(57)【要約】本発明は、以下を含有する組成物、治療的組み合わせおよび方法を提供し、これは、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療し血漿ステロールまたは５α−スタノールのレベルを低くするのに有用であり得る：（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤。血管病、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、上記組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物もまた、提供されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および
（ｂ）少なくとも１種のコレステロール低下化合物。
【請求項２】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および
（ｂ）少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤。
【請求項３】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項４】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化１】
2008514718.tif 000049
ここで、上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ−低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択される；但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐが０であり、そしてｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から選択される；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項５】
以下を含有する、組成物：
（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および
（ｂ）以下の式（ＩＩ）で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化２】
2008514718.tif 000050
。
【請求項６】
以下を含有する、治療的組み合わせ：
（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および
（ｂ）第二の量の少なくとも１種のコレステロール低下化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；
ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項７】
以下を含有する、治療的組み合わせ：
（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）第二の量の少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；
ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項８】
以下を含有する、治療的組み合わせ：
（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）第二の量の少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物またはエステル；
ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項９】
以下を含有する、治療的組み合わせ：
（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）第二の量の式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化３】
2008514718.tif 000051
ここで、上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ−低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択される；但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐが０であり、そしてｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から選択される；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである；
ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項１０】
以下を含む、治療的組み合わせ：
（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル；および
（ｂ）第二の量の以下の式（ＩＩ）で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化４】
2008514718.tif 000052
ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する、
治療的組み合わせ。
【請求項１１】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、請求項１に記載の組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項１２】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、請求項２に記載の組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項１３】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、請求項３に記載の組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項１４】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、請求項４に記載の組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項１５】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、請求項５に記載の組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、組成物。
【請求項１６】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項２に記載の組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１８】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項３に記載の組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項４に記載の組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、請求項５に記載の組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
以下を含有する組成物：
（ａ）リモナバント；および
（ｂ）少なくとも１種のコレステロール低下化合物、あるいはそれらの塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２２】
以下を含有する組成物：
（ａ）リモナバント；および
（ｂ）少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２３】
以下を含有する組成物：
（ａ）リモナバント；および
（ｂ）少なくとも１種の置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【請求項２４】
以下を含有する組成物：
（ａ）リモナバント；および
（ｂ）式（Ｉ）で表わされる少なくとも１種のステロール吸収阻害剤、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化５】
2008514718.tif 000053
ここで、上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ−低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択される；但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐが０であり、そしてｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から選択される；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである、
組成物。
【請求項２５】
以下を含有する組成物：
（ａ）リモナバント；および
（ｂ）以下の式（ＩＩ）で表わされる化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル：
【化６】
2008514718.tif 000054
。
【請求項２６】
前記選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストが、リモナバントである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２７】
前記選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストが、リモナバントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストが、リモナバントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストが、リモナバントである、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストが、リモナバントである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、リモナバントおよびエゼチミブの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３２】
前記投与が、異なる投薬単位で、リモナバントおよびエゼチミブを投与する工程を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記リモナバントおよびエゼチミブが、異なる投薬単位で、同時に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記リモナバントおよびエゼチミブが、異なる投薬単位で、順次に投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与が、同じ投薬単位で、リモナバントおよびエゼチミブを投与する工程を包含する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記リモナバントの量と前記エゼチミブの量とが同じである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記リモナバントの量と前記エゼチミブの量とが異なる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記リモナバントの量と前記エゼチミブの量とが同じである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記リモナバントの量と前記エゼチミブの量とが異なる、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／６１４１６７号（これは、２００４年９月２９日に出願された）から優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、被験体における血管病および脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症および他の血管病に関連したもの）を治療するためのコレステロール低下化合物（例えば、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタム）、および選択的カンナビノイド−１（すなわち、「ＣＢ１」）レセプターアンタゴニストを含有する組成物および治療的組み合わせ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アテローム性動脈硬化症性冠状心疾患（ＣＨＤ）は、西洋世界における死亡および脈管の病的状態の主要原因を示す。アテローム性動脈硬化症性冠状心疾患のリスクファクターとしては、高血圧、糖尿病、家族病歴、男性であること、喫煙、および高血清コレステロールが挙げられる。２２５〜２５０ｍｇ／ｄＬよりも高い総コレステロールレベルが、ＣＨＤの有意なリスク増加に関連する。ＣＨＤを有するかまたはＣＨＤリスク等価物を有する患者についての新たに修正されたＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ低密度リポタンパク質（ＬＤＬ−Ｃ）目標は、＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、２つ以上のリスクファクターを有する個体については、＜１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、２つ未満のリスクファクターを有する個体については、＜１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）である。
【０００４】
哺乳動物および動物における全身コレステロールホメオスタシスの調節は、食餌コレステロールの調節、ならびにコレステロール生合成の調節、胆汁酸生合成の調節、およびコレステロール含有血漿リポタンパク質の異化作用の調節を含む。肝臓は、コレステロールの生合成および異化作用を担う主要器官であり、この理由のため、肝臓は、血漿コレステロールレベルの主要決定因子である。肝臓は、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の合成および分泌の部位であり、このＶＬＤＬは、その後、循環中で低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）へと代謝される。ＬＤＬは、血漿中の優勢なコレステロール保有リポタンパク質であり、そのＬＤＬ濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症の増加と相関する。腸コレステロール吸収が、どのような手段によってであれ、低減した場合には、それまでよりも少ないコレステロールしか肝臓に送達されない。この作用の結果は、肝リポタンパク質（ＶＬＤＬ）生成の低減および血漿コレステロールの（ほぼＬＤＬとしての）肝臓クリアランスの増加である。従って、腸コレステロール吸収を阻害することの正味の影響は、血漿コレステロールレベルの減少およびアテローム性動脈硬化症性病変形成の進行の減少である。
【０００５】
コレステロールを低減する化合物としては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物、ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ステロール生合成阻害剤、ニコチン酸誘導体、胆汁酸封鎖剤、無機コレステロール封鎖剤、アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク質阻害剤、ω３脂肪酸を含む魚油、天然水溶性繊維、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル、ならびに低密度リポタンパク質レセプターアクチベーターが挙げられる。
【０００６】
特に有用なコレステロール低減化合物としては、ヒドロキシ置換アゼチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５に開示される化合物）が挙げられる。これらの特許は、それぞれ、コレステロールを低減するため、および／または哺乳動物動脈壁におけるコレステロール含有病変の形成を阻害することにおいて有用な、ヒドロキシ置換アセチジノン化合物および置換β−ラクタム化合物を開示する。特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９は、アテローム性動脈硬化症を予防もしくは処置するため、および血漿コレステロールレベルを低減するために有用な、糖置換アセチジノンおよびアミノ酸置換アゼチジノンを開示する。
【０００７】
特許文献１０および特許文献１１は、それぞれ、アテローム性動脈硬化症を阻害するため、および血漿コレステロールレベルを低減するための処置を開示する。この処置は、そのようなヒドロキシ置換アゼチジノン化合物または置換β−ラクタム化合物を、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物と組み合わせて使用する。このＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物は、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼ（肝コレステロール合成における律速酵素）をブロックすることによって作用する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、スタチン（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン））は、冠状動脈および頚動脈におけるアテローム性動脈硬化症性病変の進行を遅くする。シンバスタチンおよびプラバスタチンはまた、高コレステロール血症および／またはＣＨＤを有する患者において、冠状心疾患事象のリスクを低減することが示されている。
【０００８】
シンバスタチンは、世界中で販売されており、商標名ＺＯＣＯＲ（登録商標）の下で米国において販売されている。シンバスタチンを生成するための方法は、数ある特許および文献刊行物の中でもとりわけ、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４において記載されている。
【０００９】
ＣＢ１レセプターは、脳において最も豊富な神経調節因子レセプターのうちの１つであり、海馬、皮質、小脳、および脳幹神経節において高レベルで発現される（例えば、非特許文献１）。選択的ＣＢ-１レセプターアンタゴニスト（例えば、ピラゾール誘導体（例えば、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）））は、種々の状態（例えば、肥満および代謝症候群（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅａｒｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，２００４；Ｎｉｏｃｌｅ  ＣｒａｎｏｉｓおよびＪｅａｎ−Ｍａｒｃ  Ｐｏｄｖｉｎ，Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｄｏ，ｐｒｅｓｓ  ｒｅｌａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ＲＩＯ−ＬＩＰＩＤＳ  ＡＮＤ  ＳＴＲＡＴＵＳ−ＵＳ  Ｓｔｕｄｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，Ｍａｒｃｈ  ９，２００４））、神経炎症障害（例えば、非特許文献５）、認知障害、精神病、嗜癖、胃腸障害（例えば、非特許文献６）、および心血管状態（例えば、非特許文献７））を処置するために使用され得る。
【００１０】
最近、ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（例えば、リモナバン）による被験体の処置は、患者において血清高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを増加し得、そしてトリグリセリドレベルを減少し得ることが、示された（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｂｅａｒ  Ｓｔｅａｒｎｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １４，２００４，ｐｐ．１９〜２４）。
【００１１】
脈管疾患の処置における最近の改良にも関わらず、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、および他の脈管状態に関して、より効率的な処置送達を提供する改善された化合物、組成物および処置についての必要性が依然として存在する。
【特許文献１】米国特許第５，７６７，１１５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，６２４，９２０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６６８，９９０号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６５６，６２４号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６８８，７８７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，７５６，４７０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００２／０１３７６９０号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００２／０１３７６８９号明細書
【特許文献９】国際公開第２００２／０６６４６４号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第５，８４６，９６６号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，６６１，１４５号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，４４４，７８４号明細書
【特許文献１３】米国特許第４，９１６，２３９号明細書
【特許文献１４】米国特許第４，８２０，８５０号明細書
【非特許文献１】Ｗｉｌｓｏｎら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２００２）ｖｏｌ．２９６，６７８〜６８２
【非特許文献２】Ｂｅｎｓａｉｄら「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（２００３）ｖｏｌ．６３，ｎｏ．４，ｐｐ．９０８〜９１４
【非特許文献３】Ｔｒｉｌｌｏｕら、「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（２００２）ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４５〜Ｒ３５３
【非特許文献４】Ｋｉｒｋｈａｍ，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」（２００２）ｖｏｌ．２８４，Ｒ３４３〜Ｒ３４４
【非特許文献５】Ａｄａｍら、「Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ」（２００２）ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１０，１４７５〜１４８９
【非特許文献６】Ｌａｎｇｅら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（２００４）ｖｏｌ．４７，６２７〜６４３
【非特許文献７】Ｐｏｒｔｅｒら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」（２００１）ｖｏｌ．９０，４５〜６０
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
一実施形態では、本発明は、以下を含有する組成物を提供する：（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および（ｂ）少なくとも１種のコレステロール低下化合物。
【００１３】
治療的組み合わせもまた提供され、これは、以下を含有する：（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および（ｂ）第二の量の少なくとも１種のコレステロール低下化合物；ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する。
【００１４】
血管病、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物であって、上記組成物または治療的組み合わせの治療有効量と、薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物もまた、提供されている。
【００１５】
血管病、糖尿病、肥満、高脂血症、メタボリックシンドロームを治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、上記組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する方法もまた、提供されている。
【００１６】
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などは、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが分かる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
本発明の組成物および治療的組み合わせは、少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、および少なくとも１種のコレステロール低下化合物を含有する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明の組成物および治療的組み合わせは、少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、および少なくとも１種のステロール吸収阻害剤または少なくとも１種の５α−スタノール吸収阻害剤を含有する。
【００１９】
本発明のさらに別の実施形態では、以下を含有する治療的組み合わせが提供されている：（ａ）第一の量の少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および（ｂ）第二の量の少なくとも１種のコレステロール低下化合物；ここで、該第一の量および該第二の量は、一緒になって、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの１種またはそれ以上を治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする治療有効量を構成する。
【００２０】
さらに別の実施形態では、本発明は、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの１種またはそれ以上を治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする薬学的組成物を提供し、該薬学的組成物は、以下を含有する組成物または治療的組み合わせの治療有効量を含有する：（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；（ｂ）コレステロール低下化合物；および（ｃ）薬学的に受容可能な担体。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本発明は、血管病、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの１種またはそれ以上を治療または予防するか被験体の血漿内のステロール濃度を低くする方法を提供し、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、以下を含有する組成物または治療的組み合わせの有効量を投与する工程を包含する：（ａ）少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；（ｂ）コレステロール低下化合物；および（ｃ）薬学的に受容可能な担体。
【００２２】
本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、哺乳動物ＣＢ１レセプター（好ましくは、ヒトＣＢ１レセプター）、およびそれらの変種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。哺乳動物ＣＢ１レセプターにはまた、齧歯類、霊長類および他の哺乳動物種に存在しているＣＢ１レセプターが挙げられる。
【００２３】
本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、約１００ｎＭ以下、好ましくは、約５０ｎＭ以下、さらに好ましくは、約１０ｎＭ以下、さらにより好ましくは、約１ｎＭ以下の結合親和性（Ｋｉ（ＣＢ１）、これは、本明細書中で記述したようにして、測定される）を備えたＣＢ１レセプターに結合する選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。これらの範囲は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む。
【００２４】
本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物は、約１：２またはそれより良好、好ましくは、約１：２５またはそれより良好、さらに好ましくは、約１：５０またはそれより良好、さらにより好ましくは、約１：７５またはそれより良好、なおさらに好ましくは、約１：１００またはそれより良好、なおさらにより好ましくは、約１：１２０またはそれより良好なＣＢ１レセプター親和性とＣＢ２レセプター親和性との比（Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）、これは、本明細書中で記述したようにして、測定される）を有する選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストである。これらの範囲は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む。
【００２５】
それゆえ、上記のように、本発明の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストは、少なくとも１００ｎＭ以下のＣＢ１レセプターに対する親和性（これは、本明細書中で記述したようにして、測定される）、および少なくとも１：２またはそれより良好なＣＢ１とＣＢ２レセプター親和性の比（すなわち、Ｋｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２））を有する。好ましくは、ＣＢ１親和性は、約５０ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：２５またはそれより良好である。さらに好ましくは、ＣＢ１親和性は、約１０ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：５０またはそれより良好である。さらにより好ましくは、ＣＢ１親和性は、約１０ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：７５またはそれより良好である。最も好ましくは、ＣＢ１親和性は、約１ｎＭ以下であり、そしてＫｉ（ＣＢ１）：Ｋｉ（ＣＢ２）は、約１：１２０またはそれより良好である。これらの範囲は、それらの間の全ての値およびサブレンジを含む。
【００２６】
この選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストは、特定の病態を治療する治療有効量および様式で、投与できる。哺乳動物患者または被験体に投与される選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストの１日用量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（この場合、ｍｇ／ｋｇという単位は、患者の体重１ｋｇあたりの選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストの量を意味する）、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
【００２７】
あるいは、この１日用量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、さらに好ましくは、約５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲であり得る。この選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストを１回投与しても有効であり得るものの、複数の投薬量もまた、投与できる。しかしながら、正確な用量は、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【００２８】
本発明に従った選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストには、ピラゾール誘導体（例えば、米国特許５，６２４，９４１号、第６，３４４，４７４号、第６，４３２，９８４号、第６，０２８，０８４号、第６，５０９，３６７号、米国公開特許出願２００４／００３９０２４、ＷＯ  ９８／４３６３５、ＷＯ  ０１／３２６６３、ＷＯ  ０３／０２０２１７、Ｌａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，ｖｏｌ．４２，７６９−７７６で記載されたもの）；ジヒドロピラゾール誘導体（例えば、米国特許第６，４７６，０６０号、ＷＯ  ０２／０７６９４９、ＷＯ  ０３／０２６６４７、およびＷＯ  ０３／０２６６４８で記載されたもの）；テルフェニル誘導体（例えば、ＷＯ  ０３／０８４９４３で記載されたもの）；ジフェニルピリジン誘導体（例えば、ＷＯ  ０３／０８４９３０で記載されたもの）；長鎖多価不飽和脂肪酸（例えば、ＷＯ  ２００４／０１２７２７で記載されたもの）；置換アミド（例えば、ＷＯ  ０３／０７７８４７、ＷＯ  ０３／０８６２８８、ＷＯ  ０３／０８２１９０およびＷＯ  ０３／０８７０３７で記載されたもの）；置換アゼチジン（例えば、米国特許第６，３５５，６３１号、第６，４７９，４７９号および第６，５６６，３５６号、ならびにＷＯ  ００／１５６０９で記載されたもの）；ピラジン誘導体（例えば、ＷＯ  ０３／０５１８５０およびＷＯ  ２０  ０３／０５１８５１で記載されたもの）；アリールスルホンアミド誘導体（例えば、米国特許第６，４６９，０５４号および第６，７２７，２７９号、ならびに米国公開特許出願第２００３／０７３７２７号で記載されたもの）；置換ピロール、二環式または三環式化合物、またはイミダゾール（例えば、米国特許第６，６５３，３０４号、ＷＯ  ０３／０６３７８１、ＷＯ  ０３／００７８８７、およびＷＯ  ０３／０２７０７６で記載されたもの）；置換複素環誘導体（例えば、米国公開特許出願第２００４／００６３７００号で記載されたもの）；置換トリアゾール（例えば、ＷＯ  ０３／０８２８３３で記載されたもの）；アリールベンゾチオフェンおよびアリールベンゾフラン（例えば、米国特許第５，５９６，１０６号およびＷＯ  ９６０２２４８で記載されたもの）；ベンゾジオキソール（例えば、ＷＯ  ２００４／０１３１２０で記載されたもの）；置換ピリミジン（例えば、ＷＯ  ２００４／０２９２０４で記載されたもの）；置換フロピリジン誘導体（例えば、ＷＯ  ２００４／０１２６７１で記載されたもの）；置換ジフェニルピリジン（例えば、ＷＯ  ０３／０８２１９１で記載されたもの）；およびチアゾール誘導体（例えば、ＷＯ  ０３／０７８４１３で記載されたもの）が挙げられる。上記特許、公開特許出願、および学術誌論文の全ての内容は、本明細書中で記述したＣＢ１アンタゴニスト化合物の化学構造および調製方法を含めて、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている
本発明を実施する際に有用なピラゾール誘導体には、式Ａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００２９】
【化７】
2008514718.tif 000002
ここで：
ｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５およびｇ６ならびにｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６は、同一または異なり、そして別個に、水素原子、塩素原子または臭素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基であり、そしてｇ４は、必要に応じて、フェニル基である；
Ｒ４は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである；
Ｘは、直接結合または−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ３）−基のいずれかであり、ここで、Ｒ３は、水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、そしてｘは、０または１である；そして
Ｒは、以下である：−ＮＲ１Ｒ２基であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；必要に応じて置換した非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（ここで、このアミノは、必要に応じて、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されている）；シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ここで、このシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ１２である）；フェニル（これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで一置換または多置換されている）；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；ナフチル；アントラセニル；飽和５員〜８員複素環ラジカル（これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ヒドロキシルまたはベンジル基で置換されている）；１−アダマンチルメチル；芳香族複素環（これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで一置換または多置換されている）；芳香族複素環（これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで一置換または多置換されている）で置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるか、あるいは、そうでなければ、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、上で定義したとおりであるか、あるいは、そうでなければ、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和５員〜８員複素環ラジカルを形成し、該複素環ラジカルは、ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６ならびにｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５およびｇ６が全て水素であるとき、モルホリン以外である；
Ｘが−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ３）−であるとき、上で定義したＲ２基；または
Ｘが直接結合であるとき、Ｒ５であって、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル；（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル（これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されている）；フェニル（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（これは、非置換であるか、あるいはハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルで置換されている）；シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（ここで、このシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ１２であり、そして非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルで置換されている）；または２−ノルボルニルメチル；または適当な場合、それらの塩の１種。
【００３０】
これらの非芳香族Ｃ３〜Ｃ１５炭素環式ラジカルには、飽和または不飽和で縮合または架橋の単環式または多環式ラジカル（必要に応じて、テルペンラジカル）が挙げられる。これらのラジカルは、必要に応じて、一置換または多置換であり、該置換基は、置換カルボニル基とは異なる。有利には、この単環式ラジカルは、少なくとも１個の基で置換されており、これは、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシ基から選択され、テルペンまたはテルペンラジカル（例えば、ボルニル、メンチルまたはメンテニル）の場合、このテルペンのアルキル基は、置換基とは見なされないことが分かる。
【００３１】
これらの単環式ラジカルには、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロドデシル）が挙げられ、これらは、非置換であるか、あるいは少なくとも１個の（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されている。
【００３２】
これらの縮合、架橋またはスピラニック（ｓｐｉｒａｎｉｃ）二環式または三環式ラジカルには、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチルおよびスピロ［５，５］ウンデカニルが挙げられ、該ラジカルは、非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルで置換されている。
【００３３】
飽和５員〜８員複素環ラジカルは、縮合または架橋の非芳香族単環式、二環式または三環式複素環ラジカル（そのヘテロ原子は、Ｓ、ＯまたはＮである）、あるいは非芳香族単環式複素環ラジカル（これは、窒素原子と、酸素原子またはイオウ原子とを含有する）を意味すると理解されており該ラジカルは、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、トロピル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルまたはキヌクリジニルであり、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキサヒドロアゼピニル、４−モルホリニルおよび４−チオモルホリニルラジカルが有利である。
【００３４】
これらの芳香族複素環は、単環式または二環式（例えば、ピロリル、ピリジル、インドリル、キノリニル、チアゾリルまたはイソインダゾリル）であり得、これらの芳香族複素環は、非置換であるか、あるいは、例えば、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシで置換されている。好ましい芳香族複素環は、ピリジル、ピロール、インドール基であり、２−インドリルまたは３−インドリルラジカルが特に好ましい。
【００３５】
上式Ａでは、好ましくは、置換基ｗ２、ｗ３、ｗ４、ｗ５およびｗ６ならびにｇ２、ｇ３、ｇ４、ｇ５およびｇ６は、水素以外のものである。
【００３６】
上式Ａでは、Ｒが−ＮＲ１Ｒ２基であるとき、好ましくは：
Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ２は、（Ｉ）について上で定義したとおりである；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である；
あるいはＲ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基であり、そしてＲ２は、シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で（ここで、このシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ１２である）；非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル（これは、非置換であるか、あるいは上述のように置換されている）；フェニル（これは、非置換であるか、あるいはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換または多置換されている）；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（これは、２−または３−インドリルで置換されている）である。
【００３７】
特に好ましくは、式Ａ中のＲが−ＮＲ１Ｒ２基であるとき、Ｒ１は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２は、非芳香族（Ｃ３〜Ｃ１５）炭素環式ラジカル、シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（ここで、このシクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ６である）、あるいは２−または３−インドリル−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
【００３８】
好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。
【００３９】
上式Ａでは、Ｒは、有利には、−ＮＲ１Ｒ２基であり、これは、好ましくは、以下のラジカル（１）〜（７４）から選択される。
【００４０】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に、複素環ラジカルであるとき、これは、上で特定した制限と共に、好ましくは、５員、６員または７員飽和複素環であり、そして別のヘテロ原子（特に、酸素またはイオウ）を含有できる（例えば、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、モルホリンまたはチオモルホリンである。
【００４１】
式Ａについて定義したようにＲで表わされるラジカルは、好ましくは、以下から選択される：
（１）プロピルアミノ
（２）ブチルアミノ
（３）イソプロピルアミノ
（４）ジペンチルアミノ
（５）２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノ
（６）ベンジルアミノ
（７）２−フェニルエチルアミノ
（８）３−フェニルプロピルアミノ
（９）３，３−ジフェニルプロピルアミノ
（１０）フェニルアミノ
（１１）３−クロロフェニルアミノ
（１２）４−メチルフェニルアミノ
（１３）シクロプロピルアミノ
（１４）シクロペンチルアミノ
（１５）シクロヘキシルアミノ
（１６）シクロヘプチルアミノ
（１７）シクロオクチルアミノ
（１８）シクロドデシルアミノ
（１９）２−メチルシクロヘキシルアミノ
（２０）３−メチルシクロヘキシルアミノ
（２１）シス−４−メチルシクロヘキシルアミノ
（２２）トランス−４−メチルシクロヘキシルアミノ
（２３）シス−４−第三級ブチルシクロヘキシルアミノ
（２４）トランス−４−第三級ブチルシクロヘキシルアミノ
（２５）４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ
（２６）２−メトキシシクロヘキシルアミノ
（２７）４−エチルシクロヘキシルアミノ
（２８）２，６−ジメチルシクロヘキシルアミノ
（２９）Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ
（３０）Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミノ
（３１）エンド−２−ノルボルニルアミノ（またはエンド−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−アミノ）
（３２）エキソ−２−ノルボルニルアミノ（またはエキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ）
（３３）１−アダマンチルアミノ
（３４）２−アダマンチルアミノ
（３５）１−ノルアダマンチルアミノ
（３６）（１Ｒ）−ボルニルアミノ
（３７）（１Ｒ）−イソボルニルアミノ
（３８）スピロ［５．５］ウンデカニルアミノ
（３９）シクロヘキシルメチルアミノ
（４０）１−アダマンチルメチルアミノ
（４１）（２−テトラヒドロフラニル）メチルアミノ
（４２）２−（Ｎ−メチル−２−ピロリル）エチルアミノ
（４３）２−（２−ピリジニル）エチルアミノ
（４４）（２−インドリル）メチルアミノ
（４５）Ｎ−メチル（２−インドリル）メチルアミノ
（４６）２−（３−インドリル）エチルアミノ
（４７）Ｎ−メチル−２−（３−インドリル）エチルアミノ
（４８）４−（Ｎ−ベンジルピペリジニル）アミノ
（４９）３−キヌクリジルアミノ
（５０）エキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２−アミノ
（５１）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−アミノ
（５２）３−クロロビシクロ［３．２．１］オクタ−３−エン−２−アミノ
（５３）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−５−アミノ
（５４）エキソ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミノ
（５５）エンド−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミノ
（５６）エンド−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（５７）エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（５８）エンド−トリシクロ［５．２．１．０．ｓｕｐ．２、６］デカン−８−アミノ
（５９）Ｎ−エチル−１−アダマンチルアミノ
（６０）トリシクロ［２．２．１．０．ｓｕｐ．２、６］ヘプタン−３−アミノ
（６１）ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−アミノ
（６２）エンド−１、３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ（またはフェンチルアミノ）
（６３）（１Ｒ，２Ｓ−エンド）−（＋）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（６４）（１Ｒ，２Ｒ−エキソ）−（−）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（６５）（１Ｓ，２Ｒ−エンド）−（−）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（６６）（１Ｓ，２Ｓ−エキソ）−（＋）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（６７）１−ピペリジニルアミノ
（６８）１−ピロリジニルアミノ
（６９）１−ヘキサヒドロアゼピニルアミノ
（７０）４−モルホリニルアミノ
（７１）４−チオモルホリニルアミノ
（７２）Ｎ−メチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（７３）Ｎ−エチル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ
（７４）Ｎ−プロピル−エキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−アミノ。
【００４２】
式Ａに従った特に好ましい化合物は、式Ａ−１のピラゾール化合物（すなわち、リモナバント）、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である：
【００４３】
【化８】
2008514718.tif 000003
本発明を実施する際に有用なピラゾール誘導体には、また、式Ｂの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００４４】
【化９】
2008514718.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、水素、フッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルチオ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１基、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルスルホニルまたは（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルスルフィニルである；
Ｒ２およびＲ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、あるいは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和５員〜１０員複素環ラジカルを形成し、これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで一置換または多置換されている；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ８は、それぞれ別個に、水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、もしＲ１がフッ素であるなら、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９はまた、フルオロメチルであり得るが、但し、置換基Ｒ４またはＲ７の少なくとも１個は、水素以外のものである；そして
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、水素または（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルであるか、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、複素環ラジカルを形成し、これは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルから選択され、これは、非置換であるか、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されている、
およびそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステル。
【００４５】
本発明を実施する際に有用なジヒドロピラゾール誘導体には、式Ｃの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００４６】
【化１０】
2008514718.tif 000005
ここで：
Ｒは、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これらの各々は、非置換であるか、あるいは１個、２個または３個の置換基Ｙ（これらは、同一または異なる）で置換されており、そして（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキル（Ｃ１〜２）アミノ、ジアルキル（Ｃ１〜２）アミノ、モノアルキル（Ｃ１〜２）アミド、ジアルキル（Ｃ１〜２）アミド、（Ｃ１〜３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、（Ｃ１〜３）アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルから選択され；あるいは
Ｒは、ナフチルを表わす；
Ｒ１は、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これらの各々は、非置換であるか、あるいは１個、２個または３個の置換基Ｙ（これらは、同一または異なる）で置換されており、そして（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノアルキル（Ｃ１〜２）アミノ、ジアルキル（Ｃ１〜２）アミノ、モノアルキル（Ｃ１〜２）アミド、ジアルキル（Ｃ１〜２）アミド、（Ｃ１〜３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、（Ｃ１〜３）アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルから選択され；あるいは
Ｒ１は、ナフチルを表わす；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表わす；
Ａ３は、基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）または（ｖ）を表わす：
【００４７】
【化１１】
2008514718.tif 000006
ここで、
Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜８）分枝または非分枝アルキルまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルを表わす；そしてＲ５が水素を表わすとき、Ｒ４は、必要に応じて、さらに、アセトアミド、ジメチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルまたはピリジルを表わす；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１〜８）分枝または非分枝アルキルまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルを表わす；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１〜３）非分枝アルキルを表わす；
Ｂｂは、スルホニルまたはカルボニルを表わす；そして
Ｒ３は、ベンジル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これらの各々は、非置換であるか、あるいは１個、２個または３個の置換基Ｙ（これらは、同一または異なる）で置換されているか、あるいはＲ３は、（Ｃ１〜８）分枝または非分枝アルキルまたは（Ｃ３〜８）シクロアルキルを表わすか、あるいはＲ３は、ナフチルを表わす。
【００４８】
本発明を実施する際に有用なジヒドロピラゾール誘導体には、また、式Ｄの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００４９】
【化１２】
2008514718.tif 000007
ここで、ＲおよびＲ１は、同一または異なり、そして３−ピリジルまたは４−ピリジル、あるいはフェニル（これは、ハロゲンまたはメトキシで置換され得る）を表わす；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なり、そして水素、アルキル（Ｃ１〜３）またはジメチルアミノを表わす；そして
Ｒ４は、フェニルを表わし、これは、１個、２個または３個の置換基で置換され得、この置換基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシおよび（Ｃ１〜３）アルキルから選択される。
【００５０】
本発明を実施する際に有用なジヒドロピラゾール誘導体には、また、式Ｅの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００５１】
【化１３】
2008514718.tif 000008
ここで：
ＲおよびＲ１は、別個に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これらの基は、１個、２個、３個または４個の置換基Ｙで置換され得、これらの置換基は、同一または異なり得、そして（Ｃ１〜３）−アルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ１〜２）−アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ１〜２）−アミド、（Ｃ１〜３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、（Ｃ１〜３）アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルから選択されるか、あるいはＲおよび／またはＲ１は、ナフチルを表わす；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１〜３）−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表わし、
Ｒ３は、水素原子、あるいは分枝または非分枝（Ｃ１〜８）アルキル基または（Ｃ３〜７）シクロアルキル基を表わし、このアルキル基またはシクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換され得る；
Ｒ４は、Ｃ２〜１０分枝または非分枝ヘテロアルキル基、Ｃ３〜８非芳香族ヘテロシクロアルキル基またはＣ４〜１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基を表わし、これらの基は、（Ｏ．Ｎ．Ｓ）基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し、このＣ２〜１０分枝または非分枝ヘテロアルキル基、Ｃ３〜８非芳香族ヘテロシクロアルキル基またはＣ４〜１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル基は、ケト基、トリフルオロメチル基、（Ｃ１〜３）アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基、あるいはフルオロ原子で置換され得る；あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表わす；あるいはＲ４は、（Ｃ１〜８）アルコキシ、（Ｃ３〜８）アルケニル、（Ｃ５〜８）シクロアルケニルまたは（Ｃ６〜９）シクロアルケニルアルキル基を表わし、これらの基は、イオウ原子、窒素原子または酸素原子、ケト基または−ＳＯ２−基を含有し得、これらのアルコキシ、アルケニルおよびシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、あるいはフルオロ原子で置換され得る；あるいはＲ４は、（Ｃ２〜５）アルキル基を表わし、このアルキル基は、フルオロ原子を含有する；あるいはＲ４は、イミダゾリルアルキル基、ベンジル、ピリジルメチル、フェネチルまたはチエニル基を表わすか、あるいはＲ４は、置換フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表わし、ここで、これらの芳香環は、１個、２個または３個の置換基Ｙで置換されており、ここで、Ｙは、上で示した意味を有する；あるいはＲ３がＨまたはメチルであるとき、Ｒ４は、ＮＲ６Ｒ７基を表わし得、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、そして（Ｃ２〜４）アルキル、（Ｃ２〜４）トリフルオロアルキルを表わすか、あるいはＲ６は、メチル基を表わすが、但し、Ｒ７は、（Ｃ２〜４）アルキル基を表わすか、あるいはＲ６およびＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和複素環部分（これは、４個〜８個の環原子を有する）を形成し、この複素環部分は、酸素原子またはイオウ原子あるいはケト基または−ＳＯ２−基あるいは追加窒素原子を含有し得、この飽和または不飽和複素環部分は、（Ｃ１〜４）アルキル基で置換され得るか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和、単環式または二環式複素環部分（これけは、４個〜１０個の環原子を有する）を形成し、この複素環部分は、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基あるいはケト基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上の原子を含有し得、この部分は、（Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換され得、
Ｒ５は、ベンジル、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これは、１個、２個、３個または４個の置換基Ｙで置換され得、ここで、Ｙは、上で示した意味を有し、これは、同一または異なり得るか、あるいはＲ５は、Ｃ１〜８分枝または非分枝アルキル、Ｃ３〜８アルケニル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０ビシクロアルキル、Ｃ６〜１０トリシクロアルキルまたはＣ５〜８シクロアルケニルを表わすか、あるいはＲ５は、ナフチルを表わす。
【００５２】
本発明を実施する際に有用なジヒドロピラゾール誘導体には、また、式Ｆ１またはＦ２の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルが挙げられる：
【００５３】
【化１４】
2008514718.tif 000009
ここで：
ＲおよびＲ１は、別個に、フェニル、チエニルまたはピリジルを表わし、これらの基は、１個、２個または３個の置換基Ｙで置換され得、これらの置換基は、同一または異なり得、そして（Ｃ１〜３）−アルキルまたはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ１〜２）−アミノ、モノ−またはジアルキル（Ｃ１〜２）−アミド、（Ｃ１〜３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１〜３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイルおよびアセチルから選択されるか、あるいはＲおよび／またはＲ１は、ナフチルを表わし、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ、アセチルオキシまたはプロピオニルオキシを表わす；
Ｒ３は、水素原子、あるいは分枝または非分枝Ｃ１〜８アルキル基またはＣ３〜７シクロアルキル基を表わし、このアルキル基またはシクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換され得る；
Ｒ４は、水素原子、あるいは分枝または非分枝Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜８非芳香族ヘテロシクロアルキルまたはＣ４〜１０非芳香族ヘテロシクロアルキル−アルキル部分を表わし、これらの部分は、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基に由来の１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、これらの部分は、ケト基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜３アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、あるいはジアルキルアミノ基またはフルオロ原子で置換され得るか、あるいはＲ４は、アミノ、ヒドロキシ、フェノキシまたはベンジルオキシ基を表わすか、あるいはＲ４は、分枝または非分枝Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８アルケニル、Ｃ５〜８シクロアルケニルまたはＣ６〜９シクロアルケニルアルキル基を表わし、これらの基は、イオウ原子、窒素原子または酸素原子、ケト基あるいは−ＳＯ２−基を含有し得、このＣ１〜８アルコキシ、Ｃ３〜８アルケニル、Ｃ５〜８シクロアルケニルまたはＣ６〜９シクロアルケニルアルキル基は、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基あるいはフルオロ原子で置換され得るか、あるいはＲ４は、フェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、ピリジルメチルまたはフェネチル基を表わし、ここで、これらの芳香環は、１個、２個または３個の置換基Ｙで置換され得、ここで、Ｙは、上で示した意味を有するか、あるいは
Ｒ４は、ＮＲ８Ｒ９基を表わすが、但し、Ｒ３は、水素原子またはメチル基を表わし、ここで、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、そしてＣ１〜４アルキルまたはＣ２〜４トリフルオロアルキルを表わすか、あるいはＲ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和複素環部分基（これは、４個〜８個の環原子を有する）を形成し、この複素環部分は、酸素原子またはイオウ原子あるいはケト基または−ＳＯ２−基あるいは追加窒素原子を含有し得、この飽和または不飽和複素環部分は、Ｃ１〜４アルキル基で置換され得るか、あるいは
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和、単環式または二環式複素環部分（これは、４個〜１０個の環原子を有する）を形成し、この複素環部分は、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基あるいはケト基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上の原子を含有し得、この部分は、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、アミノ、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル基で置換され得る；
Ｒ５およびＲ６は、互いに別個に、水素原子、あるいは分枝または非分枝Ｃ１〜８アルキルまたはアルケニル基を表わし、これらの基は、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基、ケト基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、これらの基は、ヒドロキシまたはアミノ基で置換され得るか、あるいはＲ５およびＲ６は、互いに別個に、Ｃ３〜８シクロアルキル基またはＣ３〜８シクロアルケニル基を表わし、これらは、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し得、これらの基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１〜３）、−ＳＯ２−基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１〜３）またはジアルキルアミノ基（Ｃ１〜３）で置換され得るか、あるいはＲ５は、ナフチル基またはフェニル基を表わし、このフェニル基は、１個、２個または３個の置換基Ｙで置換され得、ここで、Ｙは、上で示した意味を有するが、但し、Ｒ６は、水素原子、あるいは分枝または非分枝アルキル基（Ｃ１〜５）を表わし、このアルキル基は、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基または−ＳＯ２−基に由来の１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、このアルキル基は、ヒドロキシ、ケトまたはアミノ基で置換され得るか、あるいは
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式、二環式または三環式アルキルまたはアルケニル基を形成し、これは、（Ｏ、Ｎ、Ｓ）基、ケトまたはＳＯ２基に由来の環ヘテロ原子を含有し得、この単環式、二環式または三環式アルキルまたはアルケニル基は、ヒドロキシ基、アルキル（Ｃ１〜３）基、ＳＯ２基、ケト基、アミノ基、モノアルキルアミノ基（Ｃ１〜３）、ジアルキルアミノ基（Ｃ１〜３）、ピロリジニル基またはピペリジニル基で置換され得、この単環式、二環式または三環式アルキルまたはアルケニル基は、アニール化（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）フェニル基を含有し得、このアニール化フェニル基は、１個または２個の置換基Ｙで置換され得、ここで、Ｙは、上で記述した意味を有し、そして
Ｒ７は、分枝または非分枝Ｃ１〜３アルキルを表わす。
【００５４】
「治療有効量」との用語は、本発明の治療薬（例えば、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタム、および他の薬理剤または治療剤（下記））が、投与者（例えば、研究者、医師または獣医師）が求める被験体、組織、システム、動物または哺乳動物の生物学的または医学的応答を誘発する量を意味し、これには、治療する病気または疾患の症状の緩和、および１種またはそれ以上の病気（例えば、血管病、例えば、高脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロール血症（ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ））、メタボリックシンドローム、血管炎症、脳卒中、糖尿病、肥満の進行の遅延または停止するかおよび／または血漿内のステロール（例えば、コレステロール）レベルを低くすることが挙げられる。
【００５５】
本明細書中で使用する「併用療法」または「治療的組み合わせ」とは、病気（例えば、血管病、例えば、高脂血症（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症またはシトステロレミア）、血管炎症、メタボリックシンドローム、脳卒中、糖尿病、肥満を治療するかおよび／または血漿または組織内のステロール（例えば、コレステロール）レベルを低くするために、２種またはそれ以上の治療剤（例えば、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト、置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタム）を投与することを意味する。本明細書中で使用する「血管」とは、心血管、脳血管およびそれらの組合せを含む。本発明の組成物、併用および治療は、被験体（例えば、哺乳動物またはヒトまたは他の動物）の体内（例えば、血漿、肝臓または小腸）における作用部位とのこれらの化合物の接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。このような投与には、実質的に同時の様式（例えば、一定割合の活性成分を有する単一の錠剤またはカプセル剤、または各治療剤の複数の別々のカプセル剤）でこれらの治療剤を同時投与することを含む。また、このような投与には、各種の治療剤を連続様式で投与することが挙げられる。いずれかの場合において、この併用療法を使用する治療は、その病気を治療する際に、有益な効果をもたらす。本明細書中で開示した併用療法の潜在的な利点は、その病気を治療する際に有効な個々の治療化合物の必要量または治療化合物の全量を少なくすることであり得る。治療剤の組合せを使用することにより、個々の化合物の副作用は、単独療法と比較して、減らすことができ、これにより、患者の服薬率を改善できる。また、治療剤は、広範囲の補完性効果または作用様式を与えるように選択できる。
【００５６】
併用療法をその投与が必要な患者に対して投与する場合、その併用される治療剤、またはその治療剤を含む薬学的組成物は、任意の順序で（例えば、連続して、同時期に、一緒に、同時になど）投与され得る。そのような併用療法における種々の活性因子の量は、異なる量（異なる投与量）であっても、同じ量（同じ投与量）であってもよい。従って、例示目的のために、式Ｉの化合物およびさらなる治療剤（例えば、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（例えば、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））は、単一投与単位（例えば、カプセル、錠剤など）中に固定量（投与量）で存在し得る。固定量の２種の異なる活性化合物を含む単一投与単位の商業的例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから入手可能）である。
【００５７】
あるいは、本発明の併用療法は、別々の投与単位で投与され得る。すなわち、その組み合わせは、別々の投与単位の連続投与または同時期投与によって投与され得る。これは、例えば、エゼチミブを含む第一投与単位を投与し、その後リモナバンを含む第二投与単位を投与することによってか；リモナバンを含む第一投与単位を投与し、その後エゼチミブを含む第二投与単位を投与することによってか；またはエゼチミブを含む第一投与単位と、リモナバンを含む第二投与単位とを同時に投与することによる。
【００５８】
固定用量として処方される場合、そのような組合せ製品は、本発明の治療組成物または組み合わせを、本明細書中に記載される投与量範囲内で使用する。例えば、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび式Ｉの化合物はまた、組合せ処方物が不適切である場合に、公知の治療剤と連続して投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されない；例えば、式Ｉの化合物は、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストの投与の前または後のいずれかに投与され得る。そのような技術は、当業者および主治医の範囲内にある。
【００５９】
上記のように、本発明の組成物、薬学的組成物、および治療併用は、（ａ）１種以上の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト；および（ｂ）１種以上のコレステロール低減化合物を含む。本発明において有用なコレステロール低減化合物の非限定的列挙としては、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害化合物（例えば、ロバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能なＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であるＺＯＣＯＲ（登録商標））、プラバスタチン（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能なＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標））、アトロバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、リバスタチン（７−（４−フルオロフェニル）−２，６−ジイソプロピル−５−メトキシメチルピリジン−３−イル）−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプタン酸ナトリウム）、ロスバスタチンカルシウム（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標））、ピタバスタチン（例えば、日本のＮｅｇｍａ  ＫｏｗａのＮＫ−１０４））；ＨＭＧ  ＣｏＡシンテターゼ阻害剤（例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−[３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル]−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエノン酸））；スクアレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタチン１）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−３−[（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ]ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）；ステロール生合成阻害剤（例えば、ＤＭＰ−５６５）；ニコチン酸誘導体（例えば、ピリジン−３−カルボキシレート構造もしくはピラジン−２−カルボキシレート構造（酸形態、塩、エステル、両性イオン、および互変異性体を含む）を含む化合物）（例えば、ニセリトロール、ニコフラノース、およびアシピモックス（５−メチルピラジン−２−カルボン酸４−オキシド））；クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）；ゲムフィブラゾール（ｇｅｍｆｉｂｒａｚｏｌ）；胆汁酸封鎖剤（例えば、コレスチラミン（胆汁酸に結合可能な四級アンモニウムカチオン性基を含むスチレンジビニルベンゼンコポリマー（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂから入手可能である、ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）コレスチラミンまたはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン））、コレスチポール（ジエチレントリアミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとのコポリマー（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手可能であるＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）錠剤）、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏから入手可能であるＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠剤（エピクロロヒドリンで架橋して１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化された、ポリ（塩酸アルキルアミン））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミン、およびポリグルサム（ｐｏｌｉｇｌｕｓａｍ）、不溶性四級化ポリスチ��ン、サポニン、およびそれらの混合物；無機コレステロール封鎖剤（例えば、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水酸化アルミニウム、および炭酸カルシウム制酸剤）；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（頂端側（ａｐｉｃａｌ）ナトリウム共依存性（ｃｏ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ）胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤）（例えば、ベンゾチエピン）（例えば、国際公開第００／３８７２７号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるような、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物）；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤（例えば、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）（[[２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル]アセチル]スルファミン酸，２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニルエステル）（以前はＣＩ−１０１１として公知であった）、ＨＬ−００４、レシミビド（ｌｅｃｉｍｉｄｅ）（Ｄｕｐ−１２８）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−[[４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル]メチル]−Ｎ−ヘプチル尿素）、およびＰ．Ｃｈａｎｇら「Ｃｕｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ：６０（１）：５５〜９３（これは、本明細書中に参考として援用される）に記載される化合物；国際公開第００／３８２７１号および米国特許第６，１４７，０９０号（これらは、本明細書中に参考として援用される）に開示されるような、コレステリルエステル転移タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはその誘導体（例えば、米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号（本明細書中に参考として援用される）に開示されるＡＧＩ−１０６７および他の誘導体）；低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプターアクチベーター（例えば、ＨＯＥ−４０２（Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５〜１２（本明細書中に参考として援用される）に記載される、ＬＤＬレセプター活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体）；ω３脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含む魚油；天然水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、オートムギ、およびペクチン）；植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンにおいて使用されているシトスタノールエステル）；ならびに下記に詳述される置換アゼチジノン吸収阻害剤または置換β−ラクタムステロール吸収阻害剤が挙げられる。
【００６０】
本明細書において使用される場合、「ステロール吸収阻害剤」とは、治療上有効な（ステロール吸収阻害および／または５α−スタノール吸収阻害）量で哺乳動物またはヒトに対して投与された場合に、１種以上のステロール（コレステロール、フィトステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール（ｃａｍｐｅｓｔｅｒｏｌ）、スチグマステロール、およびアベノステロール）、５α−スタノール（例えば、スタノール、５α−カンペスタノール、５α−シトスタノール）、および／またはこれらの混合物）が挙げられるが、これらに限定はされない）の吸収を阻害可能な化合物を意味する。
【００６１】
一実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（Ｉ）で表わされるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【００６２】
【化１５】
2008514718.tif 000010
ここで、上記式（Ｉ）において：
Ａｒ１およびＡｒ２は、別個に、アリールおよびＲ４−置換アリールからなる群から選択される；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（ジ−低級アルキル）−からなる群から選択される；
ＲおよびＲ２は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ１およびＲ３は、別個に、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
ｑは、０または１である；
ｒは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０、１、２、３または４から選択される；但し、ｑおよびｒの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、１、２、３、４、５または６である；但し、ｐが０であり、そしてｒが１であるとき、ｍ、ｑおよびｎの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ５は、１個〜５個の置換基であり、該置換基は、別個に、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０ＣＯＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）ＣＯＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ６からなる群から選択される；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール−置換低級アルキルからなる群から選択される；そして
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール−置換低級アルキルである。
【００６３】
好ましくは、Ｒ４は、１個〜３個の別個に選択された置換基であり、そしてＲ５は、好ましくは、１個〜３個の別個に選択された置換基である。
【００６４】
本明細書中で使用する「アルキル」または「低級アルキル」との用語は、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル鎖を意味し、そして「アルコキシ」とは、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。低級アルキル基の非限定的な例には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。
【００６５】
「アルケニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の二重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味し、これらは、共役または非共役である。同様に、「アルキニル」とは、鎖内に１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖または分枝の炭素鎖を意味する。アルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖が２個の他の変数と結合して二価となるとき、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンとの用語が使用される。
【００６６】
「シクロアルキル」とは、３個〜６個の炭素原子の飽和炭素環を意味するのに対して、「シクロアルキレン」とは、対応する二価の環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００６７】
「ハロゲノ」または「ハロゲン」とは、フッ素遊離基、塩素遊離基、臭素遊離基またはヨウ素遊離基を意味する。
【００６８】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意味する。
【００６９】
「フェニレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト置換、メタ置換およびパラ置換が挙げられる。
【００７０】
例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が置換基の群から別個に選択されるという記載は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３変数が別個に選択されることを意味するが、また、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が１分子内で１回より多く現れる場合、各出現例は、別個に選択される（例えば、もし、Ｒが−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、水素である）であるなら、Ｒ２は、−ＯＲ６（ここで、Ｒ６は、低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。当業者は、これらの置換基の大きさおよび性質が存在できる置換基の数に影響を与えることを認識している。
【００７１】
本発明の治療組成物または治療的組み合わせで有用な特定の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式（Ｉ〜ＸＩ）の化合物の全ての異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【００７２】
当業者は、式Ｉ〜ＸＩの化合物の一部について、一方の異性体が他方の異性体よりも大きい薬理活性を示し得ることを理解する。
【００７３】
アミノ基を備えた本発明の治療組成物または治療的組み合わせで有用な特定の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）について、その各個の塩形状とは異なるが、この塩は、それ以外は、本発明の目的のために、その各個の遊離塩基形状と同じである。
【００７４】
本発明の治療組成物または治療的組み合わせで有用な特定の化合物は、酸性である（例えば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と形成された塩も、含まれる。
【００７５】
本明細書中で使用する「溶媒和物」とは、溶媒の分子またはイオンと溶質（例えば、式Ｉ〜ＸＩの１種またはそれ以上の化合物、式Ｉ〜ＸＩの化合物の異性体、または式Ｉ〜ＸＩの化合物のプロドラッグ）の分子またはイオンとの分子錯体またはイオン錯体を意味する。有用な溶媒の非限定的な例には、極性プロトン性溶媒（例えば、水および／またはアルコール（例えば、メタノール））が挙げられる。
【００７６】
本発明の治療組成物または治療的組み合わせで有用な化合物の薬学的に受容可能なエステルには、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、ここで、このエステル基のカルボン酸部分の非カルボニ部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニル（これは、必要に応じて、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されている））；（２）スルホン酸エステル（例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル））；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−またはトリリン酸エステル。これらのホスホン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはそれらの反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化され得る。
【００７７】
本明細書中で使用する「プロドラッグ」とは、薬剤前駆体である化合物を意味し、これらは、患者への投与に続いて、ある種の化学的または生理学的過程によって、インビボで薬剤を放出する（例えば、プロドラッグは、生理学的なｐＨにしたときまたは酵素作用により、所望の薬剤形状に変換される）。
【００７８】
式（Ｉ）の好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニル（好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニル）である。Ａｒ２は、好ましくは、フェニルまたはＲ４−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ４）−置換フェニルである。Ａｒ３は、好ましくは、Ｒ５−置換フェニル、さらに好ましくは、（４−Ｒ５）−置換フェニルである。Ａｒ１が（４−Ｒ４）−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンである。Ａｒ２およびＡｒ３が、それぞれ、Ｒ４−およびＲ５−置換フェニルであるとき、Ｒ４は、好ましくは、ハロゲンまたは−ＯＲ６であり、そしてＲ５は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、低級アルキルまたは水素である。Ａｒ１およびＡｒ２が４−フルオロフェニルであり、そしてＡｒ３が４−ヒドロキシフェニルまたは４−メトキシフェニルである化合物は、特に好ましい。
【００７９】
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは、−ＣＨ２−である。Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、好ましくは、水素である。ＲおよびＲ２は、好ましくは、−ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、水素であるか、またはヒドロキシルに容易に代謝可能な基（例えば、上で定義した−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７）である。
【００８０】
ｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、好ましくは、２、３または４であり、さらに好ましくは、３である。ｍ、ｎおよびｒが、それぞれ、０であり、ｑが１であり、そしてｐが２である化合物は、好ましい。
【００８１】
また、式（Ｉ）の好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。さらに好ましい化合物では、ｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、ｐは、２であり、Ｚは、−ＣＨ２−であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【００８２】
また、さらに好ましい化合物では、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、ｍは、２であり、Ｘは、−ＣＨ２であり、そしてＲは、−ＯＲ６（特に、Ｒ６が水素であるとき）である。
【００８３】
式（Ｉ）の好ましい化合物の他の群では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、そしてＡｒ３は、Ｒ５−置換フェニルである。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒの合計は、２、３または４、さらに好ましくは、３である。また、好ましい化合物では、Ａｒ１は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ２は、フェニルまたはＲ４−置換フェニルであり、Ａｒ３は、Ｒ５−置換フェニルであり、そしてｍ、ｎおよびｒは、それぞれ、０であり、ｑは、１であり、そしてｐは、２であるか、ｐ、ｑおよびｎは、それぞれ、０であり、ｒは、１であり、そしてｍは、２または３である。
【００８４】
好ましい実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な式（Ｉ）の置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩ）（エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））で表わされるか、または式（ＩＩ）の化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、または式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグまたは式（ＩＩ）の化合物の塩または溶媒和物である：
【００８５】
【化１６】
2008514718.tif 000011
式（ＩＩ）の化合物は、無水形状または水和形状であり得る。エゼチミブ化合物を含有する生成物は、ＺＥＴＩＡ（登録商標）エゼチミブ処方として、ＭＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから市販されている。
【００８６】
式Ｉの化合物は、当業者に周知の種々の方法（例えば、米国特許第５，６３１，３６５号、第５，７６７，１１５号、第５，８４６，９６６号、第６，２０７，８２２号、第６，６２７，７５７号、第６，０９３，８１２号、第５，３０６，８１７号、第５，５６１，２２７号、第５，６８８，７８５号および第５，６８８，７８７号（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）および以下の実施例で開示された方法）により、調製できる。
【００８７】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な別の代替的な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＩＩ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物またはそれらのエステルである：
【００８８】
【化１７】
2008514718.tif 000012
ここで、上記式（ＩＩＩ）では：
Ａｒ１は、Ｒ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、Ｒ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、Ｒ５−置換アリールである；
ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、低級アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、１、２または３である；
ｐは、０、１、２、３または４である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２−アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、Ｒ５、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−ＮＯ２、−ＣＦ３およびｐ−ハロゲノからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；そしてＲ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである。
【００８９】
式ＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６８８，９９０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９０】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＩＶ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【００９１】
【化１８】
2008514718.tif 000013
ここで、上記式（ＩＶ）では：
Ａは、Ｒ２−置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ２−置換ヘテロアリール、Ｒ２−置換ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルおよびＲ２−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールからなる群から選択される；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ３−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【００９２】
【化１９】
2008514718.tif 000014
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｇ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｇは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ８−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ５は、以下から選択される：
【００９３】
【化２０】
2008514718.tif 000015
Ｒ６およびＲ７は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−からなる群から選択される；またはＲ５は、隣接するＲ６と一緒になって、またはＲ５は、隣接するＲ７と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ６が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ７が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ６は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ７は、同一または異なり得る；
そしてＱが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【００９４】
【化２１】
2008514718.tif 000016
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１２は、別個に、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択される；
Ｒ１１およびＲ１３は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏであるか、またはＲ１２およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキニル、Ｒ１７−置換アリール、Ｒ１７−置換ベンジル、Ｒ１７−置換ベンジルオキシ、Ｒ１７−置換アリールオキシ、ハロゲノ、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｒ１５（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、ＮＲ１４Ｒ１５Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、ＯＨ、Ｃｌ〜Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ＣＯＯＲ１４からなる群から選択される１個〜３個の置換基であり、該置換基は、環炭素原子上にある；Ｒ２がヘテロシクロアルキル環上の置換基であるとき、Ｒ２は、定義したとおりであるか、または＝Ｏまたは
【００９５】
【化２２】
2008514718.tif 000017
である；そしてＲ２が置換可能環窒素上の置換基である場合、それは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ２〜Ｃ６）アルコキシ、アリールオキシ、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）１〜６ＣＯＮＲ１８Ｒ１８、
【００９６】
【化２３】
2008514718.tif 000018
である；
ここで、Ｊは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ１８−または−ＣＨ２−である；
Ｒ３およびＲ４は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１９、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ１６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−ＣＯＯＲ１４、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４である
Ｒ９およびＲ１７は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＨおよびハロゲノからなる群から選択される；
Ｒ１４およびＲ１５は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアルキル置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ１６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ１７−置換アリールである；
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ１９は、水素、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００９７】
式ＩＶの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６５６，６２４号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００９８】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な置換アゼチジノンは、式（Ｖ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【００９９】
【化２４】
2008514718.tif 000019
ここで、上記式（Ｖ）では：
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリールまたはヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ４−置換アリールである；
Ａｒ３は、アリールまたはＲ５−置換アリールである；
ＸおよびＹは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−および−Ｃ（低級アルキル）−からなる群から選択される；
Ｒは、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である；Ｒ１は、水素、低級アルキルまたはアリールである；またはＲおよびＲ１は、一緒になって、＝Ｏである；
ｑは、０または１である；
ｒは、０、１または２である；
ｍおよびｎは、別個に、０、１、２、３、４または５である；但し、ｍ、ｎおよびｑの合計は、１、２、３、４または５である；
Ｒ４は、別個に、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ５は、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、−（低級アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６からなる群から別個に選択される１個〜５個の置換基である；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、別個に、水素、低級アルキル、アリールおよびアリール置換低級アルキルからなる群から選択される；
Ｒ９は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級アルキルである；
Ｒ１０は、低級アルキル、−ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から選択される１個〜５個の置換基である。
【０１００】
式Ｖの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６２４，９２０号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０１０２】
【化２５】
2008514718.tif 000020
ここで、
Ｒ１は、
【０１０３】
【化２６】
2008514718.tif 000021
である；
Ｒ２およびＲ３は、別個に、以下からなる群から選択される：−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−Ｃ（低級アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１は、隣接するＲ２と一緒になって、またはＲ１は、隣接するＲ３と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（低級アルキル）−基を形成する；
ｕおよびｖは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｖは、１である；但し、Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（低級アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｕは、１である；但し、ｖが２または３のとき、複数のＲ２は、同一または異なり得る；また、但し、ｕが２または３のとき、複数のＲ３は、同一または異なり得る；
Ｒ４は、以下から選択される：Ｂ−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−、ここで、ｍは、０、１、２、３、４または５である；Ｂ−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｅ−Ｚ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｚは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０、１、２、３、４または５であり、そしてｒは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；Ｂ−（Ｃ４〜Ｃ６アルカジエニレン）−；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−、ここで、Ｚは、上で定義したとおりであり、そしてｔは、０、１、２または３であるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１、２、３、４または５であり、そしてｇは、０、１、２、３、４または５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ｔ−Ｖ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−またはＢ−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−Ｖ−（ＣＨ２）ｔ−、ここで、Ｖおよびｔは、上で定義したとおりであるが、但し、ｔと該アルケニレン鎖中の炭素原子数との合計は、２、３、４、５または６である；Ｂ−（ＣＨ２）ａ−Ｚ−（ＣＨ２）ｂ−Ｖ−（ＣＨ２）ｄ−、ここで、ＺおよびＶは、上で定義したとおりであり、そしてａ、ｂおよびｄは、別個に、０、１、２、３、４、５または６であるが、但し、ａ、ｂおよびｄの合計は、０、１、２、３、４、５または６である；またはＴ−（ＣＨ２）ｓ−、ここで、Ｔは、３個〜６個の炭素原子のシクロアルキルであり、そしてｓは、０、１、２、３、４、５または６である；または
Ｒ１およびＲ４は、一緒になって、
【０１０４】
【化２７】
2008514718.tif 000022
を形成する；
Ｂは、インダニル、インデニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ヘテロアリールまたはＷ−置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリルおよびフラニルからなる群から選択され、そして窒素含有ヘテロアリールについては、そのＮ−オキシド、または
【０１０５】
【化２８】
2008514718.tif 000023
である；
Ｗは、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、（低級アルコキシイミノ）−低級アルキル、低級アルカンジオイル、低級アルキル低級アルカンジオイル、アリルオキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ベンジル、Ｒ７−ベンジル、ベンジルオキシ、Ｒ７−ベンジルオキシ、フェノキシ、Ｒ７−フェノキシ、ジオキソラニル、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ−、ＯＨ、ハロゲノ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、Ｒ１１（Ｏ）２ＳＮＨ−、（Ｒ１１（Ｏ）２Ｓ）２Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ８、第三級ブチルジメチルシリルオキシメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｒｌ０Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）（低級アルキレニルオキシ）−、および環炭素原子上の置換基について、
【０１０６】
【化２９】
2008514718.tif 000024
であり、該置換ヘテロアリール環窒素原子上の該置換基は、存在するとき、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＨ、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレン−、Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）−低級アルキレニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２および２−（トリメチルシリル）−エトキシメチルからなる群から選択される；
Ｒ７は、低級アルキル、低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される；
Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈまたは低級アルキルから選択される；
Ｒ１０は、低級アルキル、フェニル、Ｒ７−フェニル、ベンジルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１１は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジル、Ｒ７−フェニルまたはＲ７−ベンジルから選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、ＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、
【０１０７】
【化３０】
2008514718.tif 000025
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、低級アルキル、フェニルまたはＲ７−フェニルから選択される；
Ｒ１３は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（低級アルキル）−または−ＮＣ（Ｏ）Ｒ１９から選択される；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、別個に、Ｈ、およびＷについて定義した基からなる群から選択される；またはＲ１５は、水素であり、そしてＲ１６およびＲ１７は、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって、ジオキソラニル環を形成する；
Ｒ１９は、Ｈ、低級アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである；そして
Ｒ２０およびＲ２１は、別個に、フェニル、Ｗ−置換フェニル、ナフチル、Ｗ−置換ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾジオキソリル、ヘテロアリール、Ｗ−置換ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、Ｗ−置換ベンゾ縮合ヘテロアリールおよびシクロプロピルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、上で定義したとおりである。
【０１０８】
式ＶＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，６９８，５４８号で開示されており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１０９】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な置換アゼチジノンは、式（ＶＩＩＡ）および式（ＶＩＩＢ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【０１１０】
【化３１】
2008514718.tif 000026
ここで：
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−（ＣＨ２）ｐ−であり、ここで、ｐは、０、１または２である；
Ｂは、
【０１１１】
【化３２】
2008514718.tif 000027
である；
Ｂ’は、
【０１１２】
【化３３】
2008514718.tif 000028
である。
【０１１３】
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）−または−（ＣＨ２）ｑ−であり、ここで、ｍは、１、２、３または４であり、そしてｑは、２、３または４である；
Ｅは、Ｃ１０〜Ｃ２０アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ９〜Ｃ１９）−アルキルであり、ここで、該アルキルは、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有している；
Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１５アルキル、直鎖または分枝、飽和、または１個またはそれ以上の二重結合を含有しているか、またはＢ−（ＣＨ２）ｒ−であり、ここで、ｒは、０、１、２または３である；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’は、別個に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５、Ｒ６（Ｏ）２ＳＮＨ−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２からなる群から選択される；
Ｒ４は、
【０１１４】
【化３４】
2008514718.tif 000029
であり、ここで、ｎは、０、１、２または３である；
Ｒ５は、低級アルキルである；そして
Ｒ６は、ＯＨ、低級アルキル、フェニル、ベンジルまたは置換フェニルであり、ここで、該置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１個〜３個の基である；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【０１１５】
他の実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用なステロール吸収阻害剤は、式（ＶＩＩＩ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそれらのエステルである：
【０１１６】
【化３５】
2008514718.tif 000030
ここで、上記式（ＶＩＩＩ）では：
Ｒ２６は、ＨまたはＯＧ１である；
ＧおよびＧ１は、別個に、以下からなる群から選択される：
【０１１７】
【化３６】
2008514718.tif 000031
但し、Ｒ２６がＨまたはＯＨのとき、Ｇは、Ｈではない；
Ｒ、ＲａおよびＲｂは、別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲノ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、Ｒ３２−置換Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ａｒ１は、アリールまたはＲ１０−置換アリールである；
Ａｒ２は、アリールまたはＲ１１−置換アリールである；
Ｑは、結合、または該アゼチジノンの３位置環炭素と共にスピロ基
【０１１８】
【化３７】
2008514718.tif 000032
を形成する；
Ｒ１は、以下からなる群から選択される：
−（ＣＨ２）ｑ−、ここで、ｑは、２〜６であるが、但し、Ｑがスピロ環を形成するとき、ｑはまた、０または１であり得る；
−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒ−、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
−（Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン）−；および
−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；
Ｒ１２は、以下から選択される：
【０１１９】
【化３８】
2008514718.tif 000033
Ｒ１３およびＲ１４は、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；
但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；
但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；
但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；
また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；そして
Ｑが結合であるとき、Ｒ１はまた、以下から選択できる：
【０１２０】
【化３９】
2008514718.tif 000034
Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）からなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロゲンからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、別個に、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；ｔは、０または１である；ｍ、ｎおよびｐは、別個に、０〜４である；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；
但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；そして
Ｑが結合であり、そしてＲ１が、
【０１２１】
【化４０】
2008514718.tif 000035
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロゲノからなる群から別個に選択される１個〜３個の基である；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１２２】
式ＶＩＩＩの化合物を製造する方法は、当業者に周知である。適当な方法の非限定的な例は、米国特許第５，７５６，４７０号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の組成物および方法で有用な置換アゼチジノンは、以下の式（ＩＸ）で表わされるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルである：
【０１２４】
【化４１】
2008514718.tif 000036
ここで、式（ＩＸ）では：
Ｒ１は、Ｈ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、−ＳＯ３Ｈおよび−ＰＯ３Ｈからなる群から選択される；
Ｇは、以下からなる群から選択される：Ｈ、
【０１２５】
【化４２】
2008514718.tif 000037
ここで、Ｒ、ＲａおよびＲｂは、それぞれ別個に、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＮＨ２、アジド、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたは−Ｗ−Ｒ３０からなる群から選択される；
Ｗは、別個に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３１）−および−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒ３１）−からなる群から選択される；
Ｒ２およびＲ６は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３ａおよびＲ４ａは、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アセチル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）アリールからなる群から選択される；
Ｒ３０は、別個に、Ｒ３２−置換−Ｔ、Ｒ３２−置換−Ｔ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、Ｒ３２−置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ３２−置換−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルおよびＲ３２−置換−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３１は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される；
Ｔは、別個に、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる群から選択される；
Ｒ３２は、別個に、ハロゲノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、フェノキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびピロリジニルカルボニルからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；またはＲ３２は、共有結合であり、そしてＲ３１は、それが結合する窒素およびＲ３２と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成するか、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ置換したピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル基を形成する；
Ｇ１は、別個に、以下の構造により表わされる：
【０１２６】
【化４３】
2008514718.tif 000038
ここで、Ｒ３３は、別個に、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、（Ｒ３５）（Ｒ３６）アルキル−、
【０１２７】
【化４４】
2008514718.tif 000039
からなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の置換基であり、各Ｒ３４は、別個に、ＨＯ（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−、ＨＳ−、（ＣＨ３）Ｓ−、Ｈ２Ｎ−、（ＮＨ２）（ＮＨ）Ｃ（ＮＨ）−、（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）−およびＨＯ（Ｏ）ＣＣＨ（ＮＨ３＋）ＣＨ２ＳＳ−からなる群から選択される；
Ｒ３５は、別個に、ＨおよびＮＨ２−からなる群から選択される；
Ｒ３６は、別個に、Ｈ、非置換アルキル、Ｒ３４−置換アルキル、非置換シクロアルキルおよびＲ３４−置換シクロアルキルからなる群から選択される；
Ｇ２は、以下の構造により表わされる：
【０１２８】
【化４５】
2008514718.tif 000040
ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、それぞれ別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；
Ｒ２６は、１個〜５個の置換基であり、各Ｒ２６は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）Ｈ；
ｂ）−ＯＨ；
ｃ）−ＯＣＨ３；
ｄ）フッ素；
ｅ）塩素；
ｆ）−Ｏ−Ｇ；
ｇ）−Ｏ−Ｇ１；
ｈ）−Ｏ−Ｇ２；
ｉ）−ＳＯ３Ｈ；および
ｊ）−ＰＯ３Ｈ；
但し、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２６は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−Ｏ−Ｇではない；
Ａｒ１は、アリール、Ｒ１０−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１０−置換ヘテロアリールである；
Ａｒ２は、アリール、Ｒ１１−置換アリール、ヘテロアリールまたはＲ１１−置換ヘテロアリールである；
Ｌは、以下からなる群から選択される：
ａ）共有結合；
ｂ）−（ＣＨ２）ｑ−であって、ここで、ｑは、１〜６である；
ｃ）−（ＣＨ２）ｅ−Ｅ−（ＣＨ２）ｒであって、ここで、Ｅは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、フェニレン、−ＮＲ２２−または−Ｓ（Ｏ）０〜２−であり、ｅは、０〜５であり、そしてｒは、０〜５であるが、但し、ｅおよびｒの合計は、１〜６である；
ｄ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン−；
ｅ）−（ＣＨ２）ｆ−Ｖ−（ＣＨ２）ｇ−であって、ここで、Ｖは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そしてｇは、０〜５であるが、但し、ｆおよびｇの合計は、１〜６である；そして
ｆ）
【０１２９】
【化４６】
2008514718.tif 000041
ここで、Ｍは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−および−Ｃ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２−からなる群から選択される；
Ｒ８は、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、（Ｃｌ〜Ｃ６）アルキル、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜５ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２５、−ＮＲ１９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１９Ｒ２０、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｒ２１、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｏ（ＣＨ２）１〜１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２およびハロからなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基からなる群から選択される；
Ｒ１５およびＲ１７は、それぞれ別個に、−ＯＲ１９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ２１および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０からなる群から選択される；
Ｒ１６およびＲ１８は、それぞれ別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される；またはＲ１５およびＲ１６は、一緒になって、＝Ｏであるか、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒になって、＝Ｏである；
ｄは、１、２または３である；
ｈは、０、１、２、３または４である；
ｓは、０または１である；
ｔは、０または１である；
ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ別個に、０〜４から選択される；
但し、ｓおよびｔの少なくとも１個は、１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓおよびｔの合計は、１〜６である；但し、ｐが０であり、そしてｔが１のとき、ｍ、ｓおよびｎの合計は、１〜５である；また、但し、ｐが０であり、そしてｓが１のとき、ｍ、ｔおよびｎの合計は、１〜５である；
ｖは、０または１である；
ｊおよびｋは、それぞれ別個に、１〜５であるが、但し、ｊ、ｋおよびｖの合計は、１〜５である；
Ｑは、結合、−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは、１〜６である）であるか、あるいはアゼチジノンの３位置の環炭素と共に、以下のスピロ基を形成する：
【０１３０】
【化４７】
2008514718.tif 000042
ここで、Ｒ１２は、
【０１３１】
【化４８】
2008514718.tif 000043
である。
【０１３２】
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ別個に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−、−Ｃ（ジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−である；またはＲ１２は、隣接するＲ１３と一緒になって、またはＲ１２は、隣接するＲ１４と一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−基または−ＣＨ＝Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−基を形成する；
ａおよびｂは、それぞれ別個に、０、１、２または３であるが、但し、両方とも０にはならない；但し、Ｒ１３が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ａは、１である；但し、Ｒ１４が−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）＝ＣＨ−のとき、ｂは、１である；但し、ａが２または３のとき、複数のＲ１３は、同一または異なり得る；また、但し、ｂが２または３のとき、複数のＲ１４は、同一または異なり得る；
そしてＱが結合であり、そしてＬが、
【０１３３】
【化４９】
2008514718.tif 000044
であるとき、Ａｒ１はまた、ピリジル、イソキサゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり得る；
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはＲ２４−置換アリールである；
Ｒ２２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９である；
Ｒ２３およびＲ２４は、それぞれ別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＯ２、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＯＨおよびハロからなる群からそれぞれ別個に選択される１個〜３個の置換基から選択される；そして
Ｒ２５は、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【０１３４】
本発明の方法および併用ならびにこのような化合物を製造する方法で有用な式（ＩＸ）の化合物の例は、米国特許出願番号第１０／１６６，９４２号（これは、２００２年６月１１日に出願され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０１３５】
本発明の有用な化合物の一例には、式Ｘで表わされるものがある：
【０１３６】
【化５０】
2008514718.tif 000045
ここで、Ｒ１は、上で定義したとおりである。
【０１３７】
さらに好ましい化合物には、式ＸＩで表わされるものがある：
【０１３８】
【化５１】
2008514718.tif 000046
。
【０１３９】
別の有用な化合物は、式ＸＩＩで表わされる：
【０１４０】
【化５２】
2008514718.tif 000047
。
【０１４１】
他の有用な置換アゼチジノン化合物には、Ｎ−スルホニル−２−アゼチジノン（例えば、米国特許第４，９８３，５９７号で開示されたもの）、４−（２−オキソアゼチジン−４−イル）フェノキシ−アルカン酸エチル（例えば、Ｒａｍら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．２９Ｂ、１２（１９９０）、ｐ．１１３４−７で開示されたもの）、ジフェニルアゼチジノンおよび誘導体（これらは、  ｄｉｓｃｌｏｓｅｄ  ｉｎ  米国特許公報第２００２／００３９７７４号、第２００２／０１２８２５２号、第２００２／０１２８２５３号および第２００２／０１３７６８９号、第２００４／０６３９２９号、ＷＯ  ２００２／０６６４６４、米国特許第６，４９８，１５６号および第６，７０３，３８６号（各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている）が挙げられる。
【０１４２】
本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法で有用な他のステロール吸収阻害剤は、ＷＯ  ２００４／００５２４７、ＷＯ  ２００４／０００８０３、ＷＯ  ２００４／０００８０４、ＷＯ  ２００４／０００８０５、ＷＯ  ０２５００２７、公開された米国特許出願２００２／０１３７６８９で記載されており、Ｌ．Ｋｖａｅｒｎφら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００４，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．４６５３−４６５６で記載された化合物があり、これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。Ｋｖａｅｒｎφらの例証的な化合物は、以下である：
【０１４３】
【化５３】
2008514718.tif 000048
。
【０１４４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物は、公知方法により調製でき、これらには、上述の方法、および、例えば、以下で述べられた方法が挙げられる：ＷＯ  ９３／０２０４８、米国特許第５，３０６，８１７号および第５，５６１，２２７号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が、ヘテロ原子で中断されたアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン、フェニレンまたはシクロアルキレンである化合物の調製を記載している；ＷＯ  ９４／１７０３８および米国特許第５，６９８，５４８（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、Ｑがスピロ環式（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）基である化合物の調製を記載している）；ＷＯ  ９５／０８５３２、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号、および米国再発行特許第３７，７２１号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−がヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載している）；ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１９６（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が、−Ｏ−基またはＳ（Ｏ）０〜２−基を介してＡｒ１部分に結合されたヒドロキシ−置換アルキレンである化合物を記載している）；および米国特許出願番号第０８／４６３，６１９号（これは、１９９５年６月５日に出願され、これらの内容は、本明細書中で参考として援用されており、−Ｒ１−Ｑ−が−Ｓ（Ｏ）０〜２−基によりアゼチジノン環に結合されたヒドロキシ−置換アルキレン基である化合物の調製を記載している）。上記特許および刊行物の各々の内容は、それらの全体として、本明細書中で参考として援用されている。
【０１４５】
被験体に投与されるステロール吸収阻害剤の１日用量は、好ましくは、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約０．２５〜約５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約１０ｍｇ／日であり、これらは、単一用量か２〜４回に分割した用量で与えられる。しかしながら、正確な用量は、担当医により決定され、投与する化合物の有効性、患者の年齢、体重、健康状態および応答のような要因に依存している。
【０１４６】
上記化合物の薬学的に受容可能な塩を投与するには、上で示した重量は、この塩から誘導される治療化合物の酸等価物または塩基等価物の重量を意味する。
【０１４７】
本発明の一実施形態では、これらの組成物または治療的組み合わせは、さらに、１種またはそれ以上の薬物または治療剤または薬剤（例えば、以下で述べるコレステロール生合成阻害剤および／または脂質低下剤）を含有できる。
【０１４８】
他の実施形態では、この組成物または治療は、さらに、上述の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと同時投与されるか組み合わされる１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤を含有できる。
【０１４９】
一般に、コレステロール生合成阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜３回に分割した用量で、約０．１〜約１６０ｍｇ／日、好ましくは、約０．２〜約８０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５０】
他の実施形態では、この組成物または治療は、１種またはそれ以上の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび１種またはそれ以上のコレステロール生合成阻害剤と組み合わせて、式（ＩＩ）の化合物を含有する。この実施形態では、好ましくは、この選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストは、米国特許第５，６２４，９４１号（この内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された化合物の１種（例えば、リモナバント）である。好ましくは、このコレステロール生合成阻害剤は、１種またはそれ以上のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、ロバスタチン、プラバスタチンおよび／またはシンバスタチン）を含有する。さらに好ましくは、この組成物または治療は、ＥＴＣ−２１６と組み合わせて、リモナバントおよび式（ＩＩ）の化合物を含有する。
【０１５１】
他の代替実施形態では、本発明の組成物、治療的組み合わせおよび方法は、さらに、１種またはそれ以上の胆汁酸金属イオン封鎖剤（不溶性アニオン交換樹脂）を含有でき、これらは、上述の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび置換アゼチジノンまたは置換β−ラクタムと共にまたはそれらと組み合わせて同時投与される。
【０１５２】
胆汁酸金属イオン封鎖剤は、腸で胆汁酸に結合して、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、そしてステロイドの糞便排出を増加させる。胆汁酸金属イオン封鎖剤を使用することは、それらが非全身様式で作用するので、望ましい。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、肝臓内のコレステロールを低くでき、ａｐｏ  Ｂ／Ｅ（ＬＤＬ）レセプター（これは、血漿に由来のＬＤＬに結合して、血液中のコレステロールレベルをさらに減らす）の合成を促進できる。
【０１５３】
一般に、胆汁酸金属イオン封鎖剤の全１日用量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約５０グラム／日、好ましくは、約２〜約１６グラム／日の範囲であり得る。
【０１５４】
代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、１種またはそれ以上のＩＢＡＴ阻害剤を含有できる。このＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻止して、ＬＤＬコレステロールレベルを低くできる。一般に、ＩＢＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．１〜約５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５５】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、ニコチン酸（ナイアシン）および／またはその誘導体を含有できる。ニコチン酸およびその誘導体は、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬの肝臓での産生を阻害し、ＨＤＬおよびａｐｏ  Ａ−１レベルを高める。適当なニコチン酸生成物の一例には、ＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン伸長放出錠剤）があり、これらは、Ｋｏｓから入手できる。
【０１５６】
一般に、ニコチン酸またはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約５００〜約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは、約１０００〜約８０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約３０００〜約６０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５７】
別の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、１種またはそれ以上のＡｃｙｌＣｏＡ：Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤を含有でき、これは、ＬＤＬおよびＨＤＬのレベルを低くできる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールのエステル化に関与している酵素であり、ＶＬＤＬ（これは、コレステロールエステル化の生成物である）の合成、およびａｐｏ  Ｂ−１００含有リポタンパク質の過剰産生を減らし得る。
【０１５８】
一般に、ＡＣＡＴ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１５９】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、１種またはそれ以上のＣｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を含有できる。ＣＥＴＰは、ＶＬＤＬ内のＨＤＬおよびトリグリセリドを運ぶコレステリルエステルの交換または移動に関与している。膵臓コレステリルエステル加水分解酵素（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）もまた、それらと共にまたは組み合わせて同時投与できる。
【０１６０】
一般に、ＣＥＴＰ阻害剤の全１日投薬量は、単一用量か分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５〜約２０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。
【０１６１】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、プロブコールまたはその誘導体を含有でき、これらは、ＬＤＬのレベルを低くできる。
【０１６２】
一般に、プロブコールまたはその誘導体の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１０〜約２０００ｍｇ／日、好ましくは、約５００〜約１５００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１６３】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター活性化剤を含有できる。
【０１６４】
一般に、ＬＤＬレセプター活性化剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１６５】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、魚油を含有できる。一般に、魚油またはＯｍｅｇａ  ３脂肪酸の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３０グラム／日の範囲であり得る。
【０１６６】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、水溶性天然繊維（例えば、サイリウム、グアール、オート麦およびペクチン）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くできる。一般に、水溶性天然繊維の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．１〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０１６７】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノール）を含有でき、これらは、コレステロールのレベルを低くできる。一般に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノール脂肪酸エステルの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．５〜約２０グラム／日の範囲であり得る。
【０１６８】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、酸化防止剤（例えば、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β−カロテンおよびセレン）またはビタミン（例えば、ビタミンＢ６またはビタミンＢ１２）を含有できる。一般に、酸化防止剤またはビタミンの全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０５〜約１０グラム／日の範囲であり得る。
【０１６９】
他の代替実施形態では、本発明の組成物または治療は、さらに、単球およびマクロファージ阻害剤（例えば、多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ））、チロキシン類似物を含めた甲状腺ホルモン（例えば、ＣＧＳ−２６２１４（フッ素化した環を備えたチロキシン化合物））、遺伝子療法および組換えタンパク質（例えば、組換えａｐｏ  Ｅ）の使用を含有できる。一般に、これらの薬剤の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約０．０１〜約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１７０】
また、本発明では、ホルモン補充剤および組成物をさらに含有する組成物または治療的組み合わせも有用である。本発明のホルモン補充療法に有用なホルモン剤および組成物には、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチン、それらの薬学的に受容可能な塩およびそれらの誘導体が挙げられる。これらの薬剤および組成物の組合せもまた、有用である。
【０１７１】
アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せの投薬量は、望ましくは、約１ｍｇ〜約４ｍｇのアンドロゲンおよび約１ｍｇ〜約３ｍｇのエストロゲンで、変わる。例には、アンドロゲンおよびエストロゲンの組合せ（例えば、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメチルテストステロン（１７−ヒドロキシ−１７−メチル−，（１７Ｂ）−アンドロスト−４−エン−３−オン）の組合せ；これは、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔの商品名で、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡから入手できる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
エストロゲンおよびエストロゲン組合せは、約０．０１ｍｇから８ｍｇまで、望ましくは、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇの投薬量で、変わり得る。有用なエストロゲンおよびエストロゲン組合せには、以下が挙げられる：
（ａ）９種のエストロゲン物質のブレンドであって、これには、エストロン硫酸ナトリウム、エクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエクイリン硫酸ナトリウム、エクイレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウムが挙げられる；これらは、Ｃｅｎｅｓｔｉｎの商品名で、Ｄｕｒａｍｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨから入手できる；
（ｂ）エチニルエストラジオール（１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−３，１７−ジオール）；これは、Ｅｓｔｉｎｙｌの商品名で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手できる；
（ｃ）エステル化エストロゲン組合せ（例えば、エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）；これらは、Ｅｓｔｒａｔａｂの商品名でＳｏｌｖａｙから入手でき、また、Ｍｅｎｅｓｔの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮから入手できる；
（ｄ）エストロピペート（ピペラジンエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，３−（スルホオキシ）−エストロン硫酸）；これは、Ｏｇｅｎの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔの商品名で、Ｗｏｍｅｎ  Ｆｉｒｓｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手できる；および
（ｅ）共役エストロゲン（１７α−ジヒドロエクイリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエクイリン）；これは、Ｐｒｅｍａｒｉｎの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手できる。
【０１７３】
プロゲスチンおよびエストロゲンはまた、種々の投薬量（一般に、約０．０５〜約２．０ｍｇのプロゲスチンおよび約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇのエストロゲン、望ましくは、約０．１〜約１ｍｇのプロゲスチンおよび約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇのエストロゲン）で投与され得る。投薬量およびレジメンを変え得るプロゲスチンおよびエストロゲンの組合せの例には、以下が挙げられる：
（ａ）エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール半水和物）およびノルエチンドロン（１７β−アセトキシ−１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン）の組合せ；これは、Ａｃｔｉｖｅｌｌａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪから入手できる；
（ｂ）レベノルゲストレル（ｄ（−）−１３β−エチル−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシゲオン−４−エン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ａｌｅｓｓｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＬｅｖｏｒａおよびＴｒｉｖｏｒａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｏｎａ，ＣＡから入手でき、また、Ｎｏｒｄｅｔｔｅの商品名で、Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手でき、また、Ｔｒｉｐｈａｓｉｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる；
（ｃ）エチノジオールジアセテート（１９−ノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−３，１７−ジオールジアセテート）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｄｅｍｕｌｅｎの商品名で、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬから入手でき、また、Ｚｏｖｉａの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｄ）デソゲストレル（１３−メチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−プレグノ−４−エン−２０−イン−１７−オール）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＤｅｓｏｇｅｎおよびＭｉｒｅｔｔｅの商品名で、Ｏｒｇａｎｏｎから入手でき、また、Ｏｒｔｈｏ−Ｃｅｐｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪから入手できる；
（ｅ）ノルエチンドロンおよびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｅｓｔｒｏｓｔｅｐおよびｆｅｍｈｒｔの商品名で、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ，Ｍｏｒｒｉｓ  Ｐｌａｉｎｓ，ＮＪから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｇｅｓｔｉｎ、ＮｅｃｏｎおよびＴｒｉ−Ｎｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手でき、また、ＭｏｄｉｃｏｎおよびＯｒｔｈｏ−Ｎｏｖｕｍの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、そしてＯｖｃｏｎの商品名で、Ｗａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪから入手できる；
（ｆ）ノルゲストレル（（±）−１３β−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグ−４−エン−２０−イン−３−オン）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、ＯｖｒａｌおよびＬｏ／Ｏｖｒａｌの商品名で、Ｗｙｅｔｈ  Ａｙｅｒｓｔから入手でき、また、ＯｇｅｓｔｒｅｌおよびＬｏｗ−Ｏｇｅｓｔｒｅｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｇ）ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびメストラノール（３−メトキシ−１９−ノル−１７α−プレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−２０−イン−１７−オール）の組合せ；これは、ＢｒｅｖｉｃｏｎおよびＮｏｒｉｎｙｌの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる；
（ｈ）１７β−エストラジオール（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオール）および微粉ノルゲスチメート（１７α−１７−（アセチルオキシル）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム）の組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ−Ｐｒｅｆｅｓｔの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；
（ｉ）ノルゲスチメート（１８，１９−ジノル−１７−プレグノ−４−エン−２０−イン−３−オン，１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−，オキシム，（１７（α）−（＋）−）およびエチニルエストラジオールの組合せ；これは、Ｏｒｔｈｏ  ＣｙｃｌｅｎおよびＯｒｔｈｏ  Ｔｒｉ−Ｃｙｌｅｎの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手できる；および
（ｊ）共役エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエクイリン硫酸ナトリウム）およびメドロキシプロゲステロンアセテート（２０−ジオン、１７−（アセチルオキシ）−６−メチル−，（６（α））−プレグノ−４−エン−３）の組合せ；これは、ＰｒｅｍｐｈａｓｅおよびＰｒｅｍｐｒｏの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる。
【０１７４】
一般に、プロゲスチンの投薬量は、もし、微粉プロゲステロンを投与するなら、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇまたは約２００ｍｇまでで変わり得る。プロゲスチンの例には、ノルエチンドロン（これは、Ａｙｇｅｓｔｉｎの商品名で、ＥＳＩ  Ｌｅｄｅｒｌｅ，Ｉｎｃ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから入手でき、また、Ｍｉｃｒｏｎｏｒの商品名で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手でき、また、Ｎｏｒ−ＱＤの商品名で、Ｗａｔｓｏｎから入手できる）；ノルゲストレル（これは、Ｏｖｒｅｔｔｅの商品名で、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから入手できる）；微粉プロゲステロン（プレグノ−４−オン−３，２０−ジオン）（これは、Ｐｒｏｍｅｔｒｉｕｍの商品名で、Ｓｏｌｖａｙから入手できる）；およびメドロキシプロゲステロンアセテート（これは、Ｐｒｏｖｅｒａの商品名で、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎから入手できる）が挙げられる。
【０１７５】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、１種またはそれ以上の肥満抑制薬を含有できる。有用な肥満抑制薬には、エネルギー摂取を少なくするか食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な肥満抑制薬には、ノルアドレナリン作動薬（例えば、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェニルプロパノラミン、フェンテルミン、フェンジメトラジン、フェンダミン酒石酸塩、メタンフェタミン、フェンジメトラジン酒石酸塩）；セロトニン作動薬（例えば、シブトラミン、フェンフルラミン、デクフェンフルラミン、フルオキセチン、フルボキサミンおよびパロキセチン）；発熱性薬（例えば、エフェドリン、カフェイン、テオフィリン、および選択性３−アドレナリン作動性アゴニスト）；α−遮断薬；カイナイトまたはＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト；レプチン脂肪分解刺激レセプター；ホスホジエステラーゼ酵素阻害剤；マホガニー遺伝子のヌクレオチド配列を有する化合物；線維芽細胞成長因子−１０ポリペプチド；モノアミン酸化酵素阻害剤（例えば、ベフロキサトン、モクロベニド、ブロファロミン、フェノキサジン、エスプロン、ベフオール、トロキサトン、ピルリンドール、アミフラミン、セルクロレミン、バジナプリン、ラザベミド、ミラセミドおよびカロキサゾン）；脂質の代謝を増大する化合物（例えば、エポジアミン化合物）；およびリパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、上記肥満抑制薬の全１日投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、約１〜約３，０００ｍｇ／日、望ましくは、約１〜約１，０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１７６】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム（例えば、上記Ｉ〜ＸＩＩの化合物）および脂質調節剤とは化学的に異なる１種またはそれ以上の血液調整剤を含有でき、例えば、それらは、上述のステロール吸収阻害剤または脂質調節剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる原子配置を有するか、または異なる数の１種またはそれ以上の原子を有する。有用な血液調整剤には、抗凝血薬（例えば、アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、リヤポレートナトリウム、ナファモスタットメシレート、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、ワルファリンナトリウム）；抗血栓薬（塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシビン、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレンフェン、イフェトロバン、イフェトロバンナトリウム、ラミフィバン、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル、アブシキサマブ、ゾリモマブアリトックス）；フィブリノーゲンレセプタアンタゴニスト（酢酸ロキシフィバン、フラダフィバン、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チノフィバン、キセミロフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３、シブラフィバン）；血小板阻害剤（シロスタゾール、二硫酸クロピドグレル、エポプロステロール、エポプロステロールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロフェン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ジピリダモール）；血小板凝集阻害剤（アカデシン、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム、イタジグレル、リファジリン、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート、フラダフィバン、オルボフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン）；ヘモレオロジック剤（ペントキシフィリン）；リポタンパク質関連凝血防止剤；ＶＩＩａ因子阻害剤（４Ｈ−３１−ベンゾキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１’−ベンゾキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−オン、キナゾリン−４−チオン、ベンゾチアジン−４−オン、イミダゾリル−ボロン酸誘導ペプチド類似物ＴＦＰＩ誘導ペプチド、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフロオロアセテート）；Ｘａ因子阻害剤（二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、置換ｎ−［（アミノイミ���メチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド、組織因子経路阻害剤（ＴＦＰＩ）、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ベンズイミダゾリン、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、二塩基（アミジノアリール）プロパン酸誘導体、アミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソキサゾリジン、アミジノインドール、アミジノアゾール、ビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体、ペプチド性Ｘａ因子阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、上述の置換アゼチジノンおよび置換β−ラクタム（例えば、上記Ｉ〜ＸＩの化合物）および脂質調節剤とは化学的に異なる１種またはそれ以上の心血管剤を含有でき、それらは、このステロール吸収阻害剤またはＰＰＡＲレセプター活性化剤とは異なる１個またはそれ以上の原子を含有し、異なる配列の原子または異なる数の１個またはそれ以上の原子を有する。有用な心血管剤には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル、塩酸ベラパミル、フォスダジル）；アドレナリン作動薬（塩酸フェンスピリド、塩酸ラベタロール、プロロキサン、塩酸アルフォゾジン、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロル、塩酸セタモロール、塩酸シクロプロロール、塩酸デクプロプラノロール、塩酸ジアセトロール、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エキサプロロール、硫酸フレストロール、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸トリプレノロール、トラモロール、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、ネビボロール）；アドレナリン刺激薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、塩酸デラプリル、フェシノプリルナトリウム、リベンザプリル、塩酸モエキシプリル、ペントプリル、ペリノドプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、テプロチド、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ゼフェノプリルカルシウム、ベリンドブリルエルブミン）；血圧降下薬（アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、ドキソゾジンメシレート、フォシノプリルナトリウム、塩酸グァンファシン、メチルドパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン、塩酸フェノキシベンズアミン、塩酸プラゾシン、プリミドロール、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベバントロール）；アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト（カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン）；抗狭心症薬（ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン、カルベジロール、マレイン酸シネパジド、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸���ナテピル、プリミドロール、塩酸ラノラジン、トリフェン、塩酸ベラパミル）；冠血管拡張薬（フォステジル、塩酸アザクロルジン、塩酸クロモナール、クロニトレート、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン、塩酸ミオフラジン、ミキシジン、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニラミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール、ベラパミル）；利尿薬（ヒドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組合せ生成物およびヒドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組合せ生成物）。
【０１７８】
本発明の組成物、治療的組み合わせまたは方法は、さらに、ヒトの血液グルコースレベルを下げるために、１種またはそれ以上の抗糖尿病薬を含有できる。有用な抗糖尿病薬には、エネルギー摂取を減らし食欲を抑制する薬剤、エネルギー消費を高める薬剤、および栄養分割剤が挙げられるが、これらに限定されない。適当な抗糖尿病薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリアミリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、グリベンクラミド、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド（例えば、リパグリニドおよびナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メフォルミンおよびブホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール、カミグリボースおよびボグリボース）、ある種のペプチド（例えば、アムリンチド、プラムリンチド、エキセンジンおよびＧＬＰ−１アゴニストペプチド）、およびそれらを腸内送達するための経口投与可能なインシュリンまたはインシュリン組成物。一般に、上記抗糖尿病薬の全投薬量は、単一用量か２〜４回に分割した用量で、０．１〜１，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１７９】
本発明の組成物および治療的組み合わせでは、上記薬理剤または治療剤の混合物が使用できる。
【０１８０】
本発明の組成物および治療的組み合わせは、１種またはそれ以上の病気（例えば、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症、高脂血症（これには、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症が挙げられるが、これらに限定されない））、血管炎症、脳卒中、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満）を治療するかおよび／または血漿内のステロールレベルを低くするために、治療有効量で、このような治療が必要な被験体または哺乳動物に投与できる。これらの組成物および治療は、それらの化合物と体内の作用部位（例えば、哺乳動物の血漿、肝臓または小腸）との接触を生じる任意の適当な手段により、投与できる。
【０１８１】
本発明の医薬治療組成物および治療的組み合わせは、さらに、１種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、１種またはそれ以上の賦形剤および／または１種またはそれ以上の添加剤を含有できる。薬学的に受容可能な担体の非限定的な例には、固体および／または液体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）が挙げられる。この治療組成物中の担体の量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約５〜約９９重量％の範囲であり得る。適当な薬学的に受容可能な賦形剤および添加剤の非限定的な例には、非毒性の適合性充填剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。賦形剤または添加剤の量は、この治療組成物または治療的組み合わせの全重量の約０．１〜約９０重量％の範囲であり得る。当業者は、担体、賦形剤および添加剤（もし存在するなら）の量を変えることができることを理解している。
【０１８２】
本発明の治療組成物は、任意の通常の剤形（好ましくは、経口剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、カシュ剤、懸濁液または溶液））で投与できる。これらの処方および薬学的組成物は、通常の薬学的に受容可能な従来の技術を使用して、調製できる。
【０１８３】
これらの２種の活性成分を単一組成物として投与する場合、置換アゼチジノンまたはβ−ラクタム化合物の上で開示した剤形は、当業者の知見を使用して、容易に変性され得ると予想される。
【０１８４】
本発明は、活性成分（ここで、その活性成分は、別々に投与され得る）の組合せで処理することにより、上述の病気を治療すること（例えば、血漿ステロール（特に、コレステロール）の濃度またはレベルを低くすること）に関するので、本発明はまた、別々の薬学的組成物をキット形状で組み合わせることに関する。すなわち、２個の別々のユニット（上記のように、少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物および少なくとも１種のステロール低下化合物を含有する別の薬学的組成物）を組み合わせたキットが考慮される。このキットは、好ましくは、別々の成分を投与するための使用説明書を含有する。このキット形状は、これらの別々の成分を異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与しなければならないとき、または異なる投薬間隔で投与するとき、特に有利である。
【０１８５】
本発明の治療組成物および治療的組み合わせは、以下の実施例で示すように、哺乳動物におけるコレステロールの腸管吸収を阻害でき、また、病気（例えば、血管病（例えば、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症およびシトステロール血症）、脳卒中、肥満）を治療しおよび哺乳動物での血漿コレステロールレベルを低くするために、有用であり得る。
【０１８６】
本発明の他の実施形態では、本発明の組成物および治療的組み合わせは、ステロールまたは５α−スタノールの吸収を阻害できるか、または以下からなる群から選択される少なくとも１種のステロールの血漿濃度を低くできる：植物ステロール（例えば、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロールおよびアベノステロール）および／または５α−ステロール（例えば、コレスタノール、５α−カンペステロール、５α−シトステロール）、コレステロールおよびそれらの混合物。その血漿濃度は、このような治療が必要な哺乳動物に、上記少なくとも１種の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１種のコレステロール低下化合物（例えば、上記ステロール吸収阻害剤）を含有する少なくとも１種の治療組成物または治療的組み合わせの有効量を投与することにより、低下できる。このステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度の低下は、約１〜約７０％、好ましくは、約１０〜約５０％の範囲であり得る。全血液コレステロールおよび全ＬＤＬコレステロールを測定する方法は、当業者に周知であり、例えば、ＰＣＴ  ＷＯ９９／３８４９８の１１ページ（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法が挙げられる。血清中の他のステロールのレベルを決定する方法は、Ｈ．Ｇｙｌｌｉｎｇら、「Ｓｅｒｕｍ  Ｓｔｅｒｏｌｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｔａｎｏｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｆｅｅｄｉｎｇ  ｉｎ  ａ  Ｍｉｌｄｌｙ  Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ」、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．４０：５９３〜６００（１９９９）（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示されている。
【０１８７】
本発明の治療はまた、血管内におけるプラーク堆積物の大きさまたは存在を減らすことができる。このプラークの容量は、（ＩＶＵＳ）を使用して測定でき、ここで、極めて小さい超音波プローブは、当業者に周知の様式で、動脈に挿入されて、アテローム硬化型プラークを直接撮像して、その大きさを測定する。
【０１８８】
本発明は、以下の実施例で図示しているが、しかしながら、これらは、本発明をそれらの詳細に限定するとは見なされない。他に指示がなければ、以下の実施例だけでなく本明細書の全体にわたる全ての部およびパーセントは、重量基準である。
【実施例】
【０１８９】
（式（ＩＩ）の化合物の調製）
工程１）：（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（４１ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２．５ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４．７ｍｌ、０．６１ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍｌ）の溶液として、１時間にわたって、４−（クロロホルミル）メチル（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）を滴下し、その反応物を、２２℃まで暖めた。１７時間後、水およびＨ２ＳＯ４（２Ｎ、１００ｍｌ）を加え、相分離し、そして有機層を、ＮａＯＨ（１０％）、ＮａＣｌ（飽和）および水で順次洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、半晶質生成物を得た。
【０１９０】
工程２）：ＴｉＣｌ４（１８．２ｍｌ、０．１６５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）溶液に、０℃で、チタンイソプロポキシド（１６．５ｍｌ、０．０５５ｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の溶液として、工程１の生成物（４９．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５．２ｍｌ、０．３７ｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、０℃で、１時間攪拌し、この反応混合物を−２０℃まで冷却し、そして固形物として、４−ベンジルオキシベンジリジン（４−フルオロ）アニリン（１１４．３ｇ、０．３７ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、−２０℃で、４時間にわたって、激しく攪拌し、次いで、１５分間にわたって、ＣＨ２Ｃｌ２の溶液として、酢酸を滴下し、その反応混合物を、０℃まで暖め、そしてＨ２ＳＯ４（２Ｎ）を加えた。この反応混合物を、さらに１時間攪拌し、相分離し、水で洗浄し、分離し、そして有機層を乾燥した。粗生成物をエタノール／水から結晶化して、純粋な中間体を得た。
【０１９１】
工程３）：工程２の生成物（８．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、５０℃で、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（７．５０ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、固形ＴＢＡＦ（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、５０℃で、さらに３時間攪拌した。この反応混合物を２２℃まで冷却し、ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。この反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｎ）、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ）およびＮａＣｌ（飽和）で洗浄し、そして有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。
【０１９２】
工程４）：工程３の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）溶液に、水（１ｍｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応混合物を、２２℃で、１時間攪拌し、次いで、追加ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌｅ）を加え、相分離し、有機層を乾燥し、そして真空中で濃縮した。得られた生成物（０．９１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２２℃で、ＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．２９ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。その溶媒は、真空中で除去した。
【０１９３】
工程５）：臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中で１Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（０．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した塩化４−フルオロベンジル亜鉛（４．４ｍｍｏｌ）の効率的に攪拌した懸濁液に、４０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に続いて、ＴＨＦ（２ｍｌ）の溶液として、工程４の生成物（０．９４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、０℃で、１時間攪拌し、次いで、２２℃で、０．５時間攪拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を油状になるまで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１−（４−フルオロフェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ）−（３−オキソ−３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンを得た：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３に対するＨＲＭＳ計算値＝４０８．１４２９、実測値４０８．１４１１。
【０１９４】
工程６）：ＴＨＦ（３ｍｌ）中の工程５の生成物（０．９５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、−２０℃まで冷却した、５分後、０．５時間にわたって、ホウ化水素−硫化ジメチル錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ、０．８５ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。全体で１．５時間後、ＣＨ３ＯＨに続いてＨＣｌ（１Ｎ）を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出して、オイルとして、１−（４−フルオロフェニル）−３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル］−４（Ｓ）−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−２−アゼチジノン（化合物６Ａ−１）で抽出した。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６８。Ｊ＝２．３  Ｈｚ。Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１９５】
（Ｓ）−テトラ−ヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ−［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを使用すると、対応する３（Ｒ）−ヒドロキシプロピルアゼチジノン（化合物６Ｂ−１）が得られる。ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ｄ  Ｈ３＝４．６９。Ｊ＝２．３  Ｈｚ。Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）５００。
【０１９６】
化合物６Ａ−１（０．４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応混合物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して、化合物６Ａを得た。Ｍｐ  １６４〜１６６℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。［α］２５Ｄ＝−２８．１°（ｃ３、ＣＨ３ＯＨ）。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値  Ｃ  ７０．２５；Ｈ  ５．１９；Ｎ  ３．５４。
【０１９７】
同様にして、化合物６Ｂ−１を処理して、化合物６Ｂを得る。Ｍｐ  １２９．５〜１３２．５℃；Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）４１０。Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３についての元素分析計算値：Ｃ  ７０．４１；Ｈ  ５．１７；Ｎ  ３．４２；実測値  Ｃ  ７０．３０；Ｈ  ５．１４；Ｎ  ３．５２。
【０１９８】
工程６’（代替工程）：工程５の生成物（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加え、その反応物を、一定圧（６０ｐｓｉ）のＨ２ガス下にて、１６時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そして溶媒を濃縮して、化合物６Ａおよび６Ｂの１：１混合物を得た。
【０１９９】
（ＣＢ１およびＣＢ２のレセプター親和性を測定するための方法）
（材料）
緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ＨＣｌ，ｐＨ７．４＋５ｍＭ  ＭｇＣｌ２＋２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ＋０．１％  ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍＬ）
リガンド：３Ｈ−ＣＰ５５，９４０−１６８Ｃｉ／ｍｍｏｌ−１μＣｉ／μＬ−アッセイにおける標識の体積＝１８０μＬ。
【０２００】
飽和研究のために、約７５０，０００ｄｐｍ／１８０μＬのｄｐｍのために３．２ｍＬ（０．３３６μＣｉ／１８０μＬ）の緩衝液につき６μＬの３Ｈ−ＣＰ５５，９４０を添加することによって、出発濃度５ｎＭの３Ｈ−ＣＰ５５，９４０リガンドを調製する。合計１０種の濃度についてこの溶液を１：２希釈する。
【０２０１】
競合研究のために、２０ｍＬ（０．０５μＣｉ／１８０μＬ）当たり６μＬの３Ｈ−ＣＰ５５，９４０リガンドを添加して最終ｄｐｍ約１００，０００ｄｐｍ／１８０μＬを得ることによって、最終濃度０．７５ｎＭを調製する。
【０２０２】
選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト化合物溶液：１００％  ＤＭＳＯ中で１０ｍＭストック濃度の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストを、１００％  ＤＭＳＯ中に１：１６６７で希釈して、１００％  ＤＭＳＯ中６０μＭの選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（１０μｌ薬物＋１６５７μＬ  ＤＭＳＯ）を得る。これらを、例えば、Ｔｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓロボットを使用して、１００％  ＤＭＳＯ中に０．５ｌｏｇ段階で希釈する。４００μＬのアッセイ体積中に、１００％  ＤＭＳＯ中にある上記の選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト２０μＬを添加すると、５％  ＤＭＳＯ中最終濃度３μＭを提供する。これは、希釈後に、最終濃度０．０００１μＭ〜３μＭを提供する。
【０２０３】
非特異的物質：ＣＢ１アッセイおよびＣＢ２アッセイの両方について、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０を使用して非特異的結合を規定する。
【０２０４】
ＣＢ１膜およびＣＢ２膜の両方を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから購入し得る。それらの濃度を、各ウェルが約８μｇタンパク質を受けるように希釈する。
【０２０５】
（手順）
（１．アッセイ設定）
２０μＬ  ＣＢ１化合物または緩衝液
１８０μＬ  放射性リガンド
２００μＬ  膜
４００μＬ  全体積。
【０２０６】
上記の選択的ＣＢ１アンタゴニスト化合物を９６ウェルプレート中に設定し、二連のプレートにおいて４種の化合物／プレートにする。コントロールサンプルが、プレートの第一列にあり、非特異的物質が、最後の列にある。
【０２０７】
２．室温において１時間〜１＋１／２時間インキュベートする。
【０２０８】
３．０．３％  ＰＥＩ中に浸漬したＧＦ／Ｃプレートを通して濾過する。緩衝液＋イオンおよび１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡで洗浄する。
【０２０９】
（ＣＢ１アンタゴニストについての機能的アッセイ）
（グアニジン三リン酸γＳ（ＧＴＰγＳ）プロトコル）
・１）１５５μＬの膜希釈物（１２．９μｇ膜／３．９μＭグアニジン二リン酸（ＧＤＰ））を添加する。
・２）２０×逆（ｉｎｖｅｒｓｅ）アゴニスト／アンタゴニスト（最終濃度１％  ＤＭＳＯのために１０％  ＤＭＳＯ中に希釈）１０μＬを添加する。
・３）室温にて３０分間プレインキュベートする。
・４）１０μＬの蒸留Ｈ２Ｏ、ＧＴＰγＳ、またはアゴニスト（最終濃度１％  ＤＭＳＯのために１０％  ＤＭＳＯ中に希釈）を１０μＬ添加する
ａ）コントロールウェルについて１０μＬのビヒクルのみを添加する
ｂ）非特異的結合ウェルに対して１０μＬの２０×（２００μＭ）ＧＴＰγＳを添加する
ｃ）刺激されるウェルについて２０×アゴニストストック１０μＬを添加する。
・５）室温にて６０分間インキュベートする（ＮＡ２ＨＰＯ４緩衝液中に少なくとも１時間ＧＤ／Ｂフィルターなしプレートを浸漬する）
・６）アッセイを開始するために、３５Ｓ−ＧＴＰγＳストックを２５μＬ添加し、室温にて３０分間インキュベートする（８．４ｍＬ  ｄＨ２Ｏ中１μＣｉ／μＬのストックを３０μＬ）。
【０２１０】
（エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）による高コレステロール血症／食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスの処理）
高コレステロール血症／食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用して、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニスト（リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ））と組み合わせたコレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）のインビボでの効力を評価し得る。マウスに、４５ｋｃａｌ％の脂肪と０．１５％のコレステロール食餌とを含む「西洋（ｗｅｓｔｅｒｎ）」食餌を２１日間給餌すると、血漿コレステロールを１５０ｍｇ／ｄＬまで増加させ、肝コレステリルエステルを２倍増加させた。エゼチミブ処理（５ｍｇ／ｋｇ／日）は、上記の血漿コレステロールレベルを１０２ｍｇ／ｄＬまで低減させ、コントロール処理マウスおよびエゼチミブ処理マウスにおいて、それぞれ、１２．８ｍｇ／ｇおよび４．６ｍｇ／ｇで肝コレステリルエステルの蓄積を競合阻害した。
【０２１１】
エゼチミブ処理は、食物消費、体重、または血漿レプチンレベルのいかなる変化も引き起こさないようである（ｖａｎ  Ｈｅｅｋ，Ｍ．，Ａｕｓｔｉｎ．Ｔ．Ｍ．，Ｆａｒｌｅｙ，Ｃ．，Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａ．，Ｔｅｔｚｌｏｆｆ，Ｇ．Ｇ．，Ｄａｖｉｓ，Ｈ．Ｒ．：Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ，ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉｃ  ｈａｍｓｔｅｒｓ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５０：１３３０〜１３３５，２００１）。
【０２１２】
（リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）による高コレステロール血症／食餌誘発性肥満Ｃ５７ＢＬ／６マウスの処理）
選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストであるリモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）で１日１回５日間連続して１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇで経口処理した食餌誘発性肥満マウス（４５ｋｃａｌ％の脂肪を含む「西洋（ｗｅｓｔｅｒｎ）」食餌を１６週間給餌した）は、すべての用量において、累積的食物摂取、体重および肥満、血漿インスリンレベルおよび血漿レプチンレベルにおいて、有意な用量依存性減少を示した。
【０２１３】
リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）は、血漿コレステロールレベルを減少させないようである（Ｔｒｉｌｌｏｕ，Ｃ．Ｒ．，Ａｒｎｏｎｅ，Ｍ．，Ｄｅｌｇｏｒｇｅ，Ｃ．，Ｇｏｎａｌｏｎｓ，Ｎ．、Ｋｅａｎｅ，Ｐ．，Ｍａｆｆｒａｎｄ，Ｊ．，Ｓｏｕｂｒｉｅ，Ｐ．：Ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＳＲ１４１７１６，ａ  ＣＢ１  ｒｅｃｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｅ  ｍｉｃｅ．Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８４：Ｒ３４５〜Ｒ３５３，２００３）。
【０２１４】
食餌コレステロール吸収をブロックする化合物は、肝コレステリルエステルの蓄積を減少させ、血漿コレステロールレベルを減少させるが、一方、選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストは、肥満ならびに血漿レプチンレベルおよび血漿インスリンレベルを減少させる。コレステロール吸収阻害剤と選択的ＣＢ１レセプターアンタゴニストとの組合せは、高脂血症、肥満、および代謝症候群に関する有効な処置である。
【０２１５】
非絶食時血漿コレステロールレベルを、コレステロールオキシダーゼ方法の改良法によって決定した。この方法において、試薬は、Ｗａｋｏ  Ｐｕｒｅ  Ｃｈａｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｉｒｅｓ，Ｌｔｄ．（Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）からキット形態で入手可能であった。肝臓サンプル（０．２ｇ）から、脂質を抽出した。脂質抽出物を、窒素下で乾燥してＨＰＬＣサンプルバイアル中に入れ、ヘキサン中で再懸濁し、そしてＺｏｒｂａｘ  Ｓｉｌ（４．６×２５ｃｍ）シリカカラムに注入した。９８．８％ヘキサンと１．２％イソプロパノールとを含むアイソクラティック移動相を流量２ｍＬ／分で使用して、クロマトグラフィーを実施した。脂質を、２０６ｎｍでの吸光度によって検出し、溶離プロフィールのコンピュータ積分（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ，Ｂｅｃｋｍａｎ）により定量した。コレステリルエステルの溶離時間は、１．４５分であった。肝臓由来サンプルのコレステリルエステル含有量は、既知量のオレイン酸コレステリルを使用して実施した標準曲線から誘導した。オレイン酸エステルを、標準物質として使用した。なぜなら、これは、肝臓中に存在する主要なコレステリルエステル種であり、この特定のコレステリルエステルは、肝臓中に存在するコレステリルエステルすべてに関する加重平均の吸光率に近い吸光率を有するからである。
【０２１６】
血漿レプチンおよび血漿インスリンを、市販のＥＬＩＳＡキット（レプチンおよびインスリンに関してそれぞれＣｒｙｓｔａｌ  ＣｈｅｍおよびＡＬＰＣＯ）を使用して決定した。全体重肥満を、ＮＭＲベースの方法（ＥｃｈｏＭＲＩ，Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）を使用して決定した。
【０２１７】
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施形態に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈される。
【国際調査報告】
2008514718.tif 000055
2008514718.tif 000056
2008514718.tif 000057
2008514718.tif 000058
2008514718.tif 000059