(57)【要約】  本発明は、ジクロフェナクを含む可食性フィルム状の経口投与に適した医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６０秒未満で患者の口腔内において完全に崩壊するジクロフェナクを含む可食性フィルムの形態の経口投与に適した医薬組成物。
【請求項２】
厚さが２５０マイクロメートル以下である、請求項１に記載の可食性フィルム。
【請求項３】
ジクロフェナク遊離酸を含む、請求項１または請求項２に記載の可食性フィルム。
【請求項４】
平均粒径が２マイクロメートル以下のジクロフェナク遊離酸を含む、請求項３に記載の可食性フィルム。
【請求項５】
少なくとも１つのフィルム形成ポリマー（Ａ）および少なくとも１つの可塑剤（Ｂ）を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の可食性フィルム。
【請求項６】
それぞれ最終的な可食性フィルム（乾燥質量）において、ジクロフェナクが１０から５０重量％の範囲の量で存在し、少なくとも１つのフィルム形成ポリマー（Ａ）が１０から８０重量％存在し、および少なくとも１つの可塑剤（Ｂ）が１から１０重量％の範囲の量で存在する、請求項５に記載の可食性フィルム。
【請求項７】
少なくとも１つのフィルム形成ポリマー（Ａ）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースフタレートおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５または請求項６に記載の可食性フィルム。
【請求項８】
前記フィルム形成ポリマー（Ａ）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項７に記載の可食性フィルム。
【請求項９】
少なくとも１つの可塑剤（Ｂ）が、グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の可食性フィルム。
【請求項１０】
可塑剤（Ｂ）が、グリセロールである、請求項９に記載の可食性フィルム。
【請求項１１】
少なくとも１つの抗酸化剤（Ｃ）を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の可食性フィルム。
【請求項１２】
少なくとも１つの抗酸化剤（Ｃ）が、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１１に記載の可食性フィルム。
【請求項１３】
グレープフルーツ、スペアミントおよびマスキングフレーバーからなる群から選択される少なくとも１つのフレーバー（Ｄ）を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の可食性フィルム。
【請求項１４】
マスキングフレーバー、グレープフルーツフレーバーおよび塩化ナトリウムを含む、請求項１３に記載の可食性フィルム。
【請求項１５】
マスキングフレーバー、スペアミントフレーバー、塩化ナトリウムおよびメントールを含む、請求項１３に記載の可食性フィルム。
【請求項１６】
スクラロース、アセスルファムＫ、アスパルテームおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１つの甘味剤（Ｅ）を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の可食性フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、周知の、広く使用されている薬剤であるジクロフェナクの経口投与に適した医薬組成物に関する。さらに具体的には、患者の口腔内で迅速かつ完全に崩壊するジクロフェナクを含む可食性フィルムに関する。可食性フィルムの迅速な崩壊に伴い、ジクロフェナクが放出され、容易に飲み込まれ、通常通り胃腸管で吸収される。
【背景技術】
【０００２】
ある種の薬学的に有効な物質を含む可食性フィルムの概念は、当技術分野において古くから周知であり、例えば米国特許第４，１３６，１６２号（ＦｕｃｈｓおよびＨｉｌｍａｎｎ，優先権１９７４）を参照されたい。したがって、そのような経口の剤形が過去３０年間ほとんど商品化されていないということは、異例である。これは、前記製品の商品化を考えうるのに先立ち、多くの技術上のおよび他の障害、例えば安定性の問題が解決される必要があったという事実に起因すると考えるべきである。現在、これらの剤形で市場で最もよく知られているのはリステリン（登録商標）ポケットパック（登録商標）（アメリカ合衆国）であり、これは主に「口臭消臭剤」として意図され、メントール、ユーカリプトール、チモールおよびサリチル酸メチルの混合物を含んでいるが、明確な、標的とされた作用機序を持つ、現代的な、高い効果のある薬剤は全くない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
極めて多くの問題に対応しなければならなかったため、本発明による、ジクロフェナクを含む、適した可食性フィルムを得ることはかなりの難関であった。ジクロフェナクの高い生物学的利用率が保証される必要があり、可食性フィルムは患者にとって口当たりがよい必要があり、およびその安定性、特に可食性フィルム中の有効物質の化学安定性が保証される必要があった。さらに、口腔内でのすべての不快感を防ぐようフィルムが即座に軟化することなどの優れた官能特性、および適切な裁断ならびに包装作業を可能にする十分な強度が必要であった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明人らは、前記要件を満たすジクロフェナクを含む可食性フィルムを提供することにより、この難関を克服した。
【０００５】
従って、本発明はジクロフェナクを含む可食性フィルム状の経口投与に適した医薬組成物であって、その可食性フィルムが、６０秒未満で患者の口腔内において完全に崩壊する医薬組成物に関する。
【０００６】
「完全に崩壊する」は、肉眼で見える残留物、例えば不溶性の支持層が、患者の口腔内に全く残っていないということを意味する。実用的な観点からすれば、厳しい科学的見地から作られることを条件として、本発明の可食性フィルムは、指示された時間内に口腔内で完全に溶ける、すなわち、例えばジクロフェナク遊離酸のように唾液中で可溶性でないフィルムの成分は、溶解せず、むしろ分散され、固体の状態のままでありつづけるであろうことは明らかである。
【０００７】
ジクロフェナクは、例えばジクロフェナク遊離酸およびその薬学的に許容できる塩、例えばジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウムまたはジクロフェナクエポラミンを包含するものとして理解される。ジクロフェナクは、例えばジクロフェナク遊離酸およびその薬学的に許容できる塩の樹脂複合体（ジクロフェナク樹脂酸塩としても知られる）、例えばジクロフェナクナトリウム−コレスチラミン複合体またはポラクリリンカリウムとのジクロフェナク複合体（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂）をさらに包含する。以下、全てのこれらの実施形態は、それぞれ「ジクロフェナク」または「ジクロフェナク成分」として言及される。特に好ましくは、ジクロフェナク遊離酸およびジクロフェナク樹脂酸塩であり、特にジクロフェナク遊離酸である。
【０００８】
好ましくは、本発明の可食性フィルムは、４５秒未満で、さらに好ましくは３０秒未満で、特に２０秒未満で、とりわけ１５秒未満で患者の口腔内において完全に崩壊する。通常、それらは１から６０秒、好ましくは２から４５秒、さらに好ましくは５から３０秒、とりわけ５から２０秒以内に完全に崩壊する。
【０００９】
本発明の可食性フィルムは非常に迅速に口腔内において完全に崩壊するため、前記フィルムの頬粘膜への付着がいずれかの重大な役割を果たすことはなく、それゆえ前記フィルムは頬粘膜に付着性でないか、少し付着性であるか、または付着性であるかのいずれかであってよい。通常、それらは付着性でないか、または少し付着性である。
【００１０】
本発明の可食性フィルムは、通常、厚さが３mm以下、好ましくは１mm以下、さらに好ましくは５００マイクロメートル以下、とりわけ１００マイクロメートル以下である。従って、それらは、通常厚さが１０から３０００、好ましくは２０から１０００、さらに好ましくは３０から５００、とりわけ４０から１００マイクロメートルである。
【００１１】
好ましくは、本発明の可食性フィルムは、通常、５００マイクロメートル以下、好ましくは２５０マイクロメートル以下、さらに好ましくは１００マイクロメートル以下の厚さの単層フィルムである。それらは、通常、１０から５００、好ましくは２０から２５０、さらに好ましくは２５から１３０、特に３０から１００、とりわけ４０から８０マイクロメートルの厚さである。
【００１２】
本発明の可食性フィルムは、特定の大きさに制限されず、好ましくは、それらは長方形、正方形または円形であり、とりわけ長方形または正方形であり、通常、面積は２から２０、好ましくは２から１２、さらに好ましくは３から１２、特に４から７平方センチメートルであり、長方形または正方形の場合、通常、各辺長はそれぞれ０．５から３cmおよび２から２０cm、好ましくは１から３cmおよび２から５cmである。とりわけ好ましい寸法は、２．２cm×２．２cm（正方形）である。
【００１３】
通常、本発明の可食性フィルムは、一定の厚さおよびジクロフェナクの均一に同質な分布を有している。
【００１４】
ジクロフェナクは、通常、溶けた状態または均一に分散した状態のどちらかでフィルム組成中に存在する。
【００１５】
本発明の可食性フィルムは、通常、ジクロフェナクのほか、以下の賦形剤を含む：（Ａ）少なくとも１つのフィルム形成ポリマーおよび（Ｂ）少なくとも１つの可塑剤である。好ましくは、それらは以下の成分を含む：ジクロフェナク；（Ａ）少なくとも１つのフィルム形成ポリマー；（Ｂ）少なくとも１つの可塑剤および（Ｃ）少なくとも１つの抗酸化剤である。他の好ましい実施形態において、それらは以下の成分を含む：ジクロフェナク；（Ａ）少なくとも１つのフィルム形成ポリマー；（Ｂ）少なくとも１つの可塑剤；（Ｄ）少なくとも１つのフレーバー；（Ｅ）少なくとも１つの甘味剤および、場合により、（Ｃ）少なくとも１つの抗酸化剤である。
【００１６】
フィルム形成ポリマー（Ａ）としては、例えばセルロース誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（＝ヒプロメロース＝ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルまたはセルロースフタル酸エステル）、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、天然ガム（例えばキサンタンガム、トラガカント、グァーガム、アカシアガムまたはアラビアガム）、水分散性ポリアクリラート（例えばポリアクリル酸、メタクリラート共重合体またはカルボキシビニル共重合体）、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル／ビニルピロリドン共重合体、加工デンプン（例えば高アミロースデンプンまたはヒドロキシプロピル化された高アミロースデンプン）、プルラン、アミロース、デキストリン、ペクチン、キチン、キトサン、レバン、エルシナン、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、大豆タンパク質単離体、乳清タンパク質単離体、カゼインおよびそれらの混合物を考慮に入れる。
【００１７】
フィルム形成ポリマー（Ａ）として好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルおよびそれらの混合物；およびとりわけヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１８】
フィルム形成ポリマー（Ａ）は、通常、最終的な可食性フィルム（乾燥質量）の５から９０、好ましくは１０から８０、さらに好ましくは２０から８０、とりわけ２０から７０重量％の範囲の量で存在する。
【００１９】
可塑剤（Ｂ）として、例えばポリアルコール、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、エチレングリコールまたはプロピレングリコール、脂肪酸（例えばｎ−オクタン酸またはオレイン酸）とのグリセロールモノエステル、ソルビトール、ポリソルベート８０（＝ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、またはフタル酸ジエチルを考慮に入れる。
【００２０】
可塑剤（Ｂ）として好ましくは、グリセロール、ポリエチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコールおよびそれらの混合物およびとりわけグリセロールである。
【００２１】
可塑剤（Ｂ）は通常最終的な可食性フィルム（乾燥質量）の０．１から１５、好ましくは１から１２、さらに好ましくは１から８、およびさらにより好ましくは１．５から７重量％の範囲の量で存在する。本発明の特別な実施形態において、可塑剤（Ｂ）はグリセロールであり、フィルム（乾燥質量）の１から１２、好ましくは１から７、さらに好ましくは１．５から６重量％存在する。
【００２２】
好ましくは、本発明の可食性フィルムの組成中には、少なくとも１つの抗酸化剤（Ｃ）が存在する。含まれうる、適した抗酸化剤は、当分野で周知のものであり、例えばアルファ−トコフェロール、クエン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸パルミチン酸エステルである。さらに、いくつかのフレーバー（Ｄ）、例えば全て下記のグレープフルーツフレーバー５０１５０８Ａ、スペアミントフレーバー５０１４９５Ｔまたはマスキングフレーバー５０１４８３Ｔもまた抗酸化剤（Ｃ）として作用しうることが判明している。
【００２３】
本発明の特別な実施形態において、本発明の可食性フィルム、特にジクロフェナク遊離酸を含むものは、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの抗酸化剤（Ｃ）を含む。
【００２４】
好ましくは、本発明の可食性フィルムの組成中には、少なくとも１つのフレーバー（Ｄ）が存在する。使用されうるフレーバーには、天然の、「天然様の」（＝化学合成により得られるが天然のフレーバーと化学的に同じ）および人工フレーバーなどの、当業者に周知のものが含まれる。これらのフレーバーは、例えば合成フレーバーオイル、香りのする芳香族炭化水素、含油樹脂および例えば植物、葉、花または果実由来の抽出物から選択できる。代表的なフレーバーオイルには、スペアミント油、シナモン油、ペパーミント油、丁子油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ（ｃｅｄａｒ  ｌｅａｆ）油、ニクズク油、セージ油および苦扁桃油が含まれる。バニラ、チョコレート、コーヒー、ココアおよび柑橘油（例えばレモン、オレンジ、ブドウ、ライムまたはグレープフルーツ）、および果実精（例えばリンゴ、西洋ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップルまたは杏）などの人工、天然のまたは合成の果実フレーバーも有用である。さらに通例使用されるフレーバーには、ペパーミント（メントール、特にレボメントールを含む）、人工のバニラ、シナモン誘導体および様々な果実フレーバー（例えばサクランボまたはブドウ）などが含まれる。アルデヒドおよびエステル、例えば酢酸シンナミル、桂皮アルデヒド、シトラール、ジエチルアセタール、ジヒドロカルビルアセテート、オイゲニルホルマートまたはｐ−メチルアニソールなどのフレーバーも考慮に入れる。いくつかのさらなるアルデヒドフレーバーの例は、アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド、桂皮アルデヒド、シトラール、すなわちアルファ−シトラール（ゲラニアール）およびベータ−シトラール（ネラール）、デカナール、エチルバニリン、ピペロナール（ヘリオトロピン）、バニリン、アルファ−アミル桂皮アルデヒド、ブチルアルデヒド、バレルアルデヒド、シトロネラル、デカナール、アルデヒドＣ−８、アルデヒドＣ−９、アルデヒドＣ−１２、２−エチルブチルアルデヒド、ヘキセナール、すなわちトランス−２、トリルアルデヒド、ベラトルアルデヒド、２，６−ジメチル−５−ヘプテナール（メロナール）、２−６−ジメチルオクタナールおよび２−ドデセナールである。全てのフレーバーは単独でまたはそれらの任意の所望の組み合わせのどちらかで使用されうる。
【００２５】
好ましいフレーバー（Ｄ）は、液体または固体状（粉末）の、グレープフルーツ、モモ、スペアミント、イチゴ、ライムまたはマスキングフレーバー、メントール、塩化ナトリウム、リボースまたはデオキシリボースという糖部分に結合したプリンまたはピリミジン基またはその誘導体を含むヌクレオチド化合物（例えばＷＯ２００４／０１９８８５参照）およびそれらの混合物である。フレーバー（Ｄ）は少なくとも１つの以下の甘味剤（Ｅ）と有利に組み合わされる。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、本発明の可食性フィルム、特にジクロフェナク遊離酸を含むものは、グレープフルーツ、とりわけグレープフルーツフレーバー５０１５０８Ａ、スペアミント、とりわけスペアミントフレーバー５０１４９５Ｔ、およびマスキングフレーバー、とりわけマスキングフレーバー５０１４８３Ｔからなる群から選択される少なくとも１つのフレーバー（Ｄ）を含有する。言及した全ての前記フレーバーは、Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ，ＣＨ−１２１７  Ｍｅｙｒｉｎ（スイス）より入手可能である。
【００２７】
本発明の他の実施形態において、本発明の可食性フィルム、特にジクロフェナク遊離酸を含むものは、３種のフレーバー（Ｄ）、すなわちマスキングフレーバー、例えばＦｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ（スイス）のマスキングフレーバー５０１４８３Ｔ、グレープフルーツフレーバー、例えばＦｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ（スイス）のグレープフルーツフレーバー５０１５０８Ａおよび塩化ナトリウムを含有する。好ましくは、例示した３種のフレーバー（Ｄ）の組み合わせは、スクラロース、アセスルファムＫ，アスパルテームおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される甘味剤（Ｅ）（下記も参照）、最も好ましくはアセスルファムＫとさらに組み合わされる。例示した３種のフレーバー（Ｄ）と甘味剤（Ｅ）との組み合わせは、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸およびそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤（Ｃ）とさらに有利に組み合わされる。
【００２８】
本発明の他の実施形態において、本発明の可食性フィルム、特にジクロフェナク遊離酸を含むものは、４種のフレーバー（Ｄ）、すなわちマスキングフレーバー、例えばＦｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ（スイス）のマスキングフレーバー５０１４８３Ｔ、スペアミントフレーバー、例えばＦｉｒｍｅｎｉｃｈ  ＳＡ（スイス）のスペアミントフレーバー５０１４９５Ｔ、塩化ナトリウムおよびメントールを含有する。好ましくは、例示した４種のフレーバー（Ｄ）の組み合わせは、スクラロース、アセスルファムＫ，アスパルテームおよびそれらの任意の混合物からなる群から選択される甘味剤（Ｅ）、最も好ましくはアセスルファムＫとさらに組み合わされる。例示した４種のフレーバー（Ｄ）と甘味剤（Ｅ）との組み合わせは、アルファ−トコフェロール、アスコルビン酸、クエン酸、およびそれらの混合物からなる群から選択される抗酸化剤（Ｃ）とさらに有利に組み合わされる。
【００２９】
使用されるフレーバーの量は、通常、香りの種類、個々の香り、所望の強度および味をマスクする必要性に左右される、好みの問題である。従って、その量は、最終的な製品において所望の結果を得るために変えることができる。通常、０．１から６０、好ましくは１から５０重量％のフレーバーが可食性フィルム（乾燥質量）に使用される。
【００３０】
好ましくは、本発明の可食性フィルムの組成中には、少なくとも１つの甘味剤（Ｅ）が存在する。含有されうる、適した甘味剤は当分野で周知のものであり、天然および人工の甘味剤の両方を含む。適した甘味剤には、例えば、単糖類、二糖類および多糖類などの水溶性の甘味剤（例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、スクロース、マルトース、転化糖、部分加水分解デンプン、固形コーンシロップ、ジヒドロカルコン、モネリン、ステビオシドまたはグリチルリチン）；水溶性の人工甘味剤[例えば遊離酸型のサッカリン、可溶性のサッカリン塩（例えばサッカリンナトリウムまたはカルシウム塩）]、シクラミン酸塩またはアセスルファムＫ、Ｌ−アスパラギン酸由来の甘味剤（例えばアスパルテーム）などのジペプチドを基盤とした甘味剤；天然の水溶性甘味剤（例えばスクラロース）由来の水溶性甘味剤およびタンパク質を基盤とした甘味剤[例えばソーマトコッカスダニエリ（ソーマチンＩおよびＩＩ）]が含有される。甘味剤（Ｅ）として好ましくは、スクラロース、アセスルファムＫ、アスパルテームおよびそれらの任意の混合物、とりわけアセスルファムＫである。
【００３１】
一般的に、甘味剤（Ｅ）の有効量が、各組成に所望の水準の甘さを提供するために利用され、またこの量は、選択する甘味剤によって変化するであろう。この量は、通常、可食性フィルム（乾燥質量）の０．０１から１０重量％となる。
【００３２】
さらに、本発明の可食性フィルムは、場合により、例えば、増粘剤、増量剤、安定剤、着色剤、崩壊剤、可溶化剤、防腐剤またはｐＨ調整剤などの、当分野で周知の通常の助剤を含む。
【００３３】
増粘剤は、例えばポリエチレンオキシドまたはメチルセルロースである。安定剤は、例えばイナゴマメガム、アルギン酸および誘導体、寒天、カルメロース（＝カルボキシメチルセルロース）および誘導体、クロスカルメロース（＝架橋カルボキシメチルセルロース）ナトリウムである。増量剤は例えば所与の可食性フィルムの総乾燥質量を増やすために使用されることができる。増量剤は、例えば変換装置で適切に加工されうるよう処方を適合させるために、工業規模での製造に価値があるであろう。増量剤は、水溶性のもの（例えばサッカロース、グルコース、フルクトース、マルトース、マルチトール、マンニトール、キシリトールまたはソルビトール）または不水溶性のもの（例えば微結晶性セルロースまたは二酸化チタン）のいずれかでありうる。着色剤は、もしあるならば、所望の色を作り出すために有効量使用される。例は、二酸化チタン、または食品、薬剤および化粧品への使用に適した天然の食品着色料および食用色素、例えばＦＤ＆Ｃ青色１号（＝Ｅ１３３），ＦＤ＆Ｃ緑色３号，ファストグリーンＦＣＦ，クロロフィル（＝Ｅ１４０），グリーンＳ（＝Ｅ１４２），キノリンイエロー（＝Ｅ１０４），サンセットイエローＦＣＦ（＝Ｅ１１０）である。崩壊剤は、例えばカルメロースカルシウムおよびナトリウム（水分散性）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、メチルセルロースまたはデンプングリコール酸ナトリウムである。可溶化剤は、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはシクロデキストリン、例えばアルファ、ベータ、ガンマ型のものである。ｐＨ調整剤は、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムである。防腐剤は、例えばパラベン、安息香酸、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、ソルビン酸または塩化ベンザルコニウムである。
【００３４】
本発明の可食性フィルムは、錠剤またはカプセルのような従来の経口剤形のジクロフェナクを飲み込むことに潜在的な問題を有する全ての人、特に子供や高齢者に対して、ジクロフェナクの投与を非常に容易にするので、特に有利である。さらに、前記可食性フィルムは、通常、ジクロフェナクを迅速に放出し、従って素早い薬効が望まれるときに有益である。さらに、可食性フィルムはいずれの環境においても、すなわち水を使う必要なく、ジクロフェナクを、容易に慎重に投与することを可能にする。これは、例えば薬を飲み込むための水を飲む手段があまりない旅行者にとって理想的である。
【００３５】
本発明の可食性フィルムに組み込まれることができるジクロフェナクの用量は、主にフィルムの最終的な大きさ、およびその厚さに左右される。従って、大面積のもの（例えば２０平方センチメートルまで）および／または非常に厚いもの（例えば２５０から５００マイクロメートルの間またはそれ以上）を選ぶことにより、１つの可食性フィルムに１００mgまで、またはそれ以上、例えば１０から１００mgおよび好ましくは１０から５０mgのジクロフェナクを添加することが可能である。
【００３６】
しかしながら、好ましくは、１２まで、例えば２から１２および特に３から１２平方センチメートルの面積で、２５０マイクロメートル以下、さらに好ましくは１００マイクロメートル以下（例えば２０から２５０）、および好ましくは３０から１００マイクロメートルの厚さの可食性フィルムである。これらは、通常１０から３０mgのジクロフェナクが添加される。例えばジクロフェナク１２．５mg添加の４から６平方センチメートル（例えば２．２cm×２．２cmまたは２cm×３cm）添加の可食性フィルム、またはジクロフェナク３０mg添加の１２平方センチメートル（例えば２．５cm×４．８cm）のものである。
【００３７】
ジクロフェナクは通常最終的な可食性フィルム（乾燥質量）の２から７０、好ましくは５から６０、さらに好ましくは１０から５０、およびさらにより好ましくは２０から５０重量％の範囲の量で存在する。
【００３８】
本発明の発明者らは、上記のような本可食性フィルムに使用される好ましいジクロフェナク成分はジクロフェナク遊離酸であることを、驚くべきことに、発見した。ジクロフェナク遊離酸は、例えばジクロフェナクの塩と比較して、水およびエタノール／水混合物にわずかに溶けるのみであるため、特に驚くべきことである。従って、その低い溶解度から生じるいくつかの厄介な問題を処理する必要があるということが予想された。とりわけ、製造工程で使用される溶媒に部分的にだけ溶解する場合、ジクロフェナク遊離酸の高添加（＝用量）を可能にし、同時にジクロフェナク遊離酸粒子の凝集を避けることは、困難に思われた。言い換えれば、本発明の可食性フィルムを製造するために使用される懸濁液中において、ジクロフェナク遊離酸粒子の均質性を保証し維持することは、難しく思われた。
【００３９】
驚くべきことに、前記の問題は、製造に必要な懸濁液を５０００から１３０００mPa・s（ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度計、Ｔ＝２６℃、５０rpm）の最適粘度に合わせることで解決できることが判明した。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、平均粒度が２マイクロメートル以下、好ましくは１マイクロメートル以下のジクロフェナク遊離酸を含む、上記のような可食性フィルムを特徴とする。これらの可食性フィルムはジクロフェナクの高い生物学的利用率を示し（＝胃腸管を経由した全身への優れた送達）、および良い風味を有する。
【００４１】
本発明の組成物の有益な特性は、例えば以下の試験によって実証することができる：
（ａ）本フィルムの崩壊：本可食性フィルムの崩壊時間を、インビトロならびに患者の口腔内における臨床試験で測定する。例えば、実施例２の可食性フィルムは、１５秒以内に完全に崩壊する。
（ｂ）ジクロフェナクの血漿濃度：ジクロフェナクの血漿濃度を、可食性フィルムの経口投与後種々の時間間隔で、インビボ、例えばブタにおいて測定する。本発明に記載の可食性フィルムは、１２．５mgのジクロフェナクカリウムを含む市販の錠剤（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｄｏｌｏ）に類似のジクロフェナクの血中濃度を実現できる（ＡＵＣ（＝曲線下面積）が本質的に同一である）。Ｔｍａｘは、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｄｏｌｏにおいてより可食性フィルムにおいてのほうが短くさえありうるが、これは多くの場合望ましいことである。
（ｃ）本可食性フィルムの官能特性の消費者テスト：投与直後の本可食性フィルムの知覚を試験する。口腔内において即座に軟化し、心地よい感覚が実感される。
（ｄ）本可食性フィルムの味覚評価：本可食性フィルムの味を「電子舌」装置を用いてインビトロで評価し、および消費者テストによって評価する。例えば、実施例２から１３の可食性フィルムは非常に美味であることがわかる。
（ｅ）安定性試験：本可食性フィルムの化学的および物理的安定性を、例えば厳重に管理された条件（温度／湿度）のもと、３ヶ月または１年間の研究で確認する。
（ｆ）分散体中のジクロフェナク遊離酸−非微粉化（平均粒度：１６マイクロメートル）または微粉化したもの−の非凝集：粒度の小さい原料（微粉化されているまたは微粉化されていない）で出発する場合であっても、原料が本可食性フィルムの製造中に分散して凝集するかもしれないという一般的な懸念があった。驚くべきことに、このような凝集は様々な溶媒、例えば水、水／エタノールまたはエタノール中で本当に起こらないということがわかる。例えば、ジクロフェナク遊離酸−非微粉化または微粉化したもの−の粒度を、マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ）（イギリス）レーザー粒度分析装置により、製造の種々の条件下、可食性フィルムへの加工前後に測定する。いったん水中で崩壊すれば、出発原料の場合および種々の条件下で（例えばエタノールあり、エタノールなし、エタノールなしだが均質化あり）製造された可食性フィルムから放出される場合のジクロフェナク遊離酸の粒度分布の特徴に、本質的に違いがないことがわかる。
【００４２】
本発明の可食性フィルムは、例えば、以下のように製造できる：ジクロフェナク成分、フレーバー、可塑剤、甘味剤（および場合により存在してよいさらなる賦形剤）を溶媒または溶媒混合液、例えば水、水／エタノールまたはエタノールに添加し、撹拌する。フィルム形成剤を、均一で、不透明または透明な、粘性のある液体が得られるまで、撹拌しながらゆっくり添加する。その液体をいかなる泡も消えるよう、ゆっくり撹拌を続けながら容器に保管する。（Ｉ）実験室規模：粘性のある液体を、均一な厚さの層状に、例えばプレートの上に広げ、オーブンで乾燥する。乾燥した層を、所定の大きさ（例えば２cm×３cmの長方形）の可食性フィルムに裁断し、それらを例えば個別に小袋に包装する。（ＩＩ）工業規模：粘性のある液体を、均一な厚さの層状に、オーブンを備えた連続コーティングラインを用いて板紙の上に広げる。乾燥した層を、所定の大きさ（例えば２．２cm×２．２cmの長方形）の可食性フィルムに裁断し、それらを加工包装装置で個別に小袋に包装する。
【００４３】
製造中は、完全なジクロフェナク懸濁液を確保するために、またこうして内容物の満足な均質性を持つ可食性フィルムを製造するために、液体混合物が広がる最適な粘度を得るよう注意を払わなければならない。当分野において周知のように、前記粘度は、使用する溶媒の量および種類、使用するフィルム形成ポリマー（Ａ）および可塑剤（Ｂ）の量および種類、ならびに懸濁液を処理する方法などの要因に依存する。
【００４４】
特別な実施形態において、本発明の可食性フィルムは、唯一の溶媒として水を使用して製造される。すなわち、その工程は、エタノールおよびいかなる他の有機溶媒も無しに行われる。
【００４５】
他の実施形態において、本発明の可食性フィルムは、唯一の溶媒としてエタノールを使用して製造される。すなわち、その工程は水無しに行われる。
【００４６】
平均粒度２マイクロメートル以下、好ましくは１マイクロメートル以下のジクロフェナク遊離酸が、標準的な平均粒度（約５から２０マイクロメートル）のジクロフェナク遊離酸から、例えば微粉化、製粉、超臨界流体処理または当業者に周知の他の技術により得られる。
【００４７】
平均粒度が２マイクロメートル以下、好ましくは１マイクロメートル以下のジクロフェナク遊離酸は、ジクロフェナクの経口剤型に組み入れられるのに特に好都合である。なぜならそれは味が良く、ジクロフェナクの高い生物学的利用率を提供するからである。これはいわゆる「口腔内崩壊錠」（これも速く溶け、速く溶解し、口内で溶解または口内で分散する錠剤として周知である）、および可食性フィルムと特に関連するが、通常の錠剤、チュアブル錠、トローチ剤、ソフトカプセル剤またはカプセル剤などの他の経口剤型にも関連する。従って、粒度が２マイクロメートル以下、好ましくは１マイクロメートル以下のジクロフェナク遊離酸は、本発明の他の実施形態を形成する。
【実施例】
【００４８】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００４９】
（実施例１）
ジクロフェナクカリウム１２．５mgを含む可食性フィルム（水およびエタノールの存在下製造）
【００５０】
【表１】
2008517935.tif 000002
【００５１】
方法：ジクロフェナクカリウム、２種のフレーバー、塩化ナトリウム、グリセロールおよびスクラロース全てを水とエタノールの混合物に添加し、その混合物を撹拌する。均一で透明な粘性のある液体が得られるまで撹拌しながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（＝ＨＰＭＣ）をゆっくり添加する。この混合物を、泡が消えるよう、ゆっくり撹拌しながら、真空容器に保管する。次に、粘性のある液体を、均一な厚さの層状に、プレートの上に広げ、オーブンで乾燥する。乾燥した層を所定の大きさ（２cm×３cmの長方形）の可食性フィルムに裁断し、それらを個別に小袋に包装する。得られるジクロフェナクカリウムフィルムは透明でわずかに黄色である。
【００５２】
（実施例２）
ジクロフェノク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム（水およびエタノールの存在下製造）
【００５３】
【表２】
2008517935.tif 000003
【００５４】
方法：可食性フィルムを実施例１と同様に製造する。この場合、得られる粘性のある液体は透明ではなくむしろ不透明である。最終的に得られるジクロフェナク遊離酸フィルムはわずかに黄色で、６０マイクロメートルの厚さを有している。
【００５５】
（実施例３）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム（水の存在下、ただしエタノールなしで製造）
【００５６】
【表３】
2008517935.tif 000004
【００５７】
方法：可食性フィルムを実施例２と同様に製造する。この場合、ジクロフェナク遊離酸、スペアミントフレーバー、グリセロールおよびスクラロース全てを水（単独）に添加し、撹拌する。最終的に得られるジクロフェナク遊離酸フィルムは白色である。
【００５８】
（実施例４）
ジクロフェナク樹脂酸塩を含む可食性フィルム（１２．５mgのジクロフェナクカリウムと等価）（水およびエタノールの存在下製造）
【００５９】
【表４】
2008517935.tif 000005
【００６０】
方法：レボメントールをエタノールに溶かし、その溶液に水を添加する。ジクロフェナク樹脂酸塩、スペアミントフレーバー、グリセロールおよびスクラロース全てを添加し、その混合物を撹拌する。均一で粘性のある液体が得られるまで撹拌しながら、ＨＰＭＣをゆっくり添加する。この混合物を泡が消えるよう、ゆっくり撹拌しながら、真空容器に保管する。次に、粘性のある液体を、均一な厚さの層状に、プレートの上に広げ、オーブンで乾燥する。乾燥した層を所定の大きさの可食性フィルムに裁断し、それらを個別に小袋に包装する。得られるジクロフェナク樹脂酸塩フィルムの厚さは２００マイクロメートルで、前記フィルムは黄色である。
【００６１】
（実施例５）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム
【００６２】
【表５】
2008517935.tif 000006
【００６３】
方法：ジクロフェナク遊離酸、２種のフレーバー、レボメントールおよびグリセロールをエタノールに添加し、その混合物を撹拌する。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（＝ＨＰＭＣ）を、白く均一な液体が得られるまで撹拌しながら、ゆっくり添加する。塩化ナトリウムおよびアセスルファムＫの水溶液を、白く均一で粘性のある液体が得られるまで、ゆっくり添加する。この混合物を泡が消えるよう、ゆっくり撹拌しながら、真空容器に保管する。次に、粘性のある液体を、均一な厚さの層状に、プレートの上に広げ、オーブンで乾燥する。乾燥した層を所定の大きさ（２cm×３cmの長方形）の可食性フィルムに裁断し、それらを個別に小袋に包装する。得られるジクロフェナク遊離酸フィルムは、わずかに黄色で６０マイクロメートルの厚さを有している。
【００６４】
（実施例５Ａ）
本実施例は組成にさらに５mgの微結晶性セルロースを含むことおよびそのために総乾燥質量が３１．２３mgである（実施例５では２６．２３mgである）以外は、実施例５と同じである。製造中、微結晶性セルロースは、ジクロフェナク遊離酸の直後にエタノール混合物に添加される。
【００６５】
（実施例６）
本実施例は組成が、さらにフィルム形成ポリマーであるＨＰＭＣの直前に添加される、０．００５mgのアルファ−トコフェロールを含む以外は、実施例５と同じである。従って、ここでは総乾燥質量は２６．２３５mgである。
【００６６】
（実施例７）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム
【００６７】
【表６】
2008517935.tif 000007
【００６８】
方法：可食性フィルムを実施例５と同様に製造する。この場合、レボメントールは存在せず、クエン酸一水和物も水溶液に溶けている。
【００６９】
（実施例８）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム
【００７０】
【表７】
2008517935.tif 000008
【００７１】
方法：可食性フィルムを実施例５と同様に製造する。
【００７２】
（実施例９）
本実施例は、組成がさらにフィルム形成ポリマーであるＨＰＭＣの直前に添加される０．００５mgのアルファ−トコフェロールを含む以外は、実施例８と同じである。従って、ここでは総乾燥質量は３２．０３５mgである。
【００７３】
（実施例１０）
本実施例は、組成がさらに水溶液に溶けている３．００mgのクエン酸一水和物を含む以外は、実施例８と同じである。従って、ここでは総乾燥質量は３５．０３mgである。
【００７４】
（実施例１１）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム
【００７５】
【表８】
2008517935.tif 000009
【００７６】
方法：可食性フィルムを実施例６と同様に製造する。
【００７７】
（実施例１２）
本実施例は、組成が２．７５mgのマスキングフレーバー５０１４８３Ｔおよび０．００６４mgのアルファ−トコフェロールの代わりに、水溶液に溶けている３．００mgのクエン酸一水和物を含む以外は、実施例１１と同じである。従って、ここでは総乾燥質量は２６．４８mgである。
【００７８】
（実施例１３）
ジクロフェナク遊離酸１１．０８mgを含む可食性フィルム
【００７９】
【表９】
2008517935.tif 000010
【００８０】
方法：可食性フィルムを実施例５と同様に製造する。
【国際調査報告】
2008517935.tif 000011
2008517935.tif 000012
2008517935.tif 000013