(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法、およびこの方法のための重要中間体に関するものである。
2008521875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008521875.tif 000035
の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンを式（ＩＩＩ）の公知の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから製造する工業的方法において、式（ＩＩＩ）
【化２】
2008521875.tif 000036
の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−ジオンを位置１５におけるヒドロキシにてＣ１−６アルカンカルボン酸の反応性誘導体によりエステル化して、一般式（ＩＶ）
【化３】
2008521875.tif 000037
［式中、Ｒは水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを生成させ、一般式（ＩＶ）の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に１〜４個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式（Ｖ）
【化４】
2008521875.tif 000038
［式中、Ｒは上記と同じ意味を有し、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシ−３−アルコキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを得、
一般式（Ｖ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式（ＶＩ）
【化５】
2008521875.tif 000039
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
の１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを生成させ、
一般式（ＶＩ）の前記化合物をリチウム金属の存在下に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に１〜４個の炭素原子を有する２−（２−ブロモエチル）−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式（ＶＩＩ）
【化６】
2008521875.tif 000040
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２およびＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、または一緒になって１，２−エチレン基を形成する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−環式１，２−エタンジイルアセタールもしくは１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシアセタールを得、
一般式（ＶＩＩ）の前記化合物をクロラニル（２，３，５，６−テトラクロル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン）で酸化させて一般式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2008521875.tif 000041
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールもしくは１７α−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を
（ａ）酸性媒体中で環化させて、一般式（ＩＸ）
【化８】
2008521875.tif 000042
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１）スピロ５′］ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式（ＩＸ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、または
（ｂ）トリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて一般式（ＩＸａ）
【化９】
2008521875.tif 000043
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
のビスメチレン誘導体を得、一般式（ＩＸａ）の前記化合物を酸性媒体中で環化させ、次いで上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）
【化１０】
2008521875.tif 000044
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物から６β，７β−異性体をクロマトグラフィーにより分離すると共にジョーンズ試薬で酸化してドロスピレノンを得るか、または
上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
をジョーンズ試薬で酸化させて一般式（ＸＩ）
【化１１】
2008521875.tif 000045
［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′−オン（１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）を得、この異性体混合物から６β，７β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートのいずれかで得られる式（Ｉ）
【化１２】
2008521875.tif 000046
のドロスピレノンを結晶化により精製する
ことを特徴とする式（Ｉ）の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法。
【請求項２】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離をシリカゲル吸着剤にて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を２工程、すなわち予備クロマトグラフィーおよび微細クロマトグラフィーの工程にて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を、６４：１８：１８容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトン混液または５５：３５：１０容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル混液または５０：３０：２０容量比のシクロヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル／アセトン混液または７３：２７容量比のシクロヘキサン／アセトン混液または５７：３３：１０容量比のジイソプロピルエーテル／酢酸エチル／ジクロルメタン混液を溶出剤として用いることにより行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のドロスピレノンをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチルから、または１０容量％までの水を含有するメタノール／水、エタノール／水、プロパノール／水、イソプロパノール／水から選択される溶剤混液から；５０容量％までのアセトンを含有するアセトン／ジイソプロピルエーテル混液から；５０容量％までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン／酢酸エチル混液から；１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル混液から；および１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ヘキサン混液から結晶化させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
一般式（Ｘ）
【化１３】
2008521875.tif 000047
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の、本発明による方法のための中間体としての、６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル。
【請求項７】
式（ＩＸ）
【化１４】
2008521875.tif 000048
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の、本発明による方法のための中間体としての、１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４，６−ジエン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロ−フラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル。
【請求項８】
一般式（ＩＸａ）
【化１５】
2008521875.tif 000049
［式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１，２−エチレン基を形成し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の本発明による方法のための中間体としての、ビスメチレン誘導体。
【請求項９】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2008521875.tif 000050
［式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１，２−エチレン基を形成する］
の、本発明による方法のための中間体としての、１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒドアセタール誘導体。
【請求項１０】
本発明による方法に使用する以下の中間体：
１５α−ピバロイルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン、
１５α−ピバロイルオキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，１７−ジエン−１７−オン、
１５α−アセトキシ−３−エトキシ−アンドスタ−３，５−ジエン−１７−オン、
ジメチル−［（３−メトキシ−１７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１５β−イル）メチル］−スルホキソニウム−イオダイド、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−エトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−ジエチルアセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールメチルエーテル、
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールメチルエーテル、
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１７−ヒドロキシ−６α，７α；１５β，
１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（ドロスピレノン−６α，７α−異性体）。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明の課題は、式（Ｉ）の公知の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（以下、ドロスピレノンと言う）の工業的製造方法、並びにこの合成のための重要中間体に関するものである。
【０００２】
式（Ｉ）の化合物は療法においてドロスピレノンという名称で知られ、抗−ミネラロコルチコイド作用および抗アンドロゲン作用をも有する合成プロゲスチンである。エチニルエストラジオールと組み合わせて、Ｙａｓｍｉｎの名称下に経口避妊薬として市販されている。
【０００３】
式（Ｉ）のドロスピレノンの製造につき、幾つかの方法が化学文献にて公知である。これらは使用する出発物質および反応工程の順序にて相違する。官能基の導入は公知の化学方法により達成される。
【０００４】
ドロスピレノンの合成は、先ず最初に独国特許第２，６５２，７６１号明細書に開示された。この合成は３β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスト−５−エン−１７−オンから出発し、これをリチウムの存在下にテトラヒドロフラン中で１−ブロモ−３−ジメトキシプロパンと反応させ、次いで７０％酢酸中で行われる位置７における環化によって「ラクトール−エーテル」を生成させる。分子に存在するヒドロキシ基およびエーテル基はアルミニウムイソプロピレートの存在下にシクロヘキサノンで酸化され、次いで二重結合は２Ｎ硫酸により異性化されて１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンを生成させた。
【０００５】
このように得られた「γ−ラクトン」をｔ−ブタノール中でクロラニル（テトラクロルベンゾキノン）と反応させて「３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン」を生成させ、ここでメチレン基を位置６，７に導入し（トリメチルスルホキソニウムイオダイドおよびナトリウム水素化物を用いて現場で「メチリード」を生成させることによる）、ドロスピレノンを生成させた。
【０００６】
３β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスト−５−エン−１７−オン（上記合成のための出発物質）の製造のため、独国特許第１，５９３，５００号明細書には５工程反応ルートが開示されている。
【０００７】
ドロスピレノンの最初の合成は典型的には実施困難な反応により行われ、貧弱な収率を与えた。クロマトグラフィーにより達成される中間体および最終生成物の精製も低収率（それぞれ４９％、２６％および１６％）を与えた。
【０００８】
独国特許第２，７４６，２９８号明細書には、ドロスピレノンの製造にも使用しうる中間体が記載されている。二重結合（メチレン基の導入には必要とされる）を形成させるため、第１ヒドロキシル基を微生物学的プロセスにより分子中に取り入れる。デヒドロエピアンドロステロン（合成のための出発物質）を微生物的にヒドロキシル化して３β，７α，１５α−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンを得、次いでこれを追加発酵工程で酸化させて７α，１５α−ジヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを得る。位置１５におけるヒドロキシ基の除去をｐ−トルエンスルホン酸触媒で達成して、「４，６，１５−トリエン」を生成させる。
【０００９】
７α，１５α−ジヒドロキシ誘導体をピリジン中で無水酢酸によりアセチル化する場合、３β−アセトキシ−７α−ヒドロキシアンドロスト−５，１５−ジエン−１７−オンが１工程で得られた。メチレン基を上記のように位置１５，１６中へ導入し、得られた化合物を微生物学的に酸化させた。次いで水の除去は１５β，１６β−メチレンアンドロスタ−４，６−ジエン−３，１７−ジオンを与えた。次いでステロイドのＡＢ環中に「ジエン」構造を有する化合物をオルト蟻酸トリアルキルエステルおよびｐ−トルエンスルホン酸触媒の存在下にエチレングリコールで処理してそれ自体公知の方法でケタールを得、前記ケタールを上記のようにリチウムの存在下にジメトキシブロモプロパンと反応させて「１７−アセタール」を得、次いでこれを環化させて対応の「ラクトール−メチルエーテル」を生成させると共に、これをジョーンズ酸化にかけて対応の「ラクトン」を得る。このように得られた中間体は、メチレン基をも公知方法で導入しうる位置６，７に二重結合を有する。
【００１０】
理論的に、欧州特許第０５１，１４３号明細書およびその均等物（米国特許第４，４１６，９８５号明細書および米国特許第４，６１４，６１６号明細書）には、ドロスピレノンの製造につき他の合成ルートが記載されている。この方法はアンゲバンテ・ヘミー、第９４巻、第７１８〜７１９頁（１９８２）にも記載されている。新規であることは、６β，７β−メチレン基が立体特異的にシモンス−スミス反応により生成される点である。
【００１１】
プロセスの出発物質は３β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスト−５−エン−１７−オンである。７β位置におけるヒドロキシをボツリオジプロジア・マロルムを用いる発酵プロセスにて導入し、得られる化合物をレシオセレクチブ（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）に無水ピバリン酸により４−ジメチルアミノピリジンの存在下にアセチル化して、対応の３β−ピバロイルオキシ誘導体を生成させる。前記ピバロイルオキシ誘導体をＶＯ（アセトニルアセトネート）２触媒の存在下にｔ−ブチルヒドロペルオキシドと反応させて５β，６β−エポキシ誘導体を生成させ、次いでこれをトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素とジクロルメタン中で反応させて７α−クロル誘導体を生成させる。前記７α−クロル誘導体を酢酸とテトラヒドロフランとの混合物にて亜鉛と反応させて、５β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メレン−３β−ビバロイルオキシアンドロストン−６−エン−１７−オンを生成させ、次いでこれを水酸化カリウムで加水分解させて３β，５β−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスト−６−エン−１７−オンを得る。
【００１２】
位置６に二重結合を有する化合物には、エチレングリコールジメチルエーテル溶剤中で亜鉛の存在下にジイオドメタンを用いてメチレン基を導入し、得られた「６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン」誘導体をテトラヒドロフラン中でカリウムエチラートの存在下に位置１７にてプロビニル化させる。前記１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロビニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレンアンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオールをテトラヒドロフランとメタノールとピリジンとの混合物中でＰｄ／ＣａＣＯ３もしくはＰｄ／Ｃ触媒の存在下に水素化し、得られた化合物を水性ピリジン中の三酸化クロムを用いることにより１工程で酸素化、ラクトン化および脱水させた。
【００１３】
欧州特許第０，０５１，１４３号明細書によれば、ピバロイルオキシ保護基の代わりにｔ−ブチルジメチルシリル，ジメチル−（３−メチルブチル）シリルもしくはトリベンゾルシリル置換基も適している。
【００１４】
合成は１５工程で構成される。エポキシド化工程においては、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドの使用が危険なしに可能である。亜鉛粉末を激しい撹拌下に不均質系で用いる場合は特殊な装置が必要である。ナトリウムペルクロレートは危険な物質であり、反応体として四塩化炭素は実験室規模でさえ既に使用することができないのに対し、カリウムエチラートは可燃性である。実験に基づき、エチニル基を水素化される場合、完全水素化生成物の他に常に部分水素化不純物も存在し、前記不純物はこれが直鎖であっても環式であっても有用化合物の相当な損失を伴ってのみ分離することができる。
【００１５】
欧州特許第０７５，１８９号明細書および米国特許第４，４３５，３２７号明細書の両者は組合せ合成／微生物プロセスに関するものである。合成のための出発物質はここでもデヒドロエビアンドロステロンであり、これは発酵プロセス（コレトトリクム・ホモイデス）によりジヒドロキシル化されて、３β，７α，１５α−トリヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オンを得る。この化合物の位置７におけるヒドロキシ置換基を次いで触媒としての３５％過塩素酸を用いてたとえばアセトンとジクロルメタンとの混液中でエピマー化させる。最終的に３β，７β，１５α−トリヒドロキシ誘導体をピリジン中で４−ジメチルアミノピリジン触媒の存在下に塩化ピバロイルと反応させて３，１５−ピバロイル化された誘導体を得る。化合物を製造するための代案方法も開示されている。
【００１６】
合成の次の工程は欧州特許第０５１，１４３号明細書に記載された工程と同じである。
【００１７】
この方法が１２工程でなる他、これは前記した各反応をも使用し、これらは可能な工業的用途を不確実にする。
【００１８】
独国特許第３，６２６，８３２号明細書には、γ−ラクトン環を形成させる異なる新規な方法が開示されている。この合成は１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンから出発、これを２−（１−エトキシエトキシ）−３−ブテンニトリルと反応させ、得られる「不飽和ニトリル」の誘導体を２工程でγ−ラクトン構造を形成すべく環化させる。このプロセスの困難性は、特殊試薬の合成および位置６におけるブロム化から生ずる。工業規模におけるブチルリチウムの使用は危険なしではない。
【００１９】
独国特許第１，９６３，３６８３号（＝米国特許第６，１２１，４６５号明細書）によれば、後記中間体から（すなわち１７α（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−アンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオールおよび６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトンから）新規な方法によりドロスピレノンが作成される。１７α（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレンアンドロスタン−３β，５β，１７β−トリオールがテトラヒドロフラン中でパラジウム／炭素の存在下に水素化され、得られる生成物を次の反応工程に更に精製することなく使用した。
【００２０】
得られた「ビスメチレンプロパノール」をアセトニトリルに懸濁させ、この懸濁物を４５℃まで加熱し、次いで１モル％の三塩化ルテニウムを水溶液にて添加する。次いで臭化ナトリウムの水溶液を滴下し、反応混合物を５０℃に２時間保ち、次いで抽出方法により後処理する。６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナン−２１−カルボン酸γ−ラクトンを再結晶化させ、ｐ−トルエンスルホン酸で脱水すると共にクロマトグラフにより精製する。明細書によれば、水素化および酸化工程は６５〜７２％収率で行うことができる。
【００２１】
欧州特許第０，１５０，７０２号明細書には、アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから出発する方法が開示されている。１５α−ヒドロキシ誘導体が発酵工程により作成され、前記化合物をベンゾイル化して油性生成物を得、これをトリメチルスルホニウムイオダイドから現場で作成されたトリメチルスルホニウムメチリードと反応させる。４０ｇの１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンからクロマトグラフによる精製の後に、２２．７ｇの１５β，１６β−メチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンが得られた。
【００２２】
次いでプロパルギル基をカリウムエチラートの存在下にプロパルギルアルコールを用いて位置１７に導入した。１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−１５β，１６β−ビスメチレンアンドロスト−５−エン−３−オン成分が追加反応工程にて「３−オキソ−アンドロスト−４−エン」まで異性化された化合物混合物が得られる。前記「プロピニル」誘導体をトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド触媒の存在下に水素化し、ラクトン環の形成をビリジン中で三酸化クロムを用いて行う。得られるカルボラクトンをオルト蟻酸トリエチルエステルと反応させて、３−エトキシ−１５β，１６β−メチレン−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１，１７−カルボラクトンを生成させ、これを位置６にて臭素化させ、得られる油性生成物をジメチルホルムアミド中で臭化リチウムおよび炭酸リチウムと１００℃で反応させて、クロマトグラフによる精製後に１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１，１７−カルボラクトン中間体を得る。プロピニル化合物の水素化および位置６における臭素化から生ずる困難性は上記した通りであった。
【００２３】
独国特許第１，９２０，１４５号明細書によれば、３−メトキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンが１５β，１６β−メチレンアンドロスタ−４−エン−１７−オンから合成させ、これを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸および２，２−ジメトキシプロパンと共にジメチルホルムアミド中でメタノールの存在下に還流させる。前記「３−メトキシ」誘導体をドロスピレノンの作成のため中間体として使用することができる。
【００２４】
当業界で公知であると共に実験室規模で実現されたプロセスを、規模拡大を行う場合は更なる予期せぬ問題の原因となりうる。最近の薬理学的要件によれば、現定数の不純物のみを制限量にて含有しうる薬物の純度を調節すべく幾つかの試験（たとえばＴＬＣもしくはＨＰＬＣ）が特定される。これら要件に合致するには、どの不純物およびどのような量を中間体中に存在させるかを知ることが実用的である。
【００２５】
この種の不純物の慎重な分析（特に工業プロセスの場合）は適する精製法を選択すると共に、どの工程を組み合わせてプロセスを好適にしうるかを選択する助けとなりうる。
【００２６】
上記各面を考慮して本発明の目的は、安全であり、前記プロセスの欠点を持たず、かつ得られる薬物が純粋であると共に薬理学的要件を満足させるような工業規模にて実現しうる方法を提供することにある。
【００２７】
驚くことに全ての要件は、下記する方法により満たされうることを突き止めた：式（ＩＩＩ）
【００２８】
【化１】
2008521875.tif 000003
【００２９】
の公知の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−ジオンを位置１５におけるヒドロキシにてＣ１−６アルカンカルボン酸の反応性誘導体でエステル化して、一般式（ＩＶ）
【００３０】
【化２】
2008521875.tif 000004
【００３１】
［式中、Ｒは水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを生成させ、一般式（ＩＶ）の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に１〜４個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式（Ｖ）
【００３２】
【化３】
2008521875.tif 000005
【００３３】
［式中、Ｒは上記と同じ意味を有し、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシ−３−アルコキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを得、
一般式（Ｖ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式（ＶＩ）
【００３４】
【化４】
2008521875.tif 000006
【００３５】
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
の１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを生成させ、
一般式（ＶＩ）の前記化合物をリチウム金属の存在下に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に１〜４個の炭素原子を有する２−（２−ブロモエチル）−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式（ＶＩＩ）
【００３６】
【化５】
2008521875.tif 000007
【００３７】
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２およびＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、または一緒になって１，２−エチレン基を形成する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−環式１，２−エタンジイルアセタールもしくは１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシアセタールを得、
一般式（ＶＩＩ）の前記化合物をクロラニル（２，３，５，６−テトラクロル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン）で酸化させて一般式（ＶＩＩＩ）
【００３８】
【化６】
2008521875.tif 000008
【００３９】
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールもしくは１７α−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を
（ａ）酸性媒体中で環化させて一般式（ＩＸ）
【００４０】
【化７】
2008521875.tif 000009
【００４１】
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１）スピロ５′］ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式（ＩＸ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、または
（ｂ）トリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて一般式（ＩＸａ）
【００４２】
【化８】
2008521875.tif 000010
【００４３】
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
のビスメチレン誘導体を得、一般式（ＩＸａ）の前記化合物を酸性媒体中で環化させ、次いで上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）
【００４４】
【化９】
2008521875.tif 000011
【００４５】
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物から、６β，７β−異性体をクロマトグラフィーにより分離すると共にジョーンズ試薬で酸化してドロスピレノンを得るか、または
上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
をジョーンズ試薬で酸化させて一般式（ＸＩ）
【００４６】
【化１０】
2008521875.tif 000012
【００４７】
［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′−オン（１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）を得、この異性体混合物から６β，７β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートのいずれかで得られる式（Ｉ）
【００４８】
【化１１】
2008521875.tif 000013
【００４９】
のドロスピレノンを結晶化により精製する。
【００５０】
本発明による方法のための公知の出発物質（すなわち式（ＩＩＩ）の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン）は、好適には微生物ヒドロキシル化を介し、式（ＩＩ）
【００５１】
【化１２】
2008521875.tif 000014
【００５２】
のアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから作成される。
【００５３】
本発明によれば、式（ＩＩＩ）の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを好ましくは乾燥テトラヒドロフラン中で４−ジメチルアミノピリジンの存在下に４０℃の温度未満で無水酢酸と反応させ、反応が完結した後に反応混合物を沈殿物が濾過しうるほど充分濃密であれば水に添加し、母液がなくなるまで洗浄し、次いで乾燥させる。１５α−アセトキシ−アンドロスト−４−エン−３，７−ジオンが８８％収率で得られる。この反応は実施容易であり、安全性および規模拡大の問題を持たない。得られる１５α−アセトキシ化合物は次の反応工程に精製なく使用することができる。
【００５４】
１５α−ピバロイルオキシ誘導体（一般式（ＩＶ）［ここでＲはｔ−ブチル基である］の新規な化合物）は、ピリジン中で触媒としてジメチルアミノピリジンを用いると共にアシル化剤として塩化バパロイルを用いて、ピリジン中で同様に作成することができる。
【００５５】
次いで一般式（ＩＶ）の１５α−アシルオキシ誘導体を乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却すると共に、硫酸触媒の存在下に好ましくはトリメチルもしくはトリエチルオルトホルムエートと反応させる。反応が完結した際、溶液にはピリジンを添加しかつテトラヒドロフランを溶剤補充技術を用いて留去し（アセトニトリルに対する）、この懸濁物を濾過すると共に固体物質を乾燥させる。式（Ｖ）の１５α−アセトキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンが９５％収率で得られる。
【００５６】
新規な１５α−ピバロイルオキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンおよび更に一般式（ＩＶ）の新規な１５α−ピバロイルオキシ−３−エトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンが作成される場合も同じ方法に従う。
【００５７】
一般式（Ｖ）の１５α−アセトキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンをトリメチルスルホキソニウムイオダイドおよび水酸化カリウムから溶剤中で現場で作成された試薬により処理し、反応混合物を６時間にわたり撹拌し、次いで水に添加する。沈殿物を濾去し、洗浄して母液を除去し、次いで乾燥させる。最終的に、得られた１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン（一般式（ＶＩＩ）の化合物）をメタノールから結晶化させる。
【００５８】
１５β，１６β−メチレン−３−エトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンは上記した方法により作成される。
【００５９】
この反応で生成された一般式（ＶＩ）の「３−アルコキシ」誘導体を、乾燥テトラヒドロフラン中でリチウムの存在下に０℃にて２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランと反応させる。反応が終了した際、リチウムを水酸化リチウムにメタノールと水との混液により変換させ、溶剤を蒸留により除去し、残留物を水と混合し、沈殿物を濾過し、洗浄して母液を除去し、乾燥させ、次いでメタノールから結晶化させる。一般式（ＶＩＩ）の新規な化合物が９２％の収率で得られる。
【００６０】
（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、並びに（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−ジエチル−アセタール（一般式（ＶＩＩ））も新規な化合物であって、上記と同様に作成される。
【００６１】
一般式（ＶＩＩ）の前記新規な「アセタール」［そのうち（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールが特に好適である］を、アセトン／水混液に溶解させると共にクロラニルと２５℃にて反応させる。反応が完結した際、過剰のクロラニルをナトリウムピロサルファイトで分解させ、標的化合物をジクロルメタンで抽出する。抽出物から油性物質、すなわち（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール（一般式（ＶＩＩＩ））が得られ、これをメタノール中で濃塩酸により０℃にて環化させて、一般式（ＩＸ）の１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテル（または同様にして「プロピルエーテル」）を生成させる。
【００６２】
一般式（ＩＸ）の前記化合物をジメチルスルホキシド中で窒素雰囲気下に、トリメチルスルホキソニウムイオダイドおよび水酸化カリウムから現場で作成された試薬と反応させる。反応が終了した後、反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、中性になるまで洗浄し、次いで乾燥させる。位置６，７におけるα／β配置のメチレン基およびラクトール環における２つの異なる配置のアルコキシ置換基を有する粗製生成物を単離すると共に、更に精製することなく残した。
【００６３】
得られた一般式（Ｘ）のアルコキシ誘導体をアセトン中でジョーンズ試薬と０〜５℃にて反応させ、過剰の試薬をイソプロパノールにより分解し、混合物を水に添加する。水溶液からアセトンおよびイソプロパノールを蒸留により除去し、残留物を水で希釈すると共に沈殿物を濾過し更に乾燥させて一般式（ＸＩ）の化合物を得る。この粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、溶液を活性炭で透明にし、次いで吸着剤を濾過により除去し、溶剤を蒸発させる。油性生成物を最初に通常のクロマトグラフ（ノルマル相、大気圧）にかけ、次いでＨＰＬＣにかけて分離６β，７β−および６α，７α−メチレン異性体をそれぞれ得る。
【００６４】
本発明の他の具体例においては、一般式（ＶＩＩＩ）の「３−オキソ−プレグナ−４，６−ジエン」を一般式（Ｘ）の「ビスメチレン」誘導体まで変換させることができ、これには一般式（ＶＩＩＩ）の「ジエン」を先ず最初にトリメチルスルホキソニウムイオダイドから現場で作成された試薬で処理し、次いで位置１７に存在する各置換基を酸性媒体中で環化させて、一般式（Ｘ）のビスメチレン化合物を得る。
【００６５】
一般式（ＸＩ）の化合物から６β，７β−および６α，７α−メチレン異性体への分離は２工程のクロマトグラフにより行われる。その一方はノルマル相モード（プレクロマトグラフィー）にて大気圧で行われ、他方はＨＰＬＣ法（微細クロマトグラフィー）にて行われる。
【００６６】
プレクロマトグラフィーおよび微細（ｆｉｎｅ）クロマトグラフィーの両シリカゲルを静止相およびパイロット規模の操作として使用され、ジイソプロピルエチル／酢酸エチル／ジクロルメタンの５７：３３：１０容量比の混合物が溶出剤として使用される。
【００６７】
実験室規模においては６４：１８：１８容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトン混液を同じ分離効率を達成すべく溶出剤として用いうる。
【００６８】
５５：３５：１０容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリルまたは５０：３０：２０容量比のシクロヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル／アセトン混液を用いる場合にも同様な結果を達成することができる。
【００６９】
クロマトグラフによる「β／α」混合物の分離は５０．７３％の収率にて行われる。プレ−および微細−クロマトグラフの説明は実施例２１および２２に示す。
【００７０】
クロマトグラフにかけた生成物の更なる精製はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル；１０容量％までの水を含有するメタノール／水、エタノール／水、プロパノール／水、イソプロパノール／水溶剤混液５０容量％までのアセトンを含有するアセトン／ジイソプロピルエーテル混液；５０容量％までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン／酢酸エチル混液；１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル混液；および１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ヘキサン混液から選択される溶剤より結晶化による達成することができる。
【００７１】
以下、実施容易な本発明による方法を示すフローシートである。
【００７２】
本発明の工程は次の特徴により支持される：
（ａ）パイロット規模のプロセスがドロスピレノンの合成につき提供される。公開された特許および他の化学刊行物は実験プロセスを記載している。本発明の方法は更にバッチ寸法で各実施例に示されたものと比較して更に規模拡大することができる。
（ｂ）本方法の出発物質（たとえば公知の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン）は工業生成物として容易に入手できる。
（ｃ）本方法は８工程で構成される一方、他の当業界で知られたプロセスはたとえばそれぞれ１５工程、１２工程および１０工程で構成される。
（ｄ）本発明によれば、中間体も良好な収率で得られる。たとえば実施例１においては８８％、実施例３では３．９５％、実施例６では７６％、実施例８では９２％、実施例１１では１２．７４％、実施例１５では６５％の収率が達成できた。（ｅ）最後の合成工程で得られる混合物はプレ−およびファイン−クロマトグラフィーにより４９．２％収率で分離され、これは独国特許第２，６５２，７６１号明細書に示された１６％と比較して優秀である。
（ｆ）本方法で得られる中間体は簡単な結晶化方法により精製される。他の方法（たとえば独国特許第２，６５２，７６１号明細書に開示された方法）においては、最終生成物だけでなく２種の中間体もクロマトグラフィーで精製される。本発明の方法においては、実施例１、３、１０および１４に開示した中間体の場合、精製の必要がなかった。
（ｇ）技術文献によれば、ドロスピレノンは四塩化炭素（禁止された試薬）、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ナトリウム水素化物、ブチルリチウム、過塩素酸ナトリウムおよびナトリウムエチラートを用いて作成された。これら反応体は特にプラント規模用途には危険な材料である。亜鉛の使用は不均質反応の場合に必要な強力撹拌を与えるのに特殊装置を必要とする。本方法は、この種のまたは同様な困難性を持たない。
（ｈ）プラント規模の製造は、取り扱い容易、安定かつ精製容易である中間体を必要とする。（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール（すなわち合成の特定中間体）の安定性は、技術文献にて用いうると記載された他のアセタールと異なり優秀である。
（ｉ）公知中間体の作成の場合、技術文献に記載されたものと比較して一層容易な方法を使用すると共に一層良好な収率を達成すべく努力が払われている。たとえば１５α−アセトキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンが再現性容易かつ規模拡大容易に８８％の収率で得られる一方、米国特許第５，２３６，９１２号明細書には６２％の収率がこの化合物につき示されている。
（ｊ）本方法で得られる中間体および最終生成物（特に立体化学および純度に関し）をＮＭＲスペクトロスコピーにより慎重に分析し、不純物の量をＨＰＬＣにより測定した。技術文献に記載された中間体に関しては大抵の場合、そのようなデータは存在しない。
（ｋ）戦略的に重要かつ特異的な本発明の合成の生成物は新規である。これらの他に、幾つかの近縁化合物も新規である。新規な中間体は実施例２、４、５、８、９、１０、１１、１４、１５、１６および１８に記載されている。
（ｌ）１５α−アシルオキシ化合物中へ「メチレン」を導入して一般式（ＶＩ）の化合物を正確な反応パラメータを決定すべく得ることにつき詳細に検討した。前記反応において、ジメチル−［（３−メトキシ−１７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１５β−イル）メチル］スルホニウムイオダイド（ＶＩａ）が中間体として同定され、これを温度の厳密な管理と共に「１５β，１６β−メチレン」誘導体まで変換することができる。前記中間体を単離し、その構造を同定し、次いで実施例６に従い１５，１６β−化合物まで変換させた。この種の検討を技術文献には見出せなかった点に注目することが望ましい。
【００７３】
以下、本発明を限定はしないが実施例により更に説明する。
【００７４】
実施例１
５α−アセトキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
１６．９ｋｇの１５α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを５４リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌しながら室温にて窒素バブリングさせながら懸濁させ、次いで１０１．４ｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび８．４５リットルの無水酢酸を順次に添加する一方、温度を４０℃未満に保つ。反応が進行するにつれ、混合物は透明になる。無水酢酸の添加が終了した後、混合物を３０分間撹拌し、次いでゆっくり５４０リットルの水に添加すると共に生成沈殿物が濃密になるまで更に２時間にわたり撹拌し、遠心分離により濾過し、少しずつの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで４０℃未満の温度にて乾燥させる。得られた表記化合物は、更に精製することなく次の反応工程に使用することができる。
【００７５】
【数１】
2008521875.tif 000015
【００７６】
実施例２
５α−ピバロイルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン
８ｇ（２６．４５ミリモル）の１５α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを４０ｍｌのピリジン中に窒素バブリング下および激しく撹拌しながら溶解させる。この溶液に０．８ｇ（６．５ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを添加し、次いで８ｍｌ（６４．９５ミリモル）の塩化ピバロイルを８〜１０分間かけて滴下し、撹拌を反応が終了するまで２０時間にわたり持続する。
【００７７】
添加時間に際し混合物の温度は３０〜３２℃まで上昇する。反応が完結した後、溶液を４００ｍｌの水に添加する。生成した沈殿物を濾過し、１５０ｍｌのジクロメタンに溶解させ、先ず最初に３５ｍｌの５℃まで冷却された１０％塩酸で洗浄し、次いで５０ｍｌの水、３５ｍｌの５％重炭酸ナトリウム溶液および水（３ｘ５０ｍｌ）により中性になるまで洗浄する。ジクロルメタン溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶剤を蒸留により除去する。残留物を８０ｇのシリカゲルが充填されたカラムにてクロマトグラフにかけ、これには溶出剤として極性の増大するジクロルメタン／メタノール溶剤混合物を使用する。表記化合物を含有する各フラクションを合し、溶出剤を蒸留により除去し、更に残留物をヘキサンから結晶化させて表記化合物を得る（６．９５；６０％）。
【００７８】
【数２】
2008521875.tif 000016
【００７９】
実施例３
１５α−アセトキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
１６．９ｇの１５α−アセトキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを１０１リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌および窒素バブリングさせながら室温にて溶解させる。反応混合物を０℃まで冷却し、８．０４リットルのトリメチルオルトホルミエートおよび次いで１．７リットルのテトラヒドロフラン（１容量％の硫酸を含有する）を添加する。反応混合物を０〜２℃にて５時間にわたり撹拌し、この時点で５．４リットルのピリジンを添加し、撹拌を２０分間にわたり持続する。テトラヒドロフランを蒸留により除去すると共に連続的にアセトニトリルを補充し、容積を初期容積の１／３に調節する。表記化合物を結晶懸濁物として含有するアセトニトリルを０℃まで冷却し、遠心分離により濾過し、母液を０℃まで冷却させたアセトニトリルで洗浄除去し、生成物を一定重量になるまで４０℃の温度にて減圧乾燥させる。
【００８０】
【数３】
2008521875.tif 000017
【００８１】
実施例４
１５α−ピバロイルオキシ−３−メトキシアンドロスタ−３−ジエン−１７−オン
２ｇの（５．１７ミリモル）の１５α−ピバロイルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから出発して、１．５３ｇ（７３．８％）の表記化合物が実施例３の記載のように得られた。
【００８２】
【数４】
2008521875.tif 000018
【００８３】
実施例５
１５α−アセトキシ−３−エトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
２２．５ｇ（６５．３２ミリモル）の５α−アセトキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから出発して実施例３のように化合物が作成され、ただしトリメチルオルトホルミエートの代わりにトリエチルオルトホルミエートを使用した。表記化合物をアセトニトリルから結晶化させる。
【００８４】
【数５】
2008521875.tif 000019
【００８５】
実施例６
１５β，１６β−メチレン−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
１２．９６ｋｇのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを１８０リットルのジメチルスメホキシド中に窒素バブリングおよび激しい撹拌の下で２５〜２３℃にて溶解させ、５．５１ｋｇの水酸化カリウムを溶液に添加する。撹拌を１時間持続し、次いで１６．２２ｋｇの１５α−アセトキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを添加し、反応混合物を２５〜３０℃にて反応が完結するまで（約６時間）撹拌する。溶液をゆっくり９００リットルの水に添加し、得られる沈殿物を３０分間にわたり濃密になるまで撹拌し、遠心分離により濾過し、少しずつの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させ、粗製の表記化合物をメタノールから結晶化させた。
【００８６】
【数６】
2008521875.tif 000020
【００８７】
結晶化の母液からジメチル−［（３−メトキシ−１７−アンドロスタ−３，５−ジエン−１５β−イル）メチル］スルホキソニウムイオダイド（反応の中間体）を反応の中間体を単離することができる。
【００８８】
【数７】
2008521875.tif 000021
【００８９】
この中間体を次のように１５β，１６β−メチレン−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンまで変換させることができる：１．６ｇのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを２２ｍｌのジメチルスルホキシド中に窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら溶解させ、次いで０．６８ｇの水酸化カリウムを２５〜３０℃にて添加する。反応混合物を更に１時間にわたり撹拌し、次いで２ｇ（３．７４ミリモル）のジメチル−［（３−メトキシ−１７−オキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１５β−イル）メチル］スルホキソニウムイオダイドを添加すると共に、撹拌を反応が終了するまで（約４時間）２５〜３０℃にて持続した。この溶液をゆっくり１１０ｍｌの水に添加し、３０分間にわたり沈殿物が濃密になるまで撹拌し、濾過し、少しずつの水で中性になるまで洗浄し、次いで一定重量まで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させる。粗製の表記化合物をメタノールから結晶化させる。
収量：０．９５ｇ（８４．２％）
物理的パラメータは上記したと同じである。
【００９０】
実施例６／ａ
１５β，１６β−メチレン−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
５ｇ（１２．９３ミリモル）の１５α−ピバロイルオキシ−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンから出発し、２．６ｇ（６５％）の表記化合物を実施例６に記載したように作成する。物理的特性は、実施例６に示したものと同じである。
【００９１】
実施例７
１５β，１６β−メチレン−３−エトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン
２０ｇの１５α−アセトキシ−３−エトキシアンドロスタ−３，５−ジエンから出発し、１６．７５ｇ（６５％）の粗製表記化合物を実施例６に記載したように得ると共に、０．２ｍｌのピリジンを含有する２００ｍｌのエタノールから結晶化させる。
【００９２】
【数８】
2008521875.tif 000022
【００９３】
実施例８
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイルアセタール
１０．５ｋｇの１５β，１６β−メチレン−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを１４７リットルの乾燥テトラヒドロフラン中に激しく撹拌しながらアルゴン雰囲気下に室温にて溶解させる。溶液を０℃まで冷却し、１．８９ｋｇの金属リチウムを添加する。この溶液に１２．６リットルの２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランを強力撹拌の下に添加し、１０〜２０℃の温度で冷却する。１５〜２０℃における撹拌を５時間持続し、次いで過剰のリチウムを１０リットルのメタノールおよび１００ｍｌの水で分解させて水酸化リチウムを形成させる。完全分解の後、メタノールおよびテトラヒドロフランを留去し、この残留物に８０リットルの水を添加する。沈殿物が充分濃密になった際これを濾過し、少しずつの水で中性まで洗浄し、更に一定重量まで４０℃未満の温度で減圧乾燥させて１３．８ｋｇの粗製表記化合物を得、これをメタノールから結晶化させる。
【００９４】
【数９】
2008521875.tif 000023
【００９５】
実施例９
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−エトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイルアセタール
１０ｇの３−エトキシ−１５β，１６β−メチレンアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンから出発し、表記化合物を実施例８により作成したが、ただし反応が完結した後に水溶液から沈殿した油性生成物を１００ｍｌのジクロルメタンで抽出し、有機層を中性まで水洗し、脱水し（硫酸ナトリウム）、更に濾過する。濾液からジクロルメタンを留去すると共に、残留物をメタノールから結晶化させて１１．０２ｇの表記化合物を得る。
【００９６】
【数１０】
2008521875.tif 000024
【００９７】
実施例１０
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−ジエチル−アセタール
表記化合物を１０ｇの１５β，１６β−メチレン−３−メトキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンおよび１２ｍｌの３−クロルプロビオンアルデヒドジエチルアセタールから実施例９に記載したように１０．１７ｇ（７７％）の収量で作成する。
【００９８】
【数１１】
2008521875.tif 000025
【００９９】
実施例１１
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール
１２．８ｋｇの１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールを３４５リットルのアセトン中に激しく撹拌しながら窒素雰囲気下に室温にて溶解させ、次いで４２リットルの水および８．４ｋｇのクロラニルを懸濁物に添加すると共に、反応混合物を２５℃にて撹拌する。得られた溶液に４００リットルの５％ナトリウムピロサルファイト水溶液を添加し、混合物を０．５時間撹拌し、次いでアセトンを蒸留により除去する。残留物を２６５リットルのジクロルメタンで抽出し、有機層を６０リットルの１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、更に５０リットルの水で順次に２回洗浄する（中性となるまで）。ジクロルメタン溶液を硫酸ナトリウムで脱水させ、乾燥剤を濾過により除去すると共に、濾液からジクロルメタンを蒸発させる。残留物に２５リットルのメタノールを添加し、次いで留去して１２．２ｋｇの油性の表記化合物を生成させ、これを次の反応工程に精製することなく使用することができる。
【０１００】
油性生成物をイソプロパノールから結晶化させて、次の物理的特性を有する生成物を得ることができる：
【０１０１】
【数１２】
2008521875.tif 000026
【０１０２】
実施例１２
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテル
１２．０ｋｇの実施例１１で得られた油性生成物を７６リットルのメタノールに溶解させ、０℃まで冷却し、連続冷却の下で３０．５リットルの濃塩酸を０℃にて添加する。混合物を１時間撹拌し、生成沈殿物を濾過し、少しずつの水で酸がなくなるまで洗浄し、次いで一定重量になるまで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させて表記化合物を得、これをメタノールから結晶化させる。
【０１０３】
実施例１１および１２の積算収率は８．４ｋｇ（７４％）である。
【０１０４】
【数１３】
2008521875.tif 000027
【０１０５】
実施例１３
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンのロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテル（反応ルート２）
６．０ｇの（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−メトキシ−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−ジエチル−アセタールから出発し、実施例１１および１２により化合物を作成したが、ただしエノール−エーテルのクロルアニル酸化から得られた１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールは純粋な形態では単離されない。
収量：３．２０ｇ（６５％）。
【０１０６】
実施例１４
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテル
８．９ｇの１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールから出発し、実施例１２に記載した方法に従ったが、ただしメタノールの代わりにｎ−プロパノールを使用すると共に、後処理段階ではｎ−プロパノールを蒸留により除去する。残留物を１００ｍｌのジクロルメタンで抽出し、有機層を中性まで７ｘ５０ｍｌの水で洗浄した。ジクロルメタン層を硫酸ナトリウムで脱水し、脱水剤を濾過により除去し、濾液から溶剤を留去すると共に残留物を８０ｇのシリカゲルでクロマトグラフにかけ、カラムからジクロルメタンで溶出させる。表記化合物を含有する各フラクションを合し、溶出剤を留去して５．６３ｇ（５８％）の油性表記化合物を得、これを次の工程に結晶化することなく使用する。生成物は３：２の比における２種の化合物の混合物であり、プロピル基の配置において相違する。
【０１０７】
【数１４】
2008521875.tif 000028
【０１０８】
実施例１５
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテル
１９．４１ｋｇのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを１６２リットルの乾燥ジメチルスルホキシド中に窒素下で激しく撹拌しながら室温にて懸濁させ、次いで４．９４ｋｇの水酸化カリウムを添加すると共に撹拌を１時間にわたり持続する。現場で作成されたこの試薬に８．１４ｋｇの１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテルを添加し、混合物を２５℃にて２０時間撹拌する。混合物を８４０リットルの水に添加し、沈殿生成物を含有する混合物を３０分間撹拌し、遠心分離により濾過し、中性まで少しずつの水で洗浄し、一定重量まで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させる。得られた生成物は表記化合物の６β，７β−および６α，７α−異性体の混合物であり、ここで６β，７β−異性体の量は６５％である。
収量：８．０７ｋｇ
混合物における６β，７β−異性体のＮＭＲ：
【０１０９】
【数１５】
2008521875.tif 000029
【０１１０】
ラクトール環におけるメチルエーテルはα−もしくはβ−配置を有しうると共に、同様に位置６，７におけるメチレン環もα−もしくはβ−配置を有しうるので、製造ＨＰＬＣにより分離される４種の異性体が得られた。
【０１１１】
純６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルフルオロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテルのＮＭＲデータ：
【０１１２】
【数１６】
2008521875.tif 000030
【０１１３】
実施例１６
１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイルアセタール
１３．５ｇのトリメチルするホキソニウムイオダイドを２５０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素下に５〜１０分間にわたり撹拌する。この懸濁物３．５ｇの水酸化カリウムを添加すると共に、撹拌を１時間にわたり持続する（水酸化カリウムは完全には溶解しない）。作成されたこの試薬に５．０ｇの（１７α）−１５β，１６β−メチレン−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイルアセタールを添加すると共に、窒素雰囲気下で撹拌を持続する（混合物は２〜４時間後に均質となる）。
【０１１４】
次いで反応をＨＰＬＣにより監視する。２０〜２４時間後、反応混合物を１０〜１２℃に冷却された２５００ｍｌの水にゆっくり添加し、生成沈殿物が濾過するのに充分な濃度になるまで撹拌する（約２時間）。結晶を濾過し、中性まで水で洗浄し、一定重量まで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させる。４．３３ｇ（８３．７％）の粗製表記化合物が得られ、これは約１：３の比の６β，７β−および６α，７α−異性体の混合物である。
混合物における６β，７β−異性体に基づくＮＭＲ：
【０１１５】
【数１７】
2008521875.tif 000031
【０１１６】
実施例１７
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルフルオロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテル
４ｇの実施例１６で得られた生成物をメタノールに溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、１０ｍｌの濃塩酸を０℃にて連続冷却下に添加する。１時間にわたる撹拌の後、生成沈殿物を濾過し、酸がなくなるまで少しずつの水で洗浄し、次いで一定重量まで４０℃未満の温度にて減圧乾燥させて、２．９ｇ（７８．３％）の粗製表記化合物を得る（これは５８％の６β，７β−異性体含有量を有する）。
【０１１７】
実施例１８
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルフルオロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテル
１０．２ｇのトリメチルスルホキソニウムイオダイドを９２ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシド中で窒素下に５〜１０分間にわたり撹拌する。この懸濁物に２．６ｇの水酸化カリウムを添加すると共に、撹拌を１時間持続する（水酸化カリウムの溶解は完全でない）。作成されて試薬に４．６ｇの１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスア−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルフルオロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテルを添加し、撹拌を窒素雰囲気下に持続する（反応混合物は２〜４時間後に均質となる）。
【０１１８】
反応をＨＰＬＣにより監視する。２０〜２４時間の後、反応混合物を１０〜１２℃まで冷却された１０００ｍｌの水に添加する。生成沈殿物を２時間撹拌し、充分な濃度の結晶を濾過し、中性まで水で洗浄し、一定重量まで４０℃未満の温度で減圧乾燥して４．４ｇ（９２．８％）の粗製の表記化合物を得た。
【０１１９】
ラクトール環におけるプロピルエーテルはα−もしくはβ−配置を有することができ、かつ同様に位置６，７におけるメチル環もα−もしくはβ−配置を有しうるので４種の異性体が得られ、これらを作成ＨＰＬＣにより分離した。
純６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルフルオロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテルのＮＭＲデータ。
【０１２０】
【数１８】
2008521875.tif 000032
【０１２１】
実施例１９
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（粗製ドロスピレノン）
８．００ｋｇの６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテルを８０リットルのアセトンに溶解し、溶液を０〜２℃まで冷却し、激しい撹拌下に２４リットルのジョーンズ試薬を添加すると共に温度を０〜５℃に維持した。撹拌を０〜５℃にて１時間持続し、次いで過剰のジョーンズ試薬を３２リットルのイソプロパノールにより同じ温度で分解させる。混合物を３０分間にわたり撹拌し、次いで１８０リットルの水を不均質部分を含有するアセトンにおける混合物に添加する。アセトンおよび過剰のイソプロパノールを減圧下で蒸留により除去する。水性懸濁物（残留物）を２５℃まで冷却し、沈殿が濾過に充分な密度となるまで撹拌する（１時間）。結晶性物質を遠心分離により濾過し、中性まで数回の水で洗浄し、一定重量まで減圧乾燥させる。８０リットルの酢酸エチルにおける粗製生成物（７．６２ｋｇ）を０．７６ｋｇの活性炭で清澄化させ、次いで炭素を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて６．１５ｋｇの油性生成物（ドロスピレノン含有量は６０％である）を得、これをクロマトグラフにより精製する。
【０１２２】
実施例２０
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（粗製ドロスピレノン）
３０ｇの６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテルから２．７５ｇの粗製の表記化合物を実施例１９に記載したように作成し、実施例１９に記載したように精製した。
【０１２３】
実施例２１
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（ドロスピレノン）の，ノルマル相モードで操作する低圧クロマトグラフィーによるプレ精製：
カラム（直径３２ｃｍ；長さ２５０ｃｍ）に９０ｋｇのシリカゲル（メルク・キーゼルゲル、４０〜６０μｍ粒子寸法）をスラリー法を用いて充填した。２．５ｋｇの粗製ドロスピレノンを１３．５リットルのジクロメタンに溶解し、この溶液を重力方法にてシリカゲル床の頂部に層状化させ、次いで溶出剤混液（ジイソスピルエーテル／酢酸エチル／ジクロルメタン、５７：３３：１０容量比）にて同じく重量法で洗浄する。カラムに溶出剤を満たし、密閉し、次いで溶出を２００リットル／ｈｒの流速で開始する。６００リットルの溶出剤が流出した後、５０リットルの各フラクションを集め（約２０フラクション）、ＴＬＣにより検査する。ＴＬＣの結果に基づき各フラクションが形成される：「６α，７α−異性体リッチ」のもの、他の「混合」フラクションおよび「予備精製ドロスピレノン」を含有するもの。各フラクションを蒸発乾固させ、得られた固形物をジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル、（１０：９０容量％）から結晶化させる。「混合」フラクションは、標的化合物「ドロスピレノン」の他に、６α，７α−異性体をも保護復活物質に存在するのと同じ量にて含有する。「予備精製ドロスピレノン」は最高２％の６α，７α−異性体を含有する。２．５ｋｇの粗製ドロスピレノンから約１．１ｋｇの「予備精製」ドロスピレノンが得られる一方、「混合」フラクションは約０．６ｋｇの重量であった。後者をプレクロマトグラフ操作に循環させることができる。「予備精製」生成物の総量は１３５３ｇ（５４．６％）である。
１７−ヒドロキシ−６α，７α；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン（ドロスピレノン、６α，７α−異性体）の回収
【０１２４】
「６α，７α−異性体リッチ」のフラクションから得られた蒸発残留物を、先ず最初にアセトン／ジイソプロピルエーテル、（１０：９０容量％）から結晶化させ、次いでメタン／水混液から結晶化させて純ドロスピレノン６α，７α−異性体を得た。
【０１２５】
【数１９】
2008521875.tif 000033
【０１２６】
ＨＰＬＣによる微細（ｆｉｎｅ）クロマトグラフィー
カラム（直径２０ｃｍ）に８ｋｇのシリカゲル（ウエチコンＣ−ゲル  Ｃ−４９０；粒子寸法：１５〜３５μｍ）をスラリー法により充填し（吸着剤の圧縮長さ：約６０ｃｍ）、更にプレクロマトグラフにつき使用される溶出剤で状態調節する。８０ｇの予備精製されたドロスピレノン（最大６α，７α−異性体含有量は２％である）を６００ｍｌのジクロルメタンに溶解し、溶液をカラムに充填する。溶出を８０リットル／ｈｒの流速で行い、次いでカラムから流出する溶出剤をＵＶ検出にかける。化合物の通過から異性体混合物を含有するプレフラクション（３．６１リットル）を集め、次いで「微細クロマトグラフ」にかけたフラクションをＵＶ検出に基づき集める（約２０リットル）。両フラクションを蒸発させると共に、残留物をジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル（１０：９０容量％）から結晶化させる。プレフラクションは２０〜２５ｇの結晶物質（最大２％の６α，７α−異性体含有量）を与え、「微細クロマトグラフ」のフラクションは５５〜６０ｇのドロスピレノン（最大０．１％６α，７α−異性体含有量）を与えた。プレフラクションを微細クロマトグラフに循環し、このようにしてドロスピレノンの総量は７５ｇ（９３．７％）であった。
【０１２７】
２．５ｋｇの粗製生成物から１２６８ｇ（５０．７３％）の結晶質生成物が得られ、これを１２．５リットルのイソプロパノール中に還流下で溶解させ、次いで０℃まで冷却し、結晶物質を濾過し、母液を５００ｍｌのイソプロパノールで洗浄し、次いで一定重量まで乾燥させて１２３０ｇ（４９．２％）の結晶生成物を得た。
【０１２８】
結晶化を更に次のような溶剤から同じ結果をもって行うことができる：
メタノール、エチノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、１０容量％までのメタノール／水、エタノール／水、プロパノール／水、イソプロパノール／水を含有する溶剤混液；５０容量％までのアセトンを含有するアセトン／ジイソプロピルエーテル混液；５０容量％までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン／酢酸エチル混液；１０容量％までのジクロメタンを含有するジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル混液；および１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ヘキサン混液。
【０１２９】
【数２０】
2008521875.tif 000034
【０１３０】
更にクロマトグラフを次のような混合物を用いて行うこともできる：
６４：１８：１８容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトン混合物、５５：３５：１０容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル、または５０：３０：２０容量比のシクロヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル／アセトン混合物（上記吸着剤を使用する）。
【０１３１】
実施例２２
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン
８．００ｇの６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソアンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−メチルエーテルを８０ｍｌのアセトンに溶解させる。溶液を０〜２℃まで冷却すると共に激しい撹拌下に２４ｍｌのジョーンズ試薬を添加する一方、温度を０〜５℃に維持する。混合物を０〜５℃にて１時間撹拌し、次いで過剰のジョーンズ試薬を３２ｍｌのイソプロパノールで分解すると共に温度を同じレベルに保つ。３０分間撹拌した後、１００ｍｌの水を同じ不均質部分をも含有するアセトン溶液に添加し、次いでアセトンおよび過剰のイソプロパノールを減圧下で留去する。残留物（水性懸濁物）を２５℃まで冷却し、沈殿物が濃密になるまで１次間撹拌し、次いで遠心分離により濾過する。得られた結晶を中性まで少しずつの水で洗浄すると共に一定重量まで減圧乾燥させる。８０ｍｌの酢酸エチルにおける粗製生成物（７．７ｇ）を活性炭により清澄化させ（０．７７ｇ）、濾過し、濾液を蒸発乾固させる。結晶質残留物をイソプロパノールから再結晶化させて６．２８ｇ（８２％）の表記化合物を得る。
Ｍｐ：２１０〜２０２℃。
【０１３２】
実施例２３
１７−ヒドロキシ−３−オキソ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン
４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソアンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−プロピルエーテルから実施例２０に記載した方法に従って２．７１ｇ（７６．６％）の表記化合物を得た。
【手続補正書】
【提出日】平成18年4月12日(2006.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008521875.tif 000051
の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンを式（ＩＩＩ）の公知の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンから製造する工業的方法において、式（ＩＩＩ）
【化２】
2008521875.tif 000052
の１５α−ヒドロキシ−アンドロスト−４−エン−ジオンを位置１５におけるヒドロキシにてＣ１−６アルカンカルボン酸の反応性誘導体によりエステル化して、一般式（ＩＶ）
【化３】
2008521875.tif 000053
［式中、Ｒは水素原子または１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンを生成させ、一般式（ＩＶ）の前記化合物を酸性触媒の存在下にアルキル成分中に１〜４個の炭素原子を有するトリアルキルオルトホルミエートと反応させて、一般式（Ｖ）
【化４】
2008521875.tif 000054
［式中、Ｒは上記と同じ意味を有し、Ｒ１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す］
の１５α−アシルオキシ−３−アルコキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを得、
一般式（Ｖ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて、一般式（ＶＩ）
【化５】
2008521875.tif 000055
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有する］
の１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシアンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オンを生成させ、
一般式（ＶＩ）の前記化合物をリチウム金属の存在下に２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソランまたはアルコキシ成分中に１〜４個の炭素原子を有する２−（２−ブロモエチル）−ジアルコキシ−アセタールと反応させて、一般式（ＶＩＩ）
【化６】
2008521875.tif 000056
［式中、Ｒ１は上記と同じ意味を有し、Ｒ２およびＲ３は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、または一緒になって１，２−エチレン基を形成する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−環式１，２−エタンジイルアセタールもしくは１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−アルコキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシアセタールを得、
一般式（ＶＩＩ）の前記化合物をクロラニル（２，３，５，６−テトラクロル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン）で酸化させて一般式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2008521875.tif 000057
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有する］
の１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタールもしくは１７α−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド  ジアルコキシ−アセタールを生成させ、
一般式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を
（ａ）酸性媒体中で環化させて一般式（ＩＸ）
【化８】
2008521875.tif 000058
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１）スピロ５′］ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテルを形成させ、式（ＩＸ）の前記化合物をトリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させ、または
（ｂ）トリメチルスルホキソニウム塩およびアルカリ金属水酸化物からジメチルスルホキシド中で現場で作成されたトリメチルスルホキソニウムメチリードと反応させて一般式（ＩＸａ）
【化９】
2008521875.tif 000059
［式中、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ意味を有し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
のビスメチレン誘導体を得、一般式（ＩＸａ）の前記化合物を酸性媒体中で環化させ、
次いで上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）
【化１０】
2008521875.tif 000060
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物から
６β，７β−異性体をクロマトグラフィーにより分離すると共にジョーンズ試薬で酸化してドロスピレノンを得るか、または
上記代案工程順序のいずれかにおける終点にて得られる一般式（Ｘ）の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル混合物
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
をジョーンズ試薬で酸化し一般式（ＸＩ）
【化１１】
2008521875.tif 000061
［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′−オン（１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトン）を得、この異性体混合物から６β，７β−異性体を単離すると共に、所望ならば上記合成ルートのいずれかで得られる式（Ｉ）
【化１２】
2008521875.tif 000062
のドロスピレノンを結晶化により精製する
ことを特徴とする式（Ｉ）の１７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法。
【請求項２】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離をシリカゲル吸着剤にて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を２工程、すなわちプレクロマトグラフィーおよび微細クロマトグラフィーの工程にて行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式（ＸＩ）［式中、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の異性体生成物のクロマトグラフによる分離を、６４：１８：１８容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトン混液または５５：３５：１０容量比のシクロヘキサン／酢酸エチル／アセトニトリル混液または５０：３０：２０容量比のシクロヘキサン／メチルｔ−ブチルエーテル／アセトン混液または７３：２７容量比のシクロヘキサン／アセトン混液または５７：３３：１０容量比のジイソプロピルエーテル／酢酸エチル／ジクロルメタン混液を溶出剤として用いることにより行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）のドロスピレノンをメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチルから、または１０容量％までの水を含有するメタノール／水、エタノール／水、プロパノール／水、イソプロパノール／水から選択される溶剤混液から；５０容量％までのアセトンを含有するアセトン／ジイソプロピルエーテル混液から；５０容量％までの酢酸エチルを含有するシクロヘキサン／酢酸エチル混液から；１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ジイソプロピルエーテル混液から；および１０容量％までのジクロルメタンを含有するジクロルメタン／ヘキサン混液から結晶化させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
一般式（Ｘ）
【化１３】
2008521875.tif 000063
［式中、Ｒ４はメチル、エチルもしくはプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の、本発明による方法のための中間体としての、６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル。
【請求項７】
式（ＩＸ）
【化１４】
2008521875.tif 000064
［式中、Ｒ４はプロピル基を示し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の、本発明による方法のための中間体としての１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１）スピロ５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オール−アルキルエーテル。
【請求項８】
一般式（ＩＸａ）
【化１５】
2008521875.tif 000065
［式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１，２−エチレン基を形成し、〜結合はα−およびβ−配置を示す］
の、本発明による方法のための中間体としてのビスメチレン誘導体。
【請求項９】
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2008521875.tif 000066
［式中、Ｒ２およびＲ３は一緒になって１，２−エチレン基を形成する］
の、本発明による方法のための中間体としての１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒドアセタール誘導体。
【請求項１０】
本発明による方法に使用する以下の中間体：
１５α−ピバロイルオキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン、
１５α−ピバロイルオキシ−３−メトキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１７−オン、
１５α−アセトキシ−３−エトキシ−アンドスタ−３，５−ジエン−１７−オン、
ジメチル−［（３−メトキシ−１７−オキソ−アンドロスタ−３，５−ジエン−１５β−イル）メチル］−スルホキソニウム−イオダイド、  
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−エトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−メトキシ−１７α−プレグナ−３，５−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド−ジエチルアセタール、
１７−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，６−ジエン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール、
１５β，１６β−メチレン−３−オキソ−アンドロスタ−４，６−ジエン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールメチルエーテル、
６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールメチルエーテル、
６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−アンドロスト−４−エン−［１７（β−１′）スピロ−５′］−ペルヒドロフラン−２′ξ−オールプロピルエーテル、
１７−ヒドロキシ−６ξ，７ξ；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン−２１−カルボキシアルデヒド環式１，２−エタンジイル−アセタール。
【国際調査報告】
2008521875.tif 000067
2008521875.tif 000068
2008521875.tif 000069