(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式（Ｉ）および式（ＩＩ）2008515991.tif 000286（式中の可変項Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
2008515991.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2008515991.tif 000262
（式中、
Ｚは、
【化２】
2008515991.tif 000263
から選択され；
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｄは、ＮおよびＣ（Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；この場合、
任意の２個の独立したＲ１、およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され、この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２
であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から、独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から、独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化３】
2008515991.tif 000264
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
ｎは、０または１である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化４】
2008515991.tif 000265
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化５】
2008515991.tif 000266
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化６】
2008515991.tif 000267
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化７】
2008515991.tif 000268
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項７】
式Ｉｆ：
【化８】
2008515991.tif 000269
（式中、Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２である）
を有する、式Ｉの化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；および
Ｚが、Ｚ１であるとともに：
Ｊが、結合であり、およびＶが、結合であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが結合であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であるか、あるいは
Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯもしくはＮＲ５であり、Ｖが結合であり、または
Ｚが、Ｚ２であるとともに、Ｇ−Ｌが、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝ＮおよびＮ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から選択され；
Ｔが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から選択され；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］；および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される］
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［非置換または、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｚが、Ｚ１であるとともに：
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−である［この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成する］か、あるいは
Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、あるいは
Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、
またはＺが、Ｚ２であるとともに：
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｏ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｎ−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であるか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成するか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、あるいは
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環（非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている）を形成し；
ｐが、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。
【請求項１０】
式ＩＩの化合物
【化９】
2008515991.tif 000270
（式中、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｄは、ＮおよびＣ（Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；この場合、
任意の２個の独立したＲ１およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から、独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から、独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。
【請求項１１】
【化１０】
2008515991.tif 000271
2008515991.tif 000272
2008515991.tif 000273
2008515991.tif 000274
2008515991.tif 000275
2008515991.tif 000276
2008515991.tif 000277
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１２】
【化１１】
2008515991.tif 000278
2008515991.tif 000279
2008515991.tif 000280
2008515991.tif 000281
2008515991.tif 000282
2008515991.tif 000283
2008515991.tif 000284
2008515991.tif 000285
から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
【請求項１３】
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御、改善またはリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法。
【請求項１６】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１７】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１８】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項１９】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２０】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２１】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２２】
偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびＮＥ再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素ＡまたはＢから選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン１拮抗薬、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬、グランザイムＢ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンＨ１拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
【０００２】
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
【０００３】
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
【０００４】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。
【技術分野】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用である、式Ｉ：
【０００７】
【化１２】
2008515991.tif 000003
および式ＩＩ：
【０００８】
【化１３】
2008515991.tif 000004
（これらの式中の可変項Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書の中で定義するとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾病の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１４】
2008515991.tif 000005
（式中、
Ｚは、
【００１１】
【化１５】
2008515991.tif 000006
から選択され；
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
Ｄは、ＮおよびＣ（Ｒ１）から独立して選択され；
Ｒ１は、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；この場合、
任意の２個の独立したＲ１とこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し；
Ｒ２は、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および、
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０およびＲ１１は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ４）２、ＮＣＮ、ＮＳＯ２ＣＨ３またはＮＣＯＮＨ２であり、またはＹは、ＸがＳであるときにはＯ２であり；
Ｒ６は、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ４）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）Ｒ１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＯＲ１１、
ｐ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ１０）（ＣＯ）ＮＲ４Ｒ１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から、独立して選択され；
Ｊは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、ＯまたはＮＲ６であり；
Ｖは、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、およびＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）から選択され；
Ｇ−Ｌは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２およびＮ−Ｎ−Ｃ（Ｒ６）から選択され；
Ｑは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から、独立して選択され；
Ｔは、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から、独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。
【００１２】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａ：
【００１３】
【化１６】
2008515991.tif 000007
（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ２）２）ｎであり；
ｎは、０または１であり；ならびに
Ｄ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１４】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｂ：
【００１５】
【化１７】
2008515991.tif 000008
（式中、Ｄ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１６】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｃ：
【００１７】
【化１８】
2008515991.tif 000009
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｄ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体も含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００１８】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｄ：
【００１９】
【化１９】
2008515991.tif 000010
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００２０】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｅ：
【００２１】
【化２０】
2008515991.tif 000011
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００２２】
本発明の追加の実施形態は、式Ｉｆ：
【００２３】
【化２１】
2008515991.tif 000012
（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮＲ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ、Ｚおよびｍは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００２４】
本発明のさらなる実施形態は、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（非置換または、１から５個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、Ｒ４から独立して選択される）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］および
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され；
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１で、次の構造：
【００２５】
【化２２】
2008515991.tif 000013
を形成し、または
Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−で、次の構造：
【００２６】
【化２３】
2008515991.tif 000014
を形成し、または
Ｊが、結合であり、およびＺが、Ｚ１で、次の構造：
【００２７】
【化２４】
2008515991.tif 000015
を形成し、または
Ｖが、結合であり、およびＺが、Ｚ１で、次の構造：
【００２８】
【化２５】
2008515991.tif 000016
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎであり、およびＺが、Ｚ２で、次の構造：
【００２９】
【化２６】
2008515991.tif 000017
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２で、次の構造：
【００３０】
【化２７】
2008515991.tif 000018
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、およびＺが、Ｚ２で、次の構造：
【００３１】
【化２８】
2008515991.tif 000019
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、およびＺが、Ｚ２で、次の構造：
【００３２】
【化２９】
2008515991.tif 000020
を形成し、または
Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、およびＺが、Ｚ２で、次の構造：
【００３３】
【化３０】
2008515991.tif 000021
を形成するように、Ｊが、結合、Ｃ（Ｒ５）２、ＯまたはＮＲ５であり、およびＶが、結合、Ｃ（Ｒ６）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲ６、Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）２−Ｎ（Ｒ６）、Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ、Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）またはＮ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｑが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ａ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ａ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ａ）−
から独立して選択され；
Ｔが、
（１）＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−、
（２）−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｓ（Ｏ）ｍ−、
（５）＝Ｎ−、および
（６）−Ｎ（Ｒ７ｂ）−
から独立して選択され；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されており；
ｐは、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍは、０から２であり；
ｓは、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００３４】
本発明のなお、さらなる実施形態は、
Ｒ１が、
１）Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される］
から選択され；
Ｒ２が、
１）Ｈ、Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび複素環［非置換または、以下から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）フェニル（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
ｄ）ヘテロアリール（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）複素環（非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ２）ｓＯＲ４、
ｊ）ＣＯ２Ｒ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４］
２）アリールまたはヘテロアリール［非置換または、
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される］
から選択され；この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の２個の独立したＲ２が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し；
Ｒ１０およびＲ１１が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル［非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され、この場合、Ｒ１０とＲ１１とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、Ｒ４から各々独立して選択される１から５個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、（Ｆ）ｐＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル［非置換または、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されている］から、独立して選択され；
Ｗが、ＮＲ４またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ６が、Ｈおよび：
ａ）Ｃ１−６アルキル、
ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ４、
ｆ）ＣＯ２Ｒ４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２Ｒ１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ１０Ｒ１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ４
から、独立して選択され、
次の構造：
【００３５】
【化３１】
2008515991.tif 000022
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ（Ｒ７ａ）−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、または
次の構造：
【００３６】
【化３２】
2008515991.tif 000023
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、または
次の構造：
【００３７】
【化３３】
2008515991.tif 000024
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００３８】
【化３４】
2008515991.tif 000025
を形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
【００３９】
【化３５】
2008515991.tif 000026
のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
【００４０】
【化３６】
2008515991.tif 000027
のうちの１つを形成するように、Ｊが、結合であり、Ｖが、Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００４１】
【化３７】
2008515991.tif 000028
のうちの１つを形成するように、Ｊが、Ｏであり、Ｖが、結合であり、Ｚが、Ｚ１であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００４２】
【化３８】
2008515991.tif 000029
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｒ７ｂ）２−であり、または
次の構造：
【００４３】
【化３９】
2008515991.tif 000030
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４４】
【化４０】
2008515991.tif 000031
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、Ｔが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４５】
【化４１】
2008515991.tif 000032
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）２−であり、およびＴが、−Ｃ（Ｏ）−であり、または
次の構造：
【００４６】
【化４２】
2008515991.tif 000033
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４７】
【化４３】
2008515991.tif 000034
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｎ−であり、または
次の構造：
【００４８】
【化４４】
2008515991.tif 000035
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｎ＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００４９】
【化４５】
2008515991.tif 000036
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、または
次の構造：
【００５０】
【化４６】
2008515991.tif 000037
のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンもしくはジアジン環を形成し、または
次の構造：
【００５１】
【化４７】
2008515991.tif 000038
のうちの１つを形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成し、または
次の構造：
【００５２】
【化４８】
2008515991.tif 000039
を形成するように、Ｇ−Ｊが、Ｃ＝Ｎであり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
【００５３】
【化４９】
2008515991.tif 000040
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し、または
次の構造：
【００５４】
【化５０】
2008515991.tif 000041
を形成するように、Ｇ−Ｌが、Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ６）２であり、Ｚが、Ｚ２であり、Ｑが、−Ｃ（Ｒ７ａ）＝であり、およびＴが、＝Ｃ（Ｒ７ｂ）−であり、ならびにＲ７ａおよびＲ７ｂが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ２Ｒ４から、独立して選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、Ｒ２から各々独立して選択され、この場合、Ｒ７ａおよびＲ７ｂとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される非置換または、Ｒ６から各々独立して選択される１から１０個の置換基で置換されている環を形成し；
ｐが、０から２ｑ＋１（ｑ個の炭素を有する置換基について）であり；
ｍが、０から２であり；
ｓが、１から３である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ｉａ−ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬である。
【００５５】
本発明のもう１つの実施形態は、式ＩＩ：
【００５６】
【化５１】
2008515991.tif 000042
（式中、Ｂ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、ＣＧＲＰ拮抗薬を包含する。
【００５７】
上で述べた構造またはサブ構造の１つ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。例えば、Ｒ２は、式Ｉ中に４回示されており、式Ｉ中の各Ｒ２は、独立して、Ｒ２によって定義される構造のいずれであってもよい。本発明は、所与の構造について各Ｒ２が同じでなければならない構造およびサブ構造に限定されない。１つの構造またはサブ構造において複数回出現する任意の可変項に関しても同じことが言える。
【００５８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。
【００５９】
本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。
【００６０】
これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。
【００６１】
所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。
【００６２】
または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００６３】
当業者には理解されるように、環を形成すると述べられているあらゆる置換基または置換基の組み合わせが、あらゆる環境または状況において環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基でさえ、あらゆる環境または状況において、環構造を形成することもあり、しないこともある。
【００６４】
また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。
【００６５】
ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ０またはＣ０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。
【００６６】
ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００６７】
注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されているされていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、および、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあり、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。こうしたヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直線状、分枝状および環状立体構造の炭素原子数１から６のアルコキシ基を包含することを指すと解釈する。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００７０】
「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。
【００７１】
ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。
【００７２】
一定の事例に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素原子の数に置き換えて定義している。例えば、可変項「ｐ」は、場合によっては次のように定義している：「ｐは、（ｑ個の炭素原子を有する置換基については）０から２ｑ＋１である」。置換基が、「（Ｆ）ｐＣ１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素原子があるときには、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７個のフッ素がある。
【００７３】
可変項ＧおよびＬが、「Ｇ−Ｌ」と表されているまたは示されているとき、これは、ＧおよびＬが一緒に、特定の部分を表すことを示す。Ｇ−Ｌは、単一の環原子を表すこともあり、複数の環原子の様々な取り合わせを表すこともある。例えば、Ｇ−Ｌは、ここでは単一の環原子Ｎと定義されるときもあり、複数の環原子Ｎ−Ｃ（Ｒ６）２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）などと定義されるときもある。
【００７４】
本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。
【００７５】
実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。
【００７６】
本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。
【００７７】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。
【００７８】
本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。
【００７９】
本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。
【００８０】
ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。
【００８１】
化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。
【００８２】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ：  本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫｉを決定した。
【００８３】
天然受容体機能アッセイ：  ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。
【００８４】
組換え受容体：  Ｈｕｍａｎ  ＣＲＬＲ（ジェンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ  ＲＡＭＰ１（ジェンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ  ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ  グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地  ＋  ３００ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ  ピューロマイシンに調整した。
【００８５】
組換え受容体結合アッセイ：  組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ  スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ  結合バッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によるろ過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋｉ）を決定した：
【００８６】
【数１】
2008515991.tif 000043
式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙｍａｘは、全結合数であり、Ｙ  ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ  ｍａｘ  −  Ｙ  ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ  ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ  ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。
【００８７】
組換え受容体機能アッセイ：  完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ５０値を決定した。
【００８８】
特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫｉまたはＩＣ５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。
【００８９】
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。
【００９０】
本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。
【００９１】
さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００９２】
さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。
【００９３】
本発明の化合物は、１つ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全またはより有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００９４】
例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。
【００９５】
加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。
【００９６】
また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。
【００９７】
また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと併用することができる。
【００９８】
加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）ナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。
【００９９】
本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。
【０１００】
特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１作動薬、とりわけ５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。
【０１０１】
上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。
【０１０２】
本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１０３】
こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。
【０１０４】
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。
【０１０５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特性の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。
【０１０６】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。
【０１０７】
経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。
【０１０９】
油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。
【０１１０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。
【０１１２】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。
【０１１３】
本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。
【０１１４】
本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１１５】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。
【０１１７】
ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。
【０１１８】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。
【０１１９】
しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【０１２０】
本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。
【０１２１】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。中間体および最終化合物の合成は、図式１から１７に記載するとおり行うことができる。
【０１２２】
反応図式
最終化合物の調製は、式Ｉおよび式ＩＩのものなどの中間体を通して進行し、ここでは各中間体の合成を説明する。
【０１２３】
【化５２】
2008515991.tif 000044
【０１２４】
一般に、式ＩＩＩおよびＩＶの中間体は、図式１に示すように尿素結合によりカップリングさせることができる。中間体１の脱保護後、得られたアミンを、反応性カルバメート、例えば、ｐ−ニトロフェニルカルバメート２に転化させることができ、次いで、これを中間体３のもののようなアミンと反応させて、尿素４を生じさせる。当業者には公知の他の活性化中間体を使用して、４のような化合物を調製してもよい。例えば、１の脱保護後、得られた第一アミンを適切な塩化カルバモイルで直接アシル化することができる。
【０１２５】
【化５３】
2008515991.tif 000045
【０１２６】
中間体ＩＶにより表される化合物の合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，８１４−８１９；  Ｃａｒｐｉｎｏら，ＷＯ９６／３５７１３号；  Ｂｒｏｗｎら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７，６８２−６８６；  Ｂａｒｌｉｎら，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８２，３５（１１），２２９９−２３０６；およびこれらに引用されている参考文献に記載されているものに類似した手順により、遂行することができる。
【０１２７】
加えて、中間体ＩＶにより表される化合物の合成は、図式２から１０に従って遂行することができる。例えば、２，３−ジアミノピリジン５などのジアミノ複素環を６などのケトンで還元的にアルキル化して、モノアルキル化生成物７を得ることができる（図式２）。カルボニルジイミダゾールでの閉環により、イミダゾール８を得る。標準条件下での最終的な脱保護により、中間体３を得る。
【０１２８】
【化５４】
2008515991.tif 000046
【０１２９】
トリアゾリノンは、図式３に従って調製することができる。例えば、４−ピペリジノン９をカルバゼートで還元的にアミノ化することができ、これにより、ヒドラゾン１０の還元後、モノアルキル化生成物１１を得る。脱保護してヒドラジン１２を得、１３などのカルバミン酸ベンゾチオイルを用いて縮合／閉環することにより、トリアゾリノン１４を得る。標準条件下での最終的な脱保護により、生成物１５を得る。
【０１３０】
【化５５】
2008515991.tif 000047
【０１３１】
中間体２１は、図式４に図示するＴａｋａｉらにより説明された一般的な方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，１１１６−１１２８）に従って、調製することができる。
【０１３２】
【化５６】
2008515991.tif 000048
【０１３３】
類似の合成戦略を用いて、図式５に示す式２９の関連ベンゾジアゼピノンを構成することができる。出発アルコール２２は、市販されており、または当業者には公知の手順に従って調製することができる。標準条件、例えばトリフェニルホスフィンおよび臭素、を用いてアルコール２２をハロゲン化物に転化させて、臭化物２３を調製することができる。このハロゲン化物をアジド求核試薬で置換し、このアジド２４を標準条件下で還元して、第一アミン２５を得る。このアミンを、適切に保護された４−ピペリジノンで還元的にアルキル化して、化合物２６を得ることができる。様々な条件を用いてこのニトロ基の還元を容易に遂行し、ならびにカルボニルジイミダゾールを用いて後続の環化を達成して、環状尿素２８を得ることができる次に、脱保護によりアミン２９遊離させる。
【０１３４】
【化５７】
2008515991.tif 000049
【０１３５】
キノリン３４は、２−クロロキノリンおよびリチウムジイソプロピルアミドから誘導されるアニオンとピペリドン３１との反応により調製することができる（図式６）。塩酸水溶液を用いて、第三アルコールの除去とクロロキノリンの加水分解を同時に遂行する。接触水素化によりこのピペリジンＮ−ベンジル保護基を除去することによって、前の段階で形成されたオレフィンも還元し、この結果、アミン３４を得る。
【０１３６】
【化５８】
2008515991.tif 000050
【０１３７】
７−アザインドール（３５）は、図７に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、３６を過臭化臭化水素酸ピリジンで処理することにより、ジブロモアザオキシインドール３７を生じさせ、これを、亜鉛との反応により、対応するアザオキシインドール３８に還元することができる。炭酸セシウムを使用して１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（３９）での３８の重要なアルキル化を行って、スピロアザオキシインドール４０を得る。このアルキル化反応には様々な他の塩基および溶媒を利用することができ、ここに示す二臭化物に代わるアルキル化剤を使用することにより、異なる生成物を導くことができる。標準条件下でのＳＥＭ保護基の除去、続く鹸化により、酸中間体４２を生じさせる。図式７に示す方法論は、３８などのアザオキシインドールに限定されず、様々な適切に保護された複素環構造に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１３８】
【化５９】
2008515991.tif 000051
【０１３９】
ＤＭＦ中、炭酸セシウムを使用して、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンでのアザオキシインドール３８のアルキル化を行って、スピロアザオキシインドール４３を得る（図式８）。標準条件下でのＳＥＭ保護基の除去、四酸化オスミウムを触媒として用いる続くジヒドロキシル化により、このジオール中間体４５を生じさせる。このジオールの過ヨウ素酸酸化切断、続く二重還元アミノ化（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０００，２６，４２０５−４２０８）により、スピロピペリジン４６を得る。図式８に示す方法論は、３８などのアザオキシインドールに限定されず、様々な適切に保護された複素環構造に適用して対応するスピロ化合物を得ることができる。
【０１４０】
【化６０】
2008515991.tif 000052
【０１４１】
関連スピロピリドベンゾオキサジノンの合成は、図式９に従って遂行することができる。２−アミノ−６−クロロピリジン４７は、ヘキサメチルジシラジドおよび二炭酸ジ−ｔ−ブチルの作用のもと、このＢｏｃ誘導体として保護することができる。Ｄａｖｉｅｓの条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，１７２１−１７２４）下でのオルトメタレーション、および結果として生じるアニオンのＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノンへの付加により、インサイチュー環化後、生成物５０を得る。標準的な水素化分解条件下での最終的な脱保護および脱塩素により、中間体５１を得る。
【０１４２】
【化６１】
2008515991.tif 000053
【０１４３】
図式１０では、４−ケトピペリジン４９のＷｉｔｔｉｇ反応により、α，β−不飽和エステル５２を得る。得られた生成物は、塩基性条件下で、このβ，γ−不飽和エステル５３に異性体化することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４４０１−４４０４）。トリメチルアルミニウムにより媒介される２−アミノ−３−ブロモピリジンでのアミド化、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルでの続くアミドアルキル化により、生成物５５を得る。パラジウムにより媒介される重要なスピロ環化は、Ｈｅｃｋ反応のＦｕ修飾（Ｊ．Ａｍｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，６９８９−７０００）によって行うことができる。標準条件下で二重結合還元と同時に二段階脱保護を行うことにより、所望のスピロナフチリジノン５７を得る。
【０１４４】
【化６２】
2008515991.tif 000054
【０１４５】
カプロラクタムは、図式１１に概要を示すようなオレフィン複分解戦略に従って組み立てることができる。塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミンを穏やかな塩基性条件下、２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン５９を得る。公知の手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６３−３９６８）に従って市販のＤ−アリルグリシンから一段階で調製した（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタ−４−エン酸（６０）を様々な条件下でアミン５９とカップリングさせて、アミド６１を得ることができる。様々な遷移金属触媒クロスカップリングを臭化ビニルを用いて行うことができ、例えば、フェニルボロン酸および炭酸ナトリウムを用いるパラジウム媒介アリール化により、スチレン誘導体６２を得ることができる。ジクロロメタン中、Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒の存在下、穏やかに加熱しながら閉環複分解を行って、ラクタム６３を得る。ジメトキシベンジル基の除去および水素化とこの第一アミンのインサイチューでの保護により、対応する飽和ラクタム６５を得る。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理により、一般式６６のチオアミド化合物を得る。
【０１４６】
【化６３】
2008515991.tif 000055
【０１４７】
または、図式１２に概要を示すように、Ｃ６−アリール基を導入することができる。公知のグルタミン酸由来アルデヒド６７（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９８，３３８１−９４）へのニトロメタンの付加、続くインサイチューでの除去により、オレフィン６８を得る。ボロン酸誘導体によるアリール基の付加または同様同等のことを、キラル配位子−Ｒｈ触媒により立体選択的に遂行することができる。ニトロ還元とベンジルエステル水素化分解を同時に行うことにより、アミノ酸７０を得る。標準条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、ラクタム７２を得る。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理により、一般式７３のチオアミド化合物を得る。
【０１４８】
【化６４】
2008515991.tif 000056
【０１４９】
同様の戦略を利用することにより、カプロラクタムの６位での変異を導入することができる（図式１３）。Ｇｒｕｂｂｓ第二世代ルテニウム触媒を使用し、臭化ビニル６１に対して閉環複分解を直接行って、環状臭化ビニル７４を得ることができる。ジメトキシベンジル基の除去、およびパラジウムにより媒介される（この事例ではボロン酸との）クロスカップリングにより、一般式７６の化合物を得る。７５から７６への変換は、ボロン酸誘導体に限定されない。標準的な水素化の後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することにより、一般式７８のチオアミド化合物を得る。
【０１５０】
【化６５】
2008515991.tif 000057
【０１５１】
または、ニトロオレフィン６８へのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬または同様の試薬の付加、続くニトロ還元およびベンジルエステル水素化分解により、８０などの様々なアミノ酸を得る（図式１４）。標準条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、ラクタム７７を得る。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬での処理により、一般式７８のチオアミド化合物を得る。
【０１５２】
【化６６】
2008515991.tif 000058
【０１５３】
イミダゾールの合成に必要なアミノアルコールは、市販されていたか、図式１５に示すとおり調製した。シアン化トリメチルシリルでのアルデヒドの処理によりシアノヒドリン８３を得、これを、水素化アルミニウムリチウムで適切なアミノアルコール８４に還元することができる。
【０１５４】
【化６７】
2008515991.tif 000059
【０１５５】
縮合イミダゾールは、図式１６に示すように調製する。チオアミド７８を塩化水銀（ＩＩ）の存在下で様々なアミノアルコール８４と反応させて、アミジン８５を得る。デス・マーチン・ペルヨージナンまたは重クロム酸ピリジニウムのいずれかを使用してアルコールの酸化と同時に閉環することにより、一般式１のイミダゾールを最終的に得る。
【０１５６】
【化６８】
2008515991.tif 000060
【０１５７】
トリアゾール誘導体は、図式１７に示すとおり調製する。チオアミド７８へのヒドラジンの付加により、対応するヒドラジド８６を得る。様々なカルボン酸または酸塩化物を標準条件下でのカップリングに付すことにより、閉環後、所望の縮合トリアゾール８７を得ることができる。
【０１５８】
【化６９】
2008515991.tif 000061
【０１５９】
場合によっては、最終生成物を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上述の反応図式を行う順序を変えてもよい。
【実施例】
【０１６０】
中間体および実施例
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１６１】
中間体１
【０１６２】
【化７０】
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二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１６３】
段階Ａ．  ２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（７５ｍＬ）中の２，３−ジアミノピリジン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（９．５８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を添加し、さらに２．５時間後に再び添加した。この反応物を一晩攪拌し、５％水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、５％水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中３から５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（４．４４ｇ）。ＭＳ  ２９３（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｂ．  ２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−３−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン（１．１５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾール（０．８１ｇ）を添加し、この反応物を一晩攪拌した。このアセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１．２から２．５％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（１．０９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８，５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１６５】
中間体Ｃ．  二塩酸２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
２−オキソ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、エーテル中２Ｎのエン酸の溶液（８ｍＬ）を室温で添加した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（０．９２ｇ）。ＭＳ  ２１９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝６，１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８，６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｑ，Ｊ＝１３，４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６６】
中間体２
【０１６７】
【化７１】
2008515991.tif 000063
塩化４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル
ホスゲン（トルエン中２０重量％；１．８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の二塩化−２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（０．５０ｍＬ、４．２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。２時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過して、表題化合物を固体として得た（４８ｍｇ）。ＭＳ  ２８１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１６８】
中間体３
【０１６９】
【化７２】
2008515991.tif 000064
塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【０１７０】
段階Ａ．  ４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４，５−ジアミノピリミジン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３日間攪拌した。この反応物をクロロホルム（２００ｍＬ）と３Ｎの水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）とで分配した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、表題化合物を黄褐色のゴムとして得た。ＭＳ  ２９４（Ｍ＋１）
【０１７１】
段階Ｂ．  ７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
段階Ａからの粗生成物、４−アミノ−５−［（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリミジン、を２日間、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中、カルボニルジイミダゾール（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とともに還流させ、冷却し、濃縮した。この粗生成物を酢酸エチル（２５から５０ｍＬ）に溶解し、４収量で、表題化合物を白色の結晶質固体として得た（１．３ｇ）。ＭＳ  ３２０（Ｍ＋１）
【０１７２】
段階Ｃ．  塩酸７−ピペリジン−４−イル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｎの塩化水素中の７−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間、激しく攪拌した。この反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ２２０（Ｍ＋１）
【０１７３】
中間体４
【０１７４】
【化７３】
2008515991.tif 000065
４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１７５】
段階Ａ．  Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化トリメチルアセチル（１．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を放置して室温に温めた。４時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（１．３４ｇ）。ＭＳ  １９７．３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
段階Ｂ．  Ｎ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．３４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３１ｍＬの１．７Ｍ溶液、２０．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で３時間後、アジ化４−ドデシルベンゼンスルホニル（３．６０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を放置して室温に温めた。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、テトラヒドロフランを回転蒸発により除去した。ジクロロメタンを添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を２回の逐次的シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、５％→４２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（０．２７５ｇ）。ＭＳ  ２３４．０（Ｍ＋１）。
【０１７７】
段階Ｃ．  ３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミン
３ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）中のＮ−（３−アジド−５−フルオロピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱した。２時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た（１８０ｍｇ）。ＭＳ  １５４．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
段階Ｄ．  ５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン
３−アジド−５−フルオロピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩（１．９０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ａｒｇｏｎａｕｔ、１１．５ｇ）で処理した。１時間後、この混合物をろ過し、さらなるテトラヒドロフランですすぎ、濃縮した。この残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージし、炭素担持１０％パラジウム（０．１５ｇ）を添加した。水素（１気圧）を導入し、反応が完了するまでこの反応物を攪拌した。触媒をろ過し、ろ液から溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た（１．１８ｇ）。ＭＳ  １２８．０（Ｍ＋１）
【０１７９】
段階Ｅ．  ４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、室温で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（１．１８ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５６ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＩ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（１．８５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、水（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、５％→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ；次いで、Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））により精製して、表題化合物を得た（０．７３ｇ）。ＭＳ  ３１１．２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
段階Ｆ．  ４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
カルボニルジイミダゾール（１．５３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を、室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．７３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を、すべての出発原料が消費されるまで（約２時間）攪拌し、次いで、真空下で溶媒を蒸発させた。この残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１％から１０％メタノールの濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を得た（０．３０９ｇ）。ＭＳ  ３３７．２（Ｍ＋１）。
【０１８１】
段階Ｇ．  ４−フルオロ−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１，４−ジオキサン中１Ｎの塩酸の溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。濃縮により表題化合物を得た（３０２ｍｇ）。ＭＳ  ２３７．２（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ）。
【０１８２】
中間体５
【０１８３】
【化７４】
2008515991.tif 000066
塩酸３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
この表題化合物は、Ｈ．ＴａｋａｉらがＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９８５，３３（３）１１１６−１１２８において説明した手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８４】
中間体６
【０１８５】
【化７５】
2008515991.tif 000067
塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
【０１８６】
段階Ａ．  ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
エタノール（２５０ｍＬ）中の１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］−４−ピペリドン（１６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔ−ブチル（７．２５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１時間還流させた。この溶液を冷却し、濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）の添加により、表題化合物を白色の沈殿として生じさせた（２１．０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４−３．７（ｂｒｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２−２．１（ｂｒｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
段階Ｂ．  ４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
酢酸（１５０ｍＬ）中の４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液をＰａｒｒ装置で２時間、４５ｐｓｉ（約３１０ＫＰａ）の水素下で酸化白金（１．０ｇ）とともに振盪させた。この溶液をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０１８８】
段階Ｃ．  ４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間攪拌した。この反応物を濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を単離し、併せて、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（３．０１ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．５（ｂｒｓ，６Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１８９】
段階Ｄ．  ４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル・トリフルオロ酢酸塩（２．９５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）の中で、エチルＮ−ベンゾチオイルカルバメート（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（Ｅ．Ｐ．Ｐａｐａｄｏｐｏｕｌｕｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４１（６）９６２−９６５の手順により調製したもの）とともに２時間還流させた。この反応物を冷却し、濃縮し、次いで、加熱しながらアセトニトリルに溶解した。冷却すると白色の固体が結晶化し、これによって表題化合物を得た（２．０６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９４（ｂｒｍ，２Ｈ）。
【０１９０】
段階Ｅ．  塩酸５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５ｍＬ）の溶液を室温で２時間攪拌した。この反応物を濃縮し、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）により精製することによって、表題化合物を白色の固体として得た（０．９５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９１】
中間体７
【０１９２】
【化７６】
2008515991.tif 000068
塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
【０１９３】
段階Ａ．  ２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、０．１５０ｍｏｌ）および四臭化炭素（４９．５ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（４００ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の溶液に、順次添加した。この反応物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた。塩化メチレン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチルで処理し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンをろ過により除去した。（シリカゲル、ヘキサン中０から１０％酢酸エチルの濃度勾配溶出）によるフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、表題化合物を生じさせた（２７．９ｇ）。
【０１９４】
段階Ｂ．  ２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
水（６０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２２．８ｇ、０．３５１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を４時間還流させ、冷却し、塩化メチレンと水とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（２２．８ｇ）。
【０１９５】
段階Ｃ．  ２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３１．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５００ｍＬ）中の２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応が完了するまで室温でこの反応物を攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を１００℃で１時間、酢酸（１００ｍＬ）および４８％臭化水素で処理した。この反応物を冷却し、濃縮した。水を添加し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。水性層を５％水酸化ナトリウム水溶液の添加により塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（８．０ｇ）。ＭＳ  １６７（Ｍ＋１）。
【０１９６】
段階Ｄ．  ４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸の添加によりｐＨ５にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間攪拌した。真空下でメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。表題化合物を油として得た（１９．２７ｇ）。ＭＳ  ３５０（Ｍ＋１）。
【０１９７】
段階Ｅ．  ４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび炭素担持１０％パラジウム（１．９ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）中、１気圧の水素のもとで一晩攪拌した。この溶液から触媒をろ過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を得た（１７．２ｇ）。ＭＳ  ３２０（Ｍ＋１）。
【０１９８】
段階Ｆ．  ３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
カルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ジエチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、次いで、飽和ブラインで抽出した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から３０％酢酸エチルの濃度勾配溶出）により精製した。表題化合物を暗色の固体として得た（４．８ｇ）。
【０１９９】
段階Ｇ．  塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で塩化水素ガスで飽和させた。この反応物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。第二の収量のために酢酸エチルろ液を濃縮した。表題化合物を固体として得た（２．９４ｇ）。ＭＳ  ２４６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０２００】
中間体８
【０２０１】
【化７７】
2008515991.tif 000069
３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
【０２０２】
段階Ａ．  ３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３８．２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−クロロキノリン（１０．００ｇ、６１．１ｍｏｌ）の溶液を注射器により添加した。１時間後、１−ベンジル−４−ピペリジノンの溶液（１１．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４０分間、−７８℃で攪拌し、次いで、放置して室温に温めた。この反応物を−２０℃に冷却し、水で反応を停止させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー精製（シリカゲル、塩化メチレン中０から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の濃度勾配溶出）により、表題化合物、１１．３ｇを得た。ＭＳ  ３５３（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０３】
段階Ｂ．  ３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を６Ｎの塩酸中で８時間還流させた。この溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を回収し、乾燥させて、表題化合物、７．９ｇを得た。ＭＳ  ３１７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Δν＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
段階Ｃ．  ３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
メタノール（５００ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、炭素担持１０％パラジウム（１．２ｇ）を添加した。この反応物を１気圧の水素下に置き、５．５時間、５０℃に加熱した。この反応物を冷却し、セライトに通してろ過した。濃縮により、表題化合物、２．７ｇを得た。ＭＳ  ２２９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，ｏｖｅｒｌａｐｓｗｉｔｈδ３．１７ｐｅａｋ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２０５】
中間体９
【０２０６】
【化７８】
2008515991.tif 000070
１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【０２０７】
段階Ａ．  ４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２．５ｍＬ）中の１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で反応停止させ、濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（６００ｍｇ）。
【０２０８】
段階Ｂ．  ４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
シアン化カリウム（３１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中の４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、酢酸を添加して反応のｐＨを４から５に調整し、この混合物を４０℃で加熱した。１６時間後、この反応物を周囲温度に冷却し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））により精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。
【０２０９】
段階Ｃ．  １−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  １８４．０４（Ｍ＋１）。
【０２１０】
中間体１０
【０２１１】
【化７９】
2008515991.tif 000071
（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
【０２１２】
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２１３】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２１５】
段階Ｄ．  （±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（９．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（７．５５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８５：１５から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）。
【０２１６】
段階Ｅ．  （±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル（３．６５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ（４０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．３ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を除去し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９７：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチルを黄褐色の固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで、放置して冷却した。この混合物を６ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、生じた沈殿をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋１）。
【０２１７】
中間体１１
【０２１８】
【化８０】
2008515991.tif 000072
塩酸スピロ［ピリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２１９】
段階Ａ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０２２０】
段階Ｂ．  ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ２Ｃｌ２で溶出しながらろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０２２１】
段階Ｃ．  １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０２２２】
段階Ｄ．  スピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中のシス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１．９８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３．４９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、２ＮのＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を４５℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。０から５％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．６２ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７．１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
段階Ｅ．  ３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１１５ｍＬ）中のトリメチルアミン−Ｎ−オキシド・二水和物（４０８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）とスピロ［シクロペンタ−３−エン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６２２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、四酸化オスミウム（２−メチル−２−プロパノール中２．５％の溶液２５ｕＬ）を添加した。２４時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、５から２０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た（０．６３ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１．０（Ｍ＋１）。
【０２２４】
段階Ｆ．  ２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル
３：１のエタノール：水（１６０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロスピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６２２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム（２００ｍｇ、２０％）を添加し、この反応物を５０ｐｓｉ（約３４０ＫＰａ）で水素化した。２４時間後、２００ｍｇの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに２４時間継続した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。この物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（６３５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層を水で洗浄し（３ｘ）、乾燥させ、濃縮した。０から１０％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（４８９ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４．１（Ｍ＋１）。
【０２２５】
段階Ｇ．  塩酸スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４５１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｎの塩酸の溶液（７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２４時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た（４０４ｍｇ）。ＭＳ  ２０４．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｄｄ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｄｄ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｄｄｄ，２Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，２Ｈ）。
【０２２６】
中間体１２
【０２２７】
【化８１】
2008515991.tif 000073
スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２２８】
段階Ａ．  （６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロピリジン（２５．０ｇ、１９４．５ｍｍｏｌ）およびナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ；４２７．８ｍＬ、４２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１７５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４６．６９ｇ、２１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４８時間後、この反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）とで分配した。水性層を酢酸エチルでさらに抽出した（２ｘ）。併せた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０℃で最小量のエタノールにこの粗製残留物を溶解することにより、再結晶を遂行した。この溶液を放置して周囲温度に冷却し、水を添加した。沈殿した固体をろ過し、乾燥させて、表題化合物を得た（３３．４５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３．０（Ｍ−ｔＢｕ）。
【０２２９】
段階Ｂ．  ７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２２．３ｍＬ、１４７．６ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ；５９．０ｍＬ、１４７．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加した。３０分後、この混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（６−クロロピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１５．０ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。２．５時間後、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（２３．０ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて添加した。この反応物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、反応物を４０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６５℃でエタノール（４５０ｍＬ）にこの粗製残留物を溶解することにより、再結晶を遂行した。この溶液のフラスコを−２０℃の冷凍器の中に置いた。１８時間後、沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た（１１．９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ＋１）。
【０２３０】
段階Ｃ．  スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
パラジウム（炭素に１０％担持；１．５ｇ）を、エタノール（１５０ｍＬ）中の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（３．０１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、追加のパラジウム（炭素に１０％担持；０．５ｇ）を添加した。４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．６２ｇ）。ＭＳ  ２２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２３１】
中間体１３
【０２３２】
【化８２】
2008515991.tif 000074
１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２３３】
段階Ａ．  ７’−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（０．５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．８６ｍＬの１Ｍ溶液、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるヨウ化メチル（０．５５ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０から４％メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．４７ｇ）。ＭＳ  ４０２．０（Ｍ＋１）。
【０２３４】
段階Ｂ．  １’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
炭素担持１０％パラジウム（２３０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の７’−クロロ−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（０．４７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．３５ｇ）。ＭＳ  ２３４（Ｍ＋１）。
【０２３５】
中間体１４
【０２３６】
【化８３】
2008515991.tif 000075
１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
本質的には、中間体１３の調製について略述した手順に従って調製した。
【０２３７】
中間体１５
【０２３８】
【化８４】
2008515991.tif 000076
３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
本質的には、中間体１３の調製について略述した手順に従って調製した。
【０２３９】
中間体１６
【０２４０】
【化８５】
2008515991.tif 000077
１’−（メトキシメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０２４１】
段階Ａ．  ７’−クロロ−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７’−クロロ−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．８６ｍＬの１Ｍ溶液、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、クロロメチルメチルエーテル（０．０９４ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ）およびブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。０から２０％酢酸エチル：ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（０．２１ｇ）。ＭＳ  ４３２．１（Ｍ＋１）。
【０２４２】
段階Ｂ．  １’−（メトキシメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
炭素担持１０％パラジウム（１０３ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７’−クロロ−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボン酸ベンジル（０．２１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．１４ｇ）。ＭＳ  ２６４（Ｍ＋１）。
【０２４３】
中間体１７
【０２４４】
【化８６】
2008515991.tif 000078
１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
【０２４５】
段階Ａ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ベンゼン（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジノン（５．０ｇ、２１．４ｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃で４８時間加熱した。この反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過して除去し、すすいだ液を濃縮した。２０から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（５．２５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
段階Ｂ．  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２５ｇ、１８．１ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．７１ｍＬ、１８．１ｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌した。３日後、この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した（４ｘ）。有機洗液を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。５から３０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２（ｓ，２Ｈ），４．０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２４７】
段階Ｃ．  ４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ、２．０５ｍＬ、４．１０ｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．７９ｇ、２．７３ｍｏｌ）および２−アミノ−３−ブロモピリジン（０．５２０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にゆっくりと添加した。３０分後、この反応物を４８時間、５５℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加することにより反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（４ｘ）。併せた有機層を１Ｎの酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０から１００％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（２．４４ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋１）。
【０２４８】
段階Ｄ．  ４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１１７ｍｇ、４．８８ｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．９１ｇ、４．４３ｍｏｌ）の溶液に１０分かけて少しずつ添加した。０．５時間後、反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．８６１ｍＬ、４．８８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４時間後、水素化ナトリウム（６０ｍｇ）および塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（０．４５ｍＬ）を添加し、この反応物を一晩放置して室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０から７０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（１．５１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。
【０２４９】
段階Ｅ．  ２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−メチルジクロロヘキシルアミン（０．０４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応物を５０℃に加熱した。９０分後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ）を添加した。５０℃でさらに３０分後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５から６０％酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た（６８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋１）。
【０２５０】
段階Ｆ．  １Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピぺリジン］−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（３８４ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の混合物にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、エチレンジアミン（７２０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、層を分離した。水性相をさらなる分のジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、有機層を併せ、乾燥させ、濃縮した。炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のこの物質の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ）。ＭＳ  ２１８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５１】
中間体１８
【０２５２】
【化８７】
2008515991.tif 000079
４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２５３】
段階Ａ：  ４−［１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１８．１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、臭化アリル（２．１９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで、２５℃に温めた。３時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→４０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（４．０８ｇ）。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０２５４】
段階Ｂ：  ４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−［１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．０８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解し、四酸化オスミウム（０．４５ｍＬ、ｔ−ブタノール中２．５％溶液）を添加し、次いで、水（３７ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（７．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２４時間後、この反応物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン→１００％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．３９ｇ）。ＭＳ  ３４８．１（Ｍ＋１）。
【０２５５】
段階Ｃ：  ４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（４．４２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで、濃縮乾固させた。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機部分を乾燥させ、濃縮して、白色の固体を得た（１．９０ｇ）。この物質をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化銅（ＩＩ）（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５０℃に加熱した。２時間後、反応物をジクロロメタンとともにセライトに通してろ過した。すすぎ液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、水性相をジクロロメタンで逆洗した（３ｘ）。併せた有機洗液を１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８８％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を得た（０．９０ｇ）。ＭＳ  ３１４．１（Ｍ＋１）。
【０２５６】
段階Ｄ：  ４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
エタノール（２５ｍＬ）中の４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の溶液をバルーンのもとで４時間水素化した。この反応物をセライトに通してろ過し、エタノールで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た（４６５ｍｇ）。ＭＳ  １８０．１（Ｍ＋１）。
【０２５７】
中間体１９
【０２５８】
【化８８】
2008515991.tif 000080
６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２５９】
段階Ａ：  ４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
クロリド炭酸ベンジル（１０．５ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３２０ｍＬ）中のピペリジン−４−イル酢酸エチル（１０．０ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４６．２ｇ、４３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［７５％ヘキサン／酢酸エチル→５０％ヘキサン／酢酸エチル］による精製によって、表題化合物を得た（１７．６ｇ）。ＭＳ  ３０６．１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
段階Ｂ：  ４−［１−（エトキシカルボニル）−３−メチルブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；１８．０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１．８１ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→４０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た（２．８８ｇ）。ＭＳ  ３６０．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
段階Ｃ．  ４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％；０．３ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−［１−（エトキシカルボニル）−３−メチルブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．８８ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水（２６ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（５．１４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。５日後、この反応物を亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機洗液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３６２．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
段階Ｄ：  ４−（６−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ヒドラジン（４．７２ｍＬ、１４８．７ｍｍｏｌ）を、酢酸（１１０ｍＬ）中の４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソブチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．６９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３３０．２（Ｍ＋１）。
【０２６３】
段階Ｅ：  ４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
塩化銅（ＩＩ）（無水物；２．０２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２６ｍＬ）中の４−（６−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．４８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃で加熱した。１８時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を得た（１．４５ｇ）。ＭＳ  ３２８．２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
段階Ｆ：  ６−エチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
パラジウム（炭素に１０％担持；０．７０ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．４５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（０．８６ｇ）。ＭＳ  １９４．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
中間体２０
【０２６６】
【化８９】
2008515991.tif 000081
６−フェニル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２６７】
段階Ａ：  ［１−（ブロモメチル）ビニル］ベンゼン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２００ｍＬ）中のイソプロペニルベンゼン（８２．０ｇ、６９４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、追加のＮ−ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、この混合物中の固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、真空蒸留（９５から１２０℃、１０ｔｏｒｒ）により精製した。単離された混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。
【０２６８】
段階Ｂ：  ４−［１−（メトキシカルボニル）−３−フェニルブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；７．３１ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．９４ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、［１−（ブロモメチル）ビニル］ベンゼン（１．０８ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度に温めた。１８時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→４０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（２．１１ｇ）。ＭＳ  ４０８．２（Ｍ＋１）。
【０２６９】
段階Ｃ：  ４−［１−（メトキシカルボニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％；０．２ｍＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−［１−（メトキシカルボニル）−３−フェニルブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１１ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水（１７ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．３３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した（４ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４１０．１（Ｍ＋１）。
【０２７０】
段階Ｄ：  ４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ヒドラジン（３．３１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を、酢酸（７０ｍＬ）中の４−［１−（メトキシカルボニル）−３−オキソ−３−フェニルプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を５０℃で加熱した。１時間後、この反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３９２．１（Ｍ＋１）。
【０２７１】
段階Ｅ：  ４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
塩化銅（ＩＩ）（無水物；１．２７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中の４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．８５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃に加熱した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。ジクロロメタンをこの濃縮混合物に添加し、次いで、塩酸（水中１Ｎ）を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって表題化合物を得た（１．１ｇ）。ＭＳ  ３９０．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
段階Ｆ：  ６−フェニル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
パラジウム（炭素に１０％担持；０．５０ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（７０９ｍｇ）。ＭＳ  ２５６．２（Ｍ＋１）。
【０２７３】
中間体２１および中間体２２
【０２７４】
【化９０】
2008515991.tif 000082
６−シクロプロピル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−ピペリジン−４−イル−６−プロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２７５】
段階Ａ：  ４−［３−ブロモ−１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；７．２０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の４−（エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、２，３−ジブロモプロパ−１−エン（０．７０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を周囲温度に温めた。１８時間後、この混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ヘキサン／酢酸エチル→４０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（６０３ｍｇ）。ＭＳ  ４２４．０（Ｍ）。
【０２７６】
段階Ｂ：  ４−［３−シクロプロピル−１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１３７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、エーテル（６ｍＬ）中の４−［３−ブロモ−１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７９５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５４４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を周囲温度に温めた。１時間後、この混合物を冷却して０℃に戻し、２つの追加分のジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１３７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルマグネシウム（５４４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度に温めた。１８時間後、塩酸（水中１０％）を添加し、この混合物をエーテルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１７３ｍｇ）。ＭＳ  ３６８．２（Ｍ＋１）。
【０２７７】
段階Ｃ：  ４−［３−シクロプロピル−１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％；１７ｕＬ、０．００１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［３−シクロプロピル−１−（エトキシカルボニル）ブタ−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。水（１．５ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（４ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３８８．１（Ｍ＋１）。
【０２７８】
段階Ｄ：  ４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ヒドラジン（０．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（７ｍＬ）中の４−［３−シクロプロピル−１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３５６．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
段階Ｅ：  ４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
塩化銅（ＩＩ）（無水物；１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１６ｍＬ）中の４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１３４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。ジクロロメタンをこの濃縮混合物に添加し、次いで、塩酸（水中１Ｎ）を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって表題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＭＳ  ３５４．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
段階Ｆ：  ６−シクロプロピル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−ピペリジン−４−イル−６−プロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
パラジウム（炭素に１０％担持；５０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。１時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、２つの表題化合物の１：１混合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ  ２２０．２（Ｍ＋１）およびＭＳ  ２２２．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
中間体２３
【０２８２】
【化９１】
2008515991.tif 000083
１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
【０２８３】
段階Ａ：  ４−シアノ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
水（５ｍＬ）中のシアン化カリウム（２．７９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水／メタノール（１：１；１０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（２．９０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。４８時間後、追加の塩酸メチルアミン（１．４５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物をエーテルで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、体積５０ｍＬに濃縮した。ＨＣｌガスでこの溶液を５分間バブリングした。この溶液から沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄し（３ｘ）、酢酸エチルで洗浄し（３ｘ）、減圧下で乾燥させて、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ２７４．１（Ｍ＋１）。
【０２８４】
段階Ｂ：  １−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル
水（９ｍＬ）中のシアン化カリウム（５．７４ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸（２７ｍＬ）中の４−シアノ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの塩酸塩（９．６８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。この反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、この混合物を冷水（２００ｍＬ）に注入した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（４ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。ＨＣｌの溶液（水中１０％；４０ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃で加熱した。１５分後、この反応混合物を周囲温度に冷却した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ  ３１８．１（Ｍ＋１）。
【０２８５】
段階Ｃ：  １−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
パラジウム（炭素に１０％担持；１．０ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ベンジル（７．８２ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２時間後、メタノール（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、この混合物を水素（１気圧）下で攪拌し続けた。４日後、この混合物をセライトに通してろ過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。この混合物を酢酸（５０ｍＬ）で希釈した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た（２．９８ｇ）。ＭＳ  １８４．１（Ｍ＋１）。
【０２８６】
中間体２４
【０２８７】
【化９２】
2008515991.tif 000084
３−メチル−１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
【０２８８】
段階Ａ：  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃でベンゼン（１００ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．０ｇ、２１．４ｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を７５℃に加熱した。４８時間後、この混合物を濃縮し、エーテルを添加した。沈殿した固体をろ過して除去し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［８０％ヘキサン／酢酸エチル→４０％ヘキサン／酢酸エチル）］による精製によって、表題化合物を得た（５．２５ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２８９】
段階Ｂ：  ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２．７１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した（４ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→８５％ジクロロメタン／酢酸エチル）］による精製によって、表題化合物を得た（２．４３ｇ）。ＭＳ  ２９０．１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
段階Ｃ：  ４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
トリメチルアルミニウム（０．９１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロエタン（４５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（２．４３ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン−２−アミン（１．６０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物をゆっくりと５５℃に加熱した。１８時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（４ｘ）。併せた有機抽出物をロッシェル塩（水中１Ｎ）で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸エチル→１００％酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１．９１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ）。
【０２９１】
段階Ｄ：  ４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
水素化ナトリウム（油中６０％分散物；０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−｛２−［（３−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．９１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。３０分後、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．８６ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、追加の水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；０．１０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（０．４３ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この反応混合物物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０％ヘキサン／酢酸エチル→３０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１．５１ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ）。
【０２９２】
段階Ｅ：  ２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の４−［２−（（３−ブロモピリジン−２−イル）｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロヘキシルメチルアミン（４２μＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、この反応混合物を５０℃に加熱した。１．５時間後、追加のビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、水を添加し、この混合物をエーテルで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５％ヘキサン／酢酸エチル→４０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（６８ｍｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
段階Ｆ：  ３−メチル−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ；０．１３５ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（５０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、ヨードメタン（８．０μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をゆっくりと周囲温度に温めた。１時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４９４．３（Ｍ＋１）。
【０２９４】
段階Ｇ：    ３−メチル−２−オキソ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−メチル−２−オキソ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮した。この濃縮混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、エタン−１，２−ジアミン（４ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３６４．１（Ｍ＋１）。
【０２９５】
段階Ｈ：  ３−メチル−１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−オン
３−メチル−２−オキソ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−１’−カルボン酸ベンジル（７３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬで希釈し、パラジウム（炭素に１０％担持；１００ｍｇ）を添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。６時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、エタノールおよびメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ２３２．１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
中間体２５
【０２９７】
【化９３】
2008515991.tif 000085
３−ピペリジン−４−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０２９８】
段階Ａ：  ４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ；１０．８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．７９ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、この反応混合物を２０分間、０℃に温め、次いで、冷却して−７８℃に戻した。この混合物を、−７８℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．２６ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（８．８５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を０℃に温めた。３時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→６０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／酢酸エチル）により再び精製することによって表題化合物を得た（３．５２ｇ）。ＭＳ  ３６６．０（Ｍ＋１）。
【０２９９】
段階Ｂ：  ２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ベンジル
炭酸ナトリウム（水中２．０Ｍ；４．０ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル（１．２６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．５８ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（０．２５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃に加熱した。２時間後、この混合物を周囲温度に冷却し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（０．８１５ｇ）。ＭＳ  ３２５．２（Ｍ＋１）。
【０３００】
段階Ｃ：  ４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．３１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４ｍＬ）中の２−メトキシ−３’，６’−ジヒドロ−３，４’−ビピリジン−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ベンジル（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。パラジウム（炭素に１０％担持；２００ｍｇ）を添加し、この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。３時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（４１６ｍｇ）。ＭＳ  ２９３．２（Ｍ＋１）。
【０３０１】
段階Ｄ：  ３−ピペリジン−４−イルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−メトキシピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を塩酸（水中６．０Ｍ；５．８１ｍＬ、３４．８９ｍｍｏｌ）に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ  １７９．１（Ｍ＋１）。
【０３０２】
中間体２６
【０３０３】
【化９４】
2008515991.tif 000086
３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
【０３０４】
段階Ａ：  ２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）二酢酸
水酸化ナトリウム（１７３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）二酢酸ジエチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１９００−１９１８）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を５０℃に温めた。１８時間後、追加の水酸化ナトリウム（５７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、塩酸（水中６．０Ｍ；１．０２ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を濃縮して、表題化合物の塩化ナトリウム塩を得た。ＭＳ  ２９２．１（Ｍ＋１）。
【０３０５】
段階Ｂ：  ９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
尿素（２４２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を２，２’−（１−ベンジルピペリジン−４，４−ジイル）二酢酸（３９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１６０℃に加熱した。３時間後、追加の尿素（２４２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１８５℃に加熱した。１８時間後、追加の尿素（２４２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。４８時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、エタノールを添加した。１時間後、この混合物をろ過し、固体をエタノールで洗浄した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液をこの固体に添加し、この懸濁溶液を、ガスの放出が完了するまで攪拌した。この混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た（３８０ｍｇ）。ＭＳ  ２７３．１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
段階Ｃ：  ３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン
水酸化パラジウム（炭素に２０％担持；１００ｍｇ）および酢酸（２５０μＬ）を、エタノール（５ｍＬ）中の９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（０．３８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た（２２０ｍｇ）。ＭＳ  １８３．１（Ｍ＋１）。
【０３０７】
中間体２７
【０３０８】
【化９５】
2008515991.tif 000087
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
【０３０９】
段階Ａ：  ４−（アミノカルボニル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２．０９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．２７ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ；１３．３ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９４％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を得た（０．４３ｇ）。ＭＳ  ３７８．２（Ｍ＋１）。
【０３１０】
段階Ｂ：  ４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸
パラジウム（炭素に１０％担持；２１０ｍｇ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の４−（アミノカルボニル）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物の酢酸塩を得た（２９０ｍｇ）。
【０３１１】
段階Ｃ：  ４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル
トリメトキシメタン（２３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中の４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．１７５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を９０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％ジクロロメタン／メタノール→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製して、表題化合物を得た（７６ｍｇ）。ＭＳ  ２５４．１（Ｍ＋１）。
【０３１２】
段階Ｄ：  １，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｎ；４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−８−カルボン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  １５４．１（Ｍ＋１）。
【０３１３】
中間体２８
【０３１４】
【化９６】
2008515991.tif 000088
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０３１５】
段階Ａ．  ２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。
【０３１６】
段階Ｂ．  （１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロパ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブタ−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロパ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタ−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ  ５１７（Ｍ＋１）。
【０３１７】
段階Ｃ．  （１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブタ−３−エニルカルバミン酸ベンジル
ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・ジクロロメタン付加体（０．７２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロパ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブタ−３−エニルカルバミン酸ベンジル（９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；１９．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を７５℃に加熱した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（６．８ｇ）。ＭＳ  ５５１．２（Ｍ＋１）。
【０３１８】
段階Ｄ．  （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリクロロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒）（２．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エニル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブタ−３−エニルカルバミン酸ベンジル（６．８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この溶液を４０℃に加熱した。４８時間後、追加の触媒（０．５２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４８時間４０℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（３．７１ｇ）。ＭＳ  ５２３．１（Ｍ＋１）。
【０３１９】
段階Ｅ．  （３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（３．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を２５℃で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．７５ｇ）。ＭＳ  ３７３．１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
段階Ｆ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
炭素担持１０％パラジウム（７００ｍｇ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。２４時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（ＤｅｌｔａＰａｋ  Ｃ１８、１５μ、４７ｍｍ  ｘ  ３００ｍｍ、７０ｍＬ／分；６０分かけて、８０％Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＡｃ：２０％ＣＨ３ＣＮから１００％ＣＨ３ＣＮ）による精製によって、純粋なトランス表題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ  ３４１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０３２１】
段階Ｇ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（２．９０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を９０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８５％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製によって、白色の固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）により再び精製して、表題化合物を得た（４．８１ｇ）。ＭＳ  ３５７．０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
または、（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（中間体２８の調製の段階Ｆ）は、次の手法で製造することができる：
【０３２３】
段階Ｈ：  Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
ＤＣＭ（４００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ、１４８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液８８．９ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加漏斗により１滴ずつ添加した。６０分間後、この反応物を濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）で希釈し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．５ｇ、２２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（４８．２０ｇ、７２％）。ＭＳ  ２５２．２（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
【０３２４】
段階Ｉ．  （２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘキサ−５−エン酸ベンジル
Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中の−７８℃のＮ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍの溶液１３３．４ｍＬ、１３３．４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。１５分後、さらに２０ｍＬのＤＩＢＡＬを添加した。さらに２０分間攪拌した後、水（３００ｍＬ）を添加し、この反応物を室温に温め、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ２ＯおよびＨ２Ｏでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるＥｔ２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジル（４４．４ｇ）を得、これを次の段階に直接持っていった。ＭＳ  ４４４．１（Ｍ＋Ｎａ）。この材料をトルエン（３１０ｍＬ）に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル（１２．２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。１時間後、４ｍＬのＭｓＣｌおよび５．５ｍＬのトリエチルアミンを添加した。さらに３０分間攪拌した後、この混合物をＥｔ２ＯおよびＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離し、水性層を別分のＥｔ２Ｏで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、表題化合物を得た（３４．３ｇ、７０％）。ＭＳ  ４８７．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３２５】
段階Ｊ．  （５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘキサ−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３．０ｍｍｏｌ）および水（４．６２ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２分間攪拌し、次いで、３５℃に加熱した。４時間後、２５５ｍｇの（Ｓ）−ＢＩＮＡＰおよび９４ｍｇのアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）を添加した。さらに２時間後、この反応物をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離し、水性層を別分のＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％→６０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、〜５％の５Ｒ異性体を不純物として有する表題化合物（３７．０ｇ、８７％）を得た。ＭＳ  ３７９．１（Ｍ＋１−２Ｂｏｃ）。
【０３２６】
段階Ｋ．  （５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ、ＡｌｄｒｉｃｈからのＳｕｒｅＳｅａｌ）中の（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）の溶液を５５ｐｓｉ（約３８０ＫＰａ）で一晩水素化した。１８時間後、別の４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、この反応物を５５ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。この反応物をさらなるＥｔＯＨとともにＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（１２．０ｇ）。ＭＳ  ４５９．２（Ｍ＋１）。
【０３２７】
段階Ｌ．  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ２，Ｎ２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、環化化合物を得た（１８．０ｇ）。この物質の一部（２．６０ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡ（１．２０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３を添加し、層を分離し、水性相をＤＣＭで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％→５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を得た（１．１４ｇ）。ＭＳ  ３４１．１（Ｍ＋１）。
【０３２８】
中間体２９
【０３２９】
【化９７】
2008515991.tif 000089
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−フルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
この表題化合物は、中間体２８に類似した手順を用いて調製した。ＭＳ  ３３９．２（Ｍ＋１）。
【０３３０】
中間体３０
【０３３１】
【化９８】
2008515991.tif 000090
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
この表題化合物は、中間体２８に類似した手順を用いて調製した。ＭＳ  ３５７．１（Ｍ＋１）。
【０３３２】
中間体３１
【０３３３】
【化９９】
2008515991.tif 000091
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
この表題化合物は、中間体２８に類似した手順を用いて調製した。ＭＳ  ３８９．０（Ｍ＋１）。
【０３３４】
中間体３２
【０３３５】
【化１００】
2008515991.tif 000092
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−シクロヘキシル−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０３３６】
段階Ａ：  ［（３Ｒ，６Ｓ）−６−シクロヘキシル−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
酸化白金（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４６３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をＰａｒｒ装置において５０ｐｓｉの水素のもとで水素化した。３日後、混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン→５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２１０ｍｇ）。ＭＳ  ３１１．２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
段階Ｂ：  ［（３Ｒ，６Ｓ）−６−シクロヘキシル−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（８ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−シクロヘキシル−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を９０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１３２ｍｇ）。ＭＳ  ３２７．２（Ｍ＋１）。
【０３３８】
中間体３３
【０３３９】
【化１０１】
2008515991.tif 000093
３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
【０３４０】
段階Ａ：  ５−シアノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ペンタン酸エチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；２．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタン酸エチル（１２．７ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。３０分後、この反応混合物を周囲温度に温めた。３時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ２６７．１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階Ｂ．  ６−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸エチル
ラネーニッケル（２８００、水中のスラリー；エチルアルコールで洗浄（３ｘ）したもの；３．８ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）中の５−シアノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ペンタン酸エチル（４．７５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物をアンモニアガスでバブリングし、この混合物を４８ｐｓｉ（約３３０ＫＰａ）の水素下で攪拌した。１８時間後、この反応物をろ過し、濃縮した。ＭＳ  ２７２．１（Ｍ＋１）。
【０３４２】
段階Ｃ．  ５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ヘキサン酸エチル
２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを、メタノール（７５ｍＬ）中の６−アミノ−５−（２，３−ジフルオロフェニル）ヘキサン酸エチル（４．７３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物のｐＨがｐＨ５に達するまで、酢酸を添加した。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．６９ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この混合物を酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．３ｇ）。ＭＳ  ４２２．１（Ｍ＋１）。
【０３４３】
段階Ｄ．  ５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ヘキサン酸
水酸化ナトリウム（水中１Ｎ；５２ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ヘキサン酸エチル（７．３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この混合物を濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて（３ｘ）、表題化合物のナトリウム塩を得た。ＭＳ  ３９４．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
段階Ｅ．  ６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オン
塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３．６５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３４６ｍＬ）中の５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］ヘキサン酸のナトリウム塩（８．５８ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１３．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、追加の塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３．２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を濃縮した。この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４．７２ｇ）。ＭＳ  ３７６．１（Ｍ＋１）。
【０３４５】
段階Ｆ．  （３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オン
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ、ヘプタンおよびエチルベンゼン中１．８Ｍ；２２．９ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オン（３．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、３−ブロモプロパ−１−エン（３．５７ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（３５０ｍｇ）。ＭＳ  ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０３４６】
段階Ｇ：  ３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）アゼパン−２−オン（３．３９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２．５時間後、この反応混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９８．５％ジクロロメタン／メタノール→９７％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、ラセミトランス化合物（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンと、ラセミシス化合物（３Ｓ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンとの混合物を得た。ＭＳ  ２６６．１（Ｍ＋１）。
【０３４７】
中間体３４
【０３４８】
【化１０２】
2008515991.tif 000094
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０３４９】
段階Ａ：  （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−チオン
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（６８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（４８９ｇ）。ＭＳ  ２５７．０（Ｍ＋１）。
【０３５０】
段階Ｂ．  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および塩化４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル（４６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。１８時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６８５ｍｇ）。ＭＳ  ５０１．０（Ｍ＋１）。
【０３５１】
中間体３５
【０３５２】
【化１０３】
2008515991.tif 000095
２−アミノ−１−シクロプロピルエタノール
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のシアン化トリメチルシリル（８．６８ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（４．０５ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１．５時間後、混合物を濃縮した。水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１．０Ｍ；６５．１ｍＬ、６５．１ｍｍｏｌ）を、０℃でエーテル（４０ｍＬ）中の粗製シクロプロピル（ヒドロキシ）アセトニトリルの溶液に１滴ずつ添加した。添加が完了した後、この混合物を周囲温度に温めた。１時間後、混合物を水（２．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム溶液（２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）で順次処理した。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄し（３ｘ）、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た（０．７９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８８−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．３３（ｍ，１Ｈ），０．２４−０．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０３５３】
本質的には、中間体３５の調製について略述した手順に従って、表１の中間体を調製した。
【０３５４】
【表１】
2008515991.tif 000096
【０３５５】
中間体４４
【０３５６】
【化１０４】
2008515991.tif 000097
塩化４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−１−アミニウム
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシラン（５．２７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）をアンモニアの溶液（メタノール中２Ｍ；１７０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）に添加し、この溶液を６０℃に加熱した。１．２５時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、２０ｍＬの体積に濃縮した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；１２ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を濃縮して、白色の固体（４．０ｇ）を得た。これは、純度８５％であり、１５％の二量体副生成物を不純物として有した。ＭＳ  １４４．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０，２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５７】
中間体４５
【０３５８】
【化１０５】
2008515991.tif 000098
塩化２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−オキソブタン−１−アミニウム
メタノール（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（０．９１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、この溶液が飽和するまで、無水塩酸ガスでバブリングし、周囲温度で攪拌した。１８時間後、この溶液を濃縮して、表題化合物を得た（１．３２ｇ）。ＭＳ  １３４（Ｍ＋１）。
【０３５９】
中間体４６
【０３６０】
【化１０６】
2008515991.tif 000099
塩化２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−４−オキソブタン−１−アミニウム
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸メチル（２．８ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）の溶液添加し、この混合物を加熱して還流させた。１８時間後、追加の塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。４０時間後、この反応混合物を濃縮した。ＭＳ  １６２．１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
中間体４７
【０３６２】
【化１０７】
2008515991.tif 000100
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール
【０３６３】
段階Ａ：  塩化１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−アミニウム
２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（１１．７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、エタノール中のＨＣｌの飽和溶液（１００ｍＬ）に添加し、８５℃に加熱した。４時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。ＭＳ  １８６．０（Ｍ＋１）。
【０３６４】
段階Ｂ：  ２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム（エーテル中１Ｍ；２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を、エーテル（１５ｍＬ）中の塩化１−エトキシ−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−アミニウム（２０５ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）に添加した。１．５時間後、この混合物を水（０．０８５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．０８５ｍＬ）、水（０．２５５ｍＬ）で順次処理し、次いで、セライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  １４４．０（Ｍ＋１）。
【０３６５】
中間体４８
【０３６６】
【化１０８】
2008515991.tif 000101
１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
【０３６７】
段階Ａ．  （３−メチルブタ−２−エン−１−イル）イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル
カリウムｔ−ブトキシド（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のイミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、１−ブロモ−３−メチルブタ−２−エン（５４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ２８６．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】
段階Ｂ．  （３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル
過マンガン酸カリウム（１１４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、アセトン（０．８ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）および氷酢酸（２０μＬ）中の（３−メチルブタ−２−エン−１−イル）イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を塩酸水溶液でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４０．１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６９】
段階Ｃ．  １−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オン
塩酸（ジオキサン中４Ｍ；１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、０℃でメタノール（３ｍＬ）中の（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソブチル）イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２．５時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  １１８．０（Ｍ＋１）。
【０３７０】
中間体４９
【０３７１】
【化１０９】
2008515991.tif 000102
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０３７２】
段階Ａ：  ｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
塩化水銀（ＩＩ）（２．４８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を、６０℃でエタノール（７０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．５０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、塩化４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−１−アミニウム（４．６２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．４０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（３．４５ｇ）。ＭＳ  ４６６．２（Ｍ＋１）。
【０３７３】
段階Ｂ．  ［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
重クロム酸ピリジニウム（７．９２ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（３．２７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。７０時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２．３５ｇ）。ＭＳ  ４４６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝２０．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）。
【０３７４】
本質的には、中間体４９の調製について略述した手順に従って、表２の中間体を調製した。場合によっては、中間体２８とのカップリングに使用した適切なアミノアルコールは、市販のものであった。
【０３７５】
【表２】
2008515991.tif 000103
2008515991.tif 000104
【０３７６】
中間体６５
【０３７７】
【化１１０】
2008515991.tif 000105
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ジイソプロピルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ；３．７７ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］酢酸メチル（３２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９４％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２１８ｍｇ）。ＭＳ  ４０８．１（Ｍ＋１）。
【０３７８】
中間体６６
【０３７９】
【化１１１】
2008515991.tif 000106
酢酸２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］エチル
塩化アセチル（２４μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（６ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（７０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μＬ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６４ｍｇ）。ＭＳ  ４５０．２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
中間体６７
【０３８１】
【化１１２】
2008515991.tif 000107
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；４．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．０μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、追加の水素化ナトリウム（２．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．０μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９４％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６ｍｇ）。ＭＳ  ４２２．１（Ｍ＋１）。
【０３８２】
中間体６８
【０３８３】
【化１１３】
2008515991.tif 000108
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ジイソプロピルアルミニウム（ジクロロメタン中１．０Ｍ；０．８１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］酢酸イソプロピル（１８７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加量の水素化ジイソプロピルアルミニウム（０．８１ｍＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。ＭＳ  ４０６．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
中間体６９
【０３８５】
【化１１４】
2008515991.tif 000109
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、酢酸でｐＨ５に調節したメタノール（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ；０．１８５ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この溶液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９２％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ  ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３８６】
中間体７０
【０３８７】
【化１１５】
2008515991.tif 000110
（６Ｓ，９Ｒ）−３−（２，２−ジフルオロエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（９２μＬ、０．６９６ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（９４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６７ｍｇ）。ＭＳ  ４２８．２（Ｍ＋１）。
【０３８８】
中間体７１
【０３８９】
【化１１６】
2008515991.tif 000111
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ；０．７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（７３ｍｇ）。ＭＳ  ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０３９０】
中間体７２
【０３９１】
【化１１７】
2008515991.tif 000112
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０３９２】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
デス・マーチン試薬［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（２５７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（１９ｍｇ）。ＭＳ  ４２０．２（Ｍ＋１）。
【０３９３】
段階Ｂ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ；０．４９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−オキソプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ  ４３６．２（Ｍ＋１）。
【０３９４】
中間体７３
【０３９５】
【化１１８】
2008515991.tif 000113
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
二酸化セレン（１．７３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２００ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２．９５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。８時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２．５６ｇ）。ＭＳ  ３９２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝２４．５，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０３９６】
中間体７４
【０３９７】
【化１１９】
2008515991.tif 000114
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ；２．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１０７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、ニートの（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に順次添加した。１５分後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１１０ｍｇ）。ＭＳ  ４６２．１（Ｍ＋１）。
【０３９８】
中間体７５
【０３９９】
【化１２０】
2008515991.tif 000115
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；８８．３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．６８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（９２．０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、追加のヨードメタン（９２．０μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→３０％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１９５ｍｇ）。ＭＳ  ４７６．２（Ｍ＋１）。
【０４００】
中間体７６
【０４０１】
【化１２１】
2008515991.tif 000116
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ホウ素ナトリウム（１９．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３９４．２（Ｍ＋１）。
【０４０２】
中間体７７
【０４０３】
【化１２２】
2008515991.tif 000117
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（メトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；２５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（５１．０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（７５ｍｇ）。ＭＳ  ４０８．２（Ｍ＋１）。
【０４０４】
中間体７８
【０４０５】
【化１２３】
2008515991.tif 000118
（６Ｓ，９Ｒ）−３−（ジフルオロメチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→７％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ  ４１４．１（Ｍ＋１）。
【０４０６】
中間体７９
【０４０７】
【化１２４】
2008515991.tif 000119
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ；０．３３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ４０８．１（Ｍ＋１）。
【０４０８】
中間体８０
【０４０９】
【化１２５】
2008515991.tif 000120
（６Ｓ，９Ｒ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
臭化シクロプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ；１．５３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ４３４．２（Ｍ＋１）。
【０４１０】
中間体８１
【０４１１】
【化１２６】
2008515991.tif 000121
（６Ｓ，９Ｒ）−３−［シクロプロピル（メトキシ）メチル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ヨードメタン（９．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−３−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；８．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、追加のヨードメタン（６．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ  ４４８．２（Ｍ＋１）。
【０４１２】
中間体８２
【０４１３】
【化１２７】
2008515991.tif 000122
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ヨードメタン（６．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；６．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。追加のヨードメタン（６．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；２．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１．５時間ごとに合計４．５時間にわたって添加し、次いで、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１６ｍｇ）。ＭＳ  ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４１４】
中間体８３
【０４１５】
【化１２８】
2008515991.tif 000123
（６Ｓ，９Ｒ）−３−アセチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
重クロム酸ピリジニウム（０．９６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（０．５２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応物をセライトに通してろ過し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウムを添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→４０％酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（０．３８ｇ）。ＭＳ  ４０６．１（Ｍ＋１）。
【０４１６】
中間体８４
【０４１７】
【化１２９】
2008515991.tif 000124
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
臭化メチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ；９０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−３−アセチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。３０分後、水で反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４１８】
または、中間体８４は、次のように調製することができる：
１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−オンの塩酸塩（１０８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（２．８ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。塩化水銀（ＩＩ）（１５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、直ちにトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、この反応物をろ過し、メタノールで洗浄し、次いで、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（８５ｍｇ）。ＭＳ  ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４１９】
中間体８５
【０４２０】
【化１３０】
2008515991.tif 000125
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２７３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；７４μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−３−アセチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に順次添加した。５分後、追加の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１００μＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；２５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（５５ｍｇ）。ＭＳ  ４７６．２（Ｍ＋１）。
【０４２１】
中間体８６
【０４２２】
【化１３１】
2008515991.tif 000126
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
メタンスルホン酸（７７μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３３６．２（Ｍ＋１）。
【０４２３】
本質的には、中間体８６の調製について略述した手順に従って、表３の中間体を調製した。
【０４２４】
【表３】
2008515991.tif 000127
2008515991.tif 000128
【０４２５】
中間体９４
【０４２６】
【化１３２】
2008515991.tif 000129
（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸メチル
【０４２７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
リン酸二水素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、ｔ−ブタノール（０．２ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（０．２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間、激しく攪拌した後、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ４０８．１（Ｍ＋１）。
【０４２８】
段階Ｂ：  （６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸メチル
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中２．０Ｍ；１７３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２．０Ｍ；５０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応混合物を濃縮した。ＭＳ  ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４２９】
中間体９５
【０４３０】
【化１３３】
2008515991.tif 000130
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ；０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でエーテル（０．９ｍＬ）中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸メチル（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて１滴ずつ添加した。１．５時間後、追加のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ；０．１７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、８０％水／アセトニトリル→４０％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ  ４２０．２（Ｍ＋１）。
【０４３１】
中間体９６
【０４３２】
【化１３４】
2008515991.tif 000131
［（６Ｓ，９Ｒ）−３−ｔ−ブチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
塩化水銀（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、７０℃でエタノール（１ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、１−アミノ−３，３−ジメチルブタン−２−オンの臭化水素酸塩（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ  ４２０．２（Ｍ＋１）。
【０４３３】
中間体９７
【０４３４】
【化１３５】
2008515991.tif 000132
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
臭化エチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ；８２．０μＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−３−アセチル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、この反応混合物を水で反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→６０％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ  ４３６．２（Ｍ＋１）。
【０４３５】
中間体９８および中間体９９
【０４３６】
【化１３６】
2008515991.tif 000133
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルおよび［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ；０．３２ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１４１ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）および（６Ｓ，９Ｒ）−９−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。４０分後、追加のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．１４１ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）および臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ；０．３１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、追加の臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ；０．３１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液および重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製によって、［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６２ｍｇ）ＭＳ  ４２０．２（Ｍ＋１）と、［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１８ｍｇ）ＭＳ  ４５０．２（Ｍ＋１）の混合物を得た。
【０４３７】
中間体１００
【０４３８】
【化１３７】
2008515991.tif 000134
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０４３９】
段階Ａ：  ｛（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
塩化水銀（ＩＩ）（５３８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、５５℃でエタノール（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３５３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、塩化４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブタン−１−アミニウム（４９８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４６６．２（Ｍ＋１）。
【０４４０】
段階Ｂ：  ［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
重クロム酸ピリジニウム（２．２４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の｛（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（４，４，４−トリフルオロ−２−ヒドロキシブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（４６１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮た。シリカゲルクロマトグラフィー（８０％ヘキサン／酢酸エチル→５０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ  ４４６．２（Ｍ＋１）。
【０４４１】
本質的には、中間体１００の調製について略述した手順に従って、表４の中間体を調製した。
【０４４２】
【表４】
2008515991.tif 000135
【０４４３】
中間体１０３
【０４４４】
【化１３８】
2008515991.tif 000136
２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール
メタンスルホン酸（７８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（４ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、この反応混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３６６．１（Ｍ＋１）。
【０４４５】
中間体１０４
【０４４６】
【化１３９】
2008515991.tif 000137
２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール
中間体１０４は、中間体１０３の調製について略述した手順に従って調製したが、エチレングリコールの代わりに水を使用した。ＭＳ  ３２２．１（Ｍ＋１）。
【０４４７】
中間体１０５
【０４４８】
【化１４０】
2008515991.tif 000138
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
本質的には、中間体１００の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ４２８．２（Ｍ＋１）。
【０４４９】
中間体１０６
【０４５０】
【化１４１】
2008515991.tif 000139
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
本質的には、中間体１００の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ４１６．３（Ｍ＋１）。
【０４５１】
中間体１０７
【０４５２】
【化１４２】
2008515991.tif 000140
［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
本質的には、中間体１００の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ４２４．２（Ｍ＋１）。
【０４５３】
中間体１０８
【０４５４】
【化１４３】
2008515991.tif 000141
（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
【０４５５】
段階Ａ：  （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ヒドラジン・一水和物（２．２３ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５４６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この混合物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（５４８ｍｇ）。ＭＳ  ３５５．２（Ｍ＋１）。
【０４５６】
段階Ｂ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５４８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．２０５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６１８ｍｇ）。ＭＳ  ４４７．１（Ｍ＋１）。
【０４５７】
本質的には、中間体１０８の調製について略述した手順に従って、表５の中間体を調製した。
【０４５８】
【表５】
2008515991.tif 000142
【０４５９】
中間体１１２
【０４６０】
【化１４４】
2008515991.tif 000143
［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸
【０４６１】
段階Ａ：  ３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−チオン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（６４９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン（４２６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３時間後、この反応混合物を４５℃に加熱した。３０分後、この混合物を冷水浴で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（２５７ｍｇ）。ＭＳ  ２８２．１（Ｍ＋１）。
【０４６２】
段階Ｂ：  （２Ｚ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンヒドラゾン
ヒドラジン（無水物；１．１１ｍＬ、３５．４０ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）中の３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−チオン（２４９ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、この反応混合物を濃縮した。残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。（ＭＳ  ２８０．２（Ｍ＋１）。
【０４６３】
段階Ｃ：  ９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン
トリエチルアミン（１４２μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の（２Ｚ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンヒドラゾン（２８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン酸（９０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、追加のトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン酸（４５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。５．５時間後、この反応混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、この混合物を周囲温度に冷却した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２７５ｍｇ）。ＭＳ  ３７２．１（Ｍ＋１）。
【０４６４】
段階Ｄ：  ［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸
水（７．７７ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン（８３ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物のｐＨを炭酸ナトリウム（０．５Ｍ；０．２０ｍＬ）でｐＨ７．５に調整し、過マンガン酸カリウム（７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、追加の過マンガン酸カリウム（７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０ｍＬ）を添加した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のｐＨを塩酸でｐＨ５に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（５ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３９０．１（Ｍ＋１）。
【０４６５】
本質的には、中間体１１２の調製について略述した手順に従って、表６の中間体を調製した。段階Ｂ、段階Ｃまたは段階Ｄの後、逆相クロマトグラフィーによりシスジアステレオマーとトランスジアステレオマーを分離することができる。
【０４６６】
【表６】
2008515991.tif 000144
【０４６７】
（実施例１）
【０４６８】
【化１４５】
2008515991.tif 000145
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４６９】
段階Ａ：  Ｎ−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
塩化水銀（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、５５℃でメタノール（７ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１０５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−メチルブタン−２−オール（１２２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１６４ｍｇ）。ＭＳ  ５７０．２（Ｍ＋１）。
【０４７０】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
デス・マーチン試薬［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン］（１７４ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＮ−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−［（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミノ］アゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および酢酸（２４μＬ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を８０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７６ｍｇ）。ＭＳ  ５５０．２７４８（Ｍ＋１）。
【０４７１】
本質的には、実施例１の調製について略述した手順に従って、表７の実施例を調製した。
【０４７２】
【表７】
2008515991.tif 000146
【０４７３】
（実施例１０）
【０４７４】
【化１４６】
2008515991.tif 000147
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０４７５】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２．５時間後、この反応物を濃縮して表題化合物を二塩酸塩として得た（１１７ｍｇ）。ＭＳ  ３３４．２（Ｍ＋１）。
【０４７６】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（４３μＬ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（４２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２１ｍｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩化２−オキソ−１−ピペリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニウム−４−イウム（４５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３μＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３５ｍｇ）。ＭＳ  ５７８．２７０２（Ｍ＋１）。
【０４７７】
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って、表８の実施例を調製した。
【０４７８】
【表８】
2008515991.tif 000148
2008515991.tif 000149
2008515991.tif 000150
2008515991.tif 000151
【０４７９】
（実施例４７）
【０４８０】
【化１４７】
2008515991.tif 000152
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
【０４８１】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０４８２】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（９４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（９４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（６２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（６２ｍｇ）。ＭＳ  ５７５．２１７９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（Ｊ＝１３．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４８３】
本質的には、実施例４７の調製について略述した手順に従って、表９の実施例を調製した。
【０４８４】
【表９】
2008515991.tif 000153
2008515991.tif 000154
【０４８５】
（実施例６１）
【０４８６】
【化１４８】
2008515991.tif 000155
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール（３８ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に冷却した。１６時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９２％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ  ６０９．３０１３（Ｍ＋１）。
【０４８７】
（実施例６２）
【０４８８】
【化１４９】
2008515991.tif 000156
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０４８９】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０４９０】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（４６ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２１３２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０４９１】
（実施例６３）
【０４９２】
【化１５０】
2008515991.tif 000157
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１４９ｍｇ）。ＭＳ  ５８１．２６５７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２９−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９３】
（実施例６４）
【０４９４】
【化１５１】
2008515991.tif 000158
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０４９５】
段階Ａ：  ２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３２２．２（Ｍ＋１）。
【０４９６】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９９μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（９２ｍｇ）。ＭＳ  ５６７．２５３４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，３Ｈ），５．３７−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０４９７】
本質的には、実施例６２から６４の調製について略述した手順に従って、表１０の実施例を調製した。
【０４９８】
【表１０】
2008515991.tif 000159
2008515991.tif 000160
2008515991.tif 000161
2008515991.tif 000162
【０４９９】
（実施例９５）
【０５００】
【化１５２】
2008515991.tif 000163
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０５０１】
段階Ａ：  ［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛（Ｅ）−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］メチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
チタン（ＩＶ）エトキシド（２３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−ホルミル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２０５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７９ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を６０℃に加熱した。６時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２５２ｍｇ）。ＭＳ  ４９５．２（Ｍ＋１）。
【０５０２】
段階Ｂ：  ［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛１−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］エチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
臭化メチルマグネシウム（０．２４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛（Ｅ）−［（ｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］メチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、この混合物を周囲温度に温めた。１．５時間後、追加の臭化メチルマグネシウム（０．２４ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液および水で反応を停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９４％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１４４ｍｇ）。ＭＳ  ５１１．２（Ｍ＋１）。
【０５０３】
段階Ｃ：  Ｎ−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛１−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］エチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ４１１．１（Ｍ＋１）。
【０５０４】
段階Ｄ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛１−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］エチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１４μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンの塩酸塩（４３ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１．５時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６５ｍｇ）。ＭＳ  ６５６．３（Ｍ＋１）。
【０５０５】
段階Ｅ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；０．５０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中のＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−｛１−［（ｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］エチル｝−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（４４ｍｇ）。ＭＳ  ５５２．２５５８（Ｍ＋１）。
【０５０６】
（実施例９６）
【０５０７】
【化１５３】
2008515991.tif 000164
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（メタノール中３７％の溶液；２７μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ５８０．２８５８（Ｍ＋１）。
【０５０８】
（実施例９７）
【０５０９】
【化１５４】
2008515991.tif 000165
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０５１０】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アジド−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
メタンスルホン酸（０．３０ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（１０ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１７０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、追加のメタンスルホン酸（０．９５ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０５１１】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アジド−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アジド−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、追加のクロロギ酸４−ニトロフェニル（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンの塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９２％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（３７ｍｇ）。ＭＳ  ５９２．２（Ｍ＋１）。
【０５１２】
段階Ｃ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
パラジウム（炭素に１０％担持；１０ｍｇ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）中のＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アジド−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を詰め戻した。３時間後、メタノール（５ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た。ＭＳ  ５６６．２７２５（Ｍ＋１）。
【０５１３】
（実施例９８）
【０５１４】
【化１５５】
2008515991.tif 000166
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中のＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−（１−アミノ−１−メチルエチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（メタノール中３７％の溶液；３２μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ  ５９４．２９９２（Ｍ＋１）。
【０５１５】
（実施例９９）
【０５１６】
【化１５６】
2008515991.tif 000167
酢酸２−［１−（（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−９−｛［（２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−イル）カルボニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル）−１−メチルエトキシ］エチル
トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１４．０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４５分後、追加の塩化アセチル（７．０μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、追加の塩化アセチル（５．０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を水で反応停止させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３５ｍｇ）。ＭＳ  ６５３．２９２０（Ｍ＋１）。
【０５１７】
（実施例１００）
【０５１８】
【化１５７】
2008515991.tif 000168
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０５１９】
段階Ａ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−（メトキシメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（６９ｍｇ）。ＭＳ  ６１１．２７８０（Ｍ＋１）。
【０５２０】
（実施例１０１）
【０５２１】
【化１５８】
2008515991.tif 000169
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０５２２】
段階Ａ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール（４５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９μＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（６９ｍｇ）。ＭＳ  ５８１．２６９０（Ｍ＋１）。
【０５２３】
本質的には、実施例１０１の調製について略述した手順に従って、表１１の実施例を調製した。
【０５２４】
【表１１】
2008515991.tif 000170
【０５２５】
（実施例１０４）
【０５２６】
【化１５９】
2008515991.tif 000171
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５２７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５２８】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（９４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（９４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７−ピペリジニウム−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−３−イウム（６６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９４μＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（７６ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２２１４（Ｍ＋１）。
【０５２９】
本質的には、実施例１０４の調製について略述した手順に従って、表１２の実施例を調製した。
【０５３０】
【表１２】
2008515991.tif 000172
2008515991.tif 000173
【０５３１】
（実施例１０９）
【０５３２】
【化１６０】
2008515991.tif 000174
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５３３】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５３４】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（１８．８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、二塩化６−フルオロ−２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１２．５ｍｇ）。ＭＳ  ６０８．２２２９（Ｍ＋１）。
【０５３５】
（実施例１１０）
【０５３６】
【化１６１】
2008515991.tif 000175
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５３７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５３８】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（１８．８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、５−フェニル−２−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（１１ｍｇ）。ＭＳ  ６１６．２５０９（Ｍ＋１）。
【０５３９】
（実施例１１１）
【０５４０】
【化１６２】
2008515991.tif 000176
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５４１】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５４２】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（１８．８ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（７．８ｍｇ）。ＭＳ  ６０３．２５３６（Ｍ＋１）。
【０５４３】
（実施例１１２）
【０５４４】
【化１６３】
2008515991.tif 000177
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール（１５．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（９．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン（９．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（８．５ｍｇ）。ＭＳ  ６２３．３１６３（Ｍ＋１）。
【０５４５】
（実施例１１３）
【０５４６】
【化１６４】
2008515991.tif 000178
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５４７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５４８】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（３６ｍｇ）。ＭＳ  ５５５．２１２６（Ｍ＋１）。
【０５４９】
本質的には、実施例１１３の調製について略述した手順に従って、表１３の実施例を調製した。
【０５５０】
【表１３】
2008515991.tif 000179
（実施例１２０）
【０５５１】
【化１６５】
2008515991.tif 000180
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０５５２】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５５３】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
トリエチルアミン（２４μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピぺリジン］−２（３Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→８８％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（９．５ｍｇ）。ＭＳ  ５８９．２３６９（Ｍ＋１）。
【０５５４】
（実施例１２１）
【０５５５】
【化１６６】
2008515991.tif 000181
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０５５６】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５５７】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、この混合物を４０℃に加熱した。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→８８％ジクロロメタン／メタノール］による精製によって、表題化合物を得た（１２ｍｇ）。ＭＳ  ５４１．１９５５（Ｍ＋１）。
【０５５８】
（実施例１２２）
【０５５９】
【化１６７】
2008515991.tif 000182
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５６０】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５６１】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（７．０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、３−ピペリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの塩酸塩（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ  ６１７．２６０９（Ｍ＋１）。
【０５６２】
本質的には、実施例１２２の調製について略述した手順に従って、表１４の実施例を調製した。
【０５６３】
【表１４】
2008515991.tif 000183
【０５６４】
（実施例１２７）
【０５６５】
【化１６８】
2008515991.tif 000184
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５６６】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５６７】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（１２．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（７．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、３−ピペリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ  ６００．２３４０（Ｍ＋１）。
【０５６８】
本質的には、実施例１２７の調製について略述した手順に従って、表１５の実施例を調製した。
【０５６９】
【表１５】
2008515991.tif 000185
（実施例１３２）
【０５７０】
【化１６９】
2008515991.tif 000186
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５７１】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３６．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５７２】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（４９μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（５１ｍｇ）。ＭＳ  ５５１．２１５２（Ｍ＋１）。
【０５７３】
本質的には、実施例１３２の調製について略述した手順に従って、表１６の実施例を調製した。
【０５７４】
【表１６】
2008515991.tif 000187
【０５７５】
（実施例１３７）
【０５７６】
【化１７０】
2008515991.tif 000188
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０５７７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３６．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５７８】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（３２．２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２，８−ジアザスピロ［４．５］−デカン−１−オン（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（４３μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。７２時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８７％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１３ｍｇ）。ＭＳ  ５２６．２２０４（Ｍ＋１）。
【０５７９】
本質的には、実施例１３７の調製について略述した手順に従って、表１７の実施例を調製した。
【０５８０】
【表１７】
2008515991.tif 000189
2008515991.tif 000190
【０５８１】
（実施例１４０）
【０５８２】
【化１７１】
2008515991.tif 000191
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０５８３】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５８４】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３３．０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３３．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ  ５６５．２３０６（Ｍ＋１）。
【０５８５】
本質的には、実施例１４０の調製について略述した手順に従って、表１８の実施例を調製した。
【０５８６】
【表１８】
2008515991.tif 000192
【０５８７】
（実施例１４４）
【０５８８】
【化１７２】
2008515991.tif 000193
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０５８９】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５９０】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１３９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオン（ＷＯ第２００４／０７６４５５）（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２１３ｍｇ）。ＭＳ  ５４０．２００５（Ｍ＋１）。
【０５９１】
本質的には、実施例１４４の調製について略述した手順に従って、表１９の実施例を調製した。
【０５９２】
【表１９】
2008515991.tif 000194
【０５９３】
（実施例１４７）
【０５９４】
【化１７３】
2008515991.tif 000195
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０５９５】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０５９６】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（７０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（９３μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ  ５５５．２１０７（Ｍ＋１）。
【０５９７】
（実施例１４８）
【０５９８】
【化１７４】
2008515991.tif 000196
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０５９９】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６００】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリペジン］−１’−カルボキサミド
トリエチルアミン（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−メチル−１Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピリジン］−２（３Ｈ）−オン（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。７２時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１０．９ｍｇ）。ＭＳ  ６０３．２４５１（Ｍ＋１）。
【０６０１】
（実施例１４９）
【０６０２】
【化１７５】
2008515991.tif 000197
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６０３】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６０４】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−フェニル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ  ６２７．２４９８（Ｍ＋１）。
【０６０５】
（実施例１５０および実施例１５１）
【０６０６】
【化１７６】
2008515991.tif 000198
４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−６−プロピル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６０７】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６０８】
段階Ｂ：  ４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］ピペリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−６−プロピル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の６−シクロプロピル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オンと４−ピペリジン−４−イル−６−プロピルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液およびトリエチルアミン（１１μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、４−（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（１１ｍｇ）；ＭＳ  ５９１．２５０７（Ｍ＋１）、およびＮ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（３−オキソ−６−プロピル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１４ｍｇ）；ＭＳ  ５９３．２６８９（Ｍ＋１）を得た。
【０６０９】
（実施例１５２）
【０６１０】
【化１７７】
2008515991.tif 000199
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６１１】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６１２】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリダジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（４０μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−ピペリジン−４−イルピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（２３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（８．５ｍｇ）。ＭＳ  ６５０．２２４４（Ｍ＋１）。
【０６１３】
（実施例１５３）
【０６１４】
【化１７８】
2008515991.tif 000200
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−８，１０−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキサミド
【０６１５】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６１６】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−８，１０−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキサミド
トリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオンの酢酸塩（１９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。２時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１７．４ｍｇ）。ＭＳ  ５５４．２１９６（Ｍ＋１）。
【０６１７】
（実施例１５４）
【０６１８】
【化１７９】
2008515991.tif 000201
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−８−カルボキサミド
【０６１９】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．２（Ｍ＋１）。
【０６２０】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４０分後、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ−１−エン−４−オンの塩酸塩（２１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→８５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ  ５２５．２０００（Ｍ＋１）。
【０６２１】
（実施例１５５）
【０６２２】
【化１８０】
2008515991.tif 000202
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５９０．２３２６（Ｍ＋１）。
【０６２３】
（実施例１５６）
【０６２４】
【化１８１】
2008515991.tif 000203
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５３６．２５５７（Ｍ＋１）。
【０６２５】
（実施例１５７）
【０６２６】
【化１８２】
2008515991.tif 000204
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例４７の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５７５．２２２７（Ｍ＋１）。
【０６２７】
（実施例１５８）
【０６２８】
【化１８３】
2008515991.tif 000205
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０６２９】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
硫酸（０．１５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を６０℃に加熱した。３時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３３６．２（Ｍ＋１）。
【０６３０】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３８μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９３％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１２８ｍｇ）。ＭＳ  ５８１．２７０２（Ｍ＋１）。
【０６３１】
本質的には、実施例１５８の調製について略述した手順に従って、表２０の実施例を調製した。
【０６３２】
【表２０】
2008515991.tif 000206
【０６３３】
（実施例１６２）
【０６３４】
【化１８４】
2008515991.tif 000207
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０６３５】
段階Ａ：  ２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール
メタンスルホン酸（７８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を、エチレングリコール（４ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１０４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を６０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３６６．１（Ｍ＋１）。
【０６３６】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチルエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９６．４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を４０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９１％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（６４ｍｇ）。ＭＳ  ６２５．２９８９（Ｍ＋１）。
【０６３７】
（実施例１６３）
【０６３８】
【化１８５】
2008515991.tif 000208
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［１，８−ナフチリジン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
本質的には、実施例１２０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５８９．２３１４（Ｍ＋１）。
【０６３９】
（実施例１６４）
【０６４０】
【化１８６】
2008515991.tif 000209
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６４１】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０６４２】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃に加熱した。３０分後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ５６５．２３４６（Ｍ＋１）。
【０６４３】
（実施例１６５）
【０６４４】
【化１８７】
2008515991.tif 000210
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６４５】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３７２．１（Ｍ＋１）。
【０６４６】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（５ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃に加熱した。３０分後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２５３６（Ｍ＋１）。
【０６４７】
（実施例１６６）
【０６４８】
【化１８８】
2008515991.tif 000211
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２−フルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５７２．２３７７（Ｍ＋１）。
【０６４９】
（実施例１６７）
【０６５０】
【化１８９】
2008515991.tif 000212
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−シクロヘキシル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１０の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５６０．２９７４（Ｍ＋１）。
【０６５１】
（実施例１６８）
【０６５２】
【化１９０】
2008515991.tif 000213
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
本質的には、実施例６２の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５６９．１７８４（Ｍ＋１）。
【０６５３】
（実施例１６９）
【０６５４】
【化１９１】
2008515991.tif 000214
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０６５５】
段階Ａ：  ［（３Ｒ，６Ｓ）−２−シアノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、−２０℃でテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の水素化塩化ジルコノセン（０．７６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。１５分後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。３時間後、トリメチルシランカルボニトリル（１．３１ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をロシェル塩（水中１．０Ｍ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３５２．１（Ｍ＋１）。
【０６５６】
段階Ｂ：  ［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２−シアノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
トリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−２−シアノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。無水酢酸（０．５３ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１６時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％ジクロロメタン／酢酸エチル→７０％ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（１４４ｍｇ）。ＭＳ  ３９４．１（Ｍ＋１）。
【０６５７】
段階Ｃ：  ［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２−（アミノメチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
ラネーニッケル（２８００、水中のスラリー；エチルアルコールで洗浄（２ｘ）したもの；０．５ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２−シアノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（８０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を３分間、アンモニアガスでバブリングし、この混合物を４０ｐｓｉ（約２８０ＫＰａ）の水素下で攪拌した。４時間後、この反応混合物をろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３９８．２（Ｍ＋１）。
【０６５８】
段階Ｄ：  ［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
酢酸（３ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−２−（アミノメチル）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃に加熱した。６時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＭＳ  ３８０．１（Ｍ＋１）。
【０６５９】
段階Ｅ：  ［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
酸化マンガン（ＩＶ）（４６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、トルエン（７ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２０．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を加熱して還流させた。８時間後、追加の酸化マンガン（４６．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（９％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ  ３７８．１（Ｍ＋１）。
【０６６０】
段階Ｆ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；３．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ２７８．１（Ｍ＋１）。
【０６６１】
段階Ｇ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３１．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンの塩酸塩（９５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃に加熱した。１６時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物を得た（３．５５ｍｇ）。ＭＳ  ５２３．２２７４（Ｍ＋１）。
【０６６２】
（実施例１７０）
【０６６３】
【化１９２】
2008515991.tif 000215
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
本質的には、実施例１６９の調製について略述した手順に従って調製した。ＭＳ  ５８１．２６６０（Ｍ＋１）。
【０６６４】
（実施例１７１）
【０６６５】
【化１９３】
2008515991.tif 000216
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０６６６】
段階Ａ：  （３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（０．９７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン（６３４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１８時間後、この反応混合物を冷水浴内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（３７２ｍｇ）。ＭＳ  ２８２．１（Ｍ＋１）。
【０６６７】
段階Ｂ：  １−｛［（２Ｚ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オールおよび１−｛［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール
塩化水銀（ＩＩ）（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、６０℃でエタノール（２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オールの塩酸塩（１６７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）ならびにトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３９１．１（Ｍ＋１）。
【０６６８】
段階Ｃ：  （６Ｓ，９Ｓ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピンおよび（６Ｒ，９Ｒ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン
重クロム酸ピリジニウム（２９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１−｛［（２Ｚ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オールおよび１−｛［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−４，４，４−トリフルオロブタン−２−オール（１２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４８時間後、追加の重クロム酸ピリジニウム（２９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）により精製した。逆相ＨＰＬＣ（９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））によりさらに精製することによって、表題化合物を得た（５１ｍｇ）。ＭＳ  ３７１．１（Ｍ＋１）。
【０６６９】
段階Ｄ：  ［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸
過ヨウ素酸ナトリウム（２６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｓ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピンおよび（６Ｒ，９Ｒ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のｐＨを塩酸でｐＨ４に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３８９．０（Ｍ＋１）。
【０６７０】
段階Ｅ：  １−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（６１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を４５℃に加熱した。１．５時間後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（３４ｍｇ）。ＭＳ  ５９０．２２０７（Ｍ＋１）。
【０６７１】
（実施例１７２）
【０６７２】
【化１９４】
2008515991.tif 000217
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０６７３】
段階Ａ：  （３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（０．９７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン（６３４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１８時間後、この反応混合物を冷水浴内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、表題化合物を得た（３７２ｍｇ）。ＭＳ  ２８２．１（Ｍ＋１）。
【０６７４】
段階Ｂ：  １−｛［（２Ｚ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−３−メトキシ−３−メチルブタン−２−オールおよび１−｛［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−３−メトキシ−３−メチルブタン−２−オール
塩化水銀（ＩＩ）（９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、６０℃でエタノール（２ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）ならびに１−アミノ−３−メトキシ−３−メチルブタン−２−オール（１７４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３８１．２（Ｍ＋１）。
【０６７５】
段階Ｃ：  （６Ｓ，９Ｓ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピンおよび（６Ｒ，９Ｒ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン
重クロム酸ピリジニウム（３８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−｛［（２Ｚ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−３−メトキシ−３−メチルブタン−２−オールおよび１−｛［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｒ）−３−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）アゼパン−２−イリデン］アミノ｝−３−メトキシ−３−メチルブタン−２−オール（１５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４８時間後、追加の重クロム酸ピリジニウム（３８３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９６％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ  ３６１．２（Ｍ＋１）。
【０６７６】
段階Ｄ：  ［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸
過ヨウ素酸ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および過マンガン酸カリウム（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｓ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピンおよび（６Ｒ，９Ｒ）−９−アリル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン（２３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時間後、追加の過マンガン酸カリウム（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を添加した。２時間後、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびジクロロメタンを添加し、この溶液のｐＨを塩酸でｐＨ４に調整した。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ  ３８９．０（Ｍ＋１）。
【０６７７】
段階Ｅ：  １−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（９．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、４５℃でジクロロメタン（３ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（２６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（９５％水／アセトニトリル→５％水／（アセトニトリルと０．１％トリフルオロ酢酸））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ５８０．２７０４（Ｍ＋１）。
【０６７８】
（実施例１７３）
【０６７９】
【化１９５】
2008515991.tif 000218
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−シクロプロピル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６８０】
段階Ａ：  Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ヒドラジン・一水和物（１．４６ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（５１５ｍｇ）。ＭＳ  ４９９．１（Ｍ＋１）。
【０６８１】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−３−シクロプロピル−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（５９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（１１μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を４５℃に加熱した。２０時間後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（５７ｍｇ）。ＭＳ  ５４９．２５２４（Ｍ＋１）。
【０６８２】
本質的には、実施例１７３の調製について略述した手順に従って、表２１の実施例を調製した。
【０６８３】
【表２１】
2008515991.tif 000219
2008515991.tif 000220
【０６８４】
（実施例１８０）
【０６８５】
【化１９６】
2008515991.tif 000221
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６８６】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０６８７】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２５ｍｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−４−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（５２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。５時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２２２３（Ｍ＋１）。
【０６８８】
（実施例１８１）
【０６８９】
【化１９７】
2008515991.tif 000222
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０６９０】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（０．３８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ３７３．１（Ｍ＋１）。
【０６９１】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、追加の３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ  ６３１．２５６６（Ｍ＋１）。
【０６９２】
（実施例１８２）
【０６９３】
【化１９８】
2008515991.tif 000223
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０６９４】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０６９５】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３７ｍｇ）。ＭＳ  ５９２．２０８７（Ｍ＋１）。
【０６９６】
本質的に、実施例１８２の調製について略述した手順に従って、表２２の実施例を調製した。
【０６９７】
【表２２】
2008515991.tif 000224
2008515991.tif 000225
【０６９８】
（実施例１８５）
【０６９９】
【化１９９】
2008515991.tif 000226
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０７００】
段階Ａ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１３μＬ、０．０９２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン（３２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ  ６０６．２２３１（Ｍ＋１）。
【０７０１】
（実施例１８６）
【０７０２】
【化２００】
2008515991.tif 000227
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０７０３】
段階Ａ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−メチル−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−メチルスピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。３時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（６４ｍｇ）。ＭＳ  ６３２．２３８４（Ｍ＋１）。
【０７０４】
（実施例１８７）
【０７０５】
【化２０１】
2008515991.tif 000228
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０７０６】
段階Ａ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（２６μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（３１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−（メトキシメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（４２ｍｇ）。ＭＳ  ６３６．２３３０（Ｍ＋１）。
【０７０７】
（実施例１８８）
【０７０８】
【化２０２】
2008515991.tif 000229
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
【０７０９】
段階Ａ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１’−（メトキシメチル）−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．０１１２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１’−（メトキシメチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（６４ｍｇ）。ＭＳ  ６６２．２４８７（Ｍ＋１）。
【０７１０】
（実施例１８９）
【０７１１】
【化２０３】
2008515991.tif 000230
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
【０７１２】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７１３】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５２μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（６２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（５１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１．５時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ  ５７６．２１４３（Ｍ＋１）。
【０７１４】
（実施例１９０）
【０７１５】
【化２０４】
2008515991.tif 000231
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
【０７１６】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（４２５ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７１７】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（３７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１．５時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ  ６０２．２３０６（Ｍ＋１）。
【０７１８】
（実施例１９１）
【０７１９】
【化２０５】
2008515991.tif 000232
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２，４−ジオキソイミダゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７２０】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７２１】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２，４−ジオキソイミダゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ  ５５６．２１２６（Ｍ＋１）。
【０７２２】
（実施例１９２）
【０７２３】
【化２０６】
2008515991.tif 000233
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７２４】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７２５】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分後、３−ピペリジン−４−イルキノリン−２（１Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで希釈した（３ｘ）。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］により精製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））により再び精製することにより、表題化合物を得た（５７．５ｍｇ）。ＭＳ  ６０１．２３１２（Ｍ＋１）。
【０７２６】
本質的には、実施例１９２の調製について略述した手順に従って、表２３の実施例を調製した。
【０７２７】
【表２３】
2008515991.tif 000234
【０７２８】
（実施例１９６）
【０７２９】
【化２０７】
2008515991.tif 000235
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７３０】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７３１】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分後、３−ピペリジン−４−イル−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンの塩酸塩（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（５３ｍｇ）。ＭＳ  ６１８．２５７２（Ｍ＋１）。
【０７３２】
本質的には、実施例１９６の調製について略述した手順に従って、表２４の実施例を調製した。
【０７３３】
【表２４】
2008515991.tif 000236
【０７３４】
（実施例２００）
【０７３５】
【化２０８】
2008515991.tif 000237
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７３６】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（４２５ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７３７】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ  ５７８．２３１５（Ｍ＋１）。
【０７３８】
本質的には、実施例２００の調製について略述した手順に従って、表２５の実施例を調製した。
【０７３９】
【表２５】
2008515991.tif 000238
2008515991.tif 000239
【０７４０】
（実施例２０３）
【０７４１】
【化２０９】
2008515991.tif 000240
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７４２】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７４３】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（６−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（４２μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）。３０分後、６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＭＳ  ５６６．２３１３（Ｍ＋１）。
【０７４４】
本質的には、実施例２０３の調製について略述した手順に従って、表２６の実施例を調製した。
【０７４５】
【表２６】
2008515991.tif 000241
【０７４６】
（実施例２０６）
【０７４７】
【化２１０】
2008515991.tif 000242
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【０７４８】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（５８４ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７４９】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（５０μＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５分後、３−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩（３８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（５４ｍｇ）。ＭＳ  ６０４．２４０４（Ｍ＋１）。
【０７５０】
（実施例２０７）
【０７５１】
【化２１１】
2008515991.tif 000243
Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０７５２】
段階Ａ：  （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１．５時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（４２５ｍｇ）。ＭＳ  ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０７５３】
段階Ｂ：  Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ  ５５３．２３１５（Ｍ＋１）。
【０７５４】
（実施例２０８）
【０７５５】
【化２１２】
2008515991.tif 000244
Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
【０７５６】
段階Ａ：  ２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１７６ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物を濃縮して、表題化合物の二塩酸塩を得た（１７５ｍｇ）。ＭＳ  ３２３．１（Ｍ＋１）。
【０７５７】
段階Ｂ：  Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オールの二塩酸塩（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、追加の１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１６時間後、この反応物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ  ５０３．２５７０（Ｍ＋１）。
【０７５８】
（実施例２０９）
【０７５９】
【化２１３】
2008515991.tif 000245
１−（１−｛［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
トリエチルアミン（１４６μＬ、１．０４４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１２７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および二塩化２−オキソ−１−ピペリジニウム−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−４−イウム（８７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、この反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、ラセミ体シス化合物１−（１−｛［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−（１−｛［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；ＭＳ  ５９０．２２９９（Ｍ＋１）、ならびにラセミ体トランス化合物１−（１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンおよび１−（１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン；ＭＳ  ５９０．２２９３（Ｍ＋１）を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（２ｘ３５ｃｍ）により、６０％ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）／エタノール、６ｍＬ／分で、トランスエナンチオマーを分離した。
【０７６０】
（実施例２１０）
【０７６１】
【化２１４】
2008515991.tif 000246
１−｛［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ  ５７５．２１９７（Ｍ＋１）。
【０７６２】
（実施例２１１）
【０７６３】
【化２１５】
2008515991.tif 000247
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１２ｍｇ）。ＭＳ  ５７５．２１９６（Ｍ＋１）。
【０７６４】
（実施例２１２）
【０７６５】
【化２１６】
2008515991.tif 000248
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）ならびに二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（９ｍｇ）。ＭＳ  ５６５．２７５２（Ｍ＋１）。
【０７６６】
（実施例２１３）
【０７６７】
【化２１７】
2008515991.tif 000249
１−（｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−（｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（２１μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩および｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）ならびに二塩化２’−オキソ−１’，２’−ジヒドロスピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］（１１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１４ｍｇ）。ＭＳ  ６０１．２３７０（Ｍ＋１）。
【０７６８】
（実施例２１４）
【０７６９】
【化２１８】
2008515991.tif 000250
１−｛［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４’，４−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１８ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２１５７（Ｍ＋１）。
【０７７０】
（実施例２１５）
【０７７１】
【化２１９】
2008515991.tif 000251
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４’，４−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（９．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２１６６（Ｍ＋１）。
【０７７２】
（実施例２１６）
【０７７３】
【化２２０】
2008515991.tif 000252
１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（４１μＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１９．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１１．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（３５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４’，４−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２２．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（３６ｍｇ）。ＭＳ  ５８１．２６９８（Ｍ＋１）。
【０７７４】
（実施例２１７）
【０７７５】
【化２２１】
2008515991.tif 000253
１−（｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−（｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
トリエチルアミン（４３μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩および｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４’，４−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（２３．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（４６ｍｇ）。ＭＳ  ６１７．２３２２（Ｍ＋１）。
【０７７６】
（実施例２１８）
【０７７７】
【化２２２】
2008515991.tif 000254
１−（２−｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝エチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−（２−｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝エチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０７７８】
段階Ａ：  ｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸メチルおよび｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸メチル
トリメチルシリルジアゾメタン（０．２２ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩および｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩の溶液に添加した。３０分後、この反応混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物を得た（２３ｍｇ）。ＭＳ  ４３０．１（Ｍ＋１）。
【０７７９】
段階Ｂ：  ｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセトアルデヒドおよび｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセトアルデヒド
塩化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ；０．２５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、−７８℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸メチルおよび｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸メチル（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２つの追加分の塩化ジイソブチルアルミニウム（０．２５ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、この反応混合物を、−７８℃で、ロシェル塩（３ｍＬ）で反応停止させた。酢酸エチルを添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ４００．１（Ｍ＋１）。
【０７８０】
段階Ｃ：  １−（２−｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝エチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オンおよび１−（２−｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝エチル）スピロ［ピペリジン−４，４’−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセトアルデヒドおよび｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセトアルデヒド（２２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）ならびにスピロ［ピペリジン−４’，４−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を酢酸でｐＨ３に調整した。２０分後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（１０％アセトニトリル／水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ  ６０３．２５２８（Ｍ＋１）。
【０７８１】
（実施例２１９）
【０７８２】
【化２２３】
2008515991.tif 000255
４−（１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−（１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ５５１．２１９０（Ｍ＋１）。
【０７８３】
（実施例２２０）
【０７８４】
【化２２４】
2008515991.tif 000256
４−（１−｛［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−（１−｛［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ  ５５１．２１９９（Ｍ＋１）。
【０７８５】
（実施例２２１）
【０７８６】
【化２２５】
2008515991.tif 000257
１−（１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ  ５５５．２１４４（Ｍ＋１）。
【０７８７】
（実施例２２２）
【０７８８】
【化２２６】
2008515991.tif 000258
１−（１−｛［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび１−（１−｛［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
トリエチルアミン（１７μＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）ならびに１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ  ５５５．２１６１（Ｍ＋１）。
【０７８９】
（実施例２２３）
【０７９０】
【化２２７】
2008515991.tif 000259
３−［１−（｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび３−［１−（｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
トリエチルアミン（１６μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩および｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩（１５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）ならびに塩化４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジニウム（１１．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（１７ｍｇ）。ＭＳ  ６４３．２８３３（Ｍ＋１）。
【０７９１】
（実施例２２４）
【０７９２】
【化２２８】
2008515991.tif 000260
４−（１−｛［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−（１−｛［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（３．０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩および［（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］酢酸の塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）ならびに６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（６ｍｇ）。ＭＳ  ５５５．２９０９（Ｍ＋１）。
【０７９３】
（実施例２２５）
【０７９４】
【化２２９】
2008515991.tif 000261
４−［１−（｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンおよび４−［１−（｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝アセチル）ピペリジン−４−イル］−６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
トリエチルアミン（４３．０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２０．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１２．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩および｛（６Ｒ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル｝酢酸の塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）ならびに６−メチル−４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２１．０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、トリフルオロ酢酸（２０μＬ）を添加した。逆相ＨＰＬＣ（１００％水→１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有））による精製によって、表題化合物をラセミ混合物として得た（４５ｍｇ）。ＭＳ  ５９１．２５２０（Ｍ＋１）。
【０７９５】
本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。
【国際調査報告】
2008515991.tif 000287
2008515991.tif 000288
2008515991.tif 000289