(57)【要約】  本発明は、塩酸ドネペジルの製造における中間体として使用される結晶性マレイン酸ドネペジルを提供する。さらに、塩酸ドネペジルを実質的に純粋な形態で製造するための新規な方法およびそれから薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを製造するための方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
９８．５％より高い純度を有するマレイン酸ドネペジル。
【請求項２】
９９．８％に等しいかまたはそれより高い純度を有するマレイン酸ドネペジル。
【請求項３】
マレイン酸ドネペジルを製造するための方法であって、
ａ）有機溶媒中のドネペジル塩基の溶液を与える工程；
ｂ）マレイン酸を添加し、粗ドネペジル反応生成物をマレイン酸ドネペジルとして沈殿する工程；
ｃ）反応生成物を冷却し、得られた固形物を分離する工程；
ｄ）所望により固形物を水および第２有機溶媒で洗浄し、生成物を単離する工程
を含む、方法。
【請求項４】
有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、キシレンおよびトルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶媒はトルエンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
得られた固形物を分離するための技術は、濾過、減圧濾過、デカンテーションおよび遠心分離からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
得られた固形物を分離するための技術は、濾過または遠心分離である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
洗浄のために使用される第２有機溶媒は、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ヘキサン、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
第２有機溶媒はアセトンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
マレイン酸ドネペジルを結晶化するための方法であって、
ａ）所望により還流条件で、有機溶媒にマレイン酸ドネペジルを溶解する工程；
ｂ）冷却及び混合して結晶を与える工程；
ｃ）得られた固形物を濾過し、洗浄する工程
を含む、方法。
【請求項１１】
マレイン酸ドネペジルを結晶化するための溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、セカンダリーブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒はアセトンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
マレイン酸ドネペジルは、１２５℃〜１３１℃の融点および９８．５％より高い純度、好ましくは９９．８％に等しいかまたはそれより高い純度を有して得られる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
マレイン酸ドネペジルを薬学的純度の非晶質塩酸ドネペジルに転換するための方法であって、
ａ）請求項１〜１３のいずれかに記載の純粋なマレイン酸ドネペジルを有機溶媒と水との混合物に懸濁する工程；
ｂ）無機塩基水溶液を添加する工程；
ｃ）相を抽出及び分離する工程；
ｄ）有機相を水で洗浄し、相を分離する工程；
ｅ）等モル量の塩酸水溶液を有機相に添加し、相を分離する工程（塩酸ドネペジルは水に自由に溶解できる）；
ｆ）所望により不活性な薬学的成分を水相に添加し、攪拌して溶解する工程；および
ｇ）凍結乾燥または吹付け乾燥によって水を蒸発する工程
を含む、方法。
【請求項１５】
有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、キシレンおよびトルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
有機溶媒はトルエンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
無機塩基水溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム溶液からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
無機塩基水溶液は水酸化ナトリウム溶液である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
不活性な薬学的成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース誘導体、マンニトールおよびラクトースのような単糖類および二糖類、デンプンおよびマルトデキストリン、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
不活性な成分はラクトースであり、好ましくはラクトース一水和物である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にドネペジルとして知られている１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダンオン−２−イル）メチル］ピペリジンのマレイン酸塩、ならびにその製造方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ドネペジル（Ｉ）は、以下の構造を有する可逆性のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
2008514691.tif 000002
【０００３】
塩酸ドネペジル（１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダンオン−２−イル）メチル］ピペリジンとして知られている）は、痴呆およびアルツハイマー病を処置するのに有効な薬物である。この薬物は、５ｍｇまたは１０ｍｇの膜被覆錠剤、カプセル剤および顆粒剤のような経口固形製剤の形態で投与され、患者に一日一回与えられる。
【０００４】
ドネペジルの製造は複数の特許、例えばＵＳ４，８９５，８４１、ＵＳ６，２５２，０８１、ＷＯ９７／２２５８４として公開されたＰＣＴ特許出願、ＥＰ１３８６６０７などに記載されている。
【０００５】
ＵＳ特許番号５，９８５，８６４、６，１４０，３２１、６，２４５，９１１、ＵＳ特許出願公開番号２００４／００３４０５７および２００４／０２２９９１４、ＷＯ２００４／０８７６６０として公開されたＰＣＴ特許出願、およびＩｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４Ｂ（６），１２３１−１２３５，２００５で公開された記事（これらは本明細書中に、完全に記載されるように参考として組み入れられる）は、塩酸ドネペジルの種々の非晶質および結晶性形態を記載する。
【０００６】
ＵＳ特許番号５，９８５，８６４および６，１４０，３２１は、塩酸ドネペジルの５つの異なる結晶性形態（水和物を含む）ならびに非晶質塩酸ドネペジルを記載する。これらの特許に記載される塩酸ドネペジルの異なる結晶性形態は、塩を加熱しながら極性溶媒（例えばメタノール）に溶解させ、冷却時にあまり極性でない溶媒（例えばイソプロピルエーテル）を添加し、次いで分離された結晶を濾過するか、または塩基を加熱しながら極性溶媒（例えばメタノール）に溶解させ、濃塩酸のアルコール溶液を添加し、次いで分離された結晶を濾過するかのいずれかによって製造されることができる。
【０００７】
ＵＳ特許番号６，２４５，９１１は、塩酸ドネペジルの３つの新規な結晶性形態（Ａ，ＢおよびＣ）およびそれらの製造方法を開示する。
【０００８】
ＵＳ特許出願公開番号２００４／００３４０５７は、塩酸ドネペジルの結晶性形態の工業的製造方法を開示する。
【０００９】
ＵＳ特許出願公開番号２００４／０２２９９１４は、塩酸ドネペジルの新規な結晶性形態ＩＶおよびその製造方法を開示する。
【００１０】
ＵＳ特許出願公開番号２００５／０１０７６１３は、ドネペジルの３つの結晶性蓚酸塩およびそれらの製造方法を開示する。
【００１１】
ＷＯ２００４／０９９１４２として公開されたＰＣＴ特許出願は、ドネペジルの臭化水素酸塩の結晶性形態およびそれらの製造方法を開示する。
【００１２】
従来技術の詳細は、塩酸ドネペジルが１つより多い結晶形態で生ずる傾向があり、各々が異なる特性挙動を有することを示す。これらの異なる結晶性形態は多形として知られている。多形は同じ化学的組成を有するが、それらは充填配置および幾何学的配置において異なり、融点、形状、色、硬度、かさ密度、変形性、安定性、溶解性などの物理的特性において差異を示す。
【００１３】
各々の多形は異なる特性挙動を有するので、結晶性多形性薬物を使用することの主要な問題は、活性な薬学的成分の再現可能な固形形態を得ることに関連する。多形に関連する制限の１つの例は、抗てんかん薬物であるカルバマゼピンであり、これは１つの特定の結晶性形態のみが承認されている。なぜなら、米国薬局方はモノグラフにおいて１つの特定の結晶性形態（そのＸ線回折パターンによって特徴付けられる）のみの薬学的使用を規定しているからである。さらに、他の衛生権威機関はまた、使用薬物の正しい結晶性形態の保証を要求している。
【００１４】
活性な薬学的成分の再現可能な固形形態を得るという問題を解決する１つの方法は、これらの物質の非結晶性形態を使用することである。一方では、種々の結晶性形態を有するという問題は非結晶性形態には存在しない。他方では、非結晶性非晶質固形物は、良好な溶解性を有することが知られている。結果として、我々は活性な成分の良好で一定した利用可能性を期待することができる。従って、物質が非晶質であるときそれらは多形性であるはずがないので、非結晶性物質はこの問題の解決策として提供されることができる。
【００１５】
通常、かかる非結晶性形態は、良好な溶解性および高い溶解速度を有し、従って良好な生物学的利用可能性を保証する。
【００１６】
薬剤における安定な非晶質塩酸ドネペジルの使用は、（本願出願人の）ＵＳ特許６，７３４，１９５において提供される。非晶質塩酸ドネペジルを含む安定な薬剤は、この出願の教示によれば容易に得られる。さらに、４０℃、７５％の相対湿度での３ヶ月および６ヶ月の保存後に、非晶質物質の不純物含有量の変化は無く、最も高い不純物レベルは０．１％であり、総不純物レベルは０．４％である。これらのレベルはまさに最初の値である。生成された非晶質塩酸ドネペジルの化学的分解の徴候は無い。
【００１７】
結晶性ドネペジルを用いることに関する別の問題は、塩基または塩酸塩のいずれかの結晶化による化合物の精製が、文献に教示されるように、薬学的に純粋な生成物を生じるために複数の結晶化工程を必要とし、従ってこの方法は比較的低い収率を有するということである。
【００１８】
現行のドネペジル塩基および塩酸ドネペジルの結晶化方法は、比較的低い収率および不安定な多形性を有し、安定な、薬学的等級純度での非晶質塩酸ドネペジルを得るための簡単かつ効率的な精製方法の必要性が認識されている。他方では、マレイン酸ドネペジルの結晶化は、はるかに良好な収率で行なわれ、良好かつ一定の品質を提供する。
【００１９】
従って、本発明は、薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを生じる高度に純粋な粗マレイン酸ドネペジルの結晶化によって、薬学的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを得るための方法を提供する。
【発明の開示】
【００２０】
本発明は、実質的に純粋な非晶質塩酸ドネペジルを得るための、安価で、効率的かつ簡単な方法を提供する。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルは、例えば（本出願人の）ＥＰ特許出願番号１３８６６０７に記載されるように得ることができるドネペジルを含まない塩基を、高い純度および収率で容易に沈殿されるマレイン酸ドネペジルへと転換させることによって生成される。
【００２２】
本発明の１つの実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルは、高度に純粋な生成物を得るために有機溶媒から結晶化されることができる。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルを、凍結乾燥または吹付け乾燥を使用する投薬形態の製造における使用に好適な、非晶質の薬学的に純粋な塩酸ドネペジルに転換するための新規な方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、高度に純粋な塩酸ドネペジルを得るために繰り返しの結晶化を使用する必要がなく、マレイン酸ドネペジル（所望により結晶化によって精製される）を塩酸ドネペジルに転換することによって高度に純粋な生成物が得られるという驚くべき知見に基づく。
【００２５】
本発明の１つの局面によれば、マレイン酸ドネペジルを製造するための方法において使用されるドネペジル塩基は、欧州特許出願１３８６６０７に記載のものを含むドネペジル合成方法のいずれかによって得られることができる。
【００２６】
本発明の１つの実施形態によれば、公知の方法のいずれかによって反応混合物として得られたドネペジル塩基は、マレイン酸を添加し、マレイン酸ドネペジルとして沈殿された生成物を単離することによる、本発明の方法によって単離される。
【００２７】
本発明の別の局面によれば、トルエンに溶解されたドネペジル塩基は、マレイン酸の水溶液で処理され、生じたマレイン酸塩はマレイン酸ドネペジルとして選択的に沈殿する。塩は水性媒体ならびにトルエンに不溶性であり、従って沈殿はほぼ定量的であることに加えて選択的であり、一方、不純物の大部分は水相または有機相のいずれかに残される。
【００２８】
本発明のさらに別の局面によれば、マレイン酸ドネペジルは単離され、続いて結晶化される。
【００２９】
本発明の別の実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルを得るための方法は以下の工程を含む：
ａ）有機溶媒中のドネペジル塩基の溶液を与える工程；
ｂ）マレイン酸を添加し、粗ドネペジル反応生成物をマレイン酸ドネペジルとして沈殿する工程；
ｃ）反応生成物を冷却し、得られた固形物を分離する工程；
ｄ）所望によりこの固形物を水および第２有機溶媒で洗浄し、生成物を単離する工程。
【００３０】
本発明のさらに別の局面によれば、ドネペジル塩基を溶解するために使用される有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、キシレンおよびトルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、好ましくは溶媒はトルエンである。
【００３１】
本発明のさらに別の局面によれば、得られた固形物を分離するための技術は、濾過、減圧濾過、デカンテーションおよび遠心分離からなる群から選択され、好ましくは濾過または遠心分離である。
【００３２】
本発明のさらに別の局面によれば、マレイン酸ドネペジルを洗浄するために使用される第２有機溶媒は、アセトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、ヘキサン、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択されてもよく、好ましくはアセトンである。
【００３３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルは高度に純粋な生成物を得るために有機溶媒から結晶化されてもよい。この方法は以下の工程を含む：
ａ）所望により還流条件で、有機溶媒にマレイン酸ドネペジルを溶解する工程；
ｂ）冷却及び混合して結晶を与える工程；
ｃ）得られた固形物を濾過し、洗浄する工程。
【００３４】
本発明の１つの局面によれば、マレイン酸ドネペジルを結晶化するための溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、セカンダリーブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、またはこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、好ましくはアセトンである。
【００３５】
本発明のさらに別の局面によれば、結晶化されたマレイン酸ドネペジルは、９９．５％より高い純度、好ましくは９９．９％に等しいかまたはそれより高い純度を有して得られることができる。
【００３６】
本発明のさらに別の局面によれば、本明細書中に提供される方法を使用することによって、マレイン酸ドネペジルはいかなる不純物も形成することなく容易に塩酸ドネペジルに転換されることができ、結果として薬学的投薬形態に使用されることができる。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態によれば、マレイン酸ドネペジルを非晶質塩酸ドネペジルに転換するための方法は、以下の工程を含む：
ａ）純粋なマレイン酸ドネペジルを有機溶媒と水との混合物に懸濁する工程；
ｂ）無機塩基水溶液を添加する工程；
ｃ）相を抽出及び分離する工程；
ｄ）有機相を水で洗浄し、相を分離する工程；
ｅ）等モル量の塩酸水溶液を有機相に添加し、相を分離する工程（塩酸ドネペジルは水に自由に溶解できる）；
ｆ）所望により不活性な薬学的成分を水相に添加し、攪拌して溶解する工程；および
ｇ）凍結乾燥または吹付け乾燥によって水を蒸発する工程。
【００３８】
本発明のさらに別の局面によれば、有機溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、キシレンおよびトルエン、またはこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、好ましくは溶媒はトルエンである。
【００３９】
本発明のさらに別の局面によれば、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択されてもよい。好ましい塩基性溶液は水酸化ナトリウム溶液である。
【００４０】
本発明のさらに別の局面によれば、精製されたマレイン酸ドネペジルはトルエンと水との混合物に懸濁される。ＮａＯＨ水溶液が添加され、相が分離される（ドネペジル塩基はトルエンに溶解される）。ドネペジル塩基溶液を含む有機相は水で洗浄され、相が分離される。等モル量の塩酸水溶液が添加され、相が分離される（ドネペジルＨＣｌは水に溶解される）。不活性な薬学的成分が所望により添加され；溶液が攪拌され、次いで凍結乾燥または吹付け乾燥される。
【００４１】
さらに別の局面において、本発明は安定な、非吸湿性の、実質的に非晶質の塩酸ドネペジルそのものまたはそれが希釈されたものに関し、これはその固形投薬形態製剤のために使用されることができる。活性な薬学的成分は、薬学的に許容可能な賦形剤で希釈されてもよい。
【００４２】
好ましい実施形態において、本発明は所望によりラクトースのような薬学的に不活性な成分を含む水溶液の凍結乾燥または吹付け乾燥による、非晶質塩酸ドネペジルの製造方法を提供する。
【００４３】
本明細書中で使用される「非晶質」とは、広範囲の結晶性秩序の無い固体を意味し、「希釈された非晶質」とは、活性な薬学的成分と１つ以上の以下に記載される添加剤との非晶質混合物を意味する。
【００４４】
本発明のさらに別の局面によれば、不活性な薬学的成分はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース誘導体、マンニトールおよびラクトースのような単糖類および二糖類、デンプンおよびマルトデキストリン、またはこれらの混合物からなる群から選択されてもよい。好ましくは添加剤はラクトースであり、より好ましくは広く使用される不活性な成分であり安全であることが知られているラクトース一水和物である。その水における良好な溶解性は、それを製剤のために非常に好適にする。
【００４５】
本発明のさらに別の特徴は、不活性な成分の添加なしで本発明を使用する可能性を別にすれば、使用される不活性／活性成分の広範囲の量である。この比率は、約１０／１〜０．１／１のいずれのものであってもよい。得られる生成物は、その良好な機械的挙動および低い吸湿性のために、薬剤を製造するために常に好適である。好ましい不活性／活性成分の比率は、約６／１〜約１／１であり、より好ましくは不活性／活性成分比率は３／１である。
【００４６】
以下の実施例は本発明の実施をその実施形態のうちのいくつかにおいて例示するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するとみなされるべきではない。他の実施形態は明細書および実施例を検討することにより当業者に明らかである。実施例を含む明細書は例示としてのみみなされ、本発明の範囲および精神は以下の特許請求の範囲により示される。
【実施例】
【００４７】
マレイン酸ドネペジル試料のＨＰＬＣ測定は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  フェニルヘキシルカラム、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、および３１８ｎｍで作動するＵＶ検出器を備えたＨＰＬＣ  ＪＡＳＣＯ，ＬＣ−１５００シリーズを用いて実施された。分析は以下の移動相を用いて、１．０ｍｌ／分の流速、４０℃の温度および５０分のランタイムで実施された。
移動相：
溶液Ａ：９４０ｍｌ  水＋５０ｍｌ  ＴＨＦ＋１４ｍｌ  ＴＥＡ、ｐＨはＨ３ＰＯ４で２．０に調整された
溶液Ｂ：９５０ｍｌ  メタノール＋５０ｍｌ  ＴＨＦ
溶離液Ａ：７５％  Ａ＋２５％  Ｂ
溶離液Ｂ：２５％  Ａ＋７５％  Ｂ
2008514691.tif 000003
【００４８】
実施例１：粗マレイン酸ドネペジルの製造
欧州特許出願１３８６６０７に記載されるように得られた、トルエン（４２ｍｌ）に溶解されたドネペジル塩基（３．５ｇ）の溶液が５００ｍｌフラスコに充填された。水（２２．５ｍｌ）が懸濁液を与えるために添加され、攪拌が１５分間維持された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させた。相が分離され、有機層が水（２２．５ｍｌ）で洗浄された。混合物が２５℃〜３０℃で攪拌され、マレイン酸（１．９２ｇ）が同じ温度で添加された。添加が完了すると、ドネペジルマレイン酸塩が２相の溶液から沈殿した。混合は２５℃で１時間継続され、次いで混合物が５℃〜１０℃に冷却され、混合はこの温度で１時間継続された。固形物は液体を濾過することによって得られ、生じたケーキが冷水（２×１０ｍｌ）続いて冷アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄された。３．９ｇの粗マレイン酸ドネペジルが９０％の収率（３．８ｇの乾燥生成物と等価）で得られ、９９．４％の純度（ＨＰＬＣによる）および１２５〜１３１℃の融点を有していた。
【００４９】
実施例２：粗マレイン酸ドネペジルの製造
ＵＳ特許６，２５２，０８１に記載されるように得られた、トルエン（４２ｍｌ）に溶解されたドネペジル塩基（３．５ｇ）の溶液が５００ｍｌフラスコに充填された。水（２２．５ｍｌ）が懸濁液を与えるために添加され、攪拌が１５分間維持された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させた。相が分離され、有機層が水（２２．５ｍｌ）で洗浄された。混合物が２５℃〜３０℃で攪拌され、マレイン酸（１．９２ｇ）が同じ温度で添加された。添加が完了すると、ドネペジルマレイン酸塩が２相の溶液から沈殿した。混合は２５℃で１時間継続され、次いで混合物が５℃〜１０℃に冷却され、混合はこの温度で１時間継続された。固形物は液体を濾過することによって得られ、生じたケーキが冷水（２×１０ｍｌ）続いて冷アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄された。３．９ｇの粗マレイン酸ドネペジルが９０％の収率（３．８ｇの乾燥生成物と等価）で得られ、９９．４％の純度（ＨＰＬＣによる）および１２５〜１３１℃の融点を有していた。
【００５０】
実施例３：粗マレイン酸ドネペジルの製造
特許ＷＯ９７／２２５８４に記載されるように得られた、トルエン（４２ｍｌ）に溶解されたドネペジル塩基（３．５ｇ）の溶液が５００ｍｌフラスコに充填された。水（２２．５ｍｌ）が懸濁液を与えるために添加され、攪拌が１５分間維持された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させた。相が分離され、有機層が水（２２．５ｍｌ）で洗浄された。混合物が２５℃〜３０℃で攪拌され、マレイン酸（１．９２ｇ）が同じ温度で添加された。添加が完了すると、ドネペジルマレイン酸塩が２相の溶液から沈殿した。混合は２５℃で１時間継続され、次いで混合物が５℃〜１０℃に冷却され、混合はこの温度で１時間継続された。固形物は液体を濾過することによって得られ、生じたケーキが冷水（２×１０ｍｌ）続いて冷アセトン（２×１０ｍｌ）で洗浄された。３．９ｇの粗マレイン酸ドネペジルが９０％の収率（３．８ｇの乾燥生成物と等価）で得られ、９９．４％の純度（ＨＰＬＣによる）および１２５〜１３１℃の融点を有していた。
【００５１】
実施例４：粗マレイン酸ドネペジルの結晶化
湿潤した粗マレイン酸ドネペジル（４．６ｇ、４．０ｇの乾燥物質と等価）が２５０ｍｌフラスコに充填され、アセトン（６０ｍｌ）が添加された。この混合物が強く攪拌され、澄んだ溶液を得るために還流するように加熱された。この溶液は２５℃に冷却され、懸濁液は結晶化させるためにこの温度で１時間混合された。混合物は次いで５〜１０℃に冷却され、攪拌はこの温度でさらに１時間継続された。
【００５２】
固形物は液体を濾過することによって得られ、生じたケーキが冷アセトン（２×５ｍｌ）で洗浄された。３．８ｇの湿潤した結晶化マレイン酸ドネペジル（３．２ｇの乾燥生成物と等価）が８０％の収率で得られ、９９．９％の純度（ＨＰＬＣによる）を有していた。
【００５３】
実施例５：マレイン酸ドネペジルからの塩酸ドネペジルの製造
マレイン酸ドネペジル（１０．８ｇ）がトルエン（８０ｍｌ）および水（７０ｍｌ）に懸濁され、５００ｍｌフラスコに添加された。この混合物は室温で攪拌され、４７％の水酸化ナトリウム溶液が添加された。この溶液は３５℃〜４０℃に暖められ、この温度で２時間混合された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させた。相が分離され、水相のｐＨが調べられた（測定されたｐＨ値は１１．６であった）。ドネペジル塩基を含むトルエン溶液は水（８０ｍｌ）で洗浄され、攪拌が室温で３０分間継続された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させた。相が分離され、水相のｐＨが調べられた（測定されたｐＨ値は７．７であった）。トルエン溶液の１．８ｍｌのアリコートを取り出し、とっておいた。水が添加され（１６０ｍｌ）、混合物が１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１７ｍｌ、計算量の８５％に相当）で攪拌され、攪拌が室温で１５分間継続された。水相のｐＨが調べられた（測定されたｐＨ値は５．４であった）。残りの１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）が０．５ｍｌずつ添加され、次いで各添加後５分間攪拌された。添加はｐＨが５未満のときに停止された。とっておいたドネペジル塩基の半分がトルエン層に添加された。攪拌は室温で５分間継続され、ドネペジル塩基のもう一方の半分が添加された。攪拌が停止され、２つの層を１５分間安定させ、相が分離された。塩酸ドネペジルを含む水相は、いかなる不溶性の物質も除去するために０．５μフィルターを通して濾過され、ラクトース一水和物（１５ｇ）が水相に添加され、それが凍結乾燥トレイ上に注がれ、−５０℃で４時間まで凍結され、５０ミリトールの真空下で約６０時間凍結乾燥され、８．０ｇの薬学的に純粋な塩酸ドネペジルを８８％の収率で得た。
【国際調査報告】
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