(57)【要約】  本明細書では、式（Ｉ）の抗菌化合物、その化合物の生成方法、その化合物を含有する医薬組成物、ならびにその化合物および医薬組成物を利用する細菌感染の治療方法が記載される。  【化１】2008543739.tif 000088
2008543739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物
【化１】
2008543739.tif 000077
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、置換または無置換のチアジアゾールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のエーテル、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｍアリール、置換または無置換のベンジル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍアリール、−Ｏベンジル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅであり、またはＲ４およびＲ５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
各ｍは、それぞれ独立に、０、１、２、または３であり、
Ｅは、置換または無置換のエーテルであり、
各Ｒｐは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルであり、または（Ｒｐ）２は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、またはベンジルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６、置換もしくは無置換のエーテル、または置換もしくは無置換のアミンであり、
但し、この化合物は、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５−（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンでない］。
【請求項２】
Ｒ１が
【化２】
2008543739.tif 000078
であり、
【化３】
2008543739.tif 000079
が、結合点を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ハロ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクリル、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
各ｎが、それぞれ独立に、０、１、または２であり、
Ｒ１０が、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、それぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは無置換のアミノアルキル、置換もしくは無置換のベンジル、置換もしくは無置換のフェニル、アミノ酸残基、またはペプチド残基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＨまたはＦであり、ＹがＨまたはＦであり、またはＸおよびＹの両方がＨまたはＦである、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が次式
【化４】
2008543739.tif 000080
である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が次式
【化５】
2008543739.tif 000081
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７がＨまたはメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
次式Ｉａ
【化６】
2008543739.tif 000082
を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｅまたはエーテルがそれぞれ独立に式−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、各ｐがそれぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、各ｑがそれぞれ独立に１、２、３、４、５、または６であり、各Ｖがそれぞれ独立にＨまたはもう１つの−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｅまたはエーテルがそれぞれ独立に式−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、各ｐがそれぞれ独立に０、１、２、３、または４であり、各ｑがそれぞれ独立に１、２、３、または４である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
表１の化合物１〜９、１１〜４１、４２〜４８、または５０〜６５の構造を有する、請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項１２】
ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
［（ｒｅｌ−２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２’，４’，６’−トリオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−１’，３’（４’Ｈ，６’Ｈ）−ジイル］ビス（メチレン）ジホスファートまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）細菌と、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物とを接触させるステップを含む静菌方法および／または殺菌方法。
【請求項１６】
（ａ）がｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を哺乳動物に有効量投与することを含む、哺乳動物における細菌感染の治療方法。
【請求項１８】
請求項１から１３のいずれかに記載の化合物または請求項１４に記載の組成物を哺乳動物に有効量投与することによって哺乳動物の細菌感染を予防することを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
式ＩＩを有する請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の生成方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とを、式ＩＩの化合物の生成に十分な温度で反応させるステップを含む方法。
【化７】
2008543739.tif 000083
【請求項２０】
（ａ）が水性溶媒中または有機溶媒中で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）の温度が約６０〜約１８０℃である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）を約２〜約２４時間実施する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
（ｂ）式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の方法。
【化８】
2008543739.tif 000084
【請求項２４】
（ｂ）非プロトン性有機溶媒存在下および／または塩基存在下で行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
塩基が有機塩基または無機塩基である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ｂ）の温度が約２０〜約１００℃である、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
（ｃ）（ｉ）式ＶＩＩの化合物でハロゲン金属交換または脱プロトン反応を実施するステップと、
（ｃ）（ｉｉ）（ｃ）（ｉ）の生成物とカルボニル供与体とを反応させて、式Ｖの化合物を生成するステップとをさらに含む、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の方法
【化９】
2008543739.tif 000085
［式中、Ｈａは水素またはハロゲンである］。
【請求項２８】
（ｃ）（ｉ）が、式ＶＩＩの化合物と強塩基とを接触させるステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
強塩基がアルキルリチウムを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
（ｃ）（ｉ）式ＶＩＩの化合物とグリニャール試薬とを非プロトン性有機溶媒中で接触させるステップを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
（ｃ）（ｉ）の温度が約−７８〜約５０℃である、請求項２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
カルボニル供与体が、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、またはｐ−ニトロフェニルホルマートのうちの１種または複数を含む、請求項２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
（ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化させて、式Ｖの化合物を生成するステップをさらに含む、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の方法。
【化１０】
2008543739.tif 000086
【請求項３４】
式ＸＶＩＩの化合物の生成方法であって、
（ａ）式ＸＶＩＩＩの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を生成するステップを含む方法
【化１１】
2008543739.tif 000087
［式中、Ｒ１４は、ハロゲン、ボロン酸、ボロン酸エステル、または置換もしくは無置換のチアジアゾールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立にＨまたは置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキルである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、抗菌性化合物、その抗菌剤としての使用、そうした化合物を含む医薬組成物、およびその調製方法を記載する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌物質への耐性は、近年火急に浮上し、近い将来確実に増加する臨床および公衆衛生の地球規模的問題である。耐性は、地域社会だけでなく、細菌の伝播が大いに拡大する医療現場において問題となる。多剤耐性の問題が増加傾向にあるため、医師らは現在、有効な治療法のない感染症に直面している。そのような感染症の罹患率、死亡率、および財政コストは、世界的に医療系統をますます圧迫している。これらの問題に対処するための戦略では、薬物耐性サーベイランスの強化、抗菌薬物のモニタリングおよび改良型の使用の増進、専門教育および公共教育、新薬の開発、ならびに代替治療モダリティーの評価が強調されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
その結果として、細菌感染の治療、特に耐性細菌系統、たとえばペニシリン耐性、メチシリン耐性、シプロフロキサシン耐性、および／またはバンコマイシン耐性系統によって引き起こされる感染症治療のための代替および改良型の薬剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態では、次式Ｉの化合物
【０００５】
【化１】
2008543739.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
上記式において、Ｒ１は、置換または無置換のチアジアゾールであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈまたは置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のエーテル、置換または無置換の−（ＣＨ２）ｍアリール、置換または無置換の−Ｏ（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅであり、またはＲ４およびＲ５は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
各ｍは、それぞれ独立に０、１、２、または３であり、
Ｅは、置換または無置換のエーテルであり、
各Ｒｐは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルであり、または（Ｒｐ）２は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
各Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシル、またはベンジルであり、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成し、
ＸおよびＹは、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＲ６、置換もしくは無置換のエーテル、または置換もしくは無置換のアミンであり、
但し、この化合物は、ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチル−８−［５−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンでない。
【０００７】
化合物の形態には、記載した化合物の薬学的に許容できる塩などの塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含めることができる。記載した化合物は、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含むことのある医薬組成物の一部ともなり得る。
【０００８】
このような化合物および組成物は、抗菌活性を示し、それに応じて使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書では、式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物のサブセットでは、化合物は、以下の式Ｉａに示す立体化学を有し得る。
【００１０】
【化２】
2008543739.tif 000004
【００１１】
一部の実施形態では、Ｘ、Ｙ、またはその両方は、置換または無置換のエーテルでよい。その化合物では、Ｒ４およびＲ５のどちらもがＨでなくてもよく、その一方または両方がＨであってもよい。Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立にエーテルでもよい。
【００１２】
代わりに、Ｘ、Ｙ、またはその両方は、それぞれ独立に置換または無置換のアミンでもよい。ＸまたはＹが置換または無置換のアミンであるとき、その基は、それぞれ独立に式−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９を有するものでよく、各ｍ、Ｒ８、およびＲ９は、他の位置にある他の任意のｍ、Ｒ８、およびＲ９の意味と無関係である。任意のＲ８およびＲ９が、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成するとき、その環は、たとえば３〜８個の環原子を含む単環式の環系でもよく、またはその環系は、二複素環もしくは多複素環の環系でもよい。さらに、Ｒ８およびＲ９の結合相手である１個または複数の環原子は、Ｎに加え、たとえばＮ、Ｏ、またはＳから選択される非炭素原子でよい。
【００１３】
一部の化合物では、Ｒ１は以下のうちの１つである。
【００１４】
【化３】
2008543739.tif 000005
【００１５】
これらの実施形態では、
【００１６】
【化４】
2008543739.tif 000006
は、結合点を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロシクリル、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−ＯＲ１１で置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
各ｍは上記のとおりであり、各ｎは、それぞれ独立に０、１、または２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキル、置換もしくは無置換のアミノアルキル、アミノ酸残基、またはペプチド残基である。アミノ酸残基の例には、アラニン、アスパラギン酸、グリシン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、またはバリンが含まれる。
【００１７】
特定の化合物では、ＸがＨであり、ＹがＨであり、またはＸおよびＹの両方がＨである。他の化合物では、ＸがＦであり、ＹがＦであり、またはＸおよびＹの両方がＦである。これらおよび他の化合物では、Ｒ２およびＲ３はメチルでよい。一部の化合物では、Ｘは−ＯＨまたは−ＯＲ６でよく、ある例では、Ｒ６はメチルまたはエチルとなる。代わりに、Ｘはエーテルまたはアミンでもよい。
【００１８】
一部の化合物では、Ｒ７のｍは０であり、その場合たとえば、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｅ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＰＯ３（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−ＳＯｎＲ１２、または−ＳＯｎＮＲ８Ｒ９である。Ｒ７基は、−ＣＨ２ＣＮや−ＣＮなどの−（ＣＨ２）ｍＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２でよい。Ｒ７基の他の例は、例示される化合物中で見ることができる。特定の化合物では、Ｒ７はＨまたはメチルである。
【００１９】
一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じものであり、その場合たとえば両方がＨである。Ｒ４およびＲ５の一方または両方が、−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＡｃ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３になる場合もある。Ｒ４またはＲ５は、置換または無置換のベンジルや置換または無置換の−Ｏベンジルなどの置換または無置換の−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍアリールでもよい。Ｒ４およびＲ５の一方または両方が−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２でもよい。
【００２０】
特定の化合物では、Ｒ８およびＲ９がこれらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成するとき、複素環は、３、４、５、６、７、８個またはそれ以上の環員を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓなどの、１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を含むものでよい。そのような複素環の具体例には、モルホリンならびにピペラジンまたは置換ピペラジンが含まれる。
【００２１】
ある実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３は、アミノ酸残基でよい。アミノ酸残基は、アミノおよびカルボン酸の両方の官能基を含む分子である。一部のアミノ酸は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｚ）ＮＲａによって表すことができ、ここで、Ｚは単独で、自然に存在しまたは自然に存在しないアミノ酸の側鎖になることができる。プロリンなどの環状アミノ酸では、Ｚは、Ｒａと組み合わさって、自然に存在しまたは自然に存在しないアミノ酸の側鎖となることができる。Ｒａがアミノ酸側鎖の一部でないとき、一般にＲａはＨである。アミノ酸およびペプチドは、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。アミノ酸の例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンが含まれる。他のアミノ酸には、γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カルニチン、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、およびサルコシンが含まれる。アミノ酸は、Ｌ立体配置でもＤ立体配置でもよい。
【００２２】
代わりに、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３は、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよいペプチド残基であってもよい。ペプチドは、アミノ酸がペプチド結合によって連結されたものであり、直鎖状でも分枝状でもよい。適切なペプチドには、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、またはそれ以上のものを含めることができ、ペプチドを構成するアミノ酸残基は、同じでも異なっていてもよい。
【００２３】
一部の実施形態では、（Ｒｐ）２は、これらの結合相手である原子と一緒になって、置換または無置換の複素環を形成する。一部の化合物では、酸素原子は、次式
【００２４】
【化５】
2008543739.tif 000007
にあるようなアルキル、アリール、またはアルキル−アリール−アルキル架橋によって連結されていてよい。
【００２５】
化合物の一部では、各Ｅまたはエーテルは、それぞれ独立に、式−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、各ｐは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、各ｑは、それぞれ独立に１、２、３、４、５、または６であり、各Ｖは、それぞれ独立にＨまたはもう１つの−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３である。これらの化合物の例には、各Ｅまたはエーテルが、それぞれ独立に式−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、各ｐがそれぞれ独立に０、１、２、３、または４であり、各ｑがそれぞれ独立に１、２、３または４であるものが含まれる。
【００２６】
一部の詳細な実施形態では、ＸおよびＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。これらの化合物の一部では、Ｒ７はメチルでよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２、または−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｍは１または２である。
【００２７】
追加の詳細な実施形態では、ＸはＨであり、ＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。これらの化合物の一部では、Ｒ７はメチルでよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２、または−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｍは１または２である。
【００２８】
さらに詳細な実施形態では、ＸおよびＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｍは１または２である。
【００２９】
他の詳細な実施形態では、ＸはＨであり、ＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５は、置換もしくは無置換のエーテル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ｍは１または２である。
【００３０】
本明細書に記載の任意の実施形態を本明細書に記載の他の任意の適切な実施形態と組み合わせると、追加の実施形態を提供することができる。たとえば、一実施形態が個々にまたはまとめてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの考えられる基について述べ、別個の実施形態が考えられるＲ７基について述べている場合では、これらの実施形態を組み合わせると、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などの考えられる基と共に、考えられるＲ７基などについて述べる実施形態を提供できることは理解される。上記化合物に関して、また本出願および特許請求の範囲を通して、以下の用語は、以下で定義する意味を有する。
【００３１】
表現「アシル」とは、構造−Ｃ（＝Ｏ）Ｒにあるような、酸素原子に二重結合した炭素を有する基を指す。Ｒの例には、アルデヒドにあるようなＨ、ケトンにあるような炭化水素、アミドにあるような−ＮＲ８Ｒ９、カルボン酸またはエステルにあるような−ＯＲ６、アシル無水物にあるような−ＯＯＣＲ２、またはハロゲン化アシルにあるようなハロを含めることができる。
【００３２】
表現「アルケニル」とは、２個の炭素原子間に存在する少なくとも１個の二重結合を含む、本明細書に記載のアルキル基に関して記載するものなどの直鎖および分枝鎖の炭化水素を指す。例には、特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれる。アルケニル基は、置換されていてもよく、その場合たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００３３】
表現「アルキル」とは、ヘテロ原子を含まない炭化水素鎖、たとえばＣ１〜６鎖を指す。したがって、この表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖状アルキル基を含む。この表現は、その限りでないが、例として挙げる以下のものを含めて、直鎖状アルキル基の分枝鎖状の異性体も含む。すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）他。したがって、この表現は、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。アルキル基は、親化合物中で１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合することができる。アルキル基は、置換されていてもよく、その場合たとえば、１、２、３、４、５、６個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００３４】
表現「アルキレン」とは、一般に２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を指す。
【００３５】
表現「アルキニル」とは、２個の炭素原子間に少なくとも１個の三重結合が存在することを除き、本明細書に記載のアルキル基に関して記載したものなどの直鎖および分枝鎖の炭化水素基を指す。例には、特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。アルキニル基は、置換されていてもよい、その場合たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノ、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００３６】
表現「アミノアルキル」とは、最終的に第一級、第二級、または第三級のアミノ基となり得る、アミノ基に結合している上記のようなアルキル基を指す。アミノアルキル基の例は、Ｒ８およびＲ９の一方または両方が置換もしくは無置換のＣ１〜６アルキルであり、またはＲ８およびＲ９がこれらの結合相手である原子と一緒になって、置換もしくは無置換の複素環を形成している−ＮＲ８Ｒ９である。具体的なアミノアルキル基には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２などが含まれる。追加のアミノアルキル基には、以下のものが含まれる。
【００３７】
【化６】
2008543739.tif 000008
アミノアルキル基は、１、２、３、４個またはそれ以上の非水素置換基で置換されていてもよく、その場合たとえば、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、化学的に許容されるどの環位置に位置していてもよい。
【００３８】
表現「アリール」とは、一般に５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式の芳香環を指す。したがってこの表現は、その限りでないが、例としてフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含む。表現「無置換のアリール」は、ナフタレンなどの縮合環を含む基を含む。無置換のアリール基は、親化合物中の１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合することができる。置換アリール基には、ｐ−メトキシフェニルなどのメトキシフェニル基が含まれる。
【００３９】
置換アリール基には、アリール基の１個または複数の芳香族炭素が、本明細書に記載したような置換および／または無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、またはヘテロ原子含有基に結合しているアリール基が含まれる。これには、アリール基の２個の炭素原子が、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の２個の原子に結合して、縮合環系の特徴をなす結合配置（たとえば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）も含まれる。したがって、表現「置換アリール」は、その限りでないが、特にトリルおよびヒドロキシフェニルを含む。アリール部分は、１、２、３、４、またはそれ以上の非水素置換基で置換されていてもよく、たとえば、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立に選択される。これらの置換基は、同じでも異なっていてもよく、化学的に許容されるどの環位置に位置していてよい。
【００４０】
表現「シクロアルキル」とは、一般に３〜１２個の炭素原子を有する環状の炭化水素鎖を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの環状アルキル基、ならびに本明細書に記載したような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されている環がこれに含まれる。この表現は、その限りでないが、アダマンチル、ノルボルニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ならびに本明細書で記載したような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されている環などの、多環のアルキル基も含む。シクロアルキル基は、飽和でも不飽和でもよく、親化合物中の１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合していてもよい。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、たとえば、１、２、３、４個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００４１】
エーテルは、本明細書では、一般的にモノエーテル、ポリエーテル、直鎖エーテル、分枝状エーテル、および環状エーテルを含む。直鎖エーテルは、構造−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有するものでよく、各ｐは、それぞれ独立に０、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、１、２、３、４、５、または６である。分枝状エーテルは、式−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有するものでよく、各Ｖは、それぞれ独立にＨまたは別の−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３基である。環状エーテルは、次式
【００４２】
【化７】
2008543739.tif 000009
を有するものでよく、ｐおよびｑは上記のとおりであり、
【００４３】
【化８】
2008543739.tif 000010
は、結合点を示す。具体的には、エーテル化合物として、−ジメチルエーテル、−メチルエチルエーテル、−メトキシエチルエーテル、−ジエチルエーテル、−メチルｔ−ブチルエーテル、−メチルセロソルブ、−エチレングリコールジメチルエーテル、−ジエチレングリコールジメチルエーテル、−トリエチルエングリコールジメチルエーテル、−テトラエチレングリコールジメチルエーテル、−テトラヒドロフラン、−１，４−ジオキサンなどが挙げられる。
【００４４】
表現「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００４５】
表現「ハロアルキル」とは、少なくとも１個、たとえば１、２、３、４、５個またはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を指す。適切なハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルオロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが含まれる。
【００４６】
表現「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、その限りでないがキヌクリジルなどの縮合、架橋、またはスピロ系を含めて、単環式、二環式、および多環式の環化合物を含む芳香族、非芳香族、飽和、および不飽和の環化合物であり、その１つまたは複数がその限りでないがＮ、Ｏ、Ｐ、Ｓなどのヘテロ原子である１、２、３個またはそれ以上の環員を含んでいるものを指す。無置換のヘテロシクリル基には、ベンゾイミダゾリルなどの縮合複素環が含まれる。ヘテロシクリル基の例には、次のものが含まれる。すなわち、その限りでないがピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈテトラゾリルなど）などの、１〜４個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；その限りでないがピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどの、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；その限りでないがインドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなどの、１〜４個の窒素原子を含む縮合した不飽和複素環基；その限りでないがテトラヒドロフランなどの、１〜３個の酸素原子を含む飽和３〜８員環；その限りでないがオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；その限りでないがモルホリニルなどの、１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）；その限りでないがチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）などの、１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和３〜８員環；その限りでないがチアゾロジニルなどの、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む飽和３〜８員環；その限りでないがチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランなどの、１〜２個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の３〜８員環；その限りでないがベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（たとえば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（たとえば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）などの、１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環；その限りでないがフリルなどの、酸素原子を含む不飽和３〜８員環；ベンゾジオキソリル（たとえば１，３−ベンゾジオキソリルなど）などの、１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環；その限りでないがジヒドロオキサチイニルなどの、酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む不飽和３〜８員環；１，４−オキサチアンなどの、１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含む飽和３〜８員環；ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの、１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合環；ならびにベンゾオキサチイニルなどの、酸素原子および１〜２個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環。ヘテロシクリル基には、環中の１個または複数のＳ原子が１個または２個の酸素原子に二重結合している、本明細書に記載のヘテロシクリル基（スルホキシドおよびスルホン）も含まれる。たとえば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが含まれる。ヘテロシクリル基は、５または６の環員を含む場合がある。ヘテロシクリル基の例には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、そのＳ原子が１個または複数のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【００４７】
ヘテロシクリル基は、置換されていてもよく、たとえば、１、２、３、４個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。「置換ヘテロシクリル」環の例には、特に、２−メチルベンゾイミダゾリル、５−メチルベンゾイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニル、および２−クロロピリジルが含まれる。化学的に許容されるならば、複素環内の任意の窒素原子がＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい。
【００４８】
ヘテロシクリル基には、サブグループとしてヘテロアリール基が含まれる。表現「ヘテロアリール」とは、一般に５〜１０個の環原子を有し、Ｓ、Ｏ、またはＮからそれぞれ独立に選択される１、２、３個またはそれ以上のヘテロ原子を含む一価の芳香環基を指す。ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール環が、ベンゼン環、複素環、シクロアルキル環、または別のヘテロアリール環に縮合している二環式の基も含む。ヘテロアリールの例には、７−ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、フラニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリルなどが含まれる。ヘテロアリール環は、別の複素環、ヘテロアリール環、アリール環、シクロアルケニル環、またはシクロアルキル環の１つまたは複数に縮合していてもよい。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、たとえば、１、２、３、４個またはそれ以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基によって置換される。
【００４９】
表現「ヘテロシクリルオキシ」とは、本明細書で記載したようなヘテロシクリル基の環原子に酸素原子が結合している基を指す。
【００５０】
「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物での使用に適することを意味する。「薬学的に許容できる塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。無機塩基の塩として、本発明には、たとえば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属；カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属またはアルミニウム；ならびにアンモニアが含まれる。有機塩基の塩として、本発明には、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンが含まれる。無機酸の塩として、本発明には、たとえば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸が含まれる。有機酸の塩として、本発明には、たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。塩基性アミノ酸の塩として、本発明には、たとえば、アルギニン、リジン、およびオルニチンが含まれる。酸性アミノ酸には、たとえば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年；第６６巻：１  １９に記載されている。
【００５１】
「プロドラッグ」とは、本明細書に記載の化合物などの活性のある治療用化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換することのできる化合物である。プロドラッグ化合物の変換は、化学的に、酵素的に、または他の内因性材料、たとえばアミノ酸、ペプチド、およびタンパク質による作用によって実現することができる。プロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｉｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で論述されている。プロドラッグの例には、カルボキシル基などの極性基のエステルおよびアミドを含めることができる。
【００５２】
用語「保護された」ヒドロキシル基とは、アミン基およびスルフヒドリル基に関して、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、米国ニューヨーク州ニューヨーク（第３版、１９９９）に記載のものなどの、その中に記載の手順を使用して付加または除去することのできる、当業者に知られている保護基によって望ましくない反応から守られる官能基の形態を指す。保護されたヒドロキシル基の例には、ヒドロキシル基をその限りでないがｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬と反応させて得られるものなどのシリルエーテル；その限りでないがメトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなどの、置換されたメチルおよびエチルエーテル；その限りでないが、ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステルなどのエステルが含まれる。保護されたアミン基の例には、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセタミド、ベンズアミドなどのアミド；フタルイミドやジチオスクシンイミドなどのイミド他が含まれる。保護されたスルフヒドリル基の例には、Ｓ−ベンジルチオエーテルやＳ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ、およびアミノチオアセタールなどの置換Ｓ−メチル誘導体；および他が含まれる。
【００５３】
「塩」とは、化合物の調製などの工業的な方法での使用に適する塩および薬学的に許容できる塩を含む、化合物のすべての塩形態を指すものとする。
【００５４】
「置換された」とは、その中に含まれる１つまたは複数の水素原子への結合が、非水素原子への結合に取って代わられた基を指す。一部の例では、結合は、その限りでないが、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲン原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、もしくはジヘテロシクリルアミン基、イソニトリル、Ｎ−オキシド、イミド、エナミンなどの基の中にある窒素原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、エステル基、ヘテロシクリルオキシ基などの基の中にある酸素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、トリアリールシリル基などの基の中にあるケイ素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、スルホキシド基などの基の中にある硫黄原子；ならびに他の様々な基の中にある他のヘテロ原子などの非炭素原子に取って代わられることにもなる。置換アルキル基および置換シクロアルキル基には、１個または複数の炭素または水素原子への１つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエーテル基中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾンなどの基の中の窒素などの、ヘテロ原子への結合に取って代わられた基も含まれる。また置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリル、および置換ヘテロアリールには、本明細書で記載したようなアルキル基で置換されていてよい環系および縮合環系が含まれる。置換アリールアルキル基は、アリール基、アルキル基、またはアリール基とアルキル基の両方で置換される場合がある。アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどの本明細書に含まれるすべての基が置換される場合がある。置換のための置換基の典型となる例には、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜６アルキル、アミノ、ハロアルキル、チオール、シアノ、−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９、ならびにトリフルオロメチルからそれぞれ独立に選択される、１個または複数、たとえば１、２、または３個の基が含まれる。
【００５５】
「治療」とは、感染に関連する症状の軽減、そうした症状のそれ以上の進行もしくは悪化の停止、または感染の阻止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）もしくは予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を意味する。治療には、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することも含めることができる。たとえば、本発明の化合物および医薬製剤は、外科的な手順および／または放射線療法の前、途中、または後に投与することができる。本発明の化合物は、他の抗菌剤と共に投与することもできる。
【００５６】
一部の例では、本明細書に記載の化合物は、ｅｘ  ｖｉｖｏで提供することもでき、またはたとえば化合物のプロドラッグを投与する場合ではｉｎ  ｖｉｖｏで生成することもできる。
【００５７】
一般に、水素やＨなどの特定の元素への言及は、その元素のすべての同位体を含む意味である。たとえば、Ｒ基が水素またはＨを含むように定義されるならば、ジュウテリウムおよびトリチウムも含まれる。
【００５８】
化合物の一般合成
記載した化合物は、以下の一般合成スキームに従って生成することができるが、そこで、すべてのＲ、Ｘ、およびＹは上述した意味を有し、Ｐｒｏ１は、アルコール保護基などの保護基であり、Ｒｔｐは、チアジアゾール環の前駆体である側鎖である。
【００５９】
【化９】
2008543739.tif 000011
【００６０】
見てわかるとおり、上記反応スキームでは、カルボン酸部分からチアジアゾール側鎖前駆体を形成することによって、化合物Ａから化合物Ｂを得ることができる。次いで、以下の反応でより詳細に述べるとおりチアジアゾール側鎖前駆体を環化させて所望のチアジアゾールとし、アルコールを脱保護して、化合物Ｃを得ることができる。別法として、特にスルフィドおよびスルホン置換された１，３，４−チアジアゾールを含む化合物については、以下で述べるような適切な試薬を使用して、化合物Ａから直接にチアジアゾール環形成を行うことができる。次いで、化合物Ｃの脱保護されたアルコールをアルデヒドに酸化させて、化合物Ｄを得、それからバルビツール酸との縮合および環化によって式Ｉの化合物を得ることができる。
【００６１】
上記スキームにおいて、化合物Ａは、特にＸがＨでありＹがＦである場合では、少なくとも次のように調製することができる。
【００６２】
【化１０】
2008543739.tif 000012
【００６３】
上記反応では、＝ＯＰｒｏ２は、酸触媒存在下でカルボニルと１，２−エタンジオールまたはプロパン−１，３−ジオールとを反応させて生成することのできる、環状アセタールなどのカルボニル保護基である。典型的なハロ原子には、臭素が含まれる。カルボニル脱保護は、ＴＨＦ中での酸脱保護によって実施することができる。カルボニルは、メタノールの存在下で水素化ホウ素ナトリウムを使用するなどして還元することができる。得られるアルコールは、当業界で知られている方法および基、たとえば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）などのトリアルキルシリルエーテルを利用して保護することができ、ハロ基をカルボキシル化によって置換すると、化合物Ａを得ることができる。カルボキシル化は、ハロゲン金属交換反応を実施した後、生成物とカルボニル供与体を反応させることで実現できる。ハロゲン金属交換反応には、非プロトン性有機溶媒中で、化合物とアルキルリチウムやグリニャール試薬などの強塩基とを接触させるものを含めることができる。
【００６４】
化合物Ａは、特にＸおよびＹの両方がＦであるとき、以下の合成スキームに従って生成することもできる。
【００６５】
【化１１】
2008543739.tif 000013
【００６６】
上記スキームでは、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＤＭＳ）、Ｅｔ３Ｎなどの塩基を使用して、環カップリングを実現することができる。前述の反応と同様に、カルボニルは、水素化ホウ素ナトリウムおよびＩ２を使用するなどして還元することができる。得られるアルコールは、当業界で知られている方法および基、たとえば、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ）などのトリアルキルシリルエーテルを利用して保護することができ、ハロ基をカルボキシル化反応によって置換すると、化合物Ａを得ることができる。
【００６７】
１，２，３−チアジアゾール環を含む化合物の一般合成
１，２，３−チアジアゾール環を含む化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。
【００６８】
【化１２】
2008543739.tif 000014
【００６９】
上記合成の一実施形態では、出発カルボン酸をワインレブアミドを経てグリニャール化学を使用してケトンに変換することによって化合物Ａを改変して、チアジアゾール側鎖前駆体を付加する。この化学の非限定的な例を実施例２ステップ１および２に示す。トシルヒドラジンと反応させてヒドラゾンを生成した後、塩化チオニルで処理すると、示すとおり１，２，３−チアジアゾールが生成される。この反応ではカルボキシル側鎖に炭素を付加することで、ｎが０である化合物Ａからｎが１である化合物Ａを得ることができる。たとえば、塩化オキサリルを使用してカルボン酸を酸塩化物に変換し、次いでトリメチルシリル−ジアゾメタンおよびメタノールで処理して、以下のようにメチルエステルに対する同族体化をもたらす。
【００７０】
【化１３】
2008543739.tif 000015
【００７１】
１，２，４−チアジアゾール環を含む化合物の一般合成
１，２，４−チアジアゾール環を含む化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。
【００７２】
【化１４】
2008543739.tif 000016
【００７３】
上記スキームでは、化合物Ａのカルボキシル基をアミドに変換し、それをチオアミドに変換する。次いで、実施例でより詳細に述べるような適切な試薬を用いる環化によって、化合物Ｂのチオアミドから化合物Ｃのチアジアゾールを生成する。
【００７４】
１，２，５−チアジアゾール環を含む化合物の一般合成
１，２，５−チアジアゾール環を含む化合物は、以下の経路に従って調製することができる。
【００７５】
【化１５】
2008543739.tif 000017
【００７６】
カルボン酸をＴＭＳ−ＣＮで処理した後、メタノール中アンモニアで処理して、アミノニトリルを得、それを一塩化硫黄で処理して１，２，５−チアジアゾールに変換する。
【００７７】
１，３，４−チアジアゾール環を含む化合物の一般合成
１，３，４−チアジアゾール環を含む化合物は、以下の合成スキームに従って調製することができる。
【００７８】
【化１６】
2008543739.tif 000018
【００７９】
【化１７】
2008543739.tif 000019
【００８０】
上記合成において、Ｐｒｏ３は、保護基、たとえば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基などのアミン保護基を表す。化合物Ａのカルボキシル基を保護されたヒドラジドに変換し、それを本明細書に記載のチオアミド変換と同様にチオヒドラジドに変換する。チオヒドラジドを脱保護し、たとえばアシル化剤を使用して環化させてチアジアゾールとする。
【００８１】
以下で示す式ＩＩの化合物の生成方法も提供する。この方法は、（ａ）式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物を、式ＩＩの化合物の生成に十分な温度で反応させることによって実施できる。
【００８２】
【化１８】
2008543739.tif 000020
【００８３】
この方法によれば、詳細な基は、本明細書の他の場合と同様に規定することができる。ＩＩを生成する反応は、水性溶媒または有機溶媒中で行うことができる。通常、この反応の温度は、約６０〜約１８０℃、たとえば約８０〜１８０℃、１００〜１４０℃、または１４０〜１８０℃となり、約２〜約２４時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間行うことができる。使用することのできる溶媒の例には、ＤＭＳＯ、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、トルエン、および水が含まれる。詳細な例では、温度は、約８０℃〜約１２０℃の範囲でよい。詳細な例では、反応時間は、約５〜２４時間の範囲でよい。
【００８４】
方法は、（ｂ）式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを、場合により非プロトン性有機溶媒および／または塩基の存在下で反応させて、式ＩＩＩの化合物を生成することも含む。
【００８５】
【化１９】
2008543739.tif 000021
【００８６】
この反応では、塩基が存在するとき、有機または無機の塩基でよい。一部の例では、化合物ＶＩが塩基として働く場合もある。通常、反応は、約２０〜約１００℃、たとえば約４０〜１００℃、６０〜８０℃、または８０〜１００℃の温度で行われる。この反応を単独で実施して、式ＩＩＩの化合物を得てもよい。使用することのできる溶媒の例には、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが含まれる。反応の温度範囲は、約７０〜９０℃になる場合もある。この反応で使用することのできる塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムが含まれる。反応時間は、約２〜２４時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間の範囲でよい。
【００８７】
化合物Ｖは、
（ｃ）（ｉ）式ＶＩＩの化合物でハロゲン金属交換または脱プロトン反応を実施するステップと、
（ｃ）（ｉｉ）（ｃ）（ｉ）の生成物とカルボニル供与体を反応させて式Ｖの化合物を生成するステップとにより生成できる。
【００８８】
【化２０】
2008543739.tif 000022
【００８９】
上記反応では、Ｈａは水素またはハロゲン、たとえば臭素である。Ｈａは、塩素またはヨウ素でもよい。この反応において、（ｃ）（ｉ）には、式ＶＩＩの化合物とアルキルリチウムなどの強塩基を接触させるステップを含めることができる。別法として、（ｃ）（ｉ）には、式ＶＩＩの化合物とグリニャール試薬を非プロトン性有機溶媒中で接触させるステップを含めることができる。これらの反応は通常、約−７８〜約５０℃、たとえば約−７８〜約０℃の温度で行われる。（ｃ）（ｉｉ）において、カルボニル供与体には、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、またはｐ−ニトロフェニルホルマートのうちの１種または複数を含めることができる。反応時間の例は、約１〜約１８時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、または１８時間でよい。
【００９０】
化合物Ｖは、（ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化させて式Ｖの化合物を生成するステップによって合成してもよい。
【００９１】
【化２１】
2008543739.tif 000023
【００９２】
本明細書の他の場所、たとえば実施例１０ステップ５でも同様の酸化を記載する。
【００９３】
１つの合成では、これらのステップのいくつかを次のように組み合わせることができる。
【００９４】
【化２２】
2008543739.tif 000024
【００９５】
記載の化合物および中間体は、以下の反応に従って生成することもできる。
【００９６】
【化２３】
2008543739.tif 000025
【００９７】
この反応において、Ｂ’は、次式
【００９８】
【化２４】
2008543739.tif 000026
などのボロン酸またはボロン酸エステルであり、ハロは、ヨウ素などのハロゲンである。したがって、化合物ＩＸは、化合物ＸとＸＩの反応によって生成される。このカップリング反応は、逆の極性を用いて実施することもでき、その際はホウ素がＲ１に結合し、ハロゲンが化合物ＸのＢ’によって示される位置に結合する（以下の構造ＸＩＩを参照されたい）。一般に、このカップリング反応は、標準の鈴木クロスカップリング条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４やＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの、適切な配位子を有する０．０１〜０．１当量のパラジウム触媒を使用して、有機溶媒中、またはトルエンやアルコールなどの有機溶媒と水を含有する溶媒混合物中で実施することができる。この反応は、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、たとえば約２０〜１２０℃の温度で約２〜２４時間実施することができる。この反応でトランス−モルホリン化合物を使用するとき、この経路を使用して、式ＩＩＩの化合物を生成することもできる。本明細書に記載の方法によれば、化合物ＩＩＩまたはＩＸを使用して、式ＩまたはＩＩの化合物を生成することができる。
【００９９】
化合物Ｘは、化合物ＸＩＩを反応させて化合物Ｘを得ることで生成できる。
【０１００】
【化２５】
2008543739.tif 000027
【０１０１】
化合物ＸＩＩの化合物Ｘへの変換は、たとえば酢酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、トルエンなどの有機溶媒中で、適切な配位子を有するパラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）化学種、たとえばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｃｙ）２Ｃｌ２を使用するパラジウム触媒作用の下に、たとえばビス（ピナコラト）ジボロンなどのボランと反応させることによって実施することができる。反応は通常、８０〜１２０℃の高めの温度で約１２時間〜５日間進行させる。
【０１０２】
化合物ＸＩＩは、化合物ＸＩＩＩとＸＩＶを反応させて生成することができる。
【０１０３】
【化２６】
2008543739.tif 000028
【０１０４】
この方法は、（ａ）式ＸＩＶの化合物と式ＸＩＩＩの化合物を、場合により非−プロトン性有機溶媒中かつ／または塩基の存在下で反応させて、式ＸＩＩの化合物を生成するものでよい。この反応では、塩基が存在するとき、有機または無機の塩基でよい。一部の例では、化合物ＸＩＩが塩基として働く場合もある。通常、反応は、約２０〜約１００℃、たとえば約４０〜１００℃、６０〜８０℃、または８０〜１００℃の温度で行われることになる。
【０１０５】
化合物ＸＩＶは、次のように化合物ＸＶから生成することができる。
【０１０６】
【化２７】
2008543739.tif 000029
【０１０７】
一実施形態では、化合物ＸＩＶは、
（ｂ）（ｉ）式ＸＶの化合物で脱プロトン反応を実施するステップと、
（ｂ）（ｉｉ）（ｂ）（ｉ）の生成物とカルボニル供与体を反応させて、式ＸＩＶの化合物を生成するステップとによって生成することができる。上記反応で、Ｈａは水素である。この反応において、（ｂ）（ｉ）には、式ＸＶの化合物と、アルキルリチウムなどの強塩基とを接触させるステップを含めることができる。これらの反応は通常、約−７８〜約５０℃の温度で行われる。（ｂ）（ｉｉ）において、カルボニル供与体には、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、またはｐ−ニトロフェニルホルマートのうちの１種または複数を含めることができる。
【０１０８】
（ａ）式ＶＩの化合物と式ＸＶＩＩＩの化合物とを、場合により非プロトン性有機溶媒中かつ／または塩基の存在下で反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を生成するステップを含む、ＸＶＩＩの化合物の生成方法も提供する。
【０１０９】
【化２８】
2008543739.tif 000030
【０１１０】
この反応では、Ｒ１４は、臭素やヨウ素などのハロゲン、ボロン酸、次式
【０１１１】
【化２９】
2008543739.tif 000031
などのボロン酸エステル、またはＲ１のような置換もしくは無置換のチアジアゾールである。
【０１１２】
この反応では、塩基が存在するとき、有機または無機の塩基でよい。一部の例では、化合物ＶＩが塩基として働く場合がある。通常、反応は、約２０〜約１００℃、たとえば約４０〜１００℃、６０〜８０℃、または８０〜１００℃の温度で行われることになる。使用することのできる溶媒の例には、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが含まれる。反応の温度範囲は、約７０〜９０℃になる場合もある。この反応で使用することのできる塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウムが含まれる。反応時間は、約２〜２４時間の範囲、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、または２４時間である。
【０１１３】
Ｒ１４が臭素などのハロゲンであるとき、化合物ＸＶＩＩは、化合物Ｘの生成について述べたのと同じ反応を使用して、Ｒ１４がボロン酸またはボロン酸エステルである化合物ＸＶＩＩの生成に使用することができる。
【０１１４】
Ｒ１４がヨウ素などのハロゲンであるとき、化合物ＸＶＩＩは、化合物ＸＶＩＩを、Ｂ’がボロン酸、または次式
【０１１５】
【化３０】
2008543739.tif 000032
などのボロン酸エステルである式Ｒ１−Ｂ’の化合物とカップリングさせることで、式ＩＩＩの化合物の生成に使用することもできる。式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１４がボロン酸、ボロン酸エステルであるとき、本明細書に記載の化合物ＩＸの生成について述べた方法によって、化合物ＸＶＩＩと化合物ＸＩ（Ｒ１−ハロ）を反応させて生成することもできる。
【０１１６】
【化３１】
2008543739.tif 000033
【０１１７】
一般に、このカップリング反応は、標準の鈴木クロスカップリング条件下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの、適切な配位子を有する０．０１〜０．１またはそれ以上の当量のパラジウム触媒を使用して、有機溶媒中、またはトルエンやアルコールなどの有機溶媒と水を含有する溶媒混合物中で実施することができる。この反応は、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、たとえば約２０〜１２０℃の温度で約２〜２４時間実施することができる。次いで、化合物ＩＩＩは、本明細書に記載のとおりに式ＩＩの化合物の生成に使用することができる。
【０１１８】
化合物ＸＶＩＩＩは、
（ｂ）（ｉ）式ＸＩＸの化合物でハロゲン金属交換または脱プロトン反応を実施するステップと、
（ｃ）（ｉｉ）（ｃ）（ｉ）の生成物とカルボニル供与体を反応させて式ＸＶＩＩの化合物を生成するステップとによって生成することができる。
【０１１９】
【化３２】
2008543739.tif 000034
【０１２０】
上記反応では、Ｈａは、水素またはハロゲン、たとえば臭素である。Ｈａは、塩素またはヨウ素でもよい。この反応において、（ｃ）（ｉ）には、式ＶＩＩの化合物とアルキルリチウムなどの強塩基を接触させるステップを含めることができる。別法として、（ｃ）（ｉ）式ＶＩＩの化合物とグリニャール試薬とを非プロトン性有機溶媒中で接触させるステップを含めることができる。これらの反応は通常、約−７８〜約５０℃、たとえば約−７８〜約０℃の温度で行われる。（ｃ）（ｉｉ）において、カルボニル供与体には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、またはｐ−ニトロフェニルホルマートのうちの１種または複数を含めることができる。反応時間の例は、約１〜約１８時間、たとえば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、または１８時間でよい。
【０１２１】
化合物ＸＶＩＩＩは、（ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化させて式ＸＶＩＩＩの化合物を生成することで合成してもよい。
【０１２２】
【化３３】
2008543739.tif 000035
【０１２３】
同様の酸化は、本明細書の他の場所、たとえば実施例１０ステップ５でも記載する。
【０１２４】
以下は、１，２，５−チアジアゾールの合成例である。
【０１２５】
【化３４】
2008543739.tif 000036
【０１２６】
本明細書に記載の化合物は、ＷＯ２００４／０３１１９５に記載のプロトコルを適切に変更して合成することもできる。
【０１２７】
本明細書に記載の特定の化合物は、記載した他の化合物を調製するための中間体としても有用であり、そのような中間体は、本発明の範囲に含まれる。
【０１２８】
具体的な化合物は、実施例および以下の表を特に参照しながら詳細に記載される。
【０１２９】
【表１−１】
2008543739.tif 000037
【０１３０】
【表１−２】
2008543739.tif 000038
【０１３１】
【表１−３】
2008543739.tif 000039
【０１３２】
【表１−４】
2008543739.tif 000040
【０１３３】
【表１−５】
2008543739.tif 000041
【０１３４】
【表１−６】
2008543739.tif 000042
【０１３５】
【表１−７】
2008543739.tif 000043
【０１３６】
【表１−８】
2008543739.tif 000044
【０１３７】
【表１−９】
2008543739.tif 000045
【０１３８】
【表１−１０】
2008543739.tif 000046
【０１３９】
【表１−１１】
2008543739.tif 000047
【０１４０】
【表１−１２】
2008543739.tif 000048
【０１４１】
【表１−１３】
2008543739.tif 000049
【０１４２】
本明細書に記載の１種または複数の化合物、または薬学的に許容できる塩もしくはその互変異性体と薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などとを混合して調製することのできる、様々な細菌感染を治療しまたは寛解させるための組成物も提供する。治療上有効な用量または量とは、感染症状の寛解をもたらすのに十分な、本明細書に記載の１種または複数の化合物の量を指す。本発明の医薬組成物は、特に従来の造粒、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、乳化、または湿式粉砕法などの、当業界でよく知られている方法によって製造することができる。組成物は、たとえば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐剤、注射、乳濁液、エリキシル、懸濁液、または溶液の形でよい。本組成物は、たとえば、経口投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与による様々な投与経路、ならびにくも膜下腔内、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内、または側脳室内注射向けに製剤することができる。本発明の化合物は、持続放出製剤としての注射などの、全身よりもむしろ局所的な方式で投与してもよい。以下の剤形は例として挙げるものであり、本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１４３】
経口、頬側、および舌下投与では、粉末、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレットが固体剤形として許容される。これらは、たとえば１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を、少なくとも１種の添加剤、またはデンプンや他の添加剤などの賦形剤と混合して調製することができる。適切な添加剤または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｓｕｇａｒ）、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンである。場合により、経口剤形は、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベンやソルビン酸などの保存剤、アスコルビン酸、トコフェロール、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、着香剤、または着香剤などの、投与を助ける他の成分を含有してよい。さらに、識別のために染料または色素を加えてもよい。錠剤および丸剤は、当業界で知られている適切なコーティング材料でさらに処理することができる。
【０１４４】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容できる乳濁液、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリー、および溶液の形でよく、水などの不活性な希釈剤を含有して差し支えない。医薬製剤は、その限りでないが、油、水、アルコール、およびこれらの組合せなどの無菌の液体を使用して、液体懸濁液または溶液として調製することができる。経口のまたは非経口投与用の薬学的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を加えることができる。
【０１４５】
上述のように、懸濁液は油を含んでよい。そのような油には、ラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、および油の混合物が含まれる。懸濁液製剤は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、アセチル化された脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸エステルを含有してよい。懸濁液製剤は、その限りでないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリン、プロピレングリコールなどのアルコールを含んでよい。その限りでないがポリ（エチレングリコール）などのエーテル、鉱油やワセリンなどの石油炭化水素；および水も、懸濁液製剤中に使用することができる。
【０１４６】
経鼻投与では、医薬製剤は、適切な溶媒と、場合により、その限りでないが安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調製剤、界面活性剤、生体利用度調節剤、これらの組合せなどの他の化合物とを含むスプレーまたはエアロゾルでよい。エアロゾル製剤用の噴射剤には、圧縮された空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素系低沸騰溶媒を含めることができる。本発明の化合物は、ネブライザーなどからエアロゾルスプレー体裁の形で好都合に送達される。
【０１４７】
注射用剤形は、一般に、適切な分散剤もしくは湿潤剤と懸濁化剤を使用して調製することのできる水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射用の形態は、溶液相でもよいし、または懸濁液の形でもよく、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒または媒体には、滅菌水、リンガー液、または等張性の食塩水溶液が含まれる。別法として、無菌の油を溶媒または懸濁化剤として用いることもできる。一般に、油または脂肪酸は、非揮発性であり、天然または合成の油、脂肪酸、モノ、ジ、もしくはトリ−グリセリドがこれに含まれる。
【０１４８】
注射用の医薬製剤は、上述のような適切な溶液を用いる再形成に適する粉末でよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥、または噴霧乾燥した粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿、または微粒子が含まれる。注射用の製剤は、場合により安定剤、ｐＨ調製剤、界面活性剤、生体利用度調節剤、およびこれらの組合せを含有してもよい。化合物は、ボーラス注射や継続的な注入などの注射による非経口投与向けに製剤することができる。注射用の単位剤形は、アンプルまたは多用量容器に入ったものでよい。
【０１４９】
直腸投与では、医薬製剤は、腸、Ｓ状弯曲部、および／または直腸で化合物を放出するための坐剤、軟膏、浣腸、錠剤、またはクリームの形にすることができる。直腸の坐剤は、１種または複数の本発明の化合物または化合物の薬学的に許容できる塩もしくは互変異性体を、通常の貯蔵温度では固相で存在し、直腸中などの身体内部で薬物を放出するのに適する温度では液相で存在する許容される媒体、たとえばカカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することによって調製する。軟ゼラチン型の製剤および坐剤の調製で油を用いてもよい。水、食塩水、水性デキストロースおよび同類の糖液、ならびにグリセリンを懸濁液製剤の調製で用いることができるが、この製剤は、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、ならびに緩衝剤および保存剤も含有して差し支えない。
【０１５０】
上述したこれらの代表的な剤形と並んで、薬学的に許容できる賦形剤および担体は当業者に一般に知られており、したがって本発明に含まれる。そのような賦形剤および担体は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、米国ニュージャージー州（１９９１年）に記載されている。
【０１５１】
本発明の製剤は、短時間作用性、急速放出性、長時間作用性、および持続放出性になるように設計することができる。したがって、医薬製剤を制御放出または徐放向けに製剤することもできる。
【０１５２】
本組成物は、たとえば、ミセルもしくはリポソーム、または他のある種のカプセル封入された形態からなるものでもよく、または延長放出型の形態で投与して、長い貯蔵効果および／または送達効果をもたらすことができる。したがって、医薬製剤は、ペレットまたは円筒に圧縮し、筋肉内または皮下にデポー剤注射としてまたはステントなどの移植物として移植することができる。そのような移植物には、ケイ素樹脂や生分解性ポリマーなどの既知の材料を用いることができる。
【０１５３】
組成物は、たとえば、投与方法に応じて、約０．１重量％〜約９０重量％またはそれ以上の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を構成する場合では、各単位は、たとえば約５〜５００ｍｇまたはそれ以上の活性成分を含有してよい。投与量は、成人の治療に用いるとき、投与の経路および頻度に応じて、たとえば１日約１０〜３０００ｍｇの範囲をとり得る。
【０１５４】
特定の投与量は、対象の感染状態、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事、投与間隔、投与経路、排出速度、ならびに薬物の併用に応じて調整することができる。有効量を含む上記剤形はいずれも、多分に常法どおりの実験の範囲内であり、したがって多分に本発明の範囲内である。一般に、合計１日量は通常、１回でまたは数回に分けられて、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとり得る。通常、ヒトの投与量は、１回または複数回の投与で、１日約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲をとり得る。
【０１５５】
治療上有効な用量または量は、投与経路および剤形に応じて様々となり得る。本発明の一部の組成物は、高い治療係数を示す製剤となる。治療係数は、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として示すことのできる、毒性作用と治療効果の用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％にとって致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％において治療上有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験モデルでの標準の製薬の手順によって決定することができる。
【０１５６】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、たとえばヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象において細菌感染を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の１種または複数の化合物をその対象に有効量投与することを含む方法を提供する。治療することのできる適切な対象には、飼養動物または野生動物、イヌ、ネコなどの伴侶動物；ウマ、乳牛および他の反芻動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含む家畜；たとえば、サル、アカゲザルおよびカニクイザル（カニクイザルまたはオナガザルとしても知られている）、マモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなどの霊長類；ならびにラット、マウス、スナネズミ、モルモットなどのげっ歯類が含まれる。一実施形態では、化合物は、薬学的に許容できる形態で、場合により薬学的に許容できる担体中で投与される。本明細書に記載の化合物は、病原性のある細菌種による感染症を含む、様々な細菌生物によって引き起こされる感染性障害の治療または予防に使用することができる。例には、ブドウ球菌、たとえば黄色ブドウ球菌；エンテロコッカス属、たとえばＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ；連鎖球菌、たとえば化膿連鎖球菌および肺炎連鎖球菌；大腸菌属の種、たとえば、腸内毒素原性、腸管病原性、腸管組織侵入性、腸管出血性、および腸管凝集性の大腸菌系統を含む大腸菌；ヘモフィルス属、たとえばインフルエンザ菌；モラクセラ属、たとえばＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどのグラム陽性およびグラム陰性の好気性および嫌気性細菌が含まれる。他の例には、マイコバクテリウム属、たとえば結核菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、ウシ型結核菌、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、ライ菌、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｌ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉ、およびＭ．ｍａｒｉｎｕｍ；コリネバクテリウム属、たとえばジフテリア菌；ビブリオ属の種、たとえばコレラ菌；カンピロバクター属の種、たとえばＣａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ；ヘリコバクター属の種、たとえばピロリ菌；シュードモナス属の種、たとえば緑膿菌；レジオネラ属の種、たとえばＬｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ；トレポネーマ属の種、たとえばＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ；ボレリア属の種、たとえばＢｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ；リステリア属の種、たとえばリステリア菌；バシラス属の種、たとえばセレウス菌；ボルデテラ属の種、たとえば百日咳菌；クロストリジウム属の種、たとえばウェルシュ菌、破傷風菌、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、およびボツリヌス菌；ナイセリア属の種、たとえば髄膜炎菌および淋菌；クラミジア属の種、たとえばオウム病クラミジア、肺炎クラミジア、およびトラコーマクラミジア；リケッチア属の種、たとえば斑点熱リケッチアおよび発疹チフスリケッチア、赤痢菌属の種、たとえばソンネ赤痢菌；サルモネラ属の種、たとえばＳａｌｍｏｎ��ｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ；エルシニア属の種、たとえばエンテロコリチカ菌、および偽結核エルシニア菌；クレブシエラ属の種、たとえば肺炎桿菌；ならびにマイコプラズマ属、たとえば肺炎マイコプラズマが含まれる。
【０１５７】
記載した化合物で治療することのできる感染症には、中枢神経系感染症、外耳の感染症、急性中耳炎などの中耳の感染症、硬膜静脈洞の感染症、眼感染症；歯、歯肉、および粘膜の感染症などの口腔感染症；上気道感染症；下気道感染症、尿生殖器の感染症、胃腸管系の感染症、婦人科系の感染症、敗血症、骨関節の感染症、皮膚および皮膚構造の感染症、細菌性心内膜炎、やけど、手術での抗菌的な予防、ならびに癌化学療法を受けている患者や臓器移植患者などの免疫抑制性の患者における抗菌的な予防が含まれる。これらの感染症は、病院または地域社会の現場で、本明細書で記載したような様々な投与経路によって治療することができる。
【０１５８】
本明細書に記載の化合物または組成物は、予防的に使用することもできる。したがって、本発明の化合物または組成物の１種または複数を、微生物感染にかかるリスクがあるとみなされた個体に投与することができる。微生物感染にかかるリスクのある個体には、病原性のある細菌種などの、ある特定の微生物にさらされたことのある個体；免疫不全疾患に罹患し、または免疫系を弱める薬物療法を受けている個体などの、免疫系が易感染性である個体；ならびに中耳の感染を繰り返している子供などの、繰返しのまたは長期にわたる感染歴を有する個体が含まれる。
【０１５９】
別の実施形態は、細菌を死滅させ、またはその増殖を防止する方法であって、細菌を、非治療的な量または治療有効量の本発明の化合物の１種または複数と接触させることを含む方法を提供する。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの接触は、選択した細菌に対する１種または複数の化合物の効力を様々な量または濃度で判定するスクリーニングアッセイを行うものでよい。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ  ｖｉｖｏでの接触は、接触が行われる動物において細菌感染を治療または予防するものでよい。１種または複数の化合物の細菌および／または宿主動物に対する効果を判定し、または測定することもできる。
【０１６０】
本発明の範囲には、本明細書に記載の化合物のすべての異性体（たとえば、立体異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、幾何異性体）、ならびに完全または部分的に平衡に達したその任意の混合物（たとえば、ラセミ混合物または光学活性のある混合物）が含まれる。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が反転しているその異性体との混合物としての、本明細書中の式によって表される化合物の個々の異性体も扱う。
【０１６１】
立体異性体の混合物、たとえばジアステレオ異性体の混合物は、適切な分離法によって、知られているようにしてその対応する異性体に分離することができる。たとえば、ジアステレオ異性体混合物は、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒への分配、および同様の手順によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、１つの出発化合物のレベルで実施しても、または式Ｉの化合物それ自体で実施してもよい。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体の塩の生成を経て、たとえば、鏡像異性体に関して純粋なキラルな酸との塩生成によって分離することもでき、またはキラルなクロマトグラフィー媒質を使用するクロマトグラフィー、たとえばＨＰＬＣによって分離することもできる。
【０１６２】
本明細書に記載の化合物が、互変異性の現象を示し得ることは理解される。化学構造は、時に考えられる互変異性形態の１つを表すにすぎないので、本発明が、提示された構造のどの互変異性形態も含むことを理解されたい。
【０１６３】
さらに、本明細書に記載の化合物は、溶媒和していない形態でだけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在する場合がある。一般に、溶媒和した形態は、本発明の目的では溶媒和していない形態に等しいとみなされる。
【実施例】
【０１６４】
（実施例１）
【０１６５】
【化３５】
2008543739.tif 000050
ステップ１：１−［３−（ｔブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−エタノン。４−［４−ブロモ−２−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−６−フルオロフェニル］−２，６−ジメチル−モルホリン（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（０．８１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍのペンタン溶液７．９ｍＬ）を加えた。溶液を−７８°で４５分攪拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド（１．７２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温め、終夜攪拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（１．１０ｇ）が無色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２０（ＭＨ＋）。
【０１６６】
ステップ２〜４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル］−メタノール。１−［３−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ−フェニル］−エタノンを使用しながら、実施例１０ステップ１〜４で述べる手順に従い、化合物（０．１８８ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２４（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ステップ５パート１：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアルデヒド。濾過の後の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１５４ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）、１０．５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋）。
【０１６８】
ステップ６パート２：化合物１。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをイソプロパノール（ＩＰＡ）（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．１４８ｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５２．８９；Ｈ、４．２１；Ｎ、１６．２３。実測値：Ｃ、５３．０６；Ｈ、３．８７；Ｎ、１５．８３。
【０１６９】
実施例２〜６の合成スキーム
【０１７０】
【化３６】
2008543739.tif 000051
【０１７１】
（実施例２）
ステップ１：５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（１０．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（３．７６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１０分間攪拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（４．０３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温に温め、終夜攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、有機物を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（９．９０ｇ）が無色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０（ｓ，９Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）２．６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８３（ＭＨ＋）。
【０１７２】
ステップ２：１−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−エタノン。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍのジエチルエーテル溶液７．１ｍＬ）で処理した。反応液を１５分間攪拌し、水（２０ｍＬ）で慎重に失活させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。水性物質をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物（２．２８ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３８（ＭＨ＋）。
【０１７３】
ステップ３およびステップ４、パート１および２：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−フェニル］−メタノール。１−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−エタノン（２．２５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液をトシルヒドラジド（０．８５７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した後、１滴の酢酸で処理した。溶液を１．５時間加熱還流すると、濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を得た。白色固体（０．５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温でＳＯＣｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、３０分間攪拌した。溶液を水（５０ｍＬ）で慎重に失活させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１０ｍＬ）に溶解させ、終夜攪拌した。溶液を水（７５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．１００ｇ）が無色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２（ＭＮ＋）。
【０１７４】
ステップ４パート３：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イルベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．０８８ｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
【０１７５】
ステップ５：化合物２。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．０７０ｇ）をベージュ色の固体として得た。融点：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ５０４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５０．７８；Ｈ、３．８１；Ｎ、１５．５８。実測値：Ｃ、５０．７６；Ｈ、３．６５；Ｎ、１５．２２。
【０１７６】
（実施例３および４）
鏡像異性体である化合物３および４をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＪ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ、４ｍＬ／分）によって分離した。多く保持された方の鏡像異性体：［αＤ］＝−２３０．０°ｃ＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０１７７】
（実施例５）
ステップ１：実施例２ステップ１に記載のとおりに実施した。
【０１７８】
ステップ２：１−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−プロパン−１−オン。臭化エチルマグネシウムを使用して実施例２ステップ２のグリニャール追加手順に従い、化合物（１．７８ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、１，２（ｍ，３Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，４Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ＋）ｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ステップ３およびステップ４、パート１および２：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノール。実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従って、化合物（０．３４０ｇ）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
【０１８０】
ステップ４パート３：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．２８０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）。
【０１８１】
ステップ５：化合物５。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．２５０ｇ）をベージュ色の固体として得た。融点：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、４．１３；Ｎ、１５．１１。実測値：Ｃ、５１．９５；Ｈ、４．２６；Ｎ、１４．７２。
【０１８２】
（実施例６）
ステップ１：実施例２ステップ１に記載のとおりに実施した。
【０１８３】
ステップ２：１−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−２−フェニル−エタノン。臭化ベンジルマグネシウムを使用して実施例２ステップ２のグリニャール追加手順に従い、化合物（１．９２ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６，１．５Ｈｚ，５Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６１４（ＭＨ＋）。
【０１８４】
ステップ３およびステップ４、パート１および２：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フェニル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−フェニル］−メタノール。実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従って、化合物（０．３７１ｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０１８５】
ステップ４パート３：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フェニル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．３００ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｄｑ，Ｊ＝１２．５，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ステップ５：化合物６。反応液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．２９６ｇ）を黄色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，３Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．４２Ｃ４Ｈ８Ｏ２の解析的計算値：Ｃ、５６．９６；Ｈ、４．３６；Ｎ、１２．４５。実測値：Ｃ、５７．１６；Ｈ、４．３２；Ｎ、１２．０６。
【０１８７】
（実施例７）
【０１８８】
【化３７】
2008543739.tif 000052
ステップ１：［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル。５−（ｔ−ブチル−ビフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、１滴のＤＭＦで処理した後、塩化オキサリル（０．３２３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１５分間攪拌し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し直し、ＴＭＳ−ジアゾメタン（２Ｍの溶液１．８５ｍＬ）を加えた。橙色の溶液を１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注いだ。有機物質を１０％クエン酸（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し直した。ＭｅＯＨ溶液を超音波処理しながら、酢酸銀（０．０７７ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１ｍＬ）中スラリーを加えた。黒色の溶液を５分間超音波処理した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し直した。有機物質をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、１０％クエン酸（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．６７０ｇ）が淡黄色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）。
【０１８９】
ステップ２パート１：２−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−エタノール。［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−酢酸メチルエステル（４．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ＬＡＨ（１ＭのＴＨＦ溶液７．９ｍＬ）で処理した。反応液を３０分間かけて室温に温め、飽和Ｎａ２ＳＯ４で慎重に失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、固体Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮すると、化合物（４．０ｇ）が無色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４０（ＭＨ＋）。
【０１９０】
ステップ２パート２：［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アセトアルデヒド。２−［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−エタノール（０．６５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５６２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２０時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。有機物質を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して残渣とし、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（０．４０ｇ）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、９．７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３８ステップ５パート１：（ＭＨ＋）。
【０１９１】
ステップ３および４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルフェニル］−メタノール。［５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アセトアルデヒド（０．３７５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、トシルヒドラジド（０．１３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温に温め、濃縮した。残渣をＳＯＣｌ２（４ｍＬ）に溶解し直し、５分間攪拌した。溶液を水中に慎重に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１０ｍＬ）に溶解し直した。溶液を終夜室温で攪拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣とし、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（０．１４０ｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）。
【０１９２】
ステップ５パート１：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルベンズアルデヒド。濾過の後の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１００ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
【０１９３】
ステップ５パート２：化合物７。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０８５ｇ）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．４（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．６１Ｃ２Ｈ３Ｎ・０．１Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．１５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、４．１６；Ｎ、１６．２６。実測値：Ｃ、５０．６７；Ｈ、３．８２；Ｎ、１６．２１。
【０１９４】
（実施例８）
【０１９５】
【化３８】
2008543739.tif 000053
ステップ１：５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミドの調製。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を、ＣＤＩ（１．４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１時間攪拌し、ＮａＯＭｅを含むＭｅＯＨ中に入れて失活させた一定分量のＴＬＣによって完全であることを確認した。水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して、表題化合物（４．０６ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ１．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１５Ｈ）、２．７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．２Ｈｚ，４Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３９（ＭＨ＋）。
【０１９６】
ステップ２：５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロベンゼンカルボチオアミドの調製。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を、ＮａＨＣＯ３（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過して固体を除去し、トルエンですすいだ。濾液を回転蒸発によって濃縮して、未精製の固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．８９ｇ）および８−ニトリル副生成物（１．９５ｇ）が固体として得られた。表題化合物の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−ｄｐｐｍ１．０４（ｍ，１５Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，１．２２Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ１８．８４、１９．４３、２７．０４、３２．０７、５６．８４、５６．８８、６１．７８、７２．４７、７６．８８、７７．２０、７７．５２、１２７．９１、１２７．９６、１２８．４０、１２８．４３、１３０．０２、１３３．３４、１３５．８１、２１６．７０；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５５（ＭＨ＋）。
【０１９７】
ステップ３：４−（６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）−２，６−ジメチルモルホリン。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロベンゼンカルボチオアミド（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミドジメチルアセタール（０．８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間攪拌した。一定分量の反応混合物は、ジメチルアミン中間体に好適なＯＡＭＳ（＋）＝６２４であった。反応液を、高真空を使用してロータリーエバポレーターで濃縮した。有色の残渣をＥｔＯＨ（１．８ｍｌ）に溶解させた。ピリジン（０．１２ｍｌ）およびヒドロキシルアミンスルホン酸（９０ｍｇ）を加え、得られる混合物を室温で終夜攪拌した。反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．３５ｇ）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０７（ｍ，１５Ｈ）２．７１（ｍ，５Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，６．４７Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）７．３８（ｍ，６Ｈ）７．６５（ｍ，４Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１４．３０、１８．８６、１９．０１、１９．４８、２２．８８、２７．０５、２９．２１、３２．０７、５６．９４、５６．９７、６１．８４、７２．４９、７６．８８、７７．２０、７７．５２、１２２．１３、１２７．９５、１２７．９８、１３０．０３、１３３．４０、１３５．８１、１４７．２６、１７２．８９；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５９４（ＭＨ＋）。
【０１９８】
ステップ４、パート１および２：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの調製。４−（６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−４−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（０．３５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を、４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析では、出発材料がないことが示される。反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。得られる生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶かした溶液を、ＮＭＯ（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４オングストロームの粉末分子ふるい（０．３２ｇ）、およびＴＰＡＰ（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液のＴＬＣ分析では、残存する出発材料がないことが示される。反応混合物をＳｉＯ２パッドで濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンですすぎ、回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．１５ｇ）が固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１８．８０、１８．９４、５８．５９、５８．６４、７２．３３、７６．８８、７７．１９、７７．４０、７７，５１、１２６．２８、１２６．３２、１２６．３５、１７３．００、１８８．４３、１８８．４６；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）。
【０１９９】
ステップ４パート３：化合物８。２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液をバルビツール酸（５７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間マイクロ波にかけた。反応液を回転蒸発によって濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ＮＭＲによって決定されるジアステレオ異性体と共に表題化合物を得た。この生成物のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液を２０分間再びマイクロ波にかけた。反応液を濃縮して、表題化合物を固体（１０６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．８４（ｍ，３Ｈ）１．０６（ｍ，３Ｈ）２．５８（ｍ，３Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）３．５８（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５，１．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）１１．６３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ１８．２８、１８．５２、１８．７３、２２．８０、２７．００、３９．３５、４８．７８、４８．９９、４９．２１、４９．４３、４９．４５、４９．６４、４９．８５、５０．０６、５３．２１、５６．４６、５６．５７、６４．６１、６５．０５、６５．９３、６７．５４、７２．３５、７２．８５、７６．８４、７６．９３、７７．１６、７７．２４、７７．４５、７７．５６、１０８．０８、１０８．１９、１２１．０３、１３７．６６、１４９．２３、１６７．２３、１７０．６０、１７１．５５；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ０．０３Ｃ７Ｈ１６の解析的計算値：Ｃ、５２．４３；Ｈ、４．５０；Ｎ、１４．５５。実測値：Ｃ、５２．６８；Ｈ、４．２０；Ｎ、１４．２５。
【０２００】
（実施例９）
【０２０１】
【化３９】
2008543739.tif 000054
ステップ１および２は、実施例８ステップ１および２に記載のとおりに実施した。
【０２０２】
ステップ３：４−（６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン。ＤＭＦ−ＤＭＡの代わりにジメチルアセトアミド−ジメチルアセタール（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えたことを除き、上記と同じ手順に従い、化合物（０．３４４ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０６（ｍ，１５Ｈ）２．７５（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｍ，２Ｈ）４．７１（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｍ，６Ｈ）７．６２（ｍ，４Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４４，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１８．７７、１８．８６、１９．４１、１９．４５、２２．８８、２７．０１、２７．０５、３２．０７、５６．９１、５６．９４、６１．８２、７２．４７、７６．８８、７７．１９、７７．５１、１２１．９４、１２７．９６、１２８．０６、１３０．０６、１３０．２６、１３２．９４、１３３．３３、１３５．６９、１３５．７８、１６２．３０；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５８０（ＭＨ＋）。
【０２０３】
ステップ４、パート１および２：２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒドの調製。４−（６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−４−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン（０．２６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を、４Ｍのジオキサン中ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理し、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣ分析では、出発材料がないことが示される。反応液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。得られる生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）に溶かした溶液を、ＮＭＯ（８１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４オングストロームの粉末分子ふるい（０．２４ｇ）、およびＴＰＡＰ（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した。反応液のＴＬＣ分析では、残存する出発材料がないことが示される。反応混合物をＳｉＯ２パッドで濾過し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンですすぎ、回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．１１ｇ）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，６Ｈ）３．１１（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｍ，２Ｈ）８．５１（ｄ，Ｊ＝７．５７．Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１８．７９、５８．６１、５８．６５、７２．３２、７６．８８、７７．２０、７７．５１、１２６．３４、１２６．３７、１２６．４１、１６２．２７、１８８．３２；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
【０２０４】
ステップ４パート３：化合物９。２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍｌ）溶液をバルビツール酸（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩還流させた。反応液を回転蒸発によって濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を固体（８９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．８８（ｍ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．０５（ｍ，１Ｈ）３．６０（ｍ，２Ｈ）３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｍ，１Ｈ）１１．５９（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１８．７５、１９．０２、３８．１０、３９．５４、３９．７５、３９．９６、４０．１７、４０．３７、４０．５９、４０．７９、５２．７６、６４．７１、７２．２８、７２．９５、１０７．４８、１５０．０９、１６３．１５、１６８．２６、１７１．４５；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ０．２Ｃ４Ｈ１０Ｏ０．２７ＣＨ２Ｃｌ２の解析的計算値：Ｃ、４９．００；Ｈ、３．７４；Ｎ、１４．８３．実測値：Ｃ、４９．１１；Ｈ、３．６０；Ｎ、１４．８６。
【０２０５】
実施例１０〜１４の合成スキーム
【０２０６】
【化４０】
2008543739.tif 000055
【０２０７】
（実施例１０）
ステップ１．５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル。５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（５．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を１５分間攪拌し、カルバジン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、水性物質をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（４．２０ｇ）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．０（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，６Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｓ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６５４（ＭＨ＋）。
【０２０８】
ステップ２．５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−チオベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル。５−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−ベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、およびローソン試薬（０．３７１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）懸濁液を、１．５時間加熱還流し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．４７ｇ）が緑色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｍ，６Ｈ）、１．０（ｍ，９Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、２．６（ｍ，３Ｈ）、３．３（ｓ，３Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６７０（ＭＨ＋）。
【０２０９】
ステップ３．４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−チオ安息香酸ヒドラジド塩酸塩。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−チオベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液８０ｍＬ）で処理し、得られる溶液を室温で４時間攪拌して、黄色の沈殿を得た。ヘキサン（４０ｍＬ）を滴下し、スラリーを濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、化合物（３．８ｇ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
ステップ４．［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチル−チオ安息香酸ヒドラジド塩酸塩（０．８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アセチル（０．２３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１時間攪拌し、濃塩酸（３ｍＬ）を加えた。反応液をさらに３０分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．５９ｇ）が白色の泡沫として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
【０２１１】
ステップ５．２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール（０．１４０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０．０６９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および粉末ふるい（０．２５ｇ）を１：１のＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＴＰＡＰ（０．０１４ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の溶液を１５分間攪拌し、シリカパッドに載せた。シリカパッドをＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、化合物（０．１２０）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
ステップ６．化合物１０。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．１１１ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中攪拌スラリーを、バルビツール酸（０．０５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を一晩かけて８０℃に加熱し、室温に冷却した。溶液を濃縮して残渣とし、それをＭｅＣＮ（２ｍＬ）から結晶化して、化合物（０．０８５ｇ）を淡黄色の固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５１．８３；Ｈ、４．１３；Ｎ、１５．１１。実測値：Ｃ、５１．４７；Ｈ、４．０１；Ｎ、１４．９５。鏡像異性体をキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋｏ、１５％ＭｅＯＨ、４ｍＬ／分）によって分離した。少なく保持された方の鏡像異性体：［αＤ］＝−２６７．０°ｃ＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０２１３】
（実施例１０Ａ）
【０２１４】
【化４１】
2008543739.tif 000056
ステップ１：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−安息香酸の調製。２，３，４−トリフルオロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、８９０ｇ、５．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５Ｌ）に溶かした攪拌溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．５６Ｌ）を、反応温度が−６５℃を超えて上昇しない速度で反応液に滴下した。攪拌を−７８℃で４５分間続けた。第２のフラスコでは、シス−２，６−ジメチルモルホリン（６２３ｍＬ、５．０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中で攪拌し、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（５．５６Ｌ、５．５６ｍｏｌ）を、反応温度が−６５℃を超えて上昇しない速度で反応液に滴下した。攪拌を−７８℃で４５分間続けた。第２のフラスコの内容物を、第１のフラスコへと直接にカニューレ処理し、攪拌を−７８℃で１時間続けた。反応液を一晩かけて室温に温めた。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を２Ｎ塩酸（１０Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×４Ｌ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、１２７０ｇの２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−安息香酸を黄褐色の固体として得た。
【０２１５】
ステップ２：４−［６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジメチル−モルホリンの調製。Ｎ２中の１２Ｌ容四つ口フラスコにおいて、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−安息香酸（２７４ｇ、１．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．６Ｌ）溶液を０℃に冷却し、泡立ちを低減するために無水水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｇ、４．５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ヨウ素（４６５ｇ、１．８３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に溶解させ、溶液にゆっくりと加えて、反応温度が１０℃を超えて上昇しないようにした。ヨウ素を加え終えた後、溶液を１８時間還流させた。反応液を冷却し、メタノール（１．５Ｌ）を滴下して、反応温度が３０℃を超えて上昇しないようにする。次いで、真空中で反応液から溶媒を除去した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム（６Ｌ）中で２時間攪拌した。水相を酢酸エチル（３回、２Ｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中（４０℃未満の温度）で溶媒を除去した。これによって、３０２ｇのアルコール生成物が濃厚な無色の油状物として得られた。２バッチのアルコールを合わせ（５００ｇ、２．０８ｍｏｌ）、ジクロロメタン（５Ｌ）に溶解させた。イミダゾール（１４５ｇ、２．１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却した。ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５３７ｍｌ、２．１０ｍｏｌ）を、温度が１０℃を超えて上昇することがないように反応液に滴下した。反応液を室温で７２時間攪拌した。追加のジクロロメタン（２Ｌ）を加え、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（４Ｌ）中に注いだ。層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２Ｌ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。材料を前のバッチと合わせ、シリカゲルに乾燥状態で載せ（ｄｒｙ  ｌｏａｄｅｄ）、０〜５％のヘプタン中酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーにかけて、１．４６ｋｇの４−［６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−２，６−ジメチルモルホリンを白色固体として得た。
【０２１６】
ステップ３：５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸の調製。４−［６−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−２，３−ジフルオロフェニル］−２，６−ジメチル−モルホリン（２３１．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６Ｌ）溶液を−７８℃に冷却した。１．４Ｍのｓ−ブチルリチウム（４００ｍｌ、０．５６ｍｏｌ）を、温度が−７０℃より低いままになるようにして滴下した。加え終えた後、反応液を−７８℃でさらに３０分間攪拌した（一定分量をＤ２Ｏで失活させると、出発材料の完全な脱プロトンが示された）。二酸化炭素ガスを橙色の溶液に３０分間バブリングすると、温度が−５５℃に上昇した後、再び低下し始めた。ＣＯ２を加え終えた後、反応液を室温に温め、反応液に水（５００ｍｌ）をゆっくりと加えた。溶媒の大部分を真空中で除去し、追加の水（１Ｌ）を加えた。溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、水相を酢酸エチル（３回、１Ｌ）で抽出した（すべての固体の溶解を確認する）。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。その油状物にヘプタン（１Ｌ）を加え、溶液を１８時間静置した。固体を濾別し、追加のヘプタンで洗浄して、１９９．５ｇの５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸を白色固体として得た。
【０２１７】
ステップ４および５：５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（２０．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（７．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を３０分間攪拌し、酢酸ヒドラジド（３．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた後ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、水性物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、トルエン（１５０ｍＬ）中で亜リン酸ペンタスルフィド（８．２３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシロキサン（１３．２ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を１．５時間加熱還流し、室温に冷却した。溶液をアセトン（１５０ｍＬ）で希釈した。５．３ＭのＫ２ＣＯ３（１８．２ｍＬ）を慎重に加え、溶液を２０分間攪拌し、濃縮した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液５０ｍＬ）で処理し、終夜攪拌した。溶液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール（７．７７ｇ）が白色の泡沫として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋）。
【０２１８】
ステップ６および７：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノールを、上記実施例１０のそれぞれステップ５および６に従って処理して、化合物１０を得た。
【０２１９】
（実施例１０Ｂ）
２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒドの代替合成。
【０２２０】
【化４２】
2008543739.tif 000057
ステップ１：２−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド。３Ｌ容四つ口フラスコを、ホットエアガンで９４〜９５℃に加熱して乾燥させた。室温に冷却した後、７４．４８ｇ（１．４７ｍｏｌ）のジイソプロピルアミンを加え、６００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させた。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３２０ｍｌ）を、温度を−７５〜−６０℃の間に保ちながら７０分間かけて滴下した。混合物を１３分間かけて−１０．４℃〜０．２℃に温めた。反応液を−７３．７℃に冷却し、次いで８６０ｍｌのＴＨＦに溶解させた１４０ｇ（０．６６５ｍｏｌ）の１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼンを、温度を−７３．７℃〜−６６℃の間に保ちながら２時間かけて滴下した。反応液を−７６．３℃〜−７１．７℃の間で５時間攪拌した。ＤＭＦ（１４６ｍｌ）を−７０．２〜−６４．８℃で４０分間かけて加えた。冷却浴を取り外し、反応液を一晩かけて１３℃に温めた。反応液を−２５．６℃に冷却した後、２５９ｍｌの濃塩酸を５３８ｍｌの蒸留水に溶かした溶液を滴下した。滴下は、温度が−９℃より高くならないようにしながら３０分で終了した。層を分離し、水性部分を３×４００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせて５００ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液および５００ｍｌのブラインで順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、回転蒸発にかけて、１４８．４ｇの褐色の液体を得た。その液体を真空蒸留し、生成物を４７．９〜５１．３℃（１．６トル）で収集し、９１％の純度（ＨＰＬＣ）で１１０．１７ｇを得た。これをヘプタンに溶かし、冷凍庫に入れて冷やして、白色からの淡黄色の結晶８０．２３ｇ（４３％）を得た。これをその後の収穫物およびこれより先の試験的な反応からの材料と合わせて、１０６．２１ｇを得た。これを真空乾燥させてヘプタンを除去して、純度９８．８％、融点３６．８〜３８℃の１０４．９５ｇを得た。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、１００〜４．６ｍｍで行った。移動相：Ａ＝メタノール、Ｂ＝０．１Ｎ  ＴＥＡＡ（ｐＨ＝７）。５０％〜９０％のメタノールで５分間の勾配。２５４ｎｍの検出器。保持時間：１．７９分。
【０２２１】
ステップ２：３−ブロモ−６−（２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド。２−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１３３．１５ｇ、０．５６ｍｏｌ）を１０００ｍｌの無水アセトニトリルに溶解させた。トリエチルアミン（１１８．６５ｍｌ、０．８５ｍｏｌ）を加えた後、シス−２，６−ジメチルモルホリン（７１．６４ｇ、０．６２ｍｏｌ）および１２５ｍｌの追加のアセトニトリルを加えた。混合物を２４時間還流させ、次いで室温に冷却し、１５００ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液中に注いだ。相を分離し、水相を２×５００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせて２×５００ｍｌのブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、回転蒸発にかけた後、１９９．７ｇの油状物を回収した。これをヘプタンで約３００ｍｌに希釈して結晶化を誘発し、一晩冷凍庫に入れた。得られる黄色の結晶を濾過して、１１１．７ｇ、純度９９．８％（ＨＰＬＣ）を得た。融点８８．１〜９２．０℃。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム、ＲＰ−１８ｅ、１００〜４．６ｍｍで行った。移動相：Ａ＝ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１Ｎ  ＴＥＡＡ（ｐＨ＝７）；勾配：５分間で６０％のＡ〜１００％のＡ；波長：２５４ｎｍ；保持時間：１．９４分。
【０２２２】
ステップ３：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。酢酸カリウム（１７９．７ｇ、１．８３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、３２．０ｇ、０．０４３ｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（１４９．７ｇ、０．５９ｍｏｌ）、および３−ブロモ−６−（２，６−シスジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１４７．０ｇ、０．５３８ｍｏｌ）を、５Ｌ容四つ口フラスコに入れた。固体の空気を抜き、アルゴンで６回フラッシュした。メチルテトラヒドロフラン（３３００ｍｌ）を加えた。混合物を、発砲が止むまでその空気を抜きながら機械で攪拌した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで空気を抜き、再度アルゴンでフラッシュした。次いで、アルゴンを混合物に２時間１６分バブリングした。次いで発砲が止むまで混合物の空気を抜き、次いでアルゴンでフラッシュし、空気を抜き、再度アルゴンでフラッシュした。混合物を４．７日間加熱還流したが、その時点でＮＭＲは、すべての３−ブロモ−６−（２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドが消費されたことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を回転蒸発にかけて粘着性の固体を得、それを酢酸エチルに溶かし、濾過した。これによって１０１．９ｇの結晶が得られたが、ＮＭＲでは、残った触媒がまだ混入していることが示された。結晶を約８００ｍｌの温酢酸エチルと混合し、濾過して触媒を除去した。回転蒸発にかけると、良好なＮＭＲの９４．４ｇの生成物が得られた。最初の酢酸エチル濾液を濃縮し、次いでヘプタンを加えて結晶化を誘発し、得られる混合物を冷凍庫に入れた。これを濾過して、４５．４５ｇの追加の生成物を得た。これを約４００ｍｌの温酢酸エチルで溶かし、濾過して白色の不純物を除去し、次いで回転蒸発にかけた。残渣を熱ヘプタンで処理して微細な粒子を得、次いで濾過して、追加の純粋な生成物を収集する。収集した全生成物は１２１ｇ、融点１４２．９〜１４３．８℃であった。解析的計算値：５９．８６％Ｃ、６．８７％Ｈ、３．６７％Ｎ；実測値：５９．８１％Ｃ、７．０３％Ｈ、３．６６％Ｎ。
【０２２３】
ステップ４：２−ヨード−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール（２．０ｇ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）でスラリー化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．６８ｍｌ）を加えた。スラリーを０℃に冷却し、ｉＡｍＯＮＯ（３．５ｍｌ）を加え、混合物を室温に温めると、目立った白色固体がまだ存在した。ＤＭＦを加え（１０ｍｌ）、攪拌を室温で一晩続けた。飽和ＮａＨＳＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して、若干の高真空を経た後にＤＭＦを含む粗生成物を得た。ｍｔｂｅを加え、固体を沈殿させた。混合物を０℃で約２時間冷却し、濾過し、冷ｍｔｂｅですすいで、褐色の固体を得た。固体を真空オーブンに入れて４０℃で一晩乾燥させて、２３−１．７ｇを得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、２０ｇのＳｉＯ２充填物にかけた。生成物を２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、生成物を含む画分を収集した。画分２〜６を回転蒸発および高真空によって濃縮して、生成物−０．６２９ｇを得た。混合したカットを回転蒸発によって濃縮し、４０ｇのＩｓｃｏカラムにかけた。生成物を２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、２５ｍｌのカットを得た。画分１８〜２４を回転蒸発および高真空によって濃縮して、２−ヨード−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−０．６３１ｇ、１６％、全収率３２％を得た。
【０２２４】
２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒドおよび炭酸セシウムを、トルエン（８ｍＬ）、ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に懸濁させた。この混合物を攪拌し、次いで窒素パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応混合物を８０℃で１時間１５分加熱した。ＭＳでは、反応がほとんど完了し、非常に微量の出発材料しか残っていなかったことが示された。反応液をさらに１時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏと酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせてｗ／ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜５０％のヘキサン中酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、表題化合物を実施例１０ステップ６に記載のとおりに処理することで、化合物１０を得ることができる。
【０２２５】
（実施例１１）
ステップ１〜４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化ベンゾイルをアシル化試薬として使用しながら、実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．１５０ｇ）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，３Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０２２６】
ステップ５：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１２０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｓ，２Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。
【０２２７】
ステップ６：化合物１１。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０５５ｇ）を固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｓ，１Ｈ）、３．１（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５４．３４；Ｈ、４．３８；Ｎ、１２．６７。実測値：Ｃ、５４．０；Ｈ、４．２４；Ｎ、１２．６３。
【０２２８】
（実施例１２）
ステップ１〜４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。トリフルオロ酢酸無水物をアシル化試薬として使用して、実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従った。この場合ではまた、有機抽出物を合わせて１０％ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣とし、それをＥｔＯＡｃと共にシリカで濾過し、濃縮した。その残渣を、それ以上の特徴付けなしにそのまま次のステップに持ち込んだ。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１０（ＭＨ＋）。
【０２２９】
ステップ５：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１１５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８（ＭＨ＋）。
【０２３０】
ステップ６：化合物１２。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）から結晶化したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０８５ｇ）を固体として得た。ｍｐ：２１９〜２２４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１８（ＭＨ＋）。Ｃ２ＯＨ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓ・１．５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４４．１９；Ｈ、３．５０；Ｎ、１２．８８。実測値：Ｃ、４３．８０；Ｈ、３．２４；Ｎ、１３．３８。
【０２３１】
（実施例１３）
ステップ１〜４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−アセトキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化アセトキシアセチルをアシル化試薬として使用しながら、実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．６３５ｇ）を褐色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ａ，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）。
【０２３２】
ステップ５：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−アセトキシメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．４８２ｇ）を緑色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１２（ＭＨ＋）。
【０２３３】
ステップ６：化合物１３。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．１２５ｇ）をベージュ色の固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５，５（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓの解析的計算値：Ｃ、５０．６７；Ｈ、４．０６；Ｎ、１３．４３。実測値：Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．９３；Ｎ、１３．１８。
【０２３４】
（実施例１４）
ステップ１〜４：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。反応液を３時間加熱還流したことを除き、ギ酸をアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従って、化合物（０．１２０ｇ）を緑色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、９．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）。
【０２３５】
ステップ５：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．０６９ｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、９．２（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３４０（ＭＨ＋）。
【０２３６】
ステップ６：化合物１４。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄し、化合物（０．０４４ｇ）をベージュ色の固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．６（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．１２Ｃ３Ｈ８Ｏの解析的計算値：Ｃ、５０．９２；Ｈ、３．９６；Ｎ、１５．３４。実測値：Ｃ、５０．８７；Ｈ、３．４７；Ｎ、１４．９５。
【０２３７】
（実施例１５）
ステップ１：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化プロピオニルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．２３１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７０（ＭＨ＋）。
【０２３８】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−エチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．２００ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６８（ＭＨ＋）。
【０２３９】
ステップ３：化合物１５。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．１４５ｇ）を固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，１Ｈ）、３，９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５２．８２；Ｈ、４．４３；Ｎ、１４．６７。実測値：Ｃ、５２．８９；Ｈ、４．２８；Ｎ、１４．６１。
【０２４０】
（実施例１６）
化合物１６。ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−８−（５−アセトキシメチル−（１，３，４）チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２，４−ジメチルスピロ［［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５（６Ｈ），５’（２’Ｈ）−ピリミジン］−２’４’６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をアンモニア（２．０ＭのＭｅＯＨ溶液４ｍＬ）で６時間かけてスラリー化すると、１時間後に溶液になった。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると油状物が得られるが、ＣＨＣｌ３を加えるとそれが結晶化した。濃縮すると化合物（０．０５８）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、４，８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８０（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．５ＣＨＣ１３・０．２Ｃ３Ｈ８Ｏ２の解析的計算値：Ｃ、４５．４８；Ｈ、３．８５；Ｎ、１２．６９。実測値：Ｃ、４５．７４；Ｈ、３．６５；Ｎ、１２．３０。
【０２４１】
実施例１７および１８の合成スキーム
【０２４２】
【化４３】
2008543739.tif 000058
【０２４３】
（実施例１７）
ステップ１、パート１および２：３−｛５−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロパン酸メチルエステル。３−クロロカルボニル−プロパン酸メチルエステルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．４９５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
【０２４４】
ステップ１パート３：３−｛５−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ホルミル−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−プロパン酸メチルエステル。濾液からの残渣をカラムクロマトグラフによって精製したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．２３７ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｔｄ，Ｊ＝７．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４２６（ＭＨ＋）。
【０２４５】
ステップ２：化合物１７。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．２５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，３Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・２Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４８．３３；Ｈ、４．７６；Ｎ、１２．２５。実測値：Ｃ、４７．９６；Ｈ、４．５３；Ｎ、１２．１０。
【０２４６】
（実施例１８）
ステップ１、パート１および２：５−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシメチルフェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル。シュウ酸クロロメチルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．１２０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）。
【０２４７】
ステップ１パート３：５−［４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ホルミル−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボン酸メチルエステル。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．０９５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９８（ＭＨ＋）。
【０２４８】
ステップ２：化合物１８。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．０８５ｇ）を黄色の固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５０８（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．５Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．３５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４９．６９；Ｈ、４．３９；Ｎ、１２．８８。実測値：Ｃ、４９．３１；Ｈ、４．０１；Ｎ、１２．７４。
【０２４９】
実施例１９〜２１の合成スキーム
【０２５０】
【化４４】
2008543739.tif 000059
【０２５１】
（実施例１９）
ステップ１：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−（ピリジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化イソニコチノイル塩酸塩をアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．３７０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）。
【０２５２】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−（ピリジン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。反応液を３０分間加熱還流したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従った。通常の後処理を施すと、化合物（０．０９５ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１７（ＭＨ＋）。
【０２５３】
ステップ３：化合物１９。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）から結晶化したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０９０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｍ，２Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２７（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ６Ｏ４Ｓ・０．１０Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．８７Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５３．２４；Ｈ、４．１４；Ｎ、１５．３３。実測値：Ｃ、５２．９９；Ｈ、４．２４；Ｎ、１５．１６。
【０２５４】
（実施例２０）
ステップ１：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化シクロプロパンカルボニルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．３１５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．２４５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｍ，１０Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）３．１（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）。
【０２５６】
ステップ３：化合物２０。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．１４５ｇ）を固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｍ，２Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．４Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．１９Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５３．９０；Ｈ、４．７９；Ｎ、１３．５５。実測値：Ｃ、５３．９９；Ｎ、４．７８；Ｎ、１３．１６。
【０２５７】
（実施例２１）
ステップ１：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−イソキサゾール−５−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化イソキサゾール−５−カルボニルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．２９９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０９（ＭＨ＋）。
【０２５８】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−イソキサゾール−５−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１５０ｇ）を橙色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４０７（ＭＨ＋）。
【０２５９】
ステップ３：化合物２１。ＩＰＡ中で終夜還流させた後、残渣をｎ−ＢｕＯＨ中で５時間還流させたことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濃縮し、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）から結晶化すると、化合物（０．０７０ｇ）が橙色／褐色の固体として得られた。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１７（ＭＨ＋）。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓ・０．９１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４９．５９；Ｈ、３．７５；Ｎ、１５．７７。実測値：Ｃ、４９．２０；Ｈ、３．３６；Ｎ、１５．４１。
【０２６０】
（実施例２２）
ステップ１：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。塩化フルオロアセチルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．２００ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）。
【０２６１】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−フルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１１５ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３７２（ＭＨ＋）。
【０２６２】
ステップ３：化合物２２。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）から結晶化したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０３８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、５．８（ｓ，１Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，３Ｈ）、１１．８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ・０．０７ＣＨ３ＯＨの解析的計算値：Ｃ、４９．８４；Ｈ、３．８１；Ｎ、１４．４８。実測値：Ｃ、４９．４４；Ｈ、３．４８；Ｎ、１４．２８。
【０２６３】
（実施例２３）
ステップ１：［５−（５−クロロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−メタノール。塩化クロロアセチルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（１．０４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、５．４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。
【０２６４】
ステップ２：５−（５−クロロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１４５ｇ）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、８．３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０２６５】
ステップ３：化合物２３。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０７７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４ＳＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４７．７３；Ｈ、３．７２；Ｎ、１３．９１。実測値：Ｃ、４７．３４；Ｈ、３．５６；Ｎ、１３．７５。
【０２６６】
（実施例２４）
ステップ１：［５−［５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−メタノール。塩化２−クロロベンゾイルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．８６０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１，２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５２（ＭＨ＋）。
【０２６７】
ステップ２：５−［５−（２−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．６９０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，２．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４５０（ＭＨ＋）。
【０２６８】
ステップ３：化合物２４。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０３７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｍ，２Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５９（ＭＨ−）。Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４ＳＣｌの解析的計算値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、３．６０；Ｎ、１２．５１。実測値：Ｃ、５３．３４；Ｈ、３．４１；Ｎ、１２．３６。
【０２６９】
（実施例２５）
ステップ１：［５−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−メタノール。塩化２−フルオロベンゾイルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．２７８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３６（ＭＨ＋）。
【０２７０】
ステップ２：５−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．０７９ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３（ｍ，３Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）。
【０２７１】
ステップ３：化合物２５。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０３６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５４３（ＭＨ−）。
【０２７２】
（実施例２６）
【０２７３】
【化４５】
2008543739.tif 000060
ステップ１および２：塩化（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニル。（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸（０．９７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＫＯＨ（０．３７２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を濃縮して白色固体とし、それをエーテル（１５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を２滴のＤＭＦで処理した後、塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを２時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物（０．５５ｇ）を橙色の油状物として得、それをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップ３：（Ｓ）−［５−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−メタノール。塩化（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボニルをアシル化試薬として使用しながら実施例１０ステップ１〜４に記載の手順に従い、化合物（０．７００ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、５．６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４２（ＭＨ＋）。
【０２７５】
ステップ４パート１：（Ｓ）−５−［５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。濾過後の濃縮された残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．４７０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４０（ＭＨ＋）。
【０２７６】
ステップ４パート２：化合物２６。反応液を濃縮して残渣とし、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．５２５ｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５０（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．１０Ｃ６Ｈ１４・０．３５Ｈ２Ｏ４の解析的計算値：Ｃ、５２．３４；Ｈ、４．８４；Ｎ、１２．４１。実測値：Ｃ、５２．２０；Ｈ、４．６５；Ｎ、１２．０５。
【０２７７】
（実施例２７）
ステップ５：化合物２７。化合物２６（０．３２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、２時間加熱還流し、室温に冷却した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．２２０ｇ）がジアステレオ異性体混合物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、５．０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．１８Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏ４の解析的計算値：Ｃ、４８．５６；Ｈ、４．４０；Ｎ、１３．０４．実測値：Ｃ、４８．２２；Ｈ、４．３２；Ｎ、１２．７６。
【０２７８】
（実施例２８）
３−（２−｛［ｒｅｌ−（４Ｒ，４ａＳ，５Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］カルボニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロパン酸エチル。
【０２７９】
【化４６】
2008543739.tif 000061
ステップ１：ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−カルボン酸（２０．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．５ｍＬ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。得られる溶液をエチル−３−ヒドラジン−３−オキソプロピオナート（７．１ｇ、４９ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（４５０ｍＬ）中に注ぎ、得られるスラリーを３０分間攪拌し、濾過した。濾過ケーキを水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをフラスコに収集し、ＴＨＦ（２×３００ｍＬ）から濃縮した。固体を減圧下で終夜乾燥させて、化合物（１７．８ｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｍ，３Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，３Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３８（ＭＨ＋）。
【０２８０】
ステップ２：化合物２８。３−（２−｛［ｒｅｌ−（４Ｒ，４ａＳ，５Ｓ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］カルボニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロパン酸エチル（１７．７５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（１３．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、７５℃の油浴で２時間加熱して溶媒を留去した。得られる溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（７．５ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｓ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５３６（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３０Ｈ２Ｏ・０．４０Ｃ２Ｈ３Ｎの解析的計算値：Ｃ、５１．２９；Ｈ、４．４８；Ｎ、１３．５７。実測値：Ｃ、５０．９４；Ｈ、４．３７；Ｎ、１３．４５。
【０２８１】
（実施例２９）
化合物２９。エチル−｛５−［（ｒｅｌ−２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝アセタート（１．０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を、０．５ＭのＮａＯＨ（１４．５ｍＬ）に溶解させ、５分間攪拌した。１ＭのＨＣｌ（９ｍＬ）を加え、得られる沈殿を濾過し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し直し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮すると、化合物（０．７４５ｇ）が、室温で静置するとゆっくりと脱炭酸する白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｓ，１Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６４（Ｍ−ＣＯ２Ｅｔ）。
【０２８２】
（実施例３０）
化合物３０。化合物２９（０．７００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．４６１ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＨＡＴＵ（０．５２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を５分間攪拌し、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．２１０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０時間を超えて攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈した。水性物質を２：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．３００ｇ）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１Ｈ  ＮＭＲ  ０．９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、８．８（ｓ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５７９（ＭＨ＋）。
【０２８３】
（実施例３１）
化合物３１。化合物３０（０．３００ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ  ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間攪拌した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で酸性化し、得られる沈殿を濾過し、乾燥させて、化合物（０．２６０ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｍ，３Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）、１２．６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６５（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ・１．０１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４７．４１；Ｈ、４．１５；Ｎ、１４．４２。実測値：Ｃ、４７．０１；Ｈ、４．００；Ｎ、１４．０５。
【０２８４】
（実施例３２）
化合物３２。化合物１８（０．１２５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（５．０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。発生した懸濁液をヘキサンで希釈し、濾過した。固体を真空中で乾燥させて、化合物（８１ｍｇ）を黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｓ，１Ｈ）２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｄ，１Ｈ）３．０５（ｔ，１Ｈ）３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄ，１Ｈ）４．４２（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ）１．４３（ｂｒｓ，２Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓ１・０．９Ｈ２Ｏに対する解析的計算値：Ｃ、４９．６３；Ｈ、４．８２；Ｎ、１４．４。実測値：Ｃ、４９．６０；Ｈ、４．６３；Ｎ、１４．２３。
【０２８５】
（実施例３３）
化合物３３。化合物２９（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．４８３ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）で処理した後、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間攪拌して、黄色のスラリーを生成させ、２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．４２４ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分配した。水性物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製すると、油状物が得られ、それをＭｅＣＮから結晶化して、化合物（０．４２０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ｍｐ：１６４〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６２１（ＭＨ＋）。Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ・０．０４Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５２．１９；Ｈ、４．８８；Ｎ、１３．５３。実測値：Ｃ、５１．８；Ｈ、４．７７；Ｎ、１３．１８。
【０２８６】
（実施例３４）
化合物３４。３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オールを使用しながら実施例１０に記載の手順に従って、化合物（０．２７０ｇ）を淡黄色の固体として得た。ｍｐ：１９０〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，３Ｈ）、４，３（ｓ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３５（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓ・０．６６Ｃ２Ｈ３Ｎの解析的計算値：Ｃ、５３．２２；Ｈ、５．１８；Ｎ、１４．１０。実測値：Ｃ、５３．０１；Ｈ、５．１７；Ｎ、１４．１１。
【０２８７】
（実施例３５）
【０２８８】
【化４７】
2008543739.tif 000062
ステップ１および２：［５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−メタノール。４−（４−ブロモ−２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−モルホリン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、室温で５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）を加えた。有機物質を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮すると黄色の油状物が得られ、それをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．５０３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）で処理した。無色の溶液を１０分間攪拌し、濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性物質をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（２．９６ｇ）が無色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，Ｊ＝８．１，４．０，４．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）。
【０２８９】
ステップ３：４−［４−ブロモ−２−（ｔ−ブチル−ビフェニル−シラニルオキシメチル）−６−フルオロ−フェニル］−２，６−ジメチルモルホリン。［５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−フェニル］−メタノール（２．９６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．７１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣＩ（２．５４ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）、およびイミジゾール（０．６６５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で４時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈した。有機物質を１Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮すると、化合物（５．１７ｇ）が油状物として得られ、それをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ），７．７（ｄｔ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５９（ＭＨ＋）。
【０２９０】
ステップ４：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ安息香酸。４−［４−ブロモ−２−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−６−フルオロ−フェニル］−２，６−ジメチル−モルホリン（５．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍのペンタン溶液１３．３ｍＬ）で処理した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、ＣＯ２ガスを−７８℃で２分間溶液にバブリングし、溶液を室温まで温めながら続けた。溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で慎重に失活させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、化合物（１．７５ｇ）が白色の泡沫として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１（ｍ，１５Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。
【０２９１】
ステップ５：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル。３−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ−安息香酸（１．７２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液を、トリエチルアミン（０．４６０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を１５分間攪拌し、カルバジン酸ｔ−ブチル（０．４３５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を終夜攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水性物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（１．５３ｇ）が泡沫として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．０（ｓ，，９Ｈ）、１．４（ｍ，９Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６３６（ＭＨ＋）。
【０２９２】
ステップ６：３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロチオベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル。３−（ｔ−ブチル−ジフェニルシラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ−ベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．６１ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、およびローソン試薬（１．２６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、１．５時間加熱還流し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（１．４５ｇ）が緑色の油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９Ｈ）、１．２（ｓ，９Ｈ）、２．６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）７．４（ｍ，７Ｈ）７．６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６５２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
ステップ７：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。３−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−フルオロ−チオベンゾイル］−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１２ｍＬ）で処理し、得られる溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮した。残渣を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．８３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した後、塩化アセチル（０．１３６ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１５分間攪拌し、１ｍＬの濃塩酸を加えた。反応液をさらに１５分間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水性物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．２１０ｇ）が油状物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７（ｍ，５Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋）。
【０２９４】
ステップ８：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．１８０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋）。
【０２９５】
ステップ９：化合物３５。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）から結晶化したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．１４９ｇ）を固体として得た。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４４６（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ・０．７１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５２．４２；Ｈ、４．７１；Ｎ、１５．２８。実測値：Ｃ、５２．０２；Ｈ、４．７５；Ｎ、１５．０２。
【０２９６】
実施例３６および３７の合成スキーム
【０２９７】
【化４８】
2008543739.tif 000063
【０２９８】
（実施例３６）
ステップ１および２：［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール。５−（ｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−４−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２，３−ジフルオロ−安息香酸（３．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９２９ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。得られる溶液をヒドラジンカルボジチオ酸メチルエステル（０．６７９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。反応液を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し直した。有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色の油状物とし、それをＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１０ｍＬ）に溶解させた。溶液を室温で３０分間攪拌し、１時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．９５ｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，Ｊ＝１１．８，１１．８，１１．５，２．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｓ，２Ｈ）、８．０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８８（ＭＨ＋）。
【０２９９】
ステップ３ａ：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。塩化オキサリル（０．２５３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０．２４７ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶液を［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチルスルファニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−フェニル］−メタノール（０．４５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応液をさらに３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．４０４ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に温めた。反応液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．１６０ｇ）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３８６（ＭＨ＋）。
【０３００】
ステップ４：化合物３６。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．２６５ｇ）を固体として得た。ｍｐ：２１９〜２２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，Ｊ＝６．１，６．１，６．１，６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４９６（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２・０．８Ｃ３Ｈ８Ｏ・０．０５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４９．４７；Ｈ、４．５７；Ｎ、１２．９０。実測値：Ｃ、４９．０９；Ｈ、４．４２；Ｎ、１２．５３。
【０３０１】
（実施例３７）
ステップ１および２は、実施例３６ステップ１および２に記載のとおりに実施した。
【０３０２】
ステップ３ｂ：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メタンスルホニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。反応液を２時間攪拌し、濾過後の残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、実施例１０ステップ５の手順に従って、化合物（０．０４０ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．２（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｓ，３Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ＋）。
【０３０３】
ステップ４：化合物３７。実施例１０ステップ６の手順に従って、化合物（０．０１６ｇ）を固体として得た。ｍｐ：２１０〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．６（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５２８（ＭＨ＋）。
【０３０４】
（実施例３８）
【０３０５】
【化４９】
2008543739.tif 000064
化合物３８。化合物３６（０．１５６ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（０．０９１ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で終夜攪拌した。得られる赤色の溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（０．１３０ｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５１２（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ２・０．１３Ｃ４Ｈ８Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４６．７２；Ｈ、３．９２；Ｎ、１３．２８。実測値：Ｃ、４６．３９；Ｈ、３．７７；Ｎ、１３．００。
【０３０６】
（実施例３９）
【０３０７】
【化５０】
2008543739.tif 000065
ステップ１および２：化合物３９。ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−１０−フルオロ−２，４−ジメチル−２’，４’，６’−トリオキソ−１，１’，２，３’，４，４’，４ａ，６’−オクタヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−８−カルボン酸（０．７５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を、室温で１５分間攪拌した。得られる溶液をヒドラジンカルボジチオ酸メチルエステル（０．２４５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、得られる沈殿を濾過し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し直した。有機物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣とし、それをＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液５ｍＬ）に溶解させた。溶液を３０分間かけて８０℃に加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で分配した。水性物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機物質を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、残渣をＭｅＯＨから結晶化すると、化合物（０．３６５ｇ）が白色固体として得られた。ｍｐ：＞２６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２ＯＦＮ５Ｏ４Ｓ２・０．２０Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４９．９３；Ｈ、４．２７；Ｎ、１４．５６。実測値：Ｃ、４９．５４；Ｈ、４．０６；Ｎ、１４．４２。
【０３０８】
実施例４０および４１（Ｃ−９置換されたチアジアゾール）の合成スキーム
【０３０９】
【化５１】
2008543739.tif 000066
【０３１０】
（実施例４０）
ステップ１：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−メトキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。実施例１０に従って生成することができる２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．２５０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＭｅ（０．１５０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を５時間加熱還流し、室温に冷却した。溶液を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．２００ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．０Ｈｚ，４Ｈ）、３．９（ｍ，Ｊ＝６．２，６．２，６．２，６．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、８．６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋）。
【０３１１】
ステップ３：化合物４０。反応混合物を室温で濾過したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。濾過ケーキをＩＰＡ（２×１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．０８１ｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．９（ｓ，１Ｈ）、３．０（ｓ，１Ｈ）、３．５（ｓ，１Ｈ）、３．６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ５Ｓ・０．８７Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５１．３５；Ｈ、４．８７；Ｎ、１４．２６。実測値：Ｃ、５０．９６；Ｈ、４．５７；Ｎ、１４．０７。
【０３１２】
（実施例４１）
ステップ１および２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−メトキシ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．０９０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をＬｉＣｌ（０．０．０３１ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をＮ２中で２時間加熱還流し、室温に冷却した。溶液を水（２５ｍＬ）中に注ぎ、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。水性物質をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（０．０．０７０ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、１０．２（ｓ，２Ｈ）、１２．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５２（ＭＨ＋）。
【０３１３】
ステップ３：化合物４１。反応液をＭｅＯＨ中でさらに１日加熱したことを除き、実施例１０ステップ６の手順に従った。反応混合物を室温で濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、化合物（０．０５０ｇ）をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｓ，１Ｈ）、１１．４（ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ５Ｓ・０．２１Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５１．６３；Ｈ、４．４２；Ｎ、１５．０５。実測値：Ｃ、５１．２４；Ｈ、４．３５；Ｎ、１４．８７。
【０３１４】
（実施例４２Ａ）
【０３１５】
【化５２】
2008543739.tif 000067
ステップ１：５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−安息香酸。ジイソプロピルアミン（４．１５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液１８．５ｍＬ）で処理した。溶液を５分間攪拌し、１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−ベンゼン（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。橙色の溶液を−７８℃で１．２５時間攪拌した。室温に温めながらＣＯ２ガスを溶液にバブリングした。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で慎重に失活させた。水性物質をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサン（１５ｍＬ）で摩砕し、濾過して、化合物（４．４５ｇ）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１３．９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
ステップ２および３：２−（５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール。５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−安息香酸（４．４５ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中スラリーを、塩化オキサリル（４．５６ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。スラリーを１．５時間攪拌し、濃縮して油状物とした。この酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸ヒドラジド（１．９４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に滴下した。スラリーを１時間攪拌し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。水（２５ｍＬ）を加え、水性物質をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮した。トルエン（５０ｍＬ）を加え、スラリーを濃縮して白色固体とした。この固体を、トルエン（７５ｍＬ）中で亜リン酸ペンタスルフィド（５．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルジシロキサン（６．０５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を終夜加熱還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を４０ｍＬに濃縮し、アセトン（４０ｍＬ）で希釈した。５．３ＭのＫ２ＣＯ３（１１．６２ｍＬ）を慎重に加え、溶液を２０分間攪拌し、４０ｍＬに濃縮した。溶液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、固体が得られ、それをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、化合物（３．６０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，３Ｈ）、８．３（ｔｄ，Ｊ＝７，０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）。
【０３１７】
ステップ４：２，３，４−トリフルオロ−５−（５−メチル−（１，３，４）チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−（５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、塩化イソプロピルマグネシウム（２ＭのＴＨＦ溶液３．８８ｍＬ）で処理した。赤色の溶液を０℃で３０分間攪拌し、ＤＭＦを加えた。溶液を０℃でさらに１時間攪拌し、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液１０ｍＬ）で処理した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物（１．６５ｇ）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，３Ｈ）、８．５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）。
【０３１８】
【化５３】
2008543739.tif 000068
【０３１９】
ステップ５：２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチルモルホリン（ＢＡＳＦより）のアセトン（１００ｍｌ）中混合物を激しく攪拌したものに、Ｋ２ＣＯ３を加えた。混合物に臭化ベンジルを滴下し、発熱反応をもたらした。反応液を冷まし、室温で１８時間攪拌した。減圧下でアセトンの大部分を除去し、水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。生成物を１２０℃の減圧下で蒸留して（０．５トルで７５〜８０）、４−ベンジル−２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチル−モルホリンの無色の油状物を得た。
【０３２０】
２−（（２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。４−ベンジル−２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチル−モルホリン（２．４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ）のＭｅＯＨ中混合物を、５０ｐｓｉで２０時間かけて水素化した。反応液をセライトで濾過し、溶液をＨＣｌ（１Ｍのジエチルエーテル溶液１５ｍＬ）で処理し、濃縮して濃厚な油状物（１．７０ｇ）とした。油状物の一部分（０．８２５ｇ）の入ったＭｅＣＮ（１２ｍＬ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８５ｍＬ、１６．３６ｍＬ）および２，３，４−トリフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（１．２８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を１．５時間加熱還流し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、化合物（０．６２０ｇ）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）、２．８（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３５４（ＭＨ＋）。［αＤ］＝−４７．２℃＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０３２１】
ステップ６：化合物４２。２−（２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中攪拌スラリーを、バルビツール酸（０．０．１８１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を１９時間かけて１２０℃に加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して油状物とし、ＭｅＣＮを加えてそれを結晶化して、化合物（０．４８０ｇ）を淡黄色の固体として得た。単一の鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ体と一致した。［αＤ］＝−２４４．０℃＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０３２２】
（実施例４２Ｂ）
【０３２３】
【化５４】
2008543739.tif 000069
ステップ１および２：２−メチル−５−（２，３，４−トリフルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール。２，３，４−トリフルオロ−安息香酸を使用しながら実施例１０に記載の手順に従って、化合物（２０．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８（ｓ，３Ｈ）、７．１（ｍ，Ｊ＝９．０，９．０，６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３１（ＭＨ＋）。
【０３２４】
ステップ３：２，３，４−トリフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド。ジイソプロピルアミン（９．８ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液４４ｍＬ）で処理した。この溶液を５分間攪拌し、２−メチル−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール（６．４３ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。暗色の溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。ＤＭＦ（４．３２ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴下して−７８℃で溶液を失活させ、室温に温めた。反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、化合物（１．５７ｇ）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８（ｓ，３Ｈ）、８．５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）。
【０３２５】
次いで、４２Ａのステップ５および６に記載の手順に従って２，３，４−トリフルオロ−５−（５−メチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−ベンズアルデヒドを処理することにより、化合物４２を生成することができる。
【０３２６】
（実施例４２Ｃ）
化合物４２。化合物１０の鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋｏ、１５％ＭｅＯＨ、４ｍＬ／分）によって分離した。少なく保持された方の鏡像異性体：［αＤ］＝−２６７．０°ｃ＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０３２７】
（実施例４２Ｄ）
５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２Ｒ，６Ｒ）（トランス）−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ベンズアルデヒド。４−ベンジル−２Ｒ，６Ｒ−ジメチル−モルホリン（２４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．６ｇ）のＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中混合物を５０ｐｓｉで２０時間かけて水素化した。反応液をセライトで濾過し、溶液をＨＣｌ（１Ｍのジエチルエーテル溶液１５０ｍＬ）で処理し、濃縮して濃厚な油状物とした。５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンズアルデヒド（２５．３５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．８ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ）、およびモルホリンＨＣｌ塩の無水アセトニトリル（２３０ｍＬ）溶液を２４時間加熱還流し、２３℃に冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に注いだ。相を分離し、水性の洗液をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘプタンで処理し、得られるスラリーを濾過した。濾過された固体を乾燥させて、２０．０ｇのアルデヒド生成物を黄色の固体として得た。濾液を濃縮し、得られるスラリーを再度濾過して、追加の７．１９ｇのアルデヒド生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝３３４、３３６（ＭＨ＋）。
【０３２８】
次いで、５−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−（（２Ｒ，６Ｒ）（トランス）−ジメチル−モルホリン−４−イル）−ベンズアルデヒドを１０Ｂのステップ３および４に記載の手順に従って処理することにより、化合物４２を生成することができる。
【０３２９】
（実施例４３）
化合物４３。化合物１０の鏡像異性体を、キラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋｏ、１５％ＭｅＯＨ、４ｍＬ／分）によって分離した。少なく保持された方の鏡像異性体：［αＤ］＝−２６７．０℃＝５．０、ＭｅＯＨ。
【０３３０】
（実施例４４）
化合物４４。化合物１０（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３６０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸ブロモメチル（２８６μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いでブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０〜７０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物（０．２９ｇ）が白色固体として得られた。ｍｐ：１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２，１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、５．８１（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６０８（ＭＨ＋）。Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ８Ｓ１＋０．１ＥｔＯＡｃの解析的計算値：Ｃ、５１．２４；Ｈ、４．４３；Ｎ、１０．９７．実測値：Ｃ、５１．４４；Ｈ、４．５５；Ｎ、１１．３６。
【０３３１】
（実施例４５）
（２Ｓ，４Ｒ，４ａＲ）−９，１０−ジフルオロ−１’，３’−ビス［（２−メトキシエトキシ）メチル］−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン。化合物１０（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３６０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メトキシエトキシメチル（１１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿の生成が認められた。混合物を室温で終夜攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物（１７３ｍｇ）が白色固体として得られた。ｍｐ：１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ０．９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０，１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．５２（ｍ，４Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６４０（ＭＨ＋）。Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ５Ｏ８Ｓ１の解析的計算値：Ｃ、５２．５８；Ｈ、５．５２；Ｎ、１０．９５。実測値：Ｃ、５２．３２；Ｈ、５．４１；Ｎ、１１．０３。
【０３３２】
（実施例４６）
化合物４６。化合物１０（０．４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３６０μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）、続いてブロモメチルメチルエーテル（１１８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿が生成した。混合物を室温で攪拌すると、橙色に変わった。１．５日後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、次いでブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物（１７３ｍｇ）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ０．９５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９〜３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５，２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．７２〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４，２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ１の解析的計算値：Ｃ、５２．２６；Ｈ、４．９３；Ｎ、１２．７０。実測値：Ｃ、５２．０４；Ｈ、４．９０；Ｎ、１２．３１。
【０３３３】
（実施例４７）
化合物４８（０．３００ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、スクシンイミド（０．１７２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した後、トリエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、白色の泡沫を得た。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＡｃＯＨを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけると、生成物が白色固体（０．１６５ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．７（ｍ，８Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７２４（ＭＨ＋）；Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ１２Ｓ１・１．０Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４８．５８；Ｈ、４．４８；Ｎ、９．４４；実測値：Ｃ、４８．６４；Ｈ、４．０７；Ｎ、９．１７。
【０３３４】
（実施例４８）
化合物４８。［ｒｅｌ−（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２’，４’，６’−トリオキソ−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−１’，３’（４’Ｈ，６’Ｈ）−ジイル］ビス（メチレン）二酢酸（１．６０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液をＨＣｌ（１Ｍのジエチルエーテル溶液４０ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を４０分間攪拌すると、沈殿が得られた。固体を濾別し、濾液を濃縮して固体とした。２つの固体を合わせて、化合物（１．２５ｇ）を得た。ｍｐ：１９０℃分解；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８（ｓ，１Ｈ）；３．９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；５．２（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ・２．０Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４７．２２；Ｈ、４．８６；Ｎ、１２．５２。実測値：Ｃ、４７．０５；Ｈ、４．２５；Ｎ、１２．３０。
【０３３５】
（実施例４９）
化合物４９。化合物５１（０．２９０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ）で処理した。混合物を５０ｐｓｉで１２時間かけて水素化し、濾過し、濃縮して、化合物（０．１６５ｇ）を黄色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；３．６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．１（ｓ，１Ｈ）；５．４（ｍ，２Ｈ）；５．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８４（ＭＨ＋）。
【０３３６】
（実施例５０）
化合物５０。（ｒｅｌ−２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−１’，３’−ビス（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチル−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（１．３０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液をＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）で処理した。反応液を３０分間攪拌すると、橙色の溶液になった。この溶液を水（４０ｍＬ）で慎重に失活させ、５分間攪拌した。有機物質を分離し、水性物質をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。有機物質を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮すると、化合物（１．２１ｇ）がベージュ色の泡沫として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｍ，２Ｈ）；３．６（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｓ，２Ｈ）；４．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１（ｓ，１Ｈ）；５．５（ｍ，２Ｈ）；５．７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ５６０（ＭＨ＋）。
【０３３７】
（実施例５１）
化合物５１。ジベンジルリン酸銀（２．３３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を蒸留して５ｍＬの体積とし、過剰な水を除去した。スラリーを６０℃に冷却し、化合物５０（１．５０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。スラリーを４時間かけて７０℃に加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して残渣とし、カラムクロマトグラフィー（３０〜６０％のヘキサン中アセトン）によって精製して、化合物（１．３０ｇ）を黄色の泡沫として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１．１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）；３．０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．１（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．７（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｍ，４Ｈ）；５．０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，４Ｈ）；５．５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．６（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．７（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．８（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｍ，１６Ｈ）；７．５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３８】
（実施例５２）
化合物５２。化合物１０（０．３００ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１４５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１６９ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を終夜加熱還流した。得られる溶液を冷却し、濾過して、白色固体を得た。沸騰アセトニトリルから再結晶させると、生成物が白色固体（０．２１０ｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６６２（３％、ＭＨ＋）；Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ１・１．０Ｈ２Ｏ・０．８ＣＨ３ＣＮの解析的計算値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、５．８６；Ｎ、１５．３３；実測値：Ｃ、５３．１１；Ｈ、５．３６；Ｎ、１５．４５。
【０３３９】
（実施例５３）
化合物５３。化合物１０（０．３００ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁させ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１４５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．２１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を終夜加熱還流した。得られる溶液を冷却し、濾過して、生成物を白色固体（０．２８３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３（ｍ，４Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，４Ｈ）、２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｄ，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６８８．０（２％、ＭＨ＋）；Ｃ３２Ｈ４３Ｆ２Ｎ９Ｏ４Ｓ１・１．０Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、５４．４５；Ｈ、６．４３；Ｎ、１７．８６；実測値：Ｃ、５４．０８；Ｈ、６．１８；Ｎ、１７．５２。
【０３４０】
（実施例５４）
ベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製。ベンジル尿素（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）およびマロン酸（８．０４ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）中混合物を、７０℃で１時間攪拌した。反応液に無水酢酸（１５ｍｌ）を１０分間かけて滴下し、反応液を９０℃で２時間加熱した。回転蒸発によって濃縮した後、得られる固体をエタノール（１００ｍｌ）で摩砕した。白色固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＨ（２×２５ｍｌ）で洗浄し、６０℃の真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．６４（ｓ，２Ｈ）４．８５（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｍ，５Ｈ）１１．３６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３９．５４、４３．６８、１２７．５７、１２７．６８、１２７．８４、１２７．９７、１２８．８５、１２９．０２、１３７．５６、１３９．８２、１５２．３６、１６７．１１、１６７．５８；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２１８（Ｍ−Ｈ−）。
【０３４１】
化合物５４。２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびベンジルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．６５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中スラリーを終夜還流させた。０℃に冷却した後、白色固体を濾過によって収集し、冷イソプロピルアルコールですすぎ、得られる固体を８５℃の真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物（１．１６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．６９（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，３Ｈ）２．７１（ｍ，３Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｓ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４９，６．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，１Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｍ，５Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）１１．８３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５８．５８；Ｈ、４．５５；Ｎ、１２．６５。実測値：Ｃ、５８．６８；Ｈ、４．３０；Ｎ、１２．６２；ＨＰＬＣは、１７．５分で多い方の異性体（８９．６％）、１６．９分で少ない方の異性体（１０．４％）を示す。
【０３４２】
（実施例５５）
Ｎ−（ベンジルオキシ）尿素の調製。ベンジル−ヒドロキシルアミン（１０．０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を溶解するまで７０℃で加熱した。イソシアン酸カリウム（５．６ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を溶液に加え、スラリーを室温に冷却し、２時間攪拌した。白色固体を収集し、水ですすぎ、４０℃の真空オーブンで約２時間乾燥させた。固体をＥｔＯＨから再結晶化して、表題化合物（７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ４．６６（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｓ，２Ｈ）７．３２（ｍ，５Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ７７．８９、１２８．６０、１２８．８３、１２９．３３、１３７．２４、１６１．４２。
【０３４３】
１−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製。Ｎ−（ベンジルオキシ）尿素（３．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２．５４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（８ｍｌ）中７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無水酢酸（５ｍｌ）を加え、得られる混合物を９０℃で２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶かし、再度濃縮した。得られる固体をＥｔＯＨから結晶化して、表題化合物を白色固体（３．３６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．６８（ｓ，２Ｈ）４．９１（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，１．９５Ｈｚ，２Ｈ）１１．４４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ４１．７５、７８．１８、１２４．１８、１２９．０３、１２９．４９、１３０．００、１４９．３３、１６４、１６７。
【０３４４】
化合物５５。２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−（ベンジルオキシ）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１２ｍｌ）中スラリーを終夜還流させた。反応液を回転蒸発によって濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．８２（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｍ，３Ｈ）２．７１（ｍ，３Ｈ）２．８９（ｔ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．０２（ｓ，１Ｈ）３．５０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５７，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｄ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｍ，５Ｈ）７．５１（ｍ，１Ｈ）１２．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４５】
（実施例５６）
化合物５６。化合物５５（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を５０％ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させ、５ｗｔ％のＰｄＢａＳＯ４（０．１ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉの水素に３４時間さらした。混合物を濾過して触媒を除去し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体（９１ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．７６，２．８３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６７（ｍ，１Ｈ）、１１．９４（ｄ，Ｊ＝１０８．９５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ−１５５．５２、−１５５．４７、−１５５．４１、−１５５．３６、−１３８．８８、−１３８．８６、−１３８．８３；Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ５Ｓ・０．３７・Ｈ２Ｏの解析的計算値：Ｃ、４９．４１；Ｈ、４．０９；Ｎ、１４．４０。実測値：Ｃ、４９．７４；Ｈ、４．１３；Ｎ、１４．０６。
【０３４６】
（実施例５７）
Ｎ−（４−メトキシベンジル）尿素の調製。４−メトキシ−ベンジルアミン（９．４６ｍｌ、７２．９ｍｍｏｌ）を水（６０ｍｌ）に溶解させ、濃ＨＣｌ（６．１ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、亜硝酸カリウム（６．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間加熱すると、白色固体が沈殿した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって収集し、水ですすいだ。固体をエタノールから再結晶化して、表題化合物を白色固体（９．９８ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．６７（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ４２．９２、５５．６９、１１４．２５、１２８．９７、１３３．４５、１５８．６９、１５９．２４；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）。
【０３４７】
１−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオンの調製。Ｎ−（４−メトキシベンジル）尿素（３．８１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびマロン酸（２．５５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍｌ）に溶解させ、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸（５ｍｌ）を加え、得られる混合物を９０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、回転蒸発によって濃縮し、得られる固体をエタノールから再結晶化して、表題化合物を白色固体（３．１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．６１（ｓ，２Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）１１．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ２４７（Ｍ−）。
【０３４８】
化合物５７。２−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２０ｍｌ）中スラリーを１８時間還流させた。混合物を０℃で３〜４時間冷却し、固体を濾別し、冷イソプロパノールですすぎ、８５℃の真空オーブンで終夜乾燥させて、表題化合物（０．４８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．９８（ｍ，６Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．６４Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝１１．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）１２．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０３４９】
（実施例５８）
化合物５８。化合物５７（０．４７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）およびブロモメチル酢酸（０．１６ｍ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、回転蒸発によって濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）ｄｐｐｍ０．８４（ｍ，３Ｈ）１．１８（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ）２．０４（ｍ，３Ｈ）２．７８（ｍ，３Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，２Ｈ）３．７３（ｍ，４Ｈ）３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４７，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｍ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝９．３７Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ６５６（Ｍ＋）。
【０３５０】
（実施例５９）
化合物５９。化合物５８（０．３５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）でスラリー化し、１モル濃度の塩酸（６ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。均一な溶液を回転蒸発によって濃縮して、表題化合物（０．３６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ０．７１〜０．８５（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，４．００Ｈｚ，３Ｈ）２．６５〜２．７５（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．００〜３．１０（ｍ，１Ｈ）３．４１（ｄ，Ｊ＝１４．６４Ｈｚ，１Ｈ）３．４８〜３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５８〜３．６２（ｍ，３Ｈ）３．６４〜３．７８（ｍ，２Ｈ）３．８２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）３．９８〜４．１３（ｍ，１Ｈ）４．５６〜４．８３（ｍ，１Ｈ）４．８６〜５．１０（ｍ，２Ｈ）５．１２〜５．２８（ｍ，１Ｈ）６．６４〜６．９３（ｍ，２Ｈ）６．９５〜７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３５〜７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【０３５１】
（実施例６０）
化合物６０。化合物５９（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶解させ、塩化チオニル（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。水（４０ｍｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。生成物を塩化メチレン（３回）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によって濃縮して、表題化合物を固体（０．３４ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ０．８３（ｍ，３Ｈ）１．２０（ｍ，３Ｈ）２．７７（ｍ，３Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｍ，４Ｈ）３．８７（ｍ，１Ｈ）４．１１（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５２】
（実施例６１）
化合物６１。化合物６０（０．３３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をリン酸水素塩ジベンジル（０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸銀（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の入ったトルエン（５ｍｌ）でスラリー化し、混合物を７０℃で３時間加熱した。リン酸水素ジベンジル（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をさらに加え、もう１時間加熱を続けた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで失活させ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発によって濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を固体（０．４６ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄｐｐｍ０．６６〜０．９１（ｍ，３Ｈ）１．０８〜１．３４（ｍ，３Ｈ）２．６１〜２．８１（ｍ，３Ｈ）２．８１〜２．９１（ｍ，１Ｈ）２．９１〜２．９９（ｍ，１Ｈ）２．９９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）３．５７〜３．６７（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７８（ｍ，３Ｈ）３．７７〜３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９９〜４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１０〜４．１９（ｍ，１Ｈ）４．８０〜４．９４（ｍ，３Ｈ）４．９４〜５．０８（ｍ，３Ｈ）５．５５〜５．６９（ｍ，１Ｈ）５．６９〜５．９１（ｍ，１Ｈ）６．６０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．５０（ｍ，１３Ｈ）。
【０３５３】
（実施例６２）
【０３５４】
【化５５】
2008543739.tif 000070
ステップ１および２：炎で乾燥させた丸底フラスコにＲｉｅｋｅマグネシウム（１．９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を装入した。この暗色の懸濁液を攪拌したものに、アリールニトリル（５６２．４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を７分間滴下した。反応液を２３℃で１５分間攪拌し、次いで二硫化炭素を加えた（９８μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）。赤褐色の溶液を４５時間かけて４０℃に加熱した。２３℃に冷却した後、ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて４０℃に加熱した。次いで反応混合物を再度２３℃に冷却し、水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。未精製のジチオエステルをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物を加えた（０．２４ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）。得られる溶液を２３℃で１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１５０ｍｇのチオヒドラジドを得る。
【０３５５】
ステップ３および４：チオヒドラジド（６３．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。１ＭのＨＣｌ（０．７５ｍＬ）を加え、加熱を１時間続けた。反応混合物を２３℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％のＮａ２ＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇＳｉＯ２、４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、３３．６ｍｇのチアジアゾールアルデヒドを得た。
【０３５６】
ステップ５：アルデヒド（３２．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を１８時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇのＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２３．４ｍｇの化合物５９を得た。ＩＲ（拡散反射）２３４０（ｗ）、２０４８（ｗ）、１９１５（ｗ）、１７５４、１７２７（ｓ）、１７０４（ｓ）、１６１０（ｓ）、１５２３、１４４２、１４１４、１３７７、１３７２、１３５４（ｓ）、１３３８、１２４５ｃｍ−１。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓ＋Ｈ１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値４２８．１３９２、実測値４２８．１４００。Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５６．１９；Ｈ、４．９５；Ｎ、１６．３８；Ｓ、７．５０。実測値：Ｃ、５４．４２；Ｈ、５．１５；Ｎ、１５．１０。
【０３５７】
（実施例６３）
化合物６０は、塩化メトキシアセチルを塩化アセチルとして使用したことを除き、実施例５９に従って調製した。化合物６０：ＩＲ（拡散反射）２３５０（ｗ）、２３３８（ｗ）、２０５２（ｗ）、１９９６（ｗ）、１９９０（ｗ）、１７２７（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６９９（ｓ）、１６０８、１４４７、１４３９、１４２９、１４１５、１３５４、１３３８ｃｍ−１。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓ＋Ｈ１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値４５８．１４９８、実測値４５８．１４９８。水分％（ＫＦ滴定）：１．４０。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ５Ｓの解析的計算値：Ｃ、５５．１３；Ｈ、５．０７；Ｎ、１５．３１；Ｓ、７．０１。実測値：Ｃ、５３．８４；Ｈ、５．５７；Ｎ、１４．００；Ｓ、６．６９。
【０３５８】
（実施例６４）
【０３５９】
【化５６】
2008543739.tif 000071
チオヒドラジド（９３．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＦＭＯＣ−ＧＬＹ−ＣＬ（１１３．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を１時間加熱還流した。１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加え、加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２Ｏ４）、濾過し、濃縮して、１４０ｍｇのチアジアゾールを得た。
【０３６０】
チアジアゾール（１３７．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（３１．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）懸濁液を１８時間加熱還流した。冷却した溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ｇＳｉＯ２、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、９８．４ｍｇのバルビツール酸誘導体を得た。
【０３６１】
バルビツール酸誘導体（９６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のピペラジン（０．５ｍＬ）中混合物を２３℃で３０分間攪拌した。次いで混合物をエーテルで摩砕し、固体を濾過によって収集した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇのＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）によって精製して、４８．３ｍｇの化合物６１を得た。ＩＲ（拡散反射）３１０２（ｂ）、３０８５（ｂ）、３０６８（ｂ）、３０６０（ｂ）、３０４７（ｂ）、３０３６（ｂ）、３０２７（ｂ）、２９５７（ｓ）、２９２３（ｓ）、２８５３（ｓ）、２３８１（ｂ）、２３６７、２３５４、２０３８（ｂ）、２００５ｃｍ−１。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ＋Ｈ１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値４４３．１５０１、実測値４４３．１５１０。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ１の解析的計算値：Ｃ、５４．２９；Ｈ、５．０１；Ｎ、１８．９９；Ｓ、７．２５。実測値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、５．７１；Ｎ、１６．３９。
【０３６２】
（実施例６５）
化合物６２は、塩化エチルオキサリルを塩化アセチルとして使用したことを除き、実施例５９に従って調製した。化合物６２：ＩＲ（拡散反射）２３５２（ｗ）、２３３４（ｗ）、１９５７（ｗ）、１９２０（ｗ）、１９１５（ｗ）、１７１６（ｓ）、１６０７、１４１４、１３９６、１３９３、１３５１、１３３２、１３０６、１２７９、１２４２ｃｍ−１。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値４８６．１４４７、実測値４８６．１４５１。水分％（ＫＦ滴定）：１．７２。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ１の解析的計算値：Ｃ、５４．４２；Ｈ、４．７７；Ｎ、１４．４２；Ｓ、６．６０。実測値：Ｃ、５３．４４；Ｈ、４．８４；Ｎ、１４．２４；Ｓ、６．３５。
【０３６３】
（実施例６６）
化合物６３は、以下の塩化アセチルを次のように生成し、使用したことを除き、実施例５９に従って調製した。
【０３６４】
【化５７】
2008543739.tif 000072
【０３６５】
化合物６３：ＩＲ（拡散反射）２４８１（ｗ）、２３７２（ｗ）、２３４７（ｗ）、２２８１（ｗ）、２０４８（ｗ）、１７５６（ｓ）、１７３２（ｓ）、１７０３（ｓ）、１６０９、１４３８、１４０８、１３７９、１３７５、１３５５、１２４５ｃｍ−１。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ２＋Ｈ１のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値４７４．１２７０、実測値４７４．１２９３。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ２の解析的計算値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、４．９０；Ｎ、１４．７９；Ｓ、１３．５４。実測値：Ｃ、５２．５８；Ｈ、４．９１；Ｎ、１３．３４；Ｓ、１２．４８。
【０３６６】
（実施例６７）
【０３６７】
【化５８】
2008543739.tif 000073
ニトリル（１４２．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびチオセミカルバジド（４０．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．１５０ｍＬ）中混合物を３０分間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）中に注いだ。懸濁液を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １２ｇＳｉＯ２、７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、化合物６４を生成した。ＩＲ（拡散反射）３３２１、２３５１（ｗ）、２３３８（ｗ）、１９２１（ｗ）、１９１６（ｗ）、１７２７（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６９８（ｓ）、１６０９、１４６６、１４５８、１４５１、１３５３、１３４４、１３３８ｃｍ−１。水分％（ＫＦ滴定）：５．９２。Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５３．２６；Ｈ、４．７０；Ｎ、１９．６１；Ｓ、７．４８。実測値：Ｃ、５０．６２；Ｈ、５．４３；Ｎ、１７．１５。ＭＰ＞２４０℃
【０３６８】
（実施例６８）
【０３６９】
【化５９】
2008543739.tif 000074
ステップ１：酸（６３６．１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ＨＯＢＴ（２５２．７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７１９．１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、およびカルバジン酸ｔ−ブチル（２９２．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１２時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と水（３５ｍＬ）とに分配した。相を分離した。水相をさらにＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ｇＳｉＯ２、２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、６２１．１ｍｇのＢｏｃヒドラジドを得た。
【０３７０】
ステップ２：Ｂｏｃ−ヒドラジド（６２０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、固体Ｎａ２ＨＣＯ３（３７３．４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、およびローソン試薬（３８６．２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、２４時間加熱還流した。反応混合物を２３℃に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０ｇＳｉＯ２、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３５９．６ｍｇのチオヒドラジドを得た。
【０３７１】
ステップ３パート１：Ｂｏｃ−チオヒドラジドの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中混合物を２３℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を２３℃で１５分間攪拌し、次いで濃縮して、未精製のチオヒドラジドを得た。
【０３７２】
ステップ３パート２：チオヒドラジド（５２．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、塩化３，４−ジフルオロベンゾイル（１７μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１時間攪拌した。濃ＨＣｌ（２滴）を加え、攪拌を３０分間続けた。生成した固体沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて、６５．８ｍｇの化合物６５を得た。ＩＲ（拡散反射）２４８５（ｗ）、２３５１（ｗ）、２３３７（ｗ）、２２２８（ｗ）、２１１７（ｗ）、１７５８、１７２７（ｓ）、１７１０（ｓ）、１６０８（ｓ）、１５２３、１４３３（ｓ）、１３９７、１３５３、１３３７、１２８２ｃｍ−１。水分％（ＫＦ滴定）：１．９２。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓの解析的計算値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、４．０３；Ｎ、１３．３３；Ｓ、６．１０；Ｆ、７．２３。実測値：Ｃ、５５．７５；Ｈ、４．１５；Ｎ、１２．４３。
【０３７３】
（実施例６９）
この実施例では、選択した化合物の黄色ブドウ球菌およびインフルエンザ菌に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を決定した。ＭＩＣ試験は、記述を明白にし、または変更する以外では、ＮＣＣＬＳ１〜２によって推奨されている手順または以下で引用する記述に従った。
【０３７４】
細菌培養物
少なくとも次の生物、すなわち黄色ブドウ球菌ＳＡ−１（ＵＣ−７６）およびインフルエンザ菌ＨＩ−３５４２がスクリーンに含まれる。インキュベートは３５℃とした。保存細菌培養物は、５％のヒツジ血液を含有するＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ（ＢＤ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国メリーランド州コッキーズヴィル）で維持し、嫌気性生物は、Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒ  ｐｌａｔｅ−ＣＤＣ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ（ＢＤ）で維持し、選好性生物は、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅｓ（ＢＤ）で維持した。取扱いの詳細な条件は以下で挙げる。
【０３７５】
永久保存培養物の収集
保存培養物は、凍結懸濁液として−７０℃で保存した。大部分の培養物は、１０％脱脂乳（ＢＤ）に常法どおりに懸濁させた後、ドライアイス／エタノール中で急速冷凍し、次いで−７０℃の冷凍庫に入れた。ヘモフィルス属は、７．５％のグルコースを含有する不活化されたウマ血清（Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｅｒｕｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ、米国コロラド州デンヴァー）に懸濁させた後、急速冷凍した。
【０３７６】
保存培養物の維持
大部分の培養物は、５％のヒツジ血液を含有するＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ上で室温（２０℃）にて維持した。各培養物は、解凍し、ＭＩＣ試験前にもう１度移した。試験前日に新鮮なプレートに接種し、終夜インキュベートし、純度および正体を確認するための調査を行った。
【０３７７】
ヘモフィルス属は、３５％のＣＯ２雰囲気を用意して、ろうそく瓶中のＣｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅｓ上で室温にて維持した。
【０３７８】
培養物の正体の確認
培養物の同定は、標準の微生物学的方法３によって確認した。純度、想定されるコロニー形態、および溶血パターンを可視化するために、培養物を適切な寒天プレートに画線した。グラム染色も利用した。
【０３７９】
この試験で使用する最近の分離菌の正体は、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、米国カリフォルニア州ウエストサクラメント）を使用して確認した。この装置は、自動化されたインキュベーター、読取り装置、およびコンピュータを利用して、各生物によってなされる生化学的な反応を特定する目的で評価するものである。この機器を使用して、生物の同定（確認）および最初の耐性記録を各系統について行った。
【０３８０】
標準化した生物接種材料
凍結させた保存培養物を、微量液体希釈ＭＩＣ試験を行う最初の生物供給源として使用した。保存培養物は、その使用前に、少なくとも１増殖サイクルの間（１８  ２４時間）その標準の増殖培地で過ごさせた。
【０３８１】
ほとんどの細菌は、別段の注釈がない限り、寒天プレートから直接に、１０ｍＬの一定分量の適切なブロス培地中に調製した。細菌培養物を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準の不透明度（波長６００ｎｍにセットしたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、米国マサチューセッツ州ウェルズリーにおいて、０．２８〜０．３３の光学密度値）に調整した。調整した培養物を増殖培地中に４００倍希釈（０．２５ｍＬの接種材料＋１００ｍＬブロス）し、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を生成した。別段の注釈がない限り、細菌系統は、カチオン調整されたＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）中で試験した。
【０３８２】
インフルエンザ菌系統をＣｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅｓ上で増殖させ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｒｅｍｅｌ、米国カンザス州レネクサ）において試験した。
【０３８３】
試験化合物（「薬物」）調製物
化合物をＤＭＳＯに可溶化した。試験の日に薬物保存液を調製した。薬物は、必要な場合ではアッセイ内容に合わせて重量を補正した。
【０３８４】
薬物希釈トレー調製物
微量液体希釈保存プレートを、６４〜０．０６μｇ薬物／ｍＬおよび０．２５〜０．０００２５μｇ薬物／ｍＬの２通りの希釈系列で調製した。高濃度の系列では、２００μＬの保存液（２ｍｇ／ｍＬ）を９６ウェルマイクロタイタープレートの２つ組の列に加えた。これを希釈系列の最初のウェルとして使用した。ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州フラートン）を使用して、残りの１１ウェルのうちの１０ウェルで一連の２倍漸減希釈物を作ったが、それぞれが１００μＬの適切な溶媒／希釈液を含むものとした。列１２は、溶媒／希釈液のみを含み、対照として使用した。低濃度系列の試験管１では、８μｇ／ｍＬ保存物２００μＬを９６ウェルプレートの２つ組の列に加えた。一連の２倍希釈物を上述のように作製した。
【０３８５】
ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して、上で挙げた保存プレートから娘プレートにスポットし（３．２μＬ／ウェル）、直ちに使用し、または使用するまで−７０℃で凍結させた。
【０３８６】
プレート接種
ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して、好気性生物を解凍したプレートに接種した（体積１００μＬ）。接種されたプレートを５枚以下に重ねて置き、空のプレートで覆った。これらのプレートを、ＣＬＳＩ指針２に従う周囲雰囲気中で１６〜２４時間インキュベートした。
【０３８７】
試験の読取り
接種およびインキュベートの後、暗くした部屋で単一の光線を微量液体トレー上部に直接に当てながら、Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ２２０  １６）を採用して細菌増殖の程度を視覚的に推測した。ＭＩＣは、試験条件下で、肉眼で見える増殖を予防した最低の薬物濃度とした。試験は２通りに実施した。２通りの試験でＭＩＣ値が１ウェル分（２倍）異なるとき、小さい方の値を報告した。ＭＩＣが２希釈分異なる場合、中間の値を報告した。この４倍より大きい相違では、試験の繰返しが求められ、その後同様の測定をすべての値に適用した。
【０３８８】
参考文献： 
１．「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．」、ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ１−５６２３８−５１６−Ｘ｝、ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００４年。
２．「Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．」、ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ１−５６２３８−４８６−４｝、ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８  ＵＳＡ、２００３年。
３．Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ、Ｂａｒｏｎ  ＥＪ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ、Ｙｏｌｋｅｎ  ＲＨ、「Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」、第８版、ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ１−５５５８１−２５５−４｝、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１７５２Ｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  ＮＷ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ  ２００３６−２９０４  ＵＳＡ、２００３年。
【０３８９】
このプロトコルを使用して、以下の結果が得られた。
【０３９０】
【表２】
2008543739.tif 000075
【０３９１】
【表３】
2008543739.tif 000076
【０３９２】
ラセミ化合物の相対立体化学は、活性のある鏡像異性体のＲまたはＳの名称に基づいて割り当てた。
【０３９３】
本明細書では、「ａ」または「ａｎ」への言及は、「１つまたは複数」を意味する。終始一貫して、複数形および単数形は、数の指示以外では、交換可能であるとみなすべきである。
【０３９４】
当業者ならば理解されようが、あらゆる目的で、特に書かれた記述事項の規定に関して、本明細書で開示するすべての範囲は、考えられるあらゆる下位範囲およびその下位範囲の組合せ、ならびに範囲を構成する個々の値、特に整数値をも含む。挙げられたどの範囲も、その同じ範囲を述べるのに十分であり、それを少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１ずつなどに分解できることは容易に理解できる。非限定的な例として、本明細書で論述される各範囲は、下位の３分の１、中間の３分の１、および上位の３分の１などに容易に分解できる。たとえば、範囲Ｃ１〜Ｃ６には、下位範囲のＣ２〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ４〜Ｃ６など、ならびに個々にＣ１（メチル）、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）、Ｃ４（ブチル）、Ｃ５（ペンチル）、およびＣ６（ヘキシル）が含まれる。これも当業者ならば理解されようが、「以下（ｕｐ  ｔｏ）」、「少なくとも（ａｔ  ｌｅａｓｔ）」、「より大きい（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈａｎ）」、「未満（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）」、「を超える（ｍｏｒｅ  ｔｈａｎ）」、「以上（ｏｒ  ｍｏｒｅ）」などのすべての言語は、挙げられた数を含み、後に上述のように下位範囲に分解することのできる範囲を指す。同様にして、本明細書で開示するすべての比率も、より広い比率の範囲内にあるすべての下位比率を含む。
【０３９５】
当業者ならばまた、メンバーがマーカッシュ群においてなどの一般的な方法で一緒に分類される場合では、本発明が、全体として挙げられる群全体だけでなく、個別に群の各メンバーおよび主要な群の考えられるすべての下位集団も含むことは容易に理解される。さらに、すべての目的で、本発明は、主要な群だけでなく、群メンバーの１種または複数なしの主要な群も含む。本発明は、特許請求の範囲に記載の発明における群メンバーのいずれかの１種または複数の明確な除外も予見する。
【０３９６】
当業者ならば理解されようが、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すものを含むすべての数は、近似値であり、すべての場合において用語「約」によって修飾されるものと理解される。これらの値は、当業者が本発明のこの教示を利用して得ようとする所望の特性に応じて様々となり得る。また、そのような値が、そのそれぞれの試験測定値で見られる標準偏差のために必然的に生じる変動性を本質的に含むことも理解される。
【０３９７】
本明細書で開示するすべての参考文献は、特に参照により本明細書に援用される。
【０３９８】
詳細な実施形態を例示し、説明してきたが、これらの実施形態が本発明の範囲を限定しないこと、ならびに以下の特許請求の範囲に記載するようなそのより広い態様において、本発明から逸脱することなく、当分野の通常の技能に従って変更および修正を行ってよいことを理解されたい。本出願における「ステップ」への言及は、便宜上の目的で使用するものにすぎず、本明細書に記載の本発明を類別、規定、または制限するものではない。
【国際調査報告】
2008543739.tif 000089
2008543739.tif 000090
2008543739.tif 000091
2008543739.tif 000092