(57)【要約】心血管系、脳血管系、および心血管系関連の疾患および症状の治療のための、抗血小板凝集特性および抗凝固剤特性を備えたピリドキシン類似体、特にビス-アミジンピリドキシン類似体化合物が記載される。当該方法は、以下の式（I）（II）（III）を有する置換ビス-アミジンピリドキシン類似体を含有する医薬組成物を投与することに向けられており、置換基R1〜R6の少なくとも二つはアミジン基を有する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１】
2008517956.tif 000221
ここで、
R1は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は、-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化２】
2008517956.tif 000222
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり、またR8はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは0〜8の整数であり、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R2は、
ヒドロキシル；
ハロ；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのm、R7およびR8は上記で定義した通りであり、XはH、OH、F、Cl、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnはは上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)m-CHF2、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのR6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
であり、
R3は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO -アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)nOH、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R4は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R5はH、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、アルキルは、１以上のフッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基で置換される化合物。
【請求項３】
請求項１または２の何れか１項に記載の化合物であって、前記アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである化合物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミドである化合物。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基はフェニル基、ヘテロアリールまたはナフチル基である化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基は１以上のフッ素、塩素、臭素、1〜8の炭素原子を有するアルキル基、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜8の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、および１以上の酸素原子、または1〜8の炭素原子を有するアミド基で置換される化合物。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物であって、前記アルキル基がメチルまたはエチルである化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、前記アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである化合物。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミドである化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基は１以上の官能基で置換される化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記官能基がヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアセトキシ基である化合物。
【請求項１２】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化３】
2008517956.tif 000223
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化４】
2008517956.tif 000224
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化５】
2008517956.tif 000225
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
R2は、
CH2OH；
CH2OCH3；
COZ、
ここで、Z＝OH、OCH3、OCH2CH3、または
【化６】
2008517956.tif 000226
であり、ここでのR6は上記で定義した通りである；
CH2OBn；
CH3；
CH2F；
CHF2；
CH2-NH-(CH2)m'-COZ、
ここで、m'＝0、1、2、3、4、または5であり、
ここでのＺは上記で定義したとおりである；
または
(CH2)n'-COZ、
ここで、n'＝1、2または3であり、またZは上記で定義したとおりである
であり、
Aは、OまたはNHであり、
Wは、C=Oまたは(CH2)n'であり、
ここでのn'は上記で定義した通りである；
Eは、C=O；(CH2)n'であり、
ここでのn'は上記で定義した通りであるか、またはCHR10であり、
ここでのR10はCH2COZであり、ここでのZは上記で定義した通りである；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり、
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りであり、またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは、0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義したとおりである
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり、
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{4-フルオロメチル-2-メチル-5-[(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-メチル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5-(3-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項１６】
請求項１２に記載の化合物であって、3-[3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバムイミドイル-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステルである化合物。
【請求項１７】
請求項１２に記載の化合物であって、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸である化合物。
【請求項１８】
請求項１２に記載の化合物であって、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)ヘキサン酸である化合物。
【請求項１９】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化７】
2008517956.tif 000227
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化８】
2008517956.tif 000228
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化９】
2008517956.tif 000229
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、R8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6上記で定義した通りであり、またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 上記で定義したとおりである；
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり；
Gは、C=Oまたは(CR7R8)n'であり、ここで、n'＝0、1、2または3であり、R7およびR8は上記で定義した通りであり；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり；
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも一つはアミジン基を有する。
【請求項２０】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１０】
2008517956.tif 000230
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化１１】
2008517956.tif 000231
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化１２】
2008517956.tif 000232
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
Gは、C=Oまたは(CR7R8)n'であり、ここで、n'＝0、1、2、または3であり、R7はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、R8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りであり；
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7およびR8は上記で定義した通りであり、
またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 上記で定義したとおりである；
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり；
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも一つはアミジン基を有する。
【請求項２１】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[4,6-ビス-フルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２２】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２３】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-フルオロメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物
【請求項２４】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[4-フルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２５】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２６】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２７】
請求項１２に記載の化合物であって、3-{5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２８】
請求項１２に記載の化合物であって、3-{5-[(4-アミジノ-フェニルアミノ)-メチル]-4-エチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項２９】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{5-[(3-アミジノ-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ}ベンズアミジンである化合物。
【請求項３０】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである化合物。
【請求項３１】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[4,6-ジメチル5-(3-ヒドロキシアミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-ベンズアミジンである化合物。
【請求項３２】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5(3-メトキシアミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-メトキシベンズアミジン塩酸塩である化合物。
【請求項３３】
請求項１２に記載の化合物であって、4-{[5(3-エトキシ-アミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-エトキシベンズアミジン塩酸塩である化合物。
【請求項３４】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１３】
2008517956.tif 000233
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R5であり、ここでのR5は-CN、アミジン、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R2は、
アルキル；
-(CH2)m-X、
ここでのmは1〜8の整数であり、XはOHまたはハロである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CH2)nCOO(CH2)nCH3、
ここでのnは上記で定義した通りである；
-(CH2)nNH(CH2)nCOOH、
ここでのnは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は-CNまたはアミジンである；
-(CH2)n-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)m-CHF2、
ここでのmは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-R5、
ここでのnおよびR5 は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R7、
ここでのnは上記で定義した通りであり、また
R7は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；
および
-NH-アリール-R7、
ここでのR7は上記で定義した通りである；
であり、
R3は、
-(CH2)mOH、
ここでのmは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-R5、
ここでのnおよびR5は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R7、
ここでのnは上記で定義した通りであり、また
R7は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；
および
-NH-アリール-R7、
ここでのR7は上記で定義した通りである； 
であり、
R4は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり、ここでのR2は上記で定義した通りであり；
R5、R6、およびR7の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【請求項３５】
請求項３４に記載の化合物であって、アルキルは１以上のフッ素、塩素、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基である化合物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物であって、前記アルコキシ基がメトキシまたはエトキシである化合物。
【請求項３７】
請求項３５または３６の何れか１項に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミドである化合物。
【請求項３８】
請求項３４〜３７の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基がフェニル基またはナフチル基である化合物。
【請求項３９】
請求項３４〜３８の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基が、１以上のフッ素、塩素、臭素、1〜8の炭素原子を有するアルキル基、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜8の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、および１以上の酸素原子、または1〜8の炭素原子を有するアミド基で置換される化合物。
【請求項４０】
請求項３９に記載の化合物であって、前記アルキル基がメチルまたはエチルである化合物。
【請求項４１】
請求項３９〜４０の何れか１項に記載の化合物であって、前記アルコキシ基が メトキシまたはエトキシである化合物。
【請求項４２】
請求項３９〜４１の何れか１項に記載の化合物であって、前記アミド基がアセタミドである化合物。
【請求項４３】
請求項３４〜４２の何れか１項に記載の化合物であって、アリール基が１以上の官能基で置換される化合物。
【請求項４４】
請求項４３に記載の化合物であって、前記官能基がヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアセトキシ基である化合物。
【請求項４５】
次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩：
【化１４】
2008517956.tif 000234
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化１５】
2008517956.tif 000235
であり、ここでのR8は
【化１６】
2008517956.tif 000236
であり、ここでのR9はH、OHまたはO-アルキルであり；
Gは、C=Oまたは(CH2)nであり、ここでn＝0、1、2または3であり；
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、C-Hであり、任意に、Y1〜Y5の一つはNであり；
R10は、H、F、-OCH3、-OCF3、または-CF3である。
【請求項４６】
治療意的に有効な量の、請求項１〜４５の何れか１項に記載の少なくとも一つの化合物を含有してなる医薬組成物。
【請求項４７】
哺乳類における心血管系、脳血管系、または関連の疾患および症状を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項４８】
請求項４７に記載の方法であって、前記化合物が経腸的に、非経腸的に、または吸入によって投与される方法。
【請求項４９】
請求項４７または４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4-{4-フルオロメチル-2-メチル-5-[(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-メチル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである方法。
【請求項５０】
請求項４７または４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4-{[5-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである方法。
【請求項５１】
請求項４７または４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、4-{[5-(3-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである方法。
【請求項５２】
請求項４７または４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、3-[3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバムイミドイル-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステルである方法。
【請求項５３】
請求項４７または４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸である方法。
【請求項５４】
請求項４７〜４８の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)ヘキサン酸である方法。
【請求項５５】
哺乳類を術後的に治療する方法であって、外科的処置の後に、治療的に有効な量の請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物を投与することを含んでなる方法
【請求項５６】
請求項５５に記載の方法であって、前記外科的処置が、人工股関節形成術（hip replacement）または侵襲的心血管系手術である方法。
【請求項５７】
請求項５６に記載の方法であって、前記侵襲的心血管系手術が、冠動脈バイパス移植または心臓弁置換術である方法。
【請求項５８】
請求項５６に記載の方法であって、前記外科的処置が血管形成術である方法。
【請求項５９】
請求項５８に記載の方法であって、前記血管形成術が、冠動脈、肺、末梢、頭蓋内、頭蓋外頚動脈、腎臓、および大動脈の血管形成術である方法。
【請求項６０】
請求項５５〜５９の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が医療器具上にコートされる方法。
【請求項６１】
請求項６０に記載の方法であって、前記医療器具が血管内ステントまたはカテーテルである方法。
【請求項６２】
請求項４７〜６１の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物が、他の治療剤と併用して投与される方法。
【請求項６３】
請求項６２に記載の方法であって、前記他の治療剤が抗血小板剤、糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤、または抗凝固剤である方法。
【請求項６４】
請求項６３に記載の方法であって、前記抗血小板剤がクロピドグレル（clopidogrel）、アスピリン、またはジピリダモール（dipyridamole）である方法。
【請求項６５】
請求項６３に記載の方法であって、前記糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤が、インテグリリン（integrillin）またはアブチクサマブ（abcixamab）である方法。
【請求項６６】
請求項６３に記載の方法であって、前記抗凝固剤が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、AT-III結合性五糖（AT-III binding pentasaccharides）、およびヘパリン由来のオリゴ糖、ヒルジン、アルガトロバン（argatroban）、ビバルリジン（bivaluridin）、またはコーマジン（coumadin）である方法。
【請求項６７】
請求項４７〜６６の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物がプロドラッグとして投与される方法。
【請求項６８】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物の使用であって、心血管系、脳血管系、または関連の疾患および症状の治療のための医薬の調製における使用。
【請求項６９】
請求項６８に記載の使用であって、前記医薬が、経腸的、非経腸的、または吸入により投与される使用。
【請求項７０】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、4-{4-フルオロメチル-2-メチル-5-[(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-メチル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジンである使用。
【請求項７１】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、4-{[5-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである使用。
【請求項７２】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、4-{[5-(3-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジンである使用。
【請求項７３】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、3-[3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバムイミドイル-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステルである使用。
【請求項７４】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4-カルバムイミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸である使用。
【請求項７５】
請求項６８または６９に記載の使用であって、前記化合物が、6-({3-(4-カルバムイミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4’-カルバムイミドイル-ビフェニル4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)ヘキサン酸である使用。
【請求項７６】
請求項１〜４５の何れか１項に記載の化合物の使用であって、外科的処置の後に投与するための医薬の調製における使用。
【請求項７７】
請求項７６に記載の使用であって、前記外科的処置が、人工股関節形成術（hip replacement）または侵襲的心血管系手術である使用。
【請求項７８】
請求項７７に記載の使用であって、前記侵襲的心血管系手術が、冠動脈バイパス移植または心臓弁置換術である使用。
【請求項７９】
請求項７７に記載の使用であって、前記外科的処置が血管形成術である使用。
【請求項８０】
請求項７９に記載の使用であって、前記血管形成術が、冠動脈、肺、末梢、頭蓋内、頭蓋外頚動脈、腎臓、および大動脈の血管形成術である使用。
【請求項８１】
請求項７６〜８０の何れか１項に記載の使用であって、前記化合物が医療器具上にコートされる使用。
【請求項８２】
請求項８１に記載の使用であって、前記医療器具が血管内ステントまたはカテーテルである使用。
【請求項８３】
請求項６８〜８２の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬が、他の治療剤と併用して投与される使用。
【請求項８４】
請求項８３に記載の使用であって、前記他の治療剤が抗血小板剤、糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤、または抗凝固剤である使用。
【請求項８５】
請求項８４に記載の使用であって、前記抗血小板剤がクロピドグレル（clopidogrel）、アスピリン、またはジピリダモール（dipyridamole）である使用。
【請求項８６】
請求項８４に記載の使用であって、前記糖タンパク質IIb／IIIa阻害剤が、インテグリリン（integrillin）またはアブチクサマブ（abcixamab）である使用。
【請求項８７】
請求項８４に記載の使用であって、前記抗凝固剤が、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、AT-III結合性五糖（AT-III binding pentasaccharides）、およびヘパリン由来のオリゴ糖、ヒルジン、アルガトロバン（argatroban）、ビバルリジン（bivaluridin）、またはコーマジン（coumadin）である使用。
【請求項８８】
請求項６８〜８７の何れか１項に記載の方法であって、前記化合物がプロドラッグとして投与される使用。
【請求項８９】
請求項４７〜５４または６２〜７６の何れか１項に記載の方法であって、前記心血管系、脳血管系、または関連の疾患および症状が、脳虚血、脳出血、脳卒中、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、心肥大、凝固酵素に関連した血栓障害、血液凝固または血小板付の着活性化もしくは凝集に関連した血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、心臓発作、発作、末梢動脈疾患、間欠性跛行、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、肺塞栓症、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症、発作、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、人工股関節形成、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、血管移植、および機械的臓器)、臓器、組織もしくは細胞の移植、末梢動脈閉塞、投薬（即ち、経口避妊薬、ホルモン置換、およびヘパリン）の合併症、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、浮腫および急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性反応、抗炎症性、バイパス移植、動脈再構成、粥腫切除、血管移植片およびステントの開通性、腫瘍細胞転移、および臓器、組織もしくは細胞移植慢性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症ショック、慢性炎症性関節疾患、関節軟骨破壊の疾患、細菌性および／またはウイルス性感染による血管損傷の疾患、糖尿病性網膜症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、および原発性側索硬化症のような運動神経疾患、プラーク不安定性（plaque instability）および続発症、組織モデリング疾患、繊維性の疾患および症状、例えば繊維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋繊維症、神経線維症、および肥厚性瘢痕、癌、特に肺、前立腺、大腸、乳房、卵巣および骨の癌、癌および肺塞栓症のプロトロンビン性合併症からなる群から選択される方法。
【請求項９０】
請求項６８〜７５または８３〜８８の何れか１項に記載の使用であって、前記心血管系、脳血管系、または関連の疾患および症状が、脳虚血、脳出血、脳卒中、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、心肥大、凝固酵素に関連した血栓障害、血液凝固または血小板付の着活性化もしくは凝集に関連した血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、心臓発作、発作、末梢動脈疾患、間欠性跛行、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、肺塞栓症、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症、発作、手術(例えば人工股関節形成、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、血管移植、および機械的臓器)の血栓塞栓性合併症、臓器、組織もしくは細胞の移植、末梢動脈閉塞、投薬合併症（即ち、経口避妊薬、ホルモン置換、およびヘパリン)、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、浮腫および急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性反応、抗炎症性、バイパス移植、動脈再構成、粥腫切除、血管移植片およびステントの開通性、腫瘍細胞転移、および臓器、組織もしくは細胞移植慢性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症ショック、慢性炎症性関節疾患、関節軟骨破壊の疾患、細菌性および／またはウイルス性感染による血管損傷の疾患、糖尿病性網膜症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、および原発性側索硬化症のような運動神経疾患、プラーク不安定性（plaque instability）および続発症、組織モデリング疾患、繊維性の疾患および症状、例えば繊維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋繊維症、神経線維症、および肥厚性瘢痕、癌、特に肺、前立腺、大腸、乳房、卵巣および骨の癌、癌および肺塞栓症のプロトロンビン性合併症からなる群から選択される使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
この出願は、2004年10月28日に出願された米国仮出願番号60/622,627号の35U.S.C.§119(e)に基づく利益を主張するものであり、その全体の開示を本明細書の一部として援用する。
【発明の分野】
【０００２】
本発明はピリドキシン類似体、並びに、ピリドキシン類似体を含有する医薬組成物を投与して血液凝固および血小板凝集を阻害することにより、心血管系疾患、脳血管系疾患および心血管関連疾患もしくは症候群を治療する方法に関する。
【背景】
【０００３】
血栓症、即ち、動脈内における凝血塊の発生は、血小板凝集および凝固プロテアーゼカスケードの両方の活性化を含む複雑な機構によるものである（Ann. Intern Med. (2001) 134: 224-38; N. Engl. J. Med. (2002) 347: 5-12; Thromb. Haemost. (2002) 86: 51-6）。これに関与する経路は、通常は血管損傷後の血液喪失を阻害するが、血栓症および関連症状において、これらの反応は不適切に開始および蔓延する。
【０００４】
分子レベルにおいて、血栓症は、破壊された動脈硬化プラークまたは損傷を受けた血管からの組織因子（TF）、フォンビルブラント因子（vWF）（J. Thromb. Haemost. (2003) 1: 1602-12）、およびコラーゲンのような媒介物質の放出によって開始される。コラーゲンおよびvWFは血小板上の受容体に結合し、それらの活性化を開始させる。一旦活性化されると、血小板はADP、ATP、およびカルシウムを含む分泌性顆粒を放出する（Curr. Opin. Hematol. (2001) 8: 270-6）。活性化された血小板はまた、トロンボキサンを合成および放出する。放出されたADPおよびトロンボキサンは血小板上の受容体に結合して、血小板の活性化を更に波及させる。血小板が活性化されると、それらは凝集を開始し、凝血塊の形成を引起す。
【０００５】
TFおよびvWFはまた、血液凝固カスケードを開始させるが、これは共通の終点に収斂する二つの別々の経路からなっている。両方の経路とも、セリンプロテアーゼ凝血因子の連続的な活性化を含んでおり、最終的にはトロンビンの活性化を導く。トロンビンは、一旦活性化されるとフィブリノーゲンを分解してフィブリンを形成する。トロンビン、第Xa因子、および第VIIa因子もまた、Gタンパク質結合プロテアーゼに活性化された受容体PAR-1、PAR-3、およびPAR-4を開裂するすることにより、血小板を活性化させることができる（Chest (2003) 124: 18S-25S）。PAR-1、即ちプロトタイプ受容体は、そのアミノ末端エキソドメインの開裂後に活性化されて、新たなアミノ末端を生じる（Cell (1991) 64: 1057-68）。次いで、この新たなアミノ末端が、該受容体に結合して信号伝達を行う（J. Biol. Chem. (1994) 269: 16041-45）。従って、PARは、それ自身のリガンドを含んだペプチド受容体である。PAR-2はトリプシンによって活性化され、トロンビンによっては活性化されない（Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1994) 91: 9208-12）。
【０００６】
従って、血液のプロテアーゼを阻害し、従って血小板凝集をブロックする化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一つの実施形態は、ピリドキシン類似体、特にビス-アミジン・ピリドキシン類似体と、治療的有効量の該ピリドキシン類を使用する治療方法を含むものである。本発明のもう一つの実施形態は、置換ビス-アミジン・ピリドキシン類似体、置換ピリドキシン類似体を含有する組成物、および治療的に有効な量の置換ビス-アミジン・ピリドキシン類似体を使用する治療方法を含む。本発明の化合物および組成物は、両者ともに抗血小板および抗凝固剤であり、従って、心血管系、脳血管系、または関連の疾患およびその症状を治療するために使用することができる。
【０００８】
本発明は、次式Iの実施形態またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化１７】
2008517956.tif 000002
【０００９】
ここで、
R1は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は、-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化１８】
2008517956.tif 000003
【００１０】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり、またR8はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは0〜8の整数であり、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R2は、
ヒドロキシル；
ハロ；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのm、R7およびR8は上記で定義した通りであり、XはH、OH、F、Cl、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnはは上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)m-CHF2、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのR6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
であり、
R3は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO -アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)nOH、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R4は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R5はH、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【００１１】
もう一つの実施形態において、本発明は、次式の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化１９】
2008517956.tif 000004
【００１２】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化２０】
2008517956.tif 000005
【００１３】
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化２１】
2008517956.tif 000006
【００１４】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、R8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6上記で定義した通りであり、またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 上記で定義したとおりである；
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり；
Gは、C=Oまたは(CR7R8)n'であり、ここで、n'＝0、1、2または3であり、R7およびR8は上記で定義した通りであり；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり；
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも一つはアミジン基を有する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
本発明は、次式Iの実施形態、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化２２】
2008517956.tif 000007
【００１６】
ここで、
R1は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は、-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化２３】
2008517956.tif 000008
【００１７】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり、またR8はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは0〜8の整数であり、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R2は、
ヒドロキシル；
ハロ；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのm、R7およびR8は上記で定義した通りであり、XはH、OH、F、Cl、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnはは上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)m-CHF2、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのR6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
であり、
R3は、
-(CR7R8)mOH、
ここでのm、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アルキル、
ここでのm、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO-アリール-R6、
ここでのm、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mO -アルキル-アリール-R6、
ここでのmおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)nOH、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
であり、
R4は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R5はH、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり；
R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【００１８】
もう一つの実施形態において、本発明は次式IIの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化２４】
2008517956.tif 000009
【００１９】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化２５】
2008517956.tif 000010
【００２０】
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化２６】
2008517956.tif 000011
【００２１】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、R8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6上記で定義した通りであり、またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 上記で定義したとおりである；
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり；
Gは、C=Oまたは(CR7R8)n'であり、ここで、n'＝0、1、2または3であり、R7およびR8は上記で定義した通りであり；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり；
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも一つはアミジン基を有する。
【００２２】
本発明は更に、式IIIの実施形態、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化２７】
2008517956.tif 000012
【００２３】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化２８】
2008517956.tif 000013
【００２４】
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化２９】
2008517956.tif 000014
【００２５】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
R2は、
CH2OH；
CH2OCH3；
COZ、
ここで、Z＝OH、OCH3、OCH2CH3、または
【化３０】
2008517956.tif 000015
【００２６】
であり、ここでのR6は上記で定義した通りである；
CH2OBn；
CH3；
CH2F；
CHF2；
CH2-NH-(CH2)m'-COZ、
ここで、m'＝0、1、2、3、4、または5であり、
ここでのＺは上記で定義したとおりである；
または
(CH2)n'-COZ、
ここで、n'＝1、2または3であり、またZは上記で定義したとおりである
であり、
Aは、OまたはNHであり、
Wは、C=Oまたは(CH2)n'であり、
ここでのn'は上記で定義した通りである；
Eは、C=O；(CH2)n'であり、
ここでのn'は上記で定義した通りであるか、またはCHR10であり、
ここでのR10はCH2COZであり、ここでのZは上記で定義した通りである；
Yは、C-H、C-F、C-OCH3、C-OCF3、C-CF3、またはNであり、
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りであり、またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは、0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義したとおりである
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり、
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【００２７】
もう一つの実施形態において、本発明は次式IVの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化３１】
2008517956.tif 000016
【００２８】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化３２】
2008517956.tif 000017
【００２９】
であり、ここでのR6は-NO2、-NH2、アミジン、アルキル、シクロアルキル、-CN、
【化３３】
2008517956.tif 000018
【００３０】
であり、ここでのR9はH、OH、またはO-アルキルであり；
Gは、C=Oまたは(CR7R8)n'であり、ここで、n'＝0、1、2、または3であり、R7はH、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、R8はH、F、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R6であり、ここでのR6は上記で定義した通りであり；
R4は、
H；
ハロ；
アリール；
シクロアルキル；
アリールアルキル；
CHF2；
CHO；
アルキル；
-(CR7R8)m-X、
ここでのmは0〜8の整数であり、R7およびR8は上記で定義した通りであり、
またXはOH、F、またはBrである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CR7R8)mCOO(CR7R8)nCH3、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)mNH(CR7R8)nCOOH、
ここでのm、n、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CHF2、
ここでのn、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-NH-CO-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7、およびR8 は上記で定義した通りである；
NH-アリール-R6、
ここでのR6は上記で定義した通りである；
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 は上記で定義した通りである；
および
-(CR7R8)n-CO-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのn、R6、R7およびR8 上記で定義したとおりである；
であり、
R5は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR4であり、ここでのR4は上記で定義した通りであり；
R1、R4、R5、およびR6の少なくとも一つはアミジン基を有する。
【００３１】
本発明は、次式Vの実施形態、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化３４】
2008517956.tif 000019
【００３２】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、またはO-アルキル-アリール-R5であり、ここでのR5は-CN、アミジン、アルキル、またはシクロアルキルであり；
R2は、
アルキル；
-(CH2)m-X、
ここでのmは1〜8の整数であり、XはOHまたはハロである；
-(CH2)nCOOH、
ここでのnは0〜8の整数である；
-(CH2)nCOO(CH2)nCH3、
ここでのnは上記で定義した通りである；
-(CH2)nNH(CH2)nCOOH、
ここでのnは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は-CNまたはアミジンである；
-(CH2)n-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)m-CHF2、
ここでのmは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-R5、
ここでのnおよびR5 は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R7、
ここでのnは上記で定義した通りであり、また
R7は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；
および
-NH-アリール-R7、
ここでのR7は上記で定義した通りである；
であり、
R3は、
-(CH2)mOH、
ここでのmは上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-R6、
ここでのnは上記で定義した通りであり、R6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-R5、
ここでのnおよびR5は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-アリール-アリール-R6、
ここでのnおよびR6は上記で定義した通りである；
-(CH2)n-NH-CO-アリール-アリール-R7、
ここでのnは上記で定義した通りであり、また
R7は-CN、-NO2、NH2、またはアミジンである；
および
-NH-アリール-R7、
ここでのR7は上記で定義した通りである； 
であり、
R4は、H、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、CHF2、CHO、およびR2であり、ここでのR2は上記で定義した通りであり；
R5、R6、およびR7の少なくとも二つはアミジン基を有する。
【００３３】
もう一つの実施形態において、本発明は次式VIの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する：
【化３５】
2008517956.tif 000020
【００３４】
ここで、
R1は、ヒドロキシル、O-アルキル、または
【化３６】
2008517956.tif 000021
【００３５】
であり、ここでのR8は
【化３７】
2008517956.tif 000022
【００３６】
であり、ここでのR9はH、OHまたはO-アルキルであり；
Gは、C=Oまたは(CH2)nであり、ここでn＝0、1、2または3であり；
Y1、Y2、Y3、Y4、およびY5は、C-Hであり、任意に、Y1〜Y5の一つはNであり；
R10は、H、F、-OCH3、-OCF3、または-CF3である。
【定義】
【００３７】
ここで使用する「アルキル」には、飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基が含まれる。一つの実施形態において、アルキルは1〜8の炭素原子を有する。もう一つの実施形態において、アルキルは1〜6の炭素原子を有する。もう一つの実施形態において、アルキルは1〜4の炭素原子を有しており、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等である。アルキル基は、任意に、ハロ（例えばフッ素、塩素、臭素）、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えばメトキシまたはエトキシ)、1〜8の炭素原子を有するアミド基（例えばアセタミド）のような1以上の置換基で置換されてよい。これらの置換基自体も、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、またはハロゲンのような1以上の官能基で置換されてもよい。
【００３８】
ここで使用する「シクロアルキル」とは、3〜8の炭素原子、好ましくは3〜6の炭素原子を有する飽和の環式炭化水素、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。
【００３９】
ここで使用する「アリール」とは、単核もしくは多核の芳香族炭化水素基を意味する。「アリール」基の例には、フェニル基またはナフチル基のような芳香族炭化水素が含まれるが、これに限定されない。芳香族基は、任意に、ハロ（例えばフッ素、塩素）、1〜8の炭素原子を有するアルキル基（例えばメチルまたはエチル）、1〜8の炭素原子を有するアルコキシ基（例えばメトキシまたはエトキシ）、1〜8の炭素原子および1以上の酸素原子を有するアルコキシアルキル基、または1〜8の炭素原子を有するアミド基（例えばアセタミド）のような1以上の置換基で置換されてよい。これらの置換基は、それ自身が1以上の官能基、例えばヒドロキシ基、カルボキシ基、アセトキシ基、またはハロゲンで置換されてよい。
【００４０】
一つの実施形態において、アリールは、置換もしくは非置換のフェニル基またはナフチル基である。
【００４１】
もう一つの実施形態において、アリールは、芳香族炭化水素の1以上の炭素原子が窒素、硫黄、もしくは酸素、またはこれらの組合せで置換された5員環または6員環のヘテロアリールである。「ヘテロアリール」の例には、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ダイオキシン、オキサジン、およびオキサチアジンが含まれるが、これらに限定されない。同様に、該ヘテロアリールは任意に、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン、およびアミノ基のような官能基で置換されてよい。
【００４２】
ここで使用する「アミジン」とは、次式を有する基を意味する：
【化３８】
2008517956.tif 000023
【００４３】
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩をも含むものである。本発明の化合物は、医薬的に許容可能な酸付加塩および／または塩基塩の両方を形成することができる。本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような非毒性の無機酸から誘導された塩、並びに脂肪族のモノおよびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（alkanedioic acid）、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等のような非毒性の有機酸から誘導された塩が含まれる。従って、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。また、アルギニン酸塩等のようなアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、n-メチルグルカミン等も想定される（Berge et al., J. Pharmaceutical Science、66: 1-19 (1977)参照）。また、「医薬的に許容可能な塩」の用語には、何れかの医薬的に許容可能な塩基塩も含まれ、これには、アミン塩、トリアルキルアミン塩等が含まれるが、これらに限定されない。このような塩は、標準の技術を使用して、当業者が容易に形成することができる。
【００４４】
塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で、遊離塩基形態を充分量の望ましい酸に接触させて塩を製造することにより調製される。当該塩の形態を塩基に接触させ、従来の方法で遊離塩基を単離することによって、遊離塩基の形態が再生されてよい。この塩基形態は極性溶媒中の溶解度のような一定の物理的性質において、それらの夫々の塩形態とは幾分異なっているが、その他の点において、これらの塩は本発明の目的については、それらの夫々の有機塩基と等価である。
【００４５】
塩基塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムが含まれるが、これらに限定されない。適切なアミンの例は、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、およびプロカインである。
【００４６】
ここに記載した化合物の幾つかは１以上の不斉中心を含み、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および(R)-または(S)-の絶対立体化学の用語で定義される他の立体異性体を生じる可能性がある。本発明は、このような可能なジアステレオマーおよびエナンチオマー、並びにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態の全てを含むものである。光学的に活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてよく、または従来の技術を使用して分割されてもよい。ここに記載した化合物が幾何学的非対象中心を含むとき、且つ特に特定されない限り、当該化合物はE型およびZ型の両方の幾何異性体を含むものである。同様に、全ての互変異生体も包含するものである。
【００４７】
＜式I〜式VIの化合物を調製するための方法＞
式I、IIおよびIIIのナンバリングに基づいて、以下の一般的方法は、ここに記載した種々のビス-アミジンの調製のための戦略を概説するものである。これらの方法は、ピリドキシンのコアピリジン環上での修飾を記載しており、ここではアミジンまたは前駆体または均等物が位置R1〜R5（Formula 1）の一つに設置され、第二のアミジンまたは前駆体または均等物が残りの環位置の一つに設置される。該化合物は、一般に、望ましい位置におけるアルデヒド、カルボン酸、ハロゲン化物またはアミンを、当業者に知られた条件の下で、相補的なアルデヒド、カルボン酸、ハロゲン化物またはアミン基と組み合わせて、スキーム１〜４に示した精巧なピリジン構造を製造することによって調製される。前記式の化合物を調製する一般的な方法は、ピリドキシンのR1およびR2におけるヒドロキシ基を、エステル、エーテル、環状アセタール、環状ケタール等のような基地のブロック基を用いて保護することを含んでなるものである。このようなブロック基の適用の完全な説明は、「有機合成における保護基」、第３版、T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscienc (1999)に記載されている。R3におけるその後の合成は、スキーム1〜４に示すように、アルデヒド、酸、ハロゲン化物、もしくはアミン官能基を発生させ、適切なR6-置換アリール／ビアリール試薬とカップリングさせることによって達成できる。置換基R6は、既知の化学的手法によりアミジンに変換できるニトロ、アミノ、もしくはシアノ基であってよい。
【００４８】
スキーム１（ここで、R3＝CHO）
【化３９】
2008517956.tif 000024
【００４９】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。アリールアミンは、ビアリールアミンであることもでき、R6は上記で定義した通りである。
【００５０】
スキーム２（ここで、R3＝CO2H）
【化４０】
2008517956.tif 000025
【００５１】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。アリールアミンは、ビアリールアミンであることもでき、R6は上記で定義した通りである。
【００５２】
スキーム３（ここで、R3＝CH2NH2）
【化４１】
2008517956.tif 000026
【００５３】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。アリールアルデヒドは、ビアリールアルデヒドであることもでき、R6は上記で定義した通りである。
【００５４】
スキーム４（ここで、R3＝CH2NH2）
【化４２】
2008517956.tif 000027
【００５５】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。アリールカルボン酸は、ビアリールカルボン酸であることもでき、R6は上記で定義した通りである。ビス-アミジン前駆体のアセンブリーは、次いで、R1およびR2での脱保護を含み、その後の当業者に既知の条件下でのR1 におけるO-アルキル化は、スキーム５に示したようにビス-アミジンおよび／または前駆体を生じる.
スキーム５（ここで、R1＝OH）
【化４３】
2008517956.tif 000028
【００５６】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。最初のアミジンを有する置換基は、R3以外の位置に導入されてよい。例えば、エステル、エーテル、環状アセタール、環状ケタール等のような既知のブロック基でR1およびR3を保護すること、およびアルデヒド、酸、ハロゲン化物、もしくはアミン官能基を発生させることを通してR2を合成すること、および適切に官能化されたアミジン前駆体を担持した試薬と当業者に既知の条件下において縮合させることは、スキーム６に示したようにして達成することができる。第二のアミジンを担持する置換基は、もし既に設置されていなければ、例えば、上記のスキーム５に示すようにして導入することができる。
【００５７】
スキーム６（ここで、R2はアルデヒドである）
【化４４】
2008517956.tif 000029
【００５８】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。R3は、CH2OR’（R’はヒドロキシル保護基である）であるか、或いは、R3は(CH2)n-Het-Ar-Xであり、ここでのnは0〜8の整数であり、Ar-Xは、シアノ、ニトロ、アミジンまたはアミンで終端する芳香族であり、Hetは、O、NH、または何れかの側にカルボニル（C=O）が隣接するNH である。
【００５９】
ピリドキシン環の他の位置もまた、ピリドキシンのピリミジン環上に種々のビス-アミジンまたはその誘導体を与えるように、上記で述べた一般的スキームに従って置換されてよい。置換は、上記の位置に特異的なものではない。
【００６０】
ここに記載したピリドキシンビス-アミジン系化合物のピリジン核上の更なる構造的変形を与えるために、出発物質は、商業的に入手可能な何れかのピリドキシン誘導体、例えば4-デオキシピリドキシン（R1＝OH、R2＝CH3、R3＝CH2OH、R4＝H、R5＝CH3）を含むことができ、また先のスキームに記載した方法は、ここに記載したこれら出発材料から新規なビス-アミジンを誘導するために利用することができる。新規なビス-アミジンの合成に適した修飾されたピリドキシン前駆体を導く、R2における他の修飾が、スキーム７に記載されている。なお、フッ素化は、アルデヒドが還元されたときに位置R2で行うことができる官能基修飾の一つのタイプに過ぎないことに留意されたい。
【００６１】
スキーム７（R2における修飾）
【化４５】
2008517956.tif 000030
【００６２】
ここでの破線は(CH2)nであり、nは0〜8の整数である。R7は、直鎖または分岐鎖のアルキル鎖を表すことができ、官能基を含んでもよく終端してもよい。
【００６３】
ピリジン環は、ピリドキシンの三つのヒドロキシ基を保護し、次いでm-クロロ安息香酸のような試薬を試薬を使用してN-オキシドを形成し、またグリニャール試薬または当業者に既知の方法を使用して芳香族救核置換を実施するすることにより、R4において修飾することができる。この位置の修飾に対する第二のアプローチは、ディールスアルダー経路を用いて、スキーム８に示すように、ピリドキシンのピリジン環を構築することである。第一の工程は、適切な非環式前駆体からジエンAを調製することであり、第二には、適切に官能化されたジエノフィルBとの反応により、付加物Cを形成することである。R1’、R2’およびR3’前駆体は、次に、当業者に既知の条件化において、R1、R2およびR3に変換することができる。
【００６４】
スキーム８（R4における修飾）
【化４６】
2008517956.tif 000031
【００６５】
R4 における修飾が得られたので、先のスキームに記載したようにして、ビス-アミジンのアセンブリーを進めることができる。
【００６６】
R5における修飾は、スキーム9に示したようにしてビス-アミジン前駆体が組み立てられた後に、好都合に実施することができる。R5が、メチル基のようなアルキル基であるとき、およびピリドキシンが出発物質であるときは、先に述べたN-オキシドの調製およびその後のトリフルオロ無水酢酸での処理は、この位置においてヒドロキシ基への酸化を導く。該ヒドロキシル官能基は、当業者に既知の条件下で多くの他の官能基へと変換することができる（即ちOH→F）。
【００６７】
スキーム９（R5における修飾）
【化４７】
2008517956.tif 000032
【００６８】
ここでの破線は(CH2)nであり、n＝0〜8の整数であり、R6は上記で定義した通りである。ビス-アミジンを調製するための上記方法はまた、プロドラッグとして挙動できるブロックされたアミジンを調製するためにも適用できる。プロドラッグの用語は、身体内で代謝されて、薬理学的に活性な化合物を形成する化合物を記述するために使用される。アミジンのプロドラッグの単純な例が、スキーム１０に示されている。
【００６９】
スキーム１０（プロドラッグ）
【化４８】
2008517956.tif 000033
【００７０】
上記で記載した方法は、ピリドキシンの位置R1〜R5のいずれかを利用してビス-アミジンを調整すること、更に、残りの位置の何れかまたは全部の官能基を拡大することに関する。
【００７１】
＜治療されるべき状態＞
本発明の一つの実施形態において、本発明の化合物は、心血管系または関連の疾患を治療するために使用することができる。心血管系または関連の疾患には、例えば、脳虚血、脳出血、脳卒中、出血性発作、高血圧、心筋梗塞、虚血再灌流傷害、心筋虚血、欝血性心不全、心肥大、凝固酵素に関連した血栓障害、および／または血小板の付着、活性化および凝集が含まれる。また、心血管系または関連の疾患には、血液凝固カスケードが活性化される血栓症または前血栓症の状態、例えば、動脈血栓症（例えば心臓発作および発作）または末梢動脈疾患（例えば間欠性跛行）、または深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、および肺塞栓症が含まれる。
【００７２】
＜医薬組成物＞
本発明の化合物は、単位投与量形態において単独で投与されることが可能であるが、該化合物は、典型的には医薬組成物として、単位投与量形態を与えるためのキャリアとの混合物で投与される。本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩と組み合わされた、医薬的に許容可能なキャリアを含んでなるものである。
【００７３】
医薬的に許容可能なキャリアには、生理食塩水、リンゲル液、リン酸緩衝塩水、および当該技術において知られた他のキャリアが含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物はまた、例えば安定剤、抗酸化剤、着色剤、賦形剤、バインダ、濃厚化剤、分散剤、再吸着向上剤、緩衝剤、表面活性剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、および希釈剤のような添加剤を含有することができる。医薬的に許容可能なキャリアおよび添加剤は、医薬化合物の副作用が最小化され、かつ該化合物の効果が、治療が有効でない範囲まで相殺または阻害されないように選択される。
【００７４】
本発明の治療用化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩と共に、医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られている。全ての方法は、本発明の化合物をキャリアおよび添加剤と合体させるステップを含むことができる。当該処方剤は、一般には、本発明の化合物を、液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリアまたはその両者と均一且つ緊密に一体化させ、必要であれば、該生成物を所望の単位投与量形態に成形することによって調製される。
【００７５】
錠剤またはカプセルとしての経口投与のために、該組成物は、医薬製剤の技術で周知の技術に従って調製することができる。該組成物は、バルクにするための微結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、粘度向上剤としてのメチルセルロース、甘味剤または風味剤を含有することができる。即時放出錠剤として、該組成物は、微結晶セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、乳糖または他の賦形剤、当該技術において知られたバインダ、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することができる。
【００７６】
吸入またはエアロゾルにより投与するために、当該組成物は医薬製剤の技術において周知の技術に従って調製することができる。該組成物は、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素または当該技術で既知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、塩水中の溶液として調製することができる。
【００７７】
注射可能な溶液または懸濁液として投与するために、当該組成物は、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリドを含む滅菌油、およびオレイン酸を含む脂肪酸のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該技術で周知の技術に従って処方することができる。
【００７８】
座薬として直腸内投与するために、当該組成物は、ココアバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールのような、周囲温度では固体であるが、直腸腔内では液化または溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。
【００７９】
＜本発明の化合物を使用する治療方法＞
本発明のもう一つの側面においては、心血管系または関連の疾患およびその症状を治療するための方法が提供される。ここで使用する「治療」および「治療する」の用語には、心血管系または関連する疾患またはその症状を阻害すること、緩和すること、および治癒することが含まれる。治療は、治療的に有効な量の本発明の少なくとも一つの化合物を投与することによって実施することができる。ここで使用する「治療的に有効な量」には、予防的量、例えば、上記で述べた疾患またはその症状を緩和もしくは治癒するために有効な量が含まれる。
【００８０】
通常の技能を有する医師または獣医師は、上記で述べた何れか1以上の疾患の症状を示す哺乳類患者を容易に決定する。選択された投与経路とは関係なく、本発明の化合物またはその医薬的に許容可能な酸付加塩は、医薬技術において既知の慣用方法によって、医薬的に許容可能な単位投与量形態に製剤化することができる。効果的で且つ非毒性量の化合物が治療に用いられる。該化合物は、例えば錠剤、持続放出型錠剤、腸溶性被覆錠剤、カプセル、持続放出型カプセル、腸溶性被覆カプセル、ピル、粉末、顆粒、溶液等のような、経腸的単位投与量形態で投与することができる。それらはまた、例えば皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内のように非経腸的に投与することができ、また当該技術で知られた他の投与方法により投与することができる。
【００８１】
通常の技能をもった医師または獣医師は、治療剤が投与されるべき疾患を治療するための、化合物の治療的有効量を容易に決定し、処方するであろう。そのように処置するに際し、医師または獣医師は、最初に比較的低い投与量を用い、その後、最大の応答が得られるまで投与量を増大することができるであろう。投与する有効量を決定する際、典型的には、特定の疾患、該疾患の重篤度、投与すべき化合物、投与経路、および治療されるべき哺乳類の特徴、例えば年齢、性別および体重が考慮される。心血管系または関連の疾患またはその症状を治療するために治療的量の本発明の化合物を投与することは、約0.1〜100 mg/患者体重kgの範囲、より好ましくは約0.5〜50 mg/患者体重kgの範囲の１日当たり投与量で行われる。当該化合物は、短い持続時間および長い持続時間で投与することができる。幾つかの個々の状況はそうでないことも是認きるが、例えば、25 mg/患者体重kgより大きい投与量の30日以下の短期間の投与の方が、長期投与よりも好ましい。例えば数月または数年の長期投与が必要とされるときは、示唆される投与量は、通常は25 mg/患者体重kgを超えない。
【００８２】
上記で特定した疾患またはその症状を治療するための、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な付加塩の治療的に有効な量は、当該疾患または症状の発症の前、発症と同時、または発症の後に投与することができる。本発明の化合物は同時に投与することができる。ここで使用する「同時投与」および「同時に投与する」には、本発明の化合物およびもう一つの治療剤を混合物で、例えば医薬組成物または溶液で投与すること、または別々に、例えば別々の医薬組成物または溶液を連続的に、同時に、または異なる時点で投与することが含まれるが、本発明の化合物および他の治療剤が相互作用できないほどには時間をあけず、またより低い量の活性成分を投与することはできない。
【００８３】
本発明の一つの実施形態においては、心血管系または関連の疾患を治療するための方法であって、哺乳類に対して、治療的に有効な量の本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な付加塩を、単位投与量形態で投与することを含んでなる方法が提供される。治療され得る心血管系または関連の疾患には、脳虚血、虚血再灌流傷害、心筋梗塞、血液凝固、または血小板凝集が含まれる。好ましくは、該治療される心血管系疾患は虚血再灌流傷害である。
【００８４】
本発明の化合物はまた、凝固カスケードが活性化される血栓症状態および前血栓症状態から生じる心血管系疾患および他の疾患、例えば、静脈血栓症、凝固症候群、深在性静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、カサバッハ-メリット症候群、肺塞栓症、脳血栓症、心房細動、脳塞栓症、心筋梗塞、発作、手術の血栓塞栓性合併症（即ち、人工股関節全置換術、動脈内膜切除、人工心臓弁の導入、血管移植、および機械的臓器）、臓器、組織もしくは細胞の移植、および末梢動脈閉塞を治療するために投与することができる。本発明の化合物はまた、投薬合併症（即ち、経口避妊薬、ホルモン置換、およびヘパリン）の治療においても有用である可能性がある。トロンビンは、例えば好中球、繊維芽細胞、内皮細胞、および平滑筋細胞のような凝固プロセスに無関係な多くの細胞を活性化することが示されているので、本発明の化合物はまた、成人呼吸困難症候群、敗血症ショック、敗血症、または浮腫および急性もしくは慢性のアテローム性動脈硬化症のような炎症性反応の治療においても有用であり得る。本発明の化合物はまた、人工心臓弁、ステント、拡張型心筋症および心不全を含む心室拡張に付随した血栓症の予防においても有用であり得る。本発明の化合物はまた、拘束（不動化、入院、ベッドでの安静）に起因した血栓症に治療に追いえても有用であり得る。
【００８５】
心血管系または関連の疾患を治療する方法は、更に、上記で特定した疾患を治療に適しすることが既に知られた他の治療剤の同時投与を含むことができる。例えば、本発明の方法は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、心筋虚血、虚血再灌流傷害、または心筋梗塞に対する治療的な心血管系化合物と組み合わせて同時に投与することを含む。好ましくは、この治療される心血管系疾患は虚血再灌流傷害である。
【００８６】
本発明の化合物はまた、心血管系または関連の疾患並びにその症状を治療するために一般に使用される、他の治療的心血管系化合物と組み合わせて使用することができる。熟練した医師または獣医師は、上記で述べた何れか1以上の疾患の症状を示す患者を容易に決定し、特定の心血管系の状態および症状を治療するために何れの化合物が一般に適しているかについての決定を行う。
【００８７】
例えば、心筋虚血は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血栓症剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、利尿剤、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
【００８８】
心筋梗塞は、発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカー、抗血栓症剤、β-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、利尿剤、α-アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、またはそれらの混合物が含まれる。
【００８９】
動脈における凝血塊（動脈血栓症）または静脈における凝血塊（静脈血栓症）は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、抗血小板剤（例えばクロピドイグレル、アスピリン、ジピリダモール等）、インテグリン等のような糖タンパク質IIb/IIIa阻害剤と同時に、またはUFH（未分画ヘパリン）またはLMWH（低分子量ヘパリン）のような抗凝固剤と同時に、またはヒルジンもしくはアルガトロバン等と同時に投与することによって低減または除去することができる。
【００９０】
虚血再灌流傷害は、本発明の化合物または本発明の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を、もう一つの治療剤と同時に投与することによって治療することができる。他の適切な治療剤には、例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、またはそれらの混合物が含まれる。
【００９１】
これらの化合物はまた、遺伝的に動脈血栓症または静脈血栓症（活性化されたタンパク質C抵抗性、FVleiden、プロトロンビン20210、上昇した凝固因子FVII、FVIII、FIX、FX、FXI、プロトロンビン、TAFIおよびフィブリノーゲンを含む）、ホモシスチンの上昇したレベル、抗トロンビン、タンパク質Cおよびタンパク質Sの不足したレベルに対する素因のある患者における、血栓症および合併症を予防することにおいても有用である。本発明の化合物は、先天的および後天的な抗トロンビンIII欠乏、ヘパリン誘導性血小板減少症を伴う患者、および高レベルの多形核顆粒球エラスターゼを伴う患者を含む、ヘパリン不耐性患者を治療するために使用されてよい。
【００９２】
本発明の化合物はまた、全血の調製、保存、分画または使用に関連して血液凝固を阻害するために使用されてよい。例えば、当該化合物は、例えばex vivoでの血小板および他の細胞機能研究、生体分析法、および血液含有成分の定量のための分析的および生物学的研究のために必要とされるときのように、全血および血液分画を液相に維持するために使用されてよい。当該化合物は、経腔的冠血管形成術、バイパス移植を含む血管手術、動脈再構成、粥腫切除、血管移植片およびステントの開通性、腫瘍細胞転移、および器官、組織もしくは細胞の埋め込みおよび移植を受けている患者における血管開通性を維持するために、透析および手術（例えば冠動脈バイパス手術）のような対外血液回路における抗凝固剤として使用されてよい。
【００９３】
本発明の化合物はまた、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、乾癬、結膜炎、アトピー性皮膚炎、膵炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症ショック、および慢性炎症性関節疾患、関節軟骨破壊の疾患の治療、および／または、細菌および／またはウイルス感染による血管損傷の治療における抗炎症剤としても有用である。加えて、本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、または筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、および原発性側索硬化症のような運動神経疾患を治療するためにも有用であり得る。更に、本発明の化合物は、組織再モデリング疾患、並びにプラーク不安定性（plaque instability）および続発症のためにも有用であり得る。更に、これらの化合物は、繊維性の疾患および症状、例えば繊維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋繊維症、神経線維症、および肥厚性瘢痕を治療するためにも有用であり得る。
【００９４】
加えて、本発明の化合物は、癌の治療、および癌のプロトロンビン性合併症の予防においても有用である。それらの転移阻害活性を考慮すると、当該化合物は、化学療法に対する補助として腫瘍増殖の治療において有用であり、また限定するものではないが癌、特に肺、前立腺、大腸、乳房、卵巣、および骨の癌を含む転移が関与する疾患を治療するために有用である。これらの化合物はまた、血管新生を防止する上でも有用である。
【００９５】
本発明の化合物はまた、他の抗血栓症薬または抗凝固薬、例えばトロンビン阻害剤、アスピリンのような血小板凝集阻害剤、クロピドグレル、チクロピジンもしくはCS-747、ワルファリン（warfarin）、低分子量ヘパリン（例えばLOVENOX）、AT-III結合性五炭糖もしくはヘパリン由来のオリゴ糖、GPIIb/GPIIIaブロッカー、XR-330およびT-686のようなPAI-1阻害剤、抗-α-2-抗プラスミン抗体およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（例えばイフェｔロバン）のようなα-2-抗プラスミンの阻害剤、プロスタサイクリン擬似物、ジピリダモールもしくはチロスタゾール（cilostazol）のようなホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤、トロンボキサンチン受容体アンタゴニスト／トロンボキサンAシンターゼ阻害剤（例えばキコタミド）と組み合わせたPDE阻害剤、セロトニン-2-受容体アンタゴニスト（例えばケタンセリン）、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤のような血中脂質低下剤、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、セリバスタチン、AZ4522、イタバスタチン（Nissan/Kowa）、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤（例えば米国特許第5,739,135号、同第5,712,279号および同第5,760,246号に記載のもの）、抗高血圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、リシノプリルまたはフォシノプリル）；アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、ロサルタン、またはバルサルタン）、および／またはACE/NEP阻害剤（例えばオマパトリラトおよびゲモパトリラト）、β-遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロールおよびカルベンジロール）、アスピリンと組み合わせたPDE阻害剤、イフェトロバン（ifetroban）、ピコタミド（picotamide）、ケタンセリン、またはクロピドグレル（clopidogrel）と組み合わせて使用してよい。本発明の化合物はまた、心房細動のための抗不整脈剤、例えばアミオダロン（amiodarone）またはドフェチリド（dofetilide）との組合せにおいて有用である。
【００９６】
本発明の化合物は、タキソールおよび／またはシスプラチンのような他の抗癌戦略および化学療法との組合せにおいて有用である。
【００９７】
当該化合物は、1以上の上記薬剤と相乗的に作用することができる。例えば、本発明の化合物は、上記薬剤と相乗的に作用して、成功裏の血栓溶解療法後の再閉塞を防止し、および／または再灌流までの時間を低減することができる。そのため低減された量の血栓溶解剤を使用してよく、従って潜在的な出血の副作用を最小化できる。、
加えて、本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を単独で用い、または他の適切な治療剤（例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤）との混合物を用いて、医療機器をコーティングすることができる。本発明の化合物または該化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を単独で用い、または他の適切な治療剤（例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤）との混合物を用いてコーティングできる医療機器には、血管内ステントおよびカテーテルが含まれるが、これらに限定されない。血管内ステントは、血管壁の潰れを防止するために使用される。薬物溶出ステントは、ポリマーおよび再狭窄を防止する薬物の混合物でコーティングされる。薬物溶出ステントの例は、シロリムス（sirolimus）溶出ステントであるCYPHERTM（Cordis Corp., Miami, FL）、およびパクリタクセル溶出ステントであるTAXUSTM（Boston Scientific Corp., Natick, MA）である。
【００９８】
以下の実施例によって本発明を更に特徴付けする。これらの実施例は本発明の範囲を制限することを意味するものではなく、本発明を更に充分に説明するための例示目的で提供されるものである。本発明の範囲内での変形は当業者に明らかであろう。
【実施例】
【００９９】
使用される全ての試薬は、標準的な商業的供給源から購入されたか、または公知の文献に記載の方法により合成された。HPLC分析は、Water 600制御器を備えたWater 996 PDA 高性能液体クロマトグラフを用いて行われた。信号はフォトダイオードアレイ検出器を用いて検出された(最大プロット254-400nmで設定)。NMR スペクトルはBruker AM-300機器(それぞれ75.5, 282 および121MHzでの13C、19Fおよび31P)で記録され、残留非重水素化溶媒を内部基準として用いてキャリブレートされた。全ての19Fスペクトルは、外部基準としてヘキサフルオロベンゼン(δ−162.9ppm)を用いて報告され、31Pスペクトルは、85％H3PO4(δ0.0ppm)を外部基準に用いて収集された。
【０１００】
例１  4-{[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(2)の合成
【化４９】
2008517956.tif 000034
4-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(1)*(404mg, 1.5mmol)、α-ブロモ-p-トルニトリル(322mg, 1.65mmol)、炭酸カリウム(622mg, 4.5mmol)およびDMF(10mL)の混合物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコール(9：1)の勾配を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(2)(348mg, 60％収率)を無色の固体で得た。
【０１０１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.32(s, 1H), 7.83-7.74(m, 3H), 7.56(t, 1H), 7.44(d, 2H), 6.76(t, 1H), 6.69(d, 2H), 5.32(s, 1H), 4.95(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.31(d, 2H), 2.47(s, 3H)。
【０１０２】
*米国特許第6,417,204B1号(2002)
例２  4-{[3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(3)の合成
【化５０】
2008517956.tif 000035
塩化水素ガスを、無水エチルアルコール(100mL)中の4-{[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(2)(102mg, 0.265mmol)の懸濁物中に、室温で30分バブリングさせた。隔壁を交換し、反応混合物を一晩室温で撹拌した。該反応混合物を窒素ガスで２時間パージして過剰の塩化水素を除去し、溶媒を蒸発させて粗製のイミノエステルを固体で得た。メチルアルコール中のアンモニア(10mL, 7M, 70mmol)を粗製のアミドエステルに添加し、一晩室温で撹拌した。該溶媒を蒸発させ、生成物を、水：メチルアルコール：クロロホルムの混合物(1：10：20)を溶出剤として用いるシリカゲルカラムで精製して、対応する4-{[3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(3)を薄い黄色の固体で得た。
【０１０３】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s, 1H), 7.93(t, 1H), 7.81(d, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.43(t, 1H), 6.75(d, 2H), 5.01(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.46(s, 2H), 2.57(s, 3H)。
【０１０４】
MS m/z(ES+)：420.40(M+H+)。
【０１０５】
例３  4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(4)の合成
【化５１】
2008517956.tif 000036
4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ビフェニル-4-カルボニトリル(4)(691mg, 2.0mmol)、α-ブロモ-p-トルニトリル(392mg, 2.0mmol)、炭酸セシウム(1303mg, 4.0mmol)およびDMF(20mL)の混合物を室温で窒素雰囲気下にて一晩撹拌した。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの勾配(20：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(5)(513mg, 56％収率)を得た。
【０１０６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.22(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.81-7.71(m, 6H), 7.54(d, 2H), 6.73(d, 2H), 6.54(t, 1H), 5.32(t, 1H), 5.04(s, 2H), 4.65(d, 2H), 4.50(d, 2H), 2.42(s, 3H)。
【０１０７】
例４  4’-{[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(6)の合成
【化５２】
2008517956.tif 000037
ビス-ニトリル(5)のビス-アミジン(6)への変換を、例２に記載の通りに行った。
【０１０８】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.97(s, 1H), 7.69-7.43(m, 8H), 7.32(d, 2H), 6.50(d, 2H), 6.34(t, 1H), 5.17(t, 1H), 4.81(s, 2H), 4.43(d, 2H), 4.26(d, 2H), 2.17(s, 3H)。
【０１０９】
MS m/z(ES+)：495.48(M+H+)。
【０１１０】
例５  4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}- ベンゾニトリル(8)の合成
【化５３】
2008517956.tif 000038
4-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(805mg, 3.0mmol)(7)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(588mg, 3.0mmol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(8)(23mg, 9％収率)を無色の固体で得た。
【０１１１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.46(d, 2H), 6.68(d, 2H), 5.01(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.45(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
【０１１２】
例６  4-{4-ヒドロキシメチル-2-メチル-5-[(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-メチル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(9)の合成
【化５４】
2008517956.tif 000039
ビス-ニトリル(8)のビス-アミジン(9)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１１３】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.22(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.66(d, 2H), 6.81(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.51(s, 3H)。MS m/z(ES+)：419.61(M+H+)。
【０１１４】
例７  4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-フルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(10)の合成
【化５５】
2008517956.tif 000040
乾燥ジクロロメタン(200mL)中の4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(8)(1765mg, 4.60mmol)の溶液に、乾燥ジクロロメタン(50mL)中のジエチルアミノ三フッ化硫黄(diethylaminosulfurtrifluoride；DAST)(741mg, 4.6mmol)を−78℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。反応温度を−40℃にまで上げ、30分撹拌した。ついで該反応混合物を低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、ジクロロメタン：ヘキサン：メチルアルコール(l5：10：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-フルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(10)(650mg, 37％収率)を無色の固体で得た。
【０１１５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.39(s, 1H), 6.74-7.61(m, 8H), 5.52(d, 2H), 4.97(s, 2H), 4.48(s, 2H), 2.57(s, 3H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-211.35。
【０１１６】
例８  4-{4-フルオロメチル-2-メチル-5-[(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-メチル]-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(11)の合成
【化５６】
2008517956.tif 000041
ビス-ニトリル(10)のビス-アミジン(11)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１１７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.29(s, 1H), 6.90-7.76(m, 8H), 5.66(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.53(s, 3H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-211.43。
【０１１８】
例９  4-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(12)の合成
【化５７】
2008517956.tif 000042
100mL 乾燥THF中の3,4-イソプロピリデン ピリドキシン(2.30g, 11mmol)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(1.19g, 10mmol)およびトリフェニルホスフィン(PPh3)(2.9g, 11mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(1.9g, 11mmol)を添加した。該反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。ついで溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、定量的収量で、4-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(12)を薄色の固体で得た。
【０１１９】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.86(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
【０１２０】
例10  4-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(13)の合成
【化５８】
2008517956.tif 000043
THF(30mL)中の4-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(12)(3.10g, 10mmol)の溶液を、水中の10％蟻酸の溶液中で２時間80℃で加熱した。溶媒が蒸発したら粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン(1：2, 200mL)の混合物で洗浄し、4-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(13)(2.48g, 92％収率)を得た。
【０１２１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.33(br, 1H), 8.01(s, 1H), 7.78(dd, 2H), 7.19(dd, 2H), 5.81(br, 1H), 5.23(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.36(s, 3H)。
【０１２２】
例11  4-(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(14)の合成
【化５９】
2008517956.tif 000044
4-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(13)(1.08g, 4.0mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(0.9g, 4.8mmol)のカップリングを、例に記載の通りに行い、4-(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(14)(755mg, 49％収率)を無色の固体で得た。
【０１２３】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.72(d, 2H), 7.22(d, 2H), 5.37(s, 2H), 5.32(t, 1H), 5.04(s, 2H), 4.62(d, 2H), 2.46(s, 3H)。
【０１２４】
例12  4-(5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンズアミジン(15)の合成
【化６０】
2008517956.tif 000045
ビス-ニトリル(14)のビス-アミジン(15)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１２５】
1H-NMR(CD3OD)：δ9.56-9.16(m, 6H), 8.58(s, 1H), 7.96-7.20(m, 8H), 5.57(s, 2H), 5.20(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.69(s, 3H)。MS m/z(ES+)：420.60(M+H+)。
【０１２６】
例13  4-[4-カルバルデヒド-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(16)の合成
【化６１】
2008517956.tif 000046
トルエン(50mL)中の4-(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(14)(1.02g, 2.65mmol)および過剰量の二酸化マンガン(IV)の溶液を90℃で５時間撹拌した。過剰の二酸化マンガン(IV)をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて4-[4-カルバルデヒド-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(16)を無色の固体で得た(3.6g, 65％収率)。
【０１２７】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.48(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.075-7.04(m, 8H), 5.41(s, 2H), 5.08(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
【０１２８】
例14  4-[4-カルバルデヒド-6-メチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミジン(17)の合成
【化６２】
2008517956.tif 000047
ビス-ニトリル(16)のへビス-アミジン(17)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１２９】
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.46(s, 1H), 9.39-9.16(br, 6H), 8.59(s, 1H), 7.90-7.21(m, 8H), 5.49(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.56(s, 3H)。
【０１３０】
例15  4-[4-フルオロメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(18)の合成
【化６３】
2008517956.tif 000048
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の4-(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(14)(600mg, 1.6mmol)の溶液に、DAST(251mg, 1.6mmol, 50mL 乾燥ジクロロメタン中)を、−78℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。反応混合物を室温にまで加温し、３時間撹拌した。ついで該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液の低温の溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン：メチルアルコール(7：7：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-[4-フルオロメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(18)(314mg, 52％収率)を無色の固体で得た。
【０１３１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.45(s, 1H), 7.73-7.01(m, 8H), 5.52(d, 2H), 5.19(s, 2H), 4.97(s, 2H), 2.58(s, 3H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-213.12。
【０１３２】
例16  4-[4-フルオロメチル-6-メチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミジン(19)の合成
【化６４】
2008517956.tif 000049
ビス-ニトリル(18)のビス-アミジン(19)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１３３】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.54(s, 1H), 7.91-7.27(m, 8H), 5.70(d, 2H), 5.42(s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.63(s, 3H)。19F-NMR(CD3OD)：δ-216.86。
【０１３４】
例17  4-[4,4-ジフルオロメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(20)の合成
【化６５】
2008517956.tif 000050
乾燥ジクロロメタン(20mL)中の4-[4-カルバルデヒド-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(16)(383mg, 1.0mmol)の溶液に、DAST(482mg, 3.0mmol)を−78℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。反応温度を室温にまで上げ、１時間撹拌した。ついで該反応混合物を冷水中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これをジクロロメタン：ヘキサン：メチルアルコール(5：15：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-[4,4-ジフルオロメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(20)(260mg, 64％収率)を無色の固体で得た。
【０１３５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.61(s, 1H), 7.77-7.02(m, 8H), 7.00(t, 1H), 5.34(s, 2H), 4.99(s, 2H), 2.61(s, 3H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-113.85(s)。
【０１３６】
例18  4-[4,4-ジフルオロメチル-6-メチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミジン(21)の合成
【化６６】
2008517956.tif 000051
ビス-ニトリル(20)のビス-アミジン(21)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１３７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.55(s, 1H), 7.90-7.76(m, 6H), 7.24(dd, 2H), 7.20(t, 1H), 5.44(s, 2H), 5.15(s, 2H), 2.60(s, 3H)。19F-NMR(CD3OD)：δ-115.45(s)。
【０１３８】
例19  4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(22)の合成
【化６７】
2008517956.tif 000052
4-デオキシピリドキシン塩酸塩(5.0g, 0.026 mol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(5.2g, 0.026 mol)のカップリングを、例３に記載の通りに行い、4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(22)(5.6g, 80％収率)を無色の固体で得た。
【０１３９】
1H-NMR：(CDCl3)：δ8.24(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.88(s, 2H), 4.71(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
【０１４０】
例20  4-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(23)の合成
【化６８】
2008517956.tif 000053
トルエン(250mL)中の4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(22)(5.6g, 21mmol)および二酸化マンガン(IV)(9.1g, 0.105 mol)の溶液を60℃で約18時間撹拌した。過剰の二酸化マンガン(IV)をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて4-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(23)(3.6g, 65％収率)を無色の固体で得た。
【０１４１】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.22(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.59(d, 2H), 4.90(s, 2H), 2.59(s, 6H)。
【０１４２】
例21  4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチレン]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(24)の合成
【化６９】
2008517956.tif 000054
4-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(23)(0.40g, 1.5mmol)、4-アミノ-4’-シアノビフェニル(0.35g, 1.8mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.08g, .45mmol)の混合物を、ベンゼン(15mL)中で窒素雰囲気下にて、Dean-Starkコンデンサーを用いて18時間100℃で加熱した。ついで該溶媒混合物を蒸発させ、粗生成物をメチルアルコール(20mL)中に溶解させ、溶液にホウ化水素ナトリウム(0.56g, 15mmol)を添加した。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、ついで水で逆洗した(back washed)。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。該粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサンの溶媒混合物(0：1〜1：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(24)を得た(266mg, 40％  ２工程の収量全体)。
【０１４３】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.62(m, 6H), 7.48(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.90(s, 2H), 4.33(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
【０１４４】
例22  4’-{[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(25)の合成
【化７０】
2008517956.tif 000055
ビス-ニトリル(24)のビス-アミジン(25)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１４５】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.15(s, 1H), 7.87(d, 2H), 7.79(m, 6H), 7.54(d, 2H), 6.76(d, 2H), 5.02(s, 2H), 4.39(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.38(s, 3H)。MS m/z(ES+)：479.5(M+H+)。
【０１４６】
例23  3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(26)の合成
【化７１】
2008517956.tif 000056
4-デオキシピリドキシン塩酸塩(5.0g, 0.026 mol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(5.2g, 0.026 mol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(26)(3.7g, 52％収率)を得た。
【０１４７】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68(t, 2H), 7.55(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
【０１４８】
例24  3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(27)の合成
【化７２】
2008517956.tif 000057
3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(26)(3.68g, 13.7mmol)の3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(27)(3.1g, 85％収率)への酸化を、例20に記載の通りに行った。
【０１４９】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.21(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.54(t, 1H), 4.86(s, 2H), 2.58(s, 6H)。
【０１５０】
例25  4’-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(28)の合成
【化７３】
2008517956.tif 000058
3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(27)(10.0g, 37.6mmol)および4-アミノ-4’-シアノビフェニル(8.8g, 45.1mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、4’-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボニトリル(28)(5.0g, 30％収率)を無色の固体で得た。
【０１５１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.14(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.86(dd, 2H), 7.77(dd, 4H), 7.65(t, 1H), 7.54(d, 2H), 6.71(d, 2H), 6.50(t, 1H), 4.89(s, 2H), 4.28(d, 2H), 2.40(s, 3H), 2.27(s, 3H)。
【０１５２】
例26  4’-{[5-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(29)の合成
【化７４】
2008517956.tif 000059
ビス-ニトリル(28)のビス-アミジン(29)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１５３】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.55-9.00(m, 6H), 8.16(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.84(m, 6H), 7.69(t, 1H), 7.59(d, 2H), 6.74(d, 2H), 6.55(t, 1H), 4.91(s, 2H), 4.31(d, 2H), 2.44(s, 3H), 2.32(s, 3H)。MS m/z(ES+)：479.56(M+H+)。
【０１５４】
例27  4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(30)の合成
【化７５】
2008517956.tif 000060
4-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(23)(2.3g, 8.6mmol)および4-アミノベンゾニトリル(4.4g, 37.2mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、4-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(30)(2.6g, 82％収率)を無色の固体で得た。
【０１５５】
1H-NMR(CDCl3)δ：8.20(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.33(d, 2H), 6.61(d, 2H), 4.89(s, 2H), 4.69(bs, 1H), 4.31(d, 2H), 2.51(d, 3H), 2.29(s, 3H)。
【０１５６】
例28  4-{[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(31)
【化７６】
2008517956.tif 000061
ビス-ニトリル(30)のビス-アミジン(31)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１５７】
1H-NMR(D2O)：δ8.11(s, 1H), 6.72(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.57(d, 2H), 6.72(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.39(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.23(s, 2H)。
【０１５８】
例29  4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(32)の合成
【化７７】
2008517956.tif 000062
3-(5-ホルミル-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(27)(7.0g, 26.3mmol)および4-アミノベンゾニトリル(10.2g, 86.3mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(32)(4.1g, 68％収率)を無色の固体で得た。
【０１５９】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.33(d, 2H), 6.61(d, 2H), 4.89(s, 2H), 4.69(bs, 1H), 4.31(d, 2H), 2.51(d, 3H), 2.29(s, 3H)。
【０１６０】
例30  4-{[5-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(33)の合成
【化７８】
2008517956.tif 000063
ビス-ニトリル(32)のビス-アミジン(33)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１６１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69-7.61(s, 3H), 6.75(d, 2H), 4.98(s, 2H), 4.44(s, 2H), 2.46(s, 3H), 2.83(s, 3H)。
【０１６２】
例31  3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(34)の合成
【化７９】
2008517956.tif 000064
THF中の(カルベトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(22.3g, 64.02mmol)の透明な溶液を、THF中のピリドキサール(13.01g, 64.0mmol)に室温で添加した。該混合物を１時間撹拌し、ついでトリエチルアミン(10mL)を添加し、混合物を、溶液が黄色の懸濁物に変わるまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの混合物(20：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(34)(15.2g, 定量的収量)を黄色の固体で得た。
【０１６３】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(s, 1H), 7.80(d, 1H), 6.80(d, 1H), 4.69(s, 2H), 4.26(q, 2H), 2.49(s, 3H), 1.33(t, 3H)。
【０１６４】
例32  3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(35)の合成
【化８０】
2008517956.tif 000065
酢酸エチル(250mL)中の3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-アクリル酸エチルエステル(34)(15.2g, 64mmol)を、炭素上の10％パラジウム(8.0g)の存在中にて室温で一晩水素化した。該生成物をセライトパッドを通して濾過し、蒸発させた。こうして得られた粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン：メチルアルコールの勾配混合物(7：7：1〜4：4：1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(35)(11.1g, 62％収率)を無色の固体で得た。
【０１６５】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(s, 1H), 4.63(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.01(t, 2H), 2.87(t, 2H), 2.48(s, 3H), 1.25(t, 3H)。
【０１６６】
例33  3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(36)の合成
【化８１】
2008517956.tif 000066
3-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸エチルエステル(35)(3.4g, 14.2mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(4.2g, 21.4mmol)のカップリングを、例１に記載の通りに行い、3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(36)(3.5g, 70％収率)を得た。
【０１６７】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.39(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.59(d , 2H), 4.95(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.10(q, 2H), 3.02(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.61(s, 3H), 1.21(t, 3H)。
【０１６８】
例34  3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-(4-シアノ-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(37)の合成
【化８２】
2008517956.tif 000067
3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(36)(3.5g, 9.89mmol)および4-シアノフェノール(1.2g, 9. 9mmol)のカップリングを例９に記載の通りに行い、3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-(4-シアノ-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(37)(4.2g, 91％収率)を得た。
【０１６９】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.33(s, 1H), 7.73-7.56(m, 6H), 7.03(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.95(s, 2H), 4.04(q, 2H), 2.92(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.56(s, 3H), 1.16(t, 3H)。
【０１７０】
例35  3-[3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバミミドイル-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(38)の合成
【化８３】
2008517956.tif 000068
ビス-ニトリル(37)のビス-アミジン(38)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１７１】
1H NMR(DMSO)：δ9.39-9.01(m, 6H), 8.45(s, 1H), 7.90-7.84(m, 4H), 7.75(d, 2H), 7.28(d, 2H), 5.33(s, 2H), 5.07(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.02(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.52(s, 3H)。
【０１７２】
例36  3-[3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバミミドイル-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸(39)の合成
【化８４】
2008517956.tif 000069
塩化水素ガスを、無水エチルアルコール(10mL)中の3-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-(4-シアノ-フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸エチルエステル(37)(389mg, 0.9mmol)懸濁物中において０℃で30分バブリングさせた。隔壁を交換し、該反応混合物を一晩室温で撹拌した。塩化水素を窒素ガスで約２時間パージし、溶媒を蒸発させて、粗製のイミノエステルを固体で得た。メチルアルコール中のアンモニア(12mL, 7M, 84mmol)を粗製のイミノエステルに添加し、一晩室温で撹拌した。該溶媒を蒸発させ、反応混合物を、反応が完了するまで1N 塩酸(10mL)を用いて処理し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、水：メチルアルコール(1：0〜0：1)中の1％トリフルオロ酢酸の勾配混合物を溶出剤として用いる逆相カラムのHPLC により精製し、対応する3-[3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-(4-カルバミミドイル -フェノキシメチル)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸(39)を無色の固体で得た。
【０１７３】
例37  6-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ] ヘキサン酸(40)の合成
【化８５】
2008517956.tif 000070
メチルアルコール(2L)中のピリドキサール(20.0g, 98.5mmol)および6-アミノカプロン酸(22.2g, 169mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該溶液を氷浴に配し、ホウ化水素ナトリウム(5.7g, 167mmol)を徐々に添加した。得れらた混合物を１時間室温で撹拌し、ついで溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコール：30％ 水酸化アンモニウムの混合物(5：5：1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ] ヘキサン酸(40)(11.3g, 41％収率)を無色の結晶で得た。
【０１７４】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.74(s, 1H), 4.40(s, 2H), 3.96(s, 2H), 2.52(t, 2H), 2.26(s, 1H), 2.19(t, 1H), 1.46(m, 4H), 1.30(m, 2H)。
【０１７５】
例38  6-[tert-ブトキシカルボニル-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ヘキサン酸(41)の合成
【化８６】
2008517956.tif 000071
6-[(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ] ヘキサン酸(40)(4.5g, 15.9mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(5.8g, 26.6mmol)の混合物を、ジオキサン(50mL)およびメチルアルコール(200mL)の混合物中で100℃で４時間過熱した。該溶媒を蒸発させ、粗生成物を、メチルアルコール：ジクロロメタンの混合物(1：20)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-[tert-ブトキシカルボニル-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ヘキサン酸(41)(3.0g, 49％収率)を得た。
【０１７６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.75(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.32(m, 4H), 2.84(t, 2H), 2.16(t, 2H), 1.94(t, 3H), 1.20(m, 11H), 0.96(m, 4H)。
【０１７７】
例39  6-[(3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(42)の合成
【化８７】
2008517956.tif 000072
6-[tert-ブトキシカルボニル-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ヘキサン酸(41)(3.0g, 7.8mmol)および塩化ベンジル(7.0g, 55mmol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、6-[(3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(42)(3.2g, 73％収率)を得た。
【０１７８】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(s, 1H), 7.43-7.30(m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.61(s, 2H), 2.91(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.26(t, 2H), 1.52(m, 2H), 1.42(m, 9H), 1.36(m, 2H), 1.13(m, 2H)。
【０１７９】
例40  6-[(3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(43)の合成
【化８８】
2008517956.tif 000073
6-[(3-ベンジルオキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(42)(3.3g, 5.8mmol)の6-[(3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(43)(3.2g, 97％収率)への酸化を例20に記載の通りに行った。
【０１８０】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.33(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.43-7.30(m, 10H), 5.10(s, 2H), 4.86(s, 2H), 4.78(s, 2H), 2.97(t, 2H), 2.57(s, 3H), 2.24(t, 2H), 1.44(m, 11H), 1.33(m, 2H), 1.12(m, 2H)。
【０１８１】
例41  6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル(44)の合成
【化８９】
2008517956.tif 000074
6-[(3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(2.2g, 3.9mmol)および4-アミノ-4’-シアノビフェニル(2.1g, 10.8mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル(44)(2.4g, 83％収率)を得た。
【０１８２】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.36(s, 1H), 7.66-7.35(m, 16H), 6.72(d, 2H), 5.11(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.63(s, 1H), 4.37(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.58(s, 3H), 2.20(t, 2H),1.49(m, 2H), 1.44(m, 9H), 1.36(m, 2H), 1.15(m, 2H)。
【０１８３】
例42  6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(45)の合成
【化９０】
2008517956.tif 000075
ニトリル(44)のアミジン(45)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１８４】
1H-NMR(CD3OD)δ：8.29(s, 1H), 7.87-7.24(m, 16H), 6.88(d, 2H), 5.49(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.47(q, 2H), 2.65(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.45(m, 4H), 1.20(m, 5H)。
【０１８５】
例43  6-({5-[(4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(46)の合成
【化９１】
2008517956.tif 000076
6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(45)(250mg, 0.44mmol)の脱ベンジル化を、メチルアルコール(30mL)中で、炭素上の10％パラジウム(0.5g)を用い、圧力50psiで室温にて２時間行った。該生成物をセライトパッドを通して濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを、ジクロロメタン：メチルアルコール：30％水酸化アンモニウムの混合物(10：5：1)を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-({5-[(4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(46)(200mg, 96％収率)を得た。
【０１８６】
1H-NMR(CD3OD)δ：7.82(s, 1H), 7.72(m, 4H), 7.59(d, 2H), 6.84(d, 2H), 4.41(s, 2H), 4.35(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.48(s, 3H), 2.06(t, 2H), 1.47(m, 7H), 1.27(m, 2H), 1.11(m, 2H)。
【０１８７】
例44  6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル(47)の合成
【化９２】
2008517956.tif 000077
6-[(3-ベンジルオキシ-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-tert-ブトキシカルボニル-アミノ]-ヘキサン酸ベンジルエステル(43)(2.2g, 3.9mmol)、4-アミノカルボニトリル(2.1g, 17.8mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-シアノ-フェニルアノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-tert-ブトキシカルボニル-アミノ)-ヘキサン酸ベンジルエステル(47)(2.4g, 93％収率)を得た。
【０１８８】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.36-7.30(m, 10H), 6.55(d, 2H), 5.11(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.78(s, 1H), 4.56(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.34(s, 2H), 2.93(t, 2H), 2.60(s, 3H), 2.20(t, 2H), 1.47(m, 2H), 1.44(m, 9H), 1.34(m, 2H), 1.13(m, 2H)。
【０１８９】
例45  6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸,エチルエステル(48)の合成
【化９３】
2008517956.tif 000078
ニトリル(47)のアミジン(48)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０１９０】
1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.52-7.36(m, 5H), 6.86(d, 2H), 5.05(s, 2H), 4.56(s, 2H), 4.10(q, 2H), 3.96(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.58(s, 3H), 2.28-2.21(m, 2H), 1.51(m, 4H), 1.30-1.20(m, 2H), 1.23(t, 3H)。
【０１９１】
例46  6-({5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4 イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(49)の合成
【化９４】
2008517956.tif 000079
6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸,エチルエステル(43)(100mg, 0.2mmol)の脱ベンジル化を例43に記載の通りに行い、6-({5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4 イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(49)(30mg, 38％収率)を得た。
【０１９２】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.86(s, 1H), 7.80(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.57(s, 2H), 4.36(s, 2H), 4.24(q, 2H), 3.02(t, 2H), 2.56(s, 3H), 2.49-2.41(m, 2H), 1.85-1.66(m, 4H), 1.54(m, 2H), 1.32(t, 3H)
例47  6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(50)の合成
【化９５】
2008517956.tif 000080
6-({5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4 イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(49)(100mg, 0.2mmol)の加水分解を、6N 塩酸中で２時間行った。ついで溶媒を蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコール：30％水酸化アンモニウムの混合物(5：3：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-({3-ベンジルオキシ-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(50)を得た。
【０１９３】
1H-NMR(D2O)：δ7.63(s, 1H), 7.59(d, 2H), 6.79(d, 2H), 4.32(s, 2H), 4.23(s, 2H), 2.82(t, 2H), 2.31(s, 3H), 2.07(t, 2H), 1.57(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.23(m, 2H)。
【０１９４】
例48  6-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(51)の合成
【化９６】
2008517956.tif 000081
6-[tert-ブトキシカルボニル-(3-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-ヘキサン酸(44)(3.0g, 8.0mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(10.0g, 51.0mmol)のカップリングを、例３に記載の通りに行い、6-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(51)(2.8g, 70％収率)を得た。
【０１９５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.56(d, 2H), 4.84(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.62(s, 2H), 2.97(t, 2H), 2.52(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.47(m, 2H), 1.43(m, 9H), 1.35(m, 2H), 1.13(m, 2H)。
【０１９６】
例49  6-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(52)の合成
【化９７】
2008517956.tif 000082
6-{[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ホルミル-ピリジン-4-イルメチル]-エトキシカルボニル-アミノ}-ヘキサン酸(41)(1.0g, 2.0mmol)の-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(52)(1.0g, 定量的収量)への酸化を、例20に記載の通りに行った。
【０１９７】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.29(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.58(d, 2H), 4.92(s, 2H), 4.85(s, 2H), 2.94(t, 2H), 2.59(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.49(m, 2H), 1.38(m, 9H), 1.34(m, 2H), 1.13(m, 2H)。
【０１９８】
例50  6-(tert-ブトキシカルボニル-{3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(53)の合成
【化９８】
2008517956.tif 000083
6-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(52)(0.9g, 0.2mmol)および4-アミノベンゾニトリル(1.6g, 13.5mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、6-(tert-ブトキシカルボニル- {3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(53)(0.9g, 81％収率)を得た。
【０１９９】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.38(d, 2H), 6.60(d, 2H), 4.84(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.34(d, 2H), 2.94(t, 2H), 2.54(s, 3H), 2.19(t, 2H), 1.49(m, 2H), 1.43(m, 9H), 1.34(m, 2H), 1.14(m, 2H)。
【０２００】
例51  6-({3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(54)の合成
【化９９】
2008517956.tif 000084
ビス-ニトリル(53)のビス-アミジン(54)への変換を例36に記載の通りに行った。
【０２０１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.87(s, 1H), 7.80-7.72(m, 4H), 7.57(d, 2H), 6.87(d, 2H), 4.97(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.39(s, 2H), 3.04(t, 2H), 2.49(s, 3H), 2.22(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.57(m, 9H), 1.37(m, 2H)。
【０２０２】
例52  6-(tert-ブトキシカルボニル- {3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-[(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(55)の合成
【化１００】
2008517956.tif 000085
6-{tert-ブトキシカルボニル-[3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ホルミル-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル]-アミノ}-ヘキサン酸(52)(1.4g, 2.8mmol)および4 -アミノ-4’-シアノビフェニル(2.1g, 7.2mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、6-(tert-ブトキシカルボニル- {3-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-5-[(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)-ヘキサン酸(55)(0.7g, 36％収率)を得た。
【０２０３】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.36(s, 1H), 7.71-7.47(m, 10H), 6.69(d, 2H), 4.84(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.36(d, 2H), 2.94(t, 2H), 2.53(s, 3H), 2.20(t, 2H), 1.48(m, 2H), 1.40(m, 9H), 1.32(m, 2H), 1.14(m, 2H)。
【０２０４】
例53  6-({3-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-2-メチル-ピリジン-4-イルメチル}-アミノ)ヘキサン酸(56)の合成
【化１０１】
2008517956.tif 000086
ビス-ニトリル(55)のビス-アミジン(56)への変換を例36に記載の通りに行った。
【０２０５】
1H-NMR(D2O)：δ8.32(s, 1H), 7.76-7.59(m, 10 H), 6.91(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.39(s, 2H), 4.09(s, 2H), 2.82(t, 2H), 2.53(s, 3H), 1.91(t, 2H), 1.34(m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.02(m, 2H)。
【０２０６】
例54  4-{6-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(58)の合成
【化１０２】
2008517956.tif 000087
4-{6-[(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(57)(300mg, 0.78mmol)の加水分解を例10に記載の通りに行い、4-{6-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(58)(245mg, 91％収率)を得た。
【０２０７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.60(s, 2H), 4.35(d, 2H), 2.18(s, 3H)。
【０２０８】
例55  4-{6-[(5-(4-シアノ-ベンゾールオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(59)の合成
【化１０３】
2008517956.tif 000088
4-{6-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(58)(150mg, 0.43 mol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(92mg, 0.47mmol)のカップリングを、例１に記載の通りに行い、4-{6-[(5-(4-シアノ-ベンゾールオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]ピリジン-3-イル}-ベンゾニトリル(59)(121mg, 61％収率)を得た。
【０２０９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.49(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.00-7.93(m, 2H), 7.92-7.83(m, 5H), 7.80-7.70(m, 2H), 7.47-7.38(m, 1H), 5.07(s, 2H), 4.75-4.68(m, 4H), 2.46(s, 3H)。
【０２１０】
例56  4-(6-{[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ピリジン-3-イル-ベンズアミジン(60)の合成
【化１０４】
2008517956.tif 000089
ビス-ニトリル(59)のビス-アミジン(60)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２１１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.60(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.15-8.05(m, 1H), 8.03(m, 5H), 7.95-7.85(m, 2H), 6.98-6.88(m, 2H), 5.21(s, 2H), 4.95-4.80(m, 4H), 2.62(s, 3H)
例57  4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(62)の合成
【化１０５】
2008517956.tif 000090
4’-[(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(61)(250mg, 0.69mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(149mg, 0.76mmol)のカップリングの、例１に記載の通りに行い、4’-{[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボニトリル(62)(109mg, 33％収率)を得た。
【０２１２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(s, 1H), 7.75-7.65(m, 4H), 7.62-7.55(m, 3H), 7.53-7.40(m, 2H), 7.33-7.22(m, 2H), 4.93(s, 2H), 4.44-4.30(m, 4H), 2.17(s, 3H)。
【０２１３】
19F-NMR(DMSO-d6)：δ-138.20(s)。
【０２１４】
例58  4’-{[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-3’-フルオロ-ビフェニル-4-カルボキシアミジン(63)の合成
【化１０６】
2008517956.tif 000091
ビス-ニトリル(62)のビス-アミジン(63)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２１５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.40(s, 1H), 8.20-8.05(m, 5H), 8.03-7.90(m, 1H), 7.89-7.58(m, 2H), 7.07-6.90(m, 1H), 6.75(s, 1H), 5.79(s, 1H), 5.26(s, 2H), 4.89(d, 2H), 4.82(d, 2H),(s, 3H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-138.29(s)。
【０２１６】
例59  4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル -ピリジン-3-イルメチル)-アミド(65)の合成
【化１０７】
2008517956.tif 000092
4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド(64)(650mg, 1.7mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(375mg, 1.9mmol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、4’-シアノ-ビフェニル-4-カルボン酸(5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル -ピリジン-3-イルメチル)-アミド(65)(627mg, 74％収率)を得た。
【０２１７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.21(s, 1H), 8.02-7.75(m, 11H), 7.70(s, 1H), 4.98(s, 2H), 4.68-4.56(m, 4H), 2.38(s, 3H)。
【０２１８】
例60  4’-カルバミミドイル-ビフェニル-4-カルボン酸[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシl)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミド(68)の合成
【化１０８】
2008517956.tif 000093
ビス-ニトリル(65)のビス-アミジン(66)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２１９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.23(s, 1H), 8.05-7.88(m, 5H), 7.89-7.78(m, 4H), 7.74-7.65(m, 3H), 4.99(s, 2H), 4.70-4.54(m, 4H), 2.38(s, 3H)。
【０２２０】
例61  4-[4,6-ジメチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(67)の合成
【化１０９】
2008517956.tif 000094
4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(22)(800mg, 3.0mmol)および4-シアノフェノール(715mg, 6.0mmol)のカップリングを例９に記載の通りに行い、4-[4,6-ジメチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(67)(433mg, 39％収率)を得た。
【０２２１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.32(s, 1H), 7.76-7.69(m, 2H), 7.66-7.55(m, 4H), 7.07-7.01(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.92(s, 2H), 2.56(s, 3H), 2.30(s, 3H)。
【０２２２】
例62  4-[4,6-ジメチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシl)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミジン(68)の合成
【化１１０】
2008517956.tif 000095
ビス-ニトリル(67)のビス-アミジン(68)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２２３】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s, 1H), 8.01-7.88(m, 4H), 7.85-7.75(m, 2H), 7.38-7.29(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
【０２２４】
例63  4-[4,6-ジメチル-5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(69)の合成
【化１１１】
2008517956.tif 000096
3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(26)(1.0mg, 3.70mmol)および4-シアノフェノール(885mg, 7.40mmol)のカップリングを例９に記載の通りに行い、4-[4,6-ジメチル-5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンゾニトリル(69)(646mg, 47％収率)を得た。
【０２２５】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.24(s, 1H), 7.89-7.77(m, 2H), 7.76-7.54(m, 4H), 7.23-7.13(m, 2H), 5.20(s, 2H), 4.96(s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.33(s, 3H)。
【０２２６】
例64  4-[4,6-ジメチル-5-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシl)-ピリジン-3-イルメトキシ]-ベンズアミジン(70)の合成
【化１１２】
2008517956.tif 000097
ビス-ニトリル(69)のビス-アミジン(70)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２２７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.27(s, 1H), 8.03-7.63(m, 6H), 7.33-721(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.03(s, 2H), 2.53(s, 3H), 2.40(s, 3H)
例65  4-シアノ-N-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミド(72)の合成
【化１１３】
2008517956.tif 000098
4-シアノ-N-[5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミド(71)(580mg, 3.0mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(580mg, 3.0mmol)のカップリングを、例３に記載の通りに行い、4-シアノ-N-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミド(72)(433mg, 39％収率)を得た。
【０２２８】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.36(s, 1H), 8.09-8.05(m, 2H), 7.80-7.75(m, 2H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.53-7.44(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.75-4.60(m, 4H), 2.52(s, 3H)。
【０２２９】
例66  4-カルバミミドイル-N-[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミド(73)の合成
【化１１４】
2008517956.tif 000099
ビス-ニトリル(72)のビス-アミジン(73)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２３０】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.26(s, 1H), 8.15-8.04(m, 2H), 7.98-7.83(m, 4H), 7.79-7.69(m, 2H), 5.04(s, 2H), 4.75(m, 4H), 2.50(s, 3H)の合成
例67  4-tert-ブチル-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル-メチル)-ベンズアミド(74)の合成
【化１１５】
2008517956.tif 000100
C-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-メチルアミン(1.77g, 8.49mmol)、4-tert-ブチル安息香酸(5. 6g, 31mmol)、EDC(5.7g, 29mmol)、およびDMAP(4.53g, 35.6mmol)の混合物をジクロロメタン(200mL)中で24時間撹拌した。該反応混合物に重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、ジクロロメタン層を分離した。ついで水溶液層をジクロロメタンで抽出した。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製の混合物を、ジクロロメタン：アセトン(1：0〜7：3)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して4-tert-ブチル-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル-メチル)-ベンズアミド(74)(2.7g, 85％)を薄い黄色の固体で得た。
【０２３１】
1H-NMR(CDCl3)：d 8.01(s, 1H), 7.74-7.63(m, 2H), 7.50-7.38(m, 2H), 6.18(t, 1H), 4.88(s, 2H), 4.52(d, 2H), 2.41(s, 3H), 1.54(s, 6H), 1.33(s, 9H)。
【０２３２】
例68  4-tert-ブチル-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル)-ベンズアミド(75)の合成
【化１１６】
2008517956.tif 000101
4-tert-ブチル-N-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル-メチル)-ベンズアミド(74)(2.6g, 7.05mmol)の加水分解を例10に記載の通りに行い、4-tert-ブチル-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル)-ベンズアミド(75)(1.4g, 59％収率)を無色の固体で得た。
【０２３３】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.91(s, 1H), 7.82-7.2(m, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.59(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.35(s, 9H)。
【０２３４】
例69  4-tert-ブチル-N-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド(76)の合成
【化１１７】
2008517956.tif 000102
4-tert-ブチル-N-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イル-メチル)-ベンズアミド(75)(404mg, 1.23mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(284mg, 1.44mmol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、4-tert-ブチル-N-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-N-メチル-ベンズアミド(76)(328mg, 60％収率)を得た。
【０２３５】
1H-NMR CDCl3：δ8.33(s, 1H), 7.70-7.65(m, 4H), 7.64-7.55(m, 2H), 7.48-7.37(m, 2H), 7.05(t, 1H), 5.04(s, 2H), 4.84(s, 2H), 4.70(d, 2H), 4.36(s br, 1H), 2.50(s, 3H), 1.31(s, 9H)。MS m/z(ES+)：444.49(M+H+)。
【０２３６】
例70  4-tert-ブチル-N-[5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-ベンズアミド(77)の合成
【化１１８】
2008517956.tif 000103
ニトリル(76)のアミジン(77)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２３７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.41(s, 1H), 7.95-7.86(m, 2H), 7.85-7.73 m,(4H), 7.60-7.49(m, 2H), 5.23(s, 2H), 4.94(s, 2H), 2.66(s, 3H), 1.36(s, 9H)。
【０２３８】
MS m/z(ES+)：461.53(M+H+)。
【０２３９】
例71  2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸アミド(80)の合成
【化１１９】
2008517956.tif 000104
アンモニアガスを、イソプロピルアルコール(2.4 L)中の2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(31.3g, 151mmol)の溶液の中に、０℃で約30分バブリングさせた。二酸化マンガン(IV)(210g, 7.96mmol)を添加し、該溶液を約15時間室温で撹拌した。過剰の二酸化マンガン(IV)をセライトパッドを通して濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。濾液を蒸発させ、ジエチルエーテル、水、およびついでメチルアルコールで洗浄し、2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸アミド(78)(23.1g, 69％収率)を薄い黄色の固体で得た。
【０２４０】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.27(s, 1H), 5.13(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.57(s, 6H)。
【０２４１】
例72  (2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(79)および2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルアミン(80)の合成
【化１２０】
2008517956.tif 000105
市販用漂白剤(179mL, 5.25％, 126mmol)を、水酸化ナトリウム水溶液(0.1N, 890mL, 89mmol)と、メチルアルコール(2.1 L)中の2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルボン酸アミド(78)(22.5g, 101mmol)の溶液との混合物に50℃で添加した。得られた混合物を３分撹拌し、ついで徐々に室温にまで冷却し、さらに30分撹拌した。メチルアルコールを蒸発させ、水溶液を酢酸エチル用いて抽出した。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(79)(17.8g, 70％収率)を黄色の粉末で得た。
【０２４２】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s, 1H, s), 6.73(s br, 1H), 4.75(s, 2H), 3.47(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
【０２４３】
水溶液をさらにCH2Cl2で抽出し、合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルアミン(80)(3.4g, 17％収率)をオフホワイト色の粉末で得た。
【０２４４】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.53(s, 1H), 4.66(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.55(s, 6H)。
【０２４５】
例73  (4-シアノ-ベンジル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(81)の合成
【化１２１】
2008517956.tif 000106
乾燥THF(500mL)中の(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(27)(5.3g, 21mmol)を、乾燥THF中の水素化ナトリウム(860mg, 60％, 21mmol)の懸濁物中に、−78℃で窒素雰囲気下にてカニューレ処置を行った。得られた溶液を徐々に室温にまで加温し、約15分撹拌し、ついで−78℃にまで冷却した。この溶液を、THF中のα-ブロモ-p-トルニトリル(5.0g, 25mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を徐々に室温にまで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を水を用いてクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合体した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜1：1)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4-シアノ-ベンジル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(81)(5.3g, 68％)を無色の泡状物で得た。1H-NMR(CDCl3)：δ7.72(s br, 1H), 7.64-7.56(m, 2H), 7.42-7.30(m, 2H), 4.77(s, 2H), 4.53(d, 1H), 4.03(d, 1H), 3.69(s, 3H), 2.38(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.44(s, 3H)。
【０２４６】
例74  4-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(82)の合成
【化１２２】
2008517956.tif 000107
(4-シアノ-ベンジル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-カルバミン酸 メチルエステル(81)(5.1g, 13.9mmol)の加水分解およびこれに続く環化を、81を蟻酸水溶液(20％)およびエチルアルコールの1：1 混合物中で80℃で２時間加熱することにより達成した。溶媒の蒸発、つづいて水を添加することにより、生成物4-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(82)(2.8g, 74％収率)が沈殿した。
【０２４７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s, 1H), 7.85-7.78(m, 2H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.51(s, 1H), 5.44(s, 2H), 5.21(s, 2H), 2.59(s, 3H)。MS m/z(ES+)：296.36(M+H+)。
【０２４８】
例75  4-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3] オキサジン-1イルメチル]-ベンゾニトリル(83)の合成
【化１２３】
2008517956.tif 000108
4-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(82)(874mg, 3.24mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(1.2g, 6.17mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、4-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3] オキサジン-1イルメチル]-ベンゾニトリル(83)(1.0g, 84％収率)を無色の固体で得た。
【０２４９】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(s, 1H), 7.77-7.70(m, 2H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.57-7.49(m, 2H), 7.44-7.37(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.19(s, 2H), 4.96(s, 2H), 2.50(s, 3H)。
【０２５０】
MS m/z(ES+)：441.46(M+H+)。
【０２５１】
例76  4-[6-メチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル]-ベンズアミジン(84)の合成
【化１２４】
2008517956.tif 000109
ビス-ニトリル(83)のビス-アミジン(84)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２５２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40および9.2(m, 4H), 9.20および9.05(m, 4H), 7.91(s, 1H), 7.90-7.84(m, 2H), 7.83-7.73(m, 4H), 7.63-7.54(m, 2H), 5.53(s, 2H), 5.29(s, 2H), 5.06(s, 2H), 2.38(s, 3H)。MS m/z(ES+)：445.50(M+H+)。
【０２５３】
例77  4-[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3] オキサジン-1イルメチル]-ベンゾニトリル(85)の合成
【化１２５】
2008517956.tif 000110
4-(5-ヒドロキシ-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル)-ベンゾニトリル(82)(0.8g, 2.8mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(5.9g, 30mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、4-[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1イルメチル]-ベンゾニトリル(85)(322mg, 28％収率)を得た。
【０２５４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.79(s, 1H), 7.75-7.62(m, 5H), 7.61-7.53(m, 1H), 7.44-7.37(m, 2H), 5.21(s, 2H), 5.18(s, 2H), 4.92(s, 2H), 2.48(s, 3H)。
【０２５５】
例78  4-[6-メチル-5-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1-イルメチル]-ベンズアミジン(86)の合成
【化１２６】
2008517956.tif 000111
ビス-ニトリル(85)のビス-アミジン(86)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２５６】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45-9.20(m, 4H), 9.20-9.05(m, 4H), 7.98(s, 1H), 7.92-7.76(m, 5H), 7.76-7.67(m, 1H), 7.63-7.54(m, 2H), 5.52(s, 2H), 5.29(s, 2H), 5.01(s, 2H), 2.42(s, 3H)。MS m/z(ES+)：445.55(M+H+)。
【０２５７】
例79  4-{[4-ヒドロキシメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(87)の合成
【化１２７】
2008517956.tif 000112
ホウ化水素ナトリウム(2.6g, 69mmol)を、メチルアルコールおよびジクロロメタンの混合物(1：1, 20mL)中の4-[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-6-メチル-2-オキソ-4H-ピリド[3,4-d][1,3]オキサジン-1イルメチル]-ベンゾニトリル(83)(587mg, 1.4mmol)の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温にまで上げ、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、該混合物をクロロホルム用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの勾配混合物(1：0〜40：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[4-ヒドロキシメチル-6-メチル-5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-ベンゾニトリル(87)(175mg, 32％収率)を無色の固体で得た。
【０２５８】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.96-7.89(m, 2H), 7.85-7.78(m, 2H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.62-7.59(m, 2H), 7.49(s, 1H), 6.07(t, 1H), 5.33(t, 1H), 4.95(s, 2H), 4.61(d, 2H), 4.54(d, 2H), 2.37(s, 3H)。MS m/z(ES+)：385.36(M+H+)。
【０２５９】
例80  4-{[4-ヒドロキシメチル-6-メチル-5-(4-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルアミノ]-メチル}-N,N,N’-トリメチル-ベンズアミジン(88)の合成
【化１２８】
2008517956.tif 000113
ビス-ニトリル(87)のビス-アミジン(88)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２６０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.45-9.12(m, 6H), 7.91(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.62(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.65(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
【０２６１】
MS m/z(ES+)：419.15(M+H+)。
【０２６２】
例81  4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(89)の合成
【化１２９】
2008517956.tif 000114
無水DMF(4mL)中の4-デオキシピリドキシン塩酸塩(0.44g, 2.8mmol)、酸化銅(I)(0.50g, 3.5mmol)、ジメチルグリオキシム(0.15g, 1.3mmol)、4-ヨードベンゾニトリル(1.08g, 4.7mmol)、炭酸セシウム(5.00g, 15.3mmol)、および粉砕した分子篩3°A(0.6g)の混合物を、110℃で12時間加熱した。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの勾配(1：0〜9：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(89)(50mg, 7％収率)を得た。
【０２６３】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.70(s, 1H), 7.30(d, 2H), 6.95(d, 2H), 4.80(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.16(s, 3H)。
【０２６４】
例82  4-(5-カルボキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(90)の合成
【化１３０】
2008517956.tif 000115
トルエン(250mL)中の4-(5-ヒドロキシメチル-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(500mg, 2.0mmol)および二酸化マンガン(IV)(3.2g, 36.8mmol)の溶液を、90℃で30分撹拌し、ついで室温で12時間撹拌した。過剰の二酸化マンガン(IV)をセライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの勾配(1：0〜19：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-(5-カルボキシ-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(90)(56mg, 12％収率)を無色の固体で得た。
【０２６５】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.40(s, 1H), 8.93(s, 1H), 7.75(d, 2H), 6.96(d, 2H), 4.53(t, 1H), 2.59(s, 3H), 2.56(s, 3H)。
【０２６６】
例83  4-{[3-(4-シアノ-フェノキシ)-2,4-ジメチル-ピリジン-5-イルメチル]-アミノ}ベンゾニトリル(91)の合成
【化１３１】
2008517956.tif 000116
4-(5-カルボキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(189mg, 0.75mmol)および4-アミノベンゾニトリル(400mg, 3.38mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、4-{[3-(4-シアノ-フェノキシ)-2,4-ジメチル-ピリジン-5-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(91)(120mg, 45％収率)を茶色の油状物で得た。
【０２６７】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.37(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.46(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.53(t, 1H), 4.37(d, 2H), 2.35(s, 3H), 2.16(s, 3H)。
【０２６８】
例84  4-{5-[(4-アミジノ-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ}ベンズアミジン(92)の合成
【化１３２】
2008517956.tif 000117
ビス-ニトリル(91)のビス-アミジン(92)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２６９】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.30(s, 1H), 7.87(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.04(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.50(d, 2H), 2.32(s, 3H), 2.23(s, 3H)。
【０２７０】
例85  3-(5-ヒドロキシメチル-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(93)の合成
【化１３３】
2008517956.tif 000118
4-デオキシピリドキシン塩酸塩(5.6g, 29.5mmol)および3-ヨードベンゾニトリル(10.0g, 43.0mmol)のカップリングを例81に記載の通りに行い、3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(93)(0.5g, 7.5％収率)を得た。
【０２７１】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.40-7.27(m, 3H), 7.05-7.97(m, 2H), 6.95(d, 2H), 4.74(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０２７２】
例86  3-(5-カルボキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(94)の合成
【化１３４】
2008517956.tif 000119
3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(93)(500mg, 2.0mmol)の酸化を例82に記載の通りに行い、3-(5-カルボキシ-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(94)(252mg, 12％収率)を得た。
【０２７３】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.19(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.40-7.26(m, 2H), 6.99-6.92(m, 2H), 4.53(t, 1H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H)。
【０２７４】
例87  4-{[3-(3-シアノ-フェノキシ)-2,4-ジメチル-ピリジン-5-イルメチル]-アミノ}ベンゾニトリル(95)の合成
【化１３５】
2008517956.tif 000120
3-(5-カルボキシ-2, 4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル(188mg, 0.74mmol)および4-アミノベンゾニトリル(500mg, 4.2mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、4-{[3-(3-シアノ-フェノキシ)-2,4-ジメチル-ピリジン-5-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(95)(200mg, 77％収率)を茶色の油状物で得た。
【０２７５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.33(s, 1H), 7.44-7.39(m, 3H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.07-7.03(m, 1H), 6.96-6.95(m, 1H), 6.64(d, 2H), 4.81(t, 1H), 4.36(d, 2H), 2.32(s, 3H), 2.02(s, 3H)。
【０２７６】
例88  4-{5-[(3-アミジノ-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イルオキシ}ベンズアミジン(96)の合成
【化１３６】
2008517956.tif 000121
ビス-ニトリル(95)のビス-アミジン(96)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２７７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.21(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.51-7.40(m, 2H), 7.19(t, 1H), 7.03(dd, 1H), 6.76(d, 2H), 4.43(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.14(s, 3H)。
【０２７８】
例89  3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[4,5-c]ピリジン-1-オール(97)の合成
【化１３７】
2008517956.tif 000122
ピリドキサール塩酸塩(25g, 0.12 mol)および臭化ベンジル(51.6g, 0.30 mol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[4,5-c]ピリジン-1-オール(97)(8.0g, 25％収率)を得た。
【０２７９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.12(s, 1H), 7.48-7.35(m, 5H), 7.09(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 5.26(dd, 2H), 5.00(dd, 2H), 2.41(s, 3H)。
【０２８０】
例90  3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[4,5-c]ピリジン-1-オール(98)の合成
【化１３８】
2008517956.tif 000123
3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[4,5-c]ピリジン-1-オール(97)(6.1g, 23.7mmol)および臭化メチルトリフェニルホスホニウム(アミドナトリウムとの混合物)(10g, 24mmol)の混合物を室温で12時間撹拌し、ついで4時間還流させた。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコールの勾配(1：0〜9：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ[4,5-c]ピリジン-1-オール(98)(1.2g, 20％収率)を得た。
【０２８１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s, 1H), 7.42-7.36(m, 5H), 6.88(dd, 1H), 6.02(dd, 1H), 5.73(dd, 1H), 4.79(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
【０２８２】
例91  4-エチル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(99)の合成
【化１３９】
2008517956.tif 000124
3-ベンジルオキシ-2-メチル-1,3-ジヒドロ-フロ [4,5-c]ピリジン-1-オール(98)(1.2g, 4.6mmol)の水素化を、例32に記載の通りに行い、4-エチル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(99)(780mg, 96％収率)を得た。
【０２８３】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.99(s, 1H), 4.70(s, 2H), 2.82(q, 3H), 2.53(s, 3H), 1.93(t, 3H)。
【０２８４】
例92  3-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-イル]-メタノール(100)の合成
【化１４０】
2008517956.tif 000125
4-エチル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(99)(0.9g, 5.38mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(1.4g, 7.14mmol)のカップリングを例３に記載の通りに行い、[3-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-イル]-メタノール(100)(1.08g, 72％収率)を得た。
【０２８５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.53-7.45(m, 2H), 7.35(t, 1H), 5.11(s, 2H), 4.51(s, 2H), 2.53(q, 2H), 2.29(s, 3H), 1.00(t, 3H)。
【０２８６】
例93  3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-カルバルデヒド(101)の合成
【化１４１】
2008517956.tif 000126
[3-(3-アミノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-イル]-メタノール(100)(700mg, 2.5mmol)の酸化を例13に記載の通りに行い、3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-カルバルデヒド(101)(700mg, 定量的)を得た。
【０２８７】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.17(s, 1H)8.64(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.53(t, 1H), 4.89(s, 2H), 3.04(q, 2H), 2.58(s, 3H), 2.18(t, 3H)。
【０２８８】
例94  3-{5-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-メチル]-4-エチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル(102)の合成
【化１４２】
2008517956.tif 000127
3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-エチル-2-メチル-ピリジン-5-カルバルデヒド(101)(700mg, 2.50mmol)および4-アミノベンゾニトリル(2.0g, 16.9mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、3-{5-[(4-シアノ-フェニルアミノ)-メチル]-4-エチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンゾニトリル(102)(500mg, 52％収率)を得た。
【０２８９】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.64-7.61(m, 1H), 7.53(t, 1H), 7.37(dd, 1H), 6.61(d, 2H), 6.26(s, 2H), 4.88(s, 2H), 4.32(d, 2H), 2.69(q, 2H), 2.48(s, 3H), 1.89(t, 3H)。
【０２９０】
例95  3-{5-[(4-アミジノ-フェニルアミノ)-メチル]-4-エチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(103)の合成
【化１４３】
2008517956.tif 000128
ビス-ニトリル(102)のビス-アミジン(103)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０２９１】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.10(s, 1H), 7.84-7.42(m, 3 H), 7.62(t, 1H), 7.55(d, 2H), 7.71(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.42(s, 2H), 2.72(t, 2H), 2.142(s, 3H), 1.09(t, 3H)。
【０２９２】
例96  (4-シアノ-フェニル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(104)の合成
【化１４４】
2008517956.tif 000129
ジクロロメタン中の4-((2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル*(44.4g, 0.143 mol)、無水Boc(63.5g, 0.29 mol)およびDMAP(1.77g, 0.14 mol)の混合溶液を47℃で一晩撹拌した。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、ジエチルエーテル(350mL)を添加して沈殿を引き起こした。生成物を濾過により回収し、水、ついでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて(4-シアノ-フェニル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(104)(52.4g, 89％収率)を薄い黄色の固体で得た。
【０２９３】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.78(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.25(d, 2H), 4.75(s, 2H), 4.74(s, 2H), 2.36(s, 3H), 1.51(s, 6H), 1.44(s, 9H)。MS m/s(ES+)：410(M+H+)。
【０２９４】
Zhang et. al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.  2004, 14, 4747。
【０２９５】
例97  (4-シアノ-フェニル)-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(105)の合成
【化１４５】
2008517956.tif 000130
(4-シアノ-フェニル)-(2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(104)(5.43g, 13.0mmol)の加水分解を例10に記載の通りに行い、(4-シアノ-フェニル)-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(105)(3.7g, 75％収率)を無色の固体で得た。
【０２９６】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.77(d, 2H), 7.75(s, 1H), 7.49(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.71(s, 2H), 2.42(s, 3H), 1.39(s, 9H)。
【０２９７】
例98  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(106)の合成
【化１４６】
2008517956.tif 000131
(4-シアノ-フェニル)-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(105)(8.7g, 19.9mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(5.6g, 28mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(106)(11.8g, 68％収率)を得た。
【０２９８】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(s, 1H), 7.80(1H), 7.72(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.29(d, 2H), 5.01(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.76(d, 2H), 3.49(d, 1H), 2.49(s, 3H), 1.39(s, 9H)。MS m/s(ES+)：485(M+H+)。
【０２９９】
例99  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-フルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(107)の合成
【化１４７】
2008517956.tif 000132
乾燥ジクロロメタン(700mL)中の [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(106)(51.1g, 0.10 mol)の溶液に、bis(2-メトキシエチル)アミノ三フッ化硫黄 (39.7g, 0.18 mol)を０℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。反応物を徐々に室温にまで昇温させ、２時間撹拌した。ついで該反応混合物を低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、ジクロロメタン：アセトン(1：0〜18：1)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-フルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(107)(41.3g, 80％収率)を無色の固体で得た。
【０３００】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.58(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 5.49(d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.91(s, 2H), 2.53(s, 3H), 1.43(s, 3H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-210.87(t, 1F)。
【０３０１】
例100  4-{[4-フルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(108)の合成
【化１４８】
2008517956.tif 000133
ビス-ニトリル(107)のビス-アミジン(108)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３０２】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.32(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.81(d, 2H), 5.71(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.64(s, 2H), 2.58(s, 3H)。MS m/s(ES+)：421(M+H+)。
【０３０３】
例101  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)の合成
【化１４９】
2008517956.tif 000134
ジクロロメタン(200mL)中のDess-Martin ペリオジノン(5.0g, 11.8mmol)および[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(106)(5.26g, 10.8mmol)の混合物を室温で30分撹拌した。ついで該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜2：3)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)(4.6g, 88％収率)を無色の固体で得た。
【０３０４】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.42(s, 1H), 8.42(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.57(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.34(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.99(s, 2H), 2.59(s, 3H), 1.43(s, 9H)。
【０３０５】
例102  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ジフルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(110)
【化１５０】
2008517956.tif 000135
乾燥ジクロロメタン(10mL)中の5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)(126mg, 0.261mmol)の溶液に、bis(2-メトキシエチル)アミノ三フッ化硫黄 (222mg, 1.0mmol)を０℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。該反応物を室温にまで徐々に昇温させ、２時間撹拌した。ついで該反応混合物を、低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを酢酸エチル：ヘキサンの勾配混合物(0：1〜1：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ジフルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(110)(114.5mg, 88％収率)を無色の泡状物で得た。
【０３０６】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.33(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.69(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.58(d, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.36(d, 2H), 6.97(t, 1H), 5.17(s, 2H), 4.91(s, 2H), 2.57(s, 3H), 1.44(s, 9H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-113.62(d, 2F)。
【０３０７】
例103  4-{[4-ジフルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(111)
【化１５１】
2008517956.tif 000136
ビス-ニトリル(110)のビス-アミジン(111)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３０８】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.94-7.84(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.66(d, 2H), 7.26(t, 1H), 6.77(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.61(s, 2H)。
【０３０９】
19F-NMR(CD3OD)：δ-115.14(d, 2F)。MS m/s(ES+)：439(M+H+)。
【０３１０】
例104  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(112)
【化１５２】
2008517956.tif 000137
無水テトラヒドロフラン(50mL)中の5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)(1.4g, 2.9mmol)の溶液に、臭化メチルマグネシウム(4mL, 1.0M, 4.0mmol)を−78℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加し、30分撹拌した。該反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてクエンチングし、粗生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜3：2)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(112)(1.04g, 72％収率)を得た。
【０３１１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.08(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 5.36(dq, 1H), 5.20(d, 1H), 5.12(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.89(d, 1H), 2.98(d, 1H), 2.51(s, 3H), 1.52(d, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０３１２】
例105  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-フルオロ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(113)および4-[3,5-ジメチル-4-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-7-オキソ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-2,8-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]-ベンゾニトリル(114)
【化１５３】
2008517956.tif 000138
乾燥ジクロロメタン(7mL)中の [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(112)(245mg, 0.10 mol)の溶液に、bis(2-メトキシエチル)アミノ三フッ化硫黄(350mg, 1.6 mol)を０℃で窒素雰囲気下にて徐々に添加した。該反応物を室温にまで徐々に昇温させ、30分撹拌した。ついで該反応混合物を低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン勾配混合物(0：1〜1：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-フルオロ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(113)(54mg, 22％収率)および4-[3,5-ジメチル-4-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-7-オキソ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-2,8-ジアザ-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]-ベンゾニトリル(114)(90mg, 43％収率)を得た。
【０３１３】
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-フルオロ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(113)
1H-NMR(CDCl3)：δ8.20(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.71-7.62(m, 2H), 7.58(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.33(d, 2H), 6.01(dq, 1H), 5.12(d, 1H), 5.04(d, 1H), 4.94(d, 1H), 4.71(d, 1H), 2.55(s, 3H), 1.64(dd, 1H), 1.43(s, 9H)。
【０３１４】
19F-NMR(CDCl3)：δ-176.91(dq, 1F)。MS m/s(ES+)：501(M+H+)。
【０３１５】
4-[3,5-ジメチル-4-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-7-オキソ-5,9-ジヒドロ-6-オキサ-2,8-ジザ-ベンゾシクロヘプテン-8-イル]-ベンゾニトリル(114)
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.44(d, 2H), 5.53(q, 1H), 5.33(d, 1H), 4.99(d, 1H), 4.84(d, 1H), 4.55(d, 1H), 2.58(s, 3H), 1.75(d, 1H)。MS m/s(ES+)：425(M+H+)。
【０３１６】
例106  4-{[4-(1-フルオロ-エチル)-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(115)
【化１５４】
2008517956.tif 000139
ビス-ニトリル(113)のビス-アミジン(115)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３１７】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.67(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.21(dq, 1H), 5.12(s, 2H), 4.66(s, 2H), 2.61(s, 3H), 1.77(dd, 3H)。19F-NMR(CD3OD)：δ-178.43(dq, 1F)。MS m/s(ES+)：435.14(M+H+)。
【０３１８】
例107  4-{[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(116)
【化１５５】
2008517956.tif 000140
ビス-ニトリル(114)のビス-アミジン(116)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３１９】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.97(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.82(d, 2H), 5.61(q, 1H), 5.28(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.80(d, 1H), 2.74(s, 3H), 1.63(d, 3H)。MS m/s(ES+)：433.12(M+H+)。
【０３２０】
例108  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(117)
【化１５６】
2008517956.tif 000141
臭化シクロプロピルマグネシウム(2.8mL, 0.5M, 1.4mmol)の5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)(474mg, 0.9mmol)への添加を、例104に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(117)(293mg, 57％収率)を得た。
【０３２１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.01(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.34(d, 2H), 5.22(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.03(d, 1H), 4.87(d, 1H), 4.39(dd, 1H), 2.73(d, 1H), 2.55(s, 3H), 1.50-1.32(m, 1H), 1.42(s, 9H), 0.72-0.60(m, 1H), 0.56-0.40(m, 2H), 0.40-0.28(m, 1H)。MS m/s(ES+)：525(M+H+)。
【０３２２】
例109  4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(118)
【化１５７】
2008517956.tif 000142
ビス-ニトリル(117)のビス-アミジン(118)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３２３】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.39(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.83(d, 2H), 5.28(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.08(d, 1H), 4.80(d, 1H), 4.65(d, 1H), 2.72(s, 3H), 1.59-1.41(m, 1H), 0.81-0.63(m, 1H), 0.63-0.45(m, 1H), 0.45-0.32(m, 1H)。MS m/s(ES+)：459.18(M+H+)。
【０３２４】
例110  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-フルオロ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(119)
【化１５８】
2008517956.tif 000143
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-ヒドロキシ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(117)(201.9mg, 0.4mmol)のフッ素化を例99に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(シクロプロピル-フルオロ-メチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(119)(117mg, 57％収率)を得た。
【０３２５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.17(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68-7.60(m, 2H), 7.56(d, 2H), 7.51(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 5.19(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 4.99(d, 1H), 4.95(d, 1H), 4.81(d, 1H), 2.52(s, 3H), 1.63-1.46(m, 1H), 1.41(s, 9H), 0.82-0.68(m, 1H), 0.65-0.48(m, 2H), 0.45-0.32(m, 1H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-170.43(d, 1F)。
【０３２６】
MS m/s(ES+)：527.26(M+H+)。
【０３２７】
例111  (E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-アクリル酸 メチルエステル(120)
【化１５９】
2008517956.tif 000144
無水テトラヒドロフラン(10mL)中の水素化ナトリウム(124mg, 油中に60％, 3.1mmol)の溶液に、ジエチルホスホノ酢酸メチル(661mg, 3.1mmol)を−78℃で窒素雰囲気下にて添加し、15分撹拌した、この反応混合物に、5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(109)(523mg, 1.1mmol)を添加し、15分撹拌した。ついで該反応混合物を低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜1：1)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、(E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-アクリル酸 メチルエステル(120)(428mg, 738％収率)を無色の油状物で得た。
【０３２８】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.61-7.52(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.23(d, 2H), 6.42(d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.81(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.43(s, 9H)。
【０３２９】
例112  3-(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル(121)
【化１６０】
2008517956.tif 000145
(E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-アクリル酸 メチルエステル(120)(226mg, 0.4mmol)の水素化を例32に記載の通りに行い、3-(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル(121)を得た。
【０３３０】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.77(s, 1H), 7.56(d, 2H), 7.27(d, 2H), 3.70(s, 3H), 2.94(t, 1H), 2.67(t, 1H), 2.43(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
【０３３１】
例113  3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸 メチルエステル(122)
【化１６１】
2008517956.tif 000146
3-(5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-4-イル)-プロピオン酸 メチルエステル(121)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(102mg, 0.5mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-メチル-ピリジン-4-イル]-プロピオン酸 メチルエステル(122)(162mg, 68％収率を２工程で)。
【０３３２】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.10(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.70-7.63(m, 2H), 7.58(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.29(d, 2H), 4.98(s, 2H), 4.86(s, 2H), 3.66(s, 3H), 2.06(t, 1H), 2.51(s, 3H), 2.49(t, 1H, t, J = 7.5 Hz), 1.44(s, 9H)。
【０３３３】
MS m/s(ES+)：541(M+H+)。
【０３３４】
例114  3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-4-イル]-プロピオンアミド(123)
【化１６２】
2008517956.tif 000147
ビス-ニトリル(122)のビス-アミジン(123)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３３５】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.96(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.70(d, 2H), 6.85(d, 2H), 5.25(s, 2H), 4.74(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.79(s, 3H, s), 2.66(t, 2H)。MS m/s(ES+)：460.16(M+H+)。
【０３３６】
例115  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(124)
【化１６３】
2008517956.tif 000148
(4-シアノ-フェニル)-(5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(105)(137.0g, 0.37モル)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(72.7g, 370mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(124)(126.0g, 70％収率)を無色の固体で得た。
【０３３７】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.97(s, 1H), 7.72-7.69(m, 2H), 7.63-7.59(m, 4H), 7.31-7.28(m, 2H), 5.02(s, 4H), 4.75(m, 2H), 2.49(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０３３８】
例116  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(125)
【化１６４】
2008517956.tif 000149
[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(124)(5.8g, 11.9mmol)を、例101に記載の通りに行い [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(125)(3.58g, 62％収率)を得た。
【０３３９】
1H-NMR(CD3OD)：δ10.42(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.56-7.51(m, 4H), 7.33(d, 2H), 5.19(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.57(s, 2H), 1.42(s, 9H)。
【０３４０】
例117  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ジフルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(126)
【化１６５】
2008517956.tif 000150
[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ホルミル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(125)(390mg, 0.8mmol)のフッ素化を例102に記載の通りに行い、[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ジフルオロメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(126)(343mg, 84％収率)を得た。
【０３４１】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.61-7.54(m, 4H), 7.37(d, 2H), 6.98(t, 1H), 5.18(s, 2H), 4.95(s, 2H), 2.58(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
【０３４２】
19F-NMR(CDCl3)：δ-113.67(d, 2F)。
【０３４３】
例118  4-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-フルオロメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(127)
【化１６６】
2008517956.tif 000151
ビス-ニトリル(126)のビス-アミジン(127)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３４４】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.38(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.77(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.23(t, 1H), 5.15(s, 2H), 4.71(s, 2H), 2.58(s, 3H)。19F-NMR(CD3OD)：δ-115.36(d, 2F)。
【０３４５】
MS m/s(ES+)：439.08(M+H+)。
【０３４６】
例119  4-((5-(3-シアノベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(128)の合成
【化１６７】
2008517956.tif 000152
3-((5-ホルミル-2,4-ジメチルピリジン-3-イルオキシ)メチルベンゾニトリル(27)(190mg, 0.7mmol)および4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリル(330mg, 2.1mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、4-((5-(3-シアノベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ-2,5-ジフルオロベンゾニトリルを無色の固体(128)(97mg, 34％収率)を得た。
【０３４７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.08(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.86(d, 2H), 7.67-7.60(m, 2H), 6.74(q, 1H), 4.90(s, 2H), 4.41(d, 2H), 2.41(s, 3H), 2.23(s, 3H)。
【０３４８】
19F-NMR(DMSO-d6)：δ-111.71(d, 1F), -137.04(d, 1F)。
【０３４９】
例120  4-((5-(3-アミジンベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)-2,5-ジフルオロベンズアミジン(129)の合成
【化１６８】
2008517956.tif 000153
ビス-ニトリル(128)のビス-アミジン(129)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３５０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.08(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.89-7.85(m, 4H), 6.71(q, 1H), 4.91(s, 2H), 4.44(d, 2H), 2.43(s, 3H), 2.32(s, 3H)。
【０３５１】
19F-NMR(DMSO-d6)：δ-114.03(d, 1F), -138.38(d, 1H)。
【０３５２】
例121  (5-(3-シアノベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル4-シアノフェニルカルバミン酸tert-ブチル(130)の合成
【化１６９】
2008517956.tif 000154
アミン4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(32)(40.5g, 109.93mmol)を、ジ-t-ブチルジカーボネート(47.9g, 220mmole)を用いて例96に記載の通りに処理し、(5-(3-シアノベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル4-シアノフェニルカルバミン酸tert-ブチル(130)(49.7g, 97％収率)を得た。
【０３５３】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.59-7.54(m, 3H), 7.29(d, 2H), 4.86(d, 4H), 2.50(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.45(s, 9H)。
【０３５４】
例122  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-4(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(131)の合成
【化１７０】
2008517956.tif 000155
無水ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチル(5-(3-シアノベンジルオキシ)-4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル4-シアノフェニルカルバミン酸tert-ブチル(130)(48.0g, 102.44mmol)および3-クロロペルオキシ安息香酸(22.8g, 132mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、ついで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、ジエチルエーテルを添加して沈殿を引き起こした。生成物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-4(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(131)(44.6g, 90％収率)を無色の固体で得た。
【０３５５】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.05(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.71-7.55(m, 5H), 7.33(d, 2H), 4.84(d, 4H), 2.48(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.46(s, 9H)。
【０３５６】
例123  4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(132)の合成
【化１７１】
2008517956.tif 000156
ビス-ニトリル(131)のビス-アミジン(132)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３５７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.92-7.84(m, 2H), 7.74-7.65(m, 3H)6.78(d, 2H), 5.07(s, 2H), 4.51(s, 2H), 2.47(s, 3H), 2.42(s, 3H)。
【０３５８】
例124  3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル(133)の合成
【化１７２】
2008517956.tif 000157
4-デオキシメチルピリドキソール(600mg, 4.3mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(2.5g, 12.9mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル(133)(489mg, 44％収率)を薄い黄色の固体で得た。
【０３５９】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.00(s, 1H), 7.87-7.81(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.45(s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.63(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３６０】
例125  3-((5-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(134)の合成
【化１７３】
2008517956.tif 000158
3-((5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル(133)(490mg, 1.9mmol)の酸化を例13に記載の通りに行い、3-((5-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(134)(311mg, 64％収率)を薄い黄色の固体で得た。
【０３６１】
1H-NMR(CD3OD)：δ10.05(s, 1H), 7.90-7.82(m, 3H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.51(s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３６２】
例126  4-((5-(3-シアノベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(135)の合成
【化１７４】
2008517956.tif 000159
3-((5-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(134)(300mg, 1.2mmol)および4-アミノベンゾニトリル(422mg, 3.6mmol)の還元的アミノ化を、例21に記載の通りに行い、4-((5-(3-シアノベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ベンゾニトリル(135)(95.24mg, 22.58％収率)を得た。
【０３６３】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.00(s, 1H), 7.74-7.64(m, 3H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.36-7.33(m, 3H), 6.61(d, 2H), 5.18(s, 2H), 4.38(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
【０３６４】
例127  4-((5-(3-アミジンベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-3-イル)メチルアミノ)ベンズアミジン(136)の合成
【化１７５】
2008517956.tif 000160
ビス-ニトリル(135)のビス-アミジン(136)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３６５】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.04(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.70-7.61(m, 3H), 7.55(s, 1H), 6.77(d, 2H), 5.28(s, 2H), 4.49(s, 2H), 2.49(s, 3H)。
【０３６６】
例128  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(137)の合成
【化１７６】
2008517956.tif 000161
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-4(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(131)(40.0g, 82.5mmol)、無水トリフルオロ酢酸(115mL, 827mmol)および無水ジクロロメタン(1.0L)の混合物を室温で２日間撹拌した。該反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(1L, 1N)に注ぎ、15分撹拌し、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させて[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(137)(23.9g, 60％収率)を無色の固体で得た。
【０３６７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.01(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.76(d, 2H), 7.65(t, 1H), 7.49(d, 2H), 5.0(s, 2H), 4.93(s, 2H), 4.50(d, 2H), 2.19(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０３６８】
例129  4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(138)の合成
【化１７７】
2008517956.tif 000162
ビス-ニトリル(137)のビス-アミジン(138)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３６９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.40および9.25(s, 3H), 8.82および8.59(s, 3H), 8.24(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92-7.80(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.66(d, 2H), 6.77(d, 2H), 5.03(s, 2H), 4.71(s, 2H), 4.48(s, 2H), 2.40(s, 3H)。
【０３７０】
例130  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-フルオロメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(139)の合成
【化１７８】
2008517956.tif 000163
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(137)(17.0g, 35.1mmol)のフッ素化を、例99に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-フルオロメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(139)(8.7g, 51％収率)を得た。
【０３７１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.10(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.88-7.76(m, 4H), 7.66(t, 1H), 7.51(d, 2H), 5.40(d, 2H), 5.03(s, 2H), 4.93(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.40(s, 9H)。
【０３７２】
19F-NMR(DMSO-d6)：δ-209.97(s, 1F)。
【０３７３】
例131  4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-フルオロ-メチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(140)の合成
【化１７９】
2008517956.tif 000164
ビス-ニトリル(139)のビス-アミジン(140)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３７４】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.50および9.28(s, 4H), 8.89および8.65(s, 4H), 8.30(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90-7.82(m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.43(s, 2H), 7.36(t, 1H), 7.27(s, 2H), 7.10(s, 2H), 6.77(d, 2H), 5.48(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.45(s, 2H), 2.37(s, 3H)。19F-NMR(DMSO-d6)：δ-208.89(t, 1F)。
【０３７５】
例132  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(141)の合成
【化１８０】
2008517956.tif 000165
メチルアルコール(5mL)中の [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ヒドロキシメチル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(137)(235mg, 0.484mmol)および二酸化マンガン(IV)(198mg, 1.93mmol)の溶液を室温で２時間。過剰の二酸化マンガン(IV)をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発させて粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜1：0)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(141)(154mg, 66％収率)を無色の固体で得た。
【０３７６】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.12(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.68(d, 1H), 7.61(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.96(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０３７７】
例133  4-{[5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(142)の合成
【化１８１】
2008517956.tif 000166
ビス-ニトリル(141)のビス-アミジン(142)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３７８】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.1(s, 1H), 9.39 and 9.21(s, 4H), 8.82 and 8.56(s, 4H), 8.45(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.93-7.88(m, 1H), 7.86-7.80(m, 1H), 7.71(d, 1H), 7.65(d, 2H), 6.76(d, 2H), 5.07(s, 2H), 4.52(s, 2H), 2.35(s, 3H)。
【０３７９】
例134  5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(143)の合成
【化１８２】
2008517956.tif 000167
メチルアルコール(40mL)中の [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(141)(140mg, 0.3mmol)、シアン化ナトリウム(272mg, 5.5mmol)、二酸化マンガン(IV)(422mg, 85％, 0.29mmol)、酢酸(256mg, 4.2mmol)の混合物を室温で12時間撹拌した。該固体をセライトパッドを通して濾過し、メタノールを用いて数回洗浄した。濾液を蒸発させて粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜1：0)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(143)(142mg, 96％収率)を薄い黄色の油状物で得た。
【０３８０】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.28(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.74(ddd, 1H), 7.67(ddd, 1H), 7.59(dd, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.29(dd, 1H), 5.01(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.96(s, 3H), 1.44(s, 9H)。MS m/s(ES+)：513.1(M+H+)。
【０３８１】
例135  3-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-ピリジン-2-カルボン酸アミド(144)の合成
【化１８３】
2008517956.tif 000168
ビス-ニトリル(143)のビス-アミジン(144)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３８２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s, 2H), 9.22(s, 2H), 8.81(s, 2H), 8.58(s, 2H), 8.23(s, 1H), 7.98-7.86(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.49(d, 2H), 6.76(d, 2H), 5.08(s, 2H), 4.46(s, 2H), 2.33(s, 3H)。MS m/s(ES+)：432(M+H+)。
【０３８３】
例136  5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(145)の合成
【化１８４】
2008517956.tif 000169
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(106)(2.0g, 4.1mmol)の酸化を例122に記載の通りに行い、5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(145)(1.7g, 82％収率)を得た。
【０３８４】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.66(d, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 5.03(s, 2H), 4.98(s, 2H), 4.72(s, 2H), 2.47(s, 3H), 1.41(s, 9H)。
【０３８５】
例137  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(146)の合成
【化１８５】
2008517956.tif 000170
5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(145)(1.7g, 3.4mmol)の変換を例128に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(146)(740mg, 44％収率)を薄い黄色の固体で得た。
【０３８６】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.03(s, 1H ), 7.77(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.31(d, 2H), 5.05(s, 2H), 5.04(s, 2H), 4.79(s, 2H), 4.72(s, 2H), 1.40(s, 9H)。MS m/s(ES+)：501(M+H+)。
【０３８７】
例138  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(147)の合成
【化１８６】
2008517956.tif 000171
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(146)(551mg, 1.1mmol)のフッ素化を例102に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(147)(320mg, 57％収率)を無色の泡状物で得た。
【０３８８】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.35(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.73-7.64(m, 2H), 7.60(d, 2H), 7.55(dd, 1H), 7.32(d, 2H), 5.53(d, 2H), 5.50(d, 2H), 5.09(s, 2H), 5.02(s, 2H), 1.43(s, 9H)。19F-NMR(CDCl3)δ-211.08(t, 1F), -211.60(t, 1F)。
【０３８９】
例139  4-{[4,6-ビス-フルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(148)の合成
【化１８７】
2008517956.tif 000172
ビス-ニトリル(147)のビス-アミジン(148)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３９０】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.49(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.82(d, 2H), 5.85(d, 2H), 5.57(d, 2H), 5.18(s, 2H), 4.72(s, 2H)。19F-NMR(CD3OD)：δ-213.65(t, 1F), -215.03(t, 1F)。MS m/s(ES+)：439(M+H+)。
【０３９１】
例140  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(149)の合成
【化１８８】
2008517956.tif 000173
[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(124)(5.00g, 10.3mmole)の酸化を例122に記載の通りに行い、[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(149)(4.8g, 93％収率)を得た。
【０３９２】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.98(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.36(d, 2H), 5.04(s, 2H), 5.00(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.42(s, 9H)。
【０３９３】
例141  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(150)
【化１８９】
2008517956.tif 000174
[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-1-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(149)(4.73g, 9.4mmol)の、[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(150)(3.0g, 63％収率)への変換を、例128に記載の通りに行った。
【０３９４】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.07(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.60-7.54(m, 4H), 7.36(d, 2H), 5.07(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.69(s, 2H), 2.00(s, 3H), 1.38(s, 9H)。
【０３９５】
例142  4-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(151)の合成
【化１９０】
2008517956.tif 000175
ビス-ニトリル(147)のビス-アミジン(148)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０３９６】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.35(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.67(d, 2H), 5.27(s, 2H), 4.93-4.90(m, 4H), 4.83(s, 2H)。MS m/z(ES+)：435.07(M+H+)。
【０３９７】
例143  [5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(152)の合成
【化１９１】
2008517956.tif 000176
[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(150)(912mg, 1.8mmol)のフッ素化を例102に記載の通りに行い、[5-(4-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(152)(453mg, 49％収率)を得た。
【０３９８】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.36(s, 1H), 7.75-7.73(m, 2H), 7.62-7.58(m, 4H), 7.35-7.32(m, 2H), 5.61(d, 1H), 5.59(d, 1H), 5.45(d, 1H), 5.43(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.06(s, 2H), 1.44(s, 9H)。19F-NMR(CDCl3)：δ-211.13(t, 1F), -211.68(t, 1F)。
【０３９９】
例144  4-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ビス-フルオロメチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(153)の合成
【化１９２】
2008517956.tif 000177
ビス-ニトリル(152)のビス-アミジン(153)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４００】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.47(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.65(d, 2H), 6.79(d, 2H), 5.72(d, 2H), 5.31(d, 2H), 5.17(s, 2H), 4.69(s, 2H), 
19F-NMR(CD3OD)：δ-213.88(t, 1F), -215.14(t, 1F)。MS m/z(ES+)：439.09(M+H+)。
【０４０１】
例145  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(154)の合成
【化１９３】
2008517956.tif 000178
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(112)(769mg, 1.5)の酸化を例122に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(154)(794g, 100％収率)を得た。
【０４０２】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.09(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.73-7.64(m, 2H), 7.60(d, 2H), 7.56(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 5.34(q, 1H), 5.25(d, 1H), 5.09(d, 1H), 4.98(d, 1H), 4.91(d, 1H), 2.48(s, 3H), 1.51(d, 1H), 1.44(s, 9H)。MS m/s(ES+)：515(M+H+)。
【０４０３】
例146  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(155)の合成
【化１９４】
2008517956.tif 000179
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(154)(794mg, 1.5mmol)の[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(155)(172mg, 22％収率)への変換を例128に記載の通りに行った。
【０４０４】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.70-7.62(m, 2H), 7.57(d, 2H), 7.53(dd, 1H), 7.34(d, 2H), 5.39(q, 1H), 5.27(d, 1H), 5.18(d, 1H), 4.99(d, 1H), 4.89(d, 1H), 4.70(s, 2H), 1.51(d, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０４０５】
例147  [5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-フルオロ-エチル)-6-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(156)の合成
【化１９５】
2008517956.tif 000180
[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-ヒドロキシ-エチル)-6-ヒドロキシメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(155)(170mg, 0.3mmol)のフッ素化を例102に記載の通りに行い、[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-(1-フルオロ-エチル)-6-フルオロメチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(156)(55mg, 32％収率)を得た。
【０４０６】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.38(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72-7.64(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.35(d, 2H), 6.05(dq, 1H), 5.48(d, 1H), 5.19(d, 1H), 5.09(d, 1H), 5.07(d, 1H), 4.99(d, 1H), 1.67(dd, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０４０７】
19F-NMR(CDCl3)：δ-177.18(dq, 1F), -210.05(t, 1F)。MS m/s(ES+)：519(M+H+)。
【０４０８】
例148  4-{[4-(1-フルオロ-エチル)-6-フルオロメチル-5-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンズアミジン(157)の合成
【化１９６】
2008517956.tif 000181
ビス-ニトリル(156)のビス-アミジン(157)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４０９】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.50(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.80(d, 2H), 6.24(dq, 1H), 5.60(dd, 1H), 5.55(dd, 1H), 5.22(d, 1H), 5.17(d, 1H), 4.72(s, 2H), 3.74-3.48(m, 1H), 1.79(dd, 3H)。
【０４１０】
19F-NMR(CD3OD)：δ-178.21(dq, 1F), -213.61(dd, 1F)。MS m/s(ES+)：543.14(M+H+)。
【０４１１】
例149  (E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 メチルエステル(158)の合成
【化１９７】
2008517956.tif 000182
ジエチルホスホノ酢酸メチル (125mg, 0.6mmol)の3[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-ホルミル-4-メチル-ピリジン-3-イルメチル]-(4-シアノ-フェニル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(141)(110mg, 0.2mmol)へのWittig反応を例111に記載の通りに行い、(E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 メチルエステル(158)(103mg, 84％収率)。
【０４１２】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.21(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.72-7.63(m, 2H), 7.59(d, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 6.99(d, 1H), 4.92(s, 2H), 4.84(s, 2H), 3.79(s, 3H), 2.21(s, 3H), 1.44(s, 9H)。
【０４１３】
例150  (E)-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アクリルアミド(159)および3-アミノ-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-プロピオンアミド(160)の合成
【化１９８】
2008517956.tif 000183
塩化水素ガスを、無水エチルアルコール(20mL)中の(E)-3-[5-{[tert-ブトキシカルボニル-(4-シアノ-フェニル)-アミノ]-メチル}-3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4-メチル-ピリジン-2-イル]-アクリル酸 メチルエステル(158)(106mg, 0.20mmol)の懸濁物中に０℃で15分バブリングさせた。フラスコをゴム製の隔壁で封をし、反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応混合物を窒素ガスで１時間パージして過剰の塩化水素ガスを除去し、溶媒を蒸発させて粗製のイミノエステルを得た。ついでメチルアルコール中のアンモニウム(20mL, 7M, 140mmol)を該粗製エステルに添加し、一晩室温で撹拌した。該溶媒を蒸発させ、生成物を、0.1％トリフルオロ酢酸を含んだ水：メチルアルコール(98：2〜0：1)からなる勾配混合物を溶出剤として用いるC18カラムのHPLCにより精製して、(E)-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アクリルアミド(159)(51mg, 38％収率)および3-アミノ-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-プロピオンアミド(160)(9mg, 6％収率)を得た。
【０４１４】
(E)-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-アクリルアミド(159)
1H-NMR(CD3OD)：δ8.34(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.69(dd, 1H), 7.08(d, 1H), 6.82(d, 2H), 5.07(s, 2H), 4.56(s, 2H), 2.51(s, 3H)。MS m/s(ES+)：458.21(M+H+)。
【０４１５】
3-アミノ-3-[5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-4-メチル-3-(3-アミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-2-イル]-プロピオンアミド(160)
1H-NMR(CD3OD)：δ8.40(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.68(d, 2H), 6.82(d, 2H), 5.18(d, 2H), 5.11(dd, 2H), 5.09(d, 2H), 4.53(s, 2H), 2.94(dd, 2H), 2.80(dd, 2H), 2.49(s, 3H)。MS m/s(ES+)：475.22(M+H+)。
【０４１６】
例151  3-[4-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル(161)の合成
【化１９９】
2008517956.tif 000184
5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3,4-ジオール(4.0g, 35.8mmol)、α-ブロモ-m-トルニトリル(8.8g, 44.8mmol)および炭酸セシウム(15.6g, 47.8mmol)の混合物をDMF(20mL)中で150分撹拌した。該反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン：メチルアルコール(1：0〜19：1)の勾配を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物3-[4-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル]-ベンゾニトリル(161)(2g, 20％収率)を得た。
【０４１７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.91(s, 1H), 7.81-7.73(m, 4H), 7.62-7.52(m, 3H), 7.29(d, 1H), 5.33(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.38(d, 2H), 2.01(s, 3H)。
【０４１８】
例152  3-[4-(3-アミジノ-ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル]-ベンズアミジン(162)の合成
【化２００】
2008517956.tif 000185
ビス-ニトリル(161)のビス-アミジン(162)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４１９】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.66(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.45-7.34(m, 3H), 7.28(t, 1H), 7.19(t, 1H), 7.14(s, 1H), 6.98(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.78(s, 2H), 4.28(s, 2H), 1.68(s, 2H)。
【０４２０】
例153  2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-プロピオン酸エチルエステル(163)の合成
【化２０１】
2008517956.tif 000186
無水ジクロロメタン(800mL)中のL-アラニンエチルエステル塩酸塩(50g, 325mmol)の溶液にトリエチルアミン(65.8g, 650mmol)を添加し、室温で30分撹拌した。この反応混合物に、シクロプロパンカルボニル塩化物(50.96g, 0.487mole)を徐々に添加し、室温で一晩撹拌した。ついで反応混合物を、低温の重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、粗生成物をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(1：1)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-プロピオン酸エチルエステル(163)(58.0g, 96％収率)を得た。
【０４２１】
1H-NMR(CDCl3)：δ6.5(s, 1H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.17-4.10(m, 2H), 1.35-1.33(m, 3H), 1.24-1.19(m, 3H), 0.92-0.87(m, 3H), 0.72-0.65(m, 2H)。
【０４２２】
例154  4-シクロプロピル-5-エトキシ-2-メチル-オキサゾール(164)の合成
【化２０２】
2008517956.tif 000187
無水クロロホルム中の2-(シクロプロパンカルボニル-アミノ)-プロピオン酸エチルエステル(163)(50.0g, 269mmol)の溶液を、無水クロロホルム(1000mL)中のP2O5(153g, 539mmol)の溶液中に室温でカニューレ処置を行った。ついで該反応混合物を低温の水酸化カリウムの20％水溶液(800mL)中に注ぎ、室温で４時間撹拌し、粗生成物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、4-シクロプロピル-5-エトキシ-2-メチル-オキサゾール(164)(41.2g, 91％収率)を薄い茶色の油状物を得た。
【０４２３】
1H-NMR(CDCl3)：δ4.03-3.96(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.26-1.22(m, 3H), 0.89-0.82(m, 4H)。
【０４２４】
例155  2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル(165)の合成
【化２０３】
2008517956.tif 000188
ニートのマレイン酸ジメチル(115.8g, 807mmol)中の2-シクロプロピル-5-エトキシ-4-メチル-オキサゾール(164)(33.8g, 0202mmol)を４時間還流させた。反応物を０℃にまで冷却し、無水メチルアルコール(500mL)を添加し、該懸濁物中に、塩化水素ガスを15分バブリングさせた。反応フラスコをゴム製隔壁で封をし、一晩冷蔵庫内に置いた。固体を濾過除去し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル(165)(35.2g, 66％収率)を無色の固体で得た。
【０４２５】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.20-10.14(m, 2H), 3.78(s, 6H), 2.38(s, 3H), 1.15-1.08(m, 1H), 0.89-0.84(m, 4H)。
【０４２６】
例156  6-シクロプロピル-4,5-ビス-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(166)の合成
【化２０４】
2008517956.tif 000189
無水テトラヒドロフラン(400mL)中の2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル(165)(30g, 113mmolの溶液)の溶液を、無水テトラヒドロフラン中のLiAlH4の懸濁物(400mL)中に０℃でカニューレ処置を徐々に行った。反応混合物を60℃で３時間加熱し、氷浴で冷却し、水で徐々にクエンチングした。形成された無色のゲル状物をセライトパッドを介して濾過除去し、メチルアルコールで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、6-シクロプロピル-4,5-ビス-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(166)(15.0g, 63％収率)を無色の固体で得た。
【０４２７】
1H-NMR(CDCl3)：δ4.39(s, 2H), 4.22(s, 2H), 1.85(s, 3H), 1.81-1.74(m, 1H), 0.49-0.33(m, 4H)。
【０４２８】
例157  (6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-メタノール(167)の合成
【化２０５】
2008517956.tif 000190
硫酸(18.71g, 0.1908mole, 10ml)を、無水アセトン(60mL)中の6-シクロプロピル-4,5-ビス-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(166)(10.0g, 47.7mmol)の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温にまで徐々に昇温し、一晩撹拌し、低温の水酸化ナトリウム水溶液(過剰)中に注ぎ、粗生成物をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを酢酸エチルヘキサン(2：8)の混合物を溶出剤として用いるシリカゲルカラム上で精製して、(6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-メタノール(167)(5.2g, 44％収率)を茶色の液体で得た。
【０４２９】
1H-NMR(CDCl3)：δ4.92(s, 2H), 4.70(s, 2H), 2.30(s, 3H), 2.13-2.05(m, 1H), 1.51(s, 6H), 0.99-0.96(m, 2H), 0.87-0.83(m, 2H)。
【０４３０】
例158  6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(168)の合成
【化２０６】
2008517956.tif 000191
(6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イル)-メタノール(167)(4.89g, 19.2mmol)の、6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(168)(3.1g, 65％収率)への酸化を例13に記載の通りに行った。
【０４３１】
1H-NMR(CDCl3)：δ10.71(s, 1H), 5.10(s, 2H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.51(s, 6H), 1.19-1.14(m, 2H), 1.01-0.95(m, 2H)。
【０４３２】
例159  4-[(6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(169)の合成
【化２０７】
2008517956.tif 000192
6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-カルバルデヒド(168)(5.11g, 20.6mmol)および4-アミノベンゾニトリル(2.9g, 24.7mmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、4-[(6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(169)(3.7g, 51％収率)を得た。
【０４３３】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.49-7.46(d, 2H), 6.67-6.64(d, 2H), 4.86(s, 2H), 4.25-4.16(s, 2H), 2.35(s, 3H), 2.02-1.94(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.05-1.02(m, 2H), 0.89-0.84(m, 2H)。
【０４３４】
例160  4-[(2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(170)の合成
【化２０８】
2008517956.tif 000193
4-[(6-シクロプロピル-2,2,8-トリメチル-4H-[1,3]ジオキシノ[4,5-c]ピリジン-5-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(169)(3.7g, 10.59mmol)の加水分解を例10に記載の通りに行い、4-[(2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(170)(1.98g, 61％収率)を得た。
【０４３５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.95(s, 1H), 7.49-7.46(d, 2H), 6.78-6.75(d, 2H), 6.65-6.62(m, 1H), 5.60-5.57(m, 1H), 4.66-4.64(d, 2H), 4.34-4.33(d, 2H), 2.30(s, 3H), 2.05-2.00(m, 1H), 0.88-0.83(m, 2H), 0.79-0.73(m, 2H)。
【０４３６】
例161  3-((5-((4-アミノフェニルシアノ)メチル)-6-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(171)の合成
【化２０９】
2008517956.tif 000194
4-[(2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(170)(754mg, 2.4mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(526mg, 2.7mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、3-((5-((4-アミノフェニルシアノ)メチル)-6-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(171)(550mg, 54％収率)を得た。
【０４３７】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.98(s, 1H), 7.89-7.84(m, 2H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.50-7.47(m, 2H), 6.81-6.75(m, 3H), 4.95(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.46-4.45(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.13-2.08(m, 1H), 0.95-0.79(m, 4H)。
【０４３８】
例162  3-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(172)の合成
【化２１０】
2008517956.tif 000195
ビス-ニトリル(171)のビス-アミジン(172)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４３９】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s, 2H), 9.28(s, 2H), 8.81(s, 2H), 8.59(s, 2H), 7.95-7.82(m, 3H), 7.71-7.66(m, 3H), 6.83-6.82(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.53(s, 2H), 2.43(s, 3H), 2.15-2.08(m, 1H), 0.98-0.93(m, 2H), 0.88-0.82(m, 2H)
MS m/z(ES+)：459.60(M+H+)。
【０４４０】
例163  4-((5-((4-アミノフェニルシアノ)メチル)-6-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(173)の合成
【化２１１】
2008517956.tif 000196
4-[(2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ベンゾニトリル(170)(743mg, 2.4mmol)およびα-ブロモ-p-トルニトリル(517mg, 2.6mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、4-((5-((4-アミノフェニルシアノ)メチル)-6-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(173)(742mg, 73％収率)を得た。
【０４４１】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.91-7.88-(d, 2H), 7.73-7.70(d, 2H), 7.49-7.47(d, 2H), 6.81-6.76(d, 2H), 6.72(s, 1H), 5.33(s, 1H), 4.99(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.46-4.45(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.14-2.06(m, 1H), 0.94-0.91(m, 2H), 0.86-0.81(m, 2H)。
【０４４２】
例164  4-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-6-シクロプロピル-4-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミジン(174)の合成
【化２１２】
2008517956.tif 000197
ビス-ニトリル(173)のビス-アミジン(174)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４４３】
1H-NMR(D2O)：δ7.74-7.71(m, 2H), 7.63-7.60(m, 4H), 6.81-6.79(m, 2H), 5.13(s, 2H), 4.99(s, 2H), 2.64(s, 3H), 2.33-2.31(m, 1H), 1.20-1.15(m, 2H), 1.04-1.00(m, 2H)。
【０４４４】
MS m/z(ES+)：459.60(M+H+)。
【０４４５】
例165  酢酸4-カルボキシオキシメチル-6-シクロプロピル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルエステル(175)の合成
【化２１３】
2008517956.tif 000198
水(100mL)中の6-シクロプロピル-4,5-ビス-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-オール(166)(10.2g, 48.8mmol)の溶液に、塩酸(60mL, 1N)を添加し、つづいて無水酢酸(12.5mL)を添加し、室温で１時間撹拌した。粗生成物を、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて酢酸4-カルボキシオキシメチル-6-シクロプロピル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルエステル(175)(10.6g, 74％収率)を得た。
【０４４６】
1H-NMR(CDCl3)：δ5.24(s, 2H), 4.91(s, 2H), 2.34(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.10-1.06(m, 2H), 0.98-0.93(m, 2H)。
【０４４７】
例166  酢酸5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルエステル(176)の合成
【化２１４】
2008517956.tif 000199
メチルアルコール：水(1：1, 100mL)中の酢酸4-カルボキシオキシメチル-6-シクロプロピル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピリジン-3-イルエステル(175)(10.6g, 35.9mmol)を、炭素上の10％パラジウム(3.8g)の存在中にて室温で一晩水素化した。生成物をセライトパッドを通して濾過し、蒸発させて酢酸5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルエステル(176)(7.2g, 89％収率)を得た。
【０４４８】
1H-NMR(CDCl3)：δ4.70(s, 2H), 2.81-2.76(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.20(s, 3H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.99(t, 3H)。
【０４４９】
例167  5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-オール(177)の合成
【化２１５】
2008517956.tif 000200
塩酸(100mL, 1N)中の酢酸5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルエステル(176)(7.8g, 32.9mmol)の溶液を90分還流させた。該反応混合物を蒸発させて5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-オール(177)(6.8g, 97％収率)を得た。
【０４５０】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.53(s, 2H), 3.04-2.99(m, 2H), 2.65(s, 3H), 2.44(s, 3H), 1.67-1.57(m, 2H), 0.94(t, 3H)。
【０４５１】
例168  3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(178)の合成
【化２１６】
2008517956.tif 000201
5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-オール(177)(6.8g, 29.3mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(5.74g, 29.3 mol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、4-((5-((4-アミノフェニルシアノ)メチル)-6-シクロプロピル-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)メチル)ベンゾニトリル(173)(742mg, 73％収率)を得た。
【０４５２】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95(1H, s), 7.87-7.83(m, 2), 7.64(t, 1H), 4.8(s, 2H), 4.48(d, 2H), 2.75-2.70(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.66-1.59(m, 2H), 0.933(t, 3H)。
【０４５３】
例169  3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(179)の合成
【化２１７】
2008517956.tif 000202
3-(5-ヒドロキシメチル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(178)(5.0g, 16.1mmol)の3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(179)(750mg, 15％収率)への酸化を例13に記載の通りに行った。
【０４５４】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.83(1H, s), 7.75(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.34(d, 2H), 4.96(s, 2H), 3.01-2.96(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.74-1.66(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
【０４５５】
例170  4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-2-プロピル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル；エタンを伴う化合物(180)の合成
【化２１８】
2008517956.tif 000203
3-(5-ホルミル-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(179)(675mg, 2.18mmol)および4-アミノベンゾニトリル(516mg, 4.4 mmmol)の還元的アミノ化を例21に記載の通りに行い、4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-2-プロピル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-ベンゾニトリル(180)(324mg, 36％収率)を得た。
【０４５６】
1H-NMR(CD3OD)：δ7.86(1H, s), 7.82(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.60(t, 1H), 7.47-7.43(m, 2H), 6.76(d, 2H), 4.91(s, 2H), 4.84(s, 2H), 2.8-2.74(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.75-1.62(m, 2H), 0.976(t, 3)。
【０４５７】
例171  3-{5-[(4-カルバミミドイル-フェニルアミノ)-メチル]-2,4-ジメチル-6-プロピル-ピリジン-3-イルオキシメチル}-ベンズアミド(181)の合成
【化２１９】
2008517956.tif 000204
ビス-ニトリル(180)のビス-アミジン(181)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４５８】
1H-NMR(D2O)：δ8.01(1H, s), 7.92(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.75-7.69(m, 3H), 6.90(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.02-2.97(m, 2), 2.71(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.81-1.73(m, 2H), 1.03(t, 3H)。MS m/z(ES+)：445.17(M+H+)。
【０４５９】
例172  6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(182)および2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(183)の合成
【化２２０】
2008517956.tif 000205
ニートのアクリル酸メチルエステル(20.6g, 239mmol)中の2-シクロプロピル-5-エトキシ-4-メチル-オキサゾール(164)(10.0g, 60.0mmol)を４時間還流させた。反応物を、0℃にまで冷却し、無水メチルアルコールを添加し、塩化水素ガスを該懸濁物中に15分バブリングさせた。反応フラスコにゴム製の隔壁をし、一晩冷蔵庫内に置いた。固体を濾過除去し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて粗製の残渣を得、これを、酢酸エチル：ヘキサン(0：1〜1：4)の勾配混合物を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(182)(3.71g, 30％収率)および2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(183)(1.34g, 10％収率)を得た。
【０４６０】
6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(182)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.97(s, 1H), 3.91(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 0.86-0.77(m, 4H)。
【０４６１】
2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(183)：1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.92(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.72-2.63(m, 1H), 2.45(s, 3H), 0.99-0.96(m, 4H)。
【０４６２】
例173  5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(184)の合成
【化２２１】
2008517956.tif 000206
2-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(183)(605mg, 2.9mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(629mg, 3.2mmol)のカップリングを例１に記載の通りに行い、5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(184)(680mg, 72％収率)を得た。
【０４６３】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(s, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.57-7.53(m, 2H), 5.10(s, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 1.12-1.08(m, 2H), 0.95-0.88(m, 2H)。
【０４６４】
例174  5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸(185)の合成
【化２２２】
2008517956.tif 000207
メタノール(10mL)中の5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸 メチルエステル(184)(500mg, 1.55mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(10mL, 1N)を添加し、室温で３日間撹拌した。塩酸(5mL, 12N)を該反応混合物に添加し、メチルアルコールを蒸発させた。沈殿物を濾過により回収して、5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸(185)(300mg, 63％収率)を得た。
【０４６５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.92(s, 1H), 7.83-7.80(m, 2H), 7.70-7.63(m, 2H), 5.22(s, 2H), 2.99-2.92(m, 1H), 2.40(s, 3H), 0.97-0.85(m, 4H)。
【０４６６】
例175  5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(4-シアノ-フェニル)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチンアミド(186)の合成
【化２２３】
2008517956.tif 000208
5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチン酸(185)(230mg, 0.7mmol)および4-アミノ-ベンゾニトリル(106mg, 0.9mmol)のアミドカップリングを例67に記載の通りに行い、5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(4-シアノ-フェニル)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチンアミド(186)(95mg, 27％収率)を得た。
【０４６７】
1H-NMR(CDCl3)：δ8.67(s, 1H), 7.87-7.82(m, 2H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.59-7.44(m, 3H), 5.09(s, 2H), 2.47-2.46(m, 3H), 2.31-2.25(m, 1H), 1.21-1.18(m, 2H), 1.00-0.96(m, 2H)。
【０４６８】
例176  5-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-N-(4-カルバミミドイル-フェニル)-2-シクロプロピル-6-メチル-ニコチンアミド(187)の合成
【化２２４】
2008517956.tif 000209
ビス-ニトリル(188)のビス-アミジン(187)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４６９】
1H-NMR(D2O)：δ8.00(s, 1H), 7.88-7.85(m, 2H), 7.82-7.76(m, 4H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.55(t, 1H), 5.32(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.36-2.27(m, 1H), 1.13-1.06(m, 2H), 0.92-0.87(m, 2H)。 MS m/z(ES+)：443(M+H+)。
【０４７０】
例177  3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(188)の合成
【化２２５】
2008517956.tif 000210
6-シクロプロピル-3-ヒドロキシ-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(182)(614mg, 2.9mmol)およびα-ブロモ-m-トルニトリル(638mg, 3.26mmol)のカップリングを例１の記載の通りに行い、3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(188)(600mg, 63％収率)を得た。
【０４７１】
1H-NMR(CDCl3)：δ7.82(s, 1H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.55-7.49(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.5(s, 3H), 2.09-2.00(m, 1H), 1.00-0.97(m, 4H)。
【０４７２】
例178  3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸(189)の合成
【化２２６】
2008517956.tif 000211
3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸メチルエステル(188)(400mg, 1.2mmol)の加水分解を例174に記載の通りに行い、3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸(189)(248mg, 65％収率)を得た。
【０４７３】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.91(s, 1H), 7.84-7.80(m, 2H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.34(s, 1H), 4.97(s, 2H), 2.40(s, 3H), 2.16-2.07(m, 1H), 0.95-0.82(m, 4H)。
【０４７４】
例179  3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(4-シアノ-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(190)の合成
【化２２７】
2008517956.tif 000212
3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸(189)(112mg, 0.4mmol)および4-アミノ-ベンゾニトリル(51mg, 0.4mmol)のアミドカップリングを、例67に記載の通りに行い、3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(4-シアノ-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(190)(90.0mg, 61％収率)を得た。
【０４７５】
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.23-8.20(m, 4H), 7.85-7.84(m, 2H), 7.76-7.73(m, 1H), 5.01(s, 2H), 2.58(s, 3H), 1.79-1.72(m, 1H), 1.16-1.01(m, 4H)。
【０４７６】
例180  3-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-N-(4-カルバミミドイル-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(191)の合成
【化２２８】
2008517956.tif 000213
ビス-ニトリル(190)のビス-アミジン(191)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４７７】
1H-NMR(D2O)：δ7.75-7.72(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.55-7.50(m, 4H), 7.42-7.36(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.77(s, 3H), 2.29-2.26(m, 1H), 1.37-1.34(m, 2H), 1.07-1.06(m, 2H)。MS m/z(ES+)：443(M+H+)。
【０４７８】
例181  3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(3-シアノ-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(192)の合成
【化２２９】
2008517956.tif 000214
3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチン酸(189)(128mg, 0.4mmol)および3-アミノベンゾニトリル(59mg, 0.4 mol)のアミドカップリングを例67に記載の通りに行い、3-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-N-(3-シアノ-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(192)(39.4mg, 23％収率)を得た。
【０４７９】
1H-NMR(CDCl3)：δ9.3(s, 1H), 7.78-7.77(m, 1H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.54-7.40(m, 3H), 7.42(m, 1H), 4.96(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.06-1.01(m, 4H)。
【０４８０】
例182  3-(3-カルバミミドイル-ベンジルオキシ)-N-(3-カルバミミドイル-フェニル)-6-シクロプロピル-2-メチル-イソニコチンアミド(193)の合成
【化２３０】
2008517956.tif 000215
ビス-ニトリル(192)のビス-アミジン(193)への変換を例２に記載の通りに行った。
【０４８１】
1H-NMR(D2O)：δ7.74-7.72(m, 1H), 7.66-7.65(m, 1H), 7.57-7.53(m, 4H), 7.40-7.36(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.77(s, 3H), 2.30-2.24(m, 1H), 1.39-1.32(m, 2H), 1.09-1.03(m, 2H)。 MS m/z(ES+)：326(M+H+)。
【０４８２】
例183  4-{[4,6-ジメチル-5-(3-ヒドロキシアミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(194)の合成
【化２３１】
2008517956.tif 000216
メチルアルコール(100mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.2g, 33mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.42g, 33mmol)の混合物に、4-{[5-(3-シアノ-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ-ベンゾニトリル 32(3g, 8.1mmol)を添加し、該反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、粗生成物4-{[4,6-ジメチル-5-(3-ヒドロキシアミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(194)(2.8g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０４８３】
例184  4-{[5(3-メトキシアミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-メトキシベンズアミジン塩酸塩(195)の合成
【化２３２】
2008517956.tif 000217
水酸化ナトリウム水溶液(23mL, 2N, 46mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中の4-{[4,6-ジメチル-5-(3-ヒドロキシアミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(194)(1.0g)の溶液に０℃で添加し、つづいて1,4-ジオキシン(0.5mL)中のヨウ化メチル(1.29g, 9.2mmol)を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。層を蒸発させ、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。該有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発により粗製の残渣を得、これを、ジクロロメタン：メチルアルコール(49：1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-{[5-(3-メトキシアミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-メトキシベンズアミジン塩酸塩(195)(85mg, 6％収率  ２工程で)を無色の固体で得た。
【０４８４】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.10(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48-7.41(m, 3H), 6.62(d, 2H), 4.90(s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 3H), 2.66(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.31(s, 3H)。
【０４８５】
例185  4-{[5(3-エトキシ-アミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-エトキシベンズアミジン塩酸塩(196)の合成
【化２３３】
2008517956.tif 000218
4-{[4,6-ジメチル-5-(3-ヒドロキシアミジン-ベンジルオキシ)-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-ヒドロキシ-ベンズアミジン(194)(1g)を、臭化エチル(0.99g, 9.2mmol)を用いて例184に記載の通りにアルキル化し、4-{[5(3-エトキシ-アミジン-ベンジルオキシ)-4,6-ジメチル-ピリジン-3-イルメチル]-アミノ}-N-エトキシベンズアミジン塩酸塩(196)(84mg, ２工程で6％収率)を得た。
【０４８６】
1H-NMR(CD3OD)：δ8.11(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48-7.41(m, 3H), 6.63(d, 2H), 4.92(s, 2H), 4.33(s, 2H), 4.12-3.99(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.33-1.28(m, 6H)。
【０４８７】
例186
血小板凝集の阻害
正常なヒトドナー（如何なる投薬も受けていない）から全血をクエン酸ナトリウム管（3.2％）の中に抜き取り、160×ｇで約10分間遠心することにより、血小板に富む血漿（PRP）を得た。この血小板を除去した後のサンプルの残部を800×ｇで約10分間遠心することにより、血小板の乏しい血漿（PPP）を得た。PRPおよびPPPの混合物を使用して、PRPを280×109／Lのカウントに調節した。血小板（200μL）を、種々の濃度（5、10、20、30、50、および100μM）に調節した試験化合物（25μL）と共に、室温で約30分間インキュベートした（インキュベーション混合物中の概略の最終血小板カウントは250×109/L）。このサンプルを約37℃で約3分間インキュベートし、次いでChrono-log 4チャンネル血小板凝集計（Chrono-log Corp., Havertown, PA）の混合ウエルに移した。基底ラインが確立された後に、アゴニスト［25μLの40μM ADP（Sigma, St. Louis, MO）または25μLの50μg/mLおよび10 μg/mLコラーゲン（Helena Laboratories, Beaumont, TX）または25 μLの120μM トロンビン受容体活性化ペプチド（TRAP）（Sigma）］を添加した。撹拌（1000 rpm）しながら、凝集を37℃で5分間モニターした。各トレーシングの振幅および傾斜を計算して、凝集の量を決定した。溶媒のみを使用して対照サンプルが実施された。各サンプルについて凝集の減少％を計算し、適正な溶媒コントロールと比較した。表１参照。
【表１】
2008517956.tif 000219
【０４８８】
例187
本発明の種々の化合物の活性
Ａ．抗第Xa因子（FXa）活性
種々の濃度（0.25〜100μM）に調節した試験化合物（40μL）を、375 mMの塩化ナトリウムおよび0.25％のポリエチレングリコール（MW 8000）（80μL)を含有する125 mMのTris [Tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン]緩衝液（pH 7.5）中の5 nMヒトFXa（Calbiochem, San Diego, CA）酵素と共に、室温で約30分間インキュベートした。125μM〜1.25 mMの種々の濃度に調節された80μLの合成基質PefachromeTM Xa（Pentapharm, Basel, Switzerland）を加えた。FLUOstar OPTIMATM（BMG Labtech GmbH, Offenburg, Germany）マイクロプレートリーダーを用いて、405 nmにおける吸光度を15分間モニターすることにより、37℃での活性を測定した。対照サンプルは溶媒単独であった。各試験化合物は、五つの濃度の基質（50、100、200、300および500 μM）と共に、化合物＋対照（二回）の四つの濃度を使用して２回分析された。各データ点において、比活性（ΔA405/分/nM酵素）を決定した。次いで、Sigmaplot 8.0（SPSS Inc., Chicago, IL）の酵素速度論モジュールを使用して、各試験化合物についての競争阻害のKiが決定された。その結果（Ki）が、表２に示されている。
【表２】
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【０４８９】
Ｂ．抗トロンビン（第IIa因子）活性の測定
種々の濃度（0.25〜100 μM）に調節された試験化合物（40μL）を、81 mMの塩化ナトリウムおよび0.63％のウシ血清アルブミン（画分V）（80μL)を含有する31 mMのTris緩衝液（pH 8.3）中のヒトトロンビン（Calbiochem）酵素（5 nM）と共に、室温で約30分間インキュベートした。80μLのPefachrome（登録商標）Thr （Pentapharm）を、62.5 μM〜1.25 mMの種々の濃度に調節した。FLUOstar OPTIMATMを用いて405 nmにおける吸光度を15分間モニターすることにより、約37℃での活性を測定した。対照サンプルは溶媒単独であった。各試験化合物は、五つの濃度の基質（50、100、200、300および500 μM）と共に、化合物＋対照（二回）の四つの濃度を使用して２回分析された。各データ点において、比活性（ΔA405/分/nM酵素）を決定した。次いで、Sigmaplot 8.0（SPSS）の酵素速度論モジュールを使用して、各試験化合物についての競争阻害のKiが決定された。その結果（Ki）が、表２に示されている。
【０４９０】
Ｃ．抗トリプシン活性
種々の濃度（0.25〜100 μM）に調節された試験化合物（40μL）を、75 mMの塩化ナトリウムおよび0.5％のウシ血清アルブミン（画分V）（80μL)を含有する125 mMのTris緩衝液（pH 7.5）中のヒトトリプシン（Calbiochem）酵素（5 nM）と共に、室温で約30分間インキュベートした。125 μM〜1.25 mMの種々の濃度に調節された、80μLのPefachrome（登録商標）Try （Pentapharm）を加えた。FLUOstar OPTIMA用いて405 nmにおける吸光度を約15分間モニターすることによって、約37℃における活性を測定した。対照サンプルは溶媒単独であった。各試験化合物は、五つの濃度の基質（50、100、200、300および500 μM）と共に、化合物＋対照（二回）の四つの濃度を使用して２回分析された。各データ点において、比活性（ΔA405/分/nM酵素）を決定した。次いで、Sigmaplot 8.0（SPSS）の酵素速度論モジュールを使用して、各試験化合物についての競争阻害のKiが決定された。その結果（Ki±標準誤差）が、表２に示されている。
【国際調査報告】
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