(57)【要約】  本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤に関しならびに糖尿病性網膜症、黄斑変性症（湿性または新生血管加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および乾性または萎縮性ＡＭＤ等）、黄斑浮腫に対する一次療法ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生、微小血管および眼障害の治療および／または予防における、これら阻害剤の使用に関する。
2008514709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼障害の治療を必要とする患者における眼障害を治療するための医薬の製造のための、構造式Ｉ：
【化１】
2008514709.tif 000013
の化合物、または薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／もしくは水和物の使用
［式中、
Ｚは、フラン、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、場合により置換された５員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｅは、化学結合、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｑは、水酸基により任意の位置において場合により置換された、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｔは、窒素またはＣＨを表し、
Ｕは、窒素またはＣ−Ｒ２を表し、
Ｖは、酸素、イオウまたはＮ−Ｒ３を表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｍは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し、
Ｒは、式−Ｗ−Ｒ１の基を表し、
Ｗは、化学結合、または水酸基により任意の位置において場合により置換された、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｒ１は、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘまたは−ＮＲｘＲｙを表し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し；またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表し（ここで、アルキレン基は、Ｃ１〜６アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてよく、またはフェニル環と結合されていてもよい。）、
Ｒａは、水素、ヒドロキシ、炭化水素または複素環基を表す。］。
【請求項２】
前記眼障害が、黄斑変性症、糖尿病性網膜症または黄斑浮腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記黄斑変性症が新生血管ＡＭＤまたは地図状萎縮症であり、前記糖尿病性網膜症が増殖性糖尿病性網膜症である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）メトキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（４−アセチルアミノフェニル）メチルアミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ベンジルアミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−１−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］４−［Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
（３Ｓ）−３−（４−アセチルアミノベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アゼチジン；
４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アゼチジン；
４−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アゼチジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（メチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（メチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−α−ヒドロキシメチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルシクロヘキシルメチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−ヒドロキシ−４−（フェニルスルフィニル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−（Ｒ）−α−ヒドロキシメチルベンジル−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニルメチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（ベンジルアミノ）メチル−３−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピロリジン；
３−（ベンジルアミノ）メチル−３−ヒドロキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（カルバモイル−オキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシインダン−１−イルアミノ）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−フェニルプロプ−２−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（３，３−ジメチルアリル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（インダン−１−イルアミノメチル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−（ベンジルチオ）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（１−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−（ベンジルスルフィニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルチオ）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルスルフィニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルスルホニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（４−フルオロベンジルスルフィニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／または水和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；ならびにこの塩およびプロドラッグ、
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／または水和物である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記化合物が、（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
糖尿病性網膜症、角膜新血管形成または虹彩新血管形成の治療を必要とする患者における糖尿病性網膜症、角膜新血管形成または虹彩新血管形成の治療のための医薬の製造のための請求項１の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
成人における血管の不適切な成長は、様々な病原性状態の原因となる。例えば、腫瘍の成長は、酸素および栄養素を与えるための新しい血管の形成によって支えられている。眼においては、正常時に静止の脈管構造の成長は、網膜損傷および視力障害または失明を引き起こす。新生血管（または湿性）ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症は、眼の脈管構造に最も関連性のある障害であり、発展途上国において失明の主な原因となっている。眼の新生血管疾患に対する治療の現在の標準は、レーザー外科手術である（光凝固または光線力学療法）。残念ながら、レーザー外科手術は、適度に有効であり、ＡＭＤ患者人口の極一部において必要とされているにすぎない。ＤＲに対しては、レーザー治療は、多くの患者において、血管成長を減少させることにおいて有効であるが、レーザー治療は、周辺網膜の部分を破壊し、それ自体、視力障害を引き起こす可能性がある。したがって、さらなる治療様式が、眼の新生血管疾患の治療のために探求されることが必要である。
【０００２】
眼の新生血管疾患を治療するための１つの方法は、脈管構造を直接に目標として、新たな血管形成を阻害することである。多くのグループは、ＶＥＧＦ情報伝達を阻害することを基にした抗血管新生治療の開発に焦点を合わせている（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ  Ｃａｐｐｕｚｚｏ等、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８、１７９頁〜１９２頁（２００３年）；Ｍａｓｓｉｍｏ  Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ等、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １：４１５頁〜４２６頁（２００２年）およびＡｎｄｒｅａｓ  Ｂｉｋｆａｌｖｉ  ａｎｄ  Ｒｏｙ  Ｂｉｃｋｎｅｌｌ、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２３：５７６頁〜５８２頁（２００２年））。しかしながら、様々な他の情報伝達経路が、また、脈管形成の調節に係わっている。この様な経路の１つは、ケモカインＳＤＦ−１およびこのレセプターＣＸＣＲ４を含む。ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１のいずれかを欠くマウスは、胃腸管および脳の器官を供給する巨大血管の形成において欠陥を有する（Ｙｏｎｇ−Ｒｕｉ  Ｚｏｕ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３９３、５９１頁〜５９４頁（１９９８年）；Ｋａｚｕｎｏｂｕ  Ｔａｃｈｉｂａｎａ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３９３、５９５頁〜５９９頁（１９９８年）およびＴａｋａｓｈｉ  Ｎａｇａｓａｗａ等、Ｎａｔｕｒｅ  ３８２、６３５頁〜６３８頁（１９９６年）を参照されたい。）。さらに、ＳＤＦ−１の皮下注射は、局在化した新血管形成の原因となる（Ｒｏｓａｌｂａ  Ｓａｌｃｅｄｏ等、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５４：１１２５頁〜１１３５頁（１９９９年））。
【０００３】
眼の新生血管疾患におけるＣＸＣＲ４の役割は、眼におけるこの発現パターンにより示唆される。ＣＸＣＲ４についてのｍＲＮＡは、血管および毛細管の構成要素である血管内皮細胞において発現することが示されている（Ｏｍｂｒｅｔｔａ  Ｓａｌｖｕｃｃｉ等、Ｂｌｏｏｄ  ９９：２７０３頁〜２７１１頁（２００２年））。さらに、ＣＸＣＲ４は、脈絡膜脈管構造および網膜神経細胞間に位置する網膜色素上皮組織（ＲＰＥ）において発現する（Ｉｓａｂｅｌ  Ｃｒａｎｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６５：４３７２頁〜４３７８頁（２０００年））。したがって、ＣＸＣＲ４は、ＣＮＶおよび糖尿病性網膜症の過程に影響を及ぼすための正しい位置に存在している。
【０００４】
ＣＸＣＲ４は、ＡＭＤ、また、乾性または萎縮性ＡＭＤとも呼ばれるＡＭＤの非新生血管形態においてある役割を演じることも可能である。炎症は、乾性ＡＭＤの病因の一因であり得（Ｐｈｉｌｉｐ  Ｐｅｎｆｏｌｄ等、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０：３８５頁〜４１４頁（２００１年））、ＣＸＣＲ４は、炎症過程において関係している（Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ｌｕｋａｃｓ等、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １６０：１３５３頁〜１３６０頁（２００２年）；Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｍａｔｔｈｙｓ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６７：４６８６頁〜４６９２頁（２００１年）およびＪｏｓｅ−Ａｎｇｅｌ  Ｇｏｎｚａｌｏ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １６５：４９９頁〜５０８頁（２０００年））ことを示唆する証拠が存在する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、およびＣＸＣＲ４情報伝達を阻害し、それによって種々の血管新生、微小血管および眼疾患における新血管形成および／または炎症の範囲を減少させ、および／または前記疾患を予防するためのそれらの使用に関する。
【０００６】
本発明は、ＣＸＣＲ４阻害剤に関し、糖尿病性網膜症、黄斑変性症（湿性または新生血管加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および乾性または萎縮性ＡＭＤ等）、黄斑浮腫についての一次療法、ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生の、微小血管のおよび眼の障害の治療および／または予防における、この使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
特に、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化２】
2008514709.tif 000003
［式中、
Ｚは、フラン、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される、場合により置換された５員ヘテロ芳香族環を表し、
Ｅは、化学結合、または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｑは、水酸基により任意の位置において場合により置換されている、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｔは、窒素またはＣＨを表し、
Ｕは、窒素またはＣ−Ｒ２を表し、
Ｖは、酸素、イオウまたはＮ−Ｒ３を表し、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表し、
Ｍは、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環の残基を表し、
Ｒは、式−Ｗ−Ｒ１の基を表し、
Ｗは、化学結合、または水酸基により任意の位置において場合により置換された、１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、
Ｒ１は、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＳＯＲｘ、−ＳＯ２Ｒｘまたは−ＮＲｘＲｙを表し、
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し；またはＲｘおよびＲｙは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表し（ここで、アルキレン基は、Ｃ１〜６アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されていてもよく、またはフェニル環と結合されていてもよい。）、
Ｒａは、水素、ヒドロキシ、炭化水素または複素環基を表す。］の化合物、および薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／または水和物の使用に関する。
【０００９】
上記式Ｉの化合物は、ＴがＣＨを表し、Ｗが化学結合または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Ｒ１が−ＯＲｘ、−ＳＲｘまたは−ＮＲｘＲｙを表し、ＲｘおよびＲｙが独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはＲｘおよびＲｙが一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表し、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、ＭおよびＲａが上記で定義された通りである化合物を含む。
【００１０】
本発明は、さらに、Ｑが１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、ＴがＣＨを表し、Ｗが化学結合または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Ｒ１が−ＯＲｘ、−ＳＲｘまたは−ＮＲｘＲｙを表し、ＲｘおよびＲｙが独立して水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはＲｘおよびＲｙが一緒になってＣ２〜６アルキレン基を表し、Ｒａが水素を表し、Ｚ、Ｅ、Ｕ、ＶおよびＭが上記で定義された通りである上記式Ｉの化合物に関する。
【００１１】
本発明は、なおさらに、Ｑが１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Ｔが窒素を表し、ＵがＣ−Ｒ２を表し、ＶがＮ−Ｒ３を表し、Ｗが化学結合または１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキレン鎖を表し、Ｒ１が−ＯＲｘ、−ＳＲｘまたは−ＮＲｘＲｙを表し、ＲｘおよびＲｙが独立して、水素、炭化水素基もしくは複素環基を表し、またはＲｘおよびＲｙが一緒になってＣ２〜６アルキレン基を表し、Ｒａが水素を表し、Ｚ、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３およびＭが上記で定義された通りである上記式Ｉの化合物に関する。
【００１２】
上記式Ｉの化合物における５員ヘテロ芳香族環Ｚは、１つまたは可能であれば２つの置換基で場合により置換されていてよい。当然のこととして、Ｚがオキサジアゾール、チアジアゾールまたはテトラゾール環を表す場合は、１つの置換基のみが可能であり、それ以外では、１つまたは２つの任意の置換基が、５員ヘテロ芳香族環Ｚの周りに収容され得る。５員ヘテロ芳香族環Ｚにおける適切な置換基の例としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００１３】
医薬における使用のためには、式Ｉの化合物の塩は、薬剤として許容される塩である。しかしながら、他の塩が、本発明による化合物または薬剤として許容される塩の調製において有用であり得る。本発明の化合物の適切な薬剤として許容される塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を薬剤として許容される酸、例えば、塩酸、硫酸、フマール酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸等の溶液と混合することにより形成され得る付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、酸性部分を有する場合、適切な薬剤として許容される塩として、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと一緒に形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。
【００１４】
本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、１８個までの炭素原子を、適切には１５個までの炭素原子を、都合がよいのは１２個までの炭素原子を含む直鎖、分岐および環状基を含む。適切な炭化水素基としては、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜６）アルキルが挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用される「複素環基」という表現は、１８個までの炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素およびイオウから選択されるヘテロ原子を含む環状基を含む。複素環基は、適切には１５個までの炭素原子、都合がよいのは１２個までの炭素原子を含み、好ましくは炭素を介して結合されている。適切な複素環基の例としては、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル基が挙げられる。
【００１６】
適切なアルキル基としては、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキル基が挙げられる。一般的な例としては、メチルおよびエチル基ならびに直鎖または分岐プロピル、ブチルおよびペンチル基が挙げられる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルおよび２，２−ジメチルプロピルである。
【００１７】
適切なアルケニル基としては、２〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルケニル基が挙げられる。一般的な例としては、ビニル、アリルおよびジメチルアリル基が挙げられる。
【００１８】
適切なアルキニル基としては、２〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキニル基が挙げられる。一般的な例としては、エチニルおよびプロパギル基が挙げられる。
【００１９】
適切なシクロアルキル基としては、３〜７個の炭素原子を含む基が挙げられる。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【００２０】
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル基の一般的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルが挙げられる。
【００２１】
特定のインダニル基としては、インダン−１−イルおよびインダン−２−イルが挙げられる。
【００２２】
特定のアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２３】
特定のアリール（Ｃ１〜６）アルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびナフチルメチルが挙げられる。
【００２４】
適切なヘテロシクロアルキル基としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基が挙げられる。
【００２５】
適切なヘテロアリール基としては、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用される「ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル」という表現は、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリルメチルおよびイソキノリルメチルを含む。
【００２７】
炭化水素および複素環基は、同様に、Ｃ１〜６アルキル、アダマンチル、フェニル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗおよび−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗ（ここで、ＲｖおよびＲｗは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、または、ＲｖおよびＲｗは一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表す。）から選択される１つまたは複数の基で場合により置換されていてよい。
【００２８】
ＲｘおよびＲｙ、またはＲｖおよびＲｗが一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表す場合は、この基は、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレンまたはヘキサメチレン基、好ましくは、ブチレンまたはペンタメチレンであってよい。
【００２９】
ＲｘおよびＲｙが一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表す場合は、この基は、非置換であってよく、またはＣ１〜６アルキル、アリールおよびヒドロキシから選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。一般的な置換基としては、メチル、フェニルおよびヒドロキシが挙げられる。
【００３０】
さらに、ＲｘおよびＲｙが一緒になって、Ｃ２〜６アルキレン基を表す場合は、この基は、フェニル環と場合により結合されてよい。この文脈において、置換基Ｒ１に対して定義されている式−ＮＲｘＲｙの一般的な基は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルである。
【００３１】
本明細書において使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、特にフッ素を含む。
【００３２】
本発明は、この範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、この様なプロドラッグは、インビボで式Ｉの必要とされる化合物に容易に転換することのできる、式Ｉの化合物の官能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年において記載されている。
【００３３】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは、したがって、光学異性体として存在し得る。本発明による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、さらに、ジアステレオ異性体として存在してもよい。すべてのこの様な異性体および任意の割合におけるこの混合物は、本発明の範囲内に包含されることを理解されたい。
【００３４】
特に、Ｍがピロリジン環の残基を表し、置換基Ｒがこの２−位置に結合している場合は、Ｒ部分の結合点における炭素原子の完全な立体化学配置は、好ましくは次の様な構造ＩＡにおいて表される。
【００３５】
【化３】
2008514709.tif 000004
［式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＲおよびＲａは、上記で定義されている通りである。］
【００３６】
さらに、Ｍがピロリジン環の残基を表し、置換基Ｒがこのピロリジン環の３−位置に結合している場合は、Ｒ部分の結合点における炭素原子の完全な立体化学配置は、好ましくは次の様な構造ＩＢにおいて表される。
【００３７】
【化４】
2008514709.tif 000005
［式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、ＲおよびＲａは、上記で定義されている通りである。］
【００３８】
式Ｉにおける、場合により置換された５員ヘテロ芳香族環Ｚは、適切には１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはテトラゾール環である。好ましくは、この環は、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾールまたは１，２，４−トリアゾール環、特に、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−４−イル部分である。
【００３９】
好ましくは、５員ヘテロ芳香族環Ｚは非置換である。Ｚ部分に一般的に結合されてもよい任意の置換基の例としては、メチル、エチル、ベンジルおよびアミノが挙げられる。
【００４０】
Ｅ、ＱおよびＷ（これらは、同じか異なっていてもよい。）が直鎖または分岐アルキレン鎖を表す場合、これらは、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレンまたはブチレンであってよい。さらに、ＱおよびＷは、任意の位置において、ヒドロキシ基により置換されて、例えばヒドロキシメチル−メチレン、２−ヒドロキシプロピレンまたは２−ヒドロキシメチル−プロピレン連鎖を生み出してもよい。さらに、ＥおよびＷは、それぞれ独立して、化学結合を表してよい。Ｅが化学結合を表す場合は、Ｚ部分は可変要素Ｔ、ＵおよびＶを含む、中心の融合二環式ヘテロ芳香族環系に直接結合する。同様に、Ｗが化学結合を表す場合は、置換基Ｒ１は、Ｍ残基である、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環に直接結合する。
【００４１】
適切には、Ｅは、化学結合またはメチレン連鎖を表す。
【００４２】
適切には、Ｑは、エチレンまたはプロピレン連鎖を表す。
【００４３】
本発明による式Ｉの化合物は、適切には、式ＩＣの、インドール、ベンゾフランまたはベンズチオフェン誘導体、式ＩＤのインダゾール誘導体または式ＩＥのピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン誘導体である：
【００４４】
【化５】
2008514709.tif 000006
［式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｖ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義されている通りである。］。好ましくは、本発明による化合物は、式ＩＦの、インドールまたはピロロ［２，３−ｃ］−ピリジン誘導体である。
【００４５】
【化６】
2008514709.tif 000007
［式中、Ｚ、Ｅ、Ｑ、Ｔ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ２およびＲ３は、上記で定義されている通りであり、特にＲ２およびＲ３は、共に水素である。］
【００４６】
適切には、Ｗは、化学結合またはメチレンもしくはヒドロキシメチル−メチレン連鎖、特に、化学結合またはメチレン連鎖を表す。
【００４７】
適切には、ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、いずれの基も、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノおよびＣ１〜６アルキルアミノスルホニルメチルから一般に選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され得る。ＲｘおよびＲｙの特定の例としては、水素、メチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アリル、ジメチルアリル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、インダニル、ヒドロキシ−インダニル、フェニル、ベンジル、メチル−ベンジル、フルオロベンジル、メトキシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、２−メトキシ−１−フェニルエチル、２−アミノカルボニルオキシ−１−フェニルエチル、１−（フルオロフェニル）エチル、１−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、１−（フルオロフェニル）−２−メトキシエチル、１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−１−イル、１−フェニルプロプ−２−イル、２−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジルメチルが挙げられる。
【００４８】
さらに、ＲｘおよびＲｙが一緒になって、場合により置換されたまたはフェニル環に融合したＣ２〜６アルキレン基を表す場合は、Ｒ１について定義された置換基−ＮＲｘＲｙは、適切には、３，３−ジメチルピペリジニル、２−フェニルピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルを表す。
【００４９】
置換基Ｒ１の適切な例としては、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルチオ、フルオロベンジル−チオ、フェニルスルフィニル、ベンジルスルフィニル、フルオロベンジル−スルフィニル、フルオロベンジル−スルホニル、アミノ、メチルアミノ、インダニルアミノ、ヒドロキシインダニル−アミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−（メチルベンジル）−アミノ、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−アミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−アミノカルボニルオキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−［２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−１−イル）−アミノ、Ｎ−（１−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（フリルメチル）−アミノ、Ｎ−（ピリジルメチル）−アミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３，３−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルベンジル）−アミノ、Ｎ−（フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（フリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（チエニルメチル）−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フリルメチル）−アミノ、３，３−ジメチルピペリジニル、２−フェニルピペリジニル、３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルが挙げられる。
【００５０】
基Ｒの特定の例としては、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ベンジルオキシメチル、メトキシ−ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ、ベンジルチオ−メチル、フルオロベンジルチオ−メチル、フェニルスルフィニルメチル、ベンジルスルフィニルメチル、フルオロベンジル−スルフィニル、フルオロベンジル−スルフィニルメチル、フルオロベンジル−スルホニルメチル、インダニルアミノ、インダニルアミノメチル、ヒドロキシインダニル−アミノ、ベンジルアミノ、ベンジルアミノメチル、１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−２−ヒドロキシエチル、Ｎ−（メチルベンジル）−アミノメチル、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−アミノ、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−アミノメチル、Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−（２−アミノカルボニルオキシ−１−フェニルエチル）−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−アミノ、Ｎ−［１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−［１−（アセチルアミノフェニル）エチル］−アミノメチル、Ｎ−［２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−アミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−１−イル）−アミノ、Ｎ−（１−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（２−フェニルプロプ−２−イル）−アミノメチル、Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イル）−アミノ、Ｎ−（フリルメチル）−アミノ、Ｎ−（フリルメチル）−アミノメチル、Ｎ−（ピリジルメチル）−アミノメチル、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（３，３−ジメチルプロプ−２−エン−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルベンジル）−アミノメチル、Ｎ−（フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（アセチルアミノ−ベンジル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−アミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（フリルメチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−（チエニルメチル）−アミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル−アミノメチル、Ｎ，Ｎ−ビス（フリルメチル）−アミノ、３，３−ジメチルピペリジニルメチル、２−フェニルピペリジニル、２−フェニルピペリジニルメチル、３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジニルメチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルが挙げられる。
【００５１】
Ｒａの適切な例としては、水素、ヒドロキシおよびベンジル、特に、水素が挙げられる。
【００５２】
適切には、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素またはメチルを、特に水素を表す。
【００５３】
本発明にとって有用な化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡの化合物、ならびに薬剤として許容されるこの塩およびプロドラッグにより表される。
【００５４】
【化７】
2008514709.tif 000008
式中、
ｍは、０、１、２または３、好ましくは０または１であり、
ｎは、２、３または４、好ましくは２または３であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｔは、窒素またはＣＨを表し、
Ａは、窒素またはＣＨを表し、
Ｂは、窒素またはＣ−Ｒ５を表し、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、ハロゲン、シアノまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ１０は、−Ｘ−Ｒ１１または式（ａ）もしくは（ｂ）：
【００５５】
【化８】
2008514709.tif 000009
（式中、Ｒ６は、水素またはヒドロキシを表す。）の基を表し、
Ｘは、酸素、イオウ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−またはＮ−Ｒ１２を表し、
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、インダニル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、いずれの基も、場合により置換されていてもよい。
【００５６】
基Ｒ１１およびＲ１２における適切な任意の置換基の例としては、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、Ｃ２〜６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノおよびＣ１〜６アルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。
【００５７】
Ｒ４およびＲ５の特定の例としては、水素、メチル、エチル、ベンジルおよびアミノ、特に水素が挙げられる。
【００５８】
Ｒ１１およびＲ１２の特定の例としては、水素、メチル、ヒドロキシエチル、イソブチル、２，２−ジメチルプロピル、アリル、ジメチルアリル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘキシルエチル、インダニル、ヒドロキシ−インダニル、フェニル、ベンジル、メチル−ベンジル、フルオロベンジル、メトキシ−ベンジル、アセチルアミノ−ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル、２−メトキシ−１−フェニルエチル、２−アミノカルボニルオキシ−１−フェニルエチル、１−（フルオロフェニル）エチル、１−（フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル、１−（フルオロフェニル）−２−メトキシエチル、１−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、２−（アセチルアミノ−フェニル）エチル、２−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−１−イル、１−フェニルプロプ−２−イル、２−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−１−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロプ−２−イル、フリルメチル、チエニルメチルおよびピリジルメチルが挙げられる。
【００５９】
式ＩＩＡに関しては、可変要素ｐは、好ましくは１である。
【００６０】
本発明による化合物の他のサブクラスは、式ＩＩＢの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
【００６１】
【化９】
2008514709.tif 000010
式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ１０は、上記式ＩＩＡに関して定義されている通りである。
【００６２】
式ＩＩＢに関して、可変要素ｐは、適切には０または１である。
【００６３】
本発明による化合物のさらなるサブクラスは、式ＩＩＣの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
【００６４】
【化１０】
2008514709.tif 000011
式中、
Ｒａａは、水素、ヒドロキシまたはアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、
ｍ、ｎ、ｐ、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ１０は、上記式ＩＩＡに関して定義されている通りである。
【００６５】
Ｒａａの適切な例としては、水素、ヒドロキシおよびベンジル、特に水素が挙げられる。
【００６６】
式ＩＩＣに関しては、可変要素ｐは、適切には０または１である。
【００６７】
上記式ＩＩＣの化合物の１つのサブセットにおいては、Ｒａａは、水素である。
【００６８】
本発明による化合物のなおさらなるサブクラスは、式ＩＩＤの化合物、およびこの塩およびプロドラッグにより表される。
【００６９】
【化１１】
2008514709.tif 000012
式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｔ、Ａ、Ｂ、Ｒ４およびＲ１０は、上記式ＩＩＡに関して定義されている通りである。
【００７０】
式ＩＩＤに関しては、可変要素ｐは、適切には、０または１である。
【００７１】
本発明は、また、ＴがＣＨを表し、Ｒ１０が−Ｘ−Ｒ１１を表し、Ｘが酸素、イオウまたはＮ−Ｒ１２を表し、Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらのいずれの基も場合により置換されてよく、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、ＢおよびＲ４が上記で定義されている通りである、上記で定義されている式ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣおよびＩＩＤの化合物を含む。
【００７２】
本発明は、Ｔが窒素を表し、Ｒ１０が−Ｘ−Ｒ１１を表し、Ｘが酸素、イオウまたはＮ−Ｒ１２を表し、Ｒ１１およびＲ１２が独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ１〜６）アルキルを表し、これらのいずれの基も場合により置換されてよく、Ｒａａが水素を表し、ｍ、ｎ、ｐ、Ａ、ＢおよびＲ４が上記で定義されている通りである、上記で定義されている式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣの化合物の使用をさらに含む。
【００７３】
本発明において有用な化合物は、
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）メトキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−ベンジルオキシメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（４−アセチルアミノフェニル）メチルアミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ベンジルアミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
（２Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｓ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［２−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｓ）−１−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−アセチルアミノフェニル）エチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］４−［Ｎ−（４−アセチルアミノベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］メチルピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］メチルピペリジン；
（３Ｓ）−３−（４−アセチルアミノベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アゼチジン；
４−ベンジル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］アゼチジン；
４−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アゼチジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（メチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（メチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｒ）−α−ヒドロキシメチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｓ）−α−メチルシクロヘキシルメチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−［３−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−ヒドロキシ−４−（フェニルスルフィニル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−［２−（Ｒ，Ｓ）−フェニルピペリジン−１−イル］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−［Ｎ−（Ｒ）−α−ヒドロキシメチルベンジル−Ｎ−メチルアミノ］メチル−４−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−（２−メチルフェニルメチル）アミノメチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
４−ヒドロキシ−４−［Ｎ−（２−メチルフェニルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
３−（ベンジルアミノ）メチル−３−ヒドロキシ−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピロリジン；
３−（ベンジルアミノ）メチル−３−ヒドロキシ−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（カルバモイル−オキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルプロピルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルプロプ−２−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシインダン−１−イルアミノ）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−インダン−１−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ，Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−フェニルプロプ−２−イルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（３，３−ジメチルアリル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（インダン−１−イルアミノメチル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−（ベンジルチオ）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（±）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（１−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシエチル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジル−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−α−（メトキシメチル）ベンジルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルアミノ］ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルピペリジン−１−イル）ピペリジン；
１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチルアミノ］ピペリジン；
（３Ｒ）−３−（ベンジルスルフィニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルチオ）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルスルフィニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルスルホニル）メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
４−（４−フルオロベンジルスルフィニル）−１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］ピペリジン；
ならびにこの塩およびプロドラッグである。
【００７４】
本発明における使用のために好ましい化合物は、
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／または水和物である。
【００７５】
本発明における使用のためにさらに好ましい化合物は、
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（２−フェニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン；
ならびに薬剤として許容されるこの塩、プロドラッグおよび／または水和物である。
【００７６】
本明細書において開示されている化合物は、糖尿病性網膜症、黄斑変性症（湿性または新生血管加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）および乾性または萎縮性ＡＭＤ等）、黄斑浮腫に対する一次療法、ならびに腫瘍血管新生、および角膜および虹彩新血管形成を阻害するための二次療法を含む、種々の血管新生の、微小血管のおよび眼の障害の治療および／または予防に有用である。
【００７７】
本発明に最も好ましい化合物は、７〜２０ｎＭのＩＣ５０を有する、ＣＸＣＲ４に対するリガンドＳＤＦ−１への、ＣＸＣＲ４の結合を阻害することができる。リガンド結合の検討は、ヒトＣＸＣＲ４を安定に発現するＣＨＯ細胞から単離される粗細胞膜画分で行うことができる。ＩＣ５０を決定するために、サンプル緩衝液（ＰＢＳ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２５％ＢＳＡ）における、アッセイ当たり５０，０００細胞を連続希釈化合物の存在において、１２５Ｉ−ＳＤＦ−１タンパク質の５０，０００ｃｐｍと混合する。次いで、この混合物を６０分間、室温で振盪する。インキュベーションの後に、アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを使用して、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上で濾過する。乾燥したら、シンチレーション液体を添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔｅｒでカウントする。ＩＣ５０は、データを標準競合結合曲線（４−パラメータ適合）に適合させることにより決定される。
【００７８】
眼の新生血管疾患、例えば、新生血管ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症等は、網膜または脈絡膜における正常に静止の血管が、網膜の内または下で増殖するために刺激される場合に起こる。これらの新たに形成された血管は、また、新血管形成の側において出血の原因となる可能性がある。同時に、血管の過剰成長および出血は、網膜構造の崩壊および失明を引き起こす。
【００７９】
本発明の化合物は、眼の新血管形成の確定された動物モデルにおいて、脈管形成を阻害する。このモデルは、Ｋｙｏｉｃｈｉ  Ｔａｋａｈａｓｈｉ等、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、４４：４０６頁により既に記載されている。要するに、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを眼科レーザーで処理して、ブルッフ膜においていくつかの小さな破片を生成し、脈絡膜新血管形成を誘発させた。レーザー処理後に、マウスに、ＣＸＣＲ４阻害剤または投与量ビヒクルの眼内または結膜下注射を行った。１４日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行い、この眼を解剖し、蛍光顕微鏡で調べた。画像分析ソフトウェアを各病変内の脈絡膜新血管形成の面積を計算するのに使用した。図１は、レーザー方法により誘発された新生血管病変が、ビヒクル処理動物における病変よりも、ＣＸＣＲ４阻害剤の結膜下注射で処理された動物において著しく小さくなっていたことを示す図である。この検討においては、９匹の動物に、結膜下空間に、注射により、ＣＸＣＲ４阻害剤の１．２５ｍＭ溶液の５μｌを注入し、１７匹の動物に、ビヒクル単独の結膜下注射を行った。２つの投与量グループに対する結膜下注射をさらに１３日間、毎日行った。最初のレーザー処理の１４日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行った。Ｓｔｕｄｅｎｔの両側ｔ−検定は、ＣＸＣＲ４拮抗薬処理したマウスにおける減少病変サイズが、ビヒクル処理した対照動物（ｐ＝０．０１）と比較して、統計的に顕著であったことを示した。図２は、ＣＸＣＲ４阻害剤の眼中への直接注入（硝子体内注射）も、ビヒクル処理した対照（Ｓｔｕｄｅｎｔの両側ｔ−検定を使用するｐ＝０．００２）と比較して、新生血管形成病変サイズにおいて統計的に顕著な減少をもたらしたことを示す図である。これらの実験においては、ＣＸＣＲ４阻害剤の１．２５ｍＭ溶液の１μｌをブルッフ膜のレーザー破壊後直ちに、次いで、再度、実験日の８日目に１０匹の動物の硝子体に注入した。１０匹の追加の動物を対照とし、ビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水）の１μｌをレーザー処理後直ちに、次いで、再度、実験日の８日目に硝子体内に注入した。最初のレーザー処理の１４日後に、動物に、フルオロセイン−デキストランを吹きかけ、脈管構造の視覚化を行った。総合すれば、これらの検討は、ＣＸＣＲ４拮抗薬が、眼の新生血管形成を阻害することができることを示す。
【００８０】
黄斑浮腫は、眼の後極（斑紋）にある非常に重要な中心視覚帯内で起こる網膜の腫脹である。網膜内の毛細管は、密着結合により相互接続された内皮細胞および周皮細胞とから構成される。これらの内皮細胞：周皮細胞接続は、血液網膜関門として役立つ。内皮細胞を含むが、周皮細胞コーティングを未だ獲得していない新たに形成された血管は、より浸透可能であり、黄斑浮腫を引き起こすことのできる、液体およびタンパク質の漏洩を許すことになる。ＣＸＣＲ４阻害剤の抗血管新生活性は、これらの未発達の漏れやすい血管の形成を阻害し、黄斑浮腫の危険性を潜在的に減少させる。
【００８１】
本発明において生成される化合物は、適切な、知られている、薬剤として許容される賦形剤と簡単に組み合わせて、眼障害を治療または予防するために、ヒトを含む哺乳類に投与されてもよい組成物を生成する。化合物は、また、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（この全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第６３０６８７４号）または血管新生ステロイド、例えば、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、アネコルターブアセテート（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ  ａｓｅｔａｔｅ）、フルオシノロン（ｆｌｕｏｃｉｎｏｌｏｎｅ）およびトリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）を含むがこれらに限定されないその他の脈管形成阻害剤と組み合わされてもよい。
【００８２】
黄斑浮腫、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、角膜および虹彩新血管形成を治療するための、またはこれらの組合せに対する治療のための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用も本発明に含まれる。
【００８３】
本発明の製剤の投与に適切な対象としては、霊長類、ヒトおよび他の動物、特に、ヒトおよび家畜、例えばネコ、ウサギおよびイヌ等が挙げられる。
【００８４】
本発明において使用される化合物は、静脈内に、皮下に、局所に、経皮的に、非経口的に、または硝子体内注射、テノン鞘下注射、眼周囲、球後、強膜近傍注射により、または当業者に知られている任意の他の方法により、治療的に有効な量において投与することができる。眼科薬剤組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態において、または固体もしくは半固体挿入物として、眼に対して、局部投与のために適合されてもよい。この化合物の眼科製剤は、医薬の０．０００１〜１０％を含み得る。高い投薬量、例えば、約２０％まで、またはより低い投薬量は、投与量が、新血管形成、浮腫または萎縮性ＡＭＤを減少することにおいて有効であれば、採用することができる。
【００８５】
この化合物を含む薬学的製剤は、非毒性薬学的有機担体または非毒性薬学的無機担体と都合よく混合され得る。薬剤として許容される担体の一般的なものは、例えば、水、水および水相溶性溶剤、例えば低級アルカノールまたはアラルカノールとの混合物、植物油、ピーナッツ油、ポリアルキレングリコール、石油系のゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステート、ｎ−メチルピロリドン、および他の普通に使用される許容される担体である。薬学的製剤は、また、非毒性補助物質、例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤、体質剤等、例えばポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、第四級アンモニウム化合物等の抗菌成分、低温殺菌性を有することが知られていて、使用において無害であるフェニル水銀塩、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、緩衝液成分、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液等、および他の通常成分、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等を含み得る。さらに、適切な眼科ビヒクルは、通常のリン酸塩緩衝液ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクル等を含めて、本発明の目的のための担体媒体として使用することができる。薬学的製剤は、また、ミクロ粒子またはナノ粒子製剤の形態において存在し得る。薬学的製剤は、また、固体または半固体挿入物の形態において存在し得る。例えば医薬のための担体として、固体水溶性または水不溶性ポリマーを使用してよい。挿入物を形成するために使用されるポリマーは、任意の水溶性または水不溶性非毒性ポリマー、例えばセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等；アクリレート、例えばポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミド等；天然製品、例えばゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドラス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、寒天、アカシア等；デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン等、加えて、他の合成誘導体、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリエチレンオキシド、中和されたカルボポールおよびキサンタンゴム、ゲラン（ｇｅｌｌａｎ）ゴム、および前記ポリマーの混合物であり得る。薬学的製剤は、また、１日〜２４カ月の期間にわたって、溶液、懸濁液または固体挿入物からゆっくりと持続した放出を可能にするために特別に設計され得る。薬学的製剤は、また、薬学的製剤の放出速度を調節するために設計された、ゆっくりとした放出ポンプ、薬学的製剤で被覆された非生物分解性装置または生物分解性もしくは非生物分解性装置等の眼の中または近傍に埋め込まれた装置により配達されてよい。
【００８６】
薬学的製剤は、非毒性補助物質、例えば、使用において無害である抗菌成分等、例えばチメロサール、ベンズアルコニウムクロライド、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール；緩衝液成分、例えばホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネート緩衝液等；および他の通常の成分、例えば塩化ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢酸等を含んでよい。
【００８７】
眼科溶液または懸濁液は、眼における十分な抗新生血管、抗血管漏洩または抗炎症活性を維持するために、必要の度毎に投与されてよい。哺乳類の眼に対する投与は、１日３回から２４カ月毎に一度であることが考えられる。
【００８８】
局所的眼投与のために、本発明の新規製剤は、単位投薬量が活性成分の治療的に有効な量または組合せ治療の場合においてはこの数倍の量を含む様に組成された、溶液、ゲル、軟膏、懸濁液および固体または半固体挿入物の形態をとり得る。
【００８９】
この製剤は、また、米国特許第４８６１７６０号において記載されている、眼と接触する水性点眼薬ゲルが固体眼科挿入物の利益を与える様に、ゲランゴム等のゴムを０．１重量％〜２重量％の濃度で含んでよい。
【００９０】
この製剤は、また、キサンタンゴム等のゴムを０．１〜２％、好ましくは０．４〜０．７％（ｗ／ｗ）の濃度で含み得る。特に好ましいものは、Ｍｏｎｓａｎｔｏ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ社のキサンタンゴムＫＥＬＴＲＯＬ  Ｔである。キサンタンゴムを使用する本発明の製剤は、約−０．２８℃〜−０．４℃、好ましくは、約−０．３１℃〜−０．３７℃の凝固点降下を持つ低張液である。あるいはまた、キサンタンゴムを使用する本発明の眼科溶液の低張性は、約１５０〜２１５ｍＯｓ／ｋｇ、好ましくは１７０〜２００ｍＯｓ／ｋｇである。通常の眼科溶液は、塩化カリウム、塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロースおよびグリセリンの様な張性調整剤を使用して、等張液として通常調製される。等張液は、約−０．５４℃の凝固点降下を有する。張性は、また、溶液の浸透圧により測定されてもよく、等張液は、１ｋｇ当たり約２９０ミリオスモル（ｍＯｓ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する。
【００９１】
薬学的製剤は、また、米国特許第４２５６１０８号、同第４１６０４５２号および同第４２６５８７４号において記載されている様に、調剤後に薬剤が本質的にそのままの状態で残るもの、または涙もしくは硝子体液に可溶であるか、さもなければ米国特許第４２８７１７５号もしくはＥＰＯ公開００７７２６１に記載されている様に崩壊する生体浸食性挿入物等の固体挿入物の形態であってよい。
【００９２】
本発明において使用される化合物は、全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第５８５４２６８号（１９９８年１２月２９日発行）に従って作製することができる。例示として、以下の実施例は、本発明の化合物のいくつかを調製するための方法を示す。
【実施例１】
【００９３】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート・０．１水和物。
【００９４】
１．（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジン
ａ）（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−α（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジン
トルエン（２０ｍｌ）中、（Ｒ）−（−）−フェニルグリシノール（２．２０ｇ、１６．１ミリモル）および（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジン（１．０ｇ、３．５８ミリモル）の溶液を密閉加圧管（Ａｌｄｒｉｃｈ）において、１５０℃で６時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れ、水で洗浄した（×４）。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛け、標記−α−（ヒドロキシメチル）ベンジルアミノメチルピロリジン（１．０ｇ、８７％）を得た。δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４５（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）３）、１．５２〜２．６０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ）、２．９０〜３．７６（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２とＣＨの３）、７．２５〜７．３９（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９５】
ｂ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジン
実施例５のｃ部分に記載されている方法を使用して、先のＮ−Ｂｏｃピロリジンから調製した。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５〜１．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、１．８３〜１．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１４〜２．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２の２）、２．８０〜３．０９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ）、３．４６〜３．７６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ）、７．２５〜７．３８（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【００９６】
２．（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート・０．１水和物
実施例４１に記載されている方法を使用して、中間体３および先のピロリジンから調製した。融点１５８℃。（実測値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，５．５８；Ｎ，１２．８５。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ・２．４（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．９６％）、ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６４〜１．７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１２〜２．２４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．６４〜２．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．８８〜２．９４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．０４〜３．１４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ２のＣＨ）、３．３０〜３．４２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ２のＣＨ）、３．４６〜３．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１２〜４．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．３４〜７．５４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．９０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、９．０４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例２】
【００９７】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート・０．１水和物。
【００９８】
ａ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジン
実施例４５の１ａ部分に記載されている方法を使用して、（Ｓ）−（＋）−フェニルグリシノールおよび（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
【００９９】
ｂ）（３Ｓ）−３−［Ｎ−（Ｓ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート・０．１水和物
実施例４１に記載されている方法を使用して、中間体３および先のピロリジンから調製した。融点１５５℃。（実測値：Ｃ，５５．３５；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．８２。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ・２．４（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５５．２０；Ｈ，５．４４；Ｎ，１２．９６％）、ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋１）＋。
【実施例３】
【０１００】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート。
【０１０１】
ａ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］アミノメチルピロリジン
実施例５のｂおよびｃ部分に記載されている方法を使用して、Ｎ−ベンジルエタノールアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２４〜１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、１．８２〜１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、２．２６〜３．０６（９Ｈ，ｍ，ＣＨ２とＣＨの４）、３．５６〜３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．２０〜７．３６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１０２】
ｂ）（３Ｓ）−３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート
実施例４１に記載されている方法を使用して、中間体３および先のピロリジンから調製した。融点１１７℃。（実測値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，５．３９；Ｎ，１２．５０。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ・２．４（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）計算値Ｃ，５５．９９；Ｈ，５．６１；Ｎ，１２．７２％）、ｍ／ｅ  ４４５（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５６〜１．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．０４〜２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．５２〜２．６８（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２とＣＨの３）、３．０４〜３．１２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、３．２８〜３．５２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ２の３）、３．６８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ，ＣＨ２）、７．２０〜７．３４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６および１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、９．０３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．３１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例４】
【０１０３】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−フェネチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・半水和物。
【０１０４】
ａ）（３Ｓ）−Ｎ−（Ｈ）−３−（Ｎ−フェネチル）アミノメチルピロリジン
実施例５のｂおよびｃ部分に記載されている方法を使用して、フェネチルアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
【０１０５】
ｂ）（３Ｓ）−３−（Ｎ−フェネチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・半水和物
実施例４１に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体３から調製した。融点１８９〜１９０℃。（実測値：Ｃ，５５．５９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１２．８５。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６・２．５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５５．５５；Ｈ，５．５９；Ｎ，１２．９６％）、ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７４〜１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１４〜２．２６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．６８〜３．６０（１５Ｈ，ｍ，ＣＨおよびＣＨ２の７）、７．２２〜７．４０（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、９．０５（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例５】
【０１０６】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・０．１ジエチルエーテレート。
【０１０７】
ａ）（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル）アミノメチルピロリジン
実施例５のｂおよびｃ部分に記載されている方法を使用して、Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルアミンおよび（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。
【０１０８】
ｂ）（３Ｓ）−３−（Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・０．１ジエチルエーテレート
実施例４１に記載されている方法を使用して、先のピロリジンおよび中間体３から調製した。融点１６８〜１７０℃。（実測値：Ｃ，５７．０２；Ｈ，５．７１；Ｎ，１２．７８。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６・２．５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５７．０５；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．７１％）、ｍ／ｅ  ４２９（Ｍ＋１）＋。
【実施例６】
【０１０９】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−α−ジメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４５水素オキサレート・０．１ジエチルエーテレート。
【０１１０】
一般的方法を使用して、中間体３および（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−メチルスルホニルオキシメチルピロリジンから調製した。融点１７２〜１７４℃。（実測値：Ｃ，５７．１５；Ｈ，５．９４；Ｎ，１３．１４。Ｃ２６Ｎ３２Ｎ６・２．４５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５７．２６；Ｈ，５．８２；Ｎ，１２．８０％）、ｍ／ｅ  ４２９（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３の２）、１．６１〜１．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１０〜２．２１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．５４〜２．６２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ）、２．９６〜３．４８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２の４）、７．３０〜７．５７（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．９２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．１２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例７】
【０１１１】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・０．２水和物。
【０１１２】
ａ）２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
中間体３に対して記載されている様に、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（ＥＰ４９７５１２）から調製した。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２）、３．６４〜３．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＯＨ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および１．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、９．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０１１３】
ｂ）（３Ｓ）−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート・０．２水和物
実施例４１に記載されている様に、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチルピロリジンから調製した。融点２０３〜２０４℃。（実測値：Ｃ，５５．９５；Ｈ，５．５１；Ｎ，１３．１１。Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６・２．５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．２Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５６．０２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１３．０７％）、ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ３）、１．６０〜１．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１１〜２．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．６０〜３．５６（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ２が４、ＣＨ２のＣＨが２）、４．２４〜４．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．３４〜７．５６（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、９．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例８】
【０１１４】
（３Ｓ）−３−［Ｎ−［Ｒ］−α（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．０水素オキサレート・０．３水和物。
【０１１５】
実施例４１に記載されている方法を使用して、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−［（Ｒ）−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチルピロリジンから調製した。融点１７３〜１７４℃。（実測値：Ｃ，５６．５７；Ｈ，５．７７；Ｎ，１３．５７。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ・２．０（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．３Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５６．５４；Ｈ，５．６６；Ｎ，１３．６４％）、ｍ／ｅ  ４３１（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６２〜１．７６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１０〜２．２２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．５６〜２．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨおよびＣＨ２のＣＨ）、２．８０〜２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、３．０２〜３．５２（７Ｈ，ｍ，ＣＨ２とＣＨの３）、３．６４〜３．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、４．０２〜４．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、７．３２〜７．５７（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、８．０３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、９．１８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．２８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例９】
【０１１６】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート。
【０１１７】
ａ）２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
中間体３に対して記載されている様に、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アニリン（ＥＰ４９７５１２）から調製した。δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ４−ＭｅＯＨ）２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２）、３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２）、５．４６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７および８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８〜７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．４４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１１８】
ｂ）（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．４水素オキサレート
実施例４１に記載されている様に、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−Ｎ−（ベンジル）アミノメチルピロリジンから調製した。融点１５４〜１５６℃。（実測値：Ｃ，５６．９２；Ｈ，５．４９；Ｎ，１３．４０。Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６・２．４（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）計算値Ｃ，５６．７６；Ｈ，５．５６；Ｎ，１３．３３％）、ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７２〜１．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１５〜２．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．７０〜２．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．００〜３．６２（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ２の５）、４．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、５．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４０〜７．５４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．９５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．６４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．０７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【０１１９】
実施例５４および５５は、標準方法を使用して、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび適切なピロリジンから調製された。
【実施例１０】
【０１２０】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．３５水素オキサレート・０．１ジエチルエーテレート。
【０１２１】
融点１９５〜１９７℃。（実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．１６。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６・２．３５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．３（Ｈ２Ｏ）・０．１（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５７．２１；Ｈ，５．９１；Ｎ，１２．８７％）、ｍ／ｅ  ４２９（Ｍ＋１）＋。
【実施例１１】
【０１２２】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−［Ｒ］−α−（ヒドロキシメチル）ベンジル］アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．２５水素オキサレート。
【０１２３】
融点１０２〜１０５℃。（実測値：Ｃ，５６．６０；Ｈ，５．７９；Ｎ，１３．０２。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ・２．２５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）計算値Ｃ，５６．６１；Ｈ，５．６９；Ｎ，１２．９９％）、ｍ／ｅ  ４４５（Ｍ＋１）＋。
【実施例１２】
【０１２４】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．０水素オキサレート・半水和物。
【０１２５】
ａ）２−［５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコール
中間体３に対して記載されている様に、４−（イミダゾール−１−イル）アニリン（ＥＰ４９７５１２）から調製した。δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ２）、３．６４〜３．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＯＨ）、４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＯＨ）、７．０８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５〜７．２７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．１１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．００（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）、ｍ／ｅ  ２２８（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
ｂ）（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．０水素オキサレート・半水和物
無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中、（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルピロリジン（０．２１ｇ、１．０２ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１１４ｇ、０．８３ミリモル）を添加し、ＤＭＦ（７ｍｌ）における、先のアルコールのメシレート（０．１６８ｇ、０．５５ミリモル）の溶液を滴状添加した。混合物を５０℃で１時間、次いで、７０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）とに分割した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、所望の生成物を得た（０．１３４ｇ、アルコールから５９％）。２．０水素オキサレート半水和物塩を調製した。融点９２℃（分解）。（実測値：Ｃ，５９．５３；Ｈ，６．１２；Ｎ，１１．８３。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５・２（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．５Ｈ２Ｏ  計算値Ｃ，５９．７９；Ｈ，６．０２；Ｎ，１１．６２％）、ｍ／ｅ  ４１４（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６０〜１．７４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．０９〜２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．２４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５４〜３．５８（１１Ｈ，ｍ，ＣＨ２の５およびＣＨ）、３．６６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ２）、７．１６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．２６〜７．３９（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、８．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．２４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例１３】
【０１２７】
（３Ｓ）−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．５水素オキサレート。
【０１２８】
実施例４１に記載されている方法を使用して、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび（３Ｓ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチルピロリジンから調製した。２．０水素オキサレート半水和物塩を調製した。融点１５４〜１５５℃。（実測値：Ｃ，５７．１０；Ｈ，５．９５；Ｎ，１２．６６。Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６・２．５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）計算値Ｃ，５６．９６；Ｈ，５．７０；Ｎ，１２．８５％）、ｍ／ｅ  ４２９（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６０〜１．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．０８〜２．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５２〜３．６０（１１Ｈ，ｍ，ＣＨ２の５およびＣＨ）、３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，ＣＨ２）、５．４２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５〜７．３５（７Ｈ，ｍ  Ａｒ−Ｈ）、７．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．９２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１１．０２（１Ｈ，ｓ  ＮＨ）。
【実施例１４】
【０１２９】
（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．０水素オキサレート・０．１７ジエチルエーテレート。
【０１３０】
ａ）（３Ｒ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチルピロリジン
氷酢酸（０．９ｍｌ、１５．７ミリモル）およびナトリウムシアノホウ化水素（０．４９５ｇ、７．８８ミリモル）を０℃で、メタノール（１５０ｍｌ）中の、（３Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチルピロリジン（１．９２ｇ、６．３１ミリモル）の撹拌溶液に連続して添加した。メタノール（５０ｍｌ）における、ホルムアルデヒド（３８％ｗ／ｖ溶液の０．６２３ｇ、７．８８ミリモル）の溶液を０．１時間掛けて滴状添加した。混合物を０℃で４．５時間撹拌し、次いで、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（２５ｍｌ）を添加する前に、＋２５℃で１．２５時間撹拌し、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を残渣に添加し、水（×１）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（×１）およびブライン（×１）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛けて、（３Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチルピロリジンを得た（２．０２ｇ、１００％）。
【０１３１】
９０％ＨＣＯ２Ｈ（４０ｍｌ）中の、先のカルバメート（２．０１ｇ、６．３２ミリモル）の溶液を０℃で２．７５時間、次いで、＋２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールの添加により急冷し、真空下で溶媒を除去した。残渣をエタノールと一緒に共沸蒸留し、次いで、水の少容量に入れ、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性にした。水性相をｎ−ブタノールで抽出し（２×５０ｍｌ）、合わせた抽出物を真空において蒸発させ、無機物をＣＨ２Ｃｌ２との摩砕および濾過により除去した。濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１５：８：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフに掛け、標記のピロリジンを得た（１．２５ｇ、８９％）。δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３）、１．５２〜１．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、１．９６〜２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．２５〜２．５２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３および７．３Ｈｚ，ＣＨ２のＣＨ）、３．１０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および６．６Ｈｚ，ＣＨ２のＣＨ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３および７．３Ｈｚ，ＣＨ２のＣＨ）、３．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ）、５．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ）、７．２０〜７．３４（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１３２】
ｂ）（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ］−α−メチルベンジル）アミノメチル−１−［２−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．０水素オキサレート・０．１７ジエチルエーテレート
標記の化合物を標準のカップリング方法を使用して、先のピロリジンおよび２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールのメシレートから調製した。２．０水素オキサレート０．１７ジエチルエーテレート塩を調製した。融点１４８〜１４９℃。（実測値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，６．５８；Ｎ，１３．３２。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６・２．０（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１７（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５９．９０；Ｈ，６．３０；Ｎ，１３．２３％）、ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３）、１．６０〜１．７１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．０６〜２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．４０〜２．６６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．９２〜３．０９（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ２のＣＨ）、３．２９〜３．５０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２の２およびＣＨ２のＣＨ）、３．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ）、５．４５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２２〜７．３８（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．９１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１０．８７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例１５】
【０１３３】
（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｒ］−α−ヒドロキシメチルベンジル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・１．９水素オキサレート・半水和物・０．０５ジエチルエーテレート。
【０１３４】
標記の化合物を一般的方法を使用して、（３Ｒ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｒ］−α−ヒドロキシメチルベンジル）アミノメチルピロリジンおよび２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールのメシレートから調製した。１．９水素オキサレート半水和物０．０５ジエチルエーテレート塩を調製した。融点１５４〜１５５℃。（実測値：Ｃ，５７．２６；Ｈ，６．２６；Ｎ，１２．７５。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ６Ｏ・１．９（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．５Ｈ２Ｏ・０．０５（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５７．２５；Ｈ，６．０９；Ｎ，１２．９２％）、ｍ／ｅ  ４５９（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）１．６３〜１．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．０４〜２．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．５１〜２．６８（３Ｈ，ｍ，ＣＨおよびＣＨ２）、３．００〜３．１０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨおよびＣＨ２）、３．３０〜３．５０（５Ｈ，ＣＨ２の２およびＣＨ２のＣＨ）、３．６３〜３．８９（３Ｈ，ｍ，ＣＨおよびＣＨ２）、５．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４〜７．３６（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．５０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１０．８６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【実施例１６】
【０１３５】
（３Ｒ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ］−α−メチルシクロヘキシルメチル）アミノメチル−１−［２−（５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロリジン・２．２５水素オキサレート・０．１７ジエチルエーテレート。
【０１３６】
先に記載された方法を使用して、２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアルコールおよび（３Ｒ）−Ｎ（Ｈ）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［Ｓ］−α−メチルシクロヘキシルメチル）アミノメチルピロリジンから調製した。２．２５水素オキサレート０．１７ジエチルエーテレート塩を調製した。融点１９１〜１９２℃。実測値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，７．４０；Ｎ，１２．８０。Ｃ２７Ｈ４０Ｎ６・２．２５（Ｃ２Ｈ２Ｏ４）・０．１７（ジエチルエーテル）計算値Ｃ，５８．２２；Ｈ，７．０２；Ｎ，１２．６６％）、ｍ／ｅ  ４４９（Ｍ＋１）＋、δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ６−ＤＭＳＯ）０．８２〜０．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ３）、１．０９〜２．４０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ２の２）、１．５６〜１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２の２およびＣＨ２のＣＨ）、１．８８〜１．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．０６〜２．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２のＣＨ）、２．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）、２．３６〜２．４４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、２．４８〜２．６２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ２のＣＨ）、３．００〜３．１０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２およびＣＨ２のＣＨ）、３．２８〜３．４８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ２の２およびＣＨ）、５．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６および８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．８９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、８．４９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】ＣＸＣＲ４阻害剤の眼周囲の注入が、マウスモデルにおいて、眼の新血管形成を減少させることを示す図である。
【図２】ＣＸＣＲ４阻害剤の硝子体内注入が、マウスモデルにおいて、眼の新血管形成を減少させることを示す図である。
【図１】
2008514709.tif 000014
【図２】
2008514709.tif 000015
【国際調査報告】
2008514709.tif 000016