(57)【要約】本発明は、Ｍ４ムスカリン性受容体と関連する障害の治療に用いられる、式（Ｉ）の選択的アロステリック増強剤、又はその薬学的に許容される塩に関する。2008517913.tif 000041
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
2008517913.tif 000040
（式中、ｍは１又は２であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−ＳＯｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、又は−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐは０、１又は２であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルフォリノ基、チアゾリル基、イミダゾリル基又は１，３−ジオキサラニル基であり、フェニル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１つの置換基によって、任意に置換されてよく、ｐが０であるとき、又はＸが−Ｏ−、−ＮＲ２、若しくは−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であるときはｎが０でなく；
Ｒ２は水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｃ１−Ｃ２アルキル基は、１つのヒドロキシル基によって任意に置換されてよい。）
【請求項２】
Ｘが結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｎが０である、請求項１又は２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ｍが２である、請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がモルフォリノ基である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
３−アミノ−５−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミドである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
３−アミノ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド又は３−アミノ−５−クロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミドである化合物。
【請求項１１】
Ｍ４ムスカリン性受容体活性と関連する症状を治療する方法であって、患者に請求項１から９のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１２】
Ｍ４ムスカリン性受容体活性と関連する前記症状が、痛み、精神病、注意欠如多動性障害及び記憶喪失からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
治療用の、請求項１から９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物の、Ｍ４ムスカリン性受容体活性と関連する障害の治療のための薬剤の製造における使用。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その組成物、及び式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含むＭ４サブタイプのムスカリン性受容体のアロステリック増強法を提供する。加えて、本発明は式（Ｉ）の化合物及びそれらの中間体の調製法に関する。
【０００２】
本発明は、ムスカリン性受容体のＭ４サブタイプの選択的アロステリック活性調節因子である化合物を提供する。Ｍ４ムスカリン性受容体は、気分、渇望、注意及び認識の制御に関与する脳の重要な領域におけるシナプス機能の活性調節に役割を演じると信じられている。その結果、それは、精神疾患、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）のような注意欠陥障害、記憶喪失を含む認知障害、及び薬物依存症の治療に対する新規な治療標的をもたらす。ムスカリン性受容体のＭ２及びＭ４サブタイプはまた、ムスカリン性アゴニストによって誘導される鎮痛効果にも関与しているが、このような治療の副作用は主としてＭ２受容体の活性化に関連していると考えられている。したがって、選択的にＭ４受容体の活性を調節する化合物は、望ましくない副作用を伴わずに、神経障害性疼痛に対する新規の治療戦略を与えるものである。
【０００３】
神経伝達物質の結合部位（オルトステリック部位）で作用する化合物と異なり、アロステリック活性調節因子は受容体上の相異なる部位で作用する。アロステリック活性調節因子の使用は、疾病の治療において幾つかの利点が存在する。Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）１：１９８−２１０を参照のこと。例えば、飽和状態（高濃度のアロステリック増強剤の存在）下において、Ｍ４ムスカリン性受容体の過度の活性化は予想し難い。それは、活性化が内在性の神経伝達物質に依存しているからである。第二に、アロステリックアゴニストは、その生理的効果を、内在性のアゴニストの存在下においてのみ発揮する。その結果、アロステリック増強剤は、過剰のコリン作動性の刺激に関連する受容体の脱感作あるいはダウンレギュレーションの状態を引き起こす可能性が少ない。最後に、アロステリック活性調節因子は、特にオルトステリック結合部位はムスカリン性受容体のサブタイプの間でよく保存されているため、より大きな受容体選択性を示す可能性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在のところ、ムスカリン性受容体のＭ４サブタイプの選択的アロステリック活性調節因子は報告されていない。ゆえに、選択的なＭ４のアロステリック増強剤の開発は、望ましくない副作用を伴わずに、精神疾患及び疼痛のような病気を治療する能力を大いに向上させることとなる。以上より、本発明は、Ｍ４ムスカリン性受容体に対するアロステリック活性調節因子群、これらの化合物を含む組成物、及びそれらの化合物の使用法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
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（式中、ｍは１又は２であり、ｎは０、１又は２であり、Ｘは結合、−Ｏ−、−ＳＯｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、又は−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、ｐは０、１又は２であり；
Ｒ１は、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルフォリノ基、チアゾリル基、イミダゾリル基又は１，３−ジオキサラニル基であり、フェニル基、ピペラジニル基又はチアゾリル基は、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基からなる群から選択される１つの置換基によって、任意に置換されてよく、ｐが０であるとき、又はＸが−Ｏ−、−ＮＲ２、若しくは−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であるときはｎが０でなく；
Ｒ２は水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｃ１−Ｃ２アルキル基は、１つのヒドロキシル基によって任意に置換されてよい。）
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン性受容体増強剤である。具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン性受容体のＭ４サブタイプのアロステリック増強剤である。これらの化合物は、Ｍ４受容体の活性化を伴う生理的効果を強化するため、不十分なＭ４受容体の活性化に関連する障害の治療に役立つ。これらの障害は、精神病（特に精神分裂症）、認識障害（例えば記憶喪失）、注意障害（例えば注意欠如多動性障害）、及び、痛み（特に、神経障害による痛み）を含む。
【０００７】
一つの実施態様において、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、一つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせにて含む医薬品組成物を提供する。
【０００８】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、及びその中間体を製造する方法に関する。
【０００９】
他の実施態様において、本発明は、Ｍ４受容体を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をその受容体と接触させることにより、選択的に強化する方法を提供する。
【００１０】
他の実施態様において、本発明は、Ｍ４サブタイプのムスカリン性受容体と関連する障害を治療する方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。すなわち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の、Ｍ４ムスカリン性受容体と関連する障害の治療用医薬の製造における使用を提供する。本発明はまた、治療用の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１１】
ムスカリンのＭ４受容体と関連する障害の中でも、精神病、痛み、注意障害及び認識障害（例えば記憶喪失）は特に重要である。
【００１２】
すなわち、好ましい実施態様において、本発明は、痛みの治療方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物の有効量又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
他の好ましい実施態様において、本発明は、精神病を治療するための方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物の有効量又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
他の好ましい実施態様として、本発明は、認識障害を治療するための方法であって、患者に式（Ｉ）の化合物の有効量又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
特に断りのない限り、調製及び実施例において使用する用語及び略語は、それらの通常の意味として用いられる。例えば、「℃」は摂氏温度を指し、「Ｎ」は規定を指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｈ」は時間を指し、「ｅｑ」は当量を指し、「ｇ」はグラムを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「Ｍ」はモル濃度を指し、「塩水」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、「Ｊ」はヘルツを指し、「ＥＳ」は電子スプレーを指し、「ＭＳ」は質量分析を指し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを指し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを指し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
【００１６】
本発明において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、直鎖又は分岐状の、一価の、飽和した脂肪族の炭素原子１〜４個による鎖を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むが、これらに限定されるものではない。用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」及び「Ｃ１−Ｃ２アルキル」は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」の定義の中に含まれる。
【００１７】
「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素原子を表す。好適なハロゲンは、塩素及びフッ素を含む。
【００１８】
当業者に明らかなように、Ｘが−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であるとき、式（Ｉ）の化合物は下記のように表される：
【化２】
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【００１９】
本発明の特定の化合物は、立体異性体として存在してもよい。（Ｒ）−及び（Ｓ）−によるＣａｈｎ−Ｐｒｅｌｏｇ−Ｉｎｇｏｌｄ表示法、及びグリセルアルデヒドの異性体を参照したＬ−及びＤ−立体構造の表記法が、特異的な異性体を指すために本願明細書において使用される。特異的な立体異性体は、立体特異的な合成によって調製することができ、又は公知技術（例えばキラル固定相におけるクロマトグラフィー、及び使用される試薬によって形成される付加塩のフラクションの再結晶）により分離又は回収されることができる。特異的な立体異性体の分離、回収に有用な方法は、従来技術において公知であり、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９８１）に記載されている。本発明は、全ての鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物を含む）に係るものと理解される。
【００２０】
当業者は、本発明の特定の化合物が互変異性体として存在しうると認識するであろう。式（Ｉ）の化合物の互変異性体の形態も、本発明に含まれると理解される。
【００２１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含む。本発明の化合物は十分に塩基性の官能基を有することができ、多数の任意の無機及び有機酸とも反応し、薬学的に許容される塩を形成することができる。
【００２２】
本願明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、上記の式（Ｉ）の化合物の塩を指す。なお、本発明のあらゆる塩の一部を形成している特定の反イオンは、塩が全体として薬学的に許容可能であり、かつ、反イオンが全体として望ましくない性質を塩に与えない限り、通常本質的なものではない。
【００２３】
本願明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物及びその中間体は、薬学的に許容される酸付加塩を多様な有機及び無機の酸と共に形成し、また製薬化学においてしばしば用いられる生理的に許容される塩を含む。そのような塩類はまた、本発明の一部を構成する。公知のように、薬学的に許容される酸付加塩は、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩類は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に挙げられた薬学的に許容される塩類を含み、それは当業者にとって公知である。また、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ．  Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ＥＤ．ｓ），Ｖｅｒｌａｇ，Ｚｕｒｉｃｈ（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）２００２を参照のこと。
【００２４】
そのような塩類の形成に使用する典型的な無機酸には、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等が含まれる。有機酸（例えば脂肪族のモノ及びジカルボキシル酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸）に由来する塩類もまた使用することができる。すなわちそのような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオラート、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。
【００２５】
本発明において、用語「患者」とは、Ｍ４受容体に関連する一つ又は二つ以上の障害を患う哺乳類を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ及びヒトは、上記用語の意味の範囲に含まれる哺乳類の例である。最も好適な患者は、ヒトであると理解される。
【００２６】
また、当業者は、式（Ｉ）の化合物の有効量により、現在障害を患う患者を治療又は予防することによってその障害に影響を及ぼすことができると認識する。すなわち、用語「治療」及び「治療すること」とは、本願明細書において記載されている障害の進行の減速、中断、抑制、制御又は停止を含みうる全ての方法を指すことが意図され、またそのような障害の予防治療を含むことが意図されるが、必ずしも全ての障害の症状の完全な除去を指すわけではない。
【００２７】
本発明において、式（Ｉ）の化合物における「有効量」の用語は、本願明細書において記載されている障害を治療するのに効果的である量を指す。
【００２８】
薬学的に活性の化合物のあらゆる群に関し、幾つかの群が、それらの最終用途にとり好ましい。本発明の好ましい実施態様は、以下の通りである。
（ａ）  ｍが１であり、
（ｂ）  ｍが２であり、
（ｃ）  ｎが０であり、
（ｄ）  ｎが１であり、
（ｅ）  ｎが２であり、
（ｆ）  Ｘが結合であり、
（ｇ）  Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、
（ｈ）  Ｘが−Ｏ−であり、
（ｉ）  Ｒ１が水素であり、
（ｊ）  Ｒ１がヒドロキシル基であり、
（ｋ）  Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
（ｌ）  Ｒ１がピリジル基であり、
（ｍ）  Ｒ１がピペラジニル基であり、
（ｎ）  Ｒ１がモルフォリノ基であり、
（ｏ）  Ｒ２が水素である。
【００２９】
本発明の好適な化合物は、以下を含む：３−アミノ−５−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド、３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド。
【００３０】
当業者は、付加的な好ましい実施態様が、上記の好ましい実施態様を組み合わせることにより、又は本願明細書において挙げられる実施例を参照することによって選択されうると認識するであろう。
反応式
【００３１】
本願明細書において開示した化合物は、以下の反応式通りに作製することができる。
反応式、調製及び実施例は、化合物を作製する方法において、いささかも限定的に解釈されるべきではない。
【００３２】
当業者は、特定の置換基の導入により、式（Ｉ）の化合物が非対称なものになると認識するであろう。本発明は全ての立体異性体、鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物及びジアステレオ異性体を含む）に係る。キラル中心を含む本発明の化合物は、一つの鏡像異性体であるのが好ましい。
【００３３】
当業者にとって、以下の反応式における個々の工程が、式（Ｉ）の化合物を提供するために変更可能であると認識するであろう。式（Ｉ）の化合物の製造に必要となる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、開始化合物及び置換された部分の相対的な不安定性に依存する。幾つかの置換基は、明確化のために以下の反応式において省略されるが、反応式の開示をいささかも限定するものではない。
【００３４】
【化３】
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【００３５】
第１の合成経路（反応式Ｉ）において、塩化クロロアセチルを０℃から室温まで変動する温度で、非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテル又はメチレンクロライド）中、塩基（例えばＴＥＡ又はピリジン）の存在下で、シクロプロピルアミンと反応させ、中間体のアミドである化合物１ａを得る。化合物１ａは、チオ乳酸及び塩基（例えばＴＥＡ）と、極性を有する非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン）中で処理され、中間体のアミドである化合物１ｂを得る。化合物１ｂは、低級（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール（例えばＭｅＯＨ）及び濃水酸化アンモニウム溶液において０℃から室温にて加水分解され、チオール化合物である化合物１ｃを得る。生成物は、公知技術の技術（例えば沈殿、濾過、抽出、蒸発粉砕、クロマトグラフィー及び再結晶）によって分離、精製することができる。
【００３６】
【化４】
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【００３７】
反応式ＩＩとして表す他の合成経路において、２，５−ジクロロ４−メチルニコチノニトリルを、アルカノール及び塩基（例えば水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）から生じるアルコキシドアニオンにより、アルカノール溶媒中で、０℃から室温にて、３０分から２４ｈまで変動する反応時間の間処理し、置換生成物である２ａ及び２ｂの混合物を得る。上記の混合物２ａ及び２ｂは、２〜４当量の氷酢酸中のＮ−クロロスクシニミドにより、１００〜１４０℃にて、密封反応容器にて、２４〜４８時間塩素化を行い、塩素化された中間混合物３ａ及び３ｂを得る。塩素化された混合物３ａ及び３ｂを、適切な塩基（例えばナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド又はリチウムアルコキシド（アルコキシドは低分子量アルコキシドである））の存在下、化合物１ｃにより処理する。塩基は、アルカノール（例えばメタノール）に存在する。好適な塩基のアルカノール溶液は、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液である。１００〜１４０℃にて、密封反応容器において３０分〜４時間反応を行い、式（Ｉ）の化合物が生成する。生成物は、上記の技術によって分離、精製されうる。
【００３８】
【化５】
2008517913.tif 000007
【００３９】
反応式ＩＩＩにおいて、４−メチル−２，５，６−トリクロロニコチノニトリルを、アルカノール及び塩基（例えば水素化ナトリウム又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）から生じるアルコキシドアニオンにより、アルカノール溶媒中で、０℃から室温にて、３０分から２４ｈまで変動する反応時間の間処理し、置換生成物４を得る。中間体４を、反応式Ｉにおける化合物１ｃにより処理し、式（Ｉ）を得る。生成物は、上記の技術によって分離、精製されうる。
【００４０】
【化６】
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【００４１】
反応式ＩＶにおいて、４−メチル−２，５，６−トリクロロ−ニコチノニトリルを、低分子量のリチウム、ナトリウム又はカリウムのチオアルコキシド（Ｃ１−Ｃ４）（例えばナトリウムのチオメトキシド）と、低分子量アルカノール（Ｃ１−Ｃ４）（例えばＭｅＯＨ）中にて処理し、置換生成物５を得る。中間体５を反応式Ｉの化合物１ｃと反応させ、化合物６を得る。化合物６を、低分子量アルカノール（Ｃ１−Ｃ４）（例えばＭｅＯＨ）中にて、室温からの４０℃にて、１２〜４８時間、例えば過酸化水素によって酸化し、スルホキシド７を得る。反応式Ｉ又はＩＩのように、アルカノール中において、アルコキシドによるスルホキシド７の置換により式（Ｉ）の化合物を得る。生成物は、上記の技術によって分離、精製されうる。
【実施例１】
【００４２】
３−アミノ−５−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化７】
2008517913.tif 000009
【００４３】
Ａ．２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−アセタミド
シクロプロピルアミン（５０．０ｇ、０．８７６モル）の０℃のジクロロメタン（７００ｍｌ）溶液に、塩化２−クロロアセチル（４９．４ｇ、０．４３６モル）を、滴下漏斗によって液滴により添加する。得られる混合物を２時間、０℃で撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過する。濾過水は橙色の固体になるまで濃縮し、５００ｍｌのヘキサン中にてスラリーの状態にし、濾過する。回収した橙色固体を、３０分間真空器にて乾燥させる。橙色固体（５８．１２ｇ、９９％）として、標題の化合物が得られる。質量（ｍ／ｚ）：１３４．１（Ｍ＋＋１）。
【００４４】
Ｂ．チオ酢酸Ｓ−シクロプロピルカルバモイルメチルエステル
２−クロロＮ−シクロプロピル−アセトアミド（５８．１ｇ、０．４３５モル）の０℃のジクロロメタン（７００ｍｌ）溶液に、チオ乳酸（４９．６５ｇ、０．６５２モル）を添加する。混合液を５分間の０℃で撹拌し、ＴＥＡ（８８．０ｇ、０．８７０モル）を非常に徐々に添加する（放熱反応）。混合液を２時間０℃で撹拌し、撹拌と同時に７００ｍｌの水を注ぐ。水層を５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、層を振とうし、分離させる。水層をジクロロメタン（２×４００ｍｌ）により抽出する。複合有機層を塩水によって洗浄し、次いで乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色の橙色固体（７４．５ｇ、９９％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：１７４．１（Ｍ＋＋１）。
【００４５】
Ｃ．Ｎ−シクロプロピル−２メルカプトアセタミド
チオ酢酸Ｓ−シクロプロピルカルバモイルメチルエステル（１７．０ｇ、９８．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に、水酸化アンモニウムの２８％水溶液（１７ｍｌ）を添加する。得られる溶液を１時間室温にて撹拌する。反応溶液に水（４００ｍｌ）を注ぎ、５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化する。溶液をＥｔＯＡｃ（６×２００ｍｌ）によって抽出し、複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、淡い橙色固体（１２．８７ｇ、９９％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：１３２．１（Ｍ＋＋１）。
【００４６】
Ｄ．２，５−ジクロロ−６−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル
２，５，６−トリクロロ４−メチルニコチノニトリル（１１．０ｇ、４９．６７ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７７、３３、１１３−１１７）をＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中に懸濁させたスラリーに、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中、２５重量％）（１１．９２ｍｌ、５２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間０℃、更に１時間室温にて撹拌する。水（３００ｍｌ）を添加し反応をクエンチさせ、厚く白い沈殿が形成される。更に水を２００ｍｌ添加し、混合物を１０分間の０℃にて撹拌する。沈殿物を濾過により回収し、乾燥（真空オーブンにて６０℃、１６時間）の後、オフホワイトの固体（１０．０５ｇ、９３％）として標題の化合物が得られる。質量（ｍ／ｚ）：２１７．０（Ｍ＋＋１）。
Ｅ．３−アミノ−５−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【００４７】
Ｎ−シクロプロピル−２メルカプトアセトアミド（６．６５ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中、２５質量％）（１１．５９ｍｌ、５０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を１０分間の室温で撹拌し、更に２，５−ジクロロ−６−メトキシ−４−メチル−ニコチノニトリル（１０．０ｇ、４６．０７ｍｍｏｌ）で処理する。反応容器を密閉し、２時間１００℃にて加熱する。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍｌの冷水を注ぐ。厚く白い沈殿が形成される。混合物を１０分間の０℃で撹拌し、固体を濾過により回収する。ふわふわした白色固体（標題の化合物）を６０℃の真空オーブンに移し、オーバーナイトで乾燥（７．７４ｇ、５４％）する。質量（ｍ／ｚ）：３１２．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例２】
【００４８】
３−アミノ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化８】
2008517913.tif 000010
【００４９】
３−アミノ−５−クロロ−６−メトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（５．０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）溶液に、固体の９５％のナトリウムチオメトキシド（１．３０ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）を添加する。反応容器を密閉し、５時間１００℃にて加熱する。反応温度を室温まで低下させ、水（７５ｍｌ）の添加によってクエンチする。混合液を５Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化する。段階的に、厚く白い沈殿が形成され、１０分間０℃で撹拌し、更に濾過によって回収する。固体を６０℃の真空オーブンにおいてオーバーナイトで乾燥させ、白色固体（４．１３ｇ、８６％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：２９８．０（Ｍ＋＋１）。
【実施例３】
【００５０】
３−アミノ−５−クロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化９】
2008517913.tif 000011
Ａ：２−クロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル及び６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチルニコチノニトリルの１：１混合物
【００５１】
２，６−ジクロロ４−メチルニコチノニトリル（０．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を０℃の４ｍｌの２−プロパノールに懸濁させたスラリーに、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．６７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を液滴により添加する。得られる混合液を２０分間０℃、更に５時間室温にて撹拌する。水（１０ｍｌ）の添加により反応をクエンチする。混合液を水及びＥｔＯＡｃ（それぞれ７５ｍｌ）に分離し、層を振とうし、分離させる。有機層を塩水により洗浄し、続いて乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、標題の化合物（黄褐色の固体、０．５１０ｇ、９１％の収率）の位置異性体の１：１混合物（ＮＭＲデータに基づく）を得る。質量（ｍ／ｚ）：２１１．０（Ｍ＋＋１）。
Ｂ：２，５−ジクロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル及び５，６−ジクロロ２−イソプロポキシ−４−メチルニコチノニトリルの１：１混合物
【００５２】
厚いガラス製のスクリュー式反応チューブに、２−クロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル及び６−クロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル（０．５１０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１：１混合物、氷酢酸（７ｍｌ）及びＮ−クロロスクシニミド（１．２９ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を添加する。反応チューブを密閉し、混合物を４８時間１２５℃で加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃ（各１００ｍｌ）により分離させる。層を振とうし、分離する。有機層を、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）によって連続して洗浄する。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１の溶液）により、標題の化合物（白色固体、０．４００ｇ、６７％の収率）の位置異性体（ＮＭＲデータに基づく）の１：１混合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：２４３．０（Ｍ＋−１）。
Ｃ．３−アミノ−５−クロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【００５３】
Ｎ−シクロプロピル−２メルカプトアセトアミド（０．４９８ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中、２５重量％）（０．６５２ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を３０分間室温で撹拌し、２，５−ジクロロ−６−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル及び５，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−４−メチル−ニコチノニトリル（０．４００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の１：１混合物により処理する。反応容器を密閉し、２．５時間１００℃にて加熱し、更に室温まで冷却する。反応混合物に水（６０ｍｌ）を注ぎ、更にＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）により抽出する。複合有機層を塩水（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄褐色の固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１溶液）により黄褐色の固体（２０ｍｇ）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３４０．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例４】
【００５４】
３−アミノ−５−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１０】
2008517913.tif 000012
【００５５】
Ａ：２−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル及び６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリルの１：１混合物
２，６−ジクロロ４−メチルニコチノニトリル（０．５００ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を６ｍｌの２−メトキシメタノールに懸濁したスラリーに、０℃のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を、液滴により添加（２．６７ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）する。得られる混合液を、２０分間０℃にて撹拌し、更に５時間室温にて撹拌する。水（１０ｍｌ）の添加により反応をクエンチさせる。混合液を水及びＥｔＯＡｃ（それぞれ７５ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、分離する。有機層を塩水により洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）を行い、標題の化合物（白色固体、０．５３０ｇ、８８％の収率）の位置異性体（ＮＭＲデータに基づく）の１：１混合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：２２７．０（Ｍ＋＋１）。
【００５６】
Ｂ：２，５−ジクロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル及び５，６−ジクロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリルの１：１混合物
厚いガラス製のスクリュー式反応チューブに、２−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル及び６−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル（０．４５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の１：１混合物、氷酢酸（８ｍｌ）及びＮ−クロロスクシニミド（１．０６ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を添加する。反応チューブを密閉し、混合物を２４時間１１０℃にて加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃ（各１００ｍｌ）により分離させる。層を振とうし、分離する。有機層を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）により連続して洗浄する。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色−オレンジ色の油状物（０．４５３ｇ、８７％収率）として標題の化合物の位置異性体（ＮＭＲデータに基づく）の１：１混合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：２６１．０（Ｍ＋−１）。
【００５７】
Ｃ．３−アミノ−５−クロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
Ｎ−シクロプロピル−２メルカプト−アセトアミド（０．４５２ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中、２５重量％）（０．５８９ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を３０分間室温で撹拌し、更に２，５−ジクロロ−６−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル及び５，６−ジクロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メチルニコチノニトリル（０．４５０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１：１混合物で処理する。反応容器を密閉し、２．５時間１００℃で加熱し、更に室温に冷却した。反応混合物に水（６０ｍｌ）を注ぎ、更にＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）によって抽出する。複合有機層を塩水（５０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄褐色の固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（１．５：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）を行い、クリーム色の固体（５３ｍｇ、１０％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３５６．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例５】
【００５８】
３−アミノ−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１１】
2008517913.tif 000013
【００５９】
Ａ．２，５−ジクロロ−４−メチル−６−メチルスルファニル−ニコチノニトリル。
２，５，６−トリクロロ４−メチルニコチノニトリル（１０．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９７７、３３、１１３−１１７）を０℃のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に懸濁したスラリーに、固体のナトリウムチオメトキシド（３．３３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１時間０℃、更に１時間室温で撹拌する。水（２５０ｍｌ）を添加し、反応をクエンチする。混合液を、水及びＥｔＯＡｃ（各５００ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、更に分離させる。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色の固体（１０．５ｇ、９９％）として標題の化合物を得た。質量（ｍ／ｚ）：２３３．０（Ｍ＋＋１）。
【００６０】
Ｂ．  ３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド
チオ酢酸Ｓ−シクロプロピルカルバモイルメチルエステル（８．５８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍｌ）の混合液に、ナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中、２５重量％）（１５．４ｍｌ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を２０分間室温で撹拌し、２，５−ジクロロ−４−メチル−６−メチルスルファニル−ニコチノニトリル（１０．５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）で処理する。混合液を２時間１００℃で還流し、室温に冷却し、水（１００ｍｌ）を添加してクエンチする。混合液を水及びＥｔＯＡｃ（各３００ｍｌ）で分離させ、層を振とうし、更に分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）によって抽出する。複合有機層を塩水（２００ｍｌ）によって洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、橙色の固体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を行い、黄色の固体（８．４ｇ、５７％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３２８．１（Ｍ＋＋１）。
【００６１】
Ｃ．３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（７．５ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（７５ｍｌ）中に懸濁したスラリーに、過酸化水素の３０％水溶液（２．８５ｍｌ、２５．１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合液を１６時間３５℃で撹拌し、室温に冷却し、水（３００ｍｌ）を注ぐ。明るい黄色の沈殿物が形成される。混合物を１時間０℃で撹拌し、濾過により固体を回収し、減圧下６０℃で３時間乾燥させ、明るい黄色の固体（５．５８ｇ、７１％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３４４．１（Ｍ＋＋１）。
【００６２】
Ｄ．（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸メチルエステル
メチルグリコール酸塩（６．５５ｇ、７２．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、室温にて、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３６．３５ｍｌ、３６．３５ｍｍｏｌ）する。得られる混合液を２０分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（５．０ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）で処理する。反応容器を密閉し、３時間９０℃で加熱する。反応温度を室温に冷却し、水（５０ｍｌ）を添加してクエンチする。混合液を水及びＥｔＯＡｃ（各２５０ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、更に分離させる。水層を２×１００ｍｌのＥｔＯＡｃによって抽出する。複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を行い、黄色の固体（３．１ｇ、５８％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３７０．１（Ｍ＋＋１），３６８．０（Ｍ＋−１）。
【００６３】
Ｅ．３−アミノ−５−クロロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（０．２５０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、−７８℃において、液滴によりジイソブチルアルミニウムヒドライド（トルエン中、１．５Ｍ）溶液（１．３５ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加する。反応溶液を、−７８℃にて３０分間撹拌し、更に１時間室温にて撹拌する。ＴＬＣに（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１）によっても反応が完全でない場合、更に１．０当量のジイソブチルアルミニウムヒドライド（トルエン中、１．５Ｍ）を添加（０．４５ｍｌ、０．６７６ｍｍｏｌ）してもよい。１５分後、反応をＭｅＯＨ：水＝１：１混合液３ｍｌの添加によりクエンチする。反応混合液を水及びＥｔＯＡｃ（各５０ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、更に分離させる。水層を２×５０ｍｌのＥｔＯＡｃによって抽出し、複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色の固体を得る。この固体をＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２：１溶液に添加し、一旦溶解させ、黄色の沈殿物を形成させる。黄色の固体を濾過によって回収し、６０℃で真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、黄色の固体（０．１５５ｇ、６７％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３４２．１（Ｍ＋＋１）。
【実施例６】
【００６４】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−モルフォリン−４−ｙｌ−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１２】
2008517913.tif 000014
【００６５】
４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（５．７２ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（２１．８０ｍｌ、２１．８０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（３．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）で処理する。反応容器を密閉し、３時間の８０℃で加熱する。反応温度を室温に冷却し、水（２００ｍｌ）の添加によってクエンチする。黄色の沈殿物が形成される。混合物を水３５０ｍｌにより希釈し、０℃まで冷却する。黄色の沈殿物を濾過によって回収する。その固体をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１の混合溶液１００ｍｌ中に添加しスラリーを形成させ、１０分間撹拌する。混合物を濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、黄色の固体（２．１１ｇ、５９％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋＋１），４０９．１（Ｍ＋−１）。
【実施例７】
【００６６】
３−アミノ−５−クロロ４−メチル−６−［２（４−メチル−チアゾール５−イル）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１３】
2008517913.tif 000015
【００６７】
４−メチル５−チアゾール−エタノール（０．３７５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中、１．０Ｍ）溶液を添加（１．７４ｍｌ、１．７４ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、水（５ｍｌ）を添加しクエンチする。混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各４０ｍｌ）により分離させる。５ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、層を振とうし、更に分離させる。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）によって抽出し、複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）を行い、淡黄色の固体（０．０９４ｇ、２５％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４２３．１（Ｍ＋＋１），４２１．１（Ｍ＋−１）。
【実施例８】
【００６８】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸ジメチルアミド
【化１４】
2008517913.tif 000016
【００６９】
Ａ．（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸メチルエステル（０．９４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、９５％トリメチルシラノールカリウム塩（１．６３ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を添加する。得られる混合物を２時間室温で撹拌し、水（５０ｍｌ）を添加しクエンチする。混合物を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってｐＨ２に酸性化し、更にＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）によって抽出する。有機層を塩水（４０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色の固体（０．６９３ｇ、７７％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３５５．９（Ｍ＋＋１），３５４．０（Ｍ＋−１）。
【００７０】
Ｂ．（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸ジメチルアミド
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．２００ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＦ１：１の混合溶液（各１．５ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、１−［３（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６２ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中、２．０Ｍ）（０．８５ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を２４時間室温で撹拌し、更に２４時間５０℃で撹拌する。反応温度を室温まで冷却し、水を添加してクエンチする。混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各４０ｍｌ）にて分離させ、層を振とうし、更に分離させた。水層を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、更にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）によって抽出する。複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）を行い、白色固体（０．０４０ｇ、１９％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋＋１）（３８１．２（Ｍ＋−１））。
【実施例９】
【００７１】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸２−ヒドロキシエチルアミド
【化１５】
2008517913.tif 000017
【００７２】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．２００ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＦの１：１混合液（各１．５ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、１−［３（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６２ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（０．１０３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を２４時間室温で撹拌し、更に２４時間５０℃で撹拌する。反応を室温まで冷却し、水を添加してクエンチする。混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各４０ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、更に分離させる。水層を、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、更にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）によって抽出する。複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、クリーム固体（０．０７５ｇ、３４％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３９９．２（Ｍ＋＋１）（３９７．２（Ｍ＋−１））。
【実施例１０】
【００７３】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（４−メチルピペラジン−１イル）−アミド
【化１６】
2008517913.tif 000018
【００７４】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．２００ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＦの１：１混合液（各１．５ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０９ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、１−［３（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６２ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピペラジン（０．１６９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を２４時間室温で撹拌し、更に２４時間５０℃で撹拌する。反応温度を室温まで冷却し、水を添加してクエンチする。混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各４０ｍｌ）により分離させ、層を振とうし、更に分離させる。水層を、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ３に酸性化し、更にＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）によって抽出する。複合有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、黄色の固体（０．０８０ｇ、３３％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４３８．２（Ｍ＋＋１）（４３６．２（Ｍ＋−１））。
【実施例１１】
【００７５】
３−アミノ−５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１７】
2008517913.tif 000019
【００７６】
１，３−プロパンジオール（１．０５３ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加しクエンチする。氷を反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．２４０ｇ、６７％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３５６．２（Ｍ＋＋１）（３５４．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１２】
【００７７】
３−アミノ−５クロロ６−［２（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１８】
2008517913.tif 000020
【００７８】
ジエチレングリコール（１．１１８ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）の添加によりクエンチする。氷を反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．１５０ｇ、３９％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８６．２（Ｍ＋＋１）（３８４．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１３】
【００７９】
３−アミノ−５クロロ６−［２（２−ヒドロキシエチルアミノ）−エトキシ］−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化１９】
2008517913.tif 000021
【００８０】
ジエタノールアミン（１．０９７ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加しクエンチする。氷を反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．２１６ｇ、５６％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８５．２（Ｍ＋＋１）（３８３．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１４】
【００８１】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２０】
2008517913.tif 000022
【００８２】
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．０６１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１時間７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加してクエンチする。氷を反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．２４５ｇ、７１％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４１０．２（Ｍ＋＋１）（４０８．２（Ｍ＋−１））。
【実施例１５】
【００８３】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−メチルスルファニルエトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２１】
2008517913.tif 000023
【００８４】
２−（メチルチオ）エタノール（１．０６０ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて８０℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加してクエンチする。氷を反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．２０３ｇ、５５％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３７２．１（Ｍ＋＋１）（３７０．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１６】
【００８５】
３−アミノ−５−クロロ４−メチル−６［２（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−エトキシ］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２２】
2008517913.tif 000024
【００８６】
１−［２（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（１．０６１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて８０℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加してクエンチする。氷は反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．０７８ｇ、１７％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４５４．２（Ｍ＋＋１）（４５２．２（Ｍ＋−１））。
【実施例１７】
【００８７】
６−（２−アセチルアミノエトキシ）−３−アミノ−５−クロロ４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２３】
2008517913.tif 000025
【００８８】
Ｎ−アセチルエタノールアミン（１．１２０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ヘキサン中、１．０Ｍ）溶液を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を得る。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて８０℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）を添加してクエンチする。氷は反応混合物に添加し、撹拌しながら、黄色の沈殿物を形成させる。この固体を濾過して回収し、真空オーブンにて１６時間６０℃で乾燥させる。黄色の固体（０．１９９ｇ、５２％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８３．２（Ｍ＋＋１）（３８１．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１８】
【００８９】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−を例示する（３−ピリジン−２−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２４】
2008517913.tif 000026
【００９０】
２−ピリジンプロパノール（０．９６０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１０ｍｌ）を添加してクエンチする。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコへ移し、水により７５ｍｌまで希釈される。混合物を０℃まで冷却し、撹拌する。この間に、黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの２：１混合液中に添加しスラリーにする。このスラリーを１０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて１６時間６０℃にて乾燥させる。黄色の固体（０．１４１ｇ、３４％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋＋１）（４１５．１（Ｍ＋−１））。
【実施例１９】
【００９１】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（３−ピリジン−３−イル−プロポキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２５】
2008517913.tif 000027
【００９２】
３−ピリジンプロパノール（０．９６０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１０ｍｌ）を添加してクエンチする。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコへ移し、水により７５ｍｌまで希釈される。混合物を０℃まで冷却し、撹拌する。この間に、黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの２：１混合液中に添加しスラリーにする。このスラリーを１０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて１６時間６０℃にて乾燥させる。黄色の固体（０．２４２ｇ、５８％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４１７．２（Ｍ＋＋１）（４１５．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２０】
【００９３】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−ピリジン−４−イル・エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２６】
2008517913.tif 000028
【００９４】
４−ピリジンエタノール（０．８６２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１０ｍｌ）を添加してクエンチする。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコへ移し、水により７５ｍｌまで希釈される。混合物を０℃まで冷却し、撹拌する。この間に、黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの２：１混合液中に添加しスラリーにする。このスラリーを１０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて１６時間６０℃にて乾燥させる。黄色の固体（０．２３１ｇ、５７％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４０３．１（Ｍ＋＋１）（４０１．１（Ｍ＋−１））。
【実施例２１】
【００９５】
３−アミノ−６｛２［ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］−エトキシ｝−５−クロロ−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２７】
2008517913.tif 000029
【００９６】
トリエタノールアミン（１．０４４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１０ｍｌ）を添加してクエンチする。反応混合物をエルレンマイアーフラスコへ移し、水により７５ｍｌまで希釈される。混合物を０℃まで冷却し、撹拌する。この間に、黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの２：１混合液中に添加しスラリーにする。このスラリーを１０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて１６時間６０℃にて乾燥させる。黄色の固体（０．１７９ｇ、４１％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４２９．２（Ｍ＋＋１）（４２７．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２２】
【００９７】
３−アミノ−５−クロロ−６−（［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−メチルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２８】
2008517913.tif 000030
【００９８】
グリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌ  ｆｏｒｍａｌ）（０．７２９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（３．５０ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を１．５時間、密封した試験管にて７５℃で加熱し、室温に冷却し、更に水（１０ｍｌ）を添加しクエンチする。反応混合物をエルレンマイヤーフラスコへ移し、水により７５ｍｌまで希釈される。混合物を０℃まで冷却し、撹拌する。この間に、白い沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの２：１混合液中に添加しスラリーにする。このスラリーを１０分間撹拌し、濾過し、回収した固体を真空オーブンにおいて１６時間６０℃にて乾燥させる。白色固体（０．１９５ｇ、５１％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８４．１（Ｍ＋＋１）（３８２．１（Ｍ＋−１））。
【実施例２３】
【００９９】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−［（２−ピロリジン−１−イルエチルカルバモイル）−メトキシ］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化２９】
2008517913.tif 000031
【０１００】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．３００ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：ＤＭＦ＝１：１の混合液（各２．０ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４８ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、１［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４２ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．２８９ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を１６時間室温で撹拌する。反応を水（２５ｍｌ）の添加によりクエンチする。黄色の沈殿物が形成される。混合物を０℃まで冷却し、１０分間撹拌し、更に濾過する。回収した固体を６０℃で３時間、真空オーブンにて乾燥する。黄色の固体（０．０６９ｇ、１８％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４５２．２（Ｍ＋＋１）（４５０．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２４】
【０１０１】
３−アミノ−５−クロロ−６−［（４−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メトキシ］−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３０】
2008517913.tif 000032
【０１０２】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．３００ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＦ＝１：１の混合液（各２．０ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４８ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６３ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４２ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−ベンジルアミン（０．３１７ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を１６時間室温で撹拌する。反応を水（２５ｍｌ）の添加によりクエンチする。黄色の沈殿物が形成される。混合物を０℃まで冷却し、１０分間撹拌し、更に濾過する。回収した固体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１混合液に懸濁してスラリーの状態にし、更に１０分間撹拌する。固体を濾過によって回収し、１時間５０℃で、真空オーブンにて乾燥する。淡黄色の固体（０．１４３ｇ、３７％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４６３．１（Ｍ＋＋１）（４６１．１（Ｍ＋−１））。
【実施例２５】
【０１０３】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−［（２−モルフォリン−４−イル−エチルカルバモイル）−メトキシ］−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３１】
2008517913.tif 000033
【０１０４】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．３００ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ：ＤＭＦ＝１：１の混合液（各２．０ｍｌ）への溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１４８ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルｅｔｈｙｌアミン（０．１６３ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４２ｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）及び４（２−アミノエチル）モルホリン（０．３２９ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を１６時間室温で撹拌する。反応を水（２５ｍｌ）の添加によりクエンチする。沈殿物が生じない場合、混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）によって抽出することができる。有機層を除去し、水層を５Ｎ  ＮａＯＨによってアルカリ化（ｐＨ１２）し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）によって抽出する。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮し、黄色の固体を得る。固体を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１の溶液（１０ｍｌ）に懸濁しスラリーの状態にし、更に濾過する。収集した固体を、７２時間５０℃で、真空オーブンにて乾燥する。黄色の固体（０．０５３ｇ、１３％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４６８．２（Ｍ＋＋１）（４６６．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２６】
【０１０５】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−｛２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−エトキシ｝−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３２】
2008517913.tif 000034
【０１０６】
Ｎ（２−ヒドロキシエチル）−イソニコチンアミド（０．８３１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（２．５０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、密閉された試験管にて８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）の添加によりクエンチする。混合物を、水により１００ｍｌまで希釈し、更に０℃まで冷却し、撹拌する。黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃを添加してスラリーの状態にし、再び濾過し、真空オーブンにおいて３時間の５０℃で乾燥させ、黄色の固体を得る。黄色の固体（０．０４６ｇ、１０％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４４６．３（Ｍ＋＋１）（４４４．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２７】
【０１０７】
３−アミノ−６−ベンジルオキシ−５−クロロ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３３】
2008517913.tif 000035
【０１０８】
ベンジルアルコール（０．５４１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液に、室温で、液滴によりリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ヘキサン中、１．０Ｍ）を添加（２．５０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）する。反応混合物を１５分間撹拌し、３−アミノ−５−クロロ−６−メタンスルフィニル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３４５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、密閉された試験管にて８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、更に水（１５ｍｌ）の添加によりクエンチする。混合物を、水により１００ｍｌまで希釈し、更に０℃まで冷却し、撹拌する。黄色の沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１）によって精製し、淡黄色の固体（０．１３０ｇ、３３％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３８８．２（Ｍ＋＋１）（３８６．２（Ｍ＋−１））。
【実施例２８】
【０１０９】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド塩酸
【化３４】
2008517913.tif 000036
【０１１０】
３−アミノ−５−クロロ−４−メチル−６−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．８００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍｌ）の混合液を、５０℃になるまで加熱する。混合液をＴＨＦ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）で処理する。５０℃に維持しながら、混合液を濃塩酸によりｐＨ１に酸性化する。均一な溶液が形成される。溶液を室温になるまで徐々にり冷却する。この間に、白い沈殿物が形成される。この固体を濾過によって回収し、真空オーブンにおいて５０℃で７２時間乾燥させる。白色固体（０．５６２ｇ、６５％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４１１．１（Ｍ＋＋１）−ＨＣｌ（４４５．１（Ｍ＋−１））。
【実施例２９】
【０１１１】
３−アミノ−５−クロロ−６−エトキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化３５】
2008517913.tif 000037
【０１１２】
水素化ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水１，２−ジメトキシ−エタン（５．０ｍｌ）中に懸濁させる。懸濁液を０℃まで冷却する。この冷却懸濁液を、カニューレを用いて３−アミノ−５−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド（０．３００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に添加する。氷浴を除去し、反応温度を室温にする。反応液を室温で２５分撹拌したあと、固体の臭化（０．１７５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）リチウムを添加し、反応液を更に２時間撹拌する。最後に、ヨウ化エチルを添加（０．２４ｍｌ、０．４７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）し、反応液を室温で３６時間撹拌する。反応時間の経過後、混合液を水によってクエンチする。固体を濾過によって回収し、更にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの濃度勾配）によって精製し、白色の固体（２４．３ｍｇ、収率８％）として標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：３２６．０（Ｍ＋）（３２４．０（Ｍ））。あるいは、実施例３３として、実施例２９の調製手順に準拠し、ＥｔＯＨをベンジルアルコールと置換することにより調製することができる。
【実施例３０】
【０１１３】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（イミダゾール−１−イル）−アミド
【化３６】
2008517913.tif 000038
【０１１４】
（３−アミノ−５−クロロ−２−シクロプロピルカルバモイル−４−メチル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−酢酸（０．３５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２３９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加する。得られる溶液を加熱し、２０分間４０℃で撹拌する。この間に、クリーム色の沈殿物が形成される。混合物を１０℃まで冷却し、精製２−アミノピリジン（０．２３１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０分間室温で撹拌し、更に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加してクエンチする。厚く白い沈殿が形成される。混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、１０分間撹拌し、更に濾過する。収集した固体は、１６時間真空オーブンにおいて乾燥する。白色固体（０．２２８ｇ、５８％）として、標題の化合物を得る。質量（ｍ／ｚ）：４０４．０（Ｍ＋−１）。
【０１１５】
本発明の化合物は、単独で、又は医薬品組成物の形、すなわち薬学的に許容される担体又は添加剤と組み合わせて投与してもよい。また、その比率及び性質は、選択される化合物の可溶性及び化学的特性、選択される投与経路及び医薬品の使用基準により決定される。本発明の化合物は、それ自身有効である限り、製剤化することができ、安定性、結晶化の便宜、溶解性の増加などのためにそれらの薬学的に許容される塩の形で投与してよい。
【０１１６】
すなわち、本発明は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される希釈剤を含む医薬品組成物を提供する。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、種々の経路によって投与することができる。本願明細書に記載されている障害に罹患する患者の治療を行うとき、式（Ｉ）の化合物は、その化合物を有効量において生物学的に利用可能な任意の形態又は方法（経口及び非経口の経路を含む）により投与することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、経口的、吸入、又は皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、点眼、局部、舌下、口内又は他の経路で投与することができる。経口投与は、通常、本願明細書において記載されている神経病的及び精神医学的な障害の治療に好ましい。
【０１１８】
製剤を調合する当業者は、選択される化合物の特性、治療の対象となる障害又は症状、障害又は症状の段階及び他の関連した状況によって、適当な投与の形態及び様式を容易に選択することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０）を参照）。
【０１１９】
医薬品組成物は、製薬分野において公知の方法で調製される。担体又は賦形剤は、活性成分の賦形剤又は媒体として利用できる固体、半固体又は液体材料であってよい。適切な担体又は賦形剤は公知である。医薬品組成物は、経口投与、吸入、非経口投与薬又は局在用途に適用してもよく、錠剤、カプセル、エアゾール、吸入器、坐薬、溶液、サスペンション等の形で患者に投与することができる。
【０１２０】
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤又はカプセルで経口投与するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口的治療投与の目的では、化合物は、添加剤と組み合わせることができ、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、サスペンション、シロップ、ウェーハ、チューインガムなどの形で使用することができる。これらの調製は、本発明の化合物（活性成分）を少なくとも４％を含まなければならないが、個別の形態によって変化させてもよく、簡便に単位重量当たり４％〜約７０％の間であってもよい。組成物に存在する化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。本発明による好適な組成物及び調製物は、当業者で決定することができる。
【０１２１】
錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、バインダ（例えばポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチン）；賦形剤（例えばリン酸ジカルシウム、澱粉又はラクトース）；崩壊剤（例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、穀物澱粉など）；潤滑油（例えばタルク、マグネシウム・ステアリン酸塩又はステロテックス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ））；潤滑剤（例えばコロイド状二酸化ケイ素）；、及び甘味料（例えば蔗糖、アスパルテーム又はサッカリン）又は香料（例えばペパーミント、メチルサリチレート又はオレンジ調味料）のようなアジュバントの一つ以上を含んでもよい。投薬単位の形態がカプセルであるとき、上記のタイプの材料に加えて液体の担体（例えばポリエチレングリコール又は脂肪油）を含めてもよい。他の投薬単位の形態は、投薬単位の物理的な形態を調整する他の様々な材料（例えばコーティング）を含めてもよい。すなわち、錠剤又はピルを糖、セラック又は他のコーティング剤で被覆してもよい。本発明の化合物に加えて、シロップに、甘味料及び特定の防腐剤、染料、着色料及び香料として蔗糖を含めてもよい。これらのさまざまな組成物を調製する際に使用する材料は、薬学的に純粋で、また使用する全体として非毒性であるべきである。
【０１２２】
非経口的な治療的投与において、本発明の化合物は、溶液又は懸濁液に添加してもよい。これらの調製物は、典型的には本発明の化合物の少なくとも０．００１％を含むが、それの０．００１〜約９０重量％の範囲で変化させてもよい。この組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物の量は、適切な投薬量となる量である。溶液又は懸濁液はまた、滅菌された希釈剤（例えば注射のための水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒）；抗菌薬（例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン）；酸化防止剤（例えばアスコルビン酸又はナトリウム重亜硫酸塩）；キレート薬（例えばエチレンジアミン四酢酸）；緩衝液（例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）；及び張度の調整のための添加剤（例えば塩化ナトリウム又はブドウ糖）のようなアジュバントの一つ以上を含んでもよい。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器又はガラス若しくはプラスチック製のマルチドーズのバイアルに封入してもよい。好適な組成物及び調製物は、当業者で決定することができる。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、局所投与してもよく、そのとき、担体は溶液、軟膏又はゲルベースを適宜含めてもよい。ベースは、例えばペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば水及びアルコール）、及び乳化剤、及び安定化剤の一つ以上を含んでもよい。局所用の製剤は、約０．１〜約１０％（ｗ／ｖ）（体積当たりの重量）の濃度範囲で式（Ｉ）の化合物又はその塩を含めてもよい。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物は、ムスカリン性受容体のＭ４サブタイプのアロステリック促進剤である。更に、式（Ｉ）の化合物は、他のムスカリン性受容体と関連して選択的にＭ４受容体を増強する。本発明の化合物の活性は、下記の方法で測定することができる。
【０１２５】
ヒトのムスカリン性受容体を安定に発現している全細胞におけるカルシウム動員
Ａ．安定な細胞株
標準の分子クローニング技法を用いて、ヒトのムスカリン性のＭ１からＭ５受容体を発現している安定な細胞株を作り出すことができる。Ｍ１、Ｍ３及びＭ５受容体はチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において発現されるのに対して、Ｍ２及びＭ４（受容体）はＡＶ１２Ｇ１５細胞株において発現される。これらのムスカリン性受容体をコードするｃＤＮＡは、ＮＣＢＩヌクレオチドデータベースにおいて、それぞれＭ１からＭ５受容体に対するアクセス番号ＡＦ４９８９１５、ＡＦ４９８９１６、ＡＦ４９８９１７、ＡＦ４９８９１８及びＡＦ４９８９１９の公開配列に該当する。
【０１２６】
Ｂ．方法
カルシウム感受性色素を用いて、所与の化合物のアゴニスト活性あるいは増強活性は、蛍光画像プレート読取り（ＦＬＩＰＲ）装置を用いて単一の検査で検出することができる。細胞は、検査を行うに先立つ２４時間前に、ポリ−Ｄ−リジンで被覆され、透明な底部を持つ黒色板（ベクトンディッキンソンズ社）に、生育培地１ｍｌ当たり４０，０００細胞の濃度（１ウエル当たり１００μｌ）で播種される。上記培地を除去した後５０μｌの蛍光色素溶液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μＭのフルオ−３−ＡＭ、０．０５％のプルロニック酸Ｆ１２７を含むＨＢＳＳであって、ＣＨＯ細胞検査に対して２．５ｍＭのプロベネシドを補充されたもの）を添加する。上記細胞を上記色素と７５分間インキュベートした後、培地を検定緩衝液（ハンクスの平衡塩類溶液（ギブコ社）中に２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含み、ＣＨＯ細胞に対しては２．５ｍＭのプロベネシドを補充した液）で置換する。プレートを蛍光記録のためにＦＬＩＰＲ装置（モレキュラーデバイス社）に移す。細胞を周期的に４８８ｎｍ光で励起し、発光された蛍光を５１０から５７０ｎｍ波長のフイルターを通し、冷却したＣＣＤカメラで検出する。自動化された化合物の多重添加はコンピュータープログラムによって時間調節される。細胞は化合物の濃度を増加させつつ予めインキュベートされる。２分後に、ある範囲の濃度のアセチルコリンが各濃度の化合物に添加される。上記化合物がアロステリック促進剤である場合には、アセチルコリン反応の化合物濃度依存的な増強が検出できる。増強剤化合物の有効性はそれらの親和性及び協同性によってランク付けすることができる。
【０１２７】
別法を用いて、本発明の化合物の親和性を評価し、この評価された親和性に基づいて上記化合物のランクをつけることが可能である。この方法においては、飽和濃度の約１０％である均一濃度のカルバコールを全てのウエルに添加し、漸増濃度の本発明の試験化合物を加える。親和性の推定値は、１０％カルバコールに対する応答の増強の反応率５０％を示す濃度ＥＣ５０を計算することによって算出する。この方法は本明細書に記載の化合物の順位付けの例として使用することが可能である。
【０１２８】
実施例１の化合物によって確認されたように、アセチルコリン及びカルバコール（両者とも非選択的な完全ムスカリン性受容体アゴニスト）は、アロステリック活性調節物質の存在下にて同等の様式で増強される。
【０１２９】
Ｃ．データの分析と結果
アロステリックパラメータはＬａｚａｒｅｎｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９５）４８：３６２−３７８による式を用いて評価することが可能である。組換え細胞株（ＡＶ１２  Ｇα１５ｈＭ２あるいはｈＭ４、及びＣＨＯ  ｈＭ１、ｈＭ３あるいはｈＭ５）における、細胞のＡＣｈ（アセチルコリン）濃度−応答曲線に及ぼす実施例１の化合物の漸増濃度の効果はＦＬＩＰＲを用いて検定することが可能である。データは、少なくとも３種の独立した実験から正副２通りで集められる。安定にｈＭ１、ｈＭ３あるいはｈＭ５受容体を発現しているＣＨＯ細胞においては、有意のアロステリック効果は観察されない。ｈＭ４受容体に対する実施例１の化合物の協同性係数及び親和性はそれぞれ３４．５±３．５及び２００±４２ｎＭであると計測される。ｈＭ２受容体に対する若干のアロステリック効果も観察されるが、きわめて微小であったため正確には計測出来ない。
【０１３０】
本発明の化合物の順位付けについて上述されたように、１０％カルバコールを増強するＦＬＩＰＲ検定によると、本明細書に実施例として記載されている化合物は、それぞれ、ｈＭ４受容体に対して５００ｎＭ以下の推定親和性を有する。
【０１３１】
神経伝達物質遊離検定
Ａ．方法
二匹のリスターフーデッド系の雄ラットを二酸化炭素窒息と頸椎脱臼によって殺す。脳を急いで取り出し、線条を切開して１５０μｍ幅で三回横切りにする。切片を１２ｍｌのＨＥＰＥＳ緩衝液（１２８ｍＭのＮａＣｌ、２．４ｍＭのＫＣｌ、３．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．５）に懸濁させる。切片を２回洗浄し、各回、新しい緩衝液に再浮遊し、次いで［３Ｈ］−塩化コリン（２５０ｎＭ）と３７℃で３０分間インキュベートする。３０分後、更に４回洗浄を行い、１００μｌの切片浮遊液を９６ウエルのフィルタープレート（ミリポア  ＭＡＢＣＮ  ９６−ウエルマルチスクリーンプレート）の各ウエルに入れる。上記浸漬溶液を減圧濾過（ミリポア  ユニバックマニホールドシステム）で除去し、次いで、更に７０μｌのＨＥＰＥＳ緩衝液（＋／−化合物）を各ウエルに添加してプレートを５分間インキュベーターにもどす。５分のインキュベーション後、上記緩衝液を減圧濾過により採集プレート（ワラック  ９６−ウエルフレキシブルサンプルプレート）に移す。刺激溶液（７０μｌ／ウエル：２０ｍＭのカリウム＋／−化合物）を次いで添加して、プレートを更に５分間インキュベーターにもどす。更に上記刺激緩衝液を減圧濾過により第二の採集プレートに移す。実験の終りに、プレートを冷凍器に１時間入れ、フィルタープレートを押し出し、Ｓｏｌｕｅｎｃｅを添加し（切片を消化）、更に１時間放置することによって各ウエル内の組織の量を計測する。消化された組織内の放射能は液体シンチレーション計数によって測定する。神経伝達物質の放出はウエルに存在する総放射能のフラクション（一部分）として計算される。
【０１３２】
Ｂ．結果
天然組織における化合物の増強効果は、２０ｍＭのカリウム刺激によって誘導されるような線条体切片におけるアセチルコリン放出の自己阻害を増強するその能力によって試験される。このことは、線条体におけるシナプス前部の自己調節を介するＭ４（受容体）の仲介による過程であると考えられている。Ｚｈａｎｇ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００２）：１７０９−１７１７参照。上記の方法を用いると、本発明の代表的化合物（実施例１）は、１．５μＭのＩＣ５０で濃度依存的な自己阻害の増強を発揮する。
【０１３３】
ムスカリン性受容体に関連する多数の疾病に対して、数種の前臨床的な実験室動物モデルが記載されている。例えば、神経弛緩（遮断）性及び非定型の抗精神病薬（強精神安定薬）による条件回避反応（反射）（ＣＡＲ）の阻害は、精神疾患の最もよく研究されたモデルである。現在のところ、全ての臨床的に有効な抗精神病薬は、選択的にＣＡＲを抑制することが証明されている（Ｗａｄｅｎｂｅｒｇ  ＆  Ｈｉｃｋｓ、１９９９年、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ＆ＢｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌＲｅｖｉｅｗｓ，２３、８５１−８）。
【０１３４】
条件回避反応
Ａ．方法
雄のフィッシャー−３４４ラット（頭数＝５〜８匹）を回避の枠組で訓練して、ラットが足に受けるショックを回避、あるいは逃避するために規則正しい往復反応（シャトル）を必ずするようにする。その装置はコウルバーンインスツルメンツ社のシャトル操作箱である。各検査期間は、試験と試験の間隔３０秒で呈示される総計５０回の試験に相当し、各試験は操作箱照明の点灯と裁断器式扉の引き上げを同時に行って開始される。ラットは１ｍＡの足への衝撃が開始される前に、扉の他の側に越境する（回避反応）ために１０秒が与えられる。衝撃はラットが他の側へ超境するまで（逃避反応）、あるいは１０秒経過するまで（逃避失敗）持続する。ラットはこの作業によく訓練されており、基準の回避挙動は９５％以上である。各試験期間中の回避、逃避及び逃避失敗（不成功）反応の回数を記録して分析に使用する。
【０１３５】
数群のラットに、（１）媒体（１０％のアラビアゴム＋無菌（滅菌）水）、（２）ムスカリン性アゴニストオキソトレモリンセスキフマレイトの準有効用量（オキソ（Ｏｘｏ）単独）、あるいは（３）漸増用量の試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇから６０ｍｇ／ｋｇ）の存在下にＯｘｏを投与し、続いてＯｘｏのみで再試験する。各試験化合物は試験の２時間前に経口投与する。Ｏｘｏ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）は試験の３０分前に皮下注射する。データは、一元配置分散（グループ内デザイン）分析（ＡＮＯＶＡ）を介して分析される。有意のＡＮＯＶＡの場合（ｐ＜０．０５）、事後の比較を行って化合物の用量をＯｘｏのみのグループにもどって比較してもよい（対応のあるｔ−検定）。
【０１３６】
Ｂ．結果
【表１】
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条件回避検定は診療室における抗精神病薬の有効性を予告する確率が高い。代表的なムスカリン性Ｍ４受容体の増強剤は、条件回避反応の枠組みにおいて抗精神病薬様の様相を呈する。これらのＭ４増強剤は単独で試験された場合は不活性であるが（データは呈示されない）、これらの化合物は不活性用量のムスカリン性アゴニストオキソトレモリンの有効性（効能）を増強する。
【０１３７】
カルシウム動員及び神経伝達物質放出研究の結果は、本発明の化合物がＭ４ムスカリン性受容体の増強剤として作用する能力を実証している。本発明の化合物がＭ４受容体活性化効果を増強することが期待されうることが認められる。すなわち、本発明の化合物は、ここで治療されると記載されているようなムスカリン性受容体に関連する種々の疾病、及び、当事者に理解されるように、このようなアロステリック増強剤によって治療され得る他の疾病の治療に有用であることが期待される。
【０１３８】
Ｍ４ムスカリン性受容体に関連する疾病は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬組成物の有効量を投与することによって治療される。有効量は、担当の診断医により通常の方法、及び類似の状況下で得られた結果を参酌することによって容易に決定され得る。式（Ｉ）の化合物の有効量、用量の決定においては、担当の診断医により、投与すべき式（Ｉ）の化合物、動物種、その大きさ、年齢及び一般的健康状態、関連する特定の疾病、その疾病の関連の度合いあるいは重症度、患者個人の反応、投与様式、投与される製剤の生体内利用可能量の特性、選択された用法、他の併用薬の使用、及び他の関連する状況を含む多数の因子が考慮されるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の有効量は、１日当たり、体重１ｋｇにつき（ｍｇ／ｋｇ／日）約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで変動することが予測される。好ましい量は当事者により容易に決定されうる。
【国際調査報告】
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