(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：2008530162.tif 000044の新規化合物によるグルタミン酸受容体の増強作用に関する。本発明は、グルタミン酸受容体の増強作用を介する疾患および症状の処置における誘導体の使用、該誘導体を含有する組成物、およびそれらの調製方法にも関する。
2008530162.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530162.tif 000038
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は同一または異なっていてもよく、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択され；
各Ｒ4は、同一または異なっていてもよく、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびシアノから選択され；
ｐは、０、１および２から選択され；ならびに
Ｒ5は、フェニルまたは芳香族ヘテロシクリルであり、そのいずれかは１個または複数のＹ基で置換されていてもよく；
各Ｙ基は独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bからなる群より選択され；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cは、同一または異なっていてもよく、水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ5bは、Ｃ1-6アルキルおよびハロＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ5dは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-6アルキルから選択され；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dは、相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑは０、１または２であり；２個以上のＹ基が存在する場合には、それらの２つは一緒になって、−（ＣＨ2）rＯＲ5eＯ（ＣＨ2）s−および−（ＣＨ2）tＯＲ5e−から選択される環状基を形成してもよく、ここで、Ｒ5eはＣ1-4アルキレンまたはハロＣ1-4アルキレンから選択される基であり；ｒおよびｓは各々独立して０、１または２であり；およびｔは２または３である］
の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-6アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ6が同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはＣ1-6アルキルである、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2およびＲ3が水素であり、Ｒ6が水素、ハロゲンまたはメチルである、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
存在する場合、各Ｒ4が同一または異なっていてもよく、Ｃ1-6アルキルまたはハロゲンである、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ｐが０である、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
各Ｙ基が独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5dおよび−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bからなる群より選択され；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cが同一または異なっていてもよく、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5bがＣ1-6アルキルまたはハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ5dがＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロＣ1-6アルキルであり；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dが相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑが０、１または２である、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ5が、１個または複数のＹ基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロイル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびピラゾリルから選択される、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ5が、１個または複数のＹ基により置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チエニルおよびベンズチアゾリルから選択される、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ5が、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5dおよび−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bから独立して選択される１個または複数のＹ基により置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ5aおよび各Ｒ5cが同一または異なっていてもよく、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5bは、Ｃ1-6アルキルまたはハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ5dは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロＣ1-6アルキルであり；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dは相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑが同一または異なっていてもよく、０、１または２である、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
ＹがＣ1-4アルキルおよびハロゲンから選択される、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
2008530162.tif 000039
［式中、シクロプロピル環上のスルホンアミドおよびフェニル置換基は互いに対してトランスの配置にある（故に、シクロプロピル環に対する結合の方向指示は、絶対立体化学ではなく相対立体化学を示す）］
で示されるものである、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
化合物が：
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例２）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例３）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例４）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−フェニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例５）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（４−シアノ−フェニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例６）；
トランス−Ｎ−｛（２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例７）；
トランス−Ｎ−｛−２−［３−（チエニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例８）；
トランス−Ｎ−｛−２−［２−（チエニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例９）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１０）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１２エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１２エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１３エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１３エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１４エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１４エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１５エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１５エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１６エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１６エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１７エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１８エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１９エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１９エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２０エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２１エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例２２エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２２エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２３エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例２４エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２４エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２５エナンチオマー２）；
から選択される、前記請求項いずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１個の医薬上許容される担体または希釈剤を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防における使用のための、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
疾患が統合失調症である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
疾患が認知障害である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
グルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防用医薬の製造における、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疾患が統合失調症である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
疾患が認知障害である、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
有効量の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防方法。
【請求項２２】
疾患が統合失調症である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
疾患が認知障害である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
請求項１〜１３いずれか１項に記載の式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物と共に抗精神病薬を含有する、組み合わせ生成物。
【請求項２５】
ａ）式（ＩＩ）［ここで、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）のごとき脱離基である］の化合物と式（ＩＩＩ）のボロン酸誘導体をカップリングさせるか、
【化３】
2008530162.tif 000040
またはｂ）式（ＩＩａ）のボロナート化合物をＲ5−Ｘ（ＩＩＩａ）［ここで、Ｘはハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）のごとき脱離基である］の化合物とカップリングさせ、
【化４】
2008530162.tif 000041
続いて、生成物の塩または溶媒和物を適宜調製することを含む、請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【請求項２６】
中間体（ＩＩ）または（ＩＩａ）が、適当な触媒の存在下または不在下で、ジアゾ酢酸エチルを適当なスチレン（Ｘ）［ここで、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）のごとき基である］へ加え、続いて、生成物（ＸＩ）を式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物に変換する工程を含む方法により調製される、請求項２５記載の方法。
【化５】
2008530162.tif 000042
【請求項２７】
適当なスチレン（Ｘ）［ここで、Ｘはハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）のごとき脱離基である］を立体選択的にエポキシ化し、続いて、エポキシ化の生成物を本発明の化合物に変換する工程を含む、キラル形態の請求項１〜１３いずれか１項に記載の化合物の調製方法。
【化６】
2008530162.tif 000043
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタミン酸受容体を増強する新規化合物に関する。本発明は、グルタミン酸受容体の増強作用を介する疾患および症状の処置における化合物の使用、その誘導体を含有する組成物、およびそれらの調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類中枢神経系（ＣＮＳ）における迅速な興奮性神経伝達の大部分を介在するグルタミン酸受容体は、興奮性アミノ酸、Ｌ−グルタミン酸により活性化される（報文としては、Ｗａｔｋｉｎｓ  ＪＣ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  Ｐ，Ｈｏｎｏｒｅ  Ｔ（１９９０）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  １１：２５−３３を参照のこと）。
【０００３】
グルタミン酸受容体は２つの異なるファミリーに分類され得る。Ｇ−蛋白質または二次メッセンジャーに結合した「代謝調節型」グルタミン酸受容体ファミリーは配列相同性および細胞内伝達機序に基づいてさらに３群に分類され得る（Ｉ群、ｍＧｌｕ１およびｍＧｌｕ５；ＩＩ群、ｍＧｌｕ２およびｍＧｌｕ３；ＩＩＩ群、ｍＧｌｕ４、ｍＧｌｕ６、ｍＧｌｕ７、ｍＧｌｕ８）（報文としては、Ｃｏｎｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｐｉｎｎ  ＪＰ（１９９７）Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ３７：２０５−２３７を参照のこと）。リガンド依存性陽イオンチャネルに直結している「イオンチャネル型」グルタミン酸受容体ファミリーは、選択的アゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸（ＫＡ）による脱分極活性化に基づいて、少なくとも３つのサブタイプにさらに分類され得る（報文としては、Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ  Ｒ，Ｂｏｒｇｅｓ  Ｋ，Ｂｏｗｉｅ，Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ  Ｓ（１９９９）５１：７−６１を参照のこと）。
【０００４】
天然のＡＭＰＡ受容体（ＡＭＰＡＲ）は、４つの異なる蛋白質サブユニット（ＧｌｕＲ１−４）の組み合わせからなるヘテロ４量体として存在する（報文としては、Ｂｅｔｔｌｅｒ  Ｂ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ  Ｃ（１９９５）３４：１２３−１３９を参照のこと）。受容体サブユニットの多様性は、各サブユニットが、４回膜貫通型ドメインＭ４の直前にある細胞外領域中の３８個のアミノ酸配列の選択的スプライシングを受ける可能性があるために、さらに増大する。かかる編集は、動力学的および薬理学的特性が異なる、いわゆる「ｆｌｉｐ」および「ｆｌｏｐ」受容体アイソフォームをもたらす（Ｓｏｍｍｅｒ  Ｂ，Ｋｅｉｎａｎｅｎ  Ｋ，Ｖｅｒｄｏｏｎ  ＴＡ，Ｗｉｓｄｅｎ  Ｗ，Ｂｕｒｎａｓｈｅｖ  Ｎ，Ｈｅｒｂ  Ａ，Ｋｏｈｌｅｒ  Ｍ，Ｔａｋａｇｉ  Ｔ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５８０−１５８５）。
【０００５】
さらに、ＧｌｕＲ２  ｍＲＮＡの転写後編集は、Ｍ２内の中性グルタミンをプラスに帯電したアルギニンへ変化させる。正常なヒトにおいて、９９％を超えるＧｌｕＲ２がこのように編集される。かかる編集されたＧｌｕＲ２サブユニットを含むＡＭＰＡＲは、低いカルシウム透過性を示す（Ｂｕｒｎａｃｈｅｖ  Ｎ，Ｍｏｎｙｅｒ  Ｈ，Ｓｅｅｂｕｒｇ  ＰＨ，Ｓａｋｍａｎｎ  Ｂ（１９９２）Ｎｅｕｒｏｎ  ８：１８９−１９８）。しかし、高いカルシウム透過性を有するＡＭＰＡＲの数が特定の疾患に付随する症状において高められるという示唆もある（Ｗｅｉｓｓ  ＪＨ，ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉ  ＳＬ（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２３：３６５−３７１）。
【０００６】
ＡＭＰＡＲ脱分極は、ＮＭＤＡ受容体の電位依存性Ｍｇ2+ブロックを除去し、順次、ＬＴＰの誘導において不可欠な段階であるＮＭＤＡ受容体活性化をもたらす（Ｂｌｉｓｓ  ＴＶＰ，Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ＧＬ（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：３１−９）。ＬＴＰは、例えば、学習中に生じるような反復的な刺激または活性の後の、シナプス強度増大の生理学的尺度である。
【０００７】
グルタミン酸受容体機能が低下している状態における、アゴニストによるグルタミン酸受容体の直接的な活性化は、興奮毒性およびさらなるニューロン損傷の危険性を増大する。ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは受容体を直接活性化しない。しかし、リガンド（Ｌ−グルタミン酸またはＡＭＰＡ）が存在する場合、ＡＭＰＡＲモジュレーターは受容体活性を増大する。故に、グルタミン酸が放出されて、シナプス後受容体部位に結合可能な場合に、ＡＭＰＡ受容体モジュレーターはシナプス機能を高める。
【０００８】
ＡＭＰＡＲポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する化合物は、受容体に対するリガンド親和性を増大し（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．７：２２１１−５．）；受容体脱感作を軽減して、受容体脱活性化を軽減し（Ａｒａｉ  ＡＣ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（２０００）５８：８０２−８１３）；インビトロ（Ａｒａｉ  Ａ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９６）７：２２１１−５．）およびインビボ（Ｓｔａｕｂｌｉ  Ｕ，Ｐｅｒｅｚ  Ｙ，Ｘｕ  Ｆ，Ｒｏｇｅｒｓ  Ｇ，Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ｓｔｏｎｅ−Ｅｌａｎｄｅｒ  Ｓ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９１：１１１５８−１１１６２）両方におけるＬＴＰの誘導を容易にすることが示されている。かかる化合物はまた、齧歯類（Ｚｉｖｋｏｖｉｃ  Ｉ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ  Ｍ，Ｕｚｕｎｏｖ  Ｄ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ（１９９５）ＪＰＥＴ  ２７２：３００−３０９，Ｌｅｂｒｕｎ  Ｃ，Ｐｉｌｌｉｅｒｅ  Ｅ，Ｌｅｓｔａｇｅ  Ｐ（２０００）Ｅｕ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４０１：２０５−２１２）、類人猿（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＭ，Ｇｕｉｄｏｔｔｉ  Ａ，ＤｉＢｅｌｌａ  Ｍ，Ｃｏｓｔａ  Ｅ（１９９５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９２：７６６７−７６７１）およびヒト（Ｉｎｇｖａｒ  Ｍ，Ａｍｂｒｏｓ−Ｉｎｇｅｒｓｏｎ  Ｊ，Ｄａｖｉｓ  Ｍ，Ｇｒａｎｇｅｒ  Ｒ，Ｋｅｓｓｌｅｒ  Ｍ，Ｒｏｇｅｒｓ  ＧＡ，Ｓｃｈｅｈｒ  ＲＳ，Ｌｙｎｃｈ  Ｇ（１９９７）Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １４６：５５３−５５９）において、様々な認知タスクの学習およびパフォーマンスを高める。
【０００９】
グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、以下の症状および疾患：精神障害および精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、短期反応精神病、小児期発症統合失調症、「統合失調症−スペクトル」障害、例えば、分裂性または統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール精神病、薬剤誘発性精神病、自閉症、精神錯乱、躁病（急性躁病を含む）、躁鬱病精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執性および妄想性障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病のごとき神経変性疾患に付随する精神病を含む）；認識機能障害（例えば、卒中、アルツハイマー病、エイズ関連認知症または他の認知症状態の結果としての認識機能障害、ならびに精神錯乱または鬱（偽認知症状態）、外傷、老化、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質のごとき認識低下を惹起し得る他の急性または亜急性症状を含む、注意、適応、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、記憶喪失障害および加齢に伴う記憶機能障害）を含む認識機能および言語機能の機能障害の処置）、軽度認識機能障害、加齢に伴う認識機能障害、自閉症関連認識機能障害、ダウン症候群、精神病関連認識欠損、電気ショック療法後関連認識障害；不安障害（全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、精神病患者における興奮、緊張、社会的または感情的引きこもり、パニック障害および強迫神経症障害を含む）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ＡＬＳ，運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作における徐々に増大する障害、振戦、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重度）、無動症、硬直、バランスおよび調整の乱れ、および姿勢障害を含む、歩行運動欠損および／または運動能力障害の緩和を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経弛緩薬誘導パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のごとき脱髄性疾患）；鬱（該用語は、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的健康状態に起因する、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、過眠症）または分娩後開始、季節性情動障害および気分変調、鬱−関連不安、精神病的鬱および抑鬱障害を伴うまたは伴わない双極性（躁）鬱（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性鬱、単発性または再発性大鬱病エピソードを含む）；心的外傷後ストレス症候群；注意欠損障害；注意欠損多動性障害；薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジア；ジストニア；ミオクローヌス；けいれん；肥満；卒中；性機能障害；および睡眠障害の処置において有用であり得ると想定されている。該化合物は、ある種のてんかんの処置において有用であってもよい。加えて、グルタミン酸受容体機能を調節する化合物は、感覚運動および認識タスクおよび記憶コード化における性能増大のための、障害を有さない対象の処置において有用であってもよいことが予想されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、グルタミン酸受容体を増強する新規化合物のクラスを見出した。本発明の化合物はグルタミン酸受容体を増強することが見出され、故に、かかる受容体の増強を必要とする疾患症状、例えば、統合失調症を含む精神病的症状の処置において有用であると予期されている。該化合物は、例えば、様々な疾患により引き起こされる認識機能障害の処置において有用であることも予期される。
【００１１】
第一の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2008530162.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、アミノ、モノＣ1-4アルキルアミノおよびジＣ1-4アルキルアミノから選択され；
Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキルおよびＣ1-4アルコキシから選択され；
各Ｒ4は、同一または異なっていてもよく、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびシアノから選択され；
ｐは、０、１および２から選択され；ならびに
Ｒ5は、フェニルまたは芳香族ヘテロシクリルであり、そのいずれかは所望により１個または複数のＹ基で置換されており；
各Ｙ基は独立して、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bからなる群より選択され；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cは、同一または異なっていてもよく、水素およびＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ5bは、Ｃ1-6アルキルおよびハロＣ1-6アルキルから選択され；Ｒ5dは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-6アルキルから選択され；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、またはＲ5aおよびＲ5dは、適切な場合には、相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑは０、１または２であり；２個以上のＹ基が存在する場合には、それらの２つは一緒になって、−（ＣＨ2）rＯＲ5eＯ（ＣＨ2）s−および−（ＣＨ2）tＯＲ5e−から選択される環状基を形成してもよく、ここで、Ｒ5eはＣ1-4アルキレンまたはハロＣ1-4アルキレンから選択される基であり；ｒおよびｓは各々独立して０、１または２であり；およびｔは２または３である］
の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
別記しない限り、任意のアルキルまたはアルキレン基は、直鎖または分岐していてもよく、１〜６個の炭素原子、例えば、１〜４個または１〜３個の炭素原子からなる。
【００１３】
別記しない限り、任意のアルケニル基は、直鎖または分岐していてもよく、２〜６個の炭素原子からなり、共役していてもよい３個までの二重結合を含んでもよく、例えば、ビニル、アリルおよびブタジエニルである。
【００１４】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される。例えば、ハロは、フルオロおよびクロロから選択される。
【００１５】
本明細書中用いる芳香族ヘテロシクリルなる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の芳香族環系を含む、炭素環式基を言う。芳香族ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式であってもよい。それは三環式であってもよい。単環式芳香族ヘテロシクリル基は、例えば、５〜７個の環原子を含んでもよい。二環式芳香族ヘテロシクリル基は、例えば、７〜１２個の環原子を含んでもよい。二環式芳香族ヘテロシクリル基の場合、１つの環または両方の環が芳香族であってもよい。１つの環のみが芳香族である場合、１個または複数のヘテロ原子は、芳香族環、非芳香族環または両方の環中にあってもよい。三環式芳香族ヘテロシクリル基は、例えば、１０〜１４個の環原子を含んでもよい。三環式芳香族ヘテロシクリル基の場合、１つ、２つまたは３つの環が芳香族であってもよい。環の全てが芳香族とは限らない場合、１個または複数のヘテロ原子は、芳香族環または非芳香族環中、或いは両型の環中にあってもよい。
【００１６】
単環式芳香族ヘテロシクリル基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアジニル、オキサゼピニル、チアゼピニルおよびジアゼピニルである。
【００１７】
加えて、ヘテロシクリルなる用語は、縮合二環式ヘテロシクリル基を含み、ここで、両環は、芳香族、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、ベンゾジオキサニルおよびイソインドリルである。
【００１８】
１つの環のみが芳香族である二環式芳香族ヘテロシクリル基の例は、ジアザビシクロアルカン基、例えば、エタノキノキサリニルと縮合したフェニルを含む。
【００１９】
三環式芳香族ヘテロシクリル基の例は、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、チアントレニニル、アントラセニニル、アセナフチレニニル、フルオレニニルおよびフェナントレニニルなどを含む。
【００２０】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の塩または溶媒和物は医薬上許容される塩または溶媒和物である。一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキル、例えば、Ｃ1-4アルキルである。さらなる一の実施態様において、Ｒ1はイソプロピルまたはハロイソプロピル、例えば、イソプロピルである。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。さらなる一の実施態様において、Ｒ1はイソプロピルである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲンおよびＣ1-6アルキルから選択される。さらなる一の実施態様において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、水素、フッ素またはメチルから選択される。さらなる一層の一の実施態様において、Ｒ2およびＲ3は水素であり、Ｒ6は水素、フッ素およびメチルから選択される。
【００２４】
さらなる一層の一の実施態様において、Ｒ2、Ｒ3およびＲ6は水素である。
【００２５】
一の実施態様において、存在する場合には、各Ｒ4は、同一または異なっていてもよく、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される。さらなる一の実施態様において、各Ｒ4は同一または異なっていてもよく、メチルまたはフッ素である。
【００２６】
一の実施態様において、ｐは０である。
【００２７】
一の実施態様において、Ｒ5は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロイル、オキサゾリル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびピラゾリルから選択される。さらなる一の実施態様において、Ｒ5は、フェニル、ピリジルおよびピラジニルから選択される。さらなる一の実施態様において、Ｒ5は、フェニル、ピリジル、チエニルおよびベンズチアゾリルから選択される。例えば、Ｒ5は、フェニル、ピリジルから選択される。
【００２８】
Ｒ5が芳香族ヘテロシクリル基である場合、Ｒ5基中のヘテロ原子またはヘテロ原子の１つは、分子の残りに対する連結ポイントに対してオルト、メタまたはパラで位置していてもよい。例えば、Ｒ5がピリジル基の場合、それは、ピリジル窒素が分子の残りに対する連結ポイントに対してオルト、メタまたはパラで位置していてもよい。
【００２９】
一の実施態様において、Ｒ5はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロイル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり、所望により、第１の態様において定めたものから独立して選択される１個または複数のＹ基により置換されてもよい。さらなる一の実施態様において、Ｒ5は、フェニル、ピリジルまたはピラジニルであり、所望により、第１の態様において定めたものから独立して選択される１個または複数のＹ基により置換されてもよい。
【００３０】
一の実施態様において、置換基（複数も可）Ｙは同一または異なっていてもよく、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、シアノおよびハロゲンから選択されるか、または２つのＹ基は一緒になって、−（ＣＨ2）rＯＲ5eＯ（ＣＨ2）s−および−（ＣＨ2）tＯＲ5e−から選択される環状基を形成し、ここで、Ｒ5eは、Ｃ1-4アルキレンまたはハロＣ1-4アルキレンから選択される基であり、ｒおよびｓは各々独立して０、１または２であり；およびｔは２または３である。一の実施態様において、ｒおよびｓは各々０である。さらなる一の実施態様において、Ｒ5eは、−ＣＨ2−および−ＣＦ2−から選択される。一の実施態様において、かかる環状基を形成する２つのＹ基は、Ｒ5基中の隣接原子である。
【００３１】
さらなる一の実施態様において、Ｙは、Ｃ1-4アルキルおよびハロゲンから選択されるか、または２つのＹ基は一緒になって、−Ｏ−Ｃ1-4アルキレン−Ｏ−基を形成する。例えば、Ｙは、メチル、フルオロおよびクロロから選択されるか、または２つのＹ基は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ2−Ｏ−基を形成し、例えば、メチルおよびフルオロである。一の実施態様において、Ｙはフルオロである。
【００３２】
各Ｙ置換基は、分子の残りに対するＲ5基の連結ポイントに対してオルト、メタまたはパラで位置してもよい（或いは、適切な場合には、非６員環については、任意の化学的に利用可能な位置において）。一の実施態様において、Ｙ置換基は、分子の主な骨格の分子に対する連結ポイントに対してパラまたはメタで位置する。
【００３３】
一の実施態様において、Ｙは、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、シアノ、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5dおよび−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bから選択され；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cは、同一または異なっていてもよく、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5bはＣ1-6アルキルまたはハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ5dはＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロＣ1-6アルキルであり；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dは、適切な場合には、相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑは０、１または２である。
【００３４】
一の実施態様において、Ｒ5が置換ヘテロシクリルである場合、Ｙ置換基は同一または異なっていてもよく、独立して、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンから選択される。
【００３５】
一の実施態様において、Ｒ5が置換フェニルである場合、Ｙ置換基は同一または異なっていてもよく、独立して、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5dおよび−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bから選択され；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cは同一または異なっていてもよく、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5bはＣ1-6アルキルまたはハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ5dはＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロＣ1-6アルキルであり；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dは、適切な場合には、相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑは０、１または２である。
【００３６】
シクロプロパン環の存在のために、式（Ｉ）の化合物は少なくとも２つのキラル中心、すなわち、シクロプロピル環上にスルホンアミドおよびフェニル環との連結ポイントを有する。化合物は、４つの立体異性体、各々シクロプロパンのキラル中心に対するエナンチオマー対を含むジアステレオマー（シスおよびトランス）の対として存在していてもよい。最も生物活性のある分子に共通して、生物活性のレベルは特定分子の個々のジアステレオマー間で様々であってもよいことも理解されよう。本発明の範囲には、本明細書に記載の手順に関連して適切な生物活性を示す全ての個々の立体異性体（ジアステレオマーおよびエナンチオマー）およびラセミ体混合物を含むがこれらに限定されないそれらの全ての混合物が含まれることが意図される。
【００３７】
一の実施態様において、シクロプロピル環上のスルホンアミドおよびフェニル置換基は互いに対してトランスの配置である。
【００３８】
様々な実施例化合物の個々のエナンチオマーが調製された。出願日において、個々の異性体の絶対立体化学を構築することは不可能であった。個々の異性体は、キラルＨＬＰＣ保持時間により、またはそれらの調製用中間体出発物質のキラルＨＰＬＣ保持時間により同定される。本明細書中、ラセミ体形態にて調製された化合物は、「ラセミ体」の接尾辞で示され、キラル形態にて調製された化合物は、「エナンチオマー１」または「エナンチオマー２」の接尾辞で示される。一の実施態様において、キラル形態の本発明の化合物は、少なくとも８０％ｅｅを有する。或いは、キラル形態の本発明の化合物は少なくとも９０％ｅｅ、例えば、少なくとも９５％ｅｅを有する。別の実施態様において、異性体は少なくとも９８％ｅｅ、例えば、少なくとも９９％ｅｅに対応する。
【００３９】
上記したように、一の実施態様において、シクロプロピル環上のスルホンアミドおよびフェニル置換基は、互いに対してトランスの配置である。
【００４０】
従って、一の実施態様において、第１の態様に従う化合物は式（Ｉａ）：
【化２】
2008530162.tif 000004
［式中、Ｒ1〜Ｒ5およびｐは上記した基である］
の化合物である（ここで、誤解を避けるために、シクロプロピル環に対する結合の方向指示は、絶対立体化学ではなく相対的立体化学を示す）。
【００４１】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一の実施態様において、
Ｒ1はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は水素であり；
Ｒ6は水素、ハロゲンまたはメチルであり；
ｐは０であり；および
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数のＹ基により所望により置換されてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピロイル、オキサゾリルまたはピラゾリルである。
【００４２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一の実施態様において、
Ｒ1はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は水素であり；
Ｒ6は水素、ハロゲンまたはメチルであり；
ｐは０であり；および
Ｒ5は、Ｃ1-6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個または複数のＹ基により所望により置換されてもよい、ピリジルである。
【００４３】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一の実施態様において、
Ｒ1はＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ3は水素であり；
Ｒ6は水素、ハロゲンまたはメチルであり；
ｐは０であり；および
Ｒ5は、−（ＣＨ2）qＮＲ5aＳＯ2Ｒ5b、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5d、−（ＣＨ2）qＮＲ5a（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ5c）2、−（ＣＨ2）q（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5dおよび−（ＣＨ2）qＳＯ2Ｒ5bからなる群より独立して選択される１個または複数の基により所望により置換されてもよいフェニルであり；ここで、Ｒ5aおよび各Ｒ5cは同一または異なっていてもよく、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ5bはＣ1-6アルキルまたはハロＣ1-6アルキルであり；Ｒ5dはＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロＣ1-6アルキルであり；またはＲ5aおよびＲ5b、Ｒ5aおよびＲ5c、もしくはＲ5aおよびＲ5dは、適切な場合には、相互連結の原子と一緒になって、５−または６−員環を形成してもよく；およびｑは０、１または２である。
【００４４】
本発明が本明細書中既に列挙した任意の基の組み合わせを有する化合物を含むことを意図することが理解されよう。
【００４５】
適切な場合には、本発明のある部分について上記した実施態様は、本発明の別の部分の実施態様と組み合わせられてもよいことが理解されよう。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の例は：
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１）
を含む。
【００４７】
一の実施態様において、本発明は、トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１）およびその塩および溶媒和物を提供する。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例は：
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例２）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例３）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例４）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−フェニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例５）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（４−シアノ−フェニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例６）；
トランス−Ｎ−｛（２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例７）；
トランス−Ｎ−｛−２−［３−（チエニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例８）；
トランス−Ｎ−｛−２−［２−（チエニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例９）；
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１０）；
【００４９】
トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例１１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１２エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１２エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１３エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１３エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１４エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１４エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１５エナンチオマー１）；
【００５０】
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−クロロ−２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１５エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１６エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−フルオロ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１６エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−［２−（４’−シアノ−４−ビフェニリル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１７エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１８エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例１９エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１９エナンチオマー２）；
【００５１】
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２０エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［３’−（メチルオキシ）−４−ビフェニリル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２１エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例２２エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２２エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２３エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（実施例２４エナンチオマー１）；
トランス−Ｎ−（２−｛４−［３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］フェニル｝シクロプロピル）−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２４エナンチオマー２）；
トランス−Ｎ−｛２−［４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例２５エナンチオマー２）；
ならびにそれらの塩および溶媒和物を含む。
【００５２】
誤解を避けるために、別記しない限り、「置換された」なる用語は、１個または複数の特定の基により置換されたことを意味する。基が多数の代替的な基から選択される場合には、選択される基は同一または異なっていてもよい。
【００５３】
誤解を避けるために、「独立して」なる用語は、１以上の置換基が多数の可能な置換基から選択されることを意味し、該置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５４】
一の実施態様において、式（Ｉ）の適切な化合物は、塩の形態であってもよい。例えば、かかる塩は医薬上許容される塩であってもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な医薬上許容される塩は、酸性塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびテトラアルキルアンモニウムなど、或いは適切な酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸のごとき有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸のごとき有機スルホン酸ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のごとき無機酸などとの一塩基性または二塩基性塩を含む。中間体として有用な塩のごとき医薬上許容されない他の塩形態も本発明の一部を構成する。
【００５５】
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の結晶形態の幾つかは、多形体として存在してもよく、これも本発明に含まれる。
【００５６】
本発明の化合物の幾つかは、水性および有機溶媒のごとき溶媒から結晶化または再結晶化されてもよい。かかる場合には、溶媒和物が形成されてもよい。本発明は、その範囲内に、水和物を含む化学量論的溶媒和物、ならびに非化学量論的溶媒和物（水の場合には水和物）が凍結乾燥のごとき過程により調製されてもよい場合には様々な量の溶媒（水を含む）を含有する化合物を包含する。
【００５７】
当業者には、最終的な脱保護段階の前に作成されてもよい式（Ｉ）の化合物の特定の保護誘導体が、それ自体が薬理学的活性を有していなくてもよいが、特定の場合において、経口または非経口投与され、続いて、体内で代謝され、薬理学的活性のある本発明の化合物を形成してもよいことが理解されよう。故に、かかる誘導体は「プロドラッグ」として記載されてもよい。さらに、本発明の特定の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本発明の特定化合物についてのプロドラッグ形態の例は、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  １９，Ｎｕｍｂｅｒ  ９，１９８３，ｐｐ  ４９９−５３８およびＴｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，ｐｐ  ３０６−３１６および“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５，Ｃｈａｐｔｅｒ  １（該文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部となる）において記載されている。さらに当業者には、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄにより“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（該文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部となる）において記載されているように、適切な官能基が本発明の化合物内に存在する場合には、当業者に「プロ−部分」として知られている特定部分がその官能基上に配置されていてもよいことが理解されよう。本発明の特定化合物についてのプロドラッグの例は：エステル、炭酸エステル、ヘミ−エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバマート、アゾ−化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタールおよびケタールを含む。
【００５８】
以後、本発明の任意の態様において定めた式（Ｉ）の化合物、それらの塩およびそれらの溶媒和物（化学的過程における中間体化合物を除く）を「本発明の化合物」と言う。
【００５９】
本発明の化合物は、１個または複数の互変異性形態として存在してもよい。全ての互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、光学異性体の形態、例えば、ジアステレオマーおよびあらゆる比の異性体混合物、例えば、ラセミ体混合物として存在してもよい。本発明はかかる全ての形態、特に、純粋な異性体形態を含む。異なる異性体形態は慣用的方法（例えば、キラルＨＰＬＣ）により他から分離または分割されてもよく、または任意の特定の異性体は慣用的合成方法または立体特異的もしくは不斉合成により得られてもよい。
【００６１】
本発明の化合物は医薬組成物中での使用が意図されているので、その各々は所望により実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋な、例えば、少なくとも７５％純粋な、または少なくとも８５％もしくは少なくとも９８％純粋な（％は重量に対する重量ベースである）形態にて提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、医薬組成物中で使用するためのより純粋な形態を調製するために使用されてもよい；これらのより純粋でない化合物の調製物は、少なくとも１％、または少なくとも５％または１０〜５９％の本発明の化合物を含有する必要がある。
【００６２】
本発明の化合物は様々な方法にて調製されてもよい。以下の反応スキームおよび本明細書の下記において、別記しない限り、Ｒ1〜Ｒ6、ｐおよびｑは第１の態様において記載したとおりである。これらの過程は本発明のさらなる態様を構成する。
【００６３】
本明細書を通して、一般式はローマ数字、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）等により示す。これらの一般式のサブセットは、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）等…、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）等として示す。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に従って、式（ＩＩ）［ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）である］の化合物を式（ＩＩＩ）のボロン酸誘導体とカップリングさせることにより調製されてもよい。典型的なカップリング条件は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物、塩基（または脱離基が塩素の場合にはフッ化カリウム）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）を乾燥テトラヒドロフラン中、約１４０℃に加熱することを含む。スキーム１の方法は特に、Ｒ5が芳香族ヘテロシクリル、例えば、ピリジルである本発明の化合物に適する。
【００６５】
スキーム１
【化３】
2008530162.tif 000005
【００６６】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１ｂに示すように、式（ＩＩａ）のボロナート化合物を化合物Ｒ5−Ｘ（ＩＩＩａ）［ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）である］で処理することにより調製されてもよい。例えば、スキーム１ｂに示すように、ボロナートは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル化合物であってもよい。典型的な反応条件は、ボロナート化合物（ＩＩａ）を式（ＩＩＩａ）の化合物、塩基（または脱離基が塩素の場合にはフッ化カリウム）および適当な触媒（例えば、ポリマー支持されていてもよいパラジウム触媒、例えば、パラジウムテトラキスの酢酸パラジウム（ＩＩ））と共に適当な溶媒（例えば、乾燥１，４−ジオキサン）中で、例えば、約９０℃に加熱することを含む。適当な塩基は炭酸ナトリウム溶液を含む。
【００６７】
ボロナート化合物（ＩＩａ）は、式（ＩＩ）の化合物と適当なジボロン化合物との反応により調製されてもよい。典型的なカップリング条件は、適当な塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下、式（ＩＩ）の化合物をジボロン化合物（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン）と共に適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中で加熱し（例えば約９０℃）、式（ＩＩａ）の化合物を形成することを含む。
【００６８】
スキーム２の方法は、Ｒ5がフェニルまたは芳香族ヘテロシクリル、例えば、フェニル、ピリジル、チエニルまたはベンズチアゾリルである本発明の化合物に特に適する。
【００６９】
スキーム１ｂ
【化４】
2008530162.tif 000006
【００７０】
従って、本発明は、本発明の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）［ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）である］の化合物と式（ＩＩＩ）のボロン酸誘導体をカップリングさせるか、
【化５】
2008530162.tif 000007
またはｂ）式（ＩＩａ）のボロナート化合物を化合物Ｒ5−Ｘ（ＩＩＩａ）［ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素またはヨウ素）である］とカップリングさせて、
【化６】
2008530162.tif 000008
続いて、所望により、生成物の塩または溶媒和物を形成させることを含む方法を提供する。
【００７１】
式（ＩＩ）の化合物は、反応スキーム２に従って、式（ＩＶ）の化合物から調製されてもよい。典型的な反応条件は、塩化スルホニル（Ｖ）を（ＩＶ）および塩基（例えば、ジイソプロピルアミン）の適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の氷冷混合物へ加え、次いで、混合物を徐々に室温に温めることである。
【００７２】
スキーム２
【化７】
2008530162.tif 000009
【００７３】
式（ＩＶ）の化合物は、当業者が利用可能な手順を用いるか、またはそれらを適合させたものを用いて、調製されてもよい（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １２（９），２０２１−２０３４，２００４を参照のこと）。
【００７４】
例えば、式（ＩＶａ）のフッ素化化合物は、反応スキーム３に従って、式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。当業者によく知られている標準的な手順を用いて、この反応を実施してもよい。
【００７５】
スキーム３
【化８】
2008530162.tif 000010
式（ＶＩ）［ここで、Ｘ＝Ｃｌである］の化合物が知られている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１４（２），１８９−１９８，２００２およびＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１０）１４７９−１４９０，２０００）。
【００７６】
例えば、シクロペンチル基は、適当なスチレンとジアゾ酢酸エチルの反応により、分子に導入されてもよい。故に、本発明は、所望により適当な触媒の存在下、ジアゾ酢酸エチルを適当なスチレン（Ｘ）［ここで、Ｘはハロゲンのごとき基（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）である］へ加え、次いで、生成物（ＸＩ）を式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物に変換する工程を含む方法により中間体（ＩＩ）または（ＩＩａ）が調製される、本発明の化合物の調製方法を提供する。
【化９】
2008530162.tif 000011
【００７７】
ジアステレオマー的および／またはエナンチオマー的に純粋な形態の本発明の化合物の調製が所望されてもよい。かかる調製は、非立体特異的合成、次いで、ジアステレオ異性体またはエナンチオマー生成物の分離により実施されてもよい。或いは、立体選択的合成により実施されてもよい。例えば、中間体化合物（ＩＶ）は、立体選択的様式にて調製されてもよい。かかる合成に適するスキームをスキーム４に示す。
【００７８】
スキーム４
【化１０】
2008530162.tif 000012
【００７９】
適当なスチレン（Ｘ）から出発して、適当な触媒を用いて、立体選択的エポキシ化を実施してもよい。例えば、ＡＤ−ｍｉｘ−βまたはＡＤ−ｍｉｘ−αを用いてもよい。かかる反応は、典型的に、低温（例えば、０℃）にて、水およびアルコール（例えば、tブタノール）中で実施され、次いで、適当な還元剤（例えば、亜硫酸ナトリウム）が添加される。
【００８０】
次いで、ほぼ室温にて、適当な溶媒（例えば、ＤＭＥ）中、適当な塩基（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド）および適当な試薬（例えば、ホスホノ酢酸トリエチル）と反応させることにより、化合物（ＩＸ）をエステル化合物（ＶＩＩＩ）に変換させる。順次、慣用的な基相互変換により、エステル化合物（ＶＩＩＩ）を対応する保護アミン（ＶＩＩ）（例えば、Ｂｏｃ−保護アミド）に変換させる。次いで、スキーム２に示すように、脱保護アミンをスルホンアミドに変換させる。
【００８１】
従って、本発明は、キラル形態の本発明の化合物の調製方法であって、適当なスチレン（Ｘ）［ここで、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）である］を立体選択的にエポキシ化し、次いで、エポキシ化の生成物を本発明の化合物に変換させる工程を含む方法を提供する。
【化１１】
2008530162.tif 000013
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の調製物については、本明細書中、以下の実施例セクションにおいてさらに詳しく記載する。
【００８３】
本発明の化合物は単独で調製されるか、または少なくとも２個、例えば、５〜１，０００個の化合物、例えば、１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。本発明の化合物のライブラリーは、当業者に知られている手順によるコンビナトリアルな「分割および混合」アプローチにより、または液相もしくは固相ケミストリーのいずれかを用いる複合的なパラレル合成により、調製されてもよい。故に、さらなる一の態様に従って、少なくとも２つの本発明の化合物を含む化合物ライブラリーが提供される。
【００８４】
本発明の化合物は、他の治療剤、例えば、抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラシドンおよびタルネタント）と併用投与されてもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、当該分野においてよく知られている慣用的手順に従って本発明の化合物を標準的な医薬担体または希釈剤と組み合わせることにより調製される慣用的な投与形態にて投与されてもよい。これらの手順は、所望する調製に応じて、成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を含んでもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、任意の経路による投与用に処方されてもよく、ヒトを含む哺乳類への経口、局所または非経口投与に適合させた形態のものを含む。
【００８７】
組成物は、任意の経路による投与用に処方されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、クリームまたは液体調製物、例えば、経口用もしくは滅菌非経口用溶液もしくは懸濁液の形態であってもよい。
【００８８】
本発明の局所処方は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏および点眼剤または点鼻剤、含浸ドレッシングおよびエアロゾルとして提供されてもよく、防腐剤、薬物浸透を補助するための溶媒、ならびに軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のごとき適切な慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００８９】
処方は、適合する慣用的な担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用エタノールまたはオレイルアルコールを含有していてもよい。かかる担体は、処方の約１％〜最高約９８％として提供されてもよい。より通常では、それらは処方の最高約８０％までを構成し得る。
【００９０】
経口投与用錠剤およびカプセル剤は、単位投与提示形態であってもよく、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠用滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有してもよい。錠剤は、通常の薬務においてよく知られている方法に従ってコーティングされてもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、或いは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用油脂、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含有してもよい）、例えば、アーモンドオイル、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により、慣用的な香料または着色剤を含有してもよい。
【００９１】
坐剤は、慣用的な坐剤用基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリドを含有し得る。
【００９２】
非経口用投与の場合、化合物および滅菌ビヒクル、例えば、水を利用して、流体単位投与形態が調製される。用いるビヒクルおよび濃度に依存して、化合物はビヒクル中に懸濁または溶解され得る。溶液の調製において、化合物は、注入用に水中に溶解され、適当なバイアルまたはアンプルへ充填および密封される前に、濾過滅菌され得る。
【００９３】
有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤のごとき剤がビヒクル中に溶解され得る。安定性を高めるために、組成物は、バイアル中に充填されて水を真空除去した後に、凍結され得る。次いで、凍結乾燥された粉末をバイアル中に密封し、添付したバイアルの注入用水を供給して、使用前に液体を復元してもよい。非経口用懸濁液は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁し、滅菌が濾過により成し遂げられ得ないことを除き、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中で懸濁される前にエチレンオキシドに曝露させることにより滅菌され得る。有利には、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれて、化合物の均一な分布を容易にする。
【００９４】
組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％から、例えば１０〜６０重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与単位を含有する場合、各単位は、例えば、０．１〜２０ｍｇの活性成分を含有してもよい。例えば、かかる単位は、１〜１０ｍｇを含有してもよい。（幾つかの場合には、１日あたり５０ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が適切であり得るが）成人処置に用いる投与量は、投与経路および頻度に依存して、例えば、１日につき２〜５０ｍｇ、例えば、１日につき５〜２０ｍｇであってもよい。７５ｋｇの個人の場合、かかる投与量は１日あたり０．０２７〜０．６６７ｍｇ／ｋｇに対応する。適当には、該投与量は、１日あたり０．０５〜０．３ｍｇ／ｋｇである。
【００９５】
当業者には、本発明の化合物の個々の投与の最適な量および間隔が、処置されるべき状態の性質および程度、投与形態、投与経路および投与部位、ならびに処置される特定の哺乳類により決定され得、かかる最適条件が慣用的技法により決定され得ることが、理解されよう。また、当業者には、最適な処置過程、すなわち、特定の日数の間に１日あたり投与される本発明の化合物の投与回数が処置決定試験の慣用的過程を用いて当業者により確認され得ることも、理解されよう。
【００９６】
本明細書中に引用した特許、特許出願を含め全ての文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【００９７】
本発明が以下のさらなる態様を包含することが理解されよう。第一の態様に関して記載した実施態様は、これらのさらなる態様の各々：
ｉ）本発明の化合物および少なくとも１個の医薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物；
ｉｉ）哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防用医薬の製造における本発明の化合物の使用；
ｉｉｉ）哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防において使用するための本発明の化合物；
ｉｖ）医薬として使用するための本発明の化合物；および
ｖ）有効量の本発明の化合物を投与することを含む、哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防方法：
に等しく適用される。
【００９８】
さらに、本発明は、本発明の化合物と抗精神病薬との組み合わせ生成物も提供する。加えて、本発明は：
ｉ）かかる組み合わせ生成物および少なくとも１個の医薬上許容される担体または希釈剤を含有する医薬組成物；
ｉｉ）哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防用医薬の製造におけるかかる組み合わせの使用；
ｉｉｉ）哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防において使用するためのかかる組み合わせ生成物；
ｉｖ）医薬として使用するためのかかる組み合わせ生成物；
ｖ）有効量のかかる組み合わせ生成物を投与することを含む、哺乳類におけるグルタミン酸受容体機能の低下または不均衡により惹起される疾患または症状の処置または予防方法を提供する。
【００９９】
態様ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）の場合、関連する疾患または症状は：精神障害および精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、短期反応精神病、小児期発症統合失調症、「統合失調症−スペクトル」障害、例えば、分裂性または統合失調症性人格障害、急性精神病、アルコール精神病、薬剤誘発性精神病、自閉症、精神錯乱、躁病（急性躁病を含む）、躁鬱病精神病、幻覚、内因性精神病、器質性精神症候群、偏執性および妄想性障害、産褥期精神病、およびアルツハイマー病のごとき神経変性疾患に付随する精神病を含む）；認識機能障害（例えば、卒中、アルツハイマー病、エイズ関連認知症または他の認知症状態の結果としての認識機能障害、ならびに精神錯乱または鬱（偽認知症状態）、外傷、老化、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質のごとき認識低下を惹起し得る他の急性または亜急性症状を含む、注意、適応、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、記憶喪失障害および加齢に伴う記憶機能障害）を含む認識機能および言語機能の機能障害の処置）、軽度認識機能障害、加齢に伴う認識機能障害、自閉症関連認識機能障害、ダウン症候群、精神病関連認識欠損、電気ショック療法後関連認識障害；不安障害（全般性不安障害、社会不安障害、精神病患者における興奮、緊張、社会的または感情的引きこもり、パニック障害および強迫神経症障害）；神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患および他の運動障害、例えば、パーキンソン病（意図的動作における徐々に増大する障害、振戦、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重度）、無動症、硬直、バランスおよび調整の乱れ、および姿勢障害を含む、歩行運動欠損および／または運動能力障害の緩和を含む）、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、神経弛緩薬誘導パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変性、ならびに多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のごとき脱髄性疾患）；鬱（該用語は、心筋梗塞、糖尿病、流産または妊娠中絶を含むがこれらに限定されない一般的健康状態に起因する、精神病性特徴、緊張病性特徴、憂鬱性特徴、非定型特徴（例えば、無気力、過食／肥満、過眠症）または分娩後開始、季節性情動障害および気分変調、鬱−関連不安、精神病的鬱および抑鬱障害を伴うまたは伴わない双極性（躁）鬱（Ｉ型およびＩＩ型を含む）、単極性鬱、単発性または再発性大鬱病エピソードを含む）；心的外傷後ストレス症候群；注意欠損障害；注意欠損多動性障害；薬剤誘発性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）障害；ハンチントン舞踏病；遅発性ジスキネジア；ジストニア；ミオクローヌス；けいれん；肥満；卒中；性機能障害；および睡眠障害である。関連疾患はてんかんの幾つかの形態も含む。
【０１００】
本発明の文脈において、本明細書中にて用いられる適応症を示す用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）刊および／またはｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書中記載した障害の様々なサブタイプは本発明の一部であると熟慮される。下記疾患の後に括弧書きした数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードである。
【０１０１】
本発明の文脈において、「精神病性障害」なる用語は：
妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、分類不能型（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）のサブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極性型および抑鬱型のサブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；情愛型、誇大型、嫉妬型、被害妄想型、身体型、混合型および非特定型のサブタイプを含む妄想性障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有型精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８．９）：
を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は以下の障害：
大抑鬱エピソード、躁エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む鬱および気分障害；大抑鬱障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑鬱障害（３１１）を含む抑鬱障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁エピソードを伴う再発性大鬱病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；抑鬱特徴、大抑鬱様エピソード、躁特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導気分障害（抑鬱特徴、躁特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）：
【０１０３】
パニック発作を含む不安障害；広場恐怖を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖を伴うパニック障害（３００．２１）を含むパニック障害；広場恐怖；パニック障害の病歴を有さない広場恐怖（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前の単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫神経性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の不安障害（３００．００）：
【０１０４】
物質依存、物質渇望および物質乱用のごとき物質使用障害を含む物質−関連障害；物質誘導障害、例えば、物質中毒、物質離脱症状、物質誘導精神錯乱、物質誘導持続性認知症、物質誘導持続性健忘障害、物質誘導精神病性障害、物質誘導気分障害、物質誘導不安障害、物質誘導性機能障害、物質誘導睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）；アルコール−関連障害、例えば、アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱症状（２９１．８１）、アルコール中毒精神錯乱、アルコール離脱症状精神錯乱、アルコール−誘導持続性認知症、アルコール−誘導持続性健忘障害、アルコール−誘導精神病性障害、アルコール−誘導気分障害、アルコール−誘導不安障害、アルコール−誘導性機能障害、アルコール−誘導睡眠障害および特定不能のアルコール−関連障害（２９１．９）；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）−関連障害、例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱症状（２９２．０）、アンフェタミン中毒精神錯乱、アンフェタミン誘導精神病性障害、アンフェタミン−誘導気分障害、アンフェタミン−誘導不安障害、アンフェタミン−誘導性機能障害、アンフェタミン−誘導睡眠障害および特定不能のアンフェタミン−関連障害（２９２．９）；カフェイン関連障害、例えば、カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン−誘導不安障害、カフェイン−誘導睡眠障害および特定不能のカフェイン−関連障害（２９２．９）；カンナビス−関連障害、例えば、カンナビス依存（３０４．３０）、カンナビス乱用（３０５．２０）、カンナビス中毒（２９２．８９）、カンナビス中毒精神錯乱、カンナビス−誘導精神病性障害、カンナビス−誘導不安障害および特定不能のカンナビス−関連障害（２９２．９）；コカイン−関連障害、例えば、コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱症状（２９２．０）、コカイン中毒精神錯乱、コカイン−誘導精神病性障害、コカイン−誘導気分障害、コカイン−誘導不安障害、コカイン−誘導性機能障害、コカイン−誘導睡眠障害および特定不能のコカイン−関連障害（２９２．９）；幻覚剤−関連障害、例えば、幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒精神錯乱、幻覚剤−誘導精神病性障害、幻覚剤−誘導気分障害、幻覚剤−誘導不安障害および特定不能の幻覚剤−関連障害（２９２．９）；吸入剤−関連障害、例えば、吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒精神錯乱、吸入剤−誘導持続性認知症、吸入剤−誘導精神病性障害、吸入剤−誘導気分障害、吸入剤−誘導不安障害および特定不能の吸入剤−関連障害（２９２．９）；ニコチン−関連障害、例えば、ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱症状（２９２．０）および特定不能のニコチン−関連障害（２９２．９）；オピオイド−関連障害、例えば、オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱症状（２９２．０）、オピオイド中毒精神錯乱、オピオイド−誘導精神病性障害、オピオイド−誘導気分障害、オピオイド−誘導性機能障害、オピオイド−誘導睡眠障害および特定不能のオピオイド−関連障害（２９２．９）；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）−関連障害、例えば、フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒精神錯乱、フェンシクリジン−誘導精神病性障害、フェンシクリジン−誘導気分障害、フェンシクリジン−誘導不安障害および特定不能のフェンシクリジン−関連障害（２９２．９）；鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−関連障害、例えば、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱症状（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬中毒精神錯乱、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬離脱症状精神錯乱、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−持続性認知症、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−持続性健忘障害、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−誘導精神病性障害、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−誘導気分障害、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−誘導不安障害鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−誘導性機能障害、鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−誘導睡眠障害および特定不能の鎮静薬−、睡眠薬−または抗不安薬−関連障害（２９２．９）；各種物質−関連障害、例えば、各種物質依存（３０４．８０）；ならびに蛋白同化ステロイド、硝酸薬吸入剤および亜酸化窒素のごとき他の（または未知の）物質−関連障害：
【０１０５】
原発性睡眠障害、例えば、睡眠異常、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸−関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕障害（３０７．４６）、夢遊病障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠随伴症（３０７．４７）；別の精神障害に関連する睡眠障害、例えば、別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺疾患のごとき疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型、過眠症型、睡眠随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘導睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差症候群を含む、睡眠障害：
【０１０６】
自閉性障害（２９９．００）、アスペルガー障害（２９９．８０）、レット障害（２９９．８０）、小児期崩壊性障害（２９９．１０）および特定不能の広汎性障害（２９９．８０、非定型自閉症を含む）を含む、自閉症スペクトラム障害：
【０１０７】
共存型注意−欠損／多動性障害（３１４．０１）、不注意優性型注意−欠損／多動性障害（３１４．００）、過活動−衝動型注意−欠損／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意−欠損／多動性障害（３１４．９）のサブタイプを含む注意−欠損／多動性障害；多動障害；小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および非特定発症（３１２．８９）、反抗的行為障害（３１３．８１）および特定不能の分裂行動障害のサブタイプを含む分裂行動障害、例えば、行為障害；およびチック障害、例えば、トゥーレット障害（３０７．２３）：
【０１０８】
妄想性人格障害（３０１．０）、分裂性人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１．２２）、反社会的人格障害（３０１．７）、境界型人格障害（３０１．８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１．８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫神経性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）のサブタイプを含む、人格障害：
【０１０９】
統合失調症、双極性障害、鬱、他の精神障害のごとき他の疾患における認識機能障害、およびアルツハイマー病のごとき認識機能障害に付随する精神病性症状の処置を含む、認識の増強：および
【０１１０】
性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性交痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性機能障害（３０２．７０）を含む、性機能障害；性嗜好異常、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、痴漢（３０２．８９）、小児性愛（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、のぞき（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性同一性障害、例えば、小児の性同一性障害（３０２．６）および未成年または成人の性同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性障害（３０２．９）：
の処置において用いられてもよい。
【０１１１】
本明細書に記載した障害の様々な形態およびサブ形態の全ては本発明の一部として熟慮される。
【０１１２】
本発明の文脈において、「認識機能障害」なる用語は、例えば、注意、適応、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、記憶喪失、記憶喪失障害、一過性全記憶喪失症候群および加齢に伴う記憶機能障害）を含む認識機能および言語機能の機能障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または他の認知症状態、例えば、多発脳梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下−関連認知症、ならびに小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症のごとき他の変性障害に付随する認知症の結果としての認識機能障害；認識低下、例えば、精神錯乱または鬱（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に伴う認識低下、卒中、神経変性、薬剤誘発性状態、神経毒性物質、軽度認識機能障害、加齢に伴う認識機能障害、自閉症関連認識機能障害、ダウン症候群、精神病関連認識欠損および電気ショック療法後関連認識障害を惹起し得る他の急性または亜急性症状；ならびに運動障害、例えば、パーキンソン病、神経弛緩薬誘導パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジアの処置を含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、精神病性障害を処置または予防するために以下の物質：ｉ）抗精神病薬（例えば、オランザピン、リスペリドン、クロザピン、ジプラジドンおよびタルネタント）；ｉｉ）錐体外路性副作用のための薬剤、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジンおよびトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗鬱薬；ｉｖ）抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン）と併用されてもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、鬱および気分障害を処置または予防するために抗鬱薬と併用されてもよい。
【０１１５】
本発明の化合物は、双極性疾患を処置または予防するために以下の物質：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；およびｉｉｉ）抗鬱薬と併用されてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、不安障害を処置または予防するために以下の物質：ｉ）抗不安薬；およびｉｉ）抗鬱薬と併用されてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物は、ニコチン離脱症状の改善およびニコチン渇望の軽減のために以下の物質：ｉ）ニコチン置換療法、例えば、ニコチンベータ−シクロデキストリンおよびニコチンパッチの舌下処方；およびｉｉ）ブプロピオンと併用されてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、アルコール離脱症状の改善およびアルコール渇望の軽減のために以下の物質：ｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、アカンプロセート；ｉｉ）ＧＡＢＡ受容体アゴニスト、例えば、テトラバマート；およびｉｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソンと併用されてもよい。
【０１１９】
本発明の化合物は、オピエート離脱症状の改善およびオピエート渇望の軽減のために以下の物質：ｉ）オピオイドミュー受容体アゴニスト／オピオイドカッパ受容体アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト、例えば、ナルトレキソン；およびｉｉｉ）血管拡張降圧剤、例えば、ロフェキシジンと併用されてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、睡眠障害を処置または予防するために以下の物質：ｉ）ベンゾジアゼピン、例えば、テマゼパム、ロルメタゼパム、エスタゾラムおよびトリアゾラム；ｉｉ）非−ベンゾジアゼピン睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロンおよびインディプロン；ｉｉｉ）バルビツレート、例えば、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタールおよびフェノバルビタール；ｉｖ）抗鬱薬；ｖ）他の鎮静−睡眠薬、例えば、抱水クロラールおよびクロメチアゾールと併用されてもよい。
【０１２１】
本発明の化合物は、拒食症を処置するために以下の物質：ｉ）食欲刺激薬、例えば、シプロヘプチジン；ｉｉ）抗鬱薬；ｉｉｉ）抗精神病薬；ｉｖ）亜鉛；およびｖ）月経前用の薬、例えば、ピリドキシンおよびプロゲステロンと併用されてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物は、過食症を処置または予防するために以下の物質：ｉ）抗鬱薬；ｉｉ）オピオイド受容体アンタゴニスト；ｉｉｉ）制吐薬、例えば、オンダンセトロン；ｉｖ）テストステロン受容体アンタゴニスト、例えば、フルタミド；ｖ）気分安定剤；ｖｉ）亜鉛；およびｖｉｉ）月経前用の薬と併用されてもよい。
【０１２３】
本発明の化合物は、自閉症を処置または予防するために以下の物質：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱薬；ｉｉｉ）抗不安薬；およびｉｖ）刺激薬、例えば、メチルフェニダート、アンフェタミン処方およびペモリンと併用されてもよい。
【０１２４】
本発明の化合物は、注意欠損多動性障害を処置または予防するために以下の物質：ｉ）刺激薬、例えば、メチルフェニダート、アンフェタミン処方およびペモリン；およびｉｉ）非−刺激薬、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン）、アルファ２アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、クロニジン）、抗鬱薬、モダフィニル、およびコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ガランタミンおよびドネゼピル）と併用されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、人格障害を処置するために以下の物質：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）抗鬱薬；ｉｉｉ）気分安定剤；およびｉｖ）抗不安薬と併用されてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、男性性機能障害を処置または予防するために以下の物質：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィルおよびシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィンおよびブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントールアミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチンおよびｖｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリンと併用されてもよい。
【０１２７】
本発明の化合物は、女性性機能障害を処置または予防するために男性性機能障害について特定したものと同じ物質ならびにエストラジオールのごときエストロゲンアゴニストと併用されてもよい。
【０１２８】
抗精神病薬は、典型的な抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）；および非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルプリド、ジプラシドンおよびタルネタント）を含む。
【０１２９】
抗鬱薬は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン）；セロトニン／ノルアドレナリン二重再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン）；三環式抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）；および他のもの（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む。
【０１３０】
気分安定剤は、リチウム、ナトリウムバルプロエート／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマートおよびチアガビンを含む。
【０１３１】
抗不安薬は、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む。
【０１３２】
実施例
本発明は以下の実施例により説明される。
【０１３３】
出発物質は市販供給元から入手し、別記しない限り、さらに精製することなく用いた。固定相として包装済みＩｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカラムを用い、溶離剤として分析グレードの溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを実施した。
【０１３４】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて、２９８Ｋおよび記載した周波数において獲得し、別記しない限り、ＣＤＣｌ3の希釈溶液として実施した。全てのＮＭＲスペクトルはテトラメチルシラン（ＴＭＳ  δH  ０、δC  ０）を基準とした。全てのカップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）単位で記録し、多重度をｓ（一重線）、ｂｓ（広い一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）およびｍ（多重線）で表示した。
【０１３５】
全イオン電流トレースは、エレクトロスプレー陽および陰イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）ならびに大気圧化学陽および陰イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）から獲得した。
【０１３６】
分取用クロマトグラフィー
ＸＴｅｒｒｒａ  Ｃ１８  ５μｍカラム（１００×１９ｍｍ）またはＧＥＭＩＮＩ  Ｃ１８  ５μｍ（１００×２１ｍｍ）カラムのいずれかを用いて分取用クロマトグラフィーを実施した。移動相は、１０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3  ｐＨ１０（Ａ）およびＣＨ3ＣＮ（Ｂ）の混合物だった。勾配を適用し、３０％の（Ｂ）溶液から開始して、１２分間、流速１７ｍｌ／分で（Ｂ）の量を３０％〜９５％に増大させた。一般的に、イオン化モードはＥＳ＋であったが、実施例６ではＥＳ−だった。
【０１３７】
省略形
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＭＳ−Ｃｌ−  塩化トリメチルシリル
ＤＭＥ  ジメトキシエーテル
ｓｓ  飽和溶液
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＡＤ  ダイオードアレイ検出器
ＣＤ  円偏光二色性
ａ／ａ％  曲線下面積によるパーセント
【０１３８】
以下の手順において、典型的に、中間体または実施例は、番号によって言及される。これは、単に、当業者が用いる出発物質を特定するための補助として提供される。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製される必要はない。
【０１３９】
中間体
中間体１：トランス−Ｎ−［（−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化１２】
2008530162.tif 000014
トランス−２−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン塩酸塩（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １２（９），２０２１−２０３４，２００４を参照のこと）（６２８ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）中に懸濁し、アルゴン下で攪拌しながら０℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．４０ｇ，９．２２５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら塩化イソプロピルスルホニル（８７７ｍｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に温めておき、１時間攪拌した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させ、黄色油状物を得た。粗生成物を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルで溶離する５ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｓｅｐ−ｐａｋ（登録商標）カラムでのクロマトグラフィーに付し、標記化合物（５７０ｍｇ，６８％）を得た；質量スペクトル（ＡＰＩ−）：測定値２７２（ＭＨ-）；Ｃ12Ｈ1635ＣｌＮＯ2Ｓ  計算値２７３；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４０（６Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｂｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｍ）
【０１４０】
トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体および対応するキラル物質エナンチオマー１およびエナンチオマー２の調製
【化１３】
2008530162.tif 000015
【０１４１】
中間体２：トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル・ラセミ体
４−Ｂｒ−スチレン（１０ｇ，５４．６２ｍｍｏｌ）およびＲｈ2（ＡｃＯＥｔ）4（２４１．３ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を４５ｍｌの乾燥ＤＣＭ中に溶解した。その溶液へ、ジアゾ酢酸エチル（５．７４ｍＬ，５４．６２ｍｍｏｌ）の６０ｍｌのＤＣＭ中溶液を１．５時間かけて滴下して加えた。４時間後、さらに、１ｍＬジアゾ酢酸エチルの１０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒を真空除去し、約１８ｇの粗標記物質を得、これを９ｇずつ２分し、９８／２〜９６／４のヘキサン／Ｅｔ2Ｏで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製した。溶媒の蒸発により、５．１５ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６１（Ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０１４２】
中間体３：トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸・ラセミ体
ラセミ体トランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（中間体２）（４．９７ｇ，１８．４７ｍｍｏｌ）の７６．７２ｍＬのＥｔＯＨ中溶液へ、４９．０８ｍＬの２ＮのＮａＯＨを滴下して加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、溶液を真空濃縮し、２０ｍＬの水を加え、水相を２×２０ｍＬのＥｔ2Ｏで洗浄した。次いで、水相を２ＭのＨＣｌで（約）ｐＨ３に酸性化し、３×１００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、４．４３ｇの標記化合物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１２．３６（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｍ，１Ｈ）
【０１４３】
中間体４：トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル・ラセミ体
ラセミ体トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体３）（４．３２ｇ，１７．９２ｍｍｏｌ）の５５．４ｍＬ乾燥tＢｕＯＨ中溶液へ、ＴＥＡ（３．５ｍＬ，２４．７３ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（４．２４ｍＬ，１９．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃、窒素下で一晩攪拌し、次いで、真空濃縮し、１０％水性Ｎａ2ＣＯ3に注いだ。水相を３×３００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、粗物質（８．６５ｇ）を得、これを、９０／１０〜８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製した。溶媒の真空蒸発により、２．１ｇの純粋な標記物質をオフホワイト色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１４４】
中間体５：トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミントリフルオロ酢酸塩・ラセミ体
ラセミ体トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４）（１．２５ｇ）の７１．５ｍＬのＤＣＭ中溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１７ｍＬ）を滴下して加え、溶液をこの温度で１時間攪拌した。次いで、混合物を真空蒸発させ、１．８３ｇの標記物質を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
【０１４５】
中間体６：トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
ラセミ体トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］アミントリフルオロ酢酸塩（中間体５）（１．８１４ｇ，５．５６３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中に懸濁し、混合物を−１５℃に冷却した。その溶液へ、ＴＥＡ（２．３２６ｍＬ，１６．６８９ｍｍｏｌ）、次いで、塩化イソプロピルスルホニル（０．６２５ｍＬ，５．５６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで、その溶液へ、さらなるＴＥＡ（０．６２ｍＬ）、次いで、さらなる塩化イソプロピルスルホニル（０．２５ｍＬ）を滴下して加えた。この温度でさらに０．５時間攪拌した後、溶液を１００ｍＬのＤＣＭで処理し、５０ｍＬの水で洗浄した。水相を１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、集めた有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、粗物質（１．４１３ｇ）を得、これを、８０／２０〜７０／３０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍ）により精製した。溶媒の真空蒸発により、０．９７６ｇの純粋な標記物質を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）
【０１４６】
中間体６を同様の収率を伴う同様の規模で数回調製し、生成物を合わせた。
【０１４７】
中間体７エナンチオマー１：トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１
中間体７エナンチオマー２：トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２
０．３５ｇのラセミ体トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体６）を分取用キラルＨＰＬＣにより、キラルＨＰＬＣ溶離順序に従って、中間体７エナンチオマー１および中間体７エナンチオマー２に分割した。
【０１４８】
溶媒の蒸発により：
中間体７，エナンチオマー１，１５５ｍｇ，白色固体
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＝９９．６８％；
中間体７，エナンチオマー２，１５５ｍｇ，白色固体
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＞９９．９９％：
を得た。
【０１４９】
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８７／１３  ％ｖ／ｖ
流速：１ｍＬ／分
ＤＡＤ：２２５ｎｍ
ＣＤ：２５５ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：１０．５１分
Ｒｔエナンチオマー２：１１．５８分
【０１５０】
分取用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５×２ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８７／１３  ％ｖ／ｖ
流速：１５ｍＬ／分
ＵＶ  ２２５ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：１２．９５分
Ｒｔエナンチオマー２：１４．０７分
【０１５１】
中間体８：トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化１４】
2008530162.tif 000016
【０１５２】
酢酸カリウム（１．０２ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１４１ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２５０ｍＬフラスコ中にセットし、それを窒素でフラッシュした。ラセミ体トランス−Ｎ−［（−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体６，１．１ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中溶液を加え、次いで、反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温で一晩放置した。真空濃縮した後、残りを酢酸エチルおよび水間で分割し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾燥して、茶色油状物を粗生成物（２．５ｇ）として得た。粗調製物を、７：３の比のシクロヘキサン−酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ４０Ｍ＋）により２回精製し、標記化合物（８０５ｍｇ，６４％）を得た。
【０１５３】
キラルトランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１およびエナンチオマー２の代替的調製
【化１５】
2008530162.tif 000017
【０１５４】
中間体９，エナンチオマー１：キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシランエナンチオマー１
マグネチックスターラー装着の５００ｍＬ丸底フラスコへ、１００ｍＬのtＢｕＯＨ、１００ｍＬの水およびＡＤ−ｍｉｘ−β（３０．６ｇ）を加えた。室温での攪拌により透明な２相が生じた；下部の水相は鮮黄色のように見えた。混合物を０℃に冷却すると、溶解していた塩が若干沈殿した。４−Ｂｒ−スチレン（４ｇ，２１．８５ｍｍｏｌ）を一度に加え、不均一なスラリーを０℃で３時間強力攪拌した。混合物を０℃で攪拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム（３２．８ｇ）を加え、混合物を室温に温めておき、１時間攪拌した。２００ｍｌのＤＣＭを反応混合物へ加え、相を分けた後、水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥させ、４．９ｇの粗物質を濃厚な無色油状物として得た。
【０１５５】
３．９ｇのこの油状物（１７．９７ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥ＤＣＭ５０ｍＬ中に溶解した。この溶液へ、オルト酢酸トリメチル（２．９６２ｍＬ，２３．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。ＴＭＳ−Ｃｌ（２．９６４ｍＬ，２３．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をそのまま１．５時間反応させておいた。揮発物質を蒸発させ、残りをＭｅＯＨ中に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（３．１ｇ）で処理し、室温で３時間強力攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーター中、室温、真空下で蒸発させ、粗標記物質（３．９ｇ）を得、これを、９５／５〜９０／１０の石油エーテル／Ｅｔ2Ｏで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、標記物質２．９５ｇを無色油状物として得、これは冷蔵庫内でろう状固体となった。
【０１５６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４９（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ  ９８．６％
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５  ％ｖ／ｖ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：６．１分  ９９．３ａ／ａ％
Ｒｔエナンチオマー２：８．５分  ０．７ａ／ａ％
【０１５７】
中間体１０エナンチオマー１：キラルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル・エナンチオマー１
ＮａＯtＢｕ（３．２３ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬの乾燥ＤＭＥを、予め窒素で不活性とした丸底フラスコに加えた。内部温度が３０℃未満に維持される速度で、約３０分かけてホスホノ酢酸トリエチル（７．７ｍＬ，３８．６４ｍｍｏｌ）を加えた。完全な溶解が観察されるまで、約３０分間、混合物を攪拌した。内部温度を２０℃〜３０℃に維持しながら、キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシランエナンチオマー１（中間体９エナンチオマー１）（３．３５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の６ｍＬの乾燥ＤＭＥ中溶液を滴下して加えた。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌した。温度を７０℃に増大させ、この温度でさらに６時間維持した。混合物を室温に冷却し、１００ｍＬのＥｔ2Ｏで処理し、０℃に冷却し、約８０ｍＬの冷ｓｓＮＨ4Ｃｌへ注いだ。溶液を約２０ｍＬの水で希釈し、相を分け、水相を２×１００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥させ、粗標記物質を得、これを、５／９５のＥｔ2Ｏ／ｎ−ヘキサンで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製し、溶媒を蒸発させた後、純粋な標記物質３．３５ｇを無色油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６１（Ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０１５８】
中間体１１，エナンチオマー１：キラルトランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル・エナンチオマー１
キラルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、エナンチオマー１（中間体１０エナンチオマー１）（３．３ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＥｔＯＨ中溶液へ、２５ｍＬの２ＮのＮａＯＨ溶液を加え、混合物を室温で２時間強力攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。８０ｍＬの水を加え、水相を１×３０ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。水相を氷浴中で冷却し、２ＮのＨＣｌで（約）ｐＨ３に酸性化し、３×１００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。酸性溶液の抽出に由来する集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥し、３ｇの粗物質を白色固体として得た。
【０１５９】
この固体（２．９７ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ乾燥ｔＢｕＯＨ、３ｍＬアジ化ジフェニルホスホリルおよび２．４ｍＬのＴＥＡ中混合物を窒素下、９０℃で４８時間攪拌し、室温でさらに２４時間放置した。溶液を真空濃縮し、５０ｍＬの１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液および１００ｍＬのＥｔ2Ｏに注いだ。相を分けた；水相を４０ｍＬの水で希釈し、３×１００ｍＬのＥｔ2Ｏで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾燥し、粗標記物質を得、これを、８５／１５のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製した。溶媒の蒸発により、２．３ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１６０】
中間体７，エナンチオマー１代替的手順：キラルトランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１
０℃、窒素下で、中間体１１エナンチオマー１（２．３ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ乾燥ＤＣＭ中溶液へ、１２．５ｍＬのＴＦＡを滴下して加え、この温度で２時間攪拌した。反応混合物を真空蒸発させ（熱浴なし）、粗物質を得、これを高真空下で４時間放置し、３．３１ｇの黄色ゴム状固体を得た。
【０１６１】
３．３ｇのこの固体（１０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ４０ｍＬ中に懸濁し、混合物を窒素下で−１５℃に冷却し、ＴＥＡ（４．２４ｍＬ，３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液へ、１．２ｍＬの塩化イソプロピルスルホニル（１０．１２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をこの温度で２時間攪拌した。溶液をＤＣＭ１００ｍＬおよび水１００ｍＬで処理した。相を分けた後、水相を２×１００ｍＬのＤＣＭで抽出し、集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、粗標記物質を黄色油状物として得、これを、８０／２０〜７０／３０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒の蒸発により、２ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
【０１６２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＞９９．５％
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８７／１３  ％ｖ／ｖ
流速：０．８ｍＬ／分
ＤＡＤ：２２５ｎｍ
ＣＤ：２５５ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：１６．０１分  ９９．９１  ａ／ａ％
Ｒｔエナンチオマー２：１８．４９分  ０．０９  ａ／ａ％
【０１６３】
中間体９，エナンチオマー２：キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシランエナンチオマー２
ｔＢｕＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＡＤ−ｍｉｘ−α（３０．６ｇ）、４−Ｂｒ−スチレン（４ｇ，２１．８５ｍｍｏｌ）および固体亜硫酸ナトリウム（３２．８ｇ）を用いて、キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシランエナンチオマー１（中間体９エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、４．９ｇの粗物質を無色油状物として得た。
【０１６４】
この油状物（４．９ｇ，２２．５７４ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（７０ｍＬ）、オルト酢酸トリメチル（３．７２ｍＬ）、ＴＭＳ−Ｃｌ（３．７２４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3（３．９ｇ）を用いて、キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシランエナンチオマー１（中間体９エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、粗標記物質を油状物として得、これをＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、標記物質３．７５ｇを無色油状物として得、これは冷蔵庫内でろう状固体となった。
【０１６５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４９（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ  ９８．５％
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ９５／５  ％ｖ／ｖ
流速：１ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：６．１分  ０．７５  ａ／ａ％
Ｒｔエナンチオマー２：８．３分  ９９．２５  ａ／ａ％
【０１６６】
中間体１０エナンチオマー２：キラルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル・エナンチオマー２
乾燥ＤＭＥ（１１．５ｍＬ）中ＮａＯｔＢｕ（３．６２３ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）、ホスホノ酢酸トリエチル（８．６ｍＬ，４３．３ｍｍｏｌ）、および乾燥ＤＭＥ（７．５ｍＬ）中キラル２−（４−ブロモフェニル）オキシラン（中間体９エナンチオマー２）（３．７５ｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を用いて、キラルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル、エナンチオマー１（中間体１０エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、約１０ｇの粗標記物質を茶色油状物として得、これをＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、溶媒を蒸発させた後、純粋な標記物質３．４５ｇを無色油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６１（Ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）
【０１６７】
中間体１１エナンチオマー２：キラルトランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル・エナンチオマー２
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ溶液（２６ｍＬ）中のキラルトランス−２−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル・エナンチオマー２（中間体１０エナンチオマー２）（３．４ｇ，１２．６３ｍｍｏｌ）を用いて、キラルトランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル・エナンチオマー１（中間体１１エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、３．１５ｇの粗物質を白色固体として得た。
【０１６８】
乾燥ｔＢｕＯＨ（４０ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（３ｍＬ）およびＴＥＡ（２．５ｍＬ）中のこの固体（３．０４ｇ，１２．６１ｍｍｏｌ）を用いて、トランス−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル・エナンチオマー１（中間体１１エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、粗標記物質を黄色ゴム状固体として得、これをＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製し、溶媒を蒸発させた後、２．５ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．８２（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１６９】
中間体７エナンチオマー２代替的手順：キラルトランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１２．５ｍＬ）中の（中間体１１エナンチオマー２）（２．５ｇ，８．０７ｍｍｏｌ）を用いて、キラルトランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体７エナンチオマー１，代替的手順）について前記したものと同様の手順を続け、３．６５ｇの粗物質を黄色ゴム状固体として得た。
【０１７０】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ＴＥＡ（４．７ｍＬ，３３．６ｍｍｏｌ）および塩化イソプロピルスルホニル（１．３ｍＬ）中の３．６５ｇのこの固体（１１．２ｍｍｏｌ）を用いて、キラルトランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（中間体７エナンチオマー１，代替的手順）について前記したものと同様の手順を続け、粗標記物質を黄色油状物（３．５ｇ）として得、これをＳｉＯ2フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ  ６５Ｍ）により精製し、溶媒を蒸発させた後、２．１ｇの純粋な標記物質を白色固体として得た。
【０１７１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ）
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＞９８．５％
分析用キラルＨＰＬＣ条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール  ８７／１３  ％ｖ／ｖ
流速：０．８ｍＬ／分
ＤＡＤ：２２５ｎｍ
ＣＤ：２５５ｎｍ
Ｒｔエナンチオマー１：１６．０７分  ０．７４  ａ／ａ％
Ｒｔエナンチオマー２：１８．４４分  ９９．２６  ａ／ａ％
【０１７２】
中間体１２エナンチオマー１：トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー１）
【化１６】
2008530162.tif 000018
【０１７３】
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（中間体７，エナンチオマー１）（１５５ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解した。酢酸カリウム（１４３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１４８ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ，１．２当量）を窒素下、室温で溶液へ加えた。攪拌しながら、反応混合物を４時間、８０℃に加熱し、次いで、一晩室温で放置した。
【０１７４】
溶媒を蒸発させ、残りを酢酸エチル／水中に溶解した。有機相を分け、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、８０：２０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油状物（１３９ｍｇ，収率７８％）として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．３−１．１５（２０Ｈ，複数のシグナルの重複）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．６１分，ＭＳ  測定値３８３（Ｍ＋ＮＨ4+），Ｃ18Ｈ28ＢＮＯ4Ｓ  計算値３６５
【０１７５】
中間体１２についての分析用クロマトグラフィー条件
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ  ３μｍ，３３×４．６ｍｍ
移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
勾配：３分間０％〜９５％Ｂ，１分間９５％Ｂ，０．１分間９５％〜０％Ｂ
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２００−４００ｎｍ
質量範囲：１００−１０００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
【０１７６】
中間体１２エナンチオマー１代替的手順：トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー１）
【化１７】
2008530162.tif 000019
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー１）（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に溶解した。酢酸カリウム（１．８５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．４３ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．２当量）を溶液へ加えた。攪拌しながら、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残りを酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。有機相を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、８０：２０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油状物（１．３５ｇ，ＮＭＲ分析による純度は約５０％であり、主な不純物は出発物質の臭化物だった）として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．３−１．１５（２０Ｈ，複数のシグナルの重複）
【０１７７】
中間体１２エナンチオマー２：トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー２）
【化１８】
2008530162.tif 000020
乾燥１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中トランス−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（中間体７，エナンチオマー２）（１５５ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４３ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ，３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１４８ｍｇ，０．５８４ｍｍｏｌ，１．２当量）を用いて、トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（中間体１２エナンチオマー１）について前記したものと同様の手順を続け、粗生成物を得、これを精製して、標記化合物を無色油状物（１４４ｍｇ，収率８１％）として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．３５−１．１５（２０Ｈ，複数のシグナルの重複）
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．６２分，ＭＳ  測定値３８３（Ｍ＋ＮＨ4+），Ｃ18Ｈ28ＢＮＯ4Ｓ  計算値３６５
【０１７８】
中間体１２エナンチオマー２代替的手順：トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー２）
【化１９】
2008530162.tif 000021
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー２）（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８５ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１９２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．４３ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．２当量）を用いて、トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（エナンチオマー１）（中間体１２エナンチオマー１代替的手順）について前記したものと同様の手順を続け、粗生成物を得、これを、８０：２０のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を黄色油状物（１．５ｇ，ＮＭＲ分析による純度は約５０％であり、主な不純物は出発物質の臭化物だった）として得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ），３．２５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．３−１．１５（２０Ｈ，複数のシグナルの重複）
【実施例】
【０１７９】
実施例１：トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化２０】
2008530162.tif 000022
トランス−Ｎ−［（−２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（中間体１）（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、（６−フルオロ−３−ピリジニル）ボロン酸（１００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波反応器中、全混合物を１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却しておき、次いで、酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発させ、約０．１ｇの茶色油状物を得た。粗生成物を、石油エーテル中０〜５０％酢酸エチルで溶離する５ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｓｅｐ−ｐａｋ（登録商標）カラムでのクロマトグラフィーに付し、黄色油状物（約３０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィーの生成物を分析した：質量スペクトル（ＡＰＩ＋）：測定値３３５（ＭＨ+）；Ｃ17Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ  計算値３３４；1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２８（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ）を得た。
【０１８０】
次いで、生成物をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌで処理し、吹き飛ばした。残りをエーテル中１ＭのＨＣｌ（２×２ｍｌ）でトリチュレートし、デカントし、乾燥し、標記化合物を茶色固体（２１ｍｇ，１２％）として得た。
【０１８１】
実施例２〜９
下記のプロトコルを用いて実施例化合物２〜９をアレイ中で調製した。記載のプロトコルは、実施例２、トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミドについてである。実施例３〜９は、適切なブロモアリール試薬を用いて類似の様式にて調製した。実施例１もこの方法により再度調製した。
【０１８２】
実施例２：トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化２１】
2008530162.tif 000023
８ｍＬバイアル（ＰＬＳ装置）中、ブロモアリール試薬（実施例２について、３−ブロモ−６−メチルピリジン）（０．３２８ｍｍｏｌ）を、トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（中間体８）（６０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中溶液と共にセットした。ポリマー支持テトラキス触媒（Ｐｏｌ−Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１５ｍｇ，０．００１６４ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．２０５ｍｌ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３〜４時間振盪し（ＬＣ／ＭＳ分析により反応の完了が示されない場合、さらに３時間加熱した）、次いで、室温で一晩放置した。樹脂を濾過で取り出し（Ａｌｌｔｅｃｈ濾過管による）、ジクロロメタン、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。減圧下で液相を蒸発乾燥し、残りをジクロロメタン（２ｍｌ）中で処理し、１ＭのＨＣｌ（１ｍｌ）で洗浄し、次いで、酸性溶液を２ＭのＫ2ＣＯ3で塩基性化し、ジクロロメタン（２×１ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗油状物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ条件は上記の「分取用クロマトグラフィー」に示したものであった。
【０１８３】
この経路により合成した実施例１〜９を表１にまとめる。
表１
【表１】
2008530162.tif 000024
【０１８４】
【表２】
2008530162.tif 000025
【０１８５】
実施例１０：トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化２２】
2008530162.tif 000026
３−ブロモ−５−フルオロピリジン（６６．５ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）、乾燥１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（中間体８）（６９ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、ポリマー支持テトラキスパラジウム触媒（Ｐｏｌ−Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（５１ｍｇ，０．００５６７ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．２３６ｍｌ，０．４７２ｍｍｏｌ）を用いて、トランス−Ｎ−｛−２−［４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体（実施例２）について前記したものと同様の手順を続け、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＨＰＬＣ条件は、上記の「分取用クロマトグラフィー」に示したものであった。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４１（１Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｄ），１．４４（３Ｈ，ｄ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｔｄ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．５２，測定値［Ｍ＋Ｈ］+＝３３５
【０１８６】
実施例１１：トランス−Ｎ−｛−２−［４−（５−メチル−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・ラセミ体
【化２３】
2008530162.tif 000027
実施例１０と同様の手順に従って、トランス−Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド（中間体８）（６９ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メチルピリジン（６５ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）から、実施例１１を調製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ），１．４５（３Ｈ，ｄ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．５３（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．６１，測定値［Ｍ＋Ｈ］+＝３３１
【０１８７】
実施例１２エナンチオマー１：トランス−Ｎ−｛Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１
【化２４】
2008530162.tif 000028
実施例１２の化合物は、実施例１０の単一のエナンチオマー化合物である。
【０１８８】
８ｍＬバイアル中、トランス−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（中間体１２エナンチオマー１）（１３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍｌ）中に溶解した。ポリマー支持テトラキスパラジウム触媒（Ｐｏｌ−Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）（１０４ｍｇ，０．０１１４ｍｍｏｌ，０．０３当量，ローディング０．１１ｍｍｏｌ／ｇ），２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．４８ｍｌ，０．９５ｍｍｏｌ，２．５当量）および３−ブロモ−５−フルオロピリジン（１３４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。バイアルを８０℃で４時間振盪し、次いで、そのまま室温で一晩放置した。
【０１８９】
反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、ジクロロメタン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）で洗浄した。溶液を濃縮し、残りをジクロロメタン中に溶解し、水で洗浄した。有機相を分け、乾燥し、濃縮した。粗物質を逆相質量特異的分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（１０．９ｍｇ，収率８．６％）を得た。
【０１９０】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），４．８０（１Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．４５（７Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．４７５分，ＭＳ  測定値３３５（Ｍ+），Ｃ17Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ  計算値３３４．
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ  １５．３１分，面積％９７．８（２２５ｎｍにおけるＤＡＤ）
【０１９１】
実施例１２についての分取用クロマトグラフィー条件
カラム：ＸＴｅｒｒａ分取用ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ，１００×１９ｍｍ
移動相：Ａ：ＮＨ4ＨＣＯ3溶液，１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
勾配：１分間１０％（Ｂ），１２分間１０％（Ｂ）〜９５％（Ｂ），３分間９５％（Ｂ），０．１分間９５％（Ｂ）〜１０％（Ｂ）
流速：２０ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
イオン化：ＥＳ＋
【０１９２】
実施例１２についての分析用キラルクロマトグラフィー条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ，２５×４．６ｍｍ
移動相：ｎ−ヘキサン７０％，エタノール３０％
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３４０ｎｍ
【０１９３】
実施例１２エナンチオマー２：トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２
【化２５】
2008530162.tif 000029
トランス−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（中間体１２エナンチオマー２）（１３９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、トランス−Ｎ−｛２−［４−（５−フルオロ−３−ピリジニル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（実施例１２エナンチオマー２）について前記したものと同様の手順を続け、粗生成物を得、これを逆相質量特異的分取用ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（９．６ｍｇ，収率７．６％）を得た。
【０１９４】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．６５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５０（２Ｈ，ｄ），７．３０（２Ｈ，ｄ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｍ），１．４０（７Ｈ，ｍ），１．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  ２．４６分，ＭＳ  測定値３３５（Ｍ+），Ｃ17Ｈ19ＦＮ2Ｏ2Ｓ  計算値３３４．
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ  １１．６３５分，面積％  ８４．８（２２５ｎｍにおけるＤＡＤ）
【０１９５】
実施例１２のエナンチオマー２化合物（中間体７エナンチオマー２、すなわち、より長い保持時間の中間体７エナンチオマーから調製した化合物）が非常に類似したキラルＨＰＬＣ条件（同一のキラルカラムおよび若干異なる溶媒条件）下でより短い保持時間を有することは注目すべきものである。
【０１９６】
キラルアレイ実施例１３〜２５
キラル実施例化合物１３〜２５を、エナンチオマー１出発物質、エナンチオマー２出発物質またはその両方から、アレイ中で調製した。
【０１９７】
エナンチオマー１出発物質から調製した実施例化合物についての一般的手順：
【化２６】
2008530162.tif 000030
テフロンコーティングしたスクリューキャップの付いた８ｍＬのＷｈｅａｔｏｎバイアル中でアレイを実施した。１６５μｌの２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液を、臭化アリール（０．２３２ｍｍｏｌ）およびポリマー支持Ｐｄテトラキス（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．５ｍｇ，ローディング約０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を含有するバイアルへ加えた。次いで、Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー１（４８ｍｇ）（中間体１２エナンチオマー１、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ−ＮＭＲにより評価されるように、約５０％の対応する出発物質臭化物を不純物として含有する）の１ｍｌジオキサン中溶液を加え、バイアルを９０℃で５時間振盪し、最後に９時間そのまま放置した。
【０１９８】
次の日、０．５ｍＬの２ＭのＨＣｌ水溶液を加え、２０分間室温で振盪することにより、反応を進めた。続いて、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、得られた透明溶液を小さなセライトパッドから濾過し、触媒を除去した。そのセライトをさらなるＭｅＯＨ（１ｍｌ）で洗浄し、集めた溶液を初めは窒素流により、次いで、ＳｐｅｅｄＶａｃ真空遠心分離により蒸発させた。
【０１９９】
粗生成物を逆相質量特異的分取用ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションをＳｐｅｅｄＶａｃ真空遠心分離で蒸発させた。
【０２００】
キラルアレイ実施例１３〜２５についての分析用クロマトグラフィー条件
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，５０×４．６ｍｍ，５μｍ
移動相：Ａ：ＮＨ4ＨＣＯ3溶液，１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ
勾配：０．５分間３５％（Ｂ），４．５分間３５％（Ｂ）→９５％（Ｂ），１．５分間９５％（Ｂ）
流速：２ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：１００−９００ａｍｕ
【０２０１】
分取用クロマトグラフィー条件
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，１００×２１ｍｍ，５μｍ
移動相：Ａ：ＮＨ4ＨＣＯ3溶液，１０ｍＭ，ｐＨ１０；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配１：１分間３５％（Ｂ），９分間３５％（Ｂ）→６０％（Ｂ），２分間６０％（Ｂ）→１００％（Ｂ），４分間１００％（Ｂ）；
勾配２：１分間３５％（Ｂ），９分間３５％（Ｂ）→７０％（Ｂ），２分間７０％（Ｂ）→１００％（Ｂ），４分間１００％（Ｂ）；
勾配３：１分間５０％（Ｂ），９分間５０％（Ｂ）→８５％（Ｂ），２分間８５％（Ｂ）→１００％（Ｂ），４分間１００％（Ｂ）；
流速：１７ｍＬ／分
ＵＶ波長範囲：２１０−３５０ｎｍ
イオン化：ＥＳ＋／ＥＳ−
質量範囲：１００−９００ａｍｕ（ＥＳ＋）／１００−７００ａｍｕ（ＥＳ−）
【０２０２】
各実施例について用いた勾配は下記表に示したとおりである。
【０２０３】
エナンチオマー２出発物質から調製した実施例化合物についての一般的手順：
【化２７】
2008530162.tif 000031
テフロンコーティングしたスクリューキャップの付いた８ｍＬのＷｈｅａｔｏｎバイアル中でアレイを実施した。１８２μｌの２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液、臭化アリール（０．２９３ｍｍｏｌ）およびポリマー支持Ｐｄテトラキス（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．９ｍｇ，ローディング約０．５ｍｍｏｌ／ｇ）を、Ｎ−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロプロピル｝−２−プロパンスルホンアミド・エナンチオマー２（５３ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳおよび1Ｈ−ＮＭＲにより評価されるように、約５０％の対応する出発物質臭化物を不純物として含有する中間体１２エナンチオマー２）の１ｍｌジオキサン中溶液へ加えた。バイアルを９０℃で５時間振盪し、最後に、そのまま一晩室温で放置した。
【０２０４】
次の日、０．５ｍｌの２ＭのＨＣｌ水溶液を加えることで、反応を進めた。得られた透明溶液を小さなセライトパッドから濾過し、触媒を除去した。セライトをＭｅＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し、集めた溶液を、初めに窒素流により、次いで、ＳｐｅｅｄＶａｃ真空遠心分離により蒸発させた。
【０２０５】
粗生成物を逆相質量特異的分取用ＨＰＬＣにより精製した。ＳｐｅｅｄＶａｃ真空遠心分離を用いて、生成物を含むフラクションを蒸発させた。
【０２０６】
分析用および分取用クロマトグラフィー条件はエナンチオマー１化合物について上記したとおりであった。
【０２０７】
これらの手順に従って、適切な臭化アリール出発物質を用いて、表２に示す実施例１３〜２５の化合物を合成した。臭化アリール出発物質は、市販供給元から入手した。エナンチオマー１出発物質（中間体７について記載の条件下で、初期溶出の中間体７物質に由来する出発物質）から調製した化合物をエナンチオマー１生成物と命名するというような命名法を用いる。初期溶出の生成物でなくともよい。表に示した保持時間は上記した分析条件下で得られたものである。
【０２０８】
以下の表中の特定のキラル化合物は、上記の特定のラセミ体化合物実施例の単一のエナンチオマー化合物である。実施例１３は、実施例１の２つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１４は、実施例３の２つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１５は、実施例４の２つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１６は、実施例５の２つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１７は、実施例６の１つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１８は、実施例７の１つの単一のエナンチオマーを記載しており；実施例１９は、実施例１１の２つの単一のエナンチオマーを記載している。実施例１２の２つのエナンチオマーをアレイ中で再度合成した。
【０２０９】
表２
【表３】
2008530162.tif 000032
【０２１０】
【表４】
2008530162.tif 000033
【０２１１】
【表５】
2008530162.tif 000034
【０２１２】
【表６】
2008530162.tif 000035
【０２１３】
【表７】
2008530162.tif 000036
【０２１４】
【表８】
2008530162.tif 000037
【０２１５】
生物学的アッセイ
グルタミン酸受容体介在応答を増強する本発明の化合物の能力を、ａ）ＦＬＵＯ４のごとき蛍光カルシウム指示色素を用いて、および／またはｂ）ヒトＧｌｕＲ２  ｆｌｉｐ未編集ＨＥＫ２９３細胞から記録されるグルタミン酸誘導電流を測定することにより、測定してもよい。
【０２１６】
ａ）カルシウム流入蛍光アッセイ
ヒトＧｌｕＲ２  ｆｌｉｐ（未編集）ＡＭＰＡ受容体サブユニットを安定に発現するかまたは該サブユニットで一過性にトランスフェクトした集密的な単層ＨＥＫ２９３細胞を含む３８４ウェルプレートを調製した。これらの細胞は機能的ホモ４量体ＡＭＰＡ受容体を形成する。ウェル中の組織培養培地を廃棄し、安定な細胞株については標準的なバッファー（８０μＬ）（１４５ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，１ｍＭのＭｇＣｌ2，２ｍＭのＣａＣｌ2，２０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ），５．５ｍＭのグルコース，ｐＨ７．３）を用いて、または一過性にトランスフェクトした細胞についてはＮａ−不含バッファー（ＮａＣｌの代わりに１４５ｍＭのＮ−メチル−グルカミン）を用いて、ウェルを各３回ずつ洗浄した。次いで、そのプレートを２μＭのＦＬＵＯ４−ＡＭ色素（２０μＬ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｎｅｔｈｅｒａｎｄｓ）と共に暗闇で、６０分間、室温でインキュベートし、細胞にＦＬＵＯ−４ＡＭを取り込ませておき、次いで、細胞を離れることができない細胞内エステラーゼにより、ＦＬＵＯ−４へ変換した。インキュベーションの後、各ウェルをバッファー（８０μＬ）で３回洗浄した（洗浄後、各ウェル中に３０μＬのバッファーが残存した）。
【０２１７】
本発明の化合物（またはシクロチアジドのごとき参照化合物）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭのストック濃度にて溶解した。Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いて、３８４化合物プレート中、これらの溶液をさらにＤＭＳＯで希釈した。各希釈液（１μＬ）を別の化合物プレートへ移し、バッファー（５０μＬ）を加えた。アゴニスト刺激（グルタミン酸）プレートを、グルタミン酸ナトリウムを水中に溶解して１００ｍＭの濃度とすることにより、調製した。この溶液をバッファーで希釈し、最終濃度５００μＭを得、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、これを別の３８４−ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に分注した。
【０２１８】
次いで、細胞プレートを、蛍光イメージングプレートをベースとしたリーダー［例えば、ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）］に移した。ベースラインの蛍光の読み取りを１０〜２４０秒間にわたって実施し、次いで、標準的なバッファー溶液（１００μｍ〜１０ｐＭの濃度範囲）中で構成した本発明の化合物を含有する各プレートから１０μＬを（３０μｍ〜３ｐＭの範囲の最終濃度を与えるように）加えた。蛍光を５分間にわたって読み取った。５００μＭのグルタミン酸溶液（１０μＬ）を（１００μＭの最終濃度を与えるように）加えた。次いで、蛍光を４分間にわたって読み取った。最後の添加の後の蛍光ピークを測定することにより、本発明の化合物および参照化合物の活性を決定した。活性はまた、その最大応答における（すなわち、３０μＭより大きい）シクロチアジドにより誘導される蛍光の増大と比較して示された。
【０２１９】
上記アッセイは、化合物溶解性の限界に起因して、３．５〜４．０の範囲のｐＥＣ50の有効な検出限界を有すると考えられる。一般的に、ｐＥＣ50結果は、正確には＋／−０．３であると考えられる。従って、かかるアッセイに由来してこの範囲内のｐＥＣ50値を示す化合物は、実際、受容体に対して妥当な親和性を有してもよいが、同様にそれらは、かなり低い親和性を含む、より低い親和性を有してもよい。
【０２２０】
上記アッセイを用いて、実施例化合物をスクリーニングし、実施例１５エナンチオマー１を除く全ての実施例化合物は、３．９に等しいかまたはそれより大きなｐＥＣ50を生じ、（その最大応答における）シクロチアジドの活性の少なくとも３５％の活性を示した。
【０２２１】
ｂ）ホールセルボルテージ−クランプ電気生理学的アッセイ
ＡＭＰＡ−サブタイプグルタミン酸受容体介在応答を増強する本発明の化合物の能力を、ラット培養海馬ニューロンから記録されるＡＭＰＡ誘導電流を測定することにより決定した。
【０２２２】
このアッセイは、ラット培養海馬ニューロンを用いるＡＭＰＡ受容体ポジティブモジュレーターの電気生理学的特徴付けを含んだ。細胞外記録溶液は：１４５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＭｇＣｌ2、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭのＤ−グルコース、ＮａＯＨでｐＨ７．３を含んだ。細胞内溶液は：８０ｍＭのＣｓＣｌ、８０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮ−［２−ヒドロキシエチル］−ピペラジン−Ｎ−［２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ｍＭのエチレングリコール−ビス（ｇ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ，−テトラ−酢酸（ＥＧＴＡ）、１４ｍＭのＭｇＡＴＰ、１４ｍＭのジトリスクレアチンホスファート、５０Ｕ／ｍｌのクレアチンホスホキナーゼおよびＣｓＯＨでｐＨ７．３を含んだ。ガラス微小管（Ｃｌａｒｋ  Ｅｌｅｃｔｒｏｍｅｄｉｃａｌ  ＧＣ１２０−Ｆ１０）から記録電極を作成し、Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＭＺ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｐｕｌｌｅｒ，ｐｒｏｇｒａｍ  ０９を用いて、２つの等しい長さに引き延ばし、それにより、細胞外溶液中で測定する場合に約３〜６ＭＯｈｍｓの抵抗を有する電極を得た。電極を内部記録溶液で逆充填した。電極を細胞膜と接触させた場合に内部および外部溶液の混合を防ぎ、高い抵抗シールの形成を補助するために、電極に陽圧を加えた。ラット培養海馬ニューロンを有するガラス製カバースリップフラグメントを、倒立顕微鏡のステージ上に設置した記録チャンバー中にセットした。チャンバーの端にある管を用いて、細胞外溶液を浴に加えた。迅速な溶液交換には、ｆａｓｔ  ｓｔｅｐかん流システム（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ＲＳＣ１６０）を用いた。ただ１つの管からの流出のみが細胞表面を直接通過するように、その長さ方向に沿って連結した２つの出口管を、選択した細胞の近くに位置付けた。第２の出口管からの流出が細胞上を流れ、細胞膜表面における溶液交換が１０〜２０ｍｓ内で生じるように、モーター付きステッパーを管に再度位置付けることができた。真空ラインに連結したチャンバーの端に位置する管を介して、過剰な浴溶液を除去した。
【０２２３】
見込みのある細胞を顕微鏡の視野の中心部に配置した。記録電極を細胞膜表面上に直接位置付けた。５ｍＶの脱分極パルスを与える間、電極抵抗の変化をモニタリングしながら、細密なマニピュレーターコントロール（Ｌｕｉｇｓ  ａｎｄ  Ｎｅｕｍａｎｎ，ＳＭ−６）を用いて、高い抵抗シール（ギガシール）が成し遂げられるまで電極を降ろした。記録電極チップの真下にある細胞膜の小フラグメントを吸引することにより、ホールセルの立体配置を成し遂げた。電極（Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ，パッチクランプ積分増幅器，ｐＣｌａｍｐソフトウェア，Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介して細胞膜の電位を−７０ｍＶ（電位−固定）に保持した。以下のプロトコルを用いる迅速な適用系を用いて試験溶液をアプライし、内部電流における変化を記録し、さらにオフライン分析用に貯蔵した。
【０２２４】
１）対照電流−細胞外溶液から、細胞外溶液＋３０μＭのＡＭＰＡへの交換（適用時間２秒間，適用間隔３０秒間）。測定が安定となるまで繰り返した。
【０２２５】
２）試験電流−細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物から、細胞外溶液＋１０ｎＭの本発明の化合物＋３０μＭのＡＭＰＡへの交換（適用時間２秒間，適用間隔３０秒間）。測定が安定となるまで繰り返した。
【０２２６】
全実験を周囲温度（２０〜２２℃）で実施した。
【０２２７】
本発明の化合物の活性を、本発明の化合物の存在下における３０μＭのＡＭＰＡ応答についての曲線下面積（適用の２秒間）を測定し、それを３０μＭのＡＭＰＡの単独応答（本発明の化合物の不在下における３０μＭのＡＭＰＡ）の増強作用の％として示すことにより決定した。
【０２２８】
４つのニューロンについて測定を行うアッセイを用いて、代表的な本発明の化合物（実施例１，１２エナンチオマー１，１２エナンチオマー２，１５エナンチオマー１および１５エナンチオマー２）を研究した。１０ｎＭにて適用される場合、それらは以下のとおり３０μＭのＡＭＰＡ介在電流を増大した：
実施例１：４〜４２％，
実施例１２エナンチオマー１：６８〜１０４％
実施例１２エナンチオマー２：３４〜１１４％
実施例１５エナンチオマー１：１０〜４２％
実施例１５エナンチオマー２：３２〜７４％
【０２２９】
アッセイにおけるばらつきは、異なる細胞内のＡＭＰＡ受容体のサブユニット集団の不均一な性質に起因する。
【国際調査報告】
2008530162.tif 000045
2008530162.tif 000046
2008530162.tif 000047
2008530162.tif 000048