(57)【要約】  本発明は、鉄キレート化剤のバイオアベイラビリティ、好ましくは、経口バイオアベイラビリティおよび／または薬剤処分、例えば脳浸透を改善する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、鉄キレート化剤および排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)鉄キレート化剤および(ｂ)少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を含む、組合せ剤。
【請求項２】
鉄キレート化剤が３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤がＭＤＲ１阻害剤、ＭＲＰ２阻害剤およびＭＸＲ阻害剤から選択される、請求項２記載の組合せ剤。
【請求項４】
３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体が、式(Ｉ)
【化１】
2008530043.tif 000008
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は同時にまたは互いに異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は、同時にまたは互いに異なって、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイルであるか、または生理学的条件下で除去可能なラジカルであり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール−低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同時にまたは互いに異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一体となってアザ脂環式環を形成する。〕
を有するか、またはその塩である、請求項３記載の組合せ剤。
【請求項５】
３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体が、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸、または薬学的に許容されるその塩である、請求項４記載の組合せ剤。
【請求項６】
脳鉄過負荷が原因の疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項７】
請求項１から５のいずれかに記載の組合せ剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
治療的有効量の鉄キレート化剤を少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤と共に含み、該少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤が、投与後に該鉄キレート化剤のバイオアベイラビリティを少なくとも５％改善させる量で存在する、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
鉄過負荷が原因の脳疾患の処置法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を併用投与することを含む、方法。
【請求項１０】
鉄キレート化剤が３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、または薬学的に許容されるその塩である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤がＭＤＲ１阻害剤、ＭＲＰ２阻害剤およびＭＸＲ阻害剤から選択される、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体が式(Ｉ)
【化２】
2008530043.tif 000009
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、同時にまたは互いに異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は、同時にまたは互いに異なって、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去可能なラジカルであり；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール−低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同時にまたは互いに異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一体となってアザ脂環式環を形成する。〕
を有するか、またはその塩である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体が４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄キレート化剤の処分、とりわけ脳浸透、およびその経口バイオアベイラビリティの改善法を提供し、例えばその方法は、このような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を併用投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
多くの治療剤の処分は、外来物質を細胞から積極的に排泄し、例えば、多剤耐性効果を起こす、いわゆる“排出ポンプ”タンパク質の作用により影響を受け得る。これらの薬剤排出タンパク質は、主にＭＤＲ(多剤耐性タンパク質)、ＭＲＰ(多剤耐性関連タンパク質)およびＢＣＲＰ(乳癌耐性タンパク質)タイプのトランスポーターを含む。最も試験されている排出タンパク質のいくつかは、Ｐ−糖タンパク質(ＰｇｐまたはＭＤＲ１)、ＭＲＰ２およびＭＸＲ(ＢＣＲ−Ｐ)を含む。これらのタンパク質は、全て、例えばいわゆる血液脳関門で発現される。
【０００３】
未処置の鉄過負荷は、臓器、特に、肝臓、心臓および内分泌臓器の損傷の原因となることがあり、死に至り得る。新しい刊行物は、鉄の脳過負荷が、アルツハイマー、認知症およびパーキンソン病のような疾患に少なくとも一部関係しているとの方向性を指示している。鉄キレート化剤は、臓器に沈着した鉄を可動化および排出でき、故に鉄関連罹病率および致死率を低下させる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要約
故に、とりわけ脳における、薬剤処分を改善する一つの方法は、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤、すなわち排出タンパク質の機能を阻害する化合物と、薬剤物質の併用投与である。換言すると、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を、特異的排泄系の基質でもある治療剤と併用したとき、治療剤の標的部位(side)(例えば脳)での経口バイオアベイラビリティおよび／または薬理学的活性濃度は、打ち勝つことが必要な種々の生物学的膜／障害物での排出機構の阻害により、増加され得る。
【０００５】
本発明は、鉄キレート化剤の薬剤処分、例えば脳浸透および／または経口バイオアベイラビリティを改善する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を併用投与することを含む、方法を提供する。この少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤は、鉄キレート化剤のバイオアベイラビリティ／処分が、排出タンパク質阻害剤の非存在下でのバイオアベイラビリティ／処分と比較して改善される量で投与する。この少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤および鉄キレート化剤は、好ましくは組合せ剤が所望の治療効果を有する量で併用投与する。
【０００６】
本発明は、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体の処分、とりわけ脳取り込みおよびバイオアベイラビリティを改善する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物、とりわけヒトに、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、または薬学的に許容されるその塩、および何らかの可能な排出タンパク質阻害剤の組合せ剤を投与することを含む、方法を提供する。
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明を提供する鉄キレート化剤は、例えば、ヒトもしくは動物において鉄過剰を引き起こすかまたはそれが原因である疾患の処置の治療剤として、薬学的有用性を有する全てのものである。
【０００８】
少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤と組み合わせた鉄キレート化剤は、脳における鉄キレート化剤の濃度を増加させ、これは、解糖系の酵素の発現の増加を含むが、これに限定されない低酸素症を摸倣する有利な効果を有する。
【０００９】
少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤と組み合わせた鉄キレート化剤は、肝臓における鉄キレート化剤の濃度を増加させ、これは、とりわけ鉄キレート化剤を抗新生物剤と組み合わせたとき、肝臓転移を処置する。
【００１０】
鉄キレート化剤、特に、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の組合せ剤の“併用投与”なる用語は、これらの成分を医薬組成物として一緒に、または同じ、統一された投与形態の一部として投与できることを意味する。併用投与はまた、鉄キレート化剤、特に、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、排出タンパク質阻害剤を別々に、しかし、同じ置量レジメンの一部として投与することも含む。これらの成分は、別々に投与するならば、必ずしも本質的に同時に投与する必要はないが、そのように望むなら可能である。故に、併用投与は、例えば、鉄キレート化剤、特に、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を別々の複数投与単位または単一投与単位として、しかし、同時に投与することを含む。併用投与はまた、異なる時間に、任意の順番で別々に投与することも含む。
【００１１】
鉄キレート化剤、特に、本発明の置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体は、その薬学的に許容される塩、とりわけ塩基との塩、例えば適当なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩；薬学的に許容される遷移金属塩、例えば亜鉛塩；または有機アミン、例えば環状アミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えばヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンまたはポリヒドロキシ−低級アルキルアミンとの塩の形で用いることができる。環状アミンは、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジンまたはピロリジンである。適当なモノ−低級アルキルアミンは、例えばエチル−およびｔｅｒｔ−ブチルアミンである；ジ−低級アルキルアミンは、例えばジエチル−およびジ−イソプロピルアミンである；そしてトリ−低級アルキルアミンは、例えばトリメチル−およびトリエチルアミンである。適当なヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えばモノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミンである；ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミンは、例えばＮ,Ｎ−ジメチルアミノ−およびＮ,Ｎ−ジエチルアミノエタノールである；適当なポリヒドロキシ−低級アルキルアミンは、例えばグルコサミンである。他の例において、例えば強無機酸、例えば鉱酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、強有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸またはフマル酸、または例えばヒドロキシカルボン酸、例えば酒石酸またはクエン酸と、またはスルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸または置換もしくは非置換ベンゼンスルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸と、酸付加塩を形成することが可能である。酸性基、例えばカルボキシル、および塩基性基、例えばアミノを有する式(Ｉ)の化合物はまた分子内塩、すなわち双性イオン形態でも存在でき、または分子の一部が分子内塩として、そして他の部分が通常の塩として存在できる。
【００１２】
本明細書で使用する用語“排出タンパク質阻害剤”は、何らかのＡＢＣトランスポーターの作用を阻害する、全ての化合物、医薬または賦形剤化合物、例えばBakos et al., Mol Pharmacol, Vol. 57, pp. 760-768(2002);およびMaarten et al., AIDS, Vol. 16, pp. 2295-2301(2002)に記載のものを言う。
【００１３】
加えて、鉄キレート化剤のバイオアベイラビリティを増加させる排出タンパク質阻害剤は、種々の機構の１種またはそれ以上により機能し得る。すなわち、当分野で既知の通り、それは競合的または非競合的阻害剤であってよく、またはそれは混合された機構により機能し得る。このような阻害剤がある種の鉄キレート化剤の排出に影響し得るか否かは、とりわけ、鉄キレート化剤と排出タンパク質阻害剤の相対的親和性；鉄キレート化剤と排出タンパク質阻害剤の相対的水溶性(これが、競合したときに、インビボで排出ポンプでの２剤の濃度に影響するため)；排出タンパク質阻害剤の絶対的水溶性(効率的に排出を阻害するためにインビボで排出ポンプで十分な濃度を達成しなければならないため)；および排出タンパク質阻害剤の濃度に依存する。本発明の目的で、排出タンパク質阻害剤は、鉄キレート化剤を経口でまたは何らかの他の経路で投与したときに、鉄キレート化剤の全身的暴露を改善し、そして、脳および／または血液脳関門の１個以上の薬剤排出タンパク質／活性の基質および／または阻害剤である全ての化合物である。
【００１４】
上記の通り、本発明は、鉄キレート化剤、特に、置換３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体のバイオアベイラビリティを改善する方法であって、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を併用投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本発明は、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を含む組合せ剤を提供する。
【００１６】
本発明は、さらに、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を含む組合せ剤の、該鉄キレート化剤の、好ましくは脳へのバイオアベイラビリティを改善するための薬剤の製造のための、使用に関する。
【００１７】
本発明は、鉄キレート化剤および少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を含む、医薬組成物に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明の少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤はＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ阻害剤である。
【００１９】
好ましくは、本発明の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体は、米国特許６,４６５,５０４Ｂ１に記載されている。本発明の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体は、式(Ｉ)
【化１】
2008530043.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、同時にまたは互いに異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は、同時にまたは互いに異なって、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去可能なラジカルであり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール−低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同時にまたは互いに異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一体となってアザ脂環式環を形成する。〕
を有する、およびその塩である。
【００２０】
より好ましくは、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸または薬学的に許容されるその塩である、本発明の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体を、ＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ阻害剤と併用投与する。
【００２１】
上記の通り、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を医薬組成物として併用投与できる。これらの成分は、何らかの通常の投与形態として一緒に、通常、また薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、投与できる。
【００２２】
経口投与のために、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤を含む医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、マイクロエマルジョン、単位投与小袋などの形を取り得る。好ましいのは、活性成分と共に：
ａ)  希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤(absorbant)、着色剤、香味剤および甘味剤
を含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００２３】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。
【００２４】
該組成物は滅菌できおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質も含み得る。該組成物は、慣用の混合、造粒またはコーティング法に各々従って製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【００２５】
より具体的に、本発明は、治療的有効量の鉄キレート化剤、好ましくは、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体を、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供し、該排出タンパク質阻害剤は、投与後に、鉄キレート化剤のバイオアベイラビリティが統計学的に有意に改善される量で存在する。一つの態様において、バイオアベイラビリティは少なくとも５％改善される。
【００２６】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、ＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ阻害剤を含む。
【００２７】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、式(Ｉ)
【化２】
2008530043.tif 000003
〔式中、
Ｒ１およびＲ５は、同時にまたは互いに異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルまたはニトリルであり；
Ｒ２およびＲ４は、同時にまたは互いに異なって、水素、非置換または置換低級アルカノイルまたはアロイル、または生理学的条件下で除去可能なラジカルであり；
Ｒ３は水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−Ｃ(Ｏ)−低級アルキル、非置換または置換アリールまたはアリール−低級アルキル、または非置換または置換ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、同時にまたは互いに異なって、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、アルコキシ−低級アルキル、ヒドロキシアルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、Ｎ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル、Ｎ−(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ(ヒドロキシ−低級アルキル)アミノ−低級アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一体となってアザ脂環式環を形成する。〕
の３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、またはその塩を；ＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ阻害剤と組み合わせて含む。
【００２８】
より好ましくは、本発明の医薬組成物は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、または薬学的に許容されるその塩を、ＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ(別名ＢＣＲ−Ｐ)阻害剤と組み合わせて含む。
【００２９】
ＭＲＰ１阻害剤は、ロイコトリエンＣ４、ＮＥＭ−ＧＳ、プロベネシド、フロセミド、ペニシリンＧ、およびインドメタシンである。好ましくは、本発明のＭＲＰ１阻害剤は、プロベネシド、フロセミド、ペニシリンＧ、およびインドメタシンである。
ＭＤＲ１阻害剤は、スルフィンピラゾン、リトナビル、インジナビル、サキナビルである。
ＭＲＰ−２阻害剤は、ロイコトリエンＣ４、ＮＥＭ−ＧＳ、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンＧ、リトナビル、インジナビル、サキナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾンである。
【００３０】
本発明の一つの態様は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩を、スルフィンピラゾン、リトナビル、インジナビルおよびサキナビルから成る群から選択されるＭＤＲ１阻害剤と組み合わせて含む、組合せ剤に関する。
【００３１】
他の態様において、本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩を、ロイコトリエンＣ４、ＮＥＭ−ＧＳ、プロベネシド、インドメタシン、ペニシリンＧ、リトナビル、インジナビル、サキナビル、フロセミド、メトトレキサート、スルフィンピラゾンから成る群から選択されるＭＲＰ−２阻害剤と組み合わせて含む、組合せ剤に関する。好ましくは、本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩を、プロベネシドおよびインドメタシンから成る群から選択されるＭＲＰ−２阻害剤と組み合わせて含む、組合せ剤に関する。
【００３２】
他の態様において、本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩を、ロイコトリエンＣ４、ＮＥＭ−ＧＳ、プロベネシド、フロセミド、ペニシリンＧ、およびインドメタシンから成る群から選択されるＭＲＰ−１阻害剤と組み合わせて含む、組合せ剤に関する。
【００３３】
好ましくは、本発明は、４−[３,５−ビス(２−ヒドロキシフェニル)−[１,２,４]トリアゾル−１−イル]安息香酸(化合物Ｉ)である３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体または薬学的に許容されるその塩を、プロベネシド、フロセミド、ペニシリンＧ、およびインドメタシンから成る群から選択されるＭＲＰ−１阻害剤と組み合わせて含む、組合せ剤に関する。
【００３４】
好ましくは、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体のバイオアベイラビリティは、統計学的に有意に改善する。一つの態様において、バイオアベイラビリティは少なくとも５％改善する。
【００３５】
血液脳関門(ＢＢＢ)および血液ＣＳＦ関門(ＢＣＳＦＢ)は、中枢神経系(ＣＮＳ)と末梢循環の間の主要な中間面を代表する。ＢＢＢおよびＢＣＳＦＢに高度に発現されるＭＤＲ１、ＭＲＰ２およびＢＣＲＰのようなＡＴＰトランスポーターの基質である化合物Ｉのような薬剤化合物はＣＮＳから非常に効率的に除去され得、故にこれらの排出系の活性により脳取り込みが制限される。排出タンパク質阻害剤によるこれらのＡＴＰトランスポーターの１個または数個の阻害は、化合物Ｉの脳への暴露を改善／増加し得る。
【００３６】
薬剤のバイオアベイラビリティは、当分野で既知の通り、曲線下面積(ＡＵＣ)により測定でき、ここで、ＡＵＣは薬剤の血清または血漿濃度を縦座標(Ｙ軸)に沿って、横座標(Ｘ軸)に沿った時間に対してプロットする。一般に、ＡＵＣの値は、試験集団中の全ての対象から取った値の数を表し、故に、全試験集団にわたり平均化した平均値である。
【００３７】
鉄キレート化剤と少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の併用投与は、また、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤の非存在下で投与した鉄キレート化剤と比較してＣｍａｘをまた増加させ、これは本発明のさらなる局面として提供される。Ｃｍａｘはまた、当分野で、試験対象血清または血漿中の最大薬剤濃度に対する略語として既知である。
【００３８】
本発明が、別々に併用投与できる化合物の組合せ剤での処置に関する局面を有するため、本発明はまた、別々の医薬組成物のキットの形態への組合せにも関する。本キットは、２個の別々の医薬組成物：
(１)  鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体と、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物；および
(２)  少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤と、薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物
を含む。
【００３９】
(１)および(２)の量は、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体の脳浸透／バイオアベイラビリティが、統計学的に有意に改善するものである。一つの態様において、バイオアベイラビリティは少なくとも５％改善する。キットは、別々の組成物を含むための容器、例えば、分かれたビンまたは分かれたホイルの小袋を含み、ここで、各区画は(１)または(２)を含む複数の投与形態、例えば錠剤を含む。あるいは、活性成分含有投与形態をわけるよりも、本キットは、各々が全投与量(これは、別々の投与形態を含む)を含む別々の区画を含み得る。このタイプのキットの例は、ブリスターパックであり、ここれ、個々のブリスターが２個(またはそれ以上の)錠剤、医薬組成物(１)を含む１個(またはそれ以上の)錠剤、および医薬組成物(２)を含む第二の(またはそれ以上の)錠剤を含む。典型的に、本キットは、別々の成分の投与指示を含む。本キット形態は、別々の成分を好ましくは異なる投与形態で、例えば、経口および非経腸で投与するとき、異なる投与間隔で投与するとき、または組合せ剤の個々の成分のタイトレーションが担当医により望まれるとき、特に有利である。本発明の場合、故に、キットは：
(１)  第一投与形態の、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、治療的有効量の組成物；
(２)  第二の投与形態の、投与後に、鉄キレート化剤、特に、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体のバイオアベイラビリティを統計学的に有意に改善する量の少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物；および
(３)  該第一および第二の投与形態を含む、容器
を含む。
【００４０】
他の態様において、本発明は、鉄キレート化剤、好ましくは、３,５−ジフェニル−１,２,４−トリアゾール誘導体のバイオアベイラビリティ、好ましくは経口または脳バイオアベイラビリティを改善するための薬剤の製造のための、少なくとも１個の排出タンパク質阻害剤、特に、ＭＤＲ１、ＭＲＰ２および／またはＭＸＲ阻害剤の使用に関する。
【００４１】
上記は、好ましい態様を含む、本発明を完全に記載する。具体的にここに記載した態様の修飾および改善は、添付の特許請求の範囲の範囲内である。さらなる労力なしに、当業者は、上記の記載を使用して、本発明をその完全な程度まで使用できると考える。故に、下記実施例は、単に説明として解釈すべきであり、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものではない。
【００４２】
薬剤物質の排泄に関与する排出タンパク質(複数もある)は同定でき、対応する動力学パラメーター、すなわちMichaelis-Menten定数(Ｋｍ)、最大トランスポーター活性(Ｖｍａｘ)および／またはＶｍａｘの５０％阻害をもたらすのに必要な阻害剤濃度(ＩＣ５０)を、当分野で既知の方法を使用して、例えば昆虫または哺乳動物細胞からの精製膜小胞または選択したＡＢＣトランスポーター(複数もある)を高レベルで発現する選択した細胞系により、決定できる。
【実施例】
【００４３】
実施例１  ＡＴＰａｓｅアッセイ
このアッセイにおいて、ＡＢＣトランスポーターは、ＡＴＰ加水分解をエネルギー源として使用して、基質を再構成された細胞膜から除去する。ＡＴＰ加水分解は無機リン酸(Ｐｉ)を産生し、これは単純な比色反応により検出できる。該トランスポーターから遊離されたＰｉの量は、該トランスポーターの活性に比例する。ＡＢＣトランスポーターを含む膜調製物は、トランスポーター毎に変化するベースラインＡＴＰａｓｅ活性を示す。輸送された基質は、このベースラインＡＴＰａｓｅ活性を増加させる。ここに説明する通り(表１)、化合物Ｉは高レベルのＢＣＲＰ(約１μMのＫｍ値を有する)またはＭＲＰ２(約１０μMのＫｍ値を有する)を発現する再構成された膜におけるＡＴＰａｓｅ活性を増加させ、化合物Ｉがこれらのトランスポータータンパク質により能動的に輸送されることを示唆する。ＭＤＲ１排出の活性化は観察されなかった。
【００４４】
【表１】
2008530043.tif 000004
表１：高レベルのＢＣＲＰ、ＭＲＰ２またはＭＤＲ１を発現する再構成された膜における化合物Ｉ存在下のＡＴＰａｓｅ活性
【００４５】
実施例２  小胞取り込みアッセイ
このアッセイにおいて、膜小胞へのインサイド・アウト方向でのＡＴＰ依存性取り込みを決定する。化合物ＩとＡＢＣトランスポーターとの相互作用を、精製膜小胞と、既知の放射活性基質(ＭＲＰ２のための[３Ｈ]ＬＴＣ４  [０.２μM]  −  ＬＴＣ４はLeutriene C4を表す  −  およびＢＣＲＰのための[３Ｈ]Ｅ１Ｓ  [０.５μM]  −  Ｅ１Ｓは硫酸エストランゲ(estrange sulfate)を表す  −  の、種々の濃度の化合物Ｉまたは既知のポジティブコントロール化合物(ＭＲＰ２についてはベンズブロマノンおよびＢＣＲＰについてはスルファサラジン)の存在下および非存在下(ネガティブコントロール)でのインキュベートにより間接的に測定する。ここに示す通り(表２および３)、化合物ＩはＢＣＲＰ(ＩＣ５０≒１μM)およびＭＲＰ２(ＩＣ５０≒５０μM)が各々介在する[３Ｈ]Ｅ１Ｓならびに[３Ｈ]ＬＴＣ４輸送を阻害する。
【００４６】
【表２】
2008530043.tif 000005
ｎ.ｄ.＝測定せず
表２：ＢＣＲＰを過剰発現する単離膜小胞における[３Ｈ]Ｅ１Ｓの小胞取り込みに対する化合物Ｉの効果
【００４７】
【表３】
2008530043.tif 000006
ｎ.ｄ.＝測定せず
表３：ＭＲＰ２を過剰発現する単離膜小胞における[３Ｈ]ＬＴＣ４の小胞取り込みに対する化合物Ｉの効果
【００４８】
実施例３  透過性アッセイ
あるいは、薬剤物質のインビトロトランスポーター親和性を、例えばＣａｃｏ−２細胞系のようなＡＢＣトランスポーターを発現することが既知の細胞を通過する化合物の透過性を測定することにより、決定し、概算できる。化合物ＩとＡＢＣトランスポーター(複数もある)の間の相互作用は、Ｃａｃｏ−２細胞単層を尖端(ＡＰ)から側底(ＢＬ)にならびに側底から尖端側に通過する濃度依存的化合物輸送の決定により測定する。ここに説明する通り(表４)、化合物Ｉは、１個またはそれ数個の顕著な排出系の基質として明らかに同定される。低濃度の化合物Ｉで、尖端から側底への輸送は、側底から尖端への輸送よりも著しく低い。本輸送は濃度依存的であり、二方向透過性値は、約５０μMにおおよそ集束し、排出トランスポーター飽和が、この化合物Ｉ濃度(見かけのＫｍ≒５μM)で達成されることを示す。
【００４９】
【表４】
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表４：Ｃａｃｏ−２細胞単層を通る化合物Ｉの二方向輸送
【国際調査報告】
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