(57)【要約】  本発明は、ＥＲβ選択性リガンドを用いた、粘膜炎または放射線膀胱炎の治療または阻害方法を提供する。本発明はまた、ＥＲβ選択性リガンド、および粘膜炎または放射線膀胱炎用の伝統的な薬剤を含有する製薬組成物を含む組成物も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるその治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法。
【請求項２】
粘膜炎は、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、または直腸粘膜炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記放射線膀胱炎が、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法。
【請求項４】
被験者の細胞傷害剤への暴露または放射線被爆の少なくとも１つの症状の治療方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法。
【請求項５】
少なくとも１つの症状が、排尿困難、血尿、浮腫、充血、点状出血、および膀胱の潰瘍形成からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１つの症状が、口の発赤、乾燥または腫れ、飲食時の熱傷または不快感、口および喉の開放性びらん、腹部痙攣、直腸発赤、または潰瘍からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
さらに、有効量の少なくとも１つの伝統的薬剤の投与も含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
伝統的治療薬が、ＥＲβ選択性リガンドと同時に被験者へ投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における、放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法。
【請求項１０】
細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における、粘膜炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法。
【請求項１１】
細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、治療もしくは診断手順に付随したものか、または偶発的なものか、または産業事故もしくはテロリスト事件の結果としてのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者は、段階的に増大する用量の前記ＥＲβ選択性リガンドが投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ＥＲβ選択性リガンドは、局所的に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性および非乳性刺激性である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ＥＲβ選択性リガンドのＥＲβへの結合親和性は、ＥＲαへの結合親和性よりも少なくとも約２０倍大きい、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
被験者がヒトである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
このＥＲβ選択性リガンドは、式Ｉ：
【化１】
2008530210.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシ、１〜６炭素原子のチオアルキル、１〜６炭素原子のスルホキソアルキル、１〜６炭素原子のスルホノアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、２〜７炭素原子のアルキニル、または２〜７炭素原子のアルケニルであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、２〜７炭素原子のアルケニル、または２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ４は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｒ５である）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩；
または式ＩＩ：
【化２】
2008530210.tif 000017
（式中、
Ｒ１は、２〜７炭素原子のアルケニルであり；このアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ３ａは各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｒ５である）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩；
または式ＩＩＩ：
【化３】
2008530210.tif 000018
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０の少なくとも１つは、ヒドロキシルである）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩；
または式ＩＶ：
【化４】
2008530210.tif 000019
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、および２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１つは水素でない）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩；
または式Ｖ：
【化５】
2008530210.tif 000020
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、および２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ９のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１つは水素でない）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩；
または式ＶＩＩ：
【化６】
2008530210.tif 000021
（式中、
ＡおよびＡ’は各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであるが、ただし、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであるという条件があり；
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のアルキニル部分は場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリル、または場合により置換されたフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ５またはＲ６のフェニル部分は場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、チオール、またはＣ１−Ｃ６アルキルチオで一、二、または三置換されていてもよいが；ただしＲ４、Ｒ５、およびＲ６の各々が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである時、その場合にはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであるという条件があるが；ただしＲ４およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈ以外であるという条件がある）、
もしくはそのＮ−オキシド；
または式Ｘ：
【化７】
2008530210.tif 000022
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜６炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；Ｒ１またはＲ２のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよいが；ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つはヒドロキシルであるという条件があり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ４またはＲ５のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよい）、
もしくは製薬的に許容しうるその塩もしくはプロドラッグ
を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ＥＲβ選択性リガンドが、
式を有する化合物、
もしくは製薬的に許容しうるその塩、
または式：
【化８】
2008530210.tif 000023
を有する化合物、
もしくは製薬的に許容しうるその塩、
または式：
【化９】
2008530210.tif 000024
を有する化合物、
もしくは製薬的に許容しうるその塩
である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
治療的有効量のＥＲβ選択性リガンド、および粘膜炎または膀胱炎用の伝統的薬剤を含んでいる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７または請求項１８に規定されているようなＥＲβ選択性リガンド、および粘膜炎または膀胱炎用の伝統的薬剤を含んでいる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一部、放射線または細胞傷害剤誘発粘膜炎および放射線膀胱炎、またはこれらの症状の治療方法であって、有効量のＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性(non-uterotrophic)、非乳腺刺激性(non-mammotrophic)、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。本発明はさらに、放射線または細胞傷害剤誘発粘膜炎および放射線膀胱炎、またはこれらの症状などの治療用キットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
今日、医学において、診断および治療目的のためにＸ線および／または化学療法を用いることは普通である。これは、有益な医学目的のために役立つが、Ｘ線および細胞傷害剤、例えば化学療法薬はまた、Ｘ線および化学療法薬が向けられる患者、これらを実施しなければならない医療従事者、および日常的にこのような作用物質を開発／製造している労働者に対して有害な副作用を有することがある。人々はまた、Ｘ線および／または細胞傷害剤へ、これらのことを知ることなく暴露されることもある。Ｘ線および／または化学療法薬への偶発的または意図されない暴露は、有害な副作用を引き起こしうる。例えば産業事故は、労働者および／または使用者を、有害な放射線および／または細胞傷害剤へ暴露する。このような事故の潜在的な影響の最も重要な例は、旧ソ連のチェルノブイリの原子力発電所における１９８６年の事故である。多量の放射線被爆は、３２人の発電所労働者および消防士を即座に死亡させた。さらに数千人が、この事故の影響からその後に死亡した。ウクライナ政府は今日、数十万人の人々がチェルノブイリ関連の病気に苦しんでいると言っている。
【０００３】
もう１つの悪名高い産業事故は、インドのボパールの化学工場で発生した。ここでは、１９８４年に、メチルイソシアネート(MIC)および他の反応生成物が、液体および蒸気形態で、この工場から周囲地域へ漏出した。少なくとも３，０００人の人々がこの事故の結果として死亡したと推定されている。その日から、少なくともさらに１２，０００人の人々が合併症で死亡し、１２０，０００人が、依然として慢性的に病気のままである。
【０００４】
最近のテロリストの攻撃の余波で、テロリスト爆弾、例えば核廃棄物質および／または細胞傷害剤を組み込んでいる「汚い爆弾」によって引き起こされうるであろう損害についての懸念が新たにされている。このような「汚い爆弾」によって引き起こされた実際の破壊は、小さいかもしれないが、無防備な人口密集地に放射性および／または細胞傷害性の作用物質を撒き散らすことの危険性は、非常に大きくなりうるであろう。このような放射線および／または細胞傷害剤への暴露は、重大な医学的問題につながりうる。
【０００５】
細胞傷害性化学療法および放射線療法は、多くの型の癌に共通の治療である。これらの治療が粘膜炎を包含する重大な副作用を有することは周知である。標準用量の化学療法薬を受けている患者の約１５〜４０％は、なんらかの粘膜炎に罹ることがあるが、一方、放射線、または頭および首を対象とする放射線と組み合わされた、より高い用量の化学療法薬を受けている患者の７０％超が、粘膜炎に罹るであろう。（ソニス(Sonis)ＳＴ．口腔合併症(Oral complications)、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄ．２０００年；５：２３７１−７９）。あるいくつかの化学療法薬が、粘膜炎と結びつけられてきた。これらは、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アムサクリン、ブレオマイシンスルフェート、シタラビン、ダウノマイシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フロクシルジン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、メソトレキセート、ミスラマイシン、ミトマイシンＣ、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジンハイドロクロライド、ビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビンを包含する。（ドール(Dorr)ＲＴ、フォンホフ(VonHoff)ＤＤ．癌化学療法ハンドブック(Cancer chemotherapy Handbook)、第２版、コネチカット州ノーウオーク(Norwalk)：アップルトン(Appleton)およびラング(Lange)；１９９４年参照）。
【０００６】
粘膜炎は、消化管の内側を覆う細胞の腫れ、炎症、および潰瘍形成である。口内炎は、胃に発生する粘膜炎の一形態である。かつては上皮損傷およびバリヤ機能の喪失の単純な直接的結果であると考えられていたが、粘膜炎の発生は今では、多種類の細胞およびシグナリング経路に関わる複合プロセスであると理解されている。粘膜炎の病理生物学は、ソニス  ＳＴ［ネイチャー・リビューズ・キャンサー(Nature Reviews Cancer)、２００４年；４（４）：２７７−２８４）］において概説されている。これらの細胞は急速に再生し、体内の他の細胞よりも短い寿命を有する。化学療法剤も放射線も、健康な細胞と癌細胞を区別しないので、これらは急速に消化管細胞を破壊し、保護裏層を壊し、これらを炎症させ、刺激し、腫れた状態にすることがある。粘膜炎は、多様な上皮組織、例えば消化器官（口腔、食道、胃、小腸／大腸、直腸）において発生することがあり、嘔気および嘔吐によって悪化することがある。粘膜炎の症状は、口の発赤、乾燥、または腫れ、飲食時の熱傷または不快感、口および喉の開放性びらん、腹部痙攣、もしくは圧痛、直腸発赤、または潰瘍を包含する。粘膜炎の合併症は、施される放射線の線量または化学療法薬の用量を制限するのに十分なほど重症なことがあり、このようにしておそらくは癌療法の有効性を危うくする。これに加えて、粘膜炎の症状は、重大な病的状態を引起こし、多くの場合、お決まりのオピオイド鎮痛剤の使用および非経口栄養摂取の必要性につながる。この状態の概説については、次の論文を参照されたい：ソニス  ＳＴら、癌(Cancer)２００４年；１００（９補遺）：１９９５−２０２５；ルーベンシュタイン(Rubenstein)ＥＢら、癌２００４年；１００（９補遺）：２０２６−４６。骨盤区域への放射線被爆もまた、放射線膀胱炎、長期結果をともなう重症の膀胱状態の発生につながることもある。
【０００７】
多数の作用物質は、前臨床動物モデルにおいて粘膜炎の発生を阻害する。これらは、表皮成長因子［マッケンナ(McKenna)ＫＪら、外科(Surgery)１９９４年；１１５（５）：６２６−３２］、ＩＬ−１１［ギブソン(Gibson)ＲＪら、消化病および科学(Digestive Diseases & Sciences)２００２年；４７（１２）：２７５１−７；ソニス  ＳＴら、口腔腫瘍学(Oral Oncology)２０００年；３６（４）：３７３−８１］、ケラチノサイト成長因子［ファレル(Farrell)ＣＬら、癌研究(Cancer Research)１９９８年；５８（５）；９３３−９］、短鎖脂肪酸［ラモス(Ramos)ＭＧら、栄養および癌(Nutrition & Cancer)１９９７年；２８（２）：２１２−７］を含む。しかしながら最近の臨床実施ガイドライン［ルーベンシュタイン  ＥＢら、癌２００４年；１００（９補遺）：２０２６−４６］は、口腔および胃腸粘膜炎のための予防および治療法が少ないため、新しい療法へのまだ満たされていない大きな医学的ニーズが存在することを示唆している。
【０００８】
粘膜炎の現在の治療または粘膜炎の治療は、アシクロビル、アロプリノールマウスリンス、アミホスチン、抗生物質錠剤またはペースト、ベンジダミン、カモミール、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、フォリン酸、グルタミン、ＧＭ−ＣＳＦ、加水分解酵素、アイスチップ、オーラルケア、ペントキシフィリン、ポビドン、プレドニゾン、プロパンテリン、プロスタグランジン、スクラルフェート、およびトラウミールを包含する。これらの治療の有効性は非常に様々である。
【０００９】
膀胱炎は、尿路感染によって引き起こされたのではない膀胱の炎症である。放射線膀胱炎は、原発新生物または他の悪性腫瘍の放射線治療の結果生じうる。しかしながら一部の患者において、重症の膀胱炎は、急性または遅発形態のどちらかにおいて発生する。急性放射線膀胱炎において、膀胱壁の浮腫、充血、点状出血、および潰瘍形成が発生する。臨床的に、膀胱感染の症状、例えば頻尿および排尿困難ならびに血尿が現われる。遅発放射線膀胱炎は、線量および宿主感受性に応じて、放射線被爆の４年後までにさえ発生する。放射線膀胱炎の原因は、骨盤区域への放射線療法、あるいくつかの型の医薬品での化学療法および他の刺激物を包含する。症状は、尿路感染によって引き起こされた症状と同様である。
【００１０】
今までのところ、放射線膀胱炎の現在の治療は、単純膀胱洗浄、シストジアテルミー(cystodiathermy)、経口、非経口、および膀胱内薬剤、高圧酸素療法、ハイドロディステンション(hydrodistension)、内腸骨エンボリゼーション(internal iliac embolisation)、尿路変更術、および膀胱切除を包含する。
【００１１】
エストロゲンは、多数の前臨床モデルにおいて抗炎症特性を有することが証明されている［ヴェゲト(Vegeto)Ｅ．ら、米国国立科学アカデミーの会報(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)２００３年；１００（１６）：９６１４−９６１９；ハーニッシュ(Harnish)ＤＣら、アメリカ生理学ジャーナル、胃腸および肝臓生理学(American Journal of Physiology Gastrointestinal & Liver Physiology)２００４年；２８６（１）：Ｇ１１８−Ｇ１２５］。エストロゲンは、ＮＦκＢ活性、炎症カスケードの中心の転写因子を阻害することが可能であり［ツアガラキス−フォスター(Tzagarakis-Foster)Ｃら、生物化学ジャーナル(Journal of Biological Chemistry)２００２年；２７７（４７）：４４７７２−４４７７７；エヴァンス(Evans)ＭＪら、循環研究(Circulation Research)２００１年；８９（９）：８２３−８３０］、これは粘膜炎においてある役割を果たしうる。
【００１２】
エストロゲンは、そのうちの２つが公知である受容体へ結合することによって、細胞中でその作用を及ぼす。エストロゲン受容体(ER)の第二形態が、最近発見され［キュイパー(Kuiper)ら、（１９９６年）、米国国立科学アカデミーの会報９３、５９２５−５９３０］、このタンパク質は、以前に公知の形態であって現在ＥＲαと呼ばれているものとこれとを区別するためにＥＲβと表わされた。ＥＲβの組織分布に関する初期の研究は、これが良好な薬品標的であることを示唆し、その臨床的有用性について、多くの当初の楽観があった［ニルソン(Nilsson)Ｓら、内分泌学および代謝における傾向(Trends in Endocrinology & Metabolism)１９９８年；９（１０）：３８７−３９５］。エストロゲン生理学へのＥＲαおよびＥＲβの相対的寄与の理解は最近、ＥＲαおよびＥＲβ選択的アゴニストの生体内プロファイリングによって進歩した［ハリス(Harris)ＨＡら、内分泌学(Endocrinology)２００２年；１４３（１１）：４１７２−４１７７；ハリス  ＨＡら、内分泌学２００３年；１４４（１０）：４２４１−９］。これらの研究は、ＥＲαが、子宮、骨格、および血管運動不安定性に対するエストロゲンの影響を仲介することを明らかに示している。ＥＲβ選択的アゴニストは、しかしながら炎症のいくつかの前臨床モデルにおいて有効であり、結腸上皮に対する劇的なプラス効果を有する。さらには、ＥＲβは、口腔粘膜において優勢な受容体形態であることが最近証明されている［ヴァリマー(Valimaa)Ｈら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００４年；１８０（１）：５５−６２］。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、計画された治療計画の一部としてであっても、偶発的または意図されていない放射線被爆または細胞傷害剤への暴露であっても、または悪意のある事象、例えばテロリスト攻撃であっても、放射線被爆または細胞傷害剤への暴露によって引き起こされるか、または悪化された病状に対して防御を与えるというニーズが存在する。本明細書に記載されたこれらの方法は、放射線または細胞傷害剤によって誘発された粘膜炎および放射線膀胱炎の治療のための新しいより効果的な治療への現在のニーズに応えるのを助ける。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるその治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前期方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、この粘膜炎は、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、または直腸粘膜炎である。
【００１５】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記放射線膀胱炎が、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００１６】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、被験者の細胞傷害剤への暴露または放射線被爆の少なくとも１つの症状の治療方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、この症状は、排尿困難、血尿、浮腫、充血、点状出血、および膀胱の潰瘍形成からなる群から選択される。いくつかのさらなる実施形態において、この症状は、口の発赤、乾燥、または腫れ、飲食時の熱傷または不快感、口および喉の開放性びらん、腹部痙攣、直腸発赤、または潰瘍からなる群から選択される。
【００１７】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００１８】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における粘膜炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００１９】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるそれの治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前期被験者へ段階的に増大する用量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
上記実施形態の各々のいくつかにおいて、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。上記実施形態の各々のいくつかにおいて、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００２１】
上記方法のいくつかの実施形態において、被験者はヒトである。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、治療または診断手順に付随したものである。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、偶発的である。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、産業事故またはテロリスト事件の結果としてのものである。
【００２２】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、方法はさらに、有効量の少なくとも１つの伝統的薬剤の投与も含む。いくつかのこのような実施形態において、この伝統的治療薬は、非子宮刺激性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択性リガンドと同時に被験者へ投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるその治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、この粘膜炎は、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、または直腸粘膜炎である。
【００２４】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記放射線膀胱炎が、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００２５】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、被験者の細胞傷害剤への暴露または放射線被爆の少なくとも１つの症状の治療方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、この症状は、排尿困難、血尿、浮腫、充血、点状出血、および膀胱の潰瘍形成からなる群から選択される。いくつかのさらなる実施形態において、この症状は、口の発赤、乾燥、または腫れ、飲食時の熱傷または不快感、口および喉の開放性びらん、腹部痙攣、直腸発赤、または潰瘍からなる群から選択される。
【００２６】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００２７】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における粘膜炎の治療または阻害方法であって、前記被験者へ有効量のＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む方法を提供する。
【００２８】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明は、粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるその治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発され、前記方法が、前記被験者へ段階的に増大する用量のＥＲβ選択性リガンドを投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
上記実施形態の各々のいくつかにおいて、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。上記実施形態の各々のいくつかにおいて、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００３０】
上記方法のいくつかの実施形態において、被験者はヒトである。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、治療または診断手順に付随したものである。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、偶発的である。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、産業事故またはテロリスト事件の結果としてのものである。
【００３１】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、方法はさらに、有効量の少なくとも１つの伝統的薬剤の投与も含む。いくつかのこのような実施形態において、この伝統的治療薬は、非子宮刺激性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択性リガンドと同時に被験者へ投与される。
【００３２】
上記方法のいくつかの実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドのＥＲβへの結合親和性は、ＥＲαへの結合親和性よりも少なくとも約２０倍大きい。さらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドのＥＲβへの結合親和性は、ＥＲαへの結合親和性よりも少なくとも５０倍大きい。
【００３３】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、子宮の湿潤重量の増加を引起こし、これは、子宮刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順、例えば本明細書に記載されているような子宮刺激テスト手順における１７β−エストラジオールの最大有効用量について観察されたものの約２５％未満である。
【００３４】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、デフェンシン(defensin)β１ ｍＲＮＡの増加を引起こし、これは乳腺刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順、例えば本明細書に記載されているような乳腺終末芽 (Mammary End Bud)テスト手順における１７β−エストラジオールの最大有効用量について観察されたものの約２５％未満である。
【００３５】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、子宮の湿重量の増加を引起こし、これは、子宮刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順における１７β−エストラジオールの最大有効用量について観察されたものの約１０％未満である。いくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、デフェンシンβ １ｍＲＮＡの増加を引き起こし、これは乳腺刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順における１７β−エストラジオールの最大有効用量について観察されたものの約１０％未満である。いくつかの実施形態において、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡは、配列番号１、配列番号２、または配列番号３の１またはそれ以上を用いて検出される。
【００３６】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、子宮刺激活性を欠いている対照と比較して、湿潤子宮重量を有意に増加させず（ｐ＞０．０５）、乳腺刺激活性を欠いている対照と比較して、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡを有意に増加させない（ｐ＞０．０５）。
【００３７】
上記方法のいくつかの実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式Ｉ：
【化１０】
2008530210.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、３〜８炭素原子のシクロアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシ、１〜６炭素原子のチオアルキル、１〜６炭素原子のスルホキソアルキル、１〜６炭素原子のスルホノアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＲ６、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ２ＣＮ、２〜７炭素原子のアルキニル、または２〜７炭素原子のアルケニルであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、２〜７炭素原子のアルケニル、または２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ４は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｒ５である）
または製薬的に許容しうるその塩を有する。いくつかのこのような実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式ＩＩ：
【化１１】
2008530210.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、２〜７炭素原子のアルケニルであり；このアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ２およびＲ２ａは各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルキル、１〜４炭素原子のアルコキシ、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ３およびＲ３ａは各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４炭素原子のアルコキシ、１〜６炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；これらのアルキル、アルケニル、またはアルキニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されており；
Ｒ５、Ｒ６は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ７であり；
Ｒ７は、水素、１〜６炭素原子のアルキル、６〜１０炭素原子のアリール、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＳＯ２Ｒ５である）
または製薬的に許容しうるその塩を有する。いくつかのこのような実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、２〜３炭素原子のアルケニルであり、これは場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ５、−ＣＯ２Ｒ５、−ＮＯ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、またはＮ（Ｒ５）ＣＯＲ６で置換されている。上記方法のいくつかの好ましい実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式：
【化１２】
2008530210.tif 000004
を有する化合物、または製薬的に許容しうるその塩である。
【００３８】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式ＩＩＩ：
【化１３】
2008530210.tif 000005
（式中、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、またはＲ２０の少なくとも１つは、ヒドロキシルである）、または薬学的に許容しうるその塩を有する。いくつかのこのような実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式ＩＶ：
【化１４】
2008530210.tif 000006
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、および２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１つは水素でない）、または薬学的に許容しうるその塩
を有する。いくつかのこのような実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式Ｖ：
【化１５】
2008530210.tif 000007
（式中、
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、および２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ１９のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、またはＲ９のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよく；
Ｒ１５またはＲ１９の少なくとも１つは水素でない）、または薬学的に許容しうるその塩を有する。いくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式Ｖ（式中、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環は、フラン、チオフェン、またはピリジンであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は各々独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または２〜７炭素原子のアルキニルである）を有する。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は水素である。上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式：
【化１６】
2008530210.tif 000008
を有する化合物、または薬学的に許容しうるその塩である。
【００３９】
式ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物の調製は、米国公開出願第２００３／０１８１５１９号、米国特許第６，９１４，０７４号、および２００２年１２月２日に出願されたＰＣＴ ＵＳ０２／３９８８３号に記載されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４０】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式ＶＩＩ：
【化１７】
2008530210.tif 000009
（式中、
ＡおよびＡ’は各々独立して、ＯＨまたはＯＰであり；
Ｐは、アルキル、アルケニル、ベンジル、アシル、アロイル、アルコキシカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであるが、ただし、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、フェニル、アリール、またはヘテロアリールであるという条件があり；
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ハロゲン、ＯＨ、−ＣＮ、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６のアルキニル部分は場合により、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＨＯ、アシル、トリフルオロアルキル、トリアルキルシリル、または場合により置換されたフェニルで置換されていてもよく；
Ｒ５またはＲ６のフェニル部分は場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＮＯ２、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、チオール、またはＣ１−Ｃ６アルキルチオで一、二、または三置換されていてもよいが；ただしＲ４、Ｒ５、およびＲ６の各々が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシである時、その場合にはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルコキシであるという条件があるが；ただしＲ４およびＲ６の少なくとも１つは、Ｈ以外であるという条件がある）、
またはそのＮ−オキシドを有する。
【００４１】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式Ｘ：
【化１８】
2008530210.tif 000010
（式中、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルキル、２〜６炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、１〜６炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；Ｒ１またはＲ２のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよいが；ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つはヒドロキシルであるという条件があり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は各々独立して、水素、１〜６炭素原子のアルキル、ハロゲン、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、２〜７炭素原子のアルケニル、２〜７炭素原子のアルキニル、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、Ｎ、またはＳから選択された１〜４へテロ原子を有する５または６員へテロ環式環であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のアルキルまたはアルケニル部分は場合により、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ２、またはフェニルで置換されていてもよく；Ｒ４またはＲ５のフェニル部分は場合により、１〜６炭素原子のアルキル、２〜７炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、１〜６炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基あたり１〜６炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６炭素原子のアルキルチオ、１〜６炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルで一、二、または三置換されていてもよい）、
または薬学的に許容しうるその塩またはプロドラッグを有する。
【００４２】
上記方法のいくつかのさらなる実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、式：
【化１９】
2008530210.tif 000011
を有する化合物である。
【００４３】
式ＶＩＩを有するＥＲβ選択性リガンドの調製は、米国特許出願第１０／８４６，２１６号、２００５年１月１３日に公開された米国公開出願ＵＳ２００５／０００９７８４号、およびＷＯ ０４／１０３９７３号に記載されている。式Ｘを有するＥＲβ選択性リガンドの調製は、２００３年９月１８日に公開された米国公開出願ＵＳ２００３／０１７６９４１号、米国特許第６，７２３，７４７号、および２００２年１２月１２日に出願されたＰＣＴ ＵＳ０２／３９８０２号に開示されている。上記特許および出願の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
本発明はまた、治療的有効量のＥＲβ選択性リガンド、および粘膜炎または膀胱炎のための伝統的薬剤を含んでいる組成物も提供する。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００４５】
治療方法
粘膜炎の治療または阻害方法
本発明は、粘膜炎の治療または阻害を必要としている被験者におけるそれの治療または阻害方法であって、前記粘膜炎が細胞傷害剤への暴露または放射線被爆によって誘発される方法を提供する。この方法は、被験者へ有効量の１またはそれ以上、好ましくは１つのＥＲβ選択性リガンドを与えることを含む。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。いくつかの実施形態において、被験者はヒトである。
【００４６】
本明細書において用いられているように、「治療(treatment)」「治療すること(treating)」「治療する(treat)」などは、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを言う。この効果は、病気またはその症状を完全または一部防止する点において予防的であってもよく、および／または病気および／またはこの病気に帰されるべき悪い影響について、一部または完全な安定または治癒の点で治療的であってもよい。本明細書において用いられているような「治療」とは、被験者、特にヒトにおける病気のあらゆる治療をカバーし、（ａ）病気または症状が、この病気または症状に罹る傾向にあるが、未だにそれを有すると診断されていない被験者において発生するのを防ぐこと；（ｂ）１またはそれ以上の病気の症状を阻害すること、すなわちその発生を阻止すること；またはこの病気の症状を緩和すること、すなわちこの病気または症状の後退を引き起こすことを包含する。
【００４７】
「個人」、「被験者」、「宿主」、および「患者」という用語は、互換的に用られ、診断、治療、または療法が望まれているあらゆる被験者、特にヒトのことを言う。他の被験者は、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマなどを包含しうる。いくつかの好ましい実施形態において、被験者はヒトである。
【００４８】
本明細書において用いられているように、「粘膜炎」という用語は、あらゆる粘膜の炎症のことを言う。これは、例えば口内炎、食道炎、および直腸炎などの用語を包含する。いくつかの実施形態において、この粘膜炎は、放射線被爆または１またはそれ以上の細胞傷害剤への暴露によって引き起こされる。暴露は、癌治療の二次的なものであるか、または造血(hematopoetic)幹細胞移植の準備におけるものであることがある。粘膜炎の他の原因は、偶発的または悪意のある放射線被爆または細胞傷害剤への暴露を包含する。いくつかの実施形態において、この粘膜炎は、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、または直腸粘膜炎である。
【００４９】
本発明において用いられているように、「投与すること」または「与えること」という用語は、ＥＲβ選択性リガンドを直接投与するか、または体内で有効量のＥＲβ選択性リガンドを形成するようなＥＲβ選択性リガンドのプロドラッグ、誘導体、または類似体を投与することを意味する。これらの用語は、全身的（例えば注射によって、タブレット、ピル、カプセルにおいて経口的に、または医薬の全身的投与に有用な他の投薬形態、および本明細書において下に記載されているようなものなど）、および局所的（クリームおよび溶液など、これは例えば局所経口投与のためのマウスウオッシュなどの溶液も包含する）投与経路を包含する。
【００５０】
本明細書において用いられているような「これを必要としている」などの用語は、病気、例えば粘膜炎または膀胱炎、好ましくは放射線被爆、または細胞傷害剤への暴露によって誘発されたか、または放射線被爆、または細胞傷害剤への暴露が疑われている粘膜炎または膀胱炎に対する、または粘膜炎、膀胱炎の症状、または放射線被爆または細胞傷害剤への暴露の症状に対する治療を必要としていると決定された被験者について言う。このような決定は、医学的診断の結果であってもよい。さらには、本発明の方法を「必要としている」被験者は、放射線被爆か、または細胞傷害剤へ暴露されたことが知られているか、または疑われているものを包含する。本発明の方法を「必要としている」他の被験者は、放射線被爆および／または細胞傷害剤への暴露のリスクが増加しているものを包含する。これらの被験者の例は、非限定的に例えば、放射線および／または化学療法薬で積極的に治療されている人々、放射線または細胞傷害剤と日常的に接触している人々（例えば医療従事者、化学療法薬の製造および／または販売に関与する人々、または核産業の人々）を包含する。
本明細書において用いられているように、「放射線被爆した」などの語句は、意図されていても、意図されていなくても、あらゆる放射線被爆のことを言う。放射線は、α−、β−、およびΓ−線を含むあらゆる型のものであってもよい。
【００５１】
本明細書において用いられているように、「細胞傷害剤」という用語は、被験者における細胞死を引起こす組成物のことを言う。いくつかの実施形態において、細胞傷害剤は、化学療法剤である。
【００５２】
ＥＲβ選択性リガンドは、優先的にＥＲβへ結合する化合物として当業者に公知である。式ＩおよびＩＩのＥＲβ選択性リガンドを包含するあるいくつかのＥＲβ選択性リガンドの例、例えば２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オール（ＥＲＢ−０４１）の調製は、米国特許第６，７９４，４０３号およびＷＯ ０３／０５００９５号に記載されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドは、米国特許第６，７９４，４０３号、ＷＯ ０３／０５００９５号、２００２年１２月１１日に出願され、２００３年９月２５日に米国特許第２００３０１８１５１９号として公開された米国特許出願番号第１０／３１６，６４０号；２００４年１２月１７日に出願された米国特許出願番号第６０／６３７，１４４号、およびＰＣＴ出願ＵＳ２００５／０４５３７５号に開示された化合物を包含する。これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、式：
【化２０】
2008530210.tif 000012
を有する２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾール−５−オールである。
いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、式：
【化２１】
2008530210.tif 000013
を有する３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ヒドロキシ−１−ナフトニトリルである。
本明細書において用いられているように、「ＥＲβ選択性リガンド」という用語は、このリガンドのＥＲβへの結合親和性（ＩＣ５０によって測定されたもの、この場合、１７β−エストラジオールのＩＣ５０は、ＥＲαとＥＲβとの間で３倍以上は異ならない）は、ＥＲβおよびＥＲαへの結合親和性を測定する標準的薬理テストにおいて、ＥＲαへのその結合親和性よりも少なくとも約１０倍大きいことを意味する。このＥＲβ選択性リガンドは、ＥＲαへのその結合親和性よりも少なくとも約２０倍大きいＥＲβへの親和性を有することが好ましい。このＥＲβ選択性リガンドは、ＥＲαへのその結合親和性よりも少なくとも約５０倍大きいＥＲβへの親和性を有することがより好ましい。このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性および非乳腺刺激性であることがさらに好ましい。
【００５４】
この発明にしたがって用いられているように、「非子宮刺激性」という用語は、標準的薬理テスト手順において、同じ手順における正の対照の最大限に有効な用量について観察された子宮重量増加の約５０％未満の子宮湿重量の増加を生じることを意味する。いくつかの好ましい実施形態において、子宮刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順は、ハリス  ＨＡら、内分泌学（Endocrinology）、２００２年；１４３（１１）：４１７２−４１７７において公開された薬理テスト手順であり、これは、以後「子宮刺激テスト手順」と呼ばれる。いくつかの実施形態において、正の対照は、１７β−エストラジオール、１７α−エチニル−１７β−エストラジオール、またはジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）である。子宮の湿重量の増加は、正の対照について観察されたものの約２５％未満であることが好ましく、子宮の湿重量の増加は、正の対照について観察されたものの約１０％未満であることがより好ましい。非子宮刺激ＥＲβ選択性リガンドは、子宮刺激活性を欠いている対照（例えばビヒクル）と比べて、最小有意差テストを用いた分散分析によって決定された場合、子宮の湿重量を有意には増加させない（ｐ＞０．０５）ことが最も好ましい。正の対照の最大限に有効な用量は、いくつかの要因に応じて様々に異なるであろう。この要因は、特定のアッセイ方法、正の対照のアイデンティティ、ビヒクルの量およびアイデンティティなどを包含するが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、正の対照は、１７β−エストラジオールであり、最大限に有効な用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、好ましくは１．０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは３μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、正の対照は、１７α−エチニル−１７β−エストラジオールであり、最大限に有効な用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、好ましくは１．０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは３μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、正の対照は、ＤＥＳであり、最大限に有効な用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ、好ましくは１．０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは３μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、より好ましくは１０μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇである。
【００５５】
本明細書において用いられているように、「非乳腺刺激性」という用語は、乳腺発達を刺激しない化合物を意味する。いくつかの実施形態において、「非乳腺刺激性」とは、標準的薬理テスト手順において、同じ手順における１７β−エストラジオール（プロゲステロンと組み合わせて与えられた）の最大限に有効な用量について観察されたデフェンシンβ１ ｍＲＮＡ増加の約５０％未満のデフェンシンβ１ ｍＲＮＡの増加を生じることを意味する。いくつかの実施形態において、乳腺刺激活性を測定する標準的薬理テスト手順は、乳腺終末芽 (Mammary End Bud)テスト手順である。いくつかの実施形態において、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡの増加は、正の対照について観察されたものの約２５％未満であることが好ましく、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡの増加は、正の対照について観察されたものの約１０％未満であることがより好ましい。非乳腺刺激性ＥＲβ選択性リガンドは、乳腺刺激活性を欠いている対照（例えばビヒクル）と比べて、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡを有意には増加させない（ｐ＞０．０５）ことが最も好ましい。いくつかの実施形態において、「非乳腺刺激性」化合物は、デフェンシンβ１レベルを測定するためのアッセイを用いて同定することができる。これは、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット、原位置ハイブリッド形成、免疫組織化学（ＩＨＣ）、およびウエスタンブロットを包含するが、これらに限定されるわけではない。いくつかの実施形態において、「非乳腺刺激性」である化合物は、組織学を用いて、例えば乳腺発達の物理的マーカーの不存在を確認することによって決定することができる。いくつかの実施形態において、指標は非限定的に、管伸長および小葉−腺胞終末芽(lobulo-alveolar end buds)の出現を包含する。
【００５６】
本発明はまた、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における粘膜炎の治療または阻害方法も提供する。これらの方法は、有効量の１またはそれ以上の非子宮刺激性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、治療または診断手順に付随する。いくつかの実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、偶発的である。いくつかの実施形態において、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆は、テロリスト事件の結果としてのものである、
【００５８】
放射線膀胱炎の治療または阻害方法
本発明はまた、被験者における放射線膀胱炎の治療または阻害方法も提供する。いくつかの実施形態において、放射線膀胱炎は、細胞傷害剤への暴露および放射線被爆によって誘発される。これらの方法は、有効量の１またはそれ以上、好ましくは１つのＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。いくつかの実施形態において、被験者はヒトである。
【００５９】
本発明はまた、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における放射線膀胱炎の症状の治療または阻害方法も提供する。これらの方法は、有効量の１またはそれ以上、好ましくは１つの非子宮刺激性、非乳腺刺激性ＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００６０】
本発明にしたがって用いられているように、「放射線膀胱炎」という用語は、放射線被爆または細胞傷害剤への暴露に二次的な膀胱炎の炎症のことを言う。放射線被爆は（例えば癌治療のためのように）治療によるものであるか、または意図的でないもの、例えば事故または悪意による暴露（例えば核事故、戦争、またはテロ活動）後であることがある。
【００６１】
粘膜炎または膀胱炎の症状の改善方法
本発明はまた、ＥＲβ選択性リガンドを被験者へ投与することによる粘膜炎または膀胱炎の症状の改善方法も提供する。粘膜炎および膀胱炎ののいくつかの症状は、上で考察されている。いくつかの実施形態において、有効量の１またはそれ以上、好ましくは１つのＥＲβ選択性リガンドが、これを必要としている被験者へ投与される。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００６２】
いくつかの実施形態において、本発明のこれらの方法はさらに、有効量の少なくとも１つの伝統的薬剤の投与も含む。いくつかの実施形態において、伝統的薬剤は、ＥＲβ選択性リガンドと同時に被験者へ投与される。
【００６３】
暴露の症状の治療方法
本発明はさらに、被験者の細胞傷害剤への暴露または放射線被爆の少なくとも１つの症状の治療方法も提供する。これらの方法は、有効量のＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む。いくつかの実施形態において、この症状は、排尿困難、血尿、浮腫、充血、点状出血、および膀胱の潰瘍形成からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、この症状は、口の発赤、乾燥、または腫れ、飲食時の熱傷または不快感、口および喉の開放性びらん、腹部痙攣、直腸発赤、または潰瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００６４】
本発明はまた、細胞傷害剤への暴露または放射線被爆が疑われている被験者における暴露の症状の治療または阻害方法も提供する。これらの方法は、有効量の１またはそれ以上、好ましくは１つのＥＲβ選択性リガンドを被験者へ与えることを含む。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００６５】
本明細書において用いられているように、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状である飽和炭化水素基のことを言うことになっている。アルキル基の例は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル（例えばｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えばｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などを包含する。アルキル基は、１〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４、または１〜約３炭素原子を含有しうる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、下に記載されているように、４までの置換基で置換されていてもよい。本明細書において用いられているように、「低級アルキル」という用語は、６までの炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。
【００６６】
本明細書において用いられているように、「アルケニル」とは、１またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基のことを言う。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどを包含する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、下に記載されているように、４までの置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書において用いられているように、「アルキニル」とは、１またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基のことを言う。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを包含する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、下に記載されているように、４までの置換基で置換されていてもよい。
【００６８】
本明細書において用いられているように、「シクロアルキル」とは、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含する非芳香族炭素環式基のことを言う。シクロアルキル基は、単環式（例えばシクロヘキシル）または多環式（例えば２、３、または４縮合環、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分）であってもよく、この場合、炭素原子は、この環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル部分のあらゆる適切な環位置は、規定された化学構造へ共有結合されていてもよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、スピロ［４，５］デアニル、同族体、異性体などを包含する。同様に、シクロアルキルの定義中に、シクロアルキル環へ縮合された（すなわちこれと共通の結合を有する）１またはそれ以上の芳香環を有する部分、例えばシクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）のベンゾ誘導体などが含まれる。
【００６９】
本明細書において用いられているように、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とはＯＨのことを言う。
【００７０】
本明細書において用いられているように、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。
【００７１】
本明細書において用いられているように、「シアノ」とは、ＣＮのことを言う。
【００７２】
本明細書において用いられているように、「アルコキシ」とは、Ｏ−アルキル基のことを言う。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどを包含する。アルコキシ基は、１〜約２０、１〜約１０、１〜約８、１〜約６、１〜約４、または１〜約３炭素原子を含有しうる。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、下に記載されているように、４までの置換基で置換されていてもよい。
【００７３】
本明細書において用いられているように、「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ペルフルオロアルキルの基を示している。
【００７４】
本明細書において用いられているように、「ハロアルキル」とは、１またはそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基のことを言う。ハロアルキル基の例は、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などを包含する。水素原子のすべてがハロゲン原子で置換されているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ぶことができる。ペルハロアルキル基の例は、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５を包含する。
【００７５】
本明細書において用いられているように、「ハロアルコキシ」とは、−Ｏ−ハロアルキル基のことを言う。
【００７６】
本明細書において用いられているように、「アリール」とは、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルアントラセニル、フェナントレニルなどを包含する芳香族炭素環式基のことを言う。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜約２０炭素原子を有する。
【００７７】
本明細書において用いられているように、「ヘテロ環式環」は、５〜１０環原子を有し、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された１〜３ヘテロ環原子を含有する単環式芳香族または非芳香族環系のことを言うものとする。いくつかの実施形態において、１またはそれ以上の環窒素原子は、本明細書に記載されているような置換基を有しうる。
【００７８】
本明細書において用いられているように、「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、式−アルキル−アリールの基のことを言う。好ましくはアリールアルキル基のアルキル部分は、低級アルキル基、すなわちＣ１−６アルキル基、より好ましくはＣ１−３アルキル基である。アラルキル基の例は、ベンジルおよびナフチルメチル基を包含する。
【００７９】
本明細書の様々な場所において、本発明の化合物の置換基は、グループとして、または範囲として開示されている。本発明は、このようなグループおよび範囲のメンバーの各々およびすべての個別サブコンビネーションを包含することが具体的に意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二ブチル、イソブチルなどを個別に開示することが具体的に意図されている。
【００８０】
投与および製薬組成物
ＥＲβ選択性リガンドアゴニストは、単独で投与されてもよく、または膀胱炎、粘膜炎、または他の病気、膀胱炎または粘膜炎と関連するか、または細胞傷害剤への暴露または放射線被爆に付随するか、またはこれが疑われている症状または状態の治療のための他の薬品、例えば上に開示されたものとの混合物として送達されてもよい。いくつかの実施形態において、通常の投与ビヒクル（例えばピル、タブレット、インプラント、注射用溶液など）は、ＥＲβ選択性リガンドおよび１または複数の追加の治療薬の両方を含有するであろう。このようにして、本発明はまた、医療用途のための製薬組成物であって、本発明のＥＲβ選択性リガンドを、１またはそれ以上の薬学的に許容しうるそのキャリヤー、および場合により他の治療成分とともに含んでいる組成物を提供する。
【００８１】
本発明にしたがって、治療はまた、組み合わせ療法を含んでいてもよい。本明細書において用いられているように「組み合わせ療法」とは、治療を必要としている患者が、本発明のＥＲβ選択性リガンドとともにこの病気のための別の薬品または治療法が処置されるか与えられることを意味する。この組み合わせ療法は、逐次的療法であってもよく、この場合、患者はまず一方を処置され、ついで他方を処置されるか、または２またはそれ以上の治療法が同時に与えられる。好ましくはＥＲβ選択性リガンドとともに与えられた治療法は、ＥＲβ選択性リガンドの治療活性を妨害しない。
【００８２】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択性リガンドの投与は、伝統的な粘膜炎または膀胱炎治療と組み合わされてもよく、例えば「伝統的な治療」と組み合わされてもよい。好ましくは伝統的な治療は、ＥＲβ選択性リガンドの有効性を妨げず、減少させない。伝統的治療は、非薬品ベースの治療を含んでいてもよく、含まなくてもよい。
【００８３】
特定の病気の状態または障害の治療または阻害のために投与された時、有効投薬量は、利用された特定の化合物、投与方法、状態、この状態の重症度、治療されている状態の重症度、ならびに治療されている個人に関連する様々な身体的要因に応じて変化し得ると理解される。この発明の化合物の効果的な投与は、約５μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの一日の経口用量で与えられてもよいと予測される。予測された一日投薬量は、投与経路、および投与された化合物の性質とともに変わると予想される。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＥＲβ選択性リガンドの段階的に増大する用量を被験者へ投与することを含む。いくつかの実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは局所的に適用される。いくつかのさらなる実施形態において、このＥＲβ選択性リガンドは、非子宮刺激性、非乳腺刺激性、または非子宮刺激性および非乳腺刺激性である。
【００８４】
このような用量は、本発明における活性化合物を、受容者の血流中へ向けることにおいて有用なあらゆる方法で投与されてもよい。これは、経口的に、インプラントにより、非経口（静脈内、腹膜内、および皮下注射を包含する）、関節内、直腸内、鼻腔内、眼内、膣内、または経皮を包含する。
【００８５】
この発明の活性化合物を含有する経口配合物は、あらゆる従来から用いられている経口形態を含んでいてもよい。これは、タブレット、カプセル、舌下錠形態、トローチ、糖衣錠および経口液体、縣濁液、または溶液を包含する。カプセルは、１または複数の活性化合物と不活性充填剤および／または希釈剤、例えば薬学的に許容しうるデンプン（例えばコーン、ポテト、またはタピオカデンプン）、糖、人口甘味料、粉末セルロース、例えば結晶質および微晶質セルロース、小麦粉、ゼラチン、ガムなどとの混合物を含有しうる。有用なタブレット配合物は、従来の圧縮、湿潤顆粒化、または乾燥顆粒化方法によって製造されてもよく、薬学的に許容しうる希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面変性剤（界面活性剤を含む）、縣濁剤または安定剤を用いてもよく、これは、マグネシウムステアレート、ステアリン酸、タルク、ナトリウムラウリルスルフェート、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、ナトリウムシトレート、ケイ酸塩複合体(complex silicates)、カルシウムカーボネート、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、ジカルシウムホスフェート、カルシウムスルフェート、ラクトース、カオリン、マンニトール、ナトリウムクロライド、タルク、ドライデンプン、および粉末糖を包含するが、これらに限定されるわけではない。好ましい表面変性剤は、非イオン性およびアニオン性表面変性剤を包含する。表面変性剤の代表例は、ポロキサマー１８８、ベンズアルコニウムクロライド、カルシウムステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド(colloidol）ケイ素ジオキシド、ホスフェート、ナトリウムドデシルスルフェート、マグネシウムアルミニウムシリケート、およびトリエタノールアミンを包含するが、これらに限定されるわけではない。本発明における経口配合物は、１または複数の活性化合物の吸収を変えるための標準的遅延または徐放性配合物を利用しうる。この経口配合物はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する、水またはフルーツジュース中の活性成分を投与することからなっていてもよい。
【００８６】
いくつかの場合、これらの化合物を、エアゾールの形態で気道へ直接投与することが望ましいことがある。
【００８７】
この発明のこれらの化合物はまた、非経口（例えば関節空間中へ直接）または腹腔内に投与されてもよい。遊離塩基または薬理学的に許容しうる塩としてのこれらの活性化合物の溶液または縣濁液は、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと適切に混合された水中において調製することができる。分散液はまた、油中の、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための防腐剤を含有する。
【００８８】
注射用途に適した製薬形態は、滅菌水溶液または分散液、および滅菌注射用溶液または分散液の即席調製用の滅菌粉末を包含する。すべての場合、この形態は滅菌でなければならず、容易な注射針通過性(syringability)が存在する程度まで流体でなければならない。これは、製造および保存条件下に安定でなければならず、微生物、例えば細菌および菌類の汚染作用に対して保護されなければならない。キャリヤーは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、適切なこれの混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒質であってもよい。
【００８９】
この開示の目的のためには、経皮投与は、体の表面、および上皮および粘膜組織を包含する体の通路の内層を横断してのすべての投与を包含する。このような投与は、本化合物、または薬学的に許容しうるその塩を用いて、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、縣濁液、溶液、および座薬（直腸および膣）として実施されてもよい。
【００９０】
経皮投与は、活性化合物、およびこの活性化合物へ不活性であり、かつ皮膚に対して非毒性であり、皮膚を介して血流中への全身吸収のためにこの作用物質の送達を可能にするキャリヤーを含有する経皮パッチの使用を通して達成されてもよい。このキャリヤーは、いくつの形態を取ってもよく、例えばクリームおよび軟膏、ペースト、ジェル、および閉塞器具であってもよい。これらのクリームおよび軟膏は、水中油または油中水型の粘性液体または半固形乳剤であってもよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストも適切になりうる。多様な閉塞器具が、活性成分を血流中に放出するために用いられてもよい。例えばキャリヤーとともに、またはこれをともなわずに活性成分を含有するリザーバ、または活性成分を含有するマトリックスを覆っている半浸透性膜である。他の閉塞器具は、文献において公知である。
【００９１】
座薬配合物は、座薬の融点を変えるためのワックスおよびグリセリンの添加をともなって、またはともなわずに、カカオバターを包含する伝統的な材料から製造することができる。水溶性座薬ベース、例えば様々な分子量のポリエチレングリコールも用いることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＥＲβ選択性リガンドの局所投与によって実施される。いくつかのこのような実施形態において、局所投与は、例えば下で考察されている口腔粘膜炎テスト手順に記載されているように、マウスウオッシュ溶液を介して行なわれる。
【００９３】
本発明の固体分散剤とともに使用するのに適した、追加の多くの様々な賦形剤、投薬形態、分散剤は、当分野において公知であり、例えばレミントンの製薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、１７版、ペンシルベニア州イーストンのマック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company)、１９８５年に記載されている。これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
キット
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている病気または障害の治療に有用な１またはそれ以上のＥＲβ選択性リガンドを含んでいるキットが提供される。このキットは、容器、およびこの容器の上に、またはこれと一緒に、ラベルまたは添付文書を含んでいる。適切な容器は、例えばボトル、小瓶、注射器などを包含する。これらの容器は、多様な材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成されてもよい。この容器は、選ばれた病気または障害の治療に効果的である組成物を保持または含有し、滅菌アクセス口を有しうる（例えばこの容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって穿孔しうる栓を有する小瓶であってもよい）。この組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ＥＲβ選択性リガンドである。ラベルまたは添付文書は、この組成物が、粘膜炎または膀胱炎を有するか、またはこれに罹る傾向にある患者の治療のため、または放射線および／または細胞傷害剤へ暴露されたか、暴露されたと考えられている患者のために用いられる。この製品はさらに、薬学的に許容しうる希釈剤緩衝剤、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝液、リンゲル液、およびデキストロース溶液を有する第二容器を含んでいてもよい。これはさらに、商業的および使用者の立場から望ましい他の材料を含んでいてもよい。これは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、および注射器を包含する。場合によりこのキットは、他の成分を含有してもよい。これは非限定的に、放射線被爆および／または細胞傷害剤への暴露を検出するためのセンサー、正および負の対照、または膀胱炎または粘膜炎の治療のための伝統的な薬剤を包含する。ＥＲβ選択性リガンドは、当業者へ公知のいくつかの方法を用いてテストすることができる。このような方法は例えば、ＥＲβおよびＥＲαへの相対的結合親和性の測定、および周知アッセイにおける１またはそれ以上の活性の評価を包含する。
【００９５】
本発明は、特定の実施例によってさらに詳細に記載される。次の実施例は、例証を目的として提供され、本発明をどんな点でも限定するものではない。当業者なら、本質的に同じ結果を生じるために変更または修正することができる多様な非決定的パラメーターを容易に認めるであろう。
（実施例）
【実施例１】
【００９６】
ＥＲβおよびＥＲαへの結合親和性の評価
化合物は、ＥＲβおよびＥＲαの両方を用いて、１７β−エストラジオールと競合するこれらの能力について評価されうる。このテスト手順は、ＥＲβまたはＥＲαについての相対的結合親和性を決定する方法を提供する。用いられた手順は、ハリス  ＨＡら、ステロイド(Steroids)２００２年；６７（５）：３７９−３８４に記載されているとおりである。
【実施例２】
【００９７】
子宮刺激活性の評価
テスト化合物の子宮刺激活性は、ハリス  ＨＡら、内分泌学２００２年；１４３（１１）：４１７２−４１７７に公開されているような標準的薬理テスト手順にしたがって測定することができる。簡潔にするために、ハリス  ＨＡらにおいて公開されているような標準的薬理テスト手順は、「子宮刺激性テスト手順」と呼ばれる。
【実施例３】
【００９８】
管伸長および小葉−腺胞終末芽(lobulo-alveolar end buds)
乳腺終末芽 (Mammary End Bud)テスト手順における評価
エストロゲンは、完全な管伸長および乳管の枝分かれ、ならびにプロゲステロンの影響下における小葉−腺胞終末芽(lobulo-alveolar end buds)のその後の発達のために必要とされる。このテスト手順において、ＥＲβ選択性化合物の乳腺刺激活性は、次のように評価することができる。７週齢のＣ５７／ｂｌ６マウス（ニューヨーク州ジャーマンタウンのタコニック・ファームズ(Taconic Farms)）が卵巣切除され、約９日間休ませられる。動物は、１２時間の明／暗サイクル下に収容され、カゼインベースのプリナ・ラボラトリー・ローデント・ダイエット(Purina Laboratory Rodent Diet)５Ｋ９６（インディアナ州リッチモンド、プリナ）および無制限の水が給餌される。マウスはついで７日間、ビヒクル、１７β−エストラジオール（１μｇ／ｋｇ、５０％ ＤＭＳＯ／５０％ １×ダルベッコのリン酸緩衝液のビヒクル中を皮下で）、またはＥＲβ選択性リガンド（様々な用量、２％ ツイーン(Tween)−８０／０．５％メチルセルロースのビヒクル中を経口で）が投与される。最後の４日間、マウスはまた、プロゲステロン（３０ｍｇ／ｋｇ、５０％ ＤＭＳＯ／５０％ １×ダルベッコのリン酸緩衝液のビヒクル中を皮下で）が皮下投与される。７日目、マウスは安楽死させられ、鼠蹊部(inguinal)第４又は第９乳腺および横たわっている脂肪体(fat pad)が摘出される。脂肪体は、終末芽増殖のマーカーとしてのデフェンシン１β ｍＲＮＡ発現について分析される。総ＲＮＡが、各乳腺から個別に調製される。各サンプルが、ポリトロン(Polytron)ホモジナイザーＰＴ３１００（ブリンクマン(Brinkmann)：ニューヨーク州ウエストベリー）を用いて１５〜２５秒間、２ｍＬのＱＩＡゾール溶解試薬（キアゲン(Ｑｉａｇｅｎ）：カリフォルニア州バレンシア）中でホモジナイズされる。１ｍＬのこのホモジェネートが０．２ｍＬのクロロホルムで抽出され、４℃で１５分間遠心分離された後、約０．５ｍＬ水相が収集される。水相からのＲＮＡがついで、製造業者のプロトコルにしたがって、キアゲン・ＲＮイージー(easy)キットを用いて精製される。ＲＮＡサンプル中の痕跡ゲノムＤＮＡが、ＲＮＡ精製の間、カラム上ＲＮアーゼ(ase)フリーのＤＮアーゼ処理によって除去される。ＲＮＡ濃度は、アッセイのために０．０５ｍｇ／ｍｌに調節される。メッセンジャーＲＮＡ発現は、ＡＢＩプリズム(PRISM)７７００配列検出システム(Sequence Detection System)で、リアルタイム定量−ＰＣＲを用いて、製造業者のプロトコル（アプライド・バイオシステムズ社(Applied Biosystems Inc)；カリフォルニア州フォスターシティー）にしたがって分析される。
【００９９】
デフェンシンβ１配列は、当業者に公知であり、これは例えばジェンバンク(GenBank)アクセッションナンバーＢＣ０２４３８０（マウス）およびＮＭ＿００５２１８（ヒト）を含む。デフェンシンβ１ ｍＲＮＡ検出のために用いられたプライマーおよび標識プローブの配列は、次のとおりである：フォワードプライマー(forward primer)、５’−ＡＡＴＧＣＣＴＴＣＡＡＣＡＴＧＧＡＧＧＡＴＴ−３(配列番号１)；リバースプライマー(reverse primer)、５’−ＴＴＡＣＡＧＧＴＴＣＣＣＴＧＴＡＧＴＴＴＧＧＴＡＴＴＡＧ−３’(配列番号２)；プローブ、５’ＦＡＭ−ＴＧＴＣＴＣＣＧＣＴＣＣＡＧＣＴＧＣＣＣＡ−ＴＡＭＲＡ−３’(配列番号３)。サンプル間でｍＲＮＡ発現レベルを比較するために、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡ発現は、１８Ｓ ｍＲＮＡ検出のためのアプライド・バイオシステムズＴａｑＭａｎリボソームＲＮＡ対照試薬キット（ＶＩＣプローブ）からのプライマーおよび標識プローブを用いて、１８Ｓ ｍＲＮＡに対して基準化される。予想される結果は、デフェンシンβ１ ｍＲＮＡは、１７β−エストラジオールとプロゲステロンとの組み合わせによって強力にアップレギュレイトされる(upregulated)が、単独で与えられたどちらかの化合物によってアップレギュレイトされないであろうということである。ついでテスト化合物は、それらの能力について、この方式における１７β−エストラジオールと代えることで、評価される。
【実施例４】
【０１００】
口腔粘膜炎テスト手順における評価
ハムスターの頬袋に口腔粘膜炎を誘発させるこの標準的薬理テスト手順は、ソニス  ＳＴら（サイトカイン  １９９７年；９（８）：６０５−６１２）に記載されている。
【実施例５】
【０１０１】
メトトレキセート−誘発腸粘膜炎のテスト手順における評価
腸粘膜炎を誘発するためにメトトレキセートを用いるこの標準的薬理テスト手順は、カルネイロ(Carneiro)ＢＡら（消化病および科学(Digestive Diseases & Sciences)２００４年；４９（１）：６５−７２）に記載されている。
【実施例６】
【０１０２】
粘膜炎の組み合わせ化学療法および放射線誘発テスト手順における評価
この標準的薬理テスト手順は、オラジ(Orazi)Ａら(Lab Invest.１９９６年７月；７５（１）：３３−４２）に記載されている。
【実施例７】
【０１０３】
放射線誘発膀胱炎テスト手順における評価
この標準的薬理テスト手順は、カナイ(Kanai)Ａ，Ｚら、（アメリカ生理学ジャーナル腎生理学(American Journal of Physiology Renal Physiology)２００２年；２８３：Ｆ１３０４−Ｆ１３１２）に記載されている。
【実施例８】
【０１０４】
ハムスターにおけるエストロゲン受容体−β選択性アゴニストの評価
口腔粘膜炎の急性放射線モデル
ハムスターにおける急性放射線モデルは、抗粘膜炎化合物の予備評価を与えるための正確、効率的、かつ費用効果的技術であることが証明されている（ソニスら、Oral Surg Oral Med Oral Pathol１９９０年；６９（４）：４３７−４４８）。このモデルにおける粘膜炎の経過は十分に規定され、放射線の約１４〜１６日後にピーク評点を結果として生じる。この急性モデルは、ほとんど全身毒性を有さず、その結果、ハムスターの死をほとんど生じない。このことは、この急性モデルを、最初の有効性調査が可能なものにする。この急性モデルはまた、粘膜炎の病因における特定のメカニズムの要素を調査するためにも用いられてきた。
【０１０５】
粘膜炎評価
生後５〜６週で、調査開始時に１１６．３ｇの平均体重を有する４０匹のオスＬＶＧシリアゴールデンハムスター（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)）が用いられた。動物は、耳パンチを用いて個別に番号が付けられ、１ケージあたり１０匹が収容された。動物は、プリナ・ラブダイエット(Labdiet)（登録商標）５０６１ローデントダイエットが給餌され、水は無制限に与えられた。動物は、調査開始前の２日間新しい環境に順化された。
【０１０６】
動物は、照射前に、無作為に、かつ将来を見越して４つの処理グループに分けられた。粘膜炎は、標準急性放射線プロトコルを用いて誘発された。この場合、単一線量の放射線（４０Ｇｙ／線量）が、０日目にすべての動物へ投与された。放射線は、３０ｃｍの焦点距離で、Ａｌ濾過系で強化された、１６０キロボルトポテンシャル（１５−ｍａ）源で発生された。照射は、左頬袋粘膜を３．２Ｇｙ／分の率で標的した。照射に先立って、動物は、ケタミン（１６０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射で麻酔された。左頬袋は裏返され、固定され、鉛シールドを用いて隔離された。
【０１０７】
対照および３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリル（化合物１）が、表１に記載されている容量および経路によって与えられ、投与は、放射線処理の前日に開始された。
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
６日目に開始して、その後隔日に２８日目までずっと、粘膜炎のグレードが評点された。粘膜炎の評価のために、これらの動物は、吸入麻酔で麻酔され、左頬が裏返された。粘膜炎は、正常についての０から重症の潰瘍形成（臨床評点）までの有効写真スケールとの比較によって視覚的に評点された。記述的な表現において、このスケールは次のように規定される：
【０１１０】
評点：説明
０：完全に健康な頬。紅斑も血管拡張もない。
１：軽度〜重症の紅斑および血管拡張。粘膜の糜爛はない。
２：重症の紅斑および血管拡張。剥がれた区域のある、粘膜の表面の糜爛。粘膜の斑点の減少。
３：１またはそれ以上の場所にオフホワイトの潰瘍の形成。潰瘍は、偽膜によって黄色／灰色外見を有することがある。潰瘍の累積サイズは、頬の約１／４であるべきである。重症の紅斑および血管拡張。
４：潰瘍の累積サイズは、頬の約１／２であるべきである。柔軟性の喪失。重症の紅斑および血管拡張。
５．頬のほとんどすべてに潰瘍形成されている。柔軟性の喪失（頬は一部しか口から引き出されない）。
【０１１１】
１〜２の評点は、この病気の軽度段階を表わすと考えられ、一方、３〜５の評点は、中程度〜重症の粘膜炎を示すと考えられる。
【０１１２】
ビヒクルと比較して、化合物１の各投与経路の粘膜炎への影響は、各グループ中のハムスターが潰瘍性（評点≧３）粘膜炎を有する日数における差を決定することによって評価された。統計的有意性は、カイ２乗テストによって評価され、ｐ＜０．０５は統計的に有意であると考えられた。
【０１１３】
結果
実験結果が表２に示されている。化合物１が強制飼養によって投与された時、これら２つのグループ中のハムスターが潰瘍性（評点≧３）粘膜炎を有した日数において、有意な変化はなかった。しかしながら、投薬量における変動が、統計的に有意な効果を生じるであろうという可能性がある。
【０１１４】
化合物１が局所的に（頬中に）投与された時、動物が潰瘍性（評点＞３）粘膜炎に罹った日数は、有意に減少された。
【０１１５】
【表２】
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【０１１６】
本明細書に示されている材料、方法、および実施例は、例証的であるものとし、本発明の範囲を制限するものではない。本明細書に挙げられた、特許出願、特許、ジェンバンクアクセッション記録、および他の参考文献を包含するすべての出版物は、その全体が参照により組み込まれる。
【０１１７】
この出願は、２００５年２月１６日に出願された米国仮出願番号第６０／６５３，３７６号の優先権を主張する。この特許の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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2008530210.tif 000027
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