(57)【要約】本発明は、新規な式Ｉの置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、その医薬組成物、コルチコトロピン放出因子１（ＣＲＦ１）受容体アンタゴニスト等の化合物の、精神的障害及び神経学的疾患の治療における使用に関する。式Ｉ2008533201.tif 000288
2008533201.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩：
【化１】
2008533201.tif 000281
式Ｉ
（式中、Ｒ０は、水素，ハロ，メチル又はエチルであり、Ｒ１及びＲ３は独立してメチル，メトキシ，又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、
【化２】
2008533201.tif 000282
からなる群より選択され、Ｒ４は、水素，ハロ，又はヒドロキシであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立してエチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ６は各場合において、独立して水素，ハロ，シアノ，（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，トリフルオロメチル，メトキシ，又はフェニルであり、Ｒ７は、水素，ハロ，メチル，メトキシ，ジメチルアミノ、
【化３】
2008533201.tif 000283
であり、Ｒ８は、水素，ハロ，シアノ，（Ｃ１−Ｃ４）アルキル，ＲａＲｂＮ−，カルバミル，（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル，Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、
【化４】
2008533201.tif 000284
からなる群より選択され、Ｒ１１は、メトキシ，メチルアミノ，ジメチルアミノ，又はフェニルであり、Ｒ１２は、水素，ハロ，メチル，エチル，トリフルオロメチル，メトキシ，トリフルオロメトキシ  ジメチルアミノ，アセチル，又はメチルスルホニルであり、Ｒ１３は、水素，メチル又はハロであり、Ｒ１４は、水素又はヒドロキシであり、Ｒ１５は、メチルチオ，シクロプロピル，フェニル、
【化５】
2008533201.tif 000285
であり、Ｒａは、水素，シアノ，ホルミル，ビニル，又はエチニルで置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル，（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル，メトキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル，アセチル，（Ｃ１−Ｃ２）アルキルスルホニル，（Ｃ３）アルケニル，Ｒ１５−（ＣＨ２）ｎ−，又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルでありＲｂは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｘは、−ＣＨ２−，−ＣＯ−，−Ｏ−，−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、ｚは、Ｓ又はＯであり、ｎは、１又は２であり、Ｑは、水素又はメチルであり、Ｔは、水素又はメチルであり、Ｊは、メチル，トリフルオロエチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｍは、メチル又はハロである）。
【請求項２】
Ｒ０及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ３がメチルであり，Ｒ５ａ及びＲ５ｂがエチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化６】
2008533201.tif 000286
からなる群より選択され、ｚがＳである請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ７が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がハロ又はメチルである請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８が、
【化７】
2008533201.tif 000287
であり、ＸがＯである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含有する医薬組成物。
【請求項８】
医薬品に用いられる請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
哺乳動物における不安症、うつ病、大うつ病障害、アルコール禁断症状、又は過敏性腸症候群の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
該哺乳動物がヒトである請求項９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換したイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物、その医薬組成物、並びに精神障害及び神経疾患の治療におけるコルチコトロピン放出因子１（ＣＲＦ１）受容体アンタゴニストとしての、当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主要な生理的レギュレータである４１アミノ酸ペプチドである（Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３）；Ｗ．Ｖａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ２１３：１３９４（１９８１））。脳下垂体での内分泌系の役割に加え、前記ホルモンは中枢神経系内で視床下部外に広く分布しており、脳でのニューロトランスミッタ又はニューロモジュレータの役割と合致する、幅広い自律的、電気生理学的及び行動上の効果を有することが、ＣＲＦの免疫組織化学的局在により示されている（Ｗ．Ｖａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９：２４５  （１９８３）；  Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ，  Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９  （１９８５）；  Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９  （１９８５））。ＣＲＦが、生理学的、心理学的、及び免疫学的侵襲要因に対する免疫系での応答を完全にするのに重要な役割を果たす証拠もある（Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ，  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ６９：１  （１９８９）；  Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４１：５２７  （１９８７））。
【０００３】
ＣＲＦは、鬱病、不安関連障害及び摂食障害を含む精神障害及び神経疾患で役割を果たす証拠がある。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上麻痺及び筋萎縮性側索硬化症の病因及び病態生理でも、これらが中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能障害に関連していることから、ＣＲＦの役割が推定されている（総説については、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚｅ，  Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ２３：５９  （１９８８）参照）。さらにＣＲＦは、ＣＮＳ内で視床下部外に広く分布しており、その中で幅広い自律的行動上の効果、及び生理的効果に寄与していることが知られている（例えば、Ｖａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３；  Ｋｏｏｂ，  １９８５；  及び  Ｅ．Ｂ．Ｄｅ  Ｓｏｕｚｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８５参照）。例えば、情動障害又は大鬱病の患者の脳脊髄液で、ＣＲＦ濃度は有意に増大している（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２６：１３４２  （１９８４）；  Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４４：８７３  （１９８７）；  Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２８：８６  （１９８８）；  Ｍ．Ａｒａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２５：３５５  （１９８９））。さらに、過剰なレベルのＣＲＦは、動物モデルで抗不安効果をもたらすことが知られている（例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８２；  Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｄｕｎｎ，  １９８６  ａｎｄ  １９８７参照）。
【０００４】
自殺者の前頭皮質で、ＣＲＦ受容体の密度はＣＲＦの過分泌に符合して有意に低下している（Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４５：５７７  （１９８８））。さらに、鬱病患者で、ＣＲＦ（静脈内投与）に対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）応答の鈍化が観察される（Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １４１：６１９  （１９８４）；  Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ９：１４７  （１９８４）；  Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９  （１９８６））。ラット及び非ヒト霊長類での前臨床試験により、ＣＲＦの分泌過多はヒト鬱病で認められる症状に関与しているかもしれないという仮説がさらに支持される（Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ，  Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ４６：１０４７  （１９８９））。三環系抗鬱薬は、ＣＲＦレベルを変動させ、これにより脳内の受容体数を変動させ得るという証拠もある（Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２：５３  （１９８９））。
【０００５】
神経化学的、内分泌系、及び受容体結合の試験はすべて、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を立証しており、これらの障害でのＣＲＦの関与に対するさらなる証拠を提供している。クロルジアゼポキシドは、ラットにおけるコンフリクト試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８６：１７０（１９８５）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ９４：３０６（１９８８）］及び聴覚驚愕試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ８８：１４７（１９８６）］の双方で、ＣＲＦの「不安惹起」効果を減弱させる。オペラントコンフリクト試験において、ベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８には単独では行動の活性がなかったが、用量依存的にＣＲＦの効果を逆転させ、一方ベンゾジアゼピン逆性作用薬ＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した（Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９４：３９６  （１９８８））。ＣＲＦ受容体アンタゴニストと推定されるα−ヘリックスヒツジＣＲＦ（９〜４１）を様々な行動パラダイムで用いた予備試験で、このアンタゴニストはベンゾジアゼピン類と質的に類似した「抗不安薬様」効果をもたらすことが立証されている（Ｃ．Ｗ．Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｄｕｎｎ，  Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３  （１９８７），  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １５：７１  （１９９０））。
【０００６】
ＣＲＦ受容体サブタイプのＣＲＦ１及びＣＲＦ２が同定され、これらは脳内に不均一に分布しており［Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、ＴＩＰＳ  １７：１６６−７２（１９９６）］、潜在的な機能の多様性を示唆している（Ｓ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ７１：１５  （１９９７））。例えば、広く分布している脳ＣＲＦ１受容体は、環境的侵襲要因への情動性随伴曝露に強く関わっている（Ｇ．Ｌｉｅｂｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ５９：  ２２９−３９  （１９９５）；  Ｄ．Ｗ．Ｓｃｈｕｌｚ，  ＰＮＡＳ  ９３：  １０４７７−８２  （１９９６））。注目すべきことに、ＣＲＦ２でなくＣＲＦ１受容体は、顕著な不安惹起様行動を媒介するようである（Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。より離散した中隔／視床下部分布［Ｄ．Ｔ．Ｃｈａｌｍｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５（１０）：６３４０−５０（１９９５）］、及び選択しうる内在性リガンドの利用可能性［Ｊ．Ｖａｕｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ３７８：２８７−９２（１９９５）］は、ＣＲＦ２受容体に対すると全く異なる機能的役割を示唆している（Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。例えば、ＣＲＦ１受容体に比べＣＲＦ２に対して優位な親和性を有する新規ＣＲＦ−ファミリーニューロペプチドは、選択的なＣＲＦ１作動で観察される行動活性化のプロファイルを生じさせることなく食欲を抑制すると報告されている（Ｈ．Ｔｅｚｖａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＮＡＳ  １０１（２５）：  ９４６８−９４７３  （２００４））。多くの場合、ＣＲＦ２作動により、ＣＲＦ１アンタゴニスト又はＣＲＦ１遺伝子欠失に対して報告されているものと同様の効果がもたらされる（Ｓ．Ｃ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈｓ，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２０（８）：３１１−５  （１９９９））。ＣＲＦ２アゴニストは、肥満抑制薬として提起されているが、ＣＲＦ１アンタゴニストもまた、肥満の治療に重要なものであるかもしれない（Ｃ．Ｃｏｎｔｏｒｅｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ８０（２）：１１１−２３  （２００４））。
【０００７】
以上に鑑み、ＣＲＦ１の有効且つ選択的なアンタゴニストが、精神障害及び神経疾患の治療用の、潜在的に価値のある治療薬として望ましい。よって、新しいＣＲＦ１アンタゴニストの発見が望まれる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストを含む。本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物及びその医薬的に許容される塩である。
【化１】
2008533201.tif 000003
式Ｉ
（式中、Ｒ０は、水素、ハロ、メチル、又はエチルであり、Ｒ１及びＲ３は独立してメチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、
【化２】
2008533201.tif 000004
からなる群より選択され、Ｒ４は、水素、ハロ、又はヒドロキシであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、独立してエチル、又はｎ−プロピルであり、Ｒ６の各々は、独立して水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はフェニルであり、Ｒ７は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、
【化３】
2008533201.tif 000005
であり、Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲａＲｂＮ−、カルバミル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、
【化４】
2008533201.tif 000006
からなる群より選択され、Ｒ１１は、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はフェニルであり、Ｒ１２は、水素、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシジメチルアミノ、アセチル、又はメチルスルホニルであり、Ｒ１３は、水素、メチル、又はハロであり、Ｒ１４は、水素、又はヒドロキシであり、Ｒ１５は、メチルチオ、シクロプロピル、フェニル、
【化５】
2008533201.tif 000007
であり、Ｒａは、水素、シアノ、ホルミル、ビニル、又はエチニルで置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、メトキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アセチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルスルホニル、（Ｃ３）アルケニル、Ｒ１５−（ＣＨ２）ｎ−、又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、Ｒｂは、水素、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり、ｚは、Ｓ、又はＯであり、ｎは、１、又は２であり、Ｑは、水素、又はメチルであり、Ｔは、水素、又はメチルであり；Ｊは、メチル、トリフルオロエチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｍは、メチル、又はハロである）
【０００９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ０及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ３がメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂがエチルである。
【００１０】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ２は、
【化６】
2008533201.tif 000008
からなる群より選択される。（式中、ｚはＳである）
【００１１】
本発明の更なる実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ７は水素である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ６はハロ、又はメチルである。
【００１３】
本発明の更に別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ８は、
【化７】
2008533201.tif 000009
である。（式中、ＸはＯである）
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物である。
【００１５】
本発明の更に別の実施形態は、医薬品として用いられる式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の更なる実施形態は、哺乳動物における不安神経症、うつ病、大うつ病性障害、アルコール禁断症状、又は過敏性腸症候群の治療用医薬品の製造のための式Ｉの化合物の使用である。更に別の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
上記及び本発明の説明を通じて、以下の用語は、特に指示しない限り次の意味を有するものと理解される。「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は本明細書で説明する通りである。具体的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、及びｎ−ブトキシが挙げられる。「アルキル」は、飽和脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に１〜５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐であってよい。「アルケニル」は不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、鎖中に２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐であってよい。「シクロアルキル」は単環基であって、３〜５炭素原子を有する。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の、比較的無毒性の無機酸及び有機酸の付加塩、及び塩基付加塩を指す。これら塩は、化合物の最終的単離及び精製の間、インサイチュで調製できる。特に、遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、形成された塩を単離することによって調製できる。具体的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、アセテート、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウレート、ホウ酸塩、安息香酸塩、ラクテート、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸、フマル酸塩、コハク酸、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクチノビオネート、スルファミン酸塩ｓ、マロン酸塩ｓ、サリチル酸塩、プロピオン酸塩ｓ、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩ｓ、ジ−ｐ−酒石酸トルオイル、酒石酸トルオイル、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネートｓ、ｐ−トルエンスルホネートｓ，スルファミン酸シクロヘキシル、及びラウリル硫酸キナ塩等が挙げられる。Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ  ａｌ．、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６、１−１９  （１９７７）を参照されたい。好適な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ．  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５、ｐ．  １４１８に見出すことができる。
【００１８】
本明細書で用いる場合、式Ｉの化合物への言及がその医薬的に許容される塩も包含することを意図することは理解されるであろう。「治療的有効量」又は「有効量」は、本発明の式Ｉの化合物、又は本発明の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の量であって、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医学者によって研究されている組織、系、動物、又はヒトへの生物学的又は薬学的な反応、又は所望の治療効果を呈するであろう量を意味する。
【００１９】
「治療」、「治療する」、「治療している」等の用語は、疾患の進行を遅延又は回復させることの双方を包含することを意味する。これら用語は、疾患又は症状が実質的には除去されず、疾患又は症状の進行自体が遅延又は回復しなくとも、疾患又は症状の１以上の症候の緩和、改善、軽減、除去又は低下も包含する。「治療」及び同様の用語は、予防的（例えば予防）及び待機的治療も包含する。疾患の予防は、その疾患の発症を延期させ又は遅延させることによって行われる。
【００２０】
分子構造中の「−」という記号は、特定の置換基が付着する位置を指す。
【００２１】
あらゆる構造又は式Ｉにおいて変数が１回以上出現する場合、各場合での定義は他の場合での定義とは独立である。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが好適な化合物をもたらす場合にのみ許容される。本発明の化合物を選択するとき、当業者は、種々の置換基、即ちＲ１、Ｒ２等が、化学構造結合の周知の法則と一致するように選択されるべきあることを理解するであろう。
【００２２】
本明細書を通じて用いる標準的命名法の下、指定した側鎖の末端部分から称呼し始め、次に付着部分への隣接官能基へと称呼する。例えば、アリールカルボニルアミノアルキル置換基は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル−に相当する。
【００２３】
本発明は、式Ｉの化合物の特定のクラスを意図する。以下の段落では、かかる特定のクラスを説明する。
（ａ）Ｒ０は水素であり、
（ｂ）Ｒ１はメチルであり、
（ｃ）Ｒ３はメチルであり、
（ｄ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、
（ｅ）Ｒ２は、
【化８】
2008533201.tif 000010
であり、
（ｆ）Ｒ２は、
【化９】
2008533201.tif 000011
であり、
（ｇ）Ｒ４は水素であり、
（ｈ）Ｒ５ａはエチルであり、
（ｉ）Ｒ５ｂはエチルであり、
（ｊ）Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、
（ｋ）Ｒ６はハロであり、
（ｌ）Ｒ６はメチルであり、
（ｍ）Ｒ７は水素であり、
（ｎ）Ｒ８は、
【化１０】
2008533201.tif 000012
であり、
（ｏ）Ｒ８は、
【化１１】
2008533201.tif 000013
である。
【００２４】
すべての式Ｉの化合物が有用なＣＲＦ１受容体アンタゴニストであるとき、以下の段落では更に特定のクラスを説明する。
（ａ）Ｒ１及びＲ３の各々はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂの各々はエチルであり、
（ｂ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０は水素であり、
（ｃ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、
（ｄ）Ｒ２は、
【化１２】
2008533201.tif 000014
であり、Ｒ７は水素であり、
（ｅ）Ｒ２は、
【化１３】
2008533201.tif 000015
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はハロであり、
（ｆ）Ｒ２は、
【化１４】
2008533201.tif 000016
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はメチルであり、
（ｇ）Ｒ２は、
【化１５】
2008533201.tif 000017
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はハロ又はメチルであり、Ｒ８は、
【化１６】
2008533201.tif 000018
であり、
（ｈ）Ｒ２は、
【化１７】
2008533201.tif 000019
であり、Ｒ６はハロであり、
（ｉ）Ｒ２は、
【化１８】
2008533201.tif 000020
であり、Ｒ６はメチルであり、
（ｊ）Ｒ２は、
【化１９】
2008533201.tif 000021
であり、Ｒ６はハロ又はメチルであり、Ｒ８は、
【化２０】
2008533201.tif 000022
であり、（ｋ）Ｒ２は、
【化２１】
2008533201.tif 000023
であり、Ｒ６はハロ又はメチルであり、Ｒ８は、
【化２２】
2008533201.tif 000024
である。
【００２５】
以下の段落では、本発明のＣＲＦ１受容体アンタゴニストの更に特定のクラスを記載する。
（ａ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化２３】
2008533201.tif 000025
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はハロ又はメチルであり、Ｒ８は、
【化２４】
2008533201.tif 000026
であり、
（ｂ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化２５】
2008533201.tif 000027
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はハロであり、Ｒ８は、
【化２６】
2008533201.tif 000028
であり、
（ｃ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化２７】
2008533201.tif 000029
であり、Ｒ７は水素であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８は、
【化２８】
2008533201.tif 000030
であり、
（ｄ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化２９】
2008533201.tif 000031
であり、Ｒ６はハロ又はメチルであり、Ｒ８は、
【化３０】
2008533201.tif 000032
であり、
（ｅ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化３１】
2008533201.tif 000033
であり、Ｒ６はハロであり、Ｒ８は、
【化３２】
2008533201.tif 000034
であり、
（ｆ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化３３】
2008533201.tif 000035
であり、Ｒ６はハロであり、Ｒ８は、
【化３４】
2008533201.tif 000036
であり、
（ｇ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化３５】
2008533201.tif 000037
であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８は、
【化３６】
2008533201.tif 000038
であり、
（ｈ）Ｒ１及びＲ３はメチルであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはエチルであり、Ｒ０及びＲ４は水素であり、Ｒ２は、
【化３７】
2008533201.tif 000039
であり、Ｒ６はメチルであり、Ｒ８は、
【化３８】
2008533201.tif 000040
である。
【００２６】
好ましくは、本発明の化合物は１マイクロモル以下、より好ましくは５００ナノモル以下のＣＲＦ１結合Ｋｉ値を呈する。更により好ましくは、本発明の化合物は２５０ナノモル以下、より好ましくは１００ナノモル以下のＣＲＦ１結合Ｋｉ値を呈する。更に好ましくは、本発明の化合物は３０ナノモル以下、より好ましくは１５ナノモル以下のＣＲＦ１結合Ｋｉ値を呈する。本発明の化合物は５ナノモル以下のＣＲＦ１結合Ｋｉ値を呈することが最も好ましい。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物も提供する。「医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、生理活性物質を哺乳動物（例えばヒト）に送達するために一般に許容される媒体である。かかる担体は、一般に、通常の知識の範囲内で決定し考慮すべき多数の要因に従って製剤化される。これら要因としては、特に限定されないが、製剤化している活性物質の型及び性質、この活性物質を含有する組成物が投与されるはずの被検体、この組成物の意図される投与経路、及び標的となる治療指標が挙げられる。医薬的に許容される担体及び賦形剤としては、水性及び非水性の液状媒体、及び種々の固体及び半固体の剤型が挙げられる。かかる担体は、活性物質に加えて、多数の異なる成分及び添加剤も含有でき、かかる追加の成分は当業者に周知の種々の理由（例えば、活性物質の安定化）のために製剤化中に添加される好適な医薬的に許容される担体の説明、及びその選択に関連する要因は、容易に利用可能な文献（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７  ｔｈ  ｅｄ．、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）に見出すことができる。
【００２８】
これら式Ｉの化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤の単位用量で、吸入又はスプレーによって経口、局所的、非経口で、又は経直腸的に投与されてよい。
【００２９】
一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物は、経口的使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、液性又は油性の懸濁液、分散粉末、又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル、又はシロップ、又はエリキシル剤の形態であってよい。
【００３０】
投与に好適な投与形態は、一般に、単位当たり有効成分を約１ｍｇ〜約３００ｍｇ含有する。これら医薬組成物では、有効成分は通常、組成物の全重量に対して約０．５〜９５％の量で存在するであろう。嗜好性を向上させ又は吸収を遅延させるために、適切な被覆剤を使用してもよい。
【００３１】
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１受容体のアンタゴニストであり、不安神経症疾患、うつ病、大うつ病性障害、及びストレス関連疾患の治療に有用である。不安神経症疾患は、当分野で認識された疾患の群であって、恐怖症、不安神経症状態、外傷後ストレス疾患、及び非定型不安神経症疾患［Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、１６  ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）］が挙げられる。感情的ストレスは通常、不安神経症疾患における増悪因子であり、かかる疾患は一般にストレスへの反応を低下させる薬剤に反応する。この化合物は禁煙計画においても有用である。治療方法は、哺乳動物（例えばヒト）に式Ｉの化合物の有効量を投与することを含む。特に、この発明の化合物の治療的有効量は、拮抗又は哺乳動物（例えばヒト）におけるコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レベルの低下に有効であり、それによって異常なＣＲＦ発現量で特徴づけられる哺乳動物の症状を緩和する量である。
【００３２】
このように、本発明は、ＣＲＦ１受容体刺激を低減することによって治療可能な症状を治療する方法であって、その必要がある哺乳動物（例えばヒト）に式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩をＣＲＦ１受容体刺激を拮抗するための有効量で投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明は、ＣＲＦ１受容体刺激を低減することによって治療可能な症状の治療用医薬品の製造のための、式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００３４】
本発明は、温血動物においてＣＲＦ１受容体を拮抗する方法であって、本発明の化合物を、ＣＲＦ１受容体を拮抗するための有効量で動物に投与することを含む方法も提供する。温血動物は好ましくは哺乳動物であって、より好ましくはヒトである。
【００３５】
本発明は、温血動物において疾患を治療する方法であって、前記疾患はＣＲＦの過剰分泌を示し、又は前記疾患の治療はＣＲＦ１受容体を拮抗することによって達成又は促進でき、前記方法は、本発明の化合物の治療的有効量を前記動物に投与することを含む方法も提供する。温血動物は好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００３６】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩は、哺乳動物（例えば．ヒト）における様々な疾患及び症状の治療に有用であり、かかる疾患及び症状としては、社会不安神経症疾患；パニック疾患；強迫神経疾患；大うつ病性障害；合併抑うつ病を伴う不安神経症；情動障害；不安神経症；うつ病；過敏性腸症候群；外傷後ストレス疾患；核上麻痺；免疫抑制；消化器疾患；拒食症、過食症、又は他の摂食障害；薬物又はアルコール禁断症状；薬物乱用疾患（例えば、ニコチン、コカイン、エタノール、アヘン、又は他の薬物）；炎症性疾患；不妊問題；ＣＲＦの拮抗によって治療を達成又は促進できる疾患（特に限定されないが、ＣＲＦによって誘導又は促進される疾患；炎症性疾患（関節リウマチ及び変形性関節症等）、疼痛、喘息、乾癬、及びアレルギから選択される疾患；全身性不安神経症疾患；パニック；恐怖症；強迫神経症疾患；ストレス誘導性睡眠疾患；ストレス関連疾病；線維筋痛等の疼痛知覚；大うつ病、大うつ病性障害、単一エピソードうつ病、再発うつ病、児童虐待誘導うつ病、及び分娩後うつ病等のうつ病のような気分障害；気分変調；躁うつ病疾患；循環気質；疲労シンドローム；慢性疲労症候群；ストレス誘導頭痛；頭痛；癌；ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染；神経変性の疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン氏病、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー型老年痴呆及び脳血管性痴呆）；胃腸病（例えば潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、痙性結腸、下痢、及び術後イレウス）、及び精神病理学機能障害又はストレスに関係する結腸過敏性；食事疾患（例えば食欲不振症及び神経性過食症）；易出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性発症；甲状腺機能正常性病症候群；不適当な下痢止めホルモン（ＡＤＨ）症候群；肥満症；肥満症及び代謝症候群；不妊症；早産；頭部心的外傷；脊髄心的外傷；虚血性神経細胞の障害（例えば大脳性海馬虚血のような脳虚血）；興奮毒性神経細胞障害；癲癇；高血圧、頻拍及びうっ血性心不全等の心血管性及び心臓関連性疾患；発作；ストレス誘導性免疫機能不全（例えば、ストレスストレス誘導性発熱、ヒト及び動物内のストレス誘導性感染、ブタストレス症候群、ウシ家畜パスツレラ症、ウマ発作性細動、及びニワトリでの分娩によって誘導される機能不全、ヒツジの純然ストレス、又はイヌでのヒト動物相互作用関連ストレス）等の免疫機能不全；筋彎縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；脳血管性痴呆；ＡＬＳ；薬物依存及び耽溺（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン又は他の薬物への依存症）；薬物及びアルコール禁断症状；骨粗鬆症；心理社会的な小人症及び低血糖症が挙げられる。
【００３７】
この発明の化合物は、活性物質を、哺乳動物（例えばヒト）の生体内での反応部位（例えば、経口又は非経口投与）と接触させる手段によって上記疾患又は異常を治療するために、適切な剤型を用いて投与できる。この化合物は、治療薬単独として又は治療薬と組み合わせて薬理学的エーテルとともに使用するための従来の利用可能手段によって投与できる。化合物は単独投与できるが、一般には、選択される投与経路及び標準薬務に基づいて選択される薬理学的担体とともに投与されるであろう。
【００３８】
温血動物における上記疾病又は疾患の治療のための本発明の化合物の治療的有効量は、当業者に公知の種々の方法、例えば、特定の症状に罹患した動物に特定の薬剤を種々の量で投与し、この動物への効果を決定することによって決定できる。典型的には、この発明の化合物の治療的有効量は、有効成分量０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口的に毎日投与できる。通常、１〜４回／日の分割用量０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量、又は持続放出製剤が、所望の薬理効果を得るために有効である。しかし、特定の患者の具体的用量レベルが、使用する具体的化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄量、薬物の組み合わせ、及び上記疾患の重度等の種々の要因によって変化するであろうことは、理解されるであろう。投与頻度も、使用する化合物及び治療すべき特定の疾患に応じて変化してよい。しかし、大部分のＣＮＳ疾患の治療において、１日４回以下の投与計画が好ましい。ストレス又はうつ病の治療においては、１日１回又は２回の投与計画が特に好ましい。
【００３９】
上記した具体的及び好ましい実施形態並びに以下の実施例のすべての組み合わせが、不整合なグループを含まない限り、本発明に包含されるものと意図されることは理解されるであろう。更に、本明細書で記載する全実施例は説明目的のためであり、本発明を多少なりとも狭めることを意図するものではない。
【００４０】
本発明の化合物は、一般に、以下のスキームで説明する投与経路を用いて調製できる。開始物質は、これらスキーム又は有機化学の当業者に周知の手順によって調製できる。スキーム内で用いる変数は、以下の通り又は請求の範囲の通りである。
【００４１】
当業者は、ある置換基を導入すると、式Ｉの化合物に非対称性が創られることを理解するであろう。本発明は、すべての鏡像異性体、及び鏡像異性体及び立体異性体の混合物を包含し、立体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、又はジアステレオメリックに純粋）、及びラセミ体等の鏡像異性的及び立体異性的混合物である。鏡像異性的及び立体異性的混合物は、周知の方法（キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、又はキラル塩複合体としての化合物の結晶化等）によって、それを構成する鏡像異性体又は立体異性体へと分離できる。鏡像異性体及び立体異性体は、周知の合成方法によって、鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００４２】
医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内であると意図される。本発明の化合物は、塩基、及び酸で形成され得る化合物の塩、例えば、塩酸等の無機酸塩、又はトリフルオロ酢酸等の有機酸塩である。この発明の化合物は、文献で公知又は実験的手順で具体化された標準的操作に加え、以下のスキームで示すような反応を用いることによって調製できる。従って、これらスキームは、説明目的で列挙する化合物及び使用する特定の置換基によって制限されるものではない。
【００４３】
スキームＩ
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンフラグメントの合成
【化３９】
2008533201.tif 000041
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは上記の通りである。
【００４４】
スキームＩにおいて、置換３−アミノ−ピリダジン１を、例えば塩化メチレンなどの極性非プロトン性溶媒中で、ピバロイルハライドと、例えばトリエチルアミンなどの塩基とを用い、室温から還流温度までにてアシル化してアミド２を得る。ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で、アミド２をグリニャール試薬で処理して、４−置換アミド３を得る。アミド３は、水性ＨＣｌで室温から１１０℃にて加水分解し、次いで中和して遊離アミン４を得る。アミン４は、９５％エタノール中で、アルファ−ハロケトンと、例えば炭酸水素ナトリウムなどの塩基とを用い、室温から１１０℃にて処理してイミダゾピリダジン５を得る。イミダゾピリダジン５は、極性非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中で、例えばＮ−ヨード又はＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化試薬で０℃から室温にて処理して、ハライド６を得る。ハライド６は、ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で、例えばｎ−、ｓｅｃ−、又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬で−７８℃から室温にてハロゲン金属交換を行い、その後、例えばホウ酸トリメチルなどのホウ酸トリアルキルを用いた処理によって中間体のボロン酸エステルを得、これを水性ＨＣｌでの後処理にて加水分解してボロン酸７を得る。
【００４５】
スキームＩＩ
遷移金属触媒による式Ｉの化合物の合成
反応式１
【化４０】
2008533201.tif 000042
反応式２
【化４１】
2008533201.tif 000043
式中、Ｒ２−Ｕは、
【化４２】
2008533201.tif 000044
からなる群より選択される。
反応式３
【化４３】
2008533201.tif 000045
反応式４
【化４４】
2008533201.tif 000046
式中、Ｒ２−Ｈは、
【化４５】
2008533201.tif 000047
からなる群より選択される。
反応式５
【化４６】
2008533201.tif 000048
反応式６
【化４７】
2008533201.tif 000049
反応式７
【化４８】
2008533201.tif 000050
式中、Ｒ２−Ｈｂは、
【化４９】
2008533201.tif 000051
からなる群より選択される。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｕ、及びｚは、上記の通りである。
【００４６】
スキームＩＩ、式１において、ハライド６は、低級アルカノール（メタノール又はｎ−若しくはｉ−プロパノール）／ＤＭＥ混合液中で、例えばテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下に５員環複素環式ボロン酸８とのカップリング反応に７０〜１２０℃で用い、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４７】
あるいは、式２において、ボロン酸７を、低級アルカノール（メタノール又はｎ−若しくはｉ−プロパノール）／ＤＭＥ混合液中で、５員環複素環式ハライド９及び例えばテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒を用いたカップリング反応に７０〜１２０℃で用い、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００４８】
式３において、ＴＨＦ又はエーテル中で、５員環複素環式ハライド９を−６５℃にて、例えばｎ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムでハロゲン−リチウム交換を行い、その後ジエチルエーテル又はＴＨＦのいずれかの中で、室温を上限とする温度にてＺｎＣｌ２でリチウム−亜鉛交換してもよい。原位置の有機亜鉛試薬１０は、その後ＴＨＦ中で、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウムの存在下に、７０〜１２０℃にてハライド６とのカップリングを行って、式Ｉの化合物を得てもよい。
【００４９】
式４において、環プロトンを有する５員複素環は、ＴＨＦ又はエーテル中で、例えば、ｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム、又はリチウムジイソプロピルアミドのいずれかによって−６５℃から室温にてリチウム酸塩化し、その後ジエチルエーテル又はＴＨＦ中で無水亜鉛ハライドでリチウム−亜鉛交換して、前記式３におけると同様に用いられる有機亜鉛試薬１０を得てもよい。当業者であれば、市販の有機亜鉛試薬１０を有機亜鉛カップリングパートナーとして直接使用できることも理解するはずである。
【００５０】
さらに式５に関し、ハライド６とのカップリングのために、ＴＨＦ中でレイケＺｎを用いて５員環複素環式ハライド９を有機亜鉛試薬１０に直接変換するのが有利又は簡便であるかもしれない。
【００５１】
式６で、５員複素環式ハライド９は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＮＭＰ溶媒中で、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２、パラジウムアセテート／ＴＤＢＰＰ、又はテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウムの存在下に７０〜１２０℃にて直接、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン中間体５とカップリングさせて式Ｉの化合物を得ることができる。
【００５２】
あるいは、式７に関し、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はＮＭＰ溶媒中で、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２又はパラジウムアセテート／ＴＤＢＰＰなどのパラジウムの存在下に７０〜１２０℃にて直接、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンハライド６を５員複素環１１にカップリングさせて、式Ｉの化合物を得てもよい。
【００５３】
スキームＩＩＩ
置換５員複素環ハロゲン化物の合成
【化５０】
2008533201.tif 000052
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、及びｚは、上記の通りである。
【００５４】
式Ｉの化合物の合成用の出発物質として有用ないくつかの５員複素環式環並びに／又はそれらのブロマイド及び／若しくはイオダイドは市販されており、又は当業者によってよく知られている方法によって調製してもよい。スキームＩＩＩに関し、それらは、例えば臭素、ＮＢＳ又はＮＩＳを用いてハロゲン化により調製してもよい。さらに、中間体１１及び１２のいくつかは、リチウムハロゲン交換と、次いで水でのクエンチングにより調製してもよい。
【００５５】
式Ｉの他の化合物の調製における中間体としての式Ｉの化合物に、例えばアルデヒド、ケトン、エステル、及びワインレブアミドなど、カルボニル化合物へのアリールリチウム試薬（スキームＩＩの式３及び４の方法により生成）の付加が含まれる。得られるカルビノール又はカルボニル化合物はさらに、酸性条件下にハロゲン化によって、及び第二アリールリチウム付加によって、それぞれ修飾される。
【００５６】
略記
ＴＢＤＭＳＣｌ、又はＴＢＤＭＳｉＣｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド
ＭＳ（ＥＳ）−エレクトロスプレー質量スペクトル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２−ジクロロメタン
ジオキサン−１，４−ジオキサン
Ｎ２−窒素ガス
ＮＩＳ−Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＭｅＯＨ−メタノール
ＥｔＯＨ−９５％エタノール
ＲＢＦ、ＲＢ−丸底フラスコ
ＲＢＳＮ−丸底一口フラスコ
ＳｉＯ２−シリカゲル
ＥｔＯＡｃ、ＡｃＯＥｔ−酢酸エチル
ＧＦＦ−ガラスマイクロファイバフィルタ
ＨＰＬＣ−シリカゲル上の高圧液体クロマトグラフィ
ＩＳＣＯ−ＩＳＣＯシリカゲル上の低圧液体クロマトグラフィ
ＡｃＣｌ−塩化アセチル
ＬＤＡ−ジイソプロピルアミンリチウム
ＫＯＡｃ−酢酸カリウム
ＴＢＡＢｒ−テトラブチル臭化アンモニウム
ＮＭＰ−Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＤＢＰＰ−トリス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ホスファイト
Ｐｄ２ｄｂａ３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム
テトラキス−テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
Ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）
ｒ．ｔ．、ＲＴ−室温
【実施例】
【００５７】
特段の記載がない限り、当業者は上記説明を用いて本発明を最大限実施できるであろう。本発明を更に詳細に説明するために、実施例を以下に提供する。これら実施例は、本発明を例証するためのものであって、いかなる限定を加えることを意図するものではない。実施例１〜２５５は、具体的な化合物を提供し、その調製を説明する。実施例Ａ〜Ｄは、本発明の化合物の生物学的特性を決定するために使用できる種々の生物学的アッセイを説明する。当業者は、実施例で記載する手順から適切な変形例を適宜認識するであろう。
【００５８】
実施例１
８−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５１】
2008533201.tif 000053
Ａ．  ６−メチル−ピリジン−３−イルアミン
３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５．０ｇ、０．２２９ｍｏｌｅｓ）を、２５０ｍＬのＮＨ４ＯＨに溶解し、２４時間かけて密封容器内で１７０℃に加熱する。溶媒を蒸発させる。残存物をジクロロメタン中で粉末にして、固体を濾過する。この粉砕手順を、濾液で４度繰り返す。濾過した固体を混合し、一夜真空オ−ブンで乾燥し、４．３２ｇ（０．０４０ｍｏｌｅｓ、２０％）のオフホワイトの固体として標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ｄｍｓｏ−ｄ６）：  δ  ７．１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ６．０４  （ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ）；  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ＋  ＝  １１０  （１００％，  Ｍ  ＋  １）．
Ｂ．  ２，２−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド
方法１
乾燥したジクロロメタン１７０ｍｌ中の７．１２ｇ（０．０６５ｍｏｌ）の６−メチル−ピリジジン−３−イルアミンを、乾燥フラスコに添加する。次いで、１４．５ｍｌのトリエチルアミンを添加し、反応物を０℃に冷却する。ピバロイルクロライド（２．７ｍｌ、１．２ｅｑ）を慎重に添加し、反応液を１０分撹拌し、溶液から取り除いて、更に４時間を撹拌する。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、反応液を飽和水性の重炭酸ナトリウムで３度、次いで塩水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、油になるまで蒸発させる。粗生成物を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化し、１．５１ｇ（７．８のｍｍｏｌｅｓ、４２．７％）の重さの白色固体として標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３９（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ（Ｊ＝、９．３０Ｈｚ、１Ｈ））；７．５１（ｄ（Ｊ＝、９．２９Ｈｚ、１Ｈ））；２．５４（ｓ、３Ｈ）；１．２３（ｓ、９Ｈ）ｐｐｍ．ＥＳ＋＝１９４（Ｍ＋１）
方法２
２００ｍｇ（１．５６ｍｏｌ）の３−クロロ−５−メチルピリダジン、１９０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のトリメチルアセトアミド、１４．６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、７６２．４ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）のカルボン酸セシウム及び１．５ｍｌの乾燥したテトラヒドロフランを、乾燥圧力管に添加する。圧力管を窒素でパ−ジして、封止する。反応物を、一夜１００℃で加熱する。次いで、反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、シ−ライトで濾過する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチルヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化し、９１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ、３０％）の白色固体として得る。
Ｃ．  Ｎ−［４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
活性マグネシウム粉末（１９．２ｇ、０．７９２ｍｏｌ）を、コンデンサ−及び滴管を取り付けた乾燥３Ｌフラスコに添加する。装置全体を、真空下で、乾燥銃で加熱して、冷却する。必要なだけエ−テルを添加し、マグネシウムを覆う。３−ブロモペンタン（１００ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を、１７５ｍｌのジエチルエ−テルの滴下漏斗に添加する。ブロモペンタン溶液の１／３をマグネシウムに添加し、反応液を窒素の下で、沸騰現象が起きるまで撹拌する。次いで、残りを沸騰現象が穏やかに続く速度で滴下する。沸騰現象終了後、反応物を３０分間撹拌する。次いで、２２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶けた２，２−ジメチル−Ｎ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド（２１．３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を一夜撹拌する。飽和ナトリウム酒石酸塩（１Ｌ）を慎重に添加し、反応物を３０分間撹拌する。反応液をより大きなフラスコへ移し、２Ｌの酢酸エチルを添加して、反応物を１時間撹拌する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出液を混合して、溶媒を蒸発させる。残留物を６００ｍＬのジクロロメタン中で溶解させて、ヨ−ド（２８ｇ、０。１１０ｍｏｌ）を添加する。反応物を、２時間撹拌する。有機層を、亜硫酸ナトリウムの水溶液で１度、次いで水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、オレイン酸になるまで蒸発させる。粗生成分を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。成分留分を混合して、蒸発させる。残留物を酢酸エチルで粉末にし、淡い黄褐色の固体を濾過して、１２．０ｇ（４５．６ｍｍｏｌ、４１％）の標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｓ、１Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）；２．６０（ｓ、３Ｈ）；２．３９−２．４２（ｍ、１Ｈ）；１．２１−１．３７（ｍ、２Ｈ）；１．３８−１．４３（ｍ（２Ｈ））；１．２３（ｓ（９Ｈ））；０．７１（ｔ（Ｊ＝、７．４９Ｈｚ、６Ｈ））ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋＝２６４
Ｄ．  ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン。Ｎ−［４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１２．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬの濃塩酸に溶かす。反応液を、密封されたフラスコ内で、９５℃で２時間加熱する。反応物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３度抽出して完了させた。有機層を破棄し、水性層のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて調整する。塩基性溶液を、酢酸エチルで５度抽出する。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色がかった油として６．６８ｇ（３７ｍｍｏｌ、８１％）標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９５（ｓ、１Ｈ）；５．８９（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；２．５２−２．５６（ｍ、１Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；１．４４−１．５８（ｍ、４Ｈ）；０．７２（ｔ（Ｊ＝、７．０４Ｈｚ、６Ｈ））ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋＝１８０（１００％、Ｍ＋１）
Ｅ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン（８５０ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）クロロアセトン（０．４１５ｍｌ、５．２２ｍＬ）及び２０ｍＬのエタノ−ルを、マイクロ波で１１０℃で３５分間加熱する。重炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応液を１００℃の油浴で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶解させ、塩水で３度洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、赤油になるまで蒸発させる。粗生成分を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。標記化合物は、３．６９ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、８４％）の重さの油である。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｓ、１Ｈ）；６．８４（ｓ、１Ｈ）；２．８５−３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；１．７０−１．８０（ｍ、４Ｈ）；０．７１２（ｔ（Ｊ＝、７．４９Ｈｚ、６Ｈ））ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋＝２１９（１００％、Ｍ＋２）。
Ｆ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５．１ｇ、０．０２３ｍｏｌ）及び５０ｍＬの乾燥したアセトニトリルを、窒素除去されたフラスコに添加し、０℃に冷却する。９０ｍＬの乾燥したアセトニトリル中のＮＩＳ（５．５４ｇ，０．０２５ｍｏｌｅｓ）を添加する。溶液を室温にして、反応物を一夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで溶解させ、５０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩水で２度洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、再び残留物になるまで蒸発させる。粗生成物を少量のアセトニトリルで粉末して、固体を濾過して取り除く。粉砕を数回繰り返して、７．２９ｇ（０．０２１ｍｏｌ、９１％）の重さの淡い黄褐色の固体として標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９６（ｓ、１Ｈ）；３．０−３．３（ｍ、１Ｈ）；２．５１（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；１．７１−１．８０（ｍ、４Ｈ）；０．７１（ｔ（Ｊ＝、７．４８ｈｚ、６Ｈ））ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋＝３４４（１００％、Ｍ＋１）
Ｇ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル・ボロン酸
浄化した３首５０ｍＬ丸底フラスコ中の炉乾燥窒素で、６０ｍＬの乾燥したＴＨＦ中の１．００ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２、６−ジメチル−イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジンを、−７８℃に冷却する。ヘキサン中の４．１２ｍＬ（７．００ｍｍｏｌ）の１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌する。０．８１８ｍＬ（７．３０ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、反応の後にＭＳを行い、製品のＴＬＣ（１：１  ヘキサン：ＥＡ）表示をマススペクトルで観察する。反応物を、更に１時間撹拌し、１Ｎ塩酸で急冷し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、水性層を１００ｍＬの酢酸エチルで３度抽出する。抽出物を混合し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。反応残留物をヘキサンで粉末にし、固体を濾過して取り除く。ＭＳ、ＥＳ＋＝２６２．２（Ｍ＋１）。
Ｈ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジメチル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
０．３４０ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル・ボロン酸、０．１００ｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，４−ジメチルチアゾ−ル、０．３６１ｇ（０．３１３ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、０．６５０ｍＬ（１．３０ｍｍｏｌ）の２Ｍ水性Ｎａ２ＣＯ３、及び２ｍＬの７：３：２  ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨを、マイクロ波圧力管に添加し、混合物を１６０℃で４０分間加熱する。反応物を、製品の存在を示すＭＳで検査する。反応混合物を、７５ｍＬの酢酸エチルと７５ｍＬの水に分割する。層を分離し、水溶液を３Ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）真空濃縮する。粗製混合物を、溶媒系としてヘキサン酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィによって浄化する。留分を含む製品を混合して、収率５８％の製品０．１００ｇを得る。ＭＳ、ＥＳ＋＝３２９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝６．９７４（ｓ、１Ｈ）；３．０８５−３．０５２（ｍ、１Ｈ）；２．６６５（ｓ、３Ｈ）；２．４３８（ｓ、３Ｈ）；２．２９０（ｓ、３Ｈ）；２．１４７（ｓ、３Ｈ）；１．８４９−１．７２７（ｍ、４Ｈ）；０．７７６−０．７３８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００５９】
実施例２
８−（１−エチル−プロピル）−３−（２−エチル−４−メチル−５−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５２】
2008533201.tif 000054
Ａ．  ５−ブロモ−２−エチル−４−メチルチアゾ−ル
浄化した５０ｍＬ丸底フラスコ中の炉乾燥Ｎ２で、１．００ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）の２−エチル−４−メチルチアゾ−ルを、室温で、７ｍＬの酢酸中の０．４８７ｍＬ（９．４３ｍｍｏｌ）の臭素と反応させる。反応物を、２時間後にＭＳで検査する。反応液を、５０ｍＬのＨ２Ｏ及び２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２との間で分離する。層を分離し、水溶液を３Ｘ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機物を混合し、１Ｘ２５ｍＬ  １Ｎ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、収率８５％の標記化合物１．３８ｇを得る。ＭＳ、ＥＳ＋＝２０６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝２．９４０−２．８１０（ｍ、２Ｈ）；２．２５３−２．２５１（ｍ、３Ｈ）；１．２２５−１．２２２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（２−エチル−４−メチル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１Ｈと類似の手順を用いて、５−ブロモ−２−エチル−４−メチルチアゾ−ルから、収率２７％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝３４３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｓｄ６）＝６．９７５（ｓ、１Ｈ）；３．０９０−３．０５６（ｍ、１Ｈ）；３．０２５−２．９６８（ｍ、２Ｈ）；２．４３９（ｓ、３Ｈ）；２．２９１（ｓ、３Ｈ）；２．１５５（ｓ、３Ｈ）；１．８３５−１．７４４（ｍ、４Ｈ）；１．３３８−１．３００（ｍ、３Ｈ）；０．７７６−０．７４０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６０】
実施例３
８−（１−エチル−プロピル）−３−（２−イソプロピル−４−メチル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５３】
2008533201.tif 000055
Ａ．  ５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルチアゾ−ル
実施例２Ａと類似の手順を用いて、２−イソプロピル−４−メチルチアゾ−ルから、収率９０％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝２２０．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３．２１０−３．１７５（ｍ、１Ｈ）；２．２５７（ｓ、３Ｈ）；１．２６４−１．２４８（ｄ、６Ｈ）ｐｐｍ．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（２−イソプロピル−４−メチル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１Ｈと類似の手順を用いて、５−ブロモ−２−イソプロピル−４−メチルチアゾ−ルから、収率２９％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝３５７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝６．９９０（ｓ、１Ｈ）；３．１２０−３．０５０（ｍ、１Ｈ）；２．４４２（ｓ、３Ｈ）；２．２９４（ｓ、３Ｈ）；２．１５８（ｓ、３Ｈ）；１．８１０−１．７５０（ｍ、４Ｈ）；１．３６２−１．３４４（ｄ、６Ｈ）；０．７７７−０．７４１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６１】
実施例４
８−（１−エチル−プロピル）−３−（４−メチル−２−フェニル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５４】
2008533201.tif 000056
Ａ．  ５−ブロモ−４−メチル−２−フェニルチアゾ−ル
実施例２Ａと類似の手順を用いて、４−メチル−２−フェニルチアゾ−ルから、収率９０％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝２５６．０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．９００−７．８６７（ｍ、２Ｈ）；７．５３８−７．５１２（ｍ、３Ｈ）；２．４０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（４−メチル−２−フェニル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１Ｈと類似の手順を用いて、５−ブロモ−４−メチル−２−フェニルチアゾ−ルから、収率２４％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝３９１．３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．００５−７．９９５（ｍ、２Ｈ）；７．５３８−７．５３４（ｍ、３Ｈ）；７．０１０（ｓ、１Ｈ）；３．１８５−３．０９５（ｍ、１Ｈ）；２．４９６（ｓ、３Ｈ）；２．３９４（ｓ、３Ｈ）；２．３１６（ｓ、３Ｈ）；１．８９５−１．７８５（ｍ、４Ｈ）；０．８２６−０．７８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６２】
実施例５
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（２−メチル）プロピル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５５】
2008533201.tif 000057
Ａ．  ５−ブロモ−４−メチル−２−（２−メチル）プロピルチアゾ−ル
実施例２Ａと類似の手順を用いて、４−メチル−２−（２−メチル）プロピルチアゾ−ルから、収率９６％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝２３４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝２．７４４（ｍ、２Ｈ）；２．２５９（ｓ、３Ｈ）；１．８９５−２．０００（ｍ、１Ｈ）；０．９０５−０．８８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ。
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（４−メチル−２−（２−メチル）プロピル−５−チアゾリル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例１Ｈと類似の手順を用いて、５−ブロモ−４−メチル−２−（２−メチル）プロピル・チアゾ−ルから、収率７％の標記生成物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝３７１．３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．０１３（ｓ、１Ｈ）；３．１０９（ｍ、１Ｈ）；２．８９２−２．８７５（ｄ、２Ｈ）；２．５１７（ｓ、３Ｈ）；２．５１３（ｓ、３Ｈ）；２．４７６（ｓ、３Ｈ）；２．１０７−２．０７３（ｍ、１Ｈ）；１．８６８−１．７８０（ｍ、４Ｈ）；１．０１８−１．００２（ｄ、６Ｈ）；０．８１３−０．７７５（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６３】
実施例６
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５６】
2008533201.tif 000058
３．００ｇの８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．７４ｍｍｏｌ）、４．３２ｇの４−メチル−２Ｈ−チアゾ−ル（４３．６ｍｍｏｌ）４５３ｍｇのトリフェニルホスフィン（１．７３ｍｍｏｌ）及び５．８５ｇのカルボン酸セシウム（１８．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＤＭＦと共にシ−ルドチュ−ブに入れ、Ｎ２ガスを４０分間泡立たせる。３９ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、管を封止して、１３０℃で一夜加熱する。冷却した反応混合物を、濾過し、シリカゲルカラム（ヘキサン−−＞ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、２．１２ｇの標記化合物（７７％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１５（ｓ、１Ｈ）；  ６．９９３（ｓ、１Ｈ）；  ３．０７９（ｍ、１Ｈ）；  ２．４８０（ｓ、３Ｈ）；  ２．４３９（ｓ、３Ｈ）；  ２．３０２（ｓ、３Ｈ）；  １．８２４−１．７５１（ｍ、４Ｈ）；  ０．７８０−０．７４３（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．  ＭＳ、ＥＳ＋  ＝  ３１５．２。
【００６４】
実施例７
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５７】
2008533201.tif 000059
Ａ．８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
１５ｍＬの丸底フラスコで、オーブンで乾燥し、Ｎ２を除去した１．５ｍＬの乾燥したＣＨ２Ｃｌ２中の０．０２８ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、０℃まで冷却する。０．０１９ｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加し、反応物を、溶液が室温になるまで一夜撹拌する。反応混合物を、溶媒系としてクロマトを用いるヘキサン／エチルアセテ−トで、直接浄化する。留分を含む生成物を、混合して、０．０１２ｇ（収率３４％）を得る。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９５．１（Ｍ＋１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．０７０（ｓ、１Ｈ）；３．１０（ｍ、１Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；１．８５−１．７８（ｍ、４Ｈ）；０．８１−０．７７（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−２−ピリジン−２−イル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−ピリジン亜鉛ブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を、８０℃で１８時間加熱する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過して、溶媒を真空除去する。浄化を、溶出剤として３：１のヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して実施することで、３２５ｍｇ（８６％）の標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｍ、１Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｓ、１Ｈ）；３．２４（ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；１．７６（ｍ、４Ｈ）；０．８０（ｔ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋＝３９１（１００％、Ｍ＋１）。
【００６５】
実施例８
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（３−ピリジル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５８】
2008533201.tif 000060
マイクロ波圧力管に、０．０７０ｇ（０．１７８ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、０．０６６ｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）のピリジン−３−ボロン酸、０．１０３ｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、０．２６７ｍＬ（０．５３４ｍｍｏｌ）の２Ｍの水性のＮａ２ＣＯ３及び、１ｍＬ  ７：３：２のＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨを添加し、混合物を１６０℃で６０分間加熱する。反応混合物を、２５ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの水に分割する。層を分離し、水相を３Ｘ  ２５ｍＬの酢酸エチルを抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮する。粗製混合物を、溶媒系としてヘキサン／酢酸エチルを用いたクロマトグラフィ−によって浄化する。留分を含む生成物を、混合し、０．０４５ｇの生成物（収率６４％）を得る。ＭＳ、ＥＳ＋＝３９２．２（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）；８．６５（ｍ、１Ｈ）；８．３４（ｄ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．０６（ｓ、１Ｈ）；３．０６（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；１．８７−１．８２（ｍ、４Ｈ）；０．８３−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６６】
実施例９
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（４−ピリジル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化５９】
2008533201.tif 000061
実施例８と類似の手順を用いて、ピリジン−４−ボロン酸から、収率１０％の標記化合物を生成する。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９２．３（Ｍ＋１））；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．７９（ｓ、２Ｈ）；７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．０７（ｓ、１Ｈ）；３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．８０（ｍ、４Ｈ）；０．８３−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６７】
実施例１０
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（チオフェン−２−イル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６０】
2008533201.tif 000062
実施例８と類似の手順を用いて、チオフェン−２−ボロン酸から、収率８９％の標記化合物を生成する。ＭＳ（ＥＳ＋＝３９７．１（Ｍ＋１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．８１−７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．７８−７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．２１−７．２０（ｍ、１Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；３．１９−３．１５（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）；１．８５−１．８３（ｍ、４Ｈ）；０．８２−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６８】
実施例１１
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（２−フルオロフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６１】
2008533201.tif 000063
実施例８と類似の手順を用いて、２−フルオロフェニルボロン酸から、収率８２％の標記化合物を生成する。ＭＳ（ＥＳ＋＝４０９．２（Ｍ＋１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．３２−８．２８（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）；７．５７−７．４１（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；３．１３−３．１２（ｍ、１Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；１．９１−１．７８０（ｍ、４Ｈ）；０．８７−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００６９】
実施例１２
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（４−フルオロフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６２】
2008533201.tif 000064
実施例８と類似の手順を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸から、粗製混合物が溶媒系としてジクロロメタン中の２％のメタノ−ルを用いるクロマトグラフィ−によって浄化される収率６３％の標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４０９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．０６−８．０３（ｍ、２Ｈ）；７．４０８−７．３６（ｍ、２Ｈ）；７．０５（ｓ、１Ｈ）；３．１４−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｓ、３Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ）；１．９０−１．７８（ｍ、４Ｈ）；０．８３−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７０】
実施例１３
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（３−フルオロフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６３】
2008533201.tif 000065
実施例８と類似の手順を用いて、３−フルオロフェニルボロン酸から、粗製混合物が溶媒系としてジクロロメタン中の２％のメタノ−ルを用いるクロマトグラフィ−によって浄化される収率７７％の標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４０９．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．８４−７．７８（ｍ、２Ｈ）；７．６４−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．４１−７．３６（ｍ、１Ｈ）；７．０６（ｓ、１Ｈ）；３．１５−３．１１１（ｍ、１Ｈ）；２．４５（ｓ、３Ｈ）；２．４０（ｓ（３Ｈ））；２．３２（ｓ、３Ｈ）；１．９１−１．７８（ｍ、４Ｈ）；０．８３−０．７９（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７１】
実施例１４
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６４】
2008533201.tif 000066
実施例８と類似の手順を用いて、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸から、収率７６％の標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４２７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．３７０−８．３１０（ｍ、１Ｈ）；７．５８６−７．５４０（ｍ、１Ｈ）；７．３６−７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．０５４（ｓ、１Ｈ）；３．１４−３．１３（ｍ、１Ｈ）；２．４９２（ｓ、３Ｈ）；２．３９１（ｓ、３Ｈ）；２．３４５（ｓ、３Ｈ）；１．９０６−１．７９７（ｍ、４Ｈ）；０．８２６−０．７８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７２】
実施例１５
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（ｏ−トリル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６５】
2008533201.tif 000067
実施例８と類似の手順を用いて、ｏ−トリルボロン酸から、粗製混合物が溶媒系としてジクロロメタン中の２％のメタノ−ルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって浄化された収率８７％の標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４０５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．８５７−７．８３８（ｄ、１Ｈ）；７．４２９−７．４１９（ｄ、２Ｈ）；７．３９３−７．３５２（ｍ、１Ｈ）；７．０４９（ｓ、１Ｈ）；３．１４５−３．１１４（ｍ、１Ｈ）；２．６４７（ｓ、３Ｈ）；２．５０２（ｓ、３Ｈ）；２．４０６（ｓ、３Ｈ）；２．３３７（ｓ、３Ｈ）；１．９０７−１．７８２（ｍ、４Ｈ）；０．８２７−０．７９１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７３】
実施例１６
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６６】
2008533201.tif 000068
実施例８と類似の手順を用いて、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸から、粗製混合物が溶媒系としてジクロロメタン中の２％のメタノ−ルを用いるクロマトグラフィ−によって浄化された収率７４％の標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４２７．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）；１．９０５−１．７７９（ｍ、４Ｈ）７．８４９（ｓ、１Ｈ）；７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）；７．０６２（ｓ、１Ｈ）；３．１２−３．１１（ｍ、１Ｈ）；２．４９８（ｓ、３Ｈ）；２．３９２（ｓ、３Ｈ）；２．３１９（ｓ、３Ｈ）；０．８２６−０．７９０（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７４】
実施例１７
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６７】
2008533201.tif 000069
実施例８と類似の手順を用いて、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸から、収率３７％の０．０４０ｇの標記化合物を生成する。ＭＳ、ＥＳ＋＝４２３．２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝７．９１８−７．８８２（ｍ、１Ｈ）；７．３２３−７．２４１（ｄ、１Ｈ）；７．２３４−７．１９２（ｍ、１Ｈ）；７．０４９（ｓ、１Ｈ）；３．１４２−３．１１１（ｍ、１Ｈ）；２．６５０（ｓ、３Ｈ）；２．４９９（ｓ、３Ｈ）；２．４０１（ｓ、３Ｈ）；２．３３０（ｓ、３Ｈ）；１．９０５−１．７７９（ｍ、４Ｈ）；０．９６９−０．７８８（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７５】
実施例１８
８−（１−エチル−プロピル）−３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６８】
2008533201.tif 000070
マイクロ波圧力管に、０．１００ｇ（０．２５４ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、０．１５７ｇ（０．７６２ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンボロン酸、０．１４７ｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４、０．３８１ｍＬ（０．７６２ｍｍｏｌ）の２Ｍ水溶性炭酸ナトリウム及び２ｍＬのエタノ−ルを添加する。反応混合物を、マイクロ波で１６０℃で１時間以下加熱する。反応液は、５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水に分割する。層を分離し、水相を、３Ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）真空濃縮する。粗製混合物を、溶媒系としてジクロロメタン中の２％のメタノ−ルを用いるクロマトグラフィ−によって浄化する。留分を含む生成物を、混合し、収率７０％の０．０８５ｇの生成物を得る。ＭＳ（ＥＳ＋＝４７５．２（Ｍ＋１））；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝８．１３４−８．１１２（ｄ、２Ｈ）；７．５５３−７．５３２（ｄ、２Ｈ）；７．０５９（ｓ、１Ｈ）；３．１４２−３．１１３（ｍ、１Ｈ）；２．５００（ｓ、３Ｈ）；２．３９９（ｓ、３Ｈ）；２．３３０（ｓ、３Ｈ）；１．９０７−１．７８２（ｍ、４Ｈ）；０．８２７−０．７９１（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．
【００７６】
実施例１９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化６９】
2008533201.tif 000071
Ａ．  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８５ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−チオフェン（５．００ｇ、２８．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレ−ト）ジボロン（７．８９ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８．３２ｇ、８４．７２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、５分間のＮ２バブリングによって脱ガスし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２＊ＣＨ２Ｃｌ２（１．１５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を加熱し、一夜８５℃で撹拌する。反応物を、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−によって粗製物質を浄化し、標記化合物（３．６９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、５８％）を得る。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１１Ｈ１７ＢＯ２Ｓ（Ｍ＋）：２２４．１；分析値：２２４．９。
Ｂ．  ４−メチル３−チオフェンボロン酸
アセトン（３０ｍＬ）中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．６９ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で処理して、次いで、ＮａＩＯ４（７．０５ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、一夜室温で撹拌する。有機溶剤を、真空で取り除く。残存量をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）によって抽出した。有機抽出液を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−による粗製物質の浄化で、標記化合物（０．８２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、３５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｓ、３Ｈ）２．６４−２．６６（ｍ、２Ｈ）７．００−７．０２（ｍ、１Ｈ）８．２７（ｄ（Ｊ＝、３．０Ｈｚ、１Ｈ））。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ５Ｈ７ＢＯ２Ｓ（ＭＨ）−：１４１．０；  分析値：１４１．１。
Ｃ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
４−メチル３−チオフェンボロン酸（０．２７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬの原液（ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ：ＥｔＯＨ＝７：３：２）中の８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬの丸底フラスコに、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．９ｍＬ）を添加する。得られた混合物を、５分間のＮ２バブリングによって脱ガスする。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、一夜還流する。反応物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、  ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、粗製物質をクロマトグラフィ−で浄化し、標記化合物（０．５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ（Ｊ  ＝、７．５Ｈｚ、６Ｈ））１．７５−１．９０（ｍ、４Ｈ）２．１３（ｄ、０．８Ｈｚ  Ｊ  ＝、３Ｈ）２．４４（ｓ、３Ｈ）２．４９（ｓ、３Ｈ）３．３０−３．３９（ｍ、１Ｈ）６．６４（ｓ、１Ｈ）７．０８−７．１１（ｍ、１Ｈ）７．３４（ｄ（Ｊ  ＝、３．１Ｈｚ、１Ｈ））。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．５；  分析値：３１４．２。
【００７７】
実施例２０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化７０】
2008533201.tif 000072
８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１２．０ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．２８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−２−チエニル臭化亜鉛の０．５Ｍの溶液を添加する。混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（５００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯ（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で浄化し、標記化合物（８．８３ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ、８１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７８−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．６；  分析値：３１４．２。
【００７８】
実施例２１
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化７１】
2008533201.tif 000073
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８．８３ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（５．２６ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温で２時間撹拌する。溶液を、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１０．５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ、９５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．  ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２．６；  分析値：３９２．１、３９４．１。
【００７９】
実施例２２
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルの調製
【化７２】
2008533201.tif 000074
ＣＨ３ＯＨ（１２ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＳＯ（１８ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を有するＥｔ３Ｎ（２．０ｍＬ）、ｄｐｐｆ（０．９３７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）は、８０℃で２４時間ＣＯ媒体（１００ｐｓｉ）で反応を起こす。反応液を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで濾過して、過剰なＥｔＯＡｃで抽出する。クロマトグラフィ−による粗製物質の浄化で、標記化合物（０．７９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、８０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８９（ｔ（Ｊ＝、７．７Ｈｚ、６Ｈ））１．７５−１．９３（ｍ、４Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）３．３２−３．４２（ｍ、１Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）６．７２（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｓ、１Ｈ）ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３７２．５；  分析値：  ３７２．２．
【００８０】
実施例２３
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルアミドの調製
【化７３】
2008533201.tif 000075
Ａ．  ５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（０．７８ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、５．０Ｍ  ＮａＯＨ（２．１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理する。得られた反応混合物を、４時間還流する。有機溶剤を、真空除去し、水溶性残留物に、ｐＨ  ５〜６で２．０Ｍ  ＨＣｌを添加して酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．７４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、９８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０６−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １３．１  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３５８．５；  分析値：  ３５８．２．
Ｂ．  ５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルアミド
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温で１時間、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中の２．０Ｍの塩化オキサリルと反応させる。過剰な試薬及び溶媒を、真空除去する。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２．０Ｍのメチルアミンで処理する。反応物を、０℃で１０分、室温で３０分撹拌する。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ、０．１Ｍ  ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−によって粗製物質を浄化して、標記化合物（０．９１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０−６．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３７１．５；  分析値：３７１．２。
【００８１】
実施例２４
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化７４】
2008533201.tif 000076
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン（０．９８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及び、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（０．２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７９ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、一夜１３０〜１４０℃でＮ２の下で撹拌する。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−によって得られた粗製物質の浄化で、標記化合物（０．５１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７７−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．６；分析値：３９４．３
【００８２】
実施例２５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化７５】
2008533201.tif 000077
１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．１５ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液及びＴＨＦ（３ｍＬ）を、ヘキサン（１．６０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中のｎ−Ｂｕ−Ｌｉの１．３４Ｍの溶液に２０分以上添加し、次いで、−７８℃で１．５時間撹拌する。ＴＨＦ（４．２８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液を添加し、溶液を常温に加熱する。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈する。有機層を、１０％のクエン酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯ（２０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化する。残留物をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｄａｒｃｏ（登録商標）−６０で１５分間処理し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して、標記化合物（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、６０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９５．６；  分析値：  ３９５．２．
【００８３】
実施例２６
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリルの調製
【化７６】
2008533201.tif 000078
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＺｎ（ＣＮ）２（０．０９０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素によって１５分間脱ガスする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び溶液を、一夜１００℃で加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ（２×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．３９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、９１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３９．６；  分析値  ：  ３３９．２．
【００８４】
実施例２７
（２−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−ピロ−ル−１−イル）−ジメチル−アミンの調製
【化７７】
2008533201.tif 000079
１−（ジメチルアミノ）−ピロ−ル（０．２４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液及びＴＨＦ（４ｍＬ）に、１．２４Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．７３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を常温に温めて、２時間撹拌する。０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（４．２８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１時間撹拌する。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和  ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．４１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９５％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１８−６．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２２．２；  分析値：  ４２２．４．
【００８５】
実施例２８及び２９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２  ｂ］ピリダジンの調製
【化７８】
2008533201.tif 000080
実施例２８
【化７９】
2008533201.tif 000081
実施例２９
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２．５ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ・ＨＣｌ（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（０．１４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、一夜１００℃で加熱する。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、複合有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、アセトニトリルから再結晶し、標記化合物（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６６−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３８２．６；  分析値  ：  ３８２．２．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（２−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２  ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０２４ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、実施例２８（０．７１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５１％）及び実施例２９（０．０３１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２２％）を得る。
実施例２８：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９６．６；  分析値：  ３９６．３．
実施例  ２９：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９６．６；  分析値：  ３９６．３．
【００８６】
実施例３０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８０】
2008533201.tif 000082
Ａ．  ３−（５−ボロン酸−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．３０Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（２．４７ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を、−７８℃で１時間撹拌する。Ｂ（ＯＭｅ）３（０．３８ｍＬ（３．６５ｍｍｏｌを添加し、溶液を常温に温め、２時間撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶液を１０分撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．４７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４３％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２４ＢＮ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３５８．４；  分析値：  ３５８．２．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（５−ボロン酸−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）並びに、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８７ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）の溶液を、窒素で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜８５℃で加熱する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９１．２  分析値：  ３９１．２．
【００８７】
実施例３１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８１】
2008533201.tif 000083
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．０ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（２．７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加して、溶液を常温に温める。３０分後、３−ブロモピリジン（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２０ｍＬ）水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、濃縮して、Ｅｔ２Ｏで再溶解する。溶液を、Ｄａｒｃｏ（登録商標）−６０によって１５分間処理し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、シ−ライト（登録商標）を通して濾過し、標記化合物（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、５２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９１．６；  分析値：  ３９１．２．
【００８８】
実施例３２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８２】
2008533201.tif 000084
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５．１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中の２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液を添加する。混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ｋＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．４５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８９％）に得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．３，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９１．６；  分析値：  ３９１．２．
【００８９】
実施例３３
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の調製
【化８３】
2008533201.tif 000085
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１５ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．０２８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、標記化合物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６９％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−２．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２８．１；  分析値：  ３９１．２．
【００９０】
実施例３４
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８４】
2008533201.tif 000086
実施例２５と類似の手順を用いて、１−メチルピラゾ−ル（０．１７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１．５６Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．３４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）ＺｎＣｌ２（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）は、標記化合物（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、８８％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．７；  分析値：  ３９４．２．
【００９１】
実施例３５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−チアゾ−ル−４−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８５】
2008533201.tif 000087
実施例３１と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０  ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、４−ブロモ−チアゾ−ル（０．２０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７０−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９７．７；  分析値：  ３９７．２．
【００９２】
実施例３６
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８６】
2008533201.tif 000088
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５６ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６．０ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）中の６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液は、標記化合物（０．２９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、４７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．７；  分析値：  ４０５．２．
【００９３】
実施例３７
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−フェニル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８７】
2008533201.tif 000089
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．５ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）中のフェニル亜鉛イオジドの０．５Ｍの溶液は、標記化合物（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５０％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９０．３；  分析値：  ３９０．３．
【００９４】
実施例３８
８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８８】
2008533201.tif 000090
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４７ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中の３−フルオロフェニル亜鉛イオジドの０．５Ｍの溶液から、標記化合物（０．２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０８．７；  分析値：  ４０８．２．
【００９５】
実施例３９
８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化８９】
2008533201.tif 000091
ＴＨＦ（０．２６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）中の０．０５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎのスラリー及び１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（０．２９ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、一夜還流して加熱する。溶液を、窒素の下で濾過する。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜還流して加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．０９１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０８．７；  分析値：  ４０８．３．
【００９６】
実施例４０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−エチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９０】
2008533201.tif 000092
実施例３１と類似の手順を用いて、２−ブロモ−６−エチルピリジン（０．２６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１．５６Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．９４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．２，  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３１−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１９．３；  分析値：  ４１９．３．
【００９７】
実施例４１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の調製
【化９１】
2008533201.tif 000093
実施例３３と類似の手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＡｃＣｌ（０．０９８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、４２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４１．３；  分析値：  ４０５．２．
【００９８】
実施例４２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９２】
2008533201.tif 000094
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４．７ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイド及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．３２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ、７０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９７．７；  分析値：  ３９７．１．
【００９９】
実施例４３
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９３】
2008533201.tif 000095
実施例３１と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）（実施例ラップ−２）、２−クロロピラジン（０．１１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、１．４２Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．５２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９２．３；  分析値：  ３９２．２．
【０１００】
実施例４４
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−［２，２´］ビチオフェニル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９４】
2008533201.tif 000096
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ２−チオフェニル亜鉛ブロマイド及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９６．７；  分析値：  ３９６．２．
【０１０１】
実施例４５
３−（５−ブチル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９５】
2008533201.tif 000097
実施例２５と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、０．１．０２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．６０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、６８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．９２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ）  ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３７０．３；  分析値：  ３７０．２．
【０１０２】
実施例４６
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９６】
2008533201.tif 000098
実施例３１と類似した手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１．４２Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．７５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル（Ｐａｖｌｉｋ，  Ｊ．；  Ｋｕｒｚｗｅｉｌ，  Ｅ．；  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ５６，  ２２，  ６３１３）（０．２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０４１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．３；  分析値：３９４．２．
【０１０３】
実施例４７
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［４−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チアゾ−ル−５−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９７】
2008533201.tif 000099
８２ｍｇの１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．９９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却し、ヘキサン（０．９９ｍｍｏｌ）中の０．４ｍｌのｎ−ブチルリチウム２．５Ｍを添加する。反応液を、−７８℃から室温まで１０分撹拌し、再び−７８℃に冷却する。１．９８ｍｌの０．５Ｍ  塩化亜鉛に、ＴＨＦ（０．９９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの溶液を添加し、−７８℃から室温まで１５分撹拌する。２６５ｍｇの３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６６ｍｍｏｌ）及び２７ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをテフロンキャップで覆い、８０℃で２日間加熱する。反応物を、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。分離したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：２：１）上へ塗布して、５７ｍｇの標記生成物を得る。収率２２％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３９６（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１０４】
実施例４８
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９８】
2008533201.tif 000100
８２ｍｇの１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．９９ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却し、ヘキサン（０．９９ｍｍｏｌ）中の０．４ｍｌのｎ−ブチルリチウム２．５Ｍを添加する。反応液を−７８℃から室温まで１０分かけて撹拌し、再び−７８℃まで冷却する。０．５Ｍの塩化亜鉛の１．９８ｍｌに、ＴＨＦ（０．９９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ溶液を添加し、−７８℃から室温まで１５分かけて撹拌する。１５２ｍｇの３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３３ｍｍｏｌ）及び２７ｍｇのＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルをテフロンキャップで覆い、８０℃で２日間加熱する。反応を、室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出する。分離したＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：２：１）上へ塗布し、８８ｍｇの標記生成物を得る。収率５４％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ４６１（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１０５】
実施例４９
３−［４−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化９９】
2008533201.tif 000101
１７５ｍｇの３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３８ｍｍｏｌ）及び５６ｍｇの塩化銅（０．５７ｍｍｏｌ）を３．０ｍｌの乾燥したＤＭＦを有する４ｍｌのバイアルに入れ、バイアルをテフロンキャップで覆う。バイアルを、一夜１３０℃で加熱する。反応液をシリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１及びヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：１）上へ塗布し、９１ｍｇの粗生成物を得る。純生成物を、７３ｍｇ（４６％）Ｅｔ２Ｏ／Ｈｅｘａｎｅから再結晶化する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ４１６（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１０６】
実施例５０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−オキサゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１００】
2008533201.tif 000102
６８６ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｍｍｏｌ）、８３０ｍｇの４−メチル−オキサゾ−ル（１０ｍｍｏｌ）、１０５ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．４ｍｍｏｌ）及び１．３０ｇのカルボン酸セシウム（４．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥したＤＭＦを有する管に入れる。Ｎ２ガスを２０分間泡立たせ、９２ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｍｍｏｌ）を添加する。管を一夜封止して、１３０℃で加熱する。室温に冷却した後、水及びＣＨＣｌ２を混合物に添加する。ＣＨＣｌ２層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。粗生成物をシリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）上へ塗布し、２３４ｍｇの標記生成物を得る。収率３９％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ２９９（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１０７】
実施例５１
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−オキサゾ−ル−２−イル｝−ジメチルアミンの調製
【化１０１】
2008533201.tif 000103
Ａ．  ３−（２−ブロモ−４−メチル−オキサゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２３０ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−オキサゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．７７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１７８ｍｇのＮＢＳ（１．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物をシリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布し、３６ｍｇの標記化合物を得る。収率１２％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３７８（Ｍ＋１）    １Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−オキサゾ−ル−２−イル｝−ジメチルアミン
３２ｍｇの３−（２−ブロモ−４−メチル−オキサゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０８ｍｍｏｌ）及び７８ｍｇのカルボン酸セシウム（０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の３ｍｌのジメチルアミン  ２．０Ｍを有するバイアルに入れる。バイアルを、テフロンキャップで覆い、１１０℃で３日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：２：１）上へ塗布して、２４ｍｇの標記生成物を得る。収率８９％；  マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３４２（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１０８】
実施例５２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［（４−メチル−２−エチルアミノ）−チアゾ−ル−５−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０２】
2008533201.tif 000104
標記化合物を、ＴＨＦ中の２．０ｍｌのエチルアミン２．０Ｍ及び１８２ｇのカルボン酸セシウム（０．５６ｍｍｏｌ）（７８％）を用いる実施例５１Ｂ．で基本的に説明したように調製する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：  ３５８（Ｍ＋１）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ６．６９（ｓ，  １Ｈ），  ５．２３（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３５（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１０９】
実施例５３
３−［５−（２，４−ジメチル−チアゾ−ル−５−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０３】
2008533201.tif 000105
２，４−ジメチルチアゾ−ル（０．２３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃の混合物に、ヘキサン（１．３０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｔ−Ｂｕ−Ｌｉを添加する。混合物を−７８℃で１５分撹拌する。ＴＨＦ（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加し、溶液を常温まで温める。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２５．３；  分析値：  ４２５．２．
【０１１０】
実施例５４
３−［５−（４，５−ジメチル−チアゾ−ル−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０４】
2008533201.tif 000106
実施例２５と類似の手順を用いて、４，５−ジメチルチアゾ−ル（０．２２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）から、１．５６Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．３４ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、６３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２５．３；  分析値：  ４２５．２．
【０１１１】
実施例５５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０５】
2008533201.tif 000107
実施例３１と類似の手順を用いて、４−ブロモ−２−メチルピリジン（Ｆｕｋａｙａ  ｅｔ．  ｅｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  １９９０，  ３８，  ２４４６）（０．２１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１．５６Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．６９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０５８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．３；  分析値：  ４０５．２．
【０１１２】
実施例５６
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０６】
2008533201.tif 000108
実施例３１に類似した手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１．４２Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．７５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル（０．２５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０９２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．３；  分析値：  ３９４．２．
【０１１３】
実施例５７
４−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ルの調製
【化１０７】
2008533201.tif 000109
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．５６Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．０３ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（０．２１ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を、５分以上添加する。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、常温に温め、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．３８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、６０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１４．３；  分析値：  ４１４．２．
【０１１４】
実施例５８
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０８】
2008533201.tif 000110
方法Ａ
４−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ル（０．２５ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７９ｍＬ、１０．２８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（０．２５ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＨ２の媒体の下で撹拌する。２時間後、溶液を、シ−ライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の３０％のＥｔＯＡｃ）によって浄化し、標記化合物（０．０３３ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９８．７；  分析値：  ３９８．２．
方法Ｂ
Ａ．  ４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ル
２−ブロモ−３−メチル−チオフェン（２．０ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の−７８℃溶液に、２．０Ｍ  ＬＤＡ（９．３２ｍＬ、１８．６３ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、−７８℃でテトラヒドロ−ピラン−４−オン（２．３ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温める。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄する。水相をＥｔＯＡｃで抽出する。混合した有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（２．３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、４７％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＯ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２７７．０；  分析値：  ２６０．９．
Ｂ．  ４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン
４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ル（２．３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）の溶液に、ＺｎＩ２（３．９７ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９１、６２．２３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、１時間撹拌し、シ−ライトで濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（５％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（１．５３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  １．６９−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８４−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．００−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｃ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２５と類似の手順を用いて、４−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−テトラヒドロピラン（０．８３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、１．５６Ｍのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（２．０４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（６．４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９２ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．０７２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１１％）を生成する。方法Ａと同一のスペクトル。
【０１１５】
実施例５９
３−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１０９】
2008533201.tif 000111
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．１ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中の３，４−ジフルオロフェニル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液を反応させる。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  対照カラム、３０〜８０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）して、標記化合物（０．１８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４６  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２６．３；  分析値：  ４２６．２．
【０１１６】
実施例６０
３−（５−ベンジル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１０】
2008533201.tif 000112
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４．６ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）のベンジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液を反応させる。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、４０〜６５％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）して、標記化合物（０．０６２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０４．３；  分析値：  ４０４．２．
【０１１７】
実施例６１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１１】
2008533201.tif 000113
３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．０８６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、窒素で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７ｍｇ、０．００１３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０１０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜９０℃で加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯ（２０〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０５１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９１．２；  分析値：  ３９１．４．
【０１１８】
実施例６２
８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１２】
2008533201.tif 000114
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の６−メトキシ−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液から、標記化合物（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２１．３；  分析値：  ４２１．３．
【０１１９】
実施例６３
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製法。
【化１１３】
2008533201.tif 000115
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の４−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍの溶液から、標記化合物（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、６８％）を生産する。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．３；  分析値：  ４０５．３．
【０１２０】
実施例６４
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１４】
2008533201.tif 000116
実施例３２と類似の手順を用いて、（３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）中の３−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液から、標記化合物（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．３；  分析値：  ４０５．３．
【０１２１】
実施例６５
（６−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミンの調製
【化１１５】
2008533201.tif 000117
実施例３９と類似の手順を用いて、ＴＨＦ（０．２０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）中のＲｉｅｋｅ（登録商標）Ｚｎ、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（Ｎｅｗｋｏｍｗ  ｅｔ．  ｅｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８８，  ３，  ７８６）（０．４１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４３４．３；  分析値：  ４３４．３．
【０１２２】
実施例６６
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１６】
2008533201.tif 000118
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の４−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液から、標記化合物（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、７４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９−８．４０  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．３；  分析値：  ４０５．３．
【０１２３】
実施例６７
８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１７】
2008533201.tif 000119
Ａ．  ２−ブロモ−６−メタンスルホニル−ピリジン
２−ブロモ−６−メチルスルファニル−ピリジン（Ｔｅｓｔａｆｅｒｒｉ  ｅｔ．  ｅｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９８５，  ４１，  １３７３）（２．１５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に、５６−８７％のｍＣＰＢＡ（１２ｇ、４２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温に氷で冷却し、溶液を、２時間か撹拌し飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化によって浄化し、標記化合物（１．７１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、６９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２３５．９；  分析値：  ２３５．９．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（６−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２５と類似の手順を用いて、２−ブロモ−６−メタンスルホニル−ピリジン（０．２９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、１．３Ｍのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．８２ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２７％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４６９．３；  分析値：  ４６９．２．
【０１２４】
実施例６８
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１８】
2008533201.tif 000120
実施例２５と類似の手順を用いて、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（０．２９ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．８０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、４３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５９．３；  分析値：  ４５９．２．
【０１２５】
実施例６９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１１９】
2008533201.tif 000121
ＴＨＦ（３．０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）中の０．０５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎのスラリーに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル及びＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液を添加する。溶液を６５℃で１時間加熱し、常温に冷却して、過剰なＺｎを１時間定着させる。溶液を、３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例ラップ−１５２）（０．３２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ移す。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯ（５０％−１００％のＥｔ２Ｏ）によって浄化し、標記化合物（０．０５８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９５．２；  分析値：  ３９５．４．
【０１２６】
実施例７０
１−（６−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−エタノンの調製
【化１２０】
2008533201.tif 000122
Ａ．  ３−［５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２５と類似の手順を用いて、２，６−ジブロモ−ピリジン（０．９１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（１．５０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（４．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．７５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７０ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｂ．  １−（６−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−ピリジン−２−イル）−エタノン
３−［５−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン）（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．４３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−アセトアミド（０．０６５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温める。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０３０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４３３．３；  分析値：  ４３３．２．
【０１２７】
実施例７１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２１】
2008533201.tif 000123
実施例３２と類似の手順を用いて、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．８０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８２  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５９．３；  分析値：  ４５９．２．
【０１２８】
実施例７２
８−（１−エチル−プロピル）−３−（５−メトキシメチル−３−メチル−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２２】
2008533201.tif 000124
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、ヨ−ド−メトキシ−メタン（０．０９７ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温める。１時間後、溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２７Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３５８．３；  分析値：  ３５８．３．
【０１２９】
実施例７３
３−［５−（２−エトキシ−エチル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２３】
2008533201.tif 000125
実施例７２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．５３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−エトキシ−エタン（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．０１３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３８６．３  分析値：  ３８６．３．
【０１３０】
実施例７４
｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−フェニル−メタノ−ルの調製
【化１２４】
2008533201.tif 000126
Ａ．  （５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノ−ル
２−ブロモ−３−メチル−チオフェン（４．７ｇ、２６．５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の−７８℃の溶液を、２．０Ｍ  ＬＤＡ（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）に添加する。１時間後、ベンズアルデヒド（３．０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温めて、２時間撹拌する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（３．２９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、４４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４５  （ｍ，  ５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２８１．０，  ２８３．０；  分析値：  ２６４．９，  ２６６．９．
Ｂ．  ｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−フェニル−メタノ−ル
３０Ｃ実施例に類似した手順を用いて、３−（５−ボロン酸−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．１．１５ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニル−メタノ−ル（０．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．８６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）ｎ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００５２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０１８、０．０６９ｍｍｏｌ）から残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、２５〜７０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）して、標記化合物（０．０１７ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、３．５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．２６−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−７．５６  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２０．３；  分析値：  ４２０．３．
【０１３１】
実施例７５
３−（４，５−ジブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２５】
2008533201.tif 000127
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．００ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２（０．５７ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜１１０℃で加熱する。Ｂｒ２（０．５７ｍＬ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で２時間加熱する。溶液を、５Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）及び氷（２００ｍＬ）に注入する。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を、水（２００ｍＬ）、２０％のＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯ（５％〜１５％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化し、標記化合物（２．６６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、５５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４７０．０；  分析値：  ４７０．３．
【０１３２】
実施例７６
３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２６】
2008533201.tif 000128
３−（４，５−ジブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．３１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加する。２０分後、溶液を、水（１ｍＬ）でクエンチし、常温に温め、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯ（５％〜１０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化し、標記化合物（０．０５６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９２．２；  分析値：  ３９２．３．
【０１３３】
実施例７７
３−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ペンタン−３−オ−ルの調製
【化１２７】
2008533201.tif 000129
Ａ．  ２−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン
２−ブロモ−３−メチル−チオフェン（２．０ｍＬ、１７．７５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の−７８℃の溶液を、２．０Ｍ  ＬＤＡ（９．７６ｍＬ、１９．５２ｍｍｏｌ）に添加する。４５分後、０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（３９．０ｍＬ、１９．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌する。２−ブロモ−６−メチル−ピリジン（２．４ｍＬ、２１．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温めて、２時間撹拌する。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄する。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（２．３４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、４９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６７．０，  ２６９．０；  分析値：２６７．７，  ２６９．５．
Ｂ．  ２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（下記）（０．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３２ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１５分脱ガスする。Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜１３０℃で加熱する。溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって浄化し、次いで、アセトニトリル／水から再結晶化し、標記化合物（０．４５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、３９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３５．１；  分析値：  ３３５．１．
Ｃ．  １−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−プロパン−１−オン
２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）の−７８℃の溶液に、２．０Ｍ  ＬＤＡ（０．６１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加する。３分後、Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−プロピオンアミド（Ｗｏｌｂｅｒｇ  ｅｔ．  ｅｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．，  ２００１，  ７，  ４５６２）（１．１７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２０分間撹拌し、常温に温めて、３０分間撹拌する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．５９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９１．２；  分析値：  ３９１．２．
Ｄ．  ３−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ペンタン−３−オ−ル
１−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−プロパン−１−オン（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）の−０℃の溶液に、３．０Ｍのエチル臭化マグネシウム（０．６８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温に温めＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．０１６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３７％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９２−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２１．３；  分析値：  ４２１．３．
【０１３４】
実施例７８
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−４−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２８】
2008533201.tif 000130
３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５  ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０．５Ｍの２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（３．８２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化し、標記化合物（０．１９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、７６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９７．２；  分析値：  ３９７．３．
【０１３５】
実施例７９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ｏ−トリル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１２９】
2008533201.tif 000131
実施例３２に類似した手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）中の２−メチルフェニル亜鉛イオジドの０．５Ｍ溶液から、標記化合物（０．０６９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、４６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．５３  （ｍ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０４．３；  分析値：  ４０４．３．
【０１３６】
実施例８０
｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−フェニル−メタノンの調製
【化１３０】
2008533201.tif 000132
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．３０Ｍのｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．５０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−ベンズアミド（０．１３ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液は常温に温めて、一夜撹拌する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０６６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１８．２；  分析値：  ４１８．２．
【０１３７】
実施例８１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−オキサゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３１】
2008533201.tif 000133
オキサゾ−ル（０．１４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（１．３２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｔ−Ｂｕ−Ｌｉを添加する。混合物を、−７８℃で１５分撹拌する。ＴＨＦ（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加し、溶液を常温に温める。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、２０〜７０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）し、標記化合物（０．０２０ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３８１．３；  分析値：  ３８１．１．
【０１３８】
実施例８２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（５−メチル−フラン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３２】
2008533201.tif 000134
２−メチルフラン（０．１８ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）の０℃の混合物に、ヘキサン（１．３０ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｔ−Ｂｕ−Ｌｉを添加する。混合物を還流して３０分加熱し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（４．３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加し、溶液を常温に温める。３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．３；  分析値：  ３９４．２．
【０１３９】
実施例８３
３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３３】
2008533201.tif 000135
２−ブロモ−３−クロロ−チオフェン（Ｌｅｍａｉｒｅ  ｅｔ．  ｅｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９４，  ２４，  ９５）（２．５３ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）のフラスコに、ＴＨＦ（２５ｍＬ、１９．２４ｍｍｏｌ）中の０．０５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）亜鉛を添加する。溶液を、還流して２時間加熱する。過剰な亜鉛を定着させ、溶液を８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例ＫＷ１−Ａ０３７３５−１９３）（２．０１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移す。溶液を、一夜還流して加熱し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）によって抽出する。複合有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（１．３２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、６２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３４．１；  分析値：  ３３４．１．
【０１４０】
実施例８４
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３４】
2008533201.tif 000136
３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの溶液（１．１５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に、ＮＢＳ（０．６４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を一夜常温で撹拌し、水（２×７５ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮し、標記化合物（１．３６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、９６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．１；  分析値：  ４１２．０．
【０１４１】
実施例８５
３−［３−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３５】
2008533201.tif 000137
方法Ａ
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のフラスコに、ＴＨＦ（２．９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）中の６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液を添加する。混合物を一夜６５℃で撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４ＣＬ（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．０７２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２５．２；  分析値：  ４２５．２．
方法Ｂ
Ａ．  ２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン
２−ブロモ−４−クロロ−チオフェン（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，  Ｒｏｓｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ，  １９７１，  １，  ３３）（１．５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＨＦ（２３．００ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）中の６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、一夜４０℃で加熱し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．４５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．７，  １Ｈ）．
Ｂ．  ２−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン
２−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン（実施例ラップ−９６）（０．４５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、Ｂｒ２（０．１５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を常温に温めて、１時間撹拌する。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．５９ｇ、２．０４、９５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．９，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１０Ｈ７ＢｒＣｌＮＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２８８．０；  分析値：  ２８７．９．
Ｃ．  ３−［３−クロロ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、（２−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−６−メチル−ピリジン（０．５９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ））の溶液を、Ｎ２で１５分脱ガスする。ＰＰｈ３（０．０８９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ＤＢＡ）３（０．０７９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で４８時間加熱する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（１９×３００のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、２０〜４５％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）して、標記化合物（０．０７８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１０％）を生成する。方法Ａと同一のスペクトル。
【０１４２】
実施例８６
３−（３−クロロ−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３６】
2008533201.tif 000138
方法Ａ
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（ピリジン−３−ボロン酸（０．０８２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．４５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）及び、ｎ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）の溶液を、窒素で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２７ｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．００９５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜８８℃で加熱する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０９５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．２；  分析値：  ４１１．２．
方法Ｂ
Ａ．  ３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン
２−ブロモ−４−クロロ−チオフェン（Ｇｒｏｎｏｗｉｔｚ，  Ｒｏｓｅｎ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃｒｉｐｔａ，  １９７１，  １，  ３３）（１．４５ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−ボロン酸（０．９５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、２Ｍの  Ｎａ２ＣＯ３（５．５０ｍＬ、１１．０１ｍｍｏｌ）及び、ｎ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８５℃で４８時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．７４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ７．１２−７．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．
Ｂ．  ３−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン
実施例８５  方法Ｂ  工程Ｂと類似の手順を用いて、３−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン（０．７４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（０．３９ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．９９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、９５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｃ．  ３−（３−クロロ−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例８５  方法Ｂ  工程Ｃと類似の手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピリジン）（０．７６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．１１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ＤＢＡ）３（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から標記化合物を生成する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．３５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、３７％）を生成する。方法Ａと同一のスペクトル。
【０１４３】
実施例８７
３−［３−クロロ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３７】
2008533201.tif 000139
実施例２５と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０９３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２Ｍの  Ｎａ２ＣＯ３（０．４５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、ｎ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００６８ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０１６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０４１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２８．２；  分析値：  ４２８．１．
【０１４４】
実施例８８
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３８】
2008533201.tif 000140
方法Ａ
１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．１８ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（１．４９ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中のｎ−Ｂｕ−Ｌｉの１．５６Ｍ溶液を添加する。溶液を−７８℃で３０分撹拌し、ＴＨＦ（４．７０ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液を添加し、溶液を常温に温める。３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、６０℃で２日間加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、５９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１５．２；  分析値：  ４１５．１．方法Ｂ．冷却浴、空気撹拌器、ガス分散管及び温度計プロ−ブを備えている５Ｌの反応フラスコを、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１６２．０ｇ、０．７４５ｍｏｌ）、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０．１ｇ、０．８９８ｍｏｌ）、ＮＭＰ（８００ｍＬ）、ＫＯＡｃ（３６６．０ｇ）、ＴＢＡＢｒ（５０．５ｇ）及び追加のＮＭＰ（７００ｍＬ）で満たし、混合物を形成する。撹拌すると共に、Ｎ２を混合物で１時間泡立てる。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．３７ｇ）及びＴＤＢＰＰ（２４．５６ｇ）の混合物を一部添加して、次いで、１２０℃で３時間加熱する。反応物を、５０℃に冷却して、１２Ｌのフラスコへ移す。混合物を２０〜２５℃に冷却し、次いで、添加したイオン除去されたＨ２Ｏ（３．５Ｌ）を滴下し、一夜撹拌することで徐々に凝固する粘着性の固体を沈殿させる。固形物を、濾過し、イオン除去されたＨ２Ｏ（２×２Ｌ）で洗浄し、濾板で３０−６０分揚げる。粗製固体（５９５ｇ）をＥｔＯＡｃ（６．０Ｌ）で３０℃に温め、次いで、ＧＦＦ紙で濾過して、不溶物を除去する。濾液を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、Ｄａｒｃｏ（３０．０ｇ）で処理し、３５℃で加熱し、濾過し、濃縮して、茶色の固体（４３２ｇ）を得る。粗製固体を、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）を有するシリカプラグ（１．０ｋｇ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（１６．０Ｌ）で溶出する。類似の留分を混合して、ほぼ６．０Ｌまで真空濃縮し、次いで、一夜撹拌しながらＤａｒｃｏで処理する。ＤａｒｃｏをＧＦＦ紙で濾過した後、濾液���、固体（３３６ｇ）に濃縮する。固体を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１：２）から結晶化して、淡黄色の固体として標記化合物を産出する。（１８７ｇ、６０．５％、＞９８％面積−逆相による％：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、５ｍｉｃｒｏｎｓ、ＵＶ  ＝２１８ｎｍ、流速１．０ｍＬ／分、乾燥器温度２５℃、アイソクラチック＝３０％水（０．１％のＴＦＡ）及び７０％のＡｃＣＮ。
【０１４５】
実施例８９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１３９】
2008533201.tif 000141
実施例３１と類似した手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−Ｂｕ−Ｌｉ（０．８０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、５−ヨ−ド−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（０．２４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０６１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．３；  分析値：  ３９４．２．
【０１４６】
実施例９０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４０】
2008533201.tif 000142
Ａ．  ４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
３−ブロモ−２−メチル−チオフェン（Ｓａｉｋａ  ｅｔ．  ｅｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，  １８，  １９９４，  ２１３３；  Ｓｔｅｉｎｋｏｐｆ  ｅｔ．  ｅｌ．；  Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．，  ５１３，  １９３４，  ２８１；  ３．１  ｇ，  １７．５１  ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ｂｉ［［１，３，２］ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎｙｌ］（４．９０ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５．２０ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１５分脱ガスする。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜常温で撹拌して、８５℃で３時間温める。溶液を水（２００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出する。複合有機層を水（２×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（１．５２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、３９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  １．３４  （ｓ，  １２Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．
Ｂ．  ２−メチル−チオフェン−３−ボロン酸
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．５２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、アセトン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２．９０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を常温で２４時間撹拌し、次いで、還流しながら２４時間加熱する。溶液を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（１４５０ｍＬ）に溶解して、水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．７５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、７８％）生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．
Ｃ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
（１．６５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、２−メチルチオフェン−３−ボロン酸（０．７５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．６０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を、Ｎ２で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．０７６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２４時間加熱し、次いで９０℃で２４時間加熱する。溶液を、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．７８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、５２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３１４．２；  分析値：  ３１４．２．
【０１４７】
実施例９１
３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４１】
2008533201.tif 000143
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．７６ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（０．６０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温で２時間撹拌して、濃縮する。溶液を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．９５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９２．２；  分析値：  ３９２．１．
【０１４８】
実施例９２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−５−フェニル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４２】
2008533201.tif 000144
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  フェニル亜鉛イオジドの溶液から標記化合物を生成する残留物をカラムクロマトグラフィ（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、３０〜７０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）して、標記化合物（０．０８１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．６３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９０．２；  分析値：  ３９０．２．
【０１４９】
実施例９３
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４３】
2008533201.tif 000145
実施例３２と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８．１ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイド及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（  ０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９７．１；  分析値：  ３９７．２．
【０１５０】
実施例９４
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［２−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４４】
2008533201.tif 000146
実施例３２と類似の処置を用いて、３−（５−ブロモ−２−メチル−チオフェン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．７ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）中の６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの０．５Ｍ溶液から、標記化合物（０．０８６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ（Ｊ  ＝、７．５Ｈｚ、６Ｈ））１．７５−１．９３（ｍ、４Ｈ）２．３９（ｓ、３Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）２．５１（ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３Ｈ）３．３１−３．４０（ｍ、１Ｈ）６．６５（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄ（Ｊ  ＝、７．８Ｈｚ、１Ｈ））７．４１（ｄ（Ｊ  ＝、７．８Ｈｚ、１Ｈ））７．５０−７．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４（Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．２  ；  分析値  ：  ４０５．２。
【０１５１】
実施例９５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４５】
2008533201.tif 000147
実施例７４Ｂと類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（５−ピリミジンボロン酸（０．０７６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２３ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．００８０ｇ、０．００３１ｍｍｏｌ）及びｎ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）から、標記化合物（０．０８４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９２．３；  分析値：  ３９２．２．
【０１５２】
実施例９６
３−［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾ−ル−４−イル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４６】
2008533201.tif 000148
４−ヨ−ド−３，５−ジメチル−イソオキサゾ−ル（０．３４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のフラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）中のＲｉｅｋｅ（登録商標）亜鉛５ｇ／１００ｍＬの溶液を添加する。スラリーを４時間還流で加熱し、亜鉛を定着させ、溶液を３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のフラスコに移す。溶液を一夜５０℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．１ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．２２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７８−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０９．３；  分析値：  ４０９．２．
【０１５３】
実施例９７
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４７】
2008533201.tif 000149
３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタニル−ピリミジン（０．３４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１０分脱ガスし、トリフェニルアルシン（０．０４７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５５℃で４８時間加熱して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標記化合物（０．０９７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９２．３；  分析値：  ３９２．２．
【０１５４】
実施例９８
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１４８】
2008533201.tif 000150
Ａ．  １，３，５−トリメチルピラゾ−ル−４−ボロン酸
【化１４９】
2008533201.tif 000151
乾燥フラスコに、４．０ｍｌのＴＨＦに対して３００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，３，５−トリメチルピラゾ−ルを添加する。混合物を、−７８℃に冷却して、１ｅｑのｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）を、シリンジを介して添加する。混合物を１．５時間撹拌して、０．１９ｍｌのトリメチルホウ酸塩（１．０８ｅｑ）を添加する。反応混合物を、溶液が−１０℃に達するまで２時間撹拌して、１．５ｍｌの５Ｎ  ＨＣｌを添加して、３０分長く撹拌する。水性層を酢酸エチルで３度抽出する。複合有機肥料を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、油になるまで蒸発させる。油を、メタノ−ル／ジクロロメタンに溶解し、再蒸着する。残留物を、アセトン／酢酸エチルで粉末にし、次いで、濾過して、９２．１ｍｇ（３７．６％）白色固体として標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ５．９２  （ｓ）；  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−８−（１−エチル−プロピル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチルピラゾ−ル−４−ボロン酸（２３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波圧管で混合する。次いで、０．５８ｍｌの２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３及び３．０ｍｌのジメトキシエタン／Ｈ２０／エタノ−ル（７：３：２）溶液を添加する。混合物を、マイクロ波で、１５５℃で２０分間加熱する。水を添加して、混合物を酢酸エチルで４度抽出する。複合有機肥料を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、ヘキサン、１：１のヘキサン：酢酸エチル、次いで１００％の酢酸エチルを用いてクロマトグラフした残留物になるまで蒸発させ、黄色の油として標記化合物（６．４％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．０６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７４−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ０．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２６  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ／  ＥＳ＋  ＝  ３２７  （１００％，  Ｍ＋２）．
【０１５５】
実施例９９
２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５０】
2008533201.tif 000152
３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１，３，５−トリメチルピラゾ−ル−４−ボロン酸（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．２２ｍｌ）及び５．０ｍｇ（０．０００４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ３）４は、１．５ｍｌのジメチルエ−テル／Ｈ２Ｏ／エタノ−ル（７：３：２）溶液を有するマイクロ波圧力容器で混合する。混合物を、マイクロ波で、１４０℃で２５分加熱する。混合物を、蒸発させ、ヘキサン、３：１のヘキサン：酢酸エチル、次いで１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムでクロマトグラフして、透明な油として標記化合物（２２．８％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．０６−３．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．６０−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  １．０８−１．２１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４９  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．  ＭＳ／  ＥＳ＋  ＝  ３５４  （１００％，  Ｍ＋１）．
【０１５６】
実施例１００
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【化１５１】
2008533201.tif 000153
実施例２３Ｂに類似した手順を用いて、５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍのジメチルアミン（２．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１６１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１００％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３８５．６  分析値：  ３８５．３．
【０１５７】
実施例１０１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５２】
2008533201.tif 000154
実施例３１と類似の手順を用いて、３−（５−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１．３４Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．８０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．１４ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、３−ヨ−ド−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ−ル（０．２４ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９４．２；  分析値：  ３９４．２．
【０１５８】
実施例１０２
Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（ヒドロクロリド塩）の調製
【化１５３】
2008533201.tif 000155
ＩＰＡ（２２５．０ｍＬ）を、１Ｌの１首丸底フラスコ中の化合物Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（１８．８ｇ、０．０４４８ｍｍｏｌ、下記）に添加する。出発原料スラリーを、Ｂｕｃｈｉ浴上で５０℃で加熱し、濁った溶液を得る。濃縮された（１２Ｍ）水溶性ＨＣｌ（３．７３ｍＬ、０．０４４８のｍｍｏｌｅ、１．０ｅｑ）を、１度に添加し、濁った溶液をＢｕｃｈｉ上で５０℃で１０分撹拌し、次いで、真空下で黄色の固体になるまで蒸発する。真空下（重量２０．９ｇ）室温で２０分後、アセトン（１００ｍＬ）を添加し、得られた黄色のスラリーを室温で１時間撹拌し、次いで、氷浴で冷却して、さらに１時間撹拌する。スラリーを濾過し、アセトンですすぎ、真空下で、４０℃で一夜乾燥して、１９．１８ｇ（９４％）の淡黄色白い結晶質固体を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ）：  δ  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１５９】
実施例１０３
８−（１−エチル−プロピル）−３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５４】
2008533201.tif 000156
実施例３０Ｂに類似した手順を用いて、３−（５−ボロン酸−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−ベンゼン（０．０７２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、ｎ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０２２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０８．２；  分析値：  ４０８．２．
【０１６０】
実施例１０４
３−（３−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５５】
2008533201.tif 000157
Ａ．  ３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４．１ｍＬ）を添加する。３０分後、Ｂ（ＯＭｅ）３（０．７４ｍＬ、６．５９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温めて、一夜撹拌する。１Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して、溶液を２０分撹拌する。溶液を、５Ｍ  ＮａＯＨで塩基性にする。有機層を、１Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で抽出する。複合水性層を５Ｍ  ＨＣｌで酸性にして、Ｋ３ＰＯ４・３  Ｈ２Ｏを添加して、ＰＨを１Ｍ  ＮａＯＨを用いて５．５に調節する。複合水性層を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（２．２０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、９７％）を生成する。ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ２１ＢＣｌＮ３Ｏ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３７８．７；  分析値：  ３７８．０．
Ｂ．  ３−（３−クロロ−５−ピリミジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリミジン（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１５分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜９０℃で加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（３５ｍＬ）、塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０７７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．１；  分析値：  ４１２．２．
【０１６１】
実施例１０５
３−（３−クロロ−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５６】
2008533201.tif 000158
実施例１０４と類似の手順を用いて、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−ピリミジン（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０９９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１７．１；  分析値：  ４１７．１．
【０１６２】
実施例１０６
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５７】
2008533201.tif 000159
１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル（０．１２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．９１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加する。４５分後、０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（２．９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温める。３０分後、３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例ラップ−８８）（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、５０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１４．２；  分析値：  ４１４．２．
【０１６３】
実施例１０７
３−（３−クロロ−５−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５８】
2008533201.tif 000160
実施例１０４と類似の手順を用いて、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ピリジンヒドロクロリド（０．２６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．００ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．１；  分析値：  ４１１．１．
【０１６４】
実施例１０８
３−［３−クロロ−５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾ−ル−４−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１５９】
2008533201.tif 000161
実施例１０４と類似の手順を用いて、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−ヨ−ド−３，５−ジメチル−イソオキサゾ−ル（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２９．２；  分析値：  ４２９．２．
【０１６５】
実施例１０９
３−（３−クロロ−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１６０】
2008533201.tif 000162
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−ピリジル亜鉛ブロマイド（２．４０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を添加し、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ−（２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、次いで、ＣＨ３ＣＮから再結晶化し、標記化合物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．０；  分析値：  ４１２．４．
【０１６６】
実施例１１０
３−（３−クロロ−５−ピリミジン−５−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１６１】
2008533201.tif 000163
実施例１０４と類似の手順を用いて、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ピリミジン（０．２１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０２６ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０５３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．１；  分析値：  ４１１．２．。
【０１６７】
実施例１１１
３−（３−クロロ−５−ピラジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１６２】
2008533201.tif 000164
実施例１０４と類似の手順を用いて、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル−５−ボロン酸）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、２−ヨ−ド−ピラジン（０．１６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及びｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０４２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１−８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．１；  分析値：  ４１２．３．
【０１６８】
実施例１１２
３−（３−クロロ−５−チアゾ−ル−４−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１６３】
2008533201.tif 000165
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の０℃溶液に、０．０５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（３．８０ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を還流して１時間加熱し、過剰なＺｎを常温で、１時間定着させる。溶液を、４−ブロモ−チアゾ−ル（ｅｌｌｙ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９５，  ５１，  ９２９３）（０．２９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のフラスコへ移す。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、次いで、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００％のＥｔ２Ｏ）によって浄化し、標記化合物（０．０９８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１７．１；  分析値：  ４１７．３．
【０１６９】
実施例１１３
８−（１−エチル−１−フルオロ−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１６４】
2008533201.tif 000166
３−｛２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ペンタン−３−オ−ル（０．２３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の−７８℃の溶液に、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液を添加する。溶液を、常温に温めて、一夜撹拌する。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、標記化合物（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５７％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２３．２；  分析値：  ４２３．４．
【０１７０】
実施例１１４
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１６５】
2008533201.tif 000167
Ｒｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（３１ｍＬ、２３．９３ｍｍｏｌ）の０．０５ｇ／ｍＬの溶液に、２−ブロモ−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｆｏｕｒｎａｒｉ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｕｌｌ．  Ｓｏｃ．  Ｃｈｉｍ．  Ｆｒ．，  １９６７，  ４１１５）（２．２５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を添加する。溶液を還流して２時間加熱し、常温に冷却し、過剰なＺｎを定着させる。溶液を、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のフラスコに、カニュ−レを介して移す。混合物を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、４２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３２５．５；  分析値：  ３２５．２．
【０１７１】
実施例１１５
５−ブロモ−２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１６６】
2008533201.tif 000168
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（０．８３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（０．４８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１．０３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０４．４；  分析値：  ４０４．１．
【０１７２】
実施例１１６
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１６７】
2008533201.tif 000169
５−ブロモ−２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（６．０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０８．６；  分析値：  ４０８．１．
【０１７３】
実施例１１７
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１６８】
2008533201.tif 000170
１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．１４ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（１．２０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を添加し、３０分後、ＴＨＦ（４．７０ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液を添加し、溶液を常温に温めて、３０分撹拌する。５−ブロモ−２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（実施例ラップ−１２２）（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２３ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰカラム、３０〜９０％  １０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／水／５％のＡＣＮ：ＡＣＮ勾配）する。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０６．５；  分析値：  ４０６．２．
【０１７４】
実施例１１８
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１６９】
2008533201.tif 000171
５−ブロモ−２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（０．２５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２．５０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの溶液を添加する。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７６−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１６．６；  分析値：  ４１６．２．
【０１７５】
実施例１１９
２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−３−カルボニトリルの調製
【化１７０】
2008533201.tif 000172
３−ヨ−ド−ピリジン（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．２０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２、及びＴＨＦ（２ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（１．８５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温に温めて、３０分撹拌する。５−ブロモ−２−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を、５５℃で１時間加熱し、常温に冷却し、一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する）。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０２．６；  分析値：  ４０２．４．
【０１７６】
実施例１２０
３−（３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７１】
2008533201.tif 000173
Ａ．  ２−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３，４−ジメチル−チオフェン（２．０ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ）（Ｍｉｎａｔｏ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８２，  ３８，  ３３４７）の溶液に、ＮＢＳ（３．３ｇ、１８．７２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００％のヘキサン）によって浄化して、標記化合物（３．０ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｂ．  ３−（３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３，４，３’，４’−テトラメチル−［２，２’］ビチオフェニル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの各々
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．３０ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン（３．０３ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）並びに、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２４ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を、Ｎ２で２０分脱ガスする。Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．４８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．５６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ））を添加し、溶液を一夜１２０℃で加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して２．０４ｇの赤油を生成し、クロマトグラフ（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、３０〜７０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ勾配）して標記化合物（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３２８．５；  分析値：  ３２８．３．
【０１７７】
実施例１２１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７２】
2008533201.tif 000174
３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（下記）（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの溶液を添加する。溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯ（１５％〜２０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化し、クロマトグラフする（５０×２５０のＣ１８  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム、１０〜７０％の水：０．１％のＴＦＡ／ＡＣＮ：０．１％のＴＦＡ勾配）。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．０６６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３１％）を生成する。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．２；  分析値：  ４０５．３．
【０１７８】
実施例１２２
３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７３】
2008533201.tif 000175
３−（３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（０．２３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌して、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０７．４；  分析値：  ４０７．３．
【０１７９】
実施例１２３
３−［３，４−ジメチル−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７４】
2008533201.tif 000176
１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（０．０５６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ヘキサン（０．４６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液を添加する。溶液を常温に温めて、３０分間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（４．７０ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）中のＺｎＣｌ２の０．５Ｍの溶液を添加し、溶液を常温に温めて、３０分間撹拌する。３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、次いで、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００％のＥｔ２Ｏ）によって第２の浄化をして、標記化合物（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０９．６；  分析値：  ４０９．２．
【０１８０】
実施例１２４
３−（３，４−ジメチル−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７５】
2008533201.tif 000177
３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．１６ｍＬ）を添加する。溶液を４５分間撹拌して、ＴＨＦ（０．５２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加する。溶液を、常温に温めて、３０分撹拌する。２−ブロモ−チアゾ−ル（０．０４４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．００９ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（６．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．６；  分析値：  ４１１．２．
【０１８１】
実施例１２５
３−［３，４−ジメチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７６】
2008533201.tif 000178
３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（０．９８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの溶液を添加する。溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する）。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０２９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２９−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ３０Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１９．６；  分析値：  ４１９．４．
【０１８２】
実施例１２６
３−［３，４−ジメチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７７】
2008533201.tif 000179
３−ヨ−ド−ピリジン（０．１５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２の−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（０．８８ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加する。スラリーを常温に温めて、３０分間撹拌する。３−（５−ブロモ−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（６．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９−７．８３  （ｍ  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．６；  分析値：  ４０５．２．
【０１８３】
実施例１２７及び１２８
８−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び８−（１−エチル−プロピル）−３−（４−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１７８】
2008533201.tif 000180
実施例１２７
【化１７９】
2008533201.tif 000181
実施例１２８
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−チオフェン（２．１９ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１２．２０ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、還流して３０分加熱して、常温に冷却する。０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（３８．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を添加して、溶液を３０分間撹拌する。８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を６５℃で４時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１０％−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（１．５０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、７１％）及び（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１１％）をそれぞれ生成する。
実施例１２７：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３０．５；  分析値：  ３３０．３．
実施例１２８：１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３３０．５；  分析値：  ３３０．３．
【０１８４】
実施例１２９
３−（５−ブロモ−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８０】
2008533201.tif 000182
８−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．７８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（０．４４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（５％−１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．８７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、９０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０８．１；  分析値：  ４０８．３．
【０１８５】
実施例１３０
８−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシ−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８１】
2008533201.tif 000183
３−（５−ブロモ−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ６−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロマイドの溶液を添加する。溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０６６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２１．６；  分析値：  ４２２．４．
【０１８６】
実施例１３１
８−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８２】
2008533201.tif 000184
３−ヨ−ド−ピリジン（０．３２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３．２０ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２の−７８℃の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（２．２７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、常温に温めて、３０分撹拌する。３−（５−ブロモ−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を５０℃で１時間加熱し、常温に冷却して、一夜撹拌する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３，  （３Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０７．６；  分析値：  ４０７．４．
【０１８７】
実施例１３２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−２−ピリジン−４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ヒドロクロリド塩）の調製
【化１８３】
2008533201.tif 000185
３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（５００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２Ｍ  水溶液、３．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱する。酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過して、真空濃縮する。浄化を、３：１のヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して実行し、標記化合物（２００ｍｇ、４０％）の遊離アミンを得る。浄化された生成物を酢酸エチルで分解し、塩化水素（酢酸エチル中０．５Ｍ、２ｍＬ）の新たに調製した溶液を添加する。溶媒を真空除去し、標記化合物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ８．２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．０５  （ｍ，２Ｈ）；  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ）；  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）；  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ０．８０  （ｔ，  ６Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ／ＥＳ＋  ＝  ３９１  （１００％，  Ｍ＋１）．
【０１８８】
実施例１３３
８−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８４】
2008533201.tif 000186
Ａ．  ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１．０ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（８．７０ｍＬ、１３．８６ｍｍｏｌ）を、添加する。４５分後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（１．７６ｍＬ、１４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温めて、２時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１．３７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、６４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ３Ｈ４ＢｒＮ３  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １６２．０；  分析値：  １６１．９．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−（５−ヨ−ド−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン８−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．７５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＩＳ（０．５４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を一夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）、２０％の（ＮａＨＳＯ３）（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．９１ｇ、２．００ｍｍｏｌ、８８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＩＮ３ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５６．４；  分析値：  ４５６．０．
Ｃ．  ５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１．０ｍＬ、１３．２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の−７８℃の溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（８．７０ｍＬ、１３．８６ｍｍｏｌ）を添加する。４５分後、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロ−エタン（１．７６ｍＬ、１４．５２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を常温に温めて、２時間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１．３７ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、６４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ３Ｈ４ＢｒＮ３  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １６２．０；  分析値：  １６１．９．
Ｄ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−［３−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンＴＨＦ（２．８ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）中の０．０５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎのスラリーに、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル及びＴＨＦ（２ｍＬ）を添加する。溶液を６５℃で１時間加熱し、常温に冷却し、過剰なＺｎを１時間定着させる。溶液を、８−（１−エチル−プロピル）−３−（５−ヨ−ド−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３２ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移す。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄する。水相を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出する。複合有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（２０％−６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化し、次いで、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１００％のＥｔ２Ｏ）によって浄化して、標記化合物（０．１９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、６２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．５；  分析値：  ４１１．３．
【０１８９】
実施例１３４
８−（１−エチル−プロピル）−３−（３−メトキシ−５−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８５】
2008533201.tif 000187
８−（１−エチル−プロピル）−３−（５−ヨ−ド−３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（９．９ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍの溶液を添加する。溶液を一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（１５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって浄化して、標記化合物（０．２９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＳ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１３．６；  分析値：  ４１４．３．
【０１９０】
実施例１３５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−２−モルホリン−４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８６】
2008533201.tif 000188
１１０ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２８ｍｍｏｌ）及び１２２ｍｇのモルホリン（１．４ｍｍｏｌ）を、３．０ｍｌのＴＨＦに溶解して、１８２ｍｇのカルボン酸セシウム（０．５６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、テフロン（登録商標）線をひかれたキャップを有する４ｍｌのバイアルに入れて、一夜１１０℃で加熱する。反応混合物を、濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１の溶出剤でシリカゲルカラムクロマトグラフィカラムに塗布し、９８ｍｇの標記化合物（８８％）を生成する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ３．８７（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ３．５６（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ）  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ）下記の化合物を、基本的に実施例１３５にて説明したようにし、８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び指定のアミンを用いて、調製する。
【表１】
2008533201.tif 000189
2008533201.tif 000190
2008533201.tif 000191
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2008533201.tif 000194
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2008533201.tif 000198
2008533201.tif 000199
【０１９１】
実施例１７１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８７】
2008533201.tif 000200
Ｎ−メチルピロ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ、８００μＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、Ｎ２の下で−７８℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン、５．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ中の１．７Ｍ）で処理する。溶液を、３０分室温に温め、次いで、−７８℃に冷却し、ＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ、１８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、室温に温めて、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０２ｇｍ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  −  ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦスラリー（５ｍＬ）で処理する。混合物を、一夜６０℃で加熱し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注入し、ジエチルエ−テル（７５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（１００％ヘキサンからヘキサン中２０％酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−で浄化して、油として標記化合物（４０７．５ｍｇ、収率４６％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４：  ２９６．２０；  分析値  ２９７．５  （Ｍ＋Ｈ）＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３２−６．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１９２】
実施例１７２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１８８】
2008533201.tif 000201
Ａ．  ３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、０℃に冷却して、ＮＢＳ（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理する。５分以内に、反応混合物を、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ）で処理し、次いで、濃縮する。得られた残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、５０％の水性飽和Ｎａ２ＳＯ３（２ｘ５０  ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（１００％ヘキサンからヘキサン中２０％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、固体として、標記化合物（３７４ｍｇ，収率７１％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１８Ｈ２３ＢｒＮ４：  ３７４．１１；分析値  ３７５  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［１−メチル−５−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦスラリー（５ｍＬ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ，  １９ｍｇ，  ０．０２３ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−チエニル臭化亜鉛（Ａｌｄｒｉｃｈ，  ＴＨＦ中０．５Ｍ，  ３．８ｍＬ，  １．９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、６０℃で１時間加熱する。得られた混合物を、飽和  ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注入して、ジエチルエ−テル（３５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を、水性塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（１００％ヘキサンからヘキサン中１５％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、生成物を溶出する。原料を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（１００％ヘキサンからヘキサン中１２％の酢酸エチルまで）を用いたフラッシュクロマトグラフィによって、２度目の浄化をし、生成物を溶出する。ＭＳ分析の判断によると、純所要の生成物を含む留分だけを集めて、油として標記化合物（８２．６ｍｇ、収率５５％）を生成する。ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｓ：  ３９２．２０；  分析値  ３９３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３３，  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０１９３】
実施例１７３
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イルアミンの調製
【化１８９】
2008533201.tif 000202
５０ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１３ｍｍｏｌ）及び１０ｍｇの酸化銅（Ｉ）をＭｅＯＨ中の３ｍｌの２Ｍ  ＮＨ３に添加して、バイアルをテフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、一夜１３０℃で加熱する。反応混合物を、Ｎ２ガスの下で濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝２０：２０：１）上へ塗布し、２２ｍｇの標記化合物を生成する。収率５４％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：３３０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７２（ｓ，１Ｈ），  ５．２４（ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１９４】
実施例１７４
Ｎ−｛５−［７−ブロモ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化１９０】
2008533201.tif 000203
Ａ．  ７−ブロモ−３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５４７ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．７４ｍｍｏｌ）及び３４１ｍｇのＮＢＳ（１．９２ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのＣＨＣｌ３に溶解して、一夜室温撹拌する。反応混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。粗製物質を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８：１）上へ塗布して、標記化合物の２１８ｍｇを生成する。収率２７％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４７３（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４４（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｍ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  Ｎ−｛５−［７−ブロモ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］  −  ４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン
７２ｍｇの７−ブロモ−３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１５ｍｍｏｌ）及び６６ｍｇのモルホリン（０．７６ｍｍｏｌ）及び９７ｍｇのカルボン酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ）を、３ｍｌの乾燥ＴＨＦと共に４ｍｌのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、一夜１００℃で加熱する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、３０ｍｇの標記化合物を生成する。収率４２％．：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４７９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．８７（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．５５（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例１７５
３−［３−クロロ−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ヒドロクロリド塩）の調製
【化１９１】
2008533201.tif 000204
Ｒｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）中の０．５ｇ／ｍＬの溶液）を、３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加する。スラリーを６５℃で１時間加熱し、５分遠心分離機に置き、得られた溶液を２−ブロモ−６−メチル−ピリジン（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ移す。反応物を、一夜６５℃で加熱し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）の溶液で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ヘキサン及び酢酸エチル勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって浄化する。得られた生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの１Ｍの溶液で処理して、濃縮する。残留物を、酢酸エチルから再結晶化して、ヘキサンから標記化合物（０．０３３ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１１％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２４．２；  分析値：  ４２４．２．
【０１９６】
実施例１７６
３−（３−クロロ−４−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ヒドロクロリド塩）の調製
【化１９２】
2008533201.tif 000205
実施例１７５に類似した手順を用いて、３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｒｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（ＴＨＦ中の０．５ｇ／ｍＬの溶液、２．５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、３−ヨ−ド−ピリジン（０．３０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．６１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの１Ｍの溶液から、標記化合物（０．０７６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１８％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．１８  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．１；  分析値：  ４１１．２．
【０１９７】
実施例１７７
３−（３−クロロ−４−チアゾ−ル−２−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１９３】
2008533201.tif 000206
実施例１７５に類似した手順を用いて、３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｒｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（ＴＨＦ中の０．５ｇ／ｍＬの溶液、１．６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チアゾ−ル（０．１１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０２２ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６．８％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２７−３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，１Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１７．１；  分析値：  ４１７．２．
【０１９８】
実施例１７８
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎメチル−アセトアミドの調製
【化１９４】
2008533201.tif 000207
６０ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−メチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）及び８６ｍｇのトリエチルアミン（０．８５ｍｍｏｌ）を、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１６ｍｇのアセチル塩化物（０．２ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、テフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、室温で２時間振盪する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ  ＝３：１及びＨｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝２：１）上へ塗布して、３３．８ｍｇの標記化合物を生成する。収率５０％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．０３（ｓ，１Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４７（ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１９９】
実施例１７９
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−メタンスルホニル−メチルアミンの調製
【化１９５】
2008533201.tif 000208
６０ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−メチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）及び８６ｍｇのトリエチルアミン（０．８５ｍｍｏｌ）を、３．０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、２３ｍｇのメタンスルホニルクロリド（０．２ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、テフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、室温で２時間振盪する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）に塗布して、５３．８ｍｇの標記化合物を生成する。収率７５％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．９６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２００】
実施例１８０
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−エタンスルホニル−メチルアミンの調製
【化１９６】
2008533201.tif 000209
標記化合物を、５０ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−メチルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）、５１ｍｇのトリエチルアミン（０．５ｍｍｏｌ）及び３９ｍｇのエタン塩化スルホニル（０．３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１７８に類似した手順によって調製する。４８．９ｍｇ，収率７５％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４３６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  １．４６（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２０１】
実施例１８１
３−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン４−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１９７】
2008533201.tif 000210
６０ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝チオモルホリン（０．１４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、６２ｍｇのｍＣＰＢＡ（０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、室温で３０分撹拌する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌで洗浄する。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：３：１）上へ塗布して、２０．３ｍｇの標記化合物を生成する。収率３３％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４８（Ｍ＋１）。１Ｈ−ＮＭＲ：  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０２】
実施例１８２
３−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾ−ル−１−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化１９８】
2008533201.tif 000211
Ａ．｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ヒドラジン標記化合物を、基本的に実施例１３５にて説明したようにヒドラジンを用いて調製する。ＭＳ  分析値  （Ｍ＋１）  ３４５．
Ｂ．  ３−［２−（３，５−ジメチル−ピラゾ−ル−１−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン２８ｍｇの｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ヒドラジン（０．０８ｍｍｏｌ）及び８０ｍｇの２，４−ペンタンジオン（０．８ｍｍｏｌ）を、１．０ｍｌのＡｃＯＨに溶解し、１００℃で２時間加熱する。反応混合物を、濃縮して、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）上へ塗布して、２３ｍｇの標記化合物を生成する。収率７０％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４０９（Ｍ＋１）。６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  Ｊ  ＝  ７．１，  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０３】
実施例１８３
３−（３−クロロ−４−ピリジン−４−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ヒドロクロリド塩）の調製
【化１９９】
2008533201.tif 000212
３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液、４−ピリジル−ボロン酸（０．８２、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の２Ｍの溶液及びｎ−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）を、窒素で１０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２７ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．００９５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を一夜９０℃で加熱する。溶液を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、１０％のＮａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）の溶液で洗浄する。有機層は、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化する。得られた生成物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＨ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの１Ｍの溶液で処理して、濃縮する。残留物を、アセトニトリル及びエチルアセテ−トから再結晶化して、標記化合物（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５６％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８７−３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６−８．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１１．１；  分析値：  ４１１．２．
【０２０４】
実施例１８４
３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２００】
2008533201.tif 000213
Ａ．  ４−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ル３７０ｍｇの３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．９３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却し、ヘキサン（１．２ｍｍｏｌ）中の０．６ｍｌのｎ−ＢｕＬｉ  ２．０Ｍを添加して、−７８℃で３０分撹拌する。１４１ｍｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（１．４１ｍｍｏｌ）を添加して、−７８℃で２時間撹拌する。反応混合物を、ＡｃＯＥｔで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：３：１）上へ塗布して、１５２ｍｇの標記化合物を生成する。収率４０％．：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１５（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ＯＨ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  ３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１５０ｍｇの４−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−オ−ル（０．３６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１１２ｍｇのトリエチルシラン（０．９６ｍｍｏｌ）及び７１７ｍｇのトリフルオロ酢酸（６．３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、還流して１時間撹拌して、室温に冷却する。溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：３：１）上へ塗布して、６４ｍｇの標記化合物を生成する。収率４５％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：３９７（Ｍ＋１）。６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０５】
実施例１８５
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［４−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−チアゾ−ル−５−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２０１】
2008533201.tif 000214
３−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）炭素（５５ｍｇ）上の５％のパラジウム及び無水エタノ−ル（５０ｍｌ）を、圧力容器に添加する。窒素を有する反応器を除去し、水素を有する反応器を除去し、水素（４１５のＫＰａ）を有する反応混合物を加圧し、容器を密閉し、反応物を煽動して、４０℃で加熱する。反応を１８時間続け、加熱をやめ、反応混合物を常温に冷却する。容器から過剰な水素を排気して、窒素を有する容器を除去する。反応混合物を濾過して、炭素上の５％のパラジウムを除去する。濾液を、濃縮して、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３＝１０：３：１）上へ塗布して、１２．８ｍｇの標記化合物を生成する。収率２３％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：３９９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０６】
実施例１８６
３−（４−クロロ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２０２】
2008533201.tif 000215
Ａ．  ６−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−ピリダジン−３−イルアミン。６−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−ピリダジン−３−イルアミンを、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９９１，  ２８，  ５８３に記載されている化学を用いて作る。２５０ｍＬの３首丸底フラスコを、３−アミノ−６−メチル・ピリダジン（２．５ｇ、０．２２９ｍｏｌｅｓ、１．０当量）、水（７０ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）で満たす。濃硫酸（３．５１ｇ、１．９１ｍＬ、０．０３４４ｍｏｌｅｓ、１．５当量）、硝酸銀（３．８７ｇ、０．０２２９ｍｏｌｅｓ、１．０当量）及びバルプロン酸（７．２１ｇ、７．９５ｍＬ、０．０５０ｍｏｌｅｓ、２．２当量）を、反応混合物に添加する。反応物を、７５℃に加熱する。反応混合物が加熱されるにつれて、４０ｍＬの水中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（７．８５ｇ、０．０３４４ｍｏｌ、１．５の当量）の溶液は、滴下漏斗を介して３０分間ゆっくり添加される。反応混合物を、７０〜８０℃で更に２時間加熱する。反応混合物を冷却して、ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅを添加する。反応物を、３０％の水溶性ソ−ダ溶液で塩基性にし、短いセライト（登録商標）プラグで濾過する。有機層を分離して、水性層をｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅで更に２回抽出する。複合有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒を蒸発させ、粗製物質を溶出剤としてＭｅＯＨ及びジクロロメタン中のＮＨ３の２．０Ｎ溶液を有するシリカゲルクロマトグラフィー用いて浄化する。収率＝０．６１ｇ（１３％）ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２０８（Ｍ＋１）
Ｂ．  ２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。２５０ｍＬの丸底フラスコを、６−メチル−４−（１−プロピル−ブチル）−ピリダジン−３−イルアミン（０．６１１ｇ、０．００２９５ｍｏｌｅｓ、１当量）、エタノ−ル２Ｂ（３０ｍＬ）及びクロロアセトン（０．３８２ｇ、０．３２８ｍｌ、０．００４１２ｍｏｌｅｓ、１．４当量）で満たす。反応混合物を、一夜７５℃で加熱し、次いで、室温に冷却する。ＮａＨＣＯ３（０．３７１ｇ、０．００４４２ｍｏｌｅｓ、１．５当量）を、混合反応物にゆっくり添加し、一夜１００℃で加熱する。反応混合物を冷却して、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンを添加して、反応混合物を濾紙に通す。溶媒は蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化した赤油を生成する。物質を、ヘキサン及び酢酸エチル勾配で溶出して、０．５１１ｇの最終生成物を生成する。２ピ−クを、ｌｃ／ｍｓで確認する。混合物は、次の反応で“ａｓ  ｉｓ”として用いられる。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２４６（Ｍ＋１）。
Ｃ．  ３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２０３】
2008533201.tif 000216
５０ｍＬの丸底フラスコを、２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５１ｇ、０．００２１ｍｏｌｅｓ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）で満たす。反応混合物を氷浴に置き、原液のＮＩＳ（０．４６８ｇ、０．００２０８ｍｏｌｅｓ）を添加する。反応物を一夜撹拌して、氷浴を溶解させる。翌日、反応混合物を、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に分割する。有機層を集め、水性層をジクロロメタンで更に２回抽出する。有機抽出液を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒は、蒸発して、粗製物質は、ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで浄化して、２５：７５の酢酸エチルとヘキサンの混合物となる。収率＝０．４３５ｇ（５６％）ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３７２（Ｍ＋１）
Ｄ．  ３−（４−クロロ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。１５ｍＬの丸底フラスコを、３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２００ｇ、０．０００５３９ｍｏｌｅｓ）、４−（４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル）−モルホリン（０．１６５ｇ、０．０００８０８ｍｏｌｅｓ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６１ｇ、０．００１０８ｍｏｌｅｓ、２．０当量）、Ｐｄ（ＤＢＡ）２（０．００９２ｇ、０．００００１６１ｍｏｌｅｓ、０．０３当量）、ＰＰｈ３（０．００８４７ｇｒａｍ、０．０００３２３ｍｏｌｅｓ、０．０６０当量）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）で満たす。窒素を反応混合物で１５分泡立て、次いで、反応混合物を一夜１３０℃で加熱する。翌日、反応混合物を、Ｅｔ２ＯとＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に分割する。水性層を、Ｅｔ２Ｏで更に２度抽出する。有機抽出液を混合して、Ｈ２Ｏで２−３度洗浄し、塩水で１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ、粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。収率＝０．１７３７ｇ（７２％）１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４−  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．７１（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ３０ＣｌＮ５ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４８；  分析値：  ４４８．
【０２０７】
実施例１８７
１−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ピペリジン−４−オンの調製
【化２０４】
2008533201.tif 000217
Ａ．  ８−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
１００ｍｇの３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｍｍｏｌ）、１８２ｍｇの４−ピペリジンエチレンケタ−ル（１．２７ｍｍｏｌ）及び２４４ｍｇのＣｓ２ＣＯ３（０．７５ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのＴＨＦを有する４．０ｍｌのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、１１０℃で３日加熱する。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上に塗布して、１１６ｍｇの標記化合物を生成する。収率１００％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４５６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７８  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  １−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ピペリジン−４−オン
７０ｍｇの８−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（０．１５ｍｍｏｌ）を、１０．ｍｌの濃塩酸に溶解し、室温で２時間撹拌する。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）上へ塗布して、３３．２ｍｇの標記化合物を生成する。収率５２％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０８】
実施例１８８
（｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−メチル−アミノ）−アセトアルデヒドの調製
【化２０５】
2008533201.tif 000218
８５ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−｛［１，３］ジオキソラン−２−イルメチル−メチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの濃塩酸に溶解して、５０℃で３０分撹拌する。混合物を室温に冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄する。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）上へ塗布して、７３．４ｍｇの標記化合物を生成する。収率７６％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）。９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２０９】
実施例１８９
４−｛３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ヘプタン−４−オ−ルの調製
【化２０６】
2008533201.tif 000219
Ａ．  ３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
【化２０７】
2008533201.tif 000220
２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３２ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の溶液）５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（０．７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を、Ｎ２で１５分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び、ＰＰｈ３（０．０５７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１３５℃で４時間加熱する。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（３０％−１００％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３４５．１；  分析値：  ３４５．２．
Ｂ．  １−｛３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ブタン−１−オン
【化２０８】
2008533201.tif 000221
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎメチル−ブチルアミド（Ｗｏｌｂｅｒｇ，  Ｍ．  ｅｔ．  ａｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｕｒｏｐ．  Ｊ．  ２００１，  ７，  ４５６２．）（０．０８４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（０．５８ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）中のＬＤＡの２．０Ｍの溶液を添加する。溶液を、常温に温め、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（２０％−１００％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４６％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ６ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１５．１；  分析値：  ４１５．３．
Ｃ．  ４−｛３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ヘプタン−４−オ−ル
１−｛３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル｝−ブタン−１−オン（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ジエチルエ−テル（０．２２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのプロピルマグネシウム臭化物溶液を添加する。反応物を、常温に温め、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層を、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（２０％−４０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、４７％）生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１２−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−２．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．  ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５９．２；  分析値：  ４５９．３．
【０２１０】
実施例１９０、１９１及び１９２
７−ブロモ−３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、  ３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２０９】
2008533201.tif 000222
１９０
【化２１０】
2008533201.tif 000223
１９１
【化２１１】
2008533201.tif 000224
１９２
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−チアゾ−ル−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２．４１のｇ（７ｍｍｏｌ）の８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、３．００ｇのチアゾ−ル（３５．２ｍｍｏｌ）、３７８ｍｇのトリフェニルホスフィン（１．４４ｍｍｏｌ）及び４．７１ｇのＣｓ２ＣＯ３（１４．５ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのＤＭＦと混合させ、Ｎ２ガスを３０分泡立たせる。３３０ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．３６ｍｍｏｌ）を添加して、管を封止する。反応管を、一夜１３０℃で加熱する。反応混合物に、水及びＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を、分離し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥する。溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、１．４８ｍｇの標記化合物を生成する。収率７０％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：３０１（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５２（ｓ，  １Ｈ），  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
Ｂ．  ７−ブロモ−３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；  ３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；そして、３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−チアゾ−ル−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び１．５６ｇのＮＢＳ（８．７５ｍｍｏｌ）の１．０５ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で３日撹拌する。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄する。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２０：１−−＞８：１）上へ塗布して、３個の生成物、１４９ｍｇの７−ブロモ−３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９％）、９３６ｍｇの３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５８％）、７７ｍｇの３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６％）を得る。７−ブロモ−３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマススペクトル（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ３．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマススペクトル（ｍ／ｅ）：４５９（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７９（ｓ，  １Ｈ），  ５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマススペクトル（ｍ／ｅ）：３８０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ６．７７（ｓ，  １Ｈ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２１１】
実施例１９３
３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２１２】
2008533201.tif 000225
１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｍｍｏｌ）、９６ｍｇのモルホリン（１．１ｍｍｏｌ）及び２１５ｍｇのＣｓ２ＣＯ３（０．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦを有する４ｍｌのバイアルに入れて、バイアルをテフロンキャップで覆う。バイアルを、一夜１２０℃で加熱する。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィ・カラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３＝９：３：１）上へ塗布して、７２．２ｍｇの標記化合物を生成する。収率７１％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４６５（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８７（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ３．５８（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０２１２】
以下の化合物を、基本的に実施例１９３にて説明したように調製する。実施例１９４〜１９７は、３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｍｍｏｌ）を用いており、アミンと呼ばれる。実施例１９８は、７−ブロモ−３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを用いており、アミンと呼ばれる。
【０２１３】
【表２】
2008533201.tif 000226
2008533201.tif 000227
【０２１４】
実施例１９９及び２００
Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン及びＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２１３】
2008533201.tif 000228
１９９
【化２１４】
2008533201.tif 000229
２００
方法Ａ
４０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び２５ｍｇのＣｕＣｌ（０．２５ｍｍｏｌ）を、２ｍｌの乾燥したＤＭＦを有する４ｍｌのバイアルに入れて、テフロンキャップでおおう。バイアルを、一夜１２０℃で加熱する。反応混合物は濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮する。粗生成物混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１及びＨｅｘａｎｅ：ＡｃＯＥｔ＝８：１）上へ塗布して、２個の生成物、４．２ｍｇのＮ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（１２％）、７．２ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（２２％）を得る。Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンマススペクトル（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８８（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ），  ３．５７（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ．Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンマススペクトル（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ６．７０（ｓ，  １Ｈ），  ３．９１（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．６１（ｔ，  ４Ｈ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ），  ３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
方法Ｂ
Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン
窒素の下の２０Ｌのリアクタ−フラスコを、２９００ｍｌの乾燥及び脱ガスしたＤＭＦで満たし、次いで、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２８７ｇ、０．８３６ｍｏｌ）、２−ｍｏｌホリノ−４−クロロチアゾ−ル（２０５．４ｇ、１．０１ｍｏｌ、１．２ｅｑｕｖ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．７４ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、トリフェニルホスフィン（８．７７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、０．０４当量）、ヨウ化銅（８ｇ、４１．５９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びカルボン酸セシウム（５４４．９ｇ、１．６５ｍｏｌ）で満たす。反応混合物を、１２０℃で加熱する。１２０℃で１６時間後、１．８７ｇのＰｄ（ＯＡｃ）２及び４．３８ｇのトリフェニルホスフィンを添加する。１時間後、混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（４３００ｍＬ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２９００ｍＬ）で抽出し、水相を、２０００ｍｌのＭＴＢＥで更に２度抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水相（２０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、フラスコ中の７２ｇの木炭で処理し、セライト（登録商標）で濾過する。濾液を真空濃縮し、ＨＰＬＣ分析で８１．４エリア％であり、残部が溶媒であり、実施例２００では副産物を検出できなかった３７３．８ｇ（７９．３％）の標記化合物を生成する。
【０２１５】
以下の標記化合物を、基本的に実施例１９９及び２００の方法Ａで説明したように調製する。
【０２１６】
【表３】
2008533201.tif 000230
2008533201.tif 000231
【０２１７】
実施例２０７
Ｎ−｛５−［７−クロロ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］  −  ４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２１５】
2008533201.tif 000232
５０ｍｇのＮ−｛５−［７−ブロモ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（０．１ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌの乾燥したＤＭＦに溶解し、３１ｍｇのＣｕＣｌ（０．３ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、テフロン（登録商標）線をひいたキャップで覆い、一夜１２０℃で加熱する。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、３９．２ｍｇの標記化合物を生成する。収率８７％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４３５（Ｍ＋１）．  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．６４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２１８】
実施例２０８
Ｎ−｛５−［７−ブロモ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６，７−トリメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２１６】
2008533201.tif 000233
５０ｍｇのＮ−｛５−［７−Ｂｒｏｍｏ−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン（０．１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのＥｔ２Ｏに溶解し、−７８℃に冷却する。ヘキサン（０．１５ｍｍｏｌ）中の０．０９ｍｌのｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍを、−７８℃で添加して、−７８℃で２０分撹拌する。４３ｍｇのヨ−ドメタン（０．３ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、−７８℃で撹拌し、一晩で室温にする。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ．で抽出する。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、２９．６ｍｇの標記化合物を生成する。収率６９％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２１９】
実施例２０９
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］  −  ４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリン調製
【化２１７】
2008533201.tif 000234
１７０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３７ｍｍｏｌ）及び１００ｍｇのトリフルオロ酢酸ナトリウム（０．７４ｍｍｏｌ）を、３ｍｌのＤＭＦ／トルエン＝  ２／１に溶解する。Ｎ２ガスを、混合物中で２０分泡立たせ、１４１ｍｇのＣｕＩ（０．７４ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、封止して、２１０℃で３０分マイクロ波で加熱する。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１及びＣＨ３ＣＮ：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｈｅｘａｎｅ＝５：４５：５０）上へ塗布して、６４．３ｍｇの標記化合物を生成する。収率３８％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４５４（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２０】
実施例２１０
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−フェニル−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２１８】
2008533201.tif 000235
５０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１１ｍｍｏｌ）、４０ｍｇのフェニルボロン酸（０．３３ｍｍｏｌ）及び０．２７ｍｌの２ＭのＮａ２ＣＯ３ａｑ．（０．５５ｍｍｏｌ）を、２．５ｍｌのＤＭＥ／水／ＥｔＯＨ＝７／３／１に添加する。Ｎ２ガスを、混合物中で２０分泡立たせ、２０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、封止して、１６０℃で３０分マイクロ波で加熱する。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水に添加し、有機層を分離して、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）上へ塗布して、２７ｍｇの標記化合物を生成する。収率５４％  マススペクトル（ｍ／ｅ）：４６２（Ｍ＋１）。δ  ８．２９（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２１】
実施例２１１
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メトキシ−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２１９】
2008533201.tif 000236
１００ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｍｍｏｌ）、２４ｍｇのナトリウムメトキシド（０．４４ｍｍｏｌ）及び２１ｍｇのＣｕＩ（０．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ  ３ｍｌを有する４ｍｌのバイアルに入れて、テフロン（登録商標）線をひいたキャップでおおう。反応バイアルを、一夜１３０℃で加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＴＨＦ＝１０：１）上に塗布して、３２．８ｍｇの標記化合物を生成する。収率３６％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２２】
実施例２１２
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−フルオロ−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２２０】
2008533201.tif 000237
５０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１１ｍｍｏｌ）を、４ｍｌのジエチルエ−テルに溶解し、−７８℃に冷却し、ヘキサン（０．１６ｍｍｏｌ）中の０．１ｍｌのｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍを、−７８℃で添加して、−７８℃で２０分撹拌する。２ｍｌのトルエン中の１０４ｍｇのＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．３３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で添加し、１時間室温で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、４．１ｍｇの標記化合物を生成する。収率１０％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４０４（Ｍ＋１）。６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２３】
実施例２１３
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−ヨ−ド−チアゾ−ル−２−イル｝−モルホリンの調製
【化２２１】
2008533201.tif 000238
５０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１１ｍｍｏｌ）、３０ｍｇのＣＦ３ＣＯ２Ｎａ（０．２２ｍｍｏｌ）及び４２ｍｇのＣｕＩ（０．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／トルエン＝２：１の４ｍｌのバイアルに入れる。バイアルを、テフロンキャップで覆い、一夜１５０℃で加熱する。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）上へ塗布して、５４ｍｇの標記化合物を生成する。９６％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：５１２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２４】
実施例２１４
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−４−カルボニトリルの調製
【化２２２】
2008533201.tif 000239
５０ｍｇの３−（４−ブロモ−２−モルホリン４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１１ｍｍｏｌ）及び３０ｍｇのＣｕＣＮ（０．３３ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＤＭＦを有する４ｍｌのバイアルに入れて、バイアルをテフロンキャップで覆う。バイアルを、一夜１５０℃で加熱する。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）上へ塗布して、１２．３ｍｇの標記化合物を生成する。収率２８％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１１（Ｍ＋１）。６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２５】
実施例２１５
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］  −  ４−ヨ−ド−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−メチルアミンの調製
【化２２３】
2008533201.tif 000240
標記化合物を、基本的に実施例２１３で説明したように、Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−ブロモ−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−メチルアミンを用いて調製して、１７．９ｍｇを生成する。収率２２％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４９８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２６】
実施例２１６
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メトキシ−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−メチルアミンの調製
【化２２４】
2008533201.tif 000241
標記化合物を、基本的に実施例２１１で説明したように、Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−ブロモ−チアゾ−ル−２−イル｝−Ｎ−イソプロピル−メチルアミンを用いて調製して、５２．７を生成する。収率３６％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２７】
実施例２１７及び２１８
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸アミド及び５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸Ｎ−メチルアミドの調製
【化２２５】
2008533201.tif 000242
２１７
【化２２６】
2008533201.tif 000243
２１８
１８０ｍｇの８−（１−Ｅｔｈｙｌ−プロピル）−３−［２−ブロモ−４−メチル−５−チアゾリル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４６ｍｍｏｌ）及び１２４ｍｇのシアン化銅（Ｉ）を、２ｍｌの乾燥したＤＭＦを有する４ｍｌのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン缶で閉じて、一夜１３０℃で加熱する。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１−−＞１：３）上へ塗布して、５２．１ｍｇの５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸アミド（３２％）、７．６ｍｇの５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸メチルアミドを生成する。
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸アミド、マススペクトル（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２１  （ｓ，  ＮＨ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｓ，  ＮＨ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．及び、５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸メチルアミド、マススペクトル（ｍ／ｅ）：３７２（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ８．７７  （ｓ，  ＮＨ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２８】
実施例２１９
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【化２２７】
2008533201.tif 000244
５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−カルボン酸アミド（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２８ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３０ｍｍｏｌ）を、４ｍｌの乾燥ＤＭＳＯに入れて、室温で５分撹拌する。１４１ｍｇのヨ−ドメタン（１．０ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間撹拌する。水を添加して、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、２２．３ｍｇの標記化合物を生成する。収率４５％：マススペクトル（ｍ／ｅ）：３８６（Ｍ＋１）。６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２２９】
実施例２２０
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−フラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２２８】
2008533201.tif 000245
３−メチルフラン（Ａｃｒｏｓ、２３２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、Ｎ２の下で−７８℃に冷却し、次いで、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）で処理する。ｎＢｕＬｉの添加の後、溶液を、１５分温めて０℃にし、次いで、更に５分温めて室温にする。反応混合物を、次いで−７８℃に冷却し、ＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中０．５Ｍ，  ５．８ｍＬ，  ２．９ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、室温に温め、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ、９５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を６０℃で４時間加熱して、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）を注入し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗製残留物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中の１００％のヘキサンに対して２０％の酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィ−よって浄化して、油ピリダジン（１４９ｍｇ、収率４３％）として標記化合物を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ：  ２９７．２；  分析値  ２９８．５  （Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２３０】
実施例２２１
３−（５−ブロモ−３−メチル−フラン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２２９】
2008533201.tif 000246
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−フラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３２．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（４ｍＬ）を、ＣａＳＯ４乾燥管の下で０℃に冷却して、ＮＢＳ（２０．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理する。０℃で１５分置いた後、混合物を室温に温める。さらに１０分後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注入して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中の１００％のヘキサンに対して１０％の酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、固体として標記化合物（２６．３ｍｇ、収率６４％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ：  ３７５．１；  分析値  ３７６．２  （Ｍ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２３１】
実施例２２２
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３０】
2008533201.tif 000247
Ａ．  ３−ブロモ−２−メチルフラン
Ｎ２の下の２，３−ジブロモフラン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、５．５４ｇｍ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分撹拌する。次いで、溶液をＣＨ３ＺｎＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、一夜室温で撹拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌに注入して、ジエチルエ−テルで抽出する。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、濾過する。次いで、濾液を蒸留し、生成物を１２０−１２５℃で集めて、無色油状物（１．７１ｇｍ、収率４３％）として標記化合物を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−ブロモ−２−メチルフラン（上記の通りに調製された）（１．０６ｇｍ、６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、Ｎ２の下で−７８℃に冷却し、次いで、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理する。−７８℃で１０分置いた後、混合物を、ＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１３．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、室温に温め、次いで、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１３ｇｍ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ、２５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、６０℃で４時間加熱し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注入して、ジエチルエ−テル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中の１００％のヘキサンに対して２０％の酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、油として標記生成物（６８５ｍｇ、収率７０％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ：  ２９７．２；  分析値  ２９８．２  （Ｍ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２３２】
実施例２２３
３−（５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３１】
2008533201.tif 000248
ＣａＳＯ４乾燥管の下で８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４２．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２ｍＬ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２７．６ｍｇ、０．１６ｍｇ）で処理する。３０分後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）に注入して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２５ｍＬ）を抽出する。複合有機抽出液を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中の１００％のヘキサンに対して１２％の酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、白色固体として標記生成物（３６．９ｍｇ、収率７０％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ：  ３７５．１；  分析値  ３７６．３  （Ｍ＋Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２３３】
実施例２２４
３−（２，４−ジメチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３２】
2008533201.tif 000249
ｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の下で、ＴＨＦ（４ｍｌ）で撹拌して、−７２℃に冷却する。１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾ−ル（ＴＨＦ１  ｍｌ中、１７０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加して、５分撹拌し、次いで、室温に温め、４５分撹拌する。混合物を、−７２℃に冷却し、塩化亜鉛溶液（４．３ｍｌ、２．１４ｍｍｏｌ、トルエン中０．５Ｍ）を添加して、常温に温める。８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を、一夜６５℃で加熱し、常温に冷却し、水に添加して、ＥｔＯＡｃで２度抽出する。複合有機抽出液を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中の１００％のヘキサンに対して５０％の酢酸エチル）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、生成物を溶出する。標記化合物を生成する（収率０．７％）。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２５Ｎ５：  ３１１．４；  分析値  ３１２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２３４】
実施例２２５
３−（４，５−ジブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３３】
2008533201.tif 000250
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（９００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）で撹拌し、混合物を通る窒素気流をバブリングして脱ガスする。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４ｍｇ）を添加し、混合物を一夜１３０℃で加熱する。混合物を、水に添加して、ＥｔＯＡｃで２度抽出する。複合有機抽出液を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン１００％からヘキサン中２０％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、標記生成物（２０４ｍｇ、収率３２％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ２１Ｂｒ２Ｎ５：  ４５５．２；  分析値  ４５５．９  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ６Ｈ）．
【０２３５】
実施例２２６
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン・ベンゼンスルホン酸の調製
【化２３４】
2008533201.tif 000251
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ベンゼンスルホン酸（０．０９６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液を添加する。溶液を濃縮して、標記化合物（０．３２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．５９−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．２；  分析値：  ４０５．４．
【０２３６】
実施例２２７
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−４−モルホリン４−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３５】
2008533201.tif 000252
３−（４−ブロモ−３−メチル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．０３５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−ビフェニル−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（０．０１８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（１．９ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を一夜６５℃で加熱して、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯ（１５％−３０％のＥｔＯＡｃ勾配）で浄化し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で抽出する。水性層をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、５Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、複合有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９９．２；  分析値：  ３９９．２．
【０２３７】
実施例２２８
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（２−メチル−５−チアゾ−ル−２−イル−フラン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３６】
2008533201.tif 000253
２−ブロモチアゾ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ、新たに滅菌した、７５．０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、Ｎ２の下で−７８℃に冷却し、次いで、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、０．５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理する。−７８℃で１５分置いた後、混合物を、ＺｎＣｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理する。得られた混合物を、室温に温め、次いで、３−（５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２複合体（Ａｌｄｒｉｃｈ、２２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦスラリー（１ｍＬ）で処理する。混合物を６０℃で一夜加熱し、次いで、飽和  ＮＨ４Ｃｌに注入して、ジエチルエ−テルで抽出する。有機抽出物を、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン１００％からヘキサン中２０％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、油として標記化合物（４５．８ｍｇ、収率７５％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＯＳ：  ３８０．１７；  分析値  ３８１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．３５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
【０２３８】
実施例２２９
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、メタンスルホン酸を有する化合物の調製
【化２３７】
2008533201.tif 000254
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（３−メチル−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、メタンスルホン酸（０．０８８ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、溶液を濃縮し、溶液をＤａｒｃｏ−６０（登録商標）で１時間処理し濾過し、濃縮して、標記化合物（０．６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３  ：  ＣＤ３ＯＤ  ９５：５）  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６７−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．９５  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０５．６；  分析値：  ４０５．６．
【０２３９】
実施例２３０
｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チオフェン−３−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【化２３８】
2008533201.tif 000255
ジメチル−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−アミン（０．４３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．９１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１時間撹拌し、次いで、０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（６．１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温に加熱する。３０分後、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．７０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を一夜６５℃で加熱する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（１５％〜３０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２８−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３５７．２；  分析値：  ３５７．２
【０２４０】
実施例２３１
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２３９】
2008533201.tif 000256
２，６−ジメチル−８−（１−プロピル−ブチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（下記）（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−［１，２，４］トリアゾ−ル（下記）（０．４１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（０．３９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（３ｍＬ）のスラリーを、Ｎ２で３０分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１４ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）及びＴＤＢＰＰ（０．０４０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１２５℃で２．５時間加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（２０％−４０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、５６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１４−１．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．３，  ７．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１−３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４３．２；  分析値：  ４４３．３．
【０２４１】
実施例２３２
（２−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−ピロ−ル−１−イル）−ジメチル−アミンの調製
【化２４０】
2008533201.tif 000257
実施例２７に類似した手順を用いて、１−（ジメチルアミノ）−ピロ−ル（０．２０ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１．１０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２（３．４６ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、４６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２８−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４４２．２；  分析値：  ４４２．３
【０２４２】
実施例２３３
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４１】
2008533201.tif 000258
Ａ．  ４−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル
２２Ｌの反応フラスコは、冷却浴、空気撹拌器、ガス添加管及び温度計プロ−ブを備えている。フラスコから窒素を除去して、ＡｌＣｌ３（１０２５ｇ、７．６９ｍｏｌｅｓ）及びＣＨＣｌ３（６．６Ｌ、１６．５ｖｏｌ）で満たす。混合物を０−５℃に冷却ｋした後、温度を−１０℃未満に維持すると共に、１０〜１５分滴下漏斗を介して、２−チオフェンカルボニトリル（４００ｇ、３．６６ｍｏｌｅｓ）を滴下して満たす。混合物を、−１０℃未満で水面下で１．２５時間、Ｃｌ２ガス（３００ｇ、４．２３ｍｏｌｅｓ、１．１６ＥＱ）で満たす。反応の経過を、ＧＣ（ＧＣ試料採取法は６Ｎ  ＨＣｌで反応混合物のアリコ−トをクエンチすることによる）で監視し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濾液を注入する。ＧＣ分析で反応が終了したとみなした場合［エリア％  ＧＣで（ｓｍ：ｐｒｏｄ：ジクロロ）の比率がほぼ（１：５．８：１）の場合、反応は終了したとみなされる。］、６Ｎ  ＨＣｌ（８．０Ｌ）を、滴下漏斗を介して１．５時間滴下し、一方、温度を−２０℃未満［ＨＣｌ添加は、非常に発熱し、ガスを放出する］に維持する。反応物を分液ロ−トへ移し、層を分離する。ＣＨＣｌ３（４．０Ｌ）を有する水性層を抽出した後、クロロホルム層を混合し、イオン除去したＨ２Ｏ（６．０ｌ）で洗浄する。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、５７５ｇ、１０９．３％の淡黄色の半固体を生成する。ＧＣ（温度傾度６０℃から２８０℃）エリア％分析によると、多数の不純物を有する〜６８％生成物（ｔｒｅｔ＝６．５分）は反応していない出発原料（ｔｒｅｔ＝５．１分）及び二塩化された生成物（ｔｒｅｔ＝７．４分）である。ＧＣ  Ｍｅｔｈｏｄ：Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＢ１；  Ｔｉｎｊｅｃｙｔ  ＝  ３００℃；  Ｔｉｎｉｔｉａｌ  ＝  ６０℃、ｔ＝２．０分；  Ｔｆｉｎａｌ＝２８０℃、レ−ト＝１８℃／分
Ｂ．  ４−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド。冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える１２Ｌのリアクタ−フラスコを、ＫＯＨ（２８８．６ｇ、５．１４３ｍｏｌｅｓ）及びイオン除去したＨ２Ｏ（６．０４Ｌ）で満たし、〜３１℃に発熱する溶液を形成する。溶液を〜２８．０℃に冷却した後、混合物を、４−クロロ−２−チオフェンカルボニトリル（６７１．３ｇ、４．６７５ｍｏｌｅｓ）１で満たし［少量の固体は、この時点で未溶解である］、次いでＥｔＯＨ（６７５ｍＬ）で満たす。緩勾配の発熱線は、ＥｔＯＨの添加に応じて発生して、〜３８℃になるまで１〜１．５時間以上を続く。反応物を、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、真空下で濾過し、イオン除去したＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、粗生成物を生成する。固体を、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４及びＤａｒｃｏで１−２時間処理し、次いで、濾過して、ＥｔＯＡｃ（１０．０Ｌ）で洗浄する。真空状態でなくなり、固体が沈殿し始めるまで４５℃で、濾液をＢｕｃｈｉ上で濃縮し、温度を６０〜６５℃に上げて固体を再融解する。６０℃で撹拌しながら、ヘプタン（３．５Ｌ）をゆっくり添加し、固体を沈殿させる。６０℃で１５〜２０分間撹拌した後、混合物を、３０〜４０℃に冷却して、濾過する。固体を、ヘプタン（２×０．７５Ｌ）で洗浄し、乾燥して、白色固体（２３５．４ｇ、３１．２％、ＧＣ分析によると９６．４エリア％）として標記化合物（ｔｒｅｔ＝９．９分）を生成する。第２のクロップを濾液から得て、６７．８ｇ、９．０％；ＧＣ分析によると９４．５％のエリア％を生成する。全体収率は、３０３．２ｇ（４０．１％）である。
Ｃ．  ４−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−チオフェンカルボキサミド
加熱マントル、空気撹拌器、ディ−ン−スタ−ク装置及び温度計プロ−ブを備える５Ｌの反応フラスコを、４−クロロ−２−チオフェンカルボキサミド（３００ｇ、１．８５６ｍｏｌｅｓ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル（８７２ｍＬ）で満たし、その吸熱１−２℃から２２−２０℃よりスラリーを形成する。留出物（大部分はＭｅＯＨ）を集めると共に、混合物を徐々に９６℃まで加熱する。加熱マントルを除去して、混合物を−２５℃未満に冷却する。イオン除去したＨ２Ｏ（３．０Ｌ）を滴下漏斗を介して添加して、温度を−３５℃未満に維持する。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１×３．０Ｌ、１×１．５Ｌ）で抽出して、次いで、混合し、有機肥料をイオン除去したＨ２Ｏ（１．５Ｌ）で洗浄する。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物（４００ｇ）を生成する。粗生成物を５０〜６０℃でＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ、０．８Ｖｏｌ）に溶解し、次いで、徐々に温度を７０℃に上げると共に、ヘプタン（１７００ｍＬ、４．２５Ｖｏｌ）をゆっくり添加する。種晶（Ｌｏｔ：ＰＰ６−Ｈ０００８６−０７５−１）を濁っている溶液に添加し、沈殿を始める。得られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで、濾過して、ヘプタンで洗浄する。固体を乾燥して、白色固体（３２９．８ｇ、８２％；  ＧＣ分析によると９８．２％エリア％）として標記化合物（ｔｒｅｔ＝１３．０分）を生成する。
Ｄ．  ５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える３Ｌの反応フラスコを、４−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−チオフェンカルボキサミド（１５５ｇ、０．７１５ｍｏｌｅｓ）及びＨＯＡｃ（１５００ｍＬ）で満たし、溶液を形成する。温度を−３０℃未満に維持するために氷水冷却浴を用いて、メチルヒドラジン（３３．２ｇ、０．７２１ｍｏｌｅｓ）を滴下漏斗を介して１５−２０分滴下し、淡い黄色のスラリーを形成する。徐々に反応物を９０℃まで加熱して、９０℃で３０分保つ。ＧＣによる混合物の分析後、反応物を〜７０℃に冷却し、次いで、濃い油／スラリーに濃縮する。イオン除去したＨ２Ｏ（１．６７Ｌ）をゆっくり添加し、固体を沈殿させ、次いで、混合物を＜３０℃に冷却し、濾過し、イオン除去したＨ２Ｏ（１．６７Ｌ）で洗浄する。湿った固体（１２５．８ｇ）を、暖かいＭＴＢＥ（１．６４Ｌ）に再融解し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、淡黄色の固体（８５．８ｇ、６０．１％、ＧＣによると９１．９％エリア％）として標記化合物を生成する。
Ｅ．  ５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える３Ｌの反応フラスコを、５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１０５．３ｇ、０．５２７ｍｏｌｅｓ）、ＡＣＮ（１０５３ｍＬ）及びＨＯＡｃ（１０５ｍＬ）で満たし、溶液を形成する。温度を−３１℃未満に維持しながら、ＮＢＳ（１０３．２ｇ、０．５８０ｍｏｌｅｓ）を部分的に３０〜６０分以上添加する。１時間撹拌した後［反応温度は、１時間後に２６．７℃に下がった］、ＧＣ分析は反応完了を示した。反応混合物を、イオン除去したＨ２Ｏ（２．１Ｌ、２０ｖｏｌ）に注入し、３０分間撹拌し、濾過して、イオン除去したＨ２Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄する。生成物を、一夜４５℃で真空オ−ブンで乾燥し、淡黄色の固体（１２３．０ｇ、８３．８％；ＧＣによると９６．６％エリア％）として標記化合物を生成する。
Ｆ．  ２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３首１Ｌ丸底のフラスコを、６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン（２０ｇ、０．１８ｍｏｌｅｓ）エタノ−ル２Ｂ（２００ｍＬ）及びクロロアセトン（２３．７ｇ、２０．４ｍＬ、０．２５６ｍｏｌｅｓ、１．４当量）で満たす。反応混合物を、一夜７０℃で加熱する。ＮａＨＣＯ３（２３．２ｇ、０．２７６ｍｏｌｅｓ、１．５当量）を、部分的に添加する。大部分の沸騰現象が鎮静した後、反応物を一夜１００℃で加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン中で溶解させて、濾紙で濾過する。溶媒を、真空で再び除去する。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル勾配を有するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて浄化して、標記化合物（１５．５ｇ、５７％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０３，  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＭＳ  （ＡＰＣＩ）：  １４８  （Ｍ＋１）。
Ｇ．  ３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（０．７２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液を、Ｎ２で１５分脱ガスする。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０５７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１３５℃で４時間加熱する。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（３０％〜１００％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３４５．１；  分析値：  ３４５．２．
Ｈ．  ３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の−７８℃溶液に、Ｉ２（１．２１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、２Ｍ  ＬＤＡ（５．４４ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を３０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（１００％のＥｔＯＡｃ）によって浄化し、標記化合物（０．６１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３０％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＩＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４７１．０；  分析値：  ４７１．０．
【０２４３】
実施例２３４
３−｛３−クロロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４２】
2008533201.tif 000259
Ａ．  ５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
４−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−チオフェンカルボキサミド（１．００ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．ｍＬ）の溶液に、７０％の水溶性２，２，２−トリフルオロエチル−ヒドラジン（０．７９ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を９０℃で４０分加熱し、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（１．２４ｇ、４．６２ｍｍｏｌ、＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ８Ｈ５ＣｌＦ３Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２６８．０；  分析値：  ２６８．０．
Ｂ．  ５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１．１３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液及びシールドチューブ中のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に、Ｂｒ２（０．２３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を１２０℃で２時間、１４０℃で５時間加熱する。溶液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７５ｍＬ）、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（５％−１５％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（１．０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ、７１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １６．０，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＦ３Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３４５．９；  分析値：  ３４６．０．
Ｃ．  ３−｛３−クロロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２３１に類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（０．４７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．５６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（０．３７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）並びにＮＭＰ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＴＤＢＰＰ（０．０３７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．４３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ、７８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｑ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４８３．１；  分析値：  ４８３．２．
【０２４４】
実施例２３５
３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−３−クロロ−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４３】
2008533201.tif 000260
Ａ．  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
実施例２３４Ａに類似した手順を用いて、４−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−２−チオフェンカルボキサミド（５．００ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５０．ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド（３．１６ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．６３  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ）．
Ｂ．  ５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル
実施例２４９Ｂに類似した手順を用いて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＢｒ２（０．０５１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、＞９９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．６２  （ｓ，  ９Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３２０．０；  分析値：  ３２０．０．
Ｃ．  ３−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−３−クロロ−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２３１に類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．３４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢｒ（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）並びにＮＭＰ（３ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００７７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＴＤＢＰＰ（０．０２２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３９ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１３％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．７３−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２６−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４５７．２；  分析値：  ４５７．３．
【０２４５】
実施例２３６
３−（３−クロロ−５−［１，２，４］トリアゾ−ル−１−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４４】
2008533201.tif 000261
Ａ．  ３−（３−クロロ−５−ヨ−ド−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
窒素の下で１０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮの３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、部分的にＮＩＳ（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、還流して１４時間撹拌する。冷却後、溶媒を真空濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏ、亜硫酸水素ナトリウムの５％の溶液、Ｈ２Ｏ及び塩水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗製残留物を、溶出剤混合物として８：２のｈｅｘ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって浄化して、２．４ｇの標記化合物を生成する。マススペクトル４６０（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｑ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｑ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；  ０．８８  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）  ｐｐｍ．
Ｂ．  ３−（３−クロロ−５−［１，２，４］トリアゾ−ル−１−イル−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
３−（３−クロロ−５−ヨ−ド−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−トリアゾ−ル（０．０４７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００６２、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、（１Ｓ、２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１４ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を、一夜１１２℃で加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過して、濃縮する。残留物を、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（３０％〜４０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０２８ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４０１．１；  分析値：  ４０１．２．
【０２４６】
実施例２３７
３−［３−クロロ−５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４５】
2008533201.tif 000262
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．７Ｍ  ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（０．４７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。１５分後、ＭｅＩ（０．０５２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を室温に加熱する。溶液を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。溶液を、アセトン：ヘキサンから再結晶化して、標記化合物（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２７−３．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４２９．２；  分析値：  ４２９．２．
【０２４７】
実施例２３８
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４６】
2008533201.tif 000263
Ａ．  Ｎ−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（１０．０ｇ（６９）。１８ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメチル−プロピオンアミド（８．４０ｇ、８３．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．１５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（３３．８ｇ、１０３．７７ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１０分Ｎ２で脱ガスする。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．１６ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を一夜還流する。混合物は、室温に冷却し、ＥｔｏＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過して、  ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、  ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の浄化で、標記化合物（６．５９ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ、４６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ．  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｂｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１０Ｈ１５Ｎ３Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２１０．３；  分析値  ：  ２１０．１．
Ｂ．  Ｎ−［４−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例６ａに類似した手順を用いて、３−ペンチルブロマイド（１８．１ｍＬ、１６０．３ｍｍｏｌ）及びマグネシウム（３．８４ｇ、１６０．２６ｍｍｏｌ）から調製されるＮ−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（６．０９ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）及びグリニャ−ル試薬から、標記化合物（５．３２ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ、６５％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ．  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．５０−１．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．９６  （ｓ，  １Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２８０．４；  分析値：２８０．２．
Ｃ．  ４−（１−エチル−プロピル）−２−メトキシ−６−メチル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中のＮ−［４−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（５．３２ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＺｎＣｌ２（２６．０ｇ、１９０．８ｍｍｏｌ）で処理して、４８時間還流する。反応物を、室温に冷却して、濃縮する。残留物は、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で占められる。残留物を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。次いで、残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に溶解し、一夜還流してクロロアセトン（１．６ｍＬ、２０．０３のｍｍｏＬ）で反応する。熱い間にＮａＨＣＯ３（８．１０ｇ）を添加して、反応物を１時間還流する。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄したシリカゲルで濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−による粗製物質の浄化から、標記化合物（０．４８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１１％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ．  ０．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．６９−１．８６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２３３．３；  分析値  ：  ２３４．１．
Ｄ．  ３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。４−（１−エチル−プロピル）−２−メトキシ−６−メチル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン（７４．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（１０７．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＴＤＢＰＰ（１０．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１０３．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液、ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のＫＯＡｃ（１５８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２で５分除去する。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１２５℃で６時間撹拌する。反応物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄する。濾液を、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍ）で洗浄し、  Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の浄化から、標記化合物（０．１０６２ｇ、０．２４６９ｍｍｏｌ、７７％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ．  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７５−１．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４３１．９；  分析値：  ４３１．３．
【０２４８】
実施例２３９
３−［３−クロロ−５−（５−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４７】
2008533201.tif 000264
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）の−７８℃溶液に、１．７Ｍ  ｔｅ室温−ＢｕＬｉ（０．４７ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加する。３０分後、溶液を、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦの溶液に、カニュ−レを介して移す。３０分後、溶液を、室温に加熱する。溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。溶液を、ＩＳＣＯ（２０％−３０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７１−１．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４３３．２；  分析値：  ４３３．２．
【０２４９】
実施例２４０
３−（４，５−ジブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製の調製
【化２４８】
2008533201.tif 000265
３−（５−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５．９２ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）及び９８％のＨ２ＳＯ４（１０ｍｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３．８３ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。１０分後、溶液を氷に注入して、５Ｍ  ＮａＯＨを有する塩基性となる。スラリーを、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、複合有機層を水（２×４００ｍＬ）、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物（６．６１ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、９４％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７２−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ１８Ｂｒ２ＣｌＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４８９．９；  分析値：  ４９０．０．
【０２５０】
実施例２４１
３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２４９】
2008533201.tif 000266
実施例７６と類似の手順を用いて、３−（４，５−ジブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．８３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．５６ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）から、標記化合物（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、６８％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７３−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１２．０；  分析値：  ４１２．１．
【０２５１】
実施例２４２
３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５０】
2008533201.tif 000267
Ａ．  １−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル
水素化ナトリウム（鉱油、０．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌの６０％の分散）を、ＴＨＦ（４５ｍｌ）で懸濁して、窒素雰囲気の下で撹拌する。３−フェニルピラゾ−ル（２．５ｇ、ＴＨＦに溶解した１７．３ｍｍｏｌは、１５ｍ）を、ゆっくり添加し、３０分撹拌し、次いでヨ−ドメタン（１．３ｍｌ、２０．．８ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌する。反応物を、水に添加し、酢酸エチルで２度抽出する。複合有機抽出液を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中１００％のヘキサンに対して４０％の酢酸エチル）用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物を溶出する。１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（２．６ｇ、収率９５％）の混合物を得る。
Ｂ．  ４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル及び４−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル
異性体、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル及び１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）ＮＢＳ（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（２５ｍｌ）に混合し、撹拌して、７０℃で１時間加熱する。溶液を濃縮し、粗生成物は、それぞれ、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン１００％からヘキサン中２５％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（５０４ｍｇ、収率３４％）及び４−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（２９５ｍｇ、収率２０％）を溶出する。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ｍＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  （商標）  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ｍＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  （商標）  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ５Ｈ）  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）．
Ｃ．  ３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びカルボン酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）で撹拌し、混合物を通じた窒素気流のバブリングにより脱ガスする。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ）を添加して、混合物を一夜１３０℃で加熱する。混合物を水に添加して、酢酸エチルで２度抽出する。複合有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン１００％からヘキサン中５０％の酢酸エチルまで）を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物（１７．５ｍｇ、収率４％）を溶出する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５：  ３７３．５；  分析値  ３７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （商標）  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  ６Ｈ）．
【０２５２】
実施例２４３
３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５１】
2008533201.tif 000268
実施例２４２に類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾ−ル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ）から、標記化合物（１８ｍｇ、収率４％）を生成する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５：  ３７３．５；  分析値  ３７４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （商標）  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  ６Ｈ）．
【０２５３】
実施例２４４
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５２】
2008533201.tif 000269
実施例２４２に類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，５−ジメチルイソオキサゾ−ル（Ａｌｆａ、３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ）を、１３０℃で４時間加熱し、次いで、一夜室温で、標記化合物（６５ｍｇ、収率２３％）を生成する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ：  ３１２．４；  分析値  ３１３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （商標）  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２５４】
実施例２４５
３−（３−メチル−５−フェニル−イソオキサゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５３】
2008533201.tif 000270
Ａ．  ４−ブロモ−３−メチル−５−フェニルイソオキサゾ−ル
３−メチル−５−フェニルイソオキサゾ−ル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９７、４３９−４４２）（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、共に酢酸（３０ｍｌ）に混合し、還流しながら２時間加熱する。溶液を水に添加して、酢酸エチルで２度抽出する。複合有機抽出液を重炭酸ナトリウム（飽和）及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配（ヘキサン中１００％のヘキサンに対して１０％の酢酸エチル）用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物（１．５ｇ、収率１００％）を溶出する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （商標）  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３４，  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
Ｂ．  ３−（３−メチル−５−フェニル−イソオキサゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
実施例２５７に類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−メチル−５−フェニルイソオキサゾ−ル（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、カルボン酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５ｍｇ）を混合し、１３０℃で５時間過熱して、標記化合物（６５ｍｇ、収率２３％）を生成する。ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ：  ３７４．５；  分析値  ３７５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ｍＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  （商標）  ７．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ６Ｈ）．
【０２５５】
実施例２４６
｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−メチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ジプロピル−アミン
【化２５４】
2008533201.tif 000271
３５ｍｇの３−（２−ブロモ−４−メチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０９ｍｍｏｌ）及び４５ｍｇジ−ｎ−プロピルアミン（０．４４ｍｍｏｌ）及び５７ｍｇのカルボン酸セシウム（０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ＴＨＦを有する４ｍｌの反応バイアルに設置して、バイアルをテフロンキャップで覆う。反応バイアルを、１００℃で４時間加熱する。反応混合物をマイクロ波反応器に移し、封止する。反応混合物を、マイクロ波で、１６０℃で３０分加熱する。混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、標記化合物を生成する。５．３ｍｇ（１４％）；マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１４；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．５９（ｓ，  １Ｈ），  ３．４５（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３６（ｍ，  １Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０（ｍ，  ８Ｈ），  ０．９９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ）．
【０２５６】
実施例２４７
Ｎ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチルアミン、メシル酸塩
【化２５５】
2008533201.tif 000272
８９ｍｇのＮ−｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチルアミン（０．２３６ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのエチルアセテ−トに溶解し、エチルアセテ−ト（０．２３６ｍｍｏｌ）中の０．２３６ｍｌの１Ｍ  メタンスルホン酸を添加する。溶媒をＮ２ガスの下で除去し、沈殿した結晶は集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、乾燥する。９２ｍｇ（８３％）；マススペクトル（ｍ／ｅ）：３７８（Ｍ＋１）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ７．３０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．２２（ｓ，  ６Ｈ），  ２．９３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｓ，  ３Ｈ），  １．９５（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例２４８
｛５−ブロモ−４−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−オキサゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【化２５６】
2008533201.tif 000273
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−オキサゾ−ル−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
５００ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．４６ｍｍｏｌ）、６２２ｍｇのオキサゾ−ル（９．０ｍｍｏｌ）、７９ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．３ｍｍｏｌ）及び９８９ｍｇのカルボン酸セシウム（３．０３ｍｍｏｌ）を、７ｍｌの乾燥したＤＭＦを有する反応バイアルに設置する。Ｎ２ガスを混合物で３０分泡立たせ、６７ｍｇのＰｄ２ｄｂａ３（０．０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応バイアルを、テフロンキャップで覆い、１３０℃で３日撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上へ塗布して、１７２ｍｇ（４２％）の標記化合物を生成する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：２８５；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ６．７８（ｓ，  １Ｈ），  ３．３５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８（ｔ，  ６Ｈ）．
Ｂ．  ３−（２，５−ジブロモ−オキサゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。１７２ｍｇの８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−オキサゾ−ル−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．６０ｍｍｏｌ）及び２７０ｍｇのＮＢＳ（１．５１ｍｍｏｌ）を、８．０ｍｌのジクロロメタンに溶解して、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）上へ塗布して、７０ｍｇの標記化合物（２６％）を生成する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．８２（ｓ，  １Ｈ），  ３．３２（ｍ，  １Ｈ），  ２．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
Ｃ．｛５−ブロモ−４−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−オキサゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミン
６７ｍｇの３−（２，５−ジブロモ−オキサゾ−ル−４−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．１５ｍｍｏｌ）、１４６ｍｇのカルボン酸セシウム（０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６ｍｍｏｌ）２．０Ｍ中の３．０ｍｌのジメチルアミンを、４ｍｌの反応バイアルに設置し、バイアルをテフロンキャップで覆う。反応バイアルを、一夜１３０℃で加熱する。反応混合物を、濃縮されて、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥ  ｔ  ＝３：１）上へ塗布して、５３ｍｇの標記化合物（８７％）を生成する。マススペクトル（ｍ／ｅ）：４０６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ６．７２（ｓ，  １Ｈ），  ３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５（ｓ，  ６Ｈ），  ２．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５（ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０（ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０２５８】
実施例２４９
３−［３−クロロ−４−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５７】
2008533201.tif 000274
３−（４−ブロモ−３−クロロ−チオフェン−２−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のフラスコに、０．５ｇ／ｍＬのＲｅｉｋｅ（登録商標）Ｚｎ（１．３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加する。スラリーを６５℃で１時間加熱し、遠心分離機に５分置き、溶液を５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル（０．１２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移す。溶液を、一夜６５℃で加熱し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィ（２０％−５０％のＥｔＯＡｃ勾配）によって浄化して、標記化合物（０．０１８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、９％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．７４−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２６−３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４１５．２；  分析値：  ４１５．３．
【０２５９】
実施例２５０
｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【化２５８】
2008533201.tif 000275
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−チアゾ−ル−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ヨードイミダゾピリダジン（６．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．８４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、６５ｍＬの乾燥ＤＭＦを有するシ−ルドチュ−ブに設置し、Ｎ２ガスを混合物中で５分泡立たせる。チアゾ−ル（８．３６ｇ、６．７ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を一夜１３０℃で加熱する。混合物を、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチする。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（溶出剤；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、３．８０ｇの標記化合物（収率：６４％）を生成する。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．  ３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
室温のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）中の８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−チアゾ−ル−５−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．８０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．１８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で３時間撹拌する。真空で濾過して白降汞を形成して、４．８６ｇの標記化合物（収率：８４％）を生成する。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ４５９（４６１の［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｃ．  ３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（２，４−ジブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．８６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気の下で−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中の６．６３ｍＬ  １．６Ｍ、１０．６ｍｍｏｌ）を、１０分間滴下する。混合物を、−７８℃で３０分撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（溶出剤ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、３．２８ｇの標記化合物（収率：８２％）を生成する。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９（３８１の［Ｍ＋Ｈ］＋）。
Ｄ．  ８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
シ−ルドチュ−ブのＮＭＰ（３５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．４５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｍｅ（２．５ｇ、１．６５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．４８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加する。Ｎ２ガスを混合物で５分泡立たせ、混合物を１２０℃で９時間加熱する。室温に冷却後、水（１００ｍＬ）及びＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍＬ）を、混合物に添加する。混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５×８０ｍＬ）で抽出し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（溶出剤ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ５：１）上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、９６０ｍｇの標記化合物（収率：４０％）を生成する。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｅ．  ３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
Ｎ２雰囲気下で４０ｍＬのＴＨＦ中の８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−（４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９１５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン（２．９８ｍｍｏｌ）中の１．８６ｍＬ  １．６Ｍ）を、ゆっくり添加する。混合物を、−７８℃で３０分撹拌する。次いで、３ｍＬのＴＨＦ中のＣＢｒ４（９８９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を−７８℃で４５分撹拌する。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）の添加でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥して、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル（溶出剤  ＣＨ２Ｃｌ２）上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、６８５ｍｇの標記化合物（収率：６２％）を生成する。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＥＳＩＭＳ：  ｍ／ｚ  ４４７，  ４４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｆ．｛５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミン
１００ｍｇの３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｍｍｏｌ）及び２１８ｍｇのカルボン酸セシウム（０．６６ｍｍｏｌ）を４ｍｌの反応バイアルに設置して、ＴＨＦ中の３ｍｌのジメチルアミンの２Ｍを添加する。反応バイアルを、テフロンキャップで覆い、一夜１２０℃で加熱する。反応混合物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、８５ｍｇの標記化合物を生成する。収率９４％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４１２（Ｍ＋１）。
【０２６０】
実施例２５１
８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−３−［２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２５９】
2008533201.tif 000276
１６４ｍｇの１−メチル−１，２，４−トリアゾ−ル（１．９６ｍｍｏｌ）を、２ｍｌのＴＨＦに溶解して、−７８℃に冷却する。ヘキサン（１．９６ｍｍｏｌ）中の０．８ｍｌの２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを、ゆっくり添加し、−７８℃で撹拌し、室温に温め、室温で１５分撹拌して、−７８℃に冷却する。ＴＨＦ（１．９８ｍｍｏｌ）中の３．９６ｍｌの０．５Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加し、室温で１５分撹拌する。１８０ｍｇの３−（２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン及び５４ｍｇのＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）（０．０６ｍｍｏｌ）を添加する。バイアルを、テフロンキャップでおおい、一夜８０℃で加熱する。ＮＨ４Ｃｌ水を添加し、反応物をクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥して、蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１）上へ塗布して、１１９ｍｇの標記化合物を生成する。収率５８％．マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２５２
８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２６０】
2008533201.tif 000277
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
α−ブロモトリフルオロアセトン（４０２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−ピリダジン−３−イルアミン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を含む乾燥した１０ｍＬのマイクロ波反応管に添加する。得られた混合物を、マイクロ波で１１０℃で１時間加熱する。ＮａＨＣＯ３（２４６．５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を５分間よく混合する。次いで、反応物を、マイクロ波で１１０℃で１時間加熱する。溶媒は換算圧力で除去して、反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈する。有機層をＨ２Ｏ（３Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、複合水性層を酢酸エチル（２Ｘ２０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって浄化して、標記化合物（２９．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９．８％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２７１．２９；  分析値：  ２７２．２
Ｂ．  ８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−メチル−チオフェン（２１６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を含む還流冷却器を有する乾燥した１０ｍｌの丸底フラスコに、ＮＭＰ（１．７ｍｌ）を添加する。混合物を、１５分間のＮ２バブリングで脱ガスして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（５８．２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、一夜１３０℃で撹拌する。混合物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ＨＰＬＣで浄化し、標記化合物（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、８％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３６７．４４；  分析値：  ３６８．１．
【０２６２】
実施例２５３
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾ−ル−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２６１】
2008533201.tif 000278
乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中の８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−４−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］のトリアゾ−ル（２２５ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３３０．２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（２１７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍＬ）に溶解する。混合物を、窒素バブリングで脱ガスする。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びＴＤＢＰＰ（２０．４  ｇ，  ０．３４  ｍｏｌｅｓ）を添加する。反応混合物を、１２５℃で３時間加熱して、標記化合物（１２５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、４０％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４６８．９３；  分析値：  ４６９．２．
【０２６３】
実施例２５４
３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調製
【化２６２】
2008533201.tif 000279
Ａ．  ８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中の８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。ヘキサン（７４８μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムの溶液を滴下する。反応混合物を、−７８℃で２０分間撹拌して、０℃で１５分加熱する。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＩ２（４５３ｍｇ、１．７９ｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加熱する。反応物を一夜撹拌して、溶媒を換算圧力で除去する。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再融解して、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２Ｘ２０ｍＬ）の１Ｎ溶液で洗浄する。水性層を、酢酸エチル（２Ｘ４０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化して、標記化合物（５９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、８８％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３ＩＮ３  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ３９７．１８；分析値：  ３９８．３．
Ｂ．  ２，４−ジクロロ−チアゾ−ル。２５０ｍＬの丸底フラスコで、２．４−チアゾリジンジオン（１２．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、ホスホン酸オキシクロライド（７０ｍＬ）及びピリジン（８．５ｍＬ）に溶解する。混合物を、還流の下で３時間撹拌して、室温に冷却する。反応混合物を、ゆっくり氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。複合有機抽出液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化して、標記化合物（９．１８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ、５６％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．
Ｃ．  ４−（４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル）−ｍｏｌホリン。７５ｍＬの乾燥した圧力容器で、２，４−ジクロロ−チアゾ−ル（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（５６０μＬ、６．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解する。Ｃｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加して、反応器を封止する。反応混合物を、一夜１１０℃で加熱する。溶媒を換算圧力で除去し、粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化して、標記化合物（５９７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、９１％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ３．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ２０４．６８；  分析値：  ２０５．２．
Ｄ．  ３−（４−クロロ−２−ｍｏｌホリン−４−イル−チアゾ−ル−５−イル）−８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコで、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、４−（４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル）−ｍｏｌホリン（１９４ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解する。混合物を、窒素バブリングで１５分脱ガスする。そして、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  （１８  ｍｇ，  ０．０３２  ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、一夜１３０℃で加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌの溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ５０ｍＬ）で抽出する。複合有機抽出液を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ／５％ＣＨ３ＣＮ（ｐＨ  １０．０）中のＣＨ３ＣＮの３０−８０％の勾配を有する逆相ＨＰＬＣを介して浄化して、標記化合物（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ６．８２  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４７３．９５；  分析値：  ４７４．２．
【０２６４】
実施例２５５
｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミンの調製
【化２６３】
2008533201.tif 000280
Ａ．（４−クロロ−チアゾ−ル−２−イル）−ジメチル−アミン
実施例２５４Ｃに類似した手順を用いて、２，４−ジクロロ−チアゾール（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍの溶液、３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１５％）を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ３．０９  （ｓ，  ６Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ５Ｈ７ＣｌＮ２Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  １６２．６４；  分析値：  １６３．２．
Ｂ．｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾ−ル−２−イル｝−ジメチル−アミン
実施例２５４Ｄに類似した手順を用いて、８−（１−エチル−プロピル）−３−ヨ−ド−６−メチル−２−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）は、（４−クロロ−チアゾール−２−イル）−ジメチル−アミン（１５４ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）と混合して、所要の生成物を生成する。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３），  δ  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ）  ｐｐｍ．ＥＳ−ＭＳ  （ｍ／ｚ）：  計算値  Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｓ  （Ｍ＋Ｈ）＋：  ４３１．９１；  分析値：  ４３２．２．
【０２６５】
実施例Ａ
生体外結合を用いたインビボ効力評価
インビボ効力を評価するために、本発明の化合物を、生体外結合を用いて評価する。Ｄ．Ｒ．  Ｇｅｈｌｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＪＰ  ５０９：  １４５−１５３  （２００５）に記載の手順を用いて、化合物をラットに経口投与する。次いで、小脳に対する１２５Ｉ−サウバギンの結合を、Ｇｅｈｌｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．にて説明されるように、生体外で評価する。例えば、実施例１９９は、１．３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０結果を与える。
【０２６６】
実施例Ｂ
ＣＲＦ１濾過結合実験
結合実験を開発するために充分なレセプタ密度を有する組換え細胞系を生成する点での、プラスミド系のヒトＣＲＦ１式の制限は、スタンフォ−ドから認可されるフェニックス・レトロウイルスの発現系を用いて克服される。膜を調製するために安定ＨＥＫ−ｈＣＲＦ１細胞系を用い、し結合反応（２００μｌ）を１２５Ｉ−サウバギン（最終０．２ｎＭ）５０μｌ化合物及び１００μｌ  ＣＲＦ１膜（２５μｇ／反応物）の５０μｌの通りに行った。反応物を室温で２時間温め、次いで、予め処理されたＦＢミリポア・ガラス繊維フィルタ・プレ−ト（９６ウェル）で濾過して終了する。プレ−トを氷冷検定緩衝液（５０  ｍＭ  ｔｒｉｓ，  １２．５  ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で２度洗浄し、朝まで空気乾燥し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンタの１００μｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０で計数する。非特異的結合（ＮＳＢ）を、０．５μＭ非ラベルサウバギンの存在下で判定する。典型的には三重に決定し、メジアンデ−タポイントをＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによってプロットする。この分析を使用して、本発明の請求される具体的化合物は、１μＭ以下でＫｉ（阻害定数）を有するローラ／付着細胞の１２５Ｉ−サウバギン（４ｎＭ）の結合を阻害する。例えば、実施例１０２及び１９９は、それぞれ、４．９２±０．５７ｎＭ、及び９．９８±０．７２ｎＭのＫｉを呈する。
【０２６７】
実施例Ｃ
ＣＲＦ２濾過結合実験
結合実験を開発するために充分なレセプタ密度を有する組換え細胞系を生成する点での、プラスミド系のヒトＣＲＦ２式の制限は、スタンフォ−ドから認可されるフェニックス・レトロウイルスの発現系を用いて克服される。膜を調製するために安定ＨＥＫ−ｈＣＲＦ２細胞系を用い、結合反応（２００μｌ）を５０μｌの１２５Ｉ−サウバギン（０．２ｎＭ最終濃度）５０μｌ化合物及び１００μｌ  ＣＲＦ２膜（２５μｇ／反応）の通りに行う。反応物を、室温で２時間温めて、次いで、予め処理されたＦＢミリポア・ガラス繊維フィルタ・プレ−ト（９６ウェル）で濾過して終了する。プレ−トを、氷冷検定緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ，  １２．５ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、ｐＨ７．２）で２度洗浄し、朝まで空気乾燥し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａカウンタの１００μｌ  Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ４０で計数する。非特異的結合（ＮＳＢ）を、０．５μＭ非ラベルサウバギンの存在下で判定する。あるいは、化合物を、シンチレーション近接分析を使用して評価する。この分析は、１２５Ｉ−Ｓａｕｖａｇｉｎｅ（０．２ｎＭ最終濃度）５０μｌ、化合物または非ラベルサウバギン（ＮＳＢ）５０ｕｌ、及び２５０μｇ小麦胚芽凝集素（ＷＧＡ）ＳＰＡビ−ドを含む１００μｌ及びＣＲＦ２膜（１．５μｇ／反応物）の通りに行った。プレ−トを、室温で４〜５時間温めて、次いで、２００の×ｇで１０分遠心分離する。結合放射能を、Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘシンチレ−ションカウンタを用いて評価する。結合は典型的には、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによってプロットされる三重の決定及びメジアンデ−タポイントを用いて評価する。化合物をまず固定濃縮でスクリーニングし、充分な活性が観測されると、濃度反応曲線が発生する。本発明の化合物は、ＣＲＦ２結合実験で試験して、ＣＲＦ２レセプタの弱い親和性を呈する。例えば、実施例１０２及び１９９は、それぞれ、５０μＭで９．０±２．６及び１６．９±１．９の割合の阻害を呈する。これらの結果は、本発明の化合物がＣＲＦ１レセプタに対して非常に選択的なことを示唆する。
【０２６８】
実施例Ｄ
生物学的利用能及び薬物動態解析特性
式Ｉの化合物は、ＣＲＦ１の拮抗剤であって、それらの薬動学及び生物学的利用能に関連した驚くほど有用な特性を備えている。分配量（Ｖｄｉｓｔ）は、生体内の薬量を血液または血漿中の薬濃度と関連づける。分配量とは、血液または血漿中と同じ濃度で生体内総薬量を含むために必要な液量である。Ｖｄｉｓｔ＝生体内薬量／血液または血漿中の薬濃度（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｍａｎ’ｓ）。１０ｍｇの服用及び１０ｍｇ／Ｌの血漿濃度であれば、分配量は１リットルである。分配量は、薬が血管外組織に存在する範囲を反映する。大分配量は、血漿タンパク質結合と比較して化合物が組織成分と結合する傾向を反映すしたものである。臨床設定において、Ｖｄｉｓｔは、初回負荷量が定常状態濃度をなしたか否かを判定するために用いることができる。分配量を試験するため、Ｍａｌｅ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝３）に、化合物３ｍｇ／ｋｇを静脈内単一投与した。複数の血漿サンプルは、服用後０．０８から２４時間後に集める。血漿サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析して、血漿濃度濃縮を決定する。Ｐｌａｓｍａ薬物動態学的算出を実行し、Ｖｄｉｓｔ及び血漿クリアランス（Ｃｌｐ）を含む薬物動態学的パラメ−タを決定する。一般のＣＮＳ及び心血管薬の圧倒的大多数は、１０Ｌ／Ｋｇ未満のヒトＶｄｉｓｔを呈する。１１４Ｌ／Ｋｇ及び７６Ｌ／ＫｇのラットＶｄｉｓｔを呈するＣＲＦ拮抗剤ＣＰ１５４５２６（Ｓｃｈｕｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  （ＵＳＡ），  ９３：１０４７７  （１９９６））及びＮＢＩ３０７７５（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ６５：２１６  （２００５））の各々に比べ、静脈内単一投与後、本発明のチアゾ−ルの実施例４８及び１９９は、わずか９及び２Ｌ／ＫｇのラットＶｄｉｓｔを呈する。さらに、本発明のチオフェンの実施例８８及び３９は、それぞれ、わずか４４及び１７Ｌ／ｋｇのラットＶｄｉｓｔを呈する。
【手続補正書】
【提出日】平成19年9月25日(2007.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2008533201.tif 000289
式Ｉ
（式中、Ｒ０は、水素、ハロ、メチル又はエチルであり、Ｒ１及びＲ３は独立してメチル、メトキシ，又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、
【化２】
2008533201.tif 000290
からなる群より選択され、Ｒ４は、水素、ハロ，又はヒドロキシであり、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは独立してエチル又はｎ−プロピルであり、Ｒ６は各場合において、独立して水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、メトキシ，又はフェニルであり、Ｒ７は、水素、ハロ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、
【化３】
2008533201.tif 000291
であり、Ｒ８は、水素、ハロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＲａＲｂＮ−、カルバミル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−、
【化４】
2008533201.tif 000292
からなる群より選択され、Ｒ１１は、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ，又はフェニルであり、Ｒ１２は、水素、ハロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシジメチルアミノ、アセチル，又はメチルスルホニルであり、Ｒ１３は、水素、メチル又はハロであり、Ｒ１４は、水素又はヒドロキシであり、Ｒ１５は、メチルチオ、シクロプロピル、フェニル、
【化５】
2008533201.tif 000293
であり、Ｒａは、水素、シアノ、ホルミル、ビニル，又はエチニルで置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル、メトキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、アセチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルスルホニル、（Ｃ３）アルケニル、Ｒ１５−（ＣＨ２）ｎ−，又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキルでありＲｂは、水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、Ｘは、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−であり、Ｙは、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、ｚは、Ｓ又はＯであり、ｎは、１又は２であり、Ｑは、水素又はメチルであり、Ｔは、水素又はメチルであり、Ｊは、メチル、トリフルオロエチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｍは、メチル又はハロである）。
【請求項２】
Ｒ２が
【化６】
2008533201.tif 000294
である請求項１ 記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、
【化７】
2008533201.tif 000295
である請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン又はその医薬的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｎ−｛４−クロロ−５−［８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チアゾール−２−イル｝−モルホリン，ヒドロクロリド塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
３−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又はその医薬的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
３−［４−クロロ−２−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チアゾール−５−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又はその医薬的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
３−［３−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−８−（１−エチル−プロピル）−２，６−ジメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン又はその医薬的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含有し、アルコール禁断症状又はアルコール依存を治療するための医薬組成物。
【国際調査報告】
2008533201.tif 000296
2008533201.tif 000297
2008533201.tif 000298