(57)【要約】  本主題の種々の態様は機器に関する。種々の実施形態では、機器は、少なくとも１つのリード線に接続するようになされた少なくとも１つのポートと、ポートに接続されており、リード線を使用して少なくとも１つのＣＲＭ機能を提供するようになされたＣＲＭ機能モジュールと、神経機能モジュールと、ＣＲＭ機能モジュールおよび神経機能モジュールに接続されたコントローラとを備える。少なくとも１つのＣＲＭ機能は、心臓組織を捕捉するために、リード線に電気信号を提供する機能を含む。神経機能モジュールは、ポートに接続されており、リード線からの神経トラフィック信号を受信し、神経トラフィック信号を処理して神経トラフィックを指示する信号にするようになされた信号処理モジュールを含む。コントローラは、神経トラフィックを指示する信号に基づいてＣＲＭ治療を実施するようにされている。他の態様が本明細書に提供される。
2008520353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのリード線に接続するようになされた少なくとも１つのポートと、
前記ポートに接続され、前記リード線を使用して少なくとも１つのＣＲＭ機能を行うようになされたＣＲＭ機能モジュールであって、前記少なくとも１つのＣＲＭ機能は、心臓組織を捕捉するために、前記リード線に電気信号を提供する機能を含むＣＲＭ機能モジュールと、
前記ポートに接続されており、前記リード線からの神経トラフィック信号を受信し、前記神経トラフィック信号を処理して前記神経トラフィックを指示する信号にするようにされた信号処理モジュールを含む神経機能モジュールと、
前記ＣＲＭ機能モジュールおよび前記神経機能モジュールに接続され、前記神経トラフィックを指示する前記信号に基づいてＣＲＭ治療を実施するようにされたコントローラと
を備える機器。
【請求項２】
前記神経トラフィックを指示する前記信号は、神経トラフィック・パターンを指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項３】
前記神経トラフィックを指示する前記信号は、神経トラフィック強度を指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項４】
前記神経トラフィックを指示する前記信号は、神経トラフィック・パターンと神経トラフィック強度を指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項５】
信号処理モジュールは、前記神経トラフィック信号の特徴部を識別するために雑音低減アルゴリズムを実施するようになされた請求項１に記載の機器。
【請求項６】
前記雑音低減アルゴリズムは、ウェーブレット変換を含む請求項５に記載の機器。
【請求項７】
前記雑音低減アルゴリズムは、前記神経トラフィック信号のパターンと強度を識別する請求項５に記載の機器。
【請求項８】
前記信号処理モジュールは、神経トラフィック信号を処理し、監視するようにされた増幅器およびフィルタを含む請求項１に記載の機器。
【請求項９】
前記増幅器は、約１，０００〜約９９，０００の利得を有する増幅器を含む請求項８に記載の機器。
【請求項１０】
前記フィルタは、約３０Ｈｚ〜約３，０００Ｈｚの範囲の周波数を通過させるバンドパス・フィルタを含む請求項８に記載の機器。
【請求項１１】
神経トラフィックを指示する前記信号は、血中ガス濃度を指示する、化学受容器からの神経トラフィックを指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項１２】
神経トラフィックを指示する前記信号は、血中ガス濃度を指示する、少なくとも１つの求心性神経からの神経トラフィックを指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項１３】
神経トラフィックを指示する前記信号は、血圧を指示する、圧受容器からの神経トラフィックを指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項１４】
神経トラフィックを指示する前記信号は、血圧を指示する、少なくとも１つの求心性神経からの神経トラフィックを指示する信号を含む請求項１に記載の機器。
【請求項１５】
前記コントローラは、ＣＲＭ治療パラメータを調整し、神経トラフィックを指示する前記信号に及ぼす影響を監視し、また、神経トラフィックを指示する前記信号内の前記影響に基づいて前記ＣＲＭ治療を実施するようになされた請求項１に記載の機器。
【請求項１６】
神経トラフィック信号を検知する手段と、
前記神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部を識別する手段と、
前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部に基づいてＣＲＭ治療を適用する手段と
を備えるシステム。
【請求項１７】
前記神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部を識別する手段は、前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部を識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施する手段を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記雑音低減アルゴリズムはウェーブレット変換を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
神経トラフィック信号を検知する手段は、化学受容器から、血中ガス濃度を指示する神経トラフィック信号を検知する手段を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２０】
神経トラフィック信号を検知する手段は、少なくとも１つの求心性神経から、血中ガス濃度を指示する神経トラフィック信号を検知する手段を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２１】
神経トラフィック信号を検知する手段は、圧受容器から、血圧を指示する神経トラフィック信号を検知する手段を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２２】
神経トラフィック信号を検知する手段は、少なくとも１つの求心性神経から、血圧を指示する神経トラフィック信号を検知する手段を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２３】
神経トラフィック信号を検知する手段は、血管内リード線を含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２４】
神経トラフィック信号を検知する手段は神経カフを含む請求項１６に記載のシステム。
【請求項２５】
神経トラフィック信号を検知するステップ、
前記神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部を識別するステップ、および
前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部に基づいてＣＲＭ治療を適用するステップ
を含む方法。
【請求項２６】
前記神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部を識別するステップは、前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部を識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施するステップを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部を識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施するステップは、神経トラフィック・パターンを識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施するステップを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部を識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施するステップは、神経トラフィック強度を識別するために、雑音低減アルゴリズムを実施するステップを含む請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記雑音低減アルゴリズムは、ウェーブレット変換を含む請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
神経トラフィック信号を検知するステップは、少なくとも第１リード線を使用して神経トラフィック信号を検知するステップを含み、前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部に基づいてＣＲＭ治療を適用するステップは、少なくとも前記第１リード線を使用して神経刺激を適用するステップを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
神経トラフィック信号を検知するステップは、少なくとも第１リード線を使用して神経トラフィック信号を検知するステップを含み、前記神経トラフィック信号の前記少なくとも１つの特徴部に基づいて神経ＣＲＭ治療を適用するステップは、少なくとも第２リード線を使用して神経刺激を適用するステップを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの特徴部は、神経トラフィック・パターンを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記少なくとも１つの特徴部は神経トラフィック強度を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
神経トラフィック信号を検知するステップは、約１，０００〜９９，０００の範囲の利得を提供するように、前記神経トラフィック信号を増幅するステップを含む請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
神経トラフィック信号を検知するステップは、約３０Ｈｚ〜約３，０００Ｈｚの範囲の周波数を通過させるように、前記神経トラフィック信号をフィルリングするステップを含む請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（優先権の主張）
その出願が、参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１１月１８日に出願された米国特許出願第１０／９９２，３２０号、および、２００４年１１月１８日に出願された米国特許出願第１０／９９２，３１９号に対して、優先権の利益が主張される。
【０００２】
（関連出願の相互引用）
以下の同一譲受人に譲渡された米国特許出願、すなわち、２００３年１２月２４日に出願された「Ａｕｔｏｍａｔｉｃ  Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」第１０／７４６，８４６号が、関連し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００３】
本出願は、一般に、神経刺激システムに関し、より詳細には、神経トラフィックを検知し、検知された神経トラフィックに少なくとも部分的に基づいて閉ループ心臓刺激を与えるシステム、機器、方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
心臓刺激器の例は、ペースメーカ、埋め込み可能心臓除細動器（ＩＣＤ）、ペーシングと除細動機能を実施することができる埋め込み可能機器などの、埋め込み可能心臓調律管理（ＣＲＭ）機器を含む。ＣＲＭ機器は、心調律の障害を処置するために、選択された心腔に電気刺激を与える埋め込み可能機器である。埋め込み可能ペースメーカは、たとえば、タイミング調整されたペーシング・パルスを用いて心臓をペーシングするＣＲＭ機器である。適切に機能する場合、ペースメーカは、最低限の心拍数を強制することによって、心臓が、自分自身を適切な調律でペーシングすることができないことを補って、代謝性要求量を満たす。一部のＣＲＭ機器は、収縮を調整するために、心臓の異なるエリアに行われるペーシング・パルスに同期する。調整された収縮によって、心臓が、十分な心拍出量を提供しながら、効率的に圧送することが可能になる。
【０００５】
心不全とは、末梢組織の代謝性要求量を満たすのに十分なレベルより低い可能性がある、正常より低い心拍出量を、心臓機能がもたらす臨床症候群を指す。心不全は、静脈うっ血や肺うっ血を伴うため、うっ血性心不全（ＣＨＦ）として現れる場合がある。心不全は、虚血性心臓病などの種々の病因による可能性がある。
【０００６】
圧受容領域またはフィールドは、血圧の変化などの圧力の変化を検知することができる。圧受容体領域は、本明細書において、圧力変化の任意のセンサを一般に含む圧受容器と呼ばれる。たとえば、圧受容器は、求心性神経を通して神経信号を伝達し、さらに、内部からの血圧の増加から生じる脈管壁の伸張に敏感であり、圧力を減らす傾向がある中枢反射機構の受容器として機能する感覚神経終末を含む。圧反射は、ネガティブ・フィードバック系として機能し、圧受容器の刺激によって誘発される反射機構に関連する。圧力の増加は、血管を伸長させ、それが、脈管壁内の圧受容器を活性化する。圧受容器の活性化は、内部圧力と動脈壁の伸張を通して自然に起こり、それによって、交感神経活動（ＳＮＡ）の圧反射抑制、副交感神経活動の活性化、全身動脈圧の減少がもたらされる。圧受容器活性の増加は、ＳＮＡの減少を誘発し、ＳＮＡの減少は、末梢血管抵抗の減少によって血圧を低下させる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本主題の種々の態様は、機器に関連する。種々の実施態様では、機器は、少なくとも１つのリード線に接続するようになされた少なくとも１つのポートと、ポートに接続されており、リード線を使用して少なくとも１つのＣＲＭ機能を提供するようになされたＣＲＭ機能モジュールと、神経機能モジュールと、ＣＲＭ機能モジュールおよび神経機能モジュールに接続されたコントローラとを備える。少なくとも１つのＣＲＭ機能は、心臓組織を捕捉するために、リード線に電気信号を提供する機能を含む。神経機能モジュールは、ポートに接続されており、リード線からの神経トラフィック信号を受信し、神経トラフィック信号を処理して神経トラフィックを指示する信号にするようになされた信号処理モジュールを含む。コントローラは、神経トラフィックを指示する信号に基づいてＣＲＭ治療を実施するようにされている。
【０００８】
本主題の種々の態様はシステムに関連する。種々の実施態様では、システムは、神経トラフィック信号を検知する手段と、神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部を識別する手段と、神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部に基づいてＣＲＭ治療を適用する手段とを備える。
【０００９】
本主題の種々の態様は、方法に関連する。方法の種々の実施態様では、神経トラフィック信号が検知され、神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部が識別され、神経トラフィック信号の少なくとも１つの特徴部に基づいてＣＲＭ治療が適用される。
【００１０】
この要約は、本出願の教示の一部の概要であり、本主題の排他的な扱いまたは網羅的な扱いであることを意図されない。本主題に関するさらなる詳細は、詳細な説明および添付特許請求項において見出される。他の態様は、以下の詳細な説明を読み、理解し、その一部を形成する図面を観察することによって、当業者に明らかになるであろう。説明および図面はそれぞれ、制限的な意味で考えられるべきでない。本発明の範囲は、添付特許請求項およびその等価物によって規定される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本主題の以下の詳細な説明は、添付図面を参照し、添付図面は、本主題を実施することができる特定の態様と実施形態を、例示によって示す。これらの実施形態は、当業者が本主題を実施することが可能になるように、十分詳細に述べられる。他の実施形態が利用されてもよく、また、本主題の範囲から逸脱することなく、構造的、論理的、電気的変更が行われてもよい。本開示における「ある（ａｎ）」、「１つの（ｏｎｅ）」、または「種々の（ｖａｒｉｏｕｓ）」実施形態への参照は、必ずしも同じ実施形態に対するものではなく、こうした参照は、２つ以上の実施形態を意図する。したがって、以下の詳細な説明は、制限的な意味で考えられるべきではなく、範囲は、こうした請求項が権利を与えられる法的な等価物の全範囲と共に、添付特許請求項によってだけ規定される。
【００１２】
機器は、ＣＲＭ機能と神経検知機能を実施するのに使用するための少なくとも１つのリード線を備える。機器は、ターゲット神経活動を増幅し、フィルタリングし、記録し、解析するようになっており、得られる情報を使用して、たとえば、心臓再同期治療（ＣＲＴ）などのＣＲＭ治療が正確に、かつ、適切に行われる。交感神経活動（ＳＮＡ）は、低い信号振幅（１〜１０μＶ）と比較的高い雑音振幅を有する。種々の実施形態は、たとえば、約１，０００〜約９９，０００の範囲内の利得を提供する増幅を提供し、かつＳＮＡに関連する神経トラフィックを処理するためのバンドパス・フィルタリングを提供する。種々の実施形態は、約３０Ｈｚ〜約３，０００Ｈｚの範囲内の周波数を通過させるためのバンドパス・フィルタリングを設ける。種々の実施形態は、これらの利得および周波数範囲の種々のサブセットを使用する。種々の実施形態は、たとえば、ウェーブレット変換などの雑音低減アルゴリズムを実装する。
【００１３】
適切なＣＲＭ治療を行うために、神経トラフィックを監視することによって、本主題は、閉ループ神経刺激システムを提供する。神経検知リード線を使用して、ＣＲＭ治療を誘導するために、圧受容器、求心性神経、および／または、遠心性神経などの末梢神経系からの神経トラフィックが記録され、また、診断のために圧力などの生理的パラメータが記録される。
【００１４】
神経トラフィックは、長期にわたる活動の変化に適応するため、長期にわたる記録中に神経活動を確定することは難しい可能性がある。したがって、本主題の種々の実施形態は、生理系を短い刺激バーストで乱し、基線活性ではなく、刺激バーストに対する神経反応が神経受容器活性を決定するために使用される。種々の実施形態において、ＣＲＭ機器は、早期刺激などの心筋の過渡的刺激を使用して生理系を乱して、脈圧の変化が誘発され、刺激に対する神経反応を監視して、神経受容器感度が決定される。種々の実施形態は、この技法によって決定される、受容器感度の長期にわたる変化を反映するように、ＣＲＭ治療を調整する。神経検知リード線を用いて記録されたデータは、監視され、ＣＲＭ治療を誘導するのに使用される。たとえば、ある実施形態は、動脈圧または血中ガス・レベルなどの一定の生理的パラメータについての代用物として、特定の位置の神経トラフィックを使用する。種々のＣＲＭ機器の実施形態は、心臓再同期治療（ＣＲＴ）を改善するためなど、治療を誘導するために、脈圧データを記録し、記憶し、追跡する。本主題についての他のアプリケーションは、心室頻脈（ＶＴ）と心室細動（ＶＦ）の検出、睡眠無呼吸と呼吸困難の検出と処置、血管迷走神経性失神の検出と処置を含むが、それに限定されない。血管迷走神経性は、血管に対する迷走神経の作用に関連し、失神は、意識の喪失、および、脳血流の減少によって引き起こされる姿勢緊張に関連する。
【００１５】
心臓、大血管、肺内の圧受容器や化学受容器は、迷走神経と交感神経求心性線維を通って中枢神経系へ心臓活動を伝達する。ＣＲＭ機器用の神経トラフィック・センサは、神経トラフィックに相当する電気信号を検知するために、所定位置に設置されたリード線を含む。種々の実施形態は、大動脈内などの、圧受容器フィールド内に設置されたリード線を使用し、種々の実施形態は、心臓脂肪組織などの遠心性神経経路内に設置されたリード線を使用し、種々の実施形態は、大動脈神経、頚動脈神経、迷走神経などの神経幹の周りに設置されたリード線を使用する。種々の実施形態によれば、ターゲットの神経トラフィックは、圧受容器に相当し、したがって、血圧を確定するのに有用である。種々の実施形態によれば、検知されるターゲットの神経トラックは、化学受容器に相当し、したがって、血中ガス濃度を確定するのに有用である。
【００１６】
圧受容器と化学受容器の簡潔な説明が、以下で行われ、それに続いて、検知された神経トラフィック・フィードバックをＣＲＭ治療に提供する種々のシステムの説明が行われる。両心室ペーシングによるＣＲＴは、心臓機能を改善することが示された。ＣＲＴは、左心室圧の変化を監視し、それに適応することによって増進される。種々のＣＲＭ機器の実施形態は、神経トラフィック・センサを使用して、神経トラフィックが監視され、大動脈圧が間接的に推論される。圧力センサは、現在、長期にわたるドリフトを受け、ドリフトは、長期間にわたって患者の血圧を監視することをより難しくするが、他方、神経センサを用いて神経トラフィックを記録することは、血圧を監視する安定した方法を提供する。
【００１７】
圧受容器と化学受容器の生理機能
本開示を理解することに関して読者を補助するために、圧受容器と化学受容器に関する生理機能の簡潔な説明が提供される。この簡潔な説明は、自律神経系、圧反射、化学受容器を導入する。
【００１８】
自律神経系（ＡＮＳ）は、「不随意」器官を調節し、一方、随意（骨格）筋肉の収縮は、体性運動神経によって制御される。不随意器官の例は、呼吸器官と消化器官を含み、血管と心臓も含む。しばしば、ＡＮＳは、不随意的で反射的に機能して、たとえば、腺が調節され、皮膚、目、胃、腸、膀胱内の筋肉が調節され、心臓筋肉と血管の周りの筋肉が調節される。
【００１９】
ＡＮＳは、交感神経系と副交感神経系を含むが、それに限定されない。交感神経系は、ストレスと緊急事態に対する「闘争または逃避反応」に密接な関係がある。他の作用の中でもとりわけ、「闘争または逃避反応」は、血圧と心拍数を増加させて、骨格筋肉の血流が増加し、消化を減退させて、「闘争または逃避」のためのエネルギーが提供される。副交感神経系は、弛緩と「安静および消化反応」に密接な関係があり、他の作用の中でもとりわけ、血圧と心拍数を減少させ、エネルギーを保存するために、消化を増進させる。ＡＮＳは、正常な内部機能を維持し、体性神経系と共に働く。
【００２０】
本主題の種々の実施形態は、心拍数、血圧、血管拡張、血管収縮に影響を及ぼすために、神経刺激を与える。心拍数と心臓の力は、交感神経系が刺激されると増加し、交感神経系が抑制される（副交感神経系が刺激される）と減少する。種々の実施形態は、心拍数、血圧などのような別の生理的パラメータについての代用物パラメータとして神経トラフィックを検出する。図１Ａ、１Ｂは、末梢血管制御用の神経機構を示す。図１Ａは、一般に、血管運動中枢への求心性神経を示す。求心性神経は、神経中枢に向かってインパルスを伝達する。血管運動中枢は、血管のサイズを制御するために、血管を拡張させ、収縮させる神経に関連する。図１Ｂは、一般に、血管運動中枢からの遠心性神経を示す。遠心性神経は、神経中枢から離れる方向にインパルスを伝達する。
【００２１】
交感神経系と副交感神経系を刺激することは、心拍数と血圧以外の作用を有する可能性がある。たとえば、交感神経系を刺激することは、瞳孔を拡張させ、唾液と粘液産生を減少させ、気管支筋肉を弛緩させ、胃の不随意収縮（蠕動）の連続波や胃の運動性を減少させ、肝臓によるグルコースへのグリコーゲンの変換を増加させ、腎臓による尿分泌を減少させ、壁を弛緩させ、膀胱の括約筋を閉じさせる。副交感神経系を刺激すること、および／または、交感神経系を抑制することは、瞳孔を収縮させ、唾液や粘液産生を増加させ、気管支筋肉を収縮させ、胃と大腸における分泌と運動性を増加させ、小腸における消化を増進させ、尿分泌を増加させ、壁を収縮させ、膀胱の括約筋を弛緩させる。交感神経系と副交感神経系に関連する機能は、多くあり、互いに複雑に統合される。そのため、ある生理系において、血管拡張などの所望の反応を達成するための、交感神経系および／または副交感神経系の無差別刺激は、他の生理系における好ましくない反応をもたらす場合がある。さらに、生理的パラメータの代用物パラメータとして使用するための神経トラフィックの検知は、いくつかの生理的パラメータに依存する可能性がある。本主題の種々の実施形態は、精密に位置決めされた神経刺激を用いて生理系を乱し、刺激に対する神経トラフィック反応を監視する。
【００２２】
圧受容性領域またはフィールドは、血圧の変化などの圧力変化を検知することができる。圧受容性領域は、本明細書において、圧力変化の任意のセンサを一般に含む圧受容器と呼ばれる。たとえば、圧受容器は、求心性神経を含み、さらに、内部からの血圧の増加から生じる壁の伸張に敏感であり、圧力を減らす傾向がある中枢反射機構の受容器として機能する、圧受容器フィールドを提供する感覚神経終末を含む。圧反射は、ネガティブ・フィードバック系として機能し、圧受容器の刺激によって誘発される反射機構に関連する。圧力の増加は、血管を伸長させ、それが、脈管壁内の圧受容器を活性化する。圧受容器の活性化は、内部圧力と動脈壁の伸張を通して自然に起こり、それによって、副交感神経系が励起され、交感神経系（ＳＮＡ）の圧反射抑制と全身動脈圧の減少がもたらされる。圧受容器活性の増加は、ＳＮＡの減少を誘発し、ＳＮＡの減少は、末梢血管抵抗の減少によって血圧を低下させる。中枢性反射経路は、心拍数、収縮性、興奮性を調整する。心臓、大血管、肺内の圧受容器と化学受容器は、心臓活動を反映する神経信号を、迷走神経線維と求心性線維を通して中枢神経系に伝達する。そのため、全身動脈圧などの生理的パラメータは、神経トラフィックに基づいて決定される。こうした圧力情報は、たとえば、ＣＲＴなどのＣＲＭ治療を誘導するための、有用なフィードバック情報を提供する。
【００２３】
圧反射は、圧受容器の刺激によって誘発された反射である。圧受容器は、内部からの血圧の増加から生じる壁の伸張に敏感であり、圧力を減らす傾向がある中枢反射機構の受容器として機能する、心耳、大静脈、大動脈弓、頚動脈洞の壁内の感覚神経終末などの圧力変化の任意のセンサを含む。求心性神経はまた、交感神経活動を抑制し、副交感神経活動を刺激する圧反射を誘発するために、電気的に刺激される。感覚神経終末からつながる迷走神経、大動脈神経、頚動脈神経などの求心性神経幹はまた、圧反射経路の一部を形成する。圧反射経路および／または圧受容器を刺激することは、交感神経活動を抑制し、副交感神経系を刺激し、末梢血管抵抗と心臓収縮性を減少させることによって、全身動脈圧を減少させる。圧受容器は、内部圧と脈管壁（たとえば、動脈壁）の伸張によって自然に刺激される。
【００２４】
本主題の一部の態様は、求心性神経幹および／または遠心性神経幹ではなく、または、それに加えて、脈管壁内の特定の神経終末を局所的に検知する。たとえば、一部の実施形態は、肺動脈内の圧受容器部位またはフィールドを検知する。本主題の一部の実施形態は、大動脈、心腔内の圧受容器部位または神経終末を検知することを含み、本主題の一部の実施形態は、心臓の脂肪組織などの遠心性経路を検知することを含み、本主題の一部の実施形態は、迷走神経、頚動脈神経、大動脈神経などの求心性神経幹を刺激することを含む。種々の実施形態は、神経終末を検知すること、遠心性神経経路を検知すること、求心性神経経路を検知することの組合せを含む。一部の実施形態は、カフ電極を使用して神経幹を検知し、一部の実施形態は、神経に近接した血管内に配置された血管内リード線を使用して神経幹を検知する。求心性神経幹の例は、迷走神経、大動脈神経、頚動脈神経を含む。遠心性神経幹の例は、迷走神経からそれた心臓枝を含む。これらの心臓枝などの遠心性神経または心臓脂肪組織内の神経の刺激は、神経インパルスを効果器に伝達し、したがって、遠心性神経上に神経活動がある状態で、求心性神経上の神経活動に反応する中枢神経系の圧反射ネガティブ・フィードバックを使用しない。一部の実施形態は、先に特定した神経刺激部位の任意の部位において神経トラフィックを検知する。
【００２５】
図２Ａ〜２Ｃは、心臓を示す。図２Ａに示すように、心臓２０１は、上大静脈２０２、大動脈弓２０３、肺動脈２０４を含み、図３〜５の図との文脈上の関係を提供するのに有用である。以下でより詳細に説明されるように、肺動脈２０４は圧受容器を含む。心臓ペースメーカ・リード線と類似のリード線は、脈管内挿入され、末梢静脈を通り、三尖弁を通って、心臓の右心室内に入り（図にははっきりとは示されない）、引き続き、右心室から肺動脈弁を通って肺動脈内に入る。肺動脈と大動脈の一部は、互いに近接する。種々の実施形態は、圧受容器を刺激する、および／または、肺動脈内に血管内配置されたリード線を使用して、大動脈内の圧受容器によって神経活動を検知する。そのため、本主題の種々の態様によれば、肺動脈内に血管内挿入された少なくとも１つの電極によって、圧反射が、刺激され、および／または、神経活動が、肺動脈内またはその周りで検知される。種々の実施形態において、圧力検知能力があるか、または無い無線刺激機器は、カテーテルによって肺動脈内に配置されてもよい。刺激および／または刺激用エネルギーの制御は、超音波手段、電磁、または、それらの組合せによって、別の埋め込み可能機器または外部機器によって供給されてもよい。本主題の態様は、圧受容器刺激器があるか、または、無い状態で、神経トラフィック・センサを経脈管的に肺動脈内に埋め込むための比較的無侵襲の手術技法を提供する。
【００２６】
図２Ｂ、２Ｃは、それぞれ、心臓の右側と左側を示し、さらに、心臓脂肪組織を示す。図２Ｂは、右心房２６７、右心室２６８、洞房結節２６９、上大静脈２０２、下大静脈２７０、大動脈２７１、右肺静脈２７２、右肺動脈２７３を示す。図２Ｂは、上大静脈と大動脈との間の心臓脂肪組織２７４も示す。心臓脂肪組織２７４内の自律神経節は、刺激される、および／または、神経トラフィックは、一部の実施形態では、脂肪組織内にねじこまれるか、または、その他の方法で挿入された電極を使用して検知され、また、自律神経節が刺激される、および／または、神経トラフィックは、一部の実施形態では、たとえば、右肺動脈または上大静脈などの脈管内の脂肪組織に近接して配置された静脈内送込み式リード線を使用して検知される。図２Ｃは、左心房２７５、左心室２７６、右心房２６７、右心室２６８、上大静脈２０２、下大静脈２７０、大動脈２７１、右肺静脈２７２、左肺静脈２７７、右肺動脈２７３、冠状静脈洞２７８を示す。図２Ｃはまた、右心臓静脈に近接して位置する心臓脂肪組織２７９および下大静脈に近接して位置する心臓脂肪組織２８０を示す。心臓脂肪組織２７９内の自律神経節は、刺激される、および／または、神経トラフィックは、一部の実施形態では、脂肪組織２７９内にねじこまれるか、または、その他の方法で挿入された電極を使用して検知され、また、自律神経節は、刺激される、および／または、神経トラフィックは、一部の実施形態では、たとえば、右肺動脈２７３または右肺静脈２７２などの脈管内の脂肪組織に近接して配置された静脈内送込み式リード線を使用して検知される。心臓脂肪組織２８０内の自律神経節が、刺激される、および／または、神経トラフィックが、一部の実施形態では、脂肪組織内にねじこまれるか、または、その他の方法で挿入された電極を使用して検知され、また、自律神経節は、刺激される、および／または、神経トラフィックは、一部の実施形態では、たとえば、下大静脈２７０または冠状静脈洞などの脈管内の脂肪組織に近接して配置された静脈内送込み式リード線、あるいは、左心房２７５内のリード線を使用して検知される。
【００２７】
図３は、頚動脈洞３０５、大動脈弓３０３、肺動脈３０４のエリア内の圧受容器を示す。大動脈弓３０３と肺動脈３０４は、先に、図２Ａの心臓に関して示された。図３に示すように、迷走神経３０６が延び、大動脈弓３０３内、頚動脈洞３０５内、総頚動脈３１０内の圧受容器として機能する感覚神経終末３０７である。舌咽神経３０８は、頚動脈洞３０５内の圧受容器として機能する神経終末３０９である。これらの神経終末３０７、３０９は、たとえば、内部からの圧力増加から生じる壁の伸張に敏感である。これらの神経終末の活性化は、圧力を減らす。図には示されないが、脂肪組織および右心腔と左心腔もまた圧受容器を含む。圧反射を刺激するために、圧受容器から血管運動中枢へつながる、迷走神経などの求心性神経幹の周りに、カフが設置された。本主題の種々の実施形態によれば、求心性神経幹は刺激され、および／または、求心性神経幹からの神経トラフィックは、カフ、または、求心性神経に近接して血管内に配置された静脈内送込み式リード線を使用して検知される。
【００２８】
図４は、肺動脈４０４内またはその周りの圧受容器を示す。上大静脈４０２と大動脈弓４０３もまた示される。図示するように、肺動脈４０４は、一般に黒いエリアで示すように、多数の圧受容器４１１を含む。さらに、密接した間隔の圧受容器のクラスタは、動脈管索４１２の結合部近くにある。図４はまた、心臓の右心室４１３を示し、肺動脈弁４１４は、右心室４１３を肺動脈４０４から分離する。本主題の種々の実施形態によれば、リード線は、圧受容器を刺激し、および／または、肺動脈内の、および／または、肺動脈の周りの圧受容器から神経トラフィックを検知するために、末梢静脈を通して挿入され、三尖弁を通してねじこまれて、右心室に入り、右心室４１３から肺動脈弁４１４を通して肺動脈４０４内に入る。種々の実施形態において、たとえば、リード線は、圧受容器のクラスタを刺激するため、および／または、動脈管索４１２の近くの神経トラフィックを検知するために配置される。図５は、大動脈弓５０３内、動脈管索の近く、肺動脈５０４の幹の近くの圧受容器フィールド５１２を示す。一部の実施形態は、図２Ｂ、２Ｃに示されるように、圧受容器部位を刺激するため、および／または、大動脈および／または脂肪組織内の神経トラフィックを検知するために、肺動脈内にリード線を配置する。
【００２９】
図６は、生理系を乱した後の神経反応の例を示す。図において、圧力は、生理系に対するインジケータとして機能する。系は、第１の低圧状況６１５と第２の高圧状況６１６で示される。６１７、６１８に示す神経活動は、２つの状況の間で変化する。神経系が、第１状況から第２状況に迅速に適応する場合、変化は、本質的に一過性であってもよく、または、神経系が、状況の変化に迅速に適応しない場合、変化は、より持続的であってよい。それでも、検知された神経トラフィック信号の解析は、反応を指示する信号の特徴部を抽出するか、または、その他の方法で決定することができる。図示する例では、積分された交感神経活動の変化に関連する波形６１７は、第１状況から第２状況へ変化する（たとえば、波形の傾斜および期間が変化する）。さらに、平均交感神経活動に関連する波形６１８は、第１状況から第２状況（たとえば、第１レベルの神経活動から第２レベの神経活動）へ変化する。積分された交感神経活動波形と平均交感神経活動波形は、例として提供される。神経トラフィック信号の変化を検知する他の方法を使用できる。
【００３０】
本主題の種々の実施形態は、化学受容器に相当する神経トラフィックを検知する。頚動脈体と大動脈体は、心臓血管化学受容器の集中部を提供する。頚動脈体は、総頚動脈の分岐の深いところに存在するか、または、２つの分岐の間にある程度存在する。頚動脈体は、径が２〜５ｍｍの、小さく平坦な楕円形構造であり、特徴的な構造は、洞様毛細血管と親密な関係にある上皮様細胞、および、多数の神経線維からなる。頚動脈体を、繊細な線維性皮膜が囲んでいる。低レベルの血中酸素または高レベルの二酸化炭素と血液の低いｐＨに反応するのは、化学受容器終末を含む体の内臓求心性系の一部である。それは、舌咽神経と迷走神経の両方からの神経線維によって供給される。
【００３１】
大動脈体は、頚動脈体と類似の化学受容器である。大動脈体からの求心性線維は、右迷走神経内に延び、下神経節内に細胞体を有する。心臓上部体（大動脈傍神経節）もまた、化学受容器であり、その求心性線維は左迷走神経内にあり、細胞体は下神経節内にある。
【００３２】
神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭシステム
本主題の種々の実施形態は、自立型埋め込み可能ＣＲＭシステムを含み、ＮＳコンポーネントとＣＲＭコンポーネントを一体にした埋め込み可能機器を含み、無線で、または、埋め込み可能機器を接続するワイヤ・リード線によって、互いに通信することができる、少なくとも、１つの埋め込み可能ＮＳ機器と１つの埋め込み可能ＣＲＭ機器を有するシステムを含む。埋め込み可能システムが、示され、説明されるが、本主題の種々の態様と実施形態が、外部機器内に実装される。
【００３３】
図７は、本主題の種々の実施形態による、埋め込み可能医療機器（ＩＭＤ）７２１とプログラマ７２２を含むシステム７２０を示す。ＩＭＤ７２１の種々のＩＭＤの実施形態は、神経検知を有するＣＲＭ機能を含み、種々の実施形態は、さらに、神経刺激を含む。ＣＲＭ機器の例は、埋め込み可能ペースメーカ、埋め込み可能心臓除細動（ＩＣＤ）、ペーシングと除細動機能を実施することができる埋め込み可能機器、ＣＲＴ機器を含む。埋め込み可能ＣＲＭ機器は、心調律の障害を処置するために、選択された心腔に電気刺激を与える。埋め込み可能ペースメーカは、たとえば、タイミング調整されたペーシング・パルスを用いて心臓をペーシングするＣＲＭ機器である。ペーシング・パルスは、他のペーシング・パルスまたは検知された電気活動からタイミング調整される。適切に機能する場合、ペースメーカは、最低限の心拍数を強制することによって、心臓が、自分自身を適切な調律でペーシングすることができないことを補って、代謝性要求量が満たされる。一部のＣＲＭ機器は、収縮を調整するために、心臓の異なるエリアに行われるペーシング・パルスに同期する。調整された収縮によって、心臓が、十分な心拍出量を提供しながら、効率的に圧送することが可能になる。一部の実施形態は、高血圧を処置するために神経刺激を与える。
【００３４】
ＣＲＭ機能は、神経活動を検知して、ＣＲＭ機能について入力またはフィードバックを提供することによって改善される。たとえば、種々の実施形態は、心臓脂肪組織内の神経活動を記録し、検知された神経活動を使用して、ＣＲＭ機能を制御する。たとえば、種々の実施形態は、ＡＶ結節活動を検知して、内因性ＡＶ遅延を確定し、ＣＲＭ機器が、確定された内因性ＡＶ遅延を使用して、ペーシング・パルスを適切にタイミング調整する。
【００３５】
プログラマ７２２とＩＭＤ７２１は、データと命令を無線で通信することができる。種々の実施形態において、たとえば、プログラマ７２２とＩＭＤ７２１は、テレメトリ・コイルを使用して、データと命令を無線で通信する。そのため、プログラマは、ＩＭＤ７２１によって提供されるプログラムされた治療を調整するのに使用することができ、ＩＭＤは、たとえば、ラジオ・テレメトリを使用してプログラマに、電池やリード線抵抗などの機器データ、および、センス・データや刺激データなどの治療データを報告することができる。
【００３６】
ＩＭＤは、ペーシング、ＣＲＴ、除細動能力などの心臓刺激能力を含む。種々の実施形態によれば、ＩＭＤ７２１は、ＡＮＳ活動を検知するためのセンサを含む。こうしたセンサは、閉ループ制御系において神経トラフィック・フィードバックを提供するのに使用することができる。神経トラフィックを検知することに加えて、種々のＩＭＤの実施形態は、ＡＮＳ活動を指示する呼吸と血圧などの代用物パラメータを検知する。種々の実施形態によれば、ＩＭＤ７２１は、圧受容器を刺激して、ＡＨＴ治療などのＮＳ治療を提供する。種々のＩＭＤの実施形態は、圧受容器フィールドを検知し、および／または、刺激するために、心臓ペースメーカ・リード線に類似の、右心室を通って送込まれ、肺動脈内にさらに送込まれるリード線を使用する。他の実施形態は、図２Ａ〜２Ｃ、図３、図４に関して示され、述べられるような、他の圧受容器部位か、圧反射経路か、または、それらの組合せを使用する。一部の実施形態では、図示するＩＭＤは、無線技術によって互いに通信することができる２つ以上の機器を含み、一部の実施形態では、図示するＩＭＤは、静脈内送込み式リード線などのケーブルまたはワイヤによって、互いに通信することができる２つ以上の機器を含む。
【００３７】
図８は、本主題の種々の実施形態による、神経刺激器（ＮＳ）コンポーネントと心調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを有する、図７に示すような、埋め込み可能医療機器（ＩＭＤ）を示す。図示する機器８２１は、コントローラ８２３とメモリ８２４を含む。種々の実施形態によれば、コントローラ８２３は、神経刺激とＣＲＭ機能を実施するために、ハードウェア、ソフトウェア、または、ハードウェアとソフトウェアの組合せを含む。ＣＲＭ機能の例は、たとえば、ペーシング機能、除細動機能、ＣＲＴ機能を含む。たとえば、本開示で説明したプログラムされた治療アプリケーションは、メモリに埋め込まれたコンピュータ読取可能命令として記憶され、プロセッサによって実行されることができる。種々の実施形態によれば、コントローラ８２３は、ＣＲＭ機能と神経検知機能を実施するために、メモリに埋め込まれた命令を実行するプロセッサを含む。一部の実施形態は、さらに、神経刺激機能を含む。図示する機器８２１は、さらに、送受信機８２５と、プログラマあるいは別の外部または内部機器と通信するために使用するための関連回路とを含む。種々の実施形態は、テレメトリ・コイルを含む。
【００３８】
ＣＲＭ治療セクション８３８は、１つまたは複数の電極を使用して、心臓を刺激し、および／または、心臓信号を検知するための、コントローラの制御下にある、コンポーネントを含む。ＣＲＭ治療セクションは、心臓を刺激するために、電極を通して電気信号を提供するのに使用するためのパルス発生器８３９を含み、さらに、検知された心臓信号を検出し処理し、または、本主題に従って脈動パラメータをその他の方法で検出するための、センス回路８４０を含む。インタフェース８４１は、一般に、コントローラ８２３とパルス発生器８３９の間と、コントローラ８２３とセンス回路８４０の間で通信するのに使用するために示される。ＣＲＭ治療を提供するのに使用するための例として、３つの電極が示される。しかし、本主題は、特定の数の電極部位に限定されない。１つまたは複数の電極は、リード線上に配置されることができ、１つまたは複数のリード線が使用される。各電極は、自分自身のパルス発生器とセンス回路を含む。しかし、本主題は、それらに限定されない。パルス発生機能と検知機能は、複数の電極によって機能するように、多重化されてもい。
【００３９】
ＮＳ治療セクション８３７は、神経活動に関連するＡＮＳパラメータなどの神経トラフィックを検知し、一部の実施形態では、神経を刺激し、および／または、血圧と呼吸などのＡＮＳパラメータの代用物を検知するための、コントローラの制御下にある、コンポーネントを含む。ＮＳ治療の例は、高血圧、てんかん、肥満、呼吸障害を処置するための治療を含むが、それに限定されない。３つのインタフェース８４２が示される。しかし、本主題は、特定の数のインタフェース、または、いかなる特定の刺激または検知機能にも限定されない。パルス発生器８４３は、圧反射反応を得るための圧受容器部位、または、化学受容器部位などの部位を刺激するのに使用するための電極に電気パルスを提供するのに使用される。種々の実施形態によれば、パルス発生器は、刺激パルスの振幅、刺激パルスの周波数、パルスのバースト周波数、および／または、方形波、三角波、正弦波、白色雑音または他の信号を模擬するための所望の高調波成分を有する波ななどのパルスの形態を設定し、一部の実施形態では、変更するための回路を含む。センス回路８４４は、神経活動のセンサなどのセンサからの信号を検出し処理するのに使用される。種々の実施形態は、さらに、血圧、呼吸など脈動パラメータのセンサを含む。インタフェース８４２は、一般に、コントローラ８２３とパルス発生器８４３との間、コントローラ８２３とセンス回路８４４の間で通信するのに使用するために示される。各インタフェースは、たとえば、別個のリード線を制御するのに使用される。他の構成も可能である。たとえば、インタフェース機能は、多数のリード線を制御するために多重化されてもよい。ＮＳ治療セクションの種々の実施形態は、圧受容器を刺激するためのパルス発生器を含むだけである。ＣＲＭ治療セクションの実施形態は、神経トラフィック・データなどの、ＮＳ治療セクションから受信されるデータに基づいて治療を変更する。一部の実施形態は、さらに、平均動脈圧、収縮期圧、拡張期圧、圧反射刺激レートなどの他のパラメータに基づいてＣＲＭ治療を変更する。
【００４０】
種々の実施形態によれば、リード線（複数可）とリード線上の電極（複数可）は、電極が、パルスを適切に伝達し、心臓から信号を検知できるように、心臓に対して物理的に配列され、神経トラフィックを検知し、一部の実施形態では、圧反射を刺激するために、神経終末や神経幹などの圧受容器に対して物理的に配列される。多数のリード線、および、リード線当たりに多数の電極が存在してもよいため、特定の１つまたは複数の電極を使用するための構成がプログラムされることができる。
【００４１】
図９は、本主題の種々の実施形態による、プログラマ９２２、埋め込み可能神経刺激器（ＮＳ）機器９３７、埋め込み可能心調律管理（ＣＲＭ）機器９３８を含むシステム９２０を示す。種々の態様は、ＡＨＴ機器などのＮＳ機器９３７とＣＲＭ機器９３８または他の心臓刺激器との間で通信する方法を含む。種々の実施形態では、この通信によって、機器９３７または９３８の一方が、他の機器から受信したデータに基づいて、より適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療またはＣＲＭ治療）を実施することが可能になる。一部の実施形態は、オンデマンド通信を提供する。種々の実施形態では、この通信によって、機器９３７、９３８のそれぞれが、他の機器から受信したデータに基づいて、より適切な治療（すなわち、より適切なＮＳ治療とＣＲＭ治療）を実施することが可能になる。図示するＮＳ機器９３７とＣＲＭ機器９３８は、互いに無線で通信することができ、プログラマは、ＮＳとＣＲＭ機器９３７、９３８の少なくとも一方と無線で通信することができる。たとえば、種々の実施形態は、テレメトリ・コイルを使用して、データと命令を互いに無線で通信する。他の実施形態では、データおよび／またはエネルギーの通信は、超音波手段による。
【００４２】
一部の実施形態では、ＮＳ機器９３７は、ＡＮＳ活動を検知し、一部の実施形態では、ＮＳ機器はまた、ＮＳ治療を提供するために圧反射を刺激する。ＣＲＭ機器９３８は、ペーシング能力および／または除細動能力などの心臓刺激能力を含む。一部のＣＲＭ機器の実施形態は、ＣＲＴ機能を提供する。ＮＳ機器９３７とＣＲＭ機器９３８との間で無線通信を提供するのではなく、種々の実施形態は、ＮＳ機器９３７とＣＲＭ機器９３８との間で通信するのに使用するための、静脈内送込み式リード線などの通信ケーブルまたはワイヤを提供する。
【００４３】
図１０は、本主題の種々の実施形態による、図９のシステム内の９３７で示すような、埋め込み可能神経刺激器（ＮＳ）機器１０３７を示す。種々の実施形態において、神経刺激能力の無い埋め込み可能神経トラフィック・センサは、機器１０３７と置き換えられる。図１１は、本主題の種々の実施形態による、図９のシステム内の９３８で示すような、埋め込み可能心調律管理（ＣＲＭ）機器１１３８を示す。ＮＳ機器１０３７についてのコンポーネントの機能は、図８内のＮＳコンポーネント８３７に関して先に説明され、ＣＲＭ機器１０３８についてのコンポーネントの機能は、図８内のＣＲＭコンポーネント８３８に関して先に説明された。簡潔にするために、ＮＳ機能とＣＲＭ機能に関するこれらの説明は、ここでは繰り返されない。ＮＳ機器とＣＲＭ機器の種々の実施形態は、互いに無線で通信するために、それぞれ、無線送受信機１０２５、１１２５を含む。ＮＳ機器とＣＲＭ機器の種々の実施形態は、互いに無線で通信するために、テレメトリ・コイルまたは超音波変換器を含む。
【００４４】
ＣＲＭ機器は、検知された神経トラフィックなどの、ＮＳ機器から受信されたデータに基づいて治療を変更する。種々のＣＲＭ機器の実施形態は、さらに、平均動脈圧、収縮期圧と拡張期圧、圧受容器刺激レートなどの、ＮＳ機器から受信された他のデータに基づいて治療を変更する。種々のＣＲＭ機器の実施形態は、ＣＲＴ機能を実施する。種々のＮＳ機器の実施形態は、心拍数、毎分換気量、心房活性、心室活性、心臓事象などの、ＣＲＭ機器から受信された電気生理学的パラメータに基づいて治療を変更するようにされている。２つ以上の埋め込み式機器の機能性は、埋め込み式機器間で、または、埋め込み式機器の中で通信能力を提供することによって高まる。種々の実施形態では、機能性は、機器が、互いに無線で通信するように設計することによってさらに高まる。
【００４５】
図１２は、本主題の種々の実施形態による、図７のシステムに示すプログラマ７２２と図９のシステムに示すプログラマ９２２などのプログラマ１２２２、または、埋め込み可能医療機器（複数可）と通信する他の外部機器を示す。別の外部機器の例は、高度患者管理（ＡＰＭ）システム内の、携帯情報端末（ＰＤＡ）またはパーソナル・ラップトップ・コンピュータやデスクトップ・コンピュータを含む。図示する機器１２２２は、コントローラ回路１２４５とメモリ１２４６を含む。コントローラ回路１２４５は、ハードウェア、ソフトウェア、および、ハードウェアとソフトウェアの組合せを使用して実施される。たとえば、種々の実施形態によれば、コントローラ回路１２４５は、埋め込み可能機器に対してデータを通信すること、および／または、命令をプログラムすることを含む、多数の機能を実施するために、メモリ１２４６に埋め込まれた命令を実行するプロセッサを含む。図示する機器１２２２は、さらに、送受信機１２４７と、埋め込み可能機器と通信するために使用するための関連回路とを含む。種々の実施形態は、無線通信能力を有する。たとえば、送受信機１２４７と関連回路の種々の実施形態は、埋め込み可能機器と無線で通信するために使用するためのテレメトリ・コイルを含む。図示する機器１２２２は、さらに、ディスプレイ１２４８、キーボードまたはマウス／ポインタなどの入力／出力（Ｉ／Ｏ）機器１２４９、通信ネットワークなどを通じて、他の機器と通信するのに使用するための通信インタフェース１２５０を含む。
【００４６】
システムの上述した機能は、２つの別個で、かつ、全く異なる埋め込み可能機器で実施されようが、１つまたは複数の埋め込み可能機器内にコンポーネントとして一体化されようが、適切な神経刺激を連続して実施するための、閉ループ神経刺激システムの一部として、神経トラフィックを監視するプロセスを含むが、それに限定されない。プロセスは、たとえば、メモリに埋め込まれたコンピュータ読取可能命令を実行するプロセッサによって実施される。
【００４７】
本主題は、神経トラフィックを検出し、監視するのに使用することができるリード線（複数可）を使用して、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供する。リード線は、埋め込み可能ＣＲＭ機器などの機器に接続するようにされている。機器は、低い振幅と神経信号に伴う高い雑音レベルのための適切な増幅とフィルタリングを用いて神経信号を処理する。種々の実施形態は、ウェーブレット変換または他の雑音低減アルゴリズムを含む信号処理モジュールを設ける。記録された神経トラフィックは、神経トラフィックのパターンと強度などの信号の特徴部を識別するようになされた検出アルゴリズムを用いて処理される。信号特徴部は、ＣＲＭ治療の所望のパラメータを確定するのに使用される。
【００４８】
神経トラフィックを検知するリード線は、多数の適切な位置に設置される。たとえば、種々のリード線の実施形態は、拡張可能であり、圧受容器の高い集中部に近接した肺動脈内に設置されるようにされている。種々のリード線の実施形態は、心臓脂肪組織内の神経終末を検知するようにされている。一部のリード線の実施形態は、心臓脂肪組織の近傍に配置された血管貫通リード線である。一部のリード線の実施形態は、心臓脂肪組織内に心外膜リード線を設置する。種々のリード線の実施形態は、大動脈神経、頚動脈神経、迷走神経などの神経の周りに設置されるようになされたカフ電極を含む。他のリード線は、ＣＲＭ治療にフィードバックを提供するために、神経トラフィックを監視するときに使用するための他の神経検知位置に設置されることができる。種々の機器の実施形態は、ＡＰＭシステムの一部として自律神経トラフィック・データを監視し、記録する。
【００４９】
図１３は、本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供するようになされたＩＭＤ機器を示す。図示する機器１３５１は、コントローラ１３５２と少なくとも１つのポート１３５３を含む。各ポートは、リード線１３５４に接続されるようになっており、接続は点線で示される。各リード線は、少なくとも１つの電極１３５５を含む。ＣＲＭ治療と神経トラフィック検知は、１つまたは複数のリード線を使用して実施される。たとえば、種々の実施形態は、ペーシングまたは除細動のため心臓組織を捕捉するために刺激信号を適用し、心臓から電位図信号を検知し、神経トラフィックを検知するのに同じリード線を使用する。これらの機能は、リード線上の同じ電極を使用して、同じリード線上の異なる電極を使用して、または、異なるリード線上の電極を使用して実施できる。種々の実施形態は、神経トラフィックを検知し、ＣＲＭ治療を実施するために、異なる電極を使用する。
【００５０】
図示するＩＭＤ機器１３５１は、センス機能１３５７と刺激機能１３５８を含むＣＲＭ機能を実施するＣＲＭ機能モジュール１３５６を含む。ＣＲＭ機能モジュールは、ポート（複数可）とコントローラとの間に示される。ＣＲＭ機能は、たとえば、図８に示すＣＲＭ治療セクション８３８によって実施できる。本主題は、それに限定されない。
【００５１】
図示するＩＭＤ機器１３５１は、少なくとも１つのリード線上の少なくとも１つの電極からの神経トラフィック信号を処理するモジュール１３６０を含む、神経機能を実施する神経機能モジュール１３５９を含む。神経機能モジュールは、コントローラとポート（複数可）との間に示される。神経機能モジュール１３５９の種々の実施形態は、神経トラフィック・パターンに相当する神経トラフィック・パラメータを検出する神経トラフィック検出器１３６１を含み、種々の実施形態は、神経トラフィック強度に相当する神経トラフィック・パラメータを検出し、種々の実施形態は、神経トラフィック・パターンと神経トラフィック強度に相当する神経トラフィック・パラメータを検出する。神経機能モジュールの種々の実施形態は、図１７に示すような神経トラフィック信号処理モジュールを含む。
【００５２】
コントローラ１３５２は、神経機能モジュール１３５９から信号経路１３６２を介して神経トラフィックを指示する信号を受信し、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供するためのプロトコル１３６３を実施し、信号経路１３６４を介してＣＲＭ機能モジュール１３５６を制御するようにされている。そのため、種々の実施形態によれば、たとえば、コントローラは、検出された神経トラフィック・パターンおよび／または検出された神経強度に基づいてＣＲＭ治療を調整するようにされている。
【００５３】
図示する機器１３５１は、さらにメモリ１３６５を含む。種々の実施形態において、コントローラは、神経トラフィック・データをメモリに記憶し、ＣＲＭ治療をさらに誘導するために、トラック／トレンド・モジュール１３６６を使用して、神経トラフィック・データを追跡するか、または、傾向をつかむようにされている。図示する機器１３５１は、さらに、別のＩＭＤ、プログラマ、または高度患者管理（ＡＰＭ）機器と通信するのに使用するためのコントローラと通信する送受信機１３６７を含む。
【００５４】
図示するモジュールによって実施される機能は、ハードウェア、ソフトウェア、および、ソフトウェアハードウェアとの組合せを使用して実施できる。機能が、他のモジュールに論理的にグループ化されるように、または、異なるモジュールを形成するように、論理的な変更を行うことができる。たとえば、種々の実施形態において、コントローラは、神経トラフィックを検出するためのハードウェアおよび／またはソフトウェアを含む。
【００５５】
図１４は、本主題の種々の実施形態による、図１３のＩＭＤ機器によって実施される方法を示す。１４６８にて、ＣＲＭ治療が適用される。たとえば、種々の実施形態は、図１３に示すような、コントローラ１３５２の制御下でＣＲＭ機能モジュール１３５６を使用して、ＣＲＭ治療を適用する。種々の実施形態は、ＣＲＭ治療としてＣＲＴを適用する。１４６９にて、少なくとも１つの神経トラフィック・パラメータが決定される。たとえば、種々の実施形態は、神経機能モジュール１３５９を使用して神経トラフィック・パラメータを確定し、図１３に示すような、信号経路１３６２を介して、少なくとも１つの神経トラフィック・パラメータを指示する信号を提供する。１４７０にて、ＣＲＭ治療は、神経トラフィック・パラメータに基づいて調整される。神経トラフィックは、適用されたＣＲＭ治療によって影響を受け、その結果、検知された神経トラフィック・パラメータは、ＣＲＭ治療のための閉ループ・フィードバックを提供する。たとえば、種々の実施形態は、コントローラ１３５２において、検知された神経トラフィックを指示する信号を受信し、コントローラ１３５２は、神経トラフィック・パラメータに基づいてＣＲＭ治療を調整するプロトコル１３６３を実施する。
【００５６】
図１５は、本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供し、神経刺激を与えるようにされたＩＭＤ機器を示す。図示する機器１５５１は、コントローラ１５５２と少なくとも１つのポート１５５３Ａ、１５５３Ｂを含む。各ポートは、リード線１５５４Ａ、１５５４Ｂに接続されている。各リード線は、少なくとも１つの電極１５５５Ａ、１５５５Ｂを含む。ＣＲＭ治療と神経トラフィック検知は、１つまたは複数のリード線を使用して実施される。たとえば、種々の実施形態は、ペーシングまたは除細動のため心臓組織を捕捉するために刺激信号を加え、心臓から電位図信号を検知し、神経トラフィックを検知するのに同じリード線を使用する。これらの機能は、リード線上の同じ電極を使用して、同じリード線上の異なる電極を使用して、または、異なるリード線上の電極を使用して実施できる。種々の実施形態は、神経トラフィックを検知し、ＣＲＭ治療を実施するために、異なる電極を使用する。図示する機器は、ＣＲＭ治療を実施するのに使用するためのリード線（複数可）１５５４Ａに接続するＣＲＭポート（複数可）１５５３Ａを含み、神経検知を実施するのに使用するためのリード線（複数可）１５５４Ｂに接続する神経ポート（複数可）１５５３Ｂを含む。
【００５７】
図示するＩＭＤ機器１５５１は、センス機能１５５７と刺激機能１５５８を含むＣＲＭ機能を実施するＣＲＭ機能モジュール１５５６を含む。ＣＲＭ機能モジュールは、ポート（複数可）とコントローラとの間に示される。ＣＲＭ機能は、たとえば、図８に示すＣＲＭ治療セクション８３８によって実施できる。本主題は、それに限定されない。
【００５８】
図示するＩＭＤ機器は、少なくとも１つのリード線上の少なくとも１つの電極からの神経トラフィック信号を処理すること１５６０を含む、神経機能を実施する神経機能モジュール１５５９を含む。神経機能モジュールは、コントローラとポート（複数可）との間に示される。神経機能モジュールの種々の実施形態は、神経トラフィック・パターンに相当する神経トラフィック・パラメータを検出する神経トラフィック検出器１５６１を含み、種々の実施形態は、神経トラフィック強度に相当する神経トラフィック・パラメータを検出し、種々の実施形態は、神経トラフィック・パターンと神経トラフィック強度に相当する神経トラフィック・パラメータを検出する。神経機能モジュールの種々の実施形態は、図１７に示すような神経トラフィック信号処理モジュールを含む。神経機能モジュールの種々の実施形態は、さらに、神経ポート（複数可）を通って少なくとも１つのリード線上の少なくとも１つの電極に神経刺激１５７１を提供する。神経刺激は、たとえば、ＡＨＴ治療などの所望の神経刺激治療の一部として実施できる。さらに、神経が適応する（したがって、刺激に対してもはや反応しないか、または、敏感でなくなる）傾向があることから、神経刺激は、神経トラフィック反応を確定するのに備えて、システムを乱すために適用されることができる。
【００５９】
コントローラは、信号経路１５６２を介して神経トラフィックを指示する信号を受信し、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供するためのプロトコル１５６３を実施し、信号経路１５６４を介してＣＲＭ機能モジュールを制御するようにされている。そのため、種々の実施形態によれば、たとえば、コントローラは、検出された神経トラフィック・パターンおよび／または検出された神経強度に基づいてＣＲＭ治療を調整するようにされている。図示するシステムは、変化に対して神経が迅速に適応できることに対処するための、神経トラフィック・パラメータ（複数可）を検出する前に、システムを乱すことができる。種々の実施形態によれば、コントローラは、神経トラフィック・パラメータ（複数可）を検出する前に、刺激信号を提供するために信号を神経刺激モジュールに提供する。
【００６０】
図示する機器は、さらにメモリ１５６５を含む。種々の実施形態において、コントローラは、神経トラフィック・データをメモリに記憶し、ＣＲＭ治療をさらに誘導するために、トラック／トレンド・モジュール１５６６を使用して、神経トラフィック・データを追跡するか、または、傾向をつかむようにされている。図示する機器は、さらに、別のＩＭＤ、プログラマ、または高度患者管理（ＡＰＭ）機器と通信するのに使用するためのコントローラと通信する送受信機１５６７を含む。
【００６１】
図１６は、本主題の種々の実施形態による、図１５のＩＭＤ機器によって実施される方法を示す。１６７２にて、ＣＲＭ治療が適用される。たとえば、種々の実施形態は、図１５に示すような、コントローラの制御下でＣＲＭ機能モジュールを使用して、ＣＲＭ治療を適用する。１６７３にて、生理系が乱される。種々の実施形態は、系を乱すためのＣＲＭ治療パラメータ１６７４を変更する。たとえば、種々のコントローラの実施形態は、適用されるＣＲＭ治療を調節するか、または、その他の方法で変更する信号をＣＲＭ機能モジュールに送るようにされている。種々の実施形態は、系を乱すために、神経刺激バースト１６７５を適用する。たとえば、種々のコントローラの実施形態は、神経刺激を適用し、神経刺激を調節するか、または、その他の方法で変更する信号を、神経機能モジュールに送るようにされている。種々の実施形態は、系を乱すために、心筋１６７６を過渡的に刺激する。たとえば、種々のコントローラの実施形態は、心筋を過渡的に刺激する信号をＣＲＭ機能モジュールに送るようにされている。
【００６２】
１６７７にて、少なくとも１つの神経トラフィック・パラメータは、神経トラフィックが系の乱れに適応する前の、ある期間の間に決定される。種々の実施形態は、神経トラフィックを監視し、生理系が乱れた後に、反応を迅速に確定する。たとえば、神経トラフィック反応時間は、１００ｍｓ未満である。そのため、神経トラフィックは、系を乱すことに対する反応を確定するために監視される。たとえば、種々の実施形態は、図示する神経機能モジュールを使用して神経トラフィック・パラメータを確定し、図１５に示すような、少なくとも１つの神経トラフィック・パラメータを指示する信号を提供する。１６７８にて、ＣＲＭ治療は、神経トラフィック・パラメータに基づいて調整される。神経トラフィックは、適用されたＣＲＭ治療によって影響を受け、その結果、検知された神経トラフィック・パラメータは、ＣＲＭ治療のための閉ループ・フィードバックを提供する。たとえば、種々の実施形態は、コントローラにおいて、検知された神経トラフィックを指示する信号を受信し、コントローラは、神経トラフィック・パラメータに基づいてＣＲＭ治療を調整するプロトコルを実施する。
【００６３】
図１７は、本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック信号処理モジュールを示す。種々の実施形態において、図示する信号処理モジュール１７８０は、図１４、図１５の神経機能モジュールに含まれる。図示する信号処理モジュール１７８０は、リード線（複数可）から、経路１７８１とポート（複数可）を介して神経トラフィック信号を受信し、神経トラフィックを指示する信号を、経路１７８２を介してコントローラに提供するようにされている。種々の実施形態は、神経活動を処理して、弁別または他の処理のために調節された信号にするようになされた増幅器１７８３とフィルタ１７８４を含む。種々の増幅器の実施形態は、約１，０００〜９９，０００の範囲内の利得を与える。種々のフィルタの実施形態は、約３０Ｈｚ〜約３，０００Ｈｚの範囲の周波数を通過させる。図示する信号処理モジュールは、さらに、増幅され、フィルタリングされた信号を処理して、神経トラフィックを指示する信号をコントローラへ提供するための、弁別器とも呼ばれる神経トラフィック特徴部検出器１７８５を含む。種々の実施形態は、信号を弁別するときに使用するための、ウェーブレット変換などの雑音低減アルゴリズムを実施する。神経トラフィック特徴部検出器の種々の実施形態は、雑音トラフィック・パターン特徴部および／または雑音トラフィック強度特徴部を弁別し、ＣＲＭ治療の誘導に使用するために、これらの信号をコントローラに実施する。
【００６４】
圧反射は、圧受容器刺激の増加に適応する。そのため、圧反射適応は、効率的にＳＮＡを抑制する圧反射治療を持続するという問題を呈する。図１８は、頚動脈洞圧１８８６と、交感神経活動（ＳＮＡ）１８８７と、平均動脈圧（ＭＡＰ）１８８８との間の関係を使用して圧反射適応を示す。内部圧、および、頚動脈洞において起こるような動脈壁の伸張は、圧反射を自然に活性化し、圧反射はＳＮＡを抑制する。頚動脈洞圧、ＳＮＡ、ＭＡＰは、以下の４つの時間セグメント、すなわち、（１）１８８９で指示される比較的低く、かつ、一定の頚動脈洞圧１８８６、（２）１８９０で指示される比較的高く、かつ、一定の頚動脈洞圧１８８６、（３）１８９１で指示される比較的高く、かつ、脈動性の頚動脈洞圧１８８６、（４）１８９２で指示される比較的高く、かつ、一定の頚動脈洞圧１８８６への戻り、について示される。
【００６５】
１８８９に示すように、頚動脈洞圧が、比較的低く、かつ、一定であるとき、ＳＮＡは、比較的高く、かつ、一定であり、脈動性ＭＡＰは、比較的高い。頚動脈洞圧が、遷移部１８９３において、比較的高く、かつ、一定の圧力まで増加すると、ＳＮＡとＭＡＰは、最初は、圧反射のために減少し、その後、圧反射の迅速な適応のために、増加した頚動脈洞圧に対応して増加する。しかし、頚動脈洞圧が、１８９１に示すように、自然に起こる血圧の脈動と同様に、脈動すると、ＳＮＡとＭＡＰは、比較的低いレベルまで減少し、それらの比較的低いレベルで維持される。頚動脈洞圧が、遷移部１８９４において、脈動圧から一定圧に変化すると、ＳＮＡとＭＡＰは共に、圧反射の適応のために、再び増加する。本主題は、自然に起こる脈圧の効果を模擬するように圧反射刺激を調節して、圧反射適応を防止する。
【００６６】
図１９は、血圧の変化と刺激信号のレートとの間の関係のグラフ図である。図は、刺激信号の周波数が、ＳＮＡの抑制を指示する代用物圧反射パラメータである血圧の減少に著しく影響を与えることを示す。図は、血圧の最大の減少が、約６４〜約２５６Ｈｚの範囲内の刺激周波数で起こり、また、約１２８Ｈｚで起こることを示す。本主題の種々の実施形態は、図１８の１８９１で全体が示される、自然に起こる脈動の効果を模擬するように血圧を調節するために、刺激信号の周波数を周期的に調節する。種々の実施形態は、約８Ｈｚ〜約５１２Ｈｚ、または、たとえば、約１６Ｈｚ〜約１２８Ｈｚ、約３２Ｈｚ〜約１２８Ｈｚなどの、この範囲内の種々の範囲の周波数で刺激する。他の実施形態は、自然に起こる脈動の効果を模擬するように刺激信号の他のパラメータを調節し、したがって、圧反射適応を防止するか、または、低減する。圧反射が、圧受容器活性の増加に適応することを防止することによって、高血圧における反射低減を達成するために、長期にわたる圧受容器刺激を使用することができる。周期的な圧受容器刺激は、脈圧の効果を模擬し、ＳＮＡの反射抑制を維持し、一定刺激中に起こる圧受容器活性の増加に対する適応を防止する。
【００６７】
本明細書で示され、述べられるモジュールおよび回路は、ソフトウェア、ハードウェア、および、ソフトウェアとハードウェアの組合せを使用して実施できることを当業者は理解するであろう。したがって、用語、モジュールは、ソフトウェア実施態様、ハードウェア実施態様、および、ソフトウェアとハードウェアの実施態様を包含することを意図される。
【００６８】
本開示に示す方法は、本主題の範囲内の他の方法を排除することを意図しない。本開示を読み、理解することによって、当業者は、本主題の範囲内の他の方法を理解するであろう。先に特定した実施形態と図示した実施形態の一部は、必ずしも、互いに排他的であるとは限らない。これらの実施形態またはその一部を、組み合わせることができる。たとえば、種々の実施形態は、図示するプロセスの２つ以上を組み合わせる。２つ以上の検知されたパラメータが、組み合わされて、所望のＣＲＭ治療を提供するのに使用される複合パラメータにすることができる。種々の実施形態において、先に提供した方法は、プロセッサによって実行されると、プロセッサがそれぞれの方法を実施させる命令のシーケンスを表す、搬送波または伝播信号内に組み込まれたコンピュータ・データ信号として実施される。種々の実施形態において、先に提供した方法は、プロセッサがそれぞれの方法を実施するように指示することができる、コンピュータ・アクセス可能媒体上に含まれる命令のセットとして実施される。種々の実施形態において、媒体は、磁気媒体、電子媒体、または光媒体である。
【００６９】
本明細書で、特定の実施形態が、示され述べられたが、同じ目的を達成するために計画された任意の配置構成が、示される特定の実施形態と置き換えられてもよいことが、当業者によって理解されるであろう。本出願は、本主題の適応または変形を包含することを意図される。上記説明は、例示的であり、制限的でないことを意図されることが理解される。上記実施形態の組合せ、ならびに、他の実施形態における上記実施形態の一部の組合せは、上記説明を再調査することによって、当業者に明らかになるであろう。本主題の範囲は、添付特許請求項を参照して、添付請求項が権利を有する等価物の全範囲と共に、決定されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】末梢血管制御のための神経機構を示す図である。
【図２Ａ】心臓を示す図である。
【図２Ｂ】心臓を示す図である。
【図２Ｃ】心臓を示す図である。
【図３】頚動脈洞および大動脈弓のエリアの圧受容器および求心性神経を示す図である。
【図４】肺動脈内またはその周りの圧受容器を示す図である。
【図５】大動脈弓、動脈管索、および肺動脈幹内の圧受容器フィールドを示す図である。
【図６】生理系を乱した後の神経反応の例を示す図である。
【図７】本主題の種々の実施形態による、埋め込み可能医療機器（ＩＭＤ）およびプログラマを含むシステムを示す図である。
【図８】本主題の種々の実施形態による、神経刺激器（ＮＳ）コンポーネントと心調律管理（ＣＲＭ）コンポーネントを有する、図７に示すような、埋め込み可能医療機器（ＩＭＤ）を示す図である。
【図９】本主題の種々の実施形態による、プログラマ、埋め込み可能神経刺激器（ＮＳ）機器、および埋め込み可能心調律管理（ＣＲＭ）機器を含むシステムを示す図である。
【図１０】本主題の種々の実施形態による、図９のシステムに示すような、埋め込み可能神経刺激器（ＮＳ）機器を示す図である。
【図１１】本主題の種々の実施形態による、図９のシステムに示すような、埋め込み可能心調律管理（ＣＲＭ）機器を示す図である。
【図１２】本主題の種々の実施形態による、図７のシステムに示すプログラマ、または、図９に示す埋め込み可能医療機器（複数可）と通信する他の外部機器を示す図である。
【図１３】本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供するようになされたＩＭＤ機器を示す図である。
【図１４】本主題の種々の実施形態による、図１３のＩＭＤ機器によって実施される方法を示す図である。
【図１５】本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック・フィードバックを有するＣＲＭ治療を提供し、神経刺激を与えるようになされたＩＭＤ機器を示す図である。
【図１６】本主題の種々の実施形態による、図１５のＩＭＤ機器によって実施される方法を示す図である。
【図１７】本主題の種々の実施形態による、神経トラフィック信号処理モジュールを示す図である。
【図１８】頚動脈洞圧と、交感神経活動（ＳＮＡ）と、平均動脈圧（ＭＡＰ）との間の関係を使用して圧反射適応を示す図である。
【図１９】血圧の変化と刺激信号のレートとの間の関係のグラフ図である。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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