(57)【要約】  性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体拮抗剤の結晶多形形態（キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形（特に、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の結晶多形）を含む）、それおよび医薬組成物を作製する方法、ならびにそれらを含む剤形が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008533025.tif 000010
［式中：
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変異性形態またはアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々の場合において別個に、Ｈまたはアルキルである］
で表される化合物のジヒドロハライド二水和物塩。
【請求項２】
ジヒドロハライド二水和物塩が結晶である、請求項１または２記載の塩。
【請求項３】
式Ｉで表される化合物が、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンである、請求項１記載の塩。
【請求項４】
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−ｌ−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物である、請求項１記載の塩。
【請求項５】
ジヒドロクロライド二水和物塩が結晶である、請求項４記載の塩。
【請求項６】
２θ度において７，９８１、９，９８０および２０，９５０で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを示す、請求項５記載の塩。
【請求項７】
２θ度において９，８０９、９，９８０および１６，３９９で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを示す、請求項５記載の塩。
【請求項８】
２θ度において９，４４２、１３，３５７および２１，８７６で表される特徴的なピークを有するＸ線回折パターンを示す、請求項５記載の塩。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２】
2008533025.tif 000011
［式中：
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変異性形態またはアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々の場合において別個に、Ｈまたはアルキルである］
で表される化合物をアルコール、水および酸と反応させる工程を含む方法。
【請求項１０】
式Ｉで表される化合物が、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリン遊離塩基である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
アルコールがエタノールである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
酸が塩酸である、請求項１０または１１記載の方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化３】
2008533025.tif 000012
［式中：
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変異性形態またはアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々の場合において別個に、Ｈまたはアルキルである］
で表される化合物をアルコール、水および酸と反応させる工程；ならびに式Ｉで表される化合物のジヒドロハライド二水和物塩を反応生成物に播種する工程を含む方法。
【請求項１４】
式Ｉで表される化合物が、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンである、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
ジヒドロハライド二水和物塩が、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物である、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
アルコールがエタノールである、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
酸が塩酸である、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
請求項１記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項２記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項３または４記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項５記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項６記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項７記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項８記載の化合物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項２６】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
請求項２記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項２８】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
請求項３記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項３０】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
請求項４記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項３２】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
請求項５記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項３４】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
請求項６記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項３６】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
請求項７記載の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態を患っていると疑われる患者を処置する方法。
【請求項３８】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
性ホルモン依存性病的状態を処置するための医薬品を作製するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の塩の使用。
【請求項４０】
性ホルモン依存性病的状態が、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージである、請求項３９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００５年３月７日出願の米国仮出願第６０／６５９，２２８号の利益を主張し、その全体においてその開示を出典明示で取り込むものである（本明細書の一部とする）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（「ＧｎＲＨ」）受容体拮抗剤の結晶多形（キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形（特に、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の結晶多形）を含む）、それおよび医薬組成物を作製する方法、ならびにそれらを含む剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＧｎＲＨは、視床下部から放出される十量体ペプチドである。脳下垂体前葉において、ＧｎＲＨはＧｎＲＨ受容体を活性化する。ＧｎＲＨ受容体の活性化は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を引き起こす。両方の性の性腺において、ＦＳＨおよびＬＨは、性ステロイドの生合成および放出を刺激する。
【０００４】
典型的には、これは望ましいが、ＧｎＲＨ受容体の活性化を防止することが有益である特定の性ホルモン依存性病的状態が存在する。例えば、ＧｎＲＨ受容体の阻害は、性ステロイド産生における大きな低下を導き得、次に性ホルモン依存性病的状態（例えば、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガンまたは原発性男性型多毛症）を軽減し得る。さらに、例えば、インビトロでの受精プロセスのいくつかの点の間で、ＧｎＲＨ受容体の活性化を予防すること（例えば、ＬＨサージを予防すること）が有益である他の状況が存在する。
【０００５】
最近市販されているＧｎＲＨ治療薬はペプチドであり、それで、それらは経口投与が不可能であり、非経口な手段（例えば、静脈内、皮下または筋肉内注射）を介して投与されなければならない。従って、非ペプチドＧｎＲＨ拮抗剤は、有意な利点を有する。
【０００６】
同時に出願された米国出願番号第６０／５８０，６４０号および米国出願番号第６０／５８０，６６５号（出典明示により、その内容を本明細書の一部とする）は、とりわけ、ＧｎＲＨ受容体拮抗剤およびＧｎＲＨ受容体拮抗剤の製法を教示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＧｎＲＨ受容体拮抗剤の結晶形態およびそれを合成するための操作が望ましいであろう。米国出願番号第６０／５８０，６４０号は、ＷＯ／２００６／００９７３４の優先権書類として利用可能である。米国出願番号第６０／５８０，６６５号は、ＷＯ／２００６／００９７３６の優先権書類として利用可能である。ＷＯ／２００６／００９７３４およびＷＯ／２００６／００９７３６の開示もまた、出典明示により、その内容を本明細書の一部とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、ＧｎＲＨ受容体拮抗剤の結晶多形、特にキノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形を提供する。１つの実施態様において、本発明は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形に関する。別の実施態様において、本発明は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物に関する。
【０００９】
本発明はまた、ＧｎＲＨ受容体拮抗剤の結晶多形を調製する方法（キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形を調製する方法を含む）を提供する。１つの実施態様において、本発明はまた、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形を調製する方法、特に６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物（特に、形態Ａ、ＢおよびＣ）の結晶多形を調製する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
他の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性ホルモン依存性病的状態（例えば、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症または黄体形成ホルモンサージ）を患っていると疑われる患者を処置する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
実例となる実施態様の詳細な説明
本発明に従って、「アルコール」は、開始物質および生成物を少なくとも部分的に溶解する極性溶媒である。代表的なアルコールとしては、Ｃ１−Ｃ６アルコールが挙げられ、エタノールが好ましい。
【００１２】
本明細書において使用される用語「酸」は、水中において解離し得、そしてプロトン供与体である化合物をいう。好ましくは、酸は塩酸である。
【００１３】
本明細書において使用される用語「ハロ」としては、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【００１４】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2008533025.tif 000002
［式中、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｂは、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｋ−Ｄであり；
Ｄは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｋは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｈ、互変異性形態またはアルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはＯＲ１であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、別個に、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々の場合において別個に、Ｈまたはアルキルである］
で表されるＧｎＲＨ受容体拮抗剤の結晶多形に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式Ｉで表される化合物のジヒドロハライド二水和物形態の結晶多形を提供する。１つの実施態様において、式Ｉで表される化合物のジヒドロハライド二水和物形態の結晶多形としては、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形（特に、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の結晶多形）（結晶多形形態Ａ、ＢおよびＣを含む）が挙げられる。６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物は、式ＩＩ：
【化２】
2008533025.tif 000003
で示される。
【００１６】
別の態様において、本発明は、式Ｉで表される結晶多形を作製する方法、および式Ｉで表される化合物のジヒドロハライド二水和物形態の結晶多形を作製する方法に関する。別の態様において、本発明は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロハライド二水和物の結晶多形を作製する方法に関する。別の態様において、本発明は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物（特に、形態Ａ、ＢおよびＣ）の結晶多形を作製する方法を提供する。
【００１７】
式Ｉで表される化合物は、例えば、一般に米国出願番号第６０／５８０，６４０号および米国出願番号第６０／５８０，６６５号に記載の以下の手順に従うことによって調製され得る。式Ｉで表される化合物のジヒドロハライド二水和結晶形態は、例えばスキーム１：
【化３】
2008533025.tif 000004
（Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである）において一般的に示されるように調製され得る。
【００１８】
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロハライド二水和物（Ａは４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルであり、Ｂはキノキサリン−６−イルメチルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれＨである）の結晶多形は、例えばスキーム２：
【化４】
2008533025.tif 000005
（Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌである）において示されるように調製され得る。６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の結晶多形は、例えばスキーム２において示され、上記される（ＸはＣｌである）ように調製され得る。
【００１９】
遊離塩基は開始物質として使用され、例えば油浴中でエタノールが添加される。次いで、水が添加され、そして懸濁液は全固体が溶解されるまで約６７℃において撹拌される。ＨＣｌ水溶液が、撹拌しつつ遊離塩基溶液に添加される。次いで、浴槽温度が約６３℃まで低下させられ、そして形態Ａの種が添加される。懸濁液は３０分間撹拌され、結晶が形成される。次いで、懸濁液は約１．５時間室温まで冷却され、次いでさらに１．５時間撹拌される。懸濁液は濾過され（高速濾過）、そして乾燥機中にて約５６℃で約７５ｍｍの水バキューム（ゲージ圧）下で一晩乾燥される。これは、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ａを生じる。図１は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ａおよび６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の種の熱重量走査を示す。図２は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ａを化合物の結晶種と比較するＸ線回折（ＸＲＤ）走査を示す。
【００２０】
形態Ａは、表１において示される２θ度において表されるピークを有するＸＲＤパターンを有する。
【表１】
2008533025.tif 000006
【００２１】
６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の他の結晶形態は、上記の反応条件を変動させることによって調製され得る。上記の手順（溶液に播種しないこと以外）に従うことによって、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ｂが得られる。形態Ｂは、形態Ａのものと異なるＸＲＤパターンを与える（図３から理解され得る）。あるいは、上記の手順（より多くのエタノールおよびより少ない水を使用する以外）に従うことによって、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ｃが得られる。形態Ｃは、形態ＡおよびＢのものと異なるＸＲＤパターンを与える（図３において理解され得る）。形態Ｂおよび形態Ｃは、それぞれ表２および表３において示される２θ度において表されるピークを有するＸＲＤパターンを有する。
【００２２】
【表２−１】
2008533025.tif 000007
【００２３】
【表２−２】
2008533025.tif 000008
【００２４】
【表３】
2008533025.tif 000009
【００２５】
この発明はまた、ＧｎＲＨ受容体の活性に関連する哺乳動物における疾患および状態（例えば、前立腺ガン、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮ガン、乳ガン、卵巣ガン、精巣ガン、原発性男性型多毛症および黄体形成ホルモン（「ＬＨ」）サージを含む）を処置する方法を提供する。本明細書において使用される用語「処置すること」は、目的の疾患または状態を予防すること、抑制すること、またはさもなければ軽減することを含むことが意図される。本発明の方法は、好ましくはヒトに関して実施され、一般に本発明の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２６】
本明細書において使用される用語「患者」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）をいう。
【００２７】
本明細書において使用される用語「投与する」、「投与すること」または「投与」は、化合物もしくは組成物を患者に直接投与すること、または患者の体内で等価量の活性化合物または物質を形成するであろう化合物のプロドラッグ誘導体もしくはアナログを患者に投与することのいずれかをいう。
【００２８】
本明細書において使用される用語「担体」としては、担体、賦形剤および希釈剤が挙げられる。
【００２９】
用語「有効量」は、提示される結果を生じ得る本明細書に記載の化合物の量をいう。例えば、特定の疾患または障害に関して使用される場合、用語「有効量」は、その疾患または障害の症状を少なくとも部分的に抑制、予防、処置または調節することに有効である量をいい得る。これは、例えば、細胞、組織または受容体を本発明の化合物に接触させることを含み得る。
【００３０】
上記の状態の各々を処置、予防、抑制または軽減することに有用な投与量は、処置されるべき状態の重症度および投与の経路とともに変動する。用量および用量頻度はまた、個々のヒト患者の年齢、体重、応答および過去の治療歴によって変動する。一般に、本明細書に記載の状態についての推奨される１日用量範囲は、１日あたり１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲、より好ましくは１日あたり約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの範囲、およびさらにより好ましくは１日あたり約１５ｍｇ〜約１４０ｍｇの範囲である。本発明の他の実施態様において、投与量は１日あたり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲である。投与量は遊離塩基に換算して記載され、それゆえジヒドロクロライド塩について調整される。患者を管理する際に、治療は低用量から開始され、そして必要に応じて増加されることが、一般に好ましい。非ヒト患者のための投与量は、それゆえ当業者によって調整され得る。
【００３１】
用語「医薬上許容される」は、生理学的に容認でき、そして動物（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））に投与される場合にアレルギーまたは類似の有害な反応（例えば、胃不調、眩暈など）を代表的には生じない添加剤または組成物をいう。経口液体医薬組成物について、医薬担体および賦形剤は、限定するものではないが、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料などを含み得る。経口固体医薬組成物は、限定するものではないが、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤を含み得る。
【００３２】
患者に本発明の化合物の有効量を提供するために、任意の投与の適切な経路が用いられ得る。例えば、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、頬側、直腸または膣）、パレンタル（parental）（例えば、静脈内または筋肉内）、経皮および皮下経路、あるいは従来の医薬担体との適切な組み合わせで用いられ得る。投与の好ましい経路としては、経口、経皮および粘膜が挙げられる。
【００３３】
適用可能な固体担体は、香味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または被包化物質としても作用し得る１つ以上の物質を含み得る。それらは従来の方法で（例えば、公知の降圧剤、利尿剤およびβ遮断剤のために使用されるものと類似の方法で）処方される。本発明の活性化合物を含む経口処方物は、任意の従来使用される経口剤形（錠剤、カプセル、頬側形態、トローチ、薬用ドロップ、および経口液体、懸濁液または溶液を含む）を含み得る。散剤において、担体は、細かく分割される固体であり、細かく分割される有効成分との混合物である。錠剤において、有効成分は、適切な比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、そして所望の形および大きさで圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは有効成分の９９％まで含む。
【００３４】
カプセルは、活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤（例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、イモもしくはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末化セルロース（例えば、結晶および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴムなど）との混合物を含み得る。
【００３５】
有用な錠剤処方物は、従来の圧縮、湿式造粒または乾式造粒法によって作製され得、そして医薬上許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改変剤（界面活性剤を含む）、懸濁剤または安定化剤（限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンゴム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸複合体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換レジン）を利用する。好ましい表面改変剤としては、非イオン性および陰イオン性表面改変剤が挙げられる。表面改変剤の代表的な例としては、限定するものではないが、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール（cetostearyl alcohol）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド性二酸化ケイ素、リン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンが挙げられる。本明細書における経口処方物は標準的な遅延または時間放出処方物を利用して、活性化合物の吸収を変化させ得る。経口処方物はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含む水または果実ジュース中の有効成分を投与することからなり得る。
【００３６】
液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル液を調製する際に使用され得る。本発明の有効成分は、医薬上許容される液体担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油もしくは脂肪）中で溶解または懸濁され得る。液体担体は、他の適切な医薬添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、香味料、懸濁剤、肥厚剤、色、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含み得る。経口および非経口投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に、上記の添加剤を含む（例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液））、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む）ならびにその誘導体、ならびに油（例えば、分画ココナッツ油およびピーナッツ油）が挙げられる。非経口投与について、担体はまた、油性エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル）であり得る。滅菌液体担体は、非経口投与のための滅菌液体形態組成物において使用される。加圧組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される高圧ガスであり得る。
【００３７】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用され得る。滅菌溶液はまた、静脈内に投与され得る。経口投与用の組成物は、液体または固体形態のいずれかの中であり得る。
【００３８】
好ましくは、医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、乳濁液、顆粒または坐薬）中である。そのような形態において、組成物は、適切な量の有効成分を含む単位用量に再分される；単位剤形は、包装された組成物（例えば、包装された散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは液体を含むサシェット）であり得る。単位剤形は、例えばカプセルまたは錠剤自体であり、あるいはそれは、包装形態中の適切な数の任意のそのような組成物であり得る。そのような単位剤形は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜２５ｍｇを含み得、単独の用量中または２つ以上の分割された用量中で与えられ得る。そのような用量は、本明細書の活性化合物を指示する際に有用な任意の方法（経口、植込錠経由、非経口（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）、直腸、膣、ならびに経皮を含む）で受容者の血流に投与され得る。そのような投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬（直腸および膣）中で化合物または医薬上許容されるその塩を使用して実施され得る。
【００３９】
いくつかの場合において、エアロゾル形態で化合物を直接気道に投与することが所望であり得る。鼻腔内または気管支内吸入による投与について、この発明の化合物は、水溶液または部分的に水溶液に処方され得る。
【００４０】
この発明の化合物は、非経口または腹腔内で投与され得る。遊離塩基または医薬上許容される塩としてのこれら活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性剤（例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース）と適切に混合された水中において調製され得る。分散液はまた、油中におけるグリセロール、ポリエチレングリコール液およびその混合物中に調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの調製物は、微生物の増殖を予防するための防腐剤を含む。
【００４１】
注射使用に適切な医薬形態としては、滅菌水溶液または水性分散液、および滅菌注射溶液または分散液の即席調製用の滅菌散剤が挙げられる。全ての場合において、形態は滅菌でなければならず、そして容易な注射可能性が存在する程度まで流動的でなければならない。それは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、そして微生物（例えば、細菌および菌類）の混入作用から防いで保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール液）、適切なその混合物ならびに植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００４２】
この発明の化合物は、経皮パッチの使用を通じて経皮で投与され得る。この開示の目的のために、経皮投与は、上皮および粘膜組織を含む身体の表面および身体通路の内側の裏打ちを横切る全ての投与を含むと理解される。そのような投与は、ローション、クリーム、泡、パッチ、懸濁液、溶液ならびに坐薬（直腸および膣）中の化合物または医薬上許容されるその塩を使用して実施され得る。
【００４３】
経皮投与は、活性化合物、および活性化合物に対して不活性であり皮膚に対して無毒性でありそして皮膚を介する血流への系統的な吸収のために薬剤の送達を可能にする担体を含む、経皮パッチの使用を通じて達成され得る。担体は、任意の数の形態（例えば、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封デバイス）を取り得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの形態の粘性液体または半流動性乳濁液であり得る。有効成分を含む石油または親水性石油中に分散された吸収性散剤から構成されるペーストはまた、適切であり得る。多様な密封デバイス（例えば、担体を有するまたは有さない有効成分を含む容器を覆う半透膜、あるいは有効成分を含むマトリックス）が、有効成分を血流に放出するために使用され得る。他の密封デバイスは、文献において公知である。
【００４４】
この発明の化合物は、従来の坐薬の形態で直腸または膣に投与され得る。坐薬処方物は伝統的な物質（坐薬の融点を変化させるためのワックス、およびグリセリンの添加ありまたは無しのココアバターを含む）から作製され得る。水可溶性坐薬基剤（例えば、種々の分子量のポリエチレングリコール）もまた、使用され得る。
【００４５】
以下の実施例は説明的であるが、本発明を制限することは意味されない。
【実施例】
【００４６】
実施例
【００４７】
実施例１：６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ａ
油浴中の２０ｍｌバイアル中で、６−（｛（２Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリン遊離塩基（１ｇ）を７．２ｍｌのエタノール（９９．５％ＥｔＯＨ、トルエン０．５％）に添加し、；バイアルに１．６ｍｌの水を添加した。全ての固体が溶解するまで（１５分）、６７℃（浴槽温度）において懸濁液を撹拌した（マグネチック）。異なるバイアルにおいて、４３１ｍｇ塩酸（３７％溶液）を１ｍｌのエタノールに添加した。溶液を撹拌する一方、１０分の間に酸性溶液を遊離塩基溶液に添加した。浴槽温度を６３℃に低下させ、そして形態Ａの種を添加した。３０分間懸濁液を撹拌し、；結晶を形成した。次いで、１．５時間の間に懸濁液を室温まで冷却し、次いでさらに１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し（高速濾過）、そして乾燥機中にて５６℃でおよび７５ｍｍの水バキュームで一晩乾燥させた。ＨＣｌおよび水を含む９２．７％を回収した。水含量はＴＧＡによって７．５％であり、カールフィッシャー法によって８．５％であった。
【００４８】
実施例２：６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ｂ
実施例１の手順（溶液に播種しなかったことを除く）に従うことによって表題化合物を作製した。
【００４９】
実施例３：６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物形態Ｃ
実施例１の手順（エタノールの容量を増加させた（１４倍容量）ことおよび水の容量を減少させた（０．１倍容量）ことを除く）に従うことによって表題化合物を作製した。
【００５０】
本発明はまた、式Ｉ（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）で表される化合物のヒドロハライド二水和物塩（好ましくは結晶形態で）を提供する。本発明はまた、式Ｉ（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）で表される化合物のヒドロクロライド二水和物塩（好ましくは結晶形態で）を提供する。本発明はまた、式Ｉ（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は上記と同意義である）で表される化合物をアルコール、水および酸（好ましくはハロゲン化水素酸、有利には塩酸）と反応させる工程を含む方法を提供する。方法はまた、反応生成物に式Ｉで表される化合物のヒドロハライド二水和物塩を播種する工程を含み得る。本発明はまた、本発明の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、性ホルモン依存性病的状態を処置するための医薬品を作製するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００５１】
本発明は、本明細書に記載の特定の実施態様による範囲に限定されることを意図されない。本明細書に記載のものに加える本発明の種々の修飾は、当業者にとって明らかである。そのような修飾は、本発明の範囲内にあると意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１ａおよび１ｂは、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物の種（図１ａ）および結晶（図１ｂ）の熱重量分析（ＴＧＡ）である。結晶は、形態Ａである。サンプルが２０℃／分の走査速度で３５℃〜３００℃まで加熱された一方、約７．６％の溶媒含量（水）が失われた。結晶は、播種することによって生成された。走査は、得られた結晶および種は同じ熱重量的挙動を有することを示す。
【図２】図２ａおよび２ｂは、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物のサンプルのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。両方のサンプルとも、形態Ａである。図２ｂにおいて図示されるサンプルは、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライド二水和物結晶形態Ａであり、溶液に図２ａにおいて図示されるサンプルを播種することによって生成された。図２ａにおけるサンプルは、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライドデハイドレートの種である。走査は、得られた結晶および種が同じＸＲＤパターンを有することを示す。ＸＲＤピークの相対強度は、サンプル調製技術および結晶サイズ分布、サンプルマウンティング手順、ならびに用いられる特定の機器に依存して変動し得る。さらに、いくつかのピークは、装置の型または設定（例えば、Ｎｉフィルターが使用されるか、または使用されないか）に依存して出現し得るか、または消失し得る。本発明において、パターンはＮｉフィルター無しのＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ａｄｖａｎｃｅ  ｍａｃｈｉｎｅから得られた。
【図３】図３は、６−（｛４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝メチル）−キノキサリンジヒドロクロライドデハイドレートの異なるＸＲＤパターンを示す。下端の走査におけるサンプルは形態Ａであり、中間の走査におけるサンプルは形態Ｃであり、そして上端の走査におけるサンプルは形態Ｂである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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