(57)【要約】2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するナノ粒子ビスホスホネート組成物が記載される。これらの組成物は哺乳動物における骨再吸収を治療する際に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含むビスホスホネート組成物：
（a）約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する少なくとも1種のビスホスホネートの粒子；および
（b）少なくとも1種の表面安定剤。
【請求項２】
ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、オルパドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ペリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それらの薬学的に許容される塩、それらの薬学的に許容される酸、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
ビスホスホネートがアレンドロン酸ナトリウムまたはアレンドロン酸ナトリウム三水和物である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
ビスホスホネートが多価カチオンと錯体を形成している、注射可能な剤形に製剤化された請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
多価カチオンが、Ca++、Zn++、Mn++などから選択される二価カチオン、難水溶性の塩、難水溶性のエステル、および難水溶性のプロドラッグからなる群より選択される、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
注射の際に、組成物が、ビスホスホネート放出の延長のための皮下または筋肉内デポーを形成する、注射用剤形に製剤化された請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
組成物中のビスホスホネート濃度が約0.1%〜約60%（w/v）の範囲である、筋肉内注射または皮下注射のために注射用剤形に製剤化された請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
ビスホスホネートの投薬量が約1.5〜約6,000μg/kg体重である、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
放出の延長が、最大約1週間、最大約2週間、最大約3週間、最大約4週間、最大約1ヶ月間、最大約2ヶ月間、最大約3ヶ月間、最大約4ヶ月間、最大約5ヶ月間、最大約6ヶ月間、最大約7ヶ月間、最大約8ヶ月間、最大約9ヶ月間、最大約10ヶ月間、最大約11ヶ月間、最大約12ヶ月間、最大約18ヶ月間、最大約2年間、最大約30ヶ月間、最大約3年間、最大約3 1/2年間、最大約4年間、最大約4 1/2年間、および最大約5年間からなる群より選択される期間にわたる、請求項6記載の組成物。
【請求項１０】
ビスホスホネート粒子が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群より選択されるサイズを有する、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
生物分解可能なポリマー、脂質複合体、油溶液、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
キレート剤をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
キレート剤が、α-ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、（ラクトフェリン）、α-ヒドロキシ酸、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコール-b-s-(ベータ-アミノエチルエーテル)-N,N,N,N1-四酢酸（「EGTA」）、EDTA誘導体、EGTA誘導体、不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸誘導体、葉酸、葉酸誘導体、およびアラニン二酢酸からなる群より選択される、請求項12記載の組成物。
【請求項１４】
ビスホスホネート粒子が、経口投与されたときに、ビスホスホネートの溶解を遅延させるpH感受性コーティングでコートされている、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
カプリル酸ナトリウムをさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
異なるインビトロ溶解プロフィールを有するビスホスホネート粒子の少なくとも2つの異なる集団のブレンドを含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、キャリア、またはその組み合わせをさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、ビスホスホネートおよび少なくとも1種の表面安定剤の全体の合わせた乾燥重量に基づく、重量で約0.5%〜約99.999%、重量で約5.0%〜約99.9%、および重量で約10%〜約99.5%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１９】
ビスホスホネートが、他の賦形剤を含まない、ビスホスホネートおよび少なくとも1種の表面安定剤の全体の合わせた重量に基づく、重量で約99.5%〜約0.001%、約95%〜約0.1%、および約90%〜約0.5%からなる群より選択される量で存在する、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
少なくとも2種の表面安定剤を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
表面安定剤が、アニオン性表面安定剤、カチオン性表面安定剤、双性イオン性表面安定剤、非イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
少なくとも1種の表面安定剤が以下からなる群より選択される請求項1〜21のいずれか一項記載の組成物：
塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホコハク酸塩、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホン酸塩、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、カチオン性ポリマー、カチオン性バイオポリマー、カチオン性ポリサッカリド、カチオン性セルロース誘導体、カチオン性アルギン酸、カチオン性非ポリマー性化合物、カチオン性リン脂質、カチオン性脂質、ポリメチルメタクリル酸トリメチルアンモニウム臭化物、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリル酸ジメチル硫酸塩、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム臭化物、ココナッツトリメチルアンモニウム塩化物、ココナッツトリメチルアンモニウム臭化物、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物臭化物、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物臭化物、ココナッ���ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム臭化物、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム塩化物、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム臭化物、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化物一水和物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム塩化物、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、N-ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム塩化物、ドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、C12トリメチルアンモニウム臭化物、C15トリメチルアンモニウム臭化物、C17トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（DADMAC）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウム臭化物、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミン酸化物、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオン性グアー。
【請求項２３】
表面安定剤として、約40,000ダルトン以下の分子量を有するポビドンポリマーを含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
1種または複数の非ビスホスホネート活性薬剤をさらに含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
ビスホスホネート粒子が以下からなる群より選択される有効平均粒子サイズを有するように、組成物が生物関連媒体中で再分散する請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物：約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満。
【請求項２６】
ナノ粒子ビスホスホネート組成物を作製する方法であって、
（a）少なくとも1種のビスホスホネートを多価カチオンと錯体を形成する工程；
（b）ビスホスホネートの粒子サイズを、約2000nm未満の有効平均粒子サイズまで減少させる工程を含み、
ここで、少なくとも1種の表面安定剤が、粒子サイズの減少の前、その間、またはその後のいずれかに、ビスホスホネートと合わせられる、方法。
【請求項２７】
（a）約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する少なくとも1種のビスホスホネートの粒子；および
（b）少なくとも1種の表面安定剤
を含むビスホスホネート組成物を投与する工程を含む、その必要がある哺乳動物における骨吸収を阻害する方法。
【請求項２８】
組成物が投与後にデポーを形成する注射用剤形である、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
投与が、1週間より長く1年を含む最大一年、ならびに一生涯に1回の間隔の頻度でこのような治療の必要がある哺乳動物に与えられる、請求項27または請求項28記載の方法。
【請求項３０】
ビスホスホネートの投与から生じる食道および上部胃腸管の著しい不快感を生じない、請求項27または29のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、多粒子またはモノリシックの経口制御放出組成物および注射用製剤を含むナノ粒子ビスホスホネート組成物に関する。この組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける異常な骨吸収に関連する障害の治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
A. ビスホスホネートに関する背景
本発明の方法および組成物はビスホスホネートを含む。本発明のビスホスホネートは「ビスホスホネートの化合物」とも区別なく呼ばれる。ビスホスホネートは、骨を強化するために使用される薬物のクラスである。骨は、再構築の定常状態にあり、それによって、新たな骨が骨芽細胞と呼ばれる細胞によって作られる一方、古い骨は破骨細胞と呼ばれる細胞によって除去される。ビスホスホネートは、破骨細胞による骨除去（再吸収）を阻害する。ビスホスホネートは、骨粗鬆症、ならびに転移性乳癌、多発性骨髄腫、およびパジェット病などの疾患からの骨の痛みを治療するために使用される。ビスホスホネートには、FOSAMAX（登録商標）（アレンドロン酸ナトリウム）、AREDIA（登録商標）（パミドロン酸ナトリウム）、ACTONEL（登録商標）（リセドロン酸ナトリウム）、B0NIVA（登録商標）（イバンドロン酸ナトリウム）、DIDRONEL（登録商標）（エチドロン酸）、およびZOMETA（登録商標）（ゾレンドロン酸）が含まれる。これらの化合物はまた、コルチコステロイドを用いる治療によって引き起こされる骨粗鬆症を治療するために使用される。
【０００３】
1. アレンドロネートに関する背景
FOSAMAX（登録商標）として市販されているアレンドロン酸ナトリウムは、破骨細胞媒介性の骨再吸収の特異的阻害剤として作用するビスホスホネートである。ビスホスホネートは、骨の中で見い出されるヒドロキシアパタイトに結合するピロリン酸の合成アナログである。アレンドロン酸ナトリウムは、(4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン)ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物として化学的に記載される。
【０００４】
アレンドロン酸ナトリウムの実験式はC4H12NNaO7P2・3H2Oであり、その式量は325.12である。その構造式は：
2008533173.tif 000002
である。
【０００５】
アレンドロン酸ナトリウムは、白色で結晶性の非吸湿性粉末である。これは水に溶解性であり、アルコールには溶けにくく、およびクロロホルムには実用上不溶性である。
【０００６】
経口投与のためのFOSAMAX（登録商標）錠剤（Merck & Co. of Rahway, New Jersey）は、それぞれ、遊離酸の5、10、35、40および70mgのモル等量である6.53、13.05、45.68、52.21または91.37mgのアレンドロン酸ナトリウム一ナトリウム塩三水和物、以下の不活性成分：微結晶セルロース、無水ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含む。FOSAMAX（登録商標）10mg錠剤はまた、カルナバワックスを含む。
【０００７】
FOSAMAX（登録商標）の不利な点には、非常に乏しい生物学的利用能、食事／絶食での吸収の変化、および顕著な胃腸の炎症が含まれる、
【０００８】
アレンドロン酸ナトリウムについての臨床薬理学的メカニズムに関しては、動物研究が以下の作用様式を示してきた。細胞レベルにおいては、アレンドロネートは、特異的に破骨細胞の下で、骨吸収の部位への優先的な局在を示す。破骨細胞は、通常は骨表面に付着するが、しかし、活性な再吸収を示す波状縁（ruffled border）を欠く。アレンドロネートは、破骨細胞の補充または付着に干渉しないが、破骨細胞活性を阻害する。骨における放射活性[3H]アレンドロネートの局在化に対するマウスにおける研究は、骨芽細胞表面におけるよりも、破骨細胞表面における約10倍高い取り込みを示した。ラットおよびマウスにおける[3H]アレンドロネートの投与の6日後および49日後にそれぞれ試験した骨は、正常な骨が、マトリックスの内部に取り込まれたアレンドロネートの上端に形成したことを示した。骨マトリックスに取り込まれたが、アレンドロネートは薬理学的に活性ではない。従って、アレンドロネートは、新たに形成された再吸収表面上で破骨細胞を抑制するために継続的に投与されなければならない。ヒヒおよびラットにおける組織形態計測は、アレンドロネート処理が骨代謝回転（すなわち、骨が再構築される部位の数）を減少することを示した。加えて、骨形成がこれらの再構築部位において骨吸収を超え、骨量の進行性の増大に導く。
【０００９】
静脈内（IV）参照用量と比較した、アレンドロネートの吸収の薬物動態学に関しては、女性におけるアレンドロネートの平均経口生物学的利用能は、一晩絶食および標準化された朝食の2時間前に投与されたときに、5から70mgまでの範囲の用量について0.64%であった。男性における10mg錠剤の経口生物学的利用能（0.59%）は、一晩絶食および標準化された朝食の2時間前に投与されたときに、女性のそれと同様であった。
【００１０】
アレンドロネートの生物学的利用能に対する食事のタイミングの効果を試験する研究が、49例の閉経後の女性において実施された。生物学的利用能は、食事の前2時間の投薬と比較して、標準化された朝食の0.5時間前または1時間前のいずれかに10mgアレンドロネートが投与された場合におよそ40%減少した。骨粗鬆症の治療および予防の研究において、アレンドロネートは、朝食の少なくとも30分前に投与されたときに有効であった。
【００１１】
生物学的利用能は、アレンドロネートが標準化された朝食とともに、またはその2時間後までに投与されたかに関わらず無視できた。コーヒーまたはオレンジジュースとのアレンドロネートの同時の投与は、生物学的利用能をおよそ60%減少した。
【００１２】
ビスホスホネートの経口投与が所望される場合、比較的高い用量が、胃腸管からの低い生物学的利用能を補償するために投与されなければならない。この低い生物学的利用能を相殺するために、患者は空の胃にビスホスホネートを取り込み、少なくともその後30分間絶食することが一般的に推奨される。しかし、多くの患者は、毎日の基準であるこのような絶食についての必要性を不便であると感じている。さらに、経口投与は、有害な胃腸の影響、とりわけ、食道に関する影響と関連している。例えば、Fleisch, Bisphosphonates In Bone Disease, From the Laboratory to the Patient, 2nd Edition, Pantheon Publishing (1995)を参照されたい。これらの効果は、逆流した胃酸の存在によって悪化する問題である、食道におけるビスホスホネートの刺激の潜在性に関連するようである。例えば、ビスホスホネート、パミドロネートは、食道潰瘍と関連してきた。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、E.G. Lufkin et al., Pamidronate: An Unrecognized Problem in Gastrointestinal Tolerability, Osteoporosis International, 4: 320-322 (1994)を参照されたい。一般的ではないが、アレンドロネートの使用は、食道炎および／または食道潰瘍と関連付けられてきた。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる、P. C. De Groen, et al., Esophagitis Associated With The Use Of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1016-1021 (1996), D. O. Castell, Pill Esophagitis- The Case of Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1058-1059 (1996), および U. A. Liberman et al., Esophagitis and Alendronate, New England Journal of Medicine, vol. 335, no. 124, pp. 1069-1070 (1996)を参照されたい。ビスホスホネートの有害な胃腸効果の程度は、用量の増加に伴って増加することが示されてきた。C.H. Chestnut et al., Alendronate Treatment of the Postmenopausal Osteoporotic Woman: Effect of Multiple Dosages on Bone Mass and Bone Remodeling, The American Journal of Medicine, vol. 99, pp. 144-152を参照されたい（1995年8月、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。また、これらの有害な食道効果は、適切な量の液体とともにビスホスホネートを摂取しない患者、または投薬後すぐに横になる患者においてより蔓延するようであり、それによって、食道の逆流の機会が増大する。
【００１３】
食事および飲むことから生じるアレンドロネートナトリウムの生物学的利用能の干渉、ならびにビスホスホネートの有害な胃腸効果は、1週間に1回のFOSAMAX(登録商標)錠剤の摂取についての患者の情報を反映する。ガイドラインは、FOSAMAX(登録商標)錠剤を飲み込んだ後で、その日の食物、飲み物、または他の医薬を摂取する前に少なくとも30分間待たなければならないことを規定している。ガイドラインはさらに、FOSAMAX(登録商標)錠剤が、その日の就寝時刻または起床前に摂取されないことをさらに要求している。加えて、患者は、FOSAMAX(登録商標)摂取後およびその日の最初の食事後、少なくとも30分間の間完全に直立したままでなくてはならない。  
【００１４】
すべてDaifotisらへの米国特許第5,616,571号、同第5,994,329号、同第6,015,801号、同第6,225,294号、同第6,333,316号、同第6,432,932号、同第6,465,443号、および同第6,544,967号、Rosoniらへの米国特許第4,621,077号、すべてBechardらへの米国特許第5,358,941号、同第5,681,590号、同第6,090,410号、および同第6,194,004号、および両方ともBrennerらへの米国特許第5,849,726号および同第6,008,207号は、異常な骨吸収の治療におけるビスホスホネートの使用に関する。これらの米国特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【００１５】
2. パミドロネートに関する背景
AREDIA（登録商標）として市販されているパミドロン酸二ナトリウムは、静脈内投与のための30-mg、60-mg、または90-mgバイアルで利用可能な骨吸収阻害剤である。各30-mg、60-mg、または90-mgバイアルは、それぞれ、30mg、60mg、および90mgの滅菌凍結乾燥パミドロン酸二ナトリウム、ならびに470mg、400mg、および375mgのマンニトール、USPを含む。蒸留水中のパミドロン酸二ナトリウムの1%溶液のpHはおよそ8.3である。ビスホスホネートとして知られる化学化合物の群のメンバーであるAREDIA（登録商標）は、ピロリン酸のアナログである。パミドロン酸二ナトリウムは、化学的には、ホスホン酸(3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン)ビス-二ナトリウム塩、5水和物（APD）と称し、その構造式は：
2008533173.tif 000003
である。
【００１６】
パミドロン酸二ナトリウムは、白色から実質的に白色の粉末である。これは、水および2N水酸化ナトリウムに溶解性であり、0.1N塩酸および0.1N酢酸に難溶性であり、ならびに有機溶媒には実質的に不溶性である。その分子式はC3H9NO7P2Na2・5H2Oであり、その分子量は369.1である。AREDIA（登録商標）のための不活性成分には、マンニトール、USP、およびリン酸（凍結乾燥の前にpH 6.5への調整のため）が含まれる。
【００１７】
パミドロネートの副作用には、カテーテル挿入の部位における痛み（赤み、腫脹または硬化、および触診における痛み）が含まれる。副作用にはまた、腹痛、拒食症、便秘、吐き気、嘔吐、下痢、消化管出血、および口内炎を含む胃腸の痛みが含まれる。
【００１８】
3. リセドロネートに関する背景
ACTONEL（登録商標）（リセドロン酸ナトリウム錠剤）は、破骨細胞媒介性の骨吸収を阻害し、かつ骨代謝を調節するピリジニルビスホスホネートである。経口投与のための各ACTONEL（登録商標）錠剤は、5、30、または35mgの無水リセドロン酸ナトリウムを、少量の一水和物を有するヘミ五水和物の型で含む。リセドロン酸ナトリウムヘミ五水和物についての実験式はC7H10NO7P2Na・2.5 H2Oである。リセドロン酸ナトリウムの化学名は[1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)エチリデン]ビス[ホスホン酸]一ナトリウム塩である。リセドロン酸ナトリウムヘミ五水和物の化学構造は以下である：
2008533173.tif 000004
【００１９】
リセドロン酸ナトリウムは、微細な、白色から白色がかった色の、無臭の結晶性粉末である。これは水および水溶液に溶解性であり、一般的な有機溶媒には本質的に不溶性である。ACTONEL（登録商標）中の不活性成分には、酸化鉄赤色（35-mg錠剤のみ）、酸化鉄黄色（5および35-mg錠剤のみ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、二酸化ケイ素、および二酸化チタンが含まれる。リセドロネートの副作用には胃腸の炎症が含まれる。
【００２０】
4. イバンドロネートに関する背景
イバンドロン酸ナトリウムはBONIVA（登録商標）として市販されている。BONIVA（登録商標）は、破骨細胞媒介性骨吸収を阻害する窒素含有ビスホスホネートである。イバンドロン酸ナトリウムの化学名は3-(N-メチル-N-ペンチル)アミノ-1-ヒドロキシプロパン-1,1-ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物であり、分子式C9H22NO7P2Na・H2Oおよび359.24の分子量を有する。イバンドロン酸ナトリウムは、白色から白色がかった色の粉末である。これは水に十分に溶解性であり、有機溶媒には実際上不溶性である。イバンドロン酸ナトリウムは以下の構造式を有する。
2008533173.tif 000005
【００２１】
BONIVA（登録商標）は、毎日の経口投与のための白色、縦長の2.5-mgのフィルムコートされた錠剤、または1ヶ月に1回の経口投与のための白色、縦長の150-mgのフィルムコートされた錠剤として利用可能である。1つの2.5-mgフィルムコートされた錠剤は、2.5mgの遊離酸と等価な2.813mgのイバンドロン酸一ナトリウム一水和物を含む。1つの150-mgフィルムコートされた錠剤は、150mgの遊離酸と等価な168.75mgのイバンドロン酸一ナトリウム一水和物を含む。BONIVA（登録商標）はまた、以下の不活性成分を含む；ラクトース一水和物、ポビドン、微結晶セルロース、クロスポビドン、精製ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、および精製水。錠剤フィルムコーティングは、ヒプロメロース、二酸化チタン、タルク、ポリエチレングリコール6000、および精製水を含む。
【００２２】
イバンドロネートの副作用には胃腸の炎症が含まれる。
【００２３】
5. エチドロネートに関する背景
エチドロネートはDIDRONEL（登録商標）（エチドロン酸二ナトリウム）として市販されている。DIDRONEL（登録商標）錠剤は、経口投与のための200mgまたは400mgのいずれかのエチドロン酸二ナトリウム、(1-ヒドロキシエチリデン)ジホスホン酸の二ナトリウム塩を含む。EHDPとして知られるこの化合物は骨代謝を調節する。これは、白色粉末であり、水に高溶解性であり、250の分子量および以下の構造式を有する。
2008533173.tif 000006
DIDRONEL（登録商標）錠剤中の不活性成分には、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、およびデンプンが含まれる。
【００２４】
DIDRONEL（登録商標）の副作用には、投与可能な投薬量に影響を与えることができる胃腸の炎症が含まれる。また、潜在的な胃腸の炎症のために、患者は、投薬の2時間以内に食物を消費することを回避するように助言される。
【００２５】
6. ゾレンドロネートに関する背景
ゾレンドロネートはZOMETA（登録商標）（ゾレンドロン酸）として市販されている。ZOMETA（登録商標）は、ゾレンドロン酸、破骨細胞性骨吸収の阻害剤であるビスホスホン酸である。ゾレンドロン酸は、化学的には(1-ヒドロキシ-2-イミダゾール-1-イル-ホスホノエチル)ホスホン酸一水和物と称し、その構造式は
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である。ゾレンドロン酸は白色結晶粉末である。その分子式はC5H10N2O7P2・H2Oであり、その分子量は290.1g/Molである。ゾレンドロン酸は0.1N水酸化ナトリウム溶液に高度に溶解性であり、水および0.1N塩酸に難溶性であり、ならびに有機溶媒に実際上不溶性である。水中のゾレンドロン酸の0.7%溶液のpHはおよそ2.0である。
【００２６】
ZOMETA（登録商標）（ゾレンドロン酸）注射は、静脈内注入のための滅菌液体濃縮溶液としてバイアル中で利用可能である。各5-mLバイアルは、無水物ベースでの4mgのゾレンドロン酸に対応する4.264mgのゾレンドロン酸一水和物を含む。ZOMETA（登録商標）中の不活性成分には、充填剤としてのマンニトール、USP、注射のための水、および緩衝剤としてのクエン酸ナトリウム、USPが含まれる。
【００２７】
ZOMETA（登録商標）の静脈内注射は、最も一般的には熱と関連してきた。吐き気および嘔吐などの胃腸反応がZOMETA（登録商標）の投与後に報告されてきた。赤みまたは腫脹などの注入部位における局所的反応もまた観察されてきた。
【００２８】
B. ナノ粒子活性薬剤組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（以下、「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性薬剤組成物は、その表面に非架橋表面安定剤を吸着させたかまたはその表面に非架橋表面安定剤を付随する、難溶解性の治療剤または診断剤の粒子を含む。'684特許はまた、このようなナノ粒子活性薬剤組成物を作製する方法を記載するが、ナノ粒子型であるビスホスホネートを含む組成物は記載していない。ナノ粒子活性薬剤組成物を作製する方法は、例えば、両方とも「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号、「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」についての米国特許第5,718,388号、ならびに「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」についての米国特許第5,510,118号において記載されている。
【００２９】
ナノ粒子活性薬剤組成物はまた、例えば以下において記載されている。
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2008533173.tif 000009
2008533173.tif 000010
これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。加えて、2002年1月31日に公開された「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」についての米国特許出願第20020012675 A1号がナノ粒子組成物を記載し、参照により本明細書に組み入れられる。これらの参考文献のいずれも、ナノ粒子ビスホスホネート、ナノ粒子アレンドロネート、ナノ粒子パミドロネート、またはナノ粒子リセドロネートを記載していない。
【００３０】
アモルファス小粒子組成物は、例えば、以下に記載されている。
2008533173.tif 000011
これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００３１】
生物学的利用能の増強、および胃腸の炎症の減少を含む副作用の減少を有する、アレンドロネート、パミドロネート、およびリセドロネートなどのビスホスホネートの組成物についての必要性が存在する。本発明は、これらの必要性を満たす。
【発明の開示】
【００３２】
発明の要旨
ナノ粒子ビスホスホネート組成物を提供することが本発明の目的である。例示的なビスホスホネートには、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、およびゾレンドロン酸が含まれるがこれらに限定されない。ナノ粒子ビスホスホネートは、約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する。本発明の組成物は、少なくとも1種のビスホスホネートおよびナノ粒子ビスホスホネートのための少なくとも1種の表面安定剤を含む。
【００３３】
本発明の組成物は、任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。これらの組成物はまた、異常な骨吸収に関連する障害の治療において有用である1種または複数のさらなる化合物を含むことができる。
【００３４】
1つの態様において、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネートは、筋肉内または皮下の手段による投与のために適切である注射用剤形に製剤化される。1つの態様において、注射用剤形は、少なくとも1種の表面安定剤と組み合わせた、ナノ粒子ビスホスホネートとCa++などの多価カチオンの錯体を含む。
【００３５】
本発明のなお別の態様において、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの安定なナノ粒子ビスホスホネートの注射用剤形が提供され、ここで、ビスホスホネートは、一定の時間の間に注射用デポーから放出される。このような剤形は、この剤形が延長された時間の間治療効果を提供し、それによって効力および患者のコンプライアンスを改善するので、異常な骨吸収に関連する障害に苦しむ患者に対して有益である。本発明の1つの態様において、注射用デポー剤形は、約5年間までの期間の間、治療レベルの薬物を提供する。注射用剤形は、例えば、ビスホスホネートを隔離し、次いで、注射部位からゆっくりと薬物を放出する生物分解性ポリマー、脂質複合体、および／またはオイルエマルジョンを含むさらなる成分を含むことができる。
【００３６】
胃腸の炎症の問題を含む、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、およびACTONEL（登録商標）などの以前の従来的なビスホスホネート製剤に付随する生物学的利用能および他の問題を克服する、ナノ粒子ビスホスホネート製剤の経口剤形を提供することが、本発明の別の目的である。この経口剤形は、カプリル酸ナトリウムなどの浸透促進剤、キレート剤、pH感受性コーティング、またはその組み合わせをさらに含むことができる。
【００３７】
本発明の別の目的は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネート、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含む多粒子またはモノリシックの組成物を含む固形経口剤形を提供することであり、ここで、これらの組成物は、従来的なビスホスホネートと比較して、改善された生物学的利用能および有害な胃腸効果の減少を有する。
【００３８】
本発明の別の目的は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネート、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含む多粒子またはモノリシックの経口組成物であり、ここで、患者は、この組成物を就寝直前または朝の起床前に摂取することができる。本発明の別の目的は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネート、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含む多粒子またはモノリシックの経口組成物であり、ここで、この組成物は、ビスホスホネートの有害な胃腸効果を被ることを回避するために、患者が背を伸ばして座ることを要求することなく、患者によって摂取可能である。FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、BONIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標）は、就寝直前または朝の起床前に摂取することができない。このような従来的なビスホスホネート組成物はまた、ビスホスホネートの有害な胃腸効果を被ることを回避するために、投薬後少なくとも30分間は、患者が背を伸ばして座ることを要求する。これらの制限は、投薬の指示についての患者のコンプライアンスに、結果として薬物の有効性に影響を与える。
【００３９】
上記の目的は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネート、少なくとも1種の表面安定剤、ならびにカプリル酸ナトリウムを含む多粒子またはモノリシックの経口組成物によって実現される。この組成物はさらにキレート剤を含んでもよい。ビスホスホネート粒子は、好ましくは、pH感受性コーティングでコートされる。経口送達後、組成物は腸の中でビスホスホネートナノ粒子を放出し、それによって、胃腸の刺激を回避する。
【００４０】
本発明の別の局面において、ナノ粒子ビスホスホネート組成物を調製する方法が提供される。この方法は以下の工程を含む：（1）アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のビスホスホネートを、ビスホスホネートが難溶解性である液体分散媒体中で分散させる工程；ならびに（2）所望の有効平均粒子サイズ、例えば、約2000nm未満まで、ビスホスホネートの粒子サイズを機械的に減少させる工程。1種または複数の表面安定化剤は、ビスホスホネートの粒子サイズの減少の前、その間、またはその後に組成物に加えることができる。1つの態様において、ビスホスホネートは、多価カチオン、例えば、Ca++と錯体を形成されて、ビスホスホネートの水溶性を減少する。このような錯体形成は、水性媒体中でのビスホスホネートの粒子サイズの減少を可能にする。
【００４１】
粒子サイズの減少後、ナノ粒子ビスホスホネート組成物は、注射可能なまたは経口剤形などの任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。1つの態様において、本発明は、ナノ粒子ビスホスホネート、少なくとも1種の表面安定化剤、カプリル酸ナトリウム、および好ましくは、EDTAまたはEGTAなどのキレート剤を混合する工程、その後にpH-感受性コーティングで薬物粒子をコートする工程を含む、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の多粒子またはモノリシックの経口組成物を製造する方法をさらに開示する。
【００４２】
本発明はまた、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物を使用して、異常な骨吸収に関連する障害の治療を含むがこれらに限定されない治療の方法に向けられる。このような方法は、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。
【００４３】
前述の一般的説明と以下の詳細な説明の両方が、例示的かつ説明的であり、添付の特許請求の範囲に記載される発明のさらなる説明を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。
【００４４】
発明の詳細な説明
本発明は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のビスホスホネート、ならびに少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子ビスホスホネート組成物に向けられ、ここで、このビスホスホネート粒子は、約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００４５】
FOSAMAX（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、およびBONIVA（登録商標）などのビスホスホネートの従来的な錠剤は限られた生物学的利用能を有する。アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロネートなどのビスホスホネートは水溶性であるが、これは、一般的には、高い生物学的利用能と関連し、投与の際には、従来的なビスホスホネートは、しばしば、周囲の環境中のカチオンと錯体形成しかつ沈殿し、それによって、薬物吸収のために必要とされるビスホスホネートの細胞拡散を阻害する。さらに、従来的なビスホスホネートは、化合物の高い程度の極性に起因して、腸壁を横切って十分に拡散しない。
【００４６】
本発明は、キレート剤をさらに含むナノ粒子ビスホスホネート組成物を含む。このキレート剤は、胃腸管中のカチオンに結合することによってビスホスホネートの生物学的利用能を増強することが提案されている。すなわち、キレート剤は、胃腸管中のカチオンへの結合についてビスホスホネートと競合し、それによって、胃腸管中のカチオンに結合するビスホスホネートの量を減少する。このようなキレート剤の存在は、通常は、ビスホスホネートの剤形の生物学的利用能をさらに減少することが予測される。しかし、薬物の表面積を劇的に増加する、ビスホスホネートの粒子サイズをナノ粒子サイズまで減少することは、従来的なビスホスホネート剤形と比較して、顕著に改善された生物学的利用能を有するビスホスホネート組成物を生じる。
【００４７】
本発明の別の態様において、ナノ粒子ビスホスホネートは、Ca++などの多価カチオンと錯体を形成することができ、または難水溶性である他の塩、または難水溶性であるエステルもしくはプロドラッグを形成することができる。このような錯体形成は、水性媒体中でのビスホスホネートの粒子サイズの減少を可能にする。
【００４８】
ビスホスホネートの生物学的利用能は、カプリル酸ナトリウム粒子とビスホスホネートの粒子を混合することによってさらに改善することができ、それによって、過去において必要とされたより大きな投薬量と同じインビボ血液レベルを与えるためにより少ない用量を可能にする。さらに、経口剤形のために、ビスホスホネート粒子は、粒子が腸に到達するまで、粒子の内容物の拡散を遅延させるpH感受性コーティングでコートすることができる。従って、コートされた粒子は、胃腸管の中で現在使用されている従来のビスホスホネートの放出から生じる望ましくない副作用の可能性を少なくすることができる。
【００４９】
本発明の方法および組成物は、骨吸収を阻害するため、ならびに骨吸収およびそれに付随する状態を治療および予防するために有用である。このような状態には、一般的と局所的の両方の骨量減少が含まれる。また、パジェット病などの、異常な構造を有する骨の構築は、異常な骨吸収と関連する可能性がある。「一般的な骨量減少」は、複数の骨格の部位において、または骨格系を通しての骨量減少を意味する。「局所的な骨量減少」は、1つまたは複数の特異的な規定された骨格の部位における骨量減少を意味する。
【００５０】
一般的な骨量減少は、しばしば、骨粗鬆症に付随する。骨粗鬆症は、そのエストロゲン産生が非常に減少している閉経後の女性において最も一般的である。しかし、骨粗鬆症はまた、ステロイド誘導性であり得、および年齢によっては男性においても観察されてきた。骨粗鬆症は、疾患、例えば、関節リウマチによって誘導される可能性があり、これは二次的な原因、例えば、糖質コルチコイド治療によって誘導される可能性があり、またはこれは同定できる原因をほぼ伴わない可能性があり、すなわち、骨粗鬆症である。本発明において、好ましい方法には、骨粗鬆症のヒトにおける異常な骨吸収の治療または予防が含まれる。
【００５１】
局所的な骨量減少は、歯周病、骨折、および補綴周囲の骨溶解と関連付けられてきた（換言すれば、これらの場所で骨吸収は補綴移植物に近接して発生してきた）。
【００５２】
一般的または局所的な骨量減少は疾患から起こる可能性があり、これは、しばしば、ベッドまたは車いすに拘束されている人にとって、またはギプス包帯の中に置かれもしくはけん引されている固定化された手足を有する人にとって、しばしば問題である。
【００５３】
本発明の方法および組成物は、以下の症状または疾患状態を治療および／または予防するために有用である：閉経後の骨粗鬆症を含み得る骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、男性の骨粗鬆症、疾患誘導性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、パジェット病；異常に増加した骨代謝回転；歯周病；補綴周囲の骨溶解と関連する局所的な骨量減少；および骨折。
【００５４】
FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、BONIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標）などの従来のビスホスホネート剤形と比較した、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の利点には以下が含まれる：（1）生物学的利用能の増加；（2）胃腸の炎症の減少；（3）本発明の注射用ビスホスホネート剤形の投与に際しての痛みの減少；（4）錠剤または他の固形剤形のより小さなサイズ；（5）同じ薬理学的効果を得るために必要とされるビスホスホネートのより少ない用量；（6）薬物動態学プロフィールの改善；（7）絶食条件下と比較して食事下で投与された場合での本発明のビスホスホネート組成物の生物学的等価性；（8）溶解速度の増加；（9）本発明の生物付着性ビスホスホネート組成物；および（10）本発明の組成物は、異常な骨吸収に関連する障害の治療のために有用である他の活性薬剤とともに使用することができる。
【００５５】
本発明はまた、集合的にキャリアと呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容されるキャリア、アジュバント、または媒体を含むナノ粒子ビスホスホネート組成物を含む。これらの組成物は、非経口注射（例えば、デポーとして筋肉内、または皮下）、固形、液体、もしくはエアロゾルの型での経口投与、膣、鼻、耳、直腸、眼、局所的（local）（散剤、軟膏、またはドロップ）、口腔、大槽内、腹腔内、または局所的（topical）投与などのために製剤化することができる。
【００５６】
本発明の例示的な剤形は固形剤形および注射用剤形であるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれ、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、またはその組み合わせであってもよいが、これらに限定されるものではない。固形用量錠剤製剤が好ましい。好ましい型において、注射用製剤の量は、筋肉内または皮下の注射によってヒト患者への連続的放出のためにデポー中で維持される。
【００５７】
A. 定義
本発明は、以下および本願を通して示されるような、いくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００５９】
ビスホスホネートの粒子に関連して本明細書で使用される場合、「安定な」は、ビスホスホネート粒子が、粒子間引力に起因して認識できるように塊になるかもしくは凝集しない、またはさもなくば粒子サイズを自発的に増加しないことを意味する。
【００６０】
「約2000nm未満の有効平均粒子サイズ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、重量で少なくとも50%のビスホスホネート粒子が、約2000nm未満のサイズを有することを意味する。
【００６１】
「従来の」または「ナノ粒子でない」ビスホスホネートという用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒子サイズを有するビスホスホネートを意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性薬剤は、約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投薬量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療有効量は、たとえこのような投薬量が当業者によって治療有効量と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【００６３】
「異常な骨吸収」という用語は、本明細書で使用される場合、局所的に、または全体としての骨格中のいずれかで、骨形成の程度を超える骨吸収の程度を意味する。または、「異常な骨吸収」は、異常な構造を有する骨の形成に付随する可能性がある。
【００６４】
「骨吸収を阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、破骨細胞の形成または活性の直接的または間接的な変化による骨吸収の治療または予防を意味する。骨吸収の阻害とは、破骨細胞の形成または活性の直接的または間接的な変化を通しての、骨量減少の治療およびまたは予防、とりわけ、ミネラル相および／または有機マトリックス相のいずれかからの既存の骨の除去の阻害をいう。
【００６５】
「粒子」という用語は、本明細書で使用される場合、それらのサイズ、形状、または形態に関わらず、別個の粒子、ペレット、ビーズ、または顆粒の存在によって特徴付けられる物質の状態をいう。「多粒子」という用語は、本明細書で使用される場合、それらのサイズ、形状、または形態に関わらず、複数の別個のまたは凝集した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒、またはその混合物の存在によって特徴付けられる物質の状態をいう。
【００６６】
B. 本発明のビスホスホネート組成物の好ましい特徴
1. 生物学的利用能の増加
ナノ粒子ビスホスホネート、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネート、経口剤形を含む本発明の組成物は、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標）などの以前の従来のビスホスホネート組成物と比較した場合に、より増加した生物学的利用能を示し、およびより少ない用量を必要とすることが提案される。
【００６７】
キレート剤を含むナノ粒子ビスホスホネート組成物については、キレート剤の粒子は、胃腸管の中のカチオンに結合することによってビスホスホネートの生物学的利用能を改善する。経口剤形などの特定の剤形については、ナノ粒子ビスホスホネートの生物学的利用能はまた、カプリル酸ナトリウムの付加によって改善される。また、経口剤形などの特定の剤形については、ビスホスホネートが小腸に到達する前に溶解を防止するためのpH感受性コーティングを有するビスホスホネート粒子のコーティングが、食道および胃への有害な効果を減少する。
【００６８】
ナノ粒子ビスホスホネート組成物によって可能とされるものなどのより少ないビスホスホネート投薬量は、従来的なナノ粒子ではないビスホスホネート、特に、アレンドロン酸ナトリウムの投与から生じ得る有害な胃腸の効果を生じる潜在能力を減少することによって患者に恩典を与える。これらの効果は、食道、胃、腸、および直腸、特に上部胃腸管、すなわち、食道および胃において起こる可能性がある。FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標）などの従来のビスホスホネートについての非限定的な有害な胃腸の効果には、GERP、食道炎、消化不良、潰瘍、食道の炎症、食道の穿孔、腹痛、および便秘が含まれるがこれらに限定されない。
【００６９】
2. 本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の薬物動態学的プロフィールは、組成物を摂取する被験体の食事または絶食状態によって影響されない
本発明の組成物は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネートを含み、ここで、ビスホスホネートの薬物動態学的プロフィールは、組成物を摂取する被験体の食事または絶食状態によって実質的に影響されない。このことは、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネートを含むナノ粒子組成物が、絶食状態に対して食事状態で投与されるときに、吸収されるビスホスホネートの量または薬物吸収の速度に認識できる違いがほとんど存在しないかまたは全く存在しないことを意味する。
【００７０】
食物の効果を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体が食物のありまたはなしのいずれかで用量を摂取することを補償する必要がないことによる、被験体の便利さの増加、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。このことは有意義である。なぜなら、ビスホスホネート、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのナノ粒子ビスホスホネートに伴う被験体のコンプライアンスは乏しく、そのために薬物が処方される医学的状態の増加が観察される可能性があるからである。
【００７１】
本発明はまた、哺乳動物被験体に投与されたときに、望ましい薬物動態学的プロフィールを有する、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物を好ましく提供する。少なくとも1種のビスホスホネートを含む組成物の望ましい薬物動態学的プロフィールには、以下が含まれるがこれに限定されない：（1）投与後に哺乳動物の血漿においてアッセイされたときに、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））についてのCmaxよりも好ましくは大きい、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのビスホスホネートについてのCmax、ならびに／または（2）投与後に哺乳動物の血漿においてアッセイされたときに、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））についてのAUCよりも好ましくは大きい、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのビスホスホネートについてのAUC、ならびに／または（3）投与後に哺乳動物の血漿においてアッセイされたときに、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））についてのTmaxよりも好ましくは小さい、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などのビスホスホネートについてのTmax。望ましい薬物動態学的プロフィールは、本明細書で使用される場合、ビスホスホネートの初期用量後に測定される薬物動態学的プロフィールである。
【００７２】
1つの態様において、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物は、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））を用いた比較の薬物動態学的試験において、ナノ粒子でないビスホスホネート製剤によって示されるTmaxの、約90%を超えない、約80%を超えない、約70%を超えない、約60%を超えない、約50%を超えない、約30%を超えない、約25%を超えない、約20%を超えない、約15%を超えない、約10%を超えない、または約5%を超えないTmaxを示す。
【００７３】
別の態様において、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物は、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））を用いた比較の薬物動態学的試験において、ナノ粒子でないビスホスホネート製剤によって示されるCmaxよりも、少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%大きいCmaxを示す。
【００７４】
さらに別の態様において、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種の本発明のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物は、同じ投薬量で投与された同じビスホスホネートのナノ粒子でない製剤（例えば、FOSAMAX（登録商標）、AREDIA（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、B0NIVA（登録商標）、およびZOMETA（登録商標））を用いた比較の薬物動態学的試験において、ナノ粒子でないビスホスホネート製剤によって示されるAUCよりも、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、または少なくとも約900%少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、少なくとも約1200%大きいAUCを示す。
【００７５】
3. 絶食状態に対して食事状態において投与されたときの本発明のビスホスホネート組成物の生物学的等価性
本発明はまた、絶食状態における被験体への組成物の投与が、食事状態における被験体への組成物の投与に対して生物学的に等価である、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種の本発明のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物を含む。絶食状態に対して食事状態において投与されたときのナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物の吸収の違いは、好ましくは、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００７６】
本発明の1つの態様において、本発明は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種の本発明のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物を含み、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与は、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmaxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、食事状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの結果または方法は、AUCおよびCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25までの間にあるならば、生物学的に等価である（Tmax測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25までの間になければならず、Cmaxについての90% CIが0.70から1.43までの間になければならない。
【００７７】
4. 本発明のビスホスホネート組成物の溶解プロフィール
アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種の本発明のナノ粒子ビスホスホネートを含む本発明の組成物は、予測に反して劇的な溶解プロフィールを有する。より速い溶解は、一般的により速い作用の開始およびより高い生物学的利用能に導くので、投与されたビスホスホネートの迅速な溶解が好ましい。少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物溶解プロフィールおよび生物学的利用能を改善するために、100%に近づくレベルを到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用である。
【００７８】
少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む本発明の組成物は、好ましくは、約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロフィールを有する。本発明の他の態様において、少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物の少なくとも約30%または少なくとも約40%が約5分間以内に溶解される。さらに他の態様において、好ましくは、少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物の少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、または少なくとも約80%が約10分間以内に溶解される。最後に、本発明の別の態様において、好ましくは、少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートを含む組成物の少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、または少なくとも約100%が約20分間以内に溶解される。
【００７９】
溶解は、好ましくは、区別する媒体中で測定される。このような溶解媒体は、胃液中で異なる溶解プロフィールを有する2つの製品についての2つの異なる溶解曲線を生じ、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method )（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。
【００８０】
5. 本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の再分散プロフィール
本発明の1つの態様において、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物は、粉末を含む固形剤形に製剤化され、これは、再分散したビスホスホネート粒子の有効平均粒子サイズが約2ミクロン未満であるように再分散する。このことは有意義である。なぜなら、投与の際にナノ粒子ビスホスホネート組成物がナノ粒子の粒子サイズまで再分散しないならば、剤形は、ナノ粒子の粒子サイズにビスホスホネートを製剤化することによって与えられた恩典を失う可能性があるからである。
【００８１】
確かに、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物は、ビスホスホネートの小さな粒子サイズからの恩典を受ける。ビスホスホネートが投与の際に小さな粒子サイズに再分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および遊離の自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集したビスホスホネート粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成とともに、ビスホスホネート剤形の生物学的利用能は低下する可能性がある。
【００８２】
さらに、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物は、再分散ビスホスホネート粒子の有効平均粒子サイズが約2ミクロン未満であるように、生物関連性の水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子ビスホスホネート粒子の劇的な再分散を示す。このような生物関連性水性媒体は、培地の生物学的関連性のための基礎を形成するイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生物関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはその組み合わせの水溶液であり得る。生物関連媒体中のこのような再分散は、ビスホスホネート剤形のインビボ効力を予測する。
【００８３】
生物関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生物関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００８４】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な塩、強力な塩基、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸の塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００８５】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01N HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト条件に最も代表的である。
【００８６】
0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な産生条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での食事条件を模倣するために利用されてもよい。
【００８７】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００８８】
本発明の他の態様において、再分散された本発明のビスホスホネート粒子（水性、生物関連、または任意の他の適切な媒体中に再分散される）は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定されるような、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒子サイズを有する。有効平均粒子サイズを測定するためのこのような適切な方法は当業者に公知である。
【００８９】
再分散性は、当技術分野で公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、「ポリマー性表面安定剤およびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの相乗的組み合わせを含む固形用量ナノ粒子組成物（Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate）」についての米国特許第6,375,986号を参照されたい。
【００９０】
6. 他の活性薬剤とともに使用されるナノ粒子ビスホスホネート組成物
アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸などの少なくとも1種の本発明のナノ粒子ビスホスホネートを含む本発明の組成物は、骨吸収および関連する状態を治療する際に有用である1種または複数の化合物をさらに含むことができる。本発明の組成物はこのような他の活性薬剤と同時製剤化することができ、または本発明の組成物は、このような活性薬剤とともに同時投与され、もしくは連続して投与することができる。
【００９１】
例示的な活性薬剤には、カルシウムサプリメント、選択的エストロゲンモジュレーター（例えば、ラロキシフェン（EVISTA（登録商標）））、カルシトニン（CALCIMAR（登録商標）またはMIACALCIN（登録商標））などのホルモン、および副甲状腺ホルモン（PTH(1-84)およびPTH (1-34)（例えば、テリパラチド（FORTEO（登録商標））を含む）が含まれるがこれらに限定されない。
【００９２】
C. 組成物
本発明は、少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートおよび少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物を提供する。これらの表面安定剤は、好ましくは、ビスホスホネート粒子の表面に吸着されるかまたはその表面に付随される。ビスホスホネート粒子がカチオンとの錯体中で存在するならば、表面安定剤は、ビスホスホネート錯体の表面に吸着されるかまたはその表面に付随される。本発明において有用である表面安定剤は、ビスホスホネート粒子またはそれ自体と化学的に反応しない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、分子間の架橋結合を本質的に含まない。別の態様において、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物は、2つ以上の表面安定剤を含むことができる。
【００９３】
本発明はまた、Ca++などの多価カチオンと錯体形成したナノ粒子ビスホスホネート、または難水溶性の他の塩、または難水溶性のエステルもしくはプロドラッグを含む。このような錯体形成は、水性媒体中でのビスホスホネートの粒子サイズの減少を可能にする。
【００９４】
ナノ粒子ビスホスホネート組成物は、集合的にキャリアと呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容されるキャリア、アジュバント、または媒体を含むことができる。これらの組成物は、経口剤形および注射用剤形を含むがこれらに限定されない、任意の薬学的に許容される剤形に製剤化することができる。
【００９５】
1. ビスホスホネート
本発明の方法および組成物は、アレンドロネート、パミドロネート、リセドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、およびゾレンドロン酸を含むがこれらに限定されないビスホスホネートを含む。ビスホスホネートは、適用可能な場合、実質的に光学的に純粋なエナンチオマーの1つの型で、またはエナンチオマーの混合物、ラセミ化合物、もしくはその他のいずれかで存在してもよい。本発明のビスホスホネートはまた、「ビスホスホネートの化合物」として区別なく呼ばれる。本発明のビスホスホネートは化学式：
2008533173.tif 000012
に対応し、式中、AおよびXは、H、OH、ハロゲン、NH2、SH、フェニル、C1-C30アルキル、C1-C30置換アルキル、C1-C10アルキルまたはジアルキル置換NH2、C1-C10アルコキシC1-C10アルキルまたはフェニル置換チオ、C1-C10アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、およびベンジルからなる群より独立して選択される。
【００９６】
前述の化学式において、十分な原子が化学式のために選択されるならば、アルキル基は、直鎖状、分枝状、または環状であり得る。C1-C30置換アルキルは広範な種々の置換基を含むことができ、非限定的な例は、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、NH2、C1-C10アルキルまたはジアルキル置換NH2、OH、SH、およびC1-C10アルコキシからなる群より選択されるものを含む。
【００９７】
前述の化学式はまた、Aおよび／またはX置換基のために、複合炭素環、芳香族および複素環の構造を含むことが意図され、その非限定的な例には、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチル、およびクロロフェニルチオが含まれる。
【００９８】
好ましい構造は、AがH、OH、およびハロゲンからなる群より選択され、XがC1-C30アルキル、 C1-C30置換アルキル、ハロゲンおよび C1-C10アルキルまたはフェニル置換チオからなる群より選択されるものである。より好ましい構造は、AがH、OH、およびClからなる群より選択され、XがC1-C30アルキル、C1-C30置換アルキル、Clおよびクロロフェニルチオからなる群より選択されるものである。最も好ましいものは、AがOHであり、Xが3-アミノプロピル部分であり、その結果、得られる化合物は4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホネート、すなわち、アレンドロネートである場合である。
【００９９】
ビスホスホネートの薬学的に許容される塩および誘導体もまた本発明において有用である。塩の非限定的な例には、アルカリメタル（alkali metal）、アルカリ金属（alkaline metal）、アンモニウム、モノ-、ジ-、トリ-、またはテトラ-C1-C30-アルキル置換アンモニウムからなる群より選択されるものが含まれる。好ましい塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウムの塩からなる群より選択されるものである。誘導体の非限定的な例には、エステル、水和物、およびアミドから選択されるものが含まれる。
【０１００】
「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、ビスホスホネートの塩および誘導体が、それがそこから誘導された遊離の酸と同じ一般的な薬物動態学的特性を有し、かつ毒性の観点から受け入れ可能であることを意味する。
【０１０１】
「ビスホスホネート」および「ビスホスホネート類」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の治療薬剤に言及する際に、ジホスホネート、ビホスホン酸、およびジホスホン酸、ならびにこれらの物質の誘導体もまた含むことを意味する。ビスホスホネートまたはビスホスホネート類に言及する際の特定の命名法の使用は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定することを意味しない。当業者による使用における現在の混じり合った命名法のために、本発明におけるビスホスホネート化合物の特定の重量またはパーセンテージへの言及は、本明細書で他に示されない限り、酸の活性重量に対してである。例えば、「アレンドロン酸活性重量に基づく、アレンドロネート、その薬学的に許容される塩、およびその混合物からなる群より選択される、骨吸収を阻害するビスホスホネートの約70mg」という語句は、選択されるビスホスホネート化合物の量が、70mgのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。
【０１０２】
本発明において有用なビスホスホネートの非限定的な例には以下が含まれる。
・アレンドロン酸、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸。
・アレンドロネート（アレンドロン酸ナトリウムまたは一ナトリウム水和物としても知られる）、4-アミノ-1-ヒドロキシブチリデン-1,1-ビスホスホン酸一ナトリウム水和物。
・アレンドロン酸およびアレンドロネートは、1990年5月1日に発行されたKieczykowskiらへの米国特許第4,922,007号、1991年5月28日に発行されたKieczykowskiらへの米国特許5,019,651号に記載されており、これらの両方はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
・米国特許第4,970,335号に記載されるような、シクロヘプチルアミノメチレン-1,1-ビスホスホン酸、YM175、Yamanouchi（シマドロネート）。
・ベルギー国特許第672,205号およびJ. Org. Chem 32, 4111 (1967)に記載されている1,1-ジクロロメチレン-1,1-ジホスホン酸（クロドロン酸）、および二ナトリウム塩（クロドロネート、Procter and Gamble）。
・1-ヒドロキシ-3-(1-ピロリジニル)-プロピリデン-1,1-ビスホスホン酸（EB-1053）。
・1-ヒドロキシエタン-1,1-ジホスホン酸（エチドロン酸）。
・米国特許第4,927,814号に記載されている1-ヒドロキシ-3-(N-メチル-N-ペンチルアミノ)プロピリデン-1,1-ビスホスホン酸、BM-2-210955としてもまた公知、Boehringer-Mannheim（イバンドロネート）。
・[(シクロヘプチル-アミノ)メチレン]ビスホスホン酸（インカドロン酸）。
・6-アミノ-1-ヒドロキシへキシリデン-1,1-ビスホスホン酸（ネリドロネート）。
・3-(ジメチルアミノ-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸（オルパドロネート）。
・3-アミノ-1-ヒドロキシプロピリデン-1,1-ビスホスホン酸（パミドロネート）。
・米国特許第4,761,406号に記載されている[2-(2-ピリジニル)エチリデン]-1,1-ビスホスホン酸（ピリドリネート）。
・1-ヒドロキシ-2-(3-ピリジニル)-エチリデン-1,1-ビスホスホン酸（リセドロネート）。
・米国特許第4,876,248号に記載されている(4-クロロフェニル)チオメタン-1,1-ジスホスホン酸（チルドロネート）。
・1-ヒドロキシ-2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチリデン-1,1-ビスホスホン酸（ゾレンドロネート）。
・例示的なビスホスホネートには、アレンドロネート、インカドロネート、オルパドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、ネリドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、それらの薬学的に許容される塩、例えば、アレンドロネートナトリウムおよびアレンドロネート一ナトリウム三水和物、およびそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない
【０１０３】
2. 表面安定剤
1種以上の表面安定剤の組み合わせが、本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物において使用することができる。適切な表面安定剤には、有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。表面安定剤には、非イオン性、イオン性、アニオン性、カチオン性、および両性イオン性の表面安定剤が含まれる。
【０１０４】
界面活性剤の代表的な例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸塩、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロール一ステアリン酸、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のTween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などのTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes 3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらは、エチレンオキサイドおよびプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic 908（登録商標）、Poloxamine 908（登録商標）としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200（登録商標）、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）； Crodestas F- 110（登録商標）、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin-1OG（登録商標）またはSurfactant 10-G（登録商標）（Olin Chemicals, Stamford, CT）としても公知；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシル(-D-グルコピラノシド；n-デシル(-D-マルトピラノシド；n-ドデシル(-D-グルコピラノシド；n-ドデシル(-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-(-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル(-D-チオグルコシド；n-ヘプチル(-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-マグネシウムチルグルカミド；n-ノイル(-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-(-D-グルコピラノシト；オクチル(-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ビニルピロリドンおよび酢酸���ニルのランダムコポリマーなど。
【０１０５】
有用なカチオン性表面安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、ポリサッカリド、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、双性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、カチオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリル酸トリメチルアンモニウム臭化物（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリル酸ジメチル硫酸塩。他の有用なカチオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：カチオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウム塩化物、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム臭化物、ココナッツトリメチルアンモニウム塩化物または臭化物、ココナッツメチルジヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、デシルトリエチルアンモニウム塩化物、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、C12-15-ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ココナッツジメチルヒドロキシエチルアンモニウム塩化物または臭化物、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチル硫酸塩、ラウリルジメチルベンジルアンモニウム塩化物または臭化物、ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム塩化物または臭化物、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム塩化物一水和物、ジメチルジデシルアンモニウム塩化物、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム塩化物、トリメチルアンモニウムハロゲン化物、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム塩化物、N-ジデシルジメチルアンモニウム塩化物、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化物一水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム塩化物およびドデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム塩化物、ラウリルトリメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルメチルアンモニウム塩化物、アルキルベンジルジメチルアンモニウム臭化物、C12、C15、C17トリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム塩化物、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウム塩化物（DADMAC）、ジメチルアンモニウム塩化物、アルキルジメチルアンモニウムハロゲン化物、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、デシルトリメチルアンモニウム臭化物、ドデシルトリエチルアンモニウム臭化物、テトラデシルトリメチルアンモニウム臭化物、メチルトリオクチルアンモニウム塩化物（(ALIQUAT 336）、POLYQUAT、テトラブチルアンモニウム臭化物、ベンジルトリメチルアンモニウム臭化物、コリンエステル（例えば、脂肪��のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムおよび塩化セチルピリジニウム、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化塩、MIRAPOL、ALKAQUAT（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン酸化物；イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリル ジメチルアンモニウム塩化物]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウム塩化物]；ならびにカチオン性グアー。
【０１０６】
このような例示的なカチオン性表面安定剤および他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【０１０７】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、式NR1R2R3R4(+)の塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン性有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については：
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）Rl-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが精製脂肪族フラグメントである。
【０１０８】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘナルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム塩化物（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアルアルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアルアルコニウムベントナイト、ステアアルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウム臭化物。
【０１０９】
これらの表面安定剤の大部分は既知の薬学的賦形剤であり、参照により本明細書に具体的に組み入れられる、the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、the Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）に詳細に記載されている。
【０１１０】
ポビドンポリマー
ポビドンポリマーは、注射用ナノ粒子ビスホスホネート組成物を製剤化する際の使用のための例示的な表面安定剤である。ポビドンポリマーはまた、ポリビドン、ポビドナム、PVP、およびポリビニルピロリドンとしても知られており、Kollidon（登録商標）（BASF Corp.）およびPlasdone（登録商標）（ISP Technologies, Inc.）の商品名の下で販売されている。これらは、1-エテニル-2-ピロリドンポリマーおよび1-ビニル-2-ピロリドンポリマーの化学名を有する多分散高分子である。ポビドンポリマーは、約10,000から約700,000の範囲の平均分子量を有する一連の製品として商業的に製造されている。哺乳動物に投与されるための薬物化合物のための表面修飾剤として有用であるために、ポビドンポリマーは、約40,000ダルトン未満の分子量を有さなければならない。40,000より大きな分子量は、身体からの除去が困難だからである。
【０１１１】
ポビドンポリマーは、例えば、Reppeのプロセスによって調製され、これは、（1）Reppeのブタジエン合成によって、アセチレンおよびホルムアルデヒドから1,4-ブタンジオールを得る工程；（2）銅の上で200℃で1,4-ブタンジオールを脱水素して、γ-ブチロラクトンを形成する工程；および（3）γ-ブチロラクトンをアンモニアと反応させて、ピロリドンを産生する工程を含む。引き続くアセトンでの処理は、ピロリドンモノマーを与える。重合は、H2OおよびNH3の存在下で加熱することによって実行される、The Merck Index, 10th Edition, pp. 7581 (Merck & Co., Rahway, NJ, 1983)を参照されたい。
【０１１２】
ポビドンポリマーの製造プロセスは、等しくない鎖長、従って、異なる分子量の分子を含むポリマーを産生する。これらの分子の分子量は、各特定の市販の等級のための平均または平均値の周辺で変化する。ポリマーの分子量を直接的に決定することは困難であるので、最も広範に使用されている種々の分子量の等級を分類する方法は、粘度測定に基づくK値による。種々の等級のポビドンポリマーのK値は、平均分子量の関数を表し、粘度測定から誘導され、Fikentscher式に従って計算される。
【０１１３】
重量平均分子量、Mwは、光散乱によるなどの個々の分子の重量を測定する方法によって決定される。表1は、そのすべてが溶解性である、いくつかの市販のポビドンポリマーについての分子量データを提供する。
【０１１４】
【表１】
2008533173.tif 000013
*分子量が40,000ダルトンよりも大きいので、このポビドンポリマーは非経口的に投与される（すなわち、注射される）薬物化合物のための表面安定剤としては有用ではない。
**Mvは粘度平均分子量であり、Mnは数平均分子量であり、およびMwは重量平均分子量である。MwおよびMnは、光散乱および超遠心分離によって決定され、Mvは粘度測定によって決定された。
【０１１５】
表1において提供されるデータに基づく、例示的な有用な市販のポビドンポリマーには、プラスドン（Plasdone） C-15（登録商標）、コリドン（Kollidon）12 PF（登録商標）、コリドン17 PF（登録商標）、およびコリドン25（登録商標）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１１６】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、浸透促進剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【０１１７】
代表的な結合剤またはバインダーはデンプンペーストまたはメチルセルロースである。
【０１１８】
充填剤の例は、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンである。結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）である。
【０１１９】
適切な潤滑剤には、圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤が含まれ、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
【０１２０】
ナノ粒子ビスホスホネートを含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤との混合物中にあり得る。このような賦形剤は、懸濁液、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムである。
【０１２１】
甘味料の例は、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）である。香料の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などである。
【０１２２】
保存料の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの四級化合物である。
【０１２３】
緩衝液の例は、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸から作られた緩衝液である。
【０１２４】
湿潤剤または分散剤の例は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンまたは脂肪酸とのn-アルキレンオキサイドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸、または調査脂肪族アルコールとのエチレンオキサイドの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール一オレイン酸塩、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキサイドの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタン一オレイン酸塩である。
【０１２５】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【０１２６】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【０１２７】
発泡剤の例は、有機酸および炭酸または重炭酸などの発泡性の対である。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【０１２８】
4. 錯化剤
ナノビスホスホネートは、Ca++、Zn2+、Mn2+などの多価もしくは二価カチオン、または難水溶性の他の塩、または難水溶性のエステルもしくはプロドラッグと錯体形成することができる。このような錯体形成は、水性媒体中でのビスホスホネートの粒子サイズの減少を可能にする。
【０１２９】
5. 増強剤
本発明の組成物のビスホスホネート成分には、例えば、活性成分の生物学的利用能または治療効果を修飾するために増強剤化合物が付随してもよい。本明細書で使用される場合、「増強剤」という用語は、ヒトなどの動物の中の胃腸管を横切る正味の輸送を促進することによって、活性成分の吸収および／または生物学的利用能を増強することができる化合物をいう。増強剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：中鎖脂肪酸；グリセリドおよびトリグリセリドを含むその塩、エステル、エーテルおよび誘導体；非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノールまたはソルビタンまたはグリセロール脂肪酸エステルと、エチレンオキサイドを反応させることによって調製することができるもの；シトクロムP450阻害剤、P-糖タンパク質阻害剤など；ならびにこれらの薬剤の2つ以上の混合物。
【０１３０】
6. ナノ粒子ビスホスホネートの固形剤形
本発明の複数粒子またはモノリシック経口ナノ粒子ビスホスホネート組成物は、好ましくは、キレート剤、カプリル酸ナトリウム、およびpH感受性コーティングの少なくとも1つを含む。
【０１３１】
FOSAMAX（登録商標）、ACTONEL（登録商標）、DIDRONEL（登録商標）、およびB0NIVA（登録商標）などのビスホスホネートの従来的な錠剤は限られた生物学的利用能を有する。ビスホスホネートは水溶性であるが、これは、一般的には、高い生物学的利用能と関連し、投与の際には、従来的なビスホスホネートは、しばしば、周囲の環境中のカチオンと錯体形成しかつ沈殿し、それによって、細胞拡散を阻害する。本発明の経口剤形におけるキレート剤の存在は、ビスホスホネートの代わりに胃腸管中に存在するカチオンに結合することによって、活性成分の生物学的利用能を増強することが提案されている。
【０１３２】
代表的なキレート剤は、α-ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、（ラクトフェリン）、α-ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、エチレンジアミン四酢酸（「EDTA」）、およびエチレングリコール-b-s-(ベータ-アミノエチルエーテル)-N,N,N,N1-四酢酸（「EGTA」）、およびそれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびそれらの誘導体（例えば、γ-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸およびその誘導体、およびアラニン二酢酸である。好ましいキレート剤はEDTAおよびEGTAである。最も好ましいキレート剤はEDTAである。
【０１３３】
本発明の実施において有用であるpH感受性コーティングは、好ましくは、Eudragit（登録商標）シリーズのポリマーおよびその混合物として市販されている、メタクリル酸、メタクリレートおよびそれらのフタル酸エステルのアニオン性ポリマーである。
【０１３４】
ビスホスホネートの生物学的利用能は、カプリル酸ナトリウム粒子とビスホスホネートの粒子を混合し、それによって、より少ない用量が、過去において必要とされたより多い投薬量と同じインビボ血液レベルを与えることを可能にすることによってさらに改善される。
【０１３５】
さらに、ビスホスホネート粒子は、組成物が腸に到達するまでビスホスホネート粒子の拡散を遅延させるpH感受性コーティングでコートすることができる。従って、コートされた粒子は、胃腸管の中で現在使用されているビスホスホネートの放出から生じる望ましくない副作用の可能性を低下させる。
【０１３６】
本発明に従う多粒子またはモノリシック経口修飾放出組成物は、任意の適切な剤形に取り込まれてもよい。典型的には、剤形は、異常な骨吸収に関連する障害の治療のためのビスホスホネートの粒子、カプリル酸ナトリウムの粒子およびキレート剤の粒子の異なる集団のブレンドである。これらの粒子は、好ましくは、pH感受性コーティングでコートされる。これらの粒子はブレンドされてもよく、ハードまたはソフトゼラチンカプセルなどの適切なカプセルに充填されたブレンドであってもよい。成分含有粒子は、ミニ錠剤に圧縮されてもよい（任意にさらなる賦形剤を有する）。
【０１３７】
本発明に従う組成物は、異なるインビトロ溶解プロフィールを有するビスホスホネート含有粒子の少なくとも2つの集団を含んでもよい。このような溶解プロフィールは、例えば、2つ以上の集団に存在する組成物を変化させること、または各集団に存在するビスホスホネート粒子の粒子サイズを変化させることによって変化させることができる。
【０１３８】
好ましくは、操作上、本発明の組成物およびこの組成物を含む固形経口剤形は、活性成分が腸に到達するまでビスホスホネートを放出しない。ビスホスホネートの放出は、上記のように、活性成分、カプリル酸ナトリウムおよび好ましくは、キレート剤の上のpH感受性コーティングの使用によって遅延される。
【０１３９】
7. 本発明の注射用ナノ粒子ビスホスホネート製剤
本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物の注射用剤形は、好ましくは、少なくとも1種のナノ粒子ビスホスホネートおよび少なくとも1種の表面安定剤を含み、ここで、ナノ粒子ビスホスホネートは、塩または難水溶性のプロドラッグと錯体形成される。この錯体はまた、多価カチオン、好ましくは、Ca++、Zn2+、またはMn2+などの二価カチオンを含むことができる。このような多価または二価カチオンの存在は、投与される組成物の副作用および炎症の劇的な減少を生じる。
【０１４０】
1つの態様において、この組成物は、筋肉内または皮下注射のための注射用剤形に製剤化され、ここで、組成物中のビスホスホネート濃度は約0.1%から約60%まで(w/v)の範囲である。
【０１４１】
1つの例示的な態様において、本発明は、少ない注射量の高い薬物濃度を含むことができるナノ粒子ビスホスホネートを提供する。例示的な組成物は、w/w %に基づき以下を含む：
ビスホスホネート    5〜50%
表面安定剤          0.1〜50%
保存剤              0.05〜0.25%
pH調整剤            約6から約7までのpH
注射用の水          適量
【０１４２】
例示的な保存剤には、メチルパラベン（w/w %に基づき約0.18%）、プロピルパラベン（w/w %に基づき約0.02%）、フェノール（w/w %に基づき約0.5%）、およびベンジルアルコール（v/v%に基づき2%まで）が含まれる。例示的なpH調整剤は水酸化ナトリウムであり、例示的な液体キャリアは注射用の滅菌水である。他の有用な保存剤、pH調整剤、および液体キャリアは当技術分野において周知である。
【０１４３】
本発明の1つの態様において、一定の期間にわたって哺乳動物への薬物の連続的な送達を提供するための皮下または筋肉内のデポーを形成する注射用ナノ粒子ビスホスホネート組成物が提供される。期間は、最大約1週間、最大約2週間、最大約3週間、最大約4週間、最大約1ヶ月間、最大約2ヶ月間、最大約3ヶ月間、最大約4ヶ月間、最大約5ヶ月間、最大約6ヶ月間、最大約7ヶ月間、最大約8ヶ月間、最大約9ヶ月間、最大約10ヶ月間、最大約11ヶ月間、最大約12ヶ月間、最大約18ヶ月間、最大約2年間、最大約30ヶ月間、最大約3年間、最大約3 1/2年間、最大約4年間、最大約4 1/2年間、または最大約5年間、または生涯に1回であってもよい。
【０１４４】
8. ナノ粒子ビスホスホネート粒子サイズ
本明細書で使用される場合、粒子サイズは、当業者に周知である従来的な粒子サイズ測定技術によって測定されるような重量平均粒子サイズに基づいて決定される。このような技術には、例えば、沈降場フロー分別、光子相関スペクトル分析、光散乱、およびディスク遠心分離が含まれる。
【０１４５】
本発明の組成物は、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満の有効平均粒子サイズを有する少なくとも1種のビスホスホネートを含む。本発明の他の態様において、ビスホスホネート粒子は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるような、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約650nm未満、約600nm未満、約550nm未満、約500nm未満、約450nm未満、約400nm未満、約350nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒子サイズを有する。
【０１４６】
「約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する」は、少なくとも50%のビスホスホネート粒子が、重量によって、有効平均未満の粒子サイズ、すなわち、約2000nm未満を有することを意味する。「有効平均粒子サイズ」が約1900nm未満であるならば、上記の技術によって測定されるような場合に、少なくとも50%のビスホスホネート粒子が約1900nm未満のサイズを有する。同じことは、上記に言及した他の粒子サイズについても真実である。他の態様において、ビスホスホネート粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約99%が有効平均よりも小さな粒子サイズ、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などを有する。
【０１４７】
本発明において、ナノ粒子ビスホスホネート組成物のD50についての値は、重量で50%のビスホスホネート粒子がその下に含まれる粒子のサイズである。同様に、D90は、重量で90%のビスホスホネート粒子がその下に含まれる粒子のサイズである。
【０１４８】
9. ナノ粒子ビスホスホネート化合物および表面安定剤の濃度
ビスホスホネートおよび1種または複数の表面安定剤の相対量は広範に変化し得る。個々の成分の最適量は、例えば、特定のビスホスホネート、ならびに親水性-親油性バランス（HLB）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などの選択された表面安定剤の物理的および化学的特性に依存する。
【０１４９】
好ましくは、ビスホスホネートの濃度は、ビスホスホネート、および他の賦形剤を含まない少なくとも1種の表面安定剤の全体の合わせた重量に基づいて、重量で約99.5％から約0.001%、約95%から約0.1%、または約90%から約0.5%で変化し得る。より高濃度のビスホスホネートが、用量およびコストの効率の観点から一般的に好ましい。
【０１５０】
好ましくは、表面安定剤の濃度は、ビスホスホネート、および他の賦形剤を含まない少なくとも1種の表面安定剤の全体の合わせた乾燥重量に基づいて、重量で約0.5％から約99.999%、約5.0%から約99.9%、または約10%から約99.5%で変化し得る。
【０１５１】
D. ナノ粒子ビスホスホネート組成物を作製する方法
ナノ粒子ビスホスホネート組成物は、例えば、ミリング、均質化、沈殿、または超臨界流体粒子生成技術などの当技術分野において公知である任意の適切な方法を使用して作製することができる。ビスホスホネート粒子が水性媒体中でサイズを減少される場合、ビスホスホネートは、最初に、Ca++、Zn2+、もしくはMn2+などの多価もしくは二価カチオン、または難水溶性の他の塩、または難水溶性のエステルもしくはプロドラッグと錯体形成され、薬物の水溶性を減少する。
【０１５２】
ナノ粒子活性薬剤組成物を作製する例示的な方法は米国特許第5,145,684号に記載されている。ナノ粒子活性薬剤組成物を作製する方法はまた、
2008533173.tif 000014
において記載され、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【０１５３】
水性媒体中で粒子サイズを減少するために、ビスホスホネートは、薬物の水溶性を減少するために、Ca++、Zn2+、またはMn2+などの多価または二価カチオンと錯体形成される。得られるナノ粒子ビスホスホネート組成物または分散液は、固体、半固体、または液体の剤形の製剤、例えば、液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、制御放出製剤、迅速溶解製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、混合即時放出および制御製剤などの中で利用することができる。
【０１５４】
本発明のナノ粒子ビスホスホネート製剤を調製する例示的な方法は以下の工程を含む：（1）所望の投薬量のビスホスホネート錯体を、薬物が難溶解性である液体分散媒体中で分散させる工程；および（2）約2000nm未満の有効平均粒子サイズまで、ビスホスホネート錯体の粒子サイズを機械的に減少させる工程。表面安定化剤は、ビスホスホネート錯体の粒子サイズの減少の前、その間、またはその後のいずれかに分散媒体に加えることができる。液体分散媒体は、サイズ減少プロセスの間に、生理学的pH、例えば、約3.0から約8.0までの範囲内に；より好ましくは、サイズ減少プロセスの間に、約5.0から約7.5の範囲内に維持することができる。好ましくは、サイズ減少プロセスのために使用される分散媒体は水性であるが、ビスホスホネートが難溶解性である任意の分散媒体を使用することができ、これは例えば、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールである。
【０１５５】
粒子サイズ減少法を使用して、ビスホスホネートの粒子サイズは、約2000nm未満の有効平均粒子サイズまで減少される。ビスホスホネートの粒子サイズ減少のために機械的力を提供する有効な方法には、ボールミリング、媒体ミリング、および均質化、例えば、Microfluidizer（登録商標）(Microfluidics Corp.)を用いる均質化が含まれる。ボールミリングは、粉砕媒体、薬物、安定化剤、および液体を使用する低エネルギーミリングプロセスである。材料はミリング容器中に配置され、これは、媒体が滝のように流れ、押し込むことによって薬物粒子サイズを減少するように、最適な速度で回転される。使用される媒体は高い密度を有さなければならない。なぜなら、粒子減少のためのエネルギーは、重力および摩擦媒体の質量によって提供されるからである。
【０１５６】
1. ミリングを使用するビスホスホネート粒子サイズの減少
媒体ミリングは高エネルギーミリングプロセスである。ビスホスホネート錯体、表面安定剤、および液体はリザーバ中に配置し、粉砕媒体および回転シャフト／羽根を備えたチャンバー中で再旋回する。回転シャフトは粉砕媒体を攪拌し、これは、ビスホスホネート錯体を押し込みおよび剪断力に供し、それによって、ビスホスホネート錯体の粒子サイズを減少する。
【０１５７】
ビスホスホネート錯体は、プレミックスを形成するために本質的に不溶性である液体媒体に加えることができる。表面安定剤はプレミックス中に存在することができ、または粒子サイズの減少後にビスホスホネート錯体分散に加えることができる。プレミックスは、分散中の平均ビスホスホネート錯体粒子サイズを約2000nm未満まで減少するためにそれを機械的手段に供することによって、直接的に使用することができる。プレミックスは、ボールミルが摩擦のために使用される場合に直接的に使用されることが好ましい。または、ビスホスホネート錯体および少なくとも1種の表面安定剤は、裸眼で見える大きな塊が存在しない均質な分散が観察されるまで、適切な攪拌、例えば、Cowles型ミキサーを使用して液体媒体中で分散することができる。プレミックスは、再旋回媒体ミルが摩擦のために使用される場合に、このようなプレミリング分散工程に供されることが好ましい。
【０１５８】
ビスホスホネート錯体の粒子サイズを減少するために適用される機械的手段は、分散ミルの型を取ることができる。適切な分散ミルには、ボールミル、摩砕ミル、振動ミル、および媒体ミル、例えば、サンドミルおよびビーズミルが含まれる。媒体ミルは、所望の粒子サイズの減少を提供するために必要とされる比較的短いミリング時間のために好ましい。媒体ミリングのために、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは、約100から約1000センチポアズであり、ボールミリングのためには、プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは、約1から約100センチポアズまでである。このような範囲は、効率的な粒子サイズの減少と媒体の浸食の間の最適なバランスを与える傾向がある。
【０１５９】
摩擦時間は広範に変化することができ、特定の機械的手段および選択されたプロセシング条件に主として依存する。ボールミルについては、5日間までまたはそれ以上のプロセシング時間が必要とされる可能性がある。または、1日未満のプロセシング時間（1分間から数時間までの滞留時間）が、高剪断媒体ミルの使用を伴って可能である。
【０１６０】
ビスホスホネート錯体粒子は、ビスホスホネート錯体分子を有意に分解しない温度で、サイズを減少することができる。約30℃未満〜約40℃未満のプロセシング温度が通常好ましい。所望される場合、プロセシング装置は、従来的な冷却装置を用いて冷却することができる。例えば、氷水中でのミリングチャンバーの被覆または浸漬による温度の制御が意図される。一般的に、本発明の方法は、周囲温度の条件下で、およびミリングプロセスのために安全かつ有効であるプロセシング圧力において好都合に実行される。周囲プロセシング圧力は、ボールミル、摩擦ミル、および振動ミルに典型的である。
【０１６１】
粉砕媒体
粒子サイズ減少工程のための粉砕媒体は、約3mm、より好ましくは約1mm未満の平均サイズを有する堅固な媒体、好ましくは、球形または粒子の型から選択することができる。このような媒体は、望ましくは、より短いプロセシング時間を本発明の粒子に提供することができ、ミリング装置により少ない摩耗を与える。粉砕媒体のための材料の選択は決定的に重要なものではないと考えられている。酸化ジルコニウム、例えば、マグネシアで安定化した95% ZrO、ケイ酸ジルコニウム、セラミック、ステンレス鋼、チタニア、アルミナ、イットリウムで安定化した95% ZrO、ガラス粉末媒体、およびポリマー性粉末媒体が例示的な粉砕材料である。
【０１６２】
粉砕媒体は、好ましくは実質的に球形の形状である粒子、例えば、ポリマー性樹脂または他の適切な材料から本質的になるビースを含むことができる。または、粉砕媒体は、その上に付着するポリマー性樹脂のコーティングを有するコアを含むことができる。ポリマー性樹脂は、約0.8から約3.0g/cm3までの密度を有することができる。
【０１６３】
一般的に、適切なポリマー性樹脂は化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒、およびモノマーを実質的に含まず、および粉砕の間に刻まれまたは破砕されることをポリマー性樹脂が回避することを可能にするために十分な固さおよびもろさがある。適切なポリマー性樹脂には以下が含まれる：架橋ポリスチレン、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン；スチレンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えば、Delrin（登録商標）（E.I. du Pont de Nemours and Co.）；塩化ビニルポリマーおよびコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ(テトラフルオロエチレン)、例えば、Teflon（登録商標）（E.I. du Pont de Nemours and Co.）、および他のフルオロポリマー；高密度ポリエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテルおよびエステル、例えば、酢酸セルロース；ポリヒドロキシメタクリレート；ポリヒドロキシエチルアクリレート；ならびにシリコーン含有ポリマー、例えば、ポリシロキサンなど。ポリマーは生物分解可能であり得る。例示的な生物分解可能なポリマーには以下が含まれる：ポリ(ラクチド)、ポリ(グリコリド)、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、ポリ無水物、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-アシルヒドロキシプロリン)エステル、ポリ(N-パルミトイルヒドロキシプロリン)エステル、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、およびポリ(ホスファゼン)。生物分解可能なポリマーについては、媒体それ自体からの汚染は、有利には、身体から除去することができる生物学的に許容される生成物にインビボで代謝可能である。
【０１６４】
粉砕媒体は、好ましくは、約0.01から約3mmまでのサイズの範囲である。微細な粉砕のためには、粉砕媒体は、好ましくは、約0.02から約2mm、およびより好ましくは、約0.03から約1mmのサイズである。
【０１６５】
好ましい粉砕プロセスにおいて、ビスホスホネート錯体粒子は連続的に作製される。このような方法は、ミリングチャンバーにビスホスホネート錯体を連続的に導入する工程、粒子サイズを減少するためにチャンバー内に存在しながら、粉砕媒体と化合物を接触させる工程、およびミリングチャンバーからナノ粒子ビスホスホネート錯体を連続的に除去する工程を含む。
【０１６６】
粉砕媒体は、従来的な分離技術を使用して、第2のプロセスにおいて、例えば、単純な濾過、メッシュフィルターまたはふるいを通しての篩過などによって、ミルにかけたナノ粒子ビスホスホネート錯体から分離する。遠心分離などの他の分離技術もまた、利用されてもよい。
【０１６７】
滅菌生成物の製造
注射用組成物の開発は、滅菌生成物の製造を必要とする。本発明の製造プロセスは、滅菌懸濁物のための典型的に公知の製造プロセスと類似である。典型的な滅菌懸濁物製造プロセスのフローチャートは以下の通りである。
2008533173.tif 000015
【０１６８】
括弧内に示される任意の工程によって示されるように、いくつかのプロセスは、粒子サイズの減少の方法および／または滅菌の方法に依存する。例えば、媒体の条件付けは、媒体を使用しないミリング方法については必要ではない。化学的および／または物理的な不安定性のために最終滅菌が実行可能でない場合、無菌プロセスが使用可能である。
【０１６９】
2. 均質化を使用するビスホスホネート粒子サイズの減少
均質化は、ミリング媒体を使用しない技術である。ビスホスホネート錯体、表面安定剤、および液体（または粒子サイズの減少後に加えた表面安定剤を伴う薬物および液体）は、Microfluidizer（登録商標）においては相互作用チャンバーと呼ばれているプロセス領域に、推進されるプロセス流を形成する。処理される生成物はポンプに入れ、次いで強制的に押し出される。Microfluidizer（登録商標）の開始バルブは、ポンプの外に空気を追放する。一旦ポンプが生成物で満たされると、開始バルブは閉じられ、生成物は相互作用チャンバーを通して強制的に押し出される。相互作用チャンバーのジオメトリーは、粒子サイズの減少の原因である剪断、衝突、およびキャビテーションの強力な力を生じる。具体的には、相互作用チャンバーの内部で、加圧された生成物は2つの流れに分けられ、極度に高速まで加速される。次いで、形成した噴流は互いに対して向かい、相互作用領域で衝突する。得られる生成物は非常に微細かつ均一な粒子または液滴のサイズを有する。Microfluidizer（登録商標）はまた、生成物の冷却を可能にする熱交換器を備える。参照により本明細書に具体的に組み入れられる米国特許第5,510,118号は、Microfluidizer（登録商標）を使用するプロセスに言及している。
【０１７０】
3. 沈殿を使用するビスホスホネート粒子サイズの減少
所望のナノ粒子ビスホスホネート分散物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、いかなる痕跡量の毒性溶媒または溶解した重金属不純物も含まない、1種または複数の表面安定剤、および1種または複数のコロイド安定性増強界面活性剤の存在下で、本発明に従う組成物のナノ粒子の安定な分散物を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中で、混合しながら、本発明に従うビスホスホネート組成物を溶解する工程；（2）少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に、工程（1）からの製剤を混合しながら加えて、清澄な溶液を形成する工程；および（3）適切な非溶剤を使用して、混合しながら、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法は、続いて、存在する場合、透析またはダイアフィルトレーションによる任意の形成した塩の除去、および従来的な手段による分散物の濃縮を行うことができる。得られる本発明に従うナノ粒子ビスホスホネート組成物は、薬学的に許容される剤形で利用することができる。
【０１７１】
E. 本発明の製剤および組成物を使用する方法
本発明のナノ粒子ビスホスホネート組成物は、異常な骨吸収に関連する障害の治療を含むがこれに限定されない治療において有用である。
【０１７２】
本発明の方法および組成物は、骨吸収を阻害するため、ならびに異常な骨吸収およびそれに付随する状態を治療および予防するために有用である。このような状態には、一般的な骨量減少と局所的な骨量減少の両方が含まれる。
【０１７３】
一般的な骨量減少は、しばしば、骨粗鬆症に付随する。骨粗鬆症は、そのエストロゲン産生が非常に減少している閉経後の女性において最も一般的である。しかし、骨粗鬆症はまた、ステロイド誘導性であり得、および年齢によっては男性においても観察されてきた。骨粗鬆症は、疾患、例えば、関節リウマチによって誘導される可能性があり、これは二次的な原因、例えば、糖質コルチコイド治療によって誘導される可能性があり、またはこれは同定できる原因をほぼ伴わない可能性があり、すなわち、骨粗鬆症である。本発明において、好ましい方法には、骨粗鬆症のヒトにおける異常な骨吸収の治療または予防が含まれる。
【０１７４】
局所的な骨量減少は、歯周病、骨折、および補綴周囲の骨溶解と関連付けられてきた（換言すれば、これらの場所で骨吸収は補綴移植物に近接して発生してきた）。
【０１７５】
一般的または局所的な骨量減少は疾患から起こる可能性があり、これは、しばしば、ベッドまたは車いすに拘束されている人にとって、またはギプス包帯の中に置かれもしくはけん引されている固定化された手足を有する人にとって、しばしば問題である。
【０１７６】
本発明の方法および組成物は、以下の症状または疾患状態を治療および／または予防するために有用である：閉経後の骨粗鬆症を含み得る骨粗鬆症、ステロイド誘導性骨粗鬆症、男性の骨粗鬆症、疾患誘導性骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症、パジェット病；異常に増加した骨代謝回転；歯周病；補綴周囲の骨溶解と関連する局所的な骨量減少；および骨折。
【０１７７】
非経口注射のために適切であるナノ粒子ビスホスホネート組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液への再構築のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性または非水性キャリア、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロールなど）、適切なその混合物、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散剤の場合においては必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。製剤はまた、生物分解可能なポリマーおよび脂質複合体を含んでもよい。
【０１７８】
注射用製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および調合剤などのアジュバントを含んでもよい。微生物の増殖の妨害は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた好ましい可能性がある。注射用医薬剤形の吸収の延長は、吸収を遅延する薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０１７９】
本発明の組成物および製剤は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所的（例えば、散剤、軟膏、またはドロップ）または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来的な手段によって被験体に投与することができる。本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。「患者」および「被験体」という用語は区別なく使用されてもよい。
【０１８０】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、ビスホスホネートの多粒子、カプリル酸ナトリウム、および好ましくは、キレート剤は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（またはキャリア）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレン-グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１８１】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、甘味料、香料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１８２】
「治療有効量」は、ビスホスホネートの化合物、その薬学的に許容される塩、そのエステル、およびその混合物に関して本明細書で使用される場合、そのためにビスホスホネートが異常な骨吸収に関連する障害および関連する障害のための治療の必要がある顕著な数の患者に投与される、特異的薬理学的応答を提供する薬物の投薬量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の「治療有効量」は、たとえこのような投薬量が当業者によって治療有効量と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【０１８３】
当業者は、ビスホスホネートの有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを認識する。本発明のナノ粒子組成物中のビスホスホネートの実際の投薬量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるビスホスホネートの量を得るために変化されてもよい。それゆえに、選択される投薬量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、本発明の投与される組成物の効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１８４】
投薬量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１８５】
従って、正確な薬学的有効量はあらかじめ特定することはできず、介護者または医師によって容易に決定可能である。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究からの日常的な実験によって決定することができる。一般的に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収阻害効果を得るように選択され、すなわち、ビスホスホネートの骨吸収阻害量が投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの有効経口用量は、典型的には、約1.5から約6,000μg/kg体重までであり、好ましくは約10から約2,000μg/kg体重までである。
【０１８６】
アレンドロネート、薬学的に許容されるその塩、または薬学的に許容されるその誘導体を含むヒト経口組成物については、単位投薬量は、典型的には、アレンドロン酸活性重量に基づいて、約8.75mgから約140mgまでのアレンドロネート化合物を含む。
【０１８７】
本発明はさらに、ビスホスホネートのパルス投与を提供するために、本発明に従う製剤の治療有効量を投与する工程を含む、異常な骨吸収に関連する障害に苦しむ患者を治療する方法を提供する。この型の剤形の利点には、パルス状血漿プロフィールから導き出される利点をなお維持しながら、従来的な複数のIRレジメによって必要とされる投薬の頻度を減少することが含まれる。この投薬頻度の減少は、減少した頻度で投与されてもよい製剤を有する患者のコンプライアンスの観点から有利である。本発明の組成物を利用することによって可能にされる投薬量頻度の減少は、ビスホスホネート、および特に、異常な骨吸収に関する障害のためのIR用量におけるアレンドロネートナトリウムの投与に対する、医療従事者によって費やされる時間の長さを減少することによって、医療のコストを減少することに寄与する。
【０１８８】
本発明の方法および組成物において、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の改変およびバリエーションがなされ得ることは当業者には明らかである。従って、本発明の改変およびバリエーションが添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るならば、本発明はこれらの改変およびバリエーションを網羅することが意図される。
【国際調査報告】
2008533173.tif 000016
2008533173.tif 000017
2008533173.tif 000018
2008533173.tif 000019
2008533173.tif 000020