(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその化合物の生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。本発明はまた、少なくとも１種類の式（Ｉ）のトリアゾール化合物および／または少なくとも１種類のそれの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもあり、さらには処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式（Ｉ）のトリアゾール化合物または生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬に対して良好に応答する障害の治療方法に関するものでもある。2008521859.tif 000030
2008521859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉのトリアゾール化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2008521859.tif 000022
［式中、
ｎは１または２であり；
Ａｒは、残りの炭素原子上に基Ｒ１を有し、窒素原子のうちの一つの上に基Ｒ１ａを有するＣ−結合１，２，４−トリアゾール基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか互いに独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ７またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒａによって置換されていても良く、フェニルおよびヘテロアリールはフェニル基または環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基を有することもでき、最後に言及した２個の基は、１、２、３もしくは４個の前記の基Ｒａを有することができ；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良い）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３ａＲ４ａ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；Ｒ３ａおよびＲ４ａは互いに独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルで置換されていても良い）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；Ｒ４は基ＣＯＲ８であっても良く、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−結合５または６員飽和複素環を形成していても良く、その環は環員としての酸素原子もしくは別の窒素原子を有することができ、１、２、３もしくは４個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を有することができる。］
【請求項２】
Ａｒが下記式Ａｒ−１の基である請求項１に記載の化合物。
【化２】
2008521859.tif 000023
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１は請求項１で定義の通りである。］
【請求項３】
Ａｒが下記式Ａｒ−２の基である請求項１に記載の化合物。
【化３】
2008521859.tif 000024
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項４】
Ａｒが下記式Ａｒ−３の基である請求項１に記載の化合物。
【化４】
2008521859.tif 000025
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項５】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素またはメチルである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がトリフルオロメチルである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルである請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が水素である請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がメチルである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも１種類の請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
少なくとも１種類の請求項１、２、３または４のうちのいずれか１項に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による治療に感受性の中枢神経系の医学的障害の治療方法。
【請求項２１】
前記医学的障害が統合失調症である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
下記式ＩＩａのトリアゾール化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化５】
2008521859.tif 000026
［式中、
Ａｒは、残りの炭素原子上に基Ｒ１を有し、窒素原子のうちの一つの上に基Ｒ１ａを有するＣ−結合１，２，４−トリアゾール基であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。］
【請求項２３】
Ａｒが下記式Ａｒ−１の基である請求項２２に記載の化合物。
【化６】
2008521859.tif 000027
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１は請求項２２で定義の通りである。］
【請求項２４】
Ａｒが下記式Ａｒ−２の基である請求項２２に記載の化合物。
【化７】
2008521859.tif 000028
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは請求項２２で定義の通りである。］
【請求項２５】
Ａｒが下記式Ａｒ−３の基である請求項２２に記載の化合物。
【化８】
2008521859.tif 000029
［式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは請求項２２で定義の通りである。］
【請求項２６】
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシメチルからなる群から選択される請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選択される請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルからなる群から選択される請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２がトリフルオロメチルである請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
少なくとも１種類の生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも１種類の請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３３】
少なくとも１種類の請求項２２、２３、２４または２５のうちのいずれか１項に記載の化合物の有効量を、処置を必要とする被験者に投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による治療に感受性の中枢神経系の医学的障害の治療方法。
【請求項３４】
前記医学的障害が統合失調症である請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアゾール化合物に関するものである。その化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する疾患の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質結合受容体を介してその情報を受け取る。多くの物質が、これらの受容体を介して作用を行う。その一つがドーパミンである。ドーパミンの存在およびそれの神経伝達物質としての生理機能については、立証された所見が存在する。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱およびパーキンソン病などの中枢神経系の疾患が生じる。これらおよび他の疾患は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、Ｄ１およびＤ２受容体と称されるドーパミン受容体の２つのサブタイプが薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90: 231-59″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。それ以降、ドーパミン受容体は２つのファミリーに分けられている。一方では、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群があり、他方ではＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群がある。
【０００４】
Ｄ１およびＤ２受容体は広く分布しているが、Ｄ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有するが、それらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないであろうと仮定されている（P. Sokoloff et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1): 224 (1992), ″Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor″; P. Sokoloff et al., Nature, 347: 146 (1990), ″Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics″）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体に対してアフィニティを有するトリアゾール化合物が、例えば公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＷＯ００／４２０３７、ＷＯ００／４２０３８でのように、色々な場合で報告されている。これら化合物の中には、ドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有するものがあることから、中枢神経系の疾患の治療において好適であると提案されている。残念ながら、それらのＤ３受容体に対する選択性は常に満足できるものであるとは限らない。さらに、そのような公知の化合物で高い脳レベルを達成することは困難である場合が多かった。その結果、Ｄ３受容体に対する選択性が改善されているか、より高い脳血漿比、より高い生物学的利用能、低いミトコンドリア呼吸阻害などの好ましい代謝挙動およびシトクロムＰ４５０イソ酵素との相互作用に関する好ましいプロファイルのような改善された薬理プロファイルを有する新たな化合物を提供することが現在もなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある種のトリアゾール化合物が、驚くほど、そして予想外に、ドーパミンＤ３への高い選択的結合ならびに高い脳レベルを達成する能力を示すことが認められた。そのような化合物は、下記一般式Ｉを有する化合物およびこれら化合物の生理的に耐容される酸付加塩である。
【０００７】
【化９】
2008521859.tif 000003
式中、
ｎは１または２であり；
Ａｒは、残りの炭素原子上に基Ｒ１を有し、窒素原子のうちの一つの上に基Ｒ１ａを有するＣ−結合１，２，４−トリアゾール基であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールは未置換であるか互いに独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ３、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＣＯＯＲ５、ＳＲ６、ＳＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＲ７またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルメチルから選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒａによって置換されていても良く、フェニルおよびヘテロアリールはフェニル基または環員としての１個の窒素原子および互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５もしくは６員Ｃ−結合ヘテロ芳香族基を有することもでき、最後に言及した２個の基は、１、２、３もしくは４個の前記の基Ｒａを有することができ；
Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはフェニルで置換されていても良い）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３ａＲ４ａ、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；Ｒ３ａおよびＲ４ａは互いに独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはフェニルで置換されていても良い）、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２からなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ；Ｒ４は基ＣＯＲ８であっても良く、Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはフェニルであり、それはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２フルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される１、２もしくは３個の基を有することができ、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ−結合５または６員飽和複素環を形成していても良く、その環は環員としての酸素原子もしくは別の窒素原子を有することができ、１、２、３もしくは４個のＣ１〜Ｃ６アルキル基を有することができる。
【０００８】
従って本発明は、一般式Ｉのトリアゾール化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【０００９】
本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに、少なくとも１種類の式Ｉのトリアゾール化合物および／または少なくとも１種類のＩの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００１０】
本発明はさらに、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式Ｉのトリアゾール化合物および／または少なくとも１種類の式Ｉの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害を治療する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する疾患には、中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症、抑鬱、双極性障害、薬物乱用、認知症、大鬱病性障害、不安、自閉症、多動を伴うか伴わない注意力欠如障害および人格障害などがある。さらに、Ｄ３介在疾患には、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがあり得る（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１２】
本発明によれば、１以上の最初に言及した意味を有する一般式Ｉの化合物を上記の適応症の治療に用いることができる。式Ｉの化合物が１以上の不斉中心を有する場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物および互変異体の混合物を用いることも可能であるが、個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体が好ましい。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硝酸、硫酸、有機スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸類などの脂環式スルホン酸類およびベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸類）、２〜１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸類ならびにヒドロキシカルボン酸類（例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸）ならびにシスおよびトランス桂皮酸、フル酸および安息香酸がある。使用可能な他の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩は、モノ−、ビス−、トリス−およびテトラキス−塩として存在することができる。すなわちそれらは、式Ｉの分子１個当たり１、２、３もしくは４個の前記の酸分子を含むことができる。その酸分子は、酸型でまたはアニオンとして存在することができる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基である。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシルがある。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「５もしくは６員芳香族基」は、環員として互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する単環式芳香族基を含むものである。例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルがある。
【００１６】
本発明の第１の実施形態は、Ａｒが下記式Ａｒ−１の基である式Ｉの化合物に関するものである。
【００１７】
【化１０】
2008521859.tif 000004
式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１は本明細書で定義の通りである。
【００１８】
本発明の第２の実施形態は、Ａｒが下記式Ａｒ−２の基である式Ｉの化合物に関するものである。
【００１９】
【化１１】
2008521859.tif 000005
式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは本明細書で定義の通りである。
【００２０】
本発明の第３の実施形態は、Ａｒが下記式Ａｒ−３の基である式Ｉの化合物に関するものである。
【００２１】
【化１２】
2008521859.tif 000006
式中、＃は基Ｓ（Ｏ）ｎの硫黄原子への結合位置を示しており、Ｒ１およびＲ１ａは本明細書で定義の通りである。
【００２２】
Ｒ１ａは好ましくは、水素またはメチルであり、特にはメチルである。
【００２３】
本発明による化合物のドーパミンＤ３受容体リガンドとしての使用に関しては、基Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルまたはトリフルオロメチル、特には水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣＨ２Ｈ５またはトリフルオロメチル、特別にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチル、最も好ましくは水素またはメチルである式Ｉの化合物が好ましい。
【００２４】
Ｒ２は好ましくは、Ｃ３〜Ｃ４アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルキル、特にはｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであるか、あるいはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。より好ましいものはＲ２がｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物であり、最も好ましいものはＲ２がｔｅｒｔ−ブチルであるものである。式Ｉの好ましい化合物は、基Ｒ２としてＣ３〜Ｃ４シクロアルキルまたはフッ素化Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルを有していても良い。別の実施形態においてＲ１は、置換されていても良いフェニルまたは未置換であるか上記のように置換されていても良い５もしくは６員ヘタリールである。フェニルおよび５もしくは６員ヘテロアリール上の好ましい置換基には、ハロゲン、特にはフッ素もしくは塩素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルコキシが含まれる。好ましくは、置換基数は０、１または２個である。芳香族基の中で、好ましいものは、未置換であるか上記のように置換されたフェニル、チエニルおよびピロリルである。好適な基の例には、フェニル、２−、３−および４−フルオロフェニル、２−および３−チエニルおよび１−メチル−ピロール−２−イルなどがある。
【００２５】
本発明の化合物は、例えば、チオエーテル部分の酸化によって、下記式ＩＩの相当するスルファニル前駆体
【００２６】
【化１３】
2008521859.tif 000007
（ＡｒおよびＲ２は上記で定義の通りである。）から製造することができ、それにより、酸化剤の量または反応条件に応じてスルフィニル誘導体Ｉａ（ｎ＝１）および／またはスルホニル誘導体Ｉｂ（ｎ＝２）が得られる（図式１参照）。好適な酸化試薬には、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などの過酸（反応条件については、例えばTetrahedron Lett., 2001, 42 (46), 8161を参照する。）、過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩（反応 条件については、例えばCan. J. Chem., 2001, 79, (8), 1238を参照する。）、ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド、過酸化水素などの有機過酸化物および無機過酸化物（反応条件については、例えばJ. Heterocycl. Chem., 2001, 38 (5), 1035を参照する。）、オキソン（反応条件については、例えばBioorg. Med. Chem Lett., 2001, 11, (20), 2723を参照する。）、モノペルオキソフタル酸マグネシウム（反応条件については、例えばSynthesis, 2001, 12, 1778を参照する。）などがあり、オキソンが好ましい。
【００２７】
【化１４】
2008521859.tif 000008
【００２８】
キラルスルフィニル誘導体Ｉａは、例えば（ｉ）文献（J. Med. Chem., 2002, 45, 3972）に記載の酒石酸ジエチル／ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロペルオキシド／チタン−テトライソプロポキシド、固体担体に結合したキラル配位子と過酸化水素（例えば、Chem. Commun. 2001 , 24, 2594参照。）、バナジウム酸系触媒およびキラル配位子としての（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（１−（２−ビフェニリル）−２−ＯＨ−３−ナフチルメチリデン）−１−アミノ−２−インダノールと組み合わせた過酸化水素（例えば、Synlett., 2002, 1 , 161参照。）、（Ｒ）−または（Ｓ）−バイノール存在下での１−（２−フリル）−１−メチルエチルヒドロペルオキシド／チタンテトライソプロポキシド（例えば、Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12 (20), 2775参照。）、または（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−酒石酸ジエチル／チタンテトライソプロポキシド／クメンヒドロペルオキシド（例えば、Nature Reviews in Drug Discovery, 2003, 663）を用いるエナンチオマー選択的酸化によっても得ることができる。
【００２９】
一般式ＩＩの化合物の一部、すなわち
Ｒ１が、Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される式ＩＩの化合物ならびにその化合物の生理的に耐容される酸付加塩は、新規であることから、本発明の一部を形成している。それらは以下において、化合物ＩＩａと称する。
【００３０】
本発明の第４の実施形態は、ＡｒがＡｒ−１である式ＩＩａの化合物に関するものである。
【００３１】
本発明の第５の実施形態は、ＡｒがＡｒ−２である式ＩＩａの化合物に関するものである。
【００３２】
本発明の第６の実施形態は、ＡｒがＡｒ−３である式ＩＩａの化合物に関するものである。
【００３３】
式ＩＩの新規な化合物（化合物ＩＩａ）およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩は、ドーパミンＤ３受容体に対して非常に選択的であり、本発明の化合物Ｉと同様の有用な薬理プロファイルを提供する。従って、化合物ＩＩａは、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬などのドーパミンＤ３受容体リガンドによる影響に応答する障害の治療において有用である。
【００３４】
従って本発明は、適切な場合には生理的に許容される担体および／または補助物質とともに少なくとも１種類のトリアゾール化合物ＩＩａおよび／または少なくとも１種類のＩＩａの生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００３５】
本発明は、処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも１種類の式ＩＩａのトリアゾール化合物および／または少なくとも１種類のＩＩａの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬またはドーパミンＤ３作働薬による影響に応答する障害の治療方法に関するものでもある。
【００３６】
式ＩＩａの新たな化合物において、Ｒ１は、好ましくはＣ２〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシメチル、特にはエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、トリフルオロメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ３またはＣＨ２−ＯＣＨ２Ｈ５である。
【００３７】
式ＩＩａの新たな化合物において、Ｒ２は、好ましくはＣ３〜Ｃ４アルキルもしくはフッ素化Ｃ１〜Ｃ２アルキル、特にはｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであるか、あるいはトリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。より好ましいものは、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである化合物ＩＩａであり、最も好ましいものは、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルであるものである。
【００３８】
式ＩＩの化合物は、例えば緒言の部分で引用した国際特許出願ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ９６／０２５０、ＰＣＴ／ＥＰ２００４００６１３９およびＵＳ６０／６０００４２からのような当業界では公知である方法と同様にして製造することができる。好ましい方法を、下記の図式ｉ）およびｉｉ）に示してある。
【００３９】
【化１５】
2008521859.tif 000009
【００４０】
この図式によれば、Ａｒが上記で定義の通りである式ＩＩＩのトリアゾールを、式ＩＶのピペラジニルピリミジン化合物（ＲｘはＳＨであり；Ｙは、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、メタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたはトリルスルホニルオキシ（トシレート）などのアリールスルホニルオキシのような従来の脱離基である。）と反応させる。その反応は、本明細書または緒言の部分で引用した先行技術に記載の条件を用いて行うことができる。Ｒｘは塩素もしくは臭素であっても良く、その際にＹはＳＨである。この場合、前記反応は、文献（Hester, Jackson B., Jr. and Von Voigtlander, Philip, Journal of Medicinal Chemistry (1979), 22(11)）に記載の反応条件を用いて行うことができる。
【００４１】
【化１６】
2008521859.tif 000010
【００４２】
この図式によれば、式Ｖのトリアゾールを、式ＶＩのピペラジニルピリミジン化合物（Ｙは、上記のようなハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどの従来の脱離基である。）と反応させる。
【００４３】
式ＩＩＩおよびＶの化合物は、当業界で公知であるか、例えばワイルの著作（Houben Weyl ,″Handbuch der Organischen Chemie″, 4th Ed., Thieme Verlag, Stuttgart 1994, Volume E8/d, pages 479 et sequ.）、またはクボタらの報告（S. Kubota et al, Chem. Pharm. Bull 1975, 23:955）、カトリツキーらの編著（A.R. Katritzky, CW. Rees (ed.), ″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″, 1st Ed. Pergamon Press 1984、特にVol. 5, part 4a, pages 733 et seq.）およびそこに引用の文献、または「The Chemistry of Heterocyclic Compounds」（J. Wiley & Sons Inc. NY）およびそこに引用の文献でのように、文献に記載されている方法に従って製造することができる。式ＩＩＩおよびＶの化合物は、例えばキリスティらの報告（J. A. Kiristy et al., J. Med. Chem., 21:1303）またはポラードの報告（CB. Pollard, J. Am. Chem. Soc.1934, 56:2199）に記載の通常の方法に従って製造することができる。そのトリアゾール化合物の一部は市販されている。
【００４４】
ＡｒがＡｒ−１であり、Ｒｘが塩素もしくは臭素である式ＩＩＩの化合物は、文献（P. Viallefont et al., Bulletin de la Societe Chimique de France 1975, no. 3-4, 647-653またはG. Maury et al., J. Heterocyclic Chemistry 1977, 14:1311）に記載の方法に従って、ＲｘがＯＨである化合物ＩＩＩから製造することもできる。
【００４５】
式ＩＶの化合物を得る好ましい経路を、下記の図式ｉｉｉに示してある。
【００４６】
【化１７】
2008521859.tif 000011
【００４７】
第１段階において、ＱがＨまたは２級アミノ用の保護基であるピペラジン化合物ＶＩＩを、Ｚがハロゲンであるピリミジン化合物ＶＩＩＩと反応させて、式ＶＩの化合物を得る。次に、この化合物を二官能性プロパン化合物Ｙ−（ＣＨ２）３−Ｙ′（ＹおよびＹ′は、求核剤によって置き換えることが可能な反応性が異なる脱離基であり、例えばＹ＝Ｃｌであり、Ｙ′＝Ｂｒである。）と反応させる。この方法は、本願の緒言部分に引用の先行技術から、そしてＷＯ９９／０９０１５およびＷＯ０３／００２５４３からも公知である。ＹがＯＨである式ＩＶの化合物は、ＷＯ０３／００２５４３に開示の方法によって製造することもできる。
【００４８】
ＡｒがＡｒ−１であり、ＲｘがＳＨである式ＩＩＩの化合物の簡単な製造方法では、図式ｉｖ）に示したように１，１′−カルボニルジイミダゾールの存在下での式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸と４−メチル−３−チオセミカルバジドとの反応を行う。
【００４９】
【化１８】
2008521859.tif 000012
【００５０】
その反応は、本明細書ならびに文献（EI-Deen, I. M. and Ibrahim, H. K., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(3):733-740；Faidallah et al., Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177(1):67-79；Tumkevicius, Sigitas and Vainilavicius, Povilas, Journal of Chemical Research, Synopses (2002), 5:213-215；Palaska et al., FABAD Journal of Pharmaceutical Sciences (2001), 26(3): 113-117；Li, Xin Zhi and Si, Zong Xing, Chinese Chemical Letters (2002), 13(2): 129-132；およびSuni et al., Tetrahedron (2001), 57(10): 2003-2009）に記載の条件を用いて行うことができる。
【００５１】
ピリミジン化合物ＶＩＩＩの製造は、塩化ｔｅｒｔ− ブチルアミジニウムを好適なβ−ケトエステルＩＸと反応させて式Ｘの２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピリミジンを得て、それを塩化チオニル、塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、三塩化リン、三臭化リンもしくは五塩化リンなどのハロゲン化剤と反応させることでハロ化合物ＶＩＩＩに変換できるようにすることで簡単に行われる（図式ｖ参照）。
【００５２】
【化１９】
2008521859.tif 000013
【００５３】
Ｒ２がプロピル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのアルキルまたはトリフルオロメチルであるβ−ケトエステルＩＸは市販されており、例えばメイブリッジ社（Maybridge Ltd.）から市販されている塩化ｔｅｒｔ−ブチルアミジニウムと直接反応させることができる。
【００５４】
ジフルオロメチルなどのフルオロアルキルであるβ−ケトエステルは、本明細書および文献（B. Trost et al., Journal of the American Chemical Society (2002), 124(35): 10396-10415；Paknikar, S. K. et al., Journal of the Indian Institute of Science (2001), 81 (2): 175-179；およびBrummell, David G. et al., Journal of Medicinal Chemistry (2001 ), 44(1):78-93）に記載の方法に従い、相当する酸塩化物Ｒ２−ＣＯＣｌから、メルドラム酸（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン）との反応によって、本願に記載の方法に従って簡単に合成することができる。
【００５５】
ｎが１である式Ｉの化合物（そして下記で定義の式ＩＩの化合物も）は、キラリティの中心であるスルホキシド−ＳＯ−官能基を含む。従って、式ＩおよびＩＩの化合物は、ラセミ型、（Ｓ）型または（Ｒ）型で得られる可能性がある。これら化合物のエナンチオマー型は、例えば多様な組成のヘプタン−エタノール−トリエチルアミン混合物を溶離液とするキラルパック（CHIRALPAK）ＡＤ、キラルパックＯＤその他のようなキラル固定相を用いたキラルカラムクロマトグラフィーによって分離することができるか、それらは例えば文献に記載の下記の方法またはそれの変法によるスルファニル前駆体のエナンチオ選択的酸化とそれに続く１以上の再結晶段階によって製造することができる（H. Kagan et al., Bull Soc Chim Fr (1996), 133, 1109-1115；F. Di Furia et al., Synthesis, 1984, 325-326；Mike S. Anson et al., Synlett 2002, 7, 1055-1060；B. Kohl et al., WO 2004/052882；F. Rebiere et al., WO 2005/028428；F. Rebiere et al., US20050222257；S. von Unge et al., Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000), 3819-3825およびそれらに引用の参考文献）。
【００５６】
別段の断りがなければ、上記の反応は室温から使用溶媒の沸点との間の温度で溶媒中にて行う。あるいは、マイクロ波を用いて反応混合物に反応に必要な活性化エネルギーを導入することができ、それの何らかが、特には、遷移金属によって触媒される反応の場合には（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ffを参照し、一般法では″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する。）有効であることが明らかになっている。
【００５７】
使用可能な溶媒の例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類、塩化メチレン、トリクロロメタンおよびジクロロエタンなどのハロ炭化水素類、酢酸エチルおよび酪酸メチルなどのエステル類、酢酸またはプロピオン酸などのカルボン酸類、ならびにメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール類がある。
【００５８】
所望に応じて、塩基を存在させて、反応で放出されるプロトンを中和することが可能である。好適な塩基には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、ブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウ化合物などの有機金属化合物、そしてトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機窒素塩基などがある。後者の化合物は同時に、溶媒として用いることもできる。
【００５９】
得られた粗生成物は、例えば濾過、溶媒留去または反応混合物からの抽出などの一般的な方法で単離される。得られた化合物は、一般的な方法で、例えば溶媒からの再結晶によって、クロマトグラフィーによって、または酸付加塩への変換によって精製することができる。
【００６０】
酸付加塩は、適切な場合には、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなど）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなど）、ケトン（アセトンまたはメチルエチルケトンなど）またはエステル（酢酸エチルなど）の有機溶媒中の溶液での遊離塩基の相当する酸との混合によって、一般的な方法で製造される。例えば、式Ｉの遊離塩基および好適な量の相当する酸（例えば、式Ｉ  １モル当たり１〜４モル）を、好適な溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールなどの低級アルコールに溶かす。必要に応じて加熱を行って、固体を溶解させることができる。Ｉの酸付加塩が不溶である溶媒（逆溶媒）を加えて、その塩を沈澱させることができると考えられる。好適な逆溶媒には、酢酸エチルなどのＣ１〜Ｃ４−脂肪酸のＣ１〜Ｃ４−アルキルエステル、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族および脂環式炭化水素、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルエーテルなどがある。逆溶媒の一部または全量を前記塩の熱溶液に加えることができ、そうして得られた溶液を冷却する。次に、母液中の塩濃度が約１０ｍｇ／リットル以下と低くなるまで、残りの逆溶媒を加える。
【００６１】
式Ｉの本発明による化合物は、驚くほど高選択性のドーパミンＤ３受容体リガンドである。Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−アドレナリンおよび／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、その化合物は、Ｄ２受容体拮抗薬である従来の神経遮断薬より副作用が少ないことが期待できる。
【００６２】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常６０ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、好ましくは３０ｎＭ未満、特には２０ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでのＫｉ値で反映されている。例えば、受容体結合試験で、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換を用いて、Ｄ３受容体への結合アフィニティを求めることができる。
【００６３】
Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）として表されるＤ３受容体と比較したＤ２受容体への本発明による化合物の選択性は、通常は少なくとも２０、好ましくは少なくとも４０である。例えばＤ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験を行うには、［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を用いることができる。
【００６４】
本発明の化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する疾患の治療において用いることができる。すなわち本発明の化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）を行うことで、臨床像における改善または疾患の治癒を生じる医学的障害または疾患の治療において有効であることが期待できる。これらの疾患の例は、中枢神経系の障害または疾患である。
【００６５】
中枢神経系の障害または疾患とは、脊髄および特には脳に影響を与える障害を意味するものと理解される。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る障害および／または異常を指す。本発明による治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、それは本発明に従って治療が可能な、互いに原因的に関連していることでパターンにまとめられるいくつかの異常または症候群である可能性もある。
【００６６】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害がある。これらの障害には特には、急性外因性反応型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、大鬱病性障害、躁病および／または躁鬱状態などの情動障害；上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、意識混濁、二重意識および人格障害；自閉症；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、注意障害（多動を伴うか伴わない注意力欠如障害）などの知的欠陥、記憶障害および認識の障害、例えば学習障害および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態、譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば拒食症または過食症；耽溺；双極性障害；および他の定義されない精神障害などの症候性障害を含む器質性障害などがある。
【００６７】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはそれらに関連する情動障害などもある。
【００６８】
耽溺障害（薬物乱用）、すなわち医薬または麻薬などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および強迫性賭博および／または他のものに分類されない衝動調節障害などの他の耽溺障害も治療可能である。常習性薬物の例には、モルヒネ、ヘロイン、コデインなどのオピオイド類；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートおよびカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールなどがある。
【００６９】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましいものは、それ自体は向精神効果を持たない式Ｉの本発明による化合物である。それは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットを用いる試験で認めることもできる。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【００７１】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に投与されたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【００７２】
本発明による化合物によって治療可能な疾患は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わるように思われる場合がある。
【００７３】
本発明による化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。これらの徴候、症状および／または機能不全には例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、気質の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、観察および組み合わせを行う能力における障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、顔面表現の乏しさ、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【００７４】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは相の予防としての処置も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。それは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【００７５】
驚くべきことに、本発明の化合物を投与すると、１００、さらには２００ｎｇ／ｇを超える、さらには５００ｎｇ／ｇを超える高い脳レベル（Ｃｍａｘ値としてラットで測定）を達成することができる。
【００７６】
従って本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の疾患の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明による化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）、特には糖尿病性腎障害の治療にも用いられる。
【００７７】
さらに本発明の化合物は、それを医薬開発に特に好適なものとする他の薬理特性および／または毒性特性を有することができる。例として、ＨＥＲＧ受容体に対して低いアフィニティを有する式Ｉの化合物は、心不整脈を引き起こすリスクの一つの指標と見なされているＱＴ延長が誘発される可能性が低いものと予想され得る（ＱＴ延長の議論については、例えばカバリらの報告（A. Cavalli et al., J. Med. Chem. 2002, 45:3844-3853）およびそこに引用の文献を参照する。ＨＥＲＧアッセイは市販されている（GENION Forschungsgesellschaft mbH, Hamburg, Germany）。）
治療の文脈の範囲内において、記載の化合物の本発明による使用には、方法が関与する。この方法では、概して医薬および動物薬の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を治療対象の個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【００７８】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の活性化合物もしくは活性化合物含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与の場合で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合で約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【００７９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒト、家畜または家畜動物の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記化合物は通常、少なくとも１種類の本発明による化合物と適宜に他の活性化合物とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。それらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【００８０】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にはフィルムコート錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液（特には水中油型乳濁液）、懸濁液、例えばローション、注射製剤および注入用製剤ならびに点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明による阻害薬を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【００８１】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を通常は賦形剤と混合またはそれで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【００８２】
好適な賦形剤は、専門の医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の補助物質を含むことができる。これに関する製剤は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【００８３】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【００８４】
化合物は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中にてのプロトン−ＮＭＲによって、またはＣ１８材料での急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）または融点によって特性決定した。
【００８５】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトの相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）および多重線（ｍ）として示される。
【００８６】
製造例
Ｉ．中間体の製造
ａ．２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−化合物ＩＶの製造
ａ．１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン
ａ．１．１：２−シクロブタノイル−酢酸メチル
メルドラム酸２２ｇ（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン）（１５２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン３６．９ｍＬ（４５７．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２００ｍＬに溶かした。シクロブチル炭酸クロライド１８．１ｇを０〜１０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。油状残留物をメタノール３００ｍＬに溶かし、還流下に２時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させ、残留物を溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収量：２１．２ｇ。
【００８７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］３．７（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、１Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、１Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ、１Ｈ）。
【００８８】
ａ．１．２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロブチル−ピリミジン
塩化ｔｅｒｔ−ブチルアミジニウム９．２ｇ（６７．３ｍｍｏｌ、メイブリッジ（Maybridge））および２−シクロブタノイル酢酸メチル１２．６ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）を、メタノール１００ｍＬに溶解／懸濁させた。ナトリウムメタノレート１４．５ｇ（２６８．４ｍｍｏｌ）を、１０℃で溶液に少量ずつ加えた。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して体積をほぼ半量とし、濾過した。濾液を水および塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物をアセトンとともに撹拌し、沈澱を濾過によって回収した。収量：１１．９ｇ（８５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
ａ．１．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−６−シクロブチル−ピリミジン９．９ｇ（４８ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍＬおよびジメチルホルムアミド１ｍＬに溶かした。ＰＯＣｌ３１０．７ｍＬ（１１４．８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下した。撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水に投入し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、黄色様油状物１０．８ｇを得た（定量的）。
【００９０】
ａ．１．４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン
ピペラジン２４．８ｇ（２８７．９ｍｍｏｌ）をエタノール３５０ｍＬに溶かし、加熱還流した。エタノール５０ｍＬに溶かした２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−６−シクロブチル−ピリミジン２４．９ｇ（４８．０６ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。その溶液をさらに３時間還流させ、冷却して室温とし、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を５％クエン酸（水溶液）で洗浄し、水層を２Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ性ｐＨに調節した。アルカリ性水層を酢酸エチルで再抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、標題化合物８．６ｇ（６５．２％）を得た。
【００９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．１（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、４Ｈ）、１．８〜２．１（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【００９２】
ａ．１．５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６−シクロブチル−ピリミジン３．５ｇ（１２．７５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロ−プロパン２．３ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．８ｍＬ（２０．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶かした。混合物を室温で終夜撹拌し、４０℃でさらに３時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン）によって精製して、標題化合物３．０ｇ（６７％）を得た。
【００９３】
ａ．２
ａ．１に示した方法と同様にして２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジンを得た。
【００９４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
ａ．３
ａ．１に示した方法と同様にして２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｎ−プロピルピリミジンを得た。
【００９６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ａ．４
ａ．１に示した方法と同様にして２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンを得た。
【００９８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９９】
ａ．５
ａ．１に示した方法と同様にして２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンを得た。
【０１００】
ｂ．３−メルカプト−４−メチル−トリアゾールＩＩＩの製造
ｂ．１：４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
酢酸２２ｇ（０．３６６ｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド３００ｍＬの混合物に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール６２．４ｇ（０．３８５ｍｏｌ）を１０分間以内に少量ずつ加えた。温度が２２℃から約２６℃に上昇した。添加完了後、撹拌を３０分間続けた。次に、４−メチル−３−チオセミカルバジド３８．５ｇ（０．３６６ｍｏｌ）およびピリジン１００ｍＬを加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、この温度で４時間撹拌した。撹拌を室温で１４時間続けた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をイソプロパノール２００ｍＬおよび酢酸エチル１５０ｍＬで処理し、８０℃で再溶解させた。室温まで冷却している間に、生成物の結晶化が始まった。イソプロパノール３００ｍＬを加え、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、イソプロパノール各７５ｍＬで２回洗浄し、４０℃で真空乾燥して、標題化合物２０．４ｇを得た。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１３．４（ｓ、広い、１Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
ｂ．２：４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール
メトキシ酢酸５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７０ｍＬに溶かした。１，１′−カルボニルジイミダゾール１１．７３ｇ（７２．３ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１０分以内に加えた。３０分後室温で、ピリジン２３ｍＬを加えた。次に、４−メチル−３−チオセミカルバジド５．８４ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜、１００℃でさらに３時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を飽和塩化ナトリウム溶液７０ｍＬおよび水３０ｍＬに溶かした。水層を酢酸エチル各１００ｍＬで６回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去して乾固させて、粗標題化合物１７ｇを得て、それをさらに、酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、精製標題化合物７．１ｇを得た。
【０１０３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ｂ．３
方法ｂ．２と同様にして５−エチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
ｂ．４
４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、ケムブリッジ社（Chembridge Corporation）から購入した。
【０１０６】
ｂ．５
方法ｂ．２と同様にして５−シクロブチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ｂ．６
４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールをアルドリッチ（Aldrich）から購入した。
【０１０８】
ｂ．７
４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、ケムブリッジ社から購入した。
【０１０９】
ｂ．８
方法ｂ．２と同様にして５−シクロプロピル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
ｂ．９
４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、アクロス（Acros）から購入した。
【０１１１】
ｂ．１０
方法ｂ．２と同様にして４−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得た。
【０１１２】
ｃ：化合物ＩＩの製造
ｃ．１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロブチルピリミジン
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−シクロブチル−ピリミジン０．８ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール０．２９ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．１５ｇおよびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。混合物を室温で１４時間撹拌し、水および酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。次に、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール（２％から１０％））によって残留物を精製して油状残留物を得て、それをアセトニトリルで沈澱させることで、標題化合物０．４６ｇ（４７％）を得た。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．０（ｍ、３Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１１４】
ｃ．２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．４ｇ（３．０９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．２ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムをジメチルホルムアミド２０ｍＬ中にて８０℃で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒留去後、塩化メチレン−メタノール（１％から６％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、ＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えた。ジイソプロピルエチルエーテルを加えると、生成物が油状塊を形成した。溶媒を傾斜法で除去し、残った油状物を溶媒留去して、標題化合物０．６ｇ（４１％）を白色固体として得た。
【０１１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．０（ｓ、１Ｈ、広い）、６．８（ｓ、１Ｈ、広い）、４．７（ｍ、２Ｈ、広い）、３．４〜３．７（ｍ、４Ｈ、非常に広い）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．４（ｍ、２Ｈ、非常に広い）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、１８Ｈ、広い）。
【０１１６】
ｃ．３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン・トリフルオロ酢酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−シクロペンチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール１０ｍＬに溶かした。水酸化リチウム０．１９７ｇ（８．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２０５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を加熱して７９℃として３時間経過させた。冷却後、溶液を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、酢酸エチル３０ｍＬ、水２０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍＬの間で分配した。水層を酢酸エチル各３０ｍＬで再抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物を、Ｃ１８−シンメトリー（Symmetry）カラム（ウォーターズ（Waters））での分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、凍結乾燥して、標題化合物０．２５ｇを得た。
【０１１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１１８】
ｃ．４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−５−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．６ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０９ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２８ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。２時間以内で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１．３１ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を７０℃にて加えた。撹拌を８０℃で１時間続けた。冷却後、溶媒を留去し、残った油状残留物を、酢酸エチル３０ｍＬ、水１５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍＬの間で分配した。水層を酢酸エチル各２０ｍＬで２回再抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。塩化メチレン−酢酸エチル１：１、酢酸エチルおよび酢酸エチル−メタノール５：１をその順で用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル１５ｍＬに再度溶かした。４ＮのＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を加えて、塩酸塩を沈澱させた。溶液を傾斜法で除去し、残留物を乾燥させた。
【０１１９】
収量：０．５５ｇ。
【０１２０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９５（ｓ、１Ｈ、広い）、９．８（ｓ、３Ｈ、広い）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ、広い）、３．４５〜３．７（ｍ、４Ｈ、広い）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．２（ｍ、２Ｈ、広い）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）。
【０１２１】
ｃ．５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン１ｇ（２．８３０ｍｍｏｌ）、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．３５ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．２ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中で７２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。残留物について、塩化メチレン−メタノール（２％から１０％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物をイソプロパノールに再度溶かした。溶液をＨＣｌ／イソプロパノールで処理した。ジイソプロピルエチルエーテルを加えることで、油状沈澱を形成させた。溶媒を傾斜法によって除去し、残った油状物を溶媒留去して乾固させて、標題化合物１．１ｇ（７７％）を白色固体として得た。
【０１２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．５（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、広い、３Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１８Ｈ）。
【０１２３】
ｃ．６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．０７ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム０．２ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶かした。１時間以内で、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン０．９５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液を７０℃にて加えた。撹拌を７０℃で３時間続けた。冷却後、溶媒を留去し、残った油状残留物を酢酸エチル３０ｍＬ、水１５ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍＬの間で分配した。水層を酢酸エチル各１５ｍＬで２回再抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を留去した。酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに再溶解させた。１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を加えて、標題化合物を塩酸塩として沈澱させた。溶液を注意深く溶媒留去して乾固させて、標題化合物０．６４ｇを白色結晶物として得た。
【０１２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．８（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．７〜７．０（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、３．７（ｓ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１２５】
ｃ．７：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１．０ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）、４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム０．１７ｇ（７．１ｍｍｏｌ）およびスパーテル先端量のヨウ化カリウムを、室温にてジメチルホルムアミド３０ｍＬ中で１４時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えた後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過および溶媒留去後に、塩化メチレン−メタノール（２％）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。生成物を含む分画を合わせ、溶媒を留去した。残留物をイソプロパノールに溶かし、ＨＣｌのイソプロパノール溶液を加えた。そうして形成された沈澱を回収し、十分に乾燥させて、標題化合物０．６ｇ（３７．５％）を得た。
【０１２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．０（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．６（ｍ、広い、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１２７】
実施例ｃ．８〜ｃ．２９の化合物ＩＩを、実施例ｃ．１〜ｃ．７に記載の方法と同様にして製造した。
【０１２８】
ｃ．８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン０．５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）および４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．２８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の反応によって、標題化合物０．３５ｇ（４３％）を白色固体として得た。
【０１２９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．５（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、６．９（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ、広い）、３．８５（ｍ、広い、２Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１８Ｈ）。
【０１３０】
ｃ．９：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン０．５ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．２２ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）との反応によって、標題化合物０．３２ｇを得た。
【０１３１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ｃ．１０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．４２ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）との反応によって、標題化合物０．５ｇ（３３．６％）を固体として得た。
【０１３３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．５（ｓ、広い、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、広い、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０１３４】
ｃ．１１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．３ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン０．７１ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）との反応によって、標題化合物０．６３ｇを得た。
【０１３５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．２５（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ、広い）、４．４（ｍ、１Ｈ、広い）、３．０〜４．０（ｍ、広い、６Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０１３６】
ｃ．１２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール（２．１９ｍｍｏｌ）０．３５ｇを２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン０．７５ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物０．７９ｇを得た。
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．９（ｓ、広い、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ、広い）、４．７（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ、広い）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０１３８】
ｃ．１３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５５ｇ（３ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物０．７ｇ（４３．７％）を白色固体として得た。
【０１３９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．７（ｓ、１Ｈ、広い）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、５Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１４０】
ｃ．１４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール３ｇ（２３．２２ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン８．４７ｇ（２３．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物８．７ｇを得た。
【０１４１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９（ｓ、１Ｈ、広い）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、７Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｓ、３Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１４２】
ｃ．１５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール１．５ｇ（１０．７５ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン３．９２ｇ（１０．７５ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物３．０ｇを得た。
【０１４３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９（ｓ、１Ｈ、広い）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、４．４〜５．０（ｍ、２Ｈ、広い）、３．２５〜３．７５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．４（ｍ、１２Ｈ）。
【０１４４】
ｃ．１６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール１．５ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン３．４４ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物３．１ｇを得た。
【０１４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．４（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．９（ｓ、広い、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ、広い）、４．７（ｓ、３Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ、広い）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１〜３．４５（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０１４６】
ｃ．１７：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５３ｇ（３ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１．０９ｇと反応させて、標題化合物０．７７ｇを固体として得た。
【０１４７】
融点：１８２〜１８４℃；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ、広い）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、広い、６Ｈ）、２．０（ｍ、広い、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１４８】
ｃ．１８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン酢酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）を４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．４６ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、凍結乾燥後に生成物０．１２ｇを得た。
【０１４９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．０５（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４（ｓ、３Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１５０】
ｃ．１９：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−エチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール１ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−エチル−ピリミジン２．０９ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物１．２ｇを得た。
【０１５１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３５（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ、非常に広い）、４．５（ｍ、１Ｈ、非常に広い）、３．０５〜４．０（いくつかのｍ、非常に広い、６Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２〜１．３５（ｍ、７Ｈ）。
【０１５２】
ｃ．２０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．４８８ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物０．４４ｇを乾燥後に白色固体として得た。
【０１５３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．８（ｓ、広い、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．６（ｍ、広い、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、広い、４Ｈ）、３．５（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１５４】
ｃ．２１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−シクロプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．６７ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１．５ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物０．４５ｇを得た。
【０１５５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９５（ｓ、１Ｈ、広い）、９．８（ｓ、３Ｈ、広い）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．７（ｓ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ、広い）、３．４５〜３．７（ｍ、３Ｈ、広い）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．２（ｍ、２Ｈ、広い）、２．２（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｍ、１Ｈ）。
【０１５６】
ｃ．２２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン・フマル酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）と４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．３７ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）との反応によって、標題化合物０．３３ｇ（２１％）を固体として得た。
【０１５７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ、フマル酸塩）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）、０．９（ｍ、３Ｈ）。
【０１５８】
ｃ．２３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール１ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン３．２ｇ（８．７ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物２．１ｇを固体として得た。
【０１５９】
融点：９２〜９５℃；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、広い、４）、３．６（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【０１６０】
ｃ．２４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．３３ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１ｇ（２．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物０．４４４ｇを白色固体として得た。
【０１６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９（ｓ、広い、１Ｈ）、９．６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、広い、４Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．６５（ｍ、広い、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、広い、４Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６２】
ｃ．２５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−プロピル−ピリミジン１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）との反応によって、標題化合物０．３ｇ（１８％）を結晶性塩酸塩として得た。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｓ、１Ｈ、広い）、１２．１（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ、３Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、４Ｈ）、２．９（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０１６４】
ｃ．２６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−イソプロピル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１．１６ｇ（３．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物１．１ｇを得た。
【０１６５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．６（ｓ、１Ｈ、広い）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ、広い）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ、広い）、３．３５〜３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｄ、６Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１６６】
ｃ．２７：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
４−メチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．５ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−トリフルオロメチル−ピリミジン１．０７ｇ（２．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物１．０５ｇを得た。
【０１６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｃ．２８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−エチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−トリフルオロメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．３６ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−エチル−ピリミジン０．６４ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物５００ｍｇを得た。
【０１６９】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１（ｓ、広い、１Ｈ）、１１．９５（ｓ、広い、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、４．９（ｍ、広い、１Ｈ）、４．４５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．７５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、広い、３Ｈ）、３．４（ｍ、３Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｍ、３Ｈ）。
【０１７０】
ｃ．２９：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ジフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
４−メチル−５−エチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオール０．６１９ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−６−ジフルオロメチル−ピリミジン１．５ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物０．５ｇを得た。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．９５（ｓ、１Ｈ、広い）、１０．２（ｓ、１Ｈ、広い）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｔ、１Ｈ、ＣＨＦ２）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、４Ｈ、広い）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜３．２（ｍ、４Ｈ、広い）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．２５〜１．４（ｍ、１２Ｈ）。
【０１７２】
実施例ｃ．３０〜ｃ．３８の化合物ＩＩは、実施例ｃ．１またはｃ．２に記載の方法と同様にして得ることができる。
【０１７３】
ｃ．３０：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチルシクロプロピル）−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３１：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−（４−フルオロフェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３３：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−シクロブチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３５：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−メトキシメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３７：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−５−（１−メチルピロール−２−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン塩酸塩
ｃ．３８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−イソプロピル−ピリミジン塩酸塩
ｃ−３９：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．７（ｓ、広い、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、４Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１７４】
ｃ−４０：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（２−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．５（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．１５（ｓ、広い、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．９（いくつかのｍ、広い、４Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．１〜３．３（ｍ、４Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４〜１．５（ｍ、１８Ｈ）。
【０１７５】
ｃ−４１：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．９（ｓ、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．６〜２．７（ｍ、６Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０１７６】
ｃ−４２：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロペンチル−ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ：４４４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．３〜３．４（ｍ、２Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、６Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ、４Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【０１７７】
ｃ−４３：２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ：４３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．１〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【０１７８】
ｃ−４４：２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ：４１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
ＩＩ．化合物Ｉの製造
【実施例１】
【０１８０】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルスルファニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン１０ｇ（１８．０１ｍｍｏｌ）を水３００ｍＬに溶かした。室温で、２Ｎ塩酸水溶液９ｍＬ（１８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を冷却して５℃とし、オキソン５．５４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。原料が消費された後、粗反応生成物を単離し、酢酸エチル、酢酸エチル−メタノール１５：１から８：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行った。２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン１．１６ｇ（実施例４）および２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン６．５ｇを単離した。後者の生成物をｎ−ヘキサン１０ｍＬに溶かし、冷蔵庫で終夜結晶化させて、所望の生成物５．６ｇを得た。
【０１８１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、９Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２】
【０１８２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って３８ｍｇを得た。
【０１８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、４Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、６Ｈ）、２．１〜２．３５（ｍ、６Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【実施例３】
【０１８４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シクロブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って５５０ｍｇを得た。
【０１８５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２５（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、６Ｈ）、２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９５〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。
【実施例４】
【０１８６】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
実施例１のシリカゲルクロマトグラフィーから１．１６ｇを得た。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．２５（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、９Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．４（１８Ｈ）。
【実施例５】
【０１８８】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
実施例１に関して記載の方法に従って２００ｍｇを得た。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、溶媒を注意深く留去することで、塩酸塩を形成した。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．１（ｓ、広い、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、広い、１Ｈ）、４．５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．８５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７５（ｍ、５Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（９Ｈ）、１．３（ｔ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０１９０】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って１４４ｍｇを得た。
【０１９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］６．３（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、２．４５〜２．６５（ｍ、９Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、０．７（ｍ、２Ｈ）。
【実施例７】
【０１９２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
実施例１に関して記載の方法に従って３６０ｍｇを得た。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、溶媒を注意深く留去することで、塩酸塩を形成した。
【０１９３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．８（ｓ、非常に広い、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．７（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．７（ｍ、広い、６Ｈ）、３．２５（ｍ、広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、広い、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例８】
【０１９４】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
実施例１に関して記載の方法に従って１００ｍｇを得た。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、溶媒を注意深く留去することで、塩酸塩を形成した。
【０１９５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．１５（ｓ、非常に広い、１Ｈ）、１２．０５（ｓ、非常に広い、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．２〜４．７（ｍ、広い、１Ｈ）、３．８５（ｍ、広い、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ、広い、５Ｈ）、３．３（ｍ、広い、２Ｈ）、３．２（ｍ、広い、２Ｈ）、２．９（ｍ、広い、２Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０１９６】
２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って３０ｍｇを得た。
【実施例１０】
【０１９７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチル−シクロプロピル）−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って２４ｍｇを得た。
【０１９８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１９９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って２１．９ｍｇを得た。
【０２００】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【０２０１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（５−エチル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って１９．３ｍｇを得た。
【０２０２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０２０３】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジンのエナンチオマー＃１
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１）のラセミ体１００ｍｇのキラル分離（０．５μｇ／ｍＬ）を、ｎ−ヘキサン／エタノール／トリフルオロ酢酸（８：２：０．０１）を含む混合物を溶離液とするキラルセルＯＤカラムで行って、を得たエナンチオマー１  １６ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例１４）２８ｍｇを得た。
【実施例１４】
【０２０４】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジンのエナンチオマー＃２
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン（実施例１）を上記の方法に従ってキラル分離することで、エナンチオマー２  ２８ｍｇを得た。
【実施例１５】
【０２０５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
実施例１に関して記載の方法に従って１．３ｇを得た。
【０２０６】
ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．０５〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例１６】
【０２０７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−｛３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル］−プロピル｝−ピペラジン−１−イル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
実施例１に関して記載の方法に従って１６６ｍｇを得た。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え、溶媒を注意深く留去することで、塩酸塩を形成した。
【０２０８】
ＥＳＩ−ＭＳ：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．５（ｓ、非常に広い、１Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、非常に広い、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、広い、４Ｈ）、３．２５（ｍ、広い、２Ｈ）、３．１（ｍ、広い、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例１７】
【０２０９】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２１０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、２．５〜２．６（いくつかのｍ、６Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例１８】
【０２１１】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２１２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【実施例１９】
【０２１３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、プロシンテスト（Prosyntest, Estonia）から購入した。
【０２１４】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２１５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．６５（ｓ、広い、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．３５〜４．８５（いくつかのｍ、広い、３Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２０】
【０２１６】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
２−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを購入した。
【０２１７】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２１８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１２．１（ｓ、広い、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、６．８（ｓ、広い、１Ｈ）、４．２５〜５．１（いくつかのｍ、広い、４Ｈ）、４．２（ｓ、３Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．８（いくつかのｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、広い、２Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｓ、広い、１８Ｈ）。
【実施例２１】
【０２１９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−トリフルオロメチル−ピリミジン塩酸塩
１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、プロシンテスト（Prosyntest, Estonia）から購入した。
【０２２０】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１１．５５（ｓ、広い、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、４．５〜５．０（いくつかのｍ、広い、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．４〜３．６（いくつかのｍ、４Ｈ）、３．３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２２】
【０２２２】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを購入した。
【０２２３】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２２４】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．９（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．３５（２ｓ、１８Ｈ）。
【実施例２３】
【０２２５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−イソプロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．８５（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．３（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４（ｍ、４Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
【実施例２４】
【０２２７】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロペンチル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２２８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、５Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２５】
【０２２９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−シクロペンチル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２３０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、６Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、４Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２６】
【０２３１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（４−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、３．６〜３．７（ｍ、４Ｈ）、２．４５〜２．６（ｍ、８Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。
【実施例２７】
【０２３３】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン
１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、プロシンテスト（Prosyntest, Estonia）から購入した。
【０２３４】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。
【実施例２８】
【０２３６】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン塩酸塩
１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを、プロシンテスト（Prosyntest, Estonia）から購入した。
【０２３７】
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１４．３（ｓ、広い、１Ｈ）、１２．１（ｓ、広い、１Ｈ）、８．８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、広い、１Ｈ）、４．５（ｍ、広い、１Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．０５〜３．９（いくつかのｍ、広い、１０Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９〜１．０（ｍ、３Ｈ）。
【実施例２９】
【０２３９】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２（ｓ、１Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４〜３．５（ｍ、２Ｈ）、２．４〜２．６（ｍ、８Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）、０．９〜１．０（ｔ、３Ｈ）。
【実施例３０】
【０２４１】
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン塩酸塩
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、広い、１Ｈ）、４．６５（ｍ、広い、２Ｈ）、４．０（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．９（いくつかのｍ、広い、８Ｈ）、３．２〜３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｍ、２Ｈ）、１．２〜１．５（広い、１８Ｈ）。
【実施例３１】
【０２４３】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−｛４−［３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルホニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−（１−メチル）シクロプロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【実施例３２】
【０２４４】
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０２４６】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［３−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−スルフィニル）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−６−プロピル−ピリミジン
実施例１に記載の方法に従って標題化合物を得た。
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：４３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
前述の実施例で記載された方法と同様にして、表１、２、３または４に示した実施例３４〜１６４の化合物を製造したか、製造することが可能である。
【０２４９】
【表１】
2008521859.tif 000014
2008521859.tif 000015
【０２５０】
【表２】
2008521859.tif 000016
【０２５１】
【表３】
2008521859.tif 000017
【０２５２】
【表４】
2008521859.tif 000018
【０２５３】
ＩＩＩ．医薬投与製剤例
Ａ）錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２５４】
実施例４の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なケイ酸）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％ペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２５５】
Ｂ）糖衣錠
実施例４の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖化組成物７０ｍｇ。
【０２５６】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖化組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、胃液耐性コーティングを施す。
【０２５７】
ＩＶ．生物学的検討
受容体結合試験
被験物質を、メタノール／クレモホル（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２５８】
ドーパミンＤ３受容体：
アッセイ混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個由来の膜からなるものとした。各アッセイ混合物を、３連で調べた。
【０２５９】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２６０】
ドーパミンＤ２Ｌ受容体：
アッセイ混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体（長いイソ型）および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、またはさらに試験物質（阻害曲線）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。各アッセイ混合物を３連で調べた。
【０２６１】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２６２】
測定および解析：
２５℃で６０分間インキュベーション後、アッセイ混合物を減圧下に、細胞回収装置を用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２００ＣＡ）。標準クエンチシリーズおよび装置に搭載のプログラムを用いて、ｃｐｍ値をｄｐｍに変換した。
【０２６３】
阻害曲線の解析を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰分析によって行った。
【０２６４】
これらの試験において、本発明による化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（Ｋｉ＜１０ｎＭ、非常に多くの場合＜５ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０２６５】
結合試験の結果を、前記のトリアゾール化合物を代表すると思われる２つの基準化合物ＡおよびＢを用いて得られた結果とともに表２に示した。得られた相対Ｄ３およびＤ２アフィニティは、Ｄ３受容体に対する本発明の化合物の高い選択性を示している。
【０２６６】
２．動物における化合物投与後の血漿および脳での化合物濃度の測定
この試験では、雄スプレーグ−ドーリーラットを用いた（実験当たり２〜４匹）。動物は投与前の終夜と試験期間を通じて絶食させたが、水は自由に摂取させた。
【０２６７】
各ラットに、強制経口投与で用量１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）を投与した。薬剤投与から０．５、３および８時間目に、イソフルランを用いて動物３匹に深い麻酔を施し、深いイソフルラン麻酔下に放血（心臓穿刺）によって屠殺した。ＥＤＴＡ血液検体および脳組織を各ラットから採取した。採取したら、検体は迅速に氷浴に入れ、検体採取から２時間以内に、血液を約４℃で遠心した。得られた脳および血漿検体を透明なガラス管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。
【０２６８】
血漿検体について、適切な液体クロマトグラフィー−質量分析法を用いて親化合物のアッセイを行った。化合物Ｉについての結果を表２に示してあり、本発明の化合物で高い脳濃度を得ることができることが示されている。
【０２６９】
【表５】
2008521859.tif 000019
【０２７０】
【表６】
2008521859.tif 000020
【０２７１】
ＩＶ．１に記載の受容体結合試験では、実施例ｃ．３、ｃ．４、ｃ．６、ｃ．７、ｃ．１２、ｃ．１５、ｃ．１６、ｃ．１７、ｃ．１８、ｃ．２０、ｃ．２１、ｃ．２７、ｃ．２８およびｃ．２９の化合物ＩＩが、５ｎＭ以下のＫｉＤ３値および５０を超える選択性［Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）］を示した。
【０２７２】
ＩＶ．２に記載の方法によって化合物ｃ．９、ｃ．１６、ｃ．１７およびｃ．１９について測定した脳レベルは、２００ｎｇ／ｇを超えている。
【０２７３】
【表７】
2008521859.tif 000021
【国際調査報告】
2008521859.tif 000031
2008521859.tif 000032
2008521859.tif 000033
2008521859.tif 000034