(57)【要約】  ３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体ならびにかかる化合物を含有する組成物が開示される。かかる化合物は、患者における５−ＨＴ1A受容体の活性の調節（アゴナイズまたはアンタゴナイズ）に有用である。これらの化合物はさらにセロトニン受容体への結合の阻害にも有用である。鬱および不安のごときセロトニン障害の処置における、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン化合物ならびにかかる化合物を含有する組成物の使用方法も開示される。
2008543867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008543867.tif 000078
（Ｉ）
［式中、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ20、または−ＣＯＲ20であり、ここで、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは分岐していてもよい；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
Ｒ6は、水素、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した−（ＣＨ2）m−Ｂ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、或いは少なくとも１つの窒素または酸素原子で置換されていてもよい−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ただし、Ｒ6は、式（Ｉ）の窒素に直接結合した連続した少なくとも２つの炭素原子を有し、
ここで、Ｂは、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環か、或いは飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルであり、ここで、該シクロアルキル、フェニルまたは炭素環は、環１つあたり１〜２個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ7）−炭素環、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールおよび−（Ｃ2−Ｃ9）−複素環からなる群より独立して選択され；さらに、該シクロアルキル、フェニルまたは炭素環の１または２個の環原子は、窒素、酸素または硫黄で置換されていてもよく、および
ｍは０〜７の数であり；
Ｒ7は、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−或いは−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−であり、その各々は、ハロゲンまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
ここで、該−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルの少なくとも１つの環原子は窒素、硫黄または酸素で置換されていてもよく、該アルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキルの少なくとも２つの環原子は炭素原子であり、および
ｐおよびｑは各々独立して、０、１または２であり；
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−または−Ｏ−（Ｃ2）−アルケニレン−から選択され、
ここで、該アルキレンまたはアルケニレンは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−の場合、Ｏはフェニル環に直接結合しており；
Ａは
【化２】
2008543867.tif 000079
（Ａ1）
または
【化３】
2008543867.tif 000080
（Ａ2）
であり、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して、水素、シアノ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＯＣＦ3、アルカノイルオキシ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニル、−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯＲ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＯＲ16或いは−ＮＯ2であり；
ＸおよびＹは各々独立して、−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−ＮＲ18−または−Ｓ−であり；
Ｚ1は炭素または窒素であり、Ｚ2は炭素であり、Ｚ3は炭素、窒素、酸素または硫黄であり、ここで、Ｚ1およびＺ3の少なくとも１つは炭素以外であり、二重結合がＺ1およびＺ2の間に存在していてもよく、ここで、Ｚ3が酸素である場合を除いて、Ａ1は、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3を介してＲ7に結合しており、さらにＲ7がＺ3に結合している場合、Ｚ3は窒素である；
Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素或いは直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3のいずれかに結合していてもよく、さらに、Ｚ3が酸素である場合、Ｒ13はＺ1またはＺ2に存在していてもよい；
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり；
Ｒ20は、水素、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり；および
点線は任意の二重結合を示す］
の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはその立体異性体。
【請求項２】
Ｙが−ＮＨ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜３いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ｍが０または１であり、ＢがＣ3−Ｃ6−シクロアルキルである、請求項１〜４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が直鎖Ｃ2−Ｃ4−アルキルである、請求項１〜４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が分岐したＣ3−Ｃ5−アルキルである、請求項１〜４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ6が−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ｍが０または１であり、Ｂが芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環か、または飽和、部分飽和もしくは芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルである、請求項１〜４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環が−Ｏ−を含む、請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ6が−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ｍが２、３または４であり、Ｂが飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルである、請求項８または請求項９記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環が−ＮＨ−を含む、請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環が少なくとも１つのフッ素原子で置換されている、請求項１１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ａが
【化４】
2008543867.tif 000081
である、請求項１〜１２いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｚ3が−ＮＨである、請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ａが
【化５】
2008543867.tif 000082
である、請求項１〜１２いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｚ3が−ＮＨ−である、請求項１５記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ａが
【化６】
2008543867.tif 000083
である、請求項１〜１２いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＮＨ−である、請求項１７記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7が直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキルである、請求項１〜１８いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の少なくとも１つがフッ素である、請求項１〜１９いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ3が−ＣＨ3である、請求項１〜２０いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−である、請求項１〜２１いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｑが−Ｏ−（ＣＨ2）−または−Ｏ−（ＣＨ2）2−である、請求項１〜２１いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｑが−ＣＨ2＝ＣＨ2−または−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2−である、請求項１〜２１いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4またはＲ5が−Ｏ−ＣＨ2または−ＮＯ2である、請求項１〜２４いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7が
【化７】
2008543867.tif 000084
または
【化８】
2008543867.tif 000085
または
【化９】
2008543867.tif 000086
または
【化１０】
2008543867.tif 000087
である、請求項１〜１８いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7が−（ＣＨ3）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ3）q−であり、ｐおよびｑが共に０以外である、請求項１〜１８いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
Ｒ10がニトリル基である、請求項１〜２７いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ａが
【化１１】
2008543867.tif 000088
または
【化１２】
2008543867.tif 000089
または
【化１３】
2008543867.tif 000090
である、請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ａが
【化１４】
2008543867.tif 000091
である、請求項１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉａ）：
【化１５】
2008543867.tif 000092
（Ｉａ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は前記請求項のいずれかで定義した通りである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉｂ）：
【化１６】
2008543867.tif 000093
（Ｉｂ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は前記請求項のいずれかで定義した通りである］
で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が：
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロヘキシルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３−フリルメチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
３−｛３−［（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
８−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
３−｛３−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
６−フルオロ−９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；または
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
８−｛シクロプロピルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−メトキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；または
８−｛シクロプロピルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；
８−｛シクロブチルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−メトキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；または
８−｛シクロブチルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；
である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３または５３〜５８のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含有する組成物。
【請求項３５】
患者における中枢神経系障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる障害の処置に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３６】
患者におけるセロトニン受容体の阻害方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる受容体の阻害に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３７】
患者における５−ＨＴ1A受容体の活性の調節方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる活性の調節に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３８】
患者における５−ＨＴ1A受容体の拮抗方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる受容体の拮抗に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項３９】
患者における５−ＨＴ1A受容体への結合方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる受容体への結合に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項４０】
患者におけるセロトニン再取り込みの調節方法であって、かかる処置を必要とする患者へ請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物をかかる活性の調節に有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項４１】
請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）：
【化１７】
2008543867.tif 000094
（ＩＩ）
の化合物をニトロ化し、
（ｂ）その化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化１８】
2008543867.tif 000095
（ＩＩＩ）
の化合物を得、次いで、
（ｃ）式（ＩＶ）
【化１９】
2008543867.tif 000096
（ＩＶ）
［式中、Ｒ2はＲ7の対応するアルデヒドである］
のアルデヒドを用いて、式
【化２０】
2008543867.tif 000097
（Ｖ）
の化合物の生成に十分な条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物を還元的アミノ化に付すことを含み、
ここで、かかる式（Ｖ）の化合物を、適宜、式（ＶＩ）
【化２１】
2008543867.tif 000098
（ＶＩ）
の化合物の生成に有効な条件下、塩基の存在下でアルキル化に付すか、または式Ｒ6ＣＨＯの化合物との反応による還元的アミノ化に付して、式（ＶＩＩ）
【化２２】
2008543867.tif 000099
（ＶＩＩ）
の化合物を得てもよい、方法。
【請求項４２】
（ａ）還元的アミノ化に有効な条件下、式（ＩＩＩ）
【化２３】
2008543867.tif 000100
（ＩＩＩ）
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化２４】
2008543867.tif 000101
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2はＲ7の対応するアミンである］
の化合物と合わせ；
（ｂ）還元的アミノ化のための条件下、（ａ）の生成物と式Ｒ6ＣＨＯの化合物を合わせて、式（ＩＸ）
【化２５】
2008543867.tif 000102
（ＩＸ）
の化合物を得ることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４３】
工程（ｂ）の前に、式（ＩＩａ）
【化２６】
2008543867.tif 000103
（ＩＩａ）
［式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］
の化合物の生成に十分な条件下で、ハロゲン化アルキルを用いて式（ＩＩ）の化合物をアルキル化する工程をさらに含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
式（ＸＩＩ）
【化２７】
2008543867.tif 000104
（ＸＩＩ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＩ）
【化２８】
2008543867.tif 000105
（ＸＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（Ｘ）
【化２９】
2008543867.tif 000106
（Ｘ）
の化合物を転位反応に付し、
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を単離し、
（ｃ）式（ＸＩ）の化合物を脱保護して、式（ＸＩＩ）
【化３０】
2008543867.tif 000107
（ＸＩＩ）
［式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは窒素、酸素または硫黄原子を含有していてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
Ｒ14およびＲ15は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルである］
の化合物を得ることを含む、方法。
【請求項４５】
式（ＸＩＩａ）
【化３１】
2008543867.tif 000108
（ＸＩＩａ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＩＩ）の化合物をプロパルギル化反応に付し、次いで、式（ＸＩＩＩ）
【化３２】
2008543867.tif 000109
（ＸＩＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＩＩａ）の化合物を環化反応に付すことをさらに含む、請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＩＩＩ）
【化３３】
2008543867.tif 000110
（ＸＩＩＩ）
の化合物をニトロ化し、
（ｂ）その化合物を還元して、式（ＸＩＶ）
【化３４】
2008543867.tif 000111
（ＸＩＶ）
の化合物を得、次いで、
（ｃ）式（ＩＶ）
【化３５】
2008543867.tif 000112
（ＩＶ）
［式中、Ｒ2はＲ7の対応するアルデヒドである］
のアルデヒドを用いて、式（ＸＶ）
【化３６】
2008543867.tif 000113
（ＸＶ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＩＶ）の化合物を還元的アミノ化に付すことを含み、
ここで、かかる式（ＸＶ）の化合物を、適宜、式（ＸＶＩ）
【化３７】
2008543867.tif 000114
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ6は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］
の化合物の生成に有効な条件下、塩基の存在下でアルキル化に付すか、または式Ｒ6ＣＨＯの化合物との反応による還元的アミノ化に付し、式（ＸＶＩＩ）
【化３８】
2008543867.tif 000115
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ6は請求項１において定義した通りである］
の化合物を得てもよい、方法。
【請求項４７】
（ａ）還元的アミノ化のための条件下、式（ＸＩＶ）
【化３９】
2008543867.tif 000116
（ＸＩＶ）
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化４０】
2008543867.tif 000117
（ＶＩＩＩ）
の化合物と合わせ；
（ｂ）還元的アミノ化のための条件下、（ａ）の生成物を式Ｒ6ＣＨＯの化合物と合わせて、式（ＸＶＩ）
【化４１】
2008543867.tif 000118
（ＸＶＩ）
の化合物を得ることを含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項４８】
式（ＩＩｂ）
【化４２】
2008543867.tif 000119
（ＩＩｂ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）
【化４３】
2008543867.tif 000120
（ＸＶＩＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＶＩＩ）
【化４４】
2008543867.tif 000121
（ＸＶＩＩ）
［式中、
Ｒ1は、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3であり、
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
Ｒ14およびＲ15は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ20または−ＣＯＲ20であり、ここで、該−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは分岐していてもよい］
のカルボン酸をアルキル化により保護し、
（ｂ）Ｒ1をメチル基で置換して、式（ＸＩＸ）
【化４５】
2008543867.tif 000122
（ＸＩＸ）
の化合物を生成し、
（ｃ）式（ＸＩＸ）の化合物をハロゲン化し、次いで、式（ＸＸ）
【化４６】
2008543867.tif 000123
（ＸＸ）
の化合物の生成に十分な条件下で加熱し、
（ｄ）式（ＸＸＩ）
【化４７】
2008543867.tif 000124
（ＸＸＩ）
の化合物の生成に十分な条件下で式（ＸＸ）の化合物を脱保護し、次いで、
（ｅ）式（ＸＸＩＩ）
【化４８】
2008543867.tif 000125
（ＸＸＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、プロパルギル化し、
（ｆ）式（ＩＩｂ）
【化４９】
2008543867.tif 000126
（ＩＩｂ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸＩＩ）の化合物を環化反応に付すことを含む、方法。
【請求項４９】
式（ＸＸＩＩＩ）
【化５０】
2008543867.tif 000127
（ＸＸＩＩＩ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＸＶＩ）
【化５１】
2008543867.tif 000128
（ＸＸＶＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸＩＶ）
【化５２】
2008543867.tif 000129
（ＸＸＩＶ）
の化合物を式（ＸＸＶ）
2008543867.tif 000130
（ＸＸＶ）
の化合物と反応させ、
（ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）
【化５３】
2008543867.tif 000131
（ＸＸＶＩＩ）
の飽和メチルエステルを得、
（ｃ）式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化５４】
2008543867.tif 000132
（ＸＸＶＩＩＩ）
のカルボン酸の生成に十分な条件下、そのエステルを加水分解し、
（ｄ）式（ＸＸＩＸ）
【化５５】
2008543867.tif 000133
（ＸＸＩＸ）
［式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ14およびＲ15は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルである］
の化合物の生成に十分な条件下、ルイス酸の存在下で加熱することによりカルボン酸を環化することを含む、方法。
【請求項５０】
式（ＸＸＸＩ）
【化５６】
2008543867.tif 000134
（ＸＸＸＩ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＸＸ）
【化５７】
2008543867.tif 000135
（ＸＸＸ）
の化合物の生成に十分な反応条件下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を転位反応に付し、
（ｂ）式（ＸＸＸ）の化合物を単離し、
（ｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＸＩ）
【化５８】
2008543867.tif 000136
（ＸＸＸＩ）
［式中、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここで、Ｒ14およびＲ15は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルである］
の化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項５１】
医薬として用いるための、請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
患者における中枢神経系障害の処置、患者におけるセロトニン受容体の阻害、患者における５−ＨＴ1A受容体の活性の調節、患者における５−ＨＴ1A受容体の拮抗、患者における５−ＨＴ1A受容体への結合、または患者におけるセロトニン再取り込みの調節のための医薬の調製における、請求項１〜３３または５３〜５８いずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
式（Ｉｃ）：
【化５９】
2008543867.tif 000137
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は前記請求項のいずれかで定義した通りである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項５４】
少なくとも１つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11が以下のとおり定義される、すなわち、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素であり；Ｒ5が−ＯＣＨ3またはフッ素であり；Ｒ6が−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ここで、−Ｂが−（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキルであり；Ｒ7が−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−であり；Ｒ10がハロゲンであり；およびＲ12が−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｂについて、ｐが０であり、かつｑが１であるか、またはｐが１であり、かつｑが０であり、およびシクロアルキルがシクロブチルである、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ5が−ＯＣＨ3である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ10がフッ素である、請求項５４記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ12がメチルまたはエチル基である、請求項５４記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体、特に、セロトニン再取り込み阻害剤および５−ＨＴ1A受容体アゴニストもしくはアンタゴニストとしてのそれらの使用、とりわけ、鬱、ならびにセロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける他の状態の処置および／または予防に関連するそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
大鬱病は世界中でおよそ３億４０００万人に影響を及ぼしている。鬱は、最も頻繁に診断される精神障害であり、世界保健機関によれば、４番目に大きな公衆の健康問題である。もし処置されないままでいると、鬱の作用は破壊的であり、日常生活を行うためのエネルギーまたは意欲を人々から奪い、幾つかの場合では、自殺を引き起こす。障害の徴候は、悲哀感または空虚感、ほぼ全ての活動における興味または楽しみの喪失、および無気力または不適切な罪悪感を含む。鬱の個人的なコストに加えて、該障害は、早死、生産性の喪失、および常習欠勤に起因して、米国単独でも、４００億ドル以上の年間コストをもたらすことも見積もられている。
【０００３】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、鬱および関連疾患の処置において有意な成功をもたらしており、１９８０年代以来、最も処方されている薬剤となっている。最も広く知られているＳＳＲＩの幾つかは、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミンおよびシタロプラムである。それらは三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）と比較して好ましい副作用特性を有するが、セロトニン作動性部位を非選択的に刺激することに起因して、それらは独自の一定の副作用を有する。それらの作用開始は典型的に遅く、十分な治療効果をもたらすのに数週間かかることも多い。さらに、それらは、患者の３分の２未満にしか有効でないことが見出されている。
【０００４】
ＳＳＲＩは、ニューロンのセロトニン再取り込みを遮断し、シナプス空間におけるセロトニン濃度を増大し、それ故に、シナプス後セロトニン受容体の活性化を増大させることにより、作用すると考えられている。単回用量のＳＳＲＩはニューロンのセロトニントランスポーターを阻害し得、それ故に、シナプスのセロトニンを増大すると考えられるが、一般的に、臨床的な改善は長期処置の後にのみ観察される。ＳＳＲＩの抗鬱作用の開始における遅延は、セロトニン作動性細胞体の近くのセロトニンレベルが増大する結果であることが示唆されている。この過剰なセロトニンは、細胞体樹状突起の自己受容体、すなわち、５−ＨＴ1A受容体を活性化し、細胞発火活性を軽減し、順次、主要な前脳領域におけるセロトニン放出を減少させると考えられている。この負のフィードバックは、抗鬱剤により急性的に誘導され得るシナプスのセロトニンの増強を制限する。経時的に、細胞体樹状突起の自己受容体は脱感作され、最大効果のＳＳＲＩの前脳における発現を可能とする。この期間は抗鬱活性の開始についての潜伏時間に対応することが見出されている［Ｐｅｒｅｚ，Ｖ．，ら，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，１９９７，３４９：１５９４−１５９７］。
【０００５】
ＳＳＲＩと対照的に、５−ＨＴ1Aアゴニストまたは部分アゴニストは、シナプス後セロトニン受容体に直接作用し、ＳＳＲＩ効果についての潜伏時間の間、セロトニン作動性神経伝達を増大する。従って、５−ＨＴ1A部分アゴニストであるブスピロンおよびゲピロン［Ｆｅｉｇｅｒ，Ａ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，１９９６，３２（４）：６５９−６６５；Ｗｉｌｃｏｘ，Ｃ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，１９９６，３２（９３）：３３５−３４２］、ならびに５−ＨＴ1Aアゴニストであるフレシノキサン［Ｇｒｏｆ，Ｐ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，８（３）：１６７−１７２］は、鬱の処置についての臨床試験において有効性を示した。さらに、かかる物質は、細胞体樹状突起の自己受容体を刺激し、それ故に、それらの脱感作を加速させ、ＳＳＲＩ潜伏時間を減少させると考えられている。二重機序の抗鬱作用を有する物質は、より大きな有効性を有し、それ故に、処置抵抗性の患者の数を減少させると考えられよう。実際、標準的なＳＳＲＩ療法に対するブスピロンの増強は、標準的な抗鬱療法に初めは無反応である患者において著しい臨床的改善をもたらすことが示されている［Ｄｉｍｉｔｒｉｏｕ，Ｅ．，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９８，１８（６）：４６５−４６９］。
【０００６】
二重機序の抗鬱作用を有する単独の物質、すなわち、（シナプスにおけるセロトニンレベルを増大するために）セロトニン再取り込みを阻害または遮断するだけでなく、（潜伏時間を減少させるために）５−ＨＴ1A受容体を拮抗する物質についての必要性は未だ満たされていない。本発明は、これらの重要な目標および他の重要な目標を対象とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体に関し、特に、セロトニン−関連障害、例えば、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患の処置および／または予防におけるそれらの使用方法に関する。好ましい化合物は５−ＨＴ1A受容体に結合する能力を有し、５−ＨＴ1A受容体におけるアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、ならびにセロトニン再取り込み阻害剤として作用する。
【０００８】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2008543867.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ20または−ＣＯＲ20であり、ここで、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは所望により分岐していてもよい；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15または−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルの１または２個の炭素原子は所望により窒素、酸素または硫黄原子により置換されていてもよい；
【０００９】
Ｒ6は、水素、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ここで、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（ＣＨ2）m−鎖の１〜３個の炭素原子は所望により１つの窒素または酸素原子により置換されていてもよく、ただし、Ｒ6は、式（Ｉ）の窒素に直接結合した連続した少なくとも２つの炭素原子（−（Ｃ1−Ｃ2）−）を有し、ここで、Ｂは、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環、或いは、飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルであり、ここで、シクロアルキル、フェニルまたは炭素環は、環あたり１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、該置換基は、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ7）−炭素環、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールおよび−（Ｃ2−Ｃ9）−複素環からなる群より独立して選択され；さらに、シクロアルキル、フェニルまたは炭素環中の１または２個の環原子は、窒素、酸素または硫黄原子により所望により置換されていてもよく、およびｍは０〜７の数である；
【００１０】
Ｒ7は、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−或いは−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−から選択され、その各々は、ハロゲンまたはヒドロキシルで所望により置換されていてもよく、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルの少なくとも１つの環原子は、窒素、硫黄または酸素により所望により置換されていてもよく、アルキレン、アルケニレンまたはシクロアルキルの少なくとも２つの環原子は炭素原子であり、ｐおよびｑは各々独立して、０、１または２である；
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−または−Ｏ−（Ｃ2）−アルケニレン−から選択され、ここで、アルキレンまたはアルケニレンは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよく、ここで、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−の場合、Ｏはフェニル環に直接結合している；
【００１１】
Ａは
【化２】
2008543867.tif 000004
（Ａ1）
または
【００１２】
【化３】
2008543867.tif 000005
（Ａ2）
である；
【００１３】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して、水素、シアノ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＯＣＦ3、アルカノイルオキシ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニル、−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯＲ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＯＲ16或いは−ＮＯ2であり、Ｗ、ＸおよびＹは各々独立して、−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−ＮＲ18−または−Ｓ−である；
【００１４】
ＸおよびＹは各々独立して、−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−ＮＲ18−または−Ｓ−である；
【００１５】
Ｚ1は炭素または窒素であり、Ｚ2は炭素であり、およびＺ3は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ここで、Ｚ1およびＺ3の少なくとも１つは炭素以外であり、二重結合は所望によりＺ1およびＺ2の間に存在してもよく、Ｚ3が酸素である場合を除き、Ａ1は、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3を介してＲ7に結合しており、さらに、Ｒ7がＺ3に結合している場合、Ｚ3は窒素である；
【００１６】
Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素或いは直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3の任意に結合していてもよく、さらに、Ｚ3が酸素である場合、Ｒ13は所望によりＺ1またはＺ2に存在していてもよい；
【００１７】
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり；Ｒ20は、水素、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり；点線は、任意の二重結合を示す］
の３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体ならびにその立体異性体または医薬上許容される塩を提供する。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、ＡはＡ2であり、Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−である。或いは、式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、ＡはＡ1であり、Ｒ7はＺ1に結合しており、Ｚ3は−Ｎ−であり、Ｒ13は水素または−ＣＨ3であり、二重結合はＺ1およびＺ2の間に存在する。さらなる好ましい実施態様において、ＡはＡ1であり1、Ｚ1は炭素であり、Ｚ3は−Ｏ−であり、Ｒ13は存在せず、二重結合はＺ1およびＺ2の間に存在する。
【００１９】
加えて、Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２０】
Ｒ6が：
−（ＣＨ2）m−Ｂ、ここで、ｍが０または１であり、ＢがＣ3−Ｃ6−シクロアルキル、直鎖Ｃ2−Ｃ4−アルキル、または分岐したＣ3−Ｃ5−アルキルである；
−（ＣＨ2）m−Ｂ、ここで、ｍが０または１であり、Ｂが芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環であり、１〜２個の環原子が酸素により所望により置換されていてもよい；および
−（ＣＨ2）m−Ｂ、ここで、ｍが２、３または４であり、Ｂが飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルであり、該フェニルまたは炭素環は、１〜２個のハロゲン原子により所望により置換されていてもよく、さらに、（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環の１〜２個の環原子は、窒素または酸素原子により所望により置換されていてもよい；
から選択される式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２１】
式（Ｉ）の好ましい化合物において、Ａは
【化４】
2008543867.tif 000006
である。
【００２２】
或いは、好ましい実施態様において、Ａは
【化５】
2008543867.tif 000007
である。
【００２３】
加えて、Ａが
【化６】
2008543867.tif 000008
または
【化７】
2008543867.tif 000009
または
【化８】
2008543867.tif 000010
または
【化９】
2008543867.tif 000011
［式中、Ｒ12は直鎖−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、好ましくは、メチルまたはエチルである］
である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００２４】
Ａが
【化１０】
2008543867.tif 000012
である式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施態様において、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11の少なくとも１つはフッ素である。特定の実施態様において、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11は水素であり、Ｒ10はフッ素である。
【００２６】
さらに、特定の実施態様において、Ｒ3は好ましくは−ＣＨ3または水素であり、より好ましくは−ＣＨ3である。
【００２７】
Ｑは好ましくは−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2＝ＣＨ2−または−Ｏ−ＣＨ2＝ＣＨ2−である。
【００２８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ4またはＲ5は−Ｏ−ＣＨ2または−ＮＯ2である。さらなる実施態様において、Ｒ4は好ましくは水素である。さらなる実施態様は、Ｒ5が好ましくは−ＯＲ14、ハロゲンまたは水素であり、特に、Ｒ5が−ＯＣＨ3であるものを含む。
【００２９】
Ｒ7は好ましくは直鎖−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−または−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−である。さらに好ましい実施態様において、Ｒ7は
【化１１】
2008543867.tif 000013
または
【化１２】
2008543867.tif 000014
または
【化１３】
2008543867.tif 000015
または
【化１４】
2008543867.tif 000016
である。
【００３０】
Ｒ10がニトリル基である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００３１】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１５】
2008543867.tif 000017
（Ｉａ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は上記で定義した通りである］
の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩を提供する。
【００３２】
他の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）
【化１６】
2008543867.tif 000018
（Ｉｂ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は上記で定義した通りである］
の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩に関する。
【００３３】
さらなる実施態様において、化合物は、式（Ｉｃ）
【化１７】
2008543867.tif 000019
（Ｉｃ）
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は上記で定義した通りである］
の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩である。特定の実施態様は、以下：Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ｒ9およびＲ11が水素であり；Ｒ5が−ＯＣＨ3またはフッ素であり；Ｒ6が−（ＣＨ2）m−Ｂであり、ここで、−Ｂが−（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキルであり（特に、ｍが１であり、ＢがＣ4−シクロアルキル環、すなわち、シクロブチル環である）；Ｒ7が−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−（特に、ｐが０であり、かつｑが１であるか、またはｐが１であり、かつｑが０であり、およびシクロアルキルが−Ｃ4−シクロアルキル−、すなわち、−シクロブチル−である）；Ｒ10がハロゲン、好ましくは、フッ素であり；ならびにＲ12が−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、好ましくは、メチルまたはエチル基である：の少なくとも１つを含む。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物、またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩、および１つまたは複数の医薬上許容される担体に関する。
【００３５】
一の実施態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物または該化合物の医薬上許容される塩はセロトニン再取り込み阻害剤として有用である。
【００３６】
さらなる一の実施態様において、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物または該化合物の医薬上許容される塩は５−ＨＴ1A受容体のアゴニストおよび／またはアンタゴニストとして有用である。
【００３７】
本発明は、セロトニン−関連障害を患っていると疑われる患者におけるセロトニン−関連障害の処置および／または予防方法であって、該患者へ治療上有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。さらなる一の実施態様において、本発明は、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患の処置および／または予防方法を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、その必要のある患者におけるセロトニンの再取り込みの阻害方法であって、該患者へ治療上有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【００３９】
本発明は、その必要のある患者において５−ＨＴ1A受容体をアゴナイズおよび／またはアンタゴナイズする方法であって、該患者へ治療上有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、
（ａ）式（ＩＩ）
【化１８】
2008543867.tif 000020
（ＩＩ）
の化合物をニトロ化し、
【００４１】
（ｂ）その化合物を還元して、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2008543867.tif 000021
（ＩＩＩ）
の化合物を得、次いで、
【００４２】
（ｃ）式
【化２０】
2008543867.tif 000022
（Ｖ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＩＶ）
【化２１】
2008543867.tif 000023
（ＩＶ）
［式中、Ｒ2は、Ｒ7の対応するアルデヒドである］
のアルデヒドを用いて、式（ＩＩＩ）の化合物を還元的アミノ化に付すことを含み、
【００４３】
ここで、該式（Ｖ）の化合物を、所望により、式（ＶＩ）
【化２２】
2008543867.tif 000024
（ＶＩ）
の化合物の生成に有効な条件下、塩基の存在下、アルキル化に付すか、
【００４４】
或いは、所望により、式Ｒ6ＣＨＯの化合物と反応させることにより、還元的アミノ化に付して、式（ＶＩＩ）
【化２３】
2008543867.tif 000025
（ＶＩＩ）
の化合物を生成してもよい。
【００４５】
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）還元的アミノ化に十分な条件下、式（ＩＩＩ）
【化２４】
2008543867.tif 000026
（ＩＩＩ）
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2008543867.tif 000027
（ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ2はＲ7の対応するアミンである］
の化合物と合わせ；
【００４６】
（ｂ）還元的アミノ化のための条件下、（ａ）の生成物を式Ｒ6ＣＨＯの化合物と合わせて、式（ＩＸ）
【化２６】
2008543867.tif 000028
（ＩＸ）
の化合物を得ることを含む方法が含まれる。
【００４７】
好ましくは、該方法は、工程（ｂ）の前に、式（ＩＩａ）
【化２７】
2008543867.tif 000029
（ＩＩａ）
［式中、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］
の化合物の生成に十分な条件下、ハロゲン化アルキルを用いて式（ＩＩ）の化合物をアルキル化する工程をさらに含む。
【００４８】
本発明は、さらに、式（ＸＩＩ）
【化２８】
2008543867.tif 000030
（ＸＩＩ）
の化合物の製造方法であって、
【００４９】
（ａ）式（ＸＩ）
【化２９】
2008543867.tif 000031
（ＸＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（Ｘ）
【化３０】
2008543867.tif 000032
（Ｘ）
の化合物を転位反応に付し、
【００５０】
（ｂ）式（ＸＩ）の化合物を単離し、
（ｃ）式（ＸＩ）の化合物を脱保護して、式（ＸＩＩ）
【化３１】
2008543867.tif 000033
（ＸＩＩ）
の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、式（ＸＩＩａ）
【化３２】
2008543867.tif 000034
（ＸＩＩａ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＩＩ）の化合物をプロパルギル化反応に付し、
式（ＸＩＩＩ）
【化３３】
2008543867.tif 000035
（ＸＩＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＩＩａ）の化合物を環化反応に付すことによる方法を含む。
【００５２】
好ましくは、Ｒ3は水素または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。Ｒ3がアルキルである場合、例えば、化合物は、ＨをＲ3で置換するのに十分な条件下でのハロゲン化アルキルとの反応によりアルキル化される。当該分野において知られている他の方法を用いて、さらなるＲ3基を置換してもよい。
【００５３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＩＩＩ）
【化３４】
2008543867.tif 000036
（ＸＩＩＩ）
の化合物をニトロ化し、
（ｂ）その化合物を還元して、式（ＸＩＶ）
【化３５】
2008543867.tif 000037
（ＸＩＶ）
の化合物を得、次いで、
ｃ）式（ＸＶ）
【化３６】
2008543867.tif 000038
（ＸＶ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＩＶ）
【化３７】
2008543867.tif 000039
（ＩＶ）
［式中、Ｒ2はＲ7の対応するアルデヒドである］
のアルデヒドを用いて、式（ＸＩＶ）の化合物を還元的アミノ化に付すことを含む方法を提供し、
ここで、該式（ＸＶ）の化合物を、所望により、式（ＸＶＩ）
【化３８】
2008543867.tif 000040
（ＸＶＩ）
［式中、Ｒ6は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルである］
の化合物の生成に有効な条件下、塩基の存在下、アルキル化に付すか、或いは、所望により、式Ｒ6ＣＨＯの化合物との反応により還元的アミノ化に付して、式（ＸＶＩＩ）
【化３９】
2008543867.tif 000041
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ6は請求項１で定義した通りである］
の化合物を生成してもよい。
【００５４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
（ａ）還元的アミノ化のための条件下、式（ＸＩＶ）
【化４０】
2008543867.tif 000042
（ＸＩＶ）
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化４１】
2008543867.tif 000043
（ＶＩＩＩ）
の化合物と合わせ；
（ｂ）還元的アミノ化のための条件下、（ａ）の生成物を式Ｒ6ＣＨＯの化合物と合わせて、式（ＸＶＩ）
【化４２】
2008543867.tif 000044
（ＸＶＩ）
の化合物を得ることを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明は、さらに、式（ＩＩｂ）
【化４３】
2008543867.tif 000045
（ＩＩｂ）
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式（ＸＶＩＩＩ）
【化４４】
2008543867.tif 000046
（ＸＶＩＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、アルキル化により、式（ＸＶＩＩ）
【化４５】
2008543867.tif 000047
（ＸＶＩＩ）
［式中、Ｒ1は−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3である］
のカルボン酸を保護し、
【００５６】
（ｂ）Ｒ1をメチル基で置換し、式（ＸＩＸ）
【化４６】
2008543867.tif 000048
（ＸＩＸ）
の化合物を得、
【００５７】
（ｃ）式（ＸＩＸ）の化合物をハロゲン化し、次いで、式（ＸＸ）
【化４７】
2008543867.tif 000049
（ＸＸ）
の化合物の生成に十分な条件下、加熱して、
【００５８】
（ｄ）式（ＸＸＩ）
【化４８】
2008543867.tif 000050
（ＸＸＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸ）の化合物を脱保護し、次いで、
【００５９】
（ｅ）式（ＸＸＩＩ）
【化４９】
2008543867.tif 000051
（ＸＸＩＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、プロパルギル化し、
【００６０】
（ｆ）式（ＩＩｂ）
【化５０】
2008543867.tif 000052
（ＩＩｂ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸＩＩ）の化合物を環化反応に付すことを含む方法を提供する。
【００６１】
好ましくは、Ｒ3は水素または−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである。Ｒ3がアルキルである場合、例えば、化合物は、ＨをＲ3で置換するのに十分な条件下、ハロゲン化アルキルとの反応により、アルキル化されてもよい。当該分野において知られている他の方法を用いて、さらなるＲ3基を置換してもよい。
【００６２】
式（ＸＸＩＩＩ）
【化５１】
2008543867.tif 000053
（ＸＸＩＩＩ）
の化合物の製造方法であって、
【００６３】
（ａ）式（ＸＸＶＩ）
【化５２】
2008543867.tif 000054
（ＸＸＶＩ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸＩＶ）
【化５３】
2008543867.tif 000055
（ＸＸＩＶ）
の化合物を式（ＸＸＶ）
2008543867.tif 000056
（ＸＸＶ）
の化合物と反応させ、
【００６４】
（ｂ）式（ＸＸＶＩ）の化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）
【化５４】
2008543867.tif 000057
（ＸＸＶＩＩ）
の飽和メチルエステルを得、
（ｃ）式（ＸＸＶＩＩＩ）
【化５５】
2008543867.tif 000058
（ＸＸＶＩＩＩ）
のカルボン酸の生成に十分な条件下、そのエステルを加水分解し、
（ｄ）式（ＸＸＩＸ）
【化５６】
2008543867.tif 000059
（ＸＸＩＸ）
の化合物の生成に十分な条件下、ルイス酸の存在下で加熱することにより、カルボン酸を環化することを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明は、さらに、
（ｅ）式（ＸＸＸ）
【化５７】
2008543867.tif 000060
（ＸＸＸ）
の化合物の生成に十分な条件下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を転位反応に付し、
（ｂ）式（ＸＸＸ）の化合物を単離し、
（ｃ）式（ＸＸＸ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＸＩ）
【化５８】
2008543867.tif 000061
（ＸＸＸＩ）
の化合物を生成することをさらに含む方法を提供する。
【００６６】
式ＸＸＸＩの化合物は、当業者に知られている方法により、式Ｉで定義した通りのＲ3で所望により置換されていてもよい。
【００６７】
これらの好ましい過程は当該分野における通常の技術に従って修飾されてもよいことが理解されるべきである。
【００６８】
例示的実施態様の詳細な説明
（ａ）定義
本明細書中で用いられる「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した飽和炭化水素を言う。典型的な（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＯＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００６９】
本明細書中で用いられる「（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐した炭化水素を言う。一の実施態様において、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルは、１または２個の二重結合を有する。（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル部分はＥまたはＺの立体配座で存在してもよく、本発明の化合物は両立体配座を含む。一の実施態様において、（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＯＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００７０】
本明細書中で用いられる「（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有し、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分岐した炭化水素を言う。一の実施態様において、（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル基は、以下の基：ハロゲン、−Ｎ3、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ2Ｒ’、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＣＯＲ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００７１】
本明細書中で用いられる「投与する」、「投与される」または「投与」なる用語は、化合物または化合物の医薬上許容される塩または組成物を動物へ直接投与するか、或いは、動物体内で当量の活性化合物を形成し得る、化合物または化合物の医薬上許容される塩または組成物のプロドラッグ誘導体またはアナログを動物へ投与することのいずれかを言う。
【００７２】
本明細書中で用いられる「動物」なる用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、動物は哺乳類である。別の実施態様において、動物はヒトである。
【００７３】
本明細書中で用いられる「アリール」なる用語は、縮合または結合した１〜３個の芳香環を含む芳香族種を言う。一の実施態様において、アリール基は、以下の基：ＶＨ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ3、−Ｖ−ＮＯ2、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して、水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００７４】
本明細書中で用いられる「〜に有効な条件」なる用語は、有機合成化学の当業者に明かであり得る合成反応条件を言う。
【００７５】
本明細書中で用いられる「環式基」なる用語は、シクロアルキル基および複素環式基を言う。環式基の任意の適当な環位置が、所定の化学構造に共有結合されていてもよい。一の実施態様において、環式基は、以下の基：ＶＨ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ3、−Ｖ−ＮＯ2、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００７６】
本明細書中で用いられる「シクロアルキル基」なる用語は、飽和または部分的に不飽和な３〜７員の炭素環を言う。シクロアルキル基の任意の適当な環位置は、所定の化学構造に共有結合されていてもよい。例示的なシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。一の実施態様において、シクロアルキル基は、以下の基：ＶＨ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ3、−Ｖ−ＮＯ2、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００７７】
本明細書中で用いられる「有効量」なる用語は、動物に投与された場合に、動物が患っているか、または患っていると疑われる状態を予防するか、少なくとも部分的に改善するか、または治癒するのに有効な化合物または化合物の医薬上許容される塩の量を言う。
【００７８】
本明細書中で用いられる「担体」なる用語は、担体、賦形剤および希釈剤を含むものとする。
【００７９】
本明細書中で用いられる「プロドラッグ」なる用語は、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物に変換可能な化合物を意味する。
【００８０】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を言う。
【００８１】
本明細書中で用いられる「複素環式基」なる用語は、飽和、部分的飽和、または不飽和の３〜７員のシクロアルキル基を言い、ここで、環の炭素原子の１〜４個はＮ、ＯまたはＳ原子で独立して置換されている。複素環式基の任意の適当な環位置は、所定の化学構造に共有結合されていてもよい。例示的な複素環式基は、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、フラニル、フラザニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。一の実施態様において、複素環式基は、以下の基：ＶＨ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ３、−Ｖ−ＮＯ２、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）２の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
【００８２】
本明細書中で用いられる「単離および精製した」なる用語は、反応混合物の他の成分または天然源から分離された成分を言う。特定の実施態様において、単離体は、単離体の少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９８重量％の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含む。
【００８３】
本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の酸性および塩基性窒素原子の塩を言う。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、臭化水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、フタル酸塩およびパモ酸塩を含むが、これらに限定されない。本明細書中で用いられる「医薬上許容される塩」なる用語は、カルボン酸官能基のごとき酸性官能基および塩基を有する本発明の化合物の塩も言う。例示的な塩基は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムのごときアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛のごとき他の金属の水酸化物；アンモニア、有機アミン、例えば、非置換またはヒドロキシル−置換モノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミン）、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等を含むが、これらに限定されない。「医薬上許容される塩」なる用語は、本発明の化合物の水和物も含む。
【００８４】
本明細書中で用いられる「フェニル」なる用語は、置換または非置換フェニル基を言う。一の実施態様において、フェニル基は、以下の基：ＶＨ、−Ｖ−ハロゲン、−Ｖ−Ｎ3、−Ｖ−ＮＯ2、−Ｖ−ＣＮ、−Ｖ−ＯＲ’、−Ｖ−ＳＲ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＳＯ2Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−Ｎ（Ｒ’）2、−Ｖ−ＣＯＲ’、−Ｖ−ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯ2Ｒ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＲ’、−Ｖ−ＮＲ’ＣＯＮＲ’、または−Ｖ−ＣＯＮ（Ｒ’）2の１つまたは複数で置換されており、ここで、各Ｒ’は独立して水素または非置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、各Ｖは独立して一の結合または（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである。
【００８５】
本明細書中で用いられる「その対応する逆のエナンチオマーを実質的に含まない」なる用語は、化合物がせいぜい約１０重量％しかその対応する逆のエナンチオマーを含まないことを意味する。他の実施態様において、その対応する逆のエナンチオマーを実質的に含まない化合物は、せいぜい約５重量％、せいぜい約１重量％、せいぜい約０．５重量％、またはせいぜい約０．１重量％しかその対応する逆のエナンチオマーを含まない。その対応する逆のエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、単離および精製された化合物か、またはその対応する逆のエナンチオマーを実質的に含むことなく調製された化合物を含む。
【００８６】
本明細書中で用いられる「互変異性体」なる用語は、分子のある原子のプロトンが別の原子へシフトする現象により生じる化合物を言う。Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ  ６９−７４（１９９２）を参照のこと。
【００８７】
（ｂ）本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩
一の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化５９】
2008543867.tif 000062
（Ｉ）
［式中、
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−ＳＯ2Ｒ20または−ＣＯＲ20であり、ここで、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは、所望により分岐していてもよく；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＣＯＲ14、−ＯＲ14、−ＳＲ14、−ＳＯ2ＮＲ14Ｒ15、−ＮＯ2、−ＣＯＮＲ14Ｒ15、或いは所望により窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよい−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり；
【００８８】
Ｒ6は、水素、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した−（ＣＨ2）m−Ｂであり、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルまたは−（ＣＨ2）m−Ｂは、少なくとも１つの窒素または酸素原子で所望により置換されていてもよく、ただし、Ｒ6は、式（Ｉ）の窒素に直接結合した連続した少なくとも２つの炭素原子を有し、ここで、Ｂは、（Ｃ3−Ｃ5）−シクロアルキル、飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環、或いは飽和、部分飽和または芳香族（Ｃ5−Ｃ7）−炭素環に縮合したフェニルであり、該シクロアルキル、フェニルまたは炭素環は、環あたり１〜２個の置換基で所望により置換されていてもよく、該置換基は、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル、−（Ｃ3−Ｃ7）−炭素環、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ、−ＯＣＦ3、−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールおよび−（Ｃ2−Ｃ9）−複素環からなる群より独立して選択され；さらに、シクロアルキル、フェニルまたは炭素環の１または２個の環原子は、窒素、酸素または硫黄原子で所望により置換されてもよく、ｍは０〜７の数であり；
【００８９】
Ｒ7は、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン−或いは−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−（ＣＨ2）q−から選択され、その各々は、ハロゲンまたはヒドロキシルで所望により置換されていてもよく、シクロアルキルの１または２個の環原子は、窒素、硫黄または酸素原子で所望により置換されていてもよく、ｐおよびｑは各々独立して、０、１または２であり；
【００９０】
Ｑは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−、−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−または−Ｏ−（Ｃ2）−アルケニレン−から選択され、ここで、アルキレンまたはアルケニレンは、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルまたはハロゲンで所望により置換されていてもよく、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−または−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ3）−アルケニレン−の場合、Ｏはフェニル環に直接結合されており；
【００９１】
Ａは
【化６０】
2008543867.tif 000063
（Ａ1）
または
【化６１】
2008543867.tif 000064
（Ａ2）
であり；
【００９２】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は各々独立して、水素、シアノ、カルボキサミド、カルボアルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、直鎖または分岐した−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル、ハロゲン、−ＯＣＦ3、アルカノイルオキシ、アルカンアミド、アルカンスルホニル、アルカンスルホンアミド、フェニル、−ＮＲ16Ｒ17、−ＣＯＲ16、−ＯＲ16、−ＳＲ16、−ＯＲ16或いは−ＮＯ2であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立して、−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−ＮＲ18−または−Ｓ−であり；
【００９３】
ＸおよびＹは各々独立して、−ＣＲ18Ｒ19−、−Ｏ−、−ＮＲ18−または−Ｓ−であり；
【００９４】
Ｚ1は炭素または窒素であり、Ｚ2は炭素であり、およびＺ3は炭素、窒素、酸素または硫黄であり；ここで、Ｚ1およびＺ3の少なくとも１つは炭素以外であり、所望により二重結合がＺ1およびＺ2の間に存在していてもよく、Ｚ3が酸素である場合を除き、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3を介してＡ1はＲ7に結合しており、さらに、Ｒ7がＺ3に結合している場合、Ｚ3は窒素であり；
【００９５】
Ｒ12およびＲ13は各々独立して、水素または直鎖または分岐した−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここで、Ｒ12およびＲ13は、Ｚ1、Ｚ2またはＺ3のいずれかに結合していてもよく、さらに、Ｚ3が酸素である場合、Ｒ13は所望によりＺ1またはＺ2に存在していてもよく；
【００９６】
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は各々独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは直鎖または分岐した（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり；Ｒ20は、水素、直鎖または分岐した（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル或いは（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキルであり；および点線は任意の二重結合を示す］
の化合物またはそのプロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩に関する。
【００９７】
本発明は、３−アミノ−クロマンまたは２−アミノ−テトラリン誘導体のＲおよびＳ立体異性体の両方ならびにＲおよびＳ立体異性体のラセミ混合物に関する。本明細書を通じて、３−アミノ−クロマンまたは２−アミノテトラリンの絶対配置が示されていない本発明の生成物の名称は、個々のＲおよびＳエナンチオマーならびにラセミ混合物を含むことが意図される。
【００９８】
本発明は、塩基性窒素に由来するアルファまたはベータ炭素におけるＲおよびＳ立体異性体の両方にも関する。本明細書を通じて、上記した２つの位置における絶対配置が示されていない本発明の生成物の名称は、個々のＲおよびＳエナンチオマーを含むことが意図される。
【００９９】
立体異性体が好ましい場合、幾つかの実施態様において、それは、対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく提供されてもよい。故に、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技法により単離または分離された化合物か、または対応するエナンチオマーを実質的に含むことなく調製された化合物を言う。本明細書中で用いられる「実質的に含まない」とは、有意により大きい割合、好ましくは、約５０％未満、より好ましくは、約７５％未満、およびさらにより好ましくは、約９０％未満の１つの立体異性体から構成された化合物を意味する。好ましい立体異性体は、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりラセミ混合物から単離された。
【０１００】
以下：
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
【０１０１】
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロヘキシルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
【０１０２】
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３−フリルメチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
３−｛３−［（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
８−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
【０１０３】
８−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
【０１０４】
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
３−｛３−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛（シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
８−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン；
【０１０５】
９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
【０１０６】
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
６−フルオロ−９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン；
８−｛シクロプロピルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−メトキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；
８−｛シクロプロピルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；
８−｛シクロブチルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−メトキシ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；または
８−｛シクロブチルメチル−［３−（５−フルオロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−シクロブチル］−アミノ｝−５−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１−オン；
の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【０１０７】
一般式（Ｉ）の化合物および構造式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物は、慣用的な合成技法により調製されてもよい。以下の合成技法において、適当な非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトンおよびエタノールを含むが、これらに限定されない。適当な酸結合剤は、有機三級塩基、例えば、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）など；およびアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない。適当な還元剤は、シアノホウ水素化ナトリウムおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
インドール、ベンゾチフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体に縮合したシクロアルキルの製造方法は、２００５年２月＿日出願の仮出願番号第６０／６５３，６６６号（ＡＭ１０１７８３）に記載されている。３−アミノクロマンおよび２−アミノテトラリン誘導体の製造方法は、２００４年７月２６日出願の出願番号１０／８９８，８６６に記載されている。これらの化合物の製造方法の開示内容は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１０９】
化合物を調製するための一般的合成スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームに示すように、慣用的手法により調製されてもよい。
【０１１０】
スキームＩによれば、ＤＭＦのごとき極性溶媒中、ＤＢＵのごとき塩基の存在下、ヨウ化メチルを用いるアルキル化により、適宜置換されたオルト−ブロモ安息香酸をメチルエステルとして保護する。ニッケル触媒の存在下、ジメチル亜鉛で処理することにより、ブロモ官能基をメチルに置換する。標準的な条件下でのベンジルの臭素化、次いで、アンモニアとの加熱により、ラクタムを得る。標準的な条件下、ＢＢＲ3のごときルイス酸を用いるメチルエーテルの脱保護により、フェノールを得る。標準的な条件下、臭化プロパルギルおよび炭酸カリウムのごとき塩基を用いて、フェノールをプロパルギル化する。次いで、プロパルギルエーテルをＮ，Ｎ−ジエチルアニリン中で加熱に付し、ジヒドロピランを得る。
【０１１１】
【化６２】
2008543867.tif 000065
【０１１２】
スキーム２に示すように、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ素を用いて、ジヒドロピランをニトロ化に付す。ホウ化水素ナトリウムおよびシリカを用いるニトロオレフィンの還元により、飽和ニトロ化合物を得、ラネーニッケルおよびヒドラジンでの処理により、これをアミンに還元する。
【０１１３】
次いで、このアミンを、標準的な条件下、メタノールのごとき極性溶媒中、シアノホウ水素化ナトリウムおよび酢酸の存在下、適宜置換されたアルデヒドを用いて、還元的アミノ化に付す。Ｒ8およびＲ10基は定義した通りである。
【０１１４】
次いで、この二級アミンを、必要とされるＲ6の選択に依存する２つの反応条件のうちの１つに付す。Ｒ6がメチルである場合、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）のごとき塩基の存在下、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを用いて、二級アミンをアルキル化する。残りについては、２回目の還元的アミノ化により、さらなる本発明の化合物［ここで、Ｒ6は一般構造式において定義した通りである］を得る。この合成において用いる二環式アルデヒドの調製は、２００４年７月２６日出願の米国出願番号１０／８９８，８６６において既に開示されており、該文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１１５】
【化６３】
2008543867.tif 000066
【０１１６】
本発明の化合物はまた、スキーム３のように２つの連続的な還元的アミノ化により調製され得る。三環系アルデヒドの調製は、２００５年２月＿日出願の仮出願番号第６０／６５３，６６６（ＡＭ１０１７８３）号において既に開示されており、該文献は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０１１７】
【化６４】
2008543867.tif 000067
【０１１８】
スキーム４は、ラクタム部分の窒素がアルキル化されている本発明の化合物の調製を記載する。スキーム１に示すように調製されるジヒドロピランの段階で、水素化ナトリウム（ＮａＨ）のごとき塩基での処理の後の、ヨウ化メチル（ＭｅＩ）のごときハロゲン化アルキルでのアルキル化により、アルキル化ラクタムを得る。残りの合成はスキーム２に示す順序に従う。
【０１１９】
【化６５】
2008543867.tif 000068
【０１２０】
スキーム５は、６員のラクタム環を含む本発明の化合物の合成を記載する。アジ化ナトリウムおよびメタンスルホン酸を用いて、適宜置換されたインダノンを、修飾したＳｃｈｍｉｄｔ転位に付す。この反応により、ラクタムの位置異性体の混合物を得、そこから、標準的なカラムクロマトグラフィーにより所望のラクタムを分離する。次いで、このラクタムをスキーム１および２に示すものと同じ一連の工程に付し、所望の標的を得る。
【０１２１】
【化６６】
2008543867.tif 000069
【０１２２】
スキーム６は、ラクタムのカルボニル基に対してパラ位にフッ素置換基を含む中間体の調製を記載する。触媒量の酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）3）の存在下、アクリル酸メチルを用いて、適宜置換されたブロモベンゼンをＨｅｃｋ反応に付す。水素雰囲気下、炭素上パラジウムの触媒を用いる標準的な水素化条件下、不飽和メチルエステルを飽和メチルエステルに還元する。次いで、標準的な条件下、メチルエステルを加水分解し、カルボン酸を得る。次いで、三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）のごときルイス酸の存在下で加熱することにより、このカルボン酸を環化し、インダノンを得る。次いで、スキーム５に示すように、インダノンを修飾したＳｃｈｍｉｄｔ転位に付し、ラクタムの位置異性体の混合物を得る。次いで、所望のラクタム（示す通り）をカラムクロマトグラフィーにより単離する。
【０１２３】
次いで、このヒドロキシル−ラクタムをスキーム５に示すものと同じ一連の工程に付し、本発明の化合物を得る。
【０１２４】
【化６７】
2008543867.tif 000070
【０１２５】
当業者であれば、スキーム１〜６を適用して、他の化合物および本発明に記載の化合物の医薬上許容される塩を生成することが可能であることを理解できよう。
【０１２６】
治療的投与
本明細書中で用いられる「有効量」、「治療上有効量」および「効果的な用量」なる用語は、患者に投与された場合に、患者が患っていると疑われる状態を少なくとも部分的に改善するのに効果的な式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の量を言う。かかる状態は、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤として作用し、および５−ＨＴ1A再取り込みトランスポーターについて親和性を有することが見出されている。従って、それらは、セロトニンが作用する神経系の障害により影響を受ける疾患の処置に有用であり、該疾患は、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患を含むが、これらに限定されない。故に、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物；および所望により１つまたは複数の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
【０１２８】
動物に投与される場合、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、ニートか、或いは生理学的に許容される担体またはビヒクルを含有する組成物の一成分として投与され得る。本発明の組成物は、化合物または化合物の医薬上許容される塩および生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を混合することを含む方法を用いて調製され得る。混合は、化合物または化合物の医薬上許容される塩および生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の混合についてよく知られている方法を用いて成し遂げられ得る。
【０１２９】
本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含有する本発明の組成物は、経口投与され得る。本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は、任意の他の都合のよい経路、例えば、注入またはボーラス注射、上皮または皮膚粘膜層を介する吸収（例えば、経口、直腸、膣内および腸粘膜等）によっても投与され得、また、別の治療剤と併用投与され得る。投与は全身または局所投与であり得る。リポソーム、微小粒子、マイクロカプセルおよびカプセル中へのカプセル化を含む、様々な既知の送達系が用いられ得る。
【０１３０】
投与方法は、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、大脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または局所、特に、耳、鼻、眼または皮膚への投与を含むが、これらに限定されない。幾つかの場合、投与は、化合物または化合物の医薬上許容される塩の血流への放出をもたらし得る。投与様式は、医師の指示に委ねられる。
【０１３１】
一の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は経口投与される。
【０１３２】
別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は静脈内投与される。
【０１３３】
別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩を局所投与することが所望されてもよい。これは、例えば、手術中の局所注入、局所適用、例えば、手術後の創傷包帯と併せたもの、注射、カテーテル手段、坐薬または浮腫の手段、インプラント手段により成し遂げられ得、該インプラントは、シラスティックメンブレンまたはファイバーのごときメンブレンを含む、多孔性、非−多孔性またはゼラチン状材料である。
【０１３４】
特定の実施態様において、脳室内、髄腔内注入、傍脊椎腔内注入、硬膜外注入、かん腸、および末梢神経近傍への注入を含む任意の適当な経路により、中枢神経系、循環系または胃腸管へ化合物または化合物の医薬上許容される塩を導入することが所望され得る。脳室内注入は、例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバーのごときリザーバーに連結された脳室内カテーテルにより容易になり得る。
【０１３５】
例えば、吸入器またはネブライザーの使用、およびエアロゾル化剤を用いる処方、或いはフルオロ炭素または合成肺界面活性物質中での灌流による経肺投与も利用され得る。特定の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、トリグリセリドのごとき伝統的な結合剤および賦形剤と共に、坐剤として処方され得る。
【０１３６】
別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、ベシクル、特に、リポソーム中で送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）およびＴｒｅａｔら，Ｌｏｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７−３２７および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。
【０１３７】
なお別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、放出制御系または徐放系にて送達され得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照のこと）。Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）によりレビュー中で議論された他の放出制御系または徐放系も用いられ得る。一の実施態様において、ポンプも用いられ得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；およびＳａｕｄｅｋ  ら．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９））。別の実施態様において、ポリマー材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ  ｅｄｓ．，１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ  ｅｄｓ．，１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２：６１（１９８３）；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９３５）；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５：３５１（１９８９）；およびＨｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照のこと）。
【０１３８】
さらなる別の実施態様において、放出制御系または徐放系は、化合物または化合物の医薬上許容される塩の標的、例えば、生殖器官に近接してセットされ得、それ故に、全身用量のごく一部分のみしか必要としない。
【０１３９】
所望により、本発明の組成物は、適当な量の生理学的に許容される賦形剤を含み得る。
【０１４０】
かかる生理学的に許容される賦形剤は、液体、例えば、水、および石油、動物、植物または合成由来のものを含む油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であり得る。生理学的に許容される賦形剤は、生理的食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素等であり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤が用いられ得る。一の実施態様において、動物に投与される場合、生理学的に許容される賦形剤は無菌である。生理学的に許容される賦形剤は、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。化合物または化合物の医薬上許容される塩が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤である。生理的食塩水溶液および水性ブドウ糖およびグリセロール溶液は、液体賦形剤として、特に、注入溶液用としても用いられ得る。適当な生理学的に許容される賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等も含む。所望ならば、本発明の組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝化剤も含み得る。
【０１４１】
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、およびエリキシルの調製において用いられてもよい。本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は、医薬上許容される液体担体、例えば、水、有機溶媒、その両方の混合物、または医薬上許容される油脂中に溶解または懸濁され得る。液体担体は、溶解剤、乳化剤、バッファー、防腐剤、甘味料、香料、懸濁化剤、増粘剤、色素、粘性調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤を含む、他の適当な医薬添加剤を含み得る。経口および非経口投与用液体担体の適当な例は、水（特に、上記の添加剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含むセルロース誘導体を含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口投与の場合、担体は、油性エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。滅菌液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形態組成物中で用いられる。加圧型組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される推進剤であり得る。
【０１４２】
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、散剤、徐放性処方、坐剤、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態または使用に適する任意の他の形態をとり得る。一の実施態様において、組成物はカプセルの形態である。適当な生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）に記載されている。
【０１４３】
一の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、ヒトへの経口投与に適する組成物として、慣用的手法に従って処方される。経口送達用の組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、頬側用形態、トローチ、水性または油性懸濁液または溶液、顆粒剤、散剤、エマルジョン、カプセル、シロップ或いはエリキシルの形態であり得る。経口投与される組成物は、医薬的に口当たりのよい調製物を得るために、１つまたは複数の物質、例えば、甘味料、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン；香料、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油、またはサクランボ；着色剤；および防腐剤を含み得る。散剤において、担体は、微粉化された化合物または化合物の医薬上許容される塩との混合物である、微粉化された固体であり得る。錠剤において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、必須の圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、最高約９９％までの化合物または化合物の医薬上許容される塩を含み得る。
【０１４４】
カプセルは、化合物または化合物の医薬上許容される塩と、不活性充填剤および／または希釈剤、例えば、医薬上許容されるデンプン（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、糖、人工甘味料、粉末化セルロース（例えば、結晶性および微結晶性セルロース）、小麦粉、ゼラチン、ゴム等との混合物を含んでいてもよい。
【０１４５】
錠剤処方は、慣用的な圧縮、湿式造粒または乾式造粒法により製造され得、医薬上許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤または安定化剤（、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂を含むが、これらに限定されない）を利用し得る。表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の典型的な例は、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
さらに、錠剤またはピル形態の場合、組成物は、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングされ得、それにより、より長時間にわたって作用が持続される。浸透活性のある推進性の（ｄｒｉｖｉｎｇ）化合物または化合物の医薬上許容される塩を取り囲む、選択的な浸透性の膜も経口投与用組成物に適する。これらの後者のプラットホームにおいて、カプセル周囲の環境に由来する流体は、推進性の化合物により吸収され得、これは膨張して、開口部から剤または剤の組成物を放出させる。これらの送達プラットホームは、即時放出処方のスパイク特性とは対照的に、本質的に０次の送達特性を提供し得る。時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールも用いられ得る。経口用組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムを含み得る。一の実施態様において、賦形剤は医薬グレードのものである。
【０１４７】
別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、静脈内投与用に処方され得る。典型的には、静脈内投与用の組成物は、滅菌等張性水性バッファーを含む。必要な場合には、組成物は溶解剤も含み得る。所望により、静脈内投与用の組成物は、注射部位の痛みを軽減するために局所麻酔剤、例えば、リグノカインを含み得る。一般的に、成分は、例えば、活性物質の量を指示するアンプルまたはサシェのごとき密封容器中の凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、別々に供給されるか、或いは単位投与形態中で共に混合されて供給される。化合物または化合物の医薬上許容される塩が注入により投与される場合、それは、例えば、滅菌医薬グレードの水または生理的食塩水を含有する注入ボトルを用いて調剤され得る。化合物または化合物の医薬上許容される塩が注射により投与される場合、投与前に成分を混合できるように、注射用滅菌水または生理的食塩水のアンプルが提供され得る。
【０１４８】
別の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、経皮パッチの使用により経皮的に投与され得る。経皮投与は、上皮および粘膜組織を含む身体の表面および身体通路の内層を通じての投与を含む。かかる投与は、ローション、クリーム、泡沫体、パッチ、懸濁液、溶液および坐剤（例えば、直腸または膣内）中の化合物または化合物の医薬上許容される塩を用いて実施され得る。
【０１４９】
経皮投与は、化合物または化合物の医薬上許容される塩、および化合物または化合物の医薬上許容される塩に不活性であり、皮膚に毒性がなく、全身吸収のために皮膚を介して剤を血流へ送達させ得る担体を含有する経皮パッチを使用することにより成し遂げられ得る。担体は、クリームまたは軟膏、ペースト、ゲルまたは閉鎖用デバイスなどのあらゆる形態をとってもよい。クリームまたは軟膏は、水中油または油中水型のいずれかの粘性液体または半固形エマルジョンであってもよい。活性成分を含有する、石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末からなるペーストも適当であってもよい。様々な閉鎖用デバイスを用いて、化合物または化合物の医薬上許容される塩を血流へ放出させてもよく、例えば、担体含有または不含で化合物または化合物の医薬上許容される塩を含有するリザーバー、或いは活性成分を含有するマトリックスを覆う半透膜が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は、慣用的な坐剤形態で直腸内または膣内投与されてもよい。坐剤処方は、坐剤の融点を変化させるためにワックスを添加してもしなくてもよいカカオ脂、およびグリセリンを含む伝統的な材料から作成されてもよい。水溶性坐剤用基剤、例えば、様々な分子量のポリエチレングリコールも用いられてもよい。
【０１５１】
化合物または化合物の医薬上許容される塩は、制御放出または徐放性手段によってか、或いは当業者に知られている送達デバイスにより投与され得る。かかる投与形態は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー材料、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、または所望の放出特性を得るための様々な割合のそれらの組み合わせを用いて、１つまたは複数の活性成分の制御放出または徐放性を提供するために用いられ得る。本明細書に記載のものを含む、当業者に知られている適当な放出制御または徐放性処方は、本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択され得る。故に、本発明は、経口投与に適する単回単位投与形態を含み、例えば、制御放出または徐放性に適する錠剤、カプセル、ゲルカップおよびキャプレットを含むがこれらに限定されない。
【０１５２】
一の実施態様において、放出制御または徐放性組成物は、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態を最低限の時間で処置または予防するために、最低限の量の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含む。放出制御または徐放性組成物の利点は、薬剤活性の延長、投与頻度の軽減、および処置される動物によるコンプライアンスの増大を含む。加えて、放出制御または徐放性組成物は、作用開始時間または他の特徴、例えば、化合物または化合物の医薬上許容される塩の血液レベルに有利に作用し、それ故に、不都合な副作用の発生を軽減する。
【０１５３】
放出制御または徐放性組成物は、初めに、所望の治療または予防効果を迅速にもたらす一定用量の化合物または化合物の医薬上許容される塩を放出し得、そして、より長時間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するために他の用量の化合物または化合物の医薬上許容される塩を徐々に、および持続的に放出し得る。体内において化合物または化合物の医薬上許容される塩を一定レベルに維持するために、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、代謝されて身体から排出される化合物または化合物の医薬上許容される塩の量を補充し得る速度で、投与形態から放出され得る。活性成分の放出制御または徐放性は、ｐＨの変化、温度、酵素の濃度またはアベイラビリティ、水の濃度またはアベイラビリティにおける変化、或いは他の生理学的条件または化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件により刺激され得る。
【０１５４】
特定の実施態様において、本発明は、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩のプロドラッグに関する。様々な形態のプロドラッグが当該分野において知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｇｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（ｅｄ．）；“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５  ｅｔ  ｓｅｑ．（１９８８）；およびＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｉｌｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）において議論されている。
【０１５５】
セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置または予防に有効な化合物または化合物の医薬上許容される塩の量は様々であり得る。所望により、インビトロまたはインビボアッセイは、最適な用量範囲の同定を補助するために用いられ得る。用いられるべき正確な用量は、投与経路、状態、処置されるべき状態の重篤度、および処置されるべき個人に関連する様々な身体的要因にも依存し得、医師の判断に従って決定され得る。等価な用量は、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、約１週間毎、約２週間毎、約３週間毎、約１ヶ月毎および約２ヶ月毎を含むがこれらに限定されない、様々な期間にわたって投与されてもよい。完全な治療過程に対応する用量の数および頻度は、医師の判断に従って決定され得る。本明細書に記載の効果的な用量は、投与される全量を言う。すなわち、１つ以上の化合物または化合物の医薬上許容される塩が投与されるならば、効果的な用量は、投与された全用量に対応する。
【０１５６】
セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置または予防に有効な化合物または化合物の医薬上許容される塩の量は、典型的には、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり得、一の実施態様において、１日あたり体重１ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり得、別の実施態様において、１日あたり体重１ｋｇあたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり得、別の実施態様において、１日あたり体重１ｋｇあたり約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであり得る。化合物は、単回用量で投与されるか、２またはそれ以上の分割用量で投与されてもよい。
【０１５７】
一の実施態様において、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒剤または坐剤などの単位投与形態である。かかる形態において、組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位投与形態は、パッケージ化された組成物、例えば、パック入り散剤、バイアル、アンプル、充填済みシリンジ、または液体含有サシェであり得る。単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤そのものであり得るか、或いは、それはパッケージ形態中の適切な数の任意のかかる組成物であり得る。かかる単位投与形態は、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含んでもよい。なおさらに好ましい単位投与形態は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。かかる組成物は、１日に１〜６回、より通常では、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１５８】
特定の疾患状態または障害の処置または阻害のために投与される場合、効果的な用量は、利用する特定の化合物、投与様式、状態、および処置されるべき状態の重篤度、ならびに処置されるべき個人に関連する様々な身体的要因に依存して変化してもよいことが理解される。治療的適用において、本発明の化合物は、既に疾患を患っている患者へ、その疾患の徴候およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に改善するのに有効な量で提供される。これを成し遂げるために十分な量を「治療上有効量」として定義する。特定の場合の処置において用いられるべき用量は、担当医師により主観的に決定されるべきである。関与する変数は、特定の状態ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。本発明の化合物の効果的な投与は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の経口用量で実施されてもよい。好ましくは、投与は、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは、開始用量を約５ｍｇ／日とし、１日用量を約１５０ｍｇ／日まで徐々に増大して、ヒトにおける所望の用量レベルを提供する。用量は、単回用量か、或いは２またはそれ以上の分割用量で投与されてもよい。推定の１日用量は、投与経路によって変化すると考えられる。
【０１５９】
化合物または化合物の医薬上許容される塩は、ヒトにおける使用の前に、所望の治療または予防活性についてインビトロまたはインビボでアッセイされ得る。安全性および有効性を示すために、動物モデル系が用いられ得る。
【０１６０】
セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置または予防のための本発明の方法は、さらに、化合物または化合物の医薬上許容される塩を投与されるべき動物へ別の治療剤を投与することを含む。一の実施態様において、他の治療剤は有効量で投与される。
【０１６１】
他の治療剤の有効量は当業者によく知られている。しかし、他の治療剤の最適有効量範囲を決定することは十分に当業者の範囲内である。化合物または化合物の医薬上許容される塩および他の治療剤は相加的または相乗的に作用し得る。
【０１６２】
一の実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩は、他の治療剤と同時に投与される。
【０１６３】
一の実施態様において、同じ組成物中に有効量の化合物または化合物の医薬上許容される塩および有効量の他の治療剤を含有する組成物が投与され得る。
【０１６４】
別の実施態様において、有効量の化合物または化合物の医薬上許容される塩を含有する１つの組成物、および有効量の他の治療剤を含有する別の組成物が同時に投与され得る。別の実施態様において、有効量の他の治療剤の投与の前または後に、有効量の化合物または化合物の医薬上許容される塩が投与される。この実施態様において、化合物または化合物の医薬上許容される塩が投与され、一方で、他の治療剤がその治療効果を与えるか、または他の治療剤が投与され、一方で、化合物または化合物の医薬上許容される塩が、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態を処置または予防するためのその予防または治療効果を与える。
【０１６５】
故に、一の実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含有する組成物を提供する。別の実施態様において、医薬上許容される担体は経口投与に適し、組成物は経口投与形態を含む。
【０１６６】
（ｃ）治療的または予防的使用
一の実施態様において、本発明の化合物または化合物の医薬上許容される塩は、セロトニン再取り込み阻害剤として、および５−ＨＴ1A受容体アゴニストまたはアンタゴニストとして有用である。従って、本発明の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態を有する哺乳類の処置に有用である。
【０１６７】
一の実施態様において、本発明は、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置方法であって、その必要のある哺乳類へ式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物または該化合物の医薬上許容される塩を、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置に有効な用量で投与することを含む方法を提供する。
【０１６８】
一の実施態様において、状態は、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）である。さらなる実施態様において、状態は、不安、パニック障害または外傷後ストレス障害である。
【０１６９】
さらなる一の実施態様において、状態は、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）である。
【０１７０】
さらに、処置または予防されるべき状態は注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）であり得る。
【０１７１】
さらなる一の実施態様は、強迫性障害の処置または予防である。さらに、処置または予防されるべき状態は社会不安障害または全般性不安障害である。
【０１７２】
一の実施態様において、処置または予防されるべき状態は肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒または性機能障害である。
【０１７３】
処置または予防されるべきさらなる状態は、ヒトを含む哺乳類における、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害および関連疾患である。
【０１７４】
一の実施態様において、本発明は、セロトニンの再取り込みまたは５−ＨＴ1A受容体の活性の調節方法であって、該受容体に有効量の式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物または該化合物の医薬上許容される塩を接触させることを含む方法に関する。一の実施態様において、該方法は、受容体の活性の測定をさらに含む。一の実施態様において、受容体の活性の測定工程は、受容体に化合物または化合物の医薬上許容される塩を接触させる前に実施される。別の実施態様において、受容体の活性の測定工程は、受容体に化合物または化合物の医薬上許容される塩を接触させた後に実施される。
【０１７５】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物および化合物の医薬上許容される塩は、哺乳類においてセロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態を処置するための医薬の製造においても有用である。
【０１７６】
従って、一の実施態様において、本発明は、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体に関連するか、またはそれらに影響を受ける状態の処置用医薬の製造のための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物または化合物の医薬上許容される塩の使用を提供する。
【０１７７】
一の実施態様において、本発明は、セロトニンの再取り込みおよび５−ＨＴ1A受容体の活性の調節用医薬の製造のための、式（Ｉ）または式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）または式（Ｉｃ）の化合物または化合物の医薬上許容される塩の使用に関する。一の実施態様において、医薬は、受容体の活性を測定するためのものである。
【０１７８】
本発明はさらに、活性のある治療物質として用いるための本発明の化合物を提供する。本発明の化合物は、セロトニンの障害に影響を受ける疾患の処置に特に有用である。
【０１７９】
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うまたは伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症および過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患の処置方法であって、罹患した哺乳類へ有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【実施例】
【０１８０】
実施例１
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３）
８−アミノ−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１）（２００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中溶液へ、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（２）（１９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１４ｍｌ）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（１２３ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４：１）で溶離して、粗化合物を精製し、（３）（３０４ｍｇ，８２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ３８０
【０１８１】
実施例２
（８Ｓ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４）
標記化合物（４）を、実施例１の（３）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝−１１．０°（ｃ＝１％溶液，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８０．１
【０１８２】
実施例３
（８Ｒ）−８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（５）
標記化合物（５）を、実施例１の（３）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝＋１２．６°（ｃ＝１％溶液，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８０．１
【０１８３】
実施例４
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（６）
（７）ＷＡＹ−２５５３７７（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍｌ）中溶液へ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１７ｍｌ）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（１５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨおよびＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離して、粗化合物を精製し、遊離三級アミンを得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た（４１ｍｇ，７３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３２．２
【０１８４】
実施例５
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（８）
標記化合物（８）を、実施例４の（６）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝＋１８．０°（ｃ＝４．９３ＭＧ／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４．２
【０１８５】
実施例６
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（９）
標記化合物（９）を、実施例４の（６）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝−２２．７０°（ｃ＝５．８６／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４．２
【０１８６】
実施例７
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１０）
標記化合物（１０）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４．２
【０１８７】
実施例８
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１１）
標記化合物（１１）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４６．２
【０１８８】
実施例９
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１２）
（３）（５２ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）およびＭｅ3ＯＢＦ4（４０ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中混合物へ、ヒューニッヒ塩基（４０μｌ，０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、次いで、１００ｍｌの塩化メチレンで希釈した。それをＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上で（８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離して、残りを精製し、標記化合物を得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９４．１
【０１８９】
実施例１０
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１３）
標記化合物（１３）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０８．２
【０１９０】
実施例１１
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１４）
標記化合物（１４）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３６．３
【０１９１】
実施例１２
８−｛（シクロヘキシルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１５）
標記化合物（１５）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７６．３
【０１９２】
実施例１３
８−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１６）
標記化合物（１６）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７０．２
【０１９３】
実施例１４
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３−フリルメチル）アミノ］−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１７）
標記化合物（１７）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６０．２
【０１９４】
実施例１５
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１８）
標記化合物（１８）を実施例１のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９８．１
【０１９５】
実施例１６
８−｛シクロブチル［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１９）
標記化合物（１９）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５０．２
【０１９６】
実施例１７
３−｛３−［（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２０）
（１）（６０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（２１）（６４ｍｇ，０．３０９ｍｍｏｌ）の酢酸（３７μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（３７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上で６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、化合物を精製し、（２０）を固体として得た（７８ｍｇ，６９％）。標記化合物を塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３８５．２
【０１９７】
実施例１８
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２２）
標記化合物（２２）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４１．２
【０１９８】
実施例１９
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｓ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２３）
標記化合物（２３）を、実施例１８からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝＋２３．０６°（ｃ＝５．０４ＭＧ／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４１．２
【０１９９】
実施例２０
３−（３−｛（シクロプロピルメチル）［（８Ｒ）−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２４）
標記化合物（２４）を、実施例１８からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝−２４．３０°（ｃ＝５．２４ＭＧ／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２
【０２００】
実施例２１
８−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（２５）
（１）（６０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタナール（２１）（６３ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）の酢酸（３７μｌ，０．６２ｍｍｏｌ）およびメタノール（４ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（３７ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）を少しずつを加えた。得られた混合物を１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上で６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、化合物を精製し、（２５）を固体として得た（９０ｍｇ，７８％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９４．２
【０２０１】
実施例２２
８−｛（シクロプロピルメチル）［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（２６）
標記化合物（２６）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２０２】
実施例２３
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（２７）
（１）（６０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−カルバルデヒド（（２８），６４ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）の酢酸（３８ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（３７ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を４０分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りを塩化メチレン中に溶解した。有機溶液を１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液の真空濃縮により、粗（２７）を得、シリカゲル上で８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、これを精製し、白色固体（７１ｍｇ，６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０６．２
【０２０３】
実施例２４
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（２９）
（３０）（９０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（（２），９３ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）の酢酸（４９μｌ，０．５８８ｍｍｏｌ）およびメタノール（８ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（５２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を４５分間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りを塩化メチレン中に溶解した。有機溶液を１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液の濃縮により、粗化合物を得、これをシリカゲル上で（８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製し、（２９）を遊離塩基として得た。それを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、標記化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９４．２
【０２０４】
実施例２５
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３０）
標記化合物（３０）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．３
【０２０５】
実施例２６
（８Ｓ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３１）
標記化合物（３１）を、（３０）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝＋１６．６９°（ｃ＝４．５３／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２０６】
実施例２７
（８Ｒ）−８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３２）
標記化合物（３２）を（３０）からキラル的に分離した。それを塩化メチレン中に溶解し、１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。［ａ］Ｄ２５＝−１４．６６°（ｃ＝４．０１ＭＧ／．７ＭＬ，ＤＭＳＯ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２０７】
実施例２８
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３３）
標記化合物（３３）を実施例９のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０８．２
【０２０８】
実施例２９
８−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３４）
標記化合物（３４）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２２．２
【０２０９】
実施例３０
８−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３５）
標記化合物（３５）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２１０】
実施例３１
８−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３６）
標記化合物（３６）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４６．２
【０２１１】
実施例３２
８−｛（シクロブチルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３７）
標記化合物（３７）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６０．２
【０２１２】
実施例３３
３−｛３−［（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３８）
標記化合物（３８）を実施例１７のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ３９９．２
【０２１３】
実施例３４
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−８−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３９）
標記化合物（３９）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５５．３
【０２１４】
実施例３５
８−｛［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４０）
（１）（２０２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）、３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（（４１），２４７ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（１４５μｌ，２．３６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（１２６ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上で７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、化合物を精製し、（１８）を得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を形成させた。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１２．２
【０２１５】
実施例３６
８−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４１）
標記化合物（４１）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４６６．２
【０２１６】
実施例３７
８−｛［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４２）
標記化合物（４２）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４２０．２
【０２１７】
実施例３８
８−｛（シクロプロピルメチル）［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４３）
（４２）（５２ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５ｍｌ）中溶液へ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１５ｍｌ）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（１５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離して、粗化合物を精製し、遊離三級アミンを得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７３．３
【０２１８】
実施例３９
８−｛シクロブチル［（６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（４４）
標記化合物（４４）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７２．３
【０２１９】
実施例４０
９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４５）
９−アミノ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４６）（１３０ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（（２），１１３ｍｇ，０．５９６ｍｍｏｌ）の酢酸（７０μｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中混合物へ、ＮａＢＨ3ＣＮ（７５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りを塩化メチレン中に溶解した。有機溶液を１ＮのＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機溶液の濃縮により、粗化合物を得、これをシリカゲル上で（１００％のＥｔＯＡｃ）精製し、所望の化合物を得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、標記化合物のＨＣｌ塩を形成させた。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ３９４．４
【０２２０】
実施例４１
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（メチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４７）
標記化合物（４７）を実施例９のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４０６．０
【０２２１】
実施例４２
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４８）
９−アミノ−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４９）（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（３ｍｌ）中溶液へ、アセトアルデヒド（１２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１８ｍｌ）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（１８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨおよびＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上でＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）で溶離して、粗化合物を精製し、遊離三級アミンを得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た（３５ｍｇ，６０％）。Ｓ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４２２
【０２２２】
実施例４３
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（プロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５０）
標記化合物（５０）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３６．２
【０２２３】
実施例４４
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソブチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５１）
標記化合物（５１）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５０．２
【０２２４】
実施例４５
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５２）
標記化合物（５２）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２２５】
実施例４６
９−｛シクロブチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５３）
標記化合物（５３）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４８．２
【０２２６】
実施例４７
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（イソプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５４）
標記化合物（５４）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４３４．２
【０２２７】
実施例４８
９−｛ベンジル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５５）
標記化合物（５５）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８２．２
【０２２８】
実施例４９
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５６）
標記化合物（５６）は実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４８３．２
【０２２９】
実施例５０
９−［［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５７）
標記化合物（５７）を実施例４２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４９０．２
【０２３０】
実施例５１
６−フルオロ−９−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５８）
９−アミノ−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４９）（１１０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（７ｍｌ）中溶液へ、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（２）（８９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０６０ｍｌ）、およびＮａＢＨ3ＣＮ（５９ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨおよびＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上で８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、粗化合物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１０．２
【０２３１】
実施例５２
９−｛（シクロプロピルメチル）［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（５９）
（５８）（５５ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（４ｍｌ）中溶液へ、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１２ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、酢酸（２０μｌ），およびＮａＢＨ3ＣＮ（１７ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2（１２０ｍｌ）中に再度溶解した。溶液を１ＮのＮａＯＨおよびＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで、真空濃縮した。シリカゲル上で８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、粗化合物を精製し、遊離三級アミンを得、これを１当量のエーテル性ＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩を得た（４１ｍｇ，６０％）。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４６６
【０２３２】
実施例５３
９−｛エチル［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（６０）
標記化合物（６０）を実施例５２のように調製した。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４４０
【０２３３】
実施例５４
３−｛３−［（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６１）
標記化合物（６１）を実施例１７のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４１９．１
【０２３４】
実施例５５
３−｛３−［エチル（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６２）
標記化合物（６２）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４４５．２
【０２３５】
実施例５６
３−｛３−［（シクロプロピルメチル）（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６３）
標記化合物（６３）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７１．２
【０２３６】
実施例５７
３−｛３−［シクロブチル（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６４）
標記化合物（６４）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７１．２
【０２３７】
実施例５８
３−｛３−［（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）（プロピル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６５）
標記化合物（６５）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５９．２
【０２３８】
実施例５９
３−｛３−［（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）（イソブチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６６）
標記化合物（６６）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４７３．１
【０２３９】
実施例６０
３−｛３−［（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）（イソプロピル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６７）
標記化合物（６７）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ４６１
【０２４０】
実施例６１
３−｛３−［ベンジル（６−フルオロ−１−オキソ−１，３，４，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−９−イル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（６８）
標記化合物（６８）を実施例４のように調製した。ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ５０９
【０２４１】
実施例６２
８−アミノ−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（１）
８−ニトロ−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（（６９），７００ｍｇ，２．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液へ、ヒドラジン一水和物（１．６５ｍｌ，３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。触媒の残りを真空下で濾過し、有機溶液を真空濃縮し、標記化合物を固体として得た（４２０ｍｇ，６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０５．１
【０２４２】
実施例６３
８−ニトロ−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（６９）
溶媒Ａ（ＣＨＣｌ3,１００ｍｌ）および溶媒Ｂ（ｉ−ＰｒＯＨ，４ｍｌ）中の８−ニトロ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（（７０），１．１ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）へ、シリカゲル（３．３ｇ）を加え、次いで、ホウ化水素ナトリウム（４００ｍｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を２時間攪拌した。シリカゲルを濾過し、ＣＨＣｌ3で十分に洗浄した。濾液をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を分け、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物（７９０ｍｇ，７１％）を固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ  ２３５．２
【０２４３】
実施例６４
８−ニトロ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７０）
２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（（７１）２．３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジン（１５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（３ｍｌ）中混合物へ、ＮａＮＯ2（３．４ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃に冷却した混合物へ、ヨウ素（９．４ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、５８％のＮａＨＳＯ3（１２ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（１２ｍｌ）でクエンチし、次いで、さらなる３０ｍｌの５８％のＮａＨＳＯ3溶液を加えた。固体を沈殿させ、濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。所望の化合物を真空下で風乾し、標記化合物（２．４１ｇ，８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３３．２
【０２４４】
実施例６５
２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７１）
６−（プロパ−２−イニルオキシ）イソインドリン−１−オン（（７２），４．４ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（７０ｍｌ）の混合物を２１０℃で一晩攪拌した。反応溶液をシリカゲル上に直接ロードし、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（３：３：１  の比）で溶離して、標記化合物（２．８ｇ，６４％）を茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８８．１
【０２４５】
実施例６６
６−（プロパ−２−イニルオキシ）イソインドリン−１−オン（７２）
６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（（７３），５．１ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液，５．７０ｍｌ，５１．３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（９．４４ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．１４ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のアセトン中混合物を一晩還流した。反応混合物を真空下で濾過し、真空濃縮し、標記化合物（４．４ｇ，６８％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８８．１
【０２４６】
実施例６７
６−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（７３）
（７４）（７．０７ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中懸濁液へ、ＢＢｒ3（ＣＨ2Ｃｌ2中１Ｍ，８６．７ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒およびホウ素の残りを真空除去し、残りの固体をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、溶液を１ＮのＮａＯＨ（ＰＨ＝６．５）で中和した。所望の化合物を沈殿させ、濾過した。有機溶液を分け、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、標記化合物（合計重量５．１ｇ，７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １５０．１
【０２４７】
実施例６８
６−メトキシイソインドリン−１−オン（７４）
２−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（（７５），５．０ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を耐圧フラスコ中にセットし、そこへ、アンモニア／メタノール（２Ｍ，３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１２５℃で２時間攪拌した。溶媒および過剰なＮＨ3を真空除去し、残りをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：２の比）でトリチュレートした。化合物を真空下で濾過し、２時間風乾し、標記化合物（２．５１ｇ，６５％の）を淡黄色固体として得た。濾液を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ３：１：０．５の比）精製し、別に２７０ｍｇの所望の化合物を得た。合わせた収率は８６％だった。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６４．１
【０２４８】
実施例６９
２−（ブロモメチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（７５）
四塩化炭素（５．６８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）中の、ＮＢＳ（６．７４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（２５９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を室温で冷却し、固体を真空下で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、さらに精製せずに、（７５）（８．０１ｇ，＞９８％の）を油状物として得た。
【０２４９】
実施例７０
８−アミノ−２−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（３１）
標記化合物（３１）を実施例６２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．２
【０２５０】
実施例７１
２−メチル−８−ニトロ−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７６）
標記化合物（７６）を実施例６３のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４９．１
【０２５１】
実施例７２
２−メチル−８−ニトロ−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７７）
標記化合物（７７）を実施例６４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４７．０
【０２５２】
実施例７３
２−メチル−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７８）
２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（（７１），１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液へ、水素化ナトリウム（９５％，２１ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を４５分間攪拌し、次いで、シリンジを介してヨードメタン（０．３７ｍｌ）を加えた。反応を２．５時間続け、その後、真空下でＴＨＦを除去した。残りをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、ＷＡＹ２５７０３４を固体として（８８ｍｇ，７４％）得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０２．１
【０２５３】
実施例７４
９−アミノ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４６）
標記化合物（４６）を実施例６２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２１９．１
【０２５４】
実施例７５
９−ニトロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（７９）
標記化合物（７９）を実施例６３のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４９．１
【０２５５】
実施例７６
９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（８０）
標記化合物（８０）を実施例６４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２４７．１
【０２５６】
実施例７７
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（８１）
標記化合物（８１）を実施例６５のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０２．１
【０２５７】
実施例７８
７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８２）
標記化合物（８２）を実施例６６のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２０２．１
【０２５８】
実施例７９
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８３）
標記化合物（８３）を実施例６７のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６２．１
【０２５９】
実施例８０
７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８４）
０℃で、６−メトキシ−１−インダノン（１５ｇ，９２．６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２６．７ｇ，２７７．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3中混合物へ、添加漏斗を介してメタンスルホン酸（６０ｇ，９２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温めた。攪拌を３時間続け、次いで、冷水に注いだ。有機物を塩化メチレンで抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、有機溶液を真空濃縮した。シリカゲルで２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、残りを精製し、標記化合物を黄色固体として得た（１０．５ｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １７８．１
【０２６０】
実施例８１
９−アミノ−６−フルオロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（４９）
標記化合物（４９）を実施例６２のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２３７．１
【０２６１】
実施例８２
６−フルオロ−９−ニトロ−３，４，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（８５）
標記化合物（８５）を実施例６３のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６７．１
【０２６２】
実施例８３
６−フルオロ−９−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（８６）
標記化合物（８６）を実施例６４のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６５．１
【０２６３】
実施例８４
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｈ］イソキノリン−１（８Ｈ）−オン（８７）
標記化合物（８７）を実施例６５のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２０．１
【０２６４】
実施例８５
６−フルオロ−７−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８８）
標記化合物（８８）を実施例６６のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２２０．１
【０２６５】
実施例８６
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９）
５−フルオロ−６−ヒドロキシインダン−１−オン（（９０），１０．５ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６００ｍｌ）中溶液へ、ＮａＮ3（１２．３ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタンスルホン酸（３３ｍｌ，５０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、クロロホルム（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空濃縮により、所要の生成物および逆ラクタムの混合物を得た。シリカ上で３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離する粗生成物の精製により、標記化合物をオフホワイト色固体（５．３ｇ，４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８０．０
【０２６６】
実施例８７
【化６８】
2008543867.tif 000071
【０２６７】
（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチル（９１）
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２５ｇ，０．１３ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（２３．４１ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）中混合物へ、トリエチルアミン（３６ｍｌ，０．２６ｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．９５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（２．９１ｇ，１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下、１００℃で３時間攪拌した。約２００ｍｌのＤＭＦをロータリーエバポレーターにより除去し、残りの反応溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈した。パラジウムの残りを真空下で濾過し、濾液をＨ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（２０〜４０％）で溶離するクロマトグラフィーを用いて化合物を精製し、ＷＡＹ−２６３６０９を固体として得た（１８．２ｇ，７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤＣｌ3，δ，７．６０（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｔ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】
実施例８８
【化６９】
2008543867.tif 000072
（２Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（９２）
（９１）（１８．２ｇ，９３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。反応混合物をを濾過し、濾液を真空濃縮し、ＷＡＹ２６３６１０を固体として得た（１５．４ｇ，８４％）。1Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤＣｌ3，δ，６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．５０（ブロード  ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．８８（ｔ，３Ｈ），２．５５−２．６０（ｔ，２Ｈ）
【０２６９】
実施例８９
【化７０】
2008543867.tif 000073
【０２７０】
３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（９３）
（９２）（１５ｇ，７５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）／ＴＨＦ（１５０ｍｌ）／Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）中溶液へ、ＬｉＯＨ（６．３６ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、その残りへＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）を加えた。２ＮのＨＣｌを用いて、それをＰＨ＝２まで酸性化した。有機溶液を分け、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空濃縮により、ＷＡＹ−２６３６６７（１１．６ｇ，８３％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤＣｌ3，δ，６．８０−６．９５（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．９０（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．６６（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８３．０
【０２７１】
実施例９０
【化７１】
2008543867.tif 000074
５−フルオロ−６−ヒドロキシインダン−１−オン（９０）
（９３）（１１．６ｇ，６３．０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ3（５７ｇ，８７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（２５ｇ，４８３ｍｍｏｌ）の混合物を溶かし、１８５℃で１５分間攪拌し、次いで、冷水に注いだ。懸濁した固体を１０分間攪拌し、その後、濾過した。固体を真空下で４時間風乾し、２６３７０９をオフホワイト色固体（９．２ｇ，８８％）として得た。1Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ3ＯＤ，δ，７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），３．０２−３．０８（ｔ，２Ｈ），２．６１−２．６８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １６５．１
【０２７２】
実施例９１
【化７２】
2008543867.tif 000075
【０２７３】
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８９）
（９０）（１０．５ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６００ｍｌ）中溶液へＮａＮ3（１２．３ｇ，１９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、メタンスルホン酸（３３ｍｌ，５０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を３時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、クロロホルム（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空濃縮により、所要の生成物および逆ラクタムの混合物を得た。シリカ上で３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離する粗生成物の精製により、ＷＡＹ−２６３７４６をオフホワイト色固体として得た（５．３ｇ，４６％）。1Ｈ  ＮＭＲ／ＣＤ3ＯＤ，δ，７．４８（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．４９（ｔ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｔ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８０．０
【０２７４】
実施例９２
【化７３】
2008543867.tif 000076
【０２７５】
８−｛［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アミノ｝−２−（メチルスルホニル）−２，３，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（９４）
メチルスルホニル置換ラクタムアミノクロマン（１１８ｍｇ，０．４１８ｍｏｌ）および３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパナール（８８ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液へ、酢酸（０．０５ｍｌ）を加え、次いで、ＮａＢＨ3ＣＮ（５３ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残りを塩化メチレンおよびＨ2Ｏ中で分配した。有機溶液を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲル上で８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して、残りを精製し、標記化合物（９４）（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ４５８．２
【０２７６】
実施例９３
２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（９５）
【化７４】
2008543867.tif 000077
【０２７７】
２，３−ジヒドロピラノ［３，２−ｅ］イソインドール−１（７Ｈ）−オン（７１）（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液へ、ＮａＨ（９５％，８７ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を４０分間攪拌し、その後、シリンジでＭｅＳＯ2Ｃｌを加えた。攪拌を１時間続けた。溶媒を真空除去し、残りをＣＨ2Ｃｌ2で分配した。有機溶液をＨ2Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空濃縮により、標記化合物（９５）を固体として得た（４９０ｍｇ，６９％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  ２６６．０
【０２７８】
実施例９４
５−ＨＴトランスポーターについての化合物の親和性の試験
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，３２：７３７）により用いられたものと同様のプロトコルを用いて、本発明の化合物のセロトニントランスポーターについての親和性を測定した。遊離3Ｈ−パロキセチン由来の結合を分離するためにＴｏｍ  Ｔｅｃｈ濾過装置を用いて、および結合した放射能を定量するためにＷａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａプレート（登録商標）カウンターを用いて、雄ラット皮質膜由来の3Ｈ−パロキセチンを置換する化合物の能力を測定した。標準的な臨床用抗鬱剤についてこのように測定されたＫiは、フルオキセチンについて１．９６ｎＭ、イミプラミンについて１４．２ｎＭ、およびジメリジンについて６７．６ｎＭである。ラット前頭皮質における3Ｈ−パロキセチン結合と3Ｈ−セロトニン取り込み阻害との間に強い相関が見出された。
【０２７９】
ヒト５−ＨＴ1A受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を利用する、Ｈａｌｌら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１９８５，４４：１６８５）の手順を修飾したものに従って、５−ＨＴ1Aセロトニン受容体由来の［3Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ジプロピルアミノテトラリン）を置換する本発明の化合物の能力を試験することにより、セロトニン５−ＨＴ1A受容体についての高い親和性を確立した。本発明の化合物についての５−ＨＴ1A親和性を以下にＫiとして報告する。
【０２８０】
２つの異なるアッセイを用いることにより、５−ＨＴ1A受容体でのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を確立した。ＬａｚａｒｅｎｏおよびＢｉｒｄｓａｌｌ（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９：１１２０）により用いられたものと同様の35Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイを用いて、クローン化したヒト５−ＨＴ1A受容体を含む膜への35Ｓ−ＧＴＰγＳの結合に影響する試験化合物の能力を測定した。アゴニストは結合の増大をもたらし、一方で、アンタゴニストは増大をもたらさず、むしろ、標準的なアゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を反転する。試験化合物の最大刺激効果をＥ最大として示し、その効力をＥＣ50により定める。試験化合物の最大阻害効果をＩ最大として示し、その効力をＩＣ50により定める。第２のアッセイは、５−ＨＴ1A受容体へリガンドが結合する際のＡＭＰ蓄積を測定した。アンタゴニストは、ｃＡＭＰ蓄積における増大をもたらす標準的なアゴニスト８−ＯＨ−ＤＰＡＴの効果を遮断し、一方で、アゴニストは反対の効果を有する。試験化合物の最大刺激または阻害効果をＥ最大として示し、その効力をアンタゴニストについてはＩＣ50、またはアゴニストについてはＥＣ50により定めた。［3Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いて、両機能的アッセイにおける最大アゴニストまたはアンタゴニスト応答を測定した。
【０２８１】
上記した３つの標準的な実験的試験手順の結果は以下の通りであった：
【０２８２】
実施例９５
ヒト５ＨＴ1A受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合
材料および方法：安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で成長させる。細胞をプレートからこそげ取り、遠心分離管に移し、バッファー（５０ｍＭトリス，ｐＨ７．５）中で遠心分離（２０００ｒｐｍ、１０分間，４℃）することにより２回洗浄した。得られたペレットをアリコートに分け、−８０℃で放置した。アッセイ日に、細胞を氷上で解凍し、バッファー中で再懸濁した。９６ウェルマイクロタイタープレート中、全量２５０ｍｌで、結合アッセイを行う。
【０２８３】
１０ｍＭの５ＨＴの存在下で非特異的結合を測定し、最終リガンド濃度は１．５ｎＭである。室温での３０分間のインキュベーションの後、氷冷バッファーを添加し、０．５％ＰＥＩ中に３０分間予め浸しておいたＧＦ／Ｂフィルターから急速濾過することにより、反応を終結させる。初めに、シングルポイントアッセイにおいて化合物を試験し、１、０．１および０．０１ｍＭにおける阻害パーセントを測定する。その後、活性があると定めた化合物についてＫi値を測定する。
【０２８４】
測定：阻害パーセント
Ｋi−ＲＦＣｏｍｐ（Ｌｕｎｄｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）により測定
参照化合物：セロトニン
８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
【０２８５】
実施例９６
ｈ５ＨＴ1A受容体で安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ  ＲＩＡ
材料および方法：安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、１０％熱不活性化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で成長させる。２４ウェルプレート中、１ウェルあたり×１０6個の細胞の密度で細胞を播種し、ＣＯ2インキュベーター内で２日間インキュベートする。２日目に、培地を０．５ｍｌ処理バッファー（ＤＭＥＭ＋２５ｍＭのＨＥＰＥＳ，５ｍＭのテオフィリン，１０ｕＭのパージリン）と交換し、３７℃で１０分間インキュベートする。
【０２８６】
ウェルをフォルスコリン（１ｕＭの最終濃度）で処理し、その直後に、試験化合物（初めのスクリーニングについて０．１および１ｕＭ）により処理し、３７℃でさらに１０分間インキュベートする。培地を除去し、０．５ｍｌ氷冷アッセイバッファー（ＲＩＡキット中で供給される）を添加することにより、反応を終結させる。ＲＩＡによるｃＡＭＰ形成の評価の前に、プレートを−２０℃で貯蔵する。
【０２８７】
アゴニスト活性を全く有さない化合物を、反対のアゴニスト活性に対する能力についてさらに分析する。別々の実験において、６種類の濃度のアンタゴニストを予め２０分間インキュベートし、その後、アゴニストおよびフォルスコリンを添加する。上記のように細胞を回収する。ｃＡＭＰキットはＡｍｅｒｓｈａｍにより供給されるものであり、キットの指示書に従ってＲＩＡを行う。
【０２８８】
測定：初めのスクリーニング−フォルスコリン刺激ｃＡＭＰの阻害パーセント
第２のスクリーング−アゴニスト活性の反転のＩＣ５０
算出：ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより実施されるＩＣ５０の算出
参照化合物：セロトニン
ブスピロン
【０２８９】
実施例９７
薬剤のセロトニントランスポーターについての親和性を評価するための3Ｈ−パロキセチン結合：
Ｃｈｅｅｔｈａｍら（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２：７３７，１９９３）により用いられたものと同様のプロトコルを用いて、セロトニントランスポーターについての化合物の親和性を測定した。簡単に言うと、雄Ｓ．Ｄ．ラットから調製した前頭皮質膜を3Ｈ−パロキセチン（０．１ｎＭ）と共に２５℃で６０分間インキュベートした。また、全てのチューブは、ビヒクル、試験化合物（１〜８種類の濃度）、または特異的結合を定めるために飽和濃度のフルオキセチン（１０μＭ）のいずれかを含んだ。氷冷トリスバッファーを添加し、次いで、遊離3Ｈ−パロキセチン由来の結合を分離するためにＴｏｍ  Ｔｅｃｈ濾過装置を用いる急速濾過により、全ての反応を終結させる。Ｗａｌｌａｃ  １２０５  Ｂｅｔａプレート（登録商標）カウンターを用いて、結合した放射能を定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を測定し、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９，１９７３）；Ｋｉ＝ＩＣ５０／（（放射性リガンド濃度）／（１＋ＫＤ））の方法を用いて、この値をＫｉ値に変換した。
【０２９０】
抗鬱剤フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリンと同様に、本発明の化合物は、脳神経伝達物質セロトニンの再取り込みを遮断する能力を有する。故に、それらは、セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗鬱剤の投与により一般に処置される疾患、例えば、鬱（大鬱病、小児期の鬱および気分変調を含むが、これらに限定されない）、不安、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害（月経前症候群としても知られている）、注意欠陥障害（多動性を伴うおよび伴わない）、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、例えば、拒食症、過食症、血管運動性潮紅、コカインおよびアルコール中毒、性機能障害、アルツハイマー病のごとき神経変性障害に起因する認知障害、および関連疾患の処置に有用である。さらに、本発明の幾つかの化合物は、脳５−ＨＴ1Aセロトニン受容体について強力な親和性および該受容体において強力なアンタゴニスト活性を有する。薬剤混合物（例えば、フルオキセチンおよびピンドロール）を用いるごく最近の臨床試験は、ＳＳＲＩ活性および５−ＨＴ1A拮抗作用を組み合わせた処置についての、より迅速に発現する抗鬱剤の効果を実証した（ＢｌｉｅｒおよびＢｅｒｇｅｒｏｎ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，１５（３）：２１７−２２；Ｆ．Ａｒｔｉｇａｓら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１９（９）：３７８−８３；Ｔｏｍｅら，Ｊ．Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ．，１９９７，４４（２−３）：１０１−９）。故に、本発明の化合物は、鬱障害の処置のために興味深く、かつ有用である。
【０２９１】
本明細書にて、物理的特性、例えば、分子量、または化学的特性、例えば、化学式について範囲が用いられる場合、その特定の実施態様の範囲の全てのコンビネーションおよびサブコンビネーションが含まれることが意図される。
【０２９２】
本明細書中で引用または記載した特許、特許出願および文献の開示内容は、出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
【０２９３】
当業者であれば、様々な変更および修飾が本発明の好ましい実施態様に対してなされ得ること、ならびにかかる変更および修飾が本発明の精神から逸脱することなくなされ得ることが理解できよう。従って、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の精神および範囲内に含まれるかかる全ての均等なバリエーションを包含することが意図される。
【国際調査報告】
2008543867.tif 000138
2008543867.tif 000139
2008543867.tif 000140
2008543867.tif 000141