(57)【要約】  本発明は、塩基又は医薬として許容される酸への付加塩の形態、水和物又は溶媒和物の形態並びに鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態で表現される以下の一般式（Ｉ）の２−アミド−４−フェニルチアゾール誘導体に関する。一般式（Ｉ）の化合物を含有する薬学的組成物及びこれらの治療的使用も開示されている。2008517042.tif 000070
2008517042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の下式（Ｉ）の化合物。
【化１】
2008517042.tif 000066
（式中、−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、アリルオキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を表し；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、アリルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｙは、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３は、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、又は、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、及びｑは０、１又は２を表す。）、の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲン及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基；
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており、
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；を表し、
−ｍは、２、３又は４を表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−ｐは、０、１、２又は３を表す。）
【請求項２】
−Ｒ１及びＲ２が、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基；
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；を表し、
−ｍが、３を表し；
−ｎが、１を表し；
−ｐが、０を表す；
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｒ１及びＲ２が、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｙが、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基、前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりである。）
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上のヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）、
を表し、
−ｍが、３を表し；
−ｎが、１を表し；
−ｐが、０を表す；
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
−Ｒ１及びＲ２が、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基；
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；を表し、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０、１又は２を表す；
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−Ｒ１及びＲ２が、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基、前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上のヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）；
を表し、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０、１又は２を表す、
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
−Ｒ１及びＲ２が、請求項１に定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）；
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、請求項１に定義されているとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、請求項１に定義されているとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換されている。）；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
上述されている前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上のヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）；
を表し、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０を表す；
塩基の又は医薬として許容される酸との付加塩の形態の、水和物又は溶媒和物の形態の、並びに鏡像異性体又はジアステレオ異性体及びこれらの混合物の形態の、式（Ｉ）の請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
・１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピリミジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（２−ヒドロキシピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−オキシピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（２−ピリジン−２−イルアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・（Ｓ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・（Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・（Ｒ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
・（Ｒ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド、
から選択される、請求項１ないし６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、下式（Ｖ）の化合物
【化２】
2008517042.tif 000067
（Ｒ’１及びＲ’２は、請求項１に定義されているＲ１及びＲ２の前駆体を表し、並びにＹ、ｍ及びｎは、請求項１に定義されているとおりである。）
を、
下式（ＶＩ）の化合物：
【化３】
2008517042.tif 000068
（Ｚは脱離基であり、並びにＲ３及びｐは、請求項１に定義されているとおりである。）と、０℃と１５０℃の範囲の温度で、カップリング剤の存在下で反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項９】
式（Ｖ’）の化合物。
【化４】
2008517042.tif 000069
（Ｒ’１及びＲ’２は、請求項１に定義されているＲ１及びＲ２の前駆体を表し、Ｙ、ｍ及びｎは、請求項１に定義されているとおりであり、並びにＡは、水素原子又は保護基−Ｐｇを表す。）
【請求項１０】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及びまた医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患、癌などの急性又は慢性免疫炎症疾患及び症候群並びに血管新生過程が関与する疾病を治療及び予防するための医薬を調製するための、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
ウイルス又は細菌性疾患、心臓の病変、肥満及び癌を治療及び予防するための医薬を調製するための、請求項１ないし７の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミド−４−フェニルチアゾール誘導体、これらの調製及びこれらの治療的適用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明の一主題は、下式（Ｉ）に対応する化合物である。
【０００３】
【化５】
2008517042.tif 000003
【０００４】
（−Ｒ１は、水素又はハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、アリルオキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を表し；
−Ｒ２は、水素又はハロゲン原子、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、アリルオキシ又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
−Ｙは、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３は、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５及びＲ６は、互いに独立に、水素原子若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、又は、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員もしくは６員のシクロアルキル基を形成し、及びｑは０、１又は２を表す。）、の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲン及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基；
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており、
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；を表し、
−ｍは、２、３又は４を表し；
−ｎは、０、１又は２を表し；
−ｐは、０、１、２又は３を表す。）
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を構成する。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の、又は酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
【０００７】
これらの塩は、医薬として許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するのに有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で、すなわち、１つ以上の水分子と、又は溶媒と会合又は結合した形態でも存在し得る。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【０００９】
本発明において、以下の定義が適用される。
【００１０】
−（Ｃｔ−Ｃｚ）（ｔ及びｚは、１から１０までの値をとり得る。）は、ｔ〜ｚ個の炭素原子を含有し得る炭素を基本とした鎖、例えば、（Ｃ１−Ｃ３）は１〜３個の炭素原子を含有し得る炭素を基本とした鎖；
−Ｈａｌ：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子；
−アルキル基：直鎖又は分岐の飽和脂肪族基。挙げられ得る例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基；
−シクロアルキル基：環状アルキル基。挙げられ得る例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が含まれる。
【００１１】
−アルコキシ基：アルキル基が上記定義のとおりである−Ｏ−アルキル基；
−シクロアルキルオキシ基：シクロアルキル基が上記定義のとおりである−Ｏ−シクロアルキル基；
−アリルオキシ基：−Ｏ−アリル；
−ペルフルオロアルキル基：全ての炭素原子がフッ素原子で置換された、上記定義のアルキル基。
【００１２】
−複素環基：窒素、酸素又は硫黄などの１つ以上の複素原子を含む、芳香族又は非芳香族環状基。挙げられ得る複素環基の例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル及びフリル基が含まれる。
【００１３】
−複素二環式基：別の複素環基と、又はフェニル基と縮合した上記定義の複素環基。挙げられ得る複素環二環式基の例には、フェニル核、例えば、キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール及びベンゾオキサゾール基と縮合した上記複素環基が含まれる。
【００１４】
−Ｎ−オキシド形態の複素環基：以下の式：
【００１５】
【化６】
2008517042.tif 000004
（Ｈｅｔは、上記定義の複素環基を表す。）
を有する基。
【００１６】
本発明の主題である化合物として、
−Ｒ１及びＲ２が、上で定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲン及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基；
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；を表し、
−ｍが、３を表し；
−ｎが、１を表し；
−ｐが、０を表す；
式（Ｉ）の化合物の第一の群が挙げられる。
【００１７】
本発明の主題である化合物として、
−Ｒ１及びＲ２が、上で定義されているとおりであり；
−Ｙが、上で定義されているとおりであり；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基（前記基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で場合によって置換されている。）；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており、
上述されている前記基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）、を表し、
−ｍが、３を表し；
−ｎが、１を表し；
−ｐが、０を表す；
式（Ｉ）の化合物の第二の群が挙げられる。
【００１８】
本発明の主題である化合物として、
−Ｒ１及びＲ２が、上で定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換された複素環基、
前記複素環基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており、
前記複素環基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換された複素二環式基；
を表し、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０、１又は２を表す、
式（Ｉ）の化合物の第三の群が挙げられる。
【００１９】
本発明の主題である化合物として、
−Ｒ１及びＲ２が、上で定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基（前記基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換されている。）；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）、
を表し、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０、１又は２を表す、
式（Ｉ）の化合物の第四の群が挙げられる。
【００２０】
本発明の主題である化合物として、
−Ｒ１及びＲ２が、上で定義されているとおりであり；
−Ｙが、水素原子又はハロゲンを表し；
−Ｒ３が、
・１つ以上のハロゲン原子で、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−ＮＯ２、
シアノ、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４、
−ＣＯ２Ｒ４（Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
の１つ以上で置換されたフェニル基；
・ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、ピロリル又はフリル基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は以下の基：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
シアノ、
モルホリン、
トリフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＣＯＲ４、
−ＳＯ２Ｒ４（Ｒ４は、前述の定義のとおりである。）、
−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６（Ｒ５、Ｒ６及びｑは、前述の定義のとおりである。）、
フェニル、
ピリジン、
−ＳＣＨ３、
の１つ以上で、場合によって置換されている。）；
上述されている前記基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で場合によって置換されており；
上述されている前記基の窒素原子は、場合によって、それらのＮ−オキシド形態であり；
・キノキサリン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、インドリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール又はベンゾオキサゾール基（前記上述の基は、１つ以上のハロゲンで、及び／又は１つ以上の、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で場合によって置換されている。）、
を表し、
ヒドロキシル、
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
−ｍが、２若しくは４を表し；及び／又は
−ｎが、０、１若しくは２を表し；及び／又は
−ｐが、０を表す、
式（Ｉ）の化合物の第五の群が挙げられる。
【００２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がフェニルの２位に存在し、Ｒ２がフェニルの５位に存在する化合物である。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がフェニルの２位に存在し、Ｒ１が特に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を表し、及びＲ２がフェニルの５位に存在し、Ｒ２が特に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基を表す化合物である。
【００２３】
特に挙げられ得る本発明の式（Ｉ）の化合物には、以下の化合物がある。
【００２４】
・１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１１４）、
・１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１１２）、
・１−（ピリミジン−４−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０７）、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物９８）、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１１８）、
・１−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０１）、
・１−（１−オキシピリジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１１５）、
・１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物２７）、
・１−（フラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物２８）、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２０）、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０９）、
・１−（２−ピリジン−２−イルアセチル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物６０）、
・１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０２）、
・（Ｓ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２４）、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物９７）、
・（Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０８）、
・１−（１−オキシ−ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１１７）、
・１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロペンチル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１００）、
・（Ｒ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１２１）、
・１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物１０５）、
・（Ｒ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物２３９）。
【００２５】
本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法でもある。
【００２６】
以下の記載において、「保護基Ｐｇ」という用語は、第一に、合成中に、ヒドロキシル又はアミンなどの反応性官能基を保護し、第二に、合成の終了時に、そのままの状態の反応性官能基を再生可能とする基を意味する。保護基並びに保護及び脱保護の方法の例は、「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）」に記載されている。
【００２７】
以下の記載において、「脱離基Ｘ」という用語は、電子対の喪失を伴いながら、不均一結合を切断することによって分子から容易に切断することが可能な基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンであり、又はメシル、トルシル（ｔｏｌｓｙｌ）、トリフラート、アセチルなどの活性化されたヒドロキシル基である。これらを調製するための脱離基及び参考文献の例は、「“Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ｐｐ．３１０−３１６」に記載されている。
【００２８】
以下の記載において、「Ｒ１及び／又はＲ２の前駆体」という用語は、当業者に公知の１つ以上の化学反応を介して、Ｒ１及び／又はＲ２へと変換され得る置換基Ｒ’１及び／又はＲ’２を意味し、又はＲ１及び／又はＲ２は、Ｒ１及び／又はＲ２を表す。
【００２９】
以下の記載において、「基Ｚ」という用語は、酸塩化物などの酸官能基、混合された又は対称的な無水物、あるいは、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）で適切に活性化された酸から誘導される脱離基又は官能性誘導体を意味する。
【００３０】
１つ以上の置換基Ｒ’１及び／又はＲ’２がアミン又はヒドロキシル官能基を含有する基を表す場合には、これらの官能基は、中間的に保護され得る。アミン官能基は、例えば、アルカノイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基で保護され得、ヒドロキシル官能基は、例えば、エーテル又はエステル形態で保護され得る。
【００３１】
本発明の化合物は、以下に記載されている様々な方法に従って調製され得る。
【００３２】
これらの方法を取り扱う前に、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体を調製するための方法を以下に記載する。
【００３３】
以下の記載において、
−ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
−ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
−ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、
−ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
−ＴＭＳ＝テトラメチルシラン、
−ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
−ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
−ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート。
【００３４】
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体は、文書ＥＰ  ５１８  ７３１、ＥＰ  ６１１  ７６６及びＷＯ  ９９／１５５２５に記載されているものなど、公知の方法を介して調製され得る。
【００３５】
一般的に、Ｙ＝Ｈの場合、チオ尿素を、以下の反応スキームに従って式１のハロケトンと反応させる。
【００３６】
【化７】
2008517042.tif 000005
【００３７】
置換基Ｒ’１及び／又はＲ’２は上記値を有する、すなわち、Ｒ’１及び／又はＲ’２は、それぞれ、一般式（Ｉ）の化合物について定義されたＲ１及びＲ２又はＲ１及びＲ２の前駆体基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、臭素、塩素又はヨウ素を表す。
【００３８】
上記スキームに記されているように、Ｙ＝Ｈであり、Ｒ’１及びＲ’２が上記値を有するタイプ（ＩＩ）の化合物は、０℃から５０℃までの範囲の温度で、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの溶媒中で、フッ素化剤（例えば、ＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒＴＭ）との反応によって、Ｙ＝Ｆであり、並びにＲ’１及びＲ’２が上記値を有するタイプ（ＩＩ）の化合物へと変換され得る。
【００３９】
式１のハロケトンは、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。例えば、ブロモケトンは、酢酸エチル、塩素化された溶媒又はこれらの混合物などの有機溶媒中で、あるいは、アルコール中で、
式２：
【００４０】
【化８】
2008517042.tif 000006
（Ｒ’１及びＲ’２は、上記値を有する。）
のアセトフェノン誘導体に対して、臭素、臭化第二銅又は三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＴ）を作用させることによって取得し得る。
【００４１】
式２のアセトフェノン誘導体が市販されていない場合には、様々な方法を介して調製し得る。
【００４２】
−例えば、ＡｌＣｌ３又はＴｉＣｌ４などのＬｅｗｉｓ酸の存在下で、塩化アセチル又は無水酢酸と反応される、Ｒ’１及びＲ’２で置換されたベンゼンに対するＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応；
−例えば、ブチルリチウムの作用を介するベンゼンの脱プロトン化後に、Ｒ’１及びＲ’２で置換されたベンゼンに対して、パラジウムの存在下で塩化アセチルを作用させた後、塩化亜鉛又はヨウ化マンガンを添加する。この手順は、Ｒ’２＝Ｒ２＝（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキルである式２のアセトフェノン誘導体を調製するために使用し得る。
【００４３】
−Ｌｅｗｉｓ酸の作用を介して、式４：
【００４４】
【化９】
2008517042.tif 000007
のヒドロキシアセトフェノン誘導体を与えるために、式３のアセトキシベンゼン誘導体：
【００４５】
【化１０】
2008517042.tif 000008
から開始されるＦｒｉｅｓ転位。
【００４６】
ヒドロキシル官能基は、その後の工程において、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、アリルオキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルメトキシ又は（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルオキシなどの基−Ｏ−Ｗへと変換されることが可能な基Ｒ’１に対応する。
【００４７】
Ｒ’１のＲ１への変換は、式（ＩＩ）のアミノチアゾールに対して、又は式（Ｉ）の化合物に対して行われ得る。
【００４８】
Ｒ’１及びＲ’２で置換されたベンゼン誘導体は、市販されているか、又は当業者に公知の方法を介して調製される。
【００４９】
例えば、Ｒ１が上記定義の基−Ｏ−Ｗである化合物を調製するために、前記方法は、以下の様式で行われる。
【００５０】
【化１１】
2008517042.tif 000009
【００５１】
ハロベンゼン誘導体は、以下のスキームに従って置換されることもできる。
【００５２】
【化１２】
2008517042.tif 000010
【００５３】
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ４）ペルフルオロアルキルを表す事例では、前記方法は、以下の反応スキームに従って実施することもできる。
【００５４】
【化１３】
2008517042.tif 000011
【００５５】
式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製の例は、本明細書の以下で例示として記されている。
【００５６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＩに従って調製され得る。
【００５７】
【化１４】
2008517042.tif 000012
【００５８】
スキーム１に従って、０℃と１５０℃の間の温度で、特にＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦから選択される溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどの塩基又はカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ若しくはＣＤＩの存在下で、アシル化又はペプチド型のカップリングを介して、Ｙ、Ｒ’１及びＲ’２が上で定義されているとおりである式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ、Ｐｇ、ｍ及びｎが上で定義されているとおりである式（ＩＩＩ）の化合物と結合させる。このようにして得られた式（ＩＶ）の化合物は脱保護されて、式（Ｖ）のアミン誘導体を与える。式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｐｇ、Ｒ’１及びＲ’２は、上で定義されているとおりである。次いで、０℃と１５０℃の間の温度で、特にＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦから選択される溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン若しくは炭酸セシウムなどの塩基又はカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ若しくはＣＤＩの存在下で、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ’１及びＲ’２が上で定義されているとおりである式（Ｖ）の化合物を、Ｒ３、Ｚ及びｐが上で定義されているとおりである式（ＶＩ）の酸又は酸誘導体と反応させる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）の化合物が市販されていない場合には、式（ＩＩＩ）の化合物は、文献中、例えば、刊行物「Ｈ．  Ｒａｐｏｐｏｒｔ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７４，  ３９，  ８９３」及び文書ＷＯ９７／４１１０２号中に記載されている方法を用いて調製され得る。
【００６０】
タイプ（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従って調製することもできる。
【００６１】
【化１５】
2008517042.tif 000013
【００６２】
スキーム２に従って、Ｒが（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、及びＰｇが上で定義された保護基を表す式（ＶＩＩ）の化合物を脱保護し、次いで、０℃と１５０℃の間の温度で、特にＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦから選択される溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン若しくは炭酸セシウムなどの塩基又はカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ若しくはＣＤＩの存在下で、Ｒ３、Ｚ及びｐが上で定義されているとおりである式（ＶＩ）の化合物と縮合させる。鹸化又は酸加水分解後に、式（ＶＩＩＩ）の酸誘導体が得られる。次いで、Ｒ３、ｍ、ｎ及びｐが上で定義されたとおりである式（ＶＩＩＩ）の化合物を、０℃と１５０℃の間の温度で、特にＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦから選択される溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン若しくは炭酸セシウムなどの塩基又はカップリング試薬、例えば、ＢＯＰ、ＴＢＴＵ若しくはＣＤＩの存在下で、上記定義の式（ＩＩ）の化合物と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００６３】
式（ＶＩＩ）の化合物及び脱保護されたその誘導体は、市販されているか、又は文書ＷＯ９２／１５５８５号に記載されている方法を用いて調製し得る。
【００６４】
上記２つの一般的なスキーム１及び２において、化合物（ＶＩ）は市販されているか、又は、以下のスキームに従い、
【００６５】
【化１６】
2008517042.tif 000014
【００６６】
Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ型の反応（Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．，  １９７９，２９，２６６７  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．１４０５−１４０７）などの標準的な方法に従って、市販のカルボン酸の認証（ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）によって取得され得る。
【００６７】
以下の実施例において、ｐ＝０及びＺ＝−ＯＨである化合物（ＶＩ）が市販されていない場合には、「Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９７７，２０，１３１２」に記載されている方法に従って調製される。
【００６８】
一般的な合成スキーム１及び２において、出発化合物及び試薬は、それらの調製様式が記載されていない場合、市販されているか、又は文献に記載されており、あるいは、その中に記載されている方法に従って調製されるか、又は当業者に公知である得る。
【００６９】
その別の態様に従えば、本発明の主題は、下式（Ｖ’）
【００７０】
【化１７】
2008517042.tif 000015
（Ｒ’１及びＲ’２は、上で定義されているとおりであるＲ１及びＲ２の前駆体を表し、Ｙ、ｍ及びｎは、上で定義されているとおりであり、並びにＡは、水素原子を表し、又は式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物について定義されている基Ｐｇを表す。）
の化合物でもある。
【００７１】
これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として有用である。式（Ｖ’）の化合物の例は、下表ＩＩに記されている。
【００７２】
以下の実施例は、本発明に係る式（Ｉ）の化合物の調製を記載している。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を例示するためのものに過ぎない。例示されている化合物の数字は、表ＩＩＩに記されている化合物の数字を表し、表ＩＩＩは、本発明に係る多数の化合物の化学的構造及び物理的特性を示している。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物の調製の数字は、表Ｉ中で記されている数字を表す。
【００７４】
以下の調製及び実施例において：
−ＲＴ＝室温
−ＤＣＭ＝ジクロロメタン、
−ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
−ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
−ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、
−ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、
−Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
−ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
−ＴＢＴＵ＝２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、
−ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
−ＢＳＡ＝ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
−ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
−ＡｃＣｌ＝塩化アセチル、
−ｍ．ｐ．＝１℃／分の温度勾配を用いたＢｕｅｃｈｉ  Ｂ５４５装置上で測定される融点（摂氏度）、
−ＭＨ＋＝質量スペクトル。ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳカップリング（液体クロマトグラフィー−ＵＶ検出−質量スペクトル分析）により、化合物を分析する。Ａｇｌｉｅｎｔより販売されている、使用した装置は、Ａｇｌｉｅｎｔダイオードアレー検出器及びＭＳＤ  Ｑｕａｄ四重極質量分析計を備えたＨＰ１１００クロマトグラフから成る。
【００７５】
分析条件は次のとおりである：
カラム：シンメトリＣ１８（５０×２．１ｍｍ、３．５μｍ）
溶出剤Ａ：ｐＨ３．１５にて、Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ
勾配：
時間（分）    ％Ｂ
０            ０
１０          ９０
１５          ９０
１６          ０
２０          ０
カラム温度：３０℃
流速：０．４ｍＬ／分
検出：λ＝２１０ｎｍ
−ｒｔ＝保持時間
−ＮＭＲ＝Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ２００スペクトロメータ（２００ＭＨｚ）を使用して行う核磁気共鳴。使用される溶媒は、重水素化されたＤＭＳＯで、化学シフトは、ＴＭＳとの比較で表されている。使用される略語は次のとおりである：
−ｓ＝一重線
−ｄ＝二重線
−ｄｄ＝二重の二重線
−ｔ＝三重線
−ｍ＝多重線
−ｂｓ＝ブロード一重線
−ｐ＝２０ＭＰａにて、３ｍＬ／分の流速で、３０℃にて８０／２０のＣＯ２／ＭｅＯＨの混合物で溶出し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（２５０ｍｍ×４．６）上のＨＰＬＣにより、光学純度を測定する。化合物を２２０ｎｍで検出する。
【００７６】
−αＤ＝旋光度。ナトリウムＤ線（λ＝５８９ｎｍ）に対し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１−ＭＣ偏光計を用いて旋光度を測定し、濃度を１０ｍｇ／ｍＬで表して、室温で測定を行う。
【００７７】
Ｉ．式（ＩＩ）のアミノチアゾール誘導体の調製
調製Ｉ．１
４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−（２−ヒドロキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
アセトン１００ｍＬ中に懸濁した２，５−ジヒドロキシアセトフェノン１０ｇを、５００ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、無水Ｋ２ＣＯ３９．１４を添加し、続いてヨウ化プロピル１２．４ｇを添加する。反応媒体を３０時間還流する。室温に冷ました後、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して媒体をろ過した後、濃縮する。得られた茶色の油状物をＥｔＯＡｃ中に採取し、ろ過して、水、２Ｍ  ＨＣｌ溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を蒸発し、黒色のペーストを得る。ペーストをクロロホルム中に採取し、ろ過する。媒体を濃縮し、黒色の固体１１．４ｇを得る。この固体を無水エタノール中に採取する。溶液をフリーザー中に１０分間入れ、ろ過により、固体の沈殿物を収集する。ろ液を濃縮し、エタノール中で取り出して、フリーザー中で冷却し、次いで再度ろ過する。この工程を４回繰り返し、目的の化合物８．３５ｇを粉末形態で得る。
【００７８】
Ｂ）１−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
ＤＭＦ３５０ｍＬ中の上記の固体３５ｇの溶液へ、Ｋ２ＣＯ３４９．８ｇを添加し、続いてヨウ化メチル２２．４ｍＬを添加する。反応媒体を、６０℃で１２時間加熱する。室温まで冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して媒体をろ過し、エーテル中で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄する。水相をエーテルで２回抽出する。混合有機相を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液でも洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、茶色の油状物３５．５５ｇを得る。油状物を１１５℃にて減圧下で蒸留し、目的の化合物３２．８ｇを油状形態で得る。
【００７９】
Ｃ）２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）エタノン
メタノール１００ｍＬ中の前記の段階で取得した油状物１６．４ｇの溶液へ、臭素４．８ｍＬを滴下する。媒体を室温で３０分間攪拌し、次いで蒸発する。取得した油状物をジクロロメタン中で取り出し、水で３回洗浄して、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、茶色の油状物２４．５ｇを得る。
【００８０】
Ｄ）４−（２−メトキシ−５−プロポキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
エタノール２００ｍＬ中の上記工程で調製したブロモケトン４２ｇの溶液へ、チオ尿素２４．５ｇを添加する。媒体を１時間３０分還流する。次いで、媒体を冷蔵庫中に１２時間入れ、次いでろ過する。このように収集した固体を少量の冷エタノールですすぎ、次いでエーテルですすぐ。臭化水素２５ｇを回収する。
【００８１】
水／ジクロロメタンの混合物中で固体を懸濁し、水酸化ナトリウムの添加により塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発する。取得した油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、目的化合物１２ｇを粉末の形態で得る。
融点＝７６℃
【００８２】
調製Ｉ．２
４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）４−ブチルフェニルアセタート
４−ｎ−ブチルフェノール１０ｇ、Ａｃ２Ｏ１０ｍＬ及びピリジン８ｍＬの溶液を、ジクロロメタン１０ｍＬ中で、還流しながら攪拌する。２時間後、媒体を室温に冷まし、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄して、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、飽和ＣｕＳＯ４溶液でも洗浄して、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後、目的の化合物１０．８ｇを油状物形態で回収する。
【００８３】
Ｂ）１−（５−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
１００ｍＬの丸底フラスコ内の上記段階で取得した油状物５ｇへ、ＡｌＣｌ２３．２２ｇを数回に分けて添加する。媒体を１３０℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、３５％ＨＣｌで酸性化した氷冷水の溶液を、粗反応生成物に添加する。媒体を超音波浴中に入れる。１５分後、ＥｔＯＡｃを添加し、溶解媒体を得る。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機相を水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させて蒸発した後、黄色の油状物４．５ｇを回収する。
【００８４】
Ｃ）１−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）エタノン
ＤＭＦ１０ｍＬ中の上記段階で取得した油状物１ｇの溶液へ、Ｋ２ＣＯ３１．４４ｇを添加し、続いてヨウ化メチル０．６４８ｍＬを添加する。媒体を６０℃で一晩加熱する。室温に冷ました後、媒体をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通してろ過し、エーテルで希釈して、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄する。水相をエーテルで２回抽出する。合わせた有機相を、希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液でも洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、茶色の油状物１．２７ｇを得る。油状物をクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物０．６６ｇを得る。
【００８５】
Ｄ）４−（５−ブチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チゾール−２−アミン
メタノール１０ｍＬ中の上記段階からの生成物０．６６ｇの溶液へ、臭素０．１９ｍＬを添加する。媒体を１０分間攪拌し、次いで蒸発して、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後に、目的の生成物０．７９ｇを回収する。チオ尿素０．４６ｇの存在下で、この化合物をエタノール５ｍＬ中で溶解し、媒体を２時間３０分還流する。室温に冷却中、固体を沈殿する。こうして、収集した固体を少量の冷エタノールですすぎ、次いでエーテルですすぐ。このように臭化水素０．６ｇを回収する。
【００８６】
水／ジクロロメタンの混合物中に固体を懸濁し、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、黄色の油状物０．３４ｇを取得し、ゆっくりと結晶化する。母液を蒸発し、次いで水／ジクロロメタンの混合物中で攪拌して、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発する。取得した油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、目的化合物０．１８ｇを得る。
融点：４８℃
【００８７】
調製Ｉ．２２
４−（５−ペンタフルオロエチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルベンゼン
不活性雰囲気下にて、カリウムペンタフルオロプロピオナート８．３ｇ及びＣｕＩ９．８ｇを、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置及びコンデンサーを備えた５００ｍＬの３首フラスコ中に入れる。ＤＭＦ９０ｍＬ及びトルエン１１０ｍＬを添加する。媒体を窒素下で１４０℃に加熱し、トルエン８０ｍＬを留去する。次いで、媒体を室温まで冷まし、続いて窒素を散布することにより脱酸素化する。ヨードアニソール６ｇを添加し、次いで混合物を１５５℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、水／エチルエーテルの混合物２００ｍＬで媒体を希釈する。続いてＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して、媒体をろ過する。有機相を水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発して、茶色の油状物４．３ｇを得る。
【００８８】
Ｂ）１−（２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチルフェニル）エタノン
無水ＴＨＦ５０ｍＬ中の１−メトキシ−４−ペンタフルオロエチルベンゼン３．５ｇの溶液へ、−７０℃で、ヘキサン中の２．５Ｍ  ＢｕＬｉ７．４ｍＬを添加する。媒体を−７０℃で３０分間攪拌し、次いで０℃で４５分間攪拌する。続いて、エーテル中の塩化亜鉛の１Ｍ溶液１５．５ｍＬを添加する。０℃で１０分間攪拌した後、塩化アセチル１．３３ｍＬを添加する。次いで、媒体を窒素で脱酸素化し、無水ＴＨＦ５ｍＬ中のベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム３３２ｍｇを入れる。媒体を０℃で２時間３０分攪拌し、次いで室温で７２時間攪拌する。媒体を２．５Ｍ  ＨＣｌ溶液上に注ぎ、続いてエーテルで抽出する。有機相を水中の５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水でも洗浄して、続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した後、粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色の固体２．２５ｇを得る。
融点＝４７℃
【００８９】
Ｃ）４−（５−ペンタフルオロエチル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
メタノール１０ｍＬ中の前記工程で取得した生成物２．２５ｇの溶液へ、メタノール８ｍＬ中に溶解した臭素０．５ｍＬを添加する。媒体を１０分間攪拌し、次いで蒸発して、ジクロロメタン中に採取する。有機相を水で３回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。蒸発後、臭素生成物２．６３ｇを回収する。チオ尿素１．２５ｇの存在下で、この化合物をメタノール１５ｍＬ中で溶解し、媒体を２時間還流する。室温に冷却中、固体を沈殿する。こうして収集した固体をエチルエーテルですすぐ。固体を水／ジクロロメタンの混合物中で懸濁し、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、黄色の固体１．６３ｇを得る。
融点：１２５℃
【００９０】
調製Ｉ．３
４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）ＤＭＦ６０ｍＬ中の４−シクロヘキシルフェノール５ｇの溶液へ、Ｋ２ＣＯ３７．８４ｇを添加し、続いてヨウ化メチル３．５３ｍＬを添加する。媒体を６０℃で一晩加熱する。室温まで冷却した後、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）を通して媒体をろ過し、次いでエーテルで希釈し、水で加水分解する。水相を酸性化し、次いでエーテル５０ｍＬで３回抽出する。混合有機相を希釈水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で２回洗浄して、飽和ＮａＣｌ溶液でも洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、目的化合物４．３１ｇを固体形態で得る。
融点：６７℃
【００９１】
Ｂ）１−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）エタノン
ジクロロメタン４０ｍＬ中のＡｌＣｌ３５．６ｇの懸濁液を、−１０℃に冷却する。ＡｃＣｌ３ｍＬ及び前記工程で取得した化合物４ｇを添加する。媒体を−１０℃で１時間攪拌し、次いで３５％ＨＣｌと混合した氷を含むビーカー中に注ぐ。沈殿により相を分離した後、混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、目的生成物４．５４ｇを得る。
【００９２】
Ｃ）４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
メタノール２５ｍＬ中の前記工程から得た生成物４．５ｇの溶液へ、臭素１．１６ｍＬを滴下する。媒体を室温で３０分間攪拌すると、非常に粘着性を帯びる。メタノール５ｍＬを添加し、続いてチオ尿素３．２３ｇを添加する。媒体を２時間還流する。室温に冷ました後、固体を沈殿する。固体を収集し、次いで少量の冷メタノールですすぐ。固体を水／ジクロロメタンの混合物中で懸濁し、水酸化ナトリウムの添加により塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、目的化合物３．３３ｇを固体形態で得る。
融点＝１１３℃
【００９３】
調製Ｉ．４
４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Ａ）１−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）エタノン
ジクロロメタン１５０ｍＬ中のＡｌＣｌ３１０．６ｇの懸濁液を、−１０℃まで冷却する。ＡｃＣｌ５．７ｍＬ及び４−プロピルアニソール６ｇを添加する。媒体を−１０℃で３０分間攪拌し、次いで３５％ＨＣｌと混合した氷を含むビーカー中に注ぐ。沈殿により相を分離した後、水相をＤＣＭで３回抽出し、混合有機相を水で洗浄して、飽和ＮａＣｌ溶液でも洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、茶色の油状物７．８６ｇを得る。
【００９４】
Ｂ）２−ブロモ−１−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）エタノン
メタノール８０ｍＬ中の、前工程で取得した化合物７．８６ｇの溶液へ、メタノール４０ｍＬ中で希釈した臭素２．４６ｇを滴下する。媒体を室温で３０分間攪拌し、次いで蒸発する。取得した油状物をジクロロメタン中で取り出し、水で３回洗浄して、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、黄色の油状物１１．２５ｇを得る。
【００９５】
Ｃ）４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン
エタノール６０ｍＬ中の、前記工程で取得した化合物８ｇの溶液へ、チオ尿素４．９４ｇを添加する。媒体を１時間３０分還流する。次いで、媒体を冷蔵庫中に１２時間いれ、続いてろ過する。こうして取得した個体を少量の冷エタノールですすぎ、次いでエーテルですすぐ。２回目のこの手順を繰り返す。固体を水／ジクロロメタンの混合物中に懸濁し、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発し、茶色の油状物４．８９ｇを取得し、ゆっくりと結晶化する（６７％）。
【００９６】
母液を蒸発させ、次いで水／ジクロロメタンの混合物中で攪拌して、水酸化ナトリウムを添加することにより塩基性化する。水相をジクロロメタンで２回抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで蒸発する。取得した油状物をシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、目的生成物５８０ｍｇを得る。
収率（総合）：７５％
融点：８４℃
【００９７】
調製Ｉ．２６
４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イルアミン
ＤＭＦ３０ｍＬ中の上記の調製Ｉ．３で取得した化合物２．５ｇの溶液へ、０℃にて、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（Ｒ）３．４ｇを添加し、媒体を室温で２時間攪拌する。媒体をエタノール中の２Ｍアンモニアで加水分解し、濃縮して、次いで水で希釈する。粗生成物をろ別し、固体をＤＣＭ中で取り出して、水で洗浄し、続いて１Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液でも洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
【００９８】
目的化合物６００ｍｇを白色の粉末形態で取得する。
融点：１５９℃
【００９９】
調製Ｉ．２７
４−（５−プロピル−２−メトキシフェニル）−５−フルオロチアゾール−２−イルアミン
調製Ｉ．４から得た化合物から開始し、調製Ｉ．２６に従って、化合物を調製する。
融点＝１０７℃
【０１００】
上記の方法に従って処理することにより、下記の表Ｉ中に記載の式（ＩＩ）の化合物を調製する。
【０１０１】
以下の表において：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｂｕｔ＝ブチル、Ｈｅｘ＝ヘキシル。
【０１０２】
【表１】
2008517042.tif 000016
2008517042.tif 000017
2008517042.tif 000018
【０１０３】
化合物１２０の調製に対して以下に記載される実施例１の工程１．１及び１．２は、式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物の調製を例示する。
【０１０４】
実施例１の工程１．１及び１．２中に記載される手順を繰り返すことにより、以下の表（ＩＩ）の式（Ｖ’）の化合物を調製し得る。
【０１０５】
【表２】
2008517042.tif 000019
2008517042.tif 000020
2008517042.tif 000021
2008517042.tif 000022
2008517042.tif 000023
2008517042.tif 000024
【０１０６】
ＮＭＲ１
δ（ｐｐｍ）＝１．２１（ｓ，９Ｈ），１．２３−２．１９（ｍ，１２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７７−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）
ＮＭＲ２
実施例２．１を参照
ＮＭＲ３
δ（ｐｐｍ）＝０．８１（ｔ，３Ｈ），１．２１−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．３８−３．０２（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），１２．２０（ｂｓ，１Ｈ）
ＮＭＲ４
δ（ｐｐｍ）＝０．８４（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｓ，１Ｈ）
ＮＭＲ５
δ（ｐｐｍ）＝１．１７（ｓ，９Ｈ），１．２０−２．２１（ｍ，１３Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）
ＮＭＲ６
δ（ｐｐｍ）＝１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ）
以下の実施例は、本発明を限定することなく例示する。
【実施例１】
【０１０７】
（化合物１２０）
１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
一般式（Ｉ）の化合物：Ｒ１＝２−ＯＭｅ、Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ、ｍ＝２、ｎ＝２、ｐ＝０、Ｒ３＝
【０１０８】
【化１８】
2008517042.tif 000025
【０１０９】
１．１  ４−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩ．２７）の調製
０℃の温度にて、ＢＯＰ１．６８ｇ、Ｂｏｃ−イソニペコチン酸０．７５ｇ、次いでＤＩＰＥＡ１．４１ｍＬを、アセトニトリル６ｍＬ中の調製Ｉ．３で取得した４−（２−メトキシ−５−シクロヘキシルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン１ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で２４時間攪拌し、次いでろ過する。こうして取得した固体をアセトニトリルですすぎ、次いで乾燥させる。このように、白い固体１．１３ｇを取得する。
融点＝１９３℃
【０１１０】
１．２．  ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの（化合物ＩＩ．３）調製
ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液１０ｍＬ中の工程１．１で調製した化合物１．１３ｇの溶液を、室温で３０分間攪拌する。媒体をエチルエーテルで希釈し、次いでろ過する。このようにして取得した固体をエーテルですすぎ、次いで乾燥させ、白い固体１．０１ｇを得る。
ＭＨ＋＝４００（保持時間＝７．２５分）
【０１１１】
１．３．  １−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製
０℃の温度にて、ＢＯＰ０．３２ｇ、ピラジンカルボン酸０．０８ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．３７ｍＬを、アセトニトリル３ｍＬ中の段階１．２で調製した化合物０．２５ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で１２時間攪拌し、次いで濃縮する。媒体をＥｔＯＡｃ中で取り出し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、暗黄色の固体０．２３ｇを得る。
融点＝１２９℃
【実施例２】
【０１１２】
（化合物９３）
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］アミドヒドロクロリド
一般式（Ｉ）の化合物：Ｒ１＝２−ＯＭｅ、Ｒ２＝５−ｎ−プロピル、ｍ＝３、ｎ＝１、ｐ＝０、Ｒ３＝
【０１１３】
【化１９】
2008517042.tif 000026
【０１１４】
２．１．  （Ｓ）−３−［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩ．１８の（Ｓ）鏡像異性体）の調製
０℃の温度にて、ＴＢＴＵ０．５ｇ、ＨＯＢＴ０．１ｇ、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ニペコチン酸０．３５ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．３ｍＬを、ＤＭＦ４ｍＬ中の調製Ｉ．４で取得した４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン０．５ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で４回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶液を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白い固体０．５６ｇを得る。
【０１１５】
ＮＭＲδ（ｐｐｍ）＝０．７７（ｔ，３Ｈ）；１．２２（ｓ，９Ｈ）；１．２４−１．８８（ｍ，７Ｈ）；２．４３（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ）；３．６−３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ）；７．０４（ｄ．ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）；１２．１９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
２．２．  （Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物ＩＩ．２０）の調製
０℃の温度にて、ＴＦＡ１ｍＬを、ＤＣＭ３ｍＬ中の段階２．１で調製した化合物０．５６ｇの溶液に添加する。媒体を室温で２時間攪拌する。媒体を濃縮し、次いでＤＣＭ２０ｍＬ中に採取し、１０％Ｎａ２ＣＯ３で３回洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を蒸発し、白い固体０．３６ｇを得る。
αＤ＝＋０．７８（ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合物（１／１）中ｃ＝１．６６）
【０１１７】
２．３．  （Ｓ）−１−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（２−メトキシ−５−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル］アミドヒドロクロリドの調製
０℃の温度にて、塩化ピコリノイル０．０７１ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．１２ｍＬを、アセトニトリル１ｍＬ中の工程２．２で調製した化合物０．１２ｇの溶液へ添加する。室温に戻るまで、媒体を攪拌する。室温で１時間後、媒体を加水分解し、次いでＥｔＯＡｃで希釈して、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶液を濃縮する。取得した粗生成物をＤＣＭ中で取り出す。２Ｍ塩化エチルエーテルを添加することにより、塩酸塩を形成する。取得した固体をろ別し、エチルエーテルですすぐ。１Ｍ水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離塩基を取得し、次いでＤＣＭ中に抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、続いて蒸発する。遊離塩基をＤＣＭ中で取り出す。２Ｍ塩化エチルエーテルを添加することにより、塩酸塩を得る。取得した固体をろ別し、エチルエーテルですすぎ、次いで乾燥させ、白い固体９１ｍｇを得る。
融点＝１６２℃
【実施例３】
【０１１８】
（化合物１０５）
（Ｒ，Ｓ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
一般式（Ｉ）の化合物：Ｒ１＝２−ＯＭｅ、Ｒ２＝５−ＣｙＨｅｘ、ｍ＝２、ｎ＝１、ｐ＝０、Ｒ３＝
【０１１９】
【化２０】
2008517042.tif 000027
【０１２０】
３．１．  （Ｒ，Ｓ）−３−［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩ．２５）の調製
０℃の温度にて、ＢＯＰ２．１ｇ、３−Ｂｏｃ−ピロリジンカルボン酸０．９ｇ、次いでＤＩＰＥＡ１．２ｍＬを、アセトニトリル６ｍＬ中の段階Ｉ．３で取得した４−（２−メトキシ−５−シクロヘキシルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン１ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で１２時間攪拌し、次いでろ過する。こうして得た固体をアセトニトリルですすぎ、次いで乾燥させ、白い固体１．３７ｇを得る。
融点＝１８８℃
【０１２１】
３．２．  （Ｒ，Ｓ）−ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（化合物ＩＩ．２６）の調製
ジオキサン内のＨＣｌの４Ｍ溶液４０ｍＬ中の段階３．１で調製した化合物１．３５ｇの溶液を、室温で２時間攪拌する。媒体をエチルエーテルで希釈し、次いでろ過する。こうして取得した固体をエーテルですすぎ、次いでＤＣＭ／飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液の混合物（１／１）中に採取する。水相をＤＣＭで抽出し、水で洗浄して、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、白い固体１．０２ｇを得る。
融点＝１８１℃
【０１２２】
３．３．  （Ｒ，Ｓ）−１−（１−オキシピリジン−２−カルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸［４−（５−シクロヘキシル−２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製
０℃にて、ピコリン酸Ｎ−オキシド０．１０８ｇ、ＢＯＰ０．４ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．２３ｍＬを、アセトニトリル３ｍＬ中の段階３．２で調製した化合物０．２５ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で１２時間攪拌し、次いでろ過する。収集した個体をアセトニトリルですすぎ、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物０．２３ｇを得る。
融点＝１６１℃
【０１２３】
（Ｒ）−３−Ｂｏｃ−ピロリジンカルボン酸で開始するこれらの方法に従うことにより、化合物２３９を得る：融点＝１５５℃、αＤ＝−３２（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ３）、光学純度＝９６．４％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６）上におけるＨＰＬＣ、技術：ＳＦＣ、移動相：ＣＯ２／イソプロパノール＋０．５％ＩＰＡ  ７０／３０  ２ｍｌ／分、２００バール、３０℃、保持時間＝１２，５６分で２５４ｎｍにてのＵＶ検出）。
【０１２４】
（Ｓ）−３−Ｂｏｃ−ピロリジンカルボン酸で開始するこれらの方法に従うことにより、化合物２４０を取得する：融点＝１５７℃、αＤ＝＋３０（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ３）、光学純度＝９７．６％（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６）上におけるＨＰＬＣ、技術：ＳＦＣ、移動相：ＣＯ２／イソプロパノール＋０．５％ＩＰＡ  ７０／３０  ２ｍｌ／分、２００バール、３０℃、保持時間＝１３．９９分で２５４ｎｍにてのＵＶ検出）。
【実施例４】
【０１２５】
（化合物９９）
（Ｒ，Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミド
一般式（Ｉ）の化合物：Ｒ１＝２−エトキシ、Ｒ２＝５−ブチル、ｍ＝３、ｎ＝１、ｐ＝０、Ｒ３＝
【０１２６】
【化２１】
2008517042.tif 000028
【０１２７】
４．１．  （Ｒ，Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の調製
ＢＳＡ７．７ｍＬを、ＤＣＭ５０ｍＬ中のニペコチン酸２．１ｇの溶液へ添加する。混合物を室温で１時間放置する。ピラジンカルボン酸をＳＯＣｌ２と処理することにより取得したピラジンカルボン酸塩化物２．１ｇを（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｐ．５２３及び引用文献）、０℃の温度にて添加する。媒体を室温で１２時間攪拌し、次いで濃縮する。粗生成物を水／メタノールの混合物中で取り出し、エチルエーテルで希釈する。粉砕後、固体をろ過により収集する。その固体をＤＣＭ中で取り出す。ろ過後、ろ液を蒸発する。このようにして取得した固体をＤＣＭ中で取り出す。ろ過後、ろ液を蒸発し、白い固体２．１ｇを得る。
ＭＨ＋＝保持時間＝３．９１分にて２３４
【０１２８】
４．２．  （Ｒ，Ｓ）−１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［４−（５−ブチル−２−エトキシフェニル）チアゾール−２−イル］アミドの調製
０℃の温度にて、調製Ｉ．９で取得した４−（２−エトキシ−５−ブチルフェニル）−１，３−チアゾール−２−アミン０．３ｇ、ＢＯＰ０．６７ｇ、次いでＤＩＰＥＡ０．７６ｍＬを、アセトニトリル３ｍＬ中の工程４．１で調製した化合物０．４０ｇの溶液へ添加する。媒体を室温で１２時間攪拌し、次いでろ過する。このようにして取得した固体をアセトニトリルですすぎ、次いで乾燥させ、白い固体０．３４ｇを得る。
融点＝１８２℃
【０１２９】
下記の表ＩＩＩは、本発明による化合物の多数の実施例における化学構造及び物理的性質を例示する。この表では：
−ｍ．ｐ．＝融点、摂氏度（℃）
−ＭＨ＋＝質量スペクトル
−ｒｔ＝保持時間、分（ｍｉｎ．）
−ＣｙＨｅｘは、シクロヘキシル基を表し、ｃｙＰｅｎｔは、シクロペンチル基を表す。
【０１３０】
−「塩」の列において、「−」は、遊離塩基形態の化合物を表すのに対し、「ＨＣｌ」は、その塩酸塩形態の化合物を表す。
【０１３１】
−（＋）は、右旋性鏡像異性体を示し、（−）は、左旋性鏡像異性体を示す。
【０１３２】
−（Ｒ）は、化合物がＲ鏡像異性体であることを示し、（Ｓ）は、Ｓ鏡像異性体を示す。
【０１３３】
【表３】
2008517042.tif 000029
2008517042.tif 000030
2008517042.tif 000031
2008517042.tif 000032
2008517042.tif 000033
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2008517042.tif 000064
2008517042.tif 000065
【０１３４】
ケモカイン受容体の活性に対するそれらの調節効果を測定するために、本発明の化合物は薬理学的試験を受けた。
【０１３５】
ケモカインは、炎症促進性サイトカインのファミリーに属する低分子量のタンパク質であり、白血球及び内皮細胞の走化性に関与する。ケモカインは、多数の生物学的プロセスを調節し、ストレス状態中、又は傷害若しくは感染中に現れる炎症性疾患と関連する。ケモカインの効果の調節は、喘息、関節炎、アレルギー、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症又は血管新生などの病理の予防又は治療を可能にする（Ｃ．Ｄ．Ｐａａｖｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８、２７３、（５０）、３３１５７−３３１６５）。
【０１３６】
ケモカインのうち、ｈＭＣＰ−１（ヒト単球走化タンパク質）が区別され、これはＣＣケモカインの群に属し、ＣＣＲ２ｂ受容体の天然アゴニストである。
【０１３７】
ヒトＣＣＲ２ｂ受容体を発現する細胞に対する、本発明の化合物の阻害活性を測定した。ＣＣＲ２ｂ受容体の活性の５０％（ＩＣ５０）を阻害する天然のｈＭＣＰ−１アゴニストの濃度は、０．５７ｎＭである。本発明の化合物は、一般的に、１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１３８】
例えば、化合物２０は、２５ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物３１は、４４ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物１は、２９０ｎＭのＩＣ５０を有し、化合物１０７は、５ｎＭのＩＣ５０を有する。
【０１３９】
また、「Ａ．Ａｌｂｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８７、４７、３２３９−３２４５」に記載されている技術を適合した技術を用いて、走化性の阻害も、ヒトＴＨＰ−１単球（ＤＳＭＺ−ドイツにより販売）に対して測定した。これらの条件下において、ｈＭＣＰ−１は、ＩＣ５０が６ｎＭである。本発明の化合物は、一般に１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１４０】
本発明の化合物による走化性の阻害は、ケモカイン受容体に対する、特にＣＣＲ２ｂに対するそれらのアンタゴニスト活性の兆候である。
【０１４１】
従って、本発明の化合物は、ケモカイン、特にｈＭＣＰ−１の効果のアンタゴニストであることがわかる。
【０１４２】
従って、本発明の化合物は、医薬、特にケモカインの影響を拮抗する特定の医薬の調製のために使用し得る。
【０１４３】
従って、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、又は医薬として許容される酸とのその付加塩、或いは水和物若しくは溶媒和物を含む医薬である。
【０１４４】
これらの医薬は、治療に用途を見出し、特に、次のような様々な病状の予防及び治療に用途を見出す。
【０１４５】
−急性及び慢性自己免疫疾患及び症候群、例えば、アテローム性動脈硬化症、再発狭窄症、慢性肺疾患、特にＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）；呼吸窮迫症候群；気管支反応性亢進；結腸炎；珪肺症；線維性の病理、肺線維症、嚢胞性線維症；ウイルス又は細菌性感染症、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、脳膜炎、マラリア、ハンセン病、結核、ヘルペス、サイトメガロウイルス感染症；敗血性ショック、敗血症、エンドトキシックショック；移植片拒絶；骨粗鬆症、変形性関節症などの骨の病理；結膜炎；非定型の皮膚炎又は接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；糸球体腎炎；膵臓炎；潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、紅斑性狼瘡、硬皮症、乾癬；パーキンソン病；アルツハイマー病；糖尿病；悪液質；肥満；
−癌の治療；
−疼痛の治療、特に神経因性疼痛及び炎症性疼痛；
−アレルギー性疾患、例えば、アレルギー性の呼吸器系疾患、喘息、鼻炎、肺過敏症及び遅延過敏症；
−血管新生過程が関与する疾病又は疾患（例えば、腫瘍内の血管新生）及び網膜疾患（加齢性黄斑変性症：ＡＲＭＤ）；
−心臓の病理：血行動態のショック；心虚血；虚血後再注入による発作；心筋梗塞、冠状動脈血栓症、心不全、狭心症。
【０１４６】
別の態様によると、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は前記化合物の医薬として許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の有効量、及び医薬として許容される少なくとも１つの賦形剤を含む。
【０１４７】
前記賦形剤は、医薬の形態及び所望の投与様式に従って、当業者には公知の通常の賦形剤から選択される。
【０１４８】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮又は直腸投与に対する本発明の医薬組成物において、上述の疾患及び疾患の予防又は治療のために、上記の式（Ｉ）の活性成分、又はその可能な塩、その溶媒和物若しくは水和物を、標準的な医薬賦形剤との混合物として、人間及び動物へ単位投与形態で投与し得る。
【０１４９】
投与の適切な単位形態は、錠剤、軟質又は硬質のゲルカプセル、粉末、顆粒及び経口溶液又は懸濁液などの経口経路形態、舌下、口腔内、気管内、眼球内又は鼻内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内の投与形態、直腸投与形態及び移植を含む。局所使用に対しては、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、ポマード又はローション中で使用し得る。
【０１５０】
例として、錠剤形態における本発明の化合物の投与の単位形態は、以下の成分を含む。
【０１５１】
本発明の化合物                                ５０．０ｍｇ
マンニトール                              ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                    ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０ｍｇ
経口経路を通じ、１日あたりに投与される活性成分の投与量は、１回以上の投与量の摂取において、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇとなり得る。
【０１５２】
これより多い又はこれより少ない投与量が適切な特定の事例も存在し得る。このような投与量は、本発明の文脈から逸脱することはない。また、通常の慣行に従えば、各患者に適切な投与量は、投与形態及び体重並びに前記患者の反応により、医師が決定する。
【０１５３】
別の態様によると、本発明は、上記の病理の治療方法にも関連し、本発明の化合物、又は医薬として許容される塩又は水和物若しくは溶媒和物の有効投与量の、患者への投与を含む。
【国際調査報告】
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