(57)【要約】  アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎、喘息などのアレルギー性疾患およびアトピー状態、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症などの自己免疫疾患を含む炎症性および免疫調節障害および疾患の予防または治療の目的でＣＣＲ−２ケモカイン受容体を変調するために使用される式Ｉの置換ピラゾール化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、および、これらの化合物および組成物の使用。2008530211.tif 000044
2008530211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物
【化１】
2008530211.tif 000039
［式中、Ｒ１およびＲ２はおのおの独立に−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ６−１４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環および−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ３−７シクロアルキル）から選択され；
Ｒ３およびＲ４はおのおの独立に−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ３−７シクロアルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ６−ｌ４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に未置換であるかまたは１−７個の置換基で置換されており、前記１−７個の置換基のおのおのは独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲＳＯ２Ｒ６および−ＣＯＮＲ６から選択され；
Ｒ５は水素、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−１４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ０２Ｒ６から選択され；
Ｒ６は独立にＣ１−６アルキルおよびＮＲ５Ｃ（Ｎ）ＮＨ２から選択されるか、または、２個のＲ６が一緒にピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される環を形成しており；
ＸはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−および−ＮＲ６−から選択され；
ｎは０−６である］
および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がおのおの独立に、−（Ｃ６−１４アリール）および（Ｃ６−１４ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３およびＲ４がおのおの独立に、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−ｌ４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−１４ヘテロアリール）から選択され、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に未置換であるかまたは１−７個の置換基で置換されており、前記１−７個の置換基のおのおのは独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲＳＯ２Ｒ６および−ＣＯＮＲ６から選択され；
Ｒ５は−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ５Ｃ（Ｎ）ＮＨ２から選択されるか、または、２個のＲ６が一緒にピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される環を形成しており；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−および−ＮＲ６−から選択され；
ｎは０−６である
請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマー。
または医薬的に許容されるその塩、またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項３】
【表１】
2008530211.tif 000040
2008530211.tif 000041
2008530211.tif 000042
2008530211.tif 000043
から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの個々のジアステレオマー。
【請求項４】
不活性担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項５】
有効量の請求項１に記載の化合物の投与を含む哺乳動物のケモカイン受容体活性の変調方法。
【請求項６】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む炎症性および免疫調節障害または疾患の治療、改善、制御または危険低下方法。
【請求項７】
前記障害または疾患が、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群から選択される請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はケモカイン受容体のモジュレーターとして有用な置換ピラゾールを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインは、強力な化学走化性活性をもつ短小な（７０−１２０アミノ酸）炎症促進性サイトカインのファミリーである。ケモカインは、単球、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球のような種々の細胞を炎症部位に誘引するために多様な細胞によって放出される走化性サイトカインである（Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ，３，１６５−１８３（１９９１）およびＭｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２，５９３−６３３（１９９４）参照）。これらの分子は最初は４つの保存システインによって定義され、第一システイン対の配置に基づいて２つのサブファミリーに分類された。ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＮＡＰ−２およびＩＰ−１０を含むＣＸＣ−ケモカインファミリーでは、これらの２つのシステインが１つのアミノ酸で隔てられているが、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１βおよびエオタキシン（ｅｏｔａｘｉｎ）を含むＣＣ−ケモカインファミリーではこれらの２つの残基が隣接している。
【０００３】
インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質２（ＮＡＰ−２）およびメラノーマ増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）のようなα−ケモカインは主として好中球走化性であり、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンのようなβ−ケモカインはマクロファージ、単球、Ｔ−細胞、好酸球および好塩基球に走化性である（Ｄｅｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３８１，６６１−６６６（１９９６））。
【０００４】
ケモカインは多様な種類の細胞によって分泌され、白血球および他の細胞に存在する特異的Ｇ−タンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）に結合する（Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５，１５９−１６５（１９９４）参照）。これらのケモカイン受容体は、現在までに特性決定された１５の構成員と多くのオーファンとから成るＧＰＣＲのサブファミリーを形成している。Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、ＰＡＦおよびＬＴＢ４のような無差別的化学誘引物質の受容体と違って、ケモカイン受容体はより選択的に白血球のサブセットに発現される。従って、特異的ケモカインの生成は特定の白血球サブセットの補充メカニズムを与える。
【０００５】
ケモカイン受容体はそれらのコグネイトリガンドに結合すると、会合したトライマーＧタンパク質を介して細胞内シグナルを変換し、その結果として細胞内カルシウム濃度が急激に増加する。少なくとも７つのヒトケモカイン受容体が存在し、これらは以下の特徴的パターンでβケモカインに結合または応答する：ＣＣＲ−１（または“ＣＫＲ−１”または“ＣＣ−ＣＫＲ−１”）［ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、ＭＣＰ−３、ＲＡＮＴＥＳ］（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕｃｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２２１２３−２２１２８（１９９５）；Ｂｅｏｔｅら，Ｃｅｌｌ，７２，４１５−４２５（１９９３））；ＣＣＲ−２ＡおよびＣＣＲ−２Ｂ（または“ＣＫＲ−２Ａ”／“ＣＫＲ−２Ａ”または“ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”／“ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ”）［ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４］；ＣＣＲ−３（または“ＣＫＲ−３”または“ＣＣ−ＣＫＲ−３”）［エオタキシン、エオタキシン２、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−４（または“ＣＫＲ−４”または“ＣＣ−ＣＫＲ−４”）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｒｏｌｌｉｎｓら，Ｂｌｏｏｄ，９０，９０８−９２８（１９９７））；ＣＣＲ−５（または“ＣＫＲ−５”または“ＣＣ−ＣＫＲ−５”）［ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β］（Ｓａｎｓｏｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３５，３３６２−３３６７（１９９６））；およびダッフィー血液型抗原［ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−１］（Ｃｈａｕｄｈｕｎら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，７８３５−７８３８（１９９４））。βケモカインはケモカインのうちでも特にエオタキシン、ＭＩＰ（“マクロファージ炎症性タンパク質”）、ＭＣＰ（“単球走化性タンパク質”）およびＲＡＮＴＥＳ（“活性化調節、正常Ｔ発現および分泌”）を含む。
【０００６】
ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４のようなケモカイン受容体は、喘息、関節炎およびアレルギー性疾患や、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病を含む炎症性および免疫調節障害および疾患の重要なメディエーターであると示唆されていた。ＣＣＲ−５遺伝子の３２塩基対欠失がホモ接合している人間はリウマチ様関節炎に罹り難いと考えられている（Ｇｏｍｅｚら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４２，９８９−９９２（１９９９））。アレルギー性炎症における好酸球の役割については、Ｋｉｔａ，Ｈ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３，２４２１−２４２６（１９９６）を参照し得る。アレルギー性炎症におけるケモカインの役割は、Ｌｕｓｔｇｅｒ，Ａ．Ｄ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，３３８（７），４２６−４４５（１９９８）に概説されている。
【０００７】
ケモカインのサブセットは単球およびマクロファージの強力な化学誘引物質である。これらのうちではＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質−１）の特性決定が最も進んでおり、その主要な受容体はＣＣＲ２である。ＭＣＰ−１は、齧歯類および人類を含む様々な種の体内の炎症刺激に応答して多様な種類の細胞によって産生され、単球およびリンパ球サブセットの走化性を刺激する。特に、ＭＣＰ−１の産生は炎症部位への単球およびマクロファージの浸潤に相関関係がある。相同的組換えによってマウスのＭＣＰ−１またはＣＣＲ２を欠失させると、チオグリコレート注射およびＬｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ感染に応答した単球補充が顕著に低下する。（Ｌｕら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７，６０１−６０８（１９９８）；Ｋｕｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６，１７５７−１７６２（１９９７）；Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｋｕｚｉｅｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，１２０５３−１２０５８（１９９７））。さらにこれらの動物は、住血吸虫またはマイコバクテリア抗原の注射によって誘発した肉芽腫病巣への単球浸潤の減少を示す（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１００，２５５２−２５６１（１９９７）；Ｗａｒｍｉｎｇｔｏｎら，Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈ．，１５４，１４０７−１４１６（１９９９））。これらのデータは、ＭＣＰ−１誘発ＣＣＲ２活性化が炎症部位への単球補充に主要な役割を果たすこと、および、この活性のアンタゴニズムは免疫炎症性および自己免疫疾患の治療効果を与えるために十分な免疫応答の抑制を生じることを示唆する。
【０００８】
従って、ＣＣＲ−２受容体のようなケモカイン受容体を変調する薬剤はこれらの障害および疾患に有用であろう。
【０００９】
さらに、血管壁の炎症性病巣への単球の補充はアテローム斑形成の病理要因の１つである。ＭＣＰ−１は高コレステロール血症状態で血管壁が損傷された後、内皮細胞および血管内膜平滑筋細胞によって産生および分泌される。傷害部位に補充された単球は血管壁に浸潤し、遊離ＭＣＰ−１に応答して泡沫細胞に分化する。現在ではいくつかの研究グループが、高脂肪食に維持したＡＰＯ−Ｅ−／−、ＬＤＬ−Ｒ−／−またはＡｐｏ  Ｂトランスジェニックマウスにもどし交配したＭＣＰ−１−／−またはＣＣＲ２−／−マウスで大動脈病巣のサイズ、マクロファージ含量および壊死が軽減していることを証明した（Ｂｏｒｉｎｇら，Ｎａｔｕｒｅ，３９４，８９４−８９７（１９９８）；Ｇｏｓｌｉｎｇら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，７７３−７７８（１９９９））。従って、ＣＣＲ２アンタゴニストは、動脈壁への単球の補充および分化を妨害することによってアテローム性動脈硬化症の病巣形成および病状進行を阻害するであろう。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
2008530211.tif 000003
（式中の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびＸは本文中に定義）によって表される化合物のような置換ピラゾール化合物を目的とする。これらの化合物は、ＣＣＲ−２ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用である。本発明はさらに、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであり、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎および喘息のようなアレルギー性疾患およびアトピー状態、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病を含むいくつかの炎症性および免疫調節性障害および疾患の予防または治療に有用である。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、ケモカイン受容体が関与する疾患を予防または治療するためのこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化３】
2008530211.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２のおのおのは独立に−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ６−１４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−複素環および−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ３−７シクロアルキル）から選択され；
Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ３−７シクロアルキル）、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｗ−（Ｃ６−ｌ４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル−Ｗ−複素環および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６から選択され；
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に未置換であるかまたは１−７個の置換基で置換されており、前記１−７個の置換基のおのおのは独立にハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲＳＯ２Ｒ６および−ＣＯＮＲ６から選択され；
Ｒ５は水素、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−１４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−複素環、−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ３−７シクロアルキルおよび−（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ０２Ｒ６から選択され；
Ｒ６は独立にＣ１−６アルキルおよびＮＲ５Ｃ（Ｎ）ＮＨ２から選択されるか、または、２個のＲ６が一緒にピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される環を形成しており；
ＸはＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−および−ＮＲ６−から選択され；
ｎは０−６である］
によって表される化合物および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマーを目的とする。
【００１４】
より特定的には本発明の化合物はまた、Ｒ１およびＲ２のおのおのが独立に、−（Ｃ６−１４アリール）および（Ｃ６−１４ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３およびＲ４のおのおのが独立に、−Ｃ０−６アルキル、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−ｌ４アリール）、−（Ｃ０−６アルキル）−（Ｃ６−１４ヘテロアリール）から選択され、
ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のおのおのは独立に未置換であるかまたは１−７個の置換基で置換されており、前記１−７個の置換基のおのおのは独立に、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル、トリフルオロメチル、−Ｃ１−３アルキル、−ＣＯ２Ｒ６、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＮＲＳＯ２Ｒ６および−ＣＯＮＲ６から選択され；
Ｒ５は−Ｃ０−６アルキルであり；
Ｒ６は独立に、Ｃ１−６アルキルおよびＮＲ５Ｃ（Ｎ）ＮＨ２から選択されるか、または、２個のＲ６が一緒にピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される環を形成しており；
ＸはＣＨ２またはＯであり；
Ｗは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＮＲ６−および−ＮＲ６−から選択され；
ｎは０−６である］
で表される式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の代表的な化合物は実施例に示した化合物および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマーを含む。
【００１６】
本発明の化合物は基Ｒ３およびＲ４が結合した炭素に非対称中心を有し得る。分子の種々の置換基の種類次第では追加の非対称中心が存在し得る。このような非対称中心のおのおのは独立に２個の光学異性体を生成し、混合物および純化合物または部分精製化合物の形態の存在可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に包含されると理解されたい。
【００１７】
ジアステレオマーおよび鏡像異性体の独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は本文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知の手順で行うことができる。それらの絶対的立体化学は、必要ならば既知の絶対配置の非対称中心を含む試薬で誘導体化される結晶質生成物または結晶質中間体のｘ線結晶学によって決定し得る。
【００１８】
“アルキル”という用語は、指示した数の炭素原子を有している線状または分枝状の構造およびそれらの組合せを意味する。Ｃ０−６アルキルは、０、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有している線状または分枝状配置の基を表し、他の数値指示についても同様である。Ｃ０アルキルのＣ０は、架橋位置では直接共有結合であり、末端位置では水素である。Ｃ１−６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００１９】
“アリール”という用語は、単環式の、または各環が７員以下であり少なくとも１つの環が芳香族である二環式の安定な炭素環を意味する。このようなアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルである。
【００２０】
本文中に使用した“ヘテロアリール”という用語は、注釈がある場合を除いて、安定な５−から７−員の単環式−、または、安定な９−から１０−員の融合二環式複素環系を表す。この系は、芳香環を含有し、いずれかの環が、ピペリジニルのような飽和、部分飽和またはピリジニルのような不飽和でよく、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成るグループから選択された１−４個のヘテロ原子とから構成され、窒素およびイオウのヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第四級化されていてもよい。この用語は、上記に定義の複素環のいずれかがベンゼン環に融合した二環基を包含する。複素環は安定な構造を形成するようないかなるヘテロ原子または炭素原子にも結合できる。このようなヘテロアリール基の非限定例は、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−オキシドである。
【００２１】
“シクロアルキル”という用語は、指示した数の炭素原子を有している場合によっては線状または分枝状構造と組合せた単環式、二環式または三環式構造を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチルなどである。
【００２２】
本文中に使用した“複素環”という用語は、以下の基を含む：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルおよびそれらのＮ−オキシド。
【００２３】
アルキル、シクロアルキル、フェニル、複素環またはいくつかの他の基の置換に関する“置換された”または“置換基”という用語は、言及した化学基中には化学的に許容される範囲の言及した置換基によるモノ置換およびポリ置換が含まれることを意味している。分子の特定位置の置換の定義が該分子の他の位置の置換の定義から独立していることを理解されたい。従って、例えば、Ｒ４が−ＣＯＮＲ１０Ｒ１０と定義されているとき、Ｒ１０のおのおのは独立にその可能な意味から選択される。すなわち、Ｒ１０のおのおのは他のＲ１０のいずれかと同じでもよくまたは異なっていてもよい。
【００２４】
“場合によっては置換された”という用語は、置換および未置換の双方を含む。従って例えば、ハロが選択可能置換基であるとき、場合によっては置換されたアルキルはプロピルまたはフルオロ−プロピルを表す。
【００２５】
当業者には理解されるであろうが、本文中に使用したハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２６】
本文中に使用した“医薬的に許容される”という表現は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、炎症、アレルギー性反応または他の問題や合併症を伴うことなく人間および動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険比に相応する化合物、材料、組成物および／または剤形を意味する。
【００２７】
本文中に使用した“医薬的に許容される塩”は、酸塩または塩基塩の製造によって修飾した親化合物の誘導体を表す。医薬的に許容される塩の非限定例は、アミンのような塩基性残基の無機または有機の酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩、などである。医薬的に許容される塩は、例えば無毒性無機または有機酸から形成された親化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導された塩、および、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩を含む。
【００２８】
本発明の医薬的に許容される塩は塩基性または酸性部分を含有している親化合物から慣用の化学的方法によって製造できる。一般的にこのような塩は、遊離の酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的量の適正な塩基または酸と水中、有機溶媒中または両者の混合物中で反応させることによって製造できる。一般には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。適当な塩は例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，ｐ．１４１８に見出される。
【００２９】
実施例および本文中に開示された化合物の使用によって本発明が実証される。
【００３０】
本発明の範囲内の具体的な化合物は実施例の標題化合物および医薬的に許容されるその塩およびそれらの個々のジアステレオマーから成るグループから選択された化合物を含む。
【００３１】
主題化合物は、ケモカイン受容体活性の変調が必要な患者に有効量の化合物を投与する段階を含むケモカイン受容体活性の変調方法に有用である。
【００３２】
本発明は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして上記化合物を使用することを目的とする。より特定的にはこれらの化合物はケモカイン受容体特にＣＣＲ−２のモジュレーターとして有用である。
【００３３】
ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして本発明の化合物が有効であることは、ＣＣＲ−２結合の測定に容易に応用できるＶａｎ  Ｒｉｐｅｒら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７．８５１−８５６（１９９３）によって開示されたケモカイン結合アッセイのような当業界で公知の方法によって証明し得る。
【００３４】
ＣＣＲ−２結合アッセイでは受容体親和性が、単球、ＴＨＰ−１細胞のような様々な種類の細胞上のまたは真核細胞中のクローン化受容体の異種発現後の内因性ＣＣＲ−２受容体への１２５Ｉ−ＭＣＰ−１の結合阻害を測定することによって定量された。細胞を結合バッファ（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２、および０．５０％のＢＳＡまたは０．５％のヒト血清）に浮遊させ、被験化合物またはＤＭＳＯおよび１２５Ｉ−ＭＣＰ−１に加えて室温で１時間結合させた。次に細胞をＧＦＢフィルターに収集し、５００ｍＭのＮａＣｌを含有している２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファで洗浄し、細胞に結合した１２５Ｉ−ＭＣＰ−１を定量した。
【００３５】
走化性アッセイでは、全静脈血または白血球泳動血から単離したＴ細胞欠失ＰＢＭＣを使用して走化性を生じさせ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅで遠心、次いでノイラミニダーゼ処理ヒツジ赤血球でロゼット化することによって精製した。単離した細胞を０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有しているＨＢＳＳで洗浄し、１×１０７細胞／ｍｌに浮遊させた。暗中、２μＭのＣａｌｃｉｅｎ−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）によって細胞を３７℃で３０分間蛍光標識した。標識した細胞を２回洗浄し、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有しているＬ−グルタミン含有（フェノールレッド非含有）ＲＰＭＩ１６４０中で５×１０６細胞／ｍｌに浮遊させた。同じ培地で１０ｎｇ／ｍｌに希釈したＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）または培地単独を底部ウェルに加えた（２７μｌ）。フィルターの上部に単球（１５０，０００細胞）を添加し（３０μｌ）、次いでＤＭＳＯと共にまたは種々の濃度の被験化合物と共に１５分間のプレインキュベーションを行った。拡散による希釈を防止するために等しい濃度の被験化合物またはＤＭＳＯを底部ウェルに加えた。３７℃、５％ＣＯ２で６０分間のインキュベーション後、フィルターを取り出し、フィルターに移動しなかった細胞を除去するために０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＨＢＳＳで上部を洗浄した。化学誘引物質の非存在下の自発移動（化学運動性）を定量した。
【００３６】
特に後述の実施例の化合物は、上記アッセイで一般に約１μＭ未満のＩＣ５０でＣＣＲ−２受容体結合活性を有していた。このような結果は、化合物の固有活性がケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有効であることを示す。
【００３７】
哺乳類のケモカイン受容体は、ヒトのような哺乳動物の好酸球および／または白血球の機能を妨害または促進するためのターゲットを提供する。ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、治療目的で好酸球および／または白血球の機能を変調するために特に有用である。従って、ケモカイン受容体機能を阻害または促進する化合物は、アレルギー性関節炎、皮膚炎、結膜炎および喘息を含むアレルギー性疾患やアトピー状態、リウマチ様関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫病、さらに慢性閉塞性肺疾患および多発性硬化症などの多様な炎症性および免疫調節障害および疾患の治療、予防、改善、制御または危険低下に有用であろう。
【００３８】
例えば、哺乳類のケモカイン受容体（例えば、ヒトのケモカイン受容体）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物は、炎症を阻害（すなわち、軽減または予防）するために投与し得る。その結果として、白血球移動、走化性、エキソサイトーシス（例えば、酵素、ヒスタミンの）または炎症メディエーター放出のような１つ以上の炎症プロセスが阻害される。
【００３９】
ヒトのような霊長類以外にも、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療できる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ネズミまたはウシ類、ヒツジ類、ウマ類、イヌ類、ネコ類、齧歯類もしくはネズミ類の他の種を非限定例とする哺乳動物を治療できる。しかしながら、方法はまた鳥類の種（例えばニワトリ）のような他の種にも実用できる。
【００４０】
炎症および感染に付随する疾患および状態は本発明の化合物を使用して治療できる。いくつかの実施態様で、疾患または状態は、炎症応答を変調するために白血球の作用を阻害または促進することが必要な疾患または状態である。
【００４１】
ケモカイン受容体機能のインヒビターで治療できるヒトまたは他の種の疾患または状態の非限定例は：炎症性またはアレルギー性の疾患および状態、例えば、喘息特に気管支喘息のような呼吸器アレルギー性疾患、アレルギー性関節炎、過敏性肺疾患、過敏性反応性肺炎、好酸球性肺炎（例えば、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症またはリウマチ様関節炎関連ＩＬＤ、全身性ループス・エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性多発性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎)；全身アナフィラキシーまたは過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、虫刺されアレルギー；リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性ループス・エリテマトーデス、重症筋無力症、若年性糖尿病のような自己免疫疾患、；糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病；移植片拒絶（たとえば移植手術）、同種移植片拒絶または移植片対宿主病；クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、；脊椎関節症；硬皮症；乾癬（Ｔ細胞介在乾癬）、および、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹のような炎症性皮膚病、；脈管炎（例えば、壊死性、皮膚および過敏性脈管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚または器官の白血球浸潤を伴う癌および他の癌などの癌である。ケモカイン受容体機能のインヒビターはまた卒中（Ｈｕｇｈｅｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：３０８−３１７，２００２、および、Ｔａｋａｍｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２２：７８０−７８４，２００２）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびパーキンソン病を非限定例とする神経変性状態、、肥満症、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群、神経性および炎症性疼痛、ギラン・バレー症候群の治療および予防に有用であろう。望ましくない炎症応答の阻害が必要なその他の疾患または状態の非限定例は、再潅流傷害、アテローム性動脈硬化症、ある種の悪性血液疾患、サイトカイン誘発中毒（例えば、敗血症ショック、内毒素ショック）、多発性筋炎、皮膚筋炎、線維症、慢性閉塞性肺疾患である。
【００４２】
ケモカイン受容体機能のモジュレーターによって治療できるヒトまたは他の種の疾患および状態の非限定例は、ＡＩＤＳのような免疫不全症候群または他のウイルス感染症の個体、放射線療法、化学療法、自己免疫疾患治療または薬物療法（例えば、コルチコステロイド治療）のような免疫抑制を誘発する治療を受けている個体の免疫抑制；受容体機能の先天性欠損または他の原因による免疫抑制；寄生虫病のような感染症であり、その非限定例は、線虫（回虫）（Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）、吸虫（肝ジストマ）（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍｉａｓｉｓ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉａｓｉｓ）、条虫（サナダ虫）（Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｏｓｉｓ、Ｔａｅｎｉａｓｉｓ  ｓａｇｉｎａｔａ、Ｃｙｓｔｉｃｅｒｃｏｓｉｓ）のような蠕虫感染症、内臓寄生虫、内臓幼虫移行症（例えばＴｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（例えば、Ａｎｉｓａｋｉ  ｓｐ．，  Ｐｈｏｃａｎｅｍａ  ｓｐ．）および皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ，  Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｃａｎｉｎｕｍ）である。
【００４３】
さらに、ケモカイン受容体インターナリゼーションの誘発によって細胞の受容体発現を喪失させるに十分な化合物の送達または細胞移動の誤指示を生じる化合物の送達を考察できるならばケモカイン受容体機能のアゴニストについても上記の炎症性、アレルギー性、感染性および自己免疫性疾患の治療を考察できる。
【００４４】
従って本発明の化合物は、多様な種類の炎症性および免疫調節障害および疾患、アレルギー性状態、アトピー状態や自己免疫疾患の治療、予防、改善、制御または危険低下に有用である。特定実施態様で本発明は、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎および多発性硬化症のような自己免疫疾患の治療、予防、改善、制御または危険低下に主題化合物を使用することを目的とする。
【００４５】
別の特徴によれば本発明は、ＣＣＲ−２のようなケモカイン受容体の推定された特異的アゴニストまたはアンタゴニストを評価するために使用できる。従って、本発明は、ケモカイン受容体の活性を変調する化合物のスクリーニングアッセイの準備および実行にこれらの化合物を使用することを目的とする。例えば、本発明の化合物は、より有効な化合物の優れたスクリーニングツールである受容体突然変異体を単離するために有用である。
【００４６】
さらに本発明の化合物は、例えば競合的阻害によってケモカイン受容体への他の化合物の結合部位を確定または決定するために有用である。本発明の化合物はまた、ＣＣＲ−２のようなケモカイン受容体の推定された特異的モジュレーターを評価するために有用である。当業界で理解されているように、上記ケモカイン受容体の特異的アゴニストおよびアンタゴニストの十分な評価には、これらの受容体に高い結合親和性をもつ非ペプチジル（代謝抵抗性）を入手し難しいことが障碍となっていた。従って本発明の化合物はこれらの目的で販売される市販製品になり得る。
【００４７】
本発明はさらに、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトおよび動物のケモカイン受容体活性を変調する医薬の製造方法を目的とする。
【００４８】
本発明はさらに、レトロウイルス特にヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の治療、予防、改善、制御または危険低下、および、ＡＩＤＳのような感染後に生じる病的状態の治療および発症遅延に本発明の化合物を使用することを目的とする。ＡＩＤＳの治療またはＨＩＶ感染の予防または治療は非限定的に、多様な範囲のＨＩＶ感染状態：症候性性および無症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、現実的または潜在的なＨＩＶ接触の治療を含む。例えば本発明の化合物は、例えば輸血、臓器移植、体液交換、咬傷、針刺し事故または外科手術中の患者血液接触によるＨＩＶ接触の疑いが過去にあるときのＨＩＶ感染の治療に有用である。
【００４９】
本発明の別の特徴によれば、主題化合物はターゲット細胞のＣＣＲ−２のようなケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する方法に使用できる。方法は、ケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害するために有効な量の化合物をターゲット細胞に接触させる段階を含む。
【００５０】
上記方法で治療される患者は哺乳動物、例えば、ケモカイン受容体活性の変調が望まれるヒトの男性または女性である。本文中に使用した“変調”という用語は、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、逆アゴニズムおよび／または部分アゴニズムを含意する。本発明の１つの特徴によれば、変調はケモカイン受容体活性のアンタゴニズムを表す。“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内で研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００５１】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。“医薬的に許容される”という用語は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００５２】
化合物“の投与”または“を投与する”という用語は治療を要する個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解されたい。
【００５３】
本文中に使用した“治療”という用語は、上記のような状態の治療および予防の双方または予防的療法を表す。
【００５４】
ケモカイン受容体活性を変調しそれによって喘息およびアレルギー性疾患、リウマチ様関節炎および多発性硬化症のような自己免疫疾患、上記に挙げた病気のような炎症性および免疫調節障害および疾患を治療、予防、改善、制御または危険低下するための併用療法の例として、本発明の化合物とこのような用途に公知の他の化合物との併用がある。
【００５５】
例えば、炎症の治療、予防、改善、制御または危険低下のためには、本発明の化合物を、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビターのようなリポキシゲナーゼインヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターのようなシクロオキシゲナーゼインヒビター、インターロイキン−１インヒビターのようなインターロイキンインヒビター、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素インヒビター、または、一酸化窒素合成インヒビター、非ステロイド系抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生体ＴＮＦ隔絶物質、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップなどのような化合物と共に使用し得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコーン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムのような相乗因子；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンのような充血除去剤；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファンのような鎮咳剤；利尿剤；および鎮静性または非鎮静性の抗ヒスタミン剤と共に投与できる。
【００５６】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効な疾患または状態の治療／予防／抑制または改善に使用される他の薬物と併用し得る。このような他の薬物は、それらに常用の経路および量で本発明の化合物と同時または順次に投与し得る。本発明の化合物を１種類以上の他の薬物と同時に使用するときは、本発明の化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物を使用し得る。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種類以上の他の有効成分も含有する組成物を包含する。
【００５７】
個別投与によってまたは同一医薬組成物として本発明のＣＣＲ２アンタゴニスト化合物のようなＣＣＲ２アンタゴニストと併用し得る他の有効成分の非限定例は：（ａ）ＵＳ５，５１０，３３２、ＷＯ９５／１５９７３、ＷＯ９６／０１６４４、ＷＯ９６／０６１０８、ＷＯ９６／２０２１６、ＷＯ９６／２２９６６、ＷＯ９６／３１２０６、ＷＯ９６／４０７８１、ＷＯ９７／０３０９４、ＷＯ９７／０２２８９、ＷＯ９８／４２６５６、ＷＯ９８／５３８１４、ＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９８／５３８１８、ＷＯ９８／５４２０７およびＷＯ９８／５８９０２に記載されているようなＶＬＡ−４アンタゴニスト；（ｂ）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンのようなステロイド；（ｃ）シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンのような免疫抑制剤、ＦＴＹ−７２０のようなＥＤＧ受容体アゴニストおよび他のＦＫ−５０６型免疫抑制剤；（ｄ）抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミンピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、など；（ｅ）非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール）、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザファルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビター（ジロイトン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸、トルフェナミン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパ���ン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）のインヒビター；（ｉ）ケモカイン受容体の他のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＸＣＲ−３、ＣＸＣＲ−４およびＣＣＲ−５；（ｊ）コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（クレスチラミンおよびコレスチポール）、コレステロール吸収インヒビター（エゼチミベ）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレート、ベンザフィブレート）およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニルウレア、ビグアニド（メトホルミン）、α−グルコシダーゼインヒビター（アカルボース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピオグリタゾン）；（ｌ）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ−１α、インターフェロンベータ−１β）；（ｍ）グラチラマーアセテート製剤；（ｎ）ＣＴＬＡ４Ｉｇ製剤；（ｏ）ヒドロキシクロロキン製剤；（ｐ）ＣｏｐａｘｏｎｅＲＴＭ、および、（ｑ）他の化合物、例えば、５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、アザチオプリン、６−メルカプトプリンおよびメトトレキセートのような代謝拮抗薬、レフルノミド、テレフルノミド、および、細胞障害性およびその他の癌化学療法剤。
【００５８】
本発明の化合物対第二有効成分の重量比は多様な値をとることができ、各成分の有効用量に従属する。一般にはおのおのの有効用量が使用されるであろう。従って例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組合せるとき、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は一般には約１０００：１−約１：１０００、または約２００：１−約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の有効成分との組合せも一般的に上記の範囲以内であろうが、各場合に各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【００５９】
このような組合せにおいて、本発明の化合物および他の有効薬剤は個別にまたは合体形態で投与し得る。さらに、一方の要素の投与が（１種類以上の）他方の薬剤の投与以前、同時または以後のいずれの時期でもよい。
【００６０】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、噴霧吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または表在的投与経路で投与でき、単独でまたは合わせて、各投与経路に適した慣用の医薬的に許容される無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位配合物として配合し得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどのような温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに有効に使用できる。
【００６１】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投与単位形態を有しているのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製できる。すべての方法が、有効成分を１種類以上の補助成分を構成する担体に会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体または双方の担体に均一かつ均質に会合させ、次いで必要ならば生成物を所望の配合物に整形することによって調製される。医薬組成部物中の活性目的化合物は、疾患の進行または状態に所望の効果を生じるために十分な量で含有される。本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を特定した量で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。
【００６２】
有効成分を含有している医薬組成物は経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルション、硬質または軟質のカプセル、またはシロップまたはエリキシル剤の形態でよい。経口使用予定の組成物は業界で公知の医薬組成物の製造方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を与えるために、甘味料、着香料、着色剤および保存料から成るグループから選択された１種類以上の補助成分を含有し得る。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された有効成分を含有している。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であろう。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせて長期間持続作用を与えるために公知技術によって剤皮をかけてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放材料を使用し得る。また、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成するために米国特許４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；および４，２６５，８７４に記載された技術によって錠剤に剤皮をかけてもよい。
【００６３】
経口使用するための配合物はまた、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または、有効成分を水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００６４】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムである。分散または湿潤剤は、天然産生ホスファチド例えばレシチン、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレート、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール、または、脂肪酸およびヘキシトールに由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来の部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートである。水性懸濁液はまた、１種類以上の保存料例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種類以上の着色剤、１種類以上の着香料、および、１種類以上の甘味料例えばショ糖またはサッカリンを含有し得る。
【００６５】
油性懸濁液は、有効成分を植物油例えばピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油またはココヤシ油、または、液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって配合し得る。油性懸濁液は、増粘剤例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。服用し易い経口製剤とするために上記に挙げたような甘味料および着香料を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存可能にできる。
【００６６】
水を加えて水性懸濁液を調製するために適当な分散性の粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は上記に記載済みである。追加の賦形剤、例えば、甘味料、着香料および着色剤が存在してもよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は植物油例えばオリーブ油もしくはピーナツ油または鉱油例えば液体パラフィンまたはそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産生ガム例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然産生ホスファチド例えば大豆レシチン、および、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来のエステルまたは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであろう。エマルションはまた甘味料および着香料を含有し得る。
【００６８】
シロップおよびエリキシル剤には甘味料、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖が配合される。このような配合物は、粘滑剤、保存剤、着香料および着色剤も含有し得る。
【００６９】
医薬組成物は無菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上述したような適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し公知技術に従って配合し得る。無菌の注射用製剤はまた非経口的に許容される無毒性希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。使用できる適格なビヒクルおよび溶媒は水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に使用されている。この目的には合成モノ−またはジグリセリドのような口当たりのよい不揮発油を使用し得る。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の調製に使用できる。
【００７０】
本発明の化合物はまた、薬物を直腸投与する坐薬剤の形態で投与し得る。これらの組成物は常温で固体であるが直腸温度で液体になり従って直腸で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤に薬物を混合することによって調製できる。このような材料はカカオ脂およびプロピレングリコールである。
【００７１】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。（本願では表在使用に口内洗剤および含嗽剤を含める）。
【００７２】
本発明の医薬組成物および方法はさらに、上記に挙げた病的状態の治療に常用されている本文中に記載したような他の治療有効化合物を含み得る。
【００７３】
ケモカイン受容体変調を必要とする状態の治療、予防、改善、制御または危険低下のために、適正投与レベルは一般には１日に患者体重１ｋｇあたり約０．０００１−５００ｍｇであり、これを単一用量または分割用量で投与できる。いくつかの実施態様で、投与レベルは１日あたり約０．０００５−約４００ｍｇ／ｋｇ；または１日あたり約０．００５−約３００ｍｇ／ｋｇ；または１日あたり約０．０１−約２５０ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．０５−約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日あたり約０．５−約５０ｍｇ／ｋｇであろう。この範囲内で薬用量は１日あたり０．０００１−０．００５、０．００５−０．０５、０．０５−０．５、０．５−５または５−５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与のためには治療される患者の症状に応じて薬用量を調整できるように、組成物を、０．０１−１０００ｍｇの有効成分または０．１−５００、１．０−４００、または２．０−３００、または３．０−２００、特に０．０１、０．０５、０．１、１、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｎｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供するとよい。化合物は１日あたり１−４回または１日あたり１または２回の用法で投与するとよい。
【００７４】
しかしながら、個々の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は様々であり、使用される具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与モードおよび時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度および宿主が受けている療法のような多様な要因に従属するであろう。
【実施例】
【００７５】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の反応スキームおよび実施例に例示する。出発材料は市販材料であるかまたは公知手順によって製造されるかまたは本文中に示したように製造する。
【００７６】
炭素置換ピラゾール骨格１−１０を有している本発明の範囲内の化合物の製造に使用した主要経路の１つをスキーム１に示す。この経路によれば、適宜置換されたケト−エステル１−１とヒドラジン１−２とを酢酸と共に高温で反応させてピラゾール前駆体１−３とする。次に三臭化リンを使用してこの化合物をブロモピラゾール１−４に変換する。ブロモピラゾール１−４をさらに適当なアルキン（１−５）とパラジウム触媒で交差カップリングして炭素結合ピラゾール１−６とする。次いでこれらを水素および触媒パラジウムを用いて還元して化合物１−７とし、そのアルコール側鎖をピリジニウムジクロメートで酸化してピラゾール−酸１−８を得る。次にピラゾール−酸１−８を適宜置換されたアミン１−９に標準手順で結合させると所望化合物１−１０が得られる。アミン１−９は立体異性体の混合物として存在でき、その場合、最終生成物１−１０は立体異性体混合物として得られる。これらはキラル固定相カラムを使用するＨＰＬＣのような様々な方法によって分離できる。
【００７７】
【化４】
2008530211.tif 000005
【００７８】
酸素置換ピラゾール骨格２−４を有している本発明の範囲内の化合物の製造に使用される別の経路をスキーム２に示す。この経路によれば、中間体１−３を（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランおよび適当な塩基と反応させて酸素置換ピラゾール２−１とする。次いでこれらを標準法でさらに反応させてシリル基を脱保護してアルコール２−２とし、ピリジニウムジクロメートのような適当な酸化剤で酸化して酸２−３を得る。次にこれらを適宜置換されたアミン１−９にＥＤＣＩまたはＨＡＴＵのような標準試薬を用いて結合させると所望の化合物２−４が得られる。アミン１−９は立体異性体の混合物として存在でき、その場合、最終生成物２−４は立体異性体混合物として得られる。これらはキラル固定相カラムを使用するＨＰＬＣのような様々な方法によって分離できる。
【００７９】
【化５】
2008530211.tif 000006
【００８０】
窒素置換ピラゾール骨格３−５を有している本発明の範囲内の化合物の製造に使用される別の経路をスキーム３に示す。この経路によれば、シアノケトン３−１をヒドラジン１−２と反応させて、窒素置換ピラゾール３−２とする。次にこれらをエチル３−ブロモプロパノエートおよび適当な塩基と反応させて中間体３−３とする。次に中間体３−３のエステルを加水分解して酸３−４とし、適宜置換されたアミンにＥＤＣＩまたはＨＡＴＵのような標準試薬を用いて結合させると所望の化合物３−５が得られる。アミン１−９は立体異性体の混合物として存在でき、その場合、最終生成物３−５は立体異性体混合物として得られる。これらはキラル固定相カラムを使用するＨＰＬＣのような様々な方法によって分離できる。
【００８１】
【化６】
2008530211.tif 000007
【００８２】
式Ｉの化合物を合成するためのより特殊化されたいくつかの方法が存在する。これらの経路は実験の項で詳述する。いくつかの場合には反応を促進するためまたは不要な反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。以下の実施例はより詳細に説明することだけを目的とするもので、開示された本発明の限定を意図するものではない。
【００８３】
溶液の濃縮は一般的に減圧下の回転蒸発器で行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）で行った。略号：エチルエーテル（ｅｔｈｅｒ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、飽和水溶液（ｓａｔ’ｄ）、室温（ｒｔ）、時（ｈ）、分（ｍｉｎ）。
【００８４】
以下は、市販されていない後述の実施例に使用した化合物または後述の実施例に使用した化合物に代替できる化合物の代表的製造手順である。
【００８５】
中間体１
【００８６】
【化７】
2008530211.tif 000008
【００８７】
エチル３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソソプロパノエート（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ），２−ナフチルヒドラジン塩酸塩（３７２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）および俵酢酸（１９ｍｌ）の混合物を一夜還流し、室温に冷却した。１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物をｐＨ６．０にし、次いで酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−６５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２−ナフチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンが褐色固体（３６５ｍｇ，５４％）として得られた。５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２−ナフチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、三臭化リン（３．０ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１．０ｍｌ）の混合物をＳｍｉｔｈマイクロ波バイアルに入れ、Ｓｍｉｔｈマイクロ波装置で１００℃で２分間加熱して混合物を均質にし、次いで１５０℃にしてｔｌｃによって出発材料が全く観察されなくなるまで加熱した。反応は普通には４０分で完了した。混合物を慎重に氷に注ぎ、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、５−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールが褐色固体（４２５ｍｇ，１００％）として得られた。５−ブロモ−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（４４１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、３−ブチン−１−オール（０．２４ｍｌ，３．１４ｍｍｏｌ）、脱ガスしたトリエチルアミン（１０．２ｍｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１９４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド（６５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃でｔｌｃによって出発材料が全く観察されなくなるまで数時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると、粗材料が得られたのでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−７５％酢酸エチル／ヘキサン）によってさらに精製した。これによって、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−Ｈピラゾール−５−イル］ブチ−３−イン−１−オールが黄褐色固体（３１８ｍｇ，７４％）として得られた。４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−Ｈピラゾール−５−イル］ブチ−３−イン−１−オール（３１８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、５％パラジウムオンカーボン（２００ｍｇ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を１気圧の水素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮すると、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オールが白色固体（２５５ｍｇ，８０％）として得られた。４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール（２５５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ピリジニウムジクロメート（８１６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（３．１ｍｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製すると、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈピラゾール−５−イル］ブタン酸が白色固体（１５９ｍｇ，６０％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）４２６（Ｍ＋）。
【００８８】
（実施例１）
【００８９】
【化８】
2008530211.tif 000009
【００９０】
４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈピラゾール−５−イル］ブタン酸（２９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、メチル１−トリチルヒスチジネート塩酸塩（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ塩酸塩（２７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）に入れた混合物を０℃で撹拌し次いで室温に一夜加温した。混合物を水洗し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって出発材料が全く観察されなくなるまで混合物を室温で撹拌し、次いで真空下で濃縮した。未精製油を逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製すると、メチル  Ｎ−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタノイル｝ヒスチジネートが油（１９ｍｇ，３４％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５７６（Ｍ＋）。
【００９１】
（実施例２）
【００９２】
【化９】
2008530211.tif 000010
【００９３】
４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈピラゾール−５−イル］ブタン酸（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ），２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．０１ｍｌ，０．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノ−ピリジン（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ塩酸塩（２２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で一夜撹拌した。混合物をブラインで洗浄し酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集めて濃縮すると未精製油が得られたので、逆相ｐｒｅｐＨＰＬＣによって精製すると４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］ブタンアミドが油（２４ｍｇ，５２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５６７（Ｍ＋）。
【００９４】
（実施例３）
【００９５】
【化１０】
2008530211.tif 000011
【００９６】
実施例２に略述した手順と同様の手順に従って４−（ジメチルアミン）ブチルアミンを処理すると、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］ブタンアミドが透明油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５２４（Ｍ＋＋Ｈ），５２３（Ｍ＋）。
【００９７】
（実施例４）
【００９８】
【化１１】
2008530211.tif 000012
【００９９】
実施例２に略述した手順と同様の手順に従って１−（４−アミノブチル）ピロリジンを処理すると、４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イルブチル）ブタンアミドが油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０（Ｍ＋＋Ｈ），５４９（Ｍ＋）。
【０１００】
（実施例５）
【０１０１】
【化１２】
2008530211.tif 000013
【０１０２】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってエチル（３−クロロベンゾイル）アセテートを処理すると、４−［３−（３−クロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］ブタンアミドが黄褐色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４，５３３（Ｍ＋＋２Ｈ）。
【０１０３】
（実施例６）
【０１０４】
【化１３】
2008530211.tif 000014
【０１０５】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってメチル（４−クロロベンゾイル）アセテートを処理すると、４−［３−（４−クロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］ブタンアミドが無色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５３３（Ｍ＋＋２Ｈ），５３１（Ｍ＋）。
【０１０６】
（実施例７）
【０１０７】
【化１４】
2008530211.tif 000015
【０１０８】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってエチル（３−メトキシベンゾイル）アセテートを処理すると、Ｎ−［４−ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタンアミドが油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋）。
【０１０９】
（実施例８）
【０１１０】
【化１５】
2008530211.tif 000016
【０１１１】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってエチル（３−フルオロベンゾイル）アセテートを処理すると、Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］−４−［３−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタンアミドが無色油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６（Ｍ＋＋２Ｈ），５１５（Ｍ＋）。
【０１１２】
（実施例９）
【０１１３】
【化１６】
2008530211.tif 000017
【０１１４】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってエチル［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アセテートを処理すると、４−［３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］ブタンアミドが油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）６３４（Ｍ＋＋１Ｈ）。
【０１１５】
（実施例１０）
【０１１６】
【化１７】
2008530211.tif 000018
【０１１７】
中間体１および実施例２に略述した手順と同様の手順に従ってメチル−３−トリフルオロメチルベンゾイルアセテートを処理すると、Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）４−メチルブチル］−４−｛１−（２−ナフチル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタンアミドが油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）５６６（Ｍ＋＋１Ｈ），５６５（Ｍ＋）。
【０１１８】
（実施例１１−１３）
実施例２に記載の手順に従って、一連の類似ターゲット化合物を合成した。それらの構造およびＭＳ−特性値を以下の表にまとめる。
【０１１９】
【表２】
2008530211.tif 000019
2008530211.tif 000020
中間体２
【０１２０】
【化１８】
2008530211.tif 000021
【０１２１】
１５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のブタン−１，４−ジオール（９．００ｇ，１００．００ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（６．８ｇ，１００．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液にｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシランを１時間で添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１−１／１）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−１−オールが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６９−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．６８（ｔ，２Ｈ），３．６５−３．６３（ｔ，２Ｈ），２．３３（ｄ，１Ｈ），１．６９−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１２２】
中間体３
【０１２３】
【化１９】
2008530211.tif 000022
【０１２４】
ＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＣＮとの１００  ｍｌの混合溶液（Ｖ：Ｖ＝１：３）中の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタン−１−オール（１３．１２ｇ，４０．００ｍｍｏｌ），４−メチルモルホリン（５．１４ｇ，４４．００ｍｍｏｌ）および５ｇの４Ａモレキュラーシーブの０℃溶液にテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（１００ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。真空下で反応混合物を濃縮し、シリカゲルに直接充填し、ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０／０：９／１）で精製すると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナールが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．６８（ｔ，２Ｈ），２．５６−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０１２５】
中間体４
【０１２６】
【化２０】
2008530211.tif 000023
【０１２７】
３０ｍｌのＴＨＦ中の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝ブタナール（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の０℃溶液にイソプロピルマグネシウムブロミド（１２ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、室温に昇温させた。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルヘキサン−３−オールが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６８−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，６Ｈ），３．７１−３．６９（ｔ，２Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．９２（Ｓ，Ｂｒ，１Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．９０（ｄ，６Ｈ）。
【０１２８】
中間体５
【０１２９】
【化２１】
2008530211.tif 000024
【０１３０】
５ｍＬのピリジン中の６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチルヘキサン−３−オール（１．８５ｇ，５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／１）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル４−メチルベンゼンスルホネートが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７７−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２７−７．２５（ｄ，１Ｈ），４．４９−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５４（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．８５（ｄ，６Ｈ）。
【０１３１】
中間体６
【０１３２】
【化２２】
2008530211.tif 000025
【０１３３】
５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０７５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ），ナトリウムアジド（１４７ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／１）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、［（４−アジド−５−メチルヘキシル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランが得られた。
【０１３４】
２０ｍＬのメタノール酢酸エチル混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝１：１）中の［（４−アジド−５−メチルヘキシル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（０．３９５ｇ，１ｍｍｏｌ）、２０ｍｇのパラジウムオンカーボン（１０％Ｗ／Ｗ）の溶液を水素ガスで一夜処理した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル）アミンが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．６８−７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，６Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１３５】
中間体７
【０１３６】
【化２３】
2008530211.tif 000026
【０１３７】
３ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（２−ナフチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２００ｍｇ，０．５６５ｍｇ），（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２８５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１５６ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルに直接充填し、ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／１）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって精製すると、５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾールが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７４５−７．７４２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．２９（ｔ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｔ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０１３８】
中間体８
【０１３９】
【化２４】
2008530211.tif 000027
【０１４０】
５ｍＬのＴＨＦ中の５−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロポキシ）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０６ｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を０．５６５ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ）で５分間処理した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−オールが生成物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）４１３．０（Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１７４−８．１７１（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８９−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．２７（ｔ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｔ，２Ｈ），  ２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１４１】
中間体９
【０１４２】
【化２５】
2008530211.tif 000028
【０１４３】
４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパン−１−オール（１５２ｍｇ，０．３６９ｍｇ）、ピリジニウムジクロメート（４８５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸が生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．３０（ｔ，２Ｈ），２．６２−２．５９（ｔ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４１．１８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０１４４】
中間体１０
【０１４５】
【化２６】
2008530211.tif 000029
【０１４６】
２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル）アミン（０．１２７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパン酸（０．１１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０５７３ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０３６９ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、Ｎ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル）−３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパンアミドが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１３９−８．１３６（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１４−７．３０７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．２４（ｄ，１Ｈ），４．５４−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｔ，２Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．７４−０．７３（ｄ，３Ｈ），０．７０−０．６８（ｄ，３Ｈ）。
【０１４７】
中間体１１
【０１４８】
【化２７】
2008530211.tif 000030
【０１４９】
ＴＨＦ中のＮ−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−イソプロピルブチル）−３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝プロパンアミド（８７ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍｌのテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中にｌＭ）を添加した。１０分後、反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピルブチル）プロパンアミドが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，４Ｈ），７．７６６−７．７６２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３７−５．３５（ｄ，１Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｔ，２Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７６４−０．７５０（ｄ，３Ｈ），０．７１７−０．７０３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４０．５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５０】
（実施例１４）
【０１５１】
【化２８】
2008530211.tif 000031
【０１５２】
３ｍＬのジクロロメタン中の３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−イソプロピルブチル）プロパンアミド（４８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４１．５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌後、ＬＣ−ＭＳは出発材料の消費を示し、溶媒を除去すると粗生成物３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−イソプロピル−４−オキソブチル）プロパンアミドが得られたので、それ以上精製しないで次段階に使用した。１ｍＬのＴＨＦ、０．２ｍＬの酢酸の混合溶媒中の粗生成物３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−イソプロピル−４−オキソブチル）プロパンアミドの溶液に、ジエチルアミン（０．７０７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）、シアン化ホウ水素化ナトリウム（２０．０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製すると、３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−１−イソプロピルブチル］プロパンアミドが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，８Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．１６（ｔ，６Ｈ），０．７８６−０．７５２（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５．６８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５３】
（実施例１５−２２）
中間体９を使用し実施例２に記載の手順に従って一連の類似ターゲット化合物を合成した。それらの構造およびＭＳ−特性値を以下の表にまとめる。
【０１５４】
【表３】
2008530211.tif 000032
2008530211.tif 000033
中間体１２
【０１５５】
【化２９】
2008530211.tif 000034
【０１５６】
５０ｍＬのトルエン中の２−ナフチルヒドラジン塩酸塩（１．８１ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）、３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（２．４４ｇ，１１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応停止させ，ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０５５−８．０５１（ｄ，１Ｈ），８．００−７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７２６−７．７２２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）３５３．９７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１５７】
中間体１３
【０１５８】
【化３０】
2008530211.tif 000035
【０１５９】
５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３５３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メチル−３−ブロモプロパノエート（３．３０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２７６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４４．９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で２００℃に加熱した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、メチルＮ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−β−アラニネートが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．００９−８．００５（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７４３−７．４４０（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４６（ｔ，２Ｈ），２．６９−２．６７（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４０．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６０】
中間体１４
【０１６１】
【化３１】
2008530211.tif 000036
【０１６２】
メタノールおよびＴＨＦの１０ｍｌ混合溶媒（Ｖ：Ｖ＝９：１）中のエチルＮ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−β−アラニネート（０．４５３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５ｍｌの１Ｍ溶液，５．０ｍｍｏｌ）を７０℃で２時間加熱した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。ＩＳＣＯ単一チャンネル系（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１−１／９）を使用するシリカゲル液体クロマトグラフィーによって粗生成物を精製すると、Ｎ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−β−アラニンが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９６７−７．９６４（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７３６−７．７３２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４４（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．６８（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２８．０５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６３】
（実施例２３）
【０１６４】
【化３２】
2008530211.tif 000037
【０１６５】
２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−β−アラニン（４２．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、メチルＬ−アルギニネート二塩酸塩（５２．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７３．３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えて反応停止させ，次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって粗生成物を精製すると、メチルＮ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−β−アラニル−Ｌ−アルギニネートが生成物として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭＤ３ＯＤ），５００ＭＨｚ）δ８．０８２−８．０７９（ｄ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７９７−７．７９４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８６−７．３７９（ｔ，１Ｈ），４．４２−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４９（ｔ，２Ｈ），３．１１−３．１０（ｂｒ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９６．３６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６６】
（実施例２４）
【０１６７】
【化３３】
2008530211.tif 000038
【０１６８】
２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタンを使用し実施例２３と同様の手順に従ってＮ３−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ１−［４−（ジエチルアミノ）−１−メチルブチル］−β−アラニンアミドが得られた。ＭＳ６０９．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
本発明をそのいくつかの具体的実施態様に基づいて記載および例証したが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることが当業者には理解されよう。例えば、何らかの適応症の治療のために上掲の本発明の化合物を使用した哺乳動物の応答多様性の結果として本文中に上記した特定薬用量以外の有効薬用量も適用できよう。同様に、観察される個々の薬理学的応答は、選択された特定有効化合物の種類、担体の有無、配合物の形態および使用する投与モードに従属および依存して多様であり、このような想定内の結果の変動または差異は本発明の目的および実施に違背しないと考えられる。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義され、実施例によって限定されない。
【国際調査報告】
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