(57)【要約】本発明はケモカイン受容体結合化合物、薬学的組成物およびその使用に関する。より具体的には、本発明はケモカイン受容体活性の活性調節因子、好ましくはCCR5の活性調節因子に関する。これらの化合物はヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞の感染に対する保護作用を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下からなる群より選択されるピペリジニル化合物:
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(1);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(2);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N',N'-テトラメチル-テレフタルアミド(3);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(4);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(5);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(6);
N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(7);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(8);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(9);
N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド(10);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(11);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(12);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(13);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(14);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(15);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(16);
N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(17);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(18);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(19);
2-ブロモ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(20);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(21);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(22);
N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(23);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(24);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(25);
N-(R)-[3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2イルメチル)-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(26);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(27);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(28);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-イソニコチンアミド(29);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(30);
4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル(31);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(32);
N-(3-{4-[(4-エチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(33);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-エチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(34);
4-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(35);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-オキサゾール-2-イル-ベンズアミド(36);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(37);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-チアゾール-2-イル-ベンズアミド(38);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド(39);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(40);
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(41);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(42);
ジメチル-カルバミン酸4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニルエステル(43);
N-(3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(44);
2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ナフタレン-2-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(45);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ナフタレン-2-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(46);
ジメチル-チオカルバミン酸O-{4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}エステル(47);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-ベンズアミド(48);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-テトラゾール-1-イル-ベンズアミド(49);
4-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(50);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(3-プロピル-ウレイド)-ベンズアミド(51);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド(52);
4,6-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(53);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(54);
2,4-ジメチル-N-[3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-1-オキシ-ニコチンアミド(55);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-ベンズアミド(56);
2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(57);
N-(3-{4-[(4-アセチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(58);
N-(3-{4-[[4-(1-メトキシイミノ-エチル)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(59);
ジメチル-カルバミン酸4-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチルカルバモイル)-3,5-ジメチル-フェニルエステル(60);
4-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(61);
4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(62);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(2H-ピラゾール-3-イル)-ベンズアミド(63);
6-イミダゾール-1-イル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(64);
4-アセチルアミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(65);
4,6-ジメチル-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(66);
2-メトキシ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(67);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ニコチンアミド(68);
4-アミノメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(69);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(70);
N'-エチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(71);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-テレフタラミン酸メチルエステル(72);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-ウレイドメチル-ベンズアミド(73);
4-(アセチルアミノ-メチル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(74);
4-ヒドラジノカルボニル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(75);
2-シアノ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(76);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(77);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド(78);
2-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(79);
N'-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(80);
4-ヒドロキシメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(81);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド(82);
3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(83);
6-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(84);
N'-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(85);
N'-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(86);
N'-エチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(87);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(88);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-シアノ-2,6-ジメチル-ベンズアミド(89);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(90);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-ピリミジン-5-イル-ニコチンアミド(91);
2-アミノ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(92);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-ジメチルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](93);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド]2-メチルアミド(94);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-エチルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](95);
[4-(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチルカルバモイル)-3,5-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル(96);
4-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(97);
4-(3-エチル-ウレイド)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(98);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-シクロプロピルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](99);
4-アミノオキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(100);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(101);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(102);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(103);
4-ジメチルチオカルバモイル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(104);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(105);
N'-シクロプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(106);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンズアミド(107);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-プロピル-テレフタルアミド(108);
N'-ブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(109);
N'-sec-ブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(110);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-(1-メチル-ブチル)-テレフタルアミド(111);
N'-イソブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(112);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-(3-メチル-ブチル)-テレフタルアミド(113);
N'-アリル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(114);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(ピリジン-3-イルメチル-キノリン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(115);
6-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(116);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(117);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(118);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(119);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(120);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-アミド5-[((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](121);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ニコチンアミド(122);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(123);
6-シアノ-N-(3-{4-[(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(124);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(125);
N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(126);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(127);
N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(128);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンズアミド(129);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(131);
{4-[(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(132);
3-ジメチルスルファモイル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(135);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-ニコチンアミド(136);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-ベンズアミド(139);
N-((R)-3-{4-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(140);
N-((R)-3-{4-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(141);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチルニ-コチンアミド(142);
6-アセチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(143);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド(144);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(145);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(146);
2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ニコチンアミド(147);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](148);
2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(149);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(150);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミド(151);
{4-[(1-{(R)-3-[(6-シアノ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(152);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(153);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(154);
6-エトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(155);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(156);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(157);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3,5-ジニトロ-ベンズアミド(158);
N-((R)-3-{4-[(4-アセチルアミノ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(159);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(160);
N4-イソプロピル-N1-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-テレフタルアミド(161);
2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(162);
N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テレフタルアミド(163);
N4-イソプロピル-2-メチル-N1-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テレフタルアミド(164);
2-メチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(165);
N4-イソプロピル-2-メチル-N1-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド(166);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(167);
N4-イソプロピル-N1-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-テレフタルアミド(168);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3-ニトロ-ベンズアミド(169);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(170);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(171);
5-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-ベンズアミド(172);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(173);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(174);
6-エチニル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(175);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(176);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピリジン-3-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(177);
5-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(178);
3-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(179);
3-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(180);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(181);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(182);
N-((R)-3-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(183);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(184);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(185);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(186);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(187);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミド(188);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(189);
6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(190);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(191);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(192);
6-クロロ-5-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(193);
N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(194);
6-クロロ-N-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(195);
6-クロロ-N-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(196);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(197);
2-クロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブチル)-ニコチンアミド(198);
N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(199);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(200);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(201);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(202);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(203);
2-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(204);
2-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(205);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(206);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(207);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(208);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(209);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(210);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(211);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(212);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(213);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(214);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(215);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(216);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(217);
6-クロロ-N-((S)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(218);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(219);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(220);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(221);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド(222);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(223);
6-クロロ-N-[(R)-3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(224);
2-クロロ-N-[(R)-3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-4-メチル-ニコチンアミド(225);
N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(226); および
2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(227)。
【請求項２】
請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３】
CCR5媒介性の疾患の処置を目的とする医薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその薬学的組成物の使用。
【請求項４】
CCR5媒介性の疾患がHIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植の拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに関連したILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎(eosinphilic myotis)、好酸球性筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)、腫瘍またはがんである、請求項3記載の使用。
【請求項５】
CCR5媒介性の疾患がHIVである、請求項3記載の使用。
【請求項６】
請求項1記載の化合物またはその薬学的組成物を被験体に投与し、それによってCCR5媒介性の疾患を処置する段階を含む、CCR5媒介性の疾患を処置する方法。
【請求項７】
CCR5媒介性の疾患がHIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植の拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに関連したILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎(eosinphilic myotis)、好酸球性筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)、腫瘍またはがんである、請求項6記載の方法。
【請求項８】
CCR5媒介性の疾患がHIVである、請求項6記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2005年6月14日付で出願された米国特許出願第11/152,589号の恩典を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明は全体として、新規の化合物、薬学的組成物およびその使用に関する。より具体的には、これらの新規の化合物はケモカイン受容体活性の活性調節因子、好ましくはケモカイン受容体CCR5の活性調節因子であり得、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による標的細胞での感染に対する保護作用をさらに示すことができる。別の局面において、本発明における化合物は種々の炎症性疾患および自己免疫疾患の処置および予防において有用であり得る。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
およそ40種のヒトケモカインが報告されており、これらは少なくとも部分的には、リンパ系細胞の移動ならびに誘発物質に応答した白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な、複雑かつ重複的な一連の生物学的活性を調節することで機能している(例えば、P. Ponath, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7:1-18, 1998を参照)。これらの走化性サイトカインまたはケモカインは、サイズがおよそ8〜10 kDaのタンパク質のファミリーを構成しており、これらは炎症の部位にマクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を引き付けるため、多種多様の細胞によって放出されており、同様に免疫系の細胞の成熟において役割を担っている。ケモカインは、三次構造の維持に関与する4つの保存システインからなる共通の構造モチーフを共有すると思われる。最初の2つのシステインが単一のアミノ酸によって分離されている、すなわち、CXCであるか、または隣接している、すなわち、CCであるかどうかに応じて、ケモカインには2つの主要なサブファミリー、つまり「CC」またはβ-ケモカインおよび「CXC」またはα-ケモカインが存在している。
【０００４】
これらのケモカインは、「ケモカイン受容体」と称されるGタンパク質共役7回膜貫通型タンパク質のファミリーに属する細胞表面受容体に特異的に結合し、これらの受容体を通じて生物学的活性を媒介する。ケモカイン受容体は、受容体の天然リガンドを構成するケモカインに基づいて分類される。β-ケモカインのケモカイン受容体は「CCR」と呼ばれており、その一方でα-ケモカインのものは「CXCR」と呼ばれている。これらのケモカイン受容体はCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CXCR3およびCXCR4を含むが、これらに限定されることはない(総説としては、Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)を参照)。
【０００５】
ケモカインは炎症の開始および維持における主な媒介物であると考えられている(C. Herbertにより編集され、Humana Press (1999)により刊行されたChemokines in Disease; Murdoch et al. Blood 95, 3032-3043 (2000)を参照)。より具体的には、ケモカインは損傷後の内皮再生促進および血管形成の間の増殖、遊走および分化を含めて、内皮細胞機能の調節において重要な役割を果たすことが見出されている(Gupta et al, J. Biolog. Chem., 7:4282-4287, 1998)。ケモカイン受容体CXCR4およびCCR5はともにヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染の病因に関係している。
【０００６】
ほとんどの場合、HIVは初め、そのgp120外膜タンパク質を介し、標的細胞のCD4受容体に結合する。立体構造変化がgp120において起こり、これがCCR5などの、ケモカイン受容体とのその後の結合をもたらすと思われる(Wyatt et al., Science, 280:1884-1888 (1998))。感染に引き続いて生じるHIV-1I分離体は、CXCR4ケモカイン受容体に結合する。CD4受容体に最初に結合する必要のないケモカイン受容体との別の関連レトロウイルス、つまりネコ免疫不全ウイルスの結合の観測から、ケモカイン受容体が免疫不全レトロウイルスに対する始原的な真正の受容体でありうることが示唆される。
【０００７】
HIVによるCD4との初期結合に続き、ケモカイン受容体ファミリーのメンバーによって仲介されるウイルス-細胞融合が起こり、さまざまなメンバーがHIV-1のマクロファージ指向性(M指向性)およびT細胞系指向性(T指向性)分離体に対する融合補助因子として働く(Carroll et al., Science, 276: 273-276 1997; Feng et al. Science 272, 872-877 (1996); Bleul et al. Nature 382, 829-833 (1996); Oberlin et al. Nature 382, 833-835 (1996); Cocchi et al. Science 270, 1811-1815 (1995); Dragic et al. Nature 381, 667-673 (1996); Deng et al. Nature 381, 661-666 (1996); Alkhatib et al. Science 272, 1955-1958, (1996))。患者内での感染の過程において、HIV粒子の大部分はM指向性から、さらに攻撃的な病原T指向性のウイルス表現型に変化すると思われる(Miedema et al., Immune. Rev., 140:35 (1994); Blaak et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 97, 1269-1274 (2000); Simmonds et al. J. Virol. 70, 8355-8360 (1996); Tersmette et al J. Virol. 62, 2026-2032, (1988); Connor, R. I., Ho, D. D. J. Virol. 68, 4400-4408 (1994); Schuitemaker et al. J. Virol. 66, 1354-1360 (1992))。M指向性ウイルス表現型は、CCR5受容体との結合に続いて細胞に侵入するウイルス能と相関しているのに対し、T指向性ウイルス表現型は、CXCR4受容体との結合および膜融合に続く細胞へのウイルス侵入と相関している。臨床的には、いくつかの所見から、CCR5またはCXCR4において遺伝子変異を保有する患者はHIV感染に耐性であるかまたは影響を受けにくいようであることが示唆される(Liu et al. Cell 86, 367-377 (1996); Samson et al. Nature 382, 722-725 (1996); Michael et al. Nature Med. 3, 338-340 (1997); Michael et al. J. Virol. 72, 6040-6047 (1998); Obrien et al. Lancet 349, 1219 (1997); Zhang et al. AIDS Res. Hum. Retroviruses 13, 1357-1366 (1997); Rana et al. J. Virol. 71, 3219-3227 (1997); Theodorou et al. Lancet 349, 1219-1220 (1997))。HIVが細胞に侵入するのを媒介すると報告されているケモカイン受容体の数にもかかわらず、CCR5およびCXCR4は、多岐にわたる主要な臨床的HIV-1株によって使われる生理学的に関連する唯一の補助受容体であると思われる(Zhang et al. J. Virol. 72, 9307-9312 (1998); Zhang et al. J. Virol. 73, 3443-3448 (1999); Simmonds et al. J. Virol. 72, 8453-8457 (1988))。CXCR4を使うT指向性ウイルスの融合および侵入は、天然CXC-ケモカインの間質細胞由来因子-1 (SDF-1)によって阻害される。その一方で、CCR5を使うM指向性ウイルスの融合および侵入は、天然CC-ケモカイン、すなわち、Regulated on Activation Normal T-cell Expressed and Secreted (RANTESまたはCCL5)およびマクロファージ炎症性タンパク質(それぞれ、MIP-1αおよびMIP-1β、またはCCL3およびCCL4)によって阻害される。SDF-1はCXCL12またはプレB細胞刺激因子(PBSF)として公知である。
【０００８】
しかしながら、ケモカイン受容体のその天然リガンドとの結合は、HIV感染の媒介物としてのみよりも進化的かつ中心的な役割を果たすと思われる。天然リガンドPBSF/SDF-1のCXCR4ケモカイン受容体との結合は重要なシグナル伝達機構をもたらす。CXCR4またはSDF-1ノックアウトマウスは小脳、心臓および消化管の異常を示し、子宮内で死亡する(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998); Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998); Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996))。CXCR4欠損マウスは同様に、造血疾患を示す(Nagasawa et al. Nature 382, 635-638 (1996))。さらに、CXCR4を発現する白血球および造血前駆細胞の、SDF-1への遊走は、骨髄におけるCD34+前駆細胞の局在化およびB細胞系統の維持に重要であるものと思われる(Bleul et al. J. Exp. Med. 187, 753-762 (1998); Viardot et al. Ann. Hematol. 77, 195-197 (1998); Auiti et al. J. Exp. Med. 185, 111-120 (1997); Peled et al. Science 283, 845-848 (1999); Qing et al. Immunity 10, 463-471 (1999); Lataillade et al. Blood 95, 756-768 (1999); Ishii et al. J. Immunol. 163, 3612-3620 (1999); Maekawa et al. Internal Medicine 39, 90-100 (2000); Fedyk et al. J. Leukocyte Biol. 66, 667-673 (1999); Peled et al. Blood 95, 3289-3296 (2000))。
【０００９】
CXCR4との結合時にSDF-1によって供与されるシグナルは、腫瘍細胞増殖および腫瘍成長に関連する血管形成の調節においても重要な役割を果たしうる(B. J. Rollinsにより編集され、Humana Press (1999)により刊行された「Chemokines and Cancer」; Arenburg et al. J. Leukocyte Biol. 62, 554-562 (1997); Moore et al. J. Invest. Med. 46, 113-120 (1998); Moore et al. Trends cardiovasc. Med. 8, 51-58 (1998); Seghal et al. J. Surg. Oncol. 69, 99-104 (1998)を参照)。公知の血管新生成長因子VEG-FおよびbFGF、内皮細胞におけるCXCR4レベルの上方制御、ならびにSDF-1は、インビボにおいて新血管形成を誘導することができる(Salcedo et al. Am. J. Pathol. 154, 1125-1135 (1999))。さらに、CXCR4を発現する白血球細胞は、SDF-1を発現する骨髄間質細胞およびリンパ節に遊走し、付着する(Burger et al. Blood 94, 3658-3667 (1999); Arai et al. Eur. J. Haematol. 64, 323-332 (2000); Bradstock et al. Leukemia 14, 882-888 (2000))。
【００１０】
CXCR4とのSDF-1の結合は、アテローム性動脈硬化症(Abi-Younes et al. Circ. Res. 86, 131-138 (2000))、移植腎の拒絶反応(Eitner et al. Transplantation 66, 1551-1557 (1998))、喘息およびアレルギー性気道炎症(Yssel et al. Clinical and Experimental Allergy 28, 104-109 (1998); J. Immunol. 164, 5935-5943 (2000); Gonzalo et al. J. Immunol. 165, 499-508 (2000))、アルツハイマー病(Xia et al. J. Neurovirology 5, 32-41 (1999))ならびに関節炎(Nanki et al. J. Immunol. 164, 5010-5014 (2000))の病因にも関係があるとされている。
【００１１】
血小板は活性化によってケモカインRANTESを分泌することも明らかにされており、しかも内皮にRANTESが存在することで炎症内皮での単球の抑止、つまり内皮下層での泡沫細胞へのマクロファージの変換はアテローム形成における中心的な過程であることから、アテローム発生における重要な段階が促進される(Tan, et al., Expert Opin. Investig. Drugs, 12(11):1765-1776 (2003))。それ故に、CCR5受容体とのRANTESの結合を直接的にまたは間接的に阻害または阻止することで、アテローム性動脈硬化症の発生を減弱できる可能性がある。例えば、Met_RANTESは活性化内皮との単球の結合を阻害することも明らかにされている(Tan, et al., 前記)。
【００１２】
ケモカインとその受容体との間の関係をよりよく理解しようとして、有用な治療戦略を示すものと思われるモノクローナル抗体または小分子の使用を通じ、CXCR4ケモカイン受容体を介したHIVの融合、侵入および複製を遮断するよう最近、実験が行われている(Schols et al., J. Exp. Med. 186:1383-1388 (1997); Schols et al., Antiviral Research 35:147-156 (1997); Bridger et al. J. Med. Chem. 42, 3971-3981 (1999); E. De Clercqにより編集され、JAI press (1999)により刊行されたAdvances in Antiviral Drug Design Volume 3中のBridger et al.「Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors」, p161-229)。バイサイクラム(bicyclams)などの小分子は特異的に、CXCR4に結合し、CCR5に結合しないと思われる(Donzella et al., Nature Medicine, 4:72-77 (1998))。これらの実験によって、インビトロでの標的細胞へのHIVの侵入および膜融合の妨害が実証された。つい最近、バイサイクラムは同様に、侵入のためCXCR4を使うネコ免疫不全ウイルス(FIV)の融合および複製を阻害することが明らかになった(Egberink et al. J. Virol. 73, 6346-6352 (1999))。CCR5遮断薬としては、一部が選択的に、HIV補助受容体活性を遮断するもののケモカイン結合を遮断しないモノクローナル抗体、ならびに全部がケモカインおよびCCR5とのHIV相互作用をともに遮断するものの選択的ではないRANTESの切断型、Met-RANTESかつAOP-RANTESなどの、ケモカイン誘導体およびウイルスケモカインKSHV vMIP-IIが挙げられる(Murphy et al. Pharmacol. Rev. 52(1), 145-176 (2000)により概説されている)。
【００１３】
さらなる実験により、バイサイクラムがCXCR4との125I標識SDF-1の結合およびSDF-1に応答したシグナル伝達(細胞内カルシウムの増加によって示される)を用量依存的に阻害することが明らかになった。このように、バイサイクラムは同様に、間質由来因子またはSDF-1α、つまりCXCR4に対する天然ケモカインの結合から生じるシグナル伝達に対するアンタゴニストとして機能した。バイサイクラムは同様に、非HIV感染細胞においてHIV gp120 (外膜)誘導性のアポトーシスを阻害した(Blanco et al. Antimicrobial Agents and Chemother. 44, 51-56 (2000))。
【００１４】
抗MIP-1αでの受動免疫法は、マウスにおいてコラーゲン誘導関節炎(CIA)の発症を遅延することやその重症度を軽減することが示されており、ここでCIAモデルはヒト関節リウマチに当たる確立されたマウスモデルである(Szekanecz, Z., et al, AP, Seminars in Immunology, 15(2003), p.15-21)。その他の研究によって、CCR5受容体を遮断する薬剤は多発性硬化症の処置に対する合理的な手法となりうることも示されている。抗MIP-1α抗血清の投与は、多発性硬化症の齧歯類モデルである実験的アレルギー性脳脊髄炎を有するマウスにおいてPBMCによるCNS浸潤を阻止することが明らかにされている(Balashov, K.E., et al, Proc. Natl. Acad. Sci USA, Vol. 96 (1999), p. 6873-6878)。移植心臓の慢性拒絶反応または移植心冠動脈病変(CAV)および移植腎の急性拒絶反応に関するその他の研究によって、CCR5などのケモカイン受容体の遮断はこのような疾患の処置および予防における独特の治療的手法となりうることが明らかにされている(Yun, JJ, et al., Circulation, 2004, Vol. 109(7), p.932-7, Panzer U., et al., Transplantation, 2004, Vol. 78(9), p.1341-50)。例えば、Met-RANTESによるケモカイン受容体CCR1およびCCR5の拮抗作用では、移植心臓への単核細胞の動員を減らすことでCAVの発生を減弱した。CCR1およびCCR5のアンタゴニストMet-CCL5が試験され、乳房腫瘍の成長を阻害することが明らかにされている(Robinson SC. et al, Cancer Res., 2003, Vol. 63(23), p.8360-5)。
【００１５】
上記のように、ケモカインは多種多様なヒト疾患において、例えば、自己免疫疾患、同種移植の拒絶反応、感染症、アレルギー、新生組織形成、および血管異常において重要な役割を果たしかつ関与している。ケモカイン受容体CCR5はHIV感染におけるその寄与的な役割のほか、多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎、関節リウマチ、腸炎、同種移植の拒絶反応、喘息、ならびに心血管疾患を含めて、中枢神経系の炎症性脱髄疾患などの疾患と結び付けられている(Gerard et al. Natl. Immunol. 2(2), 108-115 (2001)およびLuster, A, N. Eng. J. Med., 338 (7), 436-445 (1998)に概説されている)。CCR5受容体はTリンパ球、およびマクロファージに発現されており、神経細胞、星状膠細胞、毛細管内皮細胞、上皮、血管平滑筋、および線維芽細胞でのCCR5の報告が行われている。CCR5受容体に結合する天然リガンドは、RANTESおよびMIP-1 α/βに加えて、単球走化性タンパク質2 (MCP-2またはCCL8)である。
【００１６】
参照により全体が本明細書に組み入れられる米国特許第5,583,131号; 同第5,698,546号; 同第5,817,807号; 同第5,021,409号; および同第6,001,826号は、インビトロ試験においてHIV-1およびHIV-2に対して活性である環状化合物を開示している。その後、これらの化合物は、免疫系のある種の細胞の表面に発現されるケモカイン受容体CXCR4および/またはCCR5に結合することで抗HIV活性を示すことが発見されており、PCT WO 02/34745にさらに開示されている。この競合的結合はその結果、侵入のためCXCR4受容体を利用するHIVによる感染からこれらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物はCXCR4に対する天然リガンド、つまりケモカイン間質細胞由来因子1α (SDF-1)の結合作用、シグナル伝達作用および走化性作用に拮抗する。さらに、これらの化合物はCCR5受容体にインビトロにおいて結合することにより、標的細胞のHIV感染に対する保護作用を示す。
【００１７】
さらに、米国特許第6,365,583号は、上記の特許/特許出願に記述されているこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が白血球の産生を促進するだけでなく、抗ウイルス特性も示す効果を有することを開示している。このように、これらの薬剤は化学療法の副作用を制御するのに、骨髄移植の成功を高めるのに、創傷治癒および火傷処置を向上するのに、ならびに白血病における細菌感染に対抗するのに有用である。
【００１８】
つい最近、PCT WO 00/56729、PCT WO 02/22600、PCT WO 02/22599、およびPCT WO 02/34745は、免疫系のある種の細胞の表面に発現されるケモカイン受容体CXCR4およびCCR5に結合することで抗HIV活性を示す一連の複素環式化合物について記述している。この競合的結合はその結果、侵入のためCXCR4またはCCR5受容体を利用するHIVによる感染からこれらの標的細胞を保護する。さらに、これらの化合物はCXCR4に対する天然リガンド、つまりケモカイン間質細胞由来因子1α (SDF-1)および/またはCCR5に対する天然リガンド、つまりケモカインRANTESの結合作用、シグナル伝達作用および走化性作用に拮抗する。
【００１９】
ケモカイン受容体CXCR4は、消化管の脈管化(Tachibana et al., Nature, 393:591-594 (1998))ならびに造血および小脳発達(Zou et al., Nature, 393:591-594 (1998))に関連することが分かっている。CXCR4ケモカイン受容体とのプレB細胞成長刺激因子/間質由来因子(PBSF/SDF-1)の結合によって支配されているこれらの重要な機能のいずれかの妨害は、血管発生、造血および心臓発生において致命的な欠陥をもたらす。同様に、胎児の小脳発達は神経細胞遊走におけるCXCR4の有効的な機能および中枢神経系におけるパターン形成に依存すると思われる。このGタンパク質共役ケモカイン受容体は、小脳原基における顆粒細胞の遊走の必須パターンを確実にするうえで重要な役割を果たすと思われる。
【００２０】
本明細書において、本発明者らは、固有の化学的特質を有する化合物であって、ケモカイン受容体CCR5との結合によって標的細胞のHIV感染に対する保護作用を示す化合物を開示する。さらに、これらの化合物はCCR5に対する天然リガンド、つまりケモカインRANTESの結合作用、シグナル伝達作用および走化性作用に拮抗する。
【００２１】
上記文献の引用は、前述のいずれも適切な先行技術であるという承認とは意図されない。これらの文献の内容に関する表示または日付に関する記載は全て、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の内容または日付の正確さに関する何らの承認も構成しない。さらに、本出願の全体にわたって参照される文献は全て、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【発明の開示】
【００２２】
発明の開示
本発明は、ケモカイン受容体を調節し、その受容体との天然リガンドの結合を阻止しうる新規の化合物を提供する。本発明の化合物は、標的細胞に対するHIV感染からの保護作用を示す薬剤として有用であり得る。別の局面において、本発明は炎症性疾患および自己免疫疾患の処置および予防に有用であり得る新規の化合物を提供する。本発明の態様は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用できる化合物であり、これらはCD4+細胞のレベルを増大することによって免疫系を再構成できる薬剤として; CD8+細胞、および神経細胞などの、免疫細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として; 間質由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走のアンタゴニスト剤として、ならびにケモカインのその受容体との結合を阻害するこれらの化合物の能力に関連するその他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用であり得る。
【００２３】
より詳細には、本発明は、ケモカイン受容体、好ましくはCCR5受容体に結合できる新規のピペリジン誘導体に関する。1つの例において、本発明は下記式
2008543848.tif 000002
を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とし、
ここでXは炭素または窒素であり;
Yは、Xが炭素であるなら酸素であり、またはXが窒素であるなら結合であり;
nは0〜1であり;
R1は置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R2は置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール、またはN=(C1〜6アルキル)であり;
R3は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、または5員もしくは6員複素環と縮合されているフェニルであり; および
R4は水素またはアルキルである。
【００２４】
上記式1において、Xは炭素であり得、Yは酸素である。または、Xは窒素であり得、Yは結合である。
【００２５】
上記式1において、R1はフェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリジンN-酸化物、チオフェニル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり得、これらの各々が1つまたは複数のハロゲン、アルキル、アミンまたはヘテロアリールによって置換されてもよい。
【００２６】
上記式1において、R2はフェニル、ピリジニル、チアゾリル、フラニル、またはチオフェニルであり得、これらの各々が任意で1つまたは複数のC1〜6アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシルアルキル、シアノ、またはハロゲンに連結されてもよい。
【００２７】
上記式1において、R3はフェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロキシベンゾフラニルまたはフタラニルであり得、これらの各々が任意で1つまたは複数のC1〜6アルキル、トリフルオロメチル、オキソトリフルオロメチル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、スルファニル、R9がアルキル、アミンもしくはアミノアルキルであるSO2R9、R10がアルキル、アミン、モルホリン、NMe2、N(OMe)Me、NPh、ピペリジン、NHMe、ピペラジン、NHCH2C(O)OMeもしくはPhC(O)OHであるC(O)R10、R11がH、アルキル、(CH2)2OMe、CH2C(O)NH2、CH2C(O)NHNH2、CH2C(O)OCMe3、CH2C(O)OMe、CH2C(O)OH、PhC(O)OH、PhC(O)NH2、SO2Me、C(O)Me、C(O)OMe、C(O)NEt2、C(O)NMe2もしくは
2008543848.tif 000003
であるOR11、R12がH、C(O)Me、C(O)CF3、SO2Me、C(O)NH2、C(O)NMe2もしくは
2008543848.tif 000004
であるNHR12、NO2、CH2PhC(O)OH、SOMe、CH2NHC(O)Me、モルホリン、CH=CHC(O)OMe、CH=CHC(O)OH、
2008543848.tif 000005
に連結されてもよい。
【００２８】
1つの局面において、R3は5員または6員複素環と縮合されているフェニルである。例えば、R3はインドリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、またはジヒドロベンゾジオキシニルであり得る。
【００２９】
上記式1において、R4は水素またはアルキルであり得る。特定の例において、R4は水素である。
【００３０】
別の例において、本発明は下記式:
2008543848.tif 000006
を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００３１】
上記式2において、R1は置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである。
【００３２】
上記式2において、R2は置換されてもよいピリジンである。
【００３３】
上記式において、R3は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、または環式環と縮合されているフェニルである。
【００３４】
上記式2において、各RおよびR4は独立して水素またはC1〜6アルキルであり、nは0または1である。
【００３５】
本発明は同様に、式1または2を有する化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は細胞、組織または臓器におけるCCR5媒介性の疾患を処置する方法であって、式1または2を有する化合物をその系と接触し、それによってCCR5媒介性の疾患を処置する段階を含む方法を提供する。本発明は同様に、ヒトまたは動物被験体においてCCR5媒介性の疾患を処置する方法であって、式1または2を有する化合物をその被験体に投与し、それによってCCR5媒介性の疾患を処置する段階を含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の化合物を用いて処置できるCCR5媒介性の疾患の例としては、HIV、中枢神経系の炎症性脱髄疾患、自己免疫疾患、多発性硬化症、実験的自己免疫性脳脊髄炎、乾癬性もしくはリウマチ性関節炎、腸炎、同種移植の拒絶反応、喘息、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、結膜炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患(ILD)、特発性肺線維症、関節リウマチに関連したILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性アナフィラキシー、重症筋無力症、若年発症糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症; 乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、血管炎、好酸球性筋炎(eosinphilic myotis)、好酸球性筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)、腫瘍またはがんが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００３７】
式1または2の化合物は水和物または溶媒和物を形成してもよく、任意の立体異性体およびその立体異性体の混合物であってもよい。ラセミ体混合物は公知の分離および精製の方法によって個々の異性体に分離されてもよい。個々の光学異性体およびその混合物は、本発明の範囲の中に含まれる。
【００３８】
本発明を実施する態様
1つの局面において、本発明は上記の式1または2を有する化合物であって、ケモカイン受容体のケモカイン活性調節因子であり得る化合物を提供する。
【００３９】
さらに詳細には、この化合物はケモカイン受容体を結合し、その受容体との天然リガンドの結合を妨害することができ、標的細胞に対するHIV感染からの保護作用を示すことができる。この化合物は、ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして有用であり得、したがってCD4+細胞のレベルを増大することによって免疫系を再構成することが可能であり; CD8+細胞、および神経細胞などの、免疫細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用であり得; 間質由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走のアンタゴニスト剤として、ならびにケモカインのその受容体との結合を阻害するこれらの化合物の能力に関連するその他の生物学的活性のアンタゴニスト剤として有用であり得る。
【００４０】
ケモカインのその受容体との結合に干渉するケモカインアンタゴニストは、CD4+細胞のレベルを増大することによって免疫系を再構成するのに有用であり(Biard-Piechaczyk, et al., Immunol. Lett., 70: 1-3 (1999)); CD8+細胞などの免疫細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用であり(Herbin, et al., Nature 395: 189-193, (1998))、および神経細胞におけるアポトーシスのアンタゴニスト剤として有用である(Ohagen et al., J. of Virol., 73:897-906, (1999); およびHesselgesser, et al., Curr. Biol. 8: 595-598, (1998))。ケモカイン受容体アンタゴニスト剤は同様に、間質由来因子1に対するヒト骨髄B系統細胞の遊走を阻害する(例えば、E. Fedyk, et al., J of Leukocyte Biol, 66:667-783, (1999)を参照)。
【００４１】
本発明は、少なくとも1つの賦形剤とともに式1または2の化合物の治療的有効量を含む薬学的組成物、およびこのような組成物を用いてヒト身体または他の哺乳動物の身体の疾患を処置する方法を含む。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、またはその他の臨床医が求めている、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発しうる式1または2の化合物の量を意味する。本発明は、式1または2による化合物の有効量とのケモカイン受容体の接触を含む、ケモカイン受容体によるその天然リガンドとの結合を遮断するまたは妨害する方法を提供する。本発明は同様に、式1または2による化合物の治療的有効量を含んだ薬学的組成物を哺乳動物被験体に投与する段階を含む、病原体とのケモカイン受容体の結合が疾患または病態をもたらす、その受容体を保有する標的細胞を保護する方法を提供する。本発明は、ケモカイン受容体のその天然リガンドとの結合の遮断または妨害が有利である疾患の処置を目的とする医薬の製造における式1または2の化合物の使用を含む。該化合物は、式1または2の化合物の治療的有効量に相当する量で組成物の中に処方される。
【００４２】
本発明の化合物
本発明の化合物は式1または2によって一般的に記述される。1つの態様において、本発明の化合物は式1のもの
2008543848.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中においてXは炭素または窒素であり;
Yは、Xが炭素であるならO、S、SOもしくはSO2であり、またはXが窒素であるなら結合であり;
nは0〜3であり;
R1は、各々が環式アルキル、非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、OH、NH2、NHR5、もしくはOR5の1つもしくは複数によって置換されてもよい環式もしくは非環式アルキルまたは5員もしくは6員非芳香族複素環; あるいは
各々が環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、OH、OMe、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、NHC(O)(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)、C(O)O(C1〜6アルキル)、OC(O)(C1〜6アルキル)、C(O)OH、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、S(C1〜6アルキル)、nが1もしくは2であるSOnR6、NHS(O)n(C1〜6アルキル)の1つもしくは複数によって置換されてもよいフェニル、ピリジン、ピリジンN酸化物もしくはヘテロアリール; または各々が環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、もしくはC(O)O(C1〜6アルキル)の1つもしくは複数によって置換されてもよいフェニル、ピリジンもしくはピリジンN酸化物; あるいは
各々が環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、もしくはC(O)O(C1〜6アルキル)の1つもしくは複数によって置換されてもよいN結合フェニル、ピリジン、ピリジンN酸化物もしくはヘテロアリール環であり;
R2は、各々が環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、NO2、OH、NH2、CF3、CH2OH、C(O)O(C1〜6アルキル)、OR7、または5員もしくは6員非芳香族複素環の1つもしくは複数によって置換されてもよいフェニル、ピリジンもしくはヘテロアリール; あるいは
C1〜6アルキル、アルケンもしくはアルキン、OC(O)(C1〜6アルキル)、NHC(O)(C1〜6アルキル)、NHR8、または5員もしくは6員非芳香族複素環であり;
R3は、各々が環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、OH、NHC(O)(C1〜6非環式もしくはC3〜6環式アルキル)、NHC(O)CF3、NHSO2(C1〜6アルキル)、NHC(O)NH2、NHC(O)(C1〜6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NHC6H5、C(O)C6H4C(O)OH、C(O)N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、C(O)NHCH2C(O)O(C1〜6アルキル)、C(O)(C1〜6アルキル)、C(O)O(C1〜6アルキル)、C(O)(非芳香族複素環)、OC(O)(C1〜6アルキル)、O(C1〜6アルキル)、O(C1〜6アルキル)O(C1〜6アルキル)、O(C1〜6アルキル)C(O)OH、OC6H4C(O)OH、OC6H4C(O)NH2、O(C1〜6アルキル)C(O)O(C1〜6アルキル)、O(C1〜6アルキル)C(O)NH2、O(C1〜6アルキル)C(O)NHNH2、OSO2(C1〜6アルキル)、OC(O)O(C1〜6アルキル)、OC(O)N(C1〜6アルキル)2、OC(O)(ヘテロアリール)、COOH、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、S(C1〜6アルキル)、CH=NOH、CH=NO(C1〜6アルキル)、CH=N(C1〜6アルキル)、(C1〜6アルキル)C=NOH、(C1〜6アルキル)C=NO(C1〜6アルキル)、(C1〜6アルキル)C=N(C1〜6アルキル)、(C1〜6アルキル)C6H4C(O)OH、(C1〜6アルキル)NHC(O)(C1〜6アルキル)、CH=CHC(O)O(C1〜6アルキル)、CH=CHC(O)OH、nが1もしくは2であるSOnR6の1つもしくは複数によって置換されてもよいフェニル、ピリジン、もしくはヘテロアリール;または、 各々がアルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、CN、CF3、OH、NH2、OR7、(C1〜6アルキル)R5、(C1〜6アルケン)R5、(C1〜6アルキン)R5、または5員もしくは6員非芳香族複素環の1つもしくは複数によって置換されてもよいフェニル、ピリジンN酸化物、ピリジンもしくはヘテロアリールであり;
R4は水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R5は、各々がC1〜6アルキル、OH、OMe、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、ハロゲン、CN、CF3、OCF3、C(O)NH(C1〜6アルキル)、C(O)N(C1〜6アルキル)2、C(O)O(C1〜6アルキル)、COOH、nが1もしくは2であるSOnNH(C1〜6アルキル)、もしくはSOn(C1〜6アルキル)の1つもしくは複数によって置換されてもよいC1〜6アルキル、フェニル、ピリジン、ピリジンN酸化物もしくはヘテロアリールであり;
R6はC1〜6アルキル、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、もしくはベンジルであり;
R7は、各々がC1〜6アルキル、ハロゲン、CN、NH2、C(O)OH、C(O)O(C1〜6アルキル)、OH、nが1もしくは2であるSOnNH2、nが1もしくは2であるSOn(C1〜6アルキル)、SO2NH(C1〜6アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜6アルキル)、またはC(O)N(C1〜6アルキル)2の1つもしくは複数によって置換されてもよい環式もしくは非環式アルキル、アルケン、アルキン、フェニル、ピリジンもしくはヘテロアリールであり; および
R8はC1〜6アルキル、アルケンもしくはアルキン、OH、またはOMeである。
【００４３】
別の態様において、本発明の化合物は式(2)の化合物または薬学的に許容されるその塩である:
2008543848.tif 000008
式中において
R1は置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R2は置換されてもよいピリジンであり;
R3は置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、または環式環と縮合されているフェニルであり;
RおよびR4は独立して水素またはC1〜6アルキルであり; および
nは0または1である。
【００４４】
式(2)中のR1、R2、およびR3に対する選択的置換基は、式(1)中のそれぞれR1、R2およびR3基について上記のものに相当する。
【００４５】
上記式1〜2中のヘテロアリール基の例としては、ピリジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、フラン、モルホリン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキサン、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、ピロール、インドール、インドリン、イソインドリン、インダゾール、ピロリジン、ピロリドン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピラゾール、チオフェン、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,3,5-トリアジン、シンノリン、テトラヒドロシンノリン、キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、フタランまたはフタラジンが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【００４６】
本発明は同様に、式1または2の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、式1または2の化合物を系(例えば、細胞、組織または臓器)と接触させる段階を含む、系においてまたは被験体においてCCR5媒介性の疾患を処置する方法に関する。
【００４７】
本発明のピペリジン化合物の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されることはない:
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(1);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(2);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N',N'-テトラメチル-テレフタルアミド(3);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(4);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(5);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(6);
N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(7);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(8);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(9);
N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド(10);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(11);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(12);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(13);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(14);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(15);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(16);
N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(17);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(18);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(19);
2-ブロモ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(20);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(21);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(22);
N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(23);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(24);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(25);
N-(R)-[3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2イルメチル)-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(26);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(27);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(28);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-イソニコチンアミド(29);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(30);
4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-安息香酸メチルエステル(31);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(32);
N-(3-{4-[(4-エチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(33);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-エチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(34);
4-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(35);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-オキサゾール-2-イル-ベンズアミド(36);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-モルホリン-4-イル-ベンズアミド(37);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-チアゾール-2-イル-ベンズアミド(38);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド(39);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(40);
4-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(41);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(42);
ジメチル-カルバミン酸4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニルエステル(43);
N-(3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(44);
2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ナフタレン-2-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(45);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ナフタレン-2-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(46);
ジメチル-チオカルバミン酸O-{4-[(1-{3-[(2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-フェニル}エステル(47);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-[1,2,4]トリアゾール-4-イル-ベンズアミド(48);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-テトラゾール-1-イル-ベンズアミド(49);
4-(1H-イミダゾール-4-イル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(50);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(3-プロピル-ウレイド)-ベンズアミド(51);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸[3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-アミド(52);
4,6-ジメチル-2-ピリジン-4-イル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(53);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(54);
2,4-ジメチル-N-[3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-1-オキシ-ニコチンアミド(55);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(1-オキシ-ピリジン-4-イル)-ベンズアミド(56);
2,4-ジメチル-N-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(4-チオフェン-2-イル-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(57);
N-(3-{4-[(4-アセチル-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(58);
N-(3-{4-[[4-(1-メトキシイミノ-エチル)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(59);
ジメチル-カルバミン酸4-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチルカルバモイル)-3,5-ジメチル-フェニルエステル(60);
4-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(61);
4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(62);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(2H-ピラゾール-3-イル)-ベンズアミド(63);
6-イミダゾール-1-イル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(64);
4-アセチルアミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(65);
4,6-ジメチル-[2,4']ビピリジニル-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(66);
2-メトキシ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(67);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ニコチンアミド(68);
4-アミノメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(69);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(70);
N'-エチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(71);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-テレフタラミン酸メチルエステル(72);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-ウレイドメチル-ベンズアミド(73);
4-(アセチルアミノ-メチル)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(74);
4-ヒドラジノカルボニル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(75);
2-シアノ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(76);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(77);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-ピリジン-4-イル-ベンズアミド(78);
2-シクロプロピル-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(79);
N'-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(80);
4-ヒドロキシメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(81);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド(82);
3,5-ジメチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(83);
6-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(84);
N'-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(85);
N'-メトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(86);
N'-エチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N'-トリメチル-テレフタルアミド(87);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(88);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-シアノ-2,6-ジメチル-ベンズアミド(89);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(90);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-ピリミジン-5-イル-ニコチンアミド(91);
2-アミノ-4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(92);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-ジメチルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](93);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド]2-メチルアミド(94);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-エチルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](95);
[4-(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチルカルバモイル)-3,5-ジメチル-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル(96);
4-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(97);
4-(3-エチル-ウレイド)-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(98);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-シクロプロピルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](99);
4-アミノオキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(100);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(101);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(102);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(103);
4-ジメチルチオカルバモイル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(104);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(105);
N'-シクロプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(106);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンズアミド(107);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-プロピル-テレフタルアミド(108);
N'-ブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(109);
N'-sec-ブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(110);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-(1-メチル-ブチル)-テレフタルアミド(111);
N'-イソブチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(112);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-N'-(3-メチル-ブチル)-テレフタルアミド(113);
N'-アリル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(114);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{3-[4-(ピリジン-3-イルメチル-キノリン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(115);
6-ヒドロキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(116);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(117);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-フルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(118);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(119);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(120);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-アミド5-[((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](121);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ニコチンアミド(122);
4,6-ジメチル-ピリミジン-5-カルボン酸(3-{4-[(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド(123);
6-シアノ-N-(3-{4-[(6-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(124);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(125);
N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(126);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(127);
N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(128);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3-(ピロリジン-1-スルホニル)-ベンズアミド(129);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(131);
{4-[(1-{(R)-3-[(6-クロロ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(132);
3-ジメチルスルファモイル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(135);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-ニコチンアミド(136);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-ベンズアミド(139);
N-((R)-3-{4-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(140);
N-((R)-3-{4-[ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(141);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチルニ-コチンアミド(142);
6-アセチル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(143);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ベンズアミド(144);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(145);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-ニコチンアミド(146);
2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-(ピロリジン-1-カルボニル)-ニコチンアミド(147);
4,6-ジメチル-ピリジン-2,5-ジカルボン酸2-イソプロピルアミド5-[(R)-(3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-アミド](148);
2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(149);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(150);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミド(151);
{4-[(1-{(R)-3-[(6-シアノ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-1-メチル-プロピル}-ピペリジン-4-イル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(152);
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(153);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(154);
6-エトキシ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(155);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(156);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(157);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3,5-ジニトロ-ベンズアミド(158);
N-((R)-3-{4-[(4-アセチルアミノ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(159);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(160);
N4-イソプロピル-N1-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-テレフタルアミド(161);
2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(162);
N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テレフタルアミド(163);
N4-イソプロピル-2-メチル-N1-{(R)-3-[4-(フェニル-ピリジン-3-イルメチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-テレフタルアミド(164);
2-メチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(165);
N4-イソプロピル-2-メチル-N1-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド(166);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ベンズアミド(167);
N4-イソプロピル-N1-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-テレフタルアミド(168);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-3-ニトロ-ベンズアミド(169);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(170);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(171);
5-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-ベンズアミド(172);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(173);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(174);
6-エチニル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(175);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(176);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-ピリジン-3-イル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(177);
5-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(178);
3-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(179);
3-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(180);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(181);
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4,6-トリメチル-1-オキシ-ニコチンアミド(182);
N-((R)-3-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(183);
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(3,4-ジフルオロ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(184);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(185);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(186);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(187);
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミド(188);
6-シアノ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(189);
6-フルオロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミド(190);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(191);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(192);
6-クロロ-5-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(193);
N-((R)-3-{4-[(4-クロロ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(194);
6-クロロ-N-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(195);
6-クロロ-N-(3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(196);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-2-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(197);
2-クロロ-4-メチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル]-ブチル)-ニコチンアミド(198);
N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(199);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(200);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(201);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(202);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-6-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(203);
2-アミノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(204);
2-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(205);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(3,5-ジフルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(206);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(207);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(208);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(2-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(209);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(210);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-クロロ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(211);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(212);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(213);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(214);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(215);
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-ニコチンアミド(216);
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(217);
6-クロロ-N-((S)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(218);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-ヒドロキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(219);
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(220);
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(221);
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-[(R)-3-(4-{(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-ニコチンアミド(222);
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(223);
6-クロロ-N-[(R)-3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(224);
2-クロロ-N-[(R)-3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-4-メチル-ニコチンアミド(225);
N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(226); および
2,6-ジクロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(227)。
【００４８】
本発明は同様に、化合物1〜129; 131〜132; 135〜136; および139〜227を含むがこれらに限定されないピペリジン誘導体、ならびに薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。さらに、本発明は、化合物1〜129; 131〜132; 135〜136; および139〜227を含むがこれらに限定されないピペリジン誘導体を系と接触させる段階を含む、系においてCCR5媒介性の疾患を処置する方法に関する。1つの態様において、この系は細胞または組織である。本発明は同様に、化合物1〜129; 131〜132; 135〜136; および139〜227を含むがこれらに限定されないピペリジン誘導体を被験体に投与する段階を含む、被験体においてCCR5媒介性の疾患を処置する方法に関する。この被験体はヒトまたは動物であり得る。
【００４９】
さらに、化合物は、被験体への投与後に化合物を放出する「プロドラッグ」または保護形態として供給されてもよい。本明細書において用いられる「投与」およびまたは「投与する」という用語は、処置を必要としている被験体に本発明の化合物を供与することを意味するものと理解されるべきである。例えば、化合物は体液中、例えば、血流中での加水分解によって分離される保護基を保有し、それによって活性化合物を放出することができ、または体液中で酸化もしくは還元されて化合物を放出する。プロドラッグに関する論述は「Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design」, H.J. Smith, Wright, Second Edition, London (1988)のなかで見出すことができる。
【００５０】
本発明の化合物は、毒性のない薬学的に許容される塩の形態で投与されてもよい。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」という用語は、使われる式1または2の化合物をその塩の形態で含む活性成分であって、とりわけ、該塩形態が活性成分の遊離形態または他のこれまでに開示の塩形態と比較して、薬物速度論的特性の向上を活性成分に与える場合を意味する。「薬学的に許容される塩」という用語は、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、炭酸水素塩、マレイン酸塩、硫酸水素塩、マンデル酸塩、酒石酸水素塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、メチル臭化物塩、臭化物塩、メチル亜硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物塩、硝酸塩、クラブラン酸塩、N-メチルグルカミン塩、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、エストレート(estolate)、パルミチン酸塩、エシレート(esylate)、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩(glutame)、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン(hydradamine)、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクル酸塩、ヨウ化物塩、トシル酸塩、イソチオン酸塩、トリエチオダイド、乳酸塩、パノエート(panoate)、吉草酸塩などを含むがこれらに限定されない、許容される全ての塩を包含する。
【００５１】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、溶解性もしくは加水分解特性を改変するための剤として使われてもよく、または徐放性処方物もしくはプロドラッグ処方物に使われてもよい。同様に、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛などの陽イオンから、ならびにアンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチル-アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、および水酸化テトラメチルアンモニウムなどの塩基から形成されたものを含むことができる。
【００５２】
本発明の化合物の全てが少なくとも1つのキラル中心を含む。本発明は立体異性体の混合物、個々の立体異性体、および鏡像異性体混合物、ならびに複数の立体異性体の混合物を含む。要するに、該化合物は任意の所望のキラル純度で供給されることができる。
【００５３】
有用性および投与
1つの局面において、本発明は、ケモカイン受容体活性を調節できる式1または2の化合物を対象とする。ケモカイン受容体はCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3およびCXCR4を含むが、これらに限定されることはない。
【００５４】
1つの態様において、本発明は、ケモカイン受容体に特異的に結合し、このようにして標的細胞のCCR5および/またはCXCR4との天然リガンドの結合に影響を与えることにより、標的細胞に対するHIV感染からの保護作用を示しうる式1または2の化合物を提供する。
【００５５】
別の態様において、本発明の化合物は、多くの炎症性疾患および免疫調節性疾患の重要な媒介物であると関連付けられているCCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4などの、ケモカイン受容体に影響を与える薬剤として有用であり得る。
【００５６】
媒介物としてのケモカインと同様に関係がある他の疾患は、血管形成、ならびに脳腫瘍および乳房腫瘍などの腫瘍形成を含む。したがって、そのようなケモカイン受容体の活性を調節する化合物は、そのような疾患の処置または予防に有用である。
【００５７】
本明細書において用いられる「活性調節因子および/または調節」という用語は、アンタゴニスト/アンタゴニズム、アゴニスト/アゴニズム、部分的アンタゴニスト/部分的アンタゴニズム、およびまたは部分的アゴニスト/部分的アゴニズム、すなわち、阻害因子、および活性化因子を包含する。本明細書において記述される式1または2の化合物は、それらがCCR5ケモカイン受容体活性ならびにCCR5受容体およびその天然リガンドによって引き続き媒介される、結果的に生じたまたは関連した発病過程を調節できるような生物学的活性を保有することができる。1つの態様において、式1または2の化合物はCCR5および/またはCXCR4などの標的細胞のケモカイン受容体とのHIVの結合を阻害することにより、HIV感染に対する保護作用を示す。そのような調節は、ケモカイン受容体とのウイルスの結合を阻害するのに有効な量の化合物と標的細胞を接触させる段階を含んだ方法によって得られる。本明細書において用いられる「調節(modulation and/or modulation)」という用語は、標的細胞のCCR5受容体の全てのタイプおよびサブタイプにおいて、それらの受容体が見出される特定患者の任意の組織において、ならびに標的細胞が位置しうる組織を含んだ任意の細胞成分において、活性を調節することを包含する。
【００５８】
ケモカイン受容体の活性および機能を阻害する化合物は、炎症性疾患またはアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患(ILD) (例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連したILD、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎); 全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー; 関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年発症糖尿病などの、自己免疫疾患; 糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植の拒絶反応または移植片対宿主病を含む移植拒絶反応; クローン病および潰瘍性大腸炎などの、炎症性腸疾患; 脊椎関節症; 強皮症; 乾癬(T細胞媒介性の乾癬を含む)および炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹; 血管炎(例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、および過敏性血管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; ならびにがんを含むがこれらに限定されない、炎症と関連する疾患の処置に使用することができる。
【００５９】
さらに、ケモカイン受容体の機能を活性化するまたは促進する化合物は、化学療法、放射線療法、創傷治癒および火傷処置の向上、自己免疫疾患の治療もしくは他の薬物療法(例えば、コルチコステロイド療法)もしくは免疫抑制を引き起こす、自己免疫疾患および移植片/移植拒絶反応の処置に使われる従来薬の組み合わせを受けている個体におけるような、免疫抑制; または受容体機能の先天性欠損もしくはその他の原因による免疫抑制と関連する疾患の処置に使用される。ケモカイン受容体の機能を活性化するまたは促進する化合物は同様に、線虫(回虫)などの、蠕虫感染を含むがこれに限定されない、寄生虫病のような感染症; 鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫症; 吸虫; 内蔵の寄生虫、内臓幼虫移行症(例えば、トキソカラ属)、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキス亜種(Anisaki spp.)、フォカネマ亜種(Phocanema ssp.))、皮膚幼虫移行症(アンシロストナ・ブラジリエンス(Ancylostona braziliense)、アンシロストマ・カニナム(Ancylostoma caninum)); マラリア病原性の原虫プラスモジウム・ビバックス(Plasmodium vivax)、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス・サイミリ(Herpesvirus saimiri)、およびヒトヘルペスウイルス8型としても公知のカポジ肉腫ヘルペスウイルス、ならびにポックスウイルスのモラスカム・コンタギオサム(Moluscum contagiosum)の処置に使用される。
【００６０】
本発明の化合物は、その他任意の活性薬剤または薬学的組成物との併用で使われてもよく、この場合、そのような併用療法はケモカイン受容体活性を調節し、それによって炎症性疾患および免疫調節性疾患を予防するおよび処置するのに有用である。
【００６１】
さらに、該化合物はHIVの予防または処置に有用な1つまたは複数の薬剤との併用で使われてもよい。そのような薬剤の例としては、以下が挙げられる:
(1) フマル酸テノホビルジソプロキシル; ラミブジン/ジドブジン; アバカビル/ラミブジン/ジドブジン; エムトリシタビン; アンドキソビル; アロブジン; DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126、443 (β)-L-F d4C; ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ホジブジンチドキシル(fozivudine todoxil)などのようなヌクレオチド逆転写酵素阻害剤;
(2) ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルティプラッツ、TMC-125; DPC-083; カプラバリン; カラノライドA; SJ-3366系などのような非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(イムノカル、オルティプラッツなどのような抗酸化活性を有する薬剤を含む);
(3) サキナビル、ロピナビル/リトナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、TMC-114、DPC-684、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビルなどのようなプロテアーゼ阻害剤;
(4) T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; BMS-806系; および5-Helixのような侵入阻害剤;
(5) Sch-C (もしくはSCH351125); Sch-D (もしくはSCH350634); TAK779; UK 427,857およびTAK 449のようなCCR5受容体阻害剤; またはT22、T134、T140、ポリフェムシンIIの18アミノ酸類似体、ALX40-4C、ALK40-4C、AMD3100およびAMD070のようなCXCR4受容体阻害剤;
(6) L-870,810; GW-810781 (S-1360)のようなインテグラーゼ阻害剤; ならびに
(7) PA-344; およびPA-457のような出芽阻害剤。
【００６２】
HIV薬との本発明の化合物の組み合わせは、上記例に限定されることはなく、HIVの処置に有用な任意の薬剤との組み合わせを含む。本発明の化合物および他のHIV薬を組み合わせたものは別々にまたは同時に投与されてもよい。ある薬剤の投与は他の薬剤の投与の前、投与と同時、または投与の後であってもよい。
【００６３】
本発明による化合物は経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、大槽内注射もしくは注入、皮下注射、経皮もしくは経粘膜投与によりまたはインプラントにより投与することができる。それらは吸入噴霧、鼻腔経路、膣経路、直腸経路、舌下経路、または局所経路により投与することもでき、各投与経路に適した従来の、毒性のない薬学的に許容される担体、補助剤および媒体を含有する適当な投薬単位処方物のなかで、一緒にまたは単独で処方することができる。
【００６４】
本発明の化合物はマウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルを含む、動物を処置するのに使用することができる。しかしながら、本発明の化合物は鳥類(例えば、ニワトリ)などの、他の種において使用することもできる。本発明の化合物はヒトで用いるのに有効であり得る。「被験体」または本明細書において「患者」と称される用語は、処置、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをいうように意図される。しかしながら、本発明の化合物、方法および薬学的組成物は動物の処置において使用することができる。
【００６５】
本発明は同様に、薬学的に許容される担体または希釈剤および有効量の式1または2の化合物を含む薬学的組成物に関する。該化合物は単独でまたは薬学的に許容される担体(例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤などのような固形処方物; シロップ、注射剤などのような液体処方物)との混合物として投与することができる。該化合物は経口的にまたは非経口的に投与することができる。非経口処方物の例としては注射剤、点滴薬、坐剤、膣坐剤が挙げられる。
【００６６】
ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の処置または予防では、適切な投薬レベルは、一般に1日につき被験体の体重1 kgあたり約0.01〜500 mgであり、これは単回用量または複数回用量で投与することができる。好ましくは、投薬レベルは1日につき約0.1〜約250 mg/kgであろう。任意の特定患者に対する個別の用量レベルおよび投薬の頻度は、変化することがあり、使用される特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、ならびに治療を受ける患者を含め、種々の要因に依存することが理解されよう。
【００６７】
本発明の別の局面において、式1または2の化合物は、ケモカイン受容体、好ましくはCCR5受容体の活性を調節する化合物のスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。gp120およびCD4/CCR5依存的な細胞間の融合を阻害する試験化合物の能力は、当技術分野において公知の細胞融合アッセイを用いて測定することができる。
【００６８】
本明細書において開示される式1または2の化合物は、受容体変異体を単離するのに有用であり得、その変異体を今度は、本明細書において記述の手順および当技術分野において公知の手順に従って、さらに強力な化合物の発見のためのスクリーニング手段にすることができる。式1または2の化合物は同様に、例えば競合的阻害により、ケモカイン受容体との式1または2のもの以外の化合物を含めて、その他のリガンドの結合部位を確立するうえでまたは特徴付けるうえで有用であり得る。本発明の化合物は同様に、さまざまなケモカイン受容体の想定される特異的活性調節因子の評価に有用であり得る。当技術分野において理解されるように、上記のケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの徹底的な評価は、これらの受容体に対して高い結合親和性を有する非ペプチジル(代謝的に抵抗性の)化合物の利用能の欠如によって阻まれている。したがって、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される市販製品である。
【００６９】
式(1)および式(2)を有する化合物の説明に役立つ実例を実施例に示す。本発明は式(1)および式(2)を有するその他の化合物も包含し、式中においてR1、R2およびR3における任意の置換基は、実施例に例示されている置換基から独立して選択される。このように、本発明は以下のさまざまな態様に記述される置換基の特定の組み合わせに限定されることはない。
【００７０】
実験
化合物および中間体の多くの調製のための一般手順は、Bridgerらの国際特許出願第PCT/US2004/041865号に記述されている。
【００７１】
一般手順A: NaBH(OAc)3での還元的アミノ化
室温でアミン(1当量)のCH2Cl2撹拌溶液(濃度およそ0.2 M)にカルボニル化合物(1〜2当量)、氷AcOH (0〜2当量)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3) (およそ1.5〜3当量)を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。標準的な作業過程では、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液または1 N NaOHのいずれかに注いだ。この相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたは再結晶により精製した。
【００７２】
一般手順B: TFAでのBoc脱保護
Boc保護アミンをCH2Cl2 (およそ4 mL/mmol)に溶解し、トリフルオロ酢酸(TFA) (およそ2 mL/mmol)を加えた。混合物を室温で0.5〜5時間撹拌した。標準的な作業過程では、混合物を飽和NaHCO3水溶液または1 N NaOHで中和し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をそのままで次の反応に使用するか、またはシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製するかした。
【００７３】
一般手順C: EDCIカップリング
第1級または第2級アミン(1当量)、カルボン酸(1.1〜2.0当量)、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール水和物(HOBT) (1.1〜2.0当量)およびDIPEA (DIPEA)またはN-メチルモルホリン(NMM) (1.5〜3当量)のCH2Cl2またはDMF撹拌溶液(濃度およそ0.05〜1.5 M)に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI) (1.1〜2.0当量)を加えた。溶液を室温で1〜3日間撹拌し、真空で濃縮した。標準的な作業過程では、混合物をCH2Cl2またはEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはシリカゲルの放射状クロマトグラフィーにより精製した。
【００７４】
一般手順D: 酸塩化物でのカップリング
カルボン酸(2当量)のCH2Cl2撹拌懸濁液(濃度およそ0.1〜0.2 M)にDMF (1〜5滴)を加え、引き続き塩化オキサリル(6当量)を加え、得られた混合物を室温で1〜2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酸塩化物を10〜45分間真空で乾燥した。この酸塩化物にアミン(1当量)およびEt3N (1.5〜2当量)のTHF溶液(濃度およそ0.1〜0.2 M)を加え、混合物を室温で1〜18時間撹拌した。標準的な作業過程では、混合物をCH2Cl2またはEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および塩水で連続的に洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりまたはシリカゲルの放射状クロマトグラフィーにより精製した。
【００７５】
一般手順E: ハロゲン化ベンジルでのN-アルキル化
アミン(1当量)、ハロゲン化ベンジル(1〜2当量)のCH3CN溶液(濃度およそ0.1〜0.3 M)にDIPEAを加え、混合物を50〜90℃で2〜72時間撹拌した。標準的な作業過程では、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液または塩水で洗浄した。水相をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4またはMgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７６】
一般手順F: ラネーニッケル(Raney Nickel)でのニトリルの水素添加
ニトリル(1当量)をNH3飽和MeOH (濃度およそ0.05〜0.2 M)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、45 psi H2下、Parr振盪機上に1〜8時間置いた。標準的な作業過程では、混合物をMeOHで希釈し、セライトを通してろ過した。このケーキをMeOHで洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００７７】
中間体
本発明の化合物を調製する際に使われる種々の中間体の調製を以下に記述する。中間体(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル、(R)-3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルおよび[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミンはBridgerらの国際特許出願第PCT/US2004/041865号に記述されているように調製した。
【００７８】
6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸
2,4-ジメチル-ニコチン酸エチルエステル(1.79 g, 10.0 mmol)のCH2Cl2 (50 mL)溶液に3-クロロペルオキシ安息香酸(最大77%, 4.48 g, 20.0 mmol)を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製して、2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸エチルエステルを白色の固形物(1.95 g, 100%)として得た。
2008543848.tif 000009
2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸エチルエステル(1.95 g, 10.0 mmol)のPOCl3 (8 mL)溶液を2時間還流で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物を氷(およそ20 mL)に注ぎ、飽和Na2CO3で中和した。水性混合物をCH2Cl2 (4×20 mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により精製して、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸エチルエステルを淡黄色の液体(0.945 g, 44%)として得た。
2008543848.tif 000010
【００７９】
6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸エチルエステル(0.200 g, 0.930 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に4 N NaOH (1 mL)を加え、混合物を90℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却した後に、EtOHを除去し、水性残留物を4 N HClで酸性化して、白色の沈殿物を得た。沈殿物(0.152 g, 88%)をろ過により回収し、真空下で乾燥して、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸を白色の固形物として得た。
2008543848.tif 000011
【００８０】
6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチン酸
2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸(0.700 g, 3.56 mmol)の乾燥DMF (10 mL)溶液に(CH3)2NCOCl (0.766 g, 7.13 mmol)、次いでTMSCN (1.06 g, 10.7 mmol)を加えた。混合物を70℃で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。残留固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:4, MeOH/EtOAc)により精製して、褐色の固形物(0.520 g, 82%)を得た。
2008543848.tif 000012
【００８１】
6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸
氷浴中で冷却された2-アミノ-5-ブロモ-4,6-ジメチルピリジン(4.02 g, 20.0 mmol)のHBF4 (48%水溶液, 15 mL)懸濁液にNaNO2 (1.73 g, 25.0 mmol)の水(5 mL)溶液を加えた。反応混合物は清澄に変わり、10分後に沈殿物が生じた。沈殿物をろ過により回収し、真空下で乾燥し、90℃に予熱された熱ヘプタン(100 mL)に加えた。90℃で2時間加熱した後に、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して、3-ブロモ-2,4-ジメチル-6-フルオロピリジンを淡黄色の固形物(1.45 g, 36%)として得た。
2008543848.tif 000013
【００８２】
-78℃で3-ブロモ-2,4-ジメチル-6-フルオロピリジン(1.45 g, 7.10 mmol)の無水Et2O (25 mL)溶液にt-BuLi (ペンタン中1.7 M, 8.8 mL, 15 mmol)を滴下した。添加後、混合物を-78℃で10分間撹拌し、CO2を導入した。10分後、冷却浴を取り除き、混合物が0℃に温まるまでCO2の通気を続けた。その後、水(30 mL)を加え、Et2Oを除去した。水層をCH2Cl2 (2×30 mL)で洗浄し、6 N HClで酸性化し、薄茶色の固形物(0.87 g, 73%)の沈殿を生じ、これをろ過により回収し、真空下で乾燥した。
2008543848.tif 000014
【００８３】
実施例1
2008543848.tif 000015
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(63 mg, 0.17 mmol)のDMF (1.5 mL)溶液に6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(40 mg, 0.22 mmol)、HOBT (31 mg, 0.23 mmol)、EDCI (44 mg, 0.23 mmol)およびDIPEA (85 μL, 0.50 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(20:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(72 mg, 80%)として得た。
2008543848.tif 000016
C31H40N5ClO2・0.7 CH2Cl2の計算分析値: C, 62.46; H, 6.85; N, 11.49。実測値: C, 62.68; H, 6.89; N, 11.73。
【００８４】
実施例2
2008543848.tif 000017
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミドの調製
4-ニトロフェノール(2.16 g, 15.5 mmol)のDMF (8 mL)溶液に2-ブロモエチルメチルエーテル(1.9 mL, 20.2 mmol)およびK2CO3 (4.08 g, 29.6 mmol)を加え、反応物を60℃で3時間、その後80℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、H2O (30 mL)およびEtOAc (40 mL)で希釈し、水層をEtOAc (1×25 mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2×20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、所望のエーテル(3.05 g)を白色の固形物として得た。
【００８５】
4-ニトロフェノール(3.05 g)、MeOH (30 mL)、活性炭上の10% Pd (304 mg)を水素添加容器のなかで混ぜ合わせ、反応混合物を水素40 psiにて1時間Parr水素添加装置上で振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ケーキをMeOHで洗浄し、溶出液由来の溶媒を真空で除去して、所望のアニリン(2段階で1.75 g, 68%)を褐色の油状物として得た:
2008543848.tif 000018
【００８６】
一般手順Aに従う: (R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(492 mg, 2.95 mmol)および4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミン(492 mg, 2.95 mmol)のCH2Cl2 (12 mL)および氷AcOH (14滴)の溶液にNaBH(OAc)3 (758 mg, 3.58 mmol)を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 96:4)での粗生成物の精製によって、所望のアニリン(R)-3-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ-ピペリジン-1-イル}-ブチロニトリル(0.72 g, 94%)を橙色の油状物として得た。
【００８７】
一般手順Dに従う: 4-メチルニコチン酸(452 mg, 2.60 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)撹拌懸濁液にDMF (0.2 mL)を加え、引き続き塩化オキサリル(0.70 mL, 8.02 mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。この酸塩化物に上記のアニリン(0.72 g, 2.27 mmol)およびDIPEA (1.5 mL, 8.63 mmol)のTHF (10 mL)溶液を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 96:4その後92:8)により精製して、所望のアミドを褐色の発泡体(0.39 g, 39%)として得た。
【００８８】
上記のニトリル(0.39 g, 0.89 mmol)のTHF (10 mL)溶液にボラン-THFのTHF溶液(1.0 M, 7.2 mL, 7.2 mmol)を加え、反応物を2日間撹拌した。反応物を冷却し、6 N HCl (8 mL)で注意深く反応停止し、2時間65℃に加熱した。混合物を10 N NaOHでpH > 12に中和し、CH2Cl2 (20 mL)で希釈した。水層をCH2Cl2 (2×10 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0その後88:10:2)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.35 g, 92%)を清澄な油状物として得た。
【００８９】
一般手順Cに従う: 上記のアミン(96 mg, 0.225 mmol)および4-シアノ-2,6-ジメチル安息香酸(47 mg, 0.27 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液にDIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)、HOBT (58 mg, 0.43 mmol)およびEDCI (80 mg, 0.42 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 96:4その後92:8)での粗生成物の精製によって、表題の化合物(66 mg, 68%)を白色の発泡体として得た:
2008543848.tif 000019
C35H45N5O3・0.3 H2O・0.3CH2Cl2の計算分析値: C, 68.98; H, 7.58; N, 11.39。実測値: C, 69.21; H, 7.62; N, 11.37。
【００９０】
実施例3
2008543848.tif 000020
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N',N'-テトラメチル-テレフタルアミドの調製
(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(1.00 g, 2.62 mmol)、EDCI (0.55 g, 2.88 mmol)およびHOBT (0.39 g, 2.88 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に4-シアノ-2,6-ジメチル-安息香酸(0.50 g, 2.88 mmol)を加え、引き続きDIPEA (1.14 mL, 6.55 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 96:3:1, v/v/v)での精製によって、4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(0.77 g, 54%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000021
【００９１】
上記の化合物(0.61 g, 1.13 mmol)のEtOH (15 mL)溶液に3 N NaOH (5 mL)を加え、得られた無色の溶液を100℃で18時間撹拌した。EtOHを真空で除去し、シリカゲルに乾燥負荷する前に、pHをおよそ5に調整した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 82:15:3, v/v/v)での精製によって、N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-テレフタルアミド酸(0.58 g, 92%)を白色の固形物として得た。
2008543848.tif 000022
【００９２】
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-テレフタルアミド酸(0.070 g, 0.12 mmol)、EDCI (0.026 g, 0.13 mmol)およびHOBT (0.019 g, 0.13 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液にジメチルアミン(THF中2 M) (94 μL, 0.18 mmol)を加え、引き続きDIPEA (33 μL, 0.18 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 93:5:2, v/v/v)での精製によって、N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6,N',N'-テトラメチル-テレフタルアミド(0.028 g, 38%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000023
C35H47N5O3・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 70.14; H, 7.93; N, 11.62。実測値: C, 70.06; H, 8.03; N, 11.54。
【００９３】
実施例4
2008543848.tif 000024
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミドの調製
6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(1.20 g, 6.47 mmol)のCH2Cl2 (250 mL)懸濁液に3-クロロ過安息香酸(最大77%, 7.90 g, 31.2 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5:2, CH2Cl2/MeOH)により精製して、6-クロロ-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸を白色の固形物(0.530 g, 41%)として得た。
2008543848.tif 000025
【００９４】
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.620 g, 1.62 mmol)のDMF (8 mL)溶液に6-クロロ-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸(0.375 g, 1.86 mmol)、HOBT (0.328 g, 2.43 mmol)、EDCI (0.468 g, 2.43 mmol)およびDIPEA (0.335 g, 2.60 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、水(20 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (4×20 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(7:100, CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題の化合物をオフホワイト色の固形物(0.425 g, 46%)として得た。
2008543848.tif 000026
C31H40N5ClO3・0.7 CH2Cl2の計算分析値: C, 60.86; H, 6.67; N, 11.19; Cl, 13.60。実測値: C, 60.83; H, 6.69; N, 10.98; Cl, 13.79。
【００９５】
実施例5
2008543848.tif 000027
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
ニコチン酸(492 mg, 4 mmol)をDCM (40 mL)に懸濁し、0℃に冷却した。DMF (12 μL, 0.05当量)を加え、引き続き塩化オキサリル(1.4 mL, 4当量)の滴下を行った。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。全ての揮発物を回転蒸発によって除去し、残留物を室温で30分間、高真空下に置いた。
【００９６】
残留物をTHF (30 mL)に懸濁し、0℃に冷却した。(R)-3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル(1.09 g, 1当量)およびDIPEA (1.5 mL, 2当量)のTHF (10 mL)溶液を滴下し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3 (50 mL)で反応停止し、DCM (抽出3回で150 mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3 (20 mL)で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカプラグ(35 mLガラスフリット, 1 cm)を通してろ過した。このプラグを5:1のEt2O-MeOH 50 mLで洗浄し、ろ液を濃縮した。10:1のEt2O-MeOHを溶出液として用い、シリカ150 mLのフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、N-[(R)-1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド(1.23 g, 81%)を薄茶色の粘稠油状物として得た。
2008543848.tif 000028
【００９７】
N-[(R)-1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-ニコチンアミド(1.23 g, 3.25 mmol)をTHF (15 mL)に溶解し、0℃に冷却した。BH3-THF錯体(1 M, 20 mL, 6当量)を一度に加え、混合物を70℃で一晩加熱した。さらにBH3-THF (6.5 mL, 2当量)を加え、加熱を2時間続けた。混合物を0℃に冷却し、MeOH (10 mL)で注意深く反応停止した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで回転蒸発により濃縮した。残留物をHCl (6 M, 20 mL)に取り入れ、80℃に1.5時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、pHを4 N NaOHで10に調整した。混合物をDCMで抽出し、有機物をNa2SO4で乾燥した。10:1:1%のDCM-MeOH-NH4OHを溶出液として用い、シリカ150 mLのフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製して、(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミン(0.78 g, 65%)を黄色の粘稠油状物として得た。
2008543848.tif 000029
【００９８】
(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミン(0.78 g, 2.12 mmol)をDCM (10 mL)に溶解した。6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(474 mg, 1.2当量)、HOBT (430 mg, 1.5当量)、DIPEA (760 μL, 2当量)、およびEDCI (612 mg, 1.5当量)を連続的に加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3 (20 mL)で反応停止した。平衡水性物(equilibrated aqueous)のpHを1 N HClで8に調整し、混合物をDCM (抽出5回で200 mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。溶出液として1% NH4OHを含有するEtOAc中5%→10% MeOHの勾配を用い、シリカ150 mLのフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製して、6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(0.88 g, 77%)を薄茶色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000030
(C30H38N5ClO2) 0.2(H2O)の計算分析値: C, 66.76; H, 7.17; N, 12.98; Cl, 6.57。実測値: C, 66.80; H, 7.00; N, 12.86; Cl, 6.55。
【００９９】
実施例6
2008543848.tif 000031
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
一般手順Cに従う: [1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(180 mg, 0.42 mmol)および2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸(97 mg, 0.27 mmol)のDMF (2.5 mL)溶液にDIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)、HOBT (76 mg, 0.56 mmol)およびEDCI (130 mg, 0.68 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0その後88:10:2)での粗生成物の精製によって、所望のN-アミド酸化物(224 mg, 93%)を淡黄色の油状物として得た。
【０１００】
上記のN-酸化物(224 mg, 0.38 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液にTMSCN (0.10 mL, 0.75 mmol)を加え、引き続きN,N-塩化ジメチルカルバミル(0.05 mL, 0.54 mmol)を加え、反応物を室温で2日間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (20 mL)および飽和NaHCO3水溶液(25 mL)で希釈し、水層をCH2Cl2 (2×5 mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0その後88:10:2)により精製し、引き続きシリカゲルの放射状クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1)により精製して、表題の化合物(41 mg, 25%)を橙色の油状物として得た:
2008543848.tif 000032
C34H44N6O3・0.2 H2O・0.3 CH2Cl2の計算分析値: C, 67.11; H, 7.39; N, 13.69。実測値: C, 66.91; H, 7.34; N, 13.74。
【０１０１】
実施例7
2008543848.tif 000033
N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミドの調製
N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-3,5-ジメチル-テレフタルアミド酸(0.050 g, 0.09 mmol)、EDCI (0.019 g, 0.10 mmol)およびHOBT (0.013 g, 0.10 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液にイソプロピルアミン(8 μL, 0.10 mmol)を加え、引き続きDIPEA (19 μL, 0.11 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 93:5:2, v/v/v)での精製によって、N'-イソプロピル-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-テレフタルアミド(0.046 g, 86%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000034
C36H49N5O3・0.1 CH2Cl2の計算分析値: C, 71.28; H, 8.15; N, 11.51。実測値: C, 71.26; H, 8.18; N, 11.41。
【０１０２】
実施例8
2008543848.tif 000035
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチンアミドの調製
0℃で6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(0.690 g, 3.88 mmol)の乾燥CH2Cl2 (40 mL)懸濁液にH2O2-尿素(1.37 g, 14.5 mmol)およびトリフルオロ無水酢酸(2.45 g, 11.6 mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留固形物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(3:1, EtOAc/MeOH)により精製して、6-シアノ-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸を淡黄色の固形物(0.700 g, 93%)として得た。
2008543848.tif 000036
【０１０３】
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.960 g, 2.51 mmol)のDMF (15 mL)溶液に6-シアノ-2,4-ジメチル-1-オキシ-ニコチン酸(0.700 g, 3.61 mmol)、HOBT (0.540 g, 4.00 mmol)、EDCI (0.768 g, 4.00 mmol)およびDIPEA (0.645 g, 5.00 mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した後に、飽和NaHCO3水溶液(20 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (3×40 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(7:100, CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題の化合物を黄色の固形物(0.769 g, 55%)として得た。
2008543848.tif 000037
C32H40N6O3・0.4 CH2Cl2の計算分析値: C, 65.88; H, 6.96; N, 14.23。実測値: C, 66.08; H, 7.07; N, 13.92。
【０１０４】
実施例9
2008543848.tif 000038
N-((R)-3-{4-[(4-カルバモイルメトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
4-ニトロフェノール(1.69 g, 12.1 mmol)のDMF (8 mL)溶液にブロモ酢酸メチル(1.50 mL, 15.8 mmol)およびK2CO3 (3.40 g, 24.6 mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、H2O (30 mL)およびEtOAc (40 mL)で希釈し、水層をEtOAc (1×25 mL)で再び抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2×20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、所望のエステル(2.66 g)を赤色の固形物として得た。
【０１０５】
上記の4-ニトロフェノール(2.66 g)、MeOH (25 mL)、活性炭上の10% Pd (367 mg)を水素添加容器のなかで混ぜ合わせ、反応混合物を水素40 psiにて1時間Parr水素添加装置上で振盪した。混合物をセライトを通してろ過し、ケーキをMeOHで洗浄し、溶出液由来の溶媒を真空で除去して、表題の化合物(2.18 g, 99% 2段階)を赤色の固形物として得た:
2008543848.tif 000039
【０１０６】
一般手順Aに従う: [(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.79 g, 2.93 mmol)および(4-アミノ-フェノキシ)-酢酸メチルエステル(568 mg, 3.14 mmol)のCH2Cl2 (125 mL)および氷AcOH (11滴)の溶液にNaBH(OAc)3 (904 mg, 4.26 mmol)を加え、反応物を室温で4.5時間撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0その後90:8:2)での粗生成物の精製によって、所望のBoc保護アニリン(1.09 g, 86%)を清澄な油状物として得た。
【０１０７】
一般手順Aに従う: 60℃で4-メチル-3-ピリジンカルボキサルデヒド(0.28 g, 2.31 mmol)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液にNaBH(OAc)3 (680 mg, 3.21 mmol)を加え、反応物を60℃で一晩撹拌した。他の部分のピリジンカルボキサルデヒド(0.27 g, 2.23 mmol)の1,2-ジクロロエタン(5 mL)溶液を加え、引き続き追加のNaBH(OAc)3 (604 mg, 2.85 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間再び撹拌した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH, 96:4その後9:1)により精製して、所望のアミンを橙色の油状物(672 mg, 50%)として得た。
【０１０８】
一般手順Bに従う: Boc保護アミンをCH2Cl2 (1.5 mL)に溶解し、TFA (1.5 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、得られた粗アミン(240 mg)を次の反応に使用した。
【０１０９】
一般手順Cに従う: 上記のアミン(147 mg, 0.33 mmol)および2,4-ジメチル-6-シアノニコチン酸(60 mg, 0.34 mmol)のDMF (2 mL)溶液にDIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)、HOBT (55 mg, 0.41 mmol)およびEDCI (90 mg, 0.47 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 96:4:0その後9:1その後88:10:2)での粗生成物の精製によって、所望のアミド(79 mg, 20% 2段階)を清澄な油状物として得た。
【０１１０】
上記のメチルエステル(79 mg, 0.13 mmol)のNH3(g)飽和MeOH (5 mL)溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルの放射状クロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 50:1:1)により精製して、表題の化合物(21 mg, 27%)を白色の発泡体として得た:
2008543848.tif 000040
C33H41N7O3・0.5 H2O・0.1 CH2Cl2の計算分析値: C, 66.12; H, 7.07; N, 16.31。実測値: C, 65.73; H, 7.03; N, 16.18。
【０１１１】
実施例10
2008543848.tif 000041
N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミドの調製
室温でアニリン(2.61 mL, 25.65 mmol)のCH2Cl2 (75 mL)撹拌溶液に(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(5.00 g, 30.08 mmol)、氷AcOH (1.64 mL, 28.65 mmol)およびNaBH(OAc)3 (8.50 g, 40.11 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(50 mL)に注いだ。この相を分離し、水層をCH2Cl2 (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(94:5:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-3-(4-フェニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリルをオフホワイト色の固形物(5.68 g, 78%)として得た。
2008543848.tif 000042
【０１１２】
4-メチルニコチン酸(3.49 g, 20.1 mmol)のCH2Cl2 (90 mL)撹拌懸濁液にDMF (13滴)を加え、引き続き塩化オキサリル(5.36 mL, 61.4 mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、酸塩化物を真空で45分間乾燥した。この酸塩化物に(R)-3-(4-フェニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(3.91 g, 16.1 mmol)およびDIPEA (3.36 mL, 19.3 mmol)のTHF (90 mL)溶液を加え、混合物を50℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後CH2Cl2 (30 mL)および飽和NaHCO3水溶液30 mLで希釈した。この相を分離し、水層をCH2Cl2 (3×40 mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(97:2:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-N-[1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-N-フェニル-ニコチンアミドを黄色の油状物(3.85 g, 66%)として得た。
2008543848.tif 000043
【０１１３】
(R)-N-[1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-N-フェニル-ニコチンアミド(3.85 g, 10.62 mmol)のTHF (150 mL)溶液にボラン-THFのTHF溶液(1.0 M, 63.72 mL, 63.7 mmol)を加え、反応物を16時間還流した。反応物を冷却し、6 N HCl (150 mL)で注意深く反応停止し、2時間65℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮してTHFを除去した。残存する水溶液を10 N NaOHでpH > 12に中和し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈した。二相を分離し、水層をCH2Cl2 (4×100 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(83:15:2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミンを黄色の油状物(2.97 g, 79%)として得た。
2008543848.tif 000044
【０１１４】
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミン(200.0 mg, 0.57 mmol)、EDCI (120.0 mg, 0.62 mmol)およびHOBT (84.3 mg, 0.62 mmol)をDMF (25 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に4-シアノ-2,6-ジメチル-安息香酸(109.3 mg, 0.62 mmol)を加え、引き続きDIPEA (119.0 μL, 0.68 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(97:2:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)での精製によって、4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミドをオフホワイト色の発泡体(209.0 mg, 72%)として得た。
2008543848.tif 000045
【０１１５】
4-シアノ-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ベンズアミド(0.21 g, 0.41 mmol)のEtOH (10 mL)溶液に3 N NaOH (5 mL)を加え、得られた無色の溶液を100℃で18時間撹拌した。EtOHを真空で除去し、シリカゲルに乾燥負荷する前に、pHをおよそ5に調整した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(8:1:1, CH3CN/MeOH/NH4OH)での精製によって、3,5-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド酸(0.23 g, 100%)を白色の固形物として得た。
2008543848.tif 000046
【０１１６】
3,5-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミド酸(50.0 mg, 0.09 mmol)、EDCI (19.9 mg, 0.10 mmol)およびHOBT (14.1 mg, 0.10 mmol)をDMF (4 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液にイソプロピルアミン(8.9 μL, 0.10 mmol)を加え、引き続きDIPEA (19.7 μL, 0.11 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。分取TLC (91:8:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)での精製によって、N'-イソプロピル-2,6-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4- メチル-ピリジン-3-イルメチル)-フェニル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-テレフタルアミドを白色の発泡体(10.1 mg, 19%)として得た。
2008543848.tif 000047
C35H47N5O2の計算分析値: C, 73.78; H, 8.31; N, 12.29。
【０１１７】
実施例11
2008543848.tif 000048
6-フルオロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(41 mg, 0.11 mmol)のDMF (0.5 mL)溶液に6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(27 mg, 0.16 mmol)、HOBT (20 mg, 0.15 mmol)、EDCI (29 mg, 0.15 mmol)およびDIPEA (55 μL, 0.32 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(50:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(40 mg, 67%)として得た。
2008543848.tif 000049
C31H40N5FO2・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 68.05; H, 7.39; N, 12.72。実測値: C, 68.26; H, 7.78; N, 13.08。
【０１１８】
実施例12
2008543848.tif 000050
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
一般手順Aに従い、4-エトキシアニリン(0.48 g, 3.5 mmol)および(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(0.49 g, 3.0 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を氷AcOH (3滴)およびNaBH(OAc)3 (0.93 g, 4.4 mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15 mL)および1 N NaOH (2 mL)を加え、この相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/CH2Cl2)により精製して、(R)-3-[4-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルを薄茶色の固形物(90%)として得た。
2008543848.tif 000051
【０１１９】
その後、上記のニトリル(0.18 g, 0.63 mmol)および塩化ニコチノイル塩酸塩(0.45 g, 2.5 mmol)のTHF (6 mL)溶液をDIPEA (0.55 mL, 3.2 mmol)で処理し、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2 (10 mL)で希釈し、塩水溶液(2×10 mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(25:1:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、塩化ニコチニルの混じったN-[(R)-1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-エトキシ-フェニル)-ニコチンアミド(88%)を得た。
【０１２０】
THF (5 mL)中の上記混合物(0.22 g)を70℃にて16時間ボラン-THF錯体(THF中1 N, 5 mL, 5.6 mmol)で処理した。その後、混合物を濃縮し、MeOH (3 mL)および6 N HCl (3 mL)を70℃で1時間加えておいた(ボロンを脱錯体化するため)。この溶液を室温に冷却し、10 N NaOHでpH = 10に塩基性化した。次いで、水相をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(25:1:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-エトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミンを無色の油状物として得た(2段階で120 mg, 57%)。
2008543848.tif 000052
【０１２１】
上記の化合物(41 mg, 0.11 mmol)のDMF (0.5 mL)溶液に6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(30 mg, 0.16 mmol)、HOBT (20 mg, 0.15 mmol)、EDCI (29 mg, 0.15 mmol)およびDIPEA (55 μL, 0.32 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(50:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(39 mg, 63%)として得た。
2008543848.tif 000053
C31H40N5ClO2・0.3 CH2Cl2の計算分析値: C, 65.31; H, 7.11; N, 12.17。実測値: C, 65.30; H, 7.30; N, 12.29。
【０１２２】
実施例13
2008543848.tif 000054
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
一般手順Cに従う: [1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(130 mg, 0.31 mmol)および2,4-ジメチル-6-クロロニコチン酸(68 mg, 0.31 mmol)のDMF (4 mL)溶液にDIPEA (0.8 mL)、HOBT (75 mg, 0.56 mmol)およびEDCI (89 mg, 0.46 mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH/NH4OH,)での粗生成物の精製によって、表題の化合物42 mg (23%)を白色の固形物として得た:
2008543848.tif 000055
C33H44N5ClO3・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 65.24; H, 7.32; N, 11.46。実測値: C, 64.88; H, 7.36; N, 11.54。
【０１２３】
実施例14
2008543848.tif 000056
N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
4-メチル-ニコチン酸塩酸塩(0.83 g, 4.8 mmol)をDMF (6滴)の入ったCH2Cl2 (25 mL)に懸濁した。塩化オキサリル(2.5 mL, 28.8 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、均質な溶液を濃縮し、真空で乾燥した。この固形物にTHF (12.5 mL)および(R)-3-[4-(4-エトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル(0.69 g, 2.4 mmol)のTHF (12.5 mL)溶液を加えた。混合物をEt3N (1.0 mL, 7.2 mmol)で処理し、16時間撹拌しながら、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2 (100 mL)で希釈し、塩水溶液(100 mL)で洗浄した。水相をCH2Cl2 (100 mL)で逆抽出し、合わせた有機相を塩水(200 mL)で再洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10:1のEt2O/MeOH)により精製して、塩化ニコチニル副生成物の混入したN-[(R)-1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-エトキシ-フェニル)-4-メチル-ニコチンアミド(24%)を得た。
【０１２４】
THF (6 mL)中の上記混合物(0.24 g)を70℃にて16時間ボラン-THF錯体(THF中1 N, 5.9 mL, 5.9 mmol)で処理した。その後、混合物を濃縮し、MeOH (3 mL)および6 N HCl (3 mL)を70℃で1時間加えておいた(ボロンを脱錯体化するため)。この溶液を室温に冷却し、10 N NaOHでpH = 10に塩基性化した。次いで、水相をCH2Cl2 (3×15 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミンを無色の油状物として得た(2段階で86 mg, 37%)。
2008543848.tif 000057
【０１２５】
上記の化合物(38 mg, 0.10 mmol)のDMF (0.5 mL)溶液に6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(24 mg, 0.14 mmol)、HOBT (18 mg, 0.13 mmol)、EDCI (26 mg, 0.13 mmol)およびDIPEA (50 μL, 0.29 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(20:1:0.1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(36 mg, 68%)として得た。
2008543848.tif 000058
C32H42N5FO2・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 68.49; H, 7.57; N, 12.40。実測値: C, 68.50; H, 7.69; N, 12.35。
【０１２６】
実施例15
2008543848.tif 000059
6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミドの調製
室温で3-アミノ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.48 g, 9.13 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)撹拌溶液に(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(1.59 g, 9.59 mmol)、氷AcOH (0.52 mL, 9.13 mmol)およびNaBH(OAc)3 (2.71 g, 12.78 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20 mL)に注いだ。この相を分離し、水層をCH2Cl2 (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(95:4:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-3-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルをオフホワイト色の固形物(1.94 g, 68%)として得た。
2008543848.tif 000060
【０１２７】
4-メチルニコチン酸(1.14 g, 6.58 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)撹拌懸濁液にDMF (4滴)を加え、引き続き塩化オキサリル(1.72 mL, 19.74 mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、酸塩化物を真空で45分間乾燥した。この酸塩化物に(R)-3-[4-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル(1.37 g, 4.39 mmol)および3,5-ルチジン(1.50 mL, 13.16 mmol)のトルエン(40 mL)溶液を加え、混合物を16時間還流で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、その後CH2Cl2 (30 mL)および飽和NaHCO3水溶液30 mLで希釈した。この相を分離し、水層をCH2Cl2 (3×40 mL)で抽出した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(97:2:1, Et2O/MeOH/NH4OH)により精製して、(R)-N-[1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-N-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ニコチンアミドを黄色の油状物(0.620 g, 33%)として得た。
2008543848.tif 000061
【０１２８】
(R)-N-[1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-4-メチル-N-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ニコチンアミド(0.62 g, 1.44 mmol)のTHF (25 mL)溶液にボラン-THFのTHF溶液(1.0 M, 8.62 mL, 8.62 mmol)を加え、反応物を16時間還流した。反応物を冷却し、9 N HCl (14 mL)で注意深く反応停止し、2時間65℃に加熱した。混合物を冷却し、濃縮してTHFを除去した。残存する水溶液を10 N NaOHでpH > 13に中和し、CH2Cl2 (50 mL)で希釈した。二相を分離し、水層をCH2Cl2 (4×50 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(92:7:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミンを淡黄色の油状物(0.355 g, 58%)として得た。
2008543848.tif 000062
【０１２９】
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミン(72.9 mg, 0.17 mmol)、EDCI (36.4 mg, 0.19 mmol)およびHOBT (25.7 mg, 0.19 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸塩酸塩(42.2 mg, 0.19 mmol)を加え、引き続きDIPEA (66.3 μL, 0.38 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。分取TLC (91:8:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)での精製によって、6-クロロ-2,4-ジメチル-N-((R)-3-{4-[(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-ニコチンアミドを白色の発泡体(61.1 mg, 60%)として得た。
2008543848.tif 000063
C30H36ClF3N6Oの計算分析値: C, 61.17; H, 6.16; Cl, 6.02; F, 9.67; N, 14.27。
【０１３０】
実施例16
2008543848.tif 000064
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドの調製
-78℃に冷却された、3-ブロモ-2-クロロ-4-ピコリン(0.65 g, 3.14 mmol)のEt2O (30 mL)溶液にt-BuLi (ヘキサン中1.7 M) (3.9 mL, 6.59 mmol)を加えて、橙色の溶液を得た。この溶液を-78℃で2時間撹拌し、次いでCO2を-78℃で20分間その後0℃で30分間溶液に通気した後に、水(10 mL)で反応停止して二相系を得た。Et2Oを真空で除去し、水性混合物をシリカゲルに乾燥負荷した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeCN:MeOH:NH4OH, 8:1:1, v/v/v)での精製によって、2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.39 g, 72%)を白色の結晶性固形物として得た。
2008543848.tif 000065
【０１３１】
(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.077 g, 0.20 mmol)、EDCI (0.043 g, 0.22 mmol)およびHOBT (0.030 g, 0.22 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.038 g, 0.22 mmol)を加え、引き続きDIPEA (42 μL, 0.24 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 90:8:2, v/v/v)での精製によって、2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(0.062 g, 57%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000066
C30H38N5O2Cl・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 65.58; H, 7.00; N, 12.66。実測値: C, 65.64; H, 7.15; N, 12.79。
【０１３２】
実施例17
2008543848.tif 000067
N-((R)-3-{4-[(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
一般手順Aに従い、4-ジフルオロメトキシアニリン(0.50 g, 3.1 mmol)および(R)-3-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-ブチロニトリル(0.44 g, 2.6 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を、氷AcOH (3滴)およびNaBH(OAc)3 (0.83 g, 3.9 mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(15 mL)および1 N NaOH (2 mL)を加え、この相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×15 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(1:1のEtOAc/CH2Cl2)により精製して、(R)-3-[4-(4-ジフルオロメトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリルを白色の固形物(0.61 g, 76%)として得た。
2008543848.tif 000068
【０１３３】
その後、上記のニトリル(0.20 g, 0.65 mmol)および塩化ニコチノイル塩酸塩(0.46 g, 2.6 mmol)のTHF (6 mL)溶液をDIPEA (0.56 mL, 3.2 mmol)で処理し、80℃で16時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、CH2Cl2 (10 mL)で希釈し、塩水溶液(2×10 mL)で洗浄した。その後、合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、粗材料をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、N-[(R)-1-(2-シアノ-1-メチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-N-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ニコチンアミドを淡黄色の油状物(104 mg, 39%)として得た。
【０１３４】
上記の化合物(104 mg, 0.25 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、70℃にて16時間ボラン-THF錯体(THF中1 N, 2.5 mL, 2.5 mmol)で処理した。その後、混合物を濃縮し、MeOH (1 mL)および6 N HCl (1 mL)を70℃で1時間加えておいた(ボロンを脱錯体化するため)。この溶液を室温に冷却し、10 N NaOHでpH = 10に塩基性化した。次いで、水相をCH2Cl2 (3×10 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1:0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)により精製して、[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミンを無色の油状物として得た(45 mg, 45%)。
2008543848.tif 000069
【０１３５】
上記の化合物(50 mg, 0.12 mmol)のDMF (0.5 mL)溶液に6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸塩酸塩(38 mg, 0.19 mmol)、HOBT (23 mg, 0.17 mmol)、EDCI (33 mg, 0.17 mmol)およびDIPEA (100 μL, 0.62 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後に、塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(20:1, CH2Cl2/MeOH)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(38 mg, 55%)として得た。
2008543848.tif 000070
C30H36N5F3O2・0.1 CH2Cl2の計算分析値: C, 64.09; H, 6.47; N, 12.41。実測値: C, 63.94; H, 6.54; N, 12.33。
【０１３６】
実施例18
2008543848.tif 000071
6-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
一般手順Cを用い、(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-アミン(1.86 g, 6.71 mmol)、6-クロロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(1.64 g, 7.39 mmol)、EDCI (1.54 g, 8.05 mmol)、HOBT (1.09 g, 8.05 mmol)およびDIPEA (2.92 mL, 16.78 mmol)をCH2Cl2 (67 mL)の中で18.5時間混ぜ合わせた。反応物を飽和NaHCO3水溶液(20 mL)で反応停止し、この相を分離した。水層をCH2Cl2 (4×60 mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮して黄色の泡状固形物を得た。CH2Cl2/MeOH/NH4OH (195:4:1)を用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、6-クロロ-N-(R)-{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(2.94 g, 98%)を黄色の固形物として得た。
2008543848.tif 000072
【０１３７】
2-メチル-6-シアノピリジン(0.17 g, 1.4 mmol)、NBS (0.18 g, 1.0 mmol)および過酸化ベンゾイル(35 mg, 0.14 mmol)をCCl4 (5 mL)に溶解し、70℃で16時間撹拌した。その後、さらに0.5当量のNBSおよび0.2当量の開始剤を加え、反応物をさらに64時間加熱しながら撹拌した。次に、混合物を冷却し、濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(10:1のヘキサン/EtOAc)により粗材料を精製した。これによって出発材料 対 臭素化生成物およそ1対1の淡黄色の液体を得、これを次の反応に進めた(111 mg, 55%)。
【０１３８】
上記より単離された材料および6-クロロ-N-(R)-{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(62 mg, 0.14 mmol)をCH3CN (0.7 mL)に溶解し、室温にて16時間DIPEA (35 μL, 0.18 mmol)で処理した。塩水(5 mL)を加え、混合物をCH2Cl2 (2×5 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥した(Na2SO4)。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィー(NH3/Et2O)により精製して、表題の化合物を白色の固形物(27 mg, 34%)として得た。
2008543848.tif 000073
C31H37N6ClO2・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 64.82; H, 6.52; N, 14.54。実測値: C, 65.14; H, 6.64; N, 14.28。
【０１３９】
実施例19
2008543848.tif 000074
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドの調製
(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.065 g, 0.15 mmol)、EDCI (0.033 g, 0.17 mmol)およびHOBT (0.023 g, 0.17 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.029 g, 0.17 mmol)を加え、引き続きDIPEA (54 μL, 0.31 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 88:10:2, v/v/v)での精製によって、2-クロロ-N-((R)-3-{4-[[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(0.068 g, 76%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000075
C32H42N5O3Cl・0.4 CH2Cl2の計算分析値: C, 63.37; H, 7.02; N, 11.40。実測値: C, 63.28; H, 7.16; N, 11.60。
【０１４０】
実施例20
2008543848.tif 000076
2-ブロモ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドの調製
臭素(1.9 mL, 37.0 mmol)を0℃で2-アミノ-4-ピコリン(4.00 g, 37.0 mmol)の発煙硫酸(20 mL)スラリーに滴下した。得られた赤色/褐色の混合物を2時間還流で撹拌し、次に氷およそ200 gに注いで、黄色のスラリーを得た。10 N NaOHをpHおよそ12まで混合物にゆっくり加え、その後、混合物をCH2Cl2 (3×50 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮して3,5-ジブロモ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン(5.35 g, 54%)を淡橙色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.51 (s, 3H), 4.94 (br s, 2H), 8.05 (s, 1H)。
【０１４１】
-78℃に冷却された、3,5-ジブロモ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン(3.38 g, 12.7 mmol)のTHF (60 mL)溶液にn-BuLi (ペンタン中1.9 M) (13.4 mL, 25.4 mmol)を加えて、橙色の溶液を得た。この溶液を-78℃で1時間撹拌し、次に水(10 mL)で反応停止した。混合物のpHを10 N NaOHでおよそ12に調整し、その後CH2Cl2 (3×30 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮して橙色の油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O)での精製によって、3-ブロモ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン(1.68 g, 71%)を淡黄色の固形物として得た。
2008543848.tif 000077
【０１４２】
臭素(0.35 mL, 6.8 mmol)を-10℃で3-ブロモ-4-メチル-ピリジン-2-イルアミン(0.44 g, 2.4 mmol)の48% HBr (3 mL)溶液に滴下して、橙色のスラリーを得た。5分後、水(1.5 mL)に溶解したNaNO2 (0.47 g, 6.8 mmol)を5分かけて滴下した。暗褐色の混合物を3.5時間かけて10℃にゆっくり加温し、その後0℃に冷却し、pHおよそ12まで10 N NaOHを用いて反応停止した。得られた橙色のスラリーをCH2Cl2 (3×50 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮して橙色/褐色の固形物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:Et2O, 7:3, v/v)での精製によって、2,3-ジブロモ-4-メチル-ピリジン(0.28 g, 47%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.48 (s, 3H), 7.11 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 6.0 Hz)。
【０１４３】
-78℃に冷却された、2,3-ジブロモ-4-メチル-ピリジン(0.28 g, 1.12 mmol)のEt2O (20 mL)溶液にt-BuLi (ヘキサン中1.7 M) (1.0 mL, 1.68 mmol)を加えて、橙色の溶液を得た。この溶液を-78℃で2時間撹拌し、次いでCO2を-78℃で20分間その次に室温で30分間溶液に通気した後に、水(10 mL)で反応停止して二相系を得た。Et2Oを真空で除去し、水性混合物をシリカゲルに乾燥負荷した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(MeCN:MeOH:NH4OH, 7:2:1, v/v/v)での精製によって、2-ブロモ-4-メチル-ニコチン酸(0.135 g, 56%)を白色の結晶性固形物として得た。
2008543848.tif 000078
【０１４４】
(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(0.070 g, 0.18 mmol)、EDCI (0.039 g, 0.20 mmol)およびHOBT (0.027 g, 0.20 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2-ブロモ-4-メチル-ニコチン酸(0.043 g, 0.20 mmol)を加え、引き続きDIPEA (38 μL, 0.22 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 89:10:1, v/v/v)での精製によって、2-ブロモ-N-((R)-3-{4-[(4-メトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(0.040 g, 38%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000079
C30H38N5O2Br・0.25 CH2Cl2の計算分析値: C, 60.37; H, 6.45; N, 11.64。実測値: C, 60.34; H, 6.47; N, 11.52。
【０１４５】
実施例21
2008543848.tif 000080
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドの調製
[1-((R)-3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミン(58.0 mg, 0.15 mmol)、EDCI (30.9 mg, 0.16 mmol)およびHOBT (21.8 mg, 0.16 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(27.5 mg, 0.16 mmol)を加え、引き続きDIPEA (30.6 μL, 0.18 mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。分取TLC (91:8:1, CH2Cl2/MeOH/NH4OH)での精製によって、2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(4-エトキシ-フェニル)-(4-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドを白色の発泡体(49.2 mg, 61%)として得た。
2008543848.tif 000081
C31H40ClN5O2の計算分析値: C, 67.68; H, 7.33; Cl, 6.44; N, 12.73。
【０１４６】
実施例22
2008543848.tif 000082
4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミドの調製
(R)-3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチロニトリル(0.53 g, 1.94 mmol)をNH3飽和MeOH (15 mL)に溶解し、ラネーニッケル(過剰量)で処理し、45 psi H2下、Parr振盪機上に8時間置いた。標準的な作業過程では、混合物をMeOHで希釈し、セライトを通してろ過した。このケーキをMeOHで洗浄し、合わせたろ液を濃縮して、未精製の(R)-[1-(3-アミノ-1-メチル-プロピル)-ピペリジン-4-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-アミンを淡黄色の油状物(0.54 g, 定量的)として得た。TLC分析および1H NMRから、この粗生成物が純粋であって、さらなる精製の必要はないことが確認された。
2008543848.tif 000083
【０１４７】
上記のアミン(0.54 g, 1.94 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液にBoc2O (0.53 g, 2.39 mmol)およびEt3N (0.54 mL, 3.82 mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。標準的な基本作業過程によって、粗生成物を褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 94:5:1, v/v/v)での精製によって、純粋な(R)-{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色の油状物(0.68 g, 95%)として得た。
2008543848.tif 000084
【０１４８】
一般手順Eを用い、55℃で16時間 CH3CN (20 mL)に入れておいた(R)-{3-[4-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-ブチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.681 g, 1.81 mmol)、6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(0.535 g, 2.71 mmol)およびDIPEA (630 μL, 3.62 mmol)により、粗生成物を薄茶色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH: 95:5, v/v)での精製によって、(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.696 g, 78%)を黄色の結晶性固形物として得た。
2008543848.tif 000085
【０１４９】
(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.070 g, 0.14 mmol)をCH2Cl2およびTFAの3:1混合物に溶解し、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色の油状物を2時間真空(高真空系)で乾燥した。得られたアミン、EDCI (0.030 g, 0.16 mmol)およびHOBT (0.021 g, 0.16 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に4-シアノ-2,6-ジメチル-安息香酸(0.027 g, 0.16 mmol)を加え、引き続きDIPEA (163 μL, 0.94 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 90:8:2, v/v/v)での精製によって、4-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,6-ジメチル-ベンズアミド(0.043 g, 55%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000086
C33H38N6O2・0.1 CH2Cl2の計算分析値: C, 71.10; H, 6.89; N, 15.03。実測値: C, 71.17; H, 7.01; N, 15.00。
【０１５０】
実施例23
2008543848.tif 000087
N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.070 g, 0.14 mmol)をCH2Cl2およびTFAの3:1混合物に溶解し、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色の油状物を2時間真空(高真空系)で乾燥した。得られたアミン、EDCI (0.030 g, 0.16 mmol)およびHOBT (0.021 g, 0.16 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸塩酸塩(0.032 g, 0.16 mmol)を加え、引き続きDIPEA (163 μL, 0.94 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 90:8:2, v/v/v)での精製によって、N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(0.058 g, 75%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000088
C31H37N6O2F・0.15 CH2Cl2の計算分析値: C, 67.12; H, 6.74; N, 15.08。実測値: C, 67.16; H, 6.85; N, 15.06。
【０１５１】
実施例24
2008543848.tif 000089
6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.070 g, 0.14 mmol)をCH2Cl2およびTFAの3:1混合物に溶解し、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色の油状物を2時間真空(高真空系)で乾燥した。得られたアミン、EDCI (0.030 g, 0.16 mmol)およびHOBT (0.021 g, 0.16 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に6-シアノ-2,4-ジメチル-ニコチン酸塩酸塩(0.033 g, 0.16 mmol)を加え、引き続きDIPEA (163 μL, 0.94 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 90:8:2, v/v/v)での精製によって、6-シアノ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(0.041 g, 52%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000090
C32H37N7O2・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 68.01; H, 6.63; N, 17.24。実測値: C, 67.79; H, 6.69; N, 17.11。
【０１５２】
実施例25
2008543848.tif 000091
2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミドの調製
(R)-(3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.070 g, 0.14 mmol)をCH2Cl2およびTFAの3:1混合物に溶解し、この混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた褐色の油状物を2時間真空(高真空系)で乾燥した。得られたアミン、EDCI (0.030 g, 0.16 mmol)およびHOBT (0.021 g, 0.16 mmol)をDMF (5 mL)の中で混ぜ合わせて、淡黄色の溶液を得た。この溶液に2-クロロ-4-メチル-ニコチン酸(0.027 g, 0.16 mmol)を加え、引き続きDIPEA (163 μL, 0.94 mmol)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。一般手順Cによる標準的な作業過程によって、粗生成物を黄褐色の油状物として得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(Et2O:MeOH:NH4OH, 90:8:2, v/v/v)での精製によって、2-クロロ-N-((R)-3-{4-[(6-シアノ-ピリジン-2-イルメチル)-(4-メトキシ-フェニル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-4-メチル-ニコチンアミド(0.027 g, 35%)を白色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000092
C30H35N6O2Cl・0.2 CH2Cl2の計算分析値: C, 64.30; H, 6.33; N, 14.90。実測値: C, 64.10; H, 6.39; N, 14.74。
【０１５３】
実施例26
2008543848.tif 000093
N-(R)-[3-(4-{(6-シアノ-ピリジン-2イルメチル)-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アミノ}-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチンアミドの調製
(R)-3-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ-ピペリジン-1-イル}-ブチロニトリル(872 mg, 2.75 mmol)とともに一般手順Fを用いて、対応するアミンを得た(422 mg, 48%)。このアミン(138 mg, 0.427 mmol)および6-フルオロ-2,4-ジメチル-ニコチン酸(80 mg, 0.470 mmol)とともに一般手順Cを用いて、6-フルオロ-N-(R)-(3-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニルアミノ]-ピペリジン-1-イル}-ブチル)-2,4-ジメチル-ニコチンアミド(154 mg, 74%)を得た。一般手順Eを用い、前記の基質(154 mg, 0.315 mmol)を6-ブロモメチル-ピリジン-2-カルボニトリル(68 mg, 0.346 mmol)でアルキル化して、作業過程および精製の後、表題の化合物(92 mg, 50%)を黄色の発泡体として得た。
2008543848.tif 000094
C33H41FN6O3・0.6 H2Oの計算分析値: C, 66.11; H, 7.09; N, 14.02。実測値: C, 66.15; H, 6.91; N, 13.88。
【０１５４】
実施例27
上記に例示された一般手順に従って、以下の化合物を調製した。
2008543848.tif 000095
2008543848.tif 000096
2008543848.tif 000097
2008543848.tif 000098
2008543848.tif 000099
2008543848.tif 000100
2008543848.tif 000101
2008543848.tif 000102
2008543848.tif 000103
2008543848.tif 000104
2008543848.tif 000105
2008543848.tif 000106
2008543848.tif 000107
2008543848.tif 000108
2008543848.tif 000109
2008543848.tif 000110
2008543848.tif 000111
2008543848.tif 000112
2008543848.tif 000113
2008543848.tif 000114
2008543848.tif 000115
2008543848.tif 000116
2008543848.tif 000117
2008543848.tif 000118
2008543848.tif 000119
2008543848.tif 000120
2008543848.tif 000121
2008543848.tif 000122
2008543848.tif 000123
2008543848.tif 000124
2008543848.tif 000125
2008543848.tif 000126
2008543848.tif 000127
2008543848.tif 000128
2008543848.tif 000129
2008543848.tif 000130
2008543848.tif 000131
2008543848.tif 000132
2008543848.tif 000133
2008543848.tif 000134
2008543848.tif 000135
2008543848.tif 000136
2008543848.tif 000137
2008543848.tif 000138
2008543848.tif 000139
2008543848.tif 000140
2008543848.tif 000141
2008543848.tif 000142
2008543848.tif 000143
2008543848.tif 000144
2008543848.tif 000145
2008543848.tif 000146
2008543848.tif 000147
2008543848.tif 000148
2008543848.tif 000149
2008543848.tif 000150
2008543848.tif 000151
2008543848.tif 000152
2008543848.tif 000153
2008543848.tif 000154
2008543848.tif 000155
2008543848.tif 000156
【０１５５】
実施例28
細胞融合アッセイ
このアッセイでは、gp120およびCD4/CCR5依存的な細胞間の融合を阻害する試験化合物の能力を測定する。このアッセイでは2つの細胞株、つまり1) ウイルス(JR-FL)およびHIV tatタンパク質を用いてR5由来のウイルスgp120を発現するCHO-tat細胞株、2) ヒトCD4およびCCR5を表面に発現しかつレトロウイルスプロモーターLTRの制御下にβ-ガラクトシダーゼ構築体を保有するP4-CCR5細胞株を用いる。これら2つの細胞株の融合が起こると、CHO細胞株由来のtatタンパク質がP4-CCR5細胞株中のレポーター遺伝子β-ガラクトシダーゼを転写活性化する。96ウェル形成では、試験化合物の存在下または非存在下で1ウェルにつき各細胞株の細胞1×104個を蒔く。細胞を次に37℃、5% CO2で18〜24時間インキュベートする。各ウェルでのβ-ガラクトシダーゼ活性を発光基質(Gal-Screen substrate, Applied Biosystems)の添加によって測定し、発光をVictor 2プレートリーダー(Wallac)でモニターする。融合を阻害する試験化合物の能力は、β-ガラクトシダーゼ活性の減少によって示される。試験対照でのβ-ガラクトシダーゼ活性の50%を阻害するのに必要な試験化合物の濃度として結果を報告する。
【０１５６】
上記のアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物の多くは0.01 nM〜100 nMの範囲のIC50値を示した。
【０１５７】
実施例29
HEK293F.CCR5細胞とのRANTES結合の阻害アッセイ
競合結合試験の場合、Milipore GF-Bフィルタープレートの中で、ある濃度範囲のアンタゴニストをHEK293F.CCR5細胞膜8 μgおよび50 pM 125I-RANTES (Perkin Elmer, 81400 GBq/mmol)の入った結合用緩衝液(50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.2% BSA pH 7.4)中にて室温で45分間インキュベートした。冷50 mM HEPES, 0.5 M NaCl pH 7.4で洗浄することにより、未結合の125I- RANTESを除去した。10000〜0.6 nMの濃度範囲で化合物を試験した。50%阻害濃度(IC50値)を、未試験の対照に比べてRANTES結合を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度と定義した。
【０１５８】
上記のアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物の多くは1 nM〜500 nMの範囲のIC50値を示した。
【０１５９】
実施例30
PBMCおよびR5を用いたHIV-1の阻害アッセイ
文献(Inhibition of T-tropic HIV strains by selective antagonization of the chemokine receptor CXCR4. 1997 - D. Schols, S. Struyf, J. Van Damme, J.A. Este, G. Henson & E. De Clercq. J. Exp. Med. 186, 1383-1388.)に記述されているように行った。
【０１６０】
この方法は以下の通りであった。
【０１６１】
健常人ドナー由来のPBMCを密度勾配遠心により単離し、37℃にて3日間1 μg/mlのPHA (Sigma Chemical Co., Bornem, Belgium)で刺激した。活性化細胞(PHA刺激芽球)をPBSで3回洗浄し、ウイルス感染を行った。細胞を48ウェルプレートに蒔き(1ウェルあたり培地200 μL中に細胞5×105個)、異なる濃度の化合物と15分間プレインキュベートした。その後、ウェル当たりp24ウイルスAg 500 pg/ウェルのCCR5利用ウイルスを加えた。HIV-1 R5菌株BaL、SF-162、ADA、およびJR-FLは全て、Medical Research Council AIDS reagent project (Herts, UK)を通じて入手した。
【０１６２】
HIV感染またはモック感染されたPHA刺激芽球をその後、25 U/mlのIL-2の存在下でさらに培養し、上清を8〜10日目に回収し、培養上清中のHIV-1コア抗原をDuPont-Merck Pharmaceutical Co. (Wilmington, DE)のp24 Ag ELISAキットにより分析した。
【０１６３】
上記のアッセイにおいて試験した場合、本発明の化合物の多くは0.01 nM〜50 μMの範囲のIC50値を示した。
【０１６４】
前述の詳細な説明および添付の実例は単なる例証に過ぎず、本発明の範囲に対する限定と解釈されるべきではないことが理解されよう。開示の態様に対する種々の変更および修正は当業者には明らかであろう。そのような変更および修正は、非限定的に化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方および/または本発明の使用の方法に関するものを含め、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において参照される米国特許および刊行物は、参照により組み入れられる。
【国際調査報告】
2008543848.tif 000157
2008543848.tif 000158