(57)【要約】【化１】2008543759.tif 000111  本発明は、式Ｉおよび式ＩＩのチエノピリミジンおよびチエノピリジン化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、Ｑ、ｐ、ｑおよびＸは本明細書において定義されるとおりである）、タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としての、特にＦＬＴ３の阻害剤としてのかかる化合物の使用、細胞または患者におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減または阻害するためのかかる化合物の使用、および細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３に関連する疾患を患者において予防または治療するためのかかる化合物の使用に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物、および癌および他の細胞増殖性疾患などの病状を治療する方法に関する。
2008543759.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉおよび式ＩＩ：
【化１】
2008543759.tif 000086
［式中、
ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏまたは直接結合であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂはアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたは９〜１０員ベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
Ｒ１は
【化２】
2008543759.tif 000087
（式中、ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａは水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙまたは−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により一緒にして、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯもしくはＳから選択されるヘテロ部位を含有していてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択される）であり；および
Ｒ３は場合により存在していてもよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アル
コキシエーテル、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル、または−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基であり；Ｒ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される］
およびそのＮ−オキシド、その製薬学的に許容される塩、およびその立体化学的異性体よりなる群から選択される化合物。
【請求項２】
ＲｗおよびＲｘが水素、アルキル、アルケニル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、または場合により一緒にして、
【化３】
2008543759.tif 000088
よりなる群から選択される５〜７員環を形成していてもよい
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｑが１または２であり；
ＸがＮであり；および
Ｂがアリールまたはヘテロアリールである
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＱがＮＨ、Ｏまたは直接結合であり；
ＺがＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｒ３が場合により存在していてもよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個もしくはそれ以上の置換基である
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化４】
2008543759.tif 000089
であり；
Ｒａが水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換
されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘであり；
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、または−ＳＯ２アルキルから選択される１個の置換基である
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｑが１または２であり；
ｐが０または１であり；
ＱがＮＨ、Ｏまたは直接結合であり；
ＺがＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂがフェニルまたはピリジルであり；
ＸがＮであり；
Ｒ１が、
【化５】
2008543759.tif 000090
（式中、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールである）であり；および
Ｒ３がアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｐが０であり；
ＱがＮＨまたはＯであり；
ＺがＮＨであり；
Ｒｂｂが水素であり；
Ｒ３がアルキル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシまたはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化６】
2008543759.tif 000091
【化７】
2008543759.tif 000092
よりなる群から選択される化合物。
【請求項９】
【化８】
2008543759.tif 000093
【化９】
2008543759.tif 000094
よりなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
【化１０】
2008543759.tif 000095
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０に記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
薬として使用される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
細胞増殖性疾患の治療用の薬物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０に記載の化合物と細胞を接触させるステップを含んでなる、細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０に記載の化合物と細胞を接触させるステップを含んでなる、細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１６】
患者に請求項１〜１０に記載の化合物を投与するステップを含んでなる、患者においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減する方法。
【請求項１７】
患者に請求項１〜１０に記載の化合物を投与するステップを含んでなる、患者においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０に記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる予防的に有効な量の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する疾患を患者において予防する方法。
【請求項１９】
請求項１〜１０に記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる治療的に有効な量の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する疾患を患者において治療する方法。
【請求項２０】
化学療法薬の投与をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
遺伝子治療を施すことをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
免疫療法を施すことをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
放射線療法を施すことをさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
化学療法薬の投与をさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
遺伝子治療を施すことをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
免疫療法を施すことをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
放射線療法を施すことをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜１０に記載の化合物を治療的に有効な量で管内医療デバイスから放出することによる制御デリバリーを含んでなる、細胞増殖性疾患を治療する方法。
【請求項２９】
請求項１〜１０に記載の化合物を治療的に有効な量で管内医療デバイスから放出することによる制御デリバリーを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項３０】
前記管内医療デバイスがステントを含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記管内医療デバイスがステントを含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
標的化剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０に記載の化合物の有効量および製薬学的に許容される担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３３】
標的化剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０に記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、細胞増殖性疾患を治療する方法。
【請求項３４】
標的化剤にコンジュゲートされた請求項１〜１０に記載の化合物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する疾患を治療する方法。
【請求項３５】
化学療法薬と請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物との組み合わせ。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物（式中、ＱはＯである）を製造する方法であって、塩基の存在下にて、式ＶまたはＶ’：
【化１１】
2008543759.tif 000096
の化合物を式ＶＩ：
【化１２】
2008543759.tif 000097
（式中、ＬＧは脱離基を含んでなる）
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の化合物（式中、ＱはＯであり、ＺはＮＨである）を製造する方法であって、塩基の存在下にて、式ＶまたはＶ’：
【化１３】
2008543759.tif 000098
の化合物を式Ｒ３ＢＮＣＯ：
【化１４】
2008543759.tif 000099
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の化合物（式中、ＱはＮＨまたはＮ（アルキル）である）を製造する方法であって、塩基の存在下にて、式ＸまたはＸ’：
【化１５】
2008543759.tif 000100
の化合物を式ＶＩ：
【化１６】
2008543759.tif 000101
（上記式中、ＬＧは脱離基を含んでなる）
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の化合物（式中、ＱはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、ＺはＮＨである）を製造する方法であって、塩基の存在下にて、式ＸまたはＸ’：
【化１７】
2008543759.tif 000102
の化合物を式Ｒ３ＢＮＣＯ：
【化１８】
2008543759.tif 000103
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の化合物（式中、Ｑは直接結合であり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）を製造する方法であって、カップリング剤の存在下にて、式ＸＩＩまたはＸＩＩ’：
【化１９】
2008543759.tif 000104
の化合物を式Ｒ３ＢＺＨ：
【化２０】
2008543759.tif 000105
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４１】
請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１はＲｂｂであり、Ｒｂｂはアリールまたはヘテロアリールである）を製造する方法であって、パラジウム触媒の存在下にて、式ＸＩＶまたはＸＩＶ’：
【化２１】
2008543759.tif 000106
の化合物を式：ＡｒＢ（ＯＲ）２（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、ＲはＨまたはアルキルである）の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４２】
請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａである）を製造する方法であって、パラジウム触媒の存在下にて、式ＸＩＶまたはＸＩＶ’：
【化２２】
2008543759.tif 000107
の化合物を式ＸＶ：
【化２３】
2008543759.tif 000108
と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４３】
請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ１は−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａである）を製造する方法であって、パラジウム触媒および銅触媒の存在下にて、式ＸＩＶまたはＸＩＶ’：
【化２４】
2008543759.tif 000109
の化合物を以下の式：
【化２５】
2008543759.tif 000110
の化合物と反応させることを含んでなる方法。
【請求項４４】
請求項３６〜４３に記載の方法によって製造された生成物を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、その開示内容全体が本明細書に組み込まれる、２００５年６月１０日出願の米国仮特許出願第６０／６８９，７１０号明細書および２００６年５月１０日出願の米国仮特許出願第６０／７４６，９４１号明細書の優先権を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ調節因子として機能する新規な化合物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ＦＬＴ３の阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、ＦＬＴ３などのチロシンキナーゼの阻害剤としてのチエノピリミジンおよびチエノピリジンに関する。有用な治療特性を有すると報告されているチオフェンおよび他の化合物としては：（特許文献１）（アンドロゲン受容体調節因子としての複素環式部位含有縮合ベンゼン誘導体）；（特許文献２）および（特許文献３）（心血管疾患治療用のアミノジカルボン酸）；（特許文献４）（代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしての（２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボン酸誘導体）；（特許文献５）、（特許文献６）、（特許文献７）、（特許文献８）、（特許文献９）および（特許文献１０）（アルドースレダクターゼ阻害剤として使用されるニトロメチルケトン）；（特許文献１１）、（特許文献１２）および（特許文献１３）（Ｘａ因子阻害剤として有用な置換ピペラジノン誘導体および他のオキソアザヘテロシクリル化合物）；（特許文献１４）および（特許文献１５）（ヒスタミンＨ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾール）；（特許文献１６）（潜在的な抗炎症性化合物としてのヒドロキサム酸誘導体）が挙げられる。
【０００４】
プロテインキナーゼは、ＡＴＰから、チロシン、セリンのヒドロキシ基および／またはタンパク質のトレオニン残基への、末端リン酸基の転移を触媒する、シグナル伝達経路の酵素成分である。このように、プロテインキナーゼ機能を阻害する化合物は、プロテインキナーゼ活性化の生理学的結果を評価するのに価値のある手段である。哺乳動物における正常または変異プロテインキナーゼの過剰発現または不適切な発現は、詳細な研究の主題であり、かつ糖尿病、血管形成、乾癬、再狭窄、眼疾患、精神分裂病、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および癌などの多くの疾患の発症において重要な役割を果たしていることが実証されている。キナーゼ阻害の強心性の特典もまた研究されている。要するに、プロテインキナーゼの阻害剤は、ヒトおよび動物疾患の治療において特に有用性を有する。
【０００５】
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、多数の造血系の発生に影響を及ぼすサイトカインのうちの１つである。これらの作用は、胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）とも呼ばれるＦＬＴ３受容体およびＳＴＫ−１、造血幹細胞および前駆細胞上に発現する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）にＦＬＴ３Ｌが結合することによって起こる。ＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中に細胞の増殖、分化、およびアポトーシスにおいて重要な役割を担う膜結合型ＲＴＫをコードする。ＦＬＴ３遺伝子は、初期骨髄およびリンパ系前駆細胞によって主に発現する。（非特許文献１）：（非特許文献２）を参照のこと。
【０００６】
ＦＬＴ３のリガンドは、骨髄ストローマ細胞および他の細胞によって発現し、他の成長因子と相乗作用して、幹細胞、前駆細胞、樹状細胞、およびナチュラルキラー細胞の増殖
を刺激する。
【０００７】
造血障害は、これらのシステムの前癌性疾患であり、例えば、血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、原因不明性骨髄様化生、骨髄線維症（ＭＦ）、髄様化生を有する骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）、および真性多血症（ＰＶ）などの骨髄増殖性疾患、血球減少症、および前癌性骨髄異形成症候群が挙げられる。（非特許文献３）；（非特許文献４）を参照のこと。
【０００８】
造血器腫瘍は、体の造血系および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄では、ＦＬＴ３発現は、初期前駆細胞に制限されるのに対して、造血器腫瘍では、ＦＬＴ３が高レベルで発現するか、またはＦＬＴ３変異によって、ＦＬＴ３受容体の制御されない誘導が起こり、分子経路の下流でＲａｓ活性化が起こり得る。造血器腫瘍としては、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および髄腫−例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄性肉腫が挙げられる。（非特許文献５）を参照のこと。骨髄性肉腫は、ＦＬＴ３変異とも関連する。（非特許文献６）を参照。
【０００９】
ＦＬＴ３の変異は、急性骨髄性白血病患者の約３０％および急性リンパ性白血病または骨髄異形成症候群の小数の患者に検出されている。ＦＬＴ３変異を有する患者は、予後が悪い傾向があり、寛解時間および無病生存期間が低い。ＦＬＴ３の変異を活性化する既知の２つの種類がある。１つは、受容体の膜近傍領域における４〜４０個のアミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）であり（患者の２５〜３０％）、もう１つは、キナーゼドメインにおける点突然変異である（患者の５〜７％）。その変異は、受容体の膜近傍ドメイン内のアミノ酸の小さな直列重複を伴うことが最も多く、チロシンキナーゼ活性が生じる。マウス骨髄細胞における変異ＦＬＴ３受容体の発現によって、致死的な骨髄増殖性症候群が発症し、予備研究（非特許文献７）から、変異ＦＬＴ３は、他の白血病発癌遺伝子と協力し、より攻撃的な表現型を与えることが示唆されている。
【００１０】
総合すれば、これらの結果から、個々のキナーゼＦＬＴ３の特異的な阻害剤は、造血障害および造血器腫瘍の治療のための魅力的な標的であることが示唆されている。
【００１１】
当技術分野で公知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤としては、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（ＣＥＰ  ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５（協和発酵社（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ））として知られており、セファロン社（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）に認可されている）：ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン社（Ｃｅｐｈａｌｏｎ））；ＣＨＩＲ−２５８（チロン社（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．））；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（イムクローン・システムズ社（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．））；ＧＴＰ  １４５６４（英国メルク・バイオサイエンシズ社（Ｍｅｒｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫ））；ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）（ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ），ＰＫＣ  ４１２としても知られる）；ＭＬＮ  ６０８（米国ミレニアム社（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  ＵＳＡ））；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８（ＣＯＲセラピュティックス社（ＣＯＲ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）），ミレニアム・ファーマシューティカル社（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）に認可されている）；ＭＬＮ−６０８（ミレニアム・ファーマシューティカル社（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．））；ＳＵ−１１２４８（米国ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−１１６５７（米国ファイザー社（Ｐｆｉｚｅｒ  ＵＳＡ））；ＳＵ−５４１６およびＳＵ  ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（テラバンス社（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＡＭＩ−１０７０６（テラバンス社（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ  Ｉｎｃ．））；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（米国ヴァーテックス・ファーマシューティカルズ社（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＵＳＡ），ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（スイス（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）），米国メルク社（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  ＵＳＡ））に認可されている）；およびＸＬ９９９（米国エクセリキシス社（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ  ＵＳＡ））が挙げられる。以下のＰＣＴ国際特許出願および米国特許出願：（特許文献１７）、（特許文献１８）、（特許文献１９）、（特許文献２０）、（特許文献２１）、（特許文献２２）、（特許文献２３）、（特許文献２４）、（特許文献２５）、（特許文献２６）、（特許文献２７）、（特許文献２８）、（特許文献２９）、（特許文献３０）、（特許文献３０）、（特許文献３１）および（特許文献３２）に、ＦＬＴ３の調節因子などの更なるキナーゼ調節因子が開示されている。
【００１２】
（非特許文献８）；（非特許文献９）；（非特許文献１０）；（非特許文献１１）；（非特許文献１２）；（非特許文献１３）；（非特許文献１４）；（非特許文献１５）；（非特許文献１６）；（非特許文献１７）も参照のこと。
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１６５７６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００２／０７０５１０号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４０８２７９８号明細書
【特許文献４】国際公開第９６０５８２８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９８５２９０６号パンフレット
【特許文献６】米国特許第５９３２７６５号明細書
【特許文献７】米国特許第６０４３２８１号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００３０６９３１２号明細書
【特許文献９】米国特許第６５５９１８５号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００３１７１４２２号明細書
【特許文献１１】国際公開第９９３７３０４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００００３２５９０号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００４１０２４５０号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００３０８８９６７号パンフレット
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００４０９７４８３号明細書
【特許文献１６】国際公開第９２０９５６７号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００２０３２８６１号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００２０９２５９９号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００３０３５００９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００３０２４９３１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００３０３７３４７号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００３０５７６９０号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００３０９９７７１号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００４００５２８１号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第２００４０１６５９７号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第２００４０１８４１９号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２００４０３９７８２号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２００４０４３３８９号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第２００４０４６１２０号パンフレット
【特許文献３０】国際公開第２００４０５８７４９号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００３０２４９６９号パンフレット
【特許文献３２】米国特許出願公開第２００４００４９０３２号明細書
【非特許文献１】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ  Ｊら，Ｍｉｃｅ  ｌａｃｋｉｎｇ  ｆｌｔ３  ｌｉｇａｎｄ  ｈａｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．Ｊｕｎ  ２０００；９５：３４８９−３４９７
【非特許文献２】Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｈ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）．“ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ”，Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ２２（２）：７１−３
【非特許文献３】Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＦＬＴ３  ｉｎ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．”  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ３（９）：６５０−６５
【非特許文献４】Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．ａｎｄ  Ｊ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．“Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１（２１）：３３１４−３３
【非特許文献５】Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅら（２００３）．“Ｆｌｔ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ”Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １２２（４）：５２３−３８
【非特許文献６】Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉら．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４  Ｓｅｐ．１２６（６）：７８５−９１
【非特許文献７】Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２
【非特許文献８】Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅら，２００１“Ａ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｂｌａｓｔｓ  ｈａｒｂｏｒｉｎｇ  ＦＬＴ３  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．”Ｂｌｏｏｄ  ９８（３）：８８５−７
【非特許文献９】Ｔｓｅ  ＫＦ，ら．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００１  Ｊｕｌ；１５（７）：１００１−１０
【非特許文献１０】Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓら，Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ  ＣＥＰ−７０１，ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ  ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００４；１０３：３６６９−３６７６
【非特許文献１１】Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ  Ｊら，Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＭＬＮ５１８，Ａ  Ｄｕａｌ  ＦＬＴ３  ａｎｄ  ＫＩＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ  Ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ  ２００４
【非特許文献１２】Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ  Ｗ．Ｈら，ＳＵ５４１６  ａｎｄ  ＳＵ５６１４  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ｍｕｔａｎｔ  ＦＬＴ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，Ｓｅｐ  ２００２；１００：２９４１−２９４
【非特許文献１３】Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅら，ＳＵ１１２４８  ｉｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，Ｍａｙ  ２００３；１０１：３５９７−３６０５
【非特許文献１４】Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍら，ＰＫＣ  ４１２  ＦＬＴ３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ  Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｓ８９−９０
【非特許文献１５】Ｍｕｒａｔａ，Ｋら，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＧＴＰ−１４５６４，ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａ  ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３（ＦＬＴ３）．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２００３  Ａｕｇ  ２９；２７８（３５）：３２８９２−８
【非特許文献１６】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋら，ｎｏｖｅｌ  ＦＬＴ３  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２
【非特許文献１７】Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋら．Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＦＬＴ３  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としての、特にＦＬＴ３の阻害剤としての新規なチエノピリミジンおよびチエノピリジン（式Ｉおよび式ＩＩの化合物）、および細胞または患者におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減または阻害するためのかかる化合物の使用、および患者における細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３に関連する疾患を予防または治療するためのかかる化合物の使用を提供する。
【００１５】
本発明の実例となるのは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる製薬学的組成物である。本発明の他の実例は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のいずれかと、製薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される製薬学的組成物である。
【００１６】
本発明の他の特徴および利点は、本発明の以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであるだろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される（必要な場合には、明細書全体にわたって、他の定義が示される）。
【００１８】
単独で、または置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、「アルケニル」という用語、例えば「Ｃ１−４アルケニル（アリール）」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する部分不飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、その二重結合は、親アルキル分子の隣接炭素原子２個それぞれから水素原子１個を除去することによって誘導され、そのラジカルは、単一炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導される。原子は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配座で二重結合の周りに配向し得る。一般的なアルケニルラジカルとしては、限定されないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニル等が挙げられる。その例としては、Ｃ２−８アルケニルまたはＣ２−４アルケニル基が挙げられる。
【００１９】
「Ｃａ−ｂ」（ａおよびｂは、炭素原子の指定数を意味する整数である）という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはシクロアルキルラジカルを意味
するか、またはそれにおけるアルキルが炭素原子ａ〜ｂ個を含有するプレフィックスルート（ｐｒｅｆｉｘ  ｒｏｏｔ）として考えられる、ラジカルのアルキル部分を意味する。例えば、Ｃ１−４は、炭素原子１、２、３または４個を含有するラジカルを意味する。
【００２０】
単独で、または置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、「アルキル」という用語は、飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、そのラジカルは、単一炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導される。特に指定がない限り（例えば、「末端炭素原子」などの制限用語の使用によって）、置換基変数（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｖａｒｉａｂｌｅ）は、いずれかの炭素鎖原子上に置かれる。一般的なアルキルラジカルとしては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。例としては、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基が挙げられる。
【００２１】
「アルキルアミノ」という用語は、ブチルアミンなど、アルキルアミンの窒素から水素原子１個を除去することによって形成されるラジカルを意味し、「ジアルキルアミノ」という用語は、ジブチルアミンなど、第２級アミンの窒素から水素原子１個を除去することによって形成されるラジカルを意味する。どちらの場合にも、その分子の残り部分への結合箇所が窒素原子であると考えられる。
【００２２】
単独で、または置換基の一部として使用されるかどうかにかかわらず、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間三重結合を有する部分不飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素ラジカルを意味し、その三重結合は、親アルキル分子の隣接炭素原子２個それぞれから水素原子２個を除去することによって誘導され、そのラジカルは、単一炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導される。一般的なアルキニルラジカルとしては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。例としては、Ｃ２−８アルキニルまたはＣ２−４アルキニル基が挙げられる。
【００２３】
「アルコキシ」という用語は、親アルカン、アルケンまたはアルキン上の水酸化物酸素置換基から水素原子を除去することによって誘導される飽和または部分不飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素アルコールラジカルを意味する。特定レベルの飽和が意図される場合、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」および「アルキニルオキシ」の命名法は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルの定義と一致して使用される。例としては、Ｃ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ基が挙げられる。
【００２４】
「アルコキシエーテル」という用語は、ヒドロキシエーテル上の水酸化物酸素置換基から水素原子を除去することによって誘導される飽和分枝鎖または直鎖一価炭化水素アルコールラジカルを意味する。例としては、１−ヒドロキシ−２−メトキシ−エタンおよび１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が挙げられる。
【００２５】
「アラルキル」という用語は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を意味する。例としては、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが挙げられる。分子の残り部分への結合箇所がアルキル基であることが意図される。
【００２６】
「芳香族」という用語は、不飽和、共役π電子系を有する環状炭化水素環構造を意味する。
【００２７】
「アリール」という用語は、環構造の単一炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導される芳香族環状炭化水素環ラジカルを意味する。一般的なアリールラジカルとしては、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル等が挙げられる。
【００２８】
「アリーリアミノ」という用語は、フェニルなどのアリール基で置換された、アンモニアなどのアミノ基を意味する。分子の残り部分への結合箇所は、窒素原子を介すると考えられる。
【００２９】
「ベンゾ縮合シクロアルキル」という用語は、二環式縮合環構造ラジカルを意味し、その環の１つはフェニルであり、もう１つは、シクロアルキルまたはシクロアルケニル環である。一般的なベンゾ縮合シクロアルキルラジカルとしては、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、６，７，８，９，−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル等が挙げられる。ベンゾ縮合シクロアルキル環構造は、アリール基のサブセットである。
【００３０】
「ベンゾ縮合ヘテロアリール」という用語は、二環式縮合環構造ラジカルを意味し、その環の１つがフェニルであり、もう１つがヘテロアリール環である。一般的なベンゾ縮合ヘテロアリールラジカルとしては、インドリル、インドリニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル等が挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基のサブセットである。
【００３１】
「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」」という用語は、二環式縮合環構造ラジカルを意味し、その環の１つがフェニルであり、もう１つがヘテロシクリル環である。一般的なベンゾ縮合ヘテロシクリルラジカルとしては、１，３−ベンゾジオキソリル（１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（１，４−エチレンジオキシフェニルとしても知られる）、ベンゾ−ジヒドロ−フリル、ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニル、ベンゾ−ジヒドロ−チエニル等が挙げられる。
【００３２】
「カルボキシアルキル」という用語は、ｔ−ブトキシカルボニルなどのアルキル化カルボキシ基を意味し、それにおける分子の残り部分への結合箇所は、カルボニル基である。
【００３３】
「環状ヘテロジオニル」という用語は、カルボニル置換基２個を有する複素環式化合物を意味する。例としては、チアゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニルおよびピロリジンジオニルが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する炭化水素環構造から水素原子１個を除去することによって誘導される部分不飽和シクロアルキルラジカルを意味する。例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよび１，２，５，６−シクロオクタジエニルが挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、単環炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導される飽和または部分不飽和単環式または二環式炭化水素環ラジカルを意味する。一般的なシクロアルキルラジカルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。他の例としては、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−２０シクロアルキル、デカヒドロナフタレニル、および２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが挙げられる。
【００３６】
「縮合環構造」という用語は、２個の隣接原子が２つの環状部位のそれぞれに存在する、二環式分子を意味する。ヘテロ原子は場合により存在していてもよい。例としては、ベンゾチアゾール、１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンが挙げられる
。
【００３７】
環構造の接頭語として使用される「ヘテロ」という用語は、Ｎ、Ｓ、ＯまたはＰから独立して選択される１個もしくはそれ以上の原子での少なくとも１個の環炭素原子の置換を意味する。例としては、１、２、３または４個の環員が窒素原子であり；または０、１、２または３個の環員が窒素原子であり、１個の環員が酸素または硫黄原子である、環が挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を意味する。例としては、フリルメチルおよびピリジルプロピルが挙げられる。その分子の残り部分への結合箇所はアルキル基であることが意図される。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環構造の環炭素原子から水素原子１個を除去することによって誘導されるラジカルを意味する。一般的なヘテロアリールラジカルとしては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル等が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」という用語は、環の１つがシクロアルキルであり、もう１つがヘテロアリールである、二環式縮合環構造ラジカルを意味する。一般的なヘテロアリール縮合シクロアルキルラジカルとしては、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル、５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニル等が挙げられる。
【００４１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単一炭素または窒素環原子から水素原子１個を除去することによって誘導される飽和または部分不飽和単環式環ラジカルを意味する。一般的なヘテロシクリルラジカルとしては、２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル等が挙げられる。
【００４２】
「置換（されている）」という用語は、その上の１個もしくはそれ以上の水素原子が、１個もしくはそれ以上の官能性ラジカル部位で置換されている、コア分子を意味する。置換は、コア分子に限定されないが、置換基ラジカル上でも起こり、それによって置換基ラジカルは結合性基となる。
【００４３】
「独立して選択される」という表現は、置換基の群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を意味し、その置換基は同一または異なる。
【００４４】
本発明の開示内容で使用される置換基命名法は、実質的に、
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
におけるように、結合箇所を有する原子を最初に示し、続いて、末端鎖原子に向かって結合性基原子を左から右へ示すことによって、または、
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
におけるように、末端鎖原子を最初に示し、続いて、結合箇所を有する原子に向かって結合性基原子を示すことによって、導き出され、そのいずれかが次式：
【００４５】
【化１】
2008543759.tif 000003
【００４６】
のラジカルを意味する。
【００４７】
置換基から環構造中へ引かれる線は、結合が、適切な環原子のいずれかに付いていることを示す。
【００４８】
いずれかの変数（例えば、Ｒ４）が、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの実施形態において複数の時点で存在する場合、各定義は、非依存的であることが意図される。
【００４９】
「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、その広い、制限されない意味で本明細書で使用される。
【００５０】
命名法
指定されている場合を除いて、化合物名は、ＩＵＰＡＣ標準命名法の参考文献、例えばＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ  ａｎｄ  Ｈ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９７９  ＩＵＰＡＣ）およびＡ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ＩＵＰＡＣ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ  １９９３  ＩＵＰＡＣ）；またはＡｕｔｏｎｏｍなどの市販のソフトウェアパッケージ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍによって販売されているＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（登録商標）ｏｆｆｉｃｅ  ｓｕｉｔｅで提供されている命名ソフトウェアのブランド）；およびＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅ（商標）（オンタリオ州トロントのアドバンスト・ケミストリー・ディベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ））によって販売されている市販の命名ソフトウェアのブランド）；のいずれかによって、導き出された。
【００５１】
略語
本明細書で使用される、以下の略語は、以下の意味を有すると意図される（必要な場合には、明細書全体にわたって他の略語が示される）
Ｂｏｃ                  ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＴＡ                エチレンジアミン四酢酸
ＥＤＣ                  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール含水化合物
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロピルアルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）    液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（エレクトロスプレ
ーイオン化）
ＭｅＯＨ                メチルアルコール
ＮＭＭ                  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰＳ                    ポリスチレン
ＲＴ                    室温
ＮａＨＭＤＳ            ナトリウムへキサメチルジシラザン
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【００５２】
式Ｉおよび式ＩＩ
本発明は、式Ｉおよび式ＩＩ：
【００５３】
【化２】
2008543759.tif 000004
【００５４】
およびそのＮ−オキシド、製薬学的に許容される塩、および立体化学的異性体
よりなる群から選択される化合物を含み、
式中、ｑは０、１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、または直接結合であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｂはアリール（前記アリールは好ましくは、フェニルである）、シクロペンタジエニル、シクロアルキル（前記シクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである）、ヘテロアリール（前記ヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、または９〜１０員ベンゾ縮合ヘテロアリール（前記９〜１０員ベンゾ縮合ヘテロアリールは好ましくは、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、またはベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり；
Ｒ１は：
【００５５】
【化３】
2008543759.tif 000005
【００５６】
（式中、ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａは水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（前記ヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾリル、またはピラジニルである）、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは好ましくは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルフリニル、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル（前記アラルキルのアリール部分は好ましくは、フェニルである）、またはヘテロアラルキル（前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）から独立して選択されるか、またはＲｗおよびＲｘは場合により合一して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択される、好ましくは
【００５７】
【化４】
2008543759.tif 000006
【００５８】
よりなる群から選択される、ヘテロ部位を場合により含有していてもよい、５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル（前記シクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、アリール（前記アリールは好ましくは、フェニルである）、アラルキル（前記アラルキルのアリール部分は好ましくは、フェニルである）、ヘテロアラルキル（前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、またはヘテロアリール（前記ヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド、最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）から選択される）であり；
Ｒ３は場合により存在していてもよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル（前記シクロアルキルは好ましくは、シクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール（前記ヘテロアリールは好ましくは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、またはピロリル−Ｎ−オキシド；最も好ましくはピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである）、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは好ましくは、アザペニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル（前記部分不飽和ヘテロシクリルは好ましくは、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロオキサジニル、ジヒドロピロリル、またはジヒドロイミダゾリルである）、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル、または−ＳＯ２アルキル；から独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基であり；Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【００５９】
以下で使用される、「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」および「式Ｉまたは式ＩＩの化合物」という用語は、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容される塩、および立体化学的異性体も包含することを意味する。
【００６０】
式Ｉまたは式ＩＩの実施形態
本発明の実施形態において、Ｎ−オキシドは場合により、Ｎ−１またはＮ−３（ＸがＮである場合）のうちの１個もしくはそれ以上の上に存在していてもよい（環員について以下の図１を参照のこと）。
【００６１】
図１
【００６２】
【化５】
2008543759.tif 000007
【００６３】
図１は、本明細書で使用される１〜７員の環原子を示す。
【００６４】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、但し、以下の制限のうちの１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、または直接結合であり；
ＸはＮである；
ＺはＮＨ、Ｎ（アルキル）、またはＣＨ２であり；
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【００６５】
【化６】
2008543759.tif 000008
【００６６】
（式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａは水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリ
ジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗとＲｘが場合により合一して、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を含有していてもよい５〜７員環を形成を形成していてもよく；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される）であり；
Ｒ３は場合により存在していてもよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、場合によりＲ４で置換されていてもよい部分不飽和ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノン、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ハロゲン化アルキル、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、ジアルキルアミノ、−ＮＨＳＯ２アルキル、チオアルキル、または−ＳＯ２アルキルから独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基であり；Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【００６７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、但し、以下の制限のうちの１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｏ、または直接結合であり；
ＸはＮであり；
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は、
【００６８】
【化７】
2008543759.tif 000009
【００６９】
（式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａは水素、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよい環状ヘテロジオニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＯＲｙ、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＲｙ、−ＳＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ３Ｒｙ、または−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗとＲｘが場合により合一して、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を含有していてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される）であり；
Ｒ３は、場合により存在していてもよく、そしてアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、または−ＳＯ２アルキルから独立して選択される、１個もしくはそれ以上の置換基であり；Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【００７０】
本発明のさらに他の好ましい実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物であり、但し、以下の制限のうちの１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｏ、または直接結合であり；
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり；
ＸはＮであり；
Ｒ１は、
【００７１】
【化８】
2008543759.tif 000010
【００７２】
（式中、
ｎは１、２、３または４であり；
Ｒａは水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル、−ＣＯＮＲｗＲｘ、−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ、−ＳＯ２Ｒｙ、−ＮＲｗ
ＳＯ２Ｒｙ、または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘであり；
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ５はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨ、またはアルキルアミノから独立して選択される、１、２、または３個の置換基であり；
ＲｗおよびＲｘは水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、またはヘテロアラルキルから独立して選択されるか、またはＲｗとＲｘが場合により合一して、場合によりＯ、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、ＳＯ２、ＳＯ、またはＳから選択されるヘテロ部位を含有していてもよい５〜７員環を形成していてもよく；
Ｒｙは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはヘテロアリールから選択される）であり；
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシエーテル、場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル、アルキルアミノ、場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ、ジアルキルアミノ、または−ＳＯ２アルキルから選択される１個の置換基であり；Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＳＯ２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、アルキル、またはアルキルアミノから独立して選択される。
【００７３】
本発明の特に好ましい実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の化合物であり、但し、以下の制限のうちの１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり；
ｐは０または１であり；
ＱはＮＨ、Ｏ、または直接結合であり；
ＺはＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｂはフェニルまたはピリジルであり；
ＸはＮであり；
Ｒ１は、
【００７４】
【化９】
2008543759.tif 000011
【００７５】
（式中、
Ｒｂｂは水素、ハロゲン、アリール、またはヘテロアリールである）であり；
Ｒ３はアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である。
【００７６】
本発明の最も特に好ましい実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の化合物であり、但し、以下の制限のうちの１つもしくはそれ以上が存在する：
ｑは１または２であり；
ｐは０であり；
ＱはＮＨまたはＯであり；
ＺはＮＨであり；
Ｂはフェニルまたはピリジルであり；
ＸはＮであり；
Ｒ１は、
【００７７】
【化１０】
2008543759.tif 000012
【００７８】
（式中、
Ｒｂｂは水素である）であり；
Ｒ３はアルキル、−Ｏ（シクロアルキル）、フェノキシ、またはジアルキルアミノから選択される１個の置換基である。
【００７９】
薬学的に許容可能な塩
本発明の化合物は、製薬学的に許容される塩の形でも存在することができる。
【００８０】
医薬品での使用に関して、本発明の化合物は、非毒性の「製薬学的に許容される塩」を意味する。ＦＤＡで認可される製薬学的に許容される塩の形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，Ｊａｎ，６６（１），ｐ１参照）としては、製薬学的に許容される酸性／アニオンまたは塩基性／カチオン塩が挙げられる。
【００８１】
製薬学的に許容される酸性／アニオン塩としては、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、タミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩：塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）が挙げられる。有機または無機酸としては、限定されないが、ヨウ化水素酸   過塩素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、糖酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００８２】
製薬学的に許容される塩基性／カチオン塩としては、限定されないが、アルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トロメタンまたは「ＴＲＩＳ」としても知られる）、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、グルコン酸カルシウム、水酸化カルシウム、クロロプロカイン、コリン、重炭酸コリン、塩化コリン、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リジン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ）、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が挙げられる。
【００８３】
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、かかるプロドラッグは、活性化合物へと生体内で容易に変換可能である、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」という用語は、具体的に開示される化合物、本発明の特定の化合物について具体的に開示されていなくとも、本発明の範囲内に明らかに包含されるであろう化合物またはそのプロドラッグで、本明細書に記載の症候群、障害、または疾患を治療、改善、または予防する手段を包含する。適切なプロドラッグ誘導体を選択かつ製造する従来の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記述されている。
【００８４】
立体化学的異性体
当業者であれば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、その構造に１個もしくはそれ以上の不斉炭素原子を有し得ることを理解されよう。本発明は、その範囲内で、化合物の単一鏡像異性体型、ラセミ混合物、および鏡像体過剰が存在する、鏡像異性体の混合物を包含することが意図される。
【００８５】
本明細書で使用される「単一鏡像異性体」という用語は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物およびそのＮ−オキシド、更なる付加塩、第４級アミンまたは生理学的機能性誘導体が有し得る、予想されるすべてのホモキラルな状態を定義する。
【００８６】
立体化学的に純粋な異性体型は、当技術分野で公知の原理を適用することによって得られる。ジアステレオ異性体は、分別晶出およびクロマトグラフ技術などの物理的分離法によって分離され、鏡像異性体は、光学活性の酸または塩基でジアステレオマー塩を選択的に結晶化することによって、またはキラルクロマトグラフィーによって互いに分離される。立体化学的に純粋な適切な出発原料から、または立体選択的反応を使用することによって、合成的に純粋な立体異性体も製造することができる。
【００８７】
「異性体」という用語は、物理的および／または化学的性質が異なるが、同じ組成および分子量を有する化合物を意味する。かかる物質は、構造は異なるが、同じ数および同じ種類の原子を有する。構造の相違は、立体配置（幾何異性体）にあるか、または偏光面を回転する能力（鏡像異性体）にある。
【００８８】
「立体異性体」という用語は、空間内のその原子の配置が異なる、同一構造の異性体を意味する。鏡像異性体およびジアステレオマーが、立体異性体の例である。
【００８９】
「キラル」という用語は、その鏡像上にそれを重ねることができない分子の構造的特徴を意味する。
【００９０】
「鏡像異性体」という用語は、互いの鏡像であり、かつ重ね合わせることができない、対の分子種のうちの１つを意味する。
【００９１】
「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではない立体異性体を意味する。
【００９２】
「Ｒ」および「Ｓ」の記号は、不斉炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。
【００９３】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」という用語は、等モル量の２つの鏡像体種で構成される組成物を意味し、その組成物は、光学活性を持たない。
【００９４】
「ホモキラル」という用語は、鏡像体純度の状態を意味する。
【００９５】
「光学活性」という用語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を意味する。
【００９６】
「幾何異性体」という用語は、炭素間二重結合、シクロアルキル環または架橋二環式系と関連して、置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素間二重結合の各側の置換基原子（Ｈ以外）は、ＥまたはＺ立体配置である。「Ｅ」（反対側にある）立体配置において、置換基は、炭素間二重結合に関して反対側にあり；「Ｚ」（同じ側にある）立体配置において、置換基は、炭素間二重結合に関して同じ側に向いている。炭素環式環に結合している置換基原子（水素以外）は、シスまたはトランス配置である。「シス」配置では、置換基は、環の面に関して同じ側にあり；「トランス」配置では、置換基は、環の面に関して反対側にある。「シス」種と「トランス」種の混合を有する化合物は、「シス／トランス」と示される。
【００９７】
本発明の化合物を製造するのに使用される、種々の置換基立体異性体、幾何異性体およびその混合物はいずれも市販されており、市販の出発原料から合成することができ、または異性体混合物として製造し、次いで当業者に公知の技術を用いて分割異性体として得ることができることは理解されよう。
【００９８】
本明細書に記載の異性体の記述語、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」および「トランス」は、コア分子に対する原子の立体配置を示すために使用され、文献（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ），Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）で定義されるように使用されることが意図される。
【００９９】
本発明の化合物は、特定の合成によって個々の異性体として製造されるか、または異性体混合物から分割される。従来の分割技術は、光学活性塩を使用して、異性体対の各異性体の遊離塩基を形成すること（続いて、分別晶出し、遊離塩基を再生する）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（続いて、クロマトグラフ分離し、キラル補助基を除去する）、または分取ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラルＨＰＬＣカラムを用いて出発原料または最終生成物の異性体混合物を分割すること、を含む。
【０１００】
同質異像
さらに、本発明の化合物は、１つもしくはそれ以上の同質異像または無定形結晶形態を有することができ、それ自体が、本発明の範囲に包含されることが意図される。さらに、化合物の一部は、水（つまり、含水化合物）または一般の有機溶媒と溶媒和化合物を形成することができ、それ自体も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０１】
Ｎ−オキシド
式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、三価窒素をそのＮ−オキシド形に変換するために、当技術分野で公知の手段に従って、相当するＮ−オキシド形に変換される。前記のＮ−酸化反応は一般に、式Ｉ（または式ＩＩ）の出発原料を適切な有機または無機過酸化物と反応させることによって行われる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類性金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適切な有機過酸化物は、ペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適切な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えば、エタノール等、炭化水素、例えば、トルエン、ケトン、例えば、２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、およびかかる溶媒の混合物である。
【０１０２】
互変異性型
式Ｉまたは式ＩＩの化合物の一部は、その互変異性型でも存在する。本出願において明示されていなくても、かかる型は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１０３】
本発明の化合物の製造
本発明の化合物を製造するプロセスの任意の間に、関係する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要かつ／または望ましい場合がある。
これは、Ｐｔｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載の手段など、従来の保護基の手段によって達成される。保護基は、当技術分野で公知の方法を用いて、簡便な次のステップで除去することができる。
【０１０４】
一般的な反応スキーム
【０１０５】
【化１１】
2008543759.tif 000013
【０１０６】
式ＩまたはＩＩの化合物は、当業者に公知の方法によって製造することができる。以下の反応スキームは単に、本発明の例を表すことを意味するものであり、本発明を限定することを意味するものでは全くない。
【０１０７】
式Ｉの化合物（式中、ＱはＯであり、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）は、スキーム１に示す一般的な合成経路によって略述されるように合成される。イソプロパノールなどの溶媒中で温度５０〜１５０℃にて、適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩを適切なヒドロキシ環状アミンＩＶで処理することによって、中間体Ｖが得られる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの溶媒中で中間体Ｖを水素化ナトリウムなどの塩基で処理し、続いて、適切なアシル化基ＶＩ（式中、ＬＧは、塩化物、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールなどの適切な脱離基である）を添加することによって、最終生成物Ｉが得られる。４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩは、市販されているか、または公知の方法（国際公開第９９２４４４０号パンフレット）によって製造することができ；ヒドロキシ環状アミンＩＶは市販されているか、または公知の方法（ＪＯＣ，１９６１，２６，１５１９；ＥＰ３１４３６２）によって製造することができる。アシル化剤ＶＩは、市販されているか、またはスキーム１に図示されるように製造することができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、適切なＲ３ＢＺＨ（式中、Ｚは、ＮＨまたはＮ（アルキル）である）をカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートなどの適切なアシル化剤で処理することによって、ＶＩが得られる。多くのＲ３ＢＺＨ剤は市販されているか、または多くの公知の方法（例えば、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  １９９５，３
６，２４１１−２４１４）によって製造することができる。式ＩＩの相当する化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム１に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１０８】
【化１２】
2008543759.tif 000014
【０１０９】
代替方法としては、式Ｉの化合物（式中、ＱはＯであり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）は、スキーム２に図示される一般的な合成経路によって略述されるように合成される。スキーム１（ＬＧは、塩化物、ｐ−ニトロフェノキシまたはイミダゾールであり得る）に記載のように製造されたアルコール中間体Ｖをカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートなどのアシル化剤で処理することによって、アシル化中間体ＶＩＩが得られる。適切なＲ３ＢＺＨ（式中、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）である）でＶＩＩを処理することによって、最終生成物Ｉが得られる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム２に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１１０】
【化１３】
2008543759.tif 000015
【０１１１】
式Ｉ（式中、ＱはＯであり、ＺはＮＨであり、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）の化合物を製造するための代替の方法が、スキーム３に図示される。トリエチルアミンなどの塩基の存在下にて、スキーム１に記載のように製造されたアルコール中間体Ｖを適切なイソシアネートで処理することによって、最終生成物Ｉが得られる。イソシアネートは、市販されているか、または公知の方法（Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ，１９８５，５０，５８７９−５８８１）によって製造することができる。式ＩＩの相当する化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム３に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１１２】
【化１４】
2008543759.tif 000016
【０１１３】
式Ｉ（式中、ＱはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）の化合物を製造する方法が、スキーム４に図示される一般的な合成経路に略述されている。イソプロパノールなどの溶媒中で温度５０〜１５０℃にて、適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩをＮ−保護アミノ環状アミンＶＩＩＩ（式中、ＰＧは、当業者に公知のアミノ保護基である）で処理することによって、中間体ＩＸが得られる。当技術分野で公知の標準条件下でアミノ保護基（ＰＧ）を脱保護することによって、化合物Ｘが得られる。ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にて、適切な試薬ＶＩでＸをアシル化することによって（Ｚは、ＮＨまたはＮ（アルキル）であり、ＬＧは、塩化物、ｐ−ニトロフェノキシ、またはイミダゾールである）、またはＺがＣＨ２である場合には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などの標準カップリング剤を使用して、適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈでカップリングすることによって、最終生成物Ｉが得られる。アミノ環状アミンは、市販されているか、または公知の方法（米国特許第４８２２８９５号明細書；ＥＰ４０１６２３）によって誘導される。アシル化剤ＶＩは、市販されているか、またはスキーム１に略述されるように製造することができる。さらに、式Ｉの化合物（式中、Ｚは、ＮＨである）は、適切なイソシアネートで中間体Ｘを処理することによって得られる。イソシアネートは、市販されているか、または公知の方法（Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ，１９８５，５０，５８７９−５８８１）によって製造することができる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム４に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１１４】
【化１５】
2008543759.tif 000017
【０１１５】
式Ｉ（式中、Ｑは直接結合であり、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）であり、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）の化合物を製造する方法が、スキーム５に図示される一般的な合成経路によって略述されている。イソプロパノールなどの溶媒中で温度５０〜１５０℃にて適切な４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＩＩＩを環状アミノエステルＸＩと反応させ、続いてエステル官能基を塩基性加水分解することによって、中間体ＸＩＩが得られる。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはカルボニルジイミダゾールなどの標準カップリング剤を使用して、適切なＲ３ＢＺＨ（Ｚは、ＮＨまたはＮ（アルキル）である）をＸＩＩにカップリングすることによって、最終化合物Ｉが得られる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム５に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１１６】
【化１６】
2008543759.tif 000018
【０１１７】
式Ｉ（式中、Ｒ１はＲｂｂであり、Ｒｂｂはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｑ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉに定義されるとおりである）の化合物も、スキーム６に略述されるように製造することができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶの製造は、ＩＩの代わりにＸＩＩＩが使用される、スキーム１〜５に略述される反応シーケンスを用いて、公知の６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＸＩＩＩ（国際公開第９９２４４４０号パンフレット）から誘導することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下にて、トルエンなどの溶媒中、温度５０〜２００℃で、適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルで臭化物ＸＩＶを処理することによって（Ｒは、Ｈまたはアルキルである）、最終生成物Ｉが得られる。ボロン酸／ボロン酸エステルは、市販されているか、または公知の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００３，４，４６９−４８３；Ｏｒｇａｎｉｃ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，３，１４３５−１４３７）によって製造することができる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム６に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１１８】
【化１７】
2008543759.tif 000019
【０１１９】
式Ｉ（式中、Ｒ１は−ＣＨＣＨ（ＣＨ２）ｎＲａであり、Ｑ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）の化合物も、スキーム７に略述されるように製造することができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶの製造は、ＩＩの代わりにＸＩＩＩが使用される、スキーム１〜５に略述される反応シーケンスを用いて、公知の６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは
ピリジンＸＩＩＩ（国際公開第９９２４４４０号パンフレット）から誘導することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒の存在下にて、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、温度２５〜１５０℃で、適切なビニルスタンナンＸＶでＸＩＶを処理することによって、アルケニルアルコールＸＶＩが得られる。メシレートなどの当業者に公知の適切な脱離基にアルコールＸＶＩを変換し、続いて適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールとＸＶＩＩをＳＮ２置換反応させることによって、最終化合物Ｉが得られる。相当する式Ｉのシスオレフィン異性体は、適切なシスビニルスタンナンを用いて同じ方法によって製造することができる。Ｒａ求核剤がチオールである場合には、チオールをさらに酸化することによって、相当するスルホキシドおよびスルホンが得られる。Ｒａ求核剤がアミノである場合には、適切なアシル化剤およびスルホニル化剤で窒素をアシル化することによって、相当するアミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドが得られる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合には、これらは、相当するヒドロキシル基から誘導することができる。当技術分野で公知の条件下にて、ヒドロキシル基を酸へと酸化し、続いて、エステルおよびアミドを形成することによって、実施例（Ｒａは、ＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである）が得られる。（ＣＨ２）ｎＲａとしてのＲ１を有する式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の条件下にてオレフィンを反応させることによって、相当するアルケンから誘導することができる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム７に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１２０】
【化１８】
2008543759.tif 000020
【０１２１】
式Ｉ（式中、Ｒ１は−ＣＣ（ＣＨ２）ｎＲａであり、Ｑ、ｐ、ｑ、Ｂ、Ｘ、Ｚ、およびＲ３は式Ｉで定義されるとおりである）の化合物も、スキーム８で略述されるように製造することができる。適切なブロモチエノピリミジン／ブロモチエノピリジンＸＩＶの製造は、ＩＩの代わりにＸＩＩＩが使用される、スキーム１〜５に略述される反応シーケンス
を用いて、６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンまたはピリジンＸＩＩＩ（国際公開第９９２４４４０号パンフレット）から誘導することができる。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒、ジエチルアミンなどの塩基およびジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下にて温度２５〜１５０℃で、適切なアルキニルアルコールでＸＩＶを処理することによって、アルケニルアルコールＸＶＩＩＩが得られる。メシレートなどの当業者に公知の適切な脱離基にアルコールＸＶＩＩＩを変換し、続いて適切な求核性複素環、ヘテロアリール、アミン、アルコール、スルホンアミド、またはチオールとＸＩＸをＳＮ２置換反応させることによって、最終化合物Ｉが得られる。Ｒａ求核剤がチオールである場合には、チオールをさらに酸化することによって、相当するスルホキシドおよびスルホンが得られる。Ｒａ求核剤がアミノである場合には、適切なアシル化剤およびスルホニル化剤で窒素をアシル化することによって、相当するアミド、カルバメート、尿素、およびスルホンアミドが得られる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである場合には、これらは、相当するヒドロキシル基から誘導することができる。当技術分野で公知の条件下にて、ヒドロキシル基を酸へと酸化し、続いて、エステルおよびアミドを形成することによって、実施例（Ｒａは、ＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘである）が得られる。相当する式ＩＩの化合物は、適切な６−ブロモ−４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはピリジンを使用して、スキーム８に略述される同じ方法によって製造することができる。
【０１２２】
【化１９】
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【０１２３】
代表的な化合物
前述の方法によって合成される本発明の代表的な化合物を以下に示す。特定の化合物の合成の実施例が以下に示される。好ましい化合物は、番号５、９、１１、１５、１８、１９、２５および２６であり；特に好ましくは、番号５、９、１１、２５、および２６である。
【０１２４】
【表１】
2008543759.tif 000022
【表２】
2008543759.tif 000023
【表３】
2008543759.tif 000024
【表４】
2008543759.tif 000025
【表５】
2008543759.tif 000026
【表６】
2008543759.tif 000027
【表７】
2008543759.tif 000028
【実施例】
【０１２５】
実施例１
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０１２６】
【化２０】
2008543759.tif 000029
【０１２７】
ａ．１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オール
【０１２８】
【化２１】
2008543759.tif 000030
【０１２９】
イソプロパノール（２ｍＬ）中の４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８５
．３ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液を４−ヒドロキシピペリジン（５０．６ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）で処理した。１００℃で一晩攪拌した後、反応を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮し、標題化合物（６７．８ｍｇ，５８％）を固体として得た。それをさらに精製またはキャラクタリゼーションすることなく、次のステップに使用した。
【０１３０】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０１３１】
【化２２】
2008543759.tif 000031
【０１３２】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソプロピルアニリン（１９．６ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、前のステップで製造された１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オール（３４．１ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。２時間後、ＤＭＡＰ（１７．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で一晩攪拌した。次いで、反応を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製から、淡褐色の固体として標題化合物（９．８ｍｇ，１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９６．２，実測値３９７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
実施例２
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０１３４】
【化２３】
2008543759.tif 000032
【０１３５】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソプロポキシアニリン（２１．７ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２時間攪拌した後、実施例１ａで製造された１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−オール（３３．７ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。２時間後、ＤＭＡＰ（１７．６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で一晩攪拌した。次いで、反応を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を分離させた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製から、薄緑色の固体として標題化合物（８．４ｍｇ，１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１２．２，実測値４１３．２［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
実施例３
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１３７】
【化２４】
2008543759.tif 000033
【０１３８】
ａ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０１３９】
【化２５】
2008543759.tif 000034
【０１４０】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中の４−イソプロピルアニリン（３．０２ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（４．０９ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ、攪拌しながら約３０秒にわたって添加し、氷浴で短時間冷却した。室温で１時間攪拌した後、均一溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、０．６Ｍ  ＨＣｌ（１×２５０ｍＬ）、０．０２５Ｍ  ＨＣｌ（１×４００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）、および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥させ、濃縮し、薄桃色の固体として標題化合物（５．８０ｇ，９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３００．１，実測値６０１．３（２ＭＨ）＋。
【０１４１】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１４２】
【化２６】
2008543759.tif 000035
【０１４３】
ピロリジン−３−オール（１５．３ｍｇ，１７６μｍｏｌ）、４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０．３ｍｇ，１７８μｍｏｌ）（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、ＤＩＥＡ（３２μＬ，１９４μｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ−ｄ６（１１７μＬ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。次いで、反応を室温に冷却し、前のステップで製造された（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（６８．１ｍｇ，２２７μｍｏｌ）を添加し、続いて、大部分のガス発生がおさまるまで、ＮａＨ（無水）（５．４ｍｇ，２２５μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌し（ゆるく蓋をして）、次いで８０℃で２０分間攪拌した。反応を室温に冷却し、２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１×２ｍＬ）と共に振盪し、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出して、遠心力によって相を分離した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物（３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）をフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって、オフホワイトの粉末として標題化合物（４９．１ｍｇ，７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．８６（７
重項，１Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３８２．２，実測値３８３．２（ＭＨ）＋。
【０１４４】
実施例４
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１４５】
【化２７】
2008543759.tif 000036
【０１４６】
ａ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０１４７】
【化２８】
2008543759.tif 000037
【０１４８】
水および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３での洗浄を省いたことを除いては、本質的に実施例３ａについて記述されるように、４−イソプロポキシアニリンを使用して製造した。標題化合物は、薄いバイオレットホワイトの固体（１６．６４ｇ，９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），４．５０（７重項，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３１６．１，実測値６３３．２（２ＭＨ）＋。
【０１４９】
ｂ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１５０】
【化２９】
2008543759.tif 000038
【０１５１】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間行い、かつＮａＨ１．６当量を使用したことを除いては、本質的に実施例３ｂについて記述されるように、４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（前のステップで製造された）を使用して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、オフホワイトの粉末として標題化合物（４４．３ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．４７（７重項，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９０（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９８．１，実測値３９９．２（ＭＨ）＋。
【０１５２】
実施例５
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１５３】
【化３０】
2008543759.tif 000039
【０１５４】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間行ったことを除いては、本質的に実施例３ｂについて記述されるように、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例３ａで製造された）を使用して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３：４ヘキサン／アセトン）によって、標題化合物（３８．５ｍｇ，５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．８７（７重項，１Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３８２．２，実測値３８３．２（ＭＨ）＋。
【０１５５】
実施例６
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０１５６】
【化３１】
2008543759.tif 000040
【０１５７】
ＳＮＡｒ反応を８０℃で１時間行ったことを除いては、本質的に実施例３ｂについて記述されるように、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例４ａで製造された）を使用して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（３：４ヘキサン／アセトン）によって、標題化合物（４３．１ｍｇ，６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．４８（７重項，１Ｈ），４．２２−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９８．１，実測値３９９．２（ＭＨ）＋。
【０１５８】
実施例７
（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０１５９】
【化３２】
2008543759.tif 000041
【０１６０】
ＮａＨ１．４当量を使用したことを除いては、本質的に実施例３ｂについて記述されるように、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、４−ヒドロキシピペリジン（アクロス社（Ａｃｒｏｓ），水１％未満，Ｋ．Ｆ．）および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例３ａで製造された）を使用して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（２３．７ｍｇ，３１％）を得た
。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．８８（７重項，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９６．２，実測値３９７．２（ＭＨ）＋。
【０１６１】
実施例８
（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルエステル
【０１６２】
【化３３】
2008543759.tif 000042
【０１６３】
ＮａＨ１．７当量を使用したことを除いては、本質的に実施例３ｂについて記述されるように、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））、４−ヒドロキシピペリジン（アクロス社（Ａｃｒｏｓ），水１％未満，Ｋ．Ｆ．）および（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例４ａで製造された）を使用して製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１：４ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、標題化合物（４２．１ｍｇ，６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４９（７重項，１Ｈ），４．３５−４．２１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１２．２，実測値４１３．２（ＭＨ）＋。
【０１６４】
実施例９
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１６５】
【化３４】
2008543759.tif 000043
【０１６６】
４−クロロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））（２５．４ｍｇ，１４９μｍｏｌ）、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（米国ＴＣＩ社（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ））（２７．１ｍｇ，１４６μｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２７．５μＬ，１６６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１００μＬ）を添加し、反応を１００℃で２０分間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、ＴＦＡ（２３０μＬ，２．９８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応を１００℃で５分間攪拌した。室温に冷却した後、反応をＤＣＭ（２ｍＬ）と２．５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で分割し、有機相を回収し、乾燥させることなく濃縮し、ピロリジンイルアミン中間体を得た。それをさらに精製またはキャラクタリゼーションすることなく、次のステップに直ぐに使用した。実施例３ａに記載のように製造された（４−イソプロピル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（５８．８ｍｇ，１９６μｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）をこの中間体に添加し、反応を１００℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応をＤＣＭ（２ｍＬ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で分割し、水相をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）での精製によって、標題化合物（２６．３ｍｇ，４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．８４（７重項，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３８１．２，実測値３８２．２（ＭＨ）＋。
【０１６７】
実施例１０
１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１６８】
【化３５】
2008543759.tif 000044
【０１６９】
実施例４ａで製造された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ
−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例９に記載のように製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／アセトン）から、標題化合物（２５．８ｍｇ，４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４６（７重項，１Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９７．２，実測値３９８．２（ＭＨ）＋。
【０１７０】
実施例１１
１−（４−イソプロピル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１７１】
【化３６】
2008543759.tif 000045
【０１７２】
４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ））を使用して、本質的に実施例９に記載のように製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２ヘキサン／アセトン）から、標題化合物（１７．２ｍｇ，３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６６（ｍ，４Ｈ），２．８４（７重項，１Ｈ），２．３２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３８１．２，実測値３８２．２（ＭＨ）＋。
【０１７３】
実施例１２
１−（４−イソプロポキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１７４】
【化３７】
2008543759.tif 000046
【０１７５】
４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（メイブリッジ社（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ
））および実施例４ａに記載のように製造された（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例９に記載のように製造した。フラッシュクロマトグラフィー（１：２→１：３ヘキサン／アセトン）から、標題化合物（２３．３ｍｇ，３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５（７重項，１Ｈ），３．９４−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３９７．２，実測値３９８．２（ＭＨ）＋。
【０１７６】
実施例１３
１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１７７】
【化３８】
2008543759.tif 000047
【０１７８】
ａ．（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７９】
【化３９】
2008543759.tif 000048
【０１８０】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４３６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ），ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に１時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６４５ｍｇ，収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３２０．１，実測値３２１．２（ＭＨ）＋。
【０１８１】
ｂ．１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩
【０１８２】
【化４０】
2008543759.tif 000049
【０１８３】
（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ），２Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、オフホワイトの固体として標題化合物（４９１ｍｇ，９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値２２０．１，実測値２２１．１（ＭＨ）＋。
【０１８４】
ｃ．１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１８５】
【化４１】
2008543759.tif 000050
【０１８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（２１ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．３ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェノキシフェニルイソシアネート（２１ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４３１．１，実測値４３２．１（ＭＨ）＋。
【０１８７】
実施例１４
１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１８８】
【化４２】
2008543759.tif 000051
【０１８９】
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル；塩酸塩
【０１９０】
【化４３】
2008543759.tif 000052
【０１９１】
ＴＨＦ（８．８ｍＬ）中の４−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（６７５ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（７９８ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）の溶液を迅速にシリンジで約１０秒間にわたって空気下にて室温で添加し、濃い灰色の沈殿物が「すぐに」形成した。すぐに反応に蓋をし、室温で３０分間攪拌し（バイアルが自然に温かくなった）、次いで濾過した。灰色の濾過ケークを無水ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて８０℃で濃縮して、灰色粉末として標題化合物（１．３６１ｇ，９５％）を得た。一部をＣＤＣｌ３および０．５Ｍクエン酸三ナトリウム水溶液で分割し、ＣＤＣｌ３可溶性遊離塩基が生成された：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１９２】
ｂ．１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１９３】
【化４４】
2008543759.tif 000053
【０１９４】
実施例１３ｂで製造された１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（１５ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）
−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（２２．２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の溶液を９０℃で２時間加熱した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で逐次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４２４．２，実測値４２５．１（ＭＨ）＋。
【０１９５】
実施例１５
１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０１９６】
【化４５】
2008543759.tif 000054
【０１９７】
ａ．２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
【０１９８】
【化４６】
2008543759.tif 000055
【０１９９】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）およびシクロブタノール（３．４０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で激しく攪拌すると同時に、ＮａＨ（１．１８ｇ，４６．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて空気下にて約１０〜２０秒にわたって添加した（注意：大量のガス発生）。反応残留物を更なるＴＨＦ（５ｍＬ）ですすぎ、続いて、アルゴン正圧下にて氷浴中でさらに１〜２分間攪拌した。次いで、氷浴を取り除き、茶色の均一溶液を室温で１時間攪拌した。反応を減圧下にて８０℃で濃縮し、０．７５Ｍ  ＥＤＴＡ（四ナトリウム塩）（１５０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ，１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）に溶解し、減圧下にて６０℃で濃縮して、静置すると結晶化する、暗い琥珀色の濃いオイルとして標題化合物（７．０１ｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４および０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２００】
ｂ．６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
【０２０１】
【化４７】
2008543759.tif 000056
【０２０２】
Ｐｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）１０％（ｗ／ｗ）を含有するフラスコを窒素で穏やかにフラッシングし、それと同時に、フラスコの面に沿ってＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、続いて、前のステップで製造された２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液約５ｍＬ分を添加した（注意：空気の存在下でのＰｄ／Ｃへの揮発性有機化合物の大量の添加によって、発火する可能性がある）。次いで、フラスコを一度真空にし、Ｈ２気球圧力下にて室温で２時間攪拌した。次いで、反応を濾過し、透明な琥珀色の濾液を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）に溶解し、残りのＭｅＯＨを除去し、減圧下で濃縮して、かすかなトルエン臭を有する半透明の暗褐色オイルとして未精製標題化合物（４．４１ｇ，粗収率「１０８％」）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１および２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値１６４．１，実測値１６５．２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
ｃ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２０４】
【化４８】
2008543759.tif 000057
【０２０５】
トルエン（２８ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（５．５４ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の均一溶液で一度に、前のステップで製造された６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ，推定２５ｍｍｏｌ）およびＣａＣＯ３（３．２５ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）（１０ミクロンの粉末）の混合物を室温で処理し、「室温」で２時間攪拌した（反応は自然に温かくなった）。次いで、反応混合物をフラッシュシリカカラム（９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に直接充填し、物質５．６５ｇを得た。それをさらに、熱いトルエン（１×２００ｍＬ）で粉砕して、標題化合物（４．４５ｇ，５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３２９．１，実測値３３０．１（ＭＨ＋）。
【０２０６】
ｄ．１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ
］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２０７】
【化４９】
2008543759.tif 000058
【０２０８】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸塩の代わりに（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例１４に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１０．２，実測値４１１．１（ＭＨ）＋。
【０２０９】
実施例１６
１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２１０】
【化５０】
2008543759.tif 000059
【０２１１】
ａ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
【０２１２】
【化５１】
2008543759.tif 000060
【０２１３】
４−イソプロピルアニリンの代わりに４−シクロヘキシルアニリンを使用したことを除いては、本質的に実施例３ａに記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．８２（１１Ｈ）。
【０２１４】
ｂ．１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２１５】
【化５２】
2008543759.tif 000061
【０２１６】
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロフェニルエステル塩酸塩の代わりに（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを使用して、本質的に実施例１４に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．４７−１．２２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４２１．２，実測値４２２．１（ＭＨ）＋。
【０２１７】
実施例１７
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２１８】
【化５３】
2008543759.tif 000062
【０２１９】
４−フェノキシフェニルイソシアネートの代わりに４−ブロモフェニルイソシアネートを使用して、本質的に実施例１３に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１７．０，実測値４１９．９（ＭＨ）＋。
【０２２０】
実施例１８
１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２２１】
【化５４】
2008543759.tif 000063
【０２２２】
ａ．（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩
【０２２３】
【化５５】
2008543759.tif 000064
【０２２４】
室温の水浴で冷却しながら、蓋のしていないビーカーにおけるＤＣＭ（７．４ｍＬ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．８６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、空気下にて２分間にわたって、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジエチル−ベンゼン−１，４−ジアミン（２．２１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾過ケークを乳鉢および乳棒で粉末状にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と共に１分間振盪し、濾過し、前と同様に粉末状にし、取り扱いが簡単なベージュ色粉末として標題化合物（４．０３７ｇ，８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）。
【０２２５】
ｂ．１−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２２６】
【化５６】
2008543759.tif 000065
【０２２７】
実施例１３ｂに記載のように製造された１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩（４８ｍｇ，１９０μｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８μＬ，４１４μｍｏｌ）、ＣＨＣｌ３（３００μＬ）、および（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（７７ｍｇ，２１０μｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０分間攪拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）および２．５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で分割した。水相をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＣ１８  ＨＰＬＣで精製し、続いてシリカフラッシュ
カートリッジクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶離剤）にかけることによって、標題化合物（１４．７ｍｇ，１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１０．２，実測値４１１．１（ＭＨ）＋。
【０２２８】
実施例１９
１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２２９】
【化５７】
2008543759.tif 000066
【０２３０】
ａ．（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩
【０２３１】
【化５８】
2008543759.tif 000067
【０２３２】
室温の無水ＴＨＦ７０ｍＬ中の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミン４．９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水ＴＨＦ１６ｍＬ中の４−ニトロフェニルクロロホルメート６．４ｇ（３２ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加が完了した後、混合物を１時間攪拌し、次いで濾過した。沈殿物を最初に、無水ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させて、オフホワイトの固体１０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋。
【０２３３】
ｂ．１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イル）−尿素
【０２３４】
【化５９】
2008543759.tif 000068
【０２３５】
（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩の代わりに、前のステップに記載の（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩を使用して、本質的に実施例１８に記載のように製造した。精製は以下のとおりである：合わせた有機相を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１×２ｍＬ）で洗浄して、粉末として標題化合物（１１ｍｇ；１４％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４０８．２，実測値４０９．１（ＭＨ）＋。
【０２３６】
実施例２０
１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２３７】
【化６０】
2008543759.tif 000069
【０２３８】
ａ．（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【０２３９】
【化６１】
2008543759.tif 000070
【０２４０】
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に注ぎ、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して標題化合物（６７２ｍｇ，収率８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値３３４．２，実測値３３５．２（ＭＨ）＋。
【０２４１】
ｂ．１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン
【０２４２】
【化６２】
2008543759.tif 000071
【０２４３】
（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オイルとして標題化合物（２９０ｍｇ，６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値２３４．１，実測値２３５．１（ＭＨ）＋。
【０２４４】
ｃ．１−（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２４５】
【化６３】
2008543759.tif 000072
【０２４６】
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩の代わりに、前のステップに記載のように製造された１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミンを使用し、かつ（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩の代わりに、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１５ｃ）を使用して、本質的に実施例１８ｂに記載のように製造した。さらに、ＣＨＣｌ３３００μＬの代わりに９５：５ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ６００μＬを使用して、反応成分の溶解性を向上させた。精製は以下のとおりである：粗反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークをＤＣＭ（１×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、固体として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｐ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４２４．２，実測値４２５．１（ＭＨ）＋。
【０２４７】
実施例２１
１−（４−シクロヘキシル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２４８】
【化６４】
2008543759.tif 000073
【０２４９】
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩の代わりに、実施例２０ｂに記載のように製造された１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミンを使用し、かつ（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩の代わりに、（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（実施例１６ａ）を使用して、本質的に実施例１８に記載のように製造した。実施例２０ｃに記載のように、標題化合物を精製した、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４３５．２，実測値４３６．１（ＭＨ）＋。
【０２５０】
実施例２２
１−（４−フェノキシ−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２５１】
【化６５】
2008543759.tif 000074
【０２５２】
ＤＣＭ（３００μＬ）中の１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン（３５ｍｇ，１５０μｍｏｌ）（実施例２０ｂ）の溶液に、４−フェノキシフェニルイソシアネート（３５ｍｇ，１７０μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、その時点で溶液はスラリーとなった。次いで、反応をＤＣＭ（２ｍＬ）および２．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）で分割し、水相を９：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濾過した。透明な濾液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｃ１８  ＨＰＬＣに続いて重炭酸塩固相抽出カートリッジによって精製し、標題化合物（４６．６ｍｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４４５．２，実測値４４６．１（ＭＨ）＋。
【０２５３】
実施例２３
１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２５４】
【化６６】
2008543759.tif 000075
【０２５５】
１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩の代わりに１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例２０ｂ）を使用し、かつ（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩の代わりに（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）
−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（実施例１９ａ）を使用して、本質的に実施例１８に記載のように製造した。さらに、反応溶媒は、ＣＨＣｌ３（３００μＬ）の代わりにＤＭＳＯ−ｄ６（３００μＬ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，６Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４２２．２，実測値４２３．１（ＭＨ）＋。
【０２５６】
実施例２４
１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−３−（１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピペリジン−４−イル）−尿素
【０２５７】
【化６７】
2008543759.tif 000076
【０２５８】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（実施例１４ａ）を使用したことを除いては、本質的に実施例２０ｃに記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４３８．２，実測値４３９．１（ＭＨ）＋。
【０２５９】
実施例２５
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２６０】
【化６８】
2008543759.tif 000077
【０２６１】
ａ．１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−オール
【０２６２】
【化６９】
2008543759.tif 000078
【０２６３】
ラセミ３−ピロリジノール（０．５２７ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）の混合物に、４−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９８５ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を「室温」で２分間攪拌し、その間、混合物は自然に温かくなり、ほぼ均一な溶液となった。次いで、反応を１００℃で１０分間攪拌し、得られた暗い赤茶色の均一溶液を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出する前に水（約１７ｍＬ）と共に振盪した。有機相を４Ｍ  ＮａＣｌ（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、標題化合物約１５０ｍｇを得た。更なる標題化合物が以下のように得られた：水相を合わせ（約４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１×３００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粉末を得た。２つの有機抽出物から得られた粉末を合わせ、標題化合物９１１ｍｇ（７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−３．６８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２６４】
ｂ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２６５】
【化７０】
2008543759.tif 000079
【０２６６】
前のステップで製造された１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−オール（４４ｍｇ，２００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０８μＬ，６２０μｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２００μＬ）の均一な室温溶液に、（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７９ｍｇ，２４０μｍｏｌ）（実施例１５ｃ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２０分間攪拌して、均一溶液が得られ、それを室温に冷却した。次いで、反応を２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で分割し、水相をＤＣＭ（１×２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。Ｃ１８  ＨＰＬＣに続いて、重炭酸塩カートリッジによる固相抽出によって、残留物を精製し、標題化合物（２３．０ｍｇ，２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１０
（ｐ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１１．１，実測値４１２．１（ＭＨ）＋。
【０２６７】
実施例２６
（４−フェノキシ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２６８】
【化７１】
2008543759.tif 000080
【０２６９】
６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、４−フェノキシフェニルイソシアネートを使用し、ＤＩＰＥＡ３．１当量の代わりにＤＩＰＥＡ（３８μＬ）１．１当量を使用し、かつ１００℃で２０分間攪拌する前に、反応を室温で１時間攪拌したことを除いては、本質的に実施例２５に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４３２．１，実測値４３３．１（ＭＨ）＋。
【０２７０】
実施例２７
（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２７１】
【化７２】
2008543759.tif 000081
【０２７２】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（実施例１９ａ）を使用して、本質的に実施例２５に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４０９．２，実測値４１０．１（ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例２８
（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２７４】
【化７３】
2008543759.tif 000082
【０２７５】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（実施例１４ａ）を使用して、本質的に実施例２５に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４２５．１，実測値４２６．１（ＭＨ）＋。
【０２７６】
実施例２９
（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸１−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル−ピロリジン−３−イルエステル
【０２７７】
【化７４】
2008543759.tif 000083
【０２７８】
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに、（４−ジエチルアミノ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル塩酸塩（実施例１８ａ）を使用して、本質的に実施例２５に記載のように製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．１９−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｑ，４Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：質量計算値４１１．２，実測値４１２．２（ＭＨ）＋。
【０２７９】
生物活性
本発明の範囲内の化合物の生物活性を決定するために、以下の代表的なアッセイを行った。それらは、非制限的に本発明を説明するために示されている。
【０２８０】
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３リン酸化の阻害は、ＦＬＴ３活性に依存する、ＦＬＴ３酵素および細胞プロセスの特異的阻害を例示する。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害は、本発明の範囲内の化合物のＦＬＴ３非依存性細胞毒性の試験として用いられる。本明細書における実施例はすべて、ＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ３依存性細胞応答の有意かつ特異的な阻害を示す。本発明の化合物は、細胞透過性でもある。
【０２８１】
ＦＬＴ３蛍光偏光キナーゼアッセイ
ＦＬＴ３ＦＰアッセイでは、インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって販売されているＰａｎｖｅｒａ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅキット（緑色（Ｇｒｅｅｎ））に含まれるフルオレセイン標識リンペプチドおよび抗ホスホチロシン抗体が使用される。ＦＬＴ３によってポリＧｌｕ４Ｔｙｒがリン酸化された場合、フルオレセイン標識リンペプチドは、リン酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって抗ホスホチロシン抗体から置換され、したがってＦＰ値が下がる。ＦＬＴ３キナーゼ反応は、以下の条件：１０ｎＭ  ＦＬＴ３５７１−９９３、２０ｕｇ／ｍＬポリＧｌｕ４Ｔｙｒ、１５０ｕＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ＤＭＳＯ中の１％化合物下にて、室温で３０分間インキュベートされる。キナーゼ反応は、ＥＤＴＡを添加して止められる。フルオレセイン標識リンペプチドおよび抗ホスホチロシン抗体を添加し、室温で３０分間インキュベートする。
【０２８２】
すべてのデータポイントは、３回反復試料の平均値である。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式での非線形回帰の適合（ｆｉｔ）を用いて、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行われた。キナーゼ阻害のＩＣ５０は、ＤＭＳＯ賦形剤対照と比較して、キナーゼ活性の５０％阻害が起こる、化合物の用量を表す。
【０２８３】
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞の増殖阻害
ＦＬＴ３特異的増殖阻害は、白血病細胞系ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ番号：ＣＲＬ−９５９１）で測定された。ＭＶ４−１１細胞は、ＭＬＬ遺伝子再配列が起こる結果となり、かつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異（ＡＭＬサブタイプＭ４）（１，２）を含む、１１ｑ２３転座を有する小児期急性骨髄単球性白血病の患者に由来する。ＭＶ４−１１細胞は、活性ＦＬＴ３ＩＴＤなしで増殖し、かつ生き残ることができない。
【０２８４】
ＩＬ−３依存性マウスＢ細胞リンパ腫細胞系、Ｂａｆ３を対照として使用し、本発明の化合物による非特異的な増殖阻害を測定することによって、本発明の化合物の選択性を確認した。
【０２８５】
増殖阻害を測定するために、ルシフェラーゼベースのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（プロメガ社（Ｐｒｏｍｅｇａ））を使用した。ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞それぞれに関して、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ、１０％ＦＢＳおよび１ｎｇ／ｍｌ  ＧＭ−ＣＳＦまたは１ｎｇ／ｍｌ  ＩＬ−３を含有するＲＰＭＩ培地１００μｌ中の細胞を１０，０００細胞数／ウェルでプレーティングした。
【０２８６】
化合物希釈液または０．１％ＤＭＳＯ（賦形剤対照）を細胞に添加し、標準細胞増殖条件下（３７℃，５％ＣＯ２）にて７２時間、細胞を増殖させる。３日目の全細胞数と比較して（増殖および／または化合物処理の７２時間）、０日目での細胞数のうちの発光数の差（相対発光量，ＲＬＵ）として、全細胞増殖を定量化する。０日目の測定値に等しいＲＬＵとして、増殖の１００％阻害を定義する。ゼロパーセント阻害は、増殖の３日目でのＤＭＳＯ賦形剤対照についてのＲＬＵシグナルとして定義される。すべてのデータポイントは、３回反復試料の平均値である。増殖阻害のＩＣ５０は、ＤＭＳＯ賦形剤対照の３日目での全細胞増殖の５０％阻害をもたらす、化合物の用量を表す。阻害およびＩＣ５０デ
ータ分析は、マルチパラメーター、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式での非線形回帰の適合（ｆｉｔ）を用いて、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）で行われた。
【０２８７】
ＭＶ−４１１細胞は、ＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、したがって、増殖に関してＦＬＴ３活性に完全に依存する。ＭＶ４−１１細胞に対する強い活性は、本発明の望ましい特質であると予想される。それと対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖は、サイトカインＩＬ−３によって誘導され、これらの細胞は、試験化合物の非特異的毒性対照として使用される。本発明におけるすべての化合物実施例は、用量３ｕＭで＜５０％阻害を示し（データは含まれていない）、そのことから、この化合物は、細胞毒性ではなく、かつＦＬＴ３に対する優れた選択性を有することが示唆されている。
【０２８８】
細胞ベースのＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴ３受容体を過剰発現する細胞をマイケル・ハインリッヒ博士（Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ）（オレゴン健康科学大学（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））から入手した。Ｂａｆ３親細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存性のマウスＢ細胞リンパ腫系）に野生型ＦＬＴ３を安定にトランスフェクトすることによって、Ｂａｆ３  ＦＬＴ３細胞系を作製した。ＩＬ−３の非存在下およびＦＬＴ３リガンドの存在下にて増殖する能力に関して細胞を選択した。
【０２８９】
１０％ＦＣＳ、ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐおよび３７℃の１０ｎｇ／ｍＬ  ＦＬＴリガンド、ＣＯ２５％を含有するＲＰＭＩ１６４０中でＢａｆ３細胞を維持した。野生型ＦＬＴ３受容体活性およびリン酸化の直接的阻害を測定するために、サンドイッチＥＬＩＳＡ法が、他のＲＴＫ（３，４）のために開発された方法と同様に開発された。化合物またはＤＭＳＯ賦形剤を１時間インキュベートする前に、血清０．５％およびＩＬ−３  ０．０１ｎｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ１６４０中のＢａｆ３  ＦＬＴ３細胞（１×１０６／ｍｌ）２００ｕｌを９６ウェルに１６時間プレーティングした。Ｆｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄシステムズ社（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），カタログ番号３０８−ＦＫ）１００ｎｇ／ｍｌで細胞を３７℃で１０分間処理した。細胞をペレット化し、洗浄し、ホスファターゼ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ），カタログ番号Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（シグマ社（Ｓｉｇｍａ）カタログ番号Ｐ８３４０）が補われたＨＮＴＧバッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００  、１０ｍＭ    ＮａＦ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム）１００ｕｌ中に溶解した。１０００×ｇで５分間４℃にて、ライセートを遠心分離することによって清澄した。抗ＦＬＴ３抗体（サンタ・クルーズ社（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ），カタログ番号ｓｃ−４８０）で被覆され、かつＳｅａＢｌｏｃｋ試薬（ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ），カタログ番号３７５２７）でブロックされた、白壁（ｗｈｉｔｅ  ｗａｌｌ）９６ウェルマイクロタイター（コスター社（Ｃｏｓｔａｒ），＃９０１８）プレートに細胞ライセートを移した。ライセートは４℃で２時間インキュベートされた。ＰＢＳ２００ｕｌ／ウェル／トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００  ０．１％でプレートを３回洗浄した。次いで、ＨＲＰ共役抗ホスホチロシン抗体（クローン（Ｃｌｏｎｅ）４Ｇ１０，アップステイト・バイオテクノロジー社（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），カタログ番号１６−１０５）の１：８０００希釈液と共に、プレートを室温にて１時間インキュベートした。ＰＢＳ２００ｕｌ／ウェル／トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）−Ｘ−１００  ０．１％でプレートを３回洗浄した。製造元の説明書に従ってバーソルド（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）マイクロプレートルミノメーターを使用して、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｐｉｃｏ試薬（ピアス社（Ｐｉｅｒｃｅ），カタログ番号３７０７０）でシグナル検出を行った。すべてのデータポイントは、３回反復試料の平均値である。０．１％ＤＭＳＯ対照の存在下でのＦｌｔリガンド刺激ＦＬＴ３リン酸化の総相対発
光量（ＲＬＵ）は、阻害０％として定義され、阻害１００％は、基底状態でのライセートの総ＲＬＵであった。阻害およびＩＣ５０データ分析は、マルチパラメーター、Ｓ字状用量反応（可変勾配）等式との非線形回帰の適合（ｆｉｔ）を用いて、グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で行われた。
【０２９０】
生物学的方法の参考文献
１． Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ−Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｃｅｌｌ
Ｌｉｎｅ  Ｆａｃｔｓｂｏｏｋ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２０００．
２． Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ  Ｈ，Ｒｅｉｎｈａｒｄｔ  Ｊ，Ｚａｂｏｒｓｋｉ  Ｍ，Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧ．ＦＬＴ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００３  Ｊａｎ；１７：１２０−１２４．
３． Ｓａｄｉｃｋ，ＭＤ，Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，ＭＸ，Ｎｕｉｊｅｎｓ，Ａ，Ｂａｌｄ，Ｌ，Ｃｈｉａｎｇ，Ｎ，Ｌｏｆｇｒｅｎ，ＪＡ，Ｗｏｎｇ  ＷＬＴ．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｅｒｅｇｕｌｉｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＥｒｂＢ２  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９９６；２３５：２０７−２１４．
４． Ｂａｕｍａｎｎ  ＣＡ，Ｚｅｎｇ  Ｌ，Ｄｏｎａｔｅｌｌｉ  ＲＲ，Ｍａｒｏｎｅｙ  ＡＣ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；６０：６９−７９．
【０２９１】
生物学的データ
ＦＬＴ３の生物学的データ
本発明の代表的な化合物の活性は、以下のチャートで示される。すべての活性はμＭで示されており、以下の不確定性を有する：ＦＬＴ３キナーゼ：±１０％；ＭＶ４−１１およびＢａｆ３−ＦＬＴ３：±２０％。
【０２９２】
【表８】
2008543759.tif 000084
【表９】
2008543759.tif 000085
【０２９３】
治療／予防の方法
本発明の他の態様において、本発明の化合物を使用して、細胞または患者において、Ｆｌｔ３活性などのチロシンキナーゼ活性を阻害すること、またはＦｌｔ３活性などのキナーゼ活性を低減することができ、あるいは患者におけるＦＬＴ３キナーゼ活性または発現に関連する疾患を治療することができる。
【０２９４】
この態様に対する一実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と細胞を接触させるステップを含んでなる、細胞においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減または阻害する方法を提供する。本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与するステップを含んでなる、患者においてＦＬＴ３のキナーゼ活性を低減または阻害する方法も提供する。本発明はさらに、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と細胞を接触させるステップを含んでなる、細胞において細胞増殖を阻害する方法を提供する。
【０２９５】
細胞または患者におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性は、本明細書に記載のＦＬＴ３キナーゼアッセイなど、当技術分野でよく知られている手順によって決定することができる。
【０２９６】
本明細書で使用される「患者」という用語は、治療、観察または実験の患者である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２９７】
本明細書で使用される「接触」という用語は、化合物が細胞によって吸収されるように、細胞に化合物を添加することを意味する。
【０２９８】
この態様に対する他の実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患を発症するリスクのある（または発症しやすい）患者を治療するための予防的および治療的方法のどちらも提供する。
【０２９９】
一実施例において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患を患者において予防する方法であって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる、予防的に有効な量の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。前記予防薬の投与は、疾患または障害を予防する、またはその代わりとして、その進行を遅らせるように、細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患特有の症状が現れる前に行われる。
【０３００】
他の実施例において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患を患者において治療する方法であって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物および製薬学的に許容される担体を含んでなる、治療的に有効な量の製薬学的組成物を患者に投与することを含んでなる方法を提供する。前記治療薬の投与は、前記治療薬が、細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患を補う療法としての役割を果たすように、疾患に特有の症状の顕在化と同時に行われる。
【０３０１】
「予防的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められるように、患者において疾患の発症を抑制または遅らせる、活性化合物または薬物の量を意味する。
【０３０２】
本明細書に記載の「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められるように、患者において生物学的または医学的反応を誘発する、性化合物または薬物の量を意味し、治療される疾患または障害の症状を緩和することを含む。
【０３０３】
本発明の製薬学的組成物の治療的および予防的に有効な用量を決定する方法は、当技術分野で公知である。
【０３０４】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量で指定の成分を含んでなる生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）、ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる生成物を包含することが意図される。
【０３０５】
本明細書で使用される、「ＦＬＴ３に関連する疾患」または「ＦＬＴ３受容体に関連する疾患」、または「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連する疾患」という用語は、ＦＬＴ３活性と関係する、またはＦＬＴ３活性を含意する疾患、例えばＦＬＴ３の過活動、およびこれらの疾患に伴う症状を包含する。「ＦＬＴ３の過活動」という用語は、１）通常、ＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常、ＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）不要な細胞増殖を引き起こす、ＦＬＴ３発現の増加；または４）ＦＬＴ３の恒常的な活性化を引き起こす変異；のいずれかを意味する。「ＦＬＴ３に関連する疾患」の例としては、ＦＬＴ３の量が異常に高い、またはＦＬＴ３における変異のために、ＦＬＴ３の過剰刺激から生じる疾患、またはＦＬＴ３の量が異常に高い、またはＦＬＴ３における変異のために、異常に高い量のＦＬＴ３活性から生じる疾患が挙げられる。ＦＬＴ３の過活動は、細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患、および以下に記載の癌などの多くの疾患の病因に関係していることが知られている。
【０３０６】
「細胞増殖性疾患」という用語は、多細胞生物に害（つまり、不快感または余命の減少）を与える結果となる、多細胞生物における細胞の１つもしくはそれ以上のサブセットの不要な細胞増殖を意味する。細胞増殖性疾患は、様々な種類の動物およびヒトにおいて起こり得る。例えば、本明細書に記載の「細胞増殖性疾患」は、腫瘍性および他の細胞増殖性疾患を含む。
【０３０７】
本明細書で使用される「腫瘍性疾患」とは、異常または非制御細胞増殖から生じる腫瘍を意味する。腫瘍性疾患の例としては、限定されないが、造血障害、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄化生を伴う骨髄線維症（ＭＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）などの骨髄増殖性疾患、および真性多血症（ＰＶ）、血球減少症、および前癌性骨髄異形成症候群；神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、および脊髄形成異常症、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫を含む血液悪性疾患などの癌；が挙げられる。造血器腫瘍の例としては、例えば、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化型白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３系統脊髄形成異常を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳｓ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【０３０８】
他の細胞増殖性疾患の例としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化症（Ｌｉｂｂｙ  Ｐ，２００３，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ａｎｄ  ｓｔａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔ，Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ９１（３Ａ）：３Ａ−６Ａ）、移植により誘発される血管症（Ｈｅｌｉｓｃｈ  Ａ，Ｓｃｈａｐｅｒ  Ｗ．２００３，Ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０（１）：８３−９７）、黄斑変性症（Ｈｏｌｚ  ＦＧら，２００４，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３７（３）：５０４−１０）、新生内膜過形成および再狭窄（Ｓｃｈｉｅｌｅ  ＴＭ  ら，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ  −  ｓｔｒｉｖｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２）、肺線維症（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ  ＶＪ  ら，２００３，“Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（８）：１６７１−８６）、糸球体腎炎（Ｃｙｂｕｌｓｋｙ  ＡＶ，  ２０００，“Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ”，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ”９（３）：２１７−２３）、糸球体硬化症（Ｈａｒｒｉｓ  ＲＣら，１９９９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｆｏｃａｌ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｎｅｐｈｒｏｎ  ８２（４）：２８９−９９），ｒｅｎａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ  ａｎｄ  ｋｉｄｎｅｙ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ（Ｗｏｏｌｆ  ＡＳら，２００４，“Ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ”，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（４）：９９８−１００７）、糖尿病性網膜症（Ｇｒａｎｔ  ＭＢら，２００４，“Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  
Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ１３（１０）：１２７５−９３）および慢性関節リウマチ（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ＳＥ，Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ＧＳ，２００４，Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３６（３）：３７２−８）が挙げられる。
【０３０９】
この態様に対する更なる実施形態において、本発明は、患者において細胞増殖性疾患またはＴＬＴ３に関連する疾患の発症を治療または抑制する併用療法を包含する。併用療法は、治療的または予防的に有効な量の式Ｉまたは式Ｉの化合物を患者に投与することと、化学療法、放射線療法、遺伝子治療および免疫療法などの１種もしくはそれ以上の抗細胞増殖療法と、を含んでなる。
【０３１０】
本発明の実施形態において、本発明の化合物は、化学療法と併用して投与される。本明細書で使用される、化学療法とは、化学療法薬を伴う療法を意味する。本明細書に開示される併用治療法で様々な化学療法薬が使用される。例として企図される化学療法薬は、限定されないが、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えば、パクリタキセル、ドセタキソール）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、カペシタビン）；アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）；抗エストロゲン化合物（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、葉酸拮抗剤（例えば、プレメトレキセド二ナトリウム）；低メチル化剤（例えば、アザシチジン）；生物製剤（例えば、ゲムツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、パーツズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えば、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン）；代謝拮抗剤（例えば、アミノプテリン、クロファラビン、シトシンアラビノシド、メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えば、コンブレタスタチン、コルヒチン、ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カンプトテシン）が挙げられる。他の有用な作用薬（ａｇｅｎｔ）としては、ベラパミル、承認された化学療法薬に対して耐性の腫瘍細胞における化学受容性を確立するため、かつ薬物感受性の悪性疾患におけるかかる化合物の有効性を増強するために、抗腫瘍剤と併用して有用であることが見出されているカルシウム拮抗薬が挙げられる。Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＷＧ，Ｔｈｅ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ  ｖｅｒａｐａｍｉｌ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５
Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照されたい。さらに、まだ現れていない化学療法薬が、本発明の化合物と併用して有用であると企図される。
【０３１１】
本発明の他の実施形態において、本発明の化合物は、放射線療法と併用して投与される。本明細書で使用される「放射線療法」とは、その必要がある患者に放射線を照射することを含んでなる療法を意味する。かかる療法は、当業者には公知である。放射線療法の適切なスキームは、臨床治療で既に用いられているものであり、そのスキームでは、放射線療法が単独で用いられるか、または他の化学療法剤と併せて使用される。
【０３１２】
本発明の他の実施形態において、本発明の化合物は、遺伝子治療と併用して投与される。本明細書で使用される「遺伝子治療」とは、腫瘍発生に関与する特定の遺伝子を標的とする治療を意味する。可能性のある遺伝子治療方策としては、欠損癌抑制遺伝子の修復、成長因子およびその受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡの細胞形質
導入またはトランスフェクション、リボザイム、ＲＮＡデコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび小さな干渉性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる「自殺遺伝子」などのＲＮＡに基づく方策が挙げられる。
【０３１３】
本発明の他の実施形態において、本発明の化合物は、免疫療法と併用して投与される。本明細書で使用される「免疫療法」とは、腫瘍発生に関与する特定のタンパク質を、かかるタンパク質に特異的な抗体によって標的化する療法を意味する。例えば、血管内皮成長因子に対するモノクローナル抗体は、癌の治療に使用されている。
【０３１４】
第２の薬剤が本発明の化合物の他に使用される場合、２つの薬剤が、いずれかの順序で逐次、およそ同時に（例えば、別個の組成物または単一の組成物で）、または別々の投与スケジュールで同時に投与される。後者の場合には、２つの化合物は、有利な効果または相乗効果が確実に達成されるのに十分である、時間内、量、および方法で投与される。投与の好ましい方法および順序、ならびに組み合わせの各成分のそれぞれの投与量および投与計画は、本発明の化合物と組み合わせて投与される特定の化学療法薬、その投与経路、治療される特定の腫瘍および治療される特定の宿主に応じて異なることは理解されよう。
【０３１５】
当業者によって理解されるように、化学療法薬の適切な用量は一般に、臨床治療で既に使用されている用量と同様であるか、またはそれよりも少なく、化学療法剤は、単独で、または他の化学療法剤と併用して投与される。
【０３１６】
最適な投与法および投与順序および投与量および投与計画は、従来の方法を使用し、かつ本明細書に記載の情報を考慮して、当業者によって容易に決定することができる。
【０３１７】
単に一例として、白金化合物は、１治療過程につき、投与量１〜５００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンについては投与量約７５ｍｇ／ｍ２で、カルボプラチンについては約３００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。シスプラチンは、経口で吸収されず、したがって、静脈内に、皮下に、腫瘍内にまたは腹腔内に注入することによってデリバリーしなければならない。
【０３１８】
単に一例として、タキサン化合物は、１治療過程につき、投与量５０〜４００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５〜２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルについては投与量約１７５〜２５０ｍｇ／ｍ２で、ドセタキセルについては約７５〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３１９】
単に一例として、カンプトテシン化合物は、１治療過程につき、投与量０．１〜４００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１〜３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンについては投与量約１００〜３５０ｍｇ／ｍ２で、トポテカンについては約１〜２ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２０】
単に一例として、ビンカアルカロイドは、１治療過程につき、投与量２〜３０ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、特にビンブラスチンについては投与量約３〜１２ｍｇ／ｍ２で、ビンクリスチンについては投与量約１〜２ｍｇ／ｍ２で、ビノレルビンについては投与量約１０〜３０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２１】
単に一例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、１治療過程につき、投与量２００〜２５００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００〜１５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は通常、範囲２００〜５００ｍｇ／ｍ２（好ましくは３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で静脈内投与によって使用される。ゲムシタビンは、１治療過程につき、投与量約８００〜１２００ｍｇ／ｍ２で有利に投
与され、カペシタビンは、約１０００〜２５００ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２２】
単に一例として、アルキル化剤は、１治療過程につき、投与量１００〜５００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０〜２００ｍｇ／ｍ２で、特にシクロホスファミドについては投与量約１００〜５００ｍｇ／ｍ２で、クロラムブシルについては投与量約０．１〜０．２ｍｇ／体重ｋｇで、カルムスチンについては投与量約１５０〜２００ｍｇ／ｍ２で、ロムスチン投与量約１００〜１５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２３】
単に一例として、ポドフィロトキシン誘導体は、１治療過程につき、投与量３０〜３００ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で、特にエトポシドについては投与量約３５〜１００ｍｇ／ｍ２で、テニポシドについては約５０〜２５０ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２４】
単に一例として、アントラサイクリン誘導体は、１治療過程につき、投与量１０〜７５ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５〜６０ｍｇ／ｍ２で、特にドキソルビシンについては投与量約４０〜７５ｍｇ／ｍ２で、ダウノルビシンについては投与量約２５〜４５ｍｇ／ｍ２で、イダルビシンについては投与量約１０〜１５ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２５】
単に一例として、抗エストロゲン化合物は、特定の薬剤および治療する状態に応じて、１日に投与量約１〜１００ｍｇで有利に投与される。タモキシフェンは、投与量５〜５０ｍｇ、好ましくは１０〜２０ｍｇで１日２回有利に経口投与され、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療が続けられる。トレミフェンは、投与量約６０ｍｇで１日１回有利に経口投与され、治療効果を達成し、かつ維持するのに十分な期間、治療が続けられる。アナストロゾールは、投与量約１ｍｇで１日１回有利に経口投与される。ドロロキシフェンは、投与量約２０〜１００ｍｇで１日１回有利に経口投与される。ラロキシフェンは、投与量約６０ｍｇで１日１回有利に経口投与される。エキセメスタンは、投与量約２５ｍｇで１日１回有利に経口投与される。
【０３２６】
単に一例として、生物製剤は、投与量約１〜５ｍｇ／体表面積平方メートル（ｍｇ／ｍ２）で、または異なる場合には、当技術分野で公知のように有利に投与される。例えば、トラスツズマブは、１治療過程につき、投与量１〜５ｍｇ／ｍ２、特に２〜４ｍｇ／ｍ２で有利に投与される。
【０３２７】
投与量は、例えば、１治療過程につき１回、２回またはそれ以上投与され、例えば７、１４、２１または２８日毎に繰り返し行われる。
【０３２８】
本発明の化合物は、全身的に、例えば、静脈内に、経口的に、皮下に、筋肉内に、皮内に、または非経口的に患者に投与することができる。本発明の化合物は、患者に局所的に投与することもできる。局所デリバリーシステムの非制限的な例としては、血管内薬物デリバリーカテーテル、ワイヤー、薬理的ステント（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｅｎｔ）および腔内ペービング（ｅｎｄｏｌｕｍｉｎａｌ  ｐａｖｉｎｇ）を含む管内（ｉｎｔｒａｌｕｍｉｎａｌ）医療デバイスの使用が挙げられる。本発明の化合物はさらに、標的部位で高濃度の化合物を達成するために、標的化剤（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と併用して患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、数時間から数週間の範囲の期間、標的組織と薬物または作用薬を接触させ続けることを目的として、迅速放出または徐放用に配合することができる。
【０３２９】
本発明は、製薬学的に許容される担体と共に式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含んでなる製薬学的組成物も提供する。この製薬学的組成物は、その化合物を約０．１ｍｇ〜１０００
ｍｇ、好ましくは約１００〜５００ｍｇ含有し、選択される投与形式に適した形状に構成される。
【０３３０】
「製薬学的に許容される」という表現は、動物またはヒトに適宜投与される場合に、副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物を意味する。獣医学的使用は、本発明内に等しく包含され、「製薬学的に許容される」配合物は、臨床的および／または獣医学的使用両方のための配合物を含む。
【０３３１】
担体としては、必要かつ不活性な医薬品賦形剤、限定されないが、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、香味、甘味料、保存剤、着色料およびコーティングが挙げられる。経口投与に適している組成物としては、丸剤、錠剤、キャプレット剤、カプセル剤（それぞれ即時放出、持効性および徐放性配合物を含む）、顆粒、散剤などの固形剤形、および液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、懸濁液などの液体剤形が挙げられる。
【０３３２】
本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物を徐放するための製薬学的組成物も含む。その組成物は、徐放性担体（一般に、ポリマー担体）および本発明の化合物を含有する。
【０３３３】
徐放性生分解性担体が、当技術分野でよく知られている。これらは、その中に活性化合物を捕捉し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）下にてゆっくりと分解／溶解し、その結果、体液中で分解／溶解し、その中で活性化合物を放出する、粒子を形成する材料である。その粒子は好ましくは、ナノ粒子（つまり、直径約１〜５００ｎｍ、好ましくは直径約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径約１００ｎｍの範囲の粒子）である。
【０３３４】
本発明は、本発明の製薬学的組成物を製造する方法もまた提供する。活性成分としての式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、従来の薬剤配合技術に従って薬剤担体と均質に混合され、その担体は、投与、例えば経口投与または筋肉内投与などの非経口投与に望ましい製剤剤形に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形の組成物の製造において、通常の医薬媒体のいずれかが使用される。したがって、例えば、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤に関して、適切な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤等が挙げられ；例えば、散剤、カプセル剤、キャプレット剤、ゲルキャップ剤および錠剤などの固形経口製剤に関しては、適切な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。その投与が容易であることから、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与単位剤形であり、その場合には、固体医薬担体が当然使用される。所望の場合には、錠剤は、標準技術によって糖衣または腸溶コーティングされる。非経口的投与用では、担体は通常、滅菌水を含有するが、例えば、溶解を助けることなどの目的のため、または保存のために、他の成分が含有され得る。注射可能な懸濁液もまた調製され、その場合には、適切な液体担体、懸濁化剤等が使用される。徐放性製剤の製造において、徐放性担体、一般にポリマー担体、および本発明の化合物を最初に、有機溶媒に溶解または分散する。次いで、得られた有機溶液を水溶液に添加し、水中油型エマルジョンを調製する。好ましくは、水溶液は、表面活性剤を含有する。続いて、水中油型エマルジョンから有機溶媒を蒸発させ、徐放性担体および本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０３３５】
本明細書における製薬学的組成物は、１投与単位あたり、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶匙量等１つあたり、上述の有効用量をデリバリーするのに必要な量の活性成分を含有するだろう。本明細書における製薬学的組成物は、１投与単位あたり、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙量等１つ当たり、約０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ／体重ｋｇ／日含有する。好ましくは、その範囲は、約０．０３〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、最も好ましくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。その化
合物は、１〜５回／日の投与計画で投与される。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される症状の重症度および用いられる化合物に応じて異なる。毎日の投与または一定間隔後投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用が用いられる。
【０３３６】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または経直腸投与のために、または吸入または通気による投与のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁液、定量エアロゾルまたは液体スプレー剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入装置または坐剤などの単位剤形をとる。その代わりとして、組成物は、週１回または月１回の投与に適した剤形をとることができ；例えば、筋肉内注射用のデポ製剤を提供するために、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩を適応させることができる。錠剤などの固体組成物を製造するために、主要な活性成分を薬剤担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸二カルシウムまたはゴムなどの従来の錠剤化成分、および他の薬剤希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する固体予備配合組成物が形成される。これらの予備配合組成物が均質であると言及される場合、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な剤形中に容易に細分されるように、活性成分が組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備配合組成物は、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上述の種類の単位剤形に細分される。新規な組成物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を得るために、コーティングされるか、またはそうでなければ配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含み、後者は、前者の上で外皮（ｅｎｖｅｌｏｐｅ）の形をとる。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗する役割を果たし、かつ内側成分がそのまま十二指腸内に移行する、または放出を遅らせることを可能にする、腸溶層によって分離することができる。かかる腸溶層および腸溶コーティングには様々な材料を使用することができ、かかる材料は、セラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの物質と共に多くの高分子酸を含む。
【０３３７】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物が、経口投与または注射による投与用に組み込まれる液体剤形は、水溶液、適切に香味づけられたシロップ剤、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油を使用した香味づけエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の医薬賦形剤を含有する。水性懸濁液に適した分散剤または懸濁化剤としては、合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシア、アルジネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。適切に香味づけられた懸濁化剤または分散剤における液体形としては、合成および天然ゴム、例えば、トラガカントゴム、アカシア、メチル−セルロース等が挙げられる。非経口投与用の場合には、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内が望ましい場合には、適切な保存剤を含有する等張性製剤が一般に使用される。
【０３３８】
有利なことには、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、１日１回の用量で投与することができ、または１日当たりの全投与量を、１日に２回、３回または４回の分割量で投与することができる。さらに、本発明の化合物は、適切な鼻腔内賦形剤の局所的使用により鼻腔内剤形にて、または当業者に公知の経皮皮膚パッチによって投与することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するために、その用量の投与は当然のことながら、投与計画全体にわたり間欠投与ではなく連続投与であるだろう。
【０３３９】
例えば、錠剤およびカプセル剤の剤形での経口投与に関しては、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等の経口的、非毒性の製薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤
、崩壊剤および着色剤もまた、混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、限定されないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料などの天然糖、アカシア、トラガカントゴムまたはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の天然または合成ゴムが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【０３４０】
本発明の生成物の１日投与量は、１〜５０００ｍｇ／成人／日の広い範囲にわたり様々である。経口投与については、組成物は好ましくは、治療する患者への投与量を対症的に調節するために、活性成分０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の剤形で提供される。有効量の薬物は通常、投与量レベル約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇ／日にて供給される。詳細には、その範囲は、約０．０３〜約１５ｍｇ／体重ｋｇ／日、さらに詳しくは、約０．０５〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。本発明の化合物は、４回まで、またはそれ以上の回数／日、好ましくは１〜２回／日の投与計画で投与される。
【０３４１】
投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定され、使用される特定の化合物、投与形式、製剤の強度、および疾患症状の進行に応じて異なる。さらに、患者の年齢、体重、食事および投与時間などの、治療される特定の患者に伴う因子によって、投与量を調節する必要がある。
【０３４２】
本発明の化合物は、小さな単層小胞、大きな単層小胞、および多重小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、限定されないが、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパン、およびステアリルアミンなどの両親媒性脂質、トリグリセリドなどの天然脂質、およびその組み合わせを含む様々な脂質から形成される。それらは、コレステロールを含有する、またはコレステロールを含有しない。
【０３４３】
本発明の化合物は、局所投与することもできる。血管内薬物デリバリーカテーテル、ワイヤー、薬理的ステントおよび腔内ペービングなどのデリバリーデバイスが用いられる。かかるデバイスのためのデリバリーシステムは、投与者によって制御される速度で化合物をデリバリーする局所注入カテーテルを含み得る。
【０３４４】
本発明は、腔内医療デバイス、好ましくはステント、および治療量の本発明の化合物を含んでなる、薬物デリバリーデバイスを提供する。
【０３４５】
「ステント」という用語は、カテーテルによりデリバリーすることができるいずれかのデバイスを意味する。ステントは通常、外科外傷が原因の血管組織の好ましくない内方向への成長など、物理的異常が原因の血管閉鎖を防ぐために使用される。ステントは、閉塞を軽減するために、管腔の内腔に留置されるのに適している、管状、拡張性、格子型構造を有する場合が多い。ステントは、管腔壁と接触する面および管腔露出面を有する。管腔壁接触面は、チューブの外側表面であり、管腔露出面は、チューブの内側表面である。ステントは、ポリマー、金属、またはポリマーと金属であることができ、場合により生分解性であってもよい。
【０３４６】
一般に、ステントは、非拡張状態で管腔内に挿入され、次いで自動的に、またはその場で第２のデバイスの助けを借りて、拡張する。拡張の一般的な方法は、血管壁成分と関係
する閉塞をせん断かつ破壊するため、および拡張された管腔を得るために、狭窄血管または体内通路（ｂｏｄｙ  ｐａｓｓａｇｅｗａｙ）内で膨張するカテーテル搭載アンギオプラスティーバルーンの使用により行われる。米国特許第６，７７６，７９６号明細書（ファロティコ（Ｆａｌｏｔｉｃｏ）ら）に記載の自己拡張型ステントも用いることができる。炎症および増殖を防ぐ、薬物、作用薬または化合物とステントの組み合わせによって、アンギオプラスティー後の再狭窄の最も効果的な治療が提供される。
【０３４７】
本発明の化合物は、多くの方法で、かつかなり多数の生体適合性材料の使用においてステント内に組み込まれるか、またはステントに付けられる。例示的な一実施形態において、化合物は、ポリマーポリピロールなどのポリマーマトリックス中に直接組み込まれ、続いて、ステントの外側表面上にコーティングされる。化合物は、ポリマーを通って拡散することによりマトリックスから溶出する。ステントおよび薬物をコーティングする方法は、当技術分野において詳細に論述されている。他の例示的な実施形態において、ステントは最初に、その化合物と、エチレン−ｃｏ−酢酸ビニルと、ポリブチルメタクリレートとの溶液を含んでなるベース層でコーティングされる。次いで、ステントはさらに、ポリブチルメタクリレートのみを含有する外部層でコーティングされる。外部層は、化合物が急速に溶出しすぎのを防ぎ、かつ周囲組織に入るのを防ぐ、拡散バリアとして働く。外部層およびトップコートの厚さによって、マトリックスから化合物が溶出する速度が決定される。ステントおよびコーティング方法は、国際公開第９６３２９０７号パンフレット、米国特許出願公開第２００２／００１６６２５号明細書およびそれに開示される参考文献に詳細に論述されている。
【０３４８】
本発明の化合物と生体適合性材料／ポリマーとの溶液は、多くの方法でステント内またはステント上に組み込まれる。例えば、その溶液をステント上に吹付けることができ、またはステントを溶液中に浸漬することができる。好ましい実施形態において、溶液をステント上に吹付け、次いでそれを乾燥させる。他の例示的な実施形態において、溶液を一方の極性に電気的に帯電させ、ステントを逆の極性に電気的に帯電させる。このようにして、溶液およびステントは、互いに引き付けられる。この種類の吹付けプロセスの使用では、消耗を減らすことができ、コートの厚さをさらに制御することができる。化合物は好ましくは、ある組織と接触するステントの外側表面に単に付けられる。しかしながら、一部の化合物に関しては、ステント全体がコーティングされる。ステントに適用される化合物の用量と、薬物の放出を制御するポリマーコーティングとの組み合わせは、薬物の有効性において重要である。化合物は好ましくは、少なくとも３日間から約６ヶ月以上の間、さらに好ましくは７日間から３０日間の間、ステント上に留まる。
【０３４９】
かなり多数の非腐食性生体適合性ポリマーを、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。異なるステントに対して異なるポリマーを使用することができることに注目するのは重要である。例えば、上述のエチレン−ｃｏ−酢酸ビニルおよびポリブチルメタクリレートマトリックスは、ステンレス鋼ステントに対してうまく働く。ニッケルとチタンの合金などの超弾性を示す材料を含む他の材料から形成されたステントに関しては、他のポリマーがより有効に用いられる。
【０３５０】
体内の管腔内にステントを導入する方法はよく知られており、本発明の化合物でコートされたステントは、カテーテルを使用して導入されることが好ましい。当業者によって理解されるように、その方法は、ステント留置位置を基準にわずかに変化するだろう。冠動脈ステント留置の場合には、ステントを保持するバルーンカテーテルが冠動脈内に挿入され、ステントは、所望の部位に位置付けられる。バルーンが膨張し、ステントが拡張される。ステントが拡張するにしたがって、ステントは管腔壁と接触する。ステントが一旦、位置付けられると、バルーンは収縮し、除去される。ステントは、管腔壁表面と直接接触する、化合物を保持する管腔接触面で所定の位置に留まる。ステント留置は、必要に応じ
て血液凝固阻止治療に付随する。
【０３５１】
本発明のステントにおいて使用される化合物をデリバリーする最適な条件は、使用する様々な局所デリバリーシステム、ならびに使用する化合物の特性および濃度に応じて異なる。最適化される条件としては、例えば、化合物の濃度、デリバリー量、デリバリー速度、血管壁の浸透度、近位膨張圧力（ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｉｎｆｌａｔｉｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、穿孔の量およびサイズ、薬物デリバリーカテーテルバルーンの適合性が挙げられる。例えば、平滑筋細胞の増殖能力によって、または管抵抗または管腔径の変化によって測定される、再狭窄が原因の著しい動脈閉塞が起こらないように、損傷部位での平滑筋細胞増殖を阻害するために条件が最適化される。最適な条件は、通常の計算法を用いて、動物モデルからのデータに基づき決定することができる。
【０３５２】
本発明の化合物を投与するための他の代替方法は、目的の作用部位に、つまり血管内皮細胞または腫瘍細胞にコンジュゲートを誘導する標的化剤に化合物をコンジュゲートすることによる方法である。抗体標的化剤と非抗体標的化剤のどちらも使用することができる。標的化剤と、相当するその結合パートナーとの間の特異的な相互作用のために、本発明の化合物は、標的部位にて、または標的部位付近にて、高局所濃度で投与することができ、標的部位の障害がより有効に治療される。
【０３５３】
抗体標的化剤としては、腫瘍細胞、腫瘍脈管構造、または腫瘍間質の標的可能なまたはアクセス可能な成分に結合する、抗体またはその抗原結合性断片が挙げられる。腫瘍細胞、腫瘍脈管構造、または腫瘍間質の「標的可能またはアクセス可能な成分」は好ましくは、表面発現、表面アクセス可能な、または表面局在化成分である。抗体標的化剤としては、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分に結合する、抗体またはその抗原結合性断片も挙げられる。好ましくは、かかる抗体は、透過性となるように誘導される細胞中に、または実質的にすべての新生細胞および正常細胞中に存在するが、哺乳動物の正常な生細胞の外面上に存在しない、またはアクセス可能ではない、不溶性細胞内抗原に結合する、モノクローナル抗体、またはその抗原結合性断片である。
【０３５４】
本明細書で使用される、「抗体」という用語は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＥ、Ｆ（ａｂ’）２などのいずれかの免疫学的結合剤、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｄａｂなどの１価断片、ならびに組換え抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体等の遺伝子操作された抗体を広く意味することが意図される。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体であることができるが、モノクローナル抗体が好ましい。実質的にあらゆる固形腫瘍タイプの細胞表面に対する免疫学的特異性を有する、当技術分野で公知の抗体の非常に広いアレイが存在する（Ｓｕｍｍａｒｙ  Ｔａｂｌｅ  ｏｎ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ｉｎ  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．  ５，８５５，８６６（Ｔｈｏｒｐｅら）参照）。腫瘍に対する抗体を産生かつ単離する方法は当業者には公知である（米国特許第５，８５５，８６６号明細書（Ｔｈｏｒｐｅら）、米国特許第６，３４，２２１９号明細書（Ｔｈｏｒｐｅら）参照）。
【０３５５】
抗体に治療的部位をコンジュゲートする技術はよく知られている（例えば、Ａｍｏｎら，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，  ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（ｅｄｓ．），ｐｐ．２４３−５６（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  （２ｎｄ  Ｅｄ．），Ｒｏｂｉｎｓｏｎら．（ｅｄｓ．），ｐｐ．６２３−５３（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｃａｒｒｉ
ｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａら．（ｅｄｓ．），ｐｐ．４７５−５０６（１９８５）参照）。同様な技術を用いて、本発明の化合物を非抗体標的化剤に結合させることもできる。当業者であれば、小分子、オリゴペプチド、多糖類、または他のポリアニオン性化合物などの、非抗体標的化剤とのコンジュゲートを形成する方法を知っている、または決定することができるだろう。
【０３５６】
血液中で適度に安定性である結合性（ｌｉｎｋｉｎｇ）部位を用いて、標的化剤に本発明の化合物を結合させることができるが、生物学的に放出可能な結合および選択的に切断可能なスペーサーまたはリンカーが好ましい。「生物学的に放出可能な結合」および「選択的に切断可能なスペーサーまたはリンカー」は、その循環では適度な安定性をまだ有するが、特定の条件下でのみ、またはその条件下で優先的に、つまり特定の環境内、または特定の作用薬と接触している状態で、放出可能、切断可能または加水分解性である。かかる結合としては、例えば、米国特許第５，４７４，７６５号明細書および米国特許第５，７６２，９１８号明細書に記載のジスルフィドおよびトリスルフィド結合および酸に不安定な結合、および米国特許第５，４７４，７６５号明細書および米国特許第５，７６２，９１８号明細書に記載のペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステルおよびグリコシドなどの酵素感受性結合が挙げられる。かかる選択的放出デザインの特徴によって、目的の標的部位でのコンジュゲートからの化合物の徐放が促進される。
【０３５７】
本発明は、標的化剤にコンジュゲートされた有効量の本発明の化合物と、製薬学的に許容される担体と、を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０３５８】
本発明は、標的化剤にコンジュゲートされた治療的に有効な量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物を患者に投与することを含んでなる、ＦＬＴ３に関連する疾患、特に腫瘍を治療する方法をさらに提供する。
【０３５９】
抗体または成長因子などのタンパク質、または多糖類が標的化剤として使用される場合、それらは、注射可能な組成物の形で投与されることが好ましい。注射可能な抗体溶液は、２分〜約４５分間、好ましくは１０〜２０分間の間にわたって、静脈、動脈または髄液中に投与される。特定の場合には、皮内および腔内投与が、皮膚の特定の領域および／または特定の体腔に近い部位に限定される腫瘍に有利である。さらに、脳内に位置する腫瘍には、髄腔内投与が用いられる。
【０３６０】
標的化剤にコンジュゲートされた本発明の化合物の治療上有効な用量は、個体、疾患状態、投与方法および他の臨床的変数に応じて異なる。有効な投与量は、動物モデルからのデータを用いて容易に決定することが可能である。臨床的環境に移る前に、適切な治療量を最適化するために、固形腫瘍を有する実験動物がよく使用される。かかるモデルは、有効な抗癌療法の予想に非常に信頼性があることが知られている。例えば、固形腫瘍を有するマウスは、最小限の毒性を有する有益な抗腫瘍効果を与える、治療薬の作用範囲を決定するために、前臨床試験で広く使用されている。
【０３６１】
説明の目的で提供されている実施例を用いて、先の詳述で本発明の原理が教示されているが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内にある、通常の変形形態、適応および／または修正形態のすべてを包含することは理解されよう。
【国際調査報告】
2008543759.tif 000112
2008543759.tif 000113
2008543759.tif 000114
2008543759.tif 000115