(57)【要約】  本発明は、プロテアソーム活性の阻害によるようなアポトーシスを調節することができるボロン酸化合物、ボロン酸エステル及びそれらの組成物を提供する。化合物及び組成物はアポトーシスを誘発し、そしてプロテアソーム活性と直接に又は間接的に関連する癌のような疾患及び他の障害を処置する方法に使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008530108.tif 000108
式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか、あるいはＲ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成してもよく、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【化２】
2008530108.tif 000109
である時には、Ｈｙは
【化３】
2008530108.tif 000110
以外である、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩形態。
【請求項２】
Ｑがボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルが６〜１０個の炭素原子を含有し、そして少なくとも１個のシクロアルキル部分を含有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑがピナンジオールボロン酸エステルである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１がそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアリールで置換されていてもよいフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のＣ１−８アルキル、場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいカルボシクリルあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリル、である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｈｙがそれぞれ場合により１又は２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｈｙが
【化４】
2008530108.tif 000111
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよい
請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｚが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙが場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そして該Ｈｙは場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよく、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙがそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
Ｒ１がそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である請求項１の化合物。
【請求項１８】
【表１】
2008530108.tif 000112
【表２】
2008530108.tif 000113
【表３】
2008530108.tif 000114
【表４】
2008530108.tif 000115
【表５】
2008530108.tif 000116
【表６】
2008530108.tif 000117
【表７】
2008530108.tif 000118
から選択される請求項１の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかの化合物のボロン酸無水物である化合物。
【請求項２０】
ボロン酸無水物が環状ボロン酸無水物である請求項１９の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物をプロテアソームと接触させることを含んでなるプロテアソームの活性阻害方法。
【請求項２３】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を癌を有する又は癌の素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法。
【請求項２４】
癌が皮膚、前立腺、結腸直腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２５】
癌が白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫及び多発性骨髄腫から選択される癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２６】
１種又はそれ以上の抗腫瘍又は抗癌剤及び／又は放射線治療と組み合わせて、治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを更に含んでなる癌を処置するための請求項２３の方法。
【請求項２７】
タンパク質を分解することができるプロテアソームを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなるタンパク質の分解の阻害方法。
【請求項２８】
タンパク質がユビキチンでマークされる請求項２７の方法。
【請求項２９】
タンパク質がｐ５３である請求項２７の方法。
【請求項３０】
治療的に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物を、加速された又は高められたタンパク質分解を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる加速された又は高められたタンパク質分解の処置方法。
【請求項３１】
転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤であるＩκＢを請求項１〜２０のいずれか１項に従う化合物と接触させることを含んでなる転写因子ＮＦ−κＢの活性阻害方法。
【請求項３２】
請求項１〜２０のいずれか１項に従う治療的に有効量の化合物を、疾患又は障害を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、又は移植拒絶、関節炎、感染症、炎症性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節症、乾癬、再狭窄及び自己免疫疾患からもたらされる炎症性障害から選択される疾患又は障害の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００５年２月１１日出願の米国特許仮出願第６０／６５２，３７０号に対し優先権を請求し、それはその全体を、引用により本明細書に取り込まれている。
【０００２】
本発明はプロテアソーム阻害剤として有用なボロン酸及びボロン酸エステル化合物並びにアポトーシスの調節に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテアソーム（多触媒性プロテアーゼ（ＭＣＰ）、多触媒性プロテイナーゼ、多触媒性プロテイナーゼ複合物、多触媒性エンドペプチダーゼ複合物、２０Ｓ、２６Ｓ又はインゲンシンとも呼ばれる）は細胞質及びすべての真核細胞の核の双方中に存在する大型の多タンパク質複合物である。それは大部分の細胞タンパク質のＡＴＰ−依存性タンパク質分解に寄与する著しく保護された（ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ）細胞構造物である（非特許文献１参照）。２６Ｓプロテアソームは両端を１９Ｓ調節サブユニットによりキャップされた２０Ｓの核触媒性複合物からなる。始原細菌の２０Ｓプロテアソームは、４個の積み重なった環からなる円筒状構造物を形成する、２種の異なるタイプのサブユニット、α及びβの１４のコピーを含有する。上及び底の環はそれぞれ７個のα−サブユニットを含有するが、内側の環は７個のβ−サブユニットを含有する。より複雑な真核細胞の２０Ｓプロテアソームは約１５個の異なる２０〜３０ｋＤａサブユニットからなり、ペプチド基質に対して３種の主要な活性を特徴として有する。例えば、プロテアソームはトリプシン−、キモトリプシン−及びペプチジルグルタミルペプチド−加水分解活性作用を示す（非特許文献２及び３参照）。更に、プロテアソームは触媒性求核物質としてスレオニン残基を利用すると考えられるユニークな活性部位機序を有する（非特許文献４参照）。
【０００４】
２６Ｓプロテアソームはユビキチン分子の添加によりマークされたタンパク質を分解することができる。典型的には、ユビキチンはＡＴＰ及びＥ１（ユビキチン活性化）及びＥ２（ユビキチン共役）酵素を使用する多段階工程においてリシンのε−アミノ基に結合される。多ユビキチン化基質のタンパク質は２６Ｓプロテアソームにより認識されて分解される。多ユビキチン鎖は一般に複合物から解放されて、ユビキチンは再利用される（非特許文献５参照）。
【０００５】
多数の調節タンパク質がユビキチン依存性タンパク質分解のための基質である。多数のこれらのタンパク質は病理生理学的細胞過程のみならずまた、生理学的過程の調節物として働く。プロテアソーム活性の変化はパーキンソン病、アルツハイマー病のような神経変性疾患並びに閉塞／虚血再潅流傷害及び中枢神経系の老化を包含する多数の病原に関係付けられてきた。
【０００６】
ユビキチン−プロテアソーム経路はまた、新生物増殖においても役割を果たす。サイクリン、ＣＤＫ２阻害剤及び腫瘍サプレッサーのようなタンパク質の調節された分解は細胞周期の進行及び有糸分裂において重要であると考えらえる。プロテアソームの知られた基質は幾つかの細胞過程に関与する腫瘍サプレッサーｐ５３である（例えば、非特許文献６参照）。腫瘍サプレッサーｐ５３は幾つかの造血細胞株にアポトーシスを誘発することが示されている（非特許文献７参照）。ｐ５３の誘発はアポトーシスによる細胞死のみならずまた、細胞周期のＧ１相において細胞増殖停止をもたらす。腫瘍サプレッサーｐ５３の分解はユビキチン−プロテアソーム経路を介して実施されることが知られており、プロテアソームの抑制によりｐ５３の分解を崩壊することはアポトーシスを誘発する可能な方法である。
【０００７】
プロテアソームはまた、その阻害タンパク質、ＩκＢの分解による転写因子のＮＦ−κＢの活性化に必要である（非特許文献８参照）。ＮＦ−κＢはアポトーシスの阻害剤の転写により細胞の生存性を維持する役割を有する。ＮＦ−κＢ活性の阻害は細胞をアポトーシスに対してより感受性にさせることが示された。
【０００８】
プロテアソームのタンパク質分解作用の幾つかの阻害剤が報告されている。例えば、非特許文献９を参照されたい（非特許文献９参照）。ラクタシスチンはプロテアソーム複合物のタンパク質活性を特異的に阻害するストレプトマイセスの代謝物である（非特許文献１０参照）。この分子は幾つかの細胞タイプの増殖を阻害することができる（非特許文献１１参照）。ラクタシスチンはそのβ−ラクトン部分により、プロテアソームのβ−サブユニットのアミノ末端に位置するスレオニン残基に不可逆的に結合することが示されている。
【０００９】
ペプチドのアルデヒドはプロテアソームと関連するキモトリプリン様作用を阻害することが報告されている（非特許文献１２、１３及び１４参照）。インビトロで１０〜１００ｎＭ範囲のＩＣ５０値を有するジペプチジルアルデヒド阻害剤も報告されている（非特許文献１５参照）。α−ケトカルボニル及びボロン酸エステル誘導ジペプチドからの一連の同様に強力なインビトロの阻害剤もまた報告されている（非特許文献１６、特許文献１〜７参照）。
【００１０】
Ｎ−末端ペプチジルボロン酸エステル及び酸化合物は以前に報告されている（特許文献８及び９、１０、非特許文献１７参照）。これらの化合物は特定のタンパク質分解酵素の阻害剤であることが報告されている。Ｎ−末端トリペプチドボロン酸エステル及び酸化合物は癌細胞の増殖を抑制することが示された（特許文献１１参照）。広範なクラスのＮ−末端トリペプチドボロン酸エステル及び酸化合物及びそれらの類似体がレニンを阻害することが示された（特許文献１２参照）。
【００１１】
プロテアソームのペプチダーゼ活性の種々の阻害剤もまた報告された。例えば、非特許文献１８、５、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、１９及び２６を参照されたい（非特許文献１８、５、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、１９及び２６参照）。
【００１２】
１９９４年３月１５日出願の特許文献１３は、動物において、筋肉質量の喪失速度及び細胞内タンパク質の分解速度の双方を減少させるのに有用なペプチドアルデヒドを報告している（特許分解１３参照）。該化合物はまた、動物においてｐ５３タンパク質の分解速度を減少させるとも言われる。特許文献１４は、動物の細胞を、プロテアソーム機能又はユビキチン共役のペプチドアルデヒド阻害剤と接触させることによる、動物におけるＮＦ−κＢの細胞内含量及び活性を減少させるためのペプチドアルデヒドの使用を報告している（特許文献１４参照）。特許文献１５はＭＨＣ−１抗原の表示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）を阻害するためのプロテアソーム阻害剤の使用を報告している（特許文献１５参照）。特許文献１６は動物におけるタンパク質の分解速度を減少させるために有用なプロテアソーム阻害剤としてのペプチジルアルデヒド化合物を報告している（特許文献１参照）。インダノン誘導体による２６Ｓ及び２０Ｓプロテアソームの阻害並びにインダノン誘導体を使用する細胞増殖を阻害する方法は特許文献１７により報告されている（特許文献１７参照）。哺乳動物における２０Ｓプロテアソームにより媒介される障害を処置するために有用なアルファ−ケトアミド化合物は特許文献１８中に報告されている（特許文献１８参照）。特許文献１９はプロテアソーム阻害剤としての２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の使用を報告している（特許文献１９参照）。プロテアソーム阻害剤としてのカルボン酸誘導体は特許文献２０により報告されている（特許文献２０参照）。特許文献２１はプロテアソームの２価（ｂｉｖａｌｅｎｔ）の阻害剤を報告している（特許文献２１参照）。２０Ｓプロテアソームのキモトリプシン−様作用を非共有結合により阻害する２−アミノベンジルスタチン誘導体が非特許文献２７により報告された（非特許文献２７参照）。
【００１３】
幾つかの更なるプロテアソーム阻害剤がボロン部分を含有することができる。例えば、特許文献２２はプロテアソーム阻害剤を含有するテトラペプチドボロネートを使用することによりｃ−ｍｙｃの高発現レベルを有する活性化内皮細胞又は白血性細胞中にアポトーシスを選択的に誘発する方法を報告している（特許文献２２参照）。特許文献２３は温血動物における増殖性疾患の治療的処置に対する２−［［Ｎ−（２−アミノ−３−（ヘテロアリール又はアリール）プロピオニル）アミノアシル］アミノ］アルキルボロン酸及びエステルを報告している（特許文献２３参照）。特許文献２４〜３１はタンパク質の分解速度を減少させるためのボロン酸エステル及び酸化合物並びに方法を報告している（特許文献２４〜３１参照）。特定のボロン酸及びエステルを使用するウイルス複製を阻害する方法はまた、特許文献３２及び３３に報告されている（特許文献３２、３３参照）。ボロン酸及び新規ボロン酸無水物及びボロン酸エステル化合物の製薬学的に許容できる組成物が特許文献３４により報告されている（特許文献３４参照）。一連のジ−及びトリペプチジルボロン酸が非特許文献２９中に２０Ｓ及び２６Ｓプロテアソームの阻害剤であることが示されている（非特許文献２９参照）。
【００１４】
他のボロン−含有ペプチジル及び関連化合物は特許文献３５〜５７中に報告されている（特許文献３５〜５７参照）。それぞれの開示が全体を引用により本明細書に取り込まれている特許文献５８及び５９は更に、他のボロン含有ペプチジル様プロテアソーム阻害剤を報告している（特許文献５８及び５９参照）。
【００１５】
上記の文献により証明されるようにプロテアソーム活性を調節することができる薬剤には絶大な興味が存在する。例えば、プロテアソーム活性を妨げることができる分子は細胞周期タンパク質又は腫瘍サプレッサーの命令された分解を妨げることにより癌の進行を停止又は遅延させることができる。従って、新規の及び／又は改善されたプロテアソーム阻害剤の継続的需要が存在する。
【特許文献１】米国特許第５，６１４，６４９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８３０，８７０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９９０，０８３号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０９６，７７８号明細書
【特許文献５】米国特許第６，３１０，０５７号明細書
【特許文献６】米国特許出願第２００１／００１２８５４号明細書
【特許文献７】国際公開第９９／３０７０７号パンフレット
【特許文献８】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献９】米国特許第４，５３７，７７３号明細書
【特許文献１０】国際公開第９１／１３９０４号パンフレット
【特許文献１１】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１６９，８４１号明細書
【特許文献１３】Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許出願第０８／２１２，９０９号明細書
【特許文献１４】Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第９５／２５５３３号パンフレット
【特許文献１５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｒｏｃｋ，国際公開第９４／１７８１６号パンフレット
【特許文献１６】Ｓｔｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，６９３，６１７号明細書
【特許文献１７】Ｌｕｍ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第５，８３４，４８７号明細書
【特許文献１８】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６，０７５，１５０号明細書
【特許文献１９】Ｆｒａｎｃｅ，ｅｔ  ａｌ．，国際公開第００／６４８６３号パンフレット
【特許文献２０】Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，欧州特許第１１６６７８１号明細書
【特許文献２１】Ｄｉｔｚｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，欧州特許第０  ９９５  ７５７号明細書
【特許文献２２】Ｄｒｅｘｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第００／６４４６７号パンフレット
【特許文献２３】Ｆｕｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，国際公開第０２／０９６３３号パンフレット
【特許文献２４】米国特許第６，０８３，９０３号明細書
【特許文献２５】米国特許第６，２９７，２１７号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，７８０，４５４号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，０６６，７３０号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，２９７，２１７号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，５４８，６６８号明細書
【特許文献３０】米国特許出願第２００２／０１７３４８８号明細書
【特許文献３１】国際公開第９６／１３２６６号パンフレット
【特許文献３２】米国特許第６，４６５，４３３号明細書
【特許文献３３】国際公開第０１／０２４２４号パンフレット
【特許文献３４】米国特許出願第２００２／０１８８１００号明細書
【特許文献３５】米国特許第５，２５０，７２０号明細書
【特許文献３６】米国特許第５，２４２，９０４号明細書
【特許文献３７】米国特許第５，１８７，１５７号明細書
【特許文献３８】米国特許第５，１５９，０６０号明細書
【特許文献３９】米国特許第５，１０６，９４８号明細書
【特許文献４０】米国特許第４，９６３，６５５号明細書
【特許文献４１】米国特許第４，４９９，０８２号明細書
【特許文献４２】国際公開第８９／０９２２５号パンフレット
【特許文献４３】国際公開第９８／１７６７９号パンフレット
【特許文献４４】国際公開第９８／２２４４９６号パンフレット
【特許文献４５】国際公開第００／６６５５７号パンフレット
【特許文献４６】国際公開第０２／０５９１３０号パンフレット
【特許文献４７】国際公開第０３／１５７０６号パンフレット
【特許文献４８】国際公開第０３／５９８９８号パンフレット
【特許文献４９】国際公開第９６／１２４９９号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第９５／２０６０３号パンフレット
【特許文献５１】国際公開第９５／０９８３８号パンフレット
【特許文献５２】国際公開第９４／２５０５１号パンフレット
【特許文献５３】国際公開第９４／２５０４９号パンフレット
【特許文献５４】国際公開第９４／０４６５３号パンフレット
【特許文献５５】国際公開第０２／０８１８７号パンフレット
【特許文献５６】欧州特許第６３２０２６号明細書
【特許文献５７】欧州特許第３５４５２２号明細書
【特許文献５８】米国特許出願第１０／９１８，６６４号明細書
【特許文献５９】米国特許出願第１０／９１８，６１０号明細書
【非特許文献１】Ｔａｎａｋａ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２４７，５３７
【非特許文献２】Ｒｉｖｅｔｔ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９３，２９１，１
【非特許文献３】Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２９，１０２８９
【非特許文献４】Ｓｅｅｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６８，５７９
【非特許文献５】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９２，３５７，３７５
【非特許文献６】Ｋｏ，Ｌ．Ｊ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，１９９６，１０，１０５４
【非特許文献７】Ｏｒｅｎ，Ｍ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．，１９９４，５，２２１
【非特許文献８】Ｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７７３
【非特許文献９】Ｋｉｓｓｅｌｅｖ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，８，７３９
【非特許文献１０】Ｆｅｎｔｅａｎｙ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，２６８，７２６
【非特許文献１１】Ｆｅｎｔｅａｎｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，１９９４，  ９１，３３５８
【非特許文献１２】Ｖｉｎｉｔｓｋｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３１，９４２１
【非特許文献１３】Ｔｓｕｂｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９３，１９６，１１９５
【非特許文献１４】Ｒｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７６１
【非特許文献１５】Ｉｑｂａｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７７６
【非特許文献１６】Ｉｑｂａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９６６，６，２８７
【非特許文献１７】Ｋｅｔｔｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２５９（２４），１５１０６
【非特許文献１８】Ｄｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，２７２５
【非特許文献１９】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９２，２０３，９
【非特許文献２０】Ｏｒｌｏｗｓｋｉ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９０，２９，１０２８９
【非特許文献２１】Ｒｉｖｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９８９，２１８，１
【非特許文献２２】Ｒｉｖｅｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，２６４，１２２１５
【非特許文献２３】Ｔａｎａｋａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．１９９２，４，１
【非特許文献２４】Ｍｕｒａｋａｍｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９８６，８３，７５８８
【非特許文献２５】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９１，３０，９７０９
【非特許文献２６】Ａｏｙａｇｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｏｎｔｒｏ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９７５），ｐｐ．４２９−４５４
【非特許文献２７】Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００１，１１，１３１７
【非特許文献２８】Ｇａｒｄｎｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０００，３４６，４４７
【発明の開示】
【００１６】
本発明はプロテアソーム阻害剤として有用な新規のボロン酸及びボロン酸エステル化合物並びにアポトーシスの調節に関する。主題発明は、また、筋萎縮障害の処置を包含する、特定の障害に関連する多触媒性プロテアーゼ（「ＭＣＰ」）の阻害法を含んでなる。
【００１７】
１つの態様において、式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
2008530108.tif 000002
【００１９】
［式中、構成メンバーは下記に定義されるもの並びに好ましい構成メンバーである］
を有する化合物が提供される。
【００２０】
もう１つの態様において、本発明は環状ボロン酸無水物のような式（Ｉ）の化合物のボロン酸無水物である化合物を提供する。
【００２１】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【００２２】
もう１つの態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物をプロテアソームと接触させることを含んでなる、プロテアソームの活性の阻害方法を提供する。
【００２３】
もう１つの態様において、本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法を提供する。
【００２４】
もう１つの態様において、本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、そして癌が皮膚、前立腺、直腸結腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織から選択される癌の処置方法を提供する。
【００２５】
もう１つの態様において、本発明は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなり、そして癌が白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫及び多発性骨髄から選択される癌の処置方法を提供する。
【００２６】
もう１つの態様において、本発明は１種又はそれ以上の抗腫瘍又は抗癌剤及び／又は放射線治療と組み合わせた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を、癌を有する又はその素因を有する哺乳動物に投与することを含んでなる癌の処置方法を提供する。
【００２７】
もう１つの態様において、転写因子ＮＦ−κＢの阻害剤であるＩκＢを本発明は式（Ｉ）の化合物と接触させることを含んでなる、転写因子ＮＦ−κＢの活性の阻害方法を提供する。
【００２８】
もう１つの態様において、本発明は治療に使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
もう１つの態様において、本発明は癌の処置のための医薬の製剤のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３０】
化合物のこれら及び他の特徴は開示が継続するに従って拡大した形態で示されるであろう。
【００３１】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、プロテアソーム活性を阻害しそしてプロテアソーム活性に関連する疾患又は障害の処置に使用することができる化合物を提供する。本発明の化合物は式（Ｉ）：
【００３２】
【化２】
2008530108.tif 000003
【００３３】
式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてＨｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２
、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか又は、Ｒ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合わさって、５−、６−又は７−員の複素環基を形成し、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立して、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル、ＨＯ−（アルキル−Ｏ）ｒ−アルキル−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【００３４】
【化３】
2008530108.tif 000004
【００３５】
である時には、Ｈｙは
【００３６】
【化４】
2008530108.tif 000005
【００３７】
以外である、
の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含する。
【００３８】
ある態様において、Ｑはボロン酸（Ｂ（ＯＨ）２）又は、６〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個のシクロアルキル部分を含有する環状ボロン酸エステルである。
【００３９】
ある態様において、ＱはＢ（ＯＨ）２又はピナンジオールボロン酸エステルである。
【００４０】
ある態様において、Ｑはピナンジオールボロン酸エステルである。
【００４１】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００４２】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１である。
【００４３】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１である。
【００４４】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００４５】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００４６】
ある態様において、Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアリールで置換されていてもよいフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−又はフェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００４７】
ある態様において、Ｒ１はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていても
よいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−又はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００４８】
ある態様において、Ｒ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４９】
ある態様において、Ｒ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいフェニル−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００５０】
ある態様において、Ｒ１は−ＣＯ−（４−メチルフェニル）である。
【００５１】
ある態様において、Ｒ１は場合により１又は２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５２】
ある態様において、Ｒ１は場合により１個の置換基で置換されていてもよい。
【００５３】
ある態様において、Ｒ１は１個の置換基で置換されている。
【００５４】
ある態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキルで置換されている。
【００５５】
ある態様において、Ｒ１はメチルで置換されている。
【００５６】
ある態様において、Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである。
【００５７】
ある態様において、Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４で置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである。
【００５８】
ある態様において、Ｈｙはそれぞれ場合により１又は２個のＣ１−８アルキル、場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいカルボシクリルあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で場合により置換されていてもよいヘテロシクリルで置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである。
【００５９】
ある態様において、Ｈｙはそれぞれ場合により１又は２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである。
【００６０】
ある態様において、Ｈｙはそれぞれ場合により１又は２個のメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールにより置換されていてもよいピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピラゾリル、キノリニ
ル、イソキノリニル、キノキサリニル又はインドリルである。
【００６１】
ある態様において、Ｈｙは少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピロリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいンゾイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。
【００６２】
ある態様において、ＨｙはＲ４がＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロシクリルである、少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピロリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。
【００６３】
ある態様において、Ｈｙは少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリルである。
【００６４】
ある態様において、ＨｙはそのＲ４がＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロシクリル
である、少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリルである。
【００６５】
ある態様において、ＨｙはＲ４がＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロシクリルである、少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリルである。
【００６６】
ある態様において、Ｈｙは
【００６７】
【化５】
2008530108.tif 000006
【００６８】
である。
【００６９】
ある態様において、Ｒ１ａはＨである。
【００７０】
ある態様において、ＲＢはＨである。
【００７１】
ある態様において、Ｒ４は未置換である。
【００７２】
ある態様において、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、ブチル、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいアリールあるいは、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７３】
ある態様において、Ｒ４はＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロシクリルである。
【００７４】
ある態様において、Ｒ４はメチル、ブチル、フェニル、チエニル又はモルホリノである。
【００７５】
ある態様において、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員複素環基であり、ここで該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてＨｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよい。
【００７６】
ある態様において、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルである。
【００７７】
ある態様において、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここ該５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてＨｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、そして
Ｒ１はそれぞれ場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００７８】
ある態様において、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、そして
Ｒ１はそれぞれ場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリル、から選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はカルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−である。
【００７９】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
Ｒ１はそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【００８０】
【化６】
2008530108.tif 000007
【００８１】
である時には、Ｈｙは
【００８２】
【化７】
2008530108.tif 000008
【００８３】
以外である。
【００８４】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、
式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙはそれぞれ場合により１、２又は３個のＣ１−６アルキル、アリール又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
Ｒ１はそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ３により置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【００８５】
【化８】
2008530108.tif 000009
【００８６】
である時には、Ｈｙは
【００８７】
【化９】
2008530108.tif 000010
【００８８】
以外である。
【００８９】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは、それぞれ場合により１、２又は３個のＣ１−６アルキル、フェニル、チエニル又はモルホリノにより置換されていてもよいピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリルであり、
Ｒ１はそれぞれ場合により１、２又は３個のＲ３により置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、
但しＺが−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＱが
【００９０】
【化１０】
2008530108.tif 000011
【００９１】
である時には、Ｈｙは
【００９２】
【化１１】
2008530108.tif 000012
【００９３】
以外である。
【００９４】
ある態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【００９５】
【化１２】
2008530108.tif 000013
【００９６】
から選択され、
Ｒ１は、それぞれ場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−又はヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリ
ール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【００９７】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【００９８】
【化１３】
2008530108.tif 000014
【００９９】
から選択され、そして
Ｒ１は−ＣＯ−（４−メチルフェニル）である。
【０１００】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２又はピナンジオールボロン酸エステルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３又は−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１０１】
【化１４】
2008530108.tif 000015
【０１０２】
から選択され、そして
Ｒ１は−ＣＯ−（４−メチルフェニル）である。
【０１０３】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬学的に許容できる塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで５−又は６−員の複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてＨｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ４は独立して、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ５は独立して、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
但しＱが
【０１０４】
【化１５】
2008530108.tif 000016
【０１０５】
である時には、Ｈｙは
【０１０６】
【化１６】
2008530108.tif 000017
【０１０７】
以外である。
【０１０８】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｈｙは、少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピロリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルであり、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１０９】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、
Ｈｙは少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、未置換ピリジン−２−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−３−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジン−４−イル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリルであり、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１１０】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙは
【０１１１】
【化１７】
2008530108.tif 000018
【０１１２】
から選択される。
【０１１３】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２又はピナンジオールボロン酸エステルであり、
Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そして
Ｈｙは
【０１１４】
【化１８】
2008530108.tif 000019
【０１１５】
から選択される。
【０１１６】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘ
テロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合されていてもよい５−又は６−員の複素環基であり、ここで５−又は６−員複素環基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてＨｙは場合により１、２又は３個のＲ４により置換されていてもよく、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか又は、Ｒ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員ヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員複素環基を形成し、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２
−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１１７】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは少なくとも１又は２個のＲ４により置換されたピラジン、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいＮ−オキソ−ピリジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピリミジニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいチアゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいオキサゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピロリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいピラゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいイソキノリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキノキサリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいインドリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいキナゾリニル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾチアゾリルあるいは場合により１又は２個のＲ４により置換されていてもよいベンゾオキサゾリルであり、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（
＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか又は、Ｒ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成し、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択され、
Ｒ４は独立してＣ１−２０アルキル、Ｃ２−２０アルケニル、Ｃ２−２０アルキニル、−ＯＲ４ａ、−ＳＲ４ａ、−ＣＮ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２又は３個のＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ４ａはＨ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり、そして
Ｒ５は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１１８】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有する、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１であり、
Ｈｙは
【０１１９】
【化１９】
2008530108.tif 000020
【０１２０】
から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシク
リルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１ａはＨであるか又は、Ｒ１ａとＲ１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、場合により１、２又は３個のＲ３で置換されていてもよい４−、５−、６−又は７−員のヘテロシクリル基を形成し、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２が、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成し、そして
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１２１】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１２２】
【化２０】
2008530108.tif 000021
【０１２３】
から選択され、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−、カルボシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリルアルキル−Ｓ（＝Ｏ）
２−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−ＯＣ（＝Ｏ）−、カルボシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリルアルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、Ｃ１−１０アルキル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、カルボシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、ヘテロシクリル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｃ１−１０アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、カルボシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−又はアミノ保護基であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２は、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成し、
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１２４】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１２５】
【化２１】
2008530108.tif 000022
【０１２６】
及び
から選択され、
Ｒ１は、カルボシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここでＲ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２、ウレイド、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ２）２、場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいカルボシクリル及び場合により１、２、３、４又は５個のＲ３で置換されていてもよいヘテロシクリルから選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は独立してＨ又はＣ１−６アルキルであるか、あるいはまた
２個のＲ２が、それらが結合されているＮ原子と一緒に組み合って、５−、６−又は７−員の複素環基を形成し、そして
Ｒ３は独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、チアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＣＮＳ、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）−及びＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２−から選択される。
【０１２７】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１２８】
【化２２】
2008530108.tif 000023
【０１２９】
から選択され、そして
Ｒ１は場合によりＣ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１−４ハロアルキルから選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよいアリール−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１３０】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれ
らの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＲＢ）２、ボロン酸又は環状ボロン酸エステルであり、ここで該環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び場合によりＮ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有し、
ＲＢは独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール又はアラルキルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１３１】
【化２３】
2008530108.tif 000024
【０１３２】
から選択され、そして
Ｒ１は−ＣＯ−（４−メチルフェニル）である。
【０１３３】
ある態様において、本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物又は製薬学的に許容できるそれらの塩形態を包含し、式中、
Ｑは−Ｂ（ＯＨ）２ピナンジオールボロン酸エステルであり、
Ｚは−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、
Ｈｙは
【０１３４】
【化２４】
2008530108.tif 000025
【０１３５】
から選択され、そして
Ｒ１は−ＣＯ−（４−メチルフェニル）である。
【０１３６】
明確化のために別々の態様に関連して説明される本発明の特定の特徴物はまた、単一の態様において組み合わせて提供することができることは認められる。反対に簡略化のために単一の態様と関連して説明される本発明の種々の特徴物はまた、別々に又はいずれかの適した準組み合わせ物として提供することができる。
【０１３７】
本明細書で使用される慣用句、「ボロン酸」はＢ（ＯＨ）２部分を含有する化合物を表わす。ある態様において、ボロン酸化合物はボロン部分の脱水によりオリゴマー無水物を形成することができる。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，３６１１はオリゴマーのアリールボロン酸を報告している。従って、別記されていない限り、「ボロン酸」又は−Ｂ（ＯＨ）２部分を含有する化学式は遊離ボロン酸、それらに限らない二量体、三量体、四量体及びそれらの混合物を包含するオリゴマー無水物を包含することが意図される。
【０１３８】
本明細書で使用される「ボロン酸無水物（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）」又は「ボロン酸無水物（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）」は、ボロン酸部分から１個以上の水分子の喪失により式（Ｉ）のボロン酸化合物の２個以上の分子の組み合わせにより形成される化合物を表わす。ボロン酸無水物化合物は水と接触すると水和されて、遊離ボロン酸化合物を放出することができる。ある態様において、ボロン酸無水物構造物は２、３、４又はそれ以上のボロン酸単位を含有することができ、そして環式又は線状形態をもつことができる。ある態様において、ボロン酸無水物化合物は実質的に単一のオリゴマー形態で存在するが、ボロン酸無水物はまた、異なるオリゴマーボロン酸無水物の混合物並びに遊離ボロン酸を包含することができる。
【０１３９】
本発明のボロン酸無水物の限定しない例は、そのＧが式（ＩＶ）の部分であり、そしてｔが０〜１０あるいは１、２、３又は４である式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を包含する。
【０１４０】
【化２５】
2008530108.tif 000026
【０１４１】
ある態様において、ボロン酸無水物化合物中に存在する少なくとも約８０％のボロン酸は単一のオリゴマー無水物形態で存在する。更なる態様において、ボロン酸無水物中に存在する少なくとも約８５、約９０、約９５又は約９９％のボロン酸は単一のオリゴマー無水物形態で存在する。ある態様において、ボロン酸無水物化合物は本質的に単一のオリゴマーボロン酸無水物からなる。まだ更なる態様において、ボロン酸無水物化合物は単一のオリゴマーボロン酸無水物からなる。更なる態様において、ボロン酸無水物化合物はそのｔが１である式（ＩＩＩ）のボロキシンを含有する。
【０１４２】
ボロン酸無水物化合物は、例えば、結晶化、凍結乾燥、熱に対する暴露及び／又は乾燥剤に対する暴露を包含する脱水条件に暴露することにより、対応するボロン酸化合物から調製することができる。幾つかの適当な結晶化溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、ベンゼン、アセトニトリル、エタノール及びそれらの混合物を包含する。
【０１４３】
本明細書で使用される慣用句「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｅｓｔｅｒ）」又は「ボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）」はボロン酸化合物のエステル誘導体を表わす。本明細書で使用される「環状ボロン酸エステル」は、その２個のＲ置換基が一緒に結合して、場合により更に１個又は複数の置換基で置換されていてもよいあるいは１個又は複数の更なるカルボシクリル又はヘテロカルボシクリル基と縮合（少なくとも１個の結合を共有）されていてもよい環式部分（例えば、３−〜１０−員のシクロアルキル基）を形成する、一般式−Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ）の安定な環式ボロン部分を意味することが意図される。環状ボロン酸エステルは２〜２０個の炭素原子及び、場合により、Ｎ、Ｓ又はＯであることができるヘテロ原子を含有することができる。環状ボロン酸エステルは当該技術分野で周知である。環状ボロン酸エステルの例はそれらに限定はされないが、ピナンジオールボロン酸エステル、ピナコールボロン酸エステル、１，２−エタンジオールボロン酸エステル、１，３−プロパンジオールボロン酸エステル、１，２−プロパンジオールボロン酸エステル、２，３−ブタンジオールボロン酸エステル、１，１，２，２−テトラメチルエタンジオールボロン酸エステル、１，２−ジイソプロピルエタンジオールボロン酸エステル、５，６−デカンジオールボロン酸エステル、１，２−ジシクロヘキシルエタンジオールボロン酸エステル、ビシクロヘキシル−１、１’−ジオール、ジエタノールアミン・ボロンエステル及び１，２−ジフェニル−１，２−エタンジオール・ボロン酸エステルを包含する。
【０１４４】
ある態様において、「環状ボロン酸エステル」は式（ＩＩ−ａ）
【０１４５】
【化２６】
2008530108.tif 000027
【０１４６】
を有し、式中、
Ｄは存在しない、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１６又はＣＲ１５ｅＲ１５ｆであり、
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆはそれぞれ、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールで
あり、ここでＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよく、あるいは
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂが、それらが結合されているＣ原子と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは
Ｒ１５ｃ及びＲ１５ｄが、それらが結合されているＣ原子と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、あるいは
Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｃが、それらが結合されているＣ原子及び間にあるＤ部分と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ１６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そして
ｐ及びｑはそれぞれ独立して１、２又は３である。
【０１４７】
ある態様において、Ｄは不在である。
【０１４８】
ある態様において、ＤはＮＲ１６である。
【０１４９】
ある態様において、ＤはＮＨである。
【０１５０】
ある態様において、ＤはＣＨ２である。
【０１５１】
ある態様において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、それらが結合されているＣ原子と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、そしてＲ１５ｃ及びＲ１５ｄはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５２】
ある態様において、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成し、そしてＲ１５ｃ及びＲ１５ｄはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。
【０１５３】
ある態様において、Ｄは不在であり、そしてＲ１５ｂ及びＲ１５ｃはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、それぞれ場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル又は３−〜１０−員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１５４】
ある態様において、Ｄは不在であり、そしてＲ１５ｂ及びＲ１５ｃはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、場合により１、２、３又は４個のハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール又はヘテロアリールにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
【０１５５】
ある態様において、Ｄは不在であり、そしてＲ１５ｂ及びＲ１５ｃはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、場合により１、２、３又は４個のハロ又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成する。
【０１５６】
ある態様において、Ｄは不在であり、そしてＲ１５ｂ及びＲ１５ｃはそれらが結合されているＣ原子と一緒に、場合により、１、２、３又は４個のハロ又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよいＣ７−Ｃ１０二環式シクロアルキル基を形成する。
【０１５７】
ある態様において、ｐ及びｑはそれぞれ１である。
【０１５８】
ある態様において、少なくとも１個のＲ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄはＨ以外である。
【０１５９】
本明細書に定義される「環状ボロン酸エステル」の更なる例は以下の構造：
【０１６０】
【化２７】
2008530108.tif 000028
【０１６１】
［ここで、Ｗは置換又は未置換Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル環あるいは置換又は未置換フェニル環であり、Ｗ１は各存在に独立して、置換又は未置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環である。基Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、ｐ及びｑは前記に定義の通りである］
をもつボロン酸エステルを包含する。
【０１６２】
本明細書で使用される用語「アルキル」又は「アルキレン」は直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を表わすことを意味する。例のアルキル基はメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、等を包含する。アルキル基は１〜約２０個、２〜約２０個、１〜約１０
個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個又は１〜約３個の炭素原子を含有することができる。
【０１６３】
本明細書で使用される［アルケニル」は１個又は複数の二重の炭素−炭素結合をもつアルキル基を表わす。例のアルケニル基はエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサヂエニル等を包含する。
【０１６４】
本明細書で使用される「アルキニル」は１個又は複数の三重炭素−炭素結合をもつアルキル基を表わす。例のアルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、等を包含する。
【０１６５】
本明細書で使用される「ハロアルキル」は１個又は複数のハロゲン置換基をもつアルキル基を表わす。例のハロアルキル基はＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｈ５、等を包含する。すべての水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基は「ペルハロアルキル」と呼ぶことができる。例のペルハロアルキル基はＣＦ３及びＣ２Ｆ５を包含する。
【０１６６】
本明細書で使用される「カルボシクリル」基は飽和（すなわち二重結合も三重結合も含有しない）又は不飽和（すなわち１個又は複数の二重結合又は三重結合を含有する）の環式炭化水素部分である。カルボシクリル基は単環式又は多環式であることができる。例のカルボシクリル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、フェニル、等を包含する。カルボシクリル基は芳香族（例えば、［アリール」）又は非芳香族（例えば、「シクロアルキル」）であることができる。ある態様において、カルボシクリル基は３〜約２０個、３〜約１０個又は３〜約７個の炭素原子をもつことができる。
【０１６７】
本明細書で使用される「アリール」は例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、等のような単環式又は多環式芳香族炭化水素を包含する芳香族カルボシクリル基を表わす。ある態様において、アリール基は６〜約１８個の環形成炭素原子を有する。
【０１６８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」は環化アルキル、アルケニル及びアルキニル基を包含する非芳香族カルボシクリル基を表わす。シクロアルキル基は二環式又は多環式環系を包含することができる。例のシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、等を包含する。シクロアルキルの定義には更にシクロアルキル環に縮合された（すなわち共有する結合を有する）１個又は複数の芳香族環をもつ部分、例えば、シクロペンタンのベンゾ誘導体（インダニル）、シクロヘキサンのベンゾ誘導体（テトラヒドロナフチル）、等が包含される。シクロアルキルの定義には更に１個又は複数の環形成炭素原子がオキソ基により置換された基が包含される。ある態様において、シクロアルキル基は３、４、５、６又は７個の環形成炭素原子をもつことができる。ある態様において、シクロアルキル基は０、１又は２個の二重又は三重の環形成結合をもつことができる。
【０１６９】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」基は、そのカルボシクリル基の１個又は複数の環形成炭素原子がＯ、Ｓ又はＮのようなヘテロ原子で置換された、飽和又は不飽和カルボシクリル基であることができる。ヘテロシクリル基は芳香族（例えば、「ヘテロアリール」）又は非芳香族（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）であることができる。ヘテロ
シクリル基は水素化された及び一部水素化されたヘテロアリール基に対応することができる。ヘテロシクリル基は少なくとも１個のヘテロ原子に加えて、約１〜約２０個、約２〜約１０個又は約２〜約７個の炭素原子を含有することができ、そして１個の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合することができる。更に、いずれの環形成炭素原子又はヘテロ原子も１個又は２個のオキソ又はスルフィド基により置換することができる。ヘテロシクリル基の例はモルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾシオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、等を包含する。ある態様において、ヘテロシクリル基は５−又は６−員のヘテロシクリル基である。
【０１７０】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」基は芳香族ヘテロカルボシクリル基であり、そして硫黄、酸素又は窒素のような少なくとも１個のヘテロ原子の環メンバーを有する単環式及び多環式芳香族炭素原子を包含する。ヘテロアリール基は制限なしに、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、等を包含する。ある態様において、ヘテロアリール基は３〜約２０個の環形成炭素原子そして更なる態様において、約３〜約１２個の環形成炭素原子をもつことができる。ある態様において、ヘテロアリール基は１〜約４個、１〜約３個又は１〜２個のヘテロ原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は少なくとも１個の環形成Ｎ原子を有する。
【０１７１】
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」は、その１個又は複数の環形成炭素原子がＯ、Ｎ又はＳ原子のようなヘテロ原子により置換された環化アルキル、アルケニル及びアルキル基を包含する非芳香族ヘテロシクリル基を表わす。環形成炭素並びにＳ及びＮのようなヘテロ原子は更にヘテロシクロアルキル部分中で酸化されることができる。例えば、環形成炭素又はヘテロ原子は１個又は２個のオキソ又はスルフィド部分（例えば、＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｓ＝Ｏ、＞Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ→Ｏ、等）を担持することができる。更にヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族複素環式環に縮合された（すなわち共有する結合をもつ）１個又は複数の芳香族環をもつ部分、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ピロメリチックジイミジル、フタラニル並びにインドレン及びイソインドレン基のような飽和複素環のベンゾ誘導体が包含される。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は３〜約２０個の環形成原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は３、４、５、６又は７個の環形成原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は０、１又は２個の二重又は三重の環形成結合を有する。
【０１７２】
本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。
【０１７３】
本明細書で使用される「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を表わす。例のアルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等を表わす。ある態様において、アルコキシ基は１〜２０、１〜１２、１〜８、１〜６、１〜４又は１〜３個の炭素原子を有する。
【０１７４】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」は−Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル基を表わす。
【０１７５】
本明細書で使用される［チオアルコキシ」はＯ原子がＳ原子により置換されたアルコキシ基を表わす。
【０１７６】
本明細書で使用される「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を表わす。例のアリールオキシ基はフェノキシである。
【０１７７】
本明細書で使用される「チオアリールオキシ」はそのＯ原子がＳ原子により置換されたアリールオキシ基を表わす。
【０１７８】
本明細書で使用される「アラルキル」はアリール基により置換されたアルキル部分を表わす。例のアラルキル基はベンジル及びナフチルメチル基を包含する。ある態様において、アラルキル基は７〜１１個の炭素原子を有する。
【０１７９】
本明細書で使用される「アミノ」は−ＮＨ２基を表わす。「アルキルアミノ」はアルキル基により置換されたアミノ基を表わし、「ジアルキルアミノ」は２個のアルキル基により置換されたアミノ基を表わす。その反対に、「アミノアルキル」はアミノ基により置換されたアルキル基を表わす。
【０１８０】
本明細書で使用される「カルボニル」は＞Ｃ＝Ｏを表わす。
【０１８１】
本明細書で使用される「カルボキシ」又は「カルボキシル」は−ＣＯＯＨを表わす。
【０１８２】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」は−ＯＨを表わす。
【０１８３】
本明細書で使用される「メルカプト」は−ＳＨを表わす。
【０１８４】
本明細書で使用される「ウレイド」は−ＮＨＣＯＮＨ２を表わす。
【０１８５】
本明細書で使用される「スルフィニル」は＞ＳＯを表わす。
【０１８６】
本明細書で使用される「スルホニル」は＞ＳＯ２を表わす。
【０１８７】
本明細書で使用される「オキシ」は−Ｏ−を表わす。
【０１８８】
前記の化学用語は組み合わせて、化学基の組み合わせ物を含有する部分を表わすことができる。この組み合わせ用語は概括的に、列挙される用語がその次の用語の置換基であることが理解されるように読み取られる。例えば、「アルキルカルボニルアルケニル」は順次、アルキル基により置換されたカルボニル基により置換されたアルケニル基を表わす。以下の用語もまた、このような組み合わせ物を例示することができる。
【０１８９】
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキル」はカルボシクリル基により置換されたアルキル部分を表わす。例のカルボシクリルアルキル基は「アラルキル」（アリールにより置換されたアルキル）及び「シクロアルキルアルキル」（シクロアルキルにより置換されたアルキル）を包含する。
【０１９０】
本明細書で使用される「カルボシクリルアルケニル」はカルボシクリル基により置換されたアルケニル部分を表わす。例のカルボシクリルアルケニル基は「アラルケニル」（アリールにより置換されたアルケニル）及び「シクロアルキルアルケニル」（シクロアルキルにより置換されたアルケニル）を包含する。
【０１９１】
本明細書で使用される「カルボシクリルアルキニル」はカルボシクリル基により置換されたアルキニル部分を表わす。例のカルボシクリルアルキニル基は「アラルキニル」（アリールにより置換されたアルキニル及び「シクロアルキルアルキニル」（シクロアルキルにより置換されたアルキニル）を包含する。
【０１９２】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキル」はヘテロカルボシクリル基により置換されたアルキル部分を表わす。例のヘテロシクリルアルキル基は「ヘテロアリールアルキル」（ヘテロアリールにより置換されたアルキル）及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」（ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキル）を包含する。
【０１９３】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルケニル」はヘテロシクリル基により置換されたアルケニル部分を表わす。例のヘテロカルボシクリルアルケニル基は「ヘテロアリールアルケニル」（ヘテロアリールにより置換されたアルケニル）及び「ヘテロシクロアルキルアルケニル」（ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルケニル）を包含する。
【０１９４】
本明細書で使用される「ヘテロシクリルアルキニル」はヘテロカルボシクリル基により置換されたアルキニル部分を表わす。例のヘテロシクリルアルキニル基は「ヘテロアリールアルキニル」（ヘテロアリールにより置換されたアルキニル）及び「ヘテロシクロアルキニルアルキル」（ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキニル）を包含する。
【０１９５】
本明細書で使用される慣用句、「少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有する、場合によりアリール又はヘテロアリール基と縮合していてもよい５−又は６−員複素環基」は、５−又は６−員環内にそれぞれ、少なくとも１個のＮ原子及び場合により更なるヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の更なるヘテロ原子）を含有する、５−又は６−員のヘテロシクロアルキル基あるいは５−又は６−員のヘテロアリール基を表わす。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有する、例の６−員複素環基は、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等のような芳香族物質を包含する。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有する、例の６−員複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、等のような非芳香族物質を包含する。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有する、例の５−員複素環基は、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキソアゾイル、チアゾリル、等のような芳香族物質を包含する。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有する、例の５−員複素環基は、ピロリジン、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、等のような非芳香族物質を包含する。５−又は６−員環はＣ原子又はヘテロ原子のいずれによっても結合させることができる。前記のように、５−又は６−員環はアリール又はヘテロアリール基に縮合させることができ、それは５−又は６−員環がアリール又はヘテロアリール基と一結合を共有することを意味する。縮合アリール又はヘテロアリール基はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル等のような５−又は６−員の基であることができる。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてアリール又はヘテロアリール基に縮合された、例の５−又は６−員複素環基は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキゾリル等を包含する。少なくとも１個の環形成Ｎ原子を含有し、そしてアリール又はヘテロアリール基に縮合された、５−又は６−員複素環基は好ましくは、５−又は６−員の複素環基のＣ又はヘテロ原子により結合される。
【０１９６】
本明細書で使用される慣用句「保護基」は、ヒドロキシル基、アミノ基及びカルボキシル基のような官能基に選択的に添加され、そしてそれらから取り外すことができる化学的官能基を表わす。保護基は通常、このような官能基を、化合物が暴露される化学反応条件
に対して不活性にさせるために化合物中に導入される。いずれの様々な保護基をも本発明とともに使用することができる。アミノ部分の保護基は「アミノ保護基」と呼ふことができる。アミノ保護基は式アリール−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）−、アラルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、等をもつことができ、ここでアルキル、アリール及びアラルキル基は置換されていても未置換でもよい。例のアミノ及びグアニジノ保護基はまた、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及びフタルイミド基を包含することができる。更なる代表的保護基はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に認められ、その全体が引用により本明細書に取り込まれている。
【０１９７】
本明細書で使用される「置換された」は、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素部分により置換されていることを示す。例の置換基はそのＲＥ及びＲＦがそれぞれ独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、ＮＲＥＲＦ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＮＯ、ＣＮＳ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＥ、ＲＥＣＯ、ＲＥＣ（＝Ｏ）Ｏ、ＲＥＣＯＮＲＥ、ＲＥＲＦＮＣＯ、ウレイド、ＯＲＥ、ＳＲＥ、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール及びＳＯ２−ＮＲＥＲＦを包含する。あるいはまた、ＲＥ及びＲＦがそれらが結合されている窒素と一緒に併せて５〜７員の複素環式環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びＮ−メチルピペラジニルを形成することができる。本明細書の化学基が「置換されている」時は、それは、生成される化合物が安定な化合物又は安定な構造物であると仮定すると、全原子価までの置換基をもつことができる、例えば、メチル基は１、２又は３個の置換基によち置換されることができ、メチレン基は１又は２個の置換基により置換されることができ、フェニル基は１、２、３、４又は５個の置換基により置換されることができる、等である。
【０１９８】
本明細書で使用される「離脱基」は求核性置換基上に求核物質により置換されることができるあらゆる基を表わす。例の離脱基はハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、アルコキシ、メルカプト、チオアルコキシ、トリフラート、アルキルスルホニル、置換アルキルスルホネート、アリールスルホネート、置換アリールスルホネート、ヘテロシクロスルホネート又はトリクロロアセトイミデートを包含する。代表的例はｐ−（２、４−ジニトロアニリノ）ベンゼンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メチルスルホネート、ｐ−メチルベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、トリクロロアセトイミデート、アシルオキシ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート、イミダゾールスルホニル及び２，４，６−トリクロロフェニルを包含する。
【０１９９】
本明細書で使用される「安定な化合物」又は「安定な構造物」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に生き残るのに十分に堅牢で、そして好ましくは、有効な治療剤中へ調合可能な化合物を表わす。本発明は安定な化合物のみを目的とする。
【０２００】
本明細書に記載の化合物は非対称性（例えば、１種又は複数の立体中心を有する）であることができる。別記されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーのようなすべての立体異性体が意図される。非対称性に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は光学活性又はラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割により又は立体選択的合成によるような、光学活性の出発物質から光学活性形態を調製する方法は当該技術分野で周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何学的異性体もまた、本明細書に記載の化合物に存在することができ、すべてのこのような安定な異性体が本発明
中に想定される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何学的異性体が記載され、異性体の混合物として又は分割された異性体形態として単離することができる。
【０２０１】
前記の外に、本明細書に記載の化合物は、他方のエナンチオマーよりも優れた生物活性を示す式（Ｉ）の化合物の一方のエナンチオマーをもたらす、非対称中心をもつことができる。必要とされる場合は、ラセミ物質の分割は当該技術分野で知られた方法により実施することができる。
【０２０２】
本発明の化合物はまた、ケトエノール互変異性体のような互変異性体形態を包含することができる。互変異性体形態は適当な置換により平衡させるか又は１つの形態に立体的にロックすることができる。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物中に存在する原子のすべての同位元素を包含することができる。同位元素は同一原子番号をもつが、異なる質量数をもつ原子を包含する。例えば、水素の同位元素はトリチウム及びジュウテリウムを包含する。
【０２０４】
慣用句「製薬学的に許容できる」は本明細書では、健全な医学的判断の範疇内で、納得できる利益／危険比率で釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、人類及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、物質、組成物及び／又は投与剤形を表わすために使用される。
【０２０５】
本発明はまた、本明細書に記載された化合物の製薬学的に許容できる塩を包含する。本明細書で使用される「製薬学的に許容できる塩」は親化合物が既存の酸又は塩基部分をその塩形態に転化することにより修飾されている開示化合物の誘導体を表わす。製薬学的に許容できる塩の例はそれらに限定はされないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリ又は有機塩、等を包含する。本発明の製薬学的に許容できる塩は従来の無毒の塩あるいは、例えば無毒の無機又は有機酸から形成される親化合物の第四級アンモニウム塩を包含する。例えば、このような従来の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモエ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等のような有機酸から調製される塩を包含する。本発明の製薬学的に許容できる塩は従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概括的にこのような塩は、遊離酸又は塩基形態のこれらの化合物を、水中又は有機溶媒中又は２種の混合物中の化学量論的量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製することができ、概括的にエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）中に認められ、それぞれの開示は引用により本明細書に取り込まれている。
【０２０６】
合成
それらの塩及び溶媒和を包含する本発明の化合物は、知られた有機合成法を使用して調製することができ、いずれの多数の可能な合成経路に従っても合成することができる。
【０２０７】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者により容易に選択すること
ができる適当な溶媒中で実施することができる。適当な溶媒は、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度にわたることができる温度において、出発物質（反応物）、中間体又は生成物と実質的に非反応性であることができる。ある反応は１種の溶媒又は２種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応段階に応じて、特定の反応段階に適する溶媒を選択することができる。
【０２０８】
本発明の化合物の調製は種々の化学基の保護及び脱保護を伴うことができる。保護及び脱保護の必要性並びに適当な保護基の選択は、当業者により容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、その全体を引用により本明細書に取り込んでいる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）中に認めることができる。
【０２０９】
反応は当該技術分野で知られたいずれの適当な方法に従ってもモニターすることができる。例えば、生成物の形成は核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外線分光法、分光測光法（例えば、ＵＶ−可視的）又は質量分析のような分光測定手段によりあるいは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は薄層クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーによりモニターすることができる。
【０２１０】
本発明の化合物はアミノボロン酸、それらのエステル及び、それぞれがその全体を引用により本明細書に取り入れられている、米国特許第４，５３７，７７３号及び第５，６１４，６４９号明細書におけるような、当該技術分野に記載された関連化合物を調製する方法に従って調製することができる。ある態様において、本発明の化合物は下記のように、３フラグメント成分（Ｆ１、Ｆ２及びＦ３）の連続的カプリングにより調製することができる。
【０２１１】
Ｆ１フラグメント
本発明の化合物の合成は式（Ａ）により示される一般構造を有するボロン−含有フラグメント（Ｆ１）を伴うことができる。
【０２１２】
【化２８】
2008530108.tif 000029
【０２１３】
Ｆ１のボロン酸エステル部分は例えば、式（Ａ）中で酸素原子を結合しているループにより示されるようなジオールエステルを包含することができる。
【０２１４】
式（Ａ）中のホウ素原子に対してアルファの炭素原子における立体化学をＦ１の調製において非対称性ボロン酸エステル基を使用して調慣用句することができる。例えば、ボロン酸のピナンジオールエステルは立体化学的に純粋な、又は立体化学的に実質的に純粋なＦ１フラグメントの調製を容易にすることができる。１例として、Ｆ１フラグメントはジクロロメタン又はジブロモメタンの存在下で式（Ｂ）の化合物（（＋）−ピナンジオールから得られるピナンジオールボロン酸エステルを示す）を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロヘキシルアミド）と反応させ、次にルイス酸（例
えば、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２又はＦｅＣｌ３）の添加により調製して、ホウ素にアルファの炭素に新規に導入された立体中心をもつ式（Ｃ）（ここでＬはハロである）の化合物を生成することができる。
【０２１５】
【化２９】
2008530108.tif 000030
【０２１６】
【化３０】
2008530108.tif 000031
【０２１７】
式（Ｃ）の化合物は順次、アルカリアミド（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及びカリウムビス（トリメチルシリル）アミド）又は新規に形成された立体中心を有効に反転し（ＳＮ２タイプの機序によるような）そして離脱基Ｌ（例えば、クロロ）の変わりにアミン基（ＮＲ２）を導入する他の求核試薬と反応させて、式（Ｄ）の化合物（ここで各Ｒは独立して例えば、アルキル、Ｓｉ（アルキル）３、アリール又はアラルキルであることができる）を形成することができる。
【０２１８】
【化３１】
2008530108.tif 000032
【０２１９】
式（Ｄ）の化合物を更に、ＮＲ２基をＮＨ２又はその塩に転化させることができる物質と反応させて、アミンにより更なるフラグメントと実質的にカプリングすることができるＦ１フラグメントを形成することができる。ＮＲ２基をＮＨ２に転化させるのに適した物質は、Ｒがシリル基（例えば、トリメチルシリル）である場合のような、ＨＣｌのようなプロトン酸であることができる。
【０２２０】
式（Ｂ）の化合物はまた、トリイソプロポキシボランのようなトリアルコキシボランの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）ピナンジオールとの反応を伴う２段階法に従って調製して、そのトリアルコキシボランの２個のアルコキシ基が（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）
−（＋）ピナンジオールにより置換された、モノ−アルコキシ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）ピナンジオール］ボラン中間体を与えることができる。この混合ピナンジオールアルコキシボランは適当な有機金属誘導体、例えば、グリニヤル試薬Ｒ’ＣＨ２ＭｇＢｒ（ここでＲ’はプロプ−２−イルである）又はアルキルリチウムＲ’ＣＨ２Ｌｉ（ここでＲ’はプロプ−２−イルである）との反応時に、良好な収率及び純度における化合物（Ｂ）を与える。中間体の混合ピナンジオールイソプロポキシボラン（Ｆ）及び式（Ｂ）の化合物を与えるためのトリイソプロポキシボランから出発する方法は、以下のスキームに表わされる：
【０２２１】
【化３２】
2008530108.tif 000033
【０２２２】
Ｆ２フラグメント
本発明の化合物の中間部分は、Ｆ２−Ｆ１中間体を形成するために、ペプチド結合形成によりフラグメントＦ１にカプリングするフラグメントＦ２により表わすことができる。化合物をペプチド結合又はアミド結合によりカプリングさせる方法は当該技術分野で周知であり、例えば、その全体を引用により本明細書に取り入れられているＴｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．Ｉ．，ｅｄｓ．Ｇｒｏｓｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９７９に記載されている。例のＦ２フラグメントは式（Ｅ）（Ｐｇはアミノ保護基であり、Ｚは本明細書に定義されている）中に提供される。更に、Ｂｏｃ又は他のアミノ保護基を使用するアミノ酸のアミノ基の保護は当該技術分野で周知である。
【０２２３】
【化３３】
2008530108.tif 000034
【０２２４】
アミノ酸又はアミノ酸誘導体である式（Ｅ）の化合物は市販されているか又は定常法により調製される。例えば、アザ−セリンは概括的に、例えば、そのアスパラギン側鎖のアミドがアミンに転化される（その後保護することができる）、アスパラギンを使用するホフマン転移（ホフマンの反応）により調製することができる。アミノ酸に対するようなホフマン転移を実施する方法は当該技術分野で知られており、以下の実施例にも提供される。更に、アザ−セリンはその全体を引用により本明細書に取り込んでいるＺｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，６９１８−６９２０に開示されたように調製することができる。Ｆ２フラグメントは市販原料から得ることができるか又は当業者により知られた方法により調製することができる。
【０２２５】
Ｆ３フラグメント
更なるフラグメント（Ｆ３）はそこで、例えば、Ｆ２が求核物質（例えば、アミン）を含有し、そしてＦ３が求電子物質（例えば、ＣＯ）及び場合により離脱基（例えば、ハロ
、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、等）を含有する、求核置換又は付加反応によるような種々の手段のいずれかによりＦ２−Ｆ１中間体のＦ２フラグメントにカプリングさせることができる。例のＦ３フラグメントは式ＨｙＣＯＯＨをもつことができる。Ｆ２−Ｆ１中間体に対するＨｙＣＯＯＨのカプリングはペプチド結合形成の標準法に従って実施されて、そのＦ３及びＦ２フラグメントがアミド結合によりカプリングされた式Ｆ３−Ｆ２−Ｆ１をもつ化合物を調製することができる。他のカプリング法は当該技術分野で知られ、それらもまた適切である。Ｆ３フラグメントは市販の原料から得ることができるか又は当該技術分野で知られた方法により調製することができる。
【０２２６】
Ｆ３−Ｆ２−Ｆ１生成物
Ｆ３−Ｆ２−Ｆ１生成物は本発明の化合物を包含し、そして更に誘導されて、当該技術分野の定常的方法により本発明の更なる化合物を調製することができる。例えば、Ｚが−ＣＨ２ＮＨ２である本発明の化合物（例えば、Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１であり、そしてＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）である式（Ｉ）の化合物）は、アザセリン基の窒素の１個に結合されたベンジルオキシカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））のようなアミノ保護基の除去により調製することができる。ベンジルオキシカルボニル基の除去は水素化試薬のような還元剤との処理により実施することができる。ある態様において、水素化試薬は、場合により金属触媒（例えば、１０％のＰｄ／Ｃ）の存在下で使用されるＨ２を含有する。水素化は更に、ＨＣｌのようなプロトン酸の存在下で、そして例えば、アルコール（例えば、メタノール）及び／又はエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）を含有する適当な水素化溶媒中で実施することができる。
【０２２７】
Ｚが−ＣＨ２ＮＨＲ１である本発明の特定の化合物は、Ｒ１アミノ保護基を除去して、対応する脱保護アミン（前記のような）を形成し、次に式Ｒ１ＸＬ（Ｒ１がＨでない場合を除き、そしてＸＬはハロ又はスルホン酸誘導体のような離脱基であるか、あるいはＲ１及びＸＬは一緒になって例えば、反応性アルキル、カルボシクリル又はヘテロカルボシクリルイソシアネートあるいはアルキル、カルボシクリル、ヘテロカルボシクリルスルホニルイソシアネートを表わす）を有する試薬との反応により調製することができる。
【０２２８】
ボロン酸エステル／ボロン酸転化
ピナンジオールエステルのようなボロン酸エステルを含有する本発明の化合物は、いずれかの適当な方法によっても加水分解されて対応するボロン酸（−Ｂ（ＯＨ）２）誘導体を調製することができる。加水分解条件はボロン酸エステルをＨＣｌのようなプロトン酸のような過剰な酸と接触させる工程を包含することができる。
【０２２９】
反対にボロン酸は、酸化合物（−Ｂ（ＯＨ）２）をジオールのようなアルコールと十分な時間接触させることによりエステル化させて、対応するエステルを生成させることができる。エステル化反応は酸又は塩基により触媒されることができる。
【０２３０】
本発明は特定の実施例により更に詳細に説明される。以下の実施例は具体化の目的のために提供され、どんな方法でも本発明を限定する意図はもたれない。当業者は本質的に同様な結果を与えるために変更又は修飾することができる種々の重要でないパラメーターを容易に認めるであろう。
【実施例】
【０２３１】
［実施例Ａ．１］
中間体（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の合成
段階１：２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
【０２３２】
【化３４】
2008530108.tif 000035
【０２３３】
（＋）−ピナンジオール（２３．９ｇ、０．１４０モル）及び２−メチルプロピルボロン酸（１５ｇ、０．１４７モル）の混合物（３００ｍｌのジエチルエーテル中）を室温で２４時間撹拌した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ヘキサン：酢酸エチル９０：１０混合物で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ）により精製した。生成物を透明な油（３２．６ｇ、９４％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０）；２．３０（１Ｈ，ｍ）；２．１８（１Ｈ，ｍ）；１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．８６（１Ｈ，ｍ）；１．７８（１Ｈ，ｓｅｔ，Ｊ＝６．８）；１．６８（１Ｈ，ｍ）；１．３０（３Ｈ，ｓ）；１．２５（３Ｈ，ｓ）；１．０１（１Ｈ，ｄ）；０．９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８１（３Ｈ，ｓ）；０．６９（２Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
段階２：２−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
【０２３５】
【化３５】
2008530108.tif 000036
【０２３６】
リチウムジイソプロピルアミドの溶液を、−５０℃でジイソプロピルアミン（３５．７ｍｌ、０．２５４モル）の溶液（６０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）に１０．０Ｍのブチルリチウムのヘキサン中溶液（２５．４ｍｌ、０．２５４モル）の添加、そしてその後温度を−３０℃に放置上昇させることにより調製した。この溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら、段階１の２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（５０ｇ、０．２１２モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ、０．８４８モル）の溶液（７００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）にカニューレにより移した。次に無水塩化亜鉛（３３９ｍｌ、０．３３９モル）の１．０Ｍ溶液（ジエチルエーテル中）を−７０℃に未満に内部温度を維持しながら、３０分間にわたり添加した。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次に放置して室温に暖めた。回転蒸発により溶媒を除去後、残渣を石油エーテル（１０００ｍｌ）と塩化アンモニウムの１０％水溶液（８００ｍｌ）間に分配した。水層を更に石油エーテル（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。生成物を、約９％モル／モルの出発物質を含有する褐色の油（５９．０ｇ、９８％収率）として得て（１Ｈ−ＮＭＲ）、更なる精製をせずに次の段階に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８）；３．５９（１Ｈ，ｍ）；２．３３（１Ｈ，ｍ）；２．２１（１Ｈ，ｍ）；２．０１（１Ｈ，ｍ）；１．８８（１Ｈ，ｍ）；１．８４−１．５５（５Ｈ，ｍ）；１．３４（３Ｈ，ｓ）；１．２６（３Ｈ，ｓ）；１．０９（１Ｈ，Ｊ＝１０．１）；０．９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）；０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８２（３Ｈ，ｓ）。
【０２３７】
段階３：Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−メチルブチルアミン
【０２３８】
【化３６】
2008530108.tif 000037
【０２３９】
リチウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（１８９ｍｌ、０．１８９モル）の１．０Ｍ溶液（テトラヒドロフラン中）を段階２の粗２−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（５９．０ｇ、９１％純度、０．１８９モル）の溶液（５８０ｍｌのテトラヒドロフラン中）に−７８℃に冷却しながら、３０分間にわたり添加した。反応混合物を１晩放置して室温に緩徐に暖めた。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣を無水ヘキサン（８００ｍｌ）で取り上げた。生成された懸濁物を室温で２時間撹拌し、次に固形物をシーライトケーク上で濾去し、無水ヘキサンで洗浄した（３×１００ｍｌ）。濾液を濃縮すると実質的に定量的収率で褐色の油（７９ｇ）として満足に純粋な生成物を与えた。生成物を更なる精製をせずに次の段階に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．６）；２．５８（１Ｈ，ｍ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１８（１Ｈ，ｍ）；１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）；１．８５（１Ｈ，ｍ）；１．９−１．５５（３Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；１．１７（１Ｈ，ｍ）；１．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６）；０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８０（３Ｈ，ｓ）；０．０８（１８Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
段階４：（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩
【０２４１】
【化３７】
2008530108.tif 000038
【０２４２】
段階３の粗Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−メチルブチルアミン（７９ｇ、０．１９３モル）の溶液（１００ｍｌのジオキサン及び２００ｍｌのジエチルエーテルの混合物中）に、塩
化水素（１９３ｍｌ、０．７７２モル）の４Ｎ溶液（ジオキサン中）を０℃に冷却しながら添加した。次に混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣を無水ヘキサン（５００ｍｌ）で取り上げ、塩化水素（４８ｍｌ、０．９６モル）の２Ｍ溶液（ジエチルエーテル中）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を無水ヘキサンで取り上げ、生成された懸濁物を室温で１晩撹拌した。固形物を濾取し、真空乾燥すると３８．１ｇの生成物（６６％収率）を与えた。第２の収穫物（４．１３ｇ、７％収率）を母液から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８５（３Ｈ，ｂｒ）；４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；２．７８（１Ｈ，ｍ）；２．３４（１Ｈ，ｍ）；２．２１（１Ｈ，ｍ）；２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．８９（１Ｈ，ｍ）；１．８２−１．６５（２Ｈ，ｍ）；１．４９（１Ｈ，ｍ）；１．３８（３Ｈ，ｓ）；１．２７（３Ｈ，ｓ）；１．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１２）；０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８３（３Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
［実施例Ａ．２］
中間体２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールの代わりの合成
【０２４４】
段階１：２−（１：メチルエトキシ）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
【０２４５】
【化３８】
2008530108.tif 000039
【０２４６】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−ピナンジオール（５０．０ｇ、０．２９３モル）の溶液（３５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）にトリイソプロポキシボランを窒素下で０℃で撹拌しながら緩徐に添加した。２時間後、溶媒を回転蒸発により除去した。油状残渣をヘキサン（１５０ｍｌ）中に再溶解し、溶液を濾過してごく少量の白色固体を除去した。濾液を回転蒸発により濃縮すると透明な油（６２．６ｇ、９０％収率）として生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．３１−４．２０（２Ｈ，ｍ）；２．３４−２．１６（２Ｈ，ｍ）；１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５）；１．９０−１．８５（１Ｈ，ｍ）；１．７４−１．６７（１Ｈ，ｍ）；１．３２（３Ｈ，ｓ）；１．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６）；１．２５（３Ｈ，ｓ）；１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１）；１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１）；０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０２４７】
段階２：２−（２−メチルプロピル）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール
【０２４８】
【化３９】
2008530108.tif 000040
【０２４９】
段階１で得た２−（１：メチルエトキシ）−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール（６２．６ｇ、０．２６３モル）の溶液（３３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中）にイソブチルマグネシウムブロミド（１３１．５ｍｌ、０．２６３モル）の２Ｍ溶液（ジエチルエーテル中）を窒素下で−７８℃で１時間にわたり滴下した。次に混合物を放置して室温に暖め、次に２Ｎの硫酸（１５０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）の混合物中に移した。１０分間撹拌後、ＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層を生理食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサン中５％のジエチルエーテルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。生成物を透明な油（３８．４５ｇ、６２％収率）として得た。
【０２５０】
［実施例Ｂ．２］
中間体カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−の調製
【０２５１】
【化４０】
2008530108.tif 000041
【０２５２】
Ｂｏｃ−Ｌ−スレオニン（８７０ｍｇ、３．９７ミリモル、１．２当量）を室温で無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液に、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボレート；１２７０ｍｇ、３．９７ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を０℃〜５℃に冷却した。次にＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン、０．９ｍｌ、８．２７ミリモル、２．５当量）及び実施例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（１０００ｍｇ、３．３ミリモル、１当量）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、次の溶液：２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させるとガラス状固体１２９０ｍｇを与えた。収率８４．３％。
Ｍ．ｐ．２５℃−３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．８８（１Ｈ，ｂｒ）；６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８）；４．０５（１Ｈ，ｄｄ）；３．９３（１Ｈ，ｍ）；（１Ｈ，ｍ）；２．５１（１Ｈ，ｍ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．０１（１Ｈ，ｍ）；１．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）；１．７８（１Ｈ，ｍ）；１．６８（１Ｈ，ｍ）；１．６２（１Ｈ，ｍ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；１．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；１．２２（３Ｈ，ｓ）；１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０２５３】
［実施例Ｂ．３］
中間体カルバミン酸ベンジルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］の調製
【０２５４】
【化４１】
2008530108.tif 000042
【０２５５】
この中間体は適当な出発物質を使用して実施例Ｂ２の方法に類似の方法を使用して調製した。Ｍ．ｐ．５７−６０℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６６（１Ｈ，ｓ）；７．４０−７．２９（５Ｈ，ｍ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７５）；５．０６（２Ｈ，ｓ）；４．９０（１Ｈ，Ｊ＝５．６８）；４．１１−３．９９（２Ｈ，ｍ）；３．９１−３．７７（１Ｈ，ｍ）；２．５８−２．５３（１Ｈ，ｍ）；２．２６−２．１４（１Ｈ，ｍ）；２．０７−１．９７（１Ｈ，ｓ）；１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５２）；１．８１−１．７５（１Ｈ，ｍ）；１．７３−１．５８（２Ｈ，ｍ）；１．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１）；１．２７−１．２０（７Ｈ，ｍ）；１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２７）；０．９１−０．７９（９Ｈ，ｍ）。
【０２５６】
［実施例Ｂ．４］
中間体（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル−の調製
【０２５７】
【化４２】
2008530108.tif 000043
【０２５８】
実施例Ｇ．６の（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸（６５０ｍｇ、２ミリモル、１．２当量）を窒素下で無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（６４０ｍｇ、２ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。混合物を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（０．５５ｍｌ、５ミリモル、２．５当量）及び実施例Ａ．１．の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、１．６５ミリモル、１当量）を添加した。混合物を１晩撹拌し、水（２００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（２０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させるとガラス状固体７４０ｍｇ（定量的収率）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７６（１Ｈ，ｂｒ）；８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）；４．２７（１Ｈ，ｍ）；４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；２．５８（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．０２（１Ｈ，ｍ）
；１．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９）；１．７８（１Ｈ，ｍ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．３５（１２Ｈ，ｍ）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；０．８２（３Ｈ，ｄ）；０．８０（３Ｈ，ｄ）；０．７８（３Ｈ，ｓ）。
【０２５９】
［実施例Ｂ．５］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ］プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］の調製
【０２６０】
【化４３】
2008530108.tif 000044
【０２６１】
実施例Ｇ．７の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸（３００ｍｇ、１ミリモル、１．２当量）を窒素下で無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（３１８ｍｇ、１ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。混合物を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（０．２７ミリモル、２．４７ミリモル、２．４７当量）及び実施例Ａ．１．の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８２ミリモル、１当量）を添加した。混合物を３時間撹拌し、水（１５０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させるとガラス状固体４５０ｍｇを与えた。収率定量的。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）；４．１０（２Ｈ，ｍ）；３．２４（２Ｈ，ｍ）；２．５６（１Ｈ，ｍ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．０３（３Ｈ，ｍ）；１．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５）；１．７８（１Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．４７（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）；１．４−１．１５（９Ｈ，ｍ）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；１．２１（３Ｈ）；０．８３（９Ｈ，ｍ）；０．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０２６２】
［実施例Ｂ．６］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ］プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−の調製
【０２６３】
【化４４】
2008530108.tif 000045
【０２６４】
実施例Ｇ．８の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ］プロピオン酸（１．３９ｇ、３．８３ミリモル、１．２当量）を窒素下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（１．２３ｇ、３．８３ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。混合物を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（１ｍｌ、９．５７ミリモル、３当量）及び実施例Ａ．１．の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．９６ｇ、３．１９ミリモル、１当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ジエチルエーテルとともに蒸発させると白色固体１．５ｇを与えた。収率７７％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
δＨ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）；７．９１（２Ｈ，ｍ）；７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）；７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８）；６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）；４．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．２）；４．１４（１Ｈ，ｍ）；３．０１（２Ｈ，ｍ）；２．６９（１Ｈ，ｍ）；２．２５（１Ｈ，ｍ）；２．０９（１Ｈ，ｍ）；１．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；１．８５（１Ｈ，ｍ）；１．８−１．６（２Ｈ，ｍ）；１．５−１．２（５Ｈ，ｍ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．２９（６Ｈ，ｓ）；０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８６（３Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
［実施例Ｂ７］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−の調製
【０２６６】
【化４５】
2008530108.tif 000046
【０２６７】
実施例Ｇ．９の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸（０．７３ｇ、１．９０ミリモル、１．２当量）を窒素下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．６１ｇ、１．９０ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。混合物を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（０．５２ｍｌ、４．７ミリモル、２．５当量）及び実施例Ａ．１．の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．４７ｇ、１．６ミリモル、１当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ジエチルエーテルとともに蒸発させると０．９５ｇの粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製すると白色の発泡体０．３ｇを与えた。収率３０％。分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル１００％，Ｒ．ｆ．＝０．５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；６．８５（２Ｈ，ｍ）；６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１）；６．８５（３Ｈ，ｍ）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；３．３４（２Ｈ，ｓ）；３．３１（２Ｈ，ｍ）；２．５８（１Ｈ，ｍ）；２．２０（１Ｈ，ｍ）；２．０３（１Ｈ，ｍ）；１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．７９（１Ｈ，ｍ）；１．６６（２Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）；１．４０−１．１５（３Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０２６８】
［実施例Ｂ．８］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−の調製
【０２６９】
【化４６】
2008530108.tif 000047
【０２７０】
実施例Ｇ．１０の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオン酸（０．４１ｇ、１．２６ミリモル、１．２当量）を窒素下で無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（０．４０ｇ、１．２６ミリモル、１．２当量）を室温で添加した。混合物を氷浴で０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（０．３４６ｍｌ、３．１５ミリモル、２．５当量）及び実施例Ａ．１．の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、１ミリモル、１当量）を添加した。混合物を２時間撹拌し、水（２００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）とともに蒸発させると白色固体０．５８ｇを与えた。収率９６．６％。分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶離剤：酢酸エチル１００％，Ｒ．ｆ．＝０．４７），ｍ．ｐ．１２８°−１３０℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）；８．６９（１Ｈ，ｓ）；７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）；７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）；６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；４．１２（２Ｈ，ｍ）；３．４５（１Ｈ，ｍ）；３．１７（１Ｈ，ｍ）；２．６０（１Ｈ，ｍ）；２．２１（１Ｈ，ｍ）；２．０４（１Ｈ，ｍ）；１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．７９（１Ｈ，ｍ）；１．６６（２Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）；１．４０−１．１５（３Ｈ，ｍ）；１．２６（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；０．８４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
［実施例Ｂ．９］
更なる中間体の合成
実施例Ｂ．４〜Ｂ．８の方法に従って、以下の化合物を、実施例Ａ．１の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩及び実施例Ｇ．１１、Ｇ．１２及びＧ．１３の中間体の反応により調製することができる。
【０２７２】
【表１】
2008530108.tif 000048
【０２７３】
［実施例Ｃ．３］
中間体（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］−、塩酸塩の調製
【０２７４】
【化４７】
2008530108.tif 000049
【０２７５】
ジオキサン中４Ｎの塩酸溶液を、０℃に冷却しながら、実施例Ｂ．２のカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］−の溶液（ジオキサン及びジエチルエーテルの混合物中）に添加した。反応混合物を放置して室温に暖め、更に数時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテルで処理し、混合物を室温で数日間撹拌した。生成された固体を濾取すると良好な収率で純粋な生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）；８．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５）；４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８）：３．７８（１Ｈ，ｍ）；３．５２（１Ｈ，ｍ）；３．００（１Ｈ，ｍ）；２．２８（１Ｈ，ｍ）；２．１０（１Ｈ，ｍ）；１．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；１．８４（１Ｈ，ｍ）；１．７５−１．６２（２Ｈ，ｍ）；１．４３（１Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．２５（３Ｈ，ｓ）；１．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６）；１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２）；０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０２７６】
［実施例Ｃ．４］
中間体（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］−、塩酸塩の調製
【０２７７】
【化４８】
2008530108.tif 000050
【０２７８】
実施例Ｂ．４の（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル−（７４０ｍｇ、１．６５ミリモル、１当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に４ＮのＨＣｌ（５ｍｌ、１９．８ミリモル、１２当量）（１，４−ジオキサン中）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去するとガラス状固体８００ｍｇを与えた（定量的収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．３４（３Ｈ，ｂｒ）；７．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２）；７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８）；４．０２（１Ｈ，ｂｒ）；３．６６（１Ｈ，ｍ）；３．５５（１Ｈ，ｍ）；２．９９（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．１９（１Ｈ，ｍ）；２．０６（１Ｈ，ｍ）；１．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；１．８０（１Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．４１（１Ｈ，ｍ）；１．３３−１．１９（２Ｈ，ｍ）；１．２７（３Ｈ，ｓ）；１．２１（３Ｈ，ｓ）；１．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６）；０．８２（３Ｈ，ｄ）；０．８０（３Ｈ，ｄ）；０．７８（３Ｈ，ｓ）
【０２７９】
［実施例Ｃ．５］
２−Ｓ−アミノ−３−（ヘキサノイルアミノ）−プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］、塩酸塩
【０２８０】
【化４９】
2008530108.tif 000051
【０２８１】
実施例Ｂ．５の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ］プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（４５０ｍｇ、０．８ミリモル、１当量）を１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に４ＮのＨＣｌ（２．４５ｍｌ、０．９８ミリモル、１２当量）（１，４−ジオキサン中）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去するとガラス状固体４００ｍｇを与えた。定量的収率。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
δＨ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）；８．１８（３Ｈ，ｂｒ）；７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８）；３．８３（１Ｈ，ｍ）；３．４０（２Ｈ，ｍ）；３．００（１Ｈ，ｍ）；２．２９（１Ｈ，ｍ）；２．１１（１Ｈ，ｍ）；２．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）；１．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５）；１．８４（１Ｈ，ｍ）；１．７５−１．１５（１１Ｈ，ｍ）；１．３２（３Ｈ，ｓ）；１．２４（３Ｈ，ｓ）；０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８１（３Ｈ，ｓ）。
【０２８２】
［実施例Ｃ．６］
中間体２−Ｓ−アミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）−プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］、塩酸塩の調製
【０２８３】
【化５０】
2008530108.tif 000052
【０２８４】
実施例Ｂ．６の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ］プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．７ｇ、１．１４ミリモル、１当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）の溶解した。この溶液に４ＮのＨＣｌ（３．４ｍｌ、１３．６８ミリモル、１２当量）（１，４−ジオキサン中）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去すると白色固体４４０ｍｇを与えた。収率７１％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
δＨ：８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）；８．２６（３Ｈ，ｂｒ）；７．８９（３Ｈ，ｍ）；７．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８）；４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６）；３．８４（１Ｈ，ｍ）；３．０６（２Ｈ，ｍ）；２．９７（１Ｈ，ｍ）；２．２５（１Ｈ，ｍ）；２．０３（１Ｈ，ｍ）；１．８３（２Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．４２（１Ｈ，ｍ）；１．３５−１．１５（３Ｈ，ｍ）；１．２８（３Ｈ，ｓ）；１．２２（３Ｈ，ｓ）；１．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８）；０．８５（６Ｈ，ｍ）；０．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０２８５】
［実施例Ｃ．７］
２−Ｓ−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］、塩酸塩
【０２８６】
【化５１】
2008530108.tif 000053
【０２８７】
実施例Ｂ．７の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．３ｇ、０．４７ミリモル、１当量）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶解した。この溶液に４ＮのＨＣｌ（１．４３ｍｌ、５．７１ミリモル、１２当量）（１，４−ジオキサン中）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ジエチルエーテルを添加し、蒸発させると白色固体２３０ｍｇを与えた。収率８５％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．５７（１Ｈ，ｂｒ）；８．１２（３Ｈ，ｂｒ）；７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；６．８６（２Ｈ，ｍ）；６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２）；４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．３）；３．８２（１Ｈ，ｍ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；３．３６（２Ｈ，ｓ）；３．３４（２Ｈ，ｍ）；２．９９（１Ｈ，ｍ）；２．２６（１Ｈ，ｍ）；２．１０（１Ｈ，ｍ）；１．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．８３（１Ｈ，ｍ）；１．６７（２Ｈ，ｍ）；１．４５−１．１５（３Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．２３（３Ｈ，ｓ）；０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８０（３Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
［実施例Ｃ．８］
中間体２−Ｓ−アミノ−３−（３−フェニル−ウレイド）プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］、塩酸塩の調製
【０２８９】
【化５２】
2008530108.tif 000054
【０２９０】
実施例Ｂ．８の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）プロピオンアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］（０．５８ｇ、０．１ミリモル、１当量）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ、１２．１ミリモル、１２当量）（１，４−ジオキサン中）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を減圧下除去し、ジエチルエーテルを添加し、蒸発させると所望の生成物０．５２ｇを与えた。収率１００％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．８２（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；８．１８（３Ｈ，ｂｒ）；７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１）；６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６）；３．８９（１Ｈ，ｍ）；３．４８（１Ｈ，ｍ）；３．３６（１Ｈ，ｍ）；３．０１（１Ｈ，ｍ）；２．２４（１Ｈ，ｍ）；２．１０（１Ｈ，ｍ）；１．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３）；１．８２（１Ｈ，ｍ）；１．６７（２Ｈ，ｍ）；１．５０−１．１５（３Ｈ，ｍ）；１．３１（３Ｈ，ｓ）；１．２１（３Ｈ，ｓ）；０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６）；０．７９（３Ｈ，ｓ）。
【０２９１】
［実施例Ｃ．９］
更なる中間体の合成
実施例Ｃ．４〜Ｃ．８の方法に従って、以下の化合物を実施例Ｂ．９の中間体から出発して調製することができる。
【０２９２】
【表２】
2008530108.tif 000055
【０２９３】
【表３】
2008530108.tif 000056
【０２９４】
［実施例Ｇ．５］
中間体３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸、ベンジルエステルの調製
【０２９５】
【化５３】
2008530108.tif 000057
【０２９６】
段階１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン［市販］
【０２９７】
【化５４】
2008530108.tif 000058
【０２９８】
Ｌ−アスパラギン（１５ｇ、０．１１３モル、１当量）及び炭酸ナトリウム（１２ｇ、０．１１３モル）を水（２２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２２５ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（３０ｇ、０．１３７モル、１．２当量）を添加し、混合物を１晩撹拌した。溶媒を１，４−ジオキサンが蒸発するまで減圧下蒸発させ、３７％のＨＣｌでｐＨを２に調整すると白色固体を与え、それを濾取し、水で洗浄し、乾燥した。収率９１％、２４ｇ。分析データ：ｍ．ｐ．１７５℃−１８０℃（ｌｉｔ．１７５℃）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５（１Ｈ，ｂｒ）；７．３１（１Ｈ，ｂｒ）；６．９１（１Ｈ，ｂｒ）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；４．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．５６−２．３６（２Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０２９９】
段階２：Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン、ベンジルエステル
【０３００】
【化５５】
2008530108.tif 000059
【０３０１】
化合物をＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，６（１９９８）１１８５−１２０８に従って調製した。段階１のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン（２０．７ｇ、８９．１ミリモル、１当量）をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１５．９７ｇ、４９ミリモル、０．５５当量）を添加した。溶媒を蒸発させると白色固体を与え、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解した。懸濁物にベンジルブロミド（１１．６ｍｌ、９８ミリモル、１．１当量）を滴下し、混合物を１晩撹拌した。溶媒を減圧下減少させ、水（３００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下除去すると粗生成物を与え、それをｎ−ヘキサン（１６０ｍｌ）中に懸濁させ、濾過し、真空乾燥すると、白色固体１４．６８ｇを与えた。収率５１％。分析データ：ｍ．ｐ．１１３°−１１５℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３５（６Ｈ，ｍ）；７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；５．１０（２Ｈ，ｓ）；４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．６−２．４（２Ｈ，ｍ）；２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１．３７（９Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
段階３：３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸、ベンジルエステル
【０３０３】
【化５６】
2008530108.tif 000060
【０３０４】
段階２のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アスパラギン、ベンジルエステル（２ｇ、６．３ミリモル、１当量）をアセトニトリル（８０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）に溶解した。溶液を０℃〜５℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（３ｇ、９．３ミリモル、１．５当量）を分割添加した。混合物を０℃で３０’、次に室温で４時間撹拌した。有機層を真空除去し、ジエチルエーテル及び１ＮのＨＣｌを添加した。水層を分離し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．５ｇ）で抽出した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると０．６５ｇの無色の油を与えた。収率３６％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５−７．２０（７Ｈ，ｍ）；７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；５．１３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２．８）；４．０１（１Ｈ，ｍ）；２．８０（２Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
［実施例Ｇ．６］
中間体（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸の調製
【０３０６】
【化５７】
2008530108.tif 000061
【０３０７】
段階１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸、ベンジルエステル
【０３０８】
【化５８】
2008530108.tif 000062
【０３０９】
実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸、ベンジルエステル（６９０ｍｇ、２．３４ミリモル、１当量）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（９００ｍｇ、２．９８ミリモル、１．２当量）を添加した。混合物を室温で１０’撹拌し、氷浴により０℃〜５℃に冷却し、ＮＭＭ（０．５１ｍｌ、４．６８ミリモル、２当量）及び４−メチル安息香酸（３８０ｍｇ、２．８１ミリモル、１．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）の溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると１ｇの油を与えた。定量的収率。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）；７．３５−７．２（８Ｈ，ｍ）；５．０７（２Ｈ，ｓ）；４．２９（１Ｈ，ｍ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．５８（１Ｈ，ｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ）；１．３７（９Ｈ，ｓ）。
【０３１０】
段階２：（２Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（
４−メチルベンゾイルアミノ）プロピオン酸
【０３１１】
【化５９】
2008530108.tif 000063
【０３１２】
段階１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパン酸、ベンジルエステル（９３０ｍｇ、２．２５ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を減圧下蒸発させると６５０ｍｇの白色発泡体を与えた。収率８６％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５（１Ｈ，ｂｒ）；８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）；７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；４．１７（１Ｈ，ｍ）；３．５７（２Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；１．３７（９Ｈ，ｍ）。
【０３１３】
［実施例Ｇ．７］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸の調製
【０３１４】
【化６０】
2008530108.tif 000064
【０３１５】
段階１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ）プロピオン酸、ベンジルエステル
【０３１６】
【化６１】
2008530108.tif 000065
【０３１７】
ヘキサン酸（４５０ｍｇ、３．８７ミリモル、１．２当量）を無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ＴＢＴＵ（１．２４ｇ、３．８７ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で２０’撹拌し、次に氷浴で０℃〜５℃に冷却した。実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸、ベンジルエステル（９５０ｍｇ、３．２２ミリモル、１当量）及びＮＭＭ（１．０６ｍｌ、９．６１ミリモル、２．５当量）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、水（１５０ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）の溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ２／１、Ｒ．ｆ＝０．５２）により精製すると０．５ｇの無色の油を与えた。収率４０％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．
δＨ：７．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．３５（５Ｈ，ｍ）；７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）；５．０７（２Ｈ，ｓ）；４．１４（１Ｈ，ｍ）；３．３７（２Ｈ，ｍ）；２．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１）；１．４３（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）；１．３−１．１（４Ｈ，ｍ）；０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３１８】
段階２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ］プロピオン酸
【０３１９】
【化６２】
2008530108.tif 000066
【０３２０】
段階１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（ヘキサノイルアミノ］プロピオン酸、ベンジルエステル（５００ｍｇ、１．２７ミリモル）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を減圧下蒸発させると３００ｍｇの白色発泡体を与えた。収率７８％。分析データ：ｍ．ｐ．１２３°−１２５℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：１２．６（１Ｈ，ｂｒ）；７．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｔ）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．００（１Ｈ，ｍ）；３．３２（２Ｈ，ｍ）；２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）；１．４７（２Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）；１．３−１．１（４Ｈ，ｍ）；０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０３２１】
［実施例Ｇ．８］
中間体２−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸の調製
【０３２２】
【化６３】
2008530108.tif 000067
【０３２３】
段階１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸、ベンジルエステル
【０３２４】
【化６４】
2008530108.tif 000068
【０３２５】
実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸、ベンジルエステル（１．２５ｇ、４．２４ミリモル、１当量）を無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素下で０℃〜５℃に冷却した。ＴＥＡ（０．６５ｍｌ、４．６７ミリモル、１．１当量）及び４−フルオロ−スルホニルクロリド（０．９ｇ、４．６７ミリモル、１．１当量）（１０ｍｌの無水ジクロロメタン中）を添加した。混合物を室温で１晩撹拌し、減圧下蒸発させ、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）を添加し、白色固体を得て、それを濾過し、真空乾燥すると１．８９ｇの生成物を与えた。収率９９％。分析データ：ｍ．ｐ．１０５°−１０７℃．ＴＬＣシリカゲル（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １／１，Ｒｆ＝０．５５）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；７．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８）；７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８）；７．３５（５Ｈ，ｍ）；７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２）；５．０９（２Ｈ，ｓ）；４．１４（１Ｈ，ｍ）；３．１０（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０３２６】
段階２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ）プロピオン酸
【０３２７】
【化６５】
2008530108.tif 000069
【０３２８】
段階１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロスルホニルアミノ］プロピオン酸、ベンジルエステル（１．８ｇ、３．９８ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（１８０ｍｇ）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を減圧下蒸発させると１．３９ｇの無色の油を与えた。収率９７％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：１２．７（１Ｈ，ｂｒ）；７．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．８）；７．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５）；７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８）；６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）；３．９９（１Ｈ，ｍ）；３．０３（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
［実施例Ｇ．９］
中間体２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸の調製
【０３３０】
【化６６】
2008530108.tif 000070
【０３３１】
段階１：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸ベンジルエステル
【０３３２】
【化６７】
2008530108.tif 000071
【０３３３】
３，４−ジメトキシ−フェニル酢酸（７２０ｍｇ、３．６６ミリモル、１．２当量）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＢＴＵ（１．１７ｇ、３．６６ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で２０’撹拌し、次に氷浴で０℃〜５℃に冷却した。実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸、ベンジルエステル（０．９ｇ、３．０５ミリモル、１当量）及びＮＭＭ（１．０ｍｌ、９．１５ミリモル、２．５当量）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（２００ｍｌ）中に注入し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を以下の溶液：２％クエン酸（２０ｍｌ）、２％重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、２％ＮａＣｌ（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１／１、Ｒ．ｆ＝０．５７）により精製すると１ｇの無色の油を与えた。収率６９％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．３４（５Ｈ，ｍ）；７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）；６．８２（２Ｈ，ｍ）；６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２）；５．０３（２Ｈ，ｓ）；４．１４（１Ｈ，ｍ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；３．６９（３Ｈ，ｓ）；３．３９（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
段階２：２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸
【０３３５】
【化６８】
2008530108.tif 000072
【０３３６】
段階１の２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３，４−ジメトキシフェニルアセトアミド）−プロピオン酸ベンジルエステル（１ｇ、２．１ミリモル）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を減圧下蒸発させると０．７３ｇの白色発泡体を与えた。収率９１％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：１２．７（１Ｈ，ｂｒ）；８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５）；６．９１（２Ｈ，ｍ）；６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４）；４．０８（１Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；３．７８（３Ｈ，ｓ）；３．５−３．３（２Ｈ，ｍ）；１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
［実施例Ｇ．１０］
中間体２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸の調製
【０３３８】
【化６９】
2008530108.tif 000073
【０３３９】
段階１：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸ベンジルエステル
【０３４０】
【化７０】
2008530108.tif 000074
【０３４１】
実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−プロピオン酸、ベンジルエステル（１．１４ｇ、３．８７ミリモル、１当量）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に室温で溶解した。溶液を０℃〜５℃に冷却し、フェニルイソシアネート（０．４２ｍｌ、３、８７ミリモル、１当量）（５ｍｌのジクロロメタン中）を滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１／１）により精製すると０．７１ｇのガラス状固体を与え、それをジエチルエーテルに懸濁させると白色固体を与えた。収率４４％。分析データ：ＴＬＣシリカゲル（溶離剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  １／１  Ｒ．ｆ．＝０．４４），ｍ．ｐ．４８°−５０℃．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：８．６８（１Ｈ，ｓ）；７．４−７．２７（８Ｈ，ｍ）；７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７）；５．１１（２Ｈ，ｓ）；４．１２（１Ｈ，ｍ）；３．５８（１Ｈ，ｍ）；３．２８（１Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０３４２】
段階２：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸
【０３４３】
【化７１】
2008530108.tif 000075
【０３４４】
段階１のＳ−２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−フェニルウレイド）−プロピオン酸、ベンジルエステル（０．７ｇ、１．７ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ１（７０ｍｇ）を添加した。混合物を大気圧下で１時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾去し、溶液を減圧下蒸発させると０．４７ｇの所望の生成物を与えた。収率８７％。分析データ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．δＨ：１２．６（１Ｈ，ｂｒ）；８．６６（１Ｈ，ｓ）；７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５０）；７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９）；６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；６．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９）；３．９８（１Ｈ，ｍ）；３．５４（１Ｈ，ｍ）；３．２２（１Ｈ，ｍ）；１．３８（９Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
［実施例Ｇ．１１］
更なる中間体の合成
以下の化合物を、実施例Ｇ．６〜Ｇ．１０の段階１及び段階２に記載の方法により、実施例Ｇ．５の３−アミノ−２−Ｓ−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸、ベンジルエステルから出発して、調製することができる。
【０３４６】
【表４】
2008530108.tif 000076
【０３４７】
［実施例Ｇ．１２］
中間体２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の調製
【０３４８】
【化７２】
2008530108.tif 000077
【０３４９】
段階１：Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸
【０３５０】
【化７３】
2008530108.tif 000078
【０３５１】
実施例Ｇ．５の段階１からの又は市販のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン（８ｇ、０．０３４モル、１当量）を酢酸エチル（７２ｍｌ）、アセトニトリル（７２ｍｌ）及び水（３６ｍｌ）中に懸濁し、ヨードベンジンジアセテート（１３．３ｇ、０．０４１モル、１．２当量）を５℃で添加した。混合物を１０〜２５℃で３〜４時間撹拌し、次に白色固体が析出した。固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥すると白色粉末を与えた。収率５７％、４ｇ。分析データ：ｍ．ｐ．２１０℃−２１１℃．シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／酢酸５／３／１）ＲＦ０，５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１５（１Ｈ，ｔ）；３．１５（２Ｈ，ｍ）；１．４５（９Ｈ，ｓ）。
【０３５２】
段階２：２−［（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸
【０３５３】
【化７４】
2008530108.tif 000079
【０３５４】
段階１からのＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（３．８ｇ、０．０１８モル、１当量）を２５℃の１０％炭酸ナトリウム水溶液（２．２当量）及び１，４−ジオキサン（３８ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、ベンジルクロロホルメート（３ｍｌ、０．０２０モル、１．１当量）を滴下し、溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応の終結時に混合物を水（１００ｍｌ）中に注入し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で洗浄した。水溶液に３７％のＨＣｌ（６ｍｌ）をｐＨ２になるまで添加し、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去すると無色の油を与え、それは真空下で白色発泡体を与えた。収率９３％、５．９ｇ。分析データ：シリカゲル（ジクロロメタン／メタノール／酢酸５／３／１）ＲＦ１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．３５（５Ｈ，ｍ）；６．９４（１Ｈ，ｄ）；５（２Ｈ，ｓ）；４．１（２Ｈ，ｍ）；１．４（９Ｈ，ｓ）。
【０３５５】
［実施例Ｇ．１３］
中間体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ピラゾル−１−イル−プロピオン酸の調製
【０３５６】
【化７５】
2008530108.tif 000080
【０３５７】
中間体をＶｅｄｅｒａｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８５，１０７，７１０５−７１０９に記載の方法に従って調製した。
【０３５８】
［実施例Ｈ．１］
６−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］の調製
【０３５９】
【化７６】
2008530108.tif 000081
【０３６０】
６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸（１９２ｍｇ、０．９６ミリモル）及びＴＢＴＵ（３１０ｍｇ、０．９６ミリモル）を窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ−メチル−モルホリン（２．２９ｍｌ、２．６１ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次に実施例Ｃ．３の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］−、塩酸塩（３５０ｍｇ、０．８７ミリモル）を添加し、混合物を放置して室温に暖めた。３時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、次に水（５０ｍｌ）、２％クエン酸（５０ｍｌ）、２％ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）及び生理食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下蒸発させた。残渣を最初に１：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を使用して、次に酢酸エチルを使用してＳＰＥ−ＳＩ正常相カートリッジ（２０ｇのＳｉＯ２）上の溶離により精製した。主題化合物を白色の発泡体として得た（３３３ｍｇ、７０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（１Ｈ，ｓ）；９．２５（１Ｈ，ｓ）；８．９６−８．９２（１Ｈ，ｂｓ）；８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）；８．２９−８．２１（２Ｈ，ｍ）；７．６４−７．５５（３Ｈ，ｍ）；５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０）；５．５４−５．４９（１Ｈ，ｍ）；４．１９−４．１０（２Ｈ，ｍ）；２．６６−２．５９（１Ｈ，ｍ）；２．２５−２．１５（１Ｈ，ｍ）；２．０７−２．００（１Ｈ，ｍ）；１．８０−１．６０（３Ｈ，ｍ）；１．３５−１．２６（３Ｈ，ｍ）；１．２５（３Ｈ，ｓ）；１．２２（３Ｈ，ｓ）；１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１）；０．８７−０．７９（９Ｈ，ｍ）。
【０３６１】
［実施例Ｈ．２］
本発明の更なる化合物の調製
実施例Ｍ．１に記載のような適当なカルボン酸を使用して、実施例Ｈ．１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる、本発明の更なる化合物を、以下にリストにする。ＮＭＲデータにより特徴を示される以下のリストの化合物は実際に調製された。
【０３６２】
【表５】
2008530108.tif 000082
【０３６３】
【表６】
2008530108.tif 000083
【０３６４】
【表７】
2008530108.tif 000084
【０３６５】
【表８】
2008530108.tif 000085
【０３６６】
【表９】
2008530108.tif 000086
【０３６７】
【表１０】
2008530108.tif 000087
【０３６８】
［実施例Ｊ．１］
２−ピラジンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイルアミド）エチル］−
【０３６９】
【化７７】
2008530108.tif 000088
【０３７０】
２−ピラジンカルボン酸（１６３ｍｇ、１．３１ミリモル、１．１当量）を無水ＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。ＴＢＴＵ（４２０ｍｇ、１．１１ミリモル、１．１当量）を窒素下で室温で溶液に添加した。生成された混合物を１０分間撹拌し、次に０〜５℃に冷却した。次にＮＭＭ（０．４ｍｌ、３．５７ミリモル、３当量）及び実施例Ｃ．４の（２Ｓ）−２−アミノ−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］プロパンアミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］−、塩酸塩（６００ｍｇ、１．１９ミリモル、１当量）を添加し、生成された混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を水（５０ｍｌ）及び２％クエン酸（３０ｍｌ）中に注入し、次に懸濁水を酢酸エチル（４０ｍｌ）で抽出した。有機溶媒を２％重炭酸ナトリウム（３０ｍｌ）及び２％ＮａＣｌ（５０ｍｌ）の溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成された粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル１００％）により精製した。回収した画分を発泡体に減圧下蒸発させて、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中で３０分間にわたり再懸濁させた。懸濁物を濾過し、乾燥すると３３０ｍｇの白色発泡体を与えた。収率７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（１Ｈ，ｓ）；８．９５（１Ｈ，ｄ）；８．９（１Ｈ，ｄ）；８．８（１Ｈ，ｄ）；８．７８（１Ｈ，ｄ）；８．４（１Ｈ，ｍ）；７．７（２Ｈ，ｄ）；７．２（２Ｈ，ｄ）；４．８（１Ｈ，ｑ）；４．０５（１Ｈ，ｄ）；３．６５（２Ｈ，ｍ）；２．７（１Ｈ，ｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ）；２．２（１Ｈ，ｍ）；２．０５（１Ｈ，ｍ）；１．８０（２Ｈ，ｍ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．３−１．０（１０Ｈ，ｍ）；０．８（９Ｈ，ｍ）。
【０３７１】
［実施例Ｊ．２］
本発明の更なる化合物の調製
実施例Ｍ．１に記載のような適当なカルボン酸を使用して、実施例Ｊ．１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を、以下のリストに挙げる。ＮＭＲデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
【０３７２】
【表１１】
2008530108.tif 000089
【０３７３】
【表１２】
2008530108.tif 000090
【０３７４】
【表１３】
2008530108.tif 000091
【０３７５】
【表１４】
2008530108.tif 000092
【０３７６】
【表１５】
2008530108.tif 000093
【０３７７】
［実施例Ｋ．１］
ボロン酸、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピラジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］
【０３７８】
【化７８】
2008530108.tif 000094
【０３７９】
実施例Ｈ．１の６−フェニル−ピラジン−２−カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ヒドロキシプロピル］（２３５ｍｇ、０．４２８ミリモル）及び２−メチルプロピルボロン酸（１３１ｍｇ、１．２８ミリモル）の混合物をメタノール（３ｍｌ）に溶解した。次に２ＮのＨＣｌ水溶液（０．６ｍｌ）及びヘキサン（３ｍｌ）を添加した。生成された異種混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。次に層を分離し、メタノール相を濃縮乾燥した。残渣を最初に酢酸エチル、次にメタノールを使用してＳＰＥ−ＳＩ正常相カートリッジ（２０ｇのＳｉＯ２）上の溶離により精製した。次に生成物を４％メタノール（１００ｍｌ）含有酢酸エチル中に溶解し、ＮａＨＣＯ３の１０％溶液で洗浄した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥した。生成物を白色固体（１２０ｍｇ、７０％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ９．４０（１Ｈ，ｓ）；９．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２９−８．２５（２Ｈ，ｍ）；７．６１−７．５８（３Ｈ，ｍ）；４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）；４．４７−４．４１（１Ｈ，ｍ）；２．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５）；１．７１−１．６１（１Ｈ，ｍ）；１．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）；１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４）；０．９３（３Ｈ，ｓ）；０．９１（３Ｈ，ｓ）。
【０３８０】
［実施例Ｋ．２］
本発明の更なる化合物の調製
適当なボロン酸エステルを使用して、実施例Ｋ．１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を以下のリストに挙げる。ＮＭＲデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
【０３８１】
【表１６】
2008530108.tif 000095
【０３８２】
【表１７】
2008530108.tif 000096
【０３８３】
【表１８】
2008530108.tif 000097
【０３８４】
【表１９】
2008530108.tif 000098
【０３８５】
［実施例Ｌ．１］
ボロン酸、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ）−３−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］−２−［（ピラジノカルボニルアミノ）］−１−オキソプロピル］アミノ］−３−メチルブチル］の調製
【０３８６】
【化７９】
2008530108.tif 000099
【０３８７】
実施例Ｊ．１の２−ピラジンカルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロル−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−［（４−メチルベンゾイルアミド）エチル］−（４５０ｍｇ、０．７８ミリモル、１当量）をメタノール（４ｍｌ）及びｎ−ヘキサン（４ｍｌ）に溶解した。この溶液に、イソブチルボロン酸（１２０ｍｇ、１．１７ミリモル、１．５当量）及びＨＣｌ４Ｎ１，４−ジオキサン（０．３ｍｌ、１．１７ミリモル、１．５当量）を添加した。生成された２相混合物を室温で４８時間撹拌した。ｎ−ヘキサンを除去し、生成されたメタノール溶液をｎ−ヘキサン（２ｍｌ）で洗浄し、減圧下蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に再溶解し、２％重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下蒸発させると発泡体を与えた。発泡体をジエチルエーテル中で１晩撹拌し、次に濾過すると白色粉末を与えた。収率４４％、１５０ｍｇ。分析データ：Ｍ．ｐ．１３２℃−１３５℃．Ａ．Ｅ．計算値：Ｃ（５７．１６％），Ｈ（６．４０％），Ｎ（１５．８７％），実測値Ｃ（５６．５６％），Ｎ（１５．２６％）．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（１Ｈ，ｓ）；８．８２（１Ｈ，ｄ）；８．７２（１Ｈ，ｄ）；７．７５（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；５．０５（１Ｈ，ｔ）；３．９５（２Ｈ，ｍ）；２．８（１Ｈ，ｔ）；２．４（３Ｈ，ｓ）；１．６（１Ｈ，ｍ）；１．３５（２Ｈ，ｍ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；１．３−１．０（９Ｈ，ｍ）；０．８５（６Ｈ，ｄｄ）。
【０３８８】
［実施例Ｌ．２］
本発明の更なる化合物の調製
適当なボロン酸エステルを使用して、実施例Ｌ．１に記載の方法と類似の方法に従って調製することができる本発明の更なる化合物を以下のリストに挙げる。ＮＭＲデータにより特徴を示される以下のリスト中の化合物は実際に調製された。
【０３８９】
【表２０】
2008530108.tif 000100
【０３９０】
【表２１】
2008530108.tif 000101
【０３９１】
【表２２】
2008530108.tif 000102
【０３９２】
【表２３】
2008530108.tif 000103
【０３９３】
【表２４】
2008530108.tif 000104
【０３９４】
［実施例Ｍ．１］
カルボン酸の調製／原料
例えば、実施例Ｈ．１及びＪ．１の方法に従う本発明の化合物を調製するのに適するカルボン酸は購入することができるか又は定常的方法又は知られた合成法に従って調製することができる。例えば、６−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸及び５−フェニル−ピラジン−２−カルボン酸はＬｉｔｍａｎｏｗｉｔｓｃｈ等のスイス特許第４５８３６１号明細書中に記載の方法に従って調製された。６−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２５，１２５−１２８中にＨｏｎｍａ等により、又はＮａｋａｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ，１９５８，７８，６６６−６７０（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１９５８，１８３９９）により記載された方法に従ってＲｅｉｓｓｅｒｔ−Ｋａｕｆｍａｎタイプの反応により調製された。化合物６−フェニル−２−ピリジンカルボン酸及び６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−カルボン酸はＧｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，によりＳｙｎｌｅｔｔ，２０００，（６），８２９−８３１中に記載された方法に従って調製された。
【０３９５】
有用性
方法及び組成物
本発明の化合物はプロテアソームの活性を阻害して、プロテアソームが直接に又は間接的に関連する種々の細胞内機能の阻害又はブロックをもたらすことができる。例えば、プロテアソーム阻害剤は細胞内のアポトーシスを誘導するように調節することができる。ある態様において、本発明の化合物はアポトーシスの誘発により腫瘍細胞を殺すことができる。従って本発明の化合物は癌、腫瘍又は増殖性障害を処置するために使用することができる。
【０３９６】
更なる態様において、本発明の化合物によるプロテアソーム機能の阻害は転写因子のＮＦ−κＢの活性化又は処理を抑制することができる。このタンパク質は細胞生存性のみならずまた、免疫及び炎症性反応に関与する遺伝子の調節に役割を果たす。プロテアソーム機能の阻害はまた、ユビキチン化／タンパク質分解経路を抑制することができる。この経
路はなかでも、著しく異常なタンパク質及び寿命の短い調節タンパク質の選択的分解を触媒する。ある態様において、本発明の化合物は、典型的に、ユビキチン依存性の経路により分解されるｐ５３の分解を抑制することができる。ユビキチン化／タンパク質分解経路はまた、ＭＨＣ−Ｉ分子に結合する抗原ペプチド中への内在化された細胞又はウイルスの抗原の処理に関与する。従って、本発明の化合物は多数の細胞タイプにおけるサイトソルのＡＴＰ−ユビキチン−依存性タンパク質分解系の活性を低下させるために使用することができる。
【０３９７】
従ってこのような化合物の有用性はプロテアソームと関連する種々の疾患又は障害の処置のような治療を包含することができる。その方法はプロテアソームと関連する疾患又は障害を有するヒトのような哺乳動物に、治療的に有効量の本発明の化合物又はその組成物を投与する工程を包含する。節「治療的に有効量」は、該疾患又は障害と関連することが当該技術分野で知られた原因又は症候のようないずれかの現象を予防、軽減又は緩和するのに十分な量を表わす。
【０３９８】
処置可能な疾患又は障害（異常な身体の状態）はアポトーシスの調節のようなプロテアソームの正常な又は異常な作用のいずれとも関連することができる。プロテアソームと関連する又はアポトーシスの誘発により望ましく処置される多数の疾患又は障害が知られており、そして例えば、皮膚、前立腺、直腸結腸、膵臓、腎臓、卵巣、乳房、肝臓、舌、肺及び平滑筋組織と関連するものを包含する、種々の癌及び腫瘍を包含する。プロテアソーム阻害剤で処置することができる好ましい腫瘍は、それらに限定はされないが、例えば、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫のような血液学的腫瘍並びに、例えば直腸結腸、乳房、前立腺、肺及び膵臓腫瘍のような固形腫瘍を包含する。治療的効果を誘発するために、プロテアソーム阻害剤は単独の薬剤としてあるいは１種又は複数の抗腫瘍又は抗癌剤及び／又は放射線治療と組み合わせて患者に投与することができる。プロテアソーム阻害剤と同時に有利に投与することができる他の抗腫瘍又は抗癌剤の例はそれらに限定はされないが、アドリアマイシン、ダウノマイシン、メソトレキサート、ビンクリスチン、６−メルカプトプリン、シトシンアラビノシド、シクロホスホアミド、５−ＦＵ、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、シスプラチン、イダルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカム、ゲムシタビン、Ｌ−ＰＡＭ、ＢＣＮＵ及びＶＰ−１６を包含する。インビトロでアポトーシスを決定する方法は当該技術分野で周知であり、キットが市販されている。例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ，ＵＳＡ（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｎｏ．２９５，改定２／０２、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのＡｐｏ−ＯＮＥＴＭ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｓｐａｓｅ−３７  Ａｓｓａｙを参照されたい。
【０３９９】
プロテアソームと関連する更なる疾患又は障害はしばしば、ユビキチンを伴う非リソマルＡＴＰ−要求過程の活性化と関連するような萎縮性筋肉に発生する加速された又は高められたタンパク質分解を包含する。加速された又は高められたタンパク質分解は敗血症、やけど、外傷、癌、感染症、神経変性疾患（筋萎縮症のような）、アチドーシス又は脊髄／神経傷害、コルチコステロイドの使用、発熱、ストレス及び飢餓を包含する多数の原因のいずれかの結果であることができる。本発明の化合物は修飾されたアミノ酸の３−メチルヒスチジンの尿中排泄を測定することによるような当該技術分野で知られたいずれかの種々の方法により筋肉消耗の抑制を試験することができる（例えば、Ｙｏｕｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃ．，１９７８，３７，２２９を参照されたい）。
【０４００】
本発明の化合物は更に、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症並びに例えば、移植の拒絶反応、関節炎、感染症、炎症性大腸疾患、喘息、骨粗鬆症、変形性関節炎、乾癬、再狭窄及び自己免疫疾患からもたらされる炎症性障害を包含する、ＮＦ−κＢの活性と関連する疾患又は障害を処置又は予防するために使用することができる。従って、このような疾患を罹患している患者におけるＮＦ−κＢの活性化を抑制する過程は治療的に有益であると考えられる。ＮＦ−κＢ活性の阻害はＰａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７７３に記載されたようなＤＮＡ結合アッセイを使用することにより測定することができる。
【０４０１】
当業者は標準の診断法を使用して、このような疾患又は障害の素因をもつ又は罹患していることが疑われる個体を容易に識別することができる。
【０４０２】
［実施例Ａ］
２０Ｓヒト赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）のキモトリプシン−様活性のアッセイ
本発明の化合物のプロテアソームのキモトリプシン−様活性を次の方法に従ってアッセイすることができる。
【０４０３】
９６−ウェルの微量滴定皿中に、Ｉｍｍａｔｉｃｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
Ｉｎｃ．，Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ，ドイツから購入された２０Ｓのヒト赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）を、０．０４％ＳＤＳ２０ｍＭＴｒｉｓバッファー中０．２μｇ／ｍＬ（約０．６ｎＭ触媒部位）で添加する（ｐｌａｔｅｄ）ことができる。Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入した蛍光測定用基質Ｓｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣ（スクシニル−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−７−アミド−４−メチルクマリン）を、ジメチルスルホキシド中１０ｍＭのストック溶液からの１００μＭの最終濃度に添加することができる。反応容量はウェル当たり１００μｌであることができる。３７℃で種々の時間のインキュベート後、遊離ＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の濃度をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＨＴＳ  ７０００  Ｐｌｕｓ  微量プレート読み取り機上で、励起３７０ｎＭそして発光４６５ｎＭ上で決定することができる。プロテアソーム活性はそこで、基質の加水分解が時間とともに直線的に増加し、蛍光信号の変化が遊離ＡＭＣの濃度と比例する条件下で決定することができる。
【０４０４】
［実施例Ｂ］
α−キモトリプシン活性のアッセイ
９６−ウェルの微量滴定皿中にＳｉｇｍａ  Ｉｎｃ．，から購入したウシのα−キモトリプシンを０．５ＭのＮａＣｌの５０ｍＭＨｅｐｅｓバッファー中１０ｎｇ／ｍＬ（約２ｍＭ、触媒部位）で添加することができる。Ｓｉｇｍａ  Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡから購入した蛍光測定用基質Ｓｕｃ−ＡＡＰＦ−ＡＭＣ（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−７−アミド−４−メチルクマリン）をジメチルスルホキシド中１０ｍＭのストック溶液からの２５μＭの最終濃度に添加することができる。反応容量はウェル当たり１００μｌであることができる。室温で種々の時間のインキュベート後、遊離ＡＭＣの濃度をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＨＴＳ  ７０００  Ｐｌｕｓ  微量プレート読み取り機上で、励起３７０ｎＭそして発光４６５ｎＭ上で決定することができる。α−キモトリプシンの活性はそこで、基質の加水分解が時間とともに直線的に増加し、蛍光信号の変化が遊離ＡＭＣの濃度と比例する条件下で決定することができる。
【０４０５】
［実施例Ｃ］
ＨＥＰ及びα−キモトリプシン阻害剤のＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０値は典型的には酵素活性の５０％抑制をもたらすために必要な化合物の濃度と定義される。ＩＣ５０値はその指定された使用のための化合物の活性の有用な指標である。本発明のプロテアソーム阻害剤はヒトの赤血球プロテアソーム（ＨＥＰ）の阻害のためには、約１ミクロモル未満のＩＣ５０値をもつ場合に有効であると考えることができる。ある態様において、阻害剤はＨＥＰに対してある特異性を示し、ＨＥＰの阻害に対するＩＣ５０に対するウシのα−キモトリプシンの阻害に対するＩＣ５０値の比率、すなわちＩＣ５０（α−キモトリプシン）／ＩＣ５０（ＨＥＰ）は約１００より大きい。
【０４０６】
ＨＥＰ及びウシのα−キモトリプシンのキモトリプシン−様活性の阻害は基質の添加の前に、種々の濃度の想定される阻害剤とともに酵素を３７℃で（又はα−キモトリプシンに対しては室温で）１５分間インキュベートすることにより決定することができる。各実験条件は三重評価することができる。
【０４０７】
本発明の化合物は、ＨＥＰの阻害に対するそれらのＩＣ５０値が１０００ナノモル未満である場合に、前記のアッセイにおいて活性であると考えられる。本発明の化合物は好ましくは、１００ナノモル未満のＨＥＰの阻害に対するＩＣ５０値を有するであろう。本発明の化合物はより好ましくは、１０ナノモル未満のＨＥＰの阻害に対するＩＣ５０値を有するであろう。
【０４０８】
［実施例Ｄ］
Ｍｏｌｔ−４細胞株におけるプロテアソームのキモトリプシン−様活性の細胞アッセイ
Ｍｏｌｔ−４細胞（ヒト白血病）中のプロテアソームのキモトリプシン−様活性は以下の方法に従ってアッセイすることができる。方法の簡単な説明は以前に発行された（Ｈａｒｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５，１５５，１７６７）。
【０４０９】
Ｍｏｌｔ−４細胞を洗浄し、ＨＥＰＥＳ−バッファー生理食塩水（５．４ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのグルコース、１．５ｍＭのＭｇＳＯ４、１ｍＭのＮａピルベート、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中に再懸濁し、６×１０６細胞／ｍＬの最終濃度で、９６−ウェルの微量滴定白色皿中に添加する。次にＨＥＰＥＳ−バッファー生理食塩水を使用して５０−倍に希釈することにより２５０ＸのＤＭＳＯ溶液から調製された種々の５Ｘのプロテアソーム阻害剤濃度（又は対照としては希釈したＤＭＳＯ）を最後の１Ｘ濃度に皿に添加した。３７℃で１５分間のインキュベート後、Ｅｎｚｙｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，カタログ番号ＡＦＣ−８８から購入した蛍光測定用細胞透過性基質（ＭｅＯＳｕｃ−ＦＬＦ−ＡＰＣ）（メトキシスクシニル−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−７−アミド−４−トリフルオロメチルクマリン）をＤＭＳＯ中の２０ｍＭのストック溶液から、２５μＭの最終濃度に、各ウェルに添加する。反応容量はウェル当たり１００μｌであることができる。
【０４１０】
遊離ＡＦＣの濃度は３９０ｎｍの励起波長及び５２０ｎｍの発光波長を使用してＰｏｌａｓｔａｒ  Ｏｐｔｉｍａ，ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓミクロプレート読み取り機上で３０分間（２２サイクル）１．５分毎にモニターする。プロテアソーム活性はそこで基質の加水分解が時間とともに直線状に増加し、そして蛍光信号の変化が遊離ＡＦＣの濃度に比例する条件下で決定することができる。
【０４１１】
［実施例Ｅ］
ＭＯＬＴ−４細胞株におけるプロテアソーム阻害剤に対するＥＣ５０値の決定
ＥＣ５０値は典型的には、最少及び最大反応（本アッセイに対してはそれぞれ、０％及び８５〜９０％）の間の半分だけ、酵素活性の阻害をもたらすために必要な化合物の濃度と定義される。ＥＣ５０値はその指定された使用のための化合物の活性の有用な指標である。本発明の化合物は、それらが約１０ミクロモル未満のＥＣ５０をもつ場合に活性であると考えることができる。
【０４１２】
Ｍｏｌｔ−４細胞におけるプロテアソームののキモトリプシン−様活性の阻害は、基質の添加の前に、種々の濃度の想定される阻害剤とともに細胞を３７℃で１５分間イ
ンキュベートすることにより決定される。各実験条件は三重評価される。
【０４１３】
本発明の化合物は、ＭＯＬＴ−４におけるプロテアソーム阻害に対するそれらのＥＣ５０値が１０ミクロモル未満である場合に前記のアッセイにおいて活性であると考えられる。本発明の化合物は好ましくは、２ミクロモル未満のＭＯＬＴ−４におけるプロテアソーム阻害に対するＥＣ５０値を有するであろう。本発明の化合物は、より好ましくは、２００ナノモル未満のＭＯＬＴ−４中プロテアソーム阻害に対するＥＣ５０値を有するであろう。
【０４１４】
［実施例Ｆ］
プロテアソームのトリプシン−様活性のアッセイ
ヒトプロテアソームのトリプシン−様活性は以下の修正を伴って前記のようにアッセイすることができる。反応は１ｍＭの２−メルカプトエタノールを追加されたＴｒｉｓ−グリセロールバッファー（ｐＨ９．５）中で実施することができ、基質はベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（１００μＭ）のような蛍光性（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）基質であることができる。
【０４１５】
３７℃で種々の時間インキュベート後、遊離ＡＭＣの濃度を３９０ｎｍの励起フィルター及び４６０ｎｍの発光フィルターをもつＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ  ＩＩ分光蛍光光度計上で測定することができる。プロテアーゼ活性は基質の加水分解が時間とともに直線状に増加し、そして蛍光の変化が遊離ＡＭＣの濃度と比例する条件下で決定することができる。
【０４１６】
［実施例Ｇ］
細胞の筋肉分解のインビボの阻害
若いラットのヒラメ筋の無重力萎縮に対する阻害剤の効果を例えば、Ｔｉｓｃｈｌｅｒ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９０，３９，７５６に記載の方法により決定することができる。例えば、若い雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（８０〜９０ｇ）をＪａｓｐｅｒｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８４，５７，１４７２に記載のように尾をキャストし、後肢を懸吊することができる。動物の後肢は各動物を個別に檻にいれた、檻の床より上に挙げることができる。動物は食物及び水を自由に与えられ、懸吊開始時及び終結時に秤量することができる。懸吊期間中、動物はそれらの爪先が檻の床に接触していないこと、そして、キャストのために尾に腫脹がないことを確実にするために毎日検査することができる。
【０４１７】
実験計画−第１部
各実験を、各５匹の動物４グループにランダムに分割される２０匹のラットの懸吊で開始することができる。グループＡは２日間懸吊して、それより長期間懸吊される他の動物におけるヒラメ筋のサイズを測定するための基底データを提供することができる。研究の開始時のグループに対する平均体重を比較し、身体のサイズの相異に対する補正因子として使用することができる。グループＢは各グループの動物に対し、非秤量期間中の筋肉の萎縮を遅らせる能力を示すために、２日の非秤量後にメルサリルの水溶液で処理された片方の後肢のヒラメ筋を有する第２の対照グループであることができる。非秤量が開始後２日目にメルサリル（２００ｎＭ、４μＬ／１００ｇの最初の体重）の水溶液を片方のヒラメ筋に注射することができる。反対側の筋肉には同量の０．９％生理食塩水（「ベヒクル」）を注射することができる。動物はインサイチュー注射期間中Ｉｎｎｏｖａｒ−ｖｅｔ（１０μＬ／１００ｇ体重）沈静下に維持することができる。注射後、動物を更に２４時間懸吊し、ヒラメ筋を切除することができる。各実験のグループＣ及びＤは開示化合物の２種の異なる態様それぞれを実験するために使用することができる。動物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に含有される１ｍＭのプロテアソーム阻害剤を片方の脚のヒラメ筋に注射され、反対側のヒラメ筋にはＤＭＳＯのみを注射されることができることを除いて、グループＢと同様に処理されることができる。
このように各実験は２種の対照グループ及び本発明のプロテアソーム阻害剤試験グループからなる。異なる組の阻害剤により５種のこのような実験の完了により、各阻害剤の試験に対し１０の「ｎ」値を与え、それぞれが２種の異なる納入動物において試験することができる。
【０４１８】
ヒラメ筋の処理−第１部
動物を殺戮後、ヒラメ筋を摘出し、脂肪及び結合組織を切除し、注意して秤量することができる。次に筋肉を１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）中にホモジナイズし、沈殿したタンパク質を遠心分離によりペレットにすることができる。次にペレットを１０％ＴＣＡで１回、エタノール：エーテル（１：１）で１回洗浄することができる。最終ペレットを１Ｎの水酸化ナトリウム４ｍｌ中に可溶化することができる。次に、標準としてアルブミンを使用してビウレット法によりサンプルのタンパク質含量を分析することができる。
【０４１９】
データ分析−第１部
総筋肉タンパク質含量に対する阻害剤の効果を、主として未処置の反対側の筋肉との対の比較により検討することができる。含量の比率を計算し、次に偏差の分析により統計的に分析することができる（［ＡＮＯＶＡ」）。左脚は常に、タンパク質含量比も同様に比処置対照動物に対して比較することができるように処置脚であることができる。このように、両足のタンパク質含量並びに試験阻害剤の相対的有効性を比較することにより有意差を示すことができる。対のスチューデント試験もまた、それぞれ別の処置の効果につき実施することができる。非処置対照のデータもまた、第２日目のタンパク質含量の算定値を提供することができる。これはグループＢ、Ｃ及びＤそれぞれの処置の２４時間にわたるタンパク質の変化の概算を許す。
【０４２０】
実験計画−第２部
各実験はタンパク質合成に対するその効果につき阻害剤の１つを試験される５匹の動物のグループを含む１０匹からなることができる。反対側のＤＭＳＯ処置筋が阻害剤処置筋の対の対照となるので、本アスペクトの研究には対照動物は必要ではない。各グループは第１部のグループＣ及びＤに記載のように注射することができる。インサイチュー処置の２４時間後に、両ヒラメ筋においてタンパク質合成の配分率（ｆｒａｃｔｏｎａｌ  ｒａｔｅ）を分析することができる。各筋肉に３Ｈ−フェニルアラニン（５０ｍＭ、１μＣｉ／ｍｌ）を含有する０．９％生理食塩水（３．５μｌ／１００ｇ最終体重）を注射することができる。１５分後、筋肉の中央の２／３を摘出し、筋肉を以下のように処理することができる。
【０４２１】
ヒラメ筋の処理−第２部
最初にタンパク質合成を終結させるために筋肉を０．５ｍＭシクロヘキシイミド含有の０．８４％生理食塩水中で１０分間洗浄し、そして細胞中のフェニルアラニンを捕捉するために２０ｍＭのシクロロイシンで洗浄することができる。次に筋肉を２．５ｍＬの氷冷２％過塩素酸中にホモジナイズすることができる。沈殿したタンパク質を遠心分離によりペレット化することができる。１アリコートの上澄みを液体シンチレーション計測用に採取し、もう１つのアリコートをフェニルアラニンのフェネチルアミンへの転化のために処理して、蛍光測定により可溶性フェニルアラニン濃度を決定することができる。例えば、Ｇａｒｌｉｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９８０，１９２，７１９を参照されたい。これらの値は細胞内の特異的活性を提供することができる。筋肉タンパク質内のフェニルアラニンの特異的活性は６ＮのＨＣｌ中で加熱することによりタンパク質を加水分解後に決定することができる。放出されるアミノ酸をバッファー中に可溶化することができる。シンチレーション計測のために１アリコートを採取し、上澄み画分に対するフェニルアラニンの分析のためにもう１つのアリコートを採取することができる。タンパ
ク質合成の配分率（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｒａｔｅ）を：タンパク質特異活性／細胞内特異活性×時間として計算することができる。
【０４２２】
データ分析−第２部
タンパク質合成の分析は各阻害剤につき対に基づいて実施することができる。反対側の筋肉のスチューデントのペアｔ試験の比較はタンパク質合成に対して阻害剤の何らかの効果があるかどうかを決定することができる。タンパク質の分解は、タンパク質合成の配分率（第２部から）プラス、タンパク質増大（ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）の配分率（第１部から）として概算することができ、そこでタンパク質の喪失はタンパク質増大（ａｃｃｒｅｔｉｏｎ）に対するマイナスの値をもたらす。
【０４２３】
タンパク質合成に影響を与えずにタンパク質喪失を遅らせる阻害剤の能力は定性的に、タンパク質分解の遅延を示す。
【０４２４】
［実施例Ｈ］
抗腫瘍活性のインビボ研究
材料
インビボ研究に使用されるプロテアソーム阻害剤を静脈内（ｉｖ）又は経口（ｐｏ）投与のための適当な媒質中に調合することができる。例えば、ｉｖ投与のための化合物は、０．９％ＮａＣｌ又は、例えば、それぞれ８７：１０：３（ｖ：ｖ：ｖ）の比率の０．９％ＮａＣｌ、ソルトールＨＳ１５及びジメチルスルホキシドの混合物中に溶解して投与することができる。
【０４２５】
細胞株
異なる組織学的発生源からの以下のヒト及びネズミの腫瘍細胞株を使用して本発明の化合物の抗腫瘍活性を試験することができる：Ｈ４６０（ヒト、肺）、Ａ２７８０（ヒト、卵巣）、ＰＣ−３（ヒト、前立腺）、ＬｏＶｏ（ヒト、結腸）、ＨＣＴ１１６（ヒト、結腸）、ＢＸＰＣ３（ヒト、膵臓）、ＰＡＮＣ−１（ヒト、膵臓）、ＭＸ−１（ヒト、乳房）、ＭＯＬＴ（ヒト、白血病）、多発性骨髄腫（ヒト、骨髄腫）、ＹＣ８（ネズミ、リンパ腫）、Ｌ１２１０（ネズミ、白血病）、３ＬＬ（ネズミ、肺）。
【０４２６】
動物種
５〜６週の免疫応答性又は免疫欠損性マウスを例えば、Ｈａｒｌａｎ（Ｃｏｒｒｅｚｚａｎａ，Ｍｉ  Ｉｔａｌｙ）から購入する。ＣＤ１  ｎｕ／ｎｕマウスを滅菌条件下で維持し、滅菌したケージ、床敷き、食物及び酸性化水、を使用する。
【０４２７】
腫瘍細胞移植及び増殖
異なる組織タイプの固形腫瘍モデル（肺、卵巣、乳房、前立腺、膵臓、結腸）を免疫応答性マウス（ネズミモデル）又は免疫欠損性マウス（ヒトモデル）の腋下領域中に皮下（ｓｃ．）移植することができる。元来はＡＴＣＣから得たヒト腫瘍細胞株を「インビトロ培養物」から固形腫瘍のように「インビボ」で増殖するようにさせることができる。
【０４２８】
血液学的ヒト又はネズミ腫瘍モデルは、それらの最大腫瘍採取量（ｔｕｍｏｒ  ｔａｋｅ）に応じて免疫応答性マウス（ネズミ腫瘍）又は免疫欠損性マウス（ヒト白血病、リンパ腫及び骨髄腫モデル）の異なる部位（ｉｖ、ｉｐ、ｉｃ又はｓｃ）に移植することができる。
【０４２９】
薬剤処置
固形腫瘍（段階的に生じる（ｓｔａｇｅｄ））又は血液学的腫瘍を担持するマウスを実験グループ（１０マウス／グループ）にランダムに分類する。固形腫瘍に対しては、処置
開始をするために各グループにつき８０〜１００ｍｇの平均腫瘍重量が考慮され、最小及び最大の腫瘍をもつマウスを排除する。
【０４３０】
実験グループを薬剤処置及び対照グループにランダムに指定する。動物を異なる処置スケジュール：毎週１回又は２回のｉｖ、あるいは毎日の経口投与、に従い、化合物の経口生体利用性に応じて、ｉｖ又は経口処置することができる。
【０４３１】
固形腫瘍モデルに対して、腫瘍移植（０日）後、腫瘍サイズが８０〜１００ｍｇになる時に薬剤処置を開始することができる。
【０４３２】
化合物を適当な溶媒中の１０ｍＬ／体重１Ｋｇ／マウスの容量で投与することができる。
【０４３３】
抗腫瘍活性のパラメーター
以下のパラメーターを抗腫瘍活性の評価のために算定することができる：
−各マウスにおける原発固形腫瘍の増殖を毎週２回キャリパー測定によりモニターする、−対照マウスに比較した処置マウスの生存時間、
−各マウスの毎週２回の体重評価。
【０４３４】
最後の薬剤処置の１週間後に、腫瘍増殖抑制率、ＴＷＩ％（ベヒクル処置対照グループと比較された原発腫瘍増殖抑制の百分率）又は段階的に生じる（ｓｔａｇｅｄ）腫瘍の症例においては相対的腫瘍増殖抑制率、ＲＴＷＩ％を評価し、腫瘍重量（ＴＷ）は以下：
ＴＷ＝１／２ａｂ２
［ここで、ａ及びｂはｍｍにおける腫瘍塊の長い直径及び短い直径である］
のように計算することができる。
【０４３５】
抗腫瘍活性は式：
【０４３６】
【数１】
2008530108.tif 000105
【０４３７】
に従って計算される腫瘍重量抑制率（ＴＷＩ％）として決定することができる。
【０４３８】
ＲＴＷＩ％（ベヒクル処置された対照グループに比較された原発腫瘍増殖抑制の相対的百分率）は、最後の薬剤処置の１週間後に、以下の式：
【０４３９】
【数２】
2008530108.tif 000106
【０４４０】
［ここで
【０４４１】
【数３】
2008530108.tif 000107
【０４４２】
］
に従って評価する。
【０４４３】
腫瘍退化のパーセントを、実験の開始時の初期腫瘍重量で割られた、特定の日における腫瘍重量として決定される、相対的腫瘍重量の減少として計算することができる。
【０４４４】
血液学的腫瘍モデルに対する抗腫瘍活性は対照グループ（Ｃ）に対する処置グループ（Ｔ）の平均生存時間の比率（Ｔ／Ｃ％）として表わす、マウスの平均生存時間の増加百分率として決定することができる。実験の最後に（移植の６０日後）腫瘍が存在しない動物は計算から除外され、長期生存者（ＬＴＳ）と考えられる。
【０４４５】
腫瘍担持マウスにおける毒性の評価
毒性を、巨視的解剖所見及び体重減少に基づき毎日評価することができる。ベヒクル処置対照動物の死亡以前に死亡する場合、又は有意な体重減少（＞２０％）並びに／又は脾臓及び肝臓のサイズの減少が認められる時に、マウスは毒性により死亡したと考えられる。
【０４４６】
ＢＷＣ％（体重変化％）は以下：
１００−（特定の日のマウスの平均体重／処置開始時の平均体重）  ×  １００
のように算定される。この値は試験化合物の最後の処置の１週間後に決定される。
【０４４７】
［実施例Ｋ］
細胞のインビトロ生存性
試験化合物の存在下で細胞のインビトロ生存性を測定するＩＣ５０値は以下の方法に従って決定することができる。種々の密度における細胞を９６−ウェルのプレートに播種し、次に２４時間後にＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ生存性アッセイを使用してアッセイして、各細胞タイプにつき最適な最終密度を決定することができる。次に当業者に知られた適当な細胞培地１００μＬ中の決定された密度における細胞を９６−ウェルプレートに播種することができる。
【０４４８】
その濃度が評価される所望の濃度の２倍になるように試験化合物の連続的希釈を実施することができる。次に１００μＬの希釈物を１００μＬの培地中に入れた細胞に添加すると、例えば、０、１１．７、４６．９、１８７．５、３７５及び７５０ｎＭの最終濃度を得ることができる。細胞播種の３〜４時間後にプレートに化合物を添加し、次にプレートを所望の期間（例えば、１、２又は３日）３７℃でインキュベートすることができる。
【０４４９】
以下のように所望の時点で、Ｃａｌｃｅｉｎ−ＡＭ生存性アッセイを実施することができる。培地はマニホールド及び金属プレートを使用して吸引して、約５０μＬ／ウェルを残すことができる。ウェルは２００μＬのＤＰＢＳで３回洗浄して、マニホールドで毎回吸引して、５０μＬ／ウェルを残すことができる。ＤＰＢＳ中にＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭの８μＬの溶液を調製し、各ウェルに１５０μＬを添加することができる。次にプレートを３７℃で３０分間インキュベートすることができる。インキュベート後、カルセインをマニホールドで吸引して、細胞を前記のように２００μＬのＤＰＢＳで洗浄することができる。最後の吸引後、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  ２３００蛍光プレート読み取り機を使用して蛍
光を測定することができる。マイナスの対照は培地を含み、細胞を含有せず、実験は三重試験で実施することができる。
【０４５０】
［実施例Ｌ］
速度反応論的インビトロの実験
本発明の化合物をＲｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７６１に記載のプロトコールを使用してプロテアソーム阻害活性を試験することができる。本方法に従うと、プロテアソームと試験化合物が相互に反応して複合体を形成する時に、平衡の解離定数（Ｋｉ）が確定される。反応はウサギの筋肉からのＳＤＳ−活性化２０Ｓプロテアソームを使用して実施され、プロテアソーム基質はＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＡＭＣであることができる。
【０４５１】
［実施例Ｍ］
ＮＦ−κＢの活性化の阻害
本発明の化合物をＰａｌｏｍｂｅｌｌａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，７７３に記載のアッセイを実施することによりＮＦ−κＢの活性の阻害につき試験することができる。例えば、ＭＧ６３骨癌細胞を指定された時間ＴＮＦ−αによる処置により刺激することができる。全細胞抽出物を調製し、ヒトＩＦＮ−β遺伝子プロモーターからのＰＲＤＩＩプローブを使用する電気泳動度移動アッセイにより分析することができる。
【０４５２】
製薬学的調合物及び投与剤形
式（Ｉ）の化合物は、薬剤として使用される時に製薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内を包含する種々の経路により投与することができ、そして製薬分野で周知の方法で調製することができる。
【０４５３】
本発明はまた、１種又は複数の製薬学的に許容できる担体と組み合わせて、有効成分として１種又は複数の前記の式（Ｉ）の化合物を含有する製薬学的組成物を包含する。本発明の組成物を製剤する際に、有効成分を典型的には賦形剤と混合し、賦形剤により希釈されるか、又は例えば、カプセル、袋、紙又は他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く時は、それは有効成分のためのベヒクル、担体又は媒質として働く、固体、半固体又は液体材料であることができる。従って、組成物は錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ、袋（ｓａｃｈｅｔｓ）、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）、エリキシル、懸濁物、エマルション、液剤、シロップ、エアゾール（固形として又は液体媒質中に）、例えば、１０重量％までの有効化合物を含有する軟膏、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、滅菌注射液及び滅菌包装散剤の形態にあることができる。
【０４５４】
調合物を調製する際、他の成分を合わせる前に、有効化合物を粉砕して、適当な粒度を提供することができる。有効化合物が実質的に不溶性である場合は、それは２００メッシュ未満の粒度に粉砕することができる。有効化合物が実質的に水溶性である場合は、粒度を例えば、約４０メッシュに粉砕することにより調整して、調合物中で実質的に均一な分配をもたらすことができる。
【０４５５】
適当な賦形剤の幾つかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微細結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースを包含する。調合物は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油のような滑沢剤、湿潤化剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸のような保存剤、甘味剤及び香り付け剤を包含する。本発明の組成物は当該技術分野で知られた方法を使用することにより、患者に投与後に、有
効成分の迅速な、持続性の又は遅延した放出を提供するように調合することができる。
【０４５６】
組成物は各剤形が約５〜約１００ｍｇ、より通常には約１０〜約３０ｍｇの有効成分を含有する、単位投与剤形に調合することができる。用語の「単位投与剤形」は、各単位が適当な製剤学的賦形剤と一緒に、所望の治療効果をもたらすように計算された、前以て決定された量の有効物質を含有する、ヒトの被験者及び他の哺乳動物に対する単位用量として適当な、物理的に分割された単位を表わす。
【０４５７】
有効化合物は広範な投与量範囲にわたり有効であることができ、概括的に、製薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重篤度、等にを包含する関連環境に従って、医師により決定されるであろう。
【０４５８】
錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な有効成分を製薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固形の前調合組成物を形成する。これらの前調合物を均一と言及する時は、有効成分は典型的には、組成物全体に均一に分散されており、そのため組成物は錠剤、ピル及びカプセルのような、均等に有効な単位投与剤形に容易に準分割することができる。次にこの固形の前調合物を、本発明の有効成分を例えば、０．１〜約５００ｍｇ含有する前記のタイプの単位投与剤形に準分割する。
【０４５９】
本発明の錠剤又はピルはコートするかあるいはまた、配合して、持続性作用の利点を与える投与剤形を提供することができる。例えば、錠剤又はピルは内側投与成分及び外側投与成分を含んでなり、後者が前者上の封入物の形態にあることができる。２種の成分は、胃内での分解に抵抗し、内部成分を十二指腸内にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる働きをする腸溶層により分離することができる。種々の材料をこのような腸溶層又はコ−ティングのために使用することができ、このような材料は多数のポリマー酸及びポリマー酸の、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を包含する。
【０４６０】
本発明の化合物及び組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体形態は水溶液、適当には、フレーバーを付けたシロップ、水性又は油の懸濁物及び、綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含むフレーバー付きエマルション並びにエリキシル及び類似の製薬学的ベヒクルを包含する。
【０４６１】
吸入又は吹き込みのための組成物は製薬学的に許容できる水又は有機溶媒又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁物並びに散剤を包含する。液体又は固体組成物は上記のような適当な製薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。ある態様において、組成物は局所又は全身効果のために経口又は鼻腔呼吸経路により投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸ってもよいし又は噴霧装置を顔面マスクテント又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液、懸濁物又は散剤組成物は適当な方法で調合物を送達する装置から経口で又は鼻腔により投与することができる。
【０４６２】
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されているもの、予防又は治療のような投与の目的、患者の状態、投与の方法、等に応じて変動するであろう。治療的適用においては、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒させる又は少なくとも一部停止させるのに十分量を、疾患を既に罹患している患者に投与することができる。これを達成するのに適当な量は「治療的に有効量」と呼ばれる。有効量は処置されている疾患の状態並びに疾患の重篤度、患者の年齢、体重及び全身状態、等のような因子に応じて臨床医師の判断に依存するであろう。
【０４６３】
患者に投与される組成物は前記の製薬学的組成物の形態にあることができる。これらの組成物は従来の滅菌法により滅菌されてもよく、又は滅菌濾過してもよい。水溶液はそのままの使用用に包装しても、凍結乾燥してもよく、ここで凍結乾燥調製物は投与の前に滅菌水担体と合わせられる。化合物調製物のｐＨは典型的には３〜１１の間、より好ましくは、５〜９の間、そしてもっとも好ましくは、７〜８であろう。前記の特定の賦形剤、担体又は安定剤の使用は製薬学的塩の形態をもたらすであろうことは理解されよう。
【０４６４】
本発明の化合物の治療的投与物は例えば、そのために処置が実施される特定の使用、化合物の投与法、患者の健康及び状態並びに処方医師の判断に従って変動する可能性がある。製薬学的組成物中の本発明の化合物の割合又は濃度は、用量、化学的特徴（例えば、疎水性）及び投与経路を包含する多数の因子に応じて変動することができる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のためには、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理学的バッファー水溶液中に提供することができる。ある典型的な用量範囲は、１日に約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。ある態様において、用量範囲は１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。用量は疾患又は障害のタイプ及び進行度、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的効力、賦形剤の調合並びにその投与経路のような変化物に左右されるようである。有効用量はインビトロ又は動物モデルの試験システムから誘導される用量−反応曲線から推定することができる。
【０４６５】
本発明はまた、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組成物を含有する１個又は複数の容器を含んでなる、例えば、炎症性疾患の処置又は予防に有用な製薬学的キットを包含する。このようなキットは、所望される場合は更に、当業者には容易に明白であるような、１個又は複数の種々の従来の製薬学的キット成分（例えば、１種又は複数の製薬学的に許容できる担体を含む容器、更なる容器、等）を包含することができる。投与される成分の量、投与の指針及び／又は成分を混合するための指針を示す、挿入物として又はラベルのいずれかとしての指示書もまた、キットに包含することができる。
【０４６６】
本明細書に記載された事項に加えて、本発明の種々の修正物は前記の説明から当業者に明白であろう。このような修正物もまた、付記の請求の範囲内に入ることが意図される。特許、公開特許出願書及びジャーナルの記事を包含する本出願書に引用された各文献はその全体を引用により本明細書に取り込まれている。
【国際調査報告】
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