(57)【要約】  （＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル２−モルホリノールあるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の新規医薬組成物、特に持続放出性医薬組成物が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む持続放出性医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、ヒト対象に経口投与するための持続放出性医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物であって、１日１回経口投与によりヒト対象に有効な治療用量の式（Ｉ）の化合物を提供するために適用される組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む持続放出性医薬組成物であって、１日１回経口投与によりヒト対象に有効な治療用量の式（Ｉ）の化合物を提供するために適用される組成物。
【請求項５】
単位投与量が１００ｍｇ〜１６０ｍｇ（遊離塩基の重量として表示）の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む請求項１〜４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの酸性安定剤を含む請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
約５０ｒｐｍの弁別パドル速度でのＵＳＰＩＩ装置中、リン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中に、約１５％から約３５％の間の式（Ｉ）の化合物が１時間以内に、約３５％から約６５％の間の式（Ｉ）の化合物が４時間以内に、約５５％以上の式（Ｉ）の化合物が８時間以内に溶解される、請求項１〜６のいずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
錠剤のコアが１以上の律速ポリマー、１以上のフィラー、および少なくとも１つの酸性安定剤を含むマトリックス錠剤の形態の請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
律速ポリマーの量が約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲にある請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
律速ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項８または９記載の組成物。
【請求項１１】
フィラーの量が約１５％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗの範囲である請求項８〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
フィラーが微結晶性セルロースである請求項８〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
重硫酸ナトリウムが酸性安定剤として含まれる請求項８〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
重硫酸ナトリウムの量が約０．０５％〜約２％ｗ／ｗの範囲である請求項１３記載の組成物。
【請求項１５】
錠剤がフィルムコーティングされている請求項８〜１４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１６】
治療において用いられる請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１７】
鬱病、疼痛、慢性疲労、肥満、不安障害および混合性抑鬱−不安障害から選択されるヒト対象における障害または病気の治療において用いられる請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
鬱病、疼痛、慢性疲労、肥満、不安障害および混合性抑鬱−不安障害から選択される、ヒト対象における障害または病気を治療するための医薬の製造における請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
鬱病、疼痛、慢性疲労、肥満、不安障害および混合性抑鬱−不安障害から選択されるヒト対象における障害または病気の治療法であって、前記対象に請求項１〜１５のいずれか１項記載の医薬組成物を経口投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール（以下、「式（Ｉ）の化合物」と記載）あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の新規医薬組成物、特に、持続放出性医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
2008520607.tif 000002
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物は、鬱病（大鬱病性障害（ＭＤＤ）、双極性鬱病（Ｉ型およびＩＩ型）、大（単極性）鬱病および非典型的な特徴を持った鬱病（例えば、嗜眠、過食／肥満、睡眠過剰）を包含する）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、片頭痛、疼痛（神経因性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連の神経障害、神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛および身体外傷、切断、癌、毒素または慢性炎症性疾患の結果生じる疼痛を包含する）、性的機能不全（性的関心欠損症（低リビドー）、性的刺激または性的興奮欠損症、オルガスム不全、女性のオルガスム欠損症、男性のオルガスム欠損症、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性の性的欲求障害（ＦＳＤＤ）およびＳＳＲＩクラスの抗うつ剤での治療により誘発される性的機能不全副作用を包含する）、パーキンソン病（運動欠損および／または運動障害、例えば、意図的動作においてゆっくりと能力的な障害が増大すること、震え、動作緩慢、運動過剰症（中程度および重度）、無動症、硬直、平衡感覚および調整の障害、ならびに体位の障害を包含するがこれに限定されないパーキンソン病の症状の緩和を包含する）、アルツハイマー病、あるいはコカインまたはニコチン含有（特にタバコ）製品に対する中毒（ＷＯ９９／３７３０５およびＵＳ２００３−００６４９８８；どちらもＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の治療において有用であることが開示されている。
【０００３】
ＵＳ２００３−００３２６４３（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の季節性情動障害、慢性疲労、ナルコレプシーおよび認識機能障害の治療における使用を開示している。
【０００４】
ＵＳ２００３−００８３３３０（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、アルコール中毒の治療における式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【０００５】
ＷＯ  ００／５１５４６およびＷＯ  ０１／６２２５７（どちらもＳｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ）は、ニューロンのモノアミン再取り込みの阻害により改善される障害、性的機能不全（勃起障害を包含する）、情動障害（鬱病、不安障害、注意欠陥多動性障害、双極性および躁病状態、性的機能不全、精神−性的機能不全、過食、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群、および薬物中毒または乱用を包含する）、ニコチン中毒、脳機能障害（老年性認知症、アルツハイマー型認知症、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、てんかん、意識障害、昏睡、注意力の低下、言語障害、パーキンソン病、レンノックス症候群、自閉性障害、自閉症、多動症候群、統合失調症、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症および頭部外傷を包含する）、てんかん、禁煙および失禁の治療におけるブプロピオン代謝産物の使用を開示している。
【０００６】
ＷＯ  ２００５／０５１３９５（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、不安障害の治療または混合性不安−鬱病の治療における式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【０００７】
ＷＯ  ２００５／０５３７００（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の治療または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の治療における式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【特許文献１】ＷＯ９９／３７３０５
【特許文献２】ＵＳ２００３−００６４９８８
【特許文献３】ＵＳ２００３−００３２６４３
【特許文献４】ＵＳ２００３−００８３３３０
【特許文献５】ＷＯ  ００／５１５４６
【特許文献６】ＷＯ  ０１／６２２５７
【特許文献７】ＷＯ  ２００５／０５１３９５
【特許文献８】ＷＯ  ２００５／０５３７００
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の医薬組成物を提供することであり、前記組成物は、有効な治療用量の式（Ｉ）の化合物をヒト対象に１日１回の経口投与により提供するために投与される。
【０００９】
従って、本発明の一態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む持続放出性医薬組成物が提供される。
【００１０】
本発明のもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物をヒト対象に経口投与するための持続放出性医薬組成物が提供される。
【００１１】
本発明のもう一つ別の態様において、持続放出性医薬組成物であって、１日１回の経口投与によりヒト対象に有効な治療用量の式（Ｉ）の化合物を提供するために投与される医薬組成物が提供される。
【００１２】
もうひとつ別の態様において、不安、混合性抑鬱−不安障害も包含する、ヒト対象における前記障害および病気の治療法であって、前記対象に前記の持続放出性医薬組成物を投与することを含む治療法が提供される。
【００１３】
もうひとつ別の態様において、前記ヒト対象における障害および病気の治療用医薬の製造における前記持続放出性医薬組成物の使用が提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本明細書において用いられる場合、「医薬的に許容される」とは、ヒトおよび獣医学的用途の両方を包含する：例えば、「医薬的に許容される」とは、獣医学的に許容される化合物を包含する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、エナンチオマー的に純粋な形態において本発明の組成物内に含まれる。
【００１６】
本明細書において用いられる場合、「エナンチオマー的に純粋」とは、組成物が約９５重量％を超える（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー、さらに好ましくは約９９重量％を超える（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマー、最も好ましくは９９．５重量％を超える（２Ｓ，３Ｓ）エナンチオマーを含有することを意味し、前記重量％は本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのすべてのジアステレオマーの合計重量基準である。
【００１７】
本発明の医薬組成物における使用に好適なのは、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩または溶媒和物、特に、米国特許第６，３４２，４９６  Ｂ１号、米国特許第６，３３７，３２８  Ｂ１号、米国特許第６，３９１，８７５  Ｂ１号、米国特許第６，２７４，５７９  Ｂ１号、米国特許出願公開番号２００２／００５２３４０  Ａ１、２００２／００５２３４１  Ａ１、および２００３／００２７８２７  Ａ１、ならびにＷＯ  ０１／６２２５７、ＷＯ  ９９／３７３０５、ＷＯ  ００／５１５４６およびＷＯ  ０１／６２２５７に記載されているものである。好適な医薬的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸水素塩および他の硫酸塩、リン酸水素塩および他のリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。これらのうち、（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール塩酸塩が特に好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物は、ＷＯ  ９９／３７３０５、ＵＳ２００３−００６４９８８、ＵＳ２００３−００３２６４３およびＵＳ２００３−００２７８２７  （すべてＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）に記載されている手順にしたがって、あるいはＷＯ  ００／５１５４６およびＷＯ  ０１／６２２５７（どちらもＳｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ．）に記載されている手順に従って、あるいはＷＯ  ２００５／０４０１４１およびＷＯ  ２００５／０４０１４０（どちらもＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に記載されている手順に従って、単離形態において、好ましくはエナンチオマー的に純粋な形態において調製することができる。
【００１９】
一実施態様において、本発明は、治療される病気または障害が鬱病、疼痛、慢性疲労、肥満、不安障害および混合性鬱病−不安障害から選択される、前記定義の本発明の医薬組成物の使用法である。
【００２０】
一実施態様において、本発明は、治療される病気または障害が鬱病である前記定義の本発明の医薬組成物の使用法である。
【００２１】
一実施態様において、本発明は、治療される病気または障害が疼痛である前記定義の本発明の医薬組成物の使用法である。
【００２２】
一実施態様において、本発明は、治療される病気または障害が肥満である前記定義の本発明の医薬組成物の使用法である。
【００２３】
所望の治療効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物の量（有効な治療用量）は、もちろん多くの因子、例えば、治療される具体的な障害または病気、投与様式および治療される受容者に依存する。一般に、１日量（１日１回量として投与）は、約０．１５〜約１．２  ｍｇ／ｋｇ、または約０．１５〜２．４  ｍｇ／ｋｇ、または約０．３〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲である。医師により指示されるある状況において、用量は１日を通して分割量として投与することができる。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むであろう。担体、希釈剤および賦形剤は、もちろん、処方の他の成分と適合性であるという意味で許容されなければならず、受容者に対して有害であってはならない。担体は、活性成分とともに経口投与される単位投与処方として、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、または１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物あるいはその塩または溶媒和物を含有する錠剤として処方される。本発明の一実施態様において、組成物は、１０〜８０ｍｇ、または２０〜１００ｍｇ、または４０〜１２０ｍｇ、または６０〜１４０ｍｇ、または８０〜１４０ｍｇ、または８０〜１６０ｍｇ、または１００〜１６０ｍｇ（すべて遊離塩基の重量として表示）の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含有する。もう一つ別の実施態様において、組成物は、１８０〜２４０ｍｇ（遊離塩基の重量として表示）の式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含有する。
【００２５】
固体経口組成物は、通常のブレンド、充填または打錠法により調製することができる。繰り返しブレンド操作を用いて、大量のフィラーを用いる組成物全体にわたって活性成分を分散させることができる。このような操作はもちろん当該分野において一般的である。錠剤は通常の調剤例において周知の方法に従ってコーティングすることができる。
【００２６】
組成物は、望ましいならば、使用説明書が添付されたパックの形態であってよい。
【００２７】
本発明における使用に好適な組成物は、したがって、式（Ｉ）の化合物を１日１回経口投与するための、持続放出性固体投与処方、任意にフィルムコーティングされた固体投与処方、特に錠剤およびカプセル処方を包含する。
【００２８】
持続放出は、典型的には、持続放出性マトリックスを使用し、通常、錠剤形態、例えば、崩壊性、非崩壊性または浸食性マトリックスにおいて提供される。持続放出を達成するための別の方法は当業者に周知であり、拡散コア、ビーズ処方またはバリアーコート錠剤を包含する。
【００２９】
スキーム１は水溶液中の式（Ｉ）の化合物（室温で３〜４週間貯蔵）の推定される崩壊を表す：
スキーム１
【化２】
2008520607.tif 000003
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の分解経路は、モルホリノール環の開環を経て進行し、これによりキラル反転も起こり、式（Ｉ）の化合物の（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマーが形成され、最終的にラセミ化が起こると考えられる。製剤原料としての式（Ｉ）の化合物は単独で比較的安定であるが、通常の医薬賦形剤、熱、または湿分を用いてを配合した後、分解し得る。
【００３１】
（２Ｒ，３Ｒ）−エナンチオマーおよび分解生成物の処方は、酸性環境において減少し、従って、本発明の持続放出性医薬組成物の物理的および化学的安定性を維持するためには、これらは酸性安定剤を含有するのが好適であることも判明した。
【００３２】
酸性安定剤の正確な性質および量は、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの形成が防止され、安定剤が存在する任意の律速ポリマーに対して悪影響（例えば、分解）を及ぼさないようなものである必要がある。例えば、少なすぎる酸性安定剤、または局所的に高いｐＨ環境は、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの形成に対して十分な防御をもたらさず、一方、多すぎる酸性安定剤、または局所的に低いｐＨ環境は、（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの形成に対して防御し得るが、直ちにまたは長時間にわたって、存在する任意の律速ポリマーの分解を引き起こす可能性を有する。存在する任意の律速ポリマーの分解の結果、機能が失われ、従って活性成分の放出速度が増大し、制御不能および過量放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）の可能性がある。
【００３３】
好適には、酸性安定剤はそれ自体安定であり、不揮発性で、活性製剤原料および賦形剤と適合性であり、典型的には好適な酸性ミクロ環境を提供する。好適な酸性安定剤は、クエン酸、Ｌ−システインＨＣｌ、グリシンＨＣｌ、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、硫酸、酒石酸、アルギン酸、エタンジスルホン酸、１，２−エチレンジアミン二塩酸塩、およびイセチオン酸を包含し、これらは単独または組み合わせで用いられる。
【００３４】
前記酸安定剤はすべて式（Ｉ）の化合物の持続放出性処方の安定化における使用に好適であるが、典型的に２．５〜３．５（５ｍｌの水中１錠のスラリーについて）のｐＨ範囲の酸性環境を作るので、これらを医薬処方中に含めることは、その反応性、揮発性、および／または安全性のために潜在的欠点がある。その使用の欠点は、製造中の装置の腐蝕、これらの物質の取り扱いおよび貯蔵中の安全性、臭気、変色、および処方内での付加物の形成を包含する。
【００３５】
驚くべきことに、重硫酸ナトリウム、硫酸の一ナトリウム塩（硫酸水素ナトリウムおよび重硫酸ナトリウムともいう）は、前記酸と等しい水素イオン濃度で持続放出性処方において式（Ｉ）の化合物の向上された安定性を提供することが見出された。
【００３６】
マトリックス処方において酸性安定剤として重硫酸ナトリウムを使用すると、以下の表１に示されるように、標準（または酸）の等量の硫酸よりも５０％少ない全不純物および４６％少ない（２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーが得られた。加えて、重硫酸ナトリウムの使用は、固体であり（取り扱いの危険性を最小限にする）、非腐食性であり、また不揮発性であり、酸化防止活性も有する他の酸と比較して反応性が低下している点で著しい利点を有する。重硫酸ナトリウムは無水形態（ＮａＨＳＯ４）または一水和物（ＮａＨＳＯ４．Ｈ２Ｏ）として商業的に入手可能であり、このいずれかを使用することができる。
【表１】
2008520607.tif 000004
％ａ／ａはクロマトグラフィートレースにおける活性物質のピーク面積と比較したピーク面積のパーセンテージを表す。
【００３７】
重硫酸カリウムは、もう一つ別の酸性安定剤であり、これも類似した利点をもたらすことが期待される。かかる安定化を達成するために持続放出性処方において使用される重硫酸カリウムの量は、典型的には以下に記載される重硫酸ナトリウムの量と同じである。
【００３８】
経口投与用錠剤およびカプセルは、通常、単位投与形態において提供され、通常の賦形剤、例えば、結合剤、フィラー、希釈剤、錠剤化剤（圧縮助剤）、滑剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、および湿潤剤を含有する。
【００３９】
マトリックス処方
典型的なマトリックス処方は錠剤、例えば水性フィルムコーティングされた錠剤であって、単層を含むものである。典型的には、錠剤は直径約５ｍｍから１５ｍｍの間の円形錠剤または約１２〜１７ｍｍ×５〜７．７ｍｍのカプセル型錠剤であってよい。
【００４０】
調製法：製剤原料を一般にブレンドし、律速ポリマーを含む医薬的に許容される賦形剤とともに湿式造粒する。酸性安定剤を他の造粒賦形剤（例えば、アルギン酸）に直接添加するか、またはまず精製水（例えば、重硫酸ナトリウム、硫酸）中に溶解させて、造粒溶液を製造し、通常の加工技術、例えば、高剪断または流動床法のいずれかにより顆粒を製造し、続いて乾燥、粉砕、ブレンド、圧縮、および任意にコーティングを行う。錠剤を当該分野において周知の方法にしたがってコーティングすることができる。放出速度は、ポリマー等級およびレベル、賦形剤の種類およびレベル、ならびに異なる放出速度を有する多層の組み入れの変更によりさらに制御することができる。律速ポリマーの量を対応して調節しながら、製剤原料の量を増大させ、賦形剤の量を減少させることにより、用量を変更することができる。別法として、類似した表面積対体積比を維持しつつ、必要に応じて重量を増大または減少させて圧縮ブレンドを圧縮することができる。
【００４１】
好適な律速ポリマーは、ｐＨ依存性であっても、あるいはｐＨ非依存性であってもよく：脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリ吉草酸およびポリカプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマー）、カーボマー、カルナウバワックス、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、乳化ワックス、エチルセルロース、グリセロールモノステアレート、グリセロールパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グアーガム、水素化ヒマシ油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリエチレングリコール、ポリアミド、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸ナトリウム、およびキサンタンガムを包含する。マトリックス処方において用いられる律速ポリマーの具体例は、適当な等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ４Ｍ  ＣＲ  （Ｄｏｗ）またはＭｅｔｏｌｏｓｅ  ６０  ＳＨ  ４０００  （Ｓｈｉｎｅｔｚｕ））である。典型的には、マトリックス処方は、約２０％  ｗ／ｗから約５０％  ｗ／ｗの間、例えば、約２５％  ｗ／ｗから約４５％  ｗ／ｗ（錠剤コアの合計重量基準）の間の律速ポリマーを含有する。
【００４２】
任意の結合剤の例としては、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプンシロップ、およびトラガカントが挙げられる。
【００４３】
フィラーの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮用砂糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、ラクトース、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シュークロース、糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、キシリトールが挙げられる。マトリックス処方において用いられるフィラーの具体例は、微結晶性セルロースである。典型的には、マトリックス処方は、約１５％  ｗ／ｗから約７０％  ｗ／ｗの間のフィラー、例えば、約２０％  ｗ／ｗから約６５％  ｗ／ｗの間、例えば、約３０％  ｗ／ｗから約６０％  ｗ／ｗの間（錠剤コアの合計重量基準）のフィラーを含有する。より多量の活性成分、例えば、＞１４０ｍｇの活性化合物（等しい量の遊離塩基として表示）を含有する処方は、典型的にはより少ない量、例えば、約１０％  ｗ／ｗから約６０％  ｗ／ｗの間のフィラーを含有し得る。
【００４４】
滑剤の例としては、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。マトリックス処方において用いられる滑剤の具体例は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４５】
流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化珪素、粉末化セルロース、三珪酸マグネシウム、二酸化珪素、およびタルクが挙げられる。
【００４６】
典型的には、マトリックス処方は、約０．５％から約５％の間、例えば、約０．５％から約２％の間の滑剤および／または流動促進剤を含有する（錠剤コアの合計重量基準）。
【００４７】
典型的には、酸性安定剤がアルギン酸（持続放出特性に対する寄与ならびに安定剤としての作用の二重目的を有する）である場合、持続放出性マトリックス錠剤コア中に約５％〜約３０％  ｗ／ｗの範囲で組み入れることができる。
【００４８】
典型的には、酸性安定剤は、持続放出性マトリックス錠剤コア中に、約０．２％〜約２０％  ｗ／ｗ、例えば、約１％〜約１８％、例えば、約１％〜約１５％、例えば約１％〜約５％、例えば、約５％〜約１５％  ｗ／ｗ、例えば約１％、例えば約３％、例えば約５％、例えば約１０％  ｗ／ｗの範囲で組み入れられる（錠剤コアの合計重量基準）。
【００４９】
典型的には、重硫酸ナトリウムは持続放出性マトリックス錠剤コア中に、約０．０５％〜約２％  ｗ／ｗ、例えば約０．２％〜約１．８％、例えば約０．５％〜約１．５％  ｗ／ｗ、例えば約１％  ｗ／ｗ、例えば約０．２％〜約５％の範囲で組み入れられる（錠剤コアの合計重量基準）。
【００５０】
典型的には、重硫酸ナトリウムは持続放出性マトリックス錠剤コア中、律速ポリマーの約０．５％〜約１０％  ｗ／ｗ、例えば約１％〜約７％  ｗ／ｗ、例えば約１％から約５％  ｗ／ｗ、例えば約２％〜約４％  ｗ／ｗ、例えば約２％  ｗ／ｗ、または例えば約３％  ｗ／ｗの量で存在する。
【００５１】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を律速ポリマー、フィラー、および酸性安定剤としての重硫酸ナトリウムとともに含む持続放出性医薬組成物が提供される。
【００５２】
本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を、律速ポリマーとしてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、フィラーとしての微結晶性セルロース、および酸性安定剤としての重硫酸ナトリウムとともに含む持続放出性医薬組成物が提供される。
【００５３】
拡散コア処方
典型的な体裁は、錠剤、例えば、コーティングされた錠剤で、錠剤表面の一面または両面に穿孔された孔を有するものである。錠剤は、典型的には円形で、５ｍｍから１５ｍｍの間の直径を有するものである。
【００５４】
調製法：製剤原料をブレンドし、医薬的に許容される賦形剤、例えば律速ポリマーとともに湿式造粒する。酸性安定剤は他の造粒賦形剤（例えば、アルギン酸）に直接添加されるか、またはまず精製水（例えば、重硫酸ナトリウム、硫酸）中に溶解されて、造粒溶液が製造される。通常の加工技術、例えば、高剪断または流動床法のいずれかにより顆粒を製造し、続いて乾燥、粉砕、ブレンド、および圧縮を行う。錠剤コアを次いで律速ポリマーでコーティングし、コアとポリマー層間のバリアコート、ならびに必要ならば最終着色水性フィルムコートを含めることができる。乾燥工程をコーティング後に含めて、トラップされた湿分を除去し、安定性をさらに向上させる。次いで、錠剤表面の一面または両面のいずれかに穿孔して、表面積を制御することにより、医薬放出速度を調節する（例えば、開口部が大きいほど放出速度が速くなる）。開口部は一般的に円形であるが、任意の形状であってよく、典型的には約０．５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲のサイズであり、好適には約５ｍｍの円形である。放出速度は、錠剤コア中に存在するポリマー等級およびレベル、賦形剤の種類およびレベル、ならびにコート中のポリマーの等級およびレベルの変更によりさらに制御することができる。開口部のサイズを対応して調節しながら、造粒における製剤原料の量を増大させ、賦形剤の量を減少させることにより、用量を変更することができる。
【００５５】
コーティングに好適な律速ポリマーは、ｐＨ依存性であっても、あるいはｐＨ非依存性であってもよく：セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアミド、ポリメタクリレート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ吉草酸またはエステルのホモポリマーおよびコポリマー、ならびにポリカプロラクトンを包含する。典型的には、コーティングの律速ポリマーは、約５％  ｗ／ｗから２５％  ｗ／ｗの間、たとえば約５％  ｗ／ｗから約２０％  ｗ／ｗの間、例えば、約５％  ｗ／ｗから約１５％  ｗ／ｗの間の量で存在する（処方の合計重量基準）。
【００５６】
必要ならば、可塑剤または粘着防止剤の添加によりコーティングを修飾することができる。この目的に好適な物質は、ワックス物質、例えば、グリセリド、例えば、グリセリドモノステアレート、オレイン酸、クエン酸トリエチル、およびＤＢＳを包含する。
【００５７】
錠剤コア中に含めるのに好適な律速ポリマーとしては：脂肪族ポリエステル（ポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリ吉草酸およびポリカプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマー）、アルギン酸、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルナウバワックス、カラギーナン、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルセルロース、グリセロールモノステアレート、グリセロールパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、アルギン酸ナトリウム、およびキサンタンガムが挙げられる。典型的には、拡散−コア処方は、錠剤コア中、約１０％  ｗ／ｗから約５０％  ｗ／ｗの間、例えば、約１０％  ｗ／ｗから約４５％  ｗ／ｗの間、例えば、約２０％から約３５％  ｗ／ｗの間の律速ポリマーを含有する（錠剤コアの合計重量基準）。
【００５８】
好適な結合剤、フィラー、滑剤および流動促進剤の例は前述の通りである。
【００５９】
典型的には、酸性安定剤がアルギン酸（持続放出特性に寄与すること、ならびに安定剤として作用することの二重の目的を有し得る）である場合、これは拡散−コア処方中に約５％から約３０％  ｗ／ｗの範囲で組み入れることができる。
【００６０】
典型的には、酸性安定剤は拡散−コア処方中に、約０．２％〜約２０％  ｗ／ｗの範囲、例えば約１％〜約１８％、例えば約１％〜約１５％、例えば約１％〜５％、例えば約５％〜約１５％  ｗ／ｗ、例えば約１％、例えば約３％、または例えば約５％、または例えば約１０％  ｗ／ｗ（錠剤コアの合計重量基準）で組み入れることができる。
【００６１】
典型的には、重硫酸ナトリウムは拡散−コア処方中に、約０．０５％〜約２％  ｗ／ｗの範囲、例えば約０．２％〜約１．８％、例えば約０．５％〜約１．５％  ｗ／ｗ、例えば約１％  ｗ／ｗ、たとえば約０．２％〜約５％（錠剤コアの合計重量基準）で組み入れることができる。
【００６２】
ビーズ処方
典型的な体裁は、多層ビーズを含むカプセルである。必要とされる用量は、カプセル中の充填重量を変更することにより提供される。
【００６３】
調製法：活性成分を酸安定剤および結合剤（典型的には、約１％  ｗ／ｗ〜約１５％  ｗ／ｗ、たとえば約２％〜約１５％、または例えば約１％から約３％の間の範囲）の存在下で水中に溶解させ、ノンパレイルビーズ上に、約２０〜６０％ｗ／ｗ（例えば、約３０％ｗ／ｗ）の薬剤装填量でスプレーする。バリアコートを次いで薬剤層（例えば、ＨＰＭＣ）上に、典型的には約１〜５％ｗ／ｗの範囲、好適には約２〜５％ｗ／ｗ、例えば約３％ｗ／ｗ）で適用して、律速ポリマー層から薬剤層を分離して、活性成分の安定性をさらに向上させる。律速ポリマー層（例えば、エチルセルロース）（典型的には約５％  ｗ／ｗから約２５％  ｗ／ｗの間、例えば約５％  ｗ／ｗから約２０％  ｗ／ｗの間、例えば約５％  ｗ／ｗから約１５％  ｗ／ｗの間、好適には約８％  ｗ／ｗ）を次いでビーズに適用して放出を制御し、さらなる処理の間の粘着を防止し、着色顔料の添加を含む美的目的のために、続いて任意のトップコート（例えば、Ｏｐａｄｒｙ）を適用する。ビーズを次いで乾燥して、トラップされた湿分を除去して、活性成分の安定性をさらに向上させる。ビーズをカプセル中に充填して、必要とされる用量を提供する。律速ポリマーのレベルを変更するか、あるいはポリマー−コーティングされたビーズを、ポリマー層を有さない即時放出ビーズ、またはコーティングされたビーズの任意の他の組み合わせと混合することにより、放出特性をさらに変更することができる。
【００６４】
好適なノンパレイル支持体は、糖またはセルロース球を、４０〜６０メッシュから１４〜１８メッシュの範囲で、好ましくは３５〜４０メッシュから１８〜２０メッシュ糖球を含む。
【００６５】
好適な結合剤としては：アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シロップ、およびトラガカントが挙げられる。特に好適な結合剤はポリビニルピロリドンである。
【００６６】
サブコーティング／バリア層の好適な成分は：カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ゼラチン、液状グルコース、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、珪酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ソルビトール、シュークロースデンプン、シロップ、およびトラガカントを包含する。特に好適なのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６７】
好適な律速ポリマーはｐＨ依存性であっても、ｐＨ非依存性であってもよく：セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリアミド、ポリメタクリレート、およびポリ乳酸ポリグリコール酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリ吉草酸およびポリカプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマーを包含する。
【００６８】
必要ならば、可塑剤または粘着防止剤を添加することにより腐食性コーティングを修飾することができる。この目的に好適な物質としては、ワックス状物質、例えば、グリセリド、例えば、グリセリルモノステアレート、オレイン酸、クエン酸トリエチル、およびＤＢＳが挙げられる。
【００６９】
典型的には、酸性安定剤はビーズ処方中に、約０．０１％  ｗ／ｗ〜約２％  ｗ／ｗ、例えば約０．０１％  ｗ／ｗ〜約１．５％  ｗ／ｗ、例えば約０．０１％〜約０．５％  ｗ／ｗ、または例えば約０．１％  ｗ／ｗ〜約１．５％  ｗ／ｗの範囲で組み入れられる（全ビーズ重量基準）。
【００７０】
典型的には、重硫酸ナトリウムはビーズ処方中に、約０．１％  ｗ／ｗ〜約１．５％  ｗ／ｗ、例えば約０．１％  ｗ／ｗ〜約１％  ｗ／ｗ、例えば約０．２％  ｗ／ｗ〜０．４％  ｗ／ｗの範囲で組み入れられる（全ビーズ重量基準）。
【００７１】
好適なカプセルは、ハードカプセル、例えば、ゼラチン、セルロースおよびサイズ０〜４の範囲の低湿分カプセルを含む。
【００７２】
別法として、圧縮前に通常の医薬賦形剤とブレンドすることにより、ビーズを圧縮して錠剤にすることができる。結果として得られた錠剤を次いでコーティングすることができる。錠剤は急速に崩壊して、コーティングされたビーズを放出する。
【００７３】
かかる錠剤に好適なフィラーの例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮用砂糖、製菓用砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、二塩基性リン酸カルシウム、フルクトース、グリセリルパルミトステアレート、グリシン、水素化植物油１型、カオリン、ラクトース、トウモロコシデンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、シュークロース、糖球、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、およびキシリトールが挙げられる。典型的には、かかる錠剤は、約１５％  ｗ／ｗから約７０％  ｗ／ｗの間のフィラー、例えば、約２０％  ｗ／ｗから約６５％  ｗ／ｗの間、たとえば約３０％  ｗ／ｗから約６０％  ｗ／ｗの間のフィラーを含有する（全錠剤重量基準）。
【００７４】
かかる錠剤の好適な崩壊剤（典型的には、全錠剤重量基準で、約０．５％  ｗ／ｗ〜約１０  ％  ｗ／ｗ、例えば約２％  ｗ／ｗ〜約８％  ｗ／ｗ、たとえば約３％  ｗ／ｗ〜約７％  ｗ／ｗの範囲で使用される）の例としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、珪酸マグネシウムアルミニウム、微結晶性セルロース、メチルセルロース、アルファ化デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【００７５】
かかる錠剤の好適な滑剤および流動促進剤の例は前述のとおりである。
【００７６】
処方例
以下の非制限的実施例は、本発明の好適な持続放出性医薬組成物を説明する。
【００７７】
マトリックス処方
典型的には、マトリックス処方は、約２０％  ｗ／ｗから約５０％  ｗ／ｗの間の律速ポリマー（錠剤コアの合計重量基準）、例えば約２５％  ｗ／ｗから約４５％  ｗ／ｗの間の律速ポリマー（好適には  ＨＰＭＣ）を使用する。典型的には、単一の律速ポリマーが用いられるが、加えて、２以上（好適には２）の異なる律速ポリマーを使用することができる（２以上（好適には２）の異なるグレードの同じポリマーの使用を包含する）。典型的には、単一の担体が使用されるが、加えて、２以上（好適には２）の異なる担体を使用できる。酸性安定剤の組み合わせを使用できるが、典型的には、単一の酸性安定剤が使用される。
［実施例１］
【００７８】
2008520607.tif 000005
（＊）２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２］
【００７９】
2008520607.tif 000006
（＊）４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例３］
【００８０】
2008520607.tif 000007
（＊）６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当。
［実施例４］
【００８１】
2008520607.tif 000008
（＊）８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例１Ｂ］
【００８２】
2008520607.tif 000009
（＊）２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２Ｂ］
【００８３】
2008520607.tif 000010
（＊）４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例３Ｂ］
【００８４】
2008520607.tif 000011
（＊）６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例４Ｂ］
【００８５】
2008520607.tif 000012
（＊）８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例１Ｃ］
【００８６】
2008520607.tif 000013
（＊）２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２Ｃ］
【００８７】
2008520607.tif 000014
（＊）４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例３Ｃ］
【００８８】
2008520607.tif 000015
（＊）６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例４Ｃ］
【００８９】
2008520607.tif 000016
（＊）８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例５］
【００９０】
2008520607.tif 000017
（＊）１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例６］
【００９１】
2008520607.tif 000018
（＊）１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
【００９２】
前記実施例１〜６は、以下の一般的方法と類似の方法により調製した：製剤原料をブレンドし、律速ポリマーとしてのＨＰＭＣをはじめとする記載された医薬的に許容される賦形剤とともに湿式造粒する。酸性安定剤（重硫酸ナトリウム）をまず精製水中に溶解させて、造粒溶液を製造し、通常の処理技術、例えば、高剪断または流動床により顆粒を次いで製造し、続いて乾燥し、粉砕し、ブレンドし、圧縮して錠剤にし、最終的に水性フィルムコーティングする。
【００９３】
以下の実施例７および８（前記実施例１〜５と類似の方法により調製）は経口処方のさらなる例である；これらは、２０ｍｇおよび４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を塩酸塩として含有するコーティングされていない錠剤であった。流動床造粒機で湿式造粒法を用いて錠剤を製造した。放出律速機能は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅにより提供され、これを活性成分（塩酸塩としての式（Ｉ）の化合物）および微結晶性セルロースフィラーとブレンドし、次いで硫酸水溶液をスプレーすることにより、流動床造粒機において造粒する。
【００９４】
2008520607.tif 000019
【００９５】
以下の実施例９〜１６は実施例１〜６に類似した方法により調製した。
［実施例９］
【００９６】
2008520607.tif 000020
［実施例１０］
【００９７】
2008520607.tif 000021
［実施例１１］
【００９８】
2008520607.tif 000022
［実施例１２］
【００９９】
2008520607.tif 000023
［実施例１３］
【０１００】
2008520607.tif 000024
［実施例１４］
【０１０１】
2008520607.tif 000025
［実施例１５］
【０１０２】
2008520607.tif 000026
［実施例１６］
【０１０３】
2008520607.tif 000027
【０１０４】
実施例１７〜１９は実施例１〜６と類似の方法により調製した。
［実施例１７］
【０１０５】
2008520607.tif 000028
（＊）１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例１８］
【０１０６】
2008520607.tif 000029
（＊）１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例１９］
【０１０７】
2008520607.tif 000030
（＊）１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
【０１０８】
例えば、結合剤（たとえば、ポリビニルピロリドンまたは別の結合剤）の添加を含む増加した錠剤重量を用い、より高い比率の滑剤を用いた他の好適な変更を、許容される持続放出性錠剤を得るための他の任意の変更とともに加える以外は類似の方法により、それぞれ、１００ｍｇ、１２０ｍｇおよび１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する実施例１７〜１９の処方と類似した別の処方（遊離塩基または医薬的に許容される塩またはその溶媒和物、特に塩酸塩を使用）を調製することができる。
【０１０９】
実施例２０〜２３は実施例１〜６と類似の方法により調製した。
［実施例２０］
【０１１０】
2008520607.tif 000031
（＊）１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２１］
【０１１１】
2008520607.tif 000032
（＊）１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２２］
【０１１２】
2008520607.tif 000033
（＊）１４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２３］
【０１１３】
2008520607.tif 000034
（＊）１６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
【０１１４】
さらに多量の活性成分を含有する実施例２４〜２７は実施例１〜６と類似の方法により調製した。
［実施例２４］
【０１１５】
2008520607.tif 000035
（＊）１８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２５］
【０１１６】
2008520607.tif 000036
（＊）２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２６］
【０１１７】
2008520607.tif 000037
（＊）２２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
［実施例２７］
【０１１８】
2008520607.tif 000038
（＊）２４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
【０１１９】
実施例２８および２９は実施例１〜６と類似の方法により調製した。
【０１２０】
2008520607.tif 000039
８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当
２．処理の間に除去
【０１２１】
本発明の持続放出性医薬組成物からのインビトロ医薬放出速度は、ＵＳＰ＜７２４＞Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ａｒｔｉｃｌｅｓの医薬放出試験により、ＵＳＰ回転パドル装置（装置２）および表１の判定基準を用いて決定される。
【０１２２】
表２は、ＵＳＰ  ＩＩ法、５０ｒｐｍのパドル速度、およびリン酸塩緩衝液（ｐＨ８、０．０５Ｍ）を用いた、前記マトリックス処方のあるものについての溶解データ（放出された式（Ｉ）の化合物の％）を示す。
【表２】
2008520607.tif 000040
（＊この処方は、圧縮してカプセル型錠剤にされる以外は実施例１１と同じ成分を有する）  
【０１２３】
拡散−コア処方
前述の一般的方法により処方を調製する。実施例３０〜３４に関して、錠剤コアはプラットフォーム顆粒からなり、これは圧縮前に顆粒外賦形剤とブレンドされる；各実施例は、活性成分として４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当するものを含有する。ＨＰＭＣはコアにおいてポリマーとして使用される。水性フィルムコート（Ｏｐａｄｒｙ）は錠剤コアに適用され、コアと外層間のバリアとして作用する。実施例３０〜３３は錠剤表面の上面および下面の両方に穿孔された５ｍｍの孔を有する。
［実施例３０］
【０１２４】
2008520607.tif 000041
［実施例３１］
【０１２５】
2008520607.tif 000042
［実施例３２］
【０１２６】
2008520607.tif 000043
［実施例３３］
【０１２７】
2008520607.tif 000044
［実施例３４］
【０１２８】
実施例３４は、成分および量の点で実施例３２と同じであるが、孔サイズ（錠剤表面の上面および下面の両方に穿孔された４ｍｍの孔）において異なる。
【０１２９】
表３は前記拡散−コア実施例（ＵＳＰ  ＩＩ装置、５０ｒｐｍ、リン酸塩緩衝液  ｐＨ  ６．８）のあるものについての溶解データ（放出された式（Ｉ）の化合物の％）を示す。  
【表３】
2008520607.tif 000045
【０１３０】
ビーズ処方
前記のような一般的方法により処方を調製する。実施例３５〜３９のそれぞれについて、処方は、活性成分として４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当するものを含有し、一方、実施例４０について、処方は活性成分として８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に相当するものを含有する。
［実施例３５］
【０１３１】
2008520607.tif 000046
［実施例３６］
【０１３２】
2008520607.tif 000047
［実施例３７］
【０１３３】
2008520607.tif 000048
［実施例３８］
【０１３４】
2008520607.tif 000049
［実施例３９］
【０１３５】
2008520607.tif 000050
［実施例４０］
【０１３６】
2008520607.tif 000051
［実施例４１］
【０１３７】
９０：１０の比の混合ビーズを使用
2008520607.tif 000052
【０１３８】
実施例４２は、もう一つ別の可能な処方（実施例３５におけるようなＨＰＭＣ含有サブコートを有するビーズを含有する崩壊錠剤）を示し、これは前記のような一般法により調製することができる。
［実施例４２］
【０１３９】
2008520607.tif 000053
【０１４０】
表４は、ＵＳＰ  ＩＩ装置（５０ｒｐｍバスケット速度；リン酸塩緩衝液ｐＨ６．８）を使用したビーズ処方例についての溶解データ（溶解された式（Ｉ）の化合物の％）を表す。
【表４】
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【０１４１】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を活性成分として含む経口投与用持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、弁別パドル速度５０ｒｐｍのＵＳＰＩＩ装置中リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）中に、約５％から約３５％の間、例えば、約１５％から約３５％の間の式（Ｉ）の化合物が１時間以内に溶解し、約１５％から約６５％の間、例えば約２０％から約６５％の間、例えば約３５％から約６５％の間の式（Ｉ）の化合物が４時間以内に溶解し、約３０％以上、例えば約５０％以上、例えば約５５％以上の式（Ｉ）の化合物が８時間以内に溶解する。
【０１４２】
本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される誘導体を活性成分として含む持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、弁別パドル速度約５０ｒｐｍのＵＳＰＩＩ装置中リン酸緩衝液中に、約２５％から約４５％の間の式（Ｉ）の化合物が１時間以内に溶解し、約６０％から約８５％の間の式（Ｉ）の化合物が４時間以内に溶解し、約８０％以上の式（Ｉ）の化合物が８時間以内に溶解する。
【０１４３】
インビボ薬物動態特性
本発明の持続放出性組成物は、関連する病状または障害の治療において１日１回の投与を可能にするために十分な時間にわたって活性成分（式（Ｉ）の化合物）の有効な放出を提供することが意図される。
【０１４４】
本明細書において以下に記載される特定の薬物動態特性は、各特性について、実験される各個人（人間のボランティアまたは人間の患者のいずれか）について得られる個々の値から、平均値または中央値のいずれかとして、必要に応じて（好ましくは、以下に記載するとおり）計算される。一般に、かかる平均または中央値は、少なくとも８人、好ましくは少なくとも１５人、典型的には約１０人から約３５人の間、さらに典型的には約１５から約３５人の間の人間を含む試験を用いて計算される。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物は酸性環境中に非常に可溶性であり（約１５０ｍｇ／ｍｌ）、したがって、即時放出型処方を用いて達成されるＣｍａｘを変更するために良好な律速送達系が必要とされる。
【０１４６】
対応する即時放出型処方と比較して、本発明の組成物は減少したＣｍａｘ（観察される最大血漿濃度）および延長されたＴｍａｘ（観察される最大血漿濃度までの時間）を有するが、匹敵するＡＵＣｉｎｆｉｎｉｔｙ（時間０から無限大の期間についての濃度−時間曲線の下の面積）を有することが証明されている。
【０１４７】
２０〜１６０ｍｇの用量範囲、または１０ｍｇの用量（典型的には、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を使用）を含む本発明の持続放出性組成物の１単位量の経口投与後、各用量強度についての式（Ｉ）の化合物の最大血漿濃度が、典型的には、投与後約３から約１２時間の間、例えば約３時間から約１０時間の間、例えば約４時間から約８時間の間、例えば約５時間から約７時間の間で典型的に観察されることが予想される（Ｔｍａｘ、中央値）。その後、血漿濃度は見かけ上、単一指数的に減少することが予想される。
【０１４８】
したがって、本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、２０ｍｇから１６０ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物の単位投与量をヒト対象において１回投与することにより、約３から約１２時間の間、例えば、約３から約１０時間の間、例えば、約４時間から約８時間の間、例えば約５時間から約７時間の間のＴｍａｘが得られる。
【０１４９】
末期半減期（Ｔ１／２、中央値）は典型的にはこの同じ投与範囲全体にわたって約１０から約１８時間の間であることが予想される。
【０１５０】
したがって、本発明の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を活性成分として含む経口投与用持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、２０ｍｇから１６０ｍｇの間の式（Ｉ）の化合物の単位投与量をヒト対象に１回投与すると、約１０時間から約１８時間の間のＴ１／２が得られる。
【０１５１】
本発明の持続放出性組成物の単位投与量（遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物の投与量）の単回投与後の典型的な平均Ｃｍａｘ値は以下の表５に記載される範囲内であることが予想される。
【０１５２】
【表５】
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【０１５３】
本発明の持続放出性組成物の単位投与量（遊離塩基としての式（Ｉ）の化合物の投与量）を、定常状態に達するまでの期間にわたって（典型的には、７、１４または２８日にわたって）１日１回繰り返し投与した後の典型的な平均Ｃｍａｘ値は、以下の表６に記載される範囲内であると予想される。
【表６】
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【０１５４】
したがって、本発明のさらなる実施態様において、活性成分として式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む経口投与用持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、表５に記載される各用量をヒト対象に１回投与すると、表５に記載される投与量に対応する範囲内の平均Ｃｍａｘ値が得られる。
【０１５５】
本発明のさらなる実施態様において、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を活性成分として含む経口投与用持続放出性医薬組成物が提供され、ここにおいて、表６に記載される各投与量をヒト対象に１日１回繰り返し投与すると、表６に記載される投与量に対応する範囲内の平均Ｃｍａｘ値が得られる。
【０１５６】
前記実施例の様々な処方をヒト対象（ボランティアまたは患者）に単位投与量として投与した。表７および８は観察される薬物動態データを記載する。
【０１５７】
【表７】
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幾何平均
【０１５８】
【表８】
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【０１５９】
本発明をこのように説明したが、これは様々に変化し得ることは明らかである。このような変更は本発明の精神および範囲からの逸脱であると見なされず、かかる修正はすべて、当業者には明らかなように以下の請求の範囲内に含まれることが意図される。
【国際調査報告】
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