(57)【要約】  本発明は、下記一般式（I）：で表される化合物、その生成及び医薬製品としてのその使用に関する。2008542422.tif 000026
2008542422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式：
【化１】
2008542422.tif 000021
[式中、R1は、水素、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル（任意には、多飽和化され、そして任意には、多置換されている）、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
R2は、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル（任意には、多飽和化され、そして任意には、多置換されている）、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
R3は、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル又はC1-C6アシル（任意には単独で又は複数位置で置換され得るか、又はC1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、 CO-NR4R5又はCF3により置換され得る）により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、 CONR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、N-(C1-C6-アルキル)2、CO-NR4R5又はC1-C6-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
R4は、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R5は、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、１又は複数の任意において置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R4及びR5は、一緒になって、５〜８員環を形成し、この環は追加のヘテロ原子を含むことができ；
Xは、基スルホニル、(CH2)n又はカルボニルを表し；
Yは、カルボニル又は(CH2)nを表し；
Zは、窒素を表し；
Aは、酸素又は硫黄を表し；そして
ｎは、０〜４を表す]
で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項２】
R1が、水素、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
R2が、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、塩素及び/又は弗素、CF3、 シアノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はC1-C3-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R5が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、１又は複数の任意において置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）。又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R4及びR5が、一緒になって、５〜８員環を形成し、この環は追加のヘテロ原子を含むことができ；
Xが、基スルホニル、(CH2)n又はカルボニルを表し；
Yが、カルボニル又は(CH2)nを表し；
Zが、窒素を表し；
Aが、酸素又は硫黄を表し；そして
ｎが、０〜２を表す；
請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項３】
R1が、水素を表し；
R2が、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、CF3、シアノ、臭素又は基-OCF3、-SO2-CH3を表し；
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、塩素及び/又は弗素、CF3、 シアノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はC1-C3-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R5が、水素を表し；
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し；
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し；
Zが、窒素を表し；
Aが、酸素又は硫黄を表し；そして
nが、０〜２である；
請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項４】
R1が、水素を表し；
R2が、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、CF3、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-OCF3、-SO2-CH3を表し；
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C3-アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキルを表し；
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
R5が、水素を表し；
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し；
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し；
Zが、窒素を表し；
Aが、酸素又は硫黄を表し；そして
nが、１〜２である；
請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項５】
R1が、水素を表し、
R2が、tert−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-O-CF3、 -SO2-CH3を表し、
R3が、下記基：
【化２】
2008542422.tif 000022
を表し、
R4が、水素、基-(CH2)n-N-(CH3)2、-(CH2)2- CH3、-(CH2)2-NH-COCH3、-(CH2)-CHCH3-OH、 -(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCH3-CH2-OH、-(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH、 -CH2-CN、 下記基：
【化３】
2008542422.tif 000023
を表し、
R5が、水素を表し、
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し、
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し、
Zが、窒素を表し、
Aが、酸素又は硫黄を表し、そして
Nが、１〜２である、
請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項６】
R1が、水素を表し、
R2が、tert−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-O-CF3、 -SO2-CH3を表し、
R3が、下記基：
【化４】
2008542422.tif 000024
を表し、
R4が、水素、基-(CH2)-CHCH3-OH、 -(CH2)2-O-CH3、-CHCH3-CH2-OH、-(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH、 -CH2-CN、下記基：
【化５】
2008542422.tif 000025
を表し、
R5が、水素を表し、
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し、
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し、
Zが、窒素を表し、
Aが、酸素又は硫黄を表し、そして
Nが、１〜２である、
請求項１記載の化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩。
【請求項７】
下記化合物：
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシプロピル)アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシメチルエチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2-カルボン酸-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2-カルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-シクロペンチル-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(4-ピリジル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-メトキシ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-シクロヘキシル-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-プロペン-1-イル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルフェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシプロピル)アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシ-1 -メチルエチル)アミド；
を含んで成る群から選択される請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つの請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬製品。
【請求項９】
一般式１の化合物を有効用量で含む請求項８記載の医薬製品。
【請求項１０】
cAMP代謝における障害により引起される疾病を処理するための医薬製品の生成のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１１】
避妊のための医薬製品の生成のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１２】
可溶性アデニル酸シクラーゼの阻害のための医薬製品の生成のためへの請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項１３】
適切なビークル及び賦形剤を含む請求項11及び12記載の医薬製品としての請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
腸、非経口及び経口投与のための医薬製剤の形での請求項１〜９のいずれか１項記載の一般式１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビター、その生成、及び避妊のための医薬製品の生成のためへのその使用に関する。
【０００２】
女性のために利用できる多くの近代的避妊方法が現在、存在するが、しかしながら、男性用受胎調節に関しては、非常に少数の方法（コンドーム及び不妊手術）からしか入手できない。男性用受胎調節のための新規の信頼できる手段の開発が至急必要である。 “男性用ピル”により生成される不妊性は完全に可逆性であるべきであり、そして女性に利用できる存在する方法と同じほど効果的であるべきである。不妊性は比較的すばやく設定され、そしてできるだけ長く持続するべきである。そのような避妊方法はいずれの副作用も有すべきではなく；ホルモン剤の他に、それらはまた、これに関して非ホルモン剤でもあり得る。可能な出発点は、卵母細胞の受精において重要な役割を演じる酵素、すなわち可溶性アデニル酸シクラーゼ（sAC）の活性の調節である。この酵素は主に、精巣幹細胞において発現され、そして成熟精子に存在する。
【０００３】
1999年、著者Levin 及び Buck (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96 (1):79-84)は、ラットの精巣からsACのイソフォームを精製し、そしてクローン化できた。
ラットの組換え酵素は、炭酸水素塩により刺激され得る。抗体により、酵素の触媒ドメインが、精巣、精子、腎臓及び脈絡叢に位置することを示すことが可能であった。それらの開示は、アメリカ合衆国（US6544768）において特許されたWO01/85753号の主題である。
【０００４】
WO01/21829号（Contiなど.）においては、sACのヒトイソフォームをコードする単離されたポリヌクレオチド配列、単離されたsACポリペプチド及び試験システムが、請求されており、それらにより、sACの活性を阻害する助力物質が同定され得る。運動性精子細胞の数を、可逆的に低めるためのそれらの物質及び男性用受胎調節のためへの手段としてのそれらの使用の可能性が開示されている。
【０００５】
John Herrグループは、精子からのsACのヒトイソフォームの単離及び特徴化を示した。WO02/20745号においては、核酸の他に、sACをコードする試験システムが請求されており、それらにより、ヒトsACの発現又は活性を調節する助力物質が同定され得る。そのような化合物は、例えばsACの活性を選択的に阻害し；これは、精子細胞が卵母細胞を受精する能力を失う結果を有した。従って、sACのそれらのインヒビターは、非ホルモン性避妊のための医薬製品として使用され得る。
【０００６】
しかしながら、sACのすでに知られているインヒビターは特定の問題を示し、すなわちエストロゲン（T. Braun, Proc Soc Exp Biol Med 1990, 194(1 ): 58ff）及びゴシポール（KL Olgiati Arch Biochem Biophys 1984, 231(2): 411ff)は本来毒性であり、ところがアデノシン類似体は非常に弱い作用を伴って阻害する（MA Brown und ER Casillas J Androl 1984, 5:361 ff）。Zippin など. (JH Zippin など. J Cell Biol 2004, 164(4): 527ff)により記載される組換えヒトsACのインヒビター（IC50≦10μM）は多少、より効果的である。
【０００７】
男性用受胎調節のための手段の入手を可能にするために、可逆的で、すばやく、そして不妊性において好結果をもたらす物質についての高い必要性が存在する。
【０００８】
この問題は、下記一般式：
【化１】
2008542422.tif 000003
【０００９】
[式中、R1は、水素、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル（任意には、多飽和化され、そして任意には、多置換されている）、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
【００１０】
R2は、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル（任意には、多飽和化され、そして任意には、多置換されている）、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
【００１１】
R3は、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル又はC1-C6アシル（任意には単独で又は複数位置で置換され得るか、又はC1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、 CO-NR4R5又はCF3により置換され得る）により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、N-(C1-C6-アルキル)2、 CONR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、ハロゲン、CF3、ヒドロキシ、シアノ、CO2-(C1-C6-アルキル)、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、N-(C1-C6-アルキル)2、CO-NR4R5又はC1-C6-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
【００１２】
R4は、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００１３】
R5は、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、１又は複数の任意において置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００１４】
R4及びR5は、一緒になって、５〜８員環を形成し、この環は追加のヘテロ原子を含むことができ；
Xは、基スルホニル、(CH2)n又はカルボニルを表し；
Yは、カルボニル又は(CH2)nを表し；
Zは、窒素を表し；
Aは、酸素又は硫黄を表し；そして
ｎは、０〜４を表す]
で表される化合物類、並びに既知の欠点を克服し、そして改良された性質、すなわち良好な有効性、良好な溶解性及び安定性を示す、それらの異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩の供給により解決される。
【００１５】
本発明の化合物は、可溶性アデニル酸シクラーゼを阻害し、そして従って、精子受精能獲得を阻止し、そして従って男性用受胎調節のために使用される。
【００１６】
アルキルは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert‐ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシルとして定義される。
アルコキシは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブチルオキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシ及びヘキソキシとして定義される。
【００１７】
アシルは、個々の場合、直鎖又は枝分れ鎖の基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、イソ−ブチロイル、バレロイル及びベンゾイルとして定義される。
シクロアルキルは、単環式アルキル環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルとして定義される。
【００１８】
シクロアルキル基は、炭素原子の代わりに、１又は複数のヘテロ原子、例えば酸素、硫黄及び/又は窒素を含むことができる。３〜６個の環原子を有するそれらのヘテロシクロアルキルが好ましい。任意には、１又は複数の可能性ある二重結合が環に含まれ得るこの環系は、例えばシクロアルケニル、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルとして定義され、ここで二重結合及び単結合の両者への結合が行われ得る。
【００１９】
ハロゲンは、個々の場合、弗素、塩素、臭素又はヨウ素として定義される。
個々の場合、アリール基は、６〜12個の炭素原子を含み、そして例えば、ベンゾ縮合され得る。例えば、次のものが言及され得る：フェニル、トロピル、シクロオクタジエニル、インデニル、ナフチル、ビフェニル、フロレニル、アントラセニル、等。
ヘテロアリール基は、個々の場合、５〜16個の環原子を含み、そして炭素の変わりに、環に、１又は複数の同じか又は異なったテへロン原子、例えば硫黄又は窒素を含むことができ、そして単環、二環又は三環であり得、そしてさらに、個々の場合、ベンゾ結合され得る。
【００２０】
例えば、次のものが言及され得る：
チエニル、フラニル、ピロイル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、等；又はピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体、例えばキノリル、イソキノリル、等；又はアゾジニル、インドリジニル、プリニル、等、及びそれらのベンゾ誘導体；又はキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、オキセピニル、等。
【００２１】
ヘテロアリール基は、個々の場合、ベンゾ結合され得る。例えばチオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール及びそれらのベンゾ誘導体は、５−環の複素芳香族化合物として言及され得、そしてピリジン、ピリミジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン及びベンゾ誘導体は６環の複素芳香族化合物として言及され得る。
ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子として定義される。
【００２２】
酸基が含まれる場合、有機及び無機塩基の生理学的に適合できる塩、例えば易溶性アルカリ及びアルカリ土類塩、並びにN−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノ−メタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基、及び１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールが塩として適切である。
塩基性基が含まれる場合、有機酸及び無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸の生理学的に適合できる塩が好ましい。
【００２３】
一般式I[式中、
R1が、水素、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
【００２４】
R2が、ハロゲン、CF3, C3-C6-シクロアルキル、又は基C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール、C1-C6-アリール-C1- C6-アルキル 又は CF3（ここで、C1-C6-アルキル、 C1-C6-アリール、 C1-C6- アシル、 ハロ‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アルキル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6- アシル、 C1-C6-アシル‐C1-C6-アシル、 C1-C6-アルキル‐C1-C6-アリール又はC1-C6-アリール-C1- C6-アルキルは、任意には、酸素、硫黄又は窒素により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で中断され得る）、又は基スルホニル-C1-C6-アルキル、スルホンアミド又はシアノを表し；
【００２５】
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、塩素及び/又は弗素、CF3、 シアノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はC1-C3-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
【００２６】
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アシル、C1-C6-アルコキシ、N-C1-C6-アルキル-C1-C6-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００２７】
R5が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、１又は複数の任意において置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）。又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００２８】
R4及びR5が、一緒になって、５〜８員環を形成し、この環は追加のヘテロ原子を含むことができ；
Xが、基スルホニル、(CH2)n又はカルボニルを表し、
Yが、カルボニル又は(CH2)nを表し、
Zが、窒素を表し、
Aが、酸素又は硫黄を表し、そして
ｎが、０〜２を表す]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が特に好ましい。
【００２９】
一般式I[式中、
R1が、水素を表し；
R2が、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、CF3、シアノ、臭素又は基-OCF3、-SO2-CH3を表し；
【００３０】
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C6-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキル（任意には、塩素及び/又は弗素、CF3、 シアノ、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はC1-C3-アルコキシにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）を表し；
【００３１】
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００３２】
R5が、水素を表し；
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し；
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し；
Zが、窒素を表し；
Aが、酸素又は硫黄を表し；そして
nが、０〜２である]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩がまた好ましい。
【００３３】
一般式I[式中、
R1が、水素を表し；
R2が、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルキル、CF3、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-OCF3、-SO2-CH3を表し；
【００３４】
R3が、C6-C12-アリール(任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、 CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-NR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る)、C5-C12-ヘテロアリール（任意には、塩素及び/又は弗素、C1-C3-アルキル、アセチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ヒドロキシ、N-(CH3)2、CO2-(C1-C3-アルキル)、CO-CR4R5又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換され得る）、又はC3-C6-シクロアルキルを表し、
【００３５】
R4が、水素、C3-C6-シクロアルキル（任意には、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ又はCF3により、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、C6-C12-アリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC5-C12-ヘテロアリール（任意には、ハロゲン、C1-C3-アルキル、C1-C3-アシル、C1-C3-アルコキシ、N-C1-C3-アルキル-C1-C3-アルキル、CF3又はシアノにより、等しく又は異なって、単独で又は複数位置で置換される）、又はC1-C6-アルキル（任意に置換され得る）を表し；
【００３６】
R5が、水素を表し；
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し；
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し；
Zが、窒素を表し；
Aが、酸素又は硫黄を表し；そして
nが、１〜２である]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩が又好ましい。
【００３７】
一般式[式中、
R1が、水素を表し、
R2が、tert−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-O-CF3、 -SO2-CH3を表し、
【００３８】
R3が、下記基：
【化２】
2008542422.tif 000004
【００３９】
を表し、
R4が、水素、基-(CH2)n-N-(CH3)2、-(CH2)2- CH3、-(CH2)2-NH-COCH3、-(CH2)-CHCH3-OH、 -(CH2)2-O-CH3、-(CH2)2-OH、-CHCH3-CH2-OH、-(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH、 -CH2-CN、 下記基：
【００４０】
【化３】
2008542422.tif 000005
【００４１】
を表し、
R5が、水素を表し、
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し、
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し、
Zが、窒素を表し、
Aが、酸素又は硫黄を表し、そして
Nが、１〜２である]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩がまた好ましい。
【００４２】
一般式[式中、
R1が、水素を表し、
R2が、tert−ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、シアノ、臭素、又はパラ位置での基-O-CF3、 -SO2-CH3を表し、
【００４３】
R3が、下記基：
【化４】
2008542422.tif 000006
【００４４】
を表し、
R4が、水素、基-(CH2)-CHCH3-OH、 -(CH2)2-O-CH3、-CHCH3-CH2-OH、-(CH2)3-CH(CH3)2-CH2-OH、 -CH2-CN、下記基：
【００４５】
【化５】
2008542422.tif 000007
【００４６】
を表し、
R5が、水素を表し、
Xが、スルホニル又はカルボニル基、又は-(CH2)nを表し、
Yが、-(CH2)n-又はカルボニル基を表し、
Zが、窒素を表し、
Aが、酸素又は硫黄を表し、そして
Nが、１〜２である]で表される化合物、並びにその異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及び塩がまた好ましい。
【００４７】
本発明の次の化合物が特に好ましい：
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシプロピル)アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシメチルエチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2-カルボン酸-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミド； 
【００４８】
5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2-カルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-シクロペンチル-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(4-ピリジル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-メトキシ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-シクロヘキシル-アミド； 
【００４９】
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-プロペン-1-イル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(2-アセチルアミノ-エチル)-アミド； 
5-(4-tert-ブチル-フェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-ベンゾ[b]チオフェン-2- カルボン酸-(5-ヒドロキシ-4,4-ジメチルペンチル)-アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルフェニルスルホニルアミノ)-3-フェニル-1 -ベンゾフラン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシプロピル)アミド； 
(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾフラン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシ-1 -メチルエチル)アミド。
【００５０】
本発明の化合物は、可溶性アデニル酸シクラーゼを阻害し、男性用受胎調節の場合、それらの作用に基づかれている。
【００５１】
アデニル酸シクラーゼは、最も使用されるシグナルトランスダクション方法の１つのためのエフェクター分子であり；それらはピロホスフェート（PP）の分解により、アデノシン三リン酸（ATP）からサイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）の第２メッセンジャー分子を合成する。cAMPは、多くの神経伝達物質及びホルモンのための多くの細胞反応を仲介する。可溶性精子−特異的アデニル酸シクラーゼ（sAC, ヒトmRNA配列（遺伝子バンク）NM_018417, ヒト遺伝子ADCY X）は、ヒトゲノムにおける10個の記載されるアデニル酸シクラーゼの１つである。
【００５２】
この場合、sACは、他のアデニル酸シクラーゼから区別されるいくつかの特定の性質を示す。すべての他のアデニル酸シクラーゼとは対照的に、sACは、それを取り囲む媒体における炭酸水素塩の濃度により刺激され、そしてG−タンパク質によっては刺激されない。sACはそのアミノ酸配列においていずれのトランスメンブラン領域も有さず；それはフォルスコリンにより阻害されず、マグネシウムよりもマンガンにより強く刺激され、そして他のアデニル酸シクラーゼに対して低い配列相同性を示す（アミノ酸レベルで他のアデニル酸シクラーゼとsACの触媒ドメインI及びIIの26％以下の同一性）。
【００５３】
sACの特定のマンガン−依存性活性が、ラット精巣及び精子において、T. Braun など. (1975, PNAS 73:1097ff)により最初に記載された。N. Okamura など. (1985, J. Biol. Chem 260(17):9699ff)は、ブタ精液におけるsACの活性を刺激する物質が炭酸水素塩であることを示した。他の組織においてではなく、ラット精巣及び精子においてのみ、炭酸水素塩により刺激され得るAC活性が検出され得ることもまた示されている。sACは、Buck及びLevinグループによりラット精巣から精製され、そして最初に配列決定された（J. Buck など. 1999 PNAS 96:79ff, WO 01/85753）。予測される性質（例えば、炭酸水素塩及びマグネシウムを刺激する能力）は、組換え的に発現されたタンパク質において確認されている（Y. Chen など. 2000 Science 289:625ff）。
【００５４】
sAC mRNAの分布、及び炭酸水素塩により刺激され得るsAC活性に関するデータは、酵素の精巣−及び精子−特異的発現を示すことができる（ML Sinclairなど. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff; N Okamura など. 1985 J. Biol. Chem 260(17):9699ff; J. Buck など. 1999 PNAS 96:79ff）。この場合、精巣においては、sAC mRNAは、後期段階における、精子に成長する配偶子においてのみ発現されるが、しかし体細胞においては発現されない（ML  Sinclair など. 2000 Mol Reprod Develop 56:6ff）。
【００５５】
哺乳類における精子中のsACの機能に関して、多くの薬理学的研究が存在する。精子が卵の透明帯に侵入し、続いて卵の卵細胞膜に深く侵入する前、精子はこの機能性のために調製されるべきである。この工程、すなわち精子受精能獲得は十分に研究されている。受容能獲得された精子は、変更された運動パターンにより、及び適切な刺激によるアクロソーム反応工程に進行する能力（精子による透明帯の侵入に、たぶん使用される溶解酵素の開放）により特徴づけられる。精子受精能獲得は、インビボ及びインビトロで、及び中でも、媒体における高められた炭酸水素塩濃度に無関係に行われる（PE Visconti & GS Kopf (1998) Biol Reprod 59:1ff; E de Lamirande など. 1997 Mol Hum Reprod 3(3):175ff）。
【００５６】
精子受精能獲得はまた、適切な膜−侵入cAMP類似体、例えばab-cAMP及びそれらの分解を阻害するインヒビター（例えば、IBMX）の添加により刺激され得る。sACの精子機能の予測される依存性は、遺伝子欠失モデル、いわゆるノックアウトマウスにより最近、確認されている（G Esposito など. 2004 PNAS 101(9):2993ff）。sACのための遺伝子が欠失している雄マウスは、正常な精子形成を示すが、しかし不妊性である。精子は運動性を欠いており、そして卵を受精できない。動物は、sACの他の仮定される機能に対応する、他の欠陥、又は異常な発見を示さない（JH Zippin など 2003 FASEB 17:82ff）。
【００５７】
sACは、ユニークな配列、及び他の体細胞アデニル酸シクラーゼに対するわずかな相同性を有する。それは哺乳類精子における単独のアデニル酸シクラーゼであり、そしてその活性は、精子の運動性及び受精能獲得に必須である。従って、sACの特異的インヒビターは、男性受精能を調節する重要な可能性を表す。
従って、本発明は、少なくとも１つの請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬製品に関する。
本発明はまた、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用にも関する。
【００５８】
本発明の化合物を医薬製品として使用するためには、医薬製品は、経口又は非経口投与のための活性剤の他に、適切な医薬、有機又は無機不活性ビークル、例えば水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール、等を含む医薬製剤の形に転換される。医薬製剤は、固体形、例えば錠剤、被覆された錠剤、坐剤、カプセル、又は液体形、例えば溶液、懸濁液、又はエマルジョンの形で存在することができる。必要なら、それらは任意には、賦形剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を変えるための塩、又は緩衝液を含む。それらの医薬製剤はまた、本発明の対象である。
【００５９】
非経口投与のためには、特に注射用溶液又は懸濁液、特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中、活性化合物の水溶液が適切である。
キャリヤーシステムとして、界面活性賦形剤、例えば胆汁酸の塩又は動物又は植物リン脂質、またそれらの混合物、及びリポソーム又はそれらの成分がまた使用され得る。
【００６０】
経口投与のためには、特にタルク、及び/又は炭化水素ビークル又は結合剤、例えばラクトース、トウモロコシ又はジャガイモ澱粉を有する、錠剤、被膜された錠剤又はカプセルが適切である。投与はまた、任意には甘味剤が添加されている、液体形、例えばジュースの形で行われ得る。包接体がまた、それらの化合物の経口投与のために適切であり、そして次のものが例として言及され得る：α−、β−、γ−シクロデキストリン又は他方では、β−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む包接体。
腸、非経口及び経口投与はまた、本発明の対照である。
【００６１】
活性物質の用量は、投与経路、患者の年齢及び体重、処理される疾病の性質及び重症度、及び類似する要因に非常に依存する。毎日の用量は、0.5〜1000mg、好ましくは50〜200mgであり、それにより、用量は、１日１度、投与される単一用量として与えられるか、又は１日当たり、複数回に分けられ得る。
【００６２】
本発明の一般式Iの化合物は、中でも、可溶性アデニル酸シクラーゼの卓越したインヒビターである。可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビターは、cAMPシグナルの低下を導く。cAMPレベルは、細胞増殖、細胞分化及びアポプトシスにおいて重要な役割を演じる工程の調節のために決定的である。cAMPレベルの低下が決定的である疾病、例えば癌は、可溶性アデニル酸シクラーゼのインヒビターにより調節される。この調節は、そのような疾病を有する患者のために予防及び治療効果を有することができる。癌のように、高められた細胞増殖に付随する疾病は現在、例えば放射線療法及び化学療法により処理される。それらの工程は、特異的ではなく、そして副作用についての高い可能性を有する。
【００６３】
従って、特定の標的部位を直接的に攻撃する新規物質の調製は好都合である。可溶性アデニル酸シクラーゼの阻害によりcAMP生成を調節する物質は、本発明の対象である。従って、例えば異常細胞増殖は、cAMP生成の調節又は阻害により低められるか、又は阻害され得る。本発明の物質の使用により、可溶性アデニル酸シクラーゼは阻害され得；これは、細胞増殖の低下をもたらす。本発明は、少なくとも１つの一般式Iの化合物を含む、疾病の処理のための医薬製品、及び適切なビークル及び賦形剤を含む医薬製品である。従って、疾病は、それらが第２のメッセンジャーcAMPの代謝の障害により引起されることにより特徴づけられる。
【００６４】
可溶性アデニル酸シクラーゼの阻害によるcAMP濃度の低下は、精子受精能獲得の調節のための手段の入手を可能にする。本発明の対象は、可溶性アデニル酸シクラーゼ活性の低下又は阻害により仲介される男性配偶子受精能及び得られる精子受精能獲得の低下及び/又は阻害のためへの本発明の物質の使用である。
卵子の受精は、cAMP生成の阻害を導く有効量の物質の投与により防止され得る。非ホルモン避妊のための医薬製品の生成のためへの一般式Iの化合物の使用もまた、本発明の対象である。
【００６５】
出発化合物の生成が記載されていない場合、その出発材料は、知られているか、又は既知化合物又は本明細書に記載される方法に類似して生成され得る。同等の反応器において、又は組合せ操作方法により、本明細書に記載されるすべての反応を実行することを可能である。
【００６６】
異性体混合物は、通常使用される方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー処理又は塩形成に従って、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。
塩は、必要な場合、溶液で存在する、当量又は過剰量の塩基又は酸を、式Iの化合物の溶解に添加し、沈殿物を分離するか、又はその溶液を通常の手段で処理することにより、通常の手段で生成される。
【００６７】
本発明の化合物の生成：
下記例は、本発明の一般式（I）の化合物の生成を説明するが、それらは本発明の範囲を制限するものではない。
本発明の一般式（I）の化合物は、下記のようにして生成され得る。
【００６８】
段階１：アミドカップリング：
カルボン酸（1.0当量）を、N, N−ジメチルホルムアミド（DMF）（10ml/１モル）に溶解し、そしてN−[（ジメチルアミノ）−1H−１，２，３−トリアゾロ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート−N−オキシド（HATU）（1.1当量）及びカップリングのためのアミン（1.0当量）を添加する。次に、エチルジイソプロピルアミン（1.1当量）を0℃でそれに添加し、そしてその混合物を室温で22時間、攪拌する。次に、その混合物に氷水（35ml/1mモルのカルボン酸）を添加し、そして室温で30分間、攪拌する。沈殿された結晶を吸引により濾過し、そして空気中で乾燥する。生成物を、さらなる精製を伴わないで次の段階に使用するか、又はクロマトグラフィーにより精製する。結晶が形成しない場合、DMFの除去の後、水性相を酢酸エチル又はジクロロメタンにより抽出し、有機相を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、残渣のクロマトグラフィー精製を実施する。
【００６９】
段階２：ニトロ基の還元：
ニトロ化合物（1.0当量）を、メタノール（10ml/1mモル）及び水（0.03ml/1mモル）中に導入し、蟻酸アンモニウム（５当量）及び触媒量の炭素上パラジウム（10％）を添加し、そして還流下で90℃で３時間、加熱する。次に、セライトを通して吸引により濾過し、そして煮沸メタノールによりすすぐ。溶媒の除去の後、残渣に水（7ml/1mモルのアミド）を添加し、そして沈殿された結晶を吸引により濾過する。結晶が形成されない場合、水性相を酢酸エチル又はジクロロメタンにより抽出する。組合された有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。次に、溶媒を減圧下で除去する。
【００７０】
段階３：塩化アリールスルホニルによるカップリング：
得られるアミン（1.0当量）を、DMF（10ml/1mモル）に溶解し、エチルジイソプロピルアミン（1.5当量）及び塩化アリールスルホン酸（1.0当量）を0℃で添加し、そして室温で1時間、攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製する。
【００７１】
段階４：臭素化：
臭素化される化合物（1.0当量）を、テトラヒドロフランに溶解し（5ml/1mモル）、そしてN−ブロモスクシンイミド（1.0当量）添加する。30分後、水を添加し、そして20分後、沈殿された結晶を吸引により濾過する。結晶が形成しない場合、水性相を酢酸エチルにより抽出し、そして組合された有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、残渣のクロマトグラフィー精製を行う。
【００７２】
段階５：鹸化：
エステル化合物（1.0当量）に、エタノール/水（1/1）中、19当量の1Mの水酸化ナトリウム溶液を添加する。室温での６時間後、エタノールを減圧下で除去し、水により希釈し、そしてpHを２に、10％水性硫酸により設定する。次に、沈殿された結晶を吸引により濾過する。
【００７３】
段階６：アリールボロン酸によるカップリング：
段階４の後に得られる臭素化合物（1.0当量）及びアリールボロン酸（1.5当量）を、トルエン/エタノール１：１（40ml/1mモルのエステル）に懸濁し、そして1Mの炭酸ナトリウム溶液（2.5当量）及び塩化リチウム（2.8当量）と共に混合する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（0.08当量）の添加の後、反応混合物を８時間、還流する。室温に冷却した後、それを酢酸エチル（70ml/1mモルのエステル）により希釈し、そしてセライト上で10分後、吸引する。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒の除去の後、残渣のクロマトグラフィー精製を行う。
【実施例】
【００７４】
例１：(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシプロピル)アミド：
【化６】
2008542422.tif 000008
【００７５】
段階１に従って、5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（155mg、0.33mモル）と、１−アミノ−２−プロパノール（0.027ml、0.35mモル）との反応及び続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール（0−10％のメタノール））の後、所望する化合物を、17％の収率（29mg）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ0.93 (d, 3H), 1.25 (s, 9H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1 H), 4.65 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 7.24-7.38 (m, 6H), 7.43 (d, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.91 (d, 1 H), 8.70 (t, 1H), 9.30 (s, 1H)。
【００７６】
上記の標記化合物についての出発材料を次の通りにして調製する：
1ａ)５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル：
【化７】
2008542422.tif 000009
【００７７】
段階２に従って、５−ニトロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸−エチルエステル（5.0g、19.0mモル）と、蟻酸アンモニウム（6.28g、99.5mモル）との炭素上パラジウム（500mg）の存在下での反応の後、所望する化合物を、89％の収率（3.92g）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.85 (dd, 1 H), 7.00 (d, 1 H)1 7.60 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H)。
【００７８】
１ｂ) 5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-エチルエステル：
【化８】
2008542422.tif 000010
【００７９】
段階３に従って、例1ａ）からの５−アミノ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（3.92ｇ、17.72mモル）と、４−tert−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（4.12g、17.72mモル）及びジイソプロピルエチルアミン（6.9ml、26.9mモル）との反応、続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（0−100％の酢酸エチル））の後、所望する化合物を、72％の収率（5.34g）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.20 (s, 9H), 1.25 (t, 3H)1 4.30 (q, 2H), 7.25 (dd, 1 H), 7.52 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.72 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H)。
【００８０】
１ｃ）3‐ブロモ-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸エチルエステル：
【化９】
2008542422.tif 000011
【００８１】
段階４に従って、例１ｂ）からの5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-エチルエステル(5.34mg、12.79mモル)と、N−ブロモスクシンイミド（2.30g、12.79mモル）との反応、続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（0−７０％の酢酸エチル））の後、所望する化合物を、94％の収率（5.98g）で得る。
NMR (600 MHz1 DMSO-d6):δ 1.25 (s, 9H), 1.32 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.30 (d, 1H)1 7.55 (d, 2H), 7.64 (d, 2H)1 7.92 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 10.10 (s, 1H)。
【００８２】
１ｄ）5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-エチルエステル：
【化１０】
2008542422.tif 000012
【００８３】
段階６に従って、例１ｃ）からの3‐ブロモ-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸エチルエステル(5.34mg、12.79mモル)と、N−ブロモスクシンイミド（2.30g、12.79mモル）との反応、続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル（0−７０％の酢酸エチル））の後、所望する化合物を、94％の収率（5.98g）で得る。
NMR (300 MHz1 DMSO-d6): δ1.22 (t, 3H)1 1.30 (s, 9H)1 4.33 (q, 2H)1 6.90 (d, 2H)1 7.30-7.32 (m, 3H)1 7.35-7.40 (m, 4H), 7.43 (d, 2H)1 8.02 (d, 1H)1 9.45 (s, 1 H)。
【００８４】
１ｅ）5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸：
【化１１】
2008542422.tif 000013
【００８５】
段階５に従って、１ｄ）からの5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)- 3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-エチルエステル（1.24ｇ、2.5mモル）と、エタノール/水（２：１、49ml）中、1Mの水酸化ナトリウム溶液との反応の後、所望する化合物を、定量的収量（1.18g）で得る。
NMR (300 MHz1 DMSO-d6):δ 1.30 (s, 9H)1 6.92 (d. 2H)1 7.30-7.42 (m, 7H), 7.50 (d, 2H)1 8.03 (d, 1 H), 9.45 (s, 1 H)。
【００８６】
例２：(+/-)-5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド：
【化１２】
2008542422.tif 000014
【００８７】
段階１に従って、5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（155mg、0.33mモル）と、２−アミノ−１−プロパノール（0.027ml、0.35mモル）との反応及び続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール（0−10％のメタノール））及び酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化の後、所望する化合物を、29％の収率（51mg）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ1.03 (d, 3H)1 1.25 (s, 9H), 3.15-3.40 (m, 2H)1 3.82-3.92 (m, 1 H); 4.65 (t, 1 H)1 6.92 (d, 2H)1 7.25-7.38 (m, 6H), 7.42 (d, 2H), 7.50 (S, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 9.25 (s, 1 H)。
【００８８】
例３：5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(テトラヒドロピラン-4-イル)アミド：
【化１３】
2008542422.tif 000015
【００８９】
段階１に従って、5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（155mg、0.33mモル）と、４−アミノテトラヒドロピラン（22ml、0.35mモル）との反応の後、所望する化合物を、50％の収率（92mg）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.25 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H 及び 水), 3.75-3.82 (m, 2H), 3.84 -3.93 (m, 1 H), 6.92 (d, 2H), 7.26-7.38 (m, 6H), 7.43 (d, 2H), 7.48 (s, 1 H)，17.92 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H)1 9.25 (S1 1H)。
【００９０】
例４：5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸-(2-モルホリン-4-イル-エチル)アミド：
【化１４】
2008542422.tif 000016
【００９１】
段階１に従って、5-(4-tert-ブチルベンゼンスルホニルアミノ)-3-フェニル-1-ベンゾチオフェン-2- カルボン酸（155mg、0.33mモル）と、N−（２−アミノエチル）−モルホリン（0.046ml、0.35mモル）との反応及び続くクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール（0−10％のメタノール））及び酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化の後、所望する化合物を、14％の収率（27mg）で得る。
NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 1.26 (s, 9H), 2.25-2.38 (m, 6H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 7.22-7.40 (m, 6H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.92 (d, 1 H), 8.65 (t, 1 H), 9.32 (s, 1 H)。
【００９２】
次の化合物を、同様にして生成した：
【表１】
2008542422.tif 000017
【００９３】
【表２】
2008542422.tif 000018
【００９４】
生物学的例：
例１：sAC−アッセイ：
適切な緩衝液システムにおいて、可溶性精子−特異的アデニル酸シクラーゼは、サイクリックアデノシン一リン酸（cAMP）及びピロリン酸へのアデノシン三リン酸（ATP）の反応を触媒する。次に、この手段において生成される遊離cAMPは競争検出技法に使用され、ここでcAMP−分子−ラベルされた、変性されたアロフィコシアニン−１分子（cAMP-XL665）へのユウロピウムクリプテート（Eu[K]）−ラベルされた抗−cAMP抗体（抗cAMP-Eu[K]-AK）の結合が妨げられる。外因性cAMPの不在下で、335nmでの励起の後、それは、抗-cAMP-EU[K]-AK(FRET-ドナー)とcAMP-XL665分子（FRET-受容体）との間の蛍光共鳴エネルギートランスファー（FRET）をもたらす。この工程は、FRET−受容体XL665の発光（665nm及び620nm）に基づいて、異なった時間（時間分解された）で定量化される。
【００９５】
シグナル低下（波比率として測定される：計算式：[（E665nm/E620nm）×10000]）は、cAMPの存在及び従って、sACの活性に寄与することができる。最初に、1.5μlの試薬物質（30％DMSOにおける）、すなわち溶媒対照におけるわずか30％のDMSOを、384−ウェル試験プレート（ポリスチレン；384、NV）におけるウェル当たりに導入する。次に、10μlの希sAC酵素溶液を回収する（300mモルのNaCl、10％グリセロール（pH7.6）中、酵素原液；水中、1.0mモルのMgCl2、0.2％のBSA、50mモルのトリス（pH7.5）における、中間及び最終酵素希釈度a）１：10及びｂ）１：2000）。酵素反応を、5μlのATP−基質溶液（水中、200μモルのATP）の添加により開始し、そしてインキュベーション（室温で25分）の後、5μlの停止溶液（PCS中、200μモルのEDTA）の添加により完結する。最終的に、全反応を、70μlのPBSの添加により、91.5μlの全体積に調節する。
【００９６】
次に、８μlの検出溶液１を、384−ウェル測定プレートのウェル中に導入する（測定プレート：ポリスチレン；384、SV−ブラック；検出溶液１：50μlのcAMP-XL665；950μlの再構成緩衝液；2200μlのPBS；cAMP-XL665：Cis Bio Kit：＃62AMPPEC説明書により特定されるように、凍結乾燥された生成物への5mlのH2Oの添加による生成；貯蔵：-80℃でアリコートされる）。次に、91.5μlからのの３μlを、試験プレートのその対応するくぼみに添加する。最終的に、８μlの検出溶液２（検出溶液２：50μlの抗cAMP-EU[K]-AK；950μlの再構成緩衝液；2200μlのPBS；抗cAMP-Eu[K]-AK：Cis Bio Kit: ＃62AMPPEC説明書により特定されるようにしての生成；貯蔵：-80℃でアリコートされる）の添加を行う。
【００９７】
室温での90分間の追加のインキュベーションの後、HTRS結果を、Packard Discovery上で、又はRubistar HTRF測定装置（遅れ：50μ秒；積分時間：400μ秒）により測定する。
【００９８】
例２：精液からのヒト精子の単離及び受精能獲得：
2.1. 精子の単離：
ヒト精子を、コロイド状シリカ粒子（商品名：Percoll又はISolate）に基づく２層グラジエントシステムにより精液から精製する。
【００９９】
精液当たり、それぞれ2.5mlの予備加熱された下部層（“90％ISolate下部層”、Irvine Company）を、15mlの遠心分離管（円錐形、プラスチック）中に導入し、そして2.5mlの予備加熱された上部層（“50％ ISolate上部層”、Irvine Company）により注意して被覆し、そして37℃で１時間以下、水浴にもどして維持する。グラジエントを、最大3mlの正常（精子の数、運動性及び融解に関して）な精液により注意して被覆する。精子の沈殿を、室温で25分間、1000xgで行う。ガラス細管により、両層を、精子ペレットのすぐ上の点に吸引する。
【０１００】
単離物グラジエントを洗浄するために、それぞれ約200μlに再懸濁される精子ペレットを、12mlのmHTF媒体（4mモルのNaHCO3；0.01％ BSA; 37℃）を含む15mlのプラスチック管中に除き、そして精子を1000xgで20分間、沈殿せしめる。媒体をペレットのすぐ上の点に吸引し、そしてmHTF媒体（4mモルのNaHCO3；0.01％ BSA；37℃）により、1000μlに調節する。精子の数を、Neubauer計数チャンバーにおいて決定し、そして任意には、mHTF媒体（4mモルのNaHCO3；0.01％ BSA；37℃）により、次の受精能獲得を、４×106個の精子/150μlに調節する。
【０１０１】
2.2. 受精能を獲得：
アクロソーム反応に対する試験物質の効果を試験する場合、精子は試験物質と共にプレインキュベートされるべきである。このプレインキュベーション（37℃でインキュベーターにおいて15分）は、受精能獲得の開始の前、精子における試験物質の侵入を可能にするために、すなわち精子、特に膜を十分に通過しない物質における結合部位の予備飽和を達成するために必要である。さらに、それは、BSAの高い脂質結合による受精能獲得におけるBSA濃度の上昇がサンプルにおける試験物質の効果的濃度の低下をもたらすので、必要である。
【０１０２】
試験物質を、DMSOに溶解し、そしてmHTF媒体（4mモルのNaHCO3；0.01％ BSA；37℃）により希釈し、その結果、400μlの最終受精能獲得サンプルにおいては、DMSO濃度は0.5％である。それぞれ150μlの上記調節された試験物質溶液を、個々の場合、150μlの精子懸濁液にピペットにより入れ、そして37℃で15分間、プレインキュベートする。精子の受精能獲得を、100μlのmHTF媒体（88mモルのNaHCO3；４％ BSA；37℃）の添加により開始する。最終の400μlの受精能獲得サンプルにおいては、精子濃度は10×106/mlであり、炭酸水素塩の濃度は4mモルであり、そしてBSA濃度は１％である。受精能獲得を、インキュベーターにおいて、37℃で３時間、実施する。
【０１０３】
受精能獲得を完結するために、個々のサンプル（それぞれ400μl）を、1.5mlのmHTF（4mモルのNaHCO3； 37℃）を、含む、15mlのサンプル管中に完全に移し、1000xgで５分間、遠心分離し、そして上清液を除去する。この段階により、高い量のタンパク質及び試験物質の両者を除く。
【０１０４】
例３：アクロソーム反応の流動細胞計測決定：
3.1. イオノフォア処理及び同時CD46-FITC染色によるアクロソーム反応の導入：
精子のアクロソーム反応（AR）を、透明帯（ZP）への精子の結合により誘導する。この場合、酵素がZPを通して卵母細胞への精子の侵入を可能にするアクロソームから開放される。ARの場合、精子細胞においては、それは、外部アクロソーム膜（OAM）による形質膜の部分的溶解をもたらす。精子細胞の頭部は、最終的に、内部アクロソーム膜（IAM）によってのみ制限される。CD46−抗原は、そのIAM上でのみ検出され得る。
【０１０５】
アクロソーム反応は、受精能獲得された精子上での適切な濃度のカルシウム−イオノフォアA23187によりインビトロで誘発され得るが、しかし受精能獲得されていない精子、又は試験物質により受精能獲得において阻害されている精子上では誘発され得ない。IAMに対するFITC−ラベルされた抗−CD46抗体（Pharmingen Company）の助けにより、アクロソーム反応された精子は、IAMが暴露されていないアクロソーム−損なわれていない精子とは、流動細胞計測器において区別され得る。DNA膜欠損、従って死亡した細胞のみを染色するDNA顔料エチジウムホモダイマー（EhD）による精子の同時染色により、死亡した精子を、生存精子から区別することができる。
【０１０６】
イオノフォア希釈溶液は、ARの誘発において非常に不安定であると思われ、そしてCD46-RITC溶液と共に同時染色のために混合されるべきであるので、その溶液は、試験の開始の前、調製され得ないが、しかしむしろ、受精能獲得調製の作業の間、生成されるべきである。
【０１０７】
精子ペレットを、残留上清液に再懸濁し、そして450μlのmHTF（4mモルのNaHCO3；0.01％のBSA；37℃）により、水浴（37℃）において希釈する。精子懸濁液の100μlアリコートを、調製されたFACS−流動管サンプル（水浴における）中にピペットにより移す。イオノフォア及びFITC−ラベルされた抗−CD46抗体を含む溶液150μlを、精子中にピペットにより移す。最終濃度は、800nモルのイオノフォア、及びmHTF（4mモルのNaHCO3；0.01％のBSA；37℃）中、抗−CD46抗体の１：125希釈度である。光から保護された精子を、水浴において37℃で30分間インキュベートする。
【０１０８】
インキュベーションを、3.5mlのPBS[0.1％のBSA]/サンプルの添加により停止し、続いて700xgで５分間、遠心分離（室温）し、そして続いて上清液を吸引する。遠心分離の後、サンプルを、測定の実施まで、ホットプレート上で暖かく維持する。
【０１０９】
3.2. EhD染色（死亡/生存アクロソーム反応された精子の区別のための）：
吸引した後、精子ペレットを、500μlの個々の新しく調製されたEhD溶液（PBS中、150nモルのEhD[w/o BSA]；37℃）と共に混合する。次に、サンプルを、流動細胞計測器（BD Facs Calibur）により測定することができる。測定を、488nmのレーザ励起波長で行い；測定当たり10,000個の精子を検出する。アクロソーム反応された精子を、530nmでFl-1フィルターを備えたCD46-FITCにより測定する。死亡した精子を、FL-2フィルターにおけるEhD−DNA染色により634nmで測定する。測定チャネルは、相応じて、お互いあらかじめの補正される。
【０１１０】
3. 3:評価：
精子を、SSC−H（横向きのばらつき）Dotblot対 FSC-H（前方向のばらつき）から非常に均等な細胞集団として選択する。２色蛍光染色が使用されるので、その評価は、FSC対SSC  Dothlotからの選択された精子集団と共に、FL-1（EhD, X−軸）対FL-2（FITC-CD46, Y-軸）におけるコードラント分析の助けにより行われる：
【０１１１】
【表３】
2008542422.tif 000019
【０１１２】
誘発された、アクロソーム反応された精子の％（＝“IAR[％]”）を計算するために、Q3及びQ4からの生存精子のみを使用し、そしてそれらの合計数を100％に等しく設定する。次に、IARを、次の通りに計算する：
IAR[％]＝LR×100/（LL＋LR)
【０１１３】
精子の一部は、イオノフォアの添加を伴わないで、アクロソーム反応を自発的に受ける（＝“SAR[％]”）。従って、イオノフォアの添加を伴わないで同一に処理された精子の測定はまたすでに取られている。SARを、IARと同時にして計算する。イオノフォアにより実際誘発されるアクロソーム反応（＝“ARIC[％]”）を、差異として計算する：ARIC＝IAR-SAR。
【０１１４】
sAC−介在性受精能獲得に対する本発明のインヒビターの効果（イオノフォア誘発されたアクロソーム反応を受ける精子の能力として測定される）の次の分析のために、陽性受精能獲得対照におけるアクロソーム反応された精子の％（＝試験物質なしに、25mモルのNaHCO3；１％BSAと共にmHTF媒体のインキュベーション）を、100％で設定する。試験物質が添加されている、アクロソーム反応についての精子の能力が、この最大アクロソーム反応に対して示される。
【０１１５】
使用される材料：
mHTF＝変性されたヒト気管流体（Irvine Scientific Company）、ダルベッコのリン酸緩衝溶液（Gibco Company）（Ca2+, Mg2+, 1g/lのD−グルコース、36mg/lのピルビン酸ナトリウム、w/oフェノールレッド、w/o NaHCO3）；ウシ血清アルブミン、画分V（Fluka Company）;ジメチルスルホキシド（DMSO）無水物（Merck Company）；炭酸水素ナトリウムの7.5％溶液（893mモル）（Irvine Scientific Company）；単離物グラジエント（Irvine Scientific Company）；イオノフォア−A23187遊離酸（Calbiochem Company）；エチジウムホモダイマー（EhD）（Molecular Probe Company）、マウス抗ヒトCD46：FITC（Pharmingen Company）。
【０１１６】
引用文献：
J. W. Carver-Ward, Human Reproduction Vol. 11, No. 9, pp:1923 ff, 1996 High Fertilization Prediction byFlow Cytometric Analysis of the CD46 Antigen on the Inner Acrosomal Membrane of Spermatozoa；
O. J. D'Cruz, G. G. Haas, Fertility and Sterility Vol. 65, No. 4, pp: 843 ff, 1996 Fluorescence-Labeled Fucolectins are Superior Markers for Flow CytometricQuantitation of the Sperm Acrosome Reaction；
E. Nieschlag, H. M. Behre, Andrology, Springer Verlag 1996。
【０１１７】
例：
【表４】
2008542422.tif 000020
【０１１８】
IC50値により表される、可溶性アデニル酸シクラーゼの阻害に関して、本発明の化合物は、すでに知られているカテコールエストロゲン（OH−エストラジオール）よりも高い活性を示すことが表から見出され得る。カテコールエストロゲンは毒性であり、従って本発明の化合物は既知化合物よりもかなり卓越している。
【国際調査報告】
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