(57)【要約】  本発明は、第１活性薬剤として少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び第２活性薬剤として少なくとも１種のＣＢ1カンナビノイド受容体拮抗薬の組合せを投与することによる、真性糖尿病１型及び／又は肥満及びその付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型用の新規複合療法に関する。本発明は更に、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、このような新規複合療法に関する。本発明は、KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬から成る新規医薬組成物及びこの医薬組成物を哺乳類及びヒトにおける真性糖尿病１型の治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制及び肥満の予防及び治療並びに付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型の予防、治療、発症の遅延及び／又は抑制に使用することにも関する。本発明は更に、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物から成るこのような新規医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）第１活性薬剤として少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び（ｂ）第２活性薬剤として少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬の各々の薬理学的有効量を含む医薬組成物。
【請求項２】
更に慣用の製薬的に認容性の佐剤及び／又は基剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与に好適である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
活性薬剤が、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル又は懸濁液から成る群から選択した経口投与に好適な１種以上の剤形で存在する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
KＡＴＰチャンネルオープナーが、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネル及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネルでのオープナーである、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
KＡＴＰチャンネルオープナーが、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでのオープナーである、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
KＡＴＰチャンネルオープナーが、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでの選択的なオープナーである、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
KＡＴＰチャンネルオープナーをピナシジル、クロマカリム、ジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ４９、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ７９、ＢＰＤＺ８３、ＢＰＤＺ１０９、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４、ＮＮＣ５５−０１１８、ＮＮＣ５５−０４６２、ＭＣＣ−１３４、ロシメンダン、ＳＲ４７０６３及びＷＡＹ１３５２０１から成る群から選択する、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
KＡＴＰチャンネルオープナーをジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４、ＮＮＣ５５−０１１８、ＮＮＣ５５−０４６２及びＭＣＣ−１３４から成る群から選択する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＢ１拮抗薬がＳＲ１４７７７８であるか又はＣＢ１拮抗薬を、ＵＳ５６２４９４１、ＵＳ６３４４４７４、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ０１／０３２６６３、ＷＯ０１／０７０７００、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０１５７００、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／０７７８４７、ＷＯ０３／０７８４１３、ＷＯ０３／０８２１９０、ＷＯ０３／０８２１９１、ＷＯ０３／０８２２５６、ＷＯ０３／０８２８３３、ＷＯ０３／０８９３０、ＷＯ０３／０８４９４３、ＷＯ０３／０８６２８８、ＷＯ０３／０８７０３７、ＷＯ０３／０８８９６８、ＷＯ０４／０１２６７１、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０４／０２６３０１、ＷＯ０４／０５２８６４、ＷＯ０４／０６０８８８、ＷＯ０４／０６０８７０、ＷＯ０５８７２７、ＷＯ０４／０５８２５５又はＷＯ０５／００７６２８の文献に記載されるものから選択する、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＢ１拮抗薬が一般式Ｉ
【化１】
2008517976.tif 000008
｛式中、Ｒ及びＲ１は同一又は異なるもので、同一又は異なるものであってよい置換基Ｙ１、２又は３個で置換されていてよいフェニル、チエニル又はピリジルであるか又はＲ及び／又はＲ１はナフチルを表し、Ｒ２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アセチルオキシ又はプロピオニルオキシを表し、ＹはＣ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミノ、モノ−又はジアルキル（Ｃ１−２）−アミド、（Ｃ１−３）−アルキルスルホニル、ジメチルスルファミド、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシル、トリフルオロメチルスルホニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル又はアセチルを表し、Ａａは基（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）又は（ｖ）
【化２】
2008517976.tif 000009
［式中、Ｒ４はアセトアミド又はジメチルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチル又はフェニル又はピリジルを表し、Ｒ５は水素を表すか又はＲ４及びＲ５は相互に無関係に水素又はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを表し、Ｒ６は、水素又はＣ１−３非分枝鎖状アルキルを表し、Ｂｂはスルホニル又はカルボニルを表し、Ｒ３は、同一又は異なるものであってよい置換基Ｙ１、２又は３個で置換されていてよいベンジル、フェニル、チエニル又はピリジルを表すか又はＲ３はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを表すか又はＲ３はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はナフチルを表す］の１つである｝の化合物、そのプロドラッグ、その互変異性体又はその製薬的に認容性の塩である、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式Ｉの化合物及びその塩中で、Ｒが基４−クロロフェニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ａａが基（ｉ）であり、その際Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルであり、ＢｂがスルホニルでありかつＲ３が４−クロロフェニルを表す、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が左旋性エナンチオマーである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式Ｉの化合物を、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（−）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド及び（−）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドから成る群から選択する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を含む、前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］−フェノール、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ’−（アゼパン−１−イルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミン、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン、２−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ−メチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチオアミド、５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル、８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１���イル−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロ−ヘプタ−［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、メチル３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボイミドチオエート、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｚ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチルスルホニル）−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ���イミダゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−アゼパン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−エチル−１−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カ���ボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルフィニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、２−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、Ｎ−１−アダマンチル−５−ペンチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−１−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド及びその混合物から成る群から選択する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物が（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物が、式ＩＩ
【化３】
2008517976.tif 000010
の化合物である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、肥満の予防、治療及び／又は抑制用の薬剤の製造用の使用。
【請求項２０】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、真性糖尿病の予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制用の薬剤の製造用の使用。
【請求項２２】
更に第３の添加成分としてのインスリンの使用を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
糖尿病１型の減量と無関係な予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制用の請求項２１又は２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
糖尿病２型の減量と無関係な予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制用の請求項２１又は２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項２１から２４までのいずれかに記載の使用。
【請求項２６】
少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、哺乳類及びヒトにおけるメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸの予防又は治療又は進行の遅延又は発症の遅延用の薬剤の製造用の使用。
【請求項２７】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
メタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸが、高血圧症、特に動脈性高血圧、インスリン抵抗性、特に２型糖尿病、グルコース不耐性、リポ蛋白異常、特にＨＤＬコレステロール低下で起こるリポ蛋白異常を伴う高トリグリセリド血症及び高尿酸症から成る群から選択される障害又は疾患を含む、請求項２６又は２７のいずれかに記載の使用。
【請求項２９】
治療が必要な患者に有効量の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせて投与することから成る、哺乳類及びヒトにおける肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドロームの治療、予防及び／又は抑制の方法。
【請求項３０】
肥満が確定された患者を治療してシンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドロームの発症又は悪化を遅延又は抑制する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
肥満が確定された患者を治療して２型糖尿病及び／又はインスリン抵抗性の発症又は悪化を遅延又は抑制する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与する、請求項２９から３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に固定組合せで投与する、請求項２９から３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項２９から３３のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
治療が必要な患者に有効量の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせて投与することから成る、哺乳類及びヒトにおける２型糖尿病及び／又はインスリン抵抗性の治療法。
【請求項３６】
付随する肥満のない患者を治療する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
更に患者に必要なインスリン置換を投与することから成る、請求項３５及び／又は３６のいずれかに記載の方法。
【請求項３８】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与する、請求項３５から３７のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に固定組合せで投与する、請求項３５から３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項３５から３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
治療が必要な患者に有効量の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬を組み合わせて投与することを含む、真性糖尿病の治療、予防、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制の方法。
【請求項４２】
患者を更に第３の添加成分としてインスリンで治療する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
糖尿病１型の肥満又は非肥満の患者を減量と無関係に治療する、請求項４１及び／又は４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
糖尿病２型の肥満又は非肥満の患者を減量と無関係に治療する、請求項４１及び／又は４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与する、請求項４１から４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬を同時に固定組合せで投与する、請求項４１から４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、請求項４１から４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
各々別の容器が少なくとも１種の製剤形を含み、この製剤形が、組み合わせて使用するためのものであり、（ｉ）第１の別の容器中の少なくとも１種のKATPチャンネルオープナーを含む製剤形及び（ｉｉ）第２の別の容器中の少なくとも１種のCB1拮抗薬を含む製剤形を含む、少なくとも２個の別々の容器から成るキット。
【請求項４９】
製剤形が組み合わせて使用するためのものであり、KATPチャンネル開放及びCB1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を含む、１つの単一容器中の少なくとも１個の製剤形を含むキット。
【請求項５０】
少なくとも１種のＫＡＴＰチャンネルオープナーと組み合わせた少なくとも１種のＣＢ１拮抗薬、有利には請求項１０に記載の式（Ｉ）を有するCB1拮抗薬又はプロドラッグ、互変異性体又はその塩を含む、同時、別々又は段階的投与用に好適な、請求項４８に記載のキット。
【請求項５１】
更に、少なくとも１種のＣＢ１拮抗薬を少なくとも１種のＫＡＴＰチャンネルオープナーと組み合わせて同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与することができることを指示する栞を含む、請求項４８及び／又は５０のいずれかに記載のキット。
【請求項５２】
候補化合物を並行してか又は任意の順序で、KATPチャンネル開放活性を有する化合物の確認用に好適な試験モデル及びCB1拮抗特性を有する化合物の確認に好適な試験モデルで試験し、二つの試験モデルで活性であると判明した化合物を選択することを含む、KATPチャンネル開放及びCB1拮抗特性を合わせ持つ化合物を単離するためのスクリーニング法。
【請求項５３】
ＫＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ１拮抗特性を併せて発揮する化合物を確認し、肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドローム及び／又は真性糖尿病の治療又は抑制用に有効な量を哺乳類又はヒトに投与することから成る、哺乳類及びヒトにおける肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドローム及び／又は真性糖尿病の治療、予防、進行の遅延、発症の遅延又は抑制の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、第１活性薬剤として少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び第２活性薬剤として少なくとも１種のＣＢ1カンナビノイド受容体拮抗薬の組合せを投与することによる、真性糖尿病１型及び／又は肥満及びその付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型用の新規複合療法に関する。本発明は更に、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用する、このような新規複合療法に関する。従って本発明は、KＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬から成る新規医薬組成物及びこの医薬組成物を哺乳類及びヒトで真性糖尿病１型の治療、進行遅延、発症遅延及び／又は抑制及び肥満の予防及び治療並びに付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型の予防、治療、発症遅延及び／又は抑制に使用することにも関する。本発明の特別な態様は、新規複合療法におけるKＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物の使用に関する。従って本発明は更に、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物から成る新規医薬組成物に関する。本発明のもう一つの特別な態様は、肥満に関連した付随及び／又は続発疾患又は症状、例えばメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ、特に真性糖尿病２型（以下では"２型糖尿病"と称する）及び／又はインスリン抵抗性の発症又は悪化を遅らせるか又は抑制する、肥満と確定された患者用の新規療法に関する。本発明のもう一つの特別な態様は、このような患者にKＡＴＰチャンネルオープナー及びＣＢ1拮抗薬から成る組合せ又はKＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を投与することによって、糖尿病１型及び糖尿病２型患者の減量と無関係な療法に関する。本発明は、組み合わせて使用するための単一包装製剤形中の別々の容器のキットにも関するが、このキットは１つの別の容器中の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを含む製剤形及び第２の別の容器中の少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬を含む製剤形から成るか又は１つの別の容器中にKＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を含む製剤形から成る。
【０００２】
本発明による肥満は、体重増加をもたらす体脂肪の増加を意味するが、有利には肥満の医学的定義から成るが、これに制限されるものでなない。従って本発明によれば、肥満には非医学的、例えば美容上の過体重も含まれる。従って本発明は、非医学的減量、例えば美容上の減量にも関し、一般に体の外見の改善も含む。更に狭義では肥満は通常体重が理想体重を２０％以上超えることを意味する。この更に狭い意味でも肥満は西洋社会で重大な健康問題である。合衆国で成人約９７００万人が過体重又は肥満であると推定される。肥満は大抵は、カロリー摂取対エネルギー消費の増加した比による正のエネルギーバランスの結果である。食物摂取と体重を調整する分子因子はまだ完全には解明されていないが、幾つかの遺伝因子は確認されている。
【０００３】
疫学研究から、過体重及び肥満の程度の増加が平均寿命の減少の重要な予兆であると判明した。肥満は、単独で及びその他の病気と一緒に、多くの健康問題を引き起こすか又は悪化させる。肥満と関連した、重大かつ命に関わる恐れのある医学的問題には、高血圧、２型糖尿病、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性、異脂肪血症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺及び結腸の癌、変形性関節炎、呼吸合併症、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、動脈硬化、心臓疾患、心律動異常及び心不整脈が含まれる。肥満は更に早死及び卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の有意な増加と関連している。
【０００４】
肥満は患者が食物摂取を減少するか又は運動量を増やし、従ってエネルギー出力を増やすことによって体重を減らすよう指導することによって治療することが多い。体重の５〜１０％の持続的体重減少が、肥満に関連する共存症、例えば糖尿病及び高血圧を改善すると判明し、肥満関連症状、例えば変形性関節炎、睡眠時無呼吸及び肺性及び心性機能不全が改善される。
【０００５】
肥満の治療用に現在単独療法で使用される減量薬は、効果が限定的であり、副作用が著しい。６ヶ月より長い慢性治療期間中、大抵の薬剤の効力は減少して、対照に比して僅か１０％の体重減少となる。肥満のヒトの体重は１５０ｋｇを易々と超えうるので、従って正常な体格に戻すためにはその体格の５０％以上を減らす必要があるであろう。
【０００６】
真性糖尿病１型は通常小児及び若い成人で診断され、以前は若年性糖尿病として知られていた。１型糖尿病では体はインスリンを産出しない。インスリンは、体が体の細胞の基礎燃料である糖を使用できるようにするために必要である。インスリンは糖を血液から細胞中へ取り入れる。１型糖尿病は、多くの重い合併症の危険性を増すので、深刻である。インスリン欠乏は高血糖を起こし、これは治療しない場合には、時が経つと神経障害及び血管損傷を引き起こし、その他の合併症、例えば眼の障害、最悪の場合には失明（網膜症）、腎臓障害（腎症）、皮膚合併症、足疾患及び／又は軽症胃アトニーの危険性を増す。更に、体はエネルギー供給を得ようとするので、高血糖及びインスリンの欠乏を調整するための手段を講じない場合には、命を脅かす糖尿病ケトアシドーシスが発症する恐れがある。高血糖の予防はインスリンの注射又は注入により達成される。他方ではインスリン過量により、低血糖、意識消失又は発作が起す恐れがあるので、血液インスリン及びグルコース濃度の良好な制御を維持することが必須である。膵臓ベータ細胞残と一緒にインスリン感受性を改善するためにまだ機能性膵臓を有する糖尿前症又は早期の患者の治療によって、より低いインスリン用量及び病気の発症又は進行の遅延の望みが得られる。
【０００７】
従って本発明の目的は、真性糖尿病１型及び／又は肥満及びその付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型用のより有効かつ／又はより選択的な療法を提供することであった。
【０００８】
さて、意外にも、第１活性薬剤として少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び第２活性薬剤として少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬の組合せを治療が必要な患者に投与することから成る新規複合療法が、真性糖尿病１型及び／又は肥満及びその付随及び／又は続発疾患又は症状、特にメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸ及び／又は真性糖尿病２型用の有効かつ／又は選択的な療法を提供することができることを見出した。更に特には、KＡＴＰチャンネルオープナーを用いる長期効果により、この新規複合療法は、肥満と確定された患者のようにメタボリックシンドローム及び／又シンドロームＸのような病気に罹る高いリスクに曝されている患者で、メタボリックシンドローム及び／又シンドロームＸの予防に特に好適である。しかしグルコース代謝に対するその直接作用によって、本発明による新規複合療法は、付随する肥満のない患者の２型糖尿病及びインスリン抵抗性の治療にも好適である。
【０００９】
カリウムチャンネルは、膜電圧に重要な役割を演じる。異なる種類のカリウムチャンネル中にはＡＴＰ感受性（ＫＡＴＰ−）チャンネルがあり、これはヌクレオチドの細胞内濃度の変化によって調整される。ＫＡＴＰ−チャンネルは種々の組織からの細胞、例えば心臓の細胞、膵臓細胞、骨格筋、平滑筋、中枢ニューロン、脂肪細胞及び腺下垂体細胞中で見出された。このチャンネルは多様な細胞機能、例えばホルモン分泌（膵臓ベータ細胞からのインスリン、腺下垂体細胞からの成長ホルモン及びプロラクチン）、血管拡張（平滑筋細胞）、心活動電位持続時間、中枢神経系の神経伝達物質放出及び脂肪代謝と関連があった。ＫＡＴＰ−チャンネルは、４＋４化学量論のスルホニル尿素受容体（ＳＵＲ）及び孔形成性内向き整流カリウムチャンネル（Ｋｉｒ）の八量体の複合体として存在する。チャンネルの活性は細胞内ヌクレオチド及び異なる薬剤によって調整される。例えばＭｇＡＤＰ及びカリウムチャンネルオープナーはカリウム電流を刺激する。二つの非常に類似したスルホニル尿素受容体であるＳＵＲ１及びＳＵＲ２の遺伝子はクローニングされた。ＳＵＲ２の二つの異なるスプライス変異体、即ちＳＵＲ２Ａ及びＳＵＲ２Ｂが報告された。ＳＵＲ１はＫｉｒ６．２と結合して膵臓ベータ細胞及びニューロンのＫＡＴＰ−チャンネルを形成し、他方心臓タイプはＳＵＲ２Ａ及びＫｉｒ６．２から成り、平滑筋タイプはＳＵＲ２Ｂ及びＫｉｒ６．１又はＫｉｒ６．２から成る。
【００１０】
ＫＡＴＰ−チャンネルオープナー及びそのインスリン分泌抑制及び／又は代謝障害の治療における使用可能性は、例えば文書ＵＳ６４９２１３０；ＷＯ０２／００２２３；ＷＯ０２／００６６５又はＲ．Ｄ．Ｃａｒｒその他著Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５２（２００３）２５１３〜２５１８（＝"Ｃａｒｒその他"）又はＪ．Ｂ．Ｈａｎｓｅｎその他著Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１（２００４）１５９５〜１６１５（＝"Ｈａｎｓｅｎその他"）から公知である。
【００１１】
メタボリックシンドロームの治療における特異的なＫＡＴＰ−チャンネルオープナージアゾキサイドの有益な役割は例えば文書ＵＳ５２８４８４５又はＵＳ６１９７７６５又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈその他著、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３３（２）（１９９３）７０５〜７１２又はＲ．Ａｌｅｍｚａｄｅｈその他著、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ８３（６）（１９９８）１９１１〜１９１５から公知である。
【００１２】
ＣＢ１拮抗薬及びその肥満の治療又は抑制における使用可能性は、例えば文書ＵＳ５６２４９４１；ＵＳ６３４４４７４；ＷＯ０１／０７０７００；ＷＯ０２／０７６９４９；ＷＯ０３／０２６６４７；ＷＯ０３／０２６６４８；ＷＯ０３／０２７０７６；ＷＯ０３／０７８４１３及びＷＯ０４／０２６３０１から公知である。Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ及びＣ．Ｇ．Ｋｒｕｓｅ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ７（４）（２００４）４９８〜５０６に検討がなされている。
【００１３】
肥満及び関連症状の複合療法は幾つか例えば文書ＷＯ０４／０３４９６８又はＵＳ２００４／０１２２０３３から既に公知である。
【００１４】
更に、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（＝ＡｃｏｍｐｌｉａＴＭ）が肥満に対する有益な作用を有するＣＢ１拮抗薬であることは既に公知である（例えばＵＳ６３４４４７４参照）。臨床試験（例えばドイツ、ミュンヘンの２００４年８月２８日から９月１日の欧州心臓学会２００４年会議の"ＲＩＯ  Ｅｕｒｏｐｅ  ｓｔｕｄｙ"のプレゼンテーション参照）から、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを用いる慢性療法（例えば１年の期間）が肥満患者でグルコース耐性及びインスリン抵抗性を改善することができることも公知である。しかし、これらの観察された効果が体重減少後の代謝リバランスによるものであったかのか又は直接及び／又は急性効果であったのかは分からなかった。
【００１５】
肥満Ｚｕｃｋｅｒラットにおいて及び本発明で行った経口グルコース耐性試験（＝ＯＧＴＴ）で意外にも、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの急性投与（即ち１日の期間）によりグルコース血漿濃度の強力な増加及びインスリン放出抑制の有意な減少が生じることが判明した。これらの発見は、純粋なＣＢ１拮抗作用を有する化合物に関しては予期されないことであった。従って結果としてかつ意外にも、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドがまたＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１ＫＡＴＰ−チャンネルで有力なオープナーであると判明した。５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドのこれらのＫＡＴＰ−チャンネル開放特性は急性ＯＧＴＴの結果と一致する（Ｃａｒｒその他、Ｈａｎｓｅｎその他も参照）。従って前記から、肥満、慢性グルコース耐性及び慢性インスリン抵抗性に対する５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの極めて有益な作用がＣＢ１拮抗薬としてのその特性によるものであるだけでなく、ＫＡＴＰチャンネルのオープナーとしてのその付加的な特性がその高度な治療的価値に著しく貢献すると結論することができる。更に前記からＫＡＴＰ−チャンネル開放及びＣＢ１拮抗特性の組合せから成る作用の治療プロフィールが、美味な高カロリー食摂取の減少による体重減少及び例えば体重減少のため並びにベータ細胞残による膵臓ベータ細胞機能の改善によるインスリン感受性の増加によってグルコース耐性の改善をもたらすと結論することができる。
【００１６】
従って本発明の目的は第１の態様で、（ａ）第１活性薬剤として少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び（ｂ）第２活性薬剤として少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬の各々の薬理学的有効量から成る医薬組成物である。
【００１７】
通常このような医薬組成物は更に慣用の製薬的に認容性の佐剤及び／又は基剤を含む。
【００１８】
好適なKＡＴＰチャンネルオープナーは有利には、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネル、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネル及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネルでオープナーとしての作用を有する化合物である。例えば下記に試験モデルを記載したが、ＳＵＲ１及び／又はＳＵＲ２Ｂのラット及び／又はヒトのイソフォームのスルホニル尿素（＝ＳＵＲ）及びカリウムチャンネルオープナー部（＝ＫＣＯ）に対する結合の化合物の親和性試験で、５０より少ないＩＣ５０値［μモル］を生じるような化合物が有効である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでのオープナーとして、特にＫｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでの選択的オープナーとしての作用を有する化合物が有利である。Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでの選択的オープナーとしての作用を有する化合物は、Ｋｉｒ６．２／ＳＵＲ１  ＫＡＴＰチャンネルでのそのＩＣ５０値が、前記した結合試験で測定して、同じ化合物のＫｉｒ６．２／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネル及び／又はＫｉｒ６．１／ＳＵＲ２Ｂ  ＫＡＴＰチャンネルでのＩＣ５０値の多くとも半分、更に有利には四分の一に過ぎない場合には、選択的であると解される。本発明によるＫＡＴＰ−チャンネルオープナーとして好適な詳細な化合物は、ピナシジル、クロマカリム、ジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ４９、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ７９、ＢＰＤＺ８３、ＢＰＤＺ１０９、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４（全て例えばＨａｎｓｅｎその他参照）、ＮＮＣ５５−０１１８（例えばＴ．Ｍ．Ｔａｇｍｏｓｅその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）３２０２ー３２１１参照）、ＮＮＣ５５−０４６２（例えばＨａｎｓｅｎその他参照）、ＭＣＣ−１３４（例えばＭ．Ｊ．Ｃｏｇｈｌａｎその他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４（２００１）１６２７−１６５３参照）、ロシメンダン（ｌｏｓｉｍｅｎｄａｎ）、ＳＲ４７０６３及びＷＡＹ１３５２０１から成る群から選択することができる。ジアゾキサイド、ＢＰＤＺ４４、ＢＰＤＺ６２、ＢＰＤＺ７３、ＢＰＤＺ１５４、ＢＰＤＺ２１６（＝ＮＮＣ５５−９２１６）、ＮＮ４１４、ＮＮＣ５５−０１１８、ＮＮＣ５５−０４６２及びＭＣＣ−１３４が有利である。
【００１９】
好適なＣＢ１拮抗薬は、例えば食欲障害及び／又は肥満を治療するために有効であるようなもの、例えばＳＲ１４７７７８である。このような化合物の他の例は、文書ＵＳ５６２４９４１、ＵＳ６３４４４７４、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ０１／０３２６６３、ＷＯ０１／０７０７００、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０１５７００、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０５１８５０、ＷＯ０３／０５１８５１、ＷＯ０３／０６３７８１、ＷＯ０３／０７７８４７、ＷＯ０３／０７８４１３、ＷＯ０３／０８２１９０、ＷＯ０３／０８２１９１、ＷＯ０３／０８２２５６、ＷＯ０３／０８２８３３、ＷＯ０３／０８９３０、ＷＯ０３／０８４９４３、ＷＯ０３／０８６２８８、ＷＯ０３／０８７０３７、ＷＯ０３／０８８９６８、ＷＯ０４／０１２６７１、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０４／０２６３０１、ＷＯ０４／０５２８６４、ＷＯ０４／０６０８８８、ＷＯ０４／０６０８７０、ＷＯ０５８７２７及びＷＯ０４／０５８２５５、ＷＯ０５／００７６２８８に記載されており、これらの内容は参照までに含む。
【００２０】
一般式Ｉ
【化１】
2008517976.tif 000002
［式中、Ｒ４はアセトアミド又はジメイルアミノ又は２，２，２−トリフルオロエチル又はフェニル又はピリジルを表し、Ｒ５は水素を表すか又はＲ４及びＲ５は相互に無関係に水素又はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを表し、Ｒ６は水素又はＣ１−３非分枝鎖状アルキルを表し、Ｂｂはスルホニル又はカルボニルを表し、Ｒ３は、同一又は異なるものであってよい置換基Ｙ１、２又は３個で置換されていてよいベンジル、フェニル、チエニル又はピリジルを表すか又はＲ３はＣ１−８分枝鎖状又は非分枝鎖状アルキル又はＣ３−８シクロアルキルを表し又はＲ３はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジニル又はナフチルを表す］のＣＢ１拮抗薬、そのプロドラッグ、その互変異性体又はその製薬的に認容性の塩が有利である。
【００２１】
Ｒが基４−クロロフェニルであり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ａａが基（ｉ）であり、その際Ｒ４が水素であり、Ｒ５がメチルであり、ＢｂがスルホニルでありかつＲ３が４−クロロフェニルを表す式Ｉの化合物及びその塩が更に有利である。式Ｉの化合物の左旋性エナンチオマーが極めて有利である。（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（−）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド及び（−）−３−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−４−フェニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドから成る群から選択した化合物が特に有利である。前記化合物はそれ自体例えば文書ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０２／０７６９４９及び／又はＷＯ０３／０２６６４８から公知である。
【００２２】
本発明による好適なＣＢ１拮抗薬は、全ての製薬的認容性塩及び立体異性体を含めて、例えば一般式ＩＩＩ
【化２】
2008517976.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素、アルキル、ハロゲン及びＣＮから成る群から選択し、Ｒ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アシル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ニトロ、ＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１２ａ、ＣＯＯＲ１２及びＣＯＯＮＲ１２Ｒ１２ａから成る群から選択し、Ｒ３は水素、アルキル、ハロゲン及びＣＮから成る群から選択し、Ｒ４は水素、アルキル、ハロゲン及びＣＮから成る群から選択し、Ｒ５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＯＯＲ１３及びＣＯＮＲ１３Ｒ１３ａ、ハロゲン及びＣＮから成る群から選択し、Ｒ６及びＲ６ａは各々無関係に水素、アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択し、Ｒ７及びＲ７ａは各々無関係に水素、アルキル及びシクロアルキルから成る群から選択し、Ｒ８は水素及びアルキルから成る群から選択し、Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択し、Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択し、Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨＦ２及びＣＦ３から成る群から選択し、Ｒ１２及びＲ１２ａは各々無関係に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択するか又はＲ１２及びＲ１２ａは一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成してよく、Ｒ１３及びＲ１３ａは各々無関係に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択するか又はＲ１３及びＲ１３ａは一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成してよく、Ｘは（ＣＲ１４Ｒ１４ａ）ｎ、ＣＯ、ＣＯＯ、Ｓ（Ｏ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）及びＣＯＮ（Ｒ１２）から成る群から選択するか又はＲ５及びＲ１２は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成してよく、ＹはＳ（Ｏ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）及びＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）から成る群から選択し、Ｒ１４及びＲ１４ａは各々無関係に、水素及びアルキルから成る群から選択し、Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから成る群から選択するか又はＲ１０及びＲ１５は一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成してよく、ｎは０、１又は２の整数であるが、その際、Ｒ５はイミダゾール又は置換されたイミダゾールではなく、Ｘが（ＣＲ１４Ｒ１４ａ）ｎであり、ｎが１であり、Ｒ１４がＨでありかつＲ１４ａがアルキルである場合には、Ｒ５はシクロアルキル、アリール又はヘテロアリールではなく、ＹがＳ（Ｏ）２である場合にはＲ１０は７員ラクタムではなく、ＹがＳＯ２Ｎ（Ｒ１５）である場合にはＲ１０もＲ１５もどちらも７員ラクタムではないという条件である］の化合物であってよい。
【００２３】
式ＩＩＩの化合物は国際特許出願ＷＯ２００５／００７６２８から公知であり、そこに記載の方法により製造することができ、その開示は全て参照までに本明細書に組み入れる。式ＩＩＩの化合物の置換基及び有利な態様は、文書ＷＯ２００５／００７６２８に記載されているようなものである。
【００２４】
通常化合物は、下記のＣＢ１受容体拮抗作用に関する試験管内試験で少なくとも７．０のｐＡ２値を示す場合にＣＢ１拮抗薬と称することができる。
【００２５】
各々本発明による複合剤又は化合物で治療することができる肥満の付随した疾患又はその続発症には、特にメタボリックシンドローム及び／又シンドロームＸ及び心血管疾患が含まれる。
【００２６】
用語"メタボリックシンドローム"は、中心性肥満の他に主として高血圧症、特に動脈性高血圧、インスリン抵抗性、特に２型糖尿病、グルコース不耐性、リポ蛋白異常、特にＨＤＬコレステロール低下で起こるリポ蛋白異常を伴う高トリグリセリド血症及び痛風を起こす恐れのある高尿酸症から成る複合臨床像を含むものである。
【００２７】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの情報によれば、メタボリックシンドロームはインスリン抵抗性と緊密な関係がある。インスリン抵抗性の遺伝的素因のあるヒトがいる。後天的要因、例えば体脂肪過剰及び運動不足はこれらのヒトでインスリン抵抗性及びメタボリックシンドロームを誘発する恐れがある。インスリン抵抗性のヒトは大抵中心性肥満である。インスリン抵抗性と代謝危険因子との分子レベルでの生物学的機序は十分には解明されておらず、複雑であると考えられる。メタボリックシンドロームを発症する危険性のある人のグループの一つは、インスリン作用に欠陥があり、血液中のグルコースの適切な濃度を維持できない糖尿病の人達である。もう一つは、主として高血圧の人達であり、非糖尿病及びインスリン抵抗性であるが、多量のインスリンを分泌することによって相殺される。この症状は高インスリン血症として公知である。三番目のグループは、高血圧とは異なり、異常なグルコース値は有さない高インスリン血症の心臓発作生存者である。メタボリックシンドロームは合衆国のような文明国でますます一般的になってきており、ＵＳ成人の約２０〜２５％がメタボリックシンドロームであると推定される。メタボリックシンドロームの診断用の確立された基準はない。Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）により提案された基準が最も新しく、広く用いられている。ＡＴＰ  ＩＩＩの基準によれば、メタボリックシンドロームは下記要因の三つ以上の存在により確認される：
ａ．腹囲により測定される中心性肥満（男性４０インチより多い；女性３５インチより多い）。
ｂ．空腹時血液トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄＬ以上。
ｃ．血液ＨＤＬコレステロール（男性４０ｍｇ／ｄＬより少ない；女性５０ｍｇ／ｄＬより少ない）。
ｄ．血圧１３０／８５ｍｍＨｇ以上。
ｅ．空腹時グルコース１１０ｍｇ／ｄＬ以上。
【００２８】
用語"シンドロームＸ"は用語"メタボリックシンドローム"と緊密な関係があり、通常同じ疾患又は症状を表すものとされている。しかしＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの情報によれば、用語"シンドロームＸ"は、更に胸痛及び虚血性心疾患を示す心電図変化はあるが、冠疾患の血管造影所見はない心臓病も含む。カルディアックシンドロームＸの患者は脂質異常もある場合が時々みられる。
【００２９】
肥満と関連した用語"心血管病"は通常、心不全を引き起こす恐れのある冠状心臓病、例えば卒中の危険性増加を伴う脳血管病及び末梢閉塞性動脈性疾患を意味すると解される。
【００３０】
肥満のその他の付随及び／又は続発症は、例えば胆石形成のような胆嚢疾患、睡眠時無呼吸症候群、整形外科的合併症、例えば変形性関節炎及び心理社会的疾患である。
【００３１】
本発明の第１の態様の詳細な有利な態様では、医薬組成物は、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物から成ってよい。これらの二元作用化合物の例は、例えば文書ＵＳ５６２４９４１及びＵＳ６３４４７４７から公知である５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド又は例えば文書ＷＯ０３／０７８４１３から公知であり、化合物コード"Ｓ２０２２００９５"を有する、式ＩＩ
【化３】
2008517976.tif 000004
の５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−チアゾール−２−カルボキサミドである。これらの二元作用化合物のその他の例は、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］−フェノール、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ’−（アゼパン−１−イルスルホニル）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ−イミドアミド、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−オキソプロパン−２−アミン、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン、２−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−Ｎ’−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ−イミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２，２−ジ−メチルプロピル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−メチル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］スルホニル｝−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボチアミド、５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル、８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロ−ヘプタ−［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、メチル３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボイミドチオエート、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］−アゼチジン、５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−３−［（Ｚ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（メチル−スルホニル）−ビニル］−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール、４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル］−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−モルホリン−４−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−アゼパン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−（２，５−ジクロロフェニル）−５−エチル−１−フェニル−Ｎ−ピリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−エチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−５−エチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−５−エチル−２−（３−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（４−クロロフェニル）−４−（２，５−ジクロロフェニル）−１−メチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、２−（２−クロロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロ
ロ−フェニル）−スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド、１−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、２−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、Ｎ−１−アダマンチル−５−ペンチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、Ｎ−１−アダマンチル−４−ペンチル−５−フェニル−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ−イミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（エチルチオ）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１カルボキシイミドアミド及びその混合物である。
【００３２】
前記化合物及びその合成は例えばＵＳ２００５−０１７１１７９−Ａ１（２００５年８月０４日公布）及びＵＳ２００５−０１８７２５９−Ａ１（２００５年８月２５日公布）に記載されている。
【００３３】
本発明による特異的な活性薬剤又は活性薬剤の組合せの正確な活性プロフィールに応じて、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物とＣＢ1拮抗薬及び／又はKＡＴＰチャンネルオープナーとの組合せも好適である。KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を本発明による第１活性薬剤（ａ）として使用することもできる。KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を本発明による第２活性薬剤（ｂ）として使用することもできる。
【００３４】
第２の態様で本発明は、少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、肥満の予防、治療及び／又は抑制用の薬剤の製造用の使用に関する。
【００３５】
この本発明の第２の態様の詳細かつ有利な態様で、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用することができる。
【００３６】
第３の態様で、本発明は、少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、真性糖尿病の予防、治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制用の薬剤の製造用の使用に関する。
【００３７】
この本発明の第３の態様の詳細かつ有利な態様で、インスリンを第３成分として添加する。少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、場合により第３成分としてインスリンを添加した使用が、糖尿病１型及び／又は糖尿病２型の減量と無関係な予防、治療、進行遅延、発症遅延及び／又は抑制に好適であることは、本発明のこの第３の態様の範囲内である。
【００３８】
本発明のこの第３の態様のもう一つの詳細かつ有利な態様で、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用することができる。
【００３９】
第４の態様で、本発明は、少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせた少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーの、哺乳類及びヒトにおけるメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸの予防又は治療用の薬剤の製造用の使用に関する。これに関してメタボリックシンドローム及び／又はシンドロームＸには、特に高血圧症、特に動脈性高血圧、インスリン抵抗性、特に２型糖尿病、グルコース不耐性、リポ蛋白異常、特にＨＤＬコレステロール低下で起こるリポ蛋白異常を伴う高トリグリセリド血症及び高尿酸症から成る群から選択される障害又は疾患が含まれる。２型糖尿病は付随した肥満のある又はそれのない哺乳類及びヒトで治療することができる。薬剤は有利には、少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬の物理的組合せ（固定組合せ）であってよい。本発明のこの第４の態様の詳細かつ有利な態様で、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用することができる。
【００４０】
第５の態様で、本発明は、治療が必要な患者に有効量の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせて投与することから成る、哺乳類及びヒトにおける肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドロームの治療、予防又は抑制法に関する。
【００４１】
この第５の態様の詳細かつ有利な態様で、肥満が確定された患者を治療してシンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドロームの発症又は悪化を遅延又は抑制することができる。２型糖尿病及び／又はインスリン耐性はこれに関して極めて有利な作用を及ぼすことができる疾患又は症状である。
【００４２】
本発明のこの第５の態様のもう一つの詳細な態様で、肥満を伴わないインスリン抵抗性及び２型糖尿病の患者を治療することができる。
【００４３】
付随する肥満を伴う又はそれのない２型糖尿病と確定された患者を治療する場合に、治療開始後少なくとも一定期間の間インスリン置換を行うのが有利である。
【００４４】
本発明のこの第５の詳細かつ有利な態様で、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用することができる。
【００４５】
少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬を同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与することができる。物理的組合せ（固定組合せ）が有利である。
【００４６】
第６の態様で、本発明は、治療が必要な患者に有効量の少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナーを少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬と組み合わせて投与することから成る真性糖尿病の治療、進行の遅延、発症の遅延及び／又は抑制法に関する。
【００４７】
この第６の態様の詳細かつ有利な態様では、インスリンを第３成分として添加する。
【００４８】
１型糖尿病及び／又は２型糖尿病の肥満及び非肥満患者を減量と無関係に治療することは本発明のこの第３の態様の範囲内である。
【００４９】
本発明のこの第６の態様の詳細かつ有利な態様で、KＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を使用することができる。
【００５０】
少なくとも１種のKＡＴＰチャンネルオープナー及び少なくとも１種のＣＢ1拮抗薬を同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与することができる。物理的組合せ（固定組合せ）が有利である。
【００５１】
第７の態様で、本発明は、組み合わせて使用するための単一包装製剤形中の別々の容器から成るキットに関するが、これは（ｉ）１つの別の容器中の少なくとも１種のKATPチャンネルオープナーから成る製剤形及び第２の別の容器中の少なくとも１種のCB1拮抗薬から成る製剤形から成る。
【００５２】
特にこのキットは、同時、別々又は段階的投与用に好適である、少なくとも１種のＣＢ１拮抗薬、有利には前記した式ＩのCB1拮抗薬又はプロドラッグ、互変異性体又はその塩を少なくとも１種のＫＡＴＰチャンネルオープナーと組み合わせて含むことができる。更にこのようなキットは、少なくとも１種のＣＢ１拮抗薬を少なくとも１種のＫＡＴＰチャンネルオープナーと組み合わせて、同時に、段階的に（別々に）又は物理的組合せで投与することができることを指示する栞を含んでよい。
【００５３】
従って、１つの態様で活性薬は別々に得られかつ投与され、２個以上の別々の単位剤形、例えば２個以上の錠剤又はカプセルに配合されていてよく、この錠剤又はカプセルは物理的に相互に別々に分かれていている。もう一つの態様では、活性剤は別々に得られるが、１つの単一剤形で、例えば１つの錠剤又はカプセルで、投与することができ、その際、異なる活性薬が例えばこの様なカプセル中の異なる区画又はこの様な錠剤の異なる層中に相互に隔離されており、この隔離は後者では例えば内部中間層の使用により達成される。
【００５４】
この第７の態様の有利な態様では、本発明は、１つの単一容器中の少なくとも１つの製剤形から成るキットに関するが、この製剤形は組み合わせて使用するためのものであり、KATPチャンネル開放及びCB1拮抗特性を合わせ持つ二元作用化合物を含む。
【００５５】
第８の態様で本発明は、KATPチャンネル開放及びCB1拮抗特性を合わせ持つ化合物を単離するためのスクリーニング法に関するが、これは候補化合物を並行してか又は任意の順序で、KATPチャンネル開放活性を有する化合物の確認用に好適な試験モデル及びCB1拮抗特性を有する化合物の確認に好適な試験モデルで試験し、両方の試験モデルで活性であると判明した化合物を選択することから成る。この方法は、特にシンドロームＸ、メタボリックシンドローム又は２型糖尿病の発症に対する予防用に特に有効であるCB1拮抗薬に関しスクリーニングすることができ、又は反対に肥満に対する治療及び予防にも好適であるKATPチャンネルオープナーをスクリーニングすることができる。ＣＢ１拮抗特性を有する化合物を確認するために好適な試験方法は、当業者に公知であり、例えば本出願に記載したような試験方法を含む。ＫＡＴＰチャンネル開放特性を有する化合物を確認するために好適な試験方法は、当業者に公知であり、例えば本出願に記載したような試験方法を含む。ＣＢ１拮抗特性を有する化合物の確認及びＫＡＴＰチャンネル開放特性を有する化合物の確認用の試験方法は、自体公知方法で、通常連続してかつ任意の順序で行うことができる。
【００５６】
第９の態様で本発明は、哺乳類及びヒトにおける肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドローム及び／又は真性糖尿病の治療、予防及び／又は抑制用の方法に関し、これはＫＡＴＰチャンネル開放及びＣＢ１拮抗特性を有する化合物の確認及びこの化合物の肥満、シンドロームＸ及び／又はメタボリックシンドローム及び／又は真性糖尿病の治療又は抑制用に有効な量をこの哺乳類又はヒトに投与することから成る。
薬理学的試験方法の説明
１．齧歯類ＫＡＴＰチャンネルに対する試験化合物の試験管内結合親和性
ハムスターＳＵＲ１に対するスルホニル尿素及びＫＡＴＰチャンネルオープナー（＝ＫＣＯｓ）の結合部位に関する試験化合物の親和性を特徴付けるために、競合的結合試験を行った。スルホニル尿素部位の親和性を評価するために、ＣＯＳ細胞一過性発現ハムスターＳＵＲ１からの膜を試験化合物の濃度を増加させて［３Ｈ］グリベンクラミドの存在で培養した。ＫＣＯ部位に対する結合親和性を、付加的なＭｇＡＴＰ１００μＭの存在で培養により評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．その他、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４３（１９９１）８３−８９及びＳｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．その他、ＥＭＢＯ  Ｊ．１７（１９９８）５５２９−５５３５（＝Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒその他１９９８）参照）。各試験化合物に関して４個の置換曲線を測定した（ヒト及びハムスターｉｓｏｆｏｒｍからの＋／−ＭｇＡＴＰ）。曲線当たり９〜１５の明白な濃度を適切な範囲に渡って試験した。測定は全て別々の試験で少なくとも５回繰り返した。
【００５７】
ＳＵＲ１と同様に（前記参照）、ラットＳＵＲ２Ａに対するスルホニル尿素及びＫＣＯｓの結合部位に関する試験化合物の親和性を特徴付けるために、競合的結合試験を行った。ＳＵＲ２ＡのＫＣＯ部位に関する親和性を、［３Ｈ］Ｐ１０７５の置換により評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．その他、１９９８；Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  Ｈ．その他Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５５（１９９９）１０６０−１０６６（＝Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  Ｈ．その他１９９９）参照）。しかし、ヒトＳＵＲ２ｉｓｏｆｏｒｍの［３Ｈ］グリベンクラミドの親和性は弱すぎるので、ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙを用いて結合の直接検出はできない。従って、ＳＵＲ２Ａのスルホニル尿素部位の結合を検出するために２種類の方法が使用可能である。先ず、［３Ｈ］Ｐ１０７５のアロステリック置換によって間接的に結合を検出することができる（Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  Ｈ．その他１９９９）。第２に、このトレーサーの直接置換を可能にする［３Ｈ］グリベンクラミドの増加した親和性を有する突然変異ＳＵＲ２Ａ（ＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓ、前記参照）を使用することができる。ＫＣＯ部位とのアロステリックかつ競合的な相互作用間の区別を可能にし、アロステリック置換を誘発しないリガンドの結合が失われないことを確認するために、この第２の方法を選択した。
【００５８】
ＣＯＳ細胞一過性発現ラットＳＵＲ２Ａからの膜を、放射性リガンドの存在で試験化合物の濃度を増加させて前記したように培養した。ＫＣＯ部位に対する結合親和性を、付加的なＭｇＡＴＰ１００μＭの存在で培養により評価した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．その他、１９９１及び１９９８）。各試験化合物に関して４つの置換曲線を測定した（野生型受容体のラットｉｓｏｆｏｒｍからの［３Ｈ］Ｐ１０７５の置換及びＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓのラットｉｓｏｆｏｒｍからの［３Ｈ］グリベンクラミドの置換）。曲線当たり９〜１５の明白な濃度を適切な範囲に渡って試験した。測定は全て別々の試験で少なくとも５回繰り返した。
【００５９】
［３Ｈ］Ｐ１０７５（比活性１１６Ｃｉミリモル−１）はＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｕｃｈｌｅｒ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｇ、ドイツ）から購入した。［３Ｈ］グリベンクラミド（比活性５１Ｃｉミリモル−１）はＮＥＮ（Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、ドイツ）から入手した。好適な場合には、ストック溶液を１％より下の媒体中の最終溶剤濃度でジメチルスルホキシド中で調製した。
【００６０】
ＳＵＲ−又はＫｉｒ６．ｘ  ｉｓｏｆｏｒｍは、ｐｃＤＮＡ（ハムスターＳＵＲ１、マウスＫｉｒ６．２）又はｐＣＭＶベクター（ラット  ＳＵＲ２Ａ、ＳＵＲ２Ｂ）にサブクローニングした。
【００６１】
齧歯類ＳＵＲ−ｉｓｏｆｏｒｍ及びＫＡＴＰチャンネルは前記したようなＣＯＳ−１細胞中で一過性に発現された（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒその他１９９８；Ｄｏｅｒｓｃｈｎｅｒ  Ｈ．その他１９９９；Ｕｈｄｅ  Ｉ．その他、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７４（１９９９）２８０７９−２８０８２；Ｇｒｏｓｓ  Ｉ．その他、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５６（１９９９）１３７０−１３７３；Ｍａｒｋｗｏｒｔｈ  Ｅ．、Ｄａｂｅｔｅｓ４９（２０００）１４１３−１４１８参照）。１２０５位でセリンで置換されたフェニルアラニン残基を有するＳｕｒ２ｉｓｏｆｏｒｍの突然変異形（ＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓ）を使用して、［３Ｈ］グリベンクラミドの置換によりこれらｉｓｏｆｏｒｍのスルホニル尿素部位への結合を検出することができた（Ｕｈｄｅ  Ｉ．、Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ  ２００１）。要約すれば、１０％胎児仔牛血清（ＦＣＳ）を添加したＤＭＥＭ  ＨＧ（１０ｍＭグルコース）中で培養したＣＯＳ−１細胞を皿（９４ｍｍ）当たり細胞５×１０５個の濃度で培養し、一夜付着させた。トランスフェクション用に細胞をＤＮＡ（５−１０μｇ／ｍｌ）＋ＤＥＡＥ−デキストリン（１ｍｇ／ｍｌ）を含有するトリス緩衝塩溶液中で４時間、ＨＥＰＥＳ緩衝塩溶液＋ジメチルスルホキシド（１０％）中で２分間及びＤＭＥＭ−ＨＧ＋クロロキン（１００μＭ）中で４時間培養した。次いで細胞をＤＭＥＭ−ＨＧ＋１０％ＦＣＳに戻した。膜を記載したようにトランスフェクション後６０〜７２時間調製した（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  Ｍ．その他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０６（１９９２）２９５−３０１（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  その他、１９９２））。結合試験用に再懸濁膜（最終蛋白質濃度５〜５０μｇ／ｍｌ）を、［３Ｈ］グリベンクラミド（最終濃度０．３ｎＭ又は３ｎＭ及び各々ＳＵＲ１又はＳＵＲ２ＡＹ１２０５Ｓ−ｉｓｏｆｏｒｍに関してグリベンクラミド１００ｎＭ又は１μＭにより定められた非特異的結合）又は［３Ｈ］Ｐ１０７５（最終濃度３ｎＭ、ピナシジル１００μＭにより定められた非特異的結合）を含有し、試験化合物の濃度を増加させた、 "トリス緩衝剤"（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で培養した。遊離Ｍｇ２＋濃度を０．７ｍＭ近くに保った。ＡＴＰ（０．１ｍＭ）を培養媒体に加えて、ＫＣＯ（例えばジアゾキシド、［３Ｈ］Ｐ１０７５）結合を可能にした（Ｓｃｈｗａｎｓｔｅｃｈｅｒ  その他、１９９８参照）。培養は室温で１時間行い、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速濾過により終了させた。
【００６２】
試験物質の阻害常数（Ｋｉ値）を各ＩＣ５０値から算出し、それらの負対数値（ｐＫｉ）として示した。
【００６３】
所定化合物のＳＵＲ１及びＳＵＲ２に対する結合親和性及び選択性を、Ｋ−ＡＴＰチャンネルの調節を表す基準として使用することができる（例えばｐＫｉ６．２を有するＮＮ−４１４は、ｐＫｉ３．８を有するジアゾキシドより１００倍強力にグルコース刺激インスリン放出を抑制する）。結合データは所定化合物のベータ細胞機能を保存し、糖尿病の進行を遅らせる力の第１推定値として使用することができる。
【００６４】
この試験モデルで請求項１６に列記した試験物質は、ラットＳＵＲ１で４．０〜７．０の間のｐＫｉ値を示した。この試験モデルで、請求項１６に列記した試験物質はラットＳＵＲ２で４．０〜６．３の間のｐＫｉ値を示した。
【００６５】
ｐｋｉ（ＳＵＲ２）より大きいｐｋｉ（ＳＵＲ１）を有する化合物が本発明の目的に特に有利である。これは特に、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（１，１−ジメチルヘプチル）−２−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキシル］−フェノール、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−アミン、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン、２−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−エチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（１−メチルピロリジン−３−イル）−メチル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、５−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−１−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、８−クロロ−１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド、１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルホニル）メチレン］アゼチジン、２−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−Ｎ−（２−フルオロエチル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−５−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−エチル−Ｎ−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、１−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（モルホリン−４−イルスルホニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミドアミド、１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−カルボキシイミドアミド、Ｎ−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ベンズアミド、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−４−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド、２−［１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ヘキサン−２−オール、１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−ペンチル−１Ｈ−イミダゾール、３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシ−イミドアミド、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド及び前記化合物の任意の混合物に言える。
【００６６】
２．齧歯類ＣＢ１受容体に対する試験化合物の試験管内結合親和性（放射性リガンド：拮抗薬［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａ）
カンナビノイドＣＢ１受容体に関する本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａと結合してしっかりとトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して測定することができる。本発明の化合物を添加したか又は添加なしで、［３Ｈ］−リガンドを有する新たに調製した膜プレパラートの培養後、結合及び遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いる濾過によって行う。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
【００６７】
この試験モデルで請求項１６に列記した試験物質は、放射性拮抗薬［３Ｈ］−ＳＲ１４１７１６Ａで６．９〜９．４のｐＫ１値を示した。
【００６８】
３．齧歯類ＣＢ１受容体に対する試験化合物の試験管内結合親和性（放射性リガンド：作用薬ＣＰ−５５９４０）
カンナビノイドＣＢ１受容体に関する本発明の化合物の親和性を、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体が放射性リガンドとして［３Ｈ］ＣＰ−５５９４０と結合してしっかりとトランスフェクトされるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜プレパラートを使用して測定することができる。本発明の化合物を添加したか又は添加なしで、［３Ｈ］−リガンドを有する新たに調製した膜プレパラートの培養後、結合及び遊離リガンドの分離をガラス繊維フィルターを用いる濾過によって行う。フィルター上の放射能を液体シンチレーション測定法により測定する。
【００６９】
この試験モデルで請求項１６に列記した試験物質は、放射性作用薬ＣＰ−５５９４０で６．０〜８．６のｐＫ１値を示した。
【００７０】
４．ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体における試験化合物の機能的活性
試験管内ＣＢ１受容体拮抗作用をＣＨＯ細胞中でクローニングしたヒトＣＢ１受容体を用いて評価することができる。ＣＨＯ細胞はＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ培地（＝ＤＭＥＭ）で培養し、熱不活性化した１０％胎児仔牛血清を添加した。培地を吸引し、胎児血清不含であるが［３Ｈ］−アラキドン酸を含有するＤＭＥＭで置換し、細胞培養室で一夜培養した（ＣＯ２５％／空気９５％；３７℃；水飽和大気）。この期間中［３Ｈ］−アラキドン酸を膜燐脂質中に組み入れた。試験日に培地を吸引し、細胞を０．２％仔牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＤＭＥＭ０．５ｍｌを用いて３回洗浄した。ＣＢ１受容体のＷＩＮ５５２１２−２による刺激によって、ＰＬＡ２を活性化し、次いで［３Ｈ］−アラキドン酸を培地中に放出させた。このＷＩＮ５５２１２−２誘発放出は濃度依存性にＣＢ１受容体拮抗薬によって拮抗された。試験化合物のＣＢ１拮抗作用力をｐＡ２値として表す。
【００７１】
所定化合物によるＣＢ１受容体からの放射標識付けした拮抗薬又は作用薬のリガンド置換及びそのＣＢ１媒体アラキドン酸放出に対する機能的作用をＣＢ１受容体の調整を表す基準として使用することができる。これらの試験管内データを減量を生じる所定の化合物の能力の第１推定値として使用することができる。
【００７２】
この試験モデルで請求項１６に列記した試験物質は、７．２〜９．９のｐＡ２値を示した。
【００７３】
５．ラット灌流膵島におけるインスリン分泌に対する化合物の拮抗作用の測定−拮抗薬活性の簡単なスクリーニング
動物：体重範囲１７５〜２００ｇの雄ウィスターラットを標準動物檻中で温度２１±２℃及び湿度５５±１０％でグループ飼育した。動物は１２時間の明暗サイクル（明０６．００〜１８．００ｈ）で標準齧歯類食餌（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｄｉｅｔ（ＢＫ００１Ｐ）、Ｂｅｅｋａｙ  Ｆｅｅｄｓ、Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ、Ｈｕｌｌ、Ｅａｓｔ  Ｒｉｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ）及び水道水を自由に与えて飼育した。ラットは試験前の少なくとも１週間これらの条件に慣らした。
【００７４】
試験方法：ラットを殺した後、肝臓に繋がる胆管枝及び膵臓中の管の十二指腸端部をクランプし、胆管中へ氷冷コラゲナーゼ溶液０．９ｍｇ／ｍｌを注射することによって膵臓を広げた。次いで膵臓を除去し、３７℃で１０〜１２分間静置培養した。培養の後で冷緩衝剤１０ｍｌを加え、懸濁液を手で１分間激しく振った。島を氷上で５分間沈殿させ、氷冷緩衝剤を用いて３回洗浄した。ラット３匹からの良好な形及び良好な大きさの島をハンドピックし（ローパワー顕微鏡下で）、プールし、島の最終セレクションを灌流装置に移した。他に記載のない限り、牛血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌ及びグルコース４ｍＭを含有する酸素飽和（Ｏ２９５％／ＣＯ２５％）Ｇｅｙ＆Ｇｅｙ緩衝剤を全試験中使用した（更に詳細はＤｉｃｋｉｎｓｏｎその他Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７；３３９：６９−７６参照）。
【００７５】
化合物を推奨濃度で試験するか又は溶解度を実験条件で測定し、最高溶解薬剤濃度を実験に使用した（ＤＭＳＯ又はエタノールを溶剤としてアッセイバッファー中の最高０．１％で使用する）。
【００７６】
１日当たりに２つの実験を、各々十分な数の室から成る２個の同一の別々のセットの灌流装置で並行して行った。各室に２０個のハンドピックした島を入れた。島を最初の３０分間グルコース４ｍＭを含有する媒体中で灌流した。次いで灌流液を残りの試験の間２分間隔で集めた。試験の最初の１０分後（基準インスリン値を集めるために）、各室の媒体をグルコース１１ｍＭ及び適切な薬剤濃度／ビヒクル／ジアゾキサイド濃度を含有するものと換え、灌流液を更に６２分間集めて各室当たり全部で３６のフラクションを作った。
【００７７】
次いで灌流液試料をプールして下記のように１室当たり試料３つを作った：基準（４ｍＭ）：試料１〜５（最初の１０分間）；０〜３０分間（グルコース１１ｍＭ）：試料６〜２１；３０〜６０分間（グルコース１１ｍＭ）：試料２２〜３６。
【００７８】
試験１−グルコース１１ｍＭにおけるインスリン分泌に対する化合物の作用
【表１】
2008517976.tif 000005
【００７９】
試験２及び３は試験１と全く同じに繰り返した。
【００８０】
灌流液フラクションをインスリン検定に使用するまで−７５℃で保存した。フラクションのインスリン含有量を９６ウェルＥＬＩＳＡ検定（Ｍｅｒｃｏｄｉａ）を用いて検定した。最初のインスリン検定は各室からの３つのプールしたフラクションで３回行った（１試験当たり１８個の試料、６回の試験で合計１０８個の試料）。
【００８１】
薬剤：化学薬品は全てＳｉｇｍａ（又はその他の適切な市販供給元）から入手した。
【００８２】
結果：３個の島プレパラートは、一貫した程度のグルコース依存インスリン分泌を示した。グルコース１１ｍＭでの平均インスリン分泌は、０〜３０及び３０〜６０分で各々９８．３±１２．６ｐｇ／島／分及び１３０。４±２２．０ｐｇ／島／分であった。グルコース４ｍＭの存在で、これは有意に低く、０〜３０及び３０〜６０分で各々３．８±０．６ｐｇ／島／分及び３．４±０．１ｐｇ／島／分であった。従って、インスリン分泌は０〜３０及び３０〜６０分でグルコース１１ｍＭによって各々２６倍及び３８倍増加した。データは最初インスリン分泌に関して３回の試験の単純平均（ｐｇ／島／分）として表し、治療の潜在的有意な効果を調べるために多重ｔ−検定（相応するビヒクル時間に対して）を使用した。代わりにデータは各試験日に関する％ビヒクル効果としても算出した。この後者方法は島からのインスリン放出の日々変動を補正するので、より有力な分析と思われた。ジアゾキサイドは平均５５．３％（０〜３０分）及び５８．９％（３０〜６０分）によって有意にインスリン分泌を抑制した。
【００８３】
化合物３及び４は０〜３０及び３０〜６０分の両方でかつ３０〜６０分ではジアゾキサイドより著しく多い量によって、有意に抑制した。化合物１及び２の両方は、量はジアゾキサイドと同じであるか又は若干少なかったが、インスリン分泌を有意に抑制した（化合物２に関しては０〜３０分においてのみ）。
【００８４】
この試験は、Ｋ−ＡＴＰチャンネルに関するそれらの親和性に基づいて選択された候補化合物がグルコース刺激インスリン分泌を抑制する証拠を提供する。
【００８５】
６．ラット灌流膵島におけるインスリン分泌に対する化合物の拮抗薬作用の詳細な測定−化合物活性の徹底的研究
動物：体重範囲１７５〜２００ｇの雄ウィスターラットを標準動物檻中で温度２１±２℃及び湿度５５±１０％でグループ飼育した。動物は１２時間の明暗サイクル（明０６．００〜１８．００ｈ）で標準齧歯類食餌（Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｒａｔ  ａｎｄ  ｍｏｕｓｅ  ｄｉｅｔ（ＢＫ００１Ｐ）、Ｂｅｅｋａｙ  Ｆｅｅｄｓ、Ｂ＆Ｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｌｔｄ、Ｈｕｌｌ、Ｅａｓｔ  Ｒｉｄｉｎｇ  ｏｆ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ）及び水道水を自由に与えて飼育した。ラットは試験前の少なくとも１週間これらの条件に慣らした。
【００８６】
試験方法：３匹のラット（１日当たり２回灌流試験することができるような島の単離に十分な）を殺した後、肝臓に繋がる胆管枝及び膵臓中の管の十二指腸端部をクランプし、胆管中へ氷冷コラゲナーゼ溶液０．９ｍｇ／ｍｌを注射することによって膵臓を広げた。次いで膵臓を除去し、３７℃で１０〜１２分間静置培養した。培養の後で冷緩衝剤１０ｍｌを加え、懸濁液を手で１分間激しく振った。島を氷上で５分間沈殿させ、氷冷緩衝剤を用いて３回洗浄した。ラット３匹からの良好な形及び良好な大きさの島をハンドピックし（ローパワー顕微鏡下で）、プールし、島の最終セレクションを灌流装置に移した。他に記載のない限り、牛血清アルブミン１ｍｇ／ｍｌ及びグルコース４ｍＭを含有する酸素飽和（Ｏ２９５％／ＣＯ２５％）Ｇｅｙ＆Ｇｅｙ緩衝剤を全試験を通して使用した（更に詳細はＤｉｃｋｉｎｓｏｎその他Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９７；３３９：６９−７６参照）。
【００８７】
１日当たり２つの実験を、各々十分な数の室から成る２個の同一の別々のセットの灌流装置で並行して行った。各室に２０個のハンドピックした島を入れた。島を最初の３０分間グルコース４ｍＭを含有する媒体中で灌流した。次いで灌流液を残りの試験の間２分間隔で集めた。試験の最初の１０分後（基準インスリン値を集めるために）、各室の媒体を適切な薬剤濃度／ビヒクル／ジアゾキサイド濃度を含有するものと換え、灌流液を更に６２分間集めて各室当たり全部で３６フラクションを作った。
【００８８】
試験は、先ず（相１）グルコース刺激インスリン分泌へ単一濃度での化合物の効果（２セットの別個の試験）及び第２に（相２）グルコース１１ｍＭでのインスリン分泌を抑制するためのこれらの化合物の用量依存性効果の測定（３セットの別個の試験）を評価するように組み立てた。
【００８９】
相１：グルコース刺激インスリン分泌に対する単一濃度で評価した化合物Ａの効果。
【００９０】
Ｄａｙ１−試験１−グルコース濃度を変えたインスリン分泌に対する化合物Ａの効果。
【００９１】
【表２】
2008517976.tif 000006
【００９２】
Ｄａｙ２−試験２−試験１の反復
相２：単一グルコース濃度でのインスリン分泌に対する化合物Ａの用量依存性の評価
Ｄａｙ３−試験３−グルコース濃度を変えたインスリン分泌に対する化合物Ａの効果
【表３】
2008517976.tif 000007
【００９３】
Ｄａｙ４−試験４、試験３の反復：インスリン分泌に対する化合物Ａの効果
Ｄａｙ５−試験５、試験４の反復：インスリン分泌に対する化合物Ａの効果
灌流液フラクションをインシュリン検定に使用するまで−７５℃で保存した。フラクションのインスリン含有量を９６ウェルＥＬＩＳＡアッセイ（Ｍｅｒｃｏｄｉａ）を用いて検定した。最初のインスリン検定は３つ毎のフラクションでのみ行った（１試験当たり７２回の検定）。
【００９４】
薬剤：化学薬品は全てＳｉｇｍａ（又はその他の適切な市販供給元）から入手した。
【００９５】
結果：
ラット膵島のインスリン分泌のグルコース依存性（相１及び相２）。島のグルコース反応性は試験間で極めて一貫していたので、相１及び相２試験からのデータを一緒にした。６回の灌流試験は、前に公開されたデータと一致してグルコース依存性インスリン分泌を示した（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎその他  １９９７  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；３３９：６９−７６）。１０ｍＭのグルコース刺激インスリン分泌に関する測定したＥＣ５０値は前に測定した値（１１ｍＭ）と近似しており、平均インスリン分泌はグルコースを４ｍＭから１６ｍＭに増やした場合に４１×だけ増加した。
【００９６】
相１：ラット膵島のグルコース依存性インスリン分泌に対する１０μＭでの化合物Ａの効果：２つの試験でグルコース４ｍＭでのインスリン分泌に対する化合物Ａの効果はなく、１つの試験でインスリン分泌を刺激する僅かな効果が見られた。化合物Ａは２つの試験でグルコース８ｍＭでインスリン分泌を完全に抑制し、３番目の試験でインスリン分泌を中程度抑制した。グルコース１６ｍＭで、化合物Ａは１つの試験でインスリン分泌に対する中程度の効果を生じたが、その他の試験では僅かな効果しか生じなかった。
【００９７】
相２：ラット膵島のグルコース１１ｍＭでの時間依存性インスリン分泌に対する化合物Ａ及びジアゾキサイドの用量依存性効果：ビヒクル（グルコース１１ｍＭ）は時間依存性インスリン分泌で予期された増加と関連があった。ジアゾキサイドは１００μＭでグルコース１１ｍＭの刺激効果をほぼ完全に抑制したが、１０μＭのジアゾキサイドは部分的な抑制しか生じなかった。化合物Ａはインスリン分泌を抑制する用量依存性効果を生じた。各化合物の最高（１０μＭ）用量はジアゾキサイドの同じ（１０μＭ）用量より明らかに効果的であった。
【００９８】
相２：ラット膵島のグルコース１１ｍＭでの平均インスリン分泌に対する化合物Ａ及びジアゾキサイドの用量依存性効果：ビヒクル（グルコース１１ｍＭ）は１６２．３±１８．２ｐｇ／島／分の平均インスリン分泌を生じた。ジアゾキサイドは１０μＭ及び１００μＭの両方で、用量依存性でインスリン分泌を有意に減少させた（各々５０％及び９４％）。化合物Ａは平均インスリン分泌を抑制する用量依存性効果も生じ、これにより各々の２つの最高（３μＭ及び１０μＭ）用量に関して統計学的有意性が得られた。化合物Ａの最高（１０μＭ）用量はジアゾキサイドの同じ（１０μＭ）用量より明らかに効果的であった（各々７４％抑制）
試験から、作用薬効果の欠如及び候補化合物のグルコース刺激インスリン放出の抑制、従って膵臓β細胞機能の保持及び糖尿病の進行の抑制又は遅延を可能にすることが確認される。
【００９９】
化合物１：（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン
化合物２：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド
化合物３：（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド
化合物４：３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド
化合物Ａ：（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド
【０１００】
７．雄ｓｕｇａｒラットにおける慢性薬剤投与（４週間）の血漿インスリン及びグルコース及び経口グルコース耐性試験に対する影響
試験は、最初の体重が約２５０ｇの雄ｆａ／ｆａ  ｓｕｇａｒラットを個別に飼育して行った。ラットは１２／１２ｈの明暗サイクル（明０７．００）で飼育し、グルコース投与前１夜絶食させた試験の間は除いて、食餌（ｌａｂ  ｃｈｏｗ）及び水は随意に与えた。
【０１０１】
試験物質を１％カルボキシメチルセルロース中の２％ＰＥＧ中に懸濁させ、経口胃管栄養により１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量（１ｍｌ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｍｌ）で０８．３０〜０９．３０ｈで４週間毎日投与した。対照動物の２つの群にはビヒクルのみ与え、１つの群は食餌を自由に与えた（血液採取の前の日は除く）が、２番目の群の対照動物には試験群と次いで飼育した。
【０１０２】
経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）の日に、試験物質／ビヒクルの最終用量の４５分後に血液試料（０分）をラットが経口グルコース投与（１．２５ｇ／ｋｇ；１１８ｍｇ／ｍｌ）を受けた直後に採取した（尾静脈）。更にグルコース投与後３０、６０、９０、１２０分に血液試料を採取した。
【０１０３】
血液グルコース濃度の測定用にグルコースメーターに載せる前に、各試料の第２滴をグルコース試験ストリップ上に載せた（Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ  Ｂｌｏｏｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｍｅｔｅｒ  及び  Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｕｌｔｒａ  Ｔｅｓｔ  Ｓｔｒｉｐ；Ｌｉｆｅ  Ｓｃａｎ  Ｉｎｃ．；Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ９５０３５）。各試料の残りの血液を分離し、血漿をインスリンに関して分析する前に−８０℃で凍結した（１−２−３Ｒａｔ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＩＳＡ  ｋｉｔ、Ａｌｐｃｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）。
【０１０４】
得た値をプロットし、試験化合物及びビヒクルのＡＵＣ（グルコース及びインスリンに関する）を測定し、その後％コントロールＡＵＣ、％コントロール最高値及び％コントロール基準値を概算して、試験化合物のグルコース耐性に対する影響を測定した。
【０１０５】
０日目、試験化合物投与前、及び１５日目に、血液試料を絶食ラットで次のグルコース投与なしに採取し、ＯＧＴＴを２９日目に行った。
【０１０６】
この試験から、候補化合物の生体内効果が実証され、その慢性経口投与が、血糖コントロールを改善し（低インスリン濃度での血糖コントロール）、即ちインスリン感受性を改善し、糖尿病の発症を遅らせる、ベータ細胞残を生じる（抑制）ことが実証された。
【０１０７】
８．雄ｓｕｇａｒラットにおける体重増加に対する２週間の慢性薬剤投与の影響
試験は、最初の体重が４００〜４９０ｇの雄ｓｕｇａｒラット［Ｉｃｏ：ＺＵＣＫＥＲ−ｆａ／ｆａ（肥満）（Ｏｒｌ］（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｆｒａｎｃｅ）で行った。動物を温度（２０〜２４℃）、相対湿度（４５〜６５％）及び１２ｈの明暗サイクル（明７：００ａ．ｍ．〜７：００ｐ．ｍ．）調整室中のプラスチック檻で２匹又は３匹で使用する前の６日間飼育した。動物には全て濾過した水道水及び標準ペレット実験用餌（Ｕ．Ａ．Ｒ．、Ｖｉｌｌｅｎｍｏｉｓｓｏｎ−ｓｕｒ−Ｏｒｇｅ、Ｆｒａｎｃｅ）を自由に与えた。動物は尾に個別に標識付けした。
【０１０８】
試験プロトコール
順応期間終了時に動物を個別に頂上がワイヤのプラスチック檻に入れた。前以て秤量した食餌及び水を天井格子に置いた。各ラットは処置開始前３日間ハンドリング及び投与処置に慣れさせた。水及び食餌摂取を投与処理の後２４時間測定し、各動物に関して基準食餌及び水摂取を確定した。その後ラットを無作為にビヒクル又は薬剤治療群に分けた。
【０１０９】
９：００〜１０：００ａ．ｍ．の間に、試験日に動物にビヒクル又は異なる用量の試験化合物を１日当たり２ｍｌ／ｋｇの容量で連続１４日間経口注入した。治療期間後の５日間、ビヒクルを全群に与えた。
【０１１０】
毎日の食餌及び水摂取量を１４日間の治療期間中及び治療期間後５日間檻毎に測定した。個々の体重を次の処置及び処置期間後毎日調べた。各投与処理前にデータを集めた。
【０１１１】
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（３，１０及び３０ｍｇ／ｋｇ経口）は、投与した全用量で体重の持続性の非用量依存性減少を生じ、最大減少は１０ｍｇ／ｋｇ経口で生じた。処置期間終了時（１４日）に体重は各々（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ経口）処置後にビヒクル処置ラットに比して５．３、６．７及び５．９％減少した。薬剤治療中断後、体重は徐々に対照レベルに戻った。
【０１１２】
本発明による医薬組成物は、自体公知の方法で製造することができ、従って、治療有効量の薬理学的活性薬剤を単独でか又は一種以上の製薬的に認容性の、特に経腸又は腸管外適用に好適な佐剤及び／又は基剤と一緒に含有する、哺乳類又はヒトで経腸、例えば経口又は直腸投与又は腸管外、例えば注射又は経皮投与用に好適な処方物として得ることができる。経腸又は腸管外投与用の医薬組成物、特に経口投与に好適な組成物が有利であり、例えば単位剤形、例えばコーティング錠剤、錠剤、カプセル又は坐薬及びアンプルから成る。これらは自体公知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解化又は凍結乾燥法を用いて製造する。代表的な経口処方物には、コーティング錠剤、錠剤、カプセル、シロップ、エリキシル及び懸濁液が含まれる。カプセルは活性薬剤を例えば粉末、顆粒、ペレット、ビーズ又はマイクロタブレットの形で含有することができる。例えば本発明による医薬組成物は、約０．１〜９０％、有利には約１〜約８０％の活性薬剤及び残りは製薬的に認容性の佐剤及び／又は基剤から成ってよい。従って経口使用のための医薬組成物は、活性化合物を固体の賦形剤と混合し、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりかつ必要に応じて、混合物又は顆粒を好適な佐剤物質を添加した後に錠剤又はコーティング錠剤に加工することによって得られる。代表的な注入可能な処方物は溶液及び懸濁液を含む。代表的な経皮投与形には、例えばパッチ、ジェル、軟膏などが含まれる。
【０１１３】
前記の処方物で使用するための代表的な製薬的に認容性の佐剤及び／又は基剤は例えば下記である：糖、例えば乳糖、蔗糖、マンニット及びソルビット；澱粉、例えばコーンスターチ、タピオカ澱粉及び馬鈴薯澱粉；セルロース及び誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及びメチルセルロース；燐酸カルシウム、例えば第二燐酸カルシウム及び第三燐酸カルシウム；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；アルカリ土類金属ステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム；ステアリン酸；植物油、例えばピーナツ油、綿実油、胡麻油、オリーブ油及びコーン油；非イオン性、カチオン及びアニオン界面活性剤；エチレングリコールポリマー；β−シクロデキストリン；脂肪アルコール；及び加水分解シリアルソリッド並びにその他の非毒性類似充填剤、結合剤、崩壊剤、薬剤、例えば滑石；緩衝剤、保存剤、酸化防止剤、潤滑剤、風味矯正剤及びその他医薬組成物で常用の類似のもの。
【０１１４】
例１
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−チアゾール−２−カルボキサミドを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−ピペリジニル）−チアゾール−２−カルボキサミド                                  ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【０１１５】
例２
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【０１１６】
例３
（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミンを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
（２Ｓ）−１−［３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−１−オキソプロパン−２−アミン                                                ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【０１１７】
例４
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【０１１８】
例５
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ’−（ピペリジン−１−イルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド                                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【０１１９】
例６
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミドを含有するカプセル：
カプセル当たり下記組成を有するカプセルを製造した：
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−４−ピリジン−３−イル−Ｎ’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミドアミド                                              ５０ｍｇ
コーンスターチ                                                        １５０ｍｇ
乳糖                                                                  １５０ｍｇ
酢酸エチル                                                              適量
活性薬剤、コーンスターチ及び乳糖を酢酸エチルを用いて均質なペースト状混合物にした。ペーストを磨砕し、生じた顆粒を好適な皿上に置き、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。乾燥させた顆粒をクラッシャーを通し、ミキサーで下記のその他の佐剤：
滑石                                                                    １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                                １５ｍｇ
コーンスターチ                                                          ２０ｍｇ
と混合し、次いで４００ｍｇカプセル（＝カプセルサイズ０）に入れた。
【国際調査報告】
2008517976.tif 000011
2008517976.tif 000012
2008517976.tif 000013
2008517976.tif 000014