(57)【要約】【解決手段】  インテグリンα２β１／ＧＰＩａ−ＩＩａ受容体を阻害する新規化合物を開示する。前記化合物を含む薬学的組成物、及びそれらの治療的使用方法もまた開示される。前記開示化合物は有用であり、とりわけインテグリンα２β１／ＧＰＩａ−ＩＩａ媒介活性を阻害する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式を有する化合物であって、
【化１】
2008542445.tif 000028
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＳＯ２Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立的に、ハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立的に、アミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、Ｃ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、
３つの点線部分のうちの１つは二重結合を示しても良く、更に、
ｑは０、１、２、又は３である、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである、化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物において、
式中、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシであり、
各Ｒ４は独立的に、ヒドロキシ又はアラルコキシであり、
ＡはＳＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、更に、
Ｅはアリールである、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【請求項３】
請求項１記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈物、又は賦形剤とを有する組成物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物の立体化学的に富化された混合物を有する組成物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物において、ＡはＣ＝ＯまたはＣＯ２であり、Ｅはフェニルである。
【請求項６】
請求項１記載の化合物において、ＡはＳＯ２である。
【請求項７】
請求項６記載の化合物において、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示すものである。
【請求項８】
請求項７記載の化合物において、ｎは０である。
【請求項９】
請求項７記載の化合物において、ｎは１である。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物において、Ｒ３はアミノ、アセトアミノ、ニトロ、メチル、フェニル、ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、又はメチルスルホニルである。
【請求項１１】
請求項１０記載の化合物において、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシである。
【請求項１２】
請求項９記載の化合物において、Ｒ３はニトロであり、Ｒ１は−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシである。
【請求項１３】
請求項７記載の化合物において、ｎは２である。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物において、Ｒ３はアルキル又はハロであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシである。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物において、この化合物は、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンゾイルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸  ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホルニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−［（１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−［２−（３−ベンジル−ウレイド）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（４−フェニルアセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−（｛（１−［４−（３−フェニル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛（１−［（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、および
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸
であるか、
或いはその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【請求項１６】
インテグリンα２β１により影響を受ける病状又は感染症の少なくとも１つを治療する方法であって、
以下の化学式を有する化合物の治療的有効量を含む組成物を、それらを必要とする対象に投与する工程を有し、
【化２】
2008542445.tif 000029
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立的に、ハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立的に、アミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に、１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、
３つの点線部分のうちの１つは二重結合を示しても良く、更に、
ｑは０、１、２、又は３である、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、この方法は、
以下の化学式を有する化合物の治療的有効量を含む組成物を、それらを必要とする対象に投与する工程を有しており、
【化３】
2008542445.tif 000030
式中、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ４は独立してヒドロキシ又はアラルコキシであり、
ＡはＳＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、更に、
Ｅはアリールである、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【請求項１８】
請求項１６記載の方法において、前記対象は以下の化合物の治療的有効量を投与されるものであり、この化合物は、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンゾイルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸  ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホルニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−［（１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−［２−（３−ベンジル−ウレイド）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（４−フェニルアセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−（｛（１−［４−（３−フェニル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛（１−［（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、および
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸
であるか、
或いはその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【請求項１９】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、血管、癌、糖尿病、またはリウマチに関連したものである。
【請求項２０】
請求項１６記載の方法において、前記対象は、急性冠不全症候群、脳梗塞、抹消血管障害の虚血性合併症、深部静脈血栓症（ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、抹消動脈疾患、糖尿病、心房細動、うっ血性心不全、肺塞栓、及びその他の血管関連疾患の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項２１】
請求項１６記載の方法において、前記対象は、ヒトメラノーマ、肝細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、及びその他の癌又は癌関連疾患の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項２２】
請求項１６記載の方法において、前記対象は、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、及びその他のリウマチ関連又は糖尿病関連疾患の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項２３】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、基質の再組織化によって影響を受けるものである。
【請求項２４】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、血管新生によって影響を受けるものである。
【請求項２５】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、細胞遊走、細胞増殖、細胞コロニー形成、又は転移によって影響を受けるものである。
【請求項２６】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、白血球浸潤によって影響を受けるものである。
【請求項２７】
請求項１６記載の方法において、前記病状又は感染症は、浮腫によって影響を受けるものである。
【請求項２８】
請求項１６記載の方法において、前記対象は、ウイルス感染しているか、或いはウイルス感染しやすいものである。
【請求項２９】
請求項１６記載の方法において、前記ウイルス感染は、ヒトサイトメガロウイルス（ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＨＣＭＶ）、ロタウイルス、ピコナウイルス、又は関連ウイルスに少なくとも部分的に起因したものである。
【請求項３０】
請求項１６記載の方法において、前記組成物は、薬学的に許容可能な担体、希釈物、又は賦形剤を更に有するものである。
【請求項３１】
請求項１６記載の方法において、前記組成物は、前記化学式の化合物の立体化学的に富化された混合物を有するものである。
【請求項３２】
請求項１６記載の方法において、前記対象はヒトである。
【請求項３３】
請求項１６記載の方法において、前記対象は非ヒト動物である。
【請求項３４】
以下の化学式を有する化合物であって、
【化４】
2008542445.tif 000031
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立してハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立してアミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＮ、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＣＨ（ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、又はアルキルへテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、更に、
点線はＸがＮの場合に二重結合であっても良い、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである、化合物。
【請求項３５】
請求項３４記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、希釈物、又は賦形剤とを有する組成物。
【請求項３６】
請求項３４記載の化合物の立体化学的に富化された混合物を有する組成物。
【請求項３７】
請求項３４記載の化合物において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれＨであり、ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、又はＣ（ＣＨ３）２であり、Ｒ０は−ＣＨ２−である。
【請求項３８】
請求項３７記載の化合物において、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。
【請求項３９】
請求項３７記載の化合物において、ＸはＳである。
【請求項４０】
請求項３４記載の化合物において、ＡはＣ＝Ｏ又はＣＯ２であり、更にＥはフェニルである。
【請求項４１】
請求項３４記載の化合物において、ＡはＳＯ２である。
【請求項４２】
請求項４１記載の化合物において、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示すものである。
【請求項４３】
請求項４２記載の化合物において、ｎは０である。
【請求項４４】
請求項４３記載の化合物において、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【請求項４５】
請求項４４記載の化合物において、Ｒ２はアリール、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、又はアルキルアミノである。
【請求項４６】
請求項４５記載の化合物において、ｍは１である。
【請求項４７】
請求項４６記載の化合物において、Ｒ４はヒドロキシ又はアラルコキシである。
【請求項４８】
請求項４２記載の化合物において、ｎは１である。
【請求項４９】
請求項４８記載の化合物において、Ｒ３はアミノ、アセトアミノ、ニトロ、メチル、フェニル、ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、又はメチルスルホニルである。
【請求項５０】
請求項４９記載の化合物において、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【請求項５１】
請求項５０記載の化合物において、Ｒ２はアリール、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。
【請求項５２】
請求項４８記載の化合物において、Ｒ３はニトロであり、Ｒ１は−ＮＨ（アラルキル）、−ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【請求項５３】
請求項５２記載の化合物において、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。
【請求項５４】
請求項４２記載の化合物において、ｎは２である。
【請求項５５】
請求項５４記載の化合物において、Ｒ３はアルキル又はハロであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、更にＲ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。
【請求項５６】
請求項３４記載の化合物において、この化合物は、２−［（３−ベンゼンスルホニル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸である。
【請求項５７】
インテグリンα２β１により影響を受ける病状又は感染症の少なくとも１つを治療する方法であって、
以下の化学式を有する化合物の治療的有効量を含む組成物を、それらを必要とする対象に投与する工程を有し、
【化５】
2008542445.tif 000032
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立してハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立してアミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＮ、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＣＨ（ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、又はアルキルへテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、更に、
点線はＸがＮの場合に二重結合であっても良い、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである、方法。
【請求項５８】
請求項１６記載の方法において、前記対象は、２−［（３−ベンゼンスルホニル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸の治療的有効量を投与されるものである。
【請求項５９】
請求項５７記載の方法において、前記対象は、急性冠動脈疾患、脳梗塞、抹消血管障害の虚血性合併症、深部静脈血栓症（ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、抹消動脈疾患、糖尿病、心房細動、うっ血性心不全、肺塞栓梗塞、及び他の血管関連疾患の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項６０】
請求項５７記載の方法において、前記対象は、ヒトメラノーマ、肝細胞癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、及び他の癌又は癌関連疾患に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項６１】
請求項５７記載の方法において、前記対象は、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、および他のリウマチ関連又は糖尿病関連疾患に罹患しているか、或いは罹患しやすいものである。
【請求項６２】
請求項５７記載の方法において、前記病状又は感染症は、基質の再組織化により影響を受けるものである。
【請求項６３】
請求項５７記載の方法において、前記病状又は感染症は、血管新生により影響を受けるものである。
【請求項６４】
請求項５７記載の方法において、前記病状又は感染症は、細胞遊走、細胞増殖、細胞コロニー形成、又は転移により影響を受けるものである。
【請求項６５】
請求項５７記載の方法において、前記病状又は感染症は、白血球浸潤により影響を受けるものである。
【請求項６６】
請求項５７記載の方法において、前記病状又は感染症は、浮腫により影響を受けるものである。
【請求項６７】
請求項５７記載の方法において、前記対象は、ウイルス感染しているか、或いはウイルス感染しやすいものである。
【請求項６８】
請求項５７記載の方法において、前記ウイルス感染は、ヒトサイトメガロウイルス（ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＨＣＭＶ）、ロタウイルス、ピコナウイルス、又は関連ウイルスに少なくとも部分的に起因したものである。
【請求項６９】
請求項５７記載の方法において、前記組成物は、更に、
薬学的に許容可能な担体、希釈物、賦形剤を有するものである。
【請求項７０】
請求項５７記載の方法において、前記組成物は、前記化学式の化合物の立体化学的に富化された混合物を有するものである。
【請求項７１】
請求項５７記載の方法において、前記対象はヒトである。
【請求項７２】
請求項５７記載の方法において、前記対象は非ヒト動物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の権利
米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ：ＮＩＨ）による助成金交付番号ＰＯ１  ＨＬ４０３８７−０１１（Ｊ．Ｂｅｎｎｅｔｔ）５／５／０３−３／３１／０８及びＰ５０  ＨＬ５４５００（Ｊ．Ｂｅｎｎｅｔｔ）３／１５／０１−１／３１／０６における一部の知見によって達成された本願明細書に記載の本発明の権利は、米国政府が有するものである。
【０００２】
本発明は、α２β１／ＧＰＩａ−ＩＩａインテグリンの小分子阻害剤、及びその生成方法、使用方法、及び医療的投与方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
血管損傷部位における血小板の補充、接着、凝集は、有益な血液凝固事象を引き起こすために重要である。しかしながら、血小板の過剰な蓄積は、例えば破裂性アテローム斑の部位にて、急性冠不全症候群、脳梗塞、抹消血管障害の虚血性合併症、及び他の病状の発症を引き起こす可能性がある。Ｆｕｓｔｅｒ，Ｖ．，Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｌ．，Ｂａｄｉｍｏｎ，Ｊ．Ｊ．&Ｃｈｅｓｅｂｒｏ，Ｊ．Ｈ．Ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｃｕｔｅ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（１）。Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２６，２４２−２５０（１９９２）Ｆａｌｋ，Ｅ．Ｓｈａｈ，Ｐ．Ｋ．&Ｆｕｓｔｅｒ，Ｖ．Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９２，６５７−６７１（１９９５）。このような血管疾患の臨床管理が促進されることへの期待は、近年の動脈プラーク形成及び血栓症の発症機構、並びに心臓血管疾患の発症における血小板活性の役割の臨界に関する解明の進展に伴って、高くなってきている。
【０００４】
抗血栓治療は効果的であり且つ鬱血を侵食しないものであるべきという解釈によって、心臓血管疾患を予防及び治療する臨床医は、広範囲の用途に対してアスピリン及びクロピドグレルのような緩和な治療薬に依存してきた。クマディン及びアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（商標））、チクロピジンなどを含むその他様々な抗血栓薬剤があるが、脳梗塞、深部静脈血栓症（ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、抹消動脈疾患、糖尿病、心房細動、うっ血性心不全、及び他の血管疾患に対処する新規且つ安全な抗血栓剤の必要性に差し迫られている。。Ｊａｃｋｓｏｎ  ＳＰ  ａｎｄ  Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒ  ＳＭ．Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｎ  Ｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  ｔｈｅ  ‘Ｍａｇｉｃ  Ｂｕｌｌｅｔ’．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２（１０），７７５−８９（２００３）．Ｒｅｖｉｅｗ。特に、食事及び生活様式の変化による心血管疾患の罹患率の増加と高齢化とを考慮すると、より用途が広く、効果的であり、更に選択的且つ安全な治療剤が、現在の世界的な広範囲にわたる研究対象となっている。現在利用可能な抗血栓治療のすべての形態は、否定的な生理学的状態（主に、出血事象）を生み出すことなしには、強力な用量で投与されることができないため、安全性に関して妥協することなく効果を改善する問題について特に重要視されている。
【０００５】
血管障害、及び付随して生じる保護内膜の除去又は障害において、血小板は、血管壁の結合組織から様々な一連のタンパク質に遭遇する。このようなタンパク質には、コラーゲン及びフォン・ウィルブランド因子（ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｆａｃｔｏｒ：ｖＷｆ）が含まれる。これらタンパク質に対する血小板の接着、及びその後に続く活性化は、多数の血小板受容体によって伝達される。細胞外基質に対する血小板の接着によって、最終的に、血栓として知られる止血プラグの形成をもたらす一連のシグナル事象が引き起こされる。近年の知見によって、血管破裂の直後、血小板受容体ＧＰＶＩは暴露されたコラーゲンに緩く結合し、単独で安定な血小板を誘導するには不十分であるが、これによってチロシンキナーゼ系のシグナル経路が誘発され、主要な立体構造変化及びインテグリンα２β１を含む特異受容体の付随する活性化がもたらされることの有力な証拠が提供されている。Ｅｍｓｌｅｙ  Ｊ，Ｋｎｉｇｈｔ  ＣＧ，  Ｆａｒｎｄａｌｅ  ＲＷ，  Ｂａｒｎｅｓ  ＭＪ，Ｌｉｄｄｉｎｇｔｏｎ  ＲＣ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１．Ｃｅｌｌ．１０１（１），４７−５６（２０００）。
【０００６】
インテグリンα２β１はまた、血小板ＧＰＩａ−ＩＩａとしても知られており、血小板において同定された最初のコラーゲン受容体である。Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ  ＨＫ，Ａｋｋｅｒｍａｎ  ＪＷ，  Ｈｏｕｄｉｊｋ  ＷＰ，Ｓｉｘｍａ  ＪＪ．Ｈｕｍａｎ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  Ｓｈｏｗｉｎｇ  Ｎｏ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｆａｉｌ  ｔｏ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉａ．Ｎａｔｕｒｅ．３１８（６０４５），４７０−２（１９８５）；Ｓａｎｔｏｒｏ  ＳＡ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  １６０，０００  Ｄａｌｔｏｎ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｈａｔ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｄｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｔｏ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｃｅｌｌ．４６（６），９１３−２０（１９８６）。インテグリンファミリーの他のメンバーと同様に、α２β１は細胞外基質と共にその細胞骨格に結合する。Ｈｙｎｅｓ  ＲＯ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ：ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ，ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｓ．Ｃｅｌｌ．１１０（６）：６７３−８７．Ｒｅｖｉｅｗ（２００２）。インテグリンは、前記細胞外基質への接着において重要な役割を担っていること以外に、細胞のシグナリングにおいても不可欠なものである。すべてのインテグリンはαサブユニットとβサブユニットから成るヘテロ二量体である。α２β１を含む既知の哺乳類インテグリンの約半分は、αサブユニットに挿入されているＩ−ドメインを有する（Ｈｙｎｅｓ，２００２年）。このような場合、前記Ｉ−ドメインはその天然リガンドへのインテグリンの結合に関与している。コラーゲンの特定のアミノ酸配列であるＧＦＯＧＥＲ（Ｏ＝ヒドロキシプロリン）は前記α２β１のＩ−ドメインへの安定な結合を促進する。Ｏｎｌｅｙ  ＤＪ，Ｋｎｉｇｈｔ  ＣＧ，Ｔｕｃｋｗｅｌｌ  ＤＳ，Ｂａｒｎｅｓ  ＭＪ，Ｆａｒｎｄａｌｅ  ＲＷ．Ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  Ｃａ２＋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ａｒｅ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  Ｍｇ２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ２ｂｅｔａ１  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７５（３２）：２４５６０−４（２０００）。カチオン依存的に生じる結合はマグネシウム又はマンガンによって支持されている（Ｔｕｃｋｗｅｌｌ  Ｄ，Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ  ＤＡ，Ｇｒｅｅｎ  ＬＪ，Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ  ＭＪ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ２  Ｉ−ｄｏｍａｉｎ  ｉｓ  ａ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ｃｏｌｌａｇｅｎｓ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０８（Ｐｔ４）：１６２９−３７（１９９５））。前記α２β１のＩ−ドメインとＧＦＯＧＥＲ配列を含む三重螺旋ペプチドとの複合体の結晶構造は解明されている。Ｅｍｓｌｅｙ  Ｊ，Ｋｎｉｇｈｔ  ＣＧ，Ｆａｒｎｄａｌｅ  ＲＷ，Ｂａｒｎｅｓ  ＭＪ，Ｌｉｄｄｉｎｇｔｏｎ  ＲＣ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ２ｂｅｔａ１．Ｃｅｌｌ．１０１（１），４７−５６（２０００）。中央及び末端の鎖のＧＦＯＧＥＲモチーフの他の残基が前記Ｉ−ドメイン表面の相補部位と相互作用しながら、前記三重螺旋の中央の鎖のグルタミン酸（Ｅ）は金属イオン依存性接着部位（ｍｅｔａｌ−ｉｏｎ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｓｉｔｅ：ＭＩＤＡＳ）に配位している。
【０００７】
重要なことは、インテグリンα２β１が細胞内部または外部から制御可能な多様な活性状態を有することである。Ｈｙｎｅｓ  ＲＯ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ：ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ，ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍａｃｈｉｎｅｓ．Ｃｅｌｌ．１１０（６）：６７３−８７．Ｒｅｖｉｅｗ（２００２）。例えば、血小板受容体ＧＰＶＩを介したシグナリングは、α２β１の細胞質ドメインに作用し、劇的な立体構造変化をもたらし、ひいては当該α２β１インテグリンに沿って伝播し、最終的には前記インテグリン頭部においてＩ−ドメインに作用を及ぼす。インテグリン活性はＡＤＰ及びトロンビンを含む幾つかの他の血小板アゴニストによって誘発される。Ｊｕｎｇ  ＳＭ，Ｍｏｒｏｉ  Ｍ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｎｄ  ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃａｌｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７３（２４）：１４８２７−３７（１９９８）。活性化されたインテグリンはその後コラーゲンと強く結合する。このような接着は、コラーゲン／Ｉ−ドメイン相互作用の直接競合物あるいはアロステリック調節因子によって阻止される可能性が高く、後者は前記Ｉ−ドメインの活性を妨げるものである。２種類の小分子阻害剤が、関連するインテグリンであるαＬβ２用に開発されている。Ｓｈｉｍａｏｋａ  Ｍ，Ｓａｌａｓ  Ａ，Ｙａｎｇ  Ｗ，Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＴＡ．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｅｔａ２  ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｉ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．１９（３）：３９１−４０２（２００２）。１番目のものはＭＩＤＡＳから遠位にあるαＬβ２のＩ−ドメインに結合し、Ｉドメインの活性を阻止し、その後ＩＣＡＭ−１に結合する。２番目のものは、前記Ｉドメインの真下に直接位置するβサブユニットのＩ様ドメインに結合する。Ｉ−ドメイン／リガンドの直接的な競合的阻害剤はまだ報告されていない。
【０００８】
α２β１インテグリンが１５年以上も前に発見されている事実にも拘らず、その血小板接着及び凝集における正確な役割はまだ議論の余地が残されたままである。これは、部分的にα２β１とＧＰＶＩの機能が重複しているためである。Ｃｈｅｎ  Ｈ，Ｋａｈｎ  ＭＬ．  Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３（１４）：４７６４−７７（２００３）。インテグリンα２β１は血小板接着とモノマーＩ型コラーゲンにおける活性化とに不可欠であり、血小板分析を通じて、高速及び低速せん断流条件下でペプシン溶解性Ｉ型コラーゲンにおける接着と血栓成長がα２β１の機能に完全に依存することが示されている。Ｓａｖａｇｅ  Ｂ，Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ＭＨ，Ｒｕｇｇｅｒｉ  ＺＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｒ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｈｒｏｍｂｕｓ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｕｎｄｅｒ  Ｆｌｏｗ．Ｂｌｏｏｄ．９４（８），２７０４−１５（１９９９）；Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，Ｂｒａｋｅｂｕｓｃｈ  Ｃ，Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ  Ｗ，Ｓｃｈｕｌｔｅ  Ｖ，Ｂｏｕｖａｒｄ  Ｄ，Ｍｏｋｈｔａｒｉ−Ｎｅｊａｄ  Ｒ，Ｌｉｎｄｈｏｕｔ  Ｔ，Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ  ＪＷ，Ｚｉｒｎｇｉｂｌ  Ｈ，Ｆａｓｓｌｅｒ  Ｒ．Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＶＩ  Ｂｕｔ  Ｎｏｔ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆｏｒ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２０（９），２１２０−３０（２００１）。しかしながら、生理的により関連性のある不溶性コラーゲン（繊維状コラーゲン）において、α２β１インテグリンは、少なくとも止血の状況下においては重要ではない可能性がある。Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，Ｗａｔｓｏｎ  ＳＰ．Ｐｌａｔｅｌｅｔ−Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ：Ｉｓ  ＧＰＶＩ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ？Ｂｌｏｏｄ．１０２（２），４４９−６（２００３）．Ｒｅｖｉｅｗ。例えば、繊維状コラーゲンによって誘導されたβ１−ヌルマウスの血小板の凝集は、わずかに遅延するにもかかわらず、軽減されない。Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，Ｂｒａｋｅｂｕｓｃｈ  Ｃ，Ｂｅｒｇｍｅｉｅｒ  Ｗ，Ｓｃｈｕｌｔｅ  Ｖ，Ｂｏｕｖａｒｄ  Ｄ，Ｍｏｋｈｔａｒｉ−Ｎｅｊａｄ  Ｒ，Ｌｉｎｄｈｏｕｔ  Ｔ，Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ  ＪＷ，Ｚｉｒｎｇｉｂｌ  Ｈ，Ｆａｓｓｌｅｒ  Ｒ．Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＶＩ  Ｂｕｔ  Ｎｏｔ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｉｓ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆｏｒ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ．ＥＭＢＯ  Ｊ．２０（９），２１２０−３０（２００１）。更に、前記β１−ヌル血小板は、通常、静的状態の下で繊維状コラーゲンに接着する。それにもかかわらず、血流の生理学的条件下での接着には、機能的なα２β１インテグリンが必要とされる。Ｓｉｌｊａｎｄｅｒ  ＰＲ，Ｍｕｎｎｉｘ  ＩＣ，Ｓｍｅｔｈｕｒｓｔ  ＰＡ，Ｄｅｃｋｍｙｎ  Ｈ，Ｌｉｎｄｈｏｕｔ  Ｔ，Ｏｕｗｅｈａｎｄ  ＷＨ，Ｆａｒｎｄａｌｅ  ＲＷ，Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ  ＪＷ．Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒｐｌａｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆｌｏｗｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｌｏｏｄ．Ｂｌｏｏｄ．１０３（４）：１３３３−４１（２００４）。
【０００９】
インテグリンα２β１欠乏状態の２人の個人から得られた血小板に関する研究によって、接着欠損及び内皮下層における分散が示されている。Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）；Ｒｕｇｇｅｒｉ  ＺＭ．Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  Ｉｎ  Ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．８（１１），１２２７−３４（２００２）．Ｒｅｖｉｅｗ。実際、このような患者は軽度の出血性合併症として現れるわずか少量の止血欠損を示すのみである。Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ  ＨＫ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．３１８（６０４５），４７０−２（１９８５）；Ｎｉｅｕｗｅｎｈｕｉｓ  ＨＫ，Ｓａｋａｒｉａｓｓｅｎ  ＫＳ，Ｈｏｕｄｉｊｋ  ＷＰ，Ｎｉｅｖｅｌｓｔｅｉｎ  ＰＦ，Ｓｉｘｍａ  ＪＪ．Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉａ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  ａ  Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：Ａ  Ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  Ｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ．Ｂｌｏｏｄ．６８（３），６９２−５（１９８６）。これは好ましい安全な特性を用いた抗血栓治療の研究に対して重要な影響をあたえるものである。α２β１インテグリンの拮抗作用は、有益な穏やかな抗血栓効果を有することが示唆されており、そのような証拠が増加することによって、α２β１が正常な止血に関連した病理学的抗血栓において重要な役割を担っている可能性が示唆される。このような観察は、罹患した血管ではコラーゲン蓄積量が増加している事実を反映している可能性がある。例えば、アテローム硬化性得病変周囲の細胞外基質はコラーゲンが非常に濃縮されている。Ｎｉｅｓｗａｎｄｔ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３）。血小板に接着性支持体を提供する他に、コラーゲンはその血小板受容体との相互作用を介して細胞に強力なプロトロンビンシグナルを送っている。α２β１インテグリンの過剰発現はヒト心疾患に関連している。Ｋｒｉｔｚｉｋ  Ｍ，Ｓａｖａｇｅ  Ｂ，Ｎｕｇｅｎｔ  ＤＪ，Ｓａｎｔｏｓｏ  Ｓ，Ｒｕｇｇｅｒｉ  ＺＭ，Ｋｕｎｉｃｋｉ  ＴＪ．Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ２  ｇｅｎｅ  ｄｅｆｉｎｅ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｌｌｅｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｌｐｈａ２  ｂｅｔａ１  ｄｅｎｓｉｔｙ．Ｂｌｏｏｄ．９２（７）：２３８２−８（１９９８）。更に、近年のインビボのデータでは、α２β１欠損マウスにおいて頚動脈損傷後に遅発性血栓形成がもたらされることが示されている。Ｈｅ  Ｌ，Ｐａｐｐａｎ  ＬＫ，Ｇｒｅｎａｃｈｅ  ＤＧ，Ｌｉ  Ｚ，Ｔｏｌｌｅｆｓｅｎ  ＤＭ，Ｓａｎｔｏｒｏ  ＳＡ，Ｚｕｔｔｅｒ  ＭＭ．Ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  ２  ｂｅｔａ  １  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ．１０２（１０）：３６５２−７（２００３）。これらのデータは、血栓症におけるα２β１の重要な役割を明らかにしている。従って、前記α２β１インテグリンは心血管疾患の重要な薬理学的標的であり、更にその結果得られる治療は十分通用するものであり且つ長期抗血栓保護が提供できると期待されている。
【００１０】
同様に重要なこととして、前記α２β１インテグリンは、癌、幾つかの種類のウイルス感染、及びその他の病変の標的となる可能性がある。様々な種類の癌細胞、特にヒトメラノーマ細胞及び肝細胞癌におけるα２β１の過剰発現は、腫瘍転移に関連している。Ｈａｎ  Ｊ，Ｊｅｎｑ  Ｗ，Ｋｅｆａｌｉｄｅｓ  ＮＡ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｓ  Ｌａｍｉｎｉｎ−２  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ｃ−ｅｒｂ  Ｂ２  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ．Ｃｏｎｎｅｃｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．４０（４），２８３−９３（１９９９）。Ｙａｎｇ  Ｃ，Ｚｅｉｓｂｅｒｇ  Ｍ，Ｌｉｖｅｌｙ  ＪＣ，Ｎｙｂｅｒｇ  Ｐ，Ａｆｄｈａｌ  Ｎ，Ｋａｌｌｕｒｉ  Ｒ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ａｌｐｈａ１Ｂｅｔａ１  ａｎｄ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ａｒｅ  ｔｈｅ  Ｋｅｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  Ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ｆｉｂｒｏｔｉｃ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６３（２３），８３１２−７（２００３）。前記α２β１インテグリンはＩＶ型コラーゲンに対する原発性メラノーマ細胞接着分子として周知であり、病理学的転移におけるインテグリンの重要な役割を示すものである。Ｋｎｕｔｓｏｎ  ＪＲ，Ｉｉｄａ  Ｊ，Ｆｉｅｌｄｓ  ＧＢ，ＭｃＣａｒｔｈｙ  ＪＢ．ＣＤ４４／Ｃｈｏｎｄｒｏｉｔｉｎ  Ｓｕｌｆａｔｅ  Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ  ａｎｄ  Ａｌｐｈａ  ２  Ｂｅｔａ  １  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  Ｍｅｄｉａｔｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｄ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｓｅｍｅｎｔ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．７（３），３８３−９６（１９９６）。前記α２β１インテグリンによるリガンド結合によって、一連の細胞内シグナル伝達事象が引き起こされ、最終的には腫瘍細胞の進行に有利となるサイトカインとプロテアーゼとを放出する。Ｂａｒｏｎａｓ−Ｌｏｗｅｌｌ  Ｄ，Ｌａｕｅｒ−Ｆｉｅｌｄｓ  ＪＬ，Ｂｏｒｇｉａ  ＪＡ，Ｓｆｅｒｒａｚｚａ  ＧＦ，Ａｌ−Ｇｈｏｕｌ  Ｍ，  Ｍｉｎｏｎｄ  Ｄ，Ｆｉｅｌｄｓ  ＧＢ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｄ  ＣＤ４４  Ｔｒｉｐｌｅ−Ｈｅｌｉｃａｌ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｔｙｐｅ  ＩＶ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７９（４２），４３５０３−１３（２００４）。更に、前記α２β１インテグリンの拮抗作用は血管新生を抑制する。Ｓｅｎｇｅｒ  ＤＲ，Ｐｅｒｒｕｚｚｉ  ＣＡ，Ｓｔｒｅｉｔ  Ｍ，Ｋｏｔｅｌｉａｎｓｋｙ  ＶＥ，ｄｅ  Ｆｏｕｇｅｒｏｌｌｅｓ  ＡＲ，Ｄｅｔｍａｒ  Ｍ．Ｔｈｅ  Ａｌｐｈａ（１）Ｂｅｔａ（１）ａｎｄ  Ａｌｐｈａ（２）Ｂｅｔａ（１）Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  Ｐｒｏｖｉｄｅ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌ���ａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ．１６０（１），１９５−２０４（２００２）。血管新生が固形腫瘍の成長と転移、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、及び他の様々な重要病状に関与しているため、前述したことには重要な意味がある。Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖａｓｃｕｌａｒ，Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１（１），２７−３１（１９９５）．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｓｅｎｇｅｒ  ＤＲ，Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒ  Ｌ，Ｂｒｏｗｎ  ＬＦ，Ｎａｇｙ  ＪＡ，Ｙｅｏ  ＫＴ，Ｙｅｏ  ＴＫ，Ｂｅｒｓｅ  Ｂ，Ｊａｃｋｍａｎ  ＲＷ，Ｄｖｏｒａｋ  ＡＭ，Ｄｖｏｒａｋ  ＨＦ．Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  Ｆａｃｔｏｒ（ＶＰＦ，ＶＥＧＦ）  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１２（３−４），３０３−２４（１９９３）．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｆｅｒａｒｒａ，Ｎ．Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．３６（２），１２７−３７（１９９５）．Ｒｅｖｉｅｗ。α２β１の特異的な阻害機能は、血管新生の重要な先行事象である毛細血管の形態形成を停止させるのに対して、関連するインテグリン二量体又はモノマーサブユニットによる阻害では同様に形態形成を抑制することはない。Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＳＭ，ＤｉＬｕｌｌｏ  Ｇ，Ｓｌａｔｅｒ  ＳＪ，Ｍａｒｔｉｎｅｚ  Ｊ，Ｉｏｚｚｏ  ＲＶ，Ｌａｕｅｒ−Ｆｉｅｌｄｓ  ＪＬ，Ｆｉｅｌｄｓ  ＧＢ，Ｓａｎ  Ａｎｔｏｎｉｏ  ＪＤ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｉ  Ｒｅｑｕｉｒｅｓ  Ａｌｐｈａ２Ｂｅｔａ１  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ＧＦＰ＊ＧＥＲ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ｐ３８  ＭＡＰＫ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｃａｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７８（３３），３０５１６−２４（２００３）。前記α２β１インテグリンの拮抗作用はまた、走触性内皮細胞の遊走（Ｓｅｎｇｅｒ  ＤＲら）、及び腫瘍細胞による二次組織への血管外遊走における重要な過程を抑制する。
【００１１】
近年、極めて無差別であり且つ著しい死亡率に関連するヒトサイトメガロウイルス（ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＨＣＭＶ）が、細胞への進入においてα２β１の存在を必要とすることが示されている。Ｆｅｉｒｅ  ＡＬ，Ｋｏｓｓ  Ｈ，Ｃｏｍｐｔｏｎ  Ｔ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｓ  Ｅｎｔｒｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ  Ｖｉａ  ａ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎ−Ｌｉｋｅ  Ｄｏｍａｉｎ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．１０１（４３），１５４７０−５（２００４）。同様に、インテグリンα２β１は、ロタウイルスの細胞接着及び進入に強く関与している。Ｇｒａｈａｍ  ＫＬ，Ｈａｌａｓｚ  Ｐ，Ｔａｎ  Ｙ，  Ｈｅｗｉｓｈ  ＭＪ，Ｔａｋａｄａ  Ｙ，Ｍａｃｋｏｗ  ＥＲ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ＭＫ，Ｃｏｕｌｓｏｎ  ＢＳ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｕｓｉｎｇ  ｒｏｔａｖｉｒｕｓｅｓ  ｂｉｎｄ  ａｌｐｈａ２ｂｅｔａ１  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ２  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ｖｉａ  ＶＰ４  ＤＧＥ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅ  ａｌｐｈａＸｂｅｔａ２  ａｎｄ  ａｌｐｈａＶｂｅｔａ３  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ＶＰ７  ｄｕｒｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｅｎｔｒｙ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７７（１８），９９６９−７８．（２００３）。ロタウイルスは、世界中のヒト乳児及び幼児、並びに動物における急性胃腸炎の主要原因となっている。α２β１インテグリンを抑制することにより、ロタウイルスの細胞結合及び感染を未然に防げることが明らかになっている。Ｌｏｎｄｒｉｇａｎ  ＳＬ，Ｇｒａｈａｍ  ＫＬ，Ｔａｋａｄａ  Ｙ，Ｈａｌａｓｚ  Ｐ，Ｃｏｕｌｓｏｎ  ＢＳ．Ｍｏｎｋｅｙ  ｒｏｔａｖｉｒｕｓ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａｌｐｈａ２ｂｅｔａ１  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｓ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ２  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｂｅｔａ１  ｓｕｂｕｎｉｔ．Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７７（１７），９４８６−５０１（２００３）。同様に、エコーウイルス（Ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ  １：Ｅｃｈｏ１）などのピコナウイルス科のウイルスは、細胞感染周期の間にα２β１インテグリンを利用することが示されている。Ｔｒｉａｎｔａｆｉｌｏｕ  Ｋ&Ｔｒｉａｎｔａｆｉｌｏｕ  Ｍ．Ａ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｕｔｉｌｉｓｅｄ  ｂｙ  Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ：Ｈｕｍａｎ  Ｐａｒｅｃｈｏｖｉｒｕｓ  １  ａｎｄ  Ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ  １．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．８０（３），３７３−８１（２００１）。エコーウイルスは、多数のヒト病変に関連しており、例えば、無菌性骨髄炎及び急性呼吸器疾患の特定の種類はＥｃｈｏ−１ウイルスによって引き起こされていることが知られている。Ｋｕｍａｒ  Ｒ．Ａｓｅｐｔｉｃ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．７２（１），５７−６３（２００５）を参照。
【００１２】
α２β１インテグリンを阻害することにより、このような問題となっている医学的に重要なウイルスの結合と進入とを妨げること、並びにα２β１の発現及び機能が重要な因子である癌及び他の疾患の治療に効果的であることが証明される可能性があり、これまでの努力によりα２β１インテグリン阻害活性を有する化合物が提供されている。Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ０３／００８３８０を参照。しかしながら、今までのところ、これらに関する必要性は未だ実現されていない。本発明は、インテグリンα２β１の阻害剤及びそれらの合成方法と使用方法とを提供するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、α２β１インテグリンの「小」分子阻害剤、及びα２β１に影響を受ける病状範囲を治療するために、前記阻害剤を使用する方法を対象にするものである。そのような病状には、とりわけ、血管疾患、糖尿病又は関節リウマチに関連した疾患、癌、及びウイルス感染などが含まれる。本発明は、多用途であり、効果的であり、なお且つ選択的及び安全な、α２β１に影響を受ける病状、疾患、及び感染症を治療するための治療内容を示したものである。如何なる操作理論に捉われることを意図せずに、本発明の化合物は、インテグリンの「Ｉ−様」ドメインを標的とすることによって、前記α２β１インテグリンの阻害に影響するものである。
【００１４】
本発明の１実施形態によると、新規な化学式Ｉの化合物が提供され、
【００１５】
【化６】
2008542445.tif 000002
【００１６】
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立的に、ハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立的に、アミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ、又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ、又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く、
Ｅはアリール、又はヘテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０、又は１であり、
ｑは０、１、２、又は３であり、更に
３つの点線部分のうち１つは二重結合であっても良く、
或いはそれらの立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、又はＮ−オキシドである。
【００１７】
本発明の別の実施形態によると、新規な化学式ＩＩの化合物が提供され、
【００１８】
【化７】
2008542445.tif 000003
【００１９】
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立的に、ハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立的に、アミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ、又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ、又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く、
Ｅはアリール、又はヘテロアリールであり、
ＸはＮ、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＣＨ（ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立的に、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、又はアルキル−ヘテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０、又は１であり、
ＸがＮの場合、点線は二重結合であっても良く、
或いはそれらの立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【００２０】
同様に、別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、希釈物、又は賦形剤、および化学式Ｉ又は化学式ＩＩの化合物を有する薬学的組成物を対象とするものである。本発明の別の実施形態では、化学式Ｉ又は化学式ＩＩの化合物の立体化学的に富化された混合物を有する組成物を提供する。
【００２１】
化学式Ｉの特定の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２である。Ｒ５及びＲ６はそれぞれ好ましくはＨであり、ｑは好ましくは１であり、Ｒ０は好ましくは−ＣＨ２−である。化学式ＩＩの特定の好ましい実施形態において、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ好ましくはＨであり、Ｙは好ましくはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、又はＣ（ＣＨ３）２であり、更にＲ０は好ましくは−ＣＨ２−である。化学式ＩＩの別の好ましい実施形態において、ＸはＯであり、ＹはＣＨ２である。化学式ＩＩの更に別の好ましい実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、又はＣ（ＣＨ３）２である。化学式Ｉ又はＩＩの別の実施形態において、ＡはＣ＝Ｏ又はＣＯ２であり、Ｅはフェニルである。化学式Ｉ又はＩＩの更に別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、更にＤは選択的にＡとＥとの間の結合を示すものであっても良い。化学式Ｉ又はＩＩの更に別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、更にｎは０である。化学式Ｉ又はＩＩに関して、更に好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、更にｍは０である。化学式Ｉ又はＩＩの別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎ＝１であり、更にＲ３はニトロである。化学式Ｉ又はＩＩの更に別の実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎ＝２であり、更にＲ３はハロである。化学式Ｉ又は化学式ＩＩの化合物に関して、特定の実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、ｍは１である。化学式Ｉ又はＩＩの更に別の実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【００２２】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物の特定の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はニトロであり、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。化学式Ｉ又はＩＩの特定の別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、ｎは０であり、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、更にＲ２はアリール、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、又はアルキルアミノである。更になお別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はニトロであり、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、更にＲ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。特定の他の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、ｎは２であり、Ｒ３はアルキル又はハロであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）−アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、更にＲ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。
【００２３】
化学式Ｉ又はＩＩの特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はＮＨ−Ｂｏｃ、ＮＨ−Ｃｂｚ、ＮＨ−Ｂｚ、
【００２４】
【化８】
2008542445.tif 000004
【００２５】
である。
【００２６】
化学式Ｉ又はＩＩの化合物に関して、一部の好ましい実施形態において、Ｒ３はＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、トリフルオロメタン、又はベンジルである。化学式Ｉ又はＩＩの別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、メチルスルホニル、又はベンジルであり、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。化学式Ｉ又はＩＩの更になお好ましい他の実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、メチルスルホニル、又はベンゼンであり、ｎは１であり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノである。
【００２７】
化学式Ｉ及びＩＩの特定の好ましい実施形態において、各ｎは整数１、０、又は２であり、より好ましくは０又は１である。
【００２８】
化学式Ｉ又はＩＩの一部の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、ｍは１である。他の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、ｍは１であり、Ｒ４はヒドロキシ又はフェニルメトキシである。
【００２９】
上述のように、血小板におけるα２β１受容体活性は、低速及び高速せん断流条件下での血小板のコラーゲン接着に重要である。Ｓｉｌｊａｎｄｅｒ  ＰＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．１０３（４）：１３３３−４１（２００４）。これはインテグリンを媒介した接着であり、止血カスケードの初期に生じ、安定な血栓への発達をもたらす、その後に続く下流事象に不可欠なものである。更に、前記α２β１インテグリンを介したアウトサイドインシグナリングは血栓形成において重要な役割を果たす。Ｉｎｏｕｅ  Ｏ，Ｓｕｚｕｋｉ−Ｉｎｏｕｅ  Ｋ，Ｄｅａｎ  ＷＬ，Ｆｒａｍｐｔｏｎ  Ｊ，Ｗａｔｓｏｎ  ＳＰ．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ２ｂｅｔａ１  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｕｔｓｉｄｅ−ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｒｃ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ＰＬＣｇａｍｍａ２．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１６０（５）：７６９−８０（２００３）。つまり、α２β１インテグリンは、動脈プラーク及び血栓の形成に大きく寄与し、従って心臓血管疾患の発症に不可欠なものであると予想され、従って今までは、アスピリン及びクロピドグレルなどの緩和な抗血栓薬剤がより好まれており、また血栓形成を軽減するが止血の崩壊もまた引き起こす強い化合物の使用を躊躇していた。従って、特定の他の実施形態において、本発明は、α２β１によって影響を受ける血管疾患又は症状の少なくとも１つを治療する方法を対象としており、それらを必要とする対象に対して、化学式Ｉ又は化学式ＩＩの化合物の治療的有効量を含む化合物を投与する工程を有するものである。
【００３０】
同様に、更に別の実施形態は、α２β１により影響を受ける血管疾患又は症状の少なくとも１つを治療する方法を対象としており、それらを必要とする対象に、化学式Ｉ又はＩＩの化合物の治療的有効量を含む組成物を投与する工程を有するものである。
【００３１】
別の態様において、本発明は、急性冠動脈疾患、脳梗塞、抹消血管障害の虚血性合併症、深部静脈血栓症（ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、抹消動脈疾患、糖尿病、心房細動、うっ血性心不全、肺塞栓梗塞、及び他の血管関連障害の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすい対象を治療する方法を対象とするものであり、それらを必要とする対象に対して、化学式Ｉ又はＩＩの化合物の治療的有効量を含む組成物を投与する工程を有するものである。
【００３２】
α２β１活性は、特定の癌及びそれに関連する過程、幾つかの種類のウイルス感染、糖尿病、関節リウマチ、及び様々な他の病変に親密に関わっている可能性があると考えられている。従って本発明はまた、癌に関連した疾患、糖尿病に関連した疾患、又はリウマチ様病状を治療する方法も含み、それらを必要とする対象に、化学式Ｉ又はＩＩの化合物の治療的有効量を含む組成物を投与する工程を有するものである。
【００３３】
別の態様において、本発明は、ヒトメラノーマ、肝細胞癌、乳癌、肺癌、子宮ガン、及び他の癌並びに癌関連疾患の１若しくはそれ以上に罹患しているか、或いは罹患しやすい対象の治療方法を対象とするものである。
【００３４】
特定の他の実施形態において、本発明は、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、及び他の糖尿病又はリウマチ関連疾患の１若しくはそれ以上を治療する方法を対象とするものである。
【００３５】
更に別の実施形態において、本発明は、形態形成関連疾患又は基質の再組織化に影響を受ける病状の効果的な治療方法を提供するものである。
【００３６】
更に別の実施形態において、本発明は、血管新生によって影響を受ける病状を治療する方法を対象とするものである。
【００３７】
他の観点において、本発明は、細胞遊走、細胞増殖、細胞コロニー形成、又は転移によって影響を受けやすい病変を治療する方法を対象とするものである。
【００３８】
更に別の態様において、本発明は、白血球浸潤に影響を受けやすい病理を治療する方法を提供するものである。
【００３９】
本発明は、別の実施形態において、浮腫に影響を受けやすい病状を治療する方法を提供するものである。
【００４０】
本発明の別の観点は、ウイルス感染に罹患しているか、或いは罹患しやすい対象を治療する方法である。
【００４１】
本発明の更なる態様において、ヒトサイトメガロウイルス（ｈｕｍａｎ  ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＨＣＭＶ）、ロタウイルス、ピコナウイルス、又は関連ウイルスに少なくとも部分的に起因したウイルス感染を治療する方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下の用語および略称は、上記および本開示全体において使用される場合、特に明記のない限り下記の意味を有すると理解される。
【００４３】
「ＤＡＰ」は、２，３−ジアミノプロピオン酸を意味する。
【００４４】
「ＥＤＣ」は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味する。
【００４５】
「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
【００４６】
保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９１に開示されている形式に従って省略する（前記文献の全内容は本願明細書に完全に組み込まれる）。例えば、「ＣＢＺ」または「Ｃｂｚ」あるいは「Ｚ」は、カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニルを意味し、「Ｂｏｃ」または「ＢＯＣ」はｔ−ブトキシカルボニルを表し、「Ａｌｌｏｃ」はアリルオキシカルボニルを意味し、Ｂｚはベンゾイルの意味であり、および「Ｆｍｏｃ」は９−フルオレニルメトキシカルボニルを表す。
【００４７】
本開示において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の単数形は、文脈上明記のない限り、複数のものを含む。従って、例えば「アンタゴニスト（ａｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」とは、複数のそのようなアンタゴニストを含み、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」とは１若しくはそれ以上の化合物、および当業者に周知のこれらの同等物を含む。
【００４８】
本願明細書において使用される「成分」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬剤」、「薬理学的活性剤」、「活性剤」、「治療用の」、「治療」、「治療」、または「薬物」の用語は、本願明細書中において用いられる場合、対象（ヒトまたは動物）に投与した場合、局所または全身作用により所望の薬理学的および／または生理学的効果を引き起こす１つの化合物、１つ以上の化合物、組成物を指すために同じ意味として使用される。
【００４９】
本願明細書における略語は、以下のような計測、技術、特性、または化合物に相当するものである。「ｍｉｎ」は分、「ｇ」はグラム、「μｇ」はマイクログラム、「ｅｑ」は当量、「ｈ」は時間、「μＬ」はマイクロリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「ｍＭ」はミリモル濃度、「Ｍ」はモル濃度、「ｍｍｏｌ」または「ｍｍｏｌｅ」はミリモル、「ｃｍ」はセンチメートル、「ＳＥＭ」は標準誤差、「ＩＵ」は国際単位を意味する。「ＩＣ５０値」または「ＩＣ５０」は、観察される症状または効果を５０％緩和または阻害する化合物の平均投与量を意味する。
【００５０】
本願明細書において使用される「アルキル」とは、選択的に置換された、飽和直鎖または分岐鎖の約１〜約２０個の炭素原子（この範囲内の具体的な炭素数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む）を有する炭化水素基を意味する。
【００５１】
「アミノ」とは−ＮＨ２を意味し、水素と置換する１若しくはそれ以上の置換基を含んでいてもよい。
【００５２】
本願明細書に使用される「アリール」、「アレン」、および「芳香族」はそれぞれ、約５〜約５０個の炭素原子環員（およびこの範囲の炭素数の範囲および具体的な数のすべての組合せ、およびサブコンビネーション）を有する、選択的に置換されたモノ−、ジ−、トリ−、またはその他の多環式の芳香環系を指し、約６〜約１０個の炭素原子環員が好ましい。
【００５３】
本願明細書において使用される「アルケニル」は、約２〜約２０個の炭素原子（この炭素原子の範囲および具体的な数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む）と、１若しくはそれ以上の二重結合とを有するアルキル基を指し、アルキル基は既に定義したとおりである。一部の実施形態において、前記アルケニル基は約２〜約６個の炭素原子を有しているものが好ましい。
【００５４】
「アルキリデン」とは、
【００５５】
【化９】
2008542445.tif 000005
【００５６】
を表し、ＲＡおよびＲＢは独立的にＨまたはアルキルであり、ここで、アルキルとは既に定義したとおりである。
【００５７】
本願明細書において使用される「アラルキル」とは、１若しくはそれ以上のアリール置換基を有し、更に約６〜約５０個の炭素原子（およびこの範囲の炭素原子の範囲および具体的な数の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む）を有するアルキル基を指し、ここでアリールおよびアルキルは既に定義したとおりである。一部の好ましい実施形態において、前記アラルキル基のアルキル部分は、約１〜約４個の炭素原子を有する。別の実施形態において、前記アルキル部分は、約１〜約３個の炭素原子を有する。アラルキル基は選択的に置換されていてもよい。
【００５８】
「アルキルアミノ」とはアルキル−（ＮＨ）−を表し、アルキルは既に定義したとおりであり、ＮＨはアミノに関する定義に従って定義される。「アリールアミノ」とは、アリール−（ＮＨ）−を表し、アリールは本願明細書において定義されるとおりであり、ＮＨはアミノに関する定義に従って定義される。同様に「アラルアルキルアミノ」は、アラルキル−（ＮＨ）−を示すのに用いられ、アラルキルは既に定義したとおりであり、ＮＨはアミノに関する定義に従って定義される。本願明細書において使用される「アルコキシ」はＲ−Ｏ−基を指し、Ｒはアルキル基であり、アルキル基は既に定義したとおりである。「アラルコキシ」とは、Ｒ−Ｏ−基を指し、Ｒは上記定義のアラルキル基である。「アルキルスルホニル」とは、アルキル−ＳＯ２−を意味し、アルキルは既に定義したとおりである。
【００５９】
本願明細書において使用される「アルキレン」は、一般式−（ＣＨ２）ｎ−で表される選択的に分岐または置換されている二価のアルキル基であり、ｎは１〜１０である。非限定的な例として、メチレン、トリメチレン、ペンタメチレン、およびヘキサメチレンが挙げられる。
【００６０】
本願明細書において使用される「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環において、１若しくはそれ以上の炭素原子環員が独立に、硫黄、酸素、窒素、およびＮＨからなる群より選択されるヘテロ原子により置換されているアリール基を指し、ここでアリールは既に定義したとおりである。合計約５〜約１４炭素原子環員と、ヘテロ原子環員とを有するヘテロアリール基が好ましい。
【００６１】
「ハロ」または「ハロゲン」のそれぞれは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素部分を指し、フッ素、塩素、または臭素が好ましい。
【００６２】
「Ｄは選択的である」の語句は、Ｄが付加した置換基は、直接互いに結合している可能性があることを意味する。例えば、一部の好ましい実施形態において、Ａは結合によってＥに結合している。
【００６３】
通常、置換された化学部分は、水素を置換した１またはそれ以上の置換基を有する。例示的な置換基として、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、スピロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノ（−ＮＨＲ"）−Ｎ，Ｎ−二置換アミノ（−Ｎ（Ｒ"）Ｒ"）、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"、−ＯＲ"、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ"、−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ"、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ"、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ"）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ"）Ｒ"）、チオール、チオラート（−ＳＲ"）、硫酸（−ＳＯ３Ｈ）、リン酸（−ＰＯ３Ｈ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ"）ＯＲ"、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ"、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ"、−Ｓ（＝Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ"、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ"Ｒ"、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ"、−ＮＲ"Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ"、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ"、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ"Ｒ"、−ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ））ＮＨＲ"、−ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ"Ｒ"、―ＮＲ"Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"等が挙げられる。上述の置換基に関連して、Ｒ"部分は、それぞれ独立的に、例えば、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであっても良い。
【００６４】
本願明細書において使用される「治療」または「治療」（およびこれらの別の形態のものも含む）は、「防止的」（例えば、予防的）、治癒的、または緩和する治療を含む。
【００６５】
上記および本開示全体において使用される「有効量」という用語は、関連する疾患、症状、または副作用の治療について所望の結果を達成するために必要な期間、投与において有効な量を指す。本発明の成分の有効量は、特定の化合物、選択した成分または組成物、投与経路、および個体において所望の反応を引き出す成分の能力のみならず、疾患の状態または緩和させる症状の病状または重篤度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、治療中の病理学的症状の重篤度、特定患者が従っている併用薬または特別食事制限、および当業者であればうその他の因子等によって、患者ごとに異なるものであり、適切な投与量は、究極的には付添いの医師の裁量によって決まるものである。投与計画は、改善された治療反応を提供するように調節できる。有効量はまた、治療的に有益な効果がそれらの成分の毒性または有害な効果より勝る量である。例えば、本発明の方法において有用な化合物は、血小板の活性化および接着活性のレベルが治療開始前のレベルと比較して減少するように、ある投与量である期間投与される。
【００６６】
「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または妥当な利益／リスク比に応じたその他の問題の合併症なく、ヒトおよび動物の組織との接触に適した、化合物、物質、組成物、および／または剤型を指す。
【００６７】
本発明において開示された化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態に調製されていても良い。「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物がその酸性または塩基性の塩をつくることにより修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例には、これらに限らないが、アミン類等の塩基性残基の無機または有機の酸性塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機の塩等が含まれる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、無毒性の無機または有機の酸から形成される親化合物の、従来的な無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。これらの生理学的に許容可能な塩は、例えば、遊離アミン塩基を水溶性アルコール中過剰の前記酸で溶解する、あるいは遊離カルボン酸を水酸化物等のアルカリ金属塩基またはアミンで中和するなど、当該技術分野で周知の方法により調製される。
【００６８】
本願明細書全体において記載の化合物は、別の形態において使用または調製されていてもよい。例えば、アミノ含有化合物の多くは、酸付加塩として使用または調製できる。多くの場合そのような塩は、化合物の単離または取扱い特性を向上させる。例えば、試薬や反応条件等によって、本願明細書記載の化合物は、例えばそれらの塩酸またはトシル酸塩として使用または調製される。同形の結晶型、全てのキラルおよびラセミ体、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６９】
本発明の特定の酸性または塩基性化合物は、両性イオンとして存在していてもよい。遊離酸、遊離塩基、および両性イオンを含む全ての形態の化合物が本発明の範囲内であると考えられる。当該技術分野において、アミノ基およびカルボキシル基の両方を有する化合物は、多くの場合、それらの両性イオンの形態による平衡状態で存在していることは問う業者に周知である。従って、本願明細書全体にわたって記載される全ての化合物は、例えば、アミノ基およびカルボキシル基を共に有し、さらにそれらに対応する両性イオンに関連するものも含む。
【００７０】
「水和物」とは、分子形態において水と会合している本発明の化合物を指し、すなわちＨ−ＯＨ結合が解離しておらず、例えば化学式Ｒ・Ｈ２Ｏで表すことができるものであり、Ｒは本発明の化合物を表す。当該化合物は、１水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、あるいは例えば２水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、３水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）等の多水和物（Ｒ・ｎＨ２Ｏ、ただしｎは１よりも大きい整数）、あるいは例えば、Ｒ・ｎ／２Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／３Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／４Ｈ２Ｏ（ｎは整数）等の半水化物等の水和物を１つ以上形成することができる。
【００７１】
「溶媒和物」とは、分子形態で溶媒と会合する化合物を指し、すなわち溶媒が配位結合で結合しており、例えばＲを本発明の化合物として、化学式Ｒ・（溶媒）で表すことができる。当該化合物は、例えば１水和物（Ｒ・（溶媒））、あるいは例えば２水和物（Ｒ・２（溶媒））、３水和物（Ｒ・３（溶媒））等の（多水和物（Ｒ・ｎ（溶媒））（ｎは１より大きい整数）、あるいは例えばＲ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）（ｎは整数）等の半水化物等の水和物を１つ以上形成することができる。本明細書における溶媒として、例えばメタノール／水といった混合溶媒、および溶媒和物が溶媒和物中に１若しくはそれ以上の溶媒を取込めるようなものが挙げられる。
【００７２】
「酸水和物」とは、１若しくはそれ以上の塩基性部分を有する化合物が１若しくはそれ以上の酸性部分を有する１つ以上の化合物と会合することによって形成される複合体、あるいは１若しくはそれ以上の酸性部分を有する化合物が１若しくはそれ以上の塩基性部分を有する１つ以上の化合物との会合することにより形成する複合体を指し、ここで前記複合体は、水和物を形成するように水分子とさらに会合し、前記水和物とはすでに定義したとおりであり、Ｒは上記の本願明細書記載の複合体を指す。
【００７３】
「立体異性体」の用語は、同一化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を意味する。
【００７４】
「ラセミ」とは、反対の光学活性を有する形態への分割能を有することを意味する。
【００７５】
本願明細書において使用される「部分的立体異性体」という用語は、少なくとも１つのキラル中心が定まった立体化学性（すなわち、ＲまたはＳ）を有し、少なくとも１つは不定の立体化学性（すなわち、ＲまたはＳ）を有する２若しくはそれ以上のキラル中心を有する立体異性体を意味する。本願明細書において「その部分的立体異性体」の用語が使用される場合、定まった立体化学中心が維持されており、不定のキラル中心のそれぞれの立体配置が、独立的にＲまたはＳから選択される上述の部類内のあらゆる化合物を意味する。例えば、立体異性体が３つのキラル中心を有し、かつ第１中心の立体化学的構造が「Ｓ」の立体配置を有すると定義される場合、「またはその部分的立体異性体」の用語は、ＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲ，またはＳＳＳの立体配置を３つのキラル中心で有する立体異性体、およびそれらの混合物を指す。
【００７６】
「プロドラッグ」とは、それ自身では所望の活性に関して不活性もしくは最小限に活性であるが、生体内変化を通して、生物学的に活性な代謝物に変換される化合物を指す。例えば、本発明のプロドラッグとしては、とりわけ、代謝手段によって生体内において、本開示に記載または請求項記載の化合物に変換可能な化合物すべてを含む。
【００７７】
「Ｎ−酸化物」とは、複素環式環または第３級アミンのいずれかの塩基性窒素原子が、正の形式電荷を有する第四級窒素および負の形式電荷を有する付加酸素原子を与えるように酸化される化合物を意味する。
【００７８】
任意の構成要素または任意の化学式においていかなる変数が１回以上生じる場合であっても、各発生における定義は、ほかの全ての発生における定義とは独立している。置換基の組み合わせ、および／または変数は、そのような組合せによって安定な化合物を生じさせる場合にのみ容認される。
【００７９】
本願明細書において使用される「調節」または「介在」とは、例えば受容体結合またはシグナル伝達活性といった、生物学的な活性またはそのプロセスの機能特性を増強または阻害する、いずれかの能力を指す。このような増強または阻害は、シグナル変換経路の活性化等の特定の事象の発生によって左右され、及び／又は特定の細胞型においてのみ現れる可能性がある。この調節物質は、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質といったあらゆる化合物、好ましくは小分子またはペプチドを含むことが意図される。
【００８０】
本開示において、「阻害剤」の用語は、例えば、抗体、小分子、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、好ましくは小分子またはペプチドといった化合物又は物質であって、血小板の活性化または接着活性、血栓症の安定化、転移、血管新生、あるいはウイルス感染等の、特定の活性を阻害、抑制、阻止、または低減させることにより、部分的な、完全な、競合的な、および／または阻害的な効果を示す、あらゆる前記化合物または物質を含有することが意図される。特定の実施形態において、前記用語は、好ましくはヒトの病理学的血小板活性の阻害剤を指し、従って病理学的血小板活性の生物学的効果を一部または完全に低減または阻止し、好ましくは低減するものである。別の特定の実施形態において、前記用語は、好ましくは、血管新生、転移、形態形成、基質再組織化、細胞遊走、細胞増殖、細胞コロニー形成、または白血球浸潤の阻害剤を意味する。さらに別の実施形態において、前記用語は、ウイルス感染の阻害剤を指す。
【００８１】
「投与する」という用語は、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、あるいは活性化合物または物質の当量を体内で形成するプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００８２】
「投与単位」とは、治療される特定の個体に対する単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指す。各単位は、必要な薬理学的担体と関連して、所望の治療効果を与えるように計算された活性化合物の所定量を含有する。本発明の投与単位形態に関する詳細は、（ａ）活性化合物の特性および達成される特定の治療効果、および（ｂ）そのような活性化合物を配合する技術分野特有の制限によって決定される。
【００８３】
「脈管系」の用語は、これらに限らないが心臓、血管、リンパ管、肺、および門脈系を含む動物体内の液体を輸送または循環させる血管および組織を指す。
【００８４】
「血管疾患」、「血管障害」、「血管症状」、「血管病変」等の語句は、例えばこれらに限らないが、脳梗塞、深部静脈血栓症（ｄｅｅｐ  ｖｅｉｎ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ：ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、糖尿病、心房細動、鬱血性心不全、急性冠症候群、脳梗塞、肺塞栓、および末梢血管疾患の虚血性合併症等、体液を輸送するチャネルおよび組織に影響する身体の状態を指す。
【００８５】
「血管新生」の用語は、血管の成長、形成、遊走、浸潤、または増殖を指す。
【００８６】
「ピコナウイルス」とは、ピコナウイルス科に属するウイルスである。
【００８７】
「対象」または「患者」とは、本発明の組成物および／または方法によって治療可能な、ヒトを含む胎生期、未成熟、または成体動物を指す。
【００８８】
従って、本発明は、α２β１インテグリンの小分子阻害剤、および特定の血管障害および症状、癌、糖尿病、および関節炎関連の病気、およびウイルス感染の治療に前記阻害剤を使用する方法に関する。本願明細書開示される化学式ＩおよびＩＩの化合物の活性は、α２β１アンタゴニズムに起因しているか、さもなければ特定のコラーゲン誘導性血小板活性の阻害を与えるため、血管疾患の治療に関して、これらの投与は、極めて有望であり、安全な抗血栓症の治療法およびその他の血管系に関わる疾患状態の治療に対して今まで達成していない手法となる。例えば、本願明細書記載の本発明は、これらに限らないが、脳梗塞、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、心筋梗塞、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢動脈疾患、糖尿病、心房細動、鬱血性心不全、急性冠症候群、脳梗塞、肺塞栓、および末梢血管疾患の虚血性合併症等を含む障害および症状を治療、緩和、阻害、および／または予防する分野において、実質的な躍進となると考えられる。さらなる態様において、本発明は、これらに限らないが、ヒトメラノーマ、肝細胞癌、乳癌、肺癌、および卵巣癌、病理学的血管新生、白血球浸潤等を含む癌および癌関連症状に対する有望且つ独特な治療である。またさらなる態様において、本発明は、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、糖尿病、および関連する病気等の糖尿病および関節炎に関連した疾患を治療する方法を提供する。化学式ＩまたはＩＩで表される化合物の投与によって、例えば、ヒトサイトメガロウイルス、ロタウイルス、またはピコナウイルスによるウイルス感染、またはこれらに対する感受性などウイルス感染に対する薬物療法が提供される。
【００８９】
本発明の一実施形態によると、以下の化学式Ｉの新規の化合物が提供され、
【００９０】
【化１０】
2008542445.tif 000006
【００９１】
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立的に、ハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立的に、アミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、Ｃ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であっても良く、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、
３つの点線部分のうちの１つは二重結合を示しても良く、更に、
ｑは０、１、２、又は３である、化合物
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【００９２】
本発明の別の実施形態によれば、化学式ＩＩで表される新規の化合物であって、
【００９３】
【化１１】
2008542445.tif 000007
【００９４】
式中、
Ｒ０はアルキリデンであり、
Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｒ２、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はアリール、アルキル、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、又はアルキルアミノであり、
各Ｒ３は独立してハロ、ニトロ、アリール、アミノ、アルキル、アルコキシ、ＮＨ−Ｂｏｃ、アルキルスルホニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールアミノであり、
各Ｒ４は独立してアミノ、ヒドロキシ、アラルコキシ、ＮＨ（アリール）、又はＮＨＣ（＝Ｏ）アリールであり、
Ｒ５はＨ又はアルキルであり、
Ｒ６はＨ又は＝Ｏであり、
ＡはＳＯ２、ＰＯ２、ＣＯ２、又はＣ＝Ｏであり、
Ｄは選択的に１若しくはそれ以上のＣＨ２基であり、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
ＸはＮ、Ｏ、又はＳであり、
ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、ＣＣＨ（ＣＨ３）、又はＣ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立してＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルカリル、又はアルキルへテロアリールであり、
ｎは０、１、又は２であり、
ｍは０又は１であり、更に、
点線はＸがＮの場合に二重結合であっても良い、化合物、
又はその立体異性体、部分的立体異性体、プロドラッグ、薬学的許容可能な塩、水和物、溶媒和物、酸水和物、又はＮ−オキシドである。
【００９５】
同様に、別の実施形態において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物、および化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物に関する。本発明の別の実施形態によると、化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の立体化学的に富化された混合物を含む組成物が提供される。
【００９６】
化学式Ｉの特定の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２である。Ｒ５およびＲ６は、それぞれ好ましくは水素であり、ｑは好ましくは１、Ｒ０は好ましくは−ＣＨ２−である。化学式ＩＩの特定の好ましい実施形態において、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ好ましくは水素であり、Ｙは好ましくはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、またはＣ（ＣＨ３）２であり、Ｒ０は好ましくは−ＣＨ２−である。化学式ＩＩの好ましい実施形態において、Ｘは酸素であり、ＹはＣＨ２である。化学式ＩＩのさらに別の実施形態において、ＸはＳであり、ＹはＣＨ２、ＣＲ７Ｒ８、またはＣ（ＣＨ３）２である。化学式ＩまたはＩＩのさらに別の実施形態において、ＡはＣ＝ＯまたはＣＯ２であり、Ｅはフェニルである。化学式ＩまたはＩＩのまた別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、Ｄは選択的にＡとＥとの間の結合を表す。さらに別の好ましい化学式ＩまたはＩＩの実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０である。化学式ＩまたはＩＩの別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、ｍは０である。化学式ＩまたはＩＩの別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは１であり、Ｒ３はニトロである。化学式ＩまたはＩＩの好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは２であり、Ｒ３はハロである。化学式ＩまたはＩＩの化合物について、特定の別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、ｍは１である。化学式ＩまたはＩＩの化合物について、また別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、Ｅはフェニルであり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、ｎは０であり、ｍは１であり、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【００９７】
化学式ＩまたはＩＩの化合物の特定の別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はニトロであり、ｎは１に等しく、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。化学式ＩまたはＩＩの化合物の特定の別の好ましい実施形態においては、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、ｎは０に等しく、Ｒ１はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアリール、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、またはアルキルアミノである。更に別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はニトロであり、ｎは１に等しく、Ｒ１は、ＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アラルキル、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノである。特定の別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、ｎは２に等しく、Ｒ３はアルキルまたはハロゲンであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノである。
【００９８】
化学式ＩまたはＩＩの特定の好ましい実施形態において、Ｒ１はＮＨ−Ｂｏｃ、ＮＨ−Ｃｂｚ、ＮＨ−Ｂｚである。
【００９９】
【化１２】
2008542445.tif 000008
【０１００】
化学式ＩまたはＩＩの化合物に関して、一部の好ましい実施形態において、Ｒ３はＮＯ２、ＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ベンジル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、トリフルオロメタン、またはベンジルである。化学式ＩまたはＩＩに関する別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、メチルスルホニル、またはベンジルであり、ｎは１に等しく、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。化学式ＩまたはＩＩの更に別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ３はＮＨ２、ＣＨ３、アセトアミノ、フェニル、ＮＨＣ（＝Ｏ）フェニルアミノ、メチルスルホニル、またはベンジルであり、ｎは１に等しく、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、アラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノである。
【０１０１】
化学式ＩまたはＩＩの一部の好ましい実施形態において、ｎはそれぞれ０、１、または２の整数であり、より好ましくは０または１である。
【０１０２】
化学式ＩまたはＩＩの一部の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２はアラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノであり、ｍは１に等しい。化学式ＩまたはＩＩの別の好ましい実施形態において、ＡはＳＯ２であり、ＤはＡとＥとの間の結合を示し、Ｅはフェニルであり、Ｒ１はＮＨ（アラルキル）、ＮＨＳＯ２アリール、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アラルコキシ、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、Ｒ２は、アラルキル、アラルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアミノであり、ｍは１に等しく、Ｒ４はヒドロキシまたはフェニルメトキシである。
【０１０３】
化学式ＩまたはＩＩの特定の好ましい実施形態において、当該化合物は、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−ベンゾイルアミノ−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸  ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ブロモ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−［３−（４−ニトロ−フェニル）−ウレイド］−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ビフェニル−４−イルメチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホルニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−［（１−フェニルメタンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、
２−［２−（３−ベンジル−ウレイド）−１−カルボキシ−エチルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ビフェニル−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−｛［１−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−カルボニル］−アミノ｝−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾイル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（トルエン−４−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−１−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−［３−（４−アミノ−ベンジル）−ウレイド］−２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［（１−（４−フェニルアセチルアミノ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−（｛（１−［４−（３−フェニル−ウレイド）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛（１−［（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−クロロ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−フェニル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−ベンゾイルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゾスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（２−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−［３−（３−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−（３−プロピル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸、
２−［（３−ベンゼンスルホニル−５，５−ジメチル−チアゾリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、
２−［（１−ベンゼンスルホニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、および
２−［（１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸
から成る群から選択される。
【０１０４】
本発明で使用される化合物は、プロドラッグの形態で存在していてもよい。本願明細書において使用される「プロドラッグ」とは、例えば、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に本発明の方法において生体内で使用する製剤または化合物に応じて、活性親薬物を放出する共有結合で結合した全ての担体を含むことが意図される。プロドラッグは、多くの医薬品の所望の性質を（例えば、溶解性、生体利用性、製造等）を増強することが知られているため、必要に応じて、本発明の化合物をプロドラッグの形で送達してもよい。従って、本発明はプロドラッグの送達方法を考慮するものである。本発明で使用する化合物のプロドラッグは、例えば、化学式ＩまたはＩＩに従って、化合物内に存在する複数の官能基を修飾することにより調製し、その修飾が親化合物に対して決まりきった操作によってまたは生体内において、本発明の化合物を切断するものであってもよい。
【０１０５】
従って、プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシル基が任意の基に結合しており、プロドラッグが哺乳動物の対象に投与された場合に、切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する本願明細書記載の化合物が含まれる。例として、これらに限らないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステル、および安息香酸エステル誘導体、およびメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルエステル等のアルキル、炭素環式、アリール、およびアルキルアリールエステル類が挙げられる。
【０１０６】
当然のことながら、存在する官能基は、合成の過程において保護基を含むものであっても良い。保護基は、例えばヒドロキシル基およびカルボキシル基など、選択的に官能基に付加し更に官能基から脱離可能な、それ自体が化学的な官能基として知られている。これらの基は化学化合物中に存在し、化合物が暴露される化学反応条件に対しては不活性な官能性となっている。各種保護基を本発明に使用することができる。本発明に従って使用することのできる保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている。
【０１０７】
さらなる態様において、本発明は、化学式ＩまたはＩＩの化合物、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物に関する。許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤は、選択される投与経路、及び、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５）等に記載の標準的な薬学的実践に基づいて選択される（前出文献の開示内容はこの参照に本願明細書に完全に組み込まれる）。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口または非経口で、そのまま、または通常使用される液体または固体の薬学的担体、希釈剤、または賦形剤と併用して投与することができる。使用可能な固体の担体、希釈剤、または賦形剤は、とりわけ、結合剤、崩壊剤、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、圧縮助剤、加工助剤、着色料、甘味料、保存料、懸濁化剤／分散剤、錠剤用崩壊剤、カプセル化剤、フィルム形成剤または被覆剤、香味料、または印刷用インクとして機能することができる。もちろん、任意の投与単位形態を調製するのに使用される全ての材料は、好ましくは薬学的に純粋であり、使用される量において実質的に無毒性である。さらに、活性化合物は持続放出製剤および処方に組み込まれていても良い。この点において、非経口投与はとりわけ、経静脈、筋肉内、皮下、眼球内、滑液嚢内、経皮を含む経上皮、眼球内、舌下、および頬といった経路や、送気、エアロゾル、および直腸吸収を介した眼球内、皮膚、眼、直腸および鼻孔吸入等局所的経路を含む。
【０１０９】
粉末の場合、担体、希釈剤、または賦形剤は、微粉の活性成分との混合物中にある微粉末上の固体であってもよい。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を好適な比率で有する担体、希釈剤、または賦形剤と混合され、所望の形状および大きさに固められている。口腔治療投与に対して、活性化合物は、担体、希釈剤、または賦形剤と配合され、摂取可能なタブレット、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウエハース等の形態で使用される。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好ましくは好ましい投与量が得られる量である。当該治療用組成物は、好ましくは、活性成分を最大約９９％まで含有する。
【０１１０】
液体担体、希釈剤、または賦形剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤等を調製するのに使用することができる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、これら両者の混合物等の薬学的に許容可能な液体、あるいは薬学的に許容可能な油や脂肪中に溶解または懸濁することができる。この液体の担体、賦形剤、または希釈剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味料、矯味剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定化剤、または浸透圧調整剤を含有することができる。
【０１１１】
好適な固体の担体、希釈剤、および賦形剤として、例えば、リン酸カルシウム、二酸化シリコン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂、クロスカルメロースカーボン、アカシア、予備糊化デンプン、クロスポビドン、ＨＰＭＣ，ポビドン、二酸化チタン、多結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、寒天、トラガカント、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１２】
経口および非経口投与のための液体担体、希釈剤、および賦形剤の好適な例として、水（特に、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液等のように上記の添加剤を含有するもの）、アルコール類（一価アルコール類および例えばグリコール類等の多価アルコール類を含む）およびこれらの誘導体、および油類（例えば、分留ココナツ油およびラッカセイ油）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【０１１３】
非経口投与に関しては、担体、希釈剤、または賦形剤は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。さらにまた、非経口投与用の滅菌液体型の組成物に使用される、滅菌液体担体、希釈剤、または賦形剤が考えられる。遊離塩基または薬理学的に許容可能な塩として、この活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合して、水中で調製することができる。この分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール類、およびこれらの混合物中および油中にて調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために、保存剤を含有させてもよい。
【０１１４】
注射用途に好適な薬学的形態として、例えば、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合おいて、このような形態は好ましくは滅菌されており、容易に注射できるような液体である。好ましくは、製造および保管条件下で安定であり、好ましくはバクテリアや菌類のような微生物の汚染作用に対して保護されている。担体、希釈剤、または賦形剤は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリプロピレングリコール、液体エチレングリコール等）、これらの好ましい混合物、および植物油等の溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチン等の被覆剤の使用、分散液の場合必要な粒径の維持、および界面活性剤を用いることにより維持することができる。微生物の作用を防ぐには、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌および防カビ剤によって達成される。多くの場合においては、等張剤、例えば糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の長期吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった、吸収を遅らせる薬剤の使用によって達成することができる。
【０１１５】
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を適量の溶媒中に、上述の各種その他の成分と共に配合することで調製できる。一般に、分散液は、滅菌活性成分を塩基性の分散媒体および上述の必要なその他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに混合することで調製できる。滅菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法として、単一または複数の活性成分に加え、所望の追加的な成分をこれらの滅菌−ろ過済み溶液から得ることのできる、真空乾燥、および凍結乾燥法を挙げることができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、有効量を医療分野で確立されたいずれの従来技術でも投与することができる。本発明の方法において使用される化合物、例えば化学式ＩまたはＩＩで表される化合物は、患者の体内において複数の活性成分がこれらの活性成分の１つまたは複数の作用部位に接触させるような各手段により投与することができる。この化合物は、利用できる従来的な各手段により投与することができる。
【０１１７】
好ましくは、薬学的組成物は、例えば錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、粉末、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、ウェハース、顆粒、坐薬等のような単位剤形である。このような剤形の場合、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられていおり、前記単位剤形は、例えば、小包の粉末、バイアル瓶、アンプル剤、充填済注射または液体入り小袋といった、包装済み組成物であってもよい。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであってもよく、あるいはそのような組成物が適切な数の包装物の形態であってもよい。さらに、本発明の剤形は、１活性成分が錠剤に圧縮されているカプセルの形態でも、または複数のマイクロタブレット、粒、顆粒、または球形顆粒（ノンパレル）の形態であってもよい。これらのマイクロタブレット、粒、顆粒、または球形顆粒を、この後カプセルに入れて、場合によっては別の活性成分の顆粒と共に、カプセル状に圧縮する。
【０１１８】
予防または治療に最も好適となる本発明の化合物の用量は、投与形態、選択する特定の化合物、および治療中の特定の患者の生理的な特性によって異なる。一般に、初期に少量を導入し、必要に応じて、その状況下で所望の効果に到達するまで少量ずつ増量していくことができる。一般に、経口投与の場合、より多い用量を要する可能性がある。
【０１１９】
所望の用量は、簡便に単回投与分または、適切な間隔で投与する分割投与、例えば１日に２、３、４回以上の分割投与にして、提供してもよい。分割投与自身をさらに分割してもよく、例えば、数回の個々の大まかな時間間隔の投与としてもよい。この用量はまた、当該技術分野で既知の技術により、当該化合物を制御下で放出することにより提供してもよい。
【０１２０】
本発明の方法において有用な化合物は、当業者に既知の多くの方法により調製することができる。この化合物は、例えば、以下に記載の方法、または当業者にわかるこれらの方法の変形法により合成することができる。本発明の化合物の調整に使用される試薬は、市販品であっても、文献に記載の標準的な手順に従って調製してもよい。本発明に関連して開示されるすべての工程は、例えば、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商業的工業的スケール等のどのようなスケールででも実施できると考えられる。
【０１２１】
本発明は、さらに以下の実施例においてさらに明確となる。これらの実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、説明目的のものであり、添付の請求項を限定するように解釈されるべきではない。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の重要な性質を確認することができ、本発明の要旨から逸脱することなく、本発明を多様な用途や条件に合わせて、変更および変形できる。
【０１２２】
実施例
実施例１〜７は、液体状態および固相反応および例となる実施形態を含む代表的な化合物の合成に関する図を示す。実施例８は、得られた化合物の質量分析およびＮＭＲ分析を示す。実施例９は、代表的な化合物のＩＣ５０値を求めるための血小板接着分析について記載する。実施例１０は、視治療の動脈障害と比較して発明の化合物の生体内での活性を評価する試験を示す。例１１は、本発明化合物の代表的な実施例のα２β１インテグリンに対する特異性を分析するのに設計された試験を示す。
【０１２３】
実施例１
一部の好ましい実施形態の溶液状態合成
一部の好ましい実施形態の合成は、以下に示した一般概略図のように達成した。
【０１２４】
【化１３】
2008542445.tif 000009
【０１２５】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−カルボキシレート１、ＤＩＥＡ，およびＤＭＡＰの乾燥ＤＣＭ溶液に（Ｇ）−Ｃｌを加えた。ここで（Ｇ）−Ｃｌは、塩化アレンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、または塩化ベンゾイルである。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物は、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製し、化合物２を得た。
【０１２６】
化合物２のｔ−ブチル基を５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理して除去した。１時間攪拌後、ＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下で除去した。粗製酸およびＨ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭ  ＨＣｌのＤＣＭ溶液に、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびＤＩＥＡを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物は、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １．５：１）で精製し、化合物３を得た。
【０１２７】
化合物３のＢｏｃ保護基を５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液処理により除去した。１時間攪拌後、ＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下で除去した。Ｏ＝Ｃ−（Ｑ）のＤＣＭ溶液に対して、ただし（Ｑ）は、当業者には表１に記載の化合物から明らかであるが、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、ＮＨ２（アラルキルアミノ）、ＮＯ２（アリールアミノ）、ＮＨＢｏｃ（アラルキルアミノ）、アリールアミノ、ｐ−ビフェニルアミノ、アルコキシ−ベンジルアミノ、Ｃ−ビフェニルアミノ、Ｃ−ビフェニル−４−イル−メチルアミノ、またはアルキルアミノとして、Ｅｔ３Ｎを加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層をクエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物は、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、化合物４を得た。
【０１２８】
化合物４のＭｅＯＨ溶液にＬｉＯＨを加えた。得られた混合物を攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。この水溶液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄後ＨＣｌで酸性化した。白色沈殿をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＨＰＬＣで精製して、化合物５を得た。
【０１２９】
実施例２
３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸の溶液合成
以下の概略図および記載により、好ましい化合物の溶液状態の合成の特定の実施例を説明する。
【０１３０】
【化１４】
2008542445.tif 000010
【０１３１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン２−カルボキシレート（７８０ｍｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．９６２ｍｌ、１１．２６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９１．７ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（２０ｍｌ）に塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１．３１４ｇ、５．６３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製し、化合物２を得た（１．２５７ｇ、９４％）。
【０１３２】
化合物２（１．５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル基を５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液で処理して除去した。１時間攪拌後、ＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下で除去した。粗製酸およびＨ−Ｄａｐ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ  ＨＣｌ（１．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４０ｍＬ）に、ＥＤＣ（０．９９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．７６ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １．５：１）で精製し、化合物３を得た（１．９６ｇ、９３％）。
【０１３３】
化合物３（６８．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ保護基を５０％ＴＦＡのＤＣＭ溶液処理により除去した。１時間攪拌後、ＴＦＡおよびＤＣＭを減圧下で除去した。
粗製アミンおよびベンジルイソシアネート（３３．４μｌ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液にＥｔ３Ｎ（５７μｌ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を１０％クエン酸、飽和ＮＨＣＯ３（水溶液）、飽和ＮａＣｌ（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）で精製し、化合物４を得た（６９ｍｇ、９５％）。
【０１３４】
化合物４（４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍｌ）に２ＮのＬｉＯＨ（８４μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２４時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去した。この水溶液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄後、ｐＨ３〜４となるように１ＮのＨＣＬで酸性化した。白色沈殿をＥｔＯＡｃ中に抽出した。ＨＰＬＣで精製し、化合物５である、図１に化合物５として示す、完全な３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝プロピオン酸の分子を得た。
【０１３５】
実施例３
２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ペンタン二酸  ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液状態の合成
一部の例において、Ｒ１部分は、分子の残り部分に窒素へテロ原子により結合している。しかし別の例においては、この窒素は炭素で置換されている。この種の化合物を生成する方法は、当業者には容易に理解されるであろうが、念のため、表１中で化合物６で示されるこのような一実施形態の合成を以下の概略図に示す。
【０１３６】
【化１５】
2008542445.tif 000011
【０１３７】
実施例４
固相合成
２，３−ジアミノプロピオン酸（２，３−ｄｉａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＤＡＰ）部分の立体中心の好ましくないラセミ化が溶液法実施中に観測される全ての場合に、４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン樹脂を用いた固相合成を、本発明の化合物の合成にも利用した。この手法は、前記ＤＡＰ立体中心の望ましくないラセミ化の問題を完全に解決した。従って、一部の好ましい実施形態を、以下の一般概略図および以下に説明に従って作成した。
【０１３８】
【化１６】
2008542445.tif 000012
【０１３９】
まず、４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン樹脂（
【０１４０】
【化１７】
2008542445.tif 000013
【０１４１】
で示す）（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）をＤＭＦ中で膨潤させた。Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）（Ｂａｃｈｅｍ）、ＣｓＩ（１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌して反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。
【０１４２】
２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。その後、この樹脂をＤＭＦで懸濁させ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３当量）、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡＴ（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）と３時間反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＭＦで洗浄した。２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。その後、この樹脂をＤＣＭで懸濁し、塩化アレーンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、または塩化ベンゾイルである、（Ｇ）−Ｃｌ、およびＤＩＥＡ（６当量）と一晩反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し、乾燥させた。
【０１４３】
アルゴンの存在下において無酸素のＤＣＭで洗浄したペプチド樹脂にＰｈＳｉＨ３の溶液を加え、樹脂を攪拌した。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）をアルゴン下で加え、アルゴン下で攪拌して反応させた。その後、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで繰り返し洗浄した。この樹脂をＤＭＦで懸濁し、Ｏ＝Ｃ−（Ｑ）であって、（Ｑ）は、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、ＮＨ２（アラルキルアミノ）、ＮＯ２（アリールアミノ）、ＮＨＢｏｃ（アラルキルアミノ）、アリールアミノ、ｐ−ビフェニルアミノ、アルコキシ−ベンジルアミノ、Ｃ−ビフェニル−４−イル−メチルアミノ、またはアルキルアミノであるＯ＝Ｃ−（Ｑ）と、ＤＩＥＡ（６当量）とに一晩反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【０１４４】
この化合物を９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、および２．５％水で処理して樹脂から切断した。ＨＰＬＣで精製した。
【０１４５】
実施例５
３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸の固相合成
以下の概略図および説明により、固相合成の好ましい実施形態の具体的な例を提供する。
【０１４６】
【化１８】
2008542445.tif 000014
【０１４７】
４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中で膨潤させた。Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）、ＣｓＩ（１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌して反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＭｅＯＨ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で繰り返し洗浄した。
【０１４８】
２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）で洗浄した。その後、この樹脂をＤＭＦで懸濁させ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３当量）、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡＴ（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）と３時間反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）で洗浄した、２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理して残留Ｆｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）で洗浄した。その後、この樹脂をＤＣＭで懸濁し、塩化４−ニトロ−ベンゼンスルホニル（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）と一晩反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＣＭ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で洗浄し、乾燥させた。
【０１４９】
アルゴン存在下において無酸素ＤＣＭで洗浄したペプチド樹脂にＰｈＳｉＨ３（２４当量）の溶液を加え、樹脂を２分間攪拌した。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）をアルゴン雰囲気下で加えた。アルゴン雰囲気下で２時間攪拌して反応させた。その後、樹脂をＤＣＭ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で繰り返し洗浄した。この樹脂をＤＭＦで懸濁し、Ｏ＝Ｃ（５−メトキシベンジルアミノ）（３当量）およびＤＩＥＡ（６当量）に一晩反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＤＣＭ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で洗浄し、乾燥した。
【０１５０】
表１で化合物１４として示す、３−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−ウレイド］−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸分子を上記樹脂から９５％ＴＦＡ，２．５ＴＩＳ、および２．５％水で処理して切断した。ＨＰＬＣで精製した。
【０１５１】
実施例６
２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸の固相合成
本発明の化合物の一部では、置換複素環を特徴としている。表１に示す化合物４６および４７は、このような例の２つである。前述の開示を踏まえると、当業者であれば、このような化合物をどのように作成するかが容易にわかる。しかしながら、明確にするため、２−［（１−ベンゼンスルホニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−３−（３−ベンジル−ウレイド）−プロピオン酸、すなわち化合物４７の固相合成の概略図を以下に示す。
【０１５２】
【化１９】
2008542445.tif 000015
【０１５３】
実施例６
代替固相合成法
別の好ましい実施形態は、以下に説明されるよう以下の固相合成代替法に従って作成した。
【０１５４】
【化２０】
2008542445.tif 000016
【０１５５】
まず、４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン樹脂（
【０１５６】
【化２１】
2008542445.tif 000017
【０１５７】
で示す）をＤＭＦ中で膨潤させた。Ｆｍｏｃ−Ｄａｐ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）、ＣｓＩ（１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌して反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。
【０１５８】
アルゴン存在下において無酸素ＤＣＭで洗浄したペプチド樹脂にＰｈＳｉＨ３の溶液を加え、樹脂を攪拌した。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）をアルゴン下で加え、アルゴン下で攪拌して反応させた。その後、樹脂をＤＣＭおよびＤＭＦで繰り返し洗浄した。この樹脂をＤＭＦで懸濁し、Ｏ＝Ｃ−（Ｑ）であって、（Ｑ）が、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、アラルキルアミノ、ＮＨ２（アラルキルアミノ）、ＮＯ２（アリールアミノ）、ＮＨＢｏｃ（アラルキルアミノ）、アリールアミノ、ｐ−ビフェニルアミノ、アルコキシ−ベンジルアミノ、Ｃ−ビフェニル−４−イル−メチルアミノ、またはアルキルアミノであるＯ＝Ｃ−（Ｑ）と、ＤＩＥＡ（６当量）とに一晩反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【０１５９】
２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。その後、この樹脂をＤＭＦで懸濁させ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３当量）、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡＴ（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）と３時間反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＭＦで洗浄した。２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄した。その後、この樹脂をＤＣＭで懸濁し、（Ｇ）−Ｃｌであって、塩化アレーンスルホニル、塩化ベンジルスルホニル、または塩化ベンゾイルである（Ｇ）−Ｃｌと、ＤＩＥＡ（６当量）とに一晩反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＣＭおよびＤＭＦで洗浄し、乾燥させた。
【０１６０】
この化合物を９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、および２．５％水で処理して樹脂から切断した。ＨＰＬＣで精製を行った。
【０１６１】
実施例７
代替法を用いた３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸の固相合成
好ましい実施形態の固相合成の代替法を以下の概略図および説明に示す。
【０１６２】
【化２２】
2008542445.tif 000018
【０１６３】
まず、４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン樹脂をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）中で膨潤させた。Ｆｍｏｃ−ＤＡＰ（Ａｌｌｏｃ）−ＯＨ（１．５当量）、ＣｓＩ（１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、室温で一晩攪拌して反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＭｅＯＨ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で繰り返し洗浄した。
【０１６４】
アルゴンの存在下において無酸素のＤＣＭで洗浄したペプチド樹脂にＰｈＳｉＨ３（２４当量）の溶液を加え、樹脂を２分間攪拌した。続いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５当量）をアルゴン下で加えた。アルゴン下で２時間攪拌して反応させた。その後、樹脂をＤＣＭ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で繰り返し洗浄した。この樹脂をＤＭＦで懸濁し、Ｎ−ベンジル−ホルムアミド（３当量）およびＤＩＥＡ（６当量）に一晩反応させた。樹脂をろ過し、ＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥した。
【０１６５】
２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）で洗浄した。その後、この樹脂をＤＭＦで懸濁させ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３当量）、ＨＡＴＵ（３当量）、ＨＯＡＴ（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）に３時間反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＭＦで洗浄した（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）。
【０１６６】
２０％ＰＩＰのＤＭＦ溶液で処理してＦｍｏｃ基を脱保護した後、樹脂をＤＭＦで洗浄した（１＊１分、１＊１０分、３＊１分）。その後、この樹脂をＤＣＭで懸濁し、塩化ベンゼンスルホニル（３当量）、およびＤＩＥＡ（６当量）に一晩反応させた。この樹脂をろ過し、ＤＣＭ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）およびＤＭＦ（１＊１分、１＊１０分、１＊１分）で洗浄し、乾燥させた。
【０１６７】
表１において化合物２０として示した３−（３−ベンジル−ウレイド）−２−｛［１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−プロピオン酸分子を、９５％ＴＦＡ、２．５％ＴＩＳ、および２．５％水で処理して上記樹脂から切断した。ＨＰＬＣにより精製した。
【０１６８】
実施例８
質量分析およびＮＭＲによる化合物の特性解析
質量分析用Ｋｒａｔｏｓ  ＤＳ−５０−Ｓデータシステムと、ＮＭＲ特性決定用Ｂｒｕｋｅｒ  ｄｒｘ−５００分光計とにインターフェースで接続した、ＶＧマイクロマス７０７０Ｈ高分解能化学イオン化質量分析計を使用して、化合物の特性解析を行った。
【０１６９】
例えば、表１に示す、化合物２０は、上記の装置を使用して特性解析し、以下の結果が得られた。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４２−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．８２（ｓ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄｄ，１Ｈ）、６．０８（ｔ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，１Ｈ）、７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，２Ｈ）、７．６３（ｔ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、１２．７３（ｂｒ，１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）：４９７．１４７（計算値）、４９７．１４７（実測値）。
【０１７０】
別の好ましい実施形態を、同様な方法で評価した。すべての特性解析によって、上述の合成反応の忠実度が確認され、これによって表１に示す構造的記載の正確さが確認された。
【０１７１】
実施例９
血小板接着アッセイ
本開示化合物の阻害強度をタイプＩコラーゲンへの血小板接着として分析した。９６穴の平底マイクロタイタープレート（Ｉｍｍｕｌｏｎ２、Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国ヴァージニア州Ｃｈａｎｔｉｌｌｙ）を、上述のように１５０ｍＭＮａＣｌ含有、ｐＨ８．０の５０ｍＭのＮＨＣＯ３緩衝液にそれぞれ溶解した、コラーゲン、精製ヒトフィブリノゲン、またはウシ血清アルブミンで被覆した。Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＪＳ，Ｃｈａｎ  Ｃ，Ｖｉｌａｉｒｅ  Ｇ，Ｍｏｕｓａ  ＳＡ，Ｄｅｇｒａｄｏ  ＷＦ．Ａｇｏｎｉｓｔ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ανβ３  ｏｎ  Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  Ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７２，８１３７−８１４）（１９９７）を参照。ウェル上の非結合のタンパク質結合部位を、上記緩衝液に溶解した５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンでブロックした。ヒト血小板を、０．１体積の３．８％クエン酸ナトリウムで抗凝固剤処理した血液から、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、５．６ｍＭグルコース、３．３ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．３５ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、および実験によって濃度の異なるＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２を含有する、ｐＨ７．４の４ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を用いてゲルろ過して、単離した。１−２ｘ１０８血小板を含有するゲルろ過した血小板懸濁液の１００μｌ一定分量を血小板アゴニストの非存在下および存在下で、タンパク質被覆したウェルに添加した。攪拌することなく３７oＣで３０分間インキュベートした後、プレートを２ｍＭ  ＭｇＣｌ２含有、ｐＨ７．４のトリス緩衝ＮａＣｌで４回洗浄し、接着している血小板の数を、Ｂｅｌｌａｖｉｔｅ  Ｐ，Ａｎｄｒｉｏｌｉ  Ｇ，Ｇｕｚｚｏ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ  ｐｌａｔｅｓ．ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．２１６，４４４−４５０（１９９４）で報告されている比色分析法により測定した。簡潔には、５ｍＭのリン酸ｐ−ニトロフェニルおよび０．１％トリトンＸ−１００を含有するｐＨ５．４の０．１Ｍクエン酸塩緩衝液の１５０μｌを、洗浄後各ウェルに添加した。環境光の非存在下室温で６０分間インキュベーションした後、１００μｌの２Ｎ  ＮａＯＨを添加して、ＥＬ８００ユニバーサルマイクロプレートリーダ（Ｂｉｏ−ＴｅＫ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，米国バーモント州Ｗｉｎｏｏｓｋｉ）を使用して、４５０ｎｍでのマイクロタイタープレートリーダで測定した。
【０１７２】
本開示の化合物の力価は、静的条件下におけるヒト血小板の可溶性コラーゲンへの接着を阻害する能力の各化合物の濃度範囲を試験することで決定した。可溶性コラーゲンがα２β１インテグリンに対する特異的リガンドであるため、前記方法は、血小板でのα２β１阻害を評価するのに使用可能な方法である。従って、タイプＩコラーゲン誘導性血小板接着を５０％（すなわち、例９に記載の分析により実証されたように）低減させた。作用に関するどのような各理論または複数理論に結び付けられることを意図しないが、これらの結果は、本発明の化合物がインテグリンの「Ｉ様」ドメインを標的化することで、α２β１インテグリンの阻害をもたらしている可能性を示唆すると考えられる。
【０１７３】
ＩＣ５０値は、単一ドナーの血小板を用いて決定した。複数の分析を行う場合、ＩＣ５０の報告値は、別の評価から得られたＩＣ５０平均値を反映する。
【０１７４】
好ましい実施形態である化合物１−５３を、表１に示す。
【０１７５】
【表１−１】
2008542445.tif 000019
【０１７６】
【表１−２】
2008542445.tif 000020
【０１７７】
【表１−３】
2008542445.tif 000021
【０１７８】
【表１−４】
2008542445.tif 000022
【０１７９】
【表１−５】
2008542445.tif 000023
【０１８０】
【表１−６】
2008542445.tif 000024
【０１８１】
【表１−７】
2008542445.tif 000025
【０１８２】
表１に記載した化合物１〜５３について、Ｉ型（モノマー）コラーゲンの存在下で血小板の接着を阻害する能力に関するインビトロ試験を行った。これらの化合物は強力な阻害活性を示すことがわかった。例えば、化合物２０は、強力なインビトロ活性（ＩＣ５０＝１５ｎＭ）を有することがわかった。化合物３１（ＩＣ５０＝２９ｎＭ）及び化合物４８（ＩＣ５０＝１７ｎＭ）同様、化合物３０もまた、強力なインビトロ阻害活性（ＩＣ５０＝２３ｎＭ）を有することがわかった。
【０１８３】
実施例１０
インビボ試験
未処理動脈損傷と比較した本発明の化合物のインビボ活性を評価するために、頸動脈血栓を刺激し、試験処理に暴露した。公開されているプロトコールに従って（Ｋｕｆｒｉｎ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ：ｅｃｔｏｐｉｃ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｕｒｏｋｉｎａｓｅ−ｔｙｐｅ  ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．１０２（３）：９２６−９３３（２００３）を参照）、塩化第二鉄により誘導される動脈損傷処理を行った。鈍的切開によって右総頸動脈を露出させ、試験対象マウスに化合物２０を静脈内投与した（３０ｍｇ／ｋｇ，４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、及び１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）（上記表１を参照）。露出された頸動脈を小型Ｄｏｐｐｌｅｒ血流プローブ（Ｍｏｄｅｌ  ０．５ＶＢ；Ｔｒａｎｓｏｎｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，ニューヨーク州イサカ）に設置した。その後、２０％のＦｅＣｌ３に浸潤させたＷｈａｔｍａｎ濾紙（Ｎｏ．１）の１．０×２ｍｍ２の大きさの一片を前記動脈の外膜表面に２分間塗布した。血流を３０分間観察した。初期閉塞を達成するための経過時間を、コントロール対象、アスピリン存在下、及び化合物存在下においてそれぞれ測定した。結果を以下の表２に示す。
【０１８４】
【表２】
2008542445.tif 000026
【０１８５】
実施例１１
特異性評価のための細胞接着試験
α２β１インテグリンに対する本発明の化合物の代表的な実施形態の特異性を評価するために設計された試験のために、リガンド（α１β１に対して３μｇ／ｍｌのコラーゲンＩＶ、又はα２β１に対して３μｇ／ｍｌのコラーゲンＩ）を、９６穴平板マイクロタイタープレート（各ウェル１００μｌ）においてＰＢＳ緩衝液中、４℃にて一晩固定させた。ＶＣＡＭ（α４β１に対して３μｇ／ｍｌ）及びフィブロネクチン（α５β１に対して１０μｇ／ｍｌ）の場合、ＰＢＳ緩衝液のかわりに２０ｎＭ酢酸を用いた。当業者であればわかるように、ＶＣＡＭはα４β１／ＶＬＡ−４の内皮リガンドとして知られており、フィブロネクチンはα４β１／ＶＬＡ−５のリガンドとして知られている。α１β１及びα２β１の場合、Ｍｇ２＋を含む（Ｃａ２＋不含）１％ＢＳＡのＨＢＳＳ緩衝液にてブロッキングを１時間行った。α４β１及びα５β１の場合、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含む１％ＢＳＡ含有ＨｙＱ  ＨＢＳＳ緩衝溶液を用いた。ＢＳＡを含まない同様の緩衝溶液中の細胞を１２．５μＭ  ＣＭＦＤＡにより３７℃、３０分間インキュベーションすることにより標識した。遠心分離、及び１％ＢＳＡ含有緩衝液を用いて洗浄した後、細胞を同様の緩衝液中に再懸濁させて（１×１０６細胞／ｍｌ）、様々な濃度の阻害剤の存在下、室温で１５分間インキュベートした。細胞をウェルに加え（１００μｌ／ウェル）、３７℃で３０分間インキュベートした。非結合細胞を洗い流し、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えて結合細胞を溶解させた。
【０１８６】
α５β１インテグリン発現Ｋ５６２細胞、α４β１発現Ｊｕｒｋａｔ細胞、及びα１及びα２インテグリンをトランスフェクトしたＫ５６２細胞を、Ｄｒ．Ｃ．Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ（Ｔｅｍｐｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ペンシルバニア州フィラデルフィア）から提供してもらった。
【０１８７】
Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ２３５０蛍光プレートリーダー（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、マサチューセッツ州ベッドフォード）を用いて、４８５ｎｍ（励起）及び５３０ｎｍ（放射）にてプレートを読み取った。結果を以下の表３に示す。
【０１８８】
【表３】
2008542445.tif 000027
【０１８９】
試験化合物は、血小板とＩ型（モノマー）コラーゲンとの間、及びα２β１トランスフェクトＫ５６２細胞とＩ型コラーゲンとの間の強力な阻害活性を示すことがわかった。一方、α２β１トランスフェクトＫ５６２細胞とα１β１認識リガンドであるＩＶ型コラーゲンとの間、α４β１発現Ｊｕｒｋａｔ細胞とα４β１認識リガンドであるＶＣＡＭとの間、及びα５β１発現Ｋ５６２細胞とα５β１のリガンドとして周知のフィブロネクチンとの間で最小阻害が達成されていた。試験化合物のα２β１インテグリンに対する特異性を関連インテグリンと比較して示した。
【０１９０】
分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学特性に対して本願明細書で用いられた範囲は、その特異的な実施形態とその範囲とのすべての組み合わせ及びサブコンビネーションを含むものである。
【０１９１】
本願明細書において引用又は記載されている各特許、特許出願、及び刊行物の開示は、参照することにより本願明細書に完全に組み込まれるものである。
【０１９２】
当業者であれば、本願明細書の好ましい実施形態に対して様々な変更及び変形例が成されることが予想され、そのような変更及び変形例は本発明の要旨から逸脱することなく成されるものである。従って、本発明の要旨の範囲内で成されるそのような同等の変形例は添付の請求項によって網羅されている。
【国際調査報告】
2008542445.tif 000033