(57)【要約】  本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、これらを製造する方法、これらを含む医薬組成物及び薬剤としてのこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008542322.tif 000238
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ２は水素であるか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、
ａ）そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している非置換又は置換複素環であるか、或いは
ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  １Ｈ−テトラゾール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している非置換又は置換複素環のいずれかであり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシ又はアリールで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；Ｃ２〜１２アルケニル；Ｃ２〜１２アルキニル；シクロアルコキシで置換されていないアリール；アジド；アルコキシ−カルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；又は複素環であり、
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、例えば、式
【化２】
2008542322.tif 000239
式
【化３】
2008542322.tif 000240
（アスタリスク＊は、この置換基の結合点を示し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；又は少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンである）
の基を表すことができ、
但し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換又は非置換３−ピリジニル；非置換４−ピリジニル；２−（フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル；２−トリフルオロピリミジン−４−イル；アリール又は複素環によって３位で置換されたイソオキサゾール−５−イル；置換１Ｈ−ピラゾール−５−イル；置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル；３位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；非置換又は１位で置換された１Ｈ−インドール−３−イル；２−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］チアゾール−５−イル；（２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）；５−（４−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；置換又は非置換１，２，４−トリアゾール−３−イル；置換又は非置換１，２，４−トリアゾール−５−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル；置換４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル；置換又は非置換１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−３−イル；５位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；非置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル；１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル；置換又は非置換２−チエニル；置換又は非置換２−フリル；置換又は非置換２−ピロリル；置換又は非置換２−ベンズイミダゾール−２−イル；或いは１位で置換された１Ｈ−インドール−２−イルである場合、Ｒ４は水素でなく、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換１，２，４−トリアゾール−３−イル；置換１，２，４−トリアゾール−５−イル；又は非置換１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルである場合、Ｒ４はフェニルでなく、
Ｒ１が、水素又はＣ１〜１２アルキルであり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換又は非置換非芳香族複素環である場合、Ｒ４は、水素又はフェニルでなく、
Ｒ１がＣ１〜１２アルキルであり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が３位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は非置換３−インドリルの場合、Ｒ４は水素でなく、
Ｒ１が、フェニル、Ｃ１〜１２アルキル又は複素環であり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、非置換１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル又は非置換１，２，４−トリアゾール−１−イルである場合、Ｒ４は水素でなく、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が２−フリルの場合、Ｒ１は１−ピロリジン−２−オンでなく、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルである場合、Ｒ１は４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルでない］
を有する化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【請求項２】
Ｒ３が、メチルピロリジノン部分に結合する炭素のβ−、γ−又はδ−位に少なくとも１個のｓｐ２混成窒素を含む非置換又は置換の不飽和複素環；或いは、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；１Ｈ−インドール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−ピロール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イルからなる群から選択される、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している非置換又は置換複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、メチルピロリジノン部分に結合する炭素のβ−、γ−又はδ−位に少なくとも１個のｓｐ２混成窒素を含む非置換又は置換の芳香族複素環；或いは、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；１Ｈ−インドール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している非置換又は置換複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
特に請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物
【化４】
2008542322.tif 000241
［式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、
（ａ）
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル；
からなる群から選択され、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であるか、
（ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環のいずれかであり、
Ｒ４は、ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；Ｃ２〜１２アルケニル；Ｃ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、以下の構造
【化５】
2008542322.tif 000242
（アスタリスク＊はこの置換基の結合点を示し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；Ｃ１〜１２アルキル；又はＣ１〜１２アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンである）
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成してもよい］。
【請求項５】
Ｒ４が、ｎ−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロビニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｒ５と一緒に１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環
【化６】
2008542322.tif 000243
（アスタリスク＊が、このヘテロアリール置換基の結合点を示し、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は塩素であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素である）
を形成している、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している複素環であり、
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル
からなる群から選択される、請求項４から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである、請求項４から６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
からなる群から選択される、請求項４から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が、水素であり、
Ｒ４が、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、共にハロゲンで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル又はＣ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ３が、
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル
からなる群から選択される、請求項４から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、
Ｒ４が、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、共にハロゲンで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル又はＣ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ３が、
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ  ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
からなる群から選択される、請求項４から６まで及び請求項９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ベンジル；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１Ｈ−インドール−３−イル（フェニル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（９Ｈ−プリン−９−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（６−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−プロピル−１−［（２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；及び
１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン
からなる群から選択される、特に請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
薬物として使用するための請求項１から１２までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１２までに記載の化合物の有効量を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１５】
てんかん、てんかん発生、発作性疾患、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法により誘発されたジスキネジー、神経遮断薬の投与により誘発された遅発性ジスキネジー、ハンチントン舞踏病及び双極性障害を含むその他の神経性障害、躁病、鬱病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経及びその他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、筋クローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複雑チック、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群及びその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支痙攣症候群、並びにアレルギー性及び血管運動性鼻炎及び鼻結膜炎を治療又は予防する薬物の製造のための、
式（Ｉ）
【化７】
2008542322.tif 000244
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、アリール又は３〜８員複素環であり、
Ｒ２は水素であるか、又はＲ１とＲ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するように一緒に結合していてもよく、
Ｒ３は、
（ａ）
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル；
からなる群から選択され、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であるか、
（ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環のいずれかであり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；Ｃ２〜１２アルケニル；Ｃ２〜１２アルキニル；アルコキシカルボニルアミノであり、
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒に、以下の構造
【化８】
2008542322.tif 000245
（アスタリスク＊はこの置換基の結合点を示し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；又は少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、又はハロゲンである）
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成してもよい］
を有する化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、共に水素であり、
Ｒ３が、
（ａ）
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
からなる群から選択され、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であるか、
（ｂ）
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環のいずれかであり、
Ｒ４が、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜１２アルケニルで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；Ｃ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ５が水素である、
請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記障害が、てんかん、ドーパミン補充療法により誘発されたジスキネジー、慢性疼痛、神経因性疼痛からなる群から選択される、請求項１５又は１６に記載の使用。
【請求項１８】
３−（アミノメチル）ヘキサン酸メチル塩酸塩；
６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−ブロモ−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルバルデヒド；
３−（アミノメチル）ヘキサン酸エチル塩酸塩；
６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（アミノオキシ）−２−オキソエチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）アセトヒドラジド；
４−フェニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸エチル；
｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
４−ヨード−３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド；
４−アミノ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸エチル塩酸塩；
１−（｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−［（ピリダジン−４−イルメチレン）アミノ］ブタン酸エチル；
４−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ブタン酸エチル；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
３，３−ジブロモ−５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパナール；
４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボチオ酸Ｓ−エチル；
５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝ブタン酸エチル；
３−｛［（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロパン酸エチル；
３−｛［（４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロパン酸エチル；
１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン；
ビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）酢酸バリウム］；
５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２（５Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノール；
（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
（２−シクロプロピル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−クロロ−５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
［２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−（クロロメチル）−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−（クロロメチル）−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール；
１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（５−クロロ−２−イミノ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸  ヒドロブロミド；
３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸；
［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロエチレン−１，１−ジアミン；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸エチル；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−フェニルイソニコチン酸エチル；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−３−ニトロイソニコチン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
６−ブロモ−７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］エチレンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチレンアミン；
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒド；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］エチレンアミン；
２−［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）エチレンアミン；
２−（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
２−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸メチル；
６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸メチル；
（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メトキシ）メタノール；
［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］（メトキシ）メタノール；
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；
４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド；
４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（２−フルオロインドリジン−３−イル）メタンアミン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
２−シクロプロピル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−（クロロメチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］プロパン酸エチル；
２−ホルミル−３−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）プロパン酸エチル；
２−ベンジル−４−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
からなる群から選択される合成中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体、これを製造する方法、これを含む医薬組成物、及び医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第０１６２０３６Ｂｌ号には、化合物（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドが開示されており、国際一般的名称（ＩＮＮ）レベチラセタムとして知られている。
【０００３】
左旋性化合物であるレベチラセタムは、中枢神経系の低酸素及び虚血型侵襲を治療及び予防するための保護薬として開示されている。この化合物は、てんかんの治療にも有効であり、この治療適応症については、欧州特許第０１６５９１９Ｂ１号からも知られているその右旋性エナンチオマー（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドは、活性を完全に欠いていることが実証されている（Ｇｏｗｅｒ  Ａ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）、２２２巻、１９３〜２０３）。
【０００４】
Ｂｅｌａｖｉｎ  Ｉ．Ｙｕ．らは（Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｍａｌ（１９９２）、２６（９〜１０）、７４〜７６）、１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］−２−ピロリジノン及びその抗痙攣活性を開示している。
【０００５】
ＥＰ１７２０９６には、治療用途のための３−イミダゾール−［１，２−ａ］ピリジン誘導体が開示されている。
【０００６】
ＵＳ６３０３６３８には、ｍ−ｎＡＣｈＲモジュレータの投与に応答するＣＮＳ障害の治療のための３−ピリジン誘導体が開示されている。
【０００７】
ＥＰ１０２０４４７には、植物病害抑制剤として１Ｈ−ピラゾール−５−イル誘導体が開示されている。
【０００８】
驚くべきことには、ある種の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体が、著しく改良された治療特性を提示することが見出されている。
【０００９】
ＵＳ−５３３４７２０には、てんかんの治療のための４−ジフェニルピロリジネオンが開示されている。
【００１０】
ＷＯ２００５／０５４１８８には、式Ａ
【化１】
2008542322.tif 000002
を有するイミダゾール誘導体が開示されている。
イミダゾール又はベンズイミダゾールが、窒素によってピロリジノンのメチレンリンカーに結合している。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、特に、てんかん、てんかん発生、発作性疾患、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法により誘発されたジスキネジー、神経遮断薬の投与により誘発された遅発性ジスキネジー、ハンチントン舞踏病及び双極性障害を含むその他の神経性障害、躁病、鬱病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経及びその他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、筋クローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複雑チック、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群及びその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支痙攣症候群、並びにアレルギー性及び血管運動性鼻炎及び鼻結膜炎の治療又は予防する薬物の製造のための、式（Ｉ）
【化２】
2008542322.tif 000003
を有する化合物、これらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩を提供する。
【００１２】
本発明の他の態様は、詳細な説明から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ
【化３】
2008542322.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、アリール又は複素環であり、
Ｒ２は水素であるか、又はＲ１及びＲ２は、一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、
ａ）そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している非置換又は置換複素環であるか、或いは
ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  １Ｈ−テトラゾール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している非置換又は置換複素環のいずれかであり、
Ｒ４は、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシ又はアリールで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；Ｃ２〜１２アルケニル；Ｃ２〜１２アルキニル；シクロアルコキシで置換されていないアリール；アジド；アルコキシ−カルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；又は複素環であり、
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、例えば、式
【化４】
2008542322.tif 000005
【化５】
2008542322.tif 000006
（アスタリスク＊は、この置換基の結合点を示し、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；又は少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルコキシであり、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はハロゲンである）
の基を表すことができ、
式（Ｉ）に含まれないものには、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換又は非置換３−ピリジニル；非置換４−ピリジニル；２−（フェニルアミノ）ピリミジン４−イル；２−トリフルオロピリミジン−４−イル；アリール又は複素環によって３位で置換されたイソオキサゾール−５−イル；置換１Ｈ−ピラゾール−５−イル；置換１Ｈ−ピラゾール−３−イル；３位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；非置換又は１位で置換された１Ｈ−インドール−３−イル；２−［［４−［２−（１−メチルエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］メチル］チアゾール−５−イル；（２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）；５−（４−メトキシフェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；置換又は非置換１，２，４−トリアゾール−３−イル；置換又は非置換１，２，４−トリアゾール−５−イル；４，５，６，７−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル；置換４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル；置換又は非置換１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−３−イル；５位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−３−イル；非置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル；１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル；置換又は非置換２−チエニル；置換又は非置換２−フリル；置換又は非置換２−ピロリル；置換又は非置換２−ベンズイミダゾール−２−イル；或いは１位で置換された１Ｈ−インドール−２−イルである場合、Ｒ４が水素でない分子、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換１，２，４−トリアゾール−３−イル；置換１，２，４−トリアゾール−５−イル；又は非置換１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルである場合、Ｒ４がフェニルでない分子、
Ｒ１が、水素又はＣ１〜１２アルキルであり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、置換又は非置換非芳香族複素環である場合、Ｒ４が、水素又はフェニルでない分子、
Ｒ１がＣ１〜１２アルキルであり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が３位で置換された１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は非置換３−インドリルの場合、Ｒ４が水素でない分子、
Ｒ１が、フェニル、Ｃ１〜１２アルキル又は複素環であり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ３が、非置換１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル又は非置換１，２，４−トリアゾール−１−イルである場合、Ｒ４が水素でない分子、
Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が２−フリルの場合、Ｒ１が１−ピロリジン−２−オンでない分子、
並びに、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が、水素であり、Ｒ３が１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルである場合、Ｒ１が４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニルでない分子
がある］
を有する化合物、及びこれらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩に関する。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルピロリジノン部分に結合する炭素のβ−、γ−又はδ−位に少なくとも１個のｓｐ２混成窒素を含む置換又は非置換の不飽和複素環；或いは、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；１Ｈ−インドール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−ピロール−１−イル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル；２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している置換又は非置換複素環である。
【００１５】
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルピロリジノン部分に結合する炭素のβ−、γ−又はδ−位に少なくとも１個のｓｐ２混成窒素を含む置換又は非置換の芳香族複素環；或いは、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；１Ｈ−インドール−１−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；１Ｈ−ピロール−１−イル；２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルからなる群から選択される、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している置換又は非置換複素環である。
【００１６】
とりわけ、本発明の化合物は、式（Ｉ）
【化６】
2008542322.tif 000007
によって包含されるもの、これらのジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩である。
【００１７】
Ｒ１は水素、置換又は非置換Ｃ１〜１２アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換又は非置換の３〜８員複素環である。
【００１８】
Ｒ２は水素であり、或いは、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するように一緒になっていてもよい。
【００１９】
Ｒ３は、
（ａ）
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル
からなる群から選択され、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環であり、
或いは、Ｒ３は、
（ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択され、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環である。
【００２０】
式（１）におけるＲ４は、水素；ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシ又はアリールで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルケニル；ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルキニル；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換又は非置換アリール；或いは３〜８員の置換又は非置換複素環を含むか、又はこれらからなる群から選択され、
特定の実施形態では、Ｒ４は水素であるか；或いは、Ｒ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド又はニトロオキシで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル又はＣ１〜６アルキルであり；或いは、Ｒ４は、ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルケニル又はＣ１〜６アルケニルであり；或いは、Ｒ４は、ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルキニル又はＣ１〜６アルキニルであり；或いは、Ｒ４はアルコキシカルボニルアミノである。
【００２１】
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の構造
【化７】
2008542322.tif 000008
（アスタリスク＊は、この置換基の結合点を示す）
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成してもよい。
【００２２】
Ｒ６は、水素又はハロゲンである。
【００２３】
式（Ｉ）におけるＲ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；又は少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルコキシを含むか、又はこれらからなる群から選択される。
【００２４】
式（Ｉ）におけるＲ８は、水素、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル、又はハロゲンを含むか、又はこれらからなる群から選択される。
【００２５】
式（Ｉ）におけるＲ９は、水素、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル、又はハロゲンを含むか、又はこれらからなる群から選択される。
【００２６】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物からなる。但し、
Ｒ１及びＲ２は、共に水素である。
【００２７】
Ｒ３は、
（ａ）
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル
からなる群から選択され、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環であり、
或いは、Ｒ３は、
（ｂ）
・  １Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１イル；
・  ９Ｈ−プリン−９−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  ３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
・  ８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
・  １Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択される、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している
置換又は非置換複素環である。
【００２８】
式（Ｉ）におけるＲ４は、水素；ハロゲン又はＣ１〜４アルコキシで場合により置換されたＣ１〜１２アルキル；ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルケニル；ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルキニルを含むか、又はこれらからなる群から選択される。
【００２９】
他の特定の実施形態では、Ｒ４は、ｎ−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロビニルである。
【００３０】
他の特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル又は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
Ｒ５は水素である。
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ４が、Ｒ５と一緒になって、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環
【化８】
2008542322.tif 000009
（アスタリスク＊は、このヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は塩素であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ９は水素である）を形成する化合物である。
【００３２】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ３が、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環であり、
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル
からなる群から選択される、化合物である。
【００３３】
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
からなる群から選択される。
【００３４】
前記複素環は、例えば、メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジル又は３−チエニルで場合により置換されている。
【００３５】
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りに結合している複素環であり、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−（シクロプロポキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、Ｒ３が、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、置換又は非置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
前記イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素で場合により置換されている。
【００３８】
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環であり、
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明の特定の他の実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル；
からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
前記複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシ又はシアノで場合により置換されていてもよい。
【００４２】
他の特定の実施形態では、Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している複素環であり、６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル又は２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル又はハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ３は、
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
からなる群から選択され、
メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジル又は３−チエニルで場合により置換されている、化合物である。
【００４４】
本発明の他の実施形態は、式（１）の化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は水素であり、
Ｒ４は、ハロゲンで場合により置換されたＣ１〜６アルキル、ハロゲンで場合により置換されたＣ２〜６アルケニル又はハロゲンで場合により置換されたＣ２〜１２アルキニルであり、
Ｒ３は、
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ  ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
・  １Ｈ−ピロール−１−イル；
・  ２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル；
からなる群から選択され、
トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシ又はシアノで場合により置換されている、化合物である。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）
【化９】
2008542322.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、水素であり、
Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している置換又は非置換複素環であって、
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
・  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
・  イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
・  イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
・  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−４−イル；
・  １Ｈ−イミダゾール−５−イル；
・  １Ｈ−インドール−２−イル；
・  １Ｈ−インドール−３−イル；
・  １Ｈ−インドール−４−イル；
・  １Ｈ−インドール−７−イル；
・  イソオキサゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−４−イル；
・  １Ｈ−ピラゾール−５−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  ピリダジン−４−イル；
・  ピリジン−２−イル；
・  ピリジン−３−イル；
・  ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
・  １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
・  １，３，４−チアジアゾール−２−イル；
・  １，３−チアゾール−５−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
・  ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
・  インドリジン−３−イル；
からなる群から選択され、
特に好ましいものは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イルであり、
Ｒ４は、置換又は非置換フェニル部分である］
の化合物、これらのジアステレオマー及び混合物、又は薬剤として許容されるこれらの塩からなる。
【００４６】
本発明の他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜１２アルキルであり、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３は、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している芳香族５員複素環であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜１２アルキル又はアリールであり、
Ｒ５は水素であり、
或いは、Ｒ４は、Ｒ５及び２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環
【化１０】
2008542322.tif 000011
（アスタリスク＊はこの置換基の結合点を示し、Ｒ６は水素又はハロゲンである）を形成する、化合物である。
【００４７】
この実施形態では、Ｒ３が置換１Ｈ−ピラゾール−５−イルの場合は、Ｒ４は水素とすることはできない。この実施形態はまた、Ａ．Ｐａｄｗａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、５２２３〜５２３２に生物学的活性なしではあるが開示されている５−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）メチル−１，３，４−トリカルボメトキシ−ピラゾールを含まない。
【００４８】
Ｒ３が、そのＣ原子の１つを介してこの分子の残りと結合している芳香族５員複素環であるこの実施形態では、具体的なＲ３部分は、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イルから選択することができ、これらのそれぞれは、メチル、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル、１−ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、４−メチルフェニル−スルホニル、ベンジル又は２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチルから独立に選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００４９】
この実施形態では、より特定のＲ３部分は、２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル；２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００５０】
この実施形態では、最も特定のＲ３部分は、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【００５１】
さらにこの実施形態では、特定のＲ１部分は、水素又はエチルから選択される。
【００５２】
さらにこの実施形態では、特定のＲ４部分は、水素、ｎ−プロピル、２，３，５−トリフルオロフェニル又はフェニルから選択される。
【００５３】
本発明の他の実施形態は、特定の式（Ｉａ）
【化１１】
2008542322.tif 000012
［式（Ｉａ）において、置換基Ｒ１０は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド；又はアルカノイル−アミノであり、好ましくは、Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１１は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド又はアルカノイルアミノであり、好ましくは、Ｒ１１は水素であり、
Ｒ４は、少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ１〜４アルキル；又は少なくとも１個のハロゲンで場合により置換されたＣ２〜４アルケニルであり、好ましくは、Ｒ４はｎ−プロピルである］
を有する化合物である。
【００５４】
さらに本発明のこの態様では、特定の実施形態は、Ｒ１０が、水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；又はトリフルオロメチルから選択され、一方、Ｒ１１が、水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；又はトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３がｎ−プロピルである実施形態に関する。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、
１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミン酸ベンジル；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１Ｈ−インドール−３−イル（フェニル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（９Ｈ−プリン−９−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（６−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−プロピル−１−［（２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン、及び
１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン
からなる群から選択されるものである。
【００５６】
本発明の化合物は、特に、てんかん、てんかん発生、発作性疾患、痙攣、パーキンソン病、ドーパミン補充療法により誘発されたジスキネジー、神経遮断薬の投与により誘発された遅発性ジスキネジー、ハンチントン舞踏病及び双極性障害を含むその他の神経性障害、躁病、鬱病、不安、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、片頭痛、三叉神経及びその他の神経痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、脳虚血、心不整脈、筋緊張症、コカイン乱用、脳卒中、筋クローヌス、振戦、本態性振戦、単純又は複雑チック、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群及びその他の運動障害、新生児脳出血、筋萎縮性側索硬化症、痙縮及び変性疾患、気管支喘息、喘息重積状態及びアレルギー性気管支炎、喘息症候群、気管支過敏症及び気管支痙攣症候群、並びにアレルギー性及び血管運動性鼻炎及び鼻結膜炎からなる群から選択される障害のための医薬として使用される。
【００５７】
特定の障害は、てんかん、ドーパミン補充療法により誘発されたジスキネジー、慢性疼痛、神経因性疼痛である。
【００５８】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物の有効量を薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【００５９】
以下のパラグラフは、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を提供し、特に別段に述べられた定義がより広い定義を提供しなければ、本明細書及び特許請求の範囲にわたって一律に適用するものとする。
【００６０】
「Ｃ１〜１２アルキル」又は「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜１２又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、トリフルオロメチルなどの基で例示される。
【００６１】
「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル等がある。
【００６２】
「複素環」とは、炭素原子に加えて、窒素、酸素及び／又は硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和環系を指す。「複素環」は「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」の両方を含む。
【００６３】
具体的な複素環は以下のものを含む。
【表１−１】
2008542322.tif 000013
【表１−２】
2008542322.tif 000014
【表１−３】
2008542322.tif 000015
【表１−４】
2008542322.tif 000016
式中、アスタリスク＊はその結合点を示す。
【００６４】
「ヘテロアリール」とは、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式又は三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例には、場合により置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリル、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾチアゾール、イミダゾチアジアゾールが含まれる。
【００６５】
「Ｃ２〜６アルケニル」とは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基には、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が含まれる。
【００６６】
「Ｃ２〜６アルキニル」とは、好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１〜２部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が含まれる。
【００６７】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」とは、単環（例えば、シクロヘキシル）又は複数の縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する、３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。
【００６８】
好ましいシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキル」とは、１〜３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換された（Ｒは、水素又はＣ１〜６アルキルと定義される）、上記の定義によるＣ３〜８シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１−メチルピペラジン、モルホリン等がある。
【００７０】
「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ（Ｒは、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」を含む）を指す。
【００７１】
「アミノ」とは、基−ＮＲＲ’（各Ｒ、Ｒ’は独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、Ｒ及びＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を場合により形成することもできる）を指す。
【００７２】
「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’（各Ｒ、Ｒ’は独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、Ｒ及びＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒に、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を場合により形成することもできる）を指す。
【００７３】
「スルファニル」とは、基−ＳＲ（Ｒは、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」である）を指す。
【００７４】
「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒは、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」である）を指す。
【００７５】
「スルホニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（Ｒは、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」である）を指す。
【００７６】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を指す。
【００７７】
「置換又は非置換」とは、個別の置換基の定義による別段の制約がなければ、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基のような上記に述べた基は、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「スルファニル」、「スルフィニル」、「スルホニル」等からなる群から選択される１〜５個の置換基で場合により置換し得る。
【００７８】
本発明による「薬剤として許容される塩」には、治療的に活性な非毒性の、式Ｉの化合物が形成することが可能な酸塩又は塩基塩の形態が含まれる。
【００７９】
塩基としてその遊離の形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形態は、この遊離の塩基を、無機酸、例えば、塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；或いは有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの適当な酸で処理することによって得ることができる。
【００８０】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物は、適当な有機塩基及び無機塩基で処理することによって、これらの治療的に活性な非毒性の塩基付加塩の形態、例えば、金属又はアミン塩に変換してもよい。適当な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等）有機塩基との塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩）及びアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リシン等）が含まれる。
【００８１】
逆に、前記塩の形態は、適当な塩基又は酸で処理することによって、遊離の形態に変換することができる。
【００８２】
式Ｉの化合物及びこれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは本発明の範囲に包含される。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等が含まれる。
【００８３】
多くの式Ｉの化合物及びこれらの中間体のいくつかは、その構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳ配置で存在し得て、前記Ｒ及びＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６）１１〜３０に記載の規則に従って使用される。
【００８４】
本発明はまた、式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの形態などのすべての立体異性体の形態又はこれらの混合物（立体異性体のすべての可能な混合物を含む）に関する。
【００８５】
本発明に関しては、化合物（単数又は複数）への言及は、その特定の異性体の形態が具体的に言及されていなければ、その可能な異性体の形態及びこれらの混合物のそれぞれの化合物を包含するものとする。
【００８６】
本発明による化合物は、様々な多形の形態（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得る。上記の式には明記されていないが、このような形態は本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８７】
式Ｉの化合物のいくつかは、互変異性体の形態で存在することがある。このような形態は上記の式には明記されていないが、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００８８】
本発明また、その範囲に式Ｉの化合物のプロドラッグの形態及びその種々の下位範囲及びサブグループを含む。
【００８９】
本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学の当業者には理解されているような、従来の方法と同じようにして調製することができる。
【００９０】
Ａ．一実施形態によれば、一般式Ｉを有する化合物は、式
【化１２】
2008542322.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物について上記で定義した通り同じ定義を有する］
に従って、式ＩＩの化合物の塩素化及び式ＩＩＩの対応する誘導体と式Ｒ３Ｈの複素環の反応によって、又は式ＩＩの化合物と式Ｒ３Ｈの複素環との直接縮合によって調製することが可能である。
【００９１】
Ｒ３が、そのＮ原子を介してこの分子の残りと結合している複素環の場合は、この縮合は、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の中でＬｉＨ又はＮａＨのような強塩基を用いて塩基性の条件下でより良好に実施される。
【００９２】
式ＩＩＩの中間体の合成は、２０℃〜８０℃の範囲の温度で、希釈しないで又はトルエン中で塩化チオニル（又はＨＣｌ、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５．．．などの任意の他の塩素化剤）を用いて実施することが可能である。
【００９３】
式ＩＩＩの化合物と式Ｒ３Ｈの化合物の縮合は、２０℃〜８０℃の範囲の温度でＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下１，１，２，２’−テトラクロロエタン、トルエン、ジオキサン中で実施することができる。
【００９４】
式ＩＩの化合物と式Ｒ３Ｈの複素環の直接縮合は、当業者には既知の任意の方法に従って実施することができる（例えば、ＰＴＳＡ／トルエン又はＴＦＡ、或いはマイクロ波照射下アセトニトリル中で触媒量のＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロライドを使用）。
【００９５】
式ＩＩの化合物は、式
【化１３】
2008542322.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物について上記の通りに定義されている］に従って、式Ｖの化合物の式ＩＶのカルボニル誘導体によるヒドロキシアルキル化によって調製し得る。
【００９６】
この反応は、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ又はＮａＯＨなどの酸又は塩基の存在下で、ピロリドン誘導体ＶをアルデヒドＩＶ（又はホルムアルデヒドの場合はパラホルムアルデヒドなどの合成等価物）と共に加熱することによって実施し得る。式ＩＩの化合物はまた、マイクロ波技術を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで生成してもよい。
【００９７】
Ｂ．他の実施形態によれば、一般式Ｉ（但し、Ｒ２はＨである）を有するいくつかの化合物は、式
【化１４】
2008542322.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記と同じ定義を有し、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル基又は金属原子（例えば、Ｂａ２＋又はＮＡ＋）を表す］
に従って、式ＶＩのアルデヒドの式ＶＩＩのアミノ酸誘導体による還元的アミノ化によって調製してもよい。
【００９８】
式ＶＩＩの化合物において、Ｒ４は、Ｒ５及びアミノ−ブチレート側鎖と一緒になって環を形成することができ、これは、式（ＶＩＩａ）
【化１５】
2008542322.tif 000020
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上記の通り同じ定義を有する］
の誘導体を生じることができる。
【００９９】
この反応は、Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．Ｆ．、Ｈａｒｒｉｓ，Ｂ．Ｄ．、Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｃ．Ａ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４）、８１〜８３に記載の条件を用いて実施し得る。
【０１００】
式ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩａの化合物の合成は、文献に記載されている又は当業者には既知の標準的な手順を用いて実施することができる。
【０１０１】
Ｃ．式Ｉの化合物は、式
【化１６】
2008542322.tif 000021
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくはＢｒ又はＣｌであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物について上記で定義した通り同じ定義を有する］
に従って、式ＶＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物でアルキル化することによって調製してもよい。
【０１０２】
この反応は、不活性雰囲気下、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、０から４０℃の間の温度で、強塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で、又は特許ＧＢ１３０９６９２（ＵＣＢ）に記載されているように実施し得る。
【０１０３】
式ＶＩＩＩの化合物の合成は、文献に記載されている又は当業者には既知の標準的な手順を用いて実施することができる。
【０１０４】
Ｄ．式Ｉの化合物は、以下の式
【化１７】
2008542322.tif 000022
［式Ｘの化合物において、Ｘ１はハロゲン原子、好ましくはヨウ素又は塩素原子を表し、Ｘ２はハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す］
に従って、式ＩＸのアミンと式Ｘのハロゲン化された酸誘導体との縮合によって、又は式ＸＩ若しくはＸＩＩのヒドロキシアセトンの式ＩＸのアミンによる還元的アミノ化によって調製し得る。この反応は、特許出願ＧＢ２２２５３２２Ａに記載されたように、又は当業者には既知の任意の方法で実施してもよい。
【０１０５】
式ＩＸの化合物の合成は、文献に記載されている又は当業者には既知の標準的な手順を用いて実施することができる。
【０１０６】
Ｅ．他の実施形態によれば、Ｒ３が、式
【化１８】
2008542322.tif 000023
［式中、Ｒ１１は水素又はアミノ基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、アスタリスク＊はこの環Ｒ３の結合点を示す］
の基である式Ｉの化合物のいくつかは、以下の通り
【化１９】
2008542322.tif 000024
対応する式ＸＩＩＩの化合物から、酸性水溶液又はアルキル化剤でそれぞれ処理することによって調製し得る。
【０１０７】
式ＸＩＩＩの化合物は、項目Ｂに記載の方法に従って合成し得る。
【０１０８】
Ｆ．他の実施形態によれば、Ｒ３が、１−［２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルである、式Ｉのいくつかの化合物は、式
【化２０】
2008542322.tif 000025
に従って、式ＸＩＩＩの化合物から調製し得る。
【０１０９】
式ＸＩＶの化合物の塩基性加水分解及びアミノリシスは、当業者には既知の方法で実施される。
【０１１０】
式ＸＩＶの化合物は、対応する式ＸＩＩＩの化合物から上記のアルキル化剤で処理することによって調製し得る。
【０１１１】
Ｇ．一実施形態によれば、Ｒ３が、
【化２１】
2008542322.tif 000026
［式中、Ｒ１３はアミノ又はアミノ基であり、アスタリスク＊は、環Ｒ３の結合点を示す］である、式Ｉの化合物は、以下の通り、
【化２２】
2008542322.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉの化合物について上記の通り定義されている］
式ＩＩの化合物とジクロロエチレンとの反応、続いて、得られた式ＸＶのアルデヒド誘導体と式ＸＶＩのチオ尿素の反応を行うことにより調製し得る。
【０１１２】
この反応は、濃硫酸中でＩＩとジクロロエチレンを低温（例えば、０℃）で反応させることによって実施し得る。
【０１１３】
アルデヒドＸＶとチオ尿素誘導体ＸＶＩの縮合は、アルコール中でヨウ化物塩（例えば、ＫＩ）の存在下、還流（ｒｅｆｌｕｘ）で実施される。
【０１１４】
Ｈ．他の実施形態によれば、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、官能基変換によって調製し得る。
（ａ）Ｒ３が、
【化２３】
2008542322.tif 000028
［式中、Ｒ１４は、水素であるか、又はアミノ基で場合により置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｈａｌはハロゲン原子であり、アスタリスク＊は環Ｒ３の結合点を示す］である式Ｉの化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により対応する非ハロゲン化された式Ｉの化合物から調製し得る。
（ｂ）Ｒ３が、アミノ又はアミノ基によって２位で置換された１，３−チアゾール−５−イルである式Ｉの化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により、Ｒ３が、２−ハロゲノ−１，３−チアゾール−５−イルである式Ｉの化合物と、それぞれ濃ＨＣｌ又はアミン誘導体との反応によって調製し得る。
（ｃ）Ｒ３が、１，３−チアゾール−５−イルである式Ｉの化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により、Ｒ３が、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イルである式Ｉの化合物と亜硝酸イソアミルの反応によって調製し得る。
（ｄ）コアヘテロアリール上に少なくとも１個のハロゲン原子を有する式Ｉの化合物
【化２４】
2008542322.tif 000029
［式中、Ｒ１は上記の通りに定義されており、Ｈａｌはハロゲン原子であり、アスタリスク＊はこの環Ｒ３の結合点を示す］
は、当業者であれば既知の任意の方法により、対応する式Ｉの化合物（水素、アルキン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキルチオによるハロゲンの置換）に変換し得る。
（ｅ）アルキルスルホニル及びアルキルスルホキシド部分を有する化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により、対応するアルキルチオで置換された化合物から調製することができる。
（ｆ）式Ｉの化合物
【化２５】
2008542322.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の通りに定義されている］は、当業者であれば既知の任意の方法により、式Ｉの化合物から調製し得る。
（ｇ）Ｒ３位にアルコキシ置換基を有する化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により、対応するヒドロキシ誘導体から調製することができる。
（ｈ）Ｒ３位にＮ−オキシド部分を有する化合物は、当業者であれば既知の任意の方法により、対応するアザ誘導体から調製することができる。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明は、以下の中間体の合成に関する。
３−（アミノメチル）ヘキサン酸メチル塩酸塩；
６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−ブロモ−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド；
６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−カルバルデヒド；
３−（アミノメチル）ヘキサン酸エチル塩酸塩；
６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［２−（アミノオキシ）−２−オキソエチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
２−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）アセトヒドラジド；
４−フェニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸エチル；
｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸；
４−ヨード−３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド；
１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド；
４−アミノ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸エチル塩酸塩；
１−（｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−［（ピリダジン−４−イルメチレン）アミノ］ブタン酸エチル；
４−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ブタン酸エチル；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドール；
３，３−ジブロモ−５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
２−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパナール；
４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボチオ酸Ｓ−エチル；
５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−｛［１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝ブタン酸エチル；
３−｛［（２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロパン酸エチル；
３−｛［（４−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝プロパン酸エチル；
１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン；
ビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）酢酸バリウム］；
５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２（５Ｈ）−オン；
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド；
（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノール；
（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール；
（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
（２−シクロプロピル−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール；
７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−クロロ−５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
７−クロロ−２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン；
（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
［２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
３−（クロロメチル）−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−（クロロメチル）−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
３−（クロロメチル）−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール；
１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
（５−クロロ−２−イミノ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸  ヒドロブロミド；
３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
１−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸；
［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロエチレン−１，１−ジアミン；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチン酸エチル；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−フェニルイソニコチン酸エチル；
２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−６−メチル−３−ニトロイソニコチン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸エチル；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸メチル；
［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
６−ブロモ−７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノール；
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
２−［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒド；
１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］エチレンアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチレンアミン；
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒド；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］エチレンアミン；
２−［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）エチレンアミン；
２−（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
２−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミン；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸メチル；
６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒド；
６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸メチル；
（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メトキシ）メタノール；
［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］（メトキシ）メタノール；
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒド；
４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド；
４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（２−フルオロインドリジン−３−イル）メタンアミン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
２−シクロプロピル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
５−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
１−（クロロメチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸；
３−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］プロパン酸エチル；
２−ホルミル−３−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）プロパン酸エチル；
２−ベンジル−４−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン。
【０１１６】
他の態様では、本発明はまた、上記したような、神経障害及びその他の障害を治療する薬物を製造するための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用に関する。
【０１１７】
特に、本発明は、てんかん、パーキンソン病、ジスキネジー、片頭痛、振戦、本態性振戦、双極性障害、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は気管支、喘息若しくはアレルギー性の状態を治療する薬物を製造するための、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の使用に関する。
【０１１８】
本発明の方法は、上記の状態又は障害に罹患した哺乳動物（好ましくはヒト）に、本発明による化合物をその障害又は状態を緩和又は防止するのに十分な量で投与することを含む。
【０１１９】
この化合物を、これに限定されるものではないが、単位剤形当たり３〜３０００ｍｇ、好ましくは２５〜５００ｍｇの活性成分を含むものを含む、任意の適当な単位剤形で投与するのが好都合である。
【０１２０】
本明細書では、「治療」という用語には、治癒的治療及び予防的治療が含まれる。
【０１２１】
「治癒的」とは、障害又は状態の現時点での徴候的症状を治療する効能を意味する。
【０１２２】
「予防的」とは、障害又は状態の発生又は再発の予防を意味する。
【０１２３】
本明細書では、「てんかん」という用語は、誘因のない、反復性のてんかん性発作を特徴とする慢性神経性状態を指す。てんかん性発作は、一連の脳ニューロンの異常で過剰な同調的放電の徴候である。その臨床的徴候は、突発性で、一過性である。本明細書では、「てんかん」という用語はまた、発作の周期的な発生を特徴とする脳機能の障害を指すこともできる。発作は、高熱又は毒素への暴露などの状態によって正常な脳に誘起される場合は「非てんかん性」であり、又は明らかな誘因がなく誘起される場合は「てんかん性」であり得る。
【０１２４】
本明細書では、「発作」という用語は、脳ニューロン集団の無秩序な同調的及び律動的発射に起因する行動の一過性の変化を指す。
【０１２５】
「パーキンソン症状」という用語は、運動の緩慢さ（運動緩除）、硬直及び／又は振戦を特徴とする症候群に関する。パーキンソン症状は、種々の状態で、最も一般的には、特発性パーキンソニズム（即ち、パーキンソン病）で見られるが、統合失調症の治療、毒素／薬物への暴露及び頭部外傷の後でも見られる。パーキンソン病の根本的な主たる病理は、脳内における黒質から線条体へのドーパミン作動性投射の変性であると広く理解されている。これにより、パーキンソン病の対症的治療としてドーパミン補充薬（例えば、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）及びドーパミンアゴニスト）が広範に使用されるようになり、このような治療は、パーキンソン病に罹患した患者の生活の質を向上させるのに功を奏している。しかし、ドーパミン補充療法には、特に長期治療後に限界がある。問題としては、抗パーキンソン治療効果の消耗（ｗｅａｒｉｎｇ−ｏｆｆ）及び異常な不随意運動、例えばジスキネジーとして発現する一連の副作用の出現があり得る。
【０１２６】
「ジスキネジー」という用語は、患者における異常な不随意運動の発生と定義される。これは、ハンチントン病の患者、長期にわたるドーパミン補充療法を受けたパーキンソン病患者、及び長期にわたる神経遮断薬による治療を受けた統合失調症患者に出現する。ジスキネジーは全体として、患者における異常な不随意運動の発生を特徴とする。ジスキネジーが起こり得る１つは、パーキンソニズム又は他の大脳基底核関連運動障害に対するドーパミン補充療法の副作用としてである。
【０１２７】
本明細書では、「片頭痛」という用語は、強度、頻度、及び持続時間が広範に変化する頭痛の再発性発作を特徴とする障害を意味する。この発作は、一般に一側性であり、通常、食欲不振、悪心、嘔吐、音声恐怖、及び／又は羞明を伴う。時には、これらは、神経性及び気分障害が先行するか又はこれらを伴う。片頭痛は、４時間から約７２時間持続し得る。Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ、１９８８）は、片頭痛の主な種類として、前兆を伴う片頭痛（古典的片頭痛）及び前兆を伴わない片頭痛（普通型片頭痛）に分類している。前兆を伴う片頭痛は、特徴的な視覚、感覚、言語又は運動の症状によって先行される頭痛期からなる。このような症状が存在しない頭痛は、前兆を伴わない片頭痛と呼ばれている。
【０１２８】
本明細書では、「双極性障害」という用語は、「精神障害の診断及び統計マニュアル第４版（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶＴＭ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ、１９９４）により、気分障害として分類されている障害を指す。双極性障害は、一般的に、患者の過剰興奮状態、活動性及び気分が顕著に攪乱される、自発的に誘発される反復性（即ち、少なくとも２回の）症状を特徴とし、この攪乱は、ある場合は気分の上昇並びに活力及び活動性の増大（躁病又は軽躁病）からなり、他の場合は気分の下降並びに活力及び活動性の低下（鬱病）からなる。双極性障害は、ＤＳＭ−ＩＶにおける４つの主要なカテゴリーに分類される（双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環気質、及びその他の双極性障害）。
【０１２９】
本明細書では、「躁病の症状」という用語は、切拍的言動（ｐｒｅｓｓｕｒｅｄ  ｓｐｅｅｃｈ）及び精神運動性興奪（ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ａｇｉｔａｔｉｏｎ）の徴候を伴う、異常に持続的に高揚した、誇大的な、又は過敏な気分になる特徴的な期間を指す。
【０１３０】
本明細書では、「軽躁病」という用語は、重症度がより低く、過激度がより少ない躁病の症状を指す。
【０１３１】
本明細書では、「大鬱病性の症状」という用語は、集中障害及び精神運動性遅滞の徴候を伴う、鬱状態の気分か、又はほぼすべての活動において関心若しくは喜びの喪失がある少なくとも２週間の期間を指す。
【０１３２】
本明細書では、「混合性症状」という用語は、ほぼ毎日、躁病の症状及び大鬱病性の症状の両方の基準に合っている期間（少なくとも１週間持続する）を指す。
【０１３３】
本明細書では、「慢性疼痛」という用語は、急性疼痛とは異なって、疾病過程として徐々に認識される状態を指す。従来、通常の治癒期間を超えて持続するものが疼痛と定義されているが、各人が、疼痛が予測し得る将来の自分の生活の持続する部分になりつつあると認識した時点で、疼痛は慢性的であるとみなすこともできる。大部分の慢性疼痛症候群は、通常、急性体性疼痛より治療することが難しい神経因性の要素をおそらく含む。
【０１３４】
本明細書では、「神経因性疼痛」という用語は、有害な刺激の存在の信号を送る神経における病理学的変化によって、このような認識可能な刺激が存在しない場合でも開始されて、誤った疼痛の感覚を引き起こす疼痛を指す。言い換えれば、この疼痛系が作動されており、それ自体を止めることはできないことは明らかである。
【０１３５】
「チック」という用語は、一般的な且つ生活に支障を来たすことも多い神経学的障害を指す。これらは、脅迫性障害、注意欠陥多動障害及び衝動調節を含む行動困難を伴うことが多い。チックは、不随意で、突然の、急速な、反復性で、非律動的な常同性の運動又は発声である。チックは、様々な期間及び複雑さをとる種々の形態で現われる。単純運動チックは、１つの筋肉群だけが関与することが多い短くて速い運動である。複雑運動チックは、単純運動の集まりか又はより強調的な一連の運動を含む急激な運動である。単純音声チックには、例えば、うなり声、吼え声、甲高い叫び声、及び咳払いの音が含まれる。複雑音声チックには他人の言葉を繰返す及び自分自身の言葉を繰返す音節、語句が含まれる。
【０１３６】
抗痙攣薬としての式Ｉの化合物又はこれらの薬剤として許容される塩の活性度は、聴原性発作モデルで決定することができる。この試験の目的は、音響感受性マウス、反射発作を伴う遺伝的動物モデル中に誘発される聴原性発作を用いて、化合物の抗痙攣薬の可能性を評価することである。この原発性全般てんかんのモデルでは、発作は電気的又は化学的刺激なしで誘起され、発作のタイプは、少なくとも一部は、臨床的現象学においてヒトに起こる発作と類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ  Ｗ．＆  Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９８）、２、１４５〜１８１；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ  Ｊ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３）、３４、Ｓ３１〜Ｓ４１）。式Ｉの化合物で得られた結果は、強い薬理学的効果を示している。
【０１３７】
潜在的抗痙攣活性を示す他のアッセイは、以下に説明するようにレベチラセタム結合部位（ＬＢＳ）への結合性である。米国特許出願第１０／３０８１６３号及び第６０／４３０３７２号に示されたように、ＬＢＳは、ＳＶ２タンパク質のファミリーに属することが同定されている。本明細書では、「ＬＢＳ」への言及は、ＳＶ２への言及を含むものと解される。
【０１３８】
上記の任意の適応症における活性は勿論、個々の適応症に関連する及び／又は一般の臨床試験の設計における当業者には既知の方法で、適当な臨床試験を実施することにより決定される。
【０１３９】
疾患を治療するために、式Ｉの化合物又はこれらの薬剤として許容される塩を、有効な１日当たり用量で使用し、医薬組成物の形態で投与する。
【０１４０】
したがって、本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩の有効量を、薬剤として許容される希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【０１４１】
本発明による医薬組成物を調製するために、当業者には既知の従来の薬剤配合技術に従って、１種又は複数の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩を薬剤希釈剤又は担体と適切に（ｉｎｔｉｍａｔｅｌｙ）に混合する。
【０１４２】
適した希釈剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、経直腸、非経口又は鼻腔内に応じて、広範囲の各種の形態をとることができる。
【０１４３】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口で、非経口的に、即ち、静脈内に、筋肉内若しくは皮下に、くも膜下腔内に、吸入によって又は鼻腔内に投与することができる。
【０１４４】
経口投与に適した医薬組成物は、固体又は液体とすることができ、例えば、錠剤、丸薬、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、チューイングガム等とすることができる。
【０１４５】
この目的のために、この活性成分を不活性希釈剤又はデンプン若しくはラクトースなどの非毒性の薬剤として許容される担体と混合し得る。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース又はサッカリンなどの甘味料、或いは着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香料も含むことができる。
【０１４６】
本発明は、活性物質を制御された方法で放出することができる組成物も企図する。非経口投与で使用することができる医薬組成物は、従来の形態、例えば、一般的に、アンプル、使い捨て注入器、ガラス若しくはプラスチックのバイアル又は輸液用容器に収納されている水性若しくは油性液剤又は懸濁剤である。
【０１４７】
これらの液剤又は懸濁剤はまた、この活性成分に加えて、注射用の水、生理食塩水溶液、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又はその他の合成溶媒などの無菌の希釈剤、ベンジルアルコールなどの抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤、エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整用の薬剤を場合により含むことができる。
【０１４８】
これらの薬剤の形態は、製薬者が日常的に使用する方法により製造される。
【０１４９】
医薬組成物中の活性成分の量は、広範囲の濃度を用いることができ、種々の要因、例えば、患者の性、年齢、体重及び病状、及び投与方法により決まる。従って、経口投与のための組成物中の式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までとすることができる。
【０１５０】
本発明によれば、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩は、単独で又は他の薬剤として活性な成分と組み合わせて投与することができることが判明している。本発明による化合物と組み合わせて使用するために挙げることができる追加の化合物の非限定的な例には、抗ウイルス薬、鎮痙薬（例えばバクロフェン）、制吐薬、抗躁病の気分安定剤、鎮痛薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール）、麻薬性鎮痛薬、局所麻酔薬、オピオイド鎮痛薬、リチウム塩、抗鬱薬（例えば、ミアンセリン、フルオキセチン、トラゾドン）、三環系抗鬱薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン）、抗痙攣薬（例えば、バルプロ酸、カルバマゼピン、フェニトイン）、抗精神病薬（例えば、リスペリドン、ハロペリドール）、神経遮断薬、ベンゾジアゼピン類（例えば、ジアゼパム、クロナゼパム）、フェノチアジン（例えば、クロルプロマジン）、カルシウムチャネル遮断薬、アンフェタミン、クロニジン、リドカイン、メキシレチン、カプサイシン、カフェイン、クエチアピン、セロトニンアンタゴニスト、β−遮断薬、抗不整脈薬、トリプタン、麦角誘導体及びアマンタジンがある。
【０１５１】
本発明により特に興味深いものは、少なくとも１種の式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるこれらの塩と、ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される神経抑制を誘発する少なくとも１種の化合物との組合せである。式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される神経抑制を誘発する化合物についての効果の増強を示して、多くの場合、低減された副作用のリスクの下で状態及び障害の有効な治療を可能にする。
【０１５２】
ＧＡＢＡＡ受容体によって媒介される神経抑制を誘発する化合物の例には、以下のものが含まれる：ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ステロイド、及び抗痙攣薬、例えば、バルプロエート、ビアガバトリン、チアガビン又は薬剤として許容されるこれらの塩。
【０１５３】
ベンゾジアゼピンには、ジアゼパム及びクロナゼパムなどの１，４−ベンゾジアゼピン、及びクロバザムなどの１，５−ベンゾジアゼピンが含まれる。好ましい化合物は、クロナゼパムである。
【０１５４】
バルビツレートには、フェノバルビタール及びペントバルビタールが含まれる。好ましい化合物は、フェノバルビタールである。
【０１５５】
ステロイドには、テトラコサクチド酢酸塩などの副腎皮質刺激ホルモンが含まれる。
【０１５６】
抗痙攣薬には、ヒダントイン（フェニトイン、エトトイン等）、オキサゾリジン（トリメタジオン等）、スクシンイミド（エトスクシミド等）、フェナセミド（フェナセミド、アセチルフェネトライド等）、スルホンアミド（スルチアム、アセトアゾラミド等）、アミノ酪酸（例えば、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸等）、バルプロ酸ナトリウム及び誘導体、カルバマゼピンなどが含まれる。
【０１５７】
好ましい化合物としては、バルプロ酸、バルプロミド、バルプロ酸ピボキシル、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸半ナトリウム、ジバルプロックス、クロナゼパム、フェノバルビタール、ビガバトリン、チアガビン、アマンタジンがある。
【０１５８】
好ましい経口組成物では、１日量は、式Ｉの化合物３〜３０００ミリグラム（ｍｇ）である。
【０１５９】
非経口投与のための組成物では、存在する式Ｉの化合物の量は、組成物の総重量に対して少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までとすることができる。好ましい非経口組成物では、用量単位は、式Ｉの化合物３ｍｇ〜３０００ｍｇの範囲である。
【０１６０】
１日量は、式Ｉの化合物の広範囲の用量単位に入ってもよく、通常３〜３０００ｍｇの範囲である。しかし、個々の必要条件に応じて、医師の裁量により、特定の用量を特別の症例に適応させることもできるものと解される。
【０１６１】
本発明により提供するされるＬＢＳ結合化合物、及び標識されたこれらの誘導体は、ＬＢＳ受容体に結合する試験化合物（例えば、潜在的薬剤）の能力を決定する際に、標準及び試薬として有用であると思われる。
【０１６２】
本発明により提供されるＬＢＳリガンドの標識誘導体はまた、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）イメージング又は単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）のための放射性トレーサーとして有用であると思われる。
【０１６３】
したがって、本発明はさらに、特に本明細書に述べた状態を治療及び予防するための潜在的な薬剤を発見するために、ＬＢＳ／ＳＶ２タンパク質により強く結合することに基づいて、薬品ライブラリーをスクリーニングするツールとして、組織中でＳＶ２タンパク質の場所を見つけ出すための、及び精製されたＳＶ２タンパク質を特徴付けるための標識されたリガンドを提供する。ＳＶ２タンパク質は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、及びＳＶ２Ｃを含み、ＳＶ２Ａが、抗発作薬レベチラセタム及びその類似体の結合部位である。ＳＶ２アイソフォームＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、又はＳＶ２Ｃは、ヒト、ラット又はマウスを含む任意の哺乳動物種からの組織、特に脳から得ることができる。或いは、これらのアイソフォームは、ヒト、ラット、及びマウスを含む任意の哺乳動物種のクローン型であってもよく、異種性に発現され、アッセイのために使用されてもよい。このスクリーニング法は、哺乳動物などの脳膜又はヒト脳膜、或いはＳＶ２タンパク質又はその断片（特にＳＶ２Ａ、しかしＳＶ２Ｂ及びＳＶ２Ｃを含む）を発現する細胞系を推定される薬剤に曝し、この膜又はタンパク質若しくは断片と、この薬剤とを、標識された式Ｉの化合物とインキュベートすることを含む。この方法は、式Ｉの化合物のこのタンパク質への結合が、この推定される薬剤によって阻害されるかどうかを測定して、このタンパク質に対する結合相手を特定することをさらに含む。したがって、このスクリーニングアッセイは、ＬＢＳ／ＳＶ２と相互に作用する新規な薬物又は化合物の特定を可能にする。本発明はまた、ＳＶ２／ＬＢＳの感光化可能なリガンド（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｂｌｅ  ｌｉｇａｎｄｓ）を提供する。
【０１６４】
この標識されたリガンドはまた、可溶化、精製及びクロマトグラフィー後のＳＶ２タンパク質の配座状態を評価するためのツールとして使用することができる。この標識されたリガンドは、直接又は間接的に標識してもよい。適した標識の例には、３Ｈなどの放射能標識、蛍光標識、酵素、ユウロピウム、ビオチン及びその他のこのタイプのアッセイのための従来の標識が含まれる。
【０１６５】
本発明のスクリーニングアッセイは、ＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）との結合について競合する薬剤又は化合物を特定する方法を含む。標識された式Ｉの化合物は、ＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）と結合する新規な化合物又は薬剤をスクリーニングするアッセイにおいて、プローブとして本発明の方法で有用である。このようなアッセイの実施形態では、リガンドを修飾することなく使用することができるし、又は様々な方法、例えば、検出可能なシグナルを直接又は間接的に提供する部分を共有結合又は非共有結合的に結合することなどで標識することによって修飾することができる。これらのいずれのアッセイにおいても、この物質は、直接又は間接的に標識することができる。直接的標識化の可能なものとしては、例えば、これらに限定されるものではないが、［３Ｈ］、［１４Ｃ］、［３２Ｐ］、［３５Ｓ］又は［１２５Ｉ］を含む放射能標識、ペルオキシダーゼ及びアルカリ性ホスファターゼなどの酵素、及びこれらに限定されるものではないが、フルオレセイン又はローダミンを含む、蛍光強度、波長シフト、又は蛍光偏光の変化を監視することが可能な蛍光標識を含む標識グループがある。間接的標識化の可能なものとしては、１つの成分をビオチン標識化し、続いて上記標識グループの１つと結合しているアビジンと結合させること、又は抗リガンド抗体の使用が含まれる。この化合物はまた、この化合物を固体担体に結合させる場合にはスペーサー又はリンカーを含んでもよい。本発明による標識されたリガンドと競合又は相互作用してＬＢＳ（特にＳＶ２Ａ）と結合する薬剤又は化合物を特定するために、無傷細胞、ＳＶ２Ａを含む細胞若しくは膜の断片、又は完全なＳＶ２タンパク質又はＳＶ２タンパク質のＬＢＳを含む断片を使用することができる。この薬剤又は化合物を、Ｌ０５９又はこれの類似体若しくは誘導体と共にインキュベーションする前に、それと同時に、又はその後に、細胞、膜、ＳＶ２タンパク質又は断片とインキュベートすることができる。本発明のアッセイは、ＳＶ２への又はＳＶ２タンパク質のＬＢＳへのＬ０５９の結合又はこれらの誘導体若しくは類似体の結合を監視するハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイを含む、任意の利用可能なフォーマットに変更又は整備してもよい。化合物のライブラリーを試験する多くの薬物スクリーニングプログラムにおいて、所定の時間中に調査する化合物数を最大にするためにはハイスループットアッセイが望ましい。このようなスクリーニングアッセイは、無傷細胞、ＳＶ２を含む細胞若しくは膜の断片、及び精製若しくは半精製タンパク質から得られる無細胞又は無膜の系を使用してもよい。ＳＶ２を含む膜断片又は精製ＳＶ２タンパク質及びペプチドを用いるアッセイの利点は、通常、試験化合物の細胞毒性の影響及び／又はバイオアベイラビリティを無視して、その代わりに、このアッセイは、例えば２種の分子の間の結合の阻害で明白になり得る、標的分子への薬物の影響に主として焦点をあてることができる。このアッセイは、本発明による標識されたリガンドと、ＳＶ２又はＬＢＳを含むＳＶ２の断片との結合、又はＬ０５９又はその誘導体若しくは類似体とＳＶ２又はＬＢＳを含むＳＶ２の断片との結合を阻害する試験薬剤又は化合物の能力を検出するようと系統立てることができる。この複合体形成の阻害は、種々の技術、例えば、濾過アッセイ、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって検出することが可能である。ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）では、シンチレーション近接アッセイは、生体膜でコートされた微小球を使用し、分離又は洗浄ステップの必要がない強力な方法である。
【０１６６】
標識されたリガンドはまた、可溶化、精製、及びクロマトグラフィー後のＳＶ２の配座状態を評価するのに有用である。さらに、本発明は、生体試料における標識及び検出のためのリガンドの感光性化バージョンを提供する。この感光性化リガンドはまた、組織、単離した細胞、細胞内画分（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）及び膜からＳＶ２を局在化し、精製するために使用し得る。この光活性化の可能性はまた、ＳＶ２の架橋及びＬＢＳリガンドの結合領域を特定するために使用することができよう。
【実施例】
【０１６７】
以下の実施例は、例示的な目的のために提供する。実施例において別段の指示がなければ、この化合物の特性決定は以下の方法で実施する。
ＮＭＲスペクトルは、Ａｓｐｅｃｔ  ３０００コンピュータ及び５ｍｍ１Ｈ／１３Ｃ二重プローブヘッド付きＢＲＵＫＥＲ  ＡＣ２５０フーリエ変換ＮＭＲ分光計、又はＳＧ  Ｉｎｄｉｇｏ２コンピュータ及び５ｍｍ逆配置型１Ｈ／１３Ｃ／１５Ｎ三重プローブヘッド付きＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ  ４００  ＦＴ  ＮＭＲで記録する。この化合物をＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）溶液中で、３１３Ｋ又は３００Ｋのプローブ温度及び２０ｍｇ／ｍｌの濃度で試験する。この装置をＤＭＳＯ−ｄ６（又はＣＤＣｌ３）の重水素信号にロックする。化学シフトは、内部標準としたＴＭＳから低磁場へのｐｐｍで与えられる。
【０１６８】
ＨＰＬＣ分析は、下記のシステムの１つを用いて実施する。
−  ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３  Ｃ１８、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００系列ＨＰＬＣシステム。この勾配は、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（５／９５／０．００１、体積／体積／体積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、Ｈ３ＰＯ４（９５／５／０．００１、体積／体積／体積））に６分で変え、１００％Ｂで４分間保持する。流量を２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを３５℃で実施する。
−  ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｅｔｒｙ  Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＨＰ  １０９０系列ＨＰＬＣシステム。この勾配は、１００％溶媒Ａ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（１５／８５／０．００１モル、体積／体積／モル））から１００％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ、水、Ｈ３ＰＯ４（８５／１５／０．００１モル、体積／体積／モル））に１０分で変え、１００％Ｂで１０分間保持する。流量を１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーを４０℃で実施する。
【０１６９】
ＬＣ／ＭＳ方式での質量分光測定を以下の通り実施する。
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＩＮＥＲＴＳＩＬ  ＯＤＳ  ３、ＤＰ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを備えたＷＡＴＥＲＳ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣシステムを用いて実施する。
【０１７０】
この勾配は、１００％溶媒Ａ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（１０／９０／０．１、体積／体積／体積））から１００％溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、ＴＦＡ（９０／１０／０．１、体積／体積／体積））に７分で変え、１００％Ｂで４分間保持する。流量を２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩソースの直前で１／２５のスプリットを使用する。
【０１７１】
ＭＳ条件
試料を、約２５０μｇｒ／ｍｌの濃度でアセトニトリル／水、７０／３０、体積／体積に溶解する。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）を、ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）ＬＣＱイオントラップ型質量分光計を用いて実施する。ＡＰＣＩソースを４５０℃で、キャピラリーヒータを１６０℃で操作する。ＥＳＩソースを３．５ｋＶで、キャピラリーヒータを２１０℃で操作する。
【０１７２】
ＤＩＰ／ＥＩ方式での質量分光測定を以下の通り実施する。プローブを５０℃から２５０℃に５分間で加熱することによって、試料を気化させる。ＦＩＮＮＩＧＡＮ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）ＴＳＱ  ７００タンデム四重極型質量分光計を用いて、ＥＩ（電子衝撃）スペクトルを記録する。このソース温度を１５０℃に設定する。
【０１７３】
ＴＳＱ  ７００タンデム四重極型質量分光計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ社、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、カリフォルニア州、米国）によるＧＣ／ＭＳ方式での質量分光測定を、スプリット／スプリットレスインジェクター及びＪ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｆｏｌｓｏｍ、カリフォルニア州、米国）製ＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ内径、１μｍ）を備えたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ社、Ｗａｌｎｕｔ  Ｃｒｅｅｋ、カリフォルニア州、米国）を用いて実施する。キャリアガスとしてヘリウム（純度９９．９９９％）を使用する。インジェクター（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及びトランスファーラインは、それぞれ２９０℃及び２５０℃で操作する。試料（１μｌ）をスプリットレス方式で注入し、オーブン温度を以下の通りプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に上昇させて（２３℃／分）１０分間保持する。ＴＳＱ  ７００分光計を電子衝撃（ＥＩ）方式又は化学イオン化（Ｃｌ／ＣＨ４）方式（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で操作する。ソース温度を１５０℃に設定する。さらに使用したものは、以下のＨＰＬＣカラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、米国）又はＨｉ−Ｑ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×４．６ｍｍ（Ｐｅｅｋｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、米国）又はＢｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８  １０ｕｍ  １５０×４．６ｍｍ（ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌ社、米国）を備えた１１００  ＬＣＭＳＤ  ＶＬ系列、単一四重極型、ＡＰＣＩ又はＡＰＩ−ＥＳイオン化（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国）である。ＧＣ／ＭＳはさらに、カラム：ＨＰ−５ＭＳ  ３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国）を備えた、ＦＩＤ及び５９７３ＭＳＤ、単一四重極型、ＥＩイオン化（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、米国）を備えたＧＣ  ６８９０でも実施する。
【０１７４】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計で記録する。旋光角は、１％ＭｅＯＨ溶液について２５℃で記録する。一部の分子では、この溶媒は、溶解度の問題のためにＣＨ２Ｃｌ２又はＤＭＳＯである。
【０１７５】
融点は、Ｂｕｃｈｉ  ５３５又は５４５  Ｔｏｔｔｏｌｉタイプの溶融計で測定し、補正しないか、又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７により立ち上がり温度によって決定する。
【０１７６】
分取クロマトグラフの分離は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、注文番号１．１５１１１．９０２５により、Ｎｏｖａｓｅｐ軸方向圧縮カラム（８０ｍｍ内径）を用いて、７０から１５０ｍｌ／分の間の流量で実施する。シリカゲル量及び溶媒混合物は、個々の手順に記載の通りである。
【０１７７】
分取キラルクロマトグラフの分離は、屋内構築の装置を用いて、低級アルコールとＣ５〜Ｃ８直鎖、分枝又は環状アルカンの種々の混合物により±３５０ｍｌ／分で、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ、ＡＤ２０μｍ、１００×５００ｍｍカラムにより実施する。溶媒混合物は、個々の手順に記載の通り。
【０１７８】
この実施例では、以下の略語を使用する。
ＡｃＯＥｔ      酢酸エチル
ＢＩＮＡＰ      （＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＣＨ３ＣＮ      アセトニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２    ジクロロメタン
ＤＣＥ        １，２−ジクロロエタン
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ      メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ        Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ        Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＳＴＡＢ      ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＥ        テトラヒドロフラン
【０１７９】
以下の実施例は、式（Ｉ）によって包含される化合物を合成することができる方法を例示する。
【０１８０】
（実施例１）
１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４８の合成
【化２６】
2008542322.tif 000031
１．１  １−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２の合成
４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（３０ｇ、０．２３６ｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、３．５当量、０．８２６ｍｏｌ、７１ｍｌ）、及び水酸化カリウム（０．０５当量、０．０１２ｍｏｌ、０．６６２ｇ）のエタノール１５０ｍｌ溶液を２４時間還流させる。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、化合物１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２が無色油として得られる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５８。
【０１８１】
１．２  １−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４８の合成
５−ニトロ−１Ｈ−インドールｘ３（１００ｍｇ、１当量、０．６２ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（１０８．２７ｍｇ、１当量、０．６２ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（１１ｍｇ、０．１当量、０．０６２ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を４時間還流させる。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を逆相での分取クロマトグラフィー（濃度勾配：Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／ＴＦＡ：９５／５／０．１（容量／容量／容量）から５／９５／０．１（容量／容量／容量））により精製すると、１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１４８が無色油として得られる。
収率：４４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０２。
【０１８２】
化合物１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４９及び１５０は、同様の方法に従って合成できる。
【０１８３】
（実施例２）
１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１５３の合成
【化２７】
2008542322.tif 000032
２．１  （２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメートｘ６の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２当量、３０．５３ｍｍｏｌ、３．０８９ｇ、４．２６ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液に、ジエチルカルバミルクロリド（１．１当量、２７．９９ｍｍｏｌ、３．７９５ｇ、３．５５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を室温で滴下添加する。反応混合物を攪拌及び不活性雰囲気下で終夜反応させる。加水分解（水１５ｍｌ）し、抽出（ＣＨ２Ｃｌ２）し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメートｘ６（１００％）が得られ、これをさらには何ら精製せずに使用する。
【化２８】
2008542322.tif 000033
【０１８４】
２．２  １−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１５３の合成
インドールｘ４（１１７ｍｇ、１当量、１ｍｍｏｌ）、４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（１２７ｍｇ、１当量、１ｍｍｏｌ）、２−フルアルデヒドｘ５（０．３３ｍｌ、４当量、４ｍｍｏｌ）及び（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメートｘ６（２５ｍｇ、０．１当量、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ、１５０Ｗ、１３０℃）中で３０分加熱する。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１５３が茶褐色固体として得られる。
収率：２８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２３。
【０１８５】
化合物１５１、１５２及び１５４は、同様の方法に従って合成できる。
【０１８６】
（実施例３）
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン２３１の合成
【化２９】
2008542322.tif 000034
ＴＦＡ（２５ｍｌ）に溶解した市販されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ７（２０．３１ｍｍｏｌ、１．２当量、３．１９ｇ）の溶液に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（１６．９３ｍｍｏｌ、１当量、２ｇ）を加える。混合物を７０℃で終夜加熱する。次いで溶媒を減圧下で蒸発させる。次いでＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）を残渣に加え、得られる有機溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄する。次いで有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．３（容量／容量／容量））により精製し、アセトニトリル中で再結晶化する。４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン２３１が白色固体として得られる。
収率：１３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０１８７】
化合物２３２、２３３、２３４、２４４及び２４６は、同様の方法に従って合成できる。
【０１８８】
（実施例４）
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン７の合成
【化３０】
2008542322.tif 000035
２−アミノピリジンｘ８（１ｇ、１当量、１０．６ｍｍｏｌ）及びブロモマロンアルデヒドｘ９（１．６ｇ、１当量、１０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液を３日間還流させる（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドｘ１０はｉｎ  ｓｉｔｕで形成し、単離していない）。室温に冷却した後、トリエチルアミン（２．９６ｍｌ、２当量、２１．２５ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノ−３−フェニルブタノアート塩酸塩ｘ１１（２．４４ｇ、１当量、１０．６ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）を順次加える。次いで混合物を室温で３日間反応させる。反応混合物を氷に注ぎ入れ、有機溶媒を減圧下で除去する。得られる水層をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒＯＨ：９７／３（容量／容量））により精製し、次いで酢酸エチル中で再結晶化すると、１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン７が白色粉体として得られる。
収率：８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９２。
【０１８９】
化合物３の合成における実施例に有用である、メチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ１２は、当業者により知られているいずれかの方法に従って、対応する酸をエステル化することにより調製できる。
【０１９０】
化合物３、６、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、２０、２２、２３、２８、２９、１５５及び１５６は、化合物７において記載した通りに合成できる。
【０１９１】
（実施例５）
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１８４の合成
【化３１】
2008542322.tif 000036
５．１  ６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４の合成
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンａ１２（６４．８ｍｍｏｌ、１当量、６．３ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ＰＴＳＡの存在下、ブロモマロンアルデヒドｘ９（６４．８ｍｍｏｌ、１当量、９．７９ｇ）を加える。混合物を８０℃で１２時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９３／７（容量／容量））により精製する。６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４が白色固体として得られる（４．０４ｇ）。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１２／２１４。
【０１９２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表２】
2008542322.tif 000037
【０１９３】
５．２  ６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドｘ２１の合成
ＰＯＣｌ３（１．８４ｍｍｏｌ、１．３当量、１７２μｌ）を０℃でＤＭＦ（１ｍｌ）に滴下添加し、得られる溶液を０℃で３０分間攪拌する。次いで、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４（１．４１５ｍｍｏｌ、１当量、３００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。反応物を水（１００ｍｌ）でクエンチする。得られる固体を濾過し、水で洗浄すると、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドｘ２１（２００ｍｇ）が固体として得られる。
収率：５９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４０／２４２。
【０１９４】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表３】
2008542322.tif 000038
【０１９５】
５．３  １−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１８４の合成
エチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ３１は、当業者により知られているいずれかの方法に従って、対応するカルボン酸をエステル化することにより得られる。
【０１９６】
６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドｘ２１（０．８３ｍｍｏｌ、１当量、２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、エチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ３１（０．９１６ｍｍｏｌ、１．１当量、１９２ｍｇ）を加え、得られる溶液を室温で５分間攪拌する。次いでトリエチルアミン（０．９１６ｍｍｏｌ、１．１当量、１２８□ｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間加熱する。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム（０．９１６ｍｍｏｌ、１．１当量、３４ｍｇ）を加える。次いで反応混合物を６５℃で２時間加熱する。水（１００ｍｌ）を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。揮発物を減圧下で除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．３）により精製すると、１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１８４（１３０ｍｇ）が固体として得られる。
収率：４５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５１／３５３。
【０１９７】
化合物８８、８９、９１、９２、１８５、１８７及び１９３は、化合物１８４において記載した通りに合成できる。
【０１９８】
（実施例６）
５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３５の合成
【化３２】
2008542322.tif 000039
６．１  ６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３５の合成
６−クロロ−３−アミノピリダジンｘ３４（３．１６ｇ、１当量、２４．２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オン（５ｇ、１当量、２４．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍｌ）溶液を１７時間還流させる。室温に冷却し、濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の混合物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２（容量／容量／容量））により精製すると、６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３５が得られる。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３６／２３８。
【０１９９】
６．２  ３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３６の合成
６−クロロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３５（３．４５ｇ、１当量、１４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ；２．８７ｇ、１．１当量、１６．１１ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビス−イソ−ブチロニトリル（ＡＩＢＮ；２４０ｍｇ、０．１当量、１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）混合物を２時間還流させる。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３６が得られる。
収率：３５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１５／３１７。
【０２００】
６．３  ５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３５の合成
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンｘ３２（３０ｇ、１当量、０．１７５４ｍｏｌ）の水（２４０ｍｌ）懸濁液に、水酸化バリウム（７５．１５ｇ、２．５当量、０．４３８５ｍｏｌ）を室温で加える。得られる懸濁液を１７時間加熱還流させ、０℃に冷却し、６Ｎ塩酸溶液（１１３ｍｌ）を（ｐＨ８まで）加える。得られる溶液を３０分間加熱還流させ、７０℃に２時間で、次いで５０℃に１５時間で冷却する。得られる懸濁液を０℃に漸次冷却し、固体を濾取する。その後、固体を水（２×９０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥機中（７０℃）乾燥させると、バリウムビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アセテート］ｘ３３が無色粉体として得られる（収率：７３％）。
【０２０１】
バリウムビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）アセテート］ｘ３３（１．１３ｇ、１．５当量、３．３４ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３６（０．７ｇ、１当量、２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）混合物を９日間還流させる。室温に冷却した後、反応混合物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１（容量／容量／容量））により精製し、トルエン中で再結晶化すると、５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン３５が白色粉体として得られる。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０１／４０３／４０５。
【０２０２】
（実施例７）
１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２２９の合成
【化３３】
2008542322.tif 000040
７．１  １−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２２８の合成
４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（０．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）及び２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジンｘ３７（０．６４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を５０℃で加熱する。ＮａＨ（油中６０％分散液、１５８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）及びアセトニトリル（５ｍｌ）を加え、溶液を５０℃で８時間攪拌する。次いで混合物を氷／水に注ぎ入れ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１（容量／容量／容量））により精製すると、１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２２８（７９０ｍｇ）が得られる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５３／２５５。
【０２０３】
化合物２２４及びラセミ体の１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オンは、化合物２２８において記載した通りに合成できる。
【０２０４】
エナンチオマー２２５及び２２６は、キラルクロマトグラフィーにより分割することにより、ラセミ体の１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オンから調製できる。
【０２０５】
７．２  １−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２２９の合成
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２２８（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルアミン（６５μｌ、０．６１ｍｍｏｌ、１．６当量）及び炭酸カリウム（２７４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１８ｍｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０５当量）及びＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０５当量）の１，４−ジオキサン２ｍｌ攪拌溶液を加える。混合物を３６時間加熱還流させ、濾過し、濃縮する。粗製の生成物を水に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．３（容量／容量／容量））により精製すると、１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２２９（１４ｍｇ）が得られる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２４。
【０２０６】
（実施例８）
１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５２の合成
【化３４】
2008542322.tif 000041
８．１  ４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ３８の合成
Ｋｅｎｄａ  Ｂ．らの、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４年）、４７巻、５３０〜５４９頁に記載されている方法に従って、ニトロメタン及びエチル３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）アクリレートから、４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ３８を合成する。
【０２０７】
８．２  １−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５０の合成
磁気攪拌機及び添加漏斗を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、水素化ナトリウム１．０４ｇ（０．０２６ｍｏｌ）（油中６０％分散液、ヘキサンで洗浄）をＴＨＦ（８０ｍｌ）中に０℃で懸濁させる。ＴＨＦに溶解した化合物ｘ３８（４ｇ、０．０１８３ｍｏｌ）を滴下添加し、得られる混合物を室温で０．５時間攪拌する。２−クロロ−５−（クロロメチル）−１，３−チアゾールｘ３９（３．１２ｇ、０．０１８６ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加え、溶液を５０℃で終夜攪拌する。混合物を濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインを加え、水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９．５／０．４５／０．０５（容量／容量／容量））により精製すると、純粋な１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５０（３．７ｇ）が得られる。
収率：５７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７／３４９。
【０２０８】
８．３  １−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５２の合成
５０ｍｌの封止容器中、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５０（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解する。ナトリウムメトキシド（３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（０．０９ｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を加える。容器を密封し、９５℃に４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水に溶解する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗製の生成物をＡｃＯＥｔから再結晶化すると、１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５２（１８５ｍｇ）が得られる。
収率：５７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４２。
【０２０９】
（実施例９）
４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４７の合成
【化３５】
2008542322.tif 000042
９．１  １−［２−（アミノオキシ）−２−オキソエチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ４０の合成
Ｋｅｎｄａ  Ｂ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４年）、４７巻、５３０〜４９頁）に記載されている方法に従って、ブロモ酢酸エチル及び４−プロピルピロリジン−２−オンから、１−［２−（アミノオキシ）−２−オキソエチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ４０を合成する。
【０２１０】
９．２  ２−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）アセトヒドラジドｘ４１の合成
磁気攪拌機を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、ヒドラジン水和物（５．７８ｇ、０．１８ｍｏｌ、３当量）を、１−［２−（アミノオキシ）−２−オキソエチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ４０（１１．９９ｇ、６０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）溶液に加える。混合物を４時間加熱還流させ、室温に冷却し、ブラインで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、２−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）アセトヒドラジドｘ４１（１１．０ｇ）が得られる。
収率：８３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２００。
【０２１１】
９．３  ４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４７の合成
２５ｍｌの容器中、２−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）アセトヒドラジドｘ４１（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と酢酸（５ｍｌ）との混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮乾固する。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄する。水相をＮａＣｌで飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨとの混合物（９／１（容量／容量））で抽出し、Ｎａ２ＣＯ３で再度飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２で再度抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。粗製の中間体（２．３ｍｍｏｌ）をジオキサン４０ｍｌに溶解し、Ｐ２Ｓ５（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で９．５時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０．５（容量／容量／容量））により精製すると、４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４７（８８ｍｇ）が得られる。
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２６。
【０２１２】
（実施例１０）
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン塩酸塩１１９の合成
【化３６】
2008542322.tif 000043
１０．１  ４−フェニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４４の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、エチル４−アミノ−３−フェニルブタノアート塩酸塩ｘ４２（欧州特許出願第１，２６５，８６２号に記載した通りに合成、６．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドｘ４３（Ｄｏｌｅｎｓｋｙ  Ｂ．、Ｋｉｒｋ  Ｋ．Ｌ．、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２００２年）、６７巻、１３３５〜１３４４頁；８．２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）を室温で攪拌する。トリエチルアミン（３．９ｍｌ、４１．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．０６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。混合物を４５℃で３時間、次いで室温で終夜攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗製の生成物をＡｃＯＥｔから再結晶化すると、４−フェニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４４が得られる。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８４。
【０２１３】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表４】
2008542322.tif 000044
【０２１４】
１０．２  １−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン塩酸塩１１９の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、４−フェニル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４４（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、ＭｅＩ（２８３μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で攪拌し、ＭｅＩ（２８３μｌ及び５００μｌ）を４０時間後と４６時間後とに２回に分けて加える。室温で１６時間攪拌した後、混合物を濃縮し、ＡｃＯＨと水との１／１混合物に溶解する。室温で４８時間攪拌した後、混合物を濾過し、（トルエンとの共沸蒸留により）蒸発乾固する。残渣をｐＨ１でのＨＣｌ溶液（２５ｍｌ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出する。固体のＫ２ＣＯ３を加えることにより水相をｐＨ１０にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で再度抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗製の生成物１ｇが得られ、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＳｉＯ２（６０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９４／５．４／０．６（容量／容量／容量））により精製すると、１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン０．５ｇが得られる。この遊離塩基を３．６ＭのＨＣｌ溶液（５ｍｌ）で処理し、得られる固体をＣＨ３ＣＮ中で再結晶化すると、１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン塩酸塩１１９が得られる。
収率：３３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５６。
【０２１５】
化合物１１６、１２１及び１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ４８は、化合物１１９において記載した通りに合成できる。
【０２１６】
（実施例１１）
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２９の合成
【化３７】
2008542322.tif 000045
当業者に知られている標準条件下、１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２１を２当量のＮ−クロロスクシンイミドで塩素化することにより、１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２９の合成を行う。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９０／２９２／２９４。
【０２１７】
（実施例１２）
Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド１２４の合成
【化３８】
2008542322.tif 000046
１２．１  エチル｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセテート塩酸塩ｘ４９の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ブロモ酢酸エチル（５６０μｌ、４．９５ｍｍｏｌ）を、４−プロピル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４５（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１０ｍｌ溶液に加える。混合物を４０℃で３時間攪拌し、ブロモ酢酸エチル１．６５ｍｍｏｌを加え、室温で４８時間攪拌し続ける。混合物を真空で濃縮し、酢酸と水との１／１混合物２０ｍｌを加え、混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を希薄ＨＣｌ（ｐＨ１）２５ｍｌに溶解する。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、固体のＮａ２ＣＯ３を加えることによりｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製の生成物を分取プレート上での薄層クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：９０／１０（容量／容量））により精製すると、エチル｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセテート２７５ｍｇ（３０％）が得られる。ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液で処理し、ＣＨ３ＣＮ／ＡｃＯＥｔから再結晶化することにより、エチル｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセテート塩酸塩ｘ４９が得られる。
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９４。
【０２１８】
１２．２  ｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸ｘ５０の合成
磁気攪拌機を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、エチル｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセテート塩酸塩ｘ４９（５．１９ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を２ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）に溶解し、４０℃で２０時間加熱する。反応混合物を蒸発乾固すると、粗製の酸ｘ５０（６．１９ｇ）が得られ、これは次の工程にそのまま使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６６。
【０２１９】
１２．３  Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド１２４の合成
磁気攪拌機を装着した１０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸ｘ５０（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３７μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．１６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌する。さらにベンジルアミン（０．０１６５ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌を続ける。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１（容量／容量／容量））により精製する。生成物をＨＣｌのメタノール溶液で処理し、得られる固体をアセトニトリルから再結晶化すると、Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド１２４が得られる。
収率：４３％。
ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋）：３５５。
【０２２０】
（実施例１３）
１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１６７の合成
【化３９】
2008542322.tif 000047
１３．１  ４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールｘ５２の合成
２５０ｍｌの反応容器中、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールｘ５１（０．５ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．７９ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＣＡＮ（１．７１ｇ、３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄する。水相をＡｃＯＥｔで再度抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、粗製の４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールｘ５２（１．１５ｇ、１００％）が得られ、これをさらには精製せずに次の工程に使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２３。
【０２２１】
１３．２  ４−ヨード−３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールｘ５３の合成
アルゴン下５０ｍｌの反応容器中、粗製の４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールｘ５２（１．１５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）溶液を、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．１８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）に加える。ピリジン（０．４２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：７０／３０（容量／容量））により精製すると、４−ヨード−３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールｘ５３（１．４４ｇ）が得られる。
収率：７４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７７。
【０２２２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表５】
2008542322.tif 000048
【０２２３】
１３．３  ３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドｘ５６の合成
不活性雰囲気下反応容器中、４−ヨード−３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールｘ５３（１．４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７３℃に冷却する。２ＭイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（９．６ｍｍｏｌ、４．８ｍｌ）を滴下添加し、混合物を−７３℃で１時間攪拌する。次いでＤＭＦ（０．４４ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で終夜攪拌する。さらにＤＭＦ（１．９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌を続ける。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドｘ５６（０．８８ｇ）が得られ、これをさらには何ら精製せずに次の工程に使用する。
収率：８２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７９。
【０２２４】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表６】
2008542322.tif 000049
【０２２５】
１３．４  １−（｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ６１の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドｘ５６（０．８７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びエチル４−アミノ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート塩酸塩ｘ６０（Ｋｅｎｄａらの、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４年）、４７巻、５３０〜５４９頁に記載されている方法と同様の方法により、ニトロメタン及びエチル３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）アクリレートから合成；０．９４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（０．８６ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、不均一混合物は溶液になった。室温で１６時間後、さらに２回ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え（１６時間後１．６ｍｍｏｌ及び４８時間後３．２ｍｍｏｌ）、室温で攪拌しながら２４時間後トリエチルアミン１．６ｍｍｏｌを加える。反応物を水でクエンチし、水相をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０．５（容量／容量／容量））により精製すると、１−（｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ６１（０．８３ｇ）が得られる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４７８。
【０２２６】
化合物１５８、１５９、１６０、１６１、１６３、１６５、１６９、１７５、１７６、１７９、１８０及び１−（｛３−メチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ６２は、化合物ｘ６１において記載した通りに合成できる。
【０２２７】
１３．５  １−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１６７の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した１００ｍｌのフラスコ中、不活性雰囲気下、１−（｛３，５−ジメチル−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ６１（０．８３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解する。１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で４８時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解する。水相をジエチルエーテルで６回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィーにより精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶化すると、１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１６７（７７ｍｇ）が得られる。
収率：１４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２４。
【０２２８】
化合物１６４、１６８及び１８１は、化合物ｘ６１において記載した通りに合成できる。
【０２２９】
エナンチオマー１７１及び１７２は、ラセミ体の化合物１６４のキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ：９０／１０／０１（容量／容量／容量））により分割後得ることができる。
【０２３０】
（実施例１４）
１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７０の合成
【化４０】
2008542322.tif 000050
磁気攪拌機を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．１３６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＡｌＣｌ３（０．０３３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＣＥ懸濁液に０℃で滴下添加する。磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した他の２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｘ６４（０．０５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＴＣＥ（１０ｍｌ）に溶解し、混合物を６５℃で加熱する。この温度で、化合物ｘ６３及びＡｌＣｌ３を含む溶液を滴下添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱する。水及びＣＨ２Ｃｌ２を加え、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを８にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィーにより、次いで逆相での分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７０（１９ｍｇ）が得られる。
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３７。
【０２３１】
（実施例１５）
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８３の合成
【化４１】
2008542322.tif 000051
１５．１  １−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８２の合成
エチル４−アミノ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート塩酸塩ｘ６０及び４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドｘ６５を出発物として、化合物ｘ６１においてと同様に、１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８２を調製する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８８／３９０。
【０２３２】
１５．２  １−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８３の合成
２５０ｍｌの圧力瓶中、不活性雰囲気下、１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８２（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解する。活性炭担持Ｐｄ（８２ｍｇ、２０重量／重量％）を加え、混合物を室温で４０ｐｓｉの圧力下３時間水素化する。混合物をセライト上で濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／１．８／０．２（容量／容量／容量））により精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１８３（０．１８ｇ）が得られる。
収率：５８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０。
【０２３３】
（実施例１６）
１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２２２の合成
【化４２】
2008542322.tif 000052
１６．１  エチル４−［（ピリダジン−４−イルメチレン）アミノ］ブタノアートｘ６８の合成
磁気攪拌機を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ピリダジン−４−カルバルデヒドｘ６６（０．９３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びエチル４−アミノブタノアート塩酸塩ｘ６７（１．５８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（２ｇ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌する。混合物を濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、粗製のエチル４−［（ピリダジン−４−イルメチレン）アミノ］ブタノアートｘ６８（１．９２ｇ、１００％）が得られ、これをさらには精製せずに次の工程に使用する。
【化４３】
2008542322.tif 000053
【０２３４】
１６．２  エチル４−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ブタノアートｘ６９の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、エチル４−［（ピリダジン−４−イルメチレン）アミノ］ブタノアートｘ６８（１．９２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。酢酸（１．１ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．７１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（１．１ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を４７℃に上げる。混合物を室温で１．２５時間攪拌し、蒸発させ、得られる残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／５．４／０．６（容量／容量／容量））により精製すると、エチル４−［（ピリダジン−４−イルメチル）アミノ］ブタノアートｘ６９と１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン４７との７５／２５比での混合物０．７２ｇが得られ、これを次の工程にそのまま使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２４。
【０２３５】
１６．３  １−（ピリダジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２２２の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１６．２（０．７２ｇ、７５／２５（重量／重量）、３．４ｍｍｏｌ）に記載した混合物を酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、４．５時間還流させる。溶媒をトルエンとの共沸蒸留により除去し、粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９２／８（容量／容量））により精製し、トルエンから再結晶化すると、１−（ピリダジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２２２（１２７ｍｇ）が得られる。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７８。
【０２３６】
（実施例１７）
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２２７の合成
【化４４】
2008542322.tif 000054
１７．１  ５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドールｘ７２の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、５−クロロ−１Ｈ−インドールｘ７０（１．１３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解する。０℃で、ＮａＨ（３２７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、混合物をこの温度で０．３時間攪拌する。次いで３−（クロロメチル）−２−フルオロピリジンｘ７１（（２−フルオロピリジン−３−イル）メタノール及びＳＯＣｌ２（１．３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）から得られる）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え、０℃で０．５時間攪拌を続ける。反応混合物を氷に注ぎ入れ、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１（容量／容量））により精製すると、５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドールｘ７２が固体として得られる（１．１３ｇ）。
【化４５】
2008542322.tif 000055
【０２３７】
１７．２  ３，３−ジブロモ−５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンｘ７３の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド（４．０４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インドールｘ７２（１．１０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ懸濁液に加える。混合物を室温で０．５時間攪拌する。水を加え、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、３，３−ジブロモ−５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンｘ７３（１．７９ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに次の工程に使用する。
【化４６】
2008542322.tif 000056
【０２３８】
１７．３  ５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２２７の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、３，３−ジブロモ−５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンｘ７３（１．７９ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃で粉体の亜鉛（２．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１０分間攪拌し、セライト上で濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４（容量／容量））により精製すると、５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン２２７（１０４ｍｇ）が得られる。
収率：３５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＤＩＰ）（Ｍ＋）：２７６／２７８。
【０２３９】
（実施例１８）
１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２８３の合成
【化４７】
2008542322.tif 000057
１８．１  １−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７５の合成
市販されている６−クロロ−７Ｈ−プリンｘ７４（０．５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（１当量、３．２３ｍｍｏｌ、０．５０８ｇ）、及び（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメートｘ６（０．１当量、８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ、１５０Ｗ、１３０℃）中３０分加熱する。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７５（６００ｍｇ）が得られる。
収率：６３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９４／２９６。
【０２４０】
１８．２  １−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２８３の合成
中間体ｘ７５（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６４４ｍｇ、５当量、１０．２１ｍｍｏｌ）及び活性炭担持パラジウム（１０重量％、１０９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦとメタノールとの１対１混合物（２０ｍｌ）溶液を、周囲温度で１６時間反応させる。セライト上で濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィーを用いて精製すると、粗製の化合物が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２とヘキサンとの混合物中で再結晶化すると、１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２８３が白色結晶生成物として得られる（３２０ｍｇ）。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６０。
【０２４１】
（実施例１９）
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン２６８の合成
【化４８】
2008542322.tif 000058
１９．１  １−（アミノメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７６の合成
１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（４１．３４ｇ、０．２３５ｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍｌ）溶液を、−７８℃で液体アンモニア（３００ｍｌ）に滴下添加する。添加終了時、温度をゆっくり室温に上げ、粗製の混合物のアンモニアを室温で終夜蒸留する。反応混合物を濾過し、引き続き蒸発させると、粗製の１−（アミノメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７６（５５ｇ）が得られ、これをさらには精製せずに使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５７。
【０２４２】
１９．２  １−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７７の合成
１−（アミノメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７６（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．６７ｇ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（１当量、１７．０９ｍｍｏｌ、２．７０９ｇ）及びトリエチルアミン（１．１当量、１８．８ｍｍｏｌ、１．９０２ｇ、２．６２ｍｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）混合物を４８時間還流させる。冷却後、粗製の混合物を濾過し、ジオキサンを真空下で蒸留する。残渣を分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７７（２．５ｇ）が得られる。
収率：５３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７９。
【０２４３】
１９．３  １−｛［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７８の合成
活性炭担持パラジウム（１０重量％、０．４７８ｇ）を、１−｛［（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７７（１当量、２．５ｇ、８．９８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＣＯ２Ｈ（５当量、４４．９ｍｍｏｌ、２．８３２ｇ）の水とメタノール（１／１（容量／容量）、３５ｍｌ）溶液に加える。得られるスラリー液を室温で１６時間攪拌し続け、次いでセライト上で濾過し、粗製の混合物を蒸発させると、１−｛［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７８（２．５２４ｇ）が得られる。
【化４９】
2008542322.tif 000059
【０２４４】
１９．４  １−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン２６８
１−｛［（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ７８（１当量、１．６ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、及びパラ−トルエンスルホン酸（０．３２ｍｍｏｌ、０．２当量、４２ｍｇ）のオルソギ酸トリメチル（１５ｍｌ）溶液を、室温で３日間反応させる。加水分解（飽和ＮａＨＣＯ３２０ｍｌ）した後、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、粗製物を分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン２６８（２５０ｍｇ）が得られる。
収率：６１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５９。
【０２４５】
（実施例２０）
１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９１の合成
【化５０】
2008542322.tif 000060
２０．１  ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ８０の合成
【化５１】
2008542322.tif 000061
１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｘ７９（２５ｇ、１当量、０．３ｍｏｌ）及びブロモマロンアルデヒドｘ９（４５．４ｇ、１当量、０．３ｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液を２時間還流させる。冷却後、反応混合物を室温で終夜攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、キラルクロマトグラフィーを用いて粗製物を精製すると、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ８０（収率：２．１％；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８／２００）及び６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ８１（収率：１３．８％；ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８／２００）が得られる。
【０２４６】
２０．２  １−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９１の合成
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ８０（１ｇ、１当量、５．０４ｍｍｏｌ）及び１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（１．５８ｇ、２当量、１０．０８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）溶液を４時間還流させる。反応混合物を粉砕氷に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９１が白色固体として得られる。
収率：７．８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３７／３３９。
【０２４７】
化合物２６５は、同様の方法に従って合成できる。
【０２４８】
（実施例２１）
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン２９７の合成
還流冷却器、磁気攪拌機を装着した３口フラスコ中、不活性雰囲気下、トリアゾール（１．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に室温で溶解する。水素化ナトリウム（０．６４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を効果的な攪拌下少しずつ加える。温度を３１℃に上げる。得られる混合物を還流させ、１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オン（１．９３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈し、濃縮乾固する。粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／４／０．４）により精製し、トルエンから再結晶化すると、１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン２９７（０．５９ｇ）が得られる。
収率：２４．５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６７。
【０２４９】
（実施例２２）
１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５１の合成
【化５２】
2008542322.tif 000062
磁気攪拌機を装着した封管中、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５０（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）とＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）との混合物に溶解する。ジメチルアミン（０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０４３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌し、５０℃で終夜加熱する。ジメチルアミン（３×３．４ｍｍｏｌ、次いで１×５．１ｍｍｏｌ）を加熱しながら２４時間、４８時間、７２時間及び９６時間後に加える。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水及びＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水相のｐＨを９にし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５１（０．１ｇ）が得られる。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５６。
【０２５０】
化合物２５３は、同様の方法に従って合成できる。
【０２５１】
（実施例２３）
５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン２５４の合成
【化５３】
2008542322.tif 000063
当業者に知られている標準的な条件で、１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン２５４を濃ＨＣｌ（３７重量／重量％）で加水分解することにより、５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン２５０の合成を行う。
収率：５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２９。
【０２５２】
（実施例２４）
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン６及び１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４９の合成
【化５４】
2008542322.tif 000064
２４．１  ２−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパナールｘ８３の合成
磁気攪拌機を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンｘ８２（１５ｇ、０．１３ｍｏｌ）を−１０℃に冷却する。冷濃硫酸（１５０ｍｌ）を滴下添加する。この温度で、１，２−ジクロロエタン（４６．７３ｇ、０．４８２ｍｏｌ）を、温度を０℃未満で維持しながら加える。添加終了時、混合物を４０℃で２時間攪拌する。水を加え、ｐＨをＫ２ＣＯ３で合わせる。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の２−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパナールｘ８３をさらには何ら精製せずに次の工程に使用する。
【０２５３】
２４．２  １−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２４８の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した５００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、粗製の２−クロロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパナールｘ８３（１４．１３ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解する。チオ尿素（６．１２ｇ、０．０８ｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（触媒量）を加え、混合物を４８時間還流させる。チオ尿素（３．０４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を加え、混合物をさらに７２時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５（容量／容量））により精製すると、それぞれ３．１１ｇ（Ａ）、０．４７０ｇ（Ｂ）及び２．４５ｇ（Ｃ）の３つのフラクションが得られる。フラクションＢをＥｔＯＨから再結晶化すると、１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２４８（１４３ｍｇ）が得られる。
収率：９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８。
【０２５４】
２４．３  １−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４９の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２４８（１．０４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解する。イソアミルニトリル（１．５９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９５／５（容量／容量））により精製すると、１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４９（４０５ｍｇ）が得られる。
収率：３１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８２。
【０２５５】
（実施例２５）
１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル１２７の合成
【化５５】
2008542322.tif 000065
２５．１  Ｓ−エチル４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボチオアートｘ８５の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した１リットルの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ｘ８４（２４．５ｇ、０．１６２ｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）を室温で攪拌する。この懸濁液にエタンチオール（１３．２ｍｌ、０．１７８ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．９８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（３６．７７ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を２回に分けて加える。温度を３５℃に上げ、混合物を室温で１６時間攪拌する。エタンチオール（０．０３２４ｍｏｌ）をさらに加え、終夜攪拌し続ける。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４（容量／容量））により精製すると、Ｓ−エチル４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボチオアートｘ８５（２９．５ｇ）が得られる。
【化５６】
2008542322.tif 000066
【０２５６】
２５．２  ５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルｘ８６の合成
磁気攪拌機を装着した７５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、Ｓ−エチル４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボチオアートｘ８５（８ｇ、０．０４１ｍｏｌ）をアセトン４００ｍｌに溶解する。活性炭担持Ｐｄ（１．６ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却する。トリエチルシラン（１３．１ｍｌ、０．０８２ｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を０℃で０．５時間攪拌する。反応はＮＭＲにより監視する。さらに３回トリエチルシラン（０．０４１ｍｏｌ、０．０４１ｍｏｌ及び０．０２０５ｍｏｌ）を、０℃で攪拌しながらそれぞれ１４時間、１７時間及び１９時間で加える。出発生成物が完全に消費された後、混合物をセライト上で濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：６／４（容量／容量））により２回精製すると、５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルｘ８６（３ｇ）が得られる。
収率：５４％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：１３５。
【０２５７】
２５．３  １−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル１２７の合成
５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルｘ８６及びエチル４−アミノ−３−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ブタノアート塩酸塩ｘ６０を出発物として、１０．１に記載した方法に従い、１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル１２７を調製する。
収率：２５．８％。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋）：３３５。
【０２５８】
化合物１１７及びラセミ体１２２は、化合物１２７において記載した通りに合成できる。
【０２５９】
（実施例２６）
１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸塩１１１の合成
【化５７】
2008542322.tif 000067
磁気攪拌機、還流冷却器及び滴下漏斗を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、４−プロピル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４５（１．５６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９ｍｌ）に溶解する。この溶液に、トリエチルアミンを加えることにより最初にｐＨ８にしておいた１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．９８ｇ、５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル９ｍｌ混合物を滴下添加する。混合物を３２時間で７５〜８０℃に加温し、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解する。混合物を室温で終夜攪拌し、濾過し、濃縮する。残渣をＨＣｌ溶液（ｐＨ２）に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。水相を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ８にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：４５／４５／９／１（容量／容量／容量／容量））により精製した後、化合物（０．４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８０μｌ）で処理し、濃縮し、ＴＨＦ／イソプロパノールから再結晶化すると、１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オントリフルオロ酢酸塩１１１（０．２３ｇ）が得られる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７。
【０２６０】
（実施例２７）
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド１２３の合成
【化５８】
2008542322.tif 000068
磁気攪拌機、還流冷却器及び滴下漏斗を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル１２２（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、水（３ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（３５重量／重量％、３０μｌ）を含むＭｅＯＨ（９ｍｌ）に溶解する。反応混合物を７２時間還流させ、室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固する。粗製の反応混合物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９６／３．６／０．４（容量／容量／容量））により精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化すると、１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド１２３（０．０７ｇ）が得られる。
収率：４３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４７。
【０２６１】
（実施例２８）
１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２６の合成
【化５９】
2008542322.tif 000069
２８．１  １−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン１１０の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの反応フラスコ中、４−プロピル−１−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オンｘ４５（１．８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏの１／１混合物（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を室温で３６時間攪拌する。ほとんどの溶媒を真空下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。最初の有機相を除去し、固体のＮａ２ＣＯ３を加えることにより水相のｐＨを９に合わせる。次いでＣＨ２Ｃｌ２を加え、第２の有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固すると、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン１１０（７３０ｍｇ）が得られる。
収率：８８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０８。
【０２６２】
化合物１１５、１１８及び１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンｘ８７（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２６）は、同様の方法に従って合成できる。
【０２６３】
実施例３４の実験手順に従い、続いて実施例２８．１に記載した通りにＭｅＩと反応させることにより、２工程で化合物１３９が得られる。
【０２６４】
２８．２  １−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２６の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン１１０（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦの１／１混合物（４０ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。Ｎ−クロロスクシンイミド（４１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、温度を０℃で維持しながら少しずつ加える。混合物をこの温度で１８時間攪拌する。ほとんどの溶媒を真空下で除去し、残渣を１ＮのＨＣｌに溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。最初の有機相を除去し、固体のＮａ２ＣＯ３を加えることにより水相のｐＨを９に合わせる。次いでＣＨ２Ｃｌ２を加え、第２の有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上での分取クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／０５／０．５（容量／容量／容量））により精製すると、１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２６（４４０ｍｇ）が得られる。
収率：７６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４２／２４４。
【０２６５】
化合物１１２、１３１、１３３、１３５、１３６、１３７及び１４０は、同様の方法に従って合成できる。
【０２６６】
当業者に知られている標準手順を用いて、１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２１をＮ−ブロモコハク酸イミドを用いてブロム化することにより、１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２８が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３００／３０２。
【０２６７】
化合物１１３、１１４、１３２及び１３８は、同様の方法に従って合成できる。
【０２６８】
（実施例２９）
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル１２５の合成
【化６０】
2008542322.tif 000070
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した２リットルの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ＤＭＡＰ（６０．４ｇ、０．４９５ｍｏｌ）をＤＭＦ（９００ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃に冷却する。臭化シアン（５４．４ｇ、０．４９５ｍｏｌ）を、温度を０℃と１０℃との間で維持しながら少しずつ加える。混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１２１（３６．５ｇ、０．１６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を加える。混合物を４０℃で終夜加熱する。ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中のＤＭＡＰ−ＢｒＣＮ錯体（０．１６５ｍｏｌ）を（１時間攪拌した後）５℃で加え、混合物を４５℃で終夜加熱する。ＤＭＦ中１当量のＤＭＡＰ−ＢｒＣＮ錯体（１５０ｍｌ）を再度調製し、０℃と１０℃との間からなる温度で混合物に加える。混合物を４５℃で終夜攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、次いで有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固する。シリカゲル上での分取クロマトグラフィーにより精製すると、１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル１２５（１３．５ｇ）が得られる。
収率：３３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４７。
【０２６９】
（実施例３０）
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン１０６及び１０７の２種のエナンチオマーの合成
【化６１】
2008542322.tif 000071
３０．１  １−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オールｘ８８の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ヨウ化エチル（１．１ｍｌ、０．０１３６ｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）に溶解する。−７０℃で、ｔ−ＢｕＬｉのペンタン１．５Ｍ溶液（１７ｍｌ、０．０２６ｍｏｌ）を滴下添加する。混合物をこの温度で０．３時間及び室温で０．７５時間攪拌する。１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドｘ４３（２ｇ、０．００５９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加する。混合物を１時間攪拌し、氷上に注ぎ入れる。ｐＨがわずかに酸（ｐＨ：３〜５）になるまでＨＣｌを加え、水相をＥｔ２Ｏで２回抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０．５（容量／容量／容量））により精製すると、１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オールｘ８８（１．２１ｇ）が得られる。
収率：５６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６９。
【０２７０】
３０．２  １−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オンｘ８９の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オールｘ８８（１．２１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（２．８５ｇ、３３ｍｍｏｌ）をジオキサン２０ｍｌに溶解し、混合物を１時間還流させる。混合物をセライト上で濾過し、溶媒を蒸発させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／９／１（容量／容量／容量））により精製すると、純粋な１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オンｘ８９（０．９６ｇ）が得られる。
【化６２】
2008542322.tif 000072
【０２７１】
３０．３  エチル４−｛［１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝ブタノアートｘ９０の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、エチル４−アミノブタノアート塩酸塩ａ１７（１．７５ｇ、０．０１０４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解する。酢酸ナトリウム（１．２８ｇ、０．０１５６ｍｏｌ）、１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オンｘ８９（０．９６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）との混合物溶液、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．１５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び最後にＮａ２ＳＯ４を加える。室温で４８時間攪拌した後、混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏに注ぎ入れる。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗製のエチル４−｛［１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝ブタノアートｘ９０（０．８１４ｇ）を、さらには何ら精製せずに次の工程に使用する。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８２。
【０２７２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表７】
2008542322.tif 000073
【０２７３】
３０．４  １−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン１０６及び１０７の２種のエナンチオマーの合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、エチル４−｛［１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］アミノ｝ブタノアートｘ９０（０．８１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を４８時間還流させる。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０．５から９２／７．２／０．８（容量／容量／容量））により精製する。エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーにより分割し、ＡｃＯＥｔから再結晶化すると、１０６（Ａ−１§、３３ｍｇ、収率：４８％）及び１０７（Ｂ−１§、３７ｍｇ、収率：５４％）が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９４。
【０２７４】
化合物１０８及び１０９は、同様の方法に従って合成できる。
【０２７５】
（実施例３１）
１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン１２０の合成
【化６３】
2008542322.tif 000074
３１．１  １−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンｘ９４の合成
磁気攪拌機、還流冷却器を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミドｘ９３（１．４５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中室温で溶解する。水素化リチウムアルミニウム（６８５ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）を、温度を３０℃に上げながら少しずつ加える。混合物を６０℃で７時間攪拌し、室温に冷却する。次いでイソプロパノールを加え、混合物を室温でさらに１６時間攪拌する。最初にＨＣｌ（３７重量／重量％）を反応混合物に加えてｐＨを１とし、次いで５ＮのＫＯＨでｐＨを１０に合わせる。溶媒を真空下で除去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（８０／２０）混合物に溶解し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮乾固する。シリカゲル上での分取クロマトグラフィー（条件：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９０／１０／１（容量／容量／容量））により精製すると、１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンｘ９４（５００ｍｇ）が得られる。
収率：３８％。
ＤＩＰ（ＭＨ＋）：１４１。
【０２７６】
３１．２  １−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン１２０の合成
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミンｘ９４（０．３７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（０．３７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及び粉体のモレキュラーシーブスを、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中０℃で攪拌する。この温度で、粉体のＫＯＨ（０．５３ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を加える。混合物を０℃で０．２５時間攪拌し、４−ブロモブタノイルクロリド（３６６μｌ、３．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。攪拌を２時間続ける。混合物をセライト上で濾過し、真空で蒸発させる。残渣をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（油中６０％分散液、０．１２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間攪拌する。さらにＮａＨ（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４時間攪拌する。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、セライト上で濾過し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／４．５／０．５（容量／容量／容量））により精製し、ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン１２０（１５０ｍｇ）が得られる。
収率：２７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１０。
【０２７７】
（実施例３２）
４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン１６２の合成
【化６４】
2008542322.tif 000075
磁気攪拌機を装着した２５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、液体アンモニア２０ｍｌを圧縮し、溶液が青変するまでナトリウムを加える。１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１６０（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を−７８℃で５分間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ及び水を加え、アンモニアを真空で蒸発させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をＣ１８逆相での分取クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３、濃度勾配）により精製すると、４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン１６２（７３ｍｇ）が得られる。
収率：１２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４２。
【０２７８】
（実施例３３）
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１７３の合成
【化６５】
2008542322.tif 000076
３３．１  （２−アミノフェニル）酢酸ナトリウムｘ９６の合成
磁気攪拌機及び還流冷却器を装着した２５ｍｌの３口フラスコ中、オキシインドールｘ９５（１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）を１００℃で終夜加熱する。（２−アミノフェニル）酢酸ｘ９６を含むこの溶液をさらには精製せずに次の工程にそのまま使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５２。
【０２７９】
５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを出発物として、同様の手順に従い、ビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）酢酸］バリウムｘ９７を合成する（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８６／１８８及び（Ｍ−Ｈ）−：１８４／１８６）。
【０２８０】
３３．２  １−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン水和物１７３の合成
磁気攪拌機を装着した１００ｍｌの３口フラスコ中、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドｘ５８（１．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの１／１混合物（５０ｍｌ）に溶解し、（２−アミノフェニル）酢酸ｘ９６（１ｇ、６６ｍｍｏｌ）を含む溶液を加える。酢酸でｐＨを５に合わせ、混合物を０℃に冷却する。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌する。水を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上での分取クロマトグラフィーにより精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶化すると、純粋な１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン水和物１７３（１０６ｍｇ）が得られる。
収率：８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１４。
【０２８１】
（実施例３４）
５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１７４の合成
【化６６】
2008542322.tif 000077
磁気攪拌機を装着した５０ｍｌの３口フラスコ中、不活性雰囲気下、１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドｘ５８（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びビス［（２−アミノ−５−クロロフェニル）酢酸］バリウムｘ９７（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ２との１／１混合物（１０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２６ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間攪拌し、Ｅｔ３ＳｉＨ（３．２ｍｍｏｌ）を加える。反応終了時、混合物を水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィーにより精製し、ＡｃＯＥｔから再結晶化すると、５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン１７４（９．３ｍｇ）が得られる。
収率：６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４８／２５０。
【０２８２】
化合物１３４は、化合物１７４において記載した通りに合成できる。
【０２８３】
（実施例３５）
｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン３３の合成
【化６７】
2008542322.tif 000078
水素化ナトリウム（６０重量％鉱油分散液、０．８２ｇ、１．３当量、２０．５ｍｍｏｌ）をヘキサン（１５ｍｌ）により３回洗浄する。ＴＨＦ（１５ｍｌ）を、このきれいな水素化ナトリウム、４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オンｘ９８（３．４２ｇ、２３ｍｍｏｌ、１．４当量）及び３−（ブロモメチル）−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ３６（４．９７ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に室温で加える。室温で３時間攪拌した後、反応を完了させるために少量の水素化ナトリウムを加え、終夜攪拌する。次いで水（２５ｍｌ）を混合物に加え、ＴＨＦを減圧下で蒸発除去する。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出し、得られる有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を分取クロマトグラフィー（ベンジン／ＡｃＯＥｔ：５０／５０）により精製すると、｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン３３（４．３３ｇ）が得られる。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８１／３８３。
【０２８４】
化合物３０、３１、３２、３４及び５０は、化合物３３において記載した通りに合成できる。
【０２８５】
化合物５０の合成に使用した４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０３は、以下のスキームに従って調製できる。
【化６８】
2008542322.tif 000079
【０２８６】
（ｉ）５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２（５Ｈ）−オンｘ１００
グリコール酸一水和物（２．４３ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、モルホリン塩酸塩（３．５９ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０．５ｍｌ）を室温で一緒に攪拌する。水（１４ｍｌ）を加え、均一になるまで反応混合物を数分間攪拌する。４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒドｘ９９（３．１６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間、及び還流条件下で終夜攪拌する。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに希釈し、水で洗浄する。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再度抽出する。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２（５Ｈ）−オンｘ１００が黄色油として得られる（３．７６ｇ、８１％）。生成物をさらには精製せずに次の反応に使用する。
【０２８７】
（ｉｉ）１−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンｘ１０１
５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フラン−２−オンｘ１００（３．７６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）溶液を、ベンジルアミン（２．７ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）溶液に、室温で攪拌しながら加える。反応混合物を完結するまで３０℃で終夜加熱する。粗製の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンｘ１０１を含む溶液を、次の工程にそのまま使用する。
【０２８８】
（ｉｉｉ）１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０２
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−オンｘ１０１のイソプロピルアルコール粗製溶液（４０ｍｌ）を、Ｐｄ（Ｃ）（１０％）（０．５３ｇ）のイソプロピルアルコール（４０ｍｌ）懸濁液に加え、得られる溶液を窒素で３回脱気する。反応混合物を水素（風船）下１日間攪拌する。セライトを通してＰｄ（Ｃ）を濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０／５０）により精製すると、１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０２（１．６７ｇ）が得られる。
【化６９】
2008542322.tif 000080
【０２８９】
（ｉｖ）４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０３
１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０２（１．６７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１７ｍｌ）及び無水ｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍｌ）に溶解する。溶液を−７８℃に冷却し、アンモニア（３３ｍｌ）をフラスコ中に圧縮する。ナトリウム（０．３７３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、続いて無水ｔｅｒｔ−ブタノール（７ｍｌ）を−７８℃で溶液に少しずつ加える。反応混合物を−７８℃で２〜３時間攪拌する。エタノール（５０ｍｌ）をゆっくり加える。混合物を室温に加温し、終夜攪拌する。飽和塩化アンモニウムを加え、混合物をエーテルで（３回）抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンｘ１０３がオレンジ色固体として得られる（０．６１ｇ）。
【化７０】
2008542322.tif 000081
【０２９０】
（実施例３６）
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６２の合成
【化７１】
2008542322.tif 000082
３６．１  ６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ１０５の合成
６−クロロピリダジン−３−アミンｘ１０４（２４．６３ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（３１ｇ、０．１９０ｍｏｌ、１当量）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）混合物を、不活性雰囲気下２日間還流させる。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物を水（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ１０５（収率：４２％）が得られ、これを次の工程にそのまま使用する。水酸化ナトリウムを加えることによりｐＨ５に中和し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した後、さらなる標題化合物ｘ１０５が水層から抽出できることに留意されたい（次いでさらに１１．１３ｇを集める）。
全収率：７３％（２６．８５ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９４／１９６。
【０２９１】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表８】
2008542322.tif 000083
【０２９２】
３６．２  ６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒドｘ１１０の合成
トリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）中の６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｘ１０５（１．８８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及びヘキサメチルテトラミン（ＨＭＴＥ、１３．６１ｇ、９７．０９ｍｍｏｌ、１０当量）を、６０℃で６日間加熱する。冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解する。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、得られる水層をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。得られる粗製の化合物を分取クロマトグラフィー（ベンジン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０）により精製すると、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒドｘ１１０（０．８２ｇ）が得られる。
【化７２】
2008542322.tif 000084
【０２９３】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表９】
2008542322.tif 000085
【０２９４】
３６．３  （６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノールｘ１１５の合成
水素化ホウ素ナトリウム（５．６２ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒドｘ１１０（９５８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温で滴下添加する。１時間後、反応物を水（１００ｍｌ）によりクエンチし、粗製の生成物をジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノールｘ１１５が得られ、これをさらには何ら精製せずに使用する。
【化７３】
2008542322.tif 000086
【０２９５】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１０】
2008542322.tif 000087
【０２９６】
３６．４  １−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６２の合成
（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノールｘ１１５（８８９ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン（６４３ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びパラトルエンスルホン酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、１６時間加熱還流させる。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解する。有機層を水（１５０ｍｌ）により洗浄する。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ベンジン／ＡｃＯＥｔ：６０／４０）により精製すると、ジイソプロピルエーテル中で再結晶後に、１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６２が得られる。
収率：２８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５３／３５５。
【０２９７】
化合物１８、１９、５１、５２、７１及び７２は、化合物６２において記載した通りに調製できる。
【０２９８】
（実施例３７）
１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６５の合成
【化７４】
2008542322.tif 000088
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６２（３４０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒブトキシド（１１．２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＢＩＮＡＰ（１２０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．２当量）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を、１．５時間加熱還流させる。室温に冷却後、粗製の反応混合物を濾過する。有機層を水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の生成物を分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９７／３／０．３（容量／容量／容量））により精製する。ジクロロメタン／ヘキサン中で再結晶化した後、１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン６５が得られる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７６。
【０２９９】
化合物６６、６７、６８及び７０は、化合物６５において記載した通りに調製できる。
【０３００】
（実施例３８）
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン４２の合成
【化７５】
2008542322.tif 000089
｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロ−ビニル）−ピロリジン−２−オン３３（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）及びナトリウムメトキシド（１４２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２当量）のメタノール（５ｍｌ）溶液を、完全に転化するまで（０．５時間）マイクロ波装置（３００Ｗ、温度１５０℃）中で加熱する。室温に冷却後、水（１０ｍｌ）を加え、メタノールを減圧下で除去する。引き続きジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗製の反応混合物が得られ、これをＡｃＯＥｔ／ｉＰｒ２Ｏ中で再結晶化すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン４２（０．４６ｇ）が得られる。
収率：９３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７７。
【０３０１】
化合物３６、３８、３９、５８、６０、７５、７６、７７、７８、７９、８０及び８１は、化合物４２において記載した通りに調製できる。
【０３０２】
（実施例３９）
１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン７３の合成
【化７６】
2008542322.tif 000090
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン３３（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）及びｎ−ブチルアミン（０．１４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を、完全に転化するまで（２時間）マイクロ波装置（３００Ｗ、最高温度１５０℃）中で加熱する。室温に冷却後、飽和炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、粗製の反応混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。引き続き、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗製の反応混合物が得られ、これをシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９５／５／０．５）により精製すると、１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン７３が得られる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１８。
【０３０３】
化合物４１、４４、５４、５５、５７、５９、６１、６３及び７４は、化合物７３において記載した通りに調製できる。
【０３０４】
（実施例４０）
１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４６の合成
【化７７】
2008542322.tif 000091
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３０（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びナトリウムメタンチオレート（１５５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ混合物を、１５分間マイクロ波装置（３００Ｗ、最高温度１５０℃）中で加熱する。室温に冷却後、加水分解（水１５ｍｌ）し、抽出（酢酸エチル、３×１５ｍｌ）し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると油が得られ、これをシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（濃度勾配：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１（容量／容量／容量））により精製する。ジイソプロピルエーテル中で再結晶化すると、１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４６が得られる。
収率：２６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７３。
【０３０５】
（実施例４１）
１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４８の合成
【化７８】
2008542322.tif 000092
クロロホルム（５ｍｌ）中の１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４６（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、４−クロロ過安息香酸（９３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）を−３０℃で加える。１５分後、混合物を室温に加温し、次いでさらに１６時間攪拌する。次いでさらにクロロ過安息香酸（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）を加え、さらに１６時間攪拌する。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３ｍｌ）で、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液（３ｍｌ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した後、有機層を減圧下で濃縮する。得られる粗製の生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１）により精製すると、１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４８が得られる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０５。
【０３０６】
（実施例４２）
１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４９の合成
【化７９】
2008542322.tif 000093
４−クロロ過安息香酸（３６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１当量）を、１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３３（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に−３０℃で加える。３０分後、混合物を室温に加温し、次いでさらに１６時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）で加水分解し、ＣＨＣｌ３（２ｍｌ）で抽出した後、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られる粗製の生成物を逆相液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／ＴＦＡ濃度勾配）により精製すると、１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８２が得られる。
収率：３８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８９。
【０３０７】
（実施例４３）
３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル８２の合成
【化８０】
2008542322.tif 000094
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン３３（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５７９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）及びシアン化ナトリウム（２５７ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２当量）のＮ−メチルピロリジン−２−オン（１５ｍｌ）溶液を、マイクロ波装置中２００℃で３０分間加熱する。室温に冷却後、エチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、得られる溶液を水５０ｍｌにより３回洗浄する。得られる有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる粗製油をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）により精製し、次いで酢酸エチルとジイソプロピルエーテル中で再結晶化すると、３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル８２が得られる。
収率：２３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７２。
【０３０８】
（実施例４４）
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン８４の合成
【化８１】
2008542322.tif 000095
炭酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、水０．２５ｍｌ中２当量）溶液を、１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン３３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８ｍｇ、０．００７ｍｏｌ、０．０５当量）のジメトキシエタン（２ｍｌ）溶液に７５℃で加える。反応混合物を終夜攪拌する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を水２ｍｌに溶解し、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製の生成物が得られ、これを分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１（容量／容量／容量））により精製すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン８４が得られる。
収率：５８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２３。
【０３０９】
化合物８３、８５及び８６は、化合物８４において記載した通りに調製できる。
【０３１０】
（実施例４５）
１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４０の合成
【化８２】
2008542322.tif 000096
新たに調製したシクロプロピルマグネシウムブロミド（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２年）、１２４巻、１３８５６〜６３頁に記載されている通りに；ＴＨＦ（５ｍｌ）中でシクロプロピルブロミド（４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びマグネシウム粉（１０ｍｇ）を用いて）を、１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３０（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（３ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（５ｍｌ）混合物に、室温でゆっくり滴下添加する。反応物を室温で１６時間保持し、次いで加水分解（１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ））し、アルカリ性のｐＨになるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。粗製の生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２（容量／容量／容量））により精製すると、１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４０が得られる。
収率：２５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６７。
【０３１１】
（実施例４６）
１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０２の合成
【化８３】
2008542322.tif 000097
４６．１  ６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１２２の合成
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｘ１２０（３１．４ｍｍｏｌ、１当量、５ｇ）のＡｃＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メチルプロパンｘ１２１（３１．４ｍｍｏｌ、１当量、７．３６ｇ）を加える。混合物を１００℃で４時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製の生成物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の混合物をＡｃＯＥｔ中で再結晶化すると、６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１２２が固体として得られる（３ｇ）。
収率：４５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１０。
【０３１２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１１】
2008542322.tif 000098
【０３１３】
４６．２  １−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０２の合成
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（３．１８ｍｍｏｌ、１当量、０．５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（３．５ｍｍｏｌ、１．１当量、０．４１６ｇ）を加える。混合物を８０℃で終夜激しく攪拌する。この時間後、６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１２２（３．１８ｍｍｏｌ、１当量、０．６６５ｇ）及びＡｌＣｌ３（３．１８ｍｍｏｌ、１当量、０．４２４ｇ）を順次加える。混合物を８０℃で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製の混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライト上で濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２（容量／容量／容量））により精製し、ＡｃＯＥｔで結晶化すると、１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０２（０．５ｇ）が得られる。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４９。
【０３１４】
化合物２０５及び２１０は、化合物２０２において記載した通りに調製できる。
【０３１５】
（実施例４７）
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２０７の合成
【化８４】
2008542322.tif 000099
４７．１  ６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールｘ１３３の合成
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｘ１３１（５２ｍｍｏｌ、１当量、８．３ｇ）のＡｃＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、エチル２−フルオロ−３−オキソブタノアートｘ１３２（５７ｍｍｏｌ、１．２当量、８．５ｇ）を加える。混合物を１００℃で０．５時間加熱する。室温に冷却した後、得られる生成物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させると、６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールｘ１３３（８．１ｇ）が得られる。
収率：５５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４４。
【０３１６】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１２】
2008542322.tif 000100
【０３１７】
４７．２  ７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３６の合成
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールｘ１３３（２５ｍｍｏｌ、１当量、６．２ｇ）のＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）溶液を、１２５℃で終夜加熱する。室温に冷却後、溶液をジクロロメタンで希釈し、氷上でクエンチする（温度は２５℃以下に保持しなければならない）。有機層を分離した後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３６（６．６ｇ）が得られる。
収率：８９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６２／２６４。
【０３１８】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１３】
2008542322.tif 000101
【０３１９】
４７．３  ６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３９の合成
７−クロロ−６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３６（２２．９ｍｍｏｌ、１当量、６ｇ）のＡｃＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、０℃で亜鉛粉末（６８ｍｍｏｌ、３当量、４．５ｇ）を加える。混合物を２５℃で終夜攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗製の生成物を氷上に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３９が得られる。
収率：９０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２８。
【０３２０】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１４】
2008542322.tif 000102
【０３２１】
４７．４  ４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２０７の合成
４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オンｘ９８から、実施例１．１に記載した通りに、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンｘ１４２を調製する。
【０３２２】
６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１３９（５．６ｍｍｏｌ、１当量、１．２８ｇ）のトルエン６０ｍｌ溶液に、順次１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン（５．６ｍｍｏｌ、１当量、１ｇ）及びパラトルエンスルホン酸（０．５６ｍｍｏｌ、０．１当量、０．１０７ｇ）を加える。混合物を１００℃で終夜激しく攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣を水に注ぎ入れ、トルエンで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２）により精製すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２０７（２３７ｍｇ）が固体として得られる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８７。
【０３２３】
化合物１８６、１８８、１９０、１９８、２００、２０６、２０９、２１０、２１４、２１５、２１６、２１７及び２１８は、化合物２０７において記載した通りに調製できる。
【０３２４】
（実施例４８）
１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１９１の合成
【化８５】
2008542322.tif 000103
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１２４（２５．６ｍｍｏｌ、１当量、５ｇ）のトリフルオロ酢酸（１５０ｍｌ）溶液に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（３８．４ｍｍｏｌ、１．５当量、６ｇ）を加える。得られる溶液を室温で３日間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、氷を加え、混合物を固体のＮａＨＣＯ３によりアルカリ性化する。混合物をＡｃＯＥｔにより抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗製の反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン４０／６０）により精製する。ＡｃＯＥｔ／ヘキサン中で結晶化した後、１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１９１（２．０６ｇ）が得られる。
収率：２４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３５。
【０３２５】
化合物２１、２５、２６、２７、２０３、２４３及び２４５は、化合物１９１において記載した通りに調製できる。
【０３２６】
（実施例４９）
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２１１の合成
【化８６】
2008542322.tif 000104
４９．１  （６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノールｘ１４３の合成
０℃で維持した６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドｘ２６（３．３７ｍｍｏｌ、１当量、０．８ｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｍｍｏｌ、１．１当量、０．１４ｇ）を加え、得られる溶液を室温で０．５時間攪拌する。この時間後、溶媒を減圧下で除去する。固体の残渣を水で洗浄し、濾過し、乾燥（真空下）させると、純粋な（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノールｘ１４３（０．５８ｇ）が得られる。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４０。
【０３２７】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１５】
2008542322.tif 000105
【０３２８】
４９．２  ４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２１１の合成
（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メタノールｘ１４３（２．４ｍｍｏｌ、１当量、０．５８ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（４．８ｍｍｏｌ、２当量、３５３μ□ｌ）を加える。混合物を８０℃で２時間加熱する。得られる混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去すると、３−（クロロメチル）−６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４６が得られ、これに乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）を加える。
【０３２９】
同様の方法に従い、３−（クロロメチル）−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４７及び３−（クロロメチル）−２−（２−チエニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ１４８が合成できる。
【０３３０】
４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オンｘ９８（２．６４ｍｍｏｌ、１．１当量、０．３５６ｇ）、乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）及び水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２．６４ｍｍｏｌ、１．１当量、０．１ｇ）を含む溶液を室温で０．５時間攪拌し、上述した中間体ｘ１４６の溶液を加える。得られる混合物を８０℃に１時間加熱する。混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔ中で結晶化すると、４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２１１．（０．４４３ｇ）が得られる。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６９。
【０３３１】
化合物２１２及び２１３は、化合物２１１において記載した通りに調製できる。
【０３３２】
（実施例５０）
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１９２の合成
【化８７】
2008542322.tif 000106
１−［（６−ブロモ−２−ｔｅｒｔブチルピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１９０（０．５６ｍｍｏｌ、１当量、０．２ｇ）のＤＭＥ（５ｍｌ）溶液に、連続してパラジウム−テトラキス−トリフェニルホスフィン（０．０１９ｍｍｏｌ、０．０３当量、２２ｍｇ）、シクロプロピル−ボロン酸（０．７２７ｍｍｏｌ、１．１当量、６２ｍｇ）、及び水４ｍｌに溶解したＫ３ＰＯ４（１．９８ｍｍｏｌ、３当量、０．４２ｇ）を加える。混合物を脱気し、９０℃で４時間激しく攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。揮発物を減圧下で除去する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）により精製すると、純粋な１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１９２（５８ｍｇ）が純粋な形態の化合物として得られる。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５５。
【０３３３】
化合物１９４、１９５、１９６及び１９７は、化合物１９２において記載した通りに調製できる。
【０３３４】
（実施例５１）
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン１９９の合成
【化８８】
2008542322.tif 000107
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１８４（０．６６ｍｍｏｌ、１当量、０．２６ｇ）の水２ｍｌ及びイソプロピルアルコール２ｍｌ溶液に、連続的に活性炭担持パラジウム（１０％、０．２８４ｍｍｏｌ、０．５当量、３０ｍｇ）、フェニルアセチレン（０．６８ｍｍｏｌ、１．２当量、７０ｍｇ）、及び水２ｍｌに溶解したＫ３ＰＯ４（１．１３ｍｍｏｌ、２当量、０．２４ｇ）を加える。混合物を脱気し、１００℃で終夜激しく攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：４／６）により精製すると、１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン１９９（２５ｍｇ）が得られる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７３。
【０３３５】
（実施例５２）
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２０４の合成
【化８９】
2008542322.tif 000108
５２．１  １−［（６−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１４９の合成
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１８６（２４ｍｍｏｌ、１当量、１０ｇ）の水１００ｍｌ溶液に、連続的に活性炭担持パラジウム（１０％、１．２ｍｍｏｌ、０．０５当量、１．２ｇ）及びＫ３ＰＯ４（４８ｍｍｏｌ、２当量、１０．２５ｇ）を加える。混合物を脱気し、１３０℃で８時間激しく攪拌する。室温に冷却後、反応混合物をセライト上で濾過し、５Ｎ塩酸溶液（１０ｍｌ）を加える（ｐＨ７まで）。水を減圧下で除去し、粗製物を熱ＴＨＦで摩砕する。濾過し、ＴＨＦを蒸発させた後、１−［（６−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１４９が得られる（１．９ｇ）。
収率：２２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５１。
【０３３６】
化合物２０１は、同様の方法に従い調製できる。
【０３３７】
５２．２  １−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０４の合成
１−［（６−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１４９（１．７１ｍｍｏｌ、１当量、０．６ｇ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（１７．１ｍｍｏｌ、１０当量、１．０６５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．１ｍｍｏｌ、１０当量、２．３６ｇ）を加える。混合物を５分間還流させる。溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：１／１）により精製し、ＡｃＯＥｔ中で再結晶化すると、１−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０４（０．１９ｇ）が得られる。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６５。
【０３３８】
（実施例５３）
１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０８の合成
【化９０】
2008542322.tif 000109
１−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０５（０．５７５ｍｍｏｌ、１当量、０．２２ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５．７５ｍｍｏｌ、１０当量、０．４ｇ）を加える。混合物を８０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。揮発物を減圧下で除去すると、１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２０８（８９ｍｇ）が得られる。
収率：３３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８９。
【０３３９】
（実施例５４）
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９２及び１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９０の合成
【化９１】
2008542322.tif 000110
５４．１  ５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５１の合成
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｘ１５０及びブロモマロンアルデヒドｘ９を用い、実施例２０．１に記載した方法に従って、５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５１を合成する。
収率：１３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７４／２７６。
【０３４０】
５４．２  １−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９２及び１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９０の合成
ＴＦＡ（１００ｍｌ）に溶解した５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５１（１４．６ｍｍｏｌ、１当量、４ｇ）の溶液に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（２１．８ｍｍｏｌ、１．５当量、３．４４ｇ）を加える。混合物を１００℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させた後、粗製の反応混合物を氷に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ７になるまで加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ６／４）により精製する。
収率：化合物２９２において５０％及び化合物２９０において２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：これら２種の化合物において４１３／４１５。
【０３４１】
（実施例５５）
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２２１の合成
【化９２】
2008542322.tif 000111
５５．１  ５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５３の合成
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンｂ４０及びブロモマロンアルデヒドａ９を用い、実施例２０．１に記載した方法に従って、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５３を合成する。
収率：１０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１２／２１４。
【０３４２】
５５．２  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５４の合成
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンｘ１５３（１３．４ｍｍｏｌ、１当量、２．８６ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ジカーボネート（１３．４ｍｍｏｌ、１当量、２．９４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１３．４ｍｍｏｌ、１当量、１．６４ｇ）を加える。得られる混合物を１分間還流させる。室温に冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５４（３．６２ｇ）が固体として得られる。
収率：８６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１２／３１４。
【０３４３】
５５．３  ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５５の合成
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５４（１０．８ｍｍｏｌ、１当量、３．３７ｇ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．９２ｇ、１当量、１０．８ｍｍｏｌ）及びアゾ−ビスイソ−ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１０．８ｍｍｏｌ、１当量、１．７７ｇ）のＣＣｌ４（５０ｍｌ）混合物を、８０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧下で除去し、水を加え、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を減圧下で除去する。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ８／２）により精製し、ＡｃＯＥｔ中で再結晶化すると、純粋なｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５５（０．２８ｇ）が得られる。
収率：６．６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９０／３９２／３９４。
【０３４４】
５５．４  １−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２２１の合成
０℃で維持した４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オンｘ９８（２．８６ｍｍｏｌ、２当量、０．４２ｇ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散液；２．８６ｍｍｏｌ、２当量、０．１１４ｇ）を加える。得られる混合物を室温で０．５時間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートｘ１５５（１．４３ｍｍｏｌ、１当量、０．５６ｇ）を加える。得られる混合物を室温で終夜攪拌する。混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２）により２回精製すると、純粋な１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２２１（０．０２５ｇ）が得られる。
収率：４．９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５７／３５９。
【０３４５】
（実施例５６）
１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３５の合成
【化９３】
2008542322.tif 000112
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ１５６（２．５ｍｍｏｌ、１．０６当量、０．４９ｇ）のトルエン１５ｍｌ溶液に、連続的に１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（２．３５ｍｍｏｌ、１当量、０．３７ｇ）及びパラトルエンスルホン酸（１．２５ｍｍｏｌ、０．５当量、０．２４ｇ）を加える。混合物を１時間還流下で攪拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により、次いで逆相でのクロマトグラフィー（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）；溶離液：水／アセトニトリル／ＴＦＡの濃度勾配；２５℃）により精製すると、１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３５（２２４ｍｇ）が固体として得られる。
収率：２８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３６／３３８。
【０３４６】
化合物２３６、２３７、２３８及び２３９は、化合物２３５において記載した通りに調製できる。
【０３４７】
（実施例５７）
１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３９の合成
【化９４】
2008542322.tif 000113
１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）に溶解した４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン２３１（１００ｍｇ、１当量、０．３９ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（１１１ｍｇ、１．６当量、０．６４ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を室温で２０時間攪拌する。ヘキサン（１０ｍｌ）を反応混合物に加え、デカントしたシロップをデカント処理によりヘキサンで２回洗浄し、真空下で乾燥させる。残った固体に、水３ｍｌ及びｐＨ９まで飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を加える。得られる混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させる。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０５）により２回精製すると、１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３９（５０ｍｇ）が得られる。
収率：４７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７４。
【０３４８】
（実施例５８）
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２７８の合成
【化９５】
2008542322.tif 000114
アルゴン下で維持した５−フルオロインドールｘ１５７（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。得られる混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３のＤＭＦ溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。反応混合物を室温で２０時間攪拌する。水（７０ｍｌ）を加え、得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、揮発物を蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ濃度勾配、次いでＣＨ２Ｃｌ２）により２回続けて精製する。純粋な１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２７８がシロップとして得られる（２７４ｍｇ）。
収率：３３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５。
【０３４９】
化合物２７５、２７６、２７７、２７９、２８０、２８１及び２８２は、化合物２７８において記載した通りに合成できる。
【０３５０】
（実施例５９）
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン２９５の合成
【化９６】
2008542322.tif 000115
アルゴン下で維持した１，２，３，４−テトラヒドロキノリンｘ１５８（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３のＤＭＦ溶液（１Ｍ、３ｍｌ、３ｍｍｏｌ、１当量）を加える。反応混合物を同じ温度で２０時間攪拌する。水（７０ｍｌ）を加え、得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出する。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過し、蒸発させた後、粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ濃度勾配、次いでＣＨ２Ｃｌ２）により２回続けて精製する。純粋な１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン２９５がシロップとして得られる（２３１ｍｇ）。
収率：２８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７３。
【０３５１】
（実施例６０）
１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２７４の合成
【化９７】
2008542322.tif 000116
６０．１  ２−クロロ−１Ｈ−インドールｘ１６０の合成
室温で、ＰＯＣｌ３（１ｍｌ、１０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１ｍｌ、５．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンｘ１５９（０．７２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥トルエン（１５ｍｌ）懸濁液に良く攪拌しながら加える。混合物を３時間加熱還流させる。冷却後、水（１５ｍｌ）を注意深く加え、有機層を水（３×２５ｍｌ）で洗浄する。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮すると、２−クロロ−１Ｈ−インドールｘ１６０（０．７６ｇ）がオレンジ色固体として得られる（０．７６ｇ、９３％）。
収率：９３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ−）：１５０／１５２。
【０３５２】
生成物は相対的に不安定であるので、以下の工程に直接使用する。
【０３５３】
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンｘ１６１（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５３／１５５）及び２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドールｘ１６２（１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３７（ｓ、１Ｈ）；７．１２〜７．２４（ｍ、溶媒と重なる２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ広幅、１Ｈ））は、同様の方法に従って合成できる。
【０３５４】
６０．２  １−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２７４の合成
−７８℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％；２２０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、２−クロロ−１Ｈ−インドールｘ１６０（０．７６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に加える。温度を２０分かけて−２０℃に上げ、次いでＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．７６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加する。室温で２時間後、水（５０ｍｌ）を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮すると液体が得られ、これをシリカゲル（ＡｃＯＥｔ／ベンジン１／９）上で精製すると、１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２７４が無色液体として得られる（６０５ｍｇ）。
収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９１／２９３。
【０３５５】
化合物２９３、２９４、２９６、３２２、３２３及び３２４は、同様の方法に従って合成できる。
【０３５６】
（実施例６１）
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３００の合成
【化９８】
2008542322.tif 000117
１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（０．４７２ｇ、１当量、３ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチルジエチルカルバメートｘ６（３８．５ｍｇ、５ｍｏｌ％、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールｘ１６３（１．２当量、３．３ｍｍｏｌ、０．５０４ｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を、マイクロ波装置（ＣＥＭ  ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中０．７５時間（１００ｗ）照射する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、逆相での分取クロマトグラフィーにより精製し、１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピル−ピロリジン−２−オン３００を透明油として単離する（０．４２ｇ）。
収率：４９．２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９２／２９４。
【０３５７】
化合物３０１、３０４、３１０及び３１９は、同様の方法に従って合成できる。
【０３５８】
（実施例６２）
１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン３０５及び１−［（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン３０６の合成
【化９９】
2008542322.tif 000118
２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾールｘ１６４及び１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２を用いて、実施例６１に記載した手順に従い、２種の化合物の混合物を合成する。分取キラルクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ／ヘプタン：１０／９０、３０℃、３００ｍｌ／分）により化合物を分割する。
収率：化合物３０５として２７％及び化合物３０６として１８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２２／３２４。
【０３５９】
化合物３０２、３０３、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７及び３１８は、同様の方法に従って合成できる。
【０３６０】
（実施例６３）
１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン３２０の合成
【化１００】
2008542322.tif 000119
アルゴン下、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）（１．８６ｍｌ、１．８６４５ｍｍｏｌ、２当量）を、１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン３０５（０．３ｇ、０．９３２２ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に滴下添加する。室温で４８時間後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）を加える。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させる。残った淡黄色固体をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（９／１）中で再結晶化すると、１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン３２０（１０２ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：３５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０８／３１０。
【０３６１】
化合物３２１は同様の方法に従って合成できる。
【０３６２】
（実施例６４）
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２８５の合成
【化１０１】
2008542322.tif 000120
６４．１  １−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１６６の合成
６−クロロ−１Ｈ−プリンｘ１６５（２ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（２．４４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド（３３２ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、０．１当量）のＭｅＣＮ（３０ｍｌ）混合物を、マイクロ波装置中１００℃で５時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、粗製物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（＋ＮＨ４ＯＨ  １０％）９５／５）上で精製すると、１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１６６（３．８ｇ）が淡黄色固体として得られる。
【化１０２】
2008542322.tif 000121
【０３６３】
６４．２  １−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２８５の合成
１−［（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１６６（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）とシクロプロピルアミン（１ｍｌ）との混合物を、ＴＨＦ中５０℃で２４時間加熱する。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させる。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン２８５が得られる。
収率：５４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１５。
【０３６４】
化合物２８６、２８７、２８８及び２８９は、同様の方法に従って合成できる。
【０３６５】
（実施例６５）
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２７２の合成
【化１０３】
2008542322.tif 000122
６５．１  ６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１６８の合成
シクロプロパンカルバルデヒド（０．８９ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミンｘ１６７（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、１１０℃で２４時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる茶褐色固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１／１）中で再結晶化すると、６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１６８（０．５３ｇ）がオレンジ色固体として得られる。
収率：２１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８／２４０。
【０３６６】
６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１６９は同様の方法に従って合成できる（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７４／２７６）。
【０３６７】
６５．２  １−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２７２の合成
６−ブロモ−２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１６８及び４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンｘ１４２を用い、実施例６１に記載した手順に従って、１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２７２を合成する。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３８／２４０。
【０３６８】
化合物２６６、２６７、２６９、２７０及び２７１は、同様の方法に従って合成できる。
【０３６９】
（実施例６６）
１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９３の合成
【化１０４】
2008542322.tif 000123
６６．１  （５−クロロ−２−イミノ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸臭化水素塩ｘ１７１の合成
室温で、５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミンｘ１７０（１．４９ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）を、ブロモ酢酸（１．６８ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、良く攪拌しながら加える。混合物を８時間加熱還流させる。冷却後、得られる沈殿物を濾過し、真空乾燥させると、（５−クロロ−２−イミノ−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）酢酸臭化水素塩ｘ１７１（２８８ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：１０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９３／１９５
【０３７０】
６６．２  ２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールｘ１７２の合成
ＰＯＣｌ３（０．５ｍｌ、５．２７ｍｏｌ、５当量）を、酸ｘ１７１（０．２８８ｇ、１．０５ｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．１７ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（１０ｍｌ）懸濁液に加える。混合物を３時間加熱還流させる。冷却後、得られる黒色混合物を粉砕氷に注ぎ入れる。水層をＡｃＯＥｔ（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールｘ１７２（１７１ｍｇ）が黄色粉体として得られる。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９３／１９５／１９７。
【０３７１】
６６．３  １−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９３の合成
室温で、ＡｌＣｌ３（０．２３７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２当量）を、２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールｘ１７２（０．１７１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１当量）及び１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．１８５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液に加える。混合物を２時間加熱還流させる。冷却後、水（２０ｍｌ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ：９／１）上で精製すると、１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９３（２００ｍｇ）が白色固体として得られる。
収率：７４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３２／３３４／３３６。
【０３７２】
（実施例６７）
１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７の合成
【化１０５】
2008542322.tif 000124
６７．１  （２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールｘ１７４の合成
ＮａＢＨ４（１．５２ｇ、４１．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドｘ１７３（４．９６ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に加える。室温で１時間後、水（１００ｍｌ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られる白色固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン中で再結晶化すると、（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノールｘ１７４（３．９ｇ）が得られる。
収率：７８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８３／１８５。
【０３７３】
６７．２  １−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７の合成
実施例３６．４に記載した手順に従い、１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７を合成する。
収率：８．５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９２／２９４。
【０３７４】
（実施例６８）
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン９５の合成
【化１０６】
2008542322.tif 000125
６８．１  ７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１７６の合成
ラネーニッケル（２．５ｇ）を、市販されている４−メチル−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンｘ１７５（７．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍｌ）混合物に加え、得られる反応混合物を、化合物ｘ１７５がすべて転化するまでのおよそ１．５〜２時間、３ａｔｍの水素圧でパール装置中水素化する。触媒を濾別し、濾液をメタノールで洗浄し、アルコール溶液を蒸発乾固する。ＣＨ（Ｍｅ）３（１００ｍｌ）及びＰＴＳＡ（０．５ｇ）を残渣に加え、空気還流冷却器を取り付ける。装置をアルゴンブローし、得られる反応混合物を激しく攪拌しながら１２５℃に１０時間加熱する。生成した溶液を蒸発させ、残渣を５％ＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解する。溶液を１時間還流させ、蒸発させて１／３容量にする。溶液をｐＨ７に中和し、クロロホルム中１０％ｔｅｒｔ−ブタノール（４×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製すると、７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１７６が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１３４。
【０３７５】
６８．２  ３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ｘ１７７の合成
Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、１当量、３１．５ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍｌ）を、生成物７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１７６（４．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に加える。反応混合物を沸騰するまで加熱すると、溶液に変化する。ＫＭｎＯ４（１２．５ｇ、２．５当量、７８．９ｍｍｏｌ）を得られる沸騰溶液に少しずつ加える。ＫＭｎＯ４を完全に加えた後、反応混合物をさらに１００℃で１時間維持し、５０〜６０℃に冷却する。ＭｎＯ２を濾別し、残渣をフィルター上で熱水（２×５０ｍｌ）を用いてさらに洗浄する。得られる水溶液を真空で蒸発させて５０ｍｌ容量にし、５℃に冷却し、１０％ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化する。得られる懸濁液を５℃で１時間維持する。生成した沈殿物を濾取し、氷冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で終夜真空乾燥（１ｍｍＨｇ）すると、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ｘ１７７（２．０６ｇ）が得られる。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６４。
【０３７６】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表１６】
2008542322.tif 000126
【０３７７】
６８．３  メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１７９の合成
無水メタノール（３０ｍｌ）を酸ｘ１７７（２．０ｇ）に加える。濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）を、得られる懸濁液に０℃で加える。反応混合物を空気湿気からの保護下、激しく攪拌しながら１０時間還流させる。３時間後、固体は完全に溶解する。翌朝、反応混合物を回転蒸発器の真空中で半分の容量に蒸発させ、氷で冷却しながらアンモニア水溶液でｐＨ８〜９に中和する。生成した沈殿物を素早く濾取し、氷冷水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で終夜乾燥すると、メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１７９（１．７４ｇ）が得られる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５７。
【０３７８】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表１７】
2008542322.tif 000127
【０３７９】
６８．４  メチル３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートとメチル１−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートとの混合物（７５／２５）ｘ１８１の合成
鉱油中６０％ＮａＨ（０．４２ｇ、１．１当量、１０．６ｍｍｏｌ）を、０℃で激しく攪拌しながらアルゴン中、メチル３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１７９（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）混合物に加える。混合物を同じ温度で２０分間攪拌し、溶液は、ｐ−メトキシベンジルクロリド（１．８ｇ、１．２当量、１１．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．６２ｇ、０．２当量、１．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を含む。反応混合物を５℃で３時間、次いで室温で１６時間攪拌する。次いでＤＭＦを残存圧１ｍｍＨｇにて４５℃で蒸発させる。残渣を１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液−酢酸エチル系で分配させる。水層を酢酸エチルでの抽出にさらに供する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール）により精製すると、メチル３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートとメチル１−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートとの７５／２５位置異性体混合物ｘ１８１（２．０ｇ）が得られる。この場合は次の工程で、即ちエステル基をアルコール基に還元した後、異性体を分割することがより好ましいことを見出した。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９８。
【０３８０】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１８】
2008542322.tif 000128
【０３８１】
６８．５  ［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１８３の合成
化合物ｘ１８１（１．９５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、２種の位置異性体の７５／２５混合物）を無水エタノールに溶解する。ＮａＢＨ４（０．４８ｇ、４当量、１２．７６ｍｍｏｌ）を攪拌しながらに５℃で加える。冷却浴を４時間後に除去し、反応混合物を室温に加熱する。この温度で２０時間攪拌を続ける。反応混合物を回転蒸発器の真空中３５℃で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物に分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗製の反応混合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製する。対応するフラクションを蒸発させ、続いて真空乾燥させると、［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１８３（１．０６ｇ）が得られる。
収率：５９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７０。
【０３８２】
以下の化合物は、同様の方法に従って合成できる。
【表１９】
2008542322.tif 000129
【０３８３】
６８．６  １−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１８７の合成
［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１８３（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解する。ＳＯＣｌ２（２ｍｌ）を滴下添加する。反応混合物を１時間還流させる。揮発物を回転蒸発器の真空中留去する。次いでクロロホルム５０ｍｌを残渣からさらに留去する。残ったクロロホルム溶液を、激しく攪拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に０℃で滴下添加する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を１ｍｍＨｇ下４０℃で１．５時間維持すると、７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１８５が得られ、これは次の工程に対して十分に純粋である。
【０３８４】
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ１８６は同様の方法に従い得ることができる。
【０３８５】
４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（０．２６ｇ、ｘ１８３に対して１．１当量、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解する。次いで６０％ＮａＨ（０．０８０ｇ、１．１当量、２．０ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中０℃で加える。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間攪拌すると反応が完了する。次いで混合物を０℃に再度冷却する。テトラブチルアンモニウムブロミド０．１ｇ（０．２当量、０．３２ｍｍｏｌ）をさらに含む、上記調製したクロリドｘ１８５の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、得られる懸濁液に滴下添加する。反応混合物を５℃で４時間攪拌する。冷却浴を除去し、室温で終夜攪拌を続ける。翌朝、ＤＭＦを１ｍｍＨｇ下４５℃で蒸発させる。残渣を１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液／酢酸エチル混合物で分配する。水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１８７（０．６ｇ）が得られる。
収率：８５％（アルコールｘ１８３から算出）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４５８。
【０３８６】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２０】
2008542322.tif 000130
【０３８７】
６８．７  １−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン９５の合成
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中の１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１８７（０．６ｇ）、アニソール（０．４ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）を含む溶液を、アルゴン気流中２０℃で２時間攪拌する。均一の反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に０℃で滴下添加する。有機層を分離する。水溶液（ｐＨ〜８）を、ｔｅｒｔ−ブタノールを１０％含むクロロホルムでさらに抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製すると、１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン９５（０．３４ｇ）が得られる。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５９。
【０３８８】
化合物１、２、９６及び１０２は同様の方法に従って合成できる。
【０３８９】
（実施例６９）
４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン１０３の合成
【化１０７】
2008542322.tif 000131
６９．１  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロエチレン−１，１−ジアミンｘ１９１の合成
塩酸塩ｘ１９０（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６３年、９６巻、３３０６頁；Ａｒｃｈ．Ｐｈａｍ．１９８６年、３１９巻（１号）、１４頁；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５年、３２巻（３号）、９６３頁；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ＧＥ）１９９１年、１０巻、８３５頁から；６．１４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を無水メタノール（９０ｍｌ）に溶解する。［ナトリウム０．９６ｇ（１．０５当量）から新たに調製した］ナトリウムメトキシドの無水メタノール（２０ｍｌ）溶液を０℃で滴下添加する。得られる懸濁液をさらに０℃で２０分間攪拌する。ＮａＣｌを濾別し、濾液を蒸発させて容量を３０ｍｌとする。４−メトキシアニリン（１０．９ｇ、２当量、７９．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１．５時間還流させる。反応混合物を蒸発させて最小容量とし、エーテル１５０ｍｌで希釈する。生成した沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させると、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロエチレン−１，１−ジアミンｘ１９１（８．４ｇ）が得られる。
収率：９５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２４。
【０３９０】
６９．２  エチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチネートｘ１９３の合成
エチル５，５，５−トリフルオロ−２，４−ジオキソペンタノアートｘ１９２（以下の研究において記載されている：Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ、Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ（Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１９９０年、６巻、１４１０〜１４１４頁（Ｋｏｎｄｒａｔ’ｅｖ，Ｐ．Ｎ．；Ｓｋｒｙａｂｉｎａ，Ｚ．Ｅ．；Ｓａｌｏｕｔｉｎ，Ｖ．Ｉ．；Ｒｕｄａｙａ，Ｍ．Ｎ．；Ｓｉｎｉｔｓｙｎａ，Ｔ．Ａ．；Ｐａｓｈｋｅｖｉｃｈ，Ｋ．Ｉ．；ＢＡＣＣＡＴ；Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＳＲ  Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）；３９巻；６号；１９９０年；１２７３〜１２７７頁；ＩＡＳＫＡ６参照）；１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロエチレン−１，１−ジアミンｘ１９１（２．１ｇ、１．１当量、９．３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７０ｍｌ）混合物を、アルゴン気流中４８時間還流させる。反応混合物を蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに溶解する。溶液を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ）により精製すると、エチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチネートｘ１９３（２．７ｇ）が得られる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４００。
【０３９１】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２１】
2008542322.tif 000132
【０３９２】
６９．３  エチル３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１９６の合成
エチル２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチネートｘ１９３（２．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（０．８ｇ）を加える。出発化合物をパール装置中３ａｔｍの水素圧下、ｘ１９３の転化が完了するまで（１．５〜２時間）水素化する。触媒を濾別し、メタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固する。オルトギ酸トリエチル（１００ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．１５ｇ）を加える。フラスコに還流冷却器を装着する。機器をアルゴンでフラッシュし、得られる反応混合物を激しく攪拌しながら１５０℃に６時間加熱する。反応溶液を真空で蒸発させる。残渣をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。目標生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン）により精製すると、エチル３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１９６（１．５ｇ）が得られる。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８０。
【０３９３】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２２】
2008542322.tif 000133
【０３９４】
６９．４  ［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１９９の合成
エチル３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ１９６（１．４５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）に対して３当量のＮａＢＨ４を用い、［３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１８３の合成として実施例６８．５に記載した通りに、本工程を行う。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１９９（０．５８ｇ）が得られる。
収率：４５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３８。
【０３９５】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２３】
2008542322.tif 000134
【０３９６】
６９．５  １−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２０５の合成
［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ１９９（０．５５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解する。ＳＯＣｌ２（２ｍｌ）を滴下添加する。反応混合物を１時間還流させる。揮発物を回転蒸発させる。次いでクロロホルム５０ｍｌを残渣からさらに留去する。得られるクロロホルム溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に激しく攪拌しながら０℃で滴下添加する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１ｍｍＨｇ下４０℃で１．５時間乾燥させる。次の工程に十分純粋な７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２０２（０．５５ｇ、９５％）が得られる。
【０３９７】
７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２０３及び７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２０４は同様の方法に従い得ることができる。
【０３９８】
４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（０．２２ｇ、ｘ１９９に対して１．１当量、１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解する。１．０６ＭのＬｉ−ＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１．７６ｍｌ、１．１当量、１．８７ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中−７８℃で加える。反応混合物を−３０℃で１５分間攪拌し、−７８℃に再度冷却する。７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２０２の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をこの温度で滴下添加する。反応混合物を室温にゆっくり加熱する。反応を完了させるため、反応混合物を翌朝１時間還流させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物をＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製すると、１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２０５（０．１４ｇ）が得られる。
収率：２０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４７。
【０３９９】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２４】
2008542322.tif 000135
【０４００】
６９．６  ４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン１０３の合成
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン９５の合成として実施例６８．７に記載した通りに、本工程を行う。この場合、極めてゆっくり脱保護化する。反応を完了させるため、反応混合物をアルゴン気流中３７℃で５日間維持する。化合物ｘ２０５（０．１３ｇ）から４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン１０３（６０ｍｇ）が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３２７。
【０４０１】
化合物９７、９８及び１０１は同様の方法に従って合成できる。
【０４０２】
（実施例７０）
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９９の合成
【化１０８】
2008542322.tif 000136
７０．１  メチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ２０９の合成
無水メタノール（３０ｍｌ）を、６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸ｘ２０８（Ｚｅｒｅｎｅｘ；２．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に加える。濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍｌ）を、得られる懸濁液に０℃で加える。反応混合物を空気湿気からの保護下、激しく攪拌しながら１０時間還流させる。次いで反応混合物を回転蒸発器の真空中で蒸発させて半分の容量とし、氷で冷却しながらアンモニア水を用いてｐＨ８〜９に中和する。生成した沈殿物を素早く濾取し、氷冷水（２×３０ｍｌ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で１ｍｍＨｇにて終夜乾燥させると、メチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ２０９（１．６３ｇ）が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５７。
【０４０３】
７０．２  メチル６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ２１０の合成
メチル６−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ２０９（１．４２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁させ、６０％ＮａＨ（０．２３５ｇ、１．０５当量、５．８４ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら０℃で加える。化合物ｘ２０９が完全に溶解するまで、反応混合物を１５分間攪拌する。テトラブチルアンモニウムブロミド（０．５４ｇ、０．３当量、１．６７ｍｍｏｌ）を得られる溶液に加える。次いでｐ−メトキシベンジルクロリド（０．９６ｇ、１．１当量、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物をアルゴン気流中５時間還流させる。翌朝反応混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶解する。固体を濾別する。有機相を１０％ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、保護されている化合物ｘ２１０（１．２６ｇ）が得られる。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７７。
【０４０４】
７０．３  ［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１１の合成
メチル６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキシレートｘ２１０（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を無水エタノールに溶解する。ＮａＢＨ４（０．３６ｇ、３当量、９．５７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら５℃で加える。冷却浴を４時間後に除去し、反応混合物を室温に加熱する。この温度で２０時間攪拌を続ける。反応混合物を回転蒸発器の真空中３５℃で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液混合物で分配する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１１（０．７２ｇ）が得られる。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４９。
【０４０５】
７０．４  １−｛［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１３の合成
第一級アルコールｘ２１１（０．６１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（２ｍｌ）を滴下添加する。反応混合物を１時間還流させる。揮発物を回転蒸発器の真空中で留去する。次いでクロロホルム５０ｍｌを残渣からさらに留去する。残ったクロロホルム溶液を、激しく攪拌した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に０℃で滴下添加する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を１ｍｍＨｇ下４０℃で１．５時間維持する。得られる６−ブロモ−７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２１２（０．５９ｇ、９４％）は次の工程に対して十分純粋である。
【０４０６】
４−プロピルピロリジン−２−オンｘ１（０．２３ｇ、１．１当量、１．８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解する。次いで６０％ＮａＨ（０．０７２ｇ、１．１当量、１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中０℃で加える。反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１０分間攪拌して反応を完了させる。混合物を０℃に再度冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド０．１ｇ（０．２当量、０．３２ｍｍｏｌ）をさらに含む６−ブロモ−７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２１２（０．５９ｇ、１当量）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を、得られる懸濁液に滴下添加する。反応混合物を５℃で４時間、次いで室温で終夜攪拌する。ＤＭＦを１ｍｍＨｇ下４５℃で蒸発させる。残渣を１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液／酢酸エチル混合物で分配する。水層を酢酸エチルでさらに抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製すると、１−｛［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１３（０．５２ｇ）が得られる。
収率：６５％（アルコールｘ２１１から算出）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４５８。
【０４０７】
７０．５  １−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９９の合成
トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）中に１−｛［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１３（０．５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アニソール（０．４ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）を含む溶液を、アルゴン気流中２０℃で２時間攪拌する。均一の反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）との混合物に０℃で滴下添加する。有機層を分離する。水溶液（ｐＨ〜８）を、ｔｅｒｔ−ブタノールを１０％含むクロロホルムでさらに抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製すると、１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９９（０．３１ｇ）が得られる。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３７／３３９。
【０４０８】
（実施例７１）
１−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１０５の合成
【化１０９】
2008542322.tif 000137
７１．１  ［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１４の合成
プロピオニトリル（４ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）中の［６−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１１（０．５５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を含む反応器に、フェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．２５当量、１．９８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３４ｇ）水溶液（１．６ｍｌ、２Ｍ水溶液として２当量、３．１６ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１ｇ、０．２当量、０．３２ｍｍｏｌ）を順次仕込む。反応器の内容物を数度脱気し、続いてアルゴンでフラッシュする。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９ｇ、５ｍｏｌ％、０．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応器に還流冷却器を装着する。装置全体を２度脱気し、続いてアルゴンでフラッシュする。反応混合物をアルゴン気流中激しく攪拌しながら１１０℃の浴温で２６時間維持する。この過程で、強く不均一な反応混合物が溶液に変化する。反応が完了した時点で、得られる溶液を１０％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液／酢酸エチル混合物で分配する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。得られる化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／イソプロパノール）により精製すると、［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１４（０．４６ｇ）が得られる。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４６。
【０４０９】
７１．２  １−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１６の合成
中間体として７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２１５を用いて、実施例７０．４に記載した方法に従い、本化合物を合成する。
収率：８７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４５５。
【０４１０】
７１．３  １−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１０５の合成
出発物質として１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１６を用いて、実施例７０．５に記載した方法に従い、本化合物を合成する。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３５。
【０４１１】
（実施例７２）
１−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１０４の合成
【化１１０】
2008542322.tif 000138
７２．１  ［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１７の合成
臭素含有アルコールｘ２１１（１．７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留した無水ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解する。［１．１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７２ｇ、２ｍｏｌ％、０．０９８ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中で加える。１．２ＭのＺｎＭｅ２トルエン溶液（８．２ｍｌ、２当量、９．８ｍｍｏｌ）を、得られる懸濁液に滴下添加する。反応混合物をアルゴン気流中１．５時間還流させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和する。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加える。無機固体を濾別する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。得られる生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製すると、［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メタノールｘ２１７（１．１８ｇ）が得られる。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８４。
【０４１２】
７２．２  １−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１９の合成
中間体として７−（クロロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２１８を用い、実施例７０．４に記載した方法に従って、本化合物を合成する。
収率：８７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９３。
【０４１３】
７２．３  １−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１０４の合成
出発物質として１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２１９を用い、実施例７０．５に記載した方法に従って、本化合物を合成する。
収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７３。
【０４１４】
（実施例７３）
１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１００の合成
【化１１１】
2008542322.tif 000139
７３．１  ７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２１の合成
ラネーニッケル（１．５ｇ）を、市販されている窒素含有４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンｘ２２０（４．０ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍｌ）混合物に加え、得られる反応混合物を、化合物ｘ２２０がすべて転化するまでのおよそ１．５〜２時間、３ａｔｍの水素圧でパール装置中水素化する。触媒を濾別し、濾液をメタノールで洗浄し、アルコール溶液を蒸発乾固する。残渣をスルホラン（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＰｈＣ（ＯＭｅ）３（５．７ｇ、１．２当量、３１．３ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．３ｇ）を加え、空気還流冷却器を取り付ける。装置をアルゴンブローし、得られる反応混合物を激しく攪拌しながら１６５℃に１０時間加熱する。水（１００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）、及びヘキサン（５０ｍｌ）を反応混合物に加える。得られる懸濁液を５分間攪拌し、残渣を濾取する。残渣を水（５０ｍｌ）及びヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５で真空乾燥させて４５℃で一定重量にすると、７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２１（２．２ｇ）が得られる。
収率：４０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１０。
【０４１５】
以下の化合物は同様の方法に従って合成できる。
【表２５】
2008542322.tif 000140
【０４１６】
７３．２  ３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２３の合成
７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２１（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７０．２の実験手順に従い、異性体的に純粋な３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２３（２．３ｇ）が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３０。
【０４１７】
７３．３  ２−［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２２４の合成
（Ｍｅ２Ｎ）２ＣＨＯｔＢｕ（１．８ｇ、１．５当量、１０．２ｍｍｏｌ）を、３−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンｘ２２３（２．２５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジメトキシエタン（７ｍｌ）溶液にアルゴン中加え、得られる溶液を６０℃で１６時間維持する。次いで溶液をさらに４時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、ヘキサンで希釈し、３℃で１時間維持する。生成したエナミンの沈殿物を濾取し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させると、２−［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２２４（２ｇ）が得られる（ＬＣ／ＭＳデータによれば純度９０％）。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８５。
【０４１８】
７３．４  ３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒドｘ２２５の合成
過ヨウ素酸ナトリウム（３．３ｇ、３当量、１５ｍｍｏｌ）を、２−［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２２４（２ｇ、約５ｍｍｏｌ）の１／１水／ＴＨＦ混合物（６０ｍｌ）懸濁液に激しく攪拌しながら加える。出発物のエナミンが完全に転化するまでのおよそ５時間、混合物を室温で攪拌する。酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を混合物に加える。混合物を攪拌し、無機塩の沈殿物を濾別する。得られる２相混合物から有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール）により精製すると、３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒドｘ２２５（１ｇ）が得られる。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４４。
【０４１９】
７３．５  １−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２２６の合成
エチル３−（ニトロメチル）ヘキサノエート（０．５２ｇ、１．１当量、２．５５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍｌ）に溶解する。次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びギ酸アンモニウム（１ｇ）を激しく攪拌しながら加える。１５分後、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、濾過する。フィルター上の固体をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄する。３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルバルデヒドｘ２２５（１ｇ、１当量、２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を直ちに加える。合わせた溶液を回転蒸発器の真空中蒸発させる。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ（ＯＭｅ）３（０．５ｍｌ）を加え、得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで過剰のＮａＢＨ４（１ｇずつ少量に分けて）を激しく攪拌しながら２０分間加える。反応混合物を回転蒸発器の真空中蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２４時間還流させて環化を完了させる。溶媒を留去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ）により精製すると、１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２２６（０．７９ｇ）が得られる。
収率：６０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１４。
【０４２０】
７３．６  １−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１００の合成
実施例６８．７に記載した通りに１−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２２６の脱保護化工程を行うと、１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１００が得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３５。
【０４２１】
（実施例７４）
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５５の合成
【化１１２】
2008542322.tif 000141
７４．１  ６−クロロ−８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２２９及び６−クロロ−７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３０の合成
空気湿度の非存在中、６−クロロ−４−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドラゾンｘ２２７と６−クロロ−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンヒドラゾンｘ２２８との３：１位置異性体混合物（７．８８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、Ｒ．Ｊ．Ｃｒｅｇｇｅ、Ｊ．Ｅ．Ｃｏｕｔａｎｔ、米国特許第４，５７８，４６４号、１９８６年に従って得られる）をＴＦＡ（７７ｍｌ）に溶解し、攪拌しながら９０℃の浴温で１６時間維持する。反応混合物を冷却し、減圧下でＴＦＡを除去し、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解する。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶液を蒸発させ、真空乾燥させると、中間体ｘ２２９とｘ２３０との混合物が１Ｈ  ＮＭＲデータによれば２．６：１のモル比で白色固体として得られる。
【化１１３】
2008542322.tif 000142
【０４２２】
７４．２  ８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３１及び７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３２の合成
中間体ｘ２２９とｘ２３０との混合物（１０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をエタノール（６４０ｍｌ）に溶解する。Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．８ｇ）及びアンモニア水溶液（２５％、１７２ｍｌ）を加え、混合物を２ａｔｍの水素圧下室温で５０分間パール装置中にて水素化する。セライト層を通して反応混合物を濾過し、セライトをエタノールで洗浄する。合わせた抽出物を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解する。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣（８．６ｇ）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／１）により精製すると、異性体ｘ２３１とｘ２３２との１：３混合物（０．４８ｇ）、異性体ｘ２３１とｘ２３２との２：１混合物（１．１６ｇ）、及び異性体ｘ２３２（１．７０ｇ、収率：２７．５％、出発物の異性体ｘ２３０として算出）が得られる。
【化１１４】
2008542322.tif 000143
【０４２３】
７４．３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］エチレンアミンｘ２３３の合成
ブレデリック試薬（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルメタンジアミン、２．８ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ、１．６当量）を、７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３２（１．７０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＥ（３２ｍｌ）溶液に攪拌しながら加える。反応混合物を４時間還流させ、室温に冷却し、終夜１６時間攪拌する。生成した沈殿物を濾取し、乾燥させると、粗製のＮ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］エチレンアミンｘ２３３（０．４４ｇ）が黄色粉体として得られる。ブレデリック試薬（０．５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を母液にさらに加え、これはＴＬＣデータによれば未反応の位置異性体ｘ２３２が含まれており、得られる混合物を８時間還流させる。次いで反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン（１０ｍｌ）で希釈し、終夜維持する。生成した沈殿物を濾取し、乾燥させると、さらに中間体ｘ２３３（０．３２ｇ）が得られる。
【化１１５】
2008542322.tif 000144
【０４２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）エチレンアミンｘ２３４は、同様の方法に従い調製できる。
【０４２５】
７４．４  ３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒドｘ２３５の合成
ＮａＩＯ４の細かく挽いた粉体を、７−メチル−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３３（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４２ｍｌ）溶液に加える。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、等容量のジクロロメタンで希釈する。セライト層を通して混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣（０．５ｇ）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３／２）により精製すると、３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒドｘ２３５（０．３４ｇ）が白色固体として得られる。
【化１１６】
2008542322.tif 000145
【０４２６】
３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−カルバルデヒドｘ２３６は、同様の方法に従い調製できる。
【０４２７】
７４．５  ４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５５の合成
メチル４−アミノ−３−フェニルブタノアート塩酸塩ｘ１１（０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、アルデヒドｘ２３５（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（ＤＣＥ）（７．８ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で３０分間維持し、１０〜１２℃に冷却し、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の乾燥ＤＭＥ（２．５ｍｌ）溶液を滴下添加する。混合物を同じ温度で１時間さらに攪拌し、０〜５℃に冷却する。次いでＳＴＡＢ（０．２３ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．４当量）を、激しく攪拌しながら少しずつ加える。混合物を０〜５℃で３０分間さらに攪拌し、室温で終夜維持する。次いで混合物を６０℃に２時間加熱し、室温に冷却する。等容量のジクロロメタンを加え、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３（２×１０ｍｌ）で洗浄する。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。油状残渣をエーテルで摩砕し、生成した結晶を濾取し、エーテルで２回洗浄し、真空乾燥させると、白色の微細な結晶である４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５５が得られる。
収率：３６％（０．１０１ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６２。
【０４２８】
（実施例７５）
４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５８の合成
【化１１７】
2008542322.tif 000146
７５．１  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］エチレンアミンｂ１５０２．５ａの合成
８−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３１と７−メチル−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２３２との異性体混合物（３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液にブレデリック試薬（１．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．６当量）を加える。反応混合物を６０〜６５℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、過剰の溶媒を減圧下で除去する。残渣を真空乾燥させると、エナミンｘ２３７と出発異性体ｘ２３２との混合物（２．２４ｇ）が１Ｈ  ＮＭＲデータによればモル比２．５：１で得られる。本混合物をさらには精製せずに次の工程に使用する。
【０４２９】
２−［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２３８は、同様の方法に従って合成できる。
【０４３０】
７５．２  ３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒドｘ２３９の合成
前記混合物（ｘ２３７と出発異性体ｘ２３２）を無水メタノール（１３７ｍｌ）に溶解し、細かく挽いたＮａＩＯ４（４．２４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、得られる溶液に加える。反応混合物を室温で４．５時間攪拌し、等容量のジクロロメタンで希釈し、セライト層を通して濾過する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／１）により精製すると、３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒドｘ２３９が白色固体基質として得られる（０．４２ｇ）。
【化１１８】
2008542322.tif 000147
【０４３１】
７５．３  ４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５８の合成
ＤＣＥ（１１．３ｍｌ）中のアルデヒドｘ２３９（０．１８２ｇ、０．８４ｍｏｌ）、メチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ１２（０．１６５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１２３ｍｌ、０．８８５ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から、実施例７４．５に記載した通りに、４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン２５８を合成する。
収率：３０％（０．０８４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０４３２】
化合物２５７は同様の方法に従って合成できる。
【０４３３】
（実施例７６）
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２５９の合成
【化１１９】
2008542322.tif 000148
７６．１  ８−メチル−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２４１の合成
６−クロロ−８−メチル−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２４０をエタノール（３００ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）及び２５％アンモニア水溶液（６０ｍｌ）を加える。混合物を２．５ａｔｍの水素圧下室温で１時間１０分パール装置中にて水素化する。セライト層を通して反応混合物を濾過し、これをエタノールで洗浄する。合わせた濾液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解する。溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、８−メチル−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２４１（２．９ｇ）が得られる。
【化１２０】
2008542322.tif 000149
【０４３４】
７６．２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）エチレンアミンｘ２４２の合成
ブレデリック試薬（３．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、８−メチル−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジンｘ２４１（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２６ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を６０℃で２時間攪拌する。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）エチレンアミンｘ２４２の残渣（４．９ｇ）をさらには精製せずに次の工程に使用する。
【０４３５】
２−（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２４３及び２−（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２４４は、同様の方法に従って合成できる。
【０４３６】
７６．３  ３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒドｘ２４５及びメチル３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレートｘ２４６の合成
粗製のエナミンｘ２４２を無水エタノール（８６ｍｌ）に溶解する。細かく挽いたＮａＩＯ４粉体（８．８６ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間激しく攪拌する。次いで混合物を等容量のジクロロメタンで希釈し、セライト層を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣（５．９ｇ）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、１Ｈ  ＮＭＲデータによれば、３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒドｘ２４５とメチル３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレートｘ２４６との２：１混合物（１．２ｇ）が得られる。
【化１２１】
2008542322.tif 000150
【０４３７】
６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルバルデヒドｘ２４７とメチル６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−カルボキシレートｘ２４８（１／２比）との混合物は、同様の方法に従い得ることができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１８７及び２１３。
【０４３８】
７６．４  ４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２５９の合成
ＤＣＥ（３０ｍｌ）中の前記合成したｘ２４５とｘ２４６との混合物（０．６０ｇ）、メチル４−アミノ−３−フェニルヘキサノエート塩酸塩ｘ１１（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３ｍｌ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）から、実施例７４．５に記載した通りに、本工程を行う。粗製の化合物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、生成物４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン２５９（０．５７ｇ）が得られる。
収率：９０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０。
【０４３９】
化合物２５７及び２６１は、同様の方法に従って合成できる。
【０４４０】
（実施例７７）
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６０の合成
【化１２２】
2008542322.tif 000151
７７．１  （６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）（メトキシ）メタノールｘ２４９の合成
２−（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアミンｘ２４３（１．８４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３０ｍｌ）及びＮａＩＯ４（３．９２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）溶液から、攪拌しながら２４時間、実施例７６．３に記載した手順と同様にし、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／１）により精製した後、セミアセタールｘ２４９（０．７３ｇ）が得られる。
【化１２３】
2008542322.tif 000152
【０４４１】
同様の方法を［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］（メトキシ）メタノールｘ２５０の合成において使用するが、この場合、化合物はその水和物としても及びそのメチルヘミアセタールとしても観察される。
【０４４２】
７７．２  １−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６０の合成
ＤＣＥ（２０ｍｌ）中のヘミアセタールｘ２４９（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ１２（０．２６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、実施例７４．５に記載した通りに、本工程を行う。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１／１）により精製した後、１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６０（０．２３ｇ）が得られる。
収率：４９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０／３７２。
【０４４３】
化合物２６２及び２６３は、同様の方法に従って合成できる。
【０４４４】
（実施例７８）
１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン１５７の合成
【化１２４】
2008542322.tif 000153
５−ヒドロキシ−４−プロピルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンｘ２５２  （０．４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（８ｍｌ）溶液、ＤＩＥＡ（０．３６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び数滴のＡｃＯＨを、１−イソオキサゾール−４−イルメタンアミン塩酸塩ｘ２５１（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ懸濁液に加え、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（０．９７６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を５０分で加える。反応混合物を室温で７２時間攪拌し、２０％Ｋ２ＣＯ３（２×２５ｍｌ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣（０．５５ｇ）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル１／１）により精製すると、１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン１５７（収率０．２０２ｇ、３２％）０．２０２ｇが得られる。
収率：３２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０９。
【０４４５】
（実施例７９）
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４１の合成
【化１２５】
2008542322.tif 000154
７９．１  ５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５４の合成
市販されている５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５３（０．９４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を、新たに蒸留した無水１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）に溶解する。次いで１００％ＮａＨ（０．１２６ｇ、１．１当量、５．２５ｍｍｏｌ、アルゴン気流中６０％ＮａＨ乳液をヘキサンで洗浄することにより得られる）を激しく攪拌しながら０℃で加える。反応混合物を冷却浴から取り除き、室温で１５分間攪拌する。この後、トリイソプロピルシリルクロリド（１．１ｇ、１．２当量、５．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．３０７ｇ、０．２当量、０．９５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をアルゴン気流中５時間攪拌し、冷却し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ入れる。生成物をヘキサン（２×１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＣｌ４）により精製すると、５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５４（１．１５ｇ）が得られる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５４。
【０４４６】
７９．２  １−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドｘ２５５の合成
臭化物ｘ２５４（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を新たに蒸留した無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解する。１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液（１．９２ｍｌ、１．０５当量）を、アルゴン気流中激しく攪拌しながら−１００℃で滴下添加する。反応混合物を４５分間攪拌し、その間−７８℃にゆっくり加温する。この後、Ｎ−ホルミルピペリジン（０．４２ｇ、１．２当量、３．７３ｍｍｏｌ）の新たに蒸留した無水ＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を５分間滴下添加する。混合物を冷却浴中攪拌しながら０℃に加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍｌ）と１：１ヘキサン／エーテル混合物（１００ｍｌ）との混合物に注ぎ入れる。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ）により精製すると、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルバルデヒドｘ２５５（０．７ｇ）が得られる。
収率：７５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０３。
【０４４７】
７９．３  ４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンｘ２５６の合成
エチル３−（ニトロメチル）ヘキサノエート（０．５２ｇ、１．１当量、２．５５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（８ｍｌ）に溶解する。次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）及びギ酸アンモニウム（１ｇ）を激しく攪拌しながら加える。１５分後、混合物をエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、濾過する。フィルター上の固体をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄する。アルデヒドｘ２５５（０．７ｇ、１当量、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を直ちに加える。合わせた溶液を回転蒸発器の真空中蒸発させる。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ＣＨ（ＯＭｅ）３（０．５ｍｌ）を加え、得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。次いで過剰のＮａＢＨ４（１ｇを少しずつ数回で）を反応溶液に激しく攪拌しながら２０分間加える。反応混合物を回転蒸発器の真空中蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水との間で分配する。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２４時間還流させて環化を完了させる。溶媒を留去する。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＣｌ４／ＭｅＣＮ）により精製すると、４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンｘ２５６が得られる。
収率：７５％（０．７２ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１４。
【０４４８】
７９．４  ４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４１の合成
４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンｘ２５６（０．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解する。１ＭテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（１．７Ｍ、１当量）を加える。得られる溶液を室温で１０分間攪拌し、エーテル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との混合物に注ぎ入れる。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール）により精製すると、４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４１（０．４３ｇ）が得られる。
収率：９９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０４４９】
（実施例８０）
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４０の合成
【化１２６】
2008542322.tif 000155
８０．１  １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドｘ２５７の合成
市販されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ７（６．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）に溶解する。７０〜７５％ｍ−クロロ過安息香酸（１７ｇ、１．４当量、７１．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（４０ｍｌ）溶液を、２５℃未満の温度で冷水にて冷却しながら加える。得られる塩の懸濁液をさらに１時間攪拌し、−２０℃で終夜維持し、濾過する。フィルター上の固体をエーテル（２×３０ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥させる。得られる生成物を最小量の水に溶解する。攪拌し冷水で冷却しながらＫ２ＣＯ３水溶液を加えることにより、溶液のｐＨを９に合わせる。生成した遊離のＮ−オキシドｘ２５７の懸濁液を＋３℃で終夜維持し、濾過する。生成物を氷冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、１ｍｍＨｇ下Ｐ２Ｏ５で乾燥させると、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドｘ２５７（３．４ｇ）が得られる。
収率：４１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１３５。
【０４５０】
８０．２  ４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５８の合成
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシドｘ２５７（３．４ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びテトラメチルアンモニウムブロミド（４．７ｇ、１．２当量、３０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３３ｍｌ）に溶解する。次いでＭｓ２Ｏ（８．８ｇ、２当量、５０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加える。得られる混合物を０℃で１時間、次いで室温で４時間攪拌し、水（６６ｍｌ）で希釈する。固体のＮａＯＨでｐＨを７に合わせ、さらに水１３０ｍｌを加える。得られる懸濁液を５℃で１時間維持する。沈殿物を濾取し、氷冷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、１ｍｍＨｇ下Ｐ２Ｏ５で乾燥させる。ｘ２５８の粗製試料（〜８０％純度）をＨＰＬＣにより分析的に純粋な状態に精製すると、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５８（２．２ｇ）が得られる。
収率：４５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９８。
【０４５１】
８０．３  ４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４０の合成
実施例７９．２から７９．４に記載した通りに、臭化物ｂ１９１−１の生成物ｕｃｂ−１０８８９１−１への変換に完全に従って、臭化物ｘ２５８を目標生成物２４０にさらに変換する。中間体４−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５９、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒドｘ２６０及び４−プロピル−１−｛［１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］メチル｝ピロリジン−２−オンｘ２６１について、収率は同様である。結果として、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンｘ２５８（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）より、４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４０（０．４５ｇ）が得られる。
全収率：３５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０４５２】
（実施例８１）
１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６４の合成
【化１２７】
2008542322.tif 000156
８１．１  １−（２−フルオロインドリジン−３−イル）メタンアミンｘ２６３の合成
ＬｉＡｌＨ４（０．１７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、２−フルオロインドリジン−３−カルボニトリルｘ２６２［Ｘ．Ｆａｎｇ、Ｙ．−Ｍ．Ｗｕ、Ｊ．Ｄｅｎｇ、Ｓ．−Ｗ．Ｗａｎｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００４年、６０巻、５４８７〜５４９３頁］（０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水エーテル（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン中攪拌しながら３分間少しずつ加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、０〜５℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を加えることによりクエンチする。有機層を分離し、水層をエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去すると、１−（２−フルオロインドリジン−３−イル）メタンアミンｘ２６３（０．３８ｇ）が得られる。
【化１２８】
2008542322.tif 000157
【０４５３】
８１．２  １−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６４の合成
１−（２−フルオロインドリジン−３−イル）メタンアミンｘ２６３（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び５−ヒドロキシ−４−プロピルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンｘ２５２（０．３３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２ｍｌ）溶液を室温で２時間維持し、次いでＳＴＡＢ（０．７４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌する。反応混合物を攪拌しながら５０℃で２時間維持し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈する。混合物を２０％Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１５ｍｌ）で洗浄し、水層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣（０．６０ｇ）をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（濃度勾配：クロロホルムからクロロホルム／メタノール５０／１）により精製して、およそ８０％純度の生成物（０．１６２ｇ）を単離する。本生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル５／２）により精製すると、純粋な１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２６４（０．１２６ｇ）が得られる。
収率：２０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５。
【０４５４】
（実施例８２）
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９９の合成
【化１２９】
2008542322.tif 000158
８２．１  ４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンｘ２６４の合成
１８−クラウン−６（０．１５８ｇ、０．２当量、０．６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（２０ｍｌ）に溶解する。１．７Ｍカリウムｔｅｒｔ−アミラートのトルエン溶液（１．９３ｍｌ、１．１当量、３．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン気流中滴下添加する。反応混合物を室温で１５分間攪拌する。ピロール（０．２ｇ、１当量、２．９８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を−１５℃に冷却し、１−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．６０３ｇ、１．１５当量、３．４３ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５ｍｌ）溶液を滴下添加する。得られる溶液を２０℃で１６時間攪拌する。フラスコの内容物を水１０ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌとの間で分配する。有機層を分離する。水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）でさらに抽出する。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン）により精製すると、４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンｘ２６４（０．０９１ｇ）が得られる。
【化１３０】
2008542322.tif 000159
【０４５５】
８２．２  １−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９９の合成
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンｘ２６４（０．１８２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解する。Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１１８ｇ、１当量）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、アルゴン気流中０℃で滴下添加する。得られる溶液を攪拌しながら冷却浴中室温に１６時間ゆっくり加温する。次いでＣＣｌ４（３０ｍｌ）を、得られる溶液に加える。少量の沈殿物を濾別し、濾液を蒸発させる。逆相ＨＰＬＣ（溶離液：アセトニトリル／水）により残渣から、１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９９を単離する。
収率：５０％（０．１０６ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４１／２４３。
【０４５６】
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２９８は、２当量のＮ−クロロスクシンイミドを用いて類似に合成できる。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５／２７７／２７９。
【０４５７】
（実施例８３）
１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９０の合成
【化１３１】
2008542322.tif 000160
８３．１  ２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールｘ２６６の合成
ブロモアセトフェノン（０．７７５ｇ、３．８９５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び５−シクロプロピル−２−アミノ−チアジアゾールｘ２６５（０．５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）混合物を、マイクロ波中１２０℃で５時間加熱する。水（２０ｍｌ）を加え、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で蒸発させると、純粋な２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールｘ２６６が黄色粉体として得られる（８５０ｍｇ）。
収率：２５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４２。
【０４５８】
８３．２  １−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９０の合成
出発物質として２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールｘ２６６を用い、実施例６６．３に記載した方法に従って、１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン９０を合成する。
収率：３８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８１。
【０４５９】
（実施例８４）
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４の合成
【化１３２】
2008542322.tif 000161
酢酸（８ｍｌ）及び硫酸（２滴）の還流溶液に、１−（ヒドロキシメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の酢酸３ｍｌ溶液を滴下添加する。次いで６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンｘ２６７（３０９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．５当量）を一度に加える。反応混合物を３日間還流させる。冷却後、反応混合物を濃水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌ（４０重量％）にゆっくり注ぎ入れ、粗製の生成物をジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると粗製の生成物が得られ、これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル８０／２０）により精製する。１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４を酢酸エチル中で再結晶化する。
収率：９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８２／３８４。
【０４６０】
（実施例８５）
１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４５の合成
【化１３３】
2008542322.tif 000162
アセトニトリルと水との１／１混合物５ｍｌ中の１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３０（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、２当量）溶液を、マイクロ波オーブン中２０分間（Ｔｍａｘ１５０℃）加熱する。アセトニトリルを減圧下で反応混合物から除去し、塩酸水溶液を用いて水層を酸性化し、次いで粗製の生成物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、油性残渣が得られ、これをシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン／イソプロパノール９９／１）により精製する。得られる固体を真空乾燥機中で乾燥させ、酢酸エチル中で再結晶化すると、１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン４５が得られる。
収率：１０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４３。
【０４６１】
（実施例８６）
１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン５３の合成
【化１３４】
2008542322.tif 000163
８６．１  １−｛［６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２６８の合成
１−｛［６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２６８は、実施例３９に記載した方法に従って調製する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４９２。
【０４６２】
８６．２  １−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン５３の合成
１−｛［６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ２６８（３９６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、これが完全に消費されるまで（１７時間）トリフルオロ酢酸中室温で攪拌する。減圧下でＴＦＡを除去した後、残渣を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に溶解し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物が得られ、これを逆相分取クロマトグラフィー（濃度勾配アセトニトリル／水／ＴＦＡ）により精製すると、１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン５３が得られる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４２。
【０４６３】
（実施例８７）
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン５６の合成
【化１３５】
2008542322.tif 000164
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−ピロリジン−２−オン５７（１７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸水溶液（６２重量％、５ｍｌ）に溶解する。得られる溶液を攪拌しながら室温で１７時間維持する。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でアルカリ性ｐＨにまで中和した後、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を単離する。得られる生成物を酢酸エチル中で再結晶化すると、４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン５６が得られる。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４８４／４８６。
【０４６４】
（実施例８８）
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン６４及び４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン６７の合成
【化１３６】
2008542322.tif 000165
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン３３（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、活性炭担持パラジウム（１０重量％、５０ｍｇ）のエタノール２０ｍｌ混合物を、１７時間水素化（Ｈ２の５ｂａｒ）する。セライト上で触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた後、２種の標題化合物をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９９／１／０．１）により精製し分離する。両化合物を酢酸エチル中で再結晶化する。
【０４６５】
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン６４：
収率：２４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７。
【０４６６】
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン６７：
収率：１６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４９。
【０４６７】
（実施例８９）
１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８７の合成
【化１３７】
2008542322.tif 000166
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン３０（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、２当量、０．４ｍｍｏｌ）を滴下添加する。得られる混合物を室温で３日間攪拌し、その後反応を完了させるために少量の水素化ホウ素ナトリウムを加える。室温で１７時間攪拌した後、水（２ｍｌ）を加え、メタノールを減圧下で除去する。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２ｍｌを加え、続いて酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗製の生成物が得られ、これをシリカゲル上での逆相分取クロマトグラフィー（濃度勾配アセトニトリル／水／ＴＦＡ）により精製すると、１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン８７が得られる。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３１。
【０４６８】
（実施例９０）
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４２の合成
【化１３８】
2008542322.tif 000167
カリウムテルブトキシド（５２２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、６−アザインドールｘ２６９（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に０℃で加える。０℃で１時間反応した後、４−（クロロメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オンｘ６３（０．８１４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．１当量、ＴＨＦ３ｍｌ中）の新たに調製した溶液を０℃で加える。反応混合物を室温に加温する。３日間攪拌後、水（１０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で洗浄する。次いで水層をｐＨ９まで中和し、ジクロロメタン（３×１５ｍｌ）で抽出する。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる残渣をシリカゲル上での分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６／４／０．４（容量／容量／容量）により精製し、酢酸エチル中で再結晶化すると、４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン２４２が固体として得られる。
収率：７．５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０４６９】
（実施例９１）
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２１９の合成
【化１３９】
2008542322.tif 000168
９１．１  ５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７２の合成
マロン酸ジエチル（５０ｍｍｏｌ、１当量、５．８ｍｌ、６．６ｇ）及び５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５０ｍｍｏｌ、１当量、６．１６ｇ）を含むナトリウムエトキシド溶液（ＥｔＯＨ／ＥｔＯＮａ、０．５Ｎ、４００ｍｌ）を７時間還流させる。室温に冷却後、塩酸水溶液（５Ｎ、２４０ｍｌ）をｐＨ５になるまで加える。次いで揮発物を減圧下で除去し、残渣を真空乾燥させると、２−シクロプロピル−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンｘ２７１が得られる。この残渣に、ＰＯＣｌ３（１２５ｍｌ、１．３４ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２．５ｍｌ、０．１ｍｏｌ、２当量）を順次加え、得られる混合物を３時間還流させる。室温に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、この温度で１時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、得られる有機相を水で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：４０／６０）により精製すると、５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７２（５．８５ｇ）が固体として得られる。
収率：５２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２８／２３０／２３２。
【０４７０】
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７３（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２４２／２４４／２４６）は、同様の方法に従って合成できる。
【０４７１】
９１．２  ５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７４の合成
５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７２（２６．７ｍｍｏｌ、１当量、６．０８ｇ）のＡｃＯＨ（１２５ｍｌ）溶液に、Ｚｎ粉体（０．１０７ｍｏｌ、４当量、６．９７ｇ）を加える。次いで混合物を室温で４８時間攪拌する。この時点後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン：５０／５０）により精製すると、５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７４が固体として得られる（３．６０ｇ）。
収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９４／１９６。
【０４７２】
５−クロロ−２−シクロプロピル−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７５（ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０８／２１０）は、同様の方法に従って合成できる。
【０４７３】
９１．３  １−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２１９の合成
１−（クロロメチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オンｘ２７６（２．５５ｍｍｏｌ、２当量、５００ｍｇ）のジオキサン１５ｍｌ溶液に、０℃でＡｌＣｌ３（５．１ｍｍｏｌ、２当量、６８０ｍｇ）及び５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンｘ２７４（２．５５ｍｍｏｌ、１当量、４９５ｍｇ）を順次加える。混合物を１時間還流下で攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、得られる混合物をＡｃＯＥｔで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：９８／２／０．２）により、続いてヘキサン中での結晶化工程により精製する。１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン２１９が固体として得られる（６２３ｍｇ）。
収率：６９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５３／３５５。
【０４７４】
化合物２２０は、同様の方法に従って合成できる。
【０４７５】
（実施例９２）
ベンジル１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバメート１３０の合成
【化１４０】
2008542322.tif 000169
９２．１  １−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ｘ２７７の合成
パール圧力ボトル中、化合物１２５（１．８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（８０ｍｌ、１８重量／重量％）に溶解し、反応物を１００℃で終夜加熱する。さらにＨＣｌ（３７重量／重量％、１０ｍｌ）を加え、１００℃で６時間加熱を再度開始する。混合物を２０℃に終夜冷却し、蒸発乾固し、トルエンとの共沸蒸留により乾燥させると、１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ｘ２７７（２．３ｇ、定量的）が得られ、これをさらには何ら精製せずに次の工程に使用する。
【０４７６】
９２．２  ベンジル１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバメート１３０の合成
還流冷却器を装着した２口フラスコ中、アルゴン下室温で、ジフェニルホスホリルアジド（０．３７ｇ）を、トルエン（Ｎａで乾燥させた）に溶解した１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸ｘ２７７（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、トルエンとの共沸蒸留により注意深く乾燥させた）に加え、続いてＥｔ３Ｎ（０．７ｍｌ）を加える。反応混合物を室温で終夜攪拌する。ベンジルアルコール（０．６９ｍｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１時間素早く加熱し、室温に冷却し、蒸留乾固する。固体残渣をＤＣＭに希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ５０／４８／１．９８／０．２）により数回精製すると、ベンジル１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバメート１３０（０．０４ｇ）が得られる。
収率：３．２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７１。
【０４７７】
（実施例９３）
１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７８の合成
【化１４１】
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９３．１  エチル３−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］プロパノアートｘ２７９の合成
還流冷却器を装着した３口フラスコ中、アルゴン下室温で、エチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート（１１．８ｇ、０．０４２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、エチル２−（ヒドロキシメチル）アクリレートｘ２７８（５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８．０３ｍｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ポンプ式注射器（５ｍｌ／時間）により加える。６時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗製の反応混合物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭＴＢＥ／ＭｅＯＨ  ５０／４９／１）により精製すると、エチル３−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］プロパノアートｃ２７９（３．７ｇ）が得られる。
収率：３７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５８。
【０４７８】
９３．２  エチル２−ホルミル−３−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）プロパノアートｘ２８０の合成
磁気攪拌機を装着した３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＤＭＳＯ（ＣａＨ２で乾燥、０．８３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を、−７８℃で冷却した（ＣＯＣｌ）２（０．７２ｇ、０．００５２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に加える。−７８℃で０．５時間後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中のエチル３−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］プロパノアートｘ２７９（０．９２ｇ、０．００３５ｍｏｌ）を加え、−６０℃で２．５時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎ（２．７５ｍｌ）でクエンチし、４℃で終夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で３度抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、粗製物ｘ２８０（１．２ｇ）が得られ、これをさらには何ら精製せずに次の工程に使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５６。
【０４７９】
９３．３  ２−ベンジル−４−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンｘ２８１の合成
磁気攪拌機を装着した３口フラスコ中、不活性雰囲気下室温で、ＰｈＭｅ（１０ｍｌ）中のエチル２−ホルミル−３−（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）プロパノアートｘ２８０（０．９ｇ）を、Ｅｔ３Ｎ（１．６ｍｌ）及びＰｈＣＨ２ＮＨＮＨ２．２ＨＣｌ（０．７５ｇ、０．００３９ｍｏｌ）のＰｈＭｅ（３０ｍｌ）溶液に加える。混合物を４０℃に１２時間加熱し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、ＨＣｌ（５Ｎ）を加えることにより水層をｐＨ３に酸性化する。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮すると、粗製の反応混合物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／０１８／０．０２で最初に精製し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ  ９５／５で２番目に精製し、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより３番目に精製）により精製すると、２−ベンジル−４−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンｘ２８１が赤色油として得られる（０．１８ｇ）。
収率：１４％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１４。
【０４８０】
９３．４  １−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７８の合成
磁気攪拌機を装着した３口フラスコ中、不活性雰囲気下、ＰＯＣｌ３（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンｘ２８１（０．１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＰｈＭｅ（４ｍｌ）の混合物を９５℃で２時間加熱し、室温に終夜冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチする。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮すると、粗製の塩化物が得られ、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ：８／４／０．０４（容量／容量／容量））により精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより２番目の精製を行うと、１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン１７８（０．０３６ｇ）が固体として得られる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３２／３３４。
【０４８１】
（実施例９４）
１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３０の合成
【化１４２】
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２−アミノニコチンアルデヒドｘ２８２（８．１９ｍｍｏｌ、１当量、１ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、エチル３−（アミノメチル）ヘキサノエート塩酸塩ｘ３１（９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量、２．０６ｇ）を加え、得られる溶液を室温で１時間３０分攪拌する。次いで、トリエチルアミン（９．０ｍｍｏｌ、１．１当量、９０９ｍｇ）を加え、混合物を０．５時間攪拌する。次いで水素化ホウ素ナトリウムを加える（９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量、３７２ｍｇ）。得られる混合物を室温で２０時間攪拌し、５５℃で２１時間、次いで室温で終夜加熱する。揮発物を真空下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を加える。有機層を水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。濾過後、揮発物を減圧下で除去する。粗製の生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２（容量／容量／容量））により精製し、ＡｃＯＥｔ中で再結晶化すると、１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン２３０が白色固体として得られる（１５２ｍｇ）。
収率：８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３４。
【０４８２】
表１は、「立体配置」と題する欄に立体化学情報を示す：第１欄は、化合物が立体異性中心を有していない（ａｃｈｉｒａｌ）か、純粋なエナンチオマーであるか（ｐｕｒｅ）、ラセミ体であるか、又はおそらく同等ではない割合の２種の立体異性体の混合物であること（ｍｉｘｔｕｒｅ）を示しており、第２欄は、「ＩＵＰＡＣ名」欄に使用されているＩＵＰＡＣ命名法に従う、認識されている中心に関わる立体化学的配置を含んでいる。単独の数は、その中心における両方の配置の存在を示している。「Ｒ」又は「Ｓ」が付いている数は、その中心における公知の絶対配置を示す。「§」が付いている数は、その中心における唯一であるが、未知の絶対配置の存在を示す。一番前の文字（Ａ、Ｂ）は、同一構造の種々のエナンチオマーを区別するものである。表１は、合成される塩の形式（遊離塩基ではない場合）、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析にて観察されたイオンピーク及びキラル化合物の場合の旋光度も示す。
【表２６−１】
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【表２６−２】
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【表２６−３】
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【表２６−４】
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【表２６−５】
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【表２６−６】
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【表２６−７】
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【表２６−８】
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【表２６−９】
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【表２６−１０】
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【表２６−１１】
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【表２６−１２】
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【表２６−１３】
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【表２６−１４】
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【表２６−１５】
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【表２６−１６】
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【表２６−１７】
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【表２６−１８】
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【表２６−１９】
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【表２６−２０】
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【表２６−２１】
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【表２６−２２】
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【表２６−２３】
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【表２６−２４】
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【表２６−２５】
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【表２６−２６】
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【表２６−２７】
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【表２６−２８】
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【表２６−２９】
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【表２６−３０】
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【表２６−３１】
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【表２６−３２】
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【表２６−３３】
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【表２６−３４】
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【表２６−３５】
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【表２６−３６】
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【表２６−３７】
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【表２６−３８】
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【表２６−３９】
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【表２６−４０】
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【表２６−４１】
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【表２６−４２】
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【表２６−４３】
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【表２６−４４】
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【表２６−４５】
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【表２６−４６】
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【表２６−４７】
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【表２６−４８】
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【表２６−４９】
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【表２６−５０】
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【表２６−５１】
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【表２６−５２】
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【表２６−５３】
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【表２６−５４】
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【表２６−５５】
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【表２６−５６】
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【表２６−５７】
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【表２６−５８】
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【表２６−５９】
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【表２６−６０】
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【表２６−６１】
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【表２６−６２】
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【表２６−６３】
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【表２６−６４】
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【表２６−６５】
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【表２６−６６】
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【０４８３】
（実施例９５）
ＬＢＳ結合アッセイ
［ＬＢＳは、Ｍ．Ｎｏｙｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５年）、２８６巻、１３７〜１４６頁のＬｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅ（レベチラセタム結合部位）を表す。］
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、種々の濃度の未標識被験物質との平衡点で単一濃度の放射性リガンドの結合を測定することによる競合結合試験で測定される。放射リガンドの特異結合の５０％を阻害する被験物質の濃度は、ＩＣ５０と称される。平衡解離定数ＫｉはＩＣ５０に比例し、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆの方程式を用いて計算される（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９７２年）、２２巻、３０９９〜３１０８頁）。
【０４８４】
濃度範囲は一般に、変化段階（０．３から０．５ｌｏｇ）を伴う、６ｌｏｇ単位を包含する。アッセイは１回又は２回行い、各Ｋｉ値測定を被験物質の２つの相違する試料について行う。
【０４８５】
２００〜２５０ｇの雄性Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットからの大脳皮質を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザー（１０００ｒｐｍで１０ストローク；Ｂｒａｕｎ、ドイツ国）を使用し、トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）２０ｍｍｏｌ／ｌ、ショ糖２５０ｍｍｏｌ／ｌ（緩衝液Ａ）中でホモジナイズする；すべての操作は４℃で行う。このホモジネートを３０，０００ｇで１５分間遠心処理する。得られる粗製の膜ペレットをトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ｍｍｏｌ／ｌ（緩衝液Ｂ）中に再懸濁し、３７℃で１５分インキュベートし、３０，０００ｇで１５分間遠心処理し、同一緩衝液で２回洗浄する。最終ペレットを緩衝液Ａ中に１５から２５ｍｇ／ｍｌの範囲のタンパク質濃度で再懸濁し、液体窒素中で保存する。
【０４８６】
膜（タンパク質１５０〜２００μｇ／試験）を、２ｍｍｏｌ／ｌのＭｇＣｌ２、［３Ｈ］−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド１から２×１０−９ｍｏｌ／ｌ及び増加する濃度の式（Ｉ）の被験物質を含有する５０ｍｍｏｌ／ｌのトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍｌ中で１２０分間４℃にてインキュベートする。非特異結合（ＮＳＢ）は、レセプターの実質的にすべてを結合する濃度の対照物質（例えば、レベチラセタム１０−３ｍｏｌ／ｌ）の存在下で見出される残留結合であると定義される。膜−結合した放射リガンド及び遊離放射リガンドは、０．１％ポリエチレンイミン及び１０−３ｍｏｌ／ｌレベチラセタムに予め浸漬させたガラス繊維フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃ又はＧＦ／Ｂ；ＶＥＬ、ベルギー国と同等なもの）に通す急速濾過により分離して非特異結合を減少させる。試料及びフィルターを、少なくとも６ｍｌの５０ｍｍｏｌ／ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液によりすすぐ。この濾過操作全体は、１０秒／試料を越えない。フィルター上に捕獲された放射能は、β−カウンター（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ１９００又はＴｏｐＣｏｕｎｔ９２０６、Ｃａｍｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ、ベルギー国、又はいずれか他の同等のカウンター）を用いる液体シンチレーションにより計量する。データ分析は、質量の法則（ｔｈｅ  ｌａｗ  ｏｆ  ｍａｓｓ）に従う独立した非相互作用性レセプターの集団とみなして数種の結合モデルを記述する一組の方程式を用いるコンピュータ処理した非線型曲線に当てはめる方法によって行う。
【０４８７】
（実施例９６）
音感受性マウスの動物モデル
この試験の目的は、反射発作を有する音感受性遺伝動物モデルにおける化合物の抗痙攣の可能性を評価することにある。原発性全身てんかん症（ｐｒｉｍａｒｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ）のモデルでは、発作は電気的又は化学的刺激なしで生じ、その発作のタイプは、少なくとも部分的に、ヒトで生じる発作にそれらの臨床的現象において類似している（Ｌｏｓｃｈｅｒ，Ｗ．及びＳｃｈｍｉｄｔ，Ｄ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ．（１９９８年）、２巻、１４５〜１８１頁；Ｂｕｃｈｈａｌｔｅｒ  Ｊ．Ｒ．、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（１９９３年）、３４巻、Ｓ３１〜Ｓ４１頁）。
【０４８８】
Ｄｒ．Ｌｅｈｍａｎｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｏｆ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（Ｐａｒｉｓ）により初めに選ばれたＤＢＡ種から入手され、１９８７年以来、ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｃｔｏｒ管理下で繁殖された雄又は雌の遺伝的に音感受性のマウス（１４〜２８ｇ；Ｎ＝１０）を使用する。この試験のデザインは、数群からなる、即ちビヒクル対照を摂取した１つの群及び相違する用量の被験化合物を投与した他の群である。化合物は、聴覚原性痙攣発作の誘発以前の６０分の時点に腹腔内投与する。投与する用量範囲は通常は、１．０×１０−５ｍｏｌ／ｋｇと１．０×１０−３ｍｏｌ／ｋｇとの間の対数的数列とし、必要に応じて、さらに少量又は大量の投与量を試験する。
【０４８９】
試験に際して、動物は音響を弱めた部屋の小さいケージに、マウス１匹／ケージで入れる。３０秒間の適応期間後、聴覚刺激（９０ｄＢ、１０〜２０ｋＨｚ）を、各ケージの上に配置した拡声器を経て３０秒間にわたり与える。この期間中、マウスを観察し、３フェーズの発作活性、即ち激しい痙攣、間代性痙攣、及び強直性痙攣の存在を記録する。激しい痙攣、間代性痙攣及び強直性痙攣に対してそれぞれ保護されたマウスの割合を計算する。
【０４９０】
活性化合物についてはＥＤ５０値、即ち対照群に対して５０％防護を生じさせる投与量を、９５％の信頼限界をもって、３フェーズの発作活性のそれぞれについて、保護されたマウスの割合のＰｒｏｂｉｔ分析［ＳＡＳ／ＳＴＡＴ（登録商標）ソフトウェア、バージョン６．０９、ＰＲＯＢＩＴ法］を用いて計算する。
【０４９１】
実施例１から９４に記載した手順及び表１に記載した手順に従って合成した化合物（化合物１０６、１０８、２２２及び２２５を除く）は、上述した手順に従い、マウスのＳＶ２結合試験及び／又は聴覚原性痙攣を試験し、活性であると見出されている。
【国際調査報告】
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