(57)【要約】  本発明は、ベンゾオキサゾールを含有するＥＲβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ＥＲβ選択的リガンド、ＥＲＢ−０４１、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤であって、
前記担体または賦形剤系が、
ａ）医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％の崩壊剤成分；
ｄ）場合により、医薬製剤の約２０重量％以下を構成する第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物が、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化１】
2008521919.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する医薬製剤。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである、請求項１または請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記活性成分が、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１．０重量％から約５０重量％を構成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１．０重量％から約５０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１０重量％を構成し；
前記第二充填剤／希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約２０重量％以下を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１．５重量％から約４０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約４５重量％から約８５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．５重量％から約１２重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．１５重量％から約８重量％を構成し；
前記第二充填剤／希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２重量％から約３６重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５０重量％から約８５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．６重量％から約１０重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．２重量％から約６重量％を構成し；
前記第二充填剤／希釈剤成分が、存在する場合には、医薬製剤の約１．０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記表面改質剤成分が、界面活性剤を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８またはラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む、請求項１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含む、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記金属ステアリン酸塩が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛である、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項２０に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み；および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み；および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１．０重量％から約５重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約７０重量％から約９０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１．４重量％から約３．６重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約７５重量％から約８５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．２重量％から約１重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約０．６重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２重量％から約３重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約７８重量％から約８３重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．６重量％から約０．９重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約０．２重量％から約０．５重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約６５重量％から約８５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約３重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約７０重量％から約８０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
前記活性薬物が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約７３重量％から約７７重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約０．８重量％から約１．３重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２０重量％から約４０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約４５重量％から約６０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約４重量％から約１４重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
前記活性薬物が、医薬製剤の約２７重量％から約３８重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５０重量％から約５６重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約６重量％から約１２重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３４】
前記活性薬物が、医薬製剤の約３２重量％から約３５重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５２重量％から約５５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約８重量％から約１０重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３５】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１０重量％から約２４重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５０重量％から約７０重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３６】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１３重量％から約２０重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５５重量％から約６５重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３７】
前記活性薬物が、医薬製剤の約１５重量％から約１８重量％を構成し；
前記充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約５７重量％から約６２重量％を構成し；
前記表面改質剤成分が、医薬製剤の約４重量％から約５重量％を構成し；
前記崩壊剤成分が、医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および
前記滑沢剤成分が、医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する、
請求項１から８および２２〜２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３８】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３９】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項４９】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項５０】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項２７に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項２８に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項５４】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３０に記載の医薬製剤。
【請求項５５】
約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３１に記載の医薬製剤。
【請求項５６】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項５７】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項５８】
約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項５９】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項６０】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項６１】
約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項６２】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項６３】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３３に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項３４に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
ａ）前記活性成分、前記充填剤／希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤の少なくとも一部を混合して、これらの混合物を形成する工程；ならびに
ｂ）前記表面改質剤成分の少なくとも一部を含む水溶液を用いて前記混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む、請求項１または請求項４に記載の医薬製剤を調製するための方法。
【請求項６６】
ａ）前記活性成分、前記充填剤／希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤の少なくとも一部を混合して、これらの混合物を形成する工程；ならびに
ｂ）前記表面改質剤成分の少なくとも一部を含む水溶液を用いて前記混合物をスプレー造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む、請求項１または請求項４に記載の医薬製剤を調製するための方法。
【請求項６７】
前記顆粒状混合物と、追加の充填剤／希釈剤、第二充填剤／希釈剤／希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤のうちの１つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む、請求項６５または請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのうちの１つまたはそれ以上を含み；ならびに
前記滑沢剤成分が、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６９】
前記充填剤／希釈剤成分が、マンニトールを含み；
前記表面改質剤成分が、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；
前記崩壊剤成分が、クロスカルメロースナトリウムを含み；
前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が、微結晶性セルロースを含み；および
前記滑沢剤成分が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記製剤が、約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記製剤が、約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記製剤が、約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記製剤が、約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤が、約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７５】
前記製剤が、約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
請求項６５〜７５のいずれかに記載の方法の生成物。
【請求項７７】
請求項１から６４および７６のいずれか一項に記載の医薬製剤から製造されるカプセルまたは錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンゾオキサゾール（またはベンゾチアゾールもしくはベンゾイミダゾール）を含有するＥＲβ選択的リガンドを含む固体投薬製剤、および前記製剤の製造方法に関し、より詳細には、ＥＲβ選択的リガンド、ＥＲＢ−０４１、を含有する新規製剤および製剤製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、エストロゲン様剤として有用である、置換ベンゾオキサゾール（ならびにベンゾチアゾールおよびベンゾイミダゾール）のための製剤に関する。
【０００３】
哺乳動物組織におけるエストロゲンの多面発現作用は、十分に文献に記載されており、現在ではエストロゲンが多数の器官系に影響を及ぼすと認識されている［Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Women's Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)］。エストロゲンは、組織への効果を幾つかの方法で発揮することができ、最もよく特性付けされている作用メカニズムは、遺伝子転写の改変を導く、エストロゲン受容体とそれらの相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーとしては、プロゲステロン、アンドロゲン、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイド受容体が挙げられる。リガンドに結合すると、これらの受容体は二量体化し、ならびに（応答要素として知られている）ＤＮＡの特定の配列に直接結合することによって、または他の転写因子（例えば、ＡＰ１）と相互作用し、そして次にその転写因子が特定のＤＮＡ配列に直接結合することによって、遺伝子の転写を活性化することができる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles of Molecular Regulation 351-361 (2000)］。「共調節（性）（coregulatory）」タンパク質クラスは、リガンド結合受容体とも相互作用することができ、さらにその転写活性を調節することができる［McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)］。エストロゲン受容体は、リガンド依存性および非依存性、両方の様式で、ＮＦκＢ媒介転写を抑制することができることも証明されている［Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)］。
【０００４】
エストロゲン受容体をリン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、ＥＧＦなどの成長因子によって媒介され、リガンド不在下で遺伝子転写を変化させる［Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)］。
【０００５】
エストロゲンが細胞に作用することができる、あまりよく特性付けされていない手段は、いわゆる膜受容体による手段である。こうした受容体の存在は議論を呼んでいるが、エストロゲンが、細胞からの非常に速い非ゲノム応答を惹起できることは、十分に文献に記載されている。これらの作用を変換する責任を負う分子成分は、明確には単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係していることを示唆する証拠はある［Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)］。
【０００６】
今日までに２つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローニングされたものであり、現在はＥＲαと呼ばれている［Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)］。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近発見されたものであり、ＥＲβと呼ばれている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)］。ＥＲβに関する初期の研究は、様々なリガンドに対するその親和性を明らかにすることに集中しており、実際、ＥＲαとの幾つかの相違が見られた。ＥＲβの組織分布は、齧歯動物において十分にマッピングされており、それは、ＥＲαとは一致しない。マウスおよびラット子宮などの組織は、ＥＲαを主に発現し、これに対してマウスおよびラット肺は、主としてＥＲβを発現する［Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)］。同じ器官内であっても、ＥＲαとＥＲβの分布は、区分することができる。例えば、マウス卵巣では、ＥＲβは、顆粒膜細胞において多く発現され、ＥＲαは、包膜および間質細胞に限定される［Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)］。しかし、受容体が共発現する例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロダイマーを形成し得るという、インビトロ試験からの証拠もある［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)］。
【０００７】
１７β−エストラジオールの活性を模倣または遮断する、非常に多数の化合物が記載されている。１７β−エストラジオール、すなわち、最も強力な内因性エストロゲン、とほぼ同じ生体効果を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と呼ばれる。１７β−エストラジオールと併用で投与したとき、その効果を遮断するものは、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と呼ばれる。実際は、エストロゲン受容体アゴニスト活性とエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間に連続体が存在し、実際、一部の化合物は、ある組織ではエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他ではエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合型活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）と呼ばれ、治療上有用な薬剤である（例えば、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標））［McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10- S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)］。同化合物が細胞特異的効果を有することができる正確な理由は解明されていないが、受容体のコンホメーションの違いおよび／または共調節タンパク質の環境の差が、提案されている。
【０００８】
エストロゲン受容体がリガンドに結合するときに異なるコンホメーションをとることは、しばらく前から知られている。しかし、これらの変化の結果および微妙な違いは、単に最近判明したにすぎない。ＥＲαおよびＥＲβの三次元構造は、様々なリガンドとの共結晶化によって解明されており、ならびに受容体−共調節タンパク質相互作用に必要なタンパク質配列を立体的に障害するエストロゲン受容体アンタゴニストの存在下でのヘリックス１２の再配置を明確に示す［Pike, et al., EMBO 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)］。加えて、ファージディスプレー法を用いて、種々のリガンドの存在下でエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが同定された［Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)］。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベステロールに結合したＥＲα間の違いを識別するペプチドが同定された。別のペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェンの間の違いを識別することも証明された。これらのデータは、各リガンドが、その受容体を、別個の生物活性を有する可能性が高い独特で予測できないコンホメーションに配置させる可能性があることを示している。
【０００９】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）をはじめとする、具体例としてのＥＲβ選択的リガンドの調製は、米国特許第６，７９４，４０３号に記載されている。前記特許は、その全体を参照して本明細書に組み込まれる。
【００１０】
上述のとおり、エストロゲンは、一連の生体プロセスに影響を及ぼす。加えて、性別による差が記載されている場合（例えば、疾病頻度、攻撃に対する反応など）、その説明は、雌雄間のエストロゲンレベルの差を含む可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
医薬剤としてのこれらの化合物の重要性からして、これらの化合物の送達に有効な製剤は、極めて重要なものであることがわかるはずである。本発明は、これらならびに他の重要な目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％の崩壊剤；
ｄ）場合により、医薬製剤の約２０重量％以下を構成する第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化２】
2008521919.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００１３】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００１４】
用語ハロゲンは、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード、好ましくはフルオロを指す。炭素原子数１〜６のアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる（例えば、アルコキシ））は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｎ−ブチルであり得る。炭素原子数３〜８のシクロアルキルは、飽和していてもよいし、不飽和であってもよく、シクロプロピル部分、シクロブチル部分、シクロペンチル部分およびシクロヘキシル部分を含む。炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル（単独でまたは基の一部として用いられる）は、好適にはトリフルオロメチルである。炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル（sulfoxoalkyl）は、−ＳＯ−Ｒ基を指し、ここでＲは、上で定義したような炭素原子数１〜６のアルキルである。炭素原子数６〜１０のアリールは、単環式または多環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルを指す。Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５から６員複素環は、飽和、部分不飽和または芳香族環、例えば、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チオキサゾリル、チエニルまたはピペリジニル環である。炭素原子数２〜７のアルキニルは、少なくとも１つの三重結合を有する基、例えば、エチニルである。炭素原子数２〜７のアルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する基、例えば、ビニルである。アルキルまたはアルケニル部分が置換されている場合、それらは、上で定義したような１またはそれ以上の置換基で、例えば、同じであってもよいし、異なっていてもよい１、２または３個の置換基によって、置換されていてもよい。
【００１５】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．０重量％から約５０重量％を構成する。さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．０重量％から約５０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１０重量％を構成し；前記第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約２０重量％以下を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する。
【００１６】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．５重量％から約４０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４５重量％から約８５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．５重量％から約１２重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．１５重量％から約８重量％を構成し；前記第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する。
【００１７】
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２重量％から約３６重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５０重量％から約８５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．６重量％から約１０重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．２重量％から約６重量％を構成し；前記第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合には、前記医薬製剤の約１．０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００１８】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトールを含む。
【００１９】
一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、界面活性剤を含む。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８またはラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む。
【００２０】
一部の実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【００２１】
一部の実施形態において、前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））のうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロースを含む。
【００２２】
一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。一部のさらなる実施形態において、前記金属ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛である。なお、さらなる実施形態において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２３】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））のうちの１つまたはそれ以上を含み；ならびに前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００２４】
さらなる実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、または脂肪酸のグリセリドのうちの１つまたはそれ以上を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系のうちの１つまたはそれ以上を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、または金属アルミノケイ酸塩のうちの１つまたはそれ以上を含み；ならびに前記滑沢剤成分は、金属ステアリン酸塩、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、または塩化ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上を含む。
【００２５】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトールを含み；前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、微結晶性セルロースを含み；および前記滑沢剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２６】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．０重量％から約５重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約７０重量％から約９０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約２重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する。
【００２７】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．４重量％から約３．６重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約７５重量％から約８５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．２重量％から約１重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約０．６重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００２８】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２重量％から約３重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約７８重量％から約８３重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．６重量％から約０．９重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約０．２重量％から約０．５重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する。
【００２９】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約６５重量％から約８５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約３重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する。
【００３０】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約７０重量％から約８０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００３１】
一部のさらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約７３重量％から約７７重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．８重量％から約１．３重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する。
【００３２】
一部の実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２０重量％から約４０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４５重量％から約６０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約４重量％から約１４重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する。
【００３３】
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約２７重量％から約３８重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５０重量％から約５６重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約６重量％から約１２重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００３４】
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約３２重量％から約３５重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５２重量％から約５５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約８重量％から約１０重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する。
【００３５】
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１０重量％から約２４重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５０重量％から約７０重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約１０重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約１重量％から約８重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１０重量％から約２０重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２重量％を構成する。
【００３６】
さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１３重量％から約２０重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５５重量％から約６５重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約２重量％から約６重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１重量％を構成する。
【００３７】
なお、さらなる実施形態において、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１５重量％から約１８重量％を構成し；前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約５７重量％から約６２重量％を構成し；前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約４重量％から約５重量％を構成し；前記崩壊剤成分は、前記医薬製剤の約３重量％から約５重量％を構成し；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、前記医薬製剤の約１２重量％から約１８重量％を構成し；および前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する。
【００３８】
上記実施形態の一部において、前記製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇの活性薬物、約１ｍｇから約３ｍｇの活性薬物、約３ｍｇから約７ｍｇの活性薬物、約２０ｍｇから約３０ｍｇの活性薬物、約７０ｍｇから約８０ｍｇの活性薬物、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００３９】
本発明はまた、本明細書に記載する本発明の医薬製剤を調製するための方法も提供し、この方法は、
ａ）前記活性成分、前記充填剤／希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程；ならびに
ｂ）前記界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。一部の実施形態において、前記方法は、前記顆粒状混合物と、追加の充填剤／希釈剤、第二充填剤／希釈剤／希釈剤または滑沢剤のうちの１つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
一部の実施形態において、本発明は、医薬的有効量の活性薬物および担体または賦形剤系を含む医薬製剤を提供し、この場合、
前記担体または賦形剤系は、
ａ）医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％を構成する充填剤／希釈剤成分；
ｂ）医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％を構成する表面改質剤成分；
ｃ）医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％の崩壊剤；
ｄ）場合により、医薬製剤の約２０重量％以下を構成する第二充填剤／希釈剤成分；および
ｅ）医薬製剤の約０．０１重量％から約５重量％を構成する滑沢剤成分
を含み、
前記活性薬物は、下記式Ｉまたはその医薬的に許容される塩：
【化３】
2008521919.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシ、炭素原子数１〜６のチオアルキル、炭素原子数１〜６のスルホキソアルキル、炭素原子数１〜６のスルホノアルキル、炭素原子数６〜１０のアリール、Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、炭素原子数２〜７のアルキニル、または炭素原子数２〜７のアルケニルであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは、各々、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａおよびＲ４は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２〜７のアルケニル、炭素原子数２〜７のアルキニル、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルコキシ、炭素原子数１〜６のトリフルオロアルキル、または炭素原子数１〜６のトリフルオロアルコキシであり、ここでアルキルまたはアルケニル部分は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は、各々、独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ７であり；ならびに
Ｒ７は、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数６〜１０のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｒ５である）
を有する。
【００４１】
一部の実施形態において、Ｘは、Ｏである。一部のさらなる実施形態において、Ｒ１は、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で場合により置換されている、炭素原子数２〜３のアルケニルである。一部の実施形態において、前記活性成分は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）またはその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
本明細書に開示する製剤の充填剤／希釈剤成分、表面改質剤成分、崩壊剤成分、任意の第二充填剤／希釈剤成分および滑沢剤成分について示した重量百分率は、錠剤コーティングまたはカプセルなどの表面被覆に一切関係なく、各成分が最終医薬製剤を構成する百分率であることは、理解されるであろう。本最終製剤の残り部分は、活性薬物から成る。
【００４３】
一般に、前記活性薬物は、前記医薬製剤の約１．０重量％から約５０重量％、前記医薬製剤の約１．５重量％から約４０重量％、または前記医薬製剤の約２重量％から約３６重量％で、存在することができる。一部の実施形態において、前記活性薬物は、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−オールまたはその医薬的に許容される塩を含む。
【００４４】
一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、前記医薬製剤の約４０重量％から約９０重量％、前記医薬製剤の約４５重量％から約８５重量％、または前記医薬製剤の約５０重量％から約８５重量％を構成する。一部の実施形態では、前記任意の第二充填剤／希釈剤成分が存在し、前記医薬製剤の約１重量％から約２０重量％を構成する。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分および／または存在する場合には任意の第二充填剤／希釈剤成分は、充填剤もしくは希釈剤として有用である１つもしくはそれ以上の薬剤またはこうした薬剤の組み合わせを含む。１つもしくはそれ以上の充填剤および／または１つもしくはそれ以上の希釈剤は、各々の場合に選択することができる。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトールと微結晶性セルロースの組み合わせを含み、ならびに前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、存在する場合、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含む。こうした医薬的に許容される充填剤および／または希釈剤（および／または結合剤）としては、糖または炭水化物含有化合物、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、粉末セルロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトールおよび金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、ならびに金属リン酸塩および炭酸塩が挙げられる。他の適する充填剤／希釈剤材料は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 において見出すことができる。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００４５】
一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、前記医薬製剤の約０．４重量％から約１５重量％、前記医薬製剤の約０．５重量％から約１２重量％、または前記医薬製剤の約０．６重量％から約１０重量％を構成する。前記表面改質剤は、当分野において公知の医薬的に許容されるあらゆる湿潤剤、例えば界面活性剤、であり得る。こうした表面改質剤の例としては、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドクセートナトリウム、四級アンモニウムアミン化合物、脂肪酸の糖エステル、および脂肪酸のグリセリドが挙げられる。一部の実施形態において、前記表面改質剤成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８またはラウリル硫酸ナトリウムのうちの１つまたはそれ以上、好ましくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含む。
【００４６】
１つの実施形態において、前記崩壊剤は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約１０重量％、前記医薬製剤の約０．１５重量％から約８重量％、または前記医薬製剤の約０．２重量％から約６重量％を構成する。前記崩壊剤成分は、崩壊剤として有用であることが知られている医薬的に許容される薬剤のうちの１つまたはそれ以上を含むことができる。そうした例としては、クロスカルメロースナトリウム、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー、セルロースフロック、イオン交換樹脂、ならびに食物酸類およびアルカリ性炭酸塩成分に基づく発泡系が挙げられる。
【００４７】
一部の実施形態において、前記滑沢剤成分は、前記医薬製剤の約０．０１重量％から約５．０重量％、前記医薬製剤の約０．１重量％から約２．０重量％、前記医薬製剤の約０．１重量％から約１．０重量％、または前記医薬製剤の約０．３重量％から約０．７重量％を構成する。前記滑沢剤は、医薬分野において有用な多数の滑沢剤から選択することができる。適する滑沢剤の例としては、金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸亜鉛、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘナート、鉱物油、パラフィン、硬化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリル硫酸塩、シリカ、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、ならびに塩化ナトリウムが挙げられる。
【００４８】
一部の実施形態において、本明細書に開示する製剤を調製するための方法を提供する。一部の実施形態において、前記方法は、
ａ）前記活性成分、前記充填剤／希釈剤の少なくとも一部および前記崩壊剤を混合して、これらの混合物を形成する工程；ならびに
ｂ）界面活性剤を含む水溶液を用いて前記混合物をスプレー造粒して、顆粒状混合物を形成する工程
を含む。
【００４９】
一部の実施形態において、前記方法は、（ｃ）前記顆粒状混合物と、追加の充填剤／希釈剤、第二充填剤／希釈剤／希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤のうちの１つまたはそれ以上とをブレンドする工程をさらに含む。一部の実施形態において、前記充填剤／希釈剤成分は、マンニトールを含み、前記表面改質成分は、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８を含み；前記崩壊剤成分は、クロスカルメロースナトリウムを含み；前記任意の第二充填剤／希釈剤成分は、微結晶性セルロースを含み；および前記滑沢剤成分は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５０】
一部のさらなる好ましい実施形態において、前記製剤は、約１ｍｇから約１２５ｍｇ、または約１ｍｇから約３ｍｇ、または約３ｍｇから約７ｍｇ、または約２０ｍｇから約３０ｍｇ、または約７０ｍｇから約８０ｍｇ、または約９０ｍｇから約１１０ｍｇの活性薬物を含有する。
【００５１】
本固体分散体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジおよび経口液、懸濁液などをはじめとする、従来から使用されているあらゆる経口形態を含む。本固体分散体を含有するカプセルまたは錠剤は、他の活性化合物または不活性充填剤および／もしくは希釈剤、例えば医薬的に許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、糖類、人工甘味料、粉末セルロース、例えば結晶性および微結晶性セルロース、小麦粉、ゼラチン、ゴムなどの混合物と併用することもできる。一部の実施形態において、前記製剤は、カプセルに収容された固体分散体、好ましくはカプセルの中のスプレー造粒分散体である。
【００５２】
錠剤製剤は、従来どおりの圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造することができ、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプンおよび粉糖をはじめとする（しかし、これらに限定されない）医薬的に許容される充填剤／希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化または安定剤を利用することができる。ここで用いる経口製剤は、標準的な遅延または持効放出性製剤またはスパンスルを利用することができる。座薬製剤は、カカオ脂（坐薬の融点を変えるためにワックスの添加を伴うまたは伴わない）およびグリセリンをはじめとする、伝統的な材料から製造することができる。水溶性坐薬基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールを使用することもできる。
【００５３】
本製剤に対して有用なフィルムコーティングは、当分野では公知であり、一般に、ポリマー（通常はセルロースタイプのポリマー）、着色剤および可塑剤から成る。さらなる成分、例えば、湿潤剤、糖、着香剤、油および滑沢剤をフィルムコーティング調合物に含めて、一定の特性をそのフィルムコートに付与することができる。本明細書における組成物および製剤は、固体として併せ、加工し、その後、ゼラチンカプセルなどのカプセル形の中に入れることもできる。
【００５４】
前記充填剤／希釈剤は、固体経口製剤の調製に有用である、当分野において公知のあらゆる物質を含むことができる。医薬的に許容される充填剤／希釈剤は、あらゆる充填剤および／または希釈剤、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属アルミノケイ酸塩、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標））、および上に記載したものなどから選択することができる。
【００５５】
本製剤は、崩壊剤も含むことができる。これらの崩壊剤は、α化デンプンおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどをはじめとする、当分野において公知のものから選択することができる。他の有用な崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、クレー（例えば、Ｖｅｅｇｕｍまたはキサンタンガム）、セルロースフロック、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば、食物酸類（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸およびコハク酸）およびアルカリ性炭酸塩成分（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムなど）を利用するものが挙げられる。ここで有用な崩壊剤は、その製剤の約０．１重量％から約１０重量％、約０．１５重量％から約８重量％、または約０．２重量％から約６重量％を構成することができる。
【００５６】
推察されるであろうが、本発明の製剤の一部の成分は、多数の機能を有することができる。例えば、ある所与の成分は、希釈剤／充填剤としても、崩壊剤としても作用することができる。一部のこうした事例では、ある所与の成分の機能は、たとえその特性により多数の機能を果たすことができたとしても、単一の機能とみなす場合がある。
【００５７】
本明細書における医薬製剤および賦形剤系は、アスコルビン酸などの酸化防止剤または酸化防止剤の混合物も含有することができる。使用することができる他の酸化防止剤としては、一定量のアスコルビン酸と場合によっては併用で、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられる。酸化防止剤の範囲の例は、約０．０５重量％から約１５重量％、約０．５重量％から約１５重量％、または約０．５重量％から約５重量％である。一部の実施形態において、本医薬製剤は、酸化防止剤を実質的に含有しない。
【００５８】
本発明の固体分散体との併用に適するさらなる非常に多数の様々な賦形剤、剤形、分散剤などは、当分野では公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985 に記載されている。前記文献は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【００５９】
本明細書において提示する材料、方法および例は、例証のためのものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。
【００６０】
（実施例）
以下の実施例は、本発明の固体投与製剤の調製を説明するものである。一部の実施形態において、本固体投薬製剤の調製は、活性薬物を含む造粒体を最初に調製することを含む。これは、先ず、前記活性薬物と、充填剤／希釈剤の一部および流動促進剤／崩壊剤の一部とを併せて、混合物を形成し、次に、この混合物を表面改質剤の一部を含む水溶液に添加して、最終混合物を形成し、それを乾燥させ、篩い分けし、ブレンドして、前記活性薬物を含有する顆粒を形成することを伴う。この造粒を用いて、本発明の固体剤形、例えばカプセルを調製することができる。
【００６１】
一部の実施形態において、本固体剤形の調製は、活性薬剤を含有する顆粒と１つまたはそれ以上の追加成分、例えば追加の充填剤／希釈剤、第二充填剤／希釈剤／希釈剤、滑沢剤、追加の崩壊剤または追加の表面改質剤とをブレンドすることをさらに含むことができる。結果として得られた混合物は、所望の充填重量までカプセルに充填することがある。
【００６２】
一部のこうした実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの充填剤／希釈剤の部分、すなわち、追加の第一充填剤／希釈剤または任意の「第二充填剤／希釈剤／希釈剤」（本明細書において用いる用語）を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全充填剤／希釈剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの充填剤／希釈剤の部分は、最終カプセル組成物中の全充填剤／希釈剤の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％または８０％を構成する。一部のこうした実施形態において、前記追加の充填剤／希釈剤は、最終カプセル組成物中の全充填剤／希釈剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記追加の充填剤／希釈剤は、最終カプセル組成物中の全充填剤／希釈剤の２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％または４０％を構成する。例えば、実施例６において説明するような１つの非限定的実施形態において、実施例１において調製した顆粒からの充填剤／希釈剤（マンニトール）の部分は、最終カプセル組成物中の充填剤／希釈剤の約６６％を構成し、一方、この方法において後で添加するマンニトールは、最終カプセル組成物中の充填剤／希釈剤の約３４％を構成する。別の言い方をすれば、この実施例では、カプセルを製造するために使用される充填剤／希釈剤の約三分の二の部分を使用して、活性薬剤を含有する顆粒を調製し、その充填剤／希釈剤の残りの三分の一は、最終製剤調製中に添加する。
【００６３】
一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの表面改質剤の部分、すなわち、追加の表面改質剤を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの表面改質剤の部分は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％または８０％を構成する。一部のこうした実施形態において、追加の表面改質剤は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記追加の表面改質剤は、最終カプセル組成物中の全表面改質剤の２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％または４０％を構成する。
【００６４】
一部のこうした実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの崩壊剤の部分、すなわち、追加の崩壊剤を一切含まない部分は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記活性薬剤を含有する造粒体からの崩壊剤の部分は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％または５０％を構成する。一部のこうした実施形態において、追加の崩壊剤は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約０．１から約１００％、約５から約９５％、約１０から約９０％、約１５から約８５％、約２０から約８０％、約２５から約７５％、約３０から約７０％、約３５から約６５％、約４０から約６０％、約４５から約５５％、約５０％を構成する。一部の実施形態において、前記追加の崩壊剤は、最終カプセル組成物中の全崩壊剤の約５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、３６８％、６９％または７０％を構成する。
【実施例１】
【００６５】
ＥＲＢ−０４１顆粒の調製手順
バッチサイズ＝２．０〜２．５Ｋｇ。
１．マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）ＵＳＰ、クロスカルメロースナトリウム ＥＰ／ＮＦ、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８ ＮＦ、およびＥＲＢ−０４１（微粉状）を個々に量り取る。
２．適するサイズのステンレス鋼ビーカーに精製水を量り入れて、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８ ＮＦの３０．５％ ｗ／ｗ溶液を作る。
３．適する高剪断造粒機に水を添加し、その後、そのＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８ ＮＦを添加する。その造粒機のインペラを低速で始動させ（チョッパーはオフ）、４５分間、またはそのＰｏｌｏｘａｍｅｒが完全に溶解するまで、混合し続ける。
４．前記ＥＲＢ−０４１（微粒状）、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）およびクロスカルメロースナトリウム ＥＰ／ＮＦを併せ、５００マイクロメートルの篩で篩い分けし、工程３のＰｏｌｏｘａｍｅｒ溶液が入っている高剪断造粒機に移す。
５．適切な速度に設定したインペラセットおよび適切な速度に設定したチョッパーを用いてその高剪断造粒機を始動させる。必要に応じて、そのミキサーを停止させ、そのボールをスクラップする。
６．必要に応じて適切な注入機を使用して追加の水を添加しながら、適する顆粒が製造されるまで処理し続ける。
７．適切な篩にその顆粒を通して、一切大きな塊を凝集させないようにし、適切な数の乾燥トレーに均一に広げる。別のトレーの上に大きすぎるものを広げる。
８．製造した顆粒をオーブンにおいて５０℃の設定温度で最低２０時間乾燥させる。
９．それらの顆粒を併せ、８００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
１０．適切な篩で８００マクロメートルのサイズより大きい画分の顆粒を粉砕し、その粉砕材料を８００マイクロメートルの篩により、十分に小さな部分が保持されるまで、篩い分けする。
１１．工程９および１０からの篩い分けした材料を併せ、適するミキサーで５分間ブレンドして、最終的な顆粒を得る。
この顆粒の組成を下の表に示す。
【００６６】
【表１】
2008521919.tif 000004
【実施例２】
【００６７】
１００ｍｇのＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
１．実施例１からの顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドし、混合する。
２．＃０ ＨＰＭＣカプセルに、そのブレンドを、３００．００ｍｇの目標充填重量まで充填する。
このカプセルの組成を下の表に示す。
【００６８】
【表２】
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【実施例３】
【００６９】
７５ｍｇのＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
ブレンドを＃０ ＨＰＭＣカプセルに２２５．００ｍｇの目標充填重量まで充填することを除き、実施例２において説明したのと同じ仕方でカプセルを調製する。
【実施例４】
【００７０】
２５ｍｇのＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
１．適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例１の顆粒を粉砕し、８００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
２．微結晶性セルロース ＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）を５００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
３．工程１および２からの篩い分けした材料をブレンドする。
４．追加のマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）およびクロスカルメロースナトリウム ＥＰ／ＮＦを５００マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程３からの材料とブレンドする。
５．工程４からの材料とステアリン酸マグネシウム ＥＰ／ＮＦをブレンドし、混合する。
６．＃０ ＨＰＭＣカプセルに、工程５からのブレンドを、１５０ｍｇの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
【００７１】
【表３】
2008521919.tif 000006
【実施例５】
【００７２】
５ｍｇのＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
１．適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例１の顆粒を粉砕し、８００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
２．微結晶性セルロース ＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）を５００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
３．工程１および２からの篩い分けした材料をブレンドする。
４．追加のマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）およびクロスカルメロースナトリウム ＥＰ／ＮＦを５００マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程３からの材料とブレンドする。
５．工程４からの材料とステアリン酸マグネシウム ＥＰ／ＮＦをブレンドし、混合する。
６．＃０ ＨＰＭＣカプセルに、工程５からのブレンドを、１２４ｍｇの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
【００７３】
【表４】
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【実施例６】
【００７４】
２ｍｇのＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
１．適切な篩を取り付けた適切なミルを使用して実施例１の顆粒を粉砕し、８００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
２．微結晶性セルロース ＮＦ（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ２００）を５００マイクロメートルの篩により篩い分けする。
３．工程１および２からの篩い分けした材料をブレンドする。
４．追加のマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）２００ＳＤ）およびクロスカルメロースナトリウム ＥＰ／ＮＦを５００マイクロメートルの篩により篩い分けし、工程３からの材料とブレンドする。
５．工程４からの材料とステアリン酸マグネシウム ＥＰ／ＮＦをブレンドし、混合する。
６．＃０ ＨＰＭＣカプセルに、工程５からのブレンドを、７５ｍｇの目標充填重量まで充填する。
これらのカプセルの組成を下の表に示す。
【００７５】
【表５】
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【実施例７】
【００７６】
ＥＲＢ−０４１を含有するカプセルの調製手順
ＥＲＢ−０４１を含有する最終造粒ブレンドは、（例えば、工程４において）追加の崩壊剤および／または追加の表面改質剤を添加することを除き、例えば実施例５および実施例６において説明したとおり調製することができる。追加の崩壊剤および／または追加の表面改質剤は、追加の充填剤／希釈剤、第二充填剤／希釈剤／希釈剤および／または滑沢剤ともに添加してもよいし、しなくてもよい。
【００７７】
この特許文献の中で言及した特許、出願、および本をはじめとする印刷出版物の各々は、それらの全文を参照して本明細書に組み込まれると解釈する。
【００７８】
当業者には理解されるように、本発明の精神を逸脱することなく、多数の変更および変形を本発明の実施形態に施すことができる。すべてのそうした変型は、本発明の範囲内に入ると解釈する。
【００７９】
本発明は、２００４年１２月２日出願の米国特許仮出願番号６０／６３２，３７５からの優先権の利益を主張するものである。前記出願は、その全文を参照して本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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