(57)【要約】  本発明は、５−ＨＴ受容体拮抗剤に関するものである。式Ｉで表される、新規なピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、その合成、及び５−ＨＴ受容体により直接的又は間接的に媒介される疾患を治療するための、その用途が開示されている。前記の状態は、たとえば、肺動脈高血圧、片頭痛、高血圧症、胃腸管の障害、再狭窄、喘息、気道閉塞症、良性前立腺増殖症、プリアピスム、不安症、うつ病、統合失調症、神経損傷及び脳卒中のような中枢神経システム障害を含む。調製法、及び新規な中間体及びその薬学的に受容される塩もまた提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
【化１】
2008514643.tif 000157
（式中、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、シアノ及びトリハロメチルからなる群から選ばれ、各Ｒ２が、独立して、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、低級アルコキシ、カルボキシレート、アミド、又はスルホニル基であり、かつ、ｎが、１又は２であり、ただし、ｎが、１であるときには、Ｒ２が、水素ではなく、そして、ｎが、２であるときには、両方のＲ２が、水素ではない。）で表される化合物、又は薬学的に受容される塩及び／又はそのエステル。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
【化２】
2008514643.tif 000158
（式中、Ｘが、ハロであり、Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、又はトリハロメチルであり、かつ、ｎが、１又は２であり、ただし、ｎが、１であるときには、Ｒ３が、水素ではなく、そして、ｎが、２であるときには、両方のＲ３が、水素ではない。）で表される化合物、又は薬学的に受容される塩及び／又はエステル。
【請求項３】
一般式（ＩＶ）：
【化３】
2008514643.tif 000159
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、置換された若しくは置換されていないＣ４−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し（ここにおいて、前記Ｃ４−Ｃ７シクロヘテロアルキル環におけるヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ及びＳの少なくとも一つを包含し、そして、前記置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル環が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないＣ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル及びＲ７−ハロアルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基を包含する。）、
Ｒ３が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、低級アルキル、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｒ４が、Ｈ、Ｒ７、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであり、
Ｑが、
【化４】
2008514643.tif 000160
から選ばれ（式中、Ｒ８が水素、ハロゲン又は低級アルキルであり、及び＊が、結合位置を示す。）、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシから選ばれるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、置換された若しくは置換されていない不飽和の５員−若しくは６員−の炭素環、又は置換された若しくは置換されていない飽和の５員−、６員−若しくは７員−の炭素環を形成し
（ここにおいて、前記の炭素環が、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含むヘテロ炭素環であってもよく、そして、前記の置換された環が、少なくとも一つの、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシを包含する。）、
Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであであり、かつ
ｎが、２、３、４若しくは５であるか、又は分岐されている（ｂｒａｎｃｈｅｄ）。〕で表される化合物、又は薬学的に受容される塩、及び／又はそのエステル。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキル環を形成する、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、シクロヘキシル環を形成する、請求項４の化合物。
【請求項６】
ｎが、２又は３である、請求項３の化合物。
【請求項７】
前記低級アルキルが、Ｃ１−Ｃ５アルキルである、請求項３の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、塩素又はイソプロピルである、請求項３の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、５−ＨＴ受容体拮抗薬である、請求項３の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、５−ＨＴ２受容体拮抗薬である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、５−ＨＴ２Ａ、Ｂ又はＣ受容体拮抗薬である、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬である、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
５−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（（４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
メチル  ３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート；
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸；
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−Ｎ−（３−（３−フルオロベンジルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル；
Ｎ−（１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）−（メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；
Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−Ｎ−（３−（３−フルオロベンジルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（４−（５−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール；
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；  及び
Ｎ−（１−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
からなる群から選ばれる、請求項３の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化５】
2008514643.tif 000161
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、一つ若しくはそれより多い、水素、ハロゲン、ハロで置換されたアルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ２が一緒になってＣ５−Ｃ７シクロアルキル環若しくはシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ３及びＲ３’が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ５であり、
Ｃｙが、単独又は結合した、置換された若しくは置換されていない、低級アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロにより置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ハロにより置換された若しくは置換されていないＮＲ５、ハロにより置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ５、アリール、ハロにより置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキルであり、
（式中、Ｒ５が、置換された又は置換されていない低級アルキルである。）
Ｒ６が水素又は低級アルキルであり、かつ
ｎが、１、２、３、４又は５である。〕で表される化合物、及びその薬学的に受容される塩及び／又はそのエステル。
【請求項１５】
Ｒ１が水素であり、かつＲ２がハロゲンである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｃｙが、ピリミジニル、ピリジニル又は置換された若しくは置換されていないベンジルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロ−置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ハロで置換された若しくは置換されていないＮＲ５、ハロで置換された又は置換されていないＳＯＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリール、又はハロ−置換されたアリール若しくはヘテロアリールであり、かつＲ６が水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が低級アルキルであり、かつＲ２がハロゲンである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙが、置換された又は置換されていないベンジルであり、かつＲ４が、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲ５である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がフッ素であり、ｎが１、２又は３であり、Ｒ３及びＲ３’が、独立して、水素又はＲ５であり、かつＲ６が水素である、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が、低級アルキルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙが、シクロヘキシル又はベンジルであり、Ｒ４が水素、ハロゲン、ＣＮ又はＲ５であり、Ｒ３が、水素又はＲ５であり、かつＲ６が、水素である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２の一方が、低級アルキルであり、かつ他方が、水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２３】
Ｃｙが、置換された又は置換されていないベンジルであり、かつＲ４が、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲ５である、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、フッ素であり、ｎが、１、２又は３であり、Ｒ３及びＲ３’が、独立して、水素又はＲ５であり、かつＲ６が水素である、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、置換された又は置換されていないベンジルであり、かつＲ２が水素又はハロゲンである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｃｙが、置換された又は置換されていない、ベンジル又はピリジニルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＲ５であり、Ｒ３及びＲ３’が、独立して、水素又はＲ５であり、かつＲ６が水素である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１及びＲ２が、一緒になって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキル環を形成する、請求項１４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｃｙが、低級アルキル、又は置換された若しくは置換されていないベンジルであり、Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＣＮ又はＯＲ５であり、Ｒ３及びＲ３’が、独立して、水素又はＲ５であり、かつＲ６が、水素又は低級アルキルである、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１及びＲ２の各々が、水素であり、Ｃｙが、置換された又は置換されていないベンジルであり、Ｒ４が水素、ハロゲン、ヒドロキシル又はＲ５であり、Ｒ３及びＲ３’が、独立して、水素又はＲ５であり、かつＲ６が水素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項３０】
薬学的キャリヤーをさらに含む、うつ病を治療するために有効な量の請求項３の化合物。
【請求項３１】
薬学的キャリヤーをさらに含む、ＣＮＳ障害を治療するために有効な量の請求項３の化合物。
【請求項３２】
薬学的キャリヤーをさらに含む、片頭痛を治療するために有効な量の請求項３の化合物。
【請求項３３】
薬学的キャリヤーをさらに含む、肺高血圧症を治療するために有効な量の請求項３の化合物。
【請求項３４】
薬学的キャリヤーをさらに含む、勃起不全症を治療するために有効な量の請求項３の化合物。
【請求項３５】
マレイン酸塩、塩酸塩又はフマール酸塩である、請求項１、２、３又は１４の何れかの化合物の薬学的に受容される塩。
【請求項３６】
請求項１、２、３又は１４のいずれかの化合物を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する肺高血圧症を治療する方法。
【請求項３７】
請求項１、２、３又は１４のいずれかの化合物を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する勃起不全症を治療する方法。
【請求項３８】
請求項１、２、３又は１４のいずれかの化合物を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する全身性高血圧を治療する方法。
【請求項３９】
前記の疾患症状を治療するために有効な量で、請求項１、２、３又は１４のいずれかの化合物又はその塩を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬による治療により軽減される疾患症状を治療する方法。
【請求項４０】
前記疾患症状が、肺動脈高血圧症、ＣＨＦ、片頭痛、高血圧症、胃腸管の障害、再狭窄、喘息、気道閉塞症（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、前立腺の肥厚、勃起不全症及びプリアピスムである疾患から選ばれる、請求項３９の方法。
【請求項４１】
前記疾患症状が、炎症性の痛み、神経障害の痛み、ガンの痛み、急性の痛み又は慢性の痛みを包含する、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患症状が、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、下部食道括約筋の過度緊張症（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）、運動性障害又は良性前立腺増殖症を包含する、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患症状が、うつ病、不安症、注意欠陥過活動性障害、肥満症、睡眠障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病を包含する、請求項３９記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患症状が、カルチノイド又は奇形癌を包含する、請求項３９記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患状態が、過プロラクチン血症又は末端肥大症を包含する、請求項３９記載の方法。
【請求項４６】
前記の疾患状態を治療するために有効な量で、請求項３０の化合物を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する、うつ病を治療する方法。
【請求項４７】
請求項３１の化合物を含む組成物を、それについての必要性がある患者に投与するステップを包含する、ＣＮＳ障害を治療する方法。
【請求項４８】
請求項３２の化合物を含む組成物を包含する治療法を、それについての必要性がある患者に施すステップを包含する、片頭痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、概して、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ）受容体調節薬、たとえば、拮抗薬に関する、そしてより詳細には、５−ＨＴ調節薬でもある新規なピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、並びにたとえば、アンギナ、片頭痛、肺動脈高血圧及び全身性高血圧のような、たとえば血管障害を治療する場合のような、たとえばセロトニンの作用に関連する生理学的な状態の治療、調節及び／又は予防におけるような、これらの化合物の用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脳のセロトニンが関与する神経システムが、様々な障害、たとえば、摂食障害、統合失調症、神経痛、嗜癖障害、うつ病、強迫性障害、パニック障害、不安症、中枢神経システム及び睡眠障害及び食物の吸収により引き起こされる性機能不全、アルコール中毒、痛み、記憶欠損、単極のうつ病、気分変調、双極のうつ病、治療耐性うつ病、医学的に疾病であるうつ病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖、月経前不快気分障害、肺高血圧及び全身性高血圧に現れる様々な生理学的な機能に影響することが示された。
【０００３】
５−ＨＴ受容体調節薬、たとえば、拮抗薬、部分作動薬、又は作動薬、及び／又は選択的セロトニン再吸収阻害薬（ＳＳＲＩ）、たとえば、フルオキセンチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、パロキセンチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）及びノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）は、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、たとえばアンギナ及び片頭痛のような血管障害のような脳障害、並びにパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経病理学的障害のみならず、前記の症状の治療に用いられる可能性がある。これらの化合物は、また、心臓血管システム及び肺高血圧及び肺線維症を含む肺障害の調節に適している。それらは、また、大脳の循環の制御に介在し、それゆえ片頭痛を制御するために有効な薬剤となる。それらは、また、たとえば、脳卒中又は大脳虚血のような大脳の梗塞（脳卒中（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ））の発生の影響の予防及び制御に適している。それらは、また、セロトニンのシステムの障害により、及び炭水化物の代謝の障害によっても特徴付けられる腸管の障害の制御に適している。
【０００４】
トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）は、５−ＨＴの作用を制御し、そしてフルオキセンチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）は、シナプス前ニューロンへのセロトニンの再吸収を強力かつ選択的に阻害することを経由して、セロトニンの神経伝達を促進する。３−クロロイミプラミンは、５−ＨＴ及びノルエピネフリンの両方の再吸収を阻害する。抗うつ薬として最近注目されている他の化合物は、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）及びノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）を包含する。
【０００５】
２型セロトニン阻害剤（５−ＨＴ２）は、たとえば統合失調症、摂食障害、知覚、うつ病、片頭痛、高血圧、不安、幻覚、及び胃腸機能不全の治療に使用されている、いくつかの薬の作用を媒介する。５−ＨＴ２Ａ，  Ｂ  又は  Ｃ受容体のサブタイプは、遺伝子レベル、構造レベル及び機能レベルにおいて、かなりの類似性を示し、すべてのサブタイプは、Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。５−ＨＴ２Ａ受容体は、海馬、線条体、他の大脳部位、血小板、血管及び子宮平滑筋（低密度で）に加えて、大脳皮質及び介在ニューロン部位に高密度で存在することが見出された。
【０００６】
５−ＨＴ２Ｂ受容体は、ＣＮＳ、たとえば大脳皮質及び全脳にだけでなく、哺乳動物の末梢組織、たとえば、心臓、骨格筋、血管の筋肉、脂肪組織、腸管、卵巣、子宮、精巣、肝臓、肺、膵臓、気管、脾臓、胸腺、甲状腺、前立腺及び唾液腺に広く分布している。セロトニンは、２−１０ｎＭの親和性でその受容体に結合する（Rothman et al. 2000;
Kursar et al. 1994）。５−ＨＴ２Ｂ受容体は、多くの血管床に存在し、そしてヒトの血管平滑筋及び血管内皮細胞に集中している（Ullmer et al. 1995;
Marcos et al. 2004）。前記の受容体は、当初は、ラット胃（胃底）平滑筋細胞（ＳＭＣ）でセロトニン（５−ＨＴ）により誘発される収縮を仲介することを応答する受容体として、ラット胃（胃底）平滑筋細胞（ＳＭＣ）で特徴付けられていた（Kursar et al. 1994）。
【０００７】
発明の概略
本発明は、たとえばアンギナ、片頭痛、肺高血圧及び全身性高血圧のような血管障害を治療する場合のような、５−ＨＴが関与する症状を治療する、予防する又は治癒するために使用されうる、５−ＨＴ調節薬、たとえば拮抗薬及び／又はＳＳＲＩである新規な化合物の発見に関するものである。特に、あるピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物が、有効な受容体調節薬及び／又はＳＳＲＩであることを見出したことである。
【０００８】
一つの実施態様では、前記の化合物は、以下の構造式を有する化合物を含む。
【化６】
2008514643.tif 000002
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、低級アルキル、たとえば直鎖状若しくは分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４若しくはＣ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロへテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、たとえばＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３のようなハロにより置換されたアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシ（式中、Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、又は結合した、置換された若しくは置換されていない脂環式基、たとえばシクロアルキルである。）であってもよいか、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換された若しくは置換されていないＣ４−Ｃ７シクロアルキル環（たとえば、シクロヘキシル）若しくはシクロヘテロアルキル環（ここにおいて、前記のＣ４−Ｃ７シクロヘテロアルキル環のヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ及びＳの少なくとも一つを包含し、そして前記の置換された若しくは置換されていないＣ４−Ｃ７シクロアルキル環若しくはシクロヘテロアルキル環が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないＣ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、Ｒ７−ハロアルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基を包含する。）を形成し、
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、低級アルキル、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであってもよく、
Ｒ４が、Ｈ、Ｒ７、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであってもよく、
Ｑが、
【化７】
2008514643.tif 000003
（式中、Ｒ８が、水素、ハロゲン、又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル、たとえばＣＮ又はＣＦ３であってもよい。）の何れかであり、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシから選ばれるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と共に一緒になって、置換された若しくは置換されていない、不飽和の５員−若しくは６員−炭素環、又は置換された若しくは置換されていない、飽和の５員−、６員−若しくは７員−炭素環（ここにおいて、前記の炭素環が、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、縮合したビアリール環又はヘテロ炭素環であってもよく、そして前記の置換された環が、少なくとも一つの、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、Ｒ７−ハロアルコキシ、又は任意の他のラジカルを包含する。）を形成するか、及び
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、望ましくは、芳香環構造、たとえばフェニル、ナフチル、ジフェニルメチル、ビアリールであってもよいか、及び任意に前記の隣接する炭素原子上での置換により、５員又は６員の不飽和又は飽和の環、たとえば、
【化８】
2008514643.tif 000004
を形成してもよく、及び
Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル若しくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、かつ
ｎが０、１、２、３、４又は５、及び直鎖状又は分岐している。〕
【０００９】
様々な望ましい化合物において、ｎが２、３、４又は５である。
【００１０】
本発明において、式Ｉの化合物の、あらゆる一つ又はそれより多い薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００１１】
一つの実施態様では、望ましくは、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣｌであってもよい。
【００１２】
もう一つの実施態様では、望ましくは、Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、低級アルキル、たとえば、直鎖状又は分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３（たとえば、ｉｓｏ−又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ４若しくはＣ５アルキル、又はアリール、たとえばフェニル若しくはフルオロフェニルであってもよい。Ｒ１及びＲ２が、また、それらが結合している、前記のチエノからの炭素と一緒になって、、望ましくは、シクロヘキシル環を形成してもよい。前記のＱ基が、好ましくはＮ−置換アルキル又はシクロアルキルである。（）ｎで示される連結基が、置換された若しくは置換されていない、直鎖状若しくは分岐していてもよく、そして単結合であるか、又は１、２、３、４、５若しくはそれより多くの炭素で構成されていてもよい。
【００１３】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、さらに式ＩＩの化合物を包含する。
【化９】
2008514643.tif 000005
〔式中、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、シアノ又はトリハロメチルであってもよく、各Ｒ２が、独立して、水素、ハロ、シアノ、トリハロメチル、低級アルコキシ、カルボキシレート、アミド、又はスルホニル基であってもよく、かつ、ｎが、１又は２である。ただし、ｎが、１であるときには、Ｒ２が、水素ではなく、そして、ｎが、２であるときには、両方のＲ２が、水素ではない。〕
アミドの例は、アミド基、Ｎ−メチルアミド基及びジメチルアミド基を包含し、スルホニル基の例は、トリフルオロメチルスルホニル基、スルホニル基及びメチルスルホニル基を包含する。
【００１４】
この実施態様は、マレイン酸塩、塩酸塩及びフマール酸塩を含む、式ＩＩの化合物の薬学的に受容される塩を包含する。
【００１５】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、さらに式ＩＩＩの化合物を包含する。
【化１０】
2008514643.tif 000006
〔式中、Ｘがハロであり、Ｒ３が、水素、ハロ、シアノ、又はトリハロメチルであり、かつ、ｎが、１又は２であってもよい。ただし、ｎが、１であるときには、Ｒ３が、水素ではなく、そして、ｎが、２であるときには、両方のＲ３が、水素ではない。〕
【００１６】
この実施態様は、マレイン酸塩、塩酸塩及びフマール酸塩を含む、式ＩＩの化合物の薬学的に受容される塩を包含する。
【００１７】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、さらに式ＩＶの化合物を包含する。
【化１１】
2008514643.tif 000007
〔式中、Ｒ１乃至Ｒ４までは、式Ｉについての定義と同じである。Ｃｙが、好ましくは、フェニルあるが、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の４員−、５員−、６員−若しくは７員−シクロアルキル環、又はアリール環であってもよい。
シクロアルキル環又はアリール環が、低級アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、アルコキシ若しくはアリールオキシ、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ハロ、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラゾロ、スルホニル、チオメチル、チオエチル、フェニルチオ、２，３−メチレンジオキシ、並びに３，４−メチレンジオキシにより、たとえば、モノ−、ジ−若しくはトリ−置換された、フェニル、ナフチル又はビフェニルを包含してもよい。Ｃｙ上の置換基が、水素、ハロゲン、ハロにより置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ハロにより置換された若しくは置換されていないＮＲ７、ハロにより置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ７、アリール、ハロにより置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル（式中、ｎが、０、１、２、３、４若しくは５であり、かつＲ７が、置換された又は置換されていない低級アルキルである。）であってもよい、Ｒ５として示される。前記の連結基が、分岐又は非分岐であってもよく、かつｐが、０、１、２、３、４、５、６又はそれより多くてもよい。前記の連結基が、分岐している場合、ｐが、１又はそれより多く、かつＲ６及びＲ６‘が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ７（ここにおいて、Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない、分岐した若しくは非分岐の低級アルキルである。）である。〕
【００１８】
式ＩＩの化合物の薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００１９】
様々な実施態様では、Ｒ１が、望ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣｌであってもよい
【００２０】
もう一つの実施態様では、Ｒ２が、望ましくは、Ｈ、Ｃｌ、低級アルキル、たとえば直鎖状又は分岐したＣ１、Ｃ２、Ｃ３（たとえば、ｉｓｏ−又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ４若しくはＣ５のアルキル、又はアリール、たとえば、フェニル若しくはフルオロフェニルであってもよい。Ｒ１及びＲ２が、また、望ましくは、チエノからの前記の結合している炭素とともに一緒になって、シクロヘキシル環を形成してもよい。Ｒ３及びＲ４が、独立して、ハロゲン、又はＲ７（ここにおいて、Ｈが好ましい。）である。
【００２１】
式Ｖで表される特定の化合物が、本発明に含まれる。
【化１２】
2008514643.tif 000008
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、一つ若しくはそれより多い、水素、ハロゲン、ハロにより置換されたアルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリール、ハロにより置換されたアリール若しくはヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒になって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ３及びＲ３‘が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ５であり、
Ｃｙが、単独若しくは結合した、置換された若しくは置換されていない、シクロアルキルシクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、かつ
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロで置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ハロで置換された若しくは置換されていないＮＲ５、ハロで置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ５、アリール、ハロで置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル（ここにおいて、Ｒ５が、置換された又は置換されていない低級アルキルであり、かつｎが、１、２、３、４又は５である。）である。〕
【００２２】
式Ｖの化合物の、薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００２３】
本発明の化合物は、また、５−ＨＴ２Ａ，  Ｂ  又は  Ｃ受容体、望ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗薬を含む、たとえば５−ＨＴ２受容体拮抗薬のような、５−ＨＴ受容体拮抗薬であってもよい。
【００２４】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、また、たとえば、５−ＨＴ２Ａ，  Ｂ  又は  Ｃ受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体の部分作動薬を含む、５−ＨＴ２受容体部分作動薬のような、５−ＨＴ受容体部分作動薬である可能性がある。
【００２５】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、また、たとえば、５−ＨＴ２Ａ，  Ｂ  又は  Ｃ受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体の作動薬を含む、５−ＨＴ２受容体作動薬のような、５−ＨＴ受容体作動薬である可能性がある。
【００２６】
本発明のもう一つの態様は、うつ病に罹った哺乳動物において、うつ病を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する薬学的組成物である。
【００２７】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療学的に有効量を投与するステップを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物において、うつ病を治療する方法である。
【００２８】
本発明のもう一つの態様は、中枢神経システムの疾患に罹った哺乳動物において、中枢神経システムの疾患を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する組成物である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療学的に有効量を投与するステップを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物において、中枢神経システムの疾患を治療する方法である。
【００３０】
本発明のもう一つの態様は、勃起機能不全に罹った哺乳動物において、勃起機能不全を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する組成物である。
【００３１】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療学的に有効量を投与するステップを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物において、勃起機能不全を治療する方法である。
【００３２】
本発明のもう一つの態様は、全身性高血圧症に罹った哺乳動物において、全身性高血圧症を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する組成物である。
【００３３】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療学的に有効量を投与するステップを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物において、全身性高血圧症を治療する方法である。
【００３４】
本発明のもう一つの態様は、肺高血圧症に罹った哺乳動物において、肺高血圧症を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量、及び薬学的に受容されるキャリヤーを包含する組成物である。
【００３５】
本発明のもう一つの態様は、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の治療学的に有効量を投与するステップを包含する、たとえばヒトのような哺乳動物において、肺高血圧症を治療する方法である。
【００３６】
本発明のもう一つの態様は、たとえばアンギナ、片頭痛、肺高血圧症及び全身性高血圧症のような血管障害と関連する症状を治療するための、式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の有効量を包含する組成物である。
【００３７】
様々な式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物、及びそれらの化合物を、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬による治療により軽減される疾患状態を治療するために、その必要性がある被験体に投与するステップもまた提供される。５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬の治療により軽減される疾患状態は、たとえば、肺動脈高血圧症、片頭痛、高血圧症、胃腸管障害、再狭窄、喘息、気道閉塞症、前立腺増殖症、勃起機能不全、プリアピス、炎症性の痛み、神経障害の痛み、癌の痛み、急性の痛み、慢性の痛み、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、下部食道括約筋の過度緊張症（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）、運動性障害、良性前立腺増殖症、うつ病、不安症、注意欠陥過活動性障害、肥満症、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン病、又はたとえばアンギナ、片頭痛、肺高血圧症及び全身性高血圧症のような血管障害を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
前記の化合物を調製するためのプロセス及び新規な中間体もまた、本発明に含まれる。
【００３９】
本発明は、また、セロトニンの機能低下又は機能亢進に関連した治療方法をもたらす。上記で説明したように、本発明の化合物は、セロトニンの再吸収の阻害により誘発される負のフィードバック・メカニズムを拮抗するであろう、５−ＨＴ２Ｂ受容体の拮抗活性を有しうる。そのために、本発明の化合物のセロトニン再吸収阻害活性の効果が向上することが期待される。
【００４０】
本発明の詳細な説明
さて、本発明の特徴及び詳細を、随伴している図面を参照してより詳細に記載するであろし、そして請求項ではっきりさせるであろう。ここに記載した、特定の実施態様は、例示の手段として示されているが、本発明の限定ではないことが理解されるであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、様々な実施態様において使用されうる。すべての部分及びパーセンテージは、その他に特定されていければ、重量である。
【００４１】
定義
便宜上、明細書、実施例及び添付された請求項で使用されている、ある用語はここに集めれている。
【００４２】
「５−ＨＴ受容体調節薬」又は「５−ＨＴ調節薬」は、たとえば、５−ＨＴ１Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ又はＦ、５−ＨＴ２Ａ，Ｂ又はＣ及び５−ＨＴ５Ａ又はＢのような受容体のサブタイプを含む、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６又は５−ＨＴ７の各受容体に対して効果を発揮する化合物を包含する。５−ＨＴ調節薬は、作動薬、部分作動薬又は拮抗薬を包含してもよい。
【００４３】
「治療する」は、状態、疾患、障害等の改善を生ずる、たとえば、軽減する、減らす、調節する、又は除去するのようなあらゆる効果を包含する。
【００４４】
「アルキル」は、直鎖状のアルキル基（たとえば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、分岐した鎖状のアルキル基（たとえば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、イソアミル）、シクロアルキル基（脂環式基）（たとえば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を包含する飽和脂肪族基を包含する。「アルキル」は、さらに、一つ又はそれより多い、炭化水素骨格の炭素原子と置き換わった、酸素原子、窒素原子、イオウ原子またはリン原子を含むアルキル基を含む。ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状アルキルは、その炭素骨格（Ｃ１−Ｃ６は、直鎖状のため、Ｃ３−Ｃ６は、分岐した鎖状のためである。）に、６個又はそれ未満の炭素原子を有し、そしてより好ましくは４個又はそれ未満を有する。
同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造に３個から８個の炭素原子を有し、そしてより好ましくは、その環構造に５個又は６個の炭素原子を有する。
「Ｃ１−Ｃ６」は、１個から６個の炭素原子を含むアルキル基を包含する。
【００４５】
「アルキル」という用語は、また、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル」の両方をを包含し、後者は、その炭素骨格の、一つ又はそれより多い炭素原子の水素と置き換わっている置換基を有するアルキル部分を意味する。前記の置換基は、たとえば、アルケニル、アルコキシル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキル、アルキニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルキルチオカルボニル、チオカルボキシレート、アリールチオ、アリールカルボニル、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、アジド、カルボキシレート、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシル、アセタミド、アルキルアセタミド、シクロアルキルアセタミド、アミン、シクロアミン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルフヒドリル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アルキルアリール、芳香族基、ヘテロ芳香族基、又はここに開示された、あらゆる他の置換基若しくはその均等物を含むことができる。シクロアルキルは、さらに、たとえばここで記載された置換基及び又はそれらの当該技術分野で知られた均等物により置換されうる。「アルキルアリール」基又は「アラルキル」基は、アリールで置換されたアルキル（たとえば、フェニルメチル（ベンジル））である。「アルキル」は、また、天然又は非天然のアミノ酸の側鎖を包含する。
【００４６】
「置換された」部分は、置換基のタイプに関して制限されない。ここで使用されているように、置換基は、あらゆる、ここで開示された、一つ又はそれより多い化学的部分、又は当該技術分野で知られている、あらゆる均等物を包含する。
【００４７】
「アリール」は、少なくとも一つの芳香族環を備えた「結合した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」、すなわち多環システムに加えて、ゼロ個から４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５員−及び６員−「結合していない（ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」すなわち、単環の芳香族基を包含する。アリール基の例は、ベンゼン、フェニル、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、ナフチル、キノリニル、ピロロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリジニル、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を包含する。さらに、「アリール」という用語は、多環式アリール基、たとえば双環、三環、たとえば、ナフタレン、ベンズオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンを包含する。その環構造中にヘテロ原子を有する、これらのアリール基は、また、「アリールヘテロサイクル」、「ヘテロサイクル」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族基」として言及されてもよい。前記の芳香族環は、上記のような、前記の置換基、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを包含する。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族基、ヘテロ芳香族基、又はここで開示された、あらゆる他の置換基若しくはその均等物で、一つ又はそれより多い環の位置で置換されうる。アリール基は、また、多環システム（たとえば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するために、芳香族基ではない、脂環式基又はヘテロ環基と、縮合又は架橋されうる。
【００４８】
「アルケニル」は、長さで不飽和脂肪族基のアナログ及び前記のアルキルへの可能な置換を包含するが、少なくとも一つの二重結合を包含する。たとえば、「アルケニル」という用語は、直鎖状のアルケニル基（たとえば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐した鎖状のアルケニル基、シクロアルケニル基（たとえば脂環式基）（たとえばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキル又はアルケニルで置換されたシクロアルケニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニルで置換されたアルケニル基を包含する。
【００４９】
「アルケニル」という用語は、さらに、一つ又はそれより多い、炭化水素の骨格構造の炭素を置換する酸素原子、窒素原子、イオウ原子又はリン原子を含むアルケニル基を包含する。
【００５０】
ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルケニル基は、その骨格構造に、６個又はそれ未満の炭素原子（たとえば、Ｃ２−Ｃ６は直鎖状のためであり、Ｃ３−Ｃ６は分岐した鎖状のためである。）を有する。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造に３個から８個の炭素原子を有し、より好ましくは、その環構造に５個又は６個の炭素原子を有する。「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２個から６個の炭素原子を含むアルケニル基を包含する。
【００５１】
「アルケニル」という用語は、「置換されていないアルケニル」及び「置換されたアルケニル」の両者を包含し、後者は、その一つ又はそれより多い炭化水素骨格の炭素原子の水素原子を置換する置換基を有するアルケニル部分を意味する。前記の置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族基又はヘテロ芳香族基を含みうる。
【００５２】
「アルキニル」は、長さで置換されていない脂肪族基アナログ及び前記のアルキルへの可能な置換を包含するが、少なくとも一つの三重結合を含む。たとえば、「アルキニル」は、直鎖状のアルキニル基（たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分岐した鎖状のアルキニル基、及びシクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換されたアルキニル基を包含する。「アルキニル」という用語は、さらに、一つ又はそれより多い、炭化水素の骨格構造の炭素を置換する酸素原子、窒素原子、イオウ原子又はリン原子を含むアルキニル基を包含する。ある実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルキニル基は、その骨格構造に、６個又はそれ未満の炭素原子（たとえば、Ｃ２−Ｃ６は直鎖状のためであり、Ｃ３−Ｃ６は分岐した鎖状のためである。）を有する。「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、２個から６個の炭素原子を含むアルキニル基を包含する。
【００５３】
「アルキニル」という用語は、「置換されていないアルキニル」及び「置換されたアルキニル」の両者を包含し、後者は、その一つ又はそれより多い炭化水素骨格の炭素原子の水素原子を置換する置換基を有するアルキニル部分を意味する。前記の置換基は、たとえば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族基又はヘテロ芳香族基を含みうる。
【００５４】
前記の炭素数がその他に特定されていなければ、「低級アルキル」は、前記に定義されたようなアルキル基を包含するが、その骨格構造において、１個から１０個、より好ましくは１個から６個の炭素原子を有する。「低級アルキル」及び「低級アルキニル」は、たとえば２−５個の炭素原子の鎖長を有する。
【００５５】
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含む化合物又は部分を包含する。「置換されたアシル」は、たとえばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族基又はヘテロ芳香族基により、一つ又はそれより多いその水素原子が置換されるアシル基を包含する。
【００５６】
「アシルアミノ」は、アシル基がアミノ基に結合している部分を包含する。たとえば、前記の用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを包含する。
【００５７】
「アロイル」は、カルボニル基に結合した、アリール基又はヘテロ芳香族基を具備した化合物又は部分を包含する。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシ等を包含する。
【００５８】
「アルコキアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」は、さらに、一つ又はそれより多い、炭化水素骨格の炭素原子を置換する、酸素原子、窒素原子又はイオウ原子を含む、上記のようなアルキル基を包含する。
【００５９】
「アルコキシ」という用語は、共有結合により一つの酸素原子に結合した、置換された及び置換されていない、アルキル、アルケニル及びアルキニルを包含する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペントキシ基を包含する。置換されたアルコキシ基の例は、ハロゲン化されたアルコキシ基を包含する。前記のアルコキシ基は、たとえば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、芳香族基又はヘテロ芳香族基のような基で置換されうる。ハロゲンで置換されたアルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６０】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロサイクリック基」という用語は、たとえば、一つ又はそれより多いヘテロ原子を含む、３員から１０員の環、又は４員から７員の環のような閉環構造を包含する。ヘテロシクリル基は、飽和又は不飽和でありえ、そしてピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、たとえばアゼチジノン及びピロリジノンのようなラクタム、スルタム、並びにスルトン等を包含しうる。前記のヘテロシクリル環は、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む。）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、芳香族基又はヘテロ芳香族基のような、前記のような置換基により一つまたはそれより多い位置で置換されうる。
【００６１】
「チオカルボニル」又は「チオカルボキシ」は、イオウ原子に二重結合で結合している炭素を含む化合物及び部分を包含する。
【００６２】
「エーテル」という用語は、二つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合した酸素原子を含む化合物又は部分を包含する。たとえば、前記の用語は、もう一つのアルキル基に共有結合により結合した酸素原子に、共有結合により結合した、アルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する「アルコキシアルキル」を包含する。
【００６３】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に、結合した炭素又はヘテロ原子を包含する化合物又は部分を包含する。「エステル」という用語は、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等のアルコキシカルボキシを包含する。前記のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、前記に定義されたと同じである。
【００６４】
「チオエーテル」という用語は、二つの異なる炭素原子又はヘテロ原子に結合したイオウ原始を含む、化合物及び部分を包含する。チオエーテルの例は、アルキルチオアルキル、アルキルチオアレケニル及びアルキルチオアルキニルを包含するが、これらに限定されるものではない。「アルキルチオアルキル」という用語は、一つのアルキル基に結合したイオウ原子に、結合したアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を具備した化合物を包含する。同様に、「アルキルチオアルケニル」及び「アルキルチオアルキニル」は、共有結合により一つのアルキニル基結合したイオウ原子に、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が結合している、化合物又は部分を意味する。
【００６５】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、−OH又は−O−を具備した基を包含する。
【００６６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を包含する。「ペルハロゲン化された」という用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている部分を意味する。
【００６７】
「多環式」又は「多環式ラジカル」は、二つ又はそれより多い炭素が、二つの隣接する環において共有されている、二つ又はそれより多い環（たとえば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／ヘテロシクリル）を意味する。隣接していない原子を通して結合している環は、「架橋された」環と称されている。多環式基の環のそれぞれは、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む。）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、芳香族基又はヘテロ芳香族基ような、前記のような置換基で置換されうる。
【００６８】
「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を包含する。ヘテロ原子の例は、窒素、酸素、イオウ及びリンを包含する。
【００６９】
本発明の化合物のいくらかの構造は、不斉炭素を含むことが注目されるであろう。それゆえに、他に特に示されていないならば、前記の不斉から生ずる異性体（たとえば、すべてのエナンショマー及びジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。前記の異性体は、古典的な分離方法及び立体化学的に制御された合成法により、実質的に純粋な形で得ることができる。さらに、本出願で議論される、構造、他の化合物及び部分は、また、すべてのその幾何異性体を包含する。アルケンは、適切な場合には、Ｅ−か又はＺ−かの何れかの幾何学的配列を包含することができる。
【００７０】
「併用療法」（又は「共同療法」）は、これらの治療薬の共同作用から有益な効果を提供することを意図されている特定の治療投薬計画の一部として、本発明の５−ＨＴ調節薬及び、少なくとも第二の薬を投与することを包含する。前記の併用療法の有益な効果は、治療薬の併用から生ずる薬物動態的又は薬効的な共同作用を包含するが、これに限定されるものではない。これらの治療薬を併用しての投与は、一般的には限定された期間（選択された併用薬に依存するが、通常は数分、数時間、数日又は数週間）にわたり実施される。「併用療法」は、一般的ではないが、付随的に及び任意に本発明の併用という結果になる、別々の単独治療投薬計画の一部として、二つ又はそれよりも多いこれらの治療薬の投与を包含することを意図されてもよい。「併用療法」は、連続する方式でのこれらの治療薬の投与を包含することを意図される。すなわち、これらの治療薬の投与、すなわち少なくとも二つの治療薬が実質的に同時に投与されるのみならず、各治療薬が異なった時間に投与される。実質的に同時投与は、たとえば、被験体に各治療薬を一定の割合で入れた一つのカプセルを投与するか、又は各治療薬を別々に入れた一つのカプセルを複数投与することにより行うことができる。各治療薬の連続投与、又は実質的に同時投与は、これらに限定されるものではないが、経口ルート、静脈内ルート、筋肉内ルート及び粘膜組織からの直接吸収を包含する、何れか適切なルートで達成されうる。前記の治療薬は、同じルートか、又は異なるルートにより投与することができる。たとえば、選択された併用療法の最初の治療薬が、静脈内注射で投与されてもよいし、一方併用療法の他の治療薬が、経口で投与されてもよい。あるいは、たとえば、すべての治療薬が、経口で投与されてもよいし、又はすべての治療薬が静脈内注射で投与されてもよい。治療薬が投与される順序は、きわどく重大ではない。
「併用療法」は、また、他の生物学的な活性成分及び薬以外の治療法（たとえば、手術又は放射線療法）をさらに併用しての、前記の治療薬の投与を包含することができる。併用療法が、さらに薬以外の治療法を包含する場合、治療薬と薬以外の治療法の併用の協同作用の有益な効果が成し遂げられる限り、前記の薬以外の治療法は、何れかの適当な時間に実施されてもよい。たとえば、適切な場合には、前記の薬以外の治療法が、一時的に、おそらく数日又は数週間でさえ、前記の治療薬の投与から除外されたとき、有益な効果が、依然として達成されている。
【００７１】
一つの適切な併用療法は、他の血管拡張剤、たとえば、プロスタサイクリン  エポプロステノール（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ  ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ（ＦＬＯＬＡＮ））、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ（ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）））、イソソルバイド・硝酸（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ（ＤＩＬＡＴＲＡＴＥ−ＳＲ）、ＩＳＯ−ＢＩＤ、ＩＳＯＮＡＴＥ、ＩＳＯＲＢＩＤ、ＩＳＯＲＤＩＬ、ＩＳＯＴＲＡＴＥ、ＳＯＲＢＩＴＲＡＴＥ））、一硝酸イソソルビド（ｉｓｏｒｂｉｄｅ  ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ（ＭＤＵＲ））、ヒドラジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ（ＡＰＲＥＳＯＬＩＮＥ））、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ（ＲＥＭＯＤＵＬＩＮ））、たとえば、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）のようなホスホジエステラーゼ  ５型阻害剤（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｔｙｐｅ５（ＰＤＥ５）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）及びカルシウム  チャンネル  ブロッカー（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ）と共に、適切な投薬計画で、たとえば、一つ又はそれより多い、式ＩＩＩの化合物のような本発明の化合物の投与により、ＰＡＨを治療することを包含するであろう。
【００７２】
「アニオン基」は、ここで使用されているように、生理学的なｐＨにおいて陰性電荷を有する基を包含する。好ましいアニオン基は、カルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスホロチオエート、又はその機能的に同等な基を包含する。「アニオン基の機能的に同等な基」は、たとえばカルボキシレート基の生物学的同等物のような生物学的同等物を意味する。生物学的同等物は、古典的生物学的同等物及び非古典的生物学的同等物の両者を包含する。古典的生物学的同等物及び非古典的生物学的同等物は、当該技術分野では周知である（たとえば、Silverman, R. B. The
Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif.,
1992, pp.19-23を参照されたし。）特に好ましいアニオン基は、カルボキシレートである。
【００７３】
「ヘテロサイクル基」という用語は、その環の一つ又はそれより多い原子が、炭素以外の元素、たとえば窒素又は酸素又はイオウである閉環構造を包含することが意図されている。ヘテロサイクル基は、飽和又は不飽和であることができ、たとえばピロロール及びフランのようなヘテロサイクル基は、芳香族性を有することができる。それらは、たとえばキノリン及びイソキノリンのような縮合環構造を包含する。ヘテロサイクル基の他の例は、ピリジン及びプリンを包含する。ヘテロサイクル基は、また、たとえば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、又は−ＣＮ等により、一つ又はそれよりも多い構成原子において置換することができる。
【００７４】
本発明は、５−ＨＴがかかわる状態を治療するか、予防するか又は治癒するために使用されうる、５−ＨＴ調節薬、たとえば拮抗薬、及び／又はＳＳＲＩである、新規な化合物の発見に関するものである。特に、ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物が、効き目がある５−ＨＴ受容体調節薬及び／又はＳＳＲＩであることが見出された。
【００７５】
一つの実施態様では、式Ｉを有する化合物を包含する前記の化合物が提供される。
【化１３】
2008514643.tif 000009
〔式中、
ａ）Ｒ１及びＲ２が、以下から選ばれ、
ｉ）Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、低級アルキル、たとえば直鎖状又は分岐した鎖状の、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４若しくはＣ５アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含むハロゲン、たとえばＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３のようなハロにより置換されたアルキル、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、  Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、又はＲ７−ハロアルコキシ（式中、Ｒ７が置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、又は結合した、置換された若しくは置換されていない、たとえばシクロアルキルのような脂環式基である。）であってもよいか、又は
ｉｉ）Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換された若しくは置換されていないＣ４−Ｃ７シクロアルキル環（たとえば、シクロヘキシル）若しくはシクロヘテロアルキル環（ここにおいて、Ｃ４−Ｃ７シクロヘテロアルキル環における、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ及びＳの少なくとも一つを包含し、かつ、前記の置換されたＣ４−Ｃ７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキル環が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないＣ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、Ｒ７−ハロアルコキシから選ばれる少なくとも一つの置換基を包含する。）を形成し、かつ
ｂ）Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、低級アルキル、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであってもよく、
ｃ）Ｒ４が、Ｈ、Ｒ７、又は置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリールであってもよく、
ｄ）Ｑが、
【化１４】
2008514643.tif 000010
の何れか一つ（式中、Ｒ８が、水素、ハロゲン、又は置換された若しくは置換されていない低級アルキル、たとえばＣＮ又はＣＦ３であってもよく、＊が、前記の骨格の残基と前記の構造とを結合する結合を示す。）であり、
ｅ）Ｒ５及びＲ６が、異なって：
ｉ）Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、及びＲ７−ハロアルコキシから選ばれるか、又は
ｉｉ）Ｒ５及びＲ６が、それらが結合した炭素とともに一緒になって、置換された若しくは置換されていない、不飽和の５員−若しくは６員−炭素環若しくは置換された若しくは置換されていない、飽和の５員−、６員−若しくは７員−炭素環（ここにおいて、前記の炭素環が、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含む、縮合したビアリール環若しくはヘテロ炭素環であってもよく、そして前記の置換された環は、少なくとも一つの、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換された若しくは置換されていないアリール若しくはヘテロアリール、Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７−アルコキシ、Ｒ７−ハロアルキル、Ｒ７−ハロアルコキシ又は任意の他のラジカルを包含する。）を形成するか、
そして、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素と一緒になって、望ましくは芳香族環構造、たとえばフェニル、ナフチル、ジフェニルメチル、ビアリールであってもよく、及び任意に、隣接する炭素での置換により、５員−若しくは６員−の、不飽和若しくは飽和の環、たとえば、
【化１５】
2008514643.tif 000011
を形成してもよく、かつ
ｆ）Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであり、かつ
ｇ）ｎが、０、１、２、３、４、５又は６であり、及び直鎖状又は分岐した鎖状である。〕
【００７６】
様々な望ましい化合物では、ｎが、２、３、４又は５である。
【００７７】
本発明において、何れか一つ又はそれより多い、式Ｉの化合物の薬学的に受容される塩及び／又はエステルが、また、提供される。
【００７８】
上記で定義した、Ｑのもう一つの表示方法は、すなわち、しばしば、以下のような式で示される。
【化１６】
2008514643.tif 000012
である。
〔式中、ｍは０、１又は２である。ｍが２の場合、―（）ｍ―が、前記のピペリジンの２位及び３位における炭素を表すことを意味し、そして、ｍが１の場合、前記の―（）ｍ―が、ピロリジン環を形成する一つの炭素を表すことを意味し、そしてｍが０の場合、前記の―（）ｍ―が存在せずに、開いた鎖状のアルキルアミンのみを表すこと、すなわち、直鎖状のアルキルアミンを表すことを意味する。〕
【００７９】
一つの実施態様では、Ｒ１は、望ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣｌであってもよい。
【００８０】
もう一つの実施態様では、Ｒ２は、望ましくは、Ｈ、Ｃｌ、低級アルキル、たとえば、直鎖状若しくは分岐した鎖状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３（たとえば、ｉｓｏ−又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ４若しくはＣ５のアルキル、又はアリール、たとえばフェニル若しくはフルオロフェニルであってもよい。Ｒ１及びＲ２は、また、それらが結合している炭素と共に一緒になって、チエノ、好ましくはシクロヘキシル環を形成してもよい。
【００８１】
前記のＱ基は、好ましくは、Ｎ−置換アルキル又はシクロアルキルである。
（）ｎで表される前記の連結基は、置換された若しくは置換されていない、直鎖状若しくは分岐した鎖状であってもよく、そして単結合であってもよく、又は１、２、３、４、５若しくはそれより多い炭素から構成されていてもよい。
【００８２】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩの構造式で表される化合物を包含する。
【化１７】
2008514643.tif 000013
〔式中、Ｒ１からＲ４までは、式Ｉでの定義に同じである。
Ｃｙが、好ましくはフェニルであるが、置換された若しくは置換されていない、飽和若しくは不飽和の４員−、５員−、６員−若しくは７員−シクロアルキル環又はアリール環であってもよい。
シクロアルキル環又はアリール環が、たとえば、低級アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、アルコキシ若しくはアリールオキシ、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、ハロ、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラゾロ、スルホニル、チオメチル、チオエチル、フェニルチオ、２，３−メチレンジオキシ、及び３，４−メチレンジオキシにより、モノ−、ジ−若しくはトリ−置換された、フェニル、ナフチル又はビフェニルを包含してもよい。
Ｃｙの置換基が、水素；ハロゲン、ハロにより置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ハロにより置換された若しくは置換されていないＮＲ７、ハロにより置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ７、アリール、ハロにより置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキルであってもよい、Ｒ５（式中、ｎが、０、１、２、３、４又は５であり、かつＲ７が、置換された又は置換されていない低級アルキルである。）で示される。
前記の連結基が、直鎖状又は分岐した鎖状であってもよく、そしてｐが、０、１、２、３、４、５、６又はそれより多いであってもよい。前記の連結基が、分岐した鎖状である場合、ｐが、１又はそれより多く、そしてＲ６及びＲ６‘が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ７（ここにおいて、Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない、分岐した鎖状若しくは分岐していない鎖状の低級アルキルである。）である。〕
【００８３】
式ＩＩの化合物の、薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００８４】
一つの実施態様では、Ｒ１は、望ましくは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣｌであってもよい。
【００８５】
もう一つの実施態様では、Ｒ２は、望ましくは、Ｈ、Ｃｌ、低級アルキル、たとえば、直鎖状若しくは分岐した鎖状のＣ１、Ｃ２、Ｃ３（たとえば、ｉｓｏ−又はｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ４若しくはＣ５のアルキル、又はアリール、たとえばフェニル若しくはフルオロフェニルであってもよい。
Ｒ１及びＲ２は、また、それらが結合している、チエノからの炭素と共に一緒になって、好ましくはシクロヘキシル環を形成してもよい。Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ハロゲン又はＲ７（ここにおいて、Ｈが好ましい。）である。
【００８６】
式Ｖを有する特定の化合物。
【化１８】
2008514643.tif 000014
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、一つ若しくはそれより多い、水素、ハロゲン、ハロで置換されたアルキル、低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、アリール、ハロで置換されたアリール又はヘテロアリールであるか、又はＲ１及びＲ２が、一緒になって、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル環又はシクロヘテロアルキル環を形成し、
Ｒ３及びＲ３‘が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ５であり、
Ｃｙが、単独若しくは結合した、置換された若しくは置換されていない、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ハロで置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＯＲ５、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ハロで置換された若しくは置換されていないＮＲ５、ハロで置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ５、アリール、ハロで置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル（Ｒ５が、置換された若しくは置換されていない低級アルキルであり、かつｎが、１、２、３、４又は５である。）である。〕
【００８７】
式ＩＩＩの化合物の、薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００８８】
本発明の化合物は、また、たとえば、５−ＨＴ２Ａ，  Ｂ又はＣ受容体拮抗薬、望ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬を含む、５−ＨＴ２受容体拮抗薬のような５−ＨＴ受容体拮抗薬である可能性がある。
【００８９】
特定の実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１９】
2008514643.tif 000015
〔式中、Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素、たとえば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、たとえば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ｎ−ペンチル、ｉ−アミル、ｎ−ヘキシルのような低級アルキル、置換された若しくは置換されていないフェニル、チオフェニル、フリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、ＣＯＮ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、モノ−，ジ−若しくはトリ−ハロにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、ＣＨ２の代わりに、たとえば、Ｏ、Ｎ若しくはＳのようなヘテロ原子を含み、そして、同一又は異なる、１個、２個若しくは３個の、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、Ｎ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、ＣＯＮ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、モノ−，ジ−若しくはトリ−ハロにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで任意に置換された、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル環若しくはシクロヘテロアルキル環を形成するか、又は
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している炭素原子と共に、ＣＨ２の代わりに、たとえば、Ｏ、Ｎ若しくはＳのようなヘテロ原子を含み、そして、同一又は異なる、１個、２個若しくは３個の、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、Ｎ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、ＣＯＮ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、モノ−，ジ−若しくはトリ−ハロで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、任意に置換された不飽和の５員−又は６員−炭素環を形成し、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２  アルキル、Ｎ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、置換されていない若しくは置換されたフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ＣＨ２アリール、ＣＨ２ヘテロアリールから成る群から選ばれ、
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換された若しくは置換されていないフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ＣＨ２アリール又はＣＨ２ヘテロアリールであり；
ｎが、０、１、２、３、４、５又は６から選ばれる整数であり、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、置換された若しくは置換されていないアリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基（ここにおいて、アリール基が、フェニル、ナフチル、チオフェニル、フリル、ピリジニル、キノリニル、トリアゾリル、テトラゾリルのような基を表す。）、水素、たとえば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、たとえば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ｎ−ペンチル、ｉ−アミル、ｎ−ヘキシル等のような低級アルキルからなる群から選ばれるか、又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、不飽和の５員−若しくは６員−炭素環（ここにおいて、前記の炭素環が、ＣＨ２の代わりにＯ、Ｓ及びＮのようなヘテロ原子を含むことができ、５員−若しくは６員−環が、１−５個の同一若しくは異なる、ハロゲン、ＯＨ、シアノ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、Ｎ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル若しくはシクロヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６）２アルキル、ＣＯＮ（Ｃ３−Ｃ６）２シクロアルキル、モノ−，ジ−若しくはトリ−ハロにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル等のようなラジカルで任意に置換される。）を形成するか、又は
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、不飽和の５員−若しくは６員−炭素環（ここにおいて、前記の炭素環が、ＣＨ２の代わりにＯ、Ｓ及びＮのようなヘテロ原子を含むことができ、５員−若しくは６員−環が、１−５個の同一若しくは異なるラジカルにより任意に置換され、そして、その隣接する炭素原子における置換により、たとえば、
【化２０】
2008514643.tif 000016
のような５員−若しくは６員−不飽和若しくは飽和の環を形成してもよい。）を形成し、
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和の５員−、６員−若しくは７員−炭素環（ここにおいて、前記の炭素環が、ＣＨ２の代わりにＯ、Ｓ及びＮのようなヘテロ原子を含むことができ、１個、２個若しくは３個の、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２等で任意に置換される。）を形成し、かつ
ｆ）    Ｑが
【化２１】
2008514643.tif 000017
の何れか一つ（式中、Ｒ８が水素、ハロゲン又は置換された若しくは置換されていない低級アルキルであってもよい。）である。〕を有する化合物、及びその薬学的な組成物、プロドラッグ及びすべての立体異性体を包含する。
【００９０】
５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬による治療により軽減されうる疾患状態の治療のための薬剤の製造のために、ここに開示された化合物の使用が、本発明に包含される。一つの実施態様では、前記の疾患状態は、肺動脈高血圧症、片頭痛、高血圧症、胃腸環の障害、再狭窄、喘息、気道閉塞症、前立腺肥厚及びプリアピスムからなる疾患から選ばれる。関連した実施態様では、前記の疾患状態は、炎症性の痛み、神経障害の痛み、癌の痛み、急性の痛み又は慢性の痛みを包含する。様々な実施態様では、前記の疾患状態は、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、下部食道括約筋の過度緊張症（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）、運動性障害又は良性前立腺増殖症を包含する。さらなる実施態様では、前記の疾患状態は、うつ病、不安症、注意欠陥過活動性障害、肥満症、睡眠障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病を包含する。
【００９１】
様々な実施態様では、前記の化合物は、５−ＨＴ受容体拮抗薬であり、そしてたとえば、５−ＨＴ２Ａ，Ｂ又はＣ受容体拮抗薬を含む、５−ＨＴ２受容体拮抗薬であってもよい。好ましい化合物は、５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬である。
【００９２】
特定の実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ＮＨ２又はＣＦ３からなる群から選ばれる。もう一つの実施態様では、Ｒ４は、Ｈ又はメチルのどちらかである。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｆからなる群から選ばれる。Ｒ１及びＲ２が、一緒になる場合、それらは、たとえば、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロへプタン又はシクロオクタンのような環を形成してもよい。Ｒ５及びＲ６が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、Ｐｈ、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、フェニルカルボニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピロリルからなる群から選ばれる、化合物が、また、提供される。
【００９３】
もう一つの実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩａ：
【化２２】
2008514643.tif 000018
〔式中、Ｒ１からＲ４までが、式Ｉについての定義に同じである。
Ｃｙが、好ましくは、フェニルであるが、置換された若しくは置換されていない、飽和又は不飽和の４員−，５員−，６員−若しくは７員−シクロアルキル環又はアリール環であってもよい。
シクロアルキル環又はアリール環が、たとえば、低級アルキル、たとえば、メチル、エチル、プロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、アルコキシ若しくはアリールオキシ、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ、ハロ、たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード、アミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシエステル、カルボキサミド、Ｎ−アルキルカルボキサミド、Ｎ．Ｎ−ジアルキルカルボキサミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、テトラゾロ、スルホニル、チオメチル、チオエチル、フェニルチオ、２，３−メチレンジオキシ及び３，４−メチレンジオキシにより、モノ−，ジ−若しくはトリ−置換された、フェニル、ナフチル、若しくはビフェニルを包含してもよい。．
Ｃｙの置換基が、水素、ハロゲン、ハロで置換されたアルキル、低級アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、ハロで置換された若しくは置換されていないＮＲ７、ハロで置換された若しくは置換されていないＳＯＯＲ７、アリール、ハロで置換されたアリール若しくはヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル若しくはＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル（ここにおいて、ｎが、０、１、２、３、４又は５であり、かつＲ７が、置換された又は置換されていない低級アルキルである。）であってもよい、Ｒ５で示される。
前記の連結基が、分岐した又は分岐していなくてもよい、かつｐが、０、１、２、３、４、５、６又はそれより多くてもよい。
前記の連結基が、分岐した鎖状である場合、ｐが、１又はそれより多く、かつＲ６及びＲ６‘が、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ又はＲ７（ここにおいて、Ｒ７が、置換された若しくは置換されていない、分岐した又は分岐していない鎖状の低級アルキルである。）である。〕で表される化合物を包含する。
【００９４】
式ＩＩの化合物の薬学的に受容される塩及び／又はエステルもまた、提供される。
【００９５】
本発明の化合物は、低酸素症、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、並びに慢性閉塞性肺疾患、高山病及び心臓弁症（ｃａｒｄｉａｃ  ｖａｌｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）により引き起こされる、他の低酸素症誘発症候群の治療に有用である。（他の状態は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、心臓弁症（ｖａｌｖｕｌａｒ  ｈｅａｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）、肺性心、慢性の低酸素症を呈した肺の状態、鎌状赤血球貧血、門脈圧亢進症、高山病、先天性心臓異常及び呼吸窮迫症候群を包含する。）いくつかの研究が、ＰＡＨの病因における５−ＨＴの役割を提案した。さらに、循環する５−ＨＴ濃度レベルが、原発性のＰＡＨ及び食欲不振誘発物質の取り込み（ａｎｏｒｅｘｉｇｅｎ  ｉｎｔａｋｅ）に対するＰＡＨ二次病変の両方において、増加する（１０−３０倍）。最近、５−ＨＴが、強力な肺血管収縮剤であるだけでなく、肺血管平滑筋細胞の増殖において必須の役割を果たす、成長増幅因子でもあることが示された。肺動脈から分離された平滑筋細胞及び内皮細胞は、いくつかの５−ＨＴ受容体のためのｍＲＮＡを発現することが示された。それゆえ、その同種の受容体を活性化することにより、５−ＨＴは、ＰＡＨに関連する、血管収縮及び血管リモデリングの両方に寄与している肺血管床に、二重の効果を有する。５−ＨＴ２Ｂ受容体は、ラット及びヒトの肺動脈に見出され、ＰＡＨ患者ではアップレギュレートされている。さらに、たとえばＲｅｄｕｘ又はＦｅｎ−Ｐｈｅｎのような食欲不振誘発物質の代謝産物は、ＰＡＨの一次病変のリスクの増加と関連し、それらは、強力な５−ＨＴ２Ｂ受容体作動薬である。肺高血圧症の慢性低酸素症マウスモデルを使用した、最近の極めて重要な研究では、ラウリー（Lanuay）及びその協力者（2002）は、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬が、平滑筋細胞の増殖を阻止することにより、マウスにおける低酸素状態により誘発されるＰＡＨにおける、動脈の肥厚を防止しうることを示した。遺伝子的に不活性な５−ＨＴ２Ｂ受容体を有するマウスは、野生種のマウスで観察される、肺血圧及び肺リモデリングにおける低酸素症状態に依存する増加を示さなかった。
加えて、最近、テオー（Teoh）ら（2005）は、５−ＨＴ２Ｂ受容体タンパク質の発現が、１６−４８時間低酸素状態に晒したラットから摘出された動脈で増加することを示し、５−ＨＴ２Ｂ受容体が、低酸素状態により誘発されたＰＡＨにおいて、極めて重要な役割を果たしていることを示した。全般に、これらの発見は、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬が、低酸素状態又は一次の肺高血圧の患者において、全身の動脈血圧への明らかな効果を示すことなく、潜在的に選択的かつ持続的な肺の血管拡張を誘発し、そして、それゆえ、５−ＨＴ２Ｂ拮抗薬は、急性又は慢性のＰＡＨの両方の治療を提供することを示唆している。
【００９６】
たとえば、式ＩＩＩの化合物のような、本発明の新規化合物は、非常に選択的である。たとえば、５−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−ｌ−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（以下、化合物Ａと称す。）は、５−ＨＴ１Ａ受容体（Ｋｉ＝１００ｎＭ）を除く、他のすべての５−ＨＴ受容体のサブタイプと比較して、受容体親和性において５００倍以上の相違性を備えた、非常に選択的であり、且つ強力（Ｋｊ＝１．８ｎＭ）な５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬である。この化合物は、ＧＰＣＲ、イオンチャンネル及び受容体チロシンキナーゼを含む５１種以上の受容体について、殆ど親和性を示さない（Ｋｊ＞１μＭ）し、そして、ドパミンＤ４．４受容体（Ｋｉ＝５．４ｎＭ）に活性を示し、ドパミンＤ３受容体（Ｋｊ〜３１０ｎＭ）に対して穏やかな活性（Ｋｊ〜３１０ｎＭ）をを示す。しかしながら、ドパミンＤ３及びＤ４受容体をブロックすることは、錯体外路の副作用と関連していない。化合物Ａは、弱いドパミンＤ２受容体拮抗薬（ＩＣ５０＝０．６７μＭ）であるようであり、そしてあらゆるドパミンＤ１及びＤ５受容体活性（Ｋｊ＞５μＭ）を示さなかった。化合物Ａは、σｌ及びσ２受容体に穏やかな結合（それぞれ、Ｋｉ＝１００ｎＭ及び１１０ｎＭ）を示した。しかしながら、機能検定試験において、前記の化合物は、σ受容体（ＥＣ５０〜１０μＭ）について、非常に弱い作動薬としての活性を示した。
【００９７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏの機能検定試験において、化合物Ａは、基礎のイノシトールレベルに影響することなく、５−ＨＴにより誘発されたリン酸イノシトール形成を、ＩＣ５０＝０．７９ｎＭで強力に阻害する（前記の化合物は、あらゆるインバース作動薬活性を有しないことを示唆している。）。ラットの胃底検定試験において、前記の化合物は、算定されたＩＣ５０〜２７ｎＭで、５−ＨＴにより誘発された収縮性応答を阻害した。５−ＨＴにより誘発された血管の筋肉運動に関する化合物Ａの効果を試験するように設定された、一連のｉｎ  ｖｉｔｒｏの試験において、前記の化合物は、５−ＨＴにより誘発されたマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化を阻害し（ＩＣ５０〜１２ｎＭ）、そして５−ＨＴ２Ｂ受容体を発現する、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で、チミジン吸収（ＩＣ５０〜３ｎＭ）を明らかに減少させた。これらの研究は、５−ＨＴ２Ｂ受容体阻害薬が、この受容体を通じて５−ＨＴ媒介マイトジェン活性をブロックするという潜在能力を有することを立証し、そして、それゆえ、本発明の化合物が、５−ＨＴ２Ｂ受容体を媒介する肺血管リモデリングの有効な阻害剤でありうることを示唆する。化合物Ａは、また、正常酸素状態のラット及び低酸素状態のラットの、内皮の露出させた肺動脈リングにおいて、５−ＨＴにより誘発される収縮に関してＩＣ５０〜５ｎＭ及び６０−７０％の最大の阻害により、５−ＨＴにより誘発される収縮を阻害することができた。化合物Ａの血管拡張作用は、ＰＲＸ−０８０６６（５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の投与後の、慢性低酸素状態の肺高血圧のマウスモデルにおいて、右心室収縮期圧（ＲＶＳＰ）を測定することにより確認された。５−ＨＴ２Ｂ受容体拮抗薬であるＲＳ−１２７４４５（Ｒｏｃｈｅ／Ｓｙｎｔｅｘ；２０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の投与後の測定の場合と同じように、前記の化合物の投与（測定の６０分間前）は、ＲＶＳＰの急性の低下もたらした（ヒトでの投与量を外挿すると、４−５ｍｇ／ｋｇ、すなわち〜３００ｍｇに相当する。）。前記の化合物は、また、ｈＥＲＧチャンネルを、ｌμＭ（推定ＩＣ５０＝１．４μＭ）で４１．８７％阻害した。このＩＣ５０値は、他のセロトニン薬剤（たとえば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）及びフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）のｈＥＲＧ  ＩＣ５０値は、それぞれ、０．８１μＭ（Kuryshev et al. 2000）、３．９７μＭ及び１．５０μＭ（Witchel et al. 2002）である。）と比較しても優れている。
【００９８】
合わせると、これらの発見は、たとえば、式ＩＩＩの化合物のような、本発明の化合物が、肺平滑筋細胞（ＰＳＭＣ）への直接かつ選択的な血管拡張作用、及び肺動脈ＳＭＣへの５−ＨＴにより仲介される有害なマイトジェン効果をブロックする結果として、前記の疾患の進行を阻害することによる、疾患を軽減する薬剤に起因する、運動耐性（生活の質）に関する速やかな効果により、ＰＡＨに罹った患者を治療するために使用される可能性があることを示唆している。
【００９９】
うっ血性心不全は、医学的必要性の重要な分野である。心不全は、心筋層の膨大（肥大）への進む、心臓のリモデリングしばしば関連している、最も一般的な慢性症状である。これらの順応性のない変化は、強まった病的状態及び死亡率をもたらし、それゆえ、この分野における新しい治療法の必要性がある。心臓リモデリング（心室の肥大及び拡張）は、心不全の前兆であり、そして確立された心不全の特徴である。心筋層のリモデリングは、モノサイトの成長、モノサイト機能の制御異常及びモノサイトのアポトーシスと関連している。病理学的肥大は、しばしば、アンギオテンシンＩＩ及びエンドセリンのような、全身性及び／又は局所の媒介物ｗｕｃｈのアップレギュレーションにより媒介される。これらの媒介物は、心臓の肥厚的な応答において、主な役割を果たしていると思われているＧｐ−カップリング受容体を活性化する。Ｇｐシグナリング経路の持続的又は過度の活性化は、モノサイトの肥大及びアポトーシスを生ずるために注目された。
【０１００】
ネビギル（Nebigil）らによる研究は、心臓の発達における５−ＨＴ２Ｂの役割を注目した。その遺伝子の不活性化は、心臓の欠陥により引き起こされる、胚及び新生児の死をもたらす。生き残った新生児は、モノサイトの欠陥のある増殖性能力により引き起こされる、重篤な心室形成不全を呈する。同じように成体のマウスでも、モノサイトの乱れ及び心室の拡張を示した。拡張された心筋症の症状と一致する、マウスのＧｐ−カップリング受容体の切除により、左心室の、機能不全、拡張及び異常な組織構造による心筋症が起こるが、肥大又は肥大に関連する遺伝子発現の、形態学的な兆候は、見出されなかった。マウスの心臓における５−ＨＴ２Ｂ受容体の過発現がミトコンドリアの増殖及び酵素活性を伴う心肥大の発症へと繋がることが、見出された。５−ＨＴ２Ｂ又はそれらのシグナリング分子、ＧＱ、ホスホリパーゼＣ又はｐ３９  ＭＡＰＫを含む、Ｇｐ−カップリング受容体の過発現が、心臓肥大を招く、肥大的な応答（任意に、広く肥厚を含む）を誘発すると信じられている。ローマン（Rothman）らの研究は、５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化が、弁の心疾患を引き起こしうるが、５−ＨＴ２Ｂ受容体に特異的ではないセロトニン化合物が、弁の心疾患を引き起こさないようであることを示唆している。
【０１０１】
筋緊張症は、たとえば、異常な姿勢、疲労、加齢などによる背骨の変化にために、首、肩、腕、腰部及び背面の骨格筋におけるこわばり及び痛みを伴うに頸部−肩−上腕症候群（ｃｅｒｖｉｃｏ−ｏｍｏ−ｂｒａｃｈｉａｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、外傷などにより引き起こされる肩関節における変化のために肩の関節を構成する組織における炎症を伴う肩の関節周囲炎、並びに加速された四肢の筋肉の緊張が随意の動きを妨害する痙攣性の麻痺のような、あらゆる多くの要因及びそれらの組み合わせにより誘発される。特に、痙攣性の麻痺は、四肢の筋肉緊張、こわばり、歩行困難等を伴い、それゆえ日常の生活を深刻に抑制する疾患である。これらの状態は、中枢性又は末梢性の筋弛緩剤、たとえば、塩酸トルペリゾン（Ｔｏｌｐｅｒｉｓｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、バクロフェン（Ｂａｃｌｏｆｅｎ）、塩酸チザニジン（Ｔｉｚａｎｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クロルゾキサゾン（Ｃｈｌｏｒｚｏｘａｚｏｎｅ）及びジルチアゼム（Ｄｉａｚｅｐａｍ）、並びに末梢性の筋弛緩剤、たとえば、塩酸スクサメトニウム（ｓｕｘａｍｅｔｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭素酸パンクロニウム（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）及びダントロレンナトリウム（ｄａｎｔｒｏｌｅｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）により治療可能であった。
【０１０２】
中枢性筋弛緩剤は、筋肉を弛緩させるために、中枢神経システムに選択的に作用する。それゆえ、中枢でのこれらの作用が、より強力な筋弛緩作用を発揮するであろうと期待されている。しかしながら、同時に錐体外路の症状、並びに神経学的な症状の発現、たとえば、眠気、不活発及び無緊張症を含むいくらかの問題が生ずる。たとえば、式ＩＩＩの化合物のような本発明の化合物が、筋弛緩剤として使用される可能性があり、そして前記の問題を避られる可能性があることが信じられている。
【０１０３】
本発明のもう一つの態様は、血管障害、たとえば、アンギナ、片頭痛、肺高血圧症及び全身性高血圧症に関連する症状の治療において、式Ｉの化合物の有効な量を包含する薬学的組成物である。
【０１０４】
本発明のもう一つの態様は、血管障害、たとえば、アンギナ、片頭痛、肺高血圧症及び全身性高血圧症に関連する症状を治療する方法である。
【０１０５】
本発明の化合物は、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足に特色付けられる、多岐に亘る臨床的な状態を治療するのに役立つ。
前記の障害は、統合失調症及び他の精神病性障害、たとえば、統合失調症的な障害、統合失調感情障害、妄想的な障害、短い精神病性障害（ｂｒｉｅｆ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、共有精神病障害、及び妄想及び幻覚を伴う精神病障害、クローン病のような胃腸障害、摂食障害、神経痛及び嗜癖障害、強迫性障害、パニック障害、中枢神経システムにより引き起こされる性的機能不全、及び睡眠障害、及び食物の吸収、アルコール症、痛み、記憶欠落、単極のうつ病、気分変調、双極のうつ病、治療耐性うつ病、医学的に病態のうつ病、パニック障害、強迫性障害、摂食障害、社会恐怖症、月経前の不快気分障害、たとえば、うつ病、又はより詳細には、たとえば、単独エピソードの抑うつ性障害、再発性の大うつ病性障害及び気分変調障害のような、又は双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環気質障害のような双極性障害などの抑うつ性障害のような躁病エピソード（ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、広場恐怖症を伴うか、又は伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖症のような不安障害、特定の動物恐怖症、社会恐怖症のような特殊な恐怖症、外傷後のストレス性障害、急性ストレス性障害のようなストレス性障害、及び全身性の不安障害、せん妄、痴呆、及び健忘症、及びアルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型の痴呆、血管性痴呆、及び、たとえば、ＨＩＶ疾患、脳外傷、パーキンソン症、ハンティングトン病、ピック病、クロイツフェルト−ヤーコブ病に起因するか、又は多種多様な病因に起因するような他の認知性障害又は神経変性障害、パーキンソン症、及び、たとえば、抗精神病薬により誘発された振せん麻痺、抗精神病薬悪性症候群、抗精神病薬により誘発された急性失調症、抗精神病薬により誘発された急性静座不能、抗精神病薬により誘発された晩発性のジスキネジーのような薬物に誘発された運動障害、及び薬物に誘発された姿勢振せんのような他の錐体外路の運動障害、アルコール、アンフェタミン（又はアンフェタミン様の物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発薬、吸入剤、及びエアーゾル圧縮不活性ガス、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシン誘導体、鎮静剤、催眠薬、及び抗不安薬の使用から発生する物質に関連する障害を包含する。そのような物質に関連する障害は、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒せん妄、禁断症状のせん妄、持続する痴呆、精神病障害、躁病エピソード、不安障害、性的機能不全及び睡眠障害が包含される物質に関連する障害、癲癇、ダウン症候群、ＭＳ及びＡＬＳのような脱髄疾患、及びたとえば、糖尿病及び化学療法により誘発された神経障害、疱疹後の神経障害、三叉神経痛、分節性又は肋間神経痛、及びその他の神経痛のようなその他の神経病理学的障害、並びに脳梗塞、くも膜下出血、又は脳浮腫のような、急性又は慢性の脳血管性障害に起因する大脳血管障害を包含する。
【０１０６】
本発明の化合物は、血管拡張、平滑筋収縮、気管支収縮、たとえば、アンギナ、血管性頭痛、片頭痛、及びレーノー病のような血管拡張性及び血管痙攣性疾患により引き起こされる、たとえば、血流障害のような血管疾患のような脳障害、肺高血圧症、及び全身性高血圧、及びパーキンソン病及びアルツハイマー病を包含する神経病理学的疾患、心臓血管システムのモジュレーション、たとえば、脳卒中又は大脳虚血のような大脳梗塞（Ａｐｏｐｌｅｘｉａ  ｃｅｒｅｂｒｉ）の発生の影響の予防又は制御の治療、並びに、セロトニン・システムの阻害により、及び炭水化物の代謝の阻害により特徴付けられる腸管の障害の制御のみならず、前記の障害の治療に使用することができる。
【０１０７】
前記の化合物は、また、ストレス関連の体性の障害、たとえば、肩手症候群のような反射性交感神経性ジストロフィ、たとえば、膀胱炎、膀胱排尿筋の反射亢進及び失禁のような膀胱の機能障害、並びに、特に片頭痛の痛み伝達である、前記の異常の何れかに起因するか、又は関連する痛み又は侵害受容を包含する、様々な他の異常の治療に有用であり得る。
【０１０８】
ある障害を治療するため、もう一つの薬理学的に活性な成分と協同する本発明の化合物を使用することが望ましいかもしれない。本発明の化合物は、同時、別々又は連続使用のための合わせた調合剤として、もう一つの治療成分と共に提供されるかもしれない。前記の合わせた調合剤は、たとえば、双子パックの形態であるかもしれない。
本発明の更なる態様は、一つ又はもう一つの５−ＨＴ拮抗薬及び／又はＳＳＲＩ、たとえば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、又はザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）のような５−ＨＴ３拮抗薬と組み合わせた本発明の化合物を包含する。加えて、本発明の化合物は、たとえば、デキサメサゾンのような抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて投与されるかもしれない。さらに、本発明の化合物は、前記のように、たとえば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、又は細胞毒性抗生物質のような化学療法薬と組み合わせて投与されるかもしれない。一般に、前記の組み合わせた投薬での使用のためには、知られた治療薬の広く利用可能な剤形が適切であろう。
【０１０９】
更なるか、又は代わりの態様に従うと、本発明は、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足と関連する生理学的障害の治療又は予防のために、薬剤の製造における使用のための本発明の化合物を提供する。
【０１１０】
本発明は、また、治療が必要な患者への本発明の化合物か、又は本発明の化合物を含む組成物の有効量を投与することを包含する、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足と関連する生理学的障害の治療又は予防のための方法を提供する。
【０１１１】
片頭痛を治療又は予防するために、本発明の化合物は、たとえば、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作動薬、特にスマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）又はリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）のような他の抗片頭痛薬と連携して使用されるかもしれない。同様に、行動の痛覚過敏を治療するためには、本発明の化合物は、たとえば、ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）のようなＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸アンタゴニスト（ＮＭＤＡ）と連携して使用されるかもしれない。
【０１１２】
さらに、うつ病及び／又は不安症を治療又は予防するために、本発明の化合物は、抗うつ薬又は抗不安薬と組み合わせて使用されるかもしれないことは、十分に意識されているであろう。本発明における使用上の適切な抗うつ薬のクラスは、ノルエピネフリン再吸収阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、モノアミン・オキシダーゼ阻害薬、可逆性モノアミン・オキシダーゼ阻害薬、並びにセロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害薬、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、β−アドレノ受容体拮抗薬及び非定形的な抗うつ薬を包含する。本発明で使用される抗うつ薬のもう一つのクラスは、たとえば、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）のようなノルアドレナリン及び特定のセロトニンの抗うつ薬である。ノルエピネフリン再吸収阻害薬の適切な例は、アミトリプジリン（ａｍｉｔｒｉｐｄｙｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ドキセピン（ｄｏｘｅｐｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）、マプロティリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ノルトリプティリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、レボキセティン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）及びプロトリプティリン（ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。選択的セロトニン再吸収阻害薬の適切な例は、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。モノアミン・オキシダーゼ阻害薬の適切な例は、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、トラニルシプロメイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎ）及びセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。可逆的モノアミン・オキシダーゼ阻害薬の適切な例は、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）及びその薬学的に受容される塩を包含する。セロトニン及びノルアドレナリン再吸収阻害薬の適切な例は、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）及びその薬学的に受容される塩を包含する。副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬の適切な例は、国際公開第９４／１３６４３号パンフレット、国際公開第９４／１３６４４号パンフレット、国際公開第９４／１３６６１号パンフレット、国際公開第９４／１３６７６号パンフレット及び国際公開第９４／１３６７７号パンフレットに記載されている化合物を包含する。非定形的な抗うつ薬の適切な例は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、リチウム、ネファゾエドン（ｎｅｆａｚｏｅｄｏｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、トラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）及びビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。本発明で使用される他の抗うつ薬は、アジノゾラム（ａｄｉｎｏｚｏｌａｍ）、アラプロクレート（ａｌａｐｒｏｃｌａｔｅ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、アミトリプチ���ン（ａｍｉｔｒｙｐｔｙｌｉｎｅ）／クロルジアゼポキサイド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）合剤、アチパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、アザミアンセリン（ａｚａｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、フェフラリン（ｆｅｆｕｒａｌｉｎｅ）、ビフェメラン（ｂｉｆｅｍｅｌａｎｅ）、ビノダリン（ｂｉｎｏｄａｌｉｎｅ）、ビペナモル（ｂｉｐｅｎａｍｏｌ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）、シアノプラミン（ｃｉａｎｏｐｒａｍｉｎｅ）、シモキサトン（ｃｉｍｏｘａｔｏｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、クレメプロール（ｃｌｅｍｅｐｒｏｌ）、クロボキサミン（ｃｌｏｖｏｘａｍｉｎｅ）、ダセピニル（ｄａｓｅｐｉｎｉｌ）、デアノール（ｄｅａｎｏｌ）、デメキシプチリン（ｄｅｍｅｘｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）、ドチエピン（ｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、ドロキシドパ（ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）、エネフェキシン（ｅｎｅｆｅｘｉｎｅ）、セタゾラム（ｓｅｔａｚｏｌａｍ）、エトペリドン（ｅｔｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンガビン（ｆｅｎｇａｂｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、フルオトラセン（ｆｌｕｏｔｒａｃｅｎ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、インデロキサジン（ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ）、イプリインドール（ｉｐｒｉｎｄｏｌｅ）、レボプロチリン（ｌｅｖｏｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、メジフォキサミン（ｍｅｄｉｆｏｘａｍｉｎｅ）、メタプラミン（ｍｅｔａｐｒａｍｉｎｅ）、メトラインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）、ミルトアザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、モンチレリン（ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ）、ネブラセタム（ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ）、ネフォパム（ｎｅｆｏｐａｍ）、ニアルアミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、オロチレリン（ｏｒｏｔｉｒｅｌｉｎ）、オキサフロザン（ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ）、ピンアゼパム（ｐｉｎａｚｅｐａｍ）、ピルインドール（ｐｉｒｉｎｄｏｌｅ）、ピゾチリン（ｐｉｚｏｔｙｌｉｎｅ）、リタセリン（ｒｉｔａｓｅｒｉｎ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）、スルブチアミン（ｓｕｌｂｕｔｉａｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、スルプライド（ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、テニロキサジン（ｔｅｎｉｌｏｘａｚｉｎｅ）、トザリノン（ｔｈｏｚａｌｉｎｏｎｅ）、チモリベリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）、チフルカルビン（ｔｉｆｌｕｃａｒｂｉｎｅ）、トフェナシン（ｔｏｆｅｎａｃｉｎ）、トフイソパム（ｔ���ｆｉｓｏｐａｍ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベラリプリド（ｖｅｒａｌｉｐｒｉｄｅ）、ビクワーリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、及びゾメタピン（ｚｏｍｅｔａｐｉｎｅ）、及びその薬学的に受容される塩、並びにセント・ジョーンズ・ワート・ハーブ（又はセイヨウオトギリソウ）又はその抽出物を包含する。好ましい抗うつ薬は、選択的セロトニン再吸収阻害剤、特にフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）及びセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【特許文献１】国際公開第９４／１３６４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９４／１３６４４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９４／１３６６１号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９４／１３６７６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９４／１３６７７号パンフレット
【０１１３】
本発明で使用される抗不安薬の適切なクラスは、ベンゾジアゼピン類及び５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、並びに副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗薬（ＣＲＦ）を包含する。ジアゾジアゼピン類に加え、他の適切な抗不安薬のクラスは、たとえば、ゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）のような非ジアゾジアゼピン鎮静催眠薬、たとえば、クロバザム（ｃｌｏｂａｚａｍ）、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ラモトリギン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロレクレゾール（ｌｏｒｅｃｌｅｚｏｌｅ）、オキシカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ステリペントール（ｓｔｉｒｉｐｅｎｔｏｌ）、及びビガバトリン（ｖｉｇａｂａｔｒｉｎ）のような気分安定化薬、並びにバルビツレートである。本発明で使用されるジアゾジアゼピン類の適切なクラスは、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、クロルジゼポキサイド（ｃｈｌｏｒｄｉｚｅｐｏｘｉｄｅ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ）、クロルアゼペート（ｃｈｌｏｒａｚｅｐａｔｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、ハラゼパム（ｈａｌａｚｅｐａｍ）、ロレゼパム（ｌｏｒｅｚｅｐａｍ）、オキサゼパム（ｏｘａｚｅｐａｍ）、及びプラゼパム（ｐｒａｚｅｐａｍ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。本発明で使用される５−ＨＴ１Ａ作動薬又は拮抗薬の適切な例は、特に、５−ＨＴ１Ａ部分作動薬、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）、フレシノキサン（ｆｌｅｓｉｎｏｘａｎ）、ゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）、イプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）及びピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。本発明で使用されもう一つの抗不安薬の適切なクラスは、ムスカリン性コリン作用を有する化合物である。このクラスの適切な化合物は、たとえば、ヨーロッパ特許第０７０９０９３号、ヨーロッパ特許第０７０９０９４号、ヨーロッパ特許第０７７３０２１号及び国際公開第９６／１２７１１号パンフレットに記載された、これらの化合物のようなＭ１ムスカリン性コリン受容体拮抗薬を包含する。本発明で使用される抗不安薬のもう一つのクラスは、イオンチャンネルに作用する化合物である。このクラスで適切な化合物は、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）及びバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、並びにその薬学的に受容される塩を包含する。
【特許文献６】ヨーロッパ特許第０７０９０９３号
【特許文献７】ヨーロッパ特許第０７０９０９４号
【特許文献８】ヨーロッパ特許第０７７３０２１号
【特許文献９】国際公開第９６／１２７１１号パンフレット
【０１１４】
それゆえ、本発明の更なる態様において、少なくとも一つの薬学的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に、本発明の化合物及び抗うつ薬又は抗不安薬を含む薬学的組成物が提供される。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用される、適切な抗精神病薬は、たとえば、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、アセトフェエナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、パーフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）及びトリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）のようなフェノチアジン類、たとえば、クロルチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）又はチオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）のようなチオキサンテン類、たとえば、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）又はオランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）のようなヘテロ環を有するジベンズアゼピン類、たとえば、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）のようなブチロフェノン類、たとえば、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）のようなジフェニルブチルピペリジン類、並びにたとえば、モリンドレーン（ｍｏｌｉｎｄｏｌｅｎｅ）のようなインドールオン類を包含する。他の抗精神病薬は、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、スルピライド（ｓｕｌｐｉｒｉｄｅ）及びリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）を包含する。本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、抗精神病薬は、たとえば、塩酸クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ベシル酸メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ  ｂｅｓｙｌａｔｅ）、塩酸チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、マレイン酸アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、塩酸フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エナント酸フルフェナジン（ｆｌｕｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｅｎａｔｈａｔｅ）、デカン酸フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、塩酸トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、デカン酸ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、コハク酸ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）及び塩酸モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のような薬学的に受容できる塩の形であり得ることが、十分に認識されているであろう。ペリフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロルプロチキセーン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）及びリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）は、通常、非塩形で使用される。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する抗精神病薬の他のクラスは、ドパミン受容体拮抗薬、特にＤ２、Ｄ３及びＤ４ドパミン受容体拮抗薬及びムスカリンＭ１作動薬を包含する。Ｄ３ドパミン受容体拮抗薬の例は、化合物ＰＮＵ−９９１９４Ａである。Ｄ４ドパミン受容体拮抗薬の例は、ＰＮＵ−１０１３８７である。ムスカリンＭ１受容体作動薬の例は、キサノメリン（ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ）である。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用する抗精神病薬のもう一つのクラスは、例として、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン（ｆａｎａｎｓｅｒｉｎ）を包含する、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬である。例として、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）及びジパーラジドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）を包含する、５−ＨＴ２Ａ及びドパミン受容体拮抗作用を兼備すると信じられている、セロトニン  ドパミン拮抗薬（ＳＤＡｓ）もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用される。例として、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）及びジパーラジドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ）を包含する、５−ＨＴ２Ａ及びドパミン受容体拮抗作用を兼備すると信じられている、セロトニン  ドパミン拮抗薬（ＳＤＡｓ）もまた、本発明の化合物と組み合わせて使用される。
【０１１８】
それゆえ、本発明の更なる態様において、少なくとも一つの薬学的に受容されるキャリヤー又は賦形剤と共に、本発明の化合物及び抗精神病薬を含む薬学的組成物が、提供される。
【０１１９】
本発明の化合物及び他の薬理学的に活性な成分は、同時に、連続して、又は組み合わせて、患者に投与されるかもしれない。本発明の組み合わせを使用する場合、本発明の化合物及び他の薬理学的に活性な成分が、同じ薬学的に受容されるキャリヤーに含まれ得ることができ、そして同時に投与されることが、十分に認識されているであろう。それらは、たとえば、同時に摂取される、一般に行われている経口剤のような、別々の薬学的キャリヤーに含まれているかもしれない。さらに、「組み合わせ」という用語は、前記の化合物が、別々の剤形で提供され、そして連続して投与される場合を意味する。
【０１２０】
本発明の化合物は、最適な薬学的有効性を与えるであろう用量で、前記の治療が必要とされる患者（動物及びヒト）に投与されるかもしれない。どんな特異な適用における、使用に必要な用量が、患者により異なり、選択された特異な化合物又は組成物によってだけでなく、投与方法、治療される状態の性状、年齢及びその患者の状態、前記の患者がその時に従っている、同時に行われている治療又は特別な飲食物、並びに最終的に担当医の裁量である特有な投薬量による、当業者が認識するであろう他の要因によっても異なることが、十分に認識されているであろう。
【０１２１】
たとえば、セロトニン機能低下又は機能高進のようなセロトニンの過剰又は不足に関連する異常の治療において、単回又は繰り返し投与で投与されるかもしれない、適切な投与量のレベルは、一般に患者体重１ｋｇあたり、１日あたり、約０．００１乃至５０ｍｇであろう。好ましくは、前記の投与量のレベルは、約０．０１乃至約２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、より好ましくは、約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであろう。たとえば、中枢神経システム障害の治療又は予防において、適切な投与量のレベルは、約０．００１乃至１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、好ましくは約０．００５乃至５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、そして特に、約０．０１乃至１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。前記の化合物は、１日あたり、１回から４回の投与、好ましくは１日あたり、１回又は２回というような投与計画で投与されるかもしれない。
【０１２２】
あらゆる治療における使用に必要とされる、本発明の化合物の量は、選ばれた特定の化合物又は組成物だけでなく、投与方法、治療される異常の性質、患者の年齢及び状態によっても異なるであろうし、そして最終的に担当医の裁量であることが、十分に認識されているであろう。
【０１２３】
本発明の組成物及び組み合わせ療法は、安定化剤、キャリヤー及び／又はここで記載したようにカプセル化製剤を包含する、様々な薬学的賦形剤と組み合わせて投与されるかもしれない。
【０１２４】
本発明の水性組成物は、薬学的に受容されるキャリヤー又は水性媒体中に、溶解又は分散させた、本発明のペプチドの有効量を包含する。「薬学的又は薬理学的に受容される」は、適切に動物又はヒトに投与された場合、副作用、アレルギー反応又は他の不適当な反応を生じない、分子及び組成物を包含する。「薬学的に受容されるキャリヤー」は、あらゆる又はすべての、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤、及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性物質ための、前記の媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。あらゆる一般に使用されている媒体又は薬剤が、活性成分と不適合である場合を除く限りにおいて、治療組成物におけるその使用は、注意深く観察される。追加の活性成分は、また、前記の組成物に取り込むことができる。
【０１２５】
ヒトへの投与のためには、調製物は、ＦＤＡ生物学的製剤基準室（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）が要求する滅菌基準、発熱性基準、一般的な安全性基準及び純度基準を満たすべきである。
【０１２６】
さらに、本発明の組成物及び組み合わせ治療は、一般的に、たとえば、静脈内、筋肉内、皮下、病巣内、又は腹腔内さえのルートを経由する注射のために製剤化されるような、非経口投与ために製剤化されるであろう。本発明の化合物又は活性構成成分又は材料の組成物を含む水性組成物の調製は、この開示を考慮すると当業者に知られているであろう。典型的には、前記の組成物は、液体溶液又は懸濁液の何れか一方としての注射剤として調製することができ、注射に先立って液体を添加して液体又は懸濁剤を調製するのに適した固形フォームとして調製することができ、そして、前記の調製物は、また、乳化することができる。
【０１２７】
注射剤としての使用に適した薬学的フォームは、無菌の水性溶液若しくは分散液、セサミ油、ラッカセイ油若しくは水性プロピレングリコールを含む製剤、及び滅菌注射液又は分散液の即席の調製のための滅菌粉末を包含する。すべてのケースにおいて、前記のフォームは、無菌でなければならないし、注射器を容易に通り抜ける程度の流体でなければならない。それは、製造又は貯蔵条件下で安定でなければならないし、そして、たとえば、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。
【０１２８】
遊離塩基又は薬理学的に受容される塩のような活性化合物の溶液は、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中、及びオイル中で調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐために防腐剤を含む。
【０１２９】
本発明の治療又は薬理学的組成物は、一般的に、薬学的に受容される媒体に溶解又は分散された、前記の組み合わせ治療法の（複数の）前記の構成成分の有効量を含むであろう。薬学的に受容される媒体又はキャリヤーは、あらゆる及びすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性物質ための、前記の媒体及び前記の薬剤の使用は、当該技術分野ではよく知られている。追加の活性成分は、また、前記の本発明の治療組成物に取り込むことができる。
【０１３０】
前記の薬学的又は薬理学的組成物の調製は、この開示を考慮すると当業者に知られているであろう。典型的には、前記の組成物は、液体溶液又は懸濁液の何れか一方としての注射剤として、注射に先立って液体を添加して液体又は懸濁剤を調製するのに適した固形フォームとして、経口投与のための錠剤又は他の固体、時間の経過と共に放出されるカプセルとして、又はクリーム、ローション、口内洗浄剤及び吸入剤等を包含する一般に使用されている他のフォームとして調製することができる。
【０１３１】
滅菌注射溶液は、上に列挙された種々の他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒中で混合し、ついで、必要により、滅菌ろ過することにより調製される。一般に、分散剤は、基本的な分散媒体、及び上に列挙された構成成分から選ばれた、必要な他の成分を含む滅菌されたビークルに、様々な滅菌された活性成分を混合することにより調製される。滅菌した注射液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製法は、予めその滅菌ろ過された液から、活性成分及び、付加的な望みどおりの成分の粉末を生ずる、真空乾燥法及び凍結乾燥方法である。
【０１３２】
筋肉内注射用として、より多く、又は高度に、濃縮された溶液の調製は、また、意図されている。この点では、溶媒としてＤＭＳＯの使用が好まれる。なぜならばこれは極めて早い浸透を生じ、高濃度の（複数の）活性化合物又は（複数の）成分を、小さなエリアに放出するであろうためである。
【０１３３】
外科医、内科医又は医療従事者が手術用のエリアにおける特別なエリアを洗浄するために、たとえば、生理食塩水をベースとする洗い薬のような滅菌製剤の使用は、また、とりわけ有益であるかもしれない。本発明に従う治療製剤は、また、口内洗浄剤のフォームに再構成されるか、又は抗真菌剤と協同して再構成されるかもしれない。吸入剤フォームもまた、考慮されている。本発明の治療製剤は、また、たとえば、クリーム及びローションのような、局所投与に適したフォームに調製されるかもしれない。
【０１３４】
前記の溶液に使用するために適した防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール及びチメロサール等を包含する。適当なバッファーは、ｐＨを約ｐＨ６からｐＨ８、好ましくは約ｐＨ７からｐＨ７．５の間に維持するために十分な量の、ホウ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウム等を包含する。適当な張度試薬は、眼科溶液の塩化ナトリウムの当量が、０．９±０．２％の範囲にあるような、デキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール及び塩化ナトリウム等である。適当な抗酸化剤及び安定化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム及びチオ尿素等を包含する。適当な湿潤剤及び清澄化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）２８２及びチロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）を包含する。適当な増粘剤は、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ワセリン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びカルボキシメチルセルロース等を包含する。
【０１３５】
製剤について、治療剤は、前記の用量製剤に適合した方法で、そして薬理学的に有効であるような前記の量で投与されるであろう。前記の製剤は、たとえば、前記の注射液のタイプのような、様々な調剤フォームで、容易に投与されるが、薬剤放出カプセル等もまた、使用される。
【０１３６】
この状況において、投与される活性成分の量及び組成物の大きさは、治療される宿主動物に依存する。投与に必要とされる活性化合物の正確な量は、開業医の判断に依存し、そして各個人に特有である。活性化合物を分散するために必要とされる組成物の最小量が、典型的には利用される。適当な投与計画もまた、様々であるが、最初に前記の化合物を投与し、そしてその結果をモニターし、そしてさらに制限された用量を、さらなる間隔で投与することが典型的であろう。たとえば、非経口投与のためには、適切にバッファー化され、そして必要ならば等張化された水性溶液が、調製され、そして静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内の投与に使用されるであろう。１用量は、１ｍＬの等張ＮａＣｌ溶液に溶かされうるし、そして皮下注入液１０００ｍＬに加えられうるか、又は注入が計画された部位に注射されうるかの何れかである（たとえば、  Remington's Pharmaceutical Sciences 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580を参照されたし）。
【０１３７】
ある実施態様では、活性化合物は、経口で投与されてもよい。これは、消化酵素による蛋白分解に対して、一般的に耐性であるか、又は耐性を示さした薬剤について意図されている。前記の化合物は、ペプチダーゼ及びリパーゼによる分解を避けるために、化学的にデザインされたか、又は修飾された薬剤、右旋性ペプチド、並びに時間の経過により放出するカプセルに入れられたペプチド及びリポゾーム製剤を包含することを意図されている。
【０１３８】
薬学的に受容される塩は、酸付加塩を包含し、そして前記の酸付加塩は、たとえば、塩酸又はリン酸のような無機酸、又はたとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸により形成される。遊離のカルボキシル基により形成される塩は、また、たとえば、ナトリウム、カリウム、アンモニア、カルシウム又は水酸化第二鉄のような無機塩基、及び、たとえば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン及びプロカイン等のような有機塩基から誘導することができる。
【０１３９】
前記のキャリヤーは、また、たとえば、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの混合物、及び植物油を包含する溶媒又は分散媒体であることができる。適当な流動性は、たとえばレシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合に必要な粒子サイズの保持により、及び界面活性剤の使用により、保持することができる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸及びチメロサール等のような、種々の抗菌剤及び抗真菌剤により達成することができる。多くの場合、たとえば、糖類又は塩化ナトリウムのような等張化剤を包含することが好ましい。注射組成物の持続性吸収は、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる試薬を組成物に使用することにより、達成することができる。
【０１４０】
滅菌注射液は、前記に列挙された、種々の他の成分とともに、必要量の活性化合物を適当な溶媒中で混合し、必要に応じて、ついで滅菌ろ過をすることにより調製される。一般に、分散剤は、基剤となる分散媒体、及び前記に列挙された、必要な他の成分を含む滅菌されたビークルに、様々な滅菌された活性成分を混合することにより調製される。滅菌した注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、予めその滅菌ろ過された液から、活性成分及び、付加的な望みどおりの成分の粉末を生ずる、真空乾燥法及び凍結乾燥方法である。
【０１４１】
直接注射のために、より多く、又は高度に、濃縮された溶液の調製が、また、意図されている。その場合、溶媒としてＤＭＳＯの使用により、非常に速い浸透を生じ、そして高濃度の有効成分を小さな部位に放出することが想定されている。
【０１４２】
製剤について、液剤は、前記の用量製剤に適合した方法で、そして治療学的に有効であるような前記の量で投与されるであろう。前記の製剤は、たとえば、前記の注射液の形のような、様々な調剤フォームで、容易に投与されるが、薬剤放出カプセル等もまた、使用される。
【０１４３】
水性溶液での非経口投与のためには、たとえば、前記の溶液は、必要ならば適切にバッファー化され、そして前記の液体の希釈は、十分な生理食塩水又はグルコースにより、最初に等張化されるべきである。これらの特定の水性溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下又は腹腔内への投与に適している。これに関連して、採用することができる滅菌水性媒体は、ここにおける開示を考慮に入れると当業者により良く知られているであろう。
【０１４４】
たとえば、静脈内又は筋肉内注射のような非経口投与ために製剤化された前記の混合物に加えて、他の薬学的に受容されるフォームは、たとえば、経口投与のための錠剤又は他の固形製剤、リポゾーム製剤、時間の経過に伴い放出するカプセル、及びクリームを含む、一般に使用されている、あらゆる他のフォームを包含する。
【０１４５】
他の投与経路に適した、追加の製剤は、座剤を包含する。座剤のためには、伝統的な結合剤及びキャリヤーは、たとえば、ポリアルキレングリコール類又はトリグリセライド類を包含してもよく、前記の座剤は、０．５％から１０％、好ましくは１％から２％の範囲の活性成分を含む混合物から構成されてもよい。
【０１４６】
経口投与剤は、たとえば、薬学的に使用できるグレードの、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウム等のような通常使用されている、前記の賦形剤を包含する。これらの組成物は、溶液、懸濁剤、錠剤、ピル、カプセル、持続性製剤又は粉末のフォームにされる。たとえば、式ＩＩＩの化合物のような本発明の化合物の経口製剤は、望ましくは一日一回又は二回の投与のために製剤化されてもよい。
【０１４７】
ある明示された実施態様では、経口の薬学的組成物は、不活性な希釈剤又は吸収できる食用キャリヤーを包含するか、又はそれらは、ハード又はソフトのゼラチンカプセルに封入されてもよく、又はそれらは、圧縮されて錠剤にされてもよく、それらは、食事療法の食品に直接混合されてもよい。経口投与による治療のためには、活性化合物は、賦形剤と混合し、そして体内に取り入れられる、錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ及びウエハース等のフォームで使用されてもよい。前記の組成物及び調合剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。前記の組成物及び調合剤の前記のパーセントは、もちろん、異なってもよく、そして便宜的には、約２重量％から約７５重量％の間、好ましくは２５重量％から６０重量％の間であってもよい。前記の治療学的に有用な組成物における、活性化合物の量は、適当な服用量が得られるであろうという状態である。
【０１４８】
錠剤、トローチ、ピル及びカプセル等は、また、トラガントガム、アラビアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチンのような結合剤、たとえば、リン酸二カルシウムのような賦形剤、たとえば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン若しくはアルギン酸等のような崩壊剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤を包含してもよく、そしてたとえば、スクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を添加してもよく、又はたとえば、ペパーミント、ウインターグリーン油又はチェリー賦香剤を包含してもよい。投薬単位フォームがカプセルである場合、前記のタイプの成分に加えて、液体キャリヤーを包含してもよい。様々な他の成分が、コーティング剤として存在してもよく、又はそのほかに投薬単位の物理的な形態を部分修飾するために存在してもよい。たとえば、錠剤、ピル又はカプセルは、セラック、糖又はその両者でコーティングされていてもよい。エリキシル剤のシロップは、前記の活性化合物、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、並びにたとえばチェリー香料及びオレンジ香料のような賦香剤を含んでもよい。
【０１４９】
本発明の薬学的組成物は、経皮、経腸及び非経口投与に適した有機又は無機のキャリヤー又は賦形剤と混合された、活性成分として一つ又はそれより多い本発明の化合物を含む、たとえば、固体、半固体又は液体のフォームのような薬学的調合剤のフォームで使用されてもよい。前記の活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル、座剤、溶液、乳濁剤、懸濁剤及び使用に適したあらゆる他のフォームのための、たとえば、通常の毒性のない薬学的に受容されるキャリヤーと混合されてもよい。使用することができるキャリヤーは、固形、半固体又は液体フォームでは、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、バレイショデンプン、尿素及び製剤を製造する場合の使用に適した他のキャリヤーであり、そして、付加的な補助物として、安定化剤、濃厚化剤、着色剤及び香料が、使用されてもよい。前記の活性な目的化合物は、疾患のプロセス又は状態に望ましい効果を生み出すために十分な量で、薬学的組成物に含まれている。
【０１５０】
たとえば、錠剤のような固形組成物を調製するためには、主な活性成分は、たとえば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム類のような、たとえば従来の薬学的キャリヤー、及びたとえば水のような他の薬学的希釈剤と、本発明の化合物又はその無毒な薬学的に受容される塩の均質な混合物を含む、固形の予備処方組成物を形成するために混合される。これらの固形の予備処方組成物が均質であると言及される場合、組成物のあらゆる部分で前記の活性成分が、均一に分散されているから、前記の組成物は、容易に、たとえば、錠剤、ピル及びカプセルのような、等しい有効性の単位薬用量フォームに分割されてもよいことを意味する。それから、この固形予備処方組成物は、０．１から約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、前記のタイプの単位薬用量フォームに分割される。前記の新規な組成物の前記の錠剤又はピルは、持続性作用という利点を与える薬用フォームを提供するため、コーティングされうるか、又は別に混合されうる。たとえば、前記の錠剤又はピルは、内部の調剤及び外側の調剤を包含することができ、そして、後者は、前者の外皮という形態で存在する。前記の二つの構成成分は、胃内での崩壊に抵抗することに役立ち、そして内部の調剤をそのままで腸管に入らせるか、又は内部の調剤の放出を遅らせる、腸溶層により分離することができる。様々な材料が、前記の腸溶層又はコーティングには使用することができ、前記の材料は、多くのポリマー酸、及び、シェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料とポリマー酸との混合物を包含する。
【０１５１】
本発明の組成物が、経口又は注射による投与ために混合されるかもしれない液体フォームは、エリキシル剤及び類似の薬学的ビークルのみならず、水性溶液、適当な香りが付けられたシロップ、水性又はオイル懸濁剤、及び、たとえば、綿実油、セサミ油、ヤシ油、ピーナッツオイルのような受容されるオイルによる乳剤、又は、静脈内での使用に適した可溶化剤又は乳化剤による乳剤を包含する。水性の懸濁剤のための適当な分散化剤又は懸濁化剤は、たとえば、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンのような合成又は天然のゴム類を包含する。
【０１５２】
吸入剤又は吹入剤のための組成物は、薬学的に受容される、水性若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物、及び粉末における、溶液又は懸濁剤を包含する。前記の液体又は固形の組成物は、適当な上記で説明した、薬学的に受容される賦形剤を包含してもよい。好ましくは、前記の組成物は、局所又は全身性の効果のため、経口又は鼻の気道ルートにより投与される。好ましい無菌の薬学的に受容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により霧状にされてもよい。霧状化された溶液は、霧状化する装置から直接吸入されてもよく、又は霧状化する装置が、顔面マスク、テント又は間欠的な陽圧呼吸装置に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液又は粉末の組成物は、適当な方式で前記の製剤を放出する装置から、好ましくは経口又は経鼻で投与されるかもしれない。
【０１５３】
前記の臨床的な状態及び疾患を治療するために、本発明の化合物は、経口、局所、非経口、吸入スプレー、又は経直腸により、従来の無毒の薬学的に受容されるキャリヤー、アジュバント及びビークルを含む薬用量単位製剤で投与されてもよい。ここで使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、経胸骨の注射又は注入法を包含する。
【０１５４】
本発明の化合物を調製する方法は、以下、及び以下の実施例で説明されている。以下の実施例は、本発明を説明する目的のために与えられているのであって、本発明の範囲及び精神を限定するためではない。
概略スキーム１
【化２３】
2008514643.tif 000019
調製法１：
【化２４】
2008514643.tif 000020
ホルムアミド（４ｍＬ）中にアミノエステル誘導体２（１ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．５ｍｍｏｌ）を含む混合物を、加熱下で１２時間還流させた。反応の完了は、ＴＬＣで観察した。得られた反応混合物を室温にまで冷却し、そして氷（５０ｇ）中に注入すると、クリーム状の沈殿物が得られた。得られた沈殿物を濾過により集め、そしてアセトン−水で再結晶化すると、化合物３を収率７０−９０％で得た。
【０１５５】
調製法２：
【化２５】
2008514643.tif 000021
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール誘導体３（３．７ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５．５ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）からなる混合物を、加熱下で４時間還流させた。得られた反応混合物を室温にまで冷却し、そして過剰の塩化チオニルを減圧蒸留で除去した。得られた残渣に氷２００ｇを加え、そしてジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）で精製し、８０−９５％の収率で４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン４を得た。
【０１５６】
調製法３：
【化２６】
2008514643.tif 000022
ＤＣＭ又はＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）４０ｍＬ中に４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン誘導体５（１０ｍｍｏｌ）及び芳香族アルデヒド６（１０ｍｍｏｌ）を含む混合物に、窒素雰囲気下でトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１５ｍｍｏｌ）を加え、ついで酢酸（２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った混合物を１６時間室温で攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、クエンチした。得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥後、得られた溶液の溶媒を蒸発させ、生成物８を９０−９５％の収率で得た。
【０１５７】
調製法４：
【化２７】
2008514643.tif 000023
ＣＨ３ＣＮ３０ｍＬ中に、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン５（１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を含む混合物に、中間体７（１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。得られた反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチし、ついで得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてその溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物８を収率８０−９４％で得た。
【０１５８】
調製法５：
【化２８】
2008514643.tif 000024
粗４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノベンジルピペリジン誘導体８のＮ−Ｂｏｃ保護基を、室温で２時間２５％ＴＦＡ−ＤＣＭによる処理か、又はＥｔ２Ｏ中で室温で１６−２０時間２Ｍ  ＨＣｌによる処理のいずれか一方により除去した。両方の場合、溶媒を蒸発させ、ついで乾燥したＥｔ２Ｏを添加した。生じた沈殿を濾取し、乾燥したＥｔ２Ｏで数回洗浄し、減圧下で乾燥すると、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体９の対応する塩を得た。その遊離塩基については、次のカップリングステップの間にｉｎ  ｓｉｔｕで単離又は発生させた。
【０１５９】
調製法６：
【化２９】
2008514643.tif 000025
４−アミノ−ピペリジン９（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を加え、ついでクロロ−チエノピリミジン４（１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、加熱して２４−４８時間還流させた（ＴＬＣで観察）。その溶媒を蒸発し、そして生じた固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ）で精製し、５５−６０％の収率で化合物１０を得た。
【０１６０】
調製法７：
【化３０】
2008514643.tif 000026
化合物１０（１ｍｍｏｌ）の乾燥したＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ  ＨＣｌのエーテル（１０ｍＬ）溶液を０℃で加え、そして同温度で１時間攪拌した。沈殿した生成物を濾取し、乾燥したＥｔ２Ｏで洗浄後、減圧下で乾燥すると９０−９４％の収率で純粋な化合物１ａを得た。
【０１６１】
調製法８：
【化３１】
2008514643.tif 000027
化合物１０（１ｍｍｏｌ）の乾燥したＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、マレイン酸（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を加え、そして１時間攪拌した。得られた反応混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、そして０℃に冷却し、同温度で６−８時間保持した。沈殿した生成物を濾取し、乾燥したＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥すると、７０−９４％の収率で化合物１ｂを得た。
概略スキーム２
【化３２】
2008514643.tif 000028
【０１６２】
調製法９：
【化３３】
2008514643.tif 000029
１−Ｂｏｃ−４−アミノ−ピペリジン１１（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素雰囲気下室温で５分間攪拌した。クロロ−チエノピリミジン４を前記の混合物に加え、そしてその内容物を加熱して１６時間還流した（ＴＬＣで観察）。溶媒を蒸発させ、そして得られた残渣に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えた。得られた有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、そして濃縮すると粗生成物が得られた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）で精製して、純粋の生成物１２を５５−７０％を得た。
【０１６３】
調製法１０：
【化３４】
2008514643.tif 000030
化合物１２のＢｏｃ保護基を、室温で２時間２５％ＴＦＡ−ＤＣＭによる処理か、又はＥｔ２Ｏ中で室温で１６−２０時間２Ｍ  ＨＣｌによる処理のいずれか一方により除去した。両方の場合において、溶媒を蒸発させ、ついで乾燥したＥｔ２Ｏを加えた。生じた沈殿物を濾取し、乾燥したＥｔ２Ｏで数回洗浄し、減圧下で乾燥して、塩１３を９５−９７％の収率で得た。対応する遊離塩基については、次のカップリングステップの間にｉｎ  ｓｉｔｕで単離するか又は発生させるの何れかを実施した。
【０１６４】
調製法１１：
【化３５】
2008514643.tif 000031
化合物１３（１０ｍＬ）及びアルデヒド６を溶解したＤＣＭ又はＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）４０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下室温でトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１５ｍｍｏｌ）を加え、ついで酢酸（２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った混合物を、室温で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてその生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られたＥｔＯＡｃ抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。シリカゲル又は結晶化による精製により、純粋生成物１０を９０−９５％の収率で得た。
【０１６５】
調製法１２：
【化３６】
2008514643.tif 000032
化合物１３（１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、中間体７（１０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を還流下で１６時間攪拌した。得られた反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そして得られた生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてその溶媒を蒸発させて、生成物１０を収率８０−９４％で得た。
【０１６６】
本発明に含まれる様々な組成物ための反応条件の、非制限的な実施例が、以下に提供される。
実施例１
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化３７】
2008514643.tif 000033
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３８ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）より、収率７５％（３６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｂｓ，  １Ｈ），７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  ６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：計算値：  ４０２．５；実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０１６７】
実施例２
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化３８】
2008514643.tif 000034
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）より、収率６４％（１０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ，  ｍａｌｅａｔｅ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：計算値：  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｓ，  ３９５．０９；  実測値：  ３９５．０  （Ｍ＋＋１）
【０１６８】
実施例３
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化３９】
2008514643.tif 000035
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）より、収率７９％（３５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｓ，  ３７７．１；  実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋＋１）
【０１６９】
実施例４
Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化４０】
2008514643.tif 000036
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（２−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）より、収率８０％（９６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸塩），  ４．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｓ，  ３７７．１；実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７０】
実施例５
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸  一マレイン酸塩
【化４１】
2008514643.tif 000037
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）より、収率８５％（４５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ，  ４０３．１；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７１】
実施例６
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド  一マレイン酸塩
【化４２】
2008514643.tif 000038
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（１４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）より、収率９４％（１７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ５ＯＳ，  ４０２．１；  実測値：  ４０２．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７２】
実施例７
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル  一マレイン酸塩
【化４３】
2008514643.tif 000039
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）より、収率９４％（２５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ５Ｓ，  ３８４．１；  実測値：  ３８４．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７３】
実施例８
５−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル  一マレイン酸塩
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、５−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（６７ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）より、収率９９％（８６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ５Ｓとして，  ４０２．１；  実測値：  ４０２．２  （Ｍ＋＋１）
【化４４】
2008514643.tif 000040
【０１７４】
実施例９
６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化４５】
2008514643.tif 000041
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）より、収率９１％（１１７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  d  ８．６４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４７５．９５；  実測値：  ３６０．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７５】
実施例１０
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化４６】
2008514643.tif 000042
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）より、収率３９％（６６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）：
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：：  ４８８．１；  実測値：  ４８９．２  （Ｍ＋＋１）
実施例１１
６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化４７】
2008514643.tif 000043
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリミジン−５−ｙｌ）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）より、収率６４％（１００ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：：  ３６０．０９；  実測値：  ３６１．１  （Ｍ＋＋１）
【０１７６】
実施例１２
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル  一マレイン酸塩
【化４８】
2008514643.tif 000044
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル（１１９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）より、収率６４％（１００ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）： δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：：  ４０１．０９；  実測値：  ４０２．１  （Ｍ＋＋１）
【０１７７】
実施例１３
Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化４９】
2008514643.tif 000045
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）より、収率６９％（６２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）： δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：：  ３９２．０６；  実測値：  ３９３．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７８】
実施例１４
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド  一マレイン酸塩
【化５０】
2008514643.tif 000046
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド（５８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）より、収率９６％（７１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５ＯＳとして，  ４１６．１３；  実測値：  ４１６．２  （Ｍ＋＋１）
【０１７９】
実施例１５
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾアミド  一マレイン酸塩
【化５１】
2008514643.tif 000047
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾアミド（６７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）より、収率９７％（８２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ，  マレイン酸），  ４．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５ＯＳとして，  ４３０．１５；  実測値：  ４３０．３  （Ｍ＋＋１）
【０１８０】
実施例１６
Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化５２】
2008514643.tif 000048
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）より、収率７６％（５０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）： δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３６．９８；  実測値：  ４３７．２  （Ｍ＋＋１）
【０１８１】
実施例１７
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化５３】
2008514643.tif 000049
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）より、収率７９％（２５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４２６．２；  実測値：  ４２７．２  （Ｍ＋＋１）
【０１８２】
実施例１８
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化５４】
2008514643.tif 000050
表題化合物を、調製法８に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）より、収率８１％（１５０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４９０．２；  実測値：  ４９１．２  （Ｍ＋＋１）
【０１８３】
実施例１９
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化５５】
2008514643.tif 000051
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−ｙｌ）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）より、収率９３％（１１０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），  ７．６０  （ｓ，１Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．５；  実測値：  ４０３．１  （Ｍ＋＋１）
【０１８４】
実施例２０
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化５６】
2008514643.tif 000052
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）より、収率６６％（３９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｓとして，  ３９５．０９；  実測値：：  ３９５．０  （Ｍ＋＋１）
【０１８５】
実施例２１
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化５７】
2008514643.tif 000053
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）より、収率９０％（６２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｓとして，  ３７７．１；  実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋＋１）
【０１８６】
実施例２２
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化５８】
2008514643.tif 000054
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７７ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）より、収率７３％（６６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２５−２．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４１２．５７；  実測値：  ４１３．１  （Ｍ＋＋１）
【０１８７】
実施例２３
Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化５９】
2008514643.tif 000055
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）より、収率５３％（７７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６５  ９ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０５−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３０．５６；  実測値：  ４３１．１  （Ｍ＋＋１）
【０１８８】
実施例２４
４−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  二塩酸塩
【化６０】
2008514643.tif 000056
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、４−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２６２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）より、収率５４％（１８６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  ９（ｑ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−３．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３８４．５１；  計算値：  ３８５．１  （Ｍ＋＋１）
【０１８９】
実施例２５
４−Ｎ−（３−（３−フルオロベンジルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  二塩酸塩
【化６１】
2008514643.tif 000057
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、４−Ｎ−（３−（３−フルオロベンジルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）より、収率６１％（１０５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３７０．４９；  計算値：  ３７１．１  （Ｍ＋＋１）
【０１９０】
実施例２６
Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６２】
2008514643.tif 000058
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）より、収率７６％（１４２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３８６．５３；  実測値：  ３８７．１  （Ｍ＋＋１）
【０１９１】
実施例２７
Ｎ−（１−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６３】
2008514643.tif 000059
表題化合物を、一般的な調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）より、収率７１％（９０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  ９ｍ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．０５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４４８．５５；  実測値：  ４４９．１  （Ｍ＋＋１）
【０１９２】
実施例２８
Ｎ−（１−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６４】
2008514643.tif 000060
表題化合物を、一般的な調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）より、収率８７％（１０５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３０．５６；  実測値：  ４３１．２  （Ｍ＋＋１）
【０１９３】
実施例２９
Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６５】
2008514643.tif 000061
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）より、収率８５％（８３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８８−１．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３９−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｓとして，  ３５９．２３；  実測値：  ３５９．２  （Ｍ＋＋１）
【０１９４】
実施例３０
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６６】
2008514643.tif 000062
表題化合物を、一般的な調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）より、収率９８％（７０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９０．９１；  実測値：  ３９１．２  （Ｍ＋＋１）
【０１９５】
実施例３１
２−（（４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル  二塩酸塩
【化６７】
2008514643.tif 000063
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、２−（（４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）より、収率８０％（９４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９７．９２；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋＋１）
【０１９６】
実施例３２
Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６８】
2008514643.tif 000064
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）より、収率９５％（１２９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．９４；  実測値：  ４０３．３  （Ｍ＋＋１）
【０１９７】
実施例３３
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化６９】
2008514643.tif 000065
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３９６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）より、収率９１％（４２７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．９１  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９６．５；実測値：  ３９７．５  （Ｍ＋＋１）
【０１９８】
実施例３４
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７０】
2008514643.tif 000066
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）より、収率９１％（２１３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．４３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｑ，  １Ｈ），  ３．１８−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４１０．  ５；  実測値：  ４１１．２  （Ｍ＋＋１）
【０１９９】
実施例３５
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７１】
2008514643.tif 000067
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）より、収率８４％（１４９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５１−４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３８４．５；  実測値：  ３８５．２  （Ｍ＋＋１）
【０２００】
実施例３６
Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７２】
2008514643.tif 000068
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）より、収率８９％（９３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ４．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−１．８５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．８１  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４２８．  ５；  実測値：  ４２９．１  （Ｍ＋＋１）
【０２０１】
実施例３７
Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７３】
2008514643.tif 000069
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）より、収率８８％（２０８ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．０４−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９１−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９６．５；  実測値：  ３９７．５  （Ｍ＋＋１）
【０２０２】
実施例３８
Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７４】
2008514643.tif 000070
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）より、収率８９％（１３２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４５−２．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．０１  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    計算値：  ３９６．５；  実測値：  ３９７．５  （Ｍ＋＋１）
【０２０３】
実施例３９
３−（（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル  二塩酸塩
【化７５】
2008514643.tif 000071
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、３−（（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（１８０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）より、収率９１％（１９４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０（ｔ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３４−２．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９８−１．９２  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    計算値：  ４０３．５；  実測値：  ４０４．３  （Ｍ＋＋１）
【０２０４】
実施例４０
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７６】
2008514643.tif 000072
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）より、収率８２％（２４６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  d  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６９−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｑ，  １Ｈ），  ３．５０−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−１．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    計算値：  ３５６．４；  実測値：  ３５７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２０５】
実施例４１
２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル  二塩酸塩
【化７７】
2008514643.tif 000073
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、２−（３−フルオロフェニル）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（５００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）より、収率９２％（５３３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  d  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０１−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５７−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ５０８．４８；  実測値：  ４３６．１  （Ｍ＋＋１，  遊離塩基）
【０２０６】
実施例４２
Ｎ−（１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７８】
2008514643.tif 000074
表題化合物を、調製法７に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）より、収率９１％（１０９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  d  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １，４６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    計算値：  ４２４．  ５；  実測値：  ４２５．１  （Ｍ＋＋１）
【０２０７】
実施例４３
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化７９】
2008514643.tif 000075
表題化合物を、調製法７に記載された手順に従い、Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）より、収率８２％（１７７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  d  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３９−１．８５  （ｄ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：    計算値：  ３６０．４２；  実測値：  ３６１．１  （Ｍ＋＋１）
【０２０８】
実施例４４
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８０】
2008514643.tif 000076
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン（０．４ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）より、収率５６％（２６４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （  ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．５；  実測値：  ４０３．１  （Ｍ＋＋１）
【０２０９】
実施例４５
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８１】
2008514643.tif 000077
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１．３８ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３，５−ジフルオロベンゼン（０．８４ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）より、収率５１％（０．８０ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  実測値：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｓとして，  ３９５．０９；  実測値：  ３９５．０  （Ｍ＋＋１）
【０２１０】
実施例４６
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化８２】
2008514643.tif 000078
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（３３３ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１９１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）より、収率７５％（２８２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ５Ｓとして，  ３８４．１；実測値：  ３８４．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１１】
実施例４７
５−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８３】
2008514643.tif 000079
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（６５５ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（３９９  ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）より、収率４１％（３９２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ５Ｓとして，  ４０２．１；  実測値：  ４０２．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１２】
実施例４８
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８４】
2008514643.tif 000080
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）より、収率９１％（１１９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９０．９１；  実測値：  ３９１．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１３】
実施例４９
２−（（４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル
【化８５】
2008514643.tif 000081
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（９５ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（７３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）より、収率７５％（１００ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．  ３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９７．９２；  実測値：  ３９８．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１４】
実施例５０
Ｎ−（１−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８６】
2008514643.tif 000082
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  （９５ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）及び１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼン（５８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）より、収率８５％（１１５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．９４；  実測値：：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１５】
実施例５１
Ｎ−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８７】
2008514643.tif 000083
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）より、収率５３％（５８ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｓとして，  ３７７．１；  実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１６】
実施例５２
Ｎ−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８８】
2008514643.tif 000084
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−フルオロベンズアルデヒド（５８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）より、収率３７％（６５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｓとして，  ３７７．１；  実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１７】
実施例５３
メチル  ３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート
【化８９】
2008514643.tif 000085
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８４８ｍｇ，  ３．１５ｍｍｏｌ）及びメチル  ３−（ブロモメチル）ベンゾエート（８６７ｍｇ，３．７６ｍｍｏｌ）より、収率３３％（４３０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとして，  ４１７．１；  実測値：  ４１７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２１８】
実施例５４
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸
【化９０】
2008514643.tif 000086
メチル  ３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンゾエート（１２７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、２５％  ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ溶液中で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の存在下で９０℃で３時間加熱した。前記の溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、そして濾過した。得られた炉液を蒸発させて、収率７９％（９７ｍｇ）で目的とする生成物を集めた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとして，  ４０３．１；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）．
【０２１９】
実施例５５
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化９１】
2008514643.tif 000087
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５ｍＬ）中で８０℃で３時間加熱した。得られた反応液を室温にまで冷却し、そして塩化チオニルをロータリーエバポレーターで除いた後、得られた残渣をＤＣＭ  １０ｍＬに溶解した。ついで、得られたＤＣＭ溶液にＮＨ３ガスを０℃で１時間に亘り吹き込んだ。ついで、溶媒の除去後、得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを使用）で精製し、表題化合物を収率２３％（１４ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ５ＯＳとして，  ４０２．１；  実測値：  ４０２．２  （Ｍ＋＋１）
【０２２０】
実施例５６
Ｎ−（１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９２】
2008514643.tif 000088
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−アミン（０．４９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）より、収率６４％（２９１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｄ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８５−２．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４１２．５７；  実測値：  ４１３．３  （Ｍ＋＋１）
【０２２１】
実施例５７
Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９３】
2008514643.tif 000089
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル  メタンスルホネート（２４３ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）より、収率６９％（１２７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３０．５６；  実測値：  ４３１．１  （Ｍ＋＋１）
【０２２２】
実施例５８
２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
【化９４】
2008514643.tif 000090
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．８６ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び３−フロオロフェニルアセトフェノン（１．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、チタニウム  イソプロポキシド（２．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして２４時間に亘り攪拌した。ついで、得られた溶液に１Ｍジエチルアルミニウムシアニド  トルエン溶液（１．２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後、２４時間に亘り攪拌した。得られた反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えて、クエンチした後、得られた有機層を分離し、ついで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の粉末（４．３ｇ，収率：１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｂｒｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ３．９１−３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．４９−２．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３５．５６；  実測値：  ４３６．２  （Ｍ＋＋１）
【０２２３】
実施例５９
Ｎ−（１−（２−（３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９５】
2008514643.tif 000091
２−（３−フルオロフェニル）−２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル（４３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した後、１Ｍ  ＭｅＭｇＢｒのブチルエーテル溶液（１．７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応液を室温で３時間攪拌した後、得られた反応混合物を冷却した飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に注入し、そしてＤＣＭ（２回×２５ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製すると、表題化合物（３３１ｍｇ，収率：７８％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １，３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：：  ４２４．  ５；  実測値：  ４２５．１  （Ｍ＋＋１）
【０２２４】
実施例６０
６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリジン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９６】
2008514643.tif 000092
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）より、収率９４％（３３８ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ８．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２１−４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３５９．８８；  実測値：  ３６０．２  （Ｍ＋＋１）
【０２２５】
実施例６１
Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９７】
2008514643.tif 000093
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、４，６−ジクロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン（１７０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）より、収率４９％（１４０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｍ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４８８．１；  実測値：  ４８９．２  （Ｍ＋＋１）
【０２２６】
実施例６２
６−クロロ−Ｎ−（１−（（ピリミジン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
2008514643.tif 000094
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）及びピリミジン−５−カルボアルデヒド（８０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）より、収率４５％（１１９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３６０．０９；  実測値：  ３６１．１  （Ｍ＋＋１）
【０２２７】
実施例６３
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル
【化９９】
2008514643.tif 000095
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ，  ０．５６ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）より、収率４５％（１１９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０１．０９；  実測値：  ４０２．１  （Ｍ＋＋１）
【０２２８】
実施例６４
Ｎ−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１００】
2008514643.tif 000096
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（９３ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）より、収率４３％（７０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３９２．０６；  実測値：  ３９３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２２９】
実施例６５
４−Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０１】
2008514643.tif 000097
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）プロパン−１，３−ジアミン（１５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）より、収率１００％（２９１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−  １．９５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３８４．５１；  実測値：  ３８５．１  （Ｍ＋＋１）
【０２３０】
実施例６６
４−Ｎ−（３−（３−フルオロベンジルアミノ）プロピルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０２】
2008514643.tif 000098
表題化合物を、調製法３に記載された一般的な手順に従い、３−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３−ジアミノプロパン（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及び３−フルオロベンズアルデヒド（７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）より、収率６９％（１４５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０  （ｂｓ，  １Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３７０．４９；  実測値：  ３７１．１  （Ｍ＋＋１）
【０２３１】
実施例６７
Ｎ−（３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０３】
2008514643.tif 000099
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）及びＮ−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）プロパン−１，３−ジアミン（１３０ｍｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）より、収率６２％（１５７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３８６．５３；  実測値：  ３８７．１  （Ｍ＋＋１）
【０２３２】
実施例６８
Ｎ−（１−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０４】
2008514643.tif 000100
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル  メタンスルホネート（２２８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）より、収率５５％（１１０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１５  ９ｑ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４４８．５５；  実測値：  ４４９．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３３】
実施例６９
Ｎ−（１−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０５】
2008514643.tif 000101
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及び１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル  メタンスルホネート（２１１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）より、収率５４％（１０４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｍ，２Ｈ），  ６．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．４５−１．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３０．５６；  実測値：  ４３１．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３４】
実施例７０
Ｎ−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０６】
2008514643.tif 000102
表題化合物を、調製法６に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−５，６−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３２５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）及び１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−アミン  二塩酸塩（１６０ｍｇ，０．８１  ｍｍｏｌ）より、収率２８％（８１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．０９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．７９−１．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｓとして，  ３５９．２３；  実測値：  ３５９．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３５】
実施例７１
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０７】
2008514643.tif 000103
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（１１８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル３ｍＬに加え、８０℃で３時間加熱した。得られた反応液を室温まで冷やし、そして減圧下で塩化チオニルを除去した。得られた残渣をＤＣＭ  ２５ｍＬに溶解し、ついでメチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ  （２２７ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌後、水２５ｍＬで洗浄した。得られたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ついで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製すると、生成物を収率４８％（５８ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｄ，  ３Ｈ），  ２．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５ＯＳとして，  ４１６．１３；  実測値：  ４１６．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３６】
実施例７２
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１０８】
2008514643.tif 000104
３−（（４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）安息香酸（１０４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル３ｍＬ中で、８０℃で３時間加熱した。得られた反応液を室温まで冷やし、そして減圧下で塩化チオニルを除去した。得られた残渣をＤＣＭ  ２５ｍＬに溶解し、ついでジメチルアミン塩酸塩（６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液を室温で１６時間攪拌後、水２５ｍＬで抽出した。得られたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸発させ、ついで得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製すると、生成物を収率６０％（６７ｍｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｄｑ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ５ＯＳとして，  ４３０．１５；  実測値：  ４３０．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３７】
実施例７３
Ｎ−（１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０９】
2008514643.tif 000105
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（１３９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）より、収率４３％（７０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４３６．９８；  実測値：  ４３７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３８】
実施例７４
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１０】
2008514643.tif 000106
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（３２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）より、収率４９％（２５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ）  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４２６．  ２；  実測値：  ４２７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２３９】
実施例７５
Ｎ−（１−（３−トリフルオロメチルスルフォニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１１】
2008514643.tif 000107
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゼン（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）より、収率６０％（１５３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ）  ７．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４９０．  ２；  実測値：  ４９１．２  （Ｍ＋＋１）
【０２４０】
実施例７６
｛１−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−４−メチルピペリジン−４−イル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【化１１２】
2008514643.tif 000108
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、（４−メチルピペリジン−４−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸  １−（３−フルオロフェニル）エチル  エステル（６１．１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）より、収率９７％（８１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  （ｐｐｍ）  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８９−６．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｑ，  １Ｈ），  ２．８０−２．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．２０−２．０９（Ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＳＥＩ）：  ｍ／ｚ：  計算値：  ４２４．２；  実測値：  ４２５．２  （Ｍ＋＋１）
【０２４１】
実施例７７
４−（４−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）ピペラジン−１−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１１３】
2008514643.tif 000109
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン  ビス（トリフルオロ酢酸）（３７０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及び１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル  メタンスルホネート（１９０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）より、収率４９％（１５０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  １Ｈ），  ４．１５−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０９−１．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５９  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４２８．  ５；  実測値：  ４２９．１  （Ｍ＋＋１）
【０２４２】
実施例７８
６−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１４】
2008514643.tif 000110
表題化合物を、調製法１０に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６１１ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）より、収率６４％（２８９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２４３】
実施例７９
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１，３−ジアミノプロパン
【化１１５】
2008514643.tif 000111
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を含む１，３−ジアミノプロパン（５ｍＬ）溶液を８０℃で１日間加熱した。得られた反応液を室温にまで冷却し、ついで水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた澄明な溶液を０℃に１夜保持した。生じた固体を濾取し、そして乾燥すると、表題化合物を、褐色の固体（０．３ｇ，収率：５２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８０−２．００  （ｍ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２６２．３７；  実測値：  ２６３．１  （Ｍ＋＋１）
【０２４４】
実施例８０
６−イソブチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１１６】
2008514643.tif 000112
表題化合物を、調製法１０に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）より、収率９４％（２５ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
【０２４５】
実施例８１
（４−メチルピペリジン−４−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【化１１７】
2008514643.tif 000113
表題化合物を、調製法１０に記載された手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）より、収率９７％（１７９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．５１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  計算値：３０２．２；  実測値：  ３０３．１  （Ｍ＋＋１）
【０２４６】
実施例８２
６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩
【化１１８】
2008514643.tif 000114
表題化合物を、調製法１０に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）より、収率９９％（１．２ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ４Ｓとして，  ２６９．０６；  実測値：  ２６９．１  （Ｍ＋＋１）
【０２４７】
実施例８３
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１１９】
2008514643.tif 000115
表題化合物を、調製法９に記載された一般的な手順に従い、４，６−ジクロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４２５ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（５８２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）より、収率８２％（６１１ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ）
【０２４８】
実施例８４
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２０】
2008514643.tif 000116
表題化合物を、調製法９に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）より、収率６５％（３３７ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５  ９ｄ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４０−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  ６Ｈ）
【０２４９】
実施例８５
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２１】
2008514643.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシイミド（０．３９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）からなる混合物を酢酸（５０ｍＬ）中で３時間加熱した。ついで、室温に冷却後、減圧下で酢酸を除去し、そして残渣を１Ｍ  ＮａＯＨ及びＤＣＭに分配させた。得られたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭで展開するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物を収率７１％（０．７８ｇ）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとして，  ３６８．１１；  実測値：  ３６８．８  （Ｍ＋＋１）
【０２５０】
実施例８６
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１２２】
2008514643.tif 000118
表題化合物を、調製法９に記載された一般的な手順に従い、４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２３５．４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）より、収率９３％（３７３．９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  （ｐｐｍ）  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  ９Ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．６；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２５１】
実施例８７
１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−アミン
【化１２３】
2008514643.tif 000119
表題化合物を、調製法５に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルカルバメート（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）より、収率８５％（１．９２ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ６．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２２６．２７；  実測値：：  ２２７．１  （Ｍ＋＋１）
【０２５２】
実施例８８e
Ｎ−１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）プロパン−１，３−ジアミン
【化１２４】
2008514643.tif 000120
表題化合物を、調製法１０に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルカルバメート（１ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）より、収率１００％（０．６６ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  １９６．２６；  実測値：  １９７．０  （Ｍ＋＋１）
【０２５３】
実施例８９
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１−（３−フルオロフェニル）エチルアミノ）プロピルカルバメート
【化１２５】
2008514643.tif 000121
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノプロピルカルバメート（０．７ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）及び１−（３−フルオロフェニル）エタノン（０．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）のチタニウム（ＩＶ）  イソプロポキシド（ｔｉｔａｎｉｕｍ（ＩＶ）  ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｉｄｅ）（１．８ｍＬ，６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた反応液をメタノール（１０ｍL）で希釈後、水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、１０分間撹拌した。得られた反応混合物を０．１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液でクエンチした。得られた溶液をセライトを通してろ過後、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。その有機層を分離し、塩化カルシウムで乾燥後、溶媒を蒸発させると、表題化合物を濃厚な液体（１．０７ｇ，収率１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５  （ｄ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２９６．３８；  実測値：  ２９７．０  （Ｍ＋＋１）
【０２５４】
実施例９０
１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−アミン  二塩酸塩
【化１２６】
2008514643.tif 000122
表題化合物を、調製法５に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１．８２ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）より、収率７１％（１．１７ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．６９  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．７０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３−１．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２として、  １９７．２；  実測値：：  １９７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２５５】
実施例９１
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１２７】
2008514643.tif 000123
表題化合物を、調製法３に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルカルバメート（１．５０ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（０．８４ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）より、収率８３％（１．８３ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．８０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００−１．６１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  Ｃ１７Ｈ３３Ｎ２Ｏ２として、  ２９７．２５；  実測値：  ２９７．１  （Ｍ＋＋１）
【０２５６】
実施例９２
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４−イルカルバメート
【化１２８】
2008514643.tif 000124
表題化合物を、調製法３に記載された一般的な手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペリジン−４−イルカルバメート（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジフルルオロベンズアルデヒド（１．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）より、収率１００％（３．３ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １１Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ３２６．３８；  実測値：  ３２７．０  （Ｍ＋＋１）
【０２５７】
実施例９３
４−クロロ−６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１２９】
2008514643.tif 000125
表題化合物を、調製法２に記載された一般的な手順に従い、６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１５ｇ，０．０７７ｍｏｌ）より、収率８０％（１３ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２１２．７；  実測値：  ２１３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２５８】
実施例９４
４−クロロ−６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３０】
2008514643.tif 000126
表題化合物を、調製法２に記載された一般的な手順に従い、６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）より、収率８８％（０．９６ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２２６．７３；  実測値：  ２２７．１  （Ｍ＋＋１）
【０２５９】
実施例９５
４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３１】
2008514643.tif 000127
表題化合物を、調製法２に記載された一般的な手順に従い、５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）より、収率９０％（６．３ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  d  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｚ：  計算値：  ２２４；  実測値：  ２２５  （Ｍ＋＋１）
【０２６０】
実施例９６
４，６−ジクロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３２】
2008514643.tif 000128
表題化合物を、調製法２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール  （４００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）より、収率９８％（４２８ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）
【０２６１】
実施例９７
４，６−ジクロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３３】
2008514643.tif 000129
４−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ，  ４．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍL）溶液に、Ｎ−クロロスクシイミド（１．０８ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を９０℃で２時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、そして得られた残渣を、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物を淡黄色の固体（２００ｍｇ，収率：１６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２９７．９５；  実測値：  ２９９．２  （Ｍ＋＋１）
【０２６２】
実施例９８
６−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１３４】
2008514643.tif 000130
表題化合物を、調製法１に記載された一般的な手順に従い、エチル  ２−アミノ−５−イソブチルチオフェン−３−カルボキシレート（４．６８ｇ，２１ｍｍｏｌ）より、収率８２％（３．５８ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２０８．２８；  実測値：  ２０９．２  （Ｍ＋＋１）
【０２６３】
実施例９９
６−イソプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１３５】
2008514643.tif 000131
表題化合物を、調製法１に記載された一般的な手順に従い、エチル  ２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−カルボキシレート（２３．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）より、収率７０％（１５ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  １９４．２５；  実測値：  １９５．３  （Ｍ＋＋１）
【０２６４】
実施例１００
６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１３６】
2008514643.tif 000132
５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２ｇ，１２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に、室温で塩素ガスを３時間に亘り吹き込んだ。得られた反応混合物を同温で２日間攪拌した。その溶媒を減圧下４０℃で蒸発させ、そして得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させると、表題化合物が淡黄色固体（２ｇ，収率：８２％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３及びＣＤ３ＯＤ）：  δ  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２００．６５；  実測値：  ２０１．３  （Ｍ＋＋１）
【０２６５】
実施例１０１
６−クロロ−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１３７】
2008514643.tif 000133
表題化合物を、調製法１に記載された一般的な手順に従い、エチル  ２−アミノ−５−クロロ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）より、収率７５％（３．３８ｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  １６６．２；  実測値：  １６７．１  （Ｍ＋＋１）
【０２６６】
実施例１０２
５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化１３８】
2008514643.tif 000134
表題化合物を、調製法１に記載された一般的な手順に従い、収率９２％で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７４−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ２０６．２；  実測値：  ２０７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２６７】
実施例１０３
Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化１３９】
2008514643.tif 000135
表題化合物を、調製法８に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）より、収率４９％（４０ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）： δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０６．９０；  実測値：  ４０７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２６８】
実施例１０４
Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４０】
2008514643.tif 000136
表題化合物を、調製法１１に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５７ｍｇ，  ０．３７ｍｍｏｌ）より、収率４３％（６４ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０６．９０；  実測値：  ４０７．２  （Ｍ＋＋１）
【０２６９】
実施例１０５
Ｎ−（１−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン  一マレイン酸塩
【化１４１】
2008514643.tif 000137
表題化合物を、調製法８に記載された一般的な手順に従い、Ｎ−（１−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）より、収率４８％（４２ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）： δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．９０；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２７０】
実施例１０６
Ｎ−（１−（（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−６−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１４２】
2008514643.tif 000138
表題化合物を、調製法１２に記載された一般的な手順に従い、６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（６３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）より、収率４７％（６９ｍｇ）で調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５−７．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  計算値：  ４０２．９０；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋＋１）
【０２７１】
実施例１０７
スキーム２−ピペリジニルアミノ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン類の一般的な調製法
【化１４３】
2008514643.tif 000139
エチル  ２−アミノ−３−カルボキシチオフェン２を、ギ酸アンモニウム及びホルムアミドとともに還流させると、環状中間体３が生じ、ついで得られた環状中間体３を塩化チオニルで処理すると、前記のクロロ誘導体４が得られる。
Ｂｏｃで保護されたアミノピペリジン５を、様々なアリールアルデヒド類６で還元的にアルキル化すると、それぞれに応じた中間体７が生じる。トリフルオロ酢酸処理による７の脱保護を行うと、遊離アミン中間体８が生ずる。前記のキイ中間体４及び８をイソプロパノール又はアセトニトリル中でトリエチルアミンの存在下で還流すると、最終化合物１が生ずる。
以上の調製法で調製された本発明の以下の化合物は、また良好な活性を有することが期待される。
【化１４４】
2008514643.tif 000140
（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−［１−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−４−イル］アミン
【化１４５】
2008514643.tif 000141
（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
【化１４６】
2008514643.tif 000142
［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミン
【０２７２】
実施例１０８
化合物活性
本発明の化合物を、前記のそれぞれの調製法に従って調製し、そしてそれらの活性及び選択性を決定した。これらの化合物が、活性（たとえば、約０．１μＭから約１０μＭの濃度で）であり、そして選択的５−ＨＴ２Ｂ調節剤であることが見出された。試験データを、表Ａ及び表Ｂに示した。
したがって、前記の化合物は、たとえば、セロトニン機能低下又は機能亢進のようなセロトニンの過剰又は欠乏により特徴付けられる、たとえば、様々な臨床的な状態の治療において、５−ＨＴ２Ｂ受容体調節薬として有用であると期待される。前記の状態には、上記のそれら臨床的な状態、及びたとえば、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、下部食道括約筋の過度緊張症（ｈｙｐｅｒｔｏｎｉｃ  ｌｏｗｅｒ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）、運動性障害又は良性前立腺増殖症、ＣＮＳ障害、注意欠陥過活動性障害、肥満症、睡眠障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、うつ病、統合失調症、神経損傷、脳卒中、片頭痛、アンギナ、肺動脈高血圧を含む高血圧症及び全身性高血圧症を含む高血圧症、胃腸管の障害、再狭窄、喘息、気道閉塞症（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、炎症性の痛み、神経障害の痛み、ガンの痛み、急性の痛み又は慢性の痛みを含む痛み、前立腺の肥厚、並びにプリアピスムを含む、血管障害と関連する状態が含まれる。
生理活性データ表
【０２７３】
【表１】
2008514643.tif 000143
2008514643.tif 000144
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2008514643.tif 000154
2008514643.tif 000155
2008514643.tif 000156
【０２７４】
均等物
当業者ならば、僅かな決まりきった実験を使用して、ここに記載した特定の手順についての、多くの均等物を認識するであろうし、又は確認することができるであろう。前記の均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、そして以下のクレームによりカバーされている。様々な置換、修正及び修飾は、前記のクレームにより定義されたように本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明について為されてもよい。他の態様、利点及び修正は、本発明の範囲内である。この出願を通じて引用された、全ての文献、登録された特許及び公開された特許出願は、ここで引用により援用されている。これらの特許、特許出願及び他の文書の、適切な構成成分、プロセス及び方法を、本発明及びその実施態様のために選びだしてもよい。
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