(57)【要約】  式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩：（Ｉ）（式中Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は明細書中で定義されたとおりであり、塩も同様である）、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療において、特に疼痛の管理において有用である。  【化１】2008514589.tif 000054
2008514589.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008514589.tif 000048
［式中
Ｇは−Ｏ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮと共にＣ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと共に、Ｃ2-5ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、フルオロ及びメチルより独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが−Ｏ−であり；
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が異なる基である場合−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと共に２−オキソピロリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、及びモルホリニル基より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が同一である場合、フルオロ及びメチルより独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇは−ＣＦ2−であり；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、並びにＲ1及びＲ2が異なる基である場合のＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立してメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
より選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式Ｉ：
【化２】
2008514589.tif 000049
［式中
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；又はＲ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと共に、Ｃ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物。
【請求項７】
医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
疼痛の治療のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
不安障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、胃腸障害及び心臓血管障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
温血動物における疼痛の治療のための方法であって、このような治療を必要とする該動物に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ：
【化３】
2008514589.tif 000050
の化合物を製造するための方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、
【化４】
2008514589.tif 000051
続いて還元剤の存在下でＲ1（Ｒ2）ＮＨを用いて還元的アミノ化を行うことを含む上記方法。
式中、
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；またはＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮと共に、Ｃ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はフルオロ及びメチルより独立して選択される。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化５】
2008514589.tif 000052
の化合物を製造するための方法であって、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させ、
【化６】
2008514589.tif 000053
続いて、１）還元剤を用いた還元、２）メタンスルホニル化、及び３）Ｒ1（Ｒ2）ＮＨでの求核置換を含む一連の反応を行うことを含む上記方法。
式中、
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮと共に、Ｃ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はフルオロ及びメチルより独立して選択される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、その製造方法及びその使用に関する。詳細には、本発明は、疼痛、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び／又は心臓血管障害の処置において有効であり得る化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理は、長年研究されてきた。アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストを含むカンナビノイド受容体（例えばＣＢ1受容体、ＣＢ2受容体）リガンドが、様々な動物モデルにおいてＣＢ1および／またはＣＢ2受容体と相互作用することによって疼痛の緩和をもたらすことが知られている。一般に、ＣＢ1受容体が主に中枢神経系に局在するのに対し、ＣＢ2受容体は主に末梢に局在し、そして主に免疫系由来の細胞および組織に限定される。
【０００３】
ＣＢ1受容体アゴニスト、例えばΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）及びアナンダミド（ａｎａｄａｍｉｄｅ）は、動物における抗侵害受容モデルにおいて有用であるが、これらは望ましくないＣＮＳ副作用、例えば精神活性副作用、乱用可能性、薬物依存性及び薬物耐性などを生じる傾向がある。これらの望ましくない副作用は、ＣＮＳに位置するＣＢ1受容体により媒介されることが知られている。しかし、末梢部位で作用するか又はＣＮＳへの曝露が限られているＣＢ1アゴニストがインビボプロファイルを全体的に非常改善しながらヒト又は動物における疼痛を管理できることを示唆する一連の証拠がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、望ましくないＣＮＳ副作用を低減又は最小化して疼痛を管理するか又は他の関連する症状もしくは疾患を処置するのに有用であり得る新しいＣＢ1受容体リガンド（例えばアゴニスト）に対する要求が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、疼痛及び／又は他の関連する症状若しくは疾患を処置する際に有用であり得るＣＢ1受容体リガンドを提供する。
【０００６】
単独又は接頭辞として使用される用語「Ｃm-n」又は「Ｃm-n基」とは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を指す。
【０００７】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルキル」とは、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和一価の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルキルの例証的な例としては、限定されないが、Ｃ1-4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０００８】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和一価の環含有炭化水素基を指す。シクロアルキルの例としては、限定されないが、Ｃ3-7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに飽和の環式及び二環式のテルペン類が挙げられる。シクロアルキルは、非置換であっても１つ若しくは２つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、シクロアルキルは単環式環又は二環式環である。
【０００９】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「アルコキシ」とは、一般式−Ｏ−Ｒの基を指し、ここでＲはアルキルである。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びイソブトキシが挙げられる。
【００１０】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「複素環」とは、環構造の一部としてＮ、Ｏ、Ｐ及びＳより独立して選択される１つ又はそれ以上の多価ヘテロ原子を有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む環含有構造又は環含有分子を指す。複素環は飽和でも、１つ又はそれ以上の二重結合を含有する不飽和でもよく、そして複素環は１つより多くの環を含有してもよい。複素環が１つより多い環を含有する場合、これらの環は縮合していても非縮合でもよい。縮合環は、一般的にそれらの間に２つの原子を共有する少なくとも２つの環を指す。複素環は、芳香族の特徴を有していてもよいし、芳香族の特徴を有さなくてもよい。
【００１１】
複素環としては、例えば、単環式複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン  ２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン  テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン  ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００１２】
さらに、複素環は、芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールを含む。
【００１３】
さらに、複素環は、多環式複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンを包含する。
【００１４】
上記の多環式複素環に加えて、複素環は、２つ又はそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通の１つより多くの結合及び両方の環に共通の２つより多くの原子を含む多環式複素環を含む。このような架橋複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００１５】
単独又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素原子及び水素原子並びに少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素、及び硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そして不飽和を有さない、単環式又は多環式の環を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、及びピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、１つ又は２つの適切な置換基で置換されてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式又は二環式の環であり、より好ましくは、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式環（本明細書ではＣ2-5ヘテロシクロアルキルと呼ぶ）である。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００１７】
一局面において、本発明の実施態様は、式Ｉ：
【化１】
2008514589.tif 000003
［式中
Ｇは−Ｏ−、−ＣＨＦ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮと共にＣ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物、その薬学的に許容しうる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、又はそれらの混合物を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、化合物は、式中
Ｇが−Ｏ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2が−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル、及びＣ1-4アルコキシより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2が、それらが結合しているＮと共にＣ3-6複素環を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5が、フルオロ及びメチルより独立して選択される、式Ｉの化合物であり得る。
【００１９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉ
［式中
Ｇは−Ｏ−及び−ＣＦ2−より選択され；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル、及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択されるか；又はＲ1及びＲ2は、それらが結合しているＮと共にＣ2-5ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択される］
の化合物を提供する。
【００２０】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉ
［式中
Ｇは−Ｏ−であり；
Ｒ1及びＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、並びにＲ1およびＲ2が異なる基である場合のＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択されるか；又はＲ1およびＲ2は、それらが結合しているＮと共に２−オキソピロリジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、及びモルホリニル基より選択される基を形成してもよく；そして
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、フルオロ及びメチルより独立して選択され、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は同一である］
の化合物を提供する。
【００２１】
本発明のなおさらなる実施態様は、式Ｉ
［式中
Ｇは−ＣＦ2−であり；
Ｒ1およびＲ2は、−Ｈ、Ｃ1-4アルキル及びヒドロキシ−Ｃ1-4アルキル、並びにＲ1及びＲ2が異なる基である場合のＣ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキルより独立して選択され；そして
Ｒ3、Ｒ4はＲ5それぞれ独立してメチルである］
の化合物を提供する。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様は、
Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−［（エチルアミノ）メチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−Ｎ−メチル−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
及びその薬学的に許容しうる塩より選択される化合物を提供する。
【００２３】
本発明の化合物が１つまたはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態で存在し得、そしてエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態として、又はラセミ混合物として、単離され得ることは勿論である。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又はそれらの混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学活性出発物質からの合成により、又は以下に記載される手順に基づく不斉合成により製造し得る。
【００２４】
本発明の特定の化合物が幾何異性体、例えばアルケンのＥ異性体及びＺ異性体として存在し得ることも十分に理解されるだろう。本発明は、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体を包含する。本発明は式Ｉの化合物の互変異性体を包含することがさらに理解されるだろう。
【００２５】
本発明の特定の化合物が、溶媒和形態、例えば水和形態、さらに非溶媒和形態で存在し得ることは勿論である。本発明が式Ｉの化合物の全てのこのような溶媒和形態を包含することはさらに理解されるだろう。
【００２６】
式Ｉの化合物の塩もまた本発明の範囲内である。一般に、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩は、当該分野でよく知られた標準的な手順を使用して、例えば十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、生理学的に許容しうるアニオンを与えるための適切な酸、例えばＨＣｌ又は酢酸とを反応させて得ることができる。適切に酸を形成するプロトンを有する本発明の化合物、例えばカルボン酸又はフェノールを、１当量のアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属のヒドロキシド若しくはアルコキシド（例えばエトキシド又はメトキシド）、又は適切に塩基性の有機アミン（例えばコリン又はメグルミン）を用いて水性媒体中で処理して、続いて従来の精製技術により、対応するアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム、又はリチウム）塩又はアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩を作製することも可能である。
【００２７】
一実施態様において、上記の式Ｉの化合物は、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物、特に、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換され得る。
【００２８】
本発明者らは、本発明の化合物が医薬としての活性、特にＣＢ1受容体のモジュレータ又はリガンド、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有することを今や見出した。より詳細には、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体のアゴニストとしての選択的活性を示し、そして治療、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、関節リウマチに起因する疼痛、片頭痛、内臓痛などの軽減のための治療において有用である。しかしながら、このリストは網羅的であると解釈すべきではない。さらに、本発明の化合物は、ＣＢ1受容体の機能
不全が存在するか又は関与している他の疾患状態において有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、不安障害、胃腸障害及び心臓血管障害を処置するために使用され得る。
【００２９】
本発明の化合物は、特に自己免疫疾患、例えば関節炎のための、皮膚移植、臓器移植及び同様の外科的必要性のための、膠原病、種々のアレルギーのための免疫調節剤として有用であり、抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤として使用するのに有用である。
【００３０】
本発明の化合物は、カンナビノイド受容体の変性又は機能不全がそのパラダイムにおいて存在するか又はこれが関与している疾患状態において有用である。これには、診断技術、及び陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）のような撮像応用における本発明の化合物の同位体標識物の使用を含んでいてよい。
【００３１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安及びストレス関連障害（例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、及び強迫性障害）、尿失禁、早漏、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸障害（例えば便秘、機能的胃腸障害（例えば過敏性腸症候群及び機能性消化不良））、パーキンソン病および他の運動障害、外傷性脳損傷、発作、心筋梗塞後心保護、脊髄損傷及び薬物中毒（アルコール、ニコチン、オピオイドおよび他の薬物の乱用の処置を含む）の処置のために有用であり、並びに交感神経系の障害、例えば高血圧のために有用である。
【００３２】
本発明の化合物は、全身麻酔及び監視下鎮静管理（monitoring anaesthesia care）される麻酔ケアの間の使用のための鎮痛薬として有用である。異なる特性を有する薬剤の組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶消失、痛覚脱失、筋肉弛緩及び鎮静）を維持するために必要とされる作用の均衡を達成するためにしばしば使用される。この組み合わせには、吸入麻酔薬、睡眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬及びオピオイドが含まれる。
【００３３】
上記式Ｉの化合物のいずれかの、上で考察した状態のいずれかの処置のための医薬の製造のための使用もまた本発明の範囲内である。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、上で考察した状態のいずれかに罹患した対象の処置のための方法であり、この方法により有効量の上記式Ｉの化合物が上記処置を必要とする患者に投与される。
【００３５】
従って、本発明は、治療における使用のための、上記で定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００３６】
さらなる局面において、本発明は、治療における使用のための医薬の製造における、本明細書中以前に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３７】
本明細書の文脈において、用語「治療」は、異なる特定の記載がない限り「予防」も含む。用語「治療的」および「治療的に」は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の文脈内での用語「治療」はさらに、有効量の本発明の化合物を投与して、既存の疾患状態、急性もしくは慢性の状態、又は再発状態のいずれかを緩和することを包含する。この定義はまた、再発状態の予防のための予防的治療及び慢性障害のための継続した治療を包含する。
【００３８】
本発明の化合物は、治療、特に種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛、及び内臓痛を含むがこれらに限定されない）の治療のために有用であ
る。
【００３９】
ヒトのような温血動物における治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所的、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜上、髄腔内、経皮的、脳室内を含むあらゆる経路により、及び関節への注射により投与され得る。
【００４０】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、筋内であり得る。
【００４１】
投薬量は、特定の患者について最も適切な個々のレジメンおよび投薬量レベルを決定する場合、投与経路、疾患の重篤度、患者の年齢及び体重、並びに主治医により通常考慮されるその他の因子に依存する。
【００４２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な薬学的に許容しうる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があげられる。
【００４３】
固体担体は、１つ又はそれ以上の物質であり得、これらは希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得；それは封入材料であってもよい。
【００４４】
散剤において、担体は微粉砕された固体であり、これは微粉砕された本発明の化合物、又はその活性成分との混合物中にある。錠剤において、活性成分を必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合し、そして所望の形状および寸法で成形する。
【００４５】
坐剤組成物を製造するには、低融点ロウ、例えば脂肪酸グリセリドとカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性成分を、例えば撹拌によってその中に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を都合のよい大きさの型へ注ぎ、放冷させて凝固させる。
【００４６】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等である。
【００４７】
用語の組成物はまた、カプセル供給担体としての封入材料を用いた活性成分の製剤を含むことを意図され、そのカプセル中で活性成分は（他の担体と共にまたはなしで）担体によって囲まれており、その結果担体は活性成分と関係付けられる。同様に、カシェ剤が含まれる。
【００４８】
錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００４９】
液体形態の組成物には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液または滅菌水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また、液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の液剤で製剤化することができる。
【００５０】
経口投与用の水性液剤は、活性成分を水中に溶解し、所望により適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁剤は、微粉砕された活性成分を粘稠物質、例えば天然合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤の分野に知られている他の懸濁化剤と共に水中に分散させることによって製造することができる。
【００５１】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（質量パーセント）、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、全ての質量パーセントは全組成を基準とする。
【００５２】
本発明の実施のための治療有効量は、個々の患者の年齢、体重および反応を含めた、公知の診断基準の使用により決定され得、そして当業者によって、処置しようとする又は予防しようとする疾患の状況の範囲内で判断される。
【００５３】
医薬の製造のための、上で定義される式Ｉのいずれかの化合物の使用は、本発明の範囲内である。
【００５４】
疼痛の治療のための医薬の製造のための、式Ｉのいずれかの化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。
【００５５】
急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、背痛、癌性疼痛および内臓痛を含むがこれらに限定されない種々の疼痛状態の治療のための医薬の製造のための式Ｉのいずれかの化合物の使用がさらに提供される。
【００５６】
本発明のさらなる局面は、上で考察される状態のいずれかに罹患した対象の治療のための方法であり、それにより有効量の上記式Ｉの化合物がこのような治療を必要とする患者に投与される。
【００５７】
さらに、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５８】
特に、治療のため、より詳細には疼痛の治療のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００５９】
さらに、上で考察した状態のいずれかにおける使用のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は、本発明の化合物を製造する方法を提供する。
【００６１】
一実施態様において、本発明は式Ｉの化合物を製造するための方法を提供し、この方法は：
【化２】
2008514589.tif 000004
式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、
【化３】
2008514589.tif 000005
続いて還元剤（例えば、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3）の存在下でＲ1（Ｒ2）ＮＨを用いて還元的アミノ化を行うことを含み、式中Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上で定義されるとおりである。さらに、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、続いて１）還元剤（例えば、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ3）を用いた還元、２）メタンスルホニル化及び３）Ｒ1（Ｒ2）ＮＨでの求核置換を含む一連の反応を行うことにより製造され得、式中Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上で定義されたとおりである。
【００６２】
本発明の化合物はまた、スキーム１、２及び３に示される合成経路に従って製造され得る。
【化４】
2008514589.tif 000006
【００６３】
【化５】
2008514589.tif 000007
【００６４】
【化６】
2008514589.tif 000008
【００６５】
生物学的評価
ｈＣＢ1およびｈＣＢ2受容体結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）膜またはＢｉｏＳｉｇｎａｌからのヒトＣＢ2受容体（ｈＣＢ2）膜を３７℃で解凍し、２５ゲージ平滑末端針（ｂｌｕｎｔ  ｅｎｄ  ｎｅｅｄｌｅ）に３回通して、カンナビノイド結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２.５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2および脂肪酸を含まないＢＳＡ０.５ｍｇ／ｍｌ，ｐＨ７.４）中に希釈し、適切な量のタンパク質を含有するアリコートを９６ウェルプレート中に分配した。ｈＣＢ1およびｈＣＢ2での本発明の化合物のＩＣ50を、最終体積３００μｌで１ウェル当たり２００００〜２５０００ｄｐｍ（０.１７−０.２１ｎＭ）で3Ｈ−ＣＰ５５，９４０を用いて行った１０点用量−応答曲線から評価した。全結合および非特異的結合を０.２μＭのＨＵ２１０の不在下および存在下でそれぞれ測定した。プレートをボルテックスし、室温で６０分間インキューベートし、ＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスタを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（０.１％ポリエチレンイミン中に前もって浸した）を通して洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０.５ｍｇ  ＢＳＡ、ｐＨ７.０）３ｍＬを使用して濾過した。フィルタを５５℃で１時間乾燥させた。ＭＳ−２０シンチレーション液６５μｌ／ウェルを添加した後、放射活性（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。
【００６６】
ｈＣＢ1及びｈＣＢ2  ＧＴＰγＳ結合
Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＢｉｏｌｏｇｙからのヒトＣＢ1受容体（ｈＣＢ1）膜またはヒトＣＢ2受容体膜（ＢｉｏＳｉｇｎａｌ）を３７℃で解凍し、２５ゲージ平滑末端針に３回通して、そしてＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、２０ｍＭ  ＮａＯＨ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、ｐＨ７.４、０.１％ＢＳＡ）中に希釈する。本発明の化合物のＥＣ50およびＥmaxを、１ウェルあたり適切な量の膜タンパク質及び１０００００〜１３００００ｄｐｍのＧＴＰｇ35Ｓ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μｌ中での１０点用量−応答曲線から評価する。基底及び最大の刺激された結合を、それぞれ１μＭ（ｈＣＢ2）又は１０μＭ（ｈＣＢ1）  Ｗｉｎ５５，２１２−２の不在下及び存在下で決定する。プレートへの分配（１５μＭ（ｈＣＢ2）又は３０μＭ（ｈＣＢ1）の最終ＧＤＰ）の前に、膜を５６.２５μＭ（ｈＣＢ２）又は１１２.５μＭ（ｈＣＢ1）のＧＤＰと共に５分間プレインキュベートする。プレートをボルテックスし、そして６０分間室温でインキュベートし、ＴｏｍｔｅｃまたはＰａｃｋａｒｄハーベスタを備えたＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ  ＧＦ／Ｂ（水に前もって浸した）で３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ  ７.０）を使用してろ過した。フィルターを１時間５５℃で乾燥させた。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を添加した後、放射活性（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数した。（ａ）アゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアンタゴニストの存在下で行うこと、又は（ｂ）アンタゴニスト用量−応答曲線を一定濃度のアゴニストの存在下で行うこと以外は、アンタゴニスト逆転研究（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｓｔｕｄｙ）を同じやり方で行った。
【００６７】
上記アッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を以下の式：
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）
を使用して決定する。
式中、ＩＣ50は、５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］は、その時点での標準または参照放射性リガンド濃度であり；そして
Ｋｄは、特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。
【００６８】
上述のアッセイを使用して、本発明の特定の化合物についてのヒトＣＢ1受容体に対するＫｉは、８ｎＭと１１７５ｎＭとの間の範囲である。これらの化合物についてのＥＣ50は、１２ｎＭと４９ｎＭとの間の範囲である。これらの化合物についてのＥｍａｘは１０９％と１４３％の間の範囲である。
【実施例】
【００６９】
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これはそれにより本発明の化合物が製造され、精製され、分析されそして生物学的に試験され得る方法を説明するものであり、かつこれは本発明を限定するものと解釈するべきではない。
【００７０】
実施例１
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化７】
2008514589.tif 000009
【００７１】
工程Ａ．N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化８】
2008514589.tif 000010
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（1.21ｇ、2.40mmol)(合成については、工程Ｂ〜Ｈを参照のこと)、2−エタノールアミン(1.45mL、24.0mmol)及びAcOH(２滴)を、MeOH（15mL)中室温で１時間一緒に撹拌した。NaBH3CN（453mg、7.22mmol)を加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物を分取逆相HPLCにより精製して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：950mg（73％)；MS（ESI)(M+H)+：515.2；1H NMR（600MHz、CD3OD) δ 1.52-1.60（m,4H)，1.67（s,9H)，1.69-1.79（m,4H)，2.04-2.10（m,1H)，3.15-3.19（m,2H)，3.28（s,3H)，3.80-3.84（m,2H)，4.34（s,2H)，4.53（d,J=7.42Hz,2H)，7.29（dd、J=8.96、2.05Hz,1H)，7.58（d,J=1.79Hz,1H)，7.64-7.69（m,4H)，7.84（d,J=9.22Hz,1H)。
【００７２】
工程Ｂ．N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド
【化９】
2008514589.tif 000011
4-フルオロ-3-ニトロ-アニリン（45.0ｇ、0.288mol)を無水酢酸（150mL)に室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。白色固体を集め、そして真空乾燥して表題化合物（42.0ｇ、70％)を得た。1H NMR（400MHz、CDCl3)：δ 2.23（s,3H)，7.26（m,1H)，7.50（s幅広、1H)，7.87（m,1H)，8.23（dd、J=6.44、2.73Hz,1H)。
【００７３】
工程Ｃ．N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１０】
2008514589.tif 000012
水素化ナトリウム（2.40ｇ、60mmol)を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)アセトアミド（7.93ｇ、40mmol)のTHF（120mL)中の溶液に０℃にて少しずつ加えた。20分間撹拌して、ヨードメタン（17.0g、120mmol)を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、飽和NaHCO3（30mL)でクエンチし、そしてEtOAc（３×100mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl（２×30mL)で洗浄した。ろ過そして濃縮後、8.73g（100％)の表題化合物を褐色固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3)：δ 1.92（s,3H)，3.30（s,3H)，7.38（s,1H)，7.52（s,1H)，7.95（s,1H)。
【００７４】
工程Ｄ．N-(4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１１】
2008514589.tif 000013
[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミンTFA塩（780mg、2.96mmol) を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド（628mg、2.96mmol)及びDIPEA（1.29mL、7.40mmol)のEtOH（15mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を70℃で18時間加熱した。溶媒の除去後、粗生成物を、EtOAc／ヘプタン 70−100％を使用するMPLCにより精製して855mg（85％)の表題化合物を橙赤色固体として得た（84％)。MS（ESI)(M+H)+：341.96。
【００７５】
工程Ｅ．N-(3-アミノ-4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)-N-メチルアセトアミド
【化１２】
2008514589.tif 000014
N-(4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド（855mg、2.50mmol)を、酢酸エチル（50mL)中10％Pd／Cで触媒して50psi H2にてParr振盪器で18時間室温にて水素添加した。セライトを通してろ過し、濃縮した後、716mg（92％)の白色固体を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS（ESI)(M+H)+：311.99
【００７６】
工程Ｆ．N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N-メチルアセトアミド
【化１３】
2008514589.tif 000015
塩化トリメチルアセチル（0.29mL、2.41mmol)を、N-(3-アミノ-4-｛[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]アミノ｝フェニル)-N-メチルアセトアミド（716mg、2.30mmol)及びEt3N（0.38mL、2.75mmol)のジクロロメタン（100mL)中の溶液に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を酢酸（16mL)に溶解し、次いで４つの密封した試験管に分けた。混合物を150℃でPersonal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波装置で３時間加熱した。合わせた反応混合物をエバポレートし、次いでEtOAc（200mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、残留物を、溶離液としてDCM中MeOH５％及びアセトン10％を使用するシリカゲルMPLCにより精製して570mg（65％)の表題化合物を白色固体として得た。MS（ESI)(M+H)+：378.23。
【００７７】
工程Ｇ．2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化１４】
2008514589.tif 000016
N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-N-メチルアセトアミド（570mg、1.51mmol)及び濃塩酸（15mL)を一緒に80℃で18時間加熱した。室温まで冷却して、反応混合物を氷水（100mL)に注ぎ、濃NaOHを使用してpHを13にし、そしてこの水溶液をEtOAc（３×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、459mg（90％)の表題化合物を白色固体として得た。MS（ESI)(M+H)+：336.04。
【００７８】
工程Ｈ．N-｛2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル｝-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１５】
2008514589.tif 000017
4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（591mg、2.89mmol)を、2-tert-ブチル-1-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（808mg、2.40mmol)及びDMAP（30mg、0.25mmol)のDCE（15mL)中の溶液に室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌した。溶媒を除去し；粗生成物をEtOAc（250mL)中に回収し、飽和NaHCO3溶液（３×50mL)、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。表題化合物を白色固体として得、そしてさらに精製することなく次の工程に使用した。
【００７９】
実施例２
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６】
2008514589.tif 000018
【００８０】
工程Ａ．N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2008514589.tif 000019
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（58mg、0.192mmol)(製造については、以下の工程Ｂ〜Ｅを参照のこと)及び触媒量のDMAPを５mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（47mg、0.230mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を、２〜３滴の氷AcOHを含有する５mLのMeOHに溶解した。エタノールアミン（0.057mL、0.960mmol)及び粉末状３Åモレキュラーシーブ（500mg)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌した。NaCNBH3（36mg、0.576mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートし、そして生成物を10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：48mg（40％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4)：δ 1.49-1.55（m,2H)，1.55-1.61（m,2H)，1.67（s,9H)，2.32-2.39（m,1H)，3.15-3.18（m,2H)，3.27（s,3H)，3.34（m,2H)，3.81（dd、J=5.96、4.39Hz,2H)，3.92（d,J=3.12Hz,1H)，3.95（d,J=3.71Hz,1H)，4.33（s,2H)，4.51（d,J=7.62Hz,2H)，7.28（dd、J=9.08、2.05Hz,1H)，7.56（d,J=1.95Hz,1H)，7.61-7.68（m,4H)，7.85（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 515.0；元素分析  C27H38N4O4S＋2.7 TFA＋0.9 H2Oについての計算値：C、46.40；H、5.11；N、6.68。実測値：C、46.41；H、5.05；N、6.75。
【００８１】
工程Ｂ．N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド
【化１８】
2008514589.tif 000020
4-アミノメチルピラン（2.50ｇ、21.7mmol)を、N-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-N-メチルアセトアミド（4.61g、21.27mmol)(製造については、実施例１、工程Ｂ及びＣを参照のこと)及び炭酸ナトリウム（5.10ｇ、47.7mmol)のEtOH（120mL)中の混合物に室温で加えた。反応混合物を３日間60℃で加熱した。エタノールをエバポレートして、残留物をEtOAc（400mL)に溶解し、H2O（３×50mL)、飽和NaCl水溶液（３×50mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及び濃縮後、6.62ｇ（100％)の表題化合物を橙赤色固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3) δ 1.38-1.52（m,2H)，1.72-1.81（m,2H)，1.90（s,3H)，1.93-2.02（m,1H)，3.23（s,3H)，3.23-3.27（m,2H)，3.36-3.49（m,2H)，4.01-4.07（m,2H)，6.91（d,J=9.18Hz,1H)，7.29（dd、J=9.08、2.64Hz,1H)，8.05（d,J=2.34Hz,1H)，8.22（t、J=5.37Hz,1H)。MS（ESI)(M+H)+=309.12。
【００８２】
工程Ｃ．N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド
【化１９】
2008514589.tif 000021
N-メチル-N-｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝アセトアミド（5.39ｇ、16.7mmol)を、酢酸エチル（200mL)中10％ Pd／C（0.2ｇ)で触媒して30−40psi H2にてParr振盪器で18時間室温にて水素添加した。セライトを通してろ過し、そして濃縮した後、6.0ｇ（100％)の紫色固体をHCl塩として得、これを精製することなく次の工程で使用した。1H NMR（400MHz、CD3OD)： δ 1.32-1.46（m,2H)，1.78-1.84（m,2H)，1.85（s,3H)，1.91-2.06（m,1H)，3.16（d,J=6.83Hz,2H)，3.20（s,3H)，3.39-3.51（m,2H)，3.94-4.03（m,2H)，7.01（d,J=8.59Hz,1H)，7.12（d,J=2.15Hz,1H)，7.17（dd、J=8.49、4.39Hz,1H)。  MS（ESI)(M+H)+=278.7。
【００８３】
工程Ｄ．N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド
【化２０】
2008514589.tif 000022
塩化トリメチルアセチル（3.27mL、3.20ｇ、26.5mmol)を、N-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド（7.01ｇ、25.3mmol)及びDIPEA（5.3mL、3.92ｇ、30.36mmol)のジクロロメタン（170mL)中の溶液に０℃で滴下して加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。溶媒のエバポレーション後、残留物を酢酸（75mL)に溶解し、次いで15本の密封した試験管に分けた。混合物を150℃にてPersonal Chemistry SmithSynthesizerマイクロ波装置で2.5時間加熱した。合わせた反応混合物をエバポレートし、次いでEtOAc（200mL)に溶解し、2N NaOH水溶液（２×10mL)、ブライン（２×10mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。ろ過及びエバポレーション後、残留物を、溶離液としてEtOAc／MeOH（10：1)を使用するシリカゲルMPLCにより精製して表題化合物を白色固体（7.31ｇ、84％)として得た。MS（ESI)(M+H)+：344.15。
【００８４】
工程Ｅ．2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化２１】
2008514589.tif 000023
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド（4.57ｇ、13.3mmol)を濃塩酸（100mL)に溶解し、次いで終夜90−100℃で加熱した。濃縮後、残留物をEtOAc（200mL)に溶解し、2N NaOH（２×20mL)及びNaCl（２×20mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。ろ過及び濃縮後、4.02ｇ（100％)の表題化合物を紫色固体として得た。1H NMR（400MHz、CDCl3)：δ 1.46-1.54（m,4H)，1.54（s,9H)，2.16-2.37（m,1H)，2.87（s,3H)，3.23-3.38（m,2H)，3.91-4.02（m,2H)，4.13（d,J=7.42Hz,2H)，6.61（dd、J=8.59、2.15Hz,1H)，6.99（d,J=2.15Hz,1H)，7.11（d,J=8.59Hz,1H)。 MS（ESI)(M+H)+：302.06。
【００８５】
実施例３
工程Ａ．N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(モルホリン-4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化２２】
2008514589.tif 000024
実施例２、工程Ａに記載される手順と同じ手順に従って、2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（50mg、0.166mmol)、DMAP（触媒量)及び4−ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（44mg、0.215mmol)を５mLのDCM中で使用した。５mLのMeOH中のモルホリン（0.045mL、0.498mmol)及びNaCNBH3（31mg、0.498mmol)を２工程目に使用した。溶媒をエバポレートした。生成物を10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：52mg（48％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4)：δ 1.52-1.57（m,2H)，1.57-1.63（m,2H)，1.68（s,9H)，2.33-2.41（m,1H)，3.29（s,3H)，3.29-3.32（m,4H)，3.35（m,2H)，3.79-3.92（m,4H)，3.93（d,J=3.58Hz,1H)，3.95（d,J=2.82Hz,1H)，4.45（s,2H)，4.53（d,J=7.42Hz,2H)，7.32（dd、J=8.96、2.05Hz,1H)，7.60（d,J=1.79Hz,1H)，7.65-7.72（m,4H)，7.88（d,J=8.96Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 541.0；元素分析  C29H40N4O4S＋2.9 TFAについての計算値：C、47.97；H、4.96；N、6.43。実測値：C、48.08；H、5.06；N、6.13。
【００８６】
実施例４
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化２３】
2008514589.tif 000025
【００８７】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
2008514589.tif 000026
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（製造については、以下の工程Ｂを参照のこと)(55mg、0.117mmol)及びTEA（0.025mL、0.176mmol)を５mLのDCMに０℃で溶解した。メタンスルホニルクロリド（0.011mL、0.140mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を２mLのDMFに溶解し、そしてKI（19mg、0.117mmol)、続いて1H-1,2,3-トリアゾール（0.135mL、2.34mmol)を加えた。溶液を80℃で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用して逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：35mg（47％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4)：δ1.50-1.56（m,2H)，1.56-1.65（m,2H)，1.68（s,9H)，2.32-2.40（m,1H)，3.26（s,3H)，3.35（m,2H)，3.93（d,J=3.32Hz,1H)，3.96（d,J=3.51Hz,1H)，4.52（d,J=7.42Hz,2H)，5.74（s,2H)，7.31（dd、J=8.98、1.95Hz,1H)，7.41（d,J=8.59Hz,2H)，7.54（s,1H)，7.55-7.57（m,2H)，7.79（s,1H)，7.88（d,J=8.98Hz,1H)，8.09（s,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 523.0；元素分析  C27H34N6O3S＋2.4 TFAについての計算値：C、47.96；H、4.61；N、10.55。実測値：C、48.02；H、4.72；N、10.22。
【００８８】
工程Ｂ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化２５】
2008514589.tif 000027
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（45mg、0.149mmol)及び触媒量のDMAPを３mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（37mg、0.179mmol)を加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3で水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。次いで残留物を５mLのMeOHに溶解し、そしてNaCNBH3（20mg、0.298mmol)を加えた。この溶液を終夜室温で撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液としてEtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：55mg（78％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4)：δ 1.50-1.56（m,2H)，1.57-1.65（m,2H)，1.68（s,9H)，2.31-2.41（m,1H)，3.26（s,3H)，3.35（m,2H)，3.93（d,J=3.32Hz,1H)，3.96（d,J=3.71Hz,1H)，4.52（d,J=7.42Hz,2H)，4.68（s,2H)，7.30（dd、J=8.98、2.15Hz,1H)，7.50（s,4H)，7.54（d,J=1.56Hz,1H)，7.87（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 472.0。
【００８９】
実施例５
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2008514589.tif 000028
【００９０】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化２７】
2008514589.tif 000029
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（製造については、以下の工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)(50mg、0.106mmol)を２〜３滴の氷AcOH及び粉末状３Åモレキュラーシーブ（400mg)を含有する５mLのMeOHに溶解した。メチルアミン（THF中2M)(0.160mL、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3（20mg、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製して、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：14mg（22％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4) δ 1.48-1.54（m,2H)，1.54-1.62（m,2H)，1.65（s,9H)，2.29-2.38（m,1H)，2.73（s,3H)，3.26（s,3 H,) 3.33（m,2H)，3.91（d,J=3.12Hz,1H)，3.92-3.95（m,1H)，4.26（s,2H)，4.49（d,J=7.62Hz,2H)，7.26（dd、J=8.98、1.95Hz,1H)，7.53（d,J=1.95Hz,1H)，7.63（d,J=1.17Hz,4H)，7.82（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 485.0。
【００９１】
工程Ｂ：メチル（4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート
【化２８】
2008514589.tif 000030
クロロギ酸メチル（13.2mL、170.2mmol)を、4-フルオロ-3-ニトロアニリン（24.15ｇ、154.7mmol)及びDIPEA（35mL、201mmol)の冷（０℃)ジクロロメタン（200mL)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を200mLのジクロロメタンで希釈し、そして2M HCl、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。収量：35.5ｇ（99％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 3.81（s,3H)、7.02（s,1H)、7.23（m,1H)、7.72（d,J=8.59Hz、1H)、8.17（dd、J=6.35、2.64Hz、1H)。
【００９２】
工程Ｃ：メチル ｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化２９】
2008514589.tif 000031
メチル（4-フルオロ-3-ニトロフェニル)カルバメート（2.0ｇ、9.32mmol)及び4-アミノメチルテトラヒドロピラン（1.28ｇ、11.2mmol)を、TEA（2.0mL、14.0mmol)を含有する50mLのEtOH中で75℃にて48時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そして５％ KHSO4、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、溶離液として1：1／ヘキサン：EtOAcを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：2.53ｇ（88％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 1.42（m,2H)，1.73（d,J=1.76Hz,1H)，1.76（d,J=1.95Hz,1H)，1.88-2.01（m,1H)，3.22（m,2H)，3.42（m,2H)，3.78（s,3H)，4.01（d,J=4.30Hz,1H)，4.04（d,J=3.51Hz,1H)，6.48（br.s、1H)，6.85（d,J=9.37Hz,1H)，7.65（br.s、1H)，8.03-8.09（m,2H)。
【００９３】
工程Ｄ：メチル ｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート
【化３０】
2008514589.tif 000032
メチル｛3-ニトロ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート（2.53ｇ、8.18mmol)を、触媒量の10％ Pd／Cを含有する50mLのEtOAcに溶解した。この溶液をH2雰囲気下（40psi)でParr水素添加装置を使用して終夜室温にて振盪した。この溶液をセライトに通してろ過し、そして溶媒をエバポレートした。収量：2.29ｇ（99％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ1.40（m,2H)，1.70-1.74（m,1H)，1.74-1.77（m,1H)，1.81-1.92（m,1H)，2.99（m,2H)，3.34（br.s、2H)，3.41（m,2H)，3.74（s,3H)，3.99（d,J=3.51Hz,1H)，4.02（d,J=3.51Hz,1H)，6.38（br.s、1H)，6.55-6.60（m,1H)，6.62-6.68（m,1H)，6.95（br.s、1H)。
【００９４】
工程Ｅ：メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート
【化３１】
2008514589.tif 000033
メチル｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝カルバメート（2.29ｇ、8.20mmol)及びDMAP（0.20ｇ、1.64mmol)を75mLのDCMに溶解した。塩化トリメチルアセチル（1.10mL、9.02mmol)を滴下して加え、そして溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。残留物を25mLのAcOHに溶解し、そしてPersonal Chemistryマイクロ波装置を使用して125℃で１時間加熱した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、4：3／ヘキサン：アセトンを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：1.81ｇ（64％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 1.48-1.54（m,4H)，1.56（s,9H)，2.23-2.35（m,1H)，3.27-3.35（m,2H)，3.78（s,3H)，3.96（t、J=2.93Hz,1H)，3.99（t、J=3.03Hz,1H)，4.18（d,J=7.42Hz,2H)，6.63（br.s、1H)，7.24-7.28（m,1H)，7.41（br.s、1H)，7.61（d,J=1.95Hz,1H)。
【００９５】
工程Ｆ：2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化３２】
2008514589.tif 000034
メチル [2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]カルバメート（1.80ｇ、5.21mmol)を75mLのTHFに０℃で溶解した。1M HCl／エーテル（7.3mL、7.29mmol)を滴下して加え、そして溶液を０℃で15分間撹拌した。LiAlH4（988mg、26.1mmol)をゆっくりと加え、そして溶液を室温で終夜撹拌した。反応を０℃でMeOH（５mL)、続いて水（10mL)を加えることによりクエンチし、そして溶液を室温で30分間撹拌したままにした。無水Na2SO4（10ｇ)を加え、そして溶液を室温でさらに30分間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量：1.54ｇ（98％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 1.49-1.53（m,4H)，1.53-1.57（m,9H)，2.22-2.32（m,1H)，2.87（s,3H)，3.26-3.35（m,2H)，3.95（t、J=3.03Hz,1H)，3.97-4.00（m,1H)，4.13（d,J=7.42Hz,2H)，6.61（dd、J=8.59、2.15Hz,1H)，6.99（d,J=1.95Hz,1H)，7.11（d,J=8.59Hz,1H)。
【００９６】
工程Ｇ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化３３】
2008514589.tif 000035
2-tert-ブチル-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（250mg、0.829mmol)及びDMAP（100mg、0.829mmol)を10mLのDCMに溶解した。4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（205mg、0.995mmol)を加え、そしてこの溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液をNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。粗生成物を、EtOAcを溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：288mg（74％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 1.51-1.56（m,13H)，2.25-2.34（m,1H)，3.26（s,3H)，3.30-3.38（m,2H)，3.99（t、J=2.93Hz,1H)，4.02（t、J=2.93Hz,1H)，4.20（d,J=7.42Hz,2H)，7.19-7.21（m,1H)，7.23（d,J=2.15Hz,1H)，7.28-7.31（m,1H)，7.76（d,J=8.20Hz,2H)，7.96（d,J=8.59Hz,2H)，10.10（s,1H)。
【００９７】
実施例６
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-[(エチルアミノ)メチル]-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化３４】
2008514589.tif 000036
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（50mg、0.106mmol、製造については、実施例５ 工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)を、２〜３滴の氷AcOH及び粉末状３Åモレキュラーシーブ（400mg)を含有する５mLのMeOHに溶解した。エチルアミン（2M／THF)(0.160mL、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3（20mg、0.318mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：20mg（31％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4) δ 1.32（t、J=7.32Hz,3H)，1.49-1.54（m,2H)，1.54-1.63（m,2H)，1.65（s,9H)，2.30-2.38（m,1H)，3.13（m,2H)，3.25（s,3H)，3.33（m,2H)，3.91（d,J=2.93Hz,1H)，3.92-3.95（m,1H)，4.26（s,2H)，4.49（d,J=7.42Hz,2H)，7.27（dd、J=8.98、2.15Hz,1H)，7.52（d,J=2.15Hz,1H)，7.63（s,4H)，7.83（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 499.0。
【００９８】
実施例７
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化３５】
2008514589.tif 000037
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（75mg、0.160mmol、製造については、実施例５ 工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)を、２〜３滴の氷AcOH及び粉末状の３Åモレキュラーシーブ（400mg)を含有する５mLのMeOHに溶解した。2−メトキシエチルアミン（0.070mL、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3（50mg、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：87mg（85％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54（m,2H)，1.55-1.63（m,2H)，1.66（s,9H)，2.31-2.38（m,1H)，3.23-3.26（m,2H)，3.26（s,3H)，3.33（m,2H)，3.39（s,3H)，3.63-3.66（m,2H)，3.91（d,J=2.93Hz,1H)，3.93-3.95（m,1H)，4.31（s,2H)，4.50（d,J=7.42Hz,2H)，7.27（dd、J=8.98、2.15Hz,1H)，7.57（d,J=1.95Hz,1H)，7.64（s,4H)，7.84（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 529.0；元素分析  C28H40N4O4S＋3.2 TFA＋0.1 H2Oについての計算値(％)：C、46.15；H、4.89；N、6.26。実測値：C、46.11；H、4.66；N、6.20。
【００９９】
実施例８
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(ピロリジン-1−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2008514589.tif 000038
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（75mg、0.160mmol、製造については、実施例５ 工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)を、２〜３滴の氷AcOH及び粉末状の３Åモレキュラーシーブ（400mg)を含有する５mLのMeOHに溶解した。ピロリジン（0.068mL、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で15分間撹拌した。Na(CN)BH3（50mg、0.800mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：73mg（71％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54（m,2H)，1.55-1.63（m,2H)，1.66（s,9H)，2.09（br.s、4H)，2.29-2.40（m,1H)，3.11-3.25（m,2H)，3.27（s,3H)，3.33（m,2H)，3.40-3.57（m,2H)，3.91（d,J=2.93Hz,1H)，3.93-3.96（m,1H)，4.46（s,2H)，4.51（d,J=7.42Hz,2H)，7.28（dd、J=8.98、2.15Hz,1H)，7.59（d,J=1.95Hz,1H)，7.66（d,J=1.37Hz,4H)，7.86（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 525.0；元素分析  C29H40N4O3S＋3.9 TFA＋0.1 H2Oについての計算値(％)：C、45.51；H、4.58；N、5.77。実測値：C、45.47；H、4.55；N、5.95。
【０１００】
実施例９
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-(モルホリン-4−イルメチル)ベンゼンスルホンアミド
【化３７】
2008514589.tif 000039
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（77mg、0.166mmol、製造については、実施例５ 工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)を、２〜３滴の氷AcOH及び粉末状の３Åモレキュラーシーブ（400mg)を含有する５mLのMeOHに溶解した。モルホリン（0.045mL、0.498mmol)を加え、そして溶液を室温で１５分間撹拌した。Na(CN)BH3（31mg、0.498mmol)を加え、そして溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液をろ過し、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：52mg（48％)。1H NMR（600MHz、D3-MeOD) δ 1.52-1.57（m,2H)，1.57-1.63（m,2H)，1.68（s,9H)，2.33-2.41（m,1H)，3.29（s,3H)，3.29-3.32（m,4H)，3.35（m,2H)，3.79-3.92（m,4H)，3.93（d,J=3.58Hz,1H)，3.95（d,J=2.82Hz,1H)，4.45（s,2H)，4.53（d,J=7.42Hz,2H)，7.32（dd、J=8.96、2.05Hz,1H)，7.60（d,J=1.79Hz,1H)，7.65-7.72（m,4H)，7.88（d,J=8.96Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 541.0；元素分析  C29H40N4O4S＋2.9 TFAについての計算値(％)：C、47.97；H、4.96；N、6.43。実測値：C、48.08；H、5.06；N、6.13。
【０１０１】
実施例１０
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(2−オキソピロリジン-1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化３８】
2008514589.tif 000040
【０１０２】
工程Ａ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチル-4-[(2−オキソピロリジン-1−イル)メチル]ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
2008514589.tif 000041
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（製造については、以下の工程Bを参照のこと)(60mg、0.127mmol)及びTEA（0.021mL、0.152mmol)を５mLのDCMに溶解した。メタンスルホニルクロリド（0.011mL、0.140mmol)を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。残留物を２mLのDMFに溶解し、そして2−ピロリジノン（32mg、0.381mmol)及びNaH（15mg、0.381mmol)の３mLのDMF中の撹拌溶液に０℃で滴下して加えた。次いでこの溶液を室温で２時間撹拌した。反応を、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、そして溶媒をエバポレートした。生成物をEtOAcに溶解し、そして飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。生成物を、10−70％ CH3CN／H2Oを使用する逆相HPLCにより精製し、そして凍結乾燥して表題化合物を対応するTFA塩として得た。収量：31mg（37％)。1H NMR（400MHz、メタノール-D4) δ 1.49-1.54（m,2H)，1.55-1.63（m,2H)，1.66（s,9H)，2.00-2.09（m,2H)，2.31-2.38（m,1H)，2.43（m,2H)，3.24（s,3H)，3.30-3.38（m,4H)，3.91（d,J=3.12Hz,1H)，3.92-3.95（m,1H)，4.48-4.52（m,4H)，7.29（dd、J=8.98、2.15Hz,1H)，7.38（d,J=8.59Hz,2H)，7.51（d,J=8.40Hz,2H)，7.53（d,J=1.95Hz,1H)，7.86（d,J=8.98Hz,1H)；MS（ESI)(M+H)+ 538.8；元素分析  C29H38N4O4S＋1.8 TFAについての計算値(％)：C、52.63；H、5.39；N、7.53。実測値：C、52.78；H、5.00；N、7.92。
【０１０３】
工程Ｂ：N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-(ヒドロキシメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４０】
2008514589.tif 000042
N-[2-tert-ブチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（115mg、0.245mmol、製造については、実施例５ 工程Ｂ〜Ｇを参照のこと)を８mLの1：1／THF：MeOHに０℃で溶解した。NaBH4（19mg、0.490mmol)を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートした。残留物をEtOAcに溶解し、そしてNaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレートした。収量：116mg（99％)。1H NMR（400MHz、クロロホルム-D) δ 1.50-1.57（m,13H)，2.21（s,1H)，2.25-2.35（m,1H)，3.21（s,3H)，3.30-3.38（m,2H)，3.98（m,1H)，4.01（m,1H)，4.19（d,J=7.42Hz,2H)，4.78（s,2H)，7.16-7.18（m,1H)，7.27-7.29（m,2H)，7.44（d,J=8.59Hz,2H)，7.57（d,J=8.59Hz,2H)。
【０１０４】
実施例１１
N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４１】
2008514589.tif 000043
【０１０５】
工程Ａ．N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４２】
2008514589.tif 000044
エタノールアミン（0.57mL、9.50mmol)を、N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（454mg、0.95mmol)(製造については、以下の工程Ｂ〜Ｄを参照のこと)及びMeOH（15mL)の混合物に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、そしてAcOH（２滴)を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてNaBH4を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。生成物を、水中MeCN 10〜90％勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製して表題化合物のTFA塩を白色固体として得た。収量：420mg（84％)；1H NMR（400MHz、CD3OD) δ 1.38-1.54（m,4H)，2.20（m,3H)，2.27-2.34（m,1H)，3.14-3.21（m,2H)，3.27（s,3H)，3.31-3.38（m,1H)，3.83（m,2H)，3.87-3.96（m,2H)，4.30-4.37（m,4H)，7.23-7.32（m,2H)，7.59-7.70（m,5H)；MS（ESI)(M+H)+ 523.0；元素分析  C25H32F2N4O4S＋2.6 TFA＋0.1 H2Oについての計算値：C、44.19；H、4.27；N、6.83。実測値：C、44.27；H、4.25；N、6.60。
【０１０６】
工程Ｂ．N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド
【化４３】
2008514589.tif 000045
HATU（3.76ｇ、9.91mmol)及びN-｛3-アミノ-4-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)アミノ]フェニル｝-N-メチルアセトアミド（2.50g、9.01mmol)(製造については、実施例２の工程Ｂ及びＣを参照のこと)を、2,2−ジフルオロプロパン酸（0.99ｇ、9.01mmol)及びDIPEA（1.88mL、10.8mmol)のDMF（100mL)溶液に０℃で加えた。反応混合物を５時間撹拌し、そして溶媒を濃縮した。この中間体を氷AcOH（100mL)中80℃に２時間加熱し、そして溶媒を濃縮した。粗生成物をDCM（300mL)中に回収し、飽和NaHCO3水溶液（３×100mL)、ブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥した。溶媒を濃縮し、そして生成物を、DCM中MeOH３％及びアセトン５％を使用する順相MPLCにより精製して、表題化合物を淡桃色固体として得た。収量：2.40ｇ（76％)；MS（ESI)(M+H)+ 352.3。
【０１０７】
工程Ｃ．2-(1,1−ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン
【化４４】
2008514589.tif 000046
N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-N-メチルアセトアミド（2.40ｇ、6.82mmol)及び濃HCl（15mL)の混合物を80℃に終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（100mL)に注ぎ、そして得られた混合物をNaOHを使用してpH８に中和した。生成物をEtOAc（４×100mL)で抽出し、そして合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を濃縮して表題化合物を淡緑色油状物として得た。収量：1.96ｇ（92％)；MS（ESI)(M+H)+ 310.1。
【０１０８】
工程Ｄ．N-[2-(1,1−ジフルオロエチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5−イル]-4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
【化４５】
2008514589.tif 000047
4-ホルミルベンゼンスルホニルクロリド（238mg、1.16mmol)を、2-(1,1−ジフルオロエチル)-N-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4−イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-アミン（300mg、0.96mmol)、DIPEA（0.23mL、1.35mmol)及びDMAP（118mg、0.96mmol)の溶液に加えた。反応混合物を60℃に終夜加熱し、そして溶媒を濃縮した。生成物をEtOAc中に回収し、そして飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥し、そして溶媒を濃縮した。生成物を、ヘプタン中EtOAc 10〜90％を使用してシリカゲルMPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た。収量：454mg（98％)；MS（ESI)(M+H)+ 478.2。
【国際調査報告】
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