(57)【要約】  本発明は、ベンゾフラン誘導体を調製するための方法に関する。いくつかの態様において、これらの化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、本明細書に定められている通りである）を有する。2008517929.tif 000078          Ｉ
2008517929.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｅ：
【化１】
2008517929.tif 000051
Ｅ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化２】
2008517929.tif 000052
Ｄ
（式中、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ８は、水素、または好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を環化して、式Ｅの化合物を形成する工程とを含む方法。
【請求項２】
環化工程は、ミツノブ反応条件を用いて達成される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｅの化合物を、式Ｆ：
【化３】
2008517929.tif 000053
Ｆ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）
の化合物に変換する工程をさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｅの化合物を式Ｆの化合物に変換する工程は、
（ａ）式Ｅの化合物をホルミル化して、ホルミル基を与える工程と、
（ｂ）バイヤービリガー条件によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する工程と、
（ｃ）得られたヒドロキシル基をトリフレート化する工程とを含む請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｄの化合物は、式Ｃ’：
【化４】
2008517929.tif 000054
Ｃ’
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ８は、水素または好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を与え、Ｒ６保護基を式Ｃ’の化合物から除去して、式Ｄの化合物を生成することによって調製される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式Ｆの化合物を、式Ｉ：
【化５】
2008517929.tif 000055
Ｉ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に変換する工程をさらに含む請求項３に記載の方法。
【請求項７】
式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への変換は、
（ａ）Ｒ８ヒドロキシル保護基を式Ｄの化合物から除去して、式Ｄ−１：
【化６】
2008517929.tif 000056
Ｄ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｄ−１の化合物を環化して、式Ｅ：
【化７】
2008517929.tif 000057
Ｅ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を生成する工程とを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
式Ｆの化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：
【化８】
2008517929.tif 000058
Ｇ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアミンまたは保護アミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する工程とを含む請求項６に記載の方法。
【請求項９】
工程（ａ）は、スズキ反応により達成される請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｆの化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：
【化９】
2008517929.tif 000059
Ｇ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアルカリ金属アジ化物と反応させて、式Ｇ−１：
【化１０】
2008517929.tif 000060
Ｇ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択される）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｇ−１の化合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ４はＮＨ２である）の化合物を生成する工程とを含む請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｄの化合物を与える工程は、
（ａ）式Ａ：
【化１１】
2008517929.tif 000061
Ａ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲンである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を式Ｂ：
【化１２】
2008517929.tif 000062
Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物で処理して、式Ｃ：
【化１３】
2008517929.tif 000063
Ｃ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ７は、酸易動性ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物をハロゲン化水素と反応させて、式Ｄの化合物を生成する工程とを含む請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式Ａの化合物の式Ｄの化合物への変換は、
（ａ）式Ａの化合物を、式Ｂ：
【化１４】
2008517929.tif 000064
Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ化合物で処理して、式Ｃ−１：
【化１５】
2008517929.tif 000065
Ｃ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）化合物Ｃ−１を式Ｄの化合物に変換する工程とを含む請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物Ａの化合物Ｃ−１への変換は、金属−ハロゲン交換反応を実施し、続いて有機銅塩を形成する工程を含む請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
金属−ハロゲン交換反応は、ｎ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムの少なくとも一方を利用する請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ２またはＣｕＣＮを利用して形成される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化１６】
2008517929.tif 000066
Ｉ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化１７】
2008517929.tif 000067
Ｄ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ８は、水素または塩基易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの化合物を、式Ｆ−１：
【化１８】
2008517929.tif 000068
Ｆ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｆ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む方法。
【請求項１７】
式Ｄの化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）塩基との反応により式Ｄの化合物を環化して、式Ｅ−１：
【化１９】
2008517929.tif 000069
Ｅ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよい）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｅ−１の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換して、式Ｅ−２：
【化２０】
2008517929.tif 000070
Ｅ−２
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物を与える工程と、
（ｃ）式Ｅ−２の化合物を式Ｆ−１の化合物に変換する工程とを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｅ−２の化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）式Ｅ−２の化合物をホルミル化して、ホルミル基を与え、バイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換し、三級アミンの存在下で、得られたヒドロキシル基を無水トリフルオロメタンスルホン酸でトリフレート化して、式Ｆ−１（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を形成する工程、または
（ｂ）式Ｅ−２の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｆ−１（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を形成する工程を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｆ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆ−１の化合物を、式Ｇ−１：
【化２１】
2008517929.tif 000071
Ｇ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で置換されていてもよく、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｆ−１の化合物の式Ｇ−１の化合物への変換は、スズキ反応を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｇ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、式Ｇ−１の化合物をアミンまたはアルカリ金属アジ化物に接触させ、続いて還元する工程を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｄ−１：
【化２２】
2008517929.tif 000072
Ｄ−１
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化２３】
2008517929.tif 000073
Ａ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｘ１は、ハロゲンである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｃ：
【化２４】
2008517929.tif 000074
Ｃ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ７は、ヒドロキシル保護基であり、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシル保護基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物を臭化水素と反応させて、式Ｃ’：
【化２５】
2008517929.tif 000075
Ｃ’
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基であり、
Ｒ８は、水素または好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｃ’のＲ６基がヒドロキシル保護基である場合は、保護基を除去して、式Ｄ（式中、ＹはＢｒである）の化合物を生成する工程をさらに含む工程とを含む方法。
【請求項２３】
式Ｅ、ＦまたはＧを有する化合物。
【化２６】
2008517929.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、請求項１に定められている通りであり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートであり、Ｒ３は、請求項６に定められている通りである）
【請求項２４】
式Ｉ：
【化２７】
2008517929.tif 000077
Ｉ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１６に定められている通りである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
請求項２３に定められている式Ｇを有する化合物を、式ＨＲ４を有する化合物、またはその塩と反応させる工程と、望まれる場合は、得られた生成物を処理して、Ｒ４としての保護アミノ基をアミノ基に変換する工程、またはＲ４がＮ３である、得られた生成物を還元して、アミノ基を形成する工程とを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロベンゾフラン誘導体の不斉合成のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神分裂症は、約５００万人に影響を与えている。精神分裂症に対する最も普及している治療は、現行では、ドーパミン（Ｄ２）およびセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体アンタゴニズムを組み合わせた「異型」抗精神病薬である。典型的な抗精神病薬と比較して異型抗精神病薬の効能および副作用傾向が改善されていることが報告されているにもかかわらず、これらの化合物は、精神分裂症のすべての症状を十分に治療することはなく、体重増加のような厄介な副作用を伴う（Allison, D．B.らの論文、Am．J．Psychiatry、156: 1686-1696、1999；Masand, P．S.、Exp．Opin．Pharmacother．I: 377-389、2000；Whitaker, R.、Spectrum Life Sciences．Decision Resources．2: 1-9、2000）。
【０００３】
異型抗精神病薬は、また、高い親和性で５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニストとして機能する。体重増加は、クロザピンおよびオランザピン等の異型抗精神病薬に対応づけられる厄介な副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用は、体重増加の原因であることが示唆された。逆に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激は、食物摂取量および体重の低下をもたらすことが知られている（Walshらの論文、Psychopharmacology 124: 57-73、1996；Cowen, P.J.らの論文、Human Psychopharmacology 10: 385-391、1995；Rosenzweig-Lipson、S.らの論文、ASPET abstract、2000）。
【０００４】
精神分裂症の治療薬としての５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニズムまたは部分的アゴニズムの役割がいくつかの証拠によって裏づけられている。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストは、ドーパミンのシナプスレベルを増加させ、パーキンソン病の動物モデルにおいて効果的でありうることが調査によって示唆されている（Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 37: 265-272、1998；Fox, S．H.らの論文、Experimental Neurology 151: 35-49、1998）。精神分裂症の陽性症状は、ドーパミンのレベル増加に対応づけられるため、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分的アゴニスト等の５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの作用に対向する作用を有する化合物は、シナプスドーパミンのレベルを低下させることになる。５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、クロザピン等の薬物の重要な抗精神病効果を媒介すると考えられる脳領域である前前頭皮質および側座核におけるドーパミンのレベルを低下させることが最近の調査で証明された（Millan, M．J.らの論文、Neuropharmacology 37：953-955、1998；Di Matteo, V.らの論文、Neuropharmacology 38：1195-1205、1999；Di Giovanni, Gらの論文、Synapse 35: 53-61、2000）。しかし、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、錐体外路副作用に最も密接に対応づけられる脳領域である線条体におけるドーパミンレベルを低下させない。加えて、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは、腹側被蓋野（ＶＴＡ）における燃焼を低減するが、黒質における燃焼を低減しないことが最近の調査で証明されている。黒質線条体経路と比較して中脳辺縁系における５−ＨＴ２Ｃアゴニストの効果が異なることは、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが、辺縁系選択性を有し、典型的な抗精神病薬に対応づけられる錐体外路副作用をもたらしにくいことを示唆するものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特定のジヒドロベンゾフランは、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して親和性を有すると考えられる。好ましくは、当該ジヒドロベンゾフランは、５−ＨＴ２Ｃ受容体においてアゴニストまたは部分的アゴニストとして作用し、例えば上述した様々な医薬用途に有用であると考えられる。本発明は、ジヒドロベンゾフランを合成するための立体選択的方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書に記載されているように、本発明は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分的アゴニストとしての活性を有する化合物を調製するための方法を提供する。これらの化合物は、精神分裂症、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想的障害、物質誘発精神病、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発精神病、アルツハイマー痴呆に対応づけられる精神病、パーキンソン病に対応づけられる精神病、レービー体病に対応づけられる精神病、痴呆、記憶喪失、アルツハイマー病に対応づけられる知的障害、双極性障害、憂鬱性障害、気分的発作、不安症、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、偏頭痛、性的機能障害、胃腸障害、肥満、または外傷、卒中または脊髄損傷に対応づけられる中枢神経系不全を含む障害を治療するのに有用である。当該化合物は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【化１】
2008517929.tif 000003
ＩＩ
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ａｒ、ｑおよびｙの各々は、本明細書に定められている通りである。）
【０００７】
本発明は、当該化合物を調製するのに有用な合成中間体をも提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の方法および中間体は、例えば、２００５年４月２２日に出願され、それぞれがすべての目的に対して全面的に参照により本明細書に組み込まれている、２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号および２００３年１０月２４日に出願された米国仮出願第６０／５１４，４５４号の有益性を主張する、出願番号１１／１１３，１７０を有する、Jonathan Grossらの名前で出願された「ジヒドロベンゾフラニルアルカンアミン誘導体およびその使用方法（Dihydrobenzofuranyl Alkanamine Derivatives and Methods for Using Same）」という題名の米国特許出願に記載されている化合物を調製するのに有用である。２００４年１０月２１日に出願された米国出願第１０／９７０，０１４号は、米国第２００５／０１４３４５２Ａ１号として公開されている。それには、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理した後に、アジ化物を還元し、または適切に置換されたアミンで直接処理することによってトシレート（７）のアミン（１）への変換を達成して、式１の化合物を与えることが可能であることが教示されている。また、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にてシアン化ナトリウムで化合物（７）を処理し、その後、ニトリルを還元することによって、より長いアルキル鎖（例えば２−アミノエチル）を調製することができる。
【化２】
2008517929.tif 000004
特定の実施形態において、本化合物は、一般には、以下に記載されるスキームＩに従って調製される。
【化３】
2008517929.tif 000005
【０００９】
上記スキームＩにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ、ＸおよびＸ１の各々は、以下に定められる通りであり、本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。
【００１０】
工程Ｓ−１において、金属−ハロゲン交換反応に続いて有機銅塩を形成することにより、式Ａの化合物を式Ｃ（式中、Ｒ８は水素である）の化合物に変換する。最初に、式Ａの化合物を好適なグリニャール試薬またはアルキルリチウムで処理し、次いで式Ｂのキラル非ラセミエポキシドで処理する。
【化４】
2008517929.tif 000006
Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である。）他の実施形態において、前記試薬は、式ＲＭｇＸ２（式中、Ｘ２は水素であり、Ｒはアルキル基である）で表される。いくつかの実施形態において、有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ２またはＣｕＣＮを利用して形成される。他の実施形態において、キラル非ラセミグリシジルエーテルは、グリシジルベンジルエーテルである。式Ｃ（式中、Ｒ８は水素である）の化合物を、Ｒ８が水素保護基になるように保護できることを当業者なら認識するであろう。
【００１１】
工程Ｓ−２において、好適な脱保護条件によって、式Ｃのヒドロキシル保護基Ｒ６を除去する。ヒドロキシル保護基を除去するための脱保護条件は、当業者に知られており、T.W．GreeneおよびP．G．M．Wutsの論文、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（1991年）に詳述されている基を含む。ヒドロキシル保護基を除去するための広範な技術および試薬が利用可能である。当該技術および試薬は、当業者に知られている。例えば、塩基加水分解、酸加水分解または水素化によってヒドロキシル保護基を除去することが可能である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシル保護基の除去は、酸加水分解によって達成される。いくつかの実施形態において、酸加水分解は、ＢＢｒ３、またはＢＢｒ３とＢＣｌ３の混合物の存在下で実施される。他の実施形態において、保護基の除去は、塩基条件下で達成される。
【００１２】
特定の実施形態において、Ｒ６保護基は、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ条件下で除去され、Ｒ８保護基およびＹ基をそれぞれアセチルおよびブロモとして式Ｄの化合物に組み込むことができることを当業者なら認識するであろう。
【００１３】
工程Ｓ−３に描かれている式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への環化は、様々な条件によって達成される。例えば、Ｒ８が塩基易動性ヒドロキシル保護基である場合は、式Ｄの化合物を処理することで、Ｒ８基の脱保護と環化の両方を実行することが可能である。あるいは、Ｒ８保護基を、該基の除去に好適な条件によって環化の前に除去することができる。当該条件としては、Greeneの論文に記載されているような還元および酸処理等が挙げられる。Ｒ８保護基を、ジオール化合物が形成されるように環化の前に除去すると、式Ｅの化合物を与える該化合物の環化を脱水によって達成できる。当該脱水反応は、当業者に知られており、ミツノブ反応を含む。
【００１４】
本明細書に定められているように、式ＦのＸ基は、ハロゲンまたはトリフレートである。式Ｅの化合物の式Ｆ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物への変換は、ハロゲン化反応によって達成される。式Ｅの化合物から式Ｆの化合物を調製するのに様々なハロゲン化剤が好適であることを当業者なら認識するであろう。特定の実施形態において、Ｘは、ブロモであり、工程Ｓ−４で使用されるハロゲン化剤は、臭素である。他の実施形態において、Ｘは、ブロモであり、工程Ｓ−４で使用されるハロゲン化剤は、Ｎ−Ｂｒ基を含有する化合物（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド）である。他の臭化剤は、当業者に知られている。
【００１５】
式Ｆ（式中、Ｘ基はトリフレートである）の化合物を調製するために、最初に式Ｅの化合物をホルミル化し、次いでバイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する。次いで、得られたヒドロキシル基を通常の方法によってトリフレート基に変換する。
【００１６】
工程Ｓ−５において、スズキカップリング反応により、式ＦのＸ基をＲ３のアリールまたはヘテロアリール環に結合させる。工程Ｓ−５のスズキ反応のための触媒および反応条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Miyaura, N.；Suzuki, A.の論文、Chem．Rev．1995、95、2457を参照されたい。特定の実施形態において、工程Ｓ−５のスズキカップリングは、パラジウム含有化合物の存在下で実施される。他の実施形態において、パラジウム含有化合物は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４である。
【００１７】
本明細書に定められているように、式Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのＹ基は、好適な脱離基である。工程Ｓ−６において、式ＧのＹ基を好適に保護されたアミノ基に代えて、式Ｉ（式中、Ｒ４は、保護アミノ基または式ＨＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）のアミノ基である）の化合物を形成する。あるいは、式Ｆの化合物をアルカリ金属アジ化物で処理して、式Ｇ（式中、Ｒ４はＮ３である）の化合物を生成する。
【００１８】
特に指定のない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１９】
本明細書に用いられている「アルキル」という用語は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシル等の直鎖および分枝の基を含むが、それらに限定されない。
【００２０】
本明細書に用いられている「アルケニル」という用語は、２から８個の炭素原子を有し、１から３の二重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、プロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、または３，３−ジメチルブト−１−エニルが挙げられる。「低級アルケニル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基を意味する。
【００２１】
本明細書に用いられている「脂環式」という用語は、３から１０個の炭素原子、より好ましくは５から７個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環または二環を意味する。特定の実施形態において、環状脂環式基は架橋されている。本明細書に用いられている「架橋された」という用語は、シクロアルキル環の２つの非隣接炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素結合を含む脂環式基を意味する。本明細書に用いられている「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合、特定の実施形態では二重結合を１つだけ含む非芳香族脂環式基を意味する。特定の実施形態において、脂環式基は飽和されている。脂環式基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書に用いられている「アルキル脂環式」という用語は、脂環式が上述のように定められ、ｒが１から６、好ましくは１から４、より好ましくは１から３である−（ＣＨ２）ｒ脂環式基を意味する。
【００２３】
本明細書に用いられている「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３から１０員の単環または二環を意味する。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２のへテロ原子を有する５から７員環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、飽和されていても部分不飽和であってもよく、単環でも（架橋されたような）二環でもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキルは単環である。ヘテロシクロアルキル基は、以降に記載されるように、無置換であってもよいし、置換されていてもよい。
【００２４】
単独、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きい部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、全部で６から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の各環は３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と区別なく用いられてもよい。本明細書に用いられている「アリールオキシ」という用語は、Ａｒが６〜１０員のアリール基である−ＯＡｒ基を意味する。本明細書に用いられている「アラルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｒＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「アリールオキシアルキル」という用語は、式−（ＣＨ２）ｒＯＡｒ（式中、ｒは１〜６である）の基を意味する。
【００２５】
単独、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなより大きい部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、全部で５から１４の環員を有し、系内の少なくとも１つの環は芳香族であり、系内の少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１個または複数個のヘテロ原子を含み、系内の各環は、３から７の環員を含む単環、二環および三環系を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「複素環式芳香族」という用語と区別なく用いられてもよい。特定の実施形態において、当該ヘテロアリール環系としては、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、イソインドリルおよびアクリジニルが挙げられるが、それらはほんの一例である。いずれのアリール、ヘテロアリール、脂環式またはヘテロシクロアルキルもハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、または炭素数１〜６のパーフルオロアルコキシから独立に選択される１から５個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２６】
いずれのアリール、ヘテロアリール、脂環式または複素脂環式基もハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＯ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル）から独立に選択される１から５個の置換基で所望により置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書に用いられている「ヘテロアラルキル」という用語は、式−（ＣＨ２）ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。本明細書に用いられている「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、式−Ｏ（ＣＨ２）ｒＨｅｔ（式中、Ｈｅｔは、以上に定められたヘテロアリール基であり、ｒは１〜６である）の基を意味する。
【００２８】
本明細書に用いられている「パーフルオロアルキル」という用語は、すべての水素原子がフッ素で置換されている本明細書に定められているアルキル基を意味する。
【００２９】
本明細書に用いられている「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている本明細書に定められているＣ１〜Ｃ４アルキル基を意味する。
【００３０】
本明細書に用いられている「アルカンスルホンアミド」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。
【００３１】
本明細書に用いられている「アルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のアルキル基であるＲ−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
本明細書に用いられている「パーフルオロアルコキシ」という用語は、Ｒが、炭素数１から６のパーフルオロアルキル基であるＲ−Ｏ基を意味する。
【００３３】
本明細書に用いられている「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、Ｒ、ＲａおよびＲｂが、それぞれ独立に選択されたＣ１〜Ｃ６アルキル基である−ＮＨＲおよび−ＮＲａＲｂを意味する。
【００３４】
本明細書に用いられている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を意味する。
【００３５】
「ヒドロキシル保護基」および「アミン保護基」等の「保護基」という用語は、当業者に十分に理解されている。特に、当業者は、ヒドロキシルおよび一級および二級アミン基を保護するのに使用される様々な保護基を知っている。保護基としては、それらが本明細書に記載されている化学物質に好適に使用されるのであれば、例えばT.W．GreeneおよびP．G．M．Wutsの論文、「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」（1991年）に記載されている基が挙げられる。ヒドロキシル保護基の具体的な例としては、メチル、ベンジル、ベンジルオキシメチルまたはアリルが挙げられる。
【００３６】
アミノ保護基は、当該技術分野でよく知られており、その全体が参照により本明細書に組み込まれている「有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）」、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999に詳述されている基を含む。好適なアミノ保護基としては、それが結合されている−ＮＨ−部分と一緒に、アルキルアミン、カルバマート、アリルアミンおよびアミド等が挙げられるが、それらに限定されない。当該基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチルおよびベンゾイル等が挙げられる。他の実施形態において、アミノ保護基は、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチルまたはトリフルオロアセチルである。さらに他の実施形態において、アミノ保護基は、フタルイミドまたはアジ化物である。
【００３７】
好適な脱離基は、当該技術分野でよく知られている。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、第5版、pp．445-448、John Wiley and Sons、N.Y.を参照されたい。当該脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、所望により置換されたアルキルスルホニルオキシ、所望により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、所望により置換されたアリールスルホニルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロフェニルスルホニル（ノシル）およびブロモフェニルスルホニル（ブロシル）等が挙げられる。
【００３８】
ハロゲン化剤は、有機合成の技術分野において、ハロゲンを芳香族系に付与することができることが知られている薬剤である。ハロゲン化剤の例としては、ハロリン（三ヨウ化リン、三臭化リンまたは五塩化リン等）、Ｎ−ハロスクシンイミドおよびハロゲン化チオニル（塩化チオニル等）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
バイヤービリガー反応または操作は、当業者によく知られている。この反応は、中間体エステルの加水分解を介してケトンに対するアリールアルデヒドをフェノールに変換するのに広く用いられている。例えば、「高度有機化学（Advanced Organic Chemistry）」、Jerry March、1992、第4版、p．1098を参照されたい。酸化には、過酸が利用される。
【００４０】
スズキカップリング反応は、当業者によく知られている。この反応において、ホウ酸およびハロゲン化アリールまたはトリフレートは、触媒プロセスを介して結合される。典型的な触媒としては、パラジウム触媒が挙げられる。
【００４１】
本発明の化合物は、非対称原子を含有することができ、化合物のいくつかは、１つまたは複数の非対称原子または中心を含有することができるため、光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体を生じることができる。特定の実施形態において、非対称原子は、「＊」で示される。立体化学に無関係に示すと、本発明は、すべての光学異性体（鏡像異性体）およびジアステレオ異性体（幾何学異性体）、ならびにラセミ体および鏡像異性的に純粋の分解ＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体、およびその薬学的に許容可能な塩の他の混合物を含む。当業者に知られており、ジアステレオ異性体塩形成法、動力学的分解および非対称合成を含むが、それらに限定されない標準的な手順によって、光学異性体を純粋な形態で得ることができる。本発明は、当業者に知られており、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むが、それらに限定されない標準的な分離手順によって純粋な形態で得ることができるすべての可能な異性体、およびそれらの混合物を包括することも理解される。したがって、本発明の化合物は、本明細書に示されている化合物のラセミ体、鏡像異性体および幾何学的異性体を含む。
【００４２】
本化合物のアトロプ異性体が存在しうることが認識される。したがって、本発明は、以上に定められ、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる式ＩおよびＩＩの化合物のアトロプ異性体を包括する。アトロプ異性体に関する定義および広範な論説については、全面的に参照により本明細書に組み込まれているEliel, E.L.、「有機化合物の立体化学（Stereochemistry of organic Compounds）」（John Wiley & Sons、1994、p．1142）を参照されたい。
【００４３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、式Iの化合物を、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、経皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、または同様に知られている許容可能な酸等の有機または無機酸で処理することから誘導される塩を意味する。特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明の特定の反応は、立体選択的である。他の実施形態において、本発明の特定の反応は立体特異的である。
【００４５】
本明細書に用いられている「立体特異的」という用語は、空間構成のみが異なる出発材料が立体異性的に特異的な生成物に変換される反応を意味する。例えば、立体特異的反応において、出発材料が鏡像異性的に純粋（１００％の鏡像異性体過剰率「ｅｅ」）である場合は、最終生成物も鏡像異性的に純粋である。同様に、出発材料が約５０％の鏡像異性体過剰率を有する場合は、最終生成物も約５０％の鏡像異性体過剰率を有することになる。
【００４６】
本明細書に用いられている「立体選択的」とは、１つの立体異性体が好ましくは他の立体異性体の上に形成される反応を意味する。好ましくは、本発明の方法は、鏡像異性体過剰率が、ラセミ体に対する単一の鏡像異性体のモルパーセント過剰である少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約４０％、最も好ましくは少なくとも約５０％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフランを生成する。
【００４７】
本明細書に用いられている「鏡像異性体過剰率」または「％ｅｅ」は、ラセミ体に対する単一鏡像異性体のモルパーセント過剰を意味する。
【００４８】
本明細書に用いられている「キラル非ラセミ体」という用語は、「鏡像異性的に豊富な」と区別なく用いられ、一方の鏡像異性体が配合物の５０％を上回る割合を占めることを意味する。特定の実施形態において、鏡像異性的に豊富なという用語は、配合物の少なくとも６０％が、鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも７５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。他の実施形態において、該用語は、配合物の少なくとも９５％が鏡像異性体のうちの一方であることを意味する。キラル分子の非ラセミ混合物を意味する。いくつかの実施形態において、キラル非ラセミ化合物は、約３０％ｅｅを上回る。他の実施形態において、該化合物は、約５０％ｅｅを上回り、約８０％ｅｅを上回り、約９０％ｅｅを上回り、９５％ｅｅを上回り、９９％ｅｅを上回る。
【００４９】
本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約３０％、より好ましくは少なくとも約５０％、最も好ましくは少なくとも約９５％の鏡像異性体過剰率を有するジヒドロベンゾフラン誘導体を生成する。
【００５０】
本明細書に用いられている「有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する任意の有機副産物または残留物質を意味し、残留溶媒または水を含まない。「全有機不純物」とは、所望のジヒドロベンゾフラン生成物に存在する有機不純物の全量を意味する。全有機不純物および単一最大不純物等の有機不純物率は、特に指定のない限り、本明細書では、ＨＰＬＣクロマトグラムの全面積に対するＨＰＬＣ面積率で表される。ＨＰＬＣ面積率は、所望の生成物、および最大数の有機不純物が吸収する波長で報告される。
【００５１】
一態様によれば、本発明は、式ＩＩの鏡像異性的に豊富なの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。
【化５】
2008517929.tif 000007
ＩＩ
（式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２ａおよびＲ３ａの各々は、独立に、水素、メチル、エチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
各Ｒ１ａは、独立に、水素、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮであり、
Ａｒは、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、１つまたは複数のＲＸ置換基で所望により置換されており、
各ＲＸは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
ｙは、０、１、２または３である。）
【００５２】
以上に全体的に定められるように、式ＩＩのＡｒ基は、チエニル、フリル、ピリジルまたはフェニルであり、Ａｒは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択される１個または複数個の置換基で所望により置換されている。特定の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、無置換のフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、オルソ位に少なくとも１個の置換基を有するフェニルである。他の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルから選択される少なくとも１個の置換基をオルト位に有するフェニルである。他の態様によれば、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびメタ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。本発明のさらに他の態様は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシでオルトおよびパラ位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａｒは、独立に選択されたハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで２つのオルト位が二置換されたフェニルである）の化合物を提供する。式ＩＩのＡｒ基のフェニル部分に対する例示的な置換基としては、ＯＭｅ、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
【００５３】
特定の実施形態において、式ＩＩのＡｒ基は、以下の式から選択される。
【化６】
2008517929.tif 000008
【００５４】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。
【化７】
2008517929.tif 000009
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒｘ、ｙおよびｑは、式ＩＩの化合物について以上に定められた通りであり、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。）
【００５５】
他の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩｃまたはＩＩＩｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法を提供する。
【化８】
2008517929.tif 000010
（式中、各Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒｘ、ｙおよびｑは、式ＩＩの化合物について以上に定められた通りであり、以上および本明細書に記載されているクラスおよびサブクラスに含まれる。）
【００５６】
本発明は、本発明の方法の中間体にも関する。
【００５７】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、上記スキームＩに描かれた工程の１つまたは複数を含む方法を提供する。
【化９】
2008517929.tif 000011
Ｉ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で所望により置換されており、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する。）
特定の実施形態において、前記方法は、上記スキームＩに描かれた工程のすべてを含む。
【００５８】
特定の実施形態において、式ＩのＲ１、Ｒ２およびＲ３基の少なくとも１つは、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールである。特定の他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、互いに隣接しており、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３〜８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよい。
【００５９】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、上記スキームＩに描かれた工程の１つまたは複数を含む方法を提供する。
【化１０】
2008517929.tif 000012
Ｉ−ａ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｒ３は、水素、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で所望により置換されており、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する。）
特定の実施形態において、前記方法は、上記スキームＩに描かれた工程のすべてを含む。
【００６０】
他の実施形態によれば、式Ｉ−ａのＲ３基は、以下の基から選択される。
【化１１】
2008517929.tif 000013
【００６１】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｅ：
【化１２】
2008517929.tif 000014
Ｅ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化１３】
2008517929.tif 000015
Ｄ
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルコキシ、６〜１０員のアリール、６〜１０員のアリールオキシ、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカンスルホンアミド、アルキル部分毎に１から６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８の脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、あるいはＲ１およびＲ２は、互いに隣接する場合は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３から８個の炭素原子を有する単環脂環式、５から１０個の炭素原子を有する架橋脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３のへテロ原子を有する３から８員の複素脂環式、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄からそれぞれ独立に選択される１から３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールから選択される環式部分を形成してもよく、単環脂環式または複素脂環式は、３〜５員のシクロアルキル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜５員のヘテロシクロアルキル環で単一炭素原子が所望により置換されて、スピロ環式基を形成してもよく、
Ｙは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり、
Ｒ８は、水素、または好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの前記化合物を環化して、式Ｅの化合物を形成する工程とを含む方法を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、環化反応は、ミツノブ反応条件による脱水反応等の立体特異的脱水反応を用いて達成される。
【００６３】
特定の実施形態において、該方法は、式Ｅの化合物を式Ｆ：
【化１４】
2008517929.tif 000016
Ｆ
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、以上に定められた通りであり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフレートである）
の化合物に変換する工程をさらに含む。
【００６４】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｅ：
【化１５】
2008517929.tif 000017
Ｅ
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物をハロゲン化剤に接触させる工程を含む方法によって式Ｆ（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を調製することに関する。
【００６５】
他の態様において、本発明は、式Ｆ（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｅの化合物をホルミル化して、ホルミル基を与える工程と、
（ｂ）バイヤービリガー条件によりホルミル基をヒドロキシル基に変換する工程と、
（ｃ）得られたヒドロキシル基をトリフレート化する工程とを含む方法を提供する。
【００６６】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、三級アミンの存在下で、無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて実施される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、式Ｄの化合物は、式Ｃ’：
【化１６】
2008517929.tif 000018
Ｃ’
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＹは、以上に定められた通りであり、Ｒ６は、好適なヒドロキシル保護基である）
の化合物を与え、Ｒ６保護基を式Ｃ’の化合物から除去することによって生成される。
【００６８】
特定の態様において、本発明は、式Ｆ：
【化１７】
2008517929.tif 000019
Ｆ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を、式Ｉ：
【化１８】
2008517929.tif 000020
Ｉ
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以上に定められた通りであり、
Ｒ３は、６〜１０員のアリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ３は、１つまたは複数のＲｘ基で所望により置換されており、
各Ｒｘは、ハロゲン、ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシまたはＣＮから独立に選択され、
Ｒ４は、ＣＮ、Ｎ３またはＮ（Ｒ５）（Ｒ５ａ）であり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、水素、アミン保護基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、低級ハロアルキル、３〜６員脂環式またはアルキル脂環式であり、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、環式アミン保護基、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員の飽和または部分不飽和環を形成する）
の化合物に変換する工程をさらに含む。
【００６９】
本発明のいくつかの実施形態において、式Ｄの化合物の式Ｅの化合物への変換は、
（ａ）Ｒ８ヒドロキシル保護基を式Ｄの化合物から除去して、式Ｄ−１：
【化１９】
2008517929.tif 000021
Ｄ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｄ−１の化合物を立体特異的に環化して、式Ｅ：
【化２０】
2008517929.tif 000022
Ｅ
（式中、Ｒ１、Ｒ１およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程とを含む。
【００７０】
いくつかの態様において、本発明は、式Ｆ：
【化２１】
2008517929.tif 000023
Ｆ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を、式Ｉ：
【化２２】
2008517929.tif 000024
Ｉ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以上に定められた通りである）
の化合物に変換するための方法であって、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：
【化２３】
2008517929.tif 000025
Ｇ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアミンまたは保護アミンと反応させて、式Ｉの化合物を生成する工程とを含む方法を提供する。
【００７１】
さらに他の態様において、式Ｆの化合物は、スズキカップリング反応により式Ｇの化合物に変換される。
【００７２】
いくつかの態様において、本発明は、
（ａ）式Ｆの化合物を、式Ｇ：
【化２４】
2008517929.tif 000026
Ｇ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇの化合物をアジ化ナトリウム等のアルカリ金属アジ化物と反応させて、式Ｇ−１：
【化２５】
2008517929.tif 000027
Ｇ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｃ）式Ｇ−１の化合物を還元して、式Ｉ（式中、Ｒ４はＮＨ２である）の化合物を生成する工程とを含む方法によって、式Ｆの化合物を式Ｉの化合物に変換する方法に関する。
【００７３】
特定の態様において、本発明は、式Ｄ：
【化２６】
2008517929.tif 000028
Ｄ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化２７】
2008517929.tif 000029
Ａ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＸ１は、以上に定められた通りである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｂ：
【化２８】
2008517929.tif 000030
Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体混合物で処理して、式Ｃ：
【化２９】
2008517929.tif 000031
Ｃ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ８は、以上に定められた通りであり、Ｒ７は、酸易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物をハロゲン化水素と反応させて、式Ｄ−１の化合物を生成する工程とを含む方法を提供する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、式Ａの化合物の式Ｄの化合物への変換は、
（ａ）式Ａの化合物を、式Ｂ：
【化３０】
2008517929.tif 000032
Ｂ
（式中、Ｒ７は、好適なヒドロキシル保護基である）
のキラル非ラセミ体化合物で処理して、式Ｃ−１：
【化３１】
2008517929.tif 000033
Ｃ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は、以上に定められた通りであり、Ｒ７は、ヒドロキシル保護基である）
の化合物を形成する工程と、
（ｂ）化合物Ｃ−１を式Ｄの化合物に変換する工程とを含む。
【００７５】
特定の実施形態において、化合物Ａから化合物Ｃ−１への変換は、金属−ハロゲン交換反応の後に、有機銅塩を形成することを含む。有機銅塩を好ましくはキラル非ラセミ体グリシジルエーテルと反応させて、Ｃ−１を形成する。特定の実施形態において、金属−ハロゲン交換反応は、ｎ−ブチルリチウムおよび塩化イソプロピルマグネシウムの少なくとも一方を利用する。いくつかの実施形態において、有機銅塩は、ＣｕＢｒＳＭｅ２またはＣｕＣＮを利用して形成される。他の実施形態において、キラル非ラセミ体グリシジルエーテルは、グリシジルベンジルエーテルである。
【００７６】
他の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ：
【化３２】
2008517929.tif 000034
Ｉ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｄ：
【化３３】
2008517929.tif 000035
Ｄ
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以上に定められた通りであり、ＹはＢｒであり、Ｒ８は、水素、または塩基易動性ヒドロキシル保護基である）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ｄの化合物を、式Ｆ−１：
【化３４】
2008517929.tif 000036
Ｆ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、以上に定められた通りであり、Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｆ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む方法を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、式Ｆ−１のＺ基は、アリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはハロゲンである。
【００７８】
特定の実施形態において、式Ｄの化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）塩基との反応によって式Ｄ（式中、Ｒ８は、Ｈまたは塩基易動性ヒドロキシル保護基である）の化合物を環化して、式Ｅ−１：
【化３５】
2008517929.tif 000037
Ｅ−１
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以上に定められた通りである）
の化合物を生成する工程と、
（ｂ）式Ｅ−１の化合物のヒドロキシル基を脱離基に変換して、式Ｅ−２：
【化３６】
2008517929.tif 000038
Ｅ−２
（式中、Ｒ１およびＲ２は、以上に定められた通りであり、Ｚは、好適な脱離基である）
の化合物を与える工程と、
（ｃ）式Ｅ−２の化合物を式Ｆ−１の化合物に変換する工程とを含む。
【００７９】
本発明のいくつかの態様において、式Ｅ−２の化合物の式Ｆ−１の化合物への変換は、
（ａ）式Ｅ−２の化合物をホルミル化して、ホルミル基を与え、バイヤービリガー操作によりホルミル基をヒドロキシル基に変換し、三級アミンの存在下で、得られたヒドロキシル基を無水トリフルオロメタンスルホン酸でトリフレート化して、式Ｆ−１（式中、Ｘはトリフレートである）の化合物を形成する工程、または
（ｂ）式Ｅ−２の化合物をハロゲン化剤に接触させて、式Ｆ−１（式中、Ｘはハロゲンである）の化合物を形成する工程を含む。
【００８０】
特定の実施形態において、式Ｆ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、
（ａ）式Ｆ−１の化合物を式Ｇ−１：
【化３７】
2008517929.tif 000039
Ｇ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｂ）式Ｇ−１の化合物を式Ｉの化合物に変換する工程とを含む。
【００８１】
特定の実施形態において、式Ｆ−１の化合物は、スズキカップリング反応によって式Ｇ−１の化合物に変換される。特定の態様において、式Ｇ−１の化合物の式Ｉの化合物への変換は、式Ｇ−１の化合物をアミンまたはアジ化ナトリウムに接触させた後に、還元する工程を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｄ−１：
【化３８】
2008517929.tif 000040
Ｄ−１
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＹは、以上に定められた通りである）
の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式Ａ：
【化３９】
2008517929.tif 000041
Ａ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＸ１は、以上に定められた通りである）
の化合物を与える工程と、
（ｂ）式Ａの化合物を、式Ｃ：
【化４０】
2008517929.tif 000042
Ｃ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、以上に定められた通りである）
の化合物に変換する工程と、
（ｃ）式Ｃの化合物を臭化水素と反応させて、式Ｃ’：
【化４１】
2008517929.tif 000043
Ｃ’
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ６は、以上に定められた通りであり、ＹはＢｒである）
の化合物を生成する工程と、
（ｄ）式Ｃ’のＲ６がヒドロキシル保護基である場合は、保護基を除去して、式Ｄ（式中、ＹはＢｒである）の化合物を生成する工程をさらに含む工程とを含む方法を提供する。
【００８３】
他の態様において、本発明は、本発明の方法の製品に関する。
一般的な合成スキーム
【化４２】
2008517929.tif 000044
【００８４】
上記スキーム２において、当業者に知られている任意のヒドロキシル保護試薬を使用して、中間体ＡのＲ６保護基を組み込むことができる。当該試薬としては、ヨードメタンまたは臭化ベンジルが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態において、Ｒ６は、メチル基である。本明細書に広く定められているように、Ｘ１は、ハロゲン原子である。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、臭素またはヨウ素である。次いで、Ｘ１を式ＩＶのキラル非ラセミ体誘導体に変換する。この変換は、例えばｎ−ブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウムを使用して金属−ハロゲン交換を行った後に、例えばＣｕＢｒＳＭｅ２またはＣｕＣＮを使用して有機銅塩を形成する工程を含む。次いで、有機銅塩中間体を、式：
【化４３】
2008517929.tif 000045
（式中、Ａは、保護ヒドロキシル基および／または脱離基である）
のキラル非ラセミ体グリシジルエーテルと反応させて、式ＩＶの化合物を形成する。好ましいキラル非ラセミ体グリシジルエーテルは、キラル非ラセミ体グリシジルベンジルエーテルを含む。他の実施形態において、グリシジルベンジルエーテルは、（＋）−Ｓ−鏡像異性体である。次いで、式ＩＶのキラル非ラセミ体化合物をさらに反応させて、臭素誘導体２を生成することができる。この反応を、例えば、３０％臭化水素を酢酸に溶解させた溶液で遂行して、中間体２を与えることができる。
【化４４】
2008517929.tif 000046
【００８５】
中間体２から出発して立体特異的環化反応を行うための様々な方法がある。一実施形態によれば、環化は、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在において、ミツノブ反応条件下等で立体特異的脱水反応を用いて行われる。上記スキーム３に示されるように、中間体２のアセトキシ基を従来の技術に従って脱保護して、化合物３を形成することが可能である。いくつかの実施形態において、この脱保護は、酸性条件下で実現される。いくつかの実施形態ではミツノブ反応である環化反応は、化合物３を中間体４に立体特異的に変換することになる。次いで、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（Ｘ）を、臭化またはヨウ化等の当業者に知られている任意の好適な方法によって中間体４に導入して、ＸがＢｒまたはＩである化合物５を形成する。あるいは、化合物４をホルミル化した後に、酸化し、加水分解し、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理してトリフレートを生成して、Ｘがトリフレートである中間体５を形成する。
【化４５】
2008517929.tif 000047
【００８６】
上記スキーム４において、アリールまたはヘテロアリールＲ３を導入して、化合物６を形成することができる。この導入は、スズキカップリング反応によって達成される。従来の技術を用いて異なるアミンで中間体６の臭素部分を置換して、式Ｉの対応するジヒドロベンゾフラン誘導体を生成することができる。従来の技術を用いてアジ化ナトリウムで中間体６における臭素を置換して、中間体７を形成することができる。当業者に知られている任意の好適な方法によってアジ化物の還元を達成して、対応する一級アミン８を形成する。
【化４６】
2008517929.tif 000048
【００８７】
化合物３を与えるための臭化物中間体２の環化を、いくつかの実施形態では、水酸化カリウムまたはナトリウム、または炭酸カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩等の無機塩基である好適な塩基の存在下で行うことができる。反応を任意の好適な溶媒中で実施することができる。いくつかの実施形態において、好適な溶媒は、アルコール溶媒（メタノールまたはエタノール）等の極性溶媒である、一実施形態において、メタノール中で、水酸化ナトリウム水溶液により環化反応を行って、化合物３を生成することができる。式３の化合物のヒドロキシル基をアリールスルホニル、アルキルスルホニルまたはハロゲン等の脱離基に変換することができる。例えば、化合物３を任意の塩化アリールスルホニルで処理して、中間体９を形成する。次いで、式Ｉの化合物を上記スキーム４に従って調製する。
【化４７】
2008517929.tif 000049
【００８８】
上記スキーム６は、本発明による式ＩまたはＩＩの化合物を調製するための代替的な方法を示す。スキーム６に示されるように、スズキカップリングにより、Ｒ３部分を導入して式Ｊの化合物を形成する。具体的には、式Ｈ（式中、Ｒ＊は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の化合物をパラジウム触媒の存在下で式Ｒ３−ＯＴｆまたはＲ３Ｂｒの化合物で処理する。得られた式Ｊの化合物を当業者に知られている方法によってハロゲン化して、式Ｋ（式中、Ｘ１はハロゲンである）の化合物を形成する。
【００８９】
式Ｋの化合物の式Ｇの化合物への変換は、式Ａの化合物の式Ｇの化合物への変換について本明細書に記載されている方法と実質的に同様の方法で行われる。これらの工程のそれぞれは、本明細書に詳細に説明されている。スキーム６に従って調製された式Ｇの化合物は、本明細書に記載されている方法によって式Ｉの化合物に容易に変換されることは当業者であれば認識するであろう。
【実施例】
【００９０】
実施例１
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
化合物４−フルオロ−２−ブロマニソール（１２．６ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３９ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで−７８℃で数時間攪拌した。ＣｕＢｒＳＭｅ２（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を−７８℃で上記混合物に添加し、反応温度を２時間で−７８℃から−４０℃に徐々に上昇させた。光学活性グリシジルベンジルエーテル（３．７１ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を−６０℃で導入した後に、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を−６０℃から１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物５．０ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３０８．１６６６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋、Ｃａｌｃ’ｄ  ｍ／ｅ  ３０８．１６６２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋；［α］＝＋８．１°（０．８９％、ＭｅＯＨ）。
【００９１】
実施例２
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
４−クロロ−２−ブロマニソール（２１．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３８．８ｍｌ、０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで−７８℃で数時間攪拌した。ＣｕＢｒＳＭｅ２（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を−７８℃で上記混合物に一度添加し、反応温度を２時間で−７８℃から−４０℃に徐々に上昇させた。光学活性グリシジルベンジルエーテル（３．７１ｍｌ、０．０２５ｍｏｌ）を−６０℃で導入した後に、ＢＦ３ＯＥｔ２（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を−６０℃から１０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物５．１ｇ（％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ３０７．１０９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃａｌｃ’ｄ  ３０７．１１０１；［α］＝＋６．６°（１％、ＭｅＯＨ）。
【００９２】
実施例３
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン−２−オール
２−ブロモ−４−メチルアニソール（１４．０５ｍｌ、０．１ｍｏｌ）から出発し、実施例１について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物６．７４ｇ（９６％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８６．１５６５  （Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ  ２８６．１５６９；［α］＝１５．６７°（６．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【００９３】
実施例４
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール
２−ブロモアニソール（１２．１ｍｌ、０．１ｍｏｌ）から出発し、実施例１について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物５．４ｇ（８２％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２７２．１４１３  （Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．２７２．１４１２；［α］＝＋１８．０７°（ｃ  ５．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【００９４】
実施例５
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール
３−ブロモ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ヘキサン中２．０Ｍ、３．４５ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を０°で添加した。得られた混合物を、出発材料が存在しなくなるまで、０°で数時間攪拌した。ＣｕＣＮ（０．２８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに含めたスラリを上記混合物に−３０°で一度添加し、混合物を−３０°で１時間攪拌した。次いで、（＋）−（２Ｓ）−グリシジルベンジルエーテル（０．４８ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を−３０°で導入した。反応混合物を−３０℃から１０°で一晩攪拌した溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明な油としての所望の生成物１．２８ｇ（９４％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４３５．０９４６  ［Ｍ−Ｈ］−、Ｃａｌｃ’ｄ  ４３５．０９３０；［α］＝−＋２．８°（ｃ  ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＤＭＳＯ）。
【００９５】
実施例６
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール
６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシ−ビフェニル（９．８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例５について記載されている手順に従うことにより、透明な油としての所望の生成物７．４ｇ（６０％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例７
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を酢酸中３０％臭化水素（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、水酸化アンモニウムで洗浄した。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、淡褐色の油としての生成物３．６０ｇ（７０％）を得た。
Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＯ３に対する元素分析
理論値：Ｃ、４５．３８  Ｈ、４．１５
実測値：Ｃ、４５．２４  Ｈ、４．０９
【００９７】
実施例８
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．４ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡褐色の油としての所望の生成物３．８ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３０５．９６４７  （Ｍ）＋。
【００９８】
実施例９
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロパン−２−オール（６．７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物６．２４ｇ（９３％）を得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２８６  （Ｍ）＋；［α］＝−２．４１°（ｃ  ５．８ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【００９９】
実施例１０
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２−メトキシ−フェニル）プロパン−２−オール（５．４０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物３．４２ｇ（６３％）を得た。［α］＝−１２．２°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＯ３に対する元素分析
理論値：Ｃ、４８．３７  Ｈ、４．８０
実測値：Ｃ、４８．４８  Ｈ、４．７８
【０１００】
実施例１１
（Ｓ）−酢酸３−（２−アセトキシ−３−ブロモ−プロピル）−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルエステル
１−ベンジルオキシ−３−（２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール（１．２８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物（１．１２ｇ（８０％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ４７６．９６８６  ［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃａｌｃ’ｄ．４７６．９６７１；［α］＝＋１３．２°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
【０１０１】
実施例１２
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エチルエステル
（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−メトキシビフェニル−３−イル）プロパン−２−オール（７．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例７について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．７２ｇ（３７％）を得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ４１８  Ｍ＋；［α］＝−７．４°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
【０１０２】
実施例１３
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（３．５７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解させた溶液に対して、エーテル中塩化水素（１．０Ｍ、４９ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去した。３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物２．９５ｇ（９７％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２４６．９７６１  ［Ｍ−Ｈ］＋；Ｃａｌｃ’ｄ  ２４６．９７５５、［α］＝＋８．２°（ｃ  ０．７１％、ＭｅＯＨ）。
【０１０３】
実施例１４
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−クロロ−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（２．４７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物１．６８ｇ（７９％）を得た。［α］＝＋９．８°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）、ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２６３．９５６  （Ｍ）＋。
【０１０４】
実施例１５
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−エーテルエステル（６．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物５．０ｇ（９４％）を得た。［α］＝＋１３．８°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）、ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２４３．００２０［Ｍ−Ｈ］−、Ｃａｌｃ’ｄ．２４３．００２１。
【０１０５】
実施例１６
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール
酢酸１−ブロモメチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−エーテルエステル（３．４２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．７１ｇ（９３％）を得た。ＭＳ  ＥＳ  ｍ／ｅ  ２２９．０［Ｍ−Ｈ］−；［α］＝＋１６．４６°（ｃ  ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１０６】
実施例１７
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，６’，−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール
酢酸２−（２−アセトキシ−２’，６’−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−１−ブロモメチル−エチルエステル（１．６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物１．４８ｇ（１００％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３９１．９３９１  （Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３９１．９３９１；［α］＝−４．７６°（ｃ  ５．０ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ．
【０１０７】
実施例１８
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’−クロロ−５，６’−ジフルオロビフェニル−２−オール
（Ｓ）−酢酸１−ブロモメチル−２−（６’−クロロ−５，２’−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−エチルエステル（２．７２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１３について記載されている手順に従うことにより、淡黄色の油としての所望の生成物２．２ｇ（９０％）を得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３７６（Ｍ）＋。
【０１０８】
実施例１９
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−フェノール（１．９７ｇ、８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、室温にて、トリフェニルホスフィン（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＥＡＤ（３．１１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。５％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物１．４０ｇ（７６％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｅ  ２２８．９６６１  ［Ｍ−Ｈ］−、［α］＝−３３．０°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
【０１０９】
実施例２０
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−フェノール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物３．０４ｇ（７０％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２２５．９９９８  （Ｍ）＋；［α］＝−４１．１３°（ｃ  ６．２／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１０】
実施例２１
（Ｒ）−２−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−フェノール（２．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、黄色の油としての所望の生成物１．６２ｇ（６５％）を得た。［α］＝−３７°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ２１１．９８４０（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．２１１．９８３７。
【０１１１】
実施例２２
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’，６’，−ジクロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−オール（１．４８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．１６ｇ（８２％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３７３．９２７７（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３７３．９２７７；［α］＝−１５．７５°（ｃ  ５．６ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１２】
実施例２３
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン
（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２’−クロロ−５，６’−ジフルオロビフェニル−２−オール（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物２．１２ｇ（１００％）を得た。ＭＳ  ＡＰＰＩ  ｍ／ｅ  ３５８（Ｍ）＋。
【０１１３】
実施例２４
（Ｒ）−７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（３．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解させた溶液に対して、臭素（２．２ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａ２ＳＯ３で洗浄し、塩化メチレンで抽出した。ヘキサン中５％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、淡黄色の油としての生成物３．１６ｇ（７４％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３０７．８８４６  （Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３０７．８８４８、［α］＝＋２４．８（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
【０１１４】
実施例２５
（Ｒ）−２−ブロモメチル−５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．５７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびｏ−トリホウ酸（３．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（４／１）に溶解させた溶液に対して、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリホスフィン）−パラジウム（０．３３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物２．５４g（９５％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３２０．０２２４（Ｍ）＋；［α］＝＋３５．００°（ｃ  １％、ＭｅＯＨ）。
【０１１５】
実施例２６
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゼンホウ酸（０．７６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．５５ｇ（９９％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  Ｍ＋  ３３９．９６５７；［α］＝＋２９．６°（ｃ  ５．７ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１６】
実施例２７
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−メチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−ｏ−トルエンホウ酸（０．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．４１ｇ（９０％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  Ｍ＋  ３５３．９８２９；［α］＝＋４７．３８°（ｃ  ６．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１７】
実施例２８
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
７−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−ｏ−トルエンホウ酸（０．８８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２５について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．４３ｇ（９５％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  Ｍ＋  ３５３．９８２５、Ｃａｌｃ’ｄ．３５３．９８２５；［α］＝＋３９．１４°（ｃ  ４．９ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１８】
実施例２９
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−７−（２−メチル−４−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解させた溶液に対して、アジ化ナトリウム（０．３３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。反応物を水で急冷した。混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより、透明の油としての生成物０．３０ｇ（８５％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１７．０７１９（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３１７．０７１８；［α］＝＋１６．７６°（ｃ  ６．１ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１１９】
実施例３０
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモメチル−７−（２−メチル−５−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．３１ｇ（８５％）を得た。ＨＲＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３１７．０７３４（Ｍ）＋、Ｃａｌｃ’ｄ．３１７．０７３３；［α］＝＋３．１２°（ｃ  ５．４ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
【０１２０】
実施例３１
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
（Ｒ）−２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２９について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．４２ｇ（７５％）を得た。ＭＳ  ＥＩ  ｍ／ｅ  ３２１（Ｍ）＋；［α］＝＋４０．０°（ＭｅＯＨ中１％溶液）。
【０１２１】
実施例３２
（Ｒ）−（５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン
２−ブロモメチル−５−フルオロ−７−ｏ−トリ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２．５４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに溶解させた溶液に対して、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１０時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水で洗浄した。溶媒を真空下で除去した。油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１４５〜１４７℃）。［α］＝＋１６．４２°（ｃ  ５．２ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、６６．３４  Ｈ、６．２２  Ｎ、４．５５
実測値：Ｃ、６６．２２  Ｈ、６．２０  Ｎ、４．３８
【０１２２】
実施例３３
（Ｒ）−［７−（２−クロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）メチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．３６ｇ（７７％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の泡を得た。［α］＝＋１１．５７°（ｃ  ５．２ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ、５５．５１  Ｈ、５．２４  Ｎ、４．０５
実測値：Ｃ、５６．８６  Ｈ、５．２７  Ｎ、３．９１
【０１２３】
実施例３４
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］エチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４２g、１．１ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．６ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２８ｇ（７４％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の泡を得た。ＭＳ  ＥＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．１；［α］＝−７．１２°（ｃ  ５．５ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）
Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ・１ＨＣｌ・１Ｈ２Ｏに対する元素分析
理論値：Ｃ、５１．７３  Ｈ、４．８５  Ｎ、３．５５
実測値：Ｃ、５１．８５  Ｈ、４．８８  Ｎ、３．５０
【０１２４】
実施例３５
（Ｒ）−［７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イルメチル］−ジメチル−アミン
２−ブロモメチル−７−（２，６−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（０．４１g、１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．４ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３２について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２９ｇ（８０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１５６〜１５８℃）。［α］＝−２１．０４°（ｃ  ５．４ｍｇ／０．７ｍｌ）。
Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２ＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５４．２１  Ｈ、４．５５  Ｎ、３．７２
実測値：Ｃ、５３．９８  Ｈ、４．６２  Ｎ、３．５６
【０１２５】
実施例３６
（Ｒ）−Ｃ−［７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
２−アジドメチル−７−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた溶液に対して、ポリマー担持トリフェニルホスフィン（〜３ｍｍｏｌ／ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および水を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌し、セライトのパッドで濾過した。溶媒を真空下で除去して、透明の油を形成した。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１４８〜１５０℃）。［α］＝＋１．４５°（ｃ  ５．８ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５８．５５  Ｈ、４．９１  Ｎ、４．２７
実測値：Ｃ、５８．５５  Ｈ、４．７８  Ｎ、３．８８
【０１２６】
実施例３７
（Ｒ）−Ｃ−［７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
２−アジドメチル−７−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ−フラン（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３６について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物０．２９ｇ（８０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１８３〜１８５℃）。［α］＝＋７．２２°（ｃ  ６．４ｍｇ／０．７ｍｌ、ＭｅＯＨ）。
Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５８．５５  Ｈ、４．９１  Ｎ、４．２７
実測値：Ｃ、５８．５５  Ｈ、４．８７  Ｎ、４．５２
【０１２７】
実施例３８
（Ｒ）−Ｃ−［７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−イル］−メチルアミン
（Ｒ）−２−アジドメチル−７−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１．４２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から出発し、実施例３６について記載されている手順に従うことにより、透明の油としての所望の生成物１．１０ｇ（９０％）を得た。該油を酢酸エチルに溶解させ、過剰のエーテル性塩酸を使用してその塩酸塩にして、白色の固体を得た（融点１９７〜２００℃）。
Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ２ＮＯ・１ＨＣｌに対する元素分析
理論値：Ｃ、５４．２４  Ｈ、３．９５  Ｎ、４．２２
実測値：Ｃ、５４．０８  Ｈ、３．８３  Ｎ、３．７８
実施例３９
（（２Ｒ）−７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタンアミン
【化４８】
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【０１２８】
本明細書に引用されているすべての特許、刊行物および他の文献は、その内容をすべて出典明示により本明細書の一部とされる。
【国際調査報告】
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