(57)【要約】  可変部が明細書に開示する意味を有する式（１）および式（２）の化合物は、鎮痛活性および場合によっては免疫賦活活性を有する。2008528600.tif 000247
2008528600.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式
【化１】
2008528600.tif 000211
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいか、前記環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ前記４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族または非芳香族の５または６員環と縮合していてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−（ヒドロキシ）アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいか、Ｒ3は、ＣＯ−Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ2基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ8であり、但し、Ｒ8は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ5、ＣＲ6またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で置換されていてもよく、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択され、
但し、式１は、Ｒ4がＨであり、Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成し、ｍ、ｎおよびｑの和が３であり、かつＷ、ＸおよびＹのいずれもがヘテロ原子を示さない化合物を包含せず、
さらに、該式は、次式
【化２】
2008528600.tif 000212
で示される化合物を包含しない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｍ、ｎおよびｑの和が３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗ、ＸおよびＹの基の１つがＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ5およびＲ6が、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗ、ＸおよびＹの基が、いずれもがヘテロ原子ではない、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ5およびＲ6が、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
整数ｍ、ｎおよびｑの和が２であり、かつＷ、ＸおよびＹの少なくとも１つがヘテロ原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ、ＸおよびＹの１つのみがヘテロ原子を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ、ＸおよびＹの基の２つのそれぞれが、独立に選択されたヘテロ原子を示す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
両方のＲ3基がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
一方のＲ3基がＨであり、かつ他方のＲ3基がＣＯ−Ｒ7または１個から２０個の炭素のアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3が、Ｈおよび１個から１０個の炭素のアルキルから独立に選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＣＯ−Ｒ8である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になって、５員環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になって、６員環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5およびＲ6の両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
次式
【化３】
2008528600.tif 000213
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアルキル（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ8であり、但し、Ｒ8は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個〜６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で置換されていてもよく、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルおよび１個〜６個の炭素のアルコキシから独立に選択され、かつ
波線は、アルファまたはベータの立体配置の結合を示す。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ4がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
両方のＲ3基がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5およびＲ6の両方が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
次式
【化４】
2008528600.tif 000214
を有する、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ4がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
両方のＲ3基がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
次式
【化５】
2008528600.tif 000215
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２７】
次式
【化６】
2008528600.tif 000216
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２８】
次式
【化７】
2008528600.tif 000217
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項２９】
次式
【化８】
2008528600.tif 000218
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３０】
次式
【化９】
2008528600.tif 000219
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３１】
次式
【化１０】
2008528600.tif 000220
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３２】
次式
【化１１】
2008528600.tif 000221
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３３】
次式
【化１２】
2008528600.tif 000222
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３４】
次式
【化１３】
2008528600.tif 000223
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３５】
次式
【化１４】
2008528600.tif 000224
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３６】
次式
【化１５】
2008528600.tif 000225
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３７】
次式
【化１６】
2008528600.tif 000226
を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３８】
次式
【化１７】
2008528600.tif 000227
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項３９】
次式
【化１８】
2008528600.tif 000228
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４０】
次式
【化１９】
2008528600.tif 000229
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４１】
次式
【化２０】
2008528600.tif 000230
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４２】
次式
【化２１】
2008528600.tif 000231
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４３】
次式
【化２２】
2008528600.tif 000232
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４４】
次式
【化２３】
2008528600.tif 000233
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４５】
次式
【化２４】
2008528600.tif 000234
を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４６】
次式
【化２５】
2008528600.tif 000235
を有する、請求項４５に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４７】
次式
【化２６】
2008528600.tif 000236
を有する、請求項４５に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４８】
次式
【化２７】
2008528600.tif 000237
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ8であり、但し、Ｒ8は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個〜６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で置換されていてもよく、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択され、かつ
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し、
但し、Ｒ4がＨであり、Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成する化合物は包含されない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項４９】
次式
【化２８】
2008528600.tif 000238
を有する、請求項４８に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５０】
次式
【化２９】
2008528600.tif 000239
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５または６員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ8であり、但し、Ｒ8は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で置換されていてもよく、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルおよび１個〜６個の炭素のアルコキシから独立に選択され、かつ
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し、
但し、次式
【化３０】
2008528600.tif 000240
で示される化合物は包含されない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５１】
次式
【化３１】
2008528600.tif 000241
を有する、請求項５０に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５２】
次式
【化３２】
2008528600.tif 000242
を有する、請求項５１に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５３】
次式
【化３３】
2008528600.tif 000243
を有する、請求項５１に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５４】
次式
【化３４】
2008528600.tif 000244
を有する、請求項５３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項５５】
次式
【化３５】
2008528600.tif 000245
を有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物を含む方法。
【請求項５７】
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療するための請求項５６に記載の方法であって、該組成物が請求項３４に記載の化合物を含む方法。
【請求項５８】
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療するための請求項５６に記載の方法であって、該組成物が請求項３６に記載の化合物を含む方法。
【請求項５９】
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活する方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物を含む方法。
【請求項６０】
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活するための請求項５９に記載の方法であって、該組成物が請求項３５に記載の化合物を含む方法。
【請求項６１】
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活するための請求項５９に記載の方法であって、該組成物が請求項３７に記載の化合物を含む方法。
【請求項６２】
次式
【化３６】
2008528600.tif 000246
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいか、前記環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ前記４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族または非芳香族の５または６員環と縮合していてもよく；
Ｒ3は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−（ヒドロキシ）アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいか、Ｒ3は、ＣＯ−Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ2基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
Ｒ9およびＲ10は、
（１）Ｒ9は、ＮＯＲ11であり、Ｒ10は存在しない、
（２）Ｒ9は、ＯＲ11であり、Ｒ10は、１個〜６個の炭素のアルキルである、
（３）プロピオン酸部分の炭素２と炭素３との間の破線が、結合を示す場合には、Ｒ9は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、Ｒ10は、存在しない
からなる群から選択される組合せの１つであり；
Ｒ11は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ12であり、但し、Ｒ12は、１個〜６個の炭素のアルキルであり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ5、ＣＲ6またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ12基で置換されていてもよく、但し、Ｒ12は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択される。］で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
【請求項６３】
整数ｍ、ｎおよびｑの和が３である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｗ、ＸおよびＹの基の１つがＮである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ1およびＲ2の基が窒素と一緒になって、５員環を形成する、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ9がＮＯＲ11であり、Ｒ10は存在しない、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ9がメチルであり、Ｒ10がＯＲ11である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６８】
炭素２と炭素３との間の破線が結合を示す、請求項６２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張：本出願は、２００５年１月２６日に出願した米国仮出願第６０／６４７２７１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、鎮痛活性および場合によっては免疫賦活活性を有する３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物に関するものである。
【０００３】
また、本発明は、哺乳動物において疼痛を緩和もしくは除去するかつ／または哺乳動物において免疫系を賦活する活性成分として、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する方法にも関するものである。
【背景技術】
【０００４】
「３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドの誘導体、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドの誘導体、１−アリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミンの誘導体、１−ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミン」としての一般的な定義の１種または複数に属するいくつかの化合物が、特許および科学文献で知られている。
【０００５】
例えば、米国特許出願第２００３／０１５３７６８号；第２００３／００５０２９９号は、上記の既知の化合物のいくつかの例を開示している。これらの参考文献のＮ−アシル化合物は、Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼ阻害剤として有用であるといわれ、それらのアミドおよび還元化合物がそれらの調製における中間体として記載されている。これらの参考文献の化合物の例示的な特定の例を以下に示す。
【化１】
2008528600.tif 000003
【０００６】
出版物、Ｓｈｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００、１１、３２９３−３３０１は、以下の化合物を開示している。
【化２】
2008528600.tif 000004
【０００７】
本発明の方法で使用するＬ−トレオ−ＰＤＭＰおよびいくつかのその他の既知の化合物は、純粋な鏡像異性体およびラセミ体で適用可能に、Ｍａｔｒｅｙａ、ＬＬＣ（Ｐｌｅａｓａｎｔ  Ｇａｐ、ペンシルベニア州）から市販されている。
【化３】
2008528600.tif 000005
米国特許第５９４５４４２号、第５９５２３７０号、第６０３０９９５号および第６０５１５９８号は、同一または関連の開示にも基づいていることから、いずれも相互に関連しているが、これらは、上記で示した既知の化合物に構造が類似している化合物を開示している。これらの米国特許の参考文献の化合物は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）合成酵素の阻害剤であるといわれている。
【０００８】
出版物、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９６）、３８（３）、２８５−９７は、以下の式の化合物を開示している。
【化４】
2008528600.tif 000006
【０００９】
公開されているＰＣＴ出願第ＷＯ０１／３８２２８号は、クロマトグラフィーの方法に関連して
【化５】
2008528600.tif 000007
を開示している。
【００１０】
Ｌａｔｖｉｊａｓ  ＰＳＲ  Ｚｉｎａｔｎｕ  Ａｋａｄｅｍｉｊａｓ  Ｖｅｓｔｉｓ、Ｋｉｍｉｊａｓ  Ｓｅｒｉｊａ（１９６５）（４）、４７４−７において、Ｋａｓｔｒｏｎらは、以下の化合物を開示している。
【化６】
2008528600.tif 000008
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
重要なことには、本発明の発明者らの知る限りにおいては、本発明の新規な化合物に構造が類似している従来技術の化合物のいずれもが、従来技術においては、鎮痛薬または免疫賦活薬としては知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の対象は、式１
【化７】
2008528600.tif 000009
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、当該４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、シアノもしくはハロゲンの基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で所望により置換されているか、当該環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ当該４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含む芳香族または非芳香族の５または６員環と所望により縮合しており；
Ｒ3は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール−（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているか、Ｒ3は、ＣＯ−Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ2基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているかであり；
Ｒ4は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ8であり、但し、Ｒ8は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ5、ＣＲ6またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜６個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、当該炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、当該複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する当該炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で所望により置換されており、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシから独立に選択され、
但し、式１は、Ｒ4がＨであり、Ｒ1およびＲ2が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成し、ｍ、ｎおよびｑの和が３であり、かつＷ、ＸおよびＹのいずれもがヘテロ原子を示さない化合物を包含せず、
さらに、該式は、次式
【化８】
2008528600.tif 000010
で示される化合物を包含しない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩である。
【００１３】
また、本発明の対象は、式２
【化９】
2008528600.tif 000011
［式中、
Ｒ1は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ2は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ1およびＲ2の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、当該４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）2、シアノもしくはハロゲンの基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で所望により置換されているか、当該環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ当該４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含む芳香族または非芳香族の５または６員環と所望により縮合しており；
Ｒ3は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール−（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているか、Ｒ3は、ＣＯ−Ｒ7、ＳＯ2Ｒ7またはＣＯ−Ｏ−Ｒ7であり、但し、Ｒ7は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ2、ＮＨＣＯＲ7もしくはＮＨＣＯＯＲ7の基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているかであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
Ｒ9およびＲ10は、独立に、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＯＲ11であるか、Ｒ9およびＲ10が一緒になって、ＮＯＲ11を示すかであり、但し、プロピオン酸部分の炭素２と炭素３との間の破線が結合を示す場合には、Ｒ10は存在せず、かつＲ9はＯＲ11ではなく、さらに、Ｒ9がＯＲ11である場合には、Ｒ10は水素ではなく；
Ｒ11は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ12であり、但し、Ｒ12は、１個〜６個の炭素のアルキルであり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ5、ＣＲ6またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシ、フェニルから独立に選択されるか、
Ｒ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、当該炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、当該複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ5およびＲ6が一緒になって形成する当該炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ9基で所望により置換されており、但し、Ｒ9は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシから独立に選択される。］で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩である。
【００１４】
また、本発明の対象は、上記の新規な化合物を含有する、哺乳動物において鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬または免疫賦活薬として使用する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の化合物の一般的な説明は、本特許出願の課題を解決するための手段で述べられている。ほとんどの本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、そのため、そのような化合物には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体が存在することができる。事実上、ほとんどの本発明の化合物は、互いに隣接する２個の不斉炭素を有し、したがって、エリトロ形またはトレオ形として存在することができ、これらの２種の形のそれぞれが、右旋性（Ｄ）または左旋性（Ｌ）の鏡像異性体を有する。本発明によれば、通常、鎮痛活性を得るには、トレオ形が好ましいが、特に別途述べない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性混合物またはラセミ混合物の全てを含む。上記に照らして、本出願においては、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、純粋な右旋性鏡像異性体、純粋な左旋性鏡像異性体、および２種の鏡像異性体が均等または不均等な割合で存在する混合物を含む、全てのラセミ混合物を含むことを明確に理解されたい。さらに、簡素化のために、下記の例においてなど、構造式の多くにおいて、鏡像異性体の１種のみが実際に示されているが、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、当該式で実際に示されている構造の鏡像異性体（鏡映像）も含まれる。
【００１６】
例えば、
【化１０】
2008528600.tif 000012
である。
【００１７】
したがって、上記の例では、鏡像異性体の１種のみが示されているが、「ＤＬ」（または「（＋／−）」または「（±）」）が、式の下に指定されているので、その光学異性体
【化１１】
2008528600.tif 000013
および２種の光学異性体のラセミ混合物の全ても含まれる。
【００１８】
本発明のいくつかの化合物の場合には、トレオ形、およびエリトロ形の一部において、一方の鏡像異性体が、同一の対の他方の鏡像異性体よりも、鎮痛薬として顕著に活性が高いことがある。このため、他方より顕著に活性が高い、単離された鏡像異性体を、たとえ同一の化合物のラセミ混合物または他方の対応する鏡像異性体が従来技術にすでに記載されている場合であっても、新規な発明組成物と見なすものとする。
【００１９】
本発明の新規な化合物のいくつかは、３個以上の不斉中心を含有する。例として、本明細書において化合物２１４と呼ぶ以下の化合物があげられる。
【化１２】
2008528600.tif 000014
本明細書において示す化合物２１４の式は、トレオ異性体の２種の化合物を表示しているが、表示されているこれらの２種の化合物は、相互の鏡像体ではなく、これらは、ジアステレオ異性体である。別の異性体の対を示し、化合物２１５として記載する。
【化１３】
2008528600.tif 000015
【００２０】
広い意味では、異性体、鏡像異性体およびラセミ混合物の全てが、本発明の範囲に属するが、読者である当業者には、上記の例を記憶にとどめれば、個々の記載されている例の範囲が容易に理解されるであろう。
【００２１】
化合物の一般的な説明および定義における「アルキル」という用語には、直鎖および分枝鎖のアルキル基が含まれる。
【００２２】
一般に、本発明の化合物は、製薬的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、式１および式２の化合物の製薬的に許容される塩も、本発明の範囲に属する。
【００２３】
さて、式１の新規な化合物について述べると、本発明の好ましい化合物のクラスでは、Ｗ、ＸおよびＹの基のいずれもが、ヘテロ原子ではない。このクラス内では、ｍ、ｎおよびｑの合計が３であり、かつ芳香族基が置換されていないか、１個または複数の、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルまたはハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキルで置換されているかである化合物が好ましい。また、Ｒ5およびＲ6の基が、炭素環または複素環を形成する、このクラス内の化合物も好ましい。
【００２４】
式１に基づく好ましい化合物の別のクラスでは、可変部であるＷ、ＸおよびＹの１個が、ヘテロ原子、好ましくは、窒素を示し、かつｍ、ｎおよびｑの合計が３である。
【００２５】
式１に基づく好ましい化合物のさらに別のクラスでは、可変部であるＷ、ＸおよびＹの１個または２個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を示し、かつｍ、ｎおよびｑの合計が２である。
【００２６】
式１の化合物についてさらに述べると、Ｒ4がＨまたはアシル基である化合物が好ましく、より好ましくは、Ｈである。
【００２７】
可変部Ｒ3について述べると、両方のＲ3基が、Ｈである式１に基づく化合物、および一方のＲ3基が、Ｈであり、かつ他方が、ベンジル、モノハロゲノ、ジハロゲノ、メチルもしくはメトキシ置換ベンジル、シクロへキシル、１個〜７個の炭素のアルキル、ＣＯＲ7、ＣＯＯＲ7（但し、Ｒ7は、１個〜１５個の炭素のアルキル、ベンジルオキシ、フェニル、メトキシフェニル、モノハロゲンもしくはジハロゲノ置換フェニルである）、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、またはそれ自体がＮＨ2、ＮＨＣＯＲ7もしくはＮＨＣＯＯＲ7の基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル基である式１に基づく化合物が好ましい。
【００２８】
さて、式１の化合物の可変部であるＲ1およびＲ2について述べると、本発明に基づけば、Ｒ1およびＲ2が一緒になって、ピロリジン、３−フルオロもしくは３，３−ジフルオロもしくは３−ヒドロキシ置換ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アルキル基が１個〜６個の炭素を有するアルキル置換ピペラジン、アゼチジン、テトラヒドロチアゾール、インドリン、または２Ｈ−ピロール環を形成する化合物、あるいはＲ1およびＲ2が、２個の、１個〜３個の炭素のアルキル基である化合物が好ましい。
【００２９】
さて、式２の新規な化合物について述べると、可変部であるＷ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ3に関しては、一般に、これらの可変部が、式１の化合物と同一の選好を有する化合物が好ましい。
【００３０】
Ｒ9およびＲ10に関しては、一般に、Ｒ9およびＲ10の両方が、水素である化合物、これらの２個の可変部の一方がヒドロキシであり、他方が１個〜６個の炭素のアルキルである化合物、Ｒ9およびＲ10が一緒になって、ＮＯＲ11を形成する化合物、およびＲ9が水素であり、炭素２と炭素３との間の破線が二重結合を示し、Ｒ10が存在しない化合物が好ましい。Ｒ11に関しては、Ｒ11がＨまたはＣＯＲ12であり、Ｒ12が１個〜３個の炭素のアルキルである式２の化合物が好ましい。
【００３１】
本明細書中、さらにより好ましいのは、Ｒ1およびＲ2が、窒素と一緒になって、５員環を形成する式２の化合物、両方のＲ3基が水素である式２の化合物、および一方のＲ3基が水素であり、他方がホルミルである式２の化合物である。
【００３２】
本明細書中、本発明の最も好ましい新規な化合物を以下の表中の構造式および／または例示的な化合物の、鎮痛薬および／または免疫賦活薬として作用する能力に関する活性を示す説明を付けて開示する。
【００３３】
生物学的活性、投与形態
本発明の新規な化合物は、哺乳動物において、鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する。背景技術に記載した化合物のいくつかは、当技術分野においては、それ自体が既知であるが、本発明の発明者らによって、哺乳動物において鎮痛効果も示すことが発見された。本発明の発明者らの知る限りにおいては、これらの既知の化合物の鎮痛活性または免疫賦活性の生物学的活性は、今回発見されるまでは知られていなかった。
【００３４】
慢性の疼痛（特に、末梢性神経障害）における化合物の鎮痛効果の測定に用いる、当技術分野で認められているモデルまたはアッセイは、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ  １９９２、Ｐａｉｎ  １５０、ｐｐ  ３５５−３６３（Ｃｈｕｎｇモデル）として知られるモデルである。このモデルでは、実験動物の片側のＬ５（および所望によりＬ６）脊髄神経を外科的に結紮することになる。ラットは、手術から回復するにつれ、体重が増加し、正常なラットに類似する通常の活動のレベルを示す。しかし、これらのラットは、足においては異常を示すようになり、後足が中等度に裏返り、つま先が一緒になって離れなくなる。より重要な点は、手術を受けた側の後足では、機械的刺激に対する感受性の閾値が低下し、かすかな接触感の代わりに疼痛を感じるようになることである。正常であれば無痛性の接触に対するこのような感受性は、「接触性アロディニア」と呼ばれ、手術後１週間以内に発生し、少なくとも２ヶ月は持続する。アロディニア応答には、刺激から逃れるために手術を受けた後足を持ち上げること、足をなめること、および足を何秒間も空中に保つことが含まれる。これらの応答はいずれも、対照群では、通常認められない。
【００３５】
接触性アロディニアを発生させるために、ラットに手術前に麻酔をかける。術部を剪毛し、ベタダインまたはノボケインのいずれかを用いて手術に備える。第８胸椎から仙骨に向かって下方に切開する。Ｌ４〜Ｓ２のレベルにおいて、脊椎（左側）から筋肉組織を分離させる。Ｌ６椎の位置を決定し、横突起を小型の骨鉗子を用いて注意深く取り除いて、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を露出させる。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、６−０絹糸を用いて、しっかりと結紮する。対照として、同一の処置を右側に施すが、脊髄神経の結紮は行なわない。
【００３６】
止血が完全であることを確認した後、創部を縫合する。少量の抗生物質の軟膏を切開部に施用し、調節されている熱−温度ランプ下にある回復用のプラスチック製ケージに、ラットを移す。
【００３７】
手術後少なくとも７日後である実験日には、通常、６匹のラットを各試験群に用い、試験薬剤を腹腔内注射（ｉ．ｐ．）または経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）によって投与する。ｉ．ｐ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で腹腔内に注射することによって投与する。ｐ．ｏ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で、食道を介して胃内にゆっくり挿入する１８ゲージの、３インチ胃管栄養針を使用して投与する。
【００３８】
接触性アロディニアをフォンフレイの触毛を介して評価する。これは、一連の硬度が少しずつ異なる細い毛である。金網製の底を有するプラスチック製のケージにラットを入れ、約３０分かけて順応させる。投与前のベースラインを確立するために、フォンフレイの触毛をラットの後足の足底の中央部分に、わずかなバックリングに十分な力で、網を介して垂直に接触させ、６〜８秒間保持する。接触させる力は、０．４１〜１５．１グラムの範囲であるように計算されている。足が素早く引っ込む場合には、陽性の反応と見なされる。正常な動物は、この範囲の刺激には応答しないが、外科的に結紮した足は、１〜２グラムの毛に応答して引っ込む。足の引っ込め５０％閾値を本明細書に参照によって組み入れられているＤｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２（１９８０）の方法を用いて求める。投与前と投与１５、３０および６０分後に、接触性アロディニアを測定する。投与後の閾値を投与前の閾値と比較し、１５．１グラムの正常閾値に基づいて、接触感受性の低下率を計算する。
【００３９】
以下のＴＡＢＬＥ１に、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、本発明の例示的な化合物を用いて得られた疼痛の低下の程度を示す。化合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）および／または静脈内（ｉｖ）投与の用量は、術後、１μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの範囲であり、アロディニアの低下率のピークを投与１５、３０または６０分後に測定し、表に示した。ラットのＣｈｕｎｇモデルにおいては、アロディニアの低下は、最低でも２０％とし、データは、（投与後１５分、３０分または６０分の３時点のいずれかにおける）アロディニアの低下率の最大値として表した。群間（投薬処置群対食塩水処置群）の比較を両側独立２標本ｔ検定を用いて行なった。３００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した後、鎮痛性を統計的に示さなかった化合物は、示されていないが、これらにも鎮痛性がある場合がある。１００ｍｇ／ｋｇで有意な鎮痛性を示さない化合物は、鎮痛性があるとは見なさない。
【表１】
2008528600.tif 000016
【表２】
2008528600.tif 000017
【表３】
2008528600.tif 000018
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
2008528600.tif 000025
【００４０】
免疫の賦活の測定に用いる、当技術分野で認められている方法は、化合物の全身投与を含み、恐らく血液リンパ細網系の上方制御によって、免疫系を賦活する能力を試験する。この上方制御によって、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方の系列のリンパ球の数を増加させることが可能であると思われる。出願人は、免疫賦活のこの生物学的理論に縛られるつもりはないが、実験用のラットに試験化合物を投与し、それに応答する脾臓の大きさを試験することによって、化合物の実際の免疫賦活効力をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実証することができる。２００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物２２を投与した動物では、脾臓の大きさが２５％増加し、このことから、本化合物は免疫賦活薬として有望であることが示される。一般に、２００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の投与により脾臓を拡大させる化合物はいずれも、免疫賦活薬と見なすことができる。
【００４１】
投与形態：
本発明の化合物を薬学的有効量で投与することができる。通常、そのような投与量は、所望の治療効果を達成するために必要とする最少の用量である。慢性疼痛の治療においては、この量は、およそ、疼痛によって生じる不快感を低減させるのに必要とする量であろう。一般に、ヒト成人では、そのような用量は、０．１〜５０００ｍｇ／日の範囲であり、より好ましくは、１〜３０００ｍｇ／日の範囲であり、さらにより好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日の範囲である。しかし、所与の症例において投与する化合物の実際の量は、疼痛の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、疼痛の原因、ならびに投与経路など、関連する状況を考慮して医師が決定するものとする。
【００４２】
本化合物は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて、疼痛の治療に有用である。好ましくは、本化合物は、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤など、いずれかの許容される剤型で、経口的に患者に投与される。しかし、その他の経路が望ましい場合または必要である場合があり、特に、患者が悪心を訴える場合がそうである。そのようなその他の経路として、例外なしに、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、くも膜下腔内、筋肉内、静脈内および直腸内による送達の形態があげられる。本発明の別の態様では、本発明の新規な化合物と、これらの化合物の製薬的に許容される塩と、製薬的に許容される賦形剤とを含む治療用組成物を対象とする。そのような賦形剤は、担体または希釈剤となることができる。多くの場合、これを活性のある化合物と混合する、またはこれで活性のある化合物を希釈もしくは封入する。希釈剤の場合、この担体は、活性のある化合物に対して、賦形剤またはビヒクルとして作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。処方は、湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、および／または嬌味剤も含むことができる。眼科用または注入用の場合、多くの場合、処方の浸透圧を変化させるために、処方は、１種または複数の塩を含有するであろう。
【００４３】
本発明の別の態様では、本発明の対象は、疼痛、特に、慢性疼痛を１種または複数の、本発明の新規な、もしくはそうでなければ既知の化合物、またはそれらの製薬的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって治療する方法である。上記で示したように、多くの場合、本化合物は、所望の送達形態に合致した剤型に製剤化される。
【００４４】
免疫賦活薬である本発明の化合物は、鎮痛活性を有する化合物と同一の原理に基づいて、症例毎および／または種毎に、ヒトの場合には、時に、患者毎に、最適な用量で投与される。一般に、有効量は、１０μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。
【００４５】
この点に関しては、トレオの立体配置の化合物は、鎮痛活性を有することが多く、エリトロの立体配置の化合物は、免疫賦活活性を有することが多く、エリトロ化合物に関しては、プロピオン酸部分の炭素２においてＳの立体配置を有する化合物が、より強力な免疫賦活活性を有することが多いことに留意されたい。
【００４６】
本発明の化合物を得るための合成方法、実験例
本発明の化合物を以下の実験例に記載する合成方法、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験的方法の変法を利用して合成することができる。
【００４７】
一般論
Ａｄｖａｎｃｅ  ３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて、室温で1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９６フォトダイオードアレイ検出器およびＸＴｅｒｒａカラム（パートNo.１８６０００４８２、５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ）を備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、化合物を分析した。使用したＨＰＬＣ法では、７分間で、溶媒Ｂの濃度を５％から１００％に変化させた。溶媒Ａは、０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは、０．０５％ＴＦＡを有するＣＨ3ＣＮであった（方法Ａ）。Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５型融点測定装置を用いて、融点を測定したが、補正はしなかった。反応生成物を単離するために、回転式真空蒸発器を使用して溶媒を蒸発させて除去した。水浴の温度は、４０℃以下とした。
【００４８】
一般に、本発明の化合物の絶対配置は、適用可能であれば、Ｘ線結晶解析法などの現況技術で既知の方法にしたがって決定することができる。化合物２０３および化合物２０４は、その絶対配置を対応する（１Ｓ）−カンファニルアミドＤ−（１０）カンフルスルホン酸塩をＸ線結晶解析法で解析することよって決定した例である。その結果、化合物２０４には、（２Ｓ，３Ｒ）が割り当てられた。その鏡像異性体である化合物２０３には、デフォルトで、（２Ｒ，３Ｓ）の絶対配置が割り当てられた。
【００４９】
一般的な合成経路
本発明の化合物を一般的な意味では直下に、さらにより詳細には本出願の実験例の項に記載する合成法を利用することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験例の方法の変法によって合成することができる。
【００５０】
一般式１を有する、置換（＋／−）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸のアミドである、本発明の新規な化合物の一般的な合成経路を以下に記載する。
【化１４】
2008528600.tif 000026
【００５１】
一般式１において、説明の簡素化のために、Ｒ*は、（課題を解決するための手段および本特許請求の範囲で示した式である）式１の左側の５、６または７員環の構造に実質的に対応し、Ｒ**は、式１のＲ1基に実質的に対応する。
【化１５】
2008528600.tif 000027
【００５２】
したがって、一般的スキーム１によれば、イソシアノ酢酸メチル（または市販されているイソシアノ酢酸エチル）をＲ**基を含む「アミン」と反応させて、本一般的スキームに示す２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を得る。反応に使用するアミンの典型的な例は、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、モルホリン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジエチルアミンなどのジアルキルアミン、３−フルオロ、３，３−ジフルオロもしくは３−ヒドロキシ置換ピロリジンである。これらの「アミン」の特定の例は、実験例の説明に多く存在する。次いで、２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を（ＫＯＨなどの）塩基の存在下、Ｒ*基を含む「アルデヒド」と反応させて、一般的スキーム１に示すような、ジアステレオ選択性の高いトランス「オキサゾリン」を得る（通常、トランス：シス比は、＞９７：３）。次いで、トランスのオキサゾリンをＨＣｌなどの強酸で処理し、開環して、一般的スキーム１に示すような、本発明のトレオ−３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドを得る（通常、トレオ：エリトロ比が、＞９７：３である）。
【００５３】
式ＮＨ（Ｒ**）2のアミノ基が、インドリン、チオモルホリンなどの弱い求核試薬である式１の化合物は、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３、および（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２を合成するためのスキーム２に示すように合成することができる。
【化１６】
2008528600.tif 000028
【００５４】
スキーム２において、ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩の略語であり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語であり、ＢＯＣ2Ｏは、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの略語であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンの略語である。
【００５５】
当業者であれば容易に理解できるように、スキーム２に示す経路など、より一般的な経路に関して、４−ピリジル基を（スキーム１に関連して定義した）Ｒ*基で置換して、かつインドリンを式ＮＨ（Ｒ**）2（Ｒ**は、スキーム１に関連して定義されている）のその他の弱い求核性アミンで置換して、化合物２４２および化合物２４３の類似体である、式１のその他の化合物を得ることができる。
【００５６】
異性体として純粋である、および／または鏡像異性体として純粋である化合物、ならびに３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドのさらなる誘導体は、分離の手法および反応によって得られ、それら自体は、合成系の化学者には周知である。本発明の実験例の項には、そのような分離の手法および反応の例が多く存在する。いくつかの典型的な分離の手法および反応を一般的に下記に記載する。
【００５７】
トレオおよびエリトロの異性体の分離は、両方が本発明の化合物に至る反応で形成される場合には、通常、クロマトグラフフィーの方法によって分離することができる。また、より豊富に形成されるトレオの異性体は、ケトンのレベルまでプロピオン酸部分の３位のヒドロキシル基を酸化し、その後、得られたケトンをヒドロキシルのレベルに還元することによって、エリトロの異性体に変換することもできる。（例えば、化合物２１９の調製を参照）。
【００５８】
鏡像異性混合物の分離は、当技術分野で周知であるＣｈｉｒａｌｐａｃｋカラム上で行なうことができる。（例えば、化合物２０４の調製を参照）。
【００５９】
一般に、プロピオン酸部分の２位のアミノ官能基は、３位のヒドロキシル基よりも、アシル化およびカルバモイル化に対して、反応性が高い。したがって、２−アミノ官能基のアシル化誘導体を塩化アセチル、塩化ヘキサノイルのような塩化アシルを使用することによって調製することができる。（方法Ｇおよび化合物５１の調製を参照）。２−アミノ官能基のカルバミン酸誘導体をベンジルクロロホルマートのようなクロロホルマートを使用することによって得ることができる。（例えば、化合物５８の調製を参照）。また、第三級ブチルカルバモイル官能基を２−アミノ官能基の離脱可能な保護基として用いることもできる。（例えば、化合物２１９および化合物２２４の調製を参照）。本発明の化合物の２−アミノ官能基が、すでにアシル化されているかまたはカルバモイル基を有する場合には、プロピオン酸部分の３−ヒドロキシ基を無水酢酸のような試薬によってアシル化することができる。（例えば、化合物２１７の調製を参照）。
【００６０】
２−アミノ官能基のアルキル化は、２−ＮＨ2基を有する化合物をアルデヒドと縮合させて、シッフ塩基の中間体を得ることによって容易に行なうことができ、このシッフ塩基の中間体を単離せずに、還元して、Ｎ−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリール−アルキルの化合物を得ることができる。化合物２３４を調製するために記載する手順は、一般的に用いて、２−アミノ官能基がアリール（ヒドロキシ）アルキルまたはヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキル基を有する本発明の化合物を合成することができる。
【００６１】
いくつかの式２の化合物を式１の化合物を誘導体化することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、式１の化合物に至る合成経路の変法によって得ることができる。例えば、Ｒ9がＯＨまたはＯＲ11であり、Ｒ10がアルキルである式２の化合物を一般的スキーム１中の「アルデヒド」の代わりに、Ｒ10基を有する「ケトン」を使用するによって合成することができる。
【００６２】
Ｒ9およびＲ10の基が一緒になって、オキシム（ＮＯＨ）基を形成する式２の化合物をプロピオン酸部分の３−ヒドロキシル基をケトンの段階に酸化して、得られたケトンをヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。
【００６３】
いくつかの式２の化合物を合成する別の一般的な合成経路を（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、本発明の化合物２３６を合成する場合の合成スキーム３に示す。
【化１７】
2008528600.tif 000029
【００６４】
当業者であれば容易に理解できるように、反応合成スキーム３に示す経路など、より一般的な経路に関して、４−ピリジル基を（体系１に関連して定義した）Ｒ*基で置換して、かつピロリジンを式ＮＨ（Ｒ**）2（Ｒ**は、スキーム１に関連して定義されている）のアミンで置換して、化合物２３６またはその鏡像異性体である（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０の類似体である、式２のその他の化合物を得ることができる。
【００６５】
好ましい化合物の合成に関する詳細な説明（実験例）
化合物１２の調製
２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、５．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピロリジン（６．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を引き続き冷却しながら、１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をＣＨ2Ｃｌ2：ヘキサンから、２回にわたり共蒸発させて、残留しているピロリジンを除去した。２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８を黄色の固体（６．８５ｇ、収率９８％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。
【化１８】
2008528600.tif 000030
分子量：１３８．１７；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）＝７３．９
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.45 (m, 2H, -NCH2), 3.50-3.60 (m, 2H, -NCH2), 4.23 (s, 2H, CH2CO).
【００６６】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１００
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．４３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド（１．３１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなるＥｔＯＡｃ抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１００を無色の油（１．７６ｇ、収率８９％）として得た。
【化１９】
2008528600.tif 000031
分子量：４４０．４９；収率：８９％；無色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.59 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.85-4.00 (m, 1H, 0.5xCH2N), 4.26 (s, 4H, CH2O), 4.59 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-O), 6.75-6.90 (m, 3H, ArH), 7.00 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N).
【００６７】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７０７４
メタノール（３０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．８８ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮により、粗生成物をガラス状の固体として得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７０７４を淡黄色の固体（１．２ｇ、９０．５％）として得た。
【化２０】
2008528600.tif 000032
分子量：２７４．３２；収率：９０．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：９１．２
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.58 (m, 3H, CH2N), 3.52 (s, 3H, CH3O), 3.88-3.98 (m, 1H, CH2N), 4.59 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.06 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, .CH=N), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 275.1 ([MH]+, 10), 247.1 (100).
HPLC: Method A, detection UV 280 nm, SLA 07074 RT=5.2 min, peak area 92 %.
【００６８】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ  ０７０７８
メタノール（１３ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７０７４（１．６１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ  ０７０７８を白色の固体（１．６４ｇ、９３％）として得た。
【化２１】
2008528600.tif 000033
分子量：３００．７８；収率：９３％；白色の固体；融点（℃）：１７７．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.32-1.50 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.50-1.88 (m, 3H, 1.5xCH2), 2.15-2.28 (m, 1H, CH2N), 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xCH2N), 3.79 (s, 3H, CH3O), 4.06 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.78 (d, 1H, J=9.2 Hz, CHO), 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.6, 47.2, 47.6, 55.9, 59.6, 73.9, 115.0 (2xC), 128.9 (2xC), 132.5, 161.7, 166.4.
【００６９】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２
メタノール（１５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１００（１．７４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２を白色の固体（１．８５ｇ、９５％）として得た。
【化２２】
2008528600.tif 000034
分子量：３２８．７９；収率：９５．０％；白色の固体；融点（℃）：１７６．２
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.42-1.58 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.58-1.70 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.70-1.88 (m, 2H, CH2), 3.20-3.45 (m, 4H, 2xN-CH2), 4.06 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.25 (s, 2H, OCH2), 4.75 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 4.89 (s, 2H, OCH2), 6.82-6.95 (m, 3H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.5, 65.7, 73.6, 116.4, 118.3, 120.3, 133.7, 145.1, 145.6, 166.4.
【００７０】
化合物１８の調製
方法Ｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に水酸化カリウム（３８０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、アルデヒド（５．８０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（シクロへキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜０：１００）によって精製し、蒸発および乾燥後、中間体のオキサゾリンを得た。メタノール（１５ｍＬ）中にオキサゾリンを含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間加熱した後、次いで、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油をＭｅＯＨと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１中において粉砕した後、ろ過して、標題の化合物を白色の固体として得た。
【００７１】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１８
４−フェニルベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって、化合物を調製した。ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１８を淡褐色の固体（０．５５ｇ、収率２８％）として得た。
【化２３】
2008528600.tif 000035
分子量：３４６．８５；収率：２８％；淡褐色の固体；融点（℃）：１９７．３
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.25-1.42 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.50-1.60 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.60-1.80 (m, 1H, 0.5xCH2), 2.20-2.30 (m, 2H, N-CH2), 3.15-3.30 (m, 2H, N-CH2), 3.30-3.45 (1H, m, N-CH2), 4.13 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.85-4.95 (m, 1H, CH-O), 7.32-7.38 (m, 1H, ArH), 7.46 (dd, 2H, J=7.1 Hz, J=7.8Hz, ArH), 7.52 (d, 2H, J=8.3 Hz, ArH), 7.58-7.70 (m, 4H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.5, 47.2, 47.6, 59.5, 78.7, 127.9, 128.1, 128.2, 128.8, 130.0, 139.7, 141.6, 143.3, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１１．２（［ＭＨ］+，６０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物１８  ＲＴ＝４．５０分、ピーク面積  ９９．９％
【００７２】
２−イソシアノ誘導体：ＳＬＡ  ０７１１６Ｂ、ＳＬＡ  ０７１１６Ｃ、ＳＬＡ  ０７１１８、ＳＬＡ  ０７１３０Ａ、ＳＬＡ  ０７１７８およびＳＬＡ  ０７１８４Ａの調製
２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１１６Ｂ
イソシアノ酢酸メチル（２．４６ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．２２ｍＬ、３７．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１１６Ｂを橙色の固体（３．１３ｇ、収率８３％）として得た。
【化２４】
2008528600.tif 000036
分子量：１５２．１９；収率：８３％；橙色の固体；融点（℃）：８１．６
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.56-1.74 (m, 6H, CH2C), 3.33 (t, 2H, J=5.7 Hz, CH2N), 3.58 (t, 2H, J=5.7 Hz, CH2N), 4.29 (s, 2H, CH2CO).
【００７３】
４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ  ０７１１６Ｃ
イソシアノ酢酸メチル（２．５１ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２８ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ  ０７１１６Ｃを無色の油（０．４１ｇ、収率６．５％）として得た。
【化２５】
2008528600.tif 000037
分子量：２５３．１４；収率：６．５％；無色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (s, 9H, tBu), 3.38 (t, 2H, J=5.3 Hz, CH2N), 3.45-3.53 (m, 4H, CH2N), 3.62 (t, 2H, J=5.5 Hz, CH2N), 4.32 (s, 2H, CH2CO).
【００７４】
２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１１８
イソシアノ酢酸メチル（２．５１ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．３０ｍＬ、３８．０５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１１８を茶褐色の油（２．２８ｇ、収率５８％）として得た。
【化２６】
2008528600.tif 000038
分子量：１５４．１７；収率：５８％；茶褐色の油
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.42 (t, 2H, J=4.9 Hz, CH2N), 3.65 (t, 2H, J=5.1 Hz, CH2N), 3.73 (t, 4H, J=5.0 Hz, CH2O), 4.31 (s, 2H, CH2CO).
【００７５】
２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１３０Ａ
イソシアノ酢酸メチル（２．５０ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（４．２５ｍＬ、３７．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１３０Ａを黄色の固体（３．０５ｇ、収率７１％）として得た。
【化２７】
2008528600.tif 000039
分子量：１７０．２３；収率：７１％；黄色の固体；融点（℃）：１４４．４
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.68 (m, 4H, 2xCH2S), 3.67 (m, 2H, N-CH2), 3.90 (m, 2H, N-CH2), 4.31 (s, 2H, COCH2).
【００７６】
２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１７８
イソシアノ酢酸メチル（１．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１．０１ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１７８を黄色の固体（１．０ｇ、収率７３％）として得た。
【化２８】
2008528600.tif 000040
分子量：１３６．１５；収率：７３％；黄色の固体
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.23 (s, 4H, 2xCH2N), 4.31 (s, 2H, CH2N), 5.80-5.86 (m, 1H, CH=C), 5.90-5.95 (m, 1H, CH=C).
【００７７】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ  ０７１８４Ａ
イソシアノ酢酸メチル（２．５０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．９６ｍＬ、３７．９４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ  ０７１８４Ａを茶褐色の油（１．２１３ｇ、収率３４％）として得た。
【化２９】
2008528600.tif 000041
分子量：１４０．１８；収率：３４％；茶褐色の油
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.26 (m, 6H, CH3), 3.21-3.30 (m, 2H, CH2N), 3.38-3.45 (m, 2H, CH2N), 4.26 (s, 2H, CH2CO).
【００７８】
オキサゾリン：ＢＬＥ  ０４１１０Ｂ、ＳＬＡ  ０７１２２Ａ、ＳＬＡ  ０７１２４Ａ、ＳＬＡ  ０７１２４Ｂ、ＳＬＡ  ０７１３２、ＢＬＥ  ０４１１０Ａ、化合物１９、ＢＬＥ  ０４１２４Ａ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｂ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｃ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｄ、ＢＬＥ  ０４１３０Ｂ、ＢＬＥ  ０４１３０Ｃ、ＢＬＥ  ０４１３０Ｄ、ＢＬＥ  ０４１３６Ｂ、ＢＬＥ  ０４１３６Ｃ、ＢＡＬ  ０１０１６、ＢＬＥ  ０４１３６Ｄ、ＢＡＬ  ０１０１４、ＳＬＡ  ０７１９４Ａ、ＳＬＡ  ０７１７４、ＢＡＬ  ０１０２８Ａ、ＢＡＬ  ０１０２８Ｂ、ＳＬＡ  ０７１５８およびＳＬＡ  ０７１８０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ｂ
オキサゾリンを形成するための一般的な方法Ｄ：
メタノール（１０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０３ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（１．５０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなる酢酸エチル抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ｂを淡黄色の固体（０．９５ｇ、収率３９％）として得た。
【化３０】
2008528600.tif 000042
分子量：２４５．２８；収率：３９％；淡黄色の固体；融点（℃）：１０７．０
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.61 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.04 (m, 1H, CH2N), 4.59 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.21 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.04 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.64 (m, 1H, ArH), 8.59 (d, 2H, J=2.8 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 79.3, 123.7, 133.5, 135.3, 147.6, 149.9, 155.2, 166.2.
【００７９】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２２Ａ
ＳＬＡ  ０７１２２Ａを２−イソシアノ−１−（ピリジン−１−イル）エタノン（０．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．３７ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２２Ａを黄色の固体（０．３５３ｇ、収率５２％）として得た。
【化３１】
2008528600.tif 000043
分子量：２５９．３０；収率：５２％；黄色の固体；融点（℃）：１１１．７
Ｒf：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.55-1.78 (m, 6H, 3xCH2), 3.45-3.60 (m, 2H, CH2N), 3.70-3.85 (m, 2H, CH2N), 4.60 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.23 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).
【００８０】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ａ
ＳＬＡ  ０７１１８を２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン（０．４０ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．３６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２２時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ａを黄色の固体（０．１６８ｇ、収率２５％）として得た。
【化３２】
2008528600.tif 000044
分子量：２６１．２８；収率：２５％；黄色の固体；融点（℃）：９０．５
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２０：８０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.46-4.02 (m, 8H, 2xCH2O, 2xCH2N), 4.56 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.24 (dd, 2H, J=4,6 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 8.63 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
【００８１】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ｂ
ＳＬＡ  ０７１２４Ｂを４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ  ０７１１６Ｃ（０．４１ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．２２７ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２２時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ｂを淡黄色の固体（０．３３５ｇ、収率５８％）として得た。
【化３３】
2008528600.tif 000045
分子量：３６０．４１；収率：５８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５７．２℃
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47 (s, 9H, tBu), 3.25-4.02 (m, 8H, CH2N), 4.58 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.24 (dd, 2H, J=4.6 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 8.62 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
【００８２】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１３２
ＳＬＡ  ０７１３２を２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１３０Ａ（０．７５２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．４３６ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２４時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１３２を黄色の泡沫（１．０１ｇ、収率８３％）として得た。
【化３４】
2008528600.tif 000046
分子量：２７７．３５；収率：８３％；黄色の泡沫
Ｒf：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.53-2.92 (m, 4H, 2xCH2), 3.58-3.70 (m, 1H, CH2N), 3.78-3.88 (m, 1H, CH2N), 4.15-4.30 (m, 2H, CH2N), 4.56 (dd, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, 2H, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, N=CH-O), 7.22 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 27.3, 28.0, 45.4, 48.6, 74.9, 79.6, 120.0 (2xC), 148.5, 150.3 (2xC), 154.8, 166.2.
【００８３】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ａ
ＢＬＥ  ０４１１０Ａを２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０２ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ａを淡黄色の油（０．４５ｇ、収率１９％）として得た。
【化３５】
2008528600.tif 000047
分子量：２４５．２８；収率：１９％；淡黄色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.73-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.70 (m, 3H, CH2N), 3.85-4.00 (m, 1H, CH2N), 5.05 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.18 (d, 1H, J=6.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.69 (dt, 1H, J=7.8 Hz, J=1.8 Hz ArH), 8.62 (m, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 25.9, 46.3, 46.5, 73.4, 81.3, 121.5, 123.2, 136.8, 149.8, 154.8, 158.0, 166.9.
【００８４】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９
ＳＬＡ  ０７０９２をピリジン−４−カルバルデヒド（１．８８ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１８ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０１ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（２．７３ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。残滓を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液（１５０ｍＬ、２回）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄（１５０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９を白色の固体（４．３２ｇ、収率９８％）として得た。
【化３６】
2008528600.tif 000048
分子量：２４５．２８；収率：９８％；白色の固体；融点（℃）＝６９．２
Ｒf：０．６５（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.78-2.06 (m, 4H, 2xCH2), 3.44-3.60 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.01 (m, 1H, CH2N), 4.52 (dd, 1H, J=7.9 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.19 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH-O), 7.03 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH-O), 7.24 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).
【００８５】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ａ
ＢＬＥ  ０４１２４Ａをチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．４７５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓を酢酸エチルから再結晶して、ろ過後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ａを淡黄色の固体（０．４９８ｇ、収率４０％）として得た。
【化３７】
2008528600.tif 000049
分子量：２５０．３２；収率：４０．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１０５．９
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, CH2), 3.42-3.61 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.02 (m, 1H, CH2N), 4.63 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.20 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.98 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.03 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.30 (dt, 1H, J=3.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.36 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=3.0 Hz, CH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 74.6, 77.9, 122.7, 125.1, 127.3, 140.4, 155.3, 166.7.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．０（［ＭＨ］+，１７）、２２３（４０）、１７９．９（６０）、１５１．９（６３）、１２３．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１２４Ａ、ＲＴ＝４．４分、ピーク面積  ９８．０％
【００８６】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｂ
ＢＬＥ  ０４１２４Ｂをチオフェン−２−カルボキサルデヒド（０．５０７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｂを淡黄色の固体（０．７１３ｇ、収率５８％）として得た。
【化３８】
2008528600.tif 000050
分子量：２５０．３２；収率：５８％；淡黄色の固体；融点（℃）：７１．３
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, CH2), 3.42-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.03 (m, 1H, CH2N), 4.76 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.37 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.00 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=3.5 Hz, CH=C), 7.11 (d, 1H, J=3.1 Hz, CH=C), 7.33 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=0.7 Hz, CH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.5, 77.6, 126.3 (2xC), 127.1, 142.0, 154.9, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．０（［ＭＨ］+，１５）、２２３（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｂ、ＲＴ＝３．８分、ピーク面積  ＞９０％
【００８７】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｃ
ＢＬＥ  ０４１２４Ｃを２−チアゾールカルボキサルデヒド（０．４７６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｃを無色の油（０．５６４ｇ、収率４５．５％）として得た。
【化３９】
2008528600.tif 000051
分子量：２５１．３；収率：４５．５％；無色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH2), 3.47-3.70 (m, 3H, CH2N), 3.91-4.02 (m, 1H, CH2N), 5.18 (dd, 1H, J=6.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.40 (d, 1H, J=6.4 Hz, CH-O), 6.97 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.38 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 7.81 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 73.7, 78.2, 120.1, 143.3, 154.3, 166.1, 168.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．０（［ＭＨ］+，１８）、２２５（３０）、１９８．９（３７）、１５３．９（４８）、１４３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｃ、ＲＴ＝３．５分、ピーク面積  ＞９０％
【００８８】
トランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｄ
ＢＬＥ  ０４１２４Ｄをチアナフテン−３−カルボキサルデヒド（０．８８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｄを白色の固体（１．１２ｇ、収率７５．５％）として得た。
【化４０】
2008528600.tif 000052
分子量：３００．３８；収率：７５．５％；白色の固体；融点（℃）：９２．２
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.08 (m, 4H, CH2), 3.36-3.49 (m, 1H, CH2N), 3.50-3.62 (m, 1H, CH2N), 3.89-4.00 (m, 1H, CH2N), 4.75 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.54 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.08 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.35 (m, 2H, ArH), 7.45 (s, 1H, C=CH-S), 7.67-7.75 (m, 1H, ArH), 7.84-7.92 (m, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 73.3, 77.7, 121.8, 123.1, 124.1, 124.6, 124.8, 134.0, 136.4, 141.0, 155.4, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０１．０（［ＭＨ］+，３０）、２７３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１２４Ｄ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積  ９２．０％
【００８９】
トランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｂ
ＢＬＥ  ０４１３０Ｂを３−フルアルデヒド（０．４５３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量の酢酸エチルで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｂを白色の固体（０．８３７ｇ、収率７２．５％）として得た。
【化４１】
2008528600.tif 000053
分子量：２３４．２５；収率：７２．５％；白色の固体；融点（℃）：１３６．７
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH2), 3.47-3.58 (m, 3H, CH2N), 3.91-4.02 (m, 1H, CH2N), 4.61 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.10 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=0.6 Hz, CH=C), 6.95 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.44 (t, 1H, J=1.6 Hz, OCH=C); 7.50 (d, 1H, J=0.6 Hz, OCH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 70.0, 74.0, 108.1, 124.0, 140.4, 144.2, 155.3, 166.6.
【００９０】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｃ
ＢＬＥ  ０４１３０Ｃを２−ナフトアルデヒド（０．８４７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量の酢酸エチルで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｃを白色の固体（０．７９１ｇ、収率５４．５％）として得た。
【化４２】
2008528600.tif 000054
分子量：２９４．３５；収率：５４．５％；白色の固体；融点（℃）：１１７．９
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.78-2.07 (m, 4H, CH2), 3.37-3.49 (m, 1H, CH2N), 3.49-3.61 (m, 2H, CH2N), 3.88-3.99 (m, 1H, CH2N), 4.67 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.31 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.38 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=1.7 Hz, ArH); 7.45-7.54 (m, 2H, ArH), 7.79-7.90 (m, 4H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.8, 25.7, 46.1, 46.2, 75.3, 81.4, 122.7, 124.9, 126.1, 126.2, 127.4, 127.7, 128.7, 132.8, 132.9, 136.5, 155.2, 166.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９５．１（［ＭＨ］+，４０）、２６７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１３０Ｃ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積  ９２．０％
【００９１】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｄ
ＢＬＥ  ０４１３０Ｄを１−ナフトアルデヒド（０．７３６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０〜９０：１０）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｄを無色の粘着液（０．８５０ｇ、収率５８．５％）として得た。
【化４３】
2008528600.tif 000055
分子量：２９４．３５；収率：５８．５％；無色の粘着液
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.02 (m, 4H, CH2), 3.25-3.37 (m, 1H, CH2N), 3.52-3.67 (m, 2H, CH2N), 3.82-3.93 (m, 1H, CH2N), 4.62 (dd, 1H, J=7.0 Hz, J=2.0 Hz, CH-N), 6.89 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH-O), 7.16 (d, 1H, J=2.0 Hz, O-CH=N), 7.44-7.58 (m, 4H, ArH), 7.80-7.90 (m, 3H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 25.9, 46.5 (2xC), 75.3, 79.2, 122.5, 123.0, 125.4, 126.0, 126.8, 128.7, 129.0, 129.9, 133.9, 135.5, 155.5, 166.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９５．１（［ＭＨ］+，５０）、２６７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＬＥ  ０４１３０Ｄ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積  ９５．０％
【００９２】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｂ
ＢＬＥ  ０４１３６Ｂを２−キノリンカルバルデヒド（０．８５２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｂを淡黄色の固体（０．９６６ｇ、収率６０．３％）として得た。
【化４４】
2008528600.tif 000056
分子量：２９５．３４；収率：６０．３％；淡黄色の固体；融点（℃）：９３．８
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.10 (m, 4H, CH2), 3.50-3.66 (m, 2H, CH2N), 3.67-3.80 (m, 1H, CH2N), 3.92-4.03 (m, 1H, CH2N), 5.32 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.31 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.06 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.51-7.60 (m, 2H, ArH); 7.72 (t, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.83 (t, 1H, J=8.1 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 26.2, 46.5, 46.7, 73.0, 82.1, 119.2, 126.9, 127.7, 127.8, 129.5, 129.9, 137.2, 147.7, 155.0, 158.2, 167.3.
【００９３】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｃ
ＢＬＥ  ０４１３６Ｃを４−キノリンカルバルデヒド（０．８５２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｃを白色の固体（０．６４０ｇ、収率４０％）として得た。
【化４５】
2008528600.tif 000057
分子量：２９５．３４；収率：％；白色の固体；融点（℃）：１５２．０
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.08 (m, 4H, CH2), 3.28-3.40 (m, 1H, CH2N), 3.54-3.69 (m, 2H, CH2N), 3.84-3.95 (m, 1H, CH2N), 4.57 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.93 (d, 1H, J=6.8 Hz, CH-O), 7.15 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.41 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH); 7.59 (m, 1H, ArH), 7.76 (m, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 25.9, 46.7 (2xC), 75.6, 77.8, 116.4, 123.1, 124.8, 127.5, 129.6, 130.5, 145.5, 148.4, 150.3, 155.0, 166.0.
【００９４】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１６
５ｍＬのＭｅＯＨ中にＫＯＨ（０．３１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、キノリン−３−カルボキサルデヒド（０．８５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ  ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１６を白色の固体（０．９６ｇ、収率６０％）として得た。
【化４６】
2008528600.tif 000058
分子量：２９５．３４；収率：６０％；白色の固体；融点（℃）：１４４．４
Ｒf：０．１５（ＥｔＯＡｃ）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.90-4.05 (m, 1H, CH2N), 4.70 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.40 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz, OCH=N), 7.58 (dt, 1H, J=1.1 Hz, J=8.0 Hz, ArH) ), 7.73 (dt, 1H, J=1.4 Hz, J=6.9 Hz, ArH), 7.83 (dd, 1H, J=1.2 Hz, J=8.2 Hz, ArH), 8.12 (m, 2H, ArH), 8.87 (d, 1H, J=2.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９６．１（［ＭＨ］+，５）、３１４．１（１００）
【００９５】
トランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｄ
ＢＬＥ  ０４１３６Ｃを２−フルアルデヒド（０．４４９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｄを淡黄色の油（０．７４２ｇ、収率５８．５％）として得た。
【化４７】
2008528600.tif 000059
分子量：２３４．２５；収率：５８．５％；淡黄色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH2), 3.47-3.60 (m, 3H, CH2N), 3.94-4.06 (m, 1H, CH2N), 4.94 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.37 (dd, 1H, J=3.3 Hz, J=1.8 Hz, CH=C), 6.48 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 6.93 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.44 (d, 1H, J=1.8 Hz, OCH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 71.3, 74.5, 110.2, 110.5, 143.6, 150.4, 155.0, 166.3.
【００９６】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１４
ＢＡＬ  ０１０１４を２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．６４ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１４を白色の固体（０．７４ｍｇ、収率５０％）として得た。
【化４８】
2008528600.tif 000060
分子量：２７５．３０；収率：５０％；白色の固体；融点（℃）：１１０．１
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.82-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.80-3.90 (m, 3H, CH2N), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.61 (dd, 1H, J=7 Hz, J=2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7 Hz, CH-O), 6.90 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=5 Hz, ArH), 7.02 (d, 1H, J=2 Hz, OCH=N), 7.60 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=1.7 Hz, ArH) ), 8.13 (dd, 1H, , J=5 Hz, J=1.8 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 26.1, 46.3, 46.6, 53.5, 73.5, 78.1, 116.8, 122.2, 135.2, 146.5, 155.3, 160.5 and 167.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７６．１（［ＭＨ］+，４２）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＡＬ  ０４０１４  ＲＴ＝３．６３分、ピーク面積  ９７．２％
【００９７】
トランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ  ０７１９４Ａ
ＳＬＡ  ０７１９４Ａをピリジン−４−カルバルデヒド（１．１４ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．５４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ  ０７１８４Ａ（１．２１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、トランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ  ０７１９４Ａを茶褐色の油（０．２５ｇ、収率１２％）として得た。
【化４９】
2008528600.tif 000061
分子量：２４７．２９；収率：１２％；茶褐色の油
Ｒf：０．１５（ＡｃＯＥｔ＝１００）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.16-1.34 (m, 6H, CH3), 3.30-3.80 (m, 4H, CH2N), 4.60 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.22 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.06 (d, J=2.2 Hz, CH=N), 7.23 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
【００９８】
２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ  ０７１５６の調製
２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル、ＳＬＡ  ０７１５０
２−クロロイソニコチン酸（５．１０ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（１２ｍＬ）を添加した。この懸濁液を７０℃で５時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残滓をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で洗浄（１５０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル、ＳＬＡ  ０７１５０を黄色の固体（５．０６ｇ、９１％）として得た。
【化５０】
2008528600.tif 000062
分子量：１７１．５８；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：３３．０
Ｒf：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝１０：９０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.98 (s, 3H, CH3), 7.78 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J=0.6 Hz ArH), 8.55 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=0.6 Hz, ArH).
【００９９】
（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ  ０７１５２
２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（６３．３ｍＬ、６３．３０ｍｍｏｌ）を温度を−５０℃〜−７０℃の間で安定させながら、滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、室温で３時間放置した。１０％ＮＨ4Ｃｌ水溶液をゆっくり添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ、３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ、３回）、ブライン（２０ｍＬ、２回）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ  ０７１５２を黄色の油（１．９７ｇ、収率９４％）として得た。
【化５１】
2008528600.tif 000063
分子量：１４３．７１；収率：９４％；黄色の油
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝３０：７０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.95 (s broad, 1H, OH), 4.75 (s, 2H, CH2O), 7.21 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=1.2 Hz, ArH), 7.37 (d, 1H, J=1.2 Hz ArH), 8.29 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１４４．０（［ＭＨ］+，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＳＬＡ  ０７１５２  ＲＴ＝３．４５分、ピーク面積  ９９．９％
【０１００】
２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ  ０７１５６
低温温度計と２個の平衡形滴下ロートとを備えた２５０ｍＬのトリコール（ｔｒｉｃｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の二塩化オキサリル（１．２４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を充填し、この溶液をＮ2下、−７８℃にて撹拌した。第１の平衡形滴下ロートは、窒素ガスラインに接続し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ  ０７１５２（０．９４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填した。他方の平衡形滴下ロートは、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に無水ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填し、温度を−６０℃〜−７０℃の間で安定させるために、この溶液を（２５分間）滴下した。滴下後、反応溶液を２０分間、−６０℃まで加温し、次いで、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ  ０７１５２の溶液を反応器内の温度を−５０℃〜−６０℃の間に保ちながら、（５０分間）滴下し、次いで、反応混合物を３０分間、−４５℃まで加温した。滴下ロートをジクロロメタンで洗浄（５ｍＬ、２回）後、ジクロロメタン（４ｍＬ）中にトリエチルアミン（４８０μｌ、６．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填し、これを（１０分間）反応混合物に添加した後、最後に、反応フラスコを放置して、１０分間０℃まで加温した。反応溶液を１３０ｍＬの５％ＮＨ4Ｃｌ水溶液を充填した５００ｍＬの分液ロートに移した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ、３回）、合わせた有機相を１Ｍリン酸緩衝水溶液（ｐＨ＝７）で洗浄し（１００ｍＬ、４回）、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ  ０７１５６を橙色の固体（０．７４０ｇ、収率７６％）として得た。
【化５２】
2008528600.tif 000064
分子量：１４１．５７；収率：７６％；橙色の固体
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝３０：７０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 7.65 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J=1.3 Hz, ArH) 8.66 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 10.05 (s, 1H, CHO).
【０１０１】
トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１７４
ＳＬＡ  ０７１７４を２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ  ０７１５６（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．１４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２４時間撹拌した。精査の後、トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１７４を黄色の固体（０．１９ｇ、収率６６％）として得た。
【化５３】
2008528600.tif 000065
分子量：２７９．７２；収率：６６％；黄色の固体；融点（℃）：１１６．３
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.86-2.07 (m, 4H, CH2), 3.45-3.62 (m, 3H, CH2N), 3.93-4.01 (m, 1H, CH2N), 4.50 (dd, J=8.0 Hz, J=2.3 Hz, 1H, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.17 (td, 1H, J=5.1 Hz J=0.9 Hz, J=0.4 Hz, ArH), 7.29 (d, 1H, J=0.7 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 22.5, 24.4, 44.9, 45.0, 74.3, 77.3, 117.2, 119.0, 148.6, 150.4, 150.6, 153.1, 164.0.
【０１０２】
トランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ａ
ＢＡＬ  ０１０２８Ａを３−ブロモ−４−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ  ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ろ過した。蒸発後、トランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ａを白色の固体（１．２０ｇ、収率６８％）として得た。
【化５４】
2008528600.tif 000066
分子量：３２４．１７；収率：６８％；白色の固体；融点（℃）：１６０．８
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.45-3.65 (m, 3H, CH2N), 3.80-3.92 (m, 1H, CH2N), 4.60 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=6.1 Hz, CH-N), 6.30 (d, 1H, J=6.1 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.1 Hz, OCH=N), 7.30(d, 1H, J=5.0 Hz, ArH) ), 8.55 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.72 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.5, 79.6, 118.6, 121.1, 148.3, 148.8, 152.1, 155.1, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２４．１／３２６．１（［ＭＨ］+，５０／５０）、２３９．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＡＬ  ０１０２８Ａ  ＲＴ＝３．５０分、ピーク面積  ９６．８％
【０１０３】
トランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ｂ
ＢＡＬ  ０１０２８Ｂを２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ  ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−イソニコチンアルデヒド（０．７６９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。トランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ｂを白色の固体（１．２０ｇ、収率６５％）として得た。
【化５５】
2008528600.tif 000067
分子量：２７９．７２；収率：６５％；白色の固体；融点（℃）：１６２
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, CH2), 3.45-3.65 (m, 3H, CH2N), 3.82-3.93 (m, 1H, CH2N), 4.62 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=6.1 Hz, CH-N), 6.38 (d, 1H, J=6.1 Hz, CH-O), 7.08 (d, 1H, J=2.1 Hz, OCH=N), 7.33 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.52 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.59 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.4, 77.9, 120.6, 128.8, 146.6, 148.3, 149.7, 155.0, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８０．１／２８２．１（［ＭＨ］+，３９／１４）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＢＡＬ  ０１０２８Ｂ  ＲＴ＝３．４７分、ピーク面積  ９７．２％
【０１０４】
トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１５８
ＳＬＡ  ０７１５８を２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ  ０７１５６（０．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１８４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１７８（０．４１０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２時間撹拌した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１５８を黄色の固体（０．５９７ｇ、収率８４％）として得た。
【化５６】
2008528600.tif 000068
分子量：２７７．７１；収率：８４％；黄色の固体；融点（℃）：９０．２
Ｒf：０．１０（ＥｔＯＡｃ）
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.26-4.37 (m, 3H, CH2N), 4.48-4.52 (dd, 1H, J=2.3 Hz, J=8.0 Hz, CH-N), 4.75-4.85 (m, 1H, CH2N), 5.80-5.95 (m, 2H, CH=CH), 6.20 (d, 1H, J=8 Hz, CH-O), 7.02 (d, J=2.3 Hz, CH=N), 7.17 (td, 1H, J=5.1 Hz, J=0.8 Hz, J=0.6 Hz, ArH), 7.30 (t, 1H, J=0.6 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 53.4, 53.9, 75.8, 78.9, 118.9, 120.7, 125.2, 125.4, 150.3, 151.9, 152.3, 154.
【０１０５】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１８０
ＳＬＡ  ０７１５８をピリジン−４−カルバルデヒド（０．２９３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１７８（０．３０１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２時間撹拌した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１８０を黄色の油（０．２８４ｇ、収率５３％）として得た。
【化５７】
2008528600.tif 000069
分子量：２４３．２６；収率：５３％；黄色の油
Ｒf：０．１５（ＡｃＯＥｔ）
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.28-4.33 (m, 3H, CH2N), 4.52-4.56 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 4.73-4.82 (m, 1H, CH2N), 5.80-5.93(m, 2H, CH=CH), 6.18 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.08 (d, J=2.2 Hz, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.59 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 53.6, 53.9, 75.8, 79.7, 120.2, 125.3, 125.6, 148.7, 150.5, 155.3, 166.1.
【０１０６】
化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４８、化合物４９および化合物５０の調製
オキサゾリンの酸加水分解のための一般的な方法：方法Ｅ：
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０
メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ｂ（０．９３２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）に、３７％塩酸（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を２．２５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０を白色の固体（１．１０ｇ、収率９４％）として得た。
【化５８】
2008528600.tif 000070
分子量：３０８．２；収率：９４％；白色の固体；融点（℃）：１２３．４
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.65-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 2.82-3.11 (m, 1H, -CH2N), 3.30-3.57 (m, 2H, CH2N), 3.57-3.77 (m, 1H, CH2N), 4.54 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-N), 5.38 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-O), 8.15 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=5.0 Hz, ArH), 8.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.96 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.9, 47.7, 48.2, 58.1, 69.6, 128.7, 141.5, 141.6, 143.1, 146.5, 165.4.
【０１０７】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１
化合物２１をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１１０Ｂ（０．４４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で２．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１を黄色の固体（０．４４ｇ、収率８４％）として得た。
【化５９】
2008528600.tif 000071
分子量：３０８．２８；収率：８４％；黄色の固体
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.75-2.01 (m, 4H, 2xCH2), 3.10-3.22 (m, 1H, CH2N), 3.39-3.60 (m, 2H, CH2N), 3.63-3.75 (m, 1H, CH2N), 4.71 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-N), 5.55 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-O), 8.05 (t, 1H, J=6.4 Hz, ArH), 8.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.61 (t, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.84 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH).
【０１０８】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２
化合物２２をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９（０．７５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．０時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を白色の固体（０．９３５ｇ、収率９９％）として得た。
【化６０】
2008528600.tif 000072
分子量：３０８．２８；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１１７．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.75-2.03 (m, 4H, 2xCH2), 2.93-3.08 (m, 1H, CHN), 3.32-3.75 (m, 3H, 2xCH2), 4.54 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH). 
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２３６．１（［ＭＨ］+，１７）、２１９（２５）、１４８（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２  ＲＴ＝０．８分、ピーク面積  ９６．３％
【０１０９】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３
化合物２３をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ａ（０．４８６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３を白色の固体（０．４８０ｇ、収率８９．５％）として得た。
【化６１】
2008528600.tif 000073
分子量：２７６．７；収率：８９．５％；白色の固体；融点（℃）：２２７．４
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.47-1.88 (m, 4H, 2xCH2), 2.31-2.46 (m, 1H, CH2N), 3.18-3.46 (m, 3H, CH2N), 4.16 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-N), 4.97 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-O), 7.14 (dd, 1H, J=4.9 Hz, J=1.1 Hz, ArH), 7.40-7.50 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.2, 70.6, 124.1, 127.1, 127.7, 142.3, 166.3.
【０１１０】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２４
化合物２４をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｂ（０．６７７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２４を白色の固体（０．６３０ｇ、収率８４．５％）として得た。
【化６２】
2008528600.tif 000074
分子量：２７６．７；収率：８４．５％；白色の固体；融点（℃）：１８３．２
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 2.36-2.48 (m, 1H, CH2N), 3.20-3.48 (m, 3H, CH2N), 4.18 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 5.14 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-O), 7.00-7.08 (m, 2H, ArH), 7.45 (dd, 1H, J=4.9 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.8, 47.3, 47.7, 59.6, 70.5, 126.3, 127.0, 128.2, 144.5, 166.1.
【０１１１】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５
化合物２５をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｃ（０．５５８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５を淡黄色の固体（０．５３２ｇ、収率７６．５％）として得た。
【化６３】
2008528600.tif 000075
分子量：２７６．７；収率：７６．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１４５．８
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.75-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.05-3.17 (m, 1H, -CH2N), 3.36-3.58 (m, 2H, CH2N), 3.58-3.70 (m, 1H, CH2N), 4.67 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-N), 5.49 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-O), 7.84 (d, 1H, J=3.4 Hz ArH), 7.99 (d, 1H, J=3.4 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 27.0, 47.7, 48.0, 57.5, 69.9, 123.6, 142.1, 165.3, 173.3.
【０１１２】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２６
化合物２６をトランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１２４Ｄ（１．０５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２６を白色の固体（０．９７０ｇ、収率８５％）として得た。
【化６４】
2008528600.tif 000076
分子量：３２６．８４；収率：８５％；白色の固体；融点（℃）：２０７．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.92-1.09 (m, 2H, 2xCH2), 1.42-1.60 (m, 2H, 2xCH2), 1.83-1.98 (m, 1H, CH2N), 2.76-2.91 (m, 1H, CH2N), 3.06-3.25 (m, 2H, -CH2N), 4.30 (d, 1H, J=9.5 Hz, CH-N), 5.29 (d, 1H, J=9.5 Hz, CH-O), 7.35-7.43 (m, 2H, ArH), 7.78-7.89 (m, 2H, ArH), 7.90-7.97 (m, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.5, 26.4, 47.3, 47.4, 59.0, 69.5, 123.1, 124.0, 125.4, 126.1, 126.8, 136.6, 138.3, 141.9, 166.1.
【０１１３】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２７
化合物２７をトランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｂ（０．８００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２７を白色の固体（０．７３８ｇ、収率８３％）として得た。
【化６５】
2008528600.tif 000077
分子量：２６０．７２；収率：８３％；白色の固体；融点（℃）：２１８．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62-1.95 (m, 4H, 2xCH2), 2.82-2.95 (m, 1H, CH2N), 3.22-3.38 (m, 1H, CH2N), 3.39-3.55 (m, 2H, CH2N), 4.19 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-N), 4.90 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-O), 6.49 (m, 1H, ArH), 7.52-7.57 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.7, 47.4, 48.0, 58.7, 67.2, 109.8, 125.9, 142.0, 145.2, 166.3.
【０１１４】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２８
化合物２８をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｃ（０．７４５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２８を白色の固体（０．７０６ｇ、収率８７％）として得た。
【化６６】
2008528600.tif 000078
分子量：３２０．８１；収率：８７％；白色の固体；融点（℃）：１７３．８
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.93-1.10 (m, 1H, CH2), 1.20-1.37 (m, 1H, CH2), 1.44-1.71 (m, 2H, CH2), 1.99-2.10 (m, 1H, CH2N), 3.11-3.26 (m, 2H, CH2N), 3.31-3.41 (m, 1H, CH2N), 4.23 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 5.06 (d, 1H, J=9.1Hz, CH-O), 7.50-7.63 (m, 3H, ArH), 7.87-7.97 (m, 4H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.6, 26.3, 47.2, 47.5, 59.4, 74.3, 125.1, 126.9, 127.7, 127.8,128.8, 129.0, 129.4, 134.5, 135.0, 138.0, 166.4.
【０１１５】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２９
化合物２９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３０Ｄ（０．７９４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２９を白色の固体（０．７６８ｇ、収率８９％）として得た。
【化６７】
2008528600.tif 000079
分子量：３２０．８１；収率：８９％；白色の固体；融点（℃）：１７７．８
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.71-0.91 (m, 2H, CH2), 1.29-1.51 (m, 3H, CH2), 2.54-2.67 (m, 1H, CH2N), 2.88-3.02 (m, 1H, CH2N), 3.02-3.16 (m, 1H, CH2N), 4.27 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-N), 5.67 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-O), 7.50-7.61 (m, 3H, ArH), 7.90-7.98 (m, 3H, ArH), 8.08-8.14 (m, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.4, 26.2, 47.1, 47.3, 59.5, 70.3, 124.0, 126.5 (2xC), 127.2, 127.4, 129.9, 130.4, 132.1, 135.0, 137.1, 166.1.
【０１１６】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３０
化合物３０をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｂ（０．９２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３０を黄色の固体（１．０９８ｇ、収率９８％）として得た。
【化６８】
2008528600.tif 000080
分子量：３５８．２６；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）：１３１．５
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.69-2.07 (m, 4H, CH2), 3.16-3.34 (m, 3H, CH2), 3.37-3.60 (m, 2H, CH2N), 3.77-3.88 (m, 1H, CH2-N), 5.85 (d, 1H, J=4.9 Hz, CH-O), 8.03 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.17-8.30 (m, 2H, ArH), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.56 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 9.25 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), not seen under H2O (d, 1H, CH-NH2).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 27.0, 47.9, 48.2, 57.3, 70.3, 121.5, 122.5, 130.4, 130.5, 131.5, 136.5, 140.2, 148.5, 157.8, 164.8.
【０１１７】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３１
化合物３１をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｃ（０．５９７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．４ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３１を灰白色の固体（０．７１６ｇ、収率９９％）として得た。
【化６９】
2008528600.tif 000081
分子量：３５８．２７；収率：９９％；灰白色の固体；融点（℃）：１５８．５
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.04-1.32 (m, 2H, CH2), 1.51-1.72 (m, 2H, CH2), 2.05-2.20 (m, 1H, CH2N), 2.68-2.80 (m, 1H, CH2N), 3.20-2.47 (m, 1H, CH2N), 4.57 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-NH2), 5.99 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-OH), 8.09 (t, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.27 (t, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.45 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.55 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH), 9.35 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.6, 26.5, 47.5, 48.0, 58.2, 69.1, 122.3, 122.6, 125.9, 127.7, 131.7, 136.7, 138.9, 146.1, 159.4, 165.2.
【０１１８】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物３２
化合物３２をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１６（０．９０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物３２を白色の固体（２４０ｍｇ、収率２０．０％）として得た。
【化７０】
2008528600.tif 000082
分子量：３４９．８１；収率：２０．０％；白色の固体；融点（℃）：２０３．２
1H NMR (CD3OD, δ): 1.78-2.09 (m, 4H, CH2), 3.35-3.58 (m, 2H, CH2N), 3.58-3.80 (m, 2H, CH2N), 5.28 (d, 1H, J=4 Hz, CH-N), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz, CH-O), 8.00 (t, 2H, J=7.1 Hz, ArH) ), 8.18 (t, 1H, J=6.9 Hz, ArH), 8.26 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 9.18 (s, 1H, CHO), 9.26 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.1, 27.0, 47.5, 48.3, 55.5, 71.2, 121.4, 129.9, 130.6, 131.5, 136.2, 137.3, 138.5, 145.3, 145.8, 163.4, 168.7.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１４（［ＭＨ］+，５０）、１５８．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物３２  ＲＴ＝３．３６分、ピーク面積  ９９．９％
【０１１９】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３３
化合物３３をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１６（０．９１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３３を白色の固体（６７８ｍｇ、収率５５％）として得た。
【化７１】
2008528600.tif 000083
分子量：３５８．２６；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１９０．９
1H NMR (CD3OD, δ): 1.57-1.80 (m, 2H, CH2), 1.80-1.99 (m, 2H, CH2), 3.01-3.20 (m, 1H, CH2N), 3.35-3.61(m, 2H, CH2N), 3.61-3.82(m, 1H, CH2N), 4.70 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-N), 5.58 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-O), 7.96-8.11 (m, 1H, ArH), 8.18-8.29 (m, 1H, ArH), 8.29-8.38 (m, 1H, ArH), 8.38-8.49 (m, 1H, ArH), 9.28 (s, 1H, ArH), 9.34 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.9, 47.8, 48.3, 58.2, 69.8, 121.8, 130.0, 130.8, 131.9, 135.4, 136.9, 139.3, 145.1, 146.2, 165.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８６．２（［ＭＨ］+，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物３３  ＲＴ＝３．１５分、ピーク面積  ９７．０％
【０１２０】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３４
化合物３４をトランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１５８（０．５９７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３４を淡黄色の固体（０．６５６ｍｇ、収率９１％）として得た。
【化７２】
2008528600.tif 000084
分子量：３４０．６３；収率：９１％；淡黄色の固体；融点（℃）：１９６．２
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.45-3.50 (m, 1H, CH2N), 4.04-4.15 (m, 1H, CH2N), 4.22-4.36 (m, 3H, CH2N & CHNH2), 5.05 (d, 1H, J=7.1 Hz, -CHO), 5.71 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH=CH), 5.84 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH=CH), 7.47 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 8.39 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 54.3, 54.5, 58.2, 71.7, 122.0, 123.5, 125.7, 126.3, 151.0, 152.8, 154.0, 165.8.
【０１２１】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３５
化合物３５をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２２Ａ（０．３３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３５を黄色の固体（０．３７５ｇ、収率９１％）として得た。
【化７３】
2008528600.tif 000085
分子量：３２２．３１；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：１４５
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.05-1.17 (m, 1H, CH2) 1.28-1.65 (m, 5H, CH2), 2.75-3.00 (m, 1H, CH2N), 3.10-3.22 (m, 1H, CH2N), 3.23-3.38 (m, 1H, CH2N), 3.53-3.65 (m, 1H, CH2N), 4.68 (d, 1H, J=5.8 Hz, CHNH2), 5.14 (d, 1H, J=5.8 Hz, CHO), 8.06 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH).
【０１２２】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（モルホリン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３６
化合物３６をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ａ（０．１４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（モルホリン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３６を淡黄色の固体（０．１４３ｇ、収率８９％）として得た。
【化７４】
2008528600.tif 000086
分子量：２８７．７８；収率：８９％；淡黄色の固体；融点（℃）：１１５．９
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.32-3.82 (m, 8H, 4xCH2), 5.41 (d, 1H, J=5.0 Hz, CHO-), 8.28 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), CHNH2 not seen.
【０１２３】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物３７
化合物３７をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１２４Ｂ（０．３１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物３７を黄色の固体（０．３０３ｇ、収率７１％）として得た。
【化７５】
2008528600.tif 000087
分子量：３５９．８；収率：７１％；黄色の固体；融点（℃）：２０１．４
Ｒf：０．２０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.31-3.48 (m, 4H, 2xCH2), 3.63-3.90 (m, 2H, CH2N), 4.00-4.35 (m, 2H, CH2N), 5.15 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHNH2), 5.58 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHO), 8.38 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 9.04 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH).
【０１２４】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３８
化合物３８をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０７１３２（０．９２６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．１ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３８を淡黄色の固体（１．１ｇ、収率９９％）として得た。
【化７６】
2008528600.tif 000088
分子量：３４０．３５；収率：９９％；淡黄色の固体；融点（℃）：２００．６
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.42-2.52 (m, 1H, CH2), 2.53-2.70 (m, 1H, CH2), 2.70-2.90 (m, 2H, CH2), 3.45-3.71 (m, 2H, CH2N), 3.87-4.00 (m, 1H, CH2N), 4.18-4.28 (m, 1H, CH2N), 5.44 (d, 1H, J=5.1 Hz, CHO), 8.34 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 9.03 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), -CHNH2 not seen (under H2O).
13C-NMR (CD3OD, δ): 27.9, 28.7, 46.6, 50.0, 56.0, 71.3, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.3, 165.7.
【０１２５】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３９
化合物３９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１８０（０．２７６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２．５時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３９を白色の固体（３４３ｍｇ、収率９９％）として得た。
【化７７】
2008528600.tif 000089
分子量：３０６．２７；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１８６．３
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.91-4.02 (m, 1H, CH-NH2), 4.09-4.21(m, 1H, CH2), 4.27-4.41 (m, 1H, CH2), 4.44-4.59 (m, 1H, CH2), 4.55 (d, 1H, J=5.7 Hz, CH2N), 5.46 (d, 1H, J=5.7 Hz, CHO), 5.80-5.90 (m, 2H, CH=CH), 8.24 (d, 1H, J=6.3 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 54.6, 54.7, 57.6, 71.0, 125.9, 126.4, 126.8 (2xC), 143.1 (2xC), 161.6, 165.5.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３４．１（［ＭＨ］+，５）、１３７．１（１００）
【０１２６】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド二塩酸塩、化合物４０
化合物４０をトランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド  ジエチルアミド、ＳＬＡ  ０７１９４Ａ（２５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド二塩酸塩、化合物４０を淡黄色の固体（２１２ｍｇ、収率６７％）として得た。
【化７８】
2008528600.tif 000090
分子量：３１０．３０；収率：６７％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５９．６℃
Ｒf：０．１０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.01-1.12 (m, 6H, 2xCH3), 3.01-3.31 (m, 3H, CH2), 3.40-3.52 (m, 1H, CH2), 4.64 (d, 1H, J=6.8 Hz, CHN), 5.31 (d, 1H, J=6.8 Hz, CHO), 8.22 (d, 1H, J=6.4 Hz, ArH), 8.94 (d, 1H, J=6.4 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 12.9, 14.4, 42.1, 43.4, 55.9, 72.1, 126.9 (2xC), 143.3 (2xC), 161.5, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３８．１（［ＭＨ］+，５）、１３７．１（１００）
【０１２７】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４１
化合物４１をトランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０７１７４（０．１７９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４１を淡黄色の固体（２１２ｍｇ、６７（１４２ｍｇ、収率６５％）として得た。
【化７９】
2008528600.tif 000091
分子量：３４２．６５；収率：６５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８４．３
Ｒf：０．１５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.50-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 2.50-2.61 (m, 1H, CH2N), 3.25-3.38 (m, 1H, CH2N), 3.40-3.53 (m, 2H, CH2N), 4.26 (d, 1H, J=7.7 Hz, CHN), 4.99 (d, 1H, J=7.7 Hz, CHO), 7.45 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 8.41 (d, 1H, J=4.9 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.7, 47.5, 48.0, 58.4, 71.9, 122.0, 123.5, 151.1, 152.7, 154.0, 165.7.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７０．１／２７２．１（［ＭＨ］+，４０／１３）、１７１．０／１７２．０（１００／３２）
【０１２８】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４２
化合物４２をトランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ａ（１．１４１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４２を白色の固体（６６７ｍｇ、収率４９％）として得た。
【化８０】
2008528600.tif 000092
分子量：３８７．１０；収率：４９．０％；白色の固体；融点（℃）：２１６．３
1H NMR (CD3OD, δ): 1.73-1.99 (m, 4H, 2xCH2), 3.01-3.05 (m, 1H, CH2N), 3.44-3.51(m, 2H, CH2N), 3.60-3.73(m, 1H, CH2N), 4.60 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-N), 5.54 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-O), 8.26 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH) ), 8.86 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH), 9.10 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 27.1, 56.4, 70.1, 122.7, 127.6, 145.1, 148.4, 156.8, 165.0, 2xC not seen.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１４．１／３１６．１（［ＭＨ］+，３５／３５）、２１５．０／２１７（５０／５０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物４２  ＲＴ＝３．０８分、ピーク面積  ９２．８％
【０１２９】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４３
化合物４３をトランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０２８Ｂ（０．９２５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で２時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４３を白色の固体（５９９ｍｇ、収率５３％）として得た。
【化８１】
2008528600.tif 000093
分子量：３４２．６５；収率：５３％；白色の固体；融点（℃）：２１４．０
1H NMR (CD3OD, δ): 1.75-2.02 (m, 4H, 2xCH2), 3.13-3.25 (m, 1H, CH2N), 3.39-3.62(m, 2H, CH2N), 3.65-3.80 (m, 1H, CH2N), 4.66 (d, 1H, J=4.5 Hz, CH-N), 5.66 (d, 1H, J=4.6 Hz, CH-O), 8.40 (d, 1H, J=5.8 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.8 Hz, ArH), 9.13 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.3, 25.6, 46.6, 46.8, 54.6, 66.5, 126.5, 132.4, 141.7, 142.9, 155.6, 163.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７０／２７２（［ＭＨ］+，３３／１１）、１７１／１７３（１００／３２）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物４３  ＲＴ＝２．８０分、ピーク面積  ９７．２％
【０１３０】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＢＡＬ  ０１０６０
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に、ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、化合物５８をＫ2ＣＯ3、ＣＨ2Ｃｌ2で処理して得た遊離の塩基）を含む溶液に、ＭＣＰＢＡ（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＢＡＬ  ０１０６０を白色の固体（２９２ｍｇ、収率９４％）として得た。
【化８２】
2008528600.tif 000094
分子量：３８５．４１；収率：９４％；白色の固体
1H NMR CDCl3, δ): 1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.53 (m, 3H, CH2N), 3.54-3.68 (m, 1H, CH2N), 4.65 (dd, 1H, J=9.6 Hz, J=2.0 Hz, CH-N), 4.90-5.12 (m, 3H, CH2O & OH), 5.20 (d, 1H, J=1.9 Hz, CH-O), 5.83 (d, 1H, J=9.6 Hz, NH), 7.20-7.40 (m, 7H, ArH), 8.08 (d, 2H, J=7.1 Hz, ArH).
【０１３１】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩、化合物４４
［２−ヒドロキシ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、ＢＡＬ  ０１０６０（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を１００℃で０．７５時間撹拌した。残滓を濃縮した後、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０に溶解して、還流しながら加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中で粉砕し、ろ過して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩、化合物４４（６５ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。
【化８３】
2008528600.tif 000095
分子量：２８７．７４；収率：３３％；白色の固体；融点（℃）：１７８．５
1H NMR (D2O, δ): 1.55-1.93 (m, 4H, 2xCH2), 2.65-3.80 (m, 1H, CH2N), 3.22-3.56 (m, 3H, CH2N), 4.43 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-N), 5.19 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.69 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH), 8.39 (d, 2H, J=6.9 Hz, ArH).
13C-NMR (D2O, δ): 24.1, 25.8, 47.3, 48.0, 57.4, 70.5, 125.7 (2xC), 139.9 (2xC), 143.7, 165.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．１（［ＭＨ］+，１８）、１２０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物４４  ＲＴ＝０．８分、ピーク面積  ９９．９％
【０１３２】
ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４５
メタノール（２５ｍＬ）中で、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．２４５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１９時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタンと水とに分配した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＝１０）で塩基化した。有機層をさらなるジクロロメタン抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：０５）によって精製した。ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＳＬＡ  ０７１４０を黄色の油（１８７ｍｇ、４４％）として得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＳＬＡ  ０７１４０（０．１４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ2Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．３Ｍ）４ｍＬを注射器を介して滴下した。反応混合物を０度で０．５時間撹拌した。沈殿をろ過した後、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４５を白色の固体（０．０７７ｇ、収率４３％）として得た。
【化８４】
2008528600.tif 000096
分子量：３３６．３４；収率：４３％；白色の固体；融点（℃）：２０１．０
1H-NMR (CD3OD, δ: 1.48-1.64 (m, 2H, CH2), 1.65-1.83 (m, 2H, CH2), 2.60-2.72 (m, 1H, CH2N), 3.15-3.33 (m, 1H, CH2), 3.30-3.52 (m, 2H, CH2), 4.60 (d, 1H, J=8.4 Hz, CHNH2), 5. 41 (d, 1H, .1=8.4 Hz, CHO), 8.10 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
【０１３３】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６
テトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．８６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．６４ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を２回に分けて、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ、６当量）をゆっくり滴下することによって、反応を止めた。黄色の沈殿をろ過した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を取り出し、さらなる酢酸エチル抽出液（２００ｍＬ、４回）と合わせ、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９４：０５：０１）によって精製した。蒸発および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６を淡黄色の固体（０．０７５ｇ、収率１２％）として得た。
【化８５】
2008528600.tif 000097
分子量：２２１．３０；収率：１２％；淡黄色の固体
Ｒf：０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ3＝９０：０８：０２）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.30-2.80 (m, 6H, 3xCH2N), 3.14-3.19 (m, 1H, CHNH2), 4.68 (d, 1H, J=3.0 Hz, CHO), 7.30 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.55 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.5 (2xC), 54.1, 54.7 (2xC), 60.1, 74.5, 121.4 (2xC), 149.5 (2xC), 152.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２２２．１（［ＭＨ］+，１００）、２０５．０（８０）、１８９．０（４５）、１５１．０（７０）、１３４．０（４２）、１２１．９（１００）、１０７．９（４０）
【０１３４】
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４８
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１４（０．４６５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（３７％、０．３ｍＬ）を室温で注射器を介して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。残滓を濃縮した後、最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで沈殿させた後、ろ過して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４８を白色の固体（１０３ｍｇ、収率１８．０％）として得た。
【化８６】
2008528600.tif 000098
分子量：３３８．２３；収率：１８．０％；白色の固体；融点（℃）：１７１．５
1H NMR (CD3OD, δ): 1.85-2.10 (m, 4H, CH2), 3.30-3.82 (m, 4H, CH2N), 4.26 (s, 3H, OCH3), 4.60 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH-N), 5.45 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH-O), 7.39 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=7.3, ArH), 8.32 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=7.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 27.1, 47.8, 47.9, 56.4, 56.7, 66.0, 119.2, 125.6, 141.5, 143.9, 160.6, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６６．２（［ＭＨ］+，３０）、２４８．２．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物４８  ＲＴ＝３．３１分、ピーク面積  ９７．９％
【０１３５】
３−（ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩、化合物４９
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ  ０１０１４（０．６８４ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（３７％、０．６ｍＬ）を室温で注射器を介して添加した。混合物を還流しながら、２２時間撹拌した。残滓を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過して、淡黄色の固体である、３−（ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩、化合物４９を得た（１３６ｍｇ、収率１９．０％）。
【化８７】
2008528600.tif 000099
分子量：２８７．７４；収率：１９．０％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８０
1H NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.09 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.80 (m, 4H, 2xCH2N), 4.63 (s, 1H, CH-N), 5.17 (s, 1H, CH-O), 6.56 (t, 1H, ArH) ), 7.5 (d, 1H, J=6.1 Hz, ArH), 7.86 (d, 1H, J=6.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．１（［ＭＨ］+，１８）、１６３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物４９  ＲＴ＝１．１３分、ピーク面積  ８４．０％
【０１３６】
化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５、化合物５６および化合物５７の調製
一般的な手順：
方法Ｆ：
ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ＴＥＡ（０．１８５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、引き続き撹拌しながら、氷浴中で冷却した。塩化アシル（０．４８４ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に放置後、１６時間撹拌し、Ｈ2Ｏに分配し（４ｍＬ、３回）、ブライン（４ｍＬ、３回）、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、４ｍＬ、３回）で洗浄後、有機層を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（０．３ｇ）に吸着させた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜８％［ｖ／ｖ］に変化させて単離した。得られた固体をエタノール（１ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．８Ｍ、１ｍＬ）を添加した。揮発分を蒸発させて、対応する塩酸塩を得た。
【０１３７】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘキサンアミド塩酸塩、化合物５１
化合物を塩化ヘキサノイル（５９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘキサンアミド塩酸塩、化合物５１を灰白色の固体（５６ｍｇ、収率３４％）として得た。
【化８８】
2008528600.tif 000100
分子量：３６９．８９；収率：３４％；灰白色の固体；融点（℃）：１８２．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.84 (t, 3H, J=6.7, CH3), 1.10-1.32 (m, 4H, CH2), 1.35-1.50 (m, 2H, CH2), 1.80-2.00 (m, 4H, CH2), 2.05-2.30 (m, 2H, CH2), 3.35-3.45 (m, 2H, CH2), 3.50-3.65 (m, 2H, CH2), 5.09 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.38 (d, 1H, J=3.7 Hz, O-CH), 8.14 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.80 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：３３４．２（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２１４ｎｍ、化合物５１  ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積  ９９．０％
【０１３８】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘプタンアミド塩酸塩、化合物５２
化合物を塩化ヘプタノイル（７２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘプタンアミド塩酸塩、化合物５２を灰白色の固体（１９２ｍｇ、収率６６％）として得た。
【化８９】
2008528600.tif 000101
分子量：３８３．９１；収率：６６％；灰白色の固体；融点（℃）：１８７．１
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.88 (t, 3H, J=3.7 Hz, CH3), 1.15-1.37 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 1.85-2.02 (m, 4H, CH2), 1.18-2.27 (m, 2H, CH2), 3.37-3.50 ( m, 2H, N-CH2), 3.55-3.70 (m, 2H, NCH2), 5.14 (d, 1H, N-CH), 5.42 (d, 1H, O-CH), 8.19 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.83 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.4, 23.6, 25.0, 26.7, 27.0, 29.9, 32.6, 36.4, 47.5, ,56.7, 72.6, 126.6, 142.0, 164.5, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４８．２（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５２  ＲＴ＝４．１０分、ピーク面積  ９９．０％
【０１３９】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド塩酸塩、化合物５３
化合物を塩化オクタノイル（７８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド塩酸塩、化合物５３を灰白色の固体（１３１ｍｇ、収率７５％）として得た。
【化９０】
2008528600.tif 000102
分子量：３９７．９４；収率：７５％；灰白色の固体；融点（℃）：１８５．９
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.91 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH3), 1.12-1.37 (m, 8H, CH2), 1.40-1.52 (m, 2H, CH2), 1.81 (m, 4H, CH2), 2.12-2.25 (m, 2H, CH2), 3.40-3.52 (m, 2H, N-CH2), 3.55-3.65 (m, 2H, N-CH2), 5.14 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.43 (d, 1H, J=3.7 Hz, OCH), 8.19 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.4, 23.7, 24.9, 25.0, 25.5, 26.8, 27.0, 30.1, 30.2, 32.8, 34.3, 36.5, 47.5, 56.8, 71.6, 72.6, 126.7, 126.9, 142.1, 143.7, 164.5, 169.2, 176.0.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６２．２（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５３  ＲＴ＝４．３７分、ピーク面積  ９９．０％
【０１４０】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミトアミド塩酸塩、化合物５４
化合物を塩化パルミトイル（１３３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミトアミド塩酸塩、化合物５４を灰白色の固体（１０５ｍｇ、収率４７％）として得た。
【化９１】
2008528600.tif 000103
分子量：５１０．１５；収率：４７％；灰白色の固体；融点（℃）：１８５．９
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.92 (t, 3H, CH3), 1.18-1.42 (m, 24H, CH2), 1.42-1.58 (m, 2H, CH2), 1.85 (m, 4H, CH2), 2.15 (m, 2H, CH2), 3.41-3.50 (m, 2H, CH2), 3.50-3.68 (m, 2H, CH2), 5.14 (d, 1H, J=3.5 Hz, N-CH), 5.42 (d, 1H, J=3.5 Hz, O-CH), 8.18 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.82 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.8, 33.1, 36.4, 47.5, 56.8, 72.6, 126.6, 142.1, 164.5, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４７４．２（［ＭＨ］+，４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５４  ＲＴ＝６．３６分、ピーク面積  ９７．０％
【０１４１】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、化合物５５
化合物を塩化ベンゾイル（１４１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、化合物５５を灰白色の固体（６７ｍｇ、収率３４％）として得た。
【化９２】
2008528600.tif 000104
分子量：３７５．８５；収率：３４％；灰白色の固体；融点（℃）：２１２
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.69-1.91 (m, 4H, CH2), 3.25-3.40 (m, 2H, N-CH2), 3.40-3.58 (m, 2H, N-CH2), 5.22 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.43 (d, 1H, J=3.5 Hz, O-CH), 7.32 (t, 2H, J=7.8 Hz, ArH), 7.40 (t, 1H, J=6.9 Hz, ArH), 7.63 (d, 2H, J=7.1 Hz, ArH), 8.08 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.66 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.1, 47.6, 57.6, 72.7, 126.6, 128.4, 129.7, 133.3, 134.4, 142.1, 164.5, 169.0, 169.7.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４０．２（［ＭＨ］+，５）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５５  ＲＴ＝３．６６分、ピーク面積  ９９．０％
【０１４２】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩、化合物５６
化合物を塩化４−メトキシベンゾイル（８２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩、化合物５６を灰白色の固体（１０５ｍｇ、収率５８％）として得た。
【化９３】
2008528600.tif 000105
分子量：４０５．８７；収率：５８％；灰白色の固体；融点（℃）：２０５．３（分解）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, CH2), 3.45-3.55 (m, 2H, CH2-N), 3.60-3.70 (m, 2H, NCH2), 3.86 (s, 3H, O-CH3), 5.35 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.56 (d, 1H, J=3.6 Hz, O-CH), 6.99 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=1.9 Hz), 7.76 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=1.9 Hz, ArH), 8.21 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.1, 47.6, 56.0, 57.5, 72.7, 114.9, 115.2, 126.3, 126.6, 130.4, 133.7, 142.1, 164.4, 164.5, 169.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３７０．２（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５６  ＲＴ＝３．７６分、ピーク面積  ９９％
【０１４３】
３，４−ジクロロ−Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド、化合物５７
化合物を塩化３，４−ジクロロベンゾイル（１０１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。３，４−ジクロロ−Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド、化合物５７を灰白色の固体（９２ｍｇ、収率５５％）として得た。
【化９４】
2008528600.tif 000106
分子量：４４４．７４；収率：５５％；灰白色の固体；融点（℃）：３１９．５（分解）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.05 (m, 4H, CH2), 3.40-3.70 (m, 4H, N-CH2), 5.33 (d, 1H, J=3.9 Hz, N-CH), 5.55 (d, 1H, J=4.0 Hz, O-CH), 7.61-7.75 (m, 2H, ArH), 7.96 (d, 1H, J=1.5 Hz, ArH), 8.22 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.0, 57.8, 72.6, 126.6, 128.3, 130.7, 131.9, 133.8, 134.7, 137.2, 142.2, 164.3, 167.2, 168.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４０８．０、（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５７  ＲＴ＝４．２８分、ピーク面積  ９９．９％
【０１４４】
化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９の調製
一般的な手順：
方法Ｇ（ＣＨ2Ｃｌ2中）：
＋４℃で１０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（２００μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、および非常にゆっくり３ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の酸塩化物を添加した。混合物を窒素下で、室温で一晩撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。０℃でジエチルエーテル中の０．３Ｍ  ＨＣｌを用いて、ＭｅＯＨ中に、塩酸塩を得て、溶媒の蒸発および乾燥後、アシル化化合物を得た。
【０１４５】
方法Ｈ（ＭｅＯＨ中）：
３ｍＬのＭｅＯＨ中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（１８０μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（またはケトン）を添加した。混合物を窒素下で、室温で一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮを添加した。２０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨまたはＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）によって精製した。０℃でジエチルエーテル中の０．３Ｍ  ＨＣｌを用いて、ＭｅＯＨ中に、塩酸塩を得て、溶媒の蒸発および乾燥後、アルキル化化合物を得た。
【０１４６】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩、化合物５８
化合物をベンジルクロロホルマート（９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｇにしたがって調製した。精査して、ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩、化合物５８を白色の固体（９０ｍｇ、収率４６％）として得た。
【化９５】
2008528600.tif 000107
分子量：４０５．９；収率：４６．０％；白色の固体；融点（℃）：１８５．３
Ｒf：０．３８（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.87-2.03 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.48 (m, 2H, CH2N), 3.56-3.62 (m, 2H, CH2N), 4.85-5.04 (m, 3H, CH2O, CHO), 5.39 (d, 1H, J=2.8 Hz, NH), 7.26-7.36 (m, 5H, ArH), 8.12 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.0, 47.5, 48.0, 58.8, 67.9, 72.7, 126.6 (2xC), 129.1, 129.2, 129.5, 138.1, 141.9 (2xC), 158.1, 164.4, 169.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３７０．１（［ＭＨ］+，１５）、２１９．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５８  ＲＴ＝４．１０分、ピーク面積  ９９．８％
【０１４７】
Ｎ−（ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）デカンアミド塩酸塩、化合物５９
化合物を塩化デカノイル（１１１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｇにしたがって調製した。精査して、Ｎ−（ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）デカンアミド塩酸塩、化合物５９を白色の固体（１１５ｍｇ、収率５５％）として得た。
【化９６】
2008528600.tif 000108
分子量：４２５．９９；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１８４．８
Ｒf：０．２２（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH3), 1.26-1.34 (m, 12H, 6xCH2), 1.42-1.50 (m, 2H, CH2), 1.86-1.98 (m, 4H, 2xCH2), 2.13-2.20 (m, 2H, CH2CO), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2N), 3.52-3.61 (m, 2H, CH2N), 5.12 (d, 1H, J=3.8 Hz, CH), 5.40 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH), 8.16 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.6, 33.0, 36.5, 47.5, 56.8, 72.6, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 164.4, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９０．１（［ＭＨ］+，２０）、２１９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物５９  ＲＴ＝４．９分、ピーク面積  ９９．５％
【０１４８】
ＤＬ−トレオ−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６０
化合物をベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６０を白色の固体（１１４ｍｇ、収率４６％）として得た。
【化９７】
2008528600.tif 000109
分子量：３９８．３３；収率：４６％；白色の固体；融点（℃）：１３１．５
Ｒf：０．６０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.35-1.72 (m, 4H, 2xCH2), 2.10-2.18 (m, 1H, CH2N), 2.78-2.86 (m, 1H, CH2N), 3.18-3.24 (m, 2H, CH2N), 4.22 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH), 4.26-4.36 (m, 2H, CH2N), 5.18 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH), 7.43-7.51 (m, 5H, BzH), 7.86 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.3, 47.3, 47.9, 51.4, 63.9, 72.4, 126.2, 130.3, 131.0, 131.4, 131.5, 148.9, 156.1, 163.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２６．１（［ＭＨ］+，１００）、２２７．０（８０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６０  ＲＴ＝４．３０分、ピーク面積  ９８．２％
【０１４９】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６１
化合物をパラホルムアルデヒド（２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６１を淡黄色の固体（２８ｍｇ、収率１３％）として得た。
【化９８】
2008528600.tif 000110
分子量：３２２．２３；収率：１３％；淡黄色の固体
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.61 (s, 1H, CH3), 2.68-2.76 (m, 1H, CH2N), 3.24-3.57 (m, 3H, CH2N), 4.53 (d, 1H, J=6.8 Hz, CH), 5.26 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH), 8.11 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.85 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.7, 32.8, 47.7, 48.3, 65.4, 71.7, 126.7 (2xC), 143.4 (2xC), 161.1, 163.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．１（［ＭＨ］+，１０）、１５１．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６１  ＲＴ＝０．７０分、ピーク面積  ９７．５％
【０１５０】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ペンチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６２
化合物をバレルアルデヒド（６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ペンチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６２を白色の固体（１０７ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化９９】
2008528600.tif 000111
分子量：３７８．３４；収率：４４％；白色の固体；融点（℃）：８６．６
Ｒf：０．３０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.95 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH3), 1.32-1.40 (m, 6H, 3xCH2), 1.70-1.87 (m, 4H, 2xCH2), 2.70-2.75 (m, 1H, CH2N), 2.90-3.00 (m, 1H, CH2N), 3.10-3.39 (m, 3H, CH2N), 3.46-3.60 (m, 1H, CH2N), 4.61 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 5.39 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 8.22 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 9.3, 14.1, 23.2, 24.8, 26.7, 26.8, 29.7, 47.6, 47.9, 64.5, 72.1, 126.8 (2xC), 143.3 (2xC), 161.1, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０６．３（［ＭＨ］+，１５）、２０７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６２  ＲＴ＝３．６０分、ピーク面積  ９８．５％
【０１５１】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６３
化合物をヘキサナール（７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６３をベージュ色の固体（１１２ｍｇ、収率４５％）として得た。
【化１００】
2008528600.tif 000112
分子量：３９２．３６；収率：４５％；ベージュ色の固体；融点（℃）：１０８．２
Ｒf：０．３５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH3), 1.30-1.42 (m, 6H, 3xCH2), 1.66-1.90 (m, 6H, 3xCH2), 2.68-2.74 (m, 1H, CH2N), 2.90-2.99 (m, 1H, CH2N), 3.09-3.16 (m, 1H, CH2N), 3.32-3.39 (m, 1H, CH2N), 3.47-3.60 (m, 2H, CH2N), 4.60 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 5.38 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 8.24 (s, 2H, ArH), 8.97 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.3, 23.4, 24.8, 26.7, 27.1, 27.2, 32.4, 47.6, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.3, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２０．１（［ＭＨ］+，３０）、２２１．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６３  ＲＴ＝３．８０分、ピーク面積  ９７．８％
【０１５２】
ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６４
化合物をヘプトアルデヒド（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を用いたカラムクロマトグラフィーおよびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６４を白色の固体（１２１ｍｇ、収率４７％）として得た。
【化１０１】
2008528600.tif 000113
分子量：４０６．３９；収率：４７％；白色の固体；融点（℃）：２４２．４
Ｒf：０．４０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.92 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH3), 1.32-1.40 (m, 8H, 4xCH2), 1.65-1.90 (m, 6H, 3xCH2), 2.71-2.76 (m, 1H, CH2N), 2.90-2.99 (m, 1H, CH2N), 3.09-3.38 (m, 1H, CH2N), 3.47-3.62 (m, 2H, CH2N), 4.61 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 5.39 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 8.24 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 14.4, 23.6, 24.8, 26.7, 27.1, 27.5, 29.9, 32.7, 47.7, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.4, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３４．１（［ＭＨ］+，４５）、２３５．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６４  ＲＴ＝４．００分、ピーク面積  ９７．５％
【０１５３】
ＤＬ−トレオ−２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６５
化合物を４−メチルベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６５を白色の固体（１３７ｍｇ、収率５１％）として得た。
【化１０２】
2008528600.tif 000114
分子量：４１２．３５；収率：５１％；白色の固体；融点（℃）：８７．５
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.49-2.12 (m, 4H, 2xCH2), 2.30-2.40 (m, 1H, CH2N), 2.35. (s, 3H, CH3), 2.75-2.95 (m, 1H, CH2N), 3.18-3.25 (m, 2H, CH2N), 4.12-4.32 (m, 3H, CH2N, CH), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH), 7.24-7.39 (m, 4H, BzH), 8.11 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 21.2, 24.7, 26.3, 26.4, 47.4, 47.9, 51.2, 63.4, 72.4, 126.1, 126.6 (2xC), 128.2, 130.9, 131.4, 131.5, 141.4, 143.5 (2xC), 148.9, 156.1; 160.5, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４０．１（［ＭＨ］+，１０）、１０４．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６５  ＲＴ＝３．７０分、ピーク面積  ９７．３％
【０１５４】
ＤＬ−トレオ−２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６６
化合物を４−クロロベンズアルデヒド（９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６６を白色の固体（１２６ｍｇ、収率４５％）として得た。
【化１０３】
2008528600.tif 000115
分子量：４３２．７７；収率：４５％；白色の固体；融点（℃）：１２２．７
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.54-1.75 (m, 4H, 2xCH2), 2.41-2.49 (m, 1H, CH2N), 3.08-3.15 (m, 1H, CH2N), 3.19-3.27 (m, 2H, CH2N), 4.25-4.47 (m, 3H, CH2N, CH), 5.34 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH), 7.46-7.55 (m, 4H, BzH), 8.15 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 47.8, 50.8, 63.8, 72.3, 126.7 (2xC), 130.3, 133.4, 137.1, 143.5 (2xC), 149.0, 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．１／３６２．１（［ＭＨ］+，２０）、１２４．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６６  ＲＴ＝３．７０分、ピーク面積  ９７．０％
【０１５５】
ＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６７
化合物を４−メトキシベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６７を白色の固体（１２３ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化１０４】
2008528600.tif 000116
分子量：４２８．３５；収率：４４％；白色の固体；融点（℃）：１９３．２
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.51-1.72 (m, 4H, 2xCH2), 2.38-2.41 (m, 1H, CH2N), 2.94-3.01 (m, 1H, CH2N), 3.18-3.28 (m, 2H, CH2N), 3.81 (s, 3H, CH3O), 4.18-4.34 (m, 3H, CH2N, CH), 5.31 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH), 6.97 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 8.13 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 47.9, 51.1, 55.9, 63.2, 72.3, 115.5, 122.9, 126.8 (2xC), 133.1, 143.3 (2xC), 160.9, 162.4, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３５６．１（［ＭＨ］+，１０）、１２０．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６７  ＲＴ＝３．５０分、ピーク面積  ９８．６％
【０１５６】
ＤＬ−トレオ−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６８
化合物を３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６８を白色の固体（１５３ｍｇ、収率５０％）として得た。
【化１０５】
2008528600.tif 000117
分子量：４６７．２２；収率：５０％；白色の固体；融点（℃）：１９０．３
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.58-1.76 (m, 4H, 2xCH2), 2.48-2.55 (m, 1H, CH2N), 2.85-3.00 (m, 1H, CH2N), 3.18-3.26 (m, 2H, CH2N), 4.23-4.41 (m, 2H, CH2N), 4.54 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 5.34 (d, 1H, J=7.2 Hz, CH), 7.48 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 7.63 (dd, 1H, J=8.2 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 7.75 (s, 1H, ArH), 8.16 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.2, 25.0, 46.0, 46.4, 48.9, 62.5, 70.7, 125.3, 130.2, 130.6, 130.7, 132.3, 133.6, 141.9, 159.2, 162.3.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１（［ＭＨ］+，４０）、１１０．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６８  ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積  ９９．０％
【０１５７】
ＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６９
化合物をシクロヘキサノン（７５μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６９を白色の固体（１５４ｍｇ、収率６１％）として得た。
【化１０６】
2008528600.tif 000118
分子量：３９０．３５；収率：６１％；白色の固体；融点（℃）：１４４．１
Ｒf：０．２５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.16-2.15 (m, 15H, 7xCH2, CH), 2.65-2.72 (m, 1H, CH2N), 3.07-3.15 (m, 1H, CH2N), 3.43-3.65 (m, 2H, CH2N), 4.61 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-N), 5.35 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.95 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.2, 24.0, 24.2, 24.4, 25.2, 28.2, 29.3, 46.1, 57.4, 60.5, 71.0, 125.4 (2xC), 141.8 (2xC), 159.5, 162.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１８．２（［ＭＨ］+，４０；２１９．１，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物６９  ＲＴ＝３．４０分、ピーク面積  ９９．７％
【０１５８】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０１の調製
トランス−５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｄ
ＢＬＥ  ０４１３６Ｄをフルアルデヒド（０．４４９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を用いて方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、蒸発させた後、トランス−５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３８Ｄを淡黄色の油（０．７４２ｇ、収率５８．５％）として得た。
【化１０７】
2008528600.tif 000119
分子量：２３４．２５；収率：５８．５％；淡黄色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH2), 3.47-3.60 (m, 3H, CH2N), 3.93-4.03 (m, 1H, CH2N), 4.94 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.37 (dd, 1H, J=3.3 Hz, J=1.8 Hz, CH=C), 6.47 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 6.92 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.44 (t, 1H, J=1.6 Hz, OCH=C).
【０１５９】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０１
化合物２０１をトランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１３６Ｄ（０．３０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．３ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で一晩保った後、精査して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩を淡褐色の固体（０．２２ｇ、収率６６％）として得た。
【化１０８】
2008528600.tif 000120
分子量：２６０．７２；収率：６６％；淡褐色の固体；融点（℃）：１５９．８
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.62-1.95 (m, 4H, 2xCH2), 2.72-2.85 (m, 1H, CH2N), 3.22-3.35 (m, 1H, CH2N), 3.38-3.55 (m, 2H, CH2N), 4.35 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-N), 4.91 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-O), 6.45 (m, 2H, ArH), 7.52-7.57 (m, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.9, 47.4, 47.6, 57.4, 67.8, 109.9, 111.9, 144.4, 153.0, 166.0.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２２５．１（［ＭＨ］+，１８）、２０７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２０１  ＲＴ＝２．８７分、ピーク面積  ９２．０％
【０１６０】
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３、および（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４の調製
化合物２２の遊離の塩基の抽出：
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3の溶液（１０％）２０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：２−ＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１５ｍＬ、６回）。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２２の遊離の塩基２２６ｍｇ（収率８５％）を得た。
【０１６１】
鏡像異性体の分析用分離：
化合物２２の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝１：１、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（−）＝８．２０分、Ｒｔ（＋）＝１０．６１分、ｋ（−）＝１．７２、ｋ（＋）＝２．５１、α＝１．４７および分離度Ｒｓ＝３．０８。
【０１６２】
鏡像異性体の準調製用分離：
１００ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、この溶液１０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、４．５分毎に注入した。流速＝１ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝４：６、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１３５回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。上記の報告にしたがって、塩を再生した。
【０１６３】
塩の再生：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約６３ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、６．７ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、５０ｍＬのエタノールを添加し、さらに、減圧下で除去した後、生成物を減圧下、Ｐ2Ｏ5上で、一晩乾燥させた。生成物の鏡像異性体としての純度を再生した塩の分析用注入によって調べた。
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３
【化１０９】
2008528600.tif 000121
分子量：３０８．２０；８３ｍｇ得られた；収率：２３．５％；白色の固体；融点（℃）：１８３．５
鏡像体過剰率＝９９．３％
α25D＝−２２．７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５１）
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４
【化１１０】
2008528600.tif 000122
分子量：３０８．２０；８２ｍｇ得られた；収率：２３．５％；白色の固体；融点（℃）：１７６．９
鏡像体過剰率＝９８．５％
α25D＝＋２３．１（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
【０１６４】
（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０５、および（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０６の調製
遊離の塩基の抽出：
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＮａ2ＣＯ3の溶液（１０％）１０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：２−ＰｒＯＨ＝９：１、１５ｍＬで５回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２３の遊離の塩基１９０ｍｇ（収率９０％）を得た。
【０１６５】
鏡像異性体の分析用分離：
化合物２３の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬを分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：エタノール、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（＋）＝４．９８分、Ｒｔ（−）＝６．２３分、ｋ（＋）＝０．５５、ｋ（−）＝０．９３、α＝１．１７および分離度Ｒｓ＝３．３４。
【０１６６】
塩の再生：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約７０ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、３．６ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、２．５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、５０ｍＬのエタノールを添加し、さらに、減圧下で除去した。生成物を２ｍＬのメタノールに溶解した後、３ｍＬの酢酸エチルを添加した。溶媒を除去して、白色の固体を得、次いで、固体を減圧下、Ｐ2Ｏ5上で、一晩乾燥させた。
【０１６７】
鏡像異性体の準調製用分離：
遊離の塩の１７５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、この溶液６μＬを分析用Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、３分毎に注入した。流速＝１ｍＬ／分、移動相：エタノール、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１５０回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。上記の報告にしたがって、塩を再生した。
【０１６８】
生成物の鏡像異性体としての純度を再生した塩の分析用注入によって調べた。
（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０５
【化１１１】
2008528600.tif 000123
分子量：２７６．７８；８３ｍｇ得られた；収率：３４％；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
鏡像体過剰率＝９９．５％
α25D＝＋２０．４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５）
（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０６
【化１１２】
2008528600.tif 000124
分子量：２７６．７８；７７ｍｇ得られた；収率：３２％；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
鏡像体過剰率＝９９．０％
α25D＝−２０．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５２）
【０１６９】
（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０７、および（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０８の調製
準調製をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５０×１０ｍｍ）上で行なった：
本鏡像異性体の準調製用分離には、３工程を必要とした：
第１の工程Ａ：（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物２０の遊離の塩基（２２０ｍｇ）のラセミ体の８０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液２００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、８分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２９０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１３回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ａは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約６１ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ａは、７４対２６の割合の＋／−鏡像異性体の混合物を約１３５ｍｇ含む。
【０１７０】
第２の工程Ｂ：画分２Ａの３０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液１００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、６分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２９０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、４５回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ｂは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約２７ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ｂは、９３対７の割合の（＋）／（−）混合物を約１０５ｍｇ含む。
【０１７１】
第３の工程Ｃ：画分２Ｂの１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液２５０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、６分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、２８回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ｃは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約７ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ｃは、（＋）鏡像異性体を約８９ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
【０１７２】
（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基である画分１Ａ、１Ｂおよび１Ｃを合わせた。（＋）鏡像異性体である化合物２０８の遊離の塩基である画分２Ｃは、単独で用いた。両方の鏡像異性体について、溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。下記に報告する手順にしたがって、塩を再生した。採集した中間体の画分は、（＋）／（−）の割合が５０対５０である、両方の鏡像異性体の混合物を２５ｍｇといくらかの不純物を含有する。
【０１７３】
塩の再生（二塩酸塩）：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約９０〜９５ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、１０ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、５０ｍＬのエタノールを添加し、次いで、減圧下で除去した。生成物を１ｍＬのメタノールに溶解した後、５ｍＬの酢酸エチルを添加して、塩を沈殿させた。溶媒を除去して、白色の固体を得、次いで、固体を減圧下、Ｐ2Ｏ5上で、一晩乾燥させた。
【０１７４】
生成物の鏡像異性体としての純度を再生した二塩酸塩の分析用ＨＰＬＣ注入によって調べた。
（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０７
【化１１３】
2008528600.tif 000125
分子量：３０８．２０；１２４ｍｇ得られた；収率：４３％；白色の固体；融点（℃）：１２０．４
鏡像体過剰率＝９７．８％、２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によって測定
ＲＴ＝６．２４分、溶出液：エタノール、流速：１ｍＬ／分
α25D＝−１５．９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０８
【化１１４】
2008528600.tif 000126
分子量：３０８．２０；１１７ｍｇ得られた；収率：４０．５％；白色の固体；融点（℃）：１２０．１
鏡像体過剰率＝９８．０％、２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によって測定
ＲＴ＝７．３９分、溶出液：エタノール、流速：１ｍＬ／分
α25D＝＋１５．８（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
【０１７５】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ａ
ＶＩＢ  ０１０９０Ａを２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン  ＳＬＡ０９１００（３２７．９ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（１２１ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）および２−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。精査の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ａを黄色の油（３６４ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化１１５】
2008528600.tif 000127
分子量：３８４．２２；収率：４４％；黄色の油
Ｒf：０．５１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.07 (m, 4H, 2xCH2), 3.50-3.62 (m, 3H, CH2), 3.78-3.90 (m, 1H, CH2), 4.57 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=1.9 Hz, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-O), 7.05 (dt, 1H, J=7.7 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 7.15 (d, 1H, J=1.9 Hz, HC=N), 7.27 (dd, 1H, J=7.9 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 7.39 (t, 1H, J=7.3 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.3, 26.0, 46.3, 46.6, 74.8, 84.4, 95.0, 126.5, 128.4, 129.9, 139.8, 142.2, 155.7, 167.1.
【０１７６】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９
化合物２０９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ａ（０．３４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（０．２２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱し、精査した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９を白色の固体（２８７ｍｇ、収率７４％）として得た。
【化１１６】
2008528600.tif 000128
分子量：３９６．６５；収率：７４％；白色の固体；融点（℃）：１６４．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.47-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 1.95-2.10 (m, 1H, CH2), 3.25-3.55 (m, 3H, CH2), 4.23 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-N), 5.20 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-O), 7.11 (t, 1H, J=7.4 Hz, ArH), 7.50 (t, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.78 (d, 2H, J=7.9 Hz, ArH), 7.88 (d, 2H, J=7.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.8, 47.8, 48.1, 58.6, 75.8, 98.3, 130.1, 130.8, 131.8, 141.1, 143.8, 165.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］+，１００）、３４２．９（４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２０９  ＲＴ＝３．８８分、ピーク面積  ９７．８％
【０１７７】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ｂ
ＶＩＢ  ０１０９０Ｂを２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０９１００（３２７．９ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（１２１ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。精査の後、粗生成物を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、ろ過して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ｂを白色の固体（０．３７７ｇ、収率５２％）として得た。
【化１１７】
2008528600.tif 000129
分子量：３８４．２２；収率：５２％；白色の固体；融点（℃）：１１５．１
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.35-3.60 (m, 3H, CH2), 3.88-4.02 (m, 1H, CH2), 4.53 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=1.9 Hz, CH-N), 6.09 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 6.92-7.11 (m, 3H, 2xArH & CH=N), 7.69-7.70 (dd, 2H, J=8.4 Hz, J=1.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.1, 26.0, 46.2, 46.4, 75.7, 80.8, 94.0, 127.6 (2xC), 137.9 (2xC), 139.4, 155.2, 166.4.
【０１７８】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１０
化合物２１０をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１０９０Ｂ（０．３４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（０．２４ｍＬ）およびメタノール（４．４ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱し、精査した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１０を白色の固体（２４７．５ｍｇ、収率６４％）として得た。
【化１１８】
2008528600.tif 000130
分子量：３９６．６５；収率：６４％；白色の固体；融点（℃）：１８４．４
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.35-1.9 (m, 4H, 2xCH2), 2.20-2.33 (m, 1H, CH2), 3.18-3.40 (m, 3H, CH2), 4.11 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-N), 4.82 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-O), 7.22 (d, 2H, J=8.2 Hz, ArH), 7.76 (d, 2H, J=8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.6, 47.3, 47.7, 59.2, 73.6, 95.1, 129.8 (2xC), 138.9 (2xC), 140.6, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］+，１００）、３４２．９（８５）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１０  ＲＴ＝４．０８分、ピーク面積  ９６．８％
【０１７９】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９１０４
メタノール（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．１４４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３−ヨードベンズアルデヒド（０．５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１−イソシアノ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オン（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、３回）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９１０４を淡黄色の固体（０．６３ｇ、収率８０％）として得た。
【化１１９】
2008528600.tif 000131
分子量：３７０．１９；収率：８０％；淡黄色の固体
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.08 (m, 4H, 2xCH2), 3.42-3.58 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.90-3.96 (m, 1H, 0.5xCH2), 4.56 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.10 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.11 (t, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.29 (m, 1H, ArH), 7.66 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 75.8, 80.4, 94.7, 125.0, 130.6, 134.6, 137.5, 142.0, 155.2, 166.3.
【０１８０】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９１０４（０．６２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（３７％、１ｍＬ）を注射器を介して添加した後、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に粉砕した。ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１を白色の固体（５８６ｍｇ、収率８８％）として得た。
【化１２０】
2008528600.tif 000132
分子量：３９６．６５；収率：８８％；白色の固体；融点（℃）：１８３．７
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.35-1.50 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.58-1.82 (m, 3H, 1.5xCH2), 2.08-2.18 (m, 1H, 0.5xCH2), 3.21-3.45 (m, 4H, 2xCH2), 4.09 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.80 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 7.19 (t, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.74 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］+，１００）、３４２．９（４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１１  ＲＴ＝４．０７分、ピーク面積  ９３．４％
【０１８１】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２の調製
２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、ＶＩＢ  ０１１２８
イソシアノ酢酸メチル（１．０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．３７ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、蒸発させた。残滓を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：シクロヘキサン＝５０：５０と共に、３回にわたり共蒸発せさた（１０ｍＬ、３回）。乾燥させて、２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、ＶＩＢ  ０１１２８を黄色の固体（１．６７ｇ、収率９９％）として得た。
【化１２１】
2008528600.tif 000133
分子量：１６７．２１；収率：９９％；黄色の固体；融点（℃）＝１０６．０
1H NMR (CDCl3, δ): 2.32 (m, 3H, Me) 2.38-2.50 (m, 4H, 2xCH2), 3.42 (t, 2H, J=4.7 Hz, CH2), 3.66 (t, 2H, J=4.7 Hz, CH2), 4.30 (s, 2H, CH2).
13C-NMR (CDCl3, δ): 42.4, 44.4, 45.5, 46.0, 54.3, 54.5, 160.8, 161.2.
【０１８２】
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１３０
７ｍＬのメタノール中にＫＯＨ（０．３３５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．７０５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エタノン、ＶＩＢ  ０１１２８（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１３０を黄色の油（１．２８２ｇ、収率７８％）として得た。
【化１２２】
2008528600.tif 000134
分子量：２７４．３２；収率：７８％；黄色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 2.32 (m, 3H, Me) 2.35-2.58 (m, 4H, 2xCH2), 3.50-3.70 (m, 2H, CH2-N), 3.80-4.00 (m, 2H, CH2-N), 4.59 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, O-CH), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, OCH=N), 7.23 (d, 2H, J=4.7 Hz, ArH), 8.62 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 42.6, 45.7, 46.0, 54.6, 55.1, 74.7, 79.6, 120.0 (2xC), 148.6, 150.3 (2xC), 154.8, 166.0.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７５．２（［ＭＨ］+，４０）、１９０．１（３５）、１４７．０（４０）、１２７．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＶＩＢ  ０１１３０  ＲＴ＝０．７０分、ピーク面積  ９９．９％
【０１８３】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１３０（１．２３５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）すると、白色の固体が沈殿し、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２を白色の固体（１．６２ｇ、収率９６％）として得た。
【化１２３】
2008528600.tif 000135
分子量：３７３．７１；収率：９６％；白色の固体；融点（℃）：２０３．１
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.95 (s, 3H, Me), 3.10-3.40 (m, 4H, 2xCH2), 3.48-3.80 (m, 2H, CH2), 4.19-4.49 (m, 1H, 0.5xCH2), 4.51-4.79 (m, 1H, 0.5xCH2), 5.06 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH-NH2), 5.35-5.63 (m, 1H, CH-O), 8.30 (s broad, 2H, ArH), 8.95 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６５．１（［ＭＨ］+，５）、２４８．１（２０）、１５６．１（２０）、１４８．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１２  ＲＴ＝０．６８分、ピーク面積  ９９．９％
【０１８４】
（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３の調製
１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１５８
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、３４５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８７μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃから、２回にわたり共蒸発させた。１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１５８を黄色の油（３０５ｍｇ、収率６０％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。
【化１２４】
2008528600.tif 000136
分子量：１７４．１７；収率：６０％；黄色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 2.30-2.62 (m, 2H, CH2) 3.65-3.90 (m, 4H, CH2), 4.25 (d, 2H, J=17.5 Hz, CH2).
【０１８５】
トランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６０
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にＫＯＨ（０．０９８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルガルデヒド（０．２０６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１５８（０．３０５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（４０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、４回）。画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥させ、トランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６０を黄色の油（０．３３ｇ、収率６７％）として得た。
【化１２５】
2008528600.tif 000137
分子量：２８１．２６；収率：６７％；黄色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 2.30-2.60 (m, 2H, CH2) 3.67-3.99 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.22-4.59 (m, 2H, CH-N & 0.5xCH2), 6.17 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.04 (dd, 1H, J=3.2 Hz, J=2.5 Hz, HC=N), 7.20-7.38 (m, 2H, ArH), 8.55-8.70 (m, 2H, ArH).
【０１８６】
（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３
メタノール（４ｍＬ）中にトランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６０（０．３０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（３９５μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３をベージュ色の固体（２６９ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化１２６】
2008528600.tif 000138
分子量：３４４．１９；収率：４４％；ベージュ色の固体；融点（℃）：１８２．２
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.25-2.62 (m, 2H, CH2), 3.30-4.20 (m, 4H, CH2), 4.55 (d, 1H, J=5.5 Hz , 0.35xCH-N), 4.66 (d, 1H, J=5.5 Hz , 0.65xCH-N), 5.42 (m, 1H, CH-O), 8.23 (d, 2H, J=4.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７２．２（［ＭＨ］+，１５）、２５４．１（１５）、１７８．１（２０）、１４８．１（１００）、１３７．１（９５）
ＨＰＬＣ：濃度勾配：溶媒Ｂ：溶媒Ａ＝５：９５〜１００％溶媒Ｂ、７分；溶媒Ａは、Ｈ2Ｏ中に０．１％Ｅｔ3Ｎを含み、溶媒Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中に０．１％Ｅｔ3Ｎを含んでいた；検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１３  ＲＴ＝４．７０分、ピーク面積  ９８．１％
【０１８７】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４の調製
１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１６６
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、１．１８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（９７％、１．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発により、粗１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１６６を茶褐色の油（１．４７ｇ、収率７９％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。
【化１２７】
2008528600.tif 000139
分子量：１５６．１５２；収率：７９％；茶褐色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.50 (m, 2H, CH2), 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH2), 5.17-5.47 (m, 1H, CHF).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１７１．１（［ＭＨ+＋Ｎａ］，１００）、１５７．１（［ＭＨ］+，８２）、１３０．１（９５）
【０１８８】
トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６８
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．５２６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（１．１０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）および１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１６６（１．４７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ、６回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥によって、トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６８を黄色の油（５９０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率２４％）として得た。
【化１２８】
2008528600.tif 000140
分子量：２６３．２７；収率：２４％；黄色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 1.89-2.46 (m, 2H, CH2) 3.5-4.45 (m, 4H, CH2), 4.46-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.16-5.45 (m, 1H, CH-F), 6.12-6.25 (m, 1H, CH-O), 6.95-7.18 (m, 1H, CH=N), 7.20-7.40 (m, 2H, ArH), 8.50-8.70 (m, 2H, ArH).
【０１８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４
メタノール（８ｍＬ）中に（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１６８（０．５９０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（６８６μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４を淡黄色の固体（４７４ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６８％）として得た。
【化１２９】
2008528600.tif 000141
分子量：３２６．２；収率：６８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７３．１
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH2), 2.80-4.15 (m, 4H, 2xCH2), 4.35-4.68 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.50 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.32 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．２（［ＭＨ］+，１５）、２３７．１（２０）、１４８．１（１００）、１３７．１（７０）
ＨＰＬＣ：濃度勾配：溶媒Ｂ：溶媒Ａ＝５：９５〜１００％溶媒Ｂ、７分；溶媒Ａは、Ｈ2Ｏ中に０．１％Ｅｔ3Ｎを含み、溶媒Ｂは、ＣＨ3ＣＮ中に０．１％Ｅｔ3Ｎを含んでいた；検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１４  ＲＴ＝４．３５分、ピーク面積  ９９．０％
【０１９０】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５の調製
１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＢＬＥ  ０４１７０
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、０．７９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発により、粗１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＢＬＥ  ０４１７０を茶褐色の油（０．９６ｇ、収率７７％）として得た後、さらには精製せずに、次の工程で使用した。
【化１３０】
2008528600.tif 000142
分子量：１５６．１５２；収率：７７％；茶褐色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.50 (m, 2H, CH2), 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH2), 5.17-5.47 (m, 1H, CHF).
【０１９１】
トランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１７２
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中にＫＯＨ（０．３４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．７１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中にＢＬＥ  ０４１７０（０．９５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液を順次添加した。混合物を０℃〜室温で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ、３回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで洗浄（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥によって、トランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１７２を無色の油（６５３ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率４１％）として得た。
【化１３１】
2008528600.tif 000143
分子量：２６３．２７；収率：４１％；無色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 1.89-2.46 (m, 2H, CH2) 3.5-4.45 (m, 4H, 2xCH2), 4.46-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.16-5.45 (m, 1H, CH-F), 6.12-6.25 (m, 1H, CH-O), 6.95-7.18 (m, 1H, CH=N), 7.20-7.40 (m, 2H, ArH), 8.50-8.70 (m, 2H, ArH).
【０１９２】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５
メタノール（８ｍＬ）中にトランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ  ０４１７２（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（７５７μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５を淡黄色の固体（５４４ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６８％）として得た。
【化１３２】
2008528600.tif 000144
分子量：３２６．２；収率：６８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１３４．５
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH2), 2.80-4.15 (m, 4H, CH2), 4.35-4.68 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.50 (m, 2H, CH-O & CHF), 8.11-8.32 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).
【０１９３】
Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９（０．２００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００（０．５ｍＬ、あらかじめ、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで、水にて洗浄）を室温にて添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、ろ去した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓を乾燥させ、１５０ｍｇのペースト状生成物（１５０ｍｇ、収率６１．０％）を得た。遊離の塩基を混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５の最少量に溶解し、エーテル中に０．４Ｍ  ＨＣｌを含む溶液（１．３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を＋４℃にて添加した。溶媒を蒸発させた後、生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、ろ過および乾燥によって、Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６をベージュ色の固体（１００ｍｇ、収率４１．０％）として得た。
【化１３３】
2008528600.tif 000145
分子量：２９９．７５；収率：４１．０％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２０３．１
Ｒf：０．３５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.87-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.41-3.46 (m, 2H, CH2-N), 3.62-3.66 (m, 2H, CH2-N), 5.18 (d, 1H, J=3.6 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=3.8 Hz, CH-O), 7.99 (s, 1H, CH=O), 8.16 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.0, 47.5, 48.3, 55.6, 72.4, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 163.4, 164.1, 168.5.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６４．１（［ＭＨ］+，１０）、１４８．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１６  ＲＴ＝１．３０分、ピーク面積  ９８．０％
【０１９４】
Ｎ−（（±）−トレオ−２−アセトキシ−２−ピリジン−４−イル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル）−ホルムアミド塩酸塩、化合物２１７の調製
Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６（０．２２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に、０℃にて溶解した。次いで、無水酢酸（１６０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓を減圧下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって、ペースト状生成物（１００ｍｇ、収率４１．０％）を得た。得られた生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．４Ｍ、１ｍＬ）を０℃にて添加した。揮発分を蒸発させ、酢酸Ｎ−（（±）−トレオ−２−アセトキシ−２−ピリジン−４−イル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル）−ホルムアミド塩酸塩、化合物２１７を白色の固体（１１０ｍｇ、収率４０％）として得た。
【化１３４】
2008528600.tif 000146
分子量：３４１．７９；収率：４０．０％；白色の固体；融点（℃）：１７３．９
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.80-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 2.19 (s, 3H, CH3) 3.29-3.64 (m, 4H, 2xCH2-N), 5.34 (s, 1H, N-CH), 6.44 (s, 1H, O-CH), 8.01 (s, 1H, CHO), 8.16 (s, 2H, ArH), 8.85 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 20.5, 25.0, 27.0, 47.6, 47.7, 53.9, 73.4, 126.7 (2xC), 142.8 (2xC), 144.3, 163.3, 166.9, 170.9.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０６．１（［ＭＨ］+，１０）、２６１．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１７  ＲＴ＝０．９０分、ピーク面積  ９７．０％
【０１９５】
（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、化合物２１８の調製
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（２．９０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＥｔ3Ｎ（４．３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）と共にＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に、０℃にて溶解した。ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。ＭｇＳＯ4上で乾燥およびろ過後、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、残滓を減圧下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１００をベージュ色の固体（２．００ｇ、収率６４％）として得た。ＴＴＡ  ０８１００のサンプル（５５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．１Ｍ、２ｍＬ）を０℃にて添加した。揮発分を蒸発させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、化合物２１８を白色の固体（５０ｍｇ、収率５２％）として得た。
【化１３５】
2008528600.tif 000147
分子量：３７１．８６；収率：５２．０％；白色の固体；融点（℃）：１４１．２
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.33 (s, 9H, 3xCH3) 1.91-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.44-3.49 (m, 2H, CH2), 3.60-3.64 (m, 2H, CH2-N), 4.78 (s, 1H, N-CH), 5.38 (s, 1H, O-CH), 8.16 (s, 2H, ArH), 8.83 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.1, 28.5 (3xC), 47.5, 48.0, 58.3, 72.8, 81.0, 126.7 (2xC), 142.0 (2xC), 157.3, 164.6, 169.5.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］+，２０）、２１９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２１８  ＲＴ＝３．８分、ピーク面積  ９８．０％
【０１９６】
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９の調製
（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、ＶＩＢ  ０１０８０
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３．２５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４．６９ｍＬ、３３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で注射器を介して添加した。ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃で滴下ロートから滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温で一晩放置した。ブライン（１３０ｍＬ）を添加し、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し（７５ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製した。合わせた画分を蒸発により乾燥させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、ＶＩＢ  ０１０８０を黄色の固体（２．７９ｇ、収率７９％）として得た。
【化１３６】
2008528600.tif 000148
分子量：３３５．４；収率：７９％；黄色の固体；融点（℃）：１６０．５
Ｒf：０．３１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）
1H-NMR (CDCl3, δ: 1.26 (s, 9H, 3xCH3), 1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.25-3.60 (m, 4H, 2xCH2N), 4.61 (dd, 1H, J=9.8 Hz, J=2.6 Hz, N-CH), 4.96 (s, 1H, OH), 5.08 (d, 1H, J=2.6 Hz, NH), 5.47 (d, 1H, J=9.8 Hz, O-CH), 7.35 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH), 8.58 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.0 (2xC), 25.9 (2xC), 28.1 (3xC), 46.1, 46.7, 56.1, 60.4, 72.8, 80.2, 121.4 (2xC), 148.7, 149.5 (2xC), 155.6, 169.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］+，４５）、２８０（１８）、２１９（１００）；１４８（３８）
【０１９７】
（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２０
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨ2Ｃｌ2（３２０ｍＬ）中に（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＶＩＢ  ０１０８０（３．９２ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、デス−マーチン  ペルヨージナン（４．９６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物とＣＨ2Ｃｌ2とを室温で０．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｍチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ去した。ろ液を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝４：６）によって精製した。合わせた画分を蒸発により乾燥させ、（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２０を白色の固体（３．０ｇ、収率７７％）として得た。
【化１３７】
2008528600.tif 000149
分子量：３３３．３８；収率：７７％；白色の固体；融点（℃）：１２５．４
Ｒf：０．２５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ＝４：６）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.36 (s, 9H, 3xCH3), 1.86-2.00 (m, 4H, 2xCH2), 3.47-3.71 (m, 4H, 2xCH2N), 5.62 (d, 1H, J=7.4 Hz, N-CH), 6.07 (d, 1H, J=7.4 Hz, NH), 7.80 (dd, 2H, J=4.6 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 8.80 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.0, 26.0, 28.1 (3xC), 46.8, 47.0, 61.0, 80.9, 121.5 (2xC), 141.4, 150.8 (2xC), 155.1, 163.8, 194.3.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３４．１（［ＭＨ］+，１０）、１７３．１（３０）、１２９．１（１００）
【０１９８】
（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２４Ｐ
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２０（２．２８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、４℃にて冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＭｅＯＨを３０℃にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、ＴＴＡ  ０８１２４の粗化合物（３００ＭＨｚにおける1Ｈ  ＮＭＲにより推定されたエリトロ：トレオの割合＝８０：２０）（２．１ｇ、収率９２％）を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ中で再結晶し、ろ過および乾燥によって、（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２４Ｐを白色の固体（１．３０ｇ、３００ＭＨｚにおける1Ｈ  ＮＭＲ分析により推定されたエリトロ：トレオの割合＝９６：４、収率５７％）として得た。
【化１３８】
2008528600.tif 000150
分子量：３３５．４０；収率：５７％；白色の固体；融点（℃）：１７０．３
Ｒf：０．４５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.43 (s, 9H, 3xCH3), 1.64-1.83 (m, 4H, 2xCH2), 2.88-2.96 (m, 1H, CH2N), 3.23-3.29 (m, 1H, CH2N), 3.34-3.43 (m, 1H, CH2N), 3.56-3.63 (m, 1H, CH2N), 4.66 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=3.7 Hz, N-CH), 4.91 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=3.4 Hz, O-CH), 5.42 (d, 1H, J=8.8 Hz, OH), 5.75 (d, 1H, J=8.8 Hz, NH), 7.30 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.57 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH). Ratio erythro:threo=96:4.
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.0, 25.7, 28.1 (3xC), 45.7, 46.8, 55.2, 74.5, 80.5, 120.9 (2xC), 149.6, 149.8 (2xC), 155.4, 168.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］+，１０）、２８０．１（２０）、１１０．０（１００）
【０１９９】
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２４Ｐ（１．１５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温で０．４時間、４５℃で撹拌した後、ＭｅＯＨを４５℃にて蒸発させて、乾燥後、白色の固体、ＴＴＡ  ０８１３６（３００ＭＨｚにおける1Ｈ  ＮＭＲ分析により推定されたエリトロ：トレオの割合＝９６：４）を得た。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ-）（１０ｇ）を水（１０ｍＬ、２回）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ、３回）、水（１０ｍＬ、２回）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３回）で順次洗浄した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にＴＴＡ  ０８１３６を含む溶液を洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００と共に、室温で５分間撹拌した。ろ過後、ＭｅＯＨを蒸発させ、遊離の塩基をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４）によって精製して、ＴＴＡ  ０８１３６Ａをベージュ色の固体（４４５ｍｇ、収率５５％）として得た（３００ＭＨｚにおける1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣで、トレオ異性体は検出されなかった）。ＴＴＡ  ０８１３６Ａ（１９３ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中で、イソプロパノールに０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液（１７ｍＬ）と共に、室温にて撹拌した。溶媒を３３℃にて蒸発させ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加することによって、塩を沈殿させて、ろ過および乾燥後、ほぼ定量的に、（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９を白色の固体として得た（３００ＭＨｚにおける1Ｈ  ＮＭＲおよびＨＰＬＣで、トレオ異性体は検出されなかった）。
【化１３９】
2008528600.tif 000151
分子量：３０８．２０；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１５４．１
Ｒf：０．１８（ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.94-2.04 (m, 4H, 2xCH2), 3.45-3.56 (m, 2H, CH2N), 3.66-3.78 (m, 2H, CH2N), 4.71 (d, 1H, J=5.2 Hz N-CH), 5.50 (d, 1H, J=5.1 Hz, O-CH), 8.12 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 27.0, 47.8, 58.4, 70.0, 127.2 (2xC), 143.1 (2xC), 159.8, 164.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３６．１（［ＭＨ］+，１０）、２１９．１（５５）、１１０．０（１００）
【０２００】
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２０、および（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２１の調製
鏡像異性体の分析用分離：
化合物２１９の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝８：２、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（−）＝１６．２６分、Ｒｔ（＋）＝１９．０２分、ｋ（−）＝４．３８、ｋ（＋）＝５．３０、α＝１．２１および分離度Ｒｓ＝１．９０。
【０２０１】
準調製用分離をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（２５０×１０ｍｍ）上で行なった：
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９のラセミ体の４０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液１００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ上に、４分毎に注入した。流速＝５ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝１：１、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、５６回注入した。２種の主たる画分をＵＶ上で同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。化合物２０３および化合物２０４に関して報告した手順にしたがって、塩を再生した。
【０２０２】
化合物の鏡像異性体としての純度を再生した塩をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に分析用に注入することによって調べた。
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２０
【化１４０】
2008528600.tif 000152
分子量：３０８．２０；１３３ｍｇ得られた；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
Ｒf：０．１８（ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）により測定した鏡像体過剰率＝９９．１％
α25D＝−６．４（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.94-2.03 (m, 4H, 2xCH2), 3.45-3.55 (m, 2H, CH2-N), 3.63-3.76 (m, 2H, CH2-N), 4.68 (d, 1H, J=5.1 Hz, N-CH), 5.48 (d, 1H, J=5.5 Hz, O-CH), 8.08 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.4, 25.4, 46.2, 56.7, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC), 158.5, 163.2.
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２１
【化１４１】
2008528600.tif 000153
分子量：３０８．２０；１４０ｍｇ得られた；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
Ｒf：０．１８（ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）により測定した鏡像体過剰率＝９９．１％
α25D＝＋６．３（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.94-2.02 (m, 4H, 2xCH2), 3.44-3.52 (m, 2H, CH2-N), 3.64-3.74 (m, 2H, CH2-N), 4.68 (d, 1H, J=5.2 Hz, N-CH), 5.48 (d, 1H, J=4.3 Hz, O-CH), 8.09 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.4, 25.4, 46.2, 56.8, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC), 158.5, 163.2.
【０２０３】
（±）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２３の調製
３ｍＬのＭｅＯＨ中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびアセトン（７５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をカラムロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。ＭｅＯＨ中の塩酸によって処理して、（±）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２３を白色の固体（５６ｍｇ、収率２５％）として得た。
【化１４２】
2008528600.tif 000154
分子量：３５０．２８；収率：２５％；白色の固体；融点（℃）：１８９．８
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.32 (d, 3H, J=6.5 Hz, CH3), 1.40 (d, 3H, J=6.5 Hz, CH3), 1.55-1.84 (m, 4H, 2xCH2), 2.66-2.74 (m, 1H, CH), 3.27-3.54 (m, 4H, CH2-N), 4.60 (d, 1H, J=7.9 Hz, N-CH), 5.38 (d, 1H, J=7.8 Hz, O-CH), 8.24 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.98 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 18.7, 20.1, 24.7, 26.7, 47.7, 48.5, 52.2, 62.4, 72.5, 127.0 (2xC), 143.2 (2xC), 161.1, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７８．１（［ＭＨ］+，２５）、１７９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２３  ＲＴ＝１．３０分、ピーク面積  ９９．０％
【０２０４】
（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４の調製
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ  ０８１６０
１０ｍＬのジオキサン中に（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ  ０８１２０（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉した試験管中で、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、ジオキサンを蒸発させた。得られた残滓をカラムロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１〜９７：３）によって精製して、（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ  ０８１６０を油（１００ｍｇ、収率４８％）として得た。
【化１４３】
2008528600.tif 000155
分子量：３４８．４０；収率：４８％；油
Ｒf：０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７：３）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.39 (s, 9H, 3xCH3), 1.81-1.98 (m, 4H, 2xCH2), 3.37-3.62 (m, 4H, 2xCH2-N), 5.44 (d, 1H, J=8.1 Hz, N-CH), 5.97 (d, 1H, J=8.1 Hz, NH), 7.37 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.65 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.0, 26.0, 28.2 (3xC), 46.5, 46.7, 55.8, 80.3, 123.1 (2xC), 139.7, 149.4 (2xC), 155.1, 166.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４９．２（［ＭＨ］+，８５）、２９３．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＴＴＡ  ０８１６０  ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積  ９７．０％
【０２０５】
（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ  ０８１６０（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した後、ＭｅＯＨ中に１Ｍ  ＨＣｌを含む溶液（１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で１０分間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓を乾燥させて、粗（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ  ０８１６４を得た。Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００（Ｃｌ-）（１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ、２回）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ、３回）、水（１０ｍＬ、２回）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３回）で順次洗浄した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にＴＴＡ  ０８１６４を含む溶液を洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−４００と共に、室温で５分間撹拌した。ろ過後、ＭｅＯＨを蒸発させ、遊離の塩基をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理して、（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４をベージュ色の固体（２９ｍｇ、収率３１％）として得た。
【化１４４】
2008528600.tif 000156
分子量：３２１．２０；収率：３１％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２２５．２
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.85-2.04 (m, 4H, 2xCH2), 3.23-3.73 (m, 4H, CH2-N), 5.58 (d, 1H, J=4.4 Hz, CH), 8.23 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH), 9.03 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9,26.9, 47.9, 48.0, 55.6, 128.7 (2xC), 143.8 (2xC), 145.5, 148.8, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２４９．２（［ＭＨ］+，１０）、１１５．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２４  ＲＴ＝０．６０分、ピーク面積  ９９．０％
【０２０６】
（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２２５の調製
７．５ｍＬのＭｅＯＨ中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（４９５μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンズアルデヒド（４１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温にて滴下した。混合物を窒素下で、室温で５時間撹拌した。酢酸（４６３μＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（３５６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄（２０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、ろ過した。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって精製して、（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＶＩＢ  ０１０９６を黄色の固体（３８０ｍｇ、収率５２％）として得た。メタノール（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＶＩＢ  ０１０９６（３８０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０．５Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２２５を淡黄色の固体（３７３ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化１４５】
2008528600.tif 000157
分子量：５２４．３７；収率：４４％；淡黄色の固体；融点（℃）：１９４．７
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.42-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.32-2.50 (m, 1H, CH2), 2.96-3.12 (m, 1H, CH2), 3.12-3.25 (m, 2H, CH2), 4.27 (q, 2H, J=13.3 Hz, CH2), 4.42 (d, 1H, J=7.8 Hz, HC-N), 5.31 (d, 2H, J=7.7 Hz, HC-O), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz, ArH), 7.80 (dd, 2H, J=2.9 Hz, J=8.1 Hz, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 48.4, 51.1, 63.7, 72.3, 96.9, 126.9 (2xC), 131.0, 133.6 (2xC), 139.5 (2xC), 143.2 (2xC), 161.1, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］+，１００）、３６３．８（４５）、３４２．９（７０）、２１６．９（７５）、１４８．０（３０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２５  ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積  ９８．７％
【０２０７】
（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２６の調製
１０ｍＬのメタノール中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（４９６μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのメタノール中の２−ヨードベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を窒素下で、室温で６時間撹拌した後、酢酸（４６４μＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した後、蒸発により、残滓を得、これをＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ水酸化カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過した後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥後、白色の固体である、（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た（４１９．６ｍｇ、収率５７％）。生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、７．４ｍＬ）を注射器を介して、室温で１０分間添加した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２６を白色の固体（１９５ｍｇ、収率２５％）として得た。
【化１４６】
2008528600.tif 000158
分子量：５２４．２２；収率：２５％；白色の固体；融点（℃）：１４８．０
Ｒf：０．５０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.33-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.12-2.25 (m, 1H, CH2), 2.75-2.88 (m, 1H, CH2), 3.14-3.25 (m, 1H, CH2), 3.25-3.31 (m, 1H, CH2), 4.14 (d, 1H, J=8.4 Hz, NH-CH), 4.37-4.52 (m, 2H, NH-CH2) 5.10 (d, 1H, J=8.3 Hz, CH-O), 7.18 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J=7.7 Hz, ArH), 7.68 (d, 2H, J=5.2 Hz, ArH), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.5, 47.6, 47.8, 55.3, 64.3, 72.7, 101.8, 124.4 (2xC), 130.3, 132.0, 132.5, 135.1, 141.7 (2xC), 148.2, 154.0, 164.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］+，１００）、３５２．９（５５）、３４２．９（３０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２６  ＲＴ＝３．７２分、ピーク面積  ９８．９５％
【０２０８】
（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２７の調製
１０ｍｌのメタノール中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（４９６μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）および１ｍｌのメタノール中の３−ヨードベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を窒素下で、室温で６時間撹拌した後、酢酸（４６４μＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いで、蒸発させた後、残滓をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ水酸化カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄後、乾燥させた。有機層を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。蒸発および乾燥後、（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを白色の固体（４３７ｍｇ、収率６０％）として得た。生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、７．４ｍＬ）を室温で１０分間添加した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２７を白色の固体（２０５ｍｇ、収率２６％）として得た。
【化１４７】
2008528600.tif 000159
分子量：５２４．２２；収率：２６％；白色の固体；融点（℃）：１４２．８
Ｒf：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.25-1.80 (m, 4H, 2xCH2), 2.03-2.12 (m, 1H, CH2), 2.80-2.92 (m, 1H, CH2), 3.11-3.25 (m, 2H, CH2), 4.06-4.30 (m, 3H, CH-N & N-CH2), 5.04 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-OH), 7.23 (t, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.67 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J=5.2 Hz, ArH), 7.87 (s, 1H, ArH), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.5, 47.3, 47.7, 50.5, 64.3, 72.8, 95.3, 124.5 (2xC), 130.9, 132.0, 133.9, 140.1, 140.5, 148.3, 153.7, 164.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］+，１００）、３５２．９（４０）、３４２．９（５０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２７  ＲＴ＝３．８０分、ピーク面積  ９８．７％
【０２０９】
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２８の調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ3Ｎ（２０２μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および、注射器を介してメタノール（１ｍＬ）中に３−ヨードベンズアルデヒド（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を窒素下で、室温で５時間撹拌した。ＣＨ3ＣＯＯＨ（１９０μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ2Ｃｌ2と１Ｎ炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過した後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。蒸発および乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを白色の固体（２４６ｍｇ）として得た。生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ）を注射器を介して添加した後、溶液を室温で０．６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２８を白色の固体（２８０ｍｇ、収率８０％）として得た。
【化１４８】
2008528600.tif 000160
分子量：５２４．２２；収率：８０％；白色の固体；融点（℃）：１０７．４
α22D＝＋１０１．９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０２）
Ｒf：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.52-1.82 (m, 4H, 2xCH2), 2.38-2.45 (m, 1H, CH2), 3.01-3.09 (m, 1H, CH2), 3.18-3.32 (m, 2H, CH2), 4.20-4.29 (dd, 2H, J=28.1 Hz, J=13.4 Hz, NH-CH2), 4.40 (d, 1H, J=7.9 Hz, N-CH), 5.30 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH-O), 7.25 (t, 1H, J=5.4 Hz, ArH), 7.54 (d, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 7.81 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J=1.3 Hz, ArH), 8.13 (d, J=5.5 Hz, 2H, ArH), 8.90 (d, J=5.3 Hz, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５２．１（［ＭＨ］+，１００）、３５３．０（６５）、３４３．１（８０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２８  ＲＴ＝３．８７分、ピーク面積  ９７．０％
【０２１０】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２９の調製
２．３ｍｌのＭｅＯＨ中の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンズアルデヒド（６４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣＨ3ＣＯＯＨ（７８．６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（６０．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用い、化合物２２８に準じた。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２９を淡黄色の固体（７０ｍｇ、収率５３．５％）として得た。
【化１４９】
2008528600.tif 000161
分子量：５２４．２２；収率：５３．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７９．７
Ｒf：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2＝５：９５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): idem to Compound 228.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５２．１（［ＭＨ］+，１００）、３５３．０（７０）、３４３．１（６０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２２８  ＲＴ＝３．７８分、ピーク面積  ９９．０％
【０２１１】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ａ
ＳＬＡ  ０９０５２Ａをチオフェン−３−カルバルデヒド（０．７６８ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン  ＳＬＡ  ０７１１８（０．７５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。、精査の後、残滓をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ）によって精製した。蒸発および乾燥により、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ａを黄色の油（０．３２７ｇ、収率２５％）として得た。
【化１５０】
2008528600.tif 000162
分子量：２６６．３２；収率：２５％；黄色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.40-4.00 (m, 8H, 4xCH2), 4.67 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.29 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.97 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.01 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.28-7.40 (m, 2H, CH=C).
【０２１２】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ａ（０．３２７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０を淡黄色の固体（２７６ｍｇ、収率７７％）として得た。
【化１５１】
2008528600.tif 000163
分子量：２９２．７８；収率：７７％；淡黄色の固体；融点（℃）：２０９．１
1H-NMR (CD3OD, δ): 2.77-2.92 (m, 2H, CH2), 3.20-3.60 (m, 6H, 3xCH2), 4.49 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-N), 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-O), 7.18 (d, 1H, J=4.5 Hz, CH=C), 7.44 (d, 1H, J=1.7 Hz CH=C), 7.44 (dd, 1H, J=4.5 Hz, J=1.7 Hz CH=C).
【０２１３】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ｂ
ＳＬＡ  ０９０５２Ｂをチオフェン−３−カルバルデヒド（０．７７８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン  ＳＬＡ  ０７１１６Ｂ（０．７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。、精査の後、（さらなる精製なしに）、乾燥して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ｂを黄色の油（１．２９ｇ、収率９９％）として得た。
【化１５２】
2008528600.tif 000164
分子量：２６４．３４；収率：９９％；黄色の油
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.47-1.75 (m, 6H, 3xCH2), 3.42-3.82 (m, 4H, 2xCH2), 4.72 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.28 (d, 1H, J=7.2 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.01 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz, CH=C), 7.30-7.35 (m, 2H, CH=C).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.5, 25.5, 26.5, 43.7, 46.8, 73.4, 78.0, 122.6, 125.1, 127.2, 140.5, 155.0, 166.3.
【０２１４】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１
メタノール（５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５２Ｂ（１．２９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１を淡黄色の固体（１．０７ｇ、収率７５％）として得た。
【化１５３】
2008528600.tif 000165
分子量：２９０．８１；収率：７５％；淡黄色の固体；融点（℃）：２１０．６
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.82-0.97 (m, 1H, 0.5xCH2), 1.30-1.70 (m, 5H, 2.5xCH2), 2.75-2.91 (m, 1H, CH2), 3.12-3.55 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.51 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-N), 4.94 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-O), 7.16 (d, 1H, J=4.9 Hz, CH=C), 7.44 (d, 1H, J=2.5, Hz CH=C), 7.44 (dd, 1H, J=4.5 Hz, J=3.2 Hz CH=C).
【０２１５】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ａ
ＳＬＡ  ０９０５０Ａをピリジン−３−カルバルデヒド（０．６５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ  ０７１１８（０．７５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。精査の後、（さらなる精製なしに）、蒸発および乾燥によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ａを黄色の固体（０．９２ｇ、収率７２．５％）として得た。
【化１５４】
2008528600.tif 000166
分子量：２６１．２８；収率：７２．５％；黄色の固体
1H-NMR (CDCl3, δ): 3.42-4.00 (m, 8H, 4xCH2), 4.63 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.29 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.60-7.66 (m, 1H, ArH), 8.57-8.62 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 43.0, 46.3, 66.7, 66.8, 74.6, 79.2, 123.5, 133.4, 135.1, 147.5, 150.0, 155.0, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６２．１（［ＭＨ］+，５５）、１０８．０（１００）
【０２１６】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２
メタノール（１０ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ａ（０．９１１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２．２５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させ、粗生成物を１ＮのＫ2ＣＯ3溶液に溶解し、これを混合物ＣＨ2Ｃｌ2：ｉＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１００ｍＬ、６回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過および蒸発により、組成生物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。蒸発させた後、生成物をＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．５Ｍ、２９ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２を黄色の固体（２７０ｍｇ、収率２４％）として得た。
【化１５５】
2008528600.tif 000167
分子量：３２４．２；収率：２４％；黄色の固体
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.20-3.78 (m, 8H, 4xCH2), 4.87 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-O), 8.20 (m, 1H, ArH), 8.77 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.5 Hz, ArH), 9.03 (s, 1H, ArH).
【０２１７】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ｂ
ＳＬＡ  ０９０５０Ｂをピリジン−３−カルバルデヒド（０．５１２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピペリジンエタノン、ＳＬＡ  ０７１１６Ｂ（０．７５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。精査の後、（さらなる精製なしに）、蒸発および乾燥によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ｂを黄色の固体（０．９１７ｇ、収率７２％）として得た。
【化１５６】
2008528600.tif 000168
分子量：２５９．３０；収率：７２％；黄色の固体
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.59-1.73 (m, 6H, 3xCH2), 3.44-3.83 (m, 4H, 2xCH2), 4.68 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.30 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.32 (m, 1H, ArH), 7.60-7.66 (m, 1H, ArH), 8.57-8.62 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.4, 25.5, 26.4, 43.8, 46.9, 74.6, 79.5, 123.6, 133.5, 135.4, 147.5, 149.9, 154.8, 165.9.
【０２１８】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３
メタノール（１０ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ  ０９０５０Ｂ（０．９１７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２．２５時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、粗生成物を１ＮのＫ2ＣＯ3溶液に溶解し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ｉＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１００ｍＬ、６回）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３）によって精製した。（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを淡黄色の固体（２２３．５ｍｇ）として得た。生成物をＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．５Ｍ、１８ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３を黄色の固体（２０８ｍｇ、収率１８％）として得た。
【化１５７】
2008528600.tif 000169
分子量：３２２．２；収率：１８％；黄色の固体
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.15-1.80 (m, 6H, 4xCH2), 3.10-3.80 (m, 4H, 2xCH2), 4.88 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-N), 5.33 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-O), 8.19 (t, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 8.74 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH), 9.01 (s, 1H, ArH).
【０２１９】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４の調製
（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−オン、ＥＢＥ  ０６１３４
ＣＨ3ＣＮ中にブロモ酢酸フェニル（１８．５８ｍｇ、８６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素下、ＣＨ3ＣＮ中に（Ｒ）−フェニルグリシノール（１０．１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。減圧下、浴の温度を２５℃を下回る温度に保って、揮発分を除去して、油を得、これをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。得られた白色の沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を使用して、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの濃度を１０〜５０％［ｖ／ｖ］に段階的に変化させ単離して、蒸発後、（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−オン、ＥＢＥ  ０６１３４を白色の固体（３．１７ｇ、収率２４％）として得た。
【化１５８】
2008528600.tif 000170
分子量：１７７．２；収率：２４％；白色の固体；融点（℃）：５０．３
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.99 (s, 1H, NH), 3.89 (q, 2H, J=17.8 Hz, N-CH2), 4.18 (dd, 1H, J=3.7 Hz, J=10.3 Hz, O-CH), 4.29 (t, 1H, J=10.5 Hz, N-CH), 4.40 (dd, 1H, J=3.7 Hz, J=10.5 Hz, O-CH), 7.30-7.45 (m, 5H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 46.8, 54.8, 72.8, 125.3 (2xC), 127.0, 127.3 (2xC), 135.9, 166.0.
［α］22D＝＋３０．３°（ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）
【０２２０】
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ  ０６１３６
トルエン（７５ｍＬ）中に（Ｒ）−５−フェニルモルホリノン−２−オン、ＥＢＥ  ０６１３４（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルボキサルデヒド（５．４３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を含む溶液をモレキュラーシーブ４Ａ（２５ｇ）を充填したソックスレー抽出器中で、１６時間還流した。揮発分を全て蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの濃度を８０〜１００％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、蒸発後、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ  ０６１３６を淡黄色の固体（１．７ｇ、収率４６％）として得た。
【化１５９】
2008528600.tif 000171
分子量：３７３．４；収率：４６％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５５．６
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ）
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.10-4.17 (m, 1H, N-CH), 4.25 (dd, 1H, J=3.3 Hz, N-CH), 4.36-4.54 (m, 2H, O-CH), 5.38 (d, 1H, O-CH, J=8.2 Hz), 5.53 (s, 1H, N-CH), 7.20-7.35 (m, 8H, ArH), 7.40-7.50 (m, 1H, ArH), 8.51 (dd, 2H, J=1.4 Hz, J=4.5 Hz), 8.57 (dd, 2H, J=1.4 Hz, J=4.5 Hz, ArH).
【０２２１】
（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１３８
ＣＨ2Ｃｌ2中に（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ  ０６１３６（１．７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピロリジン（１．９０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、２５℃で１６時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を使用して、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜２０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、蒸発後、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１３８を白色の固体（０．６６５ｇ、収率３３％）として得た。
【化１６０】
2008528600.tif 000172
分子量：４４４．５；収率：３３％；白色の固体；融点（℃）：６３．６
Ｒf：０．２５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.70-1.90 (m, 4H, 2xCH2), 2.25 (bs, 1H, OH), 2.75-2.85 (m, 1H, CH-N), 2.95-3.05 (m, 1H, N-CH), 3.50-3.60 (m, 2H, N-CH2), 3.80-4.15 (m, 4H, 2xCH +CH2-O), 5.10 (d, 1H, J=4.7 Hz, CH), 6.32 (s, 1H, CH), 7.18-7.32 (m, 7H, ArH), 7.45 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.54 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.64 (d, 2H, J=6.0 Hz).
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.9, 26.0, 46.3, 46.6, 60.3, 63.8, 65.2, 94.1, 121.1 (2xC), 123.0 (2xC), 128.0, 128.3 (2xC), 128.5 (2xC), 137.8, 147.8. MS-ESI mlz (% rel. Int.): 445.1 ([MH]+, 20).
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ  ０６１３８  ＲＴ＝３．５０分、ピーク面積  ９９％
［α］22D＝−１６．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ3）
【０２２２】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１３８（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、蒸発により乾燥して、白色の固体（７４５ｍｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＮａ2ＣＯ3（飽和溶液）に溶解した。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した（２ｍＬ、５回）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥、シリカゲル（６００ｍｇ）と混合した綿上でろ過後、蒸発させて、２５ｇのシリカゲルカラムに添加した。所望の生成物をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ濃度を０〜２０％に変化させ溶出させて、蒸発後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを白色の固体（３２０ｍｇ、収率６７％）として得た。
【化１６１】
2008528600.tif 000173
分子量：３５５．４３；収率：６７％；白色の固体；融点（℃）：７６．４
Ｒf：０．３（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.18-1.30 (m, 2H, CH2), 1.30-1.48 (m, 2H, CH2), 1.80-1.90 (m, 1H, CH2), 2.23-2.33 (m, 1H, N-CH2), 2.85-2.95 (m, 2H, N-CH2), 3.00-3.12 (m, 2H, N-CH+N-CH), 3.72-3.85 (m, 3H, O-CH2+NH), 4.58 (d, 1H, J=8.4 Hz, O-CH), 7.18-7.35 (m, 7H, ArH), 8.51 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
［α］22D＝−６８．８°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ3）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１００ｍｇ）を含む溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１．１ｍＬ）を０℃にて添加し、溶液を１０分間撹拌して、蒸発後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４を白色の固体（１２０ｍｇ、収率９９％）として得た。
【化１６２】
2008528600.tif 000174
分子量：４３０．４；通算収率：６６％；白色の固体；融点（℃）：３８．６
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.38-1.58 (m, 4H, CH2), 2.12-2.22 (m, 1H, N-CH2), 2.80-2.90 (m, 1H, N-CH2), 3.00-3.10 (m, 2H, N-CH2), 3.91 (dd, 1H, J=4.3 Hz, J=11.3 Hz, CH2-O), 4.02-4.12 (m, 1H, CH2-O), 4.55-4.65 (m, 2H, N-CH), 5.27 (d, 1H, J=8.9 Hz, 7.35-7.45 (m, 3H, ArH), 7.45-7.58 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.5, 26.3, 47.2, 48.0, 63.5, 64.4, 67.3, 72.6, 126.7, 130.2, 131.5, 132.3, 143.3, 160.7, 163.8.
【０２２３】
Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、化合物２３５
ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（３７０μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、４℃にて冷却した後、ＣＨ2Ｃｌ2中に無水酢酸を含む溶液（６５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。反応混合液を室温とし、１６時間撹拌した後、水（４ｍＬ、３回）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）（４ｍＬ、３回）で洗浄し、蒸発させて、油状の残滓を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を使用して、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜２０％に変化させ精製した。ＭｅＯＨ中の生成物を１Ｎ  ＨＣＬ溶液（４ｍＬ）で、４℃にて処理した後、揮発分を全て蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ中のメタノールの混合物を用いて、沈殿させて、蒸発後、Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、化合物２３５（２０９ｍｇ、収率５２％）を得た。
【化１６３】
2008528600.tif 000175
分子量：３１３．７８；収率：５２％；白色の固体；融点（℃）：１８１．３
Ｒf：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.05 (m, 7H, 2xCH2 & CH3), 3.35-3.45 (m, 2H, CH2), 3.50-3.65 (m, 2H, CH2), 5.10 (d, 1H, J=3.8 Hz, N-CH), 5.39 (d, 1H, J=3.9 Hz, O-CH), 8.16 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 22.1, 25.0, 27.0, 47.5, 48.2, 57.0, 72.0, 126.6 (2xC), 142.0 (2C), 142.0 (2xC), 164.4, 169.0, 173.0.
【０２２４】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６の調製
（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  ０６１７２
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）アラニン（０．５００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３６１μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（２７０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のピロリジン（２６７ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃にて１５分間、２５℃にて１２時間撹拌し、ＮａＨ2ＰＯ4、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸発により乾燥させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  ０６１７２を白色の固体（１４６ｍｇ、収率２４％）として得た。
【化１６４】
2008528600.tif 000176
分子量：３１９．４；収率：２４％；白色の固体；融点（℃）：５２．５
Ｒf：０．３０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.40 (s, 9H, (CH3)3), 1.65-1.90 (m, 4H, CH2), 2.80-2.90 (m, 1H, CH), 2.90-3.00 (m, 2H, CH2), 3.28-3.38 (m, 1H, N-CH), 3.40-3.50 (m, 2H, N-CH2), 4.60-4.70 (m, 1H, N-CH), 5.38-5.48 (m, 1H, NH), 7.16 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH), 8.50 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２０．２（［ＭＨ］+，２０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ  ０６１７２  ＲＴ＝３．８２分、ピーク面積  ８５．０％
【０２２５】
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６の調製
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中にＴＦＡ（２ｍＬ）を含む溶液に、（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＥＢＥ  ０６１７２（１４６ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ-型、２ｇ）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、３回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を使用して、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝７０：３０：４を用いて、油状の残滓を単離し、これをｉＰｒＯＨ中に０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液で、１０分間処理した。揮発分を蒸発させ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６を淡黄色の固体（７８ｍｇ、収率４７％）として得た。
【化１６５】
2008528600.tif 000177
分子量：２５５．７５；収率：４７％；淡黄色の固体；融点（℃）：１２７．５
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝７０：３０：４、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.80-2.05 (m, 4H, CH2), 3.28-3.80 (m, 6H, CH2, N-CH2), 3.70 (t, 1H, J=6.7 Hz, CH-N), 8.10 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.88 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 23.4, 25.4, 35.6, 46.1, 46.5, 51.1, 128.5 (2xC), 146.3 (2xC), 156.1, 165.0.
【０２２６】
５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にＮ−ブチルオキシカルボニル−アミノヘキサン酸（３４２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１６３μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌した後、−１５℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（２１１μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この溶液をステンレス鋼製のカニューレを介して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（４８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１５℃にて添加した。反応混合物を絶えず撹拌しながら、−１５℃に、０．５時間、次いで、２５℃に２時間保った。溶媒を蒸発させ、残滓をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配し、ＮａＨ2ＰＯ4、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７を白色の固体（４５５ｍｇ、収率６９％）として得た。
【化１６６】
2008528600.tif 000178
分子量：４４８．６；収率：６９％；白色の固体
Ｒf：０．２０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：＝９０：１０）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.05-1.15 (m, 2H, CH2), 1.35-1.55 (m, 13H, 2xCH2+C(CH3)3), 1.75-1.95 (m, 4H, 2xCH2), 2.00-2.20 (m, 2H, O=CCH2), 3.05 (q, 2H, J=6.7 Hz, N-CH2), 3.20-3.35 (m, 1H, N-CH), 3.38-3.50 (m, 2H, N-CH2), 3.65-3.75 (m, 1H, N-CH), 4.72 (bs, 1H, NH), 4.98 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=3.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J=3.3 Hz, OCH), 5.23 (bs, 1H, OH), 6.50 (d, 1H, J=8.7 Hz, NH), 7.35 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.58 (d, 2H, J=4.6 Hz, J=1.4 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４４９．２（［ＭＨ］+，３０）、３４９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、化合物２３７  ＲＴ＝４．０３分、ピーク面積  ９９．９％
【０２２７】
６−アミノ−Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）へキサンアミド、化合物２３８の調製
ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中に５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７（８１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃にて添加し、０℃で２時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させて、残滓を得、これをＭｅＯＨ中にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ−４００（ＯＨ-）を含む懸濁液で処理した。ろ過後、ろ液を蒸発させ、生成物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝１０：５：０．４を用いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって単離して、６−アミノ−Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）へキサンアミド、化合物２３８（４０ｍｇ、収率６４％）を白色の固体（４０ｍｇ、収率６４％）として得た。
【化１６７】
2008528600.tif 000179
分子量：４４８．６；収率：６４％；白色の固体；融点（℃）：１３４．４
Ｒf：０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝１０：５：０．４）
1H NMR (CDCl3, δ): 1.12-1.30 (m, 2H, CH2), 1.30-1.50(m, 2H, CH2), 1.50-1.65 (m, 2H, CH2), 1.65-1.95 (m, 4H, CH2), 2.10-2.30 (m, 2H, CH2), 2.55-2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH2), 3.10-3.20 (m, 2H, CH2), 3.28-3.50 (m, 2H, CH2), 3.60-3.70 (m, 1H, CH), 4.95 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=8.4Hz, O-CH), 5.02 (d, 1H, J=5.0 Hz, OH), 7.11 Hz (d, J=8.48 Hz, 1H, ArH), 7.35 (dd, 2H, J=4.4 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.55 (dd, J=1.5 Hz, J=4.6 Hz, 2H, ArH).
13C NMR (CDCl3, δ): 24.0, 25.1, 25.8, 25.9, 32.5, 35.8, 41.7, 46.0, 46.9, 55.6, 72.6, 121.3 (2xC), 149.2, 149.5 (2xC), 168.9, 173.7.
【０２２８】
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９の調製
（±）−シス−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ  ０６１８０
ＭｅＯＨ中にＫＯＨ（２２３ｍｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、４−アセチルピリジン（４７８ｍｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、黄色の油を得、これをＥｔＯＡｃ中の２０％［ｖ／ｖ］を用いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって精製して、シス−およびトランス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨ［ｖ／ｖ］の濃度を２〜５％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、純粋なシス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ  ０６１８０を白色の固体（１２２ｍｇ、収率５１％）として得た。
【化１６８】
2008528600.tif 000180
分子量：２５９．３；収率：５１％；白色の固体；融点（℃）：１４０．９
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.45-1.75 (m, 4H, 2xCH2), 1.81 (s, 3H, CH3), 2.75-2.90 (m, 1H, N-CH2), 3.10-3.22 (m, 1H, N-CH2), 3.30-3.40 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH2), 4.83 (d, 1H, J=1.7 Hz, NCH), 7.22 (d, 1H, J=1.4 Hz, N=CH), 7.27 (d, 2H, J=6.0 Hz, Ar), 8.57 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 23.6, 26.0, 27.9, 46.0, 46.5, 77.8, 87.2, 120.2, 148.9, 149.6 (2xC), 155.6 (2xC), 165.4.
【０２２９】
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にシス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ  ０６１８０（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。揮発分を全て蒸発させて、（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９を白色の固体（５４ｍｇ、収率８７％）として得た。
【化１６９】
2008528600.tif 000181
分子量：３２２．２３；収率：８７％；白色の固体；融点（℃）：１４０．９
Ｒf：０．１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０、遊離の塩基）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.05 (m, 7H, CH3+2xCH2), 3.35-3.65 (m, 4H, 2xNCH2), 4.61 (s, 1H, O-CH), 8.23 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J=4.3 Hz, ArH).
【０２３０】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０の調製
（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  ０６１９０
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中にＮ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）アラニン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−１５℃で５分間撹拌し、イソブチルクロロホルマート（２４９μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を１０分間撹拌し、ピロリジン（１．０８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌して、２５℃まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、残滓をＥｔＯＡｃとＮａ2Ｈ2ＰＯ4、ｐＨ＝７．２とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  ０６１９０を白色の固体（１６７ｍｇ、収率２８％）として得た。
【化１７０】
2008528600.tif 000182
分子量：３１９．４；収率：２８％；白色の固体；融点（℃）：１３０．０
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.40 (s, 9H, C(CH3)3, 1.65-1.90 (m, 4H, CH2), 2.80-2.95 (m, 1H, CH), 2.95-3.05 (m, 2H, CH2), 3.30-3.45 (m, 1H, NCH), 3.45-3.55 (m, 2H, N-CH2), 4.60-4.75 (m, 1H, N-CH), 5.42 (d, 1H, J=8.8 Hz, NH), 7.16 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.51 (dd, 2H, J=1.5 Hz, J=4.5 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.1, 25.8, 28.3 (3xC), 39.1, 45.8, 46.5, 52.6, 79.9, 124.8 (2xC), 145.7, 149.8 (2xC), 155.0, 169.2.
【０２３１】
（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中に（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  ０６１９０（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（４７９μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を４℃にて添加し、反応液を２時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させ、生成物を得、これをＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ-型、５ｇ）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、５回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜３０％［ｖ／ｖ］に変化させ単離して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。生成物をＭｅＯＨに溶解し、５℃にて冷却し、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）（９ｍＬ）を滴下した。揮発分を全て蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０を白色の固体（９１ｍｇ、収率９９％）として得た。
【化１７１】
2008528600.tif 000183
分子量：２９２．２１；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１９５．９
Ｒf：０．１０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.80-2.05 (m, 4H, CH2), 3.30-3.40 (m, 5H, N-CH2+N-CH), 3.60-3.75 (m, 1H, CH), 4.72 (t, 1H, J=7.3 Hz, CH), 8.08 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH), 8.87 (d, 2H, J=5.3 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.0, 26.9, 37.2, 47.6, 48.0, 57.2, 130.0 (2xC), 143.1 (2xC), 157.3, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２２０．１（［ＭＨ］+，１０）、２０３．１（５０）
【０２３２】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１の調製
（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１９６
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（１８４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒド（５７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を４℃にて添加した。混合物を４℃で２時間間撹拌した後、２５℃まで加温した。揮発分を全て蒸発させ、得られた生成物をブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を蒸発させた後、（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１９６を淡褐色の固体（８０１ｍｇ、収率７８％）として得た。
【化１７２】
2008528600.tif 000184
分子量：３１０．１３；収率：７８％；淡褐色の固体
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.40-3.60 (m, 3H, 2xN-CH2), 3.90-4.00 (m, 1H, N-CH), 4.57 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=2.2 Hz, N-CH), 6.31 (d, 1H, J=8.0 Hz, O-CH), 7.06 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH), 7.71 (d, 1H, J=8.1 Hz, ArH), 7.84 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz, ArH), 8.70 (d, 1H, J=1.5 Hz, ArH).
【０２３３】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ  ０６１９６（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＣｌ（３７％）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を絶えず撹拌しながら、６０℃で２時間加熱した。蒸発させた後、得られた白色の固体をＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ-型）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、５回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、乾燥させた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜８０％［ｖ／ｖ］に変化させ単離して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２８７ｍｇ）を得た。４℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）に（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解し、３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。揮発分を全て蒸発させ、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１を白色の固体（２６９ｍｇ、収率７４％）として得た。
【化１７３】
2008528600.tif 000185
分子量：３７６．２；収率：７４％；白色の固体；融点（℃）：１９０．０
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９２：８、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.40-1.70 (m, 2H, CH2), 1.70-1.90 (m, 2H, CH2), 2.35-2.50 (m, 1H, N-CH), 3.15-3.35 (m, 1H, N-CH2), 3.35-3.45 (m, 2H, N-CH2), 4.32 (d, 1H, J=8.3 Hz, N-CH), 5.11 (d, 1H, J=8.2 Hz, O-CH), 7.88 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.73 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.8, 26.6, 47.4, 47.9, 58.7, 71.3, 121.7, 122.9 (d, 1C, J=273.2 Hz, CF3), 137.9, 140.3, 149.0, 149.7, 165.8.
【０２３４】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２の調製
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ  １００３８Ｂ
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中にＫＯＨ（２．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、０℃で４−ピリジンカルボキサルデヒド（３．８０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した後、濃縮して、中間体である、トランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート、ＥＢＥ  １００３８Ａを淡黄色の固体として得た。
【化１７４】
2008528600.tif 000186
1H NMR (CD3OD, δ): 4.29 (dd, 1H, J=1.7 Hz, J=7.6 Hz, N-CH), 5.67 (d, 1H, J=7.6 Hz, O-CH), 7.29 (d, 1H, J=1.9 Hz, N=CH), 7.46 (d, 2H, J=4.7 Hz, ArH), 8.55 (dd, 2H, J=1.7 Hz, J=4.4 Hz, ArH).
固体であるＥＢＥ  １００３８ＡをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した後、ＨＣｌ（１２Ｎ）（１０．５ｍＬ）で処理した。反応液を６０℃で２時間加熱した後、４℃まで冷却して、沈殿を形成させ、これをろ過した。ろ液を蒸発させた後、乾燥して、（±）−エリトロ異性体を２０％含む（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ  １００３８Ｂをベージュ色の固体（９ｇ、粗収率９９％）として得た。
【化１７５】
2008528600.tif 000187
分子量：２５５．１０；収率：９９％；ベージュ色の固体
1H-NMR (CD3OD,δ): 3.94 (d, 1H, J=3.9 Hz, N-CH), 4.61 (t, 1H, J=3.0 Hz, O-CH), 8.31 (d, 2H, ArH), 8.95 (m, 2H, ArH).主たるトレオ異性体についてのみ、式および1Ｈ  ＮＭＲデータを示す。
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１８３．１（［ＭＨ］+，５）
【０２３５】
（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ  １００４０
ジオキサン（４０ｍＬ）中にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９．２８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１４５ｍＬ）溶液中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ  １００３８Ｂ（９．０１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をあらかじめ混合し、氷冷した溶液に添加した。二相性の混合物を５℃で３０分間撹拌し、３．５時間放置して室温まで加温した後、濃縮し、氷浴で冷却し、ｐＨ４〜５に酸性化し、ｎ−ブタノールで抽出した。合わせた抽出液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して、（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ  １００４０を淡黄色の固体（３．３４ｇ、収率３３％）として得た。
【化１７６】
2008528600.tif 000188
分子量：２８２．２；収率：３３％；淡黄色の固体
1H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (s, 9H, C(CH3)3), 4.32 (d, 1H, J=9.4 Hz, N-CH), 5.13 (s, 1H, O-CH), 6.35 (d, 1H, J=9.4 Hz, NH), 7.37 (d, 2H, J=3.8 Hz, ArH), 8.48 (d, 2H, J=3.6 Hz), 2 OH not seen.
13C-NMR (DMSO-d6, δ): 27.9 (3xC), 59.0, 71.3, 78.2, 121.4, 122.8, 148.9, 150.3, 151.0, 155.2, 171.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８３．２（［ＭＨ］+，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ  １００４０  ＲＴ＝３．１７分、ピーク面積  ９５．９％
【０２３６】
（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  １００４２
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ  １００４０（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（２５３μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびチアゾリジン（１４０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（９０ｍＬ）中に希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ、３回）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、３回）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して、粗油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を使用して、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの濃度を３〜４％に変化させ精製した。蒸発させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  １００４２を黄色の油（２００ｍｇ、収率３２％）として得た。
【化１７７】
2008528600.tif 000189
分子量：３５３．４；収率：３２％；黄色の油
Ｒf：０．２（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９７：３）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.29 (s, 9H, (CH3)3), 2.90-3.05 (m, 2H, S-CH2), 3.60-3.95 (m, 2H, N-CH2), 4.40-4.72 (m, 3H, N-CH+S-CH2-N), 5.10-5.15 (m, 1H, OCH), 5.68 (m, 1H, NH), 7.34 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.53 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), OH not seen.
13C-NMR (CDCl3, δ), minor rotamer in parenthesis: 28.1 (29.2) [3xC], 31.1, (48.5) 48.7, 49.0 (49.1), (56.4) 56.7, 72.3, 80.5, 121.4 [2xC], 148.7, 149.4 [2xC], 155.5, (169.0) 169.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３５４．２（［ＭＨ］+，２０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ  １００４２  ＲＴ＝３．８７分、ピーク面積  ９８．１％
【０２３７】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ  １００４２（１５０ｍｇ、４２４ｍｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液を４℃にて添加した。反応混合物を放置して室温で加温し、１時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させて、油性の残滓を得、これをＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで処理して、沈殿を形成させた。揮発分を蒸発させて、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２を淡黄色の固体（１３５ｍｇ、収率９８％）として得た。
【化１７８】
2008528600.tif 000190
分子量：３２６．４；収率：９８％；淡黄色の固体；融点（℃）：２１０．６
1H-NMR (CDCl3, δ): 2.90-3.15 (m, 2H, S-CH2), 3.55-3.90 (m, 1H, N-CH), 4.00-4.15 (m, 1H, N-CH), 4.18-4.53 (m, 1H, N-CH), 4.62-4.78 (m, 2H, N-CH2-S), 5.38-5.49 (m, 1H, O-CH), 8.25 (d, 2H, J=5.7 Hz, 2H, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ), minor rotamer in parenthesis: (29.9) 31.8, 34.8, (51.1) 52.1, (57.8) 58.2, 71.0 (71.3), 126.8 [2xC], 143.2 [2xC], 161.4, (164.8) 165.2.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．２（［ＭＨ］+，１５）
【０２３８】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３
ＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍＬ）中にトランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート、ＥＢＥ  １００３８Ａ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびインドリン（２９２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に希釈し、ブライン（２５ｍＬ、３回）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ、３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して、蒸発後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９１８２を淡褐色の油（５３３ｍｇ、収率７０％）として得た。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中にＳＬＡ  ０９１８２（５３３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ溶液（８８０μＬ）を添加した。反応液を５０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、アンバーライト（ＯＨ-型）で処理し、ろ過して、蒸発後、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％に変化させ精製して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オンを得た。塩酸塩をＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中に１Ｍ  ＨＣｌを含む溶液で処理することによって形成して、蒸発後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３（１４９ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。
【化１７９】
2008528600.tif 000191
分子量：３５６．２５；収率：１６％；白色の固体；融点（℃）：２０２．５
Ｒｆ：０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.65-3.80 (m, 1H, N-CH2), 4.15-4.28 (m, 1H, CH2), 3.65-3.80 (m, 1H, CH2), 4.15-4.30 (m, 1H, N-CH2), 4.64 (d, 1H, J=5.4 Hz, N-CH), 5.45 (d, 1H, J=5.3 Hz, O-CH), 6.70 (t, 1H, J=7.4 Hz, ArH), 7.12 (dd, 2H, J=7.7 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 8.15 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 28.9, 30.8, 58.4, 71.1, 118.5, 126.1, 126.4, 126.5 (2xC), 128.4, 133.6, 142.9, 143.6 (2xC), 161.0, 164.7.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８４．２（［ＭＨ］+，１０）
【０２３９】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４５の調製
トランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０２２
メタノール（７０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．３１５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（０℃）撹拌および冷却しながら、３，５−ジクロロピリジン−４−カルバルデヒド（０．９８９ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ  ０７１７８（０．６９６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。溶液を引き続き撹拌しながら、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなるＥｔＯＡｃ抽出液（５０ｍＬ、３回）と合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０２２を淡黄色の固体（１．２６７ｇ、収率８０％）として得た。
【化１８０】
2008528600.tif 000192
分子量：３１２．１５；収率：８０％；淡黄色の固体
Ｒf：０．１５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 4.30-4.32 (m, 3H, 1.5xCH2), 4.77-4.83 (m, 1H, 0.5xCH2), 4.86 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=8.8 Hz, CH-N), 5.84-5.88 (m, 2H, CH=CH), 6.86 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 8.52 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 52.1, 52.6, 59.2, 75.1, 123.9, 124.4, 131.5, 139.5, 147.6, 148.3, 151.0, 153.9, 164.3.
【０２４０】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４５
メタノール（２０ｍＬ）中にトランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ  ０９０２２（１．２６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、３７％ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌後、濃縮して、得られた黄色の油をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕して、ろ過および減圧乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を淡黄色の固体（１．１３ｇ、収率７５％）として得た。
【化１８１】
2008528600.tif 000193
分子量：３７５．１６；収率：７５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７６．５
Ｒｆ：０．１５（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 3.30-3.32 (m, 1H, 0.5xCH2), 3.90-3.97 (m, 1H, 0.5xCH2), 4.25-4.37 (m, 2H, CH2), 4.76 (d, 1H, J=10.3 Hz, N-CH), 5.60-5.65 (m, 1H,=CH), 5.70 (d, 1H, J=10.3 Hz, O-CH) 5.78-5.82 (m, 1H,=CH), 8.57 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 56.6, 56.7, 57.3, 72.4, 128.0, 128.9, 136.3(2C), 145.8, 152.5(2C), 168.1.
【０２４１】
Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩（シス：トランス異性体混合物）、化合物２４６の調製
５ｍＬのＣＨ3ＣＮ中にトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、ジエチル＝アゾジカーボネート（１２０μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（５５μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド、ＴＴＡ  ０８０７４Ａ（８０ｍｇ、収率４３％）を得た。ジエチルエーテル中の０．４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して、蒸発および乾燥させて、Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩（シス：トランス異性体混合物）、化合物２４６を淡黄色のペースト状生成物（６０ｍｇ、収率２８％）として得た。
【化１８２】
2008528600.tif 000194
分子量：２８１．７４；収率：２８％；淡黄色のペースト状生成物
Ｒf：０．２４（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.80-2.05 (bs, 4H, 2xCH2), 3.25-3.45 (bs, 2H, CH2-N), 3.55-3.70 (bs, 2H, CH2-N), 6.87 (s, 1H, CH), 7.82 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH), 8.31 (s, 1H, HC=O), 8.65 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.1, 26.5, 47.1, 48.9, 109.0, 125.6 (2xC), 127.7, 142.2
(2xC), 142.6, 154.9, 161.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２４６．１（［ＭＨ］+，５）、１７５．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２４６  ＲＴ＝１．９０分、ピーク面積  ９５．０％
【０２４２】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４７の調製
１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１７２
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、１．７ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１．５ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過後、蒸発させて、粗１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１７２を黄色の固体（１．３ｇ、収率４９％）として得た。
【化１８３】
2008528600.tif 000195
分子量：１５４．１７；収率：４９％；黄色の固体；融点（℃）＝５５．９
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.95-2.20 (m, 2H, CH2), 2.60-2.82 (m, 1H, OH), 3.30-3.68 (m, 4H, 2xCH2), 4.20-4.36 (m, 2H, CH2), 4.49-4.65 (m, 1H, CH-O).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 155.1 ([MH]+, 90).
【０２４３】
トランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１７４
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中にＫＯＨ（０．４０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．８４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１７２（１．１０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（５０ｍＬ、２回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。蒸発および乾燥後、トランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１７４を淡黄色の粗固体（４９０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率２６％）として得た。
【化１８４】
2008528600.tif 000196
分子量：２６１．２８；収率：２６％；淡黄色の固体
1H NMR (CDCl3, δ): 1.88-2.22 (m, 2H, CH2), 3.50-3.80 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.95-4.20 (m, 1H, 0.5xCH2), 4.40-4.65 (m, 2H, CH-N & CH-O), 4.74 (s, 1H, OH), 6.18-6.22 (m, 1H, CH-O), 7.00-7.12 (m, 1H, HC=N), 7.20-7.30 (m, 2H, ArH), 8.52-8.68 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６２．２（［ＭＨ］+，４５）、２３５．２（７５）、１４８（１００）
【０２４４】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２４７
メタノール（６．５ｍＬ）中にトランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ  ０１１７４（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５７５μＬ）を添加した。混合物を２時間加熱した（５０℃）後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を淡桃色の固体（４２０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６９％）として得た。
【化１８５】
2008528600.tif 000197
分子量：３２４．２；収率：６９％；淡桃色の固体；融点（℃）：１７７．０
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.88-2.22 (m, 2H, CH2), 2.70-3.80 (m, 4H, 2xCH2), 4.20-4.65 (m, 2H, CH-O & CH-N), 5.20-5.45 (m, 1H, CH-O), 8.10-8.25 (m, 2H, ArH), 8.80-9.00 (m, 2H, ArH), 2xOH & NH2 not seen.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．２（［ＭＨ］+，３７）、２３５．１（６３）、１４８．０（１００）
【０２４５】
（−）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４８、および（＋）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４９の調製
遊離の塩基の抽出：
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＮａ2ＣＯの溶液（１０％）１０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ2Ｃｌ2：２−ＰｒＯＨ（９：１）、１５ｍＬで５回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２１４に対応する遊離の塩基１６３ｍｇ（７０％）を得た。
【０２４６】
鏡像異性体の分析用分離：
化合物２１４の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝７：３、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、第１に溶出したジアステレオ異性体化合物２４８のＲｔ１（−）＝２０．９４分、第２に溶出したジアステレオ異性体化合物のＲｔ２（＋）＝２４．７７分、ｋ１（−）＝５．９３、ｋ２（＋）＝７．２０、α＝１．２１および分離度Ｒｓ＝１．２１。ＵＶシグナルの積分から、第１のジアステレオ異性体化合物２４８が４２％であり、第２の化合物２４９が５８％である（ＵＶ応答は、２種のジアステレオ異性体で異なる）。
【０２４７】
鏡像異性体の準調製用分離：
化合物２１４の遊離の塩基１７０ｍｇを６ｍＬのエタノールに溶解し、この溶液３０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上に、９分毎に注入した。流速＝２ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝７：３、２２０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１９５回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。第１のジアステレオ異性体の遊離の塩基については、同一のフラスコに採集したＵＶで検知可能な不純物２種を除去するために、新たな一連の注入が必要であった。同一のクロマトグラフィーの条件で、２５ｍｇ／ｍＬ溶液１００μＬを３０回、２０分毎に注入した。化合物２４８および化合物２４９の塩を化合物２０３および化合物２０４に関して報告した手順と同一の手順にしたがって再生した。
【０２４８】
化合物２４８および化合物２４９の再生した塩を分析用条件で注入し、化合物２４８および化合物２４９の鏡像体過剰率を求めたところ、９６％超であった。
（−）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４８
【化１８６】
2008528600.tif 000198
分子量：３２６．１９；７０ｍｇ得られた；淡黄色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によって測定した鏡像体過剰率  ＞９６％
α25D＝−２．０（メタノール、ｃ＝１）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.85-2.38 (m, 2H, CH2), 2.72-4.05 (m, 4H, 2xCH2), 4.49-4.62 (m, 1H, CH-N), 5.10-5.48 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.25 (m, 2H, ArH), 8.82-8.98 (m, 2H, ArH).
（＋）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４９
【化１８７】
2008528600.tif 000199
分子量：３２６．１９；８５ｍｇ得られた；淡黄色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）によって測定した鏡像体過剰率  ＞９６％
α25D＝＋３１．７（メタノール、ｃ＝１）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH2), 2.90-4.00 (m, 4H, 2xCH2), 4.35-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.48 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.25 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).
【０２４９】
（±）−トレオ−２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０
トランス−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ  ０９１９０
ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中にトランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸カリウム、ＥＢＥ  １００３８Ａ（５０１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびメチルエタンアミン（２２３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中に希釈し、ブライン（２５ｍＬ、２回）、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた後、トランス−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ  ０９１９０を淡褐色の油（１４４ｍｇ、収率２４％）として得た。
【化１８８】
2008528600.tif 000200
分子量：２３３．２７；収率：２４％；淡褐色の油
1H NMR (CDCl3, δ): 1.15-1.30 (m, 3H, CH3), 3.22 (s, 3H, CH3-N), 3.40-3.80 (m, 2H, N-CH2), 4.59 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=7.8 Hz, N-CH), 6.24 (d, J=7.7 Hz, OCH), 7.02 (d, 1H, J=1.0 Hz, N=CH), 7.23 (d, 2H, J=4.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J=4.6 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３４．２（［ＭＨ］+，３０）
【０２５０】
（±）−トレオ−２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にＮ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ  ０９１９０（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（２４０μＬ）を添加した。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、アンバーライト（ＯＨ-型）で処理した後、ろ過して、蒸発後、残滓を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2中のＭｅＯＨの濃度を１０％に変化させた）によって精製して、２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミドを得た。この遊離の塩基をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に１Ｍ  ＨＣＬを含む溶液で処理し、塩酸塩を形成させて、蒸発後、アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０を淡黄色の固体（８０ｍｇ、収率４４％）として得た。
【化１８９】
2008528600.tif 000201
分子量：２９６．１９；収率：４４％；淡黄色の固体；融点（℃）：１１４．７
Ｒf：０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 0.96-1.10 (m, 3H, CH3), 2.81 (s, 1.8H major rotamer, 0.6xCH3), 2.88 (s, 1.2H minor rotamer, 0.4CH3), 3.18-3.55 (m, 2H, CH2), 4.66 (d, 0.4H minor rotamer, J=6.6 Hz, 0.4xN-CH), 4.69 (d, 0.6H major rotamer, J=6.3 Hz, 0.6xN-CH), 5.24 (d, 0.4H minor rotamer, J=6.9 Hz, 0.4xO-CH), 5.27 (d, 0.6H major rotamer, J=6.3 Hz, 0.6xO-CH), 8.08 (t, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.86 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD,δ): 12.0, (13.6), (33.4), 35.3, 44.5, (45.6), 56.1, (56.2), 71.6, (72.1), 126.2 (2xC), 144.5, 144.6, 159.6, 166.5. ()カッコ内は、微量の回転異性体。
【０２５１】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５１の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１７５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（６５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の混合物、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、油（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１８２ｍｇ、収率８１％）を得た。この遊離の塩基（１８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液（１０．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を添加して、蒸発および乾燥後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５１を白色の固体（２０８ｍｇ、収率７８％）として得た。
【化１９０】
2008528600.tif 000202
分子量：４６７．２２；収率：７８％；白色の固体；融点（℃）：１９５．１
Ｒf：０．２２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH2), 2.46-2.53 (m, 1H, 0.5xN-CH2), 3.20-3.30 (m, 3H, 1.5xN-CH2), 4.25 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH2), 4.38 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH2), 4.52 (d, 1H, J=7.7 Hz, N-CH), 5.33 (d, 1H, J=7.7 Hz, O-CH), 7.48 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=1.7 Hz, ArH), 7.62 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=1.2 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.2, 126.8 (2xC), 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xC), 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１／３９８．１（［ＭＨ］+，６０／４５／１０）、２１９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２５１  ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積  ９９．５％
【０２５２】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５２の調製
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、化合物２５１の調製の実験例にしたがった。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１８７ｍｇ、収率８３％）を得た。この遊離の塩基（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液（１０．４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を添加して、蒸発および乾燥後、化合物２５２を白色の固体（２１２ｍｇ、収率８０％）として得た。
【化１９１】
2008528600.tif 000203
分子量：４６７．２２；収率：８０％；白色の固体；融点（℃）：１８７．５
Ｒf：０．２２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH2), 2.46-2.53 (m, 1H, 0.5xN-CH2), 3.20-3.30 (m, 3H, 1.5xN-CH2), 4.25 (dd, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH2), 4.40 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH2), 4.52 (d, 1H, J=7.7 Hz, N-CH), 5.33 (d, 1H, J=7.4 Hz, O-CH), 7.48 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 7.62 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=0.8 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH) 8.91 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.3, 126.8 (2xC), 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xC), 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１／３９８．１（［ＭＨ］+，６０／４５／１０）、２１９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２５２  ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積  ９９．５％
【０２５３】
（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン塩酸塩、化合物２５３の調製
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨＣｌ3（２０ｍＬ）中に３−（４−ピリジニル）アクリル酸（１．０１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．５６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。次いで、ピロリジン（１．１１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を＋４℃〜室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（１００ｍＬ）、０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過および蒸発させて、（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン（１．３０ｇ、収率９４％）を得た。この遊離の塩基（１．３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶液（７９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、乾燥して、（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン塩酸塩、化合物２５３をベージュ色の固体（１．４０ｇ、収率８７％）として得た。
【化１９２】
2008528600.tif 000204
分子量：２３８．７１；収率：８７％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２２９．４
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.92-2.10 (m, 4H, 2xCH2), 3.56 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH2), 3.80 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH2), 7.59 (d, 1H, J=15.6 Hz, CH=C), 7.68 (d, 1H, J=15.6 Hz, CH=C), 8.35 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH) 8.86 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 25.2, 27.0, 47.6, 48.2, 126.7 (2xC), 131.9, 136.5, 143.1 (2xC), 154.5, 164.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２０３．２（［ＭＨ］+，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、化合物２５３  ＲＴ＝３．１８分、ピーク面積  ９９．５％
【０２５４】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ  ０１１９０Ｂ
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ  ０４０９８（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。溶液を４℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ  ０１１９０Ｂを茶褐色の油（０．３２ｇ、収率２５％）として得た。
【化１９３】
2008528600.tif 000205
分子量：２４８．２８；収率：２５％；茶褐色の油
Ｒf：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.94-2.12 (m, 4H, 2xCH2), 3.50 (t, 2H, J=6.5 Hz, N-CH2), 3.69-4.13 (m, 5H, N- CH2 ,N-CH3), 5.68 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 6.82 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 6.94 (d, 1H, J=1.1 Hz, ArH), 7.00 (d, 1H, J=1.1 Hz, ArH).
13C-NMR (CDCl3, δ): 24.2, 26.0, 32.9, 46.4, 46.7, 71.2, 72.7, 123.0, 127.9, 143.7, 153.7, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６７．３（［ＭＨ＋１８］+，１０）、１９６．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＬＰＯ  ０１１９０Ｂ  ＲＴ＝３．９２分、ピーク面積  ９９．５％
【０２５５】
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ  ０１１９０Ｂ（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および３７％ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ2Ｏ＝３：１２：５（２０ｍＬ）によって、生成物を沈殿させた。溶媒を３０℃にて蒸発させて、蒸発および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４を淡黄色の固体（３０５ｍｇ、収率７６％）として得た。
【化１９４】
2008528600.tif 000206
分子量：３１１．２１；収率：７６％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８３．４
Ｒf：０．３０（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.75-1.99 (m, 4H, 2xCH2), 2.80-2.88 (m, 1H, 0.5xN-CH2), 3.30-3.70 (m, 3H, 1.5xN-CH2), 3.95 (s, 3H, N-CH3), 4.62 (d, 1H, J=8.3 Hz, N-CH), 5.51 (d, 1H, J=8.3 Hz, O-CH), 7.66 (s, 2H, ArH).
13C-NMR (CD3OD, δ): 24.9, 26.9, 36.0, 47.9 (2xC), 56.2, 65.1, 121.1, 126.5, 145.1, 164.4.
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３９．３（［ＭＨ］+，１０）、１３４．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ  ２５４ｎｍ、ＲＴ＝０．８分、ピーク面積  ９９．５％
【０２５６】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５５の調製
トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１４
メタノール（５ｍＬ）中にＫＯＨ（０．２１６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１６６（０．６００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルバルデヒド（０．４０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、得られた残滓をＥｔＯＡｃと水とに分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、４回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、生成物を得、これをクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）を使用し精製した。トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１４を黄色の固体（０．４６４ｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率４６％）として得た。
【化１９５】
2008528600.tif 000207
分子量：２６３．２７；収率：４６％；黄色の固体；融点（℃）＝１７１．７
Ｒf：０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.85-2.45 (m, 2H, CH2), 3.50-4.10 (m, 3H, CH2 & N-CH), 4.25-4.65 (m, 2H, N-CH2), 5.15-5.25 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 5.35-5.45 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 6.21 (d, 1H, J=7.6 Hz, O-CH), 7.04 (d, 1H, J=2.1 Hz, N=CH), 7.30-7.38 (m, 1H, ArH), 7.60-7.68 (m, 1H, ArH), 8.55-8.65 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６４．１（［ＭＨ］+，１８）
【０２５７】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５５
メタノール（４０ｍＬ）中にトランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１４（０．４５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕およびろ過して、乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５５を黄色の固体（５４０ｍｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率９７％）として得た。
【化１９６】
2008528600.tif 000208
分子量：３２６．１９；収率：９７％；黄色の固体；融点（℃）：１６８．９
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.85-2.40 (m, 2H, CH2), 3.45-4.20 (m, 4H, 2xCH2), 4.40-4.75 (m, 1H, N-CH), 5.30-5.60 (m, 2H, O-CH & CHF), 8.15-8.25 (m, 1H, ArH), 8.70-8.80 (m, 1H, ArH), 8.90-9.10 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．１（［ＭＨ］+，８１．３８）、２３６．２（２５）
【０２５８】
（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１６
メタノール（８ｍＬ）中にＫＯＨ（０．２１６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ  ０１１６６（０．６００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−カルバルデヒド（０．３７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、得られた残滓をＥｔＯＡｃと水とに分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、４回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ4上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、生成物を得、これをクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの濃度勾配＝９５：５〜８５：１５）を用いて精製した。（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１６を黄色の固体（０．４１１ｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率３２％）として得た。
【化１９７】
2008528600.tif 000209
分子量：２６８．３１；収率：３２％；黄色の固体；融点（℃）＝１３２．９
Ｒf：０．３５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）
1H-NMR (CDCl3, δ): 1.80-2.45 (m, 2H, CH2), 3.50-4.10 (m, 3H, CH-N & CH2), 4.20-4.70 (m, 2H, CH2), 5.15-5.45 (m, 1H, CHF), 6.18-6.25 (m, 1H, O-CH), 6.99 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH), 7.00-7.15 (m, 1H, ArH), 7.28-7.35 (m, 1H, ArH), 7.32-7.40 (m, 1H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６９．０（［ＭＨ］+，１０）
【０２５９】
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５６
メタノール（５０ｍＬ）中に（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ  １１０１６（０．４００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕およびろ過して、乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５６を黄色の固体（４５１ｍｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率９１％）として得た。
【化１９８】
2008528600.tif 000210
分子量：３３１．２３；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：２２１．６
1H-NMR (CD3OD, δ): 1.25-2.05 (m, 2H, CH2), 2.10-2.50 (m, 1H, 0.5xCH2), 3.20-3.65 (m, 3H, 1.5xCH2), 3.90-4.10 (m, 1H, CH-N), 4.70-5.10 (m, 2H, O-CH & CHF), 6.92-6.99 (m, 1H, ArH), 7.21-7.32 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩ  ｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５９．１（［ＭＨ］+，２５）
【国際調査報告】
2008528600.tif 000248
2008528600.tif 000249
2008528600.tif 000250
2008528600.tif 000251
2008528600.tif 000252