(57)【要約】メタフルミゾン、ゲル化因子および非水性溶媒を含む半固体組成物が提供される。本発明の半固体組成物は、動物へ局所投与され得、かつ、延長された期間中、温血動物において外部寄生虫の外寄生を予防または処置するために、有用である。本発明は、重量対重量ベースで、約５％から約３０％のメタフルミゾン、約１％から約１５％のゲル化因子、約０％から約８％の界面活性剤、および約４５％から約８０％の非水性溶媒系を含む局所投与のための半固体組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与のための組成物であって、重量対重量ベースで
約５％から約３０％のメタフルミゾン；
約１％から約１５％のゲル化因子；
約０％から約８％の界面活性剤；および
約４５％から約８０％の非水性溶媒系
を包含する、組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、約５％から約２０％の前記メタフルミゾン化合物を包含する、組成物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の組成物であって、約２％から約１５％の前記ゲル化因子を包含する、組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ゲル化因子が、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシル化された酢酸ビニル三量体、ポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニル共重合体または等価の非水性溶媒可溶性ポリマーからなる群より選択される、組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエートである、組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物であって、前記界面活性剤の量が、約３％から約５％である、組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、前記溶媒系が、γ−ヘキサラクトン：Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０の重量比で約７：１：２の混合物を含む、組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物であって、重量で最高約８％の、１種または１種より多い防腐剤、着色剤、抗酸化剤、または安定化剤をさらに含む、組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物であって、さらに、抗シネレシス因子を含む、組成物。
【請求項１１】
温血動物における外部寄生虫の感染または外寄生を予防または処置する方法であって、該方法が、該動物へ、外部寄生虫の駆虫薬としては有効な量の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物を局所投与する工程を包含する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記動物が、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコおよびトリからなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
温血動物に一般に感染している節足動物の外部寄生虫としては、マダニ、ダニ、シラミ、ノミ、クロバエ、ヒツジの外部寄生虫キンバエ種、咬む昆虫（ケッド（Ｋｅｄ）（Ｍｅｌｏｐｈａｇｕｓ  ｏｖｉｎｕｓ）が挙げられる）、ならびにウシにおけるウシバエ種およびヒフバエ種、ウマにおけるウマバエ、およびげっ歯目におけるウサギヒフバエ種のような体内移行する双翅目幼虫が挙げられる。
【０００２】
メタフルミゾンは、温血動物において、外部寄生虫による外寄生の予防および制御のために有用である。この活性因子の局所投与は、この化合物を投与するために好ましい方法である。
【０００３】
温血動物における、外部寄生虫の感染または外寄生に対する適切な保護を提供するために、比較的高い充填量のメタフルミゾンを有している、半固体局所処方物を使用することが望ましい。そのような処方物は、塗布が簡単で、皮膚上に良く延び、かつ流出を避ける処方物を提供する効果を有している。しかしながら、半固体組成物の望ましい特性を維持しながら、上記活性因子の安定性を有するそのような組成物を処方することは、しばしば困難である。メタフルミゾンは、動物（特に、イヌ、ネコ、およびウマのようなコンパニオンアニマル）でのノミおよびダニの制御のために具体的な用途を見出しているいくつかの有用な殺虫薬の一つである。メタフルミゾンは、コンパニオンアニマルにおいてノミおよびダニからの４〜６週間の保護を提供し得るということは、特に有利であるが、この被験体動物による摂取の可能性ならびに／または活性因子の流出および浪費の可能性を避けながら、被験体動物の保護のため、半固体の外用薬を塗布し得るようにメタフルミゾンを処方することがさらに望ましい。それでもなお、多くの溶媒におけるメタフルミゾンの不溶性および第一級アルコール存在下でのメタフルミゾンの不安定性に起因して、処方は困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
比較的高い充填量のメタフルミゾンを包み、かつ適切な期間中、外部寄生虫の外寄生からの保護を提供する局所投与のための半固体組成物を提供することが、本発明の１つの目的である。
【０００５】
延長された期間中、温血動物における外部寄生虫の外寄生を予防または処置するための方法を提供することもまた、本発明の目的である。
【０００６】
局所的に塗布された活性因子（その処方物は、投与による有害な皮膚反応を回避するのに十分に、穏やかでかつ強くなく、さらに、保護のための必要な時間中、動物の皮膚および／または被毛内に保持される能力を有している）により、延長された期間中、温血動物におけるそのような虫の増殖を減少させるかまたは制御することが、本発明の別の目的である。
【０００７】
本発明のこれらおよび他の目的が、以下に述べる記載および添付の特許請求の範囲から、より明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、重量対重量ベースで：
約５％から約３０％のメタフルミゾン；
約１％から約１５％のゲル化因子；
約０％から約８％の界面活性剤；および
約４５％から約８０％の非水性溶媒系
を含む局所投与のための半固体組成物を提供する。
【０００９】
本発明は、温血動物における外部寄生虫の感染または外寄生を予防または処置する方法をさらに提供する。この方法は、本発明の組成物の有効量を、この動物へ局所投与する工程を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明に一致して、上記半固体組成物は、メタフルミゾン、ゲル化因子、および非水性溶媒系を含む。本発明はまた、前記処方物の局所塗布によって、温血動物におけるコナダニ科または節足動物の外部寄生虫の感染または外寄生を、予防または処置する方法を提供する。
【００１１】
本発明の好ましい半固体組成物は、重量対重量ベースで：
約５％から約３０％のメタフルミゾン；
約１％から約１５％のゲル化因子；
約０％から約８％の界面活性剤；
約４５％から約８０％の非水性溶媒系
を含む。
【００１２】
好ましい非水性溶媒系は、その溶媒系が、少なくともひとつの、そして好ましくは１つより多い非水性溶媒を包む系である。非常に好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎジメチル−ｍ−トルアミド（ＤＥＥＴ）、γ−ヘキサラクトン（ｇａｍｍａ−ｈｅｘａｌａｃｔｏｎｅ）、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０として市販されている）、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８２９として市販されている）、およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２として市販されている）のような溶媒である。特に好ましい溶媒の組み合わせは、γ−ヘキサラクトン：Ｎ，Ｎジメチル−ｍ−トルアミド：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０の、重量比で約７：１：２の混合物を含む。
【００１３】
任意の特定の理論に拘束されることを望むわけではないが、その特定の溶媒系は、適切なゲル化因子を使用して簡単かつ効率的にゲル化され得、かつ活性メタフルミゾンに安定した環境を提供すると同時にメタフルミゾンが、動物の皮膚、毛において保持され、そして期間中放出される溶液を、提供すると考えられている。
【００１４】
独特なことに、この溶媒系を使用する半固体組成物はまた、比較的高い充填量のメタフルミゾンを保持し得、その結果、ラブ−オン（ｒｕｂ−ｏｎ）、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、スクイーズ−オン（ｓｑｕｅｅｚｅ−ｏｎ）またはプアー−オン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）として使用する比較的少容量の処方物を提供し得るということが発見されている。有利なことに、局所ゲルからのメタフルミゾン吸収率は、メタフルミゾンの自然による消失への抵抗と同様に、長く持続する治療効果の両方を達成するために、制御される。動物は適切な期間保護されるので、得られる有効期間は有利である。ほとんどの動物は、処置の過程中、雨、水浴び、日光などの一般的な自然にさらされているので、自然による消失に対する抵抗は欠くことのできないものであり、かつメタフルミゾン消失は、処方物の非有効性に帰着する。
【００１５】
メタフルミゾンは、米国特許第５，５４３，５７３号、および米国特許出願公開２００４−０１２２０７５Ａ１中に記載されており、双方とも本明細書中で参考として援用される。化学的に、それは、（ＥＺ）−２−［２−（４−シアノフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチリジン］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジンカルボキサミドとして公知である。
【００１６】
【化１】
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本発明の組成物に用いられる適切なゲル化因子としては、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシル化された酢酸ビニル三量体、ポリビニルプロピレン（ＰＶＰ）／酢酸ビニル共重合体などが挙げられる（しかし、これらには制限されない）。
【００１７】
一般的に、上記ゲル化因子は、約１重量／重量％から約１５重量／重量％の量（好ましい量は、約２％から約８％までの範囲中である）で、最終処方物において利用される。
【００１８】
適切な界面活性剤は、非水性溶媒（特に、非イオン性界面活性剤）と混合しても化学反応を起こさない界面活性剤であり、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート）が、特に好ましい界面活性剤である。他の有用な界面活性剤としては、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、ポリオキシ３５ヒマシ油などのような非イオン性界面活性剤、エステル（好ましくは脂肪エステル）、ならびにアルコキシル化アルコールおよびエステルが挙げられる。これらの界面活性剤の中で、好ましいのは、１分子当たり、平均して２０未満（より好ましくは、１５未満）の酸化エチレン単位を含む、アルコキシル化された脂肪アルコールおよびアルコキシル化されたノニルフェノール（エトキシル化された脂肪アルコール）のような界面活性剤である。好ましくは、上記非イオン性界面活性剤は低吸湿性であって、７５％相対湿度空気において２１℃で、平衡状態において、上記界面活性剤は、乾燥材料１００ｇにつき、２５ｇ未満（より好ましくは、２０ｇ未満）の水分を吸収し、そして、３２％相対湿度空気において２１℃で、平衡状態において、上記イオン性界面活性剤は、好ましくは、乾燥材料１００ｇにつき、１０ｇ未満（より好ましくは、５ｇ未満）の水分を吸収する。
【００１９】
上記界面活性剤の好ましい量は、約０％から約８％の範囲内である（約３％から約５％の範囲の量が特に好ましい）。
【００２０】
本発明の組成物を製造するために、上記メタフルミゾンが、上記界面活性剤および溶媒系中に溶解され、次いで、上記ゲル化因子が撹拌しながら添加される。真空系の使用が好ましい。なぜなら、それがトラップされた空気がないゲルを提供するからである。
【００２１】
温血動物への局所投与のための特に好ましい半固体組成物は、重量対重量ベースで、非水性溶媒系（ここでその溶媒系は、γ−ヘキサラクトン：Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド：Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０を約７：１：２の比で包含する）の約５０％から約８０％を包含する。
【００２２】
本発明の組成物はさらに、当該分野において公知である、抗シネレシス因子、防腐剤、着色剤、抗酸化剤などのような他の因子を包含し得る。一般に、これらの因子は、重量対重量ベースで約１０％までの量で上記組成物中に存在する。代表的な抗シネレシス因子としては、コロイド状二酸化ケイ素およびエチルセルロースのような抗シネレシス因子が挙げられる。代表的は防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサール、もしくはそれらの混合物のような防腐剤であり、これらは慣習的な量で使用され得る。他の任意の成分もまた、当業者に周知なレベルで組み入れられ得る。
【００２３】
好ましくは、本発明の組成物は、体重１ｋｇ当たり５〜１０ｍｇの範囲の用量をもたらすように、塗布される。
【００２４】
局所投与された場合、本発明の組成物は、ウシ、ヒツジ、ウマ、ラクダ、シカ、ブタ、ヤギ、イヌ、ネコ、トリなどのような温血動物において、延長された期間中、外部寄生虫の感染および外寄生を予防または処置するために、非常に有効である。
【００２５】
本発明のさらなる理解を容易にするために、以下の実施例は、主にその特定の実施形態を例示する目的で示される。特許請求の範囲において定められる場合を除き、本発明は、実施例によって制限されるとみなされるべきではない。
【実施例】
【００２６】
（実施例１：メタフルミゾン半固体組成物Ａの調製法）
【００２７】
【表１】
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上記エチルセルロースを、混合しながら、ゆっくりその粉末を分散させることによって、上記γ−ヘキサラクトン中に溶解する。これに対し、上記ＤＥＥＴを添加し、次いで、上記メタフルミゾンを、撹拌しながらゆっくりと添加する。上記ＢＨＴおよびポリソルベート  ８０を、上記溶液に添加し、かつ混合していずれの固形物も溶解する。次に、上記Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８４０を撹拌しながら添加し、続いて上記コロイド状二酸化ケイ素を添加する。真空下でのさらなる混合の結果により、トラップされた空気がない、透明で、黄色いゲルが形成する。
【００２８】
（実施例２：メタフルミゾン半固体組成物Ｂの調製法）
【００２９】
【表２】
2008542272.tif 000004
実施例１の手順に一致した、上記成分の使用により、トラップされた空気がない、透明で、黄色いゲルが形成する。
【００３０】
（実施例３：メタフルミゾン半固体組成物Ｃの調製法）
【００３１】
【表３】
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実施例１の手順に一致した、上記成分の使用により、トラップされた空気がない、透明で、黄色いゲルが形成する。
【００３２】
（実施例４：ウマでの研究）
本発明の組成物の有効性持続期間を比較するため、研究をウマにおいて実施する。ウマにハエを感染させ、次いで、ウマの頭部、背部、脚部にそれをすり込むことによって、上記処方物で処置する。
【００３３】
具体的には、実施例１のように調製した２５％  Ｗ／Ｖのメタフルミゾンゲルを含む処方物を、５ｍｇ／ｋｇ（処方物としては０．２ｍＬ／１０ｋｇ）の用量で塗布し、そして市販のハエよけスプレー（上記動物を保護するため塗布した（約３００ｍＬ））と比較した。２４頭のウマを、３群に無作為に割り当てた（無処置の対照―群Ａ、市販のハエスプレー−群Ｂ、メタフルミゾンゲル−群Ｃ）。結果は、市販のハエスプレーに対し、上記メタフルミゾンゲルを使用することで、より長期の活性持続期間を生じたことを示した。
【００３４】
【表４】
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【国際調査報告】
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2008542272.tif 000008
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