得る、ｍ.ｐ.＝１３５−１３７℃。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.30 s, 3H;3.95 s, 3H;4.42 s, 3H;7.35 d, J=10.4 Hz, 2H;7.82 d, J=10.4 Hz, 2H;8.02 s, 1H;8.05 s, 1H;8.30 s, 1H;8.72 s, 1H。
【０２８４】
【化１００】
2008508216.tif 000103
１.００ｇの５−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの２０ml  テトラヒドロフラン溶液を、２００mgの白金炭素の存在下水素化する。触媒濾過後、溶液を蒸発乾固して、０.６６１ｇの２−ヒドロキシアミノ−５−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得る。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):3.30 s, 3H;3.82 s, 3H;4.40 s, 2H;7.35 d, J=10.4 Hz, 2H;7.62 s, 1H;7.80 d, J=10.4 Hz, 2H;7.85-7.90 m, 3H。ＭＳ(ＡＰＩ−ＥＳ、pos. scan)：ｅ／ｍ＝４２２(Ｍ＋１)。
【０２８５】
【化１０１】
2008508216.tif 000104
０.５１９ｇ(１.２３mmol)２−ヒドロキシアミノ−５−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルおよび０.５３０ml(３.７６mmol)トリエチルアミンの混合物を０.５６４ｇ(１.８８mmol)トリホスゲンで処理し、室温で１０５分撹拌する。０.２８２ｇ(２.５１mmol)メタンスルホニルヒドラジドの２０ml  ジオキサン溶液を添加し、撹拌を８０℃で１時間続ける。反応混合物を室温に冷却し、２５ml  水で希釈し、２.５ml  １Ｍ  ＮａＯＨ溶液で３０分処理する。１Ｍ  酢酸でｐＨ５.５に酸性化後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り込み、有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン／メタノール９５：５を使用するシリカ(４０−６３μm粒子サイズ)フラッシュクロマトグラフィーで精製し、０.１９６ｇのＮ−｛６−[４−(４−メトキシメチル−フェニル)−イミダゾル−１−イル]−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミドをベージュ色粉末として得る、ｍ.ｐ.２５２−２５７℃。
【０２８６】
実施例８６
Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
ＨＰＬＣ分析を、０.０５％ＴＦＡ含有５％から９０％アセトニトリルの勾配で流れる、Gilson UV/VIS 152検出器およびFinnigan AQA分光計(ＥＳＩ)、５０μL  ループ注入バルブおよびWaters XTerra MS C18  ３.５μm  ４.６×５０mmカラムに接続されたGilson 331ポンプを含むシステムを使用して行う。保持時間(Ｒｔ)を、全新規化合物について記録する。
【０２８７】
【化１０２】
2008508216.tif 000105
ＮａＨ(３１５mg、１.４当量)の５０ml  テトラヒドロフラン懸濁液に、２−ヒドロキシピリジン(８０１mg、１.５当量)の５ml  テトラヒドロフラン溶液を滴下する。混合物を室温で３０分撹拌し、その後５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.５ｇ、５.６１mmol)の１０ml  テトラヒドロフラン溶液を添加する。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗油状物を酢酸エチルに可溶化する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、粗黄色油状物を得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン(０：１００から１００：０))で精製して、２−ニトロ−５−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得る(１.３ｇ、６８％収率)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８  [Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ]＋、Ｒｔ  ４.６７分)。
【０２８８】
【化１０３】
2008508216.tif 000106
２−ニトロ−５−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.３ｇ、３.８mmol)を、３バールのＨ２下、ラネイニッケル(４００mg)上で６時間水素化する。次いで、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノールおよびジオキサンで洗浄する。溶媒を真空で除去し、高真空で乾燥させた後、２−アミノ−５−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを白色固体として得る(１.２ｇ、１００％)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３  [Ｍ＋Ｈ]＋、Ｒｔ  ４.４５分)。
【０２８９】
【化１０４】
2008508216.tif 000107
２−アミノ−５−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(５００mg、１.６mmol)の２０ml  ジオキサン溶液に、４−クロロフェニルクロロホルメート(０.２７３ml、１.２５当量)を添加する。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌する。次いで、溶媒を真空除去する。粗油状物を２０ml  ジオキサンおよびエチル−ジイソプロピル−アミン(０.５５０ml、２当量)に溶解し、メタンスルホニルヒドラジド(１７７mg、１当量)を添加する。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌する。溶媒を真空で除去して乾固し、得られる粗物質を１０ml  ジクロロメタンに可溶化し、溶液を室温で２４時間放置する。得られる沈殿を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空乾燥させて、Ｎ−[２,４−ジオキソ−６−(２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを白色固体として得る(１００mg、１５％収率)(ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８.３  [Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ]＋、Ｒｔ  ３.７３分)。1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz)8.02(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.49-7.50(m, 2H), 6.46(d, 1H, J=7.8 Hz), 6.31(t, 1H, J=7.8 Hz), 3.15(s, 3H)。
【０２９０】
実施例８７
Ｎ−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド：
ＨＰＬＣ分析を、０.０５％ＴＦＡ含有５％から９０％アセトニトリルの勾配で流れる、Gilson UV/VIS 152検出器およびFinnigan AQA分光計(ＥＳＩ)、５０μL  ループ注入バルブおよびWaters XTerra MS C18  ３.５μm  ４.６×５０mmカラムに接続されたGilson 331ポンプを含むシステムを使用して行う。保持時間(Ｒｔ)を、全新規化合物について記録する。
【０２９１】
【化１０５】
2008508216.tif 000108
５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３００mg、１.１２mmole)をジオキサンに溶解し、メチルアミン(０.４９０ml、３.５当量)添加後、黄色混合物を室温で２日間撹拌する。混合物を蒸発乾固する。ジクロロメタンを添加し、懸濁液を濾過する。濾液の蒸発により、２−ニトロ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得る(２９１.３mg、９５.４％収率)。生成物を次工程にさらに精製することなく使用する。
【０２９２】
２−ニトロ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをメタノール／テトラヒドロフランに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ添加後、混合物を４５分、室温で水素下撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、減圧下蒸発させて、２−アミノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルをオレンジ色油状物として得る(２４０mg、１０３％収率)。生成物を次工程にさらに精製することなく使用する。
【０２９３】
【化１０６】
2008508216.tif 000109
２−アミノ−５−メチルアミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(２６mg、０.９６mmole)をジオキサンに溶解し、アセチルクロライド(５４μL、１当量)を添加後、混合物を２時間(ＴＬＣコントロール)、８０℃で撹拌する。アセチルクロライド(０.９当量)を次いで添加し、撹拌を１８時間、８０℃で続ける。混合物を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解し、濾過し、蒸発させ、ＨＶ下乾燥させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(勾配ヘキサンから酢酸エチル、シリカゲル)で精製して、５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを黄色固体として得る(３６mg、１２.８％収率)(ＭＨ＋２９１、Ｒｔ  ５.０分)。他のモノアセチル誘導体(５０mg)およびジアセチル誘導体(９２mg)も単離する。
【０２９４】
【化１０７】
2008508216.tif 000110
４−クロロフェニルクロロホルメート(２６mg、１.１当量)を、５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３６mg、０.１２mmole)のジオキサン(０.２ml)溶液にゆっくり添加する。溶液を８０℃で２時間撹拌する。溶液を蒸発させ、ヘキサンで繰り返しトリチュレートした後、５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る。そのまま次工程に使用する。
【０２９５】
【化１０８】
2008508216.tif 000111
メタンスルホニルヒドラジド(１５mg、１.１当量)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(０.０４２ml、２当量)を５−(アセチル−メチル−アミノ)−２−(４−クロロ−フェノキシカルボニルアミノ)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(５５mg、０.１２mmole)のジオキサン(０.５ml)溶液に添加する。混合物を１８時間(ＴＬＣコントロール)、８５℃で撹拌する。混合物は濁った白色／黄色になる。次いで、混合物を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解し、固体を濾過し、ＨＶ下で乾燥させる(３２.８mg、６７.３％収率)(ＭＨ＋３９５、Ｒｔ  ３.５８分)。
【０２９６】
実施例８８
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
【化１０９】
2008508216.tif 000112
５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１ｇ、３.７４mmol)および１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(０.５３ｇ、４.１２mmol)の１０ml  テトラヒドロフランおよび２ml  ＤＭＳＯ溶液を９０時間還流温度に加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化させて、１.１２ｇ(３mmol、８０％)の１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.１３６−１３８℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２９７】
【化１１０】
2008508216.tif 000113
１.１ｇ(２.９５mmole)の１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの４００ml  メタノール溶液を１６３mgの１０％パラジウム炭で処理し、室温で５バールの圧下１８時間水素化する。触媒濾過および溶媒蒸発後、残渣をジクロロメタンおよび１５％まで濃度を上げるメタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付す。残渣のジクロロメタンおよびヘキサンからの再結晶により、９３２mg(２.７１５mmol、９２％)の１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.２０６−２０８℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２９８】
【化１１１】
2008508216.tif 000114
１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(９３２mg、２.７１５mmol)のジオキサン(５００ml)溶液を、トリホスゲン(８１４mg、２.７１５mmol)で処理し、混合物を８０℃で３時間撹拌する。メタンスルホニルヒドラジド(３０２mg、２.７１５mmol)を添加し、撹拌を３０分続ける。室温に冷却し、５０ml容量まえ濃縮後、３.０ml  １Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を添加し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびメタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン／ヘキサンからの再結晶後、１.０３５ｇ(２.３１mmol、８５％)の１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.２８７−２８８℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２９９】
実施例８９
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：
【化１１２】
2008508216.tif 000115
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１５０mg、０.３３５mmol)の１０ml  ジメチルホルムアミド溶液に、１.７ml  １Ｍ  水性水酸化ナトリウム溶液を添加し、室温で１時間および５０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた後、残渣を水に取り込み、５ml  １Ｍ  塩酸で酸性化し、３回各１５mlのジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１２６mg(０.２９mmol、８７％)の無定形１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３００】
実施例９０
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ジメチルアミド：
【化１１３】
2008508216.tif 000116
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(１２０mg、０.２７７mmol)の１０ml  ジメチルホルムアミド溶液を、ジメチルアミンヒドロクロライド(４６mg、０.５５４mmol)、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ'−エチル−カルボジイミドヒドロクロライド(６０mg、０.３０５mmol)、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１１mg、０.０８mmol)およびトリエチルアミン(０.１ml、０.７２mmol)で処理する。溶液を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２２mg(０.０４８mmole、１７％)の１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを得る、ｍ.ｐ.２８４−２８６℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０１】
実施例９１
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルアミド：
【化１１４】
2008508216.tif 000117
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(８００mg、１.７９mmol)およびＮ−メチルホルムアミド(０.３５７ml、６mmol)の５ml  ジメチルホルムアミド溶液を、１２０℃で加熱し、ナトリウムメチラート(１００mg、１.７９mmol)を撹拌下添加する。２時間、１２０℃後、さらに１００mgのナトリウムメチラートを添加し、１２０℃での撹拌をさらに２時間続ける。室温に冷却し、溶媒を真空で蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィーに付して、５６０mg(１.２５mmol、７０％)の１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルアミドを得る、ｍ.ｐ.２９２−２９５℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０２】
実施例９２
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミド：
【化１１５】
2008508216.tif 000118
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(５０mg、０.１１２mmol)およびホルムアミド(０.１５ml、０.３７４mmol)の５ml  ジメチルホルムアミド溶液を１２０℃に加熱し、ナトリウムメチラート(６mg、０.１１２mmol)を撹拌下添加する。２時間、１２０℃後、溶液を室温に冷却し、真空で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付して、３０mg(０.０６９mmol、６２％)の無定形１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸アミドを得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０３】
実施例９３
Ｎ−[６−(４−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１１６】
2008508216.tif 000119
１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(３００mg、０.６７mmol)の５ml  ジオキサンおよび水１：１混合物溶液を、水素化ホウ素ナトリウム(４０mg、１mmol)で処理し、一晩撹拌する。真空で蒸発後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、２０mg(０.０４８mmol、７％)のＮ−[６−(４−ヒドロキシメチル−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.２２５−２３０℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２０  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０４】
実施例９４
Ｎ−[６−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１１７】
2008508216.tif 000120
５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３.２ｇ、１１.９８mmol)、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(２.０１７ｇ、１４.３７mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(８.４ml、４７.９mmol)の１０ml  ジオキサン溶液を還流温度に２４時間加熱する。溶液を室温に冷却し、蒸発させる。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの勾配を使用したシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０.３６ｇ(１.０５mmol、８.８％)の無定形５−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０５】
【化１１８】
2008508216.tif 000121
３５０mg(１.０３mmole)の５−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの１００ml  メタノール溶液を、２２mgの１０％パラジウム炭で処理し、室温で１バール圧下１６時間水素化する。触媒濾過および溶媒蒸発後、残渣をジクロロメタンおよび１５％まで濃度を上げるメタノールを使用してシリカゲルクロマトグラフィーに付し、３５mg(０.１１３mmol、１１％)の無定形２−アミノ−５−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１１  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０６】
【化１１９】
2008508216.tif 000122
２−アミノ−５−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３５mg、０.１１３mmol)のジオキサン(２５ml)溶液を、エチル−ジイソプロピル−アミン(０.５ml、２.８６mmol)およびトリホスゲン(３４mg、０.１１３mmol)で処理し、混合物を８０℃で１時間撹拌する。メタンスルホニルヒドラジド(１３mg、０.１１３mmol)を添加し、撹拌を１時間続ける。室温に冷却し、溶液を真空で濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、２０mg(０.０４８mmol、４２％)のＮ−[６−(４−シアノ−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.１４３−１４５℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０７】
実施例９５
Ｎ−[６−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１２０】
2008508216.tif 000123
前記実施例と類似の方法で、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１ｇ、３.７３mmol)、４−ブロモ−イミダゾール(０.６８ｇ、４.５mmol)およびＮ−エチル−ジイソプロピル−アミン(２.６２ml、１４.９mmol)の１０ml  ジオキサン溶液を還流温度に１６時間加熱する。通常の後処理工程後、１.４ｇ(３.５５mmol、９５％)の５−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.９０℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０８】
類似の方法で、溶液の５−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(３００mg、０.８mmol)の５０ml  メタノール溶液を４３mgの１０％パラジウム炭上で水素化し、通常の後処理工程後、１６０mg(０.４６６mmol、５８％)の２−アミノ−５−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ｍ.ｐ.１６３−１６５℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６５  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３０９】
類似の方法で、２−アミノ−５−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１６０mg、０.４３９mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(０.５２ml、３mmol)の１００ml  ジオキサン溶液をまずトリホスゲン(１３２mg、０.４３９mmol)および続いてメタンスルホニルヒドラジド(４９mg、０.４３９mmol)で処理して、通常の後処理工程後、９５mg(０.２mmol、４６％)のＮ−[６−(４−ブロモ−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.２２９−２３３℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３１０】
実施例９６
Ｎ−[６−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１２１】
2008508216.tif 000124
類似の方法で、５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.５ｇ、５.６２mmol)、４−トリフルオロメチル−イミダゾール(０.９４５、６.７４mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(３.９４ml、２２.５mmol)の１０ml  ジオキサン溶液を還流温度に４８時間加熱する。通常の後処理工程後、１.４ｇ(３.６５mmol、６５％)の無定形５−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３１１】
類似の方法で、５−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(１.０ｇ、２.６mmol)の１００ml  メタノール溶液を、５５mgの１０％パラジウム炭上で水素化し、通常の後処理工程後、８４０mg(２.３８mmol、９１％)の無定形２−アミノ−５−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得る、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５４  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３１２】
類似の方法で、２−アミノ−５−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル(８４０mg、２.３８mmol)およびエチル−ジイソプロピル−アミン(４ml、mmol)の１００ml  ジオキサン溶液を最初にトリホスゲン(７０６mg、２.３８mmol)でおよび続いてメタンスルホニルヒドラジド(２６２mg、２.３８mmol)で処理し、通常の後処理工程後、４７０mg(１.０３mmol、４３％)のＮ−[６−(４−トリフルオロメチル−イミダゾル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る、ｍ.ｐ.１４４−１４７℃、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５８  [Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３１３】
実施例９７
Ｎ−(２,４−ジオキソ−６−ピロル−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミド：
【化１２２】
2008508216.tif 000125
８０mg(０.２３６mmol))Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドおよび０.０９２ml(０.７０９mmol)２,５−ジメトキシ−テトラヒドロフランの１.５ml  酢酸溶液を２時間還流する。溶媒のロータリーエバポレーターでの蒸発後、残渣をアセトニトリル−水勾配を使用した逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８)で精製し、生成物を凍結乾燥して、５４mg(５９％)のＮ−(２,４−ジオキソ−６−ピロル−１−イル−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを褐色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ／ｅ＝３８９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３１４】
実施例９８
Ｎ−[６−(３−ホルミル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１２３】
2008508216.tif 000126
１００mg(０.２９６mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドの２ml  酢酸溶液に、２,５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−３−カルバルデヒドの１ml  酢酸溶液を添加し、混合物を３時間還流する。溶媒をロータリーエバポレーターでの蒸発により除去し、褐色油状物をアセトニトリル−水勾配を使用する逆相クロマトグラフィー(Ｃ１８)により精製し、８０mg(６５％)のＮ−[６−(３−ホルミル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを黒色固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ／ｅ＝４１７(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３１５】
実施例９９
Ｎ−[６−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１２４】
2008508216.tif 000127
０.１０１ml(０.８８７mmol)スチレンオキシドの１ml  アセトニトリル溶液に、２４２mg(１.７７mmol)塩化亜鉛を添加し、混合物を１５分撹拌する。得られる白色懸濁液に、５０mg(０.１４８mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドを添加し、混合物を７０℃で９０分撹拌する。さらに０.０１７ml(０.１４７mmol)スチレンオキシドを添加し、混合物をさらに３０分、７０℃で撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーター蒸発により蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸カリウム水溶液(１Ｍ)およびクエン酸水溶液(１０％)で洗浄する。粗生成物をアセトニトリル−水勾配を使用する逆相(Ｃ１８)クロマトグラフィーにより精製する。凍結乾燥により、１２mg(１８％)のＮ−[６−(２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを黄色がかった固体として得る。ＭＳ(ＥＳ＋)：ｍ／ｅ＝４５９(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０３１６】
実施例１００
１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸：
【化１２５】
2008508216.tif 000128
２００mg(０.５８mmole)の１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを３ml  テトラヒドロフランに懸濁し、２０９mg(０.７１mmol)トリホスゲンを添加する。１０分後、０.１１２ml  ジ−イソプロピル−エチルアミンを懸濁液に添加する。透明溶液をさらに２時間、室温で撹拌し、溶媒の半分を蒸発させる。その後、１２１mg(０.７０５mmol)ベンゼンスルホニルヒドラジドの乾燥テトラヒドロフラン溶液をシリンジを介して添加する。得られる懸濁液を２０分、６０℃で撹拌し、次いで２ml  １Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で処理し、６時間、室温で撹拌して、エステルの鹸化を終了させる。溶媒蒸発後、残渣を酢酸エチルに溶解し、抽出溶媒を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.15(s, 1H, イミダゾール);8.10(s, 1H, イミダゾール);7.99(s, 1H, 芳香族性);7.71(s, 1H, 芳香族性);LC-MS:494 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３１７】
出発物質１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを下記の通り製造する：
【化１２６】
2008508216.tif 000129
８.００ｇ(２９.９５mmol)５−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの４０ml  乾燥テトラヒドロフラン溶液に、５.４０ｇ(４２.００mmol)１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを添加する。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌する(１６時間後、０.３当量の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを添加)。続いて溶媒を蒸発させ、明褐色残渣をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、明紫色結晶を得る。粗生成物をフラッシュ−マスタークロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール１００−９０／０−１０勾配)で精製し、１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.71(s, 1H, 芳香族性);8.31(s, 1H, 芳香族性);8.27(s, 1H, イミダゾール);8.09(s, 1H, イミダゾール)；３.９２(ｓ、３Ｈ、Ａｒ−ＣＯＯＣＨ３)；３.８０(ｓ、３Ｈ、ＣＯＯＣＨ３)；LC-MS:374 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３１８】
【化１２７】
2008508216.tif 000130
４.４ｇ(１１.７９mmol)１−(５−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルの４００ml  メタノール溶液を４００mgの１０％パラジウム炭で処理し、室温で６０psi圧下、２時間水素化する。触媒をhyfloで濾過し、溶媒を蒸発させた後、純粋１−(４−アミノ−５−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメチル−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.03(s, 1H, 芳香族性);7.87(s, 1H, 芳香族性);7.78(s, 1H, イミダゾール);7.35(s, 1H, イミダゾール);3.82(s, 3H, Ar-COOCH3);3.77(s, 3H, COOCH3)；LC-MS:344 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３１９】
実施例１０１
(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)カルバミン酸メチルエステル：
【化１２８】
2008508216.tif 000131
４０mg(０.１２mmol)Ｎ−(２,５−ジアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メタンスルホンヒドラジドの１ml  テトラヒドロフランおよび０.０４ml  エチル−ジイソプロピル−アミン溶液に、０.１１ml(０.２０mmol)ホスゲン溶液のトルエン(０.９４ｇ／ml)を添加する。本反応物を１１０℃でマイクロ波反応器中、１０分撹拌する。混合物を室温に冷却し、メタノールに注ぎ、溶媒を蒸発させて、黄色固体を得る。粗生成物を酢酸エチルおよび水で抽出する。有機フラクションを合わせ、乾燥させ、蒸発させて、(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)カルバミン酸メチルエステルを得る：ｍ.ｐ.２３２.４−２４０.２℃。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):7.95(s, 1H, 芳香族性);7.51(s, 1H, 芳香族性);3.64(s, 3H, COOCH3);3.15(s, 3H, SO2CH3)。LC-MS:397 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２０】
出発物質Ｎ−(２,５−ジアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メタンスルホンヒドラジドを下記の通り製造する：
【化１２９】
2008508216.tif 000132
４９０mg(１.８５mmol)２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルの５ml  メタノール溶液に、４.７ml(９.２７mmol)２Ｍ  水酸化ナトリウム溶液を添加する。黄色溶液を６０℃で１２時間撹拌する。続いて塩酸(１Ｍ)を添加してｐＨ＝２に調整する。溶媒容量を蒸発により減少させ、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.58(s, 1H, 芳香族性);8.10(s(broad), 2H, NH2);7.35(s, 1H, 芳香族性)。LC-MS:249 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２１】
【化１３０】
2008508216.tif 000133
４００mg(１.６０mmol)２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸の１ml  ジメチルホルムアミド溶液に、３６３mg(１.７６mmol)Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび０.２１ml(１.９２mmol)Ｎ−メチルモルホリンを添加し、溶液を室温で１０分撹拌する。続いて７３mg(０.４８mmol)１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物および７０５mg(６.４０mmol)メタンスルホニルヒドラジドを添加し、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、黄色残渣を酢酸エチルおよび１Ｍ  塩酸溶液で抽出する。有機フラクションを合わせ、乾燥させ、蒸発させ、フラッシュ−マスタークロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル０−４０％勾配)で精製して、Ｎ−(２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メタンスルホンヒドラジドを得る：ｍ.ｐ.２２１.２−２２６.８℃；1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.54(s, 1H, 芳香族性);7.89(s(broad), 2H, NH2);7.33(s, 1H, 芳香族性);3.02(s, 3H, SO2-CH3)。LC-MS:341 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２２】
【化１３１】
2008508216.tif 000134
８０mg(０.２３mmol)Ｎ−(２−アミノ−５−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メタンスルホンヒドラジドの１.５ml  濃塩酸溶液に、２７０mg(１.１７mmol)塩化スズ(II)二水和物を添加し、混合物を室温で２０分撹拌する。混合物を０℃でアンモニア水溶液で中和する。生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機フラクションを乾燥させ、蒸発させ、フラッシュ−マスタークロマトグラフィー(０−７０％勾配シクロヘキサン／酢酸エチル)で精製して、Ｎ−(２,５−ジアミノ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−メタンスルホンヒドラジドを塩酸塩として得る。Ｍ.ｐ。２２０.８−２２５.５℃；1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):6.98(s, 1H, 芳香族性);6.88(s, 1H, 芳香族性);2.98(s, 3H, SO2-CH3)。LC-MS:313 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２３】
実施例１０２
Ｎ−[６−(２−メチル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１３２】
2008508216.tif 000135
２００mg(０.５９mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドの１０ml  酢酸溶液に、８７mg(０.６０mmol)２−メチル−２,５−ジメトキシ−テトラヒドロフランを添加し、反応混合物を還流温度で５時間撹拌する。続いて溶媒を蒸発させ、残渣を１日、６０℃でおよび高真空で乾燥させて、Ｎ−[６−(２−メチル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):7.69(s, 1H, 芳香族性);7.54(s, 1H, 芳香族性);6.6(s, 1H, ピロル中N-CH=CH);5.97(t, 1H, ピロル中CH=CH=CH);5.83(m, 1H, ピロル中CH=CH-C(CH3)-N);3.05(s, 3H, SO2-CH3);1.82(s, 3H, ピロル-1-CH3)。LC-MS:403 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series；ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２４】
実施例１０３
１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル：
【化１３３】
2008508216.tif 000136
メタノール中５０ml  ６Ｍの塩酸溶液中の２０mg(０.０４mmol)１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸の溶液を７０℃で２日間撹拌する。半日毎にさらにメタノール中５０ml  ６Ｍの塩酸溶液を添加する。続いて溶媒および塩酸を蒸発させて、１−(３−ベンゼンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る：1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):8.16(s, 1H, イミダゾール);8.10(s, 1H, 芳香族性);7.98(s, 1H, イミダゾール);7.70(s, 1H, 芳香族性);3.79(s, 3H, COOCH3)。LC-MS:510 [M+H]+；Agilent LC/MSD 1100 Series、ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ポジティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２５】
実施例１０４
酢酸１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−ピロル−３−イルメチルエステル：
【化１３４】
2008508216.tif 000137
１３０mg(０.３９mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドの５ml  酢酸溶液に、９５mg(０.３９mmol)２−(２,５−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ)−テトラヒドロ−ピラン(Frydman, Benjamin; Ojea, Maria I. 1,4-Diaminobutanes from furans: a new synthetic approach to substituted putrescines. Tetrahedron Letters (1998), 39(27), 4765-4768に従い製造)を添加し、反応混合物を還流温度で３時間撹拌する。溶媒をＨＶで一晩蒸発させ、酢酸１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−ピロル−３−イルメチルエステルを得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):7.85(s, 1H, 芳香族性);7.62(s, 1H, 芳香族性);7.03(s, 1H, ピロル中N-CH=C(CH2));6.91(m, 1H, ピロル中N-CH=CH);6.27(m, 1H, ピロル中CH=CH-C(CH2)-N);4.96(s, 2H, CH2-OCOCH3);3.16(s, 3H, SO2-CH3);2.03(s, 3H, CH2-OCOCH3)；LC-MS:459 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series、ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２６】
実施例１０５
Ｎ−[６−(３−ヒドロキシメチル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１３５】
2008508216.tif 000138
１００mg(０.２２mmol)酢酸１−(３−メタンスルホニルアミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリン−６−イル)−１Ｈ−ピロル−３−イルメチルエステルの０.５ml  メタノール溶液に、３６.４mg(０.２６mmol)炭酸カリウムを添加し、反応混合物を５５℃で８時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、さらに１２時間撹拌する。続いて中和用のｐＨ７リン酸緩衝液を反応混合物に添加し、溶媒を注意深く蒸発させる(分解の危険性)。粗残渣を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール、８／２)により精製して、Ｎ−[６−(３−ヒドロキシメチル−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミドを得る：1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm):7.82(s, 1H, 芳香族性);7.64(s, 1H, 芳香族性);6.86(m, 1H, ピロル中N-CH=CH);6.84(s, 1H, ピロル中N-CH=C(CH2));6.21(m, 1H, ピロル中CH=CH-C(CH2)-N);4.37(d, 2H, CH2-OH);3.16(s, 3H, SO2-CH3)；LC-MS:417 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series、ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２７】
実施例１０６
Ｎ−[６−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]−メタンスルホンアミド：
【化１３６】
2008508216.tif 000139
６０mg(０.１８mmol)Ｎ−(６−アミノ−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル)−メタンスルホンアミドの５ml  酢酸溶液に、２６mg(０.１８mmol)２,５−ジメトキシ−３−メチル−テトラヒドロ−フラン(Markwell, Roger Edward; Hadley, Michael Stewart; Blaney, Frank Edward. Azabicycloalkane derivatives and medicaments containing them. Eur. Pat. Appl. (1983) EP 95262 A1に従い製造)を添加する。反応混合物を還流温度で１０時間撹拌する。続いて溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュ−マスタークロマトグラフィー(シクロヘキサン／酢酸エチル、１００／０から２０／８０)で精製して、Ｎ−[６−(４−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−ピロル−１−イル)−２,４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル]メタンスルホンアミドを得る。1H-NMR;DMSO-d6(400 MHz, ppm);8.06(s, 1H, 芳香族性);7.60(s, 1H, 芳香族性);7.13(m, 1H, N-CH=C(CH3));4.24(s, 2H, CO-CH2-C(CH3));3.16(s, 3H, SO2-CH3);1.84(d, 3H, CH3)；ＬＣ−ＭＳ：417 [M-H]-；Agilent LC/MSD 1100 Series、ＬＣ−ＭＳ法：カラム：SunFireC18、４.６×５０mm、３.５μm；ネガティブＭＳ；水／アセトニトリル９５：５から５：９５、５分間、流速：１.５ml／分。
【０３２８】
生物学的アッセイ
ＡＭＰＡ受容体結合
これは、標準試験、例えば[３Ｈ]ＣＮＱＸ結合試験(Honore et al. Biochem. Pharmacol. 1989, 38:3207-3212)で証明できる。この試験は下記の通り行う：
脳膜：動物を断頭し、脳を摘出し、１０容量の氷冷１０％スクロースでガラス／Teflonホモゲナイザーで５の位置で３０秒ホモジナイズする。膜を１０００×ｇで１０分遠心分離し、上清を２０,０００×ｇで１５分遠心分離する。得られるペレットを１０容量の冷水に組織ホモゲナイザー(Brinkman Polytron)で５の位置で１５秒使用して再懸濁し、懸濁液を８０００×ｇで１０分遠心分離する。バフィー層を含む上清を４０,０００×ｇで２０分遠心分離し、ペレットを５容量の水に再懸濁し、懸濁液を２回凍結し(２０−３０分、ドライアイス／メタノール)、融解する(３７℃の水浴)。懸濁液を４０,０００×ｇで２０分遠心分離し、ペレットを５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.５に再懸濁し、４０,０００×ｇで１０分遠心分離する。最終ペレットをガラス／Teflonホモゲナイザーで、５容量のＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ緩衝液中再懸濁する；２mlアリコートを凍結し、液体窒素中に貯蔵する。
【０３２９】
膜の前処置：膜を３５℃で融解し、１回５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨで、３９,０００×ｇで１０分遠心することにより洗浄する。最終ペレットをガラス／Teflonホモゲナイザーで、同じ緩衝液中に再懸濁する。
【０３３０】
放射性リガンド結合アッセイ：これを、９６ウェルマイクロタイタープレートを使用して、０.３ml  ５０mM  ＨＥＰＥＳ／ＫＯＨ、ｐＨ７.２、１００μg  膜タンパク質、５nM  [３Ｈ]−ＣＮＱＸ(ＮＥＮ)および試験すべき化合物の容量で行う。インキュベーションを４℃で４０分行い、本反応を３７００×ｇで３０分の遠心分離(Sigma 4K10)により行う。ペレットを１回冷緩衝液で洗浄し、次いで０.０２ml  組織可溶化剤Solueneに２０分溶解する。２００μlのシンチレーション液Microscint 20(Packard)を添加し、放射活性をPackard Topcountシンチレーションカウンターで、４０−４５％の効率(efficiency)で添加する。非特異的結合を、１０μM  ＣＮＱＸにより定義する。アッセイをトリプリケートで行う。
例えば、このアッセイにおいて、実施例４の化合物は、０.２９μMのＩＣ５０を有する。
【０３３１】
ＡＭＰＡ受容体活性についての機能的試験
ＡＭＰＡ受容体での機能的アゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を決定するために、実験を先に詳細に記載された通りに行うことができる(Urwyler et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971)。簡単に言うと、２個の電極電圧固定記録を、ＧｌｕＲ３  ＡＭＰＡ受容体を発現するアフリカツメガエル卵母細胞で行う。ラットＧｌｕＲ３−(flop)用プラスミド(Hollmann et al., Science 1991, 252, 851-853)を直線化し、インビトロＲＮＡ合成キット(Ambion, Texas)とＴ７ポリメラーゼを使用して、キャップ化ｃＲＮＡに転写する。貯蔵溶液を７０％エタノール中に保つ。使用前に、ｃＲＮＡを沈殿させ、ＤＥＰＣ処置水に再懸濁する。卵母細胞に、ラットＧｌｕＲ３−(flop)ＡＭＰＡ受容体をコードするＲＮＡを注入する。記録のために、卵母細胞を、カエル・リンゲル溶液の連続的重力流を伴う乾留チャンバーに入れる。ｒＧｌｕＲ３−(flop)受容体発現カエルの卵母細胞からの記録のために、Ｍｇ２＋(８１mM  ＮａＣｌ；２.５mM  ＫＣｌ；１mM  ＣａＣｌ２；１mM  ＭｇＣｌ２、２.５mM  ＮａＨＣＯ３、５mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)を含むリンゲル溶液を使用する。試験化合物を重力により洗浄する。
例えば、このアッセイにおいて、実施例４の化合物は、ｒＧｌｕＲ３  ＡＭＰＡ受容体に２.３μMのＩＣ５０値でアンタゴニストである。
【０３３２】
聴覚原性痙攣モデル
例えば本発明の化合物は、明白な抗痙攣特性を有し、それは、インビボで、例えばマウスで、音、電気ショックまたはメトラゾールにより誘発される痙攣に関するその明白な保護作用を参照して決定される。音誘発発作をＤＢＡ／２マウスで発現させる(Collins RL in:Experimental models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter;Raven Press, New York, 1972)。試験のために、２０日齢動物を、音響減衰チャンバーに入れる。６０秒の慣らし期間の後、動物を、最大６０秒続く帯域制限騒音(１４−２０kHz、１１８dB SPL)を使用して刺激する。ＤＢＡ／２マウスは、聴覚刺激に対して、凶暴に走る、間代性発作、強直性発作、および呼吸停止の一連の応答をする。データ分析のために、異なる行動相の発生および期間を測定する。異なる行動相のＥＤ５０値を計算する。全身的(腹腔内、皮下、経口)薬剤投与後のＥＤ５０値は、０.５mg／kgから１００mg／kgの範囲である。
【０３３３】
加えて、本発明の化合物は、十分に確立された電気ショックマウスモデル、または、マウスモデルまたはSchmutz et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66に従うメトラゾール誘発痙攣のマウスモデルにおいて、明白な効果を示す。ＥＤ５０値は、１mg／kgから２００mg／kgの範囲である。
【０３３４】
本発明の化合物の抗統合失調症性活性は、例えばアンフェタミン誘発歩行運動亢進試験において証明できる。アンフェタミン誘発歩行運動亢進の遮断は、抗統合失調症性活性のためのスクリーニングパラダイムとして既知である。
【０３３５】
さらに、式(Ｉ)の化合物(ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストとも呼ぶ)は、他の成分と組み合わせ得る(“組合せ製剤”)。
【０３３６】
コード番号、一般名または商品名により同定する他の活性成分の構造は、標準概論“The Merck lndex”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その態様する内容は、引用により本明細書に引用する。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造し、インビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルで医薬適応および特性を試験することが可能である。
【０３３７】
ここで使用する用語“組合せ製剤”は、上記で定義の第一および第二の活性成分が、独立して、または、区別される量の成分の異なって固定された組合せの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で、とりわけ“複数パーツのキット”を定義する。複数パーツのキットのパーツを、次いで、例えば、同時にまたは時間的にずれて、すなわち異なる時点で、および複数パーツのキットの任意のパーツに対して同じまたは異なる時間間隔で投与できる。非常に好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ剤の使用による処置している疾患に対する効果が、何れか１個の活性成分のみの使用により得られる効果よりも大きくなるように選択する。組合せ製剤において投与すべき活性成分１の活性成分２に対する総量の比率は、例えば、処置すべき患者の亜集団の必要性に合うように、または患者の年齢、性別、体重などのために異なった必要性があり得る単独の患者の要求に合うように変え得る。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、第一および第二活性成分の効果の相互の増強、特に相乗効果、例えば相加効果以上、さらなる有利な効果、少ない副作用、第一および第二活性成分の一方または両方の非有効量での合わさった治療効果、およびとりわけ第一および第二活性成分の強い相乗作用が存在する。
【０３３８】
方法の記載において、活性成分の言及は、また薬学的に許容される塩を意味することは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含む形で使用できる。
【０３３９】
このような組合せ製剤は、有益な薬学的作用を有し、例えばこのような製剤は相乗作用を有する。本組合せ製剤は、本明細書に記載の適応症に使用できる。本発明は、本明細書に定義の障害および疾患の予防、処置または進行遅延用組合せ製剤の使用法を提供する。
【０３４０】
下記の組合せ剤および使用は、特に関連する。
故に、さらなる局面において、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”)および少なくとも１個の向知性剤(このような組合せ剤において、活性成分は、いずれの場合も遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)、ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ剤に関する。
【０３４１】
ここで使用する用語“向知性剤”は向知性植物抽出物、カルシウムアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤、ジヒドロエルゴトキシン、ニセルゴリン、ピラセタム、プリン誘導体、ピリチノール、ビンカミンおよびビンポセチンを含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい態様において、組合せパートナーはコリンエステラーゼ阻害剤である。
【０３４２】
ここで使用する用語“向知性植物抽出物”は、イチョウ葉抽出物を含むが、これに限定されない。ここで使用する用語“カルシウムアンタゴニスト”は、シンナリジンおよびニモジピンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“コリンエステラーゼ阻害剤”は、ドネペジルヒドロクロライド、リバスチグミンおよびガランタミンヒドロブロマイドを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“プリン誘導体”は、ペンチフィリン(pentifyllin)を含むが、これに限定されない。
【０３４３】
イチョウ葉抽出物は、例えば、商品名GinkodilatＴＭの下に、例えば市販の形で添付文書に記載の情報に従って、投与できる。シンナリジンは、例えば、商品名Cinnarizin forte-ratiopharmＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ニモジピンは、例えば、商品名NimotopＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ドネペジルヒドロクロライドは、例えば、商品名AriceptＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。リバスチグミンは、ＵＳ５,６０２,１７６に記載の通りに製造できる。それは、例えば、商品名ExelonＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ガランタミンヒドロブロマイドは、例えば、商品名ReminylＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、例えば、商品名HyderginＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ニセルゴリンは、例えば、商品名SermionＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ピラセタムは、例えば、商品名CerebroforteＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ペンチフィリンは、例えば、商品名CosaldonＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ピリチノールは、例えば、商品名EncephabolＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ビンポセチンは、例えば、商品名CavintonＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０３４４】
コード番号、一般名または商品名により同定する活性成分の構造は、標準概論“The Merck lndex”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その態様する内容は、引用により本明細書に引用する。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造し、インビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルで医薬適応および特性を試験することが可能である。
【０３４５】
方法の記載において、活性成分の言及は、また薬学的に許容される塩を意味することは理解されよう。これらの活性成分が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらに塩基性中心が存在するように形成できる。酸性基(例えばＣＯＯＨ)を有する活性成分はまた塩基と塩を形成できる。活性成分またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、水和物または結晶化に使用した他の溶媒を含む形で使用できる。
【０３４６】
本発明の組合せ剤において用いる組合せパートナーを単剤として市販の形で用いるとき、それらの投与量および投与形態は、ここに他のことが記載されていない限り、ここに記載の有益な効果をもたらすために、各市販薬の添付文書に提供されている情報に従い、行うことができる。特に、シンナリジンは、患者に、約７５から約１５０mgの間の総一日量で投与できる。ニモジピンは、患者に、約６０から約１２０mgの間の総一日量で投与できる。ドネペジルヒドロクロライドは、患者に、約５mgから１０mgの間の総一日量で投与できる。リバスチグミンは、患者に、約６から約１２mgの間の総一日量で投与できる。ガランタミンは、患者に、約１２から２４mgの間の総一日量、例えば１２mgを１日２回で投与できる。ジヒドロエルゴトキシンは、患者に、そのメタンスルホン酸塩の形で、約４mgから１０mgの間、例えば約８mgの総一日量で投与できる。ニセルゴリンは、患者に、その酒石酸塩で、筋肉内注射により、約４mgから８mgの総一日量で投与できる。ピラセタムは、患者に、の間の総一日量で投与できる約１２００および５０００mg、例えば４８００mg／日。ペンチフィリンは、患者に、約４００から８００mgの間の総一日量で投与できる。ピリチノールは、患者に、その塩酸塩の形で、約６００mgの総一日量で投与できる。ビンポセチンは、患者に、約１０から１５mgの間の総一日量で投与できる。
【０３４７】
さらなる局面において、本発明は、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに(ａ)バルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体ならびに他の抗癲癇剤から選択される抗癲癇剤、ならびに／または(ｂ)通常の抗精神病剤ならびに／または(ｃ)非定型抗精神病剤から選択される少なくとも１個の化合物を含む組合せ剤を提供し、組合せ剤の相加効果以上である。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の統合失調症の処置に使用できる。
【０３４８】
ここで使用する用語“バルビツール酸およびその誘導体”は、を含むが、これらに限定されないフェノバルビタール、ペントバルビタール、メフォバルビタール(mepobarbital)およびプリミドン。ここで使用する用語“ベンゾジアゼピン”は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“カルボキサミド”は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式II
【化１３７】
2008508216.tif 000140
〔式中、Ｒ１'はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
の化合物を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ヒダントイン”は、フェニトインを含むが、これに限定されない。ここで使用する用語“スクシンイミド”は、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体”は、バルプロ酸ナトリウム塩、チアギャビン塩酸塩一水和物およびビガバトリン(vigrabatrine)を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“他の抗癲癇剤”は、レベチラセタム、ラモトリジン、ギャバペンチン、スルチアム、フェルバメート、ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾールおよびＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンを含むが、これらに限定されない。
【０３４９】
ここで使用する用語“通常の抗精神病剤”は、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセンおよびフルペンチキソールを含むが、これらに限定されない。
【０３５０】
ここで使用する用語“非定型抗精神病剤”は、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾール(aripiprazol)に関する。
【０３５１】
コード番号、一般名または商品名により同定する活性成分の構造は、標準概論“The Merck lndex”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その態様する内容は、引用により本明細書に引用する。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造し、インビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルで医薬適応および特性を試験することが可能である。
【０３５２】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに抗不安剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、抗痙攣剤、血管拡張剤、亜鉛塩および麻酔剤から選択される少なくとも１個の化合物を含む組合せ剤を提供し、組合せ剤の相加効果以上である。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の耳鳴りの処置に使用できる。
【０３５３】
故に、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに抗不安剤、抗鬱剤、抗ヒスタミン剤、抗痙攣剤、血管拡張剤、亜鉛塩および麻酔剤から成る群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
【０３５４】
ここで使用する用語“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”は、式(Ｉ)の化合物を含む。
ここで使用する用語“抗不安剤”は、アルプラゾラムを含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“抗鬱剤”は、ノルトリプチリン(Ｎ−メチル−３−(１０,１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ[ａ,ｄ]シクロヘプテン−５−イリデン)プロピルアミン)を含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“抗痙攣剤”は、オキシカルバゼピンを含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“麻酔剤”は、リドカインを含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“血管拡張剤”は、ペントキシフィリンを含むが、これに限定されない。
ここで使用する用語“亜鉛塩”は、硫酸亜鉛を含むが、これに限定されない。
【０３５５】
トピラメートは、例えば、商品名TopamaxＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。式(Ｉ)の化合物、ならびにその製造法およびその医薬組成物は、例えば、ＷＯ９８／１７６７２から既知である。アルプラゾラムは、例えば、商品名XanaxＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ノルトリプチリンは、例えば、商品名NortrilenＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。オキシカルバゼピンは、例えば、商品名TrileptalＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。リドカインは、その塩酸塩で、例えば商品名HeweneuralＴＭの下に、例えば、注射溶液として市販されている形で投与できる。硫酸亜鉛は、例えば、商品名Zink-SandozＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。ペントキシフィリンは、例えば、商品名TrentalＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。
【０３５６】
コード番号、一般名または商品名により同定する活性成分の構造は、標準概論“The Merck lndex”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。その態様する内容は、引用により本明細書に引用する。当業者は、活性成分の同定が十分に可能であり、これらの参考文献に基づいて、同様に、製造し、インビトロおよびインビボの両方で、標準試験モデルで医薬適応および特性を試験することが可能である。
【０３５７】
さらに別の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物およびバルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体および他の抗癲癇剤から成る群から選択される抗癲癇剤を含む、組合せ剤を提供する。このような組合せ剤の治療的効果は、一つの単剤の相加効果よりも大きい。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の癲癇の処置に使用できる。
【０３５８】
故に、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、バルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤から成る群から選択される２個の抗癲癇剤(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに薬学的に許容される塩および所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
【０３５９】
ここで使用する用語“バルビツール酸およびその誘導体”は、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メフォバルビタールおよびプリミドンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ベンゾジアゼピン”は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“カルボキサミド”は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式IIの化合物を含むが、これらに限定されない。
【０３６０】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”)およびリチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、通常の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジン、メチルフェニデート、抗鬱剤および抗癲癇剤から成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む組合せ剤を提供し、これは、組合せた薬剤の相加効果以上である。
【０３６１】
さらに、このような組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に感情および注意障害の処置に使用できる。
【０３６２】
故に、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびにリチウム、バルプロ酸ナトリウム塩、通常の抗精神病剤、非定型抗精神病剤、ラモトリジン、メチルフェニデート、抗鬱剤および抗癲癇剤から成る群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
【０３６３】
ここで使用する用語“感情および注意障害”は、双極性障害、例えば躁鬱精神病、精神病的特性有りまたは無しの躁病、注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)、および他の注意障害、例えば自閉症、ならびに社会的引きこもりにより特徴付けられる行動状態、例えば陰性症状を含むが、これらに限定されない。
【０３６４】
ここで使用する用語“リチウム”は、酢酸リチウム、炭酸リチウム、塩化リチウム、クエン酸リチウムおよび硫酸リチウムを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“通常の抗精神病剤”は、ハロペリドールおよびフルフェナジンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“非定型抗精神病剤”は、を含むが、これらに限定されないオランザピン、クエチアピンおよびリスペリドン。ここで使用する用語“抗鬱剤”は、三環系抗鬱剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)を含むが、これらに限定されない。本発明に適当な三環系抗鬱剤は、とりわけアミトリプチリン、ブトリプチリン(butriptyline)、クロミプラミン、デシプラミン、ジベンゼピン、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ミアンセリン、およびミルタゼピン(mirtazepine)である。本発明に適当なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラム、およびベンラフェキシン、ならびにデュロキセチンから選択されるＳＮＲＩである。
【０３６５】
ここで使用する用語“抗癲癇剤”は、バルビツール酸およびその誘導体、ベンゾジアゼピン、カルボキサミド、ヒダントイン、スクシンイミド、バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体、ＡＭＰＡアンタゴニストおよび他の抗癲癇剤を含むが、これらに限定されない。
【０３６６】
ここで使用する用語“バルビツール酸およびその誘導体”は、フェノバルビタール、ペントバルビタール、メフォバルビタールおよびプリミドンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ベンゾジアゼピン”は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“カルボキサミド”は、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび式II
【化１３８】
2008508216.tif 000141
〔式中、Ｒ１'はＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルである。〕
を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ヒダントイン”は、フェニトインを含むが、これに限定されない。ここで使用する用語“スクシンイミド”は、エトスクシミド、フェンスクシミドおよびメスクシミドを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“バルプロ酸および他の脂肪酸誘導体”は、バルプロ酸ナトリウム塩、チアギャビン塩酸塩一水和物およびビガバトリンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“他の抗癲癇剤”は、レベチラセタム、ラモトリジン、ギャバペンチン、スルチアム、フェルバメート、ＥＰ１１４３４７に記載の１,２,３−１Ｈ−トリアゾール、特にルフィナミド[１−(２,６−ジフルオロ−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸アミド]およびＷＯ９９／２８３２０に記載の２−アリール−８−オキソジヒドロプリンを含むが、これらに限定されない。
【０３６７】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”)ならびにベンゾジアゼピン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(ＳＳＲＩ)、選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(ＳＮＲＩ)、ブスピロンおよびプレガバリンから成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む組合せ剤を提供し、組合せ剤の相加効果以上である。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の不安障害または根底に不安症状を伴う他の精神障害の処置に使用できる。
【０３６８】
故に、本発明、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびに、ベンゾジアゼピン、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、ブスピロンおよびプレガバリンから成る群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
【０３６９】
ここで使用する用語“不安または根底に不安症状を伴う他の精神障害”は、全般的不安障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニックならびに、覚醒剤の中止または濫用の可能性のある他の向精神剤の摂取後に起こる不安のような不安障害を含むが、これらに限定されない。
【０３７０】
本発明に適当なＳＳＲＩは、とりわけフルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラムおよびエスシタロプラムから選択される。
【０３７１】
本発明に適当なＳＮＲＩは、とりわけベンラフェキシンおよびデュロキセチンから選択される。
【０３７２】
ここで使用する用語“ベンゾジアゼピン”は、クロナゼパム、ジアゼパムおよびロラゼパムを含むが、これらに限定されない。
【０３７３】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物(“ＡＭＰＡ受容体アンタゴニスト”)ならびにピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム(ortho-methoxy-sila-hexocyclium)、γ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)およびＧＡＢＡアゴニストから成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む組合せ剤を提供し、組合せ剤の相加効果以上である。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の近視の処置に使用できる。
【０３７４】
故に、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストおよびピレンゼピン、テレンゼピン、オルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウム、γ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)およびＧＡＢＡアゴニストから成る群から選択される少なくとも１個の化合物(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
【０３７５】
トピラメートは、例えば、商品名TopamaxＴＭの下に、例えば市販の形で投与できる。式(Ｉ)の化合物ならびにその製造法、およびその医薬組成物は、例えばＷＯ９６／１７６７２から既知である。
【０３７６】
ピレンゼピン、テレンゼピンおよびオルト−メトキシ−シラ−ヘキソシクリウムは、ＵＳ５,１２２,５２２に記載の通り適用できる。
【０３７７】
ここで使用する用語“γ−アミノ酪酸(ＧＡＢＡ)およびＧＡＢＡアゴニスト”は、ＷＯ０３／０３２９７５に記載の化合物を含むが、これに限定されない。
【０３７８】
さらに別の局面において、本発明は、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される少なくとも１個の組合せパートナーを含む組合せ剤を提供し、組合せ剤の相加効果以上である。さらに、ここに記載の組合せ剤は、組合せパートナーの一方のみを用いる単剤療法に難治性の疼痛の処置に使用できる。
【０３７９】
故に、本発明は、同時の、別々のまたは連続的使用のための、少なくとも１個のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストならびにシクロオキシゲナーゼ阻害剤、バニロイド受容体アンタゴニスト、オピオイド、三環系抗鬱剤、抗痙攣剤、カテプシンＳ阻害剤およびＧＡＢＡＢ受容体アゴニストから成る群から選択される少なくとも１個の組合せパートナー(ここで、両活性成分は、いずれも遊離形または薬学的に許容される塩の形で存在する)ならびに、所望により少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、組合せ製剤または医薬組成物のような組合せ剤に関する。
用語“疼痛”は、特に神経障害性疼痛に関するが、これに限定するものではない。
【０３８０】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、特異的ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブ、および非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)、例えばアセチルサリチル酸およびプロピオン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３８１】
ここで使用する用語“三環系抗鬱剤”は、Anafranil(登録商標)、Asendin(登録商標)、Aventyl(登録商標)、Elavil(登録商標)、Endep(登録商標)、Norfranil(登録商標)、Norpramin(登録商標)、Pamelor(登録商標)、Sinequan(登録商標)、Surmontil(登録商標)、Tipramine(登録商標)、Tofranil(登録商標)、Vivactil(登録商標)およびTofranil-PM(登録商標)を含むが、これらに限定されない。
【０３８２】
ここで使用する用語“抗痙攣剤”は、オキシカルバゼピンおよびギャバペンチンを含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“カテプシンＳ阻害剤”は、ＷＯ０３／０２０２８７に記載の化合物を含むが、これらに限定されない。ここで使用する用語“ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト”は、Ｌ−バクロフェンを含むが、これらに限定されない。
【０３８３】
ここで使用する用語“オピオイド”は、モルヒネ様作用を有する、天然および合成両方の全薬剤に関する。本発明に適当なオピオイドは、とりわけアルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクロルファン(cyclorphan)、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、エプタゾシン、エチルモルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、レボフェナシルモルファン、レボルファノール、ロフェンタニル、メチルモルフィン、モルフィン、ネコモルフィン、ノルメサドン、ノルモルフィン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、フォルコジン、プロファドール(profadol)およびスフェンタニルから成る群から選択される。
【国際調査報告】
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