(57)【要約】  本発明は、抗細菌活性を証明する化合物、その調製のための方法、これを活性成分として含有する医薬組成物、医薬としてのその使用及びヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造におけるその使用に関する。特に本発明は、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療のために有用な化合物に、更に特に、ヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式ＩＩ：
【化１】
2008542249.tif 000090
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であって、式中：
Ｌは、以下の式：
【化２】
2008542249.tif 000091
であり、式中、以下：
【化３】
2008542249.tif 000092
は、接続の点を示し、そしてここにおいて、
それぞれのＬは、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯ、ＣＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ、ＮＲ１ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２−ＳＯ２又はＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２であり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれの出現において独立にＨ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；或いは
Ｘは、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ１−ＣＲ１Ｒ２であり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在であるか、又はＣであり；
“−−−−−−”は、単結合であるか、又は非存在であり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、以下の式：
【化４】
2008542249.tif 000093
、以下の式：
【化５】
2008542249.tif 000094
、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ｘが１又は２であるＳ（Ｏ）ｘＲ１であり、但し、ＲｄがＨであり、そしてＺがＣである場合、“−−−−−−”は単結合であることを条件とし；
Ｒｙ及びＲｙ’は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３又はアミノであり、但し、Ｒｙ及びＲｙ’がヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである場合、これらは同一の炭素に接続していなく、或いはＲｙ及びＲｙ’が同一の炭素に接続している場合、これらはＣ＝Ｏを形成していることを条件とし；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【化６】
2008542249.tif 000095
、又は以下の式：
【化７】
2008542249.tif 000096
であり；
Ｕは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり、そしてここにおいて、それぞれの水素は、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって所望により置換されていることができ；
Ｒは、所望により置換されていてもよいアリール又はオルト−縮合の二環式ヘテロアリールであるか、或いはＵがエチレン、エテニル、又はエチニルである場合、Ｒは、所望により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであるか、或いはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである、前記化合物。
【請求項２】
以下の式ＩＩ−１：
【化８】
2008542249.tif 000097
［式中：
Ｚ３、Ｚ７、及びＺ８は、Ｃ又はＮであり、但し、Ｚ７がＮである場合、Ｒ２ｃは非存在であることを条件とし、そして
Ｒ２ａは、Ｈ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式：
【化９】
2008542249.tif 000098
が、以下の式：
【化１０】
2008542249.tif 000099
［式中、以下：
【化１１】
2008542249.tif 000100
は、接続の点を示し、そしてＱは、水素、フルオロ、又はクロロである］
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、ＮＨＣＯ、ＣＯ−ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨＯＨＣＨ２、又はＮＨＣＨ２であり；
Ｒｙ及びＲｙ’が、それぞれ独立に、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、或いはこれらが接続している炭素と一緒に選択されて、Ｃ＝Ｏを形成し；
Ｒは、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルであり、Ｒのための他の特別な意義は、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］１，４］オキサジン−６−イル、［１，２，３］チアジアゾロ５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２−チエニルチオ−メチル、又は２，５−ジフルオロフェニルビニルを含む、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式ＩＩ−２：
【化１２】
2008542249.tif 000101
［式中、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【化１３】
2008542249.tif 000102
、以下の式：
【化１４】
2008542249.tif 000103
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである］
の化合物である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式ＩＩ−３：
【化１５】
2008542249.tif 000104
［式中、Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【化１６】
2008542249.tif 000105
、以下の式：
【化１７】
2008542249.tif 000106
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである］
の化合物である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の式ＩＩ−４：
【化１８】
2008542249.tif 000107
［式中、Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【化１９】
2008542249.tif 000108
、以下の式：
【化２０】
2008542249.tif 000109
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである］
の化合物である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
以下の式ＩＩ−５：
【化２１】
2008542249.tif 000110
［式中、Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【化２２】
2008542249.tif 000111
、又は以下の式：
【化２３】
2008542249.tif 000112
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである］
の化合物である、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−グリコロイルピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
酢酸２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル；又は
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド；
である化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１０】
医薬的に受容可能なアジュバント、担体、又は賦形剤と混合された、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
治療的に有効な量の請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、細菌感染の治療の方法。
【請求項１２】
細菌感染の治療の、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１５】
ヒトのような温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１６】
ヒトのような温血動物における細菌感染の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１７】
以下の方法：
（ａ）以下の式：
【化２４】
2008542249.tif 000113
［式中、Ｙは、Ｎ−ＰＧであり、ここにおいて、ＰＧは、保護基である］
の、以下の式：
【化２５】
2008542249.tif 000114
［式中、Ｘは、ハロ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択される脱離基である］
との、Ｐｄで触媒されたカップリング、それに続くＢＯＣ基の除去及び還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；
（ｂ）以下の式：
【化２６】
2008542249.tif 000115
の、以下の式：
【化２７】
2008542249.tif 000116
との、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリング、それに続くＢＯＣ基の除去、及び還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；或いは
（ｃ）以下の式：
【化２８】
2008542249.tif 000117
及び以下の式：
【化２９】
2008542249.tif 000118
を使用するアミド形成、それに続く還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；
の一つを含んでなる、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物を製造するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際的な健康団体は、抗菌剤耐性の進化が続くことにより現時点で利用可能である抗菌剤が有効でなくなってしまう菌株が生じることに、重大な関心を表明し続けている。例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアギュラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び多剤耐性  Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍのようなグラム陽性病原体の耐性株は、治療することが困難であり且つ根絶することも困難である。従って、広範な多剤耐性生物体の脅威を克服するために、新しい抗生物質、特に作用の新規な機構を伴うか及び／又は新しいファルマコフォアとしての基を含有するものを開発することに対する必要性が存在し続けている。
【発明の開示】
【０００２】
発明の概要
これらの及び他の必要性は、本明細書中に開示される本発明によって満たされ、本発明は、以下の式Ｉ：
【０００３】
【化１】
2008542249.tif 000002
【０００４】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩に関し、式中：
Ｌは、以下の式：
【０００５】
【化２】
2008542249.tif 000003
【０００６】
の構造を持つ、所望により置換されていてもよいオルト縮合二環式サブユニットであり、上記式中：
それぞれの環（ｘ）及び（ｙ）は、０−３個の異種原子を含有し；
環（ｘ）及び（ｙ）の少なくとも一つは芳香族であり；
Ｚ４及びＺ５の少なくとも一つはＣであり；
Ｚ３は、ＣＯ；ＣＲ１；Ｎ；ＮＲｘ；Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｘ｛ここでｘは０、１、又は２である｝；ＳＲｚ、｛ここでＲｚはＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、或いはＣＲ１Ｒ１ａであるが、但し、Ｒ１及びＲ１ａは、両方ともＯＨ又は所望により置換されていてもよいアミノであることはないことを条件とする｝であり；
ここにおいて、Ｒｘは、独立に、水素；ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ又はトリフルオロメチルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル；アリール；アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル；ホルミル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；或いはアミノ基が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルによって所望により置換されていてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルによって所望により更に置換されていてもよいアミノカルボニルであり；
Ｒ１及びＲ１ａは、それぞれ独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ｛そのいずれもが一つ又は二つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基によって所望によりＮ−置換されていてもよい｝、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルオキシによって所望により置換されていてもよい前記（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；或いは一つ又は二つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基によって所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ基であり、或いはＺ３及び隣接するリンカーＺ１がＣＲ１ＣＲ１ａである場合、Ｒ１及びＲ１ａは、これらが接続している炭素と共に一緒に選択されて、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンジオキシを形成することができ；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立にＣＲ１ｂＣＲ１ｃＮ、ＮＣＲ１ｄＮ、ＣＲ１ｂＣＲ１ｃＣＲ１ｄ、ＣＲ１ｄＮＮ、ＣＲ１ｂＮＣＲ１ｃ、ＮＣＲ１ｂＣＲ１ｃＯＣＲ１ｂＣＲ１ｄ、ＳＣＲ１ｂＣＲ１ｃ、Ｓ（Ｏ）ｘＣＲ１ｂＣＲ１ｃ、ＳＲ１ｂＣＲ１ｂＣＲ１ｃ、ＮＲ１ｂＣＲ１ｂＣＲ１ｃ、ＣＲ１ｂＮ、ＮＮＲ１ｂ、又はｘが０、１、又は２であるＳ（Ｏ）ｘＣＲ１ｂＣＲ１ｃからなる群から選択される２又は３個の原子のリンカーであり；
ここにおいて、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、そのいずれもが一つ又は二つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基によって所望によりＮ−置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ、ＣＯＮＨ２、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルオキシ、アリールチオ、アリールオキシ、アシルチオ、アシルオキシ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルオキシによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；ハロゲン；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アジド；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシド；アリールスルホニル；アリールスルホキシド；或いは一つ又は二つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基によって所望により置換されていてもよいアミノ、ピペリジル、グアニジノ又はアミジノ基である；
Ｘは、ＮＲ１１ＣＯ、ＣＯ−ＣＲ８Ｒ９、ＣＲ６Ｒ７−ＣＯ、Ｏ−ＣＲ８Ｒ９、ＮＨＲ１１−ＣＲ８Ｒ９、ＮＲ１１ＳＯ２、ＣＲ６Ｒ７−ＳＯ２又はＣＲ６Ｒ７−ＣＲ８Ｒ９であり、
ここにおいて、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のそれぞれは：水素；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ；ハロゲン；ヒドロキシル；ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アジド；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシカルボニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニル；トリフルオロメトキシ；シアノ；カルボキシ；ニトロ；アシル；アシルオキシ；アシルチオ；一つ又は二つの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル基によって所望によりＮ−置換されていてもよいピペリジル、グアニジノ又はアミジノ基；ヒドロキシ、所望により置換されていてもよいアミノ又は所望により置換されていてもよいアミノカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルスルホニル；或いはアミノ基が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルによって所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アミノスルホニルから独立に選択され；或いはＲ６及びＲ８は一緒に単結合を表し、且つＲ７及びＲ９が上記で定義したとおりであり；
それぞれのＲ１１は、独立に水素；トリフルオロメチル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル；又はアミノカルボニルであり、ここにおいて、アミノ基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルオキシカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルによって所望により置換されていてもよく、そして（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルによって所望により更に置換されていてもよく；或いはここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８又はＲ９の一つがカルボキシ基を含有し、そして他がヒドロキシ又はアミノ基を含有するならば、これらは、一緒に環式エーテル又はアミド連結を形成することができ；
“−−−−−−”は、単結合であるか、又は非存在であり；
Ｙは、Ｏ又はＮＲｄであり、ここにおいて、Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、以下の式：
【０００７】
【化３】
2008542249.tif 000004
【０００８】
、又は以下の式：
【０００９】
【化４】
2008542249.tif 000005
【００１０】
；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ｘが０、１、又は２であるＳ（Ｏ）ｘＲ１であり；
Ｒｙ及びＲｙ’は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３又はアミノであり、但し、Ｒｙ及びＲｙ’がヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである場合、これらは同一の炭素に接続しておらず、或いはＲｙ及びＲｙ’が同一の炭素に接続している場合、これらはＣ＝Ｏを形成していることを条件とし；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００１１】
【化５】
2008542249.tif 000006
【００１２】
、又は以下の式：
【００１３】
【化６】
2008542249.tif 000007
【００１４】
であり；
Ｕは、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、或いは所望により置換されていてもよいエチレン又は所望により置換されていてもよいエテニル若しくはエチニルであり；
Ｒは、所望により置換されていてもよいフェニル又はオルト−縮合の二環式アリール若しくはヘテロアリールであるか、或いは
Ｕがエチレン、エテニル、又はエチニルである場合、Ｒは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）ジアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）（シクロアルキル）２、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−（フェニル）２、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ベンゾイル、単環又は二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、−ＮＲａＲｂ又は−ＣＯＮＲａＲｂ{ここにおいて、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、単環又は二環式ヘテロアリールを表すか、或いはＲａ又はＲｂの一つは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシを表すか、或いはＲａ及びＲｂは、これらが接続している窒素原子と一緒に５又は６員の複素環を形成し、これは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるもう一つの異種原子を所望により含有することができ、そして適当な場合、一つのアルキル、フェニル或いは単環又は二環式ヘテロアリール置換基を窒素原子において保持するか、或いは適当な場合、ここにおいて、硫黄原子は、スルフィニル又はスルホニルの状態に酸化されていることができる｝であり��或いは別の場合として
Ｒは、−ＣＲｏｂ＝ＣＲｏｃ−Ｒｏａを表し、ここにおいてＲｏａは、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここにおいて、ヘテロアリール部分は、単環又は二環式の、フェノキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルホニル、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニルであり、そしてここにおいて、Ｒｏｂ及びＲｏｃは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを表し、或いは別の場合として、Ｒは、ラジカルＣ≡Ｃ−Ｒｏｄを表し、ここにおいて、Ｒｏｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェノキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−フェニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、単環又は二環式ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｎ−ヘテロアリールアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、或いは別の場合として、
Ｒは、ラジカル−ＣＦ２−フェニル或いは単環又は二環式−ＣＦ２−ヘテロアリールであり、フェニル、ベンジル、ベンゾイル或いはヘテロアリールラジカル又は上述の部分が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、ハロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシカルボニル、シアノ、アルキルアミノ、Ｒａ及びＲｂが上記で定義したとおりである−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１ないし４個の置換基で環において所望により置換されていてもよいことは理解される。
【００１５】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ：
【００１６】
【化７】
2008542249.tif 000008
【００１７】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であって、式中：
Ｌは、以下の式：
【００１８】
【化８】
2008542249.tif 000009
【００１９】
であり、式中、以下：
【００２０】
【化９】
2008542249.tif 000010
【００２１】
は、接続の点を示し、そしてここにおいて、
それぞれのＬは、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から独立に選択される１、２又は３個の基で所望により置換されていてもよく；
Ｘは、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＯ、ＣＯ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ、ＮＲ１ＳＯ２、ＣＲ１Ｒ２−ＳＯ２又はＣＲ１Ｒ２−ＣＲ１Ｒ２であり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それぞれの出現において独立にＨ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；或いは
Ｘは、Ｏ−ＣＲ１Ｒ２、ＮＲ１−ＣＲ１Ｒ２であり、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、非存在であるか、又はＣであり；
“−−−−−−”は、単結合であるか、又は非存在であり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、以下の式：
【００２２】
【化１０】
2008542249.tif 000011
【００２３】
、以下の式：
【００２４】
【化１１】
2008542249.tif 000012
【００２５】
、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、トリフルオロメチル、ｘが１又は２であるＳ（Ｏ）ｘＲ１であり、但し、ＲｄがＨであり且つＺがＣである場合、“−−−−−−”は単結合であることを条件とし；
Ｒｙ及びＲｙ’は、それぞれ独立にハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３又はアミノであり、但し、Ｒｙ及びＲｙ’がヒドロキシル、アミノ、又はハロゲンである場合、これらは同一の炭素に接続していなく、或いはＲｙ及びＲｙ’が同一の炭素に接続している場合、これらはＣ＝Ｏを形成していることを条件とし；
Ｒｅは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００２６】
【化１２】
2008542249.tif 000013
【００２７】
、又は以下の式：
【００２８】
【化１３】
2008542249.tif 000014
【００２９】
であり；
Ｕは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃであり、そしてここにおいて、それぞれの水素は、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって所望により置換されていることができ；
Ｒは、所望により置換されていてもよいアリール又はオルト−縮合の二環式ヘテロアリールであるか、或いはＵがエチレン、エテニル、又はエチニルである場合、Ｒは、所望により置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであるか、或いはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである。
【００３０】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ−１：
【００３１】
【化１４】
2008542249.tif 000015
【００３２】
の化合物である請求項１の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であり、式中：
Ｚ３、Ｚ７、及びＺ８は、Ｃ又はＮであり、但し、Ｚ７がＮである場合、Ｒ２ｃは非存在であることを条件とし、そして
Ｒ２ａは、Ｈ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである。
【００３３】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ−２：
【００３４】
【化１５】
2008542249.tif 000016
【００３５】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であり、式中：
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００３６】
【化１６】
2008542249.tif 000017
【００３７】
、以下の式：
【００３８】
【化１７】
2008542249.tif 000018
【００３９】
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ−３：
【００４１】
【化１８】
2008542249.tif 000019
【００４２】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であり、式中：
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００４３】
【化１９】
2008542249.tif 000020
【００４４】
、以下の式：
【００４５】
【化２０】
2008542249.tif 000021
【００４６】
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである。
【００４７】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ−４：
【００４８】
【化２１】
2008542249.tif 000022
【００４９】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であり、式中：
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００５０】
【化２２】
2008542249.tif 000023
【００５１】
、以下の式：
【００５２】
【化２３】
2008542249.tif 000024
【００５３】
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである。
【００５４】
更に提供されるものは、以下の式ＩＩ−５：
【００５５】
【化２４】
2008542249.tif 000025
【００５６】
の化合物又は医薬的に受容可能なその塩であり、式中：
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、以下の式：
【００５７】
【化２５】
2008542249.tif 000026
【００５８】
、又は以下の式：
【００５９】
【化２６】
2008542249.tif 000027
【００６０】
、メチル、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ３、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、又はＣＯＣＨ２ＯＨである。
【００６１】
本発明は、更に：
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミン；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド；
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝−Ｎ−（６−メトキシキノリン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
６−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−３−アミン；
６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
６−［（｛６−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［２−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−アミン；
６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（３−メトキシキノキサリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
Ｎ−（３−メトキシキノキサリン−５−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
５−｛［（２Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エニル］アミノ｝−Ｎ−（３−メトキシキノキサリン−５−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
８−［２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］キノリン−２−カルボニトリル；
８−（２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−イル｝エチル）キノリン−２−カルボニトリル；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）ピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−フルオロキノリン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
７−クロロ−８−［２−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
７−フルオロ−８−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−２−イル）エチル］−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ−［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］−６−［２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン；
６−（｛［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（３Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−（｛［（３Ｒ，６Ｒ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
（（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−（｛［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
酢酸２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−グリコロイルピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；又は
（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン；
である化合物を提供する。
【００６２】
本発明は、更に：
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（８−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（６−シアノ−１，７−ナフチリジン−４−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド；
（４Ｒ）−Ｎ−（２−シアノキノリン−８−イル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリンアミド；
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−グリコロイルピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−［（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸；
（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
酢酸２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル；又は
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド；
である化合物又は医薬的に受容可能なその塩を提供する。
【００６３】
本発明は、更に医薬的に受容可能なアジュバント、担体、又は賦形剤と混合された式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６４】
本発明は、更に細菌性感染の治療の、治療的に有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６５】
本発明は、更に細菌性感染の治療の、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６６】
本発明は、更に細菌のＤＮＡジャイレースを阻害するための、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００６７】
本発明は、更に医薬として使用するための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物並びに医薬的に受容可能なその塩を提供する。
本発明は、更にヒトのような温血動物における抗細菌効果の産生において使用するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６８】
本発明は、更にヒトのような温血動物における細菌性感染の治療において使用するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物又は医薬的に受容可能なその塩の使用を提供する。
【００６９】
本発明は、更に式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の化合物を調製するための、以下の方法：
（ａ）以下の式：
【００７０】
【化２７】
2008542249.tif 000028
【００７１】
［式中、Ｙは、Ｎ−ＰＧであり、ここにおいてＰＧは、保護基である］
の、以下の式：
【００７２】
【化２８】
2008542249.tif 000029
【００７３】
［式中、Ｘは、ハロ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシから選択される脱離基である］
との、Ｐｄで触媒されたカップリング、それに続くＢＯＣ基の除去及び還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；
（ｂ）以下の式：
【００７４】
【化２９】
2008542249.tif 000030
【００７５】
の、以下の式：
【００７６】
【化３０】
2008542249.tif 000031
【００７７】
との、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下のカップリング、それに続くＢＯＣ基の除去及び還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；或いは
（ｃ）以下の式：
【００７８】
【化３１】
2008542249.tif 000032
【００７９】
及び以下の式：
【００８０】
【化３２】
2008542249.tif 000033
【００８１】
を使用するアミド形成、それに続く還元的アミノ化によるＵ−Ｒの付加；
の一つを含んでなる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８２】
発明の詳細な説明
他に記述しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下の意味を有する。
【００８３】
定義
“アルキル”は、１ないし６個の炭素原子の直鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の飽和の一価の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチル、等を意味する。
【００８４】
“アルケニル”は、少なくとも一つの二重結合を含有する、２ないし６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の一価の炭化水素ラジカル、例えば、エテニル、プロペニル、等を意味する。
【００８５】
“アルキレン”は、１ないし６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の飽和の二価の炭化水素ラジカル、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、等を意味する。
【００８６】
“アルケニレン”は、少なくとも一つの二重結合を含有する、２ないし６個の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素原子の分枝鎖の二価の炭化水素ラジカル、例えば、エテニレン、２，４−ペンタジエニレン、等を意味する。
【００８７】
“アルキニル”は、一つ又はそれより多い炭素−炭素の三重結合を有するアルキル基、例えばエチニルを意味する。
“アシル”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル又はヘテロアリールである、ラジカル−−Ｃ（Ｏ）Ｒ、例えば、アセチル、ベンゾイル、チエノイル、等を意味する。
【００８８】
“アシルオキシ”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、例えば、アセトキシ、ベンゾイルオキシ、等を意味する。
【００８９】
“アシルチオ”は、Ｒが水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである、ラジカル−ＳＣ（Ｏ）Ｒ、例えば、チオアセトキシ、チオベンゾイルオキシ、等を意味する。
【００９０】
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多い同一或いは異なったハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ、等を意味する。
【００９１】
“シクロアルキル”は、３ないし６個の環の炭素の飽和の一価の環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、等を意味する。
“シクロアルキルオキシ”は、シクロアルキル基が本明細書中で記載したとおりであるシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、そして例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシを含むシクロアルキルオキシ基を含む。
【００９２】
“シクロアルキルチオ”は、シクロアルキル基が本明細書中で記載されたとおりであるシクロアルキル−Ｓ−基を意味し、そして例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ及びシクロヘプチルチオを含むシクロアルキルチオ基を含む。
【００９３】
“炭素環”は、全ての環の原子が炭素である３ないし６個の環の原子の飽和の環式基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、等を意味する。
“アミン”又は“アミノ”は、Ｒ及びＲ’が水素又はヒドロカルビルラジカルから独立に選択される、一般式−ＮＲＲ’のラジカルを指し、或いはここにおいて、組合されたＲ及びＲ’は複素環を形成する。アミノ基の例は：−ＮＨ２、メチルアミノ、ジエチルアミノ、アニリノ、ベンジルアミノ、ピペリジニル、ピペラジニル及びインドリニルを含む。
【００９４】
“一置換されたアミノ”は、Ｒが、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルであるラジカル−ＮＨＲ、例えば、メチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノ、等を意味する。
【００９５】
“二置換されたアミノ”は、Ｒ及びＲ’が、独立にアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は所望により治安されていてもよいフェニルである、ラジカル−ＮＲＲ’を意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ−（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジルアミノ、等を含む。
【００９６】
“アリール”は、６ないし１０個の環の原子の一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味し、そしてアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、アルコキシ、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである］、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、ｎは、０ないし２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、一又は二置換されたアミノである］、−ＮＲＳＯ２Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、アルキル、アミノ、一置換又は二置換されたアミノである）−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから独立に選択される）から選択される一つ又はそれより多い置換基で、好ましくは一つ、二つ又は三つの置換基で独立に所望により置換されていてもよい。更に具体的には、用語アリールは、制約されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、及びこれらの誘導体を含む。
【００９７】
語句“オルト縮合された二環式サブユニット”中で使用されるような用語“オルト縮合”は、二つの環が、二つの原子及び一つの結合のみを共通に有する、二環式の飽和の、部分的に芳香族の、又は完全に芳香族の炭素環式又は複素環式環系を意味する。両方の環は、例えば、ナフタレン、プテリジン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、インダゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、又はピロリジン等の中におけるような芳香族であることができる。
【００９８】
“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環の異種原子を含有し、残りの環の原子がＣである５ないし１０個の環の原子の一価の単環式又は二環式芳香族ラジカルを意味する。芳香族ラジカルは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシルオキシ、所望により置換されていてもよいフェニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ［ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである］、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ［ここで、ｎは、０ないし２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニル、アミノ、一又は二置換されたアミノである］、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルである）、メチレンジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル又は所望により置換されていてもよいフェニルから独立に選択される）から選択される一つ又はそれより多い置換基で、好ましくは一つ又は二つの置換基で、独立に所望により置換されていてもよい。用語ヘテロアリールは、制約されるものではないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、アザインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キノリニル、ベンゾピラニル、及びこれらの誘導体を含む。
【００９９】
“複素環”又は“ヘテロシクリル”は、その一つ又は二つの環の原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）ｎ（ここで、ｎは、０ないし２の整数である）から選択される異種原子である、３ないし８個の環の原子の飽和の又は不飽和の環式ラジカルを意味する。ヘテロシクロ環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシル、アシルアミノ、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＸＲ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＳ（Ｏ），であり、ここでｎは、０ないし２の整数であり、そしてＲは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである）又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、水素又はアルキルから独立に選択される）から選択される一つ、二つ又は三つの置換基で、独立に所望により置換されていることができる。代表的な例は、制約されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、１−（４−クロロフェニル）ピペリジノ、等を含む。
【０１００】
“ヘテロシクリルアルキル”は、ＲａがＲｂに結合し、そしてＲａがアルキレン基であり、そしてＲｂが上記で定義したとおりのヘテロシクリル基である、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂ、例えば、テトラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチル、等を意味する。
【０１０１】
“ヘテロシクリルチオ”は、ＲａがＲｂに結合し、そしてＲａがチオ基であり、そしてＲｂが上記で定義したとおりのヘテロシクリル基である、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂを意味する。
【０１０２】
“ヘテロシクリルオキシ”は、ＲａがＲｂに結合し、そしてＲａが酸素であり、そしてＲｂが上記で定義したとおりのヘテロシクリル基である、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂを意味する。
【０１０３】
“アリールアルキル”又は“アラルキル”は、ＲａがＲｂに結合し、そしてＲａがアルキレン基であり、そしてＲｂが上記で定義したとおりのアリール基である、ラジカル−Ｒａ−Ｒｂ、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、等を意味する。
【０１０４】
“アリールオキシ”は、アリール基が先に記載したとおりであるアリール−Ｏ−基を意味する。例示的なアリールオキシ基は、所望により置換されていてもよいフェノキシ及びナフトキシを含む。
【０１０５】
“アリールチオ”は、アリール基が先に記載したとおりであるアリール−Ｓ−基群を意味する。例示的なアリールチオ基は、フェニルチオ及びナフチルチオを含む。
“ヘテロアラルキル”は、ＲａがＲｂに結合し、そしてＲａがアルキレン基であり、そしてＲｂが上記で定義したとおりのヘテロアリール基であるラジカル−Ｒａ−Ｒｂ、例えば、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル、等を意味する。
【０１０６】
“ヒドロキシアルキル”は、一つ又は二つのヒドロキシ基で置換された、２ないし６個の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、又は３ないし６個の炭素の分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルを意味し、但し、二つのヒドロキシ基が存在する場合、これらは、両方が同一炭素原子上にはないことを条件とする。代表的な例は、制約されるものではないが、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロパ−イル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルを含む。
【０１０７】
“アルコキシ”、“ハロアルキルオキシ”、“アリールオキシ”、“ヘテロアリールオキシ”、“アラルキルオキシ”、又は“ヘテロアラルキルオキシ”は、Ｒが、それぞれ上記で定義したとおりのアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるラジカル−ＯＲ、例えばメトキシ、フェノキシ、ピルジン−２−イルオキシ、ベンジルオキシ、等を意味する。
【０１０８】
“所望による”又は“所望により”は、それに続いて記載される事象又は状況が、起こることができるが、しかし起こる必要はなく、そしてその記載が、事象又は状況が起こる事例、及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、“アルキル基で所望により一又は二置換されていてもよいヘテロシクロ基”は、アルキル基が存在することができるが、しかし存在する必要はないことを意味し、そしてこの記載は、ヘテロシクロ基が、アルキル基で一又は二置換されている状況、及びヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況を含む。
【０１０９】
“アルキルチオ”、アリールチオ、及び“ヘテロアリールチオ”は、それぞれチオエーテル連結によって接続されたアルキル基、アリール基、又はヘテロアルキル基を意味する。
【０１１０】
“アルキルスルフィニル”、“アリールスルフィニル”、及び“ヘテロアリールスルフィニル”は、それぞれスルフィニル連結によって接続されたアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。
【０１１１】
“アルキルスルホニル”、“アリールスルホニル”、及び“ヘテロアリールスルホニル”は、それぞれスルホニル連結によって接続されたアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。
【０１１２】
“アルキルスルホキシド”、“アリールスルホキシド”、及び“ヘテロアリールスルホキシド”は、それぞれスルホキシド連結によって接続されたアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。
【０１１３】
“アルキルカルボニル”、“アルケニルカルボニル”、“アリールカルボニル”、“ヘテロアリールカルボニル”、及び“アラルキルカルボニル”は、カルボニルラジカルに接続した先に定義したとおりのアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例は、置換されている又は置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
【０１１４】
“ヘテロアリールカルボニル”、及び“アラルキルカルボニル”は、カルボニルラジカルに接続した、先に定義したようなアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルラジカルを意味する。このようなラジカルの例は、置換された又は置換されていないメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル及びベンジルカルボニルを含む。
【０１１５】
“アルキルカルボニルオキシ”、“アルケニルカルボニルオキシ”、“アリールカルボニルオキシ”は、それぞれ、アルキル、アルケニル、及びアリールが本明細書中で定義したとおりであるアルキル−ＣＯ２−、アルケニル−ＣＯ２−、アリール−ＣＯ２−中のようなＣＯ２基に接続したアルキル、アルケニル、又はアリール基を指す。例えば、アルキルカルボニルオキシは、制約されるものではないが、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−又はイソ−プロピルカルボニルオキシ、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシを含む。
【０１１６】
“所望により置換されていてもよい”は、当該基が、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）、−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、互いに独立に水素又はアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここで、Ｒは、水素又はアルキルである）又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’及びＲ’’は、水素又はアルキルから独立に選択される）から、或いは他に与えられるように選択される１、２又は３個の置換基で、独立に所望により置換されていてもよいことを意味する。
【０１１７】
“アミノ保護基”は、窒素原子を、合成法中の好ましくない反応から保護することを意図した有機化合物基、例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、トリフルオロアセチル、等を指す。
【０１１８】
同一分子式を有するが、しかしその原子の結合の特質又は配列において、或いはその原子の空間における配置が異なる化合物は、“異性体”と呼ばれる。その原子の空間における配置が異なる異性体は、“立体異性体”と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、“ジアステレオ異性体”と呼ばれ、そして互いに重ねあわせることができない鏡像のものは、鏡像異性体と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えばこれが４個の異なった基に接続している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心における絶対配置によって特徴づけることができ、そしてＣａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則によって、又は分子が偏光光の平面を回転する様式によって記載され、そして右旋回又は左旋回（即ち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体として）規定される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体又はその混合物のいずれかとして存在することができる。等しい比率の鏡像異性体を含有する混合物は、“ラセミ混合物”と呼ばれる。
【０１１９】
本発明の化合物は、一つ又はそれより多い不斉中心を保有することができ；従ってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はその混合物として産生されることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物中の同一の炭素に接続しているＹ及びＹ’置換基が異なる場合、これらが接続している炭素は、不斉中心であり、そして式（Ｉ）の化合物は、その炭素に対して（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することができる。他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は名称は、その個々の鏡像異性体及びラセミ又は他の混合物の両方を含むことを意図している。立体構造の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術において公知である（“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１の第４章中の考察を参照されたい）。
【０１２０】
“医薬的に受容可能な賦形剤”は、一般的に安全で、非毒性で、そして生物学的に又は他の点のいずれかで好ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的な使用、並びにヒトの医薬的使用のために受容可能である賦形剤を含む。“医薬的に受容可能な賦形剤”は、本明細書及び特許請求の範囲中で使用される場合、一つ及び一つより多いこのような賦形剤の両方を含む。
【０１２１】
“医薬的に受容可能な対イオン”は、その物質のものと反対の電荷を有し、その物質と結合し、そして医薬的に受容可能であるイオンを意味する。代表的な例は、制約されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、等を含む。
【０１２２】
化合物の“医薬的に受容可能な塩”は、医薬的に受容可能であり、そして母体化合物の所望する薬理学的活性を保有する塩を意味する。このような塩は：
１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸と形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコへプトン酸（Ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、等のような有機酸と形成された酸付加塩；或いは
２）母体化合物中に存在する酸性のプロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と共有結合するかのいずれかである場合に形成される塩
を含む。
【０１２３】
“脱離基”は、合成有機化学においてそれと慣用的に結合する、即ち、求核試薬によって置換されることが可能な原子又は基の意味を有し、そしてハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードのような）、アルカンスルホニルオキシ（メシルオキシ又はトリフルオロスルホニルオキシのような）又はアレーンスルホニルオキシ（トシルオキシのような）、エステル、又はアミノ、等を含む。
【０１２４】
“プロドラッグ”は、このようなプロドラッグが哺乳動物の患者に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）による活性な母体薬物を放出するいずれかの化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を、変更がｉｎ  ｖｉｖｏで母体化合物を放出するために開裂することができるような方法で変更することによって調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリル又はアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂されて、遊離のヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合する、式（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体）、カルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、等を含む。
【０１２５】
疾病を“治療すること”及び“治療”は：
１）疾病を予防すること、即ち、疾病に暴露し又は原因とすることができるが、しかしいまだ経験せず又は疾病の徴候を示していない哺乳動物において発症する、疾病の臨床的徴候を起こさないこと；
２）疾病を阻害すること、即ち、疾病の発症又はその臨床的徴候を停止又は減少すること；
３）疾病を軽減すること、即ち、疾病又はその臨床的徴候の退行を起こすこと；
を含む。
【０１２６】
“治療的に有効な量”は、疾病の治療のために哺乳動物に投与された場合、疾病に対してこのような治療を行うために十分である化合物の量を意味する。“治療的に有効な量”は、化合物、疾病及びその重度並びに治療される哺乳動物の年齢、体重、等によって変化するものである。
【０１２７】
本発明の化合物
再び本発明の化合物に関して、以下の具体的な意義が開示される。最初に式Ｉ及びＩＩの化合物に対して言及がなされる。
【０１２８】
Ｌのための具体的な意義は、以下の式：
【０１２９】
【化３３】
2008542249.tif 000034
【０１３０】
である。Ｌのための他の具体的な意義は、以下の式：
【０１３１】
【化３４】
2008542249.tif 000035
【０１３２】
を含む。
Ｌのための上記の意義において、以下：
【０１３３】
【化３５】
2008542249.tif 000036
【０１３４】
は、接続の点を示す。更に、それぞれのＬは、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＨＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２からなる群から独立に選択される１、２、又は３個の置換基で所望により置換されていることができる。Ｌに接続することができる基のための具体的な意義は、Ｈである。Ｌに接続することができる基のための他の具体的な意義は、シアノ、メトキシを含む。
【０１３５】
従って、一つの態様において、Ｌは、以下の式：
【０１３６】
【化３６】
2008542249.tif 000037
【０１３７】
［式中、以下：
【０１３８】
【化３７】
2008542249.tif 000038
【０１３９】
は、接続の点を示し；
Ｚ３、Ｚ７、及びＺ８は、Ｃ又はＮであり、但し、Ｚ７がＮである場合、Ｒ２ｃは非存在であることを条件とし；
Ｑは、水素、フルオロ、又はクロロであり；そして
Ｒ２ａは、Ｈ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである］
である。
【０１４０】
更に具体的には、Ｌは、以下の式：
【０１４１】
【化３８】
2008542249.tif 000039
【０１４２】
である。
Ｘのための具体的な意義は、ＮＨＣＯである。Ｘのための他の具体的な意義は、ＣＯ−ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ２、ＣＨＯＨＣＨ２、又はＮＨＣＨ２を含む。
【０１４３】
以下の式：
【０１４４】
【化３９】
2008542249.tif 000040
【０１４５】
のための具体的な意義は、以下の式：
【０１４６】
【化４０】
2008542249.tif 000041
【０１４７】
である。Ｒｙ及びＲｙ’のための具体的な意義は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む。Ｒｄのための具体的な意義は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＣＨ２ＯＨ、及びＣＯＣＨ２ＯＡｃを含む。
【０１４８】
以下の式：
【０１４９】
【化４１】
2008542249.tif 000042
【０１５０】
のためのもう一つの具体的な意義は、以下の式：
【０１５１】
【化４２】
2008542249.tif 000043
【０１５２】
である。Ｒｙ及びＲｙ’のための具体的な意義は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む。Ｒｄのための具体的な意義は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＣＨ２ＯＨ、及びＣＯＣＨ２ＯＡｃを含む。
【０１５３】
以下の式：
【０１５４】
【化４３】
2008542249.tif 000044
【０１５５】
のためのもう一つの具体的な意義は、以下の式：
【０１５６】
【化４４】
2008542249.tif 000045
【０１５７】
である。
以下の式：
【０１５８】
【化４５】
2008542249.tif 000046
【０１５９】
のためのもう一つの具体的な意義は、以下の式：
【０１６０】
【化４６】
2008542249.tif 000047
【０１６１】
である。Ｒｙ及びＲｙ’のための具体的な意義は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを含む。Ｒｄのための具体的な意義は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＨ３、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＯＭｅ、ＣＯＣＨ２ＯＨ、及びＣＯＣＨ２ＯＡｃを含む。
【０１６２】
Ｕのための具体的な意義は、ＣＨ２である。ＣＨ２のための他の具体的な意義は、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、又はＣ≡Ｃ。それぞれの水素は、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルによって所望により置換されていることができる。
【０１６３】
Ｒのための具体的な意義は、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イルである。Ｒのための他の具体的な意義は、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、２−チエニルチオ−メチル、又は２，５−ジフルオロフェニルビニルを含む。
【０１６４】
ここで式ＩＩ−１の化合物に戻って、本発明の化合物の具体的な群は、以下の式ＩＩ−１ａ：
【０１６５】
【化４７】
2008542249.tif 000048
【０１６６】
［式中、Ｚ３、Ｚ７、Ｚ８、Ｒ２ａ−ｃ、Ｒｄ、Ｚ、Ｒｅ、及びＲは、先に記載した範囲の意義を有する］
の化合物である。
【０１６７】
ここで式ＩＩ−２の化合物に戻って、本発明の化合物の具体的な群は、以下の式ＩＩ−２ａ：
【０１６８】
【化４８】
2008542249.tif 000049
【０１６９】
［式中、Ｚ３、Ｚ７、Ｚ８、Ｒ２ａ−ｃ、Ｒｄ、Ｚ、Ｒｅ、及びＲは、先に記載した範囲の意義を有する］
の化合物である。
【０１７０】
ここで式ＩＩ−３の化合物に戻って、本発明の化合物の具体的な群は、以下の式ＩＩ−３ａ：
【０１７１】
【化４９】
2008542249.tif 000050
【０１７２】
［式中、Ｚ３、Ｚ７、Ｚ８、Ｒ２ａ−ｃ、Ｒｄ、Ｚ、Ｒｅ、及びＲは、先に記載した範囲の意義を有する］
の化合物である。
【０１７３】
ここで式ＩＩ−４の化合物に戻って、本発明の化合物の具体的な群は、以下の式ＩＩ−４ａ：
【０１７４】
【化５０】
2008542249.tif 000051
【０１７５】
［式中、Ｚ３、Ｚ７、Ｚ８、Ｒ２ａ−ｃ、Ｒｄ、Ｚ、Ｒｅ、及びＲは、先に記載した範囲の意義を有する］
の化合物である。
【０１７６】
ここで式ＩＩ−５の化合物に戻って、本発明の化合物の具体的な群は、以下の式ＩＩ−５ａ：
【０１７７】
【化５１】
2008542249.tif 000052
【０１７８】
の化合物である。
一つの態様において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、及びＩＩ−５の本発明の化合物は、以下の式ＩＩ−１Ａ又はＩ−１Ｂ：
【０１７９】
【化５２】
2008542249.tif 000053
【０１８０】
の化合物中に描写されているようなトランスの相対立体配置を有する。
【０１８１】
本発明の化合物の調製
更なる側面において、本発明は、本発明の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルを調製するための方法を提供する。ある以下の方法の中に、ある種の物質が、その好ましくない反応を防止するために、保護を必要とすることができることは認識されるものである。当業者は、何時このような保護が必要であり、そして如何にこのような保護基を入れ、そしてその後除去することができるかを認識するものである。
【０１８２】
保護基の例は、例えばＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎによる‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）中に記載されている。保護基は、文献中に記載されているいずれかの慣用的な、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当であるとして知られている方法によって除去することができ、このような方法は、分子中の他の場所の基への最小の妨害で保護基の除去が行われるように選択される。
【０１８３】
従って、反応物が、例えば、アミノ、カルボキシ又はヒドロキシのような基を含む場合、本明細書中に記述されるいくつかの反応において、これらの基を保護することが好ましいことであることができる。
【０１８４】
アミノ又はアルキルアミノ基のために適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、又はアロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴い必然的に変化する。従って、例えばアルカノイルのようなアシル基又はアルコキシカルボニル或いはアロイル基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば塩酸、硫酸又はリン酸或いはトリフルオロ酢酸のような適した酸による処理によって除去することができ、そしてベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化、或いはルイス酸、例えばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理によって除去することができる。第一アミノ基のために適した別の保護基は、例えばフタロイル基であり、これは、アルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミン、又はヒドラジンによる処理によって除去することができる。
【０１８５】
ヒドロキシ基のための適した保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルのようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、又はアリールメチル基、例えばベンジルである。上記の保護基のための脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変化するものである。従って、例えば、アルカノイルのようなアシル基又はアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム又はナトリウムのような適した塩基による加水分解によって除去することができる。別の方法として、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができる。
【０１８６】
カルボキシ基のための適した保護基は、例えば、エステル化基、例えば、例えば水酸化ナトリウムのような塩基による加水分解によって除去することができるメチル又はエチル基、又は例えば、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸による処理によって除去することができるｔ−ブチル基、或いは例えば、例えば炭素上のパラジウムのような触媒上の水素化によって除去することができるベンジル基である。樹脂も更に保護基として使用することができる。
【０１８７】
保護基は、合成中のいずれかの都合のよい段階において、化学技術において公知の慣用的な技術を使用して除去することができる。
本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルは、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られたいずれかの方法によって調製することができる。このような方法は、本発明の化合物、又は医薬的に受容可能な塩或いはｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルを調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的実施例によって例示される。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１）、Ｊｅｌｌｙ  Ｍａｒｃｈ  ｏｒ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅを参照されたい）。このような出発物質の調製は、付属する非制約的実施例内に記載されている。別の方法として、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範囲内である例示されるものと類似の方法によって得ることができる。必要な出発物質又は関連する化合物（これは必要な出発物質を形成するために適合することができる）の調製についての情報は、更にいくつかの特許出願公開、例えばＷＯ２００４／０５８１４４；ＵＳ２００４／０２２４９４６；ＷＯ２００４／００２９９２中に見出すことができ、これらの関連する方法の部分の内容は、本明細書中に参考文献として援用される。
【０１８８】
当業者は、上記の参考文献中に含有され又は言及される情報及びその中に付属する実施例、並びに更に本明細書中の実施例を使用し、そして適合して、必要な出発物質、及び生成物を得ることが可能であるものである。
【０１８９】
従って、本発明は、更に本発明の化合物及び医薬的に受容可能な塩並びにｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解可能なそのエステルを、方法（ａ）ないし（ｈ）によって；そしてその後、必要な場合：
ｉ）いずれかの保護基を除去すること；
ｉｉ）プロドラッグ（例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル）を形成すること；及び／又は
ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
によって調製することができることを提供し、
ここにおいて、前記の方法（ａ）ないし（ｈ）は、以下のとおりである（ここにおいて可変基は、他に記述しない限り、上記で定義したとおりである）：
ａ）標準的な化学反応（例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９８），Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ＆  Ｒｅｅｓを参照されたい）を使用することによって、本発明のもう一つの化合物中の置換基を変更するか、又はそれに置換基を導入することによる；
例えば、ヒドロキシ基を、フルオロ基に；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基；アミノ基；窒素を経由して連結したヘテロシクリル基（連結している環の窒素原子に隣接した炭素原子以外の炭素原子において所望により置換されていてもよい）、例えば所望により置換されていてもよいアミノ基に転換することができ；このようなヒドロキシ基の転換は、直接（例えばアシル化又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって）或いは一つ又はそれより多い誘導体（例えばメシラート又はアジド）の仲介を経由して起こる；アシルオキシ基は、ヒドロキシ基又はヒドロキシ基から得ることができる基に（直接又はヒドロキシ基の仲介を経由して）転換することができる；アルキルハロゲン化物基は、ヒドロキシ基、アミノ基、チオアルキル基又は窒素を経由して連結したヘテロシクリル基に転換することができる；ケト基は、ヒドロキシル基又は飽和のアルキル基に還元することができる。
【０１９０】
ｂ）以下のスキーム１：
【０１９１】
【化５３】
2008542249.tif 000054
【０１９２】
に描写するように、式（ＩＩ）の化合物（ここにおいて、Ｘは、パラジウム［ＩＩ］カップリングにおいて有用な保護基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の、オレフィンＩＩＩ及び９−ＢＢＮ又は当業者にとって既知の同様なボランのようなボランからｉｎ−ｓｉｔｕで誘導されるアルキルボロン酸との反応（このような方法は公知であり、例えばＳ．Ｒ．Ｃｈｅｍｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，４５４４−４５６８を参照されたい）、それに続く脱保護及びアルデヒドによる還元的アミノ化による。保護基（“ＰＧ”）は、化合物ＩＩＩ中でＹがＮである場合に必要であり得る。Ｕ−Ｒの付加は、ＩＶ中のＢＯＣ基の除去、それに続く示されたアルデヒドを使用する還元的アミノ化により起こる。余分な脱保護工程が合成の終りに必要である（適した保護基については：‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい）。
【０１９３】
ｃ）以下のスキーム２：
【０１９４】
【化５４】
2008542249.tif 000055
【０１９５】
に描写するように、式（ＩＩ）の化合物（ここにおいて、Ｘは、パラジウム［０又はＩＩ］カップリングにおいて有用な脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の、オレフィン（ＩＩＩ）との反応、それに続くｂ）と同じ中間体（ＩＶ）に到達する水素化（このような反応は、“Ｈｅｃｋ”反応として知られる：同様な反応について：Ｓ．Ａｄａｍ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０（１１），３３２７−３３３２，１９９４を参照されたい）による。
【０１９６】
ｄ）以下のスキーム３：
【０１９７】
【化５５】
2008542249.tif 000056
【０１９８】
に描写するように、式（ＩＩ）の化合物（ここにおいて、Ｘは、パラジウム［０又はＩＩ］カップリングにおいて有用な保護基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシである）の、第一アミド（Ｖ）との反応（このような反応の方法は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ；例えばＪ．Ｙｉｎ，Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２，Ｎｏ  ８，１１０１−１１０４，２０００によって報告されている）、それに続く脱保護及びアルデヒドによる還元的アミノ化による。保護基（“ＰＧ”）は、化合物Ｖ中のＹがＮである場合に必要であり得る。結果として、余分な脱保護工程が合成の終りに必要であるものである（適した保護基については：‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい）。
【０１９９】
ｅ）以下のスキーム４：
【０２００】
【化５６】
2008542249.tif 000057
【０２０１】
に描写するように、式（ＶＩ）の化合物のアルコール、例えば（ＶＩＩ）とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下の反応、それに続く脱保護及びアルデヒドによる還元的アミノ化による。保護基（“ＰＧ”）は、化合物ＶＩＩ中のＹがＮである場合に必要であり得る。結果として、余分な脱保護工程が合成の終りに必要であるものである（適した保護基については：‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい）。
【０２０２】
ｆ）以下のスキーム５：
【０２０３】
【化５７】
2008542249.tif 000058
【０２０４】
に描写するように、前駆体化合物（ＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩ）は、Ｙ＝Ｏにおいて、既知の前駆体（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）（Ｎ．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｋｒｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，２４１８−２４２７）から、標準的な官能基の操作及びＷｉｔｔｉｇオレフィン化によって得ることができる。
【０２０５】
ｇ）以下のスキーム６：
【０２０６】
【化５８】
2008542249.tif 000059
【０２０７】
に描写するように、前駆体化合物（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）は、Ｙ＝Ｎにおいて、既知の前駆体ピログルタミン酸（Ｌｅｔａｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １２（２００２）１３８７−１３９０）から、標準的な官能基操作及びＷｉｔｔｉｇオレフィン化によって得ることができる。
【０２０８】
ｈ）以下のスキーム７：
【０２０９】
【化５９】
2008542249.tif 000060
【０２１０】
に描写するように、本発明の化合物は、アニリン化合物（ＸＩ）と酸（ＸＩＩ）（或いはアシルハロゲン化物のような酸の活性化された形態又はスクシンイミジルエステルのような活性化されたエステル）間の、ペプチドカップリング条件下のアミド形成、それに続く還元的アミノ化によって調製することができる。保護基（“ＰＧ”）は、化合物ＸＩＩ中のＹがＮである場合に必要であり得る。結果として、余分な脱保護工程が合成の終りに必要であるものである（適した保護基については：‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ｂｙ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９）を参照されたい）。
【０２１１】
上記（ａ）ないし（ｈ）及びスキーム１−７に関して、いずれかの保護基の除去、医薬的に受容可能な塩の形成及び／又はｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステル又はアミドの形成は、標準的な技術を使用する当業者の技術の範囲内である。更に、これらの転換に関する詳細、例えばｉｎ−ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルプロドラッグの調製は、このようなエステルに対する上記の部分において提供されている。
【０２１２】
本発明の化合物の光学的に活性な形態が必要である場合、これは、上記の方法の一つを光学的に活性な出発物質（例えば、適した反応工程の不斉誘導によって形成される）を使用して、或いはラセミの形態の化合物又は中間体の標準的な方法を使用する分割によって、或いはジアステレオ異性体（産生された場合）のクロマトグラフィーによる分離によって得ることができる。酵素的技術も、更に光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のために有用であり得る。
【０２１３】
同様に、本発明の化合物の純粋な位置異性体が必要な場合、これは、上記の方法を純粋な位置異性体を出発物質として使用して行うことによって、或いは位置異性体又は中間体の混合物の標準的な方法を使用する分割によって得ることができる。
【０２１４】
Ｘがトリフラート又は臭素化物誘導体である式（ＩＩ）の化合物及び式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ０４／０５８１４４中に記載されている方法によって製造することができる。式（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＩ）のトリフラートから、ｎ−プロピルアミン／ＨＣｌによる処理によって得ることができる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，１１，１９０７−１９１０，２００１）。
【０２１５】
生物学的活性
抗細菌効果を達成するための本明細書中に開示される本発明の能力を、以下の試験によって証明する。
【０２１６】
〔酵素効力試験法〕
超らせん化アッセイ（supercoiling assay）の説明：
化合物を、以下のようにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのＤＮＡの超らせん化活性の阻害に対して試験した。アッセイを、ポリプロピレンのマルチウェルプレート中で、３５ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２４ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのジチオトレイトール、１．８ｍＭのスペルミジン、５（容量／容量）％ノグリセロール、２００ｎＭのウシ血清アルブミン、１．２５（容量／容量）％のＤＭＳＯ、３ｍＭのＡＴＰ、１０ｎｇ／ｍｌのほどけたｐＢＲ３２２プラスミド、０．６ｎＭのＤＮＡジャイレース、及び試験化合物を含有する５０μｌの反応物中で行った。反応物を１時間後、１０μｌの、３０（重量／容量）％のフィコール−４００、１０ｍＭのＥＤＴＡ、及び５％のドデシル硫酸ナトリウムの添加によってクエンチした。２５μｌのそれぞれの試料を０．８（重量／容量）％のアガロースゲル上に付加し、そして電気泳動した。ゲル及びゲル緩衝液は、１Ｘ  ＴＢＥ緩衝液（ｐＨ８．３で、８９ｍＭのトリス基剤、８９ｍＭのホウ酸、及び２ｍＭのＥＤＴＡ）を含有していた。７０Ｖで３時間の電気泳動後、ゲルを臭化エチジウムで染色し、そして紫外線による励起によって可視化した。最も超らせん化した（supercoiled）プラスミドバンドの蛍光強度を、ジャイレース活性を測定するために使用した。化合物の効力は、それぞれの化合物の８回の連続した２倍希釈液及び化合物を含まない対照で行った反応から決定された、ＩＣ５０の測定値に基づいた。
一般的に、＜２０μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有するものが実施例の化合物である。
【０２１７】
ＡＴＰアーゼアッセイの説明：
化合物を、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性に対して、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤のリン酸検出アッセイ（Ｌａｎｚｅｔｔａ，Ｐ．Ａ．，Ｌ．Ｊ．Ａｌｖａｒｅｚ，Ｐ．Ｓ．Ｒｅｉｎａｃｈ，ａｎｄ  Ｏ．Ａ．Ｃａｎｄｉａ，１９７９，１００：９５−９７）を使用して試験した。アッセイを、マルチウェルプレート中で：５０ｍＭのｐＨ７．５のＴＲＩＳ緩衝液、７５ｍＭの酢酸アンモニウム、５．５ｍＭの塩化マグネシウム、０．５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、５％のグリセロール、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭのウシ血清アルブミン、１６μｇ／ｍｌの剪断されたサケ精子ＤＮＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＡ、４ｎＭのＥ．ｃｏｌｉ  ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰ、及びジメチルスルホキシド中の化合物を含有する、１００μｌの反応物中で行った。反応物を、１．２ｍＭの塩酸マラカイトグリーン、８．５ｍＭのモリブデン酸アンモニウム四水和物、及び１Ｍの塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬でクエンチした。プレートを、吸光プレートリーダーで６２５ｎｍで読取り、そして阻害パーセント値を、ジメチルスルホキシド（２％）を含有する反応物を０％阻害とし、そしてノボビオシンを含有する（２μＭ）反応物を１００％阻害の対照として使用して計算した。化合物の効力は、１０の異なった濃度の化合物の存在中で行われた反応から決定されたＩＣ５０の測定値に基づいた。
一般的に、＜２０μｇ／ｍｌのＩＣ５０を有するものが実施例の化合物である。
【０２１８】
〔細菌感受性試験法〕
化合物を、抗細菌活性に対して、９６ウェル様式の液体培地中の感受性試験によって試験した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、そして感受性アッセイ中の１０回の２倍希釈中で試験した。アッセイ中で使用した生物体を、一晩適した寒天培地上で増殖させ、そして次いで生物体の増殖のために適当な液体培地中に懸濁した。懸濁液は、０．５マクファーランドであり、そして更に１対１０の希釈を同じ液体培地中で行って、１００μｌ中の最終生物体懸濁液を調製した。プレートを、適当な条件下で３７℃で２４時間インキュベートしてから、読取った。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、８０％又はそれより多く増殖を減少することが可能な、最低薬物濃度として決定した。
【０２１９】
化合物を、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、及びＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍを含むグラム陽性種の一団に対して評価した。更に、化合物を、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ及びＭｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓを含むグラム陰性種の一団に対して評価した。本発明の化合物は、先に挙げた全ての生物体に対して３２μｇ／ｍｌより少ないか、又はそれに等しいＭＩＣを有する。
【０２２０】
〔医薬製剤〕
もう一つの態様において、本発明は、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤と混合された、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２２１】
本発明の組成物は、経口使用のために（例えば錠剤、ロゼンジ剤、硬質又は何質カプセル剤、水性又は油性懸濁液剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用のために（例えばクリーム剤、軟膏、ゲル剤、或いは水性又は油性溶液剤又は懸濁液剤として）、点眼剤としての投与のために、吸入による投与のために（例えば微細に分割された散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与のために（例えば微細に分割した散剤として）又は非経口投与のために（例えば静脈内、皮下、舌下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液剤として、或いは直腸投与のための座薬として）適した形態であることができる。
【０２２２】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に他の臨床的に有用な抗細菌剤（例えば、β−ラクタム、マクロライド、キニロン又はアミノグリコシド）及び／又は他の抗感染剤（例えば、抗真菌性トリアゾール又はアムホテリシン）から選択される一つ又はそれより多い既知の薬物と含有（即ち同時処方による）又は同時投与（同時、連続又は別個）することができる。これらは、治療の有効性を広げるために、カルバペネム、例えばメロペネム又はイミペネムを含むことができる。本発明の化合物は、更に殺菌性／浸透性増加タンパク質（ＢＰＩ）産物又は排出ポンプ阻害剤と同時処方又は同時投与して、グラム陰性細菌及び抗細菌剤に対する細菌の抵抗性に対する活性を改良することができる。
【０２２３】
本発明の組成物は、慣用的な方法によって、当技術において公知の慣用的な医薬的な希釈剤、担体、又は賦形剤を使用して得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。静脈内的に投与される医薬組成物は、都合よくは（例えば安定性を向上するために）、適した殺菌剤、抗酸化剤又は還元剤、又は適した捕捉剤を含有することができる。
【０２２４】
錠剤の製剤のために適した医薬的に受容可能な賦形剤は、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウムのような不活性な希釈剤、トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような保存剤、及びアスコルビン酸のような抗酸化剤を含む。錠剤の製剤は、被覆されないか、或いはその崩壊性及びその後の胃腸管内の活性成分の吸収を変更するか、又はその安定性及び／又は外観を改良するかのいずれかのために、いずれの場合も、当技術において公知の慣用的な被覆剤及び方法を使用して被覆される。
【０２２５】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬質ゼラチンカプセル、或いは活性成分が水又はピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油のような油と混合された軟質ゼラチンカプセルの形態であることができる。
【０２２６】
水性懸濁液は、一般的に活性成分を、微細な粉末の形態で、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような一つ又はそれより多い懸濁剤；レシチン或いはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪族アルコール縮合産物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物、又はエチレンオキシドの、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンのような分散又は湿潤剤と一緒に含有する。水性懸濁液は、更に一つ又はそれより多い保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルのような、抗酸化剤（アスコルビン酸のような）、着色剤、芳香剤及び／又は甘味剤（スクロース、サッカリン又はアスパルタームのような）を含有することもできる。
【０２２７】
油性懸濁液は、活性剤を、植物油（ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油のような）又は鉱油（液体パラフィンのような）中に懸濁することによって調剤することができる。油性懸濁液は、更に蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含有することもできる。先に記述したもののような甘味剤、及び芳香剤は、口当たりのよい経口製剤を提供するために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０２２８】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適した分散性散剤及び顆粒剤は、一般的に活性成分を、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び一つ又はそれより多い保存剤と一緒に含有する。適した分散又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に先に記述したものによって例示されている。甘味剤、芳香剤及び着色剤のような更なる賦形剤も、更に存在することができる。
【０２２９】
本発明の医薬組成物は、更に水中油乳剤の形態であることもできる。油相は、オリーブ油又はピーナツ油のような植物油、或いは例えば液体パラフィンのような鉱油、或いはこれらの混合物であることができる。適した乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、ダイズ、レシチンのような天然に存在するリン脂質、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンのような、前記の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物であることができる。乳剤は、更に甘味剤、芳香剤及び保存剤を含有することもできる。
【０２３０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルターム又はスクロースのような甘味剤と調剤することができ、そして更に粘滑剤、保存剤、芳香剤及び／又は着色剤を含有することもできる。
【０２３１】
医薬組成物は、更に滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であることもでき、これは、既知の方法によって、一つ若しくはそれより多い先に記述した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して調剤することができる。滅菌注射用製剤は、更に非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液又は懸濁液であることもできる。溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンを使用することができる。
【０２３２】
吸入による投与のための組成物は、活性成分を、微細に分割された固体を含有するエアゾール又は液滴のいずれかとして分配するように配設された慣用的な加圧式エアゾールの形態であるができる。揮発性フッ素化炭化水素又は炭化水素のような慣用的なエアゾール噴射剤を使用することができ、そしてエアゾールデバイスは、都合よくは、計量された量の活性成分を分配するように配設される。
【０２３３】
製剤の更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の第２５．２章を参照されたい。
【０２３４】
単一剤形を製造するために一つ又はそれより多い賦形剤と組合わせられる活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特定の経路によって必然的に変化するものである。本発明の適した医薬組成物は、単位剤形で経口投与に適したものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に、例えば治療的に有効な量の活性成分を、全組成物の約１ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。投与の経路及び投与量管理の更なる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻中の第２５．３章を参照されたい。
【０２３５】
もう一つの側面において、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下又は筋肉内注射のために適したものである。それぞれの患者は、例えば本発明の化合物の毎日の静脈内、皮下又は筋肉内投与量を受けることができ、組成物は一日当り１ないし４回投与される。静脈、皮下及び筋肉内投与は、ボーラス注射によって与えることができる。別の方法として、静脈投与は、時間をかけた連続注入によって与えることができる。別の方法として、それぞれの患者は、毎日の非経口投与量と概略等しいことができる毎日の経口投与量を受けることができ、組成物は一日当り１ないし４回投与することができる。
【実施例】
【０２３６】
本発明は、ここで以下の非制約的実施例によって例示されるものである。
〔実施例１〕
（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミン
【０２３７】
【化６０】
2008542249.tif 000061
【０２３８】
｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミン（中間体１、粗製、概略０．０８９ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキソノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム／メタノール（５ｍＬ、１：１）中の溶液を、３Åのモレキュラーシーブ上で７０℃で３時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌで概略１のｐＨに酸性化し、そして濾過し、そして乾燥状態まで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に取込み、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で２回逆抽出し、そして混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。０．１２５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン／メタノール（１５：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物の遊離塩基を僅かに黄色い膜状物として得た。遊離塩基をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に取込み、イソプロパノール（２ｍＬ）を加え、続いてエーテル中の１ＭのＨＣｌ（５０μＬ）を加えた。得られた混合物を乾燥状態まで濃縮した。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）からのヘキサン（２ｍＬ）による沈澱により、１４ｍｇ（３２％収率）の生成物の塩酸塩を、無色の固体として得た。
【０２３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２０−４．５０（ｍ，１８Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；９．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４に対して４５５．２３（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例１のための中間体を、以下のように調製した。
中間体１：｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝アミン
【０２４１】
【化６１】
2008542249.tif 000062
【０２４２】
｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２、３６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液を、室温の激しい撹拌下で、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてイソプロパノールと１回共蒸留した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中に取込み、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で２回抽出し、そして混合した有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥して、２８ｍｇ（１００％収率）の粗製生成物を、油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ４に対して３０６．０９（ＭＨ＋）。
【０２４３】
中間体２：｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４４】
【化６２】
2008542249.tif 000063
【０２４５】
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３、４０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）中の溶液を、０℃の撹拌下で、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのヘキサン中の溶液（０．４Ｍ、０．８８ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温まで温まらせ、そして３時間撹拌した。リン酸カリウムの溶液（３Ｍ、０．１２３ｍＬ）及び８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（ＷＯ２００４／０５８１４４、５０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を脱ガスし、窒素で置換し、そして次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、ジクロロメタンとの複合体）を加えた。反応混合物を室温で一晩、そして次いで５０℃で３時間撹拌した。これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（５：２）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３６ｍｇ（５０％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ベンゼン）δ：０．７３（ｍ，１Ｈ）；１．１２−１．８０（ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｄｄ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，１Ｈ）；８．５６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に対して４０５．９９（ＭＨ＋）。
【０２４７】
中間体３：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ビニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４８】
【化６３】
2008542249.tif 000064
【０２４９】
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体４、３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ（１５ｍＬ、３：１）中の溶液を、−７８℃の撹拌下で、ビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタニウム（Ｔｅｂｂｅ’ｓ試薬）（トルエン中の０．５Ｍ、３．５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間かけて室温まで温まらせた。水酸化ナトリウム水溶液（１５％、３．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水の硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン／酢酸エチル（７：１）によるシリカのクロマトグラフィーにより、４２ｍｇ（１３％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；  １．４４（ｍ，１Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ，ＨＤＯの下）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；５．０４（ｍ，１Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；５．８１（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３に対して２５０．２３（ＭＮａ＋）。
【０２５１】
中間体４：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５２】
【化６４】
2008542249.tif 000065
【０２５３】
塩化オキサリル（０．２１６ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の−５０℃の溶液に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．２１６ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５、４４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして得られた混合物を１時間−５０℃で攪拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液を滴下により加え、そして反応混合物を−４０℃まで温まらせ、そして１時間攪拌した。次いで反応混合物の温度を２時間かけて室温に到達させた。溶媒を減圧下で蒸発し、そして残留物をトルエンと１回共蒸留し、そして次いでヘキサン／酢酸エチル（１：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、３１０ｍｇ（７１％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｄｄ，１Ｈ）；３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ，ＨＤＯの下）；３．７８（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
中間体５：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５６】
【化６５】
2008542249.tif 000066
【０２５７】
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体６、０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で、室温及び常圧でパラジウム／木炭（１０％、湿潤）上で５時間水素化した。反応混合物を０．４５μｍの膜を通して濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１から２：１へ）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、０．４８６ｇ（８０％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｍ，１Ｈ）；１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．６４（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｄｄ，１Ｈ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；３．２５−３．３８（ｍ，３Ｈ，ＨＤＯの下）；  ３．７８（ｍ，１Ｈ）；４．５９（ｄｄ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３に対して２５４（ＭＮａ＋）。
【０２５９】
中間体６：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化６６】
2008542249.tif 000067
【０２６１】
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｎ．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｋｒｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，２４１８−２４２７）（１７ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ、６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）で滴下により処理した。混合物を３０分間０℃で撹拌した。リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７、１Ｍ、２００ｍＬ）を加え、そしてＴＨＦを減圧下で除去した。水性の混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで減圧下で蒸発した。残留物をヘキサン／アセトン（５：２）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、１０ｇ（８９％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）；３．４０（ｄｄ，１Ｈ）；３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｄｄ，１Ｈ）；４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｍ，１Ｈ）；５．７４（ｍ，１Ｈ）；５．８７（ｍ，１Ｈ）（プロトン一つ、ＯＨ又はＮＨのいずれかは観察されなかった）。
【０２６３】
〔実施例２〕
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド（中間体７、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、実施例１において記載した方法に従って反応させて、５１ｍｇ（５３％収率）の生成物の塩酸塩を、融点＞２３０℃（分解）の無色の固体として得た。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（ｍ，１Ｈ）；１．８６（ｍ，１Ｈ）；  ２．２６（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｄｄ，１Ｈ）；４．１２（ｓ，３Ｈ）；４．２４−４．４８（ｍ，７Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；  ７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；９．８８（ｂｒｓ，２Ｈ）；１０．７２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ５に対して４５２．１０（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例２のための中間体を、以下のように調製した：
中間体７：（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体８、２２８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を脱保護し、そして中間体１において記載した方法を使用して、遊離塩基に転換して、１７１ｍｇ（１００％収率）の生成物を、無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ３に対して３０３．２０（ＭＨ＋）。
【０２６６】
中間体８：（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中で混合した。トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル（ＷＯ２００２００８２２４）（２５２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、０．４５μｍの膜を通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン／アセトン（２：１）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２３３ｍｇ（７１％収率）の生成物を、無色の硬い泡状物として得た。
【０２６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，１Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，１Ｈ）；１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ５に対して４０３．２１（ＭＨ＋）。
【０２６８】
中間体９：［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（Ｎ．Ｍ．Ａ．Ｊ．Ｋｒｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，２４１８−２４２７）（７７５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．４ｍＬ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２．４ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（３３８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に取込み、そしてリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７、１Ｍ、２０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（７０ｍＬ）で１回逆抽出し、そして混合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、そして生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）からヘキサン（３０ｍＬ）により沈澱させて、６４７ｍｇ（８４％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．２６−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｄｄ，１Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ）；７．０６及び７．１４（２ｘｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対して２６７．２９（ＭＮａ＋）。
【０２７０】
〔実施例３〕
（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド（中間体１０、６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（３３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と、実施例１において記載した方法に従って反応させて、３２ｍｇ（３４％収率）の生成物の塩酸塩を、融点２２０℃の無色の固体として得た。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．８４（ｍ，１Ｈ）；  ２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．３４（ｍ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．６６（ｄｄ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２０−４．５０（ｍ，８Ｈ）；７．１６（ｄ，１Ｈ）；  ７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）；１０．２５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ５に対して４８５．０７（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例３のための中間体を以下のように調製した：
中間体１０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアミド
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１１、２０８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を脱保護し、そして中間体１のために記載した方法を使用して遊離塩基に転換して、１６０ｍｇ（定量的）の生成物を、無色の油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３に対して３３６．１５（ＭＨ＋）。
【０２７３】
中間体１１：（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ］カルボニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体９、２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシキノリン（ＷＯ２００２０４０４７４）（２２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、加熱を２４時間行ったことを除き、中間体８のために記載した方法に従って反応させた。ヘキサン／アセトン（５：２）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、２１２ｍｇ（５９％収率）の生成物を、無色の固体として得た。
【０２７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；２．１０（ｍ，１Ｈ）；３．１９（ｄｄ，１Ｈ）；３．５０（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，１Ｈ）；８．７７（ｓ，１Ｈ）；１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対して４３６．１３（ＭＨ＋）。
【０２７５】
〔実施例４〕
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミン
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミン（中間体１２、１０５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（ＷＯ２００４／０５８１４４）（５４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２０７ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）と、実施例１のために記載した方法に従って反応させて、１１３ｍｇ（６０％収率）の生成物の塩酸塩を、融点１９１℃の無色の固体として得た。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；２．２７（ｍ，１Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ｄｄ，１Ｈ）；３．７６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．１５−４．６５（ｍ，９Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；９．５１（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対して４７２．０９（ＭＨ＋）。
【０２７７】
実施例４のための中間体を以下のように調製した：
中間体１２：（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミン
（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１３、１５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を脱保護し、そして中間体１において記載した方法を使用して遊離塩基に転換して、１０５ｍｇ（８８％収率）の生成物を、無色の硬い泡状物として得た。
粗製のアミンを更に特徴づけせずに、直接次の工程で使用した。
【０２７８】
中間体１３：（（３Ｒ，６Ｓ）−６−｛［（３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）オキシ］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−クロロ−６−メトキシキノリン−４−オール（ＷＯ２００４０５８１４４）（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体５、２７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３７５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２５８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１から２：１へ）による、そして次いでジクロロメタン／酢酸エチル（１５：１から５：１へ）によるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、１５９ｍｇ（３２％収率）の生成物を、融点１７３℃の無色の固体として得た。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ）；１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｄｄ，１Ｈ）；３．３１（ｍ，１Ｈ）；３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．１６（ｄｄ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
〔実施例５〕
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド
【０２８１】
【化６７】
2008542249.tif 000068
【０２８２】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ）（中間体２４）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２時間４５℃の浴中で加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｃ１８  ５μＭカラムの高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）（１５分中に０−９５％Ｂの勾配）。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、５９ｍｇの表題化合物を得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．２５−１．３２（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．８７−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．２５−４．３５（ｍ，４Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５１。
【０２８４】
実施例５のための中間体を、以下のように調製した：
中間体１４：（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（Ｓ）−（＋）−２−ピロリドン−５−カルボン酸メチル（１０ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ）中の溶液に、炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．５ｇ）及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５ｇ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭ（Ｓｅｐａｒｔｉｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、そして酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として精製して、１５．１ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２６６。
【０２８５】
中間体１５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ジアゾニオ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン酸メチル
表題化合物を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２（２００２）１３８７−１３９０中に与えられているように調製した。従って、トリメチルシリル−ジアゾメタン（２０ｍＬ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の−１００℃の溶液に、ヘキサン中の１．６ＭのｎＢｕＬｉ（２５ｍＬ）を加えた。−１００℃で３０分後、反応混合物をカニューレ（ｃａｎｕｌｌａ）を経由して、（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（７．５７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に−１００℃で加えた。４５分間、−１００℃で攪拌した後、反応を酢酸／メタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、そして次いで飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルで処理した。有機相を収集し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、９．２８ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８。
【０２８６】
中間体１６：（２Ｓ）−５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
表題化合物を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２（２００２）１３８７−１３９０中に与えられているように調製した。従って、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（Ｒｈ２（ＯＡｃ）２）（１３０ｍｇ）のベンゼン（４００ｍＬ）中の還流されている溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ジアゾニオ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン酸メチル（９．２８ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）中の溶液を１時間かけて滴下により加えた。２時間後、反応物を濃縮し、そしてＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーを使用して、そして酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として精製して、３．７ｇの表題化合物を得た。
ＧＣ−ＭＳ（Ｍ＋）＝２５７。
【０２８７】
中間体１７：（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ）−５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．６９ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（０．５１ｇ）を加えた。０℃で３時間後、反応物を僅か濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３．３６ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２８２。
【０２８８】
中間体１８：（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３．３６ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．８ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ）を加えた。１時間３０分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４．５４ｇの表題化合物を得た。
【０２８９】
中間体１９：（２Ｓ，５Ｒ）−５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．６２ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．５２ｇ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波容器中で１時間１００℃で加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、そして酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として精製して、０．１３ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７。
【０２９０】
中間体２０：（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アジドピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．９２ｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液を、水素バルーン下で攪拌した。１時間３０分後、反応物を濾過し、そして濃縮して、１．６０ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９。
【０２９１】
中間体２１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．６０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、３Åのモレキュラーシーブの粉末（０．１７ｇ）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（１．１６ｇ）を加えた。還流で２時間加熱した後、反応物を氷浴で冷却してから、ＮａＣＮＢＨ３（０．４７ｇ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、１．２６ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８。
【０２９２】
中間体２２：（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（０．５３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の溶液に、固体の水酸化リチウム（０．１２ｇ）を加えた。得られた混合物を浴で４５℃の温度に加熱した。３時間後、反応物を濃縮して、０．６９ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
【０２９３】
中間体２３：（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−２−カルボン酸（０．６９ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（０．２３ｇ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（０．２１ｇ）を加えた。１５分後、重炭酸アンモニウム（０．３８ｇ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、ＥＤＣ（０．３２ｇ）、重炭酸アンモニウム（０．４０ｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。４８時間後、反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を収集し、そして酢酸エチルで２回抽出した。混合した有機溶液を無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、０．２４ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３。
【０２９４】
中間体２４：（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−５−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ）、ラセミの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）（２０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（ＣｓＣＯ３）（０．１０ｇ）を加えた。混合物を溶液中に窒素ガスを泡状で通すことによって脱ガスしてから、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル（０．１０ｇ）を加えた。１００℃の浴温で７時間後、反応物を室温に冷却し、そしてジクロロメタン及び水で希釈した。有機溶液を収集し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、０．２０ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５１。
【０２９５】
〔実施例６〕
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ）（中間体２７）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。４５℃の浴温で２時間後、反応物を濃縮した。残留物をＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｃ１８  ５μＭカラムの準分離用ＨＰＬＣによって精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）（１５分で０−９５％Ｂの勾配）。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５７ｍｇの表題化合物を得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．７８−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｄｑ，Ｊ＝７．０４，３．４６Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，６．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２  Ｈ）４．０２−４．１０（ｍ，３  Ｈ）４．２１−４．２８（ｍ，４Ｈ）６．７４−６．８５（ｍ，３Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１１．２８（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０。
【０２９７】
実施例６のための中間体を以下のように調製した：
中間体２５：（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−５−オキソピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１．２８ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（固体）（０．１７ｇ）を加えた。８５℃の浴温で２時間３０分加熱した後、反応物を酢酸エチル及び１ＮのＨＣｌで希釈した。有機溶液を収集し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１．２０ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２４２。
【０２９８】
中間体２６：（２Ｓ）−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１．２０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）、６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−アミン（１．０１ｇ）及びヘキサフルオロリン酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）（２．６ｇ）を加えた。７５℃の浴温で３時間後、反応物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び酢酸エチルで希釈した。有機溶液を収集し、そして食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、１．１９ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０１。
【０２９９】
中間体２７：（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メタンアミン（０．６０ｇ）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ３）（０．４２ｇ）を加えた。室温で６０時間撹拌した後、反応物を濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル及びヘキサンを溶出剤として使用して精製して、０．４５ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５０。
【０３００】
〔実施例７〕
（２Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド（５１ｍｇ）（実施例６）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０３５ｇ）を加えた。室温で１時間後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０３５ｇ）を加えた。一晩攪拌した後、更なるパラホルムアルデヒド（０．０３７ｇ）及びＮａＣＮＢＨ３（０．０３９ｇ）を加えた。反応物を濃縮し、そしてＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｃ１８  ５μＭカラムの準分離用ＨＰＬＣによって精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；１５分で０−９５％Ｂの勾配）。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２０ｍｇの表題化合物を得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．１３−２．２４（ｍ，３Ｈ）２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．６５−２．７１（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｓ，１Ｈ）３．５６（ｓ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．１３−４．１６（ｍ，１Ｈ）４．１８−４．２６（ｍ，４Ｈ）６．６９−６．８１（ｍ，３Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８−８．７４（ｍ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７８。
【０３０２】
〔実施例８〕
（２Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）（メチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピペリジン−２−カルボキシアミド
（２Ｓ，５Ｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−２−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ）（中間体２７）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０５０ｇ）を加えた。室温で１時間後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０４０ｇ）を加えた。１時間３０分後、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を加え、そして反応物を４５℃の浴温に温めた。２時間後、反応物を濃縮し、そしてＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｃ１８  ５μＭカラムの準分離用ＨＰＬＣによって精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；１５分で０−９５％Ｂの勾配）。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２６ｍｇの表題化合物を得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８４−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ，Ｊ＝９．５４，６．１３，３．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．５３−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０１−３．１０（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）４．０５−４．１２（ｍ，３Ｈ）４．２１（ｓ，４Ｈ）６．７０−６．８１（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８−８．７４（ｍ，１Ｈ）１１．５３（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０３０４】
〔実施例９〕
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド
５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド（０．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルバルデヒド（０．２６ｇ）及び３Ａのモレキュラーシーブ粉末（０．１２ｇ）を加え、そして加熱（８０℃、３０分）した。溶液を氷浴で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（０．１０ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物を、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｃ１８  ５μＭカラムの準分離用ＨＰＬＣによって精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル；１５分で０−９５％Ｂの勾配）。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５１ｍｇの表題化合物を、１：１のジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５−１．３０（ｍ，１Ｈ）１．４５（ｍ，１Ｈ）１．６２（ｍ，１Ｈ）１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｍ，２Ｈ）３．００−３．１４（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．７７（ｍ，４Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．１４−４．４０（ｍ，１０Ｈ）６．６２−６．８６（ｍ，６Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｍ，２Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｍ，２Ｈ）１０．１８（ｓ，１Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０３０６】
実施例９のための中間体を以下のように調製した：
中間体２８：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸エチル
５−アミノ−６−オキシピペリジン−２−カルボン酸エチル（１０．７ｇ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４），４９（１２），２２８６−８）のジオキサン（１５０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）中の溶液に、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ）及びＤＭＡＰ（０．３７ｇ）を加えた。４時間後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、４．６２ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３０９。
【０３０７】
中間体２９：６−（アミノカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸エチル（２．２４ｇ）の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨの溶液（１０ｍＬ）を、マイクロ波中で加熱（３０分、１００℃）した。反応物を乾燥状態まで濃縮して、２．１３ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５８。
【０３０８】
中間体３０：６−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（アミノカルボニル）−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２ｇ）、及びＣｓＣＯ３（０．８５ｇ）を加えた。混合物を、窒素ガスを溶液中に泡状で通すことによって脱ガスしてから、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル（１．４０ｇ）を加えた。混合物をマイクロ波によって加熱（２時間、１００℃、２回）した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機溶液を収集し、食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、塩化メチレンから塩化メチレン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、１．１７ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４１６。
【０３０９】
中間体３１：５−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド
６−｛［（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２−オキソピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１７ｇ）の３０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、４５℃で加熱した。２時間後、反応物を濃縮した。混合物を酢酸エチル及びＮａＨＣＯ３の飽和溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。更なる物質を水層から乾燥状態まで濃縮することによって収集した。この残留物を熱メタノール中に懸濁し、そして濾過した。濾液を有機抽出物と混合し、そして混合した残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール（１０：１）を溶出剤として精製して、１．０ｇの表題化合物を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３１６。
【０３１０】
〔実施例１０−１１〕
（ｃｉｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド及び（ｔｒａｎｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド
５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミドのジアステレオ異性体（実施例９）（４５ｍｇ）を、ＹＭＣ  Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ（ＴＭ）Ｃ３０、５μＭカラムの準分離用ＨＰＬＣ（Ａ：１−ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ８；Ｂ：メタノール；１４分で５０−９５％Ｂ）によって分離した。生成物を含有する画分を収集し、わずか濃縮し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、３４ｍｇのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ生成物を得た。
【０３１１】
ピーク１：１８ｍｇの（ｃｉｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド。
【０３１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｄ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．０８−４．１８（ｍ，３Ｈ）４．２０−４．２６（ｍ，４Ｈ）４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ）６．７２−６．８３（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０３１３】
ピーク２：１６ｍｇの（ｔｒａｎｓ）−５−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−６−オキソピペリジン−２−カルボキシアミド、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３（ｍ，１Ｈ）１．８９（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）３．５６−３．６７（ｄ，１Ｈ）３．６７−３．７７（ｄ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．１９（ｓ，４Ｈ）４．２９（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０３１４】
〔実施例１２−１９〕
以下の化合物を、実施例５と類似の方法で合成した：
【０３１５】
【表１ａ】
2008542249.tif 000069
【０３１６】
【表１ｂ】
2008542249.tif 000070
【０３１７】
【表１ｃ】
2008542249.tif 000071
【０３１８】
【表１ｄ】
2008542249.tif 000072
【０３１９】
〔実施例２０〕
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
【０３２０】
【化６８】
2008542249.tif 000073
【０３２１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミドのＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で１５分後、反応物を濃縮した。残留物をＧｉｌｓｏｎ（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）によって精製した。所望する画分を収集し、わずか濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３（固体）で中和し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、３０ｍｇを得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．１０−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ）３．３９（ｓ，１Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２３−４．３７（ｍ，Ｊ＝１３．０９，４．４３Ｈｚ，４Ｈ）６．７６（ｓ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）１１．７４（ｓ，１Ｈ）；
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７。
【０３２３】
実施例２０のための中間体を、以下のように調製した：
中間体３２：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｌ−プロリンアミド（１３０ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ２５ｍｇ）、及びＣｓＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｎ２（ガス）を液体中に泡状で通すことによって脱ガスしてから、トリフルオロメタンスルホン酸６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル（１２０ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波によって加熱（２時間、１２５℃）した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機溶液を収集し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１８０ｍｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５３７。
【０３２４】
中間体３３：（４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−（３，３−ジメチルブタノイル）−Ｌ−プロリンアミド
（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリン（２．４ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（２ｇ）、ＥＤＣ（２．０ｇ）及びＨＯＡＴ（０．５６ｇ）を加えた。一晩室温で攪拌した後、反応物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を収集し、そして酢酸エチルで６回抽出した。混合した有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。この残留物をＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＴＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．１ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９。
【０３２５】
中間体３４：（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−Ｌ−プロリン
（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２．５ｇ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、２Ｎの水酸化リチウム（５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間３０分４０℃で加熱した。残留物をメタノールと共に一定重量（２．４ｇ）まで繰返し蒸発した。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０。
【０３２６】
中間体３５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（３ｇ）及び２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルバルデヒド（２．１５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液を、３Ａのモレキュラーシーブの粉末（０．５８ｇ）と共に８０℃で１時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（１．０ｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９４。
【０３２７】
〔実施例２１−２３〕
以下の化合物を、中間体３２のアリールトリフラートの代わりに、中間体３３及び適当なアリールトリフラートを含んで実施例２０と類似の方法で合成した：
【０３２８】
【化６９】
2008542249.tif 000074
【０３２９】
【表２ａ】
2008542249.tif 000075
【０３３０】
【表２ｂ】
2008542249.tif 000076
【０３３１】
中間体３６：トリフルオロメタンスルホン酸６−シアノ−１，７−ナフチリジン−４−イル
２−シアノ−５−アミノピリジン（５．０ｇ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（７．２５ｇ）及びオルトギ酸トリエチル（６．９ｍＬ）を、エタノール（７５ｍＬ）中で１時間３０分還流した。この混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過し、そして乾燥して、生成物（８９％）を得た。
【０３３２】
次いでこの生成物（８．０ｇ）を、還流しているフェニルエーテル中に少量ずつ加え、そして５分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてジエチルエーテルを加え、そして得られた混合物を濾過した。固体を酢酸エチル中に懸濁し、濾過し、そして乾燥して、生成物６−シアノ−６−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン（７６１ｍｇ）を得た。
【０３３３】
６−シアノ−６−ヒドロキシ−［１，７］−ナフチリジン（７００ｍｇ）を、冷却された塩化メチレン（７０ｍＬ）に加え、続いて２，６−ルチジン（０．８１３ｍＬ）、ＤＭＡＰ（７０ｍｇ）及びトルフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８４１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。得られた混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルの精製（ヘキサン中の０−３５％酢酸エチル）により、主題の化合物（２２０ｍｇ）を得た。
【０３３４】
〔実施例２４〕
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３８ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間後、反応物を濃縮した。残留物をＩＳＣＯを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５３ｍｇを得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４−１．３６（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ）２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ）３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ，２Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７。
【０３３６】
中間体３７：（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（６８ｍｇ）及び３Ａのモレキュラーシーブ粉末（７５ｍｇ）を８０℃で１時間加熱した。溶液を氷浴で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（４０ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．１４ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７。
【０３３７】
中間体３８：（２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）、ＺｎＢｒ２（１０ｍｇ）及びＨ２（ガス）バルーンを加えた。一晩攪拌した後、反応物を脱ガスし、そしてセライトを通して濾過して、０．２６ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０５。
【０３３８】
中間体３９：（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）及びアジ化ナトリウム（１．３５ｇ）中に溶解し、マイクロ波によって１時間１００℃で加熱した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機溶液を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．３１ｇの（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１）、８５ｍｇの（２Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１）及び１５ｍｇの（２Ｒ）−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【０３３９】
中間体４０：（２Ｓ，５Ｒ）−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（８ｍＬ）を加えた。一晩攪拌した後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー系を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．０１ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６。
【０３４０】
中間体４１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０９ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、０．５Ｍの９−ＢＢＮ（２５ｍＬ）を加えた。氷浴を取除き、そして得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を箔で覆い、そして３ＭのＫ３ＰＯ４（２．２ｍＬ）を、続いてＤＭＦ（２５ｍＬ）中の８−ブロモ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１．７ｇ）を加えた。溶液をＮ２で脱ガスし、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．２８ｇ）を加えた。一晩攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、２．５ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０。
【０３４１】
中間体４２：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｚｎ末（１２．４６ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁液に、ジヨードメタン（８ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、そしてトリメチルアルミニウム（６．５ｍＬ）を加えた。氷浴を取除き、そして反応は、時間をかけて（概略１５分）発熱となった。反応物を更に１５更に撹拌してから、これを氷浴で冷却し、そしてＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ）を加えた。６時間後、スラリーをセライト床を通して濾過した。濾液をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び酢酸エチルでクエンチした。有機溶液を収集し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー系を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．２３ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２。
【０３４２】
中間体４３：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０．２ｇ）を加えた。室温で２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、（７．１ｇ）を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４。
【０３４３】
中間体４４：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（９．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の氷浴中の溶液に、１ＭのＬＡＨ（２４ｍＬ）を滴下漏斗によって加えた。添加後１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌでクエンチした。有機溶液を収集し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、（７．２ｇ）を得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６。
【０３４４】
中間体４５：（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル（１２．４ｇ）（中間体１７と同様に、（Ｓ）−（＋）エチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレートから調製）のＤＭＦ（９５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３．１ｇ）及びｔＢＤＭＳＣｌ（８．２ｇ）を加えた。一晩攪拌した後、更なるｔＢＤＭＳＣｌ（２ｇ）を加えた。１２時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をＩＳＣＯを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９．４ｇを得た。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８。
【０３４５】
〔実施例２５−３７〕
以下の化合物を、中間体４２又はその鏡像異性体（（Ｒ）−（＋）−メチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレートで出発して中間体４５と同様な方法で調製）を含んで、実施例２４と類似の方法で合成した。実施例は、中間体４１の製造における適当なアリールトリフレート又はアリール臭化物、及び中間体３７の製造におけるアルデヒドとの反応を含む：
【０３４６】
【化７０】
2008542249.tif 000077
【０３４７】
【表３ａ】
2008542249.tif 000078
【０３４８】
【表３ｂ】
2008542249.tif 000079
【０３４９】
【表３ｃ】
2008542249.tif 000080
【０３５０】
【表３ｄ】
2008542249.tif 000081
【０３５１】
【表３ｅ】
2008542249.tif 000082
【０３５２】
【表３ｆ】
2008542249.tif 000083
【０３５３】
【表３ｇ】
2008542249.tif 000084
【０３５４】
中間体４６：８−ブロモ−７−クロロ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１１ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１６ｇ）及びオルトギ酸トリエチル（１５ｍＬ）を加えた。還流で２時間加熱した後、混合物を氷浴中で冷却し、濾過し、そして固体をメタノールで洗浄して、５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２３ｇ）を得た。
【０３５５】
５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチレン｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２３ｇ）を、還流中のフェニルエーテルに小量ずつ加え、そして２５分間攪拌した。次いで混合物を室温に冷却し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、ジエチルエーテル中に懸濁し、室温で３０分間撹拌し、そして再び濾過して、４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１０．４ｇ）を得た。
【０３５６】
４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１０．４ｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（８．７ｇ）を混合し、そして６５℃の酢酸（１２０ｍＬ）中で１時間３０分加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、次いで水で再び洗浄し、そして真空中で乾燥して、生成物３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１２ｇ）を得た。
【０３５７】
３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１２ｇ）を、オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の還流で１時間加熱した。混合物を氷浴で冷却し、そして水（１４０ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を１０分間還流し、次いで室温に冷却した。水酸化ナトリウムを使用して、ｐＨを７に調節し、これによって固体がぶつかり合うように溶液から析出した。混合物を濾過し、そして真空中で乾燥して、３−クロロ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン（１０ｇ）を得た。
【０３５８】
３−クロロ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン（１０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、２，６−ルチジン（９．０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．０ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｍＬ）を加えた。４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、層を分離し、そして有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのカラム（塩化メチレン中の０−５％メタノールの溶出剤）の精製により、黄色の固体を、生成物トリフラート（１１．３ｇ）として得た。
【０３５９】
トリフラート（１．４ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（１．２ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５００ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器中で１１５℃で１５分間加熱し、その後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製の７，８−ジクロロ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル（１０ｇ）を得た。
【０３６０】
上記の生成物（９．０ｇ）に、酢酸エチル（１００ｍＬ）中の還流で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥して、７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル（４．２ｇ）を得た。上記の生成物（３００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、三臭化リン（０．２１９ｍＬ）を加えた。反応物を３０分間０℃で、そして次いで１時間３０分室温で攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、８−ブロモ−７−クロロ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ）を得た。
【０３６１】
中間体４７：８−ブロモ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル
６−シアノ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３３７．５ｇ）（ＷＯ２００２０２４６８４）のＰＯＣｌ３（２ｋｇ）中の混合物を、室温で２時間攪拌した。殆んどのＰＯＣｌ３を減圧下で除去した後、残留物をＮＨ４ＯＨ（２Ｌ）を含有する氷水（１０Ｌ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０Ｌ）で抽出し、そして混合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、４−クロロ−６−シアノ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（２５０ｇ）を、暗褐色の固体として得た。上記の化合物（９３５ｇ）のＴＨＦ（１４Ｌ）中の懸濁液に、２ＭのＮａＯＨ（２．６Ｌ）を室温で加えた。一晩室温で攪拌した後、混合物を２ＭのＨＣｌでｐＨ６−７に中和した。減圧下で蒸発した後、ｐＨを２ＭのＨＣｌで２に調節した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして４−クロロ−６−シアノ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（７７４ｇ）の暗褐色の固体まで乾燥した。
【０３６２】
上記の化合物（３４２ｇ）のＤＭＦ（４．９Ｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（１．８Ｌ）、ｔＢｕ−ＯＨ（２．１Ｌ）及びＤＰＰＡ（３４１ｍＬ）を室温で加え、そして得られた混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、オフホワイト色の固体（３１０ｇ）として得た。
【０３６３】
（４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１５ｇ）の塩化メチレン（３Ｌ）中の氷浴中の溶液に、ＴＦＡ（２．５ｋｇ）を加えた。２時間かけて室温に温めた後、混合物を濃縮し、そして残留物をクロロホルム及び水間に分配した。混合物を固体のＮａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（１９０ｇ）を、明るい褐色の固体として得た。
【０３６４】
４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（４０ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の５℃の溶液に、４８％のＨＢＦ４（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−１０℃に冷却し、そしてＮａＮＯ２（１３．８ｇ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を加えた。混合物を−５ないし−１０℃で２時間攪拌した後、固体を濾過し、エーテル中に懸濁し、再び濾過し、そして真空下で乾燥して、テトラフルオロホウ酸４−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−３−ジアゾニウム（６１ｇ）を、明るい黄色の固体として得た。
【０３６５】
予熱されたデカリン溶液（１．２Ｌ、１７５−１８０℃）に、上記の化合物（６１ｇ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１７５−１８０℃で２０分間攪拌し、そして次いで氷浴中で室温まで冷却した。溶媒をデカントし、そして高真空下で蒸発して、明るい黄色の固体を得た。この固体及びフラスコ中の黒色の残留物をアセトン中に溶解し、そしてシリカゲル上に吸着し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにかけて、８−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを、白色の固体（２１ｇ）として得た。
【０３６６】
８−クロロ−７−フルオロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１．２ｇ）を、ＨＣｌ（６Ｍ、５０ｍＬ）中の還流で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、そしてｐＨを水酸化ナトリウム（５０％）で７に調節した。固体を濾過し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、８−クロロ−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン（１．０ｇ）を得た。
【０３６７】
８−クロロ−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−［１，５］ナフチリジン（１．０３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ）及び２，６−ルチジン（１．１ｍＬ）を、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、そして次いで室温で１時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。シリカゲル上の精製（塩化メチレン中の０−５％メタノール）により、８−クロロ−７−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホネート−［１，５］ナフチリジンを、定量的収率で得た。
【０３６８】
２０ｍＬの容器中で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の８−クロロ−７−フルオロ−２−トリフルオロメタンスルホネート−［１，５］ナフチリジン（２．０ｇ）に、シアン化亜鉛（１．７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００ｍｇ）を加えた。混合物を１１５℃で２０分間加熱し、そして次いで混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラム上の精製（塩化メチレン中の０−５％メタノール）により、生成物（８００ｍｇ）を得た。
【０３６９】
８−クロロ−７−フルオロ−２−シアノ−［１，５］ナフチリジン（８００ｍｇ）を、酢酸（３０ｍＬ）中で一晩還流した。混合物を濾過し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、生成物（２００ｍｇ）を得た。
【０３７０】
８−ヒドロキシ−７−フルオロ−２−シアノ−［１，５］ナフチリジン（２００ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、三臭化リン（０．１７０ｍＬ）を加えた。氷浴を取除き、そして次いで混合物を室温で１時間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸ナトリウム溶液上に注ぎ、水及びジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、８−ブロモ−７−フルオロ−１，５−ナフチリジン−２−カルボニトリル（６０ｍｇ）を得た。
【０３７１】
〔実施例３９−４１〕
以下の化合物を、ＺｎＢｒ２が、脱ハロゲン物質を得るための中間体３８の調製から省略されたことを除き、実施例２４と類似の方法で合成し、これは、全てのその後の反応を通して保持された。
【０３７２】
【表４ａ】
2008542249.tif 000085
【０３７３】
【表４ｂ】
2008542249.tif 000086
【０３７４】
〔実施例４２〕
（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−１−メチルピペリジン−３−アミン
【０３７５】
【化７１】
2008542249.tif 000087
【０３７６】
実施例３３（９９ｍｇ）を、ＬＡＨ（０．３４０ｍＬ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）中で２時間還流で加熱した。反応物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）し、そして凍結乾燥器で乾燥して、生成物を得た。（２１．７ｍｇ）。
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７７−２．１７（ｍ，３Ｈ）２．１５−２．３０（ｍ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）２．３４−２．５５（ｍ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｓ，１Ｈ）３．２６−３．５５（ｍ，３Ｈ）３．７５−３．９４（ｍ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．４４（ｓ，２Ｈ）４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ，４Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）８．０８−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ）８．６７−８．７９（ｍ，１Ｈ），
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４。
【０３７８】
〔実施例４３〕
６−（｛［（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４からの中間体３９）（１２５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１２６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．３０ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を水で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１３０ｍｇの８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンの黄色の油状物を得た。
【０３７９】
実施例２４中に見出される同様な反応に従って、８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを還元し（条件については中間体３８を参照）、そして還元的にアミノ化して（条件については中間体３７を参照）、示された化合物を得た。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）２．０３−２．２０（ｍ，Ｊ＝２１．１０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．３４（ｍ，３Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８８Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．２０（ｓ，２Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）８．８２−９．０９（ｍ，２Ｈ）１１．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１。
【０３８１】
〔実施例４４〕
６−（｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝メチル）−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４３と同様な方法で、（Ｒ）−（−）メチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレートから出発して調製した。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｄｄ，Ｊ＝５１．０５，１３．１９Ｈｚ，２Ｈ）１．６７−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８９−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｓ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．６０（ｓ，２Ｈ）６．９１−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．３８（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１。
【０３８３】
〔実施例４５〕
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３８４】
【化７２】
2008542249.tif 000088
【０３８５】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４からの中間体３９）（１８５ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ）及び塩化アセチル（０．０７ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物を塩化メチレンで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、０．２０ｇの８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−アジドピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを得た、
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０３８６】
実施例２４中に見出される同様な反応に従って、８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−アジドピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを還元し（条件については中間体３８を参照）、そして還元的にアミノ化して（条件については中間体３７を参照）、示された化合物を得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ  ｐｐｍ  １．８０（ｍ，１Ｈ）１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．１３（ｍ，１Ｈ）３．５３（ｍ，１Ｈ）４．０３（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｍ，３Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。
【０３８８】
〔実施例４６〕
６−［（｛（３Ｒ，６Ｒ）−１−アセチル−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例４５と同様な方法で、（Ｒ）−（−）メチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレートから出発して調製した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．７１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ）４．９９（ｍ，１Ｈ）７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５。
【０３９０】
〔実施例４７〕
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４からの中間体３９）（２７４ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ）及びブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、更なるブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３０ｍＬ）を加えた。週末にかけて攪拌した後、混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機溶液を収集し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、そして濃縮して、｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０３９１】
実施例２４中に見出される同様な反応に従って、｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを還元し（条件については中間体３８を参照）、そして還元的にアミノ化して（条件については中間体３７を参照）、１００ｍｇの（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９７を得た。
【０３９２】
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジオキサン（１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。６時間撹拌した後、反応を２ＮのＮａＯＨでクエンチした。残留物を濃縮し、そしてＧｉｌｓｏｎ（Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）によって精製した。所望する画分を収集し、真空中で減量し、最小量のメタノール中に溶解し、そしてジエチルエーテルで沈澱させた。白色の固体を濾過し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、４７ｍｇの示された化合物を得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）１１．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
【０３９４】
〔実施例４８〕
（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸
（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）アクリルアルデヒドを還元的アミノ化工程中で使用した以外は、実施例４７と同様な方法で調製した（条件については中間体３７を参照されたい）。
【０３９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６３−１．９８（ｍ，３Ｈ）２．００−２．１８（ｍ，Ｊ＝２０．２５，９．５１Ｈｚ，１Ｈ）２．２１−２．４６（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）６．４０−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．４２−７．５５（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）９．６８−９．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１。
【０３９６】
〔実施例４９〕
（（２Ｒ，５Ｒ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（２Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）酢酸
（Ｒ）−（−）メチル−２−ピロリドン−５−カルボキシレートから出発して、実施例４８と同様な方法で調製した。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．９６（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．４１（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．４４（ｍ，４Ｈ）４．００−４．１３（ｍ，５Ｈ）６．４１−６．６０（ｍ，１Ｈ）６．８３−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．５５（ｍ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）９．７１（ｓ，２Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１。
【０３９８】
〔実施例５０〕
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０３９９】
【化７３】
2008542249.tif 000089
【０４００】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４からの中間体３９）（１４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１３２ｍＬ）及びクロロ酢酸メトキシ（０．０７ｍＬ）を加えた。３０分間室温で攪拌した後、混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１９０ｍｇ）の油状物を得た。
【０４０１】
実施例２４中に見出されるものと同様な方法に従って、８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−アジドピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを還元（条件については中間体３８を参照されたい）し、そして還元的にアミノ化（条件については中間体３７を参照されたい）して、示された化合物を得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７７．１８，８８．８２Ｈｚ，１Ｈ）１．１３−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．４１−１．６３（ｍ，Ｊ＝２０．９１Ｈｚ，２Ｈ）１．６７−１．８３（ｍ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，２  Ｈ）１．８４−２．１０（ｍ，３Ｈ）３．２７（ｓ，６Ｈ）３．９２（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，４Ｈ）４．６４（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４５（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｓ，１Ｈ）１１．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５。
【０４０３】
〔実施例５１〕
酢酸２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル
（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２４からの中間体３９）（１８０ｍｇ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．１９７ｍＬ）及び塩化アセトキシアセチル（０．１．１ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の酢酸２−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−アジド−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチルを、油状物（３００ｍｇ）として得た。
【０４０４】
実施例２４中に見出されるものと同様な方法に従って、８−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−アジドピペリジン−２−イル］エチル｝−７−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンを還元（条件については中間体３８を参照されたい）し、そして還元的にアミノ化（条件については中間体３７を参照されたい）して、示された化合物を得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ１．３５−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｓ，２Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ）３．３７（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｓ，１Ｈ）４．０６（ｓ，４Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）４．５０（ｓ，１Ｈ）４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，２Ｈ）４．７９（ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄｄ，Ｊ＝２６．６６，１４．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ７．２３（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３。
【０４０６】
〔実施例５２〕
６−［（｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−１−グリコロイルピペリジン−３−イル｝アミノ）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
酢酸２−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（３−クロロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］−５−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル（実施例５１）（１０ｍｇ）を、アンモニア／メタノール中で４８時間攪拌した。反応物を濾過し、そしてメタノールで洗浄して、示された化合物（６０ｍｇ）を得た。
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｓ，１Ｈ）３．１０−３．２７（ｍ，３Ｈ）３．４１−３．５４（ｍ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，１Ｈ）４．４０−４．５０（ｍ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１。
【０４０８】
〔実施例５３〕
（３Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）−６−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−３−アミン
実施例２４中に見出されるものと同様な方法に従って、（２Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−２−［２−（３−フルオロ−６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体３８の少量の物質を参照）を還元し（条件については中間体３８を参照されたい）、そして還元的にアミノ化し（条件については中間体３７を参照されたい）、そして脱保護して、示された化合物を得た。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ  ｐｐｍ  １．８６（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｍ，２Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｍ，２Ｈ）３．２８（ｍ，３Ｈ）３．５０（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）４．１５（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｍ，２Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）。
ＥＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４。
【０４１０】
全ての引用された刊行物、特許、及び特許文書は、本明細書中に個別に参考文献として援用されるように、参考文献として援用される。本発明は、各種の具体的な、そして好ましい態様及び技術に関連して記載されてきた。然しながら、多くの改変及び変更を、本発明の思想及び範囲から逸脱せずに行うことができることは理解されるべきである。
【国際調査報告】
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