(57)【要約】  式（Ｉ）の大環状化合物を製造する方法を開示し、ここで、式（３）のヒドロキシル置換大環状化合物を、式ＱＵＩＮのスルホニル置換化合物と反応させる。式（Ｉ）の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染の治療のための強力な活性薬剤である。
2008533014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2008533014.tif 000044
（式中、Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｌ0は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はＮ（Ｒ23）2であり、
ここで、各々のＲ23は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｌ1、Ｌ2は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり（硫黄は、酸化状態にある）；又は
Ｌ0及びＬ1又は
Ｌ0及びＬ2は、共有結合して、それらが、結合する２個のＣ−原子と一緒に、４−、５−又は６−員の炭素環を形成していてもよく、ここで、互いに直接結合しない１又は２個（５−又は６−員環のケースにおいて）の−ＣＨ2−基は、各々独立して、−Ｏ−又はＮＲaにより置換されていてもよく、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、及びここで、前記環は、場合により、Ｃ1-4アルキルでモノ−又は二−置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ2-7アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５−、６−、又は７−員の飽和又は不飽和複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール又はＨｅｔは、Ｒ6で置換され、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ7）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7；又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8であり、ここで、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ＮＨ2、又は式−ＮＨ−Ｒ9の基であり、ここで、Ｒ9は、Ｃ6又はＣ10アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ10又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｄは、５〜１０個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4は、Ｈ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子での１〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ及びＣ1-6チオアルキルより選ばれ；
及び
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11のアミドであり、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6又はＣ10アリール、Ｃ7-16アラルキル及びＳＯ2Ｒ11Aより選ばれ、ここで、Ｒ11Aは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
又はＡは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである）
を製造する方法であって、
以下の式（３）の化合物を以下の式ＱＵＩＮの化合物と反応させて、以下の式（Ｉ）の化合物を得ること：
【化２】
2008533014.tif 000045
（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ、Ａ、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2、Ｗ及びＲ2は、上の式（Ｉ）で定義されたものであり、及びＲは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はヘテロアリールである）
及びＡが、式（Ｉ）において保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（Ｉ）の化合物を脱−保護状態に付して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、カルボン酸基である）を得ること；
及びＡが、得られた式（Ｉ）の化合物においてカルボン酸基である場合、場合により、この化合物を、適切なカップリング剤、例えば、カルボジイミド試薬、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵの存在下で、式Ｒ11AＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドとカップリングして、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ11Aである）を得ること
を含む方法。
【請求項２】
塩基の存在下で、適切な溶剤又は溶剤混合物において行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＣｓ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はＫＤＭＯであり、及び溶剤が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ，ＮＭＰ又はＴＨＦである請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｄリンカーが、以下の構造（ｉｉ）により表されるようなＡ基に対して配置ｓｙｎにあり：
【化３】
2008533014.tif 000046
Ｗが、Ｎであり；
Ｌ0が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ3Ｈ7及び−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｌ1及びＬ2が、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｒ2が、Ｈ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル又は以下の式より選ばれるＨｅｔであり：
【化４】
2008533014.tif 000047
（式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8（式中、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキルである）である）；
Ｒ3が、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10であり、ここで、各々のケースにおいて、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；及び
Ｄが、６〜８個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4が、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
及びＡが、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
以下の式ＱＵＩＮの化合物：
【化５】
2008533014.tif 000048
（式中：
Ｗは、Ｎであり；
Ｌ0は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ3Ｈ7及び−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｌ1及びＬ2は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｒ2は、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、又は以下よりものより選ばれるＨｅｔであり：
【化６】
2008533014.tif 000049
（式中、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8（式中、Ｒ8はＣ1-6アルキルである）である）
及びＲは、Ｃ6又はＣ10アリール基である）。
【請求項６】
請求項５に記載の式ＱＵＩＮの化合物を製造する方法であって、
【化７】
2008533014.tif 000050
化合物ＩＩをハロゲン化剤を反応させて、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｘはハロゲン原子である）を得ること、及び次いで、式ＩＩＩの化合物をスルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属である）と反応させて、化合物ＱＵＩＮを得ることを含み、及びここで、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2、Ｗ、Ｒ2が、請求項５において定義されるものである方法。
【請求項７】
ハロゲン化剤が、ＰＯＸ3及びＰＸ5（式中、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）より選ばれ、及びスルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍが、ＲｈＳＯ2Ｎａである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項５に記載の式ＱＵＩＮの化合物を製造する方法であって、
【化８】
2008533014.tif 000051
化合物ＩＩをアレーンスルホニルクロリド化合物ＲAＳＯ2Ｃｌ（式中、ＲAは、中性又は電子の豊富なアレーン基である）と、適切な塩基の存在下で、適切な溶剤において反応させること、及び次いで、得られた化合物を、酸の存在下で、スルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍ（式中、Ｍはアルカリ金属である）と反応させて、化合物ＱＵＩＮを得ることを含み、及び、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2、Ｗ、Ｒ2及びＲが、請求項５において定義されるものである方法。
【請求項９】
第一工程において、アレーンスルホニルクロリド化合物ＲAＳＯ2Ｃｌが、ベンゼンスルホニルクロリド又はトシルクロリドであり、塩基が、Ｎ−メチルピロリジン又はジイソプロピルエチルアミンであり、及び溶剤が、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＦより選ばれ；及び第二工程において、酸が、酢酸、トリフルオロ酢酸又は塩酸であり及びスルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍが、ＲｈＳＯ2Ｎａ、ＲｈＳＯ2Ｋ又はＲｈＳＯ2Ｃｓである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
以下の式（３）の化合物：
【化９】
2008533014.tif 000052
（式中：
Ｒ3は、ヒドロキシ、ＮＨ2、又は式−ＮＨ−Ｒ9の基であり、ここで、Ｒ9は、Ｃ6又はＣ10アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ10又は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10であり、ここで、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｄは、５〜１０個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4は、Ｈ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子での１〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ及びＣ1-6チオアルキルより選ばれ；
及び
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11のアミドであり、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6又はＣ10アリール、Ｃ7-16アラルキル及びＳＯ2Ｒ11Aより選ばれ、ここで、Ｒ11Aは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
又はＡは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである）。
【請求項１１】
Ｄリンカーが、以下の構造（ｉｉ）により表されるようなＡ基に対して配置ｓｙｎにあり：
【化１０】
2008533014.tif 000053
Ｒ3が、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10であり、ここで、各々のケースにおいて、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｄが、６〜８個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4が、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
及びＡが、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである
請求項１０に記載の式（３）の化合物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の式（３）の化合物を製造する方法であって、
【化１１】
2008533014.tif 000054
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ3及びＲ4は、請求項１０において定義したものであり、Ｒは、水素又はＰＧであり、ここで、ＰＧは保護基であり、ｎは０〜２の整数であり、及びＤ1＝Ｄ−（ｎ＋２）である）
（ｉ）Ｒ＝ＰＧ及びＰＧが保護基である場合、式（１）のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化して、式（２）の化合物を得ること及びその後、式（２）の化合物を脱−保護状態に付して、式（３）の化合物を得ること；又はＲ＝Ｈである場合、式（１）のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化して、式（３）の化合物を得ること：及び
（ｉｉ）Ａが、式（３）において保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（３）の化合物を脱−保護状態に付して、式（３）の化合物（式中、Ａは、カルボン酸基である）を得ること
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、２００５年３月８日に出願された米国仮出願第60/659,696号の利益を主張するものである。
発明の背景
１．技術分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染の治療用の薬剤として有用である大環状化合物の改良された製造方法に関する。
２．背景情報
以下の式（Ｉ）の大環状化合物及びそれらの製造方法は、以下より知られる：Tsantrizons et al.,U.S.Patent No.6,608,027B1;Llinas Brunet et al,U.S.Application Publication No.2003/0224977 A1; Llinas Brunet et al,U.S.Application No.2005/0075279 A1; Llinas Brunet et al,U.S. Application Publication No.2005/0080005 A1;Brandenburg et al.,U.S. Application Publication No.2005/0049187 A1;及びSamstag et al,U.S. Application Publication No.2004/0248779 A1:
【０００２】
【化１】
2008533014.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｌ0は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はＮ（Ｒ23）2であり、
ここで、各々のＲ23は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｌ1、Ｌ2は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり（硫黄は、酸化状態にある）；又は
Ｌ0及びＬ1又は
Ｌ0及びＬ2は、共有結合して、それらが結合される２個のＣ−原子と一緒に、４−、５−又は６−員の炭素環を形成し得、ここで、互いに直接結合しない１又は２個（５−又は６−員環のケースにおいて）の−ＣＨ2−基は、各々独立して、−Ｏ−又はＮＲaにより置換され得、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、及びここで、該環は、場合により、Ｃ1-4アルキルでモノ−又は二−置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ2-7アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む５−、６−、又は７−員の飽和又は不飽和複素環であり；
【０００４】
前記シクロアルキル、アリール又はＨｅｔは、Ｒ6で置換され、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ7）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7；又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8であり、ここで、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ＮＨ2、又は式−ＮＨ−Ｒ9の基であり、ここで、Ｒ9は、Ｃ6又はＣ10アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ10又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｄは、５〜１０個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4は、Ｈ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子での１〜３個の置換基であり、該置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ及びＣ1-6チオアルキルより選ばれ；
及び
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11のアミドであり、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6又はＣ10アリール、Ｃ7-16アラルキル及びＳＯ2Ｒ11Aより選ばれ、ここで、Ｒ11Aは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
又はＡは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである）。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）感染の治療用の活性剤であるとして上記の特許文献において開示される。これらの化合物の製造のために開示された方法は、多くの合成工程を含む。本発明により扱われる問題は、最少の工程を用いて及び十分な全収率で、これらの化合物の効率的製造を可能にする実用的及び経済的な方法を提供することである。
発明の概要
合成が、以下の主要な合成置換工程を用いて行われる場合、上記の式（Ｉ）の化合物が、より効率的に製造され得ることを見い出し、その中において、式（３）の大環状化合物は、式ＱＵＩＮのスルホニル−置換化合物と反応され：
【０００６】
【化２】
2008533014.tif 000004
【０００７】
及びＡが、保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（Ｉ）の化合物を、脱−保護状態に付して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａはカルボン酸基である）を得；
及びＡが、得られた式（Ｉ）の化合物においてカルボン酸基である場合、場合により、この化合物を、式Ｒ11AＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドと、適切なカップリング剤、例えば、カルボジイミド試薬、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵの存在下でカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ11Aである）を得る。
この方法において、また、更に、アプローチをより直接的にならしめ、及び立体制御の問題を最小限にするプロリン基のヒドロキシ基で配置のインバージョンはなく、及びキノリン構成要素が、方法の終了時の頃に分子において組み込まれ、従って、高価な中間体の損失を最小限にする。
本発明は、従って、本件明細書に記載されるような合成順序；この方法の特定の個々の工程；及びこの方法において使用される特定の個々の中間体を用いて、式（Ｉ）の化合物を製造する合成方法に関する。
【０００８】
発明の詳細な記載
使用される用語及びコンベンション(Convention)の定義
本件明細書において特に定義されない用語は、開示及び文脈の観点から当該技術分野における当業者によりそれらに与えられるであろう意味を与えられるべきである。本件明細書において使用されるように、しかしながら、それとは反対の記載のない限り、以下の用語は、示される意味を有し及び以下のコンベンションは、順守される。
下に定義される基(group、radical又はmoiety)において、炭素原子の数は、基の前に特定されることが多く、例えば、Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般には、２又はそれより多くの下位群(subgroup)を含む基について、最後の名前がつけられた基は、基の結合ポイントであり、例えば、“チオアルキル”は、式ＨＳ−Ａｌｋ−の一価の基を意味する。下で他に記載のない限り、用語コントロール及び従来の安定した原子価の従来の定義は、すべての式及び基において推測され及び達成される。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ1-6アルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、１〜６個の炭素原子を含有する非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味し及び、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及び１，１−ジメチルエチルを含む。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ3-6シクロアルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、３〜６個の炭素原子を含有するシクロアルキル置換基を意味し及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【０００９】
本件明細書で使用されるような用語“不飽和アルキレン鎖”は、モノ−又はポリ−不飽和直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素の各々の端からの１つの水素原子の除去により誘導される二価アルケニル置換基を意味し及び、例えば、以下のものを含む：
−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ1-6アルコキシ”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、置換基Ｃ1-6アルキル−Ｏ−を意味し、その中において、アルキルは、６個までの炭素原子を含有する上に定義されるようなものである。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ及び１，１−ジメチルエトキシを含む。後者の置換基は、一般には、ｔ−ブトキシとして知られる。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ3-6シクロアルコキシ”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、３〜６個の炭素原子を含有する置換基Ｃ3-6シクロアルキル−Ｏ−を意味する。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ2-7アルコキシ−Ｃ1-6アルキル”は、置換基Ｃ2-7アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルを意味し、その中において、アルキルは、６個までの炭素原子を含有する上で定義されるようなものである。
本件明細書で使用されるような用語“ハロアルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素より選ばれるハロゲンで置換される１又はそれより多くの水素を有する非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。
【００１０】
本件明細書で使用されるような用語“チオアルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせでのいずれかで、置換基としてチオール（ＨＳ）基を含有する非環式、直鎖又は分枝鎖アルキル置換基を意味する。チオアルキル基の例は、チオプロピルであり、例えば、ＨＳ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−は、チオプロピル基の１つの例である。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ6又はＣ10アリール”は、単独で又は別の置換基との組み合わせで、６個の炭素原子を含有する芳香族単環系又は１０個の炭素原子を含有する芳香族二環系のいずれかを意味する。例えば、アリールは、フェニル又はナフチル環系を含む。
本件明細書で使用されるような用語“Ｃ7-16アラルキル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせで、アルキル基を経て結合される上に定義されるようなアリールを意味し、その中において、アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有する上に定義されるようなものである。アラルキルは、例えば、ベンジル、及びブチルフェニルを含む。
本件明細書で使用されるような用語“Ｈｅｔ”は、単独で又は別の置換基との組み合わせで、窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜４個の環ヘテロ原子及び炭素原子を含有する５−、６−、又は７−員の飽和又は不飽和（芳香族を含む）複素環からの水素の除去により誘導される一価置換基を意味する。適切な複素環の例としては、以下のものが挙げられる：テトラヒドロフラン、チオフェン、ジアゼピン、イソオキサゾール、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ピリミジン又は
【００１１】
【化３】
2008533014.tif 000005
用語“Ｈｅｔ”は、また、上で定義したような複素環が他の１つ以上の環（それが複素環又は炭素環であれが）と融合したものを含み、その各々は、飽和であっても不飽和であってもよい。１つのそのような例として、チアゾロ[４，５−ｂ]−ピリジンが挙げられる。用語“Ｈｅｔ” の下、一般にカバーされているが、本件明細書で正確に使用されるような用語“ヘテロアリール” は、不飽和複素環を定義し、それに対し、二重結合が、芳香族系を形成する。ヘテロ芳香族系の例としては、以下のものが挙げられる：キノリン、インドール、ピリジン、
【００１２】
【化４】
2008533014.tif 000006
【００１３】
用語“オキソ”は、置換基として結合する二重−結合された基（＝Ｏ）を意味する。
用語“チオ”は、置換基として結合する二重−結合された基（＝Ｓ）を意味する。
一般には、化学構造又は化合物の、全ての互変異性型及び異性体及び混合物は、個々の幾何学的な異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ又は非−ラセミ混合物であろうとなかろうと、特定の立体化学又は異性が、特には、化合物名又は構造において示されない限り意図される。
本件明細書で使用されるような用語“医薬的に許容可能なエステル”は、単独で又は別の置換基との組み合わせで、式Ｉの化合物のエステルを意味し、その中において、分子のカルボキシル官能基、しかし、好ましくは、カルボキシ末端のいずれかが、アルコキシカルボニル官能基により置換され：
【００１４】
【化５】
2008533014.tif 000007
その中において、エステルのＲ基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）；アルコキシアシル（例えば、アセトキシメチル）；アラルキル（例えば、ベンジル）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）；アリール（例えば、フェニル）（場合によりハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで置換されていてもよい）より選ばれる。他の適切なプロドラッグエステルは、本件明細書に参考文献として組み込まれるDesign of Prodrugs,Bundgaard,H.Ed.Elsevier(1985)において記載される。そのような医薬的に許容可能なエステルは、通常、哺乳類において注入され及び式Ｉの化合物の酸形態に変換される場合、インビボで加水分解される。
上記のエステルに関しては、他に記載のない限り、存在するアルキル基は、有利には、１〜１６個の炭素原子、特には、１〜６個の炭素原子を含有する。そのようなエステルにおいて存在するアリール基は、有利には、フェニル基を含む。
特には、エステルは、Ｃ1-16アルキルエステル、不飽和ベンジルエステル又はベンジルエステル（少なくとも１つのハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、窒素又はトリフルオロメチルで置換されたもの）であってもよい。
本件明細書で使用されるような用語“医薬的に許容可能な塩”は、医薬的に許容可能な塩基から誘導されたものを含む。適切な塩基の例としては、コリン、エタノールアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。Ｎａ+、Ｋ+、及びＣａ++塩は、また、本発明の範囲内であるとされる(また、本件明細書で参考文献として組み込まれるPharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照されたい)。
【００１５】
以下の化学物質は、これらの略語により言及され得る：
略語              化学名
ＡＣＮ            アセトニトリル
Ｂｏｃ            ｔ−ブトキシルカルボニル
ＤＡＢＣＯ        １，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ            １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＨＡ          ジシクロヘキシルアミン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン又はヒューニグ(Hunigs)−塩基
ＤＭＡＰ          ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ        ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−塩化メチルモルホリニウム
ＥＤＣ            １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイニドヒドロコリド(ethylcarbodiinide hydrocholide)
【００１６】
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ヘキサフルオロリン酸テトラメチルウロニウム
ＨＯＡＴ          １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ            イソプロピルアルコール
ＫＤＭＯ          カリウム３，７−ジメチル−３−オクタンオキシド
ＭＣＨ            メチルシクロヘキサン
ＭＩＢＫ          ４−メチル−２−ペンタノン
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＳＥＨ            ナトリウム２−エチルヘキサノエート
ＴＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラフルオロホウ酸テトラメチルウロニウム
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＨＰ            トリスヒドロキシメチルホスフィン
ＴＫＣ            テトラキスヒドロキシメチルホスホニウムクロリド
【００１７】
発明の実施態様
下の合成スキームにおいて、他に記載のない限り、化学式における全ての置換基は、式（Ｉ）と同一の意味を有するべきである。下に記載される合成スキームにおいて使用される反応体は、本件明細書で記載されるように得られ、又は本件明細書で記載されない場合、商業的に入手可能であるそれら自体又は当該技術分野において知られる方法により商業的に入手可能な材料から製造され得るかのいずれかである。ある出発物質は、例えば、国際特許明細書 WO 00/59929、WO 00/09543及びWO 00/09558、米国特許第6,323,180 B1号及び米国特許第6,608,027 B1号において記載される方法により得ることができる。
最適な反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応体に依存して変化し得る。他に記載のない限り、溶剤、温度、圧力、及び他の反応条件は、当該技術分野における当業者により容易に選択されて、特定の反応のための最適な結果を得ることができる。典型的には、反応の進展は、所望なら、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によりモニターすることができ、及び中間体及び製品は、シリカゲルでのクロマトグラフィにより及び／又は再結晶化により精製することができる。
１．一般的な複数工程の合成方法
ある実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的な複数工程の合成方法に関する。特には、この実施態様は、以下の式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関する：
【００１８】
【化６】
2008533014.tif 000008
【００１９】
（式中、Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ｌ0は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ヒドロキシ、又はＮ（Ｒ23）2であり、
ここで、各々のＲ23は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｌ1、Ｌ2は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、−Ｏ−Ｃ1-4アルキル、又は−Ｓ−Ｃ1-4アルキルであり（硫黄は、酸化状態にある）；又は
Ｌ0及びＬ1又は
Ｌ0及びＬ2は、共有結合して、それらが、結合される２個のＣ−原子と一緒に、４−、５−又は６−員の炭素環を形成し得、ここで、互いに直接結合されない１又は２個（５−又は６−員環のケースにおいて）の−ＣＨ2−基は、各々独立して、−Ｏ−又はＮＲaにより置換され得、ここで、Ｒaは、Ｈ又はＣ1-4アルキルであり、及びここで、該環は、場合により、Ｃ1-4アルキルでモノ−又は二−置換されていてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ2-7アルコキシ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はＨｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素及び硫黄より選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５−、６−、又は７−員の飽和又は不飽和複素環であり；
前記シクロアルキル、アリール又はＨｅｔは、Ｒ6で置換され、
【００２０】
ここで、Ｒ6は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ7）2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7；又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8であり、ここで、Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシ、ＮＨ2、又は式−ＮＨ−Ｒ9の基であり、ここで、Ｒ9は、Ｃ6又はＣ10アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ10又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10であり、
ここで、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｄは、５〜１０個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4は、Ｈ、又は前記鎖Ｄのいずれかの炭素原子での１〜３個の置換基であり、該置換基は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオ及びＣ1-6チオアルキルより選ばれ；
及び
Ａは、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ11のアミドであり、ここで、Ｒ11は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ6又はＣ10アリール；Ｃ7-16アラルキル及びＳＯ2Ｒ11Aより選ばれ、ここで、Ｒ11Aは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル又はＣ1-6アルキル−Ｃ3-7シクロアルキルであり；
又はＡは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである）；
【００２１】
該方法は、以下の工程を含む：
（ｉ）Ｒ＝ＰＧ及びＰＧが、保護基である場合、式（１）のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化して、式（２）の化合物を得及び次いで式（２）の化合物を、脱−保護状態に付して、式（３）の化合物を得；又はＲ＝Ｈである場合、式（１）のジエン化合物を適切な触媒の存在下で環化して、式（３）の化合物を得ること：
【００２２】
【化７】
2008533014.tif 000009
【００２３】
（式中、Ａ、Ｄ、Ｒ3及びＲ4は、上の式（Ｉ）で定義したものであり、Ｒは、水素又はＰＧであり、ここで、ＰＧは、保護基であり、ｎは、０〜２の整数であり、及びＤ1＝Ｄ−（ｎ＋２）である）；
（ｉｉ）Ａが、式（３）における保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（３）の化合物を、脱−保護状態に付して、式（３）の化合物を得ること、ここで、Ａは、カルボン酸基であり；及び
（ｉｉｉ）式（３）の化合物を式ＱＵＩＮの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること、ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｄ、Ａ、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2、Ｗ及びＲ2は、上の式（Ｉ）で定義したものであり、及びＲは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はヘテロアリールであり、：
【００２４】
【化８】
2008533014.tif 000010
【００２５】
及びＡが、式（Ｉ）において保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（Ｉ）の化合物を、脱−保護状態に付して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、カルボン酸基である）を得ること；
及びＡが、得られた式（Ｉ）の化合物におけるカルボン酸基である場合、場合により、この化合物を、適切なカップリング剤、例えば、カルボジイミド試薬、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵの存在下で、式Ｒ11AＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドでカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ11Aである）を得ること。
【００２６】
ＩＩ．合成方法の個々の工程
本発明の追加の実施態様は、上記の複数工程の一般的合成方法の個々の工程及びこれらの工程において使用される個々の中間体に関する。本発明のこれらの個々の工程及び中間体は、下で詳細に記載される。下で記載される工程における全置換基は、上の一般的複数工程の方法において定義されるものである。
工程（ｉ）
この工程は、式（１）のジエン化合物を、Ｒ＝保護基である場合、適切な触媒の存在下で環化して、式（２）の化合物を得ること及び次いで式（２）の化合物を、脱−保護状態に付して、式（３）の化合物を得ること；又はＲ＝Ｈである場合、式（１）のジエン化合物を、適切な触媒の存在下で環化して、式（３）の化合物を直接得ることに関する：
【００２７】
【化９】
2008533014.tif 000011
【００２８】
この環化工程のための適切な閉環触媒は、ルテニウムベースの触媒、及び一般に使用されるモリブデン−ベースの（シュロック(Schrock)及び改良されたシュロック触媒）及びタングステン−ベースの触媒を含む。例えば、オレフィンメタセシス反応において使用されるよく知られるルテニウム−ベースの触媒のいずれか、例えば、グラブ(Grubb)触媒（第一及び第二世代）、ホベイダ(Hoveyda)触媒（第一及び第二世代）及びノラン(Nolan)触媒は、選択される特定の触媒に依存して、必要に応じて、閉環を処理するのを可能にする反応条件の適切な調節で使用され得る。
環化工程のための適切なルテニウム触媒としては、例えば、以下のものが挙げられる：式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥの化合物：
【００２９】
【化１０】
2008533014.tif 000012
【００３０】
（式中
Ｘ1及びＸ2は、各々独立して、アニオン性リガンドを表し、
Ｌ1は、ルテニウム原子に結合され及び場合により、フェニル基に結合されていてもよい中性電子供与体リガンドを表し、及び
Ｌ2は、ルテニウム原子に結合される中性電子供与体リガンドを表し；
及びＲ5は、ベンゼン環上の１又はそれより多くの置換基より選ばれ、各々の置換基は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ＨＳ−Ｃ1-6アルキル、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル、ペルフルオロＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、窒素、イミノ、オキソ、チオ又はアリールより選ばれ；及び
ここで、Ｘ2及びＬ2は、場合により一緒に、キレート二座配位子を形成していてもよい）。
より具体的な実施態様において、ルテニウム触媒は、式（Ａ−１）又は（Ａ−２）の化合物である：
【００３１】
【化１１】
2008533014.tif 000013
【００３２】
（式中：
Ｌ1は、式ＰＲ3の三置換ホスフィン基であり、ここで、Ｒは、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれ、
Ｌ2は、式ＰＲ3の三置換ホスフィン基であり、ここで、Ｒは、Ｃ1-6アルキル及びＣ3-8シクロアルキルより選ばれ、
又はＬ2は、式Ａ又はＢの基であり：
【００３３】
【化１２】
2008533014.tif 000014
【００３４】
式中、Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-12アリール又はＣ6-12アリール−Ｃ1-6アルキル基を表し；及び
Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子又はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-12アリール又はＣ6-12アリール−Ｃ1-6アルキル基を表し、各々、場合により、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、ＨＳ−Ｃ1-6アルキル、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル、ペルフルオロＣ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、窒素、イミノ、オキソ、チオ又はアリールより選ばれる１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
Ｘ1及びＸ2は、各々独立して、ハロゲン原子を表し；
Ｒ5は、水素又は窒素を表し；及び
Ｒ6は、Ｃ１−６アルキル基を表す）。
他のより具体的な実施態様においては、ルテニウム触媒は、以下のものより選ばれる：
【００３５】
【化１３】
2008533014.tif 000015
【００３６】
（式中、Ｐｈは、フェニルであり及びＭｅｓは、２，４，６−トリメチルフェニルである）。
メタセシス環化反応工程に有用であるルテニウム−ベースの触媒、例えば、上に記載のものは、知られる合成技術により得ることができる全ての知られる触媒である。例えば、適切なルテニウム−ベースの触媒の例については、以下の文献を参照されたい：
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416; 及び1998, 17, 2758;
j. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674;2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 及び1996, 118,9606
J. Org. Chem. 1998, 63, 9904; 及び1999, 64, 7202;
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685; 1995, 34, 2038; 2000, 39, 3012及び2002, 41, 4038;
米国特許第5,811,515;6,306,987 B1;及び6,608,027 B1号。
本発明の別の具体的な実施態様において、閉環反応は、溶剤において、約２０〜約１２０℃の範囲における温度で行われる。閉環メタセシス反応に適切である溶剤が、使用され得る。適切な溶剤の例として、アルカン、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタン、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はジクロロエタン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、３−メチル−テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメチルエーテル、メチルアルコール、ジオキサン、酢酸エチル及びｔ−ブチルアセテートが挙げられる。
【００３７】
本発明の別の具体的な実施態様において、閉環反応が行われ、その中において、ジエン化合物（１）の触媒に対するモル比は、１０００：１〜１００：１、好ましくは、５００：１〜１１０：１、特には、２５０：１〜１５０：１の範囲である。
本発明の別の具体的な実施態様において、閉環反応は、質量で１：４００〜１：２５、好ましくは、質量で１：２００〜１：５０、特には、質量で１：１５０〜１：７５の範囲のジエン化合物（１）の溶剤に対する比で行われる。
本発明の別の具体的な実施態様において、閉環反応は、２〜６部、好ましくは、３〜５部の範囲における触媒の滴下により行われる。
当該技術分野における当業者は、選択される特定の閉環触媒に適切である適切な条件を選択及び調節することにより環化工程を容易に最適化することができる。例えば、選択される触媒に依存して、環化工程を、高温度で、例えば、９０℃より高く行うのが好ましいが、より低温度が、また、反応混合物への活性剤、例えば、ハロゲン化銅（ＣｕＸ、ここでＸは、ハロゲンである）の添加で可能になり得る。
【００３８】
この工程の特定の実施例において、式（１）の化合物は、脱気有機溶剤（例えば、トルエン又はジクロロメタン）において、約０．０２Ｍより下の濃度に溶解され、次いで、ルテニウム−ベースの触媒、例えば、ホベイダ触媒で、約４０℃〜約１１０℃の温度で、反応の終了まで処理される。ルテニウム金属のいくつか又はすべては、適切な重金属スカベンジャー、例えば、ＴＨＰ又は重金属を取り除くことが知られる他の薬剤での処理により反応混合物から除去され得る。反応混合物は、次いで、水で洗浄され及び有機層を分離し及び洗浄する。得られた有機溶液は、例えば、その後のろ過を伴う活性炭の添加により脱色され得る。
ある実施態様において、式（１）におけるプロリン環酸素原子は、従来の技術を用いて環化工程より前の時に保護基（ここでＲ＝ＰＧである）で保護される。適切な酸素保護基が使用され得、例えば、アセテート、ベンゾエート、パラ−ニトロベンゾエート、ナフトエート(naphthoate)、ハロゲノアセテート、メトキシアセテート、酢酸フェニル、酢酸フェノキシ、ピバロエート(pivaloate)、クロトネート、炭酸メチル、炭酸メトキシメチル、炭酸エチル、炭酸ハロゲノ、パラ−ニトロ炭酸フェニル、トリイソプロピルシリル、トリエチルシリル、ジメチルイソプロピル、ジエチルイソプロピル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、ｔ−ブトキシメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリルなどが挙げられる。環化工程に続いて、化合物（２）における保護基ＰＧは、当該技術分野における当業者により容易に理解されるであろうように、特定の保護基に適切である従来の脱−保護条件を用いて除去されて、化合物（３）を得る。
別の実施態様において、メタセシス環化工程より前に式（１）のジエン化合物の溶液を精製して、環化反応を抑制し得る反応混合物からの不純物を除去するのが所望であり得る。当該技術分野における当業者によく知られる従来の精製手順が、用いられ得る。ある好ましい実施態様において、ジエン化合物の溶液は、環化工程におけるその使用の前にアルミナ、例えば、活性アルミナでの処理により精製される。
【００３９】
工程（ｉｉ）
Ａが、式（３）における保護されたカルボン酸基、例えば、カルボン酸基エステル基である場合、式（３）の化合物は、場合により、脱−保護（加水分解）条件に付されて、次の工程より前に対応する遊離カルボン酸化合物を得ることができる。加水分解は、当該技術分野において知られる従来の加水分解条件を用いて行われ得る。特定の実施態様において、例えば、式（３）のエステル化された化合物は、有機溶剤、例えば、ＴＨＦにおいて溶解され及び適切な加水分解剤、例えば、水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ）又は水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が添加され、次いで水が添加される。得られる溶液は、約３５〜約５０℃の温度で攪拌される。反応の終了時、溶液が冷却され、及び有機層が収集される。適切な溶剤、例えば、エタノールが有機層に添加され及びｐＨが、約ｐＨ５〜約ｐＨ６に調整される。混合物は、次いで、式（３）の化合物が沈殿し始めるとすぐ、約４０〜約５０℃の温度に温められ、その時点で、水が添加され及び溶液が攪拌される。沈殿の終了時、溶液は周囲温度に冷却され及び式（３）の化合物は、ろ過により収集され、洗浄及び乾燥される。
工程（ｉｉｉ）
この工程は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法に関し、以下の工程を含む：
式（３）の化合物を式ＱＵＩＮの化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ること：
【００４０】
【化１４】
2008533014.tif 000016
【００４１】
及びＡが、保護されたカルボン酸基である場合、場合により、式（Ｉ）の化合物を脱−保護条件に付して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、カルボン酸基である）を得ること；
及びＡが、得られた式（Ｉ）の化合物においてカルボン酸基である場合、場合により、この化合物を、適切なカップリング剤、例えば、カルボジイミド試薬、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵの存在下で、式Ｒ11AＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドでカップリングさせて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ11Aである）を得ること。
ＱＵＩＮにおけるスルホニル基上のＲ基としては、例えば、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6又はＣ10アリール又はヘテロアリールが挙げられる。好ましいＲ基は、フェニルである。
式（３）及びＱＵＩＮの化合物の間のカップリング反応は、典型的には、塩基の存在下で適切な溶剤又は溶剤混合物において行われる。この反応についての適切な塩基の例としては、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＣｓ、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、及びＫＤＭＯが挙げられ、ｔ−ＢｕＯＫ及びＫＤＭＯが、好ましい塩基である。この反応についての適切な溶剤の例としては、極性非プロトン性溶剤、例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ又は他の一般的な極性非プロトン性溶剤及びＴＨＦ及び他の中程度の極性エーテル、又はこれらの溶剤の適切な混合物が挙げられる。好ましい溶剤は、ＤＭＳＯである。
好ましい温度は、０〜５０℃（溶剤の凝固点に依存）、及び最も好ましくは、１０〜２５℃であろう。
【００４２】
この工程の更に別の好ましい実施態様において、反応条件の以下のセットが用いられ得る：フラスコが、大員環（３）及びキノリンＱＵＩＮで満たされ、窒素でパージされ（３回）、次いで、ＤＭＳＯが、シリンジを介して添加される。混合物は、再び、窒素でパージされ（３回）、及び温度を、２０℃に調節する。スラリーに対して、次いで、５０％ＫＤＭＯ／ヘプタンを、シリンジを介して、１時間にわたり添加する。得られた混合物は、窒素下で〜２０℃で２時間攪拌される。混合物は、次いで、氷ＨＯＡｃの滴下により急冷され、及び混合物が攪拌される。反応混合物は、次いで、ゆっくり、水に添加されて、沈殿生成物がもたらされる。スラリーは、次いで、攪拌され、ろ過され、及びケーキは、水、次いで、ヘキサンで洗浄され、及び固体が乾燥する。
Ａが、式（Ｉ）において保護されたカルボン酸基、例えば、カルボン酸エステル基である場合、式（Ｉ）の化合物は、場合により、脱−保護（加水分解）条件に付されて、対応する遊離カルボン酸化合物を得ることができる。加水分解は、当該技術分野において知られる従来の加水分解条件を用いて行われ得る。適切な条件は、工程（ｉｉ）について先に記載したものと同一である。また、Ａが、得られる式（Ｉ）の化合物においてカルボン酸基である場合、この化合物は、式Ｒ11AＳＯ2ＮＨ2のスルホンアミドで、適切なカップリング剤、例えば、カルボジイミド試薬、ＴＢＴＵ又はＨＡＴＵの存在下でカップリングされて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ11Aである）を得ることができる。
ＩＩＩ．ペプチドジエン出発材料の製造
上のスキームにおいて用いられるペプチドジエン出発物質（１）は、既知の材料から、下のスキームＩ〜ＩＩＩにおいて概説されるような手順を用いて合成され得る。
【００４３】
【化１５】
2008533014.tif 000017
【００４４】
スキームＩにおけるＰ２−Ｐ１−ＰＧ（式中、ＰＧは、アミノ−保護基である）を得るためのペプチドカップリングは、従来のペプチドカップリング試薬及びプロトコール（当該技術分野において知られるもの）のいずれかを用いて行われ得、及びアミノ−保護基ＰＧは、当該技術分野においてよく知られる適切なアミノ−保護基であり得る。例えば、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,608,027 B1号において開示される中間体及びカップリング技術を参照されたい。式Ｐ２−ＰＧ及びＰ１の化合物の間のペプチドカップリングは、例えば、当該技術分野において知られる種々の条件の下、従来のペプチドカップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＭＴＭＭ、塩化シアヌル（ＣＣ）、塩化トシル（ＴｓＣｌ）、塩化メシル（ＭｓＣｌ）、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣ）、ＨＯＢＴ、又はＨＯＡＴを用いて、非プロトン溶剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯにおいて達成され得る。式Ｐ２−Ｐ１−ＰＧの化合物において窒素保護基を開裂する次の工程は、また、よく知られる技術により、例えば、00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,608,027 B1号において記載されるように達成され得る。特定の実施態様において、この方法は、種々のプロトン性又は極性非プロトン性溶剤、例えば、アルコール、エーテル、ＡＣＮ又はＤＣＭにおいて、有機又は無機酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＴＦＡ、ＡｃＯＨ、ＭｅＳＯ3Ｈを用いる式Ｐ２−Ｐ１−ＰＧの化合物の酸加水分解含む。
出発材料として使用される式Ｐ２−ＰＧの化合物は、商業的に入手可能な、例えば、Ｂｏｃ−４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンであるか、又は従来の技術を用いて既知の材料から製造され得るかのいずれかである。１つの例において、式Ｐ２−ＰＧ（式中、Ｒは、水素であり、及びＰＧは、アミノ−保護基である）の化合物は、４−ヒドロキシプロリンのアミノ−保護により製造され得る：
【００４５】
【化１６】
2008533014.tif 000018
第一の工程において、適切なアミノ−保護基は、従来の手順を用いて４−ヒドロキシプロリン化合物の環窒素原子上に導入される。例えば、化合物は、適切な溶剤において溶解され及び適切なアミノ−保護基を導入する試薬と反応され得る。例えば、及びその範囲に制限されることを意図せず、Ｂｏｃ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）が、所望な保護基である場合、化合物は、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ−メチル−ピロリジンが添加される溶剤混合物、例えば、アセトン／水、ＭＩＢＫ／水又はＴＨＦ／水において無水Ｂｏｃ2Ｏ（又はＢｏｃ−ＯＮ）と反応され、反応は、２０〜６０℃の温度で行われる。
式Ｐ１の化合物は、WO 00/09543、WO 00/09558及び米国特許第6,608,027 B1号より知れられ、及びそれらに記載されるような技術により製造され得る。
【００４６】
【化１７】
2008533014.tif 000019
【００４７】
スキームＩＩにおいてＰ３−Ｐ２−Ｍｅを得るためのペプチドカップリングは、従来のペプチドカップリング試薬及びプロトコール（当該技術分野において知られるもの）のいずれかを用いて行われ得る。適切な試薬及び条件の例は、スキームＩのペプチドカップリング工程に関して上で概説される。
スキームＩＩにおいてＰ３−Ｐ２を得るためのその後の加水分解は、場合により、Ｈ2Ｏと混和性の共−溶剤、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、アルコール、又はＤＭＥ又はこれらの共−溶剤の組み合わせを含有していてもよい水性塩基溶液で行われるであろう。好ましい溶剤混合物は、共−溶剤としての水性塩基含有ＴＨＦであろう。いずれかの水溶性塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3などを使用することができる。好ましい塩基は、ＬｉＯＨであろう。塩基の量は、１〜１００当量で変動し得、１〜１０当量が、好ましい。塩基の濃度は、０．２５〜１２Ｍの範囲であり得、１〜４Ｍが、好ましい。反応温度は、−４０〜１００℃で変動し得、−２０〜５０℃が、好ましい。
Ｐ２−ＭｅでのＰ３のペプチドカップリングについてのワン−ポット配列(one-pot sequence)は、ＣＣ又は塩化アルキル−又はアリール−スルホニル（例えば、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ）を用いて、カップリング条件下で行われて、Ｐ３−Ｐ２Ｍｅを形成し得、次いで、水性塩基溶液の添加による生成物の加水分解がなされて、次いで、結晶化され得るスキームＩＩの化合物Ｐ３−Ｐ２が提供される。このワン−ポット配列において、Ｐ３化合物は、また、立体障害第二級アミン、例えば、そのＤＣＨＡ塩を有するその塩の形態において使用され得る。
出発物質として使用される式Ｐ３の置換酸化合物は、米国特許第6,608,027 B1号より知られ及びそこに記載されるような技術を用いて商業的に入手可能な材料から得られ得る。
【００４８】
【化１８】
2008533014.tif 000020
【００４９】
スキームＩＩＩにおいて化合物（１）を得るためのペプチドカップリングは、従来のペプチドカップリング試薬及びプロトコール（当該技術分野において知られるもの）のいずれかを用いて行われ得る。適切な試薬及び条件の例は、スキームＩのペプチドカップリング工程に関して上で概説される。ＩＢＣは、スキームＩＩＩについての好ましいペプチドカップリング試薬である。
ＩＶ．スルホン化キノリン出発材料の製造
スルホン化キノリン出発材料ＱＵＩＮは、下のスキームＩＶにおいて概説される手順に従って既知の材料から製造することができる：
スキームＩＶ
【００５０】
【化１９】
2008533014.tif 000021
【００５１】
これらのヒドロキシ−置換キノリンＩＩはスルホンキノリンＱＵＩＮに変換され得るが、これは、初めに、それらのハロ−キノリン化合物ＩＩＩ（ここで、Ｘは、ハロゲンである）への変換を、以下のよく知られるハロゲン化手順により、種々のハロゲン化試薬、例えば、一般に使用されるＰＯＸ3及びＰＸ5（ここで、Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）を用いて（その中において、これらの試薬は、いくらかのケースにおいて溶剤として又は極性非プロトン性溶剤、例えば、ＤＭＦ又はアセトニトリルとの組み合わせにおいて使用することができる）行い；及び次いで、スルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍ（その中において、Ｍは、アルカリ金属である）、例えば、ＰｈＳＯ2Ｎａとの反応によりハロゲン化化合物ＩＩＩを、ターゲットスルホンキノリンＱＵＩＮに変換することによる。
あるいはまた、ＩＩは、適切な溶剤において適切な塩基の存在下で、アレーン塩化スルホニル化合物ＲAＳＯ2Ｃｌ（その中において、ＲAは、中性又は電子が豊富なアレーン基である）、例えば、塩化ベンゼンスルホニル又は塩化トシルとの反応により、初めに、中間体スルホネートを生成することによるワン−ポット手順においてスルホンキノリンに変換され得る。この工程のための適切な塩基としては、第３級アミン塩基、例えば、Ｎ−メチルピロリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、及び適切な溶剤としては、非プロトン性溶剤、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン及びＤＭＦ、好ましくは、アセトニトリルが挙げられる。得られる種は、次いで、現場で、酸性条件下で（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸など、好ましくは、酢酸の存在下で）、スルフィネート塩ＲＳＯ2Ｍ（その中において、Ｍは、アルカリ金属である）、例えば、ＰｈＳＯ2Ｎａ、ＰｈＳＯ2Ｋ又はＰｈＳＯ2Ｃｓと、適切な反応温度で、例えば、０〜１００℃、好ましくは、２５〜５０℃の範囲において反応される。スルホンキノリン生成物は、当該技術分野における当業者によく知られる従来の技術を用いて、反応混合物から単離され得る。ある実施態様において、スルホンキノリンは、溶液を室温に冷却し及び水を添加することにより結晶化され得る。結晶化された生成物は、次いで、従来の方法を用いて、ろ過され、リンスされ及び洗浄され得る。
式（ＩＩ）のヒドロキシル−置換キノリン化合物は、例えば、WO 00/59929、WO 00/09543及びWO 00/09558、米国特許第6,323,180 B1号、米国特許第6,608,027 B1号及び米国特許出願公報第2005/0020503 A1号に記載される技術を用いて商業的に入手可能な材料から合成され得る。
式（ＩＩ）のあるヒドロキシル−置換キノリン化合物の製造及び式（ＩＩＩ）の化合物へのそれらのハロゲン化のための代替手順は、下のスキームＶ（その中において、化合物７は、化合物(ＩＩ)の例であり及び化合物８は、化合物（ＩＩＩ）の例である）に記載される：
【００５２】
【化２０】
2008533014.tif 000022
【００５３】
（その中において、各々のＡｌｋは、独立して、Ｃ1-6アルキル基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、Ｚは、ｔ−ブチル又はｔ−ブチル−オキシであり、及びＲ6及びＨｅｔは、式Ｉで定義されるものである。
第一工程において、式１の化合物は、塩基及び臭素化剤で処理して、化合物２を得る。この工程のための一般要件は、所望なジアニンを形成するのに十分な長さの塩基の使用である。これは、カチオン−溶媒溶剤(solvating solvent)、例えば、ＤＭＳＯなどにおける、アルキルリチウム、金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペリジド、金属ヘキサメチルジシルアジド、例えば、ＫＨＭＤＳ、オルガノジンケート(organozincate)、金属アルコキシドであってもよい。好ましい塩基は、ｎ−ブチルリチウム及びＬＤＡであろう。ジアニオン形成を妨げない有機溶剤、例えば、ＴＨＦ、アルキル−ＴＨＦ、ジオキサン、アルカン、シクロアルカン、ジアルキルエーテル、例えば、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテル、ジブチルエーテルなどを使用することができる。好ましい溶剤は、ＴＨＦ、アルキル−ＴＨＦ及びアルカンであろう。ジアニオン形成のための温度は、−１００〜２５℃であり得、好ましい範囲は、−３０〜２５℃である。臭素化試薬は、不安定な臭素原子、例えば、Ｂｒ2を含有する化合物、ＮＢＳ、ブロモヒダントイン(bromohydantoin)、Ｎ−ブロモフタルイミド、ブロモハロアルカン、例えば、１，２−ジブロモテトラクロロエタン及びペルフルオロアルキルブロミドなどであってもよい。好ましい臭素化試薬は、ブロモハロアルカンであろう。ジアニオンが、適切な溶剤において生成されるとすぐに、臭素化試薬は、ニート又は溶液において添加され得、又はあるいはまた、ジアニオンは、臭素化試薬にニート又は溶液においてのいずれかで添加され得る。好ましいモードは、ジアニオンをゆっくりと、溶液における臭素化試薬に添加することであろう。臭素化のための温度は、−１００〜２５℃であり得、好ましい範囲は、−３０〜２５℃である。
【００５４】
次の工程において、化合物２は、水性酸混合物での処理により加水分解されて、３が得られる。水性酸混合物、例えば、[トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、例えば、トリクロロ酢酸、スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、強酸樹脂、例えば、ＤＯＷＥＸ  ５０]などと水を使用することができる。好ましい酸は、２〜１２Ｍ濃度、好ましくは、少なくとも６Ｍにおける塩酸及び硫酸であろう。水と混和される共溶剤、例えば、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、又はエーテル、例えば、ＤＭＥ、ジグライムなどが、また、使用されてもよい。加水分解は、０〜２００℃で行われ得、好ましい温度は、０〜１００℃である。
次の工程において、化合物３は、アルキル化ニトリル（Ａｌｋ−ＣＮ）及びルイス酸で処理して、化合物４を得る。３の４への転化のために、ルイス酸をそれだけで又は組み合わせで、例えば、ＡｌＣｌ3、ＢＣｌ3、ＧａＣｌ3、ＦｅＣｌ3、及びそれらの混合物などが使用され得る。好ましい方法は、ＢＣｌ3をＡｌＣｌ3と共に使用することであろう。容易に、アシル化されないであろう溶剤、例えば、ハロカーボン、ハロベンゼン、アルキルベンゼン、例えば、トルエン、及びアルキルニトリル、例えば、アセトニトリルを使用することができ、好ましい溶剤は、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン及びトルエンである。反応温度は、０〜１５０℃、好ましくは、２５〜７５℃であり得る。
次の工程において、化合物４は、化合物５でアシル化して、化合物６を得る。４の６への転化のために、アシル化は、初めに、カルボン酸５を活性形態、例えば、酸塩化物に転換すること又は標準ペプチドカップリングプロトコールを用いることのいずれかにより達成され得る。好ましい方法は、塩化オキサリル又は塩化チオニルを用いて化合物５の酸塩化物を作り出すことであろう。この活性化された種は、次いで、有機溶剤において又は水において、添加塩基を伴うか又は伴わず、アニリン４と結合されるであろう。好ましい溶剤は、ＮＭＰ及びＴＨＦであり及び好ましい塩基（使用される場合）は、トリエチルアミンである。反応温度は、−３０〜１５０℃、好ましくは、−２０〜５０℃であり得る。
【００５５】
次の工程において、化合物６は、塩基の存在下で環化して、化合物７を得る。化合物６は、単離及び精製され得、又はあるいはまた、有機溶剤、例えば、ＮＭＰにおけるクルード(crude)６は、環化条件に簡素に付されて、直接キノリン７を供給し得る（ワン−ポット方法において２つの工程を行う）。スキームＩにおける６の７への転化のために、エノラートを形成するのが可能である塩基、例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ＫＤＭＯ、ＬＤＡなどが、使用され得、ｔ−ＢｕＯＫ及びＫＤＭＯが、好ましい。エノラートと反応しない有機溶剤、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＥなどが、使用され得、ＮＭＰ、ＤＭＥ及びＤＭＳＯが、好ましい。環化は、２５〜１５０℃の温度で行われ得、５０〜１００℃が好ましい。
最終工程において、ヒドロキソキノリン化合物７を、ハロゲン化剤で処理して、化合物８を得る。スキームＩにおける７の８への転化のために、多くのハロゲン化試薬、例えば、塩化メタンスルホニル、ＳＯＣｌ2、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＰＯＢｒ3、ＨＦなどが、使用され得、ＰＯＣｌ3及びＳＯＣｌ2が、好ましい。ハロゲン化は、ハロゲン化試薬においてニートで、又はハロゲン化試薬と反応しない有機溶剤、例えば、ＤＭＥ、ジグライム、ＴＨＦ、ハロカーボンなど（ＤＭＥ及びＴＨＦが、好ましい）において行われ得る。反応温度は、２０〜１５０℃であり得、２５〜１００℃が、好ましい。
Ｖ．式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様
本発明の方法により製造され得る式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様は、下に記載される実施態様を含む。
好ましい実施態様は、上で記載されるような式（Ｉ）の化合物を含み、その中において、右側のシクロプロピル基は、２つの異なるジアステレオ異性体より選ばれ、ここで、シクロプロピルの１−炭素中心は、典型的な構造（ｉ）及び（ｉｉ）により表されるようなＲ配置を有する：
【００５６】
【化２１】
2008533014.tif 000023
式（Ｉ）の化合物のある具体的な実施態様において、Ｄリンカーは、上の構造（ｉｉ）により表されるようにＡ基に対する配置ｓｙｎにあり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｌ0は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ3Ｈ7及び−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれる。
Ｌ1及びＬ2は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、フェニル又は以下の式より選ばれるＨｅｔであり：
【００５７】
【化２２】
2008533014.tif 000024
【００５８】
ここで、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ6は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8であり、ここで、Ｒ8はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ10、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ10であり、ここで、各々のケースにおいて、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；及び
Ｄは、６〜８個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ4は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり；
及びＡは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである。
式（Ｉ）の化合物の別の具体的な実施態様において、Ｄリンカーは、上の構造（ｉｉ）により表されるようにＡ基に対する配置ｓｙｎにあり；
Ｗは、Ｎであり；
Ｌ0は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）2より選ばれ；
Ｌ1及びＬ2の一方は、−ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり及びＬ1及びＬ2の他方は、Ｈであり、又はＬ1及びＬ2の双方は、Ｈであり；
Ｒ2は、
【００５９】
【化２３】
2008533014.tif 000025
（式中、Ｒ6は、ＮＨ−Ｒ7又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルである）であり；
Ｒ3は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ10であり、ここで、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ又はＣ1-6アルキルであり
Ｄは、１つの二重結合を有する、７個の原子の不飽和アルキレン鎖であり；及び
Ａは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである。
別の具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下の式（Ｉ’）を有し：
【００６０】
【化２４】
2008533014.tif 000026
Ｌ0は、−ＯＣＨ3であり；
Ｌ1は、−ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒであり及びＬ2は、Ｈであり、又はＬ1及びＬ2の双方は、Ｈであり；
Ｒ6は、ＮＨ−Ｒ7又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
Ｒ10は、ブチル、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
Ａは、カルボン酸又はそれらの医薬的に許容可能な塩又はエステルである。
以下の表に、式（Ｉ）の化合物の典型的な化合物を挙げる。下の式の化合物：
【００６１】
【化２５】
2008533014.tif 000027
（式中、Ｌ0、Ｌ1、Ｌ2及びＲ2は、下に定義されるようなものである）：
【化２６】
2008533014.tif 000028
【００６２】
【化２７】
2008533014.tif 000029
【００６３】
以下の表に、式（Ｉ）の化合物の典型的な追加の化合物を挙げる。下の式の化合物：
【化２８】
2008533014.tif 000030
（式中、位置１４からシクロプロピル基への結合は、ＣＯＯＨに対するｓｙｎであり、前記１３、１４の二重結合は、シスであり、Ｒ13、Ｒ4及びＲ2は、以下のように定義される）：
【００６４】
【化２９】
2008533014.tif 000031
【００６５】
【化３０】
2008533014.tif 000032
【００６６】
【化３１】
2008533014.tif 000033
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の典型である追加の特定の化合物は、米国特許第6,608,027 B1号において見出すことができる。
ＶＩ．式ＱＵＩＮの化合物の好ましい実施態様
本発明の方法において使用され得る式ＱＵＩＮの化合物の好ましい実施態様は、下に記載される実施態様、即ち、上に記載される式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様に対応するものを含む。
式ＱＵＩＮの化合物のある実施態様において：
ＷはＮであり；
Ｌ0は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7、−ＯＣＨ（ＣＨ3）2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2Ｈ5、−ＮＨＣ3Ｈ7、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ3Ｈ7及び−Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれる。
Ｌ1及びＬ2は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5、−Ｃ3Ｈ7、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−ＯＣ3Ｈ7及び−ＯＣＨ（ＣＨ3）2より選ばれ、
Ｒ2は、Ｃ1-6チオアルキル、Ｃ1-6アルコキシ又は以下の式より選択されるＨｅｔである：
【００６８】
【化３２】
2008533014.tif 000034
【００６９】
ここで、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ＮＨ−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ7であり、ここで、各々のＲ7は、独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロアルキルであり；
又はＲ6は、Ｒ8がＣ1-6アルキルであるＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ8であり；
及びＲは、Ｃ6又はＣ10アリール基である。
式ＱＵＩＮの化合物の別の具体的な実施態様において：
Ｗは、Ｎであり；
Ｌ0は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）2より選ばれ；
Ｌ1及びＬ2の一方は、−ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり及びＬ1及びＬ2の他方は、Ｈであり、又はＬ1及びＬ2の双方は、Ｈであり；
Ｒ2は、
【００７０】
【化３３】
2008533014.tif 000035
であり、
ここで、Ｒ6は、ＮＨ−Ｒ7又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は、独立して、Ｃ1-6アルキル、又はＣ3-6シクロアルキルであり；
及びＲは、Ｃ6又はＣ10アリール基である。
別の具体的な実施態様において、式ＱＵＩＮの化合物は、下の式を有する：
【００７１】
【化３４】
2008533014.tif 000036
Ｌ0は、−ＯＣＨ3であり；
Ｌ1は、−ＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ又はＢｒであり及びＬ2は、Ｈであり、又はＬ1及びＬ2の双方は、Ｈであり；
Ｒ6は、ＮＨ−Ｒ7又はＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は、独立して、Ｃ1-6又はＣ3-6シクロアルキル；
及びＲは、Ｃ6又はＣ10アリール基である。
以下の表に、式ＱＵＩＮの化合物の典型的な化合物を挙げる。下の式の化合物：
【００７２】
【化３５】
2008533014.tif 000037
（式中、Ｐｈは、フェニルであり及びＬ0、Ｌ1、Ｌ2及びＲ2は、下で定義されるようなものである）：
【００７３】
【化３６】
2008533014.tif 000038
【００７４】
【化３７】
2008533014.tif 000039
【００７５】
以下の表に、式ＱＵＩＮの化合物の典型的な追加化合物を挙げる。下の式の化合物：
【化３８】
2008533014.tif 000040
(式中、Ｐｈは、フェニルであり及びＲ2は、以下のように定義されるようなものである)：
【００７６】
【化３９】
2008533014.tif 000041
【００７７】
【化４０】
2008533014.tif 000042
【００７８】
【化４１】
2008533014.tif 000043
【国際調査報告】
2008533014.tif 000055
2008533014.tif 000056
2008533014.tif 000057
2008533014.tif 000058
2008533014.tif 000059