(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、場合により置換された或種の複素環であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、−Ｈ及びハロゲンから選択され、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９及びＣＲ９Ｒ１０から選択され、Ｒ９及びＲ１０は異なる意味を有し、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１２及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、Ｒ１２及びＲ１３は異なる意味を有する）の新しいオキサゾリジノン化合物を提供する。又、その様な化合物を調製するための種々の方法が提供される。式（Ｉ）のオキサゾリジノン化合物は、弱いモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を伴って、グラム陽性及び幾つかのグラム陰性ヒト並びに動物病原体に対して活性である。これらは細菌感染症の治療に有用である。2008543963.tif 000075
2008543963.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008543963.tif 000054
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、−Ｈ及びハロゲンから選択され、
Ａは、
【化２】
2008543963.tif 000055
からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピロロ、ピラゾロ又はイミダゾ結合部分を形成し、前記結合部分は、次には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及び−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基、又はシクロペント、シクロヘキソ、シクロヘプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される縮合環（ここで、前記縮合環は、次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよい）の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、又は、Ｒ７及びＲ５若しくはＲ６は、一緒になって、２〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１〜３個の基を含む環を形成することができ、これは次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−ＣＯＲ１４、−ＣＳＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＳＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＳＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１６）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、
【化３】
2008543963.tif 000056
からなる群から選択され、
Ｒ１６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、又はＲ１７及びＲ１８は、一緒になって、ベンゾ縮合部分を形成し、これは次には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及び−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基、又はシクロペント、シクロヘキソ、シクロヘプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される縮合環（ここで、前記縮合環は、次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよい）の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、−Ｈ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びＴから選択され、前記−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）又はアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）で場合によりＮ−置換された）、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド及びチオモルホリニルＳ−ジオキシドからなる群から選択される複素環を表してもよく、
Ｔは、フェニル又はヘテロアリール基を表し、それぞれは場合により置換されており、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、フラザン、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、テトラゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール及び１，２，３，４−チアトリアゾールからなる群から選択され、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリール基上に場合により存在する置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−（アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））（シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６））、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）又はアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）で場合によりＮ−置換された）、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド及びチオモルホリニルＳ−ジオキシドからなる群から選択される複素環からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つであってもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９及びＣＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１２及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、
アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基の場合による置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２、オキソ、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＣＮ、Ｔ、−ＣＯＯ−Ｒ２１、−ＯＣＯＲ２１、−ＣＯＮ−Ｒ２１Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２、−ＯＣＯＮ−Ｒ２１Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯＯ−Ｒ２２からなる群から選択される１つ、２つ又は３つであってもよい］
の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＳである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮ−ＣＮである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化４】
2008543963.tif 000057
である、請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ−Ｈである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメトキシである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５及びＲ６が、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、
【化５】
2008543963.tif 000058
である、請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ−Ｈである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメトキシである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５及びＲ６が、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化６】
2008543963.tif 000059
である、請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ−Ｈである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６がメトキシである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５及びＲ６が、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒから選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２からなる群から選択される、請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＹがＮＲ１２である、請求項２から５までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１２が、−Ｈ、メチル及びエチルからなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１２が、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３及び−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１２が、
【化７】
2008543963.tif 000060
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が、
【化８】
2008543963.tif 000061
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２が、
【化９】
2008543963.tif 000062
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１３が、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ及び−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１２が、
【化１０】
2008543963.tif 000063
からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２７】
オキサゾリジノン環のＣ−５位にＳ−配位を有する光学異性体である、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式：
【化１１】
2008543963.tif 000064
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化１２】
2008543963.tif 000065
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３０】
式：
【化１３】
2008543963.tif 000066
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３１】
式：
【化１４】
2008543963.tif 000067
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項３２】
一般式（ＩＩ）：
【化１５】
2008543963.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、一般式（Ｉ）で定義された通りである）のアミノメチル中間体を、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
2008543963.tif 000069
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）で定義された通りである）の相当する酸の活性化形態でアシル化する工程を含む、請求項１に記載のＸがＯである場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項３３】
酸（ＩＩＩ）の活性化形態が、この酸の、酸ハロゲン化物、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルからなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
酸（ＩＩＩ）の活性化形態が、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソオキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートから選択される試薬の存在下で、その場で調製される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
ＸがＯである場合の一般式（Ｉ）の相当する化合物を、
【化１７】
2008543963.tif 000070
から選択される加硫化試薬と反応させる工程を含む、請求項１に記載のＸがＳである場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項３６】
加硫化試薬が前記化合物（ＩＶｉ）である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
相当するアミノメチル誘導体（ＩＩ）：
【化１８】
2008543963.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、一般式（Ｉ）で定義された通りである）を、アルキルジチオアミド（ＩＩＩｉ）：
【化１９】
2008543963.tif 000072
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒは、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である）と反応させる工程を含む、請求項１に記載のＸがＳである場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項３８】
ＹがＳである場合の一般式（Ｉ）の相当する化合物を、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、超原子価ヨウ素試薬、酢酸中のクロム酸、ピリジン中のクロム酸、四酢酸鉛、二酸化マンガン、硝酸タリウム（ＩＩＩ）及びオゾンからなる群から選択される試薬で酸化する工程を含む、請求項１に記載のＹがＳＯである場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項３９】
試薬がメタ過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＹがＳである場合の一般式（Ｉ）の相当する化合物を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、酢酸中の過剰の過酸化水素及び触媒の四酸化オスミウムからなる群から選択される試薬で酸化する工程を含む、請求項１に記載のＹがＳＯ２である場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項４１】
前記試薬が酢酸中の過剰の過酸化水素である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
一般式（ＩＩ）：
【化２０】
2008543963.tif 000073
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、一般式（Ｉ）で定義された通りである）のアミノメチル中間体を、一般式（Ｖ）：
【化２１】
2008543963.tif 000074
（式中、Ａは、一般式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒは、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である）のシアノイミデートと反応させる工程を含む、請求項１に記載のＸがＮ−ＣＮである場合の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項４３】
ヒト又は動物における細菌感染症の治療のための医薬の調製のための、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】
医薬が、経口、非経口、吸入器、直腸、経皮又は局所経路で投与される、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
化合物が、０．１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日の量で投与される、請求項４３又は４４のいずれかに記載の使用。
【請求項４６】
化合物が、１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の量で投与される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
適当な量の薬剤の賦形剤又は担体と一緒に、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、弱いモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を有する、グラム陽性及び幾つかのグラム陰性細菌に対して活性であるオキサゾリジノン抗菌化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキサゾリジノンは、現在利用可能となっている新しいグラム陽性抗菌剤の中で卓越したものである。オキサゾリジノンは、原核リボソームの５０Ｓサブユニットに結合し、蛋白質合成のための開始複合体の形成を妨げる。これは新規な作用形態である。その他の蛋白質合成阻害剤は、ポリペプチド延長を阻止するか、又はｍＲＮＡの読み違えを引き起こす。リネゾリド（Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アセトアミド）は、米国及びその他で臨床使用のために最初に認可された抗生物質のオキサゾリジノンである。
【０００３】
リネゾリドの最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、テスト方式、実験室、細菌生存の薄いヘイズのせいである意味で僅かに変動するが、全ての研究者は、感受性分布は狭く、連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）及びブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対して、０．５〜４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を有する単一モードであることには気付いている。完全な活性は、メチシリン耐性ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性腸球菌を含めたその他の抗生物質に耐性のグラム陽性球菌に対して保持される。ＭＩＣは、モクサレラ（Ｍｏｘａｒｅｌｌａ）、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）及びバクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種に対しては２〜８μｇ／ｍＬであるが、その他のグラム陰性細菌は、内生流出活性並びに膜細胞の外側のグラム陰性細菌により与えられる摂取の結果として耐性である。
【０００４】
リネゾリドは、次の感染症を有する成人患者の治療のために指示される：
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン感受性及び耐性株）又は肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（多剤耐性株［ＭＤＲＳＰ］を含む）で引き起こされる院内肺炎。ＭＤＲＳＰとは、次の抗生物質の２つ以上に耐性の分離株を意味する：ペニシリン、第二世代セファロスポリン、マクロライド、テトラサイクリン、及びトリメトプリム／スルファメトキサゾール；黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性及び耐性株）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、又はストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）で引き起こされる、随伴骨髄炎なしの糖尿病性足感染症を含む、複雑な皮膚及び皮膚構造感染症；黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性のみ）又は化膿連鎖球菌で引き起こされる単純な皮膚及び皮膚構造感染症；同時菌血症を伴う場合を含めた、バンコマイシン耐性腸球菌ファエシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）感染症；及び肺炎連鎖球菌（多剤耐性株［ＭＤＲＳＰ］を含む）で引き起こされ、又同時菌血症を伴う場合、又は黄色ブドウ球菌（メチシリン感受性株のみ）で引き起こされる地域感染型肺炎。
【０００５】
オキサゾリジノンは、本来、鬱病及びパーキンソン病の治療のためのＭＡＯ阻害剤として開発された。ＭＡＯは、カテコールアミンの異化作用に応答する一次酵素の１つである。ヒトにおいては、ＭＡＯは、２つのアイソフォーム、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂで存在する。ＭＡＯ−Ａは、セロトニン（５−ＨＴ）及びノルエピネフリンを優先的に脱アミノ化し、ＭＡＯ−Ｂは、フェニルエチルアミン、ベンジルアミン、及びヒトではドーパミンを優先的に脱アミノ化する。普通、ＭＡＯ−Ａ阻害剤、例えば、モクロベミド又はトラニルシプロミン等は、抗欝薬として使用され、一方、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、例えば、セレギリン等は、好ましくはパーキンソン病の治療で使用されている。米国特許第３６５５６８７号は、顕著な抗欝活性を有する５−ヒドロキシメチル−３−置換−２−オキサゾリジノン誘導体を開示している。この特許で開示されている化合物、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、５−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチルフェニル）−２−オキサゾリジノンは特別な参照の化合物である。
【０００６】
トロキサトンは、ＭＡＯ−Ａの選択的可逆性阻害剤であり、臨床的治療法に組み込まれている。この理由で、モノアミンオキシダーゼで代謝されることが知られている作用薬との逆相互作用の徴候がリネゾリドで治療された患者において生じるかどうかの疑問に対して特別の注意が払われてきた。増大した昇圧応答は、フェニルプロパノラミン及び偽エフェドリンを含めた或種のアドレナリン作用薬を使う患者において経験されており、これらの作用薬の投与量は、リネゾリドの投与を受けている患者では減少されるべきであることが特に注目される。動物実験は、リネゾリドが、内因性の食事性アミン、チラミン、及びその他の交感神経様作用アミンの昇圧効果を適度に可能にすることを示唆している。リネゾリドの能書は、リネゾリドと、チラミンに富む食品との組合せに対して並びにアドレナリン作用薬及びセロトニン作用薬との相互作用の可能性を承知して置くことについて警告している。したがって、潜在的な作用薬−作用薬相互作用に関連した副作用を除去するために、最小のＭＡＯ阻害活性を有する新しいオキサゾリジノン抗菌化合物の必要性が存在する。
【０００７】
リネゾリドの調製は、ＰＣＴ出願ＷＯ９５０７２７１に開示されている。
【０００８】
ＰＣＴ出願ＷＯ０３０８４５３４は、オキサゾリジノン、特に、３−｛４−［１−（２，３−ジヒドロキシ−プロピオニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−３，５−ジフルオロ−フェニル｝−５−（イソオキサゾール−３−イルオキシメチル）−オキサゾリジン−２−オン；２，２−ジフルオロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−グリコロイル−ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）エタンチオアミド；及びリネゾリドでの糖尿病性足感染症の治療方法を開示している。
【０００９】
ＰＣＴ出願ＷＯ０３０６３８６２は、オキサゾリジノンの有効量並びにビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２からなる群から選択される少なくとも１つのビタミン及び葉酸の有効量を投与する、オキサゾリジノンを必要とする患者の治療方法を開示している。
【００１０】
特許出願ＤＥ１０１０５９８９及びＵＳ２００３／０１５３６１０は、Ｎ−（（２−オキソ−３−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−イル）−メチル−複素環式アミドの調製及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ、特に保存血又はＸａ因子を含む生物学的サンプルでの血液凝固を阻害するためのその使用を開示している。ＵＳ２００３／０１５３６１０に開示されている複素環式アミドは、チエニルアミドに限定されており、一方、ＤＥ１０１０５９８９は、オキソ−又はＮ−オキシド部分を含む置換基を伴うＮ−［［３−［（４−置換）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アミドに焦点を合わせている。更に、これらの文献は、抗菌性もＭＡＯ阻害活性も記載していない。
【００１１】
ＷＯ０４００７４８９は、グラム陽性及びグラム陰性菌に対して抗菌活性を有する幾つかのオキサゾリジノン誘導体を記載している。この特許出願では、リネゾリド及びその可能な同族体の臨床段階及び使用中に明らかとなった幾つかの制限が指摘されており、それは、このクラスの化合物は、結果として生じる血小板減少症を伴う骨髄抑制を誘発する傾向を有するということ、及びオキサゾリジノンによるモノアミンオキシダーゼの阻害が、臨床医に、アドレナリン作用薬又はセロトニン作用薬及び選択的セロトニン再摂取阻害剤との併用中にこのクラスの作用薬を慎重に使用することをすすめるように促しているというものである。
【００１２】
ＷＯ０４０８９９４４は、グラム陽性好気性菌及び嫌気性生物を含めた、多数のヒト及び動物病原体に対して有用な抗菌剤である或種の置換フェニルオキサゾリジノンを記載している。この文献では、モノアミンオキシダーゼの阻害活性についての説明は全くなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、過去においてなされた全ての研究の努力にも拘らず、当該技術分野において知られているよりも低い副作用を有する、新しい有効な抗菌剤を見出す必要性がなお存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、本出願において開示されているクラスの化合物が、潜在的な作用薬−作用薬相互作用に関連した副作用の顕著な減少を示す、弱いＭＡＯ阻害活性を示す特に活性な抗菌剤であることを見出した。これは、オキサゾリジノンによるモノアミンオキシダーゼの阻害が幾つかの副作用を生み出すことが知られており、然して、当業者は、オキシダゾリジノン誘導体の中の全てにおいて、低い副作用を有する又は全く副作用を持たない抗菌剤を調査していないので驚くべきことである。更に、本発明の化合物は、腸球菌に比べてブドウ球菌に対して選択的活性を示し、これは、過去の研究によれば、米国では地域に足場を得て、流行性の水準に向かう傾向にあると思われる地域感染型メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＣＡ−ＭＲＳＡ）感染症等のブドウ球菌に対して特別の抗生物質を必要とする疾患の治療において有益な性質である。
【００１５】
全体として、本発明は、新しいＮ−［［（３−［４−置換−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−アミン化合物が、弱いモノアミンオキサイダーゼ阻害活性を伴い、グラム陽性ヒト及び動物病原体に対して特に活性であり、特に、ブドウ球菌に対して活性であることの証拠を提供する。
【００１６】
本発明は、弱いモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性を有する、グラム陽性及び幾つかのグラム陰性ヒト及び動物病原体に対して特に活性な抗菌剤である、式（Ｉ）：
【化１】
2008543963.tif 000003
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ及びＹは以下で定義される）で表されるオキサゾリジノン化合物又は薬剤として許容されるその塩の新規なクラスについて説明する。
【００１７】
本発明の別の目的は、前記化合物の合成方法を提供することである。本発明の別の目的は、ヒトを含めた哺乳類の細菌感染症の治療のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用に関する。最後の態様は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩の治療有効量を投与することによる、細菌感染症に罹患している、ヒトを含めた哺乳類を治療するための方法として選択的に製剤されてもよい。
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2008543963.tif 000004
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、−Ｈ及びハロゲンから選択され、
Ａは、
【化３】
2008543963.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、ベンゾ、ピリド、フロ、チエノ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ、ピロロ、ピラゾロ又はイミダゾ結合部分を形成し、前記結合部分は、次には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及び−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基、又はシクロペント、シクロヘキソ、シクロヘプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される縮合環（ここで、前記縮合環は、次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよい）の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ７は、−Ｈ、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、又は、Ｒ７及びＲ５若しくはＲ６は、一緒になって、２〜６個の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ２から選択される１〜３個の基を含む環を形成することができ、これは次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ８は、−Ｈ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、独立に、−Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨＲ１４Ｒ１５、−ＣＮ、−ＣＯＲ１４、−ＣＳＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＣＳＯＲ１４、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＳＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯＮ（Ｒ１６）Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２ＯＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＲ１６、−ＣＳＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１７Ｒ１８、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、フェニル、
【化４】
2008543963.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１６は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１９Ｒ２０、−ＣＯＲ１９、−ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ１９、−ＳＯ２ＮＲ１９Ｒ２０、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、又はＲ１７及びＲ１８は、一緒になって、ベンゾ縮合部分を形成し、これは次には、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）及び−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２からなる群から選択される置換基、又はシクロペント、シクロヘキソ、シクロヘプト、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシから選択される縮合環（ここで、前記縮合環は、次には、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよい）の１つ、２つ又は３つで置換されていてもよく、
Ｒ１９及びＲ２０は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されたアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）及びＴからなる群から選択され、
Ｒ２１及びＲ２２は、独立に、−Ｈ、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）及びＴから選択され、前記−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル（アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）又はアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）で場合によりＮ−置換された）、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド及びチオモルホリニルＳ−ジオキシドからなる群から選択される複素環を表してもよく、
Ｔは、フェニル又はヘテロアリール基を表し、それぞれは場合により置換されており、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，５−チアジアゾール、フラザン、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、テトラゾール、１，２，３，４−オキサトリアゾール及び１，２，３，４−チアトリアゾールからなる群から選択され、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたヘテロアリール基上に場合により存在する置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＯＲ８、−ＣＳＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ８、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、ＮＨ−シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、−Ｎ−ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、−Ｎ−（アルキル（Ｃ１〜Ｃ６））（シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６））、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びピロリジニル、ピペリジニル、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）又はアルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）で場合によりＮ−置換されたピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド及びチオモルホリニルＳ−ジオキシドからなる群から選択される複素環からなる群から選択される置換基の１つ、２つ又は３つであってもよく、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９及びＣＲ９Ｒ１０から選択され、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＯ、ＮＲ１２及びＣＲ１２Ｒ１３から選択され、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）基の場合による置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＮＯ２、−ＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−Ｎ−Ｒ２１Ｒ２２、オキソ、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、−ＣＮ、Ｔ、−ＣＯＯ−Ｒ２１、−ＯＣＯＲ２１、−ＣＯＮ−Ｒ２１Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯ−Ｒ２２、−ＯＣＯＮ−Ｒ２１Ｒ２２、及び−Ｎ（Ｒ２１）−ＣＯＯ−Ｒ２２からなる群から選択される１つ、２つ又は３つであってもよい］の新規なオキサゾリジノン化合物又は薬剤として許容されるその塩に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ−Ｈであり、ＸはＯ、Ｓ及びＮ−ＣＮであり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及びＮＲ１２であり、Ａは、
【化５】
2008543963.tif 000007
（ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ−Ｈであり、又はＲ５はメチルであり、Ｒ６はメトキシであり、又はＲ５及びＲ６は、−Ｆ、−Ｃｌ及び−Ｂｒからなる群から選択され、Ｒ１２は、−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＮ、−ＣＯＣＨ２ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨＣＨ３、
【化６】
2008543963.tif 000008
（ここで、Ｒ１３は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ及び−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される）からなる群から選択される）から選択されるキノリン基である）の新しいオキサゾリジノンに関する。
【００２０】
本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」という用語は、有機及び無機酸、例えば、臭化水素酸、塩化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、酒石酸等から形成される任意の塩を包含する。
【００２１】
化合物は、多数のヒト及び動物の微生物に対して有効な有用な抗菌剤である。実施例４３は、本発明の化合物が弱いＭＡＯ阻害活性を示すこと、そしてこのことが、モノアミンオキシダーゼの強力な阻害が、幾らかの薬剤を含めて、モノアミンオキシダーゼにより正常に代謝されたその他の化合物に対して別の清掃率をもたらすが故に、これらの化合物が潜在的な作用薬−作用薬相互作用を最小化し又は除去する能力を保有することを示すことを示す。更に、それは、神経伝達物質アミン、例えば、ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリン等の増加した水準を回避することと特別な関連性がある。
【００２２】
実施例４３は、又、本発明の化合物が、腸球菌と比較してブドウ球菌に対して選択的活性を示すことを示す。この性質は、ＷＯ０４０８９９４４に開示されている化合物の様な、その他の複素環を含む化合物とは対照的に、キノリン型構造を含む、本発明におけるそれらの化合物により明瞭に示される。例えば、本発明の実施例３４の化合物は、腸球菌におけるよりもブドウ球菌において１００倍を超える活性がある。この選択性は、ブドウ球菌に対する特別の抗生物質治療を必要とする疾患の治療では有益な性質である。中でも、せつ腫症、蜂巣炎、膿血症、肺炎、骨髄炎、心内膜炎、傷の化膿、及び食中毒等の黄色ブドウ球菌により産生される感染症；小さな縫合部膿瘍及びその他の皮膚で止まった傷等のブドウ球菌エピデルミディス（ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）により産生される感染症（ヒト及びその他の動物の寄生皮膚及び粘膜上で発生する）；ブタの脂様皮膚症等のブドウ球菌ハイシアス（ｈｙｃｉｕｓ）により産生される感染症；ブドウ球菌ピオジェンアルバス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ａｌｂｕｓ）及びブドウ球菌ピオジェンアウレアス（ｐｙｏｇｅｎｅｓ  ａｕｒｅｕｓ）により産生される感染症である。したがって、これらの化合物は、当該技術分野で知られている利益を超えた利益を有する、多数のヒト及び動物の微生物に対して有効な有用な抗菌剤である。
【００２３】
好ましい化合物は、オキサゾリジノン環のＣ−５位にＳ−配位を有する光学異性体である。
【００２４】
本発明の好ましい化合物は、
（ａ）式：
【化７】
2008543963.tif 000009
の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド、
（ｂ）式：
【化８】
2008543963.tif 000010
の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド、
（ｃ）式：
【化９】
2008543963.tif 000011
の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド、及び
（ｄ）式：
【化１０】
2008543963.tif 000012
の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−チオアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシチオアミドである。
【００２５】
一般式（Ｉ）の化合物は、官能基の性質によって、幾つかの異なる方法により調製されてもよい：
ａ）アミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ）の調製：
正式には、アミドは、一般式（ＩＩ）のアミノメチル中間体と、式（ＩＩＩ）の相当する酸の活性化形態とを反応させることにより調製される：
【化１１】
2008543963.tif 000013
（ここで、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは、上で定義されている通りである）。酸（ＩＩＩ）の活性化形態は、この酸の、酸ハロゲン化物、イミダゾリド、ｐ−ニトロフェニルエステル及び２，４，５−トリクロロフェニルエステルからなる群から選択される。酸（ＩＩＩ）のその他の活性化形態は、トリフェニルホスフィン、ブロモトリクロロメタン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−クロロピリジニウムカチオン、３−クロロイソオキサゾリウムカチオン、ジフェニルホスホリルアジド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３、−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−メシチレン−２−スルホニル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートから選択される試薬の存在下で、その場で調製される。
【００２６】
ｂ）チオアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｓ）の調製：
相当するアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｏ）からチオアミド化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｓ）の調製は、
【化１２】
2008543963.tif 000014
から選択される幾つかの加硫化試薬により行うことができる。
【００２７】
好ましい加硫化試薬は、ローエッソン試薬
として知られている（ＩＶｉ）である。
【００２８】
さもなければ、チオアミド化合物は、相当するアミノメチル誘導体（ＩＩ）とアルキルジチオアミド（ＩＩＩｉ）：
【化１３】
2008543963.tif 000015
（ここで、Ａは、一般式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｒは、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である）との縮合により得ることができる。
【００２９】
ｃ）スルホキシド化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ）の調製：
スルホキシド化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ）の調製は、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、超原子価ヨウ素試薬、酢酸中のクロム酸、ピリジン中のクロム酸、四酢酸鉛、二酸化マンガン、硝酸タリウム（ＩＩＩ）及びオゾン等からなる群から選択される幾つかの酸化試薬、好ましくはメタ過ヨウ素酸ナトリウムを伴って、一般式（Ｉ、Ｙ＝Ｓ）の相当する化合物から行うことができる。
【００３０】
ｄ）スルホン化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ２）の調製：
相当するスルフィド（Ｉ、Ｙ＝Ｓ）からのスルホン化合物（Ｉ、Ｙ＝ＳＯ２）の調製は、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、酢酸中の過剰の過酸化水素及び触媒の四酸化オスミウム等の幾つかの酸化試薬により行うことができる。酢酸中の過剰の過酸化水素が好ましい。
【００３１】
ｅ）シアノアミジン化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｎ−ＣＮ）の調製：
シアノアミジン化合物（Ｉ、Ｘ＝Ｎ−ＣＮ）は、相当するアミノメチル誘導体（ＩＩ）と、一般式（Ｖ）：
【化１４】
2008543963.tif 000016
（ここで、Ａは、一般式（Ｉ）で定義されている通りであり、Ｒは、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）である）のシアノイミデートとを反応させることにより合成される。
【００３２】
一般式（ＩＩ）の或種のアミノメチル中間体は当該技術分野において公知であり、文献に開示されている方法により調製されてもよい。したがって、ＰＣＴ出願ＷＯ９５０７２７１は、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ）の調製を開示し、ＰＣＴ出願ＷＯ９８５４１６１は、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝Ｓ）の調製を開示し、ＰＣＴ出願ＷＯ００３２５９９は、Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミン（ＩＩ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｙ＝ＣＨ３−ＣＯＮ）の調製を開示している。ＰＣＴ出願ＷＯ０４／０１８４３９は、（Ｓ）−Ｎ−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アジド及び（Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アルコールを開示している。
【００３３】
本発明の化合物は、医薬組成物として、標準の薬学的手順により普通に製剤することができる。
【００３４】
本発明の別の態様は、適当な量の薬剤の賦形剤又は担体と一緒に、上で定義された一般式（Ｉ）の化合物の治療有効量を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、治療を必要とする疾患状態に対して標準的方法、例えば、経口、非経口、吸入器、直腸、経皮又は局所投与で投与されてもよい。これらの目的のために、本発明の組成物は、当該技術分野において公知の手段により、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、水溶液又は油性溶液又は懸濁液、乳化液、分散性粉末、吸入器溶液、坐薬、軟膏、クリーム、ドロップ及び注射用の殺菌水溶液又は油性溶液又は懸濁液等の形態で製剤されてもよい。医薬組成物は、適当な固体若しくは液体担体又は希釈剤において、或いは静脈内、皮下若しくは筋肉内注射に適した懸濁液又は溶液を形成するための適当な殺菌媒体において芳香剤、甘味剤等を含んでもよい。その様な組成物は、一般的に、１〜４０重量％、好ましくは１〜１０重量％の活性化合物を含み、組成物の残部は、薬剤として許容される担体、希釈剤、溶剤等である。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、０．１〜１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは１〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の量で投与される。
【００３７】
本発明の化合物は、同時菌血症、ペニシリン耐性及び感受性連鎖球菌肺炎、糖尿病性足感染症及び皮膚及び皮膚構造感染症、並びに本発明に記載されている化合物に感受性の細菌が原因の全てのその他の感染症を含めた、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）が原因の院内肺炎、院外感染性肺炎等の状態の治療において有用である。本発明の化合物は、バンコマイシン耐性生物及びメチシリン耐性生物を含めた多数のヒト及び動物の病原体、臨床分離株に対して有効である。
【００３８】
以下の非限定的実施例は、本発明の範囲を例示するものである。
【実施例】
【００３９】
本明細書で使用される幾つかの略称は次の通り定義される：ジクロロメタンに対しては「ＤＣＭ」、４−（ジメチルアミノ）ピリジンに対しては「ＤＭＡＰ」、ジメチルスルホキシドに対しては「ＤＭＳＯ」、３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩に対しては「ＥＤＣＩ」、エレクトロスプレーイオン化に対しては「ＥＳＩ」、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールに対しては「ＨＯＢｔ」、高性能液体クロマトグラフィーに対しては「ＨＰＬＣ」、質量分析に対しては「ＭＳ」及び薄層クロマトグラフィーに対しては「ＴＬＣ」。
【００４０】
（実施例１）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化１５】
2008543963.tif 000017
５ｍＬのＤＣＭ中の、１１０ｍｇ（１．５当量）の７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸、２１ｍｇ（０．５当量）のＤＭＡＰ及び９７ｍｇの１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．５当量）の溶液を、室温で、アルゴン下で、３０分間撹拌した。次いで、１００ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンを５ｍＬのＤＣＭに添加し、出発物質のアミンの完全な転換がＴＣＬで観察されるまで、撹拌を１２時間続けた。粗混合物を、５％ＨＯＡｃ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、１７３ｍｇの標記生成物を得た（収率＝９５％）。
【００４１】
【化１６】
2008543963.tif 000018
【００４２】
（実施例２）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化１７】
2008543963.tif 000019
３７０ｍｇの７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸及び３５０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して、実施例１と同じ手順に従って調製した。同様の処理を行った後、２４４ｍｇの相当する所望の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミドを得た（収率＝４３％）。
【００４３】
【化１８】
2008543963.tif 000020
【００４４】
（実施例３）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化１９】
2008543963.tif 000021
１９０ｍｇ（１．５当量）の７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸及び２００ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］アミンから出発して、実施例１と同じ手順に従って調製した。同様の処理を行った後、１２０ｍｇの相当する所望の７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミドを得た（収率＝３８％）。
【００４５】
【化２０】
2008543963.tif 000022
【００４６】
（実施例４）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシチオアミド
【化２１】
2008543963.tif 000023
４ｍＬの１，４−ジオキサン中の、５０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−イル−アミド、１２３ｍｇ（３当量）のローエッソン試薬の溶液を、６５℃で３時間、１００℃で１時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ９９／１）で精製して、３９ｍｇの標記生成物を得た（収率＝７５％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１１．２分、９６％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋１）。
【００４７】
（実施例５）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシチオアミド
【化２２】
2008543963.tif 000024
４ｍＬの１，４−ジオキサン中の、５０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−イル−アミド、１４９ｍｇ（４当量）のローエッソン試薬の溶液を、６５℃で３時間、１００℃で１時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物を、２連カラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル、第一カラムはＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５で溶出され、第二カラムは酢酸エチルで溶出される）で精製して、２０ｍｇの標記生成物を純度９９％で得た（収率＝５０％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１３．８分、９９％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２７（Ｍ＋１）。
【００４８】
（実施例６）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−チオアセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシチオアミド
【化２３】
2008543963.tif 000025
４ｍＬの１，４−ジオキサン中の、５０ｍｇのＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４’−アセチル−４−ピペラジニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−イル−アミド、１１３ｍｇ（３当量）のローエッソン試薬の溶液を、６５℃で３時間、１００℃で１時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン  ８／２）で精製して、２７ｍｇの標記生成物を得た（収率＝５３％）。
ＨＰＬＣ（ｔ、％）：１２．３分、９０％。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋１）。
【００４９】
（実施例７）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキソチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化２４】
2008543963.tif 000026
４００ｍｇ（１０当量）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを１ｍＬの水に溶解し、次いで、０℃まで冷却した（氷浴）。次に、２．５ｍＬのメタノール中の１００ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−イル−アミドを添加した。０．５ｍＬのＤＣＭを、溶解度を増加させるために添加した。反応を、ＴＬＣが出発物質の完全な転換を示すまで０℃で３時間撹拌した。粗混合物を分離漏斗に移し、２つの透明な層が得られるまでＤＣＭ及び水を添加し、有機層を分離し、水性層を更にＤＣＭで抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して９５ｍｇを得た。この固体をカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、極性増加でのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、８２ｍｇの標記化合物を得た（収率＝７９％）。
【００５０】
【化２５】
2008543963.tif 000027
【００５１】
（実施例８）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化２６】
2008543963.tif 000028
２０ｍＬの酢酸及び１．０５ｍＬ（１２当量）のＨ２Ｏ２３０％中の３８８ｍｇ（１当量）のＮ−［［（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）−フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］−７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−イル−アミドの溶液を、還流下で一晩中撹拌した。粗混合物のＴＬＣは、出発物質が残っていることを示し、０．５ｍＬのＨ２Ｏ２３０％を添加して還流下で一晩中撹拌した。溶剤を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して１９０ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、極性増加でのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、３３ｍｇの標記化合物を得た（収率＝８％）。
【００５２】
【化２７】
2008543963.tif 000029
【００５３】
以下の表１の化合物は、実施例１と同じ手順で調製した：
【表１−１】
2008543963.tif 000030
【表１−２】
2008543963.tif 000031
【００５４】
（実施例１９）
Ｎ−［（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アミン
【化２８】
2008543963.tif 000032
この化合物は、２つの手順により得ることができる：
手順Ａ：ＥｔＯＡｃ中の（Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アジド（２７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．４ｇ）を添加し、反応を、室温で、Ｈ２下で撹拌した。反応をＴＬＣで観察し、完了に達した時に混合物をセライトでろ過し、真空下で濃縮した。アミン酸化を避けるためにアルゴン下で保持した粗生成物の純度は９５％より高かった。
【００５５】
手順Ｂ：ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中の（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］アルコール（７４．１ｇ、０．１９ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、３−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（５５．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を２４時間撹拌し、次いで、水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、幾らかの未反応３−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを含む（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソオキサゾリジン−５−イルメチル］ノシレート（１１６ｇ）を得た。アセトニトリル（２Ｌ）中のノシレート（１１５ｇ）の溶液に、濃アンモニア（ｄ＝０．８８、１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を４０℃に３時間加熱した。アンモニアの二番目の部分（５００ｍＬ）を添加し、混合物を４０℃で一晩中維持した。アンモニアの三番目の部分（５００ｍＬ）を添加し、８時間後に、アンモニアの最後の部分（５００ｍＬ）を添加し、更に一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、２つの部分に分割し、それぞれの半分を水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ１Ｌ）。一緒にしたＤＣＭ抽出物を乾燥し、蒸発させて、７１．４ｇの所望の生成物を得た。
【００５６】
【化２９】
2008543963.tif 000033
【００５７】
（実施例２０）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化３０】
2008543963.tif 000034
７−メトキシ−２−メチルキノリン−３−カルボン酸（１．２４ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．０９ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ中のＮ−［（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］アミン（１．５ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一晩中撹拌した後、混合物を５％酢酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、最後にブラインで洗浄した。溶剤を減圧下で蒸発させて、２．１ｇの所望の生成物を得た（収率９３％）。
【００５８】
【化３１】
2008543963.tif 000035
【００５９】
（実施例２１）
７−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［［（５Ｓ）−［３−［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニルメチル］−３−キノリンカルボキシアミド
【化３２】
2008543963.tif 000036
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の実施例２０のＢｏｃ−保護された誘導体の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸の５０％溶液を１０分掛けて添加した。１５分後に、混合物を室温まで加温し、一晩中撹拌した。溶剤を減圧下で除去し、残渣を、水で繰り返し抽出（９ｘ５０ｍＬ）する前に、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、一緒にした水性抽出物をｐＨ＝１２とし（Ｋ２ＣＯ３）、酢酸エチルで抽出した（９ｘ５０ｍＬ）。有機抽出物を乾燥し、溶剤を減圧下で除去して、１．６ｇの収量（６０％）で白色固体の生成物を得た。
【００６０】
実施例２２〜２７及び３７〜４２（以下の表２）を、同じ一般的手順に従って調製した。適当な酸（０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．５ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）を３０分間撹拌し、次いで、実施例２１の化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約６４時間撹拌し、酢酸エチル（６ｍＬ）を添加した。混合物を５％酢酸溶液（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）、最後にブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
【００６１】
実施例２８〜３３（以下の表２）を、同じ手順に従って調製した。適当な酸（０．２４ｍｍｏｌ）、実施例２１の化合物（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（及び実施例３３の場合だけ、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ））を添加した。溶液を一晩中撹拌し、ＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈した。混合物を５％酢酸溶液（２ｍＬ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ）、最後にブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し、溶剤を減圧下で蒸発させて生成物を得、これを、次にフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００６２】
（実施例３４〜３６）
実施例２１の化合物を０．１８３ｍｍｏｌまで増やした量で、化合物２２〜２７の手順を使用した。
【化３３】
2008543963.tif 000037
【表２−１】
2008543963.tif 000038
【表２−２】
2008543963.tif 000039
【００６３】
（実施例４３）
（生物学的データの決定）
（ａ）抗菌活性
最小阻止活性（ＭＩＣ）は、臨床研究所規格委員会、第５次認可規格Ｍ７−Ａ５、２００１年、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡによる標準微小希釈法を使用して決定した。
【００６４】
全ての化合物を、関連性のある異なる感受性及び耐性特異性を示すグラム陽性及びグラム陰性細菌に対してテストした。使用した微生物は、研究所内基準細菌及び臨床分離株から選択した。
【００６５】
テスト濃度は、９６−ウエルマイクロタイタープレートにおいて、０．０６μｇ／ｍＬ〜１２８μｇ／ｍＬの二重希釈であった。
【００６６】
この研究で使用された微生物は、
黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌エピデルミディス、腸球菌ファエカリス（ｆａｅｃａｌｉｓ）、腸球菌ファエシウム（ｆａｅｃｉｕｍ）及び連鎖球菌ニューモニエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）からなる好気性グラム陽性細菌；及びモラクセラ・カタルハリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、グラム陰性細菌（呼吸器感染症に関連性があり、その成長要件の故にファスティデアス（ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ）とも呼ばれる）であった。
【００６７】
ＭＩＣは、嫌気性株に対して補給されるブルセラ血液媒体中、及び好気性細菌に対するミューラー−ヒントン培地中で決定した。
【００６８】
テスト化合物はＤＭＳＯに溶解し、株のそれぞれのグループに対する特定要件により、異なる媒体で、２５６０μｇ／ｍＬの範囲まで希釈した。
【００６９】
細菌を含む９６−ウエル密閉マイクロタイタープレートを、微生物の性質によって、異なる実験室条件で培養した。したがって、好気性細菌を、１６〜２４時間の間、３５℃で培養し、所謂ファスティデアス細菌、例えば、モラクセラ・カタルハリス及び連鎖球菌ニューモニエ等を、２０〜２４時間の間、３５℃で、５％ＣＯ２（Ａｎａｅｒｏｃｕｌｔ  Ｃ、ＭＥＲＣＫ）を含む微好気性雰囲気中で培養した。
【００７０】
（ｂ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性
ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性を、ヒトＭＡＯ−Ａ又はヒトＭＡＯ−Ｂ（Ｇｅｎｔｅｓｔ、ＢＤ、ＵＳＡ）を発現するＳＦ９細胞から得られた膜を使用して測定した。検定は、基質としてキヌラミン（ｋｙｎｕｒａｍｉｎｅ）使用し、３４０ｎｍ／４６５ｎｍでの蛍光で４−ヒドロキシキノリンの形成を測定して、黒色９６−ウエルマイクロタイタープレートで行った。簡単に言えば、ＭＡＯ−Ａ（０．００６ｍｇ／ｍＬ、蛋白質）及びＭＡＯ−Ｂ（０．０１５ｍｇ／ｍＬ、蛋白質）を伴う膜を、キヌラミン、３０μＭと一緒に３７℃で４０分間、２００μＬの最終容量の化合物の存在下で培養した。反応を、２Ｎ  ＮａＯＨを添加して停止し、反応生成物、４−ヒドロキシキノリンを、Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ読取り機を使用して蛍光光度法により決定した。
【００７１】
低Ｋｉ値は、テストした阻害剤が、ＭＡＯ酵素に対して堅い結合能力を所有することを示し、したがって、それは強力なＭＡＯ阻害剤である。
【００７２】
抗菌活性並びにＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ酵素活性は、それぞれに表３及び４において示される。
【００７３】
【表３】
2008543963.tif 000040
【００７４】
【表４】
2008543963.tif 000041
【００７５】
（ｃ）腸球菌と比較したブドウ球菌の選択的活性
得られた結果は以下の表で示される：
１．式：
【化３４】
2008543963.tif 000042
の化合物。
表５ａ：
【表５】
2008543963.tif 000043
【００７６】
２．式：
【化３５】
2008543963.tif 000044
の化合物。
表５ｂ：
【表６】
2008543963.tif 000045
【００７７】
３．式：
【化３６】
2008543963.tif 000046
の化合物。
表５ｃ：
【表７】
2008543963.tif 000047
【００７８】
４．式：
【化３７】
2008543963.tif 000048
の化合物。
表５ｄ：
【表８】
2008543963.tif 000049
【００７９】
５．式：
【化３８】
2008543963.tif 000050
の化合物。
表５ｅ：
【表９】
2008543963.tif 000051
【００８０】
６．式：
【化３９】
2008543963.tif 000052
の化合物。
表５ｆ：
【表１０】
2008543963.tif 000053
【００８１】
これらの結果は、本発明の化合物が、腸球菌と比較してブドウ球菌に対して選択的活性を示すことを示す。
【００８２】
（実施例４４）
（医薬組成物）
以下に、ヒト及び動物における抗菌使用のための、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む一般的な医薬組成物を示す：
錠剤１                                    ｍｇ／錠剤
活性成分                                    １００
ラクトース                                  １７９
クロスカルメロースナトリウム                  １２
ポリビニルピロリドン                            ６
ステアリン酸マグネシウム                        ３
【００８３】
錠剤２                                    ｍｇ／錠剤
活性成分                                      ５０
ラクトース                                  ２２９
クロスカルメロースナトリウム                  １２
ポリビニルピロリドン                            ６
ステアリン酸マグネシウム                        ３
【００８４】
錠剤３                                    ｍｇ／錠剤
活性成分                                        １
ラクトース                                    ９２
クロスカルメロースナトリウム                    ４
ポリビニルピロリドン                            ２
ステアリン酸マグネシウム                        １
【００８５】
カプセル                                  ｍｇ／カプセル
活性成分                                      １０
ラクトース                                  ３８９
クロスカルメロースナトリウム                １００
ステアリン酸マグネシウム                        １
【００８６】
注射液                                    ５０ｍｇ／ｍＬ
活性成分                                  ５．０％ｗ／ｖ
等張水溶液                                １００％まで
【００８７】
緩衝液、薬剤として許容される助溶剤、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール又はエタノール等、或いはキレート剤は、製剤を助けるために使用されてもよい。
【００８８】
上記製剤は、薬剤分野において良く知られた通常の手順で調製されてもよい。錠剤１〜３は、例えば、セルロースアセテートフタレートのコーティングを与えるために、通常の手段で腸溶性被覆されてもよい。
【国際調査報告】
2008543963.tif 000076
2008543963.tif 000077