(57)【要約】  改善された非特異的結合特性及び薬物動態特性を有する式Ａの化合物又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供される：ここで、Ｒ1は低級アルキルである；Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；ＡはＮ又はＣ−Ｈである；ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；ＥはＮ又はＣ−Ｈである；ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；Ｒ4は｛それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である｝式を有する基である。
2008530247.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化１】
2008530247.tif 000054
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物であって、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
Ｒ4は式：
【化２】
2008530247.tif 000055
を有する基であり、
ここで
それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；
Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である、化合物。
【請求項２】
ＡはＣ−Ｈである；
ＢはＣ−Ｈである；
ＤはＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）である；及び
ＥはＣ−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍは１又は２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1はエチルである；
Ｒ2はメチルである；
Ｒ3はプロピルである；
ＡはＣ−Ｈである；
ＢはＣ−Ｈである；
ＤはＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）である；及び
ＥはＣ−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は式Ａについて請求項１中に定義されるとおりである、式：
【化３】
2008530247.tif 000056
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化４】
2008530247.tif 000057
を有する請求項５に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる、化合物。
【請求項８】
式：
【化５】
2008530247.tif 000058
を有する請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5又はＲ8及びＲ10は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7又はＲ10及びＲ11は共に３〜６員環を形成する；及びＲ9及びＲ12はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する、化合物。
【請求項９】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ12は請求項８中に定義されるとおりである、式：
【化６】
2008530247.tif 000059
を有する請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化７】
2008530247.tif 000060
を有する請求項９に記載の化合物であって、
ここで、
Ｒ1は低級アルキルである；及び
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる、化合物。
【請求項１１】
【化８】
2008530247.tif 000061
【化９】
2008530247.tif 000062
から選ばれる式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｄの化合物：
【化１０】
2008530247.tif 000063
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物であって、ここで：
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
Ｒ13は低級アルキルである、化合物。
【請求項１３】
Ｒ13はメチルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｄ1：
【化１１】
2008530247.tif 000064
を有する請求項１２に記載の化合物又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物であって、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及び
Ｒ13は低級アルキルから選ばれる、化合物。
【請求項１６】
Ｒ13はメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化１２】
2008530247.tif 000065
を有する請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１又は請求項１２に記載の化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒト又は動物に有効な量の請求項１又は請求項１２に記載の化合物及び医薬として許容される担体を投与することを含む、勃起機能障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
環状グアノシン３’，５’−一リン酸特異的フォスフォヂエステラーゼ（ｃＧＭＰ−特異的ＰＤＥ）の阻害剤の生理学的及び臨床学的効果は、上記阻害剤が平滑筋、腎臓、止血、炎症、及び／又は内分泌機能の調節が所望されるさまざまな疾患状態において利用性を有することを示唆する。５型ｃＧＭＰ−特異的フォスフォヂエステラーゼ（ＰＤＥ５）は血管平滑筋における主要なｃＧＭＰ加水分解酵素である。したがって、ＰＤＥ５の阻害剤は、非限定的に、高血圧を含む心血管障害、脳血管障害、及び泌尿生殖器系の障害、特に勃起機能障害の治療において適用されうる。
【０００２】
ＰＤＥ５の選択的阻害を提供する医薬製品は現在入手可能である。商標Ｌｅｖｉｔｒａ（商標）の下に市販されるヴァルデナフィルはＰＤＥ５の強い及び選択的な阻害剤であり、及び現在、勃起機能障害の治療のために適用される。現在、ＰＤＥ５阻害剤の薬物動態特性を改善する要求がある。
【０００３】
新規医薬剤の開発はリード化合物の化学的及び生物学的特性の慎重な最適化を必要とする。例えば、有望な薬物候補はその意図される使用のために安全で及び有効でなければならない。さらに、上記化合物は所望の薬物動態学及び薬力学特性を所有しなければならない。この困難な開発プロセスは通常多数の実験を必要とする。多くの場合、最適化合物の決定プロセスはしばしば何千もの構造的に類似した化合物の調製を必要としうる。
【０００４】
可能性のある医薬剤の利用性を限定しうる特性の中で、上記化合物がｉｎ  ｖｉｖｏでタンパク質と複合体化される程度がある。ｉｎ  ｖｉｖｏに存在する化合物の高い割合が、例えば、血液及び血漿の成分により非特異的に結合される場合、これはその治療的機能を果たすために組織に使用可能な遊離化合物を非常に少量しか残さない。したがって、さまざまなタンパク質及び他の血漿成分への化合物の結合は所望の治療効果を達成するために許容されない大量の化合物を必要としうる。
伝統的なアプローチは薬物動態特性を変えることを探してきた。
【０００５】
ＰＥＧ付加（Ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、生体分子及び薬物デリバリー系、例えば、リポソーム、タンパク質、酵素、薬物、ナノ粒子のポリエチレングリコールとの共役又は結合プロセスは、タンパク質及びリポソーム医薬の循環半減期を改善することにより薬物動態を変えるための既知の方法である（Ｂｈａｄｒａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ２００２  Ｊａｎ；  ５７９１）：５−２９を参照のこと）。ＰＥＧ付加された薬物は上記薬物の周りに高分子量ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）シェルを有し、それは上記薬物を酵素分解から保護し、及び上記薬物が胃を通ることを許容し、すなわち、経口使用可能性を提供し、及びまた免疫系の細胞による上記ＰＥＧ付加された薬物の認識を妨げるためのシールドとしてはたらき、及び上記薬物を腎クリアランスから保護する（Ｍｏｌｉｎｅｕｘ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．  ２００２  Ａｐｒ，  ２８  Ｓｕｐｐｌ  Ａ：  １３−１６を参照のこと）。その結果、ＰＥＧ付加されたタンパク質は、例えば、減少された加水分解及びより長い循環半減期のために改善された薬物動態を有する。抗癌剤は薬物の延長された又は繰り返される投与を必要とする最適状態に及ばない薬物動態プロファイルを有する。ＰＥＧ付加された抗癌剤、例えば、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ付加されたフィルグラスチムは化学療法サイクル当たり１回のみの投与で、改変されていないフィルグラスチムのそれと少なくとも同等である薬物有効性及び患者許容性を維持することが示されている（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．  ２００２  Ａｐｒ，  ２８  Ｓｕｐｐｌ  Ａ：７−１１を参照のこと）。他の化学療法剤である、ＰＥＧ付加されたリポソームドクソルビシンはＰＥＧ付加されていない又はリポソームに封じ込められたドクソルビシンより有効であり及びより心臓毒性が少ないことが分かった（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，  ２００２を参照のこと）。改善された薬物動態に加えて、ＰＥＧ付加された薬物は減少された投与スケヂュール、例えば、体重に基づいた用量よりもむしろ固定用量を許容する（Ｙｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．  ２００２  Ａｐｒ；  ２８  Ｓｕｐｐｌ  Ａ：３−６を参照のこと）。ＰＥＧ付加された治療用剤、例えば、タンパク質のＰＥＧの大きさ、その幾何及び結合部位が上記薬物の薬物動態を決定するので、治療用剤はタンパク質−ｂｙ−タンパク質基礎に基づいて設計されなければならない（Ｈａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ２００１，  ４０（７）：５３９−５５１を参照のこと）。ＰＥＧ付加された剤の欠点は大きなＰＥＧ分子の立体障害のための標的部位での可能性のある減少された薬物活性である。ＰＥＧ分子の大きさはタンパク質でよりも小分子においてはより大きな問題である。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は改善された非特異的結合特性及び薬物動態特性を有するサルコシン官能基を有する２−フェニル置換イミダゾトリアジノン化合物に関する。サルコシン単位はタンパク質結合を減少するようはたらき、それにより上記化合物の遊離形の量を増大させる。化合物に結合される機能残基はＰＥＧ技術において使用される基とはそれらの化学構造において異なる、例えば、上記機能残基はエチレングリコール誘導体でありうる、上記機能残基は標準のＰＥＧ付加において使用される５０００ダルトン以上に比較して顕著により小さな分子量、例えば、約１００ダルトンのＭＷのものである。したがって、本発明に係る機能残基を含む化合物の化学的又は生物学的活性は上記化合物のより小さな立体障害及び標的部位（単数又は複数）へのより優れた薬物アクセス可能性のために変えられない。
【０００７】
改善された非特異的結合特性及び薬物動態特性を有する式Ａの化合物：
【化１】
2008530247.tif 000003
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供され、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
Ｒ4は式：
【化２】
2008530247.tif 000004
を有する基であり、
ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である。
【０００８】
本発明の好ましい態様において、式Ａ1の化合物：
【化３】
2008530247.tif 000005
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供され、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
Ｒ4は式：
【化４】
2008530247.tif 000006
を有する基であり、
ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である。
【０００９】
式Ａ1の化合物の好ましい態様において、ｍは１又は２である。さらなる好ましい態様において、ｎは１である。
【００１０】
本発明の他の好ましい態様において、式Ｂの化合物：
【化５】
2008530247.tif 000007
が提供され、
ここで、Ｒ4は式Ａ1の化合物について上記に示されるとおりである。
【００１１】
本発明の他の好ましい態様において、式：
【化６】
2008530247.tif 000008
を有する化合物が提供され、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は式Ａの化合物について上記に定義されるとおりである。
【００１２】
本発明の他の好ましい態様において、式：
【化７】
2008530247.tif 000009
を有する化合物が提供され、
ここで、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる。
【００１３】
本発明の他の好ましい態様において、式：
【化８】
2008530247.tif 000010
を有する化合物が提供され、
ここで、
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
及びさらに又はあるいはＲ5及びＲ5又はＲ8及びＲ10は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7又はＲ10及びＲ11は共に３〜６員環を形成する；及びＲ9及びＲ12はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する。
【００１４】
本発明の他の好ましい態様において、式：
【化９】
2008530247.tif 000011
を有する化合物が提供され、ここで、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9及びＲ12は上記に定義されるとおりである。
【００１５】
本発明の他の好ましい態様において、式：
【化１０】
2008530247.tif 000012
を有する化合物が提供され、ここで、
Ｒ1は低級アルキルである；及び
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる。
【００１６】
本発明の他の好ましい態様において、式Ｄ：
【化１１】
2008530247.tif 000013
を有する化合物又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供され、ここで：
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
Ｒ13は低級アルキルである。
【００１７】
式Ｄの化合物の好ましい態様において、Ｒ13はメチルである。
式Ｄの化合物の他の好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる。
【００１８】
本発明の他の好ましい態様において、式Ｄ1：
【化１２】
2008530247.tif 000014
を有する化合物又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供され、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及び
Ｒ13は低級アルキルから選ばれる。
【００１９】
式Ｄ1の化合物の好ましい態様において、Ｒ13はメチルである。さらに好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる。
本発明は本発明に係る化合物及び医薬として許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
本発明は実質的に純粋な本発明に係る化合物又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物、及び医薬として許容される賦形剤及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００２０】
本発明はまたヒト又は動物に有効な量の本発明に係る化合物を投与することを含む、勃起機能障害の治療方法をも含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明に係る化合物は上記化合物の非特異的ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質結合を改変することにより以前の２−フェニル置換イミダゾロアトリアジノン化合物に優る改善された薬物動態特性を提供する。本発明に係る薬物動態学的に改善された化合物は好ましくは結合されていない化合物の所望の治療効果を達成するために最小限の有効な量の上記化合物が投与されることを許容し、それにより投与量を減少する（及び患者コンプライアンスを改善しうる）。
【００２２】
１の態様において、本発明は式Ａの化合物：
【化１３】
2008530247.tif 000015
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物を提供し、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−Ｒ4）又はＣ−ＣＯ−Ｒ4である；
Ｒ4は式：
【化１４】
2008530247.tif 000016
を有する基であり、ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である。好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる。
【００２３】
式Ｃを有する基は上記化合物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを調節し、及び調節されていない、すなわち、親化合物に比較して改善された薬物動態特性をもたらしうると考えられる。ある態様において、Ｒ4は改善された物理化学特性、薬物動態、代謝又は毒性プロファイルを有する活性剤である。好ましい態様において、上記活性剤は少なくとも１の機能残基を欠く上記化合物に比較して優れた溶解性、低いＩＣ50を有し、及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで実質的によりタンパク質結合されない。
【００２４】
好ましくは、本発明に係る化合物は、非限定的に、タンパク質及び酵素の阻害剤及び活性化剤（例えば、ＰＤＥ５、ＰＤＥ１、ＰＤＥ３及びＰＤＥ６の如きフォスフォヂエステラーゼ、キナーゼ、成長因子受容体、及びプロテアーゼ）を含む。本発明の１の態様において、サルコシン誘導体である、少なくとも１の機能残基を含む化合物が提供される。好ましい態様において、上記サルコシン誘導体は式：
【化１５】
2008530247.tif 000017
を有し、ここで、それぞれのＲは水素又は置換される若しくは置換されない低級アルキル基である。好ましくは、サルコシン又はサルコシン残基は上記サルコシン残基又はオリゴマーのＮ−末端窒素原子への共有結合により化合物に結合される。
【００２５】
本発明の好ましい態様において、式Ａ1の化合物：
【化１６】
2008530247.tif 000018
又はその医薬として許容される塩、立体異性体若しくは水和物が提供され、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
Ｒ4は式：
【化１７】
2008530247.tif 000019
を有する基であり、ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である。
【００２６】
１の態様において、上記化合物は以下の式：
【化１８】
2008530247.tif 000020
を有し、ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する。
【００２７】
好ましくは、スルフォニル基に結合される官能基はサルコシン誘導体又はオリゴマーである。好ましい態様は式：
【化１９】
2008530247.tif 000021
を有し、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化合物Ａについて上記に定義されるとおりである。
【００２８】
１の最も好ましい態様において、骨組又は背骨は式（Ｂ）：
【化２０】
2008530247.tif 000022
を有するＰＤＥ５阻害剤でありうる、
ここで、Ｒ4は、共有結合による親化合物の硫黄への結合により元のピペラジンを置換する少なくとも１の機能残基を示す。
【００２９】
化合物Ａ、Ａ1又はＢにおいて、Ｒ4は式Ｃ：
【化２１】
2008530247.tif 000023
を有する化合物でありうる、
ここで、それぞれのＲ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ5及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；Ｒ9はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；あるいは、Ｒ8及びＲ9はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する；ｎは１〜４である；及びｍは１〜６である。
【００３０】
好ましい態様において、Ｒ4はメチル−アミノ−ヂメチルアセトアミドであり、式Ｉ：
【化２２】
2008530247.tif 000024
を有する化合物を与える。
他の態様において、Ｒ4はメチル−アラニン−ヂメチルアミドであり、式ＩＩ：
【化２３】
2008530247.tif 000025
を有する化合物を与える。
【００３１】
他の態様において、Ｒ4は２−メチルアミノ−２−トリメチル−プロピオンアミドであり、式ＩＩＩ：
【化２４】
2008530247.tif 000026
を有する化合物を与える。
他の好ましい態様において、ｍは、化合物Ａに結合されるＲ4（式Ｃ）について１又は２である。好ましくは、ｎは１である。
【００３２】
さらなる態様において、上記化合物は以下の式：
【化２５】
2008530247.tif 000027
を有し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は化合物Ａについて上記に定義されるとおりである；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12はＨ及び低級アルキルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；及びさらに又はあるいはＲ6及びＲ5又はＲ8及びＲ10は共に５−又は６−員環を形成する又はＲ6及びＲ7は共に３〜６員環を形成する；及びＲ9及びＲ12はそれらが結合される窒素と共に５−又は６−員環を形成する。
【００３３】
上記の態様について、好ましくは、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ10及びＲ11はそれぞれ水素である。より好ましくは、サルコシン二量体がスルフォニル基に結合され、及び上記化合物は式：
【化２６】
2008530247.tif 000028
を有し、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化合物Ａについて上記に定義されるとおりである。特に好ましい態様において、Ｒ1はエチルであり、Ｒ2はメチルであり、及びＲ3はプロピルである。
【００３４】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用されるとき、炭素又は水素以外のいかなる元素の原子をも意味する。好ましいヘテロ原子はホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレニウムである。最も好ましいものは窒素又は酸素である。
【００３５】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、有枝鎖アルキル基、シクロアルキル（アリシクリック）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基のラヂカルをいう。好ましい態様において、直鎖の又は有枝鎖のアルキルはその骨格中に３０以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてＣ1−Ｃ30、有枝鎖についてＣ3−Ｃ30）、及びより好ましくは２０以下を有する。そのように、好ましいシクロアルキルはそれらの環構造中に３〜１０の炭素原子を有し、及びより好ましくは環構造中に５、６又は７炭素を有する。
【００３６】
炭素の数が別段に定められない限り、「低級アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、上記に定義されるが、その骨格構造中に１〜１０の炭素、及びより好ましくは１〜６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。そのように、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖の長さを有する。好ましいアルキル基は低級アルキルである。好ましい態様において、アルキルとして本明細書中で示される置換基は低級アルキルである。
【００３７】
用語「アラルキル」は、本明細書中で使用されるとき、アリール基（例えば、芳香又はヘテロ芳香基）で置換されるアルキル基をいう。
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は上記に示されるアルキルに長さ及び可能性のある置換において類似であるが、それぞれ少なくとも１の二重又は三重結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。
【００３８】
用語「アリール」は、本明細書中で使用されるとき、０〜４のヘテロ原子を含みうる５−及び６−員単環芳香基、例えば、ベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリヂン、ピラジン、ピリダジン及びピリミヂン等を含む。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基はまた「アリールヘテロ環」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれうる。上記芳香環は上記に示される置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、フォスフォネート、フォスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルフォニル、スルフォンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香又はヘテロ芳香基、−ＣＦ3、−ＣＮ等で１以上の環位置で置換されうる。用語「アリール」はまた、２以上の炭素が２の隣接した環に共通であり（上記環は「融合環」である）、上記環の少なくとも１は芳香族であり、例えば、他方の環状環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び／又はヘテロ環状基でありうる、２以上の環状環を有する多環状環系をも含む。
【００３９】
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状基」はその環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３−〜１０−員環構造、より好ましくは５−又は６−員環をいう。ヘテロ環はまた多環でもありうる。ヘテロ環状基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリヂン、ピラジン、ピリミヂン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリヂン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリヂン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリヂン、アクリヂン、ピリミヂン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリヂン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリヂン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、アゼチヂノン及びピロリヂノンの如きラクタム、サルタム、サルトン等を含む。上記ヘテロ環状環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、フォスフォネート、フォスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルフォニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香又はヘテロ芳香基、−ＣＦ3、−ＣＮ等の如き上記に示される置換基で１以上の位置で置換されうる。
【００４０】
用語「ポリシクリル」又は「多環状基」は、２以上の炭素が２の近隣の環に共通である、例えば、上記環は「融合環」である、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）をいう。非近隣原子をとおして結合される環は「架橋環」と呼ばれる。上記多環状基の環のそれぞれは、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、フォスフォネート、フォスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルフォニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香又はヘテロ芳香基、−ＣＦ3、−ＣＮ等の如き上記に示される置換基で置換されうる。
【００４１】
本明細書中で使用されるとき、用語「ニトロ」は−ＮＯ2を意味する；用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す；用語「スルフヒドリル」は−ＳＨを意味する；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する；及び用語「スルフォニル」は−ＳＯ2−を意味する。
【００４２】
用語「アミン」及び「アミノ」は本分野で認識され、及び置換されない及び置換されるアミンの両方、例えば、一般式：
【化２７】
2008530247.tif 000029
により示されうる基をいい、
ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ’’はそれぞれ独立に結合価の規則により許容される基、好ましくは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、及びヘテロ環状基を示す。
【００４３】
用語「アシルアミノ」は本分野で認識され、及び一般式：
【化２８】
2008530247.tif 000030
により示されうる基をいい、
ここで、Ｒ及びＲ’は上記に定義されるとおりである。
【００４４】
用語「アミド」はアミノ置換カルボニルとして本分野で認識され、及び一般式：
【化２９】
2008530247.tif 000031
により示されうる基を含み、
ここで、Ｒ、Ｒ’は上記に定義されるとおりである。アミドの好ましい態様は不安定でありうるイミドを含まないであろう。
【００４５】
用語「アルキルチオ」はそれに結合される硫黄ラヂカルを有する、上記に定義されるアルキル基をいう。好ましい態様において、「アルキルチオ」基は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ2）m−Ｒ’８のうちの１により示され、ここで、ｍ及びＲ’８は上記に定義される。代表的なアルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ等を含む。
【００４６】
用語「カルボニル」は本分野で認識され、及び一般式：
【化３０】
2008530247.tif 000032
により示されうる基を含み、
ここで、Ｘは結合であり又は酸素若しくは硫黄を示し、及びＲ及びＲ’は上記に定義されるとおりである。
【００４７】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、本明細書中で使用されるとき、それに結合される酸素ラヂカルを有する、上記に定義されるアルキル基をいう。代表的なアルコキシル基はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、第三−ブトキシ等を含む。
【００４８】
用語「スルフォネート」は本分野で認識され、及び一般式：
【化３１】
2008530247.tif 000033
により示されうる基を含み、
ここで、Ｒ４１は電子対、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールである。
略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓはそれぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルフォニル、ノナフルオロブタンスルフォニル、ｐ−トルエンスルフォニル及びメタンスルフォニルを示す。有機化学の当業者により利用される略語のより包括的なリストはｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙのそれぞれの巻のはじめの論点において現れる；このリストは典型的にＳｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題される表中に示される。前記リスト中に含まれる略語、及び有機化学の当業者により利用される全ての略語を本明細書中に援用する。
【００４９】
用語「硫酸塩」は本分野で認識され、及び一般式：
【化３２】
2008530247.tif 000034
により示されうる基を含み、
ここで、Ｒ４１は上記に定義されるとおりである。
【００５０】
用語「スルフォニルアミノ」は本分野で認識され、及び一般式：
【化３３】
2008530247.tif 000035
により示されうる基を含む。
【００５１】
用語「スルファモイル」は本分野で認識され、及び一般式：
【化３４】
2008530247.tif 000036
により示されうる基を含む。
【００５２】
用語「スルフォニル」は、本明細書中で使用されるとき、一般式：
【化３５】
2008530247.tif 000037
により示されうる基をいい、
ここで、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールから成る群から選ばれる。
【００５３】
用語「スルフォキシド」は、本明細書中で使用されるとき、一般式：
【化３６】
2008530247.tif 000038
により示されうる基をいい、
ここで、Ｒ４４は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル又はアリールから成る群から選ばれる。
【００５４】
「セレノアルキル」はそれに結合される置換されるセレノ基を有するアルキル基をいう。アルキル上で置換されうる例示的な「セレノエーテル」は−Ｓｅ−アルキル、−Ｓｅ−アルケニル、−Ｓｅ−アルキニル、及び−Ｓｅ−（ＣＢA）m−Ｒ７のうちの１から選ばれ、ｍ及びＲ７は上記に定義される。
【００５５】
類似の置換はアルケニル及びアルキニル基になされ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル−置換アルケニル又はアルキニルを生成しうる。
【００５６】
本明細書中で使用されるとき、それぞれの表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等の定義は、それがいずれかの構造において１回超起こるとき、同じ構造中の他のところのその定義とは独立であると意図される。
【００５７】
「置換」又は「〜で置換される」は、そのような置換は置換される原子及び置換基の許容される結合価にしたがう、及び上記置換は、例えば、再配置、環状化、脱離等によるような変換を自発的に経験しない安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
【００５８】
本明細書中で使用されるとき、用語「置換される」は有機化合物の全ての許容される置換基を含むと企図される。広い局面において、上記許容される置換基は有機化合物の非環状及び環状、有枝及び非有枝、炭素環状及びヘテロ環状、芳香及び非芳香置換基を含む。例示的な置換基は、例えば、上記の本明細書中に示されるものを含む。上記許容される置換基は１以上で及び適切な有機化合物について同じであり又は異なりうる。本発明の目的のために、窒素の如きヘテロ原子は水素置換基及び／又は上記へテロ原子の結合価を満たす本明細書中に示される有機化合物の許容される置換基を有しうる。本発明は有機化合物の許容される置換基によりいかなる様式でも限定されるとは意図されない。
【００５９】
句「保護基」は、本明細書中で使用されるとき、所望されない化学変換から可能性として反応性の官能基を保護する一時的な置換基を意味する。上記保護基の例はカルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、及びそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールを含む。保護基化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ndｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１）。
本明細書中で使用されるとき、用語「代謝産物」は体内で代謝された化合物をいう。例えば、本発明の態様である、化合物１（図２）は体内で代謝され、図９中に示される代謝産物を与える。
【００６０】
本発明はまたいずれかの上記化合物の代謝産物をも含む。本発明の１の態様において、上記代謝産物は式Ｄ：
【化３７】
2008530247.tif 000039
により示される構造を有しうる、ここで
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2及びＲ3は低級アルキル、及び低級アルケニル及び低級アルキニルから独立に選ばれ、ここで、上記低級アルキル、低級アルケニル、及び低級アルキニルは１以上のハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ2、アミノ、アシルアミノ、アミド、カルボニル、及びアルキルチオで場合により置換されうる；
ＡはＮ又はＣ−Ｈである；
ＢはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＤはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
ＥはＮ又はＣ−Ｈである；
ここで、Ａ、Ｂ又はＥのうちの１のみはＮでありうる、及びＢ又はＤのうちの１はＣ−（ＳＯ2−ＮＨ−Ｒ13）又はＣ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ13である；
Ｒ13は低級アルキルである。
【００６１】
好ましい態様において、Ｒ2及びＲ3は低級アルキルから独立に選ばれる。さらに好ましい態様において、Ｒ13はメチルである。
【００６２】
好ましい代謝産物は式Ｄ1：
【化３８】
2008530247.tif 000040
を有する化合物を含み、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は化合物Ａについて上記に定義されるとおりであり、及びＲ13は低級アルキルから選ばれ、好ましくはメチルである。好ましい態様は式：
【化３９】
2008530247.tif 000041
の化合物を含む。
【００６３】
式Ｄ及びＤ1の化合物又はそれらの医薬として許容される塩、立体異性体、水和物若しくはプロドラッグは患者に直接的に投与されうる。あるいは、式Ｄ及びＤ1の化合物は親化合物又はプロドラッグの投与後に患者の体内で形成されうる。したがって、１の態様において、本発明はヒト患者に式Ｄ又はＤ1の化合物を投与することによるＰＤＥｓ、特にＰＤＥ５を阻害するための方法に関する。本発明のさらなる態様はヒト患者に、例えば、代謝された結果として、ｉｎ  ｖｉｖｏで式Ｄ又はＤ1の化合物を形成するプロドラッグを投与することによるＰＤＥｓ、特にＰＤＥ５を阻害するための方法に関する。
【００６４】
表１〜３は上記に示される改変されたＡの化合物のある生物学的及び薬理学的特性を要約する。表３はいくつかのＰＤＥｓに対する選択性指標を含む。上記に示される化合物のタンパク質結合、浸透性、及び溶解性は表２中に示される。
【００６５】
本発明に係るいくつかの化合物は特定の幾何又は立体異性形で存在しうる。本発明はｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ヂアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、全ての上記化合物を本発明の範囲内に入るものとして企図する。追加の不斉炭素原子はアルキル基の如き置換基内に存在しうる。上記異性体、及びそれらの混合物は本発明に含まれる。例えば、１の態様において、上記化合物又は医薬組成物は構造：
【化４０】
2008530247.tif 000042
を有する化合物２の交換である。
【００６６】
この化合物の以下の異性体：
【化４１】
2008530247.tif 000043
は本発明に含まれる。
【００６７】
さらに、例えば、本発明に係る化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは不斉合成により又はキラル補助での誘導により調製されることができ、生ずるヂアステレオマー混合物は分離され、及び補助基は切断され、純粋な所望のエナンチオマーを生成する。あるいは、上記分子がアミノの如き塩基性官能基又はカルボキシルの如き酸性官能基を含む場合、ヂアステレオマー塩は適切な光学活性酸又は塩基で形成され、続いて、そのようにして形成されたヂアステレオマーは本分野で周知の画分結晶化又はクロマトグラフィー法により分解され、及び続いて純粋なエナンチオマーが回復される。
【００６８】
本発明はまた以下の化合物：
【化４２】
2008530247.tif 000044
をも含む。
【００６９】
本発明に係る化合物は、例えば、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２及びＰＤＥ５を含む１以上のフォスフォヂエステラーゼの阻害剤としてはたらきうる。本発明に係る化合物はフォスフォヂエステラーゼ、特にＰＤＥ５の阻害に関連する状態の治療用医薬において使用されうる。より詳細には、本発明に係る化合物は、非限定的に、高血圧を含む心血管障害、脳血管障害、及び泌尿生殖器系の障害、特に勃起機能障害の治療のために使用されうる。したがって、本発明はまたヒト又は動物に有効な量のいずれかの上記化合物を投与することを含む、心血管障害、高血圧、脳血管障害、泌尿生殖器系の障害、及び勃起機能障害の治療方法をも含む。
【００７０】
本発明の目的のために、化学元素はＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ６７ｔｈ  Ｅｄ．，  １９８６−８７内表紙にしたがって同定される。
【００７１】
式Ｃの少なくとも１の残基の本発明に係る化合物への結合により改変された本発明に係る化合物は改変された非特異的ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質結合を含む、改変された薬物動態特性を提供する。上記最適薬物動態特性は上記改変された化合物の選択性又は強さのいずれも含まない。
【００７２】
タンパク質結合の改変は表面技術、すなわち、表面の調製及び溶液からのタンパク質の吸着に抵抗するそれらの能力についてのスクリーニングに基づく。溶液からのタンパク質の吸着に抵抗性である表面は「タンパク質抵抗性」表面として当業者に知られる。例えば、Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｒｖｅｙｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０００，  １２２：８３０３−８３０４；  Ｏｓｔｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：５６０５−５６２０；  Ｈｏｌｍｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ＳＡＭｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｂｕｆｆｅｒ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：２８４１−２８５０；及びＯｓｔｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：６３３６−６３４３中に示されるように、官能基はタンパク質抵抗性表面に存在する基（単数又は複数）を同定するためにスクリーニングされうる。
【００７３】
一般的に、タンパク質結合は本発明に係る分子の１以上のヒト血清成分又はその模擬物に結合する能力を計測することにより評価される。１の態様において、好適な機能残基は非限定的に、血清タンパク質、及び好ましくはヒト血清タンパク質を含む、血清成分の吸着に抵抗するそれらの能力について上記残基を含む表面をスクリーニングすることにより同定されうる。候補残基は固体支持にそれらを結合し、及びタンパク質抵抗性について上記支持を試験することにより直接的にスクリーニングされうる。あるいは、候補残基は問題の医薬分子に組み込まれ又は結合される。上記化合物は固体支持上で合成され又は合成後に固体支持に結合されうる。直接結合分析の非限定的な例において、固定化候補機能残基又は上記残基を組み込む分子は血清成分を結合するそれらの能力について試験される。上記血清成分は検出のためのシグナル基で標識化されうる又は上記血清成分に結合する標識化二次試薬が使用されうる。
【００７４】
溶液からのタンパク質の吸着に抵抗性である表面は「タンパク質抵抗性」表面として知られる。例えば、Ｃｈａｐｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｕｒｖｅｙｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０００，  １２２：８３０３−８３０４；  Ｏｓｔｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｐｒｏｐｅｒｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：５６０５−５６２０；  Ｈｏｌｍｌｉｎ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ＳＡＭｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｂｕｆｆｅｒ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：２８４１−２８５０；及びＯｓｔｕｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｅｌｆ−Ａｓｓｅｍｂｌｅｄ  Ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ  ｔｈａｔ  Ｒｅｓｉｓｔ  ｔｈｅ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００１，  １７：６３３６−６３４３中に示されるように、官能基はタンパク質抵抗性表面に存在する基（単数又は複数）を同定するためにスクリーニングされうる。
【００７５】
上記タンパク質抵抗性を提供する機能残基の同定に際して、当業者は、上記機能残基が活性化合物の官能基の置換により又は活性化合物の重要でない官能基の置換により結合されうる、既知の生物学的又は化学的活性化合物の好適な化学骨組又は骨格を容易に決定するであろう。例えば、上記に議論されるように、化合物上のピペラジン基の存在は、上記基が機能残基で置き換えられ又は置換されうることを示すであろう。当業者、例えば、医薬化学者は少なくとも１の機能残基で置き換えられ又は置換されうる既知の活性化合物上の他の好適な基を認識するであろう。したがって、化合物のコンビナトリアルライブラリーは以下に示されるように作出されることができ、その中で、化合物は化合物の活性部位（特定の所望の活性を有する化合物の重要な骨格）例えば、化合物Ａ及びそれに結合される少なくとも１の機能残基の結合物を含む改変された化合物であり、ここで、それぞれの結合物はそれに結合される異なる機能残基、例えば、式Ｃを有する残基を有し、ここで、それぞれのＲ基は本明細書中に示されるさまざまな基から選ばれる。したがって、ライブラリーは改善された化合物の非特異的タンパク質結合を含む改善された薬物動態学及び／又は薬力学特性について多数の異なる機能残基をスクリーニングするために使用されうる。
【００７６】
好ましい態様において、上記固体支持それ自体はその血清成分との相互作用を最小限にするよう選択され又は改変される。上記支持及び分析系の例は、本明細書中に援用する、国際出願ＷＯ  ０２／４８６７６、ＷＯ  ０３／１２３９２、ＷＯ  ０３／１８８５４、ＷＯ  ０３／５４５１５中に示される。あるいは、本発明に係る分子は液相中で１以上の血清成分と混合され、及び結合していない分子の量が決定されうる。
直接結合分析はまた液相中でも行われうる。例えば、試験化合物は液相中で１以上の血清成分と混合され、及び結合していない分子が決定されうる。
【００７７】
好ましい態様の例において、減少されたタンパク質結合を有する分子は以下のように同定される：無水基で終わるチオール分子の自己集合単層は金表面で形成される。１の末端にアミン基及び他の末端に、例えば、アルブミンへの結合に抵抗するよう設計される基を有する１セットの小分子はその後アミン及び無水物の間の反応を介して上記表面に結合される。上記分子のセットは上記金表面上の空間的に明確な領域上にスポットされ、タンパク質結合に抵抗しうる分子の配列を作出する。この配列はその後蛍光標識されるアルブミンを含む溶液に暴露される。好適なインキュベーション期間後、上記金表面は洗浄され、及び蛍光スキャナー上でスキャンされる。アルブミンに結合される固定化化学基は蛍光シグナルの存在により同定されるであろう；アルブミン結合に抵抗する基は上記配列のその部分において低い蛍光を有するであろう。蛍光タンパク質が使用可能でない場合、蛍光二次抗体を伴う問題のタンパク質に対する抗体が上記化学基へのタンパク質結合を検出するために使用されうる。抗体が使用可能でない場合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）又はＭＡＬＤＩマススペクトロメトリーの如き標識なし検出方法が上記配列中の個々のエレメントでタンパク質の存在を同定するために使用されうる。ＳＰＲはまた上記化学基へのタンパク質結合についての速度論情報を提供する利益をも有する。
【００７８】
この系の使用はアルブミンに限定されない；薬物動態的興味のあるどんなタンパク質も結合可能性について試験されうる。例えば、α−酸糖タンパク質（ＡＡＧ、ＡＧＰ）及びリポタンパク質の如き、小分子に結合する血液タンパク質は上記配列に暴露され、及びタンパク質結合が検出されうる。
【００７９】
本発明の態様において、Ｐ−糖タンパク質（ＰＧＰ）への結合に抵抗し、及びそれゆえ小分子治療に追加されるとき流出を減少させる可能性を有する化学基が同定されうる。これは多数の薬物抵抗性（ＭＤＲ）が発展した場合、有効な治療を提供する抗癌薬の開発のために特に重要である。
【００８０】
上記方法はまた、トロンビン、抗−トロンビン、及びファクターＸａの如きタンパク質への結合に抵抗する、及びそれゆえ凝集を制御する可能性を有する化学基を同定するためにも使用されうる。
【００８１】
この方法はまた、タンパク質結合及びＰＫ特性が非常に重要である補充又は置換治療として設計される治療、例えば、ホルモン及びそれらの結合タンパク質、及びテストステロン及び性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の如きステロイド及びそれらの結合タンパク質を改善する基を同定するためにも有用でありうる。
【００８２】
以下は小分子の溶解性を改善しうる基を同定するための表面に基づく方法を示す。マレイミド基で終わるチオール分子の自己集合単層が金表面で形成される。１の末端にチオール基、及び他の末端に親水性である基を有する１セットの小分子はその後チオール及びマレイミドの間の反応を介して上記表面に結合される。上記分子のセットは上記金表面上の空間的に明確な領域上にスポットされ、小分子の溶解性を増大しうる分子の配列を作出する。極性（例えば、水）及び疎水性（例えば、オクタノール）液体両方の滴がその後上記配列のそれぞれのエレメント上に置かれる。それぞれのエレメント上の上記２の液体の接触角はその後角計測器を用いて上記配列のそれぞれのエレメントで計測される。あるいは、化学基を提示する表面での特定の液体の湿潤性は上から見たときに滴により覆われる表面の領域を計測することにより決定されうる（高い接触角は小領域の滴を生成するであろう；低い接触角はより広い領域を覆う）。化学基を提示する表面上の液体の接触角はその化学基のその液体（溶媒）との混和性に反比例する。例えば、メチル（ＣＨ3）の如き、それが表面に提示されるとき水が高い接触角を有する化学基は水との低い混和性を有する、すなわち、それは小分子の溶解性を減少させる傾向があるであろう。逆に、カルボキシル（ＣＯＯＨ）の如き、それが表面に提示されるとき水が低い接触角を有する化学基は水との高い混和性を有する、すなわち、それは小分子の溶解性を増大させる傾向があるであろう。化学基のセットはそれゆえ溶解性を改善する又は親水性を減少させる基を同定するために表面上の接触角を用いて速くスクリーニングされうる。このアプローチは本発明にしたがって使用される化学基の溶解性に対する効果を評価するために使用されうる。
細胞の脂質膜を通る小分子の能力についての共通のパラメーターはｌｏｇＰであり、Ｐはオクタノール及び水の間の上記化合物の分配係数である。オクタノール及び水についての、化学基を提示する表面の相対的接触角はそれゆえ多くのセットの化学基を化合物のｌｏｇＰに対するそれらの潜在的な効果について格付けするための、速い経験的な方法を提供する。
【００８３】
小分子の溶解性のｐＨ依存性は異なるｐＨで溶液の接触角を計測することによりこの方法において扱われうる。この場合におけるｌｏｇＰに同等のパラメーターはｌｏｇＤであり、ＤはさまざまなｐＨでのオクタノール中の全種類の上記化合物の濃度の合計対水中の全種類の上記化合物の濃度の合計の割合として定義される、分布係数である。異なるｐＨで計測される接触角はそれゆえｌｏｇＤに同等の計測の可能性を提供する。
【００８４】
候補化合物を、細胞膜及び細胞を能動的に輸送されるそれらの能力について又は上記輸送に対するそれらの抵抗性について、スクリーニングすることもまた有用であろう。例えば、医薬として有用な抗癌分子は標的腫瘍細胞からの能動輸送のためにそれらの有効性において制限されうることは周知である。同様に、脳毛細血管内皮細胞の単層は基底側から頂上側へヴィンクリスチンを一方向性に輸送し、上記抗癌剤が中枢神経系に入ることを効果的に妨げることが観察されている。いくつかの場合、価値がある化学基は、非特異的タンパク質結合を減少させることに加えて、それらの活性部位への受動的又は能動的輸送を高めること、及び／又は活性部位からの輸送を阻害することにより薬物動態を改善するであろう。
【００８５】
脳は小分子が通るのに最も困難な組織のひとつである。神経血管接合部は狭く、及び主に脳から小分子を取り除く役割をはたす活性トランスポーターをほとんど含まない。（細胞接合部の間の）細胞間ルートは小分子にとって使用可能でないが、（細胞膜を通る）細胞を通り抜けるルートのみは使用可能である。古典的に、ベンゾヂアゼピンの如き、脳を標的にする分子はそれらが細胞膜を通ることを許容するために疎水性である。本発明はタンパク質抵抗性を与える、及びベンゾヂアゼピンの如き分子に関連する過剰なタンパク質結合のよくある問題（これは大きな割合の血清タンパク質への結合の分となる高い用量を要求する）を緩和する化学基についてのサーチと両立できる。ＰＧＰの結合剤の同定について以前に示されるアプローチは脳内での改善された滞在期間のために分子を最適化するための助けとなるであろう。
【００８６】
医薬として活性な物質の能動輸送の評価のために、さまざまな細胞型の単層を用いる、いくつかのモデル系は使用可能である。例えば、Ｃａｃｏ−２小腸上皮細胞の単層は小腸及び血流の間の物質の能動輸送を評価するために使用されうる。頂上から基底外側への及びその反対の物質の流動を許容する表面上にまかれたとき、上記細胞は生理的吸収及びバイオアベイラビリティを刺激するために使用されうる生物膜を形成する。他の例において、マウスの脳毛細血管内皮細胞（ＭＢＥＣ）系は中枢神経系の中及び外への能動輸送を評価するために確立されている。上記細胞の他の例はＨＴ２９ヒト結腸癌腫細胞である。さらに、特定のトランスポータータンパク質を発現する単層はトランスフェクトされた細胞を用いて確立されうる。例えば、Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ（２００２）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ８：６４９７は有機陰イオンの輸送を研究するために二重トランスフェクトされたＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞単層を使用した。
【００８７】
細胞単層の代替はもちろん、透過性を調べるために利用されうる。代替は典型的に能動輸送することができる生物構造を含み、及び非限定的に、研究室動物から得られる消化腔の器官及び人工マトリックス中にまかれた細胞からｉｎ  ｖｉｔｒｏで作出される再構成された器官又は膜を含む。
【００８８】
他の局面において、本発明は１以上の医薬として許容される担体（添加物）及び／又は希釈剤と共に調合される、非限定的に、上記に示される化合物及び図中に示されるものを含む、治療的に有効な量の１以上の本発明に係る化合物を含む医薬として許容される組成物を提供する。以下に詳細に示されるように、本発明に係る医薬組成物は以下のもののために適合されるものを含む固体又は液体形で、投与のために特別に調合されうる：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性溶液又は懸濁物）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体系吸収のために標的化されるもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液若しくは懸濁物又は維持される放出調合物としての例えば、皮下、筋内、静脈内又は硬膜外注入による非経口投与；（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏又は制御される放出パッチ又はスプレイとしての局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム又は泡として膣内に又は直腸内に；（５）舌下に；（６）眼に；（７）経皮で；又は（８）鼻に。
【００８９】
句「治療的に有効な量」は、本明細書中で使用されるとき、どんな医薬治療にも適用可能な合理的な利益／危険性の割合、例えば、どんな医薬治療にも適用可能な合理的な副作用で、動物における細胞の少なくとも１の部分母集団においていくつかの所望の治療効果を作出するために有効である、化合物、物質又は本発明に係る化合物を含む組成物の量を意味する。
【００９０】
句「医薬として許容される」は、正常な医療の判断の範囲内で、合理的な利益／危険性の割合につりあった、毒性、刺激、アレルギー応答又は他の問題若しくは合併症で、ヒト及び動物の組織との接触における使用のために好適である、化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態をいうために本明細書中で使用される。
【００９１】
句「医薬として許容される担体」は、本明細書中で使用されるとき、１の器官又は体の部分から他の器官又は体の部分へ主題の化合物を運ぶ又は輸送することに関連する、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造補助剤（例えば、潤滑剤、タルクマグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくは亜鉛又はステアリン酸）又は物質を封じ込める溶媒の如き、医薬として許容される物質、組成物又は媒体を意味する。それぞれの担体は調合物の他の成分と反応性でなく、及び患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。医薬として許容される担体としてはたらきうる物質のいくつかの例は：（１）ラクトース、グルコース及びスクロースの如き糖；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンの如きデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースの如きセルロース、及びその誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び坐剤蝋の如き賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油の如き油；（１０）プロピレングリコールの如きグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールの如きポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルの如きエステル；（１３）アガー；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムの如き緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）ピローゲンフリー水；（１７）等張塩水；（１８）Ｒｉｎｇｅｒ溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物；及び（２２）医薬調合物において使用される他の非毒性親和性物質を含む。
上記に示されるように、本発明に係る化合物のいくつかの態様はアミノ又はアルキルアミノの如き塩基性官能基を含みうる、及びそれゆえ、医薬として許容される酸と共に医薬として許容される塩を形成することができる。この点における用語「医薬として許容される塩」は本発明に係る化合物の比較的非毒性の、無機及び有機酸添加塩をいう。これらの塩は投与媒体又は投与形態製造プロセス中にｉｎ  ｓｉｔｕで又は別々に本発明に係る精製された化合物をその遊離塩基形で好適な有機又は無機酸と反応させ、及び続く精製中にそのようにして形成された塩を単離することにより調製されうる。代表的な塩は臭化水素酸、塩酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、リン酸、トシル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、ナプチル酸、メシル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸、及びラウリルスルフォン酸塩等を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６：１−１９を参照のこと）。
【００９２】
主題の化合物の医薬として許容される塩は、例えば、非毒性有機又は無機酸からの、上記化合物の慣例の非毒性塩又は第四アンモニウム塩を含む。例えば、上記慣例の非毒性塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の如き無機酸に由来するもの；及び酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル乳酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンヂスルフォン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の如き有機酸から調製される塩を含む。
【００９３】
他の場合、本発明に係る化合物は１以上の酸性官能基を含みうる、及びしたがって、医薬として許容される塩基と共に医薬として許容される塩を形成することができる。この場合における用語「医薬として許容される塩」は本発明に係る化合物の比較的非毒性の無機及び有機塩基添加塩をいう。これらの塩は同様に投与媒体又は投与形態製造プロセス中にｉｎ  ｓｉｔｕで又は別々に精製された化合物をその遊離酸形で医薬として許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩の如き好適な塩基と、アンモニアと又は医薬として許容される有機第一、第二若しくは第三アミンと反応させることにより調製されうる。代表的なアルカリ又はアルカリ土壌塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等を含む。塩基添加塩の形成のために有用な代表的な有機アミンはエチルアミン、ヂエチルアミン、エチレンヂアミン、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、ピペラジン等を含む（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，上記を参照のこと）。
【００９４】
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムの如き浸潤剤、乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味及び香剤、保存剤及び抗酸化剤もまた上記組成物中に存在しうる。
【００９５】
医薬として許容される抗酸化剤の例は：（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の如き、水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロール等の如き、油溶性抗酸化剤；及び（３）クエン酸、エチレンヂアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の如き、金属キレート剤を含む。
【００９６】
本発明に係る調合物は経口、鼻、（頬及び舌下を含む）局所、直腸、膣及び／又は非経口投与に好適なものを含む。上記調合物は単位投与形態で便利に提示されうる、及び医薬分野で周知のどんな方法によっても調製されうる。単一の投与形態を作出するために担体材料と混合されうる活性成分の量は治療されるホスト、特定の投与様式に因り変化するであろう。単一の投与形態を作出するために担体材料と混合されうる活性成分の量は一般的に治療効果を作出する化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントのうち、この量は約０．１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントに及ぶであろう。
【００９７】
いくつかの態様において、本発明に係る調合物はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及び重合担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物から成る群から選ばれる賦形剤；及び本発明に係る化合物を含む。いくつかの態様において、上記に挙げられる調合物は本発明に係る化合物を経口で生物適合性にする。
【００９８】
これらの調合物又は組成物の調製方法は本発明に係る化合物を担体及び、場合により、１以上の副成分と会合させる段階を含む。一般的に、上記調合物は本発明に係る化合物を液体担体又は細かく分けられた固体担体又は両方と均一に及び親密に会合させ、及びその後、必要な場合、生成物を形作ることにより調製される。
【００９９】
経口投与に好適な本発明に係る調合物は、それぞれ事前に決定された量の本発明に係る化合物を活性成分として含む、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、（香味付けされた基礎、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いる）ロゼンジ、粉末、顆粒の形態で又は水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁物として又は水中の油若しくは油中の水の液体エマルジョンとして又はエリキシル剤若しくはシロップとして又は（ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性基礎を用いる）トローチ剤として及び／又はうがい薬として等でありうる。本発明に係る化合物はまたボーラス、舐剤又はペーストとしても投与されうる。
【０１００】
経口投与のための本発明に係る固体投与形態（カプセル、錠剤、ピル、ドラジェ、粉末、顆粒、トローチ等）において、上記活性成分はクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムの如き１以上の医薬として許容される担体、及び／又は以下のもの：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又は珪酸の如き、充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリヴィニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアの如き、結合剤；（３）グリセロールの如き、湿潤剤；（４）アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの珪酸塩、及び炭酸ナトリウムの如き、崩壊剤；（５）パラフィンの如き、溶解抑制剤；（６）第四アンモニウム化合物の如き、吸収加速剤及びポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムの如き、界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤の如き、浸潤剤；（８）カオリン及びベントナイトクレイの如き、吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物の如き、潤滑剤；（１０）着色剤；及び（１１）クロスポヴィドン又はエチルセルロースの如き、制御放出剤のいずれのものとも混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、上記医薬組成物はまた緩衝剤をも含みうる。同様の型の固体組成物はまたラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコール等の如き賦形剤を用いる軟らかい及び硬い殻のゼラチンカプセル中の充填剤としても使用されうる。
【０１０１】
錠剤は、場合により１以上の副成分と共に、圧縮又は成形により作出されうる。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリム又はクロス結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性又は分散剤を用いて調製されうる。成形錠剤は好適な機械中で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することにより作出されうる。
【０１０２】
錠剤、及びドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒の如き本発明に係る医薬組成物の他の固体投与形態は場合により、腸溶性コーティング及び医薬調合分野において周知の他のコーティングの如き、コーティング及び殻を付加され又は調製されうる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するよう変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフィアを用いて、その中の活性成分の遅い又は制御される放出を提供するよう調合されうる。それらは速い放出のために調合されうる、例えば、凍結乾燥される。それらは、例えば、細菌保持フィルターをとおすろ過により又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注入可能媒体中に溶解されうる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌されうる。これらの組成物はまた場合により不透明化剤をも含みうる、及びそれらが場合により遅延様式で、胃腸腔のある部分においてのみ又は優先的に、活性成分（単数又は複数）を放出する組成物のものでありうる。使用されうる埋め込み組成物の例は重合体物質及び蝋を含む。上記活性成分はまた、適切な場合、１以上の上記に示される賦形剤を伴う、マイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１０３】
本発明に係る化合物の経口投与のための液体投与形態は医薬として許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁物、シロップ及びエリキシル剤を含む。上記活性成分に加えて、上記液体投与形態は、例えば、水又は他の溶媒の如き本分野においてよく使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナッツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリールアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物の如き、可溶化剤及び乳化剤を含みうる。
【０１０４】
不活性希釈剤に加えて、上記経口組成物はまた浸潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味、香味、着色、香及び保存剤の如き補助剤をも含みうる。
懸濁物は、上記活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリールアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー−アガー及びトラガカント、及びそれらの混合物のような懸濁剤を含みうる。
【０１０５】
直腸又は膣の投与のための本発明に係る医薬組成物の調合物は、１以上の本発明に係る化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤蝋又はサリチル酸塩を含む、及び室温では固体であるが体温では液体であり、及びそれゆえ直腸又は膣腔内で融解し及び上記活性化合物を放出するであろう、１以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製されうる、坐剤として提示されうる。
【０１０６】
膣の投与のために好適な本発明に係る調合物はまた適切であることが本分野において知られる担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡又はスプレイ調合物をも含む。
【０１０７】
本発明に係る化合物の局所又は経皮投与のための投与形態は粉末、スプレイ、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ及び吸入薬を含む。上記活性化合物は医薬として許容される担体と、及び必要とされうる保存剤、緩衝液又は駆出剤と滅菌条件下で混合されうる。
【０１０８】
上記軟膏、ペースト、クリーム及びジェルは、本発明に係る活性化合物に加えて、動物性及び植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛又はそれらの混合物の如き賦形剤を含みうる。
【０１０９】
粉末及びスプレイは、本発明に係る化合物に加えて、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物の如き賦形剤を含みうる。スプレイはクロロフルオロハイドロカーボン及び、ブタン及びプロパンの如き揮発性非置換ハイドロカーボンの如き慣例の駆出剤をさらに含みうる。
【０１１０】
経皮パッチは体に本発明に係る化合物の制御されたデリバリーを提供する付加された利益を有する。上記投与形態は適切な媒体中に上記化合物を溶解する又は分散させることにより作出されうる。吸収エンハンサーはまた皮膚を通る上記化合物の流動を増大させるために使用されうる。上記流動速度は速度制御膜を提供すること又は重合体マトリックス又はゲル中に上記化合物を分散させることにより制御されうる。
【０１１１】
眼科調合物、眼の軟膏、粉末、溶液等もまた本発明の範囲内にあるものとして企図される。
非経口投与のために好適な本発明に係る医薬組成物は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、上記調合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質又は懸濁若しくは濃化剤を含みうる、１以上の医薬として許容される滅菌等張水性若しくは非水性溶液、分散物、懸濁物若しくはエマルジョン又は使用直前に滅菌注入可能溶液若しくは分散物に再構成されうる滅菌粉末と共に、１以上の本発明に係る化合物を含む。
【０１１２】
本発明に係る医薬組成物において使用されうる好適な水性及び非水性担体の例は水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の如き）ポリオール、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油の如き植物油、及びオレイン酸エチルの如き注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンの如きコーティング材料の使用により、分散物の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により維持されうる。
【０１１３】
これらの組成物はまた保存剤、浸潤剤、乳化剤及び分散剤の如き補助剤をも含みうる。主題の化合物に対する微生物の活動の回避はさまざまな抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の封入により確実にされうる。糖、塩化ナトリウム等の如き等張剤を上記組成物に含むこともまた所望されうる。さらに、注入可能な医薬形の延長された吸収はモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの如き、吸収を遅延させる剤の封入によりもたらされうる。
【０１１４】
いくつかの場合、薬物の効果を延長させるために、皮下又は筋内注入からの薬物の吸収を遅延させることが所望される。これは低い水溶性を有する結晶又は非晶質物質の液体懸濁物の使用により達成されうる。上記薬物の吸収速度はそれからその溶解速度に因り、その溶解速度は今度は、結晶サイズ及び結晶形に因りうる。あるいは、非経口投与される薬物形の遅延吸収は上記薬物を油媒体中に溶解する又は懸濁することにより達成される。
【０１１５】
注入可能な貯蔵物形はポリラクチド−ポリグリコリドの如き生分解性重合体中に主題の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作出される。薬物対重合体の割合、及び使用される特定の重合体の性質に因り、薬物放出速度は制御されうる。他の生分解性重合体の例はポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。貯蔵物注入可能調合物はまた体の組織と融和性であるリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬物を捕らえることによっても調製される。
【０１１６】
本発明に係る化合物がヒト及び動物に医薬として投与されるとき、それらはそれ自体で又は医薬として許容される担体と共に例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含む医薬組成物として与えられうる。
本発明に係る調製物は経口で、非経口で、局所に又は直腸に与えられうる。それらはもちろんそれぞれの投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは錠剤又はカプセル形態で、注入、点滴又は吸入による注入、吸入、眼のローション、軟膏、坐剤等の投与；ローション又は軟膏による局所；及び坐剤による直腸により投与される。経口投与は好ましい。
【０１１７】
句「非経口投与」及び「非経口で投与される」は、本明細書中で使用されるとき、通常注入による、腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、及び、非限定的に、静脈内、筋内、動脈内、包膜内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管を介する、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注入及び点滴を含む。
句「体系投与」、「体系的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」は、本明細書中で使用されるとき、それが患者の体系に入り、及びしたがって、代謝及び他のそのようなプロセスを受けやすい、例えば、皮下投与のような、中枢神経系への直接的なもの以外の化合物、薬物又は他の物質の投与を意味する。
【０１１８】
これらの化合物は経口、例えばスプレイによるような鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、並びに頬及び舌下を含む粉末、軟膏又は滴によるような局所を含むどんな好適な投与経路によっても治療のためにヒト及び他の動物に投与されうる。
【０１１９】
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形で使用されうる本発明に係る化合物、及び／又は本発明に係る医薬組成物は当業者に知られる慣用の方法により医薬として許容される投与形態に調合される。
本発明に係る医薬組成物中の活性成分の実際の投与量値は、患者に毒性でなく、特定の患者、組成物、及び投与様式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るために変化されうる。
【０１２０】
選択される投与量値は使用される本発明に係る特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出又は代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の長さ、使用される特定の化合物と共に使用される他の薬物、化合物及び／又は物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の病歴、並びに医療分野において周知のそのような因子を含むさまざまな因子に因るであろう。
【０１２１】
医学又は獣医学の当業者は必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し及び処方しうる。例えば、医師又は獣医師は所望の治療効果を達成するために必要とされる値より低い値で医薬組成物中で使用される本発明に係る化合物の用量を開始し、及び所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大しうる。
【０１２２】
一般的に、本発明に係る化合物の好適な毎日の用量は治療効果を作出するのに有効な最も低い用量である化合物の量であろう。上記有効な用量は一般的に上記に示される因子に因るであろう。一般的に、示される鎮痛効果のために使用されるとき、患者のための本発明に係る化合物の経口、静脈内、脳室内及び皮下用量は１日当たり体重キログラム当たり約０．０００１〜約１００ｍｇに及ぶであろう。
【０１２３】
所望の場合、上記活性化合物の有効な毎日の用量は、場合により単位投与形態で、一日をとおして適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６以上の分けられた用量として投与されうる。好ましい投与は１日当たり１投与である。
【０１２４】
本発明に係る化合物が単独で投与されることは可能であるが、上記化合物を医薬調合物（組成物）として投与することは好ましい。
本発明にしたがう化合物は、他の医薬との類推によって、ヒトの又は獣医学的医薬における使用のためにどんな便利な方法でも投与のために調合されうる。
他の局面において、本発明は１以上の医薬として許容される担体（補助剤）及び／又は希釈剤と共に調合される、治療的に有効な量の１以上の上記に示される主題の化合物を含む医薬として許容される組成物を提供する。以下に詳細に示されるように、本発明に係る医薬組成物は以下のもの：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性溶液又は懸濁物）、錠剤、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；（２）例えば、滅菌溶液又は懸濁物としての、例えば、皮下、筋内又は静脈内注入による非経口投与；（３）例えば、皮膚、肺又は粘膜に適用されるクリーム、軟膏又はスプレイとしての局所適用；又は（４）例えば、ペッサリー、クリーム又は泡としての膣内又は直腸内；（５）舌下又は頬；（６）眼；（７）経皮；又は（８）鼻のために適合されるものを含む、固体又は液体形で投与のために特別に調合されうる。
【０１２５】
用語「治療」はまた予防、療法及び治療を含むと意図される。
この治療を受ける患者は霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ及びヒツジの如き他の哺乳類；及び一般的な家禽及びペットを含む、必要のある動物である。
【０１２６】
本発明に係る化合物はそのまま又は医薬として許容される担体との混合物で投与されうる、及びまたペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びグリコペプチドの如き抗菌剤と共にも投与されうる。結合治療はしたがって、第一に投与されるものの治療効果が、次のものが投与されるとき完全に消えていないような様式での、上記活性化合物の連続した、同時の及び別々の投与を含む。
【０１２７】
動物飼料への本発明に係る活性化合物の添加は好ましくは有効な量で上記活性化合物を含む適切な飼料プレミックスを調製し、及び上記プレミックスを完全な食料に組み込むことにより達成される。
あるいは、上記活性成分を含む中間濃縮物又は飼料補助物は飼料に配合されうる。上記飼料プレミックス及び完全な食料が調製され及び投与されうる方法は（“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ａｎｉｍａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”，  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ａｎｄ  ＣＯ．，  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，  １９６９又は“Ｌｉｖｅｓｔｏｃｋ  Ｆｅｅｄｓ  ａｎｄ  Ｆｅｅｄｉｎｇ”  Ｏ  ａｎｄ  Ｂ  ｂｏｏｋｓ，  Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，  Ｏｒｅ．，  Ｕ．Ｓ．Ａ．，１９７７の如き）引用文献中に示される。
【０１２８】
近頃、医薬産業はいくつかの脂肪親和性（水不溶性）医薬剤のバイオアベイラビリティを改善するためにマイクロエマルジョン化技術を導入した。例はＴｒｉｍｅｔｒｉｎｅ（Ｄｏｒｄｕｎｏｏ，  Ｓ．  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １７（１２），  １６８５−１７１３，１９９１）及びＲＥＶ  ５９０１（Ｓｈｅｅｎ，  Ｐ．Ｃ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８０（７），  ７１２−７１４，  １９９１）を含む。他のもののうち特に、マイクロエマルジョン化は循環系の代わりにリンパ系への吸収に優先的に方向付け、それにより肝臓をバイパスし、及び肝胆汁性循環中での上記化合物の破壊を妨げることにより高いバイオアベイラビリティを提供する。
【０１２９】
本発明の１の局面において、上記調合物は本発明に係る化合物及び少なくとも１の両親媒性担体から形成されるミセルを含み、ここで、上記ミセルは約１００ｎｍ未満の平均直径を有する。より好ましい態様は約５０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供し、及びさらにより好ましい態様は約３０ｎｍ未満又は約２０ｎｍ未満の平均直径を有するミセルを提供する。
【０１３０】
全ての好適な両親媒性担体が企図されるが、現在好ましい担体は一般的にＧｅｎｅｒａｌｌｙ−Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ−ａｓ−Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）ステータスを有し、及び本発明に係る化合物を可溶化すること及び上記溶液が（ヒト胃腸腔中で見られるものの如き）複合水相と接触する後の段階でそれをマイクロエマルジョン化することの両方ができるものである。通常、これらの要求を満たす両親媒性成分は２−２０のＨＬＢ（親水性対脂肪親和性バランス）値を有し、及びそれらの構造はＣ−６〜Ｃ−２０の範囲内の直鎖脂肪族ラヂカルを含む。例はポリエチレングリコール化脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールである。
【０１３１】
特に好ましい両親媒性担体は完全に又は部分的に水素化されたさまざまな植物油から得られるものの如き、飽和及び一不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリドである。上記油は有利にトリ−、ヂ−及びモノ−脂肪酸グリセリド及び対応する脂肪酸のヂ−及びモノ−ポリエチレングリコールエステルから成りうる、及びカプリン酸４−１０、カプリン酸３−９、ラウリン酸４０−５０、ミリスチン酸１４−２４、パルミチン酸４−１４及びステアリン酸５−１５％を含む脂肪酸組成物は特に好ましい。他の有用なクラスの両親媒性担体は飽和又は一不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮ−シリーズ）又は対応するエトキシル化アナログ（ＴＷＥＥＮ−シリーズ）を伴う、部分的にエステル化されたソルビタン及び／又はソルビトールを含む。
【０１３２】
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−シリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ又はＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（全てＧａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓａｉｎｔ  Ｐｒｉｅｓｔ，  Ｆｒａｎｃｅにより製造され及び分配される）、ＰＥＧ−モノ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−ヂ−オレイン酸塩、ＰＥＧ−モノ−ラウリン酸塩及びヂ−ラウリン酸塩、Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，  Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０等（米国及び世界のいくつかの会社により作出され及び分配される）を含む、商業的に入手可能な両親媒性担体は特に企図される。
【０１３３】
本発明における使用のために好適な親水性重合体は容易に水に溶解し、小胞形成脂質に共有結合されうる、及び毒性効果なしにｉｎ  ｖｉｖｏで耐えられる（すなわち、生物適合性である）ものである。好適な重合体はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、及びポリヴィニルアルコールを含む。好ましい重合体は約１００又は１２０ダルトン〜約５，０００又は１０，０００ダルトン、及びより好ましくは約３００ダルトン〜約５，０００ダルトンの分子量を有するものである。特に好ましい態様において、上記重合体は約１００〜約５，０００ダルトンの分子量を有する、及びより好ましくは約３００〜約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい態様において、上記重合体は７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。本発明において使用される重合体は標準のＰＥＧ付加技術において使用される５０００ダルトン以上の大きなＭＷに比較して、顕著により小さな分子量、約１００ダルトンを有する。重合体はまたその中の単量体の数によっても定義されうる；本発明の好ましい態様は３の単量体から成るＰＥＧ重合体（約１５０ダルトン）の如き、少なくとも約３の単量体の重合体を利用する。
【０１３４】
本発明における使用のために好適でありうる他の親水性重合体はポリヴィニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリヂメチルアクリルアミド、及びヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースの如き誘導セルロースを含む。
【０１３５】
いくつかの態様において、本発明に係る調合物はポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリル及びメタクリルエステルの重合体、ポリヴィニル重合体、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらの共重合体、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸及びグリコール酸の重合体、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブト酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−共−カプロラクトン）、ポリサッカライド、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、及びそれらの配合物、混合物又は共重合体から成る群から選ばれる生物適合性重合体を含む。
【０１３６】
本発明に係る調合物の放出特性はカプセル化する材料、カプセル化薬物の濃度、及び放出調節剤の存在に因る。例えば、放出は、例えば、胃内のように低いｐＨ又は小腸内のようにより高いｐＨでのみ放出するｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性であるように操作されうる。腸溶性コーティングは胃の通過後まで放出が起こることを妨げるために使用されうる。多数のコーティング又は異なる材料中にカプセル化されたシアナミドの混合物は胃内でのはじめの放出、続く小腸内での後の放出を得るために使用されうる。放出は、水の取り込み又はカプセルからの拡散による薬物の放出を増大しうる塩又は孔形成剤の封入によっても操作されうる。上記薬物の溶解性を改変する賦形剤もまた放出速度を制御するために使用されうる。マトリックスの分解又はマトリックスからの放出を高める剤もまた組み込まれうる。それらは上記化合物に因って、上記薬物に添加され、別の相として（すなわち、粒子として）添加されうる又は重合体相中に共溶解されうる。全ての場合において、量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗ重合体）であるべきである。分解エンハンサーの型は硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウムの如き無機塩、クエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸の如き有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛の如き無機塩基、及び硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ヂエタノールアミン、及びトリエタノールアミンの如き有機塩基及びＴｗｅｅｎ．ＲＴＭ．及びＰｌｕｒｏｎｉｃ．ＲＴＭ．の如き界面活性剤を含む。マトリックスに微小構造を付加する孔形成剤（すなわち、無機塩及び糖の如き水溶性化合物）は粒子として添加される。上記範囲は１〜３０パーセント（ｗ／ｗ重合体）であるべきである。
【０１３７】
取り込みはまた胃内での上記粒子の滞在時間を変えることによっても操作されうる。これは、例えば、粘膜接着性重合体で上記粒子をコーティングする又は粘膜接着性重合体をカプセル化する材料として選択することにより達成されうる。例はキトサン、セルロース、及び特にポリアクリレート（本明細書中で使用されるとき、ポリアクリレートはアクリレート基及びシアノアクリレート及びメタクリレートの如き改変されたアクリレート基を含む重合体をいう）の如き、遊離カルボン酸基を有するほとんどの重合体を含む。
【０１３８】
主題の化合物はこの節中に示されるコンビナトリアル合成の方法を用いて合成されうる。上記化合物のコンビナトリアルライブラリーは医薬、農薬又は他の生物学的若しくは医療関連活性又は物質に関連する質のスクリーニングのために使用されうる。本発明の目的のためのコンビナトリアルライブラリーは所望の特性について共にスクリーニングされうる化学的に関連する化合物の混合物である；前記ライブラリーは溶液中であり又は固体支持に共有結合されうる。単一の反応での多くの関連する化合物の調製は行われる必要があるスクリーニングプロセスの数を大いに減少させ、及び単純化する。適切な生物学的、医薬的、農薬的又は物理的特性についてのスクリーニングは慣用の方法によりなされうる。
ライブラリーにおける多様性はさまざまな異なる値で作出されうる。例えば、コンビナトリアルアプローチにおいて使用される基質アリール基は核アリール基の点で多様で、例えば、環構造の点で多様でありうる、及び／又は他の置換基について変化されうる。
【０１３９】
さまざまな技術が小有機分子のコンビナトリアルライブラリーを作出するために本分野において使用可能である。例えば、Ｂｌｏｎｄｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ａｎａｌ．  Ｃｈｅｍ．  １４：８３；ｔｈｅ  Ａｆｆｙｍａｘ  米国特許第５，３５９，１１５号及び第５，３６２，８９９号：ｔｈｅ  Ｅｌｌｍａｎ  米国特許第５，２８８，５１４号：ｔｈｅ  Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＣＴ公開公報  ＷＯ  ９４／０８０５１；  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  ＪＡＣＳ  １１６：２６６１；Ｋｅｒｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  ＪＡＣＳ  １１５：２５２；ＰＣＴ公開公報  ＷＯ  ９２／１００９２、ＷＯ  ９３／０９６６８及びＷＯ  ９１／０７０８７；及びｔｈｅ  Ｌｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＣＴ公開公報  ＷＯ  ９３／２０２４２を参照のこと。したがって、約１６〜１，０００，０００以上のｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒの次数についてのさまざまなライブラリーが特定の活性又は特性のために合成され及びスクリーニングされうる。
【０１４０】
例示的な態様において、置換されるｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒのライブラリーはＳｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＣＴ公開公報ＷＯ  ９４／０８０５１中に示される技術に適合される主題の反応を用いて合成されうる、例えば、基質の位置のうちの１に位置される、例えば、加水分解可能な又は光分解可能な基により重合体ビーズに結合される。Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．技術にしたがって、上記ライブラリーは１セットのビーズ上に合成され、それぞれのビーズはそのビーズ上の特定のｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒを同定する１セットのタグを含む。酵素阻害剤を発見するために特に好適である１の態様において、上記ビーズは透過膜の表面上に分散されうる、及び上記ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒはビーズリンカーの溶解により上記ビーズから放出される。それぞれのビーズからのｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒは上記膜を介して分析区域に拡散するであろう、そこでそれは酵素分析と相互作用するであろう。いくつかのコンビナトリアル法の詳述は以下に提供される。
【０１４１】
コンビナトリアルケミストリーの分野における発達中の傾向は、例えば、フェムトモーラー以下の量の化合物を特徴付けるために使用されうる、マススペクトロメトリー（ＭＳ）の如き技術の感度を活用すること、及びコンビナトリアルライブラリーから選択される化合物の化学的構成を直接的に決定することである。例えば、上記ライブラリーが不溶性支持マトリックス上に提供される場合、化合物の別々の集団ははじめに上記支持から放出され、及びＭＳにより特徴付けられうる。他の態様において、ＭＳサンプル調製技術の一部として、ＭＡＬＤＩの如きＭＳ技術は上記マトリックスから化合物を放出するために使用されうる、特にここで、不安定な結合が上記マトリックスに化合物をつなぎとめるために元々使用される。例えば、ライブラリーから選択されるビーズは上記マトリックスからｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒを放出し、及びＭＳ分析のために上記ｄｉｖｅｒｓｏｍｅｒをイオン化するためにＭＡＬＤＩ段階で照射されうる。
【０１４２】
主題の方法のライブラリーはマルチピンライブラリーフォーマットを取りうる。簡単に述べると、Ｇｅｙｓｅｎ及び共同研究者（Ｇｅｙｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）ＰＮＡＳ  ８１：３９９８−４００２）はマイクロタイタープレートフォーマット中に配列されるポリアクリル酸−格子ポリエチレンピン上のパラレル合成により化合物ライブラリーを作出するための方法を導入した。上記Ｇｅｙｓｅｎ技術はマルチピン法を用いて１週間に何千もの化合物を合成し及びスクリーニングするために使用されうる、及び上記つなぎとめられた化合物は多くの分析において再使用されうる。上記化合物が純度の評価及びさらなる評価のために合成後に上記支持から切断されうるように、適切なリンカー基もまた上記ピンに付けられうる（Ｂｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３１：５８１１−５８１４；  Ｖａｌｅｒｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ  １９７：１６８−１７７；  Ｂｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３２：６１６３−６１６６）。
また他の態様において、化合物の多様なライブラリーはｄｉｖｉｄｅ−ｃｏｕｐｌｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎｅの策を利用して１セットのビーズ上に提供されうる（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  （１９８５）  ＰＮＡＳ  ８２：５１３１−５１３５；及び米国特許第４，６３１，２１１号；第５，４４０，０１６号；第５，４８０，９７１号を参照のこと。）簡単に述べると、名称が暗示するように、縮退が上記ライブラリーに導入されるそれぞれの合成段階で、上記ビーズは上記ライブラリーの特定の位置に添加されるべき異なる置換基の数に等しい別々の群に分けられ、上記異なる置換基は別々の反応においてカップリングされ、及び上記ビーズは次の相互作用のために１のプールに再び混合される。
【０１４３】
１の態様において、上記ｄｉｖｉｄｅ−ｃｏｕｐｌｅ−ｒｅｃｏｍｂｉｎｅ策はＨｏｕｇｈｔｅｎによりはじめに開発されたいわゆる「ティーバッグ」法に類似のアプローチを用いて行われうる、そこでは、化合物合成は多孔性ポリプロピレンバッグ中に密閉された樹脂上で起こる（Ｈｏｕｇｈｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８６）  ＰＮＡＳ  ８２：  ５１３１−５１３５）。置換基は適切な反応溶液中に上記バッグを入れることにより化合物を有する樹脂にカップリングされ、一方で、樹脂洗浄及び脱保護の如き全ての共通の段階は１の反応容器中で同時に行われる。合成の終わりに、それぞれのバッグは単一の化合物を含む。
【０１４４】
化合物の同一性が合成基質上のその位置により与えられるコンビナトリアル合成のスキームはｓｐａｔｉａｌｌｙ−ａｄｄｒｅｓｓａｂｌｅ合成と呼ばれる。１の態様において、上記コンビナトリアルプロセスは固体支持上の特定の位置への化学試薬の添加を制御することにより行われる（Ｄｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ａｎｎｕ  Ｒｅｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２６：２７１−２８０；  Ｆｏｄｏｒ，  Ｓ．Ｐ．Ａ．  （１９９１）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１：７６７；  Ｐｉｒｒｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  米国特許第５，１４３，８５４号；  Ｊａｃｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １２：１９−２６）。フォトリソグラフィーの空間分解はミニチュア化を提供する。この技術は光不安定性保護基での保護／脱保護反応の使用をとおして行われうる。
【０１４５】
この技術のキーポイントはＧａｌｌｏｐ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：１２３３−１２５１中に例示される。合成基質は光不安定性ニトロヴェラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）保護されたアミノリンカー又は他の光不安定性リンカーの共有結合をとおしてカップリングのために調製される。光はカップリングのために合成支持の特定の領域を選択的に活性化するために使用される。光による上記光不安定性保護基の除去（脱保護）は選択された領域の活性化をもたらす。活性化後、それぞれアミノ末端上に光不安定性保護基を有する、第一の１セットのアミノ酸アナログは表面全体に暴露される。カップリングは前の段階において光により処理された領域においてのみ起こる。上記反応は停止され、上記プレートは洗浄され、及び上記基質は第二のマスクをとおして再び照射され、第二の保護されたビルディングブロックとの反応のために異なる領域を活性化する。マスクのパターン及び反応体の配列は生成物及びそれらの位置を定義する。このプロセスはフォトリソグラフィー技術を利用するので、合成されうる化合物の数は適切な分解で処理されうる合成部位の数によってのみ制限される。それぞれの化合物の位置は正確に知られる；それゆえ、他の分子とのその相互作用は直接的に評価されうる。
【０１４６】
光照射化学合成において、生成物は照射のパターンに、及び反応体の添加の順序に因る。リソグラフィーパターンを変化させることにより、多くの異なるセットの試験化合物が同時に合成されうる；この特徴は多くの異なるマスキング策の作出をもたらす。
【０１４７】
また他の態様において、主題の方法はコードされたタグ化システムで提供される化合物ライブラリーを利用する。コンビナトリアルライブラリーからの活性化合物の同定における近頃の改善は、あるビーズが経験した反応段階及び、推論によって、それが有する構造を唯一コードするタグを用いる化学インデックス化システムを使用する。概念上、このアプローチは、活性は発現されたペプチドに由来するが、上記活性ペプチドの構造は対応するゲノムＤＮＡ配列から導き出されるファージディスプレイライブラリーをまねる。合成コンビナトリアルライブラリーのはじめてのコード化はＤＮＡをコードとして使用した。シークエンス可能なバイオオリゴマー（例えば、オリゴヌクレオチド及びペプチド）でのコード化、及び追加のシークエンス不可能なタグでの二元のコード化を含む、さまざまな他の形のコード化が報告されている。
【０１４８】
コンビナトリアル合成ライブラリーをコードするためにオリゴヌクレオチドを用いる原理は１９９２（Ｂｒｅｎｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  ＰＮＡＳ  ８９：５３８１−５３８３）中に示され、及び上記ライブラリーの例は次の年に現れた（Ｎｅｅｄｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  ＰＮＡＳ  ９０：１０７００−１０７０４）。そのそれぞれは特定のヂヌクレオチドによりコードされた（それぞれ、ＴＡ、ＴＣ、ＣＴ、ＡＴ、ＴＴ、ＣＡ及びＡＣ）、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｖａｌ及びＴｈｒ（三文字アミノ酸コード）の全ての組み合わせから成る、名目上７7（＝８２３，５４３）ペプチドのコンビナトリアルライブラリーは固体支持上のペプチド及びオリゴヌクレオチド合成の交互のラウンドのシリーズにより調製された。この研究において、ビーズ上のアミン結合官能基は、上記ビーズを（ここでは、１：２０の割合で）オリゴヌクレオチド合成のために保護ＯＨ基及びペプチド合成のために保護ＮＨ2基を作出する試薬と共に同時に事前インキュベートすることにより、ペプチド又はオリゴヌクレオチド合成に特に分化された。完了したとき、上記タグはそれぞれ６９マーから成り、そのうちの１４単位は上記コードを有した。ビーズ結合ライブラリーは蛍光標識化抗体と共にインキュベートされ、及び強く蛍光を発する結合された抗体を含むビーズは蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）により集められた。ＤＮＡタグはＰＣＲにより増幅され及びシークエンスされ、及び予想されたペプチドが合成された。上記技術に続いて、タグのオリゴヌクレオチド配列が特定のビーズが経験した連続したコンビナトリアル反応を同定し、及びそれゆえ上記ビーズ上の化合物の同一性を提供する、化合物ライブラリーは主題の方法における使用のために導かれうる。
【０１４９】
オリゴヌクレオチドタグの使用は鋭敏な感受性タグ分析を許容する。たとえそうでも、上記方法は上記タグ及び上記ライブラリーメンバーの共合成を変えるために必要とされる直交するセットの保護基の慎重な選択を必要とする。さらに、上記タグ、特にリン酸及び糖アノマー結合の化学的不安定性は非オリゴマーライブラリーの合成のために使用されうる試薬及び条件の選択を制限しうる。好ましい態様において、上記ライブラリーは分析のための試験化合物ライブラリーメンバーの選択的分離を許容するリンカーを使用する。
ペプチドもまたコンビナトリアルライブラリーのためのタグ付加分子として使用されている。２の例示的なアプローチは本分野において示され、その両方はコーディング及びリガンド鎖が交互に合成された固体相への枝分かれリンカーを使用する。はじめのアプローチ（Ｋｅｒｒ  ＪＭ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １１５：２５２９−２５３１）において、合成における直交はコーディング鎖について酸不安定性保護及び化合物鎖について塩基不安定性保護を使用することにより達成される。
【０１５０】
代替のアプローチ（Ｎｉｋｏｌａｉｅｖ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  Ｐｅｐｔ  Ｒｅｓ  ６：１６１−１７０）において、コーディング単位及び試験化合物が両方とも樹脂上の同じ官能基に結合されうるように、枝分かれリンカーが使用される。１の態様において、切断がコード及び化合物の両方を含む分子を放出するように、切断可能なリンカーが枝分かれ点及びビーズの間に入れられうる（Ｐｔｅｋ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９１）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  ３２：３８９１−３８９４）。他の態様において、上記切断可能なリンカーは、試験化合物がコードを残してビーズから選択的に分離されうるように入れられうる。この最後の構築物はコーディング基の可能性のある妨害を伴わない試験化合物のスクリーニングを許容するので、特に価値がある。ペプチドライブラリーメンバー及びそれらの対応するタグの独立切断及びシークエンスの分野における例は、上記タグがペプチド構造を正確に予測しうることを確認した。
【０１５１】
試験化合物ライブラリーをコードする代替の形態は二元コードとして使用される１セットのシークエンス不可能ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｎｅタグ付加分子を使用する（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）  ＰＮＡＳ  ９０：１０９２２−１０９２６）。例示的なタグは電子捕獲ガスクロマトグラフィー（ＥＣＧＣ）によりフェムトモーラー未満のレベルでそれらのトリメチルシリルエーテルとして検出可能なハロ芳香族アルキルエーテルである。アルキル鎖の長さにおける変化並びに芳香族ハライド置換基の性質及び位置は、原則として２40の（例えば、１０12より多くの）異なる分子をコードしうる少なくとも４０のそのようなタグの合成を許容する。はじめの報告（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  上記）において、タグは光切断可能なｏ−ニトロベンジルリンカーを介してペプチドライブラリーの使用可能なアミン基の約１％に結合された。このアプローチはペプチド様の又は他のアミンを含む分子のコンビナトリアルライブラリーを調製するとき便利である。しかしながら、本質的にどんなコンビナトリアルライブラリーのコード化をも許容する、より用途の広いシステムが開発されている。ここでは、化合物は光切断可能なリンカーを介して固体支持に結合されうる、及びタグはビーズマトリックスへのカルベン挿入物を介してカテコールエーテルリンカーをとおして結合される（Ｎｅｓｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９４）  Ｊ  Ｏｒｅ  Ｃｈａｎ  ５９：  ４７２３−４７２４）。この直交結合策は溶液中での分析のためのライブラリーメンバーの選択的分離及び続く上記タグセットの酸化分離後のＥＣＧＣによる解読を許容する。
【０１５２】
本分野におけるいくつかのアミド結合ライブラリーはアミン基に結合されるｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｎｅタグでの二元コードを使用するが、これらのタグをビーズマトリックスに直接的に結合することはコードされるコンビナトリアルライブラリーで調製されうる構造におけるはるかに大きな汎用性を提供する。このようにして結合されると、タグ及びそれらのリンカーはビーズマトリックスそれ自体とほとんど同じくらい非反応性である。ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｎｅタグが固体相に直接的に結合される、２の二元コードコンビナトリアルライブラリーが報告されており（Ｏｈｌｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  ＰＮＡＳ  ９２：６０２７−６０３１）、及び主題の化合物ライブラリーを作出するためのガイダンスを提供する。両方のライブラリーは、ライブラリーメンバーが光不安定性リンカーにより固体支持に結合される、及びタグは強い酸化によってのみ切断可能なリンカーをとおして結合される、直交結合策を用いて構築された。上記ライブラリーメンバーは固体支持から繰返し部分的に光溶離されうるので、ライブラリーメンバーは多数の分析において利用されうる。成功の光溶離はまた非常に高いスループットの反復スクリーニング策を許容する：第一に、多数のビーズを９６ウェルマイクロタイタープレート中に入れる；第二に、化合物を部分的に分離し、及び分析プレートに移す；第三に、金属結合分析は活性ウェルを同定する；第四に、対応するビーズを新しいマイクロタイタープレート中に単独で再配列させる；第五に、単一の活性化合物を同定する；及び第六に、構造を解読する。
【実施例】
【０１５３】
実施例
本発明はここで一般的に示されているが、それは以下の実施例を参考にしてより容易に理解されるであろう、及びその実施例は本発明のいくつかの局面及び態様の例示の目的のために単に含まれ、及び本発明を限定するとは意図されない。
【０１５４】
実施例１
化合物１の調製
【化４３】
2008530247.tif 000045
メタノール／塩化メチレン（１：９，１．２ｍＬ）中のサルコシンヂメチルアミド（０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）の溶液を塩化スルフォニル（０．１２２ｍｍｏｌ）で処理し、及び２３℃で４時間攪拌した。上記透明な溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、及び１０％水性クエン酸で洗浄した。分離した水層をヂクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、及び混合した有機層を塩水で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での濃縮からの透明な油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル中の０．６％水／１．２％メタノール）により精製し、白色固体を８７％収率で得た。
【０１５５】
実施例２
化合物３の調製
【化４４】
2008530247.tif 000046
Ｎ−メチル−アミノイソブチルヂメチルアミド（０．２２ｍｍｏｌ）及び塩化スルフォニル（０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液をフラスコ中に入れ、及び乾燥１，２−ヂクロロエタン（１０ｍＬ）から３回濃縮させた。残留物を乾燥ヂクロロメタン及びトリエチルアミン（０．６ｍｍｏｌ）中に戻し、及び４−（ヂメチルアミノ）ピリヂン（２．５ｍｇ）を添加した。上記混合物を２３℃で８時間攪拌した。上記透明な溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ）で希釈し、及び１０％水性クエン酸で洗浄した。分離した水層をヂクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、及び混合した有機層を塩水で洗浄し、及び硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での濃縮からの透明な油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル中の０．６％水／１．２％メタノール）により精製し、白色固体を８７％収率で得た。
【０１５６】
実施例３
ヴァルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（商標））はＰＤＥ５の選択的阻害剤である。ヴァルデナフィル及び本分野において知られるアナログの構造は活性及び薬物動態特性の点で比較された。本発明に係る化合物の設計は改善された薬物動態特性を示す新規化合物を提供するために官能基を用いて分子を改変することに関連した。上記官能基は活性よりもむしろ、薬物動態特性に影響するように入れられた。設計され及び合成される化合物のセットは上記セットの他の要素の代謝産物であると予想される要素を含んだ。
タンパク質結合は標準のウルトラフィルトレーション法により決定された。
フォスフォヂエステラーゼ阻害は当業者に知られる方法により決定された。
表１．機能残基の結合により改変された化合物の特性
【表１】
2008530247.tif 000047
【０１５７】
【表２】
2008530247.tif 000048
【０１５８】
【表３】
2008530247.tif 000049
【０１５９】
表２．化合物Ａの置換により形成された化合物についての物理化学及び薬物動態データ
【表４】
2008530247.tif 000050
【０１６０】
表３．ＰＤＥ−５選択性データ。化合物Ａの置換により形成された化合物についてのＰＤＥ−５、ＰＤＥ−１、ＰＤＥ−３及びＰＤＥ−６についての選択性の比較。
【表５】
2008530247.tif 000051
【０１６１】
【表６】
2008530247.tif 000052
【０１６２】
【表７】
2008530247.tif 000053
【０１６３】
引用文献による援用
本明細書中に引用される全ての特許及び出版物はそれらを全体として本明細書中に援用する。
【０１６４】
相当物
当業者は本明細書中に示される本発明の特定の態様の多くの相当物を、ルーティンの実験以上のものを用いることなしに認識する又は確認することができるであろう。上記相当物は以下の請求項により含まれることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０１６５】
【図１】図１は本発明の態様を代表するさまざまな化合物を示す。
【図２】図２は本発明の態様を代表するさまざまな化合物を示す。
【図３】図３は既知の化合物ヴァルデナフィルを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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