(57)【要約】動物において並びにウイルス性及び腫瘍性の疾患を含めた疾患の処置においてサイトカインの生合成を誘導するための、６、７、８又は９位に置換、例えば、置換アルコキシ置換基を有する、縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物、例えば、縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン及び縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ナフチリジン、これらの化合物を含有する薬学的組成物、中間体、並びに免疫賦活剤としてこれらの化合物を製造する方法及び使用する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの化合物であって：
【化７８】
2008530112.tif 000073
式中：
ＲＡ及びＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、この場合、ベンゼン環又はピリジン環は、１つのＲ３基で置換されるか、１つのＲ３基及び１つのＲ基で置換され；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは１〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化７９】
2008530112.tif 000074
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化８１−１】
2008530112.tif 000075
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化８１−２】
2008530112.tif 000076
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【化８１−３】
2008530112.tif 000077
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合；又は
Ｒ３がＲ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、ＲＡ及びＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、Ｙ−Ｒ４がアルコキシである場合には、
Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
以下の化学式ＩＩの化合物であって：
【化８２】
2008530112.tif 000078
式中：
Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化８３】
2008530112.tif 000079
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化８５−１】
2008530112.tif 000080
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化８５−２】
2008530112.tif 000081
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【化８５−３】
2008530112.tif 000082
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合；又は
Ｒ３がＲ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、−Ｙ−Ｒ４がアルコキシである場合には、
Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
以下の化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩからなる群から選択される化合物であって：
【化８６】
2008530112.tif 000083
、式中：
Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化８７】
2008530112.tif 000084
【化８８】
2008530112.tif 000085
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化８９−１】
2008530112.tif 000086
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化８９−２】
2008530112.tif 000087
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【化９０−１】
2008530112.tif 000088
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−２であり、Ｒ３−２が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又はＺ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合には、
Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
以下の化学式ＶＩＩの化合物であって：
【化９０−２】
2008530112.tif 000089
式中：
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、及び
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２、
からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなれない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ”が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシルであり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ＲＡ及びＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、この場合、ベンゼン環又はピリジン環は、１つのＲ３基で置換されるか、１つのＲ３基及び１つのＲ基で置換され；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは１〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【化９２】
2008530112.tif 000090
および
【化９３】
2008530112.tif 000091
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【化９４−１】
2008530112.tif 000092
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【化９４−２】
2008530112.tif 000093
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【化９４−３】
2008530112.tif 000094
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合；又は
Ｒ３がＲ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、ＲＡ及びＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、−Ｙ−Ｒ４がアルコキシである場合には、
Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
化合物が以下の化学式ＩＩＩ：
【化９５−１】
2008530112.tif 000095
又はその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
ｎが０である、請求項２、３又は５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、及び
【化９５−２】
2008530112.tif 000096
からなる群から選択され；式中、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され；Ｒ６は＝Ｏ又は＝Ｓからなる群から選択され；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群から選択され；各Ｒ７はＣ２−３アルキレンから独立して選択され；
Ｒ４が、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換され、この場合、アリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ及びアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換され、この場合、複素環は１つ以上のアルキル置換基で置換されないか置換される、
請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｙが−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、式中Ｒ８は水素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４はＣ１−３アルキル又はピリジルである、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｙが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４がメチルであるか；Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が３−ピリジルであるか；Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４がイソプロピルである、請求項９に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４が複素環である、請求項８に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、及びピペラジニルからなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
Ｚが結合であり、Ｙが−Ｏ−であり、Ｒ４が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換されるアリールアルキレニルである、請求項１３に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
Ｚがアルキレンであり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、Ｒ４が、ハロゲン、アルキル、アリール又はアリールアルキレニルであり、この場合、アリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換される、請求項１５に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｒ５又は−Ｚ−Ｒ５である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
Ｒ５が、
【化９７−１】
2008530112.tif 000097
からなる群から選択され、式中Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＳＯ２−であり；Ｒ７はＣ２−４アルキレンであり；Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルであり；ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３の整数であるが；但し、Ｒ５が
【化９７−２】
2008530112.tif 000098
である場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｒ５であり、Ｚがアルキレンであり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎである、請求項１７に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｚ−Ｈｅｔ又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
Ｈｅｔ及びＨｅｔ’がそれぞれ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナ−３−イル、及びピペラジニルの一価及び二価形態からなる群から選択されるが、これらがそれぞれ１つ以上の置換基で置換されないか、置換される、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２２】
Ｈｅｔ及びＨｅｔ’がそれぞれ、ピロリジル、ピペリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの一価及び二価形態からなる群から選択されるが、これらがそれぞれ１つ以上の置換基で置換されないか、置換される、請求項２１に記載の化合物又は塩。
【請求項２３】
Ｈｅｔが、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１〜６、２０、２１又は２２の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２４】
Ｒ４が複素環である、請求項２０、２１又は２２の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２５】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔである、請求項２０に記載の化合物又は塩。
【請求項２６】
Ｚが結合又はアルキレンであり、Ｈｅｔが、アルキル又はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されないか、置換されるテトラヒドロフラニルである、請求項２５に記載の化合物又は塩。
【請求項２７】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒ又は−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項２８】
ＨｅｔＡｒ及びＨｅｔ’Ａｒがそれぞれ、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル及びチアゾリルの一価及び二価形態からなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項２９】
ＨｅｔＡｒ及びＨｅｔ’Ａｒがそれぞれ、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル及びピリジニルの一価及び二価形態からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物又は塩。
【請求項３０】
Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒである、請求項２７に記載の化合物又は塩。
【請求項３１】
Ｚがアルキレンであり、ＨｅｔＡｒがピロリル又はチアゾリルである、請求項３０に記載の化合物又は塩。
【請求項３２】
Ｒ３が−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４である、請求項１〜６の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３３】
−Ｙ−Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択される、請求項３２に記載の化合物又は塩。
【請求項３４】
Ｚが、場合により１つ以上の−Ｏ−基で妨害されるアルキレンである、請求項１〜１３，１５，１７，１８，２０〜２５，２７〜３０，３２及び３３の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３５】
ＺがＣ１−６アルキレンである、請求項３４に記載の化合物又は塩。
【請求項３６】
Ｒ３が７位に位置する、請求項１〜３５の何れか１項に記載の化合物又は塩。
【請求項３７】
Ｄが−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｄを含有する環が
【化９９】
2008530112.tif 000099
であり、式中、＊を有する結合はイミダゾ環の一部である、請求項１〜３６の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
【請求項３８】
Ｒ３が７位又は８位に位置し、Ｒ３が−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３である、請求項５又は請求項５の従属項である請求項３７に記載の化合物又は塩。
【請求項３９】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物又は塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物若しくは塩の有効量、又は請求項３９に記載の薬学的組成物を動物に投与することからなる、該動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法。
【請求項４１】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物若しくは塩の治療有効量、又は請求項３９に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする動物に投与することからなる、該動物においてウイルス性疾患を処置する方法。
【請求項４２】
請求項１〜３８の何れか１項に記載の化合物若しくは塩の治療有効量、又は請求項３９に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする動物に投与することからなる、該動物において腫瘍性疾患を処置する方法。
【請求項４３】
以下の化学式Ｘの化合物であって：
【化１００−１】
2008530112.tif 000100
式中：
Ｒ３ａはベンジルオキシであり；
Ｒ３ａは７位又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
以下の化学式ＸＩの化合物であって：
【化１００−２】
2008530112.tif 000101
式中：
Ｂｒは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
以下の化学式ＸＩＩ及びＸＩＩＩからなる群から選択される化合物であって：
【化１０１−１】
2008530112.tif 000102
式中：
Ｒ３ａはベンジルオキシであり；
Ｒ３ａは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
以下の化学式ＸＩＶ及びＸＶからなる群から選択される化合物であって：
【化１０１−２】
2008530112.tif 000103
式中：
Ｂｒは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
化合物、或いはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ｄが−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｄを含有する環が
【化１０１−３】
2008530112.tif 000104
であり、式中、＊を有する結合はイミダゾ環の一部である、請求項４３〜４６の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本出願は、米国仮特許出願第６０／６５２２８１号（２００５年２月１１日出願）の優先権を主張し、この米国出願は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
特定の化合物は免疫反応調節剤（ＩＲＭ）として有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることが明らかとなっている。しかし、サイトカインの生合成又はその他の機序の誘導によって免疫反応を調節する能力を有する化合物は、依然として注目されており、必要とされている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（要旨）
本発明は、動物におけるサイトカインの生合成を誘導するのに有用な新しい分類に属する化合物を提供する。このような化合物は、以下の化学式に基づくものであり：
【０００４】
【化１】
2008530112.tif 000002
式中、ＲＡ，ＲＢ及びＤは以下に定義する通りである。
【０００５】
化学式Ｉの化合物は、サイトカインの生合成を誘導し（例えば、少なくとも１つのサイトカインの合成を誘導する）、動物に投与された場合に免疫反応を別の方法で調節する能力を有することから、免疫反応調節剤として有用である。これにより、この化合物は、このような免疫反応の変化に対して感受性を有するウイルス性疾患及び腫瘍のような種々の病態の処置に有用とされる。
【０００６】
本発明は更に、化学式Ｉの化合物有効量のを含有する薬学的組成物、並びに化学式Ｉの化合物の有効量を動物に投与することによって、動物におけるサイトカインの生合成を誘導する、動物におけるウイルス感染又はウイルス性疾患を処置する及び／又は動物における腫瘍性疾患を処置する方法を提供する。
【０００７】
加えて、化学式Ｉの化合物を合成する方法、及びこれらの化合物の合成に有用な中間体も提供される。
【０００８】
本明細書で使用する冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに「少なくとも１つ」及び「１つ以上」という表現は交換可能に使用される。
【０００９】
「含む」という用語及びその語尾変化形は、それらの用語が明細書及び請求項で使用される場合に、限定的な意味を有さない。
【００１０】
本発明の上記の要約は、本発明の全ての開示された実施形態又は全ての実施を説明するものとして意図されない。以下の説明では、説明的な実施形態をより具体的に例示する。説明中の幾つかの箇所では、列挙する実施例を介して目安が示されるが、これらの実施例は種々に組み合わせて使用することができる。各例において、言及する一覧は代表的な群として役割を果たすだけのものであり、排他的な一覧として解釈してはならない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の例示的実施形態の詳細な説明）
本発明は、以下の化学式Ｉ〜ＶＩＩの化合物：
【００１２】
【化２】
2008530112.tif 000003
【００１３】
【化３−１】
2008530112.tif 000004
並びに以下の化学式Ｘ〜ＸＶの中間体：
【００１４】
【化３−２】
2008530112.tif 000005
【００１５】
【化４−１】
2008530112.tif 000006
（式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ、Ｒ３、ｎ、Ｇ、及びＤは以下に定義する通りである）；
並びにそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物であって：
【００１７】
【化４−２】
2008530112.tif 000007
式中：
ＲＡ及びＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環又は縮合ピリジン環を形成し、この場合、ベンゼン環又はピリジン環は、１つのＲ３基で置換されるか、１つのＲ３基及び１つのＲ基で置換され；
Ｒ３は、−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は、
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは１〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００１８】
【化６】
2008530112.tif 000008
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００１９】
【化７】
2008530112.tif 000009
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００２０】
【化８−１】
2008530112.tif 000010
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【００２１】
【化８−２】
2008530112.tif 000011
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合；又は
Ｒ３がＲ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、ＲＡ及びＲＢが一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、Ｙ−Ｒ４がアルコキシである場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＩＩの化合物であって：
【００２３】
【化８−３】
2008530112.tif 000012
式中：
Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４、
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００２４】
【化１０】
2008530112.tif 000013
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００２５】
【化１１】
2008530112.tif 000014
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００２６】
【化１２−１】
2008530112.tif 000015
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【００２７】
【化１２−２】
2008530112.tif 000016
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合；又は
Ｒ３がＲ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、−Ｙ−Ｒ４がアルコキシである場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩからなる群から選択される化合物であって：
【００２９】
【化１２−３】
2008530112.tif 000017
式中：
Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；
Ｒ３−１は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び
−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒ３−２は：
−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、
−Ｚ−Ｒ５、
−Ｚ−Ｈｅｔ、
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び
−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４
からなる群から選択され；
Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択され；
ｎは０又は１であり；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３であり；
Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｙは：
−Ｏ−、
−Ｓ（Ｏ）０−２−、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、
−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、
−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【００３０】
【化１４】
2008530112.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環であり；
ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールであり；
Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンであり；
ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンであり；
Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されなくてもよければ、置換されてもよく；
Ｒ５は：
【００３１】
【化１５】
2008530112.tif 000019
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択され；
Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；
Ｒ７はＣ２−７アルキレンであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、ヒドロキシアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル及びアリールアルキレニルであり；
Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ３−８アルキレンであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択され；
Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択され；
ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とし；
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【００３２】
【化１６−１】
2008530112.tif 000020
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【００３３】
【化１６−２】
2008530112.tif 000021
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−２であり、Ｒ３−２が、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又はＺ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする；
化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＶＩＩの（プロドラッグである）化合物であって：
【００３５】
【化１６−３】
2008530112.tif 000022
式中：
Ｇは：
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、
α−アミノアシル、
α−アミノアシル−α−アミノアシル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、
−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、
−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、
−ＣＨ２Ｙ２、及び
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２、
からなる群から選択され；
Ｒ’及びＲ”は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなれない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ”が水素であってもよいことを条件とし；
α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシルであり；
Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル及びベンジルからなる群から選択され；
Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；
Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択され；
ＲＡ、ＲＢ及びＤは、上記の化学式Ｉに定義される；
化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、化学式Ｘの中間化合物であって：
【００３７】
【化１８−１】
2008530112.tif 000023
式中：
Ｒ３ａはベンジルオキシであり；
Ｒ３ａは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＸＩの中間化合物であって：
【００３９】
【化１８−２】
2008530112.tif 000024
式中：
Ｂｒは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
中間化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＸＩＩ及びＸＩＩＩからなる群から選択される中間化合物であって：
【００４１】
【化１８−３】
2008530112.tif 000025
式中：
Ｒ３ａはベンジルオキシであり；
Ｒ３ａは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３であり；
中間化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、化学式ＸＩＶ及びＸＶからなる群から選択される中間化合物であって：
【００４３】
【化１９】
2008530112.tif 000026
式中：
Ｂｒは７又は８位に位置し；
Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である；
中間化合物を提供するか、或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
本明細書で使用される「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」という用語及び「アルク−」という接頭語は、直鎖及び分岐鎖基及びシクロアルキル及びシクロアルケニルのような環状基を含む。特に記載がない限り、これらの基は１〜２０個の炭素原子を含み、アルケニルは２〜２０個の炭素原子を、アルキニルは２〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、これらの基は合計１０個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、６個以下の炭素原子又は４個以下の炭素原子を有する。環状基は単環式であってもよければ、多環式であってもよく、好ましくは３〜１０環の炭素原子を有する。代表的な環状基には、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロへキシル、アダマンチル、並びに置換及び未置換ボルニル、ノルボルニル及びノルボルネニルが含まれる。
【００４５】
特に指示がない限り、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、上に定義する「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」基の二価形態である。「アルキレニル」、「アルケニレニル」及び「アルキニレニル」基という用語は、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アリールアルキレニルは、アリール基が結合するアルキレン部分を含む。
【００４６】
「ハロアルキル」という用語は、過フッ素化基を含めた、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基を含む。「ハロ−」という接頭語を含めたその他の基についても同じことが言える。好適なハロアルキル基の例には、クロロメチル、トリフルオロメチル等がある。
【００４７】
本明細書で使用される「アリール」という用語には、炭素環式の芳香環又は環系が含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。
【００４８】
特に記載がない限り、「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｓ又はＮ原子を指す。
【００４９】
「ヘテロアリール」という用語には、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する芳香環又は環系が含まれる。幾つかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語には、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及び／又はＮを含有する環又は環系が含まれる。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、ピロリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、ベンゾキサゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、ピラジニル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。
【００５０】
「複素環」という用語は、少なくとも１つの環へテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、Ｎ）を含有する非芳香環又は環系が含まれ、上記のヘテロアリール基の完全飽和及び部分不飽和の誘導体全てが含まれる。幾つかの実施形態において、「複素環」という用語は、２〜１２個の炭素原子、１〜３個の環、１〜４個のヘテロ原子並びにヘテロ原子としてＯ、Ｓ及びＮを含有する環又は環系が含まれる。代表的な複素環基には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、キヌクリジニル、ホモピペリジニル（アゼパニル）、１，４−オキサゼパニル、ホモピペラジニル（ジアゼパニル）、１，３−ジオキソラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−３−イル等が含まれる。
【００５１】
「複素環」という用語には、二環式及び三環式複素環系が含まれる。このような環系には、縮合及び／又は架橋環及びスピロ環が含まれる。縮合環には、飽和又は部分飽和環に加えて、例えばベンゼン環のような芳香環が含まれてもよい。スピロ環には、１個のスピロ原子により結合した２個の環及び２個のスピロ原子により結合した３個の環が含まれる。
【００５２】
「複素環」が窒素原子を含有する場合、複素環基の結合点は窒素原子である場合がある。
【００５３】
「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」という用語は、上で定義した「アリール」、「ヘテロアリール」及び「複素環」基の二価形態である。「アリーレニル」、「ヘテロアリーレニル」及び「ヘテロシクリレニル」という用語は、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」及び「ヘテロシクリレン」がそれぞれ置換された場合に使用される。例えば、アルキルアリーレニル基は、アルキル基が結合するアリーレン部分を含む。
【００５４】
本明細書に記載の何れかの化学式において、基（又は置換基又は可変基）が１回以上存在する場合、各基（又は置換基又は可変基）は、明示的に言及されていてもいなくても、独立して選択される。例えば、化学式−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−の場合、各Ｒ８基は独立して選択される。別の例において、２つのＹ基が存在する場合、各Ｙ基は独立して選択される。更なる例において、１つ以上のＹ基が存在し、各Ｙ基が１つ以上のＲ８基を含有する場合、各Ｙ基は独立して選択され、各Ｒ８基は独立して選択される。
【００５５】
本発明は、異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、塩、溶媒化合物、多形体、プロドラッグ等を含めた、医薬的に許容される形態の何れかをとる本明細書に記載の化合物を含む。特に、化合物が光学活性を有する場合、本発明には具体的にその化合物のエナンチオマー並びにそのエナンチオマーのラセミ混合物のそれぞれが含まれる。「化合物」という用語には、明示的に言及されていてもいなくても、このような形態の何れか又は全てが含まれることが理解されるはずである（但し、「塩」は明示的に言及されることがある）。
【００５６】
「プロドラッグ」という用語は、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて免疫反応調節化合物を産生することができる化合物を意味する。プロドラッグそれ自体が、上述の塩、溶媒化合物、多形体又は異性体形態の何れかを含めた、免疫反応調節化合物である場合もある。変換は、種々の機序、例えば化学的（例えば、血中での加溶媒分解又は加水分解）又は酵素的な生体内変化を介して生じる場合がある。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．  Ｓｔｅｌｌａ，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に記載されている。
【００５７】
本明細書に示す化合物の何れの場合も、その実施形態の何れかにおける以下の可変基（例えば、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ３、Ｑ、Ｇ、ｎ等）のそれぞれは、その実施形態に何れかにおけるその他の可変基の何れか１つ以上と組み合わせることができ、且つ本明細書に記載の化学式の何れか１つと結合することができるが、このことは当業者に理解されるはずである。その結果得られる可変基の組み合わせのそれぞれが、本発明の一実施形態である。
【００５８】
化学式Ｉ及びＶＩＩの特定の実施形態の場合、ＲＡ及びＲＢは一緒になって縮合ベンゼン環を形成し、この場合、ベンゼン環は１つの−Ｏ−Ｒ３基で置換されるか、１つの−Ｏ−Ｒ３基及び１つのＲ基で置換される。これらの特定の実施形態において、縮合ベンゼン環は１つの−Ｏ−Ｒ３基で置換される。
【００５９】
化学式Ｉ及びＶＩＩの特定の実施形態の場合、ＲＡ及びＲＢは一緒になって縮合ピリジン環を形成し、この場合、ピリジン環は１つの−Ｏ−Ｒ３基で置換されるか、１つの−Ｏ−Ｒ３基及び１つのＲ基で置換される。これらの特定の実施形態において、縮合ピリジン環は１つの−Ｏ−Ｒ３基で置換される。
【００６０】
特定の実施形態の場合、化学式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩからなる群から選択される化合物又はその医薬的に許容される塩は、以下の化学式ＩＩＩの化合物：
【００６１】
【化２２】
2008530112.tif 000027
又はその医薬的に許容される塩である。
【００６２】
特定の実施形態の場合、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ及びＶＩの上記実施形態においてｎは０である。
【００６３】
Ｒが存在する上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００６４】
Ｒが存在する上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒは臭素である。
【００６５】
上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｏ−Ｒ３−１又はＲ３−２であり；式中、Ｒ３−１は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｒ５、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−ＨｅｔＡｒ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、及び−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ３−２は、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｒ５、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、及び−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択される。
【００６６】
上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。
【００６７】
上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、及び
【００６８】
【化２３】
2008530112.tif 000028
からなる群から選択され；式中、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され；Ｒ６は＝Ｏ又は＝Ｓからなる群から選択され；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル及びアルコキシアルキレニルからなる群から選択され；Ｒ７はＣ２−３アルキレンから独立して選択され；Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換され、この場合、アリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ及びアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか置換され、この場合、複素環は１つ以上のアルキル置換基で置換されないか置換される。これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−であり、式中Ｒ８は水素であり、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４はＣ１−３アルキル又はピリジルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ４はメチルであるか；Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は３−ピリジルであるか；Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ４はイソプロピルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ４は複素環である。これらの特定の実施形態の場合、複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、及びピペラジニルからなる群から選択される。
【００６９】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、Ｚは結合であり、Ｙは−Ｏ−である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換されるアリールアルキレニルである。これらの特定の実施形態の場合、アリールアルキレニルはベンジル、１−フェニルエチル又は４−フェニルブチルである。これらの特定の実施形態の場合、アリールアルキレニルは、１つ以上のハロゲン基で置換されないか、置換されるベンジルである。これらの特定の実施形態の場合、ハロゲンはフルオロである。
【００７０】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｏ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、アリール又はアリールアルキレニルであり、この場合、アリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、アルコキシ及びハロゲンからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【００７１】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、Ｚは結合である。これらの特定の実施形態の場合、Ｚと結合しているＹは−Ｏ−である。これらの特定の実施形態の場合、Ｘはアルキレン−アリーレンである。これらの特定の実施形態の場合、Ｘはメチレン−フェニレンである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４と結合しているＹは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。或いは、これらの特定の実施形態の場合、Ｘはプロピレン−ピペリジン−１，４−ジイルである。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４と結合しているＹは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ４は水素である。
【００７２】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｏ−Ｚ−Ｒ５又は−Ｚ−Ｒ５である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ５は、
【００７３】
【化２４−１】
2008530112.tif 000029
からなる群から選択され、式中Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、及び−ＳＯ２−からなる群から選択され；Ｒ７はＣ２−４アルキレンであり；Ｒ８は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３の整数であるが；但し、Ｒ５が
【００７４】
【化２４−２】
2008530112.tif 000030
である場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする。特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｏ−Ｚ−Ｒ５である。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ５は
【００７５】
【化２５】
2008530112.tif 000031
である。これらの特定の実施形態の場合、Ａは−Ｏ−であり、ａ及びｂはそれぞれ２である。これらの特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、ＺはＣ１−６アルキレンである。或いは、Ｒ３が−Ｏ−Ｚ−Ｒ５であるこれらの特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンであり、Ｒ５は−Ｃ≡Ｎである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５は−Ｃ≡Ｎである。これらの特定の実施形態において、Ｚは結合以外である。これらの特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｎである。
【００７７】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｚ−Ｈｅｔ又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、Ｈｅｔ及びＨｅｔ’はそれぞれ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナ−３−イル、及びピペラジニルの一価及び二価形態からなる群から選択されるが、これらはそれぞれ１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。これらの特定の実施形態の場合、Ｈｅｔ及びＨｅｔ’はそれぞれ、ピロリジル、ピペリジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの一価及び二価形態からなる群から選択されるが、これらはそれぞれ１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。これらの特定の実施形態の場合、Ｈｅｔは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７８】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｏ−Ｚ−Ｈｅｔである。これらの特定の実施形態の場合、Ｚは結合又はアルキレンであるが、但し、ＺがＨｅｔ中の窒素原子と結合している場合には、Ｚがアルキレンであることを条件とする。これらの特定の実施形態の場合、Ｈｅｔは、アルキル又はオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されないか、置換されるテトラヒドロフラニルである。これらの特定の実施形態の場合、ＺはＣ１−６アルキレンである。
【００７９】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｒ３は、−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒ又は−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒ’−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒ及びＨｅｔ’Ａｒはそれぞれ、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル及びチアゾリルの一価及び二価形態からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒ及びＨｅｔ’Ａｒはそれぞれ、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル及びピリジニルの一価及び二価形態からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｏ−Ｚ−ＨｅｔＡｒである。これらの特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、ＺはＣ１−６アルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒは、ピリジニル、ピロリル又はチアゾリルである。これらの特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒは、ピロリル又はチアゾリルである。
【００８０】
特定の実施形態の場合、Ｒ３は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４である。これらの特定の実施形態の場合、−Ｙ−Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２−アルキル及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキルからなる群から選択される。
【００８１】
この定義を除外しない上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｚは、場合により１つ以上の−Ｏ−基で妨害されるアルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、Ｚはアルキレンである。これらの特定の実施形態において、ＺはＣ１−６アルキレンである。
【００８２】
Ｒ３が存在する上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態において、Ｒ３は７位に位置する。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ３ａはベンジルオキシである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ３ａは７又は８位に位置する。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキレニル、アリールオキシアルキレニル、アルキルアリーレニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリールオキシアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル及び複素環は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキレンオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキレンオキシ、複素環、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ジアルキルアミノ）アルキレンオキシ及び（アルキル、アルケニル、アルキニル及び複素環の場合は）オキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい。
【００８６】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は、アルキル、アリール、アリールアルキレニル、アルキルヘテロアリーレニル、ヘテロアリールアルキレニル、ヘテロアリール及び複素環からなる群から選択され、この場合、アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換され、アリール及びアリールアルキレニルは、アルキル、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ及びアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換され、へテロサイクリルは、１つ以上のアルキル置換基で置換されないか、置換される。
【００８７】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は複素環である。
【００８８】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はヘテロアリール基である。
【００８９】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は３−ピリジル基である。
【００９０】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−３アルキル又はピリジルである。
【００９１】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は水素又はアルキルである。
【００９２】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はアルキルである。
【００９３】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。
【００９４】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はイソプロピルである。
【００９５】
特定の実施形態の場合、Ｒ４はメチルである。
【００９６】
特定の実施形態の場合、Ｒ４は水素である。
【００９７】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は：
【００９８】
【化２７−１】
2008530112.tif 000032
及び−Ｃ≡Ｎ
からなる群から選択される。
【００９９】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は：
【０１００】
【化２７−２】
2008530112.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態の場合、Ｒ５は、
【０１０２】
【化２８−１】
2008530112.tif 000034
からなる群から選択され；式中、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ２−からなる群から選択され；Ｒ７はＣ２−４アルキレンであり；Ｒ８は、水素及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され；ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３の整数であるが、但し、Ｒ５が
【０１０３】
【化２８−２】
2008530112.tif 000035
である場合には、−Ｏ−Ｚ−Ｒ５中のＺが結合以外であることを条件とする。これらの特定の実施形態において、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【０１０４】
これらの特定の実施形態の場合、Ｒ５は、
【０１０５】
【化２８−３】
2008530112.tif 000036
である。
【０１０６】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態の場合、Ｒ６は＝Ｏである。
【０１０８】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−７アルキレンである。
【０１０９】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−４アルキレンである。
【０１１０】
特定の実施形態の場合、Ｒ７はＣ２−３アルキレンから選択される。
【０１１１】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキレニル、アルコキシアルキレニル、アリールアルキレニル及びヘテロアリールアルキレニルからなる群から選択される。
【０１１２】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル、及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群から選択される。
【０１１３】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は、水素又はＣ１−４アルキルである。
【０１１４】
特定の実施形態の場合、Ｒ８はＣ１−４アルキルである。
【０１１５】
特定の実施形態の場合、Ｒ８は水素である。
【０１１６】
特定の実施形態の場合、Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択される。
【０１１７】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ３−８アルキレンである。
【０１１８】
特定の実施形態の場合、Ｒ１０はＣ４−６アルキレンである。
【０１１９】
特定の実施形態の場合、Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され；式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは０〜３である。
【０１２０】
特定の実施形態の場合、Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され；式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは１〜３である。
【０１２１】
特定の実施形態の場合、Ｄは−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｄを含有する環は
【０１２２】
【化２９】
2008530112.tif 000037
であり、式中、＊を有する結合はイミダゾ環の一部である。
【０１２３】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）０−２−及び−Ｎ（Ｒ４）−からなる群から選択される。
【０１２４】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ２−である。
【０１２５】
特定の実施形態の場合、Ａは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１２６】
特定の実施形態の場合、Ａは−Ｏ−である。
【０１２７】
化学式ＶＩＩの上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２、及び−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２からなる群から選択される。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ’及びＲ”は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル及びベンジルからなる群から独立して選択され、そのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル，Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−４アルキレニル、ヘテロアリール−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルキレニル、ハロ−Ｃ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなれない場合もあれば、置換される場合もあるが、但し、Ｒ”が水素であってもよいことを条件とし；α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択されるα−アミノ酸由来のα−アミノアシルであり；Ｙ１は、水素、Ｃ１−６アルキル及びベンジルからなる群から選択され；Ｙ０は、Ｃ１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６アルキレニル、アミノ−Ｃ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニル、及びジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキレニルからなる群から選択され；Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル及び４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルからなる群から選択される。
【０１２８】
化学式ＶＩＩの上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。
【０１２９】
化学式ＶＩＩの上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノ−Ｃ２−１１アシル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’からなる群から選択される。α−アミノ−Ｃ２−１１アシルには、合計で少なくとも２個及び多くても１１個以下の炭素原子が含まれ、又Ｏ，Ｓ又はＮからなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子が含まれる場合もある。これらの特定の実施形態の場合、Ｒ’は、１〜１０個の炭素原子を含む。
【０１３０】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される天然α−アミノ酸由来のα−アミノアシル基である。
【０１３１】
α−アミノアシル基を含む上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態の場合、α−アミノアシルは、タンパク質に存在するアミノ酸由来のα−アミノアシル基であり、この場合、アミノ酸は、ラセミ、Ｄ−及びＬ−アミノ酸からなる群から選択される。
【０１３２】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１３３】
特定の実施形態の場合、Ｑは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１３４】
特定の実施形態の場合、Ｒ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚが結合であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である場合、Ｑは結合以外である。
【０１３５】
特定の実施形態の場合、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−からなる群から選択される。
【０１３６】
特定の実施形態の場合、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１３７】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１３８】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１３９】
特定の実施形態の場合、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ８）−である。
【０１４０】
特定の実施形態の場合、Ｑは結合である。
【０１４１】
特定の実施形態の場合、Ｖは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１４２】
特定の実施形態の場合、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される。
【０１４３】
特定の実施形態の場合、Ｗは、結合、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１４４】
特定の実施形態の場合、Ｗは、結合又は−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４５】
特定の実施形態の場合、Ｗは結合である。
【０１４６】
特定の実施形態の場合、Ｘは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合によりアリーレン、ヘテロアリーレン及びヘテロシクリレンによって妨害されるか終了されてもよく、そして場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよい。
【０１４７】
特定の実施形態の場合、Ｘは、アリーレンによって終了されるアルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、Ｘは、メチレン−フェニレン基である。
【０１４８】
特定の実施形態の場合、Ｘは、ヘテロシクリレンで終了されるアルキレンである。これらの特定の実施形態の場合、Ｘは、プロピレン−ピペリジン−１，４−イルである。
【０１４９】
特定の実施形態の場合、Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−、、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（ＯＲ９）−、−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ４）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ８）−、−ＣＨ（−Ｎ（−Ｏ−Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４）−、
【０１５０】
【化３１−１】
2008530112.tif 000038
からなる群から選択される。Ｙが存在する上記実施形態の何れか１つを含めた、特定の実施形態において、Ｙは−Ｏ−以外である。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−及び
【０１５２】
【化３１−２】
2008530112.tif 000039
からなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｑは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−からなる群から選択され；Ｒ６は＝Ｏ及び＝Ｓからなる群から選択され；Ｒ８は、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキレニルからなる群から選択され；各Ｒ７は独立してＣ２−３アルキレンから選択される。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−である。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−からなる群から選択される。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｙは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｙは−（Ｏ）−である。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｚは、結合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択され、この場合、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、場合により１つ以上の−Ｏ−基によって妨害されてもよいが；但し：
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４又は−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｚと結合しているＹ基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−、
【０１６２】
【化３２−１】
2008530112.tif 000040
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−１であり、Ｒ３−１が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎ、
【０１６３】
【化３２−２】
2008530112.tif 000041
（式中Ｖは、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−である）である場合；又は
Ｒ３が−Ｏ−Ｒ３−２であり、Ｒ３−２が−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、ＺがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子と結合している場合には、Ｚが結合以外であることを条件とする。これらの特定の実施形態において、更にＲ３が−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５が−Ｃ≡Ｎである場合、Ｚは結合以外である。これらの特定の実施形態において、更にＲ３が−Ｚ−Ｙ−Ｒ４であり、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、Ｒ４がアルキルである場合、Ｚは結合以外である。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｚは、場合により１つ以上の−Ｏ−基により妨害されるアルキレンである。
【０１６５】
特定の実施形態において、ＺはＣ１−６アルキレンである。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｚは結合である。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよい複素環である。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナ−３−イル及びピペラジニルからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ、１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択されるが、これらはそれぞれ、１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレンオキシアルキレニル及びジアルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは未置換である。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｈｅｔは、アルキル及びオキソからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基で置換されないか、置換されるテトラヒドロフラニルである。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｈｅｔ’は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びオキソからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロシクリレンである。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｈｅｔ’は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、チアゾリジニル、アゼパニル、１，４−オキサゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、ジヒドロイソキノリン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−（２Ｈ）−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナ−３−イル及びピペラジニルの二価形態からなる群から選択されるが、これらはそれぞれ、１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｈｅｔ’は、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニルの二価形態からなる群から選択されるが、これらはそれぞれ、１つ以上の置換基で置換されないか、置換される。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｈｅｔ’は未置換である（但し、−Ｒ４又は−Ｙ−Ｒ４により置換される場合を除く）。
【０１７７】
特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリールである。
【０１７８】
特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒは、ベンゾチアゾイル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル及びチアゾリルからなる群から独立して選択される。
【０１７９】
特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒは、ピリジニル、ピロリル又はチアゾリルである。
【０１８０】
特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒ’は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されなくてもよければ、置換されてもよいヘテロアリーレンである。
【０１８１】
特定の実施形態の場合、ＨｅｔＡｒ’は、ベンゾチアゾイル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリジニル、ピロリル及びチアゾリルからなる群から独立して選択される。
【０１８２】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂは独立して１〜６の整数であるが、但し、ａ＋ｂが７以下であることを条件とする。
【０１８３】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂはそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０１８４】
特定の実施形態の場合、ａ及びｂはそれぞれ２である。
【０１８５】
特定の実施形態の場合、ｎは０又は１である。
【０１８６】
特定の実施形態の場合、ｎは０である。
【０１８７】
化学式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ又はＸＶの特定の実施形態の場合、Ｄは、−（ＣＨ２）１−４−及び−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−からなる群から選択され、式中、ｃ及びｄは整数であり、ｃ＋ｄは１〜３である。
【０１８８】
化学式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ又はＸＶの特定の実施形態の場合、Ｄは、−ＣＨ２−Ｏであり、Ｄを含有する環は、
【０１８９】
【化３４】
2008530112.tif 000042
であり、＊を有する結合は、イミダゾ環の一部である。
【０１９０】
特定の実施形態の場合、化学式ＸＩは：
【０１９１】
【化３５】
2008530112.tif 000043
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【０１９２】
（化合物の調製）
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる説明に照らして、化学業界で既知のものと似たプロセスを含む合成経路によって合成される場合がある。出発材料は、一般的にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）のような販売元から入手できるか、当業者に既知の方法を使用して容易に調製することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−１９，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９６７−１９９９  ｅｄ．）；  Ａｌａｎ  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｓｋｙ，  Ｏｔｔｏ  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ，  Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ｖ．  １−６，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９５）；  Ｂａｒｒｙ  Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉａｎ  Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｖ．  １−８，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  Ｅｎｇｌａｎｄ，  （１９９１）；又は補足を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，  ４，  Ａｕｆｌ．  Ｅｄ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースでも入手可能）に概説する方法で調製される）。
【０１９３】
例示を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物並びに鍵となる中間体を合成できる可能性がある経路を提供する。個々の反応手順のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するのにその他の合成経路が使用される場合があることを認識するはずである。特異的な出発材料及び試薬は反応スキームに示されており、以下で考察しているが、その他の出発材料及び試薬を容易に置き換えて、種々の誘導体及び／又は反応条件をもたらすことができる。又、下記の方法により調製される化合物の多くは、本開示内容に照らして、当業者に既知の従来の方法を使用して更に改良することができる。
【０１９４】
従来の分離及び精製の方法及び技法を使用することで、本発明の化合物、並びにそれらに関連する種々の中間体を単離することができる。このような技法には、例えば、あらゆる種類のクロマトグラフィー（高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルのようなよくある吸着剤を使用したカラムクロマトグラフィー、及び薄層クロマトグラフィー）、再結晶化及び微分（例えば液体−液体）抽出法が含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物は、反応スキームＩ（式中Ｒ、Ｒ３−１、ｃ、ｄ及びｎは上に定義された通りであり；Ｈａｌはクロロ、ブロモ又はヨウ素であり；Ｅは炭素（イミダゾキノリン）又は窒素（イミダゾナフチリジン）であり；Ｂｎはベンジルであり；Ｐは水酸保護基である）に従って調製することができる。反応スキームＩの手順（１）では、化学式ＬＶのベンジルオキシアニリン又はベンジルオキシアミノピリジンを、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）及びオルトギ酸トリエチルから生成した縮合産物で処理し、化学式ＬＶＩのイミンを得る。この反応は、化学式ＬＶの化合物の溶液を、Ｍｅｌｄｒｕｍ酸とオルトギ酸トリエチルの加温混合物に添加し、この反応物を４５℃のような高温で加熱することにより、簡便に実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。化学式ＬＶのアニリン及びアミノピリジン数多く販売されており；その他は既知の合成方法を使用して調製することができる。例えば、化学式ＬＶのベンジルオキシピリジンは、Ｈｏｌｌａｄａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ８，  ｐｐ．２７９７−２８０２，  （１９９８）に記載の方法を使用して調製することができる。
【０１９６】
反応スキームＩの手順（２）では、化学式ＬＶＩのイミンを熱分解し環化して、化学式ＸＶＩＩの化合物を得る。この反応は、ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱媒液のような培地において２００〜３５０℃の温度で簡便に実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０１９７】
反応スキームＩの手順（３）では、化学式ＸＶＩＩの化合物を従来の硝酸化条件下で硝酸化し、化学式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オールを得る。この反応は、プロピオン酸のような好適な溶媒中にて化学式ＸＶＩＩの化合物に硝酸を添加し、この混合物を１２５℃のような高温で加熱することにより、簡便に実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０１９８】
反応スキームＩの手順（４）では、化学式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール又はベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−オールを、従来の塩素処理化学を使用して塩素化し、化学式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン又はベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを得る。この反応は、ＤＭＦのような好適な溶媒中にてオキシ塩化リンで化学式ＸＶＩＩＩの化合物を処理することにより簡便に実行することができる。この反応は、１００℃のような高温で加熱することにより実行することができ、この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０１９９】
反応スキームＩの手順（５）では、化学式ＸＩＸのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン又はベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、化学式ＨＯ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２のアミノアルコールで処理し、化学式ＸＸのベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−アミン又はベンジルオキシ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。この反応は、トリエチルアミンのような第３アミンの存在下で、ジクロロメタンのような好適な溶媒中にて、化学式ＨＯ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２のアミノアルコールを化学式ＸＩＸの化合物の溶液に添加することにより簡便に実行することができる。この反応は、大気温度で、又は例えば溶媒の還流温度のような高温で実行することができ、この反応物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２００】
反応スキームＩの手順（６）では、化学式ＸＸの３−ニトロキノリン−４−アミン又は３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンのヒドロキシ基を、従来の技法を使用して保護することにより、化学式ＸＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミン又は３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。幾つかの好適な保護基が使用可能であるが、特に手順（７）における還元に耐え得る保護基が好ましい。好ましい保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、トリエチルアミン及び触媒的４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）のような塩基の存在下で、化学式ＸＸのヒドロキシ基置換化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物で処理することにより簡便に実行することができる。この反応は、ピリジン又はジクロロメタンのような好適な溶媒中にて、６０℃のような高温で実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。化学式ＸＸＩ化合物は、化学式ＨＯ−（ＣＨ２）ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物上のヒドロキシ基が反応前に保護されている場合には、反応スキームＩの手順（５）で調製することもできる。
【０２０１】
反応スキームＩの手順（７）では、化学式ＸＸＩの３−ニトロキノリン−４−アミン又は３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを還元することにより、化学式ＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを得る。この反応は、炭素上の白金のような不均一水素化触媒を使用して水素化することにより簡便に実行することができる。この水素化は、トルエン、メタノール又はアセトニトリルのような好適な溶媒中にて、Ｐａｒｒ装置で簡便に実行することができる。この反応は、大気温度で実行することができ、この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２０２】
反応スキームＩの手順（８）では、化学式ＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを、化学式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン中で所望の−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｄ−Ｈａｌ置換基が生じるように選択したカルボン酸等価物と反応させる。好適なカルボン酸等価物には、オルトエステル、酸ハロゲン化物及びイミデート又はそれらの塩が含まれる。
【０２０３】
カルボン酸等価物が、化学式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデート又はその塩である場合、この反応は、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルムのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンをイミデートと結合させることによって、簡便に実行することができる。この反応は、８０℃又は溶媒の還流温度のような高温で実行することができる。この産物は、従来の方法により単離することができる。化学式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｏ−アルキルのイミデートは幾つか知られており；その他は既知の方法により調製することができる。化学式ＸＸＩＩＩ（式中ｄは０である）の化合物を得るために使用することができるエチルクロロアセトイミデート塩酸塩は、既知の化合物であり、文献の手順：Ｓｔｉｌｌｉｎｇｓ、Ｍ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  第２９巻、第２２８０〜２２８４頁（１９８６年）、に従って調製することができる。
【０２０４】
カルボン酸等価物は、化学式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＨａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物であり、この反応は、トリエチルアミンのような第３アミンの存在下で、ジクロロエタン又は１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの溶液に酸ハロゲン化物を添加することにより簡便に行われる。この反応は、大気温度又は準大気温度で実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２０５】
化学式Ｈａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ又はＨａｌ−（ＣＨ２）ｄ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｂｒの酸ハロゲン化物による反応は、以下の２つに分けて実行される場合がある：即ち、（ｉ）場合によりトリエチルアミンのような第３アミンの存在下で、ジクロロエタン又は１，２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンの溶液に酸ハロゲン化物を添加して、アミド中間体を得て、（ｉｉ）環化により、化学式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを得る。（ｉ）により得られたアミド中間体は、従来の技法を使用して場合により単離することができる。（ｉｉ）の環化は、（ｉ）によるアミド中間体をトルエンのような好適な溶媒中にて加熱することにより実行される場合がある。（ｉｉ）の環化は又、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実行することもできる。
【０２０６】
反応スキームＩの手順（９）では、化学式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン上のヒドロキシ保護基を除去し、化学式ＸＸＩＶの産物中のヒドロキシ基を表出させる。この脱保護反応は、使用した保護基に応じて種々の従来の方法を使用して実行することができる。Ｐがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなシリル基である場合は、化学式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、水のような好適な溶媒中にて酢酸と共に加熱することによって、脱保護を実行することができる。この反応は、５０℃で実行することができ、この産物は従来の方法により単離することができる。或いは、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンの溶液にテトラブチルフッ化アンモニウム（ＴＢＡＦ）を添加することができる。この反応は、−７８℃のような準大気温度で実行した後、大気温度に加温することができ、この産物は従来の方法を使用して単離することができる。ＴＢＡＦによる反応をジクロロメタン中で行う場合は、化学式ＸＸＶの産物が単離され、手順（１０）に示す反応が省略される場合がある。
【０２０７】
反応スキームＩの手順（１０）では、化学式ＸＸＩＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、塩基条件下におけるハロゲンの分子内置換によって環化する。この反応は、ＴＨＦのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＩＶの化合物の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を添加することにより簡便に行われる。この反応は、大気温度又は高温で実行することができる。化学式ＸＸＶの産物は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２０８】
反応スキームＩの手順（１１）では、化学式ＸＸＶの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンを、Ｎ−オキシドを形成することができる従来の酸化剤を使用して酸化し、化学式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドを得る。この反応は、クロロホルム又はジクロロメタンのような溶媒中にて、化学式ＸＸＶの化合物の溶液に３−クロロペルオキシ安息香酸を添加することにより簡便に行われる。この反応は、大気温度で実行することができる。この産物は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２０９】
反応スキームＩの手順（１２）では、化学式ＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５Ｎ−オキシド又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−５Ｎ−オキシドをアミノ化して、化学式ＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−６−アミンを得る。手順（１２）には、エステルへ転化した後エステルをアミノ化剤と反応させることにより、化学式ＸＸＶＩのＮ−オキシドを活性化することが含まれる。好適な活性化剤には、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルのような塩化アルキルスルホニル又は塩化アリールスルホニルが含まれる。好適なアミノ化剤には、例えば水酸化アンモニウム形態のアンモニア、並びに炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム及びリン酸アンモニウムのようなアンモニウム塩が含まれる。この反応は、ジクロロメタン又はクロロホルムのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＶＩのＮ−オキシドの溶液に水酸化アンモニウムを添加した後、塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することにより簡便に行われる。この反応は大気温度で実行することができ、この産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して反応混合物から単離することができる。
【０２１０】
或いは、ジクロロメタン又はクロロホルムのような好適な溶媒中にて化学式ＸＸＶの化合物の溶液にクロロペルオキシ安息香酸を添加した後、水酸化アンモニウム及び塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加することにより、化学式ＸＸＶＩのＮ−オキシドを単離することなくワンポット法として酸化及びアミノ化を実行することができる。化学式ＸＸＶＩＩの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１１】
反応スキームＩの手順（１３）では、化学式ＸＸＶＩＩのベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又はベンジルオキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンのベンジル基を開裂して、化学式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノール又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールを得る。この開裂は、エタノールのような溶媒中にて、炭素上のパラジウムのような好適な均質な触媒を使用して、水素化分解の条件下にてＰａｒｒ装置で簡便に実行することができる。或いは、好適な水素化触媒の存在下にて移動水素化を行うことにより、この反応を実行することができる。移動水素化は、炭素上のパラジウムのような好適な触媒の存在下でエタノールのような好適な溶媒中にてギ酸アンモニウムを化学式ＸＸＶＩＩの化合物の溶液に添加することにより、簡便に行われる。この反応は、例えば溶媒の還流温度のような高温で実行することができる。この産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１２】
反応スキームＩの手順（１４）では、化学式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノール又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジノールを、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ型エーテル合成方法を使用して、化学式ＸＸＩＸのエーテル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジンに転化する。この反応は、塩基の存在下で化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を化学式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ３−１のハロゲン化アルキルで処理することによって行われる。この反応は、炭酸セシウムのような好適な塩基の存在下でＤＭＦのような溶媒中にてハロゲン化アルキルを化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物と結合させることにより、簡便に行われる。この反応は、大気温度又は例えば６５℃若しくは８５℃のような高温で実行することができる。場合により、臭化テトラブチルアンモニウムを添加することもできる。或いは、この反応は、ＤＭＦのような溶媒中にて化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物の溶液を水酸化ナトリウムで処理した後、化学式Ｈａｌｉｄｅ−Ｒ３−１の試薬を添加することにより実行することもできる。この産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１３】
化学式Ｈａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、Ｈａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｈｅｔ、及びＨａｌｉｄｅ−Ｚ−ＨｅｔＡｒ（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ４、Ｈｅｔ及びＨｅｔＡｒは、上に定義した通りである）の試薬は数多く市販されている。これらには、例えば、２−ブロモアセトフェノンのようなブロモ置換ケトン、ブロモ酢酸エチルのようなブロモ置換エステル、２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩及び１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩のような複素環、並びに４−（クロロメチル）チアゾール塩酸塩、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩及び３−（ブロモメチル）−５−メチルイソキサゾールのようなハロゲン化ヘテロアリールアルキレニルが含まれる。化学式Ｈａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、Ｈａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｒ５、Ｈａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４及びＨａｌｉｄｅ−Ｚ−Ｈｅｔ（式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ４、Ｒ５及びＨｅｔは、上に定義した通りである）のその他の試薬は、従来の合成方法を使用して調製することができ；例えば、化学式ＣｌＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｂｒ及びＢｒＣ（Ｏ）−Ｚ−Ｂｒのブロモ置換酸ハロゲン化物は、ジクロロメタンのような好適な溶媒中にて第２級アミンで処理することにより、化学式Ｂｒ−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４、
【０２１４】
【化４２】
2008530112.tif 000044
（式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ａ、ａ及びｂは、上に定義した通りである）の種々のブロモ置換アミドを得る。この反応は−２５℃のような準大気温度で実施することができ、この産物は従来の方法を使用して単離することができる。又、化学式Ｉ−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｂｏｃ（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）の化合物の調製法も報告されている（米国特許第６，６６０，７４７号）。
【０２１５】
或いは、反応スキームＩの手順（１４）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下にて化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物を化学式ＨＯ−Ｒ３−１のアルコールで処理することにより実行することができる。化学式ＨＯ−Ｚ−Ｙ−Ｒ４、ＨＯ−Ｚ−Ｒ５、ＨＯ−Ｚ−Ｈｅｔ及びＨＯ−Ｚ−ＨｅｔＡｒのアルコールは数多く市販されており；例えば、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−オン、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸及び３−ピリジルカルビノールがある。化学式ＨＯ−Ｒ３−１のその他のアルコールは、従来の合成方法を使用して調製することができる。この反応は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中にて、トリフェニルホスフィン及び化学式ＨＯ−Ｒ３−１のアルコールを化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物の溶液に添加した後、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩又はジエチルアゾジカルボン酸塩を緩徐に添加することによって、簡便に実行される。この反応は、大気温度又は０℃のような準大気温度で実行することができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１６】
手順（１４）で調製された化合物は、更なる合成に供することができる。例えば、上述の通りに調製された化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｂｏｃである）の化合物中にて、Ｂｏｃ保護基を除去することにより、アミノ置換化合物（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）を得ることができる。この反応は、エタノール中にて塩酸溶液をＢｏｃ保護アミンに添加することにより簡便に行われ；この反応は、室温又は例えば溶媒の還流温度のような高温で実行することができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１７】
化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物は、従来の方法を使用して、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４である）の化合物に転化することができる。例えば、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物を、化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物と反応させて、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４である）の化合物を得ることができる。更に、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物を、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル又は化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物と反応させて、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４である）の化合物を得ることができる。化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル及び化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物は数多く市販されており；その他は既知の合成方法を使用して容易に調製することができる。この反応は、クロロホルム、ジクロロメタン又は１−メチル−２−ピロリジノンのような好適な溶媒中にて、化学式Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルホニル又は化学式（Ｒ４Ｓ（Ｏ）２）２Ｏのスルホン酸無水物を、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物の溶液に添加することにより、簡便に行われる。場合により、トリエチルアミン、ピリジン若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はそれらの組み合わせのような塩基を添加することができる。この反応は、室温で、又は最初は０℃のような準大気温度から室温に温めながら実行することができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２１８】
化学式ＸＸＩＸ（式中、−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｒ５であり、Ｒ５は
【０２１９】
【化４３】
2008530112.tif 000045
である）の化合物は、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−ＮＨ２である）の化合物を、化学式Ｃｌ−Ｒ７Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化クロロアルカンスルホニル又は化学式Ｃｌ−Ｒ７Ｃ（Ｏ）Ｃｌの塩化クロロアルカノイルで処理することにより調製することができる。この反応は、クロロホルムのような好適な溶媒中にて大気温度で、塩化クロロアルカンスルホニル又は塩化クロロアルカノイルを、化学式ＸＸＩＸのアミノアルキル置換化合物の溶液に添加することにより、簡便に行われる。次に、単離可能な中間体であるクロロアルカンスルホンアミド又はクロロアルカンアミドを、ＤＭＦのような好適な溶媒中にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基で処理して、環化を行うことができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２２０】
化学式ＸＸＩＸ（式中、−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４であり、Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−ＮＨ−Ｗ−であり、Ｒ６は＝０であり、Ｗは結合である）の尿素は、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物を化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと反応させることにより調製することができる。化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートは数多く市販されており；その他は既知の合成方法を使用して容易に調製することができる。この反応は、ジクロロメタン又はクロロホルムのような好適な溶媒中にて、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートを化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物の溶液に添加することにより、簡便に実行することができる。場合により、トリエチルアミンのような塩基を添加することもできる。この反応は、室温で、又は最初は０℃のような準大気温度から室温に温めながら実行することができる。或いは、化学式ＸＸＩＸのアミノアルキル置換化合物を、化学式Ｒ４（ＣＯ）Ｎ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネート、化学式Ｒ４Ｎ＝Ｃ＝Ｓのチオイソシアネート、化学式Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ＝Ｏのスルホニルイソシアネート、又は化学式Ｒ４Ｎ−（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、
【０２２１】
【化４４−１】
2008530112.tif 000046
の塩化カルバモイルで処理することにより、化学式ＸＸＩＸ（式中、Ｒ３−１は−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−、
【０２２２】
【化４４−２】
2008530112.tif 000047
であり、式中Ｑは−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｗ−であり、式中Ｒ６、Ｒ８及びＷは上に定義した通りである）の化合物を得ることができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２２３】
化学式ＸＸＩＸ（式中、−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ８）−Ｒ４である）のスルファミドは、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物を塩化スルフリルと反応させて、ｉｎ  ｓｉｔｕで塩化スルファモイルを生成した後、この塩化スルファモイルを化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４のアミンと反応させることにより、調製することができる。或いは、化学式ＸＸＩＸのスルファミドは、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈである）の化合物を化学式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの塩化スルファモイルと反応させることによって調製することができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４の多くのアミン、及び化学式Ｒ４（Ｒ８）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌの幾つかの塩化スルファモイルは市販されており；その他は既知の合成方法により調製することができる。この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２２４】
化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｒ４である）の化合物は、化学式ＸＸＩＸ（式中、−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）Ｈであり、Ｒ８は水素である）の化合物の還元的アルカリ化により調製することができる。アルキル化は以下の２つに分けて簡便に行われる：即ち、（ｉ）ＤＭＦのような好適な溶媒中にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、アルデヒド又はケトンを化学式ＸＸＩＸのアミノアルキル置換化合物又はその塩に添加し；（ｉｉ）ボラン−ピリジン複合体のような好適な還元剤を添加することによって還元を行う。（ｉ）及び（ｉｉ）は何れも大気温度で実行することができ；この産物及びその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。この還元的アルキル化に続いて、上述の酸塩化物、塩化スルホニル、スルホン酸無水物、イソシアネート又は塩化カルバモイルと反応させることで、化学式ＸＸＩＸ（式中、−Ｒ３−１は−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｑ−Ｒ４であり、Ｚ、Ｒ４、Ｒ８及びＱは上に定義した通りである）の化合物を得ることができる。
【０２２５】
上述の方法により調製される化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は
【０２２６】
【化４５−１】
2008530112.tif 000048
である）の化合物は、式中−Ｒ３−１が−Ｚ−Ｎ（Ｒ８）−Ｂｏｃである化合物に関して上で説明した化学反応を使用することにより、化学式ＸＸＩＸ（式中−Ｒ３−１は
【０２２７】
【化４５−２】
2008530112.tif 000049
である）の化合物に転化することができる。
【０２２８】
又、化学式ＬＶ又は化学式ＸＶＩＩ（式中、Ｅは窒素であり、ピリジン環の異なる位置にある）の化合物の異性体も合成することができ、これを使用して、反応スキームＩの方法に従い本発明の化合物を調製することができる。
【０２２９】
（反応スキームＩ）
【０２３０】
【化４６】
2008530112.tif 000050
本発明の化合物は、反応スキームＩＩに従って調製することも可能であるが、但し、Ｅ、Ｒ、ｃ、ｄ及びｎは、先の定義に従い；Ｚａは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンからなる群から選択されるが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基は、場合により１つ又はそれ以上の−Ｏ−基が割り込むことが可能であり；Ｒ３−２は、−Ｚ−Ｈｅｔ、−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｒ４又は−Ｚ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４であり、式中、Ｈｅｔ又はＨｅｔ’は、窒素原子にてＺと結合している。
【０２３１】
反応スキームＩＩの手順（１）では、化学式ＸＸＶＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリノール又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジオールを、化学式Ｉ−Ｚ−Ｃｌ又はＢｒ−Ｚ−Ｃｌのハロゲン化物で処理し、反応スキームＩの手順（１４）に記載のウィリアムソン条件（ウィリアムソン合成方法）を使用して、化学式ＸＸＸのクロロ置換化合物を得る。この産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２３２】
反応スキームＩＩの手順（２）では、化学式ＸＸＸのクロロ置換化合物を、環式第２級アミンで処理し、化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＩを得る。多くの環式第２級アミン、例えば、置換されないか、置換されるピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジン等は商業的に入手可能であり、その他は従来の方法を使用して調製することができる。この反応は、ＤＭＦのような好適な溶媒中にて、環式第２級アミンを化学式ＸＸＸの化合物に添加することによって、簡便に実行される。この反応は、６５℃のような上昇させた温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下にて簡便に実行される。化学式ＸＸＸＩの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法をにより単離することができる。
【０２３３】
化学式ＸＸＸの化合物は、数多くの本発明の他の化合物を得るための出発物質としても有用である。例えば、化学式ＸＸＸの化合物を非環式第２級アミン又はメルカプタンで処理することにより、−Ｒ３−２が−Ｚ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、式中、Ｚに結合しているＹは−Ｏ−、Ｘはフェニレン、並びに、Ｒ４及びＲ４に結合しているＹは先の定義に従う、である化合物を得ることが可能である。
【０２３４】
（反応スキームＩＩ）
【０２３５】
【化４７】
2008530112.tif 000051
本発明の化合物は、反応スキームＩＩＩに従って調製することができるが、但し、Ｅ、Ｒ、ｃ、ｄ及びｎは、先の定義に従い；Ｈａｌは、−Ｂｒ又は−Ｉであり；Ｒ３−３は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｒ５、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ４及び
【０２３６】
【化４８−１】
2008530112.tif 000052
からなる群から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ４、Ｙ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’及びＸは、先の定義に従い、Ｚｂは、結合及びアルキレンからなる群から選択されるが、ここで、アルキレンは１つ又はそれ以上の−Ｏ−基が任意で割り込むことが可能であり；Ｒ３−４は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｒ４及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択され、式中、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、Ｒ４、Ｙ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ’及びＸは、先の定義に従う。幾つかの基質が反応スキームＩＩＩの手順（１３）で記載されるＨｅｃｋ反応化学には適合しないことは、当業者であれば理解している：Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、ｉｎ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４巻、（編者：Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｒｅｍｉｎｇ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｏｘｆｏｒｄ、第８３３ページ、（１９９１年）を参照のこと。例えば、Ｚｂに結合しているＹ基が−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）−Ｎ（Ｒ８）、
【０２３７】
【化４８−２】
2008530112.tif 000053
、但しＶは−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）、又は
【０２３８】
【化４８−３】
2008530112.tif 000054
である場合；或いはＺｂに結合しているＲ５が
【０２３９】
【化４８−４】
2008530112.tif 000055
、但しＶは−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）である場合；或いはＺｂがＨｅｔ又はＨｅｔ’中の窒素原子に結合している場合、Ｚｂは結合以外であることは当業者であれば理解している。
【０２４０】
反応スキームＩＩＩの手順（１）〜（１２）は、ベンジルの代わりにｈａｌを置換基として使用した反応スキームＩの（１）〜（１２）と類似している。或いは、トリフルオロメタンスルホン酸塩置換化合物であって、化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物中のｈａｌが−ＯＳＯ２ＣＦ３に置換されたものを使用することができる。トリフルオロメタンスルホン酸塩置換化合物は、従来法を使用することにより、化学式ＸＸＶＩＩＩの化合物から調製することができる。
【０２４１】
反応スキームＩＩＩの手順（１３）では、Ｈｅｃｋ反応を使用して化学式ＸＸＸＩＶの化合物が得られるが、式中、Ｒ３−３は、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｒ５、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４からなる群から選択される。Ｈｅｃｋ反応は、化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、化学式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｒ４、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｙ−Ｘ−Ｙ−Ｒ４、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｒ５、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｒ４、Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｚｂ−Ｈｅｔ’−Ｙ−Ｒ４の化合物とカップリングすることにより実施される。これらのビニル置換化合物の多くは商業的に入手可能であり、その他は既知の方法で調製することができる。例えば、ビニル置換化合物は、既知の手法によりアルデヒド、第１級アルコール又は第１級ハロゲン化アルキルから容易に調製される。Ｈｅｃｋ反応は、アセトニトリル、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような好適な溶媒中にて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフェニルホスフィン又はトリ−オルト−トリホスフィン、並びにトリエチルアミン又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物とビニル置換化合物とを結合させることにより簡便に実行される。この反応は、不活性雰囲気下、８５℃〜１２５℃等に上昇させた温度において実行することができる。化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＩＶの産物又はその薬学的に許容される塩は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２４２】
銅触媒によるカップリング反応は、Ｒ３−３が−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｒ６）−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ４又は
【０２４３】
【化４９−１】
2008530112.tif 000056
である化学式ＸＸＸＩＶの化合物の調製に使用することができる。この反応は、ヨウ化（Ｉ）銅、リン酸カルシウム及びラセミのトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの存在下で、１，４−ジオキサンのような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンと、アミド、スルホンアミド、或いは、化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４、ＨＮ（Ｒ８）−ＳＯ２−Ｒ４又は
【０２４４】
【化４９−２】
2008530112.tif 000057
の尿素とを結合することにより簡便に実行される。この反応は、１１０℃等に上昇させた温度において実施することができる。多くのアミド、スルホンアミド又はこれらの式で表わされる尿素は、商業的に入手可能であり、その他は、従来法により作製することができる。この化合物又はその薬学的に許容される塩は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２４５】
これらの反応条件は、化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物を、広範囲の窒素含有ヘテロ環とカップリングして、式中、Ｒ３−３は、−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ’−Ｒ４、又は−Ｈｅｔ’Ｙ−Ｒ４であり、但し、Ｈｅｔ及びＨｅｔ’が、窒素原子を通じてキノリン又はナフチリジン環と結合した、化学式ＸＸＸＩＶの化合物を得るために使用することもまた可能である。加えて、式中、Ｒ３−３は、−Ｈｅｔ、−Ｈｅｔ’−Ｒ４、又は−Ｈｅｔ’Ｙ−Ｒ４であり、但し、Ｈｅｔ及びＨｅｔ’が、窒素原子を通じてキノリン又はナフチリジン環と結合した、化学式ＸＸＸＩＶの化合物のいくらかは、パラジウム触媒によるカップリングを使用して調製することができ、これは、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、（±）−２，２’−  ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム及びトルエンのような好適な溶媒の存在下において、化学式ＸＸＸＩＩＩの１Ｈ−イミダゾ化合物と窒素含有ヘテロ環化合物とを結合することによって簡便に実行される。この反応は、８０℃等に上昇させた温度において実施することができる。この化合物又はその薬学的に許容される塩は従来の方法を使用して単離することができる。
【０２４６】
Ｈｅｃｋ反応により調製された化学式ＸＸＸＩＶの化合物を、内在するアルキレンの還元に供することができる。この還元は、従来の不均一系水素化触媒を使用した水素化することにより実施することができる。この反応は、エタノール、メタノール又はそれらの混合物のような好適な溶媒中にて、Ｐａｒｒ装置で簡便に実行することができる。化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＶの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２４７】
（反応スキームＩＩＩ）
【０２４８】
【化５０】
2008530112.tif 000058
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、反応スキームＩＶに従って調製することができるが、但し、Ｅ、Ｒ４、Ｒ８、Ａ、Ｒ、Ｚｂ、ｈａｌ、ａ、ｂ、ｃ、ｄ及びｎは、先の定義に従う。反応スキームＩＶの手順（Ｉ）では、化学式ＸＸＸＩＩＩの化合物と化学式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルをカップリングすることにより、化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＶＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得る。この反応は、反応スキームＩＩＩの手順（１３）で記載したＨｅｃｋ反応条件下で実行することができ、この産物は従来の方法により単離することができる。化学式Ｈ２Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキルである幾つかのエステル、例えば、メチルアクリレート及びメチルメタクリレートは、商業的に  入手可能であり、その他は既知の方法で調製することができる。反応スキームＩＩＩの手順（１４）で記載した条件を、次に、反応スキームＩＶの手順（２）における化学式ＸＸＸＶＩの化合物中の二重結合を還元するために使用し、化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＶＩＩのエステル置換１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得てもよい。
【０２４９】
反応スキームＩＶの手順（３）では、化学式ＸＸＸＶＩＩの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン又は１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン−４−アミンのエステル基を塩基促進の加水分解に供して、化学式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸とする。加水分解は、アルコール／水の混合物、好ましくはメタノール／水の混合物のような好適な溶媒中にて、化学式ＸＸＸＶＩＩの化合物を水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような塩基と結合することにより簡便に実行される。この反応は室温で実施することができ、化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＶＩＩＩの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法により単離することができる。
【０２５０】
化学式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸を、従来の方法を使用して、反応スキームＩＶの手順（４）又は（４ａ）における化学式ＸＸＸＩＸ又はＸＬのアミドに転化させる。この反応は、化学式ＸＸＸＶＩＩＩのカルボン酸の溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、化学式ＨＮ（Ｒ８）Ｒ４又は
【０２５１】
【化５１】
2008530112.tif 000059
の第２級アミン及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等のカップリング剤で処理することにより、簡便に実行される。この反応は、ＤＭＦのような好適な溶媒中にて、室温で実施することができ、化学式Ｉの亜型である化学式ＸＸＸＩＸ又はＸＬの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法により単離することができる。数多くの第２級アミンは、商業的に入手可能であり、その他は既知の合成方法で調製することができる。
【０２５２】
（反応スキームＩＶ）
【０２５３】
【化５２】
2008530112.tif 000060
本発明の化合物は、反応スキームＶに従って調製することができるが、但し、Ｂｎ、Ｅ、Ｒ、Ｒ３−１及びｎは、先の定義に従い、Ｐはアミノ保護基であり、並びに、Ｄａは−（ＣＨ２）１−４−である。反応スキームＶの手順（Ｉ）では、化学式ＸＶＩのベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロキノリン又はベンジルオキシ−４−クロロ−３−ニトロ［１，５］ナフチリジンを、塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルアミンと反応させ、ついで、酸性条件下でｔｅｒｔ−ブチル基を除去して、化学式ＸＬＩＩの３−ニトロキノリン−４−アミン又は３−ニトロ［１，５］ナフチリジン−４−アミンを得るが、これは手順（２）で還元されて、化学式ＸＬＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを得る。反応スキームＶの手順（３）では、化学式ＸＬＩＩＩのキノリン−３，４−ジアミン又は［１，５］ナフチリジン−３，４−ジアミンを、酢酸又は塩化アセチルと反応させて、化学式ＸＬＩＶの２−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は２−メチル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］を得るが、これに対して、手順（４）で適切な保護基を使用した１位（１−ｐｏｓｉｔｉｏｎ）の保護が実施される。反応スキームＶの手順（５）では、化学式ＸＬＩＶの１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］の２−メチル基を、ｎ−ブチルリチウムを使用して脱プロトン化し、次いで、化学式Ｂｒ−ＣＨ２−Ｄａ−ＣＨ２−Ｃｌのアルキル化剤と反応させた後、従来法を使用して化学式ＸＬＶＩの産物を脱保護することにより、化学式ＸＬＶＩＩの１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン又は１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］を得る。次に、化学式ＸＬＶＩＩの化合物を環化して化学式ＸＬＩＩＩの化合物を得る。反応スキームＶにおける手順（１）〜（７）は、米国特許第５，４８２，９３６（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ）に記載される条件を使用して実施することができる。
【０２５４】
反応スキームＶの手順（８）〜（１１）は、反応スキームＩの（１１）〜（１４）に類似しており、同様の方法を使用して実施することができる。化学式Ｉの亜型である化学式ＬＩＩの産物又はその薬学的に許容される塩は、従来の方法を使用して単離することができる。
【０２５５】
（反応スキームＶ）
【０２５６】
【化５３】
2008530112.tif 000061
本発明の化合物は、反応スキームＩ〜Ｖに示される多様な反応経路に従って調製することも可能であるが、このことは、当業者にとって自明であろう。例えば、反応スキームＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶ中に示される、Ｄが−（ＣＨ２）ｃ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−である化合物の調製に関する合成経路は、反応スキームＶに由来する中間体を使用して、Ｄが−（ＣＨ２）１−４−である化合物を調製するために使用することができる。更に、本発明の化合物を調製するために、反応スキームＩ及びＶにおける手順の順序を入れ替えることが可能である。また、保護されたアミノ、例えば、反応スキームＩＩＩの手順（１３）に記載のＨｅｃｋ反応化学を使用してフタルイミド保護型のアミノ基を導入し、次に従来法を使用して脱保護する場合、反応スキームＩの記載されるアミノ置換化合物の合成の詳細を、反応スキームＩＩＩに適用することもできる。本発明の化合物は、以下の実施例に記載の合成経路を使用して調製することもまた、可能である。
【０２５７】
特定の実施形態の場合、本発明の化合物は反応スキームＶＩに従って調製することができるが、式中、ＲＡ、ＲＢ、Ｇ及びＤは、先の定義に従う。化学式Ｉの化合物は先に記載の方法に従って調製することができる。化学式Ｉの化合物のアミノ基は、従来法により転化されて、例えばアミド、カルバミン酸塩、尿素、アミジン又はその他の加水分解性基等の官能基となる。このタイプの化合物は、アミノ基中の水素原子を−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、α−アミノアシル、α−アミノアシル−α−アミノアシル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ”）Ｒ’、−Ｃ（＝ＮＹ１）−Ｒ’、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＹ１、−ＣＨ（ＯＣ１−４アルキル）Ｙ０、−ＣＨ２Ｙ２又は−ＣＨ（ＣＨ３）Ｙ２等の基を使用して置換することにより作製することができるが、式中、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ３−７アルキル、フェニル又はベンジルであり、これらはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキレニル、ヘテロアリールＣ１−４アルキレニル、ハロＣ１−４アルキレニル、ハロＣ１−４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−ＮＨ２及び−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２からなる群から独立して選択される、１つ又はそれ以上の置換基で未置換又は置換されていても構わないものであり；Ｒ”が水素でも構わないとの条件下で、各α−アミノアシルは、ラセミ、Ｄ又はＬアミノ酸からなる群から独立して選択され；Ｙ１は水素、Ｃ１−６アルキル又はベンジルであり；Ｙ０はＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキレニル、アミノＣ１−４アルキレニル、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−４アルキレニル基又はジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−４アルキレニル基であり；Ｙ２は、モノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又は４−Ｃ１−４アルキルピペラジン−１−イルである。特に有用な化学式ＸＶＩの化合物は、１〜１０個の炭素原子を含むカルボン酸由来のアミド、アミノ酸由来のアミド、並びに、１〜１０個の炭素原子を含むカルバミン酸塩である。この反応は、例えば、化学式Ｉの化合物を、室温において、ジクロロメタンのような好適な溶媒中にて、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、クロロギ酸エチル又は塩化アセチル等のクロロギ酸エステル又は酸塩化物と組み合わせることにより実施することができる。
【０２５８】
（反応スキームＶＩ）
【０２５９】
【化５５】
2008530112.tif 000062
（薬学的組成物及び生物学的活性）
本発明の薬学的組成物は、治療有効量の上述の化合物又は塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する。
【０２６０】
「治療有効量」及び「有効量」という用語は、サイトカインの誘導、免疫調節、抗腫瘍活性及び／又は抗ウイルス活性のような治療的又は予防的効果を誘発するのに十分な化合物又は塩の量を意味する。本発明の薬学的組成物に使用される化合物又は塩の正確な量は、化合物又は塩の物理的及び化学的性質、担体の性質及び所期の投与法のような、当業者に既知の因子によって異なる。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、約１００ナノグラム／キログラム（ｎｇ／ｋｇ）〜約５０ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）、好ましくは約１０マイクログラム／キログラム（μｇ／ｋｇ）〜約５ｍｇ／ｋｇの用量の化合物又は塩を対象に提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有する。
【０２６２】
他の実施形態において、本発明の組成物は、対象の体表面積（ｍ２）を対象の体重を使用して算出する（ｍ２＝（体重ｋｇ０．４２５×身長ｃｍ０．７２５）×０．００７１８４）Ｄｕｂｏｉｓ法に基づいて算定される用量、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２を提供するのに十分な活性を有する成分又はプロドラッグを含有するが、幾つかの実施形態において、これらの方法は、この範囲を超える用量の化合物又は塩又は組成物を投与することによって実施される場合もある。このような実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物を投与することが含まれる。
【０２６３】
剤型は、例えば錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、非経口投与用配合剤、シロップ、クリーム、軟膏、エアロゾル配合剤、経皮パッチ、経粘膜パッチ等のような種々のものが使用される場合がある。これらの剤型は、活性成分を担体と関連付ける手順を一般的に含む従来の方法を使用して、従来の薬学的に許容される担体及び添加剤で調製することができる。
【０２６４】
本発明の化合物又は塩は、処置法で単一の治療薬として投与されてもよければ、本明細書に記載の化合物又は塩は、追加となる免疫反応調節剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗体、タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチド等を含めた別の１つ又は他の複数の活性物質と組み合わせて投与される場合もある。
【０２６５】
本発明の化合物又は塩は、下記の試験に従って実施される実験において、特定のサイトカインの産生を誘導することが明らかとなっている。これらの結果は、化合物又は塩が幾つかの異なる方法で免疫反応を調節するのに有用であり、そのために種々の疾患の処置に有用であることを示唆している。
【０２６６】
本発明の化合物又は塩の投与によって産生が誘導されるサイトカインには一般的に、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）並びに特定のインターロイキン（ＩＬ）が含まれる。本発明の化合物又は塩によって生合成が誘導されるサイトカインには、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２並びにその他種々のサイトカインが含まれる。その他の作用の中でも、これらの及びその他のサイトカインは、ウイルスの産生及び腫瘍細胞の増殖を阻害することができるため、本発明の化合物又は塩はウイルス性疾患及び腫瘍性疾患の処置に有用となる。従って、本発明は、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することからなる、動物においてサイトカインの生合成を誘導する方法を提供する。サイトカインの生合成を誘導するために当該化合物及び塩が投与される動物は、以下に記載する疾患、例えばウイルス性疾患又は腫瘍性疾患を有する場合があり、当該化合物又は塩の投与が治療となる場合がある。或いは、当該化合物又は塩は、動物が疾患に罹患する前に投与されて、当該化合物又は塩の投与が予防的治療となる場合もある。
【０２６７】
サイトカインの産生を誘導する能力に加えて、本明細書に記載の化合物又は塩は、先天免疫反応の他の側面に作用する可能性がある。例えば、ナチュラルキラー細胞の活性が刺激されるのは、サイトカインの誘導に起因する作用である場合がある。当該化合物又は塩はマクロファージも活性化し、それにより一酸化窒素の分泌が刺激されて、サイトカインが更に産生される場合もある。更に、当該化合物又は塩は、Ｂリンパ球の増殖及び分化を引き起こす場合がある。
【０２６８】
本明細書に記載の化合物又は塩は又、後天性の免疫反応に対しても作用を及ぼす可能性がある。例えば、当該化合物又は塩が投与されると、Ｔヘルパー細胞１型（ＴＨ１）サイトカインＩＮ−γの産生が間接的に誘導され、Ｔヘルパー細胞２型（ＴＨ２）サイトカインＩＬ−４、ＩＬ−５及びＩＬ−１３の産生が阻害される場合がある。
【０２６９】
疾患の予防的又は治療的処置のためであろうが、又先天性又は後天性の免疫に作用するためであろうが、当該化合物又は塩又は組成物は、単独で投与される場合もあれば、例えばワクチンアジュバント中のような１つ以上の薬剤と併用して投与される場合もある。他の成分と併用投与される場合、当該化合物又は塩又は組成物とその他の１つ又は複数の成分は、個別に投与される場合もあれば；一緒にではあるが、例えば溶液中で独立して投与される場合もあり；又は一緒に投与され、コロイド懸濁液中で互いに（ａ）共有結合されるか、（ｂ）非共有結合される場合もある。
【０２７０】
本明細書で特定される化合物又は塩又は組成物が治療薬として使用される場合がある病態には以下が含まれるが、これらに限定されない：
（ａ）ウイルス性疾患：例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＨＳＶ−Ｉ、ＨＳＶ−ＩＩ、ＣＭＶ又はＶＺＶ）、ポックスウイルス（例えば、痘瘡ウイルス又は種痘ウイルスのようなオルトポックスウイルス、伝染性軟属腫）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルトミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス及び呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ））、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ）、パポバウイルス（例えば、陰部疣贅、尋常性疣贅又は足底疣贅を引き起こす乳頭腫ウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス又はデング熱ウイルス）又はレトロウイルス（例えば、ＨＩＶのようなレンチウイルス）の感染に起因する疾患；
（ｂ）細菌性疾患：例えば、エシェリキア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、スタフィロコッカス属、シゲラ属、リステリア属、アエロバクター属、ヘリコバクター属、クレブシエラ属、プロテウス属、シュードモナス属、ストレプトコッカス属、クラミジア属、マイコプラズマ属、ニューモコッカス属、ナイセリア属、クロストリジウム属、バチルス属、コリネバクテリウム属、マイコバクテリウム属、カンピロバクター属、ビブリオ属、セラチア属、プロビデンシア属、クロモバクテリウム属、ブルセラ属、エルジニア属、ヘモフィルス属又はボルデテラ属の細菌感染に起因する疾患；
（ｃ）その他の感染性疾患：例えば、クラミジア、又はカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコックス髄膜炎が含まれるがこれらに限定されない真菌性疾患、又はマラリア、ニューモシスチスカリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症及びトリパノソーマ感染症が含まれるがこれらに限定されない寄生虫性疾患；
（ｄ）腫瘍性疾患：例えば、上皮内新生物、子宮頚部形成異常、光線性角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、腎細胞癌、カポジ肉腫、メラノーマ、及び骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫及びヘアリー細胞白血病が含まれるがこれらに限定されない白血病、及びその他の癌；
（ｅ）アトピー性皮膚炎又は湿疹のようなＴＨ２媒介性アトピー性疾患、好酸球増多症、喘息、アレルギー、アレルギー性鼻炎、及びオーメン症候群；
（ｆ）特定の自己免疫性疾患：例えば、全身性紅斑性狼瘡、本態性血小板血症、多発性硬化症、円板状紅斑性狼瘡、円形脱毛症；及び
（ｇ）ケロイド形成の阻害及びその他の瘢痕（例えば、慢性創傷を含めた創傷治癒の促進）のような創傷治癒に関連する疾患。
【０２７１】
更に、本明細書で特定する化合物又は塩は、生ウイルス、細菌又は寄生虫性免疫原；不活化ウイルス、腫瘍由来、原虫、生体由来、真菌性又は細菌性免疫原；トキソイド；毒素；自己抗原；多糖類；タンパク質；糖タンパク；ペプチド；細胞ワクチン；ＤＮＡワクチン；自家ワクチン；遺伝子組換えタンパク質等のような体液及び／又は細胞媒介性免疫反応の何れかを生じさせる何らかの物質と併用して使用するワクチンアジュバントとして、例えば、ＢＣＧ、コレラ、ペスト、チフス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザＡ型、インフルエンザＢ型、パラインフルエンザ、ポリオ、狂犬病、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、黄熱病、破傷風、ジフテリア、ヘモフィルスインフルエンザｂ、結核、髄膜炎球菌及び肺炎球菌ワクチン、アデノウイルス、ＨＩＶ、水疱瘡、サイトメガロウイルス、デング熱、猫白血病、鶏ペスト、ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２、豚コレラ、日本脳炎、呼吸器多核体ウイルス、ロタウイルス、乳頭腫ウイルス、黄熱病及びアルツハイマー病との関係において使用するワクチンアジュバントとして有用な場合がある。
【０２７２】
本明細書で特定する化合物又は塩は、免疫機能が低下した対象に特に有用な場合がある。例えば、化合物又は塩は、例えば移植対象、癌対象及びＨＩＶ対象において細胞媒介性免疫の抑制後に発現する日和見感染及び腫瘍を処置するのに使用される場合がある。
【０２７３】
このように、１つ以上の上記の疾患又は疾患の種類、例えばウイルス性疾患又は腫瘍性疾患は、治療を必要とする（疾患を有する）動物において、その動物に本発明の化合物又は塩の治療有効量を投与することによって処置される場合がある。
【０２７４】
又、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして投与することによって、動物にワクチン接種を行う場合もある。一実施形態においては、本明細書に記載の化合物又は塩の有効量をワクチンアジュバントとして動物に投与することからなる、動物へのワクチン接種の方法が提供される。
【０２７５】
サイトカインの生合成を誘導するのに有効な化合物又は塩の量とは、単球、マクロファージ、樹状細胞及びＢ細胞のような１つ以上の種類の細胞が、例えばＩＦＮ−α、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０及びＩＬ−１２のような１つ以上のサイトカインを、このようなサイトカインの背景レベルを超えて増加（誘導）された量まで産生するのに十分な量である。正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、サイトカイン生合成の誘導又は阻害は、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０２７６】
本発明は又、本発明の化合物又は塩の有効量を動物に投与することからなる、動物におけるウイルス感染を処置する方法、及び動物における新生物性疾患を処置する方法を提供する。ウイルス感染を治療又は阻害するのに有効な量は、未処置の対照動物群と比べた場合に、ウイルス性病変、ウイルス負荷、ウイルス産生速度及び死亡率を含めた１つ以上のウイルス感染の症状を減少させることのできる量である。このような処置に有効な正確な量は、当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。新生物性疾患を処置するのに有効な化合物又は塩の量は、腫瘍のサイズ又は腫瘍巣の数を減少させることのできる量である。ここでも正確な量は当業界で既知の因子によって異なるが、約１００ｎｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの用量であると予想される。その他の実施形態において、この量は、例えば約０．０１ｍｇ／ｍ２〜約５．０ｍｇ／ｍ２の用量（上述のＤｕｂｏｉｓ法に従って算出）であると予想されるが、幾つかの実施形態において、これらの方法の何れかは、この範囲を超える用量の化合物又は塩を投与することによって実施される場合もある。これらの実施形態の幾つかにおいて、この方法には、対象に対して約０．１ｍｇ／ｍ２〜約２．０ｍｇ／ｍ２の用量、例えば約０．４ｍｇ／ｍ２〜約１．２ｍｇ／ｍ２の用量を提供するのに十分な化合物又は塩又は組成物を投与することが含まれる。
【０２７７】
本明細書に具体的に記載する製剤及び使用法に加えて、本発明の化合物に好適なその他の製剤、使用法及び投与装置は、例えば国際特許公開第ＷＯ０３／０７７９４４号及び第ＷＯ０２／０３６５９２号、米国特許第６，２４５，７７６号及び米国特許公開第２００３／０１３９３６４号、第２００３／１８５８３５号、第２００４／０２５８６９８号、第２００４／０２６５３５１号、第２００４／０７６６３３号及び第２００５／０００９８５８号に記載されている。
【０２７８】
本発明の目的及び利点を、以下の実施例によって更に説明するが、これらの実施例で言及されている特定の材料及びその量、並びにその他の条件及び詳細は、本発明の適用範囲を不当に制限するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０２７９】
（実施例１）
３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４−］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン
【０２８０】
【化６１】
2008530112.tif 000063
（第Ａ部）
オルトギ酸トリエチル（９２ミリリットル（ｍＬ）、０．５５モル（ｍｏｌ））及び２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン（７５．３グラム（ｇ）、０．５２２ｍｏｌ）（Ｍｅｌｄｒｕｍ酸）を５５℃で９０分間加熱した後、４５℃に冷却した。メタノール（２００ｍＬ）中に、３−ベンジルオキシアニリン（１００．２ｇ、０．５０２９ｍｏｌ）を含む溶液を、反応温度を５０℃以下に保ちながら、４５分かけて緩徐に反応物に添加した。次に反応物を４５℃で一時間加熱し、室温に冷却して、一晩攪拌した。反応混合物を１℃に冷却して、産物を濾過により単離してから、低温エタノール（〜４００ｍＬ）を使用して、濾液が無色になるまで洗浄した。５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ）を褐色で粉末状の固形物として単離した。
【０２８１】
【数１】
2008530112.tif 000064
（第Ｂ部）
５−｛［（３−ベンジルオキシ）フェニルイミノ］メチル｝２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１７０．６５ｇ、０．４８３ｍｏｌ）及びＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱媒液（８００ｍＬ）を１００℃に加熱した後、ＤＯＷＴＨＥＲＭ  Ａ熱媒液（１．３リットル（Ｌ）、２１０℃に加熱）を含むフラスコに４０分間かけて緩徐に添加した。この添加の間は、反応温度が２０７℃を下まわることがないようにした。添加に続いて、反応物を２１０℃で一時間攪拌した後、環境温度へと冷却した。形成された沈殿物は、濾過により単離してから、ジエチルエーテル（１．７Ｌ）とアセトン（０．５Ｌ）を使用して洗浄し、褐色の粉末であるオーブンで乾燥させて、７６．５ｇの７−ベンジルオキシキノリン−４−オールを得た。
【０２８２】
【数２】
2008530112.tif 000065
（第Ｃ部）
７−ベンジルオキシキノリン−４−オール（７１．４７ｇ、０．２８４４ｍｏｌ）とプロピオン酸（７００ｍＬ）の混合物をしっかりと攪拌しながら１２５℃に加熱した。硝酸（２３．１１ｍＬ、１６モル濃度（Ｍ））を、反応温度を１２１℃と１２５℃の間に保ちながら３０分間かけて緩徐に添加した。添加の後、反応物を１２５℃で一時間攪拌した後、環境温度へと冷却した。その結果得られた固形物は、濾過により単離し、水洗し、オーブンで１．５日間乾燥させて、灰色がかった粉末である７−ベンジルオキシ−３−ニトロキノリン−４−オール６９．１３ｇを得た。
【０２８３】
【数３】
2008530112.tif 000066
（第Ｄ部）
２リットルの丸底フラスコに、７−（ベンジルオキシ）−３−ニトロキノリン−４−オール（１００．０ｇ、０．３ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６５０ｍＬ）を投入した。オキシリン化塩（６２．１ｇ、３７．７ｍＬ、１．２当量（ｅｑ））を一滴ずつ緩徐に添加した。その結果得られた混合物を１００℃で１０分間加熱した後、３９℃に冷却した。反応混合物を氷上に注いだ（３Ｌ）。茶色の沈殿物が形成された。混合物を水（１Ｌ）で希釈し、攪拌して沈殿物を崩した。沈殿物を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水洗（２Ｌ）して、真空濾過上で空気乾燥させた。固形物をジクロロメタンに溶解し、分液漏斗に入れた。水分を除去し、ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。次に、溶液を濾過剤に通して濾過することにより、ジクロロホルム中の７−（ベンジルオキシ）−４−クロロ−３−ニトロキノリン（およそ１７００ｍＬ）を得た。
【０２８４】
（第Ｅ部）
追加の漏斗及びオーバーヘッド攪拌器を取り付けた、３リットルの三つ首の丸底フラスコに、Ｄ部で得られた溶液及びトリエチルアミン（９４．２ｍＬ、２．０当量）を投入した。エタノールアミンの溶液（２１．１ｍＬ、０．３５ｍｏｌ、１．０４当量）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）を１０分間かけて緩徐に添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した後、水（１Ｌ）で希釈した。沈殿物がみられたが、これを濾過により単離することで、黄色の固形物である２−｛［７−（ベンジルオキシ）−３−ニトロキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール１０１．３ｇを得た。
【０２８５】
（第Ｆ部）
２つ首の２リットルの丸底フラスコに、２−｛［７−（ベンジルオキシ）−３−ニトロキノリン−４−イル］アミノ｝エタノール（９５．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）及びピリジン（４００ｍＬ）を投入し、この懸濁液を６５℃に加熱した。その結果得られた均質溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（４６．４ｇ、０．３１ｍｏｌ、１．１当量）及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３．４２ｇ、０．０２８ｍｏｌ、０．１当量）を一回分添加した。８７℃に上げた反応温度を、緩徐に６５℃に冷却し、この温度を一晩維持した。反応が不完全であることが判明した。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（２０ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．５当量）を一回分添加し、８時間にわたり反応温度を７０℃に上げた。反応は未だ完全ではなかった。追加のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（２１．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、０．５当量）を一回分添加し、反応温度を一晩７０℃に維持した。今回は反応が完全であった。反応混合物を２リットルのフラスコに注ぎ、次に酢酸エチルで濯いで、週末にかけて放置した。形成された沈殿物、これはピリジン塩酸塩であることが判明したが、これを濾過により除去した。反応混合物を減圧下で濃縮して茶／黄色の固形物を得た。この固形物を酢酸エチル中でスラリーにして、濾過により回収した。この作業を三回繰り返した。結合した濾液を水洗してから、固形物が沈殿し始めるまで濃縮し、当初の容量に比べておよそ１／３の容量になった。この混合物をヘキサン（７００ｍＬ）で希釈して、更に一時間攪拌した。淡褐色の固形物を真空濾過により回収して、一晩乾燥させることにより、１０２．６ｇの７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−ニトロキノリン−４−アミンを得たが、これ以上精製は行わずに次の手順でこれを使用した。
【０２８６】
（第Ｇ部）
３リットルのステンレススチール製のＰａｒｒ容器に、５％プラチナ塗装の炭素触媒、アセトニトリル（２５０ｍＬ）、７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（１０２ｇ、０．２２５ｍｏｌ）及び追加のアセトニトリル（１２５０ｍＬ）を順次投入した。この容器を空にしてから水素ガス（３０ｐｓｉ、２．１×１０５Ｐａ）を充填した。容器を一晩振とうした。次に、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ濾過剤の積層を通して濾過した。濾過ケーキを追加のアセトニトリル（２Ｌ）で濯ぎ、結合した濾液を減圧下で濃縮して、橙緑色の固形物である７−（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−３，４−ジアミン９５ｇを得た。
【０２８７】
（第Ｈ部）
オーバーヘッド攪拌器を取り付けた、５リットルの樹脂ヘッドの反応容器に、窒素雰囲気下で７−（ベンジルオキシ）−Ｎ４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）キノリン−３，４−ジアミン（９５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２．２５Ｌ）を投入した。この溶液に対して、エチルクロロアセトイミデート塩酸塩（４４．４ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．２５当量）を一回分添加した。反応溶液を、一晩しっかりと攪拌した。この時点において反応が不完全であったため、反応混合物を６５℃で６時間加熱した。この時点において反応が不完全であったため、追加のエチルクロロアセトイミデート塩酸塩（８．８ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．２５当量）を添加して、更に６時間、６５℃で反応を持続させた。今回は反応が完全であった。加熱を止めて、一晩かけて緩徐に室温へと冷却した。反応混合物を濾過し、固形分を除去した。濾液を５％の重炭酸ナトリウム溶液（８００ｍＬ）、水（１Ｌ）及び塩水（ブライン）（２００ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過を行い、濃縮することにより、緑色の固形分である２−［７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール８２ｇを得た。
【０２８８】
５００ｍＬの丸底フラスコに、７−（ベンジルオキシ）−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（３０ｇ、０．０６ｍｏｌ）、酢酸（３００ｍＬ）、及び水（６０ｍＬ）を投入した。この懸濁液を４５℃で２４時間加熱した後、熱を取り、緑色がかった同種の溶液を濃縮して乾燥させた。この固形物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）中で１時間攪拌し、真空濾過により単離し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空漏斗で乾燥させて、緑色の固形物である２−［７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール２３ｇを得た。
【０２８９】
（第Ｊ部）
３リットルの丸底フラスコに、２−［７−（ベンジルオキシ）−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール（２３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２Ｌ）を投入した。その結果得られた懸濁液を４５℃に加熱して、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含むＴＨＦ（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、１．９当量）を緩徐に添加した。この時点で熱を取り、飽和アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を添加して反応を停止させて、その結果得られた混合物を更に一時間攪拌した。有機層を分離し、濃縮することにより、淡黄色の固形物である３−（ベンジルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン１６ｇを得た。
【０２９０】
（第Ｋ部）
１リットルの丸底フラスコに、３−（ベンジルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（５．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ（ｍｍｏｌ））及びジクロロメタン（２００ｍＬ）を投入した。この溶液に、クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＢＡ）（純度５０％、５．２ｇ、１５．１ｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ緩徐に添加した。この反応物に対して、３時間にわたり室温を維持した。濃縮した水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）、次に、ｐ−トルエンスルホニル塩化物（３．２ｇ、１６．６ｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。この反応物に対して、一晩室温を維持した。水（２００ｍＬ）を使用して反応を停止し、更に一時間攪拌した。水層を分離してジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機画分を濃縮して、灰白色の固形物である３−（ベンジルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを得た。少量の産物をアセトニトリルで再結晶化し、次の手順へと進めた。
【０２９１】
（第Ｌ部）
ガラスバイアルに、３−（ベンジルオキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（０．１ｇ、０．２９ｍｏｌ）及び４８％の臭化水素を含む酢酸の溶液（４．０ｍＬ）を投入した。混合物を一晩１００℃に加熱してから冷却し、濃縮して、灰白色の固形物である６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オールを得た。
【０２９２】
（第Ｍ部）
臭化ブロムアセチル（３．０ｍＬ、０．０３４ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２４０ｍＬ）の溶液を、−２５℃に冷却した。モルホリン（９．０ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）の溶液を、一時間以上かけて緩徐に添加した。添加が完了してから、反応物を−２５℃で１５分間攪拌し、続いて環境温度へと温めた。ジクロロメタンを添加し、その得られた溶液を、水、１Ｎの水性塩化水素及び塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過を行ない、減圧下で濃縮することにより、無色の油である４−（ブロモアセチル）モルホリンを得た。
【０２９３】
（第Ｎ部）
ガラスバイアルに、４−（ブロモアセチル）モルホリン（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール（０．０６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）及び炭酸セシウム（０．４２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、５当量）を投入した。反応混合物を一晩９０℃に加熱した。３０ｍＬの水で反応を停止して灰白色の沈殿物を得た。固形物を真空濾過により回収し、アセトニトリルで再結晶化して、０．１１１ｇの３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４−］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン、融点（ｍｐ）２０４〜２０６℃を得た。
【０２９４】
（実施例２〜４３）
下表のハロゲン化物（１．１当量）及び無水炭酸カリウム（５５ｍｇ）を試験官に添加した。実施例３では、臭化テトラブチルアンモニウムの結晶も少量添加した。更に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。試験管の栓を緩めに閉めてから、６０℃で一晩（およそ１８時間）、その後８０℃で６時間攪拌器に置いた。この反応混合物を濾過した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２００μＬ）で希釈した。溶媒は真空遠心分離により除去した。この化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｎｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを使用して、分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）で精製した。このｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ画分を、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切な画分を遠心蒸発させることにより、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである場合、５〜９５％Ｂからの溶出を非線形勾配として逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを実施した。そして質量選択トリガーを行うことにより画分を回収した。下表には、各実施例で使用したハロゲン化物、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０２９５】
【化６６】
2008530112.tif 000067
【０２９６】
【化６７】
2008530112.tif 000068
【０２９７】
【化６８】
2008530112.tif 000069
【０２９８】
【化６９】
2008530112.tif 000070
【０２９９】
【化７０】
2008530112.tif 000071
（実施例４４〜５１）
（第Ａ部）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、順に６−アミノ−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３−オール（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。１−クロロ−３−イオドプロパン（０．８８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を環境温度で一晩攪拌を行った。液体クロマトグラフィー質量スペクトル分析による解析により、大部分が出発物質であることが示された。反応混合物は週末にかけて６０℃に加熱した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチル（約３００ｇ）で希釈し、水洗した後、濾過を行って微粒子の懸濁を除去した。有機層を水洗し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物である３−（３−クロロエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミンを得た。
【０３００】
（第Ｂ部）
下表の第２級アミン（１．１当量）及び無水炭酸カリウム（５５ｍｇ）を試験管に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の３−（３−クロロエトキシ）−１０，１１−ジヒドロ−８Ｈ−［１，４］オキサジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−６−アミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この試験管を一晩（およそ１８時間）８０℃に加熱した。反応混合物を濾過した後、真空遠心分離により溶媒を除去し、この化合物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｎｔｉｏｎＬｙｎｘ自動精製システムを使用して、分取高速液体クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）で精製した。このｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ画分を、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを使用して分析し、適切な画分を遠心蒸発させることにより、所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。Ａが０．０５％トリフルオロ酢酸／水であり、Ｂが０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリルである場合、５〜９５％Ｂからの溶出を非線形勾配として逆相ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣを実施した。そして質量選択トリガーを行うことにより画分を回収した。下表には、各実施例で使用したハロゲン化物、その結果得られた化合物の構造、及び単離されたトリフルオロ酢酸塩の正確な測定質量を示す。
【０３０１】
【化７１】
2008530112.tif 000072
本発明の化合物は、下記の方法の一つを使用して試験した場合、ヒトの細胞においてインターフェロンα及び／又は腫瘍壊死因子αの産生を誘導することによって、サイトカインの生合成を調節することが明らかとなっている。
【０３０２】
（ヒト細胞におけるサイトカインの誘導）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト血球細胞系を使用して、サイトカインの誘導を評価する。Ｔｅｓｔｅｒｍａｎ，  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ  ａｎｄ  Ｓ−２７６０９，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５８，  ３６５−３７２  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，  １９９５）に記載の通り、活性は、培地に分泌されたインターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子−α（ＩＦＮ−α及びＴＮＦ−α）の測定値に基づく。
【０３０３】
（培養用血球細胞の調製）
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、ＨＩＳＴＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）又はＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。血液はＤｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生食水（ＤＰＢＳ）又はＨａｎｋの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）で１：１に希釈する。或いは、密度勾配培地を入れたＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）又はＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．［米国フロリダ州ロングウッド］）遠心分離フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収したら、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させる。このＰＢＭＣ懸濁液を、同量の試験化合物を含有するＲＰＭＩ完全培地を入れた９６ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０３０４】
（化合物の調製）
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。ＤＭＳＯの濃度は、培養ウエルに添加する場合、１％の最終濃度を超えないようにする。化合物は一般的に、３０〜０．０１４μＭの濃度で試験する。対照群には、細胞試料＋培地のみ、細胞試料＋ＤＭＳＯのみ（化合物なし）、及び細胞試料＋基準化合物の組み合わせが含まれる。
【０３０５】
（インキュベーション）
試験化合物の溶液６０μＭを、ＲＰＭＩ完全培地を含有する最初のウエルに添加し、各ウエルにて連続して３倍に希釈する。次に、同量のＰＢＭＣ懸濁液をウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度にする（通常は３０〜０．０１４μＭ）。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、ゆっくりと混合した後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３０６】
（分離）
インキュベーションの後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。そして細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、滅菌プロピレン管に移す。試料は解析するまで−３０〜−７０℃で維持する。試料は、ＥＬＩＳＡでＩＦＮ−αを、Ｉｇｅｎ／ＢｉｏＶｅｒｉｓアッセイでＴＮＦ−αを解析する。
【０３０７】
（インターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子−αの解析）
ＩＦＮ−αの濃度を、ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ）のヒトマルチサブタイプ比色分析サンドイッチＥＬＩＳＡ（カタログ番号４１１０５）で測定する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０３０８】
ＴＮＦ−αの濃度を、ＯＲＩＧＥＮ  Ｍシリーズイムノアッセイで測定し、ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（元ＩＧＥＮ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国メリーランド州ゲーサーズバーグ））のＩＧＥＮ  Ｍ−８アナライザーで読み取る。このイムノアッセイは、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国カリフォルニア州カマリロ）のヒトＴＮＦ−αキャプチャー及び検出抗体ペア（カタログ番号ＡＨＣ３４１９及びＡＨＣ３７１２）を使用する。結果はｐｇ／ｍＬで示す。
【０３０９】
（アッセイデータ及び解析）
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物濃度（Ｘ軸）に対するＴＮＦ−α及びＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０３１０】
データの解析には２つの手順がある。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウエル）又は実験バックグラウンド（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナスの値が出た場合、読み取り値は「＊」と報告し、はっきり検出できずという注記を入れる。その後の計算及び統計において、「＊」はゼロとして扱う。次に、バックグラウンド値を減算した値の全てに単一の調整比を乗じて、実験間の変動値を減ずる。この調整比は、過去の６１件の実験測定値（未調整読み取り値）を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値の尺度化（Ｙ軸）が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去６１件の実験から得る平均用量値の合計である。
【０３１１】
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度（μモル）は、試験するサイトカインの固定濃度（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３１２】
（ヒト細胞におけるサイトカインの誘導）
（ハイスループットスクリーニング）
上記のヒト細胞におけるサイトカイン誘導の試験方法を、ハイスループットスクリーニングでは以下のように改変した。
【０３１３】
（培養用血球系細胞の調製）
健常なヒトドナーの全血を、静脈穿刺によりＥＤＴＡの入ったバキュテナー管又はシリンジに採取する。そして、ＨＩＳＴＰＡＱＵＥ−１０７７（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）又はＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）を使用して、密度勾配遠心分離法により全血から末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を分離する。そして、密度勾配培地を入れたＡｃｃｕｓｐｉｎ（Ｓｉｇｍａ）又はＬｅｕｃｏＳｅｐ（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，  Ｉｎｃ．［米国フロリダ州ロングウッド］）遠心分離フリット管に全血を入れる。ＰＢＭＣ層を回収したら、ＤＰＢＳ又はＨＢＳＳで２回洗浄し、４×１０６細胞／ｍＬでＲＰＭＩ完全培地中に再懸濁させる（最終細胞密度の２倍）。このＰＢＭＣ懸濁液を、９６ウエル平底滅菌組織培養プレートに添加する。
【０３１４】
（化合物の調製）
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。化合物は一般的に、３０〜０．０１４μＭの濃度で試験する。対照群には、細胞試料＋培地のみ、細胞試料＋ＤＭＳＯのみ（化合物なし）、及び細胞試料＋基準化合物２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）の組み合わせが含まれ、各プレートに置かれる。試験化合物の溶液７．５ｍＭをプレートの最初のウエルに添加し、ＤＭＳＯの続く７つの濃度については、連続して３倍に希釈をしたものを添加する。次に、ＰＲＭＩ完全培地をこの試験化合物の希釈液に添加して、最終化合物濃度を、最終試験濃度の２倍（６０〜０．０２８μＭ）にする。
【０３１５】
（インキュベーション）
続いて、化合物の溶液を、ＲＰＭＩ完全培地を入れたウエルに添加し、試験化合物の濃度を所期の濃度に（通常は３０〜０．０１４μＭ）、ＤＭＳＯ濃度を０．４％にする。ＰＢＭＣ懸濁液の最終濃度は、２×１０６細胞／ｍＬとする。プレートを滅菌プラスチック蓋で閉じ、ゆっくりと混合した後、５％二酸化炭素雰囲気下にて３７℃で１８〜２４時間インキュベートする。
【０３１６】
（分離）
インキュベーションの後、プレートを４℃、１０００ｒｐｍ（約２００×ｇ）で１０分間遠心分離する。４−ｐｌｅｘ  Ｈｕｍａｎ  Ｐａｎｅｌ  ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ  ９６ウエルプレートを、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  Ｉｎｃ．（ＭＳＤ［米国メリーランド州ゲーサーズバーグ］）の適切な捕捉抗体でプレコーティングする。細胞を含まない培養液の上澄みを除去し、ＭＳＤプレートに移す。通常は新鮮な試料を試験するが、解析するまで−３０〜−７０℃で維持される場合もある。
【０３１７】
（インターフェロン（α）及び腫瘍壊死因子−αの解析）
ＭＳＤ  ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴプレートの各ウエルには、あらかじめ特異的スポットをプレコーティングしたヒトＴＮＦ−α及びヒトＩＦＮ−αの捕捉抗体が含まれる。各ウエルは以下の４つのスポットを含む：即ち、ヒトＴＮＦ−α捕捉抗体（ＭＳＤ）スポット１ヵ所、ヒトＩＦＮ−α捕捉抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ［米国ニュージャージー州ピスキャタウェイ］）スポット１ヵ所、不活性ウシ血清アルブミンスポット２ヵ所。ヒトＴＮＦ−α捕捉及び検出抗体のペアは、ＭｅｓｏＳｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙのものである。ヒトＩＦＮ−αマルチサブタイプ抗体（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は、ＩＦＮ−αＦ（ＩＦＮＡ２１）を除く全てのＩＦＮ−αサブタイプを捕捉する。標準品は、遺伝子組換えヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ［米国ミネソタ州ミネアポリス］）及びＩＦＮ−α（ＰＢＬ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からなる。各ＭＳＤプレートに試料及び個別の標準品を解析時に添加する。２つのヒトＩＦＮ−α検出抗体（カタログ番号２１１１２及び２１１００、ＰＢＬ）を互いに２：１（重量比）の比率で使用し、ＩＦＮ−αの濃度を測定する。サイトカイン特異的検出抗体をＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ試薬（ＭＳＤ）で標識する。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧで標識した検出抗体をウエルに添加した後、各ウエルの電子化学発光レベルを、ＭＳＤのＳＥＣＴＯＲ  ＨＴＳ  ＲＥＡＤＥＲを使用して読み取る。結果は、既知のサイトカイン標準値から算出してｐｇ／ｍＬで示す。
【０３１８】
（アッセイデータ及び解析）
全体として、アッセイのデータ出力は、化合物の濃度（Ｘ軸）に対するＴＮＦ−α及びＩＦＮ−αの濃度値（Ｙ軸）からなる。
【０３１９】
プレート方式での尺度化は、同じ実験で生じるプレート間の変動を低減することを目的として、任意の実験内で実施する。まず、平均ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ対照ウエル）又は実験バックグラウンド（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた値を各読み取り値から減ずる。バックグラウンド減算でマイナス値が出た場合はゼロに設定する。任意の実験内の各プレートは、対照の役割を果たす基準化合物を有する。この対照を使用して、アッセイ中の全プレートの予想平均曲線下面積を算出する。プレート方式の尺度化因子を、実験全体の予想平均面積に対する特定のプレート上の基準化合物の面積の比率としてプレート毎に算出する。次に、各プレートのデータに、全プレートのプレート方式尺度化因子を乗じる。（ＩＦＮ−αとＴＮＦ−αの何れのサイトカインについても）尺度化因子が０．５〜２．０であるプレートのデータのみを報告する。上記の範囲外の尺度化因子を有するプレートのデータについては、尺度化因子が上記の範囲内になるまで再試験を行う。上記の方法により、曲線の形状を変化させることなくＹ値の尺度化が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり；平均予想面積は、任意の実験の一環である全プレートの平均面積である。
【０３２０】
又、二回目の尺度化を実施して、実験間の変動を低減する場合もある（複数の実験にまたがる場合）。バックグラウンド減算を行った全ての値に単一の調整比を乗じて、実験間の変動を減ずる。この調整比は、過去の実験測定値（未調整読み取り値）の平均を基に基準化合物の予想面積で除した、新しい実験における基準化合物の面積である。これにより、用量反応曲線の形状を変化させることなく、新しいデータの読み取り値の尺度化（Ｙ軸）が行われる。使用する基準化合物は、２−［４−アミノ−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−α，α−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］エタノール水和物（米国特許第５，３５２，７８４号；実施例９１）であり、予想面積は過去の実験測定値の平均から得る平均用量値の合計である。
【０３２１】
バックグラウンド減算を行い、基準調整した結果に基づいて、任意の実験及び化合物の最少有効濃度を算出する。最少有効濃度（μモル）は、試験するサイトカインの固定濃度（通常はＩＦＮ−αの場合２０ｐｇ／ｍＬ、ＴＮＦ−αの場合４０ｐｇ／ｍＬ）を超えた反応を誘導する試験化合物の最低濃度である。最大反応は、用量反応で生成されたサイトカインの最大量（ｐｇ／ｍＬ）である。
【０３２２】
本特許の全ての開示内容、本特許の文書、及び本明細書で言及する文献は、それぞれが個別に組み入れられているかのように、全体が参考として組み入れられている。本発明の適用範囲及び趣旨を逸脱することなく本発明に加えられる種々の改変及び変更は、当業者に明らかなはずである。本発明は、本明細書に記載の例示的実施形態及び実施例によって不当に制限されるものとして意図されず、このような実施例及び実施形態は単なる例として示すだけのものであり、本発明の適用範囲は、本明細書の以下に定める請求項によってのみ制限されるものとして意図されることが理解されるはずである。
【国際調査報告】
2008530112.tif 000105
2008530112.tif 000106