(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2008542367.tif 000035（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ5及びｑは明細書に記載の通りである）の化合物、薬学的許容塩、その製造法、それを含む医薬組成物、及びその使用法。
2008542367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008542367.tif 000027
の化合物又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩。
式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＣ1-4アルキルＯＣ（Ｏ）−から選ばれ；
Ａはフェニル又はＣ3-7シクロアルキル−であり；
ｎは１、２又は３であり；
Ｒ2はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル−から選ばれ；
Ｒ3はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル−から選ばれ；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ5はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から選ばれ：
ｑは１、２又は３であり；
ここで、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立してＨ、直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ2-6アルケニル又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から選ばれ、ここで、これらの基は非置換であるか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されており：
そして、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又はそれぞれが独立して−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選ばれる１、２、３、４若しくは５個の置換基を有する。
【請求項２】
Ａはフェニルであり；
Ｒ1はＣ1-6アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−、又はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ；
ｎはそれぞれ独立して１又は２から選ばれる、
請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩。
【請求項３】
Ａはフェニルであり；
Ｒ1はＣ1-6アルキル又は−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
ｎはそれぞれ１である、
請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩。
【請求項４】
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド;
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−4−カルボキサミド;
メチル(2R)−(｛[3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−イル]カルボニル｝アミノ)(フェニル)アセテート;
3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド;
3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド、
3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド; 
メチル2−(3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−2−フェニルアセテート;
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−(1−フェニルエチル)キノリン−4−カルボキサミド；及び
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−(1−フェニルプロピル)キノリン−4−カルボキサミド;
から選ばれる、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ：
【化２】
2008542367.tif 000028
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ4、Ｒ5及びｑは式Ｉで定義した通りである）の化合物、又はその立体異性体、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
酸：
【化３】
2008542367.tif 000029
をアミン：
【化４】
2008542367.tif 000030
と、ＣＨ2Ｃｌ2溶液中ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びモルホリンと共に反応させることによりカップリングさせて式Ｉ（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ5及びｑは明細書に記載の通りである）の化合物を生成させることを含む請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項７】
ブロモメチル置換キノリンエステル：
【化５】
2008542367.tif 000031
（式中、Ｘはアルキル基である）をシアン化ナトリウムとＤＭＦ中で反応させてニトリル：
【化６】
2008542367.tif 000032
を生成させ、該ニトリルをＴＨＦ／水溶媒中ＬｉＯＨと共に反応させて酸：
【化７】
2008542367.tif 000033
を生成させ、
該酸とアミン：
【化８】
2008542367.tif 000034
と、ＣＨ2Ｃｌ2溶液中ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）、ＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びモルホリンと共に反応させることによりカップリングさせて、式Ｉ（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ5及びｑは明細書に記載の通りである）の化合物を生成させることを含む、請求項１記載の化合物の製造法。
【請求項８】
ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態に罹患している対象に、請求項１の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩の治療有効量を投与することを含む該疾患又は身体状態の治療又は予防方法。
【請求項９】
疾患又は身体状態が不安、うつ病、統合失調症及び肥満から選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤、滑沢剤又は担体と請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態に罹患している対象に、請求項１０に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む該疾患又は身体状態の治療又は予防方法。
【請求項１２】
疾患又は身体状態が不安、うつ病、統合失調症及び肥満から選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体若しくは薬学的許容塩の、ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態の治療又は予防のための使用。
【請求項１４】
疾患又は身体状態が不安、うつ病、統合失調症及び肥満から選ばれる、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、若しくは薬学的許容塩の使用。
【請求項１６】
疾患又は身体状態が不安、うつ病、統合失調症及び肥満から選ばれる、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に記載されているのは、キノリン誘導体、それらを含む医薬組成物、かかる化合物の末梢及び中枢神経系疾患又は障害の治療における使用である。
【背景技術】
【０００２】
不安、うつ病、統合失調症及び肥満により、毎日数百万の人々が影響を受けている。これらの身体状態は、人々の人生に深刻且つ長期の影響を及ぼす脳障害であると考えられており、患者並びにその友人及び親類に衝撃を与える。
【０００３】
統合失調症の人々は、明瞭に思考すること又は決定を下すことがしばしば困難である。彼らは現実の生活を空想から切離して話すのに困難なときがある。彼らは、体験するがそれが現実を反映することはなく、そして現実でないものを見るか又は信じる、妄想又は幻覚のような、いわゆる陽性症状を有するか；又は彼らは陰性症状を有し、正常な人々が持つ行動又は感情に欠け、社会的な接触を避けそして感情的に引きこもることがあり得る。しばしば彼らは物事をし始めるが、成し遂げず、生活に楽しみ又は興味を持たない。彼らは思考と会話で混乱し、意味をなさない行動をとる。
【０００４】
全般性不安障害（ＧＡＤ）を患う人々は、日常のありふれた事柄について過剰に心配し且つコントロールすることができない。この恒常的な心配は日常の機能に影響を及ぼし、発汗、吐き気、胃腸の不快感又は下痢を含み得る身体症状を引き起こすことがある。患者は怒りっぽく、イライラ感を訴える傾向があり、疲れ易く、そして睡眠困難を有する。ＧＡＤは他の不安障害、うつ病性障害又は物質の乱用と併発することがある。不安の程度、持続期間及び頻度はさまざまであるが、問題点(issue)とは不釣り合いであり、患者の仕事の遂行及び集中力に支障を来す。
【０００５】
うつ病性障害は身体、気分及び思考に関係する病気である。それは人の食事や睡眠の取り方、自分自身についての感じ方、及び物事についての思考の仕方に影響を及ぼす。うつ病性障害のある人は単に“平静を取り戻す”ことができないだけでなく、回復することができない。治療をしないと、症状は数週間、数カ月、そして数年さえも続く。大うつ病は人が働く、勉強する、食べる及び生活を楽しむ能力に支障を来す。うつ病の無力状態のエピソードは一生に１回だけしか起こらないこともあるが、普通は一生に数回起こる。軽症型のうつ病は気分変調症と呼ばれ、無力状態ではないが機能を良好に保てない又は気分を良く保てない状態が続く長期の慢性症状を含む。気分変調症を有する人々の多くはまた、生涯に大うつ病エピソードを何回か経験する。双極性障害はうつ病の別のタイプで、躁うつ病とも呼ばれる。それは他の型のうつ病ほど一般的でなく、そして双極性障害は躁の高揚した状態とうつの落ちこんだ状態の間を揺れ動く循環する気分変動により特徴付けられる。時々気分の切り替わりは劇的で急速であるが、殆どは徐々である。うつ病相の時、人はうつ病性障害の症状のいくつか又は全てを有し得る。躁病相の時、人は過度に活動的、多弁で、非常に大きなエネルギーを持つ可能性がある。躁の人はしばしば異なる考え方をし、そして彼らの判断と社会的行動は、重大な問題と当惑を引き起こすような形に変化する。彼らは高揚し、壮大な計画を持ち、思慮に欠けた仕事上の決定を下し、そしてロマンチックな騒ぎに耽る可能性がある。躁病を治療しないと精神異常に発展することもある。
【０００６】
肥満の人は殆どの職業及び仕事で働いており、肥満であることは人の生活に殆ど又は全く不便さを引き起こさないかもしれない。しかしながら、時間がたてば、肥満は不快症状又は身体的痛みさえも引き起こし、正常な日常活動に悪影響を及ぼす可能性がある。重度の肥満の人は彼らが身体障害者にふさわしいほどに彼らが選んだ職業を成し遂げる能力が非常に危うくなったことを見いだすかもしれない。更に、肥満は多くが治療を求める難治性の身体状態である。
【０００７】
総じて、不安、うつ病、統合失調症及び肥満は数百万の人々に毎日影響を及ぼし、これらの身体状態の効果的な治療は非常に満たされていない要望である。
【０００８】
タキキニンレセプターは、まとめて“タキキニン”と呼ばれる、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む構造的に関連するペプチドファミリーの標的である。タキキニンは中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢組織で合成され、そこでタキキニンは多様の生物学的活性を及ぼす。３種のタキキニンレセプターが知られ、それらはニューロキニン−１（ＮＫ−１）レセプター、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）レセプター及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）レセプターと命名されている。ＮＫ−１レセプター及びＮＫ−２レセプターは多種多様の末梢組織で発現し、ＮＫ−１レセプターはＣＮＳでも発現し、一方ＮＫ−３レセプターは主としてＣＮＳで発現する。
【０００９】
ニューロキニンレセプターは多様のタキキニンに刺激された下記を含む生物学的効果を媒介する：ＣＮＳ及び周辺中の興奮性ニューロン信号（例えば痛み信号）の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫応答及び炎症反応の調節、末梢血管構造の拡張を介した降圧効果の誘発、及び内分泌腺及び外分泌腺分泌の刺激。
【００１０】
ＣＮＳにおいて、ＮＫ−３レセプターの活性化はドーパミン、アセチルコリン及びセロトニン放出を調節することが示されており、ＮＫ−３リガンドの、不安、うつ病、統合失調症及び肥満を含む多様な障害の治療への治療有用性を示唆している。霊長類の脳の研究は、これらの障害に関係する多様な領域におけるＮＫ−３ｍＲＮＡの存在を示している。ラットにおける研究はＮＫ−３レセプターが外側視床下部及び不確帯中のＭＣＨ含有ニューロン上に位置することを示し、この場合もＮＫ−３リガンドの肥満への治療有用性を示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
非ペプチドリガンドは各タキキニンレセプターについて開発されたが、既知の非ペプチドＮＫ−３レセプターアンタゴニストは種の選択性のような多くの問題をかかえており、それがこれらの化合物を多くの適切な疾病モデルで評価する可能性を制限する。従って、新規な非ペプチドＮＫ−３レセプターリガンドが、治療剤として及びＮＫ−３レセプター調節の生物学的因果関係を調査するためのツールとして使用するために望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
化合物、特にＮＫ−３レセプター（ＮＫ−３ｒ）と親和性を有するキノリン誘導体が開示される。これらの化合物は、ＮＫ−３レセプター活性の調節が有益な、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、月経困難症を含む過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに伴う障害、良性前立腺肥大、前立腺癌、及び睾丸癌を含むがこれらに限定されない広範囲の疾患、障害及び身体状態の治療への可能性を有する。
【００１３】
本明細書に開示されるＮＫ−３レセプターのリガンド、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩は式Ｉの化合物である：
【化１】
2008542367.tif 000003
（式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＣ1-4アルキルＯＣ（Ｏ）−から選ばれ；
Ａはフェニル又はＣ3-7シクロアルキル−であり；
ｎは１、２又は３であり；
Ｒ2はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル−から選ばれ；
Ｒ3はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル−から選ばれ；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ5はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から選ばれ；
ｑは１、２又は３であり；
ここで、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立してＨ、直鎖又は分岐鎖のＣ1-6アルキル基、直鎖又は分岐鎖のＣ2-6アルケニル又はアルキニル基、及び０、１又は２個の二重又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から選ばれ、ここで、これらの基は非置換であるか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されており：
そして、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又はそれぞれが−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選ばれる１、２、３、４若しくは５個の置換基を有する。）
【００１４】
上記の化合物を含む医薬組成物及び配合物、それらを単独で又は他の治療的に活性な化合物若しくは物質と組み合わせて疾患及び身体状態の治療に使用する方法、それらを製造するための方法及びそれらの製造に使用される中間体、それらの医薬としての使用、それらの医薬の製造への使用、並びに診断及び分析の目的でのそれらの使用もまた開示される。特に、化合物、それらを含む組成物、及びNK−3レセプターが関与すると考えられる広範囲の疾患又は障害に関連した身体状態及び障害を治療又は予防するためにそれらを使用する方法が開示される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書に記載された化合物は式Ｉの化合物：
【化２】
2008542367.tif 000004
（式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−、Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）−及びＣ1-4アルキルＯＣ（Ｏ）−から選ばれ；
Ａはフェニル又はＣ3-7シクロアルキル−であり；
ｎは１、２又は３であり；
Ｒ2はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ3-7シクロアルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル−から選ばれ；
Ｒ3はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシ−及びＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキルから選ばれ；
ｍは１、２又は３であり；
Ｒ5はそれぞれ独立してＨ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｒ6、−ＯＲ6、−ＮＲ6Ｒ7、−ＳＲ6、−ＳＯＲ6及び−ＳＯ2Ｒ6から選ばれ；
ｑは１、２又は３であり；
ここで、
Ｒ6及びＲ7はそれぞれ独立してＨ、直鎖又は分岐鎖Ｃ1-6アルキル基、直鎖又は分岐鎖Ｃ2-6アルケニル又はアルキニル基及び０、１又は２個の二重又は三重結合を有するＣ3-7炭素環式基から選ばれ、ここでこれらの基は非置換であるか、又は−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＣＮ、ハロゲン、アリール及びＣ1-3アルコキシ−から選ばれる１個若しくはそれ以上の基で置換されており；
そして、
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3がアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はアルコキシアルキル基である場合、該基は非置換であるか、又はそれぞれ独立して−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ、フェニル及びハロゲンから選ばれる１、２、３、４若しくは５個の置換基を有する）、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【００１６】
いくつかの化合物は、式Ｉ中、
Ａはフェニルであり；
Ｒ1はＣ1-6アルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−、又はＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−から選ばれ；
ｎはそれぞれ独立して１又は２から選ばれる；
式Ｉの化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【００１７】
他の化合物は、式Ｉ中：
Ａはフェニルであり；
Ｒ1はＣ1-6アルキル又は−（ＣＯ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
ｎはそれぞれ１、
である化合物、その立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【００１８】
更に他の化合物は式ＩＩの化合物：
【化３】
2008542367.tif 000005
（式中、Ｒ4はＨ、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は式Ｉで定義した通りであり、そしてｎ及びｍは１、２、３、４又は５から選ばれる）、
及びその立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【００１９】
更に他の化合物は式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2008542367.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ4、Ｒ5及びｑは式Ｉで定義した通りである）である。
【００２０】
式Ｉの特定の化合物は：
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド;
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−4−カルボキサミド;
メチル(2R)−(｛[3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−イル]カルボニル｝アミノ)(フェニル)アセテート;
3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド;
3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド、及び
3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド; 
それらの立体異性体、エナンチオマー、生体内で加水分解可能な前駆体、及び薬学的許容塩である。
【００２１】
開示された化合物は、一層溶解性である、一層容易に吸収される、そして一層生体内で効能がある、副作用が少ししか生じない、より毒性が低い、一層効能が強い、一層選択性である、より長く作用する、少ししか代謝されない、及び／又は公知の化合物よりも良い薬物動態学的プロフィルを有するか若しくは他の有用な薬理学的若しくは物理化学的性質を有する、という利点を有する。本願に記載の機能活性についての検定を用いて、本願に記載の化合物はＮＫ−３レセプターに対して約１μＭ未満のＩＣ50を有し、そして多くの化合物はＮＫ−３レセプターに対して約１００ｎＭ未満のＩＣ50を有することがわかるであろう。米国仮出願６０／６８７,４１８の開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
［略語及び定義］
本明細書で使用されるＣ1-6アルキルは、単独で又は他の基の一部としてでも、他に指示がない限り、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル基を含むが、これらに限定されず、そしてアルキル基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００２３】
本明細書で使用されるＣ1-6アルコキシは、単独で又は他の基の一部としてでも、他に指示がない限り、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−ｎ−プロピル、−Ｏ−ｎ−ブチル、−Ｏ−ｉ−プロピル、−Ｏ−ｉ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−ｓ−ブチル基を含むが、これらに限定されず、そしてアルコキシ基は直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００２４】
本明細書で使用されるＣ3-6シクロアルキル基は環式アルキル基であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で使用されるＣ2-6アルケニルは、他に指示がない限り、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニルを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用されるＣ2-6アルキニルは、他に指示がない限り、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用されるハロ又はハロゲンは、他に指示がない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を云う。
【００２８】
本明細書で使用されるアリールはフェニル及びナフチルを含む。
【００２９】
本明細書で使用される芳香族又は非芳香族複素環式環はＮ−若しくはＣ−結合フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チオフェニル、ピロリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、インダニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾオキサゾリル、又はベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
DMFはジメチルホルムアミドを云う。
THFはテトラヒドロフランを云う。
HOBTは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを云う。
DCMはジクロロメタンを云う。
EtOAcは酢酸エチルを云う。
EDCは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドを云う。
EDTAはエチレンジアミン四酢酸を云う。
HEPESは4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸一ナトリウム塩云う。そして
TEAはトリエチルアミンを云う。
【００３１】
本願に記載される方法で、RTは室温を意味し、hは時間を意味し、そして他の略語は慣用の意味を有する。
【００３２】
本願に記載される方法で、必要な場合はヒドロキシ、アミノ、又はその他の反応性基を、保護基を使用して、Greene及びWutsによる標準的テキスト“有機合成における保護基(Protecting groups in Organic Synthesis)”、第３版(1999)に記載されたように、保護してもよい。
【００３３】
他に記載がない限り、反応は不活性雰囲気、好ましくは窒素雰囲気で行われ、そして通常約１から約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧力(約１気圧)で行われる。
【００３４】
化合物及び中間体は標準的技術により反応混合物から単離し得る。
【００３５】
述べることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、鉱酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩；及び有機酸で形成された塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩及びフマル酸塩が含まれる。
【００３６】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基、塩、エナンチオマー又は保護された誘導体を、１又はそれ以上の当量の適切な酸と反応させることにより形成し得る。反応は、該塩が不溶である溶媒若しくは媒体中、又は該塩が溶解する溶媒中、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、若しくはジエチルエーテル、又は溶媒の混合物、中で実施することができ、溶媒又は媒体は減圧下で又は凍結乾燥により除去し得る。反応はメタセシス法であり得るか、又はイオン交換樹脂上で実施し得る。
【００３７】
式Ｉのある種の化合物は互変異性体又はエナンチオマーの形態で存在し得、それらの全ては式Ｉの範囲内である。種々の光学異性体は、従来の技術、例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣを用いて該化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。或いは、個々のエナンチオマーは、適切な光学活性な出発物質を、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で反応させることにより製造し得る。
【００３８】
合成及びスキーム
式Ｉの化合物で、Ａがフェニルであるものは、スキームＡに示された方法により製造し得る。
【化５】
2008542367.tif 000007
【００３９】
工程１のニトリルエステル生成物の合成は、適当なブロモメチル置換キノリンをシアン化ナトリウムとDMF中で反応させることにより達成することができる。このニトリルエステルは次に、工程２に示すように、THF／水溶媒中でLiOHと反応させることにより酸に変換することができる。該酸は次に、適切なアミンと、EDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド)、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)及びモルホリンと共にCH2Cl2溶液中で反応させることにより、カップリングさせることができる。
【００４０】
ＡがＣ3-7シクロアルキルである化合物は、スキーム１に示した方法と同様の方法で製造し得、Ａが置換されたフェニル若しくはＣ37シクロアルキルである化合物も同様である。
【００４１】
式Ｉ、II又はIIIの化合物は、
酸：
【化６】
2008542367.tif 000008
をアミン：
【化７】
2008542367.tif 000009
と、ＣＨ2Ｃｌ2溶液中でEDC(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド)、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)及びモルホリンと共に反応させることによりカップリングさせて式Ｉの化合物でＲ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ5及びｑが明細書に記載の通りである化合物を生成させることを含む方法により製造し得る。
【００４２】
式Ｉ、II又はIIIの他の化合物は、
ブルモメチル置換キノリンエステル：
【化８】
2008542367.tif 000010
（式中、Ｘはアルキル基である）をシアン化ナトリウムとDMF中で反応させて、ニトリル：
【化９】
2008542367.tif 000011
を生成させ、
【００４３】
該ニトリルをTHF／水溶媒中でLiOHと共に反応させて酸：
【化１０】
2008542367.tif 000012
を生成させ、
【００４４】
該酸をアミン：
【化１１】
2008542367.tif 000013
と、ＣＨ2Ｃｌ2溶液中EDC (N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド)、HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)及びモルホリンと共に反応させることによりカップリングさせて、式Ｉの化合物で、Ｒ1、Ａ、Ｒ2、ｎ、Ｒ3、ｍ、Ｒ5及びｑが明細書に記載の通りであるものを生成させることを含む方法により製造し得る。
【００４５】
１例の化合物、メチル2−(3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−2−フェニルアセテート：
【化１２】
2008542367.tif 000014
は、スキームＡの方法により製造することができ、3−ブロモメチル−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸メチルエステルをシアン化ナトリウムとDMF中で反応させて3−シアノメチル−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸メチルエステルを生成させる。次に、3−シアノメチル−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸メチルは、THF／水溶媒中LiOHと共に反応させることにより酸に変換し得る。生成された3−シアノメチル−2−フェニル−キノリン−4−カルボン酸は次にアミノ−フェニル−酢酸メチルエステルと、EDC、HOBt及びモルホリンと共にＣＨ2Ｃｌ2溶液中で反応させて、標題の化合物を生成し得る。
【００４６】
本明細書中の実施例１〜６の化合物及び式Ｉの他の化合物は、本明細書に特に記載したようにして製造するか、又は適切なアミンを使用して本明細書に記載した方法と同様の方法により製造し得る。当業者は多くの適切なアミンを使用して、式Ｉとして本明細書に記載した主題の範囲内の化合物を生成させ得ることを容易に理解するであろう。
【００４７】
放射性標識化合物：
別の側面で、本明細書に記載の化合物は、１つ又はそれ以上の原子が同じ元素の放射性同位体である化合物である。この側面の特定の形態では、該化合物はトリチウムで標識される。かかる放射性標識された化合物は、放射性標識された出発物質を組み込ませるか、又はトリチウムの場合は水素を公知の方法でトリチウムに交換することにより合成される。公知の方法には、(1)求電子ハロゲン化、次いでトリチウム源の存在下でそのハロゲンの還元、例えば、パラジウム触媒の存在下でのトリチウムガスを用いた水素化、又は(2)トリチウムガス及び適切な有機金属（例えばパラジウム）触媒の存在下で行われる水素のトリチウムへの交換が含まれる。
【００４８】
トリチウムで標識した化合物は、ＮＫ−３レセプターに結合しそしてアゴニズム、半アゴニズム又はアンタゴニズムによりＮＫ−３レセプターの活性を調節する新規な医薬化合物の発見に有用である。かかるトリチウムで標識された化合物は、ＮＫ−３レセプターに結合するリガンドの結合性を評価するためにかかる化合物の置き換えを測定する検定に使用し得る。
【００４９】
更なる側面では、本明細書に記載された化合物は更に１個又はそれ以上の放射性同位体の原子を含む。この側面の特定の形態では、該化合物は放射性ハロゲンを含む。かかる放射性標識化合物は、放射性標識された出発物質を公知の方法で組み込ませることにより合成される。この側面の特定の実施態様は、放射性同位体が18Ｆ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ又は82Ｂｒから選ばれる実施態様である。この側面の最も格別な実施態様は、放射性同位体が18Ｆである実施態様である。１つ又はそれ以上の放射性同位
体の原子を含むかかる化合物は陽電子放射トモグラフィー（ＰＥＴ）リガンドとして有用であり、そしてＮＫ−３レセプターの部位を決定するための他の用途及び技術に有用である。
【００５０】
化合物の治療への使用
別の側面は、式Ｉの化合物の、治療における、及び治療に有用な組成物における使用に関する。
別の側面は、本明細書に記載の化合物の、ＮＫ−３レセプターの作用を通して媒介される疾患の治療への使用を包含する。かかる側面は、ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態の治療又は予防方法を包含し、該方法は、本明細書に記載の拮抗性化合物の治療有効量を該疾患又は身体状態を罹患している対象に投与することを含む。
【００５１】
この側面の１つの実施態様は、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、月経困難症を含む過剰なゴナドトロピン及び／若しくはアンドロゲンに伴う障害、良性前立腺肥大、前立腺癌、又は睾丸癌である障害の治療又は予防方法であって、式Ｉの化合物の薬理学的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００５２】
更なる側面は、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、又はその薬学的許容塩の、ＮＫ−３レセプターの調節が有益な疾患又は身体状態の治療又は予防への使用である。治療し得る特定の疾患及び身体状態は、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、月経困難症を含む過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに伴う障害、良性前立腺肥大、前立腺癌、並びに睾丸癌である。更に特定の実施態様は、化合物の、不安、うつ病、統合失調症、及び肥満の治療又は予防への使用を包含する。更なる側面は、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、又はその薬学的許容塩の、本明細書に述べた疾患又は身体状態の治療又は予防のための医薬の製造における使用である。
【００５３】
この側面の特定の態様は、本明細書に記載の化合物の、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、精神病、肥満、過敏性腸症候群及び炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、月経困難症を含む過剰なゴナドトロピン及び／又はアンドロゲンに伴う障害、良性前立腺肥大、前立腺癌、並びに睾丸癌の治療又は予防のための医薬の製造における使用である。
【００５４】
医薬組成物
式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、又はその薬学的許容塩は、それら自体で又は経腸若しくは非経口投与用の適切な医薬製剤の形態で使用し得る。従って、さらなる側面によると、好ましくは８０重量％未満、更に好ましくは５０重量％未満の本明細書に記載の化合物を不活性な薬学的に許容される賦形剤、滑沢剤又は担体との混合物中に含む医薬組成物が提供される。
【００５５】
賦形剤、滑沢剤及び担体の例は：
- 錠剤及び糖剤用に：ラクトース、澱粉、タルク、ステアリン酸；
- カプセル剤用に：酒石酸又はラクトース；
- 注射液剤用に：水、アルコール、グリセリン、植物油；
- 坐剤用に：天然若しくは硬化油若しくはワックス。
【００５６】
かかる医薬組成物は、成分を一緒に混合又は配合し、そして混合した成分を錠剤又は坐剤又は他の投与可能な形態に成形し、成分をカプセル中に封入するか又は成分を溶解して注射液剤を形成することを含む方法により調製し得る。
【００５７】
薬学的に許容される誘導体には、溶媒和物及び塩が含まれる。例えば、本願の式Ｉの化合物は酸との付加塩、例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸を含む従来の薬学的許容酸のような酸との付加塩を形成し得る。述べることができる式Ｉの化合物の酸付加塩には、鉱酸の塩、例えば塩酸塩及び臭化水素酸塩；及び有機酸で形成される塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、及びフマル酸塩が含まれる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、その遊離塩基又は塩、エナンチオマー、又は保護された誘導体を１当量又はそれ以上の適切な酸と反応させることにより形成し得る。反応は、該塩が溶解しない溶媒若しくは媒体、又は該塩が溶解する溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジエチルエーテル、又は溶媒の混合物中で実施でき、該溶媒は減圧下で又は凍結乾燥により除去し得る。該反応はメタセシス法であってもよく、或いはイオン交換樹脂上で実施してもよい。
【００５８】
本明細書で述べた使用、方法、医薬及び組成物のために、使用する化合物の量及び投与される用量は勿論、使用する化合物、投与方法及び所望の治療によって変化する。しかしながら、一般に、式Ｉの化合物を１日の投与量で約０.１mg〜約２０mg／kg（動物の体重）で投与した場合、満足な結果が得られる。かかる用量は１日に１〜４回に分けて与えても、持続放出形態で与えてもよい。男性には、１日の合計投与量は５mg〜１,４００mg、更に好ましくは１０mg〜１００mgの範囲にあり、経口投与に適した単位投与形態は化合物２mg〜１,４００mgを固体又は液体の薬学的担体、滑沢剤及び賦形剤と混合して含む。
【００５９】
式Ｉのいくつかの化合物は互変異性体、エナンチオマー、立体異性体又は幾何異性体の形態で存在してもよく、それら全ては明細書の範囲内である。光学異性体は、該化合物のラセミ混合物を従来の技術、例えば分別結晶又はキラルＨＰＬＣ、を用いて分離することにより単離し得る。或いは、個々のエナンチオマーは、適切な光学活性な出発物質を、ラセミ化を引き起こさない反応条件下で反応させることにより製造し得る。
【００６０】
例示的化合物は、スキーム１に記載した方法と類似の方法により製造し得る。当業者は、多くの適切なアミン、酸塩化物及びカルボン酸を使用して式Ｉとして本明細書に記載した主題の範囲内の化合物を生成させ得ることを容易に理解するであろう。
【実施例】
【００６１】
実施例化合物
化合物及び方法を、理解を明確にするために式示及び実施例により提供する。しかしながら、当業者は、本明細書に記載の化合物、製造方法及び方法についての教示を熟考すれば、本開示の趣旨又は範囲を逸脱することなくそれらに修飾及び変更を加えられることは明らかであろう。
【００６２】
実施例１：3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド
【化１３】
2008542367.tif 000015
標題の化合物をスキーム１に従って製造した。
【００６３】
スキーム１:
【化１４】
2008542367.tif 000016
【００６４】
3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸 (1c) (57.6mg, 0.20ミリモル)、HOBT水和物(46mg, 0.30ミリモル)、4−メチルモルホリン(40μL, 0.30ミリモル)の塩化メチレン(10mL)溶液をEDC(58mg, 0.30ミリモル)にRTでN2下で加えた。次に(S)−1−フェニルプロピルアミン(25.4mg, 0.21ミリモル)を加え、反応混合物をRTで12h攪拌した。反応混合物を更に塩化メチレン(30mL)で希釈し、そして５％クエン酸、10％重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで引き続き洗った。有機相を分離しそして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで、10−35％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、標題の化合物(50 mg, 62％)を淡黄色固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 2.01 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.29 (q, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 406 (M+1)。LCMS: 2.30 min。
【００６５】
出発物の酸、3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸(1c)、を下記の方法で製造した：
ａ）メチル3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキシレート(1b)
3−(ブロモメチル)−2−フェニルキノリン−4カルボキシレート(1a) (356mg, 1.0ミリモル)のDMF(10mL)溶液にシアン化ナトリウム(54mg, 1.1 ミリモル)を加え、反応混合物をRTで12ｈ攪拌した。全溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと10％ 重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより10−15％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して精製して、標題の化合物(287mg, 95％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.79 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.37 (m, 2H), 8.54 (m, 1H)。MS APCI, m/z = 303 (M+1)。 LCMS: 2.12 min。
ｂ) 3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボン酸 (1c)
メチル 3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキシレート(1b) (287mg,
0.95ミリモル)のTHF(10ml)溶液に水酸化リチウム一水和物(46mg, 1.9ミリモル)の水(５ml)溶液を加えた。反応混合物をRTで12h攪拌した。残留物を５％クエン酸で酸性化し、酢酸エチル(50ml×２)で抽出した。有機相を分離し、ブライン(20ml)で洗い、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、次に減圧下で濃縮して、標題の化合物(216mg, 78.9％)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.69  (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.59 (m, 1H)。MS APCI, m/z = 289 (M+1)。LCMS: 0.91 min。
【００６６】
実施例２：3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−[(1S)−1−フェニルエチル]キノリン−4−カルボキサミド
【化１５】
2008542367.tif 000017
標題の化合物を、アミン成分として(1S)−1−フェニルエタンアミン(25.4mg, 0.21ミリモル)を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
【００６７】
スキーム２：
【化１６】
2008542367.tif 000018
スキーム２に示した反応により、標題の化合物(２)を白色固体(30mg, 38％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.56 (d, 3H), 4.73 (s, 2H), 5.39 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.08 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.42 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 392 (M+1)。LCMS: 2.21 min。
【００６８】
実施例３：メチル(2R)−(｛[3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−イル]カルボニル｝アミノ)(フェニル)アセテート
【化１７】
2008542367.tif 000019
標題の化合物を、アミン成分としてメチル(2R)−アミノ(フェニル)アセテート(42.2mg,0.21ミリモル)を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造した
。
【００６９】
スキーム３：
【化１８】
2008542367.tif 000020
スキーム３に示した反応により、標題の化合物(３)を白色固体(40mg, 46％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.87 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.04−8.19 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 436 (M+1)。LCMS: 2.20 min。
【００７０】
実施例４：3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド
【化１９】
2008542367.tif 000021
標題の化合物を、アミン成分として(S)−1−シクロプロピル−1−(3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(44.6mg, 0.21ミリモル)を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
【００７１】
スキーム４：
【化２０】
2008542367.tif 000022
スキーム４に示した反応により、標題の化合物(４)を白色固体(39.2mg, 45％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.52 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.04−8.19 (m, 4H)。MS APCI,
m/z = 436 (M+1)。LCMS: 2.37 min。
【００７２】
実施例５：3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)−N−[(1S)−1−フェニルプロピル]キノリン−4−カルボキサミド
【化２１】
2008542367.tif 000023
標題の化合物を、酸成分(1c')として3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボン酸(61.2mg, 0.2ミリモル)を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
【００７３】
スキーム５：
【化２２】
2008542367.tif 000024
スキーム５に示した反応により、標題の化合物(５)を白色固体(45mg, 52.8 ％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 2.0 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 5.25 (q, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 8.30−8.36 (m, 4H)。MS APCI, m/z = 424 (M+1)。LCMS: 2.37 min。
【００７４】
実施例６：3−(シアノメチル)−N−[(S)−シクロプロピル(3−フルオロフェニル)メチル]−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキサミド
【化２３】
2008542367.tif 000025
標題の化合物を、酸成分(1c')として3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボン酸(61.2mg, 0.2 ミリモル)を使用し、そしてアミン成分として(S)−1−シクロプロピル−1−(3−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(44.6mg, 0.21ミリモル)を使用した以外は実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
【００７５】
スキーム６：
【化２４】
2008542367.tif 000026
スキーム６に示す反応により、標題の化合物(６)を白色固体(35mg, 38.6％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.52 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 8.14−8.36 (m, 2H)。MS APCI, m/z = 454 (M+1)。LCMS: 2.42 min。
【００７６】
実施例５および６のために、出発物の酸、3−(シアノメチル)−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボン酸 (1c')、を、出発物質としてメチル 3−(ブロモメチル)−2−(3−フルオロフェニル)キノリン−4−カルボキシレートを用いて実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて製造し、化合物(1c')を白色固体(232mg, 80％)として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 4.65 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.59 (m, 1H)。MS APCI, m/z = 307 (M+1)。LCMS: 1.22 min。
【００７７】
他の化合物には下記が含まれる：
メチル2−(3−(シアノメチル)−2−フェニルキノリン−4−カルボキサミド)−2−フェニルアセテート；
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−(1−フェニルエチル)キノリン−4−カルボキサミド、及び
3−(シアノメチル)−2−フェニル−N−(1−フェニルプロピル)キノリン−4−カルボキサミド。
【００７８】
生物学的試験
NK−3レセプター結合活性：
一般に、NK−3r結合活性は、Krause外、(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 310-315, 1997)に記載されたようにして行われる検定を用いて評価し得る。NK−3r相補DNAは、ヒト視床下部RNAから標準的手順を用いてクローン化される。レセプターcDNAを、チャイニーズハムスター卵巣細胞系にトランスフェクトした適切な発現ベクターに挿入し、そして安定に発現するクローン細胞系を分離し、特性化しそして実験に使用し得る。
【００７９】
細胞は、当業者に知られた技術により組織培養培地中で増殖させ、そして低速遠心分離により回収し得る。細胞ペレットを均質化し、全細胞膜を高速遠心分離により分離し、そして緩衝生理食塩水中に懸濁し得る。一般に、レセプター結合検定は、適切な量の精製膜調製物を、125I−メチルPhe7−ニューロキニンＢと共に試験化合物の存在下又は不存在化でインキュベートすることにより行い得る。膜タンパク質を急速ろ過により収穫し、そして放射活性をβプレートシンチレーションカウンターで計量し得る。非特異性結合を適切な対照を用いて特異性結合から区別し得、そして発現したレセプターに対する化合物の親和性を、いろいろな濃度の化合物を用いて決定し得る。
【００８０】
クローン化NK−3レセプターをトランスフェクトしたＣＨＯ細胞からの膜の調製：
ヒトNK−3レセプター遺伝子を、他のヒトNKレセプターについて記載した方法(Aharony et al., Mol. Pharmacol. 45：9-19, 1994; Caccese et al., Neuropeptides 33, 239-243, 1999)と同様の方法を用いてクローン化した。クローン化したNK−3レセプターのDNA配列は、コード配列のヌクレオチド1320にサイレントシングルT＞C塩基変化（silent single T＞C Bace change）を有する公表された配列(Buell et al., FEBS Letts. 299, 90-95, 1992; Huang et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 966-972, 1992)と異なっていた。該変化はサイレントなので、クローン化遺伝子はコード化されたNK−3レセプタータンパク質について公表された配列と同一の一次アミノ酸配列を与える。レセプターcDNAを、標準的な方法でCHO−K1細胞にトランスフェクトするのに用い、そしてレセプターを安定に発現するクローンを分離しそして特性化した。これらの細胞からのプラズマ膜を公表されたようにして(Aharony外、1994)調製した。
【００８１】
細胞を取り入れ、遠心分離して培地を除去した。ペレット細胞を、Tris−HCl 50mM (pH 7.4)、NaCl 120mM、KCl ５mM、EDTA 10mM及びプロテアーゼ阻害剤(大豆トリプシン阻害剤0.1mg／ml、及びヨードアセトアミド１mM)から成るバッファ中で均質化した(Brinkman Polytron, 氷上３×15秒バースト)。均質化物を1000×ｇで10分間４℃で遠心分離して、細胞片を除去した。ペレットを均質化バッファで1度洗った。上澄み液を合わせ、そして40,000×ｇで20分間４℃で遠心分離した。膜含有ペレットを前のようにポリトロン（Polytron）を用いて均質化した。懸濁液を40,000×ｇで20分間４℃で遠心分離し、ペレットをバッファ(MgCl2 ３mM, KCl 30mM及びチオルファン100μMを含むHEPES 20mM, pH 7.4)中に懸濁し、そしてタンパク質濃度を測定した。次に膜懸濁液を、0.02％ BSAを含むバッファを用いて３mg／mlに希釈し、そして瞬間（flash）凍結した。サンプルを使用するまで−80℃で保存した。
【００８２】
NK−3レセプター結合活性の検定：
[125I]−MePhe7−NKBを用いたレセプター結合検定法を、Aharony et al., J. Pharmacol. Exper. Ther., 274：1216-1221, 1995に記載された方法を修正した。
競合実験を、膜(２μg タンパク質／反応)、試験した競合物、及び[125I]−MePhe7NKB (0.2nM)を含む検定バッファ(Tris−HCl 50mM, MnCl2 ４mM, チオルファン10μM, pH 7.4)
0.2mL中で実施した。非標識同種リガンド(0.5μM)を非特異的結合を規定するために使用した。インキュベーションを25℃で90分間実施した。レセプター結合リガンドをパッカードハーベスター（Packard Harvester）中で減圧濾過により、0.5％ BSAに予備浸漬したGF／Cプレート上に分離した。プレートを0.02M Tris, pH 7.4で洗った。平衡結合定数(KD及びKi)、レセプター密度(Bmax)、及び統計分析の計算を、以前に公表されたように(Aharony et al., 1995)、GraphPad Prism又はIDBS XLfitソフトウェアを用いて実施した。
【００８３】
NK−3機能活性：
一般に、NK−3機能活性は、安定なNK−3r−発現細胞系中でカルシウム動員検定により評価し得る。メチルPhe7−ニューロキニンＢアゴニストにより誘発されたカルシウム動員は、FLIPR（Molecular Devices社）機器を使用して、製造者が記載した方法で監視し得る。アゴニストを細胞に加え、蛍光応答を連続的に５分間まで記録し得る。アンタゴニストの作用を、細胞を予備培養した後メチルPhe7−ニューロキニンＢアゴニストを投与することにより評価し得る。アゴニストの作用は、かかる系内でのそれらの固有活性を観察することにより評価し得る。
【００８４】
NK−3機能活性の検定：
ＣＨＯ細胞を発現するNK−3レセプターを増殖培地(ハムのF12倍地, FBS 10％, L−グルタミン ２mM、及びハイグロマイシンＢ 50mg／mL)中に維持した。検定の１日前、細胞を、L−グルタミン ２mMを有するウルトラカルチャー（Ultraculture）培地(Cambrex Bio Science)中の384穴プレートに分注して、70−90％コンフルエンシーを達成した。NK−3 レセプター誘発カルシウム動員を定量するために、細胞をまずハンクスの平衡塩類溶液、HEPES 15mM、及びプロベネシド2.5mM、pH 7.4から成る検定バッファで洗った。次に細胞に検定バッファ中Fluo4／AM色素(4.4μM)をローディングした。細胞を１時間インキュベートし、次に検定バッファで洗い、センクチド（senktide）0.02−300nMに曝露し、そして蛍光応答を、FLIPR機器(モレキュラーデバイス社)を用いて記録した。アゴニスト応答の拮抗作用を定量するために、細胞を、試験化合物の濃度を変えて２〜20分間予備培養し、次に、単独で約70％の最大カルシウム応答を引き出す濃度である２nMのセンクチドに曝露した。得られたデータをXLfitソフトウェア(IDBS製造者)を用いて分析して、EC50値及びIC50値を決定した。
【国際調査報告】
2008542367.tif 000036
2008542367.tif 000037
2008542367.tif 000038
2008542367.tif 000039
2008542367.tif 000040
2008542367.tif 000041
2008542367.tif 000042
2008542367.tif 000043
2008542367.tif 000044
2008542367.tif 000045
2008542367.tif 000046