(57)【要約】  本発明は、ヒトなどの温血動物においてerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって、単独または一部産生される抗増殖作用を生じさせる際に使用するための、式Ｉ：2008523134.tif 000046｛式中、置換基は、上記テキストに定義の通りである｝の化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
2008523134.tif 000033
[式中、R1は、水素、トリフルオロメチル、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択され；
R2は、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは、１、２、３または４であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は、式(i)：
【化２】
2008523134.tif 000034
の基であり、ここでR5及びR6は、独立して水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む４、５、６または７員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここで、Q1-L-基内の任意の(2-6)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、CH=CH及びC≡C（ここで、R7は水素または(1-6C)アルキルである）から選択される基を鎖の中に挿入することによって隔てられており、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X1-Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つ以上の置換基を保持する｝の基から、あるいは式：
-X2-R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-X3-Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
G1及びG2はそれぞれ独立して、水素及びハロゲノから選択され；
G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
G3及びG4のどちらかの中の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する；
Zは直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R12)、CH(OR12)、CO、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、C(R12)2、OC(R12)2、C(R12)2O、SC(R12)2、C(R12)2S、CO、C(R12)2N(R12)及びN(R12)C(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-6C)アルキルである、
Q4は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X4-R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
ここでアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外の、Q4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、そのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
Q4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
但し、Q1がヒドロキシ、イソインドリルまたは式(i)の基であるとき、yは１ではない]。
【請求項２】
R1が水素と(1-3C)アルキルから選択される、請求項1に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項３】
R1が水素である、請求項２に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項４】
R2が水素及び(1-3C)アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項５】
R2が水素である、請求項4に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項６】
式中、Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは１、２、３若しくは４であり、且つR3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され、ここでQ1は、ヒドロキシ、イソインドリル及び(1-6C)アルキルから選択されるか、またはQ1は、式(i)：
【化３】
2008523134.tif 000035
の基であり、ここでR5及びR6は、独立して水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む４、５、６または７員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここで(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X1-Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つ以上の置換基を保持する｝の基から、あるいは式：
-X2-R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-X3-Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項１〜５のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項７】
式中、Q1はヒドロキシ、イソインドリル及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は式（ｉ）：
【化４】
2008523134.tif 000036
の基であり、ここでR5及びR6は、独立して水素、(1-4C)アルキル及び(2-4C)アルカノイルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む５、６または７員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここでヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニルオキシ及び(2-4C)アルカノイルから選択される一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、ヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから、あるいは式：
-X2-R9
｛式中、X2は直接結合であり、ここでR9は、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルである｝の基から、あるいは式：
-X3-Q3
｛式中、X3は直接結合であり、Q3は(3-8C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項６に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項８】
式中、Q1は式(ｉ)：
【化５】
2008523134.tif 000037
の基であり、｛式中、R5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル及び(2-4C)アルカノイルから選択されるか、R5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む、飽和５、６または７員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここでヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニルオキシ及び(2-4C)アルカノイルから選択される一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから、あるいは式：
-X2-R9
｛式中、X2は直接結合であり、ここでR9は、ヒドロキシ-(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-X3-Q3
｛式中、X3は直接結合であり、Q3は(3-6C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項６または７に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項９】
Lが-(CH2)y-（式中、yは１、２または３である）である、請求項1〜８のいずれか１項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１０】
Q1-L-基が、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、2-(メタンスルホニルオキシ)エチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル、2-(1,3-ジオキソ-イソインドール-2-イル)エチル、2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル、2-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチルから選択される、請求項６または７に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１１】
G1及びG2が両方とも水素である、請求項１〜１０のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１２】
G3及びG4の一方が水素であり、且つ他方は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される、請求項１〜１１のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１３】
G3及びG4の一方が水素であり、且つ他方は、水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、請求項１２に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１４】
式中、Zは直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R12)、CH(OR12)、CO、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、C(R12)2、OC(R12)2、C(R12)2O、SC(R12)2、C(R12)2S、CO、C(R12)2N(R12)及びN(R12)C(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-6C)アルキルであり、
ここでQ4は、フェニル及び５または６員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
ここでQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X4-R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロアリール若しくはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
ここでアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外の、Q4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、そのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
及び、Q4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する、請求項１〜１３のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１５】
式中、Q4は、フェニル及び５または６員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含み、
ここでQ4は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を場合により保持し、
ここでアリールまたはヘテロアリール基以外の、Q4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、そのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、請求項１４に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１６】
式中、Q4は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択され、
ここで、Q4は場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、2-プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-メチルN-エチルアミノメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、2-フルオロエチル、クロロメチル、2-クロロエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、N-メチルN-エチルアミノメチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(エチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-(N-メチルN-エチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、N-メチルカルバモイルメチル及びN,N-ジメチルカルバモイルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基を保持する、請求項１４または１５に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１７】
Q4は、フェニル及びピリジニルから選択され、Q4は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから選択される、同一または異なっていてもよい、１つ以上の置換基を保持する、請求項１４〜１６のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１８】
Q4は、フェニル、3-フルオロフェニル、ピリジン-2-イル及び6-メチルピリジン-3-イルから選択される、請求項１７に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項１９】
Zは、O及びOC(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-3C)アルキルである、請求項１〜１８のいずれか1項以上に記載のピラゾロピリミジン化合物。
【請求項２０】
以下のもの：
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロパン-1-オール；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペラジン-2-オン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
((2S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
2,2’-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミノ)ジエタノール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
(3S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール；
(3R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール；
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペラジン-2-オン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
[(2S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
(2S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-オール；
(2R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-オール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン-4-オール；
3-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
((2R)-1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド；
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド；
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド；
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}モルホリン-3-オン；
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン；
2-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン；
3-(2-アミノエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-オン；
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]エタノール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；及び
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの一つ以上から選択される、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な化合物。
【請求項２１】
医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリヤと組み合わせた、請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的許容可能な塩を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、ガンの共同処置のための追加の抗腫瘍剤とを含む、医薬製品。
【請求項２３】
薬剤として使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
ヒトなどの温血動物でerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによってその作用を単独または一部産生させる、抗増殖作用の産生で使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
ヒトなどの温血動物でerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害作用を産生させるのに使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
ヒトなどの温血動物で選択的erbB2受容体チロシンキナーゼを産生させるのに使用するための、請求項１〜２０のいずれか1項以上に記載の式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２７】
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩の製造プロセスであって、
(a)式II：
【化６】
2008523134.tif 000038
｛式中、Xは-NR2または-ORを表し、Rは(1-6C)アルキルを表し、Q1及びLは、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項１の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式III：
【化７】
2008523134.tif 000039
｛式中、R2、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝のアニリンとの反応；または
(b)式Ｉ｛式中、ZはOC(R12)2、SC(R12)2またはN(R12)C(R12)2である｝の化合物の製造に関しては、式IV：
【化８】
2008523134.tif 000040
｛式中、Z1はO、SまたはN(R12)であり、R1、R2、R12、L、Q1、G1、G2、G3及びG4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式V：
Q4-C(R12)2-Lg1（V）
｛式中、Lg1は好適な置換可能な基であり、Q4及びR12は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物の反応；または
(c)式Ｉ｛式中、ZはOであり、Q4は2-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピラジニルまたは3-ピリダジニルである｝の化合物の製造に関しては、式VI：
【化９】
2008523134.tif 000041
｛式中、R1、R2、Q1、L、G1、G2、G3及びG4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、2-ブロモピリジン、4-ブロモピリジン、2-クロロピリミジン、4-クロロピリミジン、2-クロロピラジンまたは3-クロロピリダジンとの反応；または
(d)式Ｉ｛式中、Q1は、請求項１に定義の式(ｉ)の基である｝の化合物の製造に関しては、式VII：
【化１０】
2008523134.tif 000042
｛式中、Lg2は好適な置換可能な基であり、R1、R2、L、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式VIII：
H-NR5R6（VIII）
｛式中、R5及びR6は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝のアミンとの反応；または
(e)式IX：
【化１１】
2008523134.tif 000043
｛式中、Lg3は好適な置換可能な基であり、R1、Q1及びLは、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式III：
【化１２】
2008523134.tif 000044
｛式中、R2、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝のアニリンとの反応；または
(f)式Ｉ：
【化１３】
2008523134.tif 000045
｛式中、Q1はヒドロキシであり、R1、R2、L、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、請求項1の定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、ミツノブ反応に好適な求核性試薬｛必要により全ての官能基は保護する｝との反応；
その後、必要により：
(i)式Ｉのピラゾロピリミジン化合物を、式Ｉの別のピラゾロピリミジン化合物に転換する；及び／または
(ii)慣用手段によって、存在する全ての保護基を除去する；及び／または
(iii)医薬的に許容可能な塩を形成する、各段階を含む、前記プロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性をもち、ヒトまたは動物の身体の処置法で有用な、特定の新規ピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩に関する。また本発明は、前記ピラゾロピリミジン化合物の製造プロセス、これらを含む医薬組成物、及び治療法、たとえば、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置で使用する薬剤の製造におけるこれらの使用に関する。
【０００２】
乾癬及び癌などの細胞増殖の異常制御に由来する疾患の現在の治療レジメの多くは、DNA合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、そのような処置で使用される化合物は一般に細胞毒性であるが、しかし腫瘍細胞などの急速に分割する細胞でのその強い作用は有用である。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別のアプローチは、現在開発中であり、たとえば細胞シグナリング経路の選択的阻害剤などがある。これらのタイプの阻害剤は、腫瘍細胞に対して強い選択的作用を示す潜在性をもつようであるので、不都合な副作用をもつ治療の可能性は少ないだろう。
【０００３】
真核細胞は、有機体内の細胞間で情報伝達をとることができる多種多様の細胞外シグナルに連続して応答している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動性などの細胞における多種多様な物理的応答を制御する。細胞外シグナルは、増殖因子及び他の自己分泌、傍分泌及び内分泌因子などの多種多様な可溶性因子の形態をとる。特異的な膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは細胞外シグナルを細胞内シグナリング経路に統合し、それによって原形質膜を越えて変換して、個々の細胞をその細胞外シグナルに呼応させる。これらのシグナル変換プロセスの多くが、これらの多種多様な細胞応答の促進に関与する、タンパク質リン酸化の可逆プロセスを利用する。ターゲットタンパク質のリン酸化状態は、ほ乳類ゲノムによってコードされる全てのタンパク質の約三分の一の制御に関与する特定のキナーゼ及びホスファターゼによって制御される。リン酸化はシグナル変換プロセスにおけるそのような重要な制御機構であるので、これらの細胞内経路での異常が異常な細胞増殖や分化を引き起こし、細胞の形質転換を促進するのは驚くことではない(Cohenら、Curr  Opin  Chem  Biol、1999年、3巻、459〜465頁)。
【０００４】
これらの多くのチロシンキナーゼが構造的に活性形に突然変異し、及び／または過剰発現すると、種々のヒト細胞の形質転換を引き起こすことは公知であった。これらのキナーゼの突然変異及び過剰発現型は、ヒト腫瘍に多く存在する(Kolibabaら、Biochimica  et  Biophysica  Acta、1997年、133巻、F217〜F248頁)。チロシンキナーゼは、種々の組織の増殖及び分化で基礎的役割を果たすので、新規抗癌治療の開発ではこれらの酵素に多く注目されてきた。このファミリーの酵素は二つの群−受容体と非受容体チロシンキナーゼ、たとえばそれぞれEGF受容体とSRCファミリーに分けられる。ヒトゲノムプロジェクト(the  Human  Genome  Project)を含む多くの研究の結果から、約90種類のチロシンキナーゼがヒトゲノムで同定され、その58種類が受容体型で、32種類が非受容体型である。これらは、20種類の受容体チロシンキナーゼと10種類の非受容体チロシンキナーゼ・サブファミリーに部類できる(Robinsonら、Oncogene、2000年、19巻、5548〜5557頁)。
【０００５】
この受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する分裂促進(mitogenic)シグナルの送信に特に重要である。細胞の原形質膜の橋渡しをするこれらの大きな糖タンパク質は、その特異的なリガンド用に細胞外結合ドメインをもつ(たとえばEGF受容体には上皮増殖因子：Epidermal  Growth  Factor(EGF))。リガンドが結合すると、受容体の細胞内タンパク質に存在する受容体キナーゼ酵素活性が活性化される。この活性がターゲットタンパク質の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化して、細胞の原形質膜を渡って増殖シグナルを変換する。
【０００６】
EGFR、erbB2、erbB3及びerbB4を含む受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーは、腫瘍細胞の増殖及び生存の促進に高頻度で関与している(Olayioyeら、EMBO  J.、2000年、19巻、3159頁)。これが達成される一つメカニズムは、一般的に遺伝子増殖の結果として、タンパク質レベルでの受容体の過剰発現による。これは多くの一般的なヒトのガン(Klapperら、Adv.  Cancer  Res.、2000年、77巻、25頁)、たとえば乳ガン(Sainsburyら、Brit.  J.  Cancer、1988年、58巻、458頁；Guerinら、Oncogene  Res.、1988年、3巻、21頁；Slamonら、Science、1989年、244巻、707頁；Klijnら、Breast  Cancer  Res.  Treat.、1994年、29巻、73及びSalomonら、Crit.  Rev.  Oncol.  Hematol.、1995年、19巻、183頁)、非小細胞肺ガン(NSCLC)、たとえば腺ガン(Cernyら、Brit.  J.  Cancer、1986年、54巻、265頁；Reubiら、Int  J.  Cancer、1990年、45巻、269頁；Ruschら、Cancer  Research、1993年、53巻、2379頁；Brabenderら、Clin.  Cancer  Res.、2001年、7巻、1850頁)並びに肺の他のガン(Hendlerら、Cancer  Cells、1989年、7巻、347頁；Ohsakiら、Oncol.  Rep.、2000年、7巻、603頁)、膀胱ガン(Nealら、Lancet、1985年、366頁；Chowら、Clin.  Cancer  Res.、2001年、7巻、1957頁、Zhauら、Mol  Carcinog.、3巻、254頁)、食道ガン(Mukaidaら、Cancer、1991年、68巻、142頁)、胃腸のガン、たとえば大腸、直腸または胃ガン(Bolenら、Oncogene  Res.、1987年、1巻、149頁；Kapitanovicら、Gastroenterology、2000年、112巻、1103頁；Rossら、Cancer  Invest.、2001年、19巻、554頁)、前立腺ガン(Visakorpiら、Histochem.  J.、1992年、24巻、481頁；Kumarら、2000年、32巻、73頁；Scherら、J.  Natl.  Cancer  Inst.、2000年、92巻、1866頁)、白血病（Konakaら、Cell、1984年、37巻、1035頁、Martin-Suberoら、Cancer  Genet  Cytogenet.、2001年、127巻、174頁)、卵巣(Hellstromら、Cancer  Res.、2001年、61巻、2420頁)、頭頸部(Shigaら、Head  Neck、2000年、22巻、599頁)または膵臓ガン(Ovotnyら、Neoplasma、2001年、48巻、188頁)で観察されてきた。より多くのヒト腫瘍組織が受容体チロシンキナーゼのerbBファミリー発現に関して試験されるにつれ、その広範な有病率及び重要性が将来、さらに大きくなってくるものと予想される。
【０００７】
これらの受容体（特にerbB2)の一種以上の誤制御(mis-regulation)の結果、多くの腫瘍が臨床的により攻撃的になって、患者の悪い予後と関連していると広く考えられている(Brabenderら、Clin.  Cancer  Res.、2001年、7巻、1850頁；Ross  ら、Cancer  Investigation、2001年、19巻、554頁；Yuら、Bioessays、2000年、22.7巻、673頁)。
【０００８】
これらの臨床知見に加えて、豊富な臨床前情報では、受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーは細胞の形質転換に関与することが示唆されている。多くの腫瘍細胞系は一種以上のerbB受容体を過剰発現し、且つ非腫瘍細胞にトランスフェクトされると、EGFRまたはerbB2は、これらの細胞を形質転換する能力をもつという観察結果が挙げられる。従って、腫瘍遺伝子(tumourigenic)の潜在能力は、erbB2を過剰発現するトランスジェニックマウスが哺乳類の分泌腺(gland)で同時に腫瘍を生じさせる際にさらに立証されてきた。これに加えて、多くの臨床前研究から、抗増殖作用は、小さな分子阻害剤、ドミナント・ネガティブ(優性阻害：dominant  negative)または阻害抗体によって一種以上のerbB活性をノックアウトすることによって誘発し得ることが示された(Mendelsohnら、Oncogene、2000年、19巻、6550頁)。従って、これらの受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳類ガン細胞の増殖の選択的阻害剤として貴重であるはずである(Yaishら、Science、1988年、242巻、933頁；Kolibabaら、Biochimica  et  Biophysica  Acta、1997年、133巻、F217-F248頁；Al-Obeidiら、2000年、Oncogene、19巻、5690〜5701頁；Mendelsohnら、2000年、Oncogene、19巻、6550〜6565頁)。この臨床前データに加えて、EGFR及びerbB2に対する阻害抗体(それぞれc-225及びトラツズマブ：trastuzumab)を使用する知見は、選択された充実性腫瘍の処置に臨床では有益であることが証明された(Mendelsohnら、2000年、Oncogene、19巻、6550〜6565頁)。
【０００９】
この臨床前データに加えて、小分子EGFRチロシンキナーゼ阻害剤イレッサ(Iressa)(ゲフィチニブ及びZD1839としても公知)及びタルセバ(Tarceva)(エロチニブ及びCP-358,774としても公知)は、進行性の小細胞肺ガンの処置で使用するのに承認されてきた。さらに、EGFR及びerbB2の阻害抗体(それぞれエルビタックス：erbitux(c-225/セツキシマブ：cetuximab)及びヘルセプチン(herceptin)(トラスツマブ：trastuzumab))は、選択された充実性腫瘍の処置で臨床では有益であることが証明された(Mendelsohnら、2000年、Oncogene、19巻、6550〜6565頁)。
【００１０】
近年、EGF受容体の細胞内触媒ドメイン(catalytic  domain)のATP結合ポケットでの突然変異が、小細胞肺ガン(NSCLC)の特定の部分集合(sub-set)で発見された。ゲフィニチブとエルロチニブなどの化合物の臨床での有利な点はEGFR突然変異だけでは介在されないだろうことは明白であるが、受容体内に突然変異があると、ゲフィチニブなどのEGFRチロシンキナーゼ阻害剤に応答して相関するようである(Lynchら、N  Engl  J  Med、2004年；350巻：2129〜2139頁；Paezら、Science  2004年；304巻：1497〜1500頁)。野生型受容体で見られるものと比較して、リガンド刺激によって突然変異した受容体では異なるリン酸化パターンとなることが知見されており、突然変異EGF受容体は選択的にNSCLCが依存的になる生存シグナルを選択的に形質導入すると考えられる。ゲフィニチブなどの化合物によってこれらのシグナルを阻害すると、そのような薬剤の効能に貢献するかもしれない(Sordellaら、Science、2004年；305巻：1163〜1167頁)。同様に、erbB2キナーゼドメイン内の突然変異は、近年、NSCLC、グリア芽腫並びに胃及び卵巣腫瘍などの特定の原発性腫瘍で発見された(Stephensら、Nature  2004年；431巻；525〜526頁)。従って、野生型及び突然変異受容体の両方においてEGF及び／またはerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することは重要な目標であり、抗ガン作用を提供すると予想される。
【００１１】
ErbB型の受容体チロシンキナーゼの要素の増幅及び／または活性は検出されてきたので、乾癬(Ben-Bassat、Curr.  Pharm.  Des.、2000年、6巻、933頁；Elderら、Science、1989年、243巻、811頁)、良性前立腺過形成(benign  prostatic  hyperplasia：BPH)(Kumarら、Int.  Urol.  Nephrol.、2000年、32巻、73頁)、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄(Bokemeyerら、Kidney  Int.、2000年、58巻、549頁)などの多くの非悪性増殖疾患に関与すると見なされてきた。従って、erbB型の受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、これら及び他の過剰細胞増殖の非悪性疾患の処置に有用であろうと考えられる。
【００１２】
PCT国際特許出願国際公開第WO96/31510号及び同第WO98/14449号はそれぞれ、4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体と、抗腫瘍薬としてのそれらの使用について開示する。
【００１３】
PCT国際特許出願国際公開第WO98/14451号は、3-(3-アミノベンジルアミノ)-4-(3-クロロフェニルアミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン、抗腫瘍薬としてのその使用、及び上皮過剰増殖におけるその使用について開示する。
【００１４】
PCT国際特許出願国際公開第WO-98/14450号は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン環の3-位置で窒素に結合した置換基を保持する4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体と、抗腫瘍薬としてのそれらの使用について開示する。
【００１５】
PCT国際特許出願国際公開第WO95/19774号は、二環式ピリミジン誘導体並びに、EGF、erbB2及びerbB4受容体チロシンキナーゼの阻害剤としてのそれらの使用を開示する。ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン上の4-位置にアミノ-アリール基を含むが、3-位置には置換基を持たないピラゾロ[3,4-d]ピリミジン誘導体が開示される。
【００１６】
Makarovら(Chemistry  of  Heterocyclic  Compounds、2003年、39(2)巻、238〜243頁)は、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンを形成するための3,5-ジ-(N,N-ジメチルアミノメチレン)アミノ-4-メトキシカルボニルピラゾール及び3,5-ジ-(N,N-ジメチルアミノメチレン)アミノ-4-シアノピラゾール化合物と、特定のアミンとの反応を開示する。
【００１７】
従来技術のいずれも、アルコキシ基を含む置換基で3-位置が置換されている4-アニリノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物を開示していない。
本出願人は、意外にも、アルコキシ基を含む置換基でその3-位置が置換された特定の4-アニリノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物(以後、ピラゾロピリミジン化合物という)が抗腫瘍活性をもつことを知見した。本発明に開示された化合物が、単一の生物学的プロセスにおける効果だけによって薬理活性をもつとは思わないが、本化合物は、腫瘍細胞の増殖を引き起こすシグナルトランスダクション段階に関与する受容体チロシンキナーゼのerbBファミリーの一種以上を阻害することによって、抗腫瘍作用を提供すると考えられる。特に、本発明の化合物は、EGF及び/またはerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって抗腫瘍作用を提供すると考えられる。
【００１８】
本発明において使用するerbB受容体、特にerbB2に関する言及は、他に記載しない限り、野生型及び突然変異型受容体の両方を含むものとする。「突然変異(mutation)」なる用語は、erbB2などの受容体をコードするひとつ以上のエクソンにおいて、遺伝子増殖、ヌクレオチドの読みのずれ(nucleotide  in-frame  deletions)または置換を含むが、これらに限定されない。
【００１９】
一般に、本発明の化合物は、他のキナーゼに対しては弱い阻害活性をもちつつ、たとえばEGF及び／またはerbB2及び/またはerbB4受容体チロシンキナーゼを阻害することによって、erbB受容体チロシンキナーゼファミリーに対する強力な阻害活性をもつ。さらに、本発明の化合物は一般に、EGF受容体チロシンキナーゼよりもerbB2に対して実質的に高い活性をもつので、erbB2により成長した腫瘍に対して潜在的に有効治療を提供する。従って、EGF(にも他の)受容体チロシンキナーゼにも有意な作用をもたらさずに、erbB2チロシンキナーゼを阻害するのに十分な用量で本発明の化合物を投与することが可能である。本発明に従った化合物によってもたらされる選択的な阻害によって、他のチロシンキナーゼの阻害に関連する不都合な副作用を軽減させつつ、erbB2チロシンキナーゼによって媒介される症状を処置することができる。通常、本発明の化合物は、好ましいDMPK特性、たとえば高い生物学的利用性と、好ましい物理的特性、たとえば溶解性も示す。さらに本発明に従った多くの化合物は、hERGアッセイで不活性であるか、またはほんの弱い活性である。
【００２０】
本発明の第一の側面に従って、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【００２１】
【化１】
2008523134.tif 000002
【００２２】
[式中、R1は、水素、トリフルオロメチル、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択され；
R2は、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは、１、２、３または４であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は、式(i)：
【００２３】
【化２】
2008523134.tif 000003
【００２４】
の基であり、ここでR5及びR6は、独立して水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む４、５、６または７員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここで、Q1-L-基内の任意の(2-6)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、CH=CH及びC≡C（ここで、R7は水素または(1-6C)アルキルである）から選択される基を鎖の中に挿入することによって隔てられており、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、同一または異なっていてもよい、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X1-Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される一つ以上の置換基を保持する｝の基から、あるいは式：
-X2-R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-X3-Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持し、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
G1及びG2はそれぞれ独立して、水素及びハロゲノから選択され；
G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
G3及びG4のどちらかの中の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する；
Zは直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R12)、CH(OR12)、CO、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、C(R12)2、OC(R12)2、C(R12)2O、SC(R12)2、C(R12)2S、CO、C(R12)2N(R12)及びN(R12)C(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-6C)アルキルである、
Q4は、アリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、あるいは式：
-X4-R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、R13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、あるいは式：
-Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロサイクリル若しくはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
ここでアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外の、Q4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、そのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
Q4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
但し、Q1がヒドロキシ、イソインドリルまたは式(i)の基であるとき、yは１ではない]。
【００２５】
本明細書において、一般的な用語「アルキル」は、直鎖と分岐鎖アルキル基、たとえば、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチルなどの両方を含む。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基を参照する場合には、直鎖型のみに特異的であり、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基を参照する場合には、分岐鎖型のみに特異的である。類似の慣習を他の一般的な用語についても適用する。たとえば、(1-6C)アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシが挙げられ、(1-6C)アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソプロピルアミノが挙げられ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノとしては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びN-イソプロピル-N-メチルアミノが挙げられる。
【００２６】
上記定義の式Ｉの特定の化合物がひとつ以上の不斉炭素原子によって場合により光学活性またはラセミ形で存在する限り、本発明は、上記活性をもつそのような全ての光学活性またはラセミ形をその定義に含むと考えられる。キラル化合物の名前において(R,S)は全てのスケールミック(scalemic)またはラセミ混合物を意味し、(R)及び(S)はエナンチオマーを意味する。その名前に(R,S)、(R)も(S)もない場合には、その名前は、スケールミックもラセミ混合物も言及しないと考えるべきであり、ここでスケールミック混合物は任意の相対比率でRとSエナンチオマーを含み、ラセミ混合物は５０：５０でRとSエナンチオマーを含む。光学活性形の合成は、当業界で公知の有機化学の標準的な方法、たとえば光学活性物質からの合成またはラセミ形の分割によって実施することができる。同様に、上記活性は、以下に参照する標準的な研究室方法を使用して評価することができる。
【００２７】
上記の一般的な基の好適な値としては、以下のものが挙げられる。
本明細書の置換基(たとえば、G3、G4、Q2、Q3、Q4及び/またはQ5)の任意のひとつがアリールであるとき、その好適な値としては、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００２８】
本明細書の置換基(たとえばQ1、Q2及び/またはQ3)のいずれかひとつが(3-8C)シクロアルキル基であるとき、その好適な値としては、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロ-オクチルまたはビシクロ[2.2.1]ヘプチルがある。本明細書の置換基(たとえばQ1及び/またはQ2)のいずれかひとつが(3-8C)シクロアルケニル基であるとき、その好適な値としては、たとえばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロ-オクテニルがある。
【００２９】
本明細書の置換基(たとえばQ2、Q3、Q4及び/またはQ5)のいずれかひとつがヘテロアリールであるとき、その好適な値としては、たとえば酸素、窒素及び硫黄から選択される最大５個のヘテロ原子をもつ芳香族5若しくは6員の単環式または芳香族9若しくは10員の二環式環、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアゼニル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルがある。特定のヘテロアリール基としては、たとえばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びイソキサゾリルが挙げられる。
【００３０】
置換基Q1が式（ｉ）の基であり、且つR5とR6がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む、(場合により置換された)飽和(すなわち、飽和度が最大の環系)4、5、6または7員のヘテロサイクリル基であるとき、置換基Q1の好適な値は、最大3個のヘテロ原子をもつ単環式環である。式（ｉ）のより好適なヘテロサイクリル基としては、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される(特に窒素及び酸素から選択される)１または2個の追加のヘテロ原子を場合により含む、(場合により置換された)飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられる。そのような基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ジアゼパニルまたはオキサゼパニル、特にピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、またはオキサゼパニル、特にピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはオキサゾリジニルが挙げられる。式（ｉ）のヘテロサイクリル基内の窒素または硫黄原子は、酸化されて対応するＮまたはSオキシド、たとえば1,1-ジオキソ-チオモルホリニルとなっていてもよい。１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する式（ｉ）のヘテロサイクリル基の好適な値としては、たとえば3-オキソモルホリニル、2-オキソ-オキサゾリジニル、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2,6-ジオキソピペリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニルまたは2-オキソピペラジニルがある。
【００３１】
式（ｉ）の特定のヘテロサイクリル基としては、たとえば窒素、酸素及び硫黄から独立して選択された(特に窒素と酸素から選択された)１または２個の追加のヘテロ原子を場合により含む(場合により置換された)飽和5または6員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられる。式（ｉ）のさらに特別なヘテロサイクリル基としては、たとえば窒素、酸素及び硫黄から選択された(特に窒素と酸素から選択された)１つの追加のヘテロ原子を場合により含む(場合により置換された)飽和5または6員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられる。そのような基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはオキサゾリジニル、特にピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはオキサゾリジニルが挙げられる。
【００３２】
上記定義の式（ｉ）の基以外の置換基(たとえばQ2、Q3及び/またはQ5)のいずれかひとつがヘテロサイクリルであるとき、その好適な値としては、他に記載しない限り、結合した炭素または窒素であってもよい、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される最大5個のヘテロ原子をもつ(場合により置換された)非芳香族飽和(すなわち、飽和度が最大の環系)または部分飽和(すなわち、全部ではないがある程度の飽和度をもつ環系)３〜10員の単環式または二環式環がある。そのようなヘテロサイクリル基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゼパニル、ピラゾリジニル、ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリニルまたはデカヒドロキノリニルが挙げられる。ヘテロサイクリル基の中の窒素または硫黄原子は、酸化されて対応するNまたはSオキシド、たとえば1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、1-オキソテトラヒドロチエニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオピラニルまたは1-オキソテトラヒドロチオピラニルを与えてもよい。１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を保持するヘテロサイクリル基の好適な値としては、たとえば2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2,6-ジオキソピペリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニルまたは2-オキソ-オキサゾリジニルがある。
【００３３】
特定のヘテロサイクリル基としては、たとえば1個の環窒素または硫黄へテロ原子と、場合により窒素、酸素及び硫黄から選択される１または2個のヘテロ原子をもつ(場合により置換された)非芳香族飽和または部分飽和3、4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられる。そのような環の例としては、アゼチジニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル及びジアゼパニルが挙げられる。
【００３４】
他の特別なヘテロサイクリル基としては、たとえば酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含む(場合により置換された)非芳香族飽和または部分飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル環が挙げられ、たとえばオキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニル、オキサゼパニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニルピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリジニルまたはジアゼパニルが挙げられる。
【００３５】
他の特別なヘテロサイクリル基としては、1個の窒素原子と、たとえば窒素、酸素及び硫黄から場合により選択される1個のヘテロ原子を含む(場合により置換された)非芳香族飽和または部分飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル環、たとえばピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルが挙げられる。
【００３６】
他のヘテロサイクリル基としては、たとえば1個または2個の酸素原子を含む(場合により置換された)非芳香族飽和または部分飽和4、5、6または7員の単環式ヘテロサイクリル環、たとえばオキセタニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、オキセパニルまたはテトラヒドロピラニル、特にテトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニルまたはテトラヒドロピラニル(たとえばテトラヒドロフラン-2-イル及びテトラヒドロピラン-4-イル)が挙げられる。
【００３７】
置換基がヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルであるとき、その好適な値としては、たとえばヘテロサイクリルメチル、2-ヘテロサイクリルエチル及び3-ヘテロサイクリルプロピルが挙げられる。ヘテロサイクリル-(1-6C)アルキル基、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキルまたは(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル基以外が存在するとき、本発明は他の置換基に相当する好適な値を含む。
【００３８】
本明細書の置換基、たとえばR基(R1〜R14)、Q基(Q1〜Q5)またはG基(G1〜G4)の任意のものに関する好適な値としては、以下のものが挙げられる：
ハロゲノに関しては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
(1-6C)アルキルに関しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル；
(2-8C)アルケニルに関しては、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブト-2-エニル；
(2-8C)アルキニルに関しては、エチニル、2-プロピニル及びブト-2-イニル；
(1-6C)アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
(2-6C)アルケニルオキシに関しては、ビニルオキシ及びアリルオキシ；
(2-6C)アルキニルオキシに関しては、エチニルオキシ及び2-プロピニルオキシ；
(1-6C)アルキルチオに関しては、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
(1-6C)アルキルスルフィニルに関しては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
(1-6C)アルキルスルホニルに関しては、メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
(1-6C)アルキルスルフィニルオキシに関しては、メチルスルフィニルオキシ及びエチルスルフィニルオキシ；
(1-6C)アルキルスルホニルオキシに関しては、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ；
(1-6C)アルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ-[(1-6C)アルキル]アミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
(1-6C)アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びtert-ブトキシカルボニル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイルに関しては、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル及びN-プロピルカルバモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイル、N-エチル-N-メチルカルバモイル及びN,N-ジエチルカルバモイル；
(2-6C)アルカノイルに関しては、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソブチリル；
(2-6C)アルカノイルオキシに関しては、アセトキシ及びプロピオニルオキシ；
(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、アセトアミド及びプロピオンアミド；
アミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、アミノアセチル及びアミノプロピオニル；
N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノに関しては、N-メチルアセトアミド及びN-メチルプロピオンアミド；
N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、N-メチルアミノアセチル及びN-エチルアミノアセチル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイルに関しては、N,N-ジメチルアミノアセチル及びN,N-ジエチルアミノアセチル；
N-(1-6C)アルキルスルファモイルに関しては、N-メチルスルファモイル及びN-エチルスルファモイル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイルに関しては、N,N-ジメチルスルファモイル；
(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
N-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノに関しては、N-メチルメタンスルホニルアミノ及びN-メチルエタンスルホニルアミノ；
アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、アミノメチル、2-アミノエチル、1-アミノエチル及び3-アミノプロピル；
N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキルに関しては、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、1-メチルアミノエチル、2-メチルアミノエチル、2-エチルアミノエチル及び3-メチルアミノプロピル；
N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキルに関しては、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル及び3-ジメチルアミノプロピル；
ハロゲノ-(1-6C)アルキルに関しては、クロロメチル、2-クロロエチル、1-クロロエチル及び3-クロロプロピル；
ヒドロキシ-(1-6C)アルキルに関しては、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチル及び3-ヒドロキシプロピル；
(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシメチル、エトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル及び3-メトキシプロピル；
カルボキシ-(1-6C)アルキルに関しては、カルボキシメチル及び2-カルボキシエチル；
シアノ-(1-6C)アルキルに関しては、シアノメチル、2-シアノエチル、1-シアノエチル及び3-シアノプロピル；
(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルに関しては、メトキシカルボニルメチル、2-(メトキシカルボニル)エチル、エトキシカルボニルメチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、プロポキシカルボニルメチル及びtert-ブトキシカルボニルエチル；
(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルに関しては、アセチルメチル及び2-アセチルエチル；
カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、カルバモイルメチル、1-カルバモイルエチル、2-カルバモイルエチル及び3-カルバモイルプロピル；
N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N-メチルカルバモイルメチル、N-エチルカルバモイルメチル、N-プロピルカルバモイルメチル、1-(N-メチルカルバモイル)エチル、1-(N-エチルカルバモイル)エチル、2-(N-メチルカルバモイル)エチル、2-(N-エチルカルバモイル)エチル及び3-(N-メチルカルバモイル)プロピル；及び
N,N-ジ[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキルに関しては、N,N-ジメチルカルバモイルメチル、N,N-ジエチルカルバモイルメチル、2-(N,N-ジメチルカルバモイル)エチル、及び3-(N,N-ジメチルカルバモイル)プロピル。
【００３９】
本明細書において、(1-4C)アルキル基を参照するとき、そのような基は最大４個の炭素原子を含むアルキル基をさす。当業者は、そのような基の代表例は、最大４個の炭素原子を含む(1-6C)アルキルのもとに列記されたもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びtert-ブチルであると理解するだろう。同様に、(1-3C)アルキル基を参照する場合には、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルなどの最大３個の炭素原子を含むアルキル基をさす。同様の慣例を、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニル及び(2-4C)アルカノイルなどの列記したほかの基に採用する。
【００４０】
本明細書で定義するように、式：-Z-Q4の基において、ZがたとえばOC(R12)2結合基であるとき、OC(R12)2結合基の炭素原子ではなく酸素が式Ｉのフェニル環に結合するのであって、炭素原子はQ4基に結合する。同様にZがN(R12)C(R12)2結合基であるとき、N(R12)C(R12)2基の窒素原子が式Ｉのフェニル環に結合し、炭素原子がQ4基に結合する。同様の慣習を本明細書で使用するほかの結合基に採用する。たとえばQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基が置換基：-X1-Q2を保持し、且つX1がSO2N(R8)であるとき、SO2基は炭素原子に結合し、窒素原子がQ2基に結合する。
【００４１】
OまたはC≡Cなどの基を鎖の中に挿入することによって場合により隔てられているQ1-L-基内の任意の(2-6C)アルキレン基の隣接する炭素原子を参照する場合、アルキレン鎖の二つの炭素原子の間に指定の基を挿入することを意味すると理解すべきである。たとえば、Lが-(CH2CH2)-基であるとき、エチレン鎖にC≡Cを挿入するとブト-2-イニル基になる。
【００４２】
Q1-L-基内のCH2またはCH3基上の置換基を参照する場合、Q1及び/またはL基に存在する任意のCH2及び/またはCH3基上の置換基を指す。すなわちQ1及び/またはL基は、CH2及び/またはCH3基を含むように定義される。特定の基がQ1基に関して列記され、Q1-L-基内のCH2及び/またはCH3基上の置換基を参照する場合、Q1基は特別に限定される通りであり、L基は、基Lに関して特定の基が明確に述べられない限り、明細書中のどこか他の場所で定義される通りである。同様の慣習を、Q1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基の言及に、Q1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基上のオキソまたはチオキソ置換基の言及に、Q4-Z-基内の任意のCH2及び/またはCH3基上の置換基の言及に、及びQ4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基上のオキソまたはチオキソ置換基の言及に適用する。
【００４３】
前記CH2またはCH3基上に場合によりひとつ以上の置換基を保持しているCH2またはCH3基を言及するとき、前記CH2基それぞれの上には好適には１または２個の置換基が存在し、前記CH3基それぞれの上には好適には、１、２または３個の置換基が存在する。
【００４４】
単なる実例として、本明細書中、CH2またはCH3基それぞれの上に場合によりハロゲノ置換基を保持するCH2またはCH3基に言及する場合、そのように形成された好適な置換基としては、たとえばハロゲノ-置換(1-6C)アルキル基、たとえば2-クロロエチル及び3-クロロエチルが挙げられる。
【００４５】
式Ｉのピラゾロピリミジン環は、その１-位置に水素原子を保持すると理解すべきである。
式Ｉの特定の化合物は、水和形などの溶媒和形ならびに非溶媒和形で存在することができると理解すべきである。本発明は、抗増殖活性などのerbB受容体チロシンキナーゼに阻害作用を示すそのような全ての溶媒和形を包含するものと理解すべきである。
【００４６】
式Ｉの特定の化合物は、多形を示すことができ、本発明は、抗増殖活性などのerbB受容体チロシンキナーゼに阻害作用を示すそのような全ての形を包含するものと理解すべきである。
【００４７】
本発明は、抗増殖活性などの、erbB受容体チロシンキナーゼに阻害活性を示す式Ｉの化合物の全ての多形に関するものと理解すべきである。
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、たとえば式Ｉの化合物の酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくはマレイン酸などの無機若しくは有機酸との酸付加塩；または、十分に酸性の式Ｉの化合物の塩、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム若しくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、またはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン若しくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどの有機塩基との塩がある。
【００４８】
本発明の特別な新規化合物としては、たとえば式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩が挙げられ、式中、他に記載しない限り、R1、R2、L、Q1、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4のそれぞれは、上記または下記(a)〜(jjj)の段落に定義の意味のいずれかを有する。
【００４９】
(a)R1は、水素及び(1-3C)アルキルから選択される；
(b)R1は水素である；
(c)R2は水素及び(1-3C)アルキルから選択される；
(d)R2は水素である；
(e)R1及びR2は両方とも水素である；
(f)Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-4C)アルキル(たとえば(1-3C)アルキル)から選択される；
(g)Lは-(CH2)y-であり、ここでyは1、2または3(特にyは2または3であり、特にyは2である)である；
(h)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は上記定義の式(i)の基であり、
(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により前記CH2またはCH3基の上に、上記定義のような同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば1または2個)の置換基を保持する、
及び、Q1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、上記定義のような同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(i)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル及び(1-6C)アルキルから選択されるか、またはQ1は上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそのCH2またはCH3基の上に、上記定義のような同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば1または2個)の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により上記定義のような、同一または異なっていてもよい一つ以上(たとえば1、2または3個)の置換基を保持する、
及びここで、Q1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(j)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００５０】
【化３】
2008523134.tif 000004
【００５１】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及びここで(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルまたは(2-6C)アルカノイルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びここで、Q1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキルであり、及びR9は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル及びシアノ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-3C)アルキルであり、及びQ3は、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なってもよい、一つ以上の（例えば１、２または3個）の置換基を保持し、
及びここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により１または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(k)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル及び(1-6C)アルキルから選択されるか、またはQ1は(j)で上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、(j)で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上(たとえば１または2個)の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、（ｊ）で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(l)Q1はヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｊ）で上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基上に、（ｊ）に上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により（ｊ）に上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(m)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は、式(i)：
【００５２】
【化４】
2008523134.tif 000005
【００５３】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ及び(1-6C)アルキルスルホニルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ及び(2-6C)アルカノイル、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合及びR9は、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合及びQ3は(3-8C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(n)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル及び(1-6C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｍ）で上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、（ｍ）で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により（ｍ）で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(o)Q1はヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｍ）で上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基上に、（ｍ）で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により（ｍ）で上記定義のような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(p)Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００５４】
【化５】
2008523134.tif 000006
【００５５】
の基であり、ここでR5及びR6は、独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルコキシ及び(1-6C)アルキルスルホニルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ及び(2-6C)アルカノイル、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であり、及びR9はヒドロキシ-(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であり、及びQ3は(3-8C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により１または2個のオキソ置換基を保持する；
(q)Q1はヒドロキシ、イソインドリル及び(1-6C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｐ）で上記定義のような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基上に、（ｐ）で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または２個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により（ｐ）で定義したような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は場合により１または2個のオキソ置換基を保持する；
(r)Q1はヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｐ）で定義したような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、（ｐ）で定義したような同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により（ｐ）で定義したような同一または異なっていてもよい、一つ以上の（たとえば１、２または３個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(s)Q1はヒドロキシ、イソインドリル及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００５６】
【化６】
2008523134.tif 000007
【００５７】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル及び(2-4C)アルカノイルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から独立して選択される一つ以上のヘテロ原子を場合により含む、飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及びヘテロサイクリル以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニルオキシ及び(2-4C)アルカノイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を所持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合によりヒドロキシ及び(1-4C)アルキル、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であり、及びR9はヒドロキシ-(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ-(1-4C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であり、及びQ3は(3-8C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により１または2個のオキソ置換基を保持する；
(t)Q1はヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから選択されるか、またはQ1は（ｓ）で定義したような式(i)の基であり、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、（ｓ）で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により、（ｓ）で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上の（たとえば１、２または３個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(u)Q1は式(i)：
【００５８】
【化７】
2008523134.tif 000008
【００５９】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-6C)アルキル及び(2-6C)アルカノイルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（特に窒素及び酸素から選択される）一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む、飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルカノイル及び(2-6C)アルカノイルオキシから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキルであり、及びR9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル及びシアノ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-3C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-3C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-3C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(3-6C)シクロアルキル-(1-3C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-3C)アルキルから選択され、このQ3基は場合により、ハロゲノ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(v)Q1は式(i)：
【００６０】
【化８】
2008523134.tif 000009
【００６１】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル及び(2-4C)アルカノイルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素から独立して選択される、一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む、飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
及びヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシ、(1-4C)アルキルスルホニルオキシ及び(2-4C)アルカノイルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ヒドロキシ及び(1-4C)アルキルから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であり、及びR9はヒドロキシ-(1-4C)アルキル及び(1-4C)アルコキシ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であり、及びQ3は(3-6C)シクロアルキルである｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(w)Lは-(CH2)y-であり、ここでyは1、2または3から選択され、及びQ1は(h)〜(v)で定義した通りであり、但しQ1がヒドロキシ、イソインドリルまたは式(i)の基であるとき、yは１ではない；
(x)Q1-L-基は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、2-(メタンスルホニルオキシ)エチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,3-ジオキソ-イソインドール-2-イル)エチルから選択される；
(y)Q1-L-基は、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、2-(メタンスルホニルオキシ)エチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル、2-(1,3-ジオキソ-イソインドール-2-イル)エチル、2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル、2-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチルから選択される；
(z)G1及びG2の少なくとも一つは水素である；
(aa)G1及びG2は両方とも水素である；
(bb)G3及びG4の一方は水素であり、他方はハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
及びここで、G3またはG4内の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(cc)G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される；
(dd)G3及びG4の一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される；
(ee)G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシ(特に水素、クロロ、フルオロ、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシ)から選択される；
(ff)G3及びG4の一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される；
(gg)G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチル及びメトキシから選択される；
(hh)G3及びG4の一方は水素であり、他方はクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びメトキシから選択される；
(ii)G3及びG4の一方は水素であり、他方はクロロ及びメチルから選択される；
(jj)G3及びG4の一方は水素であり、他方はクロロである；
(kk)G3及びG4の一方は水素であり、他方はメチルである；
(ll)ZはO、S、SO、SO2、N(R12)、CH(OR12)、CO、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、C(R12)2、OC(R12)2、C(R12)2O、SC(R12)2、C(R12)2S、CO、C(R12)2N(R12)及びN(R12)C(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-3C)アルキルである；
(mm)ZはO及びOC(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して水素または(1-3C)アルキル(特にR12はそれぞれ水素である)である；
(nn)ZはOである；
(oo)ZはOC(R12)2であり、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-3C)アルキル(特にR12はそれぞれ水素である)である；
(pp)Q4は、フェニル及び5または6員の単環式ヘテロアリールから選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２または3個のヘテロ原子を含む、
ここで、Q4は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X4−R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR13はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、ここでQ5基は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換される｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外のQ4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持し、
及びQ4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基は場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
(qq)Q4はフェニル及び、５または６員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から選択される（特に酸素及び窒素から選択される、特に窒素）1個のヘテロ原子を含む、
及びここでQ4は、場合により(pp)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(rr)Q4はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択される、
及びここでQ4は場合により、(pp)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(ss)Q4はフェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)から選択される、
及びここで、Q4は場合により、(pp)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(tt)Q4はフェニル及び、5または6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２または3個のヘテロ原子を含む、
及びここでQ4は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びフェニルまたはヘテロアリール以外のQ4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基はそれぞれのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する；
(uu)Q4はフェニル及び、5または6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄(特に酸素及び窒素から選択される、特に窒素)から選択される1個のヘテロ原子を含む、
及びここでQ4は場合により、(tt)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(vv)Q4はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択される、
及びここでQ4は場合により、(tt)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(ww)Q4はフェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)から選択され、
及びここでQ4は場合により、(tt)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(xx)Q4はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択され、
及びここでQ4は場合により、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、2-プロピニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アセチル、プロピオニル、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノ、N-メチルN-エチルアミノメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセトキシ、アセトアミド、フルオロメチル、2-フルオロエチル、クロロメチル、2-クロロエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、メトキシメチル、2-メトキシエチル、シアノメチル、2-シアノエチル、カルボキシメチル、2-カルボキシメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノメチル、N,N-ジエチルアミノメチル、N-メチルN-エチルアミノメチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-(エチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル、2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル、2-(N-メチルN-エチルアミノ)エチル、カルバモイルメチル、N-メチルカルバモイルメチル及びN,N-ジメチルカルバモイルメチルから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(yy)Q4はフェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)から選択され、
及びここでQ4は場合により、(xx)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(zz)Q4はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択され、
及びここでQ4は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシ(特にフルオロ及びメチルから選択される)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(aaa)Q4はフェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-2-イルまたはピリジン-3-イル)から選択される、
及びここでQ4は場合により、(zz)で定義したような、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する；
(bbb)Q4はフェニル、3-フルオロフェニル、ピリジン-2-イル及び6-メチルピリジン-3-イルから選択される；
(ccc)     Q4は3-フルオロフェニル、ピリジン-2-イル及び6-メチルピリジン-3-イルから選択される；
(ddd)Q4は3-フルオロフェニルである；
(eee)Q4はピリジン-2-イルである；
(fff)Q4は6-メチルピリジン-3-イルである；
(ggg)Q4はフェニルである；
(hhh)Q4はフェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,3-チアゾリル、1H-イミダゾリル、1H-ピラゾリル、1,3-オキサゾリル及びイソキサゾリルから選択される、
及びここでQ4は場合により、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシ(特にフルオロ及びメチルから選択される)から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びZはO及びOC(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-3C)アルキルである；
(iii)Q4はフェニル及びピリジニル(特にピリジン-2-イル)から選択される、
及びここでQ4は場合により(hhh)で定義したように、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持する、
及びZはOC(R12)2であり、ここでR12はそれぞれ独立して水素または(1-3C)アルキルであり；及び
(jjj)Q4はピリジニル(特にピリジン-3-イル)であり、
及びここでQ4は場合により、(hhh)で定義したように、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または3個）の置換基を保持し、
及びZはOである。
【００６２】
本発明の第二の側面に従って、式Ｉ：
【００６３】
【化９】
2008523134.tif 000010
【００６４】
［式中、R1は水素、トリフルオロメチル、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択され；
R2は水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは2、3または4であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
R5及びR6は独立して水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和4、5、6または7員のヘテロサイクリル基を形成し、
及びR5R6N-L-基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、CH=CH及びC≡C（ここでR7は水素または(1-6C)アルキルである）から選択される基を鎖に挿入することによって場合により隔てられており、
及びヘテロサイクリル基以外のR5R6N-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X1−Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
及びここでR5R6N-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は場合により、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
及びR5R6N-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
G1及びG2はそれぞれ独立して、水素及びハロゲノから選択され；
G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択され、
及びG3及びG4のどちらかの中の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する；
Zは直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R12)、CH(OR12)、CO、CON(R12)、N(R12)CO、SO2N(R12)、N(R12)SO2、C(R12)2、OC(R12)2、C(R12)2O、SC(R12)2、C(R12)2S、CO、C(R12)2N(R12)及びN(R12)C(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-6C)アルキルである、
Q4はアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X4−R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR13は、ハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−Q5
｛式中、Q5は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は、場合によりハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
及びアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外のQ4-Z-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
及びQ4-Z-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する］の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００６５】
式Ｉのピラゾロピリミジン環は、その1-位置に水素原子をもつと理解すべきである。
式Ｉａの化合物の一態様において、基R1は水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R1は水素である。
【００６６】
式Ｉａの化合物の一態様において、基R2は水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R2は水素である。
式Ｉａの化合物の一態様において、基Lは-(CR3R4)y-であり、式中、yは2または3であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、yは2または3であり、R3及びR4は両方とも水素である。特に、yは2であり、且つR3及びR4は両方とも水素である。
【００６７】
式Ｉａの化合物の一態様において、基R5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から（特に窒素及び酸素から）独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成し、
及びヘテロサイクリル基以外のR5R6N-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル及び(2-6C)アルカノイルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１または2個）の置換基を保持し、
及びR5R6N-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル及び(2-6C)アルカノイルオキシから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキルであり、及びR9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル及びシアノ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-3C)アルキルであり、及びQ3は(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は場合により、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または３個）の置換基を保持し、
及びR5R6N-L-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００６８】
式Ｉａの化合物の特定の基R6R5N-L-の例としては、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル、2-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチルが挙げられる。
【００６９】
式Ｉａの化合物の一態様において、基G1及びG2の少なくとも一方は水素である。特に、G1及びG2は両方とも水素である。
式Ｉａの化合物の一態様において、基G3及びG4の少なくとも一方は水素であり、他方は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される。もう一つの態様において、基G3及びG4の一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシ(特にクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びメトキシから選択される)から選択される。
【００７０】
式Ｉａの化合物の一態様において、ZはO及びOC(R12)2から選択され、ここでR12はそれぞれ独立して、水素または(1-3C)アルキル(特にR12はそれぞれ水素である)である。
式Ｉａの化合物の一態様において、基Q4は、場合により置換された、フェニルまたは5若しくは6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される1、2または3個(特に1または2、特に1個)のヘテロ原子を含む。特にQ4は、(場合により置換された)フェニル及びピリジニルから選択される。
【００７１】
本発明の第三の側面に従って、式Ib：
【００７２】
【化１０】
2008523134.tif 000011
【００７３】
［式中、R1は水素、トリフルオロメチル、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択され；
R2は水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは1、2、3または4であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Q1はヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００７４】
【化１１】
2008523134.tif 000012
【００７５】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して、水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和4、5、6または7員のヘテロサイクリル基を形成する、
及びQ1-L-基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合によりO、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、CH=CH及びC≡C（ここでR7は水素または(1-6C)アルキルである）から選択される基を鎖の中に挿入することによって隔てられており、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合により、それぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X1−Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノ｝の基から、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は場合により、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
G1及びG2はそれぞれ独立して、水素及びハロゲノから選択される；
G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される、
G3及びG4のどちらかの中の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する；
Q4はアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X4−R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR13はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一種以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
及びアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル以外のQ4-CH2O-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
及びQ4-CH2O-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
但し、Q1がヒドロキシ、イソインドリルまたは式(i)の基であるとき、yは１ではない]のピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００７６】
式Ｉｂのピラゾロピリミジン化合物は、その１-位置に水素原子をもつと考えるべきである。
Q4-CH2O-基において、酸素原子は、式Ｉｂのフェニル環に結合していると理解すべきである。
【００７７】
式Ｉｂの化合物の一態様において、基R1は水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R1は水素である。
式Ｉｂの化合物の一態様において、基R2は水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R2は水素である。
【００７８】
式Ｉｂの化合物の一態様において、基Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特にyは2または3であり、R3及びR4は両方とも水素である。特に、yは2であり、R3及びR4は両方とも水素である。
【００７９】
式Ｉｂの化合物の一態様において、基Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は、式(i)：
【００８０】
【化１２】
2008523134.tif 000013
【００８１】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここで(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルまたは(2-6C)アルカノイルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、または２個）の置換基を保持する、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキルであり、及びR9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル及びシアノ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-3C)アルキルであり、Q3は(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または３個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００８２】
式Ｉｂの化合物の特定の基Q1-L-の例としては、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、2-(メタンスルホニルオキシ)エチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル、2-(1,3-ジオキソ-イソインドール-2-イル)エチル、2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル、2-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチルが挙げられる。
【００８３】
式Ｉｂの化合物の一態様において、基G1及びG2の少なくとも一方は水素である。特に、G1及びG2は両方とも水素である。
式Ｉｂの化合物の一態様において、基G3及びG4の少なくとも一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される。別の態様では、基G3及びG4の少なくとも一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される(特にクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びメトキシから選択される)。
【００８４】
式Ｉｂの化合物の一態様において、基Q4は、場合により置換された、フェニルまたは5若しくは6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される、1、2または3(特に1または2、特に1)個のヘテロ原子を含む。特に、Q4は、(場合により置換された)フェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-2-イル)から選択される。
【００８５】
本発明の第四の側面に従って、式Ic：
【００８６】
【化１３】
2008523134.tif 000014
【００８７】
［式中、R1は水素、トリフルオロメチル、(1-3C)アルキル及び(1-3C)アルコキシから選択され；
R2は水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは1、2、3または4であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-6C)アルキルから選択され；
Q1は、ヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００８８】
【化１４】
2008523134.tif 000015
【００８９】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル及び(1-6C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和4、5、6または7員のヘテロサイクリル基を形成する、
ここでQ1-L-基内の任意の(2-6C)アルキレン鎖内の隣接する炭素原子は、場合により、O、S、SO、SO2、N(R7)、CO、CH(OR7)、CON(R7)、N(R7)CO、SO2N(R7)、N(R7)SO2、CH=CH及びC≡C（ここで、R7は水素または(1-6C)アルキルである）から選択される基を鎖の中に挿入することによって隔てられており、
及び(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X1−Q2
｛式中、X1は直接結合であるか、またはO、S、SO、SO2、N(R8)、CO、CH(OR8)、CON(R8)、N(R8)CO、SO2N(R8)、N(R8)SO2、C(R8)2O、C(R8)2S及びN(R8)C(R8)2から選択され、ここでR8はそれぞれ独立して水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ2は、アリール、アリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルケニル、(3-8C)シクロアルケニル-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルアミノ(2-6C)アルカノイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ(2-6C)アルカノイル、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-6C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-6C)アルキルであり、及びQ3はアリール、アリール-(1-6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は、場合によりハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
ここでQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
G1及びG2はそれぞれ独立して、水素及びハロゲノから選択される；
G3及びG4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される、
G3及びG4のどちらかの中の任意のアリールまたはヘテロアリール基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する；
Q4はアリールまたはヘテロアリールであり、このアリールまたはヘテロアリールは場合により、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシ、(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキル-(2-6C)アルカノイルアミノ、N-(1-6C)アルキルスルファモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]スルファモイル、(1-6C)アルカンスルホニルアミノ及びN-(1-6C)アルキル-(1-6C)アルカンスルホニルアミノから、または式：
−X4−R13
｛式中、X4は直接結合であるか、またはO及びN(R14)から選択され、ここでR14は水素または(1-6C)アルキルであり、及びR13はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル、シアノ-(1-6C)アルキル、カルボキシ-(1-6C)アルキル、アミノ-(1-6C)アルキル、N-(1-6C)アルキルアミノ-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ-(1-6C)アルキル、カルバモイル-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルキルカルバモイル-(1-6C)アルキル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル-(1-6C)アルキル、(2-6C)アルカノイル-(1-6C)アルキルまたは(1-6C)アルコキシカルボニル-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−Q5
｛式中、Q5はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルから選択され、このQ5基は場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、アミノ、(1-6C)アルキルアミノ及びジ-[(1-6C)アルキル]アミノから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基により置換されている｝の基から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する、
及びアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基以外のQ4-O-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそれぞれのCH2またはCH3基の上に、一つ以上のハロゲノまたは(1-6C)アルキル置換基を保持する、
及びQ4-O-基内の任意のヘテロサイクリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する；
但し、Q1がヒドロキシ、イソインドリルまたは式(i)の基であるとき、yは1ではない]の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００９０】
式Ｉｃのピラゾロピリミジン化合物は、その１−位置に水素原子を保持すると理解すべきである。
Q4-O-基において、酸素原子は式Ｉｃのフェニル環に結合していると理解すべきである。
【００９１】
式Ｉｃの化合物の一態様において、基R1は、水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R1は水素である。
式Ｉｃの化合物の一態様において、基R2は水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特に、基R2は水素である。
【００９２】
式Ｉｃの化合物の一態様において、基Lは-(CR3R4)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素及び(1-3C)アルキルから選択される。特にｙは2または3であり、R3及びR4は両方とも水素である。特に、yは2であり、R3及びR4は両方とも水素である。
【００９３】
式Ｉｃの化合物の一態様において、基Q1はヒドロキシ、イソインドリル、(1-6C)アルキル、(3-8C)シクロアルキル及び(3-8C)シクロアルケニルから選択されるか、またはQ1は式(i)：
【００９４】
【化１５】
2008523134.tif 000016
【００９５】
の基であり、ここでR5及びR6は独立して水素、(1-4C)アルキル、(2-4C)アルカノイル及び(1-4C)アルコキシカルボニルから選択されるか、またはR5及びR6はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和5、6または7(特に5または6)員のヘテロサイクリルを形成する、
ここで(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基以外のQ1-L-基内の任意のCH2またはCH3基は、場合によりそのそれぞれのCH2またはCH3基の上に、ハロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルスルホニルオキシ、(1-6C)アルキルスルフィニルオキシ、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイルまたは(2-6C)アルカノイルオキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、または２個）の置換基を保持する、
ここでQ1-L-基内の任意の(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルケニルまたはヘテロサイクリル基は、場合によりハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ホルミル、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ、(2-6C)アルキニルオキシ、(1-6C)アルキルチオ、(1-6C)アルキルスルフィニル、(1-6C)アルキルスルホニル、(1-6C)アルキルアミノ、ジ-[(1-6C)アルキル]アミノ、(1-6C)アルコキシカルボニル、N-(1-6C)アルキルカルバモイル、N,N-ジ-[(1-6C)アルキル]カルバモイル、(2-6C)アルカノイル、(2-6C)アルカノイルオキシから、または式：
−X2−R9
｛式中、X2は直接結合であるか、またはO及びN(R10)から選択され、ここでR10は水素または(1-3C)アルキルであり、R9はハロゲノ-(1-6C)アルキル、ヒドロキシ-(1-6C)アルキル、(1-6C)アルコキシ-(1-6C)アルキル及びシアノ-(1-6C)アルキルから選択される｝の基から、または式：
−X3−Q3
｛式中、X3は直接結合であるか、またはO、CO及びN(R11)から選択され、ここでR11は水素または(1-3C)アルキルであり、Q3は(3-8C)シクロアルキル、(3-8C)シクロアルキル-(1-6C)アルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリル-(1-6C)アルキルから選択され、このQ3基は場合により、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上の置換基を保持する｝から選択される、同一または異なっていてもよい、一つ以上（たとえば１、２または３個）の置換基を保持する、
及びQ1-L-基内の任意のヘテロサイクリルまたはイソインドリル基は、場合により1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保持する。
【００９６】
式Ｉｃの化合物の特別な基Q1-L-の例としては、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-クロロエチル、3-クロロプロピル、2-(メタンスルホニルオキシ)エチル、2-アミノエチル、2-(メチルアミノ)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-[ジ-(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル、2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エチル、2-(2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド)エチル、2-[(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド]エチル、2-ピロリジン-1-イルエチル、3-ピロリジン-1-イルプロピル、2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル、2-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、3-(2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-イル)プロピル、2-(2-メトキシメチルピロリジン-1-イル)エチル、2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル、2-ピペラジン-1-イルエチル、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル、2-(2-オキソピペラジン-4-イル)エチル、2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エチル、3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロピル、2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル、3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)プロピル、2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エチル、2-モルホリン-4-イルエチル、2-(3-オキソモルホリン-4-イル)エチル、3-モルホリン-4-イルプロピル、2-(2-オキソ-オキサゾリジン-3-イル)エチル、2-(1,3-ジオキソ-イソインドール-2-イル)エチル、2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エチル、2-(2,4-ジオキソ-イミダゾリジン-3-イル)エチル及び2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エチルが挙げられる。
【００９７】
式Ｉｃの化合物の一態様において、基G1及びG2の少なくとも一方は水素である。特に、G1及びG2は両方とも水素である。
式Ｉｃの化合物の一態様において、基G3及びG4の少なくとも一方は水素であり、他方は、水素、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、(1-6C)アルキル、(2-8C)アルケニル、(2-8C)アルキニル、(1-6C)アルコキシ、(2-6C)アルケニルオキシ及び(2-6C)アルキニルオキシから選択される。別の態様では、基G3及びG4の少なくとも一方は水素であり、他方は水素、ハロゲノ、(1-6C)アルキル及び(1-6C)アルコキシから選択される(特にクロロ、フルオロ、メチル、エチル及びメトキシから選択される)。
【００９８】
式Ｉｃの化合物の一態様において、基Q4は、場合により置換されたフェニルまたは5若しくは6員の単環式ヘテロアリール環から選択され、このヘテロアリール環は、酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１、２または3個（特に１または2個、特に1個）のヘテロ原子を含む。特に、Q4はフェニル及びピリジニル(たとえばピリジン-3-イル)から選択される。
【００９９】
本発明の特別な化合物は、以下のものから選択される、式Ｉの一種以上のピラゾロピリミジン化合物である：
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール；
3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロパン-1-オール；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペラジン-2-オン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
((2S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
2,2’-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミノ)ジエタノール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
(3S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール；
(3R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール；
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
4-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペラジン-2-オン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
[(2S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
(2S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-オール；
(2R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-オール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン-4-オール；
3-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
((2R)-1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール；
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド；
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド；
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド；
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}モルホリン-3-オン；
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン；
2-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン；
3-(2-アミノエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-オン；
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン；
((2R)-1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
[(2R)-1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]エタノール；
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール；
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
1-{2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン；及び
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンの一つ以上から選択される、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な化合物。
【０１００】
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用可能であることが公知の任意のプロセスによって製造することができる。式Ｉのピラゾロピリミジン化合物の製造に使用すると、そのようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、且つ以下の代表的なプロセス変形によって説明される。他に記載しない限り、R1、R2、L、Q1、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、上記定義の意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の通常の手順によって得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的なプロセス変形及び付記実施例で記載される。あるいは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技量の範囲内である、例示されたものと類似の手順によって得ることができる。
【０１０１】
プロセス(a)：好都合には、好適な酸の存在下、式II：
【０１０２】
【化１６】
2008523134.tif 000017
【０１０３】
｛式中、Xは-NR2または-ORを表し、Rは(1-6C)アルキル、たとえばメチルまたはエチルを表し、Q1及びLは、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式III：
【０１０４】
【化１７】
2008523134.tif 000018
【０１０５】
｛式中、R2、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝のアニリンとの反応；または
プロセス(b)：式I｛式中、ZはOC(R12)2、SC(R12)2またはN(R12)C(R12)2である｝の化合物の製造に関しては、好都合には、好適な塩基の存在下、式IV：
【０１０６】
【化１８】
2008523134.tif 000019
【０１０７】
｛式中、Z1はO、SまたはN(R12)であり、R1、R2、R12、L、Q1、G1、G2、G3及びG4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式V：
Q4-C(R12)2-Lg1（V）
｛式中、Lg1は好適な置換可能な基であり、Q4及びR12は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物との反応；または
プロセス(c)：式I｛式中、ZはOであり、Q4は2-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピラジニルまたは3-ピリダジニルである｝の化合物の製造に関しては、好都合には好適な塩基及び好適な触媒の存在下、式VI：
【０１０８】
【化１９】
2008523134.tif 000020
【０１０９】
｛式中、R1、R2、Q1、L、G1、G2、G3及びG4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、2-ブロモピリジン、4-ブロモピリジン、2-クロロピリミジン、4-クロロピリミジン、2-クロロピラジンまたは3-クロロピリダジンとの反応；または
プロセス(d)：式I｛式中、Q1は上記定義の式(i)の基である｝の化合物の製造に関しては、好都合には好適な塩基の存在下、式VII：
【０１１０】
【化２０】
2008523134.tif 000021
【０１１１】
｛式中、Lg2は好適な置換可能な基であり、R1、R2、L、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、式VIII：
H-NR5R6（VIII）
｛式中、R5及びR6は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝のアミンとの反応；または
プロセス(e)：好都合には好適な酸の存在下、式IX：
【０１１２】
【化２１】
2008523134.tif 000022
【０１１３】
｛式中、Lg3は好適な置換可能な基であり、R1、Q1及びL必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、上記定義のような式IIIのアニリンとの反応；または
プロセス(f)：式I
【０１１４】
【化２２】
2008523134.tif 000023
【０１１５】
｛式中、Q1はヒドロキシであり、R1、R2、L、G1、G2、G3、G4、Z及びQ4は、必要により全ての官能基を保護した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する｝の化合物と、ミツノブ反応、に好適な求核性試薬、例えばヒダントインまたはフタルイミド｛必要により全ての官能基は保護する｝との反応、
その後、必要により；
(i)式Ｉのピラゾロピリミジン化合物を、式Ｉの別のピラゾロピリミジン化合物に転換する；及び／または
(ii)慣用手段によって、存在する全ての保護基を除去する；及び／または
(iii)医薬的に許容可能な塩を形成する。
【０１１６】
上記反応の具体的な条件は、以下の通りである。
プロセス(a)
プロセス(a)の反応は、好都合には好適な酸の存在下で実施する。好適な酸としては、例えば酢酸、蟻酸またはプロピオン酸がある。
【０１１７】
プロセス(a)の反応は、好都合には、不活性溶媒も希釈剤も存在させずに実施する。しかしながら、プロセス(a)の反応は、不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコール、メタノール若しくはエタノールなど、または双極性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはN-メチルピロリジン-2-オンの存在下で実施することができる。この反応は、好都合には室温〜200℃、好都合には150℃付近の温度で実施する。
【０１１８】
好都合には、本反応は、マイクロ波ヒーターなどの好適な加熱装置を使用して、封止容器中で反応体を加熱することによっても実施することができる。
【０１１９】
プロセス(a)の出発物質の製造
式IIの化合物は、慣用手段によって得ることができる。たとえば、式IIの化合物は、反応スキーム１のように製造することができる。
【０１２０】
【化２３】
2008523134.tif 000024
【０１２１】
式中、Q1、L及びXは、必要により上記反応の間に全ての官能基を保護し、必要により反応スキーム１の好適な段階でその(単数または複数の)保護基を除去した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する。
【０１２２】
反応スキーム１の注釈
式II｛式中、Xは-NR2である、ここでRは(1-6C)アルキル)である｝の化合物は、式IIaの化合物と、ジ(1-6C)アルキルホルムアミドジ(1-6C)アルキルアセタールとの反応により製造することができる。たとえば、Xが-N(CH3)2であるとき、式IIの化合物は、式IIaの化合物とジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造することができる。
【０１２３】
式II｛式中、Xは-ORである、ここでRは(1-6C)アルキル)である｝の化合物は、場合により無水酢酸の存在下、式IIaの化合物と、トリ(1-6C)アルキル-オルトホーメートとの反応により製造することができる。たとえばXが-OCH3であるとき、式IIの化合物は、場合により無水酢酸の存在下、式IIaの化合物とトリメチルオルトホーメートとの反応により製造することができる。
【０１２４】
この反応は、好都合には、好適な不活性希釈剤若しくは溶媒、たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテルまたは、たとえばアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で実施する。
【０１２５】
本反応は、たとえば室温〜100℃、好都合には80℃付近の温度で好都合に実施する。
式IIaの化合物は文献公知であるか、または当業界で公知のプロセスによって製造することができる。
【０１２６】
式IIIのアニリンは、慣用手順によって得ることができる。たとえばR2が水素であり、且つZがOC(R12)2、SC(R12)2またはN(R12)C(R12)2であるとき、式IIIのアニリンは、反応スキーム２のようにして製造することができる。
【０１２７】
【化２４】
2008523134.tif 000025
【０１２８】
式中、Lg4は好適な置換可能な基であり、Z2はO、SまたはN(R12)であり、G1、G2、G3、G4、R12及びQ4は、必要により上記反応の間に全ての官能基を保護し、必要により反応スキーム２の好適な段階でその(単数または複数の)保護基を除去した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する。
【０１２９】
反応スキーム２の注釈
Q4-C(R12)2-Lg4の化合物の好適な置換可能な基Lg4は、例えばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な置換可能な基Lg4はブロモである。
【０１３０】
段階(i)の反応は、好適な塩基の存在下、且つ好適な不活性希釈剤または溶媒の存在下で好都合に実施する。段階(i)で使用するための好適な反応条件、溶媒及び塩基は、以下に記載のプロセス(b)で使用するものと同様である。
【０１３１】
段階(ii)のニトロ基の還元は、標準条件、たとえばプラチナ/カーボン、酸化プラチナ、パラジウム/カーボン若しくはニッケル触媒上の接触水素化、金属、例えば鉄、塩化チタン、塩化スズII若しくはインジウムとの処理、または別の好適な還元剤、例えば亜ジチオン酸ナトリウムとの処理のもとで実施することができる。
【０１３２】
式Q4-C(R12)2-Lg4の式IIIaの化合物は市販されているか、または文献公知であるか、または当業界で公知のプロセスにより製造することができる。
式III｛ZはOC(R12)2、SC(R12)2またはN(R12)C(R12)2である｝のアニリンは、反応スキーム３に示すように製造することができる。
【０１３３】
【化２５】
2008523134.tif 000026
【０１３４】
式中、Lg5は好適な置換可能な基であり、Z3はO、SまたはN(R12)であり、G1、G2、G3、G4、R2、R12及びQ4は、必要により上記反応の間に全ての官能基を保護し、必要により反応スキーム３の好適な段階でその(単数または複数の)保護基を除去した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する。
【０１３５】
反応スキーム３の注釈
Q4-C(R12)2-Lg5の化合物の好適な置換可能な基Lg5としては、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基がある。特別な置換可能な基Lg5はブロモである。
【０１３６】
本反応は、好適な塩基の存在下、且つ好適な不活性希釈剤または溶媒の存在下で好都合に実施する。反応スキーム３で使用するための好適な反応条件、溶媒及び塩基は、以下に記載のプロセス(b)で使用するものと同様である。
【０１３７】
Q4-C(R12)2-Lg5の式IIIbの化合物は市販されているか、または文献公知であるか、または当業界で公知のプロセスにより製造することができる。
式III｛式中、R2は水素であり、ZはO、S、N(R12)、C(R12)2O、C(R12)2SまたはC(R12)2N(R12)である｝のアニリンは、反応スキーム４に示すように製造することができる。
【０１３８】
【化２６】
2008523134.tif 000027
【０１３９】
式中、Lg6は好適な置換可能な基であり、Z4はO、SまたはN(R12)であり、nは0または1であり、G1、G2、G3、G4、R12及びQ4は、必要により上記反応の間に全ての官能基を保護し、必要により反応スキーム４の好適な段階でその(単数または複数の)保護基を除去した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する。
【０１４０】
反応スキーム４の注釈
式IIIcの化合物の好適な置換可能な基Lg6は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な置換可能な基Lg6はフルオロである。
【０１４１】
段階(i)の反応は、好適な塩基の存在下、且つ好適な不活性希釈剤または溶媒の存在下で好都合に実施する。段階(i)で使用するための好適な反応条件、溶媒及び塩基は、以下に記載のプロセス(b)で使用するものと同様である。
【０１４２】
段階(ii)のニトロ基の還元は、標準条件、たとえば上記反応スキーム２の段階(ii)と同様の条件を使用して実施することができる。
式Q4-Z4-Hの式IIIcの化合物は市販されているか、文献公知であるか、当業界で公知のプロセスを使用して製造することができる。
【０１４３】
プロセス(b)
式Vの化合物の好適な置換可能な基Lg1は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な置換可能な基Lg1はクロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１４４】
式IVの化合物と式Vの化合物との反応は、好都合には好適な塩基の存在下で実施する。好適な塩基としては、有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、またはアルカリ金属ヒドリド(alkali  metal  hydride)、たとえば水素化ナトリウムがある。特別な塩基は、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸カリウムである。
【０１４５】
式IVの化合物と式Vの化合物との反応は、好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばハロゲン化溶媒、塩化メチレン若しくはクロロホルム、エーテル、例えばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドの存在下で実施する。この反応は、好都合には25〜100℃の範囲の温度、好都合には周囲温度付近で実施する。
【０１４６】
式IVの化合物と式Vの化合物との反応は、好都合には、好適な触媒、たとえば18-クラウン-6などのクラウンエーテル、またはヨウ化銅などの銅(I)塩の存在下で実施する。
【０１４７】
プロセス(b)の出発物質の製造
式IVの化合物は、慣用法、たとえば上記プロセス(a)に従って製造することができる。
式Vの化合物は、市販されているか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造することができる。
【０１４８】
プロセス(c)
プロセス(c)の反応は、好適な塩基の存在下、且つ好適な不活性希釈剤または溶媒の存在下で好都合に実施する。触媒は必要に応じて使用することができる。プロセス(c)で使用するための好適な反応条件、溶媒及び塩基は、以下に記載のプロセス(b)で使用するものと同様である。
好都合には、反応は、マイクロ波ヒーターなどの好適な加熱装置を使用して封止容器中で反応体を反応させることによって実施することもできる。
【０１４９】
プロセス(c)の出発物質の製造
式VIの化合物は、慣用法、たとえば上記プロセス(a)に従って製造することができる。
2-ブロモピリジン、4-ブロモピリジン、2-クロロピリミジン、4-クロロピリミジン、2-クロロピラジン及び3-クロロピリダジン試薬は、市販されているか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造することができる。
【０１５０】
プロセス(d)
式VIIの化合物の好適な置換能な基Lg2は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メチルスルホニルオキシ若しくはトルエン-4-スルホニルオキシ基がある。特別な置換可能な基Lg2はクロロまたはメチルスルホニルオキシである。
【０１５１】
当業者は、置換可能な基Lg2を適切に選択すると、式VIIの化合物は式Iの化合物と一致することがあることを理解するだろう。そのような場合、プロセス(d)は、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物の式Ｉの別のピラゾロピリミジン化合物への転換と見なすことができる。しかしながら、置換可能な基Lg2は、式VIIの化合物が式Ｉの化合物に一致しないように選択することができる。
【０１５２】
式VIIの化合物と式VIIIのアミンとの反応は、好都合には好適な塩基の存在下で実施することができる。好適な塩基としては、たとえば有機アミン塩基、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、またはアルカリ金属ヒドリド(alkali  metal  hydride)、たとえば水素化ナトリウムがある。あるいは、この反応は、上記好適な塩基の代わりに式VIIIのアミンを過剰に使用することができる。
【０１５３】
必要により、本反応は、好適な触媒、たとえばヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化カリウムの存在下で好都合に実施することができる。
式VIIの化合物と式VIIIのアミンとの反応は、好都合には、好適な不活性溶媒若しくは希釈剤の存在下、たとえばエーテル、テトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサンなど、芳香族溶媒、たとえばトルエン、双極性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシド、またはアルコール、たとえばエタノールの存在下で実施する。反応は、好都合には25〜100℃の範囲の温度、好都合には約100℃で実施する。
【０１５４】
プロセス(d)の出発物質の製造
式VIIの化合物は、慣用法、たとえば上記プロセス(a)に従って製造することができる。
式VIIIのアミンは、市販されているか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造することができる。
【０１５５】
プロセス(e)
式IXの化合物の好適な置換能な基Lg3は、たとえばハロゲノ、アルキルチオまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルチオ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。特別な基Lg3はクロロである。
【０１５６】
式IXの化合物と式IIIのアニリンとの反応は、好都合には酸の存在下で実施する。好適な酸としては、たとえば塩化水素ガス(好都合には好適な不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解したもの)または塩酸が挙げられる。
【０１５７】
あるいは、式IXの化合物と式IIIのアニリンとの反応は、好適な塩基の存在下で実施することができる。好適な塩基は、たとえば有機アミン塩基、ピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン若しくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウム、またはアルカリ金属ヒドリド(alkali  metal  hydride)、たとえば水素化ナトリウムがある。
【０１５８】
あるいは、式IX｛式中、Lg3はハロゲノ(たとえばクロロ)である｝の化合物は、酸または塩基の非存在下で、式IIIのアニリンと反応させることができる。この反応において、ハロゲノ離脱基Lg3の置換によって、現場で酸HLg3が形成し、自触媒反応がおきる。
【０１５９】
上記反応は、好適な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコールまたはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルム若しくは四塩化炭素、エーテル、たとえばテトラヒドロフラン若しくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン性溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オン若しくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施する。上記反応は好都合には、０〜250℃の範囲、好都合には40〜80℃の範囲であるか、好ましくは使用する場合には溶媒の環流温度付近で実施する。
【０１６０】
プロセス(e)の出発物質の製造
式IIIのアニリンは、上記のごとく、慣用法によって得ることができる。
式IXの化合物は、慣用方法により得ることができる。たとえば、式IXの化合物は、反応スキーム５に示すように製造することができる。
【０１６１】
【化２７】
2008523134.tif 000028
【０１６２】
式中、Lg3は上記定義のような好適な置換能な基であり、R1、Q1及びLは、必要により上記反応の間に全ての官能基を保護し、必要により反応スキーム５の好適な段階でその(単数または複数の)保護基を除去した以外には、上記定義の意味のいずれかを有する。
【０１６３】
反応スキーム５の注釈
式IXの化合物のLg3がクロロであるとき、式IXaのピリミドンは、好適なハロゲン化試薬、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリルまたは、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンとの混合物と反応させることができる。別の好適なハロゲン化試薬としては、たとえば三塩化リン、または五塩化リンが挙げられる。式IXaのピリミドンは、慣用法を使用して製造することができる(たとえば、J.  Heterocyclic  Chem.、23巻、1869頁(1986年))。
【０１６４】
プロセス(f)
ミツノブ反応に適した求核性試薬は、以下の構造をもつことができる。
【０１６５】
【化２８】
2008523134.tif 000029
【０１６６】
式中、R’及びR’’は、これらが結合している-C(O)-NH-C(O)-部分と一緒になって、(i)窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一つ以上の追加のヘテロ原子を場合により含む、飽和5、6若しくは7員のヘテロサイクリル基、または(ii)1H-イソインドール-1,3-(2H)-ジオンを形成する。たとえば、好適な求核性試薬としては、ヒダントイン及びフタルイミドが挙げられる。
【０１６７】
プロセス(f)の反応は、好適なミツノブ条件下で好都合に実施する。好適なミツノブ条件としては、たとえば好適な三級ホスフィンと、ジアルキルアゾジカルボキシレートとの存在下における反応がある。この反応は、好都合には、有機溶媒、たとえばTHF若しくはN,N-ジメチルホルムアミド、または好適にはジクロロメタンなどの有機溶媒中、０℃〜60℃の温度で、しかし好都合には周囲温度で実施する。好適な三級ホスフィンとしては、たとえばトリ-n-ブチルホスフィンまたはトリ-フェニルホスフィンがある。好適なジ-アルキルアゾジカルボキシレートとしては、たとえばジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)がある。ミツノブ反応の詳細は、Tet.  Letts.、31巻、699頁、(1990年)；The  Mitsunobu  Reaction、D.L.Hughes、Organic  Reactions、1992年、42巻、335〜656頁及びProgress  in  the  Mitsunobu  Reaction、D.L.Hughes、Organic  Preparations  and  Procedures  International、1996年、28巻、127〜164頁に記載されている。
【０１６８】
プロセス(f)の出発物質の製造
式I｛式中、Q1はヒドロキシである｝の化合物は、上記定義のいずれかのプロセス、たとえば上記プロセス(a)に従って得ることができる。
【０１６９】
フタルイミド及びヒダントインは、市販されているか、文献公知であるか、当業界で公知の標準プロセスによって製造することができる。
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物は、遊離塩基の形態で得ることができるか、あるいは例えば酸付加塩などの塩の形態で上記プロセスから得ることができる。式Ｉの化合物の塩から遊離塩基を得たいとき、この塩を好適な塩基、たとえばアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩若しくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムで処理するか、またはメタノール中、７Ｎアンモニアなどのメタノール性アンモニア溶液を使用するなどしてアンモニアで処理することができる。
【０１７０】
上記プロセスで使用した保護基は、通常、当該基の保護に関して好適であることが文献に記載されているか、または当業者に公知の任意の基から選択することができるか、慣用法によって導入することができる。保護基は、当該保護基の除去に関して好適であることが文献に記載されているか、または当業者に公知の任意の慣用法によって除去することができ、そのような方法は、分子の他の場所の基に対する邪魔が最小となるように保護基を効率的に除去できるように選択する。
【０１７１】
保護基の具体例は、便宜上以下に示す。ここで低級アルキルなどでの「低級」なる用語は、好ましくは１〜４個の炭素原子をもつ基を示す。これらの実施例は包括的ではないことは理解されよう。保護基の除去法の具体例を以下に示すが、これらも同様に包括的ではない。具体的に記載されていない脱保護法及び保護基の使用も、もちろん本発明の範囲内である。
【０１７２】
カルボキシ保護基は、エステル形成性脂肪族若しくは芳香族脂肪族アルコール、またはエステル形成性シラノール(前記アルコールまたはシラノールは好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む)の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖または分岐鎖(1-12C)アルキル基(たとえばイソプロピル、及びtert-ブチル)；低級アルコキシ-低級アルキル基(たとえばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル)；低級アシルオキシ-低級アルキル基、(たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチル及び1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンゾヒドリル及びフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基(たとえばトリメチルシリルエチル)；並びに(2-6C)アルケニル基(たとえばアリル)が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に好適な方法としては、たとえば酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的開裂が挙げられる。
【０１７３】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基(たとえばtert-ブチル)、低級アルケニル基(たとえばアリル)；低級アルカノイル基(たとえばアセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ(低級アルキル)シリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)並びにアリール-低級アルキル(たとえばベンジル)基が挙げられる。
【０１７４】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール-低級アルキル基(たとえばベンジル及び置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル及び2,4-ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル)；低級アルケニル基(たとえばアリル)；ジ-4-アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえばtert-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえばアリルオキシカルボニル)；アリール-低級アルコキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル及び4-ニトロベンジルオキシカルボニル)；低級アルカノイルオキシアルキル基(たとえばピバロイルオキシメチル)；トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリル及びtert-ブチルジメチルシリル)；ヨウ化アルキル(たとえばメチリデン)並びにベンジリデン及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１７５】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去の好適な方法としては、たとえば2-ニトロベンジルオキシカルボニル及びアリルなどの基に関しては、酸-、塩基-、金属-または酵素触媒的加水分解、ベンジルなどの基に関しては水素化、及び2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に関しては光分解が挙げられる。たとえばtert-ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸触媒化加水分解によってアミノ基から除去することができる。
【０１７６】
反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについてはAdvanced  Organic  Chemistry、第四版、J.March著、John  Wiley&Sons発行、1992年を参照されたい。保護基に関する一般的なガイダンスについては、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第二版、T.Green著、John  Wiley&Son発行を参照されたい。
【０１７７】
式Ｉの特定の化合物は、当業界の標準的な方法を使用して式Ｉのさらなる化合物に転換することができる。
使用し得る転換反応の例としては、芳香族置換反応、求核置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。そのような手順のための試薬及び反応条件は当業界では公知である。
【０１７８】
芳香族置換反応の特別な例としては、フリーデルクラフツ条件下、ハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用するアルキル基の導入；及び標準条件を使用するハロゲノ基の導入が挙げられる。
【０１７９】
求核置換反応の特別な例としては、標準条件を使用する、アルコキシ基、ハロゲノ基、アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基あるいは、N-含有ヘテロサイクリルの導入が挙げられる。還元反応の特別な例としては、ニッケル触媒を使用する接触水素化によるニトロ基のアミノ基への還元、または加熱しながら、塩酸の存在下における鉄との処理が挙げられ；酸化反応の特別な例としては、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【０１８０】
好適な転換反応の例は、式Ｉ｛式中、Q1基は基Lg7-(C1-6)アルキルであり、ここでLg7は好適な置換可能な基であり、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である｝の化合物の式Ｉ｛式中、Q1基は上記定義の式(i)の基である｝の化合物への転換である。そのような転換は、標準的な手順、たとえば必要により好適な触媒を使用して実施することができる。
【０１８１】
好適な転換反応の別の例としては、式Ｉ｛式中、Q1基は式(i)の基であり、ここでR5は水素であり、且つR6は水素または(1-6C)アルキルである｝の化合物を式Ｉ｛式中、R5は場合により置換された(2-6C)アルカノイル基であり、R6は水素または(1-6C)アルキルのままである｝の化合物への変換である。そのような変換反応は、標準的な手順を使用して、例えば、好適なカップリング剤（たとえばカルボジイミド、または好適なペプチドカップリング剤、たとえばO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート(HATU)またはカルボジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下、場合により触媒（たとえばジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジン)の存在下、及び/または場合により好適な塩基(例えば有機アミン塩基、たとえば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン、またはアルカリ若しくはアルカリ土類金属の炭酸塩、たとえば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム)の存在下で、好都合に好適なカルボン酸との反応によって実施することができる。
【０１８２】
好適な転換反応の別の例は、式Ｉ｛式中、Q1基はヒドロキシである｝の化合物を式Ｉ｛式中、Q1は場合により置換されたイソインドリル基である｝の化合物に転換することである。そのような転換法は、好適なミツノブ条件のもと、フタルイミドとの反応などの標準的な方法を使用して実施することができる。好適なミツノブ条件としては、たとえば、温度範囲０℃〜60℃で、好都合には周囲温度で、有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン若しくはN,N-ジメチルホルムアミド、または好適にはジクロロメタンの存在下における好適な三級ホスフィンとジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応がある。好適な三級ホスフィンとしては、トリ-n-ブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンなどがある。好適なジアルキルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)またはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(DTAD)などがある。ミツノブ反応の詳細は、Tet.  Letts.、31巻、699頁、(1990年)；The  Mitsunobu  Reaction、D.L.Hughes、Organic  Reactions、1992年、第42巻、335〜656頁及び、Progress  in  the  Mitsunobu  Reaction、D.L.Hughes、Organic  Preparations  and  Procedures  International、1996年、28巻、127〜164頁に記載がある。
【０１８３】
本発明の化合物の種々の特定の置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入されるか、または上記プロセスの前または直後に慣用の官能基の変形によって生成され、それ自体、本発明のプロセス側面に含まれる。そのような反応及び変形としては、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化が挙げられる。そのような手順の試薬及び反応条件は、当業界で公知である。芳香族置換反応の特別な例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、フリーデルクラフツ条件下、ハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用するアシル基の導入；フリーデルクラフツ条件下、ハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入が挙げられる。
【０１８４】
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物の医薬的に許容可能な塩、たとえば酸付加塩が必要なときは、慣用法を使用して、ピラゾロピリミジン化合物と好適な酸との反応によって得ることができる。
【０１８５】
上記のごとく、本発明に従った幾つかの化合物は、一つ以上の不斉中心を含んでいるので、立体異性体として存在する場合がある。立体異性体は、慣用法、クロマトグラフィーまたは分別晶出などを使用して分離することができる。鏡像異性体は、分別晶出、分割またはHPLCによってラセミ化合物を分離することによって単離できる。ジアステレオマーは、ジアステレオマーの種々の物理的特性によって、分別晶出、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーによって分離し単離することができる。あるいは、特定の立体異性体は、ラセミ化もエピマー化も起きないような条件下で不斉出発物質から不斉合成により、または不斉試薬を使用する誘導体化によって製造することができる。具体的な立体異性体を単離すると、これは好適には、実質的に他の立体異性体を含まない、たとえば20％未満、特に10％未満、特に５％未満の他の立体異性体を含んで単離される。
【０１８６】
式Ｉのピラゾロピリミジン化合物の製造に関連する上記段落において、「不活性溶媒」なる表現は、所望の生成物の収率に悪影響を与えないように、出発物質、試薬、中間体とも生成物とも反応しない溶媒をさす。
【０１８７】
当業者は、別の場合または場合によっては、本発明の化合物を得るために、ずっと簡単な方法を考えられるだろうし、上記個々のプロセス段階は、別の順番で実施することができ、及び/または個々の反応は、全体の経路で別の段階で実施することができる(即ち、化学変換は、特定の反応に関して上記したものへ種々の中間体上で実施することができる)ことをを理解するだろう。
【０１８８】
上記プロセスで使用した特定の中間体は、新規であり、本発明のさらなる特徴を形成する。従って、上記定義のように式IV、VI及び／またはIIIの化合物、またはその塩を提供する。中間体は、中間体の塩の形態であってもよい。そのような塩は、医薬的に許容可能な塩である必要はない。たとえば、そのような塩が式Ｉの化合物の製造で有用であれば、医薬的に許容可能な塩の形態で中間体を製造するのは有用である。
【０１８９】
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性は、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ並びに、細胞ベースの増殖アッセイで評価してから、そのin  vivo活性を異種移植研究で評価した。
【０１９０】
a)タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験では、EGFR、erbB2及びerbB4チロシンキナーゼ酵素によってポリペプチド基質を含むチロシンのリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１９１】
EGFR、erbB2及びerbB4の組み換え細胞間フラグメント(受け入れ番号、それぞれX00588、X03363及びL07868)をクローン化し、バキュロウイルス/Sf21系で発現させた。溶解物は、氷冷溶解緩衝液(lysis  buffer)(20mM  N-2-ヒドロキシエチルピペリジン-N’-2-エタンスルホン酸(HEPES)、pH7.5、150mM  NaCl、10%グリセロール、1%Triton  X-100、1.5mM  MgCl2、1mlメチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル)N’,N’,N’,N’-四酢酸(EGTA)、プラスプロテアーゼ阻害剤)で処理してこれらの細胞から製造し、次いで遠心分離により除去した。
【０１９２】
これらの組み換えタンパク質の構成的キナーゼ活性は、合成ペプチド(６：３：１の比でグルタミン酸、アラニン及びチロシンのランダムコポリマーで製造した)をリン酸化する能力によって決定した。具体的には、Maxisorb（商標）96-ウエルイムノプレートを、合成ペプチド(100μlリン酸塩緩衝塩水(PBS)中にペプチド0.2μg、一晩４℃で培養した)でコーティングした。プレートを室温で50mM  HEPES、pH7.4で洗浄して、過剰量の未結合合成ペプチドを除去した。EGFRまたはerbB2活性は、室温で20分間、ペプチドコーティングプレート中、室温で50mM  HEPES、pH7.4、個々の酵素のKm濃度でアデノシン三リン酸(ATP)、10mM  MnCl2、0.05mM  Na3VO4、0.1mM  DL-ジチオトレイトール(DTT)、0.05%Triton  X-100と、DMSO中の試験化合物（終濃度2.5％）を培養することによって評価した。反応はアッセイの液体成分を除去し、続いてプレートをPBS-T(リン酸塩緩衝塩水と0.05％Tween  20)で洗浄することによって停止した。
【０１９３】
反応の固定化されたホスホ-ペプチド生成物（immobilised  phospho-peptide  product）は、免疫学的方法により検出した。最初に、マウスで育てた抗-ホスホチロシン一次抗体(4G10、Upstate  Biotechnology)と共に、室温で90分間、プレートを培養した。徹底的に洗ったあと、プレートを室温で60分間、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)を結合させたヒツジ抗-マウス二次抗体(NXA931、Amersham)で処理した。さらに洗浄した後、プレートのそれぞれのウエルにおけるHRP活性を、基質として22’-アジノ-ジ-[3-エチルベンゾトリアジンスルホネート(6)]二アンモニウム塩結晶(ABTS（登録商標）Roche)を使用して比色分析により測定した。
【０１９４】
発色と、酵素活性の定量化は、Molecular  Devices  ThermoMaxマイクロプレートリーダー上、405nmで吸収を測定して実施した。所与の化合物のキナーゼ阻害をIC50値で表した。このアッセイでリン酸化50％の阻害を与えるのに必要であった化合物の濃度を計算することによって決定した。リン酸化範囲は、正(ビヒクル＋ATP)と負(ビヒクル−ATP)対照値から計算した。
【０１９５】
b)EGFR駆動KB細胞増殖アッセイ
このアッセイでは、試験化合物の、American  Type  Culture  Collection(ATCC)から得たヒト腫瘍細胞系、KBの増殖を阻害する能力を測定する。
【０１９６】
KB細胞は、7.5%CO2空気インキュベータ中、37℃で10％ウシ胎児血清、2mM  グルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)で培養した。トリプシン/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用して、ストックフラスコから細胞を集めた。細胞密度はヘモサイトメーターを使用して測定し、生存率はトリパンブルー溶液を使用して計算してから、7.5％CO2、37℃で2.5％チャーコール処理血清(charcoal  stripped  serum)、1mM  グルタミン及び非必須アミノ酸を含むDMEME中の96ウエルあたり1.25×103個の密度で播種し、４時間安定させた。
【０１９７】
プレートに粘着させた後、細胞を任意にEGF(終濃度1ng/ml)と任意にジメチルスルホキシド(DMSO)(0.1％終濃度)の範囲で化合物を使用して処理してから、４時間インキュベーションした。インキュベーション時間後、２時間で50μlの3-(4,5-dジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(ストック5mg/ml)を添加して細胞数を測定した。次いでMTT溶液を傾けて、プレートをやさしくたたいて乾かし、DMSO100μlを添加して細胞を溶かした。
【０１９８】
可溶化細胞の吸収は、Molecular  Devices  ThermoMaxマイクロプレートリーダー上、540nmで吸収を測定して実施した。増殖の阻害は、IC50値で表した。
このアッセイでリン酸化50％の阻害を与えるのに必要であった化合物の濃度を計算することによって決定した。リン酸化範囲は、正(ビヒクル＋EGF)と負(ビヒクル−EGF)対照値から計算した。
【０１９９】
c)細胞EGFRリン酸化アッセイ
このアッセイでは、試験化合物のKB細胞(ヒト鼻咽腔癌：naso-pharangeal  carcinoma、American  Type  Culture  Collection(ATCC))中でEGFRのリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０２００】
KB細胞は、7.5%CO2空気インキュベータ中、37℃で10％ウシ胎児血清、2mMグルタミン及び非必須アミノ酸を含むダルベッコの変性イーグル培地(DMEM)で培養した。トリプシン/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を使用して、ストックフラスコから細胞を集めた。細胞密度はヘモサイトメーターを使用して測定し、生存率はトリパンブルー溶液を使用して計算してから、7.5％CO2、37℃で2.5％チャーコール処理血清(charcoal  stripped  serum)、２mM  グルタミン及び非必須アミノ酸を含むDMEME中の96ウエルあたり２×105個の密度で播種し、72時間安定させた。
【０２０１】
72時間のインキュベーション時間後、処理血清を含む培地を血清を含まない培地(２mMグルタミンと非必須アミノ酸を含むDMEM)と置き換えて、7.5%CO2中、37℃で72時間インキュベーションした。このインキュベーション時間後、細胞を、血清を含まないDMEM中に所定の範囲の濃度のジメチルスルホキシド(DMSO)(0.1％終濃度)で任意の化合物で処理した。7.5%CO2で時間で1.5時間インキュベーションした後、細胞をEGF(終濃度１μg/ml)で処理し、37℃、7.5%CO2で３分間インキュベーションした。培地を除去し、氷冷リン酸塩緩衝塩水で2回洗浄してから、120mM  NaCl2、25mM  HEPES、pH7.6、5mM  B-グリセロホスフェート、2.5mM  MgCl2、1mM  EGTA、0.2mM  EDTA、1mM  Na3VO4、1%Triton  X-100、100mM  NaF、1mM  DTT、1mM  PMSF、10μg/mlロイペプチン及び10μg/mlベンズアミジンを含む氷冷溶解液１mlで細胞を溶解した。溶解液を13000rpmで15分間、マイクロフュージ中、遠心分離にかけ、上清を取り出してからサンドイッチElisaで分析した。
【０２０２】
Nunc  Maxisorb  F96イムノプレートは、100μlの50mM炭酸塩/重炭酸塩緩衝液中、0.16μg/ml濃度でインキュベーションすることによって、EGFR捕捉抗体(sc-120、Santa  Cruz  Biotechnology、Inc.)でコーティングした。このプレートは、４℃で一晩緩やかに震蘯することによってインキュベーションした。一晩インキュベーションしたあと、プレートは、0.05％Tweenを含むPBSでよく洗浄してから、Superblock(Pierce)でブロックした。溶解物100μlをそれぞれのウエルに添加して、４℃で一晩インキュベーションしてから、0.05％Tweenを含むPBSでよく洗浄した。
【０２０３】
固定化EGFRは、次いで0.05％Tweenに0.5％ウシ血清アルブミンを含むPBS中、１対800の希釈率で抗-ホスホチロシンHRP結合抗体(4G10、Upstate  Biotechnology  Inc.)でプローブした。さらに洗浄した後、プレートのそれぞれのウエルのHRP活性を、基質として10％DMSOを含むリン酸塩-クエン酸-過ホウ酸塩緩衝液中のテトラメチルベンジジン(TMB)(Bushranger)(Roche  Applied  Sciences)を使用して比色分析で測定した。この反応は、12分後に100μlの1M  H2SO4を添加して停止し、Molecular  Devices  ThermoMaxマイクロプレートリーダーを使用して450nmで吸収を測定して定量した。
【０２０４】
所与の化合物のEGFRリン酸化の阻害は、IC50値として表した。これは、アッセイにおいてリン酸化を50％阻害するのに必要な化合物の濃度を計算して決定した。リン酸化範囲は、正(ビヒクル＋EGF)と負(ビヒクル−EGF)対照値から計算した。
【０２０５】
d)クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光エンドポイントアッセイでは(immunofluorescence  end  point  assay)、標準的な方法を使用して、完全長erbB２をもつMCF7細胞をトランスフェクトすることによって生成したMCF7(乳ガン)誘導細胞系におけるerbB2のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定して、完全長野生型erbB2タンパク質(以後、クローン24細胞という)を過剰発現する細胞系を得る。
【０２０６】
クローン24細胞を、37℃、7.5%CO2エアインキュベーター中、培地で培養した(フェノールレッドを含まないダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)、10%ウシ胎児血清、２mMグルタミン及び1.2mg/mlG418を含む)。PBS(リン酸塩緩衝塩水、pH7.4、Gibco  No.10010-015)を使用して１回洗浄することによってT75ストックフラスコから集め、トリプシン(1.25mg/ml)/エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液２mlを使用して集めた。細胞を培地に再懸濁させた。細胞密度はヘモサイトメーターを使用して測定し、トリパンブルー溶液を使用して計算してから、さらに培地に希釈し、透明底の96ウエルプレート(Packard、No.6005182)に、ウエルあたり1×104個の細胞密度(100μl)で播種した。
【０２０７】
３日後、培地をウエルから除去し、任意にerbB2化合物を使用して、100μlアッセイ培地(フェノールレッドを含まないDMEM、2mMグルタミン、1.2mg/mlG418)と置き換えた。プレートを培養器に４時間もどし、次いでPBS中20％ホルムアルデヒド溶液20μlをウエルにそれぞれ添加し、室温で30分間放置した。この固定剤溶液をマルチチャネルピペットを使用して除去し、100μlのPBSをそれぞれのウエルに添加し、次いでマルチチャネルピペットを使用して除去し、次いで50μlのPBSをウエルそれぞれに添加した。次いでプレートを封止し、４℃で最大2週間貯蔵した。
【０２０８】
免疫染色は、室温で実施した。細胞は、プレートウォッシャーを使用して、200μl  PBS/Tween20(１Lの二回蒸留したH2Oに添加した１袋のPBS/Tween乾燥粉末(Sigma、No.P3563)を添加して製造)で１回洗浄し、次いで100μlの0.5%TritonX-100/PBSをそれぞれのウエルに添加し、細胞を透過性（permeabalise）とした。10分後、プレートを200μlPBS/Tween20で洗浄し、次いで100μlブロッキング溶液(5%Marvel乾燥スキムミルク(Nestle)PBS中)を各ウエルに添加し、プレートを15分間インキュベーションした。プレートウォッシャーを使用してブロッキング溶液を除去してから、ブロッキング溶液中、１：250に希釈したウサギポリクロナール抗-ホスホErbB2  IgG抗体(エピトープホスホ-Tyr1248、SantaCruz、No.SC-12352-R)30μlをそれぞれのウエルに添加して、２時間インキュベーションした。次いで、この一次抗体応益をプレートウォッシャーを使用してウエルから除去し、次いでプレートウォッシャーを使用して2回、200μl  PBS/Tween20洗液で洗浄した。ブロッキング溶液100μlをウエルに添加して、プレートを10分間インキュベーションした。次いでブロッキング溶液中、１：750に希釈した30μlのAlexa-Fluor488ヤギ抗-ウサギIgG二次抗体(Molecular  Probes、No.A-11008)をそれぞれのウエルに添加した。これから、可能な限り、黒い裏打ちテープでシールすることによって、この時点でプレートを光に暴露しないようにした。プレートを45分間インキュベーションして、次いで二次抗体溶液をウエルから除去し、続いてプレートウォッシャーを使用して3回200μl  PBS/Tween20で洗浄した。次いでそれぞれのプレートに100mlのPBSを添加し、10分間インキュベーションし、次いでプレートウォッシャーを使用して除去した。次いでPBS  50μlをそれぞれのウエルに添加して、プレートを黒い裏打ちテープでシールして、４℃で貯蔵してから分析した。プレートを免疫染色が完了して６時間以内に分析した。
【０２０９】
各ウエルの蛍光シグナルは、Acumen  Explorer  Instrument(Acumen  Bioscience  Ltd.)、レーザー走査によって得られた画像の特徴を迅速に定量化するのに使用し得るプレートリーダーを使用して測定した。この装置は、プリセット閾値より上の蛍光物体の数を測定するように設定されており、これによってerbB2タンパク質のリン酸化状態の尺度が与えられた。それぞれの化合物について得られた蛍光容量応答データを曲線適合分析を実施するために、好適なソフトウエアパッケージ（例えばOrigin）に転送した。erbB2リン酸化の阻害をIC50値として表した。このアッセイでリン酸化シグナルの50％の阻害を与えるのに必要であった化合物の濃度を計算することによって決定した。l.
【０２１０】
e)In-vivoBT474C異種移植片アッセイ
このアッセイでは、雌のスイス無胸腺マウス（Alderley  Park、nu/nu遺伝子型)Baselga、J.ら、(1998年)Cancer  Research、58巻、2825〜2831頁)における異種移植片として成長したBT474腫瘍細胞系の特定の変異種の成長を阻害する能力について測定する。
【０２１１】
このBT474腫瘍細胞系(ヒト哺乳類ガン)は、Baselga博士より得た(Laboratorio  Recerca  Oncologica、Paseo  Vall  D'Hebron、119129、Barcelona  08035、スペイン)。この細胞系をサブクローニングして、ある個体群(以後、BT474Cという)を得た。
【０２１２】
雌のスイス無胸腺マウス(nu/nu遺伝子型)を飼育し、陰圧Isolator(PFI  Systems  Ltd.)中のAlderley  Parkに保持した。マウスを12時間の明暗サイクルのバリヤ施設に入れ、滅菌フードと水を自由に与えた。全ての手順を週齢少なくとも8週のマウスで実施した。BT474C腫瘍細胞異種移植片を、ドナーマウスの後ろ脇腹に、動物1匹あたり50％Matrigelで血清を含まない培地100μl中の新しく培養した細胞1×107個を皮下注射することによって確立した。動物にはオストラドイルベンゾエート(oestradoil  benzoate)(Mesalin、Intravet  UK  0.2μg/ml)、100mg/動物を、細胞移植1日前に皮下注射し、続いて毎週50μg/動物を追加した。移植して14日目、マウスをランダムに10の群に分け、0.1ml/10g体重で毎日1回投与する化合物またはビヒクル対照の処置をした。腫瘍の容積は、式：
【０２１３】
【数１】
2008523134.tif 000030
【０２１４】
｛式中、長さは腫瘍の最も長い直径であり、幅はそれに相当する垂直方向である｝を使用してバイラテラルVernierカリパスを使用して一週間に２回評価した。処置の出発時からの成長阻害は、対照群と処置群に関する腫瘍容積における平均的変化を比較することによって計算し、二つの群の間の統計的有意性は、スチューデントt検定を使用して評価した。
【０２１５】
f)hERG-コード化カリウムチャネル阻害アッセイ
このアッセイは、試験化合物のヒトether-a-go-go-related-gene(hERG)コード・カリウム・チャネルを通って流れるテール電流(tail  current)の阻害能力を測定する。
【０２１６】
hERG-コードチャネルを発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞を、10%ウシ胎児血清(Labtech  International；製品番号4-101-500)、10%M1血清を含まないサプリメント(Egg  Technologies；製品番号70916)及び0.4mg/mlジェネティシン(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；カタログ番号G7034)を補った、最小必須イーグル培養液(EMEM；Sigma-Aldrichカタログ番号M2279)で成長させた。それぞれの実験の１または2日前に、細胞は、標準的な細胞培養法を使用してAccutase(TCS  Biologicals)で組織培養フラスコから剥がした。次いでこれらを12個のウエルプレートに入れてあるガラスカバースリップの上におき、成長培地２mlで覆った。
【０２１７】
記録したそれぞれの細胞に関して、細胞を含むガラスカバースリップを室温(〜20℃)で浴溶液(以下参照)を含むPerspexチャンバの底においた。このチャンバを逆位相顕微鏡のステージに固定した。チャンバにカバースリップを固定した直後、浴溶液を〜２ml/分の速度で２分間、重力で供給するリザーバからチャンバに灌流させた。この後、灌流を停止した。
【０２１８】
P-97マイクロピペットプーラー(puller)(Sutter  Instrument  Co.)を使用してホウ珪酸塩ガラス管から製造したパッチピペット(GC120F、Harvard  Apparatus)にピペット溶液(以下参照)を充填した。このピペットを、銀塩化銀ワイヤでパッチクランプ増幅器(Axopatch  200B、Axon  Instruments)のヘッドステージに接続した。ヘッドステージアース端子をアース電極に接続した。これは、0.85％塩化ナトリウムで製造した３％寒天に埋めた銀/塩化銀ワイヤからなっていた。
【０２１９】
細胞は、パッチクランプ法の全細胞配置(whole  cell  configuration)で記録した。−80mV(アンプにより設定)の保持電位で実施した「侵入：break-in」と、一連の抵抗と電気容量制御の適切な調節に続いて、電気生理学ソフトウエア(Clampex、Axon  Instruments)を使用して保持電位(−80mV)に設定し、電圧プロトコルに伝達した。このプロトコルは、15秒毎に適用し、＋40mVへの1段階、続いて−50mVへの１段階からなっていた。与えられた電圧プロトコルそれぞれに対する電流応答は、１kHzでアンプによって低域フィルタリングにかけた。次いでフィルタリングされたシグナルが、アナログ−デジタルコンバータでアンプからアナログシグナルをデジタル化することによって、オンラインで得られた。このデジタル化シグナルを、Clampexソフトウエア(Axon  Instruments)を動かしているコンピュータに記録した。保持電位と、−40mVまでの段階の間、電流を１kHzでサンプリングした。サンプリング速度は、電圧プロトコルの残りに対しては５kHzに設定した。
【０２２０】
浴及びピペット溶液の組成物、pH及びオスモル濃度を以下の表に示す。
【０２２１】
【表１】
2008523134.tif 000031
【０２２２】
＋40mV〜−50mVの段階後のhERG-コードカリウムチャネル・テール電流の大きさは、Clampexソフトウエア(Axon  Instruments)によってオンラインで記録した。テール電流の大きさが安定化したら、試験物質の代わりにビヒクルを含む浴溶液を細胞に適用した。ビヒクルを適用してもテール電流の大きさに有意な作用がなかったら、化合物に対して蓄積濃度効果が構築されるだろう。
【０２２３】
試験化合物の各濃度の効果は、ビヒクルの存在下における百分率として試験化合物の所定濃度の存在下のテール電流の大きさを表わすことによって定量化した。
試験化合物の効能(IC50)は、標準データ-適合パッケージを使用して、4つのパラメーターHill方程式への集中効果を構築するパーセンテージ阻害率を適合させることにより決定した。最高試験濃度で観察された阻害レベルが50％を越えなかったら、効果は発生せず、その濃度での阻害割合の値を引用するだろう。
【０２２４】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されるように構造変化によって変動するが、通常、式Ｉの化合物によって保有される活性は、以下の濃度、または上記試験(a)、(b)、(c)及び(d)の一つ以上の用量によって示すことができる。
試験(a)：IC50、たとえば0.001〜5μＭ；
試験(b)：IC50、たとえば0.001〜5μM；
試験(c)：IC50、たとえば0.001〜5μM；
試験(d)：IC50、たとえば0.001〜5μM；
試験(e)：活性範囲、たとえば1〜200mg/kg/日。
【０２２５】
生理学的に許容できないような毒性は、本発明で試験した化合物の有効量で試験(e)では知見されなかった。さらに、試験(f)は、ターゲットとhERG活性との間に安全係数を示し、このことは、fERGチャネルの阻害によって不整脈は起こりそうもないことを示唆している。従って、上記定義のように式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の不都合な毒性作用は、以下に定義の範囲での投与ではおきない。
【０２２６】
たとえば、表Aは、本発明に従った代表的な化合物の活性について説明する。表Aの第２欄は、EGFRチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する上記試験(a)からのIC50データを示し；第３欄は、erbB2チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する上記試験(a)のIC50データを示し；第４欄は、KB細胞(ヒト鼻咽腔癌)の増殖の阻害に関する上記試験(b)のIC50データを示し；及び第５欄は、MCF7誘導細胞系におけるerbB2のリン酸化の阻害に関する上記試験(d)のIC50データを示す。
【０２２７】
【表２】
2008523134.tif 000032
【０２２８】
本発明のさらなる側面に従って、医薬的に許容可能な希釈剤若しくはキャリヤと組み合わせた、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０２２９】
本発明の組成物は、経口用途(たとえば錠剤、トローチ、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末若しくは粒子、シロップ若しくはエリキシル)、局所用途(たとえばクリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液)、吸入による投与(たとえば微粉末若しくは液体エーロゾル)、通気による投与(たとえば微粉末として)または非経口投与(たとえば静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内投与に関しては、滅菌の水性若しくは油性溶液として、または直腸投与に関しては座薬として)の形態にすることができる。
【０２３０】
本発明の化合物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用手段で得ることができる。従って、経口用途用の組成物は、たとえば一種以上の着色剤、甘味料、フレーバー剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０２３１】
一回の剤形を製造するために一種以上の賦形剤と組み合わせる活性成分量は、処置する宿主及び特定の投与経路に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトに対する経口投与用の配合物は、通常、全組成物の約５〜約98重量パーセントを変動し得る好適且つ都合のよい量で混ぜたたとえば0.5mg〜0.5gの活性成分(より好適には0.5〜100mg、たとえば１〜30mg)を含む。
【０２３２】
式Ｉの化合物の治療または予防目的のための用量サイズは、薬品の公知原則に従って、疾病状態の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別、並びに投与経路に従って当然変動する。
【０２３３】
治療または予防目的で式Ｉのピラゾロピリミジン化合物を使用する際、通常、一日の投与範囲がたとえば0.1mg/kg〜75mg/kg体重となり、必要により分割して与えるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合には、少ない用量を投与する。従って、たとえば静脈内投与の場合には、通常、0.1mg/kg〜30mg/kg体重の範囲の用量を使用する。同様に、吸入による投与の場合には、たとえば0.05mg/kg〜25mg/kg体重の範囲を使用する。しかしながら経口投与、特に錠剤が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物約0.5mg〜0.5gを含む。
【０２３４】
本出願人は、本発明の化合物がそのerb-B、特にEGF、さらにerbB2受容体チロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられる抗ガン特性などの抗-増殖特性を持つことを知見した。さらに、本発明に従った特定の化合物は、他のチロシンキナーゼ酵素、たとえばEGFRチロシンキナーゼに対するよりも、erbB2受容体チロシンキナーゼに対して実質的に強い活性をもつ。そのような化合物は、EGFRなどの他の受容体チロシンキナーゼに対して殆ど、または十分に低い活性を示しつつ、erbB2受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用することができる、erbB2受容体チロシンキナーゼに対し強い効能をもつ。そのような化合物は、erbB2受容体チロシンキナーゼの選択的阻害に有用であり、erbB2によって誘発された腫瘍などの効果的な処置で有用であろう。
【０２３５】
従って、本発明の化合物は、erb-B、特にerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは一部媒介される疾患または症状の処置で有用であると考えられる。即ち、本化合物は、係る処置の必要な温血動物において、erbB、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼ阻害作用を生み出すのに使用することができる。従って、本発明の化合物は、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼを阻害することによって特徴付けられる悪性腫瘍細胞の処置法を提供する。特に本発明の化合物は、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部媒介される抗増殖及び/またはプロアポトーシス及び/または抗湿潤作用を生み出すのに使用することができる。特に本発明の化合物は、増殖とこれらの腫瘍細胞の生存を誘発するシグナルトランスダクション段階に関与する、erbB-2、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性の、これらの腫瘍の予防または処置に有用であると考えられる。
【０２３６】
従って、本発明の化合物は、抗増殖採用を提供することによって、多くの過剰増殖性疾患の処置及び／または予防に有用であると考えられる。これらの疾患としては、たとえば乾癬、良性前立腺過形成(BPH)、アテローム性動脈硬化症及び動脈の再狭窄、特にerb-B、さらにerbB2、受容体チロシンキナーゼにより誘発された腫瘍が挙げられる。そのような良性または悪性腫瘍は、全ての組織に悪影響を与え、白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫などの非充実性腫瘍、胆管、膀胱、脳/CNS、胸部、結腸直腸、頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰腫瘍などの充実性腫瘍が挙げられる。
【０２３７】
本発明のこの側面に従って、薬剤として使用するための式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
従って、本発明のこの側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を産生させるために使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２３８】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用を発生させる処置が必要な、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させる方法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２３９】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物において抗増殖作用を発生させるのに使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２４０】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部産生される抗増殖作用の産生で使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、抗増殖作用を産生させる処置の必要なヒトなどの温血動物においてerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独または一部産生される抗増殖作用を産生させる方法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４２】
本発明のさらなる側面に従って、ヒトなどの温血動物においてerbB2受容体チロシンキナーゼを阻害することによって単独でまたは一部産生される抗増殖作用の産生で使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２４３】
本発明のさらなる側面に従って、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で記載したようなガン）の処置で使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２４４】
本発明のさらなる側面に従って、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で記載したようなガン）の処置の必要なヒトなどの温血動物における、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で記載したようなガン）の処置法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４５】
本発明のさらなる側面に従って、erb-B、特にerbB2、受容体チロシンキナーゼによって単独または一部媒介される疾患または症状（たとえば本明細書中で記載したようなガン）の処置で使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２４６】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖を導くシグナルトランスダクション段階に関与する、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼなどの一種以上のerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２４７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、ヒトなどの温血動物において腫瘍細胞の増殖及び／または生存を導くシグナルトランスダクション段階に関与する、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼなどの一種以上のerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置法であって、かかる処置の必要な動物に、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２４８】
本発明のさらなる側面に従って、腫瘍細胞の増殖及び／または生存を導くシグナルトランスダクション段階に関与する、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼなどの一種以上のerbB2受容体チロシンキナーゼの阻害に感受性の腫瘍の予防または処置で使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２４９】
本発明のさらなる側面に従って、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２５０】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼ阻害作用の処置の必要なヒトなどの温血動物におけるEGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供する方法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５１】
本発明のさらなる側面に従って、EGF及び/またはerbB2及び/またはerbB4(特にerbB2)受容体チロシンキナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２５２】
本発明のさらなる側面に従って、選択的erbB2キナーゼ阻害作用を提供するために使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２５３】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、選択的erbB2キナーゼ阻害作用の処置の必要な、ヒトなどの温血動物における選択的erbB2キナーゼ阻害作用を提供する方法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５４】
本発明のさらなる側面に従って、選択的erbB2キナーゼ阻害作用を提供するのに使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２５５】
「選択的erbB2キナーゼ阻害作用」とは、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物が、他のキナーゼに対してよりもerbB2受容体チロシンキナーゼに対してより強力であることを意味する。特に、本発明に従った化合物のあるものは、他のerb-B受容体チロシンキナーゼ、特にEGFRチロシンキナーゼよりも、erbB2受容体キナーゼに対してより強力である。たとえば本発明に従った選択的erbB2キナーゼ阻害剤は、好適なアッセイ[たとえば、クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ(細胞内でerbB2リン酸化の阻害を測定する上記アッセイd)からのIC50値と、上記所定の試験化合物に関してKB細胞EGFRリン酸化アッセイ（細胞内でEGFRリン酸化の阻害を測定する上記アッセイｃ）からのIC50とを比較することによって]の相対IC50値から決定されるように、少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、より好ましくは少なくとも100倍、EGFRチロシンキナーゼに対するよりもerbB2受容体チロシンキナーゼに対して強力である。
【０２５６】
本発明のさらなる側面に従って、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳/CNS、胸部、結腸直腸、頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンなどの、ガンの処置で使用する薬剤の製造における、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０２５７】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従って、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、食道、骨、膀胱、脳/CNS、胸部、結腸直腸、頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンなどのガンの処置の必要なヒトなどの温血動物におけるかかる処置法であって、上記定義のような式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩の有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０２５８】
本発明のさらなる側面にしたがって、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、食道、骨、膀胱、脳/CNS、胸部、結腸直腸、頸部、子宮内膜、胃、頭頸部、肝臓、肺、筋肉、ニューロン、食道、卵巣、膵臓、胸膜/腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮及び外陰部ガンから選択されるガンの処置で使用するための、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０２５９】
上記のように、特定の疾患の治療または予防処置で必要な用量サイズは、中でも処置する宿主、投与経路及び処置する疾病の重篤度に依存して当然変動する。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与することができ、この用語は、ヒトなどの温血動物で分解して、本発明の化合物を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明の化合物の物理学的特性及び／または薬物動態的特性を変えるために使用することができる。本発明の化合物が、特性を変化させる基を結合させることができる好適な基または置換基を含むとき、プロドラッグを形成することができる。
【０２６０】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能になったとき、プロドラッグの開裂によってヒトまたは動物の体内で利用可能になったとき、上記定義のような式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段により産生される式Ｉの化合物及び、前駆体化合物の代謝によってヒトまたは動物の体内で産生されるそのような化合物を含む。即ち、式Ｉの化合物は、合成的に製造される化合物であるか、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【０２６１】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容可能なプロドラッグは、不都合な薬理活性を持たず、且つ不都合な毒性を持たない、ヒトまたは動物の身体に投与するのに好適なものとして合理的な医学的判断に基づくようなものである。
【０２６２】
種々の形態のプロドラッグが、以下の資料に記載されている。
a)Methods  in  Enzymology，42巻，309〜396頁，K.Widderら編(Academic  Press，1985年)；
b)Design  of  Pro-drugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985年)；
c)A  Textbook  of  Drug  Design  and  Development，Krogsgaard-Larsen及びH.Bundgaard編，第5章，“Design  and  Application  of  Pro-drugs”，H.Bundgaard編，113〜191頁(1991年)；
d)H.Bundgaard，Advanced  Drug  Delivery  Reviews，第８巻，1〜38頁(1992年)；及び
e)H.Bundgaardら，Journal  of  Pharmaceutical  Sciences，第77巻，285頁(1988年)。
【０２６３】
上記定義の抗増殖処置は、単独の治療として適用することができ、または本発明のピラゾロピリミジン化合物に加えて、慣用の外科手術若しくは放射線治療若しくは化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては，以下のカテゴリーの抗腫瘍剤の一つ以上を含むことができる。
【０２６４】
(i)医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ、たとえばアルキル化剤（たとえば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（たとえば、5-フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類のような抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシンのようなアントラサイクリン類、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；有糸分裂阻害剤（たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイドと、タキソール及びタキソテレのようなタキソイド類）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（たとえば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）。
【０２６５】
(ii)細胞増殖抑止剤、たとえば抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(たとえばフルベストラント)、抗アンドロゲン（たとえばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、LHRLアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（たとえば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような5α-レダクターゼの阻害剤。
【０２６６】
(iii)ガン細胞の湿潤を阻害する薬剤(たとえばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤及び、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ受容体機能の阻害剤)。
【０２６７】
(iv)増殖因子機能の阻害薬、たとえばそのような阻害薬としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(たとえば抗erbB2抗体トラスツズマブ（trastuzumab）[Herceptin(商標)]及び抗erbB１抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）、ファネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィニチブ：gefitinib、AZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ：erlotinib、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI  1033))、たとえば血小板誘導増殖因子ファミリーの阻害剤、及びたとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤。
【０２６８】
(v)抗血管形成剤(antiangiogenic  agents)、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバチツマブ(bevacizumab：Avastin(商標)、PCT国際公開第WO97/22596号、WO97/30035号、WO97/32856号及びWO98/13354号に開示されているような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物(たとえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)。
【０２６９】
(vi)コンブレタスタチンA4のような血管傷害剤と、PCT国際出願国際公開WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示の化合物。
(vii)アンチセンス療法、たとえば、ISIS2503、抗rasアンチセンスのような、上記に列挙される標的へ指向されるもの。
【０２７０】
(viii)たとえば、異常p53または異常BRCA1若しくはBRCA2、GDEPT（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなアプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法または放射線療法への患者耐性を高めるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ。
【０２７１】
(ix)免疫療法アプローチ、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインを用いたトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのex-vivo及びin-vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０２７２】
こうした併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、または個別の投薬により達成することができる。そのような組合せ製品は、上記に記載される投与量範囲内にある本発明の化合物と、承認された投与量範囲内にある他の医薬活性剤を利用する。
【０２７３】
本発明のこの側面に従って、式Ｉのピラゾロピリミジン化合物と、ガンの併用処置のための上記定義のごとき追加の抗腫瘍薬とを含む医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は(ヒトを含む)温血動物で使用する治療薬として重要であるが、これらはerbB受容体チロシンキナーゼの作用を阻害するのが必要なときはいつでも有用である。かくして、これらは新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探究で使用する薬理学的基準として有用である。
【０２７４】
本発明を、以下の非限定的な実施例に詳細に記載する。他に記載しない限り以下の通りである。
(i)温度は摂氏(℃)で表す。
(ii)有機溶液は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した；溶媒の蒸発は、80℃以下の浴温で、減圧(600〜4000パスカル；4.5〜30mmHg)下、ロータリーエバポレーターを使用して実施した。
【０２７５】
(iii)クロマトグラフィーは、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施した；
(iv)通常、反応の進行は、TLC及び／または分析LC-MSにより追跡した。反応時間は、説明の目的のためだけに与えられるものである。
【０２７６】
(v)最終生成物は、十分なプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトル及び/またはマススペクトルデータであった。
(vi)収率は説明のためだけに与えられるものであって、必ずしもプロセス開発を苦心することによって得られるものではない。多量の材料が必要な場合には、製造を繰り返した。
【０２７７】
(vii)与えられる場合には、NMRデータは、主な特徴的なプロトンのデルタ値の形態で示し、他に記載しない限り、過重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を使用する500MHzで測定した、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)に対する100万分の部(parts  per  million：ppm)で表す；以下の略号を使用したs、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、ブロード。
【０２７８】
(viii)化学記号は通常の意味をもつ；SI単位及び記号を使用する。
(ix)溶媒比は容積で表す：容積(v/v)。
(x)マススペクトルは、ダイレクト・エクスポージャ・プローブを使用して化学イオン化(CI)モードで、70エレクトロンボルトの電子エネルギーで実施した。表示のイオン化は、電子衝撃(EI)、高速電子衝撃(FAB)または電子スプレー(ESP)により実施した。m/zの値を示す。通常、親質量を示すイオンのみを報告する。他に記載しないかぎり、引用する質量イオンは(MH)+であり、これはプロトン化された質量イオンをさす。M+は電子の損失によって発生する質量イオンであり、M−H+はプロトンの損失によって発生する質量イオンである。
【０２７９】
(xi)他に記載しない限り、非対称に置換された炭素及び／または硫黄原子を含む化合物は、分割しなかった。
(xii)合成について、先の実施例記載のものと同様として記載する場合には、使用量は、先の実施例で使用したものとミリモル比当量である。
【０２８０】
(xiii)全てのマイクロ波反応は、EMRYS  Optimizer  EXP（商標）マイクロ波反応器で実施した。
(xiv)分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、以下の条件を使用してWaters装置で実施した。
【０２８１】
カラム：21mm×10cm、Termoelectron  Hypersil  ベータ-塩基性；
溶媒A：水；
溶媒B：アセトニトリル；
炭酸アンモニウム2g/lで溶離；
流速：25ml/分；
実施時間：20〜95％Bから7.5分の勾配液を使用して10分間；
電子スプレー検出；
注入容積：1.0〜2.0ml。
【０２８２】
(xv)以下の略号を使用した：
BuLi：ブチルリチウム；
EtOAc：酢酸エチル；
TFA：トリフルオロ酢酸；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート；
THF：テトラヒドロフラン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
IPA：イソプロピルアルコール；及び
エーテル：ジエチルエーテル。
【０２８３】
実施例１
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
酢酸（2.5ml）中のN’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾロ-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(500mg、2.24mmol)と3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(564mg、2.24mmol)の懸濁液を150℃で２分間、マイクロ波下で加熱した。粗な混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した固体を濾過し、エーテルで濯ぎ、真空下で乾燥すると、白色固体状の表記化合物が得られた(675mg、70%)；NMRスペクトル：3.79(t，2H)，4.31(t，2H)，5.26(s，2H)，7.18(t，1H)，7.25(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.57(d，1H)，7.87(s，1H)，8.27(s，1H)，8.47(s，1H)；マススペクトル：430(MH+)。
【０２８４】
出発物質として使用したN’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミドは、以下のようにして製造した。
5-アミノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(Middleton，W.J.，J.Am.Chem.Soc.，1958年，80巻，2829頁に記載のようにして製造/3.5g，20.8mmol)とジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.15ml，31.3mmol)をアセトニトリル(30ml)に溶解し、この混合物を60℃で１時間攪拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残渣をジエチルエーテルですりつぶすと白色固体が得られ、これを濾過し、真空乾燥すると、N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(4.45g，96%)が得られた；NMRスペクトル：2.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.67(t，2H)，4.12(t，2H)8.09(s，1H)；マススペクトル：238(MH+)。
【０２８５】
出発物質として使用した3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンは、PCT国際特許出願国際公開第WO-A-2003/040108号(167頁，実施例8.1)に記載のようにして製造した。
【０２８６】
実施例２
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
実施例1に記載の手順を、N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(2.0g，8.96mmol)と3-メチル4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(2.5g，10.8mmol)を使用して繰り返すと、白色固体状の表記化合物(2.12g，58%)が得られた；NMRスペクトル：2.24(s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(t，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，1H)，7.15(td，1H)，7.31(m，2H)，7.42(m，3H)，7.85(t，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)；マススペクトル：410(MH+)。
【０２８７】
出発物質として使用した3-メチル4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンは、以下のようにして製造した。
3-フルオロベンジルブロミド(3.35ml，27.3mmol)を、DMF(35ml)中の2-メチル4-ニトロールフェノール(3.8g，24.8mmol)と炭酸カリウム(6.85，49.6mmol)の溶液に添加した。この混合物を室温で20時間攪拌した。水(150ml)を添加し、得られた沈殿を濾過し、水で濯ぎ、真空乾燥すると、1-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチル4-ニトロベンゼン(6.43g，99%)が得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：2.36(s，3H)，5.18(s，2H)，6.89(d，1H)，7.05(td，1H)，7.15(d，1H)，7.20(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，8.07-8.09(m，2H)。
【０２８８】
エタノール(250ml)中の1-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-2-メチル4-ニトロベンゼン(3.2g，12.2mmol)とPtO2(320mg)の混合物を、水素(1.2バール)雰囲気下で反応が完了するまで(反応は水素３モル当量が反応したときに完了した)攪拌した。この混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させると黄色油状の3-メチル4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(2.83g，100%)が得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：2.22(s，3H)，4.97(s，2H)，6.47(dd，1H)，6.56(d，1H)，6.68(d，1H)，6.98(t，1H)，7.14-7.18(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)。
【０２８９】
実施例３
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(2.0g，8.96mmol)と3-メトキシ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(2.67g，10.8mmol)を使用して実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物(2.06g，54%)が得られた；NMRスペクトル：3.79(t，2H)，3.80(s，3H)，4.31(t，2H)，5.12(s，2H)，7.03(d，1H)，7.18(m，2H)，7.29(m，2H)，7.35(d，1H)，7.45(q，1H)，8.22(s，1H)；マススペクトル：426(MH+)。
【０２９０】
出発物質として使用した3-メトキシ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンは、3-メチル4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(実施例2，出発物質の製造)と同様の手順を使用し、3-フルオロベンジルブロミド及び2-メトキシ-4-ニトロフェノールを使用して製造した。
【０２９１】
1-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンが99％収率で得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：3.98(s，3H)，5.23(s，2H)，6.90(d，1H)，7.05(t，1H)，7.17(d，1H)，7.19(d，1H)，7.33-7.37(m，1H)，7.78(s，1H)，7.88(d，1H)。
【０２９２】
3-メトキシ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリンが98％収率で得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：3.84(s，3H)，5.02(s，2H)，6.17(d，1H)，6.32(s，1H)，6.70(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16-7.19(m，2H)，7.28-7.31(m，1H)。
【０２９３】
実施例４
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(1.50g，6.72mmol)と3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(1.58g，6.72mmol)を使用して実施例１に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(2.40g，87%)；NMRスペクトル：3.80(t，2H)，4.32(t，2H)，5.30(s，2H)，7.26(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.59(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.28(s，1H)，8.48(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：413(MH+)。
【０２９４】
出発物質として使用した3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンは以下のようにして製造した。
4-アミノ-2-クロロフェノール(2.5g，17.4mmol)をDMF(20ml)に溶解し、これにベンズアルデヒド(1.95ml，19.2mmol)を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。炭酸カリウム(9.66g，69.9mmol)を添加し、続いて塩化ピコリル・HCl(3.44g，20.9mmol)を添加した。反応混合物を50℃で24時間攪拌した。DMFを除去し、残渣を2NのHClを注意深く添加して溶解した。完全に溶解させたら、これをEtOAc(3×150ml)で抽出した。水性層に2NNaOHを添加して塩基性化し、得られた沈殿を濾過し、水洗し、乾燥すると表記化合物が得られた(3.97g，97%)；NMRスペクトル：4.95(s，2H)，5.07(s，2H)，6.46(d，1H)，6.66(s，1H)，6.91(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.84(t，1H)，8.55(d，1H)。
【０２９５】
実施例５
2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(200mg，0.9mmol)と3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(231mg，1.08mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(317mg，90%)；NMRスペクトル：2.27(s，3H)，3.79(s，2H)，4.30(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.40(s+d，2H)，7.74(d，1H)，7.84(t，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：393(MH+)。
【０２９６】
出発物質として使用した3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンは、3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(実施例4，出発物質の製造)に関して記載のものと同様の手順を使用し、4-アミノ-2-メチルフェノールと塩化ピコリル・HClを使用して製造した。
【０２９７】
3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンが99％収率で得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：2.26(s，3H)，5.13(s，2H)，6.48(dd，1H)，6.58(s，1H)，6.69(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.71(dd，1H)，8.57(d，1H)。
【０２９８】
実施例６
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(655mg，2.82mmol)と3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(786mg，3.10mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(625mg，55%)；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，2.66(q，2H)，3.79(d，2H)，4.30(td，2H)，5.21(s，2H)，7.02(d，1H)，7.36(m，2H)，7.43(dd，1H)，7.85(td，1H)，8.20(s，1H)，8.35(s，1H)，8.60(d，1H)；マススペクトル：407(MH+)。
【０２９９】
出発物質として使用した3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンは以下のようにして製造した。
2-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアルデヒド(5.0g，29.9mmol)、炭酸カリウム(4.12g，29.9mmol)及び炭酸セシウム(9.74g，29.9mmol)をDMF(30ml)で混合した。塩化ピコリル・HCl(5.39g，32.9mmol)を添加し、次いで混合物を100℃で５時間加熱した。この反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣をエーテル中ですりつぶすと、褐色固体状の5-ニトロ-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンズアルデヒドが得られた(4.87g，63%)；NMRスペクトル：5.54(s，2H)，7.40(dd，1H)，7.56(d，1H)，7.69(d，1H)，7.89(t，1H)，8.47-8.51(m，2H)，8.60(d，1H)，10.44(s，1H)；マススペクトル：259(MH+)。
【０３００】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.97g，13.9mmol)を乾燥THF(30ml)に溶解し、n-BuLi(ヘキサン中1〜6M，8.69ml，13.9mmol)を滴下添加した。15分後、乾燥DMA中に溶解した5-ニトロ-2-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンズアルデヒド(3.0g，11.6mmol)を添加した。1時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、粗な物質をシリカゲルで精製(20%EtOAc/石油エーテル)すると、2-[(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)メチル]ピリジン(1.11g，37%)が得られた；NMRスペクトル：5.40(s，2H)，5.48(d，1H)，6.06(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.87(t，1H)，8.18(dd，1H)，8.37(d，1H)，8.60(d，1H)；マススペクトル：257(MH+)。
【０３０１】
エタノール(100ml)中の2-[(4-ニトロ-2-ビニルフェノキシ)メチル]ピリジン(1.06g，4.16mmol)とPtO2(123mg)の混合物を、反応が完了するまで(水素４モル当量が反応したときに反応が完了する)水素雰囲気下で攪拌した。セライト上で濾過した後、溶媒を蒸発させ、シリカゲル(2%メタノール/CH2Cl2)上で精製すると、3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(787mg，83%)が得られた；NMRスペクトル：1.12(t，3H)，2.53(q，2H)，4.56(br  s，2H)，5.01(s，2H)，6.33(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.69(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.5(d，1H)，7.84(t，1H)，8.55(d，1H)；マススペクトル：229(MH+)。
【０３０２】
実施例７
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(200mg，0.9mmol)と3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(249mg，1.08mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(262mg，72%)；NMRスペクトル：3.80(s+t，5H)，4.31(t，2H)，5.15(s，2H)，7.04(d，1H)，7.16(dd，1H)，7.35(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.85(t，1H)，8.23(s，1H)，8.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：409(MH+)。
【０３０３】
出発物質として使用した3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンは、3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(実施例4，出発物質の製造)に関するものと同様の手順を使用し、4-アミノ-2-メトキシフェノールと塩化ピコリル・HClを使用して製造した。
【０３０４】
3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリンが97％収率で得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：3.85(s，3H)，5.19(s，2H)，6.17(dd，1H)，6.33(s，1H)，6.71(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.70(t，1H)，8.56(d，1H)。
【０３０５】
実施例８
2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(1.50g，6.72mmol)と3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(1.44g，6.72mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(2.16g，82%)；NMRスペクトル：2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，3.81(br  t，2H)，4.32(t，2H)，5.14(br  s，1H)，6.96(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(s，1H)，8.17(d，1H)8.28(s，1H)，8.44(br  s，1H)；マススペクトル：393(MH+)。
【０３０６】
出発物質として使用した3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンは以下のようにして製造した。
温度を40℃未満に保持しながら、水素化ナトリウム(25.6g，油中60%分散液，0.64mol)を少しずつ、DMA(700ml)中の5-ヒドロキシ-2-メチルピリジ(70g，0.64mol)の溶液に添加した。添加終了時、混合物を室温で１時間攪拌し、DMA(100ml)中の2-フルオロ-5-ニトロトルエン(91.3g，0.59mol)をゆっくりと添加した。混合物を80℃で３時間攪拌し、次いで冷却した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル中30%酢酸エチル)で精製すると、油状の2-メチル5-(2-メチル4-ニトロフェノキシ)ピリジン(141g，98%)が得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：2.43(s，3H)，2.59(s，3H)，6.74(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(d，1H)，8.00(d，1H)，8.17(s，1H)，8.32(s，1H)。
【０３０７】
酢酸エチル(200ml)とエタノール(700ml)中の2-メチル5-(2-メチル4-ニトロフェノキシ)ピリジン(141g，0.58mol)と炭素上10％パラジウムの混合物を水素雰囲気下(1.2バール)で５時間攪拌した。反応が完了した後(水素３モル当量が反応したとき反応が完了)、混合物を窒素でパージし、触媒を濾別除去した。濾液を蒸発乾涸させると、白色固体状の3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンが得られた(120.6g，98%)；NMRスペクトル(CDCl3)：2.11(s，3H)，2.50(s，3H)，6.51(d，1H)，6.58(s，1H)，6.75(d，1H)，6.98-7.03(m，2H)，8.18(s，1H)；マススペクトル：MH+215。
【０３０８】
実施例9
2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(800mg，3.58mmol)と3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(925mg，3.94mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(770mg，52%)；NMRスペクトル：2.45(s，3H)，3.81(br  t，2H)，4.34(t，2H)，5.13(br  s，1H)，7.21(d，1H)，7.26(s，1H)，7.27(s，1H)，7.71(dd，1H)，8.10(d，1H)8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：413(MH+)。
【０３０９】
出発物質として使用した3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンは、3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(実施例8，出発物質の製造)に関するものと同様の手順を使用し、5-ヒドロキシ-2-メチルピリジンと1-フルオロ-2-クロロ-4-ニトロベンゼンを使用して製造した。
【０３１０】
5-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルピリジンは、93％収率で得られた；マススペクトル：MH+265。
3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンは100％収率で得られた；NMRスペクトル(CDCl3)：2.51(s，3H)，6.56(dd，1H)，6.78(d，1H)，6.88(d，1H)，7.05(s，2H)，8.19(s，1H)；マススペクトル：MH+235。反応は、炭素に担持させたパラジウムの代わりに酸化パラジウムの存在下、エタノール中で実施した。
【０３１１】
実施例10
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(900mg，4.03mmol)と3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(967mg，4.43mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(800mg，50%)；NMRスペクトル：2.44(s，3H)，3.81(br  t，2H)，4.34(t，2H)，5.13(br  s，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.98(dd，1H)8.24(d，1H)，8.35(s，1H)，8.61(br  s，1H)；マススペクトル：397(MH+)。
【０３１２】
出発物質として使用した3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンは、3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリン(実施例9，出発物質の製造)に関するものと同様の手順を使用し、5-ヒドロキシ-2-メチルピリジンと1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンを使用して製造した。
【０３１３】
5-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-2-メチルピリジンは96％収率で得られた；マススペクトル：MH+249。
3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]アニリンは96%収率で得られた；NMRスペクトル：2.40(s，3H)，5.37(br  s，2H)，6.39(d，1H)，6.48(d，1H)，6.93(t，1H)，7.11(d，1H)，7.18(d，1H)，8.11(d，1H)；マススペクトル：MH+219。
【０３１４】
実施例11
3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロパン-1-オール
N’-[4-シアノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(150mg，0.63mmol)と3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)アニリン(148mg，0.63mmol)を使用して、実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(140mg，52%)；NMRスペクトル：1.94-1.98(m，2H)，3.59-3.62(m，2H)，4.39(t，2H)，4.62(br  s，1H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.28(s，1H)，8.43(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：427(MH+)。
【０３１５】
出発物質として使用したN’-[4-シアノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミドは、以下のようにして製造した。
水(3ml)中のジシアノケテントリメチレンアセタール(Middleton，W.J.，J.Am.Chem.Soc.，1958，80，2788に記載のようにして製造/780mg，5.2mmol)の懸濁液に、ヒドラジン水和物(252μl，5.2mmol)を滴下添加した。室温で30分後、溶液を０℃に冷却し、沈殿した残存出発物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、EtOAc中ですりつぶし、濾過し、乾燥すると、褐色固体状の5-アミノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルが得られた(350mg，37%)；NMRスペクトル：1.78-1.83(m，2H)，3.51(t，2H)，4.13(t，2H)，6.33(br  s，2H)，11.0(br  s，1H)；マススペクトル：183(MH+)。
【０３１６】
5-アミノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(310mg)は、N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(実施例1，出発物質の製造)に関するものと同様の手順を使用して、N’-[4-シアノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミドに転換した。
【０３１７】
N’-[4-シアノ-3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミドが白色固体状で得られた(300mg，74%)；NMRスペクトル：1.80-1.85(m，2H)，2.95(s，3H)，3.06(s，3H)，3.51(t，2H)，4.18(t，2H)8.09(s，1H)；マススペクトル：238(MH+)。
【０３１８】
実施例12
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例1に記載のようにして製造/550mg，1.28mmol)を塩化チオニル(4ml)に溶解した。DMF(20μl)を添加し、混合物を乾燥雰囲気下で２時間環流した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、固体残渣をエーテルですりつぶし、濾過し、真空下で乾燥すると、塩酸塩として表記化合物が得られた(551mg，89%)；NMRスペクトル：4.03(t，2H)，4.58(t，2H)，5.28(s，2H)，7.18(t，1H)，7.29-7.34(m，3H)，7.45-7.53(m，2H)，7.83(s，1H)，8.32(s，1H)，9.25(br  s，1H)。
【０３１９】
実施例13
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例4に記載のようにして製造/1.54g，3.73mmol)を使用して、実施例12に記載の手順を繰り返すと、塩酸塩として表記化合物が得られた(1.7g，98%収率)；NMRスペクトル：4.04(t，2H)，4.58(t，2H)，5.41(s，2H)，7.31(d，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.77(d，1H)，7.87(s，1H)，8.13(t，1H)，8.33(br  s，1H)，8.72(d，1H)；マススペクトル：431(MH+)。
【０３２０】
実施例14
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例5に記載のようにして製造/3.70g，9.42mmol)を使用して、実施例12に記載の手順を繰り返すと、塩酸塩として表記化合物が得られた(3.85g，91%収率)；NMRスペクトル：2.24(s，3H)，4.07(t，2H)，4.57(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.45(s+d，2H)；7.54(d，1H)；7.84(t，1H)；8.20(s，1H)；8.25(s，1H)；8.58(d，1H)；マススペクトル：411(MH+)。
【０３２１】
実施例15
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例8に記載のようにして製造/1.7g，4.33mmol)を塩化チオニル(10ml)に溶解し、DMF(100μL)を添加した。この混合物を２時間環流し、次いで揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を重炭酸ナトリウムの飽和溶液ですりつぶし、固体を濾過し、エーテル洗浄すると、表記化合物が得られた(1.5g，84%)；NMRスペクトル：2.20(s，3H)，2.44(s，3H)，4.09(t，2H)，4.60(t，2H)，6.96(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.67(s，1H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H)，8.34(br  s，1H)；マススペクトル：411(MH+)。
【０３２２】
実施例16
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例9に記載のようにして製造/770mg，1.87mmol)を使用して実施例15に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(709mg，88%)；NMRスペクトル：2.45(s，3H)，4.09(t，2H)，4.61(t，2H)，7.21(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.72(d，1H)，8.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.37(s，1H)，8.59(br  s，1H)；マススペクトル：431(MH+)。
【０３２３】
実施例17
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロパン-1-オール(実施例11に記載のようにして製造/140mg，0.33mmol)を使用して実施例12に記載の手順を繰り返すと、塩酸塩として表記化合物が得られた(157mg，99%)；NMRスペクトル：2.22-2.26(m，2H)，3.87(t，2H)，4.43(t，2H)，5.38(s，2H)，7.31(d，1H)，7.50-7.53(m，2H)，7.70(d，1H)，7.82(s，1H)，8.04(t，1H)，8.29(s，1H)，8.68(d，1H)；マススペクトル：445(MH+)。
【０３２４】
実施例18
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例7に記載のようにして製造/500mg，1.22mmol)を乾燥ピリジン(12ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル(142μl，1.84mmol)をアルゴン下で滴下添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を水洗し、MgSO4上で乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣をエーテル中ですりつぶし、濾過し、乾燥すると、褐色固体状の表記化合物が得られた(462mg，78%)；NMRスペクトル：3.28(s，3H)，3.80(s，3H)，4.58(d，2H)，4.69(d，2H)，5.16(s，2H)，7.03(d，2H)，7.37(m，3H)，7.55(d，1H)，7.85(td，1H)，8.13(s，1H)，8.29(s，1H)，8.58(d，1H)。
【０３２５】
実施例19
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ(3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例6に記載のようにして製造/625mg.1.54mmol)を使用して、実施例１８に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(549mg，74%)；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，2.64(q，2H)，3.27(s，3H)，4.57(t，2H)，4.68(t，2H)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H)，7.35(td，1H)，7.45(d，1H)，7.52(m，2H)，7.85(td，1H)，8.13(s，1H)，8.26(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：485(MH+)。
【０３２６】
実施例20
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート
2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例10に記載のようにして製造/780mg，1.97mmol)を使用して、実施例１８に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(700mg，75%)；NMRスペクトル：2.45(s，3H)，3.28(s，3H)，4.61(t，2H)，4.70(t，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.58(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.25(d，1H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)；マススペクトル：474(MH+)。
【０３２７】
実施例21
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例2に記載のようにして製造/500mg，1.22mmol)を使用して、実施例１８に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(485mg，82%)；NMRスペクトル：3.27(s，3H)，4.57(dd，2H)，4.68(dd，2H)，5.16(s，2H)，6.99(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.46(m，3H)，8.12(s，1H)，8.26(s，1H)；マススペクトル：488(MH+)。
【０３２８】
実施例22
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エタノール(実施例3に記載のようにして製造/500mg，1.18mmol)を使用して、実施例１８に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(421mg，71%)；NMRスペクトル：3.28(s，3H)，3.79(s，3H)，4.57(dd，2H)，4.69(dd，2H)，5.13(s，2H)，7.03(d，1H)，7.16(t，1H)，7.32(m，4H)，7.44(q，1H)，8.29(s，1H)；マススペクトル：504(MH+)。
【０３２９】
実施例23
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例13に記載のようにして製造/200mg，0.43mmol)、ピロリジン(178μL，2.14mmol)とヨウ化カリウム(0.43mmol)をDMA(2ml)中で混合した。この混合物をマイクロ波反応器中、140℃で３分間加熱した。次いで粗な混合物を濾過し、分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil  5μｍ，21×100mm)を使用し、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルと水との混合物(勾配液)で溶離して精製した。溶媒を蒸発させた後、残存する固体をエーテル中ですりつぶし、濾過し、乾燥すると、表記化合物が得られた(101mg，51%)；NMRスペクトル：1.66(br  s，4H)，2.54(br  s，4H)，2.88(t，2H)，4.42(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.29(s，1H)，8.60(br  s，2H)；マススペクトル：466(MH+)。
【０３３０】
実施例24
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとメチルアミン(水中40%)を使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が10％収率で得られた；NMRスペクトル：2.63(s，3H)，3.25(t，2H)，4.07(t，2H)，5.24(s，2H)，7.16(d，1H)，7.36(t，1H)，7.48(d，1H)，7.57(d，1H)，7.87(t，1H)，7.98(s，1H)，8.22(s，1H)，8.24(br  s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：426(MH+)。
【０３３１】
実施例25
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペラジン-2-オン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとピペラジノンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が28％収率で得られた；NMRスペクトル：2.70(t，2H)，2.89(t，2H)，3.09(s，2H)，3.14-3.17(m，2H)，4.45(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.73(br  s，1H)，7.87(t，1H)，7.92(s，1H)，8.29(s，1H)，8.48(br  s，1H)，8.59(s，1H)；マススペクトル：495(MH+)。
【０３３２】
実施例26
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとモルホリンを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が40％収率で得られた；NMRスペクトル：2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.80(t，2H)，3.55(br  s，4H)，4.44(t，2H)，5.29(s，2H)，7.25(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.92(m，2H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：482(MH+)。
【０３３３】
実施例27
2-[{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]エタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルエタノールアミンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が44％収率で得られた；NMRスペクトル：2.30(s，3H)，2.52-2.55(m，2H)，2.88(t，2H)，3.47-3.50(m，2H)，4.39(t，2H)，5.28(s，2H)，7.25(d，1H)，7.35-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：470(MH+)。
【０３３４】
実施例28
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルピペラジンを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が30％収率で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.27(br  s，4H)，2.50(DMSOの下に隠れる，4H)，2.78(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.42(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：495(MH+)。
【０３３５】
実施例29
((2R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が37％収率で得られた；NMRスペクトル：1.49-1.53(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.58(br  s，1H)，2.77-2.79(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，4.39(t，2H)，4.44(br  s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.40(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３３６】
実施例30
((2S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(S)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が41％収率で得られた；NMRスペクトル：1.49-1.53(m，1H)，1.60-1.66(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.58(br  s，1H)，2.77-2.79(m，1H)，3.13-3.15(m，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，4.39(t，2H)，4.44(br  s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.87(t，1H)，7.93(d，1H)，8.29(s，1H)，8.40(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３３７】
実施例31
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が25％収率で得られた；NMRスペクトル：1.34-1.37(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.15(t，2H)，2.76-2.80(m，4H)，4.40(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.47(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３３８】
実施例32
2,2’-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミノ)ジエタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとジエタノールアミンを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率１８％で得られた；NMRスペクトル：2.66(t，4H)，2.98(t，2H)，3.44-3.48(m，4H)，4.35(t，2H)，4.43(t，2H)，5.28(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.87(t，1H)，7.94(d，1H)，8.29(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：500(MH+)。
【０３３９】
実施例33
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-アセチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が46％収率で得られた；NMRスペクトル：1.96(s，3H)，2.44(t，2H)，2.50(DSMOにより隠れる，2H)，2.83(t，2H)，3.37-3.41(m，4H)，4.43(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.46(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：523(MH+)。
【０３４０】
実施例34
(3S)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(S)-3-ピロリジノールを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が17％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.54(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.40(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.80-2.89(m，3H)，4.16(br  s，1H)，4.40(t，2H)，4.69(br  s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.92(d，1H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：482(MH+)。
【０３４１】
実施例35
(3R)-1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-3-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(R)-3-ピロリジノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が17％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.54(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.40(dd，1H)，2.55(dd，1H)，2.66(dd，1H)，2.80-2.89(m，3H)，4.16(br  s，1H)，4.40(t，2H)，4.69(br  s，1H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.87(t，1H)，7.92(d，1H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：482(MH+)。
【０３４２】
実施例36
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとエタノールアミンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が28％収率で得られた；NMRスペクトル：2.68(t，2H)，2.98-3.00(m，2H)，3.46-3.49(m，2H)，4.36(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.93(m，2H)，8.27(s，1H)，8.59(d，1H)，8.65(br  s，1H)；マススペクトル：456(MH+)。
【０３４３】
実施例37
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-エチルピペラジンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が45％収率で得られた；NMRスペクトル：0.95(t，3H)，2.25(q，2H)，2.32(br  s，4H)，2.50(DMSOの下に隠れる，4H)，2.78(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.48(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：509(MH+)。
【０３４４】
実施例38
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-イソプロピルピペラジンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が35％収率で得られた；NMRスペクトル：0.91(d，6H)，2.38(br  s，4H)，2.50(DMSOの下に隠れる，4H)，2.51-2.56(m，1H)，2.76(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.47(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：523(MH+)。
【０３４５】
実施例39
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピペラジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとピペラジを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が42％収率で得られた；NMRスペクトル：2.40(br  s，4H)，2.64-2.65(m，4H)，2.75(t，2H)，4.41(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.51(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：481(MH+)。
【０３４６】
実施例40
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例15に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が47％収率で得られた；NMRスペクトル：1.67(br  s，4H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.56(br  s，4H)，2.89(t，2H)，4.44(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，8.16(s，1H)，8.31(s，1H)；マススペクトル：446(MH+)。
【０３４７】
実施例41
4-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペラジン-2-オン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとピペラジノンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が25％収率で得られた；NMRスペクトル：2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.71(t，2H)，2.90(t，2H)，3.12(s，2H)，3.14(br  s，1H)，4.47(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.63(br  s，1H)，7.64(s，1H)，7.74(br  s，1H)，8.17(s，1H)，8.31(s，1H)；マススペクトル：475(MH+)。
【０３４８】
実施例42
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとモルホリンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が９％収率で得られた；NMRスペクトル：2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.81(t，2H)，3.55(br  s，4H)，4.45(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.32(s，1H)；マススペクトル：462(MH+)。
【０３４９】
実施例43
N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルピペラジンを使用して、実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が30％収率で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.19(s，3H)，2.30(br  s，4H)，2.43(s，3H)，2.50(DMSOの下に隠れる，4H)，2.79(t，2H)，4.43(t，2H)，6.96(d，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；マススペクトル：475(MH+)。
【０３５０】
実施例44
[(2R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が13％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.54(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.19(s，3H)，2.32-2.36(m，1H)，2.43(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，3.15(br  t，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，4.40(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，8.16(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)；マススペクトル：476(MH+)。
【０３５１】
実施例45
[(2S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(S)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が７％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.54(m，1H)，1.61-1.67(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，2.19(s，3H)，2.32-2.36(m，1H)，2.43(s，3H)，2.55-2.60(m，1H)，2.77-2.80(m，1H)，3.15(br  t，1H)，3.25-3.29(m，2H)，3.37-3.42(m，1H)，4.40(t，2H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.63-7.66(m，2H)，8.16(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)；マススペクトル：476(MH+)。
【０３５２】
実施例46
1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が25％収率で得られた；NMRスペクトル：1.35-1.39(m，2H)，1.67-1.69(m，2H)，2.15-2.19(m，2H)，2.19(s，3H)，2.43(s，3H)，2.77-2.82(m，4H)，3.39-3.42(m，1H)，4.42(t，2H)，4.53(br  s，1H)，6.95(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.60-7.63(m，2H)，8.17(s，1H)，8.30(s，1H)，8.33(s，1H)；マススペクトル：476(MH+)。
【０３５３】
実施例47
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-アセチルピペラジンを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が36％収率で得られた；NMRスペクトル：1.96(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46(t，2H)，2.50(DSMOにより隠れる，2H)，2.86(t，2H)，3.36-3.42(m，4H)，4.46(t，2H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.60(d，1H)，7.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；マススペクトル：503(MH+)。
【０３５４】
実施例48
(3S)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-3-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(S)-3-ピロリジノールを使用して実施例２３に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が15％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.55(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41-2.44(m，1H)，2.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.82-2.90(m，3H)，4.17(br  s，1H)，4.41(t，2H)，4.70(br  s，1H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；マススペクトル：462(MH+)。
【０３５５】
実施例49
(3R)-1-(2-{[4-({3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-3-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-メチル4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(R)-3-ピロリジノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が15％収率で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.55(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.19(s，3H)，2.41-2.44(m，1H)，2.44(s，3H)，2.55(dd，1H)，2.68(dd，1H)，2.82-2.90(m，3H)，4.17(br  s，1H)，4.41(t，2H)，4.70(br  s，1H)，6.95(d，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.62-7.65(m，2H)，8.16(s，1H)，8.30(s，1H)，8.34(s，1H)；マススペクトル：462(MH+)。
【０３５６】
実施例50
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)とモルホリンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が17％収率で得られた；NMRスペクトル：2.45(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.82(t，2H)，3.55-3.56(m，4H)，4.46(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.35(s，1H)，8.60(br  s，1H)；マススペクトル：482(MH+)。
【０３５７】
実施例51
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとピロリジンを使用して、実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率17％で得られた；NMRスペクトル：1.66-1.68(m，4H)，2.45(s，3H)，2.51-2.56(m，4H)，2.90(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br  s，2H)，7.71(d，1H)，8.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.68(br  s，1H；.マススペクトル：466(MH+)。
【０３５８】
実施例52
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率42％で得られた；NMRスペクトル：2.11(s，3H)，2.28(br  s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.80(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.72(d，1H)，8.11(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.59(br  s，1H)；マススペクトル：495(MH+)。
【０３５９】
実施例53
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率36％で得られた；NMRスペクトル：1.32-1.38(m，2H)，1.67-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.45(s，3H)，2.79(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，4.43(t，2H)，4.52(br  s，1H)，7.20(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.21(s，1H)，8.35(s，1H)，8.61(br  s，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３６０】
実施例54
3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-アセチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率32％で得られた；NMRスペクトル：1.96(s，3H)，2.45(s，3H)，2.46-2.53(m，部分的にDMSOで隠れる，8H)，2.86(t，2H)，4.47(t，2H)，6.05(br  s，1H)，7.20(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.71(d，1H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H)，8.36(s，1H)；マススペクトル：523(MH+)。
【０３６１】
実施例55
[(2R)-1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
(ヨウ化カリウムを使用しなかった以外には)2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例20に記載のようにして製造)と(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率30％で得られた；NMRスペクトル：1.51(m，1H)，1.65(m，2H)，1.80(m，1H)，2.33(q，1H)，2.45(s，3H)，2.57(m，1H)，2.78(dt，1H)，3.14(t，1H)，3.28(DMSOにより隠れる，2H)，4.41(t，2H)，4.47(br  s，1H)，7.25(m，3H)，7.56(d，1H)，7.85(td，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.37(s，1H)，8.59(br  s，1H)；マススペクトル：480(MH+)。
【０３６２】
実施例56
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(ヨウ化カリウムを使用しなかった以外には)2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートとピロリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率54％で得られた；NMRスペクトル：1.67(s，4H)，2.45(s，3H)，2.54(DMSOにより隠れる，4H)，2.89(t，2H)，4.45(t，2H)，7.23(m，3H)，7.53(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.70(br  s，1H)；マススペクトル：450(MH+)。
【０３６３】
実施例57
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(ヨウ化カリウムを使用しなかった以外には)2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートとN-メチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率54％で得られた；NMRスペクトル：2.11(s，3H)，2.44(s，8H)，2.08(t，2H)，3.31(水で隠れる，3H)，4.46(t，2H)，7.26(m，3H)，7.55(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.60(br  s，1H)；マススペクトル：479(MH+).
【０３６４】
実施例58
1-(2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
(ヨウ化カリウムを使用しなかった以外には)2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率39％で得られた；NMRスペクトル：1.37(m，1H)，1.67(d，1H)，2.16(t，1H)，2.45(s，3H)，2.78(t，2H)，4.42(t，2H)，4.54(d，1H)，7.23(m，3H)，7.56(dd，1H)，8.01(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.66(br  s，1H)；マススペクトル：480(MH+)。
【０３６５】
実施例59
N-{3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
(ヨウ化カリウムを使用しなかった以外には)2-{[4-({3-フルオロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートとモルホリンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率46％で得られた；NMRスペクトル：2.45(s，3H)，2.51(DMSOにより隠れる，4H)，2.84(t，2H)，3.57(s，4H)，4.46(t，2H)，7.27(m，3H)，7.56(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.24(d，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：466(MH+)。
【０３６６】
実施例60
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
水中のメチルアミン(40%溶液，2ml)を、エタノール(4ml)中の3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例12に記載のようにして製造/0.4g，0.89mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中、120℃で５分間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をDCM〜DCM-10%メタノール/7Nアンモニアを溶離液として使用するクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体状の表記化合物が得られた(57mg，14%)；マススペクトル：443.3(MH+/保持時間1.5分)。
【０３６７】
実施例61
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ピロリジン(0.5ml)をエタノール(2ml)中の3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例12に記載のようにして製造/0.2g，0.44mmol)の懸濁液に添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中、120℃で10分間加熱した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残渣をDCM〜DCM-10%メタノール/7Nアンモニアを溶離液として使用するクロマトグラフィーにより精製すると、表記化合物がベージュ色固体状で得られた(67mg，31%)；マススペクトル：483.3(MH+/保持時間1.56分)。
【０３６８】
実施例62
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例12に記載のようにして製造)とN-メチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率16％で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.28(br  s，4H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.25(s，2H)，7.19(t，1H)，7.23(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.57(d，1H)，7.89-7.91(m，1H)，8.29(s，1H)，8.53(br  s，1H)；マススペクトル：512(MH+)。
【０３６９】
実施例63
1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率39％で得られた；NMRスペクトル：1.32-1.39(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.15(t，2H)，2.75-2.80(m，4H)，3.40-3.44(m，1H)，4.40(t，2H)，4.53(br  s，1H)，5.25(s，2H)，7.18(t，1H)，7.23(d，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.56(d，1H)，7.90(s，1H)，8.29(s，1H)，8.50(br  s，1H)；マススペクトル：513(MH+)。
【０３７０】
実施例64
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例17に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率39％で得られた；NMRスペクトル：1.66(br  s，4H)，1.95-2.01(m，2H)，2.42(br  s，4H)，2.53(t，2H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.38(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：480(MH+)。
【０３７１】
実施例65
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとモルホリンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率30％で得られた；NMRスペクトル：1.95-2.01(m，2H)，2.36(br  s，4H)，2.44(t，2H)，3.55(br  s，4H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３７２】
実施例66
1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピペリジン-4-オール
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率16％で得られた；NMRスペクトル：1.32-1.39(m，2H)，1.67-1.70(m，2H)，1.93-2.00(m，4H)，2.40(t，2H)，2.70-2.72(m，2H)，4.33(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.87-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.43(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：510(MH+)。
【０３７３】
実施例67
3-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-アセチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率14％で得られた；NMRスペクトル：1.97(s，3H)，1.97-2.01(m，2H)，2.31(t，2H)，2.38(t，2H)，2.45(t，2H)，3.33-3.40(m，4H)，4.35(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.27(s，1H)，8.45(br  s，1H)，8.60(d，1H)；マススペクトル：537(MH+)。
【０３７４】
実施例68
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率22％で得られた；NMRスペクトル：1.95-1.99(m，2H)，2.12(s，3H)，2.20-2.50(m，DMSOにより部分的に隠れる，8H)，4.33(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.86-7.89(m，2H)，8.27(s，1H)，8.44(br  s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：509(MH+)。
【０３７５】
実施例69
((2R)-1-{3-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]プロピル}ピロリジン-2-イル)メタノール
3-(3-クロロプロポキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率14％で得られた；NMRスペクトル(DMSO+TFA)：1.77-1.81(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，2.09-2.14(m，1H)，2.25(br  s，2H)，3.14-3.19(m，1H)，3.26(br  s，1H)，3.58-3.65(m，4H)，3.76-3.79(m，1H)，4.48(br  s，2H)，5.62(s，2H)，7.45(d，1H)，7.56(d，1H)，7.80(s，1H)，7.98(t，1H)，8.12(d，1H)，8.40(s，1H)，8.55(t，1H)，8.98(d，1H)；マススペクトル：510(MH+)。
【０３７６】
実施例70
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例14に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率40％で得られた；NMRスペクトル：1.66(s，4H)，2.25(s，3H)，2.54(s，4H)，2.86(t，2H)，4.40(t，2H)，5.19(s，2H)，6.97(d，1H)，7.34(t，1H)，7.44(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(t，1H)，8.23(s，1H)，8.49(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：446(MH+)。
【０３７７】
実施例71
3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとN-メチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率28％で得られた；NMRスペクトル：2.11(s，3H)，2.24(s，7H)，2.51(DMSOにより隠れる，4H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.21(s，2H)，6.99(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(s+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(t，1H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：475(MH+)。
【０３７８】
実施例72
1-{2-[(4-{[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率39％で得られた；NMRスペクトル：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.26(s，3H)，2.78(m，4H)，4.39(t，2H)，4.54(d，1H)，5.20(s，2H)，6.98(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.86(t，1H)，8.21(s，1H)，8.23(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：476(MH+)。
【０３７９】
実施例73
N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-メチル4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンとモルホリンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率41％で得られた；NMRスペクトル：2.26(s，3H)，2.51(DMSOにより隠れる，4H)，2.79(t，2H)，3.55(t，4H)，4.43(t，2H)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H)，7.35(t，1H)，7.44(m，2H)，7.55(d，1H)，7.86(t，1H)，8.24(s，1H)，8.28(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：462(MH+)。
【０３８０】
実施例74
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例18に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率61％で得られた；NMRスペクトル：1.65(s，4H)，2.54(s，4H)，2.87(t，2H)，3,82(s，3H)，4,42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.02(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36(t+d，2H)，7.54(d，1H)，7.85(td，1H)，8.25(s，1H)，8.48(s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：462(MH+)。
【０３８１】
実施例75
N-[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネートとN-メチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率59％で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.52(DMSOにより隠れる，8H)，2.78(t，2H)，3.81(s，3H)，4.42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.01(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.36(t+d，2H)，7.54(d，1H)，7.84(td，1H)，8.26(s，1H)，8.36(s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：491(MH+)。
【０３８２】
実施例76
1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネートと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率54％で得られた；NMRスペクトル：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.78(m，4H)，3.81(s，3H)，4.41(t，2H)，4.53(d，1H)，5.16(s，2H)，7.03(d，1H)，7,23(dd，1H)，7.37(m，2H)，7.54(d，1H)，7.85(td，1H)，8.26(s，1H)，8.30(s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：492(MH+)。
【０３８３】
実施例77
((2R)-1-{2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
2-[(4-{[3-メトキシ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネートと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率47％で得られた；NMRスペクトル：1.50(m，1H)，1.65(m，2H)，1,79(m，1H)，2.33(q，1H)，2.58(m，1H)，2.79(dt，1H)，3.15(td，1H)，3.27(m，1H)，3.41(m，1H)，3.81(s，3H)，4.40(t，2H)，4.43(t，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.36(m，2H)，7.39(d，1H)，7.55(d，1H)，7.85(td，1H)，8.21(s，1H)，8.26(s，1H)，8.58(d，1H)；マススペクトル：492(MH+)。
【０３８４】
実施例78
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例22に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率30％で得られた；NMRスペクトル：1.66(s，4H)，2.55(s，4H)，2.88(t，2H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，5.11(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，7.38(d，1H)，7.45(q，1H)，8.25(s，1H)，8.52(s，1H)；マススペクトル：479(MH+)。
【０３８５】
実施例79
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートとN-メチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率44％で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.50(s，4H)，2.78(t，2H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，5.12(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(m，2H)，7.23(m，2H)，7.38(d，1H)，7.44(q，1H)，8.25(s，1H)，8.44(s，1H)；マススペクトル：508(MH+)。
【０３８６】
実施例80
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートと4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率46％で得られた；NMRスペクトル：1.36(d，2H)，1.69(d，2H)，2.18(t，2H)，2.78(m，4H)，3.80(s，3H)，4.42(t，2H)，4.55(d，1H)，5.11(s，2H)，7.02(d，1H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.36(d，1H)，7.44(q，1H)，8.25(s，1H)，8.45(s，1H)；マススペクトル：509(MH+)。
【０３８７】
実施例81
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メトキシフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率37％で得られた；NMRスペクトル：1.50(m，1H)，1.64(m，2H)，1.80(m，1H)，2.32(q，1H)，2.59(m，1H)，2.78(dt，1H)，3.15(t，1H)，3.27(m，3H)，3.80(s，3H)，4.37(水で隠れる，2H)，4.40(t，1H)，4.46(s，1H)，5.11(s，2H)，7.02(d，1H)，7.16(t，2H)，7.28(td，2H)，7.38(d，1H)，7.44(q，1H)，8.27(d，2H)，8.29(s，1H)；マススペクトル：509(MH+)。
【０３８８】
実施例82
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例21に記載のようにして製造)とN-メチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率23％で得られた；NMRスペクトル：2.09(s，3H)，2.28(s，3H)，2.50(s，4H)，2.77(t，2H)，4.42(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.43(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：492(MH+)。
【０３８９】
実施例83
1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-4-オール
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートと4-ヒドロキシピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率15％で得られた；NMRスペクトル：1.36(d，2H)，1.67(d，2H)，2.16(t，2H)，2.24(s，3H)，2.78(m，4H)，4.39(t，2H)，4.54(s，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.30(m，2H)，7.36(d，1H)，7.42(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：493(MH+)。
【０３９０】
実施例84
[(2R)-1-(2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネートと(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率14％で得られた；NMRスペクトル：1.51(m，1H)，1.66(m，2H)，1.80(m，1H)，2.23(s，3H)，2.32(q，1H)，2.57(m，1H)，2.75(dt，1H)，3.14(td，1H)，3.24(m，1H)，3.40(m，2H)，4.39(t，2H)，4.44(s，1H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.31(m，2H)，7.48(m，3H)，8.16(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：493(MH+)。
【０３９１】
実施例85
N-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
HATU(52mg)を、DMF(4ml)中のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例60に記載のようにして製造/47mg，0.10mmol)、グリコール酸(10mg，0.13mmol)及びDIPEA(60μl)の攪拌溶液に添加し、この溶液を一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水とDCMとの間で分配した。有機抽出物を乾燥し、残渣をエーテルですりつぶすと、白色固体状の表記化合物が得られた(50mg，94%)；マススペクトル：500.8(M+/保持時間2.18分)。
【０３９２】
実施例86
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-2-ヒドロキシ-N-メチルアセトアミド
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例24に記載のようにして製造)とグリコール酸を使用して実施例85に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率100％で得られた；マススペクトル：483.8(M+/保持時間1.30分)。
【０３９３】
実施例87
N-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール(実施例36に記載のようにして製造/30mg，0.07mmol)をDMAに溶解し、混合物を−15℃に冷却した。無水酢酸(6μL，0.07mmol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで水を添加し、沈殿した固体を濾過し、乾燥すると表記化合物が得られた(22mg，67%)；NMRスペクトル(回転異性体の混合物)：(主な異性体)2.08(s，3H)，3.49(t，2H)，3.56-3.59(m，2H)，3.80(t，2H)，4.40(t，2H)，4.90(t，1H)，5.28(s，2H)，7.26(d，1H)，7.37(t，1H)，7.58(d，1H)，7.84-7.98(m，2H)，8.16(d，1H)，8.28(s，1H)，8.30(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：498(MH+)。
【０３９４】
実施例88
4-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}モルホリン-3-オン
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール(実施例36に記載のようにして製造/30mg，0.07mmol)とトリエチルアミン(10μl)をDMA(0.7ml)に溶解し、クロロ酢酸無水物(12mg，0.07mmol)を−15℃で添加した。温度をゆっくりと室温に上げて、反応混合物を1時間攪拌した。水素化ナトリウム(60%，16mg)を添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで水を添加し、混合物を蒸発させて、水と、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルとの混合物(勾配液)を使用して分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil5μm，21×100mm)で精製すると、表記化合物が得られた(8mg，24%)；NMRスペクトル：3.49(t，2H)，3.80-3.84(m，4H)，4.04(s，2H)，4.46(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36(t，1H)，7.58(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.88(t，2H)，8.12(d，1H)，8.19(s，1H)，8.32(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０３９５】
実施例89
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
2-({2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}アミノ)エタノール(実施例36に記載のようにして製造/27mg，0.06mmol)をDMA(0.7ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(14mg，0.09mmol)を−15℃で添加した。温度をゆっくりと室温に上げ、反応混合物を1時間攪拌した。粗な混合物を、水と、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルとの混合物(勾配液)を使用して分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil5μm，21×100mm)で精製すると、表記化合物が得られた(20mg，69%)；NMRスペクトル：3.67-3.71(m，4H)，4.29(t，2H)，4.44(t，2H)，5.28(s，2H)，7.24(d，1H)，7.37(t，1H)，7.58(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.88(t，2H)，8.11(d，1H)，8.13(s，1H)，8.33(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：482(MH+)。
【０３９６】
実施例90
2-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例4に記載のようにして製造/500mg，1.21mmol)、フタルイミド(534mg，3.63mmol)とトリフェニルホスフィンをTHFとDMFの１：１混合物(10ml)に溶解した。ジtert-ブチルアゾジカルボキシレート(698mg，3.03mmol)を０℃で添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。蒸発させた後、粗な混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー(6%メタノール/CH2Cl2)により精製すると、表記化合物が得られた(収率33%)；NMRスペクトル：4.09(t，2H)，4.50(t，2H)，5.31(s，2H)，7.31(d，1H)，7.38(t，1H)，7.60(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.83-7.90(m，4H)，7.99(s，1H)，8.05(d，1H)，8.31(s，1H)，8.61(d，1H)；マススペクトル：542(MH+)。
【０３９７】
実施例91
3-(2-アミノエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(実施例90に記載のようにして製造/350mg，0.65mmol)とヒドラジン一水和物(63μl)のエタノール(2ml)中の混合物を一晩環流した。溶媒を蒸発させた後、粗な物質を水と、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルとの混合物(勾配液)を使用して分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil5μm，21×100mm)で精製すると、表記化合物が得られた(184mg，69%)；NMRスペクトル：2.94(t，2H)，4.25(t，2H)，5.29(s，2H)，7.23(d，1H)，7.37(t，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.85-7.90(m，2H)，8.26(s，1H)，8.60(br  s，2H)；マススペクトル：412(MH+)。
【０３９８】
実施例92
1-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-オン
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(メチルアミノ)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例24に記載のようにして製造/50mg，0.12mmol)をDMA(1ml)に溶解し、4-ブロモブチリルクロリド(14μl，0.12mmol)を−15℃で滴下添加した。室温で１時間後、水素化ナトリウム(60%，29mg)を混合物に添加し、3時間攪拌し続けた。反応は水でクエンチし、粗な生成物は、水と、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルとの混合物(勾配液)を使用して分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil5μm，21×100mm)で精製すると、表記化合物が得られた(5mg，9%)；NMRスペクトル：1.90-1.95(m，2H)，2.25(t，2H)，3.47(t，2H)，3.68(br  s，2H)，4.39(br  s，2H)，5.28(s，2H)，7.25(d，1H)，7.36(t，1H)，7.57(d，1H)，7.80-7.89(m，2H)，8.16(br  s，2H)，8.32(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：480(MH+)。
【０３９９】
実施例93
3-{2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン
2-[(4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例4に記載のようにして製造/50mg，0.12mmol)、ヒダントイン(36mg，0.36mmol)とトリフェニルホスフィン(94mg)をTHFとDMFの１：１混合物(1.2ml)に溶解した。ジtert-ブチルアゾジカルボキシレート(69mg，0.3mmol)を０℃で添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。蒸発させた後、粗な混合物を水と、炭酸アンモニウム2g/lを含むアセトニトリルとの混合物(勾配液)を使用して分取HPLC(カラムベータ-塩基性，Hypercil5μm，21×100mm)で精製すると、表記化合物が得られた(15mg，25%)；NMRスペクトル：3.88(t，2H)，3.96(s，2H)，4.37(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.58(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.88(t，1H)，8.09(s，1H)，8.17(s，1H)，8.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：495(MH+)。
【０４００】
実施例94
((2R)-1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピロリジン-2-イル)メタノール
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例19に記載のようにして製造)と(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して、実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率41％で得られた；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，1.49-1.81(m，4H)，2.33(dd，1H)，2.55-2.58(m，1H)，2.67(q，2H)，2.74-2.79(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.24-3.28(m，2H)，3.30-3.34(m，1H)，4.39(t，2H)，5.20(s，2H)，7.02(d，1H)，7.36(m，1H)，7.42(d，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.86(td，1H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：490(MH+)。
【０４０１】
実施例95
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例19に記載のようにして製造)とピロリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率57％で得られた；NMRスペクトル：1.29(t，3H)，1.64-1.67(m，4H)，2.52-2.54(m，4H)，2.65(q，2H)，2.86(t，2H)，4.40(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.36(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.38(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：460(MH+)。
【０４０２】
実施例96
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例19に記載のようにして製造)とN-メチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率44％で得られた；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，2.10(s，3H)，2.20-2.35(m，4H)，2.40-2.55(m，4H)，2.65(q，2H)，2.77(t，2H)，4.40(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.26(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：489(MH+)。
【０４０３】
実施例97
1-{2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例19に記載のようにして製造)と4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率46％で得られた；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，1.32-1.39(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.67(q，2H)，2.75-2.81(m，4H)，4.39(t，2H)，4.52(d，1H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.40(m，1H)，7.44(d，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.85(td，1H)，8.24(s，1H)，8.25(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：490(MH+)。
【０４０４】
実施例98
N-[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[3-エチル-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例19に記載のようにして製造)とモルホリンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率45％で得られた；NMRスペクトル：1.20(t，3H)，2.50-2.52(m，4H)，2.66(q，2H)，2.78(t，2H)，3.54-3.56(m，4H)，4.42(t，2H)，5.20(s，2H)，7.01(d，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.41(d，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.85(td，1H)，8.23(s，1H)，8.28(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：476(MH+)。
【０４０５】
実施例99
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例13に記載のようにして製造)と4-フルオロピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率38％で得られた；NMRスペクトル：1.68-1.72(m，2H)，1.78-1.87(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，2.81(t，2H)，4.42(t，2H)，4.65(dm，1H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.85-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.51(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：498(MH+)。
【０４０６】
実施例100
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)とN-エチルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率70%で得られた；NMRスペクトル：0.95(t，3H)，2.25(q，2H)，2.32(br  s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.80(t，2H)，4.45(t，2H)，7.20(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：509(MH+)。
【０４０７】
実施例101
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)とN-イソプロピルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率71％で得られた；NMRスペクトル：0.91(d，6H)，2.39(br  s，4H)，2.45(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，4H)，2.55(m，1H)，2.78(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.25(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：523(MH+)。
【０４０８】
実施例102
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)とN-シクロプロピルピペラジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率28％で得られた；NMRスペクトル：0.23-0.25(m，2H)，0.35-0.38(m，2H)，1.51-1.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.50(DMSOにより隠れる，8H)，2.78(t，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.25(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：521(MH+)。
【０４０９】
実施例103
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-[2-(4-フルオロピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)と4-フルオロピペリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率43％で得られた；NMRスペクトル：1.66-1.70(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，2.41-2.44(m，2H)，2.45(s，3H)，2.64-2.68(m，2H)，2.83(t，2H)，4.44(t，2H)，4.65(dm，1H)，7.20(d，1H)，7.25(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.11(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：498(MH+)。
【０４１０】
実施例104
[(2R)-1-(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)ピロリジン-2-イル]メタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)と(R)-2-ピロリジンメタノールを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率45％で得られた；NMRスペクトル：1.50-1.81(m，4H)，2.33(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.58(m，1H)，2.74-2.79(m，1H)，3.11-3.19(m，1H)，3.24-3.32(m，3H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０４１１】
実施例105
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)と(2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率53％で得られた；NMRスペクトル：1.43-1.49(m，1H)，1.61-1.70(m，2H)，1.81-1.87(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.45(s，3H)，2.68(m，1H)，2.74-2.80(m，1H)，3.13-3.16(m，2H)，3.17(s，3H)，3.28-3.31(m，2H)，4.44(t，2H)，7.20(d，1H)，7.27(br  s，2H)，7.73(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：510(MH+)。
【０４１２】
実施例106
2-[(2-{[4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチル)(メチル)アミノ]エタノール
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)とN-メチルエタノールアミンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率34％で得られた；NMRスペクトル：2.31(s，3H)，2.45(s，3H)，2.54(t，2H)，2.88(t，2H)，3.49(t，2H)，4.41(t，2H)，7.19(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.72(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：470(MH+)。
【０４１３】
実施例107
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-3-{2-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]エトキシ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-3-イル)オキシ]フェニル}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例16に記載のようにして製造)と(2-メトキシエチル)メチルアミンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率52％で得られた；NMRスペクトル：2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，2.62(t，2H)，2.86(t，2H)，3.17(s，3H)，3.41(t，2H)，4.41(t，2H)，7.19(d，1H)，7.26(br  s，2H)，7.72(d，1H)，8.14(s，1H)，8.21(s，1H)，8.36(s，1H)，8.62(br  s，1H)；マススペクトル：484(MH+)。
【０４１４】
実施例108
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例21に記載のようにして製造)とN-エチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率57％で得られた；NMRスペクトル：0.95(t，3H)，2.26(s，3H)，2.26-2.55(m，10H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.30(m，2H)，7.43(m，3H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：506(MH+)。
【０４１５】
実施例109
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール
N’-[4-シアノ-3-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-イル]-N,N-ジメチルイミドホルムアミド(2.0g，8.96mmol)と3-メチル4-ベンジルオキシアニリン(2.1g，9.87mmol)を使用して実施例1に記載の手順を繰り返すと、白色固体状の表記化合物が得られた(2.25g，64%)；NMRスペクトル：2.23(s，3H)，3.79(t，2H)，4.30(t，2H)，5.15(s，2H)，7.03(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)；マススペクトル：392(MH+)。
【０４１６】
出発物質として使用した3-メチル4-ベンジルオキシアニリンは、3-メチル4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]アニリン(実施例2，出発物質の製造)に関するものと同様の手順を使用し、臭化ベンジルと2-メチル4-ニトロフェノールを使用して製造した；NMRスペクトル：2.21(s，3H)，3.27(br  s，2H)，4.98(s，2H)，6.46(d，1H)，6.54(s，1H)，6.71(d，1H)，7.28-7.43(m，5H)。
【０４１７】
実施例110
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エタノール(実施例109に記載のようにして製造)を使用して実施例18に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が得られた(収率84％)；NMRスペクトル：2.22(s，3H)，3.27(s，3H)，4.57(t，2H)，4.67(t，2H)，5.14(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.14(s，1H)，8.26(s，1H)。
【０４１８】
実施例111
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)とN-メチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率55％で得られた；NMRスペクトル：2.10(s，3H)，2.22(s，3H)，2.22-2.55(m，8H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：474(MH+)。
【０４１９】
実施例112
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)とN-エチルピペラジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率61％で得られた；NMRスペクトル：0.95(t，3H)，2.22(s，3H)，2.24(q，2H)，2.22-2.55(m，8H)，2.77(t，2H)，4.41(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：488(MH+)。
【０４２０】
実施例113
1-{2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-4-オール
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)と4-ヒドロキシピペリジンを使用して実施例５５に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率60％で得られた；NMRスペクトル：1.34-1.40(m，2H)，1.66-1.69(m，2H)，2.16(t，2H)，2.22(s，3H)，2.75-2.81(m，4H)，3.40-3.43(m，1H)，4.39(t，2H)，4.53(d，1H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.19(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：475(MH+)。
【０４２１】
実施例114
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)とモルホリンを使用して実施例５５に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率58％で得られた；NMRスペクトル：2.22(s，3H)，2.50-2.52(m，4H)，2.79(t，2H)，3.54-3.56(m，4H)，4.42(t，2H)，5.14(s，2H)，7.02(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.20(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：461(MH+)。
【０４２２】
実施例115
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例13に記載のようにして製造)とホモモルホリンを使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率20％で得られた；NMRスペクトル：1.74-1.79(m，2H)，2.75-2.78(m，4H)，2.97(t，2H)，3.56-3.58(m，2H)，3.61-3.64(m，2H)，4.41(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.29(s，1H)，8.45(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：496(MH+)。
【０４２３】
実施例116
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)とホモモルホリンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率22％で得られた；NMRスペクトル：1.75-1.79(m，2H)，2.22(s，3H)，2.76-2.78(m，4H)，2.97(t，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，4.40(t，2H)，5.13(s，2H)，7.02(d，1H)，7.32-7.48(m，7H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：475(MH+)。
【０４２４】
実施例117
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例21に記載のようにして製造)とホモモルホリンを使用する実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率25％で得られた；NMRスペクトル：1.74-1.79(m，2H)，2.23(s，3H)，2.76-2.79(m，4H)，2.98(t，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.62-3.64(m，2H)，4.40(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.44-7.47(m，3H)，8.17(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：493(MH+)。
【０４２５】
実施例118
N-{4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-{[4-({4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]-3-メチルフェニル}アミノ)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル]オキシ}エチルメタンスルホネート(実施例21に記載のようにして製造)と4-メトキシピペリジンを使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率27％で得られた；NMRスペクトル：1.36-1.41(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，2.18-2.23(m，2H)，2.23(s，3H)，2.76-2.78(m，4H)，3.12-3.15(m，1H)，3.19(s，3H)，4.39(t，2H)，5.16(s，2H)，7.00(d，1H)，7.16(td，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，8.21(s，1H)，8.24(s，1H)；マススペクトル：507(MH+)。
【０４２６】
出発物質として使用した4-メトキシピペリジンは以下のようにして製造した。
N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン(5.0g，24.8mmol)をDMF(25ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%，1.49g，37.3mmol)を滴下添加した。室温で15分後、ヨードメタン(3.1ml，49.8mmol)を滴下添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで水(50ml)を添加し、混合物を1NのHClで酸性化(pH=2〜3)し、エーテル抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させた。得られたN-tert-ブチルオキシカルボニル-4-メトキシピペリジンをメタノール(15ml)に溶解し、イソプロパノール(15ml)中のHClの飽和溶液を添加し、混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残渣をエーテル中に取り出して、塩酸塩として4-メトキシ-ピペリジンを沈殿させ、これを濾過し、真空乾燥すると4-メトキシピペリジンが得られた(HCl塩，2.0g，53%)；NMRスペクトル：1.68(m，2H)，1.96(m，2H)，2.92(br  s，2H)，3.10(br  s，2H)，3.25(s，3H)，3.42-3.45(m，1H)，9.12(br  d，2H)。
【０４２７】
実施例119
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
3-(2-クロロエトキシ)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(実施例13に記載のようにして製造)と4-メトキシピペリジン(実施例118に記載のようにして製造，出発物質)を使用して実施例23に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が収率35％で得られた；NMRスペクトル：1.35-1.42(m，2H)，1.78-1.80(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.77-2.79(m，4H)，3.11-3.16(m，1H)，3.20(s，3H)，4.40(t，2H)，5.29(s，2H)，7.24(d，1H)，7.36-7.38(m，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.86-7.90(m，2H)，8.29(s，1H)，8.50(s，1H)，8.59(d，1H)；マススペクトル：510(MH+)。
【０４２８】
実施例120
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]-3-[2-(4-メトキシピペリジン-1-イル)エトキシ]-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
2-[(4-{[4-(ベンジルオキシ)-3-メチルフェニル]アミノ}-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)オキシ]エチルメタンスルホネート(実施例110に記載のようにして製造)と4-メトキシピペリジン(実施例11に記載のようにして製造，出発物質)を使用して実施例55に記載の手順を繰り返すと、表記化合物が37％収率で得られた；NMRスペクトル：1.37-1.43(m，2H)，1.78-1.81(m，2H)，2.18-2.22(m，2H)，2.22(s，3H)，2.75-2.78(m，4H)，3.12-3.16(m，1H)，3.20(s，3H)，4.40(t，2H)，5.13(s，2H)，7.01(d，1H)，7.31-7.48(m，7H)，8.23(s，1H)，8.32(s，1H)；マススペクトル：489(MH+)。
【国際調査報告】
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