(57)【要約】  本発明の目的は、式(I)の化合物、それらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む医薬、及びそれらの製造、並びに上記化合物の癌等の疾患を制御または予防するための使用である。
2008514566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2008514566.tif 000012
（式中、
R1はアルキルであり；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
R4は水素またはアルキルであり；前記アルキルは任意に１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CN、モルホリノ、-S(O)-アルキルまたは-S(O)2-アルキルにより置換され；
Vは-O-または-S-であり;
Xは炭素または窒素である）及び
医薬的に許容され得るそれらの塩。
【請求項２】
式中、R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R2が水素であり；且つR3が水素またはアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R2が水素であり；R3が水素であり；且つVが-O-である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Xが炭素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の請求項5に記載の化合物：
4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エタノール；
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール；
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール；
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-プロパン-l-オール；
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール；
3-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4- イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-プロパン-1-オール；
l-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；
4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール；
2-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-5-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ]-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール；
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エチル)-モルホリン；
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリン；
4-(2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-エチル)-モルホリン；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-アセトニトリル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-アセトニトリル；
｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-アセトニトリル；
｛4-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸ナトリウム塩；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸ナトリウム塩；及び
｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸ナトリウム塩。
【請求項７】
式中、Xが窒素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の請求項７に記載の化合物：
5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール；
l-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-テトラゾール；
2-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール；
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-l-イル｝-エタノール；及び
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-2-イル｝-エタノール。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
(a)式Vの化合物
【化２】
2008514566.tif 000013
（式中、R3及びR4は、請求項１に記載した式Ｉで与えた意味を有し、またはR4はトリチルである）を式VIの化合物
【化３】
2008514566.tif 000014
（式中、R1、R2及びVは、請求項１に記載した式Ｉで与えた意味を有する）と反応させて、それぞれ式Ｉの化合物を得て；
(b)前記化合物を該反応混合物から単離し、そして
(c)所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する、方法。
【請求項１０】
請求項１〜８に記載の１つ以上の化合物を、医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１１】
腫瘍成長を阻害するための、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
腫瘍成長を阻害するための対応の医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌を治療するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規のアゾール誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、及び医薬活性剤としてのそれらの化合物の製造及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ(PTKs)は、細胞成長及び分化の調節に関与する多様なタンパク質中のチロシル残基のリン酸化を触媒する(Wilks等, Progress in Growth Factor Research 2(1990) 97-111; Chan, A.C., and Shaw, A.S., Curr. Opin. Immunol. 8 (1996) 394-401)。かかるPTKsは、受容体チロシンキナーゼ(例えば、EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)及び非-受容体チロシンキナーゼ(例えば、src、lck)に分けることができる。多くの腫瘍遺伝子が、細胞形質転換を惹起し得る異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードすることは公知である(Yarden, Y., and Ullrich, A., Annu. Rev. Biochem. 57 (1988) 443-478；Larsen等., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。また、正常なプロトオンコジェニックチロシンキナーゼの過剰発現は、増殖性疾患をもたらし得る。
【０００３】
HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、例えば、乳癌、消化管癌(結腸癌、直腸癌または胃癌)、白血病及び卵巣癌、気管支癌及び膵臓癌等の一般的なヒトの癌において、しばしば異常発現することが知られている。高レベルのこれらの受容体は、治療に対する不良な予後及び応答に相関する(Wright, C,等., Br. J. Cancer 65 (1992) 118-121)。
【０００４】
従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤は、哺乳動物の癌細胞の成長の選択的阻害剤として有用であると認識されている。従って、いくつかの低分子化合物とモノクローナル抗体は、多様なタイプの癌の治療に関し臨床試験の段階にある(Baselga, J., and Hammond, L.A., Oncology 63 (Suppl. 1) (2002) 6-16; Ranson, M., and Sliwkowski, M.X., Oncology 63 (suppl. 1) (2002) 17-24)。
【０００５】
いくつかの置換されたオキサゾールは、当業界において公知である。WO 98/03505、EP 1 270 571、WO 01/77107、WO 03/031442及びWO 03/059907は、チロシンキナーゼ阻害剤としての、関連したヘテロ環化合物を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、いくつか例を挙げると、活性増強、毒性減少、より良い溶解性及び薬物動態プロファイルの改良等の改良された治療的特質を有する新規化合物の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は一般式Iの化合物
【化１】
2008514566.tif 000003
式中、
R1はハロゲン化アルキルであり；
R2は水素またはハロゲンであり；
R3は水素、アルキルまたはハロゲンであり；
R4は水素またはアルキルであり；前記アルキルは１個または2個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CN、モルホリノ、-S(O)-アルキル、または-S(O)2-アルキルによって任意に置換され；
Vは-O-または-S-であり；
Xは炭素または窒素であり；及び
それらの全ての医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、HER-シグナル伝達経路の阻害剤としての活性を示すので、抗-増殖活性を保有する。本発明の目的は、式Iの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩、エナンチオマー形態、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上記化合物の調製、それらを含む医薬及びそれらの製造、並びに疾患、特に一般的なヒト癌(例えば、乳癌、消化管癌(結腸癌、直腸癌または胃癌)、白血病及び卵巣癌、気管支癌及び膵臓癌)等の上記のような疾患及び障害の制御または予防における上記化合物の使用、または対応の医薬の製造における上記化合物の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書において使用される用語"アルキル"とは、飽和した、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味し、1〜5個、好適には1個または3個の炭素原子を含み、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-メチル-ブチルまたは2-メチルブチル等である。
【００１０】
本明細書で使用される用語"ハロゲン化されたアルキル"とは、１個から数個のハロゲン原子、好適にはフッ素または塩素、特にフッ素で置換された上記定義したようなアルキルを意味する。例えば、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル等であり、好適にはトリフルオロメチルである。
【００１１】
本明細書で使用される用語"ハロゲン"とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味し、好適にはフッ素、塩素または臭素であり、そしてより好適にはフッ素及び塩素を意味する。
【００１２】
HER-2及びEGFR(HER-I)のようなHERファミリーの受容体チロシンキナーゼについて言及する場合に本明細書で使用される頭字語"HER"とは、ヒト上皮受容体(human epidermal receptor)を言い、そして頭字語"EGFR"とは上皮成長因子受容体(epidermal growth factor receptor)を言う。
【００１３】
質量分析(MS)との関連において本明細書で使用される用語"ESI+"とは、陽性電気スプレーイオン化モードを言う。
【００１４】
好適には一般式Ｉの定義におけるR1は、トリフルオロメチルを表す。
【００１５】
式Ｉの化合物は、異なる互変異性体及び多様なそれらの混合物で存在し得る。全ての式Iの化合物の互変異性体及びそれらの混合物は、本発明の目的でもある。例えば、Xが窒素であり、且つR4が水素であるならば、対応の式Ｉのテトラゾール環は、以下に示すような２つの互変異性体で存在し得る：
【化２】
2008514566.tif 000004
スキーム１ａ：Xが窒素であり、且つR4が水素である場合の式Ｉの互変異性体
【００１６】
本発明の１つの態様は、式中、
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルは１個または2個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換されている、
式Ｉの化合物である。
【００１７】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルである、
式Ｉの化合物である。
【００１８】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
Vが-O-である、
式Ｉの化合物である。
【００１９】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換されている、
式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の他の態様は、式中、
R2は水素であり；
R3は水素であり；
R4は水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換され；且つ
Vは-O-である、
式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の更に他の態様は、式中、Xが炭素である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の他の態様は、式中、
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(0)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物。
【００２６】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換され；
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２７】
本発明の他の態様は、式中、
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OH-または-P(O)(アルキル)2によって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２８】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OH-または-P(O)(アルキル)2によって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００２９】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OH-または-P(O)(アルキル)2によって任意に置換され；
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３０】
かかる化合物の例は以下の通りである：
4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；
1-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エタノール；
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3 ]トリアゾール-1-イル｝-エタノール；
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール；
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-プロパン-l-オール；
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール；
3-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール；
l-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール；及び
2-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３１】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3がアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OH-または-P(0)(アルキル)2によって任意に置換され；
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３２】
かかる化合物の例は以下の通りである：
4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[l,2,3]トリアゾール；
2-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール；
l-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール；及び
l-メチル-5-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール。
【００３３】
本発明の他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３４】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって任意に置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物。
【００３５】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって任意に置換され；且つ
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３６】
かかる化合物の例は以下の通りである：
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エチル)-モルホリン；
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリン；及び
4-(2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリン。
【００３７】
本発明の他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-C(O)OH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３８】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-C(O)OH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換され；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００３９】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-C(O)OH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換され；且つ
Vが-O-であり；且つ
Xが炭素である、
式Ｉの化合物である。
【００４０】
かかる化合物例は以下の通りである：
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-アセトニトリル；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-アセトニトリル；
｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-1-イル｝-アセトニトリル；
｛4-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸ナトリウム塩；
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル]-酢酸ナトリウム塩；及び
｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸ナトリウム塩。
【００４１】
本発明の他の態様は、式中、Xが窒素である式Ｉの化合物である。
【００４２】
本発明の他の態様は、式中、R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換され；且つXが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４３】
本発明の他の態様は、式中、R2が水素であり；R3が水素またはアルキルであり；且つXが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４４】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
Vが-O-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４５】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素またはアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルは１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４６】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-OH、-P(O)(アルキル)2、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-CNまたはモルホリノによって任意に置換されており；
Vが-O-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４７】
本発明の更に他の態様は、式中、
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OHによって任意に置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４８】
本発明の他の態様では、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OHによって任意に置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００４９】
本発明の更に他の態様では、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4が水素またはアルキルであり；前記アルキルが１個の-OHによって任意に置換されており；且つ
Vが-O-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５０】
かかる化合物の例は以下の通りである：
5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール；
l-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-テトラゾール；
2-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール；
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-l-イル｝-エタノール；及び
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-2-イル｝-エタノール。
【００５１】
本発明の他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-P(O)(アルキル)2によって置換され；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５２】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-P(O)(アルキル)2によって置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５３】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-P(O)(アルキル)2によって置換されており；且つ
Vが-O-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５４】
本発明の他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが-COOH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５５】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-COOH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５６】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個の-COOH、-C(O)O-アルキルまたは-CNによって置換されており；且つ
Vが-0-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５７】
本発明の他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５８】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって置換されており；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００５９】
本発明の更に他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個のモルホリノによって置換されており；且つ
Vが-O-であり；且つ
Xが窒素である、式Ｉの化合物である。
【００６０】
本発明の更に他の態様は、式中、
R4がアルキルであり；前記アルキルが1個または２個の-P(O)(アルキル)2によって置換される、式Ｉの化合物である。
【００６１】
本発明の１態様は、式中、
R2が水素であり；且つ
R3が水素またはアルキルであり；且つ
R4がアルキルであり；前記アルキルが1個または２個の-P(O)(アルキル)2によって置換される、式Ｉの化合物である。
【００６２】
本発明の他の態様は、式中、
R2が水素であり；
R3が水素であり；且つ
R4がアルキルであり；前記アルキルが１個または２個の-P(O)(アルキル)2によって置換され；且つ
Vが-O-である式Ｉの化合物である。
【００６３】
本発明の更に他の態様は、式Ｉの化合物の製造方法であり、当該製造方法では、
(a) 式Vの化合物
【化３】
2008514566.tif 000005
（式中、R3及びR4は、上記式Ｉで与えた意味を有し、またはR4はトリチルである）を式VIの化合物
【化４】
2008514566.tif 000006
（式中、R1、R2及びVは、上記式Ｉで与えた意味を有す）と反応させて、それぞれ式Ｉの化合物を与えI；
(b) 前記化合物を当該反応混合物から単離し、そして
(c) 所望されるならば、医薬的に許容され得る塩に変換する。
【００６４】
一般式Ｉの誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩は、当業者により、化学的に関連のある化合物の調製のために適用され得る任意の公知の方法によって調製され得る。かかる方法は、式Iの誘導体、または医薬的に許容され得るそれらの塩を調製するために用いられる場合、本発明の更なる特徴として提供される。かかる方法は、以下の代表的なスキーム1の例により説明するが、特に断りのない限り、X、R1、R2、R3及びR4は、前述した意味を有する。必須である出発原料は、標準的な有機化学の手順によって得ることができる。かかる出発原料の調製は、付随する実施例中またはWO 01/77107及びWO 03/059907に説明する。或いは必須である出発原料は、通常の有機化学者の知識の範囲内で、実施例等で説明する手順と類似の手順によって得ることができる。
【００６５】
【化５】
2008514566.tif 000007
本発明の化合物は、直接的な方法において調製される(スキーム1)。式Vがトリアゾール(X＝CH)を表す場合、トリアゾールは、まず適切な保護基で保護される(ステップ1)。この方法に関し最適なのは、トリチル保護基(Tr)の使用である。その後、保護されたトリアゾールは、１価の塩基の存在中で、式VIのクロロメチルオキサゾールと反応する(ステップ2)。本方法に適する塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、炭素セシウム、炭素カリウムまたは水酸化ナトリウムである。最適には、水素化ナトリウムである。得られたエーテルは、THF中のギ酸と共に加熱することにより容易に脱保護される(ステップ3)。
【００６６】
式Vがテトラゾール(X＝N)を表す場合、テトラゾール化合物Vのフェノール部位は、2価の強塩基の存在中で、式VIのクロロメチルオキサゾールにより直接アルカリ化される(ステップ4)。適切な強塩基は、例えば、水素化ナトリウムまたはLiHMDSである。
【００６７】
両方法から得られたフェノールエーテルは、最終的に塩基の存在中で、試薬R4-Y（式中、R4は前述した意味を有し、且つYは、塩素、臭素、ヨウ素、メシラートまたはトシラート等の離脱基を表す）により、式Ｉの製品へとアルキル化される(ステップ5)。この方法に適する塩基は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、LiHMDS、炭素ナトリウム、炭素カリウムまたは炭素セシウムである。
【００６８】
本発明にかかる化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩の形態で存在してよい。用語"医薬的に許容され得る塩"とは、慣用的な酸付加塩であって、式Iの化合物の生物学的効果及び特質を保有し、且つ適宜非毒性の有機酸または無機酸から形成されるものを言う。酸付加塩の実例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から由来するもの、並びにp-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸から由来するものを含む。医薬化合物(即ち、薬物)の塩への化学修飾は、化合物の改良された物理的・化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を得るための医薬学者に周知の技術である。例えば、Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)またはBastin, RJ.,等, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照。
【００６９】
p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及び塩酸により形成される医薬的に許容され得る塩が好適である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、１個〜数個のキラル中心を含むことができ、そしてラセミ体、または任意に活性体で存在し得る。ラセミ体は公知の方法でエナンチオマーに分離され得る。例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩は、光学活性酸（例えばD-またはL-カンファースルホン酸）との反応によってラセミ混合物から形成される。或いは、エナンチオマーの分離は、商業的に入手可能なキラルHPLC-相のクロマトグラフィーを用いることによっても達成され得る。
【００７１】
式Ｉの化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、価値のある薬理学的特質を有する。前記化合物がHER-シグナル伝達経路を阻害し、そして抗増殖性活性を示すことが見出された。その結果として本発明の化合物は、HER-2及びEGFR(HER-1)等のHER-ファミリーの受容体チロシンキナーゼの公知の過剰発現による疾患の治療及び/または予防、特に上記の疾患の治療及び／または予防に有用である。HER-シグナル伝達経路阻害剤としての本化合物の活性は、以下の生物学的アッセイによって実証される：
【００７２】
HEK293細胞中のCellTiter-Glo(商標)アッセイ
CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存能アッセイ(Promega)は、代謝的に活性な細胞の存在を伝えるATPの存在量に基づき培養中の生存細胞の数を測定する一様の方法である。
【００７３】
HEK293細胞(アデノウィルス5フラグメントによって形質変換されるヒト胚腎細胞株、ATCC-No.CRL 1573)をDulbecco's改変イーグル培地(DMEM)中で、Glutamax(商標)(Invitrogen, 31966-021)、5％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS))、lOOユニット/mlペニシリン/lOOμg/mlストレプトマイシン(= Pen/Strep、Invitrogen Cat. No. 15140)と共に培養した。アッセイのために細胞を384ウェルプレートに、ウェル当り5000個の細胞で同一培地中に播種した。翌日、試験化合物を3μM〜0.00015μMの範囲の多様な濃度で付加した(10の濃度、1:3で希釈)。7日後、CellTiter-Glo(商標)アッセイを製造元の指針に従って行った(CellTiter-Glo(商標)発光細胞生存能アッセイ、Promega)。簡潔には：セルプレートをおよそ30分間室温と同じにし、その後、CellTiter-Glo(商標)試薬を付加した。内容物を注意深く15分間混合し、細胞融解を導いた。45分後、発光シグナルをVictor2(スキャンニングマルチウェル分光光度計, Wallac)で測定した。
【００７４】
詳説：
1日目：
-培地：Glutamax(商標)(Invitrogen, 31966-021)、5％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), Pen/Strep (Invitrogen Cat. No. 15140)を有するDulbecco's改変イーグル培地(DMEM)。
-HEK293 (ATCC-No. CRL 1573)：384ウェルプレート(Greiner 781098, 白色プレート)の個々のプレートについて60μl中、5000細胞。
-24時間、37℃、5％CO2での培養
【００７５】
2日目：導入(物質試験)：
一般的に希釈勾配は1：3であり、
a) 10 mMの化合物のストック溶液８μｌを、72μlのDMSOに付加し、
b) このDMSO希釈勾配において、9×1：3(常に、30μlから60μlのDMSO)で希釈し(1000μMから0.06μMの濃度を有す、10個のウェルが得られる)、
c) 個々の濃度を1：4.8に希釈し(10μlの化合物を38μlの培地に希釈)、
d) 個々の濃度を1：10に希釈し(10μlの化合物を90μlの培地に希釈)、
e) それぞれの濃度の10μlを、セルプレート中、60μlの培地へ付加し、
-DMSOの最終濃度：それぞれのウェル中、0.3％を得て、
-及び化合物の最終濃度、3μM〜0.00015μMを得て、
-168時間(7日間)、37℃で、5％のCO2で培養する。
【００７６】
分析：
- 30μlのCellTiter-Glo(商標)試薬をウェルに付加し、
- 15分間、室温で振って、
- 更に45分間、室温で、振らずに培養する。
【００７７】
測定：
- Victor 2スキャンニングマルチウェル分光光度計(Wallac)、発光モード
- XL-fitによるIC50の決定(XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))。
【００７８】
HEK293細胞生存能の有意な阻害が検出され、それを表１に示す化合物によって例示する。
【表１】
2008514566.tif 000008
【００７９】
A549細胞中のMTTアッセイ：
本発明に係る化合物の活性を更に示すために、ヒト結腸癌細胞株へのそれらの影響を標準のMTT-アッセイを用いて評価した。MTT(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド)は、細胞毒性、またはin vitro腫瘍細胞の化学的感受性を定量するために広く使用される。当該アッセイは、代謝活性細胞による、黄色のテトラゾリウム塩(MTT)の紫色のホルマザン結晶への開裂に基づく。詳細は、Rubinstein, L.V., 等., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118を参照。
【００８０】
A549細胞(ヒト肺癌細胞株 ATTC-No. CCL-185)をRPMI(Roswell Park Memorial Institute)1640 medium with GlutaMAX(商標)Ｉ(Invitrogen, Cat-No. 61870-010)、2,5％ウシ胎仔血清(FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS))；lOOユニット/ml ペニシリン/100μg/ml ストレプトマイシン(= Pen/Strep、Invitrogen Cat. No. 15140)中で培養した。アッセイのために細胞を384ウェルプレートに、ウェル当り900個の細胞で同一培地中に播種した。翌日、化合物を3μM〜0.15nMの範囲の多様な濃度で付加した(10の濃度、1:3で希釈)。5日後、MTTアッセイを主に製造元の指針に従って行った(Cell proliferation kit I, MTT、Roche Molecular Biochemicals)。簡潔には：MTTラベル化試薬である(3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロマイド(MTT))を、最終濃度が0.5 mg/mlになるように付加し、そして4時間、37℃、5％CO2で培養した。この培養時間において紫色のホルマザン結晶が形成する。可溶化溶液(0.02 M HCl中の20％ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))を付加した後、プレートを一晩、37℃、5％CO2で培養した。プレートを注意深く混合した後、Victor2スキャニングマルチウェル分光光度計(Wallac)において、550 nmで計測した。
【００８１】
生存細胞の数の減少は、サンプル中の総代謝活性の減少をもたらす。この減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化によりもたらされる紫色の量に直接的に相関する。
【００８２】
詳説：
１日目：細胞：
A549：384ウェルプレート(Greiner)のウェルごとに、60μl中、900個の細胞
培地：RPMI 1640、2.5％ FCS、グルタミン、Pen/Strep。
1日、37℃で培養。
【００８３】
導入：
- DMSO中の化合物の希釈：3μl 10 mM＋27μl DMSO、1：3に希釈
- 95μlに希釈した培地に2μlの化合物を付加し、
- 試験プレート中、60μlに希釈した培地に、10μlの化合物を付加し、ウェルごとに0.3％のDMSOを得て、
-120時間(５日間)、37℃、5％CO2で培養。
【００８４】
分析：
- 7μlのMTT(5mg/7ml/ウェル)を付加し、4時間、37℃で培養し、
- ウェルごとに30μlの溶解バッファー(20％ SDS、0.04 N HCl)を付加し、一晩、37℃で培養する。
【００８５】
計測：
550 nmでのVictor 2スキャニングマルチウェル分光光度計(Wallac) 
IC50の測定は、XL-fit(XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))を用いて行った。
【００８６】
【表２】
2008514566.tif 000009
【００８７】
腫瘍阻止に関するin vivoアッセイ：
原発腫瘍を発現させるために、非小細胞肺癌(NSCLC) (例えば、Calu-3(ATTC HTB-55)またはA549(ATTC CCL-185))細胞(100μlの容量中、4〜5.O×106)を、雌性SCIDベージュ(重症複合免疫不全／ベージュマウス、Charles River, Sulzfeld、ドイツから入手可能)またはBALB/cヌード(BALB/cヌード自然発生突然変異マウス(ホモ接合体)、Taconic Europe, Ry, デンマークから入手可能)マウスの右側部に皮下注入する。細胞を実験で使用する前に解凍し、そしてin vitroで拡散させる。細胞注入後、マウスを14〜21日の処置群に割り当てる。群分けについては(１群n＝10〜15マウス)、１群につき約100〜150mm3の平均原発腫瘍容積を得るように動物を無作為化する。試験化合物は、１日１回、7.5％ゼラチン、0.22％NaCl中の懸濁物として、実際の体重に基づき10 ml/kgの投与量で経口投与される。処置は病期後１日で開始され、そして20〜50日の試験最終日まで実施される。皮下の原発腫瘍について、週に２回、無作為化前から開始して、二次元(長さと幅)を、電子側径器を用いて測定する。原発腫瘍の容量は、式：V[mm3]＝(長さ[mm]×幅[mm]×幅[mm])/2を用いて算出される。更に、全ての動物の体重は、少なくとも週２回記録される。最終的に、試験の終わりには、腫瘍は伸びて、且つ幅が増えた。
【００８８】
本発明に係る化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、医薬として、例えば医薬組成物の形態において使用され得る。当該医薬組成物は、経口で、例えば錠剤、コート錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁物の形態で投与され得る。しかしながら、当該投与は経腸で、例えば坐剤の形態、または非経口で、例えば注射液の形態でも効果がある。
【００８９】
上記の医薬組成物は、本発明の係る化合物を、医薬的に不活性な、無機または有機担体で処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができ、例えば、錠剤、コート錠、糖衣錠、及びハードゼラチンカプセルのための担体等として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。活性物質の性質に依存するが、通常、ソフトゼラチンカプセルの場合は、担体は必要とされない。溶液及びシロップの製品に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【００９０】
更に医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤または抗酸化剤を含み得る。それらは、更に他の治療的に価値のある物質も含むことができる。
【００９１】
医薬組成物は、例えば以下のものを含む：
a) 錠剤(湿式顆粒)：
【表３】
2008514566.tif 000010
【００９２】
製造手順：
１．品目1、2、3及び4を混合し、そして精製水で造粒する。
２．当該顆粒を50℃で乾燥させる。
３．適宜粉砕装置に当該顆粒を通過させる。
４．品目5を付加し、そして３分間混合し；適宜プレスで圧縮する。
【００９３】
b) カプセル剤：
【表４】
2008514566.tif 000011
【００９４】
製造手順：
１．品目1、2及び3を、適切なミキサー中で、30分間混合する。
２．品目4及び5を付加し、そして3分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００９５】
c) 微小懸濁物
１．25,4 cmの特注のチューブGLに4.0 gのガラスビーズを計量する(チューブの半分にビーズを充填)。
２．50 mgの化合物を付加し、スパチュラで分散し、ボルテックスする。
３．2 mlのゼラチン溶液を付加し(ビーズ重量：ゼラチン溶液重量＝2：1)、そしてボルテックスする。
４．光防護のために、蓋をしてアルミホイルで覆う。
５．粉砕のためのカウンターバランスを調製する。
６．Retschミル中で4時間、20/s粉砕する(いくつかの物質については、24時間、30/sまで)。
７．400 gで、2分間の遠心分離により、受容バイアルと結合したフィルターホルダー上に２層のフィルター(100μm)を有するビーズから懸濁物を抽出する。
８．抽出物を測定シリンダーに移す。
９．最終容量に到達するまで、または抽出物が透明になるまで、少量ずつ（ここでは1mlステップ）繰り返し洗浄する。
１０．ゼラチンを最終容量まで充填し、そして均質化する。
【００９６】
上記調製は、1〜10μmの粒子径を有する式Iの化合物の微小懸濁物を産する。当該懸濁物は、経口適用に適しており、且つ上記の通りin vivoアッセイで使用され得る。
【００９７】
更に本発明の化合物、または医薬的に許容され得るそれらの塩、及び治療的に不活性な担体を含む医薬は、それらの製造のための方法であるとして、本発明の目的でもある。それは本発明の１つ以上の化合物、及び/または医薬的に許容され得る塩、並びに、所望されるならば、１つ以上の他の医薬的に価値のある物質を、１つ以上の医薬的に不活性な担体と一緒に製剤化することを含む。
【００９８】
本発明によれば、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、疾患の制御または予防において有用である。それらのHER-シグナル伝達経路阻害及びそれらの抗増殖活性に基づき、前記化合物は、ヒトまたは動物の癌といった疾患の治療、及び対応の医薬の製造に有用である。投与量は、投与形式、種、年齢及び/または個体の健康状態等の多様な因子に依存する。
【００９９】
本発明の他の態様は、１つ以上の式Ｉの化合物を、医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物である。
【０１００】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための前記医薬組成物である。
【０１０１】
本発明の更に他の態様は、癌を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１０２】
本発明の更に他の態様は、腫瘍成長を阻害するための対応の医薬を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１０３】
以下の実施例及び参考文献は、添付の特許請求の範囲の真の範囲である本発明の理解を助けるために提供されるものである。本発明の精神から離れずに発表された手順の中で改変できることが理解される。
【実施例１】
【０１０４】
実施例１．１
4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１０５】
i)1-(4-ブロモ-ブチル)-4-メトキシ-ベンゼン
5.00 mlの4-ブロモアニソールを、4.86 g (0.20 mol)のマグネシウム片と100 mlのテトラヒドロフラン(THF)の混合物に付加することによってGrignard反応を開始させた後、20.00 mlの4-ブロモアニソ−ル(計：25.0 ml (37.4 g；0.20 mol))を、還流温度を維持するのに十分な速度で付加した。当該反応混合物を更に３時間還流温度に加熱し、室温(r.t.)に冷却し、そして0℃で、１時間以内に、200 ml THF中の129.6 g (71.6 ml, 0.60 mol)の1,4-ジブロモ-ブタンを、新たに調製した20 ml THF中の0.17 g (4.0 mmol) LiCl及び0.267 g (2.0 mmol)のCu(II)Cl2の溶液と混合することによって調製した攪拌溶液に落とした。攪拌を12時間室温で継続し、その後、100 mlの20％の塩化アンモニア溶液及び200 mlの酢酸エチルを付加した。水相を２回、50 mlの酢酸エチルで抽出し、全ての有機相を組合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。得られたオイルを真空蒸留によりフラクション化した。
収量：27.7 g (57%)、b.p. 112〜115℃/0.15 mbar。
【０１０６】
1H-NMR(4OOMHz, D6-DMSO)：δ = 1.65(５重項, 2H, CH2-CH2-Ph), 1.77(５重項, 2H, CH2-CH2-Br), 2.53(t, 2H, CH2-Ph), 3.53(t, 2H, CH2-Br), 3.71(s, 3H, OCH3), 6.84(d, 2H, 3-H/5-H), 7.10(d, 2H, 2-H/6-H)。
【０１０７】
ii) l-(4-ヨード-ブチル)-4-メトキシ-ベンゼン
【０１０８】
30.2 g(124 mmol)のl-(4-ブロモ-ブチル)-4-メトキシ-ベンゼン、19.2 g(128 mmol)のヨウ化ナトリウム及び508 mlのアセトンから成る混合物を還流温度に、１時間加熱した。得られた懸濁物を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリウムをろ過によって除去した。ろ液は真空蒸留によって溶媒を揮散させ、そして残渣を水とジエチルエーテル中に分けた。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させた後の真空蒸留では、34.9 g (97%)の標題の化合物を淡い黄色の液体として得た。
【０１０９】
MS: M＝290.0 (ESI)。
【０１１０】
iii) [6-(4-メトキシ-フェニル)-ヘキシ-1-ニル]-トリメチル-シラン
n-ヘキサン中、12.4 ml (19.8 mmol)の1.6 Mのブチルリチウムを、-78℃で、30 mlのTHF中の1.94 g (2.80 ml, 19.8 mmol)トリメチルシリルアセチレン及び2.39 ml (19.8 mmol)のl,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(lH)-ピリミジノン(DMPU)の溶液に滴下付加した。1時間、-78℃で攪拌した後、THF中の28.7 g (9.89 mmol)のl-(4-ヨード-ブチル)-4-メトキシ-ベンゼンの溶液を-78℃で付加し、そして30分間継続して攪拌した。反応混合物を一晩、室温まで暖め、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。水相をジエチルエーテルで抽出し、そして組合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空での溶媒の除去では、なお溶媒を含んだ3.20 gの黄色の液体を得て、そして更なる精製をせずに使用した。
【０１１１】
MS: M = 260.1 (ESI)：
1H-NMR(4OOMHz, CDCl3)：δ= 0.15(s, 9H, Si(CH3)3), 1.57(５重項, 2H, CH2-CH2-C≡C), 1.70(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 2.19(t, 2H, CH2-C≡C), 2.59(t, 2H, CH2-Ar), 3.78(s, 3H, OCH3), 6.81(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.08(d, 2H, 2'-H/6'-H)。
【０１１２】
iv) l-ヘキシ-5-ニル-4-メトキシ-ベンゼン
3.20 g (12.3 mmol)の[6-(4-メトキシ-フェニル)-ヘキシ-l-ニル]-トリメチル-シラン、50 mlのメタノール及び12.3 ml (24.6 mmol)の2N NaOHの混合物を、2時間、室温で攪拌した。13 mlの2N HClで中和した後、メタノールを蒸留し、そして水性相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥(Na2SO4)及び真空中での溶媒の除去では、1.80 g (78%)の標題の化合物を得た。
【０１１３】
MS: M＝188.1 (ESI)。
1H-NMR(4OOMHz, CDCl3）：δ＝1.55(５重項, 2H, CH2-CH2-C≡CH), 1.69(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.93(s, 1H, ≡CH), 2.26(t, 2H, CH2-C=CH), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 3.78(s, 3H, OCH3), 6.83(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.09(d, 2H, 2'-H/6'-H)。
【０１１４】
v) 4-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール
1.80 g (9.56 mmol)のl-ヘキシ-5-ニル-4-メトキシ-ベンゼン、1.86 g (28.6 mmol)のアジ化ナトリウム、1.53 g (28.6 mmol)の塩化アンモニウム及び80 mlのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)の混合物を、1.80 gのアゾ化ナトリウム及び1.53 gの塩化アンモニウムを毎日追加して付加しながら、125℃で7日間保持した。室温に冷却した後、暗色の反応混合物を水と酢酸エチル中に分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、そして溶媒を蒸留した。残渣をRP18-エンドキャップカラム(メタノール/水)でのHPLCによって分離し、450 mgの5-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-2H-テトラゾール及び500mgの4-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾールを得た。
【０１１５】
5-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-2H-テトラゾール：
MS: M = 233.3(AP+), 231.3(AP-)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ= 1.67(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.87(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 3.08(t, 2H, CH2-テトラゾール), 3.74(s, 3H, OCH3), 6.76(d, 2H, 3'-/5'-H), 6.97(d, 2H, 2'-/6'-H), ll.5-12.5(br, 1H, NH)。
【０１１６】
4-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾール：
MS: M = 232.2(APCI+), 230.2(APCI-)。
1H-NMR(4OOMHz, D6-DMSO)：δ= 1.50-1.65(m, 4H), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.65(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.71(s, 3H, OCH3), 6.83(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.08(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.5(br, 1H, 5-H-トリアゾール), 14-15(br, 1H, NH)。
【０１１７】
vi) 4-(4-1H-[1,2,3 ]トリアゾール-4-イル-ブチル)-フェノール
500 mgの4-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾール及び1.5 ml 48％の臭化水素酸の混合物を80℃、9時間攪拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の付加によってpH＝6に調整した後、水性相を捨て、そして残存している粘着性の残渣をHPLC-MS(RP18、メタノール/水 7:3、pH＝2.3)で精製した。収量170 mg (36％)。
【０１１８】
MS：M＝218.2(APCI+), 216.2(APCI-)。
1H-NMR(4OOMHz, D6-DMSO)：δ= 1.55(mc, 4H, CH2), 2.48(t, 2H, CH2-Ar), 2.64(t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.65(d, 2H, 2'-/6'-H), 6.95(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.58(br, 1H, 5-H-トリアゾール), 9.08(br, 1H, NH)。
【０１１９】
vii) 4-[4-(1-トリチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ブチル]-フェノール
5.0 ml DMF中の、706 mg(5.06 mmol)のトリフェニルクロロメタンの溶液を、5.0 ml DMF中の500 mg(2.30 mmol)の4-(4-lH-[l,2,3]トリアゾール-4-イル-ブチル)-フェノール及び512 mg(5.06 mmol)のトリエチルアミンの溶液に0℃で、付加した。当該混合物を一晩で室温にし、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を水と酢酸エチル中に分けた後、有機相を乾燥させて(硫酸ナトリウム)、溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した(ヘプタン/酢酸エチル2：1)。収量610 mg (58％)。
【０１２０】
MS: M＝460.2(ESI+), 482.2 (ESI+, M+Na+), 458.2 (ESI-)。
1H-NMR(4OOMHz, CDCl3)：δ＝1.59(mc, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.67(mc, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.71(t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.10(s, 1H, OH), 6.72(d, 2H, 2'-/6'-H), 6.97(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.05-7.40(m, 15H, トリチル)。
【０１２１】
viii) 4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-l-トリチル-lH-[l,2,3]トリアゾール
【０１２２】
34.5 mg (1.33 mmol)の95％水素化ナトリウムを、0℃で、7.0 ml N,N- ジメチルホルムアミド中の610 mgの4-[4-(1-トリチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ブチル]-フェノールの溶液に付加し、そして10分間攪拌した。3.0 ml DMF中の403 mg(1.33 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして一晩、25℃で継続して攪拌した。当該反応混合物を水に注ぎ、2時間放置した後、沈殿をろ過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、620 mg (64%)の標題の化合物を得た。
MS: M = 485.3(APCI+, M-トリチル), 483.3(APCI-)。
【０１２３】
ix) 4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール
【０１２４】
10.4 g (14.3 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-l-トリチル-lH-[1,2,3]トリアゾール、11.8 gのギ酸及び100 mlのTHFの混合物を、60℃で、36時間攪拌した。反応混合物を水に付加し、2Nの水酸化ナトリウムでpH＝6に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で蒸留し、そして残渣を酢酸エチルで処理し、ろ過し、そしてエーテルで洗浄した。
実施例１．１の3.47 g (41%)
【０１２５】
MS: M = 485.2(APCI+), 483.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝1.58(mc, 4H), 2.54(t, 2H, -CH2Ph), 2.65(t, 2H, -CH2-トリアゾール), 4.97(s, 2H, -OCH2-), 6.94(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.1l(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.21(d, 1H, =CH), 7.40(d, 2H, 3"-/5"-H, ArOCF3), 7.56(d, 1H, =CH), 7.87(d, 2H, 2"-/6"-H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール), 14.5(br, 1H, NH)。
【０１２６】
実施例１．２
l-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール
【０１２７】
標題の化合物及び2-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[l,2,3]トリアゾール(実施例１．３)及び1-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール(実施例1.4)を、実施例３．２における対応のメチル誘導体のために記載するように、4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール及びヨードメタンから調製した。
【０１２８】
MS: M = 498.1(EI), 499.1(ESI+)
1H-NMR(5OOMHz, D6-DMSO)：δ＝1.59(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 2.67(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.90(s, 3H, NCH3), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.95(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.12(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.21(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.46(s, IH, トリアゾール), 7.57(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.87(d, 2H, ArOCF3), 8.21(s, 1H, オキサゾール)。
【０１２９】
実施例１．３
2-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[l,2,3]トリアゾール
【０１３０】
MS：M = 498.1(EI), 499.1(ESI+)
1H-NMR(500MHz, D6-DMSO)：δ= 1.57(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.61(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.05(s, 3H, NCH3), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.94(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11 (d, 2H, 3'-/5'-H), 7.20(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.48(s, 1H, トリアゾール), 7.56(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.86(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０１３１】
実施例１．４
l-メチル-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3 ]トリアゾール
【０１３２】
MS: M = 498.1(EI), 499.1(ESI+)
1H-NMR(5OOMHz, D6-DMSO)：δ= 1.57(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.54(t, 2H, CH2-Ar), 2.61 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.98(s, 3H, NCH3), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.94(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.20(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.56(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.75(s, 1H, トリアゾール), 7.86(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０１３３】
実施例１．５
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エタノール
【０１３４】
17.2 mg (0.68 mmol)の95％水素化ナトリウムを、4.0 ml DMF中の250 mg (0.516 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、そして60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。85 mg (0.68 mmol)の2-ブロモエタノールを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、透明の溶液を得て、蒸発させた。残りの混合物に水を付加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させた。HPLC/MSによる残渣の分離では、110 mgの標題の化合物が得られ、そして30 mgをOJ-キラルカラム(メタノール/水95：5)で更に精製し、9 mgの2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール(実施例１．６)及び6 mgの2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール(実施例１．７)を得た。
【０１３５】
1H-NMR(5OOMHz, CDCl3)：δ= 1.72(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.62(t, 2H, CH2-Ar), 2.71 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.09(t, 2H, CH2OH), 4.52(t, 2H, CH2N), 5.04(s, 2H, OCH2), 6.93(m, 3H, 2'-/6'-H, ビニル-H), 7.12(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.28(d, 2H, ArOCF3), 7.38(s, 1H, トリアゾール), 7.51(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.56(d, 2H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール)。
【０１３６】
実施例１．６
2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール
【０１３７】
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.70(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.59(t, 2H, CH2-Ar), 2.71 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.05(t, 2H, CH2OH), 4.42(t, 2H, CH2N), 5.00(s, 2H, OCH2), 6.89(m, 3H, 2'-/6'-H, ビニル-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.31(s, 1H, トリアゾール), 7.51(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.54(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１３８】
実施例１．７
2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エタノール
【０１３９】
1H-NMR(5OOMHz, CDCl3)：δ= 1.68(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.61(t, 2H, CH2-Ar), 2.67(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.10(t, 2H, CH2OH), 4.27(t, 2H, CH2N), 5.01(5, 2H, OCH2), 6.91(d, J= 16.7 Hz), 6.93(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.08(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.24(d, 2H, ArOCF3), 7.41 (s, 1H, トリアゾール), 7.5l(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.56(d, 2H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール)。
【０１４０】
実施例１．８
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸メチルエステル
【０１４１】
13.6 mg (0.537 mmol)の95％水素化ナトリウムを、4.0 ml DMF中の200 mg (0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、そして60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。79 mg (0.52 mmol)の2-ブロモ酢酸メチルを付加し、混合物を一晩攪拌して、透明溶液を得て、そして蒸発させた。残りの混合物を水に付加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。HPLC/MSによる残渣の分離では、40 mgの標題の化合物を得て、そして33 mgをOJ-キラルカラム(メタノール)で精製し、10mgの｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4- トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル(実施例１．９)及び5 mgの｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル(実施例１．１０)を得た。
【０１４２】
MS：557.24(ESI+)
1H-NMR(5OOMHz, CDCl3)：δ＝1.68(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 2.70(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.78(s, 3H, OCH3), 5.01(s, 2H, OCH2), 5.17(d, 2H, NCH2), 6.90(m, 3H, 3'-/5'-H, ビニル-H), 7.09(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.42(s, 1H, トリアゾール), 7.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.54(d, 2H, ArOCF3), 7.67(s, 1H, オキサゾール)。
【０１４３】
実施例１．９
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル
【０１４４】
MS: 557.24(ESI+)
1H-NMR(5OOMHz, CDCl3)：δ= 1.68(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 2.76(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.80(s, 3H, OCH3), 5.01(s, 2H, OCH2), 5.13(d, 2H, NCH2), 6.91(m, 3H, 3'-/5'-H, ビニル-H), 7.10(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.25(d, 2H, ArOCF3), 7.38(s, 1H, トリアゾール), 7.51(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.55(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１４５】
実施例１．１０
｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸メチルエステル
【０１４６】
MS: 557.24(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ＝1.68(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.60(m, 4H, CH2-Ar, CH2-トリアゾール), 3.78(s, 3H, OCH3), 5.02(s, 2H, OCH2), 5.05(d, 2H, NCH2), 6.93(m, 3H, 3'-/5'-H, ビニル-H), 7.09(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.24(d, 2H, ArOCF3), 7.46(s, 1H, トリアゾール), 7.51(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.55(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１４７】
実施例１．１１
｛4-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸ナトリウム塩
【０１４８】
180μl(0.359 mmol)の2 N NaOHを、3.0 ml THF及び3.0 mlのメタノール中の100 mg (0.180 mmol)の｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-酢酸メチルエステルの溶液に付加し、そして10分間攪拌した。得られた沈殿を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。収量：50 mg 1.11。
【０１４９】
1H-NMR(500MHz, D6DMSO)：δ＝1.59(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.59(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.55(d, 2H, NCH2), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.94(d, 2H, 3'-/5'-H),), 7.12(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.21(d, J = 16.7 Hz, ビニル-H), 7.35(s, 1H, トリアゾール), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.57(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.87(d, 2H, ArOCF3), 8.21(s, 1H, オキサゾール)。
【０１５０】
実施例１．１２
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸
【０１５１】
1H-NMR(500MHz, D6DMSO)：δ= 1.60(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 2.65(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.99(s, 2H, OCH2), 5.19(d, 2H, NCH2), 6.94(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.12(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.21(d, J = 16.7 Hz, ビニル-H), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.56(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.80(s, 1H, トリアゾール), 7.87(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０１５２】
実施例１．１３
｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-酢酸ナトリウム塩
【０１５３】
1H-NMR(500MHz, D6DMSO)：δ= 1.60(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.55(t, 2H, CH2-Ar), 2.58(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.50(d, 2H, NCH2), 4.99(s, 2H, OCH2), 6.95(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.14(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.21(d, J = 16.7 Hz, ビニル-H), 7.33(s, 1H, トリアゾール), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.57(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.87(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０１５４】
実施例１．１４
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-2-イル｝-アセトニトリル
【０１５５】
13.6 mg (0.537 mmol) 95％の水素化ナトリウムを、4.0 ml DMF中の200 mg (0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液へ付加し、そして60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。85 mg (0.68 mmol)の2-ヨードアセトニトリルを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、透明の溶液を得て、蒸発させた。残りの混合物を水に付加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。残渣をHPLC/MSによって分離し、70 mgの標題の化合物を得て、そして46 mgをOJ-キラルカラム(メタノール)で更に精製し、21mgの2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-アセトニトリル(実施例１．１５)及び19 mgの2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4- トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-アセトニトリル(実施例１．１６)を得た。
【０１５６】
MS：524.19(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ＝1.66(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.57(t, 2H, CH2-Ar), 2.70(t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02(s, 2H, OCH2), 5.28(d, 2H, NCH2), 6.89(d, J = 16.4 Hz), 6.90(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.09(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.22(d, 2H, ArOCF3), 7.44(s, 1H, トリアゾール), 7.52(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.53(d, 2H, ArOCF3), 7.67(s, 1H, オキサゾール)。
【０１５７】
実施例１．１５
｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-アセトニトリル
【０１５８】
MS：(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.66(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 2.76(t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.01(s, 2H, OCH2), 5.29(d, 2H, NCH2), 6.91 (m, 3H, 3'-/5'-H), 7.09(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.44(s, 1H, トリアゾール), 7.50(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.55(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１５９】
実施例１．１６
｛5-[4-(4-｛2-[ (E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-アセトニトリル
【０１６０】
MS：(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.70(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.64(t, 2H, CH2-Ar), 2.74(t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.02(s, 2H, OCH2), 5.19(d, 2H, NCH2), 6.91 (d, 1H, J = 16.7 Hz, ビニル-H), 6.94(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.10(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.48(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.55(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１６１】
実施例１．１７
l-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１６２】
13.9 mg (0.55 mmol) 95％の水素化ナトリウムを、3.0 ml DMF中の200 mg(0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、そして60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。67.9 mg (0.537 mmol)のクロロメチルジメチルホスファンオキシドを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、透明溶液を得て、そして蒸発させた。残りの混合物を水に付加して、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。OJ-キラルカラムでのHPLC/MSによる残渣の分離は、80 mgの標題の化合物及び25 mgの2-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H- [1,2,3]トリアゾール(実施例１．１８)を得た。
【０１６３】
MS：575.4(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.65(m, 10H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール, CH3), 2.57(t, 2H, CH2-Ar), 2.78(t, 2H, CH2-トリアゾール), 5.O0(s, 2H, OCH2), 5.09(d, 2H, NCH2), 6.92(d, 2H, 3'-/5'-H), 6.95(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.08(d, 2H, 2'- /6'-H), 7.24(d, 2H, ArOCF3), 7.5(m, 3H, ビニル-H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール), 8.00(br, 1H, トリアゾール)。
【０１６４】
実施例１．１８
2-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[1,2,3]トリアゾール
【０１６５】
13.9 mg (0.55 mrnol)の95％水素化ナトリウムを、3.0 ml DMF中の200 mg(0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、そして60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。67.9 mg (0.537 mmol)のクロロメチルジメチルホスファンオキシドを付加し、当該混合物を一晩攪拌して透明溶液を得て、蒸発させた。残りの混合物を水に付加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。OJ-キラルカラムでのHPLC/MSによる残渣の分離では、80 mgの標題の化合物及び25 mgのl-(ジメチル-ホスフィノイルメチル)-4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例１．１７)を得た。
【０１６６】
MS：575.4(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ＝1.53(d, 6H, CH3), 1.65(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.59(t, 2H, CH2-Ar), 2.69(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.86(d, 2H, NCH2), 5.02(s, 2H, OCH2), 6.92(d, 3H, 3'-/5'-H, ビニル-H), 7.06(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.39(トリアゾール), 7.55(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.56(d, 2H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール)。
【０１６７】
実施例１．１９
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-2-イル｝-エチル)-モルホリン
【０１６８】
22.4 mg (0.89 mmol)の95％水素化ナトリウムを、6.0 ml DMF中の200 mg (0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールに溶液に付加し、そして３日間攪拌した。81 mg (0.43 mmol)のN-(2-クロロエチル)-モルホリンハイドロクロライドを付加し、当該混合物を一晩攪拌して透明溶液を得て、蒸発させた。HPLC/MSによる残渣の分離では、109 mgの標題の化合物を得て、そして68 mgをOJ-キラルカラム(メタノール/水99：1)で更に精製し、27 mgの4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリン(実施例１．２０)及び17 mgの4-(2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリンを得た(実施例１．２１)。
【０１６９】
MS：598.2(ESI+)
1H-NMR(500MHz, D6DMSO)：δ= 1.59(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.37(m, 4H, NCH2-モルホリン), 2.54(t, 2H, NCH2-モルホリン), 2.63(t, 2H, CH2-Ar), 2.79(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.50(t, 4H, CH2O), 4.44(t, 2H, CH2N), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.94(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.20(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.40(d, 2H, ArOCF3), 7.51(s, 1H, トリアゾール), 7.57(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.87(d, 2H, ArOCF3), 8.19(s, 1H, オキサゾール)。
【０１７０】
実施例１．２０
4-(2-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-エチル)-モルホリン
【０１７１】
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.5-1.7(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.48(m, 4H, NCH2-モルホリン), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 2.74(t, 2H, NCH2-モルホリン), 2.80 (t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.68(t, 4H, CH2O), 4.42(t, 2H, CH2N), 5.01(s, 2H, OCH2), 6.91(m, 3H, 2'-/6'-H, ビニル-H), 7.09(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.23(d, 2H, ArOCF3), 7.35 (s, 1H, トリアゾール), 7.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.54(d, 2H, ArOCF3), 7.66(s, 1H, オキサゾール)。
【０１７２】
実施例１．２１
4-(2-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3 ]トリアゾール-1-イル｝-エチル)-モルホリン
【０１７３】
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.75(m, 4H, CH2-CH2-Ar, CH2-CH2-トリアゾール), 2.49(m, 4H, NCH2-モルホリン), 2.64(t, 2H, CH2-Ar), 2.68(t, 2H, NCH2-モルホリン), 2.84(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.68(t, 4H, CH2O), 4.34(t, 2H, CH2N), 5.04(s, 2H, OCH2), 6.93(d, J = 16.4, 1H, ビニル-H), 6.95(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.26(d, 2H, ArOCF3), 7.43(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, ArOCF3), 7.69(s, 1H, オキサゾール)。
【０１７４】
実施例１．２２
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[1,2,3 ]トリアゾール-2-イル｝-プロパン-1-オール
【０１７５】
13.6 mg (0.54 mmol) 95％の水素化ナトリウムを、6.0 ml DMF 中の200 mg (0.413 mmol)の4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、60分攪拌した(ナトリウム塩の沈殿)。75 mg (0.54 mmol)の3-ブロモ-l-プロパノールを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、透明溶液を得て、そして蒸発させた。残りの混合物を水に付加して、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。HPLC/MSによる残渣の分離では、42 mgの標題の化合物を得て、そして37 mgをOJ-キラルカラム(メタノール/水85：15)で更に精製し、8 mgの3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール(実施例１．２３)及び7 mgの3-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール(実施例１．２４)を得た。
【０１７６】
MS: 543.29(ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.73(m, 4H, N-CH2-CH2-CH2-O, CH2-CH2-Ar), 2.12(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.59(t, 2H, CH2-Ar), 2.68(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.62(t, 2H, CH2OH), 4.51(t, 2H, CH2N), 5.01(s, 2H, OCH2), 6.90(m, 3H, 2'-/6'-H, ビニル-H), 7.09(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.22(d, 2H, ArOCF3), 7.32(s, 1H, トリアゾール), 7.50(d, J = 16.7 Hz, 1H, ビニル-H), 7.54(d, 2H, ArOCF3), 7.65(s, 1H, オキサゾール)。
【０１７７】
実施例１．２３
3-｛4-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール
【０１７８】
MS: 556.26(M+Na, ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3):δ＝1.72(m, 4H, N-CH2-CH2-CH2-O, CH2-CH2-Ar), 2.12(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.62(t, 2H, CH2-Ar), 2.74(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.66(t, 2H, CH2OH), 4.49(t, 2H, CH2N), 5.03(s, 2H, OCH2), 6.93(m, 3H, 2'-/6'-H, ビニル-H), 7.12(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.26(d, 2H, ArOCF3), 7.28(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール)。
【０１７９】
実施例１．２４
3-｛5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-[l,2,3]トリアゾール-l-イル｝-プロパン-l-オール
【０１８０】
MS: 556.2(M+Na, ESI+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.71(m, 4H, N-CH2-CH2-CH2-O, CH2-CH2-Ar), 2.09(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.6(m, 4H, CH2-Ar, CH2-トリアゾール), 3.64(t, 2H, CH2OH), 4.37(t, 2H, CH2N), 5.04(s, 2H, OCH2), 6.94(d, J = 16.4 Hz, 1H, 3H, ビニル-H), 6.95(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.26(d, 2H, ArOCF3), 7.46(s, 1H, トリアゾール), 7.55(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, ArOCF3), 7.69(s, 1H, オキサゾール)。
【実施例２】
【０１８１】
実施例２．１
5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール
【０１８２】
i) 4-(4-2H-テトラゾール-5-イル-ブチル)-フェノール
450 mg (1.94 mmol) 5-(4-(4-メトキシ-フェニル)-ブチル)-2H-テトラゾール及び1.5 ml 48％の水性臭化水素酸を80℃で17時間攪拌した。反応混合物を、濃NaOHの付加によりpH＝4に調整し、そして水性相を捨てた。HPLC-MS(メタノール/水7：3、pH＝2.3)による溶解していない残渣の精製では、220 mg (52％)の標題の化合物を得た。
【０１８３】
MS: M = 219.3(APCI+), 217.3(APCI-)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ= 1.53(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.68(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.48(t, 2H, CH2-Ar), 2.89(t, 2H, CH2-テトラゾール), 6.65(d, 2H, 2'-/6'-H), 6.96(d, 2H, 3'-/5'-H), 9.1 (br, 1H, OH), 16(br, 1H, NH)。
【０１８４】
ii) 5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール
15.7 mg (0.62 mmol) 95％の水素化ナトリウムを、O℃で、4.0 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の66 mg (0.30 mmol)の4-(4-テトラゾール-5-イル-ブチル)-フェノールの溶液に付加し、15分間攪拌した。92 mg (0.30 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして25℃で2時間継続して攪拌した。反応混合物をHClで中和し、水に注ぎ、そして得られた沈殿をHPLC-MS(メタノール/水 8：2)で精製した。収量：50 mg (34％)。
【０１８５】
MS: M = 485.2(EI), 486.2(ESI+), 484.2(ESI-)。
1H-NMR(4OOMHz, D6-DMSO): δ= 1.58(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.69(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 2.91(t, 2H, CH2-テトラゾール), 4.98(s, 2H, OCH2), 6.96(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.11(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.21(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.41 (d, 2H, ArOCF3), 7.57(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.86(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０１８６】
実施例２．２
1-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-テトラゾール
【０１８７】
5.3 mg (0.13 mmol) 60％の水素化ナトリウムを、1.0 ml DMF中の61 mg (0.13 mmol)の5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾールの溶液に付加し、10分攪拌した。19 mg (0.13 mmol)のヨードメタンを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。HPLC-MSによる分離は、10 mgの標題の化合物及び10 mgの2-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール(実施例２．２)を得た。
【０１８８】
MS: M = 499.2(EI), 500.1(ESI+)
1H-NMR(500MHz, D4-CH3OH)：δ= 1.71(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.81(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.63(t, 2H, CH2-Ar), 2.90(t, 2H, CH2-テトラゾール), 4.01(s, 3H, NCH3), 5.02(s, 2H, OCH2), 6.95(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.08(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.15(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.34(d, 2H, ArOCF3), 7.60(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.76(d, 2H, ArOCF3), 7.97(s, 1H, オキサゾール)。
【０１８９】
実施例２．３
2-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾール
【０１９０】
5.3 mg (0.13 mmol)の60％水素化ナトリウムを、1.0 mlのDMF中の61 mg (0.13 mmol)の5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾールの溶液に付加し、そして10分間攪拌した。19 mg (0.13 mmol)のヨードメタンを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。HPLC-MSによる分離は、10 mgの標題の化合物及び10 mgのl-メチル-5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-テトラゾールを得た(実施例２．３)。
【０１９１】
MS: M = 499.2(EI), 500.1(ESI+)
1H-NMR(500MHz, D4-CH3OH)：δ＝1.67(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.78(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.65(t, 2H, CH2-Ar), 2.92(t, 2H, CH2-テトラゾール), 4.35(s, 3H, NCH3), 5.02(s, 2H, OCH2), 6.94(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.08(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.13(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.34(d, 2H, ArOCF3), 7.62(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.77(d, 2H, ArOCF3), 7.97(s, 1H, オキサゾール)。
【０１９２】
実施例２．４
2-｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-l-イル｝-エタノール
【０１９３】
12.5 mg (0.519 mmol)の95％水素化ナトリウムを、4.0 ml DMF中の240 mg (0.494 mmol)の5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾールの溶液に付加し、そして15分攪拌した。68 mg (0.544 mmol)の2-ブロモエタノールを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。RP18カラムでのLC-MS(メタノール/水 8：2、pH＝2.3)による分離では、40 mgの標題の化合物及び110 mgの2-｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-2-イル｝-エタノールを得た(実施例２．５)。
【０１９４】
MS: M = 530.1(EI)
1H-NMR(500MHz, D4-DMSO)：δ= 1.64(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.74(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.57(t, 2H, CH2-Ar), 2.90(t, 2H, CH2-テトラゾール), 3.76(q, 2H, CH2OH), 4.36(t, 2H, CH2N), 4.98(s, 2H, OCH2), 5.01(t, 1H, OH), 6.94(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.14(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.20(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.39(d, 2H, ArOCF3), 7.56(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.88(d, 2H, ArOCF3), 8.19(s, 1H, オキサゾール)。
【０１９５】
実施例２．５
2-｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-2-イル｝-エタノール
【０１９６】
12.5 mg (0.519 mmol)の95％水素化ナトリウムを、4.0 ml DMF中の240 mg (0.494 mmol)の5-[4-(4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-テトラゾールの溶液に付加し、そして15分攪拌した。68 mg (0.544 mmol)の2-ブロモエタノールを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。RP18カラムでのLC-MS(メタノール/水8：2、pH＝2.3)による分離では、110 mgの標題の化合物及び40 mgの2-｛5-[4-(4-｛2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-テトラゾール-1-イル｝-エタノールを得た(実施例２．４)。
【０１９７】
MS: M = 530.2(EI)
1H-NMR(500MHz, D4-CH3OH)：δ= 1.71(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.80(５重項, 2H, CH2-CH2-テトラゾール), 2.62(t, 2H, CH2-Ar), 2.90(t, 2H, CH2-テトラゾール), 4.06(t, 2H, CH2OH), 4.70(t, 2H, CH2N), 5.00(s, 2H, OCH2), 6.93(d, 2H, 2'-/6'-H), 7.05(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.12(d, 2H, 3'-/5'-H), 7.32(d, 2H, ArOCF3), 7.59(d, J = 16.4 Hz, 1H, ビニル-H), 7.75(d, 2H, ArOCF3), 7.94(s, 1H, オキサゾール)。
【実施例３】
【０１９８】
実施例３．１
4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０１９９】
i) l-(4-ブロモ-ブチル)-4-メトキシ-2-メチルベンゼン
30.2 g (1.24 mol)のマグネシウム片及び650 mlのTHFの混合物へ、25.0 mlの4-ブロモ2-メチル-アニソールを付加することによってGrignard反応を開始させた後、150 mlの4-ブロモ2-メチルアニソール(計：175.0 ml）を、還流温度を維持するのに十分な速度で付加した。当該反応混合物を更に５時間還流温度に加熱し、室温に冷却し、そして１時間以内に０℃で、1000 mlのTHF中の904 g (500 ml, 4.19 mol)の1,4-ジブロモ-ブタンを、新しく調製した140 mlのTHF中の1.28 g (60.0 mmol) LiCl及び4.00 g (29.8 mmol) Cu(II)Cl2の溶液と共に混合することによって調製した攪拌溶液に付加した。12時間、室温で攪拌を継続し、その後、400 mlの20％塩化ナトリウム溶液及び200 mlの酢酸エチルを付加した。水相を250 mlの酢酸エチルで２回抽出し、全ての有機相を組合せて、硫酸ナトリウムで乾燥及び蒸発させた。得られたオイルを真空蒸留でフラクション化した。収量：226.3 g (71％)、b.p. 131〜134℃/0.01 mbar。
【０２００】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ = 1.60(５重項, 2H, CH2-CH2-Ph), 1.82(５重項, 2H, CH2-CH2-Br), 2.23(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ph), 3.55(t, 2H, CH2-Br), 3.70(s, 3H, OCH3), 6.67d, 1H, 5-H), 6.72(s, 1H, 3-H), 7.01(d, 1H, 6-H)。
【０２０１】
i) l-(4-ヨード-ブチル)-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼン
70.0 g (272 mmol)のl-(4-ブロモ-ブチル)-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼン、40.8 g (272 mmol)のヨウ化ナトリウム及び1100 mlの酢酸エチルから成る混合物を、1時間、還流温度に加熱した。得られた懸濁物を室温に冷却し、そして沈殿した臭化ナトリムをろ過により除去した。ろ液は真空蒸留により溶媒を揮散させ、残渣を水とジエチルエーテル中に分けた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後の真空蒸留では、75.3 g (91％)の標題の化合物を淡黄色の液体として得た。
【０２０２】
MS: M = 304.2 (ESI)。
1H-NMR(400MHZ, CDCl3)：δ= 1.67(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.88(５重項, 2H, CH2-CH2-I), 2.28(s, 3H, CH3), 2.56(t, 2H, CH2-Ar), 3.21(t, 2H, CH2-I), 3.77(s, 3H, OCH3), 6.68(d, 1H, 5-H), 6.70(s, 1H, 3-H), 7.02(d, 1H, 6-H)。
【０２０３】
ii) [6-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ヘキシ-l-ニル]-トリメチル-シラン
n-ヘキサン中、198 ml(495 mmol)の2.5 Mブチルリチウムを、-78℃で、700 ml THF中の48.6 g (70.0 ml, 495 mmol)のトリメチルシリルアセチレン及び59.9 ml(495 mmol)のUMPUの溶液に滴下付加した。1時間、-78℃で攪拌した後、260 ml THF 中、75.3 g (248 mmol)のl-(4-ヨード-ブチル)-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼンの溶液を-78℃で付加し、そして30分間継続して攪拌した。反応混合物を一晩かけて室温にし、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した。水相をエーテルで抽出し、そして組合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、なお溶媒を含む87.1 gの黄色の液体を得て、更なる精製をせずに使用した。
【０２０４】
1H-NMR(400MHZ, CDCl3)：δ= 0.15(s, 9H, Si(CH3)3), 1.5-1.7(m, 4H, CH2-CH2-C≡CH), CH2-CH2-Ar), 2.23(t, 2H, CH2-C≡CH), 2.25(CH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 3.77(s, 3H, OCH3), 6.65(d, 1H, 5'-H) 6.69(s, 1H, 3'-H), 7.05(d, 1H, 6'-H)
【０２０５】
iii) l-ヘキシ-5-ニル-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼン
87.1 g (317 mmol)の[6-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ヘキシ-l-ニル]-トリメチル-シラン、2300 mlのメタノール及び317 ml (635 mmol)の2N NaOHの混合物を2時間、室温で攪拌した。317 mlの2N HClメタノールで中和した後に蒸留し、そして水性相をジエチルエーテルで抽出した。乾燥(Na2SO4)し、及び真空中で溶媒を除去し、59.9 g (93％)の標題の化合物を得た。
【０２０６】
1H-NMR(400MHZ, CDCl3)：δ＝1.55(５重項, 2H, CH2-CH2-C≡C), 1.61(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.88(s, 1H, ≡CH), 2.21(t, 2H, CH2-C≡C), 2.28(s, 3H, CH3), 2.55(t, 2H, CH2-Ar), 3.78(s, 3H, OCH3), 6.65(d, 1H, 5'-H) 6.69(s, 1H, 3'-H), 7.05(d, 1H, 6'-H) 
【０２０７】
iv) l-ベンジル-4-(4-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾール
34.9 g (172 mmol)のl-ヘキシ-5-ニル-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼン及び23.0 g (21.6 ml, 172 mmol)のベンジルアジドを、813 mlのt-ブタノール/水1：1に溶かした。30 mlの水の中の3.48 g (17.6 mmol)のアスコルビン酸ナトリウムの溶液を付加し、その後、20 mlの水の中の464 mg(1.9 mmol)の硫酸銅(II)を付加した。12時間継続して攪拌した。1000 mlの水を付加した後、分離したオイルを分離し、そしてRP18/PRO C18カラム(メタノール/水7：3、pH＝2.3)上のHPLCで精製した。収量：41.7 g (72％)の結晶化した状態のオイル。
【０２０８】
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ= 1.57(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.71 (５重項, 2H, CH2CH2-トリアゾール), 2.28(s, 3H, CH3), 2.53(t, 2H, CH2-Ar), 2.71(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.75(s, 3H, OCH3), 5.46(NCH2), 6.64(d, 1H, 5'-H) 6.68(s, 1H, 3'-H), 6.99(d, 1H, 6'-H), 7.16(s, 1H, トリアゾール), 7.24(m, 2H, ベンジル-H), 7.36(m, 3H, ベンジル-H)
【０２０９】
v) 4-(4-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾール
100 mlのメタノール中の17.5 g (52.2 mmol)のl-ベンジル-4-(4-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液を、Pd/Cで、6時間、120℃及び150 barで水素化した。触媒からろ過し、そして溶媒を除去した後、11.2 (88％)の標題の化合物をオイルとして得た。
【０２１０】
MS: 246.3(ESI+)
1H-NMR(400MHz, CDCl3)：δ＝1.59(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.75(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.14(s, 3H, CH3), 2.46(t, 2H, CH2-Ar), 2.65(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.77(s, 3H, OCH3), 6.48(d, 1H, 5'-H), 6.52(s, 1H, 3'-H), 6.86(d, 1H, 6'- H), 7.53(s, 1H, トリアゾール), 8.16(br, 1H, NH)。
【０２１１】
vi) 3-メチル-4-[4-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ブチル]-フェノール
4-(4-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ブチル)-lH-[l,2,3]トリアゾール及び45 mlの48％ 臭化水素酸の混合物を、100℃で、6時間攪拌した。濃水酸化ナトリウム溶液の付加によってpH＝6に調整した後、水性層を捨て、そして残りのオイルを HPLC-MSにより精製した (RP18, メタノール/水7：3、pH＝2.3)。収量4.33 g (36％)。
【０２１２】
MS: M = 232.26(APCI+)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝1.47(５重項, 4H, CH2-CH2-Ar), 1.63(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.14(s, 3H, CH3), 2.46(t, 2H, CH2-Ar), 2.65(t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.48(d, 1H, 5'-H), 6.52(s, 1H, 3'-H), 6.86(d, 1H, 6'-H), 7.53(s, 1H, トリアゾール), 8.96(br, 1H, NH)。
【０２１３】
vii) 3-メチル-4-[4-(1-トリチル-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ブチル]-フェノール
【０２１４】
100 ml DMF 中の6.26 g (22.5 mmol)のトリフェニルクロロメタンの溶液を、0℃で、20 ml DMF中の4.33 g (18.7 mmol)の2-メチル-4-(4-lH-[l,2,3]トリアゾール-4-イル-ブチル)-フェノール及び2.27 g (22.5 mmol)のトリエチルアミンの溶液へ付加した。当該混合物を一晩で室温にし、そして溶媒を真空中で除去した。残渣を水と酢酸エチル中に分けた後、有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を蒸留し、そして残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル2：1)で精製した。収量：3.50 g (40％)。
【０２１５】
1H-NMR（400MHz, D6-DMSO)：δ＝1.43(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.62(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.11(s, 3H, CH3), 2.43(t, 2H, CH2-Ar), 2.65(t, 2H, CH2-トリアゾール), 6.47(d, 1H, 5'-H), 6.51(s, 1H, 3'-H), 6.83(d, 1H, 6'-H), 7.01(m, 6H, トリチル), 7.44(s, 1H, トリアゾール), 7.38(m, 6H, トリチル), 8.96(s, 1H, OH)。
【０２１６】
viii) 4- [4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1-トリチル-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２１７】
200 mg (7.92 mmol)の95％水素化ナトリウムを、0℃で、30 mlのN,N-ジメチルホルムアミド中の、3.54g(7.47 mmol)の3-メチル-4-[4-(l-トリチル-lH-[l,2,3]トリアゾール-4-イル)-ブチル]-フェノールの溶液へ付加し、そして30分間攪拌した。10 ml DMF 中の2.27 g (7.47 mmol)の4-クロロメチル-2-[2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾールを付加し、そして25℃で一晩継続して攪拌した。当該反応混合物を、水に注ぎ、2時間置いた後、沈殿物をろ過によって単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、 4.50 g (81％)の標題の化合物を得た。m.p. 135〜136℃。
【０２１８】
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ＝1.46(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.62(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.18(s, 3H, CH3), 2.49(t, 2H, CH2-Ar), 2.67(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.96(s, 2H, OCH2), 6.77(d, 1H, 5'-H), 6.80(s, 1H, 3'-H), 6.83(d, 1H, 6'-H), 7.03(m, 7H, トリチル-H, 6'-H), 7.21(d, 1H, ビニル-H), 7.4(m, 11H, トリチル-H, ArOCF3), 7.46(s, 1H, トリアゾール), 7.56(d, 1H, ビニル-H), 7.86(d, 2H, ArOCF3), 8.20(s, 1H, オキサゾール)。
【０２１９】
ix) 4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール
【０２２０】
3.91 g (5.28 mmol)の4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-1-トリチル-1H-[1,2,3]トリアゾール、8 mlのギ酸及び40 mlのTHFの混合物を、80℃で、36時間攪拌した。反応混合物を水に付加して、2 Nの水酸化ナトリウムでpH＝6に中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空中で蒸留し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し(ヘプタン/酢酸エチル2：1)、0.89 g (34％)の標題の化合物を得た。
【０２２１】
MS: M = 499.1(APCI+), 497.1(APCR-)。
1H-NMR(400MHz, D6-DMSO)：δ= 1.51(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.65(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.22(s, 3H, CH3), 2.51(t, 2H, CH2-Ar), 2.67(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.96(s, 2H, -OCH2-), 6.77(d, 1H, 5'-H), 6.81(s, 1H, 3'-H), 7.02(d, 1H, 6'-H), 7.21(d, 1H, ビニル-H), 7.40(d, 2H, 3"-/5"-H, ArOCF3), 7.56(d, 1H, ビニル-H), 7.58(s, 1H, トリアゾール), 7.86(d, 2H, 2"-/6"-H, ArOCF3), 8.19(s, 1H, オキサゾール), 14.6(br, 1H, NH)。
【０２２２】
実施例３．２
2-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[l,2,3]トリアゾール
【０２２３】
16.5 mg (0.65 mmol)の95％水素化ナトリウムを、6.0 ml DMF中の250 mg(0.502 mmol)の4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾールの溶液に付加し、そして60分攪拌する(ナトリウム塩の沈殿)。95.5 mg (41μl, 0.65 mmol)のヨードメタンを付加し、当該混合物を一晩攪拌し、透明溶液を得て、そして蒸発させた。残りの混合物を水に付加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)及び蒸発させた。HPLC/MSによる残渣の分離は、100 mgの2-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4- トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-2H-[l,2,3]トリアゾール(実施例３．２)を得て、そして95 mgをOJ-キラルカラム(メタノール)で更に分離し、31 mgのl-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4- トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール(実施例３．３)及び32 mgのl-メチル-5-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール(実施例３．４)を得た。
【０２２４】
MS: 513.3(APCR+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ＝1.64(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.75(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.29(s, 3H, CH3), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 2.72(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.15(s, 3H, NCH3), 5.03(s, 2H, OCH2), 6.78(d, 1H, 5'-H), 6.82(s, 1H, 3'-H), 6.93(d, 1H, ビニル-H), 7.05(d, 1H, 6'-H), 7.26(d, 2H, 3"-/5"-H, ArOCF3), 7.34(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, 2"-/6"-H, ArOCF3), 7.67(s, 1H, オキサゾール)。
【０２２５】
実施例３．３
l-メチル-4-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[1,2,3]トリアゾール
【０２２６】
MS: 513.3(APCR+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ＝1.64(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.76(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.29(s, 3H, CH3), 2.60(t, 2H, CH2-Ar), 2.77(t, 2H, CH2-トリアゾール), 4.07(s, 3H, NCH3), 5.03 (s, 2H, OCH2), 6.78(d, 1H, 5'-H), 6.82(s, 1H, 3'-H), 6.93(d, 1H, ビニル-H), 7.06(d, 1H, 6'-H), 7.26(d, 2H, 3"-/5"-H, ArOCF3), 7.28(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, 2"-/6"-H, ArOCF3), 7.67(s, 1H, オキサゾール)。
【０２２７】
実施例３．４
l-メチル-5-[4-(2-メチル-4-｛2-[(E)-2-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ビニル]-オキサゾール-4-イルメトキシ｝-フェニル)-ブチル]-lH-[l,2,3]トリアゾール
【０２２８】
MS: 513.3 (APCR+)
1H-NMR(500MHz, CDCl3)：δ= 1.67(５重項, 2H, CH2-CH2-Ar), 1.75(５重項, 2H, CH2-CH2-トリアゾール), 2.30(s, 3H, CH3), 2.62(t, 2H, CH2-Ar), 2.67(t, 2H, CH2-トリアゾール), 3.96(s, 3H, NCH3), 5.03(s, 2H, OCH2), 6.79(d, 1H, 5'-H), 6.83(s, 1H, 3'-H), 6.93(d, 1H, ビニル-H), 7.04(d, 1H, 6'-H), 7.27(d, 2H, 3"-/5"-H, ArOCF3), 7.46(s, 1H, トリアゾール), 7.53(d, 1H, ビニル-H), 7.57(d, 2H, 2"-/6"-H, ArOCF3), 7.68(s, 1H, オキサゾール)。
【０２２９】
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