(57)【要約】本発明は、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置、予防または阻害するための方法に関するものであり、その方法は、哺乳動物を有効量の式（Ｉ）の化合物［式中のＲ1−Ｒ13における置換、ｍおよびＹについては本明細書で説明されている］と接触させる工程を包含する。2008514611.tif 000015
2008514611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶの処置及び／又は予防のために使用される薬学的組成物であって、式（Ｉ）：
【化１】
2008514611.tif 000012
［式中：
ｍ＝０または１であり；
Ｒ1は、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、１個から１２個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、２個から１２個までの炭素原子のアルコキシアルキル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１個から８個までの炭素原子のシアノアルキル、２個から１６個までの炭素原子のアルキルチオアルキル、４個から２４個までの炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ3−Ｒ6は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニルであるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合されている環炭素原子と共に一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ7−Ｒ10は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、置換へテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１個から８個までの炭素原子のアルコキシ、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルコキシ、１個から８個までの炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１個から７個までの炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、１個から８個までの炭素原子のアルキルスルフィニル、１個から６個までの炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、またはチアゾリジニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、１個から６個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１０個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１０個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ12−Ｒ13は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｙは、結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、アリールであるか、またはＲ2およびＹは、Ｒ2およびＹが結合されている環炭素原子と共に３個から８個までの炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を付加的に形成し得る］
の化合物；または
その結晶性形状もしくは薬学的に受容可能な塩；および
薬学的に受容可能な担体；
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Ｒ1がＨである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
Ｒ11がＨである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択される、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
Ｒ8がＨまたはＦである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ＹがＣＨ2または結合である、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択され；Ｒ8がＨまたはＦであり；ＹがＣＨ2または結合であり；Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11がＨである、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が：
３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−１−シクロブチルメチル−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
８−クロロ−１−プロピル−５−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
（１−アリル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，７−ジフルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５−シアノ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（８−カルバモイル−５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５，８−ジシアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，８−ジシアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；および
（５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
からなるグループから選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
細胞を治療学的有効量の、式：
【化２】
2008514611.tif 000013
［式中：
ｍ＝０または１であり；
Ｒ1は、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、１個から１２個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、２個から１２個までの炭素原子のアルコキシアルキル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１個から８個までの炭素原子のシアノアルキル、２個から１６個までの炭素原子のアルキルチオアルキル、４個から２４個までの炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ3−Ｒ6は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニルであるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合されている環炭素原子と共に一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ7−Ｒ10は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、置換へテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１個から８個までの炭素原子のアルコキシ、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルコキシ、１個から８個までの炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１個から７個までの炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、１個から８個までの炭素原子のアルキルスルフィニル、１個から６個までの炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、またはチアゾリジニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、１個から６個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１０個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１０個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ12−Ｒ13は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｙは、結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、アリールであるか、またはＲ2およびＹは、Ｒ2およびＹが結合されている環炭素原子と共に３個から８個までの炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を付加的に形成し得る］
の薬学的組成物；または
その結晶性形状もしくは薬学的に受容可能な塩；および
薬学的に受容可能な担体
と接触させることにより、Ｃ型肝炎ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを阻害する方法。
【請求項１３】
前記治療学的有効量の式Ｉが哺乳動物細胞または細菌細胞と接触させられる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
Ｒ1がＨである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
Ｒ11がＨである、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
Ｒ8がＨまたはＦである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＹがＣＨ2または結合である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択され；Ｒ8がＨまたはＦであり；ＹがＣＨ2または結合であり；Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11がＨである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が：
３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−１−シクロブチルメチル−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
８−クロロ−１−プロピル−５−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
（１−アリル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，７−ジフルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５−シアノ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（８−カルバモイル−５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５，８−ジシアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，８−ジシアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；および
（５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
からなるグループから選択される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
哺乳動物におけるＣ型肝炎感染を処置または予防するための方法であって、該感染を処置または予防するのに有効な量の、式Ｉ：
【化３】
2008514611.tif 000014
［式中：
ｍ＝０または１であり；
Ｒ1は、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、１個から１２個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、２個から１２個までの炭素原子のアルコキシアルキル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１個から８個までの炭素原子のシアノアルキル、２個から１６個までの炭素原子のアルキルチオアルキル、４個から２４個までの炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ3−Ｒ6は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニルであるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合されている環炭素原子と共に一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ7−Ｒ10は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、置換へテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１個から８個までの炭素原子のアルコキシ、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルコキシ、１個から８個までの炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１個から７個までの炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、１個から８個までの炭素原子のアルキルスルフィニル、１個から６個までの炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、またはチアゾリジニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、１個から６個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１０個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１０個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ12−Ｒ13は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｙは、結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、アリールであるか、またはＲ2およびＹは、Ｒ2およびＹが結合されている環炭素原子と共に３個から８個までの炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を付加的に形成し得る］
の少なくとも一つの化合物；または
その結晶性形状もしくは薬学的に受容可能な塩；および
薬学的に受容可能な担体
を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がＨである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1がＨである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ11がＨである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ8がＨまたはＦである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
ＹがＣＨ2または結合である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ7およびＲ10がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ3、ＣＮ、ＣＯＮＨ2およびＣＨ3から独立して選択され；Ｒ8がＨまたはＦであり；ＹがＣＨ2または結合であり；Ｒ2がアリル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチルまたはＣＨ2−Ｃ−ブチルである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11がＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物が：
３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−ブチル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
３−アリル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５，８−ジクロロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−１−シクロブチルメチル−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
８−クロロ−１−プロピル−５−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸；
（１−アリル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，７−ジフルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５−シアノ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（８−カルバモイル−５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（１−アリル−５，８−ジシアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；
（５，８−ジシアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸；および
（５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
からなるグループから選択される、請求項２４に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置及び／又は予防において使用される、カルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体の使用、調製および薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連する背景分野）
Ｃ型肝炎は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞癌をもたらし得る一般的なウイルス感染である。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染は、少なくとも８５％のケースで慢性肝炎をもたらし、肝臓移植の主たる理由であり、米国においては、毎年、少なくとも１０，０００人の死亡例の原因となっている（Hepatology, 1997, 26, (Suppl. 1), 2S-10S）。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルスはFlavivirida科の一員であり、ＨＣＶのゲノムはプラスセンスの一本鎖線状ＲＮＡである（Hepatology, 1997, 26, (Suppl. 1), 11S-14S）。ＨＣＶは広範な遺伝子異質性を示す；少なくとも６つの遺伝子型と５０種類より多くのサブタイプが同定されている。
【０００４】
ＨＣＶ感染を予防する効果的なワクチンは存在していない。現在利用可能な唯一の治療法は、インターフェロン−α（ＩＮＦ−α）を用いる処置、またはＩＮＦ−αとヌクレオシド類似体リバビリンとの組み合わせ療法である（Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1997, 8, 281-301）。しかし、処置された患者のうちの約４０％のみが持続的な応答を発現するにすぎず、従って、より効果的な抗ＨＣＶ治療薬に対するニーズが存在する。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは数多くの非構造タンパク質を含んでいる：ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂ（J. General Virology, 2000, 81, 1631-1648）。ＮＳ５Ｂは、ウイルスの複製にとって必須のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであり、それ故、ＮＳ５Ｂの阻害は治療薬を開発するための適切な標的である。
【０００６】
米国特許第５，８３０，９１１号；同第５，７７６，９６７号；同第４，８１０，６９９号および同第４，７８２，０７６号は、以下の一般式［式中、Ｒ11＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ2およびｍ＝１または酸素原子］で表される特定の化合物の鎮痛薬、抗炎症薬およびＣＯＸ−２阻害剤としての使用を開示している。
【化４】
2008514611.tif 000003
【０００７】
また、これらの化合物は、ＷＯ第２０００００２５５５号において、リンパ球性白血病を処置するためにも使用されている。特定の化合物［式中、Ｙ＝ＣＨ2Ｒ、ｍ＝１およびＲ11＝置換ベンジル］が、ＥＰ−２３９３０６号、ＥＰ−３００６７６号、ＥＰ−３１０１７９号、ＣＡ第１２９９５７７号、ＥＰ−４６８７８５号において、ロイコトリエン合成の阻害剤およびプロスタグランジンアンタゴニストとして開示されており、また、ＥＰ第３０７０７７号においては、シクロスポリン誘導性腎臓毒性を制限するための薬剤として開示されている。
【０００８】
シクロペンタインドール誘導体［式中、ｍ＝０、Ｙ＝結合］は、ＷＯ第２００２０８１８６号において、有用なプロスタグランジンアンタゴニストとして記載されている。他の化合物［式中、Ｒ11＝Ｈ、ｍ＝１、Ｙ＝結合およびＲ2＝Ｈ］は、ＤＥ−２２６３６８２号において、有用な抗鬱薬として記載されており、また、ＤＥ−２２２６７０２号において、有用な抗糖尿病薬として記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
これらの先行技術に関する参考文献はいずれも、カルバゾールおよびシクロペンタインドールの誘導体をＨＣＶの処置及び／又は予防のために使用することに関しては開示も示唆もしていない。上で述べられている如く、抗ＨＣＶ治療薬に対する要望が引き続き存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明はＨＣＶの処置及び／又は予防に有用な薬学的組成物に関するものであり、その組成物は、式（Ｉ）：
【化５】
2008514611.tif 000004
［式中：
ｍ＝０または１であり；
Ｒ1は、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリールであり；
Ｒ2は、Ｈ、１個から１２個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、２個から１２個までの炭素原子のアルコキシアルキル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、１個から８個までの炭素原子のシアノアルキル、２個から１６個までの炭素原子のアルキルチオアルキル、４個から２４個までの炭素原子のシクロアルキル−アルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ3−Ｒ6は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、または２個から７個までの炭素原子のアルキニルであるか、またはＲ5およびＲ6は、Ｒ5およびＲ6が結合されている環炭素原子と共に一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ7−Ｒ10は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、置換アリールもしくは非置換アリール、置換へテロアリールもしくは非置換ヘテロアリール、フラニルメチル、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルもしくはアルキルアリール、２個から７個までの炭素原子のアルキニル、フェニルアルキニル、１個から８個までの炭素原子のアルコキシ、７個から１２個までの炭素原子のアリールアルコキシ、１個から８個までの炭素原子のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロエチルチオ、１個から７個までの炭素原子のアシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＲ12Ｒ13、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＯ2、１個から８個までの炭素原子のアルキルスルフィニル、１個から６個までの炭素原子のアルキルスルホニル、ピロリジニル、またはチアゾリジニルであり；
Ｒ11は、Ｈ、１個から６個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１０個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１０個までの炭素原子のシクロアルキル、２個から７個までの炭素原子のアルケニル、または７個から１２個までの炭素原子のアリールアルキルであり；
Ｒ12−Ｒ13は、独立して、Ｈ、１個から８個までの炭素原子の直鎖アルキル、３個から１２個までの炭素原子の分枝アルキル、３個から１２個までの炭素原子のシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールであり；そして
Ｙは、結合、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、アリールであるか、またはＲ2およびＹは、Ｒ2およびＹが結合されている環炭素原子と共に３個から８個までの炭素原子のスピロ環式シクロアルキル環を付加的に形成し得る］
により表される化合物；または
その結晶性形状もしくは薬学的に受容可能な塩；および
薬学的に受容可能な担体
を含んでいる。
【００１１】
本発明の目的上、「アルキル」という用語は、直鎖状アルキル部分および分枝鎖状アルキル部分の両方を含み、好適には１個から８個までの炭素原子の直鎖状および分枝鎖状アルキル部分を含む。「アルケニル」という用語は、一つの二重結合を含むラジカル脂肪族炭化水素を指し、２個から７個までの炭素原子の直鎖状および分枝鎖状のアルケニル部分の両方を含む。そのようなアルケニル部分は、Ｅ立体配置またはＺ立体配置で存在し得る；本発明の化合物は、両方の立体配置を含む。「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの三重結合を有する２個から７個までの炭素原子を含有する直鎖状部分および分枝鎖状部分の両方を含む。「シクロアルキル」という用語は、３個から１２個までの炭素原子を有する脂環式炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルまたはアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的上、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素部分として定義され、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。アリールは、以下：フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、テトラヒドロナフチル基、フェナントリル基、フルオレニル基、インダニル基、ビフェニレニル基、アセナフテニル基、アセナフチレニル基またはフェナントレニル基から選択され得るが、これらに限定されない。一つの実施形態においては、置換アリールは、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルチオ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨアルキル、−ＳＯ2Ｎ（アルキル）2、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2ＮＨアルキル、および−ＣＯ2Ｎ（アルキル）2からなる群から選択される置換基（ただし、これらに限定されない）で、必要に応じて一置換、二置換、三置換または四置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリールに対する好適な置換基としては、アルキル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリールアルキルおよびアルキルアリールが挙げられる。
【００１２】
本発明の目的上、「ヘテロアリール」という用語は、芳香族ヘテロ環式の環系（単環式または二環式）として定義され、ここで、これらのヘテロアリール部分は、Ｓ、ＮおよびＯからなる群から選択される１個から４個までのヘテロ原子を含む五員環または六員環であり、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、Ｎ−メチルベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、ピロリジニル；（２）二環式芳香族ヘテロ環であって、ここで、フェニル環、ピリジン環、ピリミジン環またはピリジジン環が：（ｉ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合されている、二環式芳香族ヘテロ環；（ｉｉ）２個の窒素原子を有する５員もしくは６員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合されている、二環式芳香族ヘテロ環；（ｉｉｉ）１個の酸素原子もしくは１個のイオウ原子のいずれかと共に１個の窒素原子を有する５員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合されている、二環式芳香族ヘテロ環；または（ｉｖ）Ｏ、ＮもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する５員の芳香族（不飽和）ヘテロ環式環に縮合されている、二環式芳香族ヘテロ環。
【００１３】
本発明の目的上、「アルコキシ」という用語は（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル−Ｏ−として定義され；「アリールオキシ」という用語はアリール−Ｏ−として定義され；「ヘテロアリールオキシ」という用語はヘテロアリール−Ｏ−として定義され；ここで、アルキル、アリールおよびヘテロアリールは上で定義されている通りである。
【００１４】
本発明の目的上、「アリールアルキル」という用語はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−として定義され；アリールアルキル部分はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどを含む。
【００１５】
本発明の目的上、「アルキルアリール」という用語は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−アリール−として定義される。
【００１６】
本発明の目的上、「アルキルチオ」という用語は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｓ−として定義される。
【００１７】
本発明の目的上、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキル−アルキル」、「アルキルチオアルキル」、「アリールオキシアルキル」および「ヘテロアリールオキシアルキル」は、上で定義されている通りのアルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルチオ基、アリールオキシ基またはヘテロアリールオキシ基で更に置換されている、上で定義されている通りのアルキル基を意味する。
【００１８】
本発明の目的上、「アリールアルコキシ」、「アルコキシアルコキシ」、「アルキルチオアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、上で定義されている通りのアリール基、アルコキシ基、アルキルチオ基またはヘテロアリール基で更に置換されている、上で定義されている通りのアルコキシ基を意味する。
【００１９】
本発明の目的上、「アリールチオ」および「ヘテロアリールチオ」は、上で定義されている通りのアリール基またはヘテロアリール基で更に置換されているチオ基を意味する。
【００２０】
本発明の目的上、「アリールチオアルキル」および「ヘテロアリールチオアルキル」は、上で定義されている通りのアリールチオ基またはヘテロアリールチオ基で更に置換されている、上で定義されている通りのアルキル基を意味する。
【００２１】
本発明の目的上、「アリールアルキルチオ」という用語はアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−Ｓ−として定義され；「ヘテロアリールアルキルチオ」はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−Ｓ−として定義され、ここで、アリールおよびヘテロアリールは上で定義されている通りである。
【００２２】
本発明の目的上、「アリールオキシアルキルチオ」はアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−Ｓとして定義され；「ヘテロアリールオキシアルキルチオ」はヘテロアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル−Ｓ−として定義され；ここで、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシおよびアルキルは上で定義されている通りである。
【００２３】
本発明の目的上、「フェニルアルキニル」は、フェニル基で更に置換されているアルキニル基である。
【００２４】
本発明の最も好ましい実施形態においては、置換メチルは、例えばフラニル基で更に置換されているメチル置換基を含む。本発明の別の実施形態においては、フラニル置換基はメチル基で更に置換されている。
【００２５】
本発明の一つの好ましい実施形態においては、トリフルオロメトキシはＣＦ3Ｏ−である。本発明の別の実施形態においては、トリフルオロメチルチオはＣＦ3Ｓ−である。
【００２６】
本発明の一つの実施形態においては、トリフルオロエトキシは、ＣＦ3ＣＨ2Ｏ−を含むが、これに限定されない。本発明の別の実施形態においては、トリフルオロエチルチオは、ＣＦ3ＣＨ2Ｓ−を含むが、これに限定されない。
【００２７】
「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキル鎖が１個から８個までの炭素である一個または二個のアルキル基を伴う部分を表し、これらの基は同じものであってもよいし、異なるものであってもよい。モノアルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキルは、１個から８個までの炭素原子のアルキル基に結合されている窒素原子に結合された一個または二個のアルキル基（同じものまたは異なるもの）を伴うモノアルキルアミノ部分およびジアルキルアミノ部分を指す。
【００２８】
「アシル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）−ペルフルオロアルキル［式中、アルキルラジカルまたはペルフルオロアルキルラジカルは１個から７個までの炭素原子である］のラジカルであり；好ましい例は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本発明の目的上、「アルキルスルフィニル」という用語はＲ’ＳＯ−ラジカルとして定義され、ここで、Ｒ’は１個から８個までの炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルホニルはＲ’ＳＯ2−ラジカルであり、ここで、Ｒ’は１個から８個までの炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドはＲ’ＳＯ2ＮＨ−ラジカルであり、ここで、Ｒ’は、それぞれ、１個から８個までの炭素原子のアルキルラジカル、２個から８個までの炭素原子のアルケニルラジカル、または２個から８個までの炭素原子のアルキニルラジカルである。
【００３０】
飽和または部分的に飽和したヘテロアリール基は、本発明においては、以下の部分：アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニル；から選択されるヘテロ環式環（ただし、これらに限定されない）として定義される。
【００３１】
本発明の目的上、「ＢＢ７」という用語は、ＨＣＶレプリコンから誘導される、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＣ型肝炎ウイルスタンパク質配列を意味する。ＢＢ７および関連技術に関する検討は、Blight, K. et al.（2000） Science 290: 1972-1974に見出すことができる。ＢＢ７はＡｐａｔｈ，ＬＬＣ（893 North Warson Road,Saint Louis,Missouri 63141,USA）からライセンスを受けることができる。また、ＢＢ７はＣｏｎ１  ＨＣＶ配列とも呼ばれており、Ｃｏｎ１に関する検討は以下の文献に見出すことができる：Lohmann, V. et al.（1999） Science 285: 110-113; Pietschmann, T. et. al（2001） Virol. 73: 1252-1264;および Lohmann, V. et al.（2001） J. Virol. 75: 1437-1449。
【００３２】
本発明において使用される化合物は不斉炭素原子を含んでいてよく、また、本発明の幾つかの化合物は一つまたはそれ以上の不斉中心を含んでいてよく、従って、立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオマーを生じ得る。本発明の立体異性体はＣｈａｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍにより名付けられる。式（Ｉ）においては立体化学を考慮せずに示されているが、本発明は、あらゆる個々の可能な立体異性体；ならびにラセミ混合物、ならびにＲ立体異性体およびＳ立体異性体の他の混合物（不均等な量の鏡像異性体の混合物であるスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物）、およびその薬学的に受容可能な塩を含む。キラル中心において同じ相対配置を有する本発明の立体異性体は、それでもなお、指示されたキラル中心における置換に依存して、異なるＲおよびＳの指定を有し得ることに留意すべきである。
【００３３】
二つのキラル中心を含有する、本発明において使用される化合物の場合、四つの可能な立体異性体が起こり得る；これら四つの立体異性体は、二つのラセミ対のジアステレオマーとして分類される。本発明において使用されるこれらの化合物は、1997 Chemical Abstracts Index Guide,Appendix IV（Columbus,OH）に記載されている取り決めに従って指定されるラセミジアステレオマーとして存在してよく、一方、最初に言及されるキラル原子はＲ*で表され、次に言及されるキラル原子は、最初に言及された立体中心と同じキラリティーを有している場合にはＲ*で表されるか、また、最初に言及された立体中心とは反対のキラリティーを有している場合にはＳ*で表される。代替的に、本発明のこれらの化合物は、予め定められた立体中心が存在することにより、二つのジアステレオマーの非ラセミ混合物として存在していてもよい。これらのケースにおいては、上述の予め定められた立体中心はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍに基づいて決められ、定められていない立体中心は、この中心におけるＲおよびＳの両立体異性体の混合物を示すべくＲ*で表される。二つのキラル中心を持ってはいるが、単一の立体異性体として存在している、本発明において使用される化合物は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて表される。
【００３４】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10に酸性部分を有する式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩は有機塩基および無機塩基から形成することができる。例えば、アルカリ金属塩：ナトリウム塩、リチウム塩またはカリウム塩、およびＮ−テトラアルキルアンモニウム塩、例えばＮ−テトラブチルアンモニウム塩など。同様に、本発明の化合物がＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9またはＲ10に塩基性部分を含有しているときには、塩は有機酸および無機酸から形成することができる。例えば、塩は、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、および同様に公知の受容可能な酸から形成することができる。
【００３５】
一つの実施形態においては、本発明は、Ｃ型肝炎ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを阻害する方法を提供する。この方法は、細胞を、ＮＳ５Ｂの機能を低減または抑制するのに有効なある量の式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。この細胞は哺乳動物細胞であってよく、より具体的にはヒト細胞であってよい。また、上述の細胞は、細菌細胞、例えばＥ  ｃｏｌｉなどであってもよい。上記細胞としては、神経細胞、内皮細胞、グリア細胞、小グリア細胞、平滑筋細胞、体細胞、骨髄細胞、肝細胞、腸細胞、生殖細胞、筋細胞、単核食細胞、内皮細胞、腫瘍細胞、リンパ球細胞、メサンギウム細胞、網膜上皮細胞、網膜血管細胞、神経節細胞または幹細胞を含み得るが、これらに限定されない。上記細胞は、正常細胞、活性化細胞、新形成細胞、罹患細胞または感染細胞であってよい。
【００３６】
別の実施形態においては、本発明は、哺乳動物におけるＣ型肝炎感染を処置または予防するための方法を提供する。従って、本発明は、哺乳動物に、薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、または薬学的に受容可能な担体と共同して、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。本発明において使用される化合物は、単独で投与されてもよいし、または哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染を処置もしくは予防するための治療学的に有効な化合物もしくは治療法と組み合わせて投与されてもよい。
【００３７】
上述の薬学的組成物は、好ましくは経口的または皮下的に与えられる。本組成物は、病巣内注射、腹腔内注射、筋肉内注射または静脈内注射；注入；リポソーム媒介送達；局所送達、経鼻送達、経肛門送達、膣内送達、舌下送達、経尿道（uretheral）送達、経皮送達、髄腔内送達、眼内送達または耳内送達により与えられてよい。本発明の組成物を提供する際に一貫性を得るため、本発明の組成物は単位用量の形態を成していることが好ましい。適切な単位用量の形態は、錠剤、カプセル剤、および分包またはバイアルに入った粉末剤を含む。このような単位用量の形態は、０．１ｍｇから１００ｍｇまでの本発明の化合物を含んでいてよく、好ましくは２ｍｇから５０ｍｇまでの本発明の化合物を含む。更に一層好ましい単位投薬形態は、５ｍｇから２５ｍｇまでの本発明の化合物を含む。本発明において使用される化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇまでの用量範囲で経口的に投与されてよく、好適には０．１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇまでの用量範囲で経口的に投与されてよい。このような化合物は、一日に１回から６回投与されてよく、より一般的には一日に１回から４回投与されてよい。有効量は当業者に既知である；また、有効量は本化合物の形態にも依存する。当業者は、実証的活性試験を慣用的に実施し、バイオアッセイにおいて本化合物の生物活性を決定し、これにより、投与すべき投薬量を決めることができる。
【００３８】
本発明の組成物は、通常の賦形剤、例えば増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色用添加剤または担体などと共に処方されてよい。担体は、例えば希釈剤、エアロゾル、局所性担体、水溶液、非水性溶液または固体担体であってよい。担体はポリマーまたは練り歯磨き（toothpaste）であってよい。本発明における担体は、薬学的に受容可能なあらゆる標準的な担体を包含し、例えばリン酸緩衝生理食塩溶液、酢酸緩衝生理食塩溶液、水など、エマルジョン、例えば油／水エマルジョンまたはトリグリセリドエマルジョンなど、様々なタイプの湿潤剤、錠剤、コーティング錠およびカプセル剤などを包含する。
【００３９】
経口的または局所的に与えられる場合、本発明において使用される化合物は、種々の異なる担体での送達により被験体に与えられる。典型的には、このような担体は、賦形剤、例えばデンプン、ミルク、糖、特定のタイプのクレー、ゼラチン、ステアリン酸、タルク、植物性脂肪もしくは植物油、ゴム、またはグリコールなどを含む。所望の送達方法に基づいて特定の担体を選択することが必要であり、例えば、静脈内送達または全身送達ではリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を使用することができ、局所送達では植物性脂肪、クリーム、軟膏（salve）、軟膏剤（ointment）またはゲルを使用することができる。
【００４０】
本発明において使用される化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置または予防に有用な、適切な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／又は担体と共に送達されてよい。このような組成物は、液体、または凍結乾燥もしくは別な仕方で乾燥された処方物であり、様々な緩衝剤の内容物（例えばＴｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）を含有する希釈剤、ｐＨおよびイオン強度、添加剤、例えば表面への吸収を防ぐためのアルブミンもしくはゼラチンなど、界面活性剤（例えばＴＷＥＥＮ  ２０、ＴＷＥＥＮ  ８０、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８、胆汁酸塩）、可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、ナトリウムメタビスルファート（sodium metabisulfate））、保存剤（例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、バルキング物質もしくは張度修飾物質（例えばラクトース、マンニトール）、ポリマーの共有結合、例えばポリエチレングリコールなど、金属イオンとの錯体形成、またはヒドロゲルもしくはリポソームの粒子状調製物内もしくは粒子状調製物上への本化合物の組み込み、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層のベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロプラストを含む。このような組成物は、本化合物または本組成物の物理的な状態、溶解度、安定性、インビボにおける放出速度、およびインビボにおけるクリアランス速度に影響を及ぼす。これらの組成物の選択は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置または予防することができる本化合物の物理的特性および化学的特性に依存する。
【００４１】
本発明において使用される化合物は、ある期間にわたる本化合物の持続放出を可能にするカプセルにより局所的に送給することができる。制御放出性組成物または持続放出性組成物は、脂溶性デポー（例えば脂肪酸、ワックス、オイル）中の処方物を含む。
【００４２】
本発明は、更に、Ｃ型肝炎感染予防用の活性な治療物質として使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療に特に有用である。
【００４３】
本発明は、更に、ヒトにおけるＣ型肝炎感染を処置する方法を提供し、この方法は、感染した個体に有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００４４】
以下の実験に関する詳細な説明は本発明の理解を促進するために提示されたものであり、どのような意味においても、この後に続く特許請求の範囲で示されている本発明を限定することを意図したものではなく、また、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
（発明の詳細な説明）
本発明において使用される化合物は、以下の反応スキームまたはこれらの改変により容易に調製することができる。以下の反応スキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、ｍおよびＹは、上で定義された群から選択される。
【００４６】
本発明において使用される好ましい化合物は、以下のスキーム（スキーム１−２）で記載されているようにして合成することができる。シクロヘキサンカルボキシラート（１）は、トルエン中の水素化ナトリウムを使用して適切なアルキルハロゲン化物でアルキル化される。次いで、これを酢酸ナトリウム／メタノール溶液中のヒドラジン（３）で処理することにより、ヒドラゾン付加生成物（４）が得られる。このヒドラゾンをＢＦ3−ＥｔＯで処理することにより、シクロペンタインドール（５）を得る。ＬｉＯＨ／ＥｔＯＨを用いて脱エステル化することにより、カルボン酸生成物（６）を得る。
【化６】
2008514611.tif 000005
スキーム２は、ＬｉＯＨを用いて脱エステル化する前に、Ｒ7がＢｒである化合物をＣｕＣＮで処理することによるシアノ基の付加を示している。
【化７】
2008514611.tif 000006
【００４７】
以下の非限定的な特定の実施例は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される合成手順を例証するために含められている。これらの実施例において、すべての化学物質および中間体は、商業的に入手することができるか、または文献中に見出される標準的な手順もしくは有機合成の技術分野における当業者にとって既知の手順により調製することができるかのいずれかである。
【実施例１】
【００４８】
３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
工程１：２−カルボエトキシ−２−アリルシクロペンタノン
【００４９】
水素化ナトリウム（１．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、その懸濁液を窒素雰囲気下において０℃に冷却した。無水トルエン（１５ｍＬ）中の２−カルボエトキシ−シクロペンタオン（cyclopentaone）（４．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって滴下させながら加えた。反応混合物を室温にまで温め、更に１５分間攪拌した。臭化アリル（３．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。反応を室温にまで冷却し、５０ｍＬの水を加えることによりクエンチングした。得られた反応混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで三回抽出した。それらを合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、１０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）で精製することにより、２−カルボエトキシ−２−アリルシクロペンタノン（３．６ｇ、収率６１％）が得られた。
工程２：１−アリル−２−［（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル
【００５０】
１ｍＬのメタノール中の２−カルボエトキシ−２−アリルシクロペンタノン（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン（８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの酢酸エチルを加え、残渣を希釈した。この有機溶液を５ｍＬの水および５ｍＬのブラインで洗った。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することにより、粗生成物が得られ、この粗生成物を精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステル
【００５１】
１．５ｍＬの酢酸中の１−アリル−２−［（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］シクロペンタン−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に三フッ化ホウ素エテラート（boron trifluoride etherate）（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１１４℃で２時間攪拌し、室温に冷却した。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗った。その有機溶液を収集し、濃縮することにより、粗生成物が得られた。
工程４：３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００５２】
３−アリル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステルに１ｍＬの２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液および１ｍＬのエタノールを加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物が得られた。
【実施例２】
【００５３】
３−ブチル−５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００５４】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例３】
【００５５】
５，８−ジクロロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００５６】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例４】
【００５７】
８−ブロモ−３−ブチル−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００５８】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例５】
【００５９】
８−ブロモ−３−ブチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００６０】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例６】
【００６１】
８−ブロモ−３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００６２】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例７】
【００６３】
３−ブチル−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００６４】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例８】
【００６５】
３−アリル−８−ブロモ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００６６】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例９】
【００６７】
３−アリル−８−ブロモ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１０】
【００６８】
３−アリル−８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００６９】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１１】
【００７０】
８−ブロモ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００７１】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１２】
【００７２】
８−ブロモ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００７３】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１３】
【００７４】
８−ブロモ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００７５】
表題化合物を実施例１の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１４】
【００７６】
３−アリル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００７７】
化合物３−アリル−５−ブロモ−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸エチルエステルを上（工程１−３）で説明されているようにして生成し、５ｍＬの１−メチル−２−ピロリジオン（pyrrolidion）中のＣｕＣＮ（４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を電子レンジ内において２２０℃で２０分間加熱した後、室温にまで冷却した。この反応混合物に５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルを加え、セライトを通じて濾過した。その有機層をブラインで洗浄し、収集し、濃縮した。この粗製固形物に１ｍＬの２．０Ｍ水酸化リチウム水溶液および１ｍＬのエタノールを加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した後、濃縮した。残分を逆相ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物が得られた。
【実施例１５】
【００７８】
３−ブチル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００７９】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１６】
【００８０】
３−ブチル−８−シアノ−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００８１】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１７】
【００８２】
３−ブチル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００８３】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１８】
【００８４】
３−アリル−８−シアノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００８５】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例１９】
【００８６】
３−アリル−８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００８７】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例２０】
【００８８】
８−シアノ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００８９】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例２１】
【００９０】
８−シアノ−５−フルオロ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００９１】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例２２】
【００９２】
８−シアノ−７−フルオロ−５−メチル−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｂ］インドール−３−カルボン酸
【００９３】
表題化合物を実施例１４の場合と同様な仕方で調製した。
【実施例２３】
【００９４】
５，８−ジクロロ−１−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【００９５】
表題化合物を実施例１の場合と同様な手順により調製し、例えば、ここでは、第一工程における２−カルボエトキシシクロペンタノンの代わりに２−カルボエトキシシクロヘキサノンを使用した。
【実施例２４】
【００９６】
５，８−ジクロロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【００９７】
表題化合物を実施例１の場合と同様な手順により調製し、例えば、ここでは、第一工程における２−カルボエトキシシクロペンタノンの代わりに２−カルボエトキシシクロヘキサノンを使用した。
【実施例２５】
【００９８】
５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【００９９】
表題化合物を実施例１４の場合と同様にして調製した。
【実施例２６】
【０１００】
５−シアノ−１−シクロブチルメチル−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【０１０１】
表題化合物を実施例１４の場合と同様にして調製した。
【実施例２７】
【０１０２】
８−クロロ−１−プロピル−５−トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【０１０３】
表題化合物を実施例１の場合と同様な手順により調製し、例えば、ここでは、第一工程における２−カルボエトキシシクロペンタノンの代わりに２−カルボエトキシシクロヘキサノンを使用した。
【実施例２８】
【０１０４】
５−シアノ−８−メチル−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−カルボン酸
【０１０５】
表題化合物を実施例１４の場合と同様にして調製した。
【実施例２９】
【０１０６】
（１−アリル−５，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１０７】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３０】
【０１０８】
（５，７−ジフルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１０９】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３１】
【０１１０】
（１−アリル−５−シアノ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１１１】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３２】
【０１１２】
（５−シアノ−８−フルオロ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１１３】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３３】
【０１１４】
（８−カルバモイル−５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１１５】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３４】
【０１１６】
（１−アリル−５，８−ジシアノ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１１７】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３５】
【０１１８】
（５，８−ジシアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１１９】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【実施例３６】
【０１２０】
（５−シアノ−１−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾル−１−イル）−酢酸
【０１２１】
表題化合物をJ. Med. Chem. (1988), 31, 2211-17に報告されている手順により合成した。
【０１２２】
式（Ｉ）の化合物が有するＣ型肝炎ポリメラーゼを阻害する能力を以下の実験手順により立証した。
【０１２３】
ＢＫ株（遺伝子型１ｂ）からのＮＳ５Ｂをタンパク質としてＥ  ｃｏｌｉで発現させ、このタンパク質の２１Ｃ末端アミノ酸を短鎖リンカーおよびヘキサヒスチジンタグ（ＧＳＨＨＨＨＨＨ）で置換する。この精製されたタンパク質を放射性ヌクレオチドと混合し、ヘテロポリマーＲＮＡ基質の複製を可能に為して、内在性短鎖ヘアピンによりプライミングし、結果として約７６０ｎｔの生成物をもたらす。この放射性生成物をフィルターで捕獲し、組み込まれていないヌクレオチドの除去後、定量する。
【０１２４】
（試薬）
１０ｍＭのウリジン５’−トリホスファート（ＵＴＰ）（Promega #p116B）
１０ｍＭのアデニン５’−トリホスファート（ＡＴＰ）（Promega #p113B）
１０ｍＭのシチジン５’−トリホスファート（ＣＴＰ）（Promega #p114B）
１０ｍＭのグアニン５’−トリホスファート（ＧＴＰ）（Promega #p115B）
ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１０ｍｇ／ｍｌのＮＥＢ（１０ｍｇ／ｍｌにおいて１００Ｘ）#007-BSA
ＲＮａｓｅｉｎ（Promega #N251X）４０Ｕ／μｌ
Ａ−［３３Ｐ］−ＧＴＰ（NEN-easytides NEG/606H 3000Ci/mmol、370MBq/ml、10mCi/ml）
Falconポリプロピレン９６ウェルプレート（Becton Dickinson #351190）
Millipore Multiscreenアッセイシステム−９６ウェル−濾過プレート  #MADE NOB 50
Fisherにより処方されたOptiphase Supermix（Wallac）
マイクロベータ１４５０−１０６カセット［（Wallac）Perkin Elmer #1450-433］において使用するためのMillipore Multiscreenライナー
１Ｍの（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタンスルホン酸］）（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．３
Amersham Pharmacia Biotec（ＵＳ１６９２４−５００ｍｌ）
１ＭのＭｇＣｌ２（SIGMA #M1028）
ジチオトレイトール（ＤＴＴ）（固体）（SIGMA #D9779）
ＲＮａｓｅ不含の水（GIBCO-BRL #10977-023）
ジメチルスルホキシド（Aldrich #27685-5）
Basilen Blue（Sigma、B5520）
０．５Ｍのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ８（GIBCO-BRL #15575-020）
リン酸ナトリウム（７−水和物）（Na2HPO4・7H2O;Baker#3824-07）
リン酸（Baker, #0262.02）
【０１２５】
（更なる試薬の調製）
０．５ＭのＮａリン酸緩衝液。１リットルあたり、１３４グラムのＮａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏに水を加えて約９００ｍｌにする。リン酸でｐＨを７．０に調節する。水を加えて１Ｌにする。ヌクレオチドをＲＮａｓｅ不含の水中に１：１０００で希釈して１０μＭ（ＧＴＰおよびＣＴＰ）にするか、または１：１００で希釈して１００μＭ（ＡＴＰおよびＵＴＰ）にする。
【０１２６】
（手順）
（１）１５％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の１０μｇ／ｍｌの濃度での１０μｌの化合物
【０１２７】
１％のＤＭＳＯ中の１００μｇ／ｍｌの化合物ストックから開始するときには、１つのウェル当たり５μｌの３０％ ＤＭＳＯを分配する。次に、１つのウェル当たり５μｌの化合物（１００μｇ／ｍｌ）を分配する。
【０１２８】
１５％のＤＭＳＯ中の５０μｇ／ｍｌの化合物ストックから開始するときには、１つのウェル当たり１０μｌの化合物を加える。
【０１２９】
（２）酵素混合物：
【化８】
2008514611.tif 000007
２０μｌの酵素混合物をアッセイプレートの各ウェルに加える。これらの化合物および酵素を室温で１５分間インキュベートする。
【０１３０】
（３）テンプレート混合物（前もって調製）
【０１３１】
ＲＮＡのチューブ（７５％エタノールおよび０．３Ｍ酢酸ナトリウム中に保存された５μｇ／チューブ）を４℃で２０分間遠心する（microcentrifuge）（１本のチューブが１−１．５個のプレートを満たす）。チューブを穏やかに反転させることにより、このチューブからエタノールを除去する。ＲＮＡを真空乾燥させ、しっかりとキャップされたチューブ内で１ｍｌのＤＥＰＣ水中に再懸濁させる。ＲＮＡを溶解するため、このＲＮＡ溶液を氷上で約６０分間インキュベートし、穏やかにボルテックスする。キャップを開ける前に、すべてのＲＮＡ溶液がチューブの底にあることを確実にするため、短時間回転させる。次いで、このＲＮＡ溶液を５ｍｌかそれ以上のチューブに穏やかに移す。別の３ｍｌのＤＥＰＣ水を加え、合計体積を４ｍｌにする。
【０１３２】
以下の体積の試薬を加える：
【化９】
2008514611.tif 000008
【０１３３】
１回の反応当たり２０μｌのテンプレート混合物を加える（即ち、１回の反応当たり２０ｎｇのｐＯＦまたは約３ｎＭ）。
【０１３４】
（４）この反応を室温（２２−２５℃）で２時間インキュベートする。
【０１３５】
（５）この反応を５０μｌの１７０ｍＭ ＥＤＴＡを加えることによりクエンチングする。
【０１３６】
ＥＤＴＡの最終濃度は８５ｍＭである。
【０１３７】
（６）Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅマルチスクリーンアッセイプレートのフィルターを、各ウェルに２００μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を加えることにより、予め湿らせる。このまま室温で２−３分間放置する。
【０１３８】
（７）このマルチスクリーンフィルタープレートを真空下のMillipore Manifold上に載せ、緩衝液を流通させる。真空を止めた後、８０μｌの反応生成物をフィルタープレートの各ウェルに移す。再び真空にして反応生成物を濾過する前に、このまま２−３分間放置する。
【０１３９】
（８）次いで、真空を解除する。各ウェルに２００μｌの０．５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）を加える。この後、真空にする。
【０１４０】
工程（８）を更に三回繰り返す。
【０１４１】
（９）次に、ポリプロピレン製の底を取り除き、ペーパータオルでフィルターをスポット乾燥（spot dry）させる。４０μｌのＳｕｐｅｒ  Ｍｉｘシンチラント（scintillant）を加える前に、フィルタープレートをベンチ上で１時間空気乾燥させる。プレートの上面をテープで密封し、そのプレートをＰａｃｋａｒｄキャリアーまたはマイクロ−ベータキャリヤーに入れる。
【０１４２】
（１０）Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔまたはマイクロ−ベータカウンターを用いてプレートをカウントする。Ｔｏｐカウントにおける33Ｐまたはマイクロ−ベータにおける33Ｐプログラムに対して（例えばＰｒｏｇｒａｍ  １０を用いて）カウントする。
【０１４３】
バックグラウンドを減算した後、陽性対照（陰性対照を除外したプレートの平均値）に対する相対的な活性の低減率（％）として阻害率（％）を算出する。一次スクリーニングでは、＞７５％の阻害を示す場合をヒットとして選択した。
【０１４４】
Ferrari et al. 1999. J. Virology 73: 1649-1654: 「Characterization of soluble Hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase expressed in E. coli and Takamizawa et al. 1991」and J. Virology 65: 1105-1113: 「Structure and characterization of the Hepatitis C virus genome isolated from human carriers」（両文献とも、これをもって、参考として援用される）を参照のこと。
【０１４５】
本発明の化合物は、表１Ａおよび表Ｂにまとめられているように、Ｃ型肝炎ポリメラーゼを阻害した：
【化１０】
2008514611.tif 000009
【０１４６】
本発明の化合物がヒト肝細胞株において構成的に発現されるＣ型肝炎ウイルスレプリコンを阻害する能力は、以下の実験手順により確証された：
【０１４７】
クローンＡ細胞（Ａｐａｔｈ、ＬＬＣからライセンス授与）は、Ｈｕｈ−７細胞（ヒト肝細胞癌細胞株）から誘導され、ＨＣＶレプリコン（１ｂ）ゲノムの増幅を伴ってＨＣＶ複製タンパク質を構成的に発現する。ＤＭＥＭ／１０％のＦＣＳ／１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Gibco #11811-023からのGeneticin；他の培地成分は以下の「Ｅｌｉｓａ培地」の項で説明されている通りである）において、細胞を維持し、継代する。３−４日毎に１：３または１：４で継代することによって、サブコンフルエント状態で細胞の単層を維持すべく注意を払うべきである。このレプリコンは細胞の代謝／増殖状態にきわめて敏感であり、コンフルエントな単層（静止細胞）ではレプリコンのコピー数が急速に減衰する。理想的な状態の下では、各細胞は、平均で、ＨＣＶレプリコンゲノムの１０００個のコピーを有する。
【０１４８】
（試薬）
Ｅｌｉｓａ培地：
Ｄｕｌｂｅｃｃｏの修飾Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）（Gibco #12430-047）
２％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）（HyClone #SH30070.03）
１Ｘのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（Gibco #15140-122）
１Ｘの非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）（Gibco #11140-050）
Ｇ４１８なし
グルタルアルデヒド（Fisher #02957-4）
ＴＷＥＥＮ−２０、１０％（Roche #1332465）
ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００（Sigma #T-8787）
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ（Pierce #37515）
ＮＳ５ａモノクローナル抗体（Virostat #1873）
ヤギ抗マウス−ＨＲＰモノクローナル抗体（BioRad #172-1011）
３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）基質（Sigma #T-0440）
【０１４９】
（化合物の希釈／細胞のプレーティング）
薬剤プレートの調製（マザープレート）
【０１５０】
１０μｌの化合物（ＤＭＳＯ中）をマザープレートのカラム３に加える。５μｌのＤＭＳＯを残りのカラムに加える。段階希釈を実施する準備が整うまで、マザープレートを脇に置いておく。
対照薬剤
【０１５１】
（薬剤および細胞の添加）
各プレートに対するプロセスは、各ウェルに５２μｌのＥｌｉｓａ培地を加えることによって細胞プレート（ドーター（daughter）プレート）を調製する工程を包含する。マザープレートにおいては、５０μｌ／ウェルをカラム３からカラム１２まで連続的に移す。次に、８μｌをマザープレートからドータープレート（９６個のウェルすべて）に移す。細胞を調製するまで、これらのドータープレートをインキュベーターに入れる。クローンＡ細胞を収集し、０．７×１０5個の細胞／ｍｌ、１００μｌ／ウェルでドータープレートに直接的にプレーティングする。最後に、すべてのプレートを５％のＣＯ2中で３７℃で３日間インキュベートする。
【０１５２】
（Ｅｌｉｓａアッセイ）
流し台（sink）に払い落とすことにより、培地を９６ウェルプレートから取り除く（細胞は約８０％のコンフルエンスであるべきである）。次に、１３０μｌ／ウェルの１Ｘ ＰＢＳ＋０．０５％のグルタルアルデヒドを加え、これを３７℃で１時間インキュベートする。再び、流し台に払い落とすことにより培地を取り除く。これらのプレートを３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、それぞれの洗浄で５分間振盪し、流し台に払い落とすことにより培地を除去する。次いで、１３０μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０５％のＴＷＥＥＮ−２０＋０．１％のＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００を加え、これらのプレートを３７℃で１０分間インキュベートする。流し台に払い落とすことにより培地を除去し、３００μｌ／ウェルのＰＢＳ中のＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋを加える。再び、３７℃で１時間インキュベートする。流し台に払い落とすことにより培地を除去する。
【０１５３】
次いで、３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、それぞれの洗浄で５分間振盪し、流し台に払い落とすことにより培地を取り除く。最後の洗浄で、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０中のＮＳ５ａモノクローナル抗体（Ｍａｂ）の１：１００希釈が行われる。最後の洗浄の後、５０μｌ／ウェルの希釈Ｍａｂが加えられる。これを３７℃で１時間インキュベートし、流し台に払い落とすことにより培地を除去する。次に、３００μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０で３回洗浄し、それぞれの洗浄で５分間振盪し、流し台に払い落とすことにより除去する。最後の洗浄で、Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０中のヤギ抗マウス−ＨＲＰ Ｍａｂの１：５００希釈を行う。最後の洗浄後、５０μｌ／ウェルの希釈Ｍａｂを加える。３７℃で１時間インキュベートし、流し台に払い落とすことにより除去する。次に、３００μｌ／ウェルのＰＢＳ＋０．０２％のＴＷＥＥＮ−２０で５回洗浄し、それぞれの洗浄で５分間振盪し、流し台に払い落とすことにより除去する。次いで、３００μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、それぞれの洗浄で５分間振盪し、流し台に払い落とすことにより除去する。最後の洗浄の後、１３０μｌ／ウェルの室温のＴＭＢ基質を加え、青い色が発色するまでインキュベートする。この後、１３０μｌ／ウェルの１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させる（例えば、色が青色から黄色に変わったとき）。これらのプレートを光学密度（Ｏ．Ｄ．）４５０フィルターを用いて読み取る。
【０１５４】
結果の分析：ＩＣ50（μＭ）；ＩＣ50（μｇ／ｍｌ）；％阻害率
【０１５５】
参照化合物：インターフェロン−ａ2；４−３０Ｕ／ｍｌ  ＩＣ５０
【化１１】
2008514611.tif 000010
2008514611.tif 000011
【国際調査報告】
2008514611.tif 000016
2008514611.tif 000017
2008514611.tif 000018
2008514611.tif 000019