(57)【要約】  本発明は、有用な特性を有する、一般式(I)の新規置換チオフェン-2-カルボン酸アミド（式中、A、Ar及びR1〜R5は請求項１に記載の意味を有する）、それらの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物、塩、特に無機又は有機の酸又は塩基と生理学的に適合するそれらの塩に関する。
2008514665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式の置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩:
【化１】
2008514665.tif 000040
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり、
【化２】
2008514665.tif 000041
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はハロゲン原子、又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-5-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は硫黄原子又は-NR8c-基であり、式中、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）又はC2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はC1-3-アルキル基であり、
R3は、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
R4及びR5は、互いにそれぞれ独立して、
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はアリルオキシ基、プロパギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい}
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基、
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）
3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
｛4〜7員環の場合、環状成分のメチレン基は、-N(R8c)-基、酸素原子又は硫黄原子又は-S(O)-基又は-S(O)2-基により置換されていてもよく(R8cは前記定義の通りである)、又は、
4〜7員環の場合、環状成分中の二つの隣接メチレン基は、共に、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、又は
6〜7員環の場合、環状成分中の三つの隣接メチレン基は、共に、置換-OC(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
但し、酸素及び窒素の群の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられている前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は除き、
前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は、1又は2の-CH2-基において、各場合に1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい｝であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
{C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、各場合において、一つ又は二つの同一又は異なるハロゲン原子又は、C1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、各場合において、C1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、フッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい、
（但し、R4とR5から共に形成されているそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員ヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の群の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【請求項２】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化３】
2008514665.tif 000042
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はハロゲン原子、又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）又はニトリル基であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子又はメチル基であり、
R4は、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキル-アミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）
3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
｛4〜7員環の場合、環状成分のメチレン基は、-N(R8c)-基、酸素原子又は硫黄原子又は-S(O)-基又は-S(O)2-基により置換されていてもよく(R8cは前記定義の通りである)、又は、
4〜7員環の場合、環状成分中の二つの隣接メチレン基は、共に、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、又は
6〜7員環の場合、環状成分中の三つの隣接メチレン基は、共に、置換-OC(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)C(O)N(R8b)-又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
但し、酸素及び窒素の群から選ばれる二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられている前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は除き、
前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は、1又は2の-CH2-基において、各場合に1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい｝であり、
R5は、水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基
(直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、また、C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子により置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基又はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、各場合において、一つ又は二つの同一又は異なるハロゲン原子又は、C1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、フッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい
(但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基によって互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く）、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員ヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらに、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の群の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化４】
2008514665.tif 000043
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素又はフッ素原子、又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-3-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐鎖のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はC1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルコキシカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-3-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基
(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C1-3-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、C1-3-アルキルオキシ基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子により置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
｛C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はカルボニル基、スルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）、及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く）、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員のヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選ばれる原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
また、前記定義中のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項４】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化５】
2008514665.tif 000044
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基であり、前記置換5〜7員基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基（メチル基又はメトキシ基中の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
R2は、水素原子又はフッ素原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はC1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アキルオキシカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はスルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素、窒素及び硫黄(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員のヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、また
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の群の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項５】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化６】
2008514665.tif 000045
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又ヨウ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子又はフッ素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
(直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
フェニル基、フェニル-C1-2-アルキル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、またフェニル成分又はヘテロアリール成分において、塩素原子又はフッ素原子又はC1-3-アルキル基から選ばれる同一又は異なる置換基により一〜二置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-7-シクロアルキル基を形成し、
{C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はスルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-7-シクロアルキル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
(但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-7-シクロアルキル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合している置換基であって、酸素原子又は窒素原子が環状基に直接結合しているものと区別される置換基が、酸素、窒素及び硫黄(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の群の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項６】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化７】
2008514665.tif 000046
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子又はフッ素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、トリフルオロメチル基、直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基、
(ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基
（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、フェニル成分又はヘテロアリール成分において、塩素原子又はフッ素原子又はC1-3-アルキル基から選ばれる同一又は異なる置換基により一〜二置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又はメチル基であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6-シクロアルキル基を形成し、
{C4-6-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-6-シクロアルキル基であって、
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換されているものを除く）｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項７】
式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【化８】
2008514665.tif 000047
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基、
(ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれる）であり、
R5は、水素原子又はメチル基であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6-シクロアルキル基を形成し、
｛C4-6-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基により置換されていてもよい（R8cは前記定義の通りである）
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-6-シクロアルキル基であって、
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換されているものを除く）｝、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい、請求項１に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩。
【請求項８】
6員芳香族又は複素環Arにおいて、A及び-N(R3)-C(O)-C(R4R5)-NH-CO-鎖は、互いに1,4位に配置され、5員複素環Arにおいては、互いに1,3位に配置されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項９】
基Aが以下の基
【化９】
2008514665.tif 000048
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項１０】
R4とR5のいずれも水素ではない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項１１】
R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と共に環状基（この環状基は好ましくはC3-8-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル基であり、それぞれ、請求項５、６又は７に記載の定義のとおりである）を形成する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式Iの置換チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式Iで表される以下の化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩：
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ブチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-メチルスルフィニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-メチルスルフィニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-ジメトキシホスホリル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-メトキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-ヒドロキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-フェニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{2-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルイミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルピラゾール-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-(フラン-2-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチルスルファニルメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-トリフルオロメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[6-フルオロ-3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロブタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロペンタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロヘキサ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]オキセタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]チエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソチエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソ-1,3-ジオキシナン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソヘキサヒドロピリミジン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-アセチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]アセチジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジル-2-カルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5-メチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5,5-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソペルヒドロ-1,2-チアジン-2-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-イミノモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノペルヒドロアゼピン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド、
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の生理学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３に記載の生理学的に許容され得る塩を含み、一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤を含んでもよい医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３に記載の生理学的に許容され得る塩の、因子Xaに対する阻害作用及び/又は関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用を有する医薬の製造のための使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３に記載の生理学的に許容され得る塩を、非化学的手法により、一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に導入する、請求項１５に記載の医薬の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、価値ある特性を有する、以下の一般式の新規置換チオフェン-2-カルボキサミド、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容され得るそれらの塩に関する：
【０００２】
【化１】
2008514665.tif 000003
【０００３】
前記一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩、具体的には無機又は有機の酸又は塩基との生理学的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの立体異性体は、価値ある薬理学的特性、具体的には抗血栓作用及びXa因子阻害作用を有する。
本出願は、前記一般式Iの新規化合物、それらの製造方法、薬理学的に有効な化合物を含む薬剤、それらの製造方法及び使用に関する。
【０００４】
本発明の第１の態様は、一般式Iのそれらの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり、
【０００５】
【化２】
2008514665.tif 000004
【０００６】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はハロゲン原子、又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-5-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は硫黄原子又は-NR8c-基であり、式中、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）又はC2-3-アルケニル基、C2-3-アルキニル基、ニトリル基、ニトロ基又はアミノ基であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はC1-3-アルキル基であり、
R3は、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
R4及びR5は、互いにそれぞれ独立しており、
水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はアリルオキシ基、プロパギルオキシ基、ベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルコキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、メルカプト基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい}
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基、
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）
3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
｛4〜7員環の場合、環状成分のメチレン基は、-N(R8c)-基、酸素原子又は硫黄原子又は-S(O)-基又は-S(O)2-基により置換されていてもよい(R8cは前記定義の通りである)か、又は、
4〜7員環の場合、環状成分中の二つの隣接メチレン基は、共に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよい(R8bは前記定義の通りである)か、又は
6〜7員環の場合、環状成分中の三つの隣接メチレン基は、共に置換-OC(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
但し、酸素及び窒素の群の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられている前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は除き、
前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は、1又は2の-CH2-基において、各場合に1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい｝であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
{C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基又はカルボニル基、スルフィニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、各場合において、一つ又は二つの同一又は異なるハロゲン原子又は、C1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、各場合において、C1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、フッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい、
（但し、R4とR5から共に形成されているそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員ヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【０００７】
単環ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、N-オキシピリジル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、[1,2,3]トリアジニル基、[1,3,5]トリアジニル基、[1,2,4]トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、[1,2,4]トリアゾリル基、[1,2,3]トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラニル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、[1,2,3]オキサジアゾリル基、[1,2,4]オキサジアゾリル基、フラザニル基、チオフェニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、[1,2,3]チアジアゾリル基、[1,2,4]チアジアゾリル基又は[1,2,5]チアジアゾリル基が挙げられる。
【０００８】
二環ヘテロアリール基の例としては、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ[c]フラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾ[c]チオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ[c]イソチアゾリル基、ベンゾ[d]イソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾ[c]イソキサゾリル基、ベンゾ[d]イソキサゾリル基、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾリル-ベンゾ[1,2,5]チアジアゾリル基、ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリル基、ベンゾ[d][1,2,3]トリアジニル基、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル基、ベンゾトリアゾリル基、シンノリニル基、キノリニル基、N-オキシキノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、N-オキシキナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、インドリル基、イソインドリル基又は1-オキサ-2,3-ジアザインデニル基が挙げられる。
【０００９】
前記定義のC1-6-アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、1-プロピル基、2-プロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、neo-ペンチル基、3-メチル-2-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,2-ジメチル-3-ブチル基又は2,3-ジメチル-2-ブチル基が挙げられる。  前記定義のC1-5-アルキルオキシ基の例としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、1-プロピルオキシ基、2-プロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、1-ペンチルオキシ基、2-ペンチルオキシ基、3-ペンチルオキシ基又はネオ-ペンチルオキシ基が挙げられる。
【００１０】
前記定義のC2-6-アルケニル基の例としては、エテニル基、1-プロペン-1-イル基、2-プロペン-1-イル基、1-ブテン-1-イル基、2-ブテン-1-イル基、3-ブテン-1-イル基、1-ペンテン-1-イル基、2-ペンテン-1-イル基、3-ペンテン-1-イル基、4-ペンテン-1-イル基、1-ヘキセン-1-イル基、2-ヘキセン-1-イル基、3-ヘキセン-1-イル基、4-ヘキセン-1-イル基、5-ヘキセン-1-イル基、1-ブテン-2-イル基、2-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、2-メチル-2-プロペン-1-イル基、1-ペンテン-2-イル基、2-ペンテン-2-イル基、3-ペンテン-2-イル基、4-ペンテン-2-イル基、1-ペンテン-3-イル基、2-ペンテン-3-イル基、2-メチル-1-ブテン-1-イル基、2-メチル-2-ブテン-1-イル基、2-メチル-3-ブテン-1-イル基、2エチル-2-プロペン-1-イル基、1-ヘキセン-2-イル基、2-ヘキセン-2-イル基、3-ヘキセン-2-イル基、4-ヘキセン-2-イル基、5-ヘキセン-2-イル基、1-ヘキセン-3-イル基、2-ヘキセン-3-イル基、3-ヘキセン-3-イル基、4-ヘキセン-3-イル基、5-ヘキセン-3-イル基、1-ヘキセン-4-イル基、2-ヘキセン-4-イル基、3-ヘキセン-4-イル基、4-ヘキセン-4-イル基、5-ヘキセン-4-イル基、4-メチル-1-ペンテン-3-イル基、3-メチル-1-ペンテン-3-イル基、2-メチル-1-ペンテン-3-イル基、2,3-ジメチル-1-ブテン-3-イル基、3,3-ジメチル-1-ブテン-2-イル基又は2-エチル-1-ブテン-3-イル基が挙げられる。
【００１１】
前記定義のC2-6-アルキニル基の例としては、エチル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチン-1-イル基、1-ブチン-3-イル基、2-ブチン-1-イル基、3-ブチン-1-イル基、1-ペンチン-1-イル基、1-ペンチン-3-イル基、1-ペンチン-4-イル基、2-ペンチン-1-イル基、2-ペンチン-3-イル基、3-ペンチン-1-イル基、4-ペンチン-1-イル基、2-メチル-1-ブチン-4-イル基、3-メチル-1-ブチン-1-イル基、3-メチル-1-ブチン-3-イル基、1-ヘキシン-1-イル基、2-ヘキシン-1-イル基、3-ヘキシン-1-イル基、4-ヘキシン-1-イル基、5-ヘキシン-1-イル基、1-ヘキシン-3-イル基、1-ヘキシン-4-イル基、1-ヘキシン-5-イル基、2-ヘキシン-4-イル基、2-ヘキシン-5-イル基、3-ヘキシン-5-イル基、3-メチル-1-ペンチン-3-イル基、4-メチル-1-ペンチン-3-イル基、3-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-1-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-4-イル基、4-メチル-2-ペンチン-1-イル基、2,2-ジメチル-3-ブチン-1-イル基又は2-エチル-3-ブチン-1-イル基が挙げられる。
【００１２】
本発明の第２の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００１３】
【化３】
2008514665.tif 000005
【００１４】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はハロゲン原子、又はC1-5-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルコキシ基、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルカルボニル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基又はC1-5-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はハロゲン原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）又はニトリル基であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子又はメチル基であり、
R4は、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はベンジルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アキルオキシカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
カルボキシ基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C1-5-アルコキシカルボニル基、C4-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-5-アルキル基又はヘテロアリール-C1-5-アルキル基（それらはフェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-5-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-5-アルキル-アミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-5-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）
3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基
｛4〜7員環の場合、環状成分のメチレン基は、-N(R8c)-基、酸素原子又は硫黄原子又は-S(O)-基又は-S(O)2-基により置換されていてもよい(R8cは前記定義の通りである)か、又は、
4〜7員環の場合、環状成分中の二つの隣接メチレン基は、共に-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよい(R8bは前記定義の通りである)か、又は
6〜7員環の場合、環状成分中の三つの隣接メチレン基は、共に置換-OC(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)C(O)N(R8b)-又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
但し、酸素及び窒素の群から選ばれる二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられている前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は除き、
前記定義の3〜7員シクロアルキル基、シクロアルキレンイミノ基、シクロアルキル-C1-5-アルキル基又はシクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基は、1又は2の-CH2-基において、各場合に1又は2のC1-3-アルキル基により置換されていてもよい｝であるか、又は
R5は、水素原子、C2-6-アルケニル基又はC2-6-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基
(直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C1-5-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、また、C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子により置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基又はカルボニル基又はスルホニル基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又は-N(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、各場合において、一つ又は二つの同一又は異なるハロゲン原子又は、C1-5-アルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-5-アルキル基、ニトリル基、カルボキシ-C1-5-アルキル基、C1-5-アルキルオキシカルボニル-C1-5-アルキル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、フッ素原子又はヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基、N-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基又はC3-6-シクロアルキルカルボニルアミノ基により置換されていてもよい
(但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基から互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く）、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員ヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらに、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００１５】
本発明の第３の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００１６】
【化４】
2008514665.tif 000006
【００１７】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素又はフッ素原子、又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルコキシ基、C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基、アミノカルボニル基、C1-3-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノカルボニル基又はC1-3-アルキルカルボニルアミノ基であり、前記置換5〜7員の基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子F、O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基、C1-4-アルキルオキシカルボニル基又はC1-3-アルキルスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、チオカルボニル基、C=NR8c基、C=N-OR8c基、C=N-CN基又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリルの群から選ばれる芳香環であり、
R1は、水素原子又はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基（C1-3-アルキル基又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）であり、
R2は、水素原子又はハロゲン原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐鎖のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はC1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アルコキシカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基（それらはフェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-又はトリフルオロメトキシ基、カルボキシ基及びC1-3-アルキルオキシカルボニル基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基
(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C1-3-アルキルオキシ基により置換されていてもよく、C1-3-アルキルオキシ基の水素原子は、全体的又は部分的にフッ素原子により置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基を形成し、
｛C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はカルボニル基、スルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）、及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜3炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルカルボニルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、C1-3-アルキルカルボニルアミノ基、C1-3-アルキルスルホニルアミノ基により置換されていてもよく、
C3-8-シクロアルケニル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基により置換されていてもよく、また、
他の炭素原子に二重結合により結合していないC4-8-シクロアルケニル基の1〜2の炭素原子は、互いに独立して、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基又はC3-8-シクロアルケニル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く）、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員のヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選ばれる原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
また、前記定義中のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００１８】
本発明の第４の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００１９】
【化５】
2008514665.tif 000007
【００２０】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ-C1-3-アルキル基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、アミノ-C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C1-3-アルキル基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-3-アルキル基であり、前記置換5〜7員基Aにおいて、R8aを有する置換基として導入されていてもよいヘテロ原子O又はNは、N、O、Sの群のヘテロ原子から正確に一つの炭素原子により隔てられておらず、
R8bは、各場合において、互いに独立して、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、
R8cは、各場合において、互いに独立して、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、R8bは、前記定義の通りであり、
X3は、カルボニル基、C=NR8c、C=N-OR8c、C=N-CN又はスルホニル基であり、R8cは前記定義の通りであり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、R8cは前記定義の通りであり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又ヨウ素原子、メチル基又はメトキシ基（メチル基又はメトキシ基中の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、
R2は、水素原子又はフッ素原子又はメチル基であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、C2-4-アルケニル基又はC2-4-アルキニル基、
直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
{直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、C3-5-シクロアルキル基、ニトリル基、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基（C1-5-アルキルオキシ基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい）、又はC1-5-アルキルカルボニルオキシ基、C1-5-アキルオキシカルボニルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、アミノカルボニル基、C1-5-アルキルアミノカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノカルボニル基、アミノスルホニル基、C1-5-アルキルアミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノスルホニル基、C3-6-シクロアルキレンイミノスルホニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基、アミノ基、C1-5-アルキルアミノ基、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ基、C1-5-アルキルカルボニルアミノ基、C1-5-アルキルスルホニルアミノ基又はN-(C1-5-アルキルスルホニル)-C1-5-アルキルアミノ基により置換されていてもよい}
フェニル基、ヘテロアリール基、フェニル-C1-3-アルキル基又はヘテロアリール-C1-3-アルキル基
（フェニル成分又はヘテロアリール成分において、ハロゲン原子、C1-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、モノ-、ジ-及びトリフルオロメトキシ基からなる群より選ばれる同一又は異なる置換基により一〜三置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-8-シクロアルキル基を形成し、
C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はスルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-8-シクロアルキル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、C1-3-アルキルオキシカルボニル基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-8-シクロアルキル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環中の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合し、環状基に直接結合している酸素原子、窒素原子、硫黄原子及びハロゲン原子の群から選ばれるヘテロ原子により区別されている置換基が、酸素、窒素及び硫黄(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ヘテロアリール基」は、単環5又は6員のヘテロアリール基を意味し、
（6員ヘテロアリール基は、1、2又は3の窒素原子を含み、また
5員ヘテロアリール基は、C1-3-アルキル基、フェニル基又はフェニル-C1-3-アルキル基又は酸素原子又は硫黄原子により置換されていてもよいイミノ基、又は
C1-3-アルキル基、フェニル基、アミノ-C2-3-アルキル基、C1-3-アルキルアミノ-C2-3-アルキル基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C2-3-アルキル基、C3-6-シクロアルキレンイミノ-C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、又は酸素原子又は硫黄原子さらに窒素原子により置換されていてもよいイミノ基又は
C1-3-アルキル基又はフェニル-C1-3-アルキル基、及び2又は3の窒素原子により置換されていてもよいイミノ基を含み、
また、さらにフッ素原子、塩素原子又は臭素原子、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基、アミノ基、C1-3-アルキルアミノ基、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基又はC3-6-シクロアルキレンイミノ基により置換されていてもよいフェニル環は、二つの隣接炭素原子を介して、前記単環ヘテロアリール基に縮合していてもよく、
また、結合は、窒素原子を介して、又は複素環成分又は縮合フェニル環の炭素原子を介して行われる）
特に規定しない限り、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基、アルキニル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００２１】
本発明の第５の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００２２】
【化６】
2008514665.tif 000008
【００２３】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又ヨウ素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子又はフッ素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基、
(直鎖又は分岐のC1-6-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよく、また、ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
フェニル基、フェニル-C1-2-アルキル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、またフェニル成分又はヘテロアリール成分において、塩素原子又はフッ素原子又はC1-3-アルキル基から選ばれる同一又は異なる置換基により一〜二置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又は
直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基(直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基の水素原子は、フッ素原子により全体的又は部分的に置換されていてもよい)であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-7-シクロアルキル基を形成し、
{C4-8-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又はスルホニル基又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）及び/又は
C4-8-シクロアルキル基の二つの直接隣接するメチレン基は、-C(O)N(R8b)-基又は-S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよい（R8bは前記定義の通りである）、及び/又は
C6-8-シクロアルキル基の三つの直接隣接するメチレン基は、-OC(O)O-基、-OC(O)N(R8b)-基、-N(R8b)C(O)N(R8b)-基又はN(R8b)S(O)2N(R8b)-基により共に置換されていてもよく(R8bは前記定義の通りである)、
C3-7-シクロアルキル基の1〜2炭素原子は、互いに独立して、C1-3-アルキル基、ヒドロキシ基、C1-3-アルキルオキシ基又はジ-(C1-3-アルキル)-アミノ基により置換されていてもよい
(但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-7-シクロアルキル基であって、
酸素及び窒素の群から選ばれる環中の二つのヘテロ原子が、正確に一つの置換されていてもよい-CH2-基により互いに隔てられ、及び/又は
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換され、及び/又は
環状基に結合している置換基であって、酸素原子又は窒素原子が環状基に直接結合しているものと区別される置換基が、酸素、窒素及び硫黄(スルホン基は除く)の群から選ばれる他のヘテロ原子から、正確に一つの置換されていてもよいメチレン基により隔てられ、及び/又は
二つの酸素原子が共に直接結合しているものを除く)｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００２４】
本発明の第６の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００２５】
【化７】
2008514665.tif 000009
【００２６】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基、C=NH、C=N-OH、C=N-CN又はスルホニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子、C1-3-アルキル基、C1-3-アルキルカルボニル基又はC1-4-アルキルオキシカルボニル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子又はフッ素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、トリフルオロメチル基、直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基、
(ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
フェニル基、ベンジル基、ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基
（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれ、フェニル成分又はヘテロアリール成分において、塩素原子又はフッ素原子又はC1-3-アルキル基から選ばれる同一又は異なる置換基により一〜二置換されていてもよい）であり、
R5は、水素原子又はメチル基であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3-6-シクロアルキル基を形成し、
{C4-6-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基により置換されていてもよく（R8cは前記定義の通りである）
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-6-シクロアルキル基であって、
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換されているものを除く）｝、
特に規定する場合を除き、前記定義の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群由来の原子を意味し、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００２７】
本発明の第７の態様は、一般式Iの化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩を包含する:
[式中、
Aは以下の一般式で表される基であり：
【００２８】
【化８】
2008514665.tif 000010
【００２９】
式中、
mは数字の1又は2であり、
R8aは、各場合において、互いに独立して水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X1は、カルボニル基であり、
X2は、酸素原子又は-NR8b-基であり、
R8bは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
X3は、カルボニル基であり、
X4は、酸素原子又は-NR8c-基であり、
R8cは、水素原子又はC1-3-アルキル基であり、
Arは、フェニル基又はピリジル基であり、
R1は、水素原子、塩素原子又は臭素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基であり、
R2は、水素原子であり、
R3は、水素原子であり、
R4は、直鎖又は分岐のC1-4-アルキル基、
(ヒドロキシ基、C1-5-アルキルオキシ基、C1-5-アルキルスルファニル基、C1-5-アルキルスルフィニル基、C1-5-アルキルスルホニル基、カルボキシ基、C1-5-アルキルオキシカルボニル基、ジ-(C1-5-アルキル)-ホスホリル基により置換されていてもよい)
ヘテロアリール-C1-2-アルキル基又はC-結合ヘテロアリール基（ヘテロアリール基は、イミダゾリル、フラニル、ピラゾリル、テトラゾリル及びピリジニルからなる群より選ばれる）であり、
R5は、水素原子又はメチル基であるか、又は
R4及びR5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3-6-シクロアルキル基を形成し、
｛C4-6-シクロアルキル基の一つのメチレン基は、酸素原子又は硫黄原子又は-N(R8c)-基により置換されていてもよい（R8cは前記定義の通りである）
（但し、R4とR5から共に形成されるそのようなC3-6-シクロアルキル基であって、
基R4及びR5が結合している炭素原子に直接結合している環の一方又は両方のメチレン基が、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれるヘテロ原子により置換されているものを除く）｝、
前記定義にあり、炭素原子数が2より多いアルキル基及びアルコキシ基は、特に規定しない限り、直鎖又は分岐鎖であってもよく、前記ジアルキル化された基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、
前記定義のメチル基又はエチル基の水素原子は、特に規定しない限り、フッ素原子により全体的に又は部分的に置換されていてもよい。]
【００３０】
本発明の第８の態様は、請求項１、２、３、４、５、６、７に記載の一般式Iの化合物であって、式中、6員芳香族又は複素環Ar中のA及び-N(R3)-C(O)-C(R4R5)-NH-CO-鎖は、互いに1,4位に配置され、5員複素環Arにおいては、互いに1,3位に配置されているものを包含する。
【００３１】
本発明の第９の態様は、前記定義の第１、２、３、４、５、６、７又は８の態様の一つに記載の一般式Iの化合物であって、基Aが以下の基であるものを包含する。
【００３２】
【化９】
2008514665.tif 000011
【００３３】
本発明の第１０の態様は、前記定義の第１、２、３、４、５、６、７、８又は９の態様の一つに記載の一般式Iの化合物であって、R4とR5のいずれも水素ではないものを包含する。
【００３４】
本発明の第１１の態様は、前記定義の第１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の態様の一つに記載の一般式Iの化合物であって、R4及びR5が、それらが結合する炭素原子と共に環状基（この環状基は好ましくはC3-8-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル基又はC3-6-シクロアルキル基であり、各場合において、第５、６又は７の態様において定義されている）を形成するものを包含する。
【００３５】
言及可能な一般式Iの好ましい化合物、それらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー、それらの混合物及びそれらの塩の例としては、以下のものが挙げられる：
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ブチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メチルスルフィニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-メチルスルファニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-メチルスルフィニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-メチルスルホニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-ジメトキシホスホリル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-メトキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-ヒドロキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-フェニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルイミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルピラゾール-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(フラン-2-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチルスルファニルメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-トリフルオロメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[6-フルオロ-3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロブタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロペンタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロヘキサ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]オキセタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]チエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソチエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソ-1,3-ジオキシナン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソヘキサヒドロピリミジン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-アセチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]アセチジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジル-2-カルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5-メチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5,5-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソペルヒドロ-1,2-チアジン-2-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-イミノモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノペルヒドロアゼピン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド。
【００３６】
また、本発明は、前記態様及び例による化合物の生理学的に許容され得る塩に関する。
また、本発明は、前記態様及び例による化合物又は化合物の生理学的に許容され得る塩を、所望によりさらに一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と含む医薬に関する。
また、本発明は、前記態様及び例による化合物又は化合物の生理学的に許容され得る塩の、因子Xaに対する阻害作用及び/又は関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用を有する医薬の製造のための使用に関する。
また、本発明は、医薬の製造方法であって、前記態様及び例による化合物又は化合物の生理学的に許容され得る塩を、非化学的手法により、一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に導入する方法に関する。
【００３７】
一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法、例えば以下の方法により、本発明により得られる：
(ａ) 以下の一般式の化合物を製造する：
【００３８】
【化１０】
2008514665.tif 000012
【００３９】
(式中、A及びR1〜R3は、態様１に定義の通りである)
１)一般式(II)の化合物(式中、R3は水素原子であり、A、R1及びR2は態様１に定義の通りである)の製造：
i) 一般式(III)の化合物のニトロ基の還元
【００４０】
【化１１】
2008514665.tif 000013
【００４１】
(式中、A、R1及びR2は、態様１に定義の通りである)：
【００４２】
ニトロ基の還元は、例えば、好ましくは溶媒又は溶媒混合物、例えば水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸中、主金属、例えば、鉄、亜鉛、スズ又は硫黄化合物、例えば、硫化アンモニウム、硫化ナトリウム又は亜ジチオン酸ナトリウムと、又は水素との接触水素化により、例えば、0.5〜100バール、好ましくは1〜50バールの圧力下、又は還元剤としてヒドラジンと、好ましくは触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム/炭素、酸化白金、鉱物線維又はロジウム上の白金、又は水素化複合体、例えば、水素化リチウムアンモニウム、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムと、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、又はN-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で行われる。
【００４３】
一般式(III)の化合物は以下のように得られる：
a)  一般式(IV)の化合物の選択的酸化：
【００４４】
【化１２】
2008514665.tif 000014
【００４５】
(式中、A'は、所望によりさらにヘテロ原子を含む置換シクロアルキレンイミノ基であり、R1及びR2は、態様１に定義の通りである)：
【００４６】
窒素に隣接するメチレン基の酸化は、例えば、酸化剤、例えば過マンガン酸カリウム、クロム酸カリウム、ジクロム酸カリウム、酸化クロム(VI)、塩化メルクリル(II)、酸化セレン(IV)、酸化鉛(IV)、酸化鉛(II、IV)、ペルオキソ一硫酸カリウム、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウムで、好適には、好適な触媒、例えば塩化ニッケル(II)、塩化コバルト(II)、塩化ルテニウム(III)、酸化オスミウム(VIII)、酸化バナジウム(IV)の存在下及び/又はクラウン・エーテル、例えば18-クラウン-6の存在下、溶媒又は溶媒混合物、例えば水、ギ酸、酢酸、酢酸エチル、ベンゼン、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン中、所望により、2相条件下、好適な相間移動触媒、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム又は塩化メチルトリオクチルアンモニウムの存在において、所望により、酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硫化水素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム及び/又は塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、ピリジン、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム又は酢酸ナトリウムの存在下、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃の温度で行われる。この反応は、例えば、J. H. Markgraf、C. A. Stickney、J.Heterocycl. Chem. 2000年、37(1)、109に記載されているように行うことができる。
【００４７】
一般式(IV)の化合物は以下のように得ることができる：
a)i)以下の一般式の化合物での求核置換
A'−H     (V)
（式中、A'は、以下の一般式の芳香族化合物にさらにヘテロ原子を所望により含むシクロアルキレンイミノ基である）
【００４８】
【化１３】
2008514665.tif 000015
【００４９】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義のとおりである)。
【００５０】
求核置換は、好ましくは溶媒又は溶媒混合物、例えば、エタノール、イソプロパノール、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン又はN-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で好ましく行われ、好適に好ましくは、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムエタノレート、ヘキサメチルジシラザンカリウム、水素化ナトリウム又はジイソプロピルアミドリチウムの存在中で行われる。
a)ii)以下の一般式の化合物の遷移金属触媒カップリング反応
A'−H      (V)
(式中、A'は、以下の一般式の芳香族化合物にさらにヘテロ原子を所望により含むシクロアルキレンイミノ基である)
【００５１】
【化１４】
2008514665.tif 000016
【００５２】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義のとおりであり、Z1は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフレート基である)。
【００５３】
反応は、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中、例えば、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、遷移金属触媒、例えば、活性炭素上のニッケル、パラジウム/炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(O)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）-パラジウム(II)、塩化ビス（トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)の存在下、所望によりリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、キサントホス(xantphos)の存在下、好ましくは、塩基、例えば、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブチルジメチルシラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下、所望により、複合化剤、例えば18-クラウン-6エーテルの存在下、好ましくは、不活性ガス雰囲気の使用(例えば窒素又はアルゴン)及び所望により圧力下で行われる。
【００５４】
b)以下の一般式の化合物
【００５５】
【化１５】
2008514665.tif 000017
【００５６】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義の通りである)の、以下の一般式の化合物とのアシル化/スルホニル化及びアルキル化
【００５７】
【化１６】
2008514665.tif 000018
【００５８】
(式中、Eは、態様１に記載のように、窒素原子上、所望により置換されていてもよいカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基であり、Gは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又は無水物、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基であるか又はEとGは一緒にイソシアナート基又はシアノ基を表し、Z4は、離核性(nucleofugic)脱離基、例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基であり、nは、2〜5の数であり、個々のメチレン基は、態様１に記載のように、及び離核性脱離基Z4の脱離でのアニリド窒素のアルキル化によるその次の分子内環化により、さらにヘテロ原子により置換(substituted or replaced)されていてもよい。
【００５９】
アシル化/スルホニル化は、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート又は塩基性イオン交換体の存在下で行われる。次の分子内アルキル化は、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えばベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で行われる。
c)以下の一般式の化合物での、
【００６０】
【化１７】
2008514665.tif 000019
【００６１】
｛式中、Y1は、ヒドロキシル、アミノ又はチオール官能基（所望により、好適な保護基によりブロックされていてもよい）であり、nは、数字の0〜4である｝、
以下の一般式の芳香族化合物における求核置換、及び
【００６２】
【化１８】
2008514665.tif 000020
【００６３】
（R1及びR2は、態様１に定義の通りである）
以下の一般式の化合物での反応によるその後の閉環
【００６４】
【化１９】
2008514665.tif 000021
【００６５】
(式中、Z2及びZ3は、離核性脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフレート基、メシレート基又はトシレート基であり、Eは、カルボニル基又はスルホニル基であり、nは数字の0〜4であり、個々のメチレン基は、態様１に記載のように、所望により置換されていてもよいヘテロ原子又は他の基により置換(substituted or replaced)されていてもよい)。
【００６６】
最初の求核芳香置換は、例えば、(a)1)i)a)i)に記載のように行われる。その後、文献から公知の方法により又は一般的に以下に記載のように、好適な場合には、求核基Y1の非ブロック化が行われる。
それにより得られる化合物と、一般式(X)の化合物による反応は、好ましくは溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-ジメチルピロリドン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリドン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート又は塩基性イオン交換体の存在下で行われる。
d)以下の一般式の化合物の
【００６７】
【化２０】
2008514665.tif 000022
【００６８】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義の通りである)、
以下の一般式の化合物でのアルキル化及びその後のアシル化/スルホニル化
【００６９】
【化２１】
2008514665.tif 000023
【００７０】
(式中、Eは、態様１に記載のように窒素原子上で所望により置換されていてもよいカルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基であり、Gは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又は無水物、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基であるか又はEとGは共にイソシアノ基であり、Z4は、離核性脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシル基であり、nは数字の2〜5であり、個々のメチレン基は態様１に記載のようにヘテロ原子によりさらに置換されていてもよい)、
及び離核性脱離基Z4の脱離によるアニリド窒素のアルキル化によるその後の分子内環化
【００７１】
好ましくは、アルキル化は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、水素化ナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム又はジイソプロピルアミドリチウムの存在下で行われる。
【００７２】
その後の分子内アシル化/スルホニル化は、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチルレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは0〜150℃で、好ましくは、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、p-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート又は塩基性イオン交換体の存在下で行われる。
e)以下の一般式の化合物の
【００７３】
【化２２】
2008514665.tif 000024
【００７４】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義の通りである)、
以下の一般式の化合物での連続的アルキル化
【００７５】
【化２３】
2008514665.tif 000025
【００７６】
｛式中、Z5は、離核性脱離基、例えば、臭素原子又は塩素原子又はトシレート基、トリフレート基又はメシレート基であり、Y1は、求核基(所望により好適な保護基によりブロックされていてもよい)、例えばヒドロキシ基又はアミノ基(所望により前記のように置換されていてもよい)であり、mは数字の2〜5であり、個々のメチレン基は、態様１に記載のようにヘテロ原子によりさらに置換されていてもよい｝、
以下の一般式の化合物でのその後のアシル化/スルホニル化
【００７７】
【化２４】
2008514665.tif 000026
【００７８】
｛式中、Eは、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基又はスルファモイル基(所望により、態様１に記載のように窒素原子上で置換されていてもよい)であり、Gは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又は無水物、C1-5-アルコキシ基又はベンゾトリアゾールオキシ基であるか又はEとGは共にイソシアナート基又はシアノ基であり、Z4は、離核基、例えば、臭素原子又は塩素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基であり、nは数字の2〜5であり、個々のメチレン基は態様１に記載のようにヘテロ原子によりさらに置換されていてもよい｝、
及び、求核基Y1(好適な場合には、離核性脱離基Z4の脱離で予め脱ブロック化されている)のアルキル化によるその後の分子内環化。
【００７９】
必要なアルキル化及びアシル化/スルホニル化の両方は、(a)1)i)b)又は(a)1)i)d)に記載の条件と同様に行うことができる。
f)以下の一般式の化合物での、
【００８０】
【化２５】
2008514665.tif 000027
【００８１】
(式中、R1及びR2は、態様１に定義の通りであり、また文献から公知の方法、例えばトルエン中のホスゲンでの反応により一般式(VIII)の化合物から得ることができる)、以下の一般式の化合物とのカルバモイル化/尿素形成
【００８２】
【化２６】
2008514665.tif 000028
【００８３】
(式中、Z6は、離核性脱離基、例えば、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、トシレート基、トリフレート基又はメシレート基であり、Eは、ヒドロキシ基、アミノ基又はC1-3-アルキルアミノ基であり、nは数字の2〜4であり、個々のメチレン基は、態様１に記載のようにさらに置換されていてもよい)、
及び、離核性脱離基Z6の脱離でのアニリド窒素のアルキル化によるその後の分子内環化。
【００８４】
カルバモイル化は、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン(N-methylyrroidinone)、テトラリン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、例えば、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で行われる。
その後の分子内アルキル化は、例えば(a)1)i)b)の記載と同様に行われる。
ii)以下の一般式の化合物の
A − H      (XV)
(式中、Aは態様１に定義の通りである)
以下の一般式の芳香族化合物との遷移金属触媒カップリング反応
【００８５】
【化２７】
2008514665.tif 000029
【００８６】
(式中、R1及びR2は態様１に定義の通りであり、Z1は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフレート基である)。
【００８７】
その反応は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは0〜200℃で、好ましくは、遷移金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、塩化ビス（トリエチルホスフィン）-パラジウム(II)、塩化ビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(II)の存在下、所望により、リガンド、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ-o-トリルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ)プロパン、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ジナフチル、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-フェロセン、キサントホス(xantphos)の存在下、又は、例えば、遷移金属触媒、例えば、ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)又は酢酸銅(I)の存在下、及び好ましくは、塩基、例えば、テトラメチルグアニジン、テトラメチルエチレンジアミン又はN,N'-ジメチレンジアミンの存在下、及び好ましくは塩基、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、tert-ブトキシドナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、tert-ブチルジメチルシラノエートナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ジイソプロピルアミドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下、所望により、複合化剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下、及び好ましくは不活性ガス雰囲気(例えば窒素又はアルゴン)の使用及び所望により圧力下で行われる。
【００８８】
2)  一般式(II)(式中、R3は、C1-3-アルキル基であり、A及びR1〜R3は、態様１に定義の通りである)の化合物の製造：
一般式(II)(式中、R3は、水素原子であり、A及びR1〜R3は、態様１に定義の通りである)の化合物の還元アミノ化：
【００８９】
好適なR3-アルデヒド(R3メチルに関してはホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒド、R3エチルに関してはアセトアルデヒド又はパラアルデヒド、R3プロピルに関してはプロピオンアルデヒド)との反応は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタン中、例えば、-30℃〜250℃、好ましくは-10〜150℃で、所望により、塩基、例えばナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、tert-ブトキシドナトリウム、tert-ブトキシドカリウム、tert-ブチルジメチルシラノエートナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ジイソプロピルアミドリチウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムの存在下、所望により、複合化剤、例えば、18-クラウン-6-エーテルの存在下で好ましく行われ、その後、水素での水素化、例えば、0.5〜100バール、好ましくは1〜50バールの圧力下、好都合には、触媒、例えば、ラネーニッケル、パラジウム/炭素、酸化白金、鉱物線維又はロジウム上の白金の存在下により又は、複合ヒドリド、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムと、例えば、温度-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で、得られるイミドの還元が行われる。
3)  一般式(II)の化合物の製造(式中、R1〜R3は態様１に定義の通りであり、それらは、Aの定義により、環にチオカルボニル基又は所望により好適に置換されたイミノ基を含む)：
i)  一般式(XV)の好適なカルボニル類似化合物のチオニル化、所望により、硫黄のその後のアルキル化及び好適な置換アミン(例えばメチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアンアミド又は対応する類似化合物)での反応、及び、得られる化合物の、記載(a)1)ii)による一般式(XVI)の化合物とのその後のカップリング
【００９０】
好ましくは、チオニル化は、例えば、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、N-メチルピロリジノン、或いはN-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリドン、トリエチルアミン、ピリジン中、試薬、例えば、五硫化リン、2,2-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3,2,4-ジチアジホスフェタン2,4-ジスルフィド（Lawesson'ｓ試薬）又は試薬混合物、例えば、オキシ塩化リン、その後の1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラチアン、トリフルオロスルホン酸無水物、その後の硫化水素、又は硫化水素、クロロトリメチルシラン及びジイソプロピルアミドリチウムの混合物中、所望により、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下、例えば温度-30℃〜250℃、好ましくは-10〜150℃で行われる。
【００９１】
好適なチオカルボニル化合物のその後のアルキル化は、好ましくは、例えば、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中、好適には、2相条件下、相転移触媒、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、又はアリコート336と、試薬、例えばヨウ化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル又はトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートの添加と共に、好適には、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジンの存在下、例えば、-30〜250℃、好ましくは-10〜150℃で行われる。アルキル化の後、対応するイミンを製造するためのアミノ化合物との反応は、好ましくは、例えば、溶媒又は溶媒混合物、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ピリジン、水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、アセトン、ブタノン、アセトニトリル又はニトロメタン中、イミンの置換による好適な試薬、例えばアンモニア、ソーダアミド、ヒドロキシルアミン、メトキシアミン、エトキシアミン、プロポキシアミン、アセトキシアミン又はシアナミドと、所望により、塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンの存在下、及び、所望により圧力下、例えば、温度、-30〜250℃、好ましくは-20〜120℃で行われる。
【００９２】
ii)  一般式(III)の好適なカルボニル類似体化合物((a)1)i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載の方法により得られる）のチオニル化、所望により硫黄のその後のアルキル化、及び好適には置換アミン(例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は対応する類似化合物)との反応、及び、(a)1)i)に記載の方法によるニトロ基のその後の還元、(a)2)に記載の方法によるその後の還元アミノ化
【００９３】
チオニル化、及び好適にはアルキル化及びイミン形成に関するその後の反応は、(a)3)i)に記載の方法と同様に行うことができる。
iii)  一般式(II)の好適なカルボニル類似体化合物((a)1)i)、ii)、iii)及び(a)2)に記載の方法により得られる）のチオニル化、所望により、硫黄のその後のアルキル化及び好適に置換されたアミン(例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は対応する類似化合物)との反応（存在するアニリン性アミノ基は、その後のアルキル化において、イミンを与えるための反応後に除去される好適な保護基により好ましくブロックされている）。
【００９４】
チオニル化及び、好適な場合には、アルキル化のためのその後の反応及びイミン形成は、(a)3)i)に記載の方法と同様に行うことができる。
【００９５】
4)  一般式(II)の化合物(式中、R1〜R3は態様１に定義の通りであり、所望により、定義Aにより、環に好適に置換されたイミノ基を含む)の製造
i)  一般式(XV)のカルボニル類似化合物のアルキル化及び好適な置換アミン(例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は対応する類似化合物)とのその後の反応、及び得られる化合物の(a)1)ii)の記載による一般式(XVI)の化合物とのその後のカップリング
【００９６】
アルキル化及び対応するイミンを製造するためのアミノ化合物とのその後の反応は、(a)3)i)に記載のように行うことができる。
ii)  一般式(III)のカルボニル類似化合物((a)1)i)a)、b)、c)、d)及びe)に記載の方法により得られる）のアルキル化、及び、好適に置換されたアミン(例えば、メチルアミン、ヒドロキシルアミン、アセトキシアミン、メトキシアミン、シアナミド又は対応する類似化合物)とのその後の反応、及び、(a)1)i)に記載された方法によるニトロ基のその後の還元、好適な場合には、(a)2)に記載の方法によるその後の還元アミノ化。
【００９７】
アルキル化及び対応するイミンの製造のためのアミノ化合物とのその後の反応は、(a)3)i)に記載のように行うことができる。
【００９８】
5)  しかし、一般式(II)の化合物(式中、R3は水素原子であり、A、R1及びR2は態様１に定義の通りである)は、WO 2004/76429及びWO 2004/65369に記載の合成計画と同様に製造できる。
(b)  以下の一般式の化合物
【００９９】
【化２８】
2008514665.tif 000030
【０１００】
(式中、A、Ar及びR1〜R5は態様１に定義の通りである)は、例えば以下の一般式のスキーム１及び２の一つにより、IIから製造することができる：
【０１０１】
【化２９】
2008514665.tif 000031
【０１０２】
【化３０】
2008514665.tif 000032
【０１０３】
(式中、R6は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニル基、トリメチルシリルエチニル基又はエチニル基であり、
Qは、ヒドロキシ基又はC1-4-アルコキシ基、ハロゲン原子又はアルコキシカルボニルオキシ基又はアシルオキシ基であり、
PGは、水素原子又は文献から公知のアミノ官能基の保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はトリフルオロアセチル基である。）
【０１０４】
スキーム１及び２に記載の反応段階i)〜iv)は、例に記載の方法において、又は文献から公知の条件下において、例えば以下のように行うことができる：
i) 所望により活性化されたカルボン酸(XVII)又は(XIX)又は(XXI)でのアミン(II)又は(XX)のアシル化
【０１０５】
アシル化は、好ましくは、好適なハロゲン化物又は無水物で、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン中、好適な場合には、無機又は有機の塩基の存在下、-20〜200℃、好ましくは-10〜160℃で行われる。
【０１０６】
しかし、アシル化は、遊離塩基で、好適な場合には、酸を活性化する試薬又は脱水剤の存在下、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/カンファスルホン酸(Helvetica Chimica Acta、1986年、1153と同様)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシニド又は1-ヒドロキシベンズトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルホリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、-20〜200℃、好ましくは-10〜160℃の温度で行うことができる。
【０１０７】
しかし、アシル化は、溶媒又は溶媒混合物、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、アセトニトリル、N-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルホリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン中、4-トリフルオロメチル安息香酸無水物、トリフレート銀及び塩化チタン(IV)の存在下、好ましくは、脱水剤、例えば分子篩、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムの存在下、4-トリフルオロメチル安息香酸無水物及びトリフレートイッテルビウム(III)の存在下で行うことができ、また、その溶媒混合物に、水を、-30〜250℃、好ましくは0〜150℃で加えることが可能である((I. Shiina、M.Miyashita、M. Nagai、T. Mukaiyama、Heterocycles 1995年、40 (1)、141〜148頁)。
【０１０８】
アミドカップリングのさらなる方法は、P.D.Bailey、I.D. Collier、K.M. Morganの、「Comprehensive Functional Group Interconversions」、第5巻、257頁、Pergamon 1995年に記載されている。
【０１０９】
ii)  シリル化エチニル化合物(XVIII)又は(XXII)の脱シリル化
トリメチルシリル基の脱離は、例えば、水、水性溶媒混合物又は低級アルコール、例えばメタノール又はエタノール中、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で行う。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中の脱離に関して、フッ化物試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化カリウムは好適である。
【０１１０】
iii)  トリメチルアセチレンの化合物(XVIII)とのパラジウム触媒カップリング(式中、R6は、塩素、臭素又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホニル基である)：
反応は、溶媒、例えばアセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド又は溶媒混合物中、パラジウム触媒、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)塩化物、パラジウム(II)-[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化物又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(O)の存在下、三級又は無機塩基、例えばトリエチルアミン、N-イソプロピルジエチルアミン、tert-ブトキシドカリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、反応プロモーター、例えばハロゲン化銅、例えばヨウ化銅(I)の存在下、20〜120℃、好ましくは20〜90℃で、アルゴン又は窒素雰囲気下で行われる(K.Sonogashira、Comprehensive Organic Synthesis、第3巻、52ページ参照、Pergamon Press、オックスフォード、1991年)。
【０１１１】
iv)  アミノ保護基の脱離
好適な場合、使用される保護基のその後の脱離は、水性溶媒、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下の加水分解により、又は例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜100℃、好ましくは10〜50℃で行う。
【０１１２】
しかし、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の脱離は、例えば、触媒、例えば、パラジウム/炭素の存在下の水素で、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸中、好適な場合には、酸、例えば、塩酸の添加で、0〜50℃、好ましくは室温で、1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧下の加水分解により行う。
【０１１３】
好適な場合、前記反応中、存在する反応基、例えばヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は、反応中、反応後に再び脱離される従来の保護基により保護され得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基として好適なものは、メトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、
カルボキシル基の保護基は、トリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であり、また、
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基の保護基は、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であり、さらにアミノ基に関しては、フタリル基であり、
エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基又は1-ヒドロキシ-1-メチルエチル基である。
【０１１４】
更なる保護基及びそれらの脱離は、T.W.Greene、P.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、Wiley、1991年及び1999年に記載されている。
好適な場合、使用される保護基のその後の脱離は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下の加水分解により、又はエーテル切断により、例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜100℃、好ましくは10〜50℃で行う。
【０１１５】
しかし、ベンジル基、メトキシベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基の脱離は、例えば、触媒、例えばパラジウム/炭素の存在下、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸中の水素での加水分解により、好適な場合には、酸、例えば塩酸の添加により、0〜50℃、好ましくは室温で、1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧下で行う。
【０１１６】
また、メトキシベンジル基の脱離は、酸化剤、例えば硝酸アンモニウムセリウム(IV)の存在下、溶媒、例えば塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水中、0〜50℃、好ましくは室温で行うことができる。
好ましくは、メトキシ基の脱離は、三臭化ホウ素の存在下、溶媒、例えば、塩化メチレン中、-35〜-25℃で行う。
しかし、好ましくは、2,4-ジメトキシベンジル基の脱離は、アニソールの存在下、トリフルオロ酢酸中で行う。
【０１１７】
tert-ブチル基又はtert-ブトキシカルボニル基の脱離は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸での処理により、好適な場合には、溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルの使用により行う。
好ましくは、フタリル基の脱離は、ヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン中、20〜50℃で行う。
アリルオキシカルボニル基の脱離は、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)で、好ましくは溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中、及び好ましくは過剰量の塩基、例えばモルホリン又は1,3-ジメドンの存在下、0〜100℃、好ましくは室温かつ不活性ガス下での処理により、
又は、触媒量のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物で、溶媒、例えば、水性エタノール中、所望により、塩基、例えば1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンの存在下、20〜70℃での処理により行う。
【０１１８】
得られる一般式Iの化合物は、さらに、それらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離することができる。
従って、例えば、(ラセミ体で生じる)得られる一般式Iの化合物のそれらの光学鏡像体への分離は、それ自体公知の方法により可能であり(Allinger N. L及びEliel E. L.、「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年を参照されたい)、また、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によるそれらの物理化学的差異に基づく少なくとも二つの不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それらのジアステレオマーへ、それらがラセミ体において生じる場合、その後、前記のようにエナンチオマーに分離され得る。
【０１１９】
好ましくは、エナンチオマーの分離は、キラル相カラムでの分離により、又は光学活性溶媒からの再結晶により、又は塩又は誘導体、例えばラセミ化合物、具体的には酸及びそれらの活性誘導体又はアルコールとのエステル又はアミドを形成する光学活性物質との反応及びこの方法、例えば異なる溶解度に基づいて得られるジアステレオマー塩混合物又は誘導体の分離により行われ、好適な試薬の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体からの遊離鏡像体の遊離が可能である。特に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD型及びL型である。好適な光学活性アルコールは、アミド中の、例えば、(+)-又は(-)-メントール及び好適な光学活性アシル基、例えば(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニル基である。
【０１２０】
さらに、一般式Iの得られる化合物は、それらの塩、具体的には、無機酸又は有機酸とのそれらの生理学的に許容され得る塩に、医薬用に変換することができる。好適な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
この方法で得られる一般式Iの新規化合物は、カルボキシ基を含む場合、所望によりその後、無機塩基又は有機塩基とのそれらの塩に、具体的には医薬用の、それらの生理学的に許容され得る塩に変換されてもよい。この点に関して好適な塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【０１２１】
既に前記したように、一般式Iの化合物及びそれらの互変異性体、それらのエナンチオマー、それらのジアステレオマー及びそれらの生理学的に許容され得る塩は、価値ある薬理学的特性、具体的には抗血栓作用を有し、それは、好ましくは、トロンビン又はXa因子に影響する作用、例えばトロンビン阻害又はXa因子-阻害作用、aPTT時間を延長する作用及び関連するセリンプロテアーゼ、例えばウロキナーゼ、VIIa因子、IX因子、XI因子及びXII因子への阻害作用に基づいている。
実験セクションに詳述した化合物を、以下のように因子Xaの阻害に関するそれらの作用について調査した。
【０１２２】
方法：
発色物質での酵素-動態測定。無色の発色物質由来のヒトXa因子により遊離されたp-ニトロアニリン(pNA)の量を、405nmで光度測定により測定した。それを使用する酵素の活性と比例した。(溶媒コントロールに比例して)試験物質による酵素活性の阻害を、様々な試験物質濃度で測定し、IC50を、使用されるXa因子50％を阻害する濃度としてそれらから計算した。
【０１２３】
物質：
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液(100mmol)及び塩化ナトリウム(150mmol)、pH8.0+1mg/mlヒトアルブミンV因子、プロテアーゼ-フリー
因子(Faktor)Xa(Calbiochem)、spec.活性：217 IU/mg、最終濃度：反応混合物当り7 IU/ml
S 2765基質(Chromogenix)、最終濃度：反応混合物当り0.3mM/l(１KM)
試験物質：最終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μmol/l
【０１２４】
方法：試験物質又は溶媒(コントロール)の23.5倍濃縮出発溶液10μl、TRIS/HSA緩衝液175μl及び65.8U/IのXa因子検定線用溶液25μlを37℃で10分間インキュベートした。S 2765検定線用溶液(2.82mmol/l)25μlの添加後、サンプルを光度計(SpectraMax 250)において、405nm、37℃で、600秒間測定した。
【０１２５】
評価：
１．21測定点での最大増加の測定(デルタOD/分)。
２．溶媒コントロールに対する阻害％の測定。
３．用量-作用プロットの作成(％阻害対物質濃度)。
４．Y=50％阻害での用量-作用プロットのX値(物質濃度)の内挿によるIC50の測定。
【０１２６】
全ての試験化合物は、IC50値100μmol/l未満を示した。
本発明により製造した化合物は、一般的に十分に許容され得る。
それらの薬理学的特性によると、新規化合物及びそれらの生理学的に許容され得る塩は、本発明に好適であり、静脈及び動脈の血栓性疾患、例えば、深部脚静脈血栓症(deep leg vein thromboses)の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成後(PT(C)A)の再閉塞及び末梢血管疾患を伴う閉塞の予防、及び肺塞栓症、播種性血管内凝固症候群及び重症敗血症の予防及び治療、COPDが悪化した患者におけるDVTの予防(prevention)及び防御(prophylaxis)、潰瘍性大腸炎の治療、冠状動脈血栓症の防御及び治療、卒中の防御及びシャントの閉塞の予防に適している。さらに、本発明による化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼのような血栓溶解治療における抗血栓支持、PT(C)A後の長期間の再狭窄(restinosis)、全ての型の冠動脈性心疾患の患者における虚血性状態の予防及び治療、腫瘍及び炎症プロセス、例えば、肺線維症の治療における転移及び成長の予防、慢性関節リウマチの防御及び治療、フィブリン依存性組織付着及び/又は瘢痕組織の形成の防御又は予防、及び創傷治癒プロセスの促進に好適である。新規化合物及びそれらの生理学的に許容され得る塩は、アセチルサリチル酸、血小板凝集、例えばフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストのインヒビター(例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン)、血液凝固系の生理学的アクチベータ及びインヒビター及びそれらの組換え類似体(例えば、タンパクC、TFPI、抗トロンビン)、ADP-誘導性凝集のインヒビター(例えば、クロピドグレル、チクロピジン)、P2Tレセプターアンタゴニスト(例えば、カングレロール(cangrelor))又は組み合わせトロンボキサンレセプターアンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えば、テルボグレル)との組合せで治療上使用することができる。
【０１２７】
対応する作用を達成するために要求される量は、各場合1日1〜4回で、静脈内投与において、0.01〜3mg/kg、好ましくは、0.03〜1.0mg/kg、経口投与において、0.03〜30mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kgである。
このため、本発明により製造される一般式Iの化合物は、好適な場合、他の活性物質との組み合わせにおいて、一つ以上の不活性な従来の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば固い脂肪又はそれらの好適な混合物と一緒に、従来の医薬製剤、例えば錠、被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン又は坐剤に組み込むことができる。
【実施例】
【０１２８】
以下の実施例は、本発明を詳細に説明することを意図しており、それらの範囲を制限しようとするものではない。
実験セクション
一般的に、融点、IR、UV、1H-NMR及び/又は質量スペクトルは、製造化合物に関して入手可能である。特に示す場合を除いて、Rf値は、タンク飽和(tank saturation)なしに、予被覆シリカゲル60 F254TLCプレート(E. Merck、ダルムシュタット、製品番号1.05714)を使用して測定した。名称アロックス(designation alox)で測定したRf値は、タンク飽和なしに、予被覆アルミナ60 F254 TLCプレート(E. Merck、ダルムシュタット、製品番号1.05713)を使用して測定した。名称逆相8で測定したRf値は、タンク飽和なしに、RP-8F254sTLCプレート(E. Merck、ダルムシュタット、製品番号1.15684)を使用して測定した。比率は、移動層に関して、それぞれの溶媒の容量単位に対して示した。Milliporeにより供給されたシリカゲル(MATREXTM、35〜70μm)を、クロマトグラフィー精製に使用した。立体配置に関する詳述がない場合、生成物が純粋な立体異性体であるか又はエナンチオマー/ジアステレオマー混合物であるかは分からなかった。
【０１２９】
以下の略語を、実験の記載に使用する：
Boc          tert-ブトキシオキシカルボニル
DIPEA        N-エチルジイソプロピルアミン
DMSO         ジメチルスルホキシド
DMF          N,N-ジメチルホルムアミド
Pd(dppf)Cl2  パラジウム(II)[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]クロライド
sat.         飽和
in vac.      真空で
conc.        濃縮
NMM          N-メチルモルホリン
NMP          N-メチルピロリジン-2-オン
quant.      定量的
Rf            保持因子
Rt            保持時間
rac.          ラセミ
TBTU          O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA          トリエチルアミン
TFA          トリフルオロ酢酸
THF          テトラヒドロフラン
tert.        三級
【０１３０】
製造例１
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
【０１３１】
【化３１】
2008514665.tif 000033
【０１３２】
(a)2-N-Boc-アミノ-N'-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]イソブチルアミド
NMM 1.10ml(10.0mmol)及びTBTU 2.57g(8.00mmol)を、DMF 5.0ml中に2-N-Boc-アミノイソ酪酸1.52g(7.50mmol)を含む攪拌した溶液に加え、5分間の攪拌後、3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)アニリン1.55g(7.5mmol)を加えた。5時間後、さらに、2-N-Boc-アミノイソ酪酸0.13gを加え、混合物を30℃でさらに15分間攪拌し、氷水に注いだ。重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸溶液、0.25M KHSO4溶液及び飽和NaCl溶液で連続的に洗い、MgSO4で乾燥させた。真空下で濃縮後、僅かに不純な表題の化合物を得た。
粗収率：92％
Rf：0.67(シリカゲル;酢酸エチル/エタノール＝9：1)
C20H29N3O5(391.46)
質量スペクトル：(M+H)+＝392
【０１３３】
(b)2-アミノ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]イソブチルアミド
2-N-Boc-アミノ-N'-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]イソブチルアミド8.95g(22.9mmol)のサスペンジョンを、ジオキサン30ml中の塩酸6モル135mlと1時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗い、氷/アンモニア溶液に注ぎ、一回一回塩化メチレン100mlで、6回抽出した。合わせた有機層を水で洗い、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。
粗収率：83％
Rf：0.65(シリカゲル;酢酸エチル/エタノール＝９：１＋１％濃アンモニア溶液)
C15H21N3O3(291.35)
質量スペクトラム:(M+H)+＝292
【０１３４】
(c)5-ブロモ-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
NMM 0.770ml(7.00mmol)及びTBTU 1.06g(3.3mmol)を、DMF 2.0ml中の5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸0.642g(3.10mmol)の攪拌溶液に加え、5分間の攪拌後、2-アミノ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]イソブチルアミド0.900g(3.10mmol)を加えた。4時間後、混合物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和重炭酸溶液、0.25M KHSO4溶液及び飽和NaCl溶液で連続的に洗い、MgSO4で乾燥させた。真空下での濃縮後、ジエチルエーテルを添加し、結晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗い、60℃で乾燥した。
収率：91％
Rf：0.50(シリカゲル;酢酸エチル/エタノール＝９：１＋１％濃アンモニア溶液)
C20H22BrN3O4S(480.38)
質量スペクトル：(M+H)+＝480/482(臭素アイソトープ)
【０１３５】
(d)5-(2-トリメチルシリルエチニル)-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
ジオキサン2.5ml中に、5-ブロモ-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド1.00g(2.08mmol)、ヨウ化銅(I)40mg(0.208mmol)、ヨウ化ナトリウム0.62g(4.16mmol)及びN,N-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン0.044ml(0.416mmol)を含む溶液を、100℃で20時間攪拌し、室温に冷まし、濃アンモニア及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(0.86g)をさらに直接反応させた。アセトニトリル10ml/THF20ml中に、前記粗生成物(0.86g)、トリメチルシリルアセチレン0.45ml(3.26mmol)及びトリエチルアミン0.68ml(4.8mmol)を含むサスペンジョンを、アルゴンで数回飽和させ、PdCl2(dppf)67mg(0.082mmol)及びヨウ化銅(I)15mg(0.082mmol)を加えた。最初に赤褐色のサスペンジョンは、約15分後にレモンイエロー色になった。16時間の攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、5％アンモニア溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。
収率：78％(2段階)
Rf：0.75(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール=9:1)
C25H31N3O4SSi(497.68)
質量スペクトル：(M+H)+＝498
【０１３６】
e)5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
塩化メチレン30mlに、5-(2-トリメチルシリルエチニル)-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド0.81g(1.63mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオライドトリヒドレート0.57g(1.79mmol)を含む混合物を2時間攪拌し、その後有機層を水で3回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで精製した(シリカゲル、塩化メチレン->塩化メチレン：エタノール25:1)。
収率：85％
Rf:0.52(シリカゲル;塩化メチレン/エタノール＝9:1)
C22H23N3O4S(425.502)
質量スペクトル：(M+H)+＝426
(M-H)-＝424
【０１３７】
製造例２
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
(a)3-Boc-アミノ-N-[3-クロロ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
【０１３８】
【化３２】
2008514665.tif 000034
【０１３９】
DMF中、TBTU及びNMMと、3-Boc-アミノテトラヒドロフラン-3-カルボン酸及び3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)アニリンから、実施例１aと同様に製造した。
収率：60％
Rf:0.53(シリカゲル:塩化メチレン/エタノール＝9:1+アンモニア)
C21H29N3O6(419.47)
質量スペクトル：(M-H)-＝418
【０１４０】
(b)3-アミノ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
3-Boc-アミノ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド 760mg(1.81mmol)をエタノール性塩酸に室温で溶解し、室温で4時間攪拌した。真空下で濃縮後、表題の化合物をHCl塩として得た。
収量：720mg(定量的)
Rf: 0.76(RP-8シリカゲル；MeOH:5% NaCl溶液 6:4)
C16H21N3O4 * 2HCl (392.28/319.36)
質量スペクトル：(M+H)+ ＝320
【０１４１】
(c)5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸
エタノール50ml中にエチル-5-(2-トリメチルシリル)エチニルチオフェンカルボン酸9.93g(39mmol)を含む溶液（調製に関してWO1996/03407を参照されたい）を、2M NaOH 200mlと50℃で4時間攪拌した。その後、その混合物を真空下で水と混合し、塩化メチレンで2回抽出した。水相をHClで酸性にし、冷却し、分離した沈殿物を吸引濾過した。
収量：4.8g(80％)
Rf: 0.24 (シリカゲル;塩化メチレン：MeOH  95:5)
C7H4O4S* 2HCl (152.17)
質量スペクトル：(M-H)-＝151
【０１４２】
(d)5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
DMF中、TBTU及びNMMと、5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸及び3-アミノ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]テトラヒドロフラン-3-カルボキサミドから、実施例1aと同様に製造した。
収率：74 %
Rf: 0.44 (シリカゲル;塩化メチレン/エタノール＝9:1)
C23H23N3O5S (453.512)
質量スペクトル：(M+H)+＝454
(M-H)-＝452
二つのエナンチオマーは、Chiralpak OD 250mm×4.6mmのキラルカラムにより、70％ヘキサン/30％エタノール＋0.1％ジエチルアミン混合物で、流速1ml/分、40℃(Rt=12.8分及びRt=20.1分)で分離可能であった。
【０１４３】
製造例３
(R)-5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
【０１４４】
【化３３】
2008514665.tif 000035
【０１４５】
DMF中、TBTU及びNMMと、5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸及び2-(R)-アミノ-3-メトキシ-N-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニル]プロピオンアミドから、実施例1aと同様に製造した。
収率：62％
Rf:0.54(シリカゲル;酢酸エチル/エタノール=9:1 +アンモニア１滴)
C22H23N3O5S (441.501)
質量スペクトル：(M+H)+＝442
(M-H)-＝440
以下の化合物を同様に製造した：
【０１４６】
【化３４】
2008514665.tif 000036
【０１４７】
【化３５】
2008514665.tif 000037
【０１４８】
【化３６】
2008514665.tif 000038
【０１４９】
【化３７】
2008514665.tif 000039
【０１５０】
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-トリフルオロメチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ブチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-メトキシ-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-ジメトキシホスホリル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-メトキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-ヒドロキシカルボニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-(テトラゾール-5-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]プロピル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-フェニル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{2-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(ピリジン-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-イミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルイミダゾール-4-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(1H-1-メチルピラゾール-3-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-(フラン-2-イル)-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]メチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メトキシメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチルスルファニルメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-トリフルオロメチル-1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[6-フルオロ-3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロブタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロペンタ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]シクロヘキサ-1-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-ブロモ-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]オキセタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]チエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-1,1-ジオキソチエタン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソ-1,3-ジオキシナン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{5-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-2-オキソヘキサヒドロピリミジン-5-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]-5-オキソ-ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-アセチル-3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]ピロリジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]アセチジン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[5-(3-オキソモルホリン-4-イル)ピリジル-2-カルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5-メチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-4,4-ジメチルオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソ-5,5-ジメチルピロリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{3-[3-メチル-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]テトラヒドロフラン-3-イル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサジン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソテトラヒドロピリミジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソ-4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(1,1-ジオキソペルヒドロ-1,2-チアジン-2-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノピペリジン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(3-イミノモルホリン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-イミノペルヒドロアゼピン-1-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(5-オキソペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-メチル-1-[3-メチル-4-(2-オキソペルヒドロ-1,3-オキサゼピン-3-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-クロロ-4-(5-シアンイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド
5-エチニル-N-{1-[3-メチル-4-(5-ヒドロキシイミノペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-イル)フェニルカルバモイル]エチル}チオフェン-2-カルボキサミド。
【０１５１】
以下の例は、活性成分として一般式Iのいずれかの化合物を含む医薬の製造方法を記載している：
製剤例A
10ml当り活性成分75mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性成分            75.0mg
マンニトール        50.0mg
注射用水            加えて全量を10.0mlにする
【０１５２】
調製：
活性成分及びマンニトールを水に溶解した。充填したアンプルを凍結乾燥した。注射用水を使用して溶解し、使える状態の溶液にした。
製剤例B
2ml当りに活性成分35mgを含む乾燥アンプル
組成：
活性成分          35.0mg
マンニトール      100.0mg
注射用水          加えて全量を2.0mlにする
【０１５３】
調製：
活性成分及びマンニトールを水に溶解した。充填したアンプルを凍結乾燥した。注射用水を使用して溶解し、使える状態の溶液にした。
【０１５４】
製剤例C
活性成分50mgを含む錠剤
組成：
(1)活性成分                  50.0mg
(2)ラクトース                98.0mg
(3)トウモロコシデンプン      50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム   2.0mg
215.0mg
【０１５５】
調製：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で造粒した。(5)を乾燥顆粒に混合した。両面に斜面のある二面で、一方に分割溝がある錠剤をこの混合物から圧縮した。
錠剤の直径：9mm。
製剤例D
活性成分350mgを含む錠剤
組成：
(1)活性成分                 350.0mg
(2)ラクトース               136.0mg
(3)トウモロコシデンプン      80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン      30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム   4.0mg
600.0mg
【０１５６】
調製：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液で造粒した。(5)を乾燥顆粒に混合した。両面に斜面のある二面で、一方に分割溝がある錠剤をこの混合物から圧縮した。
錠剤の直径：12mm。
【０１５７】
製剤例E
活性成分50mgを含むカプセル
組成：
(1)活性成分                  50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  58.0mg
(3)粉末ラクトース            50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム   2.0mg
160.0mg
【０１５８】
調製：
(1)を(3)とすり潰した。この粉砕物を、激しく攪拌しながら、(2)と(4)の混合物に加えた。
この粉末混合物を、カプセル充填機中、サイズ３の硬ゼラチンツーピースカプセルに充填した。
【０１５９】
製剤例F
活性成分350mgを含むカプセル
組成：
(1)活性成分                 350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン  46.0mg
(3)粉末ラクトース            30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム   4.0mg
430.0mg
【０１６０】
調製：
(1)を、(3)とすり潰した。この粉砕物を、激しく攪拌しながら(2)及び(4)の混合物に加えた。
この粉末混合物を、カプセル充填機中、サイズ０の硬ゼラチンツーピースカプセルに充填した。
【０１６１】
製剤例G
活性成分100mgを含む坐剤
1坐剤は以下のものを含む：
活性成分                              100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.1500)      600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W.6000)      460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート840.0mg
2000.0mg
【０１６２】
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に溶融した。40℃で、粉砕活性物質を、その溶融物に均一に分散した。それを38℃に冷まし、僅かに予冷却した坐剤型で成形した。
【国際調査報告】
2008514665.tif 000049
2008514665.tif 000050
2008514665.tif 000051
2008514665.tif 000052