(57)【要約】式（Ｉ）の複素環置換三環式化合物、あるいは該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物、異性体またはラセミ混合物（ここで、2008515899.tif 000148は、任意の二重結合を表わし、点線は、必要に応じて、結合または結合なしであり、これは、原子価要件で許容されるように、二重結合または単結合を生じ、ここで、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｍ、Ｘ、Ｊ、ｎ、Ｈｅｔ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ３２およびＲ３３は、本明細書中で定義されており、残りの置換基は、本明細書中で定義したとおりであり、そして開示されている）、ならびにそれらを含有する薬学的組成物、および該化合物を投与することにより、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全および癌に関連した疾患を処置する方法。他の心血管剤との併用療法もまた、特許請求される。2008515899.tif 000149
2008515899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉで表わされる化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008515899.tif 000098
ここで、
【化２】
2008515899.tif 000099
は、原子価要件で許容されるように、二重結合または単結合を表わす；但し、Ｒ３は、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部であるとき、存在しない；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−．−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2008515899.tif 000100
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｅは、
【化４】
2008515899.tif 000101
または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１または２である；
Ａ、Ｇ、ＭおよびＪは、別個に、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【化５】
2008515899.tif 000102
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化６】
2008515899.tif 000103
からなる群から選択される；
Ｘは、
【化７】
2008515899.tif 000104
−ＣＨ−または−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、ＭおよびＸの選択は、隣接酸素またはイオウ原子を生じない；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、全てのｎ変数が０にはなり得ない；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子の単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるが、但し、該ヘテロ芳香族基には、隣接酸素またはイオウ原子が存在しておらず、ここで、環窒素は、アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、ここで、各Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換したヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換したアルコキシ；アリール；１個〜３個の置換基で置換したアリールであって、該置換基は、別個に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３；または以下：−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換したアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリール；
ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接炭素は、必要に応じて、メチレンジオキシ基と共に、環を形成できる；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合するとき、一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化８】
2008515899.tif 000105
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される；
Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ＝（ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９または−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、水素またはアルキルである；
各Ｒ１３は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；ここで、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成でき、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された該環は、必要に応じて、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の環原子のスピロ環式環またはヘテロスピロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロスピロ環式環は、２個〜５個の炭素環原子と１個または２個のヘテロ環原子とを含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される；
Ｒ１６は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ａは、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルである；
Ｒ１７は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２または置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環式環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化９】
2008515899.tif 000106
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接しておらず、該環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２１は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される；あるいは２個の隣接するＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である；
Ｒ２３は、
【化１０】
2008515899.tif 000107
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、別個に、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；あるいはＲ２３は、以下である：アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；置換シクロアルキルであり、該置換シクロアルキルは、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換アルキルであって、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されている；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２７は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで置換されている；
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、別個に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合でき、以下の環構造Ｑを形成する：
【化１１】
2008515899.tif 000108
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルである；
Ｑは、縮合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、４個〜８個の原子のＲ−置換複素環であり、該Ｒ−置換複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択されるが、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接し得ない；あるいは
Ｑは、
【化１２】
2008515899.tif 000109
である；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、そして該炭素原子を持つＲ１０およびＲ１１が二重結合により連結されるとき、Ｒ１０およびＲ１１は、存在しない；
Ｒは、１個〜５個の部分であり、そして各Ｒは、別個に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３４は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３８は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは隣接環炭素上の２個のＲ３８基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３９は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４０は、別個に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシである；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４２は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４７は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルである；
Ｒ４９およびＲ５０は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ５１およびＲ５２は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ５１およびＲ５２は、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基であり、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルである；そして
Ｒ５４は、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；１個〜３個の置換基で置換したシクロアルキルであって、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；１個〜３個の置換基で置換したチオアルキルおよびアルキルであって、該置換基は、尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される；
化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、存在せず、そして二重結合が、Ｘと、Ｒ３が存在する場合に結合する炭素との間に存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３２およびＲ３３が、結合して、環Ｑを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｎについて、ｎが、１であり、そしてＭｎが、存在せず、ここで、式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１３】
2008515899.tif 000110
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、−ＣＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが、−ＣＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊｎについて、ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｎが、酸素であり、Ｇが、−ＣＨ（Ｍｅ）であり、そしてＭｎが、存在せず、ここで、式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１４】
2008515899.tif 000111
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９または−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている、
化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、環炭素によりＢに結合されたピリジルであり、そして１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２１−フェニルおよびＲ２１−ピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、該置換アリールが、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３２およびＲ３３が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３が、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑが、
【化１５】
2008515899.tif 000112
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは
２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【化１６】
2008515899.tif 000113
である、
化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷが、以下：
【化１７】
2008515899.tif 000114
【化１８】
2008515899.tif 000115
【化１９】
2008515899.tif 000116
のように定義される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換した環炭素を経由してＢに結合されたピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【化２０】
2008515899.tif 000117
である；
そして
Ｒ３は、以下：
【化２１】
2008515899.tif 000118
のように定義される、
化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９または−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは
２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【化２２】
2008515899.tif 000119
である、
化合物。
【請求項２３】
Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷが、以下：
【化２３】
2008515899.tif 000120
【化２４】
2008515899.tif 000121
【化２５】
2008515899.tif 000122
のように定義される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物であって、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換したヘテロアリールである；
Ｗは、ハロゲンまたはＣＮで置換したアリールである；
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【化２６】
2008515899.tif 000123
であり、そして
Ｒ３は、以下：
【化２７】
2008515899.tif 000124
のように定義される、
化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９または−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８は、水素である；
Ｒ１９は、Ｏ−アルキルまたはＮＨ２である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する、
化合物。
【請求項２６】
Ｑが、シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、置換シクロヘキシルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、ハロゲンまたはＣＮで置換したフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ハロゲンが、Ｆである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ３、−Ｏ−フェニルまたは
【化２８】
2008515899.tif 000125
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
以下：
【化２９】
2008515899.tif 000126
からなる群から選択される、式Ｉの化合物。
【請求項３２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３０】
2008515899.tif 000127
ここで、Ｗ、Ｒ３、Ｒ３２およびＲ３３は、以下：
【化３１】
2008515899.tif 000128
【化３２】
2008515899.tif 000129
【化３３】
2008515899.tif 000130
【化３４】
2008515899.tif 000131
のように定義される、
化合物。
【請求項３３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３５】
2008515899.tif 000132
ここで、Ｒ３は、以下：
【化３６】
2008515899.tif 000133
のように定義される、
化合物。
【請求項３４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３７】
2008515899.tif 000134
ここで、Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷは、以下：
【化３８】
2008515899.tif 000135
【化３９】
2008515899.tif 000136
【化４０】
2008515899.tif 000137
のように定義される、
化合物。
【請求項３５】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４１】
2008515899.tif 000138
ここで、Ｒ３は、以下：
【化４２】
2008515899.tif 000139
のように定義される、
化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、存在せず、ここで、二重結合が、Ｘと、カルボニル基とＪｎとの間の炭素との間の環結合部に存在する：
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する、
化合物。
【請求項３７】
次式を有する、請求項３６に記載の化合物：
【化４３】
2008515899.tif 000140
ここで、Ｗは、
【化４４】
2008515899.tif 000141
である、
化合物。
【請求項３８】
次式を有する、請求項３６に記載の化合物：
【化４５】
2008515899.tif 000142
ここで、Ｗは、
【化４６】
2008515899.tif 000143
である、
化合物。
【請求項３９】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４７】
2008515899.tif 000144
ここで、Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である、
化合物。
【請求項４０】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４８】
2008515899.tif 000145
。
【請求項４１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４９】
2008515899.tif 000146
。
【請求項４２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５０】
2008515899.tif 000147
。
【請求項４３】
有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
トロンビンレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４５】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４６】
前記炎症性疾患または状態が、過敏性腸症候群、コーン病、腎炎、あるいは消化管、肺、膀胱、消化管または他の臓器の放射線誘発性または化学療法誘発性の増殖性障害または炎症性障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記呼吸器疾患または状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を投与する工程を包含する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果を処置する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、少なくとも１種の付加的な心血管剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５２】
前記付加的な心血管剤が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝血剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記付加的な心血管剤が、アスピリン、ｃａｎｇｒｅｌｏｒまたはクロピドグレルビサルフェートである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記付加的な心血管剤が、アスピリンおよびクロピドグレルビサルフェートである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記付加的な心血管剤が、アスピリンおよびｃａｎｇｒｅｌｏｒである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
カンナビノイドレセプターを阻害する方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５７】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
単離した形態の請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルセコヒンバシン（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ  ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）誘導体に関し、これらは、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性疾患、および癌に関連する疾患の処置において、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用であり得る。トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、プロテアーゼ活性化レセプター−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとして公知である。本発明の化合物はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）の処置のためのカンナビノイド（ＣＢ２）レセプターインヒビターとして有用であり得る。本発明はまた、上記化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは、様々な細胞型において種々の活性を有することが公知である。トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞型に存在することが公知である。従って、トロンビンレセプターアンタゴニストが、血栓障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化性障害、および線維増殖性（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）障害の処置、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害おいて、有用であると予測される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプターに関するアミノ酸の置換に関する構造活性研究に基づいて、同定されている。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドが、強力なトロンビンレセプターアンタゴニストとして開示される（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニン−ｐ−グアニジノフェニルアラニン−ロイシン−アルギニン−ＮＨ２、およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニン−ｐ−グアニジノフェニルアラニン−ロイシン−アルギニン−アルギニン−ＮＨ２）。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１において開示される。
【０００４】
カンナビノイドレセプターは、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。それらは、主にＣＢ１ニューロンレセプターと主にＣＢ２末梢レセプターとに分類される。これらのレセプターは、アデニル酸シクラーゼ、ならびにＣａ＋２電流およびＫ＋電流を調節することにより、それらの生物学的作用を発揮する。ＣＢ１レセプターの効果が主に中枢神経系に関連する一方で、ＣＢ２レセプターは、気管支の収縮、免疫調節、および炎症に関連する末梢効果を有すると考えられる。そういうものとして、選択的ＣＢ２レセプター結合剤は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および胃腸管の炎症障害、ならびに気道障害（例えば、可逆性気道閉塞、慢性喘息、および気管支炎）に関連する疾患の調節において処置的有用性を有することが期待される（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００５】
次式のピペリジンアルカロイドであるヒンバシン（Ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして、同定されている：
【０００６】
【化５１】
2008515899.tif 000003
（＋）−ヒンバシンの全合成は、非特許文献４で開示されている。
【０００７】
置換三環式トロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献２、特許文献３ならびに米国特許第出願第０９／８８０２２２号（特許文献４）および第１０／２７１７１５号で開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１９９６），ｐ．４８７９−４８８７
【非特許文献２】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（８），（１９９９），６３５
【非特許文献３】Ｍ．Ｂｅｎｓａｉｄ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．６３（４），（２００３），９０８
【非特許文献４】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，１１８（１９９６），ｐ．９８１２−９８１３
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉで表わされる化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩を提供する：
【０００９】
【化５２】
2008515899.tif 000004
ここで、
【００１０】
【化５３】
2008515899.tif 000005
は、原子価要件で許容されるように、二重結合または単結合を表わす；但し、Ｒ３は、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部であるとき、存在しない；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３、−（ＣＨ２）Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−．−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１１】
【化５４】
2008515899.tif 000006
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｅは、
【００１２】
【化５５】
2008515899.tif 000007
または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１または２である；
Ａ、Ｇ、ＭおよびＪは、別個に、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【００１３】
【化５６】
2008515899.tif 000008
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１４】
【化５７】
2008515899.tif 000009
からなる群から選択される；
Ｘは、
【００１５】
【化５８】
2008515899.tif 000010
−ＣＨ−または−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、ＭおよびＸの選択は、隣接酸素またはイオウ原子を生じない；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、全てのｎ変数が０にはなり得ない；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子の単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるが、但し、該ヘテロ芳香族基には、隣接酸素またはイオウ原子が存在しておらず、ここで、環窒素は、アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、ここで、各Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換したヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換したアルコキシ；アリール；１個〜３個の置換基で置換したアリールであって、該置換基は、別個に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３；または以下で必要に応じて置換したアルキル：−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリール；ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接炭素は、必要に応じて、メチレンジオキシ基と共に、環を形成できる；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合するとき、一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１６】
【化５９】
2008515899.tif 000011
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される；
Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ＝（ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９または−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、水素またはアルキルである；
各Ｒ１３は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；ここで、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成でき、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された該環は、必要に応じて、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の環原子のスピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、ここで、該ヘテロスピロ環は、２個〜５個の炭素環原子と１個または２個のヘテロ環原子とを含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される；
Ｒ１６は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ａは、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルである；
Ｒ１７は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２または置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【００１７】
【化６０】
2008515899.tif 000012
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接しておらず、該環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２１は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される；あるいは２個のＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である；
Ｒ２３は、
【００１８】
【化６１】
2008515899.tif 000013
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、別個に、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；あるいはＲ２３は、以下である：アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；置換シクロアルキルであり、該置換シクロアルキルは、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換アルキルであって、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されている；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２７は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで置換されている；
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、別個に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合でき、以下の環構造Ｑを形成する：
【００１９】
【化６２】
2008515899.tif 000014
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルである；
Ｑは、縮合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、４個〜８個の原子のＲ−置換複素環であり、該Ｒ−置換複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択されるが、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接し得ない；あるいは
Ｑは、
【００２０】
【化６３】
2008515899.tif 000015
である；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、そして該炭素原子を持つＲ１０およびＲ１１が二重結合により連結されるとき、Ｒ１０およびＲ１１は、存在しない；
Ｒは、１個〜５個の部分であり、そして各Ｒは、別個に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３４は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３８は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ−ヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは隣接環炭素上の２個のＲ基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３９は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４０は、別個に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシである；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４２は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４７は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキル；
Ｒ４９およびＲ５０は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）Ｓ−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ５１およびＲ５２は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ５１およびＲ５２は、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基であり、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルである；そして
Ｒ５４は、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；１個〜３個の置換基で置換したシクロアルキルであって、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；１個〜３個の置換基で置換したチオアルキルおよびアルキルであって、該置換基は、尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される；
化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。
【００２１】
式Ｉの少なくとも１種の化合物と薬学的に受容可能な担体とを含有する薬学的組成物もまた、提供されている。本発明の化合物は、心血管または循環器疾患または状態、炎症性疾患または状態、呼吸器疾患または状態、癌、急性腎不全、アストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果を処置するためのトロンビンレセプターアンタゴニストまたはＰＡＲ−１アンタゴニストとして、有用であり得る。
【００２２】
本発明のトロンビンレセプターアンタゴニスト化合物は、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性および／または抗凝血性活性を有し得る。本発明の化合物によって処置される血栓症関連疾患には、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性脳卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、他の心血管疾患、脳虚血、炎症障害、および癌、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害が挙げられる。
【００２３】
本発明の特定の実施形態はまた、１種またはそれ以上の心血管剤と組み合わせて、式Ｉの少なくとも１種の化合物を使用する方法に関する。このような組み合わせは、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果の処置に有用であり得る。本発明の組み合わせは、列挙した疾患の１つより多くを処置する際に、有用であり得ることが考慮される。
【００２４】
薬学的に受容可能な担体中に式Ｉの少なくとも１種の化合物の有効量と少なくとも１種の付加的な心血管剤とを含有する薬学的組成物もまた、提供されている。
【００２５】
本発明の実施形態は、例えば、血栓症、血小板凝集、凝血、癌、炎症性疾患または呼吸器疾患を処置するために、１種またはそれ以上の付加的な心血管剤と組み合わせて、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号、米国特許第６，６４５，９８７号、米国特許第出願第１０／２７１７１５号（これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）でのいずれかで開示されたトロンビンレセプターアンタゴニストを使用することに関する。特に、本発明は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果の処置において、該組み合わせを使用する方法に関する。薬学的に受容可能な担体と共に、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号、米国特許第６，６４５，９８７号、米国特許第出願１０／２７１７１５号のいずれかで開示されたトロンビンレセプターアンタゴニストと、心血管剤とを含有する薬学的組成物が提供されている。
【００２６】
さらに、本発明の組み合わせは、キットとして提供でき、このキットは、単一パッケージで、薬学的組成物中の式Ｉの少なくとも１種の化合物と、心血管剤を含有する別の薬学的組成物とを含有することが考慮される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表わされる化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供し、ここでも種々の部分は、上記のとおりである。
【００２８】
式Ｉの化合物について、式Ｉの化合物の好ましい実施形態は、以下のとおりである：
【００２９】
【化６４】
2008515899.tif 000016
ここで、Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である。
【００３０】
式Ｉの化合物の好ましい追加実施形態は、以下のとおりである：
【００３１】
【化６５】
2008515899.tif 000017
。
【００３２】
式Ｉのさらに好ましい実施形態は、以下のとおりである：
【００３３】
【化６６】
2008515899.tif 000018
【００３４】
【化６７】
2008515899.tif 000019
。
【００３５】
式Ｉのさらに好ましい実施形態は、以下のとおりである：
【００３６】
【化６８】
2008515899.tif 000020
。
【００３７】
式Ｉの化合物の一実施形態では、Ｒ３は、存在せず、そして二重結合は、Ｘと、Ｒ３が存在する場合に結合する炭素との間に存在している。
【００３８】
式Ｉの化合物の実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、環Ｑを形成する。
【００３９】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ａは、Ｏである。
【００４０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ａｎについて、ｎは、１である。
【００４１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｍｎについて、ｎは、０である。
【００４２】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｇは、−ＣＲ１Ｒ２−である。
【００４３】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ１は、水素であり、そしてＲ２は、メチルである。
【００４４】
式Ｉの化合物の実施形態では、Ｊは、−ＣＲ１Ｒ２−である。
【００４５】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｊｎについて、ｎは、１である。
【００４６】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
【００４７】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である。
【００４８】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９または−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である。
【００４９】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている。
【００５０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｈｅｔは、ヘテロアリールである。
【００５１】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｗは、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、該置換アリールは、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている。
【００５２】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【００５３】
【化６９】
2008515899.tif 000021
である。
【００５４】
式Ｉの化合物の追加実施形態では、Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである。
【００５５】
Ｗは、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、該置換アリールは、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【００５６】
【化７０】
2008515899.tif 000022
である。
【００５７】
式Ｉの化合物の追加実施形態では、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換したヘテロアリールである；
Ｗは、ハロゲンまたはＣＮで置換したアリールである；
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【００５８】
【化７１】
2008515899.tif 000023
である；そして
Ｒ３は、以下のように定義される：
【００５９】
【化７２】
2008515899.tif 000024
。
【００６０】
式Ｉの化合物の追加実施形態では、Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９または−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである。
【００６１】
Ｗは、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、該置換アリールは、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【００６２】
【化７３】
2008515899.tif 000025
である。
【００６３】
式Ｉの化合物の追加実施形態では、Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換したヘテロアリールである；
Ｗは、ハロゲンまたはＣＮで置換したアリールである；
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【００６４】
【化７４】
2008515899.tif 000026
である；そして
Ｒ３は、以下のように定義される：
【００６５】
【化７５】
2008515899.tif 000027
。
【００６６】
式Ｉの化合物の追加実施形態では、Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９または−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８は、水素である；
Ｒ１９は、Ｏ−アルキルまたはＮＨ２である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する。
【００６７】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｑは、シクロアルキルであり、好ましくは、Ｑは、シクロヘキシルである。
【００６８】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｗは、ハロゲンまたはＣＮで置換したフェニルである。
【００６９】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、前記ハロゲンは、Ｆである。
【００７０】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ３、−Ｏ−フェニルまたは
【００７１】
【化７６】
2008515899.tif 000028
である。
【００７２】
本発明の化合物群は、以下からなる群から選択される：
【００７３】
【化７７】
2008515899.tif 000029
。
【００７４】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、以下の構造の化合物：
【００７５】
【化７８】
2008515899.tif 000030
ここで、Ｒ３、Ｒ３２およびＲ３３は、本明細書中で定義されている。
【００７６】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、以下の構造の化合物：
【００７７】
【化７９】
2008515899.tif 000031
ここで、Ｒ３は、本明細書中で定義されている。
【００７８】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する。
【００７９】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、以下の構造の化合物：
【００８０】
【化８０】
2008515899.tif 000032
ここで、Ｗは、
【００８１】
【化８１】
2008515899.tif 000033
である。
【００８２】
式Ｉの化合物の別の実施形態では、以下の構造の化合物：
【００８３】
【化８２】
2008515899.tif 000034
ここで、Ｗは、
【００８４】
【化８３】
2008515899.tif 000035
である。
【００８５】
上記に使用される場合、および本開示全体を通して、以下の用語は、そうでないことが示されない限り、以下の意味を有するものと理解される。
【００８６】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
【００８７】
「被験体」は、哺乳動物および非哺乳動物の両方を含む。
【００８８】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００８９】
以下の定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００９０】
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００９１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【００９２】
「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。
【００９３】
「アルケニル」とは、その鎖の中に、１個またはそれ以上の二重結合を含有する脂肪族炭化水素基（これは、直鎖または分枝炭素鎖であり得る）を意味し、これは、共役または非共役であり得る。有用なアルケニル基は、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約６個の炭素原子を含有できる。このアルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換でき、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択される。適当なアルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００９４】
アルキルまたはアルケニル鎖が２個の他の変数と結合し、従って、二価である場合、それぞれ、アルキレンおよびアルケニレンとの用語が使用される。
【００９５】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９６】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト、メタおよびパラ置換が挙げられる。
【００９７】
「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：
【００９８】
【化８４】
2008515899.tif 000036
。
【００９９】
「Ｂｏｃ」との用語は、Ｎ−第三級ブトキシカルボニルを意味する。
【０１００】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。
【０１０１】
「シクロアルケニル」とは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」（これらは、同一または異なり得、上で定義されている）で置換できる。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０１０２】
「シクロアルキレン」とは、対応する二価環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【０１０３】
「ジヒドロキシアルキル」とは、２個の異なる炭素原子上の２個のヒドロキシで置換されたアルキル鎖を意味する。
【０１０４】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」とは、それぞれ、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）。「ハロアルキル」とは、１個〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【０１０５】
「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【０１０６】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【０１０７】
「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せであるが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素がアルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリジンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１、２，４−トリアジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジル、７−アザインドリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。
【０１０８】
「Ｈｅｔ」との用語は、すぐ上で定義したような単環、二環式およびベンゾ縮合ヘテロアリールにより、例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環員により、Ｂ基に結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル，３−ピリジルまたは２−キノリルである）。Ｈｅｔ環は、任意の利用可能な環炭素において、Ｗ基で置換できる；Ｈｅｔ環には、１個〜４個のＷ置換基が存在できる。
【０１０９】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロシクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロシクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。
【０１１０】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子には、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素原子にも、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：
【０１１１】
【化８５】
2008515899.tif 000037
。
【０１１２】
また、互変異性形状、例えば、以下の部分は、本発明の特定の実施形態において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：
【０１１３】
【化８６】
2008515899.tif 000038
。
【０１１４】
「ヘテロスピロ環式」との用語は、３個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、このヘテロ原子は、隣接していない。
【０１１５】
「アルキルアミノ」とは、アルキル−アミノ基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アミノを介している。
【０１１６】
「アルキルアミノアルキル」とは、アルキル−アミノ−アルキル基を意味し、こで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１１７】
「アルキルシクロアルキルアルキル」とは、アルキル−シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、このアルキル基およびシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１１８】
「アルキルヘテロアリール」とは、アルキル−ヘテロアリール基を意味し、ここで、このアルキル基およびヘテロアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、ヘテロアリールを介している。
【０１１９】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、アルキル−ヘテロシクロアルキル基を意味し、ここで、このアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、ヘテロシクロアルキル基を介している。
【０１２０】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」とは、アルコキシ−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、このアルコキシ基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１２１】
「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０１２２】
「ハロアルキル」とは、ハロ−アルキル基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なハロアルキル基の非限定的な例には、フルオロメチルおよびジフルオロメチルが挙げられる。
【０１２３】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１２４】
「ヘテロアリールアルケニル」とは、ヘテロアリール−アルケニル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルケニルは、先に記述したとおりである。好ましいヘテロアリールアルケニルは、低級アルケニル基を含有する。その親部分への結合は、アルケニル基を介している。
【０１２５】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロシクリル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１２６】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」とは、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このヘテロシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル原子を介している。
【０１２７】
「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、ヘテロアリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリール基およびアルコキシアルキル基は、上記のとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１２８】
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０１２９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０１３０】
「アミノアルキル」とは、アミノ−アルキル基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキルを介している。
【０１３１】
「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０１３２】
「アルケニルオキシ」とは、アルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルケニル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１３３】
「アルキニルオキシ」とは、アルキニル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルケニル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１３４】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、エーテル酸素を介している。
【０１３５】
「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、酸素原子を介している。
【０１３６】
「アルコキシアルキル」または「アルキルオキシアルキル」とは、アルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、このアルコキシ基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、エトキシエチル、メトキシメチルおよびエトキシメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１３７】
「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１３８】
「アリールオキシアルキル」とは、アリール−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、このアリール基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシアルキル基の非限定的なフェノキシメチルおよびナフトキシメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１３９】
「アリールアルコキシアルキル」とは、アリール−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、このアリール基およびアルコキシアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１４０】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフチレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。
【０１４１】
「アリールアルケニル」とは、アリール−アルケニル基を意味し、ここで、このアリール基およびアルケニル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルケニルを介している。
【０１４２】
「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４３】
「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、このアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４４】
「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、このアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。
【０１４５】
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１４６】
「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１４７】
「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。
【０１４８】
「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１４９】
「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。
【０１５０】
「シクロアルケニルオキシ」とは、シクロアルケニル−Ｏ−基を意味し、ここで、このシクロアルケニル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル原子を介している。
【０１５１】
「シクロアルキルアルキル」とは、シクロアルキル−アルキル基を意味し、ここで、このシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１５２】
「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」とは、シクロアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、このシクロアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、エーテル原子を介している。
【０１５３】
「シクロアルキルオキシアルキル」とは、シクロアルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、このシクロアルキル基およびアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１５４】
「ハロアルコキシアルキル」とは、ハロアルコキシアルキル基を意味し、ここで、このアルコキシアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１５５】
「ヘテロシクリルアルコキシアルキル」とは、ヘテロシクリル−アルコキシアルキル基を意味し、ここで、このアルコキシアルキル基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、アルキル基を介している。
【０１５６】
【化８７】
2008515899.tif 000039
で表わされる「任意の二重結合」とは、少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在できることを意味する；この二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない。
【０１５７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と結合して、環を形成するとき、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４−位置の窒素で、Ｒ７基により置換され得る。
【０１５８】
上記記載（ここで、例えば、Ｒ４およびＲ５は、一群の置換基から別個に選択されると言われている）は、Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素に結合されるとき、別個に選択されることを意味するが、また、Ｒ４またはＲ５変数が分子内で１回より多く出現するとき、これらの出現は、別個に選択されることを意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４の各存在は、同じＱ環内の任意の他のＲ１３またはＲ１４とは無関係である。当業者は、この置換基の大きさおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を与えることを認識する。
【０１５９】
「置換（した）」との用語は、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【０１６０】
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１６１】
ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。
【０１６２】
式Ｉの化合物における
【０１６３】
【化８８】
2008515899.tif 000040
との構造は、任意の二重結合を表わし、点線は、結合または結合なしであり、これは、原子価要件で許容されるように、二重結合または単結合を生じる；但し、Ｒ３は、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部であるとき、存在しない．
本明細書中の教本、スキーム、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意のヘテロ原子だけでなく任意の炭素原子は、それらの原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【０１６４】
ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状であることを意味する。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）から分かる。
【０１６５】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ２など）が、任意の成分または式Ｉにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。
【０１６６】
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
【０１６７】
本明細書中では、本発明の化合物のプロドラッグ、溶媒和物および共結晶もまた、考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１６８】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１６９】
共結晶は、活性医薬中間体と不活性分子（これは、組み合わせた形状まで、結晶化度を生じる）とを組み合わせることにより形成される結晶性超構造である。共結晶は、しばしば、その共結晶の性質に依存して、異なる割合で、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、コハク酸など）と塩基性アミン（例えば、本発明の式Ｉで表わされるもの）との間で製造される。（Ｒｍｅｎａｒ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，８４５６）。
【０１７０】
「有効量」または「治療有効量」とは、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【０１７１】
式Ｉの化合物は、塩を形成でき、これらもまた、本発明の範囲内である。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、特に明記しない限り、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
【０１７２】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（著）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０１７３】
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸との塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
【０１７４】
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。
【０１７５】
式Ｉの化合物、それらの塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
【０１７６】
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物、共結晶も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
【０１７７】
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれると解釈される。
【０１７８】
本発明に従った化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式Ｉの化合物は、トロンビンレセプターアンタゴニストとして有用なノルセコヒンバシン誘導体であり得る。
【０１７９】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式（Ｉ）の化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式Ｉの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。式（Ｉ）の化合物の多形形状は、結晶性であろうと非晶質であろうと、また、本発明の一部と見なされる。
【０１８０】
当業者は、式Ｉの化合物のいくつかについて、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解する。
【０１８１】
本発明の典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：
【０１８２】
【化８９】
2008515899.tif 000041
絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【０１８３】
当業者は、式Ｉのいくつかの化合物について、一方の異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解する。
【０１８４】
本発明の化合物は、一般に、以下に従ったプロセスにより、調製される。
【０１８５】
以下の化合物、中間体およびプロセスのいくつかは、米国特許第６，０６３，８４７号、米国特許第６，３２６，３８０号、米国特許第６，６４５，９８７号、米国特許出願番号第１０／２７１７１５号（これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている）で開示された方法により、実施できる。
【０１８６】
以下は、出発物質および式Ｉの化合物を調製する実施例である。これらの手順において、以下の略語を使用する：
ｒｔ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ：エチルエーテル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＢｎＯＣＨ２Ｃｌ：ベンジルクロロメチルエーテル
ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＤＢＡＤ：アゾジカルボン酸ジ−第三級ブチル
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＰｈＳｅＢｒ：臭化フェニルセレン
ＰＳ：高分子に支持された
ＰＳ−ＥＤＣ：高分子支持ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩
ＰＳ−ＮＣＯ：高分子支持イソシアネート
ＰＳ−Ｔｒｉｓ−ＮＨ２：高分子支持トリスアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４：チタンイソプロポキシド；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳｌ：ヨウ化トリメチルシリルまたはヨードトリメチルシラン。
【０１８７】
（７ａ−カルボン酸およびアミド）
これらの７ａ−カルボン酸は、以下の代表的な手順により、調製できる：
【０１８８】
【化９０】
2008515899.tif 000042
化合物１（２．５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、アルゴン下にて、ＬＨＭＤＳ（９．８８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液９．９ｍＬ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。その温度を−７８℃まで低下させ、そしてシアノギ酸メチル７８５μＬ（９．８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、約７５ｍＬの硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）六水和物水溶液（１０％ｗ／ｖ）を加え、次いで、この混合物を、３つの部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用する）で精製すると、２．４７ｇの化合物２が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）。
【０１８９】
化合物２（２．４７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ２下にて、三臭化ホウ素（１１．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、約３０分間撹拌した。この反応混合物を、約５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そのｐＨを、炭酸水素ナトリウム水溶液で約ｐＨ＝４まで調節し、この混合物を、３つの部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、２．３２ｇの化合物３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．１（ＭＨ＋）。
【０１９０】
（７ａ−カルボキサミド）
【０１９１】
【化９１】
2008515899.tif 000043
この酸は、標準的なカップリング手順を使用して、アミド４に変換できる。市販のアミンまたは合成により調製できるアミンのいずれかを使用して、多種多様なアミド類似物を調製した。以下の表は、これらの類似物のいくつかを要約する。
【０１９２】
【化９２】
2008515899.tif 000044
【０１９３】
【化９３】
2008515899.tif 000045
【０１９４】
【化９４】
2008515899.tif 000046
【０１９５】
【化９５】
2008515899.tif 000047
。
【０１９６】
類似の手順を使用して、以下の三環式類似物を調製した。
【０１９７】
【化９６】
2008515899.tif 000048
【０１９８】
【化９７】
2008515899.tif 000049
。
【０１９９】
（７ａ−アミノ誘導体）
これらの７ａ−アミノ化合物は、以下の代表的な手順により、調製できる：
【０２００】
【化９８】
2008515899.tif 000050
５（１．０１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、１Ｍ  ＬＨＭＤＳのＴＨＦ（３．３４ｍＬ）溶液を加え、そして２０分間撹拌した。それを−７８℃まで冷却し、そしてアゾジカルボン酸ジ−第三級ブチル（８９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加えた。それを、−７８℃で２時間、そして０℃で１時間撹拌し、そしてＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることにより、クエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。
【０２０１】
その粗生成物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸１０ｍＬと共に、０℃で、１時間撹拌した。それを濃縮し、そしてＫ２ＣＯ３水溶液１００ｍＬに懸濁した。水相をＤＣＭで抽出して、粗ヒドラジドを得た。
【０２０２】
この粗製物質を、氷酢酸１０ｍＬおよびアセトン２ｍＬに溶解した。これに、Ｚｎ粉末２ｇを少しずつ加えた。その懸濁液を、２時間にわたって、激しく攪拌し、セライト（商標）パッドで濾過し、そして多量のＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ層を、水に続いてＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、５００ｍｇの６を得た。ＭＳ：４０９．２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
これらの７ａ−アミノ化合物はまた、以下の代替方法により、調製できる：
【０２０４】
【化９９】
2008515899.tif 000051
７（２．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＫＨＭＤＳの０．５Ｍトルエン（１３．５ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ、１．３当量）溶液を加え、その混合物を１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。これに、アジ化トリシル（ｔｒｉｓｙｌ  ａｚｉｄｅ）（２．４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を加え、そして約３分間撹拌した。酢酸（０．９  ｍ、１５．７２ｍｍｏｌ、３当量）を加えて反応をクエンチし、直ちに、水浴を使用して、ｒｔまで温めた。その混合物を１時間撹拌し、そして減圧下にてＴＨＦを蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液２×５０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して、樹脂として、１．８ｇの８を得た。ＭＳ：４２８．２（ＭＨ＋）。
【０２０５】
８（３．６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、ＰＭｅ３の１Ｍ  ＴＨＦ（１２．６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液を加え、その混合物を、ｒｔで、一晩撹拌した。その溶液を濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体として、２．７ｇの９を得た。ＭＳ：４０２．１（ＭＨ＋）。
【０２０６】
【化１００】
2008515899.tif 000052
６のようなアミンは、イソ−ニコチン酸とカップリングさせることにより、アミド１０に変換できる。同様に、これらのアミンは、アルデヒド、ハロゲン化アルキル、酸または酸塩化物、クロロホルメート、塩化スルホニルおよびイソシアネートのような試薬と反応でき、第二級および第三級アミン、アミド、カーバメート、スルホンアミドおよび尿素が得られる。これらの類似物のいくつかは、以下の表で提供されている。
【０２０７】
【化１０１】
2008515899.tif 000053
【０２０８】
【化１０２】
2008515899.tif 000054
【０２０９】
【化１０３】
2008515899.tif 000055
。
【０２１０】
類似の手順を使用して、以下の三環式類似物を調製した。
【０２１１】
【化１０４】
2008515899.tif 000056
。
【０２１２】
（ハイスループット合成）
ハイスループット合成技術を使用して、７ａ−カルボン酸１１をアミンとカップリングし、１２８個の７ａ−カルボキサミドライブラリ１２を生成した。類似の７ａ−アミノ類似物９を、尿素１３の４８個のライブラリとアミド１４のライブラリとに変換した。
【０２１３】
化合物１１は、３の調製に使用した手順と類似の手順を使用して、調製できる。
【０２１４】
（７ａ−カルボキサミドライブラリ）
【０２１５】
【化１０５】
2008515899.tif 000057
２つの９６ウェルディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの１４４個のウェルに、ＰＳ−ＥＤＣ（約３６ｍｇ、３当量）を加え、続いて、ＤＭＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したカルボン酸コア９（１．２ｇ）およびＨＯＢＴ（５６５ｍｇ、１．５当量）を含有するストック溶液１ｍＬを加えた。ウェル１個あたり１種のアミンで、各ウェルに、１４４種の個々のアミン（１．０Ｍ溶液）１．２当量を加え、次いで、これらのプレートを密封し、そして２０時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで濾過して、第二セットのプレート（これらは、各ウェルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（約３６ｍｇ、３当量）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（２６ｍｇ、６当量）を含有する）に入れた。第一プレートの各ウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、第二プレートを密封し、そして２０時間振盪した。次いで、第二プレートをポリプロピレンフリットで濾過して、９６ウェル収集プレートに入れ、各フェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した。それらの溶液を収集プレートから２ドラムバイアルに移し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃエバポレーターにて、乾燥状態まで蒸発させて、これらのカルボキサミドを得た。
【０２１６】
（７ａ−尿素ライブラリ）
【０２１７】
【化１０６】
2008515899.tif 000058
９６ウェルディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレートの４８個のウェルに、ＤＣＥ／ＭｅＣＮ（１：１）４８ｍＬに溶解したアミンコア９を含有する溶液１ｍＬを加えた。次いで、ウェル１個あたり１種のイソシアネートで、これらのウェルに、４８種の個々のイソシアネートの０．５Ｍ溶液（ＤＣＥ中）８０μＬを加えた。このプレートを密封し、そして２０時間振盪した。この密封を取り外し、そして各ウェルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（約３３ｍｇ、３当量）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（３０ｍｇ、６当量）を加えた。このプレートを再密封し、そして２０時間振盪した。次いで、第二プレートをポリプロピレンフリットで濾過して、収集プレートに入れ、各フェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した。それらの溶液を収集プレートから２ドラムバイアルに移し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃエバポレーターにて、乾燥状態まで蒸発させて、これらの尿素を得た。
【０２１８】
（７ａ−アミドライブラリ）
【０２１９】
【化１０７】
2008515899.tif 000059
ディープウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート（この場合、該プレートは、９６個のウェルを含む）中の各ウェルに、ＰＳ−ＥＤＣ（約５６ｍｇ、３当量）を加え、続いて、ＭｅＣＮ（９６ｍＬ）に溶解したアミンコア９（０．８ｇ）およびＨＯＢＴ（５２０ｍｇ、１．５当量）を含有するストック溶液１ｍＬを加えた。ウェル１個あたり１種のカルボン酸で、各ウェルに、９６種の個々のカルボン酸（１．０Ｍ溶液）１．３当量を加え、次いで、これらのプレートを密封し、そして２０時間振盪した。これらの溶液を、ポリプロピレンフリットで濾過して、第二セットのプレート（これらは、各ウェルに、ＰＳ−イソシアネート樹脂（約４４ｍｇ、３当量）およびＰＳ−トリスアミン樹脂（４２ｍｇ、６当量）を含有する）に入れた。第一プレートの各ウェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した後、第二プレートを密封し、そして２０時間振盪した。次いで、第二プレートをポリプロピレンフリットで濾過して、９６ウェル収集プレートに入れ、各フェルをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した。それらの溶液を収集プレートから２ドラムバイアルに移し、そしてＳｐｅｅｄＶａｃエバポレーターにて、乾燥状態まで蒸発させて、これらのアミドを得た。
【０２２０】
類似物のこのライブラリの代表例は、以下で提供する：
【０２２１】
【化１０８】
2008515899.tif 000060
【０２２２】
【化１０９】
2008515899.tif 000061
【０２２３】
【化１１０】
2008515899.tif 000062
【０２２４】
【化１１１】
2008515899.tif 000063
【０２２５】
【化１１２】
2008515899.tif 000064
【０２２６】
【化１１３】
2008515899.tif 000065
【０２２７】
【化１１４】
2008515899.tif 000066
【０２２８】
【化１１５】
2008515899.tif 000067
【０２２９】
【化１１６】
2008515899.tif 000068
【０２３０】
【化１１７】
2008515899.tif 000069
【０２３１】
【化１１８】
2008515899.tif 000070
【０２３２】
【化１１９】
2008515899.tif 000071
【０２３３】
【化１２０】
2008515899.tif 000072
【０２３４】
【化１２１】
2008515899.tif 000073
【０２３５】
【化１２２】
2008515899.tif 000074
【０２３６】
【化１２３】
2008515899.tif 000075
【０２３７】
【化１２４】
2008515899.tif 000076
【０２３８】
【化１２５】
2008515899.tif 000077
【０２３９】
【化１２６】
2008515899.tif 000078
【０２４０】
【化１２７】
2008515899.tif 000079
【０２４１】
【化１２８】
2008515899.tif 000080
。
【０２４２】
（７ａヒドロキシメチル）
【０２４３】
【化１２９】
2008515899.tif 000081
乾燥ＴＨＦ中の化合物１（０．６５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）に、−１０℃で、アルゴン下にて、ＬＨＭＤＳ（２．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。次いで、ベンジルクロロメチルエーテル（２．５７ｍｍｏｌ）を加え、６０分間後、この混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、そして３つの部分のジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、０．６９ｇの化合物１５が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋）。
【０２４４】
乾燥ジクロロメタン中の化合物１５（２．１９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）に、ヨードトリメチルシラン（８７．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、アルゴンのバルーン下にて、２．５時間にわたって、還流状態まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして３つの部分のジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、化合物１６が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．１（ＭＨ＋）。
【０２４５】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
（７ａ−ベンジルオキシメチル）
【０２４６】
【化１３０】
2008515899.tif 000082
（ヒドロキシメチル〜アミン）
【０２４７】
【化１３１】
2008515899.tif 000083
乾燥ジクロロメタン中の化合物１６（０．１０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム５０ｍｇおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．６６ｍｍｏｌ）０．１５５ｇを加え、その混合物を、窒素下にて、１時間撹拌した。次いで、この混合物をチオ硫酸ナトリウムに注ぎ、そしてジクロロメタンの３つの部分で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、０．０８７ｇの化合物１７が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋）。
【０２４８】
乾燥ジクロロメタン中の化合物１７（０．１５０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピペラジン０．０７４ｇ（０．７３６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム０．１１７ｇ（．５５２ｍｍｏｌｅ）を加え、その混合物を、窒素下にて、１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンの３つの部分で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、０．０９９ｇの化合物１８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９２（ＭＨ＋）。
【０２４９】
【化１３２】
2008515899.tif 000084
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０２５０】
【化１３３】
2008515899.tif 000085
。
【０２５１】
（４−ヒドロキシル化）
【０２５２】
【化１３４】
2008515899.tif 000086
ジオキサン４ｍｌ中の１９（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＳｅＯ２（２２５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、封管中にて、１２０℃で、１．５時間加熱した。それを、フロリジールのパッドで濾過し、そしてＥｔＯＡｃでリンスした。溶離液をＨ２Ｏで２回洗浄し、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。それを、濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％アセトンで溶出する）で精製して、１９０ｍｇの２０を得た。ＨＲＭＳ：４０８．２１８１（ＭＨ＋）、計算値  ４０８．２１７５。
【０２５３】
（二環式および三環式アルケン誘導体の調製）
【０２５４】
【化１３５】
2008515899.tif 000087
化合物ＩをＬＨＭＤＳに続いてＰｈＳｅＢｒで処理することにより、Ｉに二重結合を導入する。過酸化水素を使用して、得られたセレン化物を酸化し、それから、脱離すると、化合物ＩＩが得られた。
【０２５５】
【化１３６】
2008515899.tif 000088
あるいは、アルデヒドＩＩＩは、ホスホネートＩＶとカップリングでき、化合物Ｖが得られる。これは、同様に、不飽和ラクトンＶＩに変換でき、これは、種々のボロン酸とカップリングでき、類似物ＶＩＩが得られる。同様に、化合物ＶＩＩＩは、類似物Ｘに変換できる。
【０２５６】
【化１３７】
2008515899.tif 000089
。
【０２５７】
（不飽和ラクトンのための実験）
【０２５８】
【化１３８】
2008515899.tif 000090
Ｉ（２．０ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（８．８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その混合物を、０℃で、２０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、そしてＰｈＳｅＢｒ（２．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えた。その混合物を、−７８℃で、３０分間、０℃で、１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出して、粗セレン化物を得た。
【０２５９】
このセレン化物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液３．８ｍｌを加えた。その混合物を、ｒｔで、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。それを、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、１．５９ｇのＩＩを得た。
【０２６０】
ＭＳ：４５４．１（ＭＨ＋）。
【０２６１】
【化１３９】
2008515899.tif 000091
ＩＶ（１．７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳの１Ｍ  ＴＨＦ（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）溶液を加え、その混合物を３０分間撹拌した。これに、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．９ｍｌ、６．４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＩＩＩ（１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）を加えた。その混合物を、０℃で、３０分間撹拌し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えることによりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出して、粗生成物を得、これを、クロマトグラフィーで精製して、１．２６ｇのＶを得た。
【０２６２】
ＭＳ：３９０．１（ＭＨ＋）。
【０２６３】
ＩＩの調製に使用した手順と類似の手順を使用して、ＶをＶＩに変換し、これを、標準的なスズキカップリング条件にかけて、生成物ＶＩＩを得た。
【０２６４】
【化１４０】
2008515899.tif 000092
【０２６５】
【化１４１】
2008515899.tif 000093
。
【０２６６】
同様に、ＶＩＩＩは、上記の同じ化学手順を使用して、生成物Ｘに変換できる。
【０２６７】
【化１４２】
2008515899.tif 000094
。
【０２６８】
本発明のさらなる例は、少なくとも１種の付加的な心血管剤と一緒に式Ｉの化合物の投与することを包含する。企図された付加的な心血管剤は、式Ｉの化合物から原子の構成または原子の配置のいずれかに点において異なる。本発明の新規化合物と組み合わせて用いられ得る付加的な心血管剤は、抗血栓性活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化性活性、抗再狭窄活性、および／または抗凝血性活性を有する薬物を含む。このような薬物は、血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病的役割を果たす他の障害を含む、血栓症関連疾患の処置において、有用である。適切な心血管剤は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）、およびラマトロバン）；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ、およびセレコキシブ）；アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、およびエプロサルタン）；エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリロン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）、およびエノキシモネ）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナルプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、リシノプリル、モェキシプリル、およびベナザプリル）；中性エンドペプチターゼインヒビター（例えば、カンドキサトリル、およびエカドトリル）；抗凝血剤（例えば、キシメラガトラン、フォンダパリン、およびエノキサパリン）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミド、およびアミロライド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブ、およびエプチフィバチド）；ならびにＧＰ  ＩＩｂ／ＩＩＩａアンダゴニストからなる群より選択される。
【０２６９】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましいタイプは、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝血剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターである。組み合わせて使用するための特に好ましいタイプは、アスピリンと重硫酸クロピドグレルである。
【０２７０】
本発明が、式Ｉの化合物と別の心血管剤との組み合わせを含む場合、この二つの活性成分は、同時にもしくは連続して共に投与され得るか、あるいは、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物および別の心血管剤を含む、単一の薬学的組成物で投与され得る。成分の組み合わせは、従来の投与形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、点鼻薬など）で、個々に投与され得るかまたは一緒に投与され得る。心血管剤の投薬量は、公開された材料から決定され得、かつ１投薬あたり１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０２７１】
本明細書中にて、「式Ｉの少なくとも１種の化合物」との用語は、薬学的組成物または処置方法において、式Ｉの１〜３種の異なる化合物が使用され得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１種の化合物が使用される。同様に、「１種またはそれ以上の付加的な心血管剤」との用語は、１〜３種の追加薬剤が式Ｉの化合物と併用して投与され得ることを意味する；好ましくは、式Ｉの化合物と併用して、１種の追加化合物が投与される。これらの付加的な心血管剤は、式Ｉの化合物に関連して、順次または同時に投与できる。
【０２７２】
式Ｉの別の化合物および他の心血管剤を別個の組成物として投与するとき、それらは、キットで提供でき、これは、単一パッケージにおいて、１つの容器（これは、薬学的に受容可能なキャリア中にて、式Ｉの化合物を含む）と別個の容器（これは、薬学的に受容可能なキャリア中にて、他の心血管剤を含む）とを備え、式Ｉの化合物および他の心血管剤は、その配合が処置に有効であるような量で、存在している。キットは、例えば、これらの化合物を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、またはそれらが異なる剤形でとき、配合を投与するのに有利である。
【０２７３】
以下の処方物は、本発明のいくつかの投薬形態を例示する。いずれの場合にも、用語「活性化合物」は、式Ｉの化合物を示す。
【０２７４】
（実施例Ａ−錠剤）
【０２７５】
【表１】
2008515899.tif 000095
（製造方法）
項目番号１および項目番号２を適切な攪拌機中で１０〜１５分間、混合する。この混合物を項目番号３で顆粒化する。必要に応じて、この湿った顆粒を粗目篩（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）を介して製粉する。その湿った顆粒を乾燥させる。必要に応じて、この乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そして１０〜１５分間、混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間、混合する。上記混合物を適切な大きさに圧縮し、そして適切な打錠機で秤量する。
【０２７６】
（実施例Ｂ−カプセル剤）
【０２７７】
【表２】
2008515899.tif 000096
（製造方法）
項目番号１、項目番号２、および項目番号３を適切なブレンダー中で１０〜１５分間、混合する。項目番号４を加え、そして１〜３分間、混合する。この混合物を、適切な封入機で、適切なツーピースの硬質ゼラチンカプセル中へ充填する。
【０２７８】
式Ｉの化合物の活性は、以下の手順により決定され得る。
【０２７９】
（トロンビンレセプターアンタゴニストについてのインビトロ試験の手順）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）を、ＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）中に懸濁した。容器を、トリチウムラインに取り付け、液体窒素中で凍結し、そして排気した。続いて、トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）を、フラスコへ加え、室温で２時間攪拌した。反応が終了したときに、過剰トリチウムを除去し、そして反応したペプチド溶液を、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、そして触媒を除去するためにフィルター処理した。粗製ペプチドの収集したＤＭＦ溶液を、水で希釈し、そして不安定なトリチウムを除去するために凍結乾燥した。この固体ペプチドを、水中に再び溶解し、そして凍結乾燥プロセスを繰り返した。トリチウム化ペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を、０．１％のＴＦＡ水溶液０．５ｍｌ中に溶解し、そして以下の条件を用いて、ＨＰＬＣにより精製した。カラム、Ｖｙｄａｃ（商標）Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中の０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ；勾配、３０分間にわたって、（Ａ／Ｂ）  １００／０〜４０／６０；流速、５ｍｌ／分；検出、２１５ｎｍでのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射化学的純度は、９９％であり、ＨＰＬＣによって分析された。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能で、１４．９ｍＣｉの１バッチが、得られた。
【０２８０】
（血小板膜の調製）
血小板膜を、Ｎｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，ＮＪ）から入手した、４８時間以内に収集した血小板濃縮物の２０ユニットから、Ｎａｔａｒａｊａｎら（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．４５：１４５〜１５１（１９９５））の方法を改変して用いて、調製した。全ての工程を、承認されたバイオハザード安全状況下において、４℃で実行した。血小板を、赤血球を除去するために、１００×ｇで２０分間、４℃で遠心分離した。この上精をデカントし、そして、血小板をペレットにするために、３０００×ｇで１５分間、遠心分離した。ペレットを、全量が２００ｍｌまでの溶液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に、再懸濁し、そして４４００×ｇで１０分間、遠心分離した。この工程を、もう２回繰り返した。血小板を、最終容積が約３０ｍｌまでの溶液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中に、再懸濁し、そしてＤｏｕｎｃｅＴＭホモジナイザー中で２０ストロークでホモジナイズした。膜を、４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの溶液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオスレイトール）中に再懸濁し、そして１０ｍｌのアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、そして−８０℃で保存した。膜の調製を完了するために、アリコートを、解凍し、プールし、そしてＤｏｕｎｃｅホモジナイザー中で５ストロークでホモジナイズした。膜をペレット化し、そして溶液（１０ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡ）中で３回洗浄し、そして２０〜２５ｍｌの溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１％ＤＭＳＯ）中に再懸濁した。膜のアリコートを、液体Ｎ２中で凍結させ、そして−８０℃で保存した。膜は、少なくとも３ヶ月間は安定であった。血小板濃縮物の２０ユニットは、代表的に、２５０ｍｇの膜タンパク質を産出した。タンパク質濃縮物を、Ｌｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９３：２６５〜２７５（１９５１））によって決定した。
【０２８１】
（ハイスループットトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイ）
トロンビンレセプターアンタゴニストを、Ａｈｎら（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１：３５０〜３５６（１９９７））のトロンビンレセプター放射性リガンド結合アッセイを改変して用いてスクリーニングした。このアッセイを、９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）中で、２００μｌの最終アッセイ量で実行した。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ（それぞれ、０．４ｍｇ／ｍｌまで、および２２．２ｎＭまで）を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）中に希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をさらに、１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。他に示されない限り、１０μｌの希釈した化合物溶液、および９０μｌの放射性リガンド（最終濃度は、５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭ）を、各ウェルに加え、そして反応を、１００μｌの膜（４０μｇのタンパク質／ウェル）を加えることにより開始した。上記結合は、５％ＤＭＳＯでは有意に阻害されなかった。化合物を、３濃度（０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭ）で、試験した。上記プレートを遮蔽し、そして、Ｌａｂ−ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ
Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ上で１時間、室温にて、ボルテックスで穏やかに混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ  ＧＦ／Ｃフィルタープレートを、少なくとも１時間、０．１％ポリエチレンイミン中に浸した。インキュベートした膜を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて収集し、そして、迅速に４回、３００μｌの溶液（氷冷５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）で、洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ２０シンチレーションカクテル（２５μｌ）を、各ウェルに加え、そしてそのプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ上でカウントした。特異的な結合を、結合の合計から、過剰（５０μＭ）な非標識ｈａＴＰＡＰの存在下で観察された、非特異的な結合を差し引いてものとして、定義した。トロンビンレセプターに結合する［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ化合物による阻害率（％）を、以下の関係から計算した。
【０２８２】
【数１】
2008515899.tif 000097
。
【０２８３】
（材料）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（ｌ２−Ｙ）−ＮＨ２は、ＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によってカスタム合成された。これらのペプチドの純度は、＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）を、ＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ，Ｏｈｉｏから購入した。このガスを、引き続いて、ＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．Ｔｒｉｓｏｒｂｅｒ上にロードし、そして保存した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ  ２０  シンチレーションカクテルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手した。
【０２８４】
（カニクイザル全血中のエキソビボ血小板凝集についてのプロトコル）
（薬物の投与および血液採取）
意識のあるまま座らせた（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｃｈａｉｒｅｄ）カニクイザルを、３０分間、平衡化させる。ニードルカテーテルを、試験薬物の注入のために上腕静脈中へ挿入する。別のニードルカテーテルを、他の上腕静脈または伏在静脈中へ挿入し、血液のサンプリングのために用いる。これらの実験において、化合物を経口投与する場合、一つのカテーテルのみを用いる。ベースライン血液サンプル（１〜２ｍｌ）を、抗凝血剤としてトロンビンインヒビター  ＣＶＳ  ２１３９（１００μｇ／０．１ｍｌ生理食塩水）を含むバキュテイナーチューブ中に収集する。続いて、上記薬物を、３０分間以上、静脈内に注入する。血液サンプル（１ｍｌ）を、薬物注入の間の５分、１０分、２０分、３０分で収集し、かつ３０分後、６０分後、９０分後でも収集する。ＰＯ実験において、上記動物に、強制経口カニューレ（ｇａｖａｇｅ  ｃａｎｎｕｌａ）を用いて上記薬物を投与する。血液サンプルを、投与後、０分、３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分、３００分、３６０分で収集する。０．５ｍｌの血液を、全血凝集のために用い、そして他の０．５ｍｌの血液を、薬物またはその代謝産物の血漿濃度を決定するために用いる。凝集を、以下に記載されるように血液サンプルを収集後、すぐに実行する。
【０２８５】
（全血凝集）
０．５ｍｌの血液サンプルを、０．５ｍｌの生理食塩水に加え、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ全血血小板凝集計中で３７℃まで温める。同時に、インピーダンス電極を、生理食塩水中で３７℃まで温める。この血液サンプルを、攪拌棒（ｓｔｉｒ  ｂａｒ）とともに、加熱ブロックのウェル中に配置し、インピーダンス電極を血液サンプル中に入れ、そして、収集ソフトウェアを開始する。このソフトウェアを、ベースラインが安定するまで実行し、次いで、２０Ωのキャリブレーションチェックを行う。２０Ωは、コンピューターソフトウェアによって生成されたグラフィック上の４ブロックに等しい。アゴニスト（ｈａＴＲＡＰ）を、量を調整できるピペット（５〜２５μｌ）によって加え、そして凝集曲線を、１０分間記録する。以下のアゴニストの６分間中における最大の凝集が、記録した値である。
【０２８６】
（インビトロ血小板凝集手順）
血小板凝集の研究を、Ｂｅｄｎａｒらの方法（Ｂｅｄｎａｒ，Ｂ．、Ｃｏｎｄｒａ，Ｃ．、Ｇｏｕｌｄ，Ｒ．Ｊ．、およびＣｏｎｎｏｌｌｙ，Ｔ．Ｍ．，Ｔｈｒｏｍ．Ｒｅｓ．，７７：４５３〜４６３（１９９５））に従って行った。血液を、少なくとも７日間、アスピリンを含まない健康なヒト被験体から、抗凝血剤としてＡＣＤを用いる静脈穿刺によって、入手した。血小板が豊富な血漿を、１００×ｇで１５分間、１５℃で遠心分離することにより調製した。血小板を、３０００×ｇでペレット化し、そして、凝集を阻害するために、１ｍＭのＥＧＴＡおよび２０μｇ／ｍｌのアピラーゼを含む緩衝化生理食塩水中で、２回洗浄した。凝集を、０．２ｍｇ／ｍｌのヒト線維素原を補充した緩衝化生理食塩水中で、室温にて行った。試験化合物および血小板を、９６ウェル平底プレート中で６０分間、プレインキュベートした。凝集を、０．３μＭのｈａＴＲＡＰまたは０．１Ｕ／ｍｌのトロンビンを加え、かつＬａｂ  ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ（速度７）を用いて、その混合物を迅速にボルテックスすることによって、始めた。凝集百分率を、ＳｐｅｃｔｒｏｍａｘＴＭ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ中で４０５ｎｍにおける光線透過率の増加としてモニターした。
【０２８７】
（インビボ抗腫瘍手順）
ヌードマウスのヒトの乳癌モデルにおける試験を、Ｓ．Ｅｖｅｎ−Ｒａｍら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｃｉｎｅ，４，８（１９８８），ｐ９０９〜９１４中において報告された手順に従って行った。
【０２８８】
（カンナビノイドＣＢ２レセプター結合アッセイ）
ヒトのカンナビノイドＣＢ２レセプターへの結合は、Ｓｈｏｗａｌｔｅｒら（１９９６，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７８（３），９８９〜９９）の手順を小さな改変とともに用い、実行した。全てのアッセイを、最終量１００μｌ中で実行した。試験化合物を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭまで再懸濁し、次いで、溶液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯ）中に、連続的に希釈した。次いで、各希釈されたサンプルのアリコート（１０μｌ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェル中に移した。ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）からの膜を、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％の脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中に再懸濁し、次いで、結合反応に（１アッセイにつき５０μｌ中１５μｇまで）加えた。この反応を、結合緩衝液（比放射能＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．）中で希釈された［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０を加えることで開始した。結合反応における最終リガンド濃度は、０．４８ｎＭであった。室温での２時間にわたるインキュベーションの後に、膜を、ＴｏｍＴｅｃＴＭ  Ｍａｃｈ  ３Ｕ  ９６ウェル細胞収穫機（Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｔ．）を用いて、前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）されたＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６，Ｐａｃｋａｒｄ）を介する濾過によって収集した。プレートを、１００μｌの結合緩衝液中で１０回洗浄し、そして膜を、風乾させた。膜に関する放射活性を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＯｍｎｉｓｃｉｎｔＴＭ  ２０シンチレーション液体の追加の後に、ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｔ．）を用いて、定量化した。非線形回帰分析を、ＰｒｉｓｍＴＭ  ２０ｂ．（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａ）を用いて行った。
【０２８９】
上に記載された試験手順を用いて、式１の代表的な化合物が、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜１００ｎＭ、より好ましくは１〜２０ｎＭのトロンビンレセプターＩＣ５０値（すなわち、トロンビンレセプターの５０％の阻害が観察された濃度）有することを発見した。ＣＢ２  Ｋｉ値は、１〜１０００ｎＭ、好ましくは１〜２００ｎＭ、より好ましくは１〜１００ｎＭの範囲に及ぶ。
【手続補正書】
【提出日】平成19年6月8日(2007.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉで表わされる化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2008515899.tif 000150
ここで、
【化２】
2008515899.tif 000151
は、原子価要件で許容されるように、二重結合または単結合を表わす；但し、Ｒ３は、Ｒ３が結合する炭素が二重結合の一部であるとき、存在しない；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−（ＣＨ２）−Ｏ−、−（ＣＨ２）Ｓ−、−（ＣＨ２）−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−．−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化３】
2008515899.tif 000152
−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、水素、アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｅは、
【化４】
2008515899.tif 000153
または−Ｓ（Ｏ）ｍ−であり、ここで、ｍは、０、１または２である；
Ａ、Ｇ、ＭおよびＪは、別個に、−Ｎ（Ｒ５４）−、−（ＣＲ１Ｒ２）−、−Ｏ−、
【化５】
2008515899.tif 000154
−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化６】
2008515899.tif 000155
からなる群から選択される；
Ｘは、
【化７】
2008515899.tif 000156
−ＣＨ−または−Ｎ−であるが、但し、Ａ、Ｇ、ＭおよびＸの選択は、隣接酸素またはイオウ原子を生じない；
各ｎは、０、１または２であるが、但し、全てのｎ変数が０にはなり得ない；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子の単環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子と１個〜４個のヘテロ原子とから構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるが、但し、該ヘテロ芳香族基には、隣接酸素またはイオウ原子が存在しておらず、ここで、環窒素は、アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、炭素原子環員により、Ｂに結合され、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、ここで、各Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アルキルまたはアルケニルで置換したヘテロシクロアルキル；アルケニル；Ｒ２１−アリールアルキル；Ｒ２１−アリール−アルケニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシアルキル；ジヒドロキシアルキル；アミノアルキル；アルキルアミノアルキル；ジ−（アルキル）−アミノアルキル；チオアルキル；アルコキシ；アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳ（Ｏ２）ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシアルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；アルキル、アミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１７で置換したアルコキシ；アリール；１個〜３個の置換基で置換したアリールであって、該置換基は、別個に、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、メチレンジオキシ、カルボン酸、カルボキサミド、アミン、尿素、アミド、スルホンアミド、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３；または以下：−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで必要に応じて置換したアルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリール；
ここで、該Ｈｅｔ環上の隣接炭素は、必要に応じて、メチレンジオキシ基と共に、環を形成できる；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、水素、アルキル、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、窒素と結合するとき、一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化８】
2008515899.tif 000157
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ環原子は、互いに隣接しておらず、ここで、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシおよびアリールアルコキシから選択される；
Ｒ３は、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、Ｎ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ＝（ＮＲ１）ＮＲ１Ｒ２；−Ｎ＝Ｃ（Ｒ１）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９または−アルキル−ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ６は、水素、アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、水素またはアルキルである；
各Ｒ１３は、別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；ここで、Ｒ４およびＲ５は、別個に、水素、アルキル、フェニル、ベンジルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成でき、ここで、Ｒ４およびＲ５により形成された該環は、必要に応じて、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されている；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の環原子のスピロ環式環またはヘテロスピロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロスピロ環式環は、２個〜５個の炭素環原子と１個または２個のヘテロ環原子とを含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される；
Ｒ１６は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ａは、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、水素、アルコキシ、アルキル、アルコキシアルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、（Ｒ２１−ヘテロアリール）−アルキル−、（Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル−、Ｒ２８ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２９）−アルキル−、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−、ＨＯＳ（Ｏ）２−アルキル−、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ−アルキル−、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−アルキル−またはヒドロキシアルキルである；
Ｒ１７は、別個に、水素、アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、アリール、Ｒ２１−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、（ヘテロシクリル）アルキルオキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ１Ｒ２または置換アルキルであって、該置換アルキルは、１個または２個の部分で置換されており、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ環原子を有する４個〜１０個の原子の単環式または二環式複素環式環を形成し、該ヘテロ原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−および
【化９】
2008515899.tif 000158
から選択されるが、但し、ＳおよびＯ原子は、互いに隣接しておらず、該環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２１は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、アルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アルキルアミノ−、ジ−（アルキル）アミノ−、−ＮＲ２５Ｒ２６アルキル−、ヒドロキシアルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７；−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−ＳＲ１３；−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−ＣＯＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される；あるいは２個の隣接するＲ２１部分は、メチレンジオキシ基を形成できる；
Ｒ２２は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＯＲ１６、−ＣＯＮＲ１８Ｒ１９、−ＣＯＲ２３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ２４Ｒ２５または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である；
Ｒ２３は、
【化１０】
2008515899.tif 000159
であり、ここで、Ｒ３５およびＲ３６は、別個に、水素、アルキル、およびＲ３７−置換アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３７は、ＨＯ−、ＨＳ−、ＣＨ２Ｓ−、−ＮＨ２、フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルおよびインドリルからなる群から選択される；あるいはＲ２３は、以下である：アルキル；ハロアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；アルキニル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；置換シクロアルキルであり、該置換シクロアルキルは、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アリール；アラルキル；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；置換アルキルであって、該置換アルキルは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および−ＳＯ３Ｈで置換されている；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ２７は、水素、アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２７は、必要に応じて、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲンおよびアルコキシで置換されている；
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、水素、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；あるいは
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の環原子を有するスピロ環またはヘテロスピロ環を形成する；
Ｒ３２およびＲ３３は、別個に、水素、Ｒ３４−アルキル、Ｒ３４−アルケニル、Ｒ３４−アルキニル、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキル、Ｒ３８−アリール、Ｒ３８−アラルキル、Ｒ４２−シクロアルキル、Ｒ４２−シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３７−アルコキシ、Ｒ３７−アルケニルオキシ、Ｒ３７−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合でき、以下の環構造Ｑを形成する：
【化１１】
2008515899.tif 000160
ここで、
Ｒ９は、水素、ＯＨ、アルコキシ、ハロゲンまたはハロアルキルである；
Ｑは、縮合Ｒ−置換アリール、Ｒ−置換ヘテロアリール、４個〜８個の原子のＲ−置換複素環であり、該Ｒ−置換複素環は、１個〜３個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ２２から選択されるが、但し、ＳおよびＯは、互いに隣接し得ない；あるいは
Ｑは、
【化１２】
2008515899.tif 000161
である；
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、環Ｑが芳香族であり、そして該炭素原子を持つＲ１０およびＲ１１が二重結合により連結されるとき、Ｒ１０およびＲ１１は、存在しない；
Ｒは、１個〜５個の部分であり、そして各Ｒは、別個に、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−ＣＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＳＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＣＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、−ＮＲ１６ＣＯＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリールおよびチオアルキルからなる群から選択される；
Ｒ３４は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３４は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、Ｒ４７−アリール、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルキル、Ｒ３９−シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−ＮＲ４３Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４５、−ＮＨＳＯ２Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、Ｒ３４−アルケニルオキシ、Ｒ３４−アルキニルオキシ、Ｒ４０−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキルオキシ、Ｒ４２−シクロアルケニルオキシ、Ｒ４２−シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ３８は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３８は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ５０、−ＮＲ５１Ｃ（Ｏ）Ｒ５２、−ＯＲ４８、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびＲ５２−ヘテロアリールからなる群から選択される；あるいは隣接環炭素上の２個のＲ３８基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ３９は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ３９は、別個に、水素、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４０は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４０は、別個に、水素、Ｒ４１−アルキル、Ｒ４１−アルケニルおよびＲ４１−アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ４１は、水素、−ＯＨまたはアルコキシである；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４２は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ４３、Ｒ４４およびＲ４５は、別個に、水素、アルキル、アルコキシアルキル、Ｒ３８−アリールアルキル、Ｒ４６−シクロアルキル、Ｒ５３−シクロアルキルアルキル、Ｒ３８−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される；
Ｒ４６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである；
Ｒ４７は、１個〜３個の部分であり、そして各Ｒ４７は、別個に、水素、アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルアミノ、ジ（アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシアルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルおよび−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ４８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキルまたはトリフルオロアルキルである；
Ｒ４９およびＲ５０は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ４９およびＲ５０は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ５１およびＲ５２は、別個に、水素、アルキル、アラルキル、フェニルおよびシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ５１およびＲ５２は、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基であり、それらが結合する窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ５３は、水素、アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、アルキル、ハロゲン、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、チオアルキル、アルコキシアルキルまたはアルキルアミノアルキルである；そして
Ｒ５４は、以下からなる群から選択される：水素；アルキル；フルオロアルキル；ジフルオロアルキル；トリフルオロアルキル；シクロアルキル；１個〜３個の置換基で置換したシクロアルキルであって、該置換基は、アルコキシアルキル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−ＣＯＮＲ１Ｒ２からなる群から選択される；アルケニル；アルコキシ；アリールアルキル；アリールアルケニル；ヘテロアリールアルキル；ヘテロアリールアルケニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アミノアルキル；アリール；ヘテロアリール；１個〜３個の置換基で置換したチオアルキルおよびアルキルであって、該置換基は、尿素、スルホンアミド、カルボキサミド、カルボン酸、カルボン酸エステルおよびスルホニル尿素からなる群から選択される；
化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ３が、存在せず、そして二重結合が、Ｘと、Ｒ３が存在する場合に結合する炭素との間に存在する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３２およびＲ３３が、結合して、環Ｑを形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｎについて、ｎが、１であり、そしてＭｎが、存在せず、ここで、式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１３】
2008515899.tif 000162
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇが、−ＣＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｊが、−ＣＲ１Ｒ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素であり、そしてＲ２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｊｎについて、ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｎが、酸素であり、Ｇが、−ＣＨ（Ｍｅ）であり、そしてＭｎが、存在せず、ここで、式Ｉの化合物が、以下の構造：
【化１４】
2008515899.tif 000163
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５が、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９または−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている、
化合物。
【請求項１６】
Ｈｅｔが、環炭素によりＢに結合されたピリジルであり、そして１個〜２個の置換基で置換されており、該置換基は、Ｒ２１−フェニルおよびＲ２１−ピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが、アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールであり、該置換アリールが、ハロゲンまたは−ＣＮで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３２およびＲ３３が、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３が、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑが、
【化１５】
2008515899.tif 000164
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは
２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【化１６】
2008515899.tif 000165
である、
化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷが、以下：
【化１７】
2008515899.tif 000166
【化１８】
2008515899.tif 000167
【化１９】
2008515899.tif 000168
のように定義される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換した環炭素を経由してＢに結合されたピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【化２０】
2008515899.tif 000169
である；
そして
Ｒ３は、以下：
【化２１】
2008515899.tif 000170
のように定義される、
化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＨ２、ＣＨ（アルキル）またはＣ（アルキル）２である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＨ２であり、ここで、ｎは、１である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９または−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９である；
Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２、アリール、Ｒ２１−アリール、または１個または２個の部分で置換したアルキルであり、該部分は、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２から選択される；ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキルまたはアルコキシである；あるいは
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合する窒素と一緒になって、１個〜３個のヘテロ原子と共に４個〜１０個の原子を有する単環式または二環式複素環を形成し、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＣ＝Ｏから選択されるが、但し、該ＳまたはＯ原子は、互いに隣接しておらず、該複素環は、非置換であるか、あるいは１個またはそれ以上の基で置換されており、該基は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２および置換アルキルから選択され、該置換アルキルは、必要に応じて、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＮＲ１ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−ＣＯＮＲ１Ｒ２で置換されている；
Ｈｅｔは、ピリジルである；
Ｗは、フェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、該フェニルまたはヘテロアリールは、以下の部分、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−アルキル、−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５または−ＣＯＮＲ４Ｒ５で置換されているか、あるいは
２個の隣接部分は、それらが結合する炭素と共に、縮合メチレンジオキシ環を形成する；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、結合して、環構造Ｑを形成し、ここで、Ｑは、
【化２２】
2008515899.tif 000171
である、
化合物。
【請求項２３】
Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷが、以下：
【化２３】
2008515899.tif 000172
【化２４】
2008515899.tif 000173
【化２５】
2008515899.tif 000174
のように定義される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項２２に記載の化合物であって、
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｈｅｔは、Ｗで置換したヘテロアリールである；
Ｗは、ハロゲンまたはＣＮで置換したアリールである；
Ｒ３２およびＲ３３は、結合して、Ｑを形成し、そしてＱは、
【化２６】
2008515899.tif 000175
であり、そして
Ｒ３は、以下：
【化２７】
2008515899.tif 000176
のように定義される、
化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｘは、−ＣＨ−である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ３は、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−アリール、Ｎ３、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−ＮＲ１８ＣＯＲ１９、−ＮＨＮＲ１８Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、−ＮＲ１８Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９または−ＮＲ１８ＮＲ１８Ｒ１９である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｒ１８は、水素である；
Ｒ１９は、Ｏ−アルキルまたはＮＨ２である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する、
化合物。
【請求項２６】
Ｑが、シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、置換シクロヘキシルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗが、ハロゲンまたはＣＮで置換したフェニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
前記ハロゲンが、Ｆである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−エチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ２、Ｎ３、−Ｏ−フェニルまたは
【化２８】
2008515899.tif 000177
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３１】
以下：
【化２９】
2008515899.tif 000178
からなる群から選択される、式Ｉの化合物。
【請求項３２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３０】
2008515899.tif 000179
ここで、Ｗ、Ｒ３、Ｒ３２およびＲ３３は、以下：
【化３１】
2008515899.tif 000180
【化３２】
2008515899.tif 000181
【化３３】
2008515899.tif 000182
【化３４】
2008515899.tif 000183
のように定義される、
化合物。
【請求項３３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３５】
2008515899.tif 000184
ここで、Ｒ３は、以下：
【化３６】
2008515899.tif 000185
のように定義される、
化合物。
【請求項３４】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３７】
2008515899.tif 000186
ここで、Ｒ３、Ｒ３２、Ｒ３３およびＷは、以下：
【化３８】
2008515899.tif 000187
【化３９】
2008515899.tif 000188
【化４０】
2008515899.tif 000189
のように定義される、
化合物。
【請求項３５】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４１】
2008515899.tif 000190
ここで、Ｒ３は、以下：
【化４２】
2008515899.tif 000191
のように定義される、
化合物。
【請求項３６】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ３は、存在せず、ここで、二重結合が、Ｘと、カルボニル基とＪｎとの間の炭素との間の環結合部に存在する：
Ｂは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４およびｎ５は、０である；
Ａｎは、Ｏであり、ここで、ｎは、１である；
Ｇｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、アルキルまたは水素である；
Ｊｎは、ＣＲ１Ｒ２であり、ここで、ｎは、１であり、ここで、Ｒ１およびＲ２は、水素である；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、水素である；
Ｈｅｔは、ヘテロアリールである；
Ｗは、１個〜３個の置換基で置換したアリールであり、該置換基は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、ＣＮ、アルキル、アルコキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７からなる群から選択される；そして
Ｒ３２およびＲ３３は、アルキルであるか、あるいはＲ３２およびＲ３３は、それらが結合する炭素と共に結合して、Ｑを形成する、
化合物。
【請求項３７】
次式を有する、請求項３６に記載の化合物：
【化４３】
2008515899.tif 000192
ここで、Ｗは、
【化４４】
2008515899.tif 000193
である、
化合物。
【請求項３８】
次式を有する、請求項３６に記載の化合物：
【化４５】
2008515899.tif 000194
ここで、Ｗは、
【化４６】
2008515899.tif 000195
である、
化合物。
【請求項３９】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４７】
2008515899.tif 000196
ここで、Ｘは、−ＣＨ−または−Ｎ−である、
化合物。
【請求項４０】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４８】
2008515899.tif 000197
。
【請求項４１】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化４９】
2008515899.tif 000198
。
【請求項４２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化５０】
2008515899.tif 000199
。
【請求項４３】
有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体とを含有する、薬学的組成物。
【請求項４４】
トロンビンレセプターを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、組成物。
【請求項４５】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果を処置するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を含有する、組成物。
【請求項４６】
前記炎症性疾患または状態が、過敏性腸症候群、コーン病、腎炎、あるいは消化管、肺、膀胱、消化管または他の臓器の放射線誘発性または化学療法誘発性の増殖性障害または炎症性障害である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記呼吸器疾患または状態が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病またはウィルソン病である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
さらに、少なくとも２種の治療的に有効な薬剤を含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、狭心症、血管形成関連障害、不整脈、心血管または循環器疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性卒中、血栓塞栓性卒中、末梢血管疾患、脳虚血、関節リウマチ、リウマチ、アストログリオーシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、糸球体腎炎、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎症、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌腫、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性疾患、状態または傷害、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性症、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害呼吸器疾患または状態、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷あるいは脊髄傷害、あるいはそれらの症状または結果を処置するための組成物であって、少なくとも１種の付加的な心血管剤と組み合わせて、請求項１に記載の化合物の有効量を含有する、組成物。
【請求項５２】
前記付加的な心血管剤が、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビター、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性エンドペプチダーゼインヒビター、抗凝血剤、利尿剤、および血小板凝集インヒビターからなる群から選択される、請求項５１に記載の組成物。
【請求項５３】
前記付加的な心血管剤が、アスピリン、ｃａｎｇｒｅｌｏｒまたはクロピドグレルビサルフェートである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記付加的な心血管剤が、アスピリンおよびクロピドグレルビサルフェートである、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記付加的な心血管剤が、アスピリンおよびｃａｎｇｒｅｌｏｒである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
カンナビノイドレセプターを阻害するための組成物であって、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の有効量を含有する、組成物。
【請求項５７】
精製した形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５８】
単離した形態の請求項１に記載の化合物。
【国際調査報告】
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