(57)【要約】  炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続してまたは別々に投与するための、（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ【化１】2008542319.tif 000015〔式中、Ｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は本明細書に記載のとおりの意味を有する〕の化合物、ならびに（Ｂ）ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物を別々にまたは一緒に含む薬剤。
2008542319.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2008542319.tif 000012
〔式中、Ｗは式
【化２】
2008542319.tif 000013
の基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子または１個またはそれ以上のヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５、６もしくは７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕の化合物；ならびに
（Ｂ）ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物；
を別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
(A)がＲ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である式Ｉの化合物である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
（Ａ）が遊離形もしくは薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式ＩＩ
【化３】
2008542319.tif 000014
の化合物である請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
（Ａ）がマレイン酸塩である請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
（Ｂ）がシロミラスト、ロフルミラスト、Ｖ−１１２９４Ａ、ＢＡＹ１９−８００４、ＳＣＨ−３５１５９１、アロフェリン（arofylline）、ＰＤ１８９６５９、ＰＤ１６８７８７、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＤＣ−８０１、ＣＣ−１０００４、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５、Ｔ−４４０およびＫＷ−４４９０からなる群から選択されるＰＤＥ４阻害剤である請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
（Ｂ）が５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ（２’，１’：６，１）ピリド（３，４−ｂ）インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−フェニル−メチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−キナゾリン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（３−ピリジル）キナゾリン、１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホニルアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるＰＤＥ５阻害剤である請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項８】
高圧ガス中に溶液または分散体の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾル、または高圧ガス中の溶液中または分散体の（Ａ）を含むエアロゾルと高圧ガス中の溶液または分散体の（Ｂ）を含むエアロゾルとしての吸入可能形の請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項９】
水性、有機性または水性／有機性媒体中の（Ａ）および（Ｂ）の分散体を、または該媒体中の（Ａ）の分散体と該媒体中の（Ｂ）の分散体の組合せを含む噴霧可能組成物としての吸入可能形の請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
（Ａ）および／または（Ｂ）が微粉砕された（Ａ）および／または（Ｂ）を、所望により少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体を一緒に含む乾燥粉末として吸入可能形で存在する請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
（Ａ）および／または（Ｂ）が１０μｍ以下の平均粒子直径を有する請求項８または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
（Ａ）の（Ｂ）に対するモル比が５：１から１：１０である請求項１から１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
カプセル中の乾燥粉末であり、該カプセルが、単位用量の（Ａ）、単位用量の（Ｂ）およびカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の薬学的に許容される担体を含む、請求項２に記載の薬剤。
【請求項１４】
２０から２０００重量部のマレイン酸塩形の（Ａ）、２５から８００重量部の（Ｂ）および２０００から２５０００重量部の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末である請求項２に記載の薬剤。
【請求項１５】
作動あたり単位用量の（Ａ）および単位用量の（Ｂ）、または既知の割合の単位用量の（Ａ）および既知の割合の単位用量の（Ｂ）を含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器からの投与に適した、高圧ガス中に請求項１または１２に記載のとおりの比の（Ａ）および（Ｂ）を、所望により界面活性剤および／または充てん剤および／または適当な共溶媒と一緒に含むエアロゾルである請求項２に記載の薬剤。
【請求項１６】
別々の単位投与形（該形は有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与のために適当である）の請求項１から７のいずかに記載の（Ａ）および請求項１に記載の（Ｂ）を、（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスと一緒に含む医薬キット。
【請求項１７】
実施例のいずれかに実質的に記載されている薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機化合物および特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【発明の開示】
【０００２】
第１の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2008542319.tif 000003
〔式中、Ｗは式
【化２】
2008542319.tif 000004
の基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子または１個またはそれ以上のヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５、６もしくは７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕の化合物；ならびに
（Ｂ）ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物；
を別々にまたは一緒に含む薬剤を提供する。
【０００３】
別の局面において、本発明は処置を必要とする対象に有効量の上記定義のとおりの（Ａ）および上記定義のとおりの（Ｂ）を投与することを含む炎症性または閉塞性気道疾患を処置する方法を提供する。
【０００４】
さらなる局面において、本発明は有効量の上記定義のとおりの（Ａ）および上記定義のとおりの（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明はさらに炎症性または閉塞性気道疾患の処置において（Ａ）および（Ｂ）の同時の、連続したまたは別々の投与による組合せ治療のための医薬の製造における上記定義のとおりの（Ａ）および上記定義のとおりの（Ｂ）の使用を提供する。
【０００６】
本明細書で使用される用語は下記の意味を有する：
本明細書で使用される“所望により置換されていてもよい”なる用語は、言及されている基がその前に記載の基の１個またはいずれかの組合せにより１個またはそれ以上の位置で置換され得ることを意味する。
【０００７】
本明細書で使用される“ハロ”または“ハロゲン”なる用語は元素周期表の１７族（以前はＶＩＩ族）に属する元素を示し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくは、ハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
【０００８】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”なる用語は１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【０００９】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルキレン”なる用語は１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキレンを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレン、とりわけエチレンまたはメチルエチレンである。
【００１０】
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”なる用語は２から１０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直線上のまたは分岐した炭化水素鎖を示す。好ましくは、“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルケニル”である。
【００１１】
本明細書で使用される“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”なる用語は２から１０個の炭素原子および１個またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む直線上のまたは分岐した炭化水素鎖を示す。好ましくは、“Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル”は“Ｃ２−Ｃ４−アルキニル”である。
【００１２】
本明細書で使用される“５、６もしくは７員炭素環式環”なる用語は５から７個の環炭素原子を有する炭素環式基、脂環式基、例えば、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、または芳香族基、例えば、フェニルを示し、これは１個またはそれ以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい。
【００１３】
本明細書で使用される“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”なる用語は３から１０個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えば、１個またはそれ以上の、通常１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよい、単環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式基、例えば、ビシクロヘプチルもしくはビシクロオクチルを示す。好ましくは、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００１４】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル”なる用語は１個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。
【００１５】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノ”および“ジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノ”なる用語は上記定義のとおりの１または２個のＣ１−Ｃ１０−アルキル基により各々置換されているアミノを示し、これは同じまたは異なり得る。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）アミノは各々Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノおよびジ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノである。
【００１６】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオ”は１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルキルチオはＣ１−Ｃ４−アルキルチオである。
【００１７】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は１から１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシはＣ１−Ｃ４−アルコキシである。
【００１８】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”なる用語はＣ１−Ｃ１０−アルコキシにより置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１９】
本明細書で使用される“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル”なる用語はその酸素原子を介してカルボニル基に結合している上記定義のとおりのＣ１−Ｃ１０−アルコキシを示す。
【００２０】
本明細書で使用される“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”なる用語は６から１０個の炭素原子を含む一価の炭素環式芳香族基を示し、これは、例えば、単環式基、例えば、フェニルまたは二環式基、例えば、ナフチルである。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールはＣ６−Ｃ８−アリール、とりわけフェニルである。
【００２１】
本明細書で使用される“Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニル”なる用語はその炭素原子を介してスルホニル基に結合している上記定義のとおりのＣ６−Ｃ１０−アリールを示す。好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０−アリールスルホニルはＣ６−Ｃ８−アリールスルホニルである。
【００２２】
本明細書で使用される“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキル”なる用語はアリール、例えば、上記定義のとおりのＣ６−Ｃ１０−アリールにより置換されているアルキル、例えば、上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルはＣ７−Ｃ１０−アラルキル、例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまたは２−フェニルエチルである。
【００２３】
本明細書で使用される“Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシ”なる用語はアリール、例えば、Ｃ６−Ｃ１０−アリールにより置換されている上記定義のとおりのアルコキシ、例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを示す。好ましくは、Ｃ７−Ｃ１４−アラルキルオキシはＣ７−Ｃ１０−アラルキルオキシ、例えば、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、特にベンジルオキシまたは２−フェニルエトキシである。
【００２４】
本明細書で使用される“Ａｒ”なる用語は、例えば、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、フェニル、フェニルにより置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、フェニルにより置換されているＣ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−置換されているフェニルおよびＣ１−Ｃ１０−アルコキシ−置換されているフェニルから選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されているフェニレンであり得る。好ましくはＡｒは非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、またはフェニルにより置換されているＣ１−Ｃ４−アルコキシから選択される１または２個の置換基により置換されているフェニレンである。好ましくはＡｒの１個の置換基がＲ１に対してパラ位であり、そしてＡｒの任意の２個目および３個目の置換基がＲ１に対してメタ位である。
【００２５】
本明細書で使用される“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式環”なる用語は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。好ましいヘテロ環式環はチアゾール、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプタンおよびイソキサゾールを含む。
【００２６】
“４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”なる用語は上記定義のとおりの４から１０員ヘテロ環式環により置換されているアルキル、例えば、上記定義のとおりのＣ１−Ｃ１０−アルキルを示す。好ましくは、４から１０員ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルは少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から８員ヘテロ環式環により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２７】
“Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル”なる用語は上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルにより置換されているスルホニルを示す。
【００２８】
“ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル”なる用語は１個またはそれ以上、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基により置換されている上記定義のとおりのＣ１−Ｃ４−アルキルを示す。
【００２９】
脂環式環として結合している炭素原子と一緒にＲ１３およびＲ１４は、例えば、所望により１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよいシクロペンタン環、所望により１または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基により置換されていてもよいシクロヘキサン環、またはシクロヘプタン環であり得、好ましくはシクロペンタン環である。
【００３０】
特許請求の範囲を含む明細書にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、“含む”なる用語、または例えば、“含み”または“含んでなる”なる派生語は規定の整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を含むが、他のいかなる整数もしくは段階または整数もしくは段階の群を除外しないことを意味することが理解されよう。
【００３１】
式Ｉの好ましい化合物は
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−であるものを含む。
【００３２】
これらは８−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−（インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｓ）−５−［２−（４，７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、マレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、塩酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、（Ｒ）−８−ヒドロキシ−５−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（４，５，６，７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−［（Ｓ）−２−（２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む。
【００３３】
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、遊離形もしくは薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式ＩＩ
【化３】
2008542319.tif 000005
の化合物、とりわけマレイン酸塩、すなわちマレイン酸（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンである。
【００３４】
遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉの化合物は国際特許出願ＷＯ２０００／０７５１１４に記載されている方法を使用することにより製造し得、この内容を出典明示により本明細書に包含させる。
【００３５】
式ＩＩの化合物は（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルと５，６−ジエチルインダン−２−イルアミンを反応させ、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−ＩＨ−キノリン−２−オンを得、次いで後者をベンジル基を水素に置換するため脱保護反応に付し、そして得られる遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式ＩＩの化合物を回収することにより遊離形もしくは塩形または溶媒和形で製造され得る。このような方法はＷＯ２００４／７６４２２に記載されており、この内容を出典明示により本明細書に包含させる。（Ｒ）−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルはＷＯ１９９５／２５１０４に記載のとおりに製造できる。５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミンはＷＯ２００３／７６３８７に記載のとおりに製造できる。
【００３６】
遊離形の式Ｉの化合物は慣用の方法で塩形に変換でき、そして逆もまた同様である。遊離または塩形の化合物は水和物または結晶化のために使用される溶媒を含む溶媒和物の形態で得ることができる。式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、そして慣用の方法で精製できる。異性体、例えば、エナンチオマーは慣用の方法、例えば、分別結晶または例えば、対応して不斉に置換された光学活性な出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【００３７】
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、ハロゲン化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えば、フマル酸、マレイン酸またはコハク酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸との塩を含む酸付加塩であり得る。これらの塩は既知の塩形成法により式Ｉの化合物から製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は一般に水和物である。
【００３８】
ＰＤＥ４阻害剤は４型アイソザイムに対して選択的に環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイム阻害活性を示す物質または薬剤である。このような物質は抗炎症、抗気道過敏性および気管支拡張特性を有する。それらはまた免疫抑制およびＴＮＦα分泌阻害活性を有し得る。ＰＤＥ４阻害活性はＷＯ０３／３９５４４に記載されているＰＤＥ４アイソザイム阻害アッセイを使用して測定され得る。
【００３９】
適当なＰＤＥ４阻害剤はシロミラスト（アリフロ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅｌＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３およびＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載されているものを含む。
【００４０】
ＰＤＥ５阻害剤は５型アイソザイムに対して選択的に環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）アイソザイムを阻害する活性を示す物質または薬剤である。このような物質は、男性勃起機能障害および女性性機能障害を含む性機能障害、早産、陣痛、月経困難症、良性前立腺肥大、膀胱排尿障害、失禁、安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、血管開通性減少の状態、例えば、経皮経管冠動脈形成術後の状態、末梢血管障害、気管支炎、喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、耳鳴、腸運動性の障害により特徴付けられる疾患、例えば、過敏性腸症候群、子癇前、川崎症候群、硝酸耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経障害、卒中、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、脱毛症、食道のナッツクラッカー症候群、裂肛および低酸素性血管収縮の処置に有用である。ＰＤＥ５阻害活性はＷＯ２００１／７７１１０に記載されているＰＤＥ５アイソザイム阻害アッセイを使用して測定され得る。
【００４１】
適当なＰＤＥ５阻害剤はＥＰ４６３７５６、ＥＰ５２６００４、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９６／１６６５７またはＷＯ９８／４９１６６に記載されているピラゾロピリミジノン；ＥＰ２０１１８８に記載されている５−置換ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；ＥＰ２１４７０８およびＥＰ３１９０５０に記載されているグリセオリン酸誘導体；ＥＰ２９３０６３に記載されている２−フェニルプリノン（phenylpurinone）誘導体；ＥＰ３４７０２７に記載されているフェニルピリドン誘導体；ＥＰ３４７１４６に記載されている縮合ピリミジン誘導体；ＥＰ３４９２３９に記載されている縮合ピリミジン誘導体；ＥＰ３５１０５８に記載されているピリミドピリミジン誘導体；ＥＰ３５２９６０に記載されているプリン化合物；ＥＰ３７１７３１に記載されているキナゾリノン誘導体；ＥＰ３９５３２８に記載されているフェニルピリミドン誘導体；ＥＰ４００５８３に記載されているイミダゾキン（imidazoquin）−オキサリノ（oxalinone）誘導体またはそれらのアザ類似体；ＥＰ４００７９９に記載されているフェニルピリミドン誘導体；ＥＰ４２８２６８に記載されているフェニルピリドン誘導体；ＥＰ４４２２０４に記載されているピリミドピリミジン誘導体；ＥＰ５７９４９６に記載されている４−アミノキナゾリン誘導体；ＥＰ５８４４８７に記載されている４，５−ジヒドロ−４−オキソ−ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体またはそれらのアザ類似体；ＷＯ９１／１９７１７に記載されている多環グアニン誘導体；ＷＯ９３／０７１２４に記載されている窒素ヘテロ環式化合物；ＷＯ９４／１９３５１に記載されている２−ベンジル−多環グアニン誘導体；ＵＳ４０６０６１５に記載されているキナゾリン誘導体；ＵＳ５２９４６１２に記載されている６−ヘテロシクリルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；日本公開５−２２２０００に記載されているベンゾイミダゾール；European Journal of Pharmacology,vol.251,(1994),1に記載されているシクロヘプタイミダゾール；ＷＯ９４／２２８５５に記載されているＮ−含有ヘテロ環；ＥＰ６３６６２６に記載されているピラゾロピリミジン誘導体；ＥＰ６４０５９９に記載されている４−アミノピリミジン誘導体；ＥＰ６６８２８０に記載されているイミダゾキナゾリン誘導体；ＥＰ０６８６６２５に記載されているアントラニル酸誘導体；ＵＳ５４３６２３３に記載されている４−アミノキナゾリン誘導体；ＷＯ９５／１９９７８に記載されているテトラ環状誘導体（タダフィルを含む）；ＥＰ０６６９３２４に記載されているキナゾリン化合物；ＥＰ７２２９３６に記載されている縮合ピリダジン化合物；ＥＰ０７５８６５３に記載されているイミダゾキノリン化合物；ＷＯ９６／２８１５９に記載されている置換ピラゾロキノリンアミン；ＷＯ９６／２８４２９に記載されている置換ピラゾロピリミジノン；ＷＯ９６／３２３７９に記載されているインドール誘導体；ＷＯ９７／０３０７０に記載されているベンゾイミダゾール誘導体；ＷＯ９９／２４４３３に記載されている２−フェニル置換イミダゾトリアジノン誘導体（バルデナフィルを含む）；ならびにＷＯ２００１／７７１１０に記載されているものを含む。
【００４２】
とりわけ好ましいＰＤＥ５阻害剤は５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（ＷＯ９４／２８９０２に記載されているシルデナフィル、バイアグラ（登録商標））、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ（２’，１’：６，１）ピリド（３，４−ｂ）インドール−１，４−ジオン（ＷＯ９５／１９９７８に記載されているタダフィル、シアリス（登録商標））、４−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ９９／２４４３３に記載されているバルデナフィル、レビトラ（登録商標））、４−フェニル−メチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−キナゾリン（ＵＳ５４３６２３３に記載されている）、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（３−ピリジル）キナゾリン（ＵＳ５４３６２３３に記載されている）、１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホニルアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＥＰ６３６６２６に記載されている）および１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＵＳ５２９４６１２に記載されている）を含む。
【００４３】
上記記載のとおりの、すなわち混合物のまたは別々の（Ａ）および（Ｂ）を含む薬剤または医薬組成物の投与は好ましくは吸入によるものであり、すなわち（Ａ）および（Ｂ）またはそれらの混合物は吸入可能形である。薬剤、すなわち（Ａ）および／または（Ｂ）の吸入可能形は、例えば、高圧ガス中の溶液または分散媒体の活性成分、すなわち（Ａ）および（Ｂ）を別々にまたは混合して含む霧化可能組成物、例えば、エアロゾル、または水性、有機性または水性／有機性媒体中に活性成分の溶液または分散媒を含む噴霧可能組成物であり得る。例えば、薬剤の吸入可能形は高圧ガス中の溶液または分散媒体の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を含むエアロゾル、または高圧ガス中の溶液または分散体の（Ａ）を含むエアロゾルと高圧ガス中の溶液または分散体の（Ｂ）を含むエアロゾルの組合せであり得る。他の例において、吸入可能形は水性、有機性または水性／有機性媒体中に（Ａ）および（Ｂ）の分散体、またはこのような媒体中の（Ａ）の分散体とこのような媒体中の（Ｂ）の分散体の組合せを含む噴霧可能組成物であり得る。
【００４４】
吸入可能形の薬剤として使用するためのエアロゾル組成物は、当分野で既知であるすべての高圧ガスから選択され得る高圧ガス中の溶液または分散体の活性成分を含み得る。適当なこのような高圧ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンもしくはイソブタン、または２種またはそれ以上のこのような炭化水素の混合物、およびハロゲン−置換炭化水素、例えば、塩素および／またはフッ素−置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、例えば、ジクロロジフルオロメタン（ＣＦＣ１２）、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣ１１）、１，２−ジクロロ−１，１，２，２テトラフルオロエタン（ＣＦＣ１１４）または、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）、または２種またはそれ以上のこのようなハロゲン−置換炭化水素の混合物を含む。活性成分が高圧ガス中に懸濁液で存在するとき、すなわちそれが高圧ガス中で分散された粒子状形で存在するとき、エアロゾル組成物はまた当分野で既知の滑剤および界面活性剤から選択され得る滑剤および界面活性剤を含み得る。他の適当なエアロゾル組成物は界面活性剤非含有または実質的に界面活性剤非含有エアロゾル組成物を含む。エアロゾル組成物は高圧ガスの重量に基づいて約５％以下、例えば、０．０００１から５％、０．００１から５％、０．００１から３％、０．００１から２％、０．００１から１％、０．００１から０．１％、または０．００１から０．０１％の活性成分を含み得る。存在するとき、滑剤および界面活性剤はエアロゾル組成物の重量あたり各々５％以下および０．５％以下であり得る。エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量噴霧吸入デバイスからの投与のために、組成物の重量あたり３０％以下の量の共溶媒、例えば、エタノールを含み得る。エアロゾル組成物はさらに例えば、組成物の重量あたり２０％以下の、通常０．００１から１％の量の充てん剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールを含み得る。
【００４５】
本発明の他の態様において、吸入可能形は乾燥粉末であり、すなわち（Ａ）および／または（Ｂ）は、微粉砕された（Ａ）および／または（Ｂ）を、所望により、好ましくは乾燥粉末吸入組成物の担体として既知の物質、例えば、単糖、二糖、多糖および糖アルコール、例えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールを含むサッカリドから選択される１種またはそれ以上の既知の物質であり得る少なくとも１種の粒子状の薬学的に許容される担体と一緒に含む乾燥粉末で存在し得る。とりわけ好ましい担体はラクトースである。乾燥粉末は、単回投与または複数回投与デバイスであり得る乾燥粉末吸入デバイスで使用するための、例えば、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、または（例えば、アルミニウムまたはプラスチックの）ブリスターに単位用量として、好ましくはカプセルあたり５ｍｇから５０ｍｇの粉末の総重量をもたらす量の担体と共に投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）で含まれ得る。あるいは、乾燥粉末は、例えば、作動あたり３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスの貯蔵部に含まれ得る。
【００４６】
微粉砕された粒子状形の薬剤において、および活性成分が粒子状形で存在するときのエアロゾル組成物において、活性成分はおよそ１０μｍ以下、例えば、０．１から５μｍ、好ましくは１から５μｍの平均粒子直径を有し得る。存在するとき粒子状の担体は一般に最大粒子直径３００μｍ以下、好ましくは２１２μｍ以下を有し、そして好都合には４０から１００μｍ、例えば、５０から７５μｍの平均粒子直径を有する。活性成分の粒子サイズおよび乾燥粉末組成物に存在するときの粒子状の担体の粒子サイズは慣用の方法、例えば、エアージェットミル、ボールミルまたは振動ミルにおける粉砕、ふるい、ミクロ沈澱、スプレー乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒または超臨界媒体からの制御された結晶化により所望のレベルまで減少できる。
【００４７】
吸入可能薬剤は吸入可能形のために適当な吸入デバイスを使用して投与でき、このようなデバイスは当分野で既知である。したがって、本発明はまた、上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物と１種またはそれ以上の吸入デバイスを一緒に含む医薬品を提供する。さらなる局面において、本発明は上記記載のとおりの吸入可能形の上記記載のとおりの薬剤または医薬組成物を含む吸入デバイス、または２種またはそれ以上の吸入デバイスのパックを提供する。
【００４８】
活性成分の吸入可能形がエアロゾル組成物であるとき、吸入デバイスは定量、例えば、１０から１００μｌ、例えば、２５から５０μｌの組成物を送達するために適応させたバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびエアロゾル組成物をその中に圧力下で入れる方法は吸入治療の当業者に既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えば、ＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているコーティングされた缶から投与され得る。活性成分の吸入可能形が噴霧可能水性、有機性または水性／有機性分散体であるとき、吸入デバイスは既知の噴霧器、例えば、１から５０ｍｌ、一般的に１から１０ｍｌの分散体を含み得る、例えば、慣用の空気噴霧器、例えば、エアジェット噴霧器、または超音波噴霧器；または慣用の噴霧器よりも非常に少量の噴霧量、例えば、１０から１００μｌを可能とする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器として呼ばれることもある携帯型噴霧器、例えば、電子的に制御されたデバイス、例えば、ＡＥＲｘ（Ａｒａｄｉｇｍ、ＵＳ）またはＡｅｒｏｄｏｓｅ（Ａｅｒｏｇｅｎ）、または機械デバイス、例えば、ＲＥＳＰＩＭＡＴ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）噴霧器であり得る。活性成分の吸入可能形が微粉砕された粒子状形であるとき、吸入デバイスは、例えば、投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルを含むカプセルまたはブリスターから送達するために適用される乾燥粉末吸入デバイス、または例えば、作動あたり投与単位の（Ａ）および／または（Ｂ）を含む３−２５ｍｇの乾燥粉末を送達するために適応させた複数投与用の乾燥粉末吸入（ＭＤＰＩ）デバイスであり得る。乾燥粉末組成物は好ましくは希釈剤または担体、例えば、ラクトース、および水分による成分の性能低下に対する保護に役立つ化合物、例えば、典型的に０．０５−１．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル形内の乾燥粉末を送達するために適当なデバイスはＵＳ３９９１７６１に記載されているものであり、一方適当なＭＤＰＩデバイスはＷＯ９７／２０５８９に記載されているものである。
【００４９】
本発明の薬剤は好ましくは上記定義のとおりの（Ａ）および上記定義のとおりの（Ｂ）の混合物を、好ましくは少なくとも１種の上記定義のとおりの薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である。
【００５０】
化合物（Ａ）のステロイド（Ｂ）に対するモル比は一般に１００：１から１：３００、例えば、５０：１から１：１００または２０：１から１：５０、好ましくは１０：１から１：２０、より好ましくは５：１から１：１０、３：１から１：７または２：１から１：２であり得る。化合物（Ａ）およびステロイド（Ｂ）が同じ比で別々に投与され得る。
【００５１】
吸入のための特にマレイン酸塩としての化合物（Ａ）の適当な１日用量は２０μｇから２０００μｇ、例えば、２０から１５００μｇ、２０から１０００μｇ、好ましくは５０から８００μｇ、例えば、１００から６００μｇまたは１００から５００μｇであり得る。
【００５２】
（Ｂ）がＰＤＥ４阻害剤のとき、吸入のための適当な１日用量は２０μｇから５０００μｇ、例えば、２０から４０００μｇ、５０から３０００μｇ、５０から２０００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から４００μｇ、５０から３００μｇ、５０から２００μｇまたは５０から１００μｇであり得る。
【００５３】
（Ｂ）がＰＤＥ５阻害剤のとき、吸入のための適当な１日用量は２０μｇから５０００μｇ、例えば、２０から４０００μｇ、５０から３０００μｇ、５０から２０００μｇ、５０から１０００μｇ、５０から５００μｇ、５０から４００μｇ、５０から３００μｇ、５０から２００μｇまたは５０から１００μｇであり得る。
【００５４】
本発明の１つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、一カプセル吸入器から吸入するための単位用量の（Ａ）および（Ｂ）を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは適当には、例えば上記記載のとおりの単位用量の（Ａ）、および、上例えば記記載のとおりの単位用量の（Ｂ）を、カプセルあたり例えば、５ｍｇから５０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇまたは５０ｍｇの乾燥粉末の総重量をもたらす量の上記記載のとおりの薬学的に許容される担体と一緒に適当に含むカプセルである。
【００５５】
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば、作動あたり単位用量の（Ａ）および（Ｂ）を含む３ｍｇから２５ｍｇの粉末を送達するために適応させた複数投与乾燥粉末吸入器の貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物であり、例えば、ここで、（Ａ）がマレイン酸塩形のとき、該粉末は２０から２０００重量部、例えば、６０から１０００重量部、１００から５００重量部、または１００から３００重量部の（Ａ）；２５から８００重量部、例えば、２５から５００重量部、５０から４００重量部、または１００から４００重量部の（Ｂ）；および２０００から２５０００重量部、例えば、４０００から１５０００重量部または４０００から１００００重量部の上記記載のとおりの薬学的に許容される担体を含む。
【００５６】
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の（Ａ）および単位用量の（Ｂ）、または既知の割合の単位用量の（Ａ）および既知の割合の単位用量の（Ｂ）を含むエアロゾルを送達するために適応させた定量吸入器から投与するための、例えば、上記記載のとおりの高圧ガス中に上記記載のとおりの比で（Ａ）および（Ｂ）を、所望により上記記載のとおりの界面活性剤および／または充てん剤および／または共溶媒、例えば、エタノールと一緒に含むエアロゾルである医薬組成物である。したがって、例えば、吸入器が作動あたり単位用量の半分の（Ａ）および（Ｂ）を送達するとき、単位用量は吸入器の２回の作動によって投与され得る。
【００５７】
上記にしたがって、本発明はまた有効量の（Ａ）および（Ｂ）の投与のために適当である形である別々の単位投与形の上記定義のとおりの（Ａ）および（Ｂ）を含む医薬キットを提供する。このようなキットは適当にはさらに（Ａ）および（Ｂ）の投与のための１個またはそれ以上の吸入デバイスを含む。例えば、該キットはカプセルから乾燥粉末を送達するために適応させた１個またはそれ以上の乾燥粉末吸入デバイス、投与単位の（Ａ）を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび投与単位の（Ｂ）を含む乾燥粉末を含むカプセルを一緒に含み得る。他の例において、該キットは（Ａ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスおよび（Ｂ）を含む乾燥粉末を貯蔵部に含む複数投与用の乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらなる例において、該キットは高圧ガス中に（Ａ）を含むエアロゾルを含む定量吸入器および高圧ガス中に（Ｂ）を含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
【００５８】
本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有効であり、非常に有効な気管支拡張および抗炎症特性を示す。例えば、それは本発明の組合せ治療を使用して、治療効果を得るために必要なコルチコステロイドの用量をコルチコステロイド単独での処置で使用する必要な用量と比較して減少させることが可能であり、それによっておそらく望ましくない副作用を最小限にできる。特に、これらの組合せは、特に（Ａ）および（Ｂ）が同じ組成物であるとき、一定の抗炎症効果のために必要であるコルチコステロイドの量が式Ｉの化合物と混合したときに減少でき、それによって炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関連するステロイドに対する反復暴露からの望ましくない副作用の危険性を減少させるような、高い抗炎症効果の達成を容易にする。さらに、本発明の組合せを使用して、特に（Ａ）および（Ｂ）を含む組成物を使用して、作用の速やかな発生および長期作用を有する薬剤が調製できる。さらに、このような組合せ治療を使用して、肺機能の著しい改善をもたらす薬剤が調製できる。別の局面において、本発明の組合せ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の有効な制御、またはこのような疾患の悪化の減少を提供する薬剤が調製できる。さらなる局面において、（Ａ）および（Ｂ）を含む本発明の組成物を使用して、短時間作用型救助薬剤、例えば、サルブタモールまたはテルブタリンでの処置に対する必要性を減少または除去する薬剤を調製できる；したがって（Ａ）および（Ｂ）を含む本発明の組成物は一つの薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を容易にする。
【００５９】
本発明の炎症性または閉塞性気道疾患の処置は対症的または予防的処置であり得る。本発明が適用される炎症性または閉塞性気道疾患は内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含むいかなるタイプのまたは起源の喘息も含む。喘息の処置はまた、喘鳴症候群を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである。（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）
【００６０】
喘息の処置における予防効果は例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば、抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping）”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”なる用語は喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば約４−６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。
【００６１】
本発明が適用される他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性気管支炎および呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気管支拡張症ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過敏症の悪化を含む。本発明が適用されるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプのまたは起源の塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性であり、しばしば粉塵の繰り返し吸入により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）を含む。
【００６２】
本発明は下記の実施例により説明される。
【実施例】
【００６３】
実施例
化合物Ａ１
（Ｒ）−５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレート
この化合物は国際特許出願ＷＯ２０００／０７５１１４に記載されている方法を使用して製造される。
【００６４】
化合物Ｂ１
この化合物はＰＤＥ４阻害剤シロミラストである。
化合物Ｂ２
この化合物はＰＤＥ４阻害剤ロフルミラストである。
化合物Ｂ３
この化合物はＰＤＥ５阻害剤シルデナフィルである。
化合物Ｂ４
この化合物はＰＤＥ５阻害剤タダフィルである。
化合物Ｂ５
この化合物はＰＤＥ５阻害剤バルデナフィルである。
【００６５】
実施例１−６０
ＵＳ３９９１７６１およびＥＰ１２７００３４に記載されているようなカプセル吸入器において使用するために適当なゼラチンカプセルを製造し、各カプセルは１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ１ならびに２１２μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を下記表１に示されるとおりの量で混合することにより得られる乾燥粉末を含む：
表１
【表１】
2008542319.tif 000006
【表２】
2008542319.tif 000007
【００６６】
実施例６１−１０５
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末を、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ２ならびに２１２μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を下記表２に示されるとおりの量で混合することにより製造する：
表２
【表３】
2008542319.tif 000008
【表４】
2008542319.tif 000009
【００６７】
実施例１０６−１５０
ＷＯ９７／２０５８９に記載されている複数回投与の吸入器の容器から送達するために適当な乾燥粉末は、１から５μｍの平均粒子直径に挽いた化合物Ａ１および化合物Ｂ３ならびに２１２μｍ未満の粒子直径を有するラクトース一水和物を、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む以外、表２に示されるとおりの量で混合することにより製造する。
【００６８】
実施例１５１−１６８
エアロゾル製剤は、バイアルに微粉化活性成分、化合物Ａ１および化合物Ｂ４、ならびに所望により充填剤としてラクトースを分配し、定量バルブでバイアルを密閉し、バルブを介して予混エタノール／高圧ガスおよび所望の界面活性剤をバイアルに注入し、そして固体粒子を分散させるためバイアルを超音波エネルギーに付すことにより製造する。使用する成分および量を下記表３に示す：
表３
【表５】
2008542319.tif 000010
【００６９】
実施例１６９−１７８
エアロゾル製剤は、バイアルに微粉化活性成分、化合物Ａ１および化合物Ｂ５、ならびに所望により充填剤としてラクトースを分配し、定量バルブでバイアルを密閉し、バルブを介して予混エタノール／高圧ガスおよび所望の界面活性剤をバイアルに注入し、そして固体粒子を分散させるためバイアルを超音波エネルギーに付すことにより製造する。使用する成分および量を下記表４に示す：
表４
【表６】
2008542319.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成19年12月10日(2007.12.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、同時に、連続してまたは別々に投与するための、
（Ａ）遊離形もしくは塩形または溶媒和形の式Ｉ
【化１】
2008542319.tif 000016
〔式中、Ｗは式
【化２】
2008542319.tif 000017
の基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のハロゲン原子または１個またはそれ以上のヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基により置換されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個またはそれ以上のヘテロ原子により中断されているＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、またはＲ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であるか、
またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって５−、６−もしくは７−員炭素環式環または４−から１０−員ヘテロ環式環を示し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである〕の化合物；ならびに
（Ｂ）ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物；
を別々にまたは一緒に含む薬剤。
【請求項２】
有効量の（Ａ）および（Ｂ）の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物である請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
（Ａ）がＲ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、そして
（ｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であるか；
（ｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３−であるか；
（ｉｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＨであるか；
（ｖ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−（ＣＨ２）４−を示すか；
（ｖｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒に−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−を示すか；
（ｖｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）３−であるか；
（ｖｉｉｉ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３（ＣＨ２）２−であるか；
（ｉｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれＨであるか；または
（ｘ）ＲｘおよびＲｙが両方−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７がそれぞれＨであり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である式Ｉの化合物である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
（Ａ）が遊離形もしくは薬学的に許容される塩形または溶媒和物形の式ＩＩ
【化３】
2008542319.tif 000018
の化合物である請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
（Ａ）がマレイン酸塩である請求項４に記載の薬剤。
【請求項６】
（Ｂ）がシロミラスト、ロフルミラスト、Ｖ−１１２９４Ａ、ＢＡＹ１９−８００４、ＳＣＨ−３５１５９１、アロフェリン（arofylline）、ＰＤ１８９６５９、ＰＤ１６８７８７、ＡＷＤ−１２−２８１、ＣＤＣ−８０１、ＣＣ−１０００４、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５、Ｔ−４４０およびＫＷ−４４９０からなる群から選択されるＰＤＥ４阻害剤であるか、または
（Ｂ）が５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジニルスルホニル）−フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ（２’，１’：６，１）ピリド（３，４−ｂ）インドール−１，４−ジオン、４−エトキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、４−フェニル−メチルアミノ−６−クロロ−２−（１−イミダゾリル）−キナゾリン、４−フェニルメチルアミノ−６−クロロ−２−（３−ピリジル）キナゾリン、１，３−ジメチル−６−（２−プロポキシ−５−メタンスルホニルアミドフェニル）−１，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンおよび１−シクロペンチル−３−エチル−６−（３−エトキシ−４−ピリジル）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンからなる群から選択されるＰＤＥ５阻害剤である請求項１に記載の薬剤。
【請求項７】
（Ａ）の（Ｂ）に対するモル比が５：１から１：１０である請求項１に記載の薬剤。
【国際調査報告】
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