(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、とう痛、及び炎症によって媒介される疾患などの疾患の治療に有効である。本発明は、とう痛、炎症などを含めた疾患及び他の疾病又は症状の予防及び治療のための新規化合物、類似体、プロドラッグ及び薬剤として許容されるその誘導体、薬剤組成物及び方法を包含する。本発明は、かかる化合物を製造する方法及びかかる方法に有用である中間体にも関する。2008515976.tif 000096
2008515976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物。
【化１】
2008515976.tif 000077
（式中、
ｔは０、１又は２であり、
Ｘは−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｅ又は−ＮＲｇ−から選択され、
【化２】
2008515976.tif 000078
は、
【化３】
2008515976.tif 000079
から選択され、
Ａは式（ａ）又は（ｂ）の基であり、
【化４】
2008515976.tif 000080
式中、
Ｒ１は−（アルキレン）ｎ−Ｒであり（式中、ｎは０若しくは１であり、Ｒは５、６、７若しくは８員の飽和、部分飽和若しくは不飽和単環式の、飽和、部分飽和若しくは不飽和の８、９、１０若しくは１１員の二環式の、又は１２、１３、１４若しくは１５員の三環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環は塩基成分から独立に選択されるＲ６、Ｒ７若しくはＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。）、
Ｒ２は、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環式の、又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換され、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は各場合において独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、
ＲｘはＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒａは各場合において独立にＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは各場合において独立にフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合において独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合において独立に、Ｒｄから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであって、Ｒｇから選択される０又は１個の置換基でさらに置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合において独立に、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環式の、又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。）
【請求項２】
Ｒ１が、飽和、部分飽和若しくは不飽和の８、９、１０若しくは１１員の二環式の、又は１２、１３、１４若しくは１５員の三環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環は塩基成分から独立に選択されるＲ６、Ｒ７若しくはＲ８で置換され、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換され、ＲｘはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−（アルキレン）ｎ−Ｒであり（式中、ｎは０若しくは１であり、Ｒは５、６、７若しくは８員の飽和、部分飽和若しくは不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む単環式炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、塩基成分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。）、ＲｘがＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
塩基成分がアミノ、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５−８員の窒素含有ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、４−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリル−アルキルから独立に選択され、該塩基成分の各々はハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換され、各置換Ｃ１−６アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリルはハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はジＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
【化５】
2008515976.tif 000081
が
【化６】
2008515976.tif 000082
である、請求項２又は４に記載の化合物。
【請求項６】
【化７】
2008515976.tif 000083
が
【化８】
2008515976.tif 000084
である、請求項２又は４に記載の化合物。
【請求項７】
【化９】
2008515976.tif 000085
が
【化１０】
2008515976.tif 000086
である、請求項２又は４に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが
【化１１】
2008515976.tif 000087
である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａが
【化１２】
2008515976.tif 000088
である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ｔが１であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成している、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ｔが１であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成している、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ｔが１であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成している、請求項２、３又は４に記載の化合物。
【請求項１３】
ｔが１であり、Ｒ３及びＲ３ａがオキソであり、Ｒｘが水素である、請求項５から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１３】
2008515976.tif 000089
であり、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ７であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ８であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２個以下はＮであり、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１４】
2008515976.tif 000090
であり、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ７であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ８であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２個以下はＮであり、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１５】
2008515976.tif 000091
であり、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ７であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ８であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２個以下はＮであり、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１６】
2008515976.tif 000092
であり、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ７であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ８であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２個以下はＮであり、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１７】
2008515976.tif 000093
であり、
Ｒ７は塩基成分であり、
Ｘは−ＮＨ−である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１８】
2008515976.tif 000094
であり、
Ｒ７は塩基成分であり、
Ｘは−ＮＨ−である、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ５が水素であり、
Ｒ１が
【化１９】
2008515976.tif 000095
であり、
Ｒ７は塩基成分であり、
Ｘは−ＮＨ−である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２がフェニル又はナフチルであり、これらのどちらもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換されており、Ｒ４が水素である、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７がアミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ（ａｚａｉｃｙｃｌｏ）［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択され、
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ又はニトロから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、
請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ７がアミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ（ａｚａｉｃｙｃｌｏ）［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから選択され、
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ又はニトロから選択される１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、
請求項１９又は２０に記載の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−シクロプロピルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−シクロプロピルメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチルエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼン（ｂｅｎｅｎｅ）スルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（シクロペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニルスルホニ（ｓｕｌｆｏｎｙ））ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニル−スルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル−スルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル−スルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル−スルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（イソブチル−アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−クロロ−１，１−ジオキソチオクロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｓ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｓ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−メチル５−（４−（（（Ｒ）−３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｓ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｓ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−２−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（３−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
メチル４−（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンゾアート、
（Ｒ）−メチル５−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシラート、
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｓ）−２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−ピペリジン−１−イルエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ピペリジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ジエチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−エチルメチルアミノエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−ピペラジン−１−イルエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−キノリルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニルスルホニルルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニルイルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ビフェン−３−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ビフェン−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３，４−トリクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルエテン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−（ジメチルアミノ）ナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ベンゾチアゾル−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−フルオロエトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−メトキシベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−エトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−Ｃｌ−４−ＣＦ３−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−ブロモナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３−ジクロロチエン−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジクロロチエン−３−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−（イソキサゾル−３−イル）チエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−クロロチエン−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−７−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルシクロヘキシルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジメチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−ピリジルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（３−イソプロピル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２，２−ジメチル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２，２−ジメチル−７−（メチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ピペリジン−１−イルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（５−（ピペリジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−（ピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（ジ−エチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（イソプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（ｔ−ブチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（モルホリン−４−イルメチル）−キノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（１−メチル−２−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）メチルインドル−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジエチルアミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾフラ−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（４−モルホリニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾチエン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（アミノメトキシ）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−（アミノプロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び
３−（（１−（４−（アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン
からなる群から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２５】
薬剤として許容される担体と請求項１から２４のいずれかに記載の化合物とを含む薬剤組成物。
【請求項２６】
ブラジキニンによって媒介される症状の治療用医薬品の製造における、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
疾患が、炎症、リウマチ様関節炎、骨関節炎、ぼうこう炎、外傷後及び虚血後の脳浮腫、肝硬変、アルツハイマー病、循環器疾患、とう痛、感冒、アレルギー、ぜん息、すい炎、火傷、ウイルス感染、頭部外傷、多発外傷、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転移、すい炎、新血管新生、角膜混濁、緑内障、眼球のとう痛、高眼圧症又は血管性浮腫である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
疾患又は症状が、炎症、炎症性とう痛、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に起因するとう痛、外科的とう痛、炎症性腸疾患、ぜん息及びアレルギー性鼻炎の群から選択される、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の分野に属し、詳細には、とう痛を含めて炎症に関係した障害を治療するための化合物、組成物、使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国だけで２００万人を超える人々が、いつとはなく慢性痛による障害を受けている（Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ  ＆  Ｄ．  Ｋｅｌｌｙ，  Ｐａｉｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ  ＯＦ  ＮＥＵＲＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ，  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅ．  Ｋａｎｄｅｌ，  Ｊ．  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｔ．  Ｊｅｓｓｅｌｌ，  ｅｄｓ．，（１９９１））。残念ながら、現行のとう痛治療はある程度しか有効ではなく、多くが生活様式の変更、衰弱及び／又は危険な副作用をもたらす。例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）は、炎症性とう痛に対して適度に有効であるが、腎臓に有害でもあり、用量が多いと、胃腸の炎症、潰よう形成、出血、心血管リスクの増大及び精神錯乱をもたらす傾向にある。オピオイドによる治療を頻繁に受けた患者は精神錯乱及び便秘を経験し、オピオイドの長期使用は耐性及び依存性と関連がある。リドカイン、メキシレチンなどの局所麻酔薬は、とう痛の抑制と正常な知覚の喪失を同時に引き起こす。また、局所麻酔薬は、全身に使用すると心血管の有害作用を伴う。したがって、現在、慢性痛治療においては未対処の要求がある。
【０００３】
とう痛は、環境から受ける信号に基づく知覚であり、神経系によって伝達され、解釈される（総説としては、Ｍ．  Ｍｉｌｌａｎ，  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  ５７：１−１６４（１９９９）を参照されたい。）。熱、接触などの侵害刺激によって、皮膚の専用感覚受容器は中枢神経系（「ＣＮＳ」）に信号を送る。この過程は侵害受容と呼ばれ、それを媒介する末梢感覚ニューロンは侵害受容器である。侵害受容器からの信号の強度、並びにＣＮＳによるその信号の抽出及び合成に応じて、人は侵害刺激を痛みとして感じたり、感じなかったりする。とう痛の知覚が刺激強度に適正に対応しているときには、とう痛は、その意図された保護機能を果たす。しかし、ある種の組織損傷では、とう痛しきい値が低下するので、比較的非侵害性の刺激が激痛として知覚される痛覚過敏又は痛覚亢進（ｐｒｏｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）として知られる現象が生じる。炎症と神経損傷のどちらも痛覚過敏を引き起こし得る。したがって、日焼け、骨関節炎、結腸炎、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、炎症性腸疾患、（リウマチ様関節炎及びループスを含めた）こう原血管病などの炎症性症状を患う人は、とう痛感覚の亢進を経験することが多い。同様に、外傷、手術、切断術、膿瘍、灼熱痛、こう原血管病、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、ヘルペス感染症、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法は、とう痛を生じる神経損傷を引き起こす。
【０００４】
正常状態及び痛覚過敏状態の下で侵害受容器が外部信号を伝達する機序がよりよく理解されるようになったので、痛覚過敏に関係づけられる過程を、とう痛しきい値の低下を抑制し、感じるとう痛をそれによって軽減するための標的とすることができる。
【０００５】
ブラジキニン（ＢＫ）及びその関連ペプチドであるカリジン（Ｌｙｓ−ＢＫ）は、心血管系及び腎臓系に対するキニンの生理作用を媒介する。しかし、活性ペプチドであるＢＫ及びカリジンは、血しょう及び他の体液中のペプチダーゼによって、また、多様な細胞から放出されるペプチダーゼによって、素早く分解され、その結果、血しょう中のＢＫの半減期は約１７秒であると報告されている（１）。ＢＫ及びカリジンは、カルボキシペプチダーゼＮによって体内で迅速に代謝される。カルボキシペプチダーゼＮは、カルボキシ末端アルギニン残基を除去してｄｅｓ−Ａｒｇ  ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇカリジンを生成する。Ｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、ヒトにおける主要なキニンのひとつであり、ヒトにおけるキニンの病態生理作用を媒介する。ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ又はｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、極めて強力な炎症誘発性ペプチドである上に、血管拡張、血管透過性及び気管支収縮を誘導することが知られている（総説としては、Ｒｅｇｏｌｉ  ａｎｄ  Ｂａｒａｂｅ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ，  ３２（１），  １−４６（１９８０）を参照されたい。）。また、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫ及びｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンは、炎症及び炎症性とう痛の特に重要な媒介物質であると考えられ、炎症及び炎症性とう痛の持続に関与していると考えられる。とう痛が敗血症ショック、関節炎、アンギーナ、片頭痛などの顕著な特徴である症状にｄｅｓ−Ａｒｇ−カリジンの過剰産生を関係づける多数の証拠もある。
【０００６】
キニンの多面的な作用を媒介する膜受容体は、Ｂ１及びＢ２と称される２つの異なるクラスに属する。両方の受容体クラスは、ヒトを含めて多様な種からクローン化され、配列が決定された（Ｍｅｎｋｅ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９，  ２１５８３−２１５８６（１９９４）；Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １８４，  ２６０−２６８（１９９２））。これらの受容体は、７回推定膜貫通領域を有する典型的なＧタンパク質共役受容体である。ＢＫ受容体は、種々の組織においてあらゆる公知の二次メッセンジャーと結合する。ＢＫに対してより高い親和性を有するＢ２受容体は、ブラジキニン受容体の最も一般的な形であると考えられる。ブラジキニンに対する本質的に全ての正常な生理学的応答及び多数の病態生理学的応答はＢ２受容体によって媒介される。
【０００７】
一方、Ｂ１受容体はＢＫよりもｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫに対して高い親和性を有するのに対して、ｄｅｓ−Ａｒｇ−ＢＫはＢ２受容体において不活性である。また、Ｂ１受容体は殆どの組織において正常に発現されない。Ｂ１受容体の発現は、傷害又は組織損傷によって、また、ある種の慢性炎症又は全身的傷害において誘導される（Ｆ．  Ｍａｒｃｅａｕ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ３０，  １−２６（１９９５））。また、Ｂ１受容体によって媒介される応答は、ウサギ、ラット及びブタにおいて細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）又は炎症性サイトカインの投与後にゼロレベルから上方制御される。
【０００８】
キニンのとう痛誘導性がＢ１受容体の誘導性発現と組合わされることによって、Ｂ１受容体は、傷害組織において特異的に誘導することができ、正常組織における作用が最小限に抑えられた抗炎症剤、抗侵害受容剤、抗痛覚過敏剤及び鎮痛剤の開発における興味深い標的となっている。
【０００９】
ある種の化合物はブラジキニン拮抗物質として記述されている。２００３年１月３０日に公開された国際公開第０３／０７９５８号はテトラヒドロキノキサリンを記載している。ジヒドロキノキサリノンはＪＡＣＳ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎに記載されている。
【００１０】
ピペラジン−２，３，５−トリオンは、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  ４０，  ７５５７−７５６０（１９９９）に記載されている。１９９５年３月８日に公開された欧州出願第６４１７７９号は、血小板凝集阻害剤として３，６−ジオキソピペラジンを記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
炎症及びとう痛に対する安全で有効な新しい治療が求められていることは明らかである。本発明はかかる薬剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
一態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物を対象とする。
【００１３】
【化２０】
2008515976.tif 000003
式中、
ｔは０、１又は２であり、
Ｘは−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＲｄ−、−ＮＲｅ又は−ＮＲｇ−から選択され、
【００１４】
【化２１】
2008515976.tif 000004
は、
【００１５】
【化２２】
2008515976.tif 000005
から選択され、
Ａは式（ａ）又は（ｂ）の基であり、
【００１６】
【化２３】
2008515976.tif 000006
式中、
Ｒ１は−（アルキレン）ｎ−Ｒであり（式中、ｎは０若しくは１であり、Ｒは５、６、７若しくは８員の飽和、部分飽和若しくは不飽和単環式の、飽和、部分飽和若しくは不飽和の８、９、１０若しくは１１員の二環式の、又は１２、１３、１４若しくは１５員の三環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環は塩基成分から独立に選択されるＲ６、Ｒ７若しくはＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。）、
Ｒ２は、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環式の、又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換され、
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は各場合において独立にＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成し、
ＲｘはＨ、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、
Ｒａは各場合において独立にＨ又はＲｂであり、
Ｒｂは各場合において独立にフェニル、ベンジル又はＣ１−６アルキルであり、フェニル、ベンジル及びＣ１−６アルキルはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されており、
Ｒｄは各場合において独立にＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ又は−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒｅは各場合において独立に、Ｒｄから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであって、Ｒｇから選択される０又は１個の置換基でさらに置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒｇは各場合において独立に、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環式の、又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＣ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。
【００１７】
一実施形態において、以下の実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１は飽和、部分飽和若しくは不飽和の８、９、１０若しくは１１員の二環式の、又は１２、１３、１４若しくは１５員の三環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環は塩基成分から独立に選択されるＲ６、Ｒ７若しくはＲ８で置換され、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。
【００１８】
別の実施形態において、以下の実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１は飽和、部分飽和若しくは不飽和の８、９、１０若しくは１１員の二環式の、又は１２、１３、１４若しくは１５員の三環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、塩基成分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。
【００１９】
別の実施形態において、以下の実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１は−（アルキレン）ｎ−Ｒであり、式中、ｎは０又は１であり、Ｒは５、６、７若しくは８員の飽和、部分飽和若しくは不飽和の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３若しくは４個の原子を含む単環式炭化水素環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、塩基成分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるＲ６、Ｒ７及びＲ８から選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択されるＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０から選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。
【００２０】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態のいずれかと結びついて、前記塩基成分はアミノ、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−６−アルケニル、５−８員の窒素含有ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルアミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、４−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリル−アルキルから独立に選択され、該塩基成分の各々はハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリル及び非置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換され、各置換Ｃ１−６アルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール及び置換飽和又は部分飽和のヘテロシクリルはハロ、−ＮＨ２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はジＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換されている。
【００２１】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１上の塩基成分はアミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ２−４−アルケニル、５−８員の窒素含有ヘテロシクリル−Ｃ２−４−アルケニル、置換されていてもよい５−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−８員の窒素含有ヘテロシクリル−Ｃ１−４−アルキルから独立に選択される。
【００２２】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１上の塩基成分は、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ（ａｚａｉｃｙｃｌｏ）［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される。
【００２３】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態のいずれかと結びついて、Ｒ１上の塩基成分は、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ（ａｚａｉｃｙｃｌｏ）［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチルから独立に選択される。
【００２４】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、
【００２５】
【化２４】
2008515976.tif 000007
は
【００２６】
【化２５】
2008515976.tif 000008
である。
【００２７】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、
【００２８】
【化２６】
2008515976.tif 000009
は
【００２９】
【化２７】
2008515976.tif 000010
である。
【００３０】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、
【００３１】
【化２８】
2008515976.tif 000011
は
【００３２】
【化２９】
2008515976.tif 000012
である。
【００３３】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ａは、
【００３４】
【化３０】
2008515976.tif 000013
である。
【００３５】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ａは、
【００３６】
【化３１】
2008515976.tif 000014
である。
【００３７】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、ｔは１である。
【００３８】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３又は４個の原子を含む、部分飽和の８、９、１０又は１１員の二環式であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環は１、２又は３個の塩基成分で置換され、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換され、Ｒ１は二環式環中のｓｐ３混成炭素原子を介して結合している。
【００３９】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００４０】
【化３２】
2008515976.tif 000015
であり、
式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ６であり、
Ｘ２はＮ又はＣＲ７であり、
Ｘ３はＮ又はＣＲ８であり、
Ｘ４はＮ又はＣＨであって、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の２個以下はＮであり、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている。
【００４１】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００４２】
【化３３】
2008515976.tif 000016
であり、
式中、
Ｃ環は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１又は２個の原子を含む、飽和又は部分飽和の６又は７員環であり、該環の炭素及び硫黄原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている。
【００４３】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００４４】
【化３４】
2008515976.tif 000017
であり、
これらの各々は、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている。
【００４５】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００４６】
【化３５】
2008515976.tif 000018
であり、
式（Ｉ）中の窒素原子に結合している、上記環の一部［すなわち、窒素環原子を含む環のジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソジヒドロチオピラニル部分］は、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨ、塩基成分、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される。但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１又は２個は塩基成分である。
【００４７】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００４８】
【化３６】
2008515976.tif 000019
であり、
これらの各々は、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２又は３個の置換基でさらに置換されている。
【００４９】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ１は、
【００５０】
【化３７】
2008515976.tif 000020
であり、
式（Ｉ）中の窒素原子に結合している、上記環の一部［すなわち、窒素環原子を含む環のジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソジヒドロチオピラニル部分］は、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０又は１個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２若しくは３個の置換基でさらに置換され、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はＨ、塩基成分、Ｒｇ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される。但し、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の１又は２個は塩基成分である。
【００５１】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ２は、フェニル又はナフチルであり、そのどちらもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換されている。
【００５２】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ２は、フェニル又はナフチルであり、そのどちらもＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される１、２又は３個の置換基で置換され、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換されている。
【００５３】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ２は、飽和、部分飽和若しくは不飽和の５、６若しくは７員の単環式の、又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３若しくは４個の原子を含む環であり、該環の炭素原子は０、１若しくは２個のオキソ基で置換され、該環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２若しくは３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４若しくは５個の置換基でさらに置換されている。
【００５４】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の原子を含む、不飽和の５、６又は７員の単環式環であり、該環の炭素原子は０、１又は２個のオキソ基で置換され、該環はＲｅ、Ｒｇ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ及び−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、該環はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ及びＩから独立に選択される０、１、２、３、４又は５個の置換基でさらに置換されている。
【００５５】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ２は２−ナフチル、１−ナフチル、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ビフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３−メチルフェニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−４−イル、チエン−２−イル、３−ピリジル、８−キノリル及び５−イソキノリルから選択される。
【００５６】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ３はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【００５７】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ３ａはＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【００５８】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ３とＲ３ａは一緒にオキソを形成する。
【００５９】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ４はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【００６０】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ５はＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
【００６１】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、ＲはＨである。
【００６２】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ３ａはＨである。
【００６３】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ４はＨである。
【００６４】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｒ５はＨである。
【００６５】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、ＲｘはＨである。
【００６６】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、ＲｘはＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３ハロアルキル及びＣ１−３アルキルから選択される。
【００６７】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−ＮＨ−である。
【００６８】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−Ｓ−である。
【００６９】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−Ｏ−である。
【００７０】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−ＮＲｄ−である。
【００７１】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−ＮＲｅ−である。
【００７２】
別の実施形態において、上記及び下記実施形態のいずれか１つと結びついて、Ｘは−ＮＲｇ−である。
【００７３】
第２の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物と薬剤として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物を対象とする。
【００７４】
第３の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくは水和物の治療有効量と薬剤として許容される賦形剤とを含む薬剤組成物を患者に投与することを含む、患者においてＢ１受容体によって媒介される疾患を治療する方法を対象とする。具体的には、本発明の化合物は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群（ｍｉｘｅｄ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の治療に有用である。
【００７５】
本発明は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の予防又は治療のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００７６】
第４の態様において、本発明は、医薬品の製造における本発明の化合物の１種類以上の使用を対象とする。好ましくは、本医薬品は、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の治療に有用である。
【００７７】
本発明の化合物は、他の受容体又はキナーゼの阻害剤としても作用することができ、したがって他のプロテインキナーゼに関連する疾患の治療に有効となり得る。
【００７８】
これらの化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、哺乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌ、ネコなどが挙げられる。
【００７９】
定義：
別段の記載がないかぎり、明細書及び特許請求の範囲において使用する次の用語は以下の意味を有する。
【００８０】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、分枝、環式若しくは線状関係又はこれら３つの組み合わせの最低α個、最高β個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。ここで、α及びβは本願において示す整数である。このセクションにおいて記載するアルキル基は、１又は２個の二重結合又は三重結合を含むこともできる。アルキル基が二重結合又は三重結合を有するときには、本明細書ではそれぞれアルケニル又はアルキニルとも記述する。
【００８１】
Ｃ１−６アルキルの例としては、
【００８２】
【化３８】
2008515976.tif 000021
メチルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８３】
「アルキレン」という用語は、別段の記載がないかぎり、１から１０個の炭素原子、好ましくは２から６個の炭素原子の二価の炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンなどを意味する。
【００８４】
「オキソ」という用語は、（カルボニルのような）＝Ｏ基を表す。
【００８５】
「アルコキシ」という用語は、線状又は分枝状の酸素含有基−ＯＲを包含する。ここで、Ｒは１から１０個の炭素原子のアルキルである。より好ましいアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルキルを有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキルを有する低級アルコキシ基である。「アルコキシ」基は、アルキル基においてフルオロ、クロロ、ブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基とすることができる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルコキシ基である。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【００８６】
「アルコキシアルキル」という用語は、そのいずれかが１個以上の上記アルコキシ基で置換された１から１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいアルコキシアルキル基は、１から６個の炭素原子をそれぞれ有する「低級アルコキシアルキル」基である。かかる基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチルなどが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子アルキル基をそれぞれ有する低級アルコキシアルキル基である。
【００８７】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、１個又は２個の環を含む、６から１２個の炭素原子の炭素環式芳香族系を意味する。かかる環は懸垂状に互いに結合していてもよく、又は縮合していてもよい。但し、環の少なくとも１個は芳香族である。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニルなどの芳香族基を包含するより好ましいアリールはフェニルである。別段の記載がないかぎり、「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【００８８】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個が１個以上のアミノ基で置換された１から１０個の炭素原子を有する線状又は分枝状のアルキル基を包含する。より好ましいアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子と１個以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基である。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００８９】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキル基で独立に置換された窒素原子を有する、本明細書で定義するアミノアルキル基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルキル基である。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなど、モノ又はジアルキル置換されることができる。
【００９０】
「アミノアルケニル」という用語は、２から６個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する、線状又は分枝状のアルキル基を包含する。ここで、炭素原子のいずれか１個は１個以上のアミノ基で置換されている。
【００９１】
「Ｃ１−４アルキルアミノアルケニル」という用語は、Ｃ１−４アルキル基で独立に置換された窒素原子を有する、本明細書で定義するアミノアルケニル基を包含する。
【００９２】
「Ｎ−アリールアミノアルキル」という用語は、アリール基で置換された、本明細書で定義するアミノアルキル基を表す。より好ましいアリールアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級Ｎ−アリールアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するフェニルアミノアルキル基である。かかる基の例としては、Ｎ−フェニルアミノメチル及びＮ−フェニルアミノエチルが挙げられる。
【００９３】
「アラルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書で定義するアミノアルキル基が結合した下記アラルキル基を包含する。より好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を独立に有する低級アリールアルキルアミノアルキル基である。
【００９４】
「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基を包含する。好ましいアラルキル基は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基が結合したアリール基を有する「低級アラルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した低級アラルキル基フェニルである。かかる基の例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルが挙げられる。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及びハロアルコキシでさらに置換されることができる。
【００９５】
「アルキルアミノ」という用語は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」という用語を含めて、１個のアルキル基で、また、２個のアルキル基で置換されたアミノ基を表す。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した、１から６個の炭素原子の１個又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。適切な「アルキルアミノ」は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノ又はジアルキルアミノとすることができる。
【００９６】
「アルキルアミノアルコキシアルコキシ」という用語は、下記アルキルアミノアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を独立に有する「低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシメトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメトキシメトキシなどのモノ又はジアルキル置換であり得る。
【００９７】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアルキルアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を有する低級アルキルアミノアルコキシ基である。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換であり得る。
【００９８】
「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。より好ましいアミノアルコキシ基は、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アミノアルコキシ」基である。適切なアミノアルコキシ基は、アミノエトキシ、アミノメトキシ、アミノプロポキシなどである。
【００９９】
「塩基成分」又は「複数の塩基成分」という用語は、測定又は計算されたｐＫａが約７から約１３である化学成分を意味する。この用語は、約７から約１０のｐＨ範囲で、ある程度プロトン化可能である化学成分も含むことができる。塩基成分の例としては、アミノ、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキル−アミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル、４−８員の窒素含有ヘテロシクリルＣ２−６アルケニル、ヘテロシクリルＣ１−６アミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、５−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリル−アルキル、より具体的にはアミノ、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキル−アミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル、５−８員の窒素含有ヘテロシクリルＣ２−６アルケニル、ヘテロシクリルＣ１−６アミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、５−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリルＣ１−６アルキルが挙げられるが、これらだけに限定されない。より具体的には、アミノ、アミノメチル、イソプロピルアミノメチル、ｔ−ブチルアミノメチル、２−ｔ−ブチルアミノエチル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−１−メチル−エチル、１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−ビニル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−ビニル、Ｎ−イソブチル−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−アミノエチル、（２，２−ジメチル）プロピルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−イソ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−エチルアミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（イソプロピル）アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔ−ブチル）−アミノメチル、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロブチルアミノメチル、シクロブチルアミノエチル、シクロブチルメチルアミノメチル、シクロブチルメチルアミノエチル、４，５−ジヒドロ−イミダゾリル、１−ピペリジニルメチル、４−フルオロピペリジン−１−イルメチル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルメチル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジニルメチル、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イルメチル、２，６−ジメチルピペリジン−１−イルメチル、４−モルホリニルメチル、１−ピロリジニルメチル、２−メチルピロリジン−１−イルメチル、２，５−ジメチルピロリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、アゾカン−１−イルメチル、アゼパン−１−イルメチル、（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）メチル、（１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ（ａｚａｉｃｙｃｌｏ）［３．２．１］オクタ−６−イル）メチル、２−ピペリジニル及び４−メチルピペラジン−１−イルメチル。各塩基成分は、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ジＣ１−６アルキルアミノ、＝ＮＣＮから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換されることができ、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキルアミノ、ハロアルキル、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル又はジＣ１−６アルキルアミノから独立に選択される０、１、２又は３個の基でその各々が置換された、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルから独立に選択される０、１、２又は３個の基で置換されることができる。
【０１００】
一実施形態において、塩基成分は、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル、４−８員の窒素含有ヘテロシクリルＣ２−６アルケニル、ヘテロシクリルＣ１−６アミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、５−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリル−アルキルから選択される。別の実施形態において、塩基成分は、シクロアルキルアミノＣ１−６アルキル、シクロアルキルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルアミノＣ１−６アルキル、ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、アリールアミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルコキシ、アミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ２−６アルケニル、４−８員の窒素含有ヘテロシクリルＣ２−６アルケニル、ヘテロシクリルＣ１−６アミノＣ２−６アルキル、５−６員のヘテロシクリルオキシ、５−６員の窒素含有ヘテロシクリル及び５−７員の窒素含有ヘテロシクリル−アルキルから選択され、そのいずれもハロ、Ｃ１−６アルキル又はシクロアルキルで置換されている。
【０１０１】
「シクロアルキル」という用語は飽和炭素環式基を含む。好ましいシクロアルキル基としてはＣ３−Ｃ６環などが挙げられる。より好ましい化合物としては、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１０２】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用しても、他の用語と一緒に使用しても、−ＣＯ２Ｈを表す。
【０１０３】
「シクロアルキルアミノアルキル」という用語は、１個のシクロアルキル基又は２個のシクロアルキル基で置換されたアミノアルキル基を指し、すなわち、「Ｎ−シクロアルキルアミノアルキル」及び「Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル」を含む。より好ましいシクロアルキルアミノアルキル基は、１から６個の炭素原子を含むアルキル基を有する「低級シクロアルキルアミノアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を含むアルキル基を有する低級シクロアルキルアミノアルキル基である。かかる低級アルキルアミノアルキル基の例としては、Ｎ−シクロヘキシル−アミノメチル及びＮ−シクロペンチルアミノエチルが挙げられる。
【０１０４】
「シクロアルキル−アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノアルキル基に結合した上記シクロアルキル基を包含する。より好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル基を独立に有する低級シクロアルキル−アルキルアミノアルキル基である。
【０１０５】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
【０１０６】
「Ｃα−βハロアルキル」は、アルキル鎖に結合した水素原子の少なくとも１個がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換された、直鎖又は分枝状のアルキル基（α及びβは特許請求の範囲に記載の炭素原子数である。）、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを意味する。
【０１０７】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、１又は２個のヒドロキシ基で置換された、１から６個の炭素原子の一価の線状炭化水素基又は３から６個の炭素の一価の分枝炭化水素基を意味する。但し、２個のヒドロキシ基が存在する場合には、これらは同じ炭素原子上には存在しない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１０８】
「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ原子が窒素、硫黄及び酸素から選択される、飽和、部分飽和及び不飽和のヘテロ原子含有環基を包含する。「ヘテロシクリル」は、環構造中に−Ｏ−Ｏ−又は−Ｓ−Ｓ−基を含む環を含まない。好ましい複素環式基としては、５から１０員の縮合又は非縮合基などが挙げられる。別段の記載がないかぎり、「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノなどの１から３個の置換基を有することができる。
【０１０９】
飽和複素環式基の例としては、１から４個の窒素原子を含む３から８員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル］、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む３から８員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子とを含む３から８員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾールなどが挙げられる。
【０１１０】
やはり「ヘテロアリール」基と称する不飽和複素環式基の例としては、１から４個の窒素原子を含む５から６員の不飽和ヘテロモノシクリル基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、酸素原子を含む３から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フラニル、３−フラニルなど、硫黄原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０１１１】
この用語は、複素環式基がアリール基と融合／縮合した基、１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］、１個から２個の酸素原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］、１個から２個の硫黄原子と１個から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］も包含する。
【０１１２】
この用語は、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、フタルイミジル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）などの架橋、スピロ及びオキソ含有複素環も含む。
【０１１３】
ヘテロアリール基のより好ましい例としては、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、ピリジニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フラニル及びピラジニルが挙げられる。さらにより好ましいヘテロアリール基は、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される、硫黄、窒素及び酸素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員のヘテロアリールである。
【０１１４】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−ＯＲ基（式中、Ｒは置換されていてもよい上記ヘテロシクリル基である。）、例えば、ピペリジニルオキシなどを指す。
【０１１５】
「ヘテロシクリルアミノアルキル」という用語は、アミノアルキル基に結合した上記ヘテロシクリル基を包含する。
【０１１６】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、１から６個の炭素原子のアルキル部分と５又は６員のヘテロアリール基とを有する「５又は６員のヘテロアリールアルキル」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子のアルキル部分を有する低級ヘテロアリールアルキル基である。例としては、ピリジニルメチル、チエニルメチルなどの基が挙げられる。
【０１１７】
「ヘテロシクリルアルケニル」という用語は、アルケニル基が２から６個の炭素原子を有する複素環式置換アルケニル基を包含する。
【０１１８】
「ヘテロシクリルＣ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル」という用語は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有し、さらにアミノ基の窒素原子が、本明細書で定義するヘテロシクリルＣ１−６アルキル基で独立に置換された、アミノアルキル基を包含する。
【０１１９】
「．．．式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒｇ基の定義における．．．飽和の５、６若しくは７員の単環式又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式炭化水素環．．．」という用語は、二重結合を含まない炭化水素環を意味する。
【０１２０】
「．．．式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒｇ基の定義における．．．部分飽和の５、６若しくは７員の単環式又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式炭化水素環．．．」という用語は、１個以上の二重結合を含む炭化水素環を意味する。但し、炭化水素環は芳香族ではない。
【０１２１】
「．．．式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒｇ基の定義における．．．不飽和の５、６若しくは７員の単環式又は６、７、８、９、１０若しくは１１員の二環式炭化水素環．．．」という用語は、環の少なくとも１個が芳香族である炭化水素環を意味する。
【０１２２】
「治療上有効な」という句は、各薬剤単独での治療によって、代替療法に一般に付随する副作用を回避しつつ、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される本発明の化合物の量を表すものとする。例えば、有効なとう痛治療薬は患者の痛覚を緩和する。或いは、炎症治療に有効な治療薬は、炎症などによる損傷を最小限に抑える。
【０１２３】
「治療」という用語は、治療上の処置及び（個体における障害全体の発症を予防する、又は前臨床的に明白な障害段階の開始を遅延させる）予防的治療を含む。
【０１２４】
「含む」という用語は、範囲が限定されないことを意味し、示した成分を含むが、他の要素を除外しない。
【０１２５】
明細書及び特許請求の範囲は、「．．．及び．．．から選択される」及び「．．．又は．．．である」という言葉（マーカッシュグループと呼ばれることもある。）を用いる一連の種（ｓｐｅｃｉｅｓ）を含む。本願においてこの言葉を使用するときには、別段の記載がないかぎり、グループ全体、又はその任意の単一メンバー、又はその任意のサブグループを含むものとする。この言葉の使用は単なる略記目的であり、個々の要素又はサブグループを属（ｇｅｎｕｓ）から除去することを制限するものでは決してない。
【０１２６】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形で、また、そのラセミ又は非ラセミ混合物の形で存在することができる。別段の記載がないかぎり、示した、又は指定した、本発明の化合物は、ラセミ体、単一の鏡像異性体、又は鏡像異性体の不均一（すなわち、５０／５０以外の）混合物として存在することができ、本発明の化合物の科（ｆａｍｉｌｙ）に全て含まれる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。別の光学異性体分離方法は、例えば、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたＣＨＩＲＡＬ−ＡＧＰカラムなどのキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発材料を用いることによっても同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。好ましい本発明の化合物は、トリアゾール環の窒素原子に結合した炭素が不斉炭素である場合にはＲ配置を有する。
【０１２７】
【化３９】
2008515976.tif 000022
【０１２８】
本発明の化合物は、一般に、環式及び非環式のアミジン及びグアニジン基などのエノラート陰イオン、ヘテロ原子置換ヘテロシクリル基などを含めて、互変異性型を有する。これらを以下の例で示す。かかる形態は全て本発明の範囲内にある。
【０１２９】
【化４０】
2008515976.tif 000023
【０１３０】
これらの化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる異性体は全て本発明に含まれる。本明細書に記載する化合物の結晶形は全て本発明に明確に含まれる。
【０１３１】
「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、また、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために、通常使用される塩を包含する。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。薬剤として許容される本発明の化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式カルボキシル及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例はギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸  プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。薬剤として許容される、本発明の化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、又はカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を本発明の化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。
【０１３２】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジル及びフェネチルの臭化物のようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性、油溶性又は分散性の生成物が得られる。
【０１３３】
薬剤として許容される酸付加塩を形成するのに使用することができる酸の例としては、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４などの無機酸及びシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩、又は有機塩基との塩が挙げられる。
【０１３４】
「薬剤として許容される賦形剤」は、一般に安全、無毒で生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない薬剤組成物の調製に有用である賦形剤を意味し、動物用及びヒト医薬品用に許容される賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲において用いる「薬剤として許容される賦形剤」は、１種類以上のかかる賦形剤を含む。
【０１３５】
一般合成手順
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに記載の方法によって調製することができる。
【０１３６】
これらの化合物の調製に使用する出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，  Ｃａｌｉｆ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｏ．）などの供給業者から入手可能であり、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９４）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００３），  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）などの参考文献に記載の手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例示であって、これらのスキームの種々の改変が実施可能であり、当業者に示唆される。
【０１３７】
反応の出発材料及び中間体は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含めて、但しこれらだけに限定されない従来の技術によって、必要に応じて、単離し、精製することができる。かかる材料は、物理定数及びスペクトルデータを含めて、従来の手段によって特徴づけることができる。
【０１３８】
特に反しない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧で、約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは約０℃から約１２５℃の温度範囲、最も好ましくはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で起こる。
Ａが式（ａ）の基であり、Ｒｘが水素であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、ｔが１であり、他の基が（発明の詳細な説明）に定義されている式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＡに示すように調製することができる。
【０１３９】
【化４１】
2008515976.tif 000024
【０１４０】
Ｒ２が（発明の詳細な説明）に定義されている式１の塩化スルホニルと、各Ｒ５が（発明の詳細な説明）に定義されている式２のプロパルギルグリシン誘導体との反応によって式３の化合物が生成する。反応は、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、ジオキサン、メタノール、エタノール、ジオキサンと水の混合物などの適切な有機溶媒中で実施される。塩化ベンゼンスルホニル、塩化トリフルオロベンゼンスルホニル、塩化トリルスルホニルなどの式１の化合物は市販されている。式２の化合物は市販されており、又は当分野で周知の方法によって調製することができる。例えば、Ｄ，Ｌ−プロパルギルグリシンは市販されている。
【０１４１】
化合物３をジメトキシエチルアミンなどのジアルコキシアルキルアミンで処理すると式４の化合物が生成する。反応は、標準ペプチドカップリング条件カップリング剤（例えば、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル（ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉｚｏｌ）−１−イル）−１，１，３，３，テトラ−メチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）など）を用いて、また、適切な触媒（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）など）及び非求核性塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど、又はこれらの任意の適切な組み合わせ）を場合によっては用いて、置換アミン２とカップリングさせるなどカップリング剤の存在下で周囲温度で実施される。適切な反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１４２】
化合物４をジオキサンなどの適切な有機溶媒中でｐ−ＴｓＯＨなどの酸で処理すると、対応する式５の３，４−ジヒドロピラジノン誘導体が生成する。３，４−ジヒドロピラジノン誘導体は、トリエチルシランなどの適切な還元剤を用いて、トリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下で、塩化メチレンなどの適切な有機溶媒中で、対応するピラジノン誘導体６に還元することができる。
【０１４３】
化合物５又は６を、Ｒ１が（発明の詳細な説明）に定義されている式Ｒ１Ｎ３のアジド化合物で処理すると式（Ｉ）の化合物が生成する。式Ｒ１Ｎ３の化合物は、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、テトラヒドロフランなどの適切な有機溶媒中で、ジフェニルホスホリルアジドで処理することによって、式Ｒ１ＯＨの対応するヒドロキシル化合物から調製することができる。化合物５又は６を、前駆体基で置換されたアジド化合物と反応させ、次いで本発明の範囲内の基に転化して式（Ｉ）の化合物を得ることができることは、当業者には容易に明らかなはずである。例えば、式５又は６の化合物をテトラヒドロヒドロナフタレンアジドと反応させることができる。テトラヒドロナフタレン環はホルミル基で置換され、（Ｉ）に対する前駆体化合物を生成する。次いで、ホルミル基を、実施例において考察するように、塩基成分に転化して式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
Ａが式（ｂ）の化合物である式（Ｉ）の化合物は、化合物５又は６を、Ｒ１が（発明の詳細な説明）に定義されている式Ｒ１ＣＮＯのニトリル酸化物と、当分野で公知の条件下で反応させることによって調製することができる。例えば、Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，  Ａ．Ｐ．  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９８４，  １７，  ４１０−４１６）を参照されたい。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）の他の化合物に転化させることができる。例えば、Ｒ３及びＲ３ａがオキソである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及びＲ３ａがＨである式（Ｉ）の化合物に還元することができる。
【０１４６】
或いは、Ａが式（ａ）の基であり、Ｒｘが水素であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、ｔが１であり、他の基が（発明の詳細な説明）に定義されている式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＢに示すように調製することができる。
【０１４７】
【化４２】
2008515976.tif 000025
【０１４８】
或いは、Ａが式（ａ）の基であり、Ｒｘが水素であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、ｔが１であり、他の基が（発明の詳細な説明）に定義されている式（Ｉ）の化合物は、化合物３を式Ｒ１Ｎ３のアジド化合物と上記反応条件下で反応させて式７の化合物を生成させ、次いでそれを上記反応条件下で式（Ｉ）の化合物に転化することによって調製することができる。
【０１４９】
Ａが式（ａ）の基であり、Ｒｘが水素であり、Ｒ３とＲ３ａが一緒にオキソを形成し、ｔが１であり、他の基が（発明の詳細な説明）に定義されている式（Ｉ）の化合物は、下記スキームＣに示すように調製することもできる。
【０１５０】
【化４３】
2008515976.tif 000026
【０１５１】
式１の化合物と式１０のアルキンとの反応によって式１０の化合物が生成する。次いで、式１０の化合物を式（Ｉ）の化合物に上述したように転化する。式１０の化合物は、市販の出発材料から当分野で周知の方法によって調製することができる。式１０の化合物の詳細な合成を下記実施例に示す。
【０１５２】
有用性
式（Ｉ）の化合物はＢ１受容体拮抗物質であり、したがって、急性痛、歯痛、背痛、腰痛、外傷に由来するとう痛、外科的とう痛、切断術又は膿瘍に起因するとう痛、灼熱痛、線維筋痛、脱髄疾患、三叉神経痛、癌、慢性アルコール依存症、発作、視床症候群、糖尿病、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、毒素及び化学療法、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管と非血管の混合症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ性疾患、ループス、骨関節炎、炎症性腸障害、眼の炎症性障害、炎症性又は不安定膀胱障害、乾せん、炎症性の要素を有する皮膚病、日焼け、心臓炎、皮膚炎、筋炎、神経炎、こう原血管病、慢性炎症性症状、炎症性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、神経因性とう痛並びに付随する痛覚過敏及び異痛症、糖尿病性神経障害とう痛、交感神経依存性とう痛、求心路遮断症候群、喘息、血管運動神経性又はアレルギー性鼻炎、上皮組織損傷又は機能不全、単純ヘルペス、帯状ほう疹後神経痛、呼吸器領域、尿生殖器領域、胃腸領域又は血管領域における内臓運動性障害、傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、そうよう症、白斑、一般的な胃腸疾患、結腸炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、視床症候群、糖尿病、毒素及び化学療法、敗血症ショック、気管支障害などの障害の治療に有用である。
【０１５３】
生物学的試験
本発明の化合物とヒトＢ１及びＢ２ブラジキニン受容体とのインビトロでの結合親和性は、下記生物学的実施例１に記載の放射性リガンド結合アッセイによって試験することができる。ヒトＢ１及びＢ２ブラジキニン受容体に対する本発明の化合物の拮抗的な活性は、下記生物学的実施例２及び３に記載の、カルシウム流入アッセイ、ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ及びさい静脈アッセイによって試験することができる。本発明の化合物の抗侵害受容活性を、下記実施例４に記載のラット及びサルのとう痛モデルを用いて求めた。本発明の化合物の抗炎症活性を、下記実施例５に記載のサバンナモンキーＬＰＳ炎症モデルを用いて求めた。
【０１５４】
薬剤組成物及び投与
本発明の活性化合物と、薬剤として許容される１種類以上の無毒の担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント（本明細書では「担体」材料と総称する。）とを含み、他の活性成分を必要に応じて含む薬剤組成物のクラスも本発明に包含される。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、従来の薬剤として許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、例えば、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０１５５】
本発明の薬剤的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めた患者に投与する薬剤を製造するために、従来の薬学方法に従って加工することができる。
【０１５６】
経口投与の場合には、薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形とすることができる。薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、錠剤又はカプセル剤は、活性成分を約１から２０００ｍｇ、好ましくは約１から５００ｍｇ又は５から１０００ｍｇ含むことができる。ヒト又は他の哺乳動物に適切な１日量は、患者の症状や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法によって決定することができる。
【０１５７】
投与する化合物の量並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いて症状を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度並びに使用する個々の化合物を含めて種々の要因に応じて決まる。したがって、投与計画は、広範に変わり得るが、常法に従い標準方法によって決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１及び約２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切となり得る。１日量は１日当たり１回から４回投与することができる。
【０１５８】
治療のため、通常は、本発明の活性化合物を、示した投与経路に適切な１種類以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与する場合には、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合することができ、次いで都合良く投与するために錠剤化又はカプセル化することができる。かかるカプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中に活性化合物が分散されていてもよい制御放出製剤を含むことができる。
【０１５９】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。
【０１６０】
局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤又はペースト剤）、眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日に１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０１６１】
活性成分は、軟膏剤として処方するときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と一緒に使用することができる。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、活性成分を皮膚又は他の患部を通して吸収又は浸透し易くする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としてはＤＭＳＯ及び関係する類似体が挙げられる。
【０１６２】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施することが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜としても機能し得る。
【０１６３】
本発明のエマルジョン剤の油相は、公知成分から公知の方法で構成することができる。この油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪若しくは油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤又は安定剤を含まない乳化剤はいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリン単体若しくはワックスとの組み合わせ、当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０１６４】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性がある殆どの油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性が得られるかどうかに基づいて選択される。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非汚染性であり、洗浄可能な製品とすべきである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物など、直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性アルキルエステルを使用することができる。これらは、必要な諸特性に応じて単独で、又は組み合わせて、使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０１６５】
眼への局所投与に適切な製剤としては、適切な担体中、特に活性成分用水系溶媒中に活性成分が溶解又は懸濁した点眼薬も含まれる。活性成分は、好ましくは、かかる製剤中に０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１６６】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射溶液剤又は懸濁液剤の形とすることができる。これらの溶液剤及び懸濁液剤は、経口投与製剤用に挙げた担体又は希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝剤に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与形態も薬剤技術では周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０１６７】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。このため、合成モノ又はジグリセリドを含めてあらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【０１６８】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて投与することができる。
【０１６９】
薬物の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０１７０】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することができる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１７１】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、本発明の１種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組み合わせとして投与するときには、同時に投与する、若しくは異なる時間で逐次投与する、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
【０１７２】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、一定比率のこれらの活性薬剤を含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組み合わせの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も包含するものとする。
【０１７３】
本化合物は、とりわけ、麻薬性鎮痛薬、Ｍｕ受容体拮抗物質、カッパ受容体拮抗物質、非麻薬性（すなわち、非常用性）鎮痛薬、モノアミン摂取阻害剤、アデノシン調整剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスＰ拮抗物質、ニューロキニン−１受容体拮抗物質、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ（ｄａｒｅｃｏｘｉｂ）などのＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ及びナトリウムチャネル遮断薬を含めて、オピオイド及び他の鎮痛薬との併用療法に使用することもできる。より好ましいのは、モルヒネ、メペリジン、コデイン、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ヒドロコドン、オキシコドン、メサドン、テトラヒドロカンナビノール、プレガバリン、トラマドール［（＋）鏡像異性体］、ＤｕＰ  ７４７、ダイノルフィンＡ、エナドリン、ＲＰ−６０１８０、ＨＮ−１１６０８、Ｅ−２０７８、ＩＣＩ−２０４４４８、アセトミノフェン（パラセタモール）、プロポキシフェン、ナルブフィン、Ｅ−４０１８、フィレナドール、マーテンタニル（ｍｉｒｔｅｎｔａｎｉｌ）、アミトリプチリン、ＤｕＰ６３１、トラマドール［（−）鏡像異性体］、ＧＰ−５３１、アカデシン、ＡＫＩ−１、ＡＫＩ−２、ＧＰ−１６８３、ＧＰ−３２６９、４０３０Ｗ９２、トラマドールラセミ体、ダイノルフィンＡ、Ｅ−２０７８、ＡＸＣ３７４２、ＳＮＸ−１１１、ＡＤＬ２−１２９４、ＩＣＩ−２０４４４８、ＣＴ−３、ＣＰ−９９，９９４及びＣＰ−９９，９９４から選択される化合物との組み合わせである。
【０１７４】
或いは、本化合物は、他の炎症治療、例えば、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ｉＮＯＳ阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ４受容体拮抗物質及びＬＴＡ４加水分解酵素阻害剤との併用療法に使用することもできる。
【０１７５】
実施例
本明細書に記載の本発明をより容易に理解することができるように、以下の実施例で、本発明による式（Ｉ）の化合物（実施例）及び中間体（参考例）の調製について説明する。
【０１７６】
これらの実施例は説明のためのみにあり、本発明を限定するものと決して解釈すべきではないことを理解すべきである。
【０１７７】
他に断らない限り、全材料を供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。別段の記載がないかぎり、部数は全て重量単位である。全ての化合物は、その指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。融点をＢｕｃｈｉ装置によって測定し、補正しなかった。質量スペクトルデータをエレクトロスプレーイオン化技術によって測定した。実施例を全て高速液体クロマトグラフィーで測定して＞９０％純度に精製した。別段の記載がないかぎり、反応を室温で実施した。中間体化合物の合成を本明細書では参考例と記述する。式（Ｉ）の化合物の合成を本明細書では実施例と記述する。
【０１７８】
以下の略語を使用する。
ＡｃＯＨ、ＨＯＡｃ  −  酢酸
ＡＩＢＮ            −  ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＢＨ３  ＳＭｅ２      −  ボラン−メチルスルフィド複合体
ＢＨ３              −  ボラン
Ｂｒ２              −  臭素
ＣＢＳ              −  Ｃｏｒｅｙ−Ｂａｋｓｈｉ−Ｓｈｉｂａｔａ触媒
ＣＣｌ４            −  四塩化炭素
ＣＨ２Ｃｌ２          −  ジクロロメタン、ＤＣＭ
ＣＨ３ＣＮ            −  アセトニトリル
ＣＨＣｌ３            −  クロロホルム
ＤＢＵ              −  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ              −  １，２−ジクロロエタン
ＤＭＡＰ            −  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ              −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            −  ジメチルスルホキシド（メチルスルホキシドとしても知られている。）
ＤＰＰＡ            −  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ    −  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ塩
Ｅｔ２Ｏ            −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          −  酢酸エチル
ＥｔＯＨ            −  エタノール
ｇ                  −  グラム
ｈ                  −  時間
Ｈ２                −  水素
Ｈ２Ｏ              −  水
Ｈ２ＳＯ４            −  硫酸
Ｈ３ＰＯ４            −  リン酸
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ              −  塩酸
ＨＣＯ２Ｈ            −  ギ酸
ＨＯＡｔ            −  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ            −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｉｐ２ＮＥｔ、ＤＩＥＡ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ              −  イソプロパノール
ｉＰｒＯＨ          −  イソプロパノール
ＩＳＣＯ            −  ＩＳＣＯ液体クロマトグラフィーシステム
Ｋ２ＣＯ３            −  炭酸カリウム
ＫＣＮ              −  シアン化カリウム
ＫＯＨ              −  水酸化カリウム
ＬＡＨ              −  水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ              −  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ            −  水酸化リチウム
Ｍｅ２ＮＨ          −  ジメチルアミン
ＭｅＯＨ            −  メタノール
ＭｇＳＯ４          −  硫酸マグネシウム
ｍｉｎ              −  分
ｍＬ                −  ミリリットル
Ｎ２                −  窒素
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ４          −  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３        −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＮ３            −  アジ化ナトリウム
ＮａＯＡｃ          −  酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ            −  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ              −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ３              −  アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ          −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ          −  水酸化アンモニウム
ＮＭＭ              −  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ              −  １−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ（ＯＨ）２      −  水酸化パラジウム
Ｐｄ／Ｃ            −  炭素担持パラジウム
ＰＰｈ３            −  トリフェニルホスフィン
（ＰＰｈ３）２ＮｉＢｒ２  −  臭化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）
ＲＴ                −  室温
ＳｉＯ２              −  シリカ
ＳＯＣｌ２            −  塩化チオニル
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ      −  トリエチルアミン
ＴＦＡ              −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              −  テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ            −  塩化ｐ−トシル
ＴｓＯＨ            −  ｐ−トルエンスルホン酸
【０１７９】
合成例
【０１８０】
（参考例１）
メチル（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシラート及び（Ｒ）−メチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラートの合成
【０１８１】
【化４４】
2008515976.tif 000027
【０１８２】
試薬及び条件：ａ）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ＢＨ３・ＤＭＳ又は（１Ｓ，２Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ、［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２、ＴＥＡ−ギ酸；ｂ）ＤＰＰＡ、ＤＢＵ。
【０１８３】
（ｉ）メチル（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキシラート（３）の合成
アルゴン入出口と磁気撹拌を備え、オーブンで乾燥させた２Ｌ丸底フラスコに（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。トルエン（１９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を氷−塩浴（浴温＝−１０℃）で冷却した。ＢＨ３−ＳＭｅ２（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液をシリンジポンプを用いて５時間添加した。添加終了後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を添加漏斗に注ぎ、氷−塩浴で冷却したＭｅＯＨ  ２００ｍＬに、内温を０℃未満に維持するような速度で３０分間添加した。混合物を減圧濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１Ｌ）を添加し、混合物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×）、５％ＮａＨＣＯ３及び塩水（各洗浄当たり約４００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）に再度溶解させ、混合物を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（３×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水した後に、混合物をろ過し、減圧濃縮し、白黄色固体の標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２０７（ＭＨ＋）、１８９（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）。
【０１８４】
（ｉｉ）（Ｓ）−メチル４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（４）の合成
（１Ｓ，２Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ（１．７０９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）溶液を３５ｍＬシュレンクフラスコに添加し、０℃に冷却した。排気と窒素補充を３回繰り返して溶液を脱気した。次いで、［ＲｕＣｌ２（η６−ｐ−シメン）］２（１．３１３ｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．３５２ｍＬ、９．６９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にＮ２下で１時間加熱し、冷却した。イソプロパノールを窒素気流下で除去し、アセトニトリル１０ｍＬに溶解させた。窒素を充填し、頭上式撹拌を備えた１Ｌ  ３−Ｎフラスコに触媒溶液を添加した。７−カルボメトキシ−４−クロマノン（１００ｇ、４８５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル４００ｍＬ、続いて５：２ギ酸−ＴＥＡ（５０ｍＬ）をフラスコに添加した。反応混合物を３０℃で２４時間インキュベートした。追加のギ酸−ＴＥＡ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。溶液をロータリーエバポレーターによって十分濃縮した。生成物を２−プロパノール２００ｍＬ及びへキサン１００ｍＬから結晶化させて精製した。ろ過によって固体を収集し、冷２：１  ｉＰｒＯＨ−Ｈｅｘで洗浄した。固体を最後に乾燥させて標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．９（ｍ＋Ｈ）。キラルＨＰＬＣによれば、鏡像異性体純度は、ラセミ物質と比較して９８％を超えた。
【０１８５】
（ｉｉｉ）メチル（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボキシラート（５）の合成
アルゴン入出口、温度計及び磁気撹拌を備えた５００ｍＬ三口丸底フラスコに５（Ｓ）−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（２９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の２８０ｍＬトルエン溶液を添加した。反応混合物を氷−塩浴で冷却し、ＤＰＰＡ（３６ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した（内温＝−４℃）。ＤＢＵ（２５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、内温を１℃未満に維持するような速度で１０分間添加した。浴中の氷を溶融させ、反応を１２時間続けた。その間に沈殿物が形成されたので混合物の撹拌が停止した。撹拌を再開し、反応混合物を室温でさらに１１時間撹拌した。反応内容物を２Ｌ分離漏斗に注ぎ、暗褐色の下層を除去した。残った上層に水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、水、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ  Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）カラム、１：１へキサン−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２３２（ＭＨ＋）。
【０１８６】
（ｉｖ）（Ｒ）−メチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（６）の合成
アルゴン入出口、温度計及び磁気撹拌を備えた３Ｌ三口丸底フラスコに（Ｓ）−メチル４−ヒドロキシクロマン−７−カルボキシラート（７１ｇ、３４０ｍｍｏｌ）の８００ｍＬトルエン溶液を添加した。反応器を氷／塩浴で冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（８８ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の２００ｍＬトルエン溶液で処理した（内温＝−４℃）。１０分後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６１ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のトルエン（３５０ｍＬ）溶液を３０分間添加した（内温は１℃を超えなかった。）。反応混合物を室温に加温し、４０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ８００ｍＬで希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４、水、５％ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１へキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（＋イオンＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２３４（ＭＨ＋）。
【０１８７】
（参考例２）
（Ｒ）−１−（（４−アジドクロマン−７−イル）メチル）−４−フルオロピペリジンの合成
【０１８８】
【化４５】
2008515976.tif 000028
【０１８９】
試薬及び条件：ａ）ＴＢＳＣｌ、イミダゾール；ｂ）Ｄｉｂａｌ；ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨＣｌ３；ｄ）４−フルオロピペリジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３；ｅ）ＴＢＡＦ；ｆ）ＤＰＰＡ、ＤＢＵ。
【０１９０】
段階（ｉ）：（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（７）の合成
（Ｓ）−メチル−４−ヒドロキシル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（１０．２ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．７０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（８．１２ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、エーテル（３×）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して褐色のオイルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７４（ｓ、１５Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
段階（ｉｉ）：（Ｓ）−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メタノール（８）の合成
（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（３２．２ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬトルエン撹拌溶液に１．５Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈのトルエン溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌを徐々に添加してクエンチした。次いで、溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、赤味を帯びたオイルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７４（ｓ、１５Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９２】
段階（ｉｉｉ）：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル−カルバルデヒド（９）の合成
（Ｓ）−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メタノール（２９．３ｇ、９９．５７ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２の混合物の１５０ｍＬ  ＣＨＣｌ３溶液を室温で６時間撹拌した。固体をろ過除去した。ろ液を濃縮して、標記化合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７４（ｓ、１５Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｔ、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０１９３】
段階（ｉｖ）：（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン（１０）の合成
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル−カルバルデヒド（３．６５ｇ、１２．４９７ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン−ＨＢｒ（５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の混合物のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。メタノールを減圧蒸発させ、残渣をＨ２Ｏにとった。溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（廃棄した。）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．４（ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
段階（ｖ）：（Ｓ）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（１１）の合成
（Ｓ）−１−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン（４．５４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）とＴＢＡＦ（７．９２ｇ、３７．４９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏにとり、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を１０％ＨＣｌ水溶液で抽出した。水溶液抽出物を混合し、２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して標記化合物を黄色オイルとして得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ｍ＋１）：２８２．４。
【０１９５】
段階（ｖｉ）：（Ｒ）−１−（（４−アジドクロマン−７−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン（１２）の合成
（Ｓ）−７−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−オール（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却した。次いで、ＤＰＰＡ（２．５６ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、ＤＢＵ（１．４２ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、残渣をＨ２Ｏにとった。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。粗製物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ｍ＋１）：２９１．４。
【０１９６】
化合物３及び６から出発して、化合物１８−２８（表１）を以下に示すように調製した。
【０１９７】
【化４６】
2008515976.tif 000029
【０１９８】
試薬及び条件：ａ）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ＢＨ３・ＤＭＳ；ｂ）ＭｎＯ２；ｃ）ＤＰＰＡ、ＤＢＵ；ｄ）Ｄｉｂａｌ、ＴＨＦ、０℃；ｅ）置換アミン、ＮａＢ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ。
【０１９９】
【表１】
2008515976.tif 000030
2008515976.tif 000031
【０２００】
段階（ｉ）：（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１３）の合成
アルゴン入出口と磁気撹拌を備え、オーブンで乾燥させた２Ｌ丸底フラスコに（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液７．４ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。トルエン（１９０ｍＬ）を添加し、反応混合物を氷−塩浴（浴温＝−１０℃）で冷却した。ＢＨ３−ＳＭｅ２（１７ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、次いで５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ａｌｂａｎｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）の２００ｍＬ  ＴＨＦ溶液をシリンジポンプを用いて５時間添加した。添加終了後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を添加漏斗に注ぎ、氷−塩浴で冷却したＭｅＯＨ  ２００ｍＬに、内温が０℃未満に維持されるような速度で３０分間添加した。混合物を減圧濃縮して固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、１Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）及び７．１２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０１】
段階（ｉｉ）：（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルバルデヒド（１４）の合成
（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＣＮ（１：１、８０ｍＬ）撹拌溶液にＭｎＯ２（６．１ｇ、７０．ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過除去し、ろ液を濃縮して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メタノール（１５）の合成
（Ｒ）−メチル４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルボキシラート（２１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の５０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ（６３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理した。２．５時間後、５０％飽和酒石酸Ｋ−Ｎａ（６０ｍＬ）を添加することによって反応混合物をクエンチした。室温で１時間撹拌後、溶液をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１０→８０％ＥｔＯＡｃ／へキサン）によって精製して標記化合物を得た。
【０２０３】
段階（ｉｖ）：（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルバルデヒド（１６）の合成
（Ｓ）−５−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルバルデヒド（１９．７３ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（２９．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３．０７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。室温で終夜撹拌後、溶媒を蒸発させた。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（５→３０％酢酸エチルのジクロロメタン溶液）によって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．２（Ｍ＋Ｈ）
【０２０４】
段階（ｖ）：（Ｒ）−４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（１７）の合成
（Ｒ）−（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メタノール（３．２９３ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＤＣＭ撹拌溶液に二酸化マンガン（１６０．３ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。追加の二酸化マンガン（５７．８４ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）を添加し、さらに４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濃縮してアルデヒドを得た。
【０２０５】
段階（ｖｉ）：（Ｒ）−１−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン（２０）の合成
火力乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＨＯＡｃ（１滴）及びＣＨ（ＯＭｅ）３を添加した。生成した混合物をＮ２下で室温で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６３２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３でクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層をＨ２Ｏ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２（９５％ＤＣＭ：５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４の計算値：２７０．３７）。
【０２０６】
（Ｒ）−１−（（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）ピペリジン（１８）を（２０）で記載した手順によって合成した。
【０２０７】
（２０）に対する記述と同じ手順によって、また、（Ｒ）−４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒドを用いて、（Ｒ）−１−（（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）ピペリジン（２６）ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３．６（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：２７２．３５）を得た。
【０２０８】
（２０）に対する記述と同じ手順によって、また、（Ｒ）−４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒドを用いて、（Ｒ）−Ｎ−（（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）−シクロペンチルアミン（２７）ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．３（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏの計算値：２７２．３５）を得た。
【０２０９】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）シクロペンタンアミン（２２）の合成
（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルバルデヒド（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＤＣＭ溶液をシクロペンチルアミン（１４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、酢酸（１４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＭｇＳＯ４で処理した。３日間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、終夜撹拌した。次いで、５％ＮａＨＣＯ３溶液を濃厚な乳濁液に添加し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合有機層を５％ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー（０→２０％メタノール、６０→４０％ＤＣＭ、４０％ＴＨＦ）によって精製して生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２（ｍ＋Ｈ）（Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４の計算値：２７０．３７）。
【０２１０】
（Ｒ）−Ｎ−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（１９）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２（ｍ＋Ｈ）及び（Ｒ）−Ｎ−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（２１）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．３（ｍ＋Ｈ）、
（Ｒ）−１−（（４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）メチル）−４−フルオロピペリジン（２８）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ４Ｏの計算値：２９０．３１）及び
（Ｒ）−Ｎ−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−１−アミン（２３）  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２（ｍ＋Ｈ）を上述したように調製した。
【０２１１】
（Ｒ）−１−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン（２４）を、生成物をＣ１８クロマトグラフィー（１０→１００％アセトニトリル  水  １４分間）によって精製した以外は（２２）に対する記述と同じ方法によって調製した。溶媒を除去して生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２（ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
（Ｒ）−１−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）−４−フルオロピペラジン（２５）を、生成物をＳｉＯ２（４０％ＥｔＯＡｃのへキサン溶液）によって精製した以外は（２２）に対する記述と同じ方法によって調製して、生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．２（ｍ＋Ｈ）（Ｃ１６Ｈ２１ＦＮ４の計算値：２８８．３６）。
【０２１３】
（参考例３）
（Ｒ）−メチル４−（１−アジドエチル）ベンゾアートの合成
【０２１４】
【化４７】
2008515976.tif 000032
【０２１５】
試薬及び条件：ａ）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、ＢＨ３・ＳＭｅ２；ｂ）ＤＰＰＡ、ＤＢＵ。
【０２１６】
段階（ｉ）：（Ｓ）−メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（３０）の合成
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１Ｍトルエン溶液７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液をＮ２下で氷−塩浴（浴温：−１０℃）で冷却した。溶液にＢＨ３・ＳＭｅ２（１７．１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を３分間添加した。次いで、メチル４−アセチルベンゾアート（２６．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液をシリンジポンプによって３時間添加した。添加を通して浴温は−１０℃のままであった。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を３０分間添加した（浴温：−１０℃）。浴中の氷を溶融させ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（３００ｍＬ×４）、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．１（ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−メチル４−（１−アジドエチル）ベンゾアート（３１）の合成
（Ｓ）−メチル４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾアート（２４．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液を氷−塩浴（浴温：−１０℃）で冷却した。次いで、ＤＰＰＡ（３６．３ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した（添加中、浴温を−１０℃に維持した。）。５分後、ＤＢＵ（２５．３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を８分間添加した。浴中の氷を溶融させ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、混合有機相をさらに０．１Ｎ  ＨＣｌ  ａｑ．（３００ｍＬ×２）、５％ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ×２）及び飽和ＮａＣｌ（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフ（ＩＳＣＯ：へキサン／ＣＨ２Ｃｌ２＝３／１→３／７）にかけて標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．２（ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
６−クロロ−４−（Ｒ）−アジド−３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾチオピラン−１，１（２Ｈ）−ジオンを上記手順によって合成した。
【０２１９】
（参考例４）
（Ｒ）−２−アリールスルホンアミドペンタ−４−インアミド３３−３８の合成
【０２２０】
【化４８】
2008515976.tif 000033
【０２２１】
試薬及び条件：ａ）Ｄ−プロパルギルアラニン、Ｎａ２ＣＯ３、置換ベンゼン−スルホニルクロリド；ｂ）３７の場合、ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、Ｄ−プロパルギルアラニン、Ｎａ２ＣＯ３、３−トリフルオロ−メチルベンゼン−スルホニルクロリド、ＬｉＯＨ；ｃ）ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ、ＥＤＣＩ、ＮＨ４Ｃｌ。
【０２２２】
（ｉ）（Ｒ）−（２−ベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３３）の合成
ｄ−プロパルギルグリシン（３２．１０ｇ、８８．４６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０．６２ｇ、１９４．６ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゼンスルホニル（１８．７４ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）の混合物のｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１：１、２００ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐｈを１０％ｈｃｌで４．０に調節した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で抽出し、ｍｇｓｏ４を用いて脱水し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０４（ｓ、１ｈ）、２．６５（ｓ、３ｈ）、２．７１（ｍ、２ｈ）、４．１１（ｍ、１ｈ）、５．６１（ｄ、８．４ｈｚ、１ｈ）、７．６１（ｍ、３ｈ）、７．８８（ｍ、２ｈ）。
【０２２３】
（ｉｉ）（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３４）の合成
３３に対する記述と同じ手順を用いて、ｄ−プロパルギルグリシン（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９．８４ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＣｌ（１０．６２ｇ、４８．６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を得た。１ｈ  ｎｍｒ（４００ｍｈｚ、ｃｄｃｌ３）：δ  ２．０４（ｓ、１ｈ）、２．６５（ｓ、３ｈ）、２．７１（ｍ、２ｈ）、４．１１（ｍ、１ｈ）、５．６１（ｄ、８．４ｈｚ、１ｈ）、７．３１（ｄ、８．０ｈｚ、２ｈ）、７．７７（ｄ、８．０ｈｚ、２ｈ）。
【０２２４】
（ｉｉｉ）（Ｒ）−４−（４−メトキシルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３５）の合成
３３に対する記述と同じ手順及び４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ｍ＋１）：２８４．４。
【０２２５】
（ｉｖ）（Ｒ）−４−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３６）の合成
３４に対する記述と同じ手順及び４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ｍ＋１）：２８９．３。
【０２２６】
（ｖ）（Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３７）の合成
Ｄ−プロパルギルグリシン（１３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）と４Ｍ  ＨＣｌの混合物のｐ−ジオキサン１００ｍＬとＭｅＯＨ  １５０ｍＬの溶液を１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、濃縮して淡黄色オイルを得た。粗製メチルエステル（９．４５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬに溶解させ、ピリジン（１０．２５ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。冷却溶液に３−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロリド（１４．１ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを添加し、層分離させた。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）  ７．８７（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
（ｖｉ）（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（３８）の合成
（Ｒ）−２−アミノペンタ−４−イン酸（１６．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３・Ｈ２Ｏ（３６．８ｇ、２９６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ  ５００ｍＬ及びｐ−ジオキサン３００ｍＬに溶解させた。この溶液に３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を２５分間滴下した。溶液を室温で１９時間撹拌した。次いで、溶液を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ  ａｑ．（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出し、混合ＥｔＯＡｃ抽出物を塩水（４００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、減圧乾燥させて３８を得た。
【０２２８】
（参考例５）
（Ｒ）−４−アリールスルホンアミド−３−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−２−オン誘導体５１−５５の合成
【０２２９】
【化４９】
2008515976.tif 000034
【０２３０】
試薬及び条件：ａ）（２，２−ジメトキシエチル）アミン、ＨＯＡｔ、ＥＤＣＩ、ＤＩＰＥＡ；ｂ）ＴｓＯＨ、ｐ−ジオキサン、６０℃；ｃ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ、４５℃。
【０２３１】
（ｉ）（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（ベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（３９）の合成
（Ｒ）−２−（ベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（１１．６６ｇ、４６．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７．４６ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（７．１３ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメトキシエチル）アミン（５．８１ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１０．５３ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１ｏｏ＠ｍＬ）にとった。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３２】
（ｉｉ）（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（４０）の合成
（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（１１．０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．６７ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（６．４０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメトキシエチル）−アミン（８．７０ｇ、８２．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（９．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏにとり、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１５（ｓ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
（ｉｉｉ）（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（４−メトキシルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（４１）の合成
化合物３９の合成に対する記述と同じ手順によって、（Ｒ）−２−（４−メトキシベンゼン（ｂｅｎｚｎｅ）スルホンアミド）ペンタ−４−イン酸から標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３４】
（ｉｖ）（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（４２）の合成
３９の合成に対する記述と同じ手順によって、（Ｒ）−２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸から標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３５】
（ｖ）（Ｒ）−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）−ペンタ−４−インアミド（４３）の合成
３９の合成に対する記述と同じ手順によって、（Ｒ）−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−イン酸から標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
（ｖｉ）（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ペンタ−４−インアミド（４４）の合成
１（３５．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、２，２−ジメトキシエチルアミン（１３．２ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１８．２ｇ、＜５％Ｈ２Ｏ、１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液にＮ２下でＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２４．８ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×２）で洗浄し、混合水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で逆抽出した。混合ＥｔＯＡｃ抽出物を５％ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ×２）、０．１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ×２）、塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を減圧除去し、減圧乾燥させて標記化合物を得た。
【０２３７】
（ｖｉｉ）（Ｒ）−４−（ベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４５）の合成
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（ベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（１０．５５ｇ、３０．９９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１．４７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の混合物のｐ−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を６０℃に３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃにとった。有機混合物を撹拌後、沈殿物が形成された。これをろ過して黄褐色固体の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、５Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０２３８】
（ｖｉｉｉ）（Ｒ）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４６）の合成
（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ（ｍｉｍｅｔｈｏｘｙ）エチル）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミド（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．６７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を６０℃に７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃにとった。固体が形成され、これをろ過し、乾燥させて標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０７（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｔ、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｔ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２３９】
（ｉｘ）（Ｒ）−４−（４−メトキシルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４７）の合成
化合物４５に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（４−メトキシベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミドから標記化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．６５（ｄ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４０】
（ｘ）（Ｒ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４８）の合成
４５に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミドから標記化合物を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９８（ｓ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、５．４Ｈｚ、Ｈ）、６．０１（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
（ｘｉ）（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）−ペンタ−４−インアミド（４９）の合成
化合物４５に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド）ペンタ−４−インアミドから標記化合物を褐色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｔ、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０２４２】
（ｘｉｉ）（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５０）の合成
（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ペンタ−４−インアミド（３６．７ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の５００ｍＬ  ｐ−ジオキサン溶液をＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５．１１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を６０℃に７時間、次いで８０℃で１９時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を、５％ＮａＨＣＯ３  ４００ｍＬと一緒に撹拌したＥｔＯＡｃ  ４００ｍＬで希釈した。生成した沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。固体を熱いＥｔＯＨに懸濁させ、室温に冷却した。固体をろ過によって収集し、ＥｔＯＨで洗浄し、減圧乾燥させて、標題化合物を得た。
【０２４３】
（ｘｉｉｉ）（Ｒ）−４−（ベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−２−オン（５１）の合成
（Ｒ）−４−（ベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．７ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＳｉＨ（１６ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１６．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させ、冷却した。混合物を濃縮し、エーテルを用いてすり潰した。固体をろ過し、風乾して標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７８（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４４】
（ｘｉｖ）（Ｒ）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−２−オン（５２）の合成
（Ｒ）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１０．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３ＳｉＨ（５５ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物の１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＴＦＡ（５９ｇ、５１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間還流させた。溶液を濃縮し、ＳｉＯ２（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、オフホワイトの固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４５】
（ｘｖ）（Ｒ）−４−（４−メトキシルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−２−オン（５３）の合成
化合物５１に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−４−（４−メトキシルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンから黄褐色固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．２５（ｔ、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０２４６】
（ｘｖｉ）（Ｒ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）ピペラジン−２−オン（５４）の合成。化合物５１に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−４−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンから黄褐色固体の標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０２（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｔ、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２４７】
（ｘｖｉｉ）（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−オン（５５）の合成。
【０２４８】
化合物５１に対して記述した手順を用いて、（Ｒ）−４−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンから黄褐色固体の標記化合物を得た。
【０２４９】
（参考例６）
（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２５０】
【化５０】
2008515976.tif 000035
【０２５１】
段階（ｉ）：（Ｒ）−メチル２−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ペンタ−４−イノアートの合成
（Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソペンタ−４−イン−２−アミニウムクロリド（６．１６ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）、次いで２−クロロ−３−ニトロピリジン（９．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した＠。反応混合物を５日間撹拌した。ＥｔＯＡＣ（５００ｍＬ）を添加し、希釈反応混合物を４ｘ塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮して粗製材料１０ｇを得た。これをカラムクロマトグラフ（シリカゲル、２０−１００％ｈｅｘ／トルエン、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標記化合物を得た。
【０２５２】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−メチル２−（３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ペンタ−４−イノアート（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２．８ｇ、５２ｍｍｏｌ）水（５０ｍＬ）溶液及び鉄（２．７ｇ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍＬ）を添加した。１０時間後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶液をデカントし、濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をろ過し、水で洗浄して着色固体を得た。
【０２５３】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−３−（プロパ−２−インニル）−４−トシル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ、２２４４μｍｏｌ）のピリジン溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（６４２ｍｇ、３３６５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、塩水、塩水／５ｍＬの１０％ＨＣｌで洗浄し、脱水し、濃縮して固体０．５２ｇを得た。カラムクロマトグラフ（ＤＣＭから２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ  ３４２（Ｍ＋１）。
【０２５４】
（参考例７）
２−（４−（２−アジドエチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０２５５】
【化５１】
2008515976.tif 000036
【０２５６】
を国際公開第２００４０５４５８４号Ａ１及び同２００４０８３１７３号Ａ２に記載の手順に従って調製した。
【０２５７】
（参考例８）
５−アジド−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの合成
【０２５８】
【化５２】
2008515976.tif 000037
【０２５９】
段階（ｉ）：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパンニトリルの合成
室温の３−ヒドロキシプロパンニトリル（７．１ｇ、０．１ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．２２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３０．３ｇ、０．３ｍｏｌ）、続いてＴＢＤＰＳＣｌ（２７．５ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加した。多数の白色固体が出現した。室温で終夜撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：２から１００：５から１００：１０）にかけて、白色固体の標記化合物を得た。
【０２６０】
段階（ｉｉ）：３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロパンアミジンの合成
０℃のＮＨ４Ｃｌ（５．３５ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水ベンゼン（６０ｍＬ）懸濁液にトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２Ｍ  ５０ｍＬ）を徐々に添加した。添加終了後、反応混合物を室温に加温し、ガスの発生が終わるまで２時間撹拌した。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンニトリル（９．２７ｇ、０．０３ｍｏｌ）の無水ベンゼン（２０ｍＬ）溶液をアルミニウムアミド試薬に添加し、生成した混合物を８０℃に２０時間加熱した。反応混合物を室温に徐々に冷却し、次いでＤＣＭ  ３００ｍＬとシリカゲル２００ｇのスラリーに慎重に注いだ。次いでそれをろ過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２）で十分洗浄した。濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：２０から１００：３０からＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：３０）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２６１】
段階（ｉｉｉ）：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オンの合成
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパンアミジン（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）と２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（１２．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）溶液を８０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝１：１）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２６２】
段階（ｉｖ）：２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オールの合成
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−７，８−ジヒドロキナゾリン−５（６Ｈ）−オン（２．１６ｇ、５ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ無水ＭｅＯＨ溶液をＮａＢＨ４（１８９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液５ｍＬでクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＥｔＯＡｃ）によって所望の生成物を白色固体として得た。
【０２６３】
段階（ｖ）：５−アジド−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンの合成
−１０℃の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−５−オール（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬトルエン溶液にＤＰＰＡ（１．２ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この撹拌溶液に、温度を０℃未満に維持しながらＤＢＵ（０．８３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、反応物を濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、へキサン／ＤＣＭ＝１：２）に直接供して、標記化合物を白色固体として得た。
【実施例】
【０２６４】
（実施例１）
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体６０−６２の合成
【０２６５】
【化５３】
2008515976.tif 000038
【０２６６】
試薬及び条件：ａ）アスコルビン酸ナトリウム、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨ／水；ｂ）（２，２−ジメトキシエチル）アミン、ＨＯＡｔ、ＤＩＰＥＡ；ｃ）ＴｓＯＨ、６０℃；ｄ）置換アミン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ；ｅ）Ｈ２、Ｃ担持１０％Ｐｄ。
【０２６７】
段階（ｉ）：（Ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）プロパン酸（５６）の合成
（Ｒ）−２−（４−メチルベンゼン（ｂｅｎｅｚｅｎｅ）スルホンアミド）ペンタ−４−イン酸（１．３２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−４−アジド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（１．０１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物の２０ｍＬ  ｔ−ＢｕＯＨ溶液にアスコルビン酸ナトリウム（０．１０ｇ、Ｈ２Ｏ  ５００μＬ中０．４９ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、Ｈ２Ｏ  ５００μＬ中０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。追加のＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈すると、沈殿物が形成された。黄色固体をろ過し、風乾して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．３（ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
５６に対して記述した同じ方法を用いて、（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）−２−カルバルデヒドから（Ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）プロパン酸（５７）を得た。
【０２６９】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−オキソ−１−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（５８）の合成
（Ｒ）−３−（１−（Ｒ）−７−ホルミルクロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）プロパン酸（１．２４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．４３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．７０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメトキシ）エチルアミン（０．３３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物の２０ｍＬ  ＤＭＦ溶液を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏにとり、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して８３を得た。褐色オイルをジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）で処理し、６０℃に３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、Ｈ２Ｏにとった。形成された固体をろ過し、ＳｉＯ２（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して黄色固体を得た。
【０２７０】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−（（Ｎ−（シクロペンチル）アミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（６０）の合成
６１に対して記述した手順を用いて、シクロペンチルアミンから標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３．４（ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
段階（ｉｖ）：（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−（（（２，２−ジメチルエチル）アミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−ピラジン−２（１Ｈ）−オン（６１）の合成
（Ｒ）−４−（４−（（（Ｒ）−３−オキソ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−カルバルデヒド（０．２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＮＨ２の混合物の１０ｍＬ  １，２−ジクロロエタン溶液を封管中で８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＨＯＡｃ（１滴）で処理した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏにとり、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、エーテルで洗浄して、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１．４（ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
段階（ｖ）：（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−（（Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）ピペラジン−２−オン、ＴＦＡ塩（６２）の合成
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−７−（（Ｎ−（２，２−ジメチルエチル）アミノ）メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  ＭｅＯＨ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）で処理し、室温で終夜水素化した（風船）。触媒をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．４（ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
（実施例２）
（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）−メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｓｕｌｆｏｎｙｌ））−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体６４−６５の合成
【０２７４】
【化５４】
2008515976.tif 000039
【０２７５】
試薬及び条件：ａ）アスコルビン酸ナトリウム、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ｔ−ＢｕＯＨ／水；ｂ）置換アミン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ。
【０２７６】
段階（ｉ）：（Ｒ）−５（４−（（（Ｒ）−３−オキソ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（６３）の合成
（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び（Ｒ）−５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｔ−ＢｕＯＨに添加し、撹拌した。アスコルビン酸ナトリウム（６００μＬ、０．１ｅｑ）の水溶液を添加し、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６００μＬ、０．１ｅｑ）水溶液を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２（１から５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．４（ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（（２，２−ジメチルエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（６４）の合成
（Ｒ）−５−（４−（（（Ｒ）−３−オキソ−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルバルデヒド（１．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＥに溶解させ、４Åモレキュラーシーブ粉末で処理した。溶液にｔ−ブチルアミン（３．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）及びＡｃＯＨ（３．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加した。その反応物を室温で終夜撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を添加し、３時間後、溶媒を除去し、残渣をＳｉＯ２によって精製して、アミン標記化合物を得た（ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．３（ｍ＋Ｈ））。
【０２７８】
６４に対して記述した手順を用いて、但しｔ−ブチルアミンをピペリジンで置換して、（Ｒ）−３−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルベンゼン（ｂｅｎｅｎｅ）スルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（６５）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５．１（ｍ＋Ｈ））。
【０２７９】
（実施例３）
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２８０】
【化５５】
2008515976.tif 000040
【０２８１】
試薬及び条件：ａ）アスコルビン酸ナトリウム、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、ｐ−ジオキサン／水；ｂ）Ｄｉｂａｌ；ｃ）ＭｎＯ２；ｄ）ピペリジン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ。
【０２８２】
段階（ｉ）：メチル４−（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンゾアート（６７）の合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１．４６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル４−（１−アジドエチル）ベンゾアート（０．８７０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）の溶液にＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１．１１ｇ、Ｈ２Ｏ  ８．０ｍＬ中４．４６ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（０．８８０ｇ、Ｈ２Ｏ  ８．０ｍＬ中４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を約４０ｍＬに減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を５％ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけて標記化合物を得た。
【０２８３】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（６８）の合成
メチル４−（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンゾアート（１．３８、２．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２下で−７８℃に冷却した。次いで、Ｄｉｂａｌ（１．５Ｍトルエン溶液、８．４ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を１０分間添加した。３０分後、冷浴を除去し、反応物を４時間撹拌した。溶液にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いてＮａ２ＳＯ４（２５．１ｇ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌した。固体をろ過除去し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ０Ｈ（１０／１）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけて標記化合物を得た。
【０２８４】
段階（ｉｉｉ）：４−（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンズアルデヒド（６９）の合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．４６１ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液にＭｎＯ２（１．９２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５分間撹拌後、セライトに通してろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で洗浄した。溶媒を減圧除去し、減圧乾燥させて標記化合物を得た。
【０２８５】
段階（ｉｖ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（７０）の合成
４−（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンズアルデヒド（０．１５０ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．１０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２６ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、溶液をＥｔＯＡｃ  ６０ｍＬで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ×２）、塩水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２クロマトグラフ（１００％ＣＨ２Ｃｌ２から５％２Ｎメタノール性ＮＨ３のＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけて標記化合物を得た。
【０２８６】
（実施例４）
パラレル合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成
【０２８７】
【化５６】
2008515976.tif 000041
【０２８８】
Ｂｏｈｄａｎ  Ｍｉｎｉｂｌｏｃｋシステムを用いて、アジド含有化合物（１．０ｅｑ）の１ｍＬ  ｔ−ＢｕＯＨ溶液を２ｍＬ反応器に充填した。次いで、アルキン含有化合物（１．１ｅｑ）を添加した。アスコルビン酸ナトリウム（６６．１μＭ  Ｈ２Ｏ溶液）、続いてＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６６．１μＭ）水溶液。反応物をオービタルシェーカー上に置き、３日間回転させた。ＭｅＯＨ及びＨ２ＯであらかじめリンスしたＡｇｉｌｅｎｔ  ＡｃｃｕＢＯＮＤ  ＩＩ  ＳＣＸカートリッジ上に装填することによって反応物を精製した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出させた。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて除去して所望の生成物を得た。
【０２８９】
【表２】
2008515976.tif 000042
2008515976.tif 000043
2008515976.tif 000044
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2008515976.tif 000054
【０２９０】
（実施例５）
（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オンの合成
【０２９１】
【化５７】
2008515976.tif 000055
【０２９２】
段階（ｉ）：（Ｒ）−４−（２−（４−（（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンゾニトリルの合成
（Ｒ）−３−（プロパ−２−イニル）−４−トシルピペラジン−２−オン（２９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−（２−アジドエチル）ベンゾニトリル（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の溶液に硫酸銅（２＋）五水和物（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ水溶液を添加し、続いて（＋）−１−アスコルビン酸ナトリウム＠（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ水溶液を添加した。生成した溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：１０から１００：１５）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２９３】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−３−（（１−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）フェネチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−トシルピペラジン−２−オンの合成
（Ｒ）−４−（２−（４−（（３−オキソ−１−トシルピペラジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（１３５ｍｇ）をベンゼンと共沸させ、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に無水ＨＣｌを０℃で６０分間バブリングさせた。溶媒を高真空下で蒸発乾固させて黄色固体を得た。この黄色固体を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、エチレンジアミン（０．４ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：３０）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２９４】
（実施例６）
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０２９５】
【化５８】
2008515976.tif 000056
【０２９６】
段階（ｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（７−アジド−１，２，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の溶液に硫酸銅（２＋）五水和物（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いて（＋）−１−アスコルビン酸ナトリウム＠（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を添加した。生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝２：１から純粋ＥｔＯＡｃ）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２９７】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：３：１、７ｍＬ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：２０から１００：２５から１００：３０）にかけて標記化合物を白色固体として得た。
【０２９８】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−３−イソブチル−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロベンゾ［ｆ］イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２２０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（８３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  １，２−ジクロロエタン溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６３ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：７から１００：１２から１００：１４）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０２９９】
（実施例７）
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０３００】
【化５９】
2008515976.tif 000057
【０３０１】
段階（ｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（プロパ−２−イニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（３４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（６−アジド−３，４，６，７，８，９−ヘキサヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の溶液に硫酸銅（２＋）五水和物（２４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を添加し、続いて（＋）−１−アスコルビン酸ナトリウム＠（１９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）水（０．５ｍＬ）溶液を添加した。生成した溶液を室温で１６撹拌した＠。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／へキサン＝２：１から純粋ＥｔＯＡｃ）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０３０２】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：３：１、７ｍＬ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：１５から１００：２０から１００：２５から１００：３０）にかけて標記化合物を白色固体として得た。
【０３０３】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−２−イソブチル−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３−（（１−（（Ｒ）−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ［ｇ］イソキノリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びイソブチル（ｉｓｏｂｕｔｒｙ）アルデヒド（６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の３ｍＬ  １，２−ジクロロエタン溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１００：７から１００：１２から１００：１４）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０３０４】
（実施例８）
（Ｒ）−２−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３０５】
【化６０】
2008515976.tif 000058
【０３０６】
段階（ｉ）：３−フルオロ−２−ニトロピリジンの合成
亜硝酸ナトリウム（２０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を２−ニトロピリジン−３−アミン（４０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の３４％フルオロホウ酸（１４０ｍＬ）撹拌混合物に滴下した。添加中、温度を−８℃から−２℃に維持した。０．５時間後、懸濁液をろ過し、固体を３４％フルオロホウ酸（３５ｍＬ）、エーテル（８０ｍＬ）で洗浄し、室温で高真空下で１２時間乾燥させて、フルオロホウ酸塩の橙褐色固体５２ｇを得た。無水固体を１２０℃に加熱することによって分解させた。分解後、残りのオイルを１０％炭酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）ナトリウム（８０ｍＬ）溶液で処理し、混合物をジクロロメタンで抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、溶媒を減圧除去して、標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０７】
段階（ｉｉ）：（Ｒ）−メチル２−（２−ニトロピリジン−３−イルアミノ）ペンタ−４−イノアートの合成
３−フルオロ−２−ニトロピリジン（８６０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−メチル２−アミノペンタ−４−イノアート（１．９２４ｇ、１５．１３１ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ溶液にトリエチルアミン（２．５５ｍｌ、１８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を週末にわたって撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２：１で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝３：１から２：１）によって標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０３０８】
段階（ｉｉｉ）：（Ｒ）−２−（プロパ−２−イニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−メチル２−（２−ニトロピリジン−３−イルアミノ）ペンタ−４−イノアート（２２０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、鉄（２９６ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌの１０ｍＬ  ＭｅＯＨ懸濁液を４時間加熱還流した。室温に冷却後、ＮＥｔ３  ０．５ｍＬを添加し、溶液を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで再溶解させ、シリカゲル充填物に通してろ過した。ろ液を標記化合物に蒸発乾固させ＠、これを次の段階に直接使用した。
【０３０９】
段階（ｉｖ）：（Ｒ）−２−（プロパ−２−イニル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−２−（プロパ−２−イニル）−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）（前の段階から得られた粗製物３００ｍｇ）及び４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２２９ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０％ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／酢酸エチル＝４：１から３：１から２：１から１：１）によって標記化合物を白色固体として得た。
【０３１０】
段階（ｖ）：（Ｒ）−２−（（１−（（Ｒ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−２−（プロパ−２−イニル）−１−トシル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル）ピペリジン（１８３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）とｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の溶液に硫酸銅（２＋）五水和物（４３．０μｌ、０．６１５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加し、続いて（＋）−１−アスコルビン酸ナトリウム＠（１２２ｍｇ、６１５μｍｏｌ）の溶液を添加した。生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液＝１００：５から１００：１０から１００：１５）にかけて標記化合物を白色固体として得た。
【０３１１】
上記手順によって、但し３−フルオロ−２−ニトロピリジンの代わりに２−フルオロニトロベンゼンを使用して、以下の式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
【０３１２】
【化６１】
2008515976.tif 000059
【０３１３】
上記手順に従い、以下の化合物を調製した。
【０３１４】
【表３】
2008515976.tif 000060
2008515976.tif 000061
2008515976.tif 000062
2008515976.tif 000063
2008515976.tif 000064
2008515976.tif 000065
2008515976.tif 000066
2008515976.tif 000067
2008515976.tif 000068
2008515976.tif 000069
2008515976.tif 000070
2008515976.tif 000071
2008515976.tif 000072
【０３１５】
上記実施例及び一般的スキームを用いて以下の例を調製することができる。
【０３１６】
【化６２】
2008515976.tif 000073
【０３１７】
Ｒ７は、
−（ＣＨ２）２ピペリジン−１−イル、
−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ２ピペラジン−１−イル、
−ＣＨ２（４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル）、
−ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）２、
【０３１８】
【化６３】
2008515976.tif 000074
−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（Ｅｔ）、又は
−（ＣＨ２）２ピペラジン−１−イルであり、以下のとおり命名される。
【０３１９】
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−ピペリジン−１−イルエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ピペリジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（ジエチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イルメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−エチルメチルアミノエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び
４−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（１−（７−（２−ピペラジン−１−イルエチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３２０】
【化６４】
2008515976.tif 000075
【０３２１】
Ｒ２は、
５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル、
２−キノリル、
フェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−メトキシフェニル、
３−フルオロフェニル、
３−ビフェニル、
４−ビフェニル、
３−メチルフェニル、
３−ＣＦ３−フェニル、
２，４，６−トリクロロフェニル、
２，３，４−トリクロロフェニル、
２，４，５−トリクロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
１−ナフチル、
４−メチル−１−ナフチル、
フェニル−エテニル、
ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イル、
５−（ジメチルアミノ）ナフタ−１−イル、
５−クロロ−３−メチルフェニル、
ベンゾチアゾル−２−イル、
２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、
６−メトキシ−２−ナフチル、
３−クロロ−４−メチルフェニル、
５−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イル、
６−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イル、
５−クロロ−３−メチルベンゾチエン−２−イル、
３−メチルベンゾチエン−２−イル、
２，４−ジクロロ−５−メチルフェニル、
３，５−ジクロロ−４−メチルフェニル、
２，４−ジクロロ−３−メチルフェニル、
７−メトキシ−２−ナフチル、
６−フルオロエトキシ−２−ナフチル、
３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラ−２−イル、
３−メチル−５−メトキシベンゾフラ−２−イル、
５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−４−イル、
３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾチエン−２−イル、
６−エトキシ−２−ナフチル、
２−Ｃｌ−４−ＣＦ３−フェニル、
６−ブロモナフチル、
３−メチルベンゾフラ−２−イル、
３−クロロベンゾチエン−２−イル、
５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−４−イル、
５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル、
２，３−ジクロロチエン−５−イル、
２，５−ジクロロチエン−３−イル、
５−クロロ−２−ナフチル、
４−ブトキシフェニル、
３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル、
５−（イソキサゾル−３−イル）チエン−２−イル、
２−クロロチエン−５−イル、
４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−７−イル、
２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２，５−ジメチルフェニル、
４−クロロ−２，５−ジメチルフェニル、
２，５−ジクロロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニル、
４−メチルシクロヘキシル、
３，５−ジメチルベンゾチエン−２−イル、
５−フルオロ−３−メチルベンゾチエン−２−イル、
５−メチルベンゾチエン−２−イル、
５−クロロ−３−メチルベンゾフラ−２−イル、又は
３−ピリジルであり、
以下のとおり命名される。
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−キノリルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−クロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニルスルホニルルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メトキシフェニルスルホニルイルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ビフェン−３−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ビフェン−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３，４−トリクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４，５−トリクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−ｔ−ブチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（フェニルエテン−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−（ジメチルアミノ）ナフタ−１−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（ベンゾチアゾル−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−メトキシ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−５−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジクロロ−４−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−３−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（７−メトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−フルオロエトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−メトキシベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−トリフルオロメトキシベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−エトキシ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−Ｃｌ−４−ＣＦ３−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（６−ブロモナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−メチルベンゾフラ−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，３−ジクロロチエン−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジクロロチエン−３−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−２−ナフチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−ブトキシフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジ（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−（イソキサゾル−３−イル）チエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−クロロチエン−５−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾル−７−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（２−メチル−５−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（４−メチルシクロヘキシルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３，５−ジメチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（５−クロロ−３−メチルベンゾチエン−２−イルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び
３−（（１−（７−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−ピリジルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３２２】
【化６５】
2008515976.tif 000076
【０３２３】
Ｒ１は、
３−イソプロピル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル、
２，２−ジメチル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル、
７−（ピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル、
２，２−ジメチル−７−（メチルアミノメチル）クロマン−４−イル、
７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−４−イル、
７−（ピペリジン−１−イルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル、
５−（ピペリジン−１−イル）メチルインダン−１−イル、
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル、
４−（ピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル、
２−（ジ−エチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−５−イル、
２−（イソプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−８−イル、
２−（ｔ−ブチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）イソキノリン−８−イル、
７−（モルホリン−４−イルメチル）−キノリン−４−イル、
１−メチル−２−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）メチルインドル−３−イル、
７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル、
７−（ジエチルアミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾフラ−４−イル、
７−（４−モルホリニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾチエン−４−イル、
７−（アミノメトキシ）クロマン−４−イル、
４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニルエチル、
４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル、
４−（アミノプロピル）フェニル、又は
４−（アミノエチル）フェニルであり、
以下のとおり命名される。
３−（（１−（３−イソプロピル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２，２−ジメチル−７−（１−メチルピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ピペリジン−２−イル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２，２−ジメチル−７−（メチルアミノメチル）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ピペリジン−１−イルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（５−（ピペリジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−（ピペラジン−１−イル）メチルインダン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（ジ−エチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（イソプロピルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）キノリン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（２−（ｔ−ブチルアミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）イソキノリン−８−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（モルホリン−４−イルメチル）−キノリン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（１−メチル−２−オキソ−６−（ピペリジン−１−イル）メチルインドル−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジメチルアミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ナフタ−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（ジエチルアミノメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾフラ−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（４−モルホリニルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｙｄｏ）ベンゾチエン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（７−（アミノメトキシ）クロマン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（４−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（（１−（４−（アミノプロピル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン、及び
３−（（１−（４−（アミノエチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−４−イル）メチル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０３２４】
生物学的試験
一般に、本発明の化合物の薬理学的諸特性は構造の変化とともに変わるが、本発明の化合物が有する活性をインビボで示すことができる。本発明の化合物の薬理学的諸特性は、幾つかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下に例示する薬理学的アッセイを本発明による化合物及びその塩を用いて実施した。本発明の化合物は、２０μＭ未満の用量においてＢ１の結合ＩＣ５０を示した。
【０３２５】
ヒトブラジキニンＢ１受容体及びヒトＢ２受容体のインビトロ結合アッセイ
【０３２６】
（実施例１）
ヒトＢ１及びヒトＢ２ブラジキニン受容体の放射性リガンド結合アッセイ
段階１  ヒトＢ１ブラジキニン受容体を発現する膜の調製：
ヒトブラジキニンＢ１受容体ｃＤＮＡを安定に形質移入したＣＨＯ−ｄ−ＡＱＮ細胞から膜を調製した。膜を大規模に生産する場合、細胞を１００Ｌ懸濁培養液中で１．０Ｅ８細胞／ｍＬに増殖させ、次いでＶｉａｆｕｇｅを用いて１０００ｇの連続遠心分離で収集した。試験用には、細胞を２Ｌ撹拌培養で増殖させ、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）によって収集した。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、次いで細胞をマイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ  １１０Ｓ、３パス、６，０００ｐｓｉ（４０ＭＰａ））に通して溶解緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））中に１４％ｗ／ｖの密度で再懸濁させた。生成した細胞可溶化物を遠心分離（１９００ｇ、１０分間、４℃）し、低速上清（ｌｏｗ−ｓｐｅｅｄ  ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）の遠心分離（１４２，０００ｇ、１時間、４℃）によって粗製粒子画分を単離した。生成したペレットを元の溶解緩衝剤体積の１／３に再懸濁し、均質化し、上記のように再遠心分離した。膜ペレットを貯蔵用緩衝剤（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０％（ｗ／ｖ）スクロース及びＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ錠剤（ＥＤＴＡなし））に均質化することによって再懸濁させた。単回使用分量を調製し、液体Ｎ２で急速凍結させ、−８０℃で貯蔵した。
【０３２７】
ヒトブラジキニンＢ２受容体を含む膜をＲｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（現在、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）から購入した。Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙによって開発され、続いてＡｍｇｅｎによって購入されたヒトＢ２受容体を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１系からこの膜は誘導された。一部の試験では、細胞をローラーボトル中で増殖させ、Ｃｅｌｌｍａｔｅを用いて回収した以外は、ヒトＢ１受容体膜に対して記述した方法を用いて、この同じ細胞系から膜を所内で調製した。
【０３２８】
段階２  ヒトＢ１受容体結合アッセイを、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）中で、９０μｌアッセイ緩衝剤（２４ｍＭ  ＴＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ  １，１０  ｏ−フェナントロリン、０．３％ＢＳＡ、０．５ｍＭペファブロックＳＣ、２μｇ／ｍＬアプロチニン、５μｇ／ｍＬロイペプチン及び０．７μｇ／ｍＬペプスタチンＡ）で希釈した試験化合物１０μｌに５０μｌ［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジン（ＮＥＴ１０６４；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することによって実施した。膜（５０μｌ）を最後に添加した。［３Ｈ］ｄｅｓ−ａｒｇ１０カリジンは、原液からアッセイ緩衝剤中に希釈して、アッセイにおける最終濃度が約０．３ｎＭになるようにしたが、受容体膜の各バッチに対して求められｋｄ以下の濃度に確実になるように必要に応じて調節した。２μＭ  ｄｅｓ−Ａｒｇ１０  Ｌｅｕ９カリジンを用いて非特異的結合を規定した。膜をアッセイ緩衝剤で希釈して、アッセイにおけるｈＢ１受容体の最終濃度を０．０６８ｎＭになるようにした。化合物をＤＭＳＯ又はｄｄＨ２Ｏに溶解させ、ポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３３６５）に蒔き、次いでＤＭＳＯ又は希釈緩衝剤（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．６、０．１％ＢＳＡ）で連続希釈して、アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度を５％又は０にした。アッセイ混合物を室温で１時間振とうしながらインキュベートし、次いでＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ９６ウェルハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、０．５％ポリエチレンイミン（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）にあらかじめ浸漬したＧＦ／Ｃプレートに通してろ過した。ろ板を氷冷緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μｌで素早く６回洗浄し、減圧乾燥器中で５５℃で１５−２０分間乾燥させ、戻し、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０  ４０μｌ／ウェルを添加した。プレートを密閉し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて３分間／チャネルのカウント時間で活性を読み取った。
【０３２９】
ヒトＢ２ブラジキニン受容体の場合には、［３Ｈ］ブラジキニン（ＮＥＴ７０６；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を最終濃度約０．２ｎＭで使用し、非特異的結合を２μＭブラジキニンを用いて規定した以外は同じ手順に従った。ヒトＢ２受容体濃度は、アッセイの最後では０．０６８ｎＭであった。
【０３３０】
データ解析
データを４パラメータロジスティックｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を用いたＸＬＦｉｔで解析し、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに適合させた。未処理ｃｐｍを、解析前に対照値の百分率に変換した（ＰＯＣ＝（（化合物ｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）／（化合物なしのｃｐｍ−非特異的ｃｐｍ）＊１００））。Ｋｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０から求め、Ｋｄ値を放射性リガンドの直接飽和結合によって求めた。
【０３３１】
（実施例２）
インビトロでのＢ１阻害活性
カルシウム流入を利用したヒトＢ１受容体官能基のインビトロアッセイ
Ｇｑ連結Ｂ１受容体が活性化されると細胞内カルシウムが増加する。したがって、カルシウム感受性発光タンパク質エクオリンをＢ１受容体活性化の指標として使用することができる。エクオリンは、発色団補因子セレンテラジンと結合すると生物発光錯体を形成する２１ｋＤａの発光タンパク質である。この錯体にカルシウムが結合すると、セレンテラジンの酸化反応によって、アポエクオリン、セレンテラミド、ＣＯ２、及び従来のルミノメトリーによって検出することができる光が生成する。
【０３３２】
安定なＣＨＯ  Ｄ−／ｈＢ１／エクオリン細胞系を樹立した。その細胞を、１：１のＤＭＥＭとＨＡＭ  Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ  １１７６５−０４７）、高グルコース（Ｇｉｂｃｏ  １１９６５−０８４）、１０％熱失活透析血清（Ｇｉｂｃｏ  ２６３００−０６１）、１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ  １１１４０−０５０）、１×グルタミン−Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ  １０３７８−０１６）及びハイグロマイシン３００μｇ／ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ  ８４３５５５）を含むスピナーボトル中の懸濁液として維持した。照度計アッセイの１５−２４時間前に、２５，０００細胞／ウェル（２．５Ｅ６細胞／１０ｍＬ／プレート）を側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に蒔いた。
【０３３３】
培地をウェルから取り出し、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）と１５μＭセレンテラジン（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ製セレンテラジンｈルシフェリン＃９０６０８）を含む無血清ＨＡＭのＦ１２  ６０μｌで置換した。プレートを１．５−２時間インキュベートした。拮抗化合物の１：３又は１：５希釈物を含む１０ポイントＩＣ５０化合物プレート及び作動物質活性化プレート（ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジン最終濃度２０ｎＭ、ＥＣ８０）を、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５を含むＨａｍのＦ１２を用いて調製した。セレンテラジンインキュベーションに続いて、自動フラッシュ照度計プラットフォームを使用して（ＤＭＳＯに溶解させ、所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に緩衝剤で希釈した）Ｂ１拮抗化合物を細胞板に分注し、細胞板の下に配置したＣＣＤカメラによって細胞板の１２個のイメージを５秒間隔で撮影して化合物に作動活性があるかどうかを判定した。ｈＢ１作動物質ｄｅｓ−Ａｒｇ１０−カリジンを細胞板に添加し、さらに１２個のイメージを記録して拮抗物質のＩＣ５０を求めた。
【０３３４】
カルシウム流入を利用したｈＢ２受容体官能基のインビトロアッセイ
ｈＢ２受容体活性化によって誘導される細胞内カルシウム流入を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入したｈＢ２組換え細胞系（ＣＨＯ−Ｋ１）（カタログ番号：ＲＢＨＢ２Ｃ０００ＥＡ）を用いて蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）によって分析した。ＨａｍのＦ１２栄養素混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１１７６５−０４７）、１０％胎児クローンＩＩウシ血清（ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｃａｔ＃ＳＨ３００６６０３）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ原液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｔ＃１２４５４−０１３）及び０．４ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇ４１８；５０ｍｇ／ｍＬ活性ジェネテシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１０１３１−２０７）を含むＴ２２５フラスコ中で細胞を培養した。培地を一日おきに交換した。ＦＬＩＰＲアッセイの２４時間前に、ｈＢ２／ＣＨＯ細胞をＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄し、Ｖｅｒｓｅｎｅ（１：５０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｔ＃１５０４０−０６６）１０ｍＬを各フラスコに添加した。３７℃で５分間インキュベーション後、Ｖｅｒｓｅｎｅを除去し、細胞をフラスコから取り出し、培地に再懸濁させた。細胞を計数し、２５，０００細胞／ウェルを側面が黒色で底が透明な９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３９０４）に播いた。細胞を３７℃  ＣＯ２インキュベーター中で終夜インキュベートした。
【０３３５】
培地を細胞から吸引し、色素添加緩衝剤６５μｌで置換した。この添加緩衝剤は、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、１０％［ｗ／ｖ］ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄを含むＤＭＳＯに溶解させた）０．５ｍＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭの原液を、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び２．５ｍＭプロベネシドを含む透明ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）で１μＭ濃度に希釈することによって調製した。細胞に色素を室温で１時間添加した。細胞をアッセイ緩衝剤で２回洗浄することによって過剰の色素を除去した。アッセイ緩衝剤は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ及び２．５ｍＭプロベネシドを含むハンクス液（ＨＢＳＳ）からなる。洗浄サイクル後、体積１００μＬが各ウェルに残り、ＦＬＩＰＲシステムでプレートをアッセイする準備ができた。（ＤＭＳＯに溶解させ、緩衝剤で所望の濃度（最終ＤＭＳＯ濃度＜１％ＤＭＳＯ）に希釈した）拮抗化合物の１：３又は１：５希釈物を含む単一ポイント（最終濃度１０μＭ）ＰＯＣ拮抗化合物プレート又は１０ポイントＩＣ５０化合物プレート及び作動物質活性化プレート（ブラジキニン最終濃度０．３ｎＭ、ＥＣ８０）をアッセイ緩衝剤を用いて調製した。細胞板及び化合物プレートをＦＬＩＰＲに装着し、アッセイ中に細胞板の全９６ウェルからの蛍光を同時に読み取った。１秒の読み取りを１０回行って各ウェルに対する安定なベースラインを確立し、次いでＢ１拮抗物質プレートから２５μＬを素早く（５０μＬ／秒）添加した。蛍光信号を１秒間隔（１分）、続いて６秒間隔（２分）で合計３分間測定して化合物に作動物質活性があるかどうかを判定した。Ｂ２作動物質ブラジキニンを細胞板に添加し、さらに３分間記録して１０μＭにおける阻害割合（ＰＯＣプレート）又は拮抗物質のＩＣ５０を求めた。
【０３３６】
（実施例３）
細胞及び組織を用いたｈＢ１受容体結合のインビトロアッセイ
これらの試験によって、インビトロでの細胞ベースの単離器官アッセイにおいて、ブラジキニンＢ１受容体における幾つかの化合物の拮抗物質活性が証明された。
【０３３７】
１．  ウサギ内皮細胞Ｂ１特異的ＰＧＩ２分泌アッセイ
２．  Ｂ１及びＢ２さい静脈アッセイ
【０３３８】
インビトロでのＢ１阻害活性
Ｂ１活性阻害剤（すなわち、Ｂ１「中和」）としての化合物の有効性は、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン培養物において、Ｂ１によって刺激されるＣＧＲＰ及びサブスタンスＰの放出並びにカルシウムシグナリングを遮断する各化合物の能力を測定することによって評価することができる。
【０３３９】
後根神経節ニューロン培養物：
後根神経節は、神経末梢に注射して麻酔した定期妊娠（ｔｉｍｅｄ−ｐｒｅｇｎａｎｔ）中のスプレーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の子宮から外科的に取り出した１９日齢（Ｅ１９）のラット胎児の全脊髄分節から無菌状態下で個々に切断される。５％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含む氷冷Ｌ−１５培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）にＤＲＧを収集し、たるんだ結合組織及び血管を除去する。Ｃａ２＋もＭｇ２＋も含まないダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）、ｐＨ７．４（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）でＤＲＧを２回リンスする。パパイン解離システム（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．、Ｆｒｅｅｈｏｌｄ、ＮＪ）を用いてＤＲＧを単細胞懸濁液中に解離させる。手短に述べると、アールの平衡塩類溶液（ＥＢＳＳ）中にパパイン２０Ｕ／ｍＬを含有する消化溶液中でＤＲＧを３７℃で５０分間インキュベートする。細胞を、ＭＥＭ／ＨａｍのＦ１２、１：１、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤及び１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％デオキシリボヌクレアーゼＩ（ＤＮａｓｅ）からなる解離培地中で、先端熱加工したパスツールピペットに通して粉砕することによって解離させる。解離した細胞を２００ｘｇで５分間ペレット化し、１ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミン及び０．００５％ＤＮａｓｅを含むＥＢＳＳ中に再懸濁させる。１０ｍｇ／ｍＬオボムコイド阻害剤、１０ｍｇ／ｍＬ卵白アルブミンを含有する勾配溶液によって細胞懸濁液を２００ｘｇで６分間遠心分離して細胞片を除去し、次いで８８μＭナイロンメッシュ（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）によってろ過して凝集塊を除去する。血球計を用いて細胞数を測定する。ポリオルニチン１００μｇ／ｍＬ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）とマウスラミニン１μｇ／ｍＬ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）で被覆された９６ウェルプレートの完全培地中に細胞を１０×１０３細胞／ウェルで蒔く。完全培地は、最小必須培地（ＭＥＭ）とＨａｍのＦ１２、１：１、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及び１０％熱失活ウマ血清（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）からなる。培養物を３７℃、５％ＣＯ２及び湿度１００％で維持する。非神経細胞の増殖を制御するために、５−フルオロ−２’−デオキシウリジン（７５μＭ）及びウリジン（１８０μＭ）を培地に添加する。
【０３４０】
播種から２時間後に、細胞を濃度１０ｍｇ／ｍＬ（０．３８ｎｍ）の組換えヒトβ−ｂ１又は組換えラットβ−ｂ１で処理する。段階希釈抗ｂ１抗体（ｒ＆ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ｍｎ）を含む正の対照を各培養プレートに塗布する。３．１６倍段階希釈物を用いて１０通りの濃度で化合物を添加する。全試料を完全培地で希釈し、培養物に添加する。インキュベーション時間は、一般に、ｖｒ１発現測定前の約４０時間である。
【０３４１】
ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現の測定：
培養物を４％パラホルムアルデヒドのハンクス平衡塩類溶液で１５分間固定し、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）でブロックし、０．２５％ノニデットＰ−４０（Ｓｉｇｍａ）のＴｒｉｓ．ＨＣｌ（Ｓｉｇｍａ）緩衝食塩水（ＴＢＳ）溶液を用いて室温で１時間透過化処理する。培養物を０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０（Ｓｉｇｍａ）を含むＴＢＳで１回リンスし、（Ａｍｇｅｎにおいて調製された）ウサギ抗ＶＲ１  ＩｇＧと一緒に室温で１．５時間インキュベートし、続いてＥｕ標識抗ウサギ第二抗体（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を室温で１時間インキュベートする。各抗体をインキュベートした後、ＴＢＳで洗浄する（ゆっくり振とうしながら５分間×３）。増強溶液（ｅｎｈａｎｃｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１５０ｍＬ／ウェル、Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）を培養物に添加する。蛍光信号を時間分解蛍光光度計（Ｗａｌｌａｃ  Ｏｙ）によって測定する。本化合物で処理した試料のＶＲ１発現を、０−１０００ｎｇ／ｍＬのＢ１滴定検量線と比較することによって求める。ＤＲＧニューロンにおけるＶＲ１発現に対するＢ１効果の（最大可能阻害に対する）阻害割合を、Ｂ１処理されていない対照と比較することによって求める。
【０３４２】
（実施例４）
ラット及びサルのとう痛モデルにおけるインビボ抗侵害受容活性
ラット神経因性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）をイソフルラン吸入麻酔によって麻酔し、Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ（Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．；Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．  Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３，（１９９２））によって最初に記載されたように、Ｌ５及びＬ６レベルの左腰部脊髄神経を後根神経節の遠位で坐骨神経に入る前にしっかりと結さつ（４−０絹縫合糸）する。切開部を閉じラットを回復させる。この手順は、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から（神経損傷部位と同側の）患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症をもたらす。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）は、Ｃｈａｐｌａｎ等（Ｃｈａｐｌａｎ，  Ｓ．Ｒ．；Ｂａｃｈ，  Ｆ．Ｗ．；Ｐｏｇｒｅｌ，  Ｊ．Ｗ．；Ｃｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．；Ｙａｋｓｈ，  Ｔ．Ｌ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈ．，  ５３：５５−６３（１９９４））によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって決定した。
【０３４３】
正常なラット及び（神経を分離したが結さつしていない）偽手術ラットは、少なくとも１４８．１ｍＮ（１５ｇと等価）の圧力に応答なしに耐える。脊髄神経を結さつしたラットは、患部の足に対するわずか４．０ｍＮ（０．４１ｇと等価）の圧力に応答する。ラットが運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）を示さなかった場合にのみそのラットを試験に含めた。それらのラットのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満であった。手術から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照希釈剤（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間毎日ＰＷＴを測定した。
【０３４４】
ラットＣＦＡ炎症性とう痛モデル
オスのスプレーグドーリーラット（２００ｇ）にイソフルラン吸入麻酔によって軽く麻酔をかけ、左後足に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）０．１５ｍＬを注射する。この手順は、金網観察おりを通して（足せき間の）足底に垂直にかけられる段階的刺激（４．０から１４８．１ｍＮのｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）から患部の足を引っ込める圧力を記録することによって評価して、左後足に機械的（触覚）異痛症をもたらす。ＰＷＴは、Ｃｈａｐｌａｎ等（１９９４）によって記載されたように、刺激強度を連続的に増減させ、足を引っ込めるデータをＤｉｘｏｎノンパラメトリック検定を用いて解析することによって求められる。ラットが運動機能障害（例えば、足の引きずり又は落下）や皮膚の損傷を示さない場合にのみそのラットを試験に含める。それらのラットのＰＷＴは３９．２ｍＮ（４．０ｇと等価）未満である。ＣＦＡ注射から少なくとも７日後にラットをｓ．ｃ．注射によって化合物（通常、６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量）又は対照溶液（ＰＢＳ）で１回処理し、その後７日間毎日ＰＷＴを測定する。足を引っ込めるしきい値（ＰＷＴ）の平均を次式によって最大可能効果割合（％ＭＰＥ）に変換する。％ＭＰＥ＝１００×（処理ラットのＰＷＴ−対照ラットのＰＷＴ）／（１５−対照ラットのＰＷＴ）。したがって、１５ｇ（１４８．１ｍＮ）のカットオフ値はＭＰＥ１００％に等しく、対照応答はＭＰＥ０％に等しい。
【０３４５】
６０ｍｇ／ｋｇのスクリーニング用量では、ビヒクル中の化合物は、ＰＤ関係を有する抗侵害受容性効果を示すと予想される。
【０３４６】
（実施例５）
サバンナモンキーＬＰＳ炎症モデル
ｄｅＢｌｏｉｓ及びＨｏｒｌｉｃｋ（参照によりその全体を本明細書に援用するＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３２：３２７−３３５（２００２））によって基本的に記載されたように、Ｂ１活性阻害剤としての本化合物の有効性を、Ｂ１作動物質を局所投与したオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）で評価する。
【０３４７】
本発明の化合物が、Ｂ１によって誘発される浮腫を阻害するかどうかを明らかにするために、Ｃａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．の実験農場（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）において下記試験をオスのサバンナモンキー（Ｃｅｒｃｏｐｉｔｈａｅｃｕｓ  ａｅｔｈｉｏｐｓ  Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ）に対して実施する。手順は、ＣＲ−ＣＨＵＭ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）及びＣａｒｉｂｂｅａｎ  Ｐｒｉｍａｔｅｓ  Ｌｔｄ．（Ｓｔ  Ｋｉｔｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｉｎｄｉｅｓ）のＡｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって精査され承認される。体重６．０±０．５ｋｇ（ｎ＝６７）の動物に麻酔（５０ｍｇケタミン／ｋｇ）をし、伏在静脈を介したＬＰＳ（９０μｇ／ｋｇ）又は食塩水（１ｍＬ）の単独静脈内注射によって前処理した。
【０３４８】
炎症試験
キニンによって誘発される浮腫を腹側皮下脂肪アッセイ（Ｓｃｉｂｅｒｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７）によって評価する。手短に述べると、麻酔をしたサルにカプトプリルを注射した（アッセイ３０分前に１ｍｇ／ｋｇ）。ｄＫＤ、ＢＫ又はビヒクル（２ｍＭアマスタチンの１００μｌ乳酸リンゲル液溶液）の単独皮下注射を腹側部に施し、較正したノギスを用いて皮下脂肪厚の増加を３０−４５分間モニターする。結果を皮下注射前後の皮下脂肪厚の差として表す。カプトプリル及びアマスタチンを使用して、それぞれカルボキシル末端及びアミノ末端におけるキニンの分解を抑制する。
【０３４９】
拮抗物質シルド分析：
ｄＫＤ（１−１００ｎｍｏｌ）によって誘発される浮腫の用量−反応関係を異なる濃度の拮抗物質の非存在下又は存在下でＬＰＳから２４時間後に求める。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）を正の対照として用いる。
【０３５０】
拮抗物質の時間的経過
単一ボーラス投与後４、２４及び４８時間、７２及び／又は９６時間における拮抗物質による阻害の時間的経過を求める。ＢＫ（３０ｎｍｏｌ）を正の対照として用いる。
【０３５１】
薬物
ケタミン塩酸塩、ＬＰＳ、アマスタチン及びカプトプリルはＳｉｇｍａ（ＭＯ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。ペプチドは全てＰｈｏｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）製である。
【０３５２】
統計
値を平均値±平均標準誤差（ｓ．ｅ．平均）として表す。浮腫試験においては、注射前の皮下脂肪厚を皮下投与後の値から減算した。カーブフィッティング及びＥＣ５０の計算値を、Ａｐｐｌｅ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ用Ｄｅｌｔａ  Ｇｒａｐｈ  ４．０ソフトウエアを用いて得た。データを二元配置分散分析、続いてボンフェローニ補正付き独立片側スチューデントｔ検定によって比較した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。
【０３５３】
上記は、本発明の単なる説明であり、開示した化合物に本発明を限定するものではない。当業者に明白な変形形態及び変更形態も、添付した特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。
【０３５４】
当業者は、本発明の基本的諸特性を上記説明から容易に確認することができ、その精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々変更及び改変して多様な用途及び条件に適合させることができる。示した全ての参考文献、特許、出願及び刊行物を、本明細書に記載した如く、参照によりその全体を援用する。
【国際調査報告】
2008515976.tif 000097
2008515976.tif 000098