(57)【要約】本発明は、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障の治療を含む、様々な眼科学的疾患、障害、および病状の治療に有用な親油性薬物を送達するための方法および組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物が、
a)約150Å2以下の極性表面積;
b)pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満の水溶解度;
c)pH7.4で少なくとも約0.5のcLogD;および
d)約1,000ダルトン以下の分子量
を有し、但し、薬物がステロイド分子でない、薬物またはそのプロドラッグ、および眼送達用の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２】
薬物が約120Å2以下の極性表面積を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
薬物が約100Å2以下の極性表面積を有する、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
薬物が約0.05mg/mL未満の水溶解度を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
薬物が約0.01mg/mL未満の水溶解度を有する、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
薬物が少なくとも約1のcLogDを有する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
薬物が少なくとも約2のcLogDを有する、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
薬物が約900ダルトン以下の分子量を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
薬物が約800ダルトン以下の分子量を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
薬物またはプロドラッグが、抗アレルギー薬、抗偏頭痛薬、抗貧血薬、気管支拡張薬、鎮痛薬、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤またはアンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、抗コリン作用薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管薬、レクチン、ペプチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
薬物またはプロドラッグがキナーゼ阻害剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
キナーゼが、ヤヌス（Janus）ファミリーキナーゼ(Jak)、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、およびFGF受容体ファミリーキナーゼからなる群よりより選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
薬物またはプロドラッグが親油性である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
製剤が眼の裏側、硝子体内、または眼窩周囲に送達される、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
製剤が点眼製剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス剤、抗生物質、眼内圧低下組成物、湿潤剤、白内障予防薬、VEGF受容体阻害剤、抗炎症剤、酸素ラジカル捕獲剤、およびNO阻害剤からなる群より選択される化合物をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
界面活性成分をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
界面活性成分が、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチド、および非イオン性界面活性剤からなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリエチレングリコールおよび誘導体、例えば、PEG400、PEG1500、PEG20000、ポロキサマー407、ポロキサマー188、トゥイーン80、ならびにポリソルベート20からなる群より選択される、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
薬物またはプロドラッグが緑内障の治療に有用でない、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
薬物またはプロドラッグが緑内障の治療に有用でない、請求項18記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障からなる群より選択される眼の病的状態の治療に適している、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
薬物またはそのプロドラッグが、以下の構造Aを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーを含む、請求項1記載の組成物:
2008543775.tif 000014
式中、Aがそれぞれ、独立して、CH、N、NH、O、およびSからなる群より選択されるか、またはAが、第2の環を形成する環縮合の一部であり、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、および二環式芳香族複素環からなる群より選択される環であり；
Bがそれぞれ、独立して、CHであるか、または第2の環を形成する環縮合の一部であり、第2の環が、芳香環、二環式芳香環、および二環からなる群より選択される環であり、第1の環だけが芳香環であり；
A1が、NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、およびCRaからなる群より選択され、Rが、H、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択され、A1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2が、NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、およびSからなる群より選択され、但し、A1とA2の結合性が化学的に正しく；
R0が、H、低級アルキル、および分枝アルキルからなる群より選択され；
L1が、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、およびC1-C6アルキルからなる群より選択され；L2が、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6アルキル、およびNRaからなる群より選択されるか、またはL1およびL2が一緒になって結合を形成し;
Rb、Rd、Re、およびRfが、それぞれ、存在しないか、または独立して、H、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択され；
p、q、m、rが、それぞれ、独立して、0〜6の値を有する整数であり；
RbおよびRdが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RbおよびReが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RdおよびRfが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、またが
RbおよびRfが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RdおよびReが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成し；
R1が、(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、R'が、水素、低級アルキル、およびアルキル-ヒドロキシルからなる群より選択されるか、またはR'が、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、および分枝アルキルヒドロキシからなる群より選択される部分であり、複数のR'がある場合、それぞれのR'が独立しており；
R2が、水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキオキシ、チオアルキル、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、さらなる条件として、1個または2個の置換基R2が環に存在してもよく、複数個の置換基R2が存在する場合、これらの置換基がそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3が、水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され；および
nが、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2の場合、それぞれの基R3が他のR3と独立している。
【請求項２４】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物I、II、およびIII:
2008543775.tif 000015
からなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物I:
2008543775.tif 000016
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物II:
2008543775.tif 000017
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２７】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物III:
2008543775.tif 000018
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２８】
薬物またはそのプロドラッグが、以下の構造Bを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーを含む、請求項1記載の組成物:
2008543775.tif 000019
式中、Aがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり;
Bがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が隣接する環に直接結合しており；
R0が、Hおよび低級アルキルからなる群より選択され;
Lが、結合および置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル連結部分からなる群より選択され；
R1が、C(R')3、OR'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(O)O(R')、NR'C(O)N(R')2、SR'、C(O)(O)R'、C(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、S(O)N(R')2、OS(O)(O)N(R')2、S(O)(O)N(R')2、S(O)N(R')2、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、R'が、水素、低級アルキル、置換アルキル、アルキル-ヒドロキシル、置換アルキル-ヒドロキシル、チオール-アルキル、チオール-置換アルキル、アルキル-チオール、置換アルキル-チオール、アミノアルキル、アミノ-置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキル-アミノ、分枝アルキル、分枝置換アルキル、分枝アルキルヒドロキシル、分枝置換アルキルヒドロキシル、分枝チオアルキル、分枝チオ置換アルキル、分枝アルキル-チオール、分枝置換アルキル-チオール、分枝アミノアルキル、分枝アミノ-置換アルキル、分枝アルキルアミノ、分枝置換アルキル-アミノ、および閉じた3〜6員環炭素環または複素環からなる群より選択され、任意の該置換アルキルにある置換基が該閉じた3〜6員環炭素環または複素環を含み、さらなる条件として、3〜6員環複素環にあるそれぞれのヘテロ原子が、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、さらなる条件として、任意の該置換アルキルにある置換基が、炭素以外の原子を介して、または炭素を介して該アルキルに結合した任意のR'基を含み、複数個のR'が存在する場合、それぞれのR'が独立しており；
R2が、環の5位、6位、または8位に配置される置換基であり、R2が、5位、6位、または8位に直接または基Lを介して結合した、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、分枝または非分枝アルキルアミノ、分枝または非分枝アミノアルキル、分枝または非分枝アルキルオキソ、分枝または非分枝オキシアルキル、分枝または非分枝チオアルキル、分枝または非分枝アルキルチオール、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または3〜6員環炭素環もしくは複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、任意の基R2を有することができ、さらなる条件として、1個、2個、または3個の置換基R2が環に存在し、置換基R2がそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、C(R'')3、OR''、N(R'')2、NR''C(O)R''、NR''C(O)NR''、R''、C(O)(O)R''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、C(O)、C(O)R''、OC(O)N(R'')2、SO3R''、OSO2R''、SO2R''、SOR''、PO4R''、OPO2R''、PO3R''、PO2R''からなる群より選択され、R''が、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、分枝低級アルキル、アルキル-ヒドロキシル、分枝アルキル-ヒドロキシル、アミノ-アルキル、分枝アミノ-アルキル、アルキル-アミノ、分枝アルキル-アミノ、チオール-アルキル、分枝チオール-アルキル、アルキル-チオール、分枝チオール-アルキルであるか、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成し、複数のR''がある場合、それぞれのR''が独立しており、
nが、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2である場合、それぞれの基R3が他の基R3と独立しており、
さらなる条件として、それぞれのAが(CH)0である場合、Lが結合であり、
さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が、隣接する環の7位に直接結合した、水素以外の前記の任意の置換基である。
【請求項２９】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物IV〜XX：
2008543775.tif 000020
2008543775.tif 000021
2008543775.tif 000022
2008543775.tif 000023
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物V：
2008543775.tif 000024
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VI：
2008543775.tif 000025
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３２】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VIII、IX、X、XVII、およびXIX：
2008543775.tif 000026
2008543775.tif 000027
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３３】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VII：
2008543775.tif 000028
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VII、XV、およびXVI：
2008543775.tif 000029
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３５】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XIV：
2008543775.tif 000030
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３６】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XVIII：
2008543775.tif 000031
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３７】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XI：
2008543775.tif 000032
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３８】
薬物またはプロドラッグとコロイド懸濁液を形成することができるポリマーベース担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３９】
ポリマーが親液性ポリマーである、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
ポリマーが、セルロース誘導体、アミロペクチンおよびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)の誘導体、ポリ(メタクリル酸)の誘導体、ならびにその組み合わせからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４１】
セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アミラーゼ、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
治療的有効量の請求項1記載の組成物を、眼科学的状態の治療を必要とする被験体に投与し、それによって眼科学的状態を治療する工程を含む、被験体において眼科学的状態を治療するための方法。
【請求項４３】
眼科学的状態が、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
組成物が眼の裏側、硝子体内、または眼窩周囲に投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４５】
組成物が、点眼薬の形をした製剤の中にある、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
組成物が、1日または1週間に約1〜4回、眼の表面に投与される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
組成物が、乾燥加齢黄斑変性を有する被験体に投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
組成物が、眼科学的疾患の進行のリスクを小さくするために投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
抗ウイルス剤、抗生物質、眼内圧低下組成物、湿潤剤、白内障予防薬、VEGF受容体アンタゴニスト、抗炎症剤、酸素ラジカル捕獲剤、およびNO阻害剤からなる群より選択される薬学的に許容される物質を投与する工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５０】
薬学的に許容される物質がVEGF受容体阻害剤である、請求項42記載の方法。
【請求項５１】
RNAi分子、アンチセンス分子、ペプチド、低分子化合物、ポリヌクレオチド、およびタンパク質からなる群より選択される分子を投与する工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５２】
組成物が、液体、ゲル、懸濁液、エマルジョン、および軟膏からなる群より選択される製剤に作られる、請求項42記載の方法。
【請求項５３】
組成物が、張性薬剤、快適さを高める薬剤、溶解助剤、抗酸化物質、および安定化剤からなる群より選択される薬学的に許容される物質をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５４】
請求項1記載の組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
有機溶媒の存在下または非存在下で薬物を溶解する、または部分的に溶解する工程；
界面活性成分と共に、または界面活性成分を伴わずに、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液と混合する工程；
任意に、適宜、有機溶媒を除去する工程；
浸透圧剤を添加する工程;および
pHを、組成物の投与に適した値に調節する工程。
【請求項５５】
請求項1記載の組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
薬物またはプロドラッグと、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液を混合して、平均粒径5μm未満のコロイド懸濁液を形成する工程；
浸透圧剤を添加する工程;および
pHを、組成物の投与に適した値に調節する工程。
【請求項５６】
無菌充填物の添加；
濾過もしくは加圧滅菌による滅菌；
凍結乾燥；
噴霧乾燥；または
使用前の乾燥製剤の再構成
の少なくとも1つをさらに含む、請求項54および55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
請求項1記載の組成物を含有するバイアルを含む、製造物品。
【請求項５８】
組成物を投与するための説明書をさらに含む、請求項57記載の製造物品。
【請求項５９】
化合物を眼の裏側に送達する方法であって、以下の工程を含む方法：
請求項1記載の組成物を含む製剤を調製する工程、および
このような送達を必要とする被験体の眼に製剤を送達する工程。
【請求項６０】
組成物が点眼薬の形をしている、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
組成物がキナーゼ阻害剤を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
キナーゼが、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、FGF受容体ファミリーキナーゼ、およびヤヌスファミリーキナーゼからなる群よりより選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
眼の裏側に送達するのに適した化合物を特定する方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)点眼投与によって化合物を投与する工程;および
(b)点眼投与後の眼の中の化合物の分布を観察し、それによって、眼に送達するのに適した化合物を特定する工程であって、化合物が請求項1記載の薬物またはプロドラッグである工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般的には、眼の状態に関し、より具体的には、眼への送達用に処方された組成物(特に、眼の裏側に送達するための製剤)の使用に関する。
【０００２】
関連出願データ
本願は、米国特許法第119条(e)により、2005年6月8日に出願された米国特許出願第60/689,111号および2006年1月30日に出願された米国特許出願第60/763,537号に係る優先権を主張する。米国特許出願第60/689,111号および米国特許出願第60/763,537号のそれぞれの全内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
眼疾患の治療においてしばしば起こる問題の1つは、治療剤を眼内に送達する効率が悪いことである。眼内に薬物が送達される時、典型的には、薬物は眼組織から急速に無くなる。このように眼への薬物送達が本質的に難しいために、眼疾患を首尾よく治療することは、多くの場合、難しい。
【０００４】
眼の解剖学的構造および眼の生理学的性質のために、適切な作用部位への薬物の標的化は、通常、眼への薬物送達の最大の難問の1つである。
【０００５】
従来より、眼用治療剤には局所用眼科用液体、懸濁液、および半固体が用いられてきた。このような従来の剤形の使用に関連する欠点は、眼でのバイオアベイラビリティが不十分な場合が多いことである。つい最近、他の眼用薬物送達システムが開発された。これらのシステムの一部には、眼用挿入物、ナノ粒子、粘膜付着性ポリマー、水溶性薬物充填フィルム、およびリポソーム剤形などの徐放システムが含まれる。最後のタイプにはある程度の将来性があったが、封入薬物の安定性が不十分であった。さらに、局所点眼による眼への薬物送達においてリポソーム製剤が有効なことが示されているが、商用に適した薬物送達システムを用いて、薬物を眼の裏側に効率的に送達できるのに必要なパラメータを示すことができなかった。従って、リポソーム剤形の使用は限られたものでしかなかった。
【０００６】
現在利用可能な多くの眼用薬物は中程度〜高い水溶解度を有するのに対して、溶解度が非常に低い薬物または水不溶性と考えられている薬物は、多くの場合、使用不可能とみなされており、場合によっては、これ以上の開発はできないと捨てられている。これらの親油性薬物および水不溶性の薬物の一部は望ましい治療特性を有し得るが、その溶解性のために役に立たない可能性がある。このクラスの薬物は、標的細胞膜および親油性組織に対して高い親和性を有し得るが、水溶解度が低く、投与を試みる間に生じる問題のために送達が難しい。これらの親油性薬物および水不溶性の薬物の一部は、リン脂質に対して高い親和性を有し得るので、リポソームまたはリン脂質組成物を介した送達に適している。リポソームまたはリン脂質組成物において、薬物はリポソームの水性コアに封入されるのではなく、リン脂質マトリックスまたはリン脂質膜と一体化する
【０００７】
眼における一般的な吸収プロセスは完全に解明されていないかもしれないが、吸収プロセスにおいて役割を果たす分子特性と輸送と透過の間には周知の関係がある。生体膜を横断する薬物の透過性と、オクタノールと水の分配係数の間に関係があることは公知である。2.9のLogPが、β遮断剤と、切除されたウサギ角膜を用いたβ遮断剤の角膜透過性に最適であることが示された(Schoenwald, et al., 1983, J. Pharm. Sci., 72:1266（非特許文献１）を参照されたい)。残念なことに、このような親油性薬物の送達は、親油性薬物の水溶解度が低いか、または薬物剤形が不適切なために(特に、眼に送達する場合)限られている。
【０００８】
従って、リン脂質に対して親和性を有し、かつ水不溶性の薬物の製剤を、少なくとも1種類のリン脂質からなる脂質組成物の脂質小胞に入れて調製できることが望ましい。このような組成物は以前に作られていなかったが、充填効率が高く、水と比較して脂質に薬物を多く分配するために「漏れ」がほとんど無いので必要とされている。
【０００９】
【非特許文献１】Schoenwald, et al., 1983, J. Pharm. Sci., 72:1266
【発明の開示】
【００１０】
概要
本発明の1つの態様によれば、様々な眼疾患を治療するための組成物が提供される。この組成物は、ステロイド分子でない薬物またはそのプロドラッグ、および眼送達用の薬学的に許容される担体を含む。薬物またはそのプロドラッグは、約150Å2以下、例えば、約120Å2未満、例えば、約100Å2以下の極性表面積を有する。さらに、薬物またはそのプロドラッグは、pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.05mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.01mg/mL未満の水溶解度を有し得る。さらに、薬物またはそのプロドラッグは、pH7.4で少なくとも約0.5、例えば、少なくとも約1、例えば、少なくとも2のcLogDを有し得る。さらに、薬物またはそのプロドラッグは、約1,000ダルトン以下、例えば、約900ダルトン以下、例えば、約800ダルトン以下の分子量を有し得る。選択された、限定的な、本発明の薬物およびプロドラッグまたは当技術分野において公知の薬物およびプロドラッグの物理的特性および化学的特性を表1に示す。
【００１１】
（表１）選択された薬物またはプロドラッグの物理化学的特性
2008543775.tif 000002
注:ローマ数字は、本願のローマ数字で示した化合物を指す。
＊)XXIは化合物XXIを指す。
2008543775.tif 000003
1)Sugen11248は、から入手可能な化合物を指す。
2)AP23464は、から入手可能な化合物を指す。
3)CGP76775は、から入手可能な化合物を指す。
4)TAAは、から入手可能な化合物を指す。
5)PP1は、から入手可能な化合物を指す。
6)AZM475271は、から入手可能な化合物を指す。
7)SKI606は、Smith Kline Co.から入手可能な化合物を指す。
8)PD180970は、から入手可能な化合物を指す。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、組成物は、構造A:
2008543775.tif 000004
を有する活性化合物または薬物を含む。
【００１３】
構造Aにおいて、Aはそれぞれ、独立して、CH、N、NH、O、S、または第2の環を形成する環縮合の一部の1つでもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、または二環式芳香族複素環でもよく；
Bはそれぞれ、独立して、CHまたは第2の環を形成する環縮合の一部でもよく、第2の環は、芳香環、二環式芳香環、または第1の環だけが芳香環である二環でもく；
A1は、NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、またはCRaの1つでもよく、Rは、H、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの1つでもよく、A1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2は、NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、またはSの1つでもよく、但し、A1とA2の結合性は化学的に正しく；
R0は、H、低級アルキル、および分枝アルキルの1つでもよく；
L1は、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6アルキルの1つでもよく、L2は、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、NRaの1つでもよく、またはL1およびL2は一緒になって結合でもよく；
Rb、Rd、Re、Rfは、それぞれ、存在しないか、または独立して、H、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール(alkkly thiol)、またはアルキルアミノの1つであり；
p、q、m、rは、それぞれ、独立して、0〜6の値を有する整数であり；
RbおよびRdは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RbおよびReは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RdおよびRfは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RbおよびRfは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RdおよびReは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく；
R1は、(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、または1個もしくは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環の1つでもよく、R'は、水素、低級アルキル、もしくはアルキル-ヒドロキシルの1つでもよく、または1個もしくは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成してもよく、複数のR'がある場合、R'はそれぞれ独立しており；
R2は、水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキオキシ、チオアルキル、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または1個もしくは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環の1つでもよく、さらなる条件として、1個または2個の置換基R2が環に存在してもよく、複数個の置換基R2が存在する場合、これらの置換基はそれぞれ同じでもよく、または異なってもよく；
R3は、水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキルの1つでもよく；ならびに
nは、1〜5の値を有し得る整数であり、さらなる条件として、n≧2の場合、それぞれの基R3は他の基R3と独立している。
【００１４】
本発明のさらに別の態様によれば、組成物は、構造B:
2008543775.tif 000005
を有する活性化合物または薬物を含む。
【００１５】
構造Bにおいて、Aはそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択されてもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり；
Bはそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択されてもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3は隣接する環に直接結合している。
【００１６】
R0は、Hおよび低級アルキルからなる群より選択されてもよく；
Lは、結合および置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル連結部分からなる群より選択されてもよく；
R1は、C(R')3、OR'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(O)O(R')、NR'C(O)N(R')2、SR'、C(O)(O)R'、C(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、S(O)N(R')2、OS(O)(O)N(R')2、S(O)(O)N(R')2、S(O)N(R')2、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択されてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、R'は、水素、低級アルキル、置換アルキル、アルキル-ヒドロキシル、置換アルキル-ヒドロキシル、チオール-アルキル、チオール-置換アルキル、アルキル-チオール、置換アルキル-チオール、アミノアルキル、アミノ-置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキル-アミノ、分枝アルキル、分枝置換アルキル、分枝アルキルヒドロキシル、分枝置換アルキルヒドロキシル、分枝チオアルキル、分枝チオ置換アルキル、分枝アルキル-チオール、分枝置換アルキル-チオール、分枝アミノアルキル、分枝アミノ-置換アルキル、分枝アルキルアミノ、分枝置換アルキル-アミノ、および閉じた3〜6員環炭素環または複素環からなる群より選択され、任意の置換アルキルにある置換基は、閉じた3〜6員環炭素環または複素環を含み、さらなる条件として、3〜6員環複素環にあるそれぞれのヘテロ原子は、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、さらなる条件として、任意の置換アルキルにある置換基は、炭素以外の原子を介して、または炭素を介してアルキルに結合した任意のR'基を含み、複数個のR'が存在する場合、それぞれのR'は独立しており；
R2は、環の5位、6位、または8位に配置される置換基であり、R2は、5位、6位、または8位に直接または基Lを介して結合した、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、分枝または非分枝アルキルアミノ、分枝または非分枝アミノアルキル、分枝または非分枝アルキルオキソ、分枝または非分枝オキシアルキル、分枝または非分枝チオアルキル、分枝または非分枝アルキルチオール、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または3〜6員環炭素環もしくは複素環からなる群より選択されてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、任意の基R2を有することができ、さらなる条件として、1個、2個、または3個の置換基R2が環に存在し、置換基R2はそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、またはヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、C(R'')3、OR''、N(R'')2、NR''C(O)R''、NR''C(O)NR''、R''、C(O)(O)R''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、C(O)、C(O)R''、OC(O)N(R'')2、SO3R''、OSO2R''、SO2R''、SOR''、PO4R''、OPO2R''、PO3R''、PO2R''からなる群より選択されてもよく、R''は、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、分枝低級アルキル、アルキル-ヒドロキシル、分枝アルキル-ヒドロキシル、アミノ-アルキル、分枝アミノ-アルキル、アルキル-アミノ、分枝アルキル-アミノ、チオール-アルキル、分枝チオール-アルキル、アルキル-チオール、分枝チオール-アルキルであるか、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成してもよく、複数のR''がある場合、それぞれのR''は独立しており；
nは、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2である場合、それぞれの基R3は他の基R3と独立しており；
さらなる条件として、それぞれのAが(CH)0である場合、Lは結合であり；
さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3は、隣接する環の7位に直接結合した、水素以外の前記の任意の置換基でもよい。
【００１７】
本発明の別の態様によれば、被験体において眼科学的状態を治療するための方法が提供される。この方法は、活性化合物または薬物を含む治療的有効量の組成物を、眼科学的状態の治療を必要とする被験体に投与し、それによって眼科学的状態を治療する工程を含む。この活性化合物または薬物は、a)約150Å2以下の極性表面積;b)pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満の水溶解度;c)pH7.4で少なくとも約0.5のcLogD;およびd)約1,000ダルトン以下の分子量を有し、但し、薬物はステロイド分子でなく、本明細書においてAまたはBで示される構造によって例証される化合物を含む。
【００１８】
本発明のさらに別の態様によれば、構造AまたはBを有する活性化合物または薬物を含む組成物を調製するための方法が提供される。この方法は、有機溶媒の存在下または非存在下で化合物または薬物を溶解する、または部分的に溶解する工程；ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液と混合する工程；溶媒を除去する工程；浸透圧剤を添加する工程;およびpHを、組成物の投与に適した値に調節する工程を含む。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、化合物を眼の裏側に送達する方法が提供される。この方法は、構造AまたはBを有する治療的有効量の活性化合物または薬物を含む製剤を調製する工程、およびこのような送達を必要とする被験体の眼に製剤を送達する工程を含む。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、眼に送達するのに適した化合物を特定する方法が提供される。この方法は、点眼投与によって化合物を投与する工程、および点眼投与後の眼の中の化合物の分布を観察し、それによって、眼に送達するのに適した化合物を特定する工程であって、化合物がステロイド分子でない工程を含む。このような方法において用いられる化合物は、典型的に、約150Å2以下、例えば、約120Å2未満、例えば、約100Å2以下の極性表面積を有する。さらに、化合物は、pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.05mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.01mg/mL未満の水溶解度を有する。さらに、化合物は、pH7.4で少なくとも約0.5、例えば、少なくとも約1、例えば、少なくとも2のcLogDを有する。さらに、化合物は、約1,000ダルトン以下、例えば、約900ダルトン以下、例えば、約800ダルトン以下の分子量を有する。
【００２１】
本発明のさらに別の態様によれば、製造物品が提供される。この製造物品は、構造AまたはBを有する治療的有効量の活性化合物または薬物を含む組成物を含有するバイアルを含み、組成物を投与するための説明書をさらに含む。
【００２２】
詳細な説明
以下の用語および定義は、本願において用いられる通りに適用され、一般的には、国際純正および応用化学連合(IUPAC)が推奨する用語に従って適用される。
【００２３】
用語「ヘテロ原子」は、炭素以外の任意の原子、例えば、N、O、またはSを意味する。
【００２４】
用語「芳香族」は、非局在化のために、仮定的な局在化構造、例えば、ケクレ構造より著しく大きな安定性を有する環状の分子的実体を意味する。
【００２５】
用語「複素環式」は、芳香環について説明するのに用いられる場合、前記で定義された少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香環を意味する。
【００２６】
用語「複素環式」は、芳香環について説明するのに用いられない場合、芳香族基以外の環式(すなわち、環を含有する)基を意味する。環式基は、3〜約14個の炭素原子および前記の少なくとも1つのヘテロ原子によって形成される。
【００２７】
芳香族構造および非芳香族構造について、用語「置換複素環式」は、下記の1つまたは複数の置換基をさらに有する複素環式基を意味する。
【００２８】
用語「アルキル」は、1個〜約12個の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル(n-アミルとも知られる)、およびn-ヘキシルなどを意味する。用語「低級アルキル」は、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００２９】
用語「置換アルキル」は、1つまたは複数の置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式、置換複素環式、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、アルデヒド、アシル、オキシアシル、カルボキシル、スルホニル、スルホンアミド、およびスルフリルなどをさらに有するアルキル基を意味する。
【００３０】
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有し、約2〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。用語「置換アルケニル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。
【００３１】
用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、約2〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。用語「置換アルキニル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアルキニル基を意味する。
【００３２】
用語「アリール」は、約5〜約14個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。用語「置換アリール」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアリール基を意味する。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、環構造が3〜約14個の炭素原子および前記の少なくとも1つのヘテロ原子によって形成される芳香環を意味する。用語「置換ヘテロアリール」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するヘテロアリール基を意味する。
【００３４】
用語「アルコキシ」は、部分-O-アルキル(アルキルは前記で定義された通りである)を意味する。用語「置換アルコキシ」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアルコキシ基を意味する。
【００３５】
用語「シクロアルキル」は、3〜約8個の炭素原子が環として配置されているアルキル基を意味する。用語「置換シクロアルキル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するシクロアルキル基を意味する。
【００３６】
用語「アルキルアリール」は、アルキルで置換されたアリール基を意味する。用語「置換アルキルアリール」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアルキルアリール基を意味する。
【００３７】
用語「アリールアルキル」は、アリールで置換されたアルキル基を意味する。用語「置換アリールアルキル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアリールアルキル基を意味する。
【００３８】
用語「アリールアルケニル」は、アリールで置換されたアルケニル基を意味する。用語「置換アリールアルケニル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアリールアルケニル基を意味する。
【００３９】
用語「アリールアルキニル」は、アリールで置換されたアルキニル基を意味する。用語「置換アリールアルキニル」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアリールアルキニル基を意味する。
【００４０】
用語「アリーレン」は、5〜約14個の炭素原子を有する二価の芳香族基を意味する。用語「置換アリーレン」は、前記の1つまたは複数の置換基をさらに有するアリーレン基を意味する。
【００４１】
用語「キナーゼ」は、タンパク質残基へのリン酸基の付加を触媒する任意の酵素を意味する。例えば、セリンキナーゼおよびスレオニンキナーゼは、セリン残基およびスレオニン残基へのリン酸基の付加を触媒する。
【００４２】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床研究者が求めている、組織、系、動物、またはヒトの生物学的応答または医学的応答、例えば、ヴァスキュロスタシス(vasculostasis)の回復もしくは維持またはヴァスキュロスタシスの損傷または消失の阻止；腫瘍量の減少；罹患率および/または死亡率の低下を誘発する、化合物または薬学的組成物の量を意味する。
【００４３】
用語「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００４４】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、本発明の化合物または薬学的組成物を、治療を必要とする被験体に提供する行為を意味する。
【００４５】
用語「抗体」は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のインタクトな分子、ならびにエピトープ決定基に結合することができる、そのフラグメント、例えば、FabおよびF(ab')2、Fv、ならびにSCAフラグメントを意味する。
【００４６】
用語「ヴァスキュロスタシス」は、正常な生理学的機能につながる恒常性血管機能の維持を意味する。
【００４７】
用語「ヴァスキュロスタシス剤」は、ヴァスキュロスタシスの消失を阻止することによって、またはヴァスキュロスタシスを回復もしくは維持することによって、ヴァスキュロスタシスが損なわれている状態に対処しようとする薬剤を意味する。
【００４８】
用語「clogD」は、以下の会社の以下の任意のソフトウェアパッケージ:(1)ACD labs (Toronto Canada) ACD/physchemバッチパッケージもしくは類似品;または2)Comgenex/Compudrug(Sedona AZ)Pallasソフトウェアもしくは類似品;または(3)Syracuse Research Corporation(Syracuse NY)KOWWINソフトウェアもしくは類似品において用いられる用語を意味する。
【００４９】
本発明の態様は、眼の障害の治療に有効な薬物(活性化合物)および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物について説明する。組成物に含まれる活性化合物は分布することができ、治療が眼の裏側まで届く薬物またはプロドラッグを必要とする眼の障害を含む眼疾患)の治療に有効である。使用することができる薬物はステロイド分子でない。本発明の組成物に含めることができる薬物に必要な他の条件の中には、以下がある。
(a)薬物またはそのプロドラッグは、約150Å2以下、例えば、約120Å2未満、例えば、約100Å2以下の極性表面積を有してもよい。
(b)さらに、薬物またはそのプロドラッグは、pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.05mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.01mg/mL未満の水溶解度を有してもよい。
(c)さらに、薬物またはそのプロドラッグは、pH7.4で少なくとも約0.5、例えば、少なくとも約1、例えば、少なくとも2のcLogDを有してもよい。
(d)さらに、薬物またはそのプロドラッグは、約1,000ダルトン以下、例えば、約900ダルトン以下、例えば、約800ダルトン以下の分子量を有してもよい。
【００５０】
本発明による適用に適した薬物は、抗アレルギー薬、抗偏頭痛薬、抗貧血薬、気管支拡張薬、鎮痛薬、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤またはアンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、抗コリン作用薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管剤、レクチン、ペプチド、およびその組み合わせのいずれでもよい。
【００５１】
前記の必要条件を満たす例示的な化合物を以下で開示する。本発明の1つの態様によれば、様々な眼の疾患、障害、および病状を治療するための、構造Aを有するピリミジン由来化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーが提供される。
2008543775.tif 000006
【００５２】
構造Aにおいて、Aはそれぞれ、独立して、CH、N、NH、O、S、または第2の環を形成する環縮合の一部の1つでもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、または二環式芳香族複素環でもよく；
Bはそれぞれ、独立して、CHまたは第2の環を形成する環縮合の一部でもよく、第2の環は、芳香環、二環式芳香環、または第1の環だけが芳香環である二環でもよく；
A1は、NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、またはCRaの1つでもよく、Rは、H、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの1つでもよく、A1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2は、NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、またはSの1つでもよく、但し、A1とA2の結合性は化学的に正しく；
R0は、H、低級アルキル、または分枝アルキルの1つでもよく；
L1は、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、C1-C6アルキルの1つでもよく、L2は、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6、NRaの1つでもよく、またはL1およびL2は一緒になって結合でもよく；
Rb、Rd、Re、Rfは、それぞれ、存在しないか、または独立して、H、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、またはアルキルアミノの1つであり；
p、q、m、rは、それぞれ、独立して、0〜6の値を有する整数であり；
RbおよびRdは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RbおよびReは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RdおよびRfは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RbおよびRfは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、もしくは(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく、または
RdおよびReは一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mの1つでもよく；
R1は、(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、または1個もしくは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環の1つでもよく、R'は、水素、低級アルキル、アルキル-ヒドロキシルの1つでもよく、または1個もしくは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成してもよく、複数のR'がある場合、それぞれのR'は独立しており；
R2は、水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキオキシ、チオアルキル、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または1個もしくは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環の1つでもよく、さらなる条件として、1個または2個の置換基R2が環に存在してもよく、複数個の置換基R2が存在する場合、これらの置換基はそれぞれ同じでもよく、または異なってもよく；
R3は、水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、またはアミノアルキルの1つでもよく；ならびに
nは、1〜5の値を有し得る整数であり、さらなる条件として、n≧2の場合、それぞれの基R3は他の基R3と独立している。
【００５３】
使用することができる、前記化合物Aの具体的であるが、非限定的ないくつかの例には、以下に示した構造I、II、およびIIIで表される化合物が含まれる。
2008543775.tif 000007
2008543775.tif 000008
【００５４】
本発明の別の態様によれば、様々な眼の疾患、障害、および病状を治療するための、構造Bを有するベンゾトリアジン由来化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーが提供される。
【００５５】
2008543775.tif 000009
構造Bにおいて、Aはそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択されてもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり；
Bはそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択されてもよく、第2の環は、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3は隣接する環に直接結合している。
【００５６】
R0は、Hおよび低級アルキルからなる群より選択されてもよく；
Lは、結合および置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル連結部分からなる群より選択されてもよく；
R1は、C(R')3、OR'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(O)O(R')、NR'C(O)N(R')2、SR'、C(O)(O)R'、C(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、S(O)N(R')2、OS(O)(O)N(R')2、S(O)(O)N(R')2、S(O)N(R')2、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択されてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、R'は、水素、低級アルキル、置換アルキル、アルキル-ヒドロキシル、置換アルキル-ヒドロキシル、チオール-アルキル、チオール-置換アルキル、アルキル-チオール、置換アルキル-チオール、アミノアルキル、アミノ-置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキル-アミノ、分枝アルキル、分枝置換アルキル、分枝アルキルヒドロキシル、分枝置換アルキルヒドロキシル、分枝チオアルキル、分枝チオ置換アルキル、分枝アルキル-チオール、分枝置換アルキル-チオール、分枝アミノアルキル、分枝アミノ-置換アルキル、分枝アルキルアミノ、分枝置換アルキル-アミノ、および閉じた3〜6員環炭素環または複素環からなる群より選択され、任意の置換アルキルにある置換基は、閉じた3〜6員環炭素環または複素環を含み、さらなる条件として、3〜6員環複素環にあるそれぞれのヘテロ原子は、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、さらなる条件として、任意の置換アルキルにある置換基は、炭素以外の原子を介して、または炭素を介してアルキルに結合した任意のR'基を含み、複数個のR'が存在する場合、それぞれのR'は独立しており；
R2は、環の5位、6位、または8位に配置される置換基であり、R2は、5位、6位、または8位に直接または基Lを介して結合した、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、分枝または非分枝アルキルアミノ、分枝または非分枝アミノアルキル、分枝または非分枝アルキルオキソ、分枝または非分枝オキシアルキル、分枝または非分枝チオアルキル、分枝または非分枝アルキルチオール、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または3〜6員環炭素環もしくは複素環からなる群より選択されてもよく、それぞれのヘテロ原子は、独立して、任意の基R2を有することができ、さらなる条件として、1個、2個、または3個の置換基R2が環に存在し、置換基R2はそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、またはヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、C(R'')3、OR''、N(R'')2、NR''C(O)R''、NR''C(O)NR''、R''、C(O)(O)R''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、C(O)、C(O)R''、OC(O)N(R'')2、SO3R''、OSO2R''、SO2R''、SOR''、PO4R''、OPO2R''、PO3R''、PO2R''からなる群より選択されてもよく、R''は、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、分枝低級アルキル、アルキル-ヒドロキシル、分枝アルキル-ヒドロキシル、アミノ-アルキル、分枝アミノ-アルキル、アルキル-アミノ、分枝アルキル-アミノ、チオール-アルキル、分枝チオール-アルキル、アルキル-チオール、分枝チオール-アルキルであるか、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成してもよく、複数個のR''がある場合、それぞれのR''は独立しており；
nは、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2である場合、それぞれの基R3は他の基R3と独立しており；
さらなる条件として、それぞれのAが(CH)0である場合、Lは結合であり；
さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3は、隣接する環の7位に直接結合した、水素以外の前記の任意の置換基であり；
および、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマー。
【００５７】
使用することができる、構造Bで表される例示的ないくつかの化合物には、以下に示した化合物(IV)〜(XX)が含まれるが、これに限定されない。
2008543775.tif 000010
2008543775.tif 000011
2008543775.tif 000012
2008543775.tif 000013
【００５８】
本発明の態様によれば、被験体において眼科学的状態を治療するための方法が提供される。この方法は、このような治療を必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の組成物を投与し、それによって、状態を治療する工程を含む。
【００５９】
組成物の投与は、特定の眼科学的疾患、病状、および障害を治療するように、または疾患を逆転させるように、または疾患のマイナスの影響を小さくするように、または疾患の進行のリスクを小さくするように設計される。治療することができる疾患、病状、および障害の非限定的な例には、加齢黄斑変性(AMD)、乾燥AMD、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障が含まれる。本発明の組成物の中には、一部の眼科学的疾患、病状、および障害の治療に使用することができるが、他のこのような疾患、病状、および障害の治療に使用できないものもある。例えば、組成物の中にはAMDの治療に適しているが、緑内障の治療に適していないものもあり、逆もまた同じである。当業者であれば、特定の眼科学的疾患、病状、および障害の治療に、どの化合物が適しているか、または適していないかを決定することができる。
【００６０】
多くの免疫学的要因が加齢黄斑変性(AMD)および他の眼疾患に結び付けられている可能性がある。AMDに先立って黄斑に形成されるドルーゼン沈着物に免疫細胞および補体が存在することで、この疾患の一因となる炎症経路がさらに活性化される可能性がある。このような経路の1つは、眼の炎症をさらに悪化させ、脈絡膜血管新生の一因となり得るマクロファージの動員および活性化であるかもしれない。本発明の薬物またはプロドラッグは、投与の際に、免疫応答の部門(arm)の1つまたは複数において影響を及ぼすことによって、免疫応答の不均衡が存在する疾患の治療に有用であり得る免疫調節性を有するかもしれない。この影響は、MHC I型およびII型、マクロファージ、T細胞、B細胞、マスト細胞などのような免疫細胞に直接向かうものでもよく、投与の際にヒト個体において特定のサイトカインまたはケモカインを変化、増加、または減少することによるものでもよい。
【００６１】
本発明の態様による組成物を投与するために、組成物は、治療的有効量の活性化合物を含有する点眼薬、液体、懸濁液、エマルジョン、ゲル、または軟膏として処方される。本明細書に記載の組成物の代表的な投与方法には、局所送達、眼の裏側への送達、硝子体内投与、または眼窩周囲投与が含まれる。当業者であれば、特定の患者に適した投与量および治療レジメを決定することができる。非限定的な例の1つとして、点眼薬として処方された組成物は1日に1〜4回と頻繁に投与されてもよく、1週間に1〜4回と頻繁に投与されなくてもよい。
【００６２】
本発明の製剤に含まれる薬物は親油性でもよく、様々なキナーゼの阻害剤でもよい。阻害することができるキナーゼの非限定的な例には、ヤヌスファミリーキナーゼ(Jak)、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、およびFGF受容体ファミリーキナーゼが含まれる。
【００６３】
阻害することができるキナーゼの他の非限定的な例には、カゼインキナーゼ(CK2)、CK2、CK2α、CK2β、ヒトCK2(αサブユニット)、ヒトCK2(βサブユニット)、ヒトCK2(ホロ酵素複合体)、トウモロコシ(Zea mays)CK2、Akt/PKB:Akt、Akt1、Akt1(不活性型)、Akt2、Akt3、PKB、PKBα、PKBα(不活性型)、PKBβ、PKBγ、RasおよびRafならびに以下の経路および関連経路における他のキナーゼを含むMAPキナーゼ経路:ERK、ERK1、ERK2、JNK2、JNK2α、MAP2K1、MAPKl、MAPK3、MAPKK1、MAPKK6、MEK1、MKK1、MKK6、p38、p38(不活性型)、p38a/SAPK2a、SAPK1、SAPK2、ならびにABL、ARK5、オーロラ（Aurora）-A、オーロラ-B、オーロラ-C、BRK、CaMKII、CDK1/B、CDK2/A、CDK2/E、CDK3/E、CDK4/D1、CDK5/p35NCK、CDK6/D1、CDK7/H/MAT1、CDK9/CycT、CHK1、CHK2、c-KIT、c-MET、COT、CSK、DAPK1、EGFR、EPHA、EPHB、ERBB2、ERBB4、FAK、FGF-R、FGR、FLK1、FLT3、GSK3β、HER2、IGF1-R、IKKβ、INS-R、ITK、JAK2、JAK3、JNK3、KDR、KIT、LCK、LYN、MET、MST4、MUSK、NEK2、NEK6、NLK、PAK、PDGFR、PDK1、PIM、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCη、PKCγ、PKCι、PKCμ、PKG、PLK1、PRK1、PRKX、PTK2、RET、ROCK2、S6K4、SAK、SGK、SRC、SYK、チミジンキナーゼTK1、TIE2、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ZAP70のような様々な他のキナーゼ、あるいは血管漏出もしくは血管形成または炎症反応の媒介に関連する、あるいは血管漏出もしくは血管形成または炎症反応に関与する他の任意のキナーゼが含まれる。
【００６４】
前記の活性化合物および薬学的に許容される担体に加えて、本発明の組成物は、任意に、抗ウイルス剤、抗生物質、眼内圧低下組成物、湿潤剤、白内障予防薬、RNAi分子、アンチセンス分子、ペプチド、ポリヌクレオチド、タンパク質、低分子化合物、VEGF阻害剤、抗炎症剤、酸素ラジカル捕獲剤、張性薬剤、快適さを高める薬剤、溶解助剤、抗酸化物質、安定化剤、およびNO阻害剤をさらに含む。
【００６５】
本発明の組成物を調製するために、様々な方法を使用することができる。1つの態様において、使用される薬物またはプロドラッグは、有機溶媒の存在下または非存在下で完全にまたは部分的に溶解され、その後に、界面活性成分と共に、または界面活性成分を伴わずに、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液と混合される。次いで、溶媒は除去されてもよく(使用する場合)、浸透圧剤が添加されてもよく、組成物の投与に適するように、pHが調節されてもよい。前記の方法はまた、任意に、無菌充填物の添加、または濾過もしくは加圧滅菌による滅菌、または凍結乾燥、または噴霧乾燥、または使用前の乾燥製剤の再構成、またはこのような任意の工程の組み合わせを含んでもよい。
【００６６】
別の態様において、使用される薬物またはプロドラッグと、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液を混合して、コロイド懸濁液、例えば、平均粒径5μm未満、例えば、1μm未満の懸濁液を形成し、その後に、浸透圧剤を添加し、その後に、pHを投与に適した範囲に調節してもよい。所望であれば、前記方法はまた、任意に、無菌充填物の添加、または濾過もしくは加圧滅菌による滅菌、または凍結乾燥、または噴霧乾燥、または使用前の乾燥製剤の再構成、またはこのような任意の工程の組み合わせを含んでもよい。
【００６７】
本発明の組成物は、水連続コロイド懸濁液として処方されてもよい。このような懸濁液に含まれる脂質は界面活性があってもよい。本発明の製剤において使用することができる脂質の非限定的な例には、リン脂質、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチジルエタノールアミン、およびホスファチドが含まれる。さらに、このようなコロイド懸濁液は、組成物に含まれる薬物と組み合わせると懸濁液を形成することができるポリマー、例えば、親液性ポリマーを含んでもよい。このような懸濁液の形成において使用することができるポリマーの非限定的な例には、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、メチルセルロース(MC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、アミロースおよび誘導体、アミロペクチンおよび誘導体、デキストランおよび誘導体、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ならびにアクリルポリマー、例えば、ポリ(アクリル酸)またはHEMAのようなポリ(メタクリル酸)の誘導体、カルボポール(Noveon製または類似のポリマー)が含まれる。本発明のコロイド懸濁液はまた、眼における忍容性が高い、湿潤剤/分散剤として用いられる界面活性成分を含んでもよい。界面活性剤の非限定的な例は、主に、非イオン性界面活性剤、例えば、チロキサポール、ポリエチレングリコールおよび誘導体、例えば、PEG400、PEG1500、PEG20000、ポロキサマー407、ポロキサマー188、トゥイーン80、およびポリソルベート20である。これらの界面活性成分は単独で、または他の界面活性成分と組み合わせて、または前記の脂質およびポリマーと組み合わせて使用することができる。
【００６８】
これらの組成物は、1種類または複数の種類の防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、チオメルサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、ジグルコン酸クロルヘキシジン、またはEDTAを含んでもよい。
【００６９】
本発明の組成物は塩の形で処方されてもよい。薬学的に許容される無毒の塩には、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化鉄(III))および有機塩基(例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、2-エチルアミノ-エタノール、ヒスチジン、およびプロカインなどから得ることができる塩基添加塩(遊離カルボキシル基または他のアニオン基を用いて形成される)が含まれる。このような塩はまた任意の遊離カチオン基を用いた酸添加塩として形成されてもよく、一般的に、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸または有機酸、例えば、酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、およびマンデル酸などを用いて形成される。本発明の塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などを用いたアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩が含まれる。本発明の塩には、適切な有機酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、および酢酸などを用いたアミノ基のプロトン化によって形成されたアミン塩も含まれる。本発明の実施における使用に意図されるさらなる賦形剤は、当業者に利用可能な賦形剤、例えば、関連する内容が参照により本明細書に組み入れられるUnited States Pharmacopoeia Vol.XXIIおよびNational Formulary Vol. XVII、U.S. Pharmacopoeia Convention, Inc., Rockville, MD (1989)において見られる賦形剤である。さらに、本明細書に記載の化合物の多形体が本発明に含まれる。
【００７０】
本発明の別の態様において、被験体において眼科学的状態を治療するための方法が提供される。この方法は、治療的有効量の本発明の組成物を眼の裏側に送達することによって、眼科学的状態の治療を必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の組成物を投与する工程を含む。このような送達のために、製剤は点眼薬の形をしていてもよい。この方法は、さらに、キナーゼ阻害剤、例えば、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、またはFGF受容体ファミリーキナーゼの阻害剤の投与を含んでもよい。
【００７１】
本発明の別の態様によれば、眼に送達するのに適した化合物を特定することができる。このような特定を行うために、化合物は、点眼投与によって眼に投与され、点眼投与後の眼の中の化合物の分布が観察され、それによって、眼に送達するのに適した化合物が特定される。但し、候補化合物はステロイド分子でない。このような方法において用いられる化合物は、約150Å2以下、例えば、約120Å2未満、例えば、約100Å2以下の極性表面積を有する。さらに、化合物は、pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.05mg/mL未満、例えば、pH範囲4〜8で約0.01mg/mL未満の水溶解度を有する。さらに、化合物は、pH7.4で少なくとも約0.5、例えば、少なくとも約1、例えば、少なくとも2のcLogDを有する。さらに、化合物は、約1,000ダルトン以下、例えば、約900ダルトン以下、例えば、約800ダルトン以下の分子量を有する。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、製造物品が提供される。この製造物品は、活性化合物を含む眼送達用の本明細書に記載の組成物を含有する、バイアル、容器、チューブ、フラスコ、スポイト(dropper)、および/または注射器を含んでもよく、組成物を投与するための説明書をさらに含んでもよい。
【００７３】
以下の実施例は、本発明の利点および特徴をさらに例示するために提供されるが、本発明の範囲を限定することを目的としない。本発明による一部の化合物を点眼送達した後の、眼における化合物の効力の代表的な結果、および薬物動態分析による眼組織の裏側への送達を証明した代表的な結果を図に見ることができる。
【００７４】
実施例1.化合物(V)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩の形をした化合物(V)18mgを取り、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)550mg、2.9％プロピレングリコール2412mgと混合し、恒温槽の中でソニケーターブローブ(sonicator probe)を用いてホモジナイズすることによって、水連続脂質ベースコロイド懸濁液を調製した。pHを、0.1N NaOH 35μLを用いて5〜6まで調節し、確実に均一になるように組成物をさらに超音波処理した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。
【００７５】
または、薬物は、高圧ホモジナイゼーションを用いてホモジナイズすることができる。所望であれば、薬物は、エタノールまたはクロロホルムなどの有機溶媒の助けを借りて、水中でホモジナイズする前に脂質で予め溶解することができる。所望であれば、結果として生じた製剤は、最終容器に入れて滅菌するためにオートクレーブすることもできる。所望であれば、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を添加することができる。
【００７６】
実施例2.化合物(XI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩の形をした化合物(XI)37.6mgを取り、DMPC 550mg、2.9％プロピレングリコール2412mgと混合し、恒温槽の中でソニケーターブローブを用いてホモジナイズすることによって、水連続脂質ベースコロイド懸濁液を調製した。脱イオン水に溶解した50mg/mLオレイン酸ナトリウム15μLを用いて、pHを5〜6まで調節し、確実に均一になるように懸濁液をさらに超音波処理した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。
【００７７】
または、薬物は、高圧ホモジナイゼーションを用いてホモジナイズすることができる。所望であれば、任意に、薬物は、エタノールまたはクロロホルムなどの有機溶媒の助けを借りて、水中でホモジナイズする前に脂質で予め溶解することができる。所望であれば、結果として生じた製剤は、最終容器に入れて滅菌するためにオートクレーブすることもできる。所望であれば、任意に、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を添加することができる。
【００７８】
実施例3.局所投与後のオランダ・ベルテッド（Dutch-Belted）ウサギにおける化合物(XI)の薬物動態研究
製剤を実施例1に記載のように調製したが、化合物(V)の代わりに化合物(XI)を用いて調製した。化合物(XI)を、点眼薬(1％API,50μL)として、3日間、1日2回投与した。3日目、単回投与後に、ウサギを屠殺し、眼球を取り出し、様々な眼組織(網膜、脈絡膜、角膜など)を集めた。組織ホモジナイゼーションおよびアセトニトリル沈殿後に、LC/MS/MSを用いて組織における濃度を測定した。PKデータ分析はWINNONLINプログラムを用いて行った。脈絡膜における化合物Vの濃度は2つの製剤間で類似していた(μMレベル)。半減期は約8時間で長かった。
【００７９】
実施例4.局所投与後のオランダ・ベルテッドウサギにおける化合物(V)の薬物動態研究
この実験では、実施例1に記載のように調製した化合物(V)を含有する製剤を使用した。化合物(V)50μL(1日、1日4回)を、0.5％用量でウサギに局所投与した。脈絡膜、網膜、強膜、および角膜などの眼組織を集め、濃度を測定した。脈絡膜における濃度は網膜における濃度の4倍であった。半減期は約2倍長かった。
【００８０】
実施例5.化合物(VI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
遊離塩基として化合物(VI)13mgを取り、半透明のコロイドゾルが得られるまで、5％デキストロース中に0.125％HPMC 4KMを含有する溶液830mgおよび1N HCl 36μLの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、1％用量の活性成分を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を調製した。次いで、コロイド凝集を弱めるために、2.9％プロピレングリコールに溶解した18％飽和ダイズホスファチジルコリン(PL90H)脂質小胞205mgを安定剤として添加した。試料を超音波処理し、1N NaOH 24μLを添加することによって、4.5〜6の適切な生理学的pHまでpHを調節した。超音波処理または高圧ホモジナイゼーションによって試料をさらにホモジナイズし、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。オスモル濃度は319mモルの重量モル濃度であった。
【００８１】
任意に、界面活性剤(すなわち、リン脂質)を使用せずに、前記の製剤を得ることができる。このような場合、粒子上に適切な電荷が、粒子の表面に吸着する対イオンを導入することによって維持され、凝集を弱めるのに十分なpHを用いて粒子上に維持される必要があるかもしれない。
【００８２】
実施例6.化合物(VI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
遊離塩基として化合物(VI)13mgを取り、半透明のコロイドゾルが得られるまで、5％デキストロース中に0.125％HPMC 4KMを含有する溶液1620mgおよび1N HCl 36μLの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、0.5％用量の活性成分を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を調製した。次いで、コロイド凝集を弱めるために、2.9％プロピレングリコールに溶解した18％飽和ダイズホスファチジルコリン(PL90H)脂質小胞384mgを安定剤として添加した。試料を超音波処理し、1N NaOH 24μLを添加することによって、4.5〜6の適切な生理学的pHまでpHを調節した。超音波処理または高圧ホモジナイゼーションによって試料をさらにホモジナイズし、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。オスモル濃度は293mモルの重量モル濃度であった。
【００８３】
任意に、界面活性剤(すなわち、リン脂質)を使用せずに、前記の製剤を得ることができる。このような場合、粒子上に適切な電荷が、粒子の表面に吸着する対イオンを導入することによって維持され、凝集を弱めるのに十分なpHを用いてこのように維持される必要があるかもしれない。
【００８４】
実施例7.化合物(VI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
0.5％の化合物(VI)を含有する製剤382mgを取り、5％デキストロースに溶解した0.125％HPMC 4KMで最終重量982mgまで希釈することによって、0.2％用量の活性成分を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を得た。確実に均一になるように、結果として生じた混合物を穏やかに超音波処理した。最終pHが4.8になるようにpHを調節した。試料を0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。オスモル濃度は282mモルの重量モル濃度であった。
【００８５】
任意に、前記の製剤は、界面活性剤(すなわち、リン脂質)を用いずに得ることができる。このような場合、粒子上に適切な電荷が、粒子の表面に吸着する対イオンを導入することによって維持され、凝集を弱めるのに十分なpHを用いて粒子上に維持される必要があるかもしれない。
【００８６】
実施例8.局所投与後のLong Evansラット仔における化合物(VI)の薬物動態研究
実施例5に記載のように調製した製剤を使用した。ラット仔に、0.2％、0.5％、または1％化合物(VI)用量の点眼薬10μLを1回投与した。LC/MS/MSを用いた化合物(V)の分析のために、様々な時点で眼組織を集めた。脈絡膜における平均AUCは、0.2％用量と1％用量との間で直線であった。しかしながら、網膜における濃度は非直線であるように見える。化合物(V)の半減期は、脈絡膜において5〜8時間であった。
【００８７】
実施例9.化合物(X)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
メシル酸塩として化合物(X)51mgを使用し、半透明のコロイドゾルが得られるまで、5％デキストロース中に0.25％HPMC 4KMを含有する溶液7.06gの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、0.5％用量の活性成分を含有する水連続コロイド懸濁液を調製した。4.7で測定される最終pHを得るために、1N NaOHを添加することによってpHを調節した。さらに、試料を、超音波処理または高圧ホモジナイゼーションによってホモジナイズし、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。最終オスモル濃度は285mモルの重量モル濃度であった。
【００８８】
実施例10.脂質界面活性剤を使用した化合物(X)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
化合物(X)44mgを取り、半透明のコロイドゾルが得られるまで、デキストロース溶液4.2gと、5％デキストロース中に0.5％HPMC 4KMを含有する溶液1.38gおよび5N HCl溶液23.8μLの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、0.5％用量の活性成分を含有する水連続コロイド懸濁液を得た。次いで、コロイド凝集を弱めるために、2.9％プロピレングリコールに溶解した18％飽和ダイズホスファチジルコリン(PL90H)脂質小胞1.23gを安定剤として添加した。試料を超音波処理し、1N NaOH 50μLを添加することによって、pH4.5〜6までpHを調節した。超音波処理または高圧ホモジナイゼーションによって試料をさらにホモジナイズし、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。オスモル濃度は297mモルの重量モル濃度であった。
【００８９】
実施例11.界面活性剤を使用しない化合物(VIII)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
遊離塩基の形をした化合物(VIII)35.6mgを取り、半透明のコロイドゾルが得られるまで、5％デキストロース中に0.5％HPMC 4KMを含有する溶液5.04gの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、0.5％用量の活性成分を含有する水連続コロイド懸濁液を得た。実際の最終pHは6.68であった。試料を0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。オスモル濃度は322mモルの重量モル濃度であった。
【００９０】
実施例12.局所投与後のオランダ・ベルテッドウサギにおける化合物(X)および(VIII)の薬物動態研究
実施例9および11に記載のように調製した製剤を使用した。化合物(X)および(VIII)を、点眼薬(50μL)として、投与計画として3日間1日4回または3日間1日2回のいずれかで投与した。脈絡膜および網膜において化合物(VIII)の濃度は検出することができなかった。化合物(X)投与後の脈絡膜における化合物(V)の濃度は非常に再現性があり(380〜513nM)、半減期は7〜14時間であった。
【００９１】
網膜における濃度は、使用した製剤に応じて変化した。化合物(VIII)のpH7.4でのcLogDは0.14であるのに対して、化合物(X)のpH7.4でのcLogDは3.54である。化合物(X)について前記で示されたものと同じ投与計画に従ってプロドラッグ化合物(VIII)が眼に局所送達された時、測定可能な量のAPI(化合物(V))は網膜および脈絡膜から回収されなかった。
【００９２】
実施例13.界面活性剤を使用しない化合物(VI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
化合物(VI)50mgを取り、その後に、半透明なコロイドが得られるまで、5％マンニトールに溶解した0.5％HPMC 4KMを含有する溶液4.06g、1N HCl 90μL、およびエタノール3mLの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、1％用量の活性成分を含有する水連続コロイド懸濁液を調製した。最後に、0.1N NaOH 112μLを添加することによって、4.5〜6の適切な生理学的pHまでpHを調節した。エタノールを蒸発させ、溶液を凍結させ、その後に、凍結乾燥させ、次いで、脱イオン水3.7gで再構成し、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。
【００９３】
実施例14.局所投与後のオランダ・ベルテッドウサギにおける化合物(VI)の薬物動態研究
実施例13に記載のように調製した製剤を使用した。化合物(VI)を、投与計画として3日間1日2回または3日間1日4回(1％用量)、ウサギに局所投与した(50μL)。眼の裏側の組織において検出された濃度は高く(μM範囲)、説明された2種類の投与計画間で直線であった。
【００９４】
実施例15.化合物(IV)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(IV)51.1mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)830mgと混合し、エタノール2.5mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで濃縮し、2.9％w/vプロピレングリコール(USP)7.1g＋1N NaOH 12μLを用いて再懸濁し、ソニケーターブローブを用いてホモジナイズし、その後に、0.9％NaCl 0.3mLを添加し、0.1N HClを用いてpHを5.5まで調節した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は314mモルの重量モル濃度であった。
【００９５】
実施例16.化合物(XI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(XI)51.8mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)810mgと混合し、エタノール2.5mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで蒸発させ、2.9％w/vプロピレングリコール(USP)7.1g＋1N NaOH 12μLを用いて再懸濁し、ソニケータープローブを用いてホモジナイズし、0.9％NaCl 0.3mLを添加し、その後に、0.1N HClを用いて最終pHを5.5まで調節した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は320mモルの重量モル濃度であった。
【００９６】
実施例17.化合物(V)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(V)50.6mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)1516mgと混合し、エタノール2.5mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで蒸発させ、2.9％w/vプロピレングリコール(USP)6.4g＋1N NaOH 12μLを用いて再懸濁し、ソニケーターブローブを用いてホモジナイズし、その後に、0.9％NaCl 0.3mLを添加し、0.1N HClを用いて最終pHを5.5まで調節した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は330mモルの重量モル濃度であった。
【００９７】
実施例18.化合物(VII)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(VII)51.2mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)1521mgと混合し、エタノール2.5mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで蒸発させ、2.9％w/vプロピレングリコール(USP)6.4g＋1N NaOH 12μLを用いて再懸濁し、ソニケーターブローブを用いてホモジナイズし、0.9％ NaCl 0.3mLを添加し、0.1N HClを用いて最終pHを5.5まで調節した。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は334mモルの重量モル濃度であった。
【００９８】
実施例19.局所投与後のオランダ・ベルテッドウサギにおける化合物(VII)、(V)、(XI)、および(IV)の薬物動態研究
実施例15〜18に記載したように調製した製剤を試用した。化合物(IV)、(XI)、(V)、および(VII)を、ウサギの眼に、5日間、0.5％用量(1日2回)(50μL/眼)で局所投与した。定常状態での眼の曝露を、1時間、7時間、および24時間で測定した。598および572の脈絡膜におけるCmaxは208〜290ng/mlであった。結果を図6にまとめた。
【００９９】
実施例20.界面活性剤を使用しない化合物(VI)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
遊離塩基として化合物(VI)50mgを取り、半透明のコロイドが得られるまで、5％マンニトールに溶解した0.5％HPMC 4KMを含有する溶液4.06g、1N HCl 90μL、およびエタノール3mLの存在下で約50〜60℃でホモジナイズすることによって、1％用量の活性成分を含有する水連続コロイド懸濁液を調製した。最後に、4.5〜6の適切な値を得るために、0.1N NaOH 112μLを添加することによってpHを調節した。エタノールを蒸発させ、溶液を凍結させ、その後に、凍結乾燥させ、脱イオン水3.7gで再構成し、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して濾過した。
【０１００】
実施例21.脂質界面活性剤を使用した化合物(V)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(V)31.16mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)970mgと混合し、エタノール2mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで蒸発させ、2.9％w/vプロピレングリコール(USP)2.7g＋1N NaOH 12μLを用いて再懸濁し、ソニケーターブローブを用いてホモジナイズし、0.9％ NaCl 0.2mLを添加した。最終pHは6.1であった。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は355mモルの重量モル濃度であった。
【０１０１】
実施例22.点眼後の眼網膜浮腫モデルにおける効力研究
これらの研究では、実施例20および21に記載のように調製した製剤を使用した。化合物(V)の局所点眼薬(1日1回もしくは3回)または化合物(VI)の局所点眼薬(1回の点眼)をマウスに投与した。1〜2時間後、VEGFをマウス眼の硝子体内に注射した。1時間後、エバンスブルー染料を尾静脈に静脈内注射した。約4時間後、動物を屠殺し、血液を集め、眼の眼球を取り出した。VEGFによって誘導された網膜透過性(眼におけるアルブミン漏出によって測定される)を測定した。
【０１０２】
化合物(V)を1日4回投与した後、網膜漏出は50％阻害された。しかしながら、結果は統計的に有意でなかった。化合物(V)を1日3回投与した後、網膜漏出は約80％阻害された(p<0.00003)。化合物(VI)が1日4回投与された後、網膜漏出は完全に(100％)阻害された(p<0.00002)。
【０１０３】
実施例23.脂質界面活性剤を使用した化合物(V)を含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液の調製
HCl塩として化合物(V)15.29mgを含有する水連続脂質ベースコロイド懸濁液を、ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)471mgと混合し、エタノール1mLに溶解し、その後に、(高減圧下で)乾燥するまで蒸発させ、2.3％w/vプロピレングリコール(USP)4.5g＋0.1N NaOH 40μLを用いて再懸濁し、ソニケーターブローブを用いてホモジナイズし、最後に、0.9％ NaCl 0.125mLを添加した。最終pHは5.5であった。結果として生じた製剤を、0.22μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は255mモルの重量モル濃度であった。
【０１０４】
実施例24.5％デキストロースに溶解した化合物(V)の懸濁液の調製
HCl塩として化合物(V)34.70mgを、水素添加ホスファチジルコリン (PL90H)3mgと混合し、5％デキストロースに懸濁して、最終重量3gにした。5〜10μmの粒径を小さくするために、組成物を、2時間、超音波処理し、1N NaOHを用いて、最終pHを5.5まで調節した。最終薬物濃度が3mg活性成分/mLになるように、この懸濁液を5％デキストロースで希釈した。試料を加熱滅菌し、点眼投与によってラットに送達した。
【０１０５】
実施例25.水連続薬物送達システムによる眼の裏側への送達における効力研究
実施例23および24に記載の製剤を調製した。第1の製剤は水連続脂質ベースコロイド系であるのに対して、第2の製剤は、同じ薬物を水に溶解したミクロンサイズの懸濁液である。
【０１０６】
実施例26.脈絡膜血管新生を抑制するための効力試験用の化合物(VI)試料の調製
化合物(V)128mgを、2.6％プロピレングリコールに溶解した26％w/vホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)懸濁液7gおよび1N HCl 360μLと混合し、冷水浴の中で半透明になるまでソニケーターブローブを用いてホモジナイズした。次いで、pHを5.65まで調節するために、0.9％NaCl 100μLおよび1N NaOH 138μLを添加した。結果として生じた製剤を、0.245μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は372mモルの重量モル濃度であった。
【０１０７】
実施例27.脈絡膜血管新生を抑制するための効力試験用の化合物(VI)試料の調製
化合物(V)50mgを、2.6％プロピレングリコールに溶解した18％w/vホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)懸濁液4gおよび1N HCl 136μLと混合し、冷水浴の中で半透明になるまでソニケーターブローブを用いてホモジナイズした。次いで、pHを5.8まで調節するために、1N NaOH 54μLを添加した。結果として生じた製剤を、0.245μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。オスモル濃度は443mモルの重量モル濃度であった。
【０１０８】
実施例28.脂質小胞対照試料の調製
ホスファチジルコリン(PL90G, American Lecithin)2689mgを、冷水浴の中で半透明になるまでソニケーターブローブを用いてホモジナイズし(高圧ホモジナイザーを使用することができる)、0.45μm PVDFシリンジフィルターに通して滅菌濾過した。
【０１０９】
実施例29.脈絡膜血管新生および網膜漏出を抑制するための化合物(VI)の局所投与
実施例26〜28に記載のように調製した製剤を使用した。C57BL/6マウスのブルッフ膜のレーザー誘導破裂を用いて血管形成が誘導される脈絡膜血管形成モデルにおいて、化合物(VI)を試験した。
【０１１０】
4〜5週齢の雌C57BL/6Jマウス(n=10/群)の網膜後極の9時、12時、および3時の位置に、532nmダイオードレーザー光凝固で3回、焼灼を行った。レーザー焼灼後、マウスを、示したようなビヒクルまたは化合物(V)で処置した。2週間後、マウスをフルオレセイン標識デキストランで灌流し、蛍光染色された血管新生を認識し、網膜1つあたりの血管新生の総面積を計算するために画像分析ソフトウェアを用いて、脈絡膜フラットマウント(choroidal flatmount)を分析した。結果から、眼1つにつき50μg投与された化合物(VI)は、対照試料と比較して約47％の低下(p<0.0001)を示し、眼1つにつき150μg投与された化合物(VI)は約35％の低下(p<0.006)を示したことが分かった。結果を図2にまとめた。
【０１１１】
実施例30.ウサギ、ミニブタ、およびイヌにおける化合物(VI)の左右局所点眼後の化合物(V)および(VI)への曝露の研究
比較例30-A〜30-Fを以下に記載のように調製し、評価した。
【０１１２】
製剤30-A(5％PL90H/0.2％HPMCデキストロースに溶解した1％化合物(VI))の調製
化合物(VI)181.82mgを、混合および加熱(約50℃)しながら半透明になるまで、洗浄用滅菌水(SWFI)に溶解した0.5％HPMC(SIGMA, 40〜60cps)6.7gおよび5N HCl 102μLを用いて分散させた。次いで、pHを5.3〜6に調節するために、水に溶解した9％水素添加ダイズレシチン(PL90H-American Lecithin Co)分散液8.2gおよび2N NaOH溶液60μLを添加した。組成物を、ソニケーターブローブ(モデルGE-130)を用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース(EP/BP/USPグレード, Fisher Scientific)491mgを用いて、約230〜240mOsmまで調節した。生成物を、0.45μm PVDFシリンジフィルター(Millipore)に通して濾過し、その後に、0.22μm PVDFシリンジフィルター(Millipore)を用いて濾過した。
【０１１３】
製剤30-B(0.2％ポロキサマー407/0.3％HPMC/3.5％デキストロースに溶解した1％化合物(V))の調製
化合物(VI)107.09mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、洗浄用滅菌水(SWFI)に溶解した0.5％HPMC(40〜60cps)5.89gおよび5N HCl 54.4μLを用いて分散させた。次いで、pHを5.3〜6に調節するために、1％Lutrol F127(BASF)溶液1.6gおよび2N NaOH溶液109μLを添加した。組成物を、ソニケーターブローブ(モデルGE-130)を用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース(EP/BP/USPグレード, Fisher Scientific)261mgを用いて、約283mOsmまで調節した。生成物を、0.22μm PVDFシリンジフィルター(Millipore)に通して濾過した。
【０１１４】
製剤30-C(5％DMPC/0.2％HPMC/3.7％デキストロースに溶解した0.5％化合物(V))の調製
化合物(VI)49.5mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、SWFIに溶解した0.5％HPMC E50 3.5gおよび5N HCl 27.2μLを用いて分散させた。次いで、混合しながら、2N NaOH 16μLを添加し、その後に、pHを5.3〜6に調節するために、9％DMPC分散液4.3gおよび2N NaOH溶液38.4μLを添加した。次いで、組成物を、ソニケーターを用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース294mgを用いて約230〜240まで調節した。最終生成物を、0.45μmフィルターに通して濾過した。
【０１１５】
製剤30-D(6％DMPC/0.13％HPMC/3.6％デキストロースに溶解した1％化合物(V))の調製
化合物(VI)50.52mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、SWFIに溶解した0.5％HPMC E50 1.1gおよび5N HCl 27.2μLを用いて分散させた。次いで、pHを5.3〜6に調節するために、9％DMPC分散液2.67gおよび2N NaOH溶液54.4μLを添加した。組成物を、ソニケーターを用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース147mgを用いて約230〜240まで調節し、その後に、0.45μmフィルターに通して濾過した。
【０１１６】
製剤30-E(1％化合物(V)/5％ PL90H/0.2％HPMC/3.5％デキストロース)の調製
化合物(VI)181.82mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、SWFIに溶解した0.5％HPMC(40〜60cps)6.7gおよび5N HCl 102μLを用いて分散させた。次いで、SWFIに溶解した9％水素添加ダイズPC(PL90H)懸濁液8.2gを添加し、超音波処理し、次いで、pHを5.3〜6に調節するために、2N NaOH溶液60μLを添加した。組成物を、ソニケーターブローブ(モデルGE-130)を用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース(EP/BP/USPグレード, Fisher Scientific)491mgを用いて約260mOsmまで調節し、0.22μm PVDFシリンジフィルター(Millipore)に通して濾過した。
【０１１７】
製剤30-F(1％化合物(V)/0.2％チロキサポール/0.3％HPMC/3.5％デキストロース)の調製
化合物(VI)186.15mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、SWFIに溶解した0.5％HPMC(40〜60cps)10.96gおよび5N HCl 102μLを用いて分散させた。次いで、pHを5.0〜5.5に調節するために、1％チロキサポール溶液3.123gおよび2N NaOH溶液210μLを添加した。組成物を、ソニケーターブローブ(モデルGE-130)を用いてホモジナイズし、次いで、オスモル濃度を、デキストロース(EP/BP/USPグレード, Fisher Scientific)493.6mgを用いて約260mOsmまで調節し、0.22μm PVDFシリンジフィルター(Millipore)に通して濾過した。次いで、前記のように調製した製剤30-A〜30-Fを試験および評価した。
【０１１８】
実施例31.処方された化合物(VI)の眼における忍容性
化合物(V)用の製剤(1％化合物(VI)/1％HPMC/3.5％デキストロース/0.2％チロキサポール/0.005％BAK/0.025％EDTA)の調製
化合物VI 989mgを、混合および加熱(約50℃)しながら透明になるまで、SWFIに溶解した0.5％HPMC(40〜60cps)55gおよび5N HCl 529μLを用いて分散させた。次いで、0.5％HPMCに溶解した3.5mg/mLチロキサポール溶液87.5gを添加し、オスモル濃度を、デキストロース(EP/BP/USPグレード, Fisher Scientific)5.18gを用いて約256mOsmまで調節し、pHを5.0〜5.5に調節するために、2N NaOH溶液1081μLを添加した。生成物を、Avestin C5を用いてホモジナイズし、次いで、0.45μmフィルターに通して濾過し、その後に、0.22μm PESシリンジフィルター(Millipore)に通して濾過した。製剤103.05gに、1％BAK溶液516μLおよび5％EDTA 516μLを添加した。
【０１１９】
ビヒクル(1％HPMC/3.5％デキストロース/0.2％チロキサポール/0.005％BAK/0.025％EDTAに溶解した0.012％カルミン酸)の調製
SWFIに溶解した1％HPMC(40〜60cps)55.24gおよび5N HCl 529μLを混合した。次いで、1％HPMCに溶解した0.35％チロキサポール溶液87gおよび2N NaOH溶液1324μLを添加した。カルミン酸18.53mgを添加し、1N NaOHを用いて、pHを7.4まで調節し、次いで、デキストロース5.16gを用いて、オスモル濃度を246まで調節した。pHを7.4まで調節するために、溶液147gに1％BAK 738μLおよび5％EDTA 738μLを添加し、その後に、0.22 PESフィルターに通して濾過した。負の対照として、(B/Braun)のように0.9％食塩水を使用した。
【０１２０】
実施例32.局所投与(点眼薬)を介したC57bl/6マウスの眼の裏側への一連の化合物の眼送達
一連の化合物を、0.2％チロキサポール/1％HPMCに溶解し、デキストロースで等浸透圧にして1％原薬として処方した。製剤のpHは、各化合物の特徴に応じて5〜7.4であった。製剤をc57bl/6マウスに局所投与で投与し、最後の投与の2時間後および7時間後に原薬の量を分析した。組織を抽出し、LC/MS/MSによってアッセイした。
【０１２１】
前記の実施例に関して本発明が説明されたが、変更および変化は本発明の精神および範囲の中に含まれることが理解されると思われる。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】本発明の化合物の点眼投与が、VEGFによって誘導された眼の透過性を妨げることを示すグラフである。
【図２】化合物VIの局所投与が、レーザー誘導性脈絡膜血管新生(CNV)モデルにおける眼のCNVを阻止することを示すグラフである。
【図３】C57BL/6マウスにおける局所点眼化合物VI(点眼薬)への眼の裏側の曝露を示した薬物動態(PK)データとグラフである。
【図４】マウスにおける化合物VまたはVIの局所点眼(点眼薬)後の、眼の裏側の組織における化合物VまたはVIの濃度を示したPKデータグラフおよび表である。
【図５】3種類の種(ウサギ、イヌ、およびミニブタ)における化合物VIの局所点眼後の、脈絡膜における化合物Vの定常状態濃度を示したPKデータグラフおよび表である。
【図６】オランダ・ベルテッド（Dutch-Belted）ウサギにおける化合物VIの局所点眼後の、眼の裏側における眼の曝露を示したPKデータ表である。
【図１】
2008543775.tif 000033
【図２】
2008543775.tif 000034
【図３】
2008543775.tif 000035
【図４】
2008543775.tif 000036
【図５】
2008543775.tif 000037
【図６】
2008543775.tif 000038
【手続補正書】
【提出日】平成20年4月30日(2008.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物が、
a)約150Å2以下の極性表面積;
b)pH範囲4〜8で約0.1mg/mL未満の水溶解度;
c)pH7.4で少なくとも約0.5のcLogD;および
d)約1,000ダルトン以下の分子量
を有し、但し、薬物がステロイド分子でない、薬物またはそのプロドラッグ、および眼送達用の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項２】
薬物が約120Å2以下の極性表面積を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
薬物が約100Å2以下の極性表面積を有する、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
薬物が約0.05mg/mL未満の水溶解度を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
薬物が約0.01mg/mL未満の水溶解度を有する、請求項4記載の組成物。
【請求項６】
薬物が少なくとも約1のcLogDを有する、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
薬物が少なくとも約2のcLogDを有する、請求項1記載の組成物。
【請求項８】
薬物が約900ダルトン以下の分子量を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項９】
薬物が約800ダルトン以下の分子量を有する、請求項1記載の組成物。
【請求項１０】
薬物またはプロドラッグが、抗アレルギー薬、抗偏頭痛薬、抗貧血薬、気管支拡張薬、鎮痛薬、抗生物質、ロイコトリエン阻害剤またはアンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、抗新生物薬、抗コリン作用薬、麻酔薬、抗結核薬、心血管薬、レクチン、ペプチド、およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項1記載の組成物。
【請求項１１】
薬物またはプロドラッグがキナーゼ阻害剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項１２】
キナーゼが、ヤヌス（Janus）ファミリーキナーゼ(Jak)、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、およびFGF受容体ファミリーキナーゼからなる群よりより選択される、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】
薬物またはプロドラッグが親油性である、請求項1記載の組成物。
【請求項１４】
製剤が眼の裏側、硝子体内、または眼窩周囲に送達される、請求項1記載の組成物。
【請求項１５】
製剤が点眼製剤である、請求項1記載の組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス剤、抗生物質、眼内圧低下組成物、湿潤剤、白内障予防薬、VEGF受容体阻害剤、抗炎症剤、酸素ラジカル捕獲剤、およびNO阻害剤からなる群より選択される化合物をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１７】
界面活性成分をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項１８】
界面活性成分が、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、脂肪酸、ホスファチド、および非イオン性界面活性剤からなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
非イオン性界面活性剤が、チロキサポール、ポリエチレングリコールおよび誘導体、例えば、PEG400、PEG1500、PEG20000、ポロキサマー407、ポロキサマー188、トゥイーン80、ならびにポリソルベート20からなる群より選択される、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
薬物またはプロドラッグが緑内障の治療に有用でない、請求項1記載の組成物。
【請求項２１】
薬物またはプロドラッグが緑内障の治療に有用でない、請求項18記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障からなる群より選択される眼の病的状態の治療に適している、請求項1記載の組成物。
【請求項２３】
薬物またはそのプロドラッグが、以下の構造Aを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーを含む、請求項1記載の組成物:
2008543775.tif 000039
式中、Aがそれぞれ、独立して、CH、N、NH、O、およびSからなる群より選択されるか、またはAが、第2の環を形成する環縮合の一部であり、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、および二環式芳香族複素環からなる群より選択される環であり；
Bがそれぞれ、独立して、CHであるか、または第2の環を形成する環縮合の一部であり、第2の環が、芳香環、二環式芳香環、および二環からなる群より選択される環であり、第1の環だけが芳香環であり；
A1が、NRa、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、S、およびCRaからなる群より選択され、Rが、H、低級アルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択され、A1がNRaである場合、a=1であり、A1がCRaである場合、a=2であり；
A2が、NR、C(O)、S(O)、S(O)2、P(O)2、O、およびSからなる群より選択され、但し、A1とA2の結合性が化学的に正しく；
R0が、H、低級アルキル、および分枝アルキルからなる群より選択され；
L1が、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、NRa、およびC1-C6アルキルからなる群より選択され；L2が、結合、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、C1-C6アルキル、およびNRaからなる群より選択されるか、またはL1およびL2が一緒になって結合を形成し;
Rb、Rd、Re、およびRfが、それぞれ、存在しないか、または独立して、H、C1-C6アルキル、シクロアルキル、分枝アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、アルキルヒドロキシル、アルキルチオール、およびアルキルアミノからなる群より選択され；
p、q、m、rが、それぞれ、独立して、0〜6の値を有する整数であり；
RbおよびRdが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RbおよびReが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RdおよびRfが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、またが
RbおよびRfが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成するか、または
RdおよびReが一緒になって、(CH2)m、(CH2)r-S-(CH2)m、(CH2)r-SO-(CH2)m、(CH2)r-SO2-(CH2)m、(CH2)r-NRa-(CH2)m、および(CH2)r-O-(CH2)mからなる群より選択される部分を形成し；
R1が、(CRa)m、O、N、S、C(O)(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、R'が、水素、低級アルキル、およびアルキル-ヒドロキシルからなる群より選択されるか、またはR'が、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、および分枝アルキルヒドロキシからなる群より選択される部分であり、複数のR'がある場合、それぞれのR'が独立しており；
R2が、水素、アルキル、分枝アルキル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、アルキルアミノ、アルキルオキソ、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキオキシ、チオアルキル、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、さらなる条件として、1個または2個の置換基R2が環に存在してもよく、複数個の置換基R2が存在する場合、これらの置換基がそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3が、水素、アルキル、分枝アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、チオール、アルキルチオール、チオアルキル、アミノ、およびアミノアルキルからなる群より選択され；および
nが、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2の場合、それぞれの基R3が他のR3と独立している。
【請求項２４】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物I、II、およびIII:
2008543775.tif 000040
からなる群より選択される、請求項23記載の組成物。
【請求項２５】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物I:
2008543775.tif 000041
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２６】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物II:
2008543775.tif 000042
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２７】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物III:
2008543775.tif 000043
である、請求項24記載の組成物。
【請求項２８】
薬物またはそのプロドラッグが、以下の構造Bを有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマーを含む、請求項1記載の組成物:
2008543775.tif 000044
式中、Aがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり;
Bがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が隣接する環に直接結合しており；
R0が、Hおよび低級アルキルからなる群より選択され;
Lが、結合および置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル連結部分からなる群より選択され；
R1が、C(R')3、OR'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(O)O(R')、NR'C(O)N(R')2、SR'、C(O)(O)R'、C(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、S(O)N(R')2、OS(O)(O)N(R')2、S(O)(O)N(R')2、S(O)N(R')2、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、R'が、水素、低級アルキル、置換アルキル、アルキル-ヒドロキシル、置換アルキル-ヒドロキシル、チオール-アルキル、チオール-置換アルキル、アルキル-チオール、置換アルキル-チオール、アミノアルキル、アミノ-置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキル-アミノ、分枝アルキル、分枝置換アルキル、分枝アルキルヒドロキシル、分枝置換アルキルヒドロキシル、分枝チオアルキル、分枝チオ置換アルキル、分枝アルキル-チオール、分枝置換アルキル-チオール、分枝アミノアルキル、分枝アミノ-置換アルキル、分枝アルキルアミノ、分枝置換アルキル-アミノ、および閉じた3〜6員環炭素環または複素環からなる群より選択され、任意の該置換アルキルにある置換基が該閉じた3〜6員環炭素環または複素環を含み、さらなる条件として、3〜6員環複素環にあるそれぞれのヘテロ原子が、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、さらなる条件として、任意の該置換アルキルにある置換基が、炭素以外の原子を介して、または炭素を介して該アルキルに結合した任意のR'基を含み、複数個のR'が存在する場合、それぞれのR'が独立しており；
R2が、環の5位、6位、または8位に配置される置換基であり、R2が、5位、6位、または8位に直接または基Lを介して結合した、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、分枝または非分枝アルキルアミノ、分枝または非分枝アミノアルキル、分枝または非分枝アルキルオキソ、分枝または非分枝オキシアルキル、分枝または非分枝チオアルキル、分枝または非分枝アルキルチオール、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または3〜6員環炭素環もしくは複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、任意の基R2を有することができ、さらなる条件として、1個、2個、または3個の置換基R2が環に存在し、置換基R2がそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、C(R'')3、OR''、N(R'')2、NR''C(O)R''、NR''C(O)NR''、R''、C(O)(O)R''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、C(O)、C(O)R''、OC(O)N(R'')2、SO3R''、OSO2R''、SO2R''、SOR''、PO4R''、OPO2R''、PO3R''、PO2R''からなる群より選択され、R''が、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、分枝低級アルキル、アルキル-ヒドロキシル、分枝アルキル-ヒドロキシル、アミノ-アルキル、分枝アミノ-アルキル、アルキル-アミノ、分枝アルキル-アミノ、チオール-アルキル、分枝チオール-アルキル、アルキル-チオール、分枝チオール-アルキルであるか、1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成し、複数のR''がある場合、それぞれのR''が独立しており、
nが、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2である場合、それぞれの基R3が他の基R3と独立しており、
さらなる条件として、それぞれのAが(CH)0である場合、Lが結合であり、
さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が、隣接する環の7位に直接結合した、水素以外の前記の任意の置換基である。
【請求項２９】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物IV〜XX：
2008543775.tif 000045
2008543775.tif 000046
2008543775.tif 000047
2008543775.tif 000048
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３０】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物V：
2008543775.tif 000049
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３１】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VI：
2008543775.tif 000050
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３２】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VIII、IX、X、XVII、およびXIX：
2008543775.tif 000051
2008543775.tif 000052
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３３】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VII：
2008543775.tif 000053
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３４】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物VII、XV、およびXVI：
2008543775.tif 000054
からなる群より選択される化合物を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３５】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XIV：
2008543775.tif 000055
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３６】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XVIII：
2008543775.tif 000056
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３７】
薬物またはそのプロドラッグが、化合物XI：
2008543775.tif 000057
を含む、請求項28記載の組成物。
【請求項３８】
薬物またはプロドラッグとコロイド懸濁液を形成することができるポリマーベース担体をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３９】
ポリマーが親液性ポリマーである、請求項38記載の組成物。
【請求項４０】
ポリマーが、セルロース誘導体、アミロペクチンおよびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)の誘導体、ポリ(メタクリル酸)の誘導体、ならびにその組み合わせからなる群より選択される、請求項38記載の組成物。
【請求項４１】
セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アミラーゼ、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項40記載の組成物。
【請求項４２】
治療的有効量の請求項1記載の組成物を、眼科学的状態の治療を必要とする被験体に投与し、それによって眼科学的状態を治療する工程を含む、被験体において眼科学的状態を治療するための方法。
【請求項４３】
眼科学的状態が、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、癌、および緑内障からなる群より選択される、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
組成物が眼の裏側、硝子体内、または眼窩周囲に投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４５】
組成物が、点眼薬の形をした製剤の中にある、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
組成物が、1日または1週間に約1〜4回、眼の表面に投与される、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
組成物が、乾燥加齢黄斑変性を有する被験体に投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
組成物が、眼科学的疾患の進行のリスクを小さくするために投与される、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
抗ウイルス剤、抗生物質、眼内圧低下組成物、湿潤剤、白内障予防薬、VEGF受容体アンタゴニスト、抗炎症剤、酸素ラジカル捕獲剤、およびNO阻害剤からなる群より選択される薬学的に許容される物質を投与する工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５０】
薬学的に許容される物質がVEGF受容体阻害剤である、請求項42記載の方法。
【請求項５１】
RNAi分子、アンチセンス分子、ペプチド、低分子化合物、ポリヌクレオチド、およびタンパク質からなる群より選択される分子を投与する工程をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５２】
組成物が、液体、ゲル、懸濁液、エマルジョン、および軟膏からなる群より選択される製剤に作られる、請求項42記載の方法。
【請求項５３】
組成物が、張性薬剤、快適さを高める薬剤、溶解助剤、抗酸化物質、および安定化剤からなる群より選択される薬学的に許容される物質をさらに含む、請求項42記載の方法。
【請求項５４】
請求項1記載の組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
有機溶媒の存在下または非存在下で薬物を溶解する、または部分的に溶解する工程；
界面活性成分と共に、または界面活性成分を伴わずに、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液と混合する工程；
任意に、適宜、有機溶媒を除去する工程；
浸透圧剤を添加する工程;および
pHを、組成物の投与に適した値に調節する工程。
【請求項５５】
請求項1記載の組成物を調製するための方法であって、以下の工程を含む方法：
薬物またはプロドラッグと、ポリマーベース担体を含有する水性コロイド懸濁液を混合して、平均粒径5μm未満のコロイド懸濁液を形成する工程；
浸透圧剤を添加する工程;および
pHを、組成物の投与に適した値に調節する工程。
【請求項５６】
無菌充填物の添加；
濾過もしくは加圧滅菌による滅菌；
凍結乾燥；
噴霧乾燥；または
使用前の乾燥製剤の再構成
の少なくとも1つをさらに含む、請求項54および55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
請求項1記載の組成物を含有するバイアルを含む、製造物品。
【請求項５８】
組成物を投与するための説明書をさらに含む、請求項57記載の製造物品。
【請求項５９】
化合物を眼の裏側に送達する方法であって、以下の工程を含む方法：
請求項1記載の組成物を含む製剤を調製する工程、および
このような送達を必要とする被験体の眼に製剤を送達する工程。
【請求項６０】
組成物が点眼薬の形をしている、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
組成物がキナーゼ阻害剤を含む、請求項59記載の方法。
【請求項６２】
キナーゼが、Srcファミリーキナーゼ、VEGF受容体ファミリーキナーゼ、PDGF受容体ファミリーキナーゼ、Eph受容体ファミリーキナーゼ、FGF受容体ファミリーキナーゼ、およびヤヌスファミリーキナーゼからなる群よりより選択される、請求項61記載の方法。
【請求項６３】
眼の裏側に送達するのに適した化合物を特定する方法であって、以下の工程を含む方法：
(a)点眼投与によって化合物を投与する工程;および
(b)点眼投与後の眼の中の化合物の分布を観察し、それによって、眼に送達するのに適した化合物を特定する工程であって、化合物が請求項1記載の薬物またはプロドラッグである工程。
【請求項６４】
式Bによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、結晶形態、Nオキシド、および個々のジアステレオマー：
2008543775.tif 000058
式中、Aがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、Sおよび第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり;
Bがそれぞれ、独立して、(CH)0-1、N、NH、O、S、および第2の環を形成する環縮合の一部からなる群より選択され、第2の環が、芳香環、ヘテロ芳香環、二環式芳香環、二環式芳香族複素環、または二環であり、第1の環だけが芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が隣接する環に直接結合しており；
R0が、Hおよび低級アルキルからなる群より選択され;
Lが、結合および置換または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル連結部分からなる群より選択され；
R1が、C(R')3、OR'、N(R')2、NR'C(O)R'、NR'C(O)O(R')、NR'C(O)N(R')2、SR'、C(O)(O)R'、C(O)R'、C(O)N(R')2、SO3R'、OSO2R'、SO2R'、SOR'、S(O)N(R')2、OS(O)(O)N(R')2、S(O)(O)N(R')2、S(O)N(R')2、PO4R'、OPO2R'、PO3R'、PO2R'、および1つまたは複数の複素環原子を有する3〜6員環複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、R'が、水素、低級アルキル、置換アルキル、アルキル-ヒドロキシル、置換アルキル-ヒドロキシル、チオール-アルキル、チオール-置換アルキル、アルキル-チオール、置換アルキル-チオール、アミノアルキル、アミノ-置換アルキル、アルキルアミノ、置換アルキル-アミノ、分枝アルキル、分枝置換アルキル、分枝アルキルヒドロキシル、分枝置換アルキルヒドロキシル、分枝チオアルキル、分枝チオ置換アルキル、分枝アルキル-チオール、分枝置換アルキル-チオール、分枝アミノアルキル、分枝アミノ-置換アルキル、分枝アルキルアミノ、分枝置換アルキル-アミノ、および閉じた3〜6員環炭素環または複素環からなる群より選択され、任意の該置換アルキルにある置換基が該閉じた3〜6員環炭素環または複素環を含み、さらなる条件として、3〜6員環複素環にあるそれぞれのヘテロ原子が、ヘテロ原子上に任意のR'基を有することができ、さらなる条件として、任意の該置換アルキルにある置換基が、炭素以外の原子を介して、または炭素を介して該アルキルに結合した任意のR'基を含み、かつ複数個のR'が存在する場合、それぞれのR'が独立しており；
R2が、環の5位、6位、または8位に配置される置換基であり、R2が、5位、6位、または8位に直接または基Lを介して結合した、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、フェニル、置換フェニル、ハロゲン、分枝または非分枝アルキルアミノ、分枝または非分枝アミノアルキル、分枝または非分枝アルキルオキソ、分枝または非分枝オキシアルキル、分枝または非分枝チオアルキル、分枝または非分枝アルキルチオール、CF3、スルホンアミド、置換スルホンアミド、スルホネート、スルホン酸エステル、ホスフェート、リン酸エステル、ホスホネート、ホスホン酸エステル、カルボキソ、アミド、ウレイド、置換カルボキソ、置換アミド、置換ウレイド、または3〜6員環炭素環もしくは複素環からなる群より選択され、それぞれのヘテロ原子が、独立して、任意の基R2を有することができ、さらなる条件として、1個、2個、または3個の置換基R2が環に存在し、置換基R2がそれぞれ同じであるか、または異なり；
R3が、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、シアノ、置換アルキル、ヒドロキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、C(R'')3、OR''、N(R'')2、NR''C(O)R''、NR''C(O)NR''、R''、C(O)(O)R''、OC(O)R''、C(O)N(R'')2、C(O)、C(O)R''、OC(O)N(R'')2、SO3R''、OSO2R''、SO2R''、SOR''、PO4R''、OPO2R''、PO3R''、PO2R''からなる群より選択され、R''が、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、低級アルキル、分枝低級アルキル、アルキル-ヒドロキシル、分枝アルキル-ヒドロキシル、アミノ-アルキル、分枝アミノ-アルキル、アルキル-アミノ、分枝アルキル-アミノ、チオール-アルキル、分枝チオール-アルキル、アルキル-チオール、分枝チオール-アルキルであるか、または1つまたは複数の複素環原子を有する閉じた3〜6員環複素環、分枝アルキル、分枝アルキルヒドロキシルを形成し、複数のR''がある場合、それぞれのR''が独立しており、
nが、1〜5の値を有する整数であり、さらなる条件として、n≧2である場合、それぞれの基R3が他の基R3と独立しており、
さらなる条件として、それぞれのAが(CH)0である場合、Lが結合であり、
さらなる条件として、それぞれのBが(CH)0である場合、R3が、隣接する環の7位に直接結合した、水素以外の前記の任意の置換基である。
【請求項６５】
それぞれのBがCHである、請求項64記載の化合物。
【請求項６６】
nが2である、請求項64記載の化合物。
【請求項６７】
R3がそれぞれ独立してOC(O)-アリールおよびハロゲンである、請求項66記載の化合物。
【請求項６８】
R3がそれぞれ独立してOHおよびハロゲンである、請求項66記載の化合物。
【請求項６９】
それぞれのAがCHである、請求項65記載の化合物。
【請求項７０】
R1が-OR'であり、およびR'が置換アルキルである、請求項69記載の化合物。
【請求項７１】
置換アルキルが閉じた3〜6員環複素環で置換された、請求項70記載の化合物。
【請求項７２】
構造VおよびVIのうちの1つによって表される、請求項71記載の化合物：
2008543775.tif 000059
。
【請求項７３】
構造Vによって表される、請求項71記載の化合物：
2008543775.tif 000060
。
【請求項７４】
構造VIによって表される、請求項71記載の化合物：
2008543775.tif 000061
。
【請求項７５】
構造VIによって表される、請求項71記載の化合物：
2008543775.tif 000062
。
【請求項７６】
構造Vによって表される、化合物：
2008543775.tif 000063
。
【請求項７７】
請求項64〜76のいずれか1項記載の化合物および眼送達用の薬学的に許容される担体を含む、目による投与に適した組成物。
【請求項７８】
脂質をさらに含む、請求項77記載の組成物。
【請求項７９】
脂質が、リン脂質、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、カルジオリピン、脂肪酸、およびホスファチドからなる群より選択される、請求項78記載の組成物。
【請求項８０】
化合物と共にコロイド懸濁液を形成することができるポリマーベース担体をさらに含む、請求項77記載の組成物。
【請求項８１】
ポリマーベース担体が親液性ポリマー含む、請求項80記載の組成物。
【請求項８２】
ポリマーベース担体が、セルロース誘導体、アミロペクチンおよびその誘導体、デキストランおよびその誘導体、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸)の誘導体、ポリ(メタクリル酸)の誘導体、ならびにその組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項80記載の組成物。
【請求項８３】
セルロース誘導体が、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アミラーゼ、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項82記載の組成物。
【請求項８４】
組成物が、張性薬剤、快適さを高める薬剤、溶解助剤、抗酸化物質、および安定化剤からなる群より選択される薬学的に許容される物質を含む、請求項77記載の方法。
【請求項８５】
局所投与用に製剤化される、請求項77記載の組成物。
【請求項８６】
点眼薬の形で製剤化される、請求項77記載の組成物。
【請求項８７】
組成物が、液体、ゲル、懸濁液、エマルジョン、および軟膏からなる群より選択される製剤に作られる、請求項77記載の方法。
【国際調査報告】
2008543775.tif 000064