(57)【要約】  本発明は、高収率でおよび高いエナンチオマー過剰率でアリールピロリドン類を合成する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩の製造法であって：
ａ)  有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、式Ｉ：
【化１】
2008528625.tif 000039
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ５ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂおよびＣ(Ｏ)ＯＲ５ｂから独立して選択されるメンバーであり、
ここで
Ｒ５ａはＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ５ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
のα,β不飽和アミド含有ヘテロ環および式II：
【化２】
2008528625.tif 000040
〔式中、
Ｒ６は置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ７およびＲ８はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、所望により置換または非置換５〜８員環を形成し、
ここで、
Ｒ１０はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。〕
のボロン酸エステルと、式III：
【化３】
2008528625.tif 000041
のアミド含有ヘテロ環を含む生成物が形成されるのに十分な条件下で反応させ、それにより該アミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩を製造することを含む、方法。
【請求項２】
該生成物が、式IIIａ：
【化４】
2008528625.tif 000042
のアミド含有ヘテロ環をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該生成物が約６０％またはそれより大きいｅｅを有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
該有機金属ロジウム(Ｉ)錯体が、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるキラルリガンドを含む、請求項１記載の方法。
【請求項５】
該キラルリガンドがアリール置換されたホスフィンを含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
Ｒ６が置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、置換または非置換ベンゾイミダゾリル、置換または非置換キナゾリニルおよび置換または非置換キノキサリニルから選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が置換または非置換フェニルおよび置換または非置換ベンジルから選択されるメンバーである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が置換または非置換フェニルである、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該生成物が約８０％またはそれより大きいｅｅを有する、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
ｂ)  工程ａ)の混合物を精製し、そうして工程ａ)後よりも大きいｅｅを有する生成物を製造する工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項１１】
該精製が、該混合物をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶を含む回収法に付すことを含む、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
式IV：
【化５】
2008528625.tif 000043
の化合物および式IVａ：
【化６】
2008528625.tif 000044
の化合物を含む、混合物
〔上記式中、
Ｒ１１は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１７は置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕。
【請求項１３】
該混合物が約６０％またはそれより大きいｅｅを有する、請求項１２記載の混合物。
【請求項１４】
ａ)  有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、式Ｖ：
【化７】
2008528625.tif 000045
〔式中、
Ｒ１１は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
のα,β不飽和Ｎ−置換ヘテロ環および式II：
【化８】
2008528625.tif 000046
〔式中、
Ｒ６は置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ７およびＲ８はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、所望により５〜８員環を形成する。〕
のボロン酸エステルと、該混合物を形成させるのに十分な条件下で反応させることを含む方法により製造した、請求項１２記載の混合物。
【請求項１５】
Ｒ１１が置換または非置換フェニルおよび置換または非置換ベンジルから選択されるメンバーである、請求項１２記載の混合物。
【請求項１６】
Ｒ１１が置換または非置換フェニルである、請求項１２記載の混合物。
【請求項１７】
式VI：
【化９】
2008528625.tif 000047
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０およびＣ(Ｏ)ＯＲ１９から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ３３とＲ３４またはＲ３３とＲ３２またはＲ３２とＺ１がそれらが結合している原子と一体となって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも５員の環を形成し；
Ｒ１９はＨ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ２０はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；
Ｚ１は式VII：
【化１０】
2008528625.tif 000048
(式中、
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ４４、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ４４はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；そして
Ｒ４３はハロゲンである。)
の部分であり；
Ｚ２は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の化合物およびそのエナンチオマーの製造法であって：
ａ)  有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、式VIII：
【化１１】
2008528625.tif 000049
〔式中、
Ｘ＊は保護基であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ２５、ＮＯ２、ＣＮから独立して選択されるメンバーである。〕
のα,β不飽和Ｎ−置換ヘテロ環および式IX：
【化１２】
2008528625.tif 000050
〔式中、
Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーであり；
Ｙ＊はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択されるメンバーであり；
Ｒ１７およびＲ１８はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、そしてＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、所望により置換または非置換４〜８員環を形成し、
ここで
Ｒ１９はＨ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。〕
のボロン酸エステルを、式Ｘ：
【化１３】
2008528625.tif 000051
のアミド含有ヘテロ環およびそのエナンチオマーを含む混合物の形成に十分な条件下で反応させ(ここで、該混合物は約６０％またはそれより大きいｅｅを有する)；
ｂ)  工程ａ)の生成物をＸ＊を除去するための脱保護反応に付し、式XI：
【化１４】
2008528625.tif 000052
の化合物およびそのエナンチオマーを製造し；
ｃ)  工程ｂ)の生成物をＹ＊を除去するための脱保護反応に付し、式XII：
【化１５】
2008528625.tif 000053
の化合物およびそのエナンチオマーを製造し；
ｄ)  工程ｃ)の生成物をアリール化反応に付し、式XIII：
【化１６】
2008528625.tif 000054
〔式中、
Ｚ１は式XIV
【化１７】
2008528625.tif 000055
(式中、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ４６、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７およびＣ(Ｏ)ＯＲ４６から独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ４６はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ４７はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。)
の部分である。〕
の化合物およびそのエナンチオマーを形成し；
ｅ)  工程ｄ)の生成物のラクタム窒素をアリール化して、式VI：
【化１８】
2008528625.tif 000056
〔式中、
Ｚ２は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の化合物およびそのエナンチオマーを製造し、
それにより、式VIを有する化合物を製造することを含む、方法。
【請求項１８】
Ｚ２が式XV：
【化１９】
2008528625.tif 000057
〔式中、
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＲ５５Ｒ５６、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーであり；そしてＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４の任意の２個が、それらが結合している原子と一体となってそれらが結合している原子と一体となって、所望により置換または非置換５〜８員環を形成し、
ここで、
Ｒ５５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ５６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の部分である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ３２がハロゲンである、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ３０、Ｒ３３、およびＲ３４がＨである、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２がＨである、請求項１７記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ５１およびＲ５２が、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換６員環を形成する、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
Ｚ２が式XVIの部分および式XVIIの部分：
【化２０】
2008528625.tif 000058
〔式中、
Ｒ６０およびＲ６１はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ６２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ６２Ｒ６３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６２Ｒ６３、ＮＲ６２Ｓ(Ｏ)２Ｒ６３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６２Ｒ６３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６２およびハロゲンから独立して選択されるメンバーであり、
ここで、
Ｒ６２はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーであり；
Ｒ６３はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
から選択されるメンバーである、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
Ｚ２が式XVIII：
【化２１】
2008528625.tif 000059
の部分である、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｚ２が式XIX：
【化２２】
2008528625.tif 000060
の部分である、請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願発明は、２００５年１月２８日出願の米国仮出願番号第６０／６４８,０３９号の優先権を主張し、それは、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般にアリールピロリドン類、例えば、ＨＩＶ阻害剤の製造において中間体として有用なアリールピロリドン類の不斉合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
下記のタイプのアリールピロリドン類は、現在抗ウイルス剤、例えば、ＨＩＶ阻害剤として、臨床設定において試験されている。臨床試験および新薬申請(ＮＤＡ)提出は、活性剤の実際的な、大規模合成を必要とする。
【化１】
2008528625.tif 000002
結果として、アリールピロリドン類の製造のための新規合成経路の発見が望まれている。これらのピロリドン類は少なくとも１個のキラル中心を有するため、高収率でおよび高いエナンチオマー過剰率(“ｅｅ”)で上記化合物を製造する不斉合成スキームが好ましい。
【０００４】
アリールピペリジノン類の不斉合成は報告されている、Senda et al., J. Org. Chem., 66: 6852-6856 (2001)(“Senda”)。今日まで、しかしながら、アリールピロリドン類の不斉合成は報告されていない。望むエナンチオマーの高いｅｅをもたらす不斉合成は、当分野における著しい進歩に相当するであろう。
【発明の開示】
【０００５】
発明の要約
第一の局面において、本発明は不斉合成の方法を提供する。本合成の生成物は、アミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩であり得る。本方法は、有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、α,β不飽和アミド含有ヘテロ環、およびボロン酸エステルを、アミド含有ヘテロ環およびそのエナンチオマーを含む混合物を形成させるのに十分な条件下で反応させ、それによりアミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩を不斉合成することを含む。この混合物は約６０％またはそれより大きいｅｅを有する。第二の局面において、本発明は、アミド含有ヘテロ環およびそのエナンチオマーを含む、混合物を提示する。
【０００６】
例示的態様において、α,β不飽和アミド含有ヘテロ環は、式Ｉ：
【化２】
2008528625.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールである。Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ５ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂおよびＣ(Ｏ)ＯＲ５ｂから選択される。Ｒ５ａはＨまたは置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ５ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の構造を有する。ボロン酸エステルの例は、式II：
【化３】
2008528625.tif 000004
〔式中、
Ｒ６は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７およびＲ８は、各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される。Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、また所望により置換または非置換５〜８員環を形成できる。Ｒ１０はＨまたは置換もしくは非置換アルキルである。〕
を有する。
【０００７】
本発明は、当分野におけるいくつかの進歩を示す。一つの進歩は、アリール５員ラクタムの不斉合成である。この分野で以前に知られていたのは、Sendaに報告されている通りの、アリール６員ラクタム類の不斉合成のみであった。アリール６員ラクタム類は常にアリール５員ラクタム類と同じではない。例えば、Sendaにおいて、Ｎ−ベンジル６員ラクタム基質がアリール部分と反応するとき、７５％までの収率が記録された。驚くべきことに、アリール５員ラクタム類に関して、Ｎ−ベンジル５員ラクタム基質は３５％の収率しかもたらさない。ベンジル基をフェニル基に置換したとき、反応収率は３５％から約８０％に著しく上昇した。
【０００８】
発明および態様の詳細な記載
Ｉ． 定義
記号
【化４】
2008528625.tif 000005
は、結合として用いられているときまたは結合に垂直に表示されているときのいずれであっても、表示された部分が分子の残りの部分、固体支持体などに結合する点を示す。
【０００９】
本発明のある化合物は、溶媒和されていない形、ならびに水和された形を含む溶媒和された形で存在できる。一般に、溶媒和された形態は溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は複数の結晶形または無定形形態で存在できる。一般に、全ての物理的形態が、本発明により意図される使用について同等であり、本発明の範囲内にあると解釈されるべきである。
【００１０】
本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１１】
本発明の化合物は、単独異性体(例えば、エナンチオマー、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ、位置、ジアステレオマー)として、または異性体混合物として製造できる。好ましい態様において、本化合物は、実質的に単独の異性体として製造する。実質的に異性体的に純粋な化合物の製造法は当分野で既知である。例えば、エナンチオマー的に富化した混合物および純粋エナンチオマー化合物を、エナンチオマー的に純粋な合成中間体を、キラル中心を未変化のまま残すか、またはその完全な変換をする反応と組み合わせて使用して、製造できる。あるいは、最終生成物または合成経路に沿った中間体を、単独の立体異性体に分離できる。特定の立体中心を逆にするまたは未変化のまま残す技術、および立体異性体の混合物を分割する技術は当分野で既知であり、特定の状況に適当な方法を選択するのは、当業者の技術の範囲内である。全般的に、Furniss et al. (eds.), VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, pp. 809-816;およびHeller, Acc. Chem. Res. 23: 128 (1990)を参照のこと。
【００１２】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１種以上の原子の、天然の割合ではない原子の同位体を含み得る。例えば、本化合物は例えばトリチウム(３Ｈ)、ヨウ素−１２５(１２５Ｉ)または炭素−１４(１４Ｃ)のような放射活性同位体で放射標識し得る。本発明の化合物の全ての同位体の変動は、放射活性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含すべきであることが意図される。
【００１３】
置換基が、左から右の方向に書くそれらの通常の化学式により明記されているとき、それらは置換基、構造式を右から左の方向に書くことにより得られる化学的に同等な置換基を等しく含み、例えば、−ＣＨ２Ｏ−はまた−ＯＣＨ２−も意味する。
【００１４】
用語“アルキル”は、それ自体または他の置換基の一部として、特記しない限り、示す炭素原子数を有する(すなわちＣ１−Ｃ１０は１個から１０個の炭素を意味する)、完全に飽和されているか、一または多不飽和であってよく、二価および多価ラジカルであり得る直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体および異性体などの基を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１個以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、ｃｒｏｔｙｌ、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、および高級同族体および異性体を含むが、これらに限定されない。用語“アルキル”は、特記されない限り、また、“ヘテロアルキル”のような下記でより詳しく定義するアルキルの誘導体を含む。炭化水素基に限定されるアルキル基は“ホモアルキル”と呼ぶ。
【００１５】
用語“アルキレン”は、それ自体または他の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例であるがこれに限定されないアルカン由来の二価ラジカルを意味し、そしてさらに“ヘテロアルキレン”として下に定義の基を含む。典型的に、アルキル(またはアルキレン)基は１個から２４個の炭素原子を有し、１０個またはそれより少ない炭素原子を有するこのような基が本発明で好ましい。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は、一般に８個またはそれより少ない炭素原子を有する短鎖アルキルまたはアルキレン基である。
【００１６】
用語“アルコキシ”、“アルキルアミノ”および“アルキルチオ”(またはチオアルコキシ)はそれらの通常の意味で使用し、分子の残りに各々酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して結合しているアルキル基を意味する。
【００１７】
用語“ヘテロアルキル”は、それ自体または他の用語との組み合わせで、特記しない限り、記載の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、ＳｉおよびＳから成る群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子から成り、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は所望により４級化されていてよい、安定な直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味する。これらのヘテロ原子(複数もある)Ｏ、ＮおよびＳおよびＳｉはヘテロアルキル基の任意の内部の位置に、またはアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置してよい。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２,−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ(Ｏ)２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ３)−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ３)３のように２個までのヘテロ原子が連続し得る。同様に、用語“ヘテロアルキレン”は、それ自体または他の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−により例示されるがこれらに限定されないヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は鎖末端のいずれかまたは両方を占め得る(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン架橋基について、該架橋基の配向は、架橋基の式が記載されている配向により示されない。例えば、式−Ｃ(Ｏ)２Ｒ'−は、−Ｃ(Ｏ)２Ｒ'−および−Ｒ'Ｃ(Ｏ)２−の両方を意味する。
【００１８】
用語“シクロアルキル”および“ヘテロシクロアルキル”は、それら自体または他の用語との組み合わせで、特記しない限り、各々“アルキル”および“ヘテロアルキル”の環状形を意味する。加えて、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例は、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、それら自体または他の置換基の一部として、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。加えて、“ハロアルキル”のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語“ハロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキル”は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意図する。
【００２０】
用語“アリール”は、特記しない限り、単環または互いに融合しているかもしくは共有結合している多環(好ましくは１個から３個の環)の多不飽和、芳香族性、置換基を意味する。用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、ここで、窒素および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、そして窒素原子(複数もある)は所望により４級化されていてよい、１個から４個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)を意味する。ヘテロアリール基は分子の残りにヘテロ原子を介して結合できる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的例は、フェニル、ベンジル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルを含む。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のための置換基は、下記の許容される置換基の群から選択される。
【００２１】
簡単に言うと、用語“アリール”は、他の用語と組み合わせて使用するとき(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上記で定義のアリールおよびヘテロアリール環両方を含む。故に、用語“アリールアルキル”は、アリール基が炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば、酸素原子で置換されているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−(１−ナフチルオキシ)プロピルなど)を含む、アルキル基に結合しているもの(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)を含むことを意図する。
【００２２】
上記用語の各々(例えば、“アルキル”、“ヘテロアルキル”、“アリール”および“ヘテロアリール”)は、示すラジカルの置換形および非置換形の両方を含むことを意味する。各タイプのラジカルのための好ましい置換基は、下に提供する。
【００２３】
アルキルおよびヘテロアルキルラジカル(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば呼ばれるものを含む)のための置換基は、一般に、“アルキル基置換基”と呼び、それらは下記から選択されるが、これらに限定されない種々の基の１個以上であり得る：０から(２ｍ'＋１)(ここで、ｍ'はこのようなラジカル中の炭素原子の数の総数である)に亘る数の−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ”'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＲ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”Ｒ'”)＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＲ'”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２。Ｒ'、Ｒ”、Ｒ”'およびＲ””各々は、好ましくは独立して水素、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリール、例えば１−３個のハロゲンで置換されたアリール、置換または非置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を意味する。本発明の化合物が１個以上のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、各々Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””基として、これらの基が複数存在するように、選択される。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合しているとき、それらは窒素原子と一体となって５、６、または７員環を形成できる。例えば、−ＮＲ'Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むが、これらに限定されないことを意図する。置換基に関する上の記載から、当業者には、用語“アルキル”が、ハロアルキル(例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３)およびアシル(例えば、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２ＯＣＨ３など)のように水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことを意図することが理解される。
【００２４】
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は一般に“アリール基置換基”と呼ばれる。本置換基は、例えば：ハロゲン、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ”'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ２Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ”Ｒ”'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、−ＮＲ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”Ｒ'”)＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ(ＮＲ'Ｒ”)＝ＮＲ'”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ'、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｒ'、−Ｎ３、−ＣＨ(Ｐｈ)２、フルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、およびフルオロ(Ｃ１−Ｃ４)アルキルから、０から芳香環系の遊離価の総数までの範囲の数で選択され；ここで、Ｒ'、Ｒ”、Ｒ”'およびＲ””は好ましくは独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が１個以上のＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基の各々は独立して、各々Ｒ'、Ｒ”、Ｒ'”およびＲ””基として、これらの基が複数存在するように、選択される。
【００２５】
アリールまたはヘテロアリール環上の隣接原子上の２個の置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲＲ')ｑ−Ｕ−(式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ'−または一重結合であり、そしてｑは０から３の整数である)の置換基と置き換え得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−Ａ−(ＣＨ２)ｒ−Ｂ−(式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ'−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'−または一重結合であり、そしてｒは１から４の整数である)の置換基と置き換え得る。このようにして形成された新しい環の一重結合の一方は、所望により二重結合と置き換え得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、式−(ＣＲＲ')ｓ−Ｘ−(ＣＲ”Ｒ'”)ｄ−(式中、ｓおよびｄは独立して０から３の整数であり、そしてＸは−Ｏ−、−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'−である)の置換基と置き換え得る。置換基Ｒ、Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”は、好ましくは水素または置換もしくは非置換(Ｃ１−Ｃ６)アルキルから独立して選択される。
【００２６】
ここで使用する用語“ヘテロ原子”は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)およびシリコン(Ｓｉ)を含むことを意図する。
【００２７】
ここで使用する“保護基”は、特定の反応条件下で安定であるが、異なる反応条件下では基質から開裂される部分を意味する。保護基は、それが本発明の化合物の芳香環部分の直接参加に関与するようにも選択できる。有用な保護基の例に関して、例えば、Greene et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００２８】
ここで使用する“エナンチオマー過剰率”、または“ｅｅ”は、エナンチオマー混合物中の他方を超える一方のエナンチオマーの超過量のための表現である。“ｅｅ”は通常パーセントで記載する。代数学的に、
【数１】
2008528625.tif 000006
である。“ｅｅ”についてのさらなる情報は、例えば、Wade, L.G., ORGANIC CHEMISTRY, 5th Ed., Prentice Hall, New Jersey, 2003, pp. 167-207を参照のこと。
【００２９】
ここで使用する“ＨＩＶ感染に関連する障害”または“ＨＩＶ感染に関連する疾患”は、ＨＩＶ感染により特徴付けられる疾患状態を意味する。このようなＨＩＶ感染に関連する障害は、ＡＩＤＳ；カポジ肉腫；ニューモシスティス・カリニおよびマイコバクテリウム・ツベルクローシスが原因の感染のような日和見感染；口腔カンジダ症、毛髪状白斑、およびアフタ性潰瘍を含む口腔病巣；全身性リンパ節腫；帯状疱疹；血小板減少症；無菌性髄膜炎；トキソプラズマ症、クリプトコッカス症、ＣＭＶ感染、原発性ＣＮＳリンパ腫、およびＨＩＶ関連認知症のような神経学的疾患；末梢ニューロパチー、発作；およびミオパチーを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
ここで使用する“ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤”は、ＨＩＶ逆転写酵素(ＲＴ)のヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤両方を言及することを意図する。ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、ＡＺＴ、ｄｄＣ、ｄｄＩ、ｄ４Ｔ、および３ＴＣを含むが、これらに限定されない。非ヌクレオシドＲＴ阻害剤の例は、デラビルジン(Pharmacia and Upjohn U90152S)、エファビレンツ(DuPont)、ネビラピン(Boehringer Ingelheim)、Ｒｏ  １８,８９３(Roche)、トロビルジン(Lilly)、ＭＫＣ−４４２(Triangle)、ＨＢＹ  ０９７(Hoechst)、ＡＣＴ(Korean Research Institute)、ＵＣ−７８１(Rega Institute)、ＵＣ−７８２(Rega Institute)、ＲＤ４−２０２５(Tosoh Co. Ltd.)、およびＭＥＮ  １０９７９(Menarini Farmaceutici)を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
ここで使用する“ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤”は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する化合物を言及することを意図する。例は、サキナビル(Roche, Ro31-8959)、リトナビル(Abbott, ABT-538)、インジナビル(Merck, MK-639)、アンプレナビル(Vertex/Glaxo Wellcome)、ネルフィナビル(Agouron, AG-1343)、パリナビル(Boehringer Ingelheim)、ＢＭＳ−２３２６２３(Bristol-Myers Squibb)、ＧＳ３３３３(Gilead Sciences)、ＫＮＩ−４１３(Japan Energy)、ＫＮＩ−２７２(Japan Energy)、ＬＧ−７１３５０(LG Chemical)、ＣＧＰ−６１７５５(Ciba-Geigy)、ＰＤ  １７３６０６(Parke Davis)、ＰＤ  １７７２９８(Parke Davis)、ＰＤ  １７８３９０(Parke Davis)、ＰＤ  １７８３９２(Parke Davis)、Ｕ−１４０６９０(Pharmacia and Upjohn)、およびＡＢＴ−３７８を含むが、これらに限定されない。さらなる例は、ＷＯ９３／０７１２８、ＷＯ９４／１９３２９、ＷＯ９４／２２８４０、およびＰＣＴ出願番号ＵＳ９６／０３４２６に記載の環状プロテアーゼ阻害剤を含む。
【００３２】
“治療的有効量”は、ここで、それを投与したものに対して作用を産生する用量を意味する。正確な投与量は、処置の目的に依存し、既知の技術を使用して当業者が確認できる(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(vols. 1-3, 1992);Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);およびPickar, Dosage Calculations(1999)参照)。
【００３３】
ここで使用する“反応性官能基”は、オレフィン、アセチレン、アルコール、フェノール、エーテル、オキシド、ハライド、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドラジド、ジアゾ、ジアゾニウム、ニトロ、ニトリル、メルカプタント、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、アセタール、ケタール、無水物、スルフェート、スルフェン酸イソニトリル、アミジン、イミド、イミデート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、スルファイト、エナミン、イナミン、ウレア、シュードウレア、セミカルバジド、カルボジイミド、カルバメート、イミン、アジド、アゾ化合物、アゾキシ化合物、およびニトロソ化合物を含むが、これらに限定されない。反応性官能基はまたバイオコンジュゲートの製造に使用する基、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミドなども含む。これらの各々の官能基の製造法は当分野で既知であり、特定の目的へのそれらの適用または特定の目的での修飾は当業者の能力の範囲内である(例えば、Sandler and Karo, eds. ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, Academic Press, San Diego, 1989参照)。
【００３４】
“非共有結合タンパク質結合基”は、結合的方法で無傷のまたは変性ポリペプチドと相互作用する部分である。相互作用は、生物学的環境で可逆性または不可逆性のいずれかであり得る。“非共有結合タンパク質結合基”の本発明のキレート剤または錯体への取り込みは、該薬剤または錯体に、非共有結合的方法でポリペプチドと相互作用する能力を提供する。非共有結合相互作用の例は、疎水性−疎水性および静電気相互作用を含む。“非共有結合タンパク質結合基”の例は、アニオン基、例えば、ホスフェート、チオホスフェート、ホスホネート、カルボキシレート、ボロネート、スルフェート、スルホン、チオスルフェート、およびチオスルホネートを含む。
【００３５】
ここで使用する“架橋基”は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む共有化学結合を意味する。架橋基の例は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−などを含む。
【００３６】
用語“ターゲティング基”は：(１)標的領域、例えば、腫瘍にそれが結合している物体(例えば、造影剤)を能動的に配置できる；または(２)標的組織、例えば腫瘍内に優先的に能動的に吸収されるか挿入される部分を意味することを意図する。本ターゲティング基は、非ペプチドおよびペプチドの両方を含むことを意図する小分子であり得る。本ターゲティング基はまだサッカライド、レクチン、受容体、受容体のリガンド、ＢＳＡのようなタンパク質、抗体、ポリ(エーテル)、デンドリマー、ポリ(アミノ酸)などを含むが、これらに限定されない巨大分子でもあり得る。
【００３７】
用語“開裂可能な基”は、キレート(またはキレートリンカーアーム構築物)を共役体の残りに連結している結合の開裂によりキレートを共役体から遊離できる部分を意味する。このような開裂は本質的に化学的、または酵素的に仲介のいずれかである。酵素的に開裂可能な基の例は、天然アミノ酸または天然アミノ酸で終わるペプチド配列を含む。
【００３８】
酵素的開裂部位に加えて、酵素以外の因子の作用により開裂される１個以上の部位を含むことは本発明の範囲内である。非酵素的開裂因子の例は、酸、塩基、光(例えば、ニトロベンジル誘導体、フェナシル基、ベンゾインエステル)、および熱を含むが、これらに限定されない。多くの開裂可能な基が当分野で既知である。例えば、Jung et al., Biochem. Biophys. Acta, 761:152-162(1983);Joshi et al., J. Biol. Chem., 265:14518-14525(1990);Zarling et al., J. Immunol., 124:913-920(1980);Bouizar et al., Eur. J. Biochem., 155:141-147(1986);Park et al., J. Biol. Chem., 261:205-210(1986);Browning et al., J. Immunol., 143:1859-1867(1989)を参照のこと。さらに広い範囲の開裂可能な、二官能性(ホモ−およびヘテロ−二官能性)スペーサーアームがPierceのような供給社から商業的に入手可能である。
【００３９】
II． 方法
第一の局面において、本発明は合成法を提供する。この合成の生成物はアミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩であり得る。本方法は：ａ)有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、α,β不飽和アミド含有ヘテロ環、およびボロン酸エステルをアミド含有ヘテロ環を含む生成物が形成されるのに十分な条件下で反応させ、それにより該アミド含有ヘテロ環または薬学的に許容されるその塩を製造することを含む。
【００４０】
例示的態様において、α,β不飽和アミド含有ヘテロ環は式Ｉ：
【化５】
2008528625.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ５ａ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ５ｂ、ＮＲ５ａＲ５ｂ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ５ａＲ５ｂおよびＣ(Ｏ)ＯＲ５ｂから選択される。Ｒ５ａはＨまたは置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ５ｂはＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の構造を有する。ボロン酸エステルの例は、式II：
【化６】
2008528625.tif 000008
〔式中、
Ｒ６は置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される。Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、また所望により置換または非置換５〜８員環を形成できる。Ｒ１０はＨまたは置換もしくは非置換アルキルである。〕
の式を有し得る。本アミド含有ヘテロ環は、式III：
【化７】
2008528625.tif 000009
の式を有し得る。例示的態様において、本合成は不斉である。例示的態様において、本生成物はエナンチオマー的に純粋であり、式IIIに従う式を有する。他の例示的態様において、本合成は式IIIのアミド含有ヘテロ環のエナンチオマーを製造する。他の例示的態様において、本生成物は、さらに式IIIａ：
【化８】
2008528625.tif 000010
を有するアミド含有ヘテロ環を含む。
【００４１】
例示的態様において、本生成物は約１０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約３０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約５０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約６０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約７０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約８０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９５％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９７％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９８％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９９.０％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９９.２％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９９.４％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９９.６％またはそれより大きいｅｅを有する。他の例示的態様において、本生成物は約９９.８％またはそれより大きいｅｅを有する。
【００４２】
例示的態様において、本方法は約２０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約３０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約４０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約５０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約６０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約７０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約８０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約９０％またはそれより大きい収率を有する。例示的態様において、本方法は約９５％またはそれより大きい収率を有する。
【００４３】
例示的態様において、本方法は４０から１５０℃の間の温度で行う。他の例示的態様において、本方法は５０から１３０℃の間の温度で行う。例示的態様において、本方法は６０から１１０℃の間の温度で行う。例示的態様において、本方法は２時間から８時間の間の長さの時間行う。他の例示的態様において、本方法は３時間から７時間の間の長さの時間行う。他の例示的態様において、本有機金属ロジウム(Ｉ)錯体は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるキラルリガンドを含む。他の例示的態様において、本キラルリガンドは、アリール置換されたホスフィンを含む。他の例示的態様において、本キラルリガンドは(Ｒ)−ＢＩＮＡＰまたは(Ｓ)−ＢＩＮＡＰである。
【００４４】
他の例示的態様において、Ｒ６は置換または非置換フェニル、置換または非置換ピリジニル、置換または非置換ピリミジニル、置換または非置換ピリダジニル、置換または非置換ピラジニル、置換または非置換キノリニル、置換または非置換イソキノリニル、置換または非置換ベンゾフラニル、置換または非置換ベンゾチオフェニル、置換または非置換ベンゾイミダゾリル、置換または非置換キナゾリニルおよび置換または非置換キノキサリニルから選択されるメンバーである。
【００４５】
例示的態様において、Ｒ１は置換または非置換フェニルおよび置換または非置換ベンジルから選択されるメンバーであり。例示的態様において、Ｒ１は置換または非置換フェニルである。例示的態様において、本生成物は約８０％またはそれより大きいｅｅを有し得る。
【００４６】
例示的態様において、本方法はさらに：工程ａ)の混合物を精製し、そうして工程ａ)後よりも大きいｅｅを有する生成物を製造する工程を含む。例示的態様において、本精製は、本混合物をカラムクロマトグラフィーおよび再結晶を含む回収法に付すことを含む。
【００４７】
第二の局面において、本発明はアミド含有ヘテロ環およびそのエナンチオマーの混合物を提供する。この混合物は、式IV：
【化９】
2008528625.tif 000011
の化合物および式IVａ：
【化１０】
2008528625.tif 000012
の化合物を含む、混合物
〔上記式中、
Ｒ１１は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から選択される。Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｒ１７は置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕。例示的態様において、本混合物は約６０％またはそれより大きいｅｅを有する。
【００４８】
例示的態様において、本混合物はある方法に従い製造できる。その方法は、有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、式Ｖのα,β不飽和Ｎ−置換ヘテロ環を混合物を形成させるのに十分な条件下で接触させることを含む。本α,β不飽和Ｎ−置換ヘテロ環は、式Ｖ：
【化１１】
2008528625.tif 000013
〔式中、
Ｒ１１は置換または非置換アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の式を有する。本ボロン酸エステルは、式II：
【化１２】
2008528625.tif 000014
〔式中、
Ｒ６は置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される。Ｒ７およびＲ８は各々独立してＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択される。Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、また所望により置換または非置換５〜８員環を形成できる。Ｒ１０はＨおよび置換または非置換アルキルから選択される。他の例示的態様において、Ｒ１１は置換または非置換フェニルおよび置換または非置換ベンジルから選択されるメンバーである。〕
の式を有し得る。他の例示的態様において、Ｒ１１は置換または非置換フェニルである。
【００４９】
第三の局面において、本発明はある化合物およびそのエナンチオマーの製造法を提供する。本化合物は、式VI：
【化１３】
2008528625.tif 000015
〔式中、
Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１５、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１５Ｒ１６およびＣ(Ｏ)ＯＲ１５から独立して選択されるメンバーである。Ｒ１５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ１６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０およびＣ(Ｏ)ＯＲ１９から独立して選択されるメンバーである。Ｒ３３とＲ３４またはＲ３３とＲ３２またはＲ３２とＺ１は、それらが結合している原子と一体となって、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも５員の環を形成する。Ｒ１９はＨ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ２０はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｚ１は式VII：
【化１４】
2008528625.tif 000016
(式中、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ４４、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである。Ｒ４４はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４３はハロゲンである。Ｚ２は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。)
の部分である。〕
の構造を有し得る。
【００５０】
本方法は：ａ)有機金属ロジウム(Ｉ)錯体、キラルリガンド、α,β不飽和アミド含有ヘテロ環、およびボロン酸エステルを、式IXのアミド含有ヘテロ環およびそのエナンチオマーを含む混合物の形成に十分な条件下で接触させることを含み、ここで、該混合物は約６０％またはそれより大きいｅｅを有する。α,β不飽和Ｎ−置換ヘテロ環は式VIII：
【化１５】
2008528625.tif 000017
〔式中、Ｘ＊は保護基である。Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ２５、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである。〕
で表される。本ボロン酸エステルは式IX：
【化１６】
2008528625.tif 000018
〔式中、
Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである。Ｙ＊はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ１９、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから選択されるメンバーである。Ｒ１７およびＲ１８はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、そしてＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している酸素原子と一体となって、所望により置換または非置換４〜８員環を形成する。Ｒ１９はＨ、置換または非置換アリールおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。〕
の式を有し得る。本アミド含有ヘテロ環は、式Ｘ：
【化１７】
2008528625.tif 000019
を有する。
【００５１】
本方法は、さらに：ｂ)工程ａ)の生成物をＸ＊を除去するための脱保護反応に付し、式XI：
【化１８】
2008528625.tif 000020
の化合物およびそのエナンチオマーを製造する工程を含む。
【００５２】
本方法はさらに：ｃ)工程ｂ)の生成物をＹ＊を除去するための脱保護反応に付し、式XII：
【化１９】
2008528625.tif 000021
の化合物およびそのエナンチオマーを製造する工程を含む。
【００５３】
本方法はさらに：ｄ)工程ｃ)の生成物をアリール化反応に付し、式XIII：
【化２０】
2008528625.tif 000022
の化合物およびそのエナンチオマーを製造する工程を含む。Ｚ１は式XIV：
【化２１】
2008528625.tif 000023
〔式中、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ４６、ＮＯ２、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ(Ｏ)Ｒ４６、ＮＲ４６Ｒ４７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ４６Ｒ４７およびＣ(Ｏ)ＯＲ４６から独立して選択されるメンバーである。Ｒ４６はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ４７はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の部分である。
【００５４】
本方法はさらに：ｅ)工程ｄ)の生成物のラクタム窒素をアリール化して、式VI：
【化２２】
2008528625.tif 000024
の化合物およびそのエナンチオマーを製造する工程を含む。Ｚ２は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、それにより、式VIを有する化合物を製造する。
【００５５】
例示的態様において、Ｚ２は式XV：
【化２３】
2008528625.tif 000025
〔式中、
Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ５５、ＳＯ２ＮＲ５５Ｒ５６、ＣＯＮＲ５５Ｒ５６、ＮＲ５５Ｒ５６、ＮＯ２、ＣＮ、およびハロゲンから独立して選択されるメンバーであり；そしてＲ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３およびＲ５４の任意の２個は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換または非置換５〜８員環を形成する。Ｒ５５はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ５６はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
の部分である。他の例示的態様において、Ｒ３２はハロゲンである。他の例示的態様において、Ｒ３０、Ｒ３３、およびＲ３４はＨである。他の例示的態様において、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２はＨである。他の例示的態様において、Ｒ５１およびＲ５２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換または非置換６員環を形成してよい。
【００５６】
他の例示的態様において、Ｚ２は式XVIの部分および式XVIIの部分：
【化２４】
2008528625.tif 000026
〔式中、
Ｒ６０およびＲ６１はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、ＯＲ６２、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ６２Ｒ６３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ６２Ｒ６３、ＮＲ６２Ｓ(Ｏ)２Ｒ６３、Ｃ(Ｏ)ＮＲ６２Ｒ６３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ６２およびハロゲンから独立して選択されるメンバーである。Ｒ６２はＨおよび置換または非置換アルキルから選択されるメンバーである。Ｒ６３はＨ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。〕
から選択されるメンバーである。
【００５７】
例示的態様において、Ｚ２は式XVIII：
【化２５】
2008528625.tif 000027
の部分である。
他の例示的態様において、Ｚ２は式XIX：
【化２６】
2008528625.tif 000028
の部分である。
【００５８】
III． 本方法のための反応条件
下記は、本発明の化合物および混合物の会合のために利用可能な一定の多様な方法を説明するために提供し、それは本発明の化合物の製造に有用な反応または反応順序の範囲を定義する意図はない。
【００５９】
本発明において使用する化合物は、スキーム１に従い合成する。
スキーム１
【化２７】
2008528625.tif 000029
試薬および条件：ａ)ＣＨ３ＣＮ、０.４Ｎ  ＨＣｌ、ｒｔ、１時間；ｂ)Ｒｈ(ｃａｔ)、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ、Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン／Ｈ２Ｏ、８０℃、６時間；ｃ)ＣＡＮ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ＯＣ  ４時間。
【００６０】
スキーム１の最初の工程において、化合物１および２を、化合物３を形成させるために工程ａの条件下で反応させ得る。化合物４は、アリール部分およびホウ酸エステルをパラジウム触媒と混合することにより合成できる。化合物３および４を、化合物５を形成させるために工程ｂの条件下で反応させ得る。最後に、本ピロリドン窒素を、化合物６を形成させるために工程ｃの条件下で脱保護できる。
【００６１】
本発明の方法に含まれる他の反応は脱保護反応である。例示的態様において、保護基をスキーム２に示す通り除去する。
スキーム２
【化２８】
2008528625.tif 000030
【００６２】
スキーム２において、ベンジル保護基を除去し、化合物７を製造するために、化合物６をパラジウム触媒と反応させる。
【００６３】
本発明の方法に含まれる他の反応はアリール化反応である。例示的態様において、アリール部分をスキーム３に示す通り、付加できる。
スキーム３
【化２９】
2008528625.tif 000031
【００６４】
スキーム３において、化合物８を製造するために化合物７をアリール部分および塩基と反応させる。
【００６５】
本発明の方法に含まれる他の反応はアリール部分のラクタム窒素への結合である。例示的態様において、アリール部分をスキーム４に示す通り付加する。
スキーム４
【化３０】
2008528625.tif 000032
【００６６】
スキーム４において、化合物１０を製造するために、化合物８をアリール部分９と、上記の反応条件下で反応させる。
【００６７】
本発明の化合物は、一般に既知の合成法の適当な組み合わせにより合成する。本発明の化合物の合成に有用な技術は、関連分野の当業者には容易に明白であり、かつ利用できる。
【００６８】
本発明を具体的態様を参照して記載しているが、本発明の他の態様および変法が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、他の当業者により編み出され得ることは明白である。
【実施例】
【００６９】
全般
下記実施例において、特記しない限り、温度は摂氏度(℃)で示す；操作は室温または環境温度、“ｒｔ”、または“ＲＴ”で行った(典型的に約１８−２５℃の範囲)；溶媒の蒸発は減圧下(典型的に、４.５−３０mmHg)、６０℃までの浴温度でロータリーエバポレーターを使用して行った；反応の経過は典型的に薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で追跡しており、反応時間は説明のためのみに提供する；融点は未補正である；生成物は十分な１Ｈ−ＮＭＲおよび／または微量分析データを示した；収率は説明のためだけに提供する；そして下記の通常の略語も使用する：ｍｐ(融点)、Ｌ(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、ｇ(グラム)、mg(ミリグラム)、ｍｉｎ(分)、およびｈ(時間)。
【００７０】
特記されない限り、全ての溶媒(ＨＰＬＣグレート)および試薬は供給社から購入し、さらに精製せずに四湯尾した。反応は特記しない限りアルゴンの覆い下に行った。分析的ＴＬＣはWhatman Inc. 60シリカゲルプレート(０.２５mm厚)上で行った。化合物をＵＶランプ(２５４nM)下に、または、ＫＭｎＯ４／ＫＯＨ、ニンヒドリンまたはHanessianの溶液で発色させることにより可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Selectro Scientificからのシリカゲルを使用して行った(粒子サイズ３２−６３)。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、各々３００MHz、２８２MHzおよび７５.７MHzでVarian 300マシンで行った。融点をElectrothermal IA9100装置で記録し、未補正であった。
【００７１】
実施例１
６の製造
１.１  ３の合成
ｐ−アニシジン２(１８.４８ｇ、０.１５mol、１当量)および２,５−ジメトキシ−２,５−ジヒドロフラン、１(３９.０４ｇ、０.３mol、２当量)のアセトニトリル(７５０mL)溶液に、０.４Ｎ  水性ＨＣｌ(６００mL)溶液を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３(４０.３２ｇ、０.４８mol、ＨＣｌに対して２当量)でクエンチし、減圧下、２７℃で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーでヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いて精製し、１−(４−メトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピロル−２−オン、３(１０.８５ｇ、３８％)を得た。
【００７２】
１.２  結果
構造３の分析データは下記に示す。
【００７３】
１.２.ａ  １−(４−メトキシ−フェニル)−１,５−ジヒドロ−ピロル−２−オン
1H NMR(CDCl3):δ 7.57(2 H, d, J = 9.2 Hz), 7.14(1H, dt, J = 0.8, 6.0 Hz), .6.92(2 H, d, J = 9.2 Hz), 6.26(1 H, dt, J = 0.8, 6.0), 4.40(2 H, t, J = 1.6), 3.80(3 H, s)ppm。
【００７４】
１.３  ４の合成
２−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−クロロ−ベンゼン(１２０ｇ、０.４mol)、ジボレート(１０７.５ｇ、０.４２mol)、ＫＯＡｃ(１１７.８ｇ、３当量)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２(１％molｅ)および５００mL  ＤＭＦの混合物を撹拌しながら脱気し、窒素を再充填した。混合物を８０℃で３時間加熱した。ＤＭＦを真空で除去し、残渣が形成された。残渣を酢酸エチルと混合し、次いで濾過した。濾過後、固体を酢酸エチル(３ｘ２０mL)で洗浄し、酢酸エチルで再結晶して、９７ｇの純粋生成物を得た。母液も濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(１０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して粗生成物を得て、それを酢酸エチルで再結晶した。生成物は２−(４−クロロ−３−ベンジルオキシ−フェニル)−４,４,５,５,−テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン、４であった。
【００７５】
１.４  結果
構造４の分析データは下記に示す。
【００７６】
１.４.ａ(４−クロロ−３−ベンジルオキシ−フェニル)−４,４,５,５,−テトラメチル[１,３,２]ジオキサボロラン
1H NMR(CDCl3):δ 7.35(2 H, d, J = 7.6 Hz), 7.28(1 H, brs), 7.17-7.26(5 H, m), 7.11(1 H, s), 5.02(2 H, s), 1.20(12 H, s)ppm。
【００７７】
１.５  ５の合成
３(９ｇ、４７.５７mmol、１当量)、４(３２.８ｇ、９５.１４mmol、２当量)、クロロ(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)二量体(３５２mg、０.７１３６mmol、０.０１５当量)、(Ｒ)−ＢＩＮＡＰ(１.０４ｇ、１.６６５mmol、０.０３５当量)およびＫ２ＣＯ３(３.３ｇ、２３.８mmol、０.５当量)のジオキサン：水(１０：１)溶液を窒素でパージし、８０℃で油浴中２６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび塩水に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(５：４  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ)で精製し、固体生成物を得た。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンでの再結晶により生成物、(Ｒ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２−オン、５を得た。
【００７８】
１.６  結果
構造５の分析データは下記に示す。
【００７９】
１.６.ａ(Ｒ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
1H NMR(CDCl3):δ 7.48(2 H, d, J = 9.2 Hz), 7.44(2 H, m), 7.32-7.39(4 H, m), 6.92(2 H, d, J = 9.2 Hz), 6.86(1 H, d, J = 1.6 Hz), 6.83(1 H, dd, J = 0.8, 8.0 Hz), 5.16(2 H, s), 4.12(1 H, dd, J = 8.0, 9.6 Hz), 3.81(3 H, s), 3.75(1 H, dd, J = 6.8, 9. 6 Hz), 3.63(1 H, dddd, J = 8 Hz), 2.98(1 H, dd, J = 8.8, 16. 8 Hz), 2.68(1 H, dd, J = 16.8, 8.4 Hz)ppm。
【００８０】
１.７  ６の合成
５(１６.５ｇ、４０mmol、１当量)のＣＨ３ＣＮ(１４００mL)溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(ＣＡＮ)(６５.８ｇ、０.１２mol、３当量)の５０％水性ＣＨ３ＣＮ溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(４５.４ｇ、０.３６mol、９当量)を添加する。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、Celiteを通して濾過して、沈殿を除去した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液およびＨ２Ｏに分配した。水性相を５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(４０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ)を通した精製により、生成物、(Ｒ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン、６を得た。
【００８１】
１.８  結果
構造６の分析データは下記に示す。
【００８２】
１.８.ａ(Ｒ)−４−(３−ベンジルオキシ−４−クロロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
1H NMR(CDCl3):δ 7.41(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.35(t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.29(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.78(d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.75(dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 5.58(brs, 1H), 5.11(s, 2H), 3.70(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.62-3.56(m, 1H), 2.27(dd, 1H, J = 6.8, 9.2 Hz), 2.66(dd, 1H, J = 8.8, 16.8 Hz), 2.36(dd, 1H, J = 9.2, 17.2 Hz);LCMS m/z 302.20 [M+H]+。
【００８３】
実施例２
Ｒ１置換基の影響の決定
環内窒素上に種々の置換基を有するピロリドン類での試験を行った。一般的反応スキームはスキーム５に示す。種々のＲ１置換基も挙げる。これらの試験の結果は下記の通りである：
スキーム５
【化３１】
2008528625.tif 000033
【表１】
2008528625.tif 000034
【００８４】
驚くべきことに、これらの反応の回収％は、Ｚ位でベンジル基をフェニル基に置き換えたとき、３５％から約８０％に増加した。これは、７５％までの収率が、Ｚ位に相当する位置にベンジル基を有するピペリジノン類で記録されたSendaに記載の不斉合成反応と対照的である。
【００８５】
実施例３
ボロン酸エステルＹ置換基の影響の決定
種々のＹ置換基を有するボロン酸エステルでの試験を行った。一般的反応スキームはスキーム６に示す。種々のボロン酸エステル置換基も挙げる。これらの実験の結果は下記の通りである：
スキーム６
【化３２】
2008528625.tif 000035
【表２】
2008528625.tif 000036
【００８６】
実施例４
反応条件中の塩基の影響の決定
使用する塩基のタイプを変えた試験を行った。一般的反応スキームはスキーム７に示す。種々の塩基も挙げる。これらの実験の結果は下記の通りである：
スキーム７
【化３３】
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【表３】
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【００８７】
本明細書において引用する全ての特許、特許出願および他の刊行物は、その全体を引用により包含させる。
【国際調査報告】
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