(57)【要約】  本発明は式(1)2008515852.tif 000473の新規化合物に関するものであり、それらはPI3キナーゼモジュレーターとしてのそれらの医薬効果のために、炎症性疾患又はアレルギー性疾患の治療及び措置における使用に適している。これらの疾患の例は炎症性呼吸系疾患及びアレルギー性呼吸系疾患、胃腸系及び運動器官の炎症性疾患、炎症性皮膚疾患及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性の眼の疾患、鼻粘膜の疾患、炎症性又はアレルギー性自己免疫反応性症状、或いは腎臓炎症である。
2008515852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１；
【化１】
2008515852.tif 000383
（Ａと表示された環状線は芳香族系を表わすことを条件とする）
の化合物、及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
〔式中、
Ｙは炭素、窒素原子、硫黄を表わし、
Ｚは炭素、窒素原子、硫黄を表わし、
ｊは１、２又は３を表わし、
ｋは０又は１を表わし、
RaはＨ、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、C7-11-アラルキル、スピロ、het、hetアリール及びCH2-O-アリール（これらは置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R8はC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9はＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10はＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11はC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
RbはR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4、R5はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4はアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基を表わし、C1-4-アルキルにより置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって炭素原子からなり、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子を含んでもよい５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcはNHR6又は
【化２】
2008515852.tif 000384
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂは結合、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R6はＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1はハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）又はCONH2を表わし、
R7.1はＨ、C1-6-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2はＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1はNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1はＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2はＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする〕
【請求項２】
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルC2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【化３】
2008515852.tif 000385
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
X'がC1-4-アルキレン、C2-4-アルケニレン又はC1-4-アルキニレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子からなり、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子を含んでもよい環を形成し、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がＨ、C1-6-アルキルを表わす、請求項１記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項３】
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニルC2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【化４】
2008515852.tif 000386
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子からなり、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子を含んでもよい５員環、６員環又は７員環を形成し、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はC1-4-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-4-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子からなり、酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子を含んでもよい５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【化５】
2008515852.tif 000387
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、請求項１又は２記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項４】
Raがアリール及びC7-11-アラルキルの中から選ばれた基（これはR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はhetアリール（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R1がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキレン-COOH、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【化６】
2008515852.tif 000388
を表わし、
R2がC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表わし、
R3が
【化７】
2008515852.tif 000389
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、het、hetアリール、
【化８】
2008515852.tif 000390
を表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1がC1-4-アルキル、シクロペンチル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2もしくは
【化９】
2008515852.tif 000391
又はhetを表わし、これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【化１０】
2008515852.tif 000392
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチル又はベンジルを表わし、或いは
-C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-ハロアルキル、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル又は
【化１１】
2008515852.tif 000393
の中から選ばれた基、或いは
het、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【化１２】
2008515852.tif 000394
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、
【化１３】
2008515852.tif 000395
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【化１４】
2008515852.tif 000396
の中から選ばれた基、又は
【化１５】
2008515852.tif 000397
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【化１６】
2008515852.tif 000398
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はC1-4-アルキル（これは１個以上のCOOH、NMe2もしくは4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、C2-4-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、het、hetアリール
【化１７】
2008515852.tif 000399
を表わし、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
RcがNHR6又は
【化１８】
2008515852.tif 000400
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）、又は
【化１９】
2008515852.tif 000401
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、請求項１から３の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項５】
Raがフェニルもしくはベンジル（夫々の場合に、R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【化２０】
2008515852.tif 000402
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【化２１】
2008515852.tif 000403
を表わし、
R2がメチル、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【化２２】
2008515852.tif 000404
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【化２３】
2008515852.tif 000405
の中から選ばれた基、又は
【化２４】
2008515852.tif 000406
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、エチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、
【化２５】
2008515852.tif 000407
を表わし、
R3.2が
【化２６】
2008515852.tif 000408
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【化２７】
2008515852.tif 000409
の中から選ばれた基、或いは
【化２８】
2008515852.tif 000410
の中から選ばれた基（これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【化２９】
2008515852.tif 000411
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチルもしくはベンジルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1又は
【化３０】
2008515852.tif 000412
の中から選ばれた基、或いは
【化３１】
2008515852.tif 000413
の中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【化３２】
2008515852.tif 000414
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のR3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（これはメチル、SO2H、SO2CH3、SO2CH2フェニル、
【化３３】
2008515852.tif 000415
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、
RaがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3-メチル-ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11又は
【化３４】
2008515852.tif 000416
の中から選ばれた基、又は
【化３５】
2008515852.tif 000417
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【化３６】
2008515852.tif 000418
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がメチル、プロピル、シクロプロピル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はメチル、エチル及びプロピルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、NMe2もしくは4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、メチル、COCH3、C≡CH又はCH2C≡CHを表わし、
R11がエチル又はプロピル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がブチルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、C≡CH、CF3、フェニル、
【化３７】
2008515852.tif 000419
を表わし、
R5がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RcがNHR6又は
【化３８】
2008515852.tif 000420
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチニレンを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2又は
【化３９】
2008515852.tif 000421
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、請求項１から４の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項６】
Raがフェニルもしくはベンジル（夫々の場合に、R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【化４０】
2008515852.tif 000422
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【化４１】
2008515852.tif 000423
を表わし、
R2がメチル、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【化４２】
2008515852.tif 000424
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【化４３】
2008515852.tif 000425
の中から選ばれた基、又は
【化４４】
2008515852.tif 000426
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、エチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、
【化４５】
2008515852.tif 000427
を表わし、
R3.2が
【化４６】
2008515852.tif 000428
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【化４７】
2008515852.tif 000429
の中から選ばれた基、或いは
【化４８】
2008515852.tif 000430
の中から選ばれた基（これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【化４９】
2008515852.tif 000431
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチルもしくはベンジルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1又は
【化５０】
2008515852.tif 000432
の中から選ばれた基、或いは
【化５１】
2008515852.tif 000433
の中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【化５２】
2008515852.tif 000434
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、C≡CH、CF3、フェニル、
【化５３】
2008515852.tif 000435
を表わし、
R5がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RcがNH2又は
【化５４】
2008515852.tif 000436
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチニレンを表わし、
R6がＨ、フェニル（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2又は
【化５５】
2008515852.tif 000437
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2又は1-イミダゾリルを表わす、請求項１から５の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項７】
Rcが基
【化５６】
2008515852.tif 000438
を表わし、
Ｂがメチレン、プロピレンを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は1-イミダゾリルを表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がＨ又はメチルを表わす、請求項１から６の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項８】
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わす、請求項１から７の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項９】
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が基
【化５７】
2008515852.tif 000439
を表わす、請求項１から８の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１０】
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が基
【化５８】
2008515852.tif 000440
を表わす、請求項１から９の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１１】
請求項１から１０の１項記載の式1.1の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化５９】
2008515852.tif 000441
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
【請求項１２】
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【化６０】
2008515852.tif 000442
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、CN、COR1.1又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2又は
【化６１】
2008515852.tif 000443
を表わし、
R2がメチル、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【化６２】
2008515852.tif 000444
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【化６３】
2008515852.tif 000445
の中から選ばれた基、又は
【化６４】
2008515852.tif 000446
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、
【化６５】
2008515852.tif 000447
を表わし、
R3.2が
【化６６】
2008515852.tif 000448
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【化６７】
2008515852.tif 000449
の中から選ばれた基、或いは
【化６８】
2008515852.tif 000450
の中から選ばれた基（これは１個以上のメチル基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.1.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C≡CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、CN、OH又は
【化６９】
2008515852.tif 000451
の中から選ばれた基、或いは
【化７０】
2008515852.tif 000452
の中から選ばれた基（これはメチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【化７１】
2008515852.tif 000453
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RbがR4、CH2OCH3、COR4、COOH、COOCH3、CONR4R5、NH2、NHCOOR4又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、プロピル、C≡CH、フェニル、
【化７２】
2008515852.tif 000454
を表わし、
R5がＨ又はメチルを表わし、
Rcが基
【化７３】
2008515852.tif 000455
を表わし、
Ｂがメチレン、プロピレンを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は1-イミダゾリルを表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がＨ又はメチルを表わす、請求項１から１１の１項記載の式1.1の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１０の１項記載の式1.2の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化７４】
2008515852.tif 000456
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
【請求項１４】
Raがフェニル（R1及びR2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、Ｆ、Cl、COR1.1又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がメチルを表わし、
R2がメチル、Ｆ又はClを表わし、
RbがR4を表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【化７５】
2008515852.tif 000457
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ又はNR7.1R7.2、
【化７６】
2008515852.tif 000458
を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2又は1-イミダゾリルを表わす、請求項１から１０及び１３の１項記載の式1.2の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１から１０の１項記載の式1.3の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化７７】
2008515852.tif 000459
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
【請求項１６】
Raがフェニル（R1及びR2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【化７８】
2008515852.tif 000460
を表わし、
R1がメチル、メトキシ、Cl、OH又はCOR1.1を表わし、
R1.1がNH2、NHMe又はNMe2を表わし、
R2がメトキシ又はClを表わし、
RbがR4又はOHを表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【化７９】
2008515852.tif 000461
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は
【化８０】
2008515852.tif 000462
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル又は(CH2)2R7.1.1を表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2を表わす、請求項１から１０及び１５の１項記載の式1.3の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１から１０の１項記載の式1.4の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【化８１】
2008515852.tif 000463
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
【請求項１８】
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【化８２】
2008515852.tif 000464
の中から選ばれた基を表わし、
ｍが０を表わし、
R3.2が基
【化８３】
2008515852.tif 000465
（これはメチル及びシクロペンチルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）、
シクロヘキシル（これはR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が基
【化８４】
2008515852.tif 000466
を表わし、
R3.3がＨを表わし、
RbがR4を表わし、
R4が
【化８５】
2008515852.tif 000467
の中から選ばれた基を表わし、
Rcが基
【化８６】
2008515852.tif 000468
を表わし、
Ｂがメチレンを表わし、
R7がＨを表わす、請求項１から１０、１７の１項記載の式1.4の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物。
【請求項１９】
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、スピロ、NHCO-C1-6-アルキル-NH2又はC7-11-アラルキル及びCH2O-アリールの中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又はhetの中から選ばれた基（これは１個以上のC1-4-アルキル、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール、アリール（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12もしくはhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）、又はC1-4-アルキルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
ｎが０又は２を表わし、
RbがＨ、OH又はCOOEtを表わし、
RcがNH2又はNHCOR13を表わし、
R13がC1-4-アルキル、又はNR13.1R13.2を表わし、
R13.1がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
R13.2がＨ又はC1-4-アルキルを表わす、請求項１から５の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項２０】
RaがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3-メチル-ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【化８７】
2008515852.tif 000469
の中から選ばれた基或いは
【化８８】
2008515852.tif 000470
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【化８９】
2008515852.tif 000471
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がメチル、プロピル、シクロプロピル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はメチル、エチル及びプロピルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、NMe2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、メチル、COCH3、C≡CH又はCH2C≡CHを表わし、
R11がエチル又はプロピル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がブチルを表わし、
RbがＨ、OH又はCOOEtを表わし、
RcがNH2又はNHCOR13を表わし、
R13がメチル又はNR13.1R13.2を表わし、
R13.1がＨ又はメチルを表わし、
R13.2がＨ又はメチルを表わす、請求項１から５及び１９の１項記載の式１の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【請求項２１】
医薬組成物としての請求項１から２０の１項記載の式１の化合物。
【請求項２２】
病変がPI3-キナーゼの活性を伴う疾患の治療のための医薬組成物を調製するための請求項１から２１の１項記載の式１の化合物の使用（治療有効用量の式１の化合物が治療上の利益を与え得る）。
【請求項２３】
疾患が気道の炎症性疾患及びアレルギー性疾患であることを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
疾患が慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルスの感染又は菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、異なる起源の肺炎、例えば、放射線誘発肺炎もしくは吸入により生じた肺炎、又は感染性肺炎、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選ばれることを特徴とする、請求項２２又は２３記載の使用。
【請求項２５】
使用が皮膚の炎症性疾患及びアレルギー性疾患に関することを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項２６】
使用が乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形滲出性紅斑（スチーブンス-ジョンソン症候群）、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、イラクサ発疹（蕁麻疹）、エリテマトーデス、のう胞及び表面の膿皮症、内因性及び外因性のアクネ、赤鼻並びにその他の炎症性及びアレルギー性又は増殖性の皮膚疾患の中から選ばれた疾患に関することを特徴とする、請求項２２又は２５記載の使用。
【請求項２７】
使用が眼の炎症に関することを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項２８】
使用が種々の種類の、例えば、菌類又は細菌による感染により生じた結膜の炎症（結膜炎）、アレルギー性結膜炎、刺激性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎及びブドウ膜炎の中から選ばれた疾患に関することを特徴とする、請求項２２又は２７記載の使用。
【請求項２９】
使用が鼻粘膜の疾患に関することを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項３０】
使用がアレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎及び鼻ポリープの中から選ばれた疾患に関することを特徴とする、請求項２２又は２９記載の使用。
【請求項３１】
使用が自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性症状に関することを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項３２】
使用がクローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎の中から選ばれた疾患に関することを特徴とする、請求項２２又は３１記載の使用。
【請求項３３】
使用が腎臓炎症に関することを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項３４】
使用が腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群の中から選ばれた疾患に関することを特徴とする、請求項２２又は３３記載の使用。
【請求項３５】
請求項１から２０の１項記載の式１の一種以上の化合物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項３６】
請求項１から２０の１項記載の式１の化合物を含むことを特徴とする、吸入による投与のための医薬製剤。
【請求項３７】
請求項１から１９の１項記載の化合物、及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ及びＺ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ず、またＹ及びＺ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝１、Rb＝ＨかつRa＝
【化９０】
2008515852.tif 000472
の場合には、RcがNH2であり得ないことを条件とする）。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3-キナーゼ）はホスホイノシチドのイノシトール環の3'位へのホスフェート基の転移を触媒作用する脂質キナーゼのサブファミリーである（Vanhaesebroeck及びWaterfield, Exp Cell Res. 1999年11月25日; 253(1):239-54）。
それらは多くの細胞プロセス、例えば、細胞成長プロセス及び分化プロセス、細胞骨格の変化の制御並びに細胞内輸送プロセスの調節に重要な役割を有する（Vanhaesebroeckら, Annu Rev Biochem. 2001; 70:535-602）。特別なホスホイノシチド基質についてのそれらのin vitro特異性に鑑みて、PI3-キナーゼは種々のクラスに分けられるかもしれない。受容体調節クラスＩの員は110-120 kDaの質量の触媒サブユニット（p110）及び50-101 kDaの質量の非触媒サブユニット（p50、p55、p85、p101）から構成されるヘテロダイマーの酵素である。全てのPI3-キナーゼ中の最も高度に保存された領域はＣ末端に位置されるキナーゼドメインである。それはまた既知のタンパク質キナーゼの大半に見られる構造の特徴を有する。これらはまた、例えば、ATP分子の配位を担う高度に保存されたアミノ酸を含む（Walkerら, Nature, 1999年11月18日；402(6759):313-20）。
クラスＩPI3-キナーゼの四つの員のうちの三つが50-85 kDaの質量のアダプターサブユニットと構成的に会合し、そのうちのp85がプロトタイプである。その相互作用はPI3-キナーゼα、β及びδの触媒サブユニットに見られる所謂p85結合ドメインを介して起こる。その三つの形態がこの構造の特徴のためにクラスIAに分類される。PI3-キナーゼの触媒サブユニットY、p110Yは、その代わりに101 kDaの質量の調節タンパク質（p101として知られている）と会合する。それはPI3-キナーゼのクラスIBを構成し、そのうちそれが現在唯一の員である。クラスIA及びIBへのこの構造の分割は相当するPI3-キナーゼイソ型の機能的性質の類似を示す（Vanhaesebroeck及びWaterfield, Exp Cell Res. 1999年11月25日; 253(1):239-54）。
【０００２】
こうして、PI3-キナーゼα、β及びδは主として受容体チロシンキナーゼ(RTK)又は可溶性チロシンキナーゼにより活性化される。p85-サブユニットはアダプターとして利用できる。何とならば、それは特別なアミノ酸配列（YxxM）のリン酸化チロシン基を認識し、それをそのSH2ドメインと結合することができるからである。他方で、PI3KYは主としてGβY-サブユニット（これらはヘプタらせん受容体の活性化後にヘテロトリマーのＧプロテインから放出される）により活性化される。多少制限的な発現と組み合わされた細胞表面受容体へのこの異なるカップリングは無傷の生物中の４クラスＩPI3-キナーゼについて非常に異なる仕事及び機能を必ずもたらす（Wymannら, Trends Pharmacol Sci. 2003年７月；24(7):366-76）。
幾つかの独立の知見はクラスIA PI3-キナーゼが制御されない細胞成長プロセス及び分化プロセスに関係することを示すことが明らかであろう。こうして、最初に検出されたPI3-キナーゼ活性はウイルスのオンコジーン、例えば、ポリオーマウイルスの中間Ｔ抗原、Srcチロシンキナーゼ又は活性化成長因子の形質転換活性と関連していた（Workman, Biochem Soc Trans. 2004年４月；32(Pt 2):393-6）。多くの腫瘍、例えば、乳癌、卵巣癌又は膵臓癌では、Akt/PKBの過剰反応性があることがわかり、これはクラスＩPI3-キナーゼの脂質産物により直接活性化され、こうしてシグナルを細胞に伝達する。更に、p110αをコードするPIK3CA-遺伝子が種々の型の腫瘍、例えば、結腸癌、乳癌又は肺癌で高い突然変異頻度を有することが丁度最近わかり、そのうちの幾つかの例が突然変異を活性化すると特徴づけられることができた（Samuelsら, Science. 2004年４月；23;304(5670):554）。
クラスIA PI3-キナーゼの最も最近の員である、PI3Kδは、PI3Kα及びβよりも制限的に発現される。PI3Kδの触媒サブユニットである、p110δが、不活性変異体により置換された所謂“ノック-イン”マウスでは、このPI3K-イソ酵素が抗原受容体刺激後にＢリンパ球及びＴリンパ球のシグナル伝達に特別な役割を果たすことが実証されていた（Okkenhaugら, Science. 2002年８月；297(5583):1031-4）。これらは特に自己免疫疾患、例えば、クローン病又は慢性関節リウマチで役割を果たすメカニズムである。
【０００３】
PI3KYは殆ど専らGi-カップリングヘプタらせん受容体により活性化される。こうして、PI3KYを発現しないマウスの好中球では、それらがIL-8、fMLP、LTB4又はC5aで刺激された場合に、PI3,4,5-P3生成が観察されなかった（Hirschら, Science. 2000年２月11日；287(5455):1049-53）。これは少なくともこの型の細胞ではPI3KYがこれらのヘプタらせん受容体に結合する唯一のPI3-キナーゼイソ型であることを示す。更に、PI3KY-欠乏マウスから分離された好中球及びマクロファージがケモカイン及びケモアトラクターの全系列と較べて急激に低下された走化活性又は酸素ラジカルの生成を示した。また、p110Y-欠乏マウスから分離されたマスト細胞のIgE-媒介活性化が低下された。応答メカニズムはPI3KYがGi-カップリングアデノシンA3受容体により活性化される正のフィードバックメカニズムであり得るという或る説明があった（Laffargueら, Immunity. 2002年３月；16(3):441-51）。
炎症媒介物質に反応するこの低下された能力にもかかわらず、p110Y-欠乏マウスは通常の生活能力及び生殖力を有し、同じに飼育された野生型比較動物と同じ余命を有する。これから、クラスIB PI3Yは種々の炎症細胞の活性化に重要な役割を果たし、それ故、イソ型特異性インヒビターが比較的小さい副作用でもって坑炎症治療に魅力的な可能性を呈することが結論し得る（Ward及びFinan, Curr Opin Pharmacol. 2003年８月；3(4):426-34）。白血球中のその機能は別にして、PI3KYはまた心筋細胞中のその低い発現にもかかわらず、心血管系に関係していることが明らかである。こうして、p110Y欠乏マウスは心筋収縮の増大を示し、これはおそらくcAMPの過剰生成により説明し得る（Crackowerら, Cell. 2002年9月20日；11(6):737-49）。PI3KYがまた心臓肥大の発生に関係していることを実証することがごく最近可能になった。こうして、p110Y-欠乏マウスはイソプロテレノール誘発心不全モデルで野生型動物と較べて有意に軽減された肥大及び線維症を示した（Ouditら, Circulation. 2003年10月28日；108(17):2147-52）。
本発明の課題はPI3-キナーゼモジュレーターとしてのそれらの医薬効力のために炎症性疾患又はアレルギー性疾患の治療のために治療分野で使用し得る新規化合物を提供することであった。ここで挙げられる例として、炎症性呼吸病及びアレルギー性呼吸病、胃腸道の炎症性疾患、慢性関節リウマチ、炎症性皮膚疾患及びアレルギー性皮膚疾患、炎症性の眼の疾患、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性症状、又は腎臓の炎症が挙げられる。
【０００４】
炎症性疾患の治療のためのPI3-キナーゼインヒビターが文献に知られている。こうして、WO 03/072557が5-フェニルチアゾール誘導体を開示し、WO 04/029055が環化アゾールピリミジンを開示し、またWO 04/007491がアゾリジノン-ビニル結合ベンゼン誘導体を開示している。更に、二つの明細書WO 04/052373及びWO 04/056820がベンゾオキサジン誘導体からベンゾオキサジン-3-オン誘導体に至るまでを開示している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くことに、上記課題が式１の化合物により解決されることがわかった。それ故、本発明は式１；
【０００６】
【化１】
2008515852.tif 000003
【０００７】
（Ａと表示された環状線は芳香族系を表わすことを条件とする）
の化合物、及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物に関する。
式中、
Ｙは炭素、窒素原子、硫黄、好ましくは炭素、窒素を表わし、
Ｚは炭素、窒素原子、硫黄、好ましくは炭素、窒素を表わし、
ｊは１、２又は３を表わし、
ｋは０又は１を表わし、
RaはＨ、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、C7-11-アラルキル、スピロ、het、hetアリール及びCH2-O-アリール（これらは置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R8はC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9はＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
【０００８】
R10はＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11はC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
RbはR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4、R5はＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4はアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基を表わし、C1-4-アルキルにより置換されていてもよく、又は
R4及びR5は一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcはNHR6又は
【０００９】
【化２】
2008515852.tif 000004
【００１０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂは結合、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R6はＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1はハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7はＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）又はCONH2を表わし、
R7.1はＨ、C1-6-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2はＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1はNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1はＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2はＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする。
【００１１】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【００１２】
【化３】
2008515852.tif 000005
【００１３】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
X'がC1-4-アルキレン、C2-4-アルケニレン又はC1-4-アルキニレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
【００１４】
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2H、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる環を形成し、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がＨ、C1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【００１５】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【００１６】
【化４】
2008515852.tif 000006
【００１７】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【００１８】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2H、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる環を形成し、
【００１９】
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-6-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がＨ、C1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【００２０】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【００２１】
【化５】
2008515852.tif 000007
【００２２】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
【００２３】
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【００２４】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2H、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールから選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
【００２５】
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はC1-4-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-4-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【００２６】
【化６】
2008515852.tif 000008
【００２７】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【００２８】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【００２９】
【化７】
2008515852.tif 000009
【００３０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【００３１】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2H、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
【００３２】
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はC1-4-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-4-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5又はNR5SOR4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【００３３】
【化８】
2008515852.tif 000010
【００３４】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール及びC7-11-アラルキルの中から選ばれた基（これはR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はhetアリール（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R1がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキレン-COOH、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【００３５】
【化９】
2008515852.tif 000011
【００３６】
を表わし、
R2がC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表わし、
R3が
【００３７】
【化１０】
2008515852.tif 000012
【００３８】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、het、hetアリール、
【００３９】
【化１１】
2008515852.tif 000013
【００４０】
を表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1がC1-4-アルキル、シクロペンチル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2もしくは
【００４１】
【化１２】
2008515852.tif 000014
【００４２】
又はhetを表わし、これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【００４３】
【化１３】
2008515852.tif 000015
【００４４】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチル又はベンジルを表わし、或いは
-C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-ハロアルキル、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル又は
【００４５】
【化１４】
2008515852.tif 000016
【００４６】
の中から選ばれた基、或いは
het、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【００４７】
【化１５】
2008515852.tif 000017
【００４８】
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（メチル、SO2H、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、
【００４９】
【化１６】
2008515852.tif 000018
【００５０】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【００５１】
【化１７】
2008515852.tif 000019
【００５２】
の中から選ばれた基、又は
【００５３】
【化１８】
2008515852.tif 000020
【００５４】
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【００５５】
【化１９】
2008515852.tif 000021
【００５６】
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はC1-4-アルキル（これは１個以上のCOOH、NMe2もしくは4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、C2-4-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、het、hetアリール
【００５７】
【化２０】
2008515852.tif 000022
【００５８】
を表わし、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
RcがNHR6又は
【００５９】
【化２１】
2008515852.tif 000023
【００６０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）、又は
【００６１】
【化２２】
2008515852.tif 000024
【００６２】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
上記式１の好ましい化合物は
Raがフェニルもしくはベンジル（夫々の場合に、R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【００６３】
【化２３】
2008515852.tif 000025
【００６４】
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【００６５】
【化２４】
2008515852.tif 000026
【００６６】
を表わし、
R2がメチル、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【００６７】
【化２５】
2008515852.tif 000027
【００６８】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【００６９】
【化２６】
2008515852.tif 000028
【００７０】
の中から選ばれた基、又は
【００７１】
【化２７】
2008515852.tif 000029
【００７２】
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、エチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、
【００７３】
【化２８】
2008515852.tif 000030
【００７４】
を表わし、
R3.2が
【００７５】
【化２９】
2008515852.tif 000031
【００７６】
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【００７７】
【化３０】
2008515852.tif 000032
【００７８】
の中から選ばれた基、或いは
【００７９】
【化３１】
2008515852.tif 000033
【００８０】
の中から選ばれた基（これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【００８１】
【化３２】
2008515852.tif 000034
【００８２】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチルもしくはベンジルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C=CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1又は
【００８３】
【化３３】
2008515852.tif 000035
【００８４】
の中から選ばれた基、或いは
【００８５】
【化３４】
2008515852.tif 000036
【００８６】
の中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【００８７】
【化３５】
2008515852.tif 000037
【００８８】
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のR3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（これはメチル、SO2H、SO2Me、SO2CH2フェニル、
【００８９】
【化３６】
2008515852.tif 000038
【００９０】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、
RaがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3-メチル-ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11又は
【００９１】
【化３７】
2008515852.tif 000039
【００９２】
の中から選ばれた基、又は
【００９３】
【化３８】
2008515852.tif 000040
【００９４】
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【００９５】
【化３９】
2008515852.tif 000041
【００９６】
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がメチル、プロピル、シクロプロピル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はメチル、エチル及びプロピルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、NMe2もしくは4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R10がＨ、メチル、COCH3、C=CH又はCH2C=CHを表わし、
R11がエチル又はプロピル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がブチルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、C=CH、CF3、フェニル、
【００９７】
【化４０】
2008515852.tif 000042
【００９８】
を表わし、
R5がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RcがNHR6又は
【００９９】
【化４１】
2008515852.tif 000043
【０１００】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチニレンを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2又は
【０１０１】
【化４２】
2008515852.tif 000044
【０１０２】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【０１０３】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０１０４】
【化４３】
2008515852.tif 000045
【０１０５】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【０１０６】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールから選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる環を形成し、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4、R5がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、又は
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０１０７】
【化４４】
2008515852.tif 000046
【０１０８】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-6-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０１０９】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０１１０】
【化４５】
2008515852.tif 000047
【０１１１】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【０１１２】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-4-ハロアルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリール、COC2-4-アルケニル-hetアリール、COC2-4-アルキニル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０１１３】
【化４６】
2008515852.tif 000048
【０１１４】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０１１５】
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール、C7-11-アラルキル及びhetアリールの中から選ばれた基を表わし、これらがR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-COOH、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2もしくはSR1.1、SOR1.1、SO2R1.1、het又はhetアリールを表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０１１６】
【化４７】
2008515852.tif 000049
【０１１７】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、C1-4-アルキレン-NR3.1.1.1R3.1.1.2、COR3.1.1.1、COOR3.1.1.1、CONR3.1.1.1R3.1.1.2、NR3.1.1.1R3.1.1.2、het、hetアリール、NHCOR3.1.1.1を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキル、アリール及びC7-11-アラルキル（ハロゲン、OH及びCNの中から選ばれた基により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.2がC3-6-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基を表わし、これは１個以上のR3.2.1により置換されていてもよく、
R3.2.1がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2、NHCOR3.2.1.3又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、C1-4-アルキル又はC7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.1.2がアリール、C7-11-アラルキルを表わし、又は
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-6-ハロアルキル、CN、OR3.2.2.1、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル、CO-het、C2-4-アルキニル-hetアリール、グアニジン又はhet、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはハロゲン、C1-6-アルキル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OH、イミダゾリジノンの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はC1-6-アルキル、アリール、C7-11-アラルキルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはC1-6-アルキルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3がNH-C1-6-アルキル-N(C1-6-アルキル)2又はhetの中から選ばれた基を表わし、hetがC1-6-アルキル基により置換されていてもよく、
【０１１８】
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、CH2-C3-6-シクロアルキル及びアリールの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、又は
基R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3の二つが一緒になって、炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5又はNR5SOR4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０１１９】
【化４８】
2008515852.tif 000050
【０１２０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
上記式１の好ましい化合物は
Raがアリール及びC7-11-アラルキルの中から選ばれた基（これはR1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はhetアリール（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R1がC1-4-アルキル、C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキレン-COOH、C1-4-アルコキシ、ハロゲン、OH、CN、COR1.1、O-C1-4-ハロアルキル、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【０１２１】
【化４９】
2008515852.tif 000051
【０１２２】
を表わし、
R2がC1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ又はハロゲンを表わし、
R3が
【０１２３】
【化５０】
2008515852.tif 000052
【０１２４】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、OH、C1-4-アルキレン-OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、het、hetアリール、
【０１２５】
【化５１】
2008515852.tif 000053
【０１２６】
を表わし、
R3.2がC3-8-シクロアルキル、het、hetアリール及びスピロの中から選ばれた基（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1がC1-4-アルキル、シクロペンチル、OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2もしくは
【０１２７】
【化５２】
2008515852.tif 000054
【０１２８】
又はhetを表わし、これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【０１２９】
【化５３】
2008515852.tif 000055
【０１３０】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよく、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチル又はベンジル、或いは
C1-6-アルキル（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、C1-4-ハロアルキル、CN、OH、SO2R3.2.2.1、C3-6-シクロアルキル又は
【０１３１】
【化５４】
2008515852.tif 000056
【０１３２】
の中から選ばれた基、或いは
het、hetアリール及びアリールの中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
アリール（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【０１３３】
【化５５】
2008515852.tif 000057
【０１３４】
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ又はC1-6-アルキル及びアリールの中から選ばれた基（これは１個以上の基R3.3.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1がC5-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、OR3.3.1.1、NR3.3.1.1R3.3.1.2、CONR3.3.1.1R3.3.1.2、COOR3.3.1.1、NR3.3.1.1COR3.3.1.2、SOR3.3.1.1、SO2R3.3.1.1、C(NR3.3.1.1R3.3.1.2)NR3.3.1.3、NR3.3.1.1CONR3.3.1.2R3.3.1.3、OH、CN、ハロゲン又はhet（C1-4-アルキル、SO2R3.2.1.1、SO2C1-4-アルキル、SO2C7-11-アラルキル、
【０１３５】
【化５６】
2008515852.tif 000058
【０１３６】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.3.1.1、R3.3.1.2及びR3.3.1.3がC1-4-アルキル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、COC1-4-アルキル-hetアリールの中から選ばれた基を表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、C2-4-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、het、hetアリール
【０１３７】
【化５７】
2008515852.tif 000059
【０１３８】
を表わし、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
RcがNHR6又は
【０１３９】
【化５８】
2008515852.tif 000060
【０１４０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）、又は
【０１４１】
【化５９】
2008515852.tif 000061
【０１４２】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
Raがフェニルもしくはベンジル（夫々の場合に、R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【０１４３】
【化６０】
2008515852.tif 000062
【０１４４】
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、OH、CN、COR1.1、OCF3、NO2又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2、
【０１４５】
【化６１】
2008515852.tif 000063
【０１４６】
を表わし、
R2がメチル、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【０１４７】
【化６２】
2008515852.tif 000064
【０１４８】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【０１４９】
【化６３】
2008515852.tif 000065
【０１５０】
の中から選ばれた基、又は
【０１５１】
【化６４】
2008515852.tif 000066
【０１５２】
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、エチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、NH2、
【０１５３】
【化６５】
2008515852.tif 000067
【０１５４】
を表わし、
R3.2が
【０１５５】
【化６６】
2008515852.tif 000068
【０１５６】
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【０１５７】
【化６７】
2008515852.tif 000069
【０１５８】
の中から選ばれた基、或いは
【０１５９】
【化６８】
2008515852.tif 000070
【０１６０】
の中から選ばれた基（これはメチル、SO2R3.2.1.1、
【０１６１】
【化６９】
2008515852.tif 000071
【０１６２】
の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ、メチル又はベンジルを表わし、
R3.2.1.2がＨ、メチルもしくはベンジルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C=CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、NHCOR3.2.2.1、CF3、CN、OH、SO2R3.2.2.1又は
【０１６３】
【化７０】
2008515852.tif 000072
【０１６４】
の中から選ばれた基、或いは
【０１６５】
【化７１】
2008515852.tif 000073
【０１６６】
の中から選ばれた基（これはCl、メチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【０１６７】
【化７２】
2008515852.tif 000074
【０１６８】
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、プロピル、C=CH、CF3、フェニル、
【０１６９】
【化７３】
2008515852.tif 000075
【０１７０】
を表わし、
R5がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RcがNH2又は
【０１７１】
【化７４】
2008515852.tif 000076
【０１７２】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチニレンを表わし、
R6がＨ、フェニル（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2又は
【０１７３】
【化７５】
2008515852.tif 000077
【０１７４】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2又は1-イミダゾリルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Rcが基
【０１７５】
【化７６】
2008515852.tif 000078
【０１７６】
を表わし、
Ｂがメチレン、プロピレンを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は1-イミダゾリルを表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がＨ又はメチルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が基
【０１７７】
【化７７】
2008515852.tif 000079
【０１７８】
を表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、メトキシ、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が基
【０１７９】
【化７８】
2008515852.tif 000080
【０１８０】
を表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
式１の上記化合物の特に好ましいものは式1.1の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０１８１】
【化７９】
2008515852.tif 000081
【０１８２】
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【０１８３】
【化８０】
2008515852.tif 000082
【０１８４】
を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、CH2COOH、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、CN、COR1.1又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、メチル、NH2、NHMe、NMe2又は
【０１８５】
【化８１】
2008515852.tif 000083
【０１８６】
を表わし、
R2がメチル、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【０１８７】
【化８２】
2008515852.tif 000084
【０１８８】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
ｏが２を表わし、
R3.1が
【０１８９】
【化８３】
2008515852.tif 000085
【０１９０】
の中から選ばれた基、又は
【０１９１】
【化８４】
2008515852.tif 000086
【０１９２】
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がメチル、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CH2NEt2、COMe、COOH、CONH2、
【０１９３】
【化８５】
2008515852.tif 000087
【０１９４】
を表わし、
R3.2が
【０１９５】
【化８６】
2008515852.tif 000088
【０１９６】
の中から選ばれた基（これはメチル、エチル、シクロペンチル、OH、NH2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が-NR3.2.1.1R3.2.1.2又は
【０１９７】
【化８７】
2008515852.tif 000089
【０１９８】
の中から選ばれた基、或いは
【０１９９】
【化８８】
2008515852.tif 000090
【０２００】
の中から選ばれた基（これは１個以上のメチル基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.1.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がC=CH2、C=CH、COOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、NR3.2.2.1R3.2.2.2、CN、OH又は
【０２０１】
【化８９】
2008515852.tif 000091
【０２０２】
の中から選ばれた基、或いは
【０２０３】
【化９０】
2008515852.tif 000092
【０２０４】
の中から選ばれた基（これはメチル、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、OHの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
フェニル（これは１個又は２個のR3.2.3により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.3が
【０２０５】
【化９１】
2008515852.tif 000093
【０２０６】
の中から選ばれた基を表わし、
R3.3がＨ、メチル又はエチルを表わし、
RbがR4、CH2OCH3、COR4、COOH、COOCH3、CONR4R5、NH2、NHCOOR4又はOHを表わし、
R4がＨ、メチル、プロピル、C=CH、フェニル、
【０２０７】
【化９２】
2008515852.tif 000094
【０２０８】
を表わし、
R5がＨ又はメチルを表わし、
Rcが基
【０２０９】
【化９３】
2008515852.tif 000095
【０２１０】
を表わし、
Ｂがメチレン、プロピレンを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は1-イミダゾリルを表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がＨ又はメチルを表わす、式1.1の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【０２１１】
【化９４】
2008515852.tif 000096
【０２１２】
を表わし、
R1がメチル、CF3、メトキシ、Ｆ、Cl、Br、COR1.1又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がOH、NH2、NHMe又はNMe2を表わし、
R2がClを表わし、
R3が
【０２１３】
【化９５】
2008515852.tif 000097
【０２１４】
の中から選ばれた基を表わし、
ｎが０又は１を表わし、
ｍが０又は１を表わし、
R3.1が
【０２１５】
【化９６】
2008515852.tif 000098
【０２１６】
の中から選ばれた基、又は
【０２１７】
【化９７】
2008515852.tif 000099
【０２１８】
の中から選ばれた基（これは１個以上のR3.1.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.1.1がOH、CONH2又は4-ピリジニルを表わし、
R3.2が
【０２１９】
【化９８】
2008515852.tif 000100
【０２２０】
の中から選ばれた基（これは１個以上のメチル基、又はシクロヘキシル（これは１個又は２個のR3.2.1により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が
【０２２１】
【化９９】
2008515852.tif 000101
【０２２２】
の中から選ばれた基、
-C1-6-アルキル（直鎖又は分岐）（これは１個又は２個のR3.2.2により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2がCOOR3.2.2.1、CONR3.2.2.1R3.2.2.2、4-ピリジニル又は
【０２２３】
【化１００】
2008515852.tif 000102
【０２２４】
の中から選ばれた基（これはメチルの中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.2.1がＨ又はメチルを表わし、
R3.2.2.2がＨもしくはメチルを表わし、又は
R3.3がＨ、メチルもしくはエチルを表わし、
RbがR4、CH2OCH3又はOHを表わし、
R4がＨ、C=CH、
【０２２５】
【化１０１】
2008515852.tif 000103
【０２２６】
を表わし、
Rcが基
【０２２７】
【化１０２】
2008515852.tif 000104
【０２２８】
を表わし、
Ｂがメチレン、プロピレンを表わし、
R7がＨ又はNR7.1R7.2を表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がＨ又はメチルを表わす、式1.1の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が最も好ましい。
式１の上記化合物の特に好ましいものは式1.2の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０２２９】
【化１０３】
2008515852.tif 000105
【０２３０】
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
Rb及びRcが先に示された意味を有し、かつ
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、COR1.1、SO2R1.1を表わし、
R1.1がC1-6-アルキル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環（これはメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）を形成し、
R3が
【０２３１】
【化１０４】
2008515852.tif 000106
【０２３２】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がNR3.1.1.1R3.1.1.2を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わす、式1.2の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、COR1.1、SO2R1.1を表わし、
R1.1がメチル、エチル、プロピル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
R1.1.2がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０２３３】
【化１０５】
2008515852.tif 000107
【０２３４】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はメチレン、エチレン、プロピレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がNR3.1.1.1R3.1.1.2を表わし、
R3.1.1.1がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
R3.1.1.2がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
RbがR4を表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【０２３５】
【化１０６】
2008515852.tif 000108
【０２３６】
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ又はNR7.1R7.2、
【０２３７】
【化１０７】
2008515852.tif 000109
【０２３８】
を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2又は1-イミダゾリルを表わす、式1.2の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1及びR2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、エチル、プロピル、CF3、Ｆ、Cl、COR1.1又はSO2R1.1を表わし、
R1.1がメチルを表わし、
R2がメチル、Ｆ又はClを表わし、
RbがR4を表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【０２３９】
【化１０８】
2008515852.tif 000110
【０２４０】
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ又はNR7.1R7.2、
【０２４１】
【化１０９】
2008515852.tif 000111
【０２４２】
を表わし、
R7.1がＨ、メチル、エチル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2又は1-イミダゾリルを表わす、式1.2の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、Ｆ、Cl、Br又はCOR1.1を表わし、
R1.1がメチルを表わし、
RbがR4を表わし、
R4がＨを表わし、
Rcが基
【０２４３】
【化１１０】
2008515852.tif 000112
【０２４４】
を表わし、
Ｂが結合、メチレン又はプロピレンを表わし、
R7がＨ又はNR7.1R7.2を表わし、
R7.1がＨ又はメチルを表わし、
R7.2がメチルを表わす、式1.2の化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が最も好ましい。
式１の上記化合物の特に好ましいものは式1.3の化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０２４５】
【化１１１】
2008515852.tif 000113
【０２４６】
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
Rb及びRcが先に示された意味を有し、かつ
Raがアリール（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又はhetアリールを表わし、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、COR1.1を表わし、
R1.1がOH、C1-6-アルキル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、C1-6-アルキル（NH2、NHMe、NMe2の中から選ばれた基により置換されていてもよい）を表わし、
R1.1.2がＨ、C1-6-アルキルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０２４７】
【化１１２】
2008515852.tif 000114
【０２４８】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がNR3.1.1.1R3.1.1.2を表わし、
R3.1.1.1がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R3.1.1.2がＨ、C1-4-アルキルを表わす、式1.3の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、ピラゾリル又はピリジニルを表わし、
R1及びR2が互いに独立にC1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルコキシ、ハロゲン、COR1.1を表わし、
R1.1がメチル、エチル、プロピル、NR1.1.1R1.1.2を表わし、
R1.1.1がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
R1.1.2がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、又は
R1.1.1とR1.1.2が一緒になって５員又は６員複素環を形成し、これがメチル、エチル、プロピルの中から選ばれた基により置換されていてもよく、
R3が
【０２４９】
【化１１３】
2008515852.tif 000115
【０２５０】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｘが結合又はC1-4-アルキレンを表わし、
R3aがR3.1、R3.2及びR3.3の中から選ばれた基（これは同じであってもよく、また異なっていてもよい）を表わし、
R3.1がスピロ又はhetを表わし、hetが１個以上のR3.1.1により置換されていてもよく、
R3.1.1がNR3.1.1.1R3.1.1.2を表わし、
R3.1.1.1がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
R3.1.1.2がＨ、メチル、エチル、プロピルを表わし、
RbがR4又はOHを表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【０２５１】
【化１１４】
2008515852.tif 000116
【０２５２】
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は
【０２５３】
【化１１５】
2008515852.tif 000117
【０２５４】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル又は(CH2)2R7.1.1を表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2を表わす、式1.3の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1及びR2の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
【０２５５】
【化１１６】
2008515852.tif 000118
【０２５６】
を表わし、
R1がメチル、メトキシ、Cl、OH又はCOR1.1を表わし、
R1.1がNH2、NHMe又はNMe2を表わし、
R2がメトキシ又はClを表わし、
RbがR4又はOHを表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【０２５７】
【化１１７】
2008515852.tif 000119
【０２５８】
を表わし、
Ｂが結合、メチレン、エチレン又はプロピレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2又は
【０２５９】
【化１１８】
2008515852.tif 000120
【０２６０】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、メチル又は(CH2)2R7.1.1を表わし、
R7.2がＨ、メチル又はエチルを表わし、
R7.1.1がNMe2を表わす、式1.3の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1、R2及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がCl又はCOR1.1を表わし、
R1.1がNH2を表わし、
R2がClを表わし、
RbがR4又はOHを表わし、
R4がＨを表わし、
RcがNHR6又は基
【０２６１】
【化１１９】
2008515852.tif 000121
【０２６２】
を表わし、
Ｂがメチレンを表わし、
R6がＨを表わし、
R7がＨを表わす、式1.3の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が最も好ましい。
式１の上記化合物の特に好ましいものは式1.4の上記化合物、並びにこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である。
【０２６３】
【化１２０】
2008515852.tif 000122
【０２６４】
（式中、Ra、Rb及びRcは先に示された意味を有する）
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）を表わし、
R1がメチル、Ｆ、Cl又はBrを表わし、
R3が
【０２６５】
【化１２１】
2008515852.tif 000123
【０２６６】
の中から選ばれた基を表わし、
ｍが０を表わし、
R3.2が基
【０２６７】
【化１２２】
2008515852.tif 000124
【０２６８】
（これはメチル及びシクロペンチルの中から選ばれた基により置換されていてもよい）、
シクロヘキシル（これはR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が基
【０２６９】
【化１２３】
2008515852.tif 000125
【０２７０】
を表わし、
R3.3がＨを表わし、
RbがR4を表わし、
R4が
【０２７１】
【化１２４】
2008515852.tif 000126
【０２７２】
の中から選ばれた基を表わし、
Rcが基
【０２７３】
【化１２５】
2008515852.tif 000127
【０２７４】
を表わし、
Ｂがメチレンを表わし、
R7がＨを表わす、式1.4の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい。
Raがフェニル（R1及びR3の中から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、
R1がClを表わし、
R3が
【０２７５】
【化１２６】
2008515852.tif 000128
【０２７６】
の中から選ばれた基を表わし、
ｍが０を表わし、
R3.2が基
【０２７７】
【化１２７】
2008515852.tif 000129
【０２７８】
（これはメチルにより置換されていてもよい）、又は
シクロヘキシル（これはR3.2.1により置換されていてもよい）を表わし、
R3.2.1が基
【０２７９】
【化１２８】
2008515852.tif 000130
【０２８０】
を表わし、
R3.3がＨを表わし、
RbがR4を表わし、
R4が基
【０２８１】
【化１２９】
2008515852.tif 000131
【０２８２】
を表わし、
Rcが基
【０２８３】
【化１３０】
2008515852.tif 000132
【０２８４】
を表わし、
Ｂがメチレンを表わし、
R7がＨを表わす、式1.4の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が最も好ましい。
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12、CONR12又はC1-6-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-6-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-6-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がＨ、C1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4、R5がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、又は
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０２８５】
【化１３１】
2008515852.tif 000133
【０２８６】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-6-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物がまた好ましい（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【０２８７】
上記式１の好ましい化合物は
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はC1-4-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-4-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NR4R5、NR5COR4、NR5COOR4、NR5CONR4R5、NR5SOR4又はNR5SO2R4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C2-4-アルケニル-アリール、C2-4-アルキニル-アリール、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-4-アルケニル-hetアリール、C2-4-アルキニル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０２８８】
【化１３２】
2008515852.tif 000134
【０２８９】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
【０２９０】
上記式１の好ましい化合物は
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、C1-6-ハロアルキル、COR8、NR9R10、NO2、OR8、SR11、SOR11、SO2R11、NHCO-C1-6-アルキル-NH2、スピロ又はC7-11-アラルキル、CH2-O-アリール及びhetの中から選ばれた基（これは１個以上のハロゲン、C1-6-アルキル、CO-C1-4-ハロアルキル、C1-4-アルキル-NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール又はアリール（１個以上のハロゲン又はC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はC1-4-アルキル（１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又はhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、又はR9がhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-6-アルキル、CO-C1-4-アルキル又はC2-6-アルキニルを表わし、
R11がC1-6-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-6-アルキルを表わし、
RbがR4、OR4、-CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NR5COOR4、NR5CONR4R5又はNR5SOR4を表わし、
R4がＨ、C1-6-アルキル、C1-6-ハロアルキル、C1-6-アルキレン-OH、C2-6-アルケニル、C7-11-アラルキル、C1-4-アルキル-hetアリール、C2-6-アルキニル（Si(C1-4-アルキル)3により置換されていてもよい）を表わし、又はR4がアリール、het、hetアリールの中から選ばれた基（C1-4-アルキルにより置換されていてもよい）を表わし、
R5がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、或いは
R4とR5が一緒になって炭素原子及び必要により酸素、窒素及び硫黄の中から選ばれたヘテロ原子からなる５員環、６員環又は７員環を形成し、
RcがNHR6又は
【０２９１】
【化１３３】
2008515852.tif 000135
【０２９２】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ又はC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、het、アリール、hetアリール（１個以上の基R6.1により置換されていてもよい）の中から選ばれた基を表わし、
R6.1がハロゲン、CF3、OH、CN、OMe、SO2(C1-4-アルキル)を表わし、
R7がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2-4R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-6-アルキル（１個以上のOHにより置換されていてもよい）を表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
上記式１の好ましい化合物は
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【０２９３】
【化１３４】
2008515852.tif 000136
【０２９４】
の中から選ばれた基又は
【０２９５】
【化１３５】
2008515852.tif 000137
【０２９６】
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）又は
【０２９７】
【化１３６】
2008515852.tif 000138
【０２９８】
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3、又はC1-4-アルキルの中から選ばれた基（これはCOOH、NMe2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
RbがR4、CH2OR4、COR4、COOR4、CONR4R5、NH2、NHCOOR4、NHCONR4R5又はOHを表わし、
R4がＨ、C1-4-アルキル、C1-4-アルキレン-OH、C2-4-アルキニル、C1-6-ハロアルキル、アリール、het、hetアリール、
【０２９９】
【化１３７】
2008515852.tif 000139
【０３００】
を表わし、
R5がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
RcがNHR6又は
【０３０１】
【化１３８】
2008515852.tif 000140
【０３０２】
の中から選ばれた基を表わし、
Ｂが結合、C1-4-アルキル又はC2-4-アルキニルを表わし、
R6がＨ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C7-11-アラルキル、アリール（SO2CH3により置換されていてもよい）を表わし、
R7がＨ、NR7.1R7.2、OR7.2、SR7.2、hetアリール、het（C1-4-アルキル又はCONH2により置換されていてもよい）、又は
【０３０３】
【化１３９】
2008515852.tif 000141
【０３０４】
の中から選ばれた基を表わし、
R7.1がＨ、C1-4-アルキル、(CH2)2R7.1.1又はCOOブチルを表わし、
R7.2がＨ、C1-4-アルキルを表わし、
R7.1.1がNR7.1.1.1R7.1.1.2、het又は1-イミダゾリル、2-(N-エチルピロリジン)を表わし、
R7.1.1.1がＨ又はC1-6-アルキルを表わし、
R7.1.1.2がＨ又はC1-6-アルキルを表わす、化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物である（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルケニル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、スピロ、NHCO-C1-6-アルキル-NH2又はC7-11-アラルキル及びCH2O-アリールの中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又はhetの中から選ばれた基（これは１個以上のC1-4-アルキル、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、hetアリール、アリール（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12もしくはhet（１個以上のC1-4-アルキルにより置換されていてもよい）、又はC1-4-アルキルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、N(C1-4-アルキル)2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のN(C1-4-アルキル)2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
ｎが０又は２を表わし、
RbがＨ、OH又はCOOEtを表わし、
RcがNH2又はNHCOR13を表わし、
R13がC1-4-アルキル、又はNR13.1R13.2を表わし、
R13.1がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
R13.2がＨ又はC1-4-アルキルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
RaがＨ、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【０３０５】
【化１４０】
2008515852.tif 000142
【０３０６】
の中から選ばれた基又は
【０３０７】
【化１４１】
2008515852.tif 000143
【０３０８】
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）又は
【０３０９】
【化１４２】
2008515852.tif 000144
【０３１０】
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がC1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3、又はC1-4-アルキルの中から選ばれた基（これはCOOH、NMe2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、C1-4-アルキル、C2-4-アルキニル又はCOCH3を表わし、
R11がC1-4-アルキル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がC1-4-アルキルを表わし、
RbがＨ、OH又はCOOEtを表わし、
RcがNH2又はNHCOR13を表わし、
R13がC1-4-アルキル又はNR13.1R13.2を表わし、
R13.1がＨ又はC1-4-アルキルを表わし、
R13.2がＨ又はC1-4-アルキルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
RaがＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、3-メチル-ブチル、プロペニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、COR8、NR9R10、NO2、S(O)nR11、又は
【０３１１】
【化１４３】
2008515852.tif 000145
【０３１２】
の中から選ばれた基或いは
【０３１３】
【化１４４】
2008515852.tif 000146
【０３１４】
の中から選ばれた基（これは１個以上のClにより置換されていてもよい）、又は
【０３１５】
【化１４５】
2008515852.tif 000147
【０３１６】
の中から選ばれた基（これは１個以上のCH3、COCF3、CH2NH2又はCH2NHCOOR12により置換されていてもよい）を表わし、
R8がメチル、プロピル、シクロプロピル、NH2、フラニル又はフェニル（１個以上の塩素により置換されていてもよい）を表わし、
R9がＨ、COOR12又はピペリジノ（１個以上のCH3により置換されていてもよい）、又はメチル、エチル及びプロピルの中から選ばれた基（これは１個以上のCOOH、NMe2又は4-メチルピペラジンにより置換されていてもよい）を表わし、
R10がＨ、メチル、COCH3、C=CH又はCH2C=CHを表わし、
R11がエチル又はプロピル（１個以上のNMe2により置換されていてもよい）を表わし、
R12がブチルを表わし、
RbがＨ、OH又はCOOEtを表わし、
RcがNH2又はNHCOR13を表わし、
R13がメチル又はNR13.1R13.2を表わし、
R13.1がＨ又はメチルを表わし、
R13.2がＨ又はメチルを表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が特に好ましい（但し、Ｙ＝窒素、Ｚ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ないことを条件とする）。
Raがプロピル、COR8、NR9R10、S(O)nR11及び
【０３１７】
【化１４６】
2008515852.tif 000148
【０３１８】
を表わし、
R8がフラニルを表わし、
R9がメチルを表わし、
R10がメチルを表わし、
R11がエチルを表わし、
ｎが０を表わし、
RbがＨ又はOHを表わし、
RcがNH2又はNHCOCH3を表わす、式１の上記化合物及びこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物が最も好ましい。
上記化合物、そしてまたこれらの薬理学上許される塩、ジアステレオマー、鏡像体、ラセミ体、水和物又は溶媒和物（但し、Ｙ及びＺ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝０、Rb＝ＨかつRc＝NHCONH-Etの場合には、RaがＨ又はMeであり得ず、またＹ及びＺ＝窒素、ｊ＝２、ｋ＝１、Rb＝ＨかつRa＝
【０３１９】
【化１４７】
2008515852.tif 000149
の場合には、RcがNH2であり得ないことを条件とする）が特に好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３２０】
使用された用語及び定義
“C1-6-アルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-4-アルキル”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル又はヘキシルが挙げられる。略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等がまた必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
“C1-6-アルキレン”という用語（その他の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、また“C1-4-アルキレン”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンはまた同じ数の炭素を有する関連する基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはまた1-メチルエチレンを含み、またブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
“C2-6-アルケニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表わし、また“C2-4-アルケニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表わし、但しそれらが少なくとも一つの二重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
【０３２１】
“C2-6-アルケニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルケニレン基及び非分岐アルケニレン基を意味し、また“C2-4-アルケニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。例として、エテニレン、プロペニレン、1-メチルエテニレン、ブテニレン、1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1-ジメチルプロペニレン、2,2-ジメチルプロペニレン、1,2-ジメチルプロペニレン、1,3-ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンは同じ数の炭素を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルはまた1-メチルエテニレンを含み、またブテニレンは1-メチルプロペニレン、1,1-ジメチルエテニレン、1,2-ジメチルエテニレンを含む。
“C2-6-アルキニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、また“C2-4-アルキニル”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を有することを条件とする。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
【０３２２】
“C2-6-アルキニレン”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は２〜６個の炭素原子を有する分岐アルキニレン基及び非分岐アルキニレン基を意味し、また“C2-4-アルキニレン”という用語は２〜４個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニレン基が好ましい。例として、エチニレン、プロピニレン、1-メチルエチニレン、ブチニレン、1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレン、ペンチニレン、1,1-ジメチルプロピニレン、2,2-ジメチルプロピニレン、1,2-ジメチルプロピニレン、1,3-ジメチルプロピニレン又はヘキシニレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンは同じ数の炭素を有する夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルはまた1-メチルエチニレンを含み、またブチニレンは1-メチルプロピニレン、1,1-ジメチルエチニレン、1,2-ジメチルエチニレンを含む。
“C1-6-アルコキシ”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルコキシ基及び非分岐アルコキシ基を意味し、また“C1-4-アルコキシ”という用語は１〜４個の炭素原子を有する分岐アルコキシ基及び非分岐アルコキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はペントキシが挙げられる。略号OMe、OEt、OPr等が必要により上記基について使用されてもよい。特にことわらない限り、定義プロポキシ、ブトキシ及びペントキシは夫々の基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロポキシはn-プロポキシ及びイソ-プロポキシを含み、ブトキシはイソ-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシ等を含む。
【０３２３】
“C3-8-シクロアルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、“C3-6-シクロアルキル”という用語は３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、“C5-6-シクロアルキル”という用語は５〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルが挙げられる。
“C3-6-シクロアルケニル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は一つ又は二つの二重結合を含む５又は６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例として、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル又はシクロヘキサジエニルが挙げられる。
“C1-6-ハロアルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は１〜６個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、この場合、１個以上の水素原子がフッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素及び塩素、特に好ましくはフッ素の中から選ばれたハロゲン原子により置換されている。“C1-4-ハロアルキル”という用語は従って１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味し、この場合、１個以上の水素原子が上記されたものと同様に置換されている。C1-4-ハロアルキルが好ましい。例として、CH2F、CHF2、CF3が挙げられる。
“C7-11-アラルキル”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は６個の炭素原子を有する芳香族環系により置換されている１〜４個の炭素原子を有する分岐アルキル基及び非分岐アルキル基を意味する。例として、ベンジル、1-又は2-フェニルエチルが挙げられる。特にことわらない限り、芳香族基はメチル、エチル、イソ-プロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい。
“アリール”という用語（その他の基の部分であるものを含む）は６又は10個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例として、フェニル又はナフチルが挙げられ、好ましいアリール基はフェニルである。
複素環（“het”）という用語は酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員、飽和もしくは不飽和複素環又は5-10員、二環式複素環を意味し、その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に結合されてもよい。下記のものが５員、６員又は７員、飽和又は不飽和複素環の例である。
【０３２４】
【化１４８】
2008515852.tif 000150
【０３２５】
特にことわらない限り、複素環はケト基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【０３２６】
【化１４９】
2008515852.tif 000151
【０３２７】
5-10員二環式複素環の例はピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、
【０３２８】
【化１５０】
2008515852.tif 000152
【０３２９】
が挙げられる。
複素環という用語は（“hetアリール”）を含むが、複素環芳香族基という用語は５員もしくは６員複素環芳香族基又は5-10員、二環式hetアリール環（これらは酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよく、これらは芳香族系が形成される充分な共役二重結合を含む）を表わす。その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に結合されてもよい。下記のものが５員又は６員複素環芳香族基の例である。
【０３３０】
【化１５１】
2008515852.tif 000153
【０３３１】
5-10員二環式hetアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
複素環式スピロ環（“スピロ”）という用語は5-10員、スピロ環式環（これは必要により酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含んでもよい）を意味し、その環は炭素原子又は存在する場合には窒素原子によりその分子に連結されてもよい。特にことわらない限り、スピロ環式環はケト基を備えていてもよい。例として、下記のものが挙げられる。
【０３３２】
【化１５２】
2008515852.tif 000154
【０３３３】
“（必要により）置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で必要により低分子の基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に有意と見なされる低分子の基の例は1-200個の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。
例えば、これらの基は
・必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖、
・炭素原子及び必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）、
・炭素原子及び必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系（これらは一つ以上の炭素鎖により結合されてもよく、必要によりヘテロ原子により中断されてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい）
を含んでもよい。
【０３３４】
試薬の合成
イミダゾール-1-イル-〔1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-メタノン
【化１５３】
2008515852.tif 000155
【０３３５】
DMF80ml中の水素化ナトリウム（鉱油中60％の懸濁液）1.5g（63ミリモル）の懸濁液をメチルイミダゾール-4-カルボキシレート8g（63ミリモル）と回分式で合わせ、得られる溶液を１時間撹拌する。その反応混合物を５℃に冷却し、〔2-(トリメチルシリル)-エトキシ〕メチルクロリド12ml（70ミリモル）を添加する。12時間後にその懸濁液を水100mlと合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。
収量：16g
上記中間体16g（62ミリモル）をジオキサン20ml及び2N水酸化ナトリウム溶液66mlに溶解し、1.5時間還流する。その反応混合物を2N塩酸で酸性にし、沈殿した固体を吸引濾過し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。
収量：13g
上記中間体13g（55ミリモル）をジクロロメタン150mlに入れ、カルボニルジイミダゾール22.4g（138ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで半飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：15g。
【０３３６】
イミダゾール-1-イル(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-メタノン
【化１５４】
2008515852.tif 000156
【０３３７】
1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸39.5g（0.31モル）をジクロロメタン400mlに入れ、カルボニルジイミダゾール115.6g（0.71モル）を添加する。その懸濁液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：60.6g。
【０３３８】
1-イミダゾール-1-イル-2-メチル-プロパン-1-オン
【化１５５】
2008515852.tif 000157
【０３３９】
イミダゾール12.0g（0.18モル）を０℃でクロロホルム200mlに入れ、次いでイソブチルクロリド10.8ml（0.10モル）と合わせる。その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を水洗し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：10.7g。
【０３４０】
(R)-イミダゾール-1-イル-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノン
【化１５６】
2008515852.tif 000158
【０３４１】
イミダゾール21.8g（32ミリモル）をクロロホルム400mlに入れ、０℃に冷却する。(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリド21.3g（15.0モル）を滴下して添加し、次いでその混合物を周囲温度で1.5時間撹拌する。再度０℃に冷却した後、その反応混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：24.0g。
【０３４２】
(S)-イミダゾール-1-イル-(テトラヒドロフラン-2-イル)-メタノン
【化１５７】
2008515852.tif 000159
【０３４３】
イミダゾール21.8g（32.0ミリモル）をクロロホルム400mlに入れ、０℃に冷却する。(S)-テトラヒドロフラン-2-カルボニルクロリド21.5g（15.0ミリモル）を滴下して添加し、次いで周囲温度で1.5時間撹拌する。再度０℃に冷却した後、その反応混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：23.5g。
【０３４４】
1-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ-エタノン
【化１５８】
2008515852.tif 000160
【０３４５】
上記方法と同様にして、所望の生成物5.6gをイミダゾール14.9g（219ミリモル）及びメトキシ酢酸クロリド10ml（109ミリモル）から得る。
【０３４６】
1-イミダゾール-1-イル-3-トリメチルシラニル-プロピノン
【化１５９】
2008515852.tif 000161
【０３４７】
3-トリメチルシリルプロピン酸0.5g（3.5ミリモル）をTHF10mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール1.7g（10.6ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、次いで濾過する。濾液をジエチルエーテルで希釈し、冷水で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。収量：0.4g。
【０３４８】
(4-ヒドラジノ-フェニル)-酢酸塩酸塩
【化１６０】
2008515852.tif 000162
【０３４９】
4-アミノフェニル酢酸15.1g（10.0ミリモル）を水100ml中の炭酸ナトリウム10.6g（10.0ミリモル）の溶液に入れる。その混合物を０℃に冷却し、次いで水50ml中の亜硝酸ナトリウム6.9g（10.0ミリモル）を添加する。この混合物を冷却しながら濃塩酸100mlに滴下して添加し、次いで１時間撹拌する。濃塩酸40ml中の塩化スズ(II)45.1g（20.0ミリモル）を激しく撹拌しながら滴下して添加し、その時間中に沈殿を生成する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで吸引濾過する。沈殿を水洗し、乾燥させる。収量：22.0g。
【０３５０】
3-クロロ-5-ヒドラジノ-フェノール
【化１６１】
2008515852.tif 000163
【０３５１】
3-アミノ-5-クロロ-フェノール2.1g（14.3ミリモル）を濃塩酸20ml及び水20mlに溶解し、０℃に冷却する。水4ml中の亜硝酸ナトリウム1.0g（15.0ミリモル）を添加する。次いで塩酸16ml中の塩化スズ(II)12.1g（53.5ミリモル）の溶液を-5℃で徐々に滴下して添加する。それを０℃で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウムでpH7に調節する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。濾液をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をヘキサンで抽出する。
収量：1.2g。
【０３５２】
2-クロロ-4-ヒドラジノ-フェノール
【化１６２】
2008515852.tif 000164
【０３５３】
上記方法と同様にして、ヒドラジン2.3gを4-アミノ-2-クロロ-フェノール2.2g（15ミリモル）から得る。
【０３５４】
メチル3-クロロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート
【化１６３】
2008515852.tif 000165
【０３５５】
メチル4-アミノ-3-クロロベンゾエート3.0g（16.0ミリモル）を濃塩酸15ml中で懸濁させ、-10℃に冷却する。最初に水15ml中の亜硝酸ナトリウム1.1g（16.0ミリモル）の溶液を滴下して添加し、次いで塩酸13.5ml中の塩化スズ(II)16.1g（71.0ミリモル）の溶液を滴下して添加する。沈殿が沈降する。その反応混合物を３モルの水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いで吸引濾過する。沈殿をジクロロメタン及び水で抽出し、有機相を乾燥させ、活性炭と合わせ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：1.4g（融点：120℃）。
【０３５６】
3-クロロ-4-ヒドラジノ-安息香酸
【化１６４】
2008515852.tif 000166
【０３５７】
メチル3-クロロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート4.0g（20.0ミリモル）を取り、３モルの水酸化ナトリウム溶液75mlをそれに添加する。これを周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷酢酸でpH6に調節し、沈殿した固体を吸引濾過する。これをジエチルエーテルで抽出する。収量：2.4g。
【０３５８】
(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ヒドラジン
【化１６５】
2008515852.tif 000167
【０３５９】
濃塩酸125ml中の4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)-アニリン25.6g（0.11モル）の懸濁液を-10℃に冷却し、水125ml中の亜硝酸ナトリウム7.7g（0.11モル）の溶液を添加する。その反応混合物を-10〜-5℃で３時間撹拌し、次いで濃塩酸125ml中の塩化スズ(II)二水和物103g（0.46モル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を-5℃で１時間撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。水性母液を石油エーテルで抽出し、次いで水酸化ナトリウムで塩基性にする。生成した沈殿をジエチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥する。収量：12.9g。
【０３６０】
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-ヒドラジノ-ピペリジン-1-イル)-エタノン-トリフルオロアセテート
【化１６６】
2008515852.tif 000168
【０３６１】
4-ピペリジノン-水和物-塩酸塩100g（0.65モル）及びトリエチルアミン274.6ml（1.97モル）をジクロロメタン1000mlに入れ、次いで０℃に冷却する。無水トリフルオロ酢酸182.1ml（1.31モル）を徐々に添加し、その混合物を0.5時間撹拌する。その反応混合物を水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をメチル-tert-ブチルエーテルとともに撹拌し、沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。収量：106.0g。
1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-オン106.0g（0.54モル）をエタノール1000mlに溶解し、tert-ブチルヒドラジノホルメート71.8g（0.54モル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌し、次いで蒸発、乾燥させる。収量：172.0g。
tert-ブチルN'-〔1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イリデン〕-ヒドラジン-カルボキシレート172.0g（0.56モル）をメタノール2000mlに溶解する。パラジウム／木炭（10％）17.0gを添加し、その混合物を１バールの水素で水素化する。水素吸収が終了した後、触媒を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣が一夜で結晶化する。収量：168.0g。
tert-ブチルN'-〔1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-4-イル〕-ヒドラジン-カルボキシレート5.0g（16.1ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解し、トリフルオロ酢酸6.0ml（77.9ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで蒸発により濃縮する。収量：6.70g。
【０３６２】
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン
【化１６７】
2008515852.tif 000169
【０３６３】
1-メチル-ピペラジン18.1g（0.18モル）、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン25.5g（0.18モル）及び炭酸カリウム50g（0.36モル）をジメチルホルムアミド200mlに入れ、130℃で15時間撹拌する。冷却後、水300mlを添加し、その時間中に沈殿を生成する。沈殿とともに水相を冷却し、次いで吸引濾過し、水洗する。沈殿をエタノールから再結晶する。収量：23.2g。
1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン10.0g（45ミリモル）をエタノール250mlに溶解し、次いでパラジウム／木炭（10％）2gと合わせ、５バールの水素で２時間にわたって水素化する。次いでその反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣をシクロヘキサンから再結晶する。収量：7.7g。
【０３６４】
4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン
【化１６８】
2008515852.tif 000170
【０３６５】
4-フェニルピペリジン125g（0.78モル）をジクロロメタン1300mlに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン149ml（0.85モル）と合わせる。その反応混合物を-5℃に冷却し、次いで２時間以内に無水トリフルオロ酢酸120ml（0.85モル）を滴下して添加する。次いでその混合物を氷で冷却しながら１時間、そして周囲温度で16時間撹拌する。水400mlを添加し、相を分離する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：193g。
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-エタノン80g（0.31モル）を氷酢酸400ml及び無水酢酸200mlに溶解し、０℃に冷却する。亜硝酸ナトリウム1.6gを添加し、次いで発煙硝酸52ml（1.24モル）を滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水1200mlに注ぎ、8N水酸化ナトリウム溶液（温度<20℃）でpH8に調節する。ジクロロメタンの添加後に、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を0.1N水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物をシクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶する。収量：47g。
2,2,2-トリフルオロ-1-〔4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-1-イル〕-エタノン20g（66.2ミリモル）及び炭酸カリウム32g（23.2ミリモル）をメタノール400mlに入れ、周囲温度で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。塩酸塩を沈殿させる。収量：15g。
4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン塩酸塩6.0g（24.7ミリモル）をテトラヒドロフラン300mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン11ml（61.8ミリモル）、ホルムアルデヒド（水中37％）5ml（49.4ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム13g（61.8ミリモル）と連続して合わせる。その反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで水に注ぎ、蒸発により濃縮する。水性残渣を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：4.5g。
1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン4.3g（19.5ミリモル）をエタノール60ml及びTHF60mlの混合物に溶解し、パラジウム／木炭（10％）2gと合わせ、１バールの水素で水素化する。次いでその反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。収量：3.5g。
【０３６６】
4-(1-シクロプロピルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン
【化１６９】
2008515852.tif 000171
【０３６７】
上記中間体、4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン塩酸塩6.0g（24.7ミリモル）をテトラヒドロフラン300mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン11ml（61.8ミリモル）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド3.7ml（49.4ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム13g（61.8ミリモル）と連続して合わせる。その反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで水に注ぎ、蒸発により濃縮する。水性残渣をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。水相を2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：5.6g。
1-シクロプロピルメチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン3.3g（12.5ミリモル）をエタノール40ml及びTHF40mlの混合物に溶解し、パラジウム／木炭（10％）1.3gと合わせ、１バールの水素で水素化する。次いでその反応混合物を吸引濾過し、濾液を蒸発により濃縮する。収量：2.7g。
【０３６８】
1,1-ジメチル-2-ジメチルアミノ-1-イル-エチルアミン及び1,1-ジメチル-2-ピペリジン-1-イル-エチルアミン
【化１７０】
2008515852.tif 000172
【０３６９】
化合物を下記の文献に従って調製した：a)S. Schuetzら, Arzneimittel-Forschung 1971, 21, 739-763 b)V.M. Belikovら, Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216 c)E.B. Butler及びMcMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978。
その他のアミンを上記文献の改良に従って以下のように調製した。
【０３７０】
1,1-ジメチル-2-モルホリン-1-イル-エチルアミン
【化１７１】
2008515852.tif 000173
【０３７１】
モルホリン8.7ml及び2-ニトロプロパン9.3mlを取り、氷で冷却しながら、ホルムアルデヒド（水中37％）7.5ml及び0.5モル/LのNaOH溶液4mlを徐々に滴下して添加した（<10℃）。次いでその混合物を25℃で１時間そして50℃で１時間撹拌する。その溶液を水及びエーテルで処理し、水相をエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジオキサン中の塩酸（４モル/L）と合わせ、生成した沈殿を吸引濾過する。
収量：無色の粉末21.7g。
その白色の粉末5gをメタノール80mlに溶解し、RaNi2gを添加し、35℃で3.5kg/cm2（50psi）で40分間にわたって水素で処理する。これが1,1-ジメチル-2-モルホリン-1-イル-エチルアミン3.6gを生じる。
この方法と同様にして、下記のアミンを調製する。
【０３７２】
1,1-ジメチル-N-メチルピペラジン-1-イル-エチルアミン
【化１７２】
2008515852.tif 000174
【０３７３】
1,3ジモルホリン-2-アミノ-プロパン
【化１７３】
2008515852.tif 000175
【０３７４】
1,3ジモルホリン-2-ニトロプロパン5gをメタノール80mlに溶解し、RaNi2gを添加し、30℃で3.5kg/cm2（50psi）で5.5時間にわたって水素で処理する。これが1,3ジモルホリン-2-アミノ-プロパン4.2gを生じる。
【０３７５】
トランス-N,N-ジベンジル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン
【化１７４】
2008515852.tif 000176
【０３７６】
4-ジベンジルシクロヘキサノン33g（112ミリモル）をメタノール300mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩17.4g（250ミリモル）と合わせ、60℃で４時間撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、水500ml及び炭酸カリウム50gと合わせ、ジクロロメタン300mlで２回抽出する。有機相を乾燥させ、真空で蒸発させ、残渣を石油エーテルから結晶化し、エタノール1.5Lに溶解し、70℃に加熱する。ナトリウム166gを回分添加し、ナトリウムが溶解するまでその混合物を還流する。溶媒を真空で除き、残渣を水100mlと合わせ、エーテル400mlで２回抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、真空で蒸発させ、トランス異性体をカラム（シリカゲル約1.5L；約2Lの酢酸エチル80／メタノール20＋２％の濃アンモニア）により単離する。収量：12.6g。
【０３７７】
トランス-N,N-ジメチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン（ジメタンスルホネート）
【化１７５】
2008515852.tif 000177
【０３７８】
トランス-N,N-ジベンジル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン4g（13.6ミリモル）をホルマリン溶液（水中37％）8.1g（100ミリモル）及びギ酸20ml（43.4ミリモル）に入れ、２時間還流する。その反応混合物を氷水に添加し、濃アンモニアと合わせる。それを酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をアセトン及びメタンスルホン酸から結晶化する。収量：6g（融点：203-204℃）。
トランス-N,N-ジベンジル-N',N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン-ジメタンスルホネート6g（11.7ミリモル）をメタノール120mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）1.2gを添加し、次いでその混合物を3.5kg/cm2（50psi）で20℃で水素化する。その反応混合物をケイソウ土により吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣をアセトンから結晶化する。収量：3.5g。
【０３７９】
シス-及びトランス-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン
【化１７６】
2008515852.tif 000178
【０３８０】
4-ジベンジルシクロヘキサノン3.9g（30ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解し、12時間にわたって室温でモルホリン3.9g（45ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム9.5g（45ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル約20ml；約500mlの酢酸エチル90／メタノール10＋１％の濃アンモニア）により精製する。必要とされる画分を真空で蒸発させる。
収量：シス-異性体6.6g及びトランス-異性体2g。
また、トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミンを以下のように調製し得る。
トランス-N,N-ジベンジル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン6.8g（23ミリモル）をDMF90mlに溶解し、８時間にわたって100℃で2,2'-ジクロロエチルエーテル5ml（42ミリモル）及び炭酸カリウム5gとともに撹拌する。冷却後に、その混合物を水30mlと合わせ、沈殿した結晶を吸引濾過し、短いカラム（シリカゲル約20ml、酢酸エチル約100ml）により精製する。残渣をメタノール及び濃HClから二塩酸塩として結晶化する。収量：7.3g。
トランス-ジベンジル-4-モルホリノ-シクロヘキシルアミン7.2g（16.4ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、30-50℃でPd/C（10％）1.4gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。
収量：3.9g（融点312℃）。シス-異性体を同様に調製し得る。
【０３８１】
シス-及びトランス-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン
【化１７７】
2008515852.tif 000179
【０３８２】
トランス-1-アミノ-4-ジベンジルアミノシクロヘキサン（先の実施例を参照のこと）2.0g（6.8ミリモル）をDMF50mlに溶解し、48時間にわたって室温で1,5-ジブロモペンタン1.6g（７ミリモル）及び炭酸カリウム2gとともに撹拌する。それを冷却し、水と合わせ、ジクロロメタン100mlで２回抽出し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をカラム（シリカゲル約100ml、約500mlの酢酸エチル80／メタノール20＋１％の濃アンモニア）により精製する。必要とされる画分を真空で蒸発させ、石油エーテルから結晶化する。収量：1.2g。
トランス-ジベンジル-4-ピペリジノ-シクロヘキシルアミン1.7g（4.8ミリモル）をメタノール35mlに溶解し、20℃でPd/C（10％）350mgで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：1.1g。シス-異性体を同様に調製し得る。
【０３８３】
シス-及びトランス-4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化１７８】
2008515852.tif 000180
【０３８４】
4-ジベンジルシクロヘキサノン4.1g（25.3ミリモル）をジクロロメタン50mlに溶解し、12時間にわたって室温でN-フェニルピペラジン7.4g（25.3ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム7.4g（35ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル80／メタノール20＋0.5％の濃アンモニア）により精製する。収量：シス-異性体1.7g及びトランス-異性体0.27g。
トランス-ジベンジル-〔4-(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン270mg（0.61ミリモル）をメタノール5mlに溶解し、20-30℃でPd/C（10％）40mgで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：110mg。シス-異性体を同様に調製し得る。
【０３８５】
シス-4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化１７９】
2008515852.tif 000181
【０３８６】
4-ジベンジルシクロヘキサノン9.8g（33.4ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解し、12時間にわたって室温でN-シクロプロピルメチルピペラジン5.6g（40ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム8.5g（40ミリモル）とともに撹拌する。次いでその混合物を水及び炭酸カリウムと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル約50ml、約3Lの酢酸エチル95／メタノール５＋0.25％の濃アンモニア）により精製する。必要とされる画分を真空で蒸発させる。
収量：シス-異性体8.5g及びトランス-異性体2.2g。
シス-ジベンジル-〔4-(4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン8.5g（20ミリモル）をメタノール170mlに溶解し、30-50℃でPd/C（10％）1.7gで水素化する。溶媒を真空で除き、残渣をエタノール及び濃HClから結晶化する。収量：4.4g。
【０３８７】
4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化１８０】
2008515852.tif 000182
【０３８８】
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン8.8g（30ミリモル）、4,4-ジメチル-ピペリジン塩酸塩6.7g（45ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム9.5g（45ミリモル）をジクロロメタン100ml中で周囲温度で16時間撹拌する。水200ml及び炭酸カリウム20gを添加し、有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：シス-異性体（融点：125-126℃）0.7g及びトランス-異性体0.4g。
シス-ジベンジル-〔4-(4,4-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン0.7g（1.8ミリモル）をメタノール14mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）0.14gを添加し、その混合物を3.5kg/cm2（50psi）で20℃で水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。収量：0.3g。
【０３８９】
シス-及びトランス-4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシルアミン（塩酸塩）
【化１８１】
2008515852.tif 000183
【０３９０】
水素化リチウムアルミニウム0.8g（21ミリモル）をテトラヒドロフラン50mlに入れ、テトラヒドロフラン62mlに溶解された4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノンオキシム（調製について、上記を参照のこと）6.2g（20ミリモル）を滴下して添加する。次いでその反応混合物を撹拌しながら３時間還流する。冷却後、水0.8ml及び15％の水酸化ナトリウム溶液2.4mlを滴下して添加する。生成した沈殿を吸引濾過し、テトラヒドロフランで洗浄する。母液を蒸発、乾燥させる。
収量：4.9g（シス／トランス混合物）。
シス／トランス-N,N-ジベンジル-シクロヘキサン-1,4-ジアミン2.9g（10ミリモル）、1,4-ジブロモブタン2.4g（11ミリモル）及び炭酸カリウム2.7gをジメチルホルムアミド70mlに入れ、周囲温度で48時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮し、石油エーテルから結晶化する。
収量：シス-異性体（融点：81-82℃）0.8g及びトランス-異性体（122-124℃）0.9g。
トランス-ジベンジル-(4-ピロリジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミン2.2g（6.1ミリモル）をメタノール40mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）0.4gを添加する。その混合物を５バールで20℃で水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、母液を濃塩酸と合わせ、蒸発により濃縮する。残渣をアセトンとともに撹拌する。
収量：1.20g。シス異性体を同様に調製し得る。
【０３９１】
トランス-4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化１８２】
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【０３９２】
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン14g（47ミリモル）、1-メタンスルホニル-ピペラジン8.5g（51ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム17.5g（78ミリモル）を周囲温度で４時間にわたってジクロロメタン250ml中で撹拌する。次いでその反応混合物を水200ml及び炭酸カリウム20gと合わせる。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：トランス-異性体4.8g。
トランス-ジベンジル-〔4-(4-メタンスルホニル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン4.8g（11ミリモル）をメタノール100mlに溶解し、パラジウム／木炭（10％）2gを添加する。その混合物を3.5kg/cm2（50psi）で50℃で水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。生成した沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：2.4g。
【０３９３】
シス-及びトランス-4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-シクロヘキシルアミン二塩酸塩
【化１８３】
2008515852.tif 000185
【０３９４】
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン9g（31ミリモル）、シス-2,6-ジメチル-モルホリン7.5g（65ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム9.5g（45ミリモル）を周囲温度でジクロロメタン100ml中で２時間撹拌する。次いで水200mlを添加し、その混合物を炭酸カリウムで塩基性にする。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮し、次いで塩酸塩を沈殿させる。
収量：シス-異性体（融点：304-305℃）10g及びトランス-異性体（334-335℃）3.5g。
シス-ジベンジル-〔4-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-シクロヘキシル〕-アミン二塩酸塩9.8g（21ミリモル）をメタノール150mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）2gを添加する。その混合物を3.5kg/cm2（50psi）で50℃で水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。生成した沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。収量：5.5g。トランス異性体を同様に調製し得る。
【０３９５】
シス-及びトランス-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシルアミン
【化１８４】
2008515852.tif 000186
【０３９６】
4-ジベンジルアミノ-シクロヘキサノン14.7g（50ミリモル）、エチルピペラジン-N-カルボキシレート15.8g（100ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム10.6g（50ミリモル）をジクロロメタン200ml中で周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を水200ml及び炭酸カリウム20gと合わせる。有機相を分離し、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：シス-異性体（融点：143-144℃）12g及びトランス-異性体（281-282℃）4g。
エチルシス-4-(4-ジベンジルアミノ-シクロヘキシル)-ピペラジン-1-カルボキシレート12g（27.5ミリモル）を水50ml及び濃塩酸50mlに入れ、次いで72時間還流する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水200ml及び炭酸カリウム20gと合わせ、ジクロロメタンで抽出する。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルから結晶化する。収量：8.6g（融点：100-101℃）。
シス-ジベンジル-(4-ピペラジン-1-イル-シクロヘキシル)-アミン4g（11ミリモル）をホルマリン溶液（水中37％）5ml（16.7ミリモル）及びギ酸10ml（22ミリモル）に入れ、次いで撹拌しながら２時間還流する。その反応混合物を氷水に添加し、濃アンモニアと合わせる。それをジエチルエーテルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。収量：4.10g（融点：93-94℃）。
シス-ジベンジル-〔4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-シクロヘキシル〕-アミン4.1g（11ミリモル）をメタノール80mlに入れ、パラジウム／木炭（10％）0.8gを添加し、次いでその混合物を3.5kg/cm2（50psi）で20℃で水素化する。その反応混合物をケイソウ土により吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。収量：1.90g。トランス異性体を同様に調製し得る。
【０３９７】
中間体化合物の合成
中間体化合物１．N-(7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１８５】
2008515852.tif 000187
【０３９８】
1,3-シクロヘキサンジオン112g（1.0モル）を氷水700ml中で懸濁させ、臭素51.6ml（1.0モル）を０℃で45分以内に滴下して添加する。その懸濁液を最高10℃で3.5時間撹拌する。次いでそれを吸引濾過し、固体を水800ml中で撹拌し、吸引濾過し、水3Lで洗浄し、乾燥させる。得られた固体をエタノールから再結晶する。収量：Z2a（融点：159-160℃）37g。
チオ尿素15.5g（0.2モル）を周囲温度でエタノール200mlに入れる。Z2a37.1g（0.2モル）をこの懸濁液に回分添加し、次いでそれをエタノール60mlですすぐ。徐々に生成した溶液を撹拌しながら２時間還流し、次いで蒸発により濃縮する。残渣を水及びジエチルエーテルで抽出し、水相を炭酸ナトリウム溶液で塩基性にする。得られる固体を吸引濾過し、水洗し、次いでメタノールとともに撹拌し、蒸発、乾燥させる。収量：Z3a（融点：265-268℃）22g。
無水酢酸230ml（2.4モル）を周囲温度で取り、Z3a22g（0.13モル）を添加し、その混合物を撹拌しながら３時間還流する。その懸濁液が溶液に一部溶解する。氷／食塩水浴で冷却した後、固体を吸引濾過し、アセトン150ml中で２回煮出し、吸引濾過し、乾燥させる。収量：Z4a（融点：268-272℃）25g。
【０３９９】
中間体化合物２．N-(6-ホルミル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１８６】
2008515852.tif 000188
【０４００】
ナトリウムメトキシド20g（0.37モル）をジメチルホルムアミド50ml中で懸濁させ、ジメチルホルムアミド100ml中の中間体化合物１ 21g（0.1モル）の懸濁液を滴下して添加する。その混合物を15分間撹拌し、次いで０℃に冷却する。ギ酸エチル29.9ml（0.37モル）及びベンゼン60mlの混合物を滴下して添加し、その反応混合物をベンゼン更に100mlで希釈する。徐々に沈殿を生成し、撹拌を０℃で3.5時間続ける。その懸濁液を１モルの塩酸370mlで加水分解し、こうして沈殿した固体を吸引濾過する。母液の２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。得られる有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。固体及び抽出からの残渣をアセトニトリルから再結晶する。
収量：Z5a20g。
【０４０１】
中間体化合物３．N-(6-ジメチルアミノメチレン-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１８７】
2008515852.tif 000189
【０４０２】
中間体化合物２ 30g（0.13モル）をジクロロメタン750ml中で懸濁させ、氷で冷却しながら氷酢酸1ml及びジメチルアミン（THF中33％の溶液）30mlと合わせる。その反応混合物を周囲温度で一夜撹拌し、蒸発させ、残っている固体をシクロヘキサンで抽出する。収量：Z5b33g。
【０４０３】
中間体化合物４．N-〔6-(フラン-2-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１８８】
2008515852.tif 000190
【０４０４】
中間体化合物２の調製と同様にして、生成物Z5c1.7gを中間体化合物１ 2g（10ミリモル）、ナトリウムメトキシド1.6g（30ミリモル）及びメチル2-フラノエート3.8g（30ミリモル）から得る。（融点：255-256℃）。
【０４０５】
中間体化合物５．N-(6-ベンゾイル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１８９】
2008515852.tif 000191
【０４０６】
中間体化合物２の調製と同様にして、生成物Z5d3.6gを中間体化合物１ 10g（50ミリモル）、ナトリウムメトキシド7.8g（140ミリモル）及び安息香酸メチル17.9ml（140ミリモル）から得る。
【０４０７】
中間体化合物６．N-〔6-(フラン-3-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９０】
2008515852.tif 000192
【０４０８】
中間体化合物２の調製と同様にして、Z5e4.8gを中間体化合物１ 7.5g（40ミリモル）、ナトリウムメトキシド7.7g（110ミリモル）及びエチルフラン-3-カルボキシレート15.1ml（110ミリモル）から得る。
【０４０９】
中間体化合物７．メチル(2-アセチルアミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-オキソ-アセテート
【化１９１】
2008515852.tif 000193
【０４１０】
中間体化合物２の調製と同様にして、生成物Z5fMe52gを中間体化合物１ 40g（190ミリモル）、ナトリウムメトキシド38g（0.7モル）及びジメチルオキサレート84g（0.7モル）から得る。
【０４１１】
中間体化合物８．エチル(2-アセチルアミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-オキソ-アセテート
【化１９２】
2008515852.tif 000194
【０４１２】
中間体化合物２の調製と同様にして、生成物Z5fEt78gを中間体化合物１ 73g（348ミリモル）、ナトリウムメトキシド54g（１モル）及びジエチルオキサレート152g（１モル）から得る。
【０４１３】
中間体化合物９．N-〔7-オキソ-6-(ピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９３】
2008515852.tif 000195
【０４１４】
中間体化合物２の調製と同様にして、生成物Z5g3.1gを中間体化合物１ 4g（19ミリモル）、ナトリウムエトキシド3.9g（57ミリモル）及びメチルニコチネート7.9g（57ミリモル）から得る。
【０４１５】
中間体化合物10．N-(6-アセチル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１９４】
2008515852.tif 000196
【０４１６】
中間体化合物１ 1g（4.8ミリモル）をTHF20mlに溶解し、-20℃に冷却し、ヘキサン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの1N溶液12ml（12ミリモル）と合わせる。-20℃で45分後に、1-イミダゾール-1-イル-エタノン0.8g（7.2ミリモル）を添加し、その反応混合物を周囲温度に徐々に加熱する。この温度で１時間後に、そのpHを2N塩酸で６に調節し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させる。収量：Z5h1.2g。
【０４１７】
中間体化合物11．N-〔6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９５】
2008515852.tif 000197
【０４１８】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5i57gを中間体化合物１ 50g（0.24モル）、LiHMDS（THF中1M）714ml（0.71モル）及びイミダゾール-1-イル-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-メタノン55g（0.31モル）から得る。
【０４１９】
中間体化合物12．N-(6-イソブチリル-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化１９６】
2008515852.tif 000198
【０４２０】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5j4.4gを中間体化合物１ 4.8g（23ミリモル）、LiHMDS（ヘキサン中1M）71ml（71ミリモル）及び1-イミダゾール-1-イル-2-メチル-プロパン-1-オン6.3g（46ミリモル）から得る。
【０４２１】
中間体化合物13．N-〔6-(2-メトキシ-アセチル)-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９７】
2008515852.tif 000199
【０４２２】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5k1.8gを中間体化合物１ 4.2g（20ミリモル）、LiHMDS（ヘキサン中1M）60ml（60ミリモル）及び1-イミダゾール-1-イル-2-メトキシ-エタノン5.6g（40ミリモル）から得る。
【０４２３】
中間体化合物14．(R)-N-〔7-オキソ-6-(テトラヒドロ-フラン-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９８】
2008515852.tif 000200
【０４２４】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5l1gを中間体化合物１ 10g（48ミリモル）、LiHMDS（ヘキサン中1M）145ml（145ミリモル）及び(R)-イミダゾール-1-イル-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン23.5g（52ミリモル）から得る。
【０４２５】
中間体化合物15．(S)-N-〔7-オキソ-6-(テトラヒドロ-フラン-2-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化１９９】
2008515852.tif 000201
【０４２６】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5m3.1gを中間体化合物１ 19.4g（92ミリモル）、LiHMDS（ヘキサン中1M）277ml（277ミリモル）及び(S)-イミダゾール-1-イル-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノン23.5g（141ミリモル）から得る。
【０４２７】
中間体化合物16．N-〔7-オキソ-6-(3-トリメチルシラニル-プロピノイル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化２００】
2008515852.tif 000202
【０４２８】
中間体化合物10の調製と同様にして、生成物Z5n1.1gを中間体化合物１ 1.1g（5.7ミリモル）、LiHMDS（ヘキサン中1M）17.5ml（17.5ミリモル）及び1-イミダゾール-1-イル-3-トリメチルシラニル-プロピノン4.6g（8.4ミリモル）から得る。
【０４２９】
中間体化合物17．N-{7-オキソ-6-〔1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニル〕-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル}-アセトアミド
【化２０１】
2008515852.tif 000203
【０４３０】
テトラヒドロフラン100mL中のLHMDS（リチウムヘキサメチルジシラジド）125ml（0.125モル）の溶液を-20℃で中間体化合物１ 10.5g（50ミリモル）と合わせ、0.75時間撹拌する。テトラヒドロフラン80mlに溶解されたイミダゾール-1-イル-〔1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル〕-メタノン15.6g（53ミリモル）を添加する。得られる懸濁液を周囲温度で16時間撹拌する。次いでそれを2N塩酸で加水分解し、メチル-tert-ブチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：1.5g。
【０４３１】
中間体化合物18．エチル2-アセチルアミノ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-カルボキシレート
【化２０２】
2008515852.tif 000204
【０４３２】
中間体化合物１ 4.0g（19ミリモル）をテトラヒドロフラン120mlに入れ、-50℃に冷却する。テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリルアミド）の１モル溶液80ml（60ミリモル）を-30℃〜-50℃で５時間撹拌する。次いでその反応混合物をクロロエチルホルメート6.5ml（80ミリモル）と合わせ、次いで１時間撹拌する。水50mlを添加し、その混合物を2N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮する。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。収量：Z5o2.3g。
【０４３３】
中間体化合物19．N-〔7-オキソ-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル〕-アセトアミド
【化２０３】
2008515852.tif 000205
【０４３４】
1,3-シクロヘキサンジオン140g（1.25モル）をクロロホルム625mlに溶解し、次いでエタノール145ml（2.49モル）及びp-トルエンスルホン酸3.4g（18ミリモル）を添加する。その反応混合物を撹拌しながら72時間還流し、その間に水セパレーターを使用して得られる水を分離する。次いでその混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルと合わせ、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を蒸留により精製する。収量：166g。
水素化ナトリウム4.6g（0.115モル）をジエチルエーテル250ml中で懸濁させ、40℃に加熱する。次いでジエチルエーテル50ml中のエチルトリフルオロアセテート17ml（0.14モル）及び上記中間体10g（71ミリモル）の溶液を滴下して添加する。その混合物を撹拌しながら24時間還流する。周囲温度に冷却した後、水150mlを添加し、その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌する。相を分離し、有機相を５％の水酸化ナトリウム溶液で抽出する。合わせた塩基性水相を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。収量：4.1g。
上記中間体0.4g（1.7ミリモル）をジオキサン10ml及び水10mlに溶解し、-10℃に冷却し、次いでN-ブロモスクシンイミド0.3g（1.9ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでチオ尿素0.13g（1.7ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.5時間そして80℃で３時間撹拌する。冷却後、その反応混合物を塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：0.2g。
上記中間体0.2g（0.76ミリモル）を無水酢酸10ml（0.1モル）中で懸濁させ、次いで100℃に加熱する。その混合物を100℃で３時間そして周囲温度で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣を氷酢酸と合わせ、蒸発により濃縮する。収量：Z5p0.3g。
【０４３５】
中間体化合物20．1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イルアミン
【化２０４】
2008515852.tif 000206
【０４３６】
37％の塩酸650mlを水650mlに入れ、N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド（実施例１と同様にして調製した）99g（0.27モル）をその中に溶解する。その溶液を撹拌しながら２時間還流する。周囲温度に冷却した後、その混合物を水酸化ナトリウム溶液で慎重に塩基性（pH10-11）にする。生成した沈殿を吸引濾過し、メタノールとともに撹拌する。収量：66g（融点：307-308℃）。
【０４３７】
中間体化合物21．N-(6-ブロモ-7-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２０５】
2008515852.tif 000207
【０４３８】
氷酢酸60ml中の中間体化合物１ 2g（9.5ミリモル）の溶液を周囲温度で氷酢酸10ml中の臭素1.5g（9.5ミリモル）の溶液と合わせる。その反応混合物を75℃に徐々に加熱し、その時間中に迅速な脱色が始まる。それを蒸発、乾燥させ、残渣をメタノールに溶解し、生成物を水の添加により沈殿させる。収量：2.2g（融点：180-182℃）。
【０４３９】
中間体化合物22．N-(5-ホルミル-6-オキソ-4,5,6,6a-テトラヒドロ-3AH-シクロペンタチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２０６】
2008515852.tif 000208
【０４４０】
2-ブロモ-シクロペンタン-1,3-ジオン（M. Vanderwalleら, Bull. Soc. Chim. Belg. 1966, 75, 648-654を参照のこと）100g（0.36モル）をジメチルホルムアミド370mlに溶解し、N-アセチルチオ尿素43g（0.36モル）と合わせる。その混合物を75℃で３時間撹拌し、次いで50℃で活性炭15gを添加する。ケイソウ土による濾過後に、濾液を10℃に冷却し、水1200mlと合わせる。生成した沈殿を周囲温度で16時間撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：Z4b（融点：270-272℃）20.4g。
ナトリウムメトキシド27.6g（0.51モル）をジメチルホルムアミド50ml中で懸濁させ、周囲温度でジメチルホルムアミド350ml中のZ4b 20.0g（0.10モル）の懸濁液を0.25時間以内に回分式で滴下して添加する。その反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで60℃の内部温度に加熱する。ベンゼン40ml中のギ酸エチル41ml（0.51モル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を２時間撹拌する。５℃に冷却した後、半濃塩酸100mlを添加し、その混合物を水で3000mlに希釈する。沈殿を生成し、それを吸引濾過する。濾液をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテル1:5とともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量：Z5q12.3g。
【０４４１】
中間体化合物23．N-(7-ホルミル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-シクロヘプタチアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２０７】
2008515852.tif 000209
【０４４２】
氷酢酸300ml中の酢酸ナトリウム7.4g（90ミリモル）及び1,3-シクロヘプタジエン9.9g（79ミリモル）の溶液を15℃で臭素12.6g（79ミリモル）と合わせ、30分間撹拌する。次いでチオ尿素6.0g（79ミリモル）を添加し、その懸濁液を５時間還流する。酢酸を真空で除き、残渣を飽和食塩水溶液に吸収させる。不溶性成分を吸引濾過し、水相を最初にエーテルで抽出し、次いでアンモニアでアルカリ性にする。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。収量：Z3b3.7g。
化合物Z3b3.7g（20ミリモル）を無水酢酸50ml中で１時間還流する。冷却後に沈殿した固体を吸引濾過し、エーテルとともに撹拌する。収量：Z4c2.4g。
ナトリウムメトキシド1.7g（31ミリモル）をDMF20ml中で懸濁させ、化合物Z4c2.4g（11ミリモル）と回分式で合わせる。30分後、その混合物を-5℃に冷却し、ベンゼン10ml中のギ酸エチル2.5ml（31ミリモル）の溶液を滴下して添加し、得られる混合物を周囲温度で一夜撹拌する。それを1N塩酸70mlと合わせ、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。収量：Z5r2g。
【実施例】
【０４４３】
式１の化合物の合成
実施例１：N-(1-p-トリル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【０４４４】
【化２０８】
2008515852.tif 000210
【０４４５】
中間体化合物２ 0.5g（２ミリモル）を氷酢酸7.5mlに入れ、p-トリルヒドラジン塩酸塩0.32g（２ミリモル）と合わせ、3.5時間にわたって60℃に加熱する。水20mlの添加後に生成した沈殿を吸引濾過し、活性炭の添加とともにアセトニトリルから再結晶する。収量：0.32g（融点：240-242℃）。
【０４４６】
実施例２：N-〔1-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２０９】
2008515852.tif 000211
【０４４７】
5-フルオロ-2-メチル-フェニルヒドラジン塩酸塩8.8mg（0.05ミリモル）をエタノール2.5mlに入れ、エタノール2.5mlに溶解された、中間体化合物３ 13.3mg（0.05ミリモル）と合わせる。その反応混合物を一夜にわたって50℃に加熱し、蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより精製する。収量：13.3mg。
【０４４８】
実施例３：7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-カルボン酸アミド
【化２１０】
2008515852.tif 000212
【０４４９】
中間体化合物２ 14g（59ミリモル）及びセミカルバジド6.7g（60ミリモル）を水130ml中で懸濁させ、１時間還流する。固体を吸引濾過し、クロマトグラフィーにより精製する。収量：5.6g（融点：265-270℃）。
【０４５０】
実施例４：1-(4-ニトロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イルアミン
【化２１１】
2008515852.tif 000213
【０４５１】
実施例１と同様にして、生成物14gを中間体化合物２及び4-ニトロフェニルヒドラジン9.8g（64ミリモル）から得る（融点：300-310℃）。
この中間体7g（20ミリモル）を中間体20について記載したように半濃塩酸90mlでケン化する。
生成物5.2gを得る（融点：273-278℃）。
【０４５２】
実施例５：N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-ホルムアミド
【化２１２】
2008515852.tif 000214
【０４５３】
ギ酸フェニル8ml中の中間体化合物20 0.25g（0.9ミリモル）の混合物を４時間にわたって60℃で撹拌する。周囲温度に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、少量のアセトンで洗浄する。粗生成物を活性炭の添加とともにアセトニトリルから再結晶する。収量：0.11g（融点：273-277℃）。
【０４５４】
実施例６：メチル(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-カルバモイレート
【化２１３】
2008515852.tif 000215
【０４５５】
中間体化合物20 0.50g（1.9ミリモル）をピリジン10ml中で懸濁させ、50℃に加熱する。クロロエチルホルメート0.6ml（7.6ミリモル）を徐々に添加し、次いでその反応混合物を50℃で48時間撹拌する。この時間中に、クロロエチルホルメート更に2x0.6mlを添加する。その混合物を周囲温度で更に72時間撹拌する。その懸濁液を濾過し、濾液を水130mlと合わせる。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。粗生成物をメタノールから再結晶する。収量：0.15g（融点：283-287℃）。
【０４５６】
実施例７：4-ジメチルアミノ-N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-ブチルアミド
【化２１４】
2008515852.tif 000216
【０４５７】
シール可能な加圧管中で、新たに調製した4-(ジメチルアミノ)-酪酸クロリド塩酸塩0.9g（4.8ミリモル）をテトラヒドロフラン30ml中で懸濁させ、50℃に加熱する。トリエチルアミン0.6mlを添加し、続いて中間体化合物20 0.5g（1.9ミリモル）を回分添加する。その反応混合物を70℃で71時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びクロロホルムに吸収させる。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物を活性炭の添加とともにアセトニトリルから再結晶する。収量：0.2g（融点：165-166℃）。
【０４５８】
実施例８：S-エチル(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-チオカルバモイレート
【化２１５】
2008515852.tif 000217
【０４５９】
中間体化合物20 2.7g（9.9ミリモル）をピリジン70mlに入れ、50℃に加熱する。エチルチオクロロホルメート1.6ml（15ミリモル）をこの懸濁液に添加する。得られる溶液を50℃で２時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その溶液を水700mlに添加し、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。収量：2.2g。
【０４６０】
実施例９：(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-尿素
【化２１６】
2008515852.tif 000218
【０４６１】
シール可能な加圧管中で、２モルのエタノール性アンモニア溶液7ml（14ミリモル）をエタノール9ml中の実施例８に記載された化合物0.5g（1.4ミリモル）の懸濁液に添加する。その管をシールし、その反応混合物を80℃で合計24時間撹拌する。５時間の反応後、そのアンモニア溶液更に3ml（６ミリモル）を添加する。周囲温度に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。粗生成物を活性炭の添加とともにイソプロパノールから再結晶する。収量：0.16g（融点：321-325℃）。
【０４６２】
実施例10：3-メタンスルホニル-フェニル-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アミン
【化２１７】
2008515852.tif 000219
【０４６３】
DMF10ml中の中間体化合物20 0.5g（２ミリモル）、1-ブロモ-3-メタンスルホニルベンゼン0.5g（２ミリモル）、トリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート0.13g（0.4ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム(0)0.2g（0.2ミリモル）及び炭酸ナトリウム0.2g（２ミリモル）の混合物を90℃で48時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン及び水と合わせ、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、残っている残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：25mg。
【０４６４】
実施例11：1-tert-ブチル-3-{4-〔3-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-ウレイド〕-ブト-2-インイル}-尿素
【化２１８】
2008515852.tif 000220
【０４６５】
ピリジン0.5ml、ジクロロメタン3ml及びTHF0.5ml中の中間体化合物20 0.4g（1.5ミリモル）の溶液を4-ニトロフェニルクロロホルメート0.4g（２ミリモル）と合わせ、周囲温度で２時間撹拌する。次いでその反応混合物をtert-ブチル(4-アミノ-ブト-2-インイル)-カルバモイレート0.5g（2.7ミリモル）及びピリジン1mlと合わせ、更に24時間撹拌する。ジクロロメタン及び水の添加後に、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を蒸発させ、残っている残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.2g（融点：196℃）。
【０４６６】
実施例12：1-(4-アミノ-ブト-2-インイル)-3-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-尿素
【化２１９】
2008515852.tif 000221
【０４６７】
実施例11で得られた化合物0.1g（0.2ミリモル）をトリフルオロ酢酸0.5ml及びジクロロメタン2ml中で懸濁させ、周囲温度で一夜撹拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をアセトンに吸収させ、生成物をエーテル性塩酸の添加により沈殿させる。
収量：0.1g（融点：232℃）。
【０４６８】
実施例13：2-〔(1-エチル-ピロリジン-2-イルメチル)-アミノ〕-N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２２０】
2008515852.tif 000222
【０４６９】
ブロモ酢酸0.8g（6.2ミリモル）をDMF20mlに溶解し、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N'-メチル-ポリスチレンHL（1.9ミリモル/g）4.9gと合わせ、周囲温度で30分間撹拌する。次いで中間体化合物20 0.83g（3.1ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を一夜撹拌する。そのポリマーを吸引濾過し、DMFで洗浄する。濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル中ですり砕く。収量：1g。
C-(1-エチル-ピロリジン-2-イル)-メチルアミン6mg（0.048ミリモル）をDMF0.4mlに溶解し、DMF0.1mlに溶解された、トリエチルアミン0.02ml（0.12ミリモル）と合わせる。次いでDMF0.5ml中の上記ブロミド中間体の溶液16mg（0.04ミリモル）を添加する。その反応混合物を一夜撹拌し、次いで蒸発させる。収量：4mg。
【０４７０】
実施例14：2-アミノ-N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２２１】
2008515852.tif 000223
【０４７１】
実施例13の最初の部分で得られたブロミド中間体26mgを33％のアンモニア水溶液3ml中で懸濁させ、周囲温度で一夜撹拌する。その反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を蒸発させる。残渣をRP-HPLCにより精製する。収量：8mg。
【０４７２】
実施例15：2-ヒドロキシ-N-(1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２２２】
2008515852.tif 000224
【０４７３】
実施例13の最初の部分で得られたブロミド中間体26mgを水2ml及びDMF1ml中で懸濁させ、100℃で48時間撹拌する。その反応混合物をRP-HPLCにより精製する。収量：9mg。
【０４７４】
実施例16：N-{1-〔4-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル〕-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル}-アセトアミド
【化２２３】
2008515852.tif 000225
【０４７５】
DMF0.5ml中の4-(7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-安息香酸（実施例１と同様にして調製した）3.5mg（0.01ミリモル）の溶液をトリエチルアミン４μL（0.03ミリモル）及びO-ペンタフルオロフェニル-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(PFTU)4mg（0.01ミリモル）と合わせ、15分間撹拌する。DMF0.5ml中のモルホリン1mg（0.01ミリモル）の溶液をこの混合物に添加し、それを周囲温度で12時間振とうする。次いでポリアミン樹脂HL（0.01ミリモル、200-400メッシュ）3mgを添加し、その混合物を更に８時間振とうする。その樹脂を濾別し、濾液を真空で蒸発、乾燥させる。
【０４７６】
実施例17：N-{1-〔4-(4-アミノ-ピペリジン-1-カルボニル)-フェニル〕-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル}-アセトアミド
【化２２４】
2008515852.tif 000226
【０４７７】
ジクロロメタン25ml中の4-(7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-安息香酸（実施例１と同様にして調製した）0.3g（0.85ミリモル）、TBTU0.32g（1.00ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン0.75ml（4.38ミリモル）の溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次いで4-N-Boc-アミノピペリジン0.17g（0.86ミリモル）と合わせる。2.5時間後に、その反応混合物を５％の炭酸カリウム溶液25mlに注ぐ。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／エーテルですり砕く。
収量：0.43mg（融点：230℃）。
前記化合物0.40g（0.75ミリモル）をエーテル性塩酸10ml中で懸濁させ、周囲温度で72時間撹拌する。固体を吸引濾過し、エーテルで洗浄する。収量：0.35mg（融点：269-270℃）。
【０４７８】
実施例18：N-{1-〔4-(7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-ベンゾイル〕-ピペリジン-4-イル}-2-フェニル-アセトアミド
【化２２５】
2008515852.tif 000227
【０４７９】
ジクロロメタン2ml中のフェニル酢酸12mg（0.09ミリモル）、TBTU33mg（0.09ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン80μL（0.47ミリモル）の溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次いで実施例17に記載された化合物40mg（0.09ミリモル）と合わせる。2.5時間後に、その反応混合物を５％の炭酸カリウム溶液に注ぐ。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルですり砕く。収量：34mg（融点：271-272℃）。
【０４８０】
実施例19：N-〔1-(4-メチルスルファモイル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２２６】
2008515852.tif 000228
【０４８１】
4-(7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-ベンゼンスルホン酸（実施例１と同様にして調製した）3.0g（7.7ミリモル）をオキシ塩化リン180mlに入れ、五塩化リン1.6g（7.7ミリモル）を冷却しながら添加する。その懸濁液を90℃で３時間そして周囲温度で16時間撹拌し、次いで５℃に冷却する。0.75時間以内に、その反応溶液を氷に滴下して添加し、次いでクロロホルムで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：1.3g。
前記スルホン酸クロリド0.15g（0.37ミリモル）及びメチルアミン（THF中2M）2ml（4.0ミリモル）を加圧反応容器に入れ、次いでその混合物を周囲温度で１時間撹拌する。その溶液を蒸発により濃縮し、残渣をエタノールから結晶化する。粗生成物をメタノールから再結晶する。収量：0.02g（融点：>260℃）。
【０４８２】
実施例20：N-(1-シクロヘキサ-2-エンイル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
実施例21：N-(1-シクロヘキサ-2-エンイル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２２７】
2008515852.tif 000229
【０４８３】
中間体化合物２ 4.0g（16.8ミリモル）を氷酢酸50ml中で懸濁させ、ヒドラジン酢酸塩1.6g（16.8ミリモル）と合わせる。その混合物を60℃で3.5時間撹拌し、次いで水150mlを添加する。生成した沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。収量：2.8g（融点：261-264℃）。
上記中間体0.2g（0.85ミリモル）をジメチルアセトアミド2mlに溶解し、水酸化ナトリウム（粉砕したもの）0.1g（2.5ミリモル）と合わせる。それを周囲温度で0.5時間撹拌する。次いで硫酸水素テトラブチルアンモニウム12mg（0.035ミリモル）及び3-ブロモシクロヘキセン0.09ml（0.9ミリモル）を添加する。その反応混合物を120℃で３時間撹拌する。それを蒸発により濃縮し、残渣を水及びジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：0.020g（融点：247-249℃、実施例21）；
収量：0.060g（融点：213-214℃、実施例20）。
【０４８４】
実施例22：N-(1-ベンゾイル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
実施例23：N-(2-ベンゾイル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２２８】
2008515852.tif 000230
【０４８５】
実施例20/21に記載された中間体0.2g（0.85ミリモル）をベンゼン2ml中で懸濁させ、トリエチルアミン0.25ml（1.80ミリモル）及び塩化ベンゾイル0.18ml（1.55ミリモル）と合わせる。その反応混合物を75℃で２時間撹拌する。次いでその懸濁液を吸引濾過し、沈殿を酢酸エチル及び水で洗浄する。収量：0.12g（融点：266-267℃、実施例23）。
母液を蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
収量：7mg（実施例22）。
【０４８６】
実施例24：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
実施例25：N-〔2-(2-クロロ-フェニル)-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２２９】
2008515852.tif 000231
【０４８７】
中間体化合物４ 220mg（0.7ミリモル）を氷酢酸3mlに入れ、2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩179mg（0.7ミリモル）と合わせる。その懸濁液を一夜にわたって50℃に加熱し、次いで水20mlと合わせ、生成した沈殿を吸引濾過する。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール98:2）。
収量：120mg（黄色の固体、融点：265-266℃、実施例24）；38mg（融点：>300℃、実施例25）。
【０４８８】
実施例26：4-(7-アセチルアミノ-3-フラン-2-イル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化２３０】
2008515852.tif 000232
【０４８９】
実施例１と同様にして、２種の可能なピラゾール異性体の混合物を中間体化合物４ 3.3g（11ミリモル）及びメチル3-クロロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート2.1g（11ミリモル）から得、これらをカラムクロマトグラフィーにより分離する。
収量：異性体Ａ0.6g；異性体Ｂ0.7g。
上記異性体Ｂ0.7g（1.5ミリモル）をジオキサン8mlに溶解し、水1ml中の水酸化リチウム0.1g（4.4ミリモル）の溶液と合わせる。1.5時間後に、その反応混合物を2N塩酸で酸性にし、沈殿した固体を吸引濾過する。生成物をエーテルとともに撹拌する。収量：0.5g。
前記酸40mg（0.09ミリモル）、HATU33mg（0.09ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン46μLをDMF3mlに溶解し、10分間撹拌する。次いでDMF2ml中のメチルアミノピペリジン10mg（0.09ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を２時間撹拌する。その反応混合物を５％の炭酸水素カリウム溶液15mlで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：24mg。
【０４９０】
実施例27：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-フラン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
実施例28：N-〔2-(2-クロロ-フェニル)-3-フラン-3-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２３１】
2008515852.tif 000233
【０４９１】
実施例１と同様にして、102mg（融点265-266℃、実施例27）；12mg（融点：>300℃、実施例28）を中間体化合物６ 0.5g（1.2ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.2g（1.2ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０４９２】
実施例29：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２３２】
2008515852.tif 000234
【０４９３】
実施例１と同様にして、生成物0.22gを中間体化合物13 0.2g（0.7ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.13g（0.7ミリモル）から得る。
【０４９４】
実施例30：4-(7-アセチルアミノ-3-メトキシメチル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化２３３】
2008515852.tif 000235
【０４９５】
実施例１と同様にして、生成物1.2g（そのエステル官能基を実施例26と同様にして水酸化リチウム0.2g（8.4ミリモル）でケン化する）を、中間体化合物13 0.9g（3.2ミリモル）及びメチル3-クロロ-4-ヒドラジノ-ベンゾエート0.7g（3.2ミリモル）から得る。次いで得られた酸50mgを実施例26に記載されたようにメチルアミノピペリジンとのアミドカップリングにかける。
【０４９６】
実施例31：メチル7-アセチルアミノ-1-(2-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-3-カルボキシレート
【化２３４】
2008515852.tif 000236
【０４９７】
実施例１と同様にして、生成物（融点：294-297℃）0.8gを中間体化合物７ 1.0g（3.4ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.6g（3.4ミリモル）から得る。
【０４９８】
実施例32：7-アセチルアミノ-1-(2-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-3-カルボン酸
【化２３５】
2008515852.tif 000237
【０４９９】
実施例31に記載された化合物24g（１モル）をジオキサン250mlに入れ、水35ml中の水酸化リチウム4g（10ミリモル）の溶液を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いでその溶液をわずかに酸性にし、ジオキサンを蒸発により濃縮する。その懸濁液を水で希釈し、次いで吸引濾過する。沈殿を乾燥させる。収量：23g。
【０５００】
実施例33：7-アセチルアミノ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-3-カルボン酸
【化２３６】
2008515852.tif 000238
【０５０１】
実施例１と同様にして、生成物（融点：298-300℃）27gを中間体化合物７ 30g（0.1モル）及びフェニルヒドラジン10.3ml（0.1モル）から得る。このうちの0.1g（0.3ミリモル）をメタノール／水(1:1)12ml中で懸濁させ、10％の水酸化カリウム溶液0.4mlと合わせる。1.5時間後に、その反応混合物を蒸発させ、その溶液を希塩酸で酸性にする。生成した沈殿をアセトニトリルから再結晶する。収量：0.1g（融点：>300℃）。
【０５０２】
実施例34：N-〔3-アミノ-1-(2-クロロ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２３７】
2008515852.tif 000239
【０５０３】
実施例32に記載された化合物0.1g（0.26ミリモル）、ジフェニルホスフェートアジド(DPPA)0.06ml（0.27ミリモル）及びトリエチルアミン0.04ml（0.29ミリモル）をジメチルアセトアミド5mlに入れ、50℃で２時間撹拌する。p-トルエンスルホン酸0.05g（0.29ミリモル）及び水0.10mlを添加し、その混合物を50℃で16時間撹拌する。次いでその反応混合物をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮する。残渣を酢酸エチル／石油エーテルから結晶化する。収量：0.02g。
【０５０４】
実施例35：N-(3-アミノ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２３８】
2008515852.tif 000240
【０５０５】
実施例34と同様にして、生成物0.5gをジメチルアセトアミド20ml中の実施例33に記載された酸1.5g、DPPA1ml（4.6ミリモル）及びトリエチルアミン0.6ml（4.4ミリモル）から、続いてp-トルエンスルホン酸2g及び水10mlとの反応から得る。
【０５０６】
実施例36：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-イソプロピル-ウレイド)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２３９】
2008515852.tif 000241
【０５０７】
実施例35に記載された化合物1.0g（3.1ミリモル）及びピリジン1.0ml（12.1ミリモル）をジクロロメタン10ml及びテトラヒドロフラン2ml中で懸濁させ、ジクロロメタン5ml中の4-ニトロフェニルクロロホルメート0.8g（4.0ミリモル）の溶液と合わせる。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。この溶液1.8mlをイソプロピルアミン0.05ml（0.53ミリモル）と合わせる。それを周囲温度で16時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮する。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にし、沈殿した結晶を吸引濾過する。収量：0.010g。
【０５０８】
実施例37：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-メチル-ウレイド)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４０】
2008515852.tif 000242
【０５０９】
実施例36と同様にして、メチルアミンを使用することにより所望の生成物を得る。
【０５１０】
実施例38：イソプロピル〔7-アセチルアミノ-1-(2-クロロフェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-73-イル〕-カルバメート
【化２４１】
2008515852.tif 000243
【０５１１】
実施例32に記載された化合物10g（25ミリモル）、ジフェニルホスフェートアジド(DPPA)6.0ml（27ミリモル）及びトリエチルアミン4.0ml（29ミリモル）をジメチルアセトアミド80mlに入れ、50℃で２時間撹拌する。この溶液9mlをイソプロパノール2mlと合わせ、50℃で48時間撹拌する。次いでその混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで硫酸水素カリウム溶液及び炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジクロロメタンに溶解し、３時間にわたって酸無水物捕捉樹脂（MP酸無水物樹脂）0.3gとともに振とうする。次いで樹脂を吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を蒸発により濃縮する。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮する。収量：0.09g（融点：196℃）。
【０５１２】
実施例39：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(モルホリン-4-カルボニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４２】
2008515852.tif 000244
【０５１３】
実施例32に記載された化合物0.1g（0.26ミリモル）をジクロロメタン5mlに入れ、HATU（o-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート）0.1g（0.28ミリモル）を添加する。次いでその混合物をジイソプロピルエチルアミン0.09ml（0.53ミリモル）及びモルホリン0.03ml（0.28ミリモル）と合わせる。その反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでジクロロメタン及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、蒸発により濃縮し、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性にする。沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。収量：0.02g。
【０５１４】
実施例40：7-アセチルアミノ-1-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-メチルアミド
【化２４３】
2008515852.tif 000245
【０５１５】
実施例33に記載された化合物0.09g（0.25ミリモル）をジメチルホルムアミド5mlに入れ、トリエチルアミン0.1ml（0.75ミリモル）及び（ジメチルアミノ-ペンタフルオロフェニルオキシメチレン）-ジメチル-アンモニウム-ヘキサフルオロホスフェート0.1g（0.25ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で0.1時間撹拌し、次いで2-メチルアミノ-エタノール0.02g（0.25ミリモル）を添加する。その反応混合物を周囲温度で16時間そして70℃で24時間撹拌する。次いでそれを蒸発により濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。収量：0.04g。
【０５１６】
実施例41：エチル7-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-3-カルボキシレート
【化２４４】
2008515852.tif 000246
【０５１７】
実施例１と同様にして、生成物6.4gを中間体化合物８ 10g（32ミリモル）及びヒドラジン水和物1.7g（33ミリモル）から得る。
【０５１８】
実施例42：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
実施例43：N-〔2-(2-クロロ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４５】
2008515852.tif 000247
【０５１９】
実施例１と同様にして、100mg（融点：>300℃、実施例42）及び4mg（実施例43）を中間体化合物11 0.25g（0.8ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.14g（0.8ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５２０】
実施例44：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４６】
2008515852.tif 000248
【０５２１】
実施例１と同様にして、生成物0.2gを中間体化合物12 0.25g（0.9ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.16g（0.9ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５２２】
実施例45：4-(7-アセチルアミノ-3-イソプロピル-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル)-3-クロロ-N-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ベンズアミド
【化２４７】
2008515852.tif 000249
【０５２３】
実施例１と同様にして、生成物0.68g（そのエステル官能基が実施例26と同様にして水酸化リチウム0.1gでケン化される）を、中間体化合物12 3.25g（10.7ミリモル）及びメチル3-クロロ-4-ヒドラジンベンゾエート2.14g（10.7ミリモル）から得る。次いで得られた酸40mgを実施例26に記載されたようにメチルアミノピペリジンとのアミドカップリングにかける。
【０５２４】
実施例46：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４８】
2008515852.tif 000250
【０５２５】
実施例１と同様にして、生成物0.16gを中間体化合物10 0.25g（1.0ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.18g（1.0ミリモル）から得る。
【０５２６】
実施例47：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２４９】
2008515852.tif 000251
【０５２７】
実施例１と同様にして、生成物0.06gを中間体化合物９ 0.1g（0.3ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.06g（0.3ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５２８】
実施例48：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５０】
2008515852.tif 000252
【０５２９】
実施例１と同様にして、生成物（融点：232-234℃）0.2gを中間体化合物５ 0.3g（1.0ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.18g（1.0ミリモル）から得る。
【０５３０】
実施例49：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-4-ジメチルアミノ-ブチルアミド
【化２５１】
2008515852.tif 000253
【０５３１】
水5ml及び塩酸5ml中の実施例48で得られた化合物0.5g（1.2ミリモル）の混合物を２時間還流する。その溶液を冷却した後に沈殿した固体を吸引濾過し、乾燥させる。収量：0.4g（融点：182-185℃）。
前記中間体化合物0.1gをジクロロメタン5ml中で懸濁させ、トリエチルアミン0.16ml（1.2ミリモル）と合わせ、周囲温度で15分間撹拌して、溶液を生成する。これを40℃に加熱し、4-ジメチルアミノ-ブタン酸クロリド0.17g（0.9ミリモル）を添加する。その反応混合物を40℃で３時間撹拌し、次いで５％の炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶する。収量：11mg（融点：290-291℃）。
【０５３２】
実施例50：N-〔3-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５２】
2008515852.tif 000254
【０５３３】
実施例１と同様にして、中間体生成物1.26gを中間体化合物17 1.36g（3.1ミリモル）及び2-トリフルオロメチル-フェニルヒドラジン0.55g（3.1ミリモル）から得る。このうちの75mg（0.13ミリモル）をフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF中1M）0.65ml（0.65ミリモル）中で懸濁させ、5.5時間還流する。その溶液をpH7-緩衝液5mlと合わせ、水10mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を緩衝液で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、相当する画分をジエチルエーテルとともに撹拌する。収量：5mg（融点：>300℃）。
【０５３４】
実施例51：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５３】
2008515852.tif 000255
【０５３５】
実施例１と同様にして、中間体生成物0.5gを中間体化合物17 0.6g（1.4ミリモル）及び2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩0.3g（1.4ミリモル）から得る。これを実施例50に記載されたようにフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF中1M）1.7ml（1.7ミリモル）で所望の生成物に変換する。収量：35mg（融点：287-288℃）。
【０５３６】
実施例52：(R)-N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５４】
2008515852.tif 000256
【０５３７】
実施例１と同様にして、生成物0.23gを中間体化合物14 0.25g（0.8ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.15g（0.8ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５３８】
実施例53：(R)-4-〔7-アセチルアミノ-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-1-イル〕-3-クロロ-N-ピリジン-4-イルメチル-ベンズアミド
【化２５５】
2008515852.tif 000257
【０５３９】
実施例１と同様にして、生成物1.16g（そのエステル官能基が実施例26と同様にして水酸化リチウム0.2gでケン化される）を、中間体化合物14 1.25g（4.1ミリモル）及びメチル3-クロロ-4-ヒドラジンベンゾエート0.82g（4.1ミリモル）から得る。次いで得られた酸50mgを実施例26に記載されたように4-ピコリルアミンとのアミドカップリングにかける。
【０５４０】
実施例54：(S)-N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５６】
2008515852.tif 000258
【０５４１】
実施例１と同様にして、生成物0.08gを中間体化合物15 0.1g（0.3ミリモル）及び2-クロロ-フェニルヒドラジン塩酸塩0.05g（0.3ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５４２】
実施例55：N-〔1-(2-クロロ-フェニル)-3-トリメチルシラニルエチニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５７】
2008515852.tif 000259
【０５４３】
実施例１と同様にして、生成物0.02gを中間体化合物16 0.1g（0.3ミリモル）及び2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩0.06g（0.3ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５４４】
実施例56：N-〔3-エチニル-1-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル〕-アセトアミド
【化２５８】
2008515852.tif 000260
【０５４５】
実施例１と同様にして、生成物0.05gを中間体化合物16 0.3g（0.9ミリモル）及び2-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン0.16g（0.9ミリモル）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。このうちの0.04gをTHF5mlに入れ、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（THF中1M）0.1ml（0.1ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、次いで水を添加する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び1N塩酸で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.012g。
【０５４６】
実施例57：N-(1-フェニル-3-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ〔3',4':3,4〕ベンゾ〔1,2-d〕チアゾール-7-イル)-アセトアミド
【化２５９】
2008515852.tif 000261
【０５４７】
実施例１と同様にして、生成物0.04gを中間体化合物19 0.3g（1.0ミリモル）及びフェニルヒドラジン塩酸塩0.15g（1.0ミリモル）から得る。
【０５４８】
実施例58：N-〔4-(4-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザシクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル〕-アセトアミド
【化２６０】
2008515852.tif 000262
【０５４９】
中間体化合物22 0.50g（1.56ミリモル）を氷酢酸8ml中で懸濁させ、4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩0.34g（1.88ミリモル）と合わせる。その混合物を60℃で1.5時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却する。水50mlの添加後に、沈殿を生成する。これを５℃で0.1時間撹拌し、吸引濾過し、メタノールから再結晶する。
収量：0.19g（融点：296-305℃）。
【０５５０】
実施例59：4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル-アミン
【化２６１】
2008515852.tif 000263
【０５５１】
N-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル)-アセトアミド（実施例58と同様にして中間体化合物22から調製した）2.9g（8.71ミリモル）を水20ml及び32％の塩酸20ml中で懸濁させ、撹拌しながら２時間還流する。周囲温度に冷却した後、その混合物をジエチルエーテルで抽出し、水相を塩基性にする。生成した沈殿を５℃で0.25時間撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。粗生成物をテトラヒドロフラン150ml中で懸濁させ、濃塩酸5mlと合わせ、次いで60℃で16時間撹拌する。５℃に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。収量：1.8g。
【０５５２】
実施例60：4-o-トリル-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イルアミン
【化２６２】
2008515852.tif 000264
【０５５３】
実施例59と同様にして、生成物14mgを水1ml及び塩酸1ml中でN-(4-o-トリル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル)-アセトアミド（実施例58と同様にして調製した）からカラムクロマトグラフィーによる精製後に得る。
【０５５４】
実施例61：4-ジメチルアミノ-N-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル)-ブタン酸アミド
【化２６３】
2008515852.tif 000265
【０５５５】
実施例59に記載された化合物0.5g（1.72ミリモル）をジクロロメタン25ml中で懸濁させ、トリエチルアミン0.8ml（6.02ミリモル）と合わせ、還流する。ジクロロメタン5ml中の4-ジメチルアミン-酪酸クロリド塩酸塩0.8g（4.30ミリモル）を0.1時間以内に滴下して添加し、その反応混合物を16時間還流する。周囲温度に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、濾液を５％の炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。収量：0.2g（融点：218-222℃）。
【０５５６】
実施例62：N-〔4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル〕-4-ジメチルアミノ-ブタン酸アミド
【化２６４】
2008515852.tif 000266
【０５５７】
実施例59と同様にして、化合物2.5gを4-(2-クロロ-フェニル)-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イルアミン（実施例58と同様にして調製した）3.9gから得、そのうちの0.7g（1.7ミリモル）を実施例61のように反応させて生成物（融点：167-170℃）0.2gを生成する。
【０５５８】
実施例63：ピペリジン-1-カルボン酸-(4-フェニル-4,7-ジヒドロ-3-チア-1,4,5-トリアザ-シクロペンタ〔a〕ペンタレン-2-イル)-アミド
【化２６５】
2008515852.tif 000267
【０５５９】
ピリジン60ml中の実施例59で得られた化合物2.3g（８モル）の懸濁液を50℃に加熱し、次いでエチルクロロチオホルメート1.6ml（10ミリモル）と合わせる。その反応混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで水600ml中で撹拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、水及びエーテルで洗浄する。収量：2.3g（融点：142-145℃）。
シール可能な加圧ガラス管中で、前記化合物0.3g（0.7ミリモル）をエタノール8ml中で懸濁させ、ピペリジン1ml（10.5ミリモル）と合わせ、撹拌しながら16時間還流する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を蒸発により濃縮する。粗生成物をシリカゲルにより濾過する。残渣を水20ml及び５滴のアセトニトリルですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。収量：0.07g（融点：120-125℃）。
【０５６０】
実施例64：N-〔8-(4-ヒドロキシ-フェニル)-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル〕-アセトアミド
【化２６６】
2008515852.tif 000268
【０５６１】
中間体化合物２ 2.7g（11.3ミリモル）及び4-ヒドロキシベンズアミジン1.7g（12.6ミリモル）をピリジン6ml中で懸濁させ、２時間にわたって100℃に加熱する。その反応混合物をエーテルと合わせ、生成した沈殿をメタノールとともに撹拌する。収量：2.1g。
【０５６２】
実施例65：4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2,8-ジアミン
【化２６７】
2008515852.tif 000269
【０５６３】
中間体化合物２ 10g（42ミリモル）、グアニジン塩酸塩4g（42ミリモル）及び炭酸ナトリウム2.2g（21ミリモル）をアミルアルコール30ml中で懸濁させ、水セパレーターを使用して１時間還流する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をキシレンで数回蒸留して除き、次いでクロマトグラフィーにより精製する。生成物をメタノールに吸収させ、メタノール性塩酸で塩酸塩として沈殿させる。収量：1.2g（融点：293-300℃）。
【０５６４】
実施例66：N-(8-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド
【化２６８】
2008515852.tif 000270
【０５６５】
実施例65に記載された化合物0.5g（1.7ミリモル）及び酢酸ナトリウム0.4g（4.6ミリモル）を無水酢酸15ml中で懸濁させ、100℃で２時間撹拌する。その混合物を５℃に冷却し、得られる固体を吸引濾過し、水洗する。粗生成物をメタノールとともに撹拌する。収量：0.4g（融点：>310℃）。
【０５６６】
実施例67：N-(6-オキソ-8-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド
【化２６９】
2008515852.tif 000271
【０５６７】
加圧ガラス管中で、中間体化合物18 0.1g（0.35ミリモル）及びベンズアミジン0.1g（0.83ミリモル）をピリジン1mlに入れ、４時間にわたって160℃に加熱する。溶媒を蒸発により濃縮し、残渣を熱エタノールとともに撹拌し、吸引濾過する。収量：14mg。
【０５６８】
実施例68：N-(8-エチルスルファニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド
【化２７０】
2008515852.tif 000272
【０５６９】
中間体化合物２ 10.0g（42ミリモル）及びエチルイソチオ尿素臭化水素酸塩14.6g（80ミリモル）をピリジン20ml中で懸濁させ、次いで110℃で３時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を少量のメタノールですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。収量：10.2g。
【０５７０】
実施例69：N-(8-エタンスルホニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド
【化２７１】
2008515852.tif 000273
【０５７１】
実施例68で調製された化合物10.6g（34.6ミリモル）をジクロロメタン100mlに溶解し、m-クロロ過安息香酸17.0g（75.9ミリモル）を添加し、次いでその混合物を周囲温度で24時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：8.8g。
【０５７２】
実施例70：tert-ブチル〔1-(2-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-8-イル)-ピペリジン-3-イルメチル〕-カルバメート
【化２７２】
2008515852.tif 000274
【０５７３】
実施例69で調製された化合物0.2g（0.6ミリモル）及びtert-ブチルピペリジン-3-イルメチル-カルバメート0.25g（1.2ミリモル）をN-メチル-ピロリジン2mlに入れ、撹拌しながら24時間還流する。次いでその反応混合物を希薄な炭酸カリウム溶液及びジクロロメタンと合わせ、抽出する。有機相を水洗し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.03g（融点：250-255℃）。
【０５７４】
実施例71：8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イルアミン
【化２７３】
2008515852.tif 000275
【０５７５】
N-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド（実施例64と同様にして調製した）9.0g（28ミリモル）を半濃塩酸130ml中で２時間還流する。冷却後に、その反応混合物を塩基性にし、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。収量：7.3g。
【０５７６】
実施例72：N*8*,N*8*-ジメチル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2,8-ジアミン
【化２７４】
2008515852.tif 000276
【０５７７】
実施例71と同様にして、生成物（融点：292-295℃）0.14gをN-(8-ジメチルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド（実施例58と同様にして得た）0.20g（0.7ミリモル）から得てもよい。
【０５７８】
実施例73：N-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-プロピオン酸アミド
【化２７５】
2008515852.tif 000277
【０５７９】
実施例71で得られた化合物0.3g（1.1ミリモル）をジクロロメタン15ml中で懸濁させ、トリエチルアミン0.4ml（2.5ミリモル）と合わせ、穏やかに還流する。プロピオン酸クロリド0.2ml（2.3ミリモル）を添加し、その混合物を撹拌しながら５時間還流する。周囲温度に冷却した後、その反応溶液を炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルとともに撹拌し、吸引濾過する。収量：0.2g（融点：274-275℃）。
【０５８０】
実施例74：4-ジメチルアミノ-N-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-酪酸アミド
【化２７６】
2008515852.tif 000278
【０５８１】
実施例73と同様にして、生成物0.03gを実施例71で得られた化合物0.15g（0.5ミリモル）、トリエチルアミン1ml及び4-ジメチルアミン-酪酸クロリド塩酸塩0.2g（1.3ミリモル）から得る。
【０５８２】
実施例75：N-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-ホルムアミド
【化２７７】
2008515852.tif 000279
【０５８３】
実施例71に記載された化合物0.2g（0.71ミリモル）及びフェニルホルメート2.5ml（22.7ミリモル）を加圧ガラス管に入れ、80℃で16時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテル／エタノールですり砕く。収量：0.17g（融点：304-306℃）。
【０５８４】
実施例76：モルホリン-4-カルボン酸-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アミド
【化２７８】
2008515852.tif 000280
【０５８５】
実施例71で得られた化合物2.5g（8.9ミリモル）をピリジン50mlに入れ、50℃に加熱する。エチルクロロチオホルメート1.5ml（13.8ミリモル）を添加し、その混合物を50℃で20時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、その反応溶液を水に添加し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルで結晶化する。収量：1.0g。
エタノール5ml中の上記中間体0.2g（0.54ミリモル）及びモルホリン0.1g（1.15ミリモル）を加圧ガラス管に入れ、次いで80℃で16時間撹拌する。周囲温度に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。収量：0.14g（融点：165-168℃）。
【０５８６】
実施例77：4-(2-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-8-イル)-N,N-ジメチル-ベンズアミド
【化２７９】
2008515852.tif 000281
【０５８７】
中間体化合物２ 1.0g（3.8ミリモル）及びカルバムイミドイル-安息香酸-メタンスルホネート0.8g（3.1ミリモル）をピリジン5mlに入れ、５時間にわたって180℃に加熱する。周囲温度に冷却した後、その反応混合物をエタノールとともに撹拌し、吸引濾過する。収量：0.6g。
先に調製された化合物0.1g（0.27ミリモル）及びO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート(TBTU)0.1gをジメチルホルムアミド2mlに入れ、ジイソプロピルエチルアミン0.2mlと合わせ、周囲温度で0.5時間撹拌する。ジメチルアミン（THF中2M）0.2ml（4.0ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で更に16時間撹拌する。得られる懸濁液をジメチルホルムアミドで溶解し、次いでRP-HPLCにより精製する。相当する画分を合わせ、凍結乾燥する。収量：0.04g（融点：>300℃）。
【０５８８】
実施例78：N-〔8-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル〕-アセトアミド
【化２８０】
2008515852.tif 000282
【０５８９】
ピリジン30ml中の中間体化合物２ 2.0g（8.4ミリモル）及び4-グアニジン-酪酸2.4g（16.8ミリモル）を加圧ガラス管に入れ、次いで20時間にわたって190℃に加熱する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をメタノールとともに沸騰させ、不溶性成分を濾過する。粗生成物を母液から塩酸塩の形態で沈殿させ、吸引濾過し、乾燥させる。固体をカラムクロマトグラフィーにより精製する。収量：0.02g（融点：>160℃）。
【０５９０】
実施例79：N-〔8-(3-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル〕-アセトアミド
【化２８１】
2008515852.tif 000283
【０５９１】
実施例70に記載された化合物0.05g（0.1ミリモル）をエーテル性塩酸5mlに溶解し、周囲温度で16時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。収量：0.035g。
【０５９２】
実施例80：N-{8-〔3-(イソプロピルアミノ-メチル)-ピペリジン-1-イル〕-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル}-アセトアミド
【化２８２】
2008515852.tif 000284
【０５９３】
実施例79で得られた化合物0.2g（0.5ミリモル）、アセトン0.05ml（0.6ミリモル）及びホウ水素化ナトリウム0.02g（0.5ミリモル）をメタノールに溶解し、40℃で0.5時間撹拌する。同量のアセトン及びホウ水素化ナトリウムを再度添加し、その混合物を周囲温度で更に16時間撹拌する。次いでその反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタン及び水で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。粗生成物をジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過する。収量：0.040g。
【０５９４】
実施例81：N-{8-〔アセチル-(2-ジメチルアミノ-エチル)-アミノ〕-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル}-アセトアミド
【化２８３】
2008515852.tif 000285
【０５９５】
実施例69で得られた化合物0.4g（1.2ミリモル）及びN*1*,N*1*-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.4ml（4.5ミリモル）をN-メチルピロリジン5mlに入れ、90℃で48時間撹拌する。その反応混合物をジクロロメタン及び10％の炭酸カリウム溶液で抽出する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。収量：0.08g。
前記化合物0.08g（0.28ミリモル）を無水酢酸5ml（49ミリモル）に溶解し、140℃で１時間撹拌する。その反応混合物を蒸発により濃縮し、残渣をアセトニトリルとともに撹拌し、吸引濾過する。収量：0.07g。
【０５９６】
実施例82：tert-ブチル(2-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-8-イル)-プロプ-2-インイル-カルバメート
【化２８４】
2008515852.tif 000286
【０５９７】
tert-ブチルプロプ-2-インイル-カルバメート0.34g（2.2ミリモル）をテトラヒドロフラン3mlに入れ、-30℃に冷却する。テトラヒドロフラン中2Mのイソプロピルメチル-マグネシウムクロリド溶液2.3ml（4.4ミリモル）を徐々に滴下して添加し、その混合物を0.5時間撹拌する。次いでテトラヒドロフラン4ml中の実施例69に記載された化合物0.34g（1.0ミリモル）の溶液を-10℃で添加し、その混合物を周囲温度に加熱しながら、４時間撹拌する。その反応混合物を水及びジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をジエチルエーテルですり砕く。収量：0.18g。
【０５９８】
実施例83：N-(8-プロプ-2-インイルアミノ-4,5-ジヒドロ-チアゾロ〔4,5-h〕キナゾリン-2-イル)-アセトアミド
【化２８５】
2008515852.tif 000287
【０５９９】
実施例82で得られた化合物0.05g（0.13ミリモル）をエーテル性塩酸5mlに溶解し、周囲温度で16時間撹拌する。得られる固体を吸引濾過し、ジエチルエーテル／アセトン9:1ですり砕き、再度吸引濾過する。収量：0.03g。
【０６００】
実施例84：N-〔1-(4-メトキシ-フェニル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-9-チア-1,2,7-トリアザ-シクロペンタ〔e〕アズレン-8-イル〕-アセトアミド
【化２８６】
2008515852.tif 000288
【０６０１】
氷酢酸5ml中の中間体化合物23 0.25g（１ミリモル）及び4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩0.18mg（１ミリモル）の溶液を２時間にわたって60℃に加熱する。その混合物を水と合わせ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール95:5）により、次いでRP-HPLCにより精製する。収量：0.07g。
【０６０２】
実施例85：N-(8-ニトロ-4,5-ジヒドロ-3H-1？*4*-ナフト〔2,1-d〕チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８７】
2008515852.tif 000289
【０６０３】
酢酸ナトリウム0.8g（10.0ミリモル）及び7-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-ナフタレン-2-オン（D.E. Nicholsら, J. Med. Chem. 1989, 32, 2128-2134に従って調製した）1.9g（9.40ミリモル）を酢酸40mlに溶解し、15℃に冷却する。臭素0.5g（3.19ミリモル）を添加し、臭素が完全に反応を終えるまで、その混合物を0.1時間撹拌する。次いでチオ尿素0.8g（10.5ミリモル）を添加する。その反応混合物を0.25時間にわたって60℃に加熱し、次いで吸引濾過し、洗浄する。結晶をエタノールから再結晶する。収量：0.75g（融点：247-248℃）。
前記化合物0.75g（3.0ミリモル）を無水酢酸5ml（49ミリモル）に入れ、0.1時間還流する。周囲温度に冷却した後、生成した沈殿を吸引濾過し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。収量：0.8g（融点：>315℃）。
【０６０４】
実施例86：N-(8-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-3H-1？*4*-ナフト〔2,1-d〕チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２８８】
2008515852.tif 000290
【０６０５】
実施例85に記載された化合物0.5g（1.7ミリモル）を酢酸10ml中で懸濁させ、鉄粉末2gと合わせる。その反応混合物を70℃に加熱し、0.1時間撹拌する。次いでそれを吸引濾過し、母液を蒸発により濃縮する。残渣を水と合わせ、沈殿を吸引濾過し、洗浄し、乾燥させる。収量：0.4g。
前記化合物0.1g（0.4ミリモル）、無水酢酸0.1g（1.0ミリモル）及びトリエチルアミン0.1mlをジクロロメタン5mlに入れ、周囲温度で１時間撹拌する。次いでその反応混合物を2N塩酸及び2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルから結晶化する。収量：0.07g（融点：181-183℃）。
【０６０６】
実施例87：N-(2-アセチルアミノ-4,5-ジヒドロ-ナフト〔2,1-d〕チアゾール-8-イル)-イソ酪酸アミド
【化２８９】
2008515852.tif 000291
【０６０７】
実施例86と同様にして、生成物（融点：272-274℃）0.075gをジクロロメタン5ml中でそこに記載された中間体0.1g（0.4ミリモル）、イソ酪酸クロリド0.045g（0.4ミリモル）及びトリエチルアミン0.1mlから得てもよい。
【０６０８】
実施例88：N-(8-イソプロピルアミノ-4,5-ジヒドロ-3H-1λ4-ナフト〔2,1-d〕チアゾール-2-イル)-アセトアミド
【化２９０】
2008515852.tif 000292
【０６０９】
実施例86に記載された中間体0.15g（0.58ミリモル）、アセトン1.0g（17.2ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム0.4gをジクロロメタン10mlに入れ、周囲温度で４時間撹拌する。その反応混合物を水50ml及び炭酸カリウム2gと合わせ、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製し、次いでジエチルエーテルから結晶化する。収量：0.11g（融点：183-184℃）。
【０６１０】
実施例89：N-〔5-(2-クロロ-フェニル)-8H-3-チア-1,4,6-トリアザ-シクロペンタ〔a〕インデン-2-イル〕-アセトアミド
【化２９１】
2008515852.tif 000293
【０６１１】
中間体化合物22 350mg（1.56ミリモル）及び2-クロロベンズアミジン298mg（1.56ミリモル）をピリジン1.5ml中で懸濁させ、１時間にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を蒸発させ、RP-HPLCにより精製する。
収量：14mg（融点：257℃）。
【０６１２】
実施例90：N-(5-モルホリン-4-イル-8H-3-チア-1,4,6-トリアザ-シクロペンタ〔a〕インデン-2-イル)-アセトアミド
【化２９２】
2008515852.tif 000294
【０６１３】
中間体化合物22 350mg（1.56ミリモル）及びモルホリンカルボキシアミジン260mg（1.57ミリモル）をピリジン1.5mL中で懸濁させ、１時間にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を蒸発させ、RP-HPLCにより精製する。
収量：11mg（融点：>300℃）。
【０６１４】
実施例91：N-(5-フェニル-8H-3-チア-1,4,6-トリアザ-シクロペンタ〔a〕インデン-2-イル)-アセトアミド
【化２９３】
2008515852.tif 000295
【０６１５】
中間体化合物22 350mg（1.56ミリモル）及びベンズアミジン190mg（1.58ミリモル）をピリジン1.5mL中で懸濁させ、１時間にわたって160℃に加熱する。その反応混合物を蒸発させ、RP-HPLCにより精製する。収量：16mg（融点：>300℃）。
上記合成の方法の一つにより調製し得る幾つかの化合物を例として以下にリストする。全ての融点（mp）を℃で示す。PI3KYに関する化合物の抑制活性を測定するために、in-vitroキナーゼアッセイを提案し、これはホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスフェート（PIP2）へのATPの末端Y-ホスフェートの転移に基づいている。使用した酵素活性はGβ1Y2-His刺激PI3KYである。Gβ1Y2-His及びSf9-細胞（スポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）９）からのp101-GST/p110Yの発現及び精製は既に記載されていた（Maierら, J. Biol. Chem. 1999 (274) 29311-29317）。
そのキナーゼアッセイを白色の384ウェル平底皿中で行なう。夫々のウェルはアッセイ緩衝液（40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1％BSA；６％DMSO）に溶解された試験すべき化合物５μlを含んでいた。PI3KY 10ng及びGβ1Y2-His 31.5ngを含む脂質小胞15μlを夫々の場合に添加した。PIP2（0.35μg/ウェル）、ホスファチジルエタノールアミン（3.75μg/ウェル）、ホスファチジルセリン（3.5μg/ウェル）、スフィンゴミエリン（0.35μg/ウェル）及びホスファチジルコリン（1.6μg/ウェル）を超音波処理により脂質緩衝液（DMSOを含まないアッセイ緩衝液）中で懸濁させることにより脂質小胞を順に生成した。脂質小胞の添加後に、その反応を反応緩衝液（40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT, 7mM MgCl2及び0.1％BSA；１μM ATP及び0.2μCi〔Y-33P〕-ATP）10μlの添加により開始する。その反応混合物をこのように１時間インキュベートし、次いで停止緩衝液（40mM Hepes, pH 7.5, 100mM NaCl, 1mM EGTA, 12mM EDTA, 1mM β-グリセロホスフェート, 1mM DTT）中のLEADシーカービーズ（アメーシャム・バイオサイエンシズ）0.12mgの懸濁液の添加により停止する。500xgで１分間の遠心分離後に、LEADシーカー装置を使用してプレートを読み取り、分析した。示された全ての化合物が試験で800nM以下のIC50値を有する。
【０６１６】
【化２９４】
2008515852.tif 000296
【０６１７】
【化２９５】
2008515852.tif 000297
【０６１８】
【化２９６】
2008515852.tif 000298
【０６１９】
【化２９７】
2008515852.tif 000299
【０６２０】
【化２９８】
2008515852.tif 000300
【０６２１】
【化２９９】
2008515852.tif 000301
【０６２２】
【化３００】
2008515852.tif 000302
【０６２３】
【化３０１】
2008515852.tif 000303
【０６２４】
【化３０２】
2008515852.tif 000304
【０６２５】
【化３０３】
2008515852.tif 000305
【０６２６】
【化３０４】
2008515852.tif 000306
【０６２７】
【化３０５】
2008515852.tif 000307
【０６２８】
【化３０６】
2008515852.tif 000308
【０６２９】
【化３０７】
2008515852.tif 000309
【０６３０】
【化３０８】
2008515852.tif 000310
【０６３１】
【化３０９】
2008515852.tif 000311
【０６３２】
【化３１０】
2008515852.tif 000312
【０６３３】
【化３１１】
2008515852.tif 000313
【０６３４】
【化３１２】
2008515852.tif 000314
【０６３５】
【化３１３】
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【０６３６】
【化３１４】
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【０６３７】
【化３１５】
2008515852.tif 000317
【０６３８】
【化３１６】
2008515852.tif 000318
【０６３９】
【化３１７】
2008515852.tif 000319
【０６４０】
【化３１８】
2008515852.tif 000320
【０６４１】
【化３１９】
2008515852.tif 000321
【０６４２】
【化３２０】
2008515852.tif 000322
【０６４３】
【化３２１】
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【０６４４】
【化３２２】
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【０６４５】
【化３２３】
2008515852.tif 000325
【０６４６】
【化３２４】
2008515852.tif 000326
【０６４７】
【化３２５】
2008515852.tif 000327
【０６４８】
【化３２６】
2008515852.tif 000328
【０６４９】
【化３２７】
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【０６５０】
【化３２８】
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【０６５１】
【化３２９】
2008515852.tif 000331
【０６５２】
【化３３０】
2008515852.tif 000332
【０６５３】
【化３３１】
2008515852.tif 000333
【０６５４】
【化３３２】
2008515852.tif 000334
【０６５５】
【化３３３】
2008515852.tif 000335
【０６５６】
【化３３４】
2008515852.tif 000336
【０６５７】
【化３３５】
2008515852.tif 000337
【０６５８】
【化３３６】
2008515852.tif 000338
【０６５９】
【化３３７】
2008515852.tif 000339
【０６６０】
【化３３８】
2008515852.tif 000340
【０６６１】
【化３３９】
2008515852.tif 000341
【０６６２】
【化３４０】
2008515852.tif 000342
【０６６３】
【化３４１】
2008515852.tif 000343
【０６６４】
【化３４２】
2008515852.tif 000344
【０６６５】
【化３４３】
2008515852.tif 000345
【０６６６】
【化３４４】
2008515852.tif 000346
【０６６７】
【化３４５】
2008515852.tif 000347
【０６６８】
【化３４６】
2008515852.tif 000348
【０６６９】
【化３４７】
2008515852.tif 000349
【０６７０】
【化３４８】
2008515852.tif 000350
【０６７１】
【化３４９】
2008515852.tif 000351
【０６７２】
【化３５０】
2008515852.tif 000352
【０６７３】
【化３５１】
2008515852.tif 000353
【０６７４】
【化３５２】
2008515852.tif 000354
【０６７５】
【化３５３】
2008515852.tif 000355
【０６７６】
【化３５４】
2008515852.tif 000356
【０６７７】
【化３５５】
2008515852.tif 000357
【０６７８】
【化３５６】
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【０６７９】
【化３５７】
2008515852.tif 000359
【０６８０】
【化３５８】
2008515852.tif 000360
【０６８１】
【化３５９】
2008515852.tif 000361
【０６８２】
【化３６０】
2008515852.tif 000362
【０６８３】
【化３６１】
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【０６８４】
【化３６２】
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【０６８５】
【化３６３】
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【０６８６】
【化３６４】
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【０６８７】
【化３６５】
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【０６８８】
【化３６６】
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【０６８９】
【化３６７】
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【０６９０】
【化３６８】
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【０６９１】
【化３６９】
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【０６９２】
【化３７０】
2008515852.tif 000372
【０６９３】
【化３７１】
2008515852.tif 000373
【０６９４】
【化３７２】
2008515852.tif 000374
【０６９５】
【化３７３】
2008515852.tif 000375
【０６９６】
【化３７４】
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【０６９７】
【化３７５】
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【０６９８】
【化３７６】
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【０６９９】
【化３７７】
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【０７００】
【化３７８】
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【０７０１】
【化３７９】
2008515852.tif 000381
【０７０２】
【化３８０】
2008515852.tif 000382
【０７０３】
指示の範囲
式１の化合物は治療分野で種々の可能な適用を特徴とすることがわかった。本発明の式１の化合物が好ましくはPI3-キナーゼモジュレーターとしてのそれらの医薬活性のために使用されるこれらの適用が特に挙げられるべきである。
一般に言えば、これらは病因PI3-キナーゼがかかわる疾患、特に炎症性疾患及びアレルギー性疾患である。炎症性及びアレルギー性の呼吸系の病気、胃腸道の炎症性疾患、運動器官の炎症性疾患、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患、炎症性の眼の疾患、鼻粘膜の疾患、自己免疫反応を伴う炎症性もしくはアレルギー性の疾患又は腎臓の炎症が特に挙げられるべきである。治療は症候的、適合的、治癒的又は予防的であってもよい。
特別に挙げられる呼吸系の病気は慢性かつ／又は閉塞性の呼吸系の病気であろう。本発明の式１の化合物は、それらの薬理学的性質のために、
・組織損傷
・気道の炎症
・気管支の過剰反応性
・炎症の結果としての肺の再構築のプロセス
・疾患の悪化（進行）
の軽減をもたらし得る。
【０７０４】
本発明の化合物は慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルスの感染又は菌類もしくはぜん虫により生じた気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎(COPD)、喘息（内因性又はアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、膵のう胞性繊維炎又は膵線維症、アルファ-1-アンチトリプシン欠乏、咳、肺気腫、間質性肺疾患、例えば、肺線維症、アスベスト肺及びけい肺並びに肺胞炎、反応性亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、例えば、中毒性肺水腫及びARDS/IRDS、異なる起源の肺炎、例えば、放射線誘発肺炎もしくは吸入により生じた肺炎又は感染性肺炎、膠原病、例えば、エリテマトーデス、全身性硬皮症、サルコイドーシス又はベック病の治療のための薬物を調製するのに特に好ましい。
式１の化合物はまた皮膚の疾患、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形滲出性紅斑（スチーブンス-ジョンソン症候群）、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、イラクサ発疹（蕁麻疹）、エリテマトーデス、のう胞及び表面の膿皮症、内因性及び外因性のアクネ、赤鼻並びにその他の炎症性もしくはアレルギー性又は増殖性の皮膚疾患の治療に適している。
【０７０５】
更に、式１の化合物は自己免疫反応を伴う炎症性又はアレルギー性症状、例えば、炎症性腸疾患、例えば、クローン病又は潰瘍性大腸炎、関節炎型の疾患、例えば、慢性関節リウマチ又は乾癬性関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎及びその他の関節の症状又は多発性硬化症の症例における治療上の使用に適している。
下記の一般の炎症性又はアレルギー性の疾患（これらは式１の化合物を含む薬物で治療し得る）がまた挙げられる。
・眼の炎症、例えば、種々の種類の、例えば、菌類又は細菌による感染により生じた結膜炎、アレルギー性結膜炎、刺激性結膜炎、薬物誘発結膜炎、角膜炎、ブドウ膜炎
・鼻粘膜の疾患、例えば、アレルギー性鼻炎／副鼻腔炎又は鼻ポリープ
・炎症性又はアレルギー性症状、例えば、全身性エリテマトーデス、慢性肝炎、腎臓炎症、例えば、腎炎、間質性腎炎及び特発性ネフローゼ症候群。
式１の化合物を含む薬物でそれらの薬理学的活性に基づいて治療し得るその他の疾患として、トキシックショック症候群又は敗血症性ショック症候群、アテローム硬化症、中耳感染症（中耳炎）、心臓の肥大、心不全、卒中、虚血性再潅流損傷又は神経変性疾患、例えば、パーキンソン病又はアルツハイマーが挙げられる。
【０７０６】
組み合わせ
式１の化合物はそれら自体で、又は本発明の式１のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。所望により、一般式１の化合物はまたその他の薬理学的活性物質と連係して使用されてもよい。
例えば、ベータミメチックス、アンチコリン作用薬、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、LTD4-アンタゴニスト、EGFR-インヒビター、ドーパミン-アゴニスト、H1-坑ヒスタミン、PAF-アンタゴニスト及びPI3-キナーゼインヒビター又はこれらの二重もしくは三重の組み合わせ、例えば、
−ベータミメチックスとコルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−アンチコリン作用薬とベータミメチックス、コルチコステロイド、PDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−コルチコステロイドとPDE4-インヒビター、EGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−PDE4-インヒビターとEGFR-インヒビター又はLTD4-アンタゴニスト、
−EGFR-インヒビターとLTD4-アンタゴニスト
の組み合わせから選ばれる活性物質が使用されることが好ましい。
本発明はまた夫々が化合物の上記カテゴリーの一種から選ばれる、３種の活性物質の組み合わせを含む。
使用される好適なベータミメチックスはアルブテロール、アルホルモテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、サルメテロール、スルフソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248並びに
−3-(4-{6-〔2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ〕-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンジル-スルホンアミド
−5-〔2-(5,6-ジエチル-インダン-2-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル〕-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
−4-ヒドロキシ-7-〔2-{〔2-{〔3-(2-フェニルエトキシ)プロピル〕スルホニル}エチル〕-アミノ}エチル〕-2(3H)-ベンゾチアゾロン
−1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
−1-〔3-(4-メトキシベンジル-アミノ)-4-ヒドロキシフェニル〕-2-〔4-(1-ベンゾイミダゾリル)-2-メチル-2-ブチルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
【０７０７】
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-〔3-(4-n-ブチルオキシフェニル)-2-メチル-2-プロピルアミノ〕エタノール
−1-〔2H-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4H-1,4-ベンゾキサジン-8-イル〕-2-{4-〔3-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-トリアゾール-3-イル〕-2-メチル-2-ブチルアミノ}エタノール
−5-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-イソプロピルアミノブチル)-2H-1,4-ベンゾキサジン-3-(4H)-オン
−1-(4-アミノ-3-クロロ-5-トリフルオロメチルフェニル)-2-tert-ブチルアミノ）エタノール
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(エチル4-フェノキシ-アセテート)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-フェノキシ-酢酸)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔1,1-ジメチル-2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-〔2-(4-イソプロピル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-エチル}-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔2-(4-エチル-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−8-{2-〔2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
−4-(4-{2-〔2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-8-イル)-エチルアミノ〕-2-メチル-プロピル}-フェノキシ)-酪酸
−8-{2-〔2-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ〕-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ〔1,4〕オキサジン-3-オン
【０７０８】
−1-(4-エトキシ-カルボニルアミノ-3-シアノ-5-フルオロフェニル)-2-(tert-ブチルアミノ)エタノール
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、安息香酸水素塩及びヒドロ-p-トルエンスルホネートの中から選ばれることが好ましい。
【０７０９】
使用されるアンチコリン作用薬はチオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジンの中から選ばれた化合物であることが好ましい。上記塩中で、陽イオンが薬理学的活性成分である。陰イオンとして、上記塩は好ましくは塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含んでもよく、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。その他の名前の挙げられる化合物は
−トロペノール2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド
−スコピン2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド
−スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド
−トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセテート-メトブロミド
−トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-メトブロミド
−スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジレート-メトブロミド
−トロペノール4,4'-ジフルオロベンジレート-メトブロミド
−スコピン4,4'-ジフルオロベンジレート-メトブロミド
−トロペノール3,3'-ジフルオロベンジレート-メトブロミド
−スコピン3,3'-ジフルオロベンジレート-メトブロミド
−トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−シクロプロピルトロピンベンジレート-メトブロミド
−シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネート-メトブロミド
−シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−シクロトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−シクロトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−シクロトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−メチルシクロプロピルトロピン4,4'-ジフルオロベンジレート-メトブロミド
−トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−トロペノール9-ジフルオルメチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミド
−スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシレート-メトブロミドである。
【０７１０】
ここで使用されるコルチコステロイドはプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニゾリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクルソニド、ロフルポニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、デフラザコルト、RPR-106541、NS-126、ST-26並びに
−(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-〔(2-フラニルカルボニル)オキシ〕-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート
−(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオネート、
−エチプレドノール-ジクロロアセテート
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体又はジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。
ステロイドについてのあらゆる言及は存在し得るこれらのあらゆる塩もしくは誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例はこれらのアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であってもよい。
【０７１１】
使用し得るPDE4インヒビターはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラム、D-4418、Bay-198004、BY343、CP-325,366、D-4396（Sch-351591）、AWD-12-281（GW-842470）、NCS-613、CDP-840、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、V-11294A、CI-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370並びに
−N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド
−(-)p-〔(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ〔s〕〔1,6〕ナフチリジン-6-イル〕-N,N-ジイソプロピルベンズアミド
−(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-〔(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル〕-2-ピロリドン
−3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-〔N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド〕ベンジル)-2-ピロリドン
−シス〔4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸〕
−2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシ-フェニル)シクロヘキサン-1-オン
−シス〔4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール〕
【０７１２】
−(R)-(+)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
−(S)-(-)-エチル〔4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン〕アセテート
−9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
−9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ〔3,4-c〕-1,2,4-トリアゾロ〔4,3-a〕ピリジン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
使用し得るLTD4-アンタゴニストはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、MCC-847（ZD-3523）、MN-001、MEN-91507（LM-1507）、VUF-5078、VUF-K-8707、L-733321並びに
−1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
【０７１３】
−1-(((R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ〔3,2-b〕ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル）シクロプロパン-酢酸
−〔2-〔〔2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル〕オキシメチル〕フェニル〕酢酸
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。LTD4-アンタゴニストが生成し得る塩又は誘導体は、例えば、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。
【０７１４】
使用し得るEGFR-インヒビターはセツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-62並びに
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
【０７１５】
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-({4-〔N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-7-〔3-(モルホリン-4-イル)-プロピルオキシ〕-6-〔（ビニルカルボニル）アミノ〕-キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ〔2,3-d〕ピリミジン
−3-シアノ-4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-エトキシ-キノリン
【０７１６】
−4-{〔3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル〕アミノ}-6-(5-{〔(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ〕メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン
−4-〔(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ〕-6-{〔4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-{〔4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ〕-6-({4-〔N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ〕-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-〔（テトラヒドロフラン-2-イル）メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{〔4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル〕アミノ}-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-7-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-6-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{2-〔4-(2-オキソ-モルホリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル〕-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【０７１７】
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(メトキシメチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
【０７１８】
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{トランス-4-〔(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)スルホニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン
【０７１９】
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(ピペリジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-{N-〔(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０７２０】
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(シス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{シス-4-〔N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ〕-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-〔1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-エチニル-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(シス-2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メチル-モルホリン-4-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ〔2.2.1〕ヘプト-5-イル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
【０７２１】
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(2-メトキシエチル)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-{1-〔(3-メトキシプロピル-アミノ)カルボニル〕-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔シス-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ〕-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(トランス-4-{N-〔(モルホリン-4-イル)カルボニル〕-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-〔2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕-7-〔(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ〕-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
−4-〔(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ〕-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
【０７２２】
使用し得るドーパミンアゴニストはブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ-ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラムペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザン（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
使用し得るH1-アンチヒスタミンはエピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジン及びメクロジン、（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
【０７２３】
使用し得るPAF-アンタゴニストは
−4-(2-クロロフェニル)-9-メチル-2-〔3-(4-モルホリニル)-3-プロパノン-1-イル〕-6H-チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
−6-(2-クロロフェニル)-8,9-ジヒドロ-1-メチル-8-〔(4-モルホリニル)カルボニル〕-4H,7H-シクロ-ペンタ-〔4,5〕チエノ-〔3,2-f〕〔1,2,4〕トリアゾロ〔4,3-a〕〔1,4〕ジアゼピン
（必要によりこれらのラセミ体、鏡像体、ジアステレオマーの形態、また必要によりこれらの薬理学上許される酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態）の中から選ばれた化合物であることが好ましい。本発明によれば、ベータミメチックスの酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸水素塩、リン酸水素塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、マレイン酸水素塩、ヒドロ酢酸塩、クエン酸水素塩、フマル酸水素塩、酒石酸水素塩、シュウ酸水素塩、コハク酸水素塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩の中から選ばれることが好ましい。
【０７２４】
製剤
本発明の化合物は経口経路、経皮経路、吸入経路、非経口経路又は舌下経路により投与し得る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は経口投与について0.1〜5000mg/投薬、好ましくは１〜500mg/投薬、更に好ましくは5-300mg/投薬であり、また静脈内、皮下又は筋肉内の投与について0.001〜50mg/投薬、好ましくは0.1〜10mg/投薬である。吸入について、本発明によれば、0.01〜1.0％、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好適である。吸入による投与について、粉末、エタノール性溶液又は水溶液の使用が好ましい。また、本発明の化合物を、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩水溶液中の、注入のための溶液として使用することが可能である。
本発明の化合物はそれら自体で、又は本発明のその他の活性物質と連係して、必要によりまたその他の薬理学的活性物質と連係して使用し得る。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、シロップ、エマルション又は分散可能な粉末が挙げられる。相当する錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
【０７２５】
被覆錠剤は従って錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に錠剤被覆物はおそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
注射用の溶液は通常の方法で、例えば、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
【０７２６】
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製し得る。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意した担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
治療有効な毎日の用量は成人当り１〜2000mg、好ましくは10-500mgである。
以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
医薬製剤の実施例
A)  錠剤 錠剤当り
活性物質                100mg
ラクトース              140mg
トウモロコシ澱粉        240mg
ポリビニルピロリドン     15mg
ステアリン酸マグネシウム  5mg
500mg
微細に粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、トウモロコシ澱粉の残部及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を形成する。
【０７２７】
B)  錠剤 錠剤当り
活性物質                           80mg
トウモロコシ澱粉                  190mg
ラクトース                         55mg
微結晶性セルロース                 35mg
ポリビニルピロリドン               15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉    23mg
ステアリン酸マグネシウム            2mg
400mg
微細に粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理して顆粒を得、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウム-カルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
C)  被覆錠剤 被覆錠剤当り
活性物質                       5mg
トウモロコシ澱粉            41.5mg
ラクトース                    30mg
ポリビニルピロリドン           3mg
ステアリン酸マグネシウム     0.5mg
80mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。その湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いで顆粒を同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造した錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。完成被覆錠剤をワックスで磨く。
【０７２８】
D)  カプセル カプセル当り
活性物質                       50mg
トウモロコシ澱粉            268.5mg
ステアリン酸マグネシウム      1.5mg
320mg
その物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。その湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥した顆粒を篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。完成混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
E)  アンプル溶液
活性物質                    50mg
塩化ナトリウム              50mg
注射用の水                   5ml
活性物質をそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いで滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
F)  座薬
活性物質                      50mg
固体脂肪                    1650mg
1700mg
硬質脂肪を融解する。40℃で粉砕された活性物質を均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
【０７２９】
G)  経口懸濁液
活性物質                     50mg
ヒドロキシエチルセルロース   50mg
ソルビン酸                    5mg
ソルビトール（70％）        600mg
グリセロール                200mg
風味料                       15mg
水添加                        5ml
蒸留水を70℃に加熱する。ヒドロキシエチルセルロースを撹拌しながらその中に溶解する。ソルビトール溶液及びグリセロールの添加後に、その混合物を周囲温度に冷却する。周囲温度で、ソルビン酸、風味料及び物質を添加する。空気を懸濁液から除くために、それを撹拌しながら排気する。活性物質50mg。
【国際調査報告】
2008515852.tif 000474
2008515852.tif 000475
2008515852.tif 000476
2008515852.tif 000477
2008515852.tif 000478
2008515852.tif 000479