(57)【要約】    本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される新規な置換されたＮ−アシル−２−アミノチアゾールおよびその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の処置において有用である。
2008508336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008508336.tif 000009
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−（ＣＨ2）3−および−Ｏ（ＣＨ2）−であり；
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、−ＮＨＲ’または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシまたはニトリル基からなる群より選ばれ；
Ｒ’は、アルキル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環はハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されている）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＡ）
【化２】
2008508336.tif 000010
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−（ＣＨ2）3−および−Ｏ（ＣＨ2）−であり；
Ｒは、アルキル基、−ＮＨＲ’または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、そして
Ｒ’は、アルキル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されている）
により特徴付けられる、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、アルキル基、アルケニル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物．
【請求項５】
Ｒ1が、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルまたは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ3で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、低級アルケニルであるかまたは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ3で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−イソニコチンアミド、及び
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド  トリフルオロアセタート
からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
４−（８Ｈ−インデノール［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルペンタ−５−エノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルブタノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−フロイルアミド、及び
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド
からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンンズアミド
からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式（II）
【化３】
2008508336.tif 000011
の化合物を、化合物Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは請求項１〜１０のいずれか１項に定義したとおりである）と反応させることを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法により製造された、請求項１〜１０のずれか１項に記載の化合物．
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療的有効物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の処置および／または予防のための治療的に有効な物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置のための方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
前記に定義された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
2008508336.tif 000003
（式中、Ｘ、ＲおよびＲ1は本願に記載されている）で示される新規な置換されたＮ−アシル−２−アミノチアゾールまたはその薬学的に許容される塩に関する。これらの化合物は、主としてアデノシン２Ｂレセプターアンタゴニストとして作用すると考えられ、従って糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の処置のための潜在力を有すると考えられる。
【０００２】
アデノシンは、４つのレセプターサブタイプ、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３を介して種々の機能を媒介するために多くの組織で産生されるオータコイド（autocoid）である。すべての４つのレセプターは、親水性細胞外ループおよび細胞内ループにより接続された、形質膜に及んでいる７つのヘリカル疎水性ドメインを含有するＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲｓ）のクラスに属する。Ａ１およびＡ３レセプターは、ＧｉおよびＧｏタンパク質にカップリングし、Ａ２ＡおよびＡ２ＢレセプターはＧｓタンパク質にカップリングする。これらの差のため、アデノシンは、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂレセプターを介するその作用により細胞内ｃＡＭＰレベルの増加をシグナリングし、そしてＡ１およびＡ３レセプターを介して減少をシグナリングする。さらに、アデノシンは、Ａ２ＢレセプターのＧｑタンパク質へのカップリングの故にＡ２Ｂレセプターを介して、細胞内カルシウムイオンレベルを増加させる。
【０００３】
式Ｉの化合物は、ＣＨＯ−Ａ２Ｂ−ｃＡＭＰアッセイにおいて測定される、効力のあるアデノシンヒトＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト活性を有する。これらの化合物は、放射標識されたリガンド結合アッセイで測定される、残りの効力のあるヒトＡ１およびヒトＡ２Ａアンタゴニスト活性も有する。
【０００４】
種々の細胞型に対するＡ２Ｂレセプターの機能的活性の役割の研究は、他の３つのレセプターと比較して選択的Ａ２Ｂアゴニストおよびアンタゴニストの不存在により複雑であった。典型的には、Ａ２Ｂレセプターの機能的活性は、ＮＥＣＡ、効力のある且つ非選択性アデノシンレセプターアゴニスト、との応答を誘発するが、他の３つのアデノシンレセプターにおける選択的アゴニストおよびアンタゴニストの効果が存在しないことにより推定される。通常、与えられた細胞型に対するＡ２Ｂレセプターの役割は、アゴニスト効力の下記の独特の順序；ＮＥＣＡ（非選択性）＞ＰＩＡ（Ａ１選択性アゴニスト）＞ＩＢ−ＭＥＣＡ（Ａ３選択性アゴニスト）＞ＣＧＳ−２１６８０（Ａ２Ａ−選択性アゴニスト）が観察されるとき確認される。
【０００５】
４つのレセプターに対するアデノシンの相対的アゴニスト効力は、Ａ１（ＥＣ50−０．３１uM）＞Ａ３（ＥＣ50−０．２９uM）＞Ａ２Ａ（ＥＣ50−０．７）＞Ａ２Ｂ（ＥＣ50−２４uM）であることが決定されており、これは、高血糖症、マスト細胞活性化および胃腸管炎症を含むがそれらに限定されるわけではない慢性高酸化ストレス状態の期間中のＡ２Ｂレセプターの独特な役割を示唆している。Ａ２Ｂレセプターに対するアデノシンの低いアゴニスト効力にもかかわらず、高いアデノシンＡ２Ｂレセプターアンタゴニスト効力を有する多数の化合物が報告されている。
【０００６】
特異的アゴニストおよびアンタゴニストを使用して、Eisaiの研究者は、肝臓グルコース産生を阻害することにおけるＡ２Ｂレセプター拮抗作用の重要な役割および効力のあるＡ２Ｂレセプターアンタゴニストを証明し、そしてラット初代肝細胞におけるグルコース産生の阻害剤は、２型糖尿病の良く認識されているモデル、ＫＫＡｙマウスにおける絶食グルコースレベル及び摂食グルコースレベルを低下させることも示された。従って、本発明の化合物は、２型糖尿病を予防および／または処置するのに有用である。
【０００７】
Ａ２Ｂレセプターは、上皮細胞の形質膜中にも存在しておりそしてそれらの成長を刺激することが見出された。これは新規な血管の成長（血管形成）をもたらすであろう。本発明の目的は、糖尿病性網膜症などの異常な血管成長により特徴付けられている疾患を予防および／または処置することである。
【０００８】
特異的抗ヒトＡ２Ｂ抗体を用いて免疫蛍光技術を使用して、気管支肺胞洗浄細胞による喘息患者から得られたヒト肺マスト細胞におけるＡ２Ｂレセプターの存在が示された。従って、式Ｉの化合物は、喘息、気管支痙攣及びアレルギー疾患ならびに他の気道閉塞型疾患を予防および／または処置する方法を提供する。
【０００９】
Ａ２Ｂレセプターは、結腸において小腸上皮細胞の基底側部ドメインにおいて見出されそして下痢などの疾患における胃腸管炎症に対する反応における塩化物イオン分泌を増加させる。従って、式Ｉの化合物は、下痢を含む炎症性胃腸管障害を処置するための方法を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、Ａ２Ｂレセプターに加えて、Ａ１およびＡ２Ａレセプターに対する効力のあるアンタゴニスト活性も有する。従って、式Ｉの化合物は、抑うつ、パーキンソン病および高血圧などの、アデノシンＡ１、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂレセプター拮抗作用が役割を果たす疾患を処置するための方法を提供する。
【００１１】
ある置換されたＮ−アシル−２−アミノチアゾールは当技術分野で知られており、例えば、インデノチアゾリルホスホネートは、US Patent No.5,480,874に開示されており；２−アミノ−６−ヒドロキシベンゾチアゾールはUS Patent No.4,929,632に開示されており、２−ベンゾイルアミノナフト［１，２−ｄ］チアゾールはSynthetic Communications(1993),23(17),2347-53に開示されており；ベンズアミド−および２−アセトアミドベンゾチアゾール誘導体はIndian Drugs, (1985), 23(3), 146-51に開示されており、そしてあるアシルアミノチアゾール誘導体はUS Patent 5,189,049に開示されている。US Patent No.4,877,876において、ここに請求された化合物に類似した２−置換されている８Ｈ−インデノ（１，２−ｄ）−チアゾール誘導体が開示されている。
【００１２】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）
【化５】
2008508336.tif 000004
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−（ＣＨ2）3−および−Ｏ（ＣＨ2）−であり；
Ｒは、アルキル基、アルケニル基、−ＮＨＲ’または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシまたはニトリル基からなる群より選ばれ；
Ｒ’は、アルキル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されている）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明に従う化合物は、アデノシンＡ２Ｂアンタゴニストとして主要な活性を示し、従って該レセプターを媒介とする疾患の処置のために有用であることができる。本発明の化合物は、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の予防および治療における有効作用物質として使用することができる。アデノシンＡ１およびＡ２Ａレセプターの副次的拮抗作用（secondary antagonism）は、抑鬱、パーキンソン病および高血圧における該化合物の使用をもたらす。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される塩およびそれらのエナンチオマー形態、上記した化合物の製造、それらを含有する医薬及びその製造、ならびに病気、特に上記した病気および障害のコントロールもしくは予防または対応する医薬の製造における上記した化合物を使用するための方法である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましくそしてその生理学的に許容される塩は個々に好ましく、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉Ｃ原子を有することができ、従って、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物としてまたは光学的に純粋な化合物として存在することができる。
【００１７】
上記した式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（ＩＡ）
【化６】
2008508336.tif 000005
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨＣＨ−、−（ＣＨ2）3−および−Ｏ（ＣＨ2）−であり；
Ｒは、アルキル基、−ＮＨＲ’または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、そして
Ｒ’は、アルキル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されている）
により特徴付けられる化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
Ｒが、アルキル基、アルケニル基または５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されている、上記した式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１９】
さらなる好ましい化合物は、Ｘが−ＣＨ2−である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ1が、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである化合物である。水素、ハロゲンおよび低級アルコキシは、個々にＲ1の好ましい態様を構成する。
【００２０】
本発明の他の好ましい態様は、Ｒが、低級アルキル、低級アルケニル、フェニルまたは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ3で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、上記した式Ｉの化合物に関する。
【００２１】
上記した他の好ましい化合物は、Ｒが、低級アルケニル、または、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ3で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、化合物である。
【００２２】
上記した式（Ｉ）の化合物において、特にもしＸが−ＣＨ2−でありそしてＲ1が水素であるならば、Ｒはフェニル、４−ＮＯ2−フェニルまたはＣｌ−フェニルではないことが好ましい。上記した式（Ｉ）の化合物において、特にもしＸが−ＣＨ2  ＣＨ2−でありそしてＲ1が水素またはアルコキシであるならば、Ｒはフェニル、４−ＮＯ2−フェニルまたはＣｌ−フェニルではないことが好ましい。さらに、上記した式（Ｉ）の化合物において、特にもしＸが−ＣＨ2  ＣＨ2−でありそしてＲ1が水素であるならば、Ｒはアルキルではないことが好ましい。
【００２３】
下記した化合物および実施例における化合物において個々におよび各組合せにおいて例示された置換基Ｘ、Ｒ及びＲ1の各々は、好ましくは上記した化合物および実施例における特定の組合せにおいて、個々に好ましい態様を構成する。
【００２４】
特に好ましい化合物は、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−イソニコチンアミド、
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド  トリフルオロアセタート、
４−（８Ｈ−インデノール［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルペンタ−５−エノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルブタノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−フロイルアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンンズアミド
を含む。
【００２５】
上記した化合物の各々は、個々に好ましい態様を構成する。
【００２６】
上記した式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−イソニコチンアミド、及び
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド  トリフルオロアセタート
からなる群より選ばれる化合物である。
【００２７】
上記した式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
４−（８Ｈ−インデノール［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルペンタ−５−エノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルブタノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−フロイルアミド、及び
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド
からなる群より選ばれる化合物である。
【００２８】
上記した式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド
からなる群より選ばれる化合物である。
【００２９】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、ｉｎ  ｖｉｖｏで元の親化合物に転換されることができる誘導体を与えることができることは認識されるであろう。
【００３０】
本発明の他の態様は、式（II）
【化７】
2008508336.tif 000006
の化合物を、化合物Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは上記に定義したとおりである）と反応させることを含む、上記した式（Ｉ）の化合物を製造するための方法に関する。
【００３１】
適切な反応条件は、スキーム１および２ならびに実施例に記載されている。
【００３２】
さらに、本発明は、請求項９に記載の方法により製造された、上記式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
特記しない限り、本明細書で本発明を説明するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明及び定義するために、下記の定義が説明される
【００３４】
この明細書において、用語「低級」は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
【００３５】
「アルキル」は、直鎖状または分岐状飽和脂肪族炭化水素を示す。アルキル基は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１６個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する。下記する低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
【００３６】
「低級アルキル」基は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を示しそしてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。一般に、低級アルキルは、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そしてさらに好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである。
【００３７】
「トリハロ−低級アルキル」は、３個のハロゲン原子で置換されている低級アルキル基を示す。ＣＦ3は好ましいトリハロ−低級アルキル基である。
【００３８】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを示す。「低級アルコキシ」は−Ｏ−低級アルキルを示す。
【００３９】
「アルケニル」基は、オレフィン結合と７個まで、好ましくは４個までの炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素残基、例えば２−プロペニルを指す。
【００４０】
用語「炭素環式」は、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素含有環、例えばアリール環を指す。
【００４１】
用語「複素環式」は、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる１、２または３個の原子を含むことができる５員または６員環、例えばテトラヒドロピリジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フリル、ピロリル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ジアジニル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはイミダゾリルを指す。複素環式基は、アリール基で場合により置換されていてもよい。上記したとおり、複素環式基は、さまざまな置換基で置換されていてもよくそしてベンジル、ベンゾイルおよびアリールスルホニル置換基の場合には、これらの置換基は、ハロ、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノによりさらに置換されていてもよい。
【００４２】
用語「ハロゲン」は、塩素、フッ素および臭素から選ばれる原子を意味する。
【００４３】
「有効量」は、処置されるべき被験体の疾患の症状を予防するか、軽減するかもしくは改善するかまたは処置されるべき被験体の生存を延長するのに有効な量を意味する。
【００４４】
「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる原子を意味する。
【００４５】
「ＩＣ50」は、特異的な測定された活性の５０％を阻害するのに必要な特定の化合物の濃度である。後に説明するとおり、とりわけＩＣ50が測定されうる。
【００４６】
「アリール」は、一価の一環式もしくは二環式芳香族炭素環式炭化水素基、好ましくは５員もしくは６員芳香族環系を意味する。このような基の例はフェニルである。
【００４７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＨまたはＣ（Ｏ）−Ｏアルキルを示す。
【００４８】
「薬学的に許容されるエステル」は、慣用の方法によりエステル化されている式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性および性質を保持しておりそして対応する活性なカルボン酸にｉｎ  ｖｉｖｏで（生物内で）開裂される、エステル化されている式（Ｉ）の化合物を指す。
【００４９】
薬学的化合物のエステルに関する情報及び薬学的化合物の送達のためのエステルの使用に関する情報は、Design of Prodrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier, 1985）において入手可能である。H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995)at pp. 108〜109; Krogsgaard-Larsen, et al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)at pp. 152〜191も参照。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び性質を保持しておりそして適当な無毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される慣用の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩のサンプルは、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸から誘導された酸付加塩、ならびに有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等から誘導された酸付加塩を含む。塩基付加塩のサンプルは、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化第四級アンモニウム、例えば水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導された塩基付加塩を含む。薬学的化合物（即ち、薬物）の塩への化学的修飾は、化合物の改良された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための薬学化学者に周知されている技術である。例えば、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed. 1995)at pp. 196 and 1456〜1457参照。
【００５１】
薬学的に許容される担体、賦形剤等などの「薬学的に許容される」は、薬理学的に許容されそして特定の化合物を投与される被験体に対して実質的に無毒性であることを意味する。
【００５２】
「置換されている」は、１つまたは複数の位置で置換が起こりうること、および特記しない限り、各置換部位における置換基は、独立に、随意に特定的に選択されることを意味する。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物は、下記する方法、実施例で示された方法または類似した方法により製造することができる。個々の反応段階のための適切な反応条件は、当業者に知られている。出発物質は、市販されているかまたは下記する方法もしくは実施例における方法に類似した方法もしくは当技術分野で知られている方法により製造することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、例えば腸内投与、非経口投与または局所的投与のための医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤、の形態で、直腸に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射剤もしくは浸剤（infusion solutions）の形態で、または局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤またはオイル剤の形態で、投与することができる。経口投与が好ましい。
【００５５】
医薬製剤の製造は、上記した式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、場合により他の治療的に価値ある物質との組み合わせにおいて、適当な無毒性の、不活性な治療的に適合性の固体もしくは液体担体物質および所望により通常の薬学的佐剤と共にガレヌス剤形（galenical administration form）にすることにより、当業者に熟知されている方法で行うことができる。
【００５６】
適当な担体物質は、無機担体物質のみならず有機担体物質でもある。従って、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖剤および硬ゼラチンカプセル剤のための担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適当な担体物質は、例えば植物油、ワックス、脂肪および半固体および液体ポリオールである（しかしながら、有効成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合には担体が必要とされないことがある）。溶液剤およびシロップ剤の製造のための適当な担体物質は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖等である。注射剤のための適当な担体物質は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤のための適当な担体物質は、例えば、天然もしくは硬化油、ワックス、脂肪および半液体もしくは液体ポリオールである。局所的製剤のための適当な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素化油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。通常の安定剤、保存剤、湿潤剤および乳化剤、粘稠性改良剤、矯味・矯臭剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤および酸化防止剤が薬学的佐剤として考慮される。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢および個々の状態および投与の方式に依存して広い範囲内で変わることができ、そしてもちろん各特定の場合に個々の要件に適合するであろう。成人の患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学プロフィルに依存して、化合物は、１又は複数の日投与単位（daily dosage units）で、例えば１〜４投与単位（dosage units）において投与されうる。
【００５８】
上記したとおり、本発明の新規な化合物は、アデノシンＡ２Ｂレセプターのアンタゴニストであることが見出された。従って、本発明の化合物は、アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢、特に糖尿病の処置および／または予防において使用することができる。
【００５９】
従って、本発明は、上記した化合物および薬学的に許容される担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【００６０】
本発明は、同様に治療的に有効な物質として、特にアデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の処置および／または予防のための治療的に有効な物質として、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢、特に糖尿病の処置および／または予防のための治療的に有効な物質として使用するための上記した化合物を包含する。
【００６１】
他の好ましい態様では、本発明は、アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢、特に糖尿病の治療的処置および／または予防処置のための方法であって、上記した化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関する。
【００６２】
本発明は、アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢、特に糖尿病の治療的処置および／または予防処置のための、上記した化合物の使用も包含する。
【００６３】
本発明は、アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢、特に糖尿病の治療的処置および／または予防処置用の医薬の製造のための上記した化合物の使用にも関する。このような医薬は上記した化合物を含む。
【００６４】
糖尿病の予防および／または処置は好ましい適応症である。
【００６５】
下記の反応スキームおよびそれによる説明は、本発明の新規な化合物を製造するための一般的方法を説明する。
【化８】
2008508336.tif 000007
【００６６】
スキーム１の説明：
適切なケトンＩとチオ尿素およびヨウ素との混合物を溶媒の不存在下に９０〜１００℃に加熱して、チアゾール中間体IIを得た。炭酸カリウムまたはピリジンなどの塩基の存在下に加熱によるアロイルクロリドまたはヘテロアロイルクロリドによるIIのアシル化によって、アシル生成物IIIを得た。または、水素化ナトリウムなどの強い塩基によるIIの脱プロトン化、続いてアロイルクロリドまたはヘテロアロイルクロリドによるアシル化も、アシル生成物IIIを生じさせる。
【００６７】
構造IIIの化合物は、カップリング剤としてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびＮ−メチルイミダゾールの組合せを使用してアリールカルボン酸とアミンIIのカップリングによっても製造されうる。
【００６８】
スキーム２の説明：
化合物ＩＶのトリフルオロ酢酸による脱保護により、中間体ピペリジン化合物Ｖを得る。次いで化合物Ｖを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に適当なアリールハライド、ベンゾイルハライドまたはアリールスルホニルハライドと反応させて化合物VI、VIIおよびVIIIを得ることができる。
【００６９】
上記反応のための反応条件は、ある程度変えることができる。上記した反応および方法を行うための方法は、当技術分野で知られており、または実施例からの類似性において推定することができる。出発物質は、市販されておりまたは実施例で説明された方法に類似した方法により製造することができる。
【００７０】
下記の実施例は、本発明の好ましい態様を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。
【００７１】
実施例１：
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド
段階１：８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩
１−インダノン（６．００ｇ；４５．４ミリモル）、チオ尿素（６．９２ｇ；９０．８ミリモル）およびヨウ素（１１．５２ｇ；４５．４ミリモル）の混合物を攪拌しながら９５℃に加熱した。３時間後に、混合物を室温に冷却させた。粗固体を無水エタノールで摩砕しそして濾過した。淡黄色固体を無水エタノールで２回洗浄し、次いで空気乾燥させて、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ、９．１３ｇを得た。
【００７２】
段階２：８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン
インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ、９．１３ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム１００mLと共に室温で１時間攪拌し、次いで濾過した。固体を水（３×２０mL）で洗浄し、次いで空気乾燥させて８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１ｂ、５．３０ｇを得た。
【００７３】
段階３：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド  
ピリジン（２mL）中のインデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（１００mg；０．３２ミリモル）の混合物に、塩化ベンゾイル（０．１２mL；０．９６ミリモル）を滴加した。次いで混合物をシールされた管中で１夜８０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却させそして溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチル中に取り込みそして抽出物を室温で２時間２Ｍ炭酸ナトリウム溶液と共に攪拌させた。次いで有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（溶離剤：１０％酢酸エチル／ヘキサン／〜４０％酢酸エチル勾配）Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド２、５３mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ12Ｎ2ＯＳ  計算値２９２．０６７０、実測値２９２．０６６６。
【００７４】
実施例２：
４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド  
実施例１段階３に記載の方法と同様な方法で、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（実施例１、段階１で調製された、１００mg、０．３２ミリモル）を４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１１６mL；０．９６ミリモル）によりアシル化して、４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド３、３５mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ11ＦＮ2ＯＳ  計算値３１０．０５７６、実測値３１０．０５７７。
【００７５】
実施例３
４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド  
実施例１段階３に記載の方法と同様な方法で、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（実施例１、段階１で調製された、１００mg、０．３２ミリモル）を４−シアノベンゾイルクロリド（１６４mg；０．９６ミリモル）によりアシル化して、４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド４、２６mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ18Ｈ14Ｎ2ＯＳ（Ｍ＋）計算値３０６．０８２７、実測値３０６．０８２７。
【００７６】
実施例４
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド  
実施例１段階３に記載の方法と同様な方法で、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（実施例１、段階１で調製された、１００mg、０．３２ミリモル）を４−メチルベンゾイルクロリド（０．０．１３０mL；０．９６ミリモル）によりアシル化して、Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド５、２５mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）計算値  ２９３．０６２３、実測値２９３．０６２１
【００７７】
実施例５
チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
実施例１段階３に記載の方法と同様な方法で、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（実施例１、段階１で調製された、１００mg、０．３２ミリモル）を２−チオフェンカルボニルクロリド（０．１０６mL；０．９６ミリモル）によりアシル化して、チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド６、１７mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ10Ｎ2ＯＳ2（Ｍ＋）計算値２９８．０２３５、実測値２９８．０２３３．
【００７８】
実施例６
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド
ジクロロエタン中の８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１ａ（実施例１、段階１で調製された、mg、ミリモル）、ニコチノイルクロリド塩酸塩（９２mg；０．５０ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５０mL；２．７７ミリモル）の懸濁液をシールした管中でマイクロ波オーブン中１２０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却させそして溶媒を真空中で除去した。残留物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液中に取り込みそして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて（溶離剤＝５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００  ％酢酸エチル／ヘキサン勾配）、Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ニコチンアミド７、４３mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｎ4ＯＳ（Ｍ＋）計算値２９３．０６２３、実測値２９３．０６２０。
【００７９】
実施例７  
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１ｂ（実施例１、段階２で調製された、６４０mg；３．４ミリモル）および炭酸カリウム（５．４０ｇ；３９．１ミリモル）の混合物に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（９５９mg；５．１０ミリモル）を加えた。次いでスラリーを１８時間加熱還流した。この点で、炭酸カリウム（５．４０ｇ；３９．１ミリモル）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（９５９mg；５．１０ミリモル）を加えそして還流を２２時間続け、次いで室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を水で希釈し、そして塩化メチレンで抽出した。不溶性物質をろ別し、塩化メチレンおよび水で洗浄し、そして最後にジエチルエーテルで摩砕して、Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド８、２５３mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）計算値２９３．０６２３、実測値２９３．０６２１。
【００８０】
実施例８  
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１ｂ（実施例１、段階２で調製された、３２０mg；１．７０ミリモル）および炭酸カリウム（３．１０ｇ；２２．４ミリモル）の混合物に、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（５１６mg；３．５７ミリモル）を加えた。次いでスラリーを３時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸溶液５０mLで洗浄し、続いてブライン溶液で洗浄しそして乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルによる摩砕により精製して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド９、１５５mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ12Ｎ4ＯＳ（Ｍ＋）計算値２９６．０７３２、実測値２９６．０７３１。
【００８１】
実施例９
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン−イソニコチンアミド
段階１：６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩
５−クロロ−１−インダノン（１．００ｇ；６．００ミリモル）、チオ尿素（０．９１７ｇ；１２．０ミリモル）およびヨウ素（１．５５ｇ；６．１０ミリモル）の混合物をシールされた管中で１００℃に加熱した。１時間後に、混合物を室温に冷却させた。固体を水で摩砕しそして濾過した。次いで固体を無水エタノールで摩砕し、濾過しそして無水エタノールで数回洗浄して、６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１０、０．６０ｇを得た。
【００８２】
段階２：Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド  
乾燥テトラヒドロフラン中の６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１０（８０mg；０．２３ミリモル）、炭酸カリウム（１３８mg；１．０ミリモル）およびイソニコチノイルクロリド塩酸塩（８９mg；０．５ミリモル）の混合物を、シールされた管中で８０℃に加熱した。２０時間後に、混合物を室温に冷却させそして真空中で濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈しそして水で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド１１、２０mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ10ＣｌＮ3ＯＳ（Ｍ＋）計算値３２７．０２３３、実測値３２７．０２１７。
【００８３】
実施例１０
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
段階１：４−ピラゾールカルボニルクロリド
塩化チオニル（５mL）中の４−ピラゾールカルボン酸（６００mg）の混合物を窒素下に９０℃に加熱した。１８時間後に、混合物を室温に冷却させそして溶媒を真空中で除去して４−ピラゾールカルボニルクロリド１２、５７９mgを得た。これを次の段階（段階２）のためにさらに精製することなく使用した。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）計算値２９３．０６２３、実測値２９３．０６２１。
【００８４】
段階２：１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
実施例７に記載の方法と同様な方法で８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１ｂ（実施例１、段階２で調製された、３７７mg；２．００mg）を４−ピラゾールカルボニルクロリド  １２（２０８mg；１３．６ミリモル）によりアシル化して、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド  １３、１９０mgを暗色の粉末として得た。
【００８５】
実施例１１
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミドトリフルオロ酢酸塩
室温の乾燥塩化メチレン中の８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン１ｂ（実施例１、段階２で調製された、９４mg；０．５０ミリモル）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（６５mg；０．５０ミリモル）およびＢＯＰ試薬（４４３mg；１．０ミリモル）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５５mL；３．１３ミリモル）を滴加した。９６時間後に、反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製して、１４、７０mgを得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ15Ｈ12Ｎ4ＯＳ（Ｍ＋）計算値２９６．０７３２、実測値２９６．０７２８。
【００８６】
実施例１２  
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
段階１：４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩
１−テトラロン（５．００mL；３７．６ミリモル）、チオ尿素（５．７２ｇ；７５．２ミリモル）およびヨウ素（９．４５ｇ；３７．６ミリモル）の混合物を攪拌しながら９５℃に加熱した。４時間後、混合物は固化しそして室温に冷却させた。混合物を水２００mLで希釈し、固体物質をろ別しそして無水エタノールで摩砕した。固体を無水エタノールで数回洗浄して、４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩  １５、４．００ｇをオフホワイトな粉末として得た。
【００８７】
段階２：Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
室温で窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中の４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１５の攪拌された懸濁液に水素化ナトリウム（２６mg；１．１ミリモル）を加えた。１５分後に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（１０７mg；０．６０ミリモル）を加えそして混合物を室温で２時間攪拌させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、固体物質をろ別した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製して、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド  １６、２０mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ13Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３０８．０８５２、実測値３０８．０８５１。
【００８８】
実施例１３  
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド
段階１：  ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミンヨウ化水素酸塩
１−ベンゾスベロン（１．００mL；６．７ミリモル）、チオ尿素（１．０２ｇ；１３．４ミリモル）およびヨウ素（１．７０ｇ；６．７ミリモル）の混合物を攪拌しながら９５℃に加熱した。２０時間後に、混合物を室温に冷却させ、水２００mLで希釈し、固体物質をろ別し、水２５mLで２回洗浄し、続いてジエチルエーテル（３×２０mL）により洗浄して、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１７、１．５０ｇをオフホワイトな粉末として得た。
【００８９】
段階２：Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド
室温で窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中の５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１７（８０mg；０．２３ミリモル）の攪拌された懸濁液に、水素化ナトリウム（１７mg；０．７ミリモル）を加えた。１５分後に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（６２mg；０．３５ミリモル）を加えそして混合物を室温で１時間攪拌させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で摩砕し、固体物質をろ別した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製して、Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド  １８、２０mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ18Ｈ15Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋）計算値３２１．０９３６、実測値３２１．０９３５。
【００９０】
実施例１４
Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド  
段階１：  ４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩
４−クロマノン（２．００ｇ；１３．５ミリモル）、チオ尿素（２．０６ｇ；２７．０ミリモル）およびヨウ素（３．４３ｇ；１３．５ミリモル）の混合物を、攪拌しながら９５℃が加熱した。４．５時間後に、混合物を室温に冷却させ、塩化メチレンで摩砕し、固体物質をろ別した。固体を酢酸エチルでさらに摩砕し、濾過しそして酢酸エチルで洗浄して、４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１９、３．００ｇをオフホワイトな粉末として得た。
【００９１】
段階２：Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド  
室温で窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中の４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イルアミンヨウ化水素酸塩１９（９０mg；０．２７ミリモル）の攪拌された懸濁液に、水素化ナトリウム（１９mg；０．８ミリモル）を加えた。１５分後に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（６２mg；０．３５ミリモル）を加えそして混合物を室温で３時間攪拌させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。逆相ＫＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製して、１２mgのＮ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド２０をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＩ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ16Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３１０．０６４５、実測値３１０．０６４６。
【００９２】
実施例１５  
Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド
段階１：ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩
室温で乾燥塩化メチレン（１０mL）中の２−ナフタレンチオ尿素（８００mg；３．９６ミリモル）の攪拌された混合物に臭素（０．２６mL；５．１４ミリモル）を滴加した。次いで混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を室温に冷却させた。固体をろ別しそして塩化メチレンで数回洗浄して、ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン臭化水素酸塩２１、１．１２ｇを得た。
【００９３】
段階２：Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド  
室温で窒素下に乾燥テトラヒドロフラン中の２１（９０mg；０．２７ミリモル）の攪拌された懸濁液に水素化ナトリウム（７３mg；２．８９ミリモル）を加えた。３０分後に、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（１５０mg；０．８４ミリモル）を加えそして混合物を室温で７２時間攪拌させた。混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り込みそして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）を使用して精製して、Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド２２、２６mgを得た。ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｅ  Ｃ17Ｈ11Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）計算値３０６．０６９６、実測値３０６．０６９１。
【００９４】
実施例１６
４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温でＣＨ3ＣＮ（１０mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５mg；０．８４８ミリモル）の磁性的に攪拌された混合物に、１−メチルイミダゾール（２００mL、２．５２ミリモル、Aldrich）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９２mg；１．０１ミリモル、Aldrich）を加えた。氷浴中で３０分間攪拌した後に、８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルアミン（１６０mg；０．８４ミリモル）を加えた。氷浴を除去しそして反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を濾過しそして得られる個体をアセトニトリルで洗浄して４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０mg、９９％収率）をオフホワイトな固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値４００．１６９、実測値４００．１６９であった。
【００９５】
実施例１７
３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド（４４mg、５５．２％収率）
段階１：
既知の手順に従ってＴＦＡで４−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５０mg、０．８７６ミリモル）を脱保護して、ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミドＴＦＡ塩を白色の粉末（３０６mg、８４．５％収率）として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ16Ｈ17Ｎ3ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋    ｍ／ｚ＝３００．１２  
【００９６】
段階２：
室温の塩化メチレン１０mL中のピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド（７０mg；０．１６９ミリモル）およびトリエチルアミン（５９mL；０．４２ミリモル）の混合物に、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２５mL；０．１６９ミリモル）を滴加した。室温で２４時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過しそして真空中で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（７５％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルによる勾配溶離）により精製して、３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド（４４mg、５５．２％収率）を得た。ＨＲＭＳ、Ｃ24Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値４７２．１３０１、実測値４７２．１３０１。
【００９７】
実施例１８
同様な方法で、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミドを、  
ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１７、段階１からの）（６０mg；０．１４５ミリモル）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（４２．６mg；０．１７４ミリモル）およびトリエチルアミンから、白色の固体（５８mg、７８．９％収率）として得た：ＨＲＭＳ  Ｃ23Ｈ20Ｎ3Ｏ3Ｆ3Ｓ2（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値５０８．０９７１、実測値５０８．０９７１。
【００９８】
実施例１９
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド
室温でのＤＭＦ（１５mL、Aldrich）中のピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド（実施例１７、段階１からの）（７０mg；０．１６９ミリモル）の磁性的に攪拌された混合物に、炭酸セシウム（０．５ｇ；０．０１５３ミリモル）を加え、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（２６mL；０．１６９ミリモル、Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。粗反応混合物を濾過しそして濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（溶離剤：アセトニトリル／水／０．１％トリフルオロ酢酸）使用して精製して、１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミドＴＦＡ塩（３３mg、３４．１％収率）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ24Ｈ22Ｎ3ＯＦ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値４５８．１５０９、実測値４５８．１５０６。
【００９９】
実施例２０
生成物１〜１９を上記したスキーム１および下記の手順に従って類似した方式で調製した。
【０１００】
１２mlの管中の前記カルボン酸（０．３Ｍ、１ml、０．３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＡＴＵ（０．３Ｍ、１ml、０．３ミリモル）および純粋なジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml、０．３ミリモル）の混合物Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）溶液を室温で２０分間振とうさせた。次いでＮＭＰ中のアミノチアゾール（０．２Ｍ、１ml、０．２ミリモル）を加えた。管をキャップでシールしそして９０℃で１２時間振とうした。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（２ml）および水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｍ、２ml）で希釈した。管をボルテックスして抽出しそして遠心して層分離した。有機層を２０mlのシンチレーションバイアルに移した。水層を上記のように酢酸エチルで再び抽出した。次いで一緒にした酢酸エチル抽出物を含有するシンチレーションバイアルをGenevac蒸発器上に載せ、すべての有機溶媒を除去した。粗生成物を純度についてＨＰＬＣによりチェックし、次いでＨＰＬＣにより精製して純粋なアミドを得た。
生成物１：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−フルオロベンズアミド。３７mg（６０％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３１１．０６、実測値３１１．０３）。
生成物２：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−ヒドロキシベンズアミド。２mg（３％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３０９．０７、実測値３０９．０５）。  
生成物３：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルペント−５−エノイルアミド。３１mg（５５％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値２８５．１、実測値２８５．０８）。
生成物４：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルブタノイルアミド。２８mg（５１％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値２７３．１、実測値２７３．０９。
生成物５：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキサミド。６３mg（８４％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３７７．０１、実測値３７７．０３）。
生成物６：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−フロイルアミド。５３mg（９５％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値２８３．０５、実測値２８３．０４）。
生成物７：Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド。２mg（３％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３２８．０５、実測値３２８．０６）。
生成物８：Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド。７mg（９％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３９０．０３、実測値３９０．０３）。
生成物９：Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ベンズアミド。１４mg（１６％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値４４０．１４、実測値４４０．１９）。
生成物１０：Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド。１０mg（１６％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３１７．０８、実測値３１７．０７）。
生成物１１：Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド。４mg（６％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値２３４．０８、実測値３２４．０８）。
生成物１２：Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド。１０mg（１６％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値２１３．０４、実測値３１３．０３）。
生成物１３：Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド。２mg（３％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３５４．０９、実測値３５４．０９）。  
生成物１４：Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド。１５mg（１８％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値４２１．０３、実測値４２１．０２）。
生成物１６：Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド。１０mg（１５％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３３８．０９、実測値３３８．１９）。
生成物１７：Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド。２２mg（３４％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３２７．０６、実測値３２７．１２）。
生成物１８：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド。１６mg（２３％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３４３．０３、実測値３４３．０７）。
生成物１９：Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド。１０mg（１３％収率）。１００％純度（ＬＲ−ＬＣＭＳ、計算値３７２．０４、実測値３７３．０６）。
【０１０１】
実施例２１
ヒトアデノシンＡ２Ｂレセプターを発現するＣＨＯ．Ｋ１細胞におけるＮＥＣＡで誘導される環状ＡＭＰ産生に対する阻害活性
ヒトアデノシンＡ２ＢレセプターｃＤＮＡ４ｂで安定にトランスフェクションされているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ．Ｋ１）細胞をこのアッセイで使用した。１０％ウシ胎仔血清（Invitrogen, Grand Island,NY）、１００Ｕ／mLペニシリン（Invitrogen, Grand Island,NY）、１００Ｕ／mLストレプトマイシン（Invitrogen, Grand Island,NY）、１mg／mL  Ｇ４１８（Invitrogen, Grand Island,NY）および０．２mg／mLハイグロマイシンＢ（Invitrogen, Carlsbad, CA）を有するＤＭＥＭおよびＤ−ＭＥＭ／Ｆ−１２（１：１混合物）培地（Invitrogen, Grand Island,NY ）中で３７℃で５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気下に細胞を培養した。実験培養物を、３８４ウエル組織培養プレート（０．０６ml／ウエル−７５００細胞／ウエル）において単層として一夜成長させた。各ウエルをクレブスバッファー（Krebs buffer）０．１mLで一度洗浄した。各ウエルに、１００uMホスホジエステラーゼ阻害剤Ｒｏ２０−１７２４（Roche）、１００ｎＭ  ＮＥＣＡ（Sigma-Aldrich,St. Louis,MO）、０．０２％ＢＳＡフラクションＶ（Roche Biochemicals）、試験化合物（適切な濃度）を含有するクレブスバッファー５０ｕＬを加えた。ＤＭＳＯの最終濃度は１．１％であった。３０〜４５分間のインキュベーションの後に、ウエルを空にしそしてペーパータオルにブロットして、残留溶液を除去した。付着細胞のためのDiscoverX(Fremont,CA)からのHitHunter（商標）ｃＡＭＰ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用して細胞を溶解しそしてｃＡＭＰ濃度を測定した。実施例１〜２０の化合物は、＜５μＭのＩＣ50値を示す。下記の表は実施例のいくらかについて測定されたＩＣ50値を示す。
【表１】
2008508336.tif 000008
【０１０２】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフイルムコーティング錠を慣用の方法で製造することができる：
成分                                          錠剤当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                              １０．０mg      ２００．０mg
微結晶セルロース                              ２３．５mg        ４３．５mg
含水性ラクトース                              ６０．０mg        ７０．０mg
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０                      １２．５mg        １５．０mg
デンプングリコレートナトリウム                １２．５mg        １７．０mg
（sodium starch glycolate）
ステアリン酸マグネシウム                        １．５mg          ４．５mg
（核重量）                                  １２０．０mg      ３５０．０mg
フイルムコーティング
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ３．５mg          ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００                  ０．８mg          １．６mg
タルク                                          １．３mg          ２．６mg
酸化鉄（イエロー）                              ０．８mg          １．６mg
二酸化チタン                                    ０．８mg          １．６mg
【０１０３】
有効成分をふるい分けしそして微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒化した。顆粒をデンプングリコレートナトリウムおよびステアリ酸マグネシウムと混合しそして圧縮してそれぞれ１２０または３５０mgの核を生成させた。核に上記したフイルムコーティングの水性溶液／懸濁液を塗った。
【０１０４】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を慣用の方法で製造することができる：
成分                                          カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                              ２５．０mg
ラクトース                                  １５０．０mg
トウモロコシデンプン                          ２０．０mg
タルク                                          ５．０mg
【０１０５】
成分をふるい分け、混合しそしてサイズ２のカプセルに充填した。
【０１０６】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                                ３．０mg
ポリエチレングリコール４００                １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０とするのに十分な量
注射剤用の水                            １．０mlとする量
【０１０７】
有効成分をポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解した。ｐＨを酢酸により５．０に調節した。容積を残りの量の水の添加により１．０mlに調節した。溶液を濾過し、適切な過多量を使用してバイアルに充填しそして滅菌した。
【０１０８】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を慣用の方法で製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                ５．０mg
イエローワックス                                ８．０mg
水素化大豆油                                    ８．０mg
部分的に水素化された植物油                    ３４．０mg
大豆油                                      １１０．０mg
カプセル内容物の重量                        １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                      ７５．０mg
グリセロール８５％                            ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ  ８３                              ８．０mg（乾燥物質）
二酸化チタン                                    ０．４mg
酸化鉄イエロー                                  １．１mg
【０１０９】
有効成分を他の成分の加温溶融物中に溶解しそして混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセル中に充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【０１１０】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ（sachets）を慣用の方法で製造することができる。
式（Ｉ）の化合物                                ５０．０mg
ラクトース、微細な粉末                      １０１５．０mg
微結晶セルロース（ＡVIＣＥＬ  ＰＨ１０２）  １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム            １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０                      １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １０．０mg
矯味・矯臭剤                                      １．０mg
【０１１１】
有効成分をラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび矯味・矯臭剤と混合しそしてサッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成18年6月2日(2006.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008508336.tif 000012
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2)3−および−Ｏ（ＣＨ2)−であり；
Ｒは、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環または複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されており；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシまたはニトリル基からなる群より選ばれる）
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）
【化２】
2008508336.tif 000013
（式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−および−Ｏ（ＣＨ2）−であり；
Ｒは、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環は、ハロゲン、低級アルキル、ニトリル基、アルキルスルホニル、アルコキシおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されている）、
により特徴付けられている化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒが、５員もしくは６員飽和もしくは不飽和炭素環式もしくは複素環式環であり、該複素環式環は、場合により１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、そして該炭素環式環又は複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アセトアミドメチル、アルコキシカルボニルアミドメチル、ニトリル基、スルホンアミド基、アルキルスルホニル、アルコキシ、ベンジル、ベンゾイル、アリールスルホニルおよびアシルからなる群より選ばれる１個または複数の置換基で場合により置換されており、該ベンジル、ベンゾイルまたはアリールスルホニルは、ハロゲン、トリハロ−低級アルキル、低級アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニルまたはシアノにより場合により置換されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒが、フェニルまたは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該フェニルまたは複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ３で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒが、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリルもしくはピペリジニルからなる群より選ばれる複素環式環であり、該複素環式環は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトリル、低級アルキル、スルホンアミド、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ2−、場合によりＣＦ3で置換されているベンジル、場合によりＣＦ3で置換されているベンゾイル、または、場合によりＣＦ3で置換されているフェニルスルホニルからなる群より選ばれる１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
４−シアノ−Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−ベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−メチル−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）イソニコチンアミド、
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（６−クロロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−（４Ｈ−クロメノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−イソニコチンアミド、
Ｎ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−イソニコチンアミド、及び
３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド トリフルオロアセタート
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項９】
４−（８Ｈ−インデノール［１，２−ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
３−（トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−カルボン酸（９Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル−アミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−ヒドロキシベンズアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルペンタ−５−エノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−メチルブタノイルアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）２−フロイルアミド、及び
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（６−フルオロ−８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−ナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−７−メトキシナフト［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）５−メチルスルホニルチオフェン−２−カルボキシアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）４−ヒドロキシニコチンアミド、
Ｎ−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−３−チア−１−アザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−２−イル）チオフェン−３−カルボキシアミド、
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）３−クロロ−４−ヒドロキシベンズアミド、及び
Ｎ−（８Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（４−アミノスルホニル）ベンンズアミド
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１１】
式（II）
【化３】
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の化合物を、化合物Ｒ−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ、Ｒ1およびＸは請求項８〜１０のいずれか１項に定義したとおりである）と反応させることを含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法により製造された、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物.
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療的有効物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の処置および／または予防のための治療的に有効な物質として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置、特に糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置のための方法であって、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を人間または動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
アデノシンＡ２Ｂレセプターの拮抗作用により媒介される疾患の治療的処置および／または予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病、糖尿病性網膜症、喘息および下痢の治療的処置および／または予防処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２１】
前記に定義された発明。
【国際調査報告】
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