(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピリミジンカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管障害の、特に異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のためのものに関する。2008533063.tif 000124
2008533063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の処置および／または予防用の一般式（Ｉ）
【化１】
2008533063.tif 000108
［式中、
Ａは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し｛式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
ｎは、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の基を表し｛式中、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
【化２】
2008533063.tif 000109
［式中、
Ａは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し｛式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
ｎは、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の基を表し｛式中、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物
｛但し、化合物エチル４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートおよび２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸は除く｝。
【請求項３】
式中、
Ａが、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
そして、
Ｚが、水素、メチルまたはエチルを表し、
ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
ＡがＯを表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３が水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
そして、
Ｚが水素を表し、
ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない、
請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、ＡがＯを表す請求項１ないし請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
【化３】
2008533063.tif 000110
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項４の定義の通りであり、そして、
Ｚ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化４】
2008533063.tif 000111
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々請求項１ないし請求項４の定義の通りである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）
【化５】
2008533063.tif 000112
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、これらを塩基性または酸性加水分解により式（Ｉ−Ｂ）
【化６】
2008533063.tif 000113
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項６】
ＡがＣＨ２を表す請求項１ないし請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2008533063.tif 000114
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りであり、そして、
Ｚ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、式（ＩＸ）
【化８】
2008533063.tif 000115
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化９】
2008533063.tif 000116
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＺ１は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１０】
2008533063.tif 000117
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りである）
のアミジンと反応させて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１１】
2008533063.tif 000118
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、上記定義の通りである）
の化合物を得るか、または、
［Ｂ］式（ＸＩ）
【化１２】
2008533063.tif 000119
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りである）
の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１３】
2008533063.tif 000120
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記定義の通りである）
の有機スズ化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩ）
【化１４】
2008533063.tif 000121
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々請求項１ないし請求項３の定義の通りであり、そして、
Ｚ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１５】
2008533063.tif 000122
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、得られる式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、塩基性または酸性加水分解により、式（Ｉ−Ｄ）
【化１６】
2008533063.tif 000123
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防のための、請求項２ないし請求項４のいずれかで定義の化合物。
【請求項８】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、不活性、非毒性の、医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクワレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブラート類、ナイアシン、リパーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸吸収阻害剤、抗酸化剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、インシュリンおよびインシュリン誘導体、抗糖尿病薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿剤、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１１】
異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかで定義の化合物または請求項９ないし請求項１１のいずれかで定義の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物における異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジンカルボン酸誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用、好ましくは心血管疾患の、特に異脂肪血症および動脈硬化症の処置および／または予防のためのものに関する。
【背景技術】
【０００２】
多数の成功する治療法があるにもかかわらず、心血管障害は、重大な公衆衛生問題のままである。ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼを阻害するスタチン類での処置は、非常に成功裡にＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）血漿濃度およびリスクのある患者の死亡率を下げている；しかしながら、好ましくないＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃ比および／または高トリグリセリド血症を有する患者の治療のための確かな処置戦略は、今日まで依然として利用可能ではない。
【０００３】
現在のところ、ナイアシンに加えて、フィブラート類がこれらのリスク群の患者の唯一の治療選択肢である。それらは、高いトリグリセリドレベルを２０ないし５０％低下させ、ＬＤＬ−Ｃを１０ないし１５％減少させ、低密度のアテローム生成性ＬＤＬのＬＤＬ粒子サイズを通常の密度のアテローム生成性の低いＬＤＬに変化させ、そして、ＨＤＬ濃度を１０ないし１５％上昇させる。
【０００４】
フィブラート類は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファの弱いアゴニストとして作用する（Nature 1990, 347, 645-50）。ＰＰＡＲ−アルファは、これらの遺伝子のプロモーター範囲中のＤＮＡ配列［ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）とも呼ばれる］に結合することにより、標的遺伝子の発現を調節する核受容体である。ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードしている数々の遺伝子中で同定された。ＰＰＡＲ−アルファは、肝臓で高く発現され、その活性化は、なかんずく、ＶＬＤＬ産生／分泌の低下およびアポリポタンパク質ＣＩＩＩ（ＡｐｏＣＩＩＩ）合成の減少を導く。対照的に、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）の合成は増加する。
【０００５】
これまでに認められてきたフィブラート類の欠点は、受容体との相互作用が弱いものでしかない（μＭ範囲のＥＣ５０）ことであり、このことは、上記の薬理効果が比較的小さい原因である。
【０００６】
本発明の目的は、特に心血管障害の処置および／または予防のためのＰＰＡＲ−アルファモジュレーターとして使用するのに適する新規化合物を提供することであった。
【０００７】
エチル４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレートおよび対応するカルボン酸は、ＷＯ０２／４２２８０に合成中間体として記載されている；これらの化合物の薬理活性は、この公報では報告されていない。ＵＳ３,７５９,９２２、ＵＳ３,８５０,９３１および J.Heterocyclic Chem. 9 (6), 1347-54 (1972) は、ある種の４−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸誘導体を合成中間体として記載しており、そのいくつかは、散瞳性または中枢神経系抑制効果の活性を有する。ＷＯ０２／０７６４３８は、なかんずく、ピリミジン誘導体を、癌および様々な他の障害の処置用のＦｌｔ１リガンドとして特許請求している。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は、疾患の処置および／または予防のための、一般式（Ｉ）
【化１】
2008533063.tif 000003
［式中、
Ａは、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し｛式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
ｎは、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６は、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の基を表し｛式中、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す］
の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、特に、心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのこれらの化合物の使用を提供する。
【０００９】
上述の化合物の殆どは新規であるが、いくつかは文献から既知でもある［ＷＯ０２／４２２８０および the Chemical Abstracts Registry Nos. 477859-49-7, 477859-47-5, 477854-82-3 および 477854-79-8を有する化合物参照]。しかしながら、これらの既知化合物の治療適用は、今までに記載されていない。これは、本発明の文脈において初めての事例である。
【００１０】
本発明は、式中、
ＡがＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表し｛式中、Ｒ７は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、そして、Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、Ｎ原子を介して結合している４員ないし７員の複素環を表すか、または、式−ＮＲ９−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１０の基を表し｛式中、Ｒ９は水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルを表し、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシを表す｝、
そして、
Ｚが水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物も提供するが、但し、化合物エチル４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート、４−（２,３−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸、エチル２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレートおよび２−フェニル−４−（２,４,５−トリクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸は除く。
【００１１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに式（Ｉ）に含まれる実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に含まれる後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
【００１２】
それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な構成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１３】
本発明の文脈では、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩を含む。
【００１４】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１６】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１７】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に留まる時間の間に、本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。
【００１８】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
【００１９】
本発明に関して、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルを表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２０】
本発明に関して、モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。
【００２１】
本発明に関して、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、２個の同一かまたは異なる、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基を表す。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及され得る：Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。
【００２２】
本発明に関して、４員ないし７員の複素環は、４個ないし７個の環原子を有し、環の窒素原子を含有し、この環の窒素原子を介して結合しており、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からさらなるヘテロ原子を含有してもよい、飽和または部分不飽和の複素環を表す。好ましいのは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和Ｎ−結合複素環である。以下のラジカルは、例として言及され得る：ピロリジニル、ピロリニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニルおよび１,４−ジアゼピニル。好ましいのは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピロリジニルである。
【００２３】
本発明に関して、ハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。好ましいのは、塩素またはフッ素である。
【００２４】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１回以上現れるラジカルの意味は、相互に独立している。１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換が好ましい。ことさら特に好ましいのは、１個の置換基による置換である。
【００２５】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ａが、ＣＨ２またはＯを表し、
Ｒ１が、ハロゲン、シアノまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から選択される置換基を表し（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３が、水素、フッ素または塩素を表し、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシを表すか（ここで、アルキルおよびアルコキシは、フッ素により一置換または多置換されていてもよい）、または、アミノ、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノを表し、
そして、
Ｚが、水素、メチルまたはエチルを表し、
ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２６】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
ＡがＯを表し、
Ｒ１が、フッ素、塩素、臭素、シアノまたはメチルを表し、
Ｒ２が、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基を表し、
ｎが、０、１、２または３の数を表し、
ここで、１個より多い置換基Ｒ２が存在する場合、その意味は同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３が水素またはフッ素を表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはメチルを表し、
Ｒ５およびＲ６が、同一であっても異なっていてもよく、相互に独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシまたはアミノを表し、
そして、
Ｚが水素を表し、
ここで、ラジカルＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも１個は、水素ではない、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２７】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて与えられる個々のラジカルの定義は、特定の与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義により置き換えてもよい。
ことさら特に好ましいのは、上述の好ましい範囲の２個またはそれ以上の組合せである。
【００２８】
本発明は、さらに、式中、ＡがＯを表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。それは、式（ＩＩ）
【化２】
2008533063.tif 000004
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｚ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（ＩＩＩ）
【化３】
2008533063.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）
【化４】
2008533063.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、これらを塩基性または酸性加水分解により式（Ｉ−Ｂ）
【化５】
2008533063.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物は、先ず、式（ＩＶ）
【化６】
2008533063.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
のニトリルを、不活性溶媒中、塩化アンモニウムと、トリメチルアルミニウムの存在下で反応させ、式（Ｖ）
【化７】
2008533063.tif 000009
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
のアミジンを得、次いで、塩基の存在下で、式（ＶＩ）
【化８】
2008533063.tif 000010
（式中、Ｚ１は上記定義の通りであり、
Ｚ２は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物と縮合させて、式（ＶＩＩ）
【化９】
2008533063.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＺ１は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、これらを不活性溶媒中、適するハロゲン化剤、例えば塩化チオニルを利用して、式（ＩＩ）の化合物に変換することにより製造できる。
【００３０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、購入できるか、文献から既知であるか、または、文献から既知の方法と同様にして製造できる。
【００３１】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）用の不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、またはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
【００３２】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、特に、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、または、水素化ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。好ましいのは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムである。
【００３３】
ここで、塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物１ｍｏｌｅにつき、１ないし３ｍｏｌの量で、好ましくは１.２ないし２ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋６０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００３４】
工程（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）→（Ｉ−Ｄ）におけるカルボン酸の加水分解は、エステルを不活性溶媒中、塩基で処理することにより、常套の方法により実施し、ここで、最初に形成される塩を酸で処理することにより遊離カルボン酸に変換する。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を使用して実施する。
【００３５】
カルボン酸エステルの加水分解に適する不活性溶媒は、水またはエステル開裂に常套の有機溶媒である。これらには、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、または、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはグリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、または、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒が含まれる。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を使用することである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのは、ジクロロメタンを使用することであり、塩化水素との反応の場合、好ましいのは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することである。
【００３６】
エステル加水分解に適する塩基は、常套の無機塩基である。これらには、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、または、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどのアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ土類金属炭酸塩が含まれる。特に好ましいのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを使用することである。
【００３７】
エステル開裂に適する酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物であり、必要に応じて水を添加する。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸であり、メチルエステルの場合、塩酸である。
【００３８】
エステル開裂は、一般的に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは０℃ないし＋４０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００３９】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、トルエンである。
【００４０】
工程（ＩＶ）→（Ｖ）で使用する反応パートナーの塩化アンモニウムおよびトリメチルアルミニウムは、式（ＩＶ）の化合物１ｍｏｌｅにつき、各場合で２ないし４ｍｏｌの量、好ましくは２ないし３ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００４１】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、エタノールである。
【００４２】
工程（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する塩基は、特に、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドである。好ましいのは、ナトリウムエトキシドである。
【００４３】
ここで、塩基は、式（Ｖ）の化合物１ｍｏｌｅにつき、２ないし３ｍｏｌの量で、好ましくは２ないし２.５ｍｏｌの量で用いる。この反応は、一般的に、＋２０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋５０℃ないし＋８０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００４４】
ハロゲン化および工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）は、好ましくは、塩化チオニルを利用して、または、パラ−トルエンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホニルクロリドを使用して、後者では各場合で、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で、実施する。
【００４５】
工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンである。
【００４６】
この反応は、一般的に、０℃ないし＋６０℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
【００４７】
本発明は、さらに、ＡがＣＨ２を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］式（ＶＩＩＩ）
【化１０】
2008533063.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｚ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表す）
の化合物を、式（ＩＸ）
【化１１】
2008533063.tif 000013
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化１２】
2008533063.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＺ１は、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、次いで、不活性溶媒中、塩基の存在下、式（Ｖ）
【化１３】
2008533063.tif 000015
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りである）
のアミジンと反応させて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１４】
2008533063.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、上記定義の通りである）
の化合物を得るか、または、
【００４８】
［Ｂ］式（ＸＩ）
【化１５】
2008533063.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を、式（ＸＩＩ）
【化１６】
2008533063.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記定義の通りである）
の有機スズ化合物に変換し、続いて、不活性溶媒中、適するパラジウム触媒の存在下、式（ＩＩ）
【化１７】
2008533063.tif 000019
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々上記定義の通りであり、そして、
Ｚ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、そして、
Ｘは、適する脱離基、例えばハロゲン、特に塩素を表す）
の化合物とカップリングさせて、式（Ｉ−Ｃ）
【化１８】
2008533063.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ１およびｎは、各々上記定義の通りである）
の化合物を得、得られる式（Ｉ−Ｃ）の化合物を、塩基性または酸性加水分解により、式（Ｉ−Ｄ）
【化１９】
2008533063.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、各々上記定義の通りである）
のカルボン酸に変換し、式（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）の化合物を、必要に応じて、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００４９】
式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は、購入できるか、文献から既知であるか、または、文献から既知の方法と同様にして製造できる。式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、上記の通りに製造できる。
【００５０】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２０】
2008533063.tif 000022
［ａ）：ＮＨ４Ｃｌ、Ａｌ（ＣＨ３）３、トルエン、１１０℃；ｂ）：ジエチル２−エトキシメチレンマロネート、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、７８℃；ｃ）：ＳＯＣｌ２、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）：Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴまたはＮａＨ、アセトニトリル、ＲＴ；ｅ）：ａｑ.ＮａＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦまたはＥｔＯＨ、ＲＴ］。
【００５１】
スキーム２
【化２１】
2008533063.tif 000023
［ａ）：P. Schenone et al., J. Heterocyclic Chem. 24, 1669-1675 (1987); id., Il Farmaco 48, 335-355 (1993) 参照；ｂ）：ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、７８℃；ｃ）：ａｑ.ＮａＯＨ、ジオキサンまたはＴＨＦ、ＲＴ］。
【００５２】
スキーム３
【化２２】
2008533063.tif 000024
［ａ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＴＨＦ、７０℃；有機スズ化合物（ＸＩＩ）の製造には、Shiota et al., J. Org. Chem. 64, 453-457 (1999）も参照；ｂ）：ａｑ.ＮａＯＨ、ＴＨＦまたはジオキサン、ＲＴ］
【００５３】
本発明による化合物は、有用な薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
【００５４】
本発明による化合物は、非常に有効なＰＰＡＲ−アルファモジュレーターであり、そのようなものとして、特に脂肪酸およびグルコースの代謝の障害に起因する心血管障害の一次および／または二次予防並びに処置に適する。かかる障害には、異脂肪血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポタンパク質血症、混合性高脂血症）、動脈硬化症および代謝障害（メタボリック症候群、高血糖症、インシュリン依存性糖尿病、非インシュリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インシュリン血症、インシュリン抵抗性、グルコース不耐性、肥満症（脂肪過多症）および糖尿病の後遺症、例えば、網膜症、腎障害および神経障害）が含まれる。
【００５５】
本発明による化合物により処置できる心血管障害のさらなる独立したリスク要因は、高血圧、虚血、心筋梗塞、狭心症、心不全、心筋不全、再狭窄、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇である。
【００５６】
加えて、本発明による化合物は、微小血管および大血管性の損傷（血管炎）、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、浮腫、癌障害（皮膚癌、脂肪肉腫、消化管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿道、前立腺および生殖器の癌腫）の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、鬱病、多発性硬化症）、炎症性障害、免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、喘息）、腎障害（糸球体腎炎）、甲状腺の障害、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、皮膚障害（乾癬、アクネ、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍瘡）、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失調症、並びに創傷の治癒および血管新生の処置および／または予防にも使用できる。
【００５７】
本発明による化合物の活性は、例えば、インビトロで、実験の部に記載のトランス活性化アッセイにより調べることができる。
本発明による化合物のインビボの活性は、例えば、実験の部に記載の試験により調べることができる。
【００５８】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はまた、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【００５９】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明はさらに、少なくとも１種の本発明による化合物、および特に上述の障害の処置および／または予防用の１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、医薬を提供する。
【００６０】
組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは：脂質代謝を調節する物質、抗糖尿病薬、高血圧剤、灌流増強および／または抗血栓薬並びに抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬（アスピリン）、抗鬱剤および他の向精神医薬（psychopharmaceutical）である。
【００６１】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物および少なくとも１種の脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、昇圧化合物および／または抗血栓薬を含む組合せを提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明による化合物は、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる。
・脂質代謝調節活性化合物、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの、
【００６３】
・Roten Liste 2002/II、１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込のモジュレーターおよびカリウムチャネルオープナー、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に記載のものの群からのもの、
【００６４】
・降圧薬、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断薬、アルファ−受容体遮断薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ｓＧＣ刺激薬、ｃＧＭＰレベル上昇物質、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの、および／または、
・抗血栓薬、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの。
【００６５】
脂質代謝調節活性化合物は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤並びにカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トロセトラピド（torcetrapib）、ＪＴＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８１】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で有効な血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物が含まれる。経口で有効な血糖降下活性化合物には、好ましくは、スルホニルウレア、ビグアナイド、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えばチアゾリジンジオンのクラスからのＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【００８８】
高血圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ−受容体遮断剤、アルファ−受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）またはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ−受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ−受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミドなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネル−アゴニストと、または、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムなどの亜酸化窒素放出化合物と組み合わせて投与される。
【００９６】
抗血栓薬は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）などのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＤＸ−９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＢＡＹ５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス（idraparinux）、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１０４】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとして、投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を適する投与形で投与できる。
【０１０５】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速かつ／または改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含むもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、もしくは不溶性であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、またはフィルム／オブラート、口中で迅速に溶解する錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０６】
非経腸投与は、生体による吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、生体による吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の、注射または点滴用製剤である。
【０１０７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）に適する医薬、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、硬膏剤）、ミルク、ペースト、フォーム、注水用粉末剤、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
【０１０８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、それ自体既知の方法で、不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と混合することにより実施できる。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または匂いの矯正剤が含まれる。
【０１０９】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重である。
【０１１０】
それにも関わらず、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から離れることが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、それらを１日かけて投与される複数の単回用量に分割するのが好都合なことがある。
【０１１１】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積をベースとする。
【実施例】
【０１１２】
Ａ．実施例
略号および頭字語：
【表１】
2008533063.tif 000025
【０１１３】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法２：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法３：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１６】
方法４：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１７】
方法５：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１８】
方法６：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法７：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法８：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法９：
装置：DAD 検出を有するHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２２】
方法１０：
ＭＳ装置：Micromass TOF (LCT)；ＨＰＬＣ装置：２−カラム設定、Waters 2690; カラム: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
方法１１：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％強度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２４】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化２３】
2008533063.tif 000026
ベンズアミジン塩酸塩１０.０ｇ（６３.９ｍｍｏｌ）およびエタノール２５ｍｌ中のジエチル２−エトキシメチレンマロネート１３.８ｇ（６３.９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール性ナトリウムエトキシド溶液４７.７ｍｌ（２１％、４１.４０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を還流下に２時間加熱し、次いで６Ｎ塩酸１００ｍｌに注ぐ。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥する。これにより、生成物１１.６ｇ（理論値の７３％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.52-7.59 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.66 (s, 1H), 13.17 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.６５分；ｍ／ｚ＝２４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例２Ａ
エチル４−クロロ−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化２４】
2008533063.tif 000027
室温で、塩化チオニル６.５７ｍｌ（１０.７０ｇ、９０.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１２０ｍｌ中の実施例１Ａ由来の化合物１１.００ｇ（４５.０ｍｍｏｌ）にゆっくりと滴下して添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、炭酸カリウム７.５０ｇ（５４.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷水１００ｍｌに注ぐ。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット中、３０℃で乾燥する。これにより、生成物１１.４ｇ（理論値の９６％）を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.56-7.68 (m, 3H), 8.40 (d, 2H), 9.26 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.２０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
実施例３Ａ
２−フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化２５】
2008533063.tif 000028
アルゴン下、塩化アンモニウム２.６５ｇ（４９.５ｍｍｏｌ）をトルエン７０ｍｌに懸濁する。０℃で、トリメチルアルミニウム３.５７ｇ（４９.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。気体の放出が止まるまで、混合物を室温で撹拌する。次いで、２−フルオロベンゾニトリル３.００ｇ（２４.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下に終夜加熱する。室温に冷却後、シリカゲル１０ｇを添加し、混合物を１５分間撹拌する。シリカゲルを濾過し、メタノール／塩化メチレン（１：１）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレン／メタノール（１０：１）で、次いで塩化メチレンで洗浄する。得られる残渣は生成物２.５０ｇ（理論値の５８％）である。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.51 (m, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H), 9.45 (s, 4H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝０.９９分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１３９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例４Ａ
エチル２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
【化２６】
2008533063.tif 000029
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９９分；ｍ／ｚ＝２７７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.47 (dd, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.61 (s, 1H).
【０１２８】
実施例５Ａ
エチル４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化２７】
2008533063.tif 000030
実施例４Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.０４分；ｍ／ｚ＝２９５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１２９】
実施例６Ａ
エチル２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
【化２８】
2008533063.tif 000031
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６１分；ｍ／ｚ＝３８１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 4.27 (q, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 2H).
【０１３０】
実施例７Ａ
エチル２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート
【化２９】
2008533063.tif 000032
実施例６Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１９分；ｍ／ｚ＝３９９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.42 (q, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.37 (s, 1H).
【０１３１】
実施例８Ａ
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化３０】
2008533063.tif 000033
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.６６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.85 (d, 1H), 7.99-8.14 (m, 2H), 9.50 (br. s, 4H).
【０１３２】
実施例９Ａ
エチル２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
【化３１】
2008533063.tif 000034
実施例８Ａから出発して、実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分；ｍ／ｚ＝３３１.３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.97-8.06 (m, 1H), 8.18-8.28 (m, 2H), 8.72 (s, 1H).
【０１３３】
実施例１０Ａ
エチル４−クロロ−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３２】
2008533063.tif 000035
実施例９Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１７分；ｍ／ｚ＝３４９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 8.01-8.07 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.34 (s, 1H).
【０１３４】
実施例１１Ａ
４−クロロ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化３３】
2008533063.tif 000036
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.３５分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (s, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.31 (br. s, 4H).
【０１３５】
実施例１２Ａ
エチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
【化３４】
2008533063.tif 000037
実施例１１Ａから出発して、実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.29 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.64 (s, 1H).
【０１３６】
実施例１３Ａ
エチル４−クロロ−２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３５】
2008533063.tif 000038
実施例１２Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２８分；ｍ／ｚ＝３１１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.59 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０１３７】
実施例１４Ａ
３,４−ジメチルベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化３６】
2008533063.tif 000039
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝３.４３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４９.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.30 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 9.20 (br. s, 4H).
【０１３８】
実施例１５Ａ
エチル２−（３,４−ジメチルフェニル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキシレート
【化３７】
2008533063.tif 000040
実施例１４Ａから出発して、実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９６分；ｍ／ｚ＝２７３.３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28 (t, 3H), 2.30 (s, 6H), 4.25 (q, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
【０１３９】
実施例１６Ａ
エチル４−クロロ−２−（３,４−ジメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３８】
2008533063.tif 000041
実施例１５Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９７分；ｍ／ｚ＝２９１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).
【０１４０】
実施例１７Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３９】
2008533063.tif 000042
実施例３Ａから出発して、実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.30 (t, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.73-7.82 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 13.30 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３８分；ｍ／ｚ＝２６３.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例１８Ａ
エチル４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４０】
2008533063.tif 000043
実施例１７Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 9.31 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４２】
実施例１９Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４１】
2008533063.tif 000044
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.０８分；ｍ／ｚ＝３０４.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例２０Ａ
エチル４−クロロ−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４２】
2008533063.tif 000045
実施例１９Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９６分；ｍ／ｚ＝３２２.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４４】
実施例２１Ａ
４−フルオロ−３−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化４３】
2008533063.tif 000046
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１.７０分；ｍ／ｚ＝１６９.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36 (s, 3H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.90 (br. s, 4H).
【０１４５】
実施例２２Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４４】
2008533063.tif 000047
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.６３分；ｍ／ｚ＝２９３.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４６】
実施例２３Ａ
エチル４−クロロ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４５】
2008533063.tif 000048
実施例２２Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８３分；ｍ／ｚ＝３１１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４７】
実施例２４Ａ
３,４,５−トリフルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化４６】
2008533063.tif 000049
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０.７分；ｍ／ｚ＝１７５.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28-8.38 (m, 2H), 9.46 (br. s, 4H).
【０１４８】
実施例２５Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４７】
2008533063.tif 000050
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.１７分；ｍ／ｚ＝２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４９】
実施例２６Ａ
エチル４−クロロ−２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４８】
2008533063.tif 000051
実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で実施例２５Ａから出発して表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９１分；ｍ／ｚ＝３１７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５０】
実施例２７Ａ
３,４−ジフルオロベンゼンカルボキシイミドアミド塩酸塩
【化４９】
2008533063.tif 000052
実施例３Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０.８８分；ｍ／ｚ＝１５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５１】
実施例２８Ａ
エチル４−ヒドロキシ−２−（３,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化５０】
2008533063.tif 000053
実施例１Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.９１分；ｍ／ｚ＝２８１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５２】
実施例２９Ａ
エチル４−クロロ−２−（３,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化５１】
2008533063.tif 000054
実施例２８Ａから出発して、実施例２Ａに記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.９８分；ｍ／ｚ＝２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５３】
実施例３０Ａ
（２−クロロベンジル）亜鉛臭化物
【化５２】
2008533063.tif 000055
ＤＭＦ２.５ｍｌ中の亜鉛末７２５.５６ｍｇ（１１.１ｍｍｏｌ）と、１,２−ジブロメタン８４.１１ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）を、７０℃で１０分間撹拌する。室温に冷却後、クロロトリメチルシラン４４.４７μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続する。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した２−クロロベンジルブロミド２.００ｇ（９.７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。室温で１時間後、混合物をさらに１時間７０℃で撹拌する。冷却後、ＤＭＦ７.５ｍｌを添加する。このようにして得られた約０.５Ｍの（２−クロロベンジル）亜鉛臭化物のＤＭＦ溶液を、そのまま次の反応に使用する（実施例５１参照）。
【０１５４】
実施例：
フェノキシエステル誘導体の一般的製造方法１：
水素化ナトリウム（２.０ｅｑ.）を、アセトニトリル中のフェノール誘導体（１.５ｅｑ.）に添加し、次いで、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、２−クロロピリミジン誘導体（１.０ｅｑ.）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮し、水を残渣に添加する。混合物を酢酸エチルで２回抽出する。水相を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５５】
フェノキシエステル誘導体の一般的製造方法２：
炭酸カリウム（２.０ｅｑ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフェノール誘導体（１.２ｅｑ.）および２−クロロピリミジン誘導体（１.０ｅｑ.）に添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を吸引濾過し、残渣を少量のＴＨＦで洗浄する。濾液を濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する。
【０１５６】
フェノキシカルボン酸誘導体の一般的製造方法３（実施例３４−３８）：
実施例２Ａ（１００μｍ）由来の化合物およびＤＭＦ（５００μｌ）中のフェノール誘導体（１００μｍ）を合わせ、次いで、炭酸カリウム（２ｅｑ.）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、エタノール０.２ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.２ｍｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌する。２Ｎ塩酸０.１ｍｌの添加およびＤＭＳＯでの希釈の後、混合物をクロマトグラフィーにより直接精製する。
【０１５７】
実施例１
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化５３】
2008533063.tif 000056
水素化ナトリウム７６ｍｇ（１.９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３ｍｌ中の２−クロロフェノール（１.４ｍｍｏｌ）１８３ｍｇに添加し、混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、実施例２Ａ由来の化合物２５０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水２０ｍｌに注ぐ。混合物を各回２０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物３３５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.39-7.59 (m, 5H), 7.70 (d, 1H), 8.01-8.07 (m, 2H), 9.24 (s, 1H). 
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１３分；ｍ／ｚ＝３５５.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例２
４−（２−クロロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５４】
2008533063.tif 000057
水酸化ナトリウム３７ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.５０ｍｌ中の実施例１の化合物３３０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水１０ｍｌに添加する。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで各回１０ｍｌの塩化メチレンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水、ギ酸０.１％を含む、グラジエント１０：９０→９５：５）により精製する。これにより、生成物２６２ｍｇ（理論値の８６％）を得る。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.59 (m, 6H), 7.70 (dd, 1H), 8.03 (dd, 2H), 9.22 (s, 1H), 約 13.60 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４３分；ｍ／ｚ＝３２７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５９】
実施例３
４−（２−フルオロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５５】
2008533063.tif 000058
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32-7.56 (m, 7H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.５３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
実施例４
４−（２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５６】
2008533063.tif 000059
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12 (s, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.53 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０７.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６１】
実施例５
４−（２−ブロモフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５７】
2008533063.tif 000060
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.31-7.38 (m, 1H), 7.42-7.59 (m, 5H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 9.22 (s, 1H), 約 13.50 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.４６分；ｍ／ｚ＝３７１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６２】
実施例６
４−（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５８】
2008533063.tif 000061
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36-7.56 (m, 8H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 9.19 (s, 1H), 約 13.60 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝５.０９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９.４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
実施例７
４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化５９】
2008533063.tif 000062
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 7.07 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.57 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.30 (s, 1H), 13.61 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝４.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
実施例８
４−（２,５−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化６０】
2008533063.tif 000063
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45-7.58 (m, 4H), 7.72-7.78 (m, 2H), 8.06 (d, 2H), 9.24 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.８９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６０.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６５】
実施例９
エチル４−（２,５−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化６１】
2008533063.tif 000064
実施例１と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.09 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.58 (m, 3H), 8.06 (d, 2H), 9.20 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法９）：Ｒｔ＝５.６７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
実施例１０
４−（２,５−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化６２】
2008533063.tif 000065
実施例２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.55 (m, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.18 (s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.８３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
実施例１１
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６３】
2008533063.tif 000066
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.58 (m, 5H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 9.22 (s, 1H), 13.71 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
実施例１２
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６４】
2008533063.tif 000067
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32 (s, 3H), 7.27 (d, 2H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.45-7.57 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 9.20 (s, 1H), 13.58 (br. s, 1H).
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.５８分；ｍ／ｚ＝３４１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６９】
実施例１３
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−フルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６５】
2008533063.tif 000068
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.36 (m, 2H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 8.02-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H), 約 13.62 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.７３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７０】
実施例１４
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６６】
2008533063.tif 000069
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.30 (s, 3H), 7.00 (d, 2H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 9.16 (s, 1H), 13.50 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.６０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
実施例１５
エチル４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化６７】
2008533063.tif 000070
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール１６８.０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム４５.０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａ由来の化合物１５０.０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させる。
収量：１０３ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０９分；ｍ／ｚ＝４２３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.29 (s, 1H). 
【０１７２】
実施例１６
エチル４−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化６８】
2008533063.tif 000071
５−クロロ−２−メチルフェノール１３０.２６ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２１０.４４ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２３２ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.３４分；ｍ／ｚ＝３６９.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.43-7.58 (m, 5H), 8.05-8.11 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).
【０１７３】
実施例１７
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化６９】
2008533063.tif 000072
２−クロロフェノール１０４.６９ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）、実施例５Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８７.５８ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２３６ｍｇ（理論値の９０％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝３８７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.36-7.47 (m, 2H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H).
【０１７４】
実施例１８
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７０】
2008533063.tif 000073
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.０７ｍｌ（１.１ｍｍｏｌ）を、エタノール／テトラヒドロフラン（１：２）６ｍｌ中の実施例１７由来の化合物３４５.０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）に添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。混合物を水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで、乳状の溶液を吸引濾過する。残渣を酢酸エチル５ｍｌに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで洗浄する。相を分離し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、生成物３１１ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６８分；ｍ／ｚ＝３５９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.26 (s, 3H), 7.35-7.56 (m, 4H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
【０１７５】
実施例１９
エチル４−（２,５−ジクロロフェノキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化７１】
2008533063.tif 000074
２,５−ジクロロフェノール１３２.７２ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、実施例５Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８７.５８ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２３９ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４４分；ｍ／ｚ＝４２１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 9.25 (s, 1H).
【０１７６】
実施例２０
４−（２,５−ジクロロフェノキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７２】
2008533063.tif 000075
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０.２９ｍｌ（０.９ｍｍｏｌ）を、エタノール４ｍｌ中の実施例１９由来の化合物１００.０ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）に添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮する。残渣を水に取り、１Ｎ塩酸で酸性化し、次いで、混合物を各回５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取用ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S-11μm カラム；移動相：水／アセトニトリル、グラジエント９０：１０→５：９５）により精製する。これにより、生成物５９ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６２分；ｍ／ｚ＝３９３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2.27 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.72-7.80 (m, 3H), 9.22 (s, 1H).
【０１７７】
実施例２１
エチル２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化７３】
2008533063.tif 000076
２−クロロフェノール７７.３９ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、実施例７Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３８.６８ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２１５ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３２分；ｍ／ｚ＝４９１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.72 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 9.33 (s, 1H).
【０１７８】
実施例２２
２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７４】
2008533063.tif 000077
実施例２１から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分；ｍ／ｚ＝４６３.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.50 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 9.29 (s, 1H).
【０１７９】
実施例２３
エチル２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２,５−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化７５】
2008533063.tif 000078
２,５−ジクロロフェノール９８.１２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、実施例７Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１３８.６６ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２１６ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.５２分；ｍ／ｚ＝５２４.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 9.35 (s, 1H).
【０１８０】
実施例２４
２−［３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２,５−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７６】
2008533063.tif 000079
実施例２３から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９５分；ｍ／ｚ＝４９７.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 9.30 (s, 1H).
【０１８１】
実施例２５
４−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化７７】
2008533063.tif 000080
実施例１５から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８０分；ｍ／ｚ＝３９４.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.58 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
【０１８２】
実施例２６
４−（５−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化７８】
2008533063.tif 000081
実施例１６から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７２分；ｍ／ｚ＝３４１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, 1H), 7.42-7.57 (m, 5H), 8.06 (dd, 2H), 9.18 (s, 1H).
【０１８３】
実施例２７
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化７９】
2008533063.tif 000082
２−クロロフェノール１１３.２２ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａ由来の化合物３００.０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２０２.８６ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２６９ｍｇ（理論値の８３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.４１分；ｍ／ｚ＝４４０.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.41-7.50 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.88-8.04 (m, 3H), 9.31 (s, 1H).
【０１８４】
実施例２８
４−（２−クロロフェノキシ）−２−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−５−カルボン酸
【化８０】
2008533063.tif 000083
実施例２７から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８０分；ｍ／ｚ＝４１３.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.40-7.56 (m, 3H), 7.53 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.86-8.02 (m, 3H), 9.26 (s, 1H).
【０１８５】
実施例２９
エチル２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化８１】
2008533063.tif 000084
２−クロロフェノール９９.１５ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、実施例１３Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１７７.６６ｍｇ（１.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２２３ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.２３分；ｍ／ｚ＝４０３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 7.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.24 (s, 1H).
【０１８６】
実施例３０
２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−（２−クロロフェノキシ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化８２】
2008533063.tif 000085
実施例２９から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.８２分；ｍ／ｚ＝３７４.９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.35 (s, 3H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
【０１８７】
実施例３１
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４−ジメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化８３】
2008533063.tif 000086
２−クロロフェノール１０６.１２ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）、実施例１６Ａ由来の化合物２００.０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１９０.１４ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２２９ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２７分；ｍ／ｚ＝３８３.３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
【０１８８】
実施例３２
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４−ジメチルフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化８４】
2008533063.tif 000087
実施例３１から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６７分；ｍ／ｚ＝３５５.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.38-7.59 (m, 3H), 7.69 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.16 (s, 1H).
【０１８９】
実施例３３
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（２−フルオロフェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸
【化８５】
2008533063.tif 000088
実施例１および２と同様に、表題化合物を製造する。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22-7.31 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.50-7.59 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 約 13.58 (br. s, 1H).
ＨＰＬＣ（方法７）：Ｒｔ＝４.４４分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３４５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
実施例３４
４−（２,４−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化８６】
2008533063.tif 000089
一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３１分；ｍ／ｚ＝３２０.１［Ｍ］＋
【０１９１】
実施例３５
４−（２,４−ジクロロ−３,５−ジメチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化８７】
2008533063.tif 000090
一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.４９分；ｍ／ｚ＝３８８.０［Ｍ］＋
【０１９２】
実施例３６
４−（２,３−ジクロロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化８８】
2008533063.tif 000091
一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.３１分；ｍ／ｚ＝３６０.０［Ｍ］＋
【０１９３】
実施例３７
４−（２,５−フルオロフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化８９】
2008533063.tif 000092
一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.２１分；ｍ／ｚ＝３２８.０［Ｍ］＋
【０１９４】
実施例３８
４−（２−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化９０】
2008533063.tif 000093
一般的方法３に従い、表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１９分；ｍ／ｚ＝３５６.０［Ｍ］＋
【０１９５】
実施例３９
エチル４−（２−シアノフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化９１】
2008533063.tif 000094
２−ヒドロキシベンゾニトリル５４.４２ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ由来の化合物１００.０ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０５.２２ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：１２４ｍｇ（理論値の９４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８０分；ｍ／ｚ＝３４６.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.53-7.62 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 8.04-8.12 (m, 3H), 9.29 (s, 1H).
【０１９６】
実施例４０
４−（２−シアノフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化９２】
2008533063.tif 000095
実施例３９から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.２５分；ｍ／ｚ＝３１８.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.44-7.50 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.87-7.93 (m, 1H), 8.04-8.09 (m, 3H), 9.27 (s, 1H).
【０１９７】
実施例４１
エチル４−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化９３】
2008533063.tif 000096
３−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリル７６.０３ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、実施例２Ａ由来の化合物１５０.０ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１５７.８３ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：１８０ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９７分；ｍ／ｚ＝３６０.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.44-7.58 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 9.23 (s, 1H).
【０１９８】
実施例４２
４−（５−シアノ−２−メチルフェノキシ）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化９４】
2008533063.tif 000097
実施例４１から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３１分；ｍ／ｚ＝３３２.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.24 (s, 3H), 7.43-7.57 (m, 3H), 7.64 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 2H), 9.22 (s, 1H).
【０１９９】
実施例４３
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化９５】
2008533063.tif 000098
２−クロロフェノール５１３.０８ｍｇ（４.０ｍｍｏｌ）、実施例２０Ａの化合物１.０７ｇ（３.３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９１９.３０ｍｇ（６.６５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：１.０２ｇ（理論値の７４％）
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.１８分；ｍ／ｚ＝４１４.１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例４４
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化９６】
2008533063.tif 000099
実施例４３から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.３７分；ｍ／ｚ＝３８６.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.56 (s, 3H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０２０１】
実施例４５
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化９７】
2008533063.tif 000100
２−クロロフェノール１３８.５２ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）、実施例２３Ａ由来の化合物２７９.０ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２４８.２０ｍｇ（１.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：２９４ｍｇ（理論値の８１％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.１０分；ｍ／ｚ＝４０３.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０２】
実施例４６
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化９８】
2008533063.tif 000101
実施例４５から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.５２分；ｍ／ｚ＝３７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 9.21 (s, 1H).
【０２０３】
実施例４７
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化９９】
2008533063.tif 000102
２−クロロフェノール７０.６４ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、実施例２６Ａ由来の化合物１４５.０ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１２６.５７ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：８４ｍｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.３１分；ｍ／ｚ＝４０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
実施例４８
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４,５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１００】
2008533063.tif 000103
実施例４７から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.７９分；ｍ／ｚ＝３８１.０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42-7.57 (m, 3H), 7.69-7.78 (m, 3H), 9.24 (s, 1H).
【０２０５】
実施例４９
エチル４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化１０１】
2008533063.tif 000104
２−クロロフェノール１.５３ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）、実施例２９Ａ由来の化合物２.９６ｇ（９.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.７４ｇ（１９.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させる。
収量：１.７５ｇ（理論値の４５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３.２０分；ｍ／ｚ＝３９１.３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
実施例５０
４−（２−クロロフェノキシ）−２−（３,４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１０２】
2008533063.tif 000105
実施例４９から出発して、実施例１８に記載のものと同様の反応順序で表題化合物を製造する。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.６０分；ｍ／ｚ＝３６３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.41-7.45 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 3H), 7.71 (dd, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).
【０２０７】
実施例５１
エチル４−（２−クロロベンジル）−２−フェニルピリミジン−５−カルボキシレート
【化１０３】
2008533063.tif 000106
実施例３０Ａ由来の（２−クロロベンジル）亜鉛臭化物のＤＭＦ溶液６.１ｍｌ（約３.０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８７.９８ｍｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌ中の実施例２Ａの化合物４００.０ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（YMC Gel ODS-AQ S-11μm カラム；移動相：水／アセトニトリル、グラジエント９０：１０→５：９５）による精製により、表題化合物４４４.０ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.０９分；ｍ／ｚ＝３５３.１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, 3H), 4.37 (q, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.28-7.36 (m, 3H), 7.45-7.58 (m, 4H), 8.24 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
【０２０８】
実施例５２
４−（２−クロロベンジル）−２−フェニルピリミジン−５−カルボン酸
【化１０４】
2008533063.tif 000107
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４２５.０μｌ（０.４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中の実施例５１由来の化合物１００.０ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）に添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、濃縮する。１Ｎ塩酸による酸性化後、溶液を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、表題化合物８５ｍｇ（理論値の９２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.６８分；ｍ／ｚ＝３２５.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.71 (s, 2H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.45-7.56 (m, 4H), 8.23 (d, 2H), 9.25 (s, 1H).
【０２０９】
Ｂ．医薬活性の評価
本発明による化合物の薬理活性は、以下のアッセイにより立証できる：
１．細胞のトランス活性化アッセイ：
ａ）試験の原理：
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体アルファ（ＰＰＡＲ−アルファ）の活性化因子を同定するために、細胞アッセイを使用する。
哺乳動物細胞は、結果の疑いない解釈を面倒にし得る様々な内在性核受容体を含有するので、ヒトＰＰＡＲα受容体のリガンド結合ドメインを酵母の転写因子ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインに融合させる確立されたキメラ系を使用する。得られるＧＡＬ４−ＰＰＡＲαキメラを同時形質移入し、受容体コンストラクトを有するＣＨＯ細胞で安定に発現させる。
【０２１０】
ｂ）クローニング：
ＧＡＬ４−ＰＰＡＲα発現コンストラクトは、ＰＣＲで増幅され、ベクターｐｃＤＮＡ３.１にクローニングされたＰＰＡＲαのリガンド結合ドメイン（アミノ酸１６７−４６８）を含有する。このベクターは、ベクターｐＦＣ２−ｄｂｄ（Stratagene）のＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン（アミノ酸１−１４７）を既に含有する。チミジンキナーゼプロモーターの上流に５コピーのＧＡＬ４結合部位を含有するレポーターコンストラクトは、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαの活性化および結合に続いて、ホタルのルシフェラーゼ（ホチヌス・ピラリス（Photinus pyralis））を発現する。
【０２１１】
ｃ）トランス活性化アッセイ（ルシフェラーゼレポーター）：
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（BioWhittaker）中、細胞密度２ｘ１０３細胞／ウェルで、３８４ウェルプレート（Greiner）に播く。細胞を３７℃で４８時間培養し、次いで刺激する。この目的で、試験しようとする物質を、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（GIBCO）を添加したＣＨＯ−Ａ−ＳＦＭ培地（GIBCO）に取り、細胞に添加する。２４時間の刺激期間の後、ビデオカメラを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。測定された相対的光量単位は、物質濃度の関数として、Ｓ字型刺激曲線を与える。コンピュータープログラム GraphPad PRISM (Version 3.02）を使用して、ＥＣ５０値を算出する。
この試験で、本発明による化合物は、５μＭないし１０ｎＭのＥＣ５０値を示す。
【０２１２】
２．フィブリノーゲン測定：
血漿フィブリノーゲン濃度に対する効果を測定するために、雄の Wistar ラットまたはＮＭＲＩマウスを、調べようとする物質で、胃管投与により、または餌に添加することにより、４−９日間処置する。次いで、終末麻酔下、心臓穿刺によりクエン酸添加血液を得る。Clauss の方法 [A. Clauss, Acta Haematol. 17, 237-46 (1957)] に従い、ヒトフィブリノーゲンを標準として使用してトロンビン時間を測定することにより、血漿フィブリノーゲン濃度を決定する。
【０２１３】
３．ヒトＡｐｏＡ１遺伝子（ｈＡｐｏＡ１）を形質移入された遺伝子組換えマウスの血清中のアポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）およびＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）濃度を高める、および／または、血清トリグリセリド（ＴＧ）を低下させる、医薬活性物質を見出すための試験の説明：
ＨＤＬ−Ｃ−増加活性についてインビボで調べようとする物質を、雄の遺伝子組換えｈＡｐｏＡ１マウスに経口投与する。実験開始の前日に、同数（一般的にｎ＝７−１０）の動物を含むグループに動物をランダム化する。実験を通じて、動物は飲用水および餌を自由に摂る。１日１回、７日間、物質を経口投与する。この目的で、試験物質を Solutol HS 15＋エタノール＋塩水（０.９％）（比１＋１＋８）の溶液に、または、Solutol HS 15＋塩水（０.９％）（比２＋８）の溶液に溶解する。溶解した物質を、胃管を使用して１０ｍｌ／体重ｋｇの量で投与する。全く同じ方法で処置されるが、試験物質を含まない溶媒（１０ｍｌ／体重ｋｇ）のみを与えられる動物は、対照群として役立つ。
【０２１４】
最初の物質投与に先立ち、各マウスから後眼窩静脈叢の穿刺により血液サンプルを採取し、ＡｐｏＡ１、血清コレステロール、ＨＤＬ−Ｃおよび血清トリグリセリド（ＴＧ）を測定する（ゼロ値）。続いて、胃管を使用して、試験物質を初めて動物に投与する。最後の物質投与の２４時間後（処置開始後８日目）、各動物からの血液サンプルを再度後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、同じパラメーターを測定する。血液サンプルを遠心分離し、血清を得た後、Cobas Integra 400 プラス装置（Cobas Integra, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany）を使用して、各々のカセット (TRIGL、CHOL2、HDL-C および APOAT）を用いて、ＴＧ、コレステロール、ＨＤＬ−ＣおよびヒトＡｐｏＡ１を測定する。Garber らの方法 [J. Lipid Res. 41, 1020-1026 (2000)］と同様に、ゲル濾過およびＭＥＧＡコレステロール試薬（Merck KGaA) を用いるポスト−カラム誘導体化（post-column derivatization）により、ＨＤＬ−Ｃを測定する。
【０２１５】
ＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧの濃度に対する試験物質の効果を、第２の血液サンプル（処置後）で測定された値から、最初の血液サンプルで測定された値（ゼロ値）を差し引くことにより決定する。グループの全てのＨＤＬ−Ｃ、ｈＡｐｏＡ１およびＴＧ値の差異の平均を決定し、対照群の差異の平均と比較する。均一性のために分散を確認した後、Student のｔ検定を使用して統計学的評価を実施する。
【０２１６】
対照群と比較して処置動物のＨＤＬ−Ｃを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２０％高めるか、またはＴＧを統計学的に有意に（ｐ＜０.０５）少なくとも２５％低下させる物質を、薬理的に有効であると見なす。
【０２１７】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシスターチ（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（PVP 25）（BASF, Ludwigshafen, Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥し、次いでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを使用する。
【０２１８】
経口投与できる懸濁剤
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）（FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンゴム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２１９】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌して懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２２０】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明による化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば等張塩水、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌に付し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に充填する。
【国際調査報告】
2008533063.tif 000125
2008533063.tif 000126
2008533063.tif 000127
2008533063.tif 000128
2008533063.tif 000129
2008533063.tif 000130