(57)【要約】本出願は、３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を合成するための新規な方法を開示する。この３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体は、化合物（例えば、薬学的有用性を有する）を調製するための中間体として、例えば、使用され得る。式Ｉの化合物を生成する本発明の方法は、いくつかの利点を有する。この方法は、経済的であり、この方法は、２つの工程を包含し、この方法は、先行技術の他の方法よりも高い収率で式Ｉの化合物を生成する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008543761.tif 000017
の３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を生成するための方法であって、
該式Ｉにおいて、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル；アルケニル；アルキニル；ＣＦ３；ヘテロシクリル；ヘテロシクリルアルキル；ハロゲン；ハロアルキル；アリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルキニルアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキルであって、該１個〜６個のＲ９基は同じであっても異なっていてもよく、かつ該Ｒ９基は以下に示されたＲ９のリストから独立して選択される、アルキル；１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリールであって、該１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基は同じであっても異なっていてもよく、かつ該アリール基またはヘテロアリール基はフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される、アリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合した、アリール；１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリールであって、該１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基は同じであっても異なっていてもよく、かつ該アリール基またはヘテロアリール基はフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される、ヘテロアリール；アリール基またはヘテロアリール基と縮合した、ヘテロアリール；
【化２】
2008543761.tif 000018
からなる群より選択され、
該Ｒ２においては、Ｒ２に関する上記の定義におけるアリールのうちの１つ以上および／またはヘテロアリールのうちの１つ以上は、非置換であってもよいし、または１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリール、およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、該Ｒ６においては、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、または１つ以上の部分で必要に応じて置換されていてもよく、該１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、該Ｒ７においては、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、または１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、該Ｒ１０において、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、または１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換されていてもよく、該１つ以上の部分は、同じであっても異なっていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；または必要に応じて（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒になってシクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、もしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換されており；
ｍは、０〜４であり；
該方法は、
（ａ）式ＩＩ
【化３】
2008543761.tif 000019
の化合物と、式ＩＩＩ
【化４】
2008543761.tif 000020
の化合物とを、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、もしくはＮａＨＭＤＳと溶媒との存在下において約−１００℃〜約０℃の温度にて反応させて、式ＩＶ
【化５】
2008543761.tif 000021
の化合物を得る工程であって、該式ＩＩＩにおいて、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである、工程；ならびに
（ｂ）式ＩＶの化合物と、ヒドラジンおよび酢酸とを、アルコール性溶媒中において約５０℃〜約１５０℃の温度にて反応させて、式Ｉの化合物を得る工程；
を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記塩基がＬＤＡであり、前記溶媒がＴＨＦである、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ２が低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、Ｒ’が、必要に応じてフェニル基によって置換された低級アルキル基である、方法。
【請求項４】
請求項２に記載の方法であって、Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである、方法。
【請求項５】
請求項２に記載の方法であって、前記Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、もしくはエチニルである、方法。
【請求項６】
請求項２に記載の方法であって、前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはブタノールである、方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記アルコール性溶媒がエタノールである、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、Ｒ２がエチルである、方法。
【請求項９】
請求項２に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−３０℃である、方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−７０℃である、方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−７０℃である、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、前記工程（ｂ）における反応温度が約７０℃〜約１００℃である、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、前記塩基がＬｉＨＭＤＳであり、前記溶媒がＴＨＦである、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒ２が低級アルキル基もしくはシクロアルキル基であり、Ｒ’が、必要に応じてフェニル基によって置換された低級アルキル基である、方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、Ｒ２が、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルである、方法。
【請求項１６】
請求項１３に記載の方法であって、前記Ｒ２が、Ｂｒ、Ｃｌ、シクロプロピル、もしくはエチニルである、方法。
【請求項１７】
請求項１３に記載の方法であって、前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはブタノールである、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記アルコール性溶媒がエタノールである、方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、Ｒ２がエチルであり、前記塩基がＬｉＨＭＤＳである、方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−３０℃である、方法。
【請求項２１】
請求項１３に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−７０℃である、方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記工程（ａ）における反応温度が約−８０℃〜約−７０℃である、方法。
【請求項２３】
請求項２０に記載の方法であって、前記工程（ｂ）における反応温度が約７０℃〜約１００℃である、方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の方法であって、前記塩基がＬｉＨＭＤＳであり、前記溶媒がジエチルエーテルである、方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の方法であって、前記塩基がＫＨＭＤＳもしくはＮａＨＭＤＳである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を合成するための新規な方法を開示する。この誘導体は、例えば、薬学的有用性を有する化合物を調製するための中間体として、例えば、使用され得る。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体は、有機化合物（例えば、ピラゾロピリミジン誘導体）を調製することにおいて中間体として使用される。３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を利用する、ピラゾロピリミジン誘導体の非限定的な例としては、式Ｖ：
【０００３】
【化６】
2008543761.tif 000002
に示される一般構造を有する誘導体、ならびにその任意の溶媒、多形体、位置異性体および立体異性体が挙げられ、
式Ｖにおいて：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（上記のヘテロアリールのＮ−オキシド）を含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【０００４】
【化７】
2008543761.tif 000003
であり、Ｒにおいては、上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのうちの各々は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、１個〜６個のＲ９基（同じであっても異なっていてもよく、そして以下に示されたＲ９のリストから独立して選択される）で置換されたアルキル、１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基（同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される）で置換されたアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール、１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基（同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される）で置換されたヘテロアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【０００５】
【化８】
2008543761.tif 000004
からなる群より選択され、
Ｒ２においては、Ｒ２に関する上記の定義におけるアリールのうちの１つ以上および／またはヘテロアリールのうちの１つ以上は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリール、およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル、
【０００６】
【化９】
2008543761.tif 000005
からなる群より選択され、
Ｒ３においては、Ｒ３に関する上記のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルのうちの各々、ならびに上記ヘテロシクリル部分（その構造が、Ｒ３に関して直前に示されている）は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群より独立して選択され、但し、ヘテロシクリル環上の窒素原子に隣接するどの炭素も、−ＯＲ５部分を有さず；
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、Ｒ６においては、上記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、上記のアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択されるか；または必要に応じて（ｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ１０におけるＲ５およびＲ１０もしくは（ｉｉ）上記部分−ＮＲ５Ｒ６におけるＲ５およびＲ６は、一緒になってシクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、上記シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるかもしくは１つ以上のＲ９基で必要に応じて独立して置換されており；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され、Ｒ７においては、上記のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのうちの各々は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて独立して置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群より選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群より選択され；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、１〜４であり；および
ｐが１〜４であり、
但し、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ３が、アルキルでも、アルキニルでも、ハロゲンでもなく、Ｒ２がアリールであり、Ｒが
【０００７】
【化１０】
2008543761.tif 000006
ではなく、さらにＲがアリールアルキルである場合には、上記のアリールアルキルのアリールの任意のヘテロアリール置換基は、少なくとも３つのヘテロ原子を含む。これらの化合物は、特許文献１（２００４年１０月２１日公開）に開示されており、そして本明細書において参考として援用される。式Ｖの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとしてとして有用であり得、そして増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置および予防において有用であり得る。これらの化合物はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心臓血管系疾患、ウイルス疾患および真菌疾患の処置において有用であり得る。
【０００８】
特許文献１は、式
【０００９】
【化１１】
2008543761.tif 000007
の３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を、下記のスキーム１
【００１０】
【化１２】
2008543761.tif 000008
に述べられている一般経路を通して調製するための方法を開示する。出発のニトリル１を、カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルで処理すると、中間物エノール２が生じる。このエノール２は、ヒドラジンで処理すると、所望される置換３−アミノピラゾール３を生じる。
【００１１】
非特許文献１は、３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾールを合成するための方法を記載する。この方法は、アセトニトリルを、ナトリウムアミドと液体アンモニアとを含む懸濁液へ攪拌しながら添加し、その後、メチルプロピオネートを添加する工程を包含する。上記アンモニアを除去した後、その混合物を、続いて、エタノールおよびヒドラジン水和物と混合する。非特許文献１は、３−アミノ−４−エチル−１Ｈ−ピラゾールもまた、この手順に従うことによって生成されると報告する。
【００１２】
非特許文献２は、３−アミノ−４−エチルピラゾールを調製するための代替方法を開示する。この方法は、ギ酸エチルおよびｎ−ブチロニトリルを、無水エーテル中の金属ナトリウムの懸濁液に添加し、α−ホルミル−ｎ−ブチロニトリルを形成する工程を包含する。このα−ホルミル−ｎ−ブチロニトリルは、異なる工程においては、氷酢酸中のヒドラジン水和物で処理された。引用文献２は、収率２１％と報告する。
【００１３】
非特許文献３および非特許文献４は、ヒドラジンを含む環化反応を使用して、３−アミノ−ピラゾール誘導体または５−アルキルシトシン誘導体をそれぞれ調製する。特許文献２は、３−アミノ−４−アルキル−ピラゾールを調製するための４工程合成経路を開示する。９−（アリールメチル）誘導体を調製するための方法において、非特許文献５は、対応する３−アリール−プロパンニトリルまたは３−ヘテロアリール−プロパンニトリルから２−ホルミル−３−（ヘテロ）アリール−プロパンニトリルを合成するための方法を記載する。この合成は、この３−アリール−プロパンニトリルまたは３−ヘテロアリール−プロパンニトリルを、ＴＨＦ中のナトリウム水和物で処理し、その後、ギ酸エチルを添加することによる。
【００１４】
ピラゾロピリミジン化合物の重要性を考慮して、これらの化合物の合成において使用される中間体を調製するための新規な方法は、特にその新規な方法が、従来の方法よりも経済的であり、かつ従来の方法よりも高い収率で上記中間体を生成する場合に、常に関心を持たれている。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／２０９８７８号明細書
【特許文献２】特開平１０−２９９８０公報
【非特許文献１】Ｏｋａｚａｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９８），４６（１）６９−７８
【非特許文献２】Ｓｐｒｉｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８２），２５，２３５−２４２
【非特許文献３】Ｕｌｌａｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８８），５３（１１）２４１３−２４１８
【非特許文献４】ＳｍｉｒｎｏｗおよびＨｏｐｋｉｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．（１９８６）１６（１０）１１８７−１１９３
【非特許文献５】Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３），３６（１）５５−６９
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
（発明の要旨）
実施形態において、本出願は、式：
【００１６】
【化１３】
2008543761.tif 000009
の３−アミノ−４−置換ピラゾール誘導体を生成するための新規で簡単な方法を教示する。上記式Ｉにおいては、
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、１個〜６個のＲ９基（同じであっても異なっていてもよく、そして以下に示されたＲ９のリストから独立して選択される）で置換されたアルキル、１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基（同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される）で置換されたアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール、１個〜３個のアリール基またはヘテロアリール基（同じであっても異なっていてもよく、そしてフェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基およびチアゾロ基から独立して選択される）で置換されたヘテロアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００１７】
【化１４】
2008543761.tif 000010
からなる群より選択され、
上記Ｒ２においては、Ｒ２についての上記の定義における上記アリールのうちの１つ以上および／または上記ヘテロアリールのうちの１つ以上は、非置換であってもよいし、１つ以上の部分（同じであっても異なっていてもよい）で必要に応じて置換されていてもよく、各部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群より独立して選択され、そしてＲ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、式Ｖについての定義において上記で定義される。
【００１８】
式Ｉの化合物を生成する方法は、
（ａ）式ＩＩ
【００１９】
【化１５】
2008543761.tif 000011
の化合物と、式ＩＩＩ
【００２０】
【化１６】
2008543761.tif 000012
の化合物とを、リチウムジイソプロピルアミド（「ＬＤＡ」）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＬｉＨＭＤＳ」）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＫＨＭＤＳ」）またはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（「ＮａＨＭＤＳ」）と溶媒との存在下において約−１００℃〜約０℃の温度にて反応させて、式ＩＶ
【００２１】
【化１７】
2008543761.tif 000013
の化合物を生じる工程であって、上記式ＩＩＩにおいては、Ｒ’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アラルキル、置換アラルキル、アルキルアリール、置換アルキルアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、工程；ならびに、
ｂ）式ＩＶの化合物を、ヒドラジンおよび酢酸と、アルコール性溶媒中において約５０℃〜約１５０℃の温度にて反応させて、式Ｉの化合物を生じる工程；
を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
（発明の詳細な説明）
式Ｉの化合物を生成する本発明の方法は、いくつかの利点を有する。この方法は、経済的であり、この方法は、２つの工程を包含し、この方法は、先行技術の他の方法よりも高い収率で式Ｉの化合物を生成する。
【００２３】
上記で使用される場合および本開示全体を通して、以下の用語は、そうではないと示されない限りは、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００２４】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつその鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル）が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、上記鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を有する基であって、この鎖が直鎖であっても分枝鎖であってもよい、基を意味する。用語「置換アルキル」とは、そのアルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得、その１つ以上の置換基が同じであっても異なっていてもよく、各置換基が、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より独立して選択されることを、意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、この基が直鎖であっても分枝鎖であってもよく、その鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、その鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、その鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル）が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい上記鎖における約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、および３−メチルブト−２−エニルが挙げられる。用語「置換アルケニル」とは、そのアルケニル基が１つ以上の置換基で置換され得、その置換基が同じであっても異なっていてもよく、各置換基がアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択されることを、意味する。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を含む脂肪族炭化水素基であって、この基が直鎖であっても分枝鎖であってもよく、その鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、その鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し、より好ましくは、その鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル）が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい上記鎖における約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、そのアルキニル基が１つ以上の置換基で置換され得、その置換基が同じであっても異なっていてもよく、各置換基がアルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より独立して選択されることを、意味する。
【００２７】
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子を含み、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味する。そのアリール基は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、その１つ以上の「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、その「環系置換基」は、本明細書において定義されるとおりである。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、約５個〜約１４個の環原子を含み、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系であって、その環原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独であるかまたは組み合わせた、窒素、酸素、またはイオウ）である、芳香族単環式環系もしくは芳香族多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、その１つ以上の「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、その「環系置換基」は、本明細書において定義されるとおりである。このヘテロアリールという語幹の前にある接頭語のアザ、オキサ、またはチアとは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドにされ得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。用語「ヘテロアリール」とはまた、部分飽和へテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も指す。
【００２９】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル−基であって、そのアリールおよびアルキルが上記の通りである、基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのアルキルを介する。
【００３０】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール−基であって、そのアルキルおよびアリールが上記の通りである、基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。その親部分に対する結合は、そのアリールを介する。
【００３１】
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子を含み、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式環系または非芳香族多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。上記シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で必要に応じて置換され得、その１つ以上の「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、その「環系置換基」は、本明細書において定義されるとおりである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、ならびに部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル）などが挙げられる。
【００３２】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのは、フッ素、塩素、および臭素である。
【００３３】
「環系置換基」とは、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基であって、例えば、その環系における利用可能な水素を置換する、置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、その各々は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｎ＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２−（Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群より独立して選択される）からなる群より独立して選択される。「環系置換基」とはまた、環系における２つの隣接する炭素原子における２つの利用可能な水素（各々炭素における１つのＨ）を同時に置換する、単一部分を意味し得る。そのような部分の例は、例えば
【００３４】
【化１８】
2008543761.tif 000014
などの部分を形成する、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【００３５】
「ヘテロシクリル」とは、約３個〜約１０個の環原子を含み、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系であって、その環系における原子のうちの１つ以上が炭素以外の元素（例えば、単独であるかもしくは組み合わせた、窒素、酸素、またはイオウ）である、非芳香族飽和単環式環系または非芳香族飽和多環式環系を意味する。その環系において、隣接する酸素原子および／または隣接するイオウ原子は、存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。このヘテロシクリルという語幹の前にある接頭語のアザ、オキサ、またはチアとは、それぞれ少なくとも窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中にあるどの−ＮＨも、保護された状態で存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）。そのような保護もまた、本発明の一部であると考えられる。上記ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」により必要に応じて置換され得、その１つ以上の「環系置換基」は、同じであっても異なっていてもよく、その「環系置換基」は、本明細書において定義されるとおりである。上記ヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドにされ得る。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【００３６】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎに隣接する炭素原子上にも、Ｏに隣接する炭素原子上にも、Ｓに隣接する炭素原子上にも、ヒドロシル基は存在せず、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基も存在しないことが、留意されるべきである。従って、例えば、環
【００３７】
【化１９】
2008543761.tif 000015
において、２と記された炭素に直接結合した−ＯＨおよび５と記された炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない。
【００３８】
互変異性体（例えば、部分
【００３９】
【化２０】
2008543761.tif 000016
）は、本発明の特定の実施形態において等価であると考えられることもまた、留意されるべきである。
【００４０】
「アルキニルアルキル」とは、アルキニル−アルキル−基であって、そのアルキニルおよびアルキルが上記されたとおりである、基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。その親部分に対する結合は、そのアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル−基であって、そのヘテロアリールおよびアルキルが上記されたとおりである、基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのアルキルを介する。
【００４２】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル−基であって、そのアルキルが上記されたとおりである、基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００４３】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、その種々の基が上記されたとおりである、基を意味する。その親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルが挙げられる。
【００４４】
「アロイル」とは、アシル−Ｃ（Ｏ）−基であって、そのアリール基が上記されたとおりである、基を意味する。その親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【００４５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基であって、そのアルキル基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのエーテル酸素を介する。
【００４６】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であって、そのアリール基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのエーテル酸素を介する。
【００４７】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基であって、そのアラルキル基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシおよび２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのエーテル酸素を介する。
【００４８】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基であって、そのアルキル基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのイオウを介する。
【００４９】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基であって、そのアリール基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのイオウを介する。
【００５０】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基であって、そのアラルキル基が上記されたとおりである、基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのイオウを介する。
【００５１】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。
【００５２】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。
【００５３】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分に対する結合は、そのカルボニルを介する。
【００５４】
「アルコキシスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキル基である、基である。その親部分に対する結合は、そのスルホニルを介する。
【００５５】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分に対する結合は、そのスルホニルを介する。
【００５６】
用語「置換（された）」とは、指定された原子における１つ以上の水素が、示された基から選択されたもので置換されることであって、但し、その指定された原子の既存環境下における通常の原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物を生じることを、意味する。置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」によって、反応混合物から有用な純度まで単離すること、および効力のある治療剤へと処方することに耐えるのに充分な程度に強固である化合物が、意味される。
【００５７】
用語「必要に応じて置換される」とは、特定の基、ラジカル、または部分による、必要に応じた置換を意味する。
【００５８】
化合物に関する用語「単離（された）」または「単離（された）形態」とは、合成方法もしくは天然供給源またはそれらの組み合わせから単離された後の、その化合物の物理的状態を指す。化合物に関する用語「純粋な」または「純粋な形態である」とは、本明細書に記載される精製方法または当業者にとって周知である精製方法から、本明細書中に記載される標準的分析技術または当業者にとって周知である標準的分析技術によって特徴付けられるのに充分な純度で得られた後の、その化合物の物理的状態を指す。
【００５９】
満たされていない原子価を有するどのヘテロ原子も、その原子価を満たすための水素原子を有するとされることが、留意されるべきである。
【００６０】
何らかの可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が何らかの構成要素中または式Ｖ中において１回よりも多く存在する場合には、各存在に関するそれらの可変物の定義は、他のどの存在におけるそれらの可変物の定義とも独立している。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を調製するための新規で使用しやすい方法を開示し、この方法は、２つの工程を包含する。
【００６２】
第一の工程において、式ＩＩの出発ニトリルを、無水条件下で適切な溶媒に添加する。その溶液を約−１００℃〜約０℃の温度範囲まで冷却した後、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、もしくはＮａＨＭＤＳを上記溶媒に添加し、その反応混合物を攪拌する。好ましい温度範囲は、例えば、約−８０℃〜約−３０℃であり、約−８０℃〜約−７０℃が特に好ましい。ＬｉＨＭＤＳが、特に好ましい塩基である。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が、上記塩基がＬＤＡである場合には好ましい溶媒である。好ましい溶媒は、上記塩基がＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、もしくはＮａＨＭＤＳである場合には、ジエチルエーテルもしくはＴＨＦである。好ましい反応時間は、約１時間〜約４時間の範囲にわたり、１時間〜２時間が特に好ましい。正確な時間の決定は、充分に実施者の慣用的技術範囲内にある。
【００６３】
攪拌が完了した後、式ＩＩの化合物を、上記反応混合物に添加し、好ましくは上記反応温度を維持しながら攪拌する。ここでもまた、上記反応時間の決定は、充分に実施者の技術水準内に存在するが、一般的には、約３０分間〜約２時間であり、０．５時間〜１時間が特に好ましい。その後、この反応を、飽和塩化アンモニウムなどの物質で、好ましくは上記反応温度を維持しながら停止させる。式ＩＶの化合物を、単離してかまたは単離せずに、従来の手段によって収集する。量に関して、一般的には約０．０５モル〜約３モルの式ＩＩの化合物と、約０．０２５モル〜約１．５モルの式ＩＩＩの化合物とを、使用する。使用する塩基の量は、約０．５モル〜約３モルである。
【００６４】
次の工程において、式ＩＶの化合物とアルコール性溶媒とを含む反応混合物を、形成させる。ヒドラジン（ヒドラジン一水和物が特に好ましい）を上記反応混合物に添加し、その後、酢酸を添加する。その反応混合物を、約５０℃〜約１５０℃の温度（約７０℃〜約１００℃が特に好ましい）にて、一般的には約２時間〜約６０時間の範囲の期間（約２０時間〜約４０時間が特に好ましい）の間、加熱する。ここでもまた、正確な時間の決定は、充分に当業者の技術の範囲内にある。一般的には、ヒドラジンの量は、０．０５モル〜３モルの範囲にわたり、酢酸の量は、約０．００１モル〜２モルの範囲にわたる（０．００８モル〜０．５モルが特に好ましい）。その後、上記溶媒を減圧下で除去し、その粗生成物を、ブラインによる洗浄もしくは蒸留によって精製する。
【００６５】
本発明の方法によって調製される式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６で置換されたアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである、化合物が挙げられる。
【００６６】
さらなる実施形態において、Ｒ２がハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、アルキニル、または−ＯＲ６で置換されたアリールである、式Ｉの化合物が、より好ましい。Ｒ２が低級アルキル、アルキニル、もしくはＢｒ（または特にエチル）である、さらなる実施形態が、最も好ましい。
【００６７】
本明細書において開示される発明は、以下の調製および実施例によって例証される。これらの調製および実施例は、本開示の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００６８】
次の溶媒および試薬は、括弧内にそれらの省略形により言及され得る：
第三級ブトキシカルボニル：Ｔｂｏｃ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
エタノール：ＥｔＯＨ
酢酸：ＨＯＡｃ
カリウムｔ−ブトキシド：ｔ−ＢｕＯＫ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
リットル：Ｌ
ミリリットル：ｍＬ
グラム：ｇ
室温またはｒｔ（周囲）：約２５℃。
【００６９】
モル：ｍｏｌ。
【００７０】
（実施例１：３−アミノ−４−エチル−ピラゾールの調製）
ブチロニトリル（２０７．６ｇ，３ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（８Ｌ）を、三口の丸底フラスコ（機械的な攪拌器、温度計および２Ｌの等圧漏斗（これらは乾燥窒素下で保持されていた）を装備する）に入れた。上記溶液を、−７２℃まで冷却し（アセトン−ドライアイス）、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ  １．０Ｍの溶液（３Ｌ，３ｍｏｌ，２当量）を、４５分間かけて、滴下添加し、そして、この反応混合物を１時間攪拌した。次に、２００ｍｌのＴＨＦ中に溶解しているギ酸エチル溶液１１１ｇ（１．５ｍｏｌ，１当量）を、５００ｍＬ添加漏斗を経て、３０分間かけて、添加した。本反応の完了と同時に、この反応混合物を、３０分間、−７２℃で攪拌した。
【００７１】
本反応を、−７２℃の飽和塩化アンモニウム溶液（３Ｌ）を用いて停止し、１０分間攪拌した。上記反応混合物を濾過し、そして集められた固形分を、廃棄する前にジエチルエーテルで（４×１Ｌ）で洗浄した。その濾液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして再び濾過した。この濾液を、減圧下で、温水浴（３０℃未満）を用いて濃縮し、４５０ｇの黄色溶液を残した。
【００７２】
上記黄色溶液を、エタノール（２００プルーフ，２Ｌ）で希釈し、そして、反応容器（磁性攪拌棒および加熱用油浴を装備している）へ入れた。ヒドラジン一水和物（１８０ｍＬ，２当量）を上記反応容器に添加した（この間、ＨＯＡｃ（６４ｍｌ，０．３５当量）の添加に続いて攪拌した）。上記反応容器を、次に密閉し、そして上記混合物を８０℃で４０時間加熱した。
【００７３】
上記反応混合物を、減圧下で、温水浴（５０℃）中で濃縮し、溶媒すべてを完全に除去し、そして２１９ｇの粗製油を生じさせた。この粗製油を、塩化メチレン（２Ｌ）で希釈し、そしてブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。この相を分配し、そしてｐＨ値をモニターした（ｐＨ約９）。有機相を合わせ、塩化メチレンで（２×１Ｌ）抽出した。この濾液を、減圧下で濃縮して、乾燥状態にし、１０６ｇの淡黄色油（３−アミノ−４−エチル−ピラゾール）にし、これを、真空下で凝固させた。収率６５％。
【００７４】
（比較例１：３−アミノ−４−エチル−ピラゾールの調製（本発明によらない））
ブチロニトリル（１９０ｇ，２．２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（３０５ｇ，４．１２ｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（７Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（３０８ｇ，２．２５ｍｏｌ）の懸濁液を含む反応容器に添加した。この懸濁液は、４時間の間、−１０℃〜０℃の間の温度であり、この間、上記反応温度を−５℃〜１２℃の間に維持した。上記反応混合物を、次に室温で一晩中攪拌した。
【００７５】
上記反応混合物を、次に、−１０℃まで冷却し、そしてＨＯＡＣ（１６０ｍｌ）を、ゆっくりと添加した。この間、その反応温度を、−５℃〜０℃の間に維持し、続いて、その反応混合物を１０分間攪拌した。この反応混合物を、次に濾過し、その固形分をジエチルエーテルで（２×５００ｍｌ）で洗浄した。この濾液を、次に５０℃で濃縮し、２５０ｇの淡黄色油を生じさせた。
【００７６】
上記油を、乾燥ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中へ溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１３２ｍｌ）を添加した。この間、２０℃〜３０℃の反応温度を維持し、続いて、３０℃〜４０℃でＨＯＡｃを添加した。上記反応混合物を、次に、７２℃で一晩中還流した。
【００７７】
上記溶媒を、６５℃〜７０℃までで除去し、１６５ｇの黄色油を生じさせた。この油を、１ＬのＤＣＭおよびブライン（２５０ｍＬ）中に溶解させた。これらの層を分離し、そしてこのＤＣＭ層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。これらの水層を合わせ、そしてＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で洗浄し、そして、これらの合わせたＤＣＭ層を、ブライン（１５０ｍｌ）で再び洗浄した。これらのＤＣＭ層を合わせ、そして硫酸ナトリウム／硫酸マグネシウムで乾燥した。上記溶媒を除去し、油（室温で凝固し、７０ｇの３−アミノ−４−エチル−ピラゾールを生じる）を生じさせた。収率２３％。
【００７８】
本発明の上記記載は、例示を意図しており、そして、限定を意図するものではない。本明細書中に述べられている実施形態における、様々な変更または改変を、当業者が想到し得る。これらの変更は、本発明の範囲または意図からそれることなく、行い得る。
【国際調査報告】
2008543761.tif 000022
2008543761.tif 000023