(57)【要約】  本発明は、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患、たとえばアルツハイマー病および老年性認知症の治療用の、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、ハロゲンであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ3、（式中、Ｒ3は、低級アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｃ（Ｏ）である）で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基であり；Ｒは、ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル、または低級アルコキシであり；Ｒ’／Ｒ”は、独立に、水素または低級アルキルである］の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
2008508335.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2008508335.tif 000030
［式中、Ｒ1は、ハロゲンであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ3（式中、Ｒ3は、低級アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｃ（Ｏ）Ｒである）で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基であり；
Ｒは、ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ’／Ｒ”は、独立に、水素または低級アルキルである］の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2008508335.tif 000031
（式中、Ｒ1およびＲ3は、請求項１記載の通りである）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン又は
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オンである、請求項２記載の式ＩＡの化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミジン、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチル−アミド又は
（Ｒ）−４−アセチル−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化３】
2008508335.tif 000032
の化合物と酢酸アンモニウムとを、たとえばＣＤＩ（１，１’−カルボニル−ジイミダゾール）のような縮合試薬の存在下で反応させて、式：
【化４】
2008508335.tif 000033
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｂ）式：
【化５】
2008508335.tif 000034
の化合物と塩化チオニルとを反応させて、式：
【化６】
2008508335.tif 000035
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｃ）式：
【化７】
2008508335.tif 000036
の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて、式：
【化８】
2008508335.tif 000037
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｄ）式：
【化９】
2008508335.tif 000038
の化合物と塩化アセチルとを塩基の存在下で反応させて、式：
【化１０】
2008508335.tif 000039
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｅ）式：
【化１１】
2008508335.tif 000040
の化合物と塩化エチルオキサリルとを反応させて、式：
【化１２】
2008508335.tif 000041
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｆ）式：
【化１３】
2008508335.tif 000042
の化合物とＮＨ4ＯＨとを反応させて、式：
【化１４】
2008508335.tif 000043
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｇ）式：
【化１５】
2008508335.tif 000044
の化合物と塩化チオニルとを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、そしてトリメチルシリルジアゾメタンおよびＨＢｒと反応させて、式：
【化１６】
2008508335.tif 000045
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｈ）式：
【化１７】
2008508335.tif 000046
の化合物とホルムアミドとを反応させて、式：
【化１８】
2008508335.tif 000047
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｉ）式：
【化１９】
2008508335.tif 000048
の化合物とチオアセトアミドとをＴＨＦ中で反応させて、式：
【化２０】
2008508335.tif 000049
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｊ）式：
【化２１】
2008508335.tif 000050
の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＣＤＩとを反応させて、式：
【化２２】
2008508335.tif 000051
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｋ）式：
【化２３】
2008508335.tif 000052
の化合物とＭｅＭｇＢｒとをＴＨＦ中で反応させて、式：
【化２４】
2008508335.tif 000053
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とし、
そして所望であれば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換する
ことを含む方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法により製造した、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療および予防のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物１種以上および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項９】
アルツハイマー病および老年性認知症の治療および予防のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物１種以上および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項１０】
疾患の治療または予防のための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療および予防用の医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
疾患が、アルツハイマー病または老年性認知症である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
上に記載した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【０００２】
【化２５】
2008508335.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1は、ハロゲンであり；
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、低級アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｃ（Ｏ）Ｒで置換されていてもよい５員ヘテロアリール基であり；
Ｒは、ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ’／Ｒ”は、独立に、水素または低級アルキルである）のベンジルオキシ誘導体ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物の個々の異性体、ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物を含む。
【０００５】
式Ｉの化合物の個々の異性体ならびにそれらのラセミおよび非ラセミ混合物のように、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩（以下：本発明の薬学的化合物）は、薬理活性を有し、医薬として有用である。特に、本発明の薬学的化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの活性を阻害する。
【０００６】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）は、内因性モノアミン神経伝達物質、たとえばドーパミン、セロトニン、アドレナリン、またはノルアドレナリン、および微量アミン、たとえばフェニルエチル−アミン、ならびに多数のアミン生体異物の酸化的脱アミノ反応を担うフラビン含有酵素である。この酵素は、異なる遺伝子でコード化されている２つの型、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂで存在し（A. W. Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85, 4934-4938）、組織分布、構造、および基質特異性が異なる。ＭＡＯ−Ａはセロトニン、オクトパミン、アドレナリン、およびノルアドレナリンに対して高い親和力を有するのに対して、ＭＡＯ−Ｂに対する天然の基質はフェニルエチルアミンおよびチラミンである。ドーパミンは、両型により酸化されると考えられる。ＭＡＯ−Ｂは、脳を含むいくつかの器官に広く分布する（A.M. Cesura and A. Pletscher, Prog. Drug Research 1992, 38, 171-297）。脳のＭＡＯ−Ｂ活性は、年齢と共に高くなるようである。この上昇は、加齢に伴うグリオーシスのためだとされている（C.J. Fowler et al., J. Neural. Transm. 1980, 49, 1-20）。さらに、アルツハイマー病患者の脳におけるＭＡＯ−Ｂ活性は著しく高く（P. Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 555-561）、そして老人斑周囲の星状膠細胞において強く発現することが見出されている（Saura et al., Neuroscience 1994, 70, 755-774）。このような関係において、第一級モノアミンのＭＡＯによる酸化的脱アミノ反応は、立証されたまたは潜在的な毒性を有するＮＨ3、アルデヒド、およびＨ2Ｏ2を生成するので、認知症およびパーキンソン病の治療に対して選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターを使用することは、道理にかなっていることが示唆される。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、ドーパミンの酵素失活の低下、したがってドーパミン作動性ニューロンにおける神経伝達物質の可用性の延長を引き起こす。年齢およびアルツハイマー病およびパーキンソン病に伴う変性プロセスも、ＭＡＯ活性が増加し、その結果ＭＡＯ−ＢによるＨ2Ｏ2の形成が増加するための酸化ストレスのせいである可能性がある。したがって、ＭＡＯ−Ｂインヒビターは、酸素ラジカルの形成を減らすことと、脳内のモノアミンのレベルを高めることの両方によって作用することができる。
【０００７】
上述した神経障害におけるＭＡＯ−Ｂの意味あいを前提として、この酵素活性の制御を可能にする、効力のある、選択的なインヒビターを得ることにかなり関心が持たれている。いくつかの公知ＭＡＯ−Ｂインヒビターの薬理学は、たとえばD. Bentue-Ferrer et al.により、CNS Drugs 1996, 6, 217-236に述べられている。不可逆で非選択的なＭＡＯインヒビター活性の主な制限は、食物チラミンを摂取する場合は高血圧性クリーゼを誘発するリスクがあるために、食物の注意を遵守する必要があること、ならびに他の医薬と相互作用する可能性があることである（D. M. Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 1996, 57, 99-104）のに対して、それらの不利な事象は可逆で選択的なＭＡＯインヒビター、特にＭＡＯ−Ｂにはそれほど関係がない。したがって、高い選択性を持ち、そして酵素に対する選択性の低い不可逆なＭＡＯインヒビターに見られる不利な副作用を持たない、ＭＡＯ−Ｂインヒビターが必要とされている。
【０００８】
したがって、本発明の薬学的化合物は、たとえば、モノアミンオキシダーゼＢの活性が役割を果たすか関係のある疾患および病状の治療または予防において、モノアミンオキシダーゼＢの選択的なインヒビターとして有用である。そのような病状は、特に急性および／または慢性の神経障害を含む。
【０００９】
急性および／または慢性の神経障害は、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害および記憶障害、たとえば軽度認知機能障害、年齢に伴う認知低下、血管性認知症、パーキンソン病、うつ病または不安に伴う記憶障害、ダウン症候群、卒中、外傷性脳損傷、および注意欠陥障害を含む。他の治療可能な適応は、バイパス手術または移植により起こる制限された脳機能、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により起こる低酸素症、心停止、および低血糖である。さらなる治療可能な適応は、急性および慢性の疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳにより起こる認知症、目の損傷、網膜症、突発性振せん麻痺または医薬により起こる振せん麻痺、ならびにグルタミン酸塩欠乏作用を導く病状、たとえば筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン依存症、精神病性エピソード、アヘン依存症、不安、嘔吐、ジスキネジー、およびうつ病である。
【００１０】
１態様では、急性および／または慢性の神経障害は、アルツハイマー病である。別の態様では、急性および／または慢性の神経障害は、軽度認知機能障害または老年性認知症である。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、上述した有利な特性を有するに違いない化合物を提供することである。本発明の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、高度に選択的なＭＡＯ−Ｂインヒビターである可能性を示すことが、見出された。本発明の対象は、本発明による式Ｉの化合物をベースとするさらなる医薬、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の製造方法、ならびにモノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の制御または予防における式Ｉの化合物の使用、さらに、それぞれ、対応する医薬を製造するための使用である。
【００１２】
本特許出願において使用する一般的な用語の次の定義は、対象の用語が単独か組み合わせで現れるかにかかわらず当てはまる。なお、本明細書および請求項で用いる、単数表現をしているものも、文脈から明らかに指示されない限り、複数のものを含む。
【００１３】
本明細書で使用する用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の飽和炭化水素残基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００１５】
「低級アルコキシ」は、残基−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義の低級アルキル残基である）を意味する。アルコキシラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール」は、［１．２．４］オキサジアゾリル、１，３−チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルよりなる群から選択される複素芳香族環系を意味する。好ましい基は、［１．２．４］オキサジアゾリル、１，３−チアゾリルまたはイミダゾリルである。
【００１７】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、通常、安全で、無毒で、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがなく、さらに親化合物の望ましい薬理活性を保有する薬学的に許容しうる塩を意味する。それらの塩は、無機または有機の酸または塩基から誘導される。
【００１８】
このような塩は、
（１）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成される；または有機酸、たとえば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸（glucoheptonic acid）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、トリメチル酢酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸などと形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に酸性プロトンが存在する場合、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンにより；あるいは有機または無機塩基との組み合わせにより置換されて形成される塩を含む。許容できる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容できる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムを含む。
【００１９】
薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及は、同酸付加塩の溶剤付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解される。
【００２０】
たとえば薬学的に許容しうるキャリヤ、賦形剤などといった「薬学的に許容しうる」とは、薬理学的に許容でき、そして特定の化合物を投与する被験者に対して実質的に無毒であることを意味する。
【００２１】
「治療上有効な量」は、疾患の症状を予防、緩和、または改善するか、あるいは治療される被験者の生存を延ばすのに有効な量を意味する。
【００２２】
さらに、本明細書で用いる、急性および／または慢性の神経障害の治療が必要な哺乳類は、急性および／または慢性の神経障害を患う、または患う危険性のある哺乳類、たとえばヒトを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる、急性および／または慢性の神経障害に適用する、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」などは、現在のところ被験者を苦しめる、このような障害または該障害に伴うあらゆる症状を遅らせ、改善し、軽減し、または後退させる方法、ならびにこのような障害または全てのその症状の発生を予防する方法を意味する。
【００２４】
本発明の化合物の中で、式Ｉの特定の化合物またはその薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００２５】
Ｒ2が、Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、低級アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｃ（Ｏ）ＲであるＲ3で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、さらなる式Ｉの化合物が好ましい。次の構造がそのような化合物を含む。
【００２６】
【化２６】
2008508335.tif 000004
【００２７】
式ＩＡの化合物は、たとえば次のものである：
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン又は
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン。
【００２８】
式Ｉの別の化合物は、Ｒ2が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（ＮＨ2）＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｂｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＯＣＨ3、または−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるもの、たとえば
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミジン、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシメチル−アミド又は
（Ｒ）−４−アセチル−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オンである。
【００２９】
一般式Ｉの本発明の化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法により、たとえば以下に示す工程により製造することができ、その工程は、
ａ）式：
【００３０】
【化２７】
2008508335.tif 000005
【００３１】
の化合物と酢酸アンモニウムとを、たとえばＣＤＩ（１，１’−カルボニル−ジイミダゾール）のような縮合試薬の存在下で反応させて、式：
【００３２】
【化２８】
2008508335.tif 000006
【００３３】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｂ）式：
【００３４】
【化２９】
2008508335.tif 000007
【００３５】
の化合物と塩化チオニルとを反応させて、式：
【００３６】
【化３０】
2008508335.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｃ）式：
【００３８】
【化３１】
2008508335.tif 000009
【００３９】
の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて、式：
【００４０】
【化３２】
2008508335.tif 000010
【００４１】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｄ）式：
【００４２】
【化３３】
2008508335.tif 000011
【００４３】
の化合物と塩化アセチルとを塩基の存在下で反応させて、式：
【００４４】
【化３４】
2008508335.tif 000012
【００４５】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｅ）式：
【００４６】
【化３５】
2008508335.tif 000013
【００４７】
の化合物と塩化エチルオキサリルとを反応させて、式：
【００４８】
【化３６】
2008508335.tif 000014
【００４９】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｆ）式：
【００５０】
【化３７】
2008508335.tif 000015
【００５１】
の化合物とＮＨ4ＯＨとを反応させて、式：
【００５２】
【化３８】
2008508335.tif 000016
【００５３】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｇ）式：
【００５４】
【化３９】
2008508335.tif 000017
【００５５】
の化合物と塩化チオニルとを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、そしてトリメチルシリルジアゾメタンおよびＨＢｒと反応させて、式：
【００５６】
【化４０】
2008508335.tif 000018
【００５７】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｈ）式：
【００５８】
【化４１】
2008508335.tif 000019
【００５９】
の化合物とホルムアミドとを反応させて、式：
【００６０】
【化４２】
2008508335.tif 000020
【００６１】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｉ）式：
【００６２】
【化４３】
2008508335.tif 000021
【００６３】
の化合物とチオアセトアミドとをＴＨＦ中で反応させて、式：
【００６４】
【化４４】
2008508335.tif 000022
【００６５】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｊ）式：
【００６６】
【化４５】
2008508335.tif 000023
【００６７】
の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＣＤＩとを反応させて、式：
【００６８】
【化４６】
2008508335.tif 000024
【００６９】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｋ）式：
【００７０】
【化４７】
2008508335.tif 000025
【００７１】
の化合物とＭｅＭｇＢｒとをＴＨＦ中で反応させて、式：
【００７２】
【化４８】
2008508335.tif 000026
【００７３】
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とし、
そして所望であれば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換すること
を含む。
【００７４】
本発明により一般式Ｉの化合物を製造する可能性を、スキーム１および２に示す。
【００７５】
一般式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で式ＩＩの化合物と１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）とを反応させ、酢酸アンモニウムを加えて（スキーム１）、式Ｉ−１の対応するアミドを得ることにより製造することができる。ニトリル化合物は、アミドから塩化チオニルのような試薬を用いて、好ましくは９０℃で、脱水することにより製造することができる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させて、必要な式Ｉ−２のＮ−ヒドロキシ−カルボキサミジンを得て、これと塩化アセチルとを、ピリジンのような塩基の存在下で反応させて、式Ｉ−４の化合物を得るか、または塩化エチルオキサリルと反応させて、式Ｉ−３の化合物を得る。式Ｉ−５の対応するアミドは、エステルから、メタノールのような溶剤中でアンモニアと共に加熱して製造することができる。
【００７６】
【化４９】
2008508335.tif 000027
【００７７】
Ｒ1の定義は、上述の通りである。
【００７８】
一般式Ｉの他の化合物は、式ＩＩの化合物と塩化チオニルとを、触媒Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させて、中間体酸塩化物を得て、これをトリメチルシリルジアゾメタンおよび臭化水素酸（酢酸中で３３％）と反応させて、２−ブロモアセチル化合物Ｉ−６を得ることにより製造することができる。Ｒ2がイミダゾールを意味する式Ｉの化合物（Ｉ−８）を、式Ｉ−６の化合物とホルムアミドおよび水とを還流することにより製造することができる。Ｒ2がチアゾールを意味する式Ｉの化合物（Ｉ−７）を、テトラヒドロフランのような溶剤中で、式Ｉ−６の化合物とチオアセトアミドとを還流することにより、製造することができる。Ｒ2がメトキシメチルアミドのようなアミドを意味する式Ｉの他の化合物（Ｉ−９）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、式ＩＩの対応する酸および１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）から、活性化した中間体を得て、これをメトキシメチルアミンのような対応するアミンと反応させて製造することができる。メトキシメチルアミドＩ−９を、臭化アルキルマグネシウムのような求核剤、たとえば臭化メチルマグネシウムと反応させて、式Ｉ−１０の対応するケトンを得る。
【００７９】
【化５０】
2008508335.tif 000028
【００８０】
置換基Ｒ1は、上述の通りの意味を有する。
【００８１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、それ自体公知の方法にしたがって、そして塩に変換する化合物の性質を考慮に入れて容易に製造することができる。無機または有機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、またはクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、式Ｉの塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属、たとえばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含有する化合物、塩基性アミンまたは塩基性アミノ酸が、酸性の化合物の薬学的に許容しうる塩の形成に適切である。
【００８２】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、すでに上述したように、モノアミンオキシダーゼＢインヒビターであり、そしてＭＡＯ−Ｂインヒビターが有益な可能性のある疾患の治療または予防に使用できる。それらは、急性および慢性の神経障害、認知障害、および記憶障害を含む。治療可能な神経障害は、たとえば外傷性または慢性の、神経系の変性プロセス、たとえばアルツハイマー病、認知症の他のタイプ、軽度認知機能低下、またはパーキンソン病である。他の適応は、精神病、たとえばうつ病、不安、パニック発作、社会恐怖、統合失調症、摂食および代謝障害、たとえば肥満、ならびにアルコール、ニコチン、および他の依存性薬の乱用により生じる離脱症候群の予防および治療を含む。他の治療可能な適応は、リワード・デフィシェンシ・シンドローム（reward deficiency syndrome）（G.M. Sullivan、国際特許出願第ＷＯ０１／３４１７２Ａ２号）、癌化学療法により起こる末梢神経病（G. Bobotas、国際特許出願第ＷＯ９７／３３５７２Ａ１号）、または多発性硬化症の治療（R.Y. Harris、国際特許出願第ＷＯ９６／４００９５Ａ１号）、および他の神経炎症性疾患がある。
【００８３】
化合物の薬理活性を次の方法を用いてテストした。
【００８４】
本発明の薬学的化合物の薬理活性を、たとえば以下のように実証することができる。
【００８５】
SchlaegerおよびChristensenにより記載された方法［Cytotechnology 15:1-13(1998)］を用いて、ヒトＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂをコード化したｃＤＮＡを、ＥＢＮＡ細胞に一時的に感染させた。トランスフェクション後、０．５mMのＥＧＴＡおよび０．５mMのフッ化フェニルメタンスルホニルを含有する２０mMのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）中で、Polytronホモジナイザによって、細胞を均質化した。遠心分離（４５，０００×g）により細胞膜を得て、０．５mMのＥＧＴＡを含有する２０mMのトリスＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）を用いる２回のすすぎ工程の後、細胞膜を最終的には上述の緩衝液に再懸濁し、そしてアリコートを使用するまで−８０℃で保管した。
【００８６】
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、９６穴プレート中で、分光光度試験を用いて、ZhouおよびPanchuk-Voloshinaにより記述された方法［Analytical Biochemistry 253: 169-174 (1997)］を適応して試験した。簡単に説明すると、細胞膜アリコートを０．１Mのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、種々の濃度の化合物を伴ってまたは伴わずに、３７℃で３０分間インキュベートした。この期間の後、ＭＡＯ基質チラミンを１U/mlの西洋ワサビペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）および８０μMのＮ−アセチル−３，７，−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red、Molecular Probes）とともに添加することにより、酵素反応を開始した。サンプルを、最終容量２００μlで、３７℃で３０分間さらにインキュベートし、次に５７０nmの波長でSpectraMax plate reader（Molecular Devices）を用いて吸光度を測定した。バックグラウンド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａに対しては１０μMのクロルジリン（clorgyline）またはＭＡＯ−Ｂに対しては１０μMのＬ−デプレニールの存在下で測定した。
【００８７】
９種のインヒビター濃度を二重に用いて得た阻害カーブから、コンピュータ・プログラムを用いて、データを４つのパラメータのロジスティック方程式にフィッティングすることにより、ＩＣ50値を測定した。
【００８８】
本発明の化合物は、特定のＭＡＯ−Ｂインヒビターである。上述した試験で測定した式Ｉの化合物のＩＣ50値は、１μM以下、理想的には０．１μM以下の範囲である。次の表は、式Ｉの化合物のそのエナンチオマー形態の一つにおける典型的なＩＣ50値を示す：
【００８９】
【表１】
2008508335.tif 000029
【００９０】
本発明の薬学的化合物を、医薬として、たとえば医薬製剤の形態で用いることができる。医薬製剤は、経口的に、たとえば錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣丸、硬質および軟質のゼラチンカプセル、液剤、エマルション、または懸濁剤の形態で投与することができる。しかし投与は、経腸的に、たとえば座薬の形態で、または非経口的に、たとえば注射液の形態で行うこともできる。
【００９１】
本発明の薬学的化合物を、薬学的に不活性な、医薬製剤の製造用の無機または有機キャリヤと一緒に加工することができる。たとえば、錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣丸、および硬質ゼラチンカプセル用のこのようなキャリヤとして、ラクトース、コーンスターチ、またはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることができる。軟質ゼラチンカプセル用の適切なキャリヤは、たとえば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどであり；活性物質の性質によってはキャリヤを必要としないが、軟質ゼラチンカプセルの場合は通常必要である。液剤およびシロップ剤の製造用に適切なキャリヤは、たとえば、水、ポリオール、スクロース、変換糖、グルコースなどである。添加物、たとえばアルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを、式Ｉの化合物の水溶性塩の水溶性注射液に使用できるが、原則として必要ない。座薬用の適切なキャリヤは、たとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体のポリオールなどである。
【００９２】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含有することができる。これらは、他の治療上有用な物質を含有してもよい。
【００９３】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、当然、各特定の場合で、個々の要件に適合させる。一般に、経口または非経口的投与の場合の効果的な投与量は０．０１〜２０mg/kg/dayであり、記載した全ての適応について０．１〜１０mg/kg/dayの投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人に対する１日の投与量は、１日当り０．７〜１４００mg、好ましくは１日当り７〜７００mgである。
【００９４】
本発明の例示のために以下に実施例を示す。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表である。
【００９５】
実施例１
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド
アルゴン下、（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（１．５g、０．００５mol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却した。１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１．４g、０．００９mol）を混合物に加え、温度を０℃から室温に上げながら反応混合物を１時間攪拌した。酢酸アンモニウム（５．６g、０．０７３mol）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水を混合物に滴下し、沈殿が現れた。固体をろ過し、水で洗浄し、真空下乾燥して、タイトルの化合物１．３６g（０．００４１mol、理論の９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３２９．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９６】
実施例２
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸アミド（０．４００g、０．００１mol）および塩化チオニル（２．３ml、０．０３２mol）の混合物を、アルゴン下で３時間還流した。混合物を室温に冷まし、テトラヒドロフラン５mlで希釈し、真空下濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンの２：３混合物を用いて精製した。生成物画分を乾燥するまで濃縮して淡褐色油状物（０．１０６g、理論の２８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９７】
実施例３
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミジン
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．２１１g、０．００１mol）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．０４７g、０．００１mol）を、エタノール（４ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ml、０．００１mol）を加えた。反応混合物を還流させながら３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで抽出し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製して、黄色油状物（０．２２０g、理論の９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９８】
実施例４
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミジン（０．０２０g、０．５８mmol）を、ピリジン０．４mlの混合物に溶解し、塩化アセチル（０．０１ml、０．１１６mmol）を０℃でゆっくり加えた。次に、混合物を７０℃で一晩攪拌した。氷水を加え、混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液で抽出して、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの１９：１混合物を用いて精製して、タイトルの化合物（０．０１９７g、理論の９２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９９】
実施例５
３−｛（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボキサミジン（０．０２０g、０．５８mmol）を、ピリジン０．４mlの混合物に溶解し、塩化エチルオキサリル（０．０１ml、０．１１６mmol）を０℃でゆっくり加えた。次に混合物を７０℃で半時間攪拌した。氷水を加え、混合物を１時間攪拌した。塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液で抽出し、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンの２：１混合物を用いて精製して、タイトルの化合物（０．０１９g、理論の７７％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１００】
実施例６
３−｛（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド
３−｛（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン-３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．１１０g、０．２５mmol）を、アンモニア（メタノール２M溶液）３．５mlに溶解した。得られた混合物を５０℃で半時間攪拌した。混合物を０℃で冷却し、固体が沈殿した。反応混合物をろ過し、固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥した。残留物を酢酸エチルに懸濁し、加熱還流した。ジエチルエーテルを加え、懸濁液を０℃に冷却し、ろ過してタイトルの化合物（０．０４５g、理論の４４％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９７．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０１】
実施例７
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−アセチル）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（０．２０４g、０．６２mmol）を、ジクロロメタン（４ml）、塩化チオニル（０．１５ml、２．１mmol）、および触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物に溶解した。反応混合物を室温で半時間攪拌して、中間体塩化アシルを形成した。その後、減圧下で溶剤を取り除き、残留物をトルエンに懸濁し、真空下で濃縮し、乾燥した。得られた油状物をアセトニトリル（２ml）に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２M）（１．５５ml、３．１mmol）をアルゴン下で加えた。得られた黄色溶液を、室温で、ジアゾケトンが確認できるまで、半時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、臭化水素酸（酢酸中３３％）（０．７１ml、４mmol）を滴下した。得られた黒ずんだ溶液を、室温で半時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（５ml）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで乾燥するまで蒸発させて残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンの１：１混合物を用いて精製して、タイトルの化合物（０．０６７g、理論の６７．５％の収率）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０２】
実施例８
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−アセチル）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（０．０４０g、０．０９８mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）に溶解し、チオアセトアミド（０．００７g、０．０９８mmol）を加え、混合物を４０℃で２４時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離剤として酢酸エチルおよびヘキサンを最初は１：１混合物、次に４：１混合物で用いて精製して、タイトルの化合物（０．０３０g、理論の８０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８３．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】
実施例９
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−４−（２−ブロモ−アセチル）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン（０．０５０g、０．１２３mmol）を水（０．１ml）に溶解し、ホルムアミド（０．６ml）を加え、混合物を還流させながら６時間攪拌した。２MのＨＣｌを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を水酸化ナトリウムの水溶液（１０％）で中和し（ｐＨ７〜８）、酢酸エチルで再び抽出して、粗材料を得て、それを溶離剤としてジクロロメタンおよびメタノールの１９：１混合物を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。タイトルの化合物０．０１１g（理論の２５％）を無色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５２．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】
実施例１０
（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
アルゴン下、（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸（０．２００g、０．００１mol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。１、１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１０８g、０．００１mol）を混合物に加え、温度を０℃から室温に上げながら反応混合物を１時間攪拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０６３g、０．００１mol）およびピリジン（０．０５３ml、０．００１mmol）を添加した後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ml）および塩酸（０．１N）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を炭酸ナトリウムの溶液（１M）で洗浄し、酢酸エチルで再び抽出して０．２２５g（理論の９９％）を得た。このようにして得た粗生成物を、これ以上精製せずに次の工程で用いた。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
実施例１１
（Ｒ）−４−アセチル−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−ピロリジン−２−オン
アルゴン下、（Ｒ）−１−［４-（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．０５０g、０．１４３mmol）を、テトラヒドロフラン（１ml）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（０．１８８mmol、０．０６３ml）を０℃で加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌した。０℃で水を加え、混合物を１時間攪拌した。酢酸エチルで抽出し残留物を得て、それを溶離剤として酢酸エチルおよびシクロヘキサンの９：１混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、タイトルの化合物０．０４０g（理論の９１％）を白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
実施例Ａ
次の組成の錠剤を従来の方法で製造した。
mg／錠剤
活性成分                      １００
ラクトース粉末                  ９５
白色コーンスターチ              ３５
ポリビニルピロリドン              ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン    １０
ステアリン酸マグネシウム          ２
錠剤重量                      ２５０
【０１０７】
実施例Ｂ
次の組成の錠剤を従来の方法で製造した。
mg／錠剤
活性成分                      ２００
ラクトース粉末                １００
白色コーンスターチ              ６４
ポリビニルピロリドン            １２
Ｎａカルボキシメチルデンプン    ２０
ステアリン酸マグネシウム          ４
錠剤重量                      ４００
【０１０８】
実施例Ｃ
次の組成のカプセルを製造した。
mg／カプセル
活性成分                  ５０
結晶ラクトース            ６０
微結晶セルロース          ３４
タルク                      ５
ステアリン酸マグネシウム    １
カプセル充填重量        １５０
【０１０９】
適切な粒子サイズを有する活性成分、結晶ラクトース、および微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、ふるいにかけ、その後タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混ぜ合わせた。最終混合物を適切な寸法の硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１０】
実施例Ｄ
注射液は、次の組成を有することができ、そして通常の方法で製造した。
活性物質            １．０mg
１NのＨＣｌ      ２０．０μl
酢酸                ０．５mg
ＮａＣｌ            ８．０mg
フェノール        １０．０mg
１N ＮａＯＨ    ｐＨ５に調節する十分量
Ｈ2Ｏ            １mlに調節する十分量
【手続補正書】
【提出日】平成19年3月27日(2007.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化５１】
2008508335.tif 000054
［式中、Ｒ1は、ハロゲンであり；
Ｒ2は、Ｎ、Ｏ、またはＳよりなる群から選択される２または３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ3（式中、Ｒ3は、低級アルキル、−ＮＲ’Ｒ”、または−Ｃ（Ｏ）Ｒである）で置換されていてもよい５員ヘテロアリール基であり；
Ｒは、ＮＲ’Ｒ”、低級アルキル、または低級アルコキシであり；
Ｒ’／Ｒ”は、独立に、水素または低級アルキルである］の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピロリジン−２−オン、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
３−｛（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−５−カルボン酸アミド、
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オン又は
（Ｒ）−１−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピロリジン−２−オンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化５２】
2008508335.tif 000055
の化合物と酢酸アンモニウムとを、たとえばＣＤＩ（１，１’−カルボニル−ジイミダゾール）のような縮合試薬の存在下で反応させて、式：
【化５３】
2008508335.tif 000056
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｂ）式：
【化５４】
2008508335.tif 000057
の化合物と塩化チオニルとを反応させて、式：
【化５５】
2008508335.tif 000058
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｃ）式：
【化５６】
2008508335.tif 000059
の化合物とヒドロキシルアミンとを反応させて、式：
【化５７】
2008508335.tif 000060
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｄ）式：
【化５８】
2008508335.tif 000061
の化合物と塩化アセチルとを塩基の存在下で反応させて、式：
【化５９】
2008508335.tif 000062
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｅ）式：
【化６０】
2008508335.tif 000063
の化合物と塩化エチルオキサリルとを反応させて、式：
【化６１】
2008508335.tif 000064
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｆ）式：
【化６２】
2008508335.tif 000065
の化合物とＮＨ4ＯＨとを反応させて、式：
【化６３】
2008508335.tif 000066
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｇ）式：
【化６４】
2008508335.tif 000067
の化合物と塩化チオニルとを、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドの存在下で反応させ、そしてトリメチルシリルジアゾメタンおよびＨＢｒと反応させて、式：
【化６５】
2008508335.tif 000068
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｈ）式：
【化６６】
2008508335.tif 000069
の化合物とホルムアミドとを反応させて、式： 
【化６７】
2008508335.tif 000070
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または 
ｉ）式：
【化６８】
2008508335.tif 000071
の化合物とチオアセトアミドとをＴＨＦ中で反応させて、式： 
【化６９】
2008508335.tif 000072
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または
ｊ）式：
【化７０】
2008508335.tif 000073
の化合物とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびＣＤＩとを反応させて、式：
【化７１】
2008508335.tif 000074
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とするか、または 
ｋ）式：
【化７２】
2008508335.tif 000075
の化合物とＭｅＭｇＢｒとをＴＨＦ中で反応させて、式：
【化７３】
2008508335.tif 000076
（式中、Ｒ1は、上述の通りである）の化合物とし、
そして所望であれば、得られた式Ｉの化合物を薬学的に活性な酸付加塩に変換する
ことを含む方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法により製造した、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療および予防のための、請求項１または２記載の化合物１種以上および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項６】
アルツハイマー病および老年性認知症の治療および予防のための、請求項１または２記載の化合物１種以上および薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
【請求項７】
疾患の治療または予防のための、請求項１または２記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
モノアミンオキシダーゼＢインヒビターにより媒介される疾患の治療および予防用医薬を製造するための、請求項１または２記載の式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
疾患が、アルツハイマー病または老年性認知症である、請求項８記載の使用。
【国際調査報告】
2008508335.tif 000077
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2008508335.tif 000079
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