(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の治療に有用である、２，３，４，６−置換ピリジル誘導体化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにβ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾病の治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008520718.tif 000105
（式中、
Ｘは、
【化２】
2008520718.tif 000106
から成る群より選択され；
Ｙは、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニル、または
（ｇ）ヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｑは、−Ｃ０−３アルキルであり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか１つ以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（６）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル（前記シクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール基と縮合している）
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるかハロゲンで置換されている）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
（この式中のＲ１０およびＲ１１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、および
（３）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ヘテロアリール、および
（３）−ＮＲ１２Ｒ１３
から成る群より選択され、この場合、
Ｒ１２およびＲ１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、および
（ｃ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択されるか、
Ｒ１２およびＲ１３は、ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５または６個の環原子を表し、これらは、これらが結合している窒素と共に、非芳香族環を形成し、ここで、
前記アルキル、アルキレンおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、または
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）−Ｃ６−１０アリール、および
（４）ヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
（ｆ）ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５もしくは６個の環原子から成る非芳香族環基、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、または
（ｈ）−Ｃ５−１２ヘテロアリール
で置換されており、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール
で置換されており；または
Ｒ４およびＲ７は結合して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成することがあり；
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、および
（５）−Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）
（ｇ）ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（Ａ）ハロゲン、または
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている）、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５（この式中のＲ１４およびＲ１５は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６（この式中のＲ１６は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８（この式中のＲ１７およびＲ１８は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択されるか、
Ｒ１７およびＲ１８は、ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５または６個の環原子を表し、これらは、これらが結合している窒素と共に、非芳香族環を形成する）、または
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（Ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｂ）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４から６員環を形成し、前記環は、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており、ならびに前記シクロアルキルおよびフェニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より、各々、独立して選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である）
の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項２】
Ｘが、オキサジアゾール基
【化３】
2008520718.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、ハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｑが、ＣＨ２であり、Ｒ８およびＲ９が、水素であり、Ａが、Ｃ１−６アルキルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４およびＲ７が、Ｃ１−１０アルキルである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７が、メチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩ）：
【化４】
2008520718.tif 000108
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において定義したとおりである）
の化合物である請求項１に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項８】
Ｘが、オキサジアゾール基
【化５】
2008520718.tif 000109
である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｑが、ＣＨ２であり、Ｒ８およびＲ９が、水素であり、Ａが、Ｃ１−１０アルキルである、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素またはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルが、非置換であるか１つ以上の
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）、
（ｂ）ヘテロアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されている、請求項７から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2008520718.tif 000110
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、請求項１において定義したとおりである）
の化合物である請求項１に記載の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
【請求項１２】
Ｒ１が、フェニルであり、Ｑが、ＣＨ２であり、Ｒ８およびＲ９が、水素であり、Ａが、Ｃ１−１０アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、水素またはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルが、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）、
（ｂ）ヘテロアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されている、請求項１１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化７】
2008520718.tif 000111
2008520718.tif 000112
2008520718.tif 000113
から成る群より選択される、請求項１３に記載の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｐ−４５０阻害剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記Ｐ−４５０阻害剤が、リトナビルである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、アルツハイマー病の治療をこの必要がある患者において行う方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物が、Ｐ−４５０阻害剤と共に投与される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、合衆国法典３５巻１１９条（ｅ）項の下、２００４年１１月２３日出願の米国特許仮出願第６０／６３０，５３９号、２００５年２月１５日出願の米国特許仮出願第６０／６５３，０３７号、および２００５年６月２３日出願の米国特許仮出願第６０／６９３，２７１号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である新規２，３，４，６−置換ピリジル誘導体化合物の一類、およびβ−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病、の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、細胞外プラークの形態のアミロイドの脳内異常沈着および細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド蓄積速度は、形成速度、凝集速度および脳からの出現速度の組み合わせである。アミロイドプラークの主成分が、４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰとも呼ばれる）であり、これが、これよりずっと大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物であることは、一般に認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きな細胞外ドメイン、膜貫通領域および短い細胞質側末端（ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｔａｉｌ）を伴う受容体様構造を有する。Ａβドメインは、ＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメイン両方の部分を含み、このため、この放出は、このＮＨ２−およびＣＯＯＨ−末端を生じさせる２つの別のタンパク質分解事象の存在を意味する。膜からＡＰＰを放出し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−トランケート形を生じさせる、少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰおよびこのフラグメントを放出するプロテアーゼは、「セクレターゼ」と呼ばれる。大部分のＡＰＰは、Ａβタンパク質内で切断してα−ＡＰＰを放出し無傷Ａβの放出が起こらないようにする、推定α−セクレターゼによって放出される。ＡＰＰのＮＨ２−末端付近で切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を生じさせるβ−セクレターゼ（「β−セクレターゼ」）によって放出されるＡＰＰタンパク質も少しある。
【０００４】
このため、β−セクレターゼまたはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性は、ＡＰＰの異常切断、Ａβの生産、およびアルツハイマー病の特徴である脳内でのβアミロイドプラークの蓄積を導く（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、ｖｏｌ．５９、Ｓｅｐ  ２００２、ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ  ２７７、Ｎｏ．１８、２００２年５月３日発行、ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ、ｖｏｌ．２９２、ｐｐ  ７０２−７０８、２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害することができる治療薬は、アルツハイマー病の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害すること、例えば、不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの生産を阻止することによるアルツハイマー病の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化８】
2008520718.tif 000002
によって表される新規大環状第三アミン化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明は、β−セクレターゼ酵素が関与する疾病、例えばアルツハイマー病についての哺乳動物の治療方法、ならびにこのような疾病の治療における本発明の化合物および医薬組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化９】
2008520718.tif 000003
の化合物
（式中、
Ｘは、
【００１１】
【化１０】
2008520718.tif 000004
から成る群より選択され；
Ｙは、
（１）ハロゲン、
（２）シアノ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され；
Ａは、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、および
（３）−Ｃ２−１０アルケニル
から成る群より選択され、この場合、前記アルキルまたはアルケニルは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）フェニル、または
（ｇ）ヘテロアリール
で置換されており、ならびに前記フェニルおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており；
Ｑは、−Ｃ０−３アルキルであり、この場合、前記アルキルは、非置換であるか１つ以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（６）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および
（４）−Ｃ３−８シクロアルキル（前記シクロアルキルは、場合によりＣ６−１０アリール基と縮合している）
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるかハロゲンで置換されている）、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１
（この式中のＲ１０およびＲ１１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されており；
Ｒ８およびＲ９は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−１０アルキル、および
（３）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択され；
Ｒ４は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）ヘテロアリール、および
（３）−ＮＲ１２Ｒ１３
から成る群より選択され、この場合、
Ｒ１２およびＲ１３は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−１０アルキル、および
（ｃ）Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択されるか、
Ｒ１２およびＲ１３は、ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５または６個の環原子を表し、これらは、これらが結合している窒素と共に、非芳香族環を形成し、ここで、
前記アルキル、アルキレンおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、
（ｈ）ヘテロアリール、または
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、ならびに前記アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ３−７シクロアルキル、
（３）−Ｃ６−１０アリール、および
（４）ヘテロアリール
から成る群より選択され、この場合、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
（ｆ）ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５もしくは６個の環原子から成る非芳香族環基、
（ｇ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール、または
（ｈ）−Ｃ５−１２ヘテロアリール
で置換されており、ここで、前記シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成る群より選択されるアリール
で置換されており；または
Ｒ４およびＲ７は結合して、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成することがあり；
Ｒ５およびＲ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、および
（５）−Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル
から成る群より独立して選択され、この場合、前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、非置換であるか１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）
（ｇ）ヘテロアリール（この場合、前記ヘテロアリールは、非置換であるか１つ以上の
（Ａ）ハロゲン、または
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている）、
（ｈ）フェニル、
（ｉ）−ＮＲ１４Ｒ１５（この式中のＲ１４およびＲ１５は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）、
（ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１６（この式中のＲ１６は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）、
（ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８（この式中のＲ１７およびＲ１８は、
（Ａ）水素、
（Ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択されるか、
Ｒ１７およびＲ１８は、ＣＲａＲｂ、Ｓ、ＮＲｃおよびＯから成る群より選択される４、５または６個の環原子を表し、これらは、これらが結合している窒素と共に、非芳香族環を形成する）、または
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（Ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｂ）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（Ｃ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で置換されており；または
Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４から６員環を形成し、前記環は、非置換であるか、１つ以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており、この場合、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されており、ならびに前記シクロアルキルおよびフェニルは、非置換であるか、１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、および
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル
から成る群より、各々、独立して選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４である）
の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００１２】
さらに、本発明は、ヒトおよび動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するための医薬品または組成物の製造方法に関し、この方法は、本発明の化合物と医薬用担体または希釈剤を併せることを含む。本発明は、ヒトにおいてアルツハイマー病を治療するための医薬品または組成物の製造方法にも関し、この方法は、本発明の化合物を医薬用担体または希釈剤と併せることを含む。
【００１３】
１つの実施形態において、Ｘは、
【００１４】
【化１１】
2008520718.tif 000005
から成る群より選択されるオキサジアゾールである。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｙは、ハロゲン、好ましくはクロロである。
【００１６】
１つの実施形態において、本発明は、式中のＲ１が、非置換であるか置換されているフェニルであり、Ｑが、好ましくはＣＨ２である、式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ１は、非置換フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００１７】
他の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールである。好ましいＲ１ヘテロアリール基としては、ピリジル、フラニル、オキサゾリルおよびベンゾジオキソリルが挙げられる。
【００１８】
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−１２アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である。好ましいＣ１−１２アルキルＲ１基としては、Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチルおよびイソプロピルをはじめとする非置換Ｃ１−６アルキル）が挙げられる。好ましいＣ３−８シクロアルキル基としては、好ましくは非置換である、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基からの２つの環炭素原子が連結して、Ｃ６−１２アリールを形成する場合もある。この実施形態の具体例としての縮合基は、
【００１９】
【化１２】
2008520718.tif 000006
である。
【００２０】
もう１つの実施形態において、本発明は、式中のＲ８とＲ９の両方が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ａは、非置換であるか置換されている（好ましくは非置換である）Ｃ１−１０アルキル、好ましくは、非置換であるか置換されている（好ましくは非置換である）Ｃ１−６アルキル、さらにいっそう好ましくは、メチルである。
【００２２】
別の実施形態において、Ａは、水素である場合がある。
【００２３】
１つの実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキルであり、この場合のシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ１−１０アルキルで置換されている。好ましい実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ１―３アルキレン−Ｃ３−６シクロアルキルであり、この場合のシクロアルキルは、好ましくは、Ｃ１―３アルキルで置換されている。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ５は、１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｅ）ヘテロアリール
で場合により置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン環を形成する。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４は、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７は、メチルである。
【００２７】
もう１つの実施形態において、Ｒ４は、−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリールである。好ましいＲ４ヘテロアリール基としては、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００２８】
もう１つの実施形態において、Ｒ７は、−Ｃ０−３アルキレン−ヘテロアリールである。好ましいＲ７ヘテロアリール基としては、ピリジル、イソオキサゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる。
【００２９】
もう１つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化１３】
2008520718.tif 000007
（式中、Ｙは、ハロゲンであり、Ａ、Ｘ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりである）
の化合物、およびこれらの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。
【００３１】
１つの実施形態において、Ｘは、オキサゾリル基
【００３２】
【化１４】
2008520718.tif 000008
である。
【００３３】
１つの実施形態において、Ｙは、ハロゲン、好ましくはクロロである。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｑは、ＣＨ２である。好ましくは、Ｒ１は、非置換フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００３５】
もう１つの実施形態において、本発明は、式中のＲ８およびＲ９が水素である、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ａは、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキル、さらに好ましくはメチルである。
【００３７】
式（ＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４は、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７は、メチルである。
【００３８】
１つの実施形態において、Ｒ５は、１つ以上の
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）、
（ｂ）ヘテロアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で場合により置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００３９】
別の実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【００４０】
式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態において、Ｘは、下の（ＩＩＩ）に描くような、オキサジアゾールおよびこの医薬的に許容される塩、ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーである。
【００４１】
【化１５】
2008520718.tif 000009
（式中、Ｙは、ハロゲンであり、Ａ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、上で定義したとおりである）。
【００４２】
式（ＩＩＩ）の化合物の１つの実施形態において、Ｙは、クロロである。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物の１つの実施形態において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｑは、ＣＨ２である。
式（ＩＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、両方とも水素である。
【００４４】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ａは、メチルである。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物のもう１つの実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、Ｃ１−１０アルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ４は、メチルまたはイソプロピルであり、Ｒ７は、メチルである。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ５は、１つ以上の
（ａ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（この場合、前記アルキルは、非置換であるか、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル−（−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル）ｍで置換されている）、
（ｂ）ヘテロアリール、または
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１９（この式中のＲ１９は、
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−７シクロアルキル、および
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキレン−Ｃ６−１０アリール
から成る群より選択される）
で場合により置換されているＣ１−１０アルキルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【００４８】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の好ましいエナンチオマー配置は、下の式（ＩＩ’）および（ＩＩＩ’）に描くように、メチル−シクロプロピル−メチル部分にトランス−Ｓ，Ｓ配置を有する。
【００４９】
【化１６】
2008520718.tif 000010
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の実施例の表題化合物およびこれらの医薬的に許容される塩から選択される化合物を含む。
【００５１】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。具体例としてのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００５２】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、指定された炭素原子数を有する、飽和直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルを意味する。用語Ｃ０アルキレン（例えば、ラジカル「−Ｃ０アルキレン−Ｃ６−１０アリール」におけるもの）は、アルキレン基が不在であることを意味する。
【００５３】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルケニル」は、単一の炭素−炭素二重結合を有するとともに、指定された炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアルケニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。具体例としてのアルケニル基としては、エテニルとプロペニルが挙げられる。
【００５４】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アルキニル」は、単一の炭素−炭素三重結合および指定された炭素原子数を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは、２から１０個の炭素原子を有するアルキニルを意味する）。本発明において使用するために好ましいアルキニル基は、２から６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。具体例としてのアルケニル基としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００５５】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「シクロアルキル」は、指定された炭素原子数を有する、飽和単環式、多環式または架橋環式炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３−８シクロアルキル基、特にＣ３−８単環式シクロアルキル基が挙げられる。具体例としての単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。具体例としての架橋シクロアルキル基としては、アダマンチルおよびノルボルニルが挙げられる。
【００５６】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「アリール」は、指定された炭素原子数を有する、芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは、６から１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する）。本発明において使用するために好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００５７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５８】
ここで用いる、それ自体または別の置換基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子および少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する、芳香族環基を意味する。好ましいヘテロアリール基は、５から１２個の環原子を有する。さらに好ましいヘテロアリール基は、５または６個の環原子を有する。本発明において使用するための具体例としてのヘテロアリール基としては、クロメニル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられる。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、部分的に芳香族である縮合芳香族環基（すなわち、一方の縮合環が芳香族であり、他方が非芳香族である）も含む。部分的に芳香族である、具体例としてのヘテロアリール基としては、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニルおよびジヒドロインドリルが挙げられる。
【００６０】
ここで定義するヘテロアリール基が置換されているとき、この置換基は、ヘテロアリール基の環炭素原子に結合している場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素）上にある場合もある。好ましくは、置換基は、環炭素原子に結合している。同様に、ヘテロアリール基が、ここで置換基として定義されているとき、この結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子である場合があり、または置換が可能な原子価を有する環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）上にある場合もある。
【００６１】
本発明の化合物の一部は、少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心を有する化合物は、エナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または両方を生じさせる。混合物での、および純粋なまたは部分精製化合物としての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体形を包含することになる。
【００６２】
エナンチオマー的にもしくはジアステレオマー的に富化された化合物の独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示する方法論の適切な変法により、当分野で公知のように達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶性生成物または結晶性中間体（これらは、必要な場合、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学により決定することができる。
【００６３】
所望される場合には、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、当分野において周知の方法、例えば、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、その後、標準的な方法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに単離することによって行うことができる。このカップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。その後、付加されたキラル残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当分野では周知である。
【００６４】
または、当分野では周知の方法による光学的に純粋な出発原料または公知の立体配置の試薬を使用する立体選択液合成により化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
【００６５】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物において、Ｒ２、ＡおよびＱが結合している炭素原子は、一般にキラル炭素である。結果として、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、ラセミ体として、または立体化学的に純粋な（Ｒ）もしくは（Ｓ）形で、存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物についての異性体形を下に描く：
【００６６】
【化１７】
2008520718.tif 000011
【００６７】
上に描いた最初の立体配置（これは、一般には（Ｒ）配置であり、例えば、ＡがＣＨ３であり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｑが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がフェニルであるときのものである）が好ましい。
【００６８】
本発明における特許請求の範囲に記載の化合物は、以下の一般手順方法および具体的な実施例に従って調製することができる。
【００６９】
本発明における特許請求の範囲に記載の化合物は、以下の一般手順に従って調製することができる。
【００７０】
図式１では、タイプ１．１のアミノ酸誘導体を対応するＢｏｃ−酸１．２に転化させる。市販されていないアミノ酸誘導体を入手するために、グリシンシッフ塩基１．３の二段階アルキル化を用いることができる。シッフ塩基脱保護、Ｂｏｃ保護およびエステル加水分解は、化合物１．２への別経路となる。１．４を合成するための１．３のアルキル化は、文献に記載されているようなエナンチオ選択的手法で行うことができる（Ｋ．Ｍａｒｕｏｋａら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，５２２８−５２２９、およびＭ．Ｎｏｒｔｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２０４５−２０４８参照）。
【００７１】
【化１８】
2008520718.tif 000012
【００７２】
図式２では、インサイチューでのＢＨ３の発生を伴うアミノ酸１．１の還元により、対応するアミノアルコールが得られ、その後、これをＮ−保護して、化合物２．１を得ることができる。２．１の酸化により、アルデヒド２．２を得る。２．２のエポキシ化、その後のアンモニアでの開環により、アミノアルコール２．３が得られる。
【００７３】
【化１９】
2008520718.tif 000013
【００７４】
図式３は、以下の図式で使用するシクロプロピルメチルアミン誘導体（ＮＲ５Ｒ６）の合成の概要を示すものである。タイプ３．１のシクロプロピルカルボン酸から出発して、ＥＤＣカップリングおよびボラン還元を経て、ベンジルアミン３．２を生じさせる。水素化により第一アミン３．３が得られる。還元的メチル化、その後の水素化により、メチルアミン３．３に至る。アミドカップリング、ボラン還元およびこのベンジル基の水素化による３．２のさらなる産生によって、タイプ３．６の置換アミンが得られ、これは、カップリングパートナーとしても使用する。または、様々なアルデヒドでの３．２の還元的アミノ化、その後の水素化により、タイプ３．７のアミンが生じる。
【００７５】
【化２０】
2008520718.tif 000014
【００７６】
図式４は、様々な複素環の産生の際に使用する、中間体４．２ａからｃおよび４．３ａからｃの調製を記載するものである。タイプｃの中間体は、十分に産生されたＲ７ＮＳＯ２Ｒ４およびＲ５Ｒ６Ｎ部分を適所に有するが、タイプａおよびｂの中間体は、これらの部分を複素環産生後に導入することができる。
【００７７】
【化２１】
2008520718.tif 000015
【００７８】
図式５は、タイプ１．２のアミノ酸誘導体とアシルヒドラジド４．３ａからｃのカップリング、その後のトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素での脱水環化による、タイプ５．１ａからｃおよび５．２ａからｃのオキサジアゾールの産生を記載するものである。塩化物５．１ａ、ｂは、パラジウム化および脱保護により、５．１ｃおよび５．２ｃに転化される。
【００７９】
【化２２】
2008520718.tif 000016
【００８０】
図式６は、タイプ６．２のオキサゾールの調製（アミノアルコール２．３と酸４．２のカップリング、その後のケトアミド６．１への酸化および脱水環化）を記載するものである。
【００８１】
【化２３】
2008520718.tif 000017
【００８２】
図式７は、タイプ７．５のフランの調製を記載するものである。
【００８３】
【化２４】
2008520718.tif 000018
【００８４】
図式８は、誘導体８．１から４をもたらすための、オキサジアゾール、オキサゾールおよびフラン誘導体のＮＣＳ媒介塩素化を記載するものである。
【００８５】
【化２５】
2008520718.tif 000019
【００８６】
図式９は、タイプ９．２から４の化合物に至る、オキサジアゾール誘導体のフッ素化およびシアノ化（臭素化およびＰｄ媒介シアノ化経由）を記載するものである。中間体９．３が、Ｐｄ媒介官能化により広範な３−置換ピリジンの入手手段となって、タイプ９．５の３−アルキルおよび３−アリール置換誘導体をもたらすことに留意すること。
【００８７】
【化２６】
2008520718.tif 000020
【００８８】
図式１０は、アルキル化により−Ｑ−Ｒ１を後で導入することができる、タイプ１０．２のオキサジアゾール−シッフ塩基の調製を記載するものである。
【００８９】
【化２７】
2008520718.tif 000021
【００９０】
用語「実質的に純粋な」は、単離された物質が、当分野において公知の分析法により検定して、少なくとも純度９０％、好ましくは純度９５％、さらにいっそう好ましくは純度９９％であることを意味する。
【００９１】
用語「医薬的に許容される塩」は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物中に存在する酸官能基数に依存して、モノ、ジまたはトリス塩であり得る。無機塩基から誘導される遊離塩基および塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩が、特に好ましい。固体形態の塩は、１つより多くの結晶構造で存在する場合があり、水和物の形態である場合もある。医薬的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二および第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、および酒石酸が、特に好ましい。
【００９２】
本発明は、β−セクレターゼ酵素活性またはβ部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害剤として本明細書に開示する化合物の患者または被験者（例えば、このような阻害の必要がある哺乳動物）における使用に関し、これは、前記化合物の有効量の投与を含む。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」および「ＢＡＣＥ」は、本明細書では同義で用いられる。ヒトに加え、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、アルツハイマー病の治療、改善、制御、またはアルツハイマー病のリスクの低減に有用である。例えば、本化合物は、アルツハイマー型認知症の予防に、ならびに早期、中期または後期アルツハイマー型認知症の治療に有用であり得る。本化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ばれる）の異常切断により媒介される疾病、およびβ−セクレターゼの阻害により治療もしくは予防することができる他の状態の治療、改善、制御、または前記疾病および状態のリスクの低減にも有用であり得る。このような状態としては、軽度認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病およびアテローム硬化症が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物を投与する被験者または患者は、一般には、β−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれる人間の男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上述の疾患の治療が望まれる他の哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も包含し得る。
【００９５】
本発明の化合物が有用である疾病または状態の治療において、本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と併用することができ、この場合の薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全で有効である。加えて、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、制御もしくは改善する、または前記副作用または毒性のリスクを低減する１つ以上の他の薬物と併用することができる。このような他の薬物は、これらが一般に使用される経路により、これらが一般に使用される量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。この併用薬は、単位剤形併用製品の一部として投与することができ、または１つ以上の追加薬物が治療計画の一部として別個の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【００９６】
単位用量形またはキット形のいずれかでの本発明の化合物と他の薬物の併用の例としては、抗アルツハイマー病薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤もしくはγ−セクレターゼ阻害剤；タウ・リン酸化阻害剤；Ｍ１受容体ポジティブアロステリックモジュレータ；Ａβオリゴマー形成の遮断薬；５−ＨＴモジュレータ、例えばＰＲＸ−０３１４０、ＧＳＫ  ７４２４６７、ＳＧＳ−５１８、ＦＫ−９６２、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＮＫ１／ＮＫ３受容体拮抗薬；ＣＯＸ−２阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；イブプロフェンをはじめとするＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体をはじめとする抗アミロイド抗体；抗炎症化合物、例えば、（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２；ＣＢ−１受容体拮抗薬もしくはＣＢ−１受容体逆作動薬；抗生物質、例えばドキシサイクリンおよびリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、例えばメマンチンおよびネラメキサン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ−０８９；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３拮抗薬、例えばＡＢＴ−８３４、ＡＢＴ  ８２９およびＧＳＫ  １８９２５４；ＡＭＰＡ作動薬もしくはＡＭＰＡモジュレータ、例えばＣＸ−７１７、ＬＹ−４５１３９５およびＳ−１８９８６；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動薬；ニューロン性ニコチン様作動薬；選択的Ｍ１作動薬；微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；または本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大させるか、本発明の化合物の望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体もしくは酵素に作用する他の薬物、との併用が挙げられる。上述の併用リストは、単なる例示であり、いかなる点においても限定と解釈しない。
【００９７】
本発明の化合物は、多くのプロテアーゼ阻害剤と同様に、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼによりインビボで代謝されると考えられる。シトクロムＰ−４５０は、薬物代謝に影響を及ぼすアイソザイムの一科である。シトクロムＰ−４５０アイソザイム（ＣＹＰ３Ａ４アイソザイムを含む）は、一般には酸化により、薬物分子をインビボで変換する。シトクロムＰ−４５０による代謝は、多くの場合、好ましくない薬物動態を導き、望ましいものより高頻度で多い用量が必要となる。このような薬物をシトクロムＰ−４５０による代謝を阻害する薬剤と共に投与することにより、この薬物の薬物動態を改善する（すなわち、半減期を増す、ピーク血漿中濃度への時間を増す、血中レベルを上昇させる）ことができる。
【００９８】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物とシトクロムＰ−４５０阻害剤の併用または共同投与に関する。本発明は、シトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼにより代謝される本発明の化合物の薬物動態を改善するための方法にも関し、この方法は、本発明の化合物と共にシトクロムＰ−４５０阻害剤を投与することを含む。
【００９９】
Ｐ−４５０阻害剤と本発明の化合物の併用は、単位剤形併用製品の一部として投与することができ、または１つ以上のＰ４５０阻害剤が治療計画の一部として別の剤形で投与されるキットもしくは治療プロトコルとして投与することができる。
【０１００】
具体例としてのＰ４５０阻害剤としては、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、イソニアジド、フルオキセチン、ミダゾラム、デラビルジン、インジナビル、リトナビル、ジヒドララジン、ベラパミル、トロレアンドマイシン、タモキシフェンおよびイリノテカンが挙げられる。他のｐ４５０阻害剤は、Ｐｅａら，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ  ２００１，４０（１１），８３３−８６８；Ｚｈｏｕら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００４，５，４１５−４４２；およびＷｉｅｎｋｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２００１，４５：７９−８４に開示されている。好ましいｐ４５０阻害剤は、リトナビルである。
【０１０１】
ここで用いる用語「組成物」は、所定の量または割合で指定の成分を含む製品、ならびに指定の量での指定の成分の併用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関して、この用語は、１つ以上の活性成分と不活性成分を含む任意の担体とを含む製品、ならびに任意の２つ以上の成分の併用、複合もしくは凝集の結果、または１つ以上の成分の解離の結果、または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると考える。一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体もしくは微粉固体担体または両方と均一、および、均質に会合させ、その後、必要に応じてこの生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。本医薬組成物には、本活性目的化合物が、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために十分な量で含まれる。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造されるあらゆる組成物を包含する。
【０１０２】
経口用である医薬組成物は、医薬組成物製造のための当分野では公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬的にエレガントで味のよい製剤を生じさせるために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つ以上の物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、未コーティングであってもよいし、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすように公知の技法によりコーティングされていてもよい。
【０１０３】
経口用組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合する硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合する軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１０４】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液が挙げられ、これは、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で活性材料を含有する。加えて、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油もしくはヤシ油に、または鉱物油、例えば流動パラフィンに活性成分を懸濁させることにより油性懸濁液を調合することができる。油性懸濁液は、様々な賦形剤も含有し得る。本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態である場合もあり、この乳剤は、賦形剤、例えば甘味剤および着香剤も含有し得る。
【０１０５】
本医薬組成物は、公知の技術に従って調合することができる滅菌注射用水性もしくは油脂性懸濁液の形態である場合があり、または薬物の直腸内投与のために坐剤の形態で投与される場合もある。
【０１０６】
本発明の化合物は、当業者には公知の吸入器具による吸入により、または経皮パッチにより投与される場合もある。
【０１０７】
「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に有害であってはならないことを意味する。
【０１０８】
化合物「の投与」または「を投与すること」という用語は、本発明の化合物を、この必要がある個体に、治療に有用な形態および治療に有用な量でこの個体の身体に導入することができる形態で提供することを意味すると理解すべきであり、このような形態としては、経口剤形、例えば錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液など；注射用剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭまたはＩＰなど；クリーム、ゼリー、粉末またはパッチをはじめとする経皮剤形；口腔内剤形；吸入用粉末、噴射剤、懸濁液など；および肛門坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探索し続けられる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する対象化合物の量を意味する。
【０１１０】
ここで用いる用語「治療」または「治療すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、ならびに（１）罹病した病状または総体的症状を経験または示している動物における疾病の抑制（すなわち、この病状および／もしくは総体的症状のさらなる進展の阻止）、または（２）罹病した病状または総体的症状を経験または示している動物における疾病の改善（すなわち、この病状および／もしくは総体的症状の逆行）を包含する。用語「制御すること」は、予防すること、治療すること、根絶すること、改善すること、または制御される状態の重症度を別様に軽減することを含む。
【０１１１】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。用語「単位剤形」は、患者また患者に薬物を投与する人が、全用量が中に入っている単一の容器またはパッケージを開けることができ、２つ以上の容器またはパッケージからのいずれの成分も混ぜ合わせる必要がないような、適するシステムの中にすべての活性および不活性成分が併せられている単一用量を意味すると解釈する。単位剤形の典型例は、経口投与のための錠剤もしくはカプセル、注射のための１回量バイアル、または直腸内投与のための坐剤である。単位剤形のこのリストは、いかなる点においても限定と解釈せず、単に単位剤形の典型例を表すと解釈する。
【０１１２】
本発明の化合物を含有する組成物は、活性成分であってもよいし不活性成分であってもよい２つ以上の成分、担体、希釈剤などが、患者または患者に薬物を投与する人による実際の剤形の準備のためのインストラクションとともに提供されるキットとして、適便に提供することができる。このようなキットは、すべての必要材料および成分がこの中に収容されている状態で提供される場合もあり、または患者もしくは患者に薬物を投与する人が独自に入手しなければならない材料または成分を使用もしくは製造するためのインストラクションを収容している場合もある。
【０１１３】
アルツハイマー病または本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、改善、制御、またはこれらの疾病のリスクを低減するとき、本発明の化合物が動物の体重のキログラム当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの日用量で投与される（好ましくは、単一の日用量として、または１日２から６回の分割量で、または持続放出形態で与えられる）と、一般に満足な結果が得られる。全日用量は、体重のｋｇ当たり約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇである。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。本化合物は、１日に１から４回、好ましくは１日に１回または２回の計画で投与することができる。
【０１１４】
本発明の化合物、またはこれらの医薬的に許容される塩の具体的な投薬量としては、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を含む；さらに好ましくは約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分；または０．５ｍｇから２５０ｍｇの活性成分；または１ｍｇから１００ｍｇの活性成分を含む、調合物で提供することができる。治療に有用な具体的な医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇおよび５００ｍｇの活性成分を含む場合がある。
【０１１５】
しかし、あらゆる個々の患者のための具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、ならびに利用する具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用長、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬物の組み合わせ、個々の状態の重症度、ならびにこの宿主が受けている療法をはじめとする様々な因子に依存することは理解される。
【０１１６】
β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、当分野では公知の方法論により実証することができる。酵素阻害は、次のように判定することができる。
【０１１７】
ＥＣＬアッセイ：ビオチン化ＢＡＣＥ基質を使用する均一エンドポイント電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを利用する。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため判定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応は３０分間進行し、その後、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により停止させる。得られた酵素的産物を、この産物のＣ末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体の付加によりアッセイする。ストレプタビジン被覆磁性ビーズをこの溶液に添加し、これらのサンプルをＭ−３８４（メリーランド州、ゲーザーズバーグ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ）のＩｇｅｎ  Ｉｎｃ．）分析に付す。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（１００μＭから出発する３倍系列稀釈で１２の阻害剤濃度を調製する）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を用いて曲線に当てはめる。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１１８】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ  １により切断されて、クマリンが付いているＮ末端フラグメントを放出する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）での均一エンドポイントＨＰＬＣアッセイを用いる。前記基質のＫｍは、１００μＭより大きく、また前記基質の溶解限界のため決定することができない。典型的な反応系は、１００μＬの全反応容量で、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質およびバッファ（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１ｍＭ  デフェロキサミン）を含有する。反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）の添加により反応を停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣにローディングし、生成物を５分の線形勾配で基質から分離する。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ  １によってプロセッシングされる。これらの試験で使用する酵素は、バキュロウイルス発現系で生産された可溶性（膜貫通ドメインおよび細胞質内伸張を含まない）ヒトタンパク質である。化合物の阻害効力を測定するために、ＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液（１２の阻害剤濃度を調製し、この濃度範囲は、ＦＲＥＴにより予測される効力に依存する）を反応混合物に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は、１０％である）。すべての実験は、上で説明した標準的な反応条件を用いて室温で行う。化合物のＩＣ５０を決定するために、４パラメータ方程式を用いて曲線に当てはめる。解離定数の再現性に関する誤差は、典型的には２倍未満である。
【０１１９】
詳細には、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイの一方または両方において、一般に約１ｎＭから１００μＭのＩＣ５０で、β−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有した。このような結果は、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性の指標となる。
【０１２０】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を、本明細書中の図式および実施例で例示する。出発原料は、当分野において公知の手順または本明細書において例示する手順に従って製造する。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるように提供する。これらの実施例は、単なる実例であり、いかなる点においても本発明の制限と解釈すべきではない。
【０１２１】
中間体１．２．１：Ｎ  ２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸（図式１）
【０１２２】
【化２８】
2008520718.tif 000022
【０１２３】
段階Ａ：シッフ塩基形成
１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の塩酸アラニンメチルエステル（１０．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾフェノンイミン（１２．０ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間、室温で反応を進行させると、白色の沈殿が徐々に溶液に出現した。反応物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチルを粘稠油として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ，１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
段階Ｂ：アルキル化
０℃で６０ｍＬ  ＤＭＦ中の段階ＡからのＮ−（ジフェニルメチレン）アラニン酸メチル（９．７８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液（４５．７２ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ）を２０分間かけて添加した。３０分後、４０ｍＬ  ＤＭＦ中の塩化４−ピコリル塩酸塩（３．００ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレにより、２５分間かけてこの反応物に添加した。この反応物を室温に温め、５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機層を３Ｍ  ＬｉＣｌ（２×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチルを白色の固体として得た（５．２８ｇ、８１％）。
【０１２６】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
段階Ｃ：シッフ塩基の除去
７５ｍＬの１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の段階Ｂからの２−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチル（５．２８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６Ｎ  ＨＣｌ（３．６８ｍＬ、２２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、１．５時間、室温で攪拌した後、減圧濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を用いる精製によって、２−アミノ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチルを黄色の油として得た（２．７６ｇ、９７％）。
【０１２８】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
段階Ｄ：Ｂｏｃ保護
０℃で７０ｍＬ  ＴＨＦ中の段階Ｃからの２−アミノ−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチル（２．７６ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．０３ｇ、１８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、この反応物を室温に温め、一晩反応を進行させた。この反応物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチルを黄色の固体として得た（３．２２ｇ、７７％）。
【０１３０】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２９５．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
段階Ｅ：鹸化
４．２５ｍＬの１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の段階Ｄからの２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸メチル（０．２５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．４３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１時間、反応を進行させ、この時点でこれを室温に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ（０．２１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。この反応物を減圧濃縮して、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−ピリジン−４−イルプロパン酸ＮａＣｌを白色の固体として得た。
【０１３２】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２８１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
中間体１．２．２：Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルノルロイシン（図式１）
【０１３４】
【化２９】
2008520718.tif 000023
【０１３５】
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジメチルノルロイシンは、ヨウ化イソブチルおよびアラニンシッフ塩基から、中間体１．２．１の調製について説明したとおりに調製した。
【０１３６】
中間体２．３．１：（３Ｒ−アミノ−１−ベンジル−２ＲＳ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（図式２）
【０１３７】
【化３０】
2008520718.tif 000024
【０１３８】
段階Ａ：還元
室温で３０ｍＬ  ＴＨＦ中のＤ−α−メチル−フェニルアラニン（１．７４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．９２ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を０℃に冷却した。５ｍＬ  ＴＨＦ中のヨウ素（２．４６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を３０分かけて１滴ずつ添加した。添加が完了した後、この反応物を加熱して２日間還流させた。その後、反応物を０℃に冷却し、泡立ちが治まるまでメタノールの添加により反応を停止させた。この反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ１まで酸性化し、５０℃で３０分間攪拌し、減圧濃縮した。イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸカートリッジ）を用いる精製により、２Ｒ−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを白色の固体として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），３．３６（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
段階Ｂ：Ｂｏｃ保護
２Ｒ−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール（４．１４ｇ、２５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌し、濃縮して、（１−ベンジル−２Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバミン酸）ｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４２】
段階Ｃ：酸化
ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の（１−ベンジル−２Ｒ−ヒドロキシ−１−メチルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（６．７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄−ピリジン（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で、３．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインおよびＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（１−ベンジル−１−メチル−２Ｒ−オキソエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを白色の固体として得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１７（ＡＢのＡ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ＡＢのＢ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
段階Ｄ：エポキシ化
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（ｔ−ブチル（１−ベンジル−１−メチル−２Ｒ−オキソエチル）カルバメート（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、６滴の水、ヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、封止して１．５時間、６０℃で攪拌し、追加のヨウ化トリメチルスルホニウム（７７５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５１１ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、封止して３時間、６０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（１−メチル−１−オキシラン−２Ｒ−イル−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチルを油として得た。ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）２７８。
【０１４５】
段階Ｅ：エポキシド開環
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（３５ｍＬ）中の（１−メチル−１−オキシラン−２Ｒ−イル−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（９８６ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、封止して６０℃で１６時間攪拌し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０から３０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（３Ｒ−アミノ−１−ベンジル−２ＲＳ−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルを濃稠油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ、１：１  ジアステレオマー混合物）δ７．３０−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．３９（ｂｒｓ，０．５Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，０．５Ｈ），２．９４−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，１．５Ｈ），０．９９（ｓ，１．５Ｈ）。
【０１４６】
中間体３．２．１：Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミン（図式３）
【０１４７】
【化３１】
2008520718.tif 000025
【０１４８】
段階Ａ：カップリング
２−メチルシクロプロパンカルボン酸（７７．７４ｇ、７７７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（９３．３ｍＬ、８５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４１．５ｍＬ、８５４ｍｍｏｌ）の溶液を１２００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。室温で、この溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１６３．７ｇ、８５４ｍｍｏｌ）を固体として少しずつ添加し、一晩攪拌した。この反応混合物を０．３Ｍ  ＨＣｌに注入した。層を分離し、もう一度０．３Ｍ  ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。その後、有機層をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、カップリングした付加体を白色の結晶として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（オーバーラップしているｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
好ましいエナンチオマー  トランス−Ｓ，Ｓを得るために、場合により分取キラルＨＰＬＣを行う。以下の中間体および実施例では、好ましいエナンチオマー（トランス−Ｓ，Ｓ）またはラセミ混合物（トランス−Ｓ，Ｓとトランス−Ｒ，Ｒ）を区別なく用いた。簡略化のために、メチル−シクロプロピル−メチル部分をトランス−ラセミ体として描く。
【０１５１】
段階Ｂ：還元
５００ｍＬフラスコにＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−トランス−２−メチルシクロプロパンカルボキサミド（段階Ｂからのもの、３．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を充填した。ＢＨ３−ＴＨＦ（１．０Ｍ、１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１滴ずつ添加した。添加完了（１０分）後、この混合物を５時間還流させた。この混合物を放置して室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で注意深く反応を停止させた。この混合物を濃縮乾固させ、ジクロロメタンに溶解し、３Ｍ  ＫＯＨで洗浄した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。この粗製材料をジオキサン中１ＮのＨＣｌで１時間、５０℃で処理した。この混合物を濃縮して、塩酸塩を白色の固体として得た。この固体をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して、減圧乾燥後、Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミンをオフホワイトの半固体として得た（定量収率）。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０１５３】
中間体３．３．１：Ｎ−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミン（図式３）
【０１５４】
【化３２】
2008520718.tif 000026
【０１５５】
ＤＣＥ（２４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メテナミン（８ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、中間体ＶＩ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３４ｍＬ、４５６ｍｍｏｌ、３７％水溶液）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９．３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、濃縮してほぼ乾固させ、水で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＨＣｌ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１Ｍ  Ｅｔ２Ｏ）で処理し、減圧濃縮して、Ｎ−ベンジル−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミンを塩酸塩として得、これを、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６１６ｍｇ）の存在下、２時間、１気圧のＨ２のもとで水素化した。濾過および減圧濃縮により、Ｎ−メチル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミンを塩酸塩として得た。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
中間体３．４．１：２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミン（図式３）
【０１５８】
【化３３】
2008520718.tif 000027
【０１５９】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミン（中間体３．２．１、２５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＨＣｌ（１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）２を添加した（３０ｍｇ）。この反応混合物を１気圧の水素のもと、６０℃で１６時間攪拌した。セライトでの濾過および濃縮により、２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミンを塩酸塩として得た。
【０１６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ＋ＣＤＣｌ３）δ２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｂｓ，３Ｈ），０．９０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
中間体３．６．１：（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（図式３）
【０１６２】
【化３４】
2008520718.tif 000028
【０１６３】
段階Ａ：カップリング
ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中の塩酸Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミン（中間体３．２．１、１０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．８７ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、メトキシ酢酸（４．３５ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．２９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１０．８７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、トランスＮ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アセトアミドを得、これをこのまま次の段階で使用した。
【０１６４】
段階Ｂ：還元
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のトランス  Ｎ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アセトアミド（１２．１８ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ（１２３．１ｍＬ、１２３．１ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで注意深く反応を停止させた。追加のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０．５時間、還流させながら攪拌した。減圧濃縮して約２００ｍＬにした後、ＨＣｌ（気体）で飽和させたＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃で１時間攪拌した。追加のＨＣｌ（気体）飽和ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨおよびＤＣＭから数回、再濃縮して、塩酸トランスＮ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］エタナミンを無色の濃稠油として得、これをこのまま次の段階で使用した。
【０１６５】
段階Ｃ：水素化
アルゴンで脱気した、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の塩酸トランスＮ−ベンジル−２−メトキシ−Ｎ−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］エタナミン（１６ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（８３０ｍｇ、２０％）を添加し、この混合物を１気圧のＨ２のもと、室温で４時間攪拌した。この反応混合物をＮ２でパージし、Ｎ２下、セライトで濾過し、減圧濃縮し、真空下、Ｐ２Ｏ５で乾燥させて、塩酸トランス（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミンを白色のフォームとして得た。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｂｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｂｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７８（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．５０−０．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６７】
中間体３．６．２：（２，２−ジフルオロエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン
【０１６８】
【化３５】
2008520718.tif 000029
【０１６９】
中間体３．６．１の調製において説明したのと同様の手順を用いて、塩酸Ｎ−ベンジル−１−（２−トランス−メチルシクロプロピル）メタナミンおよびジフルオロ酢酸から調製した。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄ６．３５（ｔｔ，４８，３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１５．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
中間体３．６．３：（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン
【０１７２】
【化３６】
2008520718.tif 000030
【０１７３】
中間体３．２．１について説明したのと同様の手順を用いて、（ｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）エチルアミンおよび２−メチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ３．７４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｍ，１Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０１７５】
中間体３．６．４：｛（１Ｓ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミン
【０１７６】
【化３７】
2008520718.tif 000031
【０１７７】
段階Ａ：（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン
クロトンアルデヒド（２３．６４ｍＬ、２８５．３５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５７．０２ｍＬ、３４２．４２ｍｍｏｌ）および硝酸アンモニウム（２．２８ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬ  ＥｔＯＨ中で併せた。周囲温度で２２時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で稀釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機部分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、３６．５ｇ（８９％）の１，１−ジエトキシブト−２−エンを得た。
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．８４（ｍ，１Ｈ）；５．５４（ｍ，１Ｈ）；４．８２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，３Ｈ）；１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０１７９】
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル
１００ｍＬ  ベンゼン中の（２Ｅ）−１，１−ジエトキシブト−２−エン（３２．２０ｇ、２２３．２７ｍｍｏｌ）、Ｄ−酒石酸（−）−ジイソプロピル（６４．６４ｍＬ、２４５．６０ｍｍｏｌ）およびトシル酸ピリジニウム（２．２４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱して、溶媒および生成したＥｔＯＨを蒸留除去した。９５℃で７時間後、この反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３５．３７ｇ（５５％）の（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピルを橙色の油として得た。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）６．０３（ｍ，１Ｈ）；５．８６（ｍ，２Ｈ）；５．１２（ｍ，２Ｈ）；４．７１（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６３（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ）；１．７８（ｍ，３Ｈ）；１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７。
【０１８１】
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル
６０ｍＬ  ヘキサン中の中間体（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エニル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル（４．１０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の−２０℃溶液に、ヘキサン中１Ｍのジエチル亜鉛（４２．９６ｍＬ、４２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。激しく攪拌しながら、ジヨードメタン（６．９２ｍＬ、８５．９２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−２０℃で１時間後、この反応物を−５℃で冷凍した。−５℃で１７時間後、この反応物をさらに５時間、０℃で攪拌し、その後、冷却塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）で反応を停止させ、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機部分をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、再び濾過し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３．８５ｇ（８９％）の（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピルを黄色の油として得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）５．１２（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５７（ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）；１．３０（ｍ，１２Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，３Ｈ）；０．９４（ｍ，２Ｈ）；０．６７（ｍ，１Ｈ）；０．３９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１。
【０１８３】
段階Ｄ．  ２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド
５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／２００ｕＬ  Ｈ２Ｏ中の（４Ｓ，５Ｓ）−２−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］−１，３−ジオキソラン−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピル（０．４５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０７１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して５０℃で還流させた。５０℃で１６時間後、この反応物を室温に冷却した。反応容器の頂部にある水滴を除去した。硫酸銅（ＩＩ）（０．５０７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＲ−（＋）−ｔ−ブタンスルフィンアミド（０．１７３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５．５時間後、この反応物をセライトのパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．２４５ｇ（９２％）の２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミドを透明、無色の残留物として得た。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）；１．６２（ｍ，１Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｍ，１２Ｈ）；０．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８。
【０１８５】
段階Ｅ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチリデン｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．０７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間後、この反応物を室温に温めた。周囲温度で１時間後、塩化アンモニウム飽和溶液（１５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機部分をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（０−＞８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．２２４ｇ（６９％）の−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミドを透明、無色の残留物として得た。
【０１８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．７７（ｍ，１Ｈ）；１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）；１．０３（ｄ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，３Ｈ）；０．５４（ｍ，３Ｈ）；０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
【０１８７】
段階Ｆ：塩化（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウム
４ｍＬ  ＭｅＯＨ中の２−メチル−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（０．２１０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（０．５２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃から室温まで１８時間にわたって反応物を攪拌し、その後、減圧濃縮した。得られた材料をＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）に吸収させ、２回、減圧濃縮して、塩化（１Ｓ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エタナミニウムを白色の固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）２．６０（ｍ，１Ｈ）；１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，３Ｈ）；０．７７（ｍ，１Ｈ）；０．６４（ｍ，２Ｈ）；０．４２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００。
【０１８９】
中間体３．６．５：｛（１Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミン
【０１９０】
【化３８】
2008520718.tif 000032
【０１９１】
中間体３．６．４について説明したとおりのプロトコルを用いて調製したが、段階ＤでＳ−（＋）−ｔ−ブタンスルフィンアミドの変更を用いた。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１００。
【０１９２】
中間体３．６．６：（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン
【０１９３】
【化３９】
2008520718.tif 000033
【０１９４】
中間体３．６．１の合成について説明した手順における段階ＡおよびＢを用いて、２−（２−メトキシエトキシ）エタナミンおよびトランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１９５】
中間体３．６．７：（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン
【０１９６】
【化４０】
2008520718.tif 000034
【０１９７】
中間体３．６．１の合成について説明した手順における段階ＡおよびＢを用いて、２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エタナミンおよびトランス−２−メチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。ＭＳ（ＥＳ，Ｍ＋Ｈ）２３２。
【０１９８】
中間体３．６．８：（１−（トランス−２−メチルシクロプロピル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］メタナミン
【０１９９】
【化４１】
2008520718.tif 000035
【０２００】
中間体３．６．１の合成について説明した手順における段階ＡおよびＢを用いて、中間体３．４．１および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から調製した。
【０２０１】
中間体３．６．９：１−（トランス−２−メチルシクロプロピル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］メタナミン
【０２０２】
【化４２】
2008520718.tif 000036
【０２０３】
中間体３．６．１の合成について説明した手順における段階ＡおよびＢを用いて、中間体３．４．１および１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸から調製した。
【０２０４】
中間体３．６．１０：１−（トランス−２−メチルシクロプロピル）−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］メタナミン
【０２０５】
【化４３】
2008520718.tif 000037
【０２０６】
中間体３．６．１の合成について説明した手順における段階ＡおよびＢを用いて、中間体３．４．１および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から調製した。
【０２０７】
中間体３．７．１：Ｎ−［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］グリシン酸エチル
【０２０８】
【化４４】
2008520718.tif 000038
【０２０９】
段階Ａ：還元的アミノ化
塩酸塩としての中間体３．２．１（２．０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（５０ｍＬ）を０℃に冷却し、グリオキシル酸エチル（１．０１ｇ、２．２ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ、５０％トルエン溶液）、続いてＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を室温に温め、一晩攪拌した。この時点で重炭酸塩水溶液を添加し、この溶液を２０分間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥、溶媒除去および減圧下でのさらなる乾燥により、２．０ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］グリシン酸エチルを白色の半固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６２．２。
【０２１０】
段階Ｂ：水素化
７５ｍＬのＥｔＯＨ中の上記基質（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を充填した２５０ｍＬフラスコをＮ２で１０分間パージした。この溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ）、続いてＨＣｌ（２．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、４．０Ｎ  ジオキサン溶液）を添加した。バルーンを用いて内容物を水素雰囲気下に置いた。一晩攪拌した後、この混合物をセライトで濾過した。追加当量のＨＣｌを添加し、この混合物を濃縮し、減圧乾燥させて、１．６ｇの上記表題生成物を塩酸塩として得た（オフホワイトの固体）。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；０．８２（ｍ，２Ｈ）；０．５５（ｍ，１Ｈ）；０．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７６．３。
【０２１２】
中間体４．２ａ．１：２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２１３】
【化４５】
2008520718.tif 000039
【０２１４】
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチルおよびメチル（メチルスルホニル）アミンから、中間体４．２ｃ．１の調製、段階ＡおよびＢにおいて説明したとおりに調製した。
【０２１５】
中間体４．２ｂ．１：２−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４）
【０２１６】
【化４６】
2008520718.tif 000040
【０２１７】
中間体４．２ｃ．１の調製、段階Ｃについて説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸および中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝２９９。
【０２１８】
中間体４．２ｂ．２：２−クロロ−６−｛（２−メチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４）
【０２１９】
【化４７】
2008520718.tif 000041
【０２２０】
中間体４．２ｃ．１の調製、段階Ｃについて説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸および中間体３．３．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝２５５。
【０２２１】
中間体４．２ｃ．１：２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２２２】
【化４８】
2008520718.tif 000042
【０２２３】
段階Ａ：スルホンアミド組み込み
２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル（２５ｇ、１２１．３ｍｍｏｌ）、メチル（メチルスルホニル）アミン（３．１８ｇ、２９．１２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３８．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、アルゴンでフラッシュした乾燥フラスコに添加した。ジオキサン（１２００ｍＬ）を添加し、この溶液をアルゴンで脱気し、この反応物を１６時間、１００℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、減圧蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中、０から５０％  ０から４０％のＥｔＯＡｃ）により、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色の油として得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０２２５】
段階Ｂ：加水分解
１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（９０．２ｇ、３２３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（３８８ｍＬ、３８８ｍｍｏｌ、１Ｎ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３から４に酸性化し、ジクロロメタン（×２）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（中間体４．２ｃ．１）を白色の固体として得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２２７】
段階Ｃ：アミン組み込み
ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の２−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（２０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）、塩酸トランス（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミン（１７．６５ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４８．１２ｇ、２２６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（１．９３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２４時間攪拌した。この反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、水で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３から４に調整し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
中間体４．２ｃ．２：２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２３０】
【化４９】
2008520718.tif 000043
【０２３１】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．２．１から調製した。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
中間体４．２ｃ．３：２−｛メチル［２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２３４】
【化５０】
2008520718.tif 000044
【０２３５】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．３．１から調製した。
【０２３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），３．５５（ＡＢＸのＡ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ＡＢＸのＢ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
中間体４．２ｃ．４：２−｛（２，２−ジフルオロエチル）［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（２−メトキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２３８】
【化５１】
2008520718.tif 000045
【０２３９】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、２−メトキシエチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．６．２から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２２。
【０２４０】
中間体４．２ｃ．５：２−｛（２−メトキシエチル）［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（２−メトキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２４１】
【化５２】
2008520718.tif 000046
【０２４２】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、２−メトキシエチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４１６。
【０２４３】
中間体４．２ｃ．６：２−｛（２−メトキシエチル）［（２−トランス−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（２−メトキシエチル）（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２４４】
【化５３】
2008520718.tif 000047
【０２４５】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、２−メトキシエチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．３．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３７２。
【０２４６】
中間体４．２ｃ．７：２−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４）
【０２４７】
【化５４】
2008520718.tif 000048
【０２４８】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３８４。
【０２４９】
中間体４．２ｃ．８：２−｛ベンジル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）イソニコチン酸（図式４）
【０２５０】
【化５５】
2008520718.tif 000049
【０２５１】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドおよび中間体３．２．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４１６。
【０２５２】
中間体４．２ｃ．９：２−｛（２−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２５３】
【化５６】
2008520718.tif 000050
【０２５４】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．６．３から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４７２。
【０２５５】
中間体４．２ｃ．１０：２−（｛（１Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］エチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２５６】
【化５７】
2008520718.tif 000051
【０２５７】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．６．５から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝３２８。
【０２５８】
中間体４．２ｃ．１１：２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（イソプロピルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２５９】
【化５８】
2008520718.tif 000052
【０２６０】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（イソプロピルスルホニル）アミンおよび中間体３．２．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４３２。
【０２６１】
中間体４．２ｃ．１２：２−｛ベンジル［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（エチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２６２】
【化５９】
2008520718.tif 000053
【０２６３】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、メチル（エチルスルホニル）アミンおよび中間体３．２．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４１８。
【０２６４】
中間体４．２ｃ．１３：２−［ベンジル（メチルスルホニル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４）
【０２６５】
【化６０】
2008520718.tif 000054
【０２６６】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、ベンジル（メチルスルホニル）アミンおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４４８。
【０２６７】
２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチル
【０２６８】
【化６１】
2008520718.tif 000055
【０２６９】
段階Ａ：メチルアミンカップリング
５２ｍＬ  水中の２，６−ジクロロイソニコチン酸（２５ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中の４０％メチルアミン（６０ｍＬ）を添加した。反応物を加熱して１００℃で還流させた。１６時間後、反応物を室温に冷却した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×４）で抽出した。併せた有機部分をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２４．２ｇ（１００％）の２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸を褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．０。
【０２７０】
段階Ｂ：エステル化
６００ｍＬ  ＭｅＯＨ中の２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸（１８．１ｇ、９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（７．７８３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと添加した（ＨＣｌガスを激しく放出する）。反応物を２時間、６５℃で還流させた。２時間後、反応物を減圧濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（３００ｍＬ）で中和した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機部分をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１１．３ｇ（５８％）の２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチルを黄褐色の固体として得た。
【０２７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ｍＨｚ）７．０８（ｄ，Ｊ＝０．９１Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）；５．０９（ｓ，ＮＨ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．０。
【０２７２】
中間体４．２ｃ．１４：２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸
【０２７３】
【化６２】
2008520718.tif 000056
【０２７４】
段階Ａ：スルホニル化
３：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ピリジン（合計１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチル（２．００ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化３−ピリジンスルホニル・塩酸塩（６．４０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．６０９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱して５０℃で還流させた。３６時間後、反応物を室温に冷却した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）溶液で洗浄した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０−＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、３．１２ｇ（９２％）の２−クロロ−６−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチルを黄色の残留物として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．９５（ｄ，Ｊ＝０．６４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８２（ｍ，１Ｈ）；８．０３（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．９。
【０２７６】
段階Ｂ：加水分解
１：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（合計６０ｍＬ）中の２−クロロ−６−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸メチル（３．１２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を減圧濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で稀釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で酸性化した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２．６３ｇ（８８％）の２−クロロ−６−［メチル（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
【０２７７】
中間体４．２ｃ．１５：２−［［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸
【０２７８】
【化６３】
2008520718.tif 000057
【０２７９】
２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチルおよび塩化３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルから、中間体４．２ｃ．１４の調製において説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４５３。
【０２８０】
中間体４．２ｃ．１６：２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−｛メチル［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝イソニコチン酸
【０２８１】
【化６４】
2008520718.tif 000058
【０２８２】
２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチルおよび塩化１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルから、中間体４．２ｃ．１４の調製において説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４３８。
【０２８３】
中間体４．２ｃ．１７：２−［（｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝スルホニル）（メチル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸（図式４）
【０２８４】
【化６５】
2008520718.tif 000059
【０２８５】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５７６。
【０２８６】
中間体４．２ｃ．１８：２−［［（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸
【０２８７】
【化６６】
2008520718.tif 000060
【０２８８】
２−クロロ−６−（メチルアミノ）イソニコチン酸メチルおよび塩化１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルから、中間体４．２ｃ．１４の調製において説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５７６。
【０２８９】
中間体４．２ｃ．１９：２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（モルホリン−４−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式４）
【０２９０】
【化６７】
2008520718.tif 000061
【０２９１】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、Ｎ−メチルモルホリン−４−スルホンアミドおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４４３。
【０２９２】
中間体４．２ｃ．２０：２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−（メチル｛［（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチル］スルホニル｝アミノ）イソニコチン酸
【０２９３】
【化６８】
2008520718.tif 000062
【０２９４】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、Ｎ−メチル−１−（３−メチルイソオキサゾール）−５−イル）メタンスルホンアミドおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４５３。
【０２９５】
中間体４．２ｃ．２１：２−［［（ジメチルアミノ）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝イソニコチン酸
【０２９６】
【化６９】
2008520718.tif 000063
【０２９７】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルスルファミドおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４０１。
【０２９８】
中間体４．２ｃ．２２：２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（ピロリジン−１−イルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸
【０２９９】
【化７０】
2008520718.tif 000064
【０３００】
中間体４．２ｃ．１の調製について説明したのと同様の手順に従って、２，６−ジクロロイソニコチン酸メチル、Ｎ−メチルピロリジン−１−スルホンアミドおよび中間体３．６．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２７。
【０３０１】
中間体４．３ｃ．１：Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式４）
【０３０２】
【化７１】
2008520718.tif 000065
【０３０３】
段階Ａ：カップリング
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（１４．０５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．９１ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ヒドラジン（６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．０３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８．７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４８６。
【０３０４】
段階Ｂ：Ｂｏｃ除去
０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチル（１３．６ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（気体）でバブリングした。ＬＣによる反応完了の後、この反応混合物を減圧濃縮して、Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを塩酸塩として得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３１−０．２３（ｍ，１Ｈ）。
【０３０６】
タイプ４．２ｃのすべての酸中間体を、タイプ４．３ｃの対応するアシルヒドラジドに転化させることができることに留意すること。
【０３０７】
中間体５．２ｃ．１：Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式５）
【０３０８】
【化７２】
2008520718.tif 000066
【０３０９】
段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の塩酸Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（中間体４．３ｃ．１、１１．８１ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９．７５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−アルファメチル−フェニルアラニン（８．６ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（８．０５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＬＩＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ（２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝６４７。
【０３１０】
段階Ｂ：脱水環化
０℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の［（１Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソ（２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．８８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（９．９７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ）−１−（５−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝６２９。
【０３１１】
段階Ｃ：Ｂｏｃ除去
０℃に冷却したＤＣＭ（９５ｍＬ）中の［（１Ｒ）−１−（５−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１４．６５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧濃縮し、再びＭｅＯＨおよびその後ＤＣＭから数回濃縮して、Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５２９。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４４（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
中間体５．２ｃ．２：Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式５）
【０３１４】
【化７３】
2008520718.tif 000067
【０３１５】
段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中の塩酸Ｎ−（４−（ヒドラジノカルボニル）−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（中間体４．３ｃ．１、１０．１６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８．３９ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−アルファメチル−４−フルオロフェニルアラニン（７．８８ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１．６４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６．９２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＬｉＣｌ水溶液（×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソ（２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝６６５。
【０３１６】
段階Ｂ：脱水環化
０℃に冷却したＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルメチル）−２−オキソ（２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝ヒドラジノ）−１−メチルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１６．６４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．８９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（９．９８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２０％から５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝６４７。
【０３１７】
段階Ｃ：Ｂｏｃ除去
０℃に冷却したＤＣＭ（７５ｍＬ）中の［（１Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（５−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１１．５８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧濃縮し、再びＤＣＭから数回濃縮して、Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５４７。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８６，２Ｈ），３．５０（ＡＢオーバーラップしているｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８６，３Ｈ），０．７８（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
Ｘがオキサジアゾールであるさらなる中間体を、表１に記載するとおり調製した。
【０３２０】
【表１】
2008520718.tif 000068
2008520718.tif 000069
2008520718.tif 000070
2008520718.tif 000071
2008520718.tif 000072
【０３２１】
中間体６．２．１：［（１Ｒ）−１−（２−｛２−（ベンジル｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバメート
【０３２２】
【化７４】
2008520718.tif 000073
【０３２３】
段階Ａ：カップリング
１２ｍＬ  ＤＭＦ中の中間体４．２ｃ．２（０．４５２ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）および中間体２．３．１（０．３００ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．２４０ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．１５３ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、この反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで稀釈し、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、３Ｍ  ＬｉＣｌ（３×）およびブラインで洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−（ベンジル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルを２つのジアステレオマーの混合物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６８０。
【０３２４】
段階Ｂ：酸化
１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ａからの［（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−（ベンジル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝アミノ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．６９３ｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２６ｍＬ、３．０５８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５ｍＬ  ＤＭＳＯ中の三酸化硫黄・ピリジン複合体（０．４０６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後、この反応物をＥｔＯＡｃで稀釈し、その後、１０％ＫＨＳＯ４水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、３Ｍ  ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相シリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞４０％ＥＡ／ｈｅｘ）を用いて残留物を精製して、［（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−（ベンジル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルを白色のフォームとして得た。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６７８。
【０３２６】
段階Ｃ：脱水
４ｍＬ  １，２−ジクロロエタン中の［（１Ｒ）−１−ベンジル−３−（｛２−（ベンジル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチニル｝アミノ）−１−メチル−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．２３０ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウム（０．４８５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、バージェス試薬）を添加した。この反応物を１００℃で４０分間、マイクロ波処理し、その後、順相シリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製して、［（１Ｒ）−１−（２−｛２−（ベンジル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを白色のフォームとして得た。
【０３２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（ｍ，９Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６６０。
【０３２８】
中間体６．２．２：［（１Ｒ）−１−（２−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
【０３２９】
【化７５】
2008520718.tif 000074
【０３３０】
中間体６．２．１の調製において説明したのと同様の手順を用いて、中間体４．２ｃ．１および２．３．１から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝６２８。
【０３３１】
中間体８．４．１：Ｎ−｛４−（５−｛（１Ｒ）−１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチル−２−フェニルエチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］グリシン（図式８）
【０３３２】
【化７６】
2008520718.tif 000075
【０３３３】
段階Ａ：塩素化
室温でＤＣＭ（３４ｍＬ）中の中間体５．２ｃ．２２（１．９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を充填したフラスコに、Ｎ−クロロスクシンイミド（４５５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、ＬＣ／ＭＳにより出発原料の消失が明白になるまで、攪拌した。この時点で、この混合物を濃縮乾固させ、ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ線形勾配を用いるＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させて、７８０ｍｇの３−クロロ生成物を得た。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１３（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，２Ｈ）；４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）；０．８０（ｍ，２Ｈ）；０．４７（ｍ，１Ｈ）；０．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６９１．０
段階Ｂ：加水分解
段階Ａからの上記中間体（７５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１１ｍＬ  ＴＨＦに溶解した。この５ｍＬに、４．０Ｎ  ＬｉＯＨを添加した。一晩攪拌した後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４．０に中和した。この混合物を繰り返しＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、併せた層を重炭酸塩水溶液、水およびブラインで順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した後、表題中間体を黄色のフォームとして得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，３Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）；０．８０（ｍ，２Ｈ）；０．４７（ｍ，１Ｈ）；０．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６６３．０。
【０３３６】
中間体８．４．２：［（１Ｒ）−１−（５−｛２−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（図式８）
【０３３７】
【化７７】
2008520718.tif 000076
【０３３８】
ＮＣＳを使用し、中間体５．１ｃ．２から、中間体８．４．１の調製において説明したとおりに調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝６１５。
【０３３９】
中間体９．１．１：３−フルオロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式９）
【０３４０】
【化７８】
2008520718.tif 000077
【０３４１】
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（中間体４．２ｃ．１、０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン・二（テトラフルオロホウ酸）塩（０．０４７ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。この反応物を逆相ＬＣにより精製して、３−フルオロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．３。
【０３４２】
中間体９．１．２：６−｛ベンジル［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−３−フルオロ−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸（図式９）
【０３４３】
【化７９】
2008520718.tif 000078
【０３４４】
中間体９．１．１の調製について説明したのと同様の手順を用いて、中間体４．２ｃ．２から調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２２。
【０３４５】
中間体９．３．１：［（１Ｒ）−１−（５−｛３−ブロモ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（図式９）
【０３４６】
【化８０】
2008520718.tif 000079
【０３４７】
８ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の［（１Ｒ）−１−メチル−１−（５−｛２−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂｏｃ除去前の中間体５．２ｃ．３、２５０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応物を濃縮し、順相シリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［（１Ｒ）−１−（５−｛３−ブロモ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを黄色の固体として得た。
【０３４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６４９，６５１（Ｂｒパターン）。
【０３４９】
中間体１０．２．１：Ｎ−［３−クロロ−４−（５−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（（３−メトキシプロピル）｛トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式１０）
【０３５０】
【化８１】
2008520718.tif 000080
【０３５１】
段階Ａ：塩素化
１００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド・トリフルロロ酢酸塩（中間体１０．１．１、３．６００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８７０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、この反応物を濃縮し、得られた残留物（望ましい塩素位置異性体：望ましくない塩素位置異性体の３：１混合物を含有）を、分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、３５ｍＬ／分）を用いて精製して、所望の生成物を得た。望ましい塩素位置異性体を含有する画分をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３とで分配し、層を分離し、有機部分をブラインで洗浄し、濃縮して、Ｎ−［４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色のフォームとして得た。
【０３５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１２（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７４−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３（塩素パターン）。
【０３５３】
段階Ｂ：塩酸塩形成
０℃で１ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．０３８ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を濃縮して、塩酸Ｎ−［４−［５−（１−アミノエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３（塩素パターン）。
【０３５４】
段階Ｂ：シッフ塩基形成
ＣＨ２Ｃｌ２中の段階Ｂからの生成物（０．７２０ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾフェノンイミン（０．３５６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間、室温で反応を進行させ、その後、Ｈ２Ｏで稀釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。併せた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５−＞５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）により残留物を精製して、Ｎ−［４−（５−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色のフォームとして得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８９−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７（塩素パターン）。
【０３５６】
（実施例１）
Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−クロロ−６−｛（トランス−２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式８）
【０３５７】
【化８２】
2008520718.tif 000081
【０３５８】
ＤＣＭ（１４５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルプロパン−２−スルホンアミド（中間体５．２ｃ．１、１０．７７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（２．３５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を周囲温度で２４時間攪拌した。追加の１１５ｍｇのＮＣＳを添加し、この反応物を周囲温度で８時間攪拌した。反応物を減圧蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、トリフルオロ酢酸Ｎ−（４−［５−（１Ｒ−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを淡黄色の固体として得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝３．１１，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｍ，２Ｈ），０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３。
【０３６０】
中間体３．２．１、段階Ａからの好ましいエナンチオマー  トランス−Ｓ，Ｓを使用することにより、エナンチオピュアな好ましいＳ，Ｓ，Ｒ例を調製することができる。
【０３６１】
（実施例２）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式８）
【０３６２】
【化８３】
2008520718.tif 000082
【０３６３】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（中間体５．２ｃ．２、９．７９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液をＮＣＳ（２．３９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）で処理し、この溶液を周囲温度で６０時間攪拌した。追加の３６０ｍｇのＮＣＳを７２時間にわたって３度で添加し、この間、反応物を周囲温度で攪拌した。この反応物を減圧蒸発させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の塩素異性体を単離した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨＣｌ３中０％から３％のイソプロパノール）によってさらに精製して、Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを得た：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．０５，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０４，２Ｈ），３．４１（ＡＢオーバーラップしているｍ，５Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ＡＢのＢオーバーラップしているｍ，１Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．８６，３Ｈ），０．７８−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０。
【０３６４】
オキサジアゾール基を有する、さらなる３−Ｃｌ置換ピリジル誘導体を、下の表２に記載するとおり調製した。
【０３６５】
【表２】
2008520718.tif 000083
2008520718.tif 000084
2008520718.tif 000085
2008520718.tif 000086
2008520718.tif 000087
【０３６６】
（実施例３７）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１−ピリジン−２−イルメタンスルホンアミド
【０３６７】
【化８４】
2008520718.tif 000088
【０３６８】
段階Ａ：ミツノブ
０℃でトルエン（１ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−（５−｛３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（中間体８．４．２、０．０２８ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．００４ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０１１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．００８ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り外し、この溶液を室温で一晩攪拌した。翌日、この溶液を減圧濃縮し、ＤＭＦに吸収させ、濾過した。この生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製することによって、０．０１５ｇの（１Ｒ）−１−（５−｛３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−２−［（メチルスルホニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７４０．２。
【０３６９】
段階Ｂ：Ｂｏｃ除去
ＣＨ２Ｃｌ２中の（１Ｒ）−１−（５−｛３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−２−［（メチルスルホニル）（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチルカルバミン酸ｔ−ブチルの溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、３０分間、室温で攪拌した。溶媒を蒸発させることにより、０．００８ｇのＮ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）メタンスルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６４０．２。Ｃ３１Ｈ３８ＣｌＮ７Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：６４０．２４６８；実測値６４０．２４８４。
【０３７０】
【表３】
2008520718.tif 000089
2008520718.tif 000090
【０３７１】
（実施例４９）
Ｎ−（４−｛５−［１−アミノ−２−（３，５−ジブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式１０）
【０３７２】
【化８５】
2008520718.tif 000091
【０３７３】
０℃で２ｍＬ  ＤＭＦ中のＮ−［４−（５−｛１−［（ジフェニルメチレン）アミノ］エチル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．１０６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳ（０．２１１ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この濃青色溶液に１ｍＬ  ＤＭＦ中の臭化３，５−ジブロモベンジル（０．０７２ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。カニュレーション完了後、この溶液は黄色に変わった。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、１５時間、反応を進行させて、シッフ塩基加水分解を完了させた。この反応物を１０ｇ  ＳＣＸイオン交換カートリッジに注入し、これをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３（１５０ｍＬ）で溶出して、純粋なＮ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−２−（３，５−ジブロモフェニル）−１−メチルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−（（２−メトキシエチル）｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色のフォームとして得た。このアルキル化の結果として生じたジアステレオマーは、Ｃｈｉｒａｌ  Ｐａｋ  ＡＤ  キラル固定相を使用して分離することができた。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｓ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．７２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３７５】
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１（複合パターン）。Ｃ２６Ｈ３４Ｂｒ２ＣｌＮ６Ｏ４Ｓについて計算した正確な質量：７１９．０４１２；実測値７１９．０４４６。
【０３７６】
オキサジアゾール基および別のＱ−Ｒ１基を有する、さらなる３−Ｃｌ置換ピリジル誘導体を、適切なアルキル化剤を使用して、下の表３に記載するとおり調製した。
【０３７７】
【表４】
2008520718.tif 000092
2008520718.tif 000093
【０３７８】
（実施例６６）
Ｎ２−｛４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−クロロ−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ２−［（トランス−２−メチルシクロプロピル）エチル］グリシンアミド
【０３７９】
【化８６】
2008520718.tif 000094
【０３８０】
段階Ａ：カップリング
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の中間体８．４．１（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）が入っている１３×１００ｍｍ  スクリューキャップ試験管に、ＥＤＣ−ＨＣｌ（１０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌した後、この反応物をＫＨＳＯ４水溶液で稀釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、粗製Ｂｏｃ−保護アミドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６８９．１（塩素パターン）。
【０３８１】
段階Ｂ：Ｂｏｃ除去
段階Ａからの上記アミドを０．３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴で冷却し、ＴＦＡ（１６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。出発原料が消失したら、この反応物を窒素流下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｍ，２Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９０．０
【０３８３】
【表５】
2008520718.tif 000095
2008520718.tif 000096
【０３８４】
（実施例７１）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−シクロプロピル−２−オキソエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３８５】
【化８７】
2008520718.tif 000097
【０３８６】
段階Ａ：ワインレブアミド形成
実施例６６において説明したものに類似した条件を用いて、中間体８．４．１をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとカップリングさせることにより、ワインレブアミドを得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０６．０。
【０３８７】
段階Ｂ：グリニャール付加
室温でトルエン（０．５ｍＬ）中の段階Ａからのワインレブ基質（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）が入っているフラスコに、５当量のシクロプロピルグリニャール試薬（０．２９ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  エーテル）を一度に添加した。２０分後、２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、その後、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を単離し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、保護ケトンを得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＝Ｈ］＝６８７．０。
【０３８８】
段階Ｃ：Ｂｏｃ除去
段階Ｂからの中間体（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴で冷却し、ＴＦＡ（１０μＬ）で処理した。出発原料が消失したら、この反応物を窒素流下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．０。
【０３９０】
（実施例７２）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３９１】
【化８８】
2008520718.tif 000098
【０３９２】
段階Ａ：８．４．１と酢酸ヒドラジドのカップリング
実施例６６において説明したものに類似した条件を用いて、中間体８．４．１を酢酸ヒドラジドとカップリングさせることにより、ビスアシル化ヒドラジドを得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７１９．０。
【０３９３】
段階Ｂ：脱水環化
段階Ａからの基質（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ポリスチレン結合トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ、２００メッシュ）およびイミダゾール（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する０℃のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣＢｒ４（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を４８時間攪拌した。この時点で、この混合物を濾過し、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分をプールし、重炭酸ナトリウム水溶液／ＥｔＯＡｃ処理後に単離した。最終的な有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、環化した中間体を得た：ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝７０１．０
段階Ｃ：Ｂｏｃ除去
段階Ｂからの中間体（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴で冷却し、ＴＦＡ（１００μＬ）で処理した。出発原料が消失したら、この反応物を窒素流下で濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６００．９（塩素パターン）。
【０３９４】
（実施例７３）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛［（２−メチルシクロプロピル）メチル］［２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３９５】
【化８９】
2008520718.tif 000099
【０３９６】
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソエチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（実施例７２）の調製において説明したとおりに、中間体８．４．１およびホルミルヒドラジドから調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５８７。
【０３９７】
（実施例７４）
Ｎ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−（｛［トランス−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３９８】
【化９０】
2008520718.tif 000100
【０３９９】
段階Ａ：脱ベンジル化
５ｍＬ  ＥｔＯＨ中の［（１Ｒ）−１−（２−｛２−（ベンジル｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（中間体６．２．１、０．０５０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．００６ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）および炭素担持２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０１１ｇ）を添加した。Ｈ２のバルーンを取り付け、このフラスコを排気し、Ｈ２に対して開口した（３×）。１５時間後、この反応容器を排気し、Ａｒに対して開口し（３×）、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮して、［（１Ｒ）−１−メチル−１−（２−｛２−（｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルを得た。
【０４００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７２（ｍ，１Ｈ），０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７０。
【０４０１】
段階Ｂ：Ｂｏｃ脱保護
０．５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中の［（１Ｒ）−１−メチル−１−（２−｛２−（｛［トランス−（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３−オキサゾール−５−イル）−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．５ｍＬ  トリフルオロ酢酸を添加した。１時間後、この反応物を凍結乾燥させて、Ｎ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色の固体を得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．２９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７０。
【０４０３】
段階Ｃ：塩素化
０．３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．００９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳの０．１５Ｍ保存溶液（０．０９ｍＬ）を添加した。１５時間後、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（０．１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２中のＮＣＳの０．１５Ｍ保存溶液（０．１ｍＬ）を添加した。２４時間後、この反応物を濃縮し、ＤＭＦに再び溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−（｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを黄色の固体として得た。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．３０−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，５Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５０５（塩素パターン）。
【０４０５】
（実施例７５）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝−３−クロロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０４０６】
【化９１】
2008520718.tif 000101
【０４０７】
中間体６．２．２から、次の順序により、上で説明したように調製した：Ｂｏｃ除去およびＮＣＳ塩素化。ＭＳ  Ｍ＋１＝５６２。
【０４０８】
（実施例７６）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フルオロ−６−｛（２−メトキシエチル）［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式９）
【０４０９】
【化９２】
2008520718.tif 000102
【０４１０】
中間体５．２ｃ．１の調製において説明したのと同様の手順を用いて、中間体９．１．１およびＢｏｃ−Ｄ−α−メチル−フェニルアラニンから調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５４７。
【０４１１】
（実施例７７）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−フルオロ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式９）
【０４１２】
【化９３】
2008520718.tif 000103
【０４１３】
中間体５．２ｃ．１の調製において説明したのと同様の手順（Ｂｏｃ除去前に水素化媒介脱ベンジル化を含む）を用いて、中間体９．１．２およびＢｏｃ−Ｄ−α−メチル−フェニルアラニンから調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４８９。
【０４１４】
（実施例７８）
Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−シアノ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（図式９）
【０４１５】
【化９４】
2008520718.tif 000104
【０４１６】
［（１Ｒ）−１−（５−｛３−ブロモ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（中間体９．３．１、１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（ＣＮ）２（７ｍｇ、０．０５５ｍｇ）、Ｚｎ末（スパチュラチップ、−１ｍｇ、−０．０１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３）２（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。脱気したジメチルアセトアミド（０．３ｍＬ）を添加し、この反応物をさらにＡｒで脱気し、その後、１３０℃で９０分間、マイクロ波処理した。この反応物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、［（１Ｒ）−１−（５−｛３−シアノ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチルと最終化合物Ｎ−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−１−メチル−２−フェニルエチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−３−シアノ−６−｛［（トランス−２−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの混合物を得た。前者は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１溶液を使用して、後者の誘導体に産生した。
【０４１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒｓ），７．１０−７．０７（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（２Ｍ＋Ｈ）＝９９１
Ｃ２４Ｈ３０Ｎ７Ｏ３Ｓについて計算した正確な質量：４９６．２１２６；実測値：４９６．２１４９。
【０４１８】
本文を通して以下の略記を用いる。
【０４１９】
Ｍｅ：メチル
Ｂｕ：ブチル
ｉ−Ｂｕ：イソブチル
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジン
Ａｃ：アセチル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシアジド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアミノ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ａｑ：水性
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
一定の特別な実施形態を参照しながら本発明を説明し、例示したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解される。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲は、妥当なかぎり広く解釈されるものと考える。
【国際調査報告】
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