(57)【要約】  本発明は、Ｘが式（ＩＩ）の基を表し、Ｒ３およびＲ４が非置換、一置換、二置換または三置換フェニルを独立して表す、式（Ｉ）の化合物に関する。本発明は、前記化合物の調製方法およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬としての適用にも関する。2008530060.tif 000037
2008530060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008530060.tif 000033
（式中、
−  Ｘは、基：
【化２】
2008530060.tif 000034
を表し；
−  Ｒ１は、
・（Ｃ６−Ｃ１２）アルキル；
・非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または数回置換されている、非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環ラジカル；
・非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環ラジカルで置換されており、およびこの炭素環において非置換であるか（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または数回置換されている、メチル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基、メチレンジオキシから、またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリルラジカル（前記ラジカルは、非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは数回置換されている。）から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカル、（トリフルオロメチル）チオラジカルから独立して選択される置換基でフェニルにおいて一もしくは二置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはピロリルラジカルから選択される１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα位において置換されている、ベンジル；
・非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルから独立して選択される置換基でフェニルにおいて一または二置換されている、フェネチル；
・非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルから独立して選択される置換基で一または二置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
を表し；
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｒ３は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ｎは、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す）
に対応する化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
−Ｘ−が、−ＣＯ−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ４が、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項３】
−Ｘ−が、−ＣＯＮ（Ｒ５）−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項４】
−Ｘ−が、−ＣＳＮ（Ｒ５）−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ５が、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項５】
−  Ｘが、−ＣＯ−基、−ＣＯＮＨ−基または−ＣＳＮＨ−基を表し；
−  Ｒ１が、
・１−プロピルブチル；１−エチルペンチル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル；
・シクロヘキシルメチル；シクロヘプチルメチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル；
・４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメトキシ）フェニル；３−アセチルフェニル；ビフェニル−２−イル；ビフェニル−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；４−フェノキシフェニル；４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・２−フルオロベンジル；３−フルオロベンジル：４−フルオロベンジル：４−（トリフルオロメチル）ベンジル；４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル；α−シクロヘキシルベンジル；α−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル；
・４−（トリフルオロメチル）フェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−イル；５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ３が、４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表し；
−  Ｒ４が、４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項６】
−  Ｘが、−ＣＯ−基または−ＣＯＮＨ−基を表し；
−  Ｒ１が、
・１−プロピルブチル；１−エチルペンチル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・シクロヘプチルメチル；
・ビフェニル−２−イル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ３が、４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニルを表す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項７】
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−エチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチルアセトアミド；
−Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］尿素；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−エチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチルアセトアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアセトアミド；
−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
−４−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
−１−（４−ブロモフェニル）−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］尿素；
−Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
【化３】
2008530060.tif 000035
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の酸もしくはこの酸の官能的誘導体のいずれかで処理すること；または
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ      （ＩＶ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
のハロホルメートで処理して、式：
【化４】
2008530060.tif 000036
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の中間化合物を得、その後、これを式：
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ１        （ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
のアミンと反応させること；または
−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１        （ＸＸ）
（式中、Ｒ１は、請求項１において式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
のイソチオシアネートで処理すること
を特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の水和物もしくは溶媒和物と少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
食欲障害、胃腸疾患、炎症性現象、免疫系の疾患、精神病性障害、アルコール依存症およびニコチン依存症の治療および予防用の薬物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用である。
【背景技術】
【０００２】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に対して親和性を有するジフェニルピラゾール誘導体は、特に、特許ＵＳ  ５  ６２４  ９４１、ＥＰ  ０  ５７６  ３５７、ＥＰ  ０  ６５６  ３５４、およびＥＰ  １  １５０  ９６１およびＷＯ  ２００５／０７３  １９７に記載されている。
【０００３】
抗炎症および鎮痛特性を有する４，５−ジアリールチオフェン誘導体は、国際出願ＷＯ  ９１／１９７０８および特許出願ＥＰ  ０  ０２４  ０４２、ＥＰ  ０  ０５５  ４７０、ＥＰ  ０  ０５５  ４７１およびＵＳ  ４  ４３２  ９７４に記載されている。
【０００４】
チオフェン−２−カルボキサミド誘導体は、国際出願ＷＯ  ２００５／０３５４８８に記載されている。
【発明の開示】
【０００５】
ＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗特性を有する新規置換Ｎ−［（４，５−ジフェニル−２−チエニル）メチル］アミン誘導体を、今般、発見した。
【０００６】
本発明の主題は、式：
【０００７】
【化５】
2008530060.tif 000003
（式中、
−  Ｘは、基：
【０００８】
【化６】
2008530060.tif 000004
を表し；
−  Ｒ１は、
・（Ｃ６−Ｃ１２）アルキル；
・非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または数回置換されている、非芳香族（Ｃ３−Ｃ１２）炭素環ラジカル；
・非芳香族Ｃ３−Ｃ１２炭素環ラジカルで置換されており、およびこの炭素環において非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回または数回置換されている、メチル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基、メチレンジオキシから、またはフェニル、フェノキシ、ピロリル、イミダゾリル、ピリジルもしくはピラゾリルラジカル（前記ラジカルは、非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで１回もしくは数回置換されている。）から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカル、（トリフルオロメチル）チオラジカルから独立して選択される置換基でフェニルにおいて一もしくは二置換されている、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルもしくはピロリルラジカルから選択される１つもしくは２つの同じもしくは異なる基でα位において置換されている、ベンジル；
・非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルから独立して選択される置換基でフェニルにおいて一または二置換されている、フェネチル；
・非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルから独立して選択される置換基で一または二置換されている、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルまたは５，６，７，８−テトラヒドロナフチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
を表し；
−  Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｒ３は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４は、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ｎは、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
に対応する化合物である。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することがある。これらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部となる。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち、１つ以上の水分子とまたは溶媒との会合物または組み合わせの形態で、存在することがある。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部となる。
【００１１】
ハロゲンという表現は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素原子を意味すると解釈する。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ６−Ｃ１２）アルキルという表現は、炭素原子数１から３またはそれぞれ炭素原子数１から４もしくは炭素原子数６から１２の線状または分枝状アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシルラジカルを意味すると解釈する。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシという表現は、炭素原子数１から４の線状または分枝状アルコキシラジカル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシまたはｔ−ブトキシラジカルを意味すると解釈する。
【００１４】
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルという表現は、炭素原子数３から７の環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基を意味すると解釈する。
【００１５】
非芳香族性Ｃ３−Ｃ１２炭素環ラジカルは、縮合、架橋またはスピロ単環式または多環式ラジカルを含む。単環式ラジカルとしては、シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。縮合、架橋またはスピロ二または三環式ラジカルとしては、例えば、ノルボルニル、ボルニル、イソボルニル、ノルアダマンチル、アダマンチル、スピロ［５．５］ウンデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチルまたはビシクロ［３．１．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イルラジカルが挙げられる。
【００１６】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物には、次のものなどがある。
【００１７】
−Ｘ−が、−ＣＯ−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ４が、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、式（ＩＡ）の化合物；
−Ｘ−が、−ＣＯＮ（Ｒ５）−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ５が、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、式（ＩＢ）の化合物；
−Ｘ−が、−ＣＳＮ（Ｒ５）−ラジカルを表し、置換基Ｒ１からＲ５が、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである、式（ＩＣ）の化合物。
【００１８】
本発明によると、式中の、
−  Ｘが、基
【００１９】
【化７】
2008530060.tif 000005
を表し；
−  Ｒ１が、
・（Ｃ６−Ｃ１２）アルキル；
・非置換であるか、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基で１回または数回置換されている、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
・非置換であるか、この炭素環において（Ｃ１−Ｃ３）アルキルで１回または数回置換されている、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルメチル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、Ｓ（Ｏ）ｎＡｌｋ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル基、フェニルから独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニル；
・ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルから独立して選択される置換基で一または二置換されている、ベンジル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  Ｒ３が、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ４が、非置換であるか、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチルラジカルまたはＳ（Ｏ）ｎＡｌｋ基から独立して選択される置換基で一、二または三置換されている、フェニルを表し；
−  Ｒ５が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
−  ｎが、０、１または２を表し；
−  Ａｌｋが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す、
塩基の形態および水和物または溶媒和物の形態での式（Ｉ）の化合物が、好ましい。
【００２０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一群は、
−  Ｘが、−ＣＯ−基、−ＣＯＮＨ−基または−ＣＳＮＨ−基を表し；および／または
−  Ｒ１が、
・１−プロピルブチル；１−エチルペンチル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル；
・シクロヘキシルメチル；シクロヘプチルメチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル；
・４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメトキシ）フェニル；３−アセチルフェニル；ビフェニル−２−イル；ビフェニル−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；４−フェノキシフェニル；４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・２−フルオロベンジル；３−フルオロベンジル：４−フルオロベンジル：４−（トリフルオロメチル）ベンジル；４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル；α−シクロヘキシルベンジル；α−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル；
・４−（トリフルオロメチル）フェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−イル；５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル
を表し；および／または
−  Ｒ２が、水素原子またはメチルを表し；および／または
−  Ｒ３が、４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表し；および／または
−  Ｒ４が、４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表す、
化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物から成る。
【００２１】
後者の群の化合物の中で、
−  Ｘが、−ＣＯ−基、−ＣＯＮＨ−基または−ＣＳＮＨ−基を表し；
−  Ｒ１が、
・１−プロピルブチル；１−エチルペンチル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；１−メチルシクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル；
・シクロヘキシルメチル；シクロヘプチルメチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル；
・４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，５−ジフルオロフェニル；２−メトキシフェニル；３−メトキシフェニル；３−シアノフェニル；４−シアノフェニル；３−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメチル）フェニル；４−（トリフルオロメトキシ）フェニル；３−アセチルフェニル；ビフェニル−２−イル；ビフェニル−４−イル；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル；４−フェノキシフェニル；４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル；
・２−フルオロベンジル；３−フルオロベンジル：４−フルオロベンジル：４−（トリフルオロメチル）ベンジル；４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル；α−シクロヘキシルベンジル；α−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル；
・４−（トリフルオロメチル）フェネチル；
・ベンズヒドリル；ベンズヒドリルメチル；
・１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−２−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−イル；５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−１−イル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ３が、４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表し；
−  Ｒ４が、４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニル；４−メトキシフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物について言及することができる。
【００２２】
後者の群の化合物の中で、
−  Ｘが、−ＣＯ−基または−ＣＯＮＨ−基を表し；
−  Ｒ１が、
・１−プロピルブチル；１−エチルペンチル；１−メチルペンチル；
・シクロヘプチル；
・シクロヘプチルメチル；
・ビフェニル−２−イル
を表し；
−  Ｒ２が、水素原子またはメチルを表し；
−  Ｒ３が、４−ブロモフェニル；４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニルを表し；
−  Ｒ４が、４−クロロフェニル；２，４−ジクロロフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物およびこれらの水和物またはこれらの溶媒和物について言及することができる。
【００２３】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物について特に言及することができる。
【００２４】
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−エチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチルアセトアミド；
−Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］尿素；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−メチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−エチルヘキサンアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチルアセトアミド；
−Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−シクロヘプチル−Ｎ−メチルアセトアミド；
−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−シクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−１−メチルシクロヘキサンカルボキサミド；
−４−クロロ−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］ベンズアミド；
−Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
−１−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
−１−（４−ブロモフェニル）−３−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］尿素；
−Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
−Ｎ−［［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；
−Ｎ−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド；および
これらの水和物またはこれらの溶媒和物。
【００２５】
脱離基という表現は、以下の文中、ヘテロリティック結合を切断することにより、電子対の離脱を伴って分子から容易に切断することができる基を意味すると解釈する。従って、この基は、例えば、置換反応中に別の基により容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどである。脱離基の例およびこれらの調製のための参照の例は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８５，ｐ．３１０−３１６に与えられている。
【００２６】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、
式：
【００２７】
【化８】
2008530060.tif 000006
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を、
−Ｘ−が−ＣＯ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
ＨＯＯＣ−Ｒ１        （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の酸もしくはこの酸の官能的誘導体のいずれかで処理すること；または
−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
ＨａｌＣＯＯＡｒ      （ＩＶ）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ａｒは、フェニルまたは４−ニトロフェニルを表す。）
のハロホルメートで処理して、式：
【００２８】
【化９】
2008530060.tif 000007
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の中間化合物を得、その後、これを式：
ＨＮ（Ｒ５）Ｒ１        （ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
のアミンと反応させること；または
−Ｘ−が−ＣＳＮＨ−基を表す式（Ｉ）の化合物を調製しなければならないときには、式：
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１        （ＸＸ）
（式中、Ｒ１は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
のイソチオシアネートで処理すること
を特徴とする方法に従って、調製することができる。
【００２９】
適切な場合には、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物は、式中のＲ５が水素原子を表す式（Ｉ）の対応する化合物に対するアルキル化反応により調製することができる。
【００３０】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の酸それ自体で処理する場合の手順は、ペプチド化学において使用されるカップリング剤、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファートまたは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・トリフルオロボラートの存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００３１】
酸（ＩＩＩ）の官能的誘導体として、酸塩化物、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（この場合のアルキルは、直鎖または分枝鎖である）、活性化エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）を使用することができる。
【００３２】
従って、本発明の方法において、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと式（ＩＩＩ）の酸を反応させることによって得た酸の塩化物を、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中、不活性雰囲気下、０℃と室温の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンなどの第三アミンの存在下で、式（ＩＩ）の化合物と反応させることもできる。
【００３３】
クロロギ酸エチルと式（ＩＩＩ）の酸をトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによる式（ＩＩＩ）の酸の混合無水物の調製である変形、およびこれと式（ＩＩ）の化合物との、ジクロロメタンなどの溶媒中、不活性雰囲気下、室温、トリエチルアミンなどの塩基の存在下での反応である変形がある。
【００３４】
式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）のハロホルメートで処理する場合の手順は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃と室温の間の温度で行う。次に、このようにして得た式（Ｖ）の中間化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で式（ＶＩ）のアミンと反応させる。
【００３５】
この方法の変形によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基（この場合、Ｒ５＝Ｈ）を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＶＩＩ）のイソシアネートと反応させることにより調製することができる。
【００３６】
この方法のもう１つの変形によると、−Ｘ−が−ＣＯＮ（Ｒ５）−基を表す式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃と室温の間の温度で、式ＣｌＣＯＮ（Ｒ５）Ｒ１（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
【００３７】
この方法のもう１つの変形によると、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２＝Ｈの式（Ｉ）の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ３）アルキルと反応させることにより調製することができる。
【００３８】
その後、このようにして得た式（Ｉ）の化合物は、従来の方法に従って、例えば結晶化またはクロマトグラフィーにより、反応媒体から分離し、精製することができる。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４０】
【化１０】
2008530060.tif 000008
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｙは、上で定義したとおりの脱離基、好ましくは、ハロゲン原子または活性化ヒドロキシル基（例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフレート基）を表す。）
の化合物を、式：
Ｈ２Ｎ−Ｒ２        （Ｘ）
（式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物と反応させることにより調製する。
【００４１】
この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエンまたはプロパン−２−オールなどの溶媒中、塩基の存在下または不在下で行う。塩基を使用する場合、これは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなどの有機塩基から選択される。この反応は、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００４２】
１つの変形によると、Ｒ２＝Ｈの式（ＩＩ）の化合物は、Ｙ＝Ｃｌの式（ＩＸ）の化合物を１，３，５，７−テトラアザトリシクロ［３．３．１３，７］デカン（またはヘキサメチレンテトラアミン）と反応させ、その後、塩酸などの強酸で加水分解することにより調製することもできる。
【００４３】
もう１つの変形によると、Ｒ２＝Ｈの式（ＩＩ）の化合物は、式：
【００４４】
【化１１】
2008530060.tif 000009
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物を還元することにより調製することもできる。この還元は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、室温と溶媒の還元温度の間の温度でボランなどの還元剤により行い、その後、酸加水分解を行う。
【００４５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知である。
【００４６】
式（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、公知であり、または公知の方法に従って調製する。
【００４７】
式（ＩＸ）の化合物は、上に列挙した従来の方法に従って、式：
【００４８】
【化１２】
2008530060.tif 000010
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の化合物から調製する。
【００４９】
従って、例えば、式（ＩＸ）の化合物においてＹがハロゲン原子を表す場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、−１０℃と室温の間の温度で、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＨＢｒまたはＢＢｒ３などのハロゲン化剤で処理する。
【００５０】
式（ＩＸ）の化合物においてＹが、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートを表す場合、式（ＸＩＩ）の化合物は、式Ｗ−ＳＯ２−Ｃｌ（式中、Ｗは、メチル、フェニル、ｐ−トルイルまたはトリフルオロメチルを表す。）と反応させる。この反応は、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンまたはトルエンなどの溶媒中、−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で行う。
【００５１】
式（Ｘ）の化合物は、公知である。
【００５２】
式（ＸＩ）の化合物は、式：
【００５３】
【化１３】
2008530060.tif 000011
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）
の酸またはこの酸の官能的誘導体とアンモニア水を反応させることにより調製する。
【００５４】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式：
【００５５】
【化１４】
2008530060.tif 000012
（式中、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｚは、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシを表す。）
の化合物の還元反応により調製する。
【００５６】
この反応は、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−２０℃と室温の間の温度で行う。Ｚ＝ＯＨの式（ＸＩＶ）の化合物を還元する場合、トリエチルアミンの存在下でのクロロギ酸エチルとの反応により事前にこの酸を活性化させてもよい。
【００５７】
式（ＸＩＩＩ）の化合物またはＺ＝ＯＨの式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシの式（ＸＩＶ）の化合物を従来どおりに加水分解することにより調製する。
【００５８】
この反応は、例えば、水、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を使用する、アルカリ媒体中での加水分解により行う。
【００５９】
Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシの式（ＸＩＶ）の化合物は、下の図式Ｉに従って調製する。
【００６０】
【化１５】
2008530060.tif 000013
【００６１】
図式Ｉの段階ａ１において、式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物の反応は、ヘキサメチルジシラザンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩の存在下、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７０℃から０℃の間の温度で行う。
【００６２】
段階ｂ１では、このようにして得た式（ＸＶＩＩ）の化合物を、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／オキシ塩化リン混合物と反応させる。
【００６３】
このようにして得た化合物（ＸＶＩＩＩ）を、段階ｃ１において、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、化合物（ＸＩＸ）と反応させる。
【００６４】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）および（ＸＸ）の化合物は、公知であり、または公知の方法に従って調製する。
【００６５】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を説明するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、単に本発明を説明するものである。例示する化合物の番号は、本発明の少数の化合物の化学構造および物理特性を説明する下の表Ｉに示す番号を指す。
【００６６】
以下の略記を「調製」および「実施例」において用いる。
【００６７】
エーテル：ジエチルエーテル
イソ−エーテル：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
塩酸エーテル２Ｎ：ジエチルエーテル中の２Ｎ塩酸溶液
ｍ．ｐ．：融点
ＲＴ：室温
ｂ．ｐ．：沸点
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｓｉｌｉｃａ  Ｈ：Ｍｅｒｃｋにより販売されているシリカ６０Ｈゲル（ＤＡＲＭＳＴＡＤ）
緩衝溶液ｐＨ＝２：１リットルの水の中の１６．６６ｇのＫＨＳＯ４および３２．３２ｇのＫ２ＳＯ４の溶液。
【００６８】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ６中、２００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。スペクトルの解釈に以下の略記を用いる。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：分裂しておらず複合している線、ｍｔ：多重線、ｂｓ、広い一重線、ｄｄ：それぞれがさらに二重線に分裂している二重線。
【００６９】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／ＵＶ検出／質量分析）カップリングにより分析する。分子ピーク（ＭＨ＋）および分での保持時間（ｒｔ）を測定する。
【００７０】
方法１：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
溶離剤は、以下の通り構成する。
−  溶媒Ａ：水中０．００５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｐＨ３．１５；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．００５％のＴＦＡ。
【００７１】
【表１】
2008530060.tif 000014
ＵＶ検出は、λ＝２１０ｎｍで行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００７２】
方法２：
２．１×５０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．４ｍＬ／分で使用する。
溶離剤は、以下の通り構成する。
−  溶媒Ａ：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡｃＯＮＨ４）、ｐＨ７；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル。
【００７３】
【表２】
2008530060.tif 000015
ＵＶ検出は、λ＝２２０ｎｍで行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００７４】
方法３：
２．１×３０ｍｍ、３．５μｍのＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラムを３０℃、流量０．８ｍＬ／分で使用する。
溶離剤は、以下の通り構成する。
−  溶媒Ａ：水中０．０２５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
−  溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０２５％のＴＦＡ。
【００７５】
【表３】
2008530060.tif 000016
ＵＶ検出は、２１０ｎＭから４００ｎＭの間でダイオードアレイ検出器を用いて行い、質量検出は、陽性ＥＳＩ化学イオン化モードで行う。
【００７６】
調製
１．式（ＸＶＩＩ）の化合物の調製：
調製１．１
２−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、３５０ｍＬのＴＦＨを添加し、その後、７０ｍＬのＴＨＦ中の５７．６ｇの４−クロロフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を−６０℃で１時間攪拌し続ける。その後、６６ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを−６０℃で１滴ずつ添加し、この混合物を４０分間、−６０℃で攪拌し続け、その後、温度を０℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で１５０ｍＬの量に濃縮し、２００ｍＬのペンタンを添加し、形成された結晶生成物を排液する。６０ｇの期待化合物を得る。
【００７７】
調製１．２
２−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４３６ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、その後、１００ｍＬのＴＨＦ中の７５ｇの４−ブロモフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この媒体を−７０℃で攪拌しながら１時間３０分放置する。その後、６７．９ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを１滴ずつ添加し、この媒体を攪拌しながら３０分間放置し、その後、温度を５℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で２００ｍＬの量に蒸発させ、ペンタンを添加し、形成された結晶生成物を排液する。８０ｇの期待化合物を得る。
【００７８】
調製１．３
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン。
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４１１ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６０℃に冷却し、３５０ｍＬのＴＨＦを添加し、その後、７０ｍＬのＴＨＦ中の６７．７ｇの２，４−ジクロロフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を２時間攪拌し続け、この間の温度は−４０℃未満に維持する。その後、５３．５ｇの４−クロロ安息香酸メチルを１滴ずつ、−６０℃で添加し、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を１０℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をペンタンに吸収させ、形成された結晶生成物を排液する。７０ｇの期待化合物を得る。
【００７９】
調製１．４
１−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノン。
ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザンのナトリウム塩の２Ｍ溶液（４１３ｍＬ）を窒素雰囲気下で−６５℃に冷却し、３００ｍＬのＴＨＦを添加し、その後、７０ｍＬのＴＨＦ中の５５ｇの４−メトキシフェニル酢酸の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を３時間、−４５℃未満の温度で攪拌し続ける。その後、６４．５ｇの２，４−ジクロロ安息香酸メチルを１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を０℃に上昇させる。この反応混合物を氷／（１Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ）の混合物に注入し、エーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。この残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、ヘプタンで、その後、（９０／１０；ｖ／ｖ）までヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物で溶離する。２９ｇの期待化合物を得る。
【００８０】
２．式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の調製：
調製２．１
３−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
６０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２８．７ｇのＤＭＦの溶液を−５℃に冷却し、３０ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。その後、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．１において得られた３０ｇの化合物の溶液を添加し、この混合物を一晩、６０℃で加熱する。冷却後、この反応混合物を氷に注入し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７にし、この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。３５ｇの期待化合物を得る。
【００８１】
調製２．２
２−（４−ブロモフェニル）−３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
７５ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３３．７ｍＬのＤＭＦの溶液を−５℃に冷却し、４０．６ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。その後、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．２において得られた４０ｇの化合物の溶液を添加し、この混合物を４８時間、還流させながら加熱する。冷却後、この反応混合物を１．５リットルの氷冷水に注入し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７にし、この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、ヘプタン／ＤＣＭ混合物の（９０／１０；ｖ／ｖ）から（５０／５０；ｖ／ｖ）の勾配を用いて溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。３９ｇの期待化合物を得る。
【００８２】
調製２．３
３−クロロ−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アクリルアルデヒド。
６０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の２８．７ｍＬのＤＭＦの溶液を氷浴で冷却し、３０ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。その後、３００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．３において得られた３０ｇの化合物の溶液を添加し、この混合物を一晩、６０℃で加熱する。冷却後、この反応混合物を氷に注入し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを７にし、この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。３０ｇの期待化合物を得る。
【００８３】
調製２．４
３−クロロ−３−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド。
７０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の３６．９ｍＬのＤＭＦの溶液を０から５℃に冷却し、４１ｍＬのＰＯＣｌ３を１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。その後、２００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製１．４において得られた２０ｇの化合物の溶液を添加し、その後、この混合物を一晩、４０℃で加熱し、４時間、還流させながら加熱する。冷却後、この反応混合物を氷に注入し、この混合物を酢酸ナトリウムの添加によりアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。２５ｇの期待化合物を得る。
【００８４】
３．式（ＸＩＶ）：Ｚ＝（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシの化合物の調製：
調製３．１
４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
３００ｍＬのアセトニトリル中の調製２．１において得られた３３ｇの化合物の溶液に、８．５３ｍＬのメルカプト酢酸メチルを添加し、その後、１０．５１ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を一晩、室温で攪拌し続ける。形成された結晶生成物を排液し、真空下で乾燥させる。２２ｇの期待化合物を得る。
【００８５】
調製３．２
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
３００ｍＬのアセトニトリル中の調製２．２において得られた３９ｇの化合物の溶液に、２６．８ｍＬのメルカプト酢酸メチルを添加し、その後、４５．５ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を一晩、室温で攪拌し続ける。形成された沈殿生成物を排液し、真空下で乾燥させる。１３ｇの期待生成物を得る。
【００８６】
調製３．３
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
１５０ｍＬのアセトニトリル中の調製２．３において得られた３０ｇの化合物の溶液に、１７．１ｍＬのメルカプト酢酸メチルを添加し、その後、１０ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を２４時間、室温で攪拌し続ける。２ｍＬのＤＢＵを添加し、この混合物を２時間、室温で攪拌し続け、氷浴で３０分間冷却し、形成された結晶生成物を排液する。２４ｇの期待化合物を得る。
【００８７】
調製３．４
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル。
１００ｍＬのアセトニトリル中の１０ｇの調製２．４の化合物および５．７６ｍＬのメルカプト酢酸メチルの混合物を４５℃に加熱し、４．８４ｍＬのＤＢＵを１滴ずつ添加し、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に戻す。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物を、ヘプタンで、その後、（８０／２０；ｖ／ｖ）までのヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。６．８ｇの期待化合物を得る。
【００８８】
４．式（ＸＩＩ）の化合物の調製：
調製４．１
［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタノール。
１００ｍＬのＴＨＦ中の１．４３ｇの水素化アルミニウムリチウムの懸濁液を−２０℃に冷却し、２０ｍＬのＴＨＦ中の調製３．１において得られた１０ｇの化合物の溶液を１滴ずつ添加し、この混合物を１時間、−２０℃で攪拌し続ける。この反応混合物を、白濁が現れるまで、水の添加により加水分解し、この無機塩をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物をヘプタンに吸収させ、この混合物を攪拌し続け、形成された結晶生成物を排液する。７ｇの期待化合物を得る。
【００８９】
５．式（ＩＸ）の化合物の調製：
調製５．１
５−（クロロメチル）−３−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン。
８０ｍＬのＤＣＭ中の調製４．１において得られた７ｇの化合物の溶液を−１０℃に冷却し、４．１４ｇのＰＣｌ５を添加し、この混合物を２４時間攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。この反応混合物に水を添加し、この混合物を１５分間攪拌し続け、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物をペンタンに吸収させ、この混合物を攪拌し続け、形成された結晶生成物を排液する。６．８ｇの期待化合物を得る。
【００９０】
６．式（ＸＩＩＩ）または式（ＸＩＶ）：Ｚ＝ＯＨの化合物の調製：
調製６．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
２４ｍＬの３０％  ＮａＯＨ溶液を、８０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび４０ｍＬのＭｅＯＨ中の調製３．２において得られた１６ｇの化合物の混合物に添加し、この混合物を２時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、この水相を３０％  ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。イソ−エーテルから結晶させた後、１２．４ｇの期待化合物を得る。
【００９１】
調製６．２
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
最少量の１，２−ジメトキシエタン中の調製３．３において得られた１０ｇの化合物の溶液に、５０ｍＬのＭｅＯＨ、１．５ｇのＮａＯＨペレットおよび２、３滴の水を添加し、その後、この混合物を６０℃で３時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、この水相を３０％ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、形成された結晶生成物を排液する。８ｇの期待化合物を得る。
【００９２】
調製６．３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸。
５０ｍＬの１，２−ジメトキシエタンおよび１００ｍＬの９５％  ＥｔＯＨ中の調製３．４において得られた１０ｇの化合物および２．１ｇのＫＯＨの混合物を５時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で抽出し、水相をエーテルで洗浄し、この水相を３０％  ＨＣｌ溶液の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、エーテルで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をイソ−エーテルに吸収させ、ペンタンを添加し、形成された結晶生成物を排液する。７．５ｇの期待化合物を得る。
【００９３】
７．式（ＸＩ）の化合物の調製：
調製７．１
４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
１４０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製６．１において得られた１４ｇの化合物および８．３５ｍＬの塩化チオニルの混合物を２時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を１，２−ジクロロエタンに吸収させ、溶媒を真空下で蒸発させる。このようにして形成された酸塩化物を１５０ｍＬのＤＣＭに吸収させ、この溶液を、ＭｅＯＨ中のアンモニア水の２Ｍ溶液（３２ｍＬ）とトリエチルアミン（４．４ｍＬ）の混合物に１滴ずつ添加し、その後、この混合物を３０分間攪拌し続ける。この混合物を真空下で濃縮し、水からの結晶化および真空下での乾燥の後、１３．６ｇの期待化合物を得る。
【００９４】
調製７．２
５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
８０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製６．２において得られた８ｇの化合物および６ｍＬの塩化チオニルの混合物を８０℃で３時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンに吸収させ、真空下で溶媒を蒸発させる。このようにして形成された酸塩化物を５０ｍＬのＤＣＭに吸収させ、この溶液をＭｅＯＨ中のアンモニア水の２Ｍ溶液（２１ｍＬ）に１滴ずつ添加し、その後、この混合物を３時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をエーテル／水混合物に吸収させ、形成された沈殿を排液する。５．３ｇの期待化合物を得る。
【００９５】
調製７．３
５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキサミド。
１００ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の調製６．３において得られた７．５ｇの化合物および７．２２ｍＬの塩化チオニルの混合物を３時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をトルエンに吸収させ、溶媒を真空下で蒸発させる。このようにして形成された酸塩化物を２０ｍＬのＤＣＭに吸収させ、この溶液を、ＭｅＯＨ中のアンモニア水の２Ｍ溶液（２８．３ｍＬ）と３０ｍＬのＤＣＭ中の４ｍＬのトリエチルアミンとの混合物（事前に０から５℃に冷却したもの）に１滴ずつ添加し、その後、この混合物を攪拌し続け、この間に温度を室温に上昇させる。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に吸収させ、エーテル／ＡｃＯＥｔ混合物で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させる。残留物をエーテル／イソ−エーテル混合物に吸収させ、形成された沈殿を排液する。６ｇの期待化合物を得る。
【００９６】
８．式（ＩＩ）の化合物の調製：
調製８．１
塩酸１−［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
１００ｍＬのＥｔＯＨ中の調製５．１において得られた６．８ｇの化合物と２．７５ｇのヨウ化ナトリウムと２．９５ｇのヘキサメチレンテトラアミンとの混合物を４８時間、室温で攪拌し続け、その後、混合物を６０℃で３時間加熱する。その後、２８ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、この混合物を１時間、還流させながら加熱する。この反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残留物を１００ｍＬのエーテルに吸収させ、１００ｍＬの水を添加し、この混合物を３０分間攪拌し続け、形成された沈殿を排液する。７ｇの期待化合物を得る。
【００９７】
調製８．２
塩酸１−［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（１５０ｍＬ）を、３５ｍＬのＴＨＦ中の調製７．１において得られた１３．５ｇの化合物の溶液に添加し、その後、この混合物を２時間、還流させながら加熱する。室温に冷却後、４０ｍＬのＭｅＯＨを１滴ずつ添加する。この反応混合物を５℃に冷却し、１６ｍＬの２Ｎ  塩酸エーテルを１滴ずつ添加し、この混合物を一晩、室温で攪拌し続け、形成された結晶生成物を排液する。８．２ｇの期待化合物を得る。
【００９８】
調製８．３
塩酸１−［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（５５．４ｍＬ）を、３０ｍＬのＴＨＦ中の調製７．２において得られた５．３ｇの化合物の溶液に添加し、その後、この混合物を１５時間、還流させながら加熱する。室温に冷却後、３０ｍＬのＭｅＯＨ、その後、２Ｎの塩酸エーテルを１滴ずつ添加し、この混合物を真空下で濃縮する。残留物をＡｃＯＥｔに吸収させ、この沈殿を排液する。４．２ｇの期待化合物を得る。
【００９９】
調製８．４
塩酸１−［５−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
ＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（６３．５ｍＬ）を、６０ｍＬのＴＨＦ中の調製７．３において得られた６ｇの化合物の溶液に添加し、その後、この混合物を４時間、還流させながら加熱する。室温に冷却後、ガスの発生が治まるまでＭｅＯＨを１滴ずつ添加する。この反応混合物を５℃に冷却し、２０ｍＬの２Ｎ  塩酸エーテルを添加し、この混合物を３０分間攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で１５ｍＬの量に濃縮し、これをエーテル／イソ−エーテル（７０／７０；ｖ／ｖ）混合物に１滴ずつ添加し、形成された沈殿を排液する。３ｇの期待化合物を得る。
【０１００】
調製８．５
塩酸１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］メタナミン。
この化合物は、調製１．４、２．４、３．４、６．３、７．３および８．４において順次説明した手順に従って調製する。
【実施例１】
【０１０１】
化合物番号１
Ｎ−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド。
３０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．１において得られた０．３５ｇの化合物、０．１２５ｇの２−プロピルペンタン酸、０．３６ｍＬのトリエチルアミンおよび０．３ｇのＴＢＴＵの混合物を４８時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、（１００／１；ｖ／ｖ）から（９０／１０；ｖ／ｖ）のヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物の勾配を用いて溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。０．２５ｇの期待化合物を得る。
【実施例２】
【０１０２】
化合物番号６
Ｎ−ビフェニル−２−イル−Ｎ’−［［４−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］尿素。
２０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．１において得られた０．５ｇの化合物、０．２５ｇのイソシアン酸２−ビフェニルおよび０．５２ｍＬのトリエチルアミンの混合物を３時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を、水に吸収させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。エーテルから結晶させた後、０．６ｇの期待化合物を得る。
【実施例３】
【０１０３】
化合物番号７
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−２−プロピルペンタンアミド。
１０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．２において得られた０．４７ｇの化合物、０．１９ｍＬの２−プロピルペンタン酸、０．６ｍＬのトリエチルアミンおよび０．４ｇのＴＢＴＵの混合物を１５時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、エーテルで抽出し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。ペンタンから結晶させた後、０．３ｇの期待化合物を得る。
【実施例４】
【０１０４】
化合物番号１１
Ｎ−［［４−（４−ブロモフェニル）−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］−Ｎ−メチルシクロヘプタンカルボキサミド。
油中６０％の水素化ナトリウム（０．０８ｇ）を、窒素雰囲気下、７ｍＬのＤＭＦ中の０．６８ｇの化合物番号１０の混合物に添加し、この混合物を１時間、室温で攪拌し続ける。その後、０．３ｇのヨウ化メチルを添加し、この混合物を一晩、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を５０ｍＬの水に注入し、３０ｍＬのＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。ペンタンから結晶させた後、０．４３ｇの期待化合物を得る。
【実施例５】
【０１０５】
化合物番号１４
Ｎ−［［５−（４−クロロフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−チエニル］メチル］シクロヘプタンカルボキサミド。
４０ｍＬのＤＣＭ中の調製８．３において得られた１ｇの化合物、０．３７ｇのシクロヘプタンカルボン酸、１ｍＬのトリエチルアミンおよび０．８７ｇのＴＢＴＵの混合物を１５時間、室温で攪拌し続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水に吸収させ、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で溶媒を蒸発させる。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、イソ−エーテル、その後、ペンタンを添加し、形成された結晶生成物を排液する。０．８ｇの期待化合物を得る。
【実施例６】
【０１０６】
化合物番号１６から３４、５８から６９
−Ｘ−＝−ＣＯ−の式（Ｉ）の化合物は、下に説明する方法に従ってコンビナトリーケミストリーにより調製する。
式（ＩＩＩ）のカルボン酸を３当量のＤＩＰＥＡの存在下、０．２５Ｍの濃度でＤＭＦに溶解する。１２０μＬのこれらの溶液を各々の２ｍＬウエルに入れ、ＤＭＦ中の０．２５Ｍの濃度のＴＢＴＵ溶液（１２０ｍＬ）を添加する。ＤＭＦ中の０．１Ｍ濃度での式（ＩＩ）の対応する化合物と３当量のＤＩＰＥＡとを含有する３００μＬの溶液を各ウエルに添加する。これらのプレートを室温で１６時間攪拌し、その後、蒸発させる。各ウエルにおいて形成された生成物を５００μＬのＡｃＯＥｔの添加により溶解し、４００μＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を添加し、これらのプレートを攪拌する。デカンテーション後、４３０μＬの水相を除去し、３００μＬの５％  ＮａＣｌを添加し、これらのプレートを攪拌する。その後、３５０μＬの水相を除去し、得られた化合物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳにより分析する。
【実施例７】
【０１０７】
化合物３５から５３、７０から７３
−Ｘ−＝−ＣＯＮＨ−または−Ｘ−＝−ＣＳＮＨ−の式（Ｉ）の化合物は、下に説明する方法に従ってコンビナトリーケミストリーにより調製する。
式（ＩＩ）の化合物を３当量のＤＩＰＥＡの存在下、０．１Ｍの濃度でＤＭＦに溶解する。３００μＬのこれらの溶液を各々の２ｍＬウエルに入れ、ＴＨＦ中の式（ＶＩＩ）のイソシアネート化合物または式（ＸＸ）の対応するイソチオシアネート化合物を０．２５Ｍの濃度で含有する１２０μＬの溶液を添加する。これらのプレートを室温で１６時間攪拌する。各ウエルにおいて形成された生成物を５００μＬのＡｃＯＥｔの添加により溶解し、４００μＬの０．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３を添加し、これらのプレートを攪拌する。デカンテーション後、４３０μＬの水相を除去し、３００μＬの５％  ＮａＣｌを添加し、これらのプレートを攪拌する。デカンテーション後、３５０μＬの水相を除去し、得られた化合物をＬＣ／ＵＶ／ＭＳにより分析する。
【０１０８】
以下の表は、本発明の化合物の少数の例の化学構造および物理特性を説明するものである。この表において、
−  「方法」の欄は、上で説明したような、この分子のピークＮＨ＋および保持時間を決定するために用いた分析法のうちの１つを表す。
「−」は、この化合物は、質量分析により観察されず、このｒｔは、主ピークのｒｔと一致することを意味する。
−  Ｍｅは、メチル基を表す。
【０１０９】
【表４】
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2008530060.tif 000018
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【０１１０】
化合物番号１：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８３：ｔ：６Ｈ；１．０５−１．６５：ｍ：８Ｈ；２．２０：ｍｔ；１Ｈ；４．８１：ｄ：２Ｈ；７．００−７．５５：ｍ：７Ｈ；７．７０：ｄ：１Ｈ；８．５６：ｔ：１Ｈ。
【０１１１】
化合物番号７：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８３：ｔ：６Ｈ；１．０５−１．６５：ｍ：８Ｈ；２．２０：ｍｔ；１Ｈ；４．８８：ｄ：２Ｈ；６．９５−７．５５：ｍ：７Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；８．５５：ｔ：１Ｈ。
【０１１２】
化合物番号９：１Ｈ  ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６：δ（ｐｐｍ）：０．８０：ｔ：６Ｈ；１．０５−１．６５：ｍ：８Ｈ；２．０８：ｍｔ；１Ｈ；４．４９：ｄ：２Ｈ；６．９５−７．５５：ｍ：７Ｈ；７．６９：ｄ：１Ｈ；８．５５：ｔ：１Ｈ。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）により記載された実験条件下でＣＢ１カンナビノイド受容体に対してインビトロで非常に良好な親和性（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）を有する。
【０１１４】
Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９６，２７８，８７１−８７８およびＭ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９に記載されているようなアデニレートシクラーゼの阻害モデルにおいて得られた結果により、式（Ｉ）の化合物の拮抗薬的性質を証明した。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物の毒性は、薬物としてのこれらの使用に適合し得る。
【０１１６】
従って、もう１つの態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物または後者と医薬的に許容される酸との付加塩をまたは式（Ｉ）の化合物の溶媒和物もしくは水和物を含む薬物である。
【０１１７】
従って、本発明の化合物は、ヒトおよび動物においてＣＢ１カンナビノイド受容体に関わる疾病を治療または予防する際に使用することができる。
【０１１８】
例えば、限定ではないが、式（Ｉ）の化合物は、特に不安、うつ病、気分障害、不眠症、妄想障害、脅迫障害、精神病全般、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（特に、多動児童（ＭＢＤ）におけるもの）を含む、精神病性障害の治療に、または特にアルコール依存症およびニコチン依存症を含む物質の乱用および／もしくは物質に対する依存症の場合の、向精神性物質の使用に関連した障害の治療に、向精神病薬として有用である。
【０１１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身起源の病気、パニック発作、癲癇、運動障害、特にジスキネジーまたはパーキンソン病、震えおよびジストニーの治療のための薬物として使用することができる。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療において、特に、老人性認知症、アルツハイマー病の治療において、ならびに注意または覚醒障害の治療において、薬物として使用することもできる。さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血、頭部外傷の治療、および舞踏病、ハンチングトン舞踏病またはトゥーレット症候群を含む神経変性疾患の治療において、神経保護薬として有用であり得る。
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経障害性疼痛、急性末梢性疼痛、炎症起源の慢性疼痛の治療において薬物として使用することができる。
【０１２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールもしくは任意の食欲をそそる物質に対するもの）および／または消化管障害の治療において薬物として、特に、肥満または過食症の治療のために、ならびにＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病の治療のために、ならびに異常脂血症およびメタボリック症候群の治療のために使用することができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満に随伴するリスク、特に心血管性リスクの治療において有用である。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸疾患、下痢疾患、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿の疾患、内分泌起源の疾患、心血管疾患、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、慢性肝硬変、肝脂肪症、脂肪肝炎、喘息、レイノー症候群、緑内障、生殖能力障害、早期妊娠中絶、炎症性現象、免疫系の疾患、特に自己免疫および神経炎症性疾患、例えば関節リウマチ、反応性関節炎、脱髄を生じさせる疾病、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患、例えば脳炎、卒中の治療において薬物として、ならびに抗癌療法のために、ギラン・バレー症候群の治療のために、および骨粗しょう症の治療のために、薬物として使用することができる。
【０１２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、精神病性障害、特に、統合失調症もしくは多動児童（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に；食欲障害および肥満の治療に；記憶および認知障害の治療に；またはアルコール依存症、ニコチン依存症の治療に、すなわちアルコールを止めるためおよび禁煙のために、極めて特に有用である。
【０１２４】
１つの態様によると、本発明は、上に示した障害および疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物、この医薬的に許容される塩およびこれらの溶媒和物または水和物の使用に関する。
【０１２５】
もう１つの態様によると、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物の有効用量と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含有する。
【０１２６】
前記賦形剤は、当業者には公知である通常の賦形剤から、この医薬剤形および所望の投与方法に従って選択される。
【０１２７】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの可能性のある塩、溶媒和物もしくは水和物は、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬用賦形剤との混合物として単位投与形で動物およびヒトに投与することができる。
【０１２８】
適切な単位投与形は、経口経路による形、例えば錠剤、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内または鼻腔内投与のための形、吸入による投与のための形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与のための形、直腸内投与のための形およびインプラントを含む。局所適用には、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１２９】
例として、錠剤形の本発明の化合物の単位投与形は、以下の成分を含むことができる。
【０１３０】
【表５】
2008530060.tif 000032
【０１３１】
経口経路により１日に投与される活性成分の用量は、１回量または分割量で、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇまで、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１３２】
より多いまたはより少ない用量が適切である特別なケースもあり得、そのような投薬量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の実施によると、各患者に適切な用量は、投与方法、前記患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【０１３３】
本発明は、もう１つの態様によると、上に示した病状の治療方法にも関し、この方法は、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物のうちの１つの有効用量を患者に投与することを含む。
【国際調査報告】
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