(57)【要約】本明細書中に、被験体における神経疾患、耳科疾患、眼科疾患を処置するかもしくは予防するための化合物および方法が記載される。治療薬として使用され得る化合物もまた、本明細書中に記載される。本明細書中で、互いに直接的に結合し得るかもしくは互いに間接的に結合し得るタウリンおよび／もしくはシステイン酸残基とプロテアーゼインヒビターもしくはカルパインインヒビターの残基とを含む化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩が、開示される。
2008514733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、以下の式：
【化１】
2008514733.tif 000040
を有する１種以上の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するために有効な量で動物被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記化合物は、以下の構造：
【化２】
2008514733.tif 000041
を有するイオンを含む薬学的に受容可能な塩の形態で投与され、ここで、該薬学的に受容可能な塩は、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的に受容可能なアニオンは、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンからなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１種以上の化合物は、１日あたり、前記被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１、０００ｍｇの量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記１種以上の化合物は、１日あたり、前記被験体の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物として投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、以下の式：
【化３】
2008514733.tif 000042
を有する１種以上の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するために有効な量で動物被験体に投与する工程を包含し、
ここで、Ｌは、２５個までの炭素原子を含む任意に存在するリンカー残基であり；
Ｙは、ロイシル−アルギニナール残基のアセタールプロドラッグであり；そして
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、方法。
【請求項８】
前記ロイシル−アルギニナール前記の前記アセタールプロドラッグは、以下の構造：
【化４】
2008514733.tif 000043
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｌが存在せず、かつＹが以下の構造：
【化５】
2008514733.tif 000044
を有するアセタールプロドラッグ残基を含み、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、以下の構造：
【化６】
2008514733.tif 000045
を有し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の構造：
【化７】
2008514733.tif 000046
を有するイオンを含む薬学的に受容可能な塩として投与され、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基からなる群より選択され、ここで、該塩は、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬学的に受容可能なアニオンは、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンからなる群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
投与の前に、前記アセタールプロドラッグ残基が、アルデヒド含有残基に少なくとも部分的に変換される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記動物被験体への投与の間もしくは投与の後に、前記アセタールプロドラッグ残基が、対応するアルデヒド含有残基に少なくとも部分的に変換される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記被験体への前記化合物の投与の投与の後に、前記アセタールプロドラッグ残基が、アルデヒド含有残基に少なくとも部分的に変換される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物の前記アセタールプロドラッグ形態の、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスへの約１ｍｇ／ｋｇの濃度での静脈内投与の際に、約８時間後、組織ホモジネートの濾過水溶液のＨＰＬＣ／質量分析によって測定した場合に、該マウス網膜内の該化合物のアルデヒド形態の濃度が、該化合物のアセタールプロドラッグ形態の濃度の少なくとも１５％である、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに約１ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与される場合、約８時間後、組織ホモジネートの濾過水溶液のＨＰＬＣ／質量分析によって測定した場合に、網膜内の該化合物の濃度が、該化合物の肝臓内の濃度の少なくとも少なくとも２倍の高さである、請求項７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｌが存在し、かつＹが以下の構造：
【化８】
2008514733.tif 000047
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｌは、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｌは、１〜１８個の炭素原子を有する有機残基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
Ｌは、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、ポリエステル基もしくはポリチオエーテル基を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｌは、式−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−を有し、ここでＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、水素または分枝鎖アルキルもしくは直鎖アルキルであり、かつｍは、１〜１２である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌは、式−（Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｗを有し、ここでＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨからなる群より選択され、かつｍは、１〜３である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ｌは、式Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗを有し、ここでＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、水素であり、かつｍは、１〜６である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
Ｌは、存在し、かつ１〜６個の炭素原子を含む有機残基である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
Ｌは、存在し、かつ１〜１２個の炭素原子を含む有機残基であり、該有機残基は、炭素ａに結合する−ＮＨ−残基および前記Ｙの−ＮＨ−残基に結合する−Ｃ（Ｏ）−残基を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
Ｌは、ポリペプチド残基である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｌは、天然に存在するα−アミノ酸、もしくは天然に存在しないα−アミノ酸の残基である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
Ｌは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される天然に存在するＬアミノ酸の残基である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記Ｌ−Ｙ残基は、以下の構造：
【化９】
2008514733.tif 000048
を含み、
ここでＲａａは、水素、メチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択され、ここでＲ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基からなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項３５】
Ｌは、３〜７員のシクロアルキルもしくは複素環を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
Ｌは、以下の構造：
【化１０】
2008514733.tif 000049
を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
Ｌは、アリール環もしくはヘテロアリール環を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
Ｌは、以下の構造：
【化１１】
2008514733.tif 000050
を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌは、以下の構造：
【化１２】
2008514733.tif 000051
を有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬学的に受容可能な塩は、以下の特徴：
（ａ）前記−ＮＨ２残基は、−ＮＨ３＋の形態で存在する、
（ｂ）前記−ＳＯ３Ｈ残基は、ＳＯ３−の形態で存在する、および／または
（ｃ）前記アルギニナール残基は、以下の構造：
【化１３】
2008514733.tif 000052
を有する形態で存在し、ここでＲ２およびＲ３は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である
の１つ以上を有する、請求項７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物は、システイル−ロイシル−アルギニナールもしくはシステイル−ロイシル−アルギニナールブチルアセタールではない、請求項７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記１種以上の化合物は、前記被験体の体重１ｋｇあたり、０．０１ｍｇ〜１、０００ｍｇの量で投与される、請求項７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
前記１種以上の化合物は、前記被験体の体重１ｋｇあたり、１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与される、請求項７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物の形態で投与される、請求項７〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬学的組成物は、溶液、懸濁液もしくはエマルジョンであり、そして少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは、水を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記１種以上の薬学的に受容可能なキャリアは、生理食塩水もしくは緩衝化水溶液を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記薬学的組成物は、経口投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記薬学的組成物は、皮膚表面もしくは粘膜表面に局所投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記薬学的組成物は、非経口投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
前記薬学的組成物は、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤もしくは粉剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記動物被験体は、多発性硬化症と診断されたヒトである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
多発性硬化症の処置のための医薬の製造のための、以下の構造：
【化１４】
2008514733.tif 000053
を有する１種以上の化合物、もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５３】
多発性硬化症の処置のための医薬の製造のための、以下の式：
【化１５】
2008514733.tif 000054
を有する１種以上の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩の使用であって、
ここで、Ｌは、２５個までの炭素原子を含む任意に存在するリンカー残基であり；
Ｙは、ロイシル−アルギニナール残基のアセタールプロドラッグであり；そして
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、使用。
【請求項５４】
以下の構造：
【化１６】
2008514733.tif 000055
を有し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは直鎖アルキル基からなる群より選択される、アセタール化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項５４に記載のアセタール化合物。
【請求項５６】
前記薬学的に受容可能な塩は、以下の構造：
【化１７】
2008514733.tif 000056
を有するイオンを含み、
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは直鎖アルキル基であり、ここで該塩はまた、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンを含む、請求項５４に記載のアセタール化合物。
【請求項５７】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項５６に記載のアセタール化合物。
【請求項５８】
前記薬学的に受容可能なアニオンは、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンからなる群より選択される、請求項５７に記載のアセタール化合物。
【請求項５９】
被験体における、変性性の神経疾患、耳科疾患、もしくは眼科疾患の処置のためのキットであって、該キットは、以下：
（ａ）請求項５４〜５８に記載のアセタール化合物の１種以上を含有する薬学的組成物、および
（ｂ）該アセタール化合物を、該変性性の神経疾患、耳科疾患、もしくは眼科疾患を処置するために有効な量の、該化合物のアルデヒド形態に変換することが可能である活性化化合物もしくは活性化組成物
を含む、キット。
【請求項６０】
前記活性化化合物もしくは活性化組成物は、酸、酵素、金属、塩、ポリマー、界面活性剤、もしくはゼオライトを含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６１】
前記活性化化合物もしくは活性化組成物は、酸を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６２】
前記活性化化合物もしくは活性化組成物は、塩酸もしくはリン酸を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６３】
前記薬学的組成物または活性化化合物もしくは活性化組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６４】
前記薬学的に受容可能なキャリアは、水もしくは生理食塩水を含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６５】
前記キットは、中和剤をさらに含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６６】
前記キットは、加熱デバイスをさらに含む、請求項５９に記載のキット。
【請求項６７】
被験体における、外傷性もしくは変性性の、神経疾患、耳科疾患または眼科疾患を処置するための方法であって、該方法は、以下の工程：（ａ）請求項５１〜５５に記載の薬学的組成物と請求項５１〜５５に記載の活性化化合物もしくは活性化組成物とを接触させて、前記アセタール化合物のアルデヒド形態の少なくとも一部を形成する工程、ならびに（ｂ）該被験体に、薬学的に有効な量の該薬学的組成物を投与する工程、を包含する、方法。
【請求項６８】
前記疾患は、多発性硬化症である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患は、音響外傷である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患は、抗生物質誘導型聴器毒性である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７１】
前記抗生物質は、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、およびアミカシンからなる群より選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患は、網膜変性である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患は、卒中、虚血性損傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症、炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、および他の末梢性ニューロパシーより選択される１種以上の疾患から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
外傷性もしくは変性性の、神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項５４〜５８に記載の１種以上の化合物、もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項７５】
以下の式：
【化１８】
2008514733.tif 000057
を有し、ここで、Ｌは、−ＮＨ−ではないリンカーの残基であり；そして
Ｙは、カルパインインヒビターもしくは該インヒビターのプロドラッグの残基を含む、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項７６】
Ｙは、ロイシル−アルギニナールの残基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｙは、以下の構造：
【化１９】
2008514733.tif 000058
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｙは、以下の構造：
【化２０】
2008514733.tif 000059
を含む、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｙは、以下の構造：
【化２１】
2008514733.tif 000060
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｌは、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１であり、ここでＲ１は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルである、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｌは、１〜１８個の炭素原子を含む有機残基である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含む有機残基である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｌは、１〜６個の炭素原子を含む有機残基である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｌは、ポリアルキレン基、ポリエーテル基、ポリアミド基、ポリイミノ基、ポリエステル基もしくはポリチオエーテル基を含む、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｌは、式−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−を有し、ここでＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、水素または分枝鎖アルキルもしくは直鎖アルキルであり、かつｍは、１〜１２である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｌは、式−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−を有し、ここでＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＨからなる群より選択され、かつｍは、１〜３である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｌは、式Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗを有し、ここでＷおよびＺは、独立してＯ、Ｓ、もしくはＮＲ１からなる群より選択され、ここで、Ｒ１は、水素であり、かつｍは、１〜６である、請求項７７、請求項７８もしくは請求項７９に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｙは、以下の構造：
【化２２】
2008514733.tif 000061
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｙは、以下の構造：
【化２３】
2008514733.tif 000062
を含む、請求項７５に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｙは、以下の構造：
【化２４】
2008514733.tif 000063
を含み、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項７５に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｌは、１〜１２個の炭素原子を含む有機残基であり、該有機残基は、炭素ａに結合する−ＮＨ−残基およびＹに結合する−Ｃ（Ｏ）−残基を有する、請求項８８、請求項８９もしくは請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｌは、ポリペプチド残基である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｌは、α−アミノ酸の残基である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｌは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される、天然に存在するＬアミノ酸の残基である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９５】
前記Ｌ−Ｙ残基が、以下の構造：
【化２５】
2008514733.tif 000064
を含み、ここでＲａａは、水素、メチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基からなる群より選択される、請求項７５に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｌは、３〜７員のシクロアルキルもしくは複素環を含む、請求項８８、請求項８９もしくは請求項９０に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｌは、以下の構造：
【化２６】
2008514733.tif 000065
を有する、請求項８８、請求項８９および請求項９０に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｌは、アリール環もしくはヘテロアリール環を含む、請求項８８、請求項８９もしくは請求項９０に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｌは、以下の構造：
【化２７】
2008514733.tif 000066
を有する、請求項８８、請求項８９および請求項９０に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｌは、以下の構造：
【化２８】
2008514733.tif 000067
を有する、請求項８８、請求項８９および請求項９０に記載の化合物。
【請求項１０１】
前記薬学的に受容可能な塩は、以下の特徴：
（ａ）前記−ＮＨ２残基は、−ＮＨ３＋の形態で存在する、
（ｂ）前記−ＳＯ３Ｈ残基は、ＳＯ３−の形態で存在する、および／または
（ｃ）前記アルギニナール残基は、以下の構造：
【化２９】
2008514733.tif 000068
を有する形態で存在し、ここでＲ２およびＲ３は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である
の１つ以上を有する、請求項７５〜１００のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ２およびＲ３は、エチルである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
変性性の神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患の処置のための薬学的組成物であって、有効量の１種以上の請求項７５〜１０２に記載の化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項１０４】
変性性の神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患の処置のための医薬の製造にための、１種以上の請求項７５〜１０２に記載の化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項１０５】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０６】
前記疾患が、音響外傷である、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０７】
前記疾患が、抗生物質誘発型聴器毒性である、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１０８】
前記抗生物質が、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、およびアミカシンからなる群より選択される、請求項１０７に記載の使用。
【請求項１０９】
前記疾患が、網膜変性である、請求項１０４に記載の使用。
【請求項１１０】
前記疾患が、卒中、虚血性損傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症、炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、および他の末梢性ニューロパシーより選択される１種以上の疾患より選択される、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
被験体における、外傷性もしくは変性性の、神経疾患、耳科疾患または眼科疾患を処置するための方法であって、該方法は、薬学的に有効な量の１種以上の請求項７５〜１０２に記載の化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１１２】
前記疾患が、多発性硬化症である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記疾患が、音響外傷である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
前記疾患が、抗生物質誘発型聴器毒性である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１５】
前記抗生物質が、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、およびアミカシンからなる群より選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記疾患が、網膜変性である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１７】
前記疾患が、卒中、虚血性損傷、脊髄損傷、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症、炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、および他の末梢性ニューロパシーより選択される１種以上の疾患より選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１８】
前記１種以上の化合物は、前記被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜１、０００ｍｇの量で投与される、請求項１１１〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記１種以上の化合物は、１日あたり、前記被験体の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０ｍｇの量で投与される、請求項１１１〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記化合物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物の形態で投与される、請求項１１１〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記薬学的組成物は、溶液、懸濁液もしくはエマルジョンであり、そして少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアは、水を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記１種以上の薬学的に受容可能なキャリアは、生理食塩水もしくは緩衝化水溶液を含む、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２３】
前記薬学的組成物は、経口投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２４】
前記薬学的組成物は、皮膚表面もしくは粘膜表面に局所投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２５】
前記薬学的組成物は、非経口投与される、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２６】
前記薬学的組成物は、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液剤もしくは粉剤である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２７】
前記動物被験体は、ヒトである、請求項１１１〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
被験体における変性性の神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患の処置のためのキットであって、該キットは、以下：
（ａ）請求項７５〜１０２に記載の１種以上のアセタールプロドラッグ化合物を含有する薬学的組成物、および
（ｂ）該アセタール化合物を、該変性性の神経疾患、耳科疾患、もしくは眼科疾患を処置するために有効な量の、該化合物のアルデヒド形態に変換することが可能である活性化化合物もしくは活性化組成物
を含む、キット。
【請求項１２９】
耳科疾患と診断された被験体における該耳科疾患を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物のプロドラッグを該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式ＩＶ：
【化３０】
2008514733.tif 000069
を有し、ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み、
ここでＬが存在しない場合、Ｙが炭素ａに結合する、方法。
【請求項１３０】
前記疾患が、音響外傷である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記疾患が、抗生物質誘発型聴器毒性である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３２】
前記抗生物質が、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、カナマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、およびアミカシンからなる群より選択される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３３】
前記耳科疾患が、カナマイシン聴器毒性である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
前記耳科疾患が、抗腫瘍剤によって誘導される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３５】
Ｙは、ロイシル−アルギニナールである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３６】
Ｙは、ロイシル−アルギニナールのプロドラッグである、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ロイシル−アルギニナール残基は、以下の構造：
【化３１】
2008514733.tif 000070
を含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物は、以下の構造：
【化３２】
2008514733.tif 000071
を有する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物は、以下の構造：
【化３３】
2008514733.tif 000072
を有するイオンを含む薬学的に受容可能な塩の形態で投与され、ここで、該薬学的に受容可能な塩は、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンをさらに含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４０】
前記薬学的に受容可能なアニオンは、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンからなる群より選択される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記薬学的に受容可能な塩は、以下の特徴：
（ａ）前記−ＳＯ３Ｈ残基は、ＳＯ３−の形態で存在する、および／または
（ｃ）前記アルギニナール残基は、以下の構造：
【化３４】
2008514733.tif 000073
を有する形態で存在し、ここでＲ２およびＲ３は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である
の１つ以上を有する、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記化合物は、以下の式：
【化３５】
2008514733.tif 000074
もしくは該式の薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４３】
前記化合物は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１、０００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１４４】
変性性眼科疾患と診断された被験体における該変性性眼科疾患を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量の化合物または該下方物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物のプロドラッグを該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式ＩＶ：
【化３６】
2008514733.tif 000075
を有し、ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み、
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、方法。
【請求項１４５】
前記プロテアーゼインヒビターは、カルパインインヒビターである、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
前記プロテアーゼインヒビターは、ロイシル−アルギニナールである、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ロイシル−アルギニナール残基は、以下の構造：
【化３７】
2008514733.tif 000076
を含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４８】
前記化合物は、以下の構造：
【化３８】
2008514733.tif 000077
を有する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
前記化合物は、以下の構造：
【化３９】
2008514733.tif 000078
を有するイオンを含む薬学的に受容可能な塩の形態で投与され、ここで該薬学的に受容可能な塩は、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンをさらに含む、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５０】
前記薬学的に受容可能なアニオンは、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンからなる群より選択される、請求項１４９に記載の方法。
【請求項１５１】
前記薬学的に受容可能な塩は、以下の特徴：
（ａ）前記−ＮＨ２残基は、−ＮＨ３＋の形態で存在する、
（ｂ）前記−ＳＯ３Ｈ残基は、ＳＯ３−の形態で存在する、および／または
（ｃ）前記アルギニナール残基は、以下の構造：
【化４０】
2008514733.tif 000079
を有する形態で存在し、ここでＲ２およびＲ３は、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である
の１つ以上を有する、請求項１４３〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記化合物は、以下の式ＶＩ：
【化４１】
2008514733.tif 000080
もしくは該式の薬学的に受容可能な塩を有し、ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１５３】
前記化合物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１、０００ｍｇ／ｋｇの量で投与される、請求項１４４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記眼科疾患は、網膜変性、網膜損傷、黄斑変性もしくは色素性網膜炎である、請求項１４４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記眼科疾患は、緑内障もしくは白内障である、請求項１４４〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
多発性硬化症と診断された被験体における多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５７】
網膜変性と診断された被験体における網膜変性を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５８】
黄斑変性と診断された被験体における黄斑変性を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１５９】
神経疾患と診断された被験体における該神経疾患を処置するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６０】
被験体における神経組織におけるカルパイン活性を阻害するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６１】
被験体におけるミエリン変性を軽減するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールまたはシステイル−ロイシル−アルギニナールのプロドラッグもしくは薬学的に受容可能な塩を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１６２】
被験体における卒中、脊髄挫傷、外傷性脳損傷、興奮毒性、もしくは虚血を治療的に処置するための方法であって、該方法は、有効量の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物のプロドラッグを該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式ＩＶ：
【化４２】
2008514733.tif 000081
を有し、ここでＬは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、方法。
【請求項１６３】
前記化合物は、システイル−ロイシル−アルギニナールである、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
被験体における神経組織におけるカルパイン活性を阻害するための方法であって、該方法は、有効量の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物のプロドラッグを該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式ＩＶ：
【化４３】
2008514733.tif 000082
を有し、ここでＬは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、方法。
【請求項１６５】
被験体における神経組織におけるミエリン変性を軽減するかもしくは予防するための方法であって、該方法は、有効量の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは該化合物のプロドラッグを該被験体に投与する工程を包含し、該化合物は、以下の式ＩＶ：
【化４４】
2008514733.tif 000083
を有し、ここでＬは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、米国仮特許出願第６０／６１４、３０９号（２００４年９月２９日出願）の優先権を主張し、この仮特許出願は、本明細書中でその全体がその技術の全てについて参考として援用される。
【０００２】
（承認）
本明細書中で開示される本発明の一部分は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって与えられた助成金第１Ｒ４１ＮＳ０３９２２２−０１号および同第１Ｒ４１ＤＣ００６３７１−０１Ａ１号の下で政府支援の下で行われた。米国政府は、本明細書中で開示される特定の発明において権利を有し得る。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
神経疾患、ならびに神経に関連している耳科疾患および眼科疾患は、種々の形態の疾患もしくは卒中、または種々の形態の外傷によって誘導されるか否かにかかわらず、患者を非常に衰弱させ得、かつ／もしくは患者にとって致命的であり得る。何故なら、損傷したニューロンの修復および／もしくは再生は、多くの場合、困難であるかまたは不可能だからである。天然に存在する種々のプロテアーゼ酵素は、細胞性異化作用の基本的機構の一部であり、かつ神経細胞死経路のメカニズムの一部であると考えられている（Ｎａｋａｎｉｓｈｉら、参考文献２８（非特許文献１）を参照のこと）。
【０００４】
多くの研究が、外傷、卒中、虚血または種々の免疫学的疾患プロセスおよび／もしくは変性製疾患プロセスによって生じるか否かにかかわらず、このような神経疾患もしくは損傷、ならびに神経に関連する耳科疾患もしくは耳科損傷および眼科疾患もしくは眼科損傷の予防および処置に取り組んできたが、このような神経関連疾患のための処置の首尾よい開発は限定的であり、そしてこのような神経関連疾患の処置の改善に対する長く切望された未だ満たされていない需要が、当該分野に存在する。
【０００５】
カルシウム活性型神経プロテアーゼ（「カルパイン」）とは、構造的に関連する、ヘテロダイマーの、神経性かつ非リソソームのＣａ２＋活性型システインプロテアーゼのファミリーをいい、これらは、全ての組織および細胞型において見出される。カルパインは、重要なシグナル伝達経路、酵素活性の調節、ホルモンのプロセシング、タンパク質代謝回転および細胞骨格再編成に関与すると考えられている。Ｇｏｌｌらによる「Ｔｈｅ  Ｃａｌｐａｉｎ  Ｓｙｓｔｅｍ」（参考文献５９（非特許文献２））、およびＲａｙら、（参考文献６７（非特許文献３））を参照のこと。カルパインは、代表的に、多くの細胞質タンパク質および膜タンパク質、サイトカイン、転写因子、キナーゼ、ホスファターゼおよびレンズタンパク質に対して、細胞内遊離Ｃａ２＋イオンのレベル（「μ−カルパイン」についてマイクロモル濃度レベル、そして「ｍ−カルパイン」についてミリモル濃度レベル）の上昇がある場合に活性化される、細胞質タンパク分解酵素である。カルパインはまた、種々の外傷、虚血、免疫学的疾患および炎症誘導型疾患、ならびに種々の中枢神経系疾患（ここで、種々の細胞および／もしくは膜の欠陥ならびに／または損傷が、細胞のカルシウムイオンのホメオスタシスに影響を及ぼし、細胞内カルシウムイオンの濃度の上昇およびカルパインの活性化をもたらす）によって開始される多くの細胞死プロセスに関与すると考えられている。カルパインは、中枢神経系の種々の変性性疾患に関与すると考えられている。これらの疾患としては、卒中および関連する虚血性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、網膜変性、白内障、抗生物質誘導型聴器毒性、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリグ病）、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症、多発性硬化症、炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、ならびに他の多発性ニューロパシーが挙げられる。
【０００６】
特に破壊的な威力のある変性性神経疾患の１つは、多発性硬化症（「ＭＳ」）である。多発性硬化症は、自己免疫性神経変性性疾患であり、米国内で約３５０，０００人の人々が罹患しており、若年成人における神経系障害もしくは死の主因である（参考文献１１、１４および２３（非特許文献４〜６）を参照のこと）。ＭＳに罹患したヒトにおける共通する臨床状態は、中枢神経系（「ＣＮＳ」）白質の炎症、ならびに神経の軸索を取り巻くミエリン鞘の大規模な分解から生じる神経病変の変性的形成および軸索自体の最終的な分解である。ＭＳにおいて生じる脱髄は、３種の主要な神経性タンパク質（ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）およびミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ））に対するプロテアーゼの攻撃によって開始されると考えられている。機構的に、ＭＳは、ミエリン分解産物に対する自己免疫応答によって少なくとも部分的に引き起こされる、炎症性脱髄疾患である（参考文献６、７、１３、２４、２６、３２、４８、５５、５６（非特許文献７〜１５））。近年の研究は、周知の脱髄（ｄｅｍｙｅｌａｔｉｏｎ）メカニズムおよび炎症性メカニズムに加えて、軸索損傷の役割を重視している。
【０００７】
ＭＢＰ神経性タンパク質、ＰＬＰ神経性タンパク質、およびＭＯＧ神経性タンパク質に由来するペプチドは、脳炎誘発性エピトープの特性を有し得、かつ、マウスにおいて、ＭＳについての有益な動物モデルとして周知である（参考文献１、９、１２、１８、２４、２５、２９、４３、４６、４７、５２、４５、５５（非特許文献１０、１４、１６〜２６））実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を誘導するために使用され得る。ＭＢＰ特異的Ｔ細胞の養子的移入（ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）および／もしくはマウスの能動免疫法と、ＭＯＧに由来する脳炎誘発性ペプチドとの（多くの場合、免疫原性アジュバント（参考文献１７、２４、２７（非特許文献１１、１２、２７））の存在下での）組み合わせは、免疫応答を開始し、そしてマウスにおけるニューロンの脱髄をもたらして、ＭＳの間に観察される脱髄と類似する脱髄の動物モデルであるＥＡＥを提供する。活性型Ｔ細胞は、急性ＥＡＥを有するマウスもしくはＭＳを有するヒトの中枢神経系において、炎症性細胞の全体のうちのほんの僅かな部分のみを構成すると考えられている。このＴ細胞は、大量のマクロファージ細胞を漸増する。さらに、中枢神経系の脳および脊髄においてマクロファージとして作用する小膠細胞もまた、活性化される。ＥＡＥおよびＭＳの両方において存在するマクロファージならびに小膠細胞は、主にそのタンパク分解活性を介してニューロンのミエリンに対する損傷を誘導する。
【０００８】
カルパインは、ＥＡＥを有する動物のＣＮＳ組織において（参考文献８、４４、４５（非特許文献１０、２８、２９））、ＭＳを有する患者において（参考文献３３、３４（非特許文献３２、３３））、およびミエリン溶解の間に（参考文献２８、３５〜３７、４０、４１、４３（非特許文献１、２２、３４〜３８））、活性化される。カルパインは、ＭＳ患者の白質において顕著に上昇し、そしてＭＳ患者における活性型の小膠細胞およびマクロファージにおいて発現が上昇する。他のプロテアーゼもまた、ミエリン分解に関与し得るが、近年の研究は、カルパインが、ＥＡＥモデルにおけるこのプロセスにおいて主要な役割を果たすことを示唆する（参考文献２２、３０、２６〜３９、４１、４３、４６、４７（非特許文献１、１１、１２、２１〜２４、２９、３２〜３６、３８〜４３））。カルパイン活性の阻害は、ＥＡＥおよびＭＳの両方ならびにタンパク分解性脱髄および神経変性に関与する他の疾患における最終的な病理学を制限する筈である。
【０００９】
幾つかの研究は、末梢神経におけるトリペプチドプロテアーゼインヒビターであるロイペプチンによるカルパイン阻害（参考文献２〜６（非特許文献４４〜４７））、およびラットにおけるＥＡＥの抑制におけるロイペプチンの効果（参考文献２９（非特許文献２１））を実証している。また、ロイペプチンは、蝸牛有毛細胞および前庭有毛細胞を、ゲンタマイシン聴器毒性（ｏｘｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）から保護することもまた、示されている（参考文献６、１０（非特許文献７、４８））。ロイペプチンの構造は、以下に示される：
【００１０】
【化４５】
2008514733.tif 000003
しかし、これらの臨床適用におけるロイペプチンの制限は、とりわけ、中枢神経系（ＣＮＳ）内の所望の作用部位に到達するためのその細胞透過性（血液脳関門（ＢＢＢ）を横切る能力を含む）の乏しさである。ロイペプチンは、リポソームカプセル化によって、ＢＢＢを横切ってＣＮＳ内に輸送され得る（参考文献２９（非特許文献２１））が、この方法は、技術的に難しく、慣用的使用のために実用的でない。さらに、ロイペプチンおよび他の公知の低分子プロテアーゼインヒビターは、非常に選択的というわけではなく、従って、これらは代表的に、体内の多くの非疾患組織におけるプロテアーゼ（セリンプロテアーゼを含む）を阻害する。従って、治療剤（例えば、カルパインインヒビター）がＢＢＢを横切って効率的に輸送され、そして中枢神経系内のその作用部位を標的化する、ＭＳならびに他の神経系変性性疾患および中枢神経系変性性疾患の処置の方法が、非常に望ましい。
【００１１】
タウリン（２−アミノエタンスルホン酸、以下で構造が示される）は、白血球および脳（タウリンがミリモル濃度で存在する）を含む多くの組織において、最も豊富な遊離のアミノ酸である（参考文献１５、１６、３１、３４、４２（非特許文献３３、４１、４９〜５１））。脳は、限られた量のタウリンしか合成せず、従って、かなりの量は、タウリンを必要とする脳および中枢神経系の部分に輸送されているはずである（参考文献１９（非特許文献５２））。タウリンは、Ｎａ＋−依存性輸送系を介して細胞内に輸送されると考えられており（参考文献１６（非特許文献５０））、そして２種類の異なるＮａ＋−依存性高親和性タウリン輸送体がクローニングされている。
【００１２】
【化４６】
2008514733.tif 000004
システイン酸（α−アミノ−β−スルホ−プロピオン酸）は、タウリンと構造的類似性を共有する。システイン酸は、タウリン輸送の競合的インヒビターであり、従って、同じ輸送メカニズムを使用する（参考文献２０、２１（非特許文献５３、５４））。システイン酸は、タウリンのスルホン酸基およびアミノ基に加えてカルボキシル基を有し、このカルボキシル基は、他のプロテアーゼインヒビター残基が結合し得る別の官能基を提供する。特許文献１および特許文献２は、ロイシル−アルギニナール残基がシステイン酸に結合した化合物の合成を開示した。そして、このような化合物は、「心筋、骨格筋、神経組織、副腎髄質、血小板などのような種々の組織への特異的送達のために有用」であり得ることを開示した。これらの特許は、しかし、特定の神経障害を処置することを説明せず、このような処置が実施されるべきであるかの詳細をなんら提供せず、またはこのような予測される処置が実際に首尾よく機能したことをなんら実証していなかった。また、これらの特許は、システイン酸に結合体化されたカルパインを、自己免疫応答によって引き起こされた神経疾患（例えば、多発性硬化症）を処置する目的のために使用することの利点の可能性も説明していなかった。このような自己免疫性神経変性性疾患において、システイン酸結合体の白血球による取り込みの増大は、ニューロン内のカルパイン活性を阻害することに加え、所望されない免疫応答の一部として疾患組織内に放出される活性なカルパインを阻害することによって、予期せぬ利益を提供し得る。
【００１３】
改善された低分子カルパインインヒビターの開発は、研究の大きな目的であった（Ｒａｙら、参考文献６７（非特許文献３））が、「インビボでのカルパインの阻害のためのこれらのインヒビターの有効性を示す報告は未だなく」、かつ「適切な薬物特性を有する低分子インヒビターの開発において困難が存在することが強調されるべきである」。カルパインは、重要な薬物発見標的であるが、取り扱い易いかも知れないが、もしくは取り扱いにくいかもしれない、難しい標的であることが証明されている。従って、多くは、カルパインインヒビターを首尾よく開発することを試み、そしてこれに失敗しており、特定の疾患を処置するかもしくは予防するために特異的な組織を標的化し得るプロテアーゼインヒビターの開発に対する、長く切望されているが未だ満たされていない需要が、当該分野に存在し続けている。これらの疾患は、例えば、卒中および関連する虚血性疾患、脊髄損傷、外傷性脳損傷、網膜変性、白内障、大きな音に起因する音響外傷、抗生物質誘導型聴器毒性、多発性硬化症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリグ病）、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症および炎症性脱髄性多発性ニューロパシーである。
【特許文献１】米国特許第４，８６６，０４０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，００８，２８８号明細書
【非特許文献１】Ｎａｋａｎｉｓｈｉ，Ｈ．，「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅａｔｈ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９９９年，第２巻，ｐ．２１７−３２
【非特許文献２】ＧｏＩｌ  ＤＥ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＶＦ，Ｌｉ  Ｈ，Ｗｅｉ  Ｗ，Ｃｏｎｇ  Ｊ．，「Ｔｈｅ  ｃａｌｐａｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ」，Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．，２００３年７月，第８３巻，第３号，ｐ．７３１−８０１
【非特許文献３】Ｒａｙ  ＳＫおよびＢａｎｉｋ  ＮＬ，「Ｃａｌｐａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣＮＳ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００３年，第２巻，ｐ．１７３−１８９
【非特許文献４】Ｄｙｍｅｎｔ  ＤＡ，Ｅｂｅｒｓ  ＧＣ，Ｓａｄｏｖｎｉｃｋ  ＡＤ．，「Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．」，Ｒｅｖｉｅｗ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００４年，第３巻，ｐ．１０４−１０
【非特許文献５】Ｈａｆｌｅｒ  ＤＡ．，「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．」，Ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００４年，第ｌ  １３巻，ｐ．７８８−９４
【非特許文献６】Ｌｕｔｔｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＳ．，「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｍｅｅｔｉｎｇ．」，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００４年，第１１巻，ｐ．４３−７
【非特許文献７】Ｂｅｎｊａｍｉｎｓ  ＪＡ，Ｎｅｄｅｌｋｏｓｋａ  Ｌ，Ｇｅｏｒｇｅ  ＥＢ．，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｕｒｅ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃａｓｐａｓｅｓ  ａｎｄ  ｃａｌｐａｉｎｓ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，２００３年，第２８巻，ｐ．１４３−５２
【非特許文献８】Ｂｅｒａｕｄ  Ｅ，Ｒｅｓｈｅｆ  Ｔ，Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋ  ＡＡ，Ｏｆｆｎｅｒ  Ｈ，Ｆｒｉｔｚ  Ｒ，Ｃｈｏｕ  Ｃ−Ｈ，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｄ，Ｃｏｈｅｎ．ＩＲ．，「Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｌｉｎｅｓ：ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ  ｉｍｍｕｎｏｄｏｍｉｎａｎｔ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｏｆ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８６年，第１３６巻，ｐ．５１１−１７
【非特許文献９】Ｇｒｅｅｒ  ＪＭ，Ｓｏｂｅｌ  ＲＡ，Ｓｅｔｔｅ  Ａ，Ｓｏｕｔｈｗｏｏｄ  Ｓ，Ｌｅｅｓ  ＭＢ，Ｋｕｃｈｒｏｏ  ＶＫ．，「Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ａｎｄ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｃｌｕｓｔｅｒｓ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ．」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９６年，第１５６巻，ｐ．３７１−７９
【非特許文献１０】Ｍｅｎｄｅｌ  Ｉ，Ｋｅｒｌｅｒｏ  ｄｅ  Ｒｏｓｂｏ  Ｎ，Ｂｅｎ−Ｎｕｎ  Ａ．，「Ａ  ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｙｐｉｃａｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｉｎ  Ｈ−２ｂ  ｍｉｃｅ：ｆｉｎｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｖｂ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｉｃ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ」，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５年，第２５巻，ｐ．１９５１−５９
【非特許文献１１】Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  Ｆ，ＭｃＦａｒｌｉｎ  ＤＥ，Ｒａｉｎｅ  ＣＳ．，「Ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．」，Ｎａｔｕｒｅ，１９８４年，第３０９巻，ｐ．３５６−８
【非特許文献１２】Ｒａｉｎｅ  ＣＳ，Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  Ｆ，ＭｃＦａｒｌｉｎ  ＤＥ．，「Ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ．」，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９８４年，第５１巻，ｐ．５３４−４６
【非特許文献１３】Ｓｏｂｅｌ  ＲＡ，Ｇｒｅｅｒ  ＪＭ，Ｋｕｃｈｒｏｏ  ＶＫ．，「Ｍｉｎｉｒｅｖｉｅｗ：ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｍｙｅｌｉｎ  ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９９４年，第１９巻，ｐ．９１５−２１
【非特許文献１４】Ｗｈｉｔｈａｍ  ＲＨ，Ｊｏｎｅｓ  ＲＥ，Ｈａｓｈｉｍ  ＧＡ，Ｗａｎｇ  ＣＭ，Ｖａｎｄｅｎｂａｒｋ  ＡＡ，Ｏｆｆｈｅｒ  Ｈ．，「Ｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｅｐｉｔｏｐｅ（ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ４３  ｔｏ  ６４）ｉｎ  ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ＰＬ／Ｊ  ａｎｄ（ＳＪＬ  ｘ  ＰＬ）Ｆ１  ｍｉｃｅ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９１年，第１４７巻，ｐ．３８０３−０８
【非特許文献１５】Ｚａｍｖｉｌ  ＳＳ，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＤＪ，Ｍｏｏｒｅ  ＣＡ，Ｋｉｔａｍｕｒａ  Ｋ，Ｓｔｅｉｎｍａｎ  Ｌ，Ｒｏｔｈｂａｒｄ  ＪＢ．，「Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ  ｍｙｅｌｉｎ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈａｔ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｎａｔｕｒｅ，１９８６年，第３２４巻，ｐ．２５８−６０
【非特許文献１６】Ａｍｏｒ  Ｓ，Ｇｒｏｏｍｅ  Ｎ，Ｌｉｎｉｎｇｔｏｎ  Ｃ，Ｍｏｒｒｉｓ  ＭＭ，Ｄｏｒｎｍａｉｒ  Ｋ，Ｇａｒｄｉｎｉｅｒ  ＭＶ，Ｍａｔｔｈｉｅｕ  ＪＭ，Ｂａｋｅｒ  Ｄ．，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ＳＪＬ  ａｎｄ  Ｂｉｏｚｚｉ  ＡＢ／Ｈ  ｍｉｃｅ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９４年，第１５３巻，ｐ．４３４９−５６
【非特許文献１７】ｄｅ  Ｒｏｓｂｏ  Ｎ，Ｍｅｎｄｅｌ  Ｉ，Ｂｅｎ−Ｎｕｎ  Ａ．，「Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｏｎｓｅｔ  ａｎｄ  ａｎ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｏｕｒｓｅ，ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎ  ＰＬ／Ｊ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＯＧ）−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＭＯＧ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ．」，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５年，第２５巻，ｐ．９８５−９３
【非特許文献１８】Ｅｎｄｏｈ  Ｍ，Ｋｕｎｉｓｈｉｔａ  Ｔ，Ｎｉｈｅｉ  Ｊ，Ｎｉｓｈｉｚａｗａ  Ｍ，Ｔａｂｉｒａ  Ｍ．，「Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ａｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．」，Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇ  Ａｐｐｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９０年，第９２巻，ｐ．４３３−３８
【非特許文献１９】Ｊｏｈｎｓ  ＴＧ，Ｋｅｒｌｅｒｏ  ｄｅ  Ｒｏｓｂｏ  Ｎ，Ｍｅｎｏｎ  ＫＫ，Ａｂｏ  Ｓ，Ｇｏｎｚａｌｅｓ  ＭＦ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ＣＣＡ．，「Ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｒｅｓｅｍｂｌｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９９５年，第１５４巻，ｐ．５５３６−４１
【非特許文献２０】Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  Ｆ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｉａ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｌａｐｓｉｎｇ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．」，Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈ，１９８８年，第４９巻，ｐ．３０８−１７
【非特許文献２１】Ｏｓａｎａｉ  Ｔ，Ｎａｇａｉ  Ｙ．，「Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ（ＥＡＥ）ｗｉｔｈ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｔｈｅｒａｐｙ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９８４年，第１０巻，ｐ．１４０７−１６
【非特許文献２２】Ｓｍｉｔｈ  ＭＥ．，「Ｎｅｕｔｒａｌ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ｏｆ  Ｌｅｗｉｓ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｕｔｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９７９年，第４巻，ｐ．６８９−７０２
【非特許文献２３】Ｓｍｉｔｈ  ＭＥ，ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍａｅｓｅｎ  Ｋ，Ｓｏｍｅｒａ  ＦＰ．，「Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：ｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ  ｒｅｌｅａｓｅ，ａｎｄ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，１９９８年，第５４巻，ｐ．６８−７８
【非特許文献２４】Ｓｍｉｔｈ−Ｎｏｒｏｗｉｔｚ  Ｔ，Ｓｏｂｅｌ  ＲＡ，Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  Ｆ．，「Ｂ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  Ｓｅｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｖｉｒｕｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００年，第２００巻，ｐ．２７−３５
【非特許文献２５】Ｔｕｏｈｙ  ＶＫ，Ｓｏｂｅｌ  ＲＡ，Ｌｅｅｓ  Ｂ．，「Ｍｙｅｌｉｎ  ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｔｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９８８年，第１４０巻，ｐ．１８６８−７３
【非特許文献２６】Ｓｍｉｔｈ  Ｍ，Ａｍａｄｕｃｃｉ  ＬＡ．，「Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９８２年，第７巻，ｐ．５４１−５３
【非特許文献２７】Ｚｈａｎｇ  ＧＸ，Ｙｕ  Ｓ，Ｇｒａｎ  Ｂ，Ｌｉ  Ｊ，Ｓｉｇｌｉｅｎｔ  Ｉ，Ｃｈｅｎ  Ｘ，Ｃａｌｉｄａ  Ｄ，Ｖｅｎｔｕｒａ  Ｅ，Ｋａｍｏｕｎ  Ｍ，Ｒｏｓｔａｍｉ  Ａ．，「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＩＬ−１２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  β１  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  ＡＰＣ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００３年，第１７１巻，ｐ．４４８５−９２
【非特許文献２８】Ｊｅｗｅｌ  ＳＤ，Ｇｉｅｎａｐｐ  ＩＥ，Ｃｏｘ  ＫＬ，Ｗｈｉｔａｃｒｅ  Ｃ．，「Ｏｒａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｎｅｒｇｙ．」，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１９９８年，第７６巻，ｐ．７４−８２
【非特許文献２９】Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ  Ｆ，Ｚｈａｎｇ  Ｚ，Ｓｈｉ  Ｙ，Ｇｏｎｚａｌｅｓ  Ｅ，Ｓｏｂｅｌ  ＲＡ．，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｉｍｉｃｒｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａ  ｖｉｒａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ａ  ｍｙｅｌｉｎ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１９９９年，第９５巻，ｐ．４３−５４
【非特許文献３０】Ｂｒｏｓｎａｎ  ＣＦ，Ｃａｍｍｅｒ  Ｗ，Ｎｏｒｔｏｎ  ＷＴ，Ｂｌｏｏｍ，Ｂ．，「Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｎａｔｕｒｅ，１９８０年，第２８５巻，ｐ．２３５−７
【非特許文献３１】Ｓｍｉｔｈ  ＭＥ．「Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＥＡＥ．」，Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ＡＮ，Ｃｙｚｎｅｒ  ＭＬ，（編），「Ｔｈｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２１１−２６
【非特許文献３２】Ｒａｙ  ＳＫ，Ｈｏｇａｎ  ＥＬ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ：ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ，２００３年，第４２巻，ｐ．１６９−８５
【非特許文献３３】Ｒｅｄｍｏｎｄ  ＨＰ，Ｓｔａｐｌｅｔｏｎ  ＰＰ，Ｎｅａｒｙ  Ｐ，Ｂｏｕｃｈｉｅｒ−Ｈａｙｅｓ  Ｄ．，「Ｉｍｍｕｎｏｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔａｕｒｉｎｅ．」，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，１９９８年，第１４巻，ｐ．５９９−６０４
【非特許文献３４】Ｓｃｈａｅｃｈｅｒ  Ｋ，Ｒｏｃｃｈｉｎｉ  Ａ，Ｄｉｎｋｉｎｓ  Ｊ，Ｍａｔｚｅｌｌｅ  ＤＤ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｃａｌｐａｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｏｖｅｒ  ｔｉｍｅ：ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃａｌｐａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｅｇｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，２００２年，第１２９巻，ｐ．ｌ−９
【非特許文献３５】Ｓｃｈａｅｃｈｅｒ  ＫＥ，Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍｙｅｌｉｎ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ：ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｌｐａｉｎ．」，Ｒｅｖｉｅｗ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，２００１年，第２６巻，ｐ．７３１−７
【非特許文献３６】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ：ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．」，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，１９９８年，第７９４巻，ｐ．６８−７４
【非特許文献３７】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｓｃｈａｅｃｈｅｒ  ＫＥ，Ｓａｉｄｏ  ＴＣ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  ａ  ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｅｎｚｙｍｅ，ｃａｌｐａｉｎ．」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９年，第９６巻，ｐ．１１４８６−９１
【非特許文献３８】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｔｙｏｒ  ＷＲ，Ｄｅｉｂｌｅｒ  ＧＥ，Ｈｏｇａｎ  ＥＬ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃａｌｐａｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｇｌｉａｌ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９８年，第９５巻，ｐ．５７６８−７２
【非特許文献３９】Ｌａｓｓｍａｎｎ  Ｈ．，「Ａｘｏｎａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００３年，第７４巻，ｐ．６９５−７
【非特許文献４０】Ｐａｒｉａｔ  Ｍ，Ｓａｌｖａｔ  Ｃ，Ｂｅｂｉｅｎ  Ｍ，Ｂｒｏｃｋｌｙ  Ｆ，Ａｌｔｉｅｒｉ  Ｅ，Ｃａｒｉｌｌｏ  Ｓ，Ｊａｒｉｅｌ−Ｅｎｃｏｎｔｒｅ  Ｉ，Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋ  Ｍ．，「Ｔｈｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃ−Ｊｕｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｆｏｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｃａｌｐａｉｎｓ  ｄｅｐｅｎｄｓ  ｏｎ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏｍｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｏｔ  ｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｍｅｒｓ．」，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，２０００年，第３４５巻，ｐ．１２９−３８
【非特許文献４１】Ｐｏｗ  ＤＶ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｒ，Ｒｅｙｅ  Ｐ，Ｈｅｒｍａｎｕｓｓｅｎ  Ｓ．，「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，ｔａｕｒｉｎｅ，ａｎｄ（３）Ｈ  ｔａｕｒｉｎｅ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａ，ｐｉｔｕｉｔａｒｙ，ａｎｄ  ｂｒａｉｎ．」，Ｇｌｉａ，２００２年，第３７巻，ｐ．１５３−６８
【非特許文献４２】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，１９９９年，第５５巻，ｐ．５３３−４１
【非特許文献４３】Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＤＣ，Ｓｃｈａｅｃｈｅｒ  ＫＥ，Ｈｏｇａｎ，ＥＬ，Ｂａｎｉｋ  ＮＬ．，「Ｃａｌｐａｉｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｇｌｉａｌ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐｅｎｕｍｂｒａ  ｏｆ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｙ  ｌｅｓｉｏｎ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ，２０００年，第６１巻，ｐ．１４６−５０
【非特許文献４４】Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅ  ＭＡ，Ｈｕｒｓｔ  ＬＣ，Ｓｔｒａｃｈｅｒ  Ａ．，「Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｐｒｏｔｅａｓｅ（ＣＡＮＰ）ｉｎ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ．」，Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，１９８７年，第９８巻，ｐ．３５７−６９
【非特許文献４５】Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅ  Ｍ，Ｈｕｒｓｔ  ＬＣ，Ｓｔｒａｃｈｅｒ  Ａ．，「Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｕｓｉｎｇ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｅｄｉａｎ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｐａｉｒ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ．」，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９８９年，第８６巻，ｐ．５９８３−６
【非特許文献４６】Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅ  ＭＡ，Ｈｕｒｓｔ  ＬＣ，Ｓｔｒａｃｈｅｒ  Ａ．，「Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｐａｉｒ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎ  ａ  ｐｒｉｍａｔｅ  ｍｏｄｅｌ．」，Ｊ  Ｒｅｃｏｎｓｔ  Ｍｉｃｒｏｓｕｒｇ，１９９５年，第１１巻，ｐ．４２９−３７
【非特許文献４７】Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅ  Ｍ，Ｓｔｒａｃｈｅｒ  Ａ．，「Ｄｅｌａｙ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｍｄｘ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．」，Ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  Ｎｅｒｖｅ，２０００年，第２３巻，ｐ．１０６−１１
【非特許文献４８】Ｄｉｎｇ  Ｄ，Ｓｔｒａｃｈｅｒ  Ａ，Ｓａｌｖｉ，ＲＪ．，「Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｃｏｃｈｌｅａｒ  ａｎｄ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ  ｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．」，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ，２００２年，第１６４巻，ｐ．１１５−２６
【非特許文献４９】Ｈｏｍｅｒ  ＫＣ，Ａｕｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｃ．，「Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｃｈｌｅａ：ｉｔｓ  ａｂｕｎｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．」，Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ，１９９７年，第１０９巻，ｐ．１３５−４２
【非特許文献５０】Ｈｕｘｔａｂｌｅ  ＲＪ．，「Ｔａｕｒｉｎｅ，ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ．」，Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９６年，第４０３巻，ｐ．６４１−５０
【非特許文献５１】Ｓｃｈｕｌｌｅｒ−Ｌｅｖｉｓ  ＧＢ，Ｐａｒｋ  Ｅ．，「Ｔａｕｒｉｎｅ：ｎｅｗ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎ  ｏｌｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ．」，ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ，２００３  年，第２２６巻，ｐ．１９５−２０２
【非特許文献５２】Ｋｉｓｈｉ  Ｍ，Ｏｈｋｕｍａ  Ｓ，Ｋｉｍｏｒｉ  Ｍ，Ｋｕｒｉｙａｍａ  Ｋ．，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅ．」，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，１９８８年，第９３９巻，ｐ．６１５−２３
【非特許文献５３】Ｋｏｙａｍａ  Ｙ，Ｂａｂａ  Ａ，Ｉｗａｔａ  Ｈ．，「Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｌ（−）−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｌ−［３５Ｓ］ｃｙｓｔｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎｔｏ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ．」，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ，１９９０年，第１５巻，ｐ．１１５３−８
【非特許文献５４】Ｌａｈｄｅｓｍａｋｉ  Ｐ，Ｏｊａ  ＳＳ．，「Ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔａｕｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｔ  ｂｒａｉｎ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．」，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９７３年，第２０巻，ｐ．１４１１−１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
当該分野におけるこれらの問題を克服するために、本明細書中以下で、特定の神経関連疾患に関与する神経組織内の、プロテアーゼインヒビター（例えば、カルパインインヒビター）の選択的輸送および／または濃縮を容易にする化合物であって、これらのインヒビターが結合し得る化合物が、開示される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（要旨）
本明細書中で、互いに直接的に結合し得るかもしくは互いに間接的に結合し得るタウリンおよび／もしくはシステイン酸残基とプロテアーゼインヒビターもしくはカルパインインヒビターの残基とを含む化合物で、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩が、開示される。本発明の化合物の多くは、ロイシルアルギニナール残基を、アルデヒドの形態（カルパインを阻害するために有効であると考えられている）で含むか、または、このロイシルアルギニナール残基は、投与の前、投与の間もしくは投与の後に、この化合物のアルデヒド形態に変換され得るアセタールプロドラッグ残基の形態で存在する。本発明の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の１種以上は、プロテアーゼおよび／もしくはカルパインの活性に関連するかまたはこれらの活性からもたらされ、かつ／またはプロテアーゼインヒビターおよび／もしくはカルパインのタンパク分解活性を阻害する、種々の外傷性疾患、虚血性疾患、免疫学的疾患、および神経変性性疾患を処置するための、医薬、キットおよび／または薬学的組成物の製造のために使用され得る。関連する局面において、この化合物、薬学的に受容可能な塩、またはそのキット、薬学的組成物もしくは医薬は、被験体（ヒト被験体を含む）におけるこのような神経疾患、耳科疾患および／または眼科疾患を処置するための方法を提供するために使用され得る。治療薬として使用され得る化合物もまた、本明細書中で開示される。本発明の利点は、一部は以下の説明において示され、そして一部はこの説明から明らかであるか、または以下に記載される局面の実践において確認され得る。以下で記載される利点は、添付の特許請求の範囲において指摘される要素および組み合わせによって、認識されかつ実現される。上記の一般的説明および以下の詳細な説明の両方は、例示かつ説明のみでしかなく、制限的ではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
（定義）
本発明の化合物、組成物、物品、および／もしくは方法が開示されそして記載される前に、以下で記載される局面は、特定の化合物、薬学的組成物もしくはキット、疾患を処置する方法または合成方法に限定されないこと、あるいはそれ自体が変動し得ることが、理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の局面を説明する目的のみのために使用され、限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。
【００１７】
本明細書中および以下の特許請求の範囲において、多くの用語に対して言及がなされ、これらは、以下の意味を有するように規定される：
本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の言及を含むことに留意されなければならない。従って、例えば、「１種の薬学的キャリア（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」は、このようなキャリアの２種以上の混合物を含む、などである。
【００１８】
「任意に存在する（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」もしくは「必要に応じて（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象もしくは状況が生じてもよく、もしくは生じなくてもよいことを意味し、この記載は、この事象もしくは状況が生じる場合とこれが生じない場合とを含む。例えば、語句「必要に応じて置換される低級アルキル」とは、この低級アルキル基が、置換されてもよくもしくは置換されなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、非置換低級アルキルおよび置換の存在する低級アルキルの両方を含む。
【００１９】
範囲は、「約（ａｂｏｕｔ）」ある特定の値から「約」別の特定の値までとして、本明細書中で表される。このような範囲が表される場合、別の局面は、ある特定の値からおよび／または他の特定の値までを含む。同様に、値が、近似値として表される場合、先行詞「約」の使用によって、特定の値は別の局面を形成することが、理解される。この範囲の各終末点は、他の終末点に関連して有意であり、かつ他の終末点から独立して有意である。
【００２０】
成分の重量％は、特にそうでないことが言及されない限り、この成分が含まれる処方物もしくは組成物の総重量に基づく。
【００２１】
本出願全体を通じて使用されるＲ１〜Ｒ３、ｍ、Ｌ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのような変数は。相でないことが言及されない限り、前に規定された変数と同じ変数である。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「残基」は、特定の反応スキームまたはその後の処方物もしくは化学産物において得られる産物の化学種の部分を、この部分が実際にこの化学種から得られたか否かにかかわらず意味する。例えば、少なくとも１つの−ＯＨ基を含むリンカーＬは、式Ｌ−ＯＨによって表され得、ここで、Ｌは、このリンカーの残部（すなわち、残基）である。
【００２３】
用語「有機残基」は、炭素を含む残基（すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基）を規定し、これらとしては、本明細書中上で規定される、炭素含有基、残基、もしくはラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子（酸素、窒素、硫黄、リンなどが挙げられる）を含んでもよく、またはヘテロ原子を介して別の分子に結合してもよい。有機残基の例としては、アルキルもしくは置換アルキル、アルコキシもしくは置換アルコキシ、一置換もしくは二置換のアミノ基、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００２４】
「残基」の非常に近い同義語は、用語「ラジカル」であり、これは、本明細書および添付の特許請求の範囲において、本明細書中で記載される分枝のフラグメント、基、もしくは下位構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を、この分子の調製された方法にかかわらず意味する。幾つかの実施形態において、ラジカル（例えば、アルキル）は、このラジカルに１種以上の「置換基ラジカル」が結合されることによって、さらに改変され得る（すなわち、置換アルキル）。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル基」は、分枝または非分枝の、１〜２５個の炭化水素基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどである。「低級アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である。
【００２６】
用語「置換アルキル」は、上記規定に類似するアルキルラジカルをいい、１つ、２つもしくはそれより多くのさらなる有機置換基もしくは無機置換基によってさらに置換されている。適切な置換基としては、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、あるきるカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換へテロアリール、アリールもしくは置換アリールが挙げられるが、これらに限定されない。従って、１つより多くの置換基が存在する場合、これらの置換基は、同一であっても異なっていてもよい。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素に直接結合してエーテル残基を形成する、上で規定されたアルキル残基をいう。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリアルキレン基」は、互いに連結する２つ以上のＣＨ２基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ２）Ｏ−によって表され得、ここで、Ｏは、２〜２５の整数である。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリエーテル基」は、式−［（ＣＨＲ）ｏＯ］ｐ−を有する基であり、ここで、Ｒは、水素もしくは低級アルキル基であり、ｏは１〜２０の整数であり、そしてｐは１〜１００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリチオエーテル基」は、式−［（ＣＨＲ）ｏＳ］ｐ−を有する基であり、ここでＲは、水素もしくは低級アルキル基であり、ｏは１〜２０の整数であり、そしてｐは１〜１００の整数である。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリイミノ基」は、式−［（ＣＨＲ）ｏＮＲ］ｐ−を有する基であり、ここで各Ｒは、独立して、水素もしくは低級アルキル基であり、ｏは１〜２０の整数であり、そしてｐは１〜１００の整数である。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリエステル基」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との間の反応によって産生される基である。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、用語「ポリアミド基」は、少なくとも２つのカルボン酸基を有する化合物と少なくとも２つの非置換アミノ基もしくは一置換アミノ基を有する化合物との間の反応によって産生される基である。
【００３４】
用語「アリール」は、６〜８個の炭素もしくは好ましくは６〜１２個の炭素を含み、その中に少なくとも１つの６員環「ベンゼン」残基を有する環ラジカルをいう。このようなアリールラジカルの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。用語「置換アリール」は、１個以上の、好ましくは１個、２個もしくは３個の有機置換基または無機置換基で置換された、上で規定されたアリール環ラジカルをいう。これらの置換基としては、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換字アルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシもしくはハロアルコキシ、アリー得う、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環が挙げられる（ここで、上記用語は本明細書中で規定される）が、これらに限定されない。この有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、上で規定されたアリール環ラジカルをいい、ここで、このアリール環の少なくとも１個の炭素、もしくは好ましくは１個、２個もしくは３個の炭素が、ヘテロ原子と置換されており、このヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール残基の例としては、ピリジル残基、ビピリジル残基、フラニル残基およびチオフラニル残基が挙げられる。置換「ヘテロアリール」残基は、アリール基について本明細書中上で言及されるように、１つ以上の有機置換基もしくは無機置換基を有し得るか、または好ましくは１個、２個もしくは３個のこのような置換基を有し得、これらの置換基は、ヘテロ芳香族環の炭素原子に結合している。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、もしくは１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３６】
用語「ハロ」もしくは「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基もしくはヨード基をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「保護基」（および時々図面において（ＰＧ）と示される）は、原子に科学的に結合され得、かつその後、この原子から、予測可能な方法で（化学的に、インビトロで、もしくはインビボでのいずれかで）除去され得る基である。多くの潜在的な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９８１（これは、本明細書中でその全体が参考として援用される）において見出され得る。
【００３８】
「被験体」は、個体を意味する。好ましくは、この被験体は、げっ歯類、ラットもしくは霊長類のような哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。用語「被験体」は、ネコ、イヌなどのような家庭用動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃａｔｅｄ  ａｎｉｍａｌ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）、および実験室動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど）を含み得る。
【００３９】
「処置」もしくは「処置すること」は、望ましくない状態を有する被験体もしくは系に組成物を投与することを意味する。この被験体へのこの組成物の投与の効果は、この状態の症状の軽減もしくは予防、この状態の重症度の低減、またはこの状態の完全な消失の効果を有し得るが、これらに限定されない。
【００４０】
「予防する」もしくは「予防すること」は、望ましくない状態の危険性を有する被験体もしくは系に組成物を投与することを意味する。この状態は、疾患もしくは疾患に対する素因を含み得る。予防は、この状態の重症度の軽減から、この状態の完全な消失までの範囲に及び得る。
【００４１】
「薬学的に受容可能な」により、生物学的に望ましくないかもしくは他の理由で望ましくない物質ではない物質（すなわち、臨床的に受容不可能な生物学的作用を引き起こすことなく、またはこの物質が含まれる薬学的組成物中の他のいかなる成分とも有害な様式で相互作用することなく、関連する活性な化合物と共に個体に投与され得る物質）が意味される。
【００４２】
本明細書中で提供される場合、化合物の「有効量」という用語により、所望の機能もしくは結果の所望される調節（例えば、タンパク質の活性化もしくは阻害、あるいは疾患状態またはその物理的発現もしくは臨床的発現）を提供するために十分な量の化合物もしくは組成物が意味される。以下で指摘されるように、必要とされる正確な量は、種、年齢、被験体の一般的状態、処置される疾患の重症度、使用される特定の化合物、その投与の様式などに依存して、被験体間で変動する。従って、正確な「有効量」を特定することは不可能である。しかし、当業者によって、単なる慣用的な実験のみを用いて、適切な量が投与され得る。
【００４３】
用語「神経疾患」は、神経組織に有害な影響を及ぼす任意の疾患である。例えば、脊髄もしくは脳の損傷（ｉｎｊｕｒｙ）（すなわち、神経組織に対する直接的損傷）は、神経組織への損傷（ｄａｍａｇｅ）をもたらし、従って、神経疾患を引き起こす。神経疾患は、１つ以上の事象の結果であり得、これらの事象としては、中枢神経系に対する損傷、神経組織および非神経組織の変性（すなわち、神経障害の加齢による素因もしくは遺伝的素因）、ならびに神経組織に関連するジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書中で、「阻害」とは、コントロールと比較した場合の活性の低下を意味する。阻害は、活性におけるわずかな低減から、全ての活性の完全な消失までを意味し得る。「インヒビター」は、標的活性を低減する、どんなものであってもよい。
【００４５】
用語「プロドラッグ」は、親薬物の不活性な形態であって、被験体による有効な使用もしくは吸収のために１つ以上の障壁を克服するように作製されている形態として規定される。例えば、プロドラッグは、保護基を有する化合物であり得、この保護基は、被験体への投与の際に切断されて、この薬物の活性形態を産生する。
【００４６】
また、本明細書中で開示される１種以上の化合物は、この化合物内に含まれる窒素（例えば、アミン、アニリン、ピリジル、アルギニンなどの残基）とこの化合物内の酸性水素（例えば、スルホン酸基）との反応によって形成される双生イオン塩を含み得る。あるいは、この化合物内に含まれる塩基性窒素（例えば、アルギニンもしくはアミンの基または残基）は、薬学的に受容可能な外部の酸（例えばＨＣｌ、スルホン酸、カルボン酸など）と反応し得る。
【００４７】
用語「耳科疾患」は、被験体の聴覚もしくは耳に関連する組織に有害な影響を及ぼす任意の疾患である。耳科疾患の例としては、外傷性聴覚障害もしくは抗生物質誘導型聴器毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「眼科疾患」は、被験体の視覚もしくは目に関連する組織に有害な影響を及ぼす任意の疾患である。眼科疾患の例としては、網膜変性、網膜損傷、黄斑変性（湿式および乾式、斑のジストロフィー）、色素性網膜炎、緑内障もしくは白内障が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
広範な種々の本開示の医学的状態および疾患を処理するために使用され得る、医薬、薬学的組成物およびそのキットを調製するために使用され得る化合物が、開示される。これらの物質、使用および方法の組み合わせ、下位集団、相互作用、群などが本明細書中で開示される場合、これらの化合物の各々種々の単体および集合的組み合わせならびに順列の特定の言及は、明示的に開示されていない場合があるが、各々は、具体的に企図され、かつ本明細書中に記載される。例えば、多くの異なるリンカー、キャリア分子およびプロテアーゼインヒビターが開示されそして議論される場合、このキャリア分子、リンカーおよびプロテアーゼインヒビターの各々および全ての組み合わせは、特にそうでないことが示されていない限り、本明細書中で企図される。従って、分子Ａ、ＢおよびＣのクラスが開示され、そして分子Ｄ、ＥおよびＦのクラスが開示され、そして分子の組み合わせの例Ａ−Ｄが開示される場合、各々が個々に列挙されていなくても、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせの例Ａ−Ｄの開示から、各々の組み合わせ（Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆ）は、具体的に企図され、かつ開示されているとみなされるべきである。同様に、任意の下位集団もしくはこれらの組み合わせもまた、具体的に企図され、かつ開示される。従って、Ａ、Ｂ、およびＣ；Ｄ、Ｅ、およびＦ；ならびに組み合わせの例Ａ−Ｄの開示から、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅの下位群が、具体的に企図され、かつ開示されているとみなされるべきである。この概念は、本開示の全ての局面に適用される。これらの局面としては、本開示の組成物を作製する方法および使用する方法の工程が挙げられるが、これらに限定されない。従って、本明細書および特許請求の範囲において、多くのこのような組み合わせが具体的に開示され、種々のさらなる成分が列挙されるかまたは工程が実施され得る場合、これらのさらなる成分および工程は、本開示の方法の任意の実施形態もしくは実施形態の組み合わせで実施され得、そしてこれらの組み合わせの各々は、具体的に企図されており、かつ開示されそして記載されているとみなされるべきである。
【００５０】
（Ｉ．本発明の化合物）
種々の要因によって誘導される種々の神経疾患、ならびに神経関連の耳科疾患および／または眼科疾患の処置のために有用であり得る化合物およびその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中で開示される。本発明の化合物は、その構造のいくつかの局面において変動するが、重要な構造的局面および機能的局面において関連している。何故なら、これらは、システイン酸残基とプロテアーゼもしくはカルパインインヒビターの残基とを含むからであり、これらの残基は、互いに直接的に結合してもよく、または種々のリンカー基を介して間接的に結合してもよい。本発明の化合物のシステイン酸残基は、プロテアーゼインヒビターを標的化すること、ならびに／またはプロテアーゼインヒビターの血液／脳関門および／もしくは細胞膜を横切る活性な輸送、ならびに／または白血球におけるプロテアーゼインヒビターの選択的な濃縮（白血球においてその望ましい生物学的作用が最大化され、従って他の組織における副作用が最小化される）を、促進し得る。
【００５１】
本発明の化合物の多くの関連する局面の１つにおいて、この化合物は、以下に示す式Ｉまたはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを有し得る：
【００５２】
【化４７】
2008514733.tif 000005
ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み、
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは、炭素ａに結合する。
【００５３】
他の関連する実施形態において、本発明の化合物は、リンカー基を有し、かつ以下に示す式ＩＩを有するか、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグである：
【００５４】
【化４８】
2008514733.tif 000006
ここで、Ｌは、リンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含む。
【００５５】
式ＩＩの化合物の局面において、この化合物は、以下に示す式（ＩＩａ）またはその薬学的に受容可能な塩を有する：
【００５６】
【化４９】
2008514733.tif 000007
ここで、Ｌは、−ＮＨ−ではないリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターもしくはそのプロドラッグの残基を含む。
【００５７】
なお別の関連の局面において、本発明の化合物は、以下に示す式ＩＩＩまたはその薬学的に受容可能な塩を有し得る：
【００５８】
【化５０】
2008514733.tif 000008
ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターもしくはそのプロドラッグの残基を含み、
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは、炭素ａに結合する。上記のこのような式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の多くの実施形態において、Ｘは、多くの場合、Ｘに由来するＳＯ３ＨアニオンもしくはＳＯ３−アニオンである。本発明のいくつかの実施形態において、アミン基（−ＮＨ２）は、ＳＯ３Ｈ基もしくはＳＯ２Ｈ基の酸性水素と内部的に反応するか、または外部の酸と反応して、カチオン性−ＮＨ３＋アンモニウム基を形成し、それによってこの化合物のアンモニウム塩を形成する。上記のこのような式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、−ＮＨ２アミン基は、１個、２個もしくは１個の有機基（特に、アルキル基もしくはヒドロキシアルキル基）によるアルキル化、アルコキシル化、もしくは類似の反応によって改変されて、Ｎ−置換アミンもしくはアンモニウム塩を産生する。
【００５９】
（プロテアーゼインヒビター）
用語「プロテアーゼインヒビター」は、本明細書中で、プロテアーゼ酵素と相互作用し、そして可逆的もしくは非可逆的にそのタンパク分解活性を阻害する、任意の分子もしくはその残基と規定される。用語「プロテアーゼインヒビター」はまた、被験体への投与の際にプロテアーゼインヒビターに変換され得るプロドラッグもしくは代謝前駆体分子をも含む。本発明の多くの局面において、プロテアーゼインヒビターは、カルパインインヒビターである。１つの局面において、プロテアーゼインヒビターは、ペプチドアルデヒド、ペプチドボロネート、もしくはビニルスルホンである。別の局面において、プロテアーゼインヒビターは、少なくとも１つのアルデヒド基もしくはオキシラン基を有するペプチドである。
【００６０】
プロテアーゼインヒビターの例としては、ペプスタチン、ベスタチン、ボーマン−バークインヒビター、キモスタチン、バシトラシン、ラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン−β−ラクトン（ｃｌａｓｔｏ−ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ−β−ｌａｃｔｏｎｅ）、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｌｅｅ  Ｄ．Ｈ．およびＧｏｌｄｂｅｒｇ  ＡＸ．「Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｖａｌｕａｂｌｅ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｓｔ」、Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８、３９７−３９９、１９９８；Ｇｏｌｌ  ＤＥ、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＶＦ、Ｌｉ  Ｈ、Ｗｅｉ  Ｗ、Ｃｏｎｇ  Ｊ．「Ｔｈｅ  ｃａｌｐａｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ」、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ．２００３  Ｊｕｌ；８３（３）：７３１−８０１；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  ＡＡ、Ｒｏｕｓｈ  ＷＲ「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｓｔｅｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．２００２年８月；６（４）：４５９−６５；Ｐｅｒｒｉｎ  ＢＪ、Ｈｕｔｔｅｎｌｏｃｈｅｒ  Ａ．「Ｃａｌｐａｉｎ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００２年７月；３４（７）：７２２−５；Ｌａｖａｌ  ＳＨ、Ｂｕｓｈｂｙ  ＫＭ「Ｌｉｍｂ−ｇｉｒｄｌｅ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ−ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ｔｏ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ａｐｐｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００４年４月；３０（２）：９１−１０５；Ｗａｇｎｅｒ  ＫＲ「Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ」Ｎｅｕｒｏｌ  Ｃｌｉｎ．２００２年８月；２０（３）：６４５−７８；Ｖａｎｄｅｒｋｌｉｓｈ  ＰＷ、Ｂａｈｒ  ＢＡ「Ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ：ａ  ｍａｒｋｅｒ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔａｔｅｓ」Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｐａｔｈｏｌ．２０００年１０月；８１（５）：３２３−３９；Ｈａｓｓｅｌｇｒｅｎ  ＰＯ、Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＪＥ「Ｍｕｓｃｌｅ  ｃａｃｈｅｘｉａ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ」、Ａｎｎ  Ｓｕｒｇ．２００１年１月；２３３（１）：９−１７；Ｗａｎｇ  ＫＫ、Ｙｕｅｎ  ＰＷ「Ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｉｔｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．１９９４年１１月；１５（１１）：４１２−９；ならびにＲａｙ  ＳＫおよびＢａｎｉｋＮＬ「Ｃａｌｐａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＣＮＳ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２、１７３−１８９、２００３（参考文献５９〜６８）、（これらは、その全体が参考として援用される）において開示されるプロテアーゼインヒビターが、本明細書中で使用され得る。
【００６１】
式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物の多くの実施形態において、プロテアーゼインヒビターは、カルパインインヒビターである。本発明のカルパインインヒビターは、公知であり、かつ多くの科学刊行物および特許文献において記載されている。例えば、米国特許第５，０８１，２０４号（Ｈｉｇｕｃｈｉ）、米国特許第５，４８６，６２３号（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）、米国特許第５，４９８，６１６号（Ｍａｌｌａｍｏ）、米国特許第５，５０６，２４３号（Ａｎｄｏ）、および米国特許第５，５１４，６９４号（Ｐｏｗｅｒｓ）、ならびにＤｅＰｅｔｒｉｌｌｏ（参考文献８０を参照）は、カルパインの阻害のための種々の異なる化学実体を記載し、これらとしては、以下が挙げられる：Ｎ−置換ペプチジル化合物、ペプチジルケトン複素環エーテル、複素環−Ｎ−ヘテロ原子メチルケトン、スルホンアミドピロリジン、およびペプチジルケトアミドが、それぞれ挙げられる。特許文献におけるカルパインインヒビターのさらなる例としては、ＷＩＰＯ公開第ＷＯ９２／１１８５０号（Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、同第ＷＯ９４／０００９５号（Ｃｏｒｔｅｘ）および同第ＷＯ９５／００５３５号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｉｎｃ．）が挙げられ、これらは、それぞれ、ペプチドケト化合物、ペプチドアルデヒドおよびα−ケトアミドを開示する。カルパインインヒビターの他の例は、欧州特許出願公開において公開されている。化学文献におけるなお他のカルパインインヒビターとしては、α−メルカプトアクリル酸（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、第９３巻、ｐ．６６８７−６６９２（１９９６））が挙げられる。カルパインインヒビターの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ロイシル−アルギニナール、ベンズアミジン誘導体、ロイペプチン、ＰｈＣＨ２ＯＣＯ−ロイシン−ノルバリン−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−２−ピリジル、Ｐｈ２ＣＨＣＯ−ロイシン−α−アミノ酪酸−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−２−ピリジル、Ｐｈ２ＣＨＣＯ−ロイシン−α−アミノ酪酸−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−４−モルホリニル、ＰｈＣＨ２ＯＣＯ−ロイシン−α−アミノ酪酸−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−２−ピリジル、およびＰｈＣＨ２ＯＣＯ−ロイシン−α−アミノ酪酸−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ。
【００６２】
本発明の化合物の多くのプロテアーゼ残基および／もしくはカルパインインヒビター残基は、ロイシルアルギニナールジペプチド残基を含み、ここで、このアルギニナール残基は、アルデヒド残基を含む。本発明の化合物の多くの実施形態において、Ｙは、ジペプジルロイシル−アルギニナール残基を含み、この構造は、以下に示される：
【００６３】
【化５１】
2008514733.tif 000009
である。
【００６４】
さらに、当業者は、このようなアルギニナール残基は、強塩基性末端グアニジン基を含み、この基は、多くの場合、中性ｐＨですらプロトン化されて、以下に示すようなカチオン性残基を形成する。
【００６５】
【化５２】
2008514733.tif 000010
理論に拘束されることは望まないが、このアルギニナール残基のアルデヒド基は、カルパインの活性部位を有効に阻害するために必要であると考えられる。それにもかかわらず、その高い化学的反応性に起因して、アルデヒド基の存在は、生じた化合物において、隣接する光学活性炭素のエピマー化および／もしくはラセミ化ならびにそれに伴う光学活性の損失、縮合副反応ならびに／または環化副反応に関連する安定性の問題を、溶液において、あるいは製造、処方、輸送、販売および／または患者の保存のにおいての両方にもたらし得る。
【００６６】
プロテアーゼインヒビターがアルデヒド基を含む場合、このアルデヒド基は、容易に変換されて遊離のアルデヒドに戻り得る基に変換され得る。例えば、このアルデヒド基は、当該分野で公知の技術を用いてアセタールもしくはヘミアセタールに変換され得る。このアセタールもしくはヘミアセタールは、酸性条件下で切断されて、この化合物の活性形態を産生し得る（すなわち、アルデヒド基の再産生）。別の局面において、このアルデヒドは、対応する亜硫酸水素化合物に変換され得る。米国特許第５，４３６，２２９号（その全体が参考として援用される）において開示されたアルギニナールアルデヒドを亜硫酸水素化合物に変換するための技術が、本明細書中で使用され得る。
【００６７】
従って、本発明の化合物のいくつかの実施形態において、アルデヒド基の不利な科学的特性は、アルデヒド活性残基がアセタールプロドラッグ残基の形態である化合物を作製しそして処方することによって、軽減され得るか、または克服され得る。この化合物の例は、以下に示される：
【００６８】
【化５３】
2008514733.tif 000011
上の図で示される、２つのアセタール酸素原子に結合する「Ｒ」基は、種々のアルコール前駆体から誘導され得、これらのアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。種々の実施形態において、アセタールＲ基は、同一であっても異なってもよく、かつ１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、もしくは１〜３個の炭素原子を有する、分枝鎖アルキル基もしくは直鎖アルキル基である。いくつかの実施形態において、アセタール基のＲ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、もしくはヘキシルから独立して選択され得る。いくつかの実施形態において、このアセタール基は、環の一部であり、たとえば、アセタールを形成するためにアルコールが使用される場合、エチレンもしくはプロピレングリコールのようなジオールである。多くの好ましい実施形態において、各アセタールＲ基は、エチル基である。
【００６９】
このようなアセタールプロドラッグ残基が、有害な化学反応もしくは分解を伴わずに、容易に製造され得そして保存され得、次いで、被験体への投与の前、投与の間、もしくは投与の後に加水分解によって、またはキットによって、上記化合物の生物学的に活性なアルデヒドの形態に変換され得る。この化合物のアセタールプロドラッグ形態は、投与の前にインビトロで生物学的に活性なアルデヒド形態に変換され得るか、または非常に驚くべきことに、投与の間および／もしくは投与の後にインビボでこの薬物の遊離のアルデヒド形態に変換され得る。本発明の化合物のアセタールプロドラッグ形態から、この化合物の生物学的に活性な形態へのこのようなインビボ変換は、適切な実験哺乳動物（例えば、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス）へのこの化合物のアセタールプロドラッグ形態の約１ｍｇ／ｋｇの濃度での静脈内投与によって実証され得、そして約８時間後、網膜におけるこの化合物のアルデヒド形態の濃度は、組織ホモジネートの濾過水溶液のＨＰＬＣ／質量分析によって測定した場合、この化合物のアセタールプロドラッグ形態の濃度の少なくとも１５％である。
【００７０】
さらに、このアセタールプロドラッグは、多くの場合双生イオン化合物であるこれらの化合物をより親油性にし、それによってこの化合物の吸収もしくは所望の組織への送達を助けるために使用され得る。
【００７１】
（システイン酸キャリア）
リンカー「Ｌ」およびプロテアーゼインヒビター「Ｙ」ではない式Ｉ〜ＩＩＩの分子の一部分は、システイン酸の誘導体に対応する残基であり、システイン酸のカルボン酸基の有機エステル誘導体、アミド誘導体もしくはチオエステル誘導体が挙げられ、これは、「キャリア分子」と呼ばれる。このようなシステイン酸の誘導体およびその塩は、以下に示す構造を有する：
【００７２】
【化５４】
2008514733.tif 000012
ここで、Ｘは、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３−、ＳＯ２Ｈ、もしくはＳＯ２−であり、かつＲａ、Ｒｂ、およびＲｃは、水素もしくはアルキルのようなＣ１〜Ｃ４有機置換基であり得、そしてＲａ、Ｒｂ、およびＲｃが、全て存在する場合、アミン窒素原子は、正に荷電したアンモニウム基を形成する。
【００７３】
理論に拘束されることを望まないが、このシステイン酸キャリアは、化合物全体（プロテアーゼインヒビターを含む）の、通常はタウリンについての活性な輸送メカニズムを有する神経細胞もしくは神経組織への、活性な輸送および／または吸収を促進すると考えられる。このことによって、本発明の化合物がこのような組織（例えば、中枢神経系および末梢神経系のニューロン、ならびに白血球および免疫系における他の細胞）に対して選択的に「標的化」され得るという、実質的かつ予期せぬ臨床利益がもたらされ得る。このような「組織標的化」の結果は、本発明の化合物が、体内の他の組織（ここで、プロテアーゼ活性の阻害は、望ましくない場合があり、かつ／もしくは望ましくない副作用を生じ得る）と比較した場合に、これらの組織において選択的に濃縮されることである。
【００７４】
この望ましい「組織標的化」特性を、より高い程度もしくはより低い程度で示す化合物を同定するために、この化合物は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（これは、実施例において記載されるようにＥＡＥ試験のために適している）のような適切な試験哺乳動物に、約１ｍｇ／ｋｇの濃度で静脈内投与されるべきであり、そして約８時間後（この化合物の血清半減期が８時間よりもずっと短いかもしくはずっと長い場合は、この時間は適切に変化する）に、タウリンが蓄積することが公知である目的の組織（例えば、ラット網膜）におけるこの薬物の濃度（組織ホモジネートの濾過水溶液のＨＰＬＣ／質量分析によって検出される）が、タウリンが蓄積しないと考えられている組織（例えば、ラット肝臓）の類似の分析と比較されるべきである。
【００７５】
参照組織と比較してラット網膜内に、少なくとも２倍、もしくは５倍、もしくは１０倍の濃縮率で蓄積する候補化合物は、「標的化」化合物とみなされる。
【００７６】
システイン酸キャリア残基とプロテアーゼインヒビター残基とは、直接的にもしくは間接的に、互いに結合し得る。このキャリア分子とこのプロテアーゼインヒビターとが互いに直接的に結合する場合、このキャリア分子とこのプロテアーゼインヒビターとの間に、新しい共有結合が形成される。このような実施形態において、Ｙは、「ａ」炭素に直接的に結合し、そしてこの化合物は、以下に示される構造を有する：
【００７７】
【化５５】
2008514733.tif 000013
例えば、システイン酸のＣＯＯＨ基は、プロテアーゼインヒビター上に存在するアミノ基と反応して新たなアミド結合を形成してもよく、またはこのプロテアーゼインヒビター上のアルコール基もしくはチオール基と反応して対応するカルボン酸エステルもしくはチオエステルを形成してもよい。システイン酸残基とプロテアーゼインヒビター残基とが直接的に結合する１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的用途において特に有用である化合物は、式Ｖを有する：
【００７８】
【化５６】
2008514733.tif 000014
このシステイン酸は、ロイシル−アルギニナールに直接的に結合する。化合物Ｖは、本明細書中で、システイル−ロイシル−アルギニナール（「ＣＬＡ」）と呼ばれる。化合物Ｖはまた、その薬学的に受容可能な塩としても存在し得る。
【００７９】
関連のかつ好ましい局面において、ＣＬＡは、以下の実施例１で記載されるように合成され得、そして以下の式ＶＩを有するプロドラッグの形態で使用され得る：
【００８０】
【化５７】
2008514733.tif 000015
ここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜２０個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり得るか、または好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖アルキルもしくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖アルキルであり得るか、あるいは好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、エチル基である。
【００８１】
（リンカー基）
あるいは、キャリア分子およびプロテアーゼインヒビターは、リンカー残基の使用を介して、間接的に結合し得る。式Ｉ〜ＩＩＩにおいて「Ｌ」と記載される「リンカー残基」は、キャリア分子と共有結合を形成し得る少なくとも１つの基、およびプロテアーゼインヒビターと共有結合を形成し得る少なくとも１つの基を有する、任意の化合物である。
【００８２】
いくつかの実施形態において、リンカー基Ｌは、２５個までの炭素原子、または１〜１２個、１〜６個、ｏｒ２〜４個の炭素原子を有し得る。関連の実施形態において、このリンカーは、式Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｗを有し、ここで、ＷおよびＺは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲ１であり、ここで、Ｒ１は、水素または分枝鎖アルキルもしくは直鎖アルキルであり、そしてｍは、１〜１２、１〜１１、１〜１０、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、もしくは１〜２である。類似の様式で、このリンカーは、ポリアルキレン基、式−（Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｗを有しここでＷおよびＺは独立してＯ、Ｓ、もしくはＮＨからなる群より選択されかつｍは１、２、もしくは３であるポリエーテル基、あるいはキャリア分子およびプロテアーゼインヒビターと反応し得る２つ以上の基を有するポリアミド基、ポリイミノ基、ポリエステル、アリール基、またはポリチオエーテル基であり得る。このリンカーは、分子量の異なるリンカーであり得ることが、企図される。リンカー分子の例としては、ε−アミノカプロン酸、ポリエチレングリコール、グルタルアルデヒドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
このような実施形態のいくつかにおいて、キャリア分子および／またはプロテアーゼインヒビター上に存在する官能基は、直接的な結合もしくは間接的な結合の前に、化学的に改変され得る。例えば、ロイシルアルギニナール基のロイシル残基の末端アミノ基は、化学分野の当業者に周知である種々の方法によって改変され得るかそして／もしくは置き換えられ得るか、またはリンカーＬからの炭素もしくはへテロ原子（酸素もしくは硫黄のような原子）によって置き換えられ得、以下に示す構造を有する残基を生じる：
【００８４】
【化５８】
2008514733.tif 000016
本発明の化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、システイン酸残基の炭素に結合し、カルボン酸の−Ｃ（Ｏ）−（カルボニル）残基に類似する有機残基に結合する−Ｃ（Ｏ）−残基にもまた結合する−ＮＨ−残基と、プロテアーゼインヒビター残基Ｙの−ＮＨ−残基との、両方を有する有機残基を含むという、広い意味での「アミノ酸」である。多くの実施形態において、これらの有機残基は、１〜２０個、１〜１２個、１〜６個、もしくは１〜４個の炭素原子を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｌは、ポリペプチド残基であるか、または天然に存在するかもしくは天然に存在しないα−アミノ酸の残基であり、これらとしては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より選択される、天然に存在するα−アミノ酸、または、天然に存在するアミノ酸の広範な種々のアナログ（これらは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｏｆ  Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎを含む多くの市販の化学物質の供給業者から容易に購入可能である）のいずれかが挙げられる。例えば、Ｌが「アミノ酸」であるいくつかの実施形態において、Ｌ−Ｙ残基は、以下の構造を含み得る：
【００８５】
【化５９】
2008514733.tif 000017
ここで、Ｒａａは、水素、メチル、イソプロピル、およびイソブチルからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ２およびＲ３は、独立して、１〜４個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキル基からなる群より選択される。
【００８６】
多くの関連の実施形態において、Ｌは、広範な種々の構造を有し得る、天然ではない、すなわち合成の、アミノ酸の残基である。Ｌは、３〜７員のシクロアルキルもしくは複素環を含み得、例えば、以下の構造を有する化合物である：
【００８７】
【化６０】
2008514733.tif 000018
Ｌはまた、Ｌが以下の構造を有する化合物のような、アリール環もしくはヘテロアリール環を含み得る：
【００８８】
【化６１】
2008514733.tif 000019
リンカー分子は、キャリア分子のプロテアーゼインヒビターへの連結の前に、キャリア分子、プロテアーゼインヒビター、もしくは両方と、共有結合され得る。米国特許第４，７４２，０８１号；同第４，８６６，０４０号；同第５，００８，２８８号；および同第５，８７６，７４７号において開示される、キャリア分子をリンカーおよび／もしくはプロテアーゼインヒビターに直接的もしくは間接的に結合するための技術（これは、その全体が参考として援用される）もまた、本明細書中で使用され得る。１つの局面において、キャリア分子は、カルボジイミドの使用によってプロテアーゼインヒビターに直接的に結合され得る。これらの種類の合成技術は、本明細書中で以下の実施例１および図１ａにおいて説明される。例えば、システイン酸は、カルボジイミドの存在下で、プロテアーゼインヒビターと反応させられて、新たな共有結合を形成し得る。
【００８９】
関連の実施形態において、システイン酸残基とプロテアーゼインヒビターとを接続するリンカー基を含む本発明の化合物の合成は、ペプチドの合成について当業者に周知の方法（例えば、カルボン酸基を活性化するための試薬としてのカルボジイミドの使用と組み合わせたＢｏｃアミン保護基もしくはＦｍｏｃアミン保護基の使用であって、それによって鎖へのアミノ酸残基の反復的な付加を可能にする使用）と同様に、そしてこれらの方法を用いて、容易に実施され得る。図１ｂおよび図１ｃは、このような一般的合成方法を説明する。カルボン酸のためのカルボジイミド活性化手順は、活性化カルボン酸が有機アルコールによって縮合される場合、カルボン酸エステルの形成にも適用可能であることもまた、周知である。
【００９０】
式Ｉ〜ＩＩＩを有する化合物は、代表的に、不斉原子である炭素原子を含む。すなわち、これらの化合物は光学活性であり、そして光学活性中心の各々は、実質的に純粋なＬ−鏡像異性体もしくはＤ−鏡像異性体、またはこれらの何らかの混合物（鏡像異性体の５０：５０混合物（ラセミ混合物を形成する）を含む）を含み得る。用語「実質的に純粋」は、Ｌ−鏡像異性体もしくはＤ−鏡像異性体に関して、他の鏡像異性体に対し、９５％より多いか、９７％より多いか、９８％より多いか、９９％より多いか、９９．５％より多く、または１００％の、１種の鏡像異性体を意味する。本発明の多くの実施形態において、リンカーもしくはプロテアーゼインヒビターは、α炭素原子が「Ｌ」立体配置である、天然のα−アミノ酸を含み得る。
【００９１】
この化合物の精製は、当業者に周知の技術（例えば、クロマトグラフィー、結晶化など）を用いて達成され得る。
【００９２】
（薬学的に受容可能な塩）
式ＶＩを有する化合物もまた、その薬学的に受容可能な塩として存在し得る。
【００９３】
本明細書中で記載される化合物はいずれも、その薬学的に受容可能な塩であり得る。１つの局面において、薬学的に受容可能な塩は、遊離の酸を適切な量の薬学的に受容可能な塩基で処理することによって調製される。例えば、ＳＯ３Ｈ基の１つ以上の水素原子は、塩基によって除去され得る。代表的な薬学的に受容可能な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化銅（ＩＩ）、水酸化アルミニウム、水酸化鉄（ＩＩＩ）、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどである。
【００９４】
別の局面において、この化合物が塩基性基を有する場合、これは、例えばＨＣｌもしくはＨ２ＳＯ４のような酸によってプロトンかされて、カチオン塩を産生し得る。例えば、米国特許第５，４３６，２２９号において開示される、アルギニナールアルデヒドの硫酸塩を産生するための技術（これは、その全体が参考として援用される）が、本明細書中で使用され得る。１つの局面において、この化合物と酸もしくは塩基との反応は、水のみ、もしくは不活性な水混和性有機溶媒戸と組み合わせた水の中で、約０℃〜約１００℃の温度（例えば、室温）で行われる。適用可能な特定の局面において、本明細書中で記載される化合物対使用される塩基のモル比は、任意の特定の塩のために所望される比を提供するように選択される。例えば、遊離の酸出発物質のアンモニウム塩を調製するために、この出発物質は、およそ等量の薬学的に受容可能な塩基で処理されて、中性塩を生じ得る。
【００９５】
アミノ酸化合物、ペプチド化合物、およびタンパク質化合物は、酸性基および塩基性基の両方を含み、そして実際に、これらは多くの場合、実際に内部の塩（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｓａｌｔ）、特に双生イオン塩の形態で存在することが、当業者に周知である。結果として、本発明の化合物の多くの実施形態において、この化合物は、１つ以上の以下の特徴を有する薬学的に受容可能な塩の形態で、実際に製造され、保存され、そして使用される：
（ａ）−ＮＨ２残基が、−ＮＨ３＋の形態で存在し、−ＳＯ３Ｈ残基が、ＳＯ３−の形態で存在する、および／または
（ｃ）このアルギニナール残基は、以下の構造を有する形態で存在する：
【００９６】
【化６２】
2008514733.tif 000020
さらなる例として、好ましい本発明の化合物農地の１種は、システイル−ロイシルアルギニナール（「ＣＬＡ」）であり、これは、多くの場合、当業者はＣＬＡ化合物が主に（中性ｐＨにおいて）図の下側に示される双生イオン塩の形態で存在すると理解しているにもかかわらず、以下の図で示される第１の構造を有すると記載される。
【００９７】
【化６３】
2008514733.tif 000021
さらに、合成、精製、処方および吸収の容易さを期すために、本発明の化合物の多くは、薬学的に受容可能な酸でさらに中和されて、以下に示されるＣＬＡ塩に類似するカチオン保有構造を含む薬学的に受容可能な塩を形成する：
【００９８】
【化６４】
2008514733.tif 000022
ここで、このＣＬＡは、双生イオン一カチオン（ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎｉｃ  ｍｏｎｏｃａｔｉｏｎ）の形態で存在し、従って、薬学的に受容可能な塩は、１つ以上の薬学的に受容可能なアニオンをさらに含み得る。このような広範な種々の薬学的に受容可能なアニオンは、当該分野で公知であり、フッ化アニオン、塩化アニオン、臭化アニオン、ヨウ化アニオン、硫酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、リン酸水素アニオン、リン酸二水素アニオン、炭酸アニオン、炭酸水素アニオン、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、乳酸アニオン、フマル酸アニオン、コハク酸アニオンおよび脂肪族カルボン酸から誘導されるアニオンによって例示される。例えば、アミン基を含む活性な化合物が酸化的に不安定である場合、これは、乾燥形態（例えば粉末）における酸化安定性および熱安定性を上昇させるために、その塩の形態で調製され得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下の式を有する化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に関連する：
【０１００】
【化６５】
2008514733.tif 000023
ここで、Ｌは、−ＮＨ−ではないリンカーの残基であり；そして
Ｙは、カルパインインヒビターもしくはそのプロドラッグの残基を含む。
【０１０１】
多くのこのような実施形態において、Ｙは、ロイシル−アルギニナールの残基である。
【０１０２】
（ＩＩ．薬学的組成物およびキット）
（薬学的組成物）
１つの局面において、上記の化合物の任意の１つ以上、もしくはその薬学的に受容可能な塩は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせられて、薬学的組成物を産生する。従って、別の実施形態は、１種以上の化合物および／もしくはその薬学的に受容可能な塩を、１種以上のその薬学的に受容可能なキャリア、ならびに必要に応じて、他の治療的成分および／もしくは予防的成分と共に含有する、薬学的組成物の使用である。このキャリアは、この組成物の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０１０３】
薬学的に受容可能なキャリアは、当業者に公知である。最も代表的な薬学的に受容可能なキャリアは、ヒトへの投与のために標準的なキャリアであり、滅菌水、生理食塩水および生理学的ｐＨの緩衝化溶液が挙げられ、そして、少なくとも少量の幾種かの薬学的に受容可能な溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシドなど）を含有し得る。
【０１０４】
薬学的送達のために意図される分子は、薬学的組成物中に処方され得る。薬学的組成物は、周知の増粘剤（例えば、アルキル化セルロースもしくはヒドロキシアルキル化セルロース、デキストラン、ゴム、アルギン酸塩、ペクチンなど）、希釈剤、緩衝液、保存剤、界面活性剤などを、選択した活性化合物と共に含み得る。薬学的組成物はまた、１種以上の活性な成分（例えば、抗生剤、抗炎症剤、麻酔薬など）を含み得る。
【０１０５】
経口投与のために適する薬学的組成物は、別個の単位投薬形態（例えば、各々所定の量の活性成分を含む、硬質ゼラチンカプセルもしくは軟質ゼラチンカプセル、カシェ剤または錠剤）として；粉剤もしくは顆粒剤として；溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとして、存在し得、かつ投与され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤もしくはペーストとしても存在し得かつ投与され得る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、従来の賦形剤（例えば結合剤、フィラー、滑沢剤、崩壊剤もしくは湿潤剤）を含み得る。錠剤は、当該分野で周知の方法に従って、例えば、腸溶コーティングでコーティングされ得る。
【０１０６】
口における局所投与のために適した組成物としては、活性成分を香味基材（通常は、ショ糖およびアラビアゴムもしくはトラガカント）中に含有するロゼンジ剤；活性成分をゼラチンおよびグリセリンのような不活性機材もしくはショ糖およびアラビアゴム中に含有する香錠；適切な液体キャリア中に活性成分を含有する、粘膜付着性ゲルおよびうがい薬のような、単位投薬形態が挙げられる。
【０１０７】
経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性の、懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前の水もしくは他の適切なビヒクルによる構成のための乾燥製品として存在してもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）または１種以上の保存剤のような、従来の添加剤を含み得る。
【０１０８】
所望される場合、上記の組成物は、使用される活性成分の徐放を提供するために、例えば、特定の親水性ポリマーマトリックス（例えば、天然のゲル、合成ポリマーゲルもしくはこれらの混合物）とのその組み合わせによって、適合され得る。本発明に従う薬学的組成物はまた、香味添加剤、着色剤、抗菌剤もしくは保存剤のような他のアジュバントをも含み得る。
【０１０９】
この薬学的組成物は、当該分野で公知の技術を用いて調製され得る。１つの局面において、この組成物は、１種以上の本発明の化合物と１種以上の薬学的に受容可能なキャリアとを混合することによって調製される。混合される成分に依存して、２種以上の成分の間に、化学的相互作用もしくは物理的相互作用が存在しても、しなくてもよい。
【０１１０】
（キット）
本明細書中で言及された１種以上の神経疾患の処置もしくは予防のために、本発明の化合物を被験体に送達するために非常に有用なキットが、本明細書中で記載される。１つの局面において、被験体における神経疾患を処置するかもしくは予防するための、以下を含むキットが、本明細書中で記載される：
ａ．有効量の化合物のプロドラッグであって、ここで、この化合物は、キャリア分子およびプロテアーゼインヒビターを含み、ここで、このキャリア分子は、１種以上のプロテアーゼインヒビターと直接的にもしくは間接的に結合するプロドラッグ、ならびに
ｂ．このプロドラッグをこの化合物の活性形態に変換する活性化剤。
【０１１１】
記載の化合物のいずれかのアセタールプロドラッグが、キットにおいて使用され得ることが、本明細書中で企図される。１つのこのような局面において、投与の前に、活性型薬物の酸性性を低減させるために、プロドラッグと活性化剤との混合物に中和基材が添加され得る。別の局面において、式Ｉ〜Ｖもしくはその亜属もしくは種の中に包含する任意の１種以上の化合物のアセタールプロドラッグは、キットにおけるアセタールプロドラッグとして使用され得る。
【０１１２】
キットにおいて使用される活性化剤は、アセタールプロドラッグをこの化合物の活性化アルデヒド形態に変換する、化合物もしくは化合物の混合物である。活性化剤の選択は、プロドラッグ（すなわち、保護基の性質、この薬学的組成物の任意の他の成分の量および性質）に依存して変動する。活性化剤の例としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、ならびに、例えばマレイン酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸および酢酸のような有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩酸、硫酸およびリン酸は、好ましい活性化化合物であり得る。さらに、活性化剤は、活性化のための触媒として作用する物質（例えば、酵素、金属、塩、ポリマー、界面活性剤およびゼオライト）を含み得る。本明細書中で有用な酵素の例としては、ヒドロラーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、グリカナーゼ、プロテアーゼ、脂質代謝酵素、オキシダーゼおよびシトクロムＰ４５０酵素が挙げられる。
【０１１３】
中和剤は、使用される活性化剤に依存して任意に存在する、キットの成分であり得る。中和剤は、アセタールプロドラッグが活性なアルデヒド化合物に変換し得る、活性化剤を消費もしくは被験体への投与のために安全にする、化合物もしくは化合物の混合物であり得る。例えば、塩基性中和剤は、アセタールプロドラッグが活性なアルデヒド化合物に変換された後に、酸性活性化剤を中和して不活性化し得るか、もしくは、この活性化剤を、被験体に対して有害でない化合物に変換し得る。中和剤は、活性化剤の選択に依存して変化する。例えば、活性化剤が酸である場合、中和剤は、水酸化ナトリウムのような無機強塩基であっても、または第二リン酸ナトリウムのような弱塩基であってもよい。別の局面において、一旦活性化剤が、プロドラッグを活性な化合物に変換すると、この混合物は、飲料中に希釈されて、残留する全ての活性化剤を中和し得る。
【０１１４】
キットの最終用途に依存して、このプロドラッグ、活性化剤、および中和剤は、固体として存在しても、液体として存在してもよい。例えば、このプロドラッグは、固体形態もしくはゲル形態で、または水溶液で調製されるかあるいは保存され、そして活性化剤は水溶液中に保存されることが、企図される。あるいは、プロドラッグおよび活性化剤は、一緒もしくは別個で、両方とも固体形態であり得る。この局面において、水のみもしくは他の成分と組み合わせた水が、固体混合物に添加され得る。例えば、滅菌水、生理食塩水および生理学的ｐＨの緩衝化溶液が、プロドラッグを保存するか、または活性化剤と共にプロドラッグを活性化するために使用され得る。
【０１１５】
活性化剤およびプロドラッグの選択に依存して、活性な化合物へのこのプロドラッグの変換を促進するために、このプロドラッグおよび活性化剤を、混合の際にゆっくりと加熱することが所望され得る。１つの局面において、このキットは、加熱デバイスをさらに含み得る。１つの局面において、この加熱デバイスは、プロドラッグと活性化剤との混合物を含むバイアルを保持するためのＰｅｌｔｉｅｒブロックであり得る。また、この溶液が加熱デバイスによって加熱されている場合、このキットが、活性な化合物の溶液を冷却するための冷却デバイスを含むことも、企図される。
【０１１６】
本発明の化合物の投与のためのキットの適用の一例において、この活性化剤は、ＨＣｌもしくはリン酸であり、そしてアセタールプロドラッグは、以下の式：
【０１１７】
【化６６】
2008514733.tif 000024
を有するか、またはこのアセタールプロドラッグは、以下の構造：
【０１１８】
【化６７】
2008514733.tif 000025
を有するカチオンを含む薬学的に受容可能な塩の形態であって、ここで、この塩はまた、１種以上の薬学的に受容可能なアニオンを含む。
【０１１９】
このプロドラッグと活性化剤とは、任意の順番で混合され得る。混合の時間は、選択したプロドラッグおよび活性化剤、ならびにプロドラッグに対する活性化剤の層大量に依存して変わり得る。混合の時間は、プロドラッグを、実質的に（すなわち、８０％より多く、８５％より多く、９０％より多く、９５％より多くもしくは９９％より多く）または完全に、活性な化合物に変換するために十分である。一旦、このプロドラッグと活性化剤とが混合されて活性な化合物が産生されると、この活性な化合物は、以下で示される種々の技術によって、被験体に投与され得る。キットから産生される活性化合物を含む、本明細書中に記載される化合物を送達するための方法もまた、以下に記載される。
【０１２０】
（ＩＩ．使用の方法）
（治療的使用）
１つの局面において、被験体、動物、哺乳動物もしくはヒトにおける神経系疾患を予防するかもしくは処置するために、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物、あるいはこの化合物またはこの化合物の「薬学的に受容可能な」塩もしくは組成物を含むキットを使用するための方法が開示され、この方法は、列挙された神経疾患もしくは神経損傷と診断された被験体、または列挙された神経疾患もしくは神経損傷のこのような処置もしくは予防を必要とする被験体に、本明細書中に記載される化合物のいずれかの有効量を投与する工程を包含する。さらに、本明細書中に記載される本発明の化合物のいずれかが、本開示の神経疾患もしくは神経損傷の処置のための医薬の製造のために使用され得る。
【０１２１】
本明細書中で開示される方法によって処置され得るかもしくは予防され得る神経疾患の例としては、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンティングトン病、パーキンソン病、脊髄小脳性萎縮症、および炎症性脱髄性ニューロパシーが挙げられるが、これらに限定されない。１つの好ましい実施形態において、この神経疾患は、多発性硬化症である。
【０１２２】
１つの局面において、神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患と診断された被験体におけるこれらの疾患を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示され、この方法は、この被験体に、有効量の以下の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する：
【０１２３】
【化６８】
2008514733.tif 000026
ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは、炭素ａに結合する。
【０１２４】
上で開示されたプロテアーゼインヒビター、リンカー、およびこれらの組み合わせのいずれかが、上記もしくは下記の方法で使用され得る。
【０１２５】
１つの局面において、式Ｖを有する化合物および式ＶＩを有する化合物が、神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患の処置もしくは予防において使用され得る。
【０１２６】
他の関連の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法に関連し、この方法は、動物被験体に、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するために有効な量で、以下の構造を有する１種以上の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【０１２７】
【化６９】
2008514733.tif 000027
他の関連の局面において、本発明は、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法に関連し、この方法は、動物被験体に、多発性硬化症を処置するかもしくは予防するために有効な量で、以下の式を有する１種以上の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する：
【０１２８】
【化７０】
2008514733.tif 000028
ここで、Ｌは、２５個までの炭素原子を含む、任意に存在するリンカーであり；
Ｙは、ロイシル−アルギニナール残基のアセタールプロドラッグであり；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する。
【０１２９】
他の関連の局面において、本発明は、耳科疾患と診断された被験体における耳科疾患を処置するかもしくは予防するための方法に関連し、この方法は、動物被験体に、有効な量の、以下の式ＩＶを有する１種以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する：
【０１３０】
【化７１】
2008514733.tif 000029
ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する。
【０１３１】
多くのこのような実施形態において、耳科疾患は、音響外傷もしくは抗生物質誘導型聴器毒性である。
【０１３２】
他の関連の局面において、本発明は、変性性眼科疾患と診断された患者におけるこの眼科疾患を処置するかもしくは予防するための方法に関連し、この方法は、この被験体に、有効量の、以下の式を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する：
【０１３３】
【化７２】
2008514733.tif 000030
ここで、Ｌは、任意に存在するリンカーの残基であり；
Ｘは、ＳＯ３ＨもしくはＳＯ２Ｈであり；そして
Ｙは、プロテアーゼインヒビターの残基を含み；
ここで、Ｌが存在しない場合、Ｙは炭素ａに結合する。
【０１３４】
いくつかの関連する実施形態において、この眼科疾患は、網膜変性、網膜損傷、黄斑変性もしくは色素性網膜炎、緑内障もしくは白内障である。
【０１３５】
１つの局面において、多発性硬化症と診断された被験体における多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。別の局面において、網膜変性と診断された被験体における網膜変性を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナール（式Ｖ）もしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。さらなる局面において、黄斑変性と診断された被験体における黄斑変性を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１３６】
別の局面において、本明細書中で開示される化合物は、被験体におけるカルパイン活性を阻害し得る。カルパインは、Ｃａ＋２活性型細胞内プロテアーゼのファミリーであり、この活性は、何らかの外傷性事象もしくは虚血性事象および／または遺伝的欠損の結果として膜透過性が増大することによって異常な量のＣａ＋２が細胞に侵入する際に、促進される。カルパインを活性化する引き金は、細胞内へのＣａ＋２イオンの漏出および／または細胞内貯蔵から局所的に放出されたＣａ＋２イオンであり、通常、Ｃａ＋２イオンのレベルは非常に低い。カルパインは、システインプロテアーゼの比較的小さなファミリーの１種であり、プログラム細胞死すなわちアポトーシスの促進において活性である。カルパインは、壊死性細胞死およびアポトーシス性細胞死の開始に関与している。カルパインはまた、脊髄損傷を伴う神経毒性に関与している。１つの局面において、式ＩＶを有する化合物は、被験体の白質におけるカルパイン活性を阻害するために使用され得、この局面は、この被験体に式ＩＶを有する化合物を投与する工程を包含する。別の局面において、式Ｖを有する化合物および式ＶＩを有する化合物は、神経組織（例えば、被験体の白質）においてカルパイン活性を阻害するために使用され得る。
【０１３７】
別の局面において、被験体におけるミエリン変性を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中に記載され、この方法は、この被験体に、有効量の式ＩＶを有する化合物を投与する工程を包含する。カルパインの発現および活性は、脱髄性疾患（例えば、多発性硬化症）に関与することが、示唆されている。１つの局面において、式Ｖを有する化合物および式ＶＩを有する化合物は、ミエリン分解を軽減するかもしくは予防するために使用され得る。
【０１３８】
１つの局面において、多発性硬化症と診断された被験体における多発性硬化症を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。別の局面において、網膜変性と診断された被験体における網膜変性を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。さらなる局面において、黄斑変性と診断された被験体における黄斑変性を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１３９】
１つの局面において、神経疾患と診断された被験体におけるその神経疾患を処置するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。別の局面において、被験体における神経組織におけるカルパイン活性を阻害するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。更なる局面において、被験体におけるミエリン変性を軽減するかもしくは予防するための方法が、本明細書中で開示される。この方法は、この被験体に、有効量のシステイル−ロイシル−アルギニナールもしくはそのプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１４０】
１つの局面において、上記の化合物のいずれかが、治療薬として使用され得る。１つの局面において、被験体を治療的に処置するための方法が、本明細書中で開示され、この方法は、この被験体に、有効量の式ＩＶを有する化合物を投与する工程を包含する。用語「治療的」および「治療的に」は、本明細書中で使用される場合、疾患もしくは損傷を罹患する被験体を治癒させる（ｃｕｒｉｎｇ）かもしくは治癒させる（ｈｅａｌｉｎｇ）ことを意味する。神経疾患、耳科疾患および眼科疾患に加えて、本明細書中で記載される化合物は、多くの他の疾患もしくは損傷において治療薬として使用され得る。カルパイン活性化は、種々の疾患および損傷（例えば、卒中、脊髄挫傷、外傷性脳損傷、興奮毒性、および虚血（７３〜８７））に関連しており、そして本明細書中に記載される化合物は、これらの疾患および損傷のための治療薬として使用され得る。１つの局面において、システイル−ロイシル−アルギニナールは、治療薬として使用され得る。
【０１４１】
（化合物および組成物の投与）
全体にわたって使用されるように、本明細書中で記載される化合物の任意の１種以上の投与は、他の治療薬と混合され得、かつ他の治療薬と組み合わせて使用され得る。従って、この化合物は、単独で投与されてもよく、または１種以上の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、被験体は、化合物単独で投与されてもよく、または、化学療法剤、抗体、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症剤および非ステロイド性抗炎症剤、従来の免疫治療剤、サイトカイン、ケモカイン、ならびに／または増殖因子と組み合わせて投与されてもよい。組み合わせは、一緒に（例えば、混合物として）投与されても、別個にしかし同時に（例えば、同じ被験体への別個の静脈ラインを介して）投与されても、または（例えば、化合物もしくは薬剤の１種が最初に投与され、その後第２の薬剤が投与される）連続的に投与されても、いずれであってもよい。従って、用語「組み合わせ」もしくは「組み合わせる」は、２種以上の薬剤の、一緒の投与、同時の投与、もしくは連続的な投与のいずれかをいう。
【０１４２】
この化合物は、局所的処置もしくは全身的処置のどちらが所望されるか、ならびに処置される領域に依存して、多くの方法で投与され得る。投与は、局所的投与（眼の投与、膣投与、直腸投与、鼻腔内投与を含む）、嚥下もしくは吸入による経口投与、または非経口投与（例えば、静脈内点滴、皮下注射、皮内注射、腹腔内注射もしくは筋肉内注射）であり得る。１つの局面において、この化合物は、クモ膜下腔内に送達され得る。また、この化合物が、たとえばパッチもしくはイオン導入法（ｉｏｎｏｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を介して、経皮的に投与され得る。本開示の化合物は、静脈内で、腹腔内で、筋肉内で、皮下で、腔内で、眼内で（例えば、硝子体内で（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌｌｙ））、経皮的に、大槽内に、脳室内に、気管内に、体外で、または局所的に（例えば、局所的鼻腔内投与もしくは吸入による投与で）、投与され得る。本明細書中で使用される場合、「局所的鼻腔内投与」とは、１つもしくは両方の鼻孔を通した、鼻および鼻道への組成物の送達を意味し、これは、噴霧メカニズムによる送達を包含し得る。後者は、多くの患者が同時に処置される際に、有効であり得る。吸入による組成物の投与は、噴霧メカニズムもしくは点滴メカニズムによる送達を介して、鼻もしくは口を通り得る。送達はまた、呼吸系の任意の領域（例えば、肺）に対して、挿管を介する、直接的送達であり得る。
【０１４３】
１つの局面において、この化合物がプロドラッグである場合、この化合物は、経口的に投与され得、従って、消化の後、胃において存在する酸性条件が、少なくとも部分的に、このアセタールプロドラッグを、この薬物の吸収前にこの化合物の活性アルデヒド形態に変換させ得る。しかし、実質的な証拠は、本発明の化合物のアセタールプロドラッグは、アセタール基からアルデヒド形態への変換の前に、小腸管内にそして血清および細胞内に直接的に吸収され得、そしてアセタールからアルデヒド形態への変換は、標的化した神経組織において、インビトロおよびインサイチューで起こってもよい。
【０１４４】
この化合物の非経口投与が使用される場合、この投与は、一般に、注射によって特徴付けられる。注射可能溶液は、溶液もしくは懸濁液、液体への注射前の溶解もしくは懸濁のために適した固体形態、またはエマルジョンのいずれかのような、従来の形態で調製され得る。あるいは、非経口投与は、一定の投薬量が維持されるような、持続放出系もしくは徐放系の用途を含み得る。
【０１４５】
本明細書中で記載される化合物の正確な量は、被験体間で、被験体の種、年齢、体重および一般的状態、処置される障害の重症度、処置される特定の神経疾患、投与の様式などに依存して、変動する。従って、各化合物について、正確な量を特定することは不可能である。しかし、適切な量は、本明細書中で教示される慣用的な実験のみを使用して、当業者によって決定され得る。この化合物が投与され得る時間もまた、被験体、疾患、投与の様式などに依存して変動する。この化合物は、神経障害、耳科障害もしくは眼科障害の発症の前に、または被験体が障害の症状を経験する間に、被験体に投与され得る。この化合物は、数週間もしくは数ヶ月にわたって、被験体および処置される障害に依存して、種々の間隔で投与され得る。１つの局面において、本明細書中で記載される化合物のいずれかが、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１，０００ｍｇ／ｋｇの投薬量で、神経疾患、耳科疾患もしくは眼科疾患を処置するために投与され得るか、または治療薬として使用され得る。別の局面において、この投薬量の下の終末点は、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、１００．０ｍｇ／ｋｇ、１５０．０ｍｇ／ｋｇ、２００．０ｍｇ／ｋｇ、２５０．０ｍｇ／ｋｇ、３００．０ｍｇ／ｋｇ、３５０．０ｍｇ／ｋｇ、４００．０ｍｇ／ｋｇ、４５０．０ｍｇ／ｋｇ、５００．０ｍｇ／ｋｇ、６００．０ｍｇ／ｋｇ、７００．０ｍｇ／ｋｇ、８００．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは９００．０ｍｇ／ｋｇであり、そしてこの投薬量の上の終末点は、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、１００．０ｍｇ／ｋｇ、１５０．０ｍｇ／ｋｇ、２００．０ｍｇ／ｋｇ、２５０．０ｍｇ／ｋｇ、３００．０ｍｇ／ｋｇ、３５０．０ｍｇ／ｋｇ、４００．０ｍｇ／ｋｇ、４５０．０ｍｇ／ｋｇ、５００．０ｍｇ／ｋｇ、５５０．０ｍｇ／ｋｇ、６００．０ｍｇ／ｋｇ、６５０．０ｍｇ／ｋｇ、７００．０ｍｇ／ｋｇ、７５０．０ｍｇ／ｋｇ、８００．０ｍｇ／ｋｇ、８５０．０ｍｇ／ｋｇ、９００．０ｍｇ／ｋｇ、９５０．０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１，０００．０ｍｇ／ｋｇであり、ここで、任意の下の終末点が任意の上の終末点と共に使用され得、ここで、下の終末点は、上の終末点より少ない。別の局面において、この投薬量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇもしくは１〜５ｍｇ／ｋｇである。
【０１４６】
所望の用量は、１日あたりもしくは１週間あたりの単位用量で簡便に与えられてもよく、または一日あたり、例えば２回、３回、４回もしくはそれ以上の下位用量で、適切な間隔で与えられる分割用量であってもよい。下位用量自体が、例えば多くの別個の大まかに区切られた投与に（例えば、吸入器からの多回の吸入として、もしくは眼への複数の液滴の適用によって）、さらに分割され得る。
【０１４７】
薬学的組成物は、局所的処置もしくは全身的処置のどちらが所望されるか、および処置される領域に依存して、多くの方法で投与され得る。投与は、局所的であり得る（眼の投与、膣投与、直腸投与、鼻腔内投与を含む）。
【０１４８】
投与のための調製物としては、無菌の水溶液もしくは非水性溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非水性キャリアの例としては、水、アルコール／水溶液、生理食塩水もしくは緩衝化媒体を含むエマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルは、本開示の組成物および方法の付属的な使用のために必要とされる場合、これらとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、もしくは不揮発性油が挙げられる。静脈内ビヒクルは、本開示の組成物および方法の付属的な使用のために必要とされる場合、これらとしては、液体および栄養補充剤、電解質補充剤（例えば、リンガーデキストロースに基づく電解質補充剤）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤もまた、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート化剤、および不活性ガスなどとして存在し得る。
【０１４９】
局所的投与のための処方物としては、軟膏、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドロップ、坐剤、スプレー剤、液体および粉剤が挙げられ得る。従来の薬学的キャリア、水性基材、粉末基材もしくは油性基材、増粘剤などは、必要であるか、または所望され得る。
【０１５０】
特定の場合における活性化合物の実際の好ましい量は、使用される特定の化合物、処方される特定の組成物、適用の様式、ならびに処置される特定の部位および哺乳動物に従って、変動することが理解される。所定の宿主についての投薬量は、従来の考察を用いて（例えば、本発明の化合物と公知の薬剤との差次的な活性の慣習的比較によって（例えば、適切な慣習的な薬理学プロトコールによって））決定され得る。薬学的化合物の用量を決定する分野の当業者である医師および薬剤師は、標準的推奨（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、Ｂａｒｎｈａｒｔ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２００４））に従って、問題なく用量を決定する。
【０１５１】
別の局面において、本明細書中で記載される化合物のいずれかは、リポソームの使用によって被験体に投与され得る。１つの局面において、この化合物のキャリア分子および／またはプロテアーゼインヒビターは、キャリア分子および／またはプロテアーゼインヒビターと、このリポソームを産生するために用いられるリン脂質との反応によって、このリポソームに共有結合させられ得る。別の局面において、本明細書中で記載される化合物は、リポソームの内部体積内に内包され得、リポソームに共有結合しなくてもよい。本明細書中で有用であり得るリポソームの例としては、従来のリポソーム、長時間循環性リポソーム（ｌｏｎｇ−ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ）、免疫リポソーム（ｉｍｍｕｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ）およびカチオン性リポソームが挙げられるが、これらに限定されない。米国特許第４，８６６，０４０号；同第５，００８，２８８号；および同第５，８７６，７４７号において記載される方法（これらは参考として援用される）は、本明細書中で記載される化合物を有するリポソーム処方物を産生するために使用され得る。別の局面において、本明細書中に記載される化合物は、ミセル、ナノ粒子、ミクロスフェアおよびリポタンパクを介して、被験体に送達され得る。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例は、本明細書中で記載されかつ特許請求される化合物、組成物および方法が作製されかつ評価される方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために示されており、本発明者らが本発明であるとみなす範囲を限定することは意図されない。数値（例えば、量、温度など）に関して、正確を期す努力がなされているが、ある程度の誤差および偏差は、考慮されるべきである。他に示されない限り、部は重量部であり、温度は℃もしくは周辺温度であり、そして圧力は大気圧もしくはその付近である。反応条件（例えば、記載のプロセスから得られる産物の純度および収量を最適化するために使用され得る、成分の濃度、所望される溶媒、溶媒混合物、温度、圧力ならびに他の反応範囲および条件）の多くの改変および組み合わせが、存在する。合理的かつ慣用的な実験のみが、このようなプロセス条件を最適化するために必要とされる。
【０１５３】
（Ｉ．システイル−ロイシル−アルギニナール（ＣＬＡ）およびそのアセタールの合成）
図１は、システイル−ロイシル−アルギニナール（ＣＬＡ）およびＣＬＡのエチルアセタールを示す。ＮＨ２−Ｌｅｕ−Ａｒｇａｌ（ＯＢｕ）２は、米国特許第５，００８，２８８号において記載される教示を用いて調製される。システイン酸を含む全ての他の出発物質は、購入可能である。
【０１５４】
（ＩＩ．ＥＡＥの誘導およびＣＬＡによる処置）
（実験１：最大効果を観察するため、ＣＬＡ処置を、ＭＯＧアミノ酸３５〜５５によって免疫化した時点で開始した。）
ＥＡＥを誘導するため、７〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＤ）を使用した。動物を、ＩＡＣＵＣ規則に従い、ＡＡＡＬＡＣ認定設備内に収容した。以前に報告された（１４）ように、各々に、注射の間を１週間あけて２回、側腹上の２か所の部位で、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中の３００μｇのミエリン希突起膠細胞糖タンパク質（ＭＯＧ）ペプチド３５〜５５を用いて、皮下（ｓ．ｃ．）注射した。百日咳毒素（ＰＴ）を、免疫化０日後および２日後に、腹腔内に投与した。ＣＬＡを、１２匹のＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化マウスに、ｉ．ｐ．で投与し、マウス１匹あたり１ｍｇの初回用量で免疫化の２日目に開始し、その後、マウス１匹あたり１日に０．５ｍｇで実験の最後まで与えた（これを１９日目まで続けた）。残りの１２匹のマウスに、ＣＬＡのみ、ＣＦＡのみ、ならびにＣＦＡおよびＰＴのみを与え、そしてコントロールとして用いた（図２）。
【０１５５】
臨床評価：マウスを、疾患の臨床徴候について、接種後１９日目まで毎日評価した。臨床的重症度を、以下のように、０〜６の段階で評価した：
０＝＞異常なし
１＝＞軽度後肢脆弱性（仰向けにした際の何らかの立ち直りの困難）、時々、脆弱な、または垂れ下がった尾を伴う。
【０１５６】
２＝＞中程度後肢脆弱性、垂れ下がった尾を伴う。
【０１５７】
３＝＞時々一方において顕著である後肢の麻痺、しかし前肢は脆弱性なし。
【０１５８】
４＝＞後脚の麻痺、前肢の脆弱性を伴う。
【０１５９】
５＝＞四肢麻痺；両後肢および両前肢の麻痺。
【０１６０】
６＝＞瀕死もしくは死。
【０１６１】
無症候性マウス（スコア＝０）のスコアを、各群の毎日の平均臨床スコアの計算に含めた。
【０１６２】
（結果）
データを、特定の処置群もしくはコントロール群における全てのマウスについての毎日の平均臨床スコア（ＡＣＳ）としてプロットした。ＥＡＥを誘導したＢ６マウスのＡＣＳは、実質的に、ＣＬＡ処置によって軽減した。未処置動物のＡＣＳは、３．２８であったのに対し、ＣＬＡ処置マウスのＡＣＳは、１．８６であった。この結果は、統計的に有意であり（τ検定、ｐ＝０．００４１）、図２に示される：重症な急性の臨床的ＥＡＥを、ＭＯＧ／ＣＦＡ接種マウスにおいて誘導した（最上の線）、そして臨床的ＥＡＥにおける有意な低下を、ＣＬＡ−処置ＭＯＧ／ＣＦＡマウスにおいて観察した。ＣＬＡのみもしくはＣＦＡ／ＣＬＡは、マウスにおいて効果を有さなかった。一旦、マウスが何らかの脆弱性の徴候を示すと、ＣＦＡ／ＰＴを接種した。
【０１６３】
（実験２：組織学的研究）
ヘマトキシリンおよびエオシン染色（Ｈ＆Ｅ）：Ｈ＆Ｅ染色を使用し、急性ＥＡＥを有するマウスにおける脊髄白質の細胞性浸潤を、以前に記載されているように（１４）、ＣＦＡコントロール群およびＣＬＡ処置ＥＡＥマウスの他の群と比較した。全ての染色を、実験の最後に収集した組織上で実施した。図３において、３、６〜１０μｍの組織切片を、実験の最終点において、全てのマウスの脊髄から調製した。これらの組織を、Ｈ＆Ｅによって染色して、炎症性浸潤を示した（矢印で示した）。Ａ：ＣＦＡコントロール；Ｂ：ＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化；Ｃ：ＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化およびＣＬＡ−処置。２０×倍率。
【０１６４】
未処置ＥＡＥマウスからの脊髄組織は、大量の細胞性浸潤および血管周囲カフを示した（図３Ｂ、矢印）。炎症性浸潤は、白質にわたって分布していた。ＣＦＡコントロールマウスの組織においては最小の炎症性浸潤（図３Ａ）が存在し、そしてＣＬＡ処置ＥＡＥ由来の組織は、中程度の細胞性浸潤および血管周囲カフを示した（図Ｃ）。ＥＡＥマウスにおける細胞性浸潤および血管周囲カフは、疾患の重症な臨床徴候と相関する。
【０１６５】
（脊髄組織のルクソールファストブルー（ＬＦＢ）染色）
ＣＮＳ組織のミエリン含量の変化を同定するこの染色方法を、以前に記載された（３９）用に実施した。６枚の１０μｍ組織切片を、実験の最後に、全てのマウスの腰部脊髄から調製した。この切片を、ＬＦＢで染色し、そしてエオシンおよびクレシルバイオレットで対比染色して、以下のコントロール群および処置群のミエリン含量における変化を観察した：Ａ：ＣＦＡコントロール；Ｂ：ＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化：Ｃ；ＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化およびＣＬＡ処置。２０×倍率。全てのミエリン含有領域は、青に染まった。ミエリンの青色染色を有さない大きな脱髄領域が、ＭＯＧ／ＣＦＡ免疫化マウス由来の脊髄の腰部切片の白質において観察された。ＣＦＡコントロールマウスの脊髄組織において、強い青色で染色されたミエリンが観察された（図４Ａ）。ＣＬＡ処置ＥＡＥマウスは、脱髄の領域がより少なかった（すなわち、白い領域が少なかった（図４Ｃ、矢印を参照）。
【０１６６】
（脊髄白質におけるカルパインの発現）
カルパインの発現を、全ての実験群およびコントロール群のマウスから、実験の最後に収集した脊髄組織において決定した。パラホルムアルデヒド固定化組織の切片を、カルパインに対する抗体（ＦＩＴＣ結合体化）、ＣＤ１１ｂ（ＭΦ／小膠細胞マーカー）（テキサスレッド結合体化）およびＣＤ４５（白血球共通抗原）（ＦＩＴＣ−結合体化）で染色した。図５を参照し、６枚の１０μｍ切片を、抗カルパイン抗体および特異的細胞マーカー抗体（ＣＤ４５、ＣＤ１１ｂ）で染色した。カルパインについてのポジティブ染色（Ａ、Ｂ、Ｃ）；ＭΦ／小膠細胞マーカー（ＣＤ１１ｂ＋）についてポジティブな細胞（Ｄ、Ｅ、Ｆ）；白血球共通抗原（ＣＤ４５＋）についてポジティブな細胞（Ｇ、Ｈ、Ｉ）。２０×倍率。図５に、酵素発現を未処置ＥＡＥマウス（図５Ｂ）においてＣＬＡ処置ＥＡＥマウス（図５Ｃ）と比較して評価した結果を示す。ＣＤ１１ｂ＋細胞によって示しように、ＭΦ／小膠細胞の存在もまた、未処置マウス（図５Ｅ）において、ＣＬＡ処置ＥＡＥマウス（図５Ｆ）およびＣＦＡコントロールマウス（図５Ｇ）よりも高かった。全ての白血球（ＭΦは含むが小膠細胞は含まない）は、ＣＤ４５によって染まる。ＣＤ４５＋細胞は、未処置マウス（図５Ｉ）において、コントロールマウス（図５Ｈ）よりも高かったが、ＣＬＡ処置ＥＡＥマウスよりもわずかにしか高くなかった（図５Ｊ）。
【０１６７】
（実験３：ＣＬＡ処置の用量および頻度における増加が、疾患のプロセスが既に開始した後にＥＡＥ抑制を改善し得るか否かを調査する。）
ＥＡＥを誘導するために、既に記載されたように、マウスに、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＭＯＧアミノ酸３５〜５５および百日咳毒素を用いて、各々１回接種した。３０匹の７〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＡ）を、この実験において使用した。無論、１８匹のマウスを、以下の３群の６匹ずつのマウスに分けた；（１）ＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ、（２）免疫化後（ｐｉ）７日目にＣＬＡで処置したＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ、および（３）各ＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴマウスがＥＡＥの徴候を示すまでＣＬＡで処置しなかったマウス（段階２）。コントロールは、ＳＬＡのみについての４匹のマウスの群、およびＣＦＡ／ＰＴのみについての４匹のマウスの群の２群を含み、そして４匹は正常なコントロールとして残した。ＣＬＡを、ＰＢＳ中に溶解し、そして処置群における各マウスに、０．５ｍｇのＣＬＡを含有する２００μｌのＰＢＳを、ｉ．ｐ．で、１２時間毎に実験の最後（２５ｐｉ）まで注射した。マウスを、上で詳述したように、接種後２５日目まで、臨床徴候およびＥＡＥの症候について毎日評価し、そして０〜６段階で階級付けした。無症候性マウス（スコア＝０）のスコアを、各群についての毎日の平均臨床スコアの計算に含めた。
【０１６８】
（結果：）
最初の９日間について、ＥＡＥの徴候を示したマウスは存在しなかった。ｐｉ１０日目から、未処置ＭＯＧ／ＣＦＡ群からの数匹のマウスが、疾患の徴候を示し始めた。１２日目以降、他のマウスがＥＡＥの徴候を示し始めた。しかし、Ｄ７  ＣＬＡ処置ＭＯＧ／ＣＦＡマウスは、疾患の発症が遅れ、ｐｉ１５日目まで徴候を示さなかった。これらのマウスはまた、ＥＡＥのより軽度の徴候を示し、肢の重症な麻痺（段階３および段階４）を発症しなかった。その神経的欠陥は、その後肢の軽度の脆弱性および垂れ下がった尾に限定された。データを、特定の処置群もしくはコントロール群における全てのマウスについて、毎日の平均臨床スコア（ＡＣＳ）としてプロットした。結果を、図６に示す。
【０１６９】
重症な急性臨床ＥＡＥを、ＭＯＧ／ＣＦＡ接種マウス（最上の線）において誘導し、そしてＤ７  ＣＬＡ処置ＭＯＧ／ＣＦＡマウスにおいて臨床的ＥＡＥにおける有意な低下を観察した。未処置動物のＡＣＳは、２．８５（ｐｉ１７日目において）であったのに対し、Ｄ７  ＣＬＡ処置マウスについてのＡＣＳは、０．５であった。これらの結果は、統計学的に有意である（τ検定、ｐ＜０．００５）。処置したマウスの臨床スコアは上下しており、残りの日にわたって低いままであり、そして実験が終了したｐｉ２５日目における値よりも低かった。さらに、段階２のＥＡＥの徴候を発症した後にＣＬＡによる１日２回の処置を与えたＭＯＧ／ＣＦＡマウスは、ｐｉ１７日目に１．６０のＡＣＳを示した。これらの結果もまた、統計学的に有意であった（τ検定、ｐ＜０．０５）。これらのＣＬＡ処置マウスの臨床スコアもまた、残りの日にわたって上下しており、実験が終了したｐｉ２５日目に２未満であった。ＣＬＡのみ、ＣＦＡのみおよび正常なマウスは、健康なままであった。
【０１７０】
これらの結果は、ＣＬＡ処置は、ＥＡＥが誘導されているマウスの臨床結果に影響を及ぼすことを示す。症候の発症の前（免疫化後７日目）に投与した場合、症候が検出された後にＣＬＡを与えたマウスよりも、症候がより遅く発症し、そして重症度はより低かった。症候が発症した後にＣＬＡで処置したマウスは、未処置のままであるＥＡＥマウスよりも低い平均臨床スコアを示した。
【０１７１】
（実験４：マウスにおけるＥＡＥの慢性期の間の軸索変性における、ＣＬＡによる処置の効果の研究。）
ＥＡＥの慢性期は、罹患マウスの臨床スコアが、疾患の急性期の最高レベルでのプラトーに達した後に起こる。この慢性期において、疾患の急性期において観察される脱髄を超えて、神経軸索により大規模な損傷が生じる（２２）。ＥＡＥを、７〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおいて、５００μｇ熱不活性化ヒト型結核菌（Ｓｉｇｍａ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μｇのＭＯＧ  ３５−５５で補充した不完全フロイントアジュバントを含む１００μｌのエマルジョンの各側腹における皮下（ｓ．ｃ．）注射によって、誘導した。１００ｎｇの百日咳毒素（ＰＴ）を、免疫化０日〜２日後に、腹腔内で投与した。３０匹のマウスを、以下の５つの群に分けた：
（１．）ＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ（６匹のマウス）
（２．）免疫化７日後にＣＬＡによって処置したＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ（６匹のマウス）
（３．）免疫化１２日後にＣＬＡで処置したＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ（６匹のマウス）
（４．）コントロール、非免疫化、２ｍｇ  ＣＬＡを与えたマウス（４匹のマウス）、および
（５．）コントロール、非免疫化、ＣＬＡの代わりにリン酸緩衝化生理食塩水を与えたマウス（６匹のマウス）。
【０１７２】
ＣＬＡ処置群におけるマウスについて、ＣＬＡを、ｉ．ｐ．で、マウス１匹あたり２ｍｇの初回用量で、その後１日あたりマウス１匹あたり２ｍｇで、実験の最後まで与えた（３０日間続けた）。
【０１７３】
（結果：）
臨床評価：臨床重症度を、実験１において記載した系を用いてスコアリングし、そして結果を図７にプロットした。未処置ＥＡＥ群について、臨床スコアは、約１７日目にプラトーに達し、この時点において、マウスはＥＡＥの慢性期にあり、そしてＥＡＥマウスの臨床スコアは、実験の３０日目までこのレベル近くに留まった（このことは、これらのマウスが、ＥＡＥの慢性期に入ったことを示す）。ＥＡＥマウスを、２ｍｇのＣＬＡで処置した。７日目（疾患の発症の前）もしくは１２日目（疾患の発症後）のどちらのＣＬＡも、その臨床スコアにおいて有意な改善を示した（それぞれ７日目群および１２日目群について、達した最高値が０．５未満および１．０未満であった）。
【０１７４】
ＬＦＢ染色を用いる軸索強度の評価：脊髄組織を、免疫化３０日後（ＥＡＥの慢性期のおよそ１３日以内）にマウスから摘出した。ミエリンは、ＬＦＢによって青色に染まり、そして正常なミエリン被膜された軸索（脊髄組織から摘出した）を、図８Ａにおいて縦方向に示す。ＥＡＥマウス由来の脊髄軸索のＬＦＢ染色（図８）は、軸索強度が、非常に損なわれていることを示す。対照的に、ＣＬＡ処置したマウスは、軸索強度において顕著な改善を示し、正常な軸索に近い外観を生じる（図８Ｃ）。
【０１７５】
軸索内のアミロイド前駆体タンパク質の蓄積における効果：軸索内の有意な量のアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の出現は、軸索輸送が破壊されており、そして軸索が非常に損傷していることを示す。３０日目のマウスから摘出した脊髄を、蛍光標識した抗ＡＰＰ抗体で染色した。図８Ｄは、正常な、健康な軸索におけるＡＰＰの非存在に起因する、蛍光シグナルの非存在を示す。図８Ｅは、ＥＡＥマウスの軸索におけるＡＰＰの蓄積に起因する明るい緑色の蛍光を示し、これは、ＥＡＥによって引き起こされた軸索損傷の指標である。ＣＬＡによるＥＡＥマウスの処置は、マウス軸索におけるＡＰＰの蓄積を低下させる（図８Ｆ）。
【０１７６】
（実験５：マウスにおけるＥＡＥの進行におけるアセタールプロドラッグ形態の投与の効果）
ＣＬＡのアセタールプロドラッグ形態（ＣＬＡ−アセタール）は、カルパインのインヒビターではないと考えられる。動物に経口投与した際に、この形態は、インビボでアルデヒド形態のＣＬＡに変換され得、それによって、ＣＬＡとカルパインの活性部位システインとの間のヘミチオアセタール結合の形成を可能にする。この結合は、ＣＬＡおよび他のアルデヒドインヒビターによる、カルパインの阻害に必要である。ＥＡＥの処置においてＣＬＡ−アセタールの効力を決定するために、ＣＬＡ−アセタールを、ＥＡＥマウスに経口投与し、そしてこのマウスを、実験１〜４で使用した手順と同じ手順を用いて、臨床評価した。ＥＡＥを誘導するために、実施例Ｉ、実験４で記載したように、マウスに、各々１回、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中のＭＯＧアミノ酸３５〜５５および百日咳毒素を接種した。２４匹のマウスを、各６匹ずつの４つの群に分けた：
（１）ＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ
（２）免疫化７日後にＣＬＡ−アセタールで経口処置したＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ。
【０１７７】
（３）免疫化１２日後にＣＬＡ−アセタールで経口処置したＭＯＧ／ＣＦＡ／ＰＴ、および
（４）コントロール、ＣＬＡの代わりにリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）を与えた非免疫化マウス。
【０１７８】
ＣＬＡ処置群のマウスについて、ＣＬＡを、マウス１匹あたり２．０ｍｇの初回用量を、その後１日あたりマウス１匹あたり２．０ｍｇを、実験の最後まで経口投与した（２０日間続けた）。
【０１７９】
（結果）
臨床評価の結果を図９に示す。この臨床スコアは、症候の発症前（パネルＡ、ｐ．ｉ．７日目）であろうと、または症候の発症後（パネルＢ、ｐ．ｉ．１２日目）であろうと、ＥＡＥマウスにＣＬＡ−アセタールが投与された場合に顕著に低下した。観察された効果の規模は、ｉ．ｐ．で投与されたＣＬＡの効果（実験４）と類似しており、ピーク臨床スコアが約１であるのに対し、ＥＡＥ群におけるピークスコアは４である。この結果は、おそらく、ＣＬＡ−アセタールが、マウスによる消化後にＣＬＡに変換されることを示しており、ＣＬＡ−アセタールが、ＥＡＥを処置するための有効なプロドラッグであることを示す。
【０１８０】
（実験６。非常に高レベルのノイズに曝露した動物における音響外傷を予防するかもしくは処置するための、ＣＬＡの使用）
１２匹のチンチラを、処置群とコントロール群とに分けた（各６匹の動物）。処置群に、１日あたり７ｍｇ／ｋｇのＣＬＡをｉ．ｐ．で７日間与えた。コントロール群には、同量のＰＢＳビヒクルを与えた。０日目に開始して、動物の全てを、中央値４キロヘルツ（ｋＨｚ）の振動数帯で、１０５デシベルの音圧レベル（ＳＰＬ）のノイズに曝露した。ノイズ曝露は、４８時間続き、投薬の開始２日後に終了した。ノイズ曝露および投薬の約４週間後、動物を麻酔し、気管切開し（ｔｒａｃｈｅｏｔｉｍｉｚｅ）、そして加熱パッド（３７℃）上に置いた。銀ボール電極（ｓｉｌｖｅｒ−ｂａｌｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）を、左耳および右耳の正円窓に取り付けて、化合物活動電位（ＣＡＰ）を記録した。ＣＡＰ入力関数を、コンピューターに取り付けたデジタル／アナログ変換機によって産生した０．５、１、２、４、８、１６ｋＨｚのトーンバーストレベルで記録した。このＣＡＰ閾値変動は、ノイズ曝露によって生じた電極における活動電位を産生するために必要な音レベルにおける変化であり、そして閾値変動における増大は、難聴の増大に反映する。図１０に示されるように、処置群対コントロール群における、ＣＡＰ閾値変動の低下によるＣＬＡの処置は、ＣＬＡ処置が難聴に対する保護を提供することを示す。ＣＡＰ閾値変動を測定した後、動物を断頭し、そして蝸牛管を摘出した。１１個の蝸牛管からの有毛細胞を、組織学的に評価した。この蝸牛管を開き、コハク酸デヒドロゲナーゼ活性を検出する色素で３０分間染色し、１０％ホルマリンで２４時間固定し、そして平坦な表面上で解剖した。有毛細胞の数（＃ＯＨＣ）を、蝸牛管の尖からの距離の関数として計数した。この結果を、図１１に示す。この結果は、ＣＬＡ処置が、尖からの全ての距離における外耳有毛細胞（ｏｕｔｅｒ  ｈａｉｒ  ｃｅｌｌ）の数の増加をもたらし、最も顕著な効果は、最大値が２０〜５０％の範囲の距離において記載される。有毛細胞におけるこの増加は、ＣＬＡが、音響外傷から損傷された外耳有毛細胞を保護し、それによって難聴から保護することの指標である。
【０１８１】
（実験７．ラットがＣＬＡもしくはＣＬＡ−アセタールの単回用量を投与される際の、ラット網膜におけるＣＬＡの蓄積）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１つの時点あたりｎ＝５、体重２００〜２５０ｇ）に、１０ｍｇ／ｋｇ  ＣＬＡ−アセタール（リン酸緩衝化生理食塩水中の０．６％溶液として処方した）を、経口栄養法によって投与した。０．１時間目、０．２５時間目、０．５時間目、１時間目、２時間目、４時間目、８時間目、１２時間目および２４時間目において、ラットを麻酔し、血液サンプルを採取し、そして網膜を摘出した。血漿サンプル（２００μＬ）を、１ｍＬメタノールで処置し、そして遠心分離して、タンパク質を除去した。遠心分離からの上清を蒸発させ、そして残渣を、０．０２％ヘプタフルオロ酪酸アンモニウム水溶液（１ｍＬ）中に採取した。網膜サンプルを、ホモジナイズし、メタノールで処理し、蒸発させ、そして残渣を、０．０２％ヘプタフルオロ酪酸アンモニウム水溶液（１ｍＬ）中に採取した。ＣＬＡおよびＣＬＡ−アセタールの血漿濃度ならびに網膜濃度を、液体クロマトグラフィーおよびその後のターボイオンスプレー供給源を備えたＭＤＳ−Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計におけるターボイオンスプレー質量分析によって、決定した。ＣＬＡもしくはＣＬＡ−アセタールに対応するイオンを生じる溶出ピークを、本発明の化合物の量を決定するために、標準に対する参照によって組み込み、そして使用した。データ整理を、Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １．３ソフトウェアを用いて実施した。このピーク濃度（Ｃｍａｘ）を、時間にわたって測定したＣＬＡの濃度から推定した。ＣＬＡの濃度は、血漿におけるよりも網膜においてずっと高かった（表１）。このことは、アセタールプロドラッグが、ＣＬＡアルデヒドにインビボで変換されて、網膜に取り込まれることを示す。
【０１８２】
（表１：ＣＬＡ−アセタールの経口投与後の、ラットの血漿および網膜において観察したＣＬＡアセタールおよびＣＬＡ（アルデヒド）のピーク濃度。）
【０１８３】
【化７３】
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本出願を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示の全体は、本明細書中で、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法を、より完全に記載し、可能にしそして支持するために、本出願に参考として援用される。
【０１８４】
種々の改変および変更が、本明細書中に記載される化合物、組成物および方法に対して行われ得る。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法の他の局面は、明細書の考察ならびに本明細書中に開示される化合物、組成物および方法の実施から明らかである。明細書および実施例は、例示および説明とみなされ、特許請求の範囲を限定しないことが意図される。
【０１８５】
（参考文献）
【０１８６】
【数１】
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【０１８７】
【数２】
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【０１８８】
【数３】
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【０１８９】
【数４】
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【０１９０】
【数５】
2008514733.tif 000036
【０１９１】
【数６】
2008514733.tif 000037
【０１９２】
【数７】
2008514733.tif 000038
【０１９３】
【数８】
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【図面の簡単な説明】
【０１９４】
本明細書中に組み込まれかつその一部を構成する添付の図面は、以下で記載される幾つかの局面を例示する。同様の数が、図面の全体を通じて同じ要素を表す。
【図１ａ】図１ａは、システイル−ロイシル−アルギニナール（「ＣＬＡ」）およびそのジエチルアセタールプロドラッグ形態（「ＣＬＡ−アセタール」）の合成を示す。
【図１ｂ】図１ｂは、連結されたシステイン酸／ロイシル−アルギニナールカルパインインヒビター化合物を作製するための一般的合成方法を示す。
【図１ｃ】図１ｃは、連結されたシステイン酸／アルデヒドカルパインインヒビター化合物を作製するための一般的合成方法を示す。
【図２】図２は、一定時間にわたる全てのマウスの平均的臨床スコア（ＡＣＳ）を示す。
【図３】図３は、脊髄白質における細胞性浸潤を示す。
【図４】図４は、マウスの脊髄白質における脱髄を示す。
【図５】図５は、全てのマウスからの脊髄白質における一重免疫蛍光染色および二重免疫蛍光染色を示す。
【図６】図６は、一定時間にわたる、全てのマウスの平均臨床スコア（ＡＣＳ）を示す。
【図７】図７は、本明細書中の実験４において報告されるマウスにおけるＥＡＥの進行の効果、ならびにこの疾患の軽減および／またはこの疾患の進行の緩徐化におけるＣＬＡ処置の有効性を示す。
【図８】図８は、マウスの神経軸索におけるＥＡＥの目に見える効果、ならびにこの疾患の軽減および／またはこの疾患の進行の緩徐化におけるＣＬＡ処置の有効性をを示す。
【図９】図９は、本明細書中の実験５において報告される結果、ならびにマウスのＥＡＥの軽減および／またはＥＡＥの進行の緩徐化におけるＣＬＡ−アセタールプロドラッグの有効性を示す。
【図１０】図１０は、実験６において示したように、チンチラにおける音響外傷を予防するかもしくは処置するためのＣＬＡの使用を、化合物活性電位（ＡＣＰ）の測定値によって示す。
【図１１】図１１は、実験６において示したように、チンチラにおける音響外傷を予防するかもしくは処置するためのＣＬＡの使用を、外耳有毛細胞の数（＃ＯＨＣ）の測定値（蝸牛管の尖（ａｐｅｘ）からの距離の関数によって計数した）によって示す。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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