(57)【要約】【化１】2008530051.tif 000016  本発明は、グルタ−チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）の誘発剤としての５−イミノ−５Ｈ−［１，２，４］−ジチアゾール−３−イル−アミンおよび［１，２，４］−ジチアゾリジン−３，５−ジイリデン−ジアミン誘導体、これらの化合物の製造方法並びに該［１，２，４］−ジチアゾリ（ジ）ン誘導体の合成に有用な新規な中間体に関する。本発明はまた、一般的には細胞毒性にそして特にアポトーシスに関連する有害症状の予防および処置に有用な薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。本発明は一般式（Ｉ）の化合物に関し、ここで記号は明細書に示された意味を有する。
2008530051.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アポトーシスに関連する有害症状の予防および処置のための製薬学的組成物の製造のためのグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）および／またはＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）を誘発する化合物の使用。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2008530051.tif 000013
［式中、
炭素原子番号５とその隣接窒素原子の間の点線は単結合または二重結合を表わし、但し２つの結合の１つは単結合であり且つ１つは二重結合であり、そして但し二重結合が炭素原子番号５と窒素原子番号４の間にある場合にはＲ４は存在せず且つ二重結合が炭素原子番号５とエキソ−窒素原子の間にある場合にはＲ２は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になって４〜８員の環系を形成し、ここでＮ、ＯおよびＳから選択される他の（置換された）ヘテロ原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、或いはこの環系はアミド、ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド官能基を含有し、
Ｒ３は水素、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有することができそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＨまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ３は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（Ｉ）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2008530051.tif 000014
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になって４〜８員の環系を形成し、ここでＮ、ＯおよびＳから選択される他の（置換された）ヘテロ原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、或いはこの環系はアミド、ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド官能基を含有し、
Ｒ３は水素、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有することができそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＨまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ３は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が独立して分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いはＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５〜６員の環系を形成し、ここで酸素原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）で置換されていてもよく、Ｒ３が場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が独立してメチル基を表わし、或いはＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５〜６員の環系を形成し、ここで１個の酸素原子が存在することができ、そしてこの環系は場合によりメチル基で置換されていてもよく、Ｒ３が場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ベンジル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基を表わす請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉｂ）：
【化３】
2008530051.tif 000015
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が独立して分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基、或いは場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が独立してメチル基或いは場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表わす請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
製薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容可能な助剤物質に加えて、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項２〜８の１項の化合物またはその塩を活性成分として含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項２〜８の１項の化合物を投与に適する形態にすることを特徴とする請求項９に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１１】
薬品としての使用のための、請求項２〜８のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
アポトーシスに関連する有害症状の予防および処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項２〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
アポトーシスに関連する該有害な症状が神経変性疾患、例えば虚血発作、外傷性脳損傷、急性播種性脳脊髄炎、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度認知障害、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、進行性核上性麻痺、皮質下認知症、ウィルソン病、多発性梗塞疾病、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリートライヒ運動失調、毛細管拡張性運動失調、癲癇関連脳損傷、脊椎損傷、不安下肢症候群、ハンチントン病およびパーキンソン病、線条体−黒質遠心性結合変性、大脳脈管炎、ミトコンドリア性脳ミオパシー、ニューロンセロイド脂褐症、脊椎筋委縮症、中枢神経系関連のリソソーム貯蔵疾患、大脳白質委縮症、尿循環欠陥疾患、肝性脳障害症、腎性脳障害症、代謝性脳障害症、ポルフィン症、細菌性またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳炎、プリオン病、神経毒性化合物による中毒症、ギャン−バレー症候群、慢性炎症性神経障害、多発性筋炎、皮膚筋炎、放射線−誘発性脳損傷；刺激性腸疾病および炎症性腸疾病、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の感染性胃炎、壊死性全腸炎、偽膜性全腸炎、放射線−誘発性全腸炎、リンパ球性胃炎、移植片−対−宿主疾病、急性および慢性膵臓炎；肝臓疾病、例えばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線−誘発性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症症候群、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ウイルス性疾病、例えば激症肝炎；関節−疾病、例えば外傷および変形性関節症；免疫抑制または免疫欠損、特に特発性炎症性ミオパシーのような自己免疫疾病、慢性好中球減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血症候群、抗燐脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその糖尿病性副分類である再発−軽減性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症または無症候性多発性硬化症、視神経脊髄炎（ドヴィック症候群）、リンパ性下垂体炎、グレーヴズ病、アディソン病、上皮小体機能低下症、１型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性勃起機能不全、類肉腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および線維筋肉痛；脊髄形成異常症、例えば再生不良性貧血尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、ざ瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、角化不全症、強皮症、間質性肉芽腫性皮膚炎、乾癬、皮膚の細菌性感染症、皮膚真菌症、らい病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮融解、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱損傷、発疹性膿疱、苔癬様皮膚病、皮膚アレルギー性脈管炎、細胞毒性皮膚炎を包含する皮膚科疾病内耳の疾病、例えば聴覚外傷−誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、アミノグリコシド誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、耳毒性薬品−誘発性聴力損失、リンパ周囲フィステル、コレステリン腫、蝸牛または前庭虚血、メニエル病、放射線−誘発性聴力損失、細菌性またはウイルス性感染症により誘発される聴力損失および特発性聴力損失；移植：移植片−対−宿主疾病、心臓−、肺−、腎臓−、皮膚−、角膜−、骨髄−または肝臓−移植の急性および慢性拒絶反応；創傷治癒および組織拒絶反応であることを特徴とする請求項１または請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルタ−チオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）およびＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）の誘発剤としての５−イミノ−５Ｈ−［１，２，４］−ジチアゾール−３−イル−アミンおよび［１，２，４］−ジチアゾリジン−３，５−ジイリデン−ジアミン誘導体、これらの化合物の製造方法並びに該［１，２，４］−ジチアゾリ（ジ）ン誘導体の合成に有用な新規な中間体に関する。本発明はまた、有益な効果を与える薬品の製造のためのここに開示された化合物の使用にも関する。有益な効果はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明白である。本発明はまた、疾病もしくは症状を処置または予防するための薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。より特に、本発明はここに開示されるかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明白である疾病または症状の処置のための新規な用途に関する。本発明のある態様では、ここに開示される具体的な化合物は一般的には細胞毒性にそして特にアポトーシスに関連する有害症状の予防および処置に有用な薬品の製造のために使用される。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは成長過程、ホメオスタシスの維持、および生防御における形態発生および組織発生に緊密に関係しており、そしてそれは個体生存の維持において重要な役割を有する細胞死滅である。遺伝子により調整される死滅過程が先天的にまたは後天的に妨害される場合には、アポトーシスが過度に誘発または抑制されて種々の器官内で機能障害を、そしてその結果として疾病を、引き起こす。アポトーシス抑制活性を示す薬品を、アポトーシスの増加が介在すると思われる疾病の予防および処置剤として使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目標は、当該技術で既知のいずれかのものとは異なる活性機構を有する抗−アポトーシス化合物を開発することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、［１，２，４］−ジチアゾリ（ジ）ン誘導体がグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）、および「酸化防止剤応答因子」（ＡＲＥ）の調節下にある他の酵素の誘発剤であることが見出された。これらの酵素の活性の上方調整は、フリーラジカルが細胞変性に介在しおよび／または細胞死滅が重大な役割を演ずる神経変性疾病および他の疾病の処置において有益な効果を有しうる。
【０００５】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2008530051.tif 000003
【０００７】
［式中、
炭素原子番号５とその隣接窒素原子の間の点線は単結合または二重結合を表わし、但し２つの結合の１つは単結合であり且つ１つは二重結合であり、そして但し二重結合が炭素原子番号５と窒素原子番号４の間にある場合にはＲ４は存在せず且つ二重結合が炭素原子番号５とエキソ−窒素原子の間にある場合にはＲ２は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になって４〜８員の環系を形成し、ここでＮ、ＯおよびＳから選択される他の（置換された）ヘテロ原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、或いはこの環系はアミド、ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド官能基を含有し、
Ｒ３は水素、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有することができそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＨまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ３は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（Ｉ）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物に関する。
【０００８】
これらの化合物は新規でありそしてグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）の誘発剤である。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物のラセミ体、ジアステレオマー類の混合物並びに個別の立体異性体に関する。置換基の記述において、略語「アルキル（Ｃ１−４）」は「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。「アリール」はフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、フェニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンジ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキ
サリニル、１，８−ナルチリジニル、プテリジニル、ナフチルまたはアズレニル、好ましくはフェニル、ピリジルまたはナフチルを意味する。「場合により置換されていてもよい」は基が指示に応じて１個もしくはそれ以上の基によりさらに置換されていてもよくまたはされてなくてもよいことを意味する。
【００１０】
上記化合物のプロドラッグは本発明の範囲内である。プロドラッグは、それ自体は不活性であるが１種もしくはそれ以上の活性な代謝産物に転換される治療剤である。プロドラッグは親薬品分子の用途に対するある種の障壁を克服するために使用される薬品分子の生腐食性誘導体である。これらの障壁は溶解度、透過性、安定性、前全身代謝性（ｐｒｅｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）および標的設定制限を包含するが、それらに限定されない（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９９４，ＩＳＢＮ  ０−８５１８６−４９４−５，Ｅｄ．：Ｆ．Ｄ．Ｋｉｎｇ，ｐ．２１５；Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１４（３），２７７−２８０，２００４；Ｐ．Ｅｔｔｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｅｓｓｏｎｓ  ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｍａｒｋｅｔｅｄ  ａｎｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，２３９３−２４０４，２００４）。プロドラッグ類、すなわち人間にいずれかの既知の経路により投与される時に式（１）を有する化合物に代謝される化合物、は本発明に属する。特に、これは第一級もしくは第二級アミノまたはヒドロキシ基を有する化合物に関する。そのような化合物は有機酸と反応して、投与後に容易に除去される例えばアミジン、エナミン、マンニッヒ塩基、ヒドロキシル−メチレン誘導体、Ｏ−（アシルオキシメチレンカルバメート）誘導体、カルバメート、エステル、アミドまたはエナミノンを包含するがそれらに限定されない追加の基が存在する式（１）を有する化合物を生じうる。
【００１１】
上記化合物のＮ−オキシドは本発明の範囲内である。第三級アミンはＮ−オキシド代謝産物を生ずることもできまたは生じなくてもよい。Ｎ−酸化が起きる程度は痕跡量からほぼ定量的転化まで変動する。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンより活性が大きくてもまたは小さくてもよい。Ｎ−オキシドはそれらの対応する第三級アミンに化学手段により容易に還元されるが、人間の体内ではこれは種々の程度で起きる。ある種のＮ−オキシドは対応する第三級アミンへのほぼ定量的な還元的転化を受けるが、他の場合には転化は痕跡だけの反応であるかまたは全く存在しない。（Ｍ．Ｈ．Ｂｉｃｋｅｌ：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏ−ｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９）。
【００１２】
本発明は特に、一般式（Ｉａ）：
【００１３】
【化２】
2008530051.tif 000004
【００１４】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モ
ノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になって４〜８員の環系を形成し、ここでＮ、ＯおよびＳから選択される他の（置換された）ヘテロ原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、或いはこの環系はアミド、ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド官能基を含有し、
Ｒ３は水素、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有することができそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＨまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ３は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の化合物に関する。
【００１５】
より特に、本発明はＲ１およびＲ２が独立して分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いはＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５〜６員の環系を形成し、ここで酸素原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）で置換されていてもよく、Ｒ３が場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす一般式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００１６】
さらにより特に、本発明はＲ１およびＲ２が独立してメチル基を表わし、或いはＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になって５〜６員の環系を形成し、ここで１個の酸素原子が存在することができ、そしてこの環系は場合によりメチル基で置換されていてもよく、Ｒ３が場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ベンジル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジル基を表わす一般式（Ｉａ）の化合物に関する。
【００１７】
また特に、本発明は一般式（Ｉｂ）：
【００１８】
【化３】
2008530051.tif 000005
【００１９】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の化合物に関する。
【００２０】
そしてより特に、本発明はＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立して分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基、或いは場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす一般式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２１】
さらにより特に、本発明はＲ１、Ｒ３およびＲ４が独立してメチル基或いは場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはメトキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表わす一般式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００２２】
合成の一般的特徴
一般式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を有する化合物は３種の方法（スキームＡ．１、Ｂ．１およびＣ．１）に従い得られうる：
【００２３】
【化４】
2008530051.tif 000006
【００２４】
【化５】
2008530051.tif 000007
【００２５】
【化６】
2008530051.tif 000008
【００２６】
特定の合成工程の選択は、当業者に既知の因子、例えば官能基と使用される試薬との相容性；保護基、触媒、活性化試薬および結合試薬を使用する可能性、並びに製造される最終化合物中に存在する最終的な構造特徴に依存する。
【００２７】
製薬学的に許容可能な塩は、当該技術で既知の標準的工程を用いて、例えば本発明の化合物を適当な酸、例えば無機酸、例えば塩酸、または有機酸と混合することにより得られうる。
【００２８】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物、並びにそれらの塩は、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）、および「酸化防止剤応答因子」（ＡＲＥ）の調節下にある他の酵素の誘発剤である。これらの酵素の上方調整はフリーラジカル介在細胞変性および／または細胞死滅（アポトーシス）が重要な役割を演ずる神経変性疾病並びに他の疾病の処置において有益な効果を有することができる。本発明の化合物は経口投与後に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の服用量で活性であり、そしてアポトーシスに関連する有害症状の予防および処置において有用である。該症状は例えば、神経変性疾患、例えば虚血発作、外傷性脳損傷、急性播種性脳脊髄炎、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度認知障害、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、進行性核上性麻痺、皮質下認知症、ウィルソン病、多発性梗塞疾病、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリートライヒ運動失調、毛細管拡張性運動失調、癲癇関連脳損傷、脊椎損傷、不安下肢症候群、ハンチントン病およびパーキンソン病、線条体−黒質遠心性結合変性、大脳脈管炎、ミトコンドリア性脳ミオパシー、ニューロンセロイド脂褐症、脊椎筋委縮症、中枢神経系関連のリソソーム貯蔵疾患、大脳白質委縮症、尿循環欠陥疾患、肝性脳障害症、腎性脳障害症、代謝性脳障害症、ポルフィン症、細菌性またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳炎、プリオン病、神経毒性化合物による中毒症、ギャン−バレー症候群、慢性炎症性神経障害、多発性筋炎、皮膚筋炎、放射線−誘発性脳損傷；刺激性腸疾病および炎症性腸疾病、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の感染性胃炎、壊死性全腸炎、偽膜性全腸炎、放射線−誘発性全腸炎、リンパ球性胃炎、移植片−対−宿主疾病、急性および慢性膵臓炎；肝臓疾病、例えばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線−誘発性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症症候群、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ウイルス性疾病、例えば激症肝炎；関節−疾病、例えば外傷および変形性関節症；免疫抑制または免疫欠損、特に特発性炎症性ミオパシーのような自己免疫疾病、慢性好中球減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血症候群、抗燐脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその糖尿病性副分類である再発−軽減性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症または無症候性多発性硬化症、視神経脊髄炎（ドヴィック症候群）、リンパ性下垂体炎、グレーヴズ病、アディソン病、上皮小体機能低下症、１型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性勃起機能不全、類肉腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および線維筋肉痛；脊髄形成異常症、例えば再生不良性貧血；尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、ざ瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、角化不全症、強皮症、間質性肉芽腫性皮膚炎、乾癬、皮膚の細菌性感染症、皮膚真菌症、らい病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮融解、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱損傷、発疹性膿疱、苔癬様皮膚病、皮膚アレルギー性脈管炎、細胞毒性皮膚炎を包含する皮膚科疾病；内耳の疾病、例えば聴覚外傷−誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、アミノグリコシド誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、耳毒性薬品−誘発性聴力損失、リンパ周囲フィステル、コレステリン腫、蝸牛または前庭虚血、メニエル病、放射線−誘発性聴力損失、細菌性またはウイルス性感染症により誘発される聴力損失および特発性聴力損失；移植：移植片−対−宿主疾病、心臓−、肺−、腎臓−、皮膚−、角膜−、骨髄−または肝臓−移植の急性および慢性拒絶反応；創傷治癒および組織拒絶反応である。
【００２９】
製薬学的調合物
本発明の化合物は例えば液体または固体の担体物質の如き助剤物質を用いる一般的工程により投与に適する形態にすることができる。本発明の製薬学的組成物は腸に、経口的に、非経口的に（筋肉内もしくは静脈内に）、直腸にまたは局所的に（局部的に）投与することができる。それらは液剤、散剤、錠剤、カプセル剤（マイクロカプセル剤を包含する）、軟膏剤（クリーム剤もしくはゲル剤）または坐剤の形態で投与することができる。そのような調剤に適する賦形剤は製薬学的に普遍的な液体または固体の充填剤および延展剤、溶媒、乳化剤、潤滑剤、香味剤、着色剤および／または緩衝物質である。しばしば使用される挙げられうる助剤物質は炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖類または糖アルコール類、タルク、ラクトプロテイン、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、塊茎またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば、殺菌水および１価もしくは多価アルコール類、例えばグリセロール、である。
【００３０】
本発明の化合物は一般的には製薬学的組成物として投与され、それらは化合物、より特にここに開示されている具体的な化合物の存在のために発明の重要で且つ新規な態様である。使用できる製薬学的組成物のタイプは錠剤、噛むことができる錠剤、カプセル剤、液剤、非経口的液剤、坐剤、懸濁剤、およびここに開示されているかまたは明細書および当該技術の一般的知識から当業者に明らかな他のタイプを包含するが、それらに限定されない。本発明の態様では、１種もしくはそれ以上の本発明の製薬学的組成物の成分が充填されている１個もしくはそれ以上の容器を含んでなる製薬学的パックまたはキットが提供される。そのような１個もしくは複数の容器には種々の文書資料、例えば使用のための指示、または製薬学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府官庁により規定される形式の注意書き、であることができ、この注意書きは人間または動物投与に関する製造、使用または販売の官庁による認可を反映している。
【００３１】
薬理学的方法
ＥＣ２．５．１．１８（ＧＳＴ）誘発の分光法測定
ラットＰＣ−１２細胞を２４時間にわたり試験化合物と共にインキュベートする。ＧＳＴ活性を基質として１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＣＤＮＢ）およびグルタチン（ＧＳＨ）を用いて測定する。酵素はこれらの基質をＳ−（２，４−ジニトロフェニル）グルタチオンに転化する反応に触媒作用し、この生成物が分光法で３４０ｎｍで測定される。試験化合物の効果は酵素活性の５０％誘発を引き起こす化合物のモル濃度の負の対数であるｐＥＣ５０として表示される。最大酵素誘発百分率も測定される。（Ｄｒｕｋａｒｃｈ  ｅｔ  ａｌ．“Ａｎｅｔｈｏｌｅ  ｄｉｔｈｉｏｌｅｔｈｉｏｎｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｇｌｕｔｈａｔｈｉｏｎｅ−ｄｅｐｌｅｔｅｄ  ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３２９，２５９−２６２，１９９７を参照のこと）。
【００３２】
ＥＣ１．６．９９．２（ＮＱＯ）誘発の分光法測定
ラットＰＣ−１２細胞を２４時間にわたり試験化合物と共にインキュベートする。基質としてメナジオンをそして読み取り化合物としてＭＴＴを用いてＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：オキシドレダクターゼ（ＮＱＯ、ＥＣ１．６．９９．２）活性を測定する。ＭＴＴからのホルマザンの生成が分光法で５４０ｎｍで測定される。対比化合物Ｄ３Ｔの最大効果に関する刺激百分率（ＰＳ）が計算される。症状およびｐＥＡ５０値（対照化合物Ｄ３Ｔの酵素活性の半分の最大誘発を引き起こす化合物のモル濃度の負の対数である）として最大百分率を誘発する濃度での最大刺激を記録する（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｎｈａｎｃｅｄ
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ：Ｑｕｉｎｏｎｅ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｅｆｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｄａｍａｇｅ”，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，７１  ６９−７７，１９９８およびＰｒｏｃｈａｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１６９，３２８−３３６  １９８８を参照のこと）。
【００３３】
服用量
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ＮＡＤＰＨキノンオキシドレダクターゼ（ＮＱＯ）の誘発剤としての本発明の化合物の効力を上記のようにして測定した。特定の式（Ｉ）の化合物に関して測定された効力から、理論的な最低有効服用量を推定することができる。測定されたＥＣ５０の二倍に等しい化合物の濃度において、酵素活性は二倍であるようである。その濃度から１ｋｇの患者当たりの化合物のｍｇへの変換が理想的なバイオアベイラビリティーを推定する理論的な最低有効服用量を生ずる。薬物動力学、薬力学、および他の考察が、実際に投与される服用量をそれより高いかまたは低い値に変更しうる。便宜的に投与される薬用量は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、の患者体重である。
【００３４】
処置
ここで使用される用語「処置」は哺乳動物、好ましくは人間の症状または疾病のいずれかの処置をさし、そして（１）疾病に罹り易いがまだそうであると診断されていない患者における疾病または症状の発生の防止、（２）疾病または症状の抑制、すなわち進行の阻止、（３）疾病または症状の緩和、すなわち症状の退行の発生、または（４）疾病により引き起こされる症状の緩和、すなわち疾病の徴候の停止を包含する。
【実施例】
【００３５】
実施例１：物質および方法
湿った敏感性化合物を包括する全ての反応は乾燥窒素雰囲気下で行われた。全ての他の市販の化学物質はさらなる精製なしに使用された。反応は指定された溶離剤を用いるシリカコーティングされたプラスチックシート（メルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４）上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視された。化合物を紫外線（２５４ｎｍ）またはＩ２により可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは指定された溶離剤およびアクロス（Ａｃｒｏｓ）シリカゲル（０．０３０−０．０７５ｍｍ）を用いる精製をさす。核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は指定された溶媒の中で測定された。結合定数ＪはＨｚで示される。ＮＭＲスペクトル中のピーク形状は記号「ｑ」（四重項）、「ｄｐ」（二重の四重項）、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重の三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重の二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（広い一重項）および「ｍ」（多重項）で示される。
【００３６】
実施例２：特定化合物の合成
合成経路Ａ：
使用された塩化チオカルバモイル類は市販されているかまたはＧｏｅｒｄｅｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３（１９７０）３３９３およびｖｏｎ  Ｂｒａｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．，３６（１９０３）２２７４に記載された方法により入手可能である。
【００３７】
化合物Ａ２：
工程Ａ（スキームＡ．１）段階ｉ＋ｉｉ：
１２．３グラム（９９ミリモル）の塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルを６０ｍｌのアセトニトリルの中に溶解させた。撹拌しながら、９．９グラム（９９ミリモル）のイソチオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ）の１８０ｍｌのアセトニトリル中溶液を反応混合物に加えた。次に混合物を還流温度に加熱し、その後に還流を３時間にわたり続けた。引き続き、反応混合物を１３．５グラム（９０ミリモル）の４−ｎ−ブチル−アニリンの１００ｍｌのアセトニトリル中の撹拌された溶液に加えた。後者の混合物を短時間にわたり撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。水を加えると、その上で残存油が固体に変わった。固体／水混合物を懸濁液の中で製造し、その後にそれを濾過した。残渣を水で、引き続き少量のイソプロパノールで洗浄し、その後にそれをそのまま乾燥した。粗製生成物の収量：２４．４グラム（９２％）。イソプロパノール（約２００ｍｌ）からの再結晶化が１６．７グラム（６３％）の対応するジチオビウレットを生じた、融点：８９．５−９１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．１５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．６１（ｔ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、９．７９（ｓ、２Ｈ）。
【００３８】
工程Ａ１（スキームＡ１）段階ｉｉｉ＋ｉｖ：
１１．８グラム（４０ミリモル）の予め製造されたジチオビウレットを３００ｍｌのアルコールの中に溶解させた。撹拌しながら、１３．５グラムのヨウ素（５３．２ミリモル）および１６．７のヨウ化カリウム（１００ミリモル）を含有する２０ｍｌの水中溶液を、ヨウ素の色がそれ以上消えなくなるまで、加えた。溶液を放置すると、結晶が生成した。混合物を濾過し、残渣をアルコール、イソプロパノールおよび石油エーテルで洗浄して、１３．４グラム（８０％）のヨウ化一水素塩を生成した。段階ｉｖ：１０．５グラムの後者を水（２５０ｍｌ）の中に懸濁させそして、撹拌しながら、１４ｍｌの２Ｎ  ＫＯＨを加えた。１．５時間後に、懸濁液を濾過し、残渣を水、少量のイソプロパノールおよび石油エーテルで洗浄して、６．５グラムを生じた。後者の量を１００ｍｌのリグロインから再結晶化して、３．３グラム（４５％）の純粋な生成物Ａ２を遊離塩基として生じた。融点：８１−８２．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．９（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、６．９４および７．１６（ｄｄ、４Ｈ）。
【００３９】
化合物Ａ１９：
工程Ａ（スキームＡ．１）段階ｉ〜ｉｖ：
２グラム（１６．３ミリモル）の塩化ジメチルチオカルバモイルおよび１．５８グラムのＫＮＣＳ（１６．３ミリモル）をアセトニトリルの中に懸濁させそして２分間にわたりホットガンを用いて加熱還流した。生じた熱い混合物に１０ｍｌのアセトニトリル中の１．９７グラム（１６．３ミリモル）の（２，６）−ジメチルアニリンを加えた。１時間後に混合物を濾過しそして濾液を濃縮した。ジチオビウレットを含有する生じた油を４０ｍｌのエタノールの中に溶解させそして、６．７グラムのヨウ素および８．４グラムのヨウ化カリウムの２０ｍｌの水中溶液を、溶液が変色しなくなるまで、加えた。撹拌を１時間にわたり続け、その後に反応混合物を濾過し、残渣を水、２Ｍ  ＫＯＨおよび再び水で洗浄した。引き続き残渣をジエチルエーテルで洗浄しそしてそのまま乾燥して、２．２グラム（４９％）の遊離塩基Ａ１９を黄色固体として生じた。融点：２３６．３−２３９．２℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、６Ｈ）、７．１６−７．４５（ｍ、４Ｈ）。質量（Ｃｌ）：（Ｍ＋＋１）：２６６。
【００４０】
以上で示された合成に従い、全てが一般式（１ａ）を有する化合物Ａ１−Ａ２２（表Ａ）が製造された：
【００４１】
【表１】
2008530051.tif 000009
【００４２】
合成経路Ｂ：
化合物Ｂ４：
工程Ｂ（スキームＢ．１）段階ｉ＋ｉｉ：
１０グラム（５６ミリモル）のチオカルボニルジイミダゾールをＴＨＦ（４００ｍｌ）の中に溶解させた。４．７８グラム（５６ミリモル）のピペリジンを加えそして５０℃において３時間にわたり撹拌した。混合物を部分的に濃縮しそして引き続き５００ｍｌのメタノール中７Ｎ  ＮＨ３と混合し、その後にそれを密封容器の中で一晩にわたり４５℃においてとっておいた。室温において反応混合物を部分的に濃縮し、その後にそれを冷却した。チオウレア誘導体を含有する沈殿を集めそして乾燥して１．３ｇ（１６％）を灰色固体として与えた。
【００４３】
工程Ｂ（スキームＢ．１）段階ｉｉｉ＋ｉｖ：
１グラム（６．８５ミリモル）の前段階のウレア誘導体を４０ｍｌのアセトニトリルの
中に溶解させ、その後に５００ｍｇの粉末状ＫＯＨを加えそして混合物を３０分間にわたり室温において撹拌した。引き続き１．０２グラム（６．８５ミリモル）のチオイソシアン酸２−メチルフェニルを加えそして反応混合物を２時間にわたり撹拌した。混合物を濾過しそして濾液を濃縮した。生じた油をエタノール（４０ｍｌ）の中に溶解させ、そして６．７グラムのヨウ素および８．４グラムのヨウ化カリウムの２０ｍｌの水中溶液を、溶液が変色しなくなるまで、加えた。撹拌を１時間にわたり続け、その後に反応混合物を濾過し、残渣を水、２Ｍ  ＫＯＨおよび再び水で洗浄した。引き続き残渣をジエチルエーテルで洗浄しそしてそのまま乾燥して、７８１ミリグラム（３９％）の遊離塩基Ｂ４を灰白色固体として生じた。融点：１０４．３−１１２．２℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１．７７（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（広い、４Ｈ）、６．９５−７．４０（ｍ、４Ｈ）。質量（Ｃｌ）：（Ｍ＋＋１）：２９２。
【００４４】
以上で示された合成に従い、全てが一般式（１ａ）を有する化合物Ｂ１−Ｂ１６（表Ｂ）が製造された：
【００４５】
【表２】
2008530051.tif 000010
【００４６】
合成経路Ｃ：
化合物Ｃ１０：
工程Ｃ（スキームＣ．１）段階ｉ：
撹拌しながら、３．４グラム（３２．６ミリモル）を１００ｍｌのアセトニトリルの中
に溶解させ、その後に１．３グラム（３２．６ミリモル）の粉末状ＮａＯＨを加えた。撹拌を３時間にわたり続けた。次に５グラム（３２．６ミリモル）のイソチオシアン酸４−フルオロフェニルを加え、その後に混合物をそのまま一晩にわたり反応させた。水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）並びに５ｍｌの濃塩酸を加えた。二相混合物を振った後に、有機層を分離しそして真空中で濃縮した。残渣をトルエンの中に加えそして濾過した。油状物質を分離しそして濾液から除去した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＴＢＭＥおよび１Ｍ  ＮａＯＨの中に加えた。水層をＴＢＭＥで３回洗浄した。引き続き、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、その後にＴＢＭＥ（３×）で抽出を行った。一緒にした有機画分を真空中で濃縮して２．５グラム（３０％）のジチオビウレット誘導体を黄色固体として生じた。
【００４７】
工程Ｃ１（スキームＣ１）段階ｉｉ：
２．５グラム（９．７ミリモル）の段階ｉで製造されたジチオビウレットを８０ｍｌのジクロロメタンの中に溶解させ、それに０．５ｍｌ（９．８ミリモル、ｄ＝３．１１９ｇ／ｍｌ）の臭素の２０ｍｌのジクロロメタン中溶液を滴下した。反応混合物を３０分間にわたり撹拌しそして生成した沈澱を濾過した。残渣をジクロロメタンおよびＴＢＭＥで洗浄しそして次に真空中でそのまま乾燥してそれが１．８グラムの橙色固体を生じた。後者の量をジクロロメタンの中に溶解させそして４．２１ｍｌ（３０ミリモル、３当量、ｄ＝０．７２ｇ／ｍｌ）のトリエチルアミンで処理し、全体を３０分間にわたり撹拌した。反応混合物を水（３×）で洗浄し、その後に有機層を真空中で濃縮した。残渣をエタノールから２回再結晶化させて、２７５ｍｇ（１１％）の黄色生成物Ｃ１０を生じた。融点：８１．２−８４．４℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、６．９５−７．２０（ｍ、４Ｈ）。
【００４８】
以上で示された合成に従い、全てが一般式（１ｂ）を有する化合物Ｃ１−Ｃ１１（表Ａ）が製造された：
【００４９】
【表３】
2008530051.tif 000011
【００５０】
合成法が以上で記載されている具体的化合物は本発明をより詳細にさらに説明しようとするものであり、従って本発明の範囲を何らかの方法で制限しようと思わない。本発明の
他の態様は明細書およびここに開示されている発明の実施の考察から当業者には明白になろう。それ故、明細書および実施例は例示のみであると考えられ、発明の真の範囲および精神は特許請求の範囲に示されている。
【００５１】
実施例３：化合物Ａ１０の調合
経口（ｐ．ｏ．）投与：ガラス管内の所望する量（０．５−５ｍｇ）の固体化合物Ａ１０に、数個のガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％メチルセルロースおよび２％（ｖ／ｖ）のポロキマサー（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）１８８（ルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ）Ｆ６８）水溶液の添加後に、化合物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。数滴の水性ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を用いてｐＨを７に調節した。超音波浴を用いることにより懸濁液中に残存する粒子をさらに懸濁させた。
【００５２】
腹腔内（ｉ．ｐ．）投与：ガラス管内の所望する量（０．５−１５ｍｇ）の固体化合物Ａ１０に、数個のガラスビーズを加えそして固体を２分間にわたり撹拌することにより粉砕した。１ｍｌの１％メチルセルロースおよび５％のマンニトール水溶液の添加後に、化合物を１０分間にわたり撹拌することにより懸濁させた。最後にｐＨを７に調節した。
【００５３】
実施例４：薬理学的試験結果
以上で示された処方に従い得られた幾つかの酵素誘発データを以下の表に示す。
【００５４】
【表４】
2008530051.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成18年8月28日(2006.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換基：
【表１】
2008530051.tif 000017
を有する化合物よりなる群から選択される、一般式（Ｉ）：
【化１】
2008530051.tif 000018
［式中、点線は単結合または二重結合を表わす］
の化合物並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（Ｉ）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能な塩、水和物および溶媒和物。
【請求項２】
フリーラジカル介在細胞変性および／または細胞死滅（アポトーシス）が重大な役割を演ずる神経変性疾病および他の疾病の予防および処置のための製薬学的組成物の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化２】
2008530051.tif 000019
［式中、
炭素原子番号５とその隣接窒素原子の間の点線は単結合または二重結合を表わし、但し２つの結合の１つは単結合であり且つ１つは二重結合であり、そして但し二重結合が炭素原子番号５と窒素原子番号４の間にある場合にはＲ４は存在せず且つ二重結合が炭素原子番号５とエキソ−窒素原子の間にある場合にはＲ２は存在せず、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有してもよくそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になって４〜８員の環系を形成し、ここでＮ、ＯおよびＳから選択される他の（置換された）ヘテロ原子が存在することができ、そしてこの環系は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、或いはこの環系はアミド、ケトン、チオケトン、スルホンまたはスルホキシド官能基を含有し、
Ｒ３は水素、場合により硫黄原子またはスルホキシド、アミド、ケトン、チオケトンもしくはスルホン基を含有することができそして場合によりハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルコキシ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＨまたはヒドロキシルで置換されていてもよい分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）基を表わし、或いは
Ｒ３は場合により分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のアルキル（Ｃ１−４）、アリール、アルキル（Ｃ１−４）アリール、ＳＨ、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ハロゲン、シアノ、モノ−もしくはジアルキル（Ｃ１−４）アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−４）アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わす］
の化合物、並びにそれらの互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシド、並びに式（Ｉ）の該化合物並びにその互変異性体、立体異性体およびＮ−オキシドの薬理学的に許容可能
な塩、水和物および溶媒和物の使用。
【請求項３】
製薬学的に許容可能な担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容可能な助剤物質に加えて、薬理学的に活性な量の少なくとも１種の請求項１に記載の化合物またはその塩を活性成分として含んでなる製薬学的組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物を投与に適する形態にすることを特徴とする請求項３に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項５】
薬品としての使用のための請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
フリーラジカル介在細胞変性および／または細胞死滅（アポトーシス）が重大な役割を演ずる神経変性疾病および他の疾病の予防および処置のための製薬学的組成物の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項７】
フリーラジカルが細胞変性に介在しおよび／または細胞死滅（アポトーシス）が重大な役割を演ずる該神経変性疾病および他の疾病が神経変性疾患、例えば虚血発作、外傷性脳損傷、急性播種性脳脊髄炎、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、色素性網膜炎、軽度認知障害、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、進行性核上性麻痺、皮質下認知症、ウィルソン病、多発性梗塞疾病、動脈硬化性認知症、エイズ関連認知症、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリートライヒ運動失調、毛細管拡張性運動失調、癲癇関連脳損傷、脊椎損傷、不安下肢症候群、ハンチントン病およびパーキンソン病、線条体−黒質遠心性結合変性、大脳脈管炎、ミトコンドリア性脳ミオパシー、ニューロンセロイド脂褐症、脊椎筋委縮症、中枢神経系関連のリソソーム貯蔵疾患、大脳白質委縮症、尿循環欠陥疾患、肝性脳障害症、腎性脳障害症、代謝性脳障害症、ポルフィン症、細菌性またはウイルス性髄膜炎および髄膜脳炎、プリオン病、神経毒性化合物による中毒症、ギャン−バレー症候群、慢性炎症性神経障害、多発性筋炎、皮膚筋炎、放射線−誘発性脳損傷；刺激性腸疾病および炎症性腸疾病、クローン病および潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、ヘリコバクターピロリ胃炎および他の感染性胃炎、壊死性全腸炎、偽膜性全腸炎、放射線−誘発性全腸炎、リンパ球性胃炎、移植片−対−宿主疾病、急性および慢性膵臓炎；肝臓疾病、例えばアルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、代謝性肝炎、自己免疫性肝炎、放射線−誘発性肝炎、肝硬変、溶血尿毒症症候群、糸球体腎炎、狼瘡腎炎、ウイルス性疾病、例えば激症肝炎；関節−疾病、例えば外傷および変形性関節症；免疫抑制または免疫欠損、特に特発性炎症性ミオパシーのような自己免疫疾病、慢性好中球減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血症候群、抗燐脂質抗体症候群、心筋炎、多発性硬化症およびその糖尿病性副分類である再発−軽減性多発性硬化症、続発性進行性多発性硬化症、原発性進行性多発性硬化症、進行性再発性多発性硬化症、急性多発性硬化症、良性再発性多発性硬化症または無症候性多発性硬化症、視神経脊髄炎（ドヴィック症候群）、リンパ性下垂体炎、グレーヴズ病、アディソン病、上皮小体機能低下症、１型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、乾癬性関節炎、子宮内膜症、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性勃起機能不全、類肉腫症、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性難聴、シェーグレン病、自己免疫性ブドウ網膜炎、間質性膀胱炎、グッドパスチャー症候群および線維筋肉痛；脊髄形成異常症、例えば再生不良性貧血；尋常性天疱瘡、皮膚筋炎、アトピー性皮膚炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、ざ瘡、全身性硬化症、脂漏性角化症、皮膚肥満細胞症、慢性増殖性皮膚炎、角化不全症、強皮症、間質性肉芽腫性皮膚炎、乾癬、皮膚の細菌性感染症、皮膚真菌症、らい病、皮膚リーシュマニア症、白斑、中毒性表皮融解、スティーヴェンズ−ジョンソン症候群、脂腺腺腫、脱毛症、皮膚の光損傷、硬化性苔癬、急性皮膚創傷、色素失調症、皮膚の熱損傷、発疹性膿疱、苔癬様皮膚病、皮膚アレルギー性脈管炎、細胞毒性皮膚炎を包含する皮膚科疾病；内耳の疾病、例えば聴覚外傷−誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、アミノグリコシド誘発性聴覚有毛細胞死滅および聴力損失、耳毒性薬品−誘発性聴力損失、リンパ周囲フィステル、コレステリン腫、蝸牛または前庭虚血、メニエル病、放射線−誘発性聴力損失、細菌性またはウイルス性感染症により誘発される聴力損失および特発性聴力損失；移植：移植片−対−宿主疾病、心臓−、肺−、腎臓−、皮膚−、角膜−、骨髄−または肝臓−移植の急性および慢性拒絶反応；創傷治癒および組織拒絶反応であることを特徴とする、請求項２または請求項６に記載の使用。
【国際調査報告】
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