(57)【要約】水抽出により得られる植物抽出物は、その抽出物または成分をキレート化する能力のある水溶性薬剤の存在で安定化される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
該抽出物またはその成分をキレート化し得る水溶性薬剤の存在で安定化した、水抽出で得られる植物抽出物。
【請求項２】
該植物がハーブである、請求項１の抽出物。
【請求項３】
該ハーブがカモミールである、請求項２の抽出物。
【請求項４】
クロタネソウ（Nigella Sativa）の一つ以上の成分を含む、請求項１の抽出物。
【請求項５】
アラビアゴムノキ（Acacia Senegal）の一つ以上の成分を含む、請求項１の抽出物。
【請求項６】
その薬剤がＰＶＰである、請求項１−５のいずれかの抽出物。
【請求項７】
治療目的に使用される、請求項１−６のいずれかの抽出物。
【請求項８】
ＷＯ０３／１０１４７９号に記載の製剤の一つ以上の成分を追加的に含む、請求項７の組成物。
【請求項９】
ビタミンＣを含む、請求項８の組成物。
【請求項１０】
Ｃａイオンを含む、請求項８または９の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定化された植物抽出物およびその治療における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬草およびその他の植物の治療効果は数千年も認められている。しかしながら、そのような効果の合理的な分析はほとんどなされていない。このことは、天然品に対する興味が増加している事実にもかかわらず、特にそれらが主たる副作用がなく特異的な治療効果を有する可能性のためである。
植物の有用な治療効果を正しく分析して今日の厳格な規制要件の下で利用する以前に、それらが再現性のある条件下で安定な形態で入手できることが望まれる。規制がなければ種々の植物抽出物が入手できる一方、適正な製剤と規制なくしてもっとも有益な性質が実現できないことも明らかである。
【０００３】
ＷＯ０３／１０１４７９号には、腫瘍の治療を含む顕著な治療効果を有する組成物が開示されている。もっとも好ましい態様の成分の一つは、抗刺激剤として記述されるカモーミル抽出物である。薬学的性質は何ら抽出物に帰せられていない。水性抽出物（特有の抽出方法が与えられる）は、好ましい経路、即ち注射により投与された場合に苦痛緩和効果を有することが示唆されている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、ＷＯ０３／１０１４７９号に記載のタイプの水性抽出物がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の存在で効果的に安定化されるという驚くべき発見に基づくものであり、他の水溶性キレート剤もまた同じ目的に効果を有すると発明者は信じている。こうして、本発明の水性抽出物は水性抽出で得られる植物抽出物およびそのような水溶性薬物を包含する。
下記の通り、本発明の生成物はＷＯ０３／１０１４７９号に記載の組成物製造の新たな工程で有用性がある。本発明で抽出して用いられる好ましい態様の植物にはマトリカリア（Matricaria）が含まれる。
【０００５】
カモミール、アラビアゴムノキ（Acacia Senegal）、クロタネソウ（Nigella Sativa）、キンセンカ（Calendula Officinalis）（キク科）、セイヨウノコギリソウ（Achillea Millefolium）（キク科）およびオニタビラコ（Youngia Japonica）。抽出物は植物体のいずれの部分、例えば、茎、葉および花等からも得ることができる。水性抽出物が好ましい。得られた証拠は下記により得られるそのような植物物質の抽出物はサイトカインＩＬ−６レベルを上昇させ得ることを示唆する。これは抽出物の所望の性質のよい指標となる。本発明の所望の性質を得るために、影響される他のサイトカインはＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９およびＩＬ−１０のような他のインターロイキン、そして腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である。抽出物は当業者によく知られた方法を含む、任意の適切な方法で得ることができる。抽出物は水性若しくは有機性媒体を使用して得られ、濾過、クロマトグラフィー等により他の成分と分離される。例えば本発明で使用される物質はキク科植物カモミール（Matricaria chamomilla）の乾燥花頭、植物クロタネソウ（Nigella Sativa）の種子、植物アカシアゴムノキ（Acacia Senegal）のガム、またはその一つ以上の物質に由来し、多糖類、糖タンパク質、揮発性油、アゾレン、アンテム酸、アポゲニン、グリコシドおよびその他の物質を含む。
【０００６】
好ましい水溶性キレート剤はＰＶＰである。他の類似のものも本発明において好適に使用できる。使用できるキレート剤の量は、安定化される成分や他の成分および意図される用途のような因子に依存する。適量は当業者により容易に決定され得る。水性組成物はＷＯ０３／１０１４７９号に記載の一つ以上の成分を含んでもよく、その内容は参考のために援用する。本発明で使用されるそのような成分の一つは抗酸化剤である。この成分の機能はシステイン残基の酸化によるＳ-Ｓ架橋の形成を阻止することかもしれない。ジスルフィド結合は多くの酸化剤により形成され、酵素活性を喪失させる。或いは、若しくはさらに付け加えて、抗酸化剤は酸素の通常代謝副産物である酸素ラジカル（遊離ラジカル）の生成を阻止することができる。これら酸素ラジカルは細胞膜、タンパク質脂質およびＤＮＡに対し非常な障害を与える。酸化的損傷は年とともに蓄積され、老化および変性疾患（例えば、ガン、循環器系疾患、免疫系低下等）を生じさせる主たる要因と考えられる。
【０００７】
本発明で使用される適切な抗酸化剤はビタミンＣ、ＡおよびＥのような低分子である。例えばβ-カロチンのようなそれら化合物の適切な前駆体はいずれも用いることが可能と理解される。本発明の好ましい抗酸化剤は、アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸ナトリウムのようなビタミンＣである。本成分の適切な用量は一日当たり1〜500 mg/kgである。
或いは、若しくはさらに付け加えて、この成分はビタミンＢの一つ以上の成分を含んでもよい。酵素の多くは特異的な非タンパク質分子、即ち、補酵素の存在下においてのみ基質の反応を触媒する。補酵素はしばしばその構造の一部としてビタミンＢ類を含んでいる。一つ以上のビタミンＢ１（塩酸チアミン）、Ｂ２（リン酸リボフラビンナトリウム）、ＰＰ（ニコチンアミド）、Ｂ６（塩酸ピリドキシン）およびＢ５（デクスパンテノール）が用いられる。これら成分の量は例えば、一日0.1〜50 mg/kgである。
【０００８】
本発明で使用される第二の成分は生体内で金属イオンを与える金属塩である。アニオンの性質は決定的ではなく、非毒性で適度の溶解性を有するか、または他の医薬成分との適切な適合性を有するものが選ばれる。多くの金属イオンは肯定的な変性剤として作用し、ある種の酵素は全活性のためには金属イオンの存在を必要とする。金属イオンの機能は補酵素を補完することであるといえる。そのイオンは例えば、Ｎａ、Ｋ、またはＦｅ、Ｍｏ、Ｍｇ、Ｍｎ、Ｃａ、Ｚｎ、Ｃｕ若しくはＣｏのような多価イオンである。これらは塩の形態でよく、多くの例が知られていて、例えばＨＣｌやＨ２ＳＯ４のような無機酸、若しくは酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、グルタミン酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸等の有機酸との塩である。この種の好ましい成分はカルシウムグルセプテートである。この成分の典型的な用量は一日当たり、1〜1000 mg/kgである。
【０００９】
本発明で使用される第三の成分は細胞膜の透過性を増加させ、または例えば受容体に作用して輸送を促進する薬物である。この物質は治療を要する細胞が他の活性成分を受け入れる能力を増強する。新規な医薬、特に人の治療用（動物薬には不要かもしれない）の場合、他の活性成分が含まれることがある。この種の好ましい薬物はインスリンまたは成長ホルモンである。インスリンの典型的な用量は一日当たり1〜1000 IU/kgである。
別の成分は抗ヒスタミン剤である。このような物質は、異常反応、特にアレルギー反応を軽減し若しくは阻止するのみならず、例えば細胞膜受容体に結合して輸送を阻害する物質の蓄積を妨げる。
【００１０】
眼、鼻、気管支および皮膚の粘膜上にはヒスタミン受容体が存在している。当業者によく知られているとおり、抗ヒスタミン剤は肥満細胞や好塩基球から該受容体に対して放出されたヒスタミンと競合することで作用する。抗ヒスタミン剤はこの受容体と結合してヒスタミンの結合を妨げ、それにより組織におけるヒスタミンの効果を阻害する。抗ヒスタミン薬はアレルギー反応および風邪においてヒスタミン産生の生理学的効果と対抗する。
抗ヒスタミン剤は古典的抗ヒスタミン剤と非鎮静的抗ヒスタミン剤とに分けられる。多くの例が知られていて、例えば、アクチバスチン、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、シプロヘプタジン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ヒドロキシジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、メクリジン、フェニンダミン、プロメタジン、ピリラミンおよびチポリジンが含まれる。
【００１１】
本発明で用いられる好ましい物質はマレイン酸クロルフェニラミンである。このような成分の適切な用量は一日当たり、0.1〜50 mg/kgである。
また、ある種の蜜が上記植物成分から得られるものと類似の活性を与える成分を含むことが信じられる。
その他の活性物質を主題に加えてもよい。さらに物質が必要とは思われないが、ある種のステロイドおよびビタミン、典型的には経口剤が医薬の効果を支援しまたは促進することが見出された。ビタミンおよびアミノ酸のような必須代謝物の支援によりある種のシストロンが脱マスキング化され、適切なステロイドホルモンが特異的なタンパク質の合成を増大させるかも知れない。適切なステロイドの例はエストラジオール、ナンドロロンおよびエストリオールである。ビタミンＡ、Ｄおよび／またはＥもまた挙げられる。ビタミンＡの機能は、上皮組織の完全性を保存し、タンパク質合成である役割を果たし、細胞膜およびまた細胞内膜を安定化することかもしれない。
【００１２】
医薬品で慣用されているように本発明で用いられる薬物は、意図される効果、製剤の性質、投与経路および当業者に知られているその他の因子に依存して他の成分を含んでもよい。こうして例えば注射用に適した懸濁液若しくは水溶液を提供するため薬物を水中で製剤化してもよい。そのような製剤はいずれも、活性成分の懸濁若しくは溶解を助ける一つ以上の追加物質、例えば有機若しくは極性溶媒、を含むことが望ましいかもしれない。組成物は慣用的な賦形剤、例えばフェノール（保存剤として機能する）を含んでもよい。
本発明で使用される組成物は当業者に知られた方法で製剤化することができる。薬学的に許容される成分が使用される必要がある。「薬学的に許容される」の語は、薬学的および毒物学的見地から患者にとって許容でき、そして製剤化、安定性、患者許容性および生物学的利用性のような因子に関して、物理学的／化学的見地から製造する薬化学者にとって許容できる性質および／または物質をいう。
【００１３】
有効成分を含む医薬組成物は経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ローゼンジ、水性若しくは油性懸濁物、分散性粉体若しくは顆粒、乳化物、硬若しくは軟カプセル、シロップまたはエリキシル等としてもよい。そのような組成物は、薬学的に洗練されたそして口当たりのよい製剤を得るため、甘味料、香料、着色料、および保存料よりなる群から選ばれる一つ以上の添加物を含んでもよい。錠剤は、毒性のない薬学的に許容される賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムのような非活性の希釈剤；例えば、トウモロコシ澱粉、アルギン酸のような造粒および崩壊剤；例えば澱粉、ゼラチン、アカシアのような結合剤；および、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクのような滑沢剤と混合された有効成分を含む。錠剤はまた皮膜化しなくてもよいし、既知の技術で皮膜化し、胃腸間での吸収と分解を遅らせ、これにより長期間の持続性作用を付与してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような遅延化剤を用いることもできる。また制御放出のため錠剤を皮膜化して浸透圧性治療用錠剤としてもよい。
【００１４】
経口用途の製剤はまた、有効成分を非活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン等と混合し硬ゼラチンカプセルとして提供してもよい。また、有効成分を水または油性の媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、オリーブ油等と混合し、軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００１５】
組成物は水溶液または懸濁液であってもよい。有効成分は適切な賦形剤との混合物として含まれる。この賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、アカシアガムのような懸濁剤；例えばレシチンのような天然に存在するホスファチドに例示される分散または湿潤剤；例えばステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物；例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物；ポリオキシエチレンと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合物のような、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトールの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートがある。水性懸濁液は例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルのような一つ以上の保存剤；一つ以上の着色剤；一つ以上の香料；スクロースやサッカリンのような一つ以上の甘味料を含んでもよい。
【００１６】
油性懸濁液は、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油等の植物油または液体パラフィンのような鉱物油中に有効成分を懸濁して調製してもよい。油性懸濁液は、蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。甘味料（例えば上記のもの）および香料を添加して口あたりのよい製剤を提供することもできる。これら組成物はアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような抗酸化剤を加えて保存できる。
水を添加して水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉体若しくは顆粒は、分散若しくは湿潤剤、懸濁剤および一つ以上の保存料との混合物として有効成分を提供する。分散若しくは湿潤剤、および懸濁剤は上記で例示している。甘味料、香料および着色料が存在してもよい。
【００１７】
本発明で使用される医薬組成物は水中油型乳化液の形態であってもよい。油相はオリーブ油、ラッカセイ油等の植物油、液体パラフィンのような鉱物油またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は例えばアカシアガム、トラガカンタガムのような天然に存在するガム、例えば大豆、レシチンのような天然に存在するホスファチド、例えばソルビタンモノオレエートのような脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、および該部分エステルとエチレンオキシドの縮合物である。乳化液は甘味料および香料を含んでもよい。
【００１８】
例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースのような甘味料を用いてシロップまたはエリキシルを調製してもよい。これら製剤はまた粘滑剤、保存料、香料および着色料を含んでもよい。該医薬組成物は水性若しくは油性の滅菌注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は適切な分散若しくは湿潤剤、および懸濁剤を用いて調製され、それらの例は上記に示ししている。注射用滅菌製剤はまた、毒性のない非経口可能な希釈剤若しくは溶媒中の注射用滅菌溶液若しくは懸濁液、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。用いることのできる、許容される基剤および溶媒としては水、リンゲル液、および塩化ナトリウム等張液がある。加えて、滅菌の非揮発性油が溶媒または懸濁媒として用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む任意のブランドの非揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。
【００１９】
該組成物は薬物の直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。そのような製剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体のため直腸内で溶解して薬物を放出するような適切な非刺激性賦形剤と薬を混合して調製される。そのような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
局所使用のために適切な組成物は、例えばクリーム剤、軟膏、ジェリー、溶液または懸濁液のような形態である。その仕様目的で、マウスウォッシュやうがい薬は局所適用に含まれる。
【００２０】
上記に示したとおり、本発明の組成物は注射剤として与えられる。筋肉内注射が好ましいが、任意の非経口投与でも適切である。
また組成物は経口で与えられるのが好ましいが、通常インスリンは経口投与剤中には含まれない。動物薬の場合は経口投与が特に好まれる。
ある物質の適切な用量については指示があることもあるが、正確な投与用量および頻度は、いくつかの因子に依存する。これら因子には、個々に使用される成分、治療される個々の症状、症状の重篤度、年齢、体重、個々の患者の一般的な身体的状況および個人が受けている治療等が含まれ、当業者にはよく知られている。
本発明の組成物は成分を混合することで、注射の場合は好ましくは水を使用して簡単に調製することができる。そのような調製を以下の実施例（発明を説明する）に記載する。
【実施例】
【００２１】
以下を製剤化した（ＷＯ０３／１０１４７９号に記載のカモミール抽出物を使用）。
【表１】
2008528563.tif 000002
【００２２】
１．213.3ｇのコリドン１７ＰＦを266.6ｇの注射用水中で透明な溶液が得られるまで撹拌して溶解し、コリドン溶液を調製した。2.67ｇの０．５  ＮａＯＨを加えて撹拌しｐＨを７．０から７．４の間に調整した。透明な無色の溶液を得た。
２．デクスパンテノール、ニコチンアミド、ピリドキシン・ＨＣｌ、リン酸リボフラビンＮａ、チアミン・Ｃｌ-ＨＣｌおよびマレイン酸クロルフェニラミンを71.08ｇの注射用水中で20分間撹拌し溶解して、ビタミン混合物を調製した。211.17ｇのコリドン溶液を加えて10分間撹拌した。透明なイエローオレンジ溶液を得た。容器を閉じた。
【００２３】
３．264.71ｇのコリドン溶液を98.43ｇのインスリンに撹拌しながらゆっくりと10分間で加えた。透明な無色の溶液を得た。容器を閉じた。
４．濾過して保存したカモミール抽出物（ＦＣＥ）を2-8℃で１週間貯蔵し室温にまで加温した。ｐＨ5.5-6.5の透明な褐色溶液を得た。
５．インスリン混合物（３）をビタミン混合物（２）に撹拌しながら10分間でゆっくりと加えた。得られた透明な黄色溶液にＦＣＥ（４）を撹拌しながら10分間でゆっくりと加えた。ｐＨ4.5-6.5の透明な黄褐色溶液を得た。この溶液を滅菌用0.2μｍフィルターに通した。その溶液４ｍｌを５ｍｌ用の滅菌ガラスバイアル中に入れ、ゴムストッパーとフランジ付キャップで栓をした。
【国際調査報告】
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