(57)【要約】  本発明は内皮性酸化窒素(NO)シンターゼの転写を調節し、有用な薬理活性化合物である式Ｉ  【化１】2008543959.tif 000079（式中、Ａ、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は特許請求の範囲で定義された意味を有する）のN−アルキルアミドに関する。特に式Ｉの化合物は酵素の内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、さらに前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加、または減少したNOレベルの正常化が求められる症状に適用することができる。
2008543959.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
【化１】
2008543959.tif 000069
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化２】
2008543959.tif 000070
の基および式III
【化３】
2008543959.tif 000071
の基から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、ＯおよびNHから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１個または２個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2のシリーズから選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員または６−員の単環式芳香族基であり；
ｎは０、１または２であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項２】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、および環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化４】
2008543959.tif 000072
の基から選択され、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換される請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−および−C≡C−CH2−から選択される請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ａは式IIc
【化５】
2008543959.tif 000073
（式中、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子から出発する線により表される）の基である請求項１または２に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項５】
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される1または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルである請求項１〜５の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ａは環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化６】
2008543959.tif 000074
の基であり、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、式IIaの基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されることができ；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されることができ、ここでイミダゾールジイル基の１個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Ｘは直接結合およびＯから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜７−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、ＯおよびＳから選択される１個の別のヘテロ環員を含有することができ、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができ；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はＨおよび(C1−C4)−アルキル−から選択され；
ｒは０または１である
何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての請求項１、２、５および６の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｘは直接結合である請求項１〜７の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Hetは１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である請求項１〜８の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式VIの化合物および式VIIの化合物を反応させる
【化７】
2008543959.tif 000075
（式中、Het、Ｘ、R1、R2およびR3は請求項１〜９で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、そしてL1は求核的に置換可能な脱離基である）ことからなる、Ａが−CH＝CH−CH2−の式Ibの化合物である請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の製造法。
【請求項１１】
医薬として使用される請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物またはその生理学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１〜９の何れかの項に記載の化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩と薬学的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
【化８】
2008543959.tif 000076
の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
式中、Ａは二重結合または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化９】
2008543959.tif 000077
の基および式III
【化１０】
2008543959.tif 000078
の基から選択され、ここで式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのＡ基は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
HetはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１または２個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
Ｘは直接結合、CH2、Ｏ、Ｓ、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択され、またはＸは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であることができ、ここで(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されることができ、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基によりされることができ、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されることができ、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって４−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にＮ、NR12、Ｏ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される１または２個の同一または異なることができる別のヘテロ環員を含有することができるが、但しＯ、Ｓ、SOおよびSO2から選択される２個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は１個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されることができる；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R4は(C1−C6)−アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択され；
R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、１個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される１個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されることができ、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ヘテロアリールはＮ、NR13、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する５−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
ｎは０、１、２または３であり、ここですべての数字ｎは互いに独立して同一であるか、または異なることができ；
ｑは１、２、３、４または５であり；
ｒは０または１であり；
ｓは１、２、３または４である。
【請求項１４】
心臓血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、PTCA後の内皮障害、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、二次性高血圧、腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎、勃起障害、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病の合併症、腎症、網膜症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下を治療するための、あるいは閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くするための薬剤の製造における請求項１３で定義された化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１５】
式Iaの化合物は請求項１〜９の何れかの項で定義された式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩である請求項１３または１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は内皮性酸化窒素(NO)シンターゼの転写を調節し、有用な薬理活性化合物である式Ｉ
【化１】
2008543959.tif 000003
(式中、A、Het、X、R1、R2およびR3は下記で定義される意味を有する)のN−アルキルアミドに関する。特に、式Ｉの化合物は酵素の内皮NOシンターゼの発現を上方に調節し、前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加若しくは減少したNOレベルの正常化が望まれる症状に適用することができる。本発明はさらに式Ｉの化合物の製造法、それらを含有する医薬組成物、並びに内皮性NOシンターゼの発現を刺激する、または例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、冠動脈疾患、高血圧および心不全のような心臓血管疾患を含む様々な疾患を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用に関する。
【０００２】
内皮性NOシンターゼ(eNOS、NOS−III)はアルギニンの酸化により酸化窒素(一酸化窒素、NO)を生成する3種のイソ酵素グループに属する。内皮に放出されるNOは多くの主要な心臓血管のメカニズムにおいて非常に重要である。それは血管拡張作用を有し、また血小板の凝集、白血球と内皮の接着および血管内膜の平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【背景技術】
【０００３】
内皮性NOシンターゼは転写および転写後レベルの両方で生理学的および病態生理学的に調節される。すでに内皮に存在する酵素は特定のアミノ酸のリン酸化を通してだけでなく、特定のタンパク質との直接的相互作用によってもまたカルシウム依存性およびカルシウム非依存性活性化を受ける。通常は一時的な、このNO放出を刺激するものは細胞外のアルギニン、17β−エストロゲン、また血流(せん断応力)により内皮の内腔表面に与えられる機械的刺激である。後者はさらに転写レベルでのeNOSの調節をもたらす。例えば、Sessaら(Circ. Research 74, 349(1994年))は運動トレーニングによるeNOSの著しい増加およびそれと関連するせん断応力の増加を達成することができた。
【０００４】
転写後レベルでの調節が生体内で関係があるかどうかは明確に証明されていない。したがって、例えば冠状動脈性心疾患の患者への高用量のアルギニン投与は内皮依存性血管弛緩の一時的な改善をもたらすだけである。
【０００５】
他方では、eNOSタンパク質の上方調節の有意性は科学的に認められている。すなわち、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤シンバスタチンの保護特性は脂質低下の他に一部は生体内でのeNOS発現の増加に帰することを示す調査結果がある(EndresらのProc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 8880(1998年))。さらに、日本人においてeNOS遺伝子の5'−隣接領域(eNOSプロモーター)の単一点突然変異およびそれと関係があるeNOS遺伝子転写の割合の減少が冠動脈攣縮のリスク増加と関係があることもまた知られている(NakayamaらのCirculation 99, 2864(1999年))。
【０００６】
したがって、現在はeNOS調節の転写および転写後メカニズムは多数の疾患、特に心臓血管疾患で著しく混乱していると考えられている。多種多様の心臓血管疾患の非常に早い段階でも、血管の内側を覆う内皮でこのタイプの機能は生活性NOの欠乏をもたらすことができ、それは測定可能な病態生理学的および形態学的変化の形態で疾患の進行として現れる。すなわち、初期のアテローム発生の重要なステップは内皮のNO放出の減少、例えば低密度リポタンパク質の酸化、血管の内膜における単球の動員と集積、および内膜細胞の増殖により促進される。アテローム発生の結果として血管の内側にプラークが形成し、それは次にせん断応力の減少を通して内皮のNO放出のさらなる減少および病状のさらなる悪化をもたらす。内皮のNOは血管を拡張させる物質でもあるため、その減少は高血圧を引き起こすことも多く、それは独立したリスク要因としてさらに臓器障害を起こしうる。
【０００７】
したがって、これらの疾患を治療するための治療的なアプローチの目標は内皮のNO発現を増加させることによりこの一連の出来事を遮断することであろう。試験管内における予め損傷した血管のNOシンターゼの過剰発現をもたらす遺伝子導入実験は実際に記載された方法に拮抗することができるため、このアプローチの正当性の証拠である(VarenneらのHum. Gene Ther. 11, 1329(2000年))。
【０００８】
細胞培養においてeNOS転写および発現に直接的な影響を及ぼす幾つかの低分子量化合物が文献で開示されている。すでに挙げたスタチンの場合、生体内でのこのようなeNOS増加は副作用として現われた。しかしながら、この類の物質の知られている範囲の副作用を考慮して、毒物学的に問題のない投与量でこの作用をどれぐらい利用できるかが不明である。LiaoらはWO99/47153およびWO00/03746で内皮細胞のeNOSの増加や例えば卒中または肺高血圧症のような様々な疾患の治療におけるrhoGTPase阻害剤およびアクチン細胞骨格の機構に影響を与える物質の使用を特許請求しているが、これを達成する具体的な方法を示していない。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節する特定のアミド誘導体、特にシクロアルキル環がベンゼン環またはヘテロ芳香族環と縮合しているN−シクロアルキルアミドはWO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO 02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372およびWO 2004/014842に記載されている。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節する特定のトリアザ−およびテトラアザ−アントラセンジオン誘導体はWO 2004/094425に記載されている。内皮性NOシンターゼの発現を上方に調節し、好ましい特性プロファイルを有し、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような様々な疾患を治療するための薬剤として有用である他の化合物の必要性がまだ存在する。驚くべきことに、今般、式Ｉの化合物は内皮性NOシンターゼの転写の調節剤であり、特にeNOSの発現を刺激し、すなわち上方に調節し、上記の心臓血管疾患のような様々な疾患の治療において有用であることを見い出した。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の主題は何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ｉ
【化２】
2008543959.tif 000004
[式中、Aは二重または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化３】
2008543959.tif 000005
の基および式III
【化４】
2008543959.tif 000006
から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのA基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
【００１０】
HetはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよい5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
Xは直接結合、CH2、OおよびNHから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立して1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個または2個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R4は(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
【００１１】
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R12は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なっており；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0、1または2であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっており；
qは1、2、3、4または5であり；
rは0または1であり；
sは1、2、3または4である］の化合物またはその生理学的に許容しうる塩である。
【００１２】
本発明の他の主題は内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造における何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Ia
【化５】
2008543959.tif 000007
[式中、Aは二重または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化６】
2008543959.tif 000008
の基および式III
【化７】
2008543959.tif 000009
から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのA基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
【００１３】
HetはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよい5−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
Xは直接結合、CH2、O、S、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択され、または
Xは存在せず、この場合、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合しており；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−アルケニル、(C3−C10)−アルキニル、(C3−C10)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ナフタレニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、(C1−C10)−アルキル、(C3−C10)−シクロアルキル、(C3−C10)−アルケニルおよび(C3−C10)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換され、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によりされてもよく、そしてすべてのフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリール基は互いに独立して1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の同一または異なる別のヘテロ環員を含有してもよいが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C6)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−
アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R4は(C1−C6)−アルキル、ハロゲンおよびオキソから選択され；
R5はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、フェニル−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
【００１４】
R6はフッ素、OH、オキソ、(C1−C6)−アルキルオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−、((C1−C6)−アルキル)NHSO2−、ジ((C1−C6)−アルキル)NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C6)−アルキルオキシ−(C1−C3)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C6)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C3)−アルキレンジオキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノ、((C1−C6)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C6)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2−および(C1−C6)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R12は水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C6)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C6)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置
換されてもよく；
R13は水素、(C1−C4)−アルキルおよびフェニル−CnH2n−から選択され、ここでフェニル基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、ここですべてのR13基は互いに独立して同一であるか、または異なっており；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1個またはそれ以上の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員〜10−員の単環式または二環式芳香族基であり；
nは0、1、2または3であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっており；
qは1、2、3、4または5であり；
rは0または1であり；
sは1、2、3または4である］の化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用である。
【００１５】
式ＩおよびIaの化合物において、何れかの基、置換基、ヘテロ環員、数字または他の特徴、例えばR4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、アルキル基、数字nなどが数回存在する場合、それらはすべて互いに独立して表示された意味を有し、それぞれ互いに同一であるか、または異なっている。例えば、ジアルキルアミノ基では、そのアルキル基は同一であるか、または異なっている。
【００１６】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は直線状、すなわち直鎖状、または分枝状である。このことはそれらが他の基の一部である、例えばアルキルオキシ基(＝アルコキシ基、すなわちアルキル−O−基)、アルキルオキシカルボニル基またはアルキル置換されたアミノ基である場合、あるいはそれらが置換されている場合にもあてはまる。置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、これらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec−ブチル、t−ブチル、ネオペンチルまたは3,3−ジメチルブチルである。アルケニル基およびアルキニル基は好ましくはそれぞれ当該基の何れかの所望の位置に存在する1個の二重結合または三重結合を含有する。アルケニルおよびアルキニルの例はプロパ−1−エニル、プロパ−2−エニル(＝アリル)、ブタ−2−エニル、2−メチルプロパ−2−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、4−メチルヘキサ−4−エニル、デカ−3−エニル、デカ−9−エニル、プロパ−2−イニル(＝プロパルギル)、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ヘキサ−4−イニルまたはヘキサ−5−イニルである。
【００１７】
適用される範囲で、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基に関する前述の説明はA基および二価のアルキレンジオキシ基、例えば−O−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−または−O−CH2−CH2−CH2−O−、さらにCnH2n基に存在する二価のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、すなわちアルカンジイル基およびアルキレン基、アルケンジイル基およびアルケニレン基、そしてアルキンジイル基およびアルキニレン基、例えばメチレン基（−CH2−）、−CH2−CH2−および−CH2−CH2−CH2−基、プロペニレン基（−CH＝CH−CH2−）およびプロピニレン基（−C≡C−CH2−）にも準用される。適用される範囲で、これらの基は直鎖状または分枝状であり、そして／または二重結合または三重結合の一部である炭素原子を含む何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。もちろん、置換基の数は一般に1個の置換基で置換されうる未置換の親系の水素原子の数を超えず、例えばCH2基の場合は1または2個である。nが1、2または3であるCnH2n基の例は−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−C(CH3)2−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−である。CnH2n基の数字nまたは(CH2)r基の数字rが0(＝ゼロ)である場合、CnH2n基または(CH2)r基に結合する2個の基は単結合により互いに直接結合している。同様に、X基が直接結合である場合、R3およびHet基は単結合により互いに直接結合している。
【００１８】
シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。置換されたシクロアルキル基は何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。一般に、他の特定の置換基に加えて、すべてのシクロアルキル基はさらに何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる(C1−C4)−アルキル置換基、例えばメチル置換基を有することができる。アルキル置換されたシクロアルキル基の例は4−メチルシクロヘキシル、4−t−ブチルシクロヘキシルまたは2,3−ジメチルシクロペンチルである。
【００１９】
シクロアルキル基に関する前述の説明は二価のシクロアルキル基、すなわちシクロアルカンジイル基およびシクロアルキレン基、例えば式IIIの基、および式IIの基に存在する、または数字rが0である場合は式IIの基を示す環状部分にも準用される。これらの基は何れかの所望の位置に存在する1個またはそれ以上の、例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基により置換されてもよい。もちろん、置換基の数は一般に1個の置換基で置換されうる未置換の親系の水素原子の数を超えない。1および2位の2個の環原子を通して隣接する基に結合する式IIの基に存在する、またはそれを示す二価の環状部分の例はシクロプロパン−1,2−ジイル、シクロブタン−1,2−ジイル、シクロペンタン−1,2−ジイル、シクロヘキサン−1,2−ジイル、シクロヘプタン−1,2−ジイルである。1および3位の2個の環原子を通して隣接する基に結合する二価の式IIIの基の例はシクロブタン−1,3−ジイル、シクロペンタン−1,3−ジイル、シクロヘキサン−1,3−ジイル、シクロヘプタン−1,3−ジイルである。
【００２０】
未置換または置換されたフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールのような基が1個またはそれ以上の置換基により置換される場合、一般にそれは例えば1、2、3、4または5個の同一または異なる置換基を有する。置換基は何れかの所望の位置に存在してもよい。置換されたヘテロアリール基は環炭素原子および／または適切な環窒素原子、すなわち親環系で水素原子を有する環窒素原子上で置換されてもよく、このような置換された環窒素原子における好ましい置換基は特に断りがなければアルキル基、例えば(C1−C4)−アルキル基である。適切な環窒素原子、例えばピリジン環またはキノリン環の環窒素原子はN−オキシドまたは第4級塩として存在することもでき、後者は好ましくは生理学的に許容しうる酸から誘導されるカウンターアニオンを有する。一置換フェニル基の場合、その置換基は2−位、3−位または4−位に存在する。二置換フェニル基の場合、その置換基は2,3−位、2,4−位、2,5−位、2,6−位、3,4−位または3,5−位に存在する。三置換フェニル基の場合、その置換基は2,3,4−位、2,3,5−位、2,3,6−位、2,4,5−位、2,4,6−位または3,4,5−位に存在する。ナフタレニル(＝ナフチル)はナフタレン−1−イルまたはナフタレン−2−イルである。一置換ナフタレン−1−イル基の場合、その置換基は2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−位に存在し、一置換ナフタレン−2−イル基の場合、その置換基は1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−位に存在する。二置換ナフタレニル基の場合、その置換基は同様にそれを通してナフタレニル基が結合する環および／または他の環の何れかの所望の位置に存在する。
【００２１】
ヘテロアリール基は好ましくは5−員または6−員の単環式芳香族複素環基、あるいは9−員または10−員の二環式芳香族複素環基であり、ここで二環式基は5−員環と縮合した6−員環または2個の縮合した6−員環を包含する。二環式ヘテロアリール基の場合、一方または両方の環は芳香族であり、そして一方または両方の環はヘテロ環員を含有する。好ましくは、ヘテロアリール基および他の複素環基は1、2または3個、例えば1または2個の同
一または異なるヘテロ環員を含有する。ヘテロアリール基および他の複素環基のヘテロ環員または環ヘテロ原子は一般にN、OおよびSから選択され、ここでNは例えばピロール、ピラゾールまたはイミダゾールのような5−員の芳香族複素環のように水素原子または何れかの置換基を有する環窒素原子を包含する。ヘテロアリール基および他の複素環基のヘテロ環員は何れかの所望の位置に存在するが、但し得られる複素環系は当該技術分野で薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られている。例えば、一般にOおよびSから選択される2個の原子は環の隣接する位置に存在することはできない。ヘテロアリール基および他の複素環基の親複素環の例はピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、オキサゾール(＝1,3−オキサゾール)、イソオキサゾール(＝1,2−オキサゾール)、チアゾール(＝1,3−チアゾール)、イソチアゾール(＝1,2−チアゾール)、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、1,3−ベンゾジオキソール(＝1,2−メチレンジオキシベンゼン)、1,3−ベンズオキサゾール、1,3−ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロマン、イソクロマン、1,4−ベンゾジオキサン(＝1,2−エチレンジオキシベンゼン)、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、1,8−ナフチリジンおよび他のナフチリジン、アクリジンまたはプテリジンである。ヘテロアリール基および他の複素環基は所望の適切な環炭素原子、窒素複素環の場合は環窒素原子を通して結合することができる。好ましくは、これらは環炭素原子を通して結合する。例えば、チオフェニル(＝チエニル)はチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルであり、ピリジニル(＝ピリジル)はピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イルであり、イミダゾリルは例えば1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−イミダゾール−4−イルまたは1H−イミダゾール−5−イルであり、キノリニル(＝キノリル)はキノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、キノリン−6−イル、キノリン−7−イルまたはキノリン−8−イルである。一置換ピリジン−2−イルの場合、その置換基は3−位、4−位、5−位または6−位に存在し、一置換ピリジン−3−イルの場合、その置換基は2−位、4−位、5−位または6−位に存在し、一置換ピリジン−4−イルの場合、その置換基は2−位または3−位に存在する。
【００２２】
適用される範囲で、ヘテロアリール基に関する前述の説明は二価のヘテロアリール基、すなわちヘテロアリーレン基、例えば式ＩおよびIaのHet基にも準用される。一般に、二価のヘテロアリール基は環炭素原子および／または窒素複素環の場合は環窒素原子を含む2個の所望の適切な環原子を通して隣接する基に結合することができる。好ましくは、これらは特にHet基の場合、何れかの2個の環炭素原子を通して結合する。二価の二環式ヘテロアリール基の場合、それを通して隣接する基に結合する位置は同じ環または異なる環に存在する。例えばフランまたはチオフェンから誘導される二価の基の場合、隣接する基は2,3−位、2,4−位、2,5−位または3,4−位で結合することができる。1,3−チアゾールから誘導される二価の基は1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイルまたは1,3−チアゾール−4,5−ジイルである。ピリジンから誘導される二価の基はピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリジン−2,6−ジイル、ピリジン−3,4−ジイルまたはピリジン−3,5−ジイルである。二価の基が非対称である場合、本発明はすべての位置異性体を包含する、すなわち例えばピリジン−2,5−ジイル基の場合、それは一方の隣接する基が2−位に存在し、他方の隣接する基が5−位に存在する化合物と一方の隣接する基が5−位に存在し、他方の隣接する基が2−位に存在する化合物を包含する。化合物の命名法における隣接する基の順位に応じて、化合物の名称における隣接する基の位置の数字は上記で示したものと異なり、例えばピリジン−2,5−ジイル基はピリジン−3,6−ジイル基と表される。
【００２３】
適用される範囲で、上記の説明はX基が存在しない場合にR3基とHet基の融合により形成する芳香族複素環にも準用される。それぞれの式Iaの化合物において、得られる多環式ヘテロ芳香族基は式IaのR3−X−Het−部分を示し、その部分は式Ｉの化合物のR3−X−Het−部分と区別するためにR3−X'−Het−部分と表すこともでき、二環式または三環式または四環式環系、好ましくは二環式または三環式環系、より好ましくは二環式環系であり、N、NR13、OおよびSから選択される1個またはそれ以上の、例えば1、2、3または4個の同一または異なるヘテロ環員を含有する。R3を示すフェニルまたはナフタレニルまたはヘテロアリール基はR3の何れかの適切な結合およびHet基の何れかの適切な結合を通してHet基と融合、すなわち縮合することができるが、但し得られる多環式ヘテロ芳香族基は当該技術分野で薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られており、さらに得られる基において少なくともA基と結合した環は芳香族環であり、すなわち5−員または6−員の単環式環の場合は6個の共役pi電子を含有する。例えば、式Iaの化合物のHet基がピリジン環である場合、Xは存在せず、R3はフェニルであり、後者の炭素環式環はピリジン環の2−位と3−位の間の結合、または3−位と4−位の間の結合と融合することができ、得られる多環式ヘテロ芳香族基はR3−X−Het−部分を示し、キノリニルまたはイソキノリニル基である。R3を示すナフタレニル基がHetを示すピリジン環と融合する場合、得られる多環式ヘテロ芳香族基はR3−X−Het−部分を示し、アザ−アントラセ−エニルまたはアザ−フェナントラ−エニル基である。Xが存在しない時に存在する多環式ヘテロ芳香族はHet基由来の芳香族環の何れかの適切な環原子、好ましくは環炭素原子を通してA基に結合することができ、R3基およびHet基のそれぞれについて上記で挙げた置換基により置換されうる。
【００２４】
式ＩおよびIaで示されるR1およびR2を有するN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される複素環式環はラクタム環であり、4−員、5−員、6−員、7−員、8−員、9−員または10−員の環であり、さらに飽和の、すなわち環内に二重結合を含まない環であるか、あるいは部分的に不飽和および芳香族を含む不飽和、特に部分的に不飽和の、例えば環内に1、2、3または4個の二重結合を含有する環であるが、但しそれぞれの環系は当該技術分野で薬剤物質のサブグループとして安定かつ好適であることが知られている。N−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される複素環式環基は式ＩおよびIaで示される前記N−CO基の窒素原子を通してA基に結合しており、その例は2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−アゾカン−1−イル、2−オキソ−アゼカン−1−イル、2−オキソ−オクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール−1−イル、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル、2−オキソ−オクタヒドロ−1H−インドール−1−イル、1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、1−オキソ−オクタヒドロ−1H−イソインドール−2−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、2−オキソ−デカヒドロキノリン−1−イル、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−2−イル、3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル、1−オキソ−デカヒドロイソキノリン−2−イル、3−オキソ−デカヒドロイソキノリン−2−イル、4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル、6−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル、3−オキソ−ピラゾリジン−2−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、5−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、6−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサゼパン−3−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]チアジナン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、2−オキソ−[1,3]チアゼパン−3−イル、3−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イルである。一般にN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される環に適用されるように、すべての挙げられた複素環基の例は未置換であるか、または上記のように例えばR8により置換されうる。例えば、それらは1個またはそれ以上の、例えば1、2または3個、好ましくは1または2個、より好ましくは1個の環炭素原子上で記載した名称で挙げられたオキソ基の他に別のオキソ基および／または1個またはそれ以上の、例えば1、2、3または4個、好ましくは1または2個の同一または異なるアルキル基、例えばメチル基により、そして／または1個またはそれ以上の環窒素原子上でR12を示す(C1−C4)−アルキル基または(C1−C4)−アルキル−CO−基、例えばメチルまたはアセチル基により置換されうる。別のオキソ基により置換された上記で挙げた基の例は2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−イル(＝1,3−ジオキソ−イソインドール−2−イル)および2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イルである。さらに、一般にN−CO基と一緒になってR1およびR2により形成される環に適用されるように、複素環基で挙げた環硫黄原子は1または2個のオキソ基、すなわち2重結合した酸素原子を有することができ、したがってSOまたはSO2基、すなわちスルホキシドまたはスルホン基、あるいはS−オキシドまたはS,S−ジオキシドになる。例えば、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル基の硫黄原子は1または2個のオキソ基を有することができ、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル基の他に1,3−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル基および1,1,3−トリオキソ−チオモルホリン−4−イル基もまた本発明の化合物に存在することができる。
【００２５】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素である。
【００２６】
オキソ基は炭素原子に結合する場合、親系の炭素原子上で2個の水素原子と置換される。したがって、CH2基がオキソ、すなわち二重結合した酸素原子により置換される場合、それはCO基になる。明らかに、オキソ基は芳香族環の炭素原子上で置換基として存在することができない。
【００２７】
本発明は式ＩおよびIaの化合物のすべての立体異性体形態およびそれらの塩を包含する。それぞれのキラル中心に関して、式ＩおよびIaの化合物は他のキラル中心と独立してS配置または実質的にS配置、あるいはR配置または実質的にR配置で、あるいは任意の比率のS異性体およびR異性体の混合物として存在する。本発明はすべての可能なエナンチオマー、ジアステレオマーおよびすべての比率の2種またはそれ以上の立体異性体の混合物、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を包含する。したがって、エナンチオマーとして存在する本発明の化合物は左旋性および右旋性対掌体としてエナンチオマー的に純粋な形態で、さらにラセミ体を含むすべての比率の2種のエナンチオマーの混合物の形態で存在することができる。例えばA基を示す、またはその中に存在する式IIおよびIIIの基の−CH＝CH−CH2−基の二重結合およびシクロアルカン環を含む二重結合上または環上におけるE／Z異性またはシス／トランス異性の場合、本発明はE型およびZ型、あるいはシス型およびトランス型、並びにすべての比率のこれらの異性体の混合物を包含する。本発明の好ましい態様において、2種またはそれ以上の立体異性体形態として存在する化合物は純粋または実質的に純粋な個々の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は例えば異性体の混合物を慣用の方法により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することにより、合成で立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、あるいは立体選択的な合成法により行なうことができる。場合により、誘導化は立体異性体を分離する前に行なうことができる。立体異性体の混合物の分離は式ＩまたはIaの化合物の段階、あるいは出発物質または合成中間体の段階で行なうことができる。本発明はまた、式ＩおよびIaの化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩を包含する。
【００２８】
式ＩおよびIaの化合物が1個またはそれ以上の酸性基および／または塩基性基、すなわち塩を生成する基を含有する場合、本発明はそれらの相当する生理学的または毒物学的に許容しうる塩、すなわち非毒性塩、特にそれらの薬学的に許容しうる塩を包含する。したがって、酸性基を含有する式ＩおよびIaの化合物はこのような基で存在することでき、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明で使用することができる。このような塩の具体的な例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、第4級アンモニウム塩、例えばテトラアルキルアンモニウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との酸付加塩である。塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含有する式ＩおよびIaの化合物はこのような基で存在することでき、例えばそれらの無機酸または有機酸との付加塩の形態として本発明で使用することができる。適切な酸の例は塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に知られている他の酸である。式ＩおよびIaの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に分子内塩またはベタインまたは両性イオンもまた包含する。式ＩおよびIaの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式ＩまたはIaの化合物を溶媒または希釈剤中で有機または無機の酸または塩基と接触させることにより、あるいは他の塩からアニオン交換またはカチオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため薬剤として直接使用するのに適していないが、例えば化学反応または生理学的に許容しうる塩の製造の中間体として使用することができる式Ｉの化合物の塩をすべて包含する。
【００２９】
さらに、本発明は式ＩおよびIaの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコールとの付加物、式ＩおよびIaの化合物の活性代謝物、また試験管内では必ずしも薬理活性を示さないが、生体内では薬理学的に活性な化合物、例えばカルボン酸基のエステルまたはアミドに変換される式ＩおよびIaの化合物のプロドラッグおよび誘導体を包含する。
【００３０】
式ＩおよびIaの化合物のA基は好ましくは二重または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、環原子を通してHet基に結合する式II
【化８】
2008543959.tif 000010
の基から選択され、式IIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのA基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。より好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のA基は三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−C≡C−CH2−および環原子を通してHet基に結合する式IIの基から選択され、式IIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのA基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のA基は環原子を通してHet基に結合する式IIの基であり、式IIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、さらに式IIの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。本発明の一態様において、A基は二重または三重結合の末端原子を通してHet基に結合し、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されうる−CH＝CH−CH2−および−C≡C−CH2−から選択される。本発明の他の態様において、A基は環原子を通してHet基に結合する式IIの基、および式IIIの基から選択され、式IIおよびIIIにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、さらに式IIおよびIIIの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。
【００３１】
式IIの基の数字qは好ましくは1、2または3、より好ましくは1または2である。本発明の一態様において、数字qは1、3または4である。本発明の他の態様において、数字qは1であり、得られる式ＩおよびIaのA基を示す式IIの基はシクロプロパン環を含む式IIa
【化９】
2008543959.tif 000011
の基であり、それは環原子を通してHet基に結合に結合し、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、さらに式IIaの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。式IIおよびIIaに存在する数字rは好ましくは0であり、得られる式IIまたはIIaの基、すなわちA基を示す式IIb
【化１０】
2008543959.tif 000012
およびIIc
【化１１】
2008543959.tif 000013
の基は単結合によりNR2基に直接結合する。式IIbおよびIIcにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子から出発する線により表される。式IIbおよびIIcの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよい。本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のA基はそれを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子から出発する線により表され、1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されうるIIc基である。本発明の他の態様において、A基は式IIbの基である。式IIIに存在する数字sは好ましくは1または2、より好ましくは1である。本発明の一態様において、数字sは2または3である。本発明の一態様において、A基は未置換である、すなわち置換基R4により置換されていない。本発明の他の態様において、A基を示
す−CH＝CH−CH2−基の−CH＝CH−部分に結合するR3−X−Het−および−CH2−N(R2)−CO−R1基は互いにE−位(＝トランス−位)に存在する。本発明の別の態様において、R3−X−Het−および−CH2−N(R2)−CO−R1基、または数字rが0であり、A基を示す式II、IIa、IIb
、IIcの基のシクロアルカン環に結合するR3−X−Het−および−N(R2)−CO−R1基は互いにE−位(＝トランス−位)に存在する。本発明の別の態様において、A基を示す式IIIの基のシクロアルカン環に結合するR3−X−Het−および−N(R2)−CO−R1基は互いにE−位(＝トランス−位)に存在する。
【００３２】
式Iaの化合物において、二価のHet基は好ましくは式Ｉの化合物で定義された通りである。すなわち、本発明の一態様は内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造における何れかの立体異性体または任意の比率の立体異性体混合物としての上記で定義されたような式Ｉの化合物またはその生理学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００３３】
より好ましくは、式ＩおよびIaの化合物の二価のHet基は式IV
【化１２】
2008543959.tif 000014
(式中、GはNおよびCHから選択され、そしてLはS、O、NR13、CH＝CH、CH＝NおよびN＝CHから選択される)の二価の芳香族基であり、それは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、すなわち1個またはそれ以上の環炭素原子は式IVに示される炭素原子上に存在する、またはG基およびL基の定義で特定される水素原子の代わりに置換基R5を有することができるが、但し式IVで示される環系は環員として少なくとも1個のヘテロ環員、すなわちNR13基、あるいはN、SまたはO原子を含有する。式IVの環系のR5およびR13は式ＩおよびIaの化合物に関して上記で定義される通りである。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IVの基はヘテロアリーレン基のピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイル、すなわち二価のピリジン、チアゾール、オキサゾール、イミダゾールおよびチオフェン残基から選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでL基の定義でNR13基の窒素原子を示すイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有する。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IVの基はヘテロアリーレン基のピリジンジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイル、特に好ましくはピリジンジイルおよびチアゾールジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでL基の定義でNR13基の窒素原子を示すイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有する。本発明の一態様において、式ＩおよびIaの化合物のHet基と式IVの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうるピリジンジイル基である。
【００３４】
それを通して2個の隣接する基R3−XおよびAに結合する結合が環の側面を交差する線により表される式IVの基を含む式ＩおよびIaの化合物のHet基を示す好ましい基は何れかの2個の環炭素原子を通して隣接する基R3−XおよびAに結合することができる。好ましくは、ピリジンジイル基を示すHetまたは式IVの基はピリジン環の3−位および6−位を通して隣接する基に結合し、その位置はピリジン環に結合する基の順位に応じてそれぞれ5−位および2−位と番号を付けてもよく、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することが
できる。すなわち、前記ピリジンジイル基において、それは3−位および6−位を通して結合し、R3−X基は3−位に、そしてA基は6−位に存在することができ、並びにR3−X基は6−位に、そしてA基は3−位に存在することができ、好ましくはR3−X基は6−位に、そしてA基は3−位に存在する。
【００３５】
好ましくは、Hetまたは式IVの基を示す式IVa
【化１３】
2008543959.tif 000015
(式中、LはO、SまたはNR13である)の基、すなわちオキサゾールジイル、チアゾールジイルまたはイミダゾールジイル基は2−位および5−位または2−位および4−位、特に好ましくは2−位および4−位を通して隣接する基に結合し、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することができ、好ましくはR3−X基は4−位に、そしてA基は2−位に存在する。
好ましくは、Hetまたは式IVの基を示すチオフェンジイル基は2−位および5−位または2−位および4−位、特に好ましくは2−位および4−位を通して隣接する基に結合し、後者の位置は5−位および3−位と番号を付けてもよく、R3−X基およびA基はそれぞれの位置に存在することができ、好ましくはR3−X基は4−位に、そしてA基は2−位に存在する。
【００３６】
好ましいHet基または式IVの基は式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−A−の好ましい態様を示す次の式Va〜Vg
【化１４】
2008543959.tif 000016
(式中、ヘテロ芳香族基は未置換であるか、あるいは1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されうる)で表される二価のヘテロ芳香族基を包含する。
【００３７】
特に好ましいHet基または式IVの基は式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−A−の特にとりわけ好ましい態様を示す式Vb、VeおよびVgで表される二価のヘテロ芳香族基、特に式Vbで表される基を包含する。
【００３８】
式Iaの化合物において、X基は好ましくは直接結合、CH2、OおよびNHから選択されるか、またはXは存在せず、この場合、R3基を示すフェニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合する。特に好ましくは式Ｉおよび／またはIaの化合物のX基は直接結合およびOから選択され、または式Iaの化合物にX基は存在せず、さらに特に好ましくは式Ｉおよび／またはIaの化合物のX基は直接結合およびOから選択される。本発明の一態様において、式Ｉおよび／またはIaの化合物のX基は直接結合である。本発明の他の態様において、式Iaの化合物のX基は存在せず、この態様においてR3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基と融合する。本発明の別の態様において、式Iaの化合物のX基は存在せず、すなわちこの態様において式Iaの化合物のX基は直接結合、CH2、O、S、NHおよびN((C1−C4)−アルキル)から選択される。Xが存在しないすべての場合において、R3基を示すフェニル、ナフタレニルまたはヘテロアリール基はHet基、またはGおよびL基を含有する式IVで示される環系に融合する。Xが存在しない場合、本発明の特に好ましい態様において式ＩおよびIaの化合物の構造部分R3−X−Het−は、Het基を示し、それにA基が結合する5−員または6−員の単環式ヘテロ芳香族環および前記ヘテロ芳香族環系と融合し、R3基を示すベンゼン環を含む二環式ヘテロアリール基であり、ここでヘテロ芳香族環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、そしてベンゼン環はR3に関して上記で示されたように置換されてもよい。Xが存在しない場合、前記構造部分R3−X−Het−はより好ましくはキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾチエニル、特に好ましくはキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルから選択され、それらはすべて複素環を通してA基に結合しており、上記のように置換されうる。
【００３９】
R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される環が単環式環系である場合、それは好ましくは飽和または部分的に不飽和であり、より好ましくは飽和であるか、あるいは1または2個の二重結合を環内に含有し、特に好ましくは飽和であるか、または1個の二重結合を環内に含有し、とりわけ好ましくは飽和である。前記環が二環式環系である場合、それにA基が結合している環系の特定の環は好ましくは飽和または部分的に不飽和であり、より好ましくは1または2個の二重結合を環内に含有し、そのうち1個は両方の環に共通しており、環系の第2の環は好ましくは飽和または芳香族環、より好ましくは芳香族環、例えばベンゼン環である。好ましくは、R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される単環式環は4、5、6または7個の環員を、そして二環式環系は9または10個の環員を含有する。R1基およびR2基とN−CO基により形成される環は好ましくは単環式環系である。N−CO基の一部である環窒素原子の他に、R1基およびR2基とそれらを有するN−CO基により形成される環は好ましくは1個の別のヘテロ環員、すなわち1個の別の環ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、それはN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択され、好ましくはNR12、S、SOおよびSO2から選択され、より好ましくはNR12およびSから選択される。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される複素環が1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換される場合、それは好ましくは式ＩおよびIaに示されるオキソ基、および／または存在する環硫黄原子上のオキソ基および／または環窒素原子上のR12基の他に環炭素原子上で1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個の同一または異なる置換基R8により置換される。
【００４０】
R1およびR2とそれらを有する式ＩおよびIaに示されるN−CO基が環を形成する場合、それらは好ましくは4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環、例えば5−員または6−員の単環式環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員基を含有することができ、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環に存在する別のヘテロ環員は好ましくはNR12、OおよびS、より好ましくはNR12およびSから選択される。特に好ましくは、別のヘテロ環員はNR12基である。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成すると得られる式ＩおよびIaの−N(R2)−CO−R1基はより好ましくは2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−ピペラジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、7−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサジナン−3−イル、2−オキソ−[1,3]オキサゼパン−3−イル、3−オキソ−モルホリン−4−イル、3−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、5−オキソ−[1,4]オキサゼパン−4−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、2−オキソ−[1,3]チアジナン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、2−オキソ−[1,3]チアゼパン−3−イル、3−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イルおよび5−オキソ−[1,4]チアゼパン−4−イル、すなわち次の式
【００４１】
【化１５】
2008543959.tif 000017
(式中、それを通して当該基がA基に結合する結合は環窒素原子から出発する線により表される)で示される基から選択される。特に好ましくは、R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成すると得られる基は2−オキソ−アゼチジン−1−イル、2−オキソ−ピロリジン−1−イル、2−オキソ−ピペリジン−1−イル、2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−1−イル、2−オキソ−アゼパン−1−イル、2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル、2−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2−オキソ−[1,3]ジアゼパン−1−イル、2−オキソ−チアゾリジン−3−イル、3−オキソ−チオモルホリン−4−イル、3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−[1,4]チアジン−4−イル、すなわち次の式
【００４２】
【化１６】
2008543959.tif 000018
で示される基から選択される。
【００４３】
R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される特定の環はすべて炭素原子上で1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、そして／またはA基に結合していない環窒素原子上でR12基を有することができ、そして／または環硫黄原子上で1または2個のオキソ基を有することができ、上記のような置換基を与える。炭素原子上でオキソ基により、あるいは硫黄原子上で1または2個のオキソ基により置換され、式ＩおよびIaの−N(R2)−CO−R1基を示すことができ、それを通して当該基がA基に結合する結合は環窒素原子から出発する線により表されるこのような基の例として、2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ピペリジン−1−イル、2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル、2,6−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル、2,4−ジオキソ−チアゾリジン−3−イル、1,3−ジオキソ−チオモルホリン−4−イルおよび1,1,3−トリオキソ−チオモルホリン−4−イル基、すなわち次の式
【化１７】
2008543959.tif 000019
で示される基が挙げられ、それらはすべて追加的に炭素原子上で1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、そして／またはA基に結合していない環窒素原子上でR12基を有することができる。
【００４４】
R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成しない場合、それらは好ましくは互いに独立して(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−、より好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、フェニル、フェニル−CH2−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−CH2−、特に好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−、フェニル−およびヘテロアリール−から選択され、それぞれの場合においてR2はさらに水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてフェニルおよびヘテロアリール基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよい。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成しない場合、本発明の一態様において、R2は水素であり、そしてR1は上記のように定義される。R2がアルケニル基またはアルキニル基である場合、好ましくはR2を有する窒素原子は二重結合または三重結合と共役しておらず、すなわち好ましくはR2を有する窒素原子は二重結合または三重結合の一部であるアルケニル基またはアルキニル基の炭素原子と直接結合していない。
【００４５】
式Iaの化合物において、R1およびR2基は好ましくは互いに独立して(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−アルケニル、(C3−C6)−アルキニル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C6)−アルケニルおよび(C3−C6)−アルキニル基はすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、CnH2n基はすべてフッ素および(C1−C4)−アルキルから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の別の同一または異なるヘテロ環員またはヘテロ原子基を含有することができるが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。
【００４６】
特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物においてR1およびR2基は(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有することができ、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されうる。
【００４７】
本発明の一態様において、R1基およびR2基はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜10−員の単環式または二環式の飽和または不飽和環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1または2個の別の同一または異なるヘテロ環員を含有することができるが、但しO、S、SOおよびSO2から選択される2個の環員は環の隣接する位置に存在することはできず、ここでR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく、この態様の好ましい特徴は上記で説明された通りである。例えば、この態様の好ましい特徴においてR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は4−員〜7−員、例えば5−員または6−員の単環式飽和または不飽和環であり、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他に好ましくはNR12、OおよびS、より好ましくはNR12およびSから選択され、特に好ましくはNR12基である1個の別のヘテロ環員を含有することができ、さらに炭素原子上でオキソ基により置換されうる。
【００４８】
式Iaの化合物において、R3基は好ましくはフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、それらはすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、((C1−C4)−アルキル)−SO2NH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく、より好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよい。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR3基はフェニル、ナフタレニルおよびヘテロアリールから選択され、好ましくはフェニル基またはヘテロアリール基であり、より好ましくはフェニル基であり、それらの基はすべてハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキル
メルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。好ましくは、R3基の任意の置換基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシおよびCF3、より好ましくはハロゲンおよび(C1−C4)−アルキルから選択される。特に好ましくは、R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびCF3から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニル基である。特に好ましくは、R3はハロゲン原子および(C1−C4)−アルキル基、特にフッ素原子、塩素原子、メチル基およびエチル基から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されるフェニル基である。R3を示すフェニル基は好ましくは置換されたフェニル基である。置換されたR3基において、置換基の数は好ましくは1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個である。本発明の一態様において、R3基は炭素環式基、すなわちフェニル基またはナフタレニル基である。本発明の他の態様において、R3基は単環式基、すなわちフェニル基または単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル基であり、そして本発明の他の態様において、R3はフェニル基、ナフタレニル基または単環式ヘテロアリール基、例えばチエニル基であり、これらの基はすべて上記のように置換されうる。
【００４９】
式Iaの化合物において、R4基は好ましくは(C1−C4)−アルキル、フッ素およびオキソ、より好ましくは(C1−C4)−アルキルおよびフッ素から選択される。式Iaの化合物のR4を示すハロゲン原子は好ましくはフッ素および塩素から選択される。式Iaの化合物にR4を示すハロゲン原子が2個存在する場合、特にそれらは互いに隣接する位置に存在することができる。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR4基はメチルおよびフッ素から選択され、特に好ましくはR4はフッ素である。置換されたA基の置換基R4の総数は例えば1、2、3、4、5または6個、好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1または2個である。
【００５０】
式Iaの化合物において、R5基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR5基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキルおよびCF3から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のHet基は未置換であるか、またはフッ素、塩素、メチルおよびCF3、特にフッ素、塩素およびメチル、例えばフッ素置換基から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換され、さらに特に好ましくはHet基は未置換である。置換されたHet基に存在する置換基R5の数は好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1、2または3個、特に好ましくは1または2個、さらに特に好ましくは1個である。
【００５１】
式Iaの化合物において、R6基は好ましくはフッ素、OH、オキソ、(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CNおよびCF3から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR6基はフッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)
アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOHおよCF3、さらに特に好ましくはフッ素、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−およびCOOH、特に好ましくは((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−およびCOOHから選択される。置換基R6の数は好ましくは1、2または3個、より好ましくは1または2個、特に好ましくは1個である。
【００５２】
式Iaの化合物において、R7基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR7基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミ
ノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−およびCF3、特に好ましくはフッ素、塩素、メチル、NH2およびCF3から選択される。置換基R7の数は好ましくは1、2、3または4個、より好ましくは1、2または3個、特に好ましくは1または2個、さらに特に好ましくは1個である。
【００５３】
式Iaの化合物において、R8基は好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2−および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR8基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CNおよびCF3から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。さらに特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR8基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−およびCF3、特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−
アルキル、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシおよびCF3、さらに特に好ましくはハロゲン、(C1−C4)−アルキル、オキソおよびCF3から選択される。R1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される複素環の非芳香族環、特に前記N−CO基を含有する環、例えばR1およびR2とN−CO基により形成される非芳香族単環式複素環に存在する置換基R8は好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノおよび((C1−C4)−アルキル)−CONH−、より好ましくは(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−およびオキソ、特に好ましくは(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。置換基R8の数は好ましくは1、2、3、4または5個、より好ましくは1、2、3または4個、特に好ましくは1、2または3個、さらに特に好ましくは1または2個である。
【００５４】
式Iaの化合物において、R12基は好ましくは水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、フェニル−CnH2n−CO−、ヘテロアリール−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうる。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のR12基は水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−、((C1−C4)−アルキル)−O−CO−およびフェニル−CnH2n−O−CO−、さらに特に好ましくは水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−および((C1−C4)−アルキル)−O−CO−、特に好ましくは水素、(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、さらに特に好ましくは水素および(C1−C4)−アルキルから選択される。本発明の一態様において、R12基は水素である。
【００５５】
式ＩおよびIaの化合物において、R13基は好ましくは水素および(C1−C4)−アルキル、より好ましくは水素およびメチルから選択される。特に好ましくは、R13は水素である。
【００５６】
式Iaの化合物において、ヘテロアリール基は好ましくはN、NR13、OおよびSから選択される1、2または3個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基である。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物のヘテロアリール基はN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基である。
【００５７】
式Iaの化合物において、数字のnは好ましくは0、1または2であり、ここですべての数字のnは互いに独立して同一であるか、または異なっている。特に好ましくは、式ＩおよびIaの化合物の数字のnは0または1であり、ここですべての数字のnは互いに独立して同一であるか、または異なっている。
【００５８】
本発明の好ましい態様において、式ＩおよびIaの化合物に含まれる1個またはそれ以上の、またはすべての基は互いに独立して上記で特定した基の何れかの好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される何れかのまたは幾つかの特定の記号を有し、好ましい定義および／または特定の記号のすべての組合せは本発明の主題である。また、すべての好ましい態様に関して、本発明はすべての立体異性体形態およびすべての比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物、それらの生理学的に許容しうる塩、並びにそれらの互変異性体を包含する。
【００５９】
例えば、このような本発明の態様の1つは同時に
Aは二重または三重結合の末端原子を通してHet基に結合する−CH＝CH−CH2−、−C≡C−CH2−、および環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化１８】
2008543959.tif 000020
の基から選択され、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、すべてのA基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
【００６０】
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、ここでイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは直接結合およびOから選択され；
R1およびR2は互いに独立して(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、フェニル−CnH2n−およびヘテロアリール−CnH2n−から選択され、さらにR2は水素であってもよく、ここで(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキル基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R6により置換されてもよく、そしてすべてのフェニル基およびヘテロアリール基は共に1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R7により置換されてもよく、あるいは
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にN、NR12、O、S、SOおよびSO2から選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R4はメチルおよびフッ素から選択され；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R6はフッ素、(C1−C4)−アルキルオキシ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、COOHおよびCF3から選択され；
R7はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−CnH2n−、ヘテロアリール−CnH2n−、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、オキソ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C2)−アルキレンジオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノカルボニル−、((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニル−、CONH2、CNおよびCF3から選択され、ここですべてのフェニル基およびヘテロアリール基は互いに独立してハロゲン、(C1−C4)−アルキル、CF3および(C1−C4)−アルキルオキシから選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されてもよく；
R12はH、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−、((C1−C4)−アルキル)−CO−、(C3−C7)−シクロアルキル−CnH2n−CO−および((C1−C4)−アルキル)−O−CO−から選択され；
R13は水素および(C1−C4)−アルキルから選択され；
ヘテロアリールはN、NR13、OおよびSから選択される1または2個の同一または異なるヘテロ環員を含有する5−員または6−員の単環式芳香族基であり；
nは0または1であり、ここですべての数字nは互いに独立して同一であるか、または異なっており；
rは0または1である何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００６１】
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化１９】
2008543959.tif 000021
の基であり、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、式IIaの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、さらにイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは直接結合およびOから選択され；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式の飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、OおよびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はHおよび(C1−C4)−アルキル−から選択され；
rは0または1である何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式ＩおよびIaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００６２】
他のこのような本発明の態様は同時に
Aは環原子を通してHet基に結合する式IIa
【化２０】
2008543959.tif 000022
であり、式IIaにおいて、それを通して当該基が隣接する基に結合する結合は環原子および(CH2)r基から出発する線により表され、式IIaの基は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R4により置換されてもよく；
Hetはピリジンジイル、チアゾールジイル、オキサゾールジイル、イミダゾールジイルおよびチオフェンジイルから選択され、それらはすべて1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R5により置換されてもよく、さらにイミダゾールジイル基の1個の環窒素原子は水素および(C1−C4)−アルキルから選択される基を有し；
Xは存在せず、R3基を示すフェニル基はHet基と融合しており；
R1およびR2はそれらを有するN−CO基と一緒になって4−員〜7−員の単環式飽和または不飽和複素環を形成し、それはN−CO基の一部である環窒素原子の他にNR12、OおよびSから選択される1個の別のヘテロ環員を含有してもよく、またR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成される環は1個またはそれ以上の同一または異なる置換基R8により置換されてもよく；
R3はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基により置換されうるフェニルであり；
R5はハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキルオキシ−(C1−C2)−アルキル−、OH、1個またはそれ以上のフッ素原子により置換されうる(C1−C4)−アルキルオキシ、(C1−C4)−アルキルメルカプト、NH2、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、((C1−C4)−アルキル)−CONH−、CONH2、CN、CF3および(C1−C4)−アルキル−SO2−から選択され；
R8は(C1−C4)−アルキルおよびオキソから選択され；
R12はHおよび(C1−C4)−アルキル−から選択され；
rは0または1である何れかの立体異性体形態または任意の比率の立体異性体形態の混合物としての式Iaの化合物またはその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００６３】
内皮性NOシンターゼの発現を刺激するための、さらにこのような刺激またはNOレベルの増加が望ましい疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患または心不全のような心臓血管疾患、または本明細書全体を通して挙げられた他の疾患を治療するための薬剤の製造におけるX基が存在しない上記で定義された式Iaの化合物の使用の他に、X基が存在しない上記で定義された式Iaの化合物そのもの、すなわち新規化合物自体もまた本発明の主題である。
【００６４】
本発明の何れかの態様のように、本発明の化合物の典型的な定義を含有する前記態様において1個またはそれ以上の、またはすべての基は上記で特定した基の何れかの好ましい定義、あるいは上記で特定した基の定義により構成される何れかのまたは幾つかの特定の記号を有する。
【００６５】
本発明の別の態様は本明細書で特定的に開示されている、それぞれの遊離化合物の形態、一般にはその生理学的に許容しうる塩の形態、特定の塩が開示されている場合はこの特定の塩の形態での下記の全実施例の化合物を含む個々の式ＩおよびIaの化合物、並びに互変異性体が存在する場合は遊離化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩に関する。すなわち、この態様は化合物が遊離化合物または特定の塩として特定的に開示されているかどうかに関係なく、一般に本明細書で特定的に開示されている何れかの個々の化合物の生理学的に許容しうる塩を包含する。例えば、遊離化合物として特定的に開示されている化合物1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)ピロリジン−2,5−ジオンに関して、本発明の対象は“1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)ピロリジン−2,5−ジオン”および“1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)ピロリジン−2,5−ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩”である。そのトリフルオロ酢酸塩として特定的に開示されている化合物1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオンに関して、本発明の対象は“1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオン”、“1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩”および“1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩”である。
【００６６】
本発明の別の対象はそれにより式ＩおよびIaの化合物またはその塩が得られる製造法である。適切な構成単位を互いに接合することにより化合物を製造する幾つかの方法がある。これらの方法の1つによれば、A基が−CH＝CH−CH2−基または−C≡C−CH2−基である式ＩおよびIaの化合物、すなわちHet、X、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式IbおよびIcの化合物は、式VIの化合物と、それぞれ窒素原子上の置換基の末端に二重結合または三重結合を含有する式VIIおよびVIIIのアミドからカップリング反応で合成される。
【化２１】
2008543959.tif 000023
【００６７】
式VI、VIIおよびVIIIの化合物において、Het基、X、R1、R2およびR3は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、それは後で所望の基に変換される。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式VIIおよびVIIIの化合物のアルケンおよびアルキン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。式VIの化合物の基L1はアルケンまたはアルキン部分により置換可能な脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。式VIの化合物と式VIIまたはVIIIの化合物の反応はそれぞれよく知られているHeck反応およびSonogashira反応の条件下で行なわれる(de MeijereらのAngew. Chem. Int. Ed. 33, 2379(1994)を参照)。一般に、反応は遷移金属触媒、例えば酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、ホスファン、例えばトリフェニルホスファンまたはトリ(オルト−トリル)ホスファンまたはビス(トリフェニルホスファン)パラジウムクロライドまたはテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム、Sonogashira反応の場合は沃化銅のような銅共触媒、さらに塩基、例えばアミン、例えばトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下、不活性溶媒、例えば炭化水素または塩素化炭化水素（例えばトルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン）、エーテル（例えば1,2−ジメトキシエタン(＝DME)、テトラヒドロフラン(＝THF)、ジオキサン）、アミド（例えばN,N−ジメチルホルムアミド(＝DMF)、N−メチルピロリジン−2−オン(＝NMP)）、ニトリル（例えばアセトニトリル）、アミン（例えばトリエチルアミン）あるいは2種またはそれ以上の溶媒の混合物中、約20℃〜約110℃、好ましくは約40℃〜約100℃の温度で行なわれる。従来どおり、溶媒、塩基、温度、モル比および他のパラメーターを含む特定の製造の詳細な条件は出発化合物および標的化合物の特性を考慮して当業者により日常的に選択される。
【００６８】
−N(R2)−CO−R1部分を導入する同じ構成単位を使用してA基を式ＩおよびIaの化合物に導入する代わりに、A基をR3−X−Het−部分を導入する構成単位により導入することもできる。例えば、式IbおよびIcの化合物はそれぞれ式XIおよびXVの化合物と式XIIの化合物からアルキル化反応で合成することもできる。
【００６９】
【化２２】
2008543959.tif 000024
【００７０】
式XI、XIIおよびXVの化合物において、Het、X、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式VIの化合物の基は上記で定義された通りである。
【００７１】
式XIおよびXVの化合物のL2基は式XIIの化合物により求核的に置換可能な脱離基である。適切な脱離基L2の例はハロゲン、特に塩素および臭素、さらにアリールスルホニルオキシ基およびアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ニトロベンゼンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシである。
【００７２】
式XIおよびXVの化合物は最初に式VIの化合物を遷移金属が触媒するHeckカップリング反応で式IXまたは式XIIIの不飽和エステルと反応させてそれぞれ式XおよびXIVの中間体を得ることにより製造することができ、ここでHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式IX、X、XIIIおよびXIVのエステルのR基は例えば(C1−C4)−アルキルのよ
うなアルキル基である。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式IX、X、XI、XIII、XIVおよびXVの化合物のアルケンおよびアルキン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。Heck反応およびSonogashira反応についての上記説明は式XおよびXIVの化合物の製造にも準用される。その後、式XおよびXIVの中間体のエステル基を標準条件下、溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは1,2−ジメトキシエタンのようなエーテル、あるいはトルエン、ヘキサンまたはジクロロメタンのような炭化水素または塩素化炭化水素、あるいは2種またはそれ以上の溶媒の混合物中で例えば複合ホウ化水素または水素化アルミニウム（例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）により還元してそれぞれ式R3−X−Het−CH＝CH−CH2−OHおよびR3−X−Het−C≡C−CH2−OHのアルコールを得ることができる。前記アルコールのヒドロキシル基は次に標準条件下、適切なハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理することにより脱離基L2（例えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基）に変換し、例えば不活性溶媒中、トリエチルアミンのような第3級アミンの存在下、三臭化リンまたは塩化メタンスルホニルで処理することにより式XIおよびXVの化合物を得ることができる。
【００７３】
式XIおよびXVの化合物と式XIIの化合物とのアルキル化反応は同様に当業者によく知られている標準条件下で行なうことができる。アルキル化反応で式L2−Hの遊離酸を結合させ、そして／または式XIIの化合物の求核性を高めるために、アミン、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンのような第3アミン；アミド塩、例えばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド；有機金属化合物、例えばn−ブチルリチウムのような有機リチウム化合物；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム；アルカリ金属若しくはアルカ土類金属水酸化物または第4アンモニウム水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム；アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシド；あるいは他の塩基性アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素塩、または他の塩基性塩；あるいは2種またはそれ以上の塩基の混合物のような適切な塩基を使用することがしばしば有利である。式XIIの化合物をその相当する塩に変換するために塩基は実際のアルキル化反応を行なう前に使用することができる。式XIおよびXVの化合物と式XIIの化合物の反応は通常、プロトン性または非プロトン性で水性または非水性の不活性溶媒、例えば炭化水素または塩素化炭化水素、例えばn−ヘプタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン；エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチル；アミド、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリジン−2−オン；ニトリル、例えばアセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、または他の溶媒、例えば水、ピリジン、ジメチルスルホキシド(＝DMSO)、あるいは水および水と混和性または非混和性の有機溶媒の混合物を含む2種またはそれ以上の溶媒の混合物中で行なわれる。式XIおよびXVの化合物と式XIIの化合物の反応は広い温度範囲で行なうことができる。通常、約−20℃〜使用される溶媒の沸点付近の温度、好ましくは約0℃〜約100℃で反応を行なうことが有利である。
【００７４】
式Xの中間体は式XVI(式中、Het、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる)のヘテロ芳香族アルデヒドおよび式XVIIの化合物から標準条件下、Knoevenagel反応またはWittig反応またはWittig−Horner反応で得ることもできる。
【化２３】
2008543959.tif 000025
【００７５】
式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XVIおよびXVIIの化合物のCHO部分およびCH2部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。標的化合物のHet基に隣接する炭素原子がアルキル置換基を有する場合、式XVIの出発化合物はアルデヒドの代わりにケトンであってもよい。式XVIIの化合物のR基は例えば(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基であってもよい。Knoevenagel反応が行なわれる場合、式XVIIの化合物はマロン酸誘導体であり、U基は例えばカルボン酸基COOHであってもよい。このような場合、R基は水素であってもよく、したがって式XVIIの化合物はマロン酸であり、その後の反応のために必要ならば、得られるR基が水素である式Xの化合物をエステル化してRが(C1−C4)−アルキルである式Xの化合物を得ることができる。Wittig反応またはWittig−Horner反応が行なわれる場合、式XVIIの化合物はホスホニウム塩、例えば((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物、またはホスホネート、例えばジ((C1−C4)−アルキル)((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチルホスホネートであってよく、そしてU基は例えばカウンターイオンとしてハロゲン化物アニオンを有するトリフェニルホスホニオ基、またはジ((C1−C4)−アルキル)ホスホニル基である。((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物を使用し、それを脱プロトン化する代わりに、安定なリンイリド、すなわち((C1−C4)−アルキルオキシ)カルボニルメチレントリフェニルホスファンを式XVIのアルデヒドとの反応で直接使用することができる。
【００７６】
式Ibの化合物を合成するための別の戦略において、式XIの中間体は式VIの化合物および式XVIIIのアリル化合物からHeckカップリング反応の条件下で式XIXの中間体を経て製造することができる。
【化２４】
2008543959.tif 000026
【００７７】
式XIXの化合物のHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに、何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式VIの化合物の基は上記で定義された通りである。式XVIIおよびXIXの化合物のV基はヒドロキ
シル基OHまたは保護されたヒドロキシル基、例えばエステル化、エーテル化またはシリル化ヒドロキシル基であってもよく、したがって式XVIIIの出発化合物はアリルアルコールまたは保護されたアリルアルコールである。
【００７８】
式ＩおよびIaの化合物のA基と式XIの化合物のアルケン部分のように、式XVIIIおよびXIXの化合物のアルケン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。式VIおよびVIIの化合物のHeck反応についての上記説明は式VIおよびXVIIIの化合物の反応に準用される。V基がヒドロキシル基である式XIXの化合物は次に上記で説明したように標準条件下でL2基が上記で定義されたような脱離基である式XIの化合物に変換することができる。式XIXの化合物のV基が保護されたヒドロキシル基である場合、最初に脱保護が標準条件下で行なわれる。
【００７９】
式ＩおよびIaの化合物を製造するための別の合成戦略にはR3−X−および−A−N(R2)−CO−R1基またはこれらの基の一部、あるいは後の反応工程で変更されるその保護形態または前駆体を含有する出発化合物から環を形成する反応におけるHet基の構成がある。例えば、Het基はチアゾール環であり、X基は直接結合であり、そしてA基は−CH＝CH−CH2−基である式ＩおよびIaの化合物、すなわちR1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物に関して上記で定義された通りである式Idの化合物はCH2基が場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる式XXの2−ブロモ−1−R3−エタノンを式XXIの2,2−ジ((C1−C4)−アルキルオキシ)チオアセトアミド、例えば2,2−ジエトキシチオアセトアミドと反応させて式XXIIの化合物、すなわちチアゾール−2−カルボアルデヒドのアセタールを得ることにより製造することができる。反応は出発化合物を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール中、約20℃〜約60℃の温度、例えば室温で撹拌することにより行なうことができる。式XXIIのアセタールは次に希酸、例えば塩酸で処理することにより式XVIaのアルデヒドに変換することができる。
【００８０】
【化２５】
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【００８１】
式XX、XXII、XVIaおよびXIaの化合物のR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式XXIおよびXXIIの化合物のR基は上記ですでに挙げたように(C1−C4)−アルキル基、例えばエチル基であってもよい。式XVIaのアルデヒドを一般に式XVIのアルデヒドに関して上記で説明したようにKnoevenagel反応またはWittig反応またはWittig−Horner反応で使用してR3−X−Het−基が4−R3−置換チアゾール−2−イル基である式Xの化合物を得、その化合物のエステル基COORを一般に式Xの化合物に関して上記で説明したようにアルコール基CH2−OHに還元し、前記アルコール基をCH2−L2基に変換して式XIaの化合物を得ることができる。最後に、脱離基L2は式XIの化合物で定義された通りである式XIaの化合物をアルキル化反応で上記のように定義される式XIIの化合物と反応させて式Idの化合物を得ることができる。式XIおよびXIIの化合物のアルキル化反応についての上記説明は式XIaおよびXIIの化合物の反応に準用される。式ＩおよびIaの化合物のA基、出発化合物並びに上記中間体のように、式XXI、XXIIおよびXVIaの化合物のアセタール部分およびアルデヒド部分、式XIaの化合物および式Idの化合物のアルケン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【００８２】
本明細書で開示された本発明の化合物を製造するための式VI、VII、VIII、IX、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XXおよびXXIの出発化合物や他の出発化合物は商業的に入手できるか、あるいは文献に記載の方法や当業者に知られている方法に従って、またはそれらと同様にして製造することができる。出発物質を製造するための有用な反応には特に遷移金属が触媒するカップリング反応や触媒および無触媒求核置換反応がある。例えばX基はO、S、NHまたはN((C1−C4)−アルキル)である式VIおよびXVIの化合物はそれぞれの式R3−X−Hの化合物およびハロゲン原子のような脱離基を含有する適切なヘテロ芳香族化合物から求核的な芳香族置換反応で得ることができる。X基はCH2である式VIおよびXVIの化合物はHet基を含有する金属化ヘテロ芳香族化合物をR3−CH2−部分を導入するアルキル化剤と反応させることにより、あるいはアシル化反応により得られるR3−CO−Het−またはR3−CH(OH)−Het−部分を含有する化合物を還元することにより、あるいはアルデヒドを金属化ヘテロ芳香族化合物と反応させることにより得ることができる。X基は直接結合である式VIおよびXVIの化合物はHet基を含有するハロゲン置換されたヘテロ芳香族化合物およびボロン酸誘導体から遷移金属が触媒するSuzukiカップリング反応またはSuzuki−Miyauraカップリング反応で得ることができる。このようなカップリング反応は好ましくはパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムまたはテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムの存在下、水性または非水性溶媒中で行なわれる。他の本発明の化合物の製造法でも有利に使用することができるこのようなボロン酸誘導体のカップリング反応とそのための中間体についての詳細は例えばKothaらのTetrahedron 58, 9633(2002年)；MiyauraのTopics in Current Chemistry 219, 11(2002年)；またはWalkerらのAngew. Chem. Ind. Ed. 43, 1871(2004年)に記載されている。
【００８３】
すでにR3、XおよびHet基をすべて含有し、R3−X−Het−基を全体として標的化合物に導入する式VIおよびXVIの出発化合物を使用する代わりに、例えばHet基またはHetおよびX基だけを含有する化合物から出発し、R3基またはR3−X−部分を合成順序の後の段階で導入することもできる。したがって、例えば式IbまたはIcの化合物を製造する場合、式VIの化合物の代わりに式XXIIIの化合物を式VII、VIII、IX、XIIIまたはXVIIIの化合物との反応で出発物質として使用することができる。下記で、式XXIIIの化合物と式IXの化合物の反応を例にとる。
【化２６】
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【００８４】
式XXIIIおよびXXIVの化合物のHet基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式IX、X、XXIIIおよびXXIVの化合物のL1およびR基は上記で定義された通りである。式XXIIIおよびXXIVの化合物のL3基はR3−X−基で置換されうる脱離基である。適切な脱離基L3の例はハロゲン、例えば塩素、臭素または沃素、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である。L3基は式XXIIIの化合物のL1基と同一であるか、または異なっている。L3基は脱離基である代わりに、後の工程で脱離基に変換される脱離基の保護形態または脱離基の前駆体、例えばヒドロキシル基、または後で無水トリフルオロメタンスルホン酸を使用して処理することによりトリフルオロメタンスルホニルオキシ脱離基に変換される保護ヒドロキシル基であってもよい。式XXIIIの化合物のL1およびL3が共に脱離基である場合、所望生成物の生成は適切な反応条件を使用することにより、または異なる反応性の2個の脱離基L1およびL3を含有する式XXIIIの化合物を使用することにより、またはL1およびL3が同一である場合はHet基の異なる位置に存在する脱離基の異なる反応性を利用することにより達成することができる。後者の状況は例えば2−位の臭素原子が5−位の臭素原子よりも反応性が高い2,5−ジブロモピリジンのような化合物にもあてはまり、2−位の臭素原子が最初に反応して中間体を与え、その後5−位の臭素原子が反応する(TilleyらのJ. Org. Chem. 53, 386(1988年)を参照)。
【００８５】
式XXIVの化合物は式XXIIIの化合物および式IXの化合物からHeck反応で得ることができる。式VIおよびVIIの化合物のHeck反応についての上記説明は式XXIIIおよびIXの化合物の反応に準用される。その後の工程で、式XXIVの化合物のL3基をR3−X−基で置換して式Xの化合物を得ることができる。R3−X−Het−部分を含有する出発化合物の製造についての上記説明はこの置換に準用される。例えばX基が直接結合である場合、式XXIVの化合物の式Xの化合物への変換はSuzukiカップリング反応の条件下、パラジウム触媒の存在下で式R3−B(OH)2のボロン酸のようなボロン酸誘導体と反応させることにより達成することができ、ここでR3は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。上記で説明したように、式Xの化合物は次に式XIの化合物に、また後者の化合物は式Ibの化合物に変換することができる。
【００８６】
式XXIVの化合物は上記で説明したように式XXVのアルデヒドおよび式XVIIの化合物からKnoevenagel反応またはWittig反応またはWittig−Horner反応で得ることもできる。式XXVの化合物のHetおよびL3基は式XXIIIの化合物で定義された通りである。式ＩおよびIaの化合物のA基、出発化合物および上記中間体のように、式XXVの化合物のアルデヒド部分、式XVIIの化合物のCH2部分、式IXおよびXXIVの化合物、並びに式XおよびXIの化合物のアルケン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【００８７】
式XXIVの化合物の段階の他に、上記方法による脱離基L3とR3−X−基の置換は他の合成段階で行なうこともできる。例えば、式XXIVの化合物を式Xの化合物に関して上記で説明したように還元して式L3−Het−CH＝CH−CH2−OHのアルコールを得ることができ、さらにアルコールのL3基をR3−X−基で置換することができ、またはL2が上記で定義されたような脱離基である式L3−Het−CH＝CH−CH2−L2の化合物に変換することができる。後者の化合物において、L3基をR3−X−基で置換して式Xの化合物を得ることができ、または後者の化合物を式XIIの化合物と反応させて式L3−Het−CH＝CH−CH2−N(R2)−CO−R1の化合物を得、そのL3基を式Ibの化合物の合成の最終工程においてR3−X−基で置換することができる。この標的化合物の構成における合成上の多様性は他のタイプの本発明の化合物に準用され、当業者は化合物を製造するための合成戦略を特定の場合の詳細に適合させることができる。
【００８８】
式VII、VIIIおよびXIIの出発化合物は式H2C＝CH−CH2−NHR2、HC≡C−CH2−NHR2およびR2−NH2のアミンをそれぞれ式R1−COOHのカルボン酸またはその反応性誘導体、例えば酸塩化物または酸無水物でアシル化することにより得ることができ、これらの化合物においてR1およびR2基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式VIIおよびVIIIの化合物は式XIIの化合物をハロゲン化アリルまたはハロゲン化プロパルギルでアルキル化することにより得ることもできる。R1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって環を形成する場合、式VII、VIIIおよびXIIの化合物は適切な二官能性出発化合物、例えばアミノ置換されたカルボン酸から環化により、または例えばジカルボン酸からイミドへの変換により得ることもできる。
【００８９】
A基は式IIの基であり、そして数字qおよびrは1である式ＩおよびIaの化合物、すなわちHet、X、R1、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Ieの化合物は式Ibの化合物からシクロプロパン化剤で二重結合をシクロプロパン化することにより製造することができる。
【００９０】
【化２７】
2008543959.tif 000029
【００９１】
シクロプロパン化反応で式Ibの化合物を使用する代わりに、式Ibの化合物の合成で生成する中間体として、例えば式Xの化合物を使用することもでき、それは二重結合のシクロプロパン化により式XXVIの化合物を生成する。式XXVIの化合物は式Xの化合物の式Ibの化合物への変換に関して上記で説明したように同様にして式Ieの化合物に変換することができる。すなわち、式XXVIの化合物のエステル基を還元してCOOR基の代わりにCH2−OH基を含有するアルコールを得、そのヒドロキシ基を脱離基L2に変換して式XXVIIの化合物を得、次にそれをアルキル化反応で式XIIの化合物と反応させて式Ieの化合物を得ることができる。これらの反応についての上記説明は式XXVIの化合物の式Ieの化合物への変換に準用される。他の合成アプローチにおいて、式XXVIのエステルまたはそれぞれのカルボン酸、すなわちCOOR基の代わりにカルボン酸基COOHを含有し、容易にエステルから得られる化合物、またはその反応性誘導体、例えばカルボン酸塩化物は最初に標準条件下でCOOR基の代わりにCONHR2基、特にCONH2基を含有するアミドに変換される。次に、アミドを例えば複合水素化ホウ素または水素化アルミニウムにより式XXVIIIのアミンに還元し、後者は下記で詳細に説明されるような標準条件下で式Ieの化合物に変換することができる。式XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物のHet、X、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。すなわち、式XXVIIIの化合物のR2基はとりわけ水素である。R基は(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基であり、そして式XXVIおよびXXVIIの化合物の脱離基L2は式XIおよびIXの化合物で定義された通りである。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物、並びに式Ieの化合物のシクロプロパン部分およびCH2部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【００９２】
R2基は水素を含む式ＩおよびIaの化合物に関して上記で示された意味を有する式XXVIIIのアミンをアミドおよびラクタムの標準的な製造法に従って式Ieの化合物に変換することができる。例えば式R1−CO−のアシル基を導入する場合、アミンを式R1−CO−Clのカルボン酸塩化物または式(R1−CO)2Oの無水物、あるいは式R1−COOHのカルボン酸と反応させることができ、これらの化合物においてR1基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式R1−COOHの酸によるアシル化は一般にアミドの製造でよく使用されるような活性化剤またはカップリング剤を使用して行なわれる。このような適切な試薬にはN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(＝DCC)またはジイソプロピルカルボジイミド(＝DIC)のようなカルボジイミド、O−((シアノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(＝TOTU)、N,N,N',N'−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(＝HATU)、無水プロパンホスホン酸(PPA)、N,N'−カルボニルジイミダゾール(CDI)、およびクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸アルキルエステルがある。アシル化は一般に例えばトルエン、ジクロロメタン、THF、ジオキサン、DMF、NMPのような溶媒中、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、約0℃〜約80℃の温度、例えば室温で行なわれる。R2基が水素である場合、式XXVIIIの化合物のNH2基を式ＩおよびIaの化合物でR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成されるような環に、例えば4−クロロ酪酸誘導体のようなω−ハロゲン置換アルカンカルボン酸誘導体との反応により導入して2−オキソピロリジン−1−イル環系を得ることができ、または5−クロロペンタン酸誘導体との反応では2−オキソピペリジン−1−イル環系を得ることができ、あるいは無水コハク酸または無水フタル酸のようなα,ω−ジカルボン酸誘導体との反応ではそれぞれ2,5−ジオキソピロリジン−1−イル環系または1,3−ジオキソイソインドール−2−イル環系を得ることができる。他の例として、式XXVIIIのR2は水素である式XXVIIIaの化合物のNH2基のイミダゾリジンジオン環系への導入を挙げることができる。それぞれのイミダゾリジンジオン誘導体を製造する場合、式XXVIIIaの化合物をアルキルオキシカルボニルアルキルイソシアネートと命名することもできるイソシアナトアルカン酸アルキルエステル、例えばイソシアナト酢酸(C1−C4)−アルキルエステル、すなわちR基が(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基である式XXIXの化合物、例えばイソシアナト酢酸エチルエステルと不活性溶媒、例えばTHF、ジオキサンまたはDMEのようなエーテル、または炭化水素若しくは塩素化炭化水素中で反応させてR基が(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基である式XXXの化合物を得ることができる。
【００９３】
【化２８】
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【００９４】
式XXXの化合物を酸または塩基、例えば塩酸水溶液で処理することにより環化してHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Ifのイミダゾリジンジオン誘導体を得ることができる。式XXVIIIaおよびXXXの化合物のHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XXVIIIaおよびXXXの化合物、並びに式Ifの化合物のシクロプロパン部分およびCH2部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【００９５】
式IbおよびXの化合物をそれぞれ式IeおよびXXVIの化合物に変換するのに使用することができるシクロプロパン化試薬は二重結合に付加するカルベンまたはカルベノイドを生成する。このような試薬には亜鉛−銅カップルまたはジエチル亜鉛のような亜鉛化合物の存在下でのジアゾ化合物およびジヨードメタンCH2I2、すなわちよく知られているSimmons−Smith試薬がある。遊離カルベンではなく亜鉛カルベノイドが関与すると考えられているSimmons−Smith型シクロプロパン化はエーテル、例えばジエチルエーテル、または塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中で行なうことができる。好ましいシクロプロパン化試薬は沃化トリメチルオキソスルホニウムと命名することもできる沃化トリメチルスルホキソニウム(CH3)2S(OCH3)+Iー、およびそれぞれの塩化トリメチルスルホキソニウムであり、それは強塩基、例えば水素化ナトリウムまたはジムシルナトリウム、すなわちジメチルスルホキシドおよび水素化ナトリウムから得られるジメチルスルホキシドのナトリウム塩のようなアルカリ金属水素化物で処理すると、ジメチルオキソスルホニウムメチリドと命名することもできるジメチルスルホキソニウムメチリドを与える(CoreyらのJ. Am. Chem Soc. 87, 1353(1965年)を参照)。この硫黄イリドは容易にメチレン基CH2を適切な二重結合に付加させ、それぞれのシクロプロパン誘導体を生成する。反応は好ましくは不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、あるいはジメチルスルホキシド中、約0℃〜約30℃の温度、例えば室温で行なうことができる。
【００９６】
A基は式IIの基であり、数字qは1より大きく、そして数字rは1である式ＩおよびIaの化合物は上記式Ibの化合物の製造法と同様にして、例えば式VIおよびVIIの化合物から、または式VI、IXおよびXIIの化合物から、または式XXIII、IXおよびXIIの化合物から式VIIおよびIXの出発化合物の環状類似体を使用して製造することができる。上記で説明したように、式ＩおよびIaの化合物のA基はR4基を示すアルキル基により置換されてもよく、式ＩおよびIaの化合物のA基のように、それらの合成の出発化合物および合成中間体におけるそれぞれの構造部分はアルキル置換基により置換されてもよい。出発化合物または中間体で二重結合の隣接する位置に存在する、このような2個のアルキル置換基が形式的に単結合により互いに結合して二価のアルカンジイルまたはアルキレン置換基を示す場合、得られる環状化合物は意図する式ＩおよびIaの化合物を合成するための出発化合物または中間体であり、上記の方法によりこのような化合物を生成し、さらに二重結合の単結合への変換には水素化工程が必要であり、例えば木炭上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で接触水素化が行なわれる。式VI、IXおよびXIIの化合物からの式Ibの化合物の上記合成を例にとると、Aは式IIの基である意図する式ＩおよびIaの化合物の合成は式VIの化合物と、二重結合の2個の炭素原子がそれぞれ二価のアルカンジイル置換基の末端の炭素原子により置換され、すなわち二重結合はシクロアルケン環の一部である式IXの化合物の類似体から開始することができる。意図する化合物を合成するための式IXの化合物の類似体は例えばシクロヘキセン−1−カルボン酸エステルのようなシクロアルケン−1−カルボン酸エステルである。同様に、上記のようにして得られる式Xの化合物の類似体、COOR基の代わりにCH2OH基を含有するそれぞれの化合物の類似体、式XIの化合物の類似体および式Ibの化合物の類似体において、二重結合はシクロアルケン環の一部であり、それは前記二重結合および二価のアルカンジイル置換基により形成される。式Xの化合物の類似体の段階、または後の中間体の類似体の段階、または式Ibの化合物の類似体の段階で二重結合の水素化を行なうことができ、それは式IIの基に存在する飽和シクロアルカン環を生成する。
【００９７】
A基は式IIの基であり、数字rは0である式ＩおよびIaの化合物の製造はA基が式IIの基であり、数字rが1である式ＩおよびIaの化合物を製造するための適切な中間体から開始することができ、その中間体は後者化合物の(CH2)r部分の炭素原子を切り離すことができる。このような適切な中間体は式XXVIの化合物およびそれらの環同族体、すなわち二重結合がシクロアルケン環の一部であり、その二重結合が水素化により単結合に変換されている上記の式Xの化合物の同族体である。
【００９８】
【化２９】
2008543959.tif 000031
【００９９】
A基は式IIの基であり、数字qは1であり、そして数字rは0である式ＩおよびIaの化合物、すなわちHet、X、R1、R2およびR3基が式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Igの化合物の製造を例にとると、式XXVIのエステルを標準条件下、例えば酸、あるいは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物の溶液中で加水分解して式XXXIのカルボン酸を得、それを容易に炭素原子が1個少ない式XXXIVのアミンに変換することができる。前記変換は例えばよく知られているHofmann転位、またはCurtius転位、またはSchmidt反応の条件下で行なうことができる。式XXXIの酸を例えば酸塩化物への変換により活性化し、アンモニアと反応させてカルボキサミドを得、それをアルカリ金属の次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩、例えば次亜臭素酸ナトリウムで処理して式XXXIVのアミンを得ることができる。酸塩化物をアジ化ナトリウムまたはアジ化トリメチルシリルのようなアジ化物と反応させて酸アジ化物を得ることができ、それは加熱により反応条件に応じて式XXXIIのイソシアネートまたは式XXXIIIのカルバミン酸エステルまたは式XXXIVのアミンを生成する。式XXXIの酸をSchmidt反応の条件下でアジ化水素酸と反応させると式XXXIVのアミンを生成する。式XXXIの酸を式XXXIVのアミンまたは式XXXIIIのカルバミン酸エステルに変換するための好ましい方法は各成分をトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下でアルコール、例えばt−ブタノール中、例えば約80℃まで加熱することによる酸とアジ化ジフェニルホスホリル(フェニル−O)2P(O)−N3の反応からなる。このような条件下で得られる式XXXIIIのカルバミン酸エステルを例えばカルバミン酸t−ブチルの場合は塩化水素またはトリフルオロ酢酸で処理すると式XXXIIIのアミンを生成する。式XXXI、XXXII、XXXIIIおよびXXXIVの化合物のHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式XXXIIIの化合物のR基は(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基である。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XXXI、XXXII、XXXIIIおよびXXXIVの化合物、並びに式Igの化合物のシクロプロパン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【０１００】
式XXXIVのアミンを式XXVIIおよびXXVIIaの化合物の式IeおよびIfの化合物への変換に関して上記で説明したようにアミドおよびラクタムを製造するための標準法に従って式Igの化合物に変換することができる。したがって、例えば式R1−CO−のアシル基を導入する場合、アミンを上記の活性化剤またはカップリング剤の存在下で式R1−CO−Clのカルボン酸塩化物または式(R1−CO)2Oの酸無水物、あるいは式R1−COOHのカルボン酸と反応させることができ、これらの化合物においてR1基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。すなわち、式XXXIVの化合物のNH2基を式ＩおよびIaの化合物でR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成されるような環に、例えば4−クロロ酪酸誘導体のようなω−ハロゲン置換アルカンカルボン酸誘導体との反応により導入して2−オキソピロリジン−1−イル環系を得ることができ、または5−クロロペンタン酸誘導体との反応では2−オキソピペリジン−1−イル環系を得ることができ、あるいは無水コハク酸または無水フタル酸のようなα,ω−ジカルボン酸誘導体との反応ではそれぞれ2,5−ジオキソピロリジン−1−イル環系または1,3−ジオキソイソインドール−2−イル環系を得ることができ、あるいはイソシアナトアルカン酸アルキルエステル、例えば式XXVIVのイソシアナト酢酸(C1−C4)−アルキルエステルと反応させ、次に式XXXVの尿素誘導体を例えば塩酸の存在下、エタノールのようなアルコール中、約60℃〜約100℃の温度、例えば約90℃で環化してHet、XおよびR3基が式ＩおよびIaの化合物で定義された通りである式Ihのイミダゾリジンジオン誘導体を得ることができる。式XXXVの化合物のHet、XおよびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式XXXVの化合物のR基は(C1−C4)−アルキルのようなアルキルである。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XXXVの化合物および式Ihの化合物のシクロプロパン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【０１０１】
A基は式IIIの基である式ＩおよびIaの化合物は上記式Ibの化合物の製造法と同様にして、例えば式VIおよびVIIの化合物から、または式VIおよびXVIIIの化合物から式VIIおよびXVIIIの出発化合物の環状類似体を使用して製造することができる。上記で説明したように、式ＩおよびIaの化合物のA基はR4基を示すアルキル基により置換されてもよく、式ＩおよびIaの化合物のA基のように、それらの合成の出発化合物および合成中間体におけるそれぞれの構造部分はアルキル置換基により置換されてもよい。出発化合物または中間体のアリル部分で互いに1および3位に存在する、このような2個のアルキル置換基が形式的に単結合により互いに結合して二価のアルカンジイルまたはアルキレン置換基を示す場合、得られる環状化合物は意図する式ＩおよびIaの化合物を合成するための出発化合物または中間体であり、上記の方法によりこのような化合物を生成し、さらに二重結合の単結合への変換には水素化工程が必要であり、例えば木炭上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で接触水素化が行なわれる。式VI、XVIIIおよびXIIの化合物からの式Ibの化合物の上記合成を例にとると、Aは式IIIの基である意図する式ＩおよびIaの化合物の合成は式VIの化合物と、二重結合の末端の炭素原子およびCH2基が二価のアルカンジイル置換基の末端の炭素原子により置換され、すなわち二重結合はシクロアルケン環の一部である式XVIIIの化合物の類似体から開始することができる。意図する化合物を合成するための式XVIIIの化合物の類似体は例えばシクロヘキサ−2−エン−1−オールのようなシクロアルカ−2−エン−1−オールまたはそのヒドロキシル保護誘導体である。同様に、上記のようにして得られる式XIXの化合物の類似体、式XIの化合物の類似体および式Ibの化合物の類似体において、二重結合はシクロアルケン環の一部であり、それは前記二重結合、CH2基および二価のアルカンジイル置換基により形成される。式XIXの化合物の類似体の段階、または後の中間体の類似体の段階、または式Ibの化合物の類似体の段階で二重結合の水素化を行なうことができ、それは式IIIの基に存在する飽和シクロアルカン環を生成する。
【０１０２】
式IbおよびIcの化合物の合成に関して上記で説明したように、式Ie、If、IgおよびIhの化合物を含むすべての他の式ＩおよびIaの化合物に関しても、すでにR3、XおよびHet基をすべて含有し、R3−X−Het−基を全体として標的化合物に導入する出発化合物を使用するのではなく、例えばHet基またはHetおよびX基だけを含有する化合物から出発し、R3基またはR3−X−部分を合成順序の後の段階で導入することもできる。下記の標的化合物の構成における合成上の多様性の他の例として、R3基が合成の最終工程で導入される式IgおよびIhの化合物の製造法を説明する。本法によれば、それぞれの反応についての上記説明がすべて準用され、L3が上記で定義されたような脱離基、例えばハロゲンまたはスルホニルオキシ基である式XXVの化合物を例えば上記のような塩基として沃化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムでシクロプロパン化して式XXXVIの化合物を得、それを加水分解して式XXXVIIのカルボン酸を得ることができる。酸を上記で説明したようにt−ブタノールのようなアルコール中、アジ化ジフェニルホスホリルで処理することにより式XXXVIIIのカルバミン酸エステルを経て式XXXIXのアミンに変換することができる。次に、式XXXIVの化合物の式IgおよびIhの化合物への変換に関して上記で説明したように、アミンを一般に式XLの化合物に、または特に式XXIXの化合物と共に式XLIの化合物を経て式XLIIの化合物に変換することができる。最終工程において、R3−X−基の式XXIVの化合物および出発化合物への導入に関して上記で説明したように、式XLおよびXLIIの化合物のL3基をR3−X−基で置換して式IgおよびIhの化合物を得ることができる。  例えば、X基が直接結合である場合、R3−X−基の式XLおよびXLIIの化合物への導入はSuzukiカップリング反応の条件下、パラジウム触媒の存在下で式R3−B(OH)2のボロン酸と反応させることにより達成することができる。
【０１０３】
【化３０】
2008543959.tif 000032
【０１０４】
式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLIおよびXLIIの化合物のHet、R1およびR2基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLIおよびXLIIの化合物のL3基はR3−X−基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基で置換することができる脱離基である。L3基は後の工程で脱離基に変換される脱離基の保護形態または脱離基の前駆体、例えばヒドロキシル基、または後でトリフルオロメタンスルホニルオキシ脱離基に変換される保護ヒドロキシル基であってもよい。式XLIの化合物のR基は(C1−C4)−アルキルのようなアルキル基である。式ＩおよびIaの化合物のA基のように、式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLIおよびXLIIの化合物のシクロプロパン部分は場合により適切な置換基、例えばアルキル置換基により置換されうる。
【０１０５】
式Ib、Ic、Id、Ie、If、IgおよびIhの化合物を含む式ＩおよびIaの化合物、並びにその合成前駆体のアミド部分−N(R2)−CO−R1を標準条件下で加水分解して式XLIIIのアミノ化合物、またはR2基の意味に応じて式XLIVのアミノ化合物を得ることができる。
【０１０６】
【化３１】
2008543959.tif 000033
【０１０７】
式XLIIおよびXLIIIの化合物において、A、Het、X、R2およびR3基は式ＩおよびIaの化合物で定義された通りであり、さらに何れの官能基も保護形態または前駆体基の形態で存在することができる。このような加水分解は式ＩまたはIaの化合物、例えばR1基がメチル基であり、R2基が水素である式ＩまたはIaの化合物を希酸、例えば塩酸、またはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム溶液で処理することにより行なうことができる。式ＩまたはIaの化合物でR1およびR2がそれらを有するN−CO基と一緒になって1,3−ジオキソイソインドール−1−イル基(＝フタルイミド基)を形成する場合、式XLIIIの化合物への変換は好都合にはヒドラジンで処理することにより、例えばエタノールのような溶媒中で還流しながら、すなわちよく知られているアミンのGabriel合成と同様にして行なうことができる。式XXVIIIおよびXXXIVの化合物に関して上記で説明したように、一般に式XLIIIおよびXLIVのアミノ化合物を再び別の式ＩおよびIaの化合物に変換することができ、そのため有用な中間体化合物である。変換は上記のアミドおよびラクタムを製造するための標準法に従って、例えばアミドの製造で一般に使用される活性化剤またはカップリング剤により式R1−CO−Clのカルボン酸塩化物または式(R1−CO)2Oの酸無水物、あるいは式R1−COOHのカルボン酸と反応させることにより行なうことができる。同様に、式XLIIIの化合物のNH2基を式ＩおよびIaの化合物でR1およびR2とそれらを有するN−CO基により形成されるような環に、上記で説明した方法で導入することもできる。
【０１０８】
さらに、式ＩおよびIaの化合物は上記の方法に従って製造された適切な化合物から含まれる官能基を標準法に従って官能化または修飾することにより、例えばエステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩への変換などにより得ることができる。
【０１０９】
式ＩおよびIaの化合物の上記合成で使用されるすべての反応はそれ自体が当業者によく知られており、標準条件下で文献、例えばHouben−WeylのMethoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)、Thieme−Verlag、Stuttgart、またはOrganic Reactions、John Wiley & Sons、New Yorkに記載の方法に従って、またはそれと同様にして行なうことができる。適用される範囲で、上記合成で使用されるすべての出発化合物および中間体は塩の形態で使用することもでき、またすべての中間体および最終の標的化合物もまた塩の形態で得ることができる。すでに上記で説明したように、個々の場合の状況に応じて、化合物の合成中における反応または副反応の望ましくない経過を回避するために、一般に保護基を導入して官能基を一時的にブロックし、それらを合成の後の段階で脱保護するか、または官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入することが必要または有利である。保護基の例として、アミノを保護する基、例えばアシル基またはアルキルオキシカルボニル基、例えばトリフルオロ酢酸(＝TFA)で処理して脱保護することができるt−ブチルオキシカルボニル基(＝Boc)、接触水素化により脱保護することができるベンジルオキシカルボニル基、またはピペリジンで処理して脱保護することができるフルオレン−9−イルメトキシカルボニル基、さらにエステル基として保護することができるカルボン酸基の保護基、例えばトリフルオロ酢酸で処理して脱保護することができるt−ブチルエステル、または接触水素化により脱保護することができるベンジルエステルが挙げられる。前駆体基の例としては還元により、例えば接触水素化によりアミノ基に変換されうるニトロ基が挙げられる。このような合成戦略や特定の場合に適した保護基および前駆体基は当業者に知られている。所望ならば、得られた式ＩおよびIaの化合物、並びに何れかの中間体化合物は慣用の精製法、例えば再結晶またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１１０】
式ＩおよびIaの化合物は内皮性NOシンターゼの発現を調節する、さらに詳しくは上方に調節する、あるいは内皮性NOシンターゼの発現または転写を刺激する有用で薬理学的に活性な、すなわち薬学的に活性な化合物であり、様々な疾患を治療するための製剤、すなわち薬剤の活性成分として使用することができる。本発明に関して、治療とは疾患および症状の緩和および治癒を含む治療並びに疾患および症状の防止および予防、例えば喘息症状の出現の予防または心筋梗塞若しくは罹患した患者の心筋再梗塞の予防を包含すると理解される。疾患または症状は急性または慢性である。式ＩおよびIaの化合物で治療することができる疾患には例えば心臓血管疾患（安定および不安定狭心症）、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患、プリンツメタル型狭心症(けいれん)、急性冠症候群、心不全、心臓麻痺、心筋梗塞、卒中、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患(＝PAOD)、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、（PTCA後の内皮障害(＝経皮経管的冠動脈血管形成術)、本態性高血圧、肺高血圧および二次性高血圧(腎血管性高血圧、慢性糸球体腎炎)を含む）高血圧、勃起障害および心室性不整脈がある。さらに、式ＩおよびIaの化合物は閉経後の女性または避妊薬の摂取後の心血管系リスクを低くする。式ＩおよびIaの化合物はさらに（腎症または網膜症のような）糖尿病および糖尿病の合併症、血管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗しょう症、記憶力の低下または学習能力の低下の治療および予防を含む治療法で使用することができる。好ましい適応症は安定狭心症、冠状動脈性心疾患、高血圧、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の合併症である。
【０１１１】
式ＩおよびIaの化合物は他の薬理学的に活性な化合物または薬剤、好ましくは式ＩおよびIaの化合物の作用を高める化合物と組合せて使用することができる。このような他の化合物の例はスタチン；ACE阻害剤；AT1拮抗薬；アルギニナーゼ阻害剤；PDE V阻害剤；カルシウム拮抗薬；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；メチマゾールおよび類似化合物；アルギニン；テトラヒドロビオプテリン；ビタミン、特にビタミンCおよびビタミンB6；ナイアシンである。
【０１１２】
式ＩおよびIaの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩は場合により他の薬理学的に活性な化合物と組合せて動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトに単独の薬剤として、または互いに混合して、または医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本発明の他の主題は薬剤として使用される式ＩおよびIaの化合物とそれらの生理学的に許容しうる塩、例えば患者において前記酵素の発現の増加、またはNOレベルの増加、または減少したNOレベルの正常化が求められる症状における内皮性NOシンターゼの発現または転写の調節剤、さらに詳しくは刺激剤または上方調節剤としてのそれらの使用、特に上記疾患または症候群の治療および予防を含む治療法におけるそれらの使用、並びにこれらを目的とする薬剤の調製または製造におけるそれらの使用である。さらに、本発明の主題は有効量の少なくとも1種の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体、すなわち1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質および／または添加剤を含有する医薬組成物、すなわち医薬製剤である。
【０１１３】
本発明の薬剤は例えば丸剤、錠剤、ラッカー錠剤、糖衣錠、顆粒剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、水性、アルコール性または油性の液剤、シロップ剤、乳剤または懸濁剤の形態で経口的に、あるいは例えば坐剤の形態で経腸的に投与することができる。投与は非経口的に、例えば皮下、筋肉内または静脈内に例えば注射または注入用液剤の形態で行なうこともできる。他の適切な投与形態は例えば経皮または局所投与による例えば軟膏剤、チンキ剤、スプレー剤または経皮治療システムの形態、あるいは吸入投与による鼻腔用スプレーまたはエアロゾル剤の形態、あるいは例えばマイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤である。好ましい投与形態はとりわけ治療する疾患およびその重症度に依存する。
【０１１４】
医薬組成物中に存在する式ＩまたはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の量は一般に1回の投与につき約0.2〜約800mg、好ましくは約0.5〜約500mg、特に約1〜約200mgの範囲であるが、医薬組成物のタイプに応じて高めになってもよい。医薬組成物は通常、約0.5〜約90質量％の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を含有する。医薬組成物の生成はそれ自体知られている方法で行なうことができる。このために、1種若しくはそれ以上の式Ｉ若しくはIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を1種またはそれ以上の固体または液体の薬用担体物質(またはビヒクル)および／若しくは添加剤(または補助剤)、薬剤の併用が望ましい場合は治療的または予防的作用を有する他の薬理学的に活性な化合物と一緒になって人間または動物用の医薬品として使用することができる適切な投与形態または剤形にされる。
【０１１５】
丸剤、錠剤、糖衣錠剤および硬質ゼラチンカプセル剤の製造において、例えばラクトース、スターチ（例えばコーンスターチ、スターチ誘導体）、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤および坐剤は例えば脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油などを含有することができる。液剤、例えば注射用液剤、あるいは乳剤またはシロップ剤を製造するのに適した担体物質は例えば水、生理的食塩水、アルコール（例えばエタノール、グリセロール、ポリオール）、スクロース、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。例えば注射または注入用の組成物を製造するために式ＩおよびIaの化合物とそれらの生理学的に許容しうる塩を凍結乾燥し、得られる凍結乾燥物を使用することもできる。マイクロカプセル剤、インプラント剤またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。本発明の化合物(複数可)および担体物質の他に、医薬組成物は例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤のような添加剤を含有することもできる。
【０１１６】
投与される式ＩまたはIaの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩の投与量は個々の場合に応じて変動し、通常は最適な効果を達成するために個々の状況に適合させる必要がある。したがって、それは治療する疾患の性質および重症度、さらに治療する人間または動物の性別、年齢、体重および個々の反応性、使用する化合物の効力および作用の持続時間に、急性または慢性疾患の治療または予防に使用されるのかどうか、あるいは式ＩまたはIaの化合物に加えて他の活性な化合物が投与されるのかどうかに依存する。一般に、体重が約75kgの成人に投与して所望の結果を得るためには約0.01mg／kg〜約100mg／kg、好ましくは約0.1mg／kg〜約10mg／kg、特に約0.3mg／kg〜約5mg／kg(それぞれ体重1kgあたりのmg数)の1日量が適当である。1日量は単回投与で、または特に多量を投与する場合は数回、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。場合により、個々の反応性に応じて、所定の1日量より多めに、または少なめにする必要がある。
【０１１７】
式ＩおよびIaの化合物は上記で説明したもの以外の他の目的のために使用することもできる。その例として診断剤としての使用、例えば生体試料で内皮性NOシンターゼの活性を測定する方法における使用、生化学的ツールとしての使用、および別の化合物、例えば別の薬理学的に活性な化合物の製造における中間体としての使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１１８】
トリフルオロ酢酸を含む溶離剤を使用して分取用HPLCにより精製した塩基性基を含有する化合物は一部が実施例の式に示していないトリフルオロ酢酸(TFA)との酸付加塩の形態で得られた。化合物は高速液体クロマトグラフィー分析(HPLC)および／または質量スペクトル(MS)および／または核磁気共鳴分光分析(NMR)により特性決定した。MSデータはエレクトロスプレーイオン化(ESI)により得られた。HPLC条件は次の通りである。
【０１１９】
方法HPLC A：カラム物質：特定の実施例を参照。溶離剤：0.1％TFAを含有するイソプロパノール。カラムの寸法および流量：分取用分離の場合は250 x 50mmおよび50ml／分、保持時間の分析測定の場合は250 x 4.6mmおよび0.3ml／分。
方法HPLC B：カラム物質：特定の実施例を参照。溶離剤：0.1％ジエチルアミンを含有する3：1：1のヘプタン／メタノール／エタノール。カラムの寸法および流量：分取用分離の場合は250 x 50mmおよび50ml／分、保持時間の分析測定の場合は250 x 4.6mmおよび1ml／分。
方法HPLC C：カラム物質：特定の実施例を参照。溶離剤：0.1％ジエチルアミンを含有する1：1のエタノール／メタノール。カラムの寸法および流量：分取用分離の場合は250 x 50mmおよび50ml／分、保持時間の分析測定の場合は250 x 4.6mmおよび1ml／分。
方法HPLC D：カラム物質：特定の実施例を参照。溶離剤：0.1％ジエチルアミンを含有する4：1のヘプタン／イソプロパノール。カラムの寸法および流量：分取用分離の場合は250 x 50mmおよび50ml／分、保持時間の分析測定の場合は250 x 4.6mmおよび1ml／分。
方法HPLC E：カラム物質：特定の実施例を参照。溶離剤：0.1％ジエチルアミンを含有する5：1：1のヘプタン／メタノール／イソプロパノール。カラムの寸法および流量：分取用分離の場合は250 x 50mmおよび50ml／分、保持時間の分析測定の場合は250 x 4.6mmおよび1ml／分。
【０１２０】
〔実施例１〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イニル)ピペリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2008543959.tif 000034
544mg(3.96ミリモル)の1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−2−オン、500mg(1.98ミリモル)の5−ブロモ−2−(2−フルオロフェニル)ピリジン、38mgの沃化銅(I)および139mgのビス−(トリフェニルホスファン)パラジウム(II)クロライドを20mlのトリエチルアミンに溶解し、混合物を50℃で8時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去し、残留物を分取用HPLC(RP−18、0.01％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：152mg。MS：M＋H+＝309。
【０１２１】
〔実施例２〕
1−(3−(6−(2−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−イニル)ピペリジン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2008543959.tif 000035
化合物を実施例1と同様にして599mg(3.96ミリモル)の1−(プロパ−2−イニル)ピペリジン−2,6−ジオンから製造した。収量：130mg。MS：M＋H+＝323。
【０１２２】
〔実施例３〕
1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)−1H−ピリジン−2−オン
【化３４】
2008543959.tif 000036
a) 4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボアルデヒド
5g(23.04ミリモル)の2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)−エタノンおよび3.76g(23.04ミリモル)の2,2−ジエトキシチオアセトアミドを100mlのエタノール中、室温で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物を酢酸エチルと一緒に加熱し、不溶物をろ去し、ろ液を蒸発させた。得られたアセタール(6.2g)を50mlのアセトン、50mlの水および1mlの2N塩酸と一緒に室温で4時間撹拌した。混合物を蒸発させて4.22g(88％)の表題化合物を得た。MS：M＋H+＝207.2。
b) 3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル])プロペナール
1g(4.82ミリモル)の4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−カルボアルデヒドおよび1.76g(5.79ミリモル)の2−(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒドを40mlのTHF中、室温で5時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：743mg(66％)。
c) 3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)プロパ−2−エン−1−オール
692mg(2.97ミリモル)の3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)プロペナールおよび224.5mg(5.93ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを50mlのエタノール中、室温で3時間撹拌した。水を加え、混合物を濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに取った。有機相を分離し、蒸発させた。残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：280mg(40％)。
d) 2−(3−クロロプロペニル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾール
258μl(3.3ミリモル)の塩化メタンスルホニルを室温で10mlのジクロロメタン中における265mg (1.12ミリモル)の3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)プロパ−2−エン−1−オールおよび456mg(4.5ミリモル)のトリエチルアミンにゆっくりと加え、混合物を3時間撹拌した。室温で週末にかけて放置した後、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を蒸発させて280mgの表題化合物を得た。
e) 1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)−1H−ピリジン−2−オン
23.7mg(0.54ミリモル)の水素化ナトリウム(55％、鉱油中)を8mlのDMF中で60.4mg(0.54ミリモル)の1H−ピリジン−2−オンに加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、92mg(0.36ミリモル)の2−(3−クロロプロペニル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾールを加え、混合物を室温でさらに4時間、次に50℃で2時間撹拌した。濃縮した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：26mg(23％)。MS：M＋H+＝313.0。副生成物として、8mgの2−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリルオキシ)ピリジンを得た。
【０１２３】
〔実施例４〕
3−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化３５】
2008543959.tif 000037
化合物を実施例3e)と同様にして92mg(0.36ミリモル)の2−(3−クロロプロペニル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾールおよび54.4mg(0.54ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンから製造した。収量：31mg(27％)。MS：M＋H+＝318.2。
【０１２４】
〔実施例５〕
1−(3−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イル)アリル)ピロリジン−2,5−ジオン
【化３６】
2008543959.tif 000038
化合物を実施例3e)と同様にして100mg(0.39ミリモル)の2−(3−クロロプロペニル)−4−(4−フルオロフェニル)チアゾールおよび46.8mg(0.47ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンから製造した。収量：24mg(17％)。MS：M＋H+＝317.0。
【０１２５】
〔実施例６〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2008543959.tif 000039
a) 3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル
73mlのトルエンおよび20mlのエタノール中における2980mg(12.31ミリモル)の3−(6−ブロモピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル、2067mg(14.77ミリモル)の4−フルオロフェニルボロン酸、138.2mg(0.61ミリモル)の酢酸パラジウム(II)、322.9mg(1.23ミリモル)のトリフェニルホスファンおよび14.7mlの1M炭酸ナトリウム溶液の混合物を1.5時間加熱還流した。冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5：1のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。収量：2.4g(76％)。
b) 3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オール
520mg(2ミリモル)の3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステルを40mlのジクロロメタンに溶解し、−70℃まで冷却した。アルゴン下、ヘキサン中における4.65mlの水素化ジイソブチルアルミニウムの1M溶液をゆっくりと加えた。混合物を−70℃で3時間撹拌し、硫酸ナトリウム溶液で急冷し、室温まで加温した。セライト上でろ過した後、有機相を分離し、蒸発させた。収量：430mg(93％)。MS：M＋H+：230.1。
c) 5−(3−クロロプロペニル)−2−(4−フルオロフェニル)ピリジン
436mg(3.8ミリモル)の塩化メタンスルホニルを室温で20mlのジクロロメタン中における513mg (2.24ミリモル)の3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)プロパ−2−エン−1−オールおよび679mg(6.71ミリモル)のトリエチルアミンにゆっくりと加えた。混合物を室温で6時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を蒸発させて550mgの表題化合物を得た。MS：M＋H+＝248.1。
d) 1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2,6−ジオントリフルオロ酢酸塩
20.9mg(0.48ミリモル)の水素化ナトリウム(55％懸濁液、鉱油中)を5mlのDMF中で35mg(0.31ミリモル)のピペリジン−2,6−ジオンに加え、混合物を室温で1時間撹拌した。64mg(0.25ミリモル)の5−(3−クロロプロペニル)−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンを加え、混合物を1時間撹拌し、一晩放置した。濃縮した後、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物を分取用HPLC(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：10mg(9％)。
MS：M＋H+＝325.0。
【０１２６】
〔実施例７〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピペリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2008543959.tif 000040
化合物を実施例6d)と同様にして47.5mg(0.48ミリモル)のピペリジン−2−オンおよび99mg(0.4ミリモル)の5−(3−クロロプロペニル)−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンから製造した。収量：8mg(5％)。MS：M＋H+＝311.0。
【０１２７】
〔実施例８〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2008543959.tif 000041
化合物を実施例6d)と同様にして48mg(0.48ミリモル)のイミダゾリジン−2,4−ジオンおよび99mg (0.4ミリモル)の5−(3−クロロプロペニル)−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンから製造した。収量：24mg(14％)。MS：M＋H+＝312.0。
【０１２８】
〔実施例９〕
1−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)ピロリジン−2,5−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2008543959.tif 000042
化合物を実施例6d)と同様にして47.5mg(0.48ミリモル)のピロリジン−2,5−ジオンおよび99mg(0.4ミリモル)の5−(3−クロロプロペニル)−2−(4−フルオロフェニル)ピリジンから製造した。収量：51mg(30％)。MS：M＋H+＝311.0。
【０１２９】
〔実施例10〕
3−(3−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アリル)イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2008543959.tif 000043
400mg(1.59ミリモル)の2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)ピリジン、335mg(2.39ミリモル)の3−アリルイミダゾリジン−2,4−ジオン、88mg(0.39ミリモル)の酢酸パラジウム(II)および119mg(0.39ミリモル)のトリ(オルト−トリル)ホスファンを5mlのトリエチルアミン、10mlのアセトニトリルおよび2mlのDMFの混合物に溶解し、90℃で6時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を分取用HPLC(RP18、0.01％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：23mg。MS：M＋H+＝312。
【０１３０】
〔実施例11〕
3−(3−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アリル)−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2008543959.tif 000044
500mg(2.0ミリモル)の5−ブロモ−2−(4−フルオロフェニル)ピリジン、588mg(3.5ミリモル)の3−アリル−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、112mg(0.5ミリモル)の酢酸パラジウム(II)および152mg(0.5ミリモル)のトリ(オルト−トリル)ホスファンを5mlのトリエチルアミンに溶解し、90℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を分取用HPLC(RP18、0.01％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：750mg。MS：M＋H+＝340。
【０１３１】
〔実施例12〕
3−((E)−3−(6−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリジン−3−イル)アリル)イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2008543959.tif 000045
a) (5−ブロモピリジン−2−イル)−(4−フルオロフェニル)アミン
5g(21.1ミリモル)の2,5−ジブロモピリジン、4.4mlの4−フルオロアニリン、4.10g(42.3ミリモル)のナトリウム−t−ブタノレート、200mg(0.8ミリモル)の酢酸パラジウム(II)および200mg(0.3ミリモル)のR−(＋)−BINAPを60mlのジオキサンに溶解し、還流温度で1時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5：2のn−ヘプタン／酢酸エチル)により精製した。収量：2.10g。
b)3−((E)−3−(6−(4−フルオロフェニルアミノ)ピリジン−3−イル)アリル)イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロ酢酸塩
化合物を実施例11と同様にして3.75mlのトリエチルアミン中の300mg(1.12ミリモル)の(5−ブロモピリジン−2−イル)−(4−フルオロフェニル)アミン、276mg(1.97ミリモル)の3−アリル−5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン、63mg(0.28ミリモル)の酢酸パラジウム(II)および86mg(0.28ミリモル)のトリ(オルト−トリル)ホスファンから製造した。収量：17mg。MS：M＋H+＝327。
【０１３２】
〔実施例13〕
1−(3−(5−(4−フルオロフェニル)ピリジン−2−イル)アリル)−1H−ピリジン−2−オントリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2008543959.tif 000046
化合物を実施例11と同様にして323mg(2.39ミリモル)の1−アリル−1H−ピリジン−2−オンから製造した。収量：8mg。MS：M＋H+＝307。
【０１３３】
〔実施例14〕
(E)−3−(2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化４５】
2008543959.tif 000047
a) (E)−3−(6−ブロモピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル
5.045g(27.12ミリモル)の6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒドを50mlのTHFに溶解した。9.068g(27.12ミリモル)の2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルエステルを加え、混合物をRTで4時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をメタノールと一緒に撹拌し、固体をろ去した。ろ液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、1：4の酢酸エチル／n−ヘプタン)により精製した。収量：5.01g(76.3％)。MS：M＋H+＝242.02。
b) (E)−3−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル
1.0g(4.13ミリモル)の(E)−3−(6−ブロモピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル、782.8mg (4.95ミリモル)の2,4−ジフルオロフェニルボロン酸、108.4mg(0.413ミリモル)のトリフェニルホスファン、46.38mg(0.2ミリモル)の酢酸パラジウム(II)および1.75g(5.37ミリモル)の炭酸セシウムをアルゴン下、100℃で6時間、40mlのジオキサンおよび15mlの水中で撹拌した。混合物をろ過し、蒸発し、残留物をメタノールに溶解した。塩化チオニルで処理することにより部分的にケン化し、メチルエステルを再びエステル化した。蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製した。収量：434mg(25％)。MS：M＋H+＝276.05。
c) (E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
438.2mg(1.99ミリモル)の沃化トリメチルスルホキソニウムおよび77.24mg(1.77ミリモル)の水素化ナトリウム(55％、鉱油中)をアルゴン雰囲気下で混合した。攪拌しながら4mlの乾燥DMSOをゆっくりと加え、混合物を30分間撹拌して透明な溶液を得た。6mlの乾燥DMSO中における406mg(1.475ミリモル)の(E)−3−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステルをゆっくりと加え、混合物を1.5時間撹拌した。氷水で加水分解した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発し、残留物クロマトグラフィーにより精製した(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)。収量：161mg(37.7％)。MS：M＋H+＝290.10。
d) (E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸
161mg(0.557ミリモル)の(E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを10mlのTHFおよび2mlの水中で26.66mg(1.11ミリモル)の水酸化リチウムと一緒に室温で5時間撹拌した。蒸発させた後、混合物を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出して186mgの表題化合物(幾らかの塩を含む)を得た。MS：M＋H+＝276.05。
e) (E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩
273mg(0.99ミリモル)の(E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸、764.6mg(2.78ミリモル)のアジ化ジフェニルホスホリルおよび393μl(2.82ミリモル)のトリエチルアミンを20mlのt−ブタノール中で8時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、得られた粗製(2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルを室温で5mlの90％トリフルオロ酢酸と一緒に撹拌した。蒸発させ、クロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製して128mg(35.8％)の表題化合物を得た。MS：M＋H+＝247.10。
f) (3−((E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ウレイド)酢酸エチルエステル
44.08mg(0.34ミリモル)のイソシアナト酢酸エチルエステルを室温で5mlのTHF中における123mg(0.34ミリモル)の(E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピルアミントリフルオロ酢酸塩および190μl(1.37ミリモル)のトリエチルアミンにゆっくりと加えた。5時間後、混合物を蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルに取った。有機層を蒸発させて107mg(83.5％)の表題化合物を得た。MS：M＋H+＝376.15。
g) 3−((E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
107mg(0.285ミリモル)の(3−((E)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)ウレイド)酢酸エチルエステルを1mlのエタノールおよび5mlの4N塩酸と一緒に90℃で5時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー(RP18、0.1％TFAを含有するアセトニトリル／水)により精製して(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物を得た。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralpak AD／H)により分離してそれぞれ4mgおよび5mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例14−1)：保持時間＝14.27分。MS：M＋H+＝330.11。
エナンチオマー2(実施例14−2)：保持時間＝16.97分。MS：M＋H+＝330.11。
【０１３４】
〔実施例15〕
3−((E)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化４６】
2008543959.tif 000048
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物を製造した。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralpak AD／H)により分離してそれぞれ4mgおよび5mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例15−1)：保持時間＝16.49分。MS：M＋H+＝346.08。
エナンチオマー2(実施例15−2)：保持時間＝18.97分。MS：M＋H+＝346.10。
【０１３５】
〔実施例16〕
3−((E)−2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化４７】
2008543959.tif 000049
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオ
マーのラセミ混合物を製造した。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralcel OJ／H)により分離してそれぞれ14mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(2,3−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例16−1)：保持時間＝17.69分。MS：M＋H+＝330.14。
エナンチオマー2(実施例16−2)：保持時間＝21.55分。MS：M＋H+＝330.13。
【０１３６】
〔実施例17〕
3−((E)−2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化４８】
2008543959.tif 000050
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物を製造した。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralcel OD／H)により分離してそれぞれ17mgおよび15mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例17−1)：保持時間＝16.28分。MS：M＋H+＝362.10。
エナンチオマー2(実施例17−2)：保持時間＝18.18分。MS：M＋H+＝362.09。
【０１３７】
〔実施例18〕
3−((E)−2−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化４９】
2008543959.tif 000051
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物を製造した。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralpak AD／H)により分離してそれぞれ6mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例18−1)：保持時間＝5.22分。MS：M＋H+＝326.23。
エナンチオマー2(実施例18−2)：保持時間＝13.68分。MS：M＋H+＝326.24。
【０１３８】
〔実施例19〕
3−((E)−2−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５０】
2008543959.tif 000052
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物を製造した。
エナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC A、カラム：Daicel Chiralpak AD／H)により分離してそれぞれ4mgおよび5mgの純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例19−1)：保持時間＝15.54分。MS：M＋H+＝330.11。
エナンチオマー2(実施例19−2)：保持時間＝17.63分。MS：M＋H+＝330.12。
【０１３９】
〔実施例20〕
3−((E)−2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５１】
2008543959.tif 000053
実施例14と同様にして、(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物の2種のエナンチオマーのラセミ混合物、すなわち3−((1R,2S)−2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−((1S,2R)−2−(6−(4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンのラセミ混合物を製造した。
【０１４０】
〔実施例21〕
3−((E)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５２】
2008543959.tif 000054
a) 6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒド
THF中における塩化n−ブチルマグネシウムの2M溶液(40.1ml；80.2ミリモル)を50mlのトルエンおよび50mlのTHF中におけるn−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(100.2ml；160.41ミリモル)の溶液に−10℃〜0℃で0.5時間にわたって加え、混合物を−10℃で0.5時間撹拌した。混合物の温度を−5℃以下に維持しながら、200mlのトルエンおよび200mlのTHF中における50g(211ミリモル)の2,5−ジブロモピリジンの溶液を1時間にわたって滴加した。得られた懸濁液を−10℃で2.5時間撹拌し、次に100mlのトルエンおよび100mlのTHF中における21.2mlのDMF(274.3ミリモル)の冷却(−10℃)溶液に0.5時間で移した。混合物を−10℃〜−5℃で0.5時間放置し、400mlの水で急冷した。混合物を20℃以下で10分間攪拌した後、有機層を分離し、水層をそれぞれ400mlの酢酸エチルで3回抽出した。合一した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、9：1のシクロヘキサン／酢酸エチル)により精製して23.9g(60.8％)の表題化合物白色の固体として得た。Mp(融点)：106℃。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝7.6 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 10 (s, 1H)。
b) 3−(6−ブロモピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステル
20g(59.8ミリモル)の2−(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチルエステルを0℃で無水THF中における11.1g(59.8ミリモル)の6−ブロモピリジン−3−カルボアルデヒドの溶液に少しずつ加えた。混合物を0℃〜室温で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5のシクロヘキサン／酢酸エチル)により精製して13.1g(90.4％)の表題化合物(トランス／シス比95：5)を白色の固体として得た。Mp：150℃。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝3.75 (s, 3H), 6.4 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。
c) (E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
80mlの無水ジメチルスルホキシドを氷浴中で冷却した0.76g(19ミリモル)の水素化ナトリウム(60％、鉱油中)および4.9g(38.34ミリモル)の沃化トリメチルスルホキソニウムの混合物に15分で加えた。冷却浴を除去し、得られた懸濁液をさらに30分間撹拌した。50mlの無水ジメチルスルホキシド中における4g(16.5ミリモル)の3−(6−ブロモピリジン−3−イル)アクリル酸メチルエステルの溶液を10分で混合物に加えた。得られた均質な黄色の溶液を室温で2時間撹拌し、200mlの冷水に注いだ。溶液をそれぞれ300mlの酢酸エチルで3回抽出し、合一した抽出物を500mlのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、95：5のシクロヘキサン／酢酸エチル)により精製して2.9g(68.8％)の表題化合物をベージュ色の固体として得た。1H−NMR(400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.35(m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.95 (m, 1H),
2.55 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０１４１】
d) (E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸
1.04g(24.9ミリモル)の水酸化リチウムを5mlのTHF、5mlの水および2.5mlのエタノールの混合物中における2.9g(11.3ミリモル)の(E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸メチルエステルの攪拌溶液に加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を3mlの水に溶解し、得られた溶液を0℃で1N塩酸水溶液により中和した。沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、五酸化リン上で乾燥して2.3gの表題化合物を白色の固体として得た。Mp：166℃。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.5 (m, 2H), 2 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 7.6 (dd, 2H), 8.4 (s, 1H), 12.1 (m, 1H；COOH)。
e) ((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステル
100mlのt−ブタノール、10.7ml(47.5ミリモル)のアジ化ジフェニルホスホリルおよび6.6ml(47.5ミリモル)のトリエチルアミン中における10g(41.3ミリモル)の(E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロパンカルボン酸の溶液を80℃で3時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、8：2のシクロヘキサン／酢酸エチル)により精製して10.5g(81％)の表題化合物を得た。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.25 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 2.1 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 4.9 (m, 1H−NH), 7.45 (d, 2H), 8.3 (s, 1H)。
f) (E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピルアミン二塩酸塩
ジオキサン中における41.9mlの塩化水素の4N溶液(167.6ミリモル)を室温で100mlのジクロロメタン中における10.5g(33.5ミリモル)の((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)カルバミン酸t−ブチルエステルの溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、五酸化リン上で乾燥して9.5g(定量的収率)の粗製表題化合物を得た。Mp：190℃。
g) (3−((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)ウレイド)酢酸エチルエステル
100mlの乾燥THF中における9.5g(33.5ミリモル)の(E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピルアミン二塩酸塩の溶液に15.4ml(110.65ミリモル)のトリエチルアミン、次に3.83ml(33.5ミリモル)のイソシアナト酢酸エチルエステルを加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で4回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して11g(定量的収率)の粗製表題化合物を得た。Mp：164℃。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.25 (t, 3H), 1.3 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.9 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 5.3 (m, 2H；NH), 7.3 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 8.2 (s, 1H)。
h) 3−((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
63.6mlの5N塩酸水溶液および14mlのエタノール中における10.7g(31.2ミリモル)の(3−((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)ウレイド)酢酸エチルエステルの溶液を3時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去した。残留物をエタノールに溶解し、溶媒を真空下で除去した。この操作を3回繰り返した。得られた白色の固体を五酸化リン上で一晩乾燥して10.3gの表題化合物を得た。
Mp：198℃。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.55 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 7.6 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 10.4 (m, 1H；NH)。
【０１４２】
i) 3−((E)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
アルゴン雰囲気下、2mlのDMEおよび1mlの水中における0.13g(0.39ミリモル)の3−((E)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、0.136g(0.78ミリモル)の3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸、0.162g(1.17ミリモル)の炭酸カリウムおよび9mg(0.0078ミリモル)のテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウムの溶液を85℃で5時間加熱した。7mlのブラインを混合物に加えた。得られた溶液をChemElut(登録商標)カラムに負荷し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を真空下で除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、5：5：0.01〜5：5：0.1のシクロヘキサン／酢酸エチル／エタノール)により精製して0.082g(60％)の(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物、すなわち3−((1R,2S)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−((1S,2R)−2−(6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンのラセミ混合物をベージュ色の固体として得た。Mp：172℃。MS：M＋H+＝346。1H−NMR (400MHz, CDCl3)：δ(ppm)＝1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 3.9 (s, 2H), 5.4 (s, 1H；NH), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.55 (s, 1H)。
実施例21i)に記載の方法に従って、実施例21で使用した3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸をそれぞれの式R50−B(OH)2のボロン酸に代えて実施例22〜40の3−((E)−2−(6−R50−ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン、すなわち式ImおよびInの3−((1R,2S)−2−(6−R50−ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンおよび3−((1S,2R)−2−(6−R50−ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンのラセミ混合物であるE−配置(＝トランス−配置)の式Ik(式中、芳香族またはヘテロ芳香族基R50は表１で特定された通りである)の化合物を製造した。
【０１４３】
【化５３】
2008543959.tif 000055
【０１４４】
実施例22〜40の化合物の名称は式Ikの化合物の一般名3−((E)−2−(6−R50−ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンの識別名R50を表１で特定されたR50の意味に代えることにより得られ、場合により命名法に従って名称の変更が可能である。例えば、R50がキノリン−6−イル基である実施例25の場合、製造した式Ikの化合物は3−((E)−2−(6−(キノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、R50が3−シアノ−4−フルオロフェニル基である実施例28の場合、製造した化合物は3−((E)−2−(6−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、それは5−(5−((E)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロベンゾニトリルと命名することもできる。
【０１４５】
【表１】
2008543959.tif 000056
【０１４６】
〔実施例41〕
3−((E)−2−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５４】
2008543959.tif 000057
実施例22で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC D、カラム：Daicel Chiralcel OD／H)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例41−1)：保持時間＝18.97分。MS：M＋H+＝326。
エナンチオマー2(実施例41−2)：保持時間＝20.78分。MS：M＋H+＝326。
【０１４７】
〔実施例42〕
3−((E)−2−(6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５５】
2008543959.tif 000058
実施例24で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC B、カラム：Daicel Chiralcel OJ／H)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3,5−ジフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例42−1)：保持時間＝8.66分。MS：M＋H+＝330。
エナンチオマー2(実施例42−2)：保持時間＝10.76分。MS：M＋H+＝330。
【０１４８】
〔実施例43〕
3−((E)−2−(6−(キノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５６】
2008543959.tif 000059
実施例25で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(キノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(キノリン−6−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例43−1)：保持時間＝10.48分。MS：M＋H+＝345。
エナンチオマー2(実施例43−2)：保持時間＝14.51分。MS：M＋H+＝345。
【０１４９】
〔実施例44〕
3−((E)−2−(6−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５７】
2008543959.tif 000060
実施例26で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC B、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例44−1)：保持時間＝9.34分。MS：M＋H+＝348。
エナンチオマー2(実施例44−2)：保持時間＝13.13分。MS：M＋H+＝348。
【０１５０】
〔実施例45〕
3−((E)−2−(6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化５８】
2008543959.tif 000061
実施例27で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC B、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例45−1)：保持時間＝11.19分。MS：M＋H+＝348。
エナンチオマー2(実施例45−2)：保持時間＝14.84分。MS：M＋H+＝348。
【０１５１】
〔実施例46〕
5−(5−((E)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
【化５９】
2008543959.tif 000062
実施例28で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は5−(5−((1R,2S)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロベンゾニトリルであり、他方は5−(5−((1S,2R)−2−(2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)シクロプロピル)ピリジン−2−イル)−2−フルオロベンゾニトリルである。
エナンチオマー1(実施例46−1)：保持時間＝10.08分。MS：M＋H+＝337。
エナンチオマー2(実施例46−2)：保持時間＝12.17分。MS：M＋H+＝337。
【０１５２】
〔実施例47〕
3−((E)−2−(6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６０】
2008543959.tif 000063
実施例30で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ／H)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3,5−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例47−1)：保持時間＝9.89分。MS：M＋H+＝322。
エナンチオマー2(実施例47−2)：保持時間＝14.77分。MS：M＋H+＝322。
【０１５３】
〔実施例48〕
3−((E)−2−(6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６１】
2008543959.tif 000064
実施例31で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC E、カラム：Daicel Chiralcel OD／H)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(2,3−ジメチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例48−1)：保持時間＝9.55分。MS：M＋H+＝322。
エナンチオマー2(実施例48−2)：保持時間＝11.08分。MS：M＋H+＝322。
【０１５４】
〔実施例49〕
3−((E)−2−(6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６２】
2008543959.tif 000065
実施例35で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC B、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例49−1)：保持時間＝16.06分。MS：M＋H+＝362。
エナンチオマー2(実施例49−2)：保持時間＝21.22分。MS：M＋H+＝362。
【０１５５】
〔実施例50〕
3−((E)−2−(6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６３】
2008543959.tif 000066
実施例36で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例50−1)：保持時間＝7.82分。MS：M＋H+＝346。
エナンチオマー2(実施例50−2)：保持時間＝10.42分。MS：M＋H+＝346。
【０１５６】
〔実施例51〕
3−((E)−2−(6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６４】
2008543959.tif 000067
実施例37で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ／H)により分離して純粋なエナンチオマーを得た；一方は3−((1R,2S)−2−(6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例51−1)：保持時間＝9.89分。MS：M＋H+＝326。
エナンチオマー2(実施例51−2)：保持時間＝14.77分。MS：M＋H+＝326。
【０１５７】
〔実施例52〕
3−((E)−2−(6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
【化６５】
2008543959.tif 000068
実施例37で得られた(E)−配置(＝トランス−配置)の表題化合物のエナンチオマーのラセミ混合物をキラル相でHPLC(方法HPLC C、カラム：Daicel Chiralcel OJ)により分離して純粋なエナンチオマーを得た。一方は3−((1R,2S)−2−(6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンであり、他方は3−((1S,2R)−2−(6−(5−メチルチオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)シクロプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオンである。
エナンチオマー1(実施例52−1)：保持時間＝12.82分。MS：M＋H+＝314。
エナンチオマー2(実施例52−2)：保持時間＝18.72分。MS：M＋H+＝314。
【０１５８】
生物活性の測定
A) eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化はLiらの「タンパク質キナーゼCアルファおよび／またはイプシロンはヒト内皮の酸化窒素シンターゼ遺伝子の転写を高める」, Mol. Pharmacol. 53, 630(1998年)に詳しく記載されているようにして測定した。簡単に言えば、eNOS遺伝子の開始コドンの3.5kBの長鎖フラグメント5'をクローニングし、配列を決定し、そしてホタルルシフェラーゼ発現プラスミドでクローニングしてeNOSプロモーターの活性化をレポーター遺伝子の活性により監視した。このプロモーター−レポーター構成体を発現する、安定にトランスフェクションされたヒト内皮細胞系を化合物の試験に使用した。細胞を化合物と一緒に18時間インキュベートした。
【０１５９】
すべての化合物を滅菌ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。完全培地で最終濃度を0.5％のDMSOとした。これらの細胞におけるレポーター遺伝子発現の誘発は標準的なルシフェラーゼアッセイシステム(Promega、カタログ番号E150)を使用してメーカーの使用説明書に従って測定した。化合物と一緒にインキュベートした細胞のルシフェラーゼ誘発を溶剤だけでインキュベートしたものと比較した。両方の活性の比率(転写誘発比、TIR)を化合物濃度の関数としてプロットした。典型的には、TIR値は化合物の効果を全く示さない比率1の低濃度で開始し、eNOS転写の増加を示す最大TIR値TIR(max)まで延長した。化合物濃度の関数としての転写誘発比のEC50値はグラフを使用して定量した。
【０１６０】
多数の本発明の化合物を上記アッセイにより試験した結果、タンパク質転写を増加することがわかった。一般に、試験した化合物は約50μM未満のEC50値を示した。例えば実施例2、3、11、32、38の化合物を含む好ましい化合物は約5μM〜約0.5μMのEC50値を示した。例えば実施例14−2、15−1、16−1、17−2、18−1、19−1、21、25、28、34、40の化合物を含むより好ましい化合物はは約0.5μM未満のEC50値を示した。
【０１６１】
eNOS−転写に対する化合物の効果はeNOSタンパク質検出に基づく第2のアッセイで確認した。初代ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を単離し、標準法に従って培養した。コンフルエントな細胞を化合物と一緒に18時間インキュベートし、eNOSタンパク質の発現に対する効果を定量的なウエスタンブロッティング法により測定した。化合物をインキュベートした後、HUVECを10mMのトリス−HCl(pH8.0)、1％SDSおよびプロテアーゼ阻害剤を含む氷冷溶解緩衝液で溶解した。溶解物を標準的な変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動法に付してニトロセルロース膜にブロットした。特定の一次モノクローナル抗体(Transduction Laboratories、英国)およびアルカリ性ホスファターゼ標識二次抗体(Jackson Labs)を使用して、特定のeNOSタンパク質バンドを可視化し、化学蛍光検出法に従って定量した。
式ＩおよびIaの化合物の効果は次の動物モデルで調べることもできる(動物実験はドイツ動物保護法と米国の国立衛生研究所の「実験動物の管理と使用に関する指針」により与えられるような実験動物の使用に関するガイドラインに従って行なわれる)。
【０１６２】
動物および処置(実験B〜D)
ApoEおよびeNOS欠損マウス(C57BL／6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バーハーバー)を使用した。動物はすべて10〜12週齢で22〜28gの体重である。手術3日前にマウスを4つのグループに分け(対照のapoE、n＝10〜12；試験化合物で処置したapoE、n＝10〜12；対照のeNOS、n＝10〜12；試験化合物で処置したeNOS、n＝10〜12)、げっ歯類用の標準食(4％の脂肪および0.001％のコレステロールを含有する；下記でプラセボグループと表される)またはげっ歯類用の標準食＋試験化合物(10または30mg／kg／日；経口)を与えた。
【０１６３】
B) ノックアウトマウスでの降圧作用
血圧は意識のあるマウスでコンピュータ化された尾カフ(tail−カフ)システム(Visitech Systems、ノースキャロライナ州アペックス)を使用して測定した。ApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスを試験化合物で処置した後、血圧をプラセボ処置で得られた結果と比較した。
【０１６４】
C) 内膜新生およびアテローム発生の阻害(大腿動脈カフ)の阻害
ApoE欠損マウスを各化合物(10mg／kg／日を食事に加えた)で処置した3日後、動物をペントバルビタール(60mg／kg)の腹腔内注射、次にキシラジン(2mg／kg)の筋肉注射で麻酔し、カフをMoroiらのJ Clin. Invest. 101, 1225(1998年)に記載のように大腿動脈の周囲に配置した。簡単に言えば、左大腿動脈を切開した。2.0mmのPE50チューブ製非閉鎖ポリエチレンカフ(内径0.56mm、外径0.965mm、Becton Dickinson、カリフォルニア州マウンテンビュー)を動脈の周囲に配置し、2本の7−0縫合糸で所定の場所に結んだ。右大腿動脈を周囲組織から単離したがカフを配置しなかった。各化合物による処置は手術後14日間継続した。次に、動物を致死させた。大動脈を採取して血管のeNOS発現を定量的なウエスタンブロッティング法により測定した。両方の大腿動脈を採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。20個の切片(10μm)を左大腿動脈のカフ付き部分および右大腿動脈の相当するセグメントから切除した。切片を標準的なヘマトキシリン・エオジン染色に付した。画像解析コンピュータプログラム(LeicaQWin、Leica Imaging Systems、英国ケンブリッジ)を使用して形態計測による解析を行なった。各切片について、内腔、新生内膜および中膜の面積を測定した。このために、新生内膜は内腔と内弾性板の間の面積と定義され、そして中膜は内弾性板と外弾性板の間の面積と定義される。新生内膜の面積と中膜の面積の比率は新生内膜／中膜比として表される。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
【０１６５】
D) 長期処置における動脈硬化性プラーク形成の予防
ApoE欠損マウスを食事に加えた各化合物で16週間処置し、最後に致死させた。大動脈を各マウスから採取し、ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈の脂質損傷形成(大動脈弓から隔膜まで)を通して測定し、オイルレッドO染色により分析した。血管のeNOS発現に対する各化合物の効果を定量するために、大腿動脈をこの実験で使用した。化合物グループで得られた結果をプラセボグループで得られたものと比較した。
【０１６６】
D) 罹患したApoE欠損マウスの冠動脈機能の改善
老齢の雄の野生型C57BL／6Jマウス(Charles River Wiga社、ズルツフェルト)および6月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL／6Jバックグラウンド、Jackson Laboratory、メーン州バーハーバー)を実験で使用した。マウスを3つのグループに分け(C57BL／6J、n＝8；対照のapoE、n＝8；各化合物で処置したapoE、n＝8)、げっ歯類用の標準食(4％の脂肪および0.001％のコレステロールを含有する)またはげっ歯類用の標準食＋各化合物(30mg／kg／日；経口)を8週間与えた。マウスをナトリウムペントバルビトン(100mg／kg；腹腔内)で麻酔し、心臓を迅速に切除して氷冷潅流緩衝液に入れた。大動脈にカニューレを挿入し、潅流装置(Hugo Sachs Electronics、ドイツ国フライブルク)に接続し、それをすぐに一定の潅流圧60mmHgで開始した。心臓を修正クレブス重炭酸塩緩衝液で逆行性に潅流し、95％のO2および5％のCO2で平衡にし、37.5℃に維持した。勾配付きの小さな管(PE50)を肺静脈から左心室に挿入し、心室壁から引き抜いて、溝付き端部により心尖部に固定し、チップ−マイクロマノメーター(Millar1.4、フランス)に接続した。左心房に同じ肺静脈からカニューレを挿入し、心臓を一定の前負荷圧10mmHgおよび後負荷圧60mmHgで作業モードに切り替えた。超音波流量プローブ(HSE／Transonic Systems社)を使用して大動脈流出量および心房流入量を連続的に測定した。冠血流量は大動脈流出量および心房流入量の差として計算した。すべての血行力学的データを1000Hzのサンプリングレートでデジタル化し、専門ソフトウェア(HEM、Notocord社)を使用してPCで記録した。
心臓を30分間安定させた。すべての機能の血行力学的データを定常状態の間、さらに容量および圧力の負荷の間に測定した。左心室機能曲線は前負荷圧を変えることにより作成した。前負荷曲線を獲得するために、後負荷を60mmHgに設定し、前負荷を5〜25mmHgの範囲で5mmHgずつ段階的に調整した。心臓を圧力および容量負荷の間にベースライン条件で安定させた。
【国際調査報告】
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